(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
鎮痒成分とトルマリンの微粉末とを含有する鎮痒外皮用剤であって、
前記鎮痒成分がヨモギ由来抽出物、ドクダミ由来抽出物、キダチアロエ由来抽出物及び米ヌカ由来抽出物の混合物であることを特徴とする鎮痒外皮用剤。
【請求項２】
前記トルマリンの含有量が０．２〜２重量％である請求項１に記載の鎮痒外皮用剤。
【請求項３】
前記４種類の植物由来抽出物の原料として使用するヨモギ、ドクダミ、キダチアロエ及び米ヌカの量が、生の原料換算の合計量中、それぞれ５０重量％を超えない範囲である請求項１又は２記載の鎮痒外皮用剤。
【請求項４】
さらに下記（イ）群、（ロ）群及び（ハ）群から選択された少なくとも１種から選ばれる又はこれらの原料由来の抽出物を補助成分として含有する請求項１〜３のいずれかに記載の鎮痒外皮用剤。
（イ）ユズの種、まゆ、ミントオイル、ユーカリオイル
（ロ）ヤグルマ草、白樺、ビワの葉
（ハ）カタバミ、クロレラＣＧＦ、夏白菊、マツ、ツバキ、ティトリーオイル、ホホバオイル
【請求項５】
前記（イ）群、（ロ）群及び（ハ）群に属する補助成分の総含有量が、生の原料換算で、１０〜３０重量％である請求項４に記載の鎮痒外皮用剤。
【請求項６】
湿潤剤としてグリセリンを含有する請求項１〜５のいずれかに記載の鎮痒外皮用剤。
【請求項７】
皮膚の炎症を緩和するために使用する、請求項１〜６のいずれかに記載の鎮痒外皮用剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、末梢性の痒み全般に鎮痒効果を示す外皮用剤に関する。また、本発明は、痒みにかかわる皮膚の炎症の緩和、改善にも有用な外皮用剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
肉体的苦痛の最たるものは鋭い「痛み」と「痒み」であろうことは万人が認める所である。また痒みは生理学的に夜間に増悪され精神的苦痛をも併い不眠やうつの原因になる。
痛みを肉体に感ずるメカニズムについてはほぼ解明され、種々な作用機序を有する鎮痛剤や麻酔剤が開発されその苦痛を和らげたり除去することは比較的容易となりペインクリニックと称する専門の治療所も町のあちこちに見掛けられる。【０００３】
しかしながら、痒みについては未だ不明な点も多くその誘発因子も多岐多彩で、それ故真に有効な薬はなく治療の手立ては限られただただ掻きむしるしかなかった。
また、今後益々環境の悪化や高齢化社会になるに従い、アトピー性皮膚炎や老人性皮膚掻痒症とそれに併なう皮膚の症状の悪化に苦しむ人々は増加の一途をたどるものと思われる。確かな統計はないが日本国に於いて日常的に痒みに悩まされ耐え忍んでいる人々は総人口の１０％以上、６５歳以上の高齢者に限れば２０〜２５％は存在しているものと推測される。【０００４】
このような痒みは、掻破したいという欲望を起こさせる不快な感覚であると定義されている。痛みにも勝るこの不快感は耐え難いもので痒みが解消せずとも軽減しうるならば皮膚科受診者の５０％は問題解決、治ったも同然と云われる程である。【０００５】
痒みの発生のメカニズムについてはこれ迄幾つかの学説が提唱されて来たが未だ充分には解明されていない。しかし最近に到りマイクロニューログラフィーを用いた神経生理学的研究が進み、いくつかの説が唱えられている。その有力な説を要約すれば「末梢性の痒み」は皮膚に生じた何らかの炎症や物理的要因が皮膚の表皮と真皮の境界部に存在する極めて細いＣ繊維（１μ以下）と呼ばれる痒みを特異的に伝達する知覚神経の末端を刺激、これが大脳皮質に伝わり痒みとして認識される。痒みにより掻くという行動すなわち掻破刺激を受けるとその快感は中枢にも伝達されるがこの感覚の一部は軸索反射によりＣ繊維を逆行して神経の末端から多様な働きをするサイトカインやサブスタンスＰ等の神経ペプチドが放出されこれが周囲のマスト細胞（肥満細胞）からヒスタミン、トリプターゼ等の超痒物質の遊離を促し此等が一体となって再びＣ繊維の受容体（レセプター）を刺激、痒みが増幅され掻破を誘発、皮膚の症状が一層悪化、痒みが益々増強されるという、いわゆる痒みの悪循環が形成される。【０００６】
また、乾燥肌（ドライスキン）による痒みの誘因は皮膚のバリア機能の劣えや障害、また角質層の水分保持機能の低下により潤いのない肌となり、高齢者はこれ等に加えて皮脂腺や汗腺の代謝機能も低下して外的刺激に敏感となり軽微な物理的刺激でもＣ繊維が直接活性化され痒みが惹起、皮膚の掻破により角質層を傷めてバリア機能がさらに低下、痒みに対して一層敏感となっていく（例えば、老人性皮膚掻痒症）。【０００７】
Ｃ繊維は、通常、表皮の境界部にネットワークを張っているが、ドライスキンや掻破刺激により表皮の角質層直下まで伸展してくるため、反応は益々鋭敏となる。【０００８】
これらの知見に基いて汎用される痒み対策は、超痒物質に対処するものとして抗ヒスタミン剤、また抗炎症作用を有する外用ステロイド剤や免疫調整外用剤（抗アレルギー剤）さらには精神安定剤を配合した内服薬が主体であり（例えば、特許文献１）、補助的には二重手袋等の着用による掻破行動の制限が挙げられる。最近、サブスタンスＰの遊離制御と不活性化、また痒み受容体の拮抗薬や作動薬等の新たな治療剤が開発されつつあるが副作用の問題もあり、痒み発生要因は極めて複雑で多岐にわたる為未だ特効薬はなく例えれば野良猫や害虫の忌避剤と称するものと変わらず、大半は単なる気休め程度にしかならない。それ故痒み止めの最善策は冷却による神経の鈍化に尽きると巷間云われる所似である。【０００９】
また、天然物に由来する成分を用いた皮膚外用薬も知られてはいるが（特許文献２、３、４）、いずれも末梢性の痒み全般に対する痒み止め効果（鎮痒効果）について十分な検証が行なわれているとはいえない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】特開２００９−２８０５１１号公報
【特許文献２】特開２００９−９１３４９号公報
【特許文献３】特開２００３−２７７２７６号公報
【特許文献４】特開２００３−２１２７８６号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
前記のような現状下、安全性に、痒みを即効かつ持続的に鎮める効果を奏する鎮痒外皮用剤が出現すれば、痒みに苦しむ人にとっては、拷問に等しい苦痛から解放されることによって生活の質をも一変して、何にも替え難い福音となろうことは間違いない。【００１２】
そこで、本発明の目的は、末梢性の痒み全般に対して即効性と持続性とを備えた鎮痒効果を示す、安全性に優れた外皮用剤を提供することにある。
また、本発明の目的は、皮膚の炎症の緩和、改善にも有用な外皮用剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明者らは、前記の課題を解決するため、公知の「鎮痒剤」を根本から見つめ直すことにした。そして、鋭意検討の結果、痒みの原因は多種多様にわたるとは云え痒みは痛みと近縁で自己防衛反応の最たるものでそのルーツは同じ、それ故に痒みに対処する基本的原則は痛みに準じて以下の３つの法則に収束され此等の兼備が肝要であるとの結論に到った。
＜その１＞皮膚の状態を正常化し改善すること、すなわち皮膚の水分、皮脂分を補い（保湿）バリア機能の回復を図ること。
＜その２＞破壊されたり傷んだ皮膚組織の修復再生を促すこと。（新陳代謝の促進）
＜その３＞冷却法で実証の如く痒みの神経機構の活性化を抑制するか又は遮断すること。
なお、上記の法則をサポートするものとして抗菌、消炎、鎮痛作用等の併有は好ましいことは言うまでもない。【００１４】
痒みに限らず、本発明者らの経験則から、複雑で曖昧模糊、漠然とした症状に対処するには鋭利でピンポイント的な化学合成物でなく、茫洋としつつも比較的守備範囲の広い伝統薬草を余す所なく絶妙に配合しそれに創意工夫を加え新しい生命を吹き込むに勝る方法はないとの信念で、末梢性の痒み全般に対して即効性と持続性とを備えた鎮痒剤の開発に着手した。【００１５】
また、折りしも人々の意識改革は急速に進み、生活や社会全般に「安心」と「安全」が何よりも優先される時代となっている。例えば、副作用の心配がない動植物や鉱物を利用した伝承薬は、人類が誕生して以来絶え間のない試行錯誤の末開発された先人の知恵の結晶である。そこで、前記伝承薬の原料として知られる種々の動植物や鉱物の中から鎮痒に有効な成分を一つ一つ丹念に検証することで、終に痒み全般にわたり即効性と持続性を併せ持つという今までにない特性を備えた鎮痒外皮用剤の開発に成功した。【００１６】
すなわち、本発明の要旨は、
（１）鎮痒成分とトルマリンの微粉末とを含有する鎮痒外皮用剤であって、
前記鎮痒成分がヨモギ由来抽出物、ドクダミ由来抽出物、キダチアロエ由来抽出物及び米ヌカ由来抽出物の混合物であることを特徴とする鎮痒外皮用剤、
（２）前記トルマリンの含有量が０．２〜２重量％である前記（１）に記載の鎮痒外皮用剤、
（３）前記４種類の植物由来抽出物の原料として使用するヨモギ、ドクダミ、キダチアロエ及び米ヌカの量が、生の原料換算の合計量中、それぞれ５０重量％を超えない範囲である前記（１）又は（２）記載の鎮痒外皮用剤、
（４）さらに下記（イ）群、（ロ）群及び（ハ）群から選択された少なくとも１種から選ばれる又はこれらの原料由来の抽出物を補助成分として含有する前記（１）〜（３）のいずれかに記載の鎮痒外皮用剤、
（イ）ユズの種、まゆ、ミントオイル、ユーカリオイル
（ロ）ヤグルマ草、白樺、ビワの葉
（ハ）カタバミ、クロレラＣＧＦ、夏白菊、マツ、ツバキ、ティトリーオイル、ホホバオイル
（５）前記（イ）群、（ロ）群及び（ハ）群に属する補助成分の総含有量が、生の原料換算で、１０〜３０重量％である前記（４）に記載の鎮痒外皮用剤、
（６）湿潤剤としてグリセリンを含有する前記（１）〜（５）のいずれかに記載の鎮痒外皮用剤、
（７）皮膚の炎症を緩和するために使用する、前記（１）〜（６）のいずれかに記載の鎮痒外皮用剤、
に関する。
【発明の効果】
【００１７】
本発明の鎮痒外皮用剤は、皮膚に感ずる各種の痒み、アレルギー性の皮膚炎、虫さされ等の末梢性の痒み全般に鎮痒効果（即効性と持続性）を示す予防及び治療用外皮用剤として有用である。
また、本発明の鎮痒外皮用剤は、痒みに加えて、皮膚の炎症の緩和や改善にも有用である。
【図面の簡単な説明】
【００１８】
【図１】図１は、実施例１で行った４種類の痒みの原因と本発明の鎮痒外皮用剤を使用した後の経過を示すグラフである。
【図２】図２は、実施例１〜４で行った老人性皮膚掻痒症に対する３種類の外皮用剤を使用した後の経過を示す概念図のグラフである。
【図３】図３は、実施例１〜４で行ったアトピー性皮膚炎に対する３種類の外皮用剤を使用した後の経過を示す概念図のグラフである。
【図４】図４は、実施例１〜４で行った虫刺されに対する３種類の外皮用剤を使用した後の経過を示す概念図のグラフである。
【図５】図５は、実施例１〜４で行ったかぶれに対する３種類の外皮用剤を使用した後の経過を示す概念図のグラフである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１９】
本発明の鎮痒外皮用剤は、鎮痒成分とトルマリンの微粉末とを含有してなるものであって、前記鎮痒成分がヨモギ由来抽出物、ドクダミ由来抽出物、キダチアロエ由来抽出物及び米ヌカ由来抽出物の混合物であることを特徴とするものである。【００２０】
本発明において、鎮痒成分としては、ヨモギ由来抽出物、ドクダミ由来抽出物、キダチアロエ由来抽出物及び米ヌカ由来抽出物を混合物として用いる点に一つの特徴がある。これらの４種類の植物由来抽出物は、本発明者らが検討したところ、後述のように、それぞれが鎮痒作用に加えて、皮膚の保湿作用、皮膚の修復再生作用をも有しているが、さらに検討したところ、これら４種の植物抽出物を混合して用いることで、意外にも、末梢性の痒み全般にわたって幅広い鎮痒効果を奏することが可能になるという顕著な効果が奏されることが初めて見出された。【００２１】
前記ヨモギ由来抽出物の原料であるヨモギは、日本各地に自生しているキク科の多年草であり、日本ではヨモギ(Artemisia princeps)、又はオオバヨモギ(Artemisia montana)の葉を薬用として用いる。また、漢方における処方用名は艾葉(ガイヨウ)とされ、葉を５〜７月に採取し日干しにして用いる。中国での薬用起源としてはヨモギ属植物の若い全草又は葉である。若い全草とは５〜６月頃の茎と葉を指す。もぐさ(塾艾)は、主に春頃の艾葉を乾燥させ葉裏の柔毛を晒したものである。広く流通している艾葉も５〜６月の葉の乾燥品である。本発明では、これらの状態のヨモギを原料として使用することができる。【００２２】
前記ドクダミ由来抽出物の原料であるドクダミは、ドクダミ科（Ｓａｕｒｕｒａｃｅａｅ）に属する、１属１種ドクダミ（Ｈｏｕｔｔｕｙｎｉａ ｃｏｒｄａｔａ Ｔｈｕｎｂ．）である。ドクダミの全草は、「ジュウヤク」（Ｈｏｕｔｔｕｙｎｉａｅ Ｈｅｒｂａ）又は重薬「ジュウヤク」ともよばれる生薬であり、本発明では、かかる生薬を使用することができる。【００２３】
前記キダチアロエ由来の抽出物の原料であるキダチアロエ（Ａｌｏｅ ａｒｂｏｒｅｓｃｅｎｓ）は、日本で広く普及している多肉植物であり、本発明では、葉の外皮、葉内部のゼリー質等を用いることができる。【００２４】
前記米ヌカ由来の抽出物の原料である米ヌカは、米の果実である穎果の表層部分をいい、米を精白した際に得られる。米ヌカの材料である米の品種等については特に限定はない。また、米ヌカ由来抽出物としては、市販のコメヌカエキスを使用することができ、例えば、米ヌカ抽出液（香栄興業社製）、コメヌカエキスＢＧ（丸善製薬社製）、コメヌカエキスＬＡ（丸善製薬社製）、コメヌカエキスパウダーＳ（丸善製薬社製）、コメヌカエキスＳ（小城製薬社製）、コメヌカ発酵液であるオリザリキッドＳ（一丸ファルコス社製）、加水分解コメヌカエキスであるニッサンオクタコサノール１２−ＯＳ（日油社製）、加水分解コメヌカ蛋白であるＲｅｇｕ−Ａｇｅ（ペンタファーム社製）等を使用することができる。【００２５】
本発明において、前記植物由来抽出物は、例えば、前記植物原料を水系溶媒中で破砕し、得られた抽出液の濾過液を、濃縮又は乾燥して得られる。【００２６】
前記植物原料の破砕は、植物原料に含まれている鎮痒効果を有する物質を水系溶媒中に抽出するための処理であり、例えば、植物原料を切断、粉砕等すればよい。これらの処理には、公知の切断装置や粉砕装置を用いればよいが、効率的に抽出物を得られる観点から、粉砕装置を用いることが好ましい。【００２７】
前記水系溶媒としては、例えば、水、メタノール、エタノール等の低級１価アルコール，グリセリン、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール等の液状多価アルコール，含水アルコール類等の１種又は２種以上を組み合わせて用いることができる。溶媒の種類としては特に限定はない。【００２８】
本発明に用いる植物由来抽出物は、生のままあるいは乾燥した前記植物原料を重量比で１〜１，０００倍量、特に５〜１００倍量の水系溶媒を用い、室温又は加熱抽出を行うことが好ましい。特に室温にて１〜５日間、又は室温〜９５℃で１時間以上、抽出するのが好ましい。【００２９】
得られた抽出液の濾過には、ろ紙、フィルター等公知の濾過手段を用いればよく特に限定はない。また、濾過の際には、遠心分離や吸引等の処理も行ってもよい。【００３０】
前記濾過液は、濃縮により該液中から水分を取り除いて、鎮痒成分の濃度を上げることができるが、鎮痒成分の変性を防ぐ観点から、加温しない濃縮方法、例えば、真空濃縮、凍結濃縮、膜濃縮等を採用することが好ましい。【００３１】
前記濾過液の乾燥は、鎮痒成分の変性を防ぐ観点から、真空凍結乾燥が好ましい。【００３２】
本発明では、前記４種の植物由来抽出物を混合して使用する。この混合物は、予め植物原料を混合し、破砕して抽出物を得てもよいし、それぞれの抽出物同士を混合してもよい。【００３３】
また、原料である、ヨモギ、ドクダミ、キダチアロエ、米ヌカのいずれかの１種の使用量がこれらの原料の合計量の５０重量％を超えると、その原料に由来する鎮痒効果は顕著になるが、他の３種の原料に由来する鎮痒効果は弱くなるため、痒み止め全般に対する効果という点で、バランスがとられなくなるおそれがある。
したがって、前記植物由来抽出物の原料中のヨモギ、ドクダミ、キダチアロエ及び米ヌカの使用量としては、末梢性の痒み全般にわたって幅広い鎮痒効果を奏する観点から、生の原料換算で、それぞれの原料の使用量が５０重量％を超えない範囲であることが好ましい。【００３４】
本発明では、前記のような４種類の植物由来抽出物と共に、トルマリンの微粉末とを混合して用いる点に一つの特徴がある。トルマリンを微粉末状態で使用することで、外皮用剤中にトルマリンを均一に分散させることができ、その結果、トルマリンから発生する微弱電流を、外皮用剤が塗布されている皮膚表面全体に掛けつづけることで痒みの神経機構に影響を及ぼして、前記４種類の植物由来抽出物による鎮痒効果を速やかにかつ持続的に奏することを可能にする。【００３５】
前記トルマリンとしては、トルマリン鉱石を用いる。トルマリン鉱石は、褐色あるいは不透明な白、ピンク、赤色を呈している。トルマリン鉱石は、みずから電気分極し、しかもたえず直流の静電気を発生し続けているのが特徴である。その電流は、０．０６ミリアンペア程度の微弱電流である。【００３６】
本発明において、微粉末状のトルマリンの大きさとしては、粒径が３〜３０μｍ程度のものであればよい。【００３７】
トルマリンの微粉末の含有量としては、前記効果が効率よく奏される観点から、本発明の鎮痒外皮用剤中において、０．２〜２重量％であることが好ましい。【００３８】
また、本発明の鎮痒外皮用剤中には、所望の痒み止め効果を安全に向上させる観点から、さらに下記（イ）群、（ロ）群及び（ハ）群から選択された少なくとも１種から選ばれる又はこれらの原料由来の抽出物を補助成分として含有することができる。
（イ）ユズの種、まゆ、ミントオイル、ユーカリオイル
（ロ）ヤグルマ草、白樺、ビワの葉
（ハ）カタバミ、クロレラＣＧＦ、夏白菊、マツ、ツバキ、ティトリーオイル、ホホバオイル【００３９】
前記（イ）群の成分は、後述するように、皮膚の保湿作用を有する成分である。また、痒み止め効果も若干見られる。したがって、（イ）群の成分を前記４種類の植物由来抽出物と組み合わせて使用することで、痒み全般にわたる鎮痒作用に加えて、皮膚の保湿作用を増強することが可能になる。【００４０】
ユズとしては、果実が比較的大きなホンユズ（Citrus junos）、果実が小形であるハナユズ（Citrus hanayu）が挙げられる。本発明で使用するユズの種としては、乾燥物、非乾燥物のいずれも使用できる。【００４１】
まゆとしては、カイコ（Bombyx mori）のまゆが挙げられる。まゆの状態としては、変態前のものが挙げられるが特に限定はない。【００４２】
ミントオイルとは、シソ科ハッカ属の植物であるミントから公知の方法により取られる精油である。ミントの種類、産地等について、特に限定はない。本発明では、市販品を用いることができる。【００４３】
ユーカリオイルとは、フトモモ科ユーカリ属（Eucalyptus）の植物であるユーカリから公知の方法により取られる精油である。、ユーカリの産地等について、特に限定はない。本発明では、市販品を用いることができる。【００４４】
前記（ロ）群の成分は、後述のように、皮膚の修復作用を有する成分である。また、痒み止め効果も若干見られる。したがって、（ロ）群の成分を前記４種類の植物由来抽出物と組み合わせて使用することで、痒み全般にわたる鎮痒作用に加えて、皮膚の修復作用を増強することが可能になる。【００４５】
ヤグルマ草（Rodgersia podophylla）とは、ユキノシタ科ヤグルマソウ属の多年草であり、花、茎、葉等の各部を用いることができる。前記各部は生の状態のものでも乾燥物でもよい。【００４６】
白樺（Betula platyphylla var. japonica）とは、カバノキ科の植物であり、本発明では樹皮を使用する。白樺の前記各部は、生の状態のものでも乾燥物でもよいが、幼葉を用いることが推奨される。【００４７】
ビワの葉とは、バラ科の常緑高木であるビワ（Eriobotrya japonica）の葉である。葉としては、生の状態のものでも乾燥物でもよい。【００４８】
前記（ハ）群の成分は、後述のように、皮膚の保湿作用と修復作用とを有する成分である。したがって、（ハ）群の成分を前記植物由来抽出物と組み合わせて使用することで、痒み全般にわたる鎮痒作用に加えて、皮膚の保湿作用と修復作用とを増強することが可能になる。【００４９】
カタバミ（Oxalis corniculata L.）は、カタバミ科の多年草である。葉、茎、果実等を使用することができる。これらの各部は、生の状態のものでも乾燥物でもよい。【００５０】
クロレラＣＧＦとは、クロレラ・グロス・ファクター（Chlorella Growth Factor）と呼ばれる動物体成長促進因子をいい、具体的には、クロレラに含まれる複数の核酸及びアミノ酸混合物である。本発明では、市販品を用いることができる。【００５１】
夏白菊（Tanacetum parthenium）とは、キク科の多年層であり、花、茎、葉等の各部が使用できる。前記各部は生の状態でも、乾燥物でもよい。【００５２】
マツ（Pinus）とは、マツ科の常緑の高木であり、葉を使用する。マツの葉の各部は、生の状態のものでも乾燥物でもよい。【００５３】
ツバキは、ツバキ科ツバキ属の植物であり、ヤブツバキ（Camellia japonica）、ユキツバキ（Camellia japonica subsp. Rusticana）、ヒメサザンカ（Camellia lutchuensis）等、品種と産地によって様々な種類のものが挙げられる。本発明ではこれらのツバキの果実、葉等の各部が使用できる。前記各部は生の状態でも、乾燥物でもよい。【００５４】
ティトリーオイルは、フトモモ科メラルーカ属の常緑植物であるティトリー（Tea Tree, 学名  Melaleuca  alfernifolia）からとれる精油である。本発明では、市販品を使用することができる。【００５５】
ホホバオイルは、シモンジア科の常緑低木であるホホバ（Simmondsia chinensis）の種子からとれる油である。【００５６】
本発明の鎮痒外皮用剤において、前記（イ）群、（ロ）群及び（ハ）群に属する成分の総含有量が、生の原料換算で、５〜２０重量％であることが好ましい。【００５７】
なお、前記（イ）群、（ロ）群又は（ハ）群に属する成分は、それぞれの作用効果を考慮して、所望の効果が奏されるように複数種を組み合わせて使用することもできる。【００５８】
本発明の鎮痒外皮用剤としては、口腔、鼻腔、直腸、膣等の粘膜、皮膚や肛門等に投与、塗布等できるものが挙げられる。本発明にかかる外皮用剤の剤形としては、例えば、軟膏剤、硬膏剤、バップ剤、リニメント剤、クリーム剤、ゲル剤等の剤形を挙げることができる。【００５９】
前記剤形への製剤化は、公知の製剤技術により行うことができ、製剤中には適当な製剤添加物を加えることができる。製剤添加物は、本発明の効果を損なわない範囲で適宜加えればよい。製剤添加物としては、例えば、基剤、溶解剤、溶解補助剤、安定化剤、界面活性剤等を挙げることができる。これらの製剤添加物は、１種又は２種以上を組み合わせて用いてもよい。【００６０】
中でも、本発明の鎮痒外皮用剤には、皮膚に馴染むという観点から、湿潤剤としてグリセリンを適量添加することが好ましい。グリセリンの含有量としては、本発明の鎮痒外皮用剤中２〜５重量％であることが好ましい。【００６１】
本発明の鎮痒外皮用剤は、剤形に合せて、前記鎮痒成分、トルマリンの粉末、所望により前記（イ）群、（ロ）群及び（ハ）群に属する成分を基剤等の製剤添加物と混合することで調製することができる。【００６２】
また、外用貼付剤とする場合には、不織布、織物、フェルト、編み物等のフィルム状又はシート状の支持体の片側面に前記外皮用剤を積層すればよい。【００６３】
本発明の鎮痒外皮用剤の患者への投与量は、患者の性別、年齢、症状、投与方法、投与回数、投与時期等により適宜検討を行い、適当な投与量を決めればよい。【００６４】
本発明の鎮痒外皮用剤が適用される疾患としては、皮膚において感じる末梢性の痒み全般の緩和等が挙げられる。また、本発明の鎮痒外皮用剤は、皮膚の炎症緩和に用いることができる。したがって、本発明の鎮痒外皮用剤は、虫さされ、草かぶれ等に由来する鎮痒、皮膚炎用の予防剤及び／又は治療剤、水虫・たむし用薬ならびに痔疾患時の痒み等の症状に対する予防剤及び／又は治療剤、アレルギー性皮膚炎の予防剤及び／又は治療剤等として使用することができる。
【実施例】
【００６５】
以下、本発明の鎮痒外皮用剤について詳細に説明する。なお、実施例中、％は重量基準の数値を示す。【００６６】
１．鎮痒成分の選定
先ずは洋の東西を問わず痒みに多少なりとも有効とされ、利用されて来た薬草や皮膚の保湿、修復再生に伝統的に使われて来た草木やそのオイルを収集することから始めた。
次いで下記の方法でその濃縮液汁（以後天然濃縮液と称する）を採取して再確認の作業を進めた。
（１）採取した直後の新鮮な生葉を材料とする場合；材料の５重量倍の水に浸しジューサーにて粉砕、ジュースを木綿布で濾しその液をさらに陰圧にて濾紙（Whatman 粒子保持能８μｍ）で濾過、該液汁を真空中で５倍に濃縮した。
（２）乾燥体の場合；乾燥重量の２５倍重量の水に２４時間浸しその後ジューサーにて粉砕、上水液を木綿布で濾しその液を陰圧にて上記濾紙で濾過、該液汁を真空中にて５倍濃縮した。
（３）鉱物の場合は粒径５μｍ以下の微粒子に粉砕した。【００６７】
採取した天然濃縮液を親水性クリームに混和（含有量１０〜１５％）、日常的に痒みに悩まされている５０名のモニター（主として５０歳以上、男女各２５名）が痒い部位に適宜塗布、２ヵ月間使用したデータを回収しその平均的な試験成績を第１表にまとめた。【００６８】
尚、試験を進める上で多様な痒みに対して全方向からテストすることは膨大な時間と精力を費やし、事実上不可能に近い。それ故症例が比較的多いドライスキン（老人性皮膚掻痒症）に限ってテストすることとし、この症例で充分な成果が得られた場合他の症例（アトピー性皮膚炎、かぶれ等）にも採用してその効果を検証することにした。【００６９】
痒みの感覚は個人差があり瞬間的な鋭い痒み、弱いが持続性がある等痒みはある面相対的な感覚であり強弱に明確な基準はなく夜間掻く動作の合計時間を指標とする計測が一部行われているが定量化では困難で定性的な評価でしか表せないのが現状である。
従って、本発明者らも便宜上鎮痒、保湿及び修復再生の効果を以下の記号で表示し、また記号のみでは判別出来ないケースに於いては評価に点数も付記することにした。
（本文で表現する鎮痒とは痒みの軽減をも含む）
◎：非常に有効            ９０点以上
○：有効                  ６０〜８０点
□：効果はあるが弱い      ３０〜５０点
△：僅かに有効            １０〜２０点
×：無効                  １０点以下
＜特記事項＞
（q）：即効性がある
（d）：効果が持続する【００７０】
保湿効果については佐藤商事の「モイスチャーチェッカーＭＹ−８０８３」（商品名）で肌（前腕内部の角質層）の水分量の絶対値を、外皮用剤の塗布前と塗布後１０分毎に６回測定し以降１時間毎に５回測定し保湿作用の早さと持続性を計測した。
修復再生効果については掻破による肌荒れや傷の治癒過程また湿疹等の治まり具合と瘢痕の大小、数で判定した。その結果を第１表に示す。【００７１】
【表１】
0005561365.tif 000002
【００７２】
上記成績を分析した結果、奏される作用効果の傾向に基づいて、種類Ａ、Ｂ、Ｃのグループに分類した。（第２表に示す）
効果の多少に関わらずＡグループは（１）鎮痒、（２）保湿、（３）修復再生の基本法則の３種全てを併有するもの、Ｂグループは２種を有して内１種は□又は○を示すもの、Ｃグループは内１種の効果しかないが○又は◎を示すもの、これ以外の原材料は破棄した。【００７３】
【表２】
0005561365.tif 000003
【００７４】
前記のように、得られた天然濃縮液が痒みに対し僅かでも有効であるとの事実は、Ｃ繊維の神経伝達を些少は妨害していることを証しているが、第１表に示すように真に有効なものは見出せず期待はずれの感は拭えなかった。
一方、保湿や修復再生効果については民間伝承と整合性があることが実証された。従って以降行う各種試験は鎮痒効果の検討を先ず優先して行なうことにした。【００７５】
さて、Ａグループの各天然濃縮液の等量ずつを配合せしめたものを前記モニターが試用して鎮痒効果を検証した所、各単独では僅かの効果（△）が第３表に示すように弱い効果（□）に向上した。同様にして実施したＢグループの（イ）群に属するもの全ての配合では（△〜□）に向上した。一方、Ｂグループの（ロ）群に属するもの全ての配合では（△）の区域に止まって相加作用はなかった。またＢグループの（ハ）群に属するものの配合も効果はなかった。【００７６】
【表３】
0005561365.tif 000004
【００７７】
さらに試験を進めＡグループに属する４種の内２種ないし３種の各配合効果についても実施したが４種全ての配合には及ばなかった。同様にＢグループの（イ）群の場合も５種全ての配合には及ばずＢグループの（ロ）群についても同様の結果となった。
これらの結果から、天然濃縮液はお互いに干渉しあうことはなく、配合するに従い相加的に鎮痒効果が増強することが明らかとなった。此等の結果は痒みの要因は複雑に絡み合っていることを如実に物語っていた。【００７８】
したがって、前記Ａグループに属するヨモギ、アロエ、ドクダミ並びに米ヌカの４種は別個に扱わず一体の混合物として他のグループと組合せた場合の効果を検証していくこととした。その際、Ａグループの天然濃縮液の占める割合（重量比）は４０％、５０％、６０％、７０％、８０％及び９０％に設定し、それに他のグループの天然濃縮液を配合し全体として１００％とした。
尚、Ａグループの４種夫々の重量比は１種が１０％〜５０％の範囲であれば奏される鎮痒効果には問題なく、好ましくは等量ずつの混和であった（２５％ずつ）。
前記５０人のモニターに試験を依頼しその成績を第４表に示した。【００７９】
【表４】
0005561365.tif 000005
【００８０】
上記成績が示すようにＡグループの全体に占める割合は７０〜９０％が望ましくこれに配合するグループとしてはＢグループの（イ）群がやや優れ、次にＢグループの（ロ）群が優れていた。尚、Ｂグループの（ハ）群の配合は鎮痒の増強には連がらなかったが何故か効果の出現が早かった。従って、次はＡグループの重量比を８０％に設定してＢグループの（イ）群、（ロ）群、（ハ）群を夫々組合せたケースについてその効果を検証し以下第５表に示した。【００８１】
【表５】
0005561365.tif 000006
【００８２】
上記成績から明らかなようにＢグループの全てを配合することが良い成績に連がること、しかしその効果も○には至らず点数もやっと５０点に届いた程度であり、目標である８０点以上となるにはさらなる創意工夫を必要とした。【００８３】
次に選択された各グループに属する天然濃縮液について不必要なものがあるや否やを（１）ＡグループにＢグループに属するものを単独で配合した場合、（２）Ｂグループ内での各種組合せ試験を行った所、ホウセンカ、ゴーヤ、ウイキョウは除外しても差し支えないことが判明すると同時に、Ｂグループに属する天然濃縮液を配合するに際して夫々の重量比はオイル成分を除き少なくとも１種が５％以上存在することが好ましいことも明らかとなった。【００８４】
上記るる述べて来たように膨大な実験を行ったに関わらず、鎮痒効果の評価の点数が５０点止まりという現状を分析した結果、痒みに対処する法則＜その３＞痒みの神経機構の活性化を抑制することや遮断することが不充分であるか又は欠落していることが明白となった。【００８５】
２．トルマリンの使用の検討
そこで、この問題の解決に生体電流（細胞エネルギー）に着目した。生命活動には常に微弱電流（０．００３ｍＡ）が流れ心電図や脳波はこの体内を流れる電流を据えたものであり心臓ペースメーカーはこれを人工的にコントロールする超小型電子機器と言えよう。【００８６】
従って、体表（皮膚面）を流れる生体電流を巧みに制御しうるならば皮膚の角質層にまで伸展しているＣ繊維の末端から伝わる痒みの信号が弱まったり、乱れたり又は消滅してしまうのではとの本発明者らが導いた推論に基き、鋭意追求した結果、生体電流に似て、より高いエネルギーを放出するトルマリンの作用に白羽の矢を立てた。【００８７】
トルマリンは電気石とも呼ばれその結晶の両端に正極（＋極）と負極（−極）が存在し＋極は結晶の外から電子を取り入れ結晶の中を−極に運び−極から結晶の外へ電子を放出、この運動が繰り返され極間に０．０６ｍＡの電流が永久に流れ続ける。この働きはトルマリンの結晶の大きさに関係なく微粉末化しても一つ一つに同じ強さの永久電極を持っている。【００８８】
皮膚にトルマリンを塗布する場合には、トルマリンに圧力を加えることにより（擦過運動）生体電流よりもやや高い０．０６ミリｍＡの電流が電気の導体である皮膚表層や皮膚内層を流れ、その結果、皮膚組織の細胞エネルギーが賦活され、新陳代謝が亢進して、浸透性が向上し、皮膚表面に塗布した鎮痒成分が、痒みを伝えるＣ繊維の受容体に一部吸着するか覆うことにより、本来の起痒物質と受容体との結合を妨害するだけでなく、生体電流より僅かに高いエネルギーの連続放出により、痒みの信号が乱れるか弱化、又は消滅するため、受容体からの情報が中枢に正確に伝達されない。すなわち前記鎮痒３法則を力強く後押しすることによって従来の起痒物質の遊離を妨げる薬剤の投与やステロイド剤に比して数段優れた鎮痒効果を達成しえると考えられる。【００８９】
従って、本発明の鎮痒外皮用剤を皮膚表面に塗布する際にはよく擦り込むことが肝要でその部位が再び痒くなればクリームを塗ることなく該部をよく擦るのみで鎮痒効果は復活する。【００９０】
尚、今日肌の保湿や弾力性アップで汎用される水溶性コラーゲンやヒアルロン酸等の配合は天然濃縮液の浸透を逆に妨害する為使用は不適である。【００９１】
ちなみにＡグループにトルマリン微粉末を０．５％混和せしめた場合の鎮痒効果について老人性皮膚掻痒症の１０名で１週間検証した所、Ａグループに他のグループとの何れの配合よりも優る効果を示し、人によってはこれだけでも充分な成果を得た。（第６表の人名Ｎｏ１，７）
尚、さらにＢグループの何れか１種又は複数種を混和せしめた時はさらに有効性が増し、場合によっては◎９０点以上の成績を示した。
またトルマリンの含有量はクリームや軟膏の０．２〜２重量％が適量であった。【００９２】
【表６】
0005561365.tif 000007
【００９３】
以下、トルマリンの微粉末を添加して、Ａグループに他のグループから適宣選択、配合した痒み止めクリームや軟膏を塗布した時の成績について具体的に説明するが本発明の趣旨はこれらの実施例に限局されるものではない。
例えば起痒物質ヒスタミンの遊離を妨げる蛋白質やそれを助けるパンテノール（ビタミンＢ5）の添加や繁く使用されるｄ−カンフルまた該剤に通常化粧品用クリームに添加される防腐剤や香料、色素を加えても本発明の趣旨を逸脱するものではない。
尚、上記適宣選択するに当り塗布した際、３法則以外の効能の一覧表を第７表として示す。鎮痒効果以外の効能があればなお一層望ましいことは言うまでもない。【００９４】
ただし、体に良い影響を与えるといわれる様々な石、具体的には、麦飯石、ブラックシリカ、医王石等についても、トルマリンに換えて検討してみたが、若干の効果はあるものの、トルマリンが示すような顕著な効果は見られなかった。【００９５】
【表７】
0005561365.tif 000008
【００９６】
（実施例１）
以下の手順で外皮用剤を調製した。
（１）  新鮮な米ヌカ２５ｇに水６５０ｍｌを加え冷暗所にて１５時間浸漬した。
（２）  ユズの種の微粉末２ｇ及び夏白菊の葉（乾燥）５ｇに水１５０ｍｌを加え同様冷暗所にて２４時間浸漬した。
（３）  次に（１）の液を濾紙（Whatman製  粒子保持能８μｍ）にて濾しこの濾過液に（２）の液を加えヨモギ（生葉）１００ｇ、ドクダミ（生葉）５０ｇ、キダチアロエ（内部のゼリー状部）５０ｇ、ビワの幼葉２５ｇを入れ、ジューサーにて３０秒間粉砕、上水のジュースを木綿布にて濾し、次いでこの液を上記規格の濾紙にて真空濾過し該濾過液に水を加えて８００ｍｌに調整した。
（４）  該液をステンレスのトレイ（２６０×２００×４０）２つに４００ｍｌずつ分注し、フリーザで凍結、その後乾燥棚８℃に設定した真空凍結乾燥機を２４〜３６時間作動し、濃縮液１００ｇを得た。
（５）  親水軟膏９０ｇに上記の濃縮液１０ｇ、クロレラＣＧＦ０．５ｇ、グリセリン２ｇ及びトルマリン微粉末（５μｍ以下）０．５ｇを混入、十分に混和してクリームを製造した（以下、クリーム剤と称する）【００９７】
日常的に痒みに敏感で悩んでいる人１００名を募集し原因別に分けて痒い時に適宣擦り込みまた就寝前にも前記クリームを塗布してもらって痒みの収まり程度（自己申告）と皮膚の状態を１週間経過観察した。個人差は多少あったがその内代表的な数例の症状の経過を以下第８表（１）〜第８表（４）に示した。【００９８】
【表８−１】
0005561365.tif 000009
【００９９】
前記第８表（１）に示す代表例に見られるように老人性皮膚掻痒症に日常的に悩んでいる高齢者に本クリームを擦り込んでもらった所、大多数の人は塗布後数分〜数十分後には痒みは軽減するか又は消失した。その夜から良く眠れるようになり掻く回数も徐々に減少し１週間後には掻かなくなった自分に気付いたという報告例もあった。皮膚の掻き傷や赤い腫れは漸次改善、１週間後には殆ど目立たなくなり他の部位より張りと艶が増したようにも感じた被験者もいた。【０１００】
次にアトピー性皮膚炎と診断され、その痒みに悩む幼児〜４０才迄の人に炎症部位を中心に痒い時と就寝前に１ヶ月塗布、痒みの程度と皮膚の症状を経過観察した。この結果を第８表（２）に示す。
その結果、痒みに対して早い人で塗布直後から遅い人でも３日後にはかなり軽減、人によっては数日後には殆ど消失するケースもあったが余り効果を示さないケースもあり個人差は大きかった。
しかしながら、大半は１週間〜２週間の試用で以前に比べ痒みはさほど気にならなくなった。肌に現れていた炎症の症状もそれに比例して改善され１ヵ月後にはアトピー性皮膚炎に特有の盛り上がっていた紅斑の色調も薄く平らとなり肌本来の艶が戻った。
時には痒さ、皮膚の症状とも再発するケースもあったが多くは軽快の状態で推移した。【０１０１】
【表８−２】
0005561365.tif 000010
【０１０２】
山にハイキングに行く老若男女に本クリームを持参してもらい虫刺されに合った時に擦り込み、その経過の代表例を以下の第８表（３）に記載した。【０１０３】
【表８−３】
0005561365.tif 000011
【０１０４】
代表例で示した如く、蚊による痒みはほぼ全員塗布直後に軽減、市販されているどのクリームよりも優る効果を示した。市販のクリームを塗布した場合では、痒みは弱まるが、すっきりとは解消しない。
アリ類の場合は個人差がかなりありすぐに収まる場合もあればいつ迄も痒みが残る人もいたが大半は数時間後には軽快し翌日には気にならない程度に収まった。
ブヨの場合の痛痒さにも個人差はあったが上記代表例のような経過をたどる人が多かった。
ただし、ヒゼンダニは皮膚の内部にトンネルを作って潜むため、ヒゼンダニを殺さない限り痒みは鎮まらないことから、ヒゼンダニによる疥癬の激しい痒みには残念乍ら殆ど効果はなかった。【０１０５】
【表８−４】
0005561365.tif 000012
【０１０６】
銀杏が原因の場合もさくら草に類似の経過をたどり痒みは漸次軽減３日目には消失した。それに併して赤味や浮腫も軽快した。ひどいケースではかさぶたとなり治った。
うるしの場合はひどい痒さからは免れたものの効果は弱く（＋）〜（＋＋＋）の範囲に終始し、自然治癒を待つ以外に方法はなかった。（但し、市販品を用いた場合には、通常の７０％程度の日数で治癒した）
金属や化粧品、染毛料、ハップ剤等の軽いかぶれはその原因物質を除去し、本クリームを使用することによって極めて短時間（５〜１０分）で痒みは収まり再び復活することはなかった。【０１０７】
（実施例２）
以下の手順で外皮用剤を調製した。
（１）  新鮮な米ヌカ２０ｇに水５００ｍｌ加え冷暗所にて１５時間浸漬する。
（２）  ユズの種の微粉末２ｇ、白樺の樹皮の微粉末５ｇ及びヤグルマ菊の乾燥体５ｇに水１５０ｍｌを加え冷暗所にて２４時間浸漬する。
（３）  かいこのまゆ５ｇを７０〜８０℃の湯２００ｍｌに５時間浸した後にまゆを除去する。
（４）  （１）の濾過液に（２）と（３）を加えた後にヨモギ（生葉）１００ｇ、ドクダミ（生葉）５０ｇ、キダチアロエ（ゼリー状部）５０ｇ、ビワの幼葉２５ｇ、マツの葉１０ｇ、ツバキの葉１０ｇ、カタバミ５ｇを入れジューサーにて３０秒間粉砕、ジュース部を木綿布にて濃し、次いで該液を前記濾紙にて真空濾過、該濾液に水を加えて１０００ｍｌに調整する。
（５）  該液をステンレスのトレイ（２６０×２００×４０）３個に等量ずつ分注しフリーザにて凍結、次いで真空凍結乾燥機にて乾燥棚１５℃に設定し２４〜３６時間濃縮し濃縮液１００ｇを得た。
（６）  親水軟膏１００ｇに上記濃縮液１０ｇ、クロレラＣＧＦ０．５ｇ、グリセリン２ｇ及びトルマリンの微粉末（平均粒径５μｍ以下）１ｇを添加、十分混和してクリームを作製した。【０１０８】
前記クリームを実施例１に記載の症状を呈する人々各１０名に塗布した所、虫刺されやうるしを除くかぶれの人には卓効を示し２〜３分で痒みは全員消滅し、以降痒みがぶり返すことはなかった。また患部が赤く腫れたり水泡やびらんがあってじゅくじゅくしている症状に対しても皮膚の改善は皮膚科処方のステロイド剤より早くきれいに治った。尚うるしに対してもその痒みの軽減は早く３日程度で軽徴となり５日目には消滅するケースも多かった。【０１０９】
尚、老人性皮膚掻痒症の場合やアトピー性皮膚炎の場合、実施例１の場合に比較して痒みの軽減や消失及び皮膚の症状の改善は、個人差はあれど平均２０％程度早いように見受けられた。【０１１０】
（実施例３）
実施例１並びに実施例２で製造した濃縮液をさらに凍結乾燥して、粉末状にした。
実施例１から乾燥粉末２１ｇ、実施例２から乾燥粉末２５ｇをそれぞれ採取した。該粉末の夫々にトルマリンの微粉末（平均粒径５μｍ以下）０．５ｇとクロレラＣＧＦ０．２ｇとを白色ワセリン１００ｇとを混和し、その各２０ｇに
１）ミントオイル０．２ｍｌを添加、十分に混和したもの
２）ユーカリオイル０．２ｍｌを添加、十分混和したもの
３）ティトリーオイル０．２ｍｌを添加、十分混和したもの及び
４）ミントオイル０．１ｍｌ、ユーカリオイル０．１ｍｌ、ティトリーオイル０．１ｍｌ、ホホバオイル０．１ｍｌを添加、十分混和したもの
５）何れのオイルも添加しないもの
の計５種類の疎水性クリーム（軟膏と称す）を製造した。
夫々原因の異なる痒みに対する効果を志願者を募って治験し、平均的な症状の経過を第９表に記した。
尚、前記１）〜４）のオイルの種類により清涼感や熱感に多少の相違と香りの好みはあれど効果の違いはなかったが無添加の前記５）に比すれば即効性に勝り、その経過もやや良好に推移した。【０１１１】
【表９】
0005561365.tif 000013
【０１１２】
上記成績から明らかなように軟膏剤はクリーム剤に比して皮膚の軟化作用もあってか湿疹部、漬瘍部や乾燥病変部への直接的な刺激が緩和されて治りも幾分早かった。
特に痒みに対しては塗布直後の清涼感とその後に生じる熱感が快く痒みの早い消失とその持続性に寄与しているように見受けられた。但し、使用感については皮膚への擦り込みが十分でないとべとつきがあり、不快との意見も寄せられた。【０１１３】
（実施例４）
老人性皮膚掻痒症でその痒みの発症が特に激しく強い人に（痒みの程度＋＋＋＞）実施例３に示す本軟膏剤と市販品として「液状ムヒｓ」（商品名、株式会社池田模範堂より入手）及び「タイガーバーム」（商品名、株式会社龍角散より入手）とを併用した時の効果を検証した。夫々の製剤には特徴があってその平均的な成績は「液体ムヒｓ」単独では即効性はあるが程無く痒みがぶり返すことが多く、「タイガーバーム」も「液体ムヒｓ」に次いで即効性を示すが持続性はやや弱い。これに対して、本軟膏剤は激しい痒みに対し、即効性は前記２剤にはやや劣るとは云え、その効果はマイルドで長く持続した。
従ってこれらを上手に組合せて使用することによって堪え難い激しい痒みにも短時間で軽快するか又は収まり、しかもそれが長く持続するケースが多かった。
使用例の一例を挙げれば先ず最初に「液体ムヒｚ」を塗布、その後「本軟膏剤」をよく擦り込むか又はその間に「タイガーバーム」を入れるとよい。【０１１４】
上記実施例は各種製造したクリーム剤や軟膏剤についての一部の記載に過ぎない。従って実施した全ての成績をまとめて以下概念図として図２〜５に示すことにする。
これらの図は、いずれも皮膚科で現在汎用の鎮痒剤や市販品と本発明の剤とを比較したイメージグラフである。【０１１５】
図２〜５に示すように、従来の剤では痒みがすっきりと収まらないのに対して、本発明の天然由来の痒み止めクリーム（軟膏）はＡグループのみを配合した場合にも従来品より格段と優れそれにＢグループの1種以上を加えることにより、より優れた剤となりアトピー性皮膚炎の頑固な痒みを除いては塗布後短時間でしばらくすれば収まる程度→解消へと推移する。
尚、本剤は上記原因だけの痒みに限らず末梢性の痒み全般に有効であることを付記する。
【産業上の利用可能性】
【０１１６】
本発明の鎮痒外皮用剤は、末梢性の痒み全般を、速やかに長時間、安全に抑えることができるため、各種の痒み、アレルギー性の皮膚炎、虫さされ等の末梢性の痒み全般を予防及び治療するための外皮用剤として有用である。
また、本発明の鎮痒外皮用剤は、痒みに伴う皮膚の炎症の緩和や改善することができることからも有用である。【０１１７】
本明細書に包含される本発明の多くの利点を上記に述べたが、この開示は、多くの点で例示に過ぎないことが理解されよう。本発明の範囲を逸脱しなければ、細部にわたり、特に、様々な変更を行うことが可能である。
【図１】
0005561365.tif 000014
【図２】
0005561365.tif 000015
【図３】
0005561365.tif 000016
【図４】
0005561365.tif 000017
【図５】
0005561365.tif 000018