(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
化学式Ｉｂの化合物又はその薬学的に許容可能な塩であり、
【化１】
0005611826.tif 000443
前記化学式Ｉｂにおいて、
Ｚ１及びＺ２は、各々、ＣＨであり、
Ｒ１は、０−２個のＲ５で置換されたＯ、及びＮから選択される１から２個のヘテロ原子環員を有する５から６員複素環であり、
各Ｒ２は、存在するとき、独立して、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＮＯ２、
−ＣＮ、Ｎ（Ｒａ）２、又は−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３であり、
Ｒ３は、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、又はＩであり、
Ｒ４は、１−２個のＲ４ａで置換されたフェニル環であり、
各Ｒ４ａは、独立して、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、（ＣＨ２）ｐ−（Ｏ、及びＮから選択される１から４個のヘテロ原子環員を有する５から６員複素環）であり、０−２個のＲ５ａで置換され、ここで、一個のＲ４aは３個又は４個のＯ、及びＮから選択されるヘテロ原子環員を有する５員芳香族複素環であり、０−２個のＲ５ａで置換され、
各Ｒ５は、独立して、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、−ＣＨ２ＯＨ、ＯＲａ、
ＣＯ２Ｒａ、（ＣＨ２）Ｐ−（０−２個のＲｂで置換された３-１０員炭素環）、又は２個のＲ５がＲ１のいずれか１個の炭素原子と共に取り込まれ、前記２個のＲ５は両方とも前記Ｒ１の炭素原子に結合され、１，３−ジオキソラン環を形成し、ここで、前記２個の環酸素原子は結合したスピロ炭素原子と結合し、
Ｒ５ａは、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４ア
ルケニル、（ＣＨ２）ｐＯＲａ、（ＣＨ２）Ｐ−（０−２個のＲｂで置換された３から１
０員炭素環）、ベンジル、又は（ＣＨ２）Ｐ−（Ｏ、及びＮから選択される１から２個のヘテロ原子環員を有する５から１０員複素環）であり、ここで、前記複素環は、０−２個のＲｂで置換され、
各Ｒａは、独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、−ＣＯＣＨ３、フェニル、ベンジル、又
はナフチルであるか、Ｒｂは、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＨ、ＯＲａで任意に置換されたＣ１−４アルキル、−ＣＮ、ＯＲａ、Ｎ（Ｒａ）２であり、
ｐは、０、
ｑは、２、並びに、
ｍは１、及び、ｎは０又は１、
であることを特徴とする、化学式Ｉｂの化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２】
前記一個のＲ４ａの芳香族複素環は、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＣＦ３、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、（ＣＨ２）ｐＯＲａ、ベンジル、（ＣＨ２）Ｐ−（０−２個のＲｂで置換された３から１０員炭素環）、又は（ＣＨ２）Ｐ−（Ｏ、及びＮから選択される１から２個のヘテロ原子環員を有する５から１０員複素環）で置換され、ここで、前記５から１０員複素環は、０−２個のＲｂで置換されることを特徴とする、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項３】
前記一個のＲ４ａの芳香族複素環は、フェニル又はベンジルで置換されることを特徴とする、請求項２に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項４】
前記一個のＲ４ａの芳香族複素環は、（ＣＨ２）Ｐ−（５から１０員複素環）で置換され、ここで、前記（ＣＨ２）Ｐ−（５から１０員複素環）は、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ３、ＯＲａで任意に置換されたＣ１−４アルキル、−ＣＮ、又はＯＲａで、任意に置換されることを特徴とする、請求項２に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項５】
前記Ｒ４ａの芳香族複素環が、（ＣＨ２）Ｐ−（５から１０員複素環）で置換され、ここで、前記５から１０員複素環は、各々、任意に置換されたピリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、又はピペラジニルであることを特徴とする、請求項４に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項６】
Ｒ３は、Ｈ又はＦであることを特徴とする、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項７】
Ｒ３は、Ｈであることを特徴とする、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項８】
Ｒ２は、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＮＯ２、−ＣＮ、Ｎ（Ｒａ）２、又は-ＳＯ２ＣＨ３であることを特徴とする、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項９】
前記化合物は、下記式８−１ないし式１２−１、式１７−１、式１９−１ないし式２２−１、式２５−１ないし式２９−１、式３２−１ないし式３４−１、式３８−１ないし式４０−１、式５０−１、式５２−１、式７６−１、式７７−１、式８９−１、式９０−１、式９３−１、式１０３−１、式１０５−１ないし式１０９−１、式１１１−１ないし式１１９−１、式１２２−１、式１２６−１ないし式１５６−１、式１５８−１ないし式１６９−１、式１８０−１ないし式１８４−１、式１８６−１ないし式１８９−１、式１９５−１、式１９６−１、式１９８−１、式１９９−１、式２０６−１ないし式２０９−１、式２１５−１、式２１６−１、式２２３−１、式２２７−１ないし式２３７−１、式２４３−１ないし式２５５−１、式２５８−１ないし式３０５−１、式３０７−１ないし式３０９−１、式３１１−１、式３１６−１、式３１７−１、式３１９−１ないし式３２２−１、式３２４−１ないし式３２８−１、式３３０−１、式３３１−１、式３３３−１又は式３３５−１ないし式３３７−１で表される化合物から選択されることを特徴とする、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【化２】
0005611826.tif 000444
式８−１
【化３】
0005611826.tif 000445
式９−１
【化４】
0005611826.tif 000446
式１０−１
【化５】
0005611826.tif 000447
式１１−１
【化６】
0005611826.tif 000448
式１２−１
【化７】
0005611826.tif 000449
式１７−１
【化８】
0005611826.tif 000450
式１９−１
【化９】
0005611826.tif 000451
式２０−１
【化１０】
0005611826.tif 000452
式２１−１
【化１１】
0005611826.tif 000453
式２２−１
【化１２】
0005611826.tif 000454
式２５−１
【化１３】
0005611826.tif 000455
式２６−１
【化１４】
0005611826.tif 000456
式２７−１
【化１５】
0005611826.tif 000457
式２８−１
【化１６】
0005611826.tif 000458
式２９−１
【化１７】
0005611826.tif 000459
式３２−１
【化１８】
0005611826.tif 000460
式３３−１
【化１９】
0005611826.tif 000461
式３４−１
【化２０】
0005611826.tif 000462
式３８−１
【化２１】
0005611826.tif 000463
式３９−１
【化２２】
0005611826.tif 000464
式４０−１
【化２３】
0005611826.tif 000465
式５０−１
【化２４】
0005611826.tif 000466
式５２−１
【化２５】
0005611826.tif 000467
式７６−１
【化２６】
0005611826.tif 000468
式７７−１
【化２７】
0005611826.tif 000469
式８９−１
【化２８】
0005611826.tif 000470
式９０−１
【化２９】
0005611826.tif 000471
式９３−１
【化３０】
0005611826.tif 000472
式１０３−１
【化３１】
0005611826.tif 000473
式１０５−１
【化３２】
0005611826.tif 000474
式１０６−１
【化３３】
0005611826.tif 000475
式１０７−１
【化３４】
0005611826.tif 000476
式１０８−１
【化３５】
0005611826.tif 000477
式１０９−１
【化３６】
0005611826.tif 000478
式１１１−１
【化３７】
0005611826.tif 000479
式１１２−１
【化３８】
0005611826.tif 000480
式１１３−１
【化３９】
0005611826.tif 000481
式１１４−１
【化４０】
0005611826.tif 000482
式１１５−１
【化４１】
0005611826.tif 000483
式１１６−１
【化４２】
0005611826.tif 000484
式１１７−１
【化４３】
0005611826.tif 000485
式１１８−１
【化４４】
0005611826.tif 000486
式１１９−１
【化４５】
0005611826.tif 000487
式１２２−１
【化４６】
0005611826.tif 000488
式１２６−１
【化４７】
0005611826.tif 000489
式１２７−１
【化４８】
0005611826.tif 000490
式１２８−１
【化４９】
0005611826.tif 000491
式１２９−１
【化５０】
0005611826.tif 000492
式１３０−１
【化５１】
0005611826.tif 000493
式１３１−１
【化５２】
0005611826.tif 000494
式１３２−１
【化５３】
0005611826.tif 000495
式１３３−１
【化５４】
0005611826.tif 000496
式１３４−１
【化５５】
0005611826.tif 000497
式１３５−１
【化５６】
0005611826.tif 000498
式１３６−１
【化５７】
0005611826.tif 000499
式１３７−１
【化５８】
0005611826.tif 000500
式１３８−１
【化５９】
0005611826.tif 000501
式１３９−１
【化６０】
0005611826.tif 000502
式１４０−１
【化６１】
0005611826.tif 000503
式１４１−１
【化６２】
0005611826.tif 000504
式１４２−１
【化６３】
0005611826.tif 000505
式１４３−１
【化６４】
0005611826.tif 000506
式１４４−１
【化６５】
0005611826.tif 000507
式１４５−１
【化６６】
0005611826.tif 000508
式１４６−１
【化６７】
0005611826.tif 000509
式１４７−１
【化６８】
0005611826.tif 000510
式１４８−１
【化６９】
0005611826.tif 000511
式１４９−１
【化７０】
0005611826.tif 000512
式１５０−１
【化７１】
0005611826.tif 000513
式１５１−１
【化７２】
0005611826.tif 000514
式１５２−１
【化７３】
0005611826.tif 000515
式１５３−１
【化７４】
0005611826.tif 000516
式１５４−１
【化７５】
0005611826.tif 000517
式１５５−１
【化７６】
0005611826.tif 000518
式１５６−１
【化７７】
0005611826.tif 000519
式１５８−１
【化７８】
0005611826.tif 000520
式１５９−１
【化７９】
0005611826.tif 000521
式１６０−１
【化８０】
0005611826.tif 000522
式１６１−１
【化８１】
0005611826.tif 000523
式１６２−１
【化８２】
0005611826.tif 000524
式１６３−１
【化８３】
0005611826.tif 000525
式１６４−１
【化８４】
0005611826.tif 000526
式１６５−１
【化８５】
0005611826.tif 000527
式１６６−１
【化８６】
0005611826.tif 000528
式１６７−１
【化８７】
0005611826.tif 000529
式１６８−１
【化８８】
0005611826.tif 000530
式１６９−１
【化８９】
0005611826.tif 000531
式１８０−１
【化９０】
0005611826.tif 000532
式１８１−１
【化９１】
0005611826.tif 000533
式１８２−１
【化９２】
0005611826.tif 000534
式１８３−１
【化９３】
0005611826.tif 000535
式１８４−１
【化９４】
0005611826.tif 000536
式１８６−１
【化９５】
0005611826.tif 000537
式１８７−１
【化９６】
0005611826.tif 000538
式１８８−１
【化９７】
0005611826.tif 000539
式１８９−１
【化９８】
0005611826.tif 000540
式１９５−１
【化９９】
0005611826.tif 000541
式１９６−１
【化１００】
0005611826.tif 000542
式１９８−１
【化１０１】
0005611826.tif 000543
式１９９−１
【化１０２】
0005611826.tif 000544
式２０６−１
【化１０３】
0005611826.tif 000545
式２０７−１
【化１０４】
0005611826.tif 000546
式２０８−１
【化１０５】
0005611826.tif 000547
式２０９−１
【化１０６】
0005611826.tif 000548
式２１５−１
【化１０７】
0005611826.tif 000549
式２１６−１
【化１０８】
0005611826.tif 000550
式２２３−１
【化１０９】
0005611826.tif 000551
式２２７−１
【化１１０】
0005611826.tif 000552
式２２８−１
【化１１１】
0005611826.tif 000553
式２２９−１
【化１１２】
0005611826.tif 000554
式２３０−１
【化１１３】
0005611826.tif 000555
式２３１−１
【化１１４】
0005611826.tif 000556
式２３２−１
【化１１５】
0005611826.tif 000557
式２３３−１
【化１１６】
0005611826.tif 000558
式２３４−１
【化１１７】
0005611826.tif 000559
式２３５−１
【化１１８】
0005611826.tif 000560
式２３６−１
【化１１９】
0005611826.tif 000561
式２３７−１
【化１２０】
0005611826.tif 000562
式２４３−１
【化１２１】
0005611826.tif 000563
式２４４−１
【化１２２】
0005611826.tif 000564
式２４５−１
【化１２３】
0005611826.tif 000565
式２４６−１
【化１２４】
0005611826.tif 000566
式２４７−１
【化１２５】
0005611826.tif 000567
式２４８−１
【化１２６】
0005611826.tif 000568
式２４９−１
【化１２７】
0005611826.tif 000569
式２５０−１
【化１２８】
0005611826.tif 000570
式２５１−１
【化１２９】
0005611826.tif 000571
式２５２−１
【化１３０】
0005611826.tif 000572
式２５３−１
【化１３１】
0005611826.tif 000573
式２５４−１
【化１３２】
0005611826.tif 000574
式２５５−１
【化１３３】
0005611826.tif 000575
式２５８−１
【化１３４】
0005611826.tif 000576
式２５９−１
【化１３５】
0005611826.tif 000577
式２６０−１
【化１３６】
0005611826.tif 000578
式２６１−１
【化１３７】
0005611826.tif 000579
式２６２−１
【化１３８】
0005611826.tif 000580
式２６３−１
【化１３９】
0005611826.tif 000581
式２６４−１
【化１４０】
0005611826.tif 000582
式２６５−１
【化１４１】
0005611826.tif 000583
式２６６−１
【化１４２】
0005611826.tif 000584
式２６７−１
【化１４３】
0005611826.tif 000585
式２６８−１
【化１４４】
0005611826.tif 000586
式２６９−１
【化１４５】
0005611826.tif 000587
式２７０−１
【化１４６】
0005611826.tif 000588
式２７１−１
【化１４７】
0005611826.tif 000589
式２７２−１
【化１４８】
0005611826.tif 000590
式２７３−１
【化１４９】
0005611826.tif 000591
式２７４−１
【化１５０】
0005611826.tif 000592
式２７５−１
【化１５１】
0005611826.tif 000593
式２７６−１
【化１５２】
0005611826.tif 000594
式２７７−１
【化１５３】
0005611826.tif 000595
式２７８−１
【化１５４】
0005611826.tif 000596
式２７９−１
【化１５５】
0005611826.tif 000597
式２８０−１
【化１５６】
0005611826.tif 000598
式２８１−１
【化１５７】
0005611826.tif 000599
式２８２−１
【化１５８】
0005611826.tif 000600
式２８３−１
【化１５９】
0005611826.tif 000601
式２８４−１
【化１６０】
0005611826.tif 000602
式２８５−１
【化１６１】
0005611826.tif 000603
式２８６−１
【化１６２】
0005611826.tif 000604
式２８７−１
【化１６３】
0005611826.tif 000605
式２８８−１
【化１６４】
0005611826.tif 000606
式２８９−１
【化１６５】
0005611826.tif 000607
式２９０−１
【化１６６】
0005611826.tif 000608
式２９１−１
【化１６７】
0005611826.tif 000609
式２９２−１
【化１６８】
0005611826.tif 000610
式２９３−１
【化１６９】
0005611826.tif 000611
式２９４−１
【化１７０】
0005611826.tif 000612
式２９５−１
【化１７１】
0005611826.tif 000613
式２９６−１
【化１７２】
0005611826.tif 000614
式２９７−１
【化１７３】
0005611826.tif 000615
式２９８−１
【化１７４】
0005611826.tif 000616
式２９９−１
【化１７５】
0005611826.tif 000617
式３００−１
【化１７６】
0005611826.tif 000618
式３０１−１
【化１７７】
0005611826.tif 000619
式３０２−１
【化１７８】
0005611826.tif 000620
式３０３−１
【化１７９】
0005611826.tif 000621
式３０４−１
【化１８０】
0005611826.tif 000622
式３０５−１
【化１８１】
0005611826.tif 000623
式３０７−１
【化１８２】
0005611826.tif 000624
式３０８−１
【化１８３】
0005611826.tif 000625
式３０９−１
【化１８４】
0005611826.tif 000626
式３１１−１
【化１８５】
0005611826.tif 000627
式３１６−１
【化１８６】
0005611826.tif 000628
式３１７−１
【化１８７】
0005611826.tif 000629
式３１９−１
【化１８８】
0005611826.tif 000630
式３２０−１
【化１８９】
0005611826.tif 000631
式３２１−１
【化１９０】
0005611826.tif 000632
式３２２−１
【化１９１】
0005611826.tif 000633
式３２４−１
【化１９２】
0005611826.tif 000634
式３２５−１
【化１９３】
0005611826.tif 000635
式３２６−１
【化１９４】
0005611826.tif 000636
式３２７−１
【化１９５】
0005611826.tif 000637
式３２８−１
【化１９６】
0005611826.tif 000638
式３３０−１
【化１９７】
0005611826.tif 000639
式３３１−１
【化１９８】
0005611826.tif 000640
式３３３−１
【化１９９】
0005611826.tif 000641
式３３５−１
【化２００】
0005611826.tif 000642
式３３６−１
【化２０１】
0005611826.tif 000643
式３３７−１
【請求項１０】
薬学的に許容可能なキャリヤと、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩の有効量を含むことを特徴とする、医薬組成物。
【請求項１１】
薬学的に許容可能なキャリヤと、請求項９に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩の有効量を含むことを特徴とする、医薬組成物。
【請求項１２】
下記式１６７−１で表されることを特徴とする、化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【化２０２】
0005611826.tif 000644
式１６７−１
【請求項１３】
下記式１６７−１で表される化合物又はその薬学的に許容可能な塩と、薬学的に許容可能な添加剤とを含むことを特徴とする、医薬組成物。
【化２０３】
0005611826.tif 000645
式１６７−１
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、タンパク質キナーゼ（例えば、ｃ−Ｊｕｎ  Ｎ末端キナーゼ（ＪＮＫ））の阻害剤である置換されたピリミジニル−アミンに関する。本発明は、前記阻害剤を含む医薬品組成物と、該阻害剤の使用方法とにも関する。
【背景技術】
【０００２】
前記ｃ−Ｊｕｎ  Ｎ末端キナーゼ（ＪＮＫｓ）は、分裂促進因子活性化タンパク質（ＭＡＰ）キナーゼファミリーのメンバーで、多くの細胞シグナル伝達経路に密接に関係するセリン／スレオニンキナーゼのグループである。前記分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ（ＭＡＰＫ）のファミリーのメンバーとして、前記ｃ−Ｊｕｎ  Ｎ末端キナーゼ（ＪＮＫｓ）は、これらが環境ストレスに応答して上流のキナーゼシグナル伝達カスケードを通じて活性化される際に、例えば、さまざまな転写因子のセリン／スレオニンのリン酸化を制御する。ヒトＪＮＫをエンコードする遺伝子３個（Ｊｎｋ１（非特許文献１）、Ｊｎｋ２（非特許文献２及び３）及びＪｎｋ３（非特許文献４））が存在し、これらのスプライスバリアント（ｓｐｌｉｃｅ  ｖａｒｉａｎｔｓ）１０個が説明された。
【０００３】
ＪＮＫｌスプライスバリアント４個と、ＪＮＫ２スプライスバリアント４個と、ＪＮＫ３スプライスバリアント２個とが存在することが報告された。ＪＮＫｌ及びＪＮＫ２は哺乳類の組織で偏在的に発現する一方、ＪＮＫ３は主に神経系に制限された非常に限定された組織で発現し、心臓及び精巣で単に低い発現レベルで発現する（非特許文献４）。
【０００４】
ＪＮＫｓは、ストレス活性化に関係する細胞シグナル伝達及び細胞死の経路で役割を果たすために、ストレス活性化キナーゼとも典型的にいう。ＪＮＫｓは、サイトカイン（非特許文献６及び７）、紫外線（非特許文献１）、低酸素症（非特許文献８及び９）、（タンパク質の誤った折り畳みを含む）小胞体（ＥＲ）ストレス（非特許文献１０、１１及び１２）、成長因子、ＦＡＳリガンド及び活性酸素種（非特許文献１３）を含むストレス刺激のメンバーによって活性化される場合がある。
【０００５】
いったん活性化されると、前記ＪＮＫｓは、転写因子、ｃ−ｊｕｎ（非特許文献１、８、１４及び１５）と、ＡＴＦ２（非特許文献１５、１６及び１７）と、Ｅｌｋｌと、活性化Ｔ細胞核因子（ＮＦＡＴ、非特許文献１８）と、腫瘍抑制因子ｐ５３（非特許文献１４）と、分裂促進因子活性化キナーゼ活性化ドメイン（ＭＡＤＤ、非特許文献１９）と、Ｔａｕ（非特許文献２０及び２１）と、アミロイドベータ前駆体タンパク質（ＡＰＰ、非特許文献６及び２２）とを含む基質の多くをリン酸化する場合がある。これらの基質のリン酸化は細胞死経路の多くに寄与し、ＪＮＫと、多くの疾患とを関連付け、疾患の治療のためのＪＮＫ阻害剤の標的にする論拠を提供すると一般的により信じられている。
【０００６】
特許文献１は化学式Ａ及びＢによって示されるｃ−Ｊｕｎ  Ｎ末端キナーゼその他のタンパク質キナーゼの阻害剤を説明する。
【０００７】
【化１】
0005611826.tif 000002
【０００８】
化学式Ａ及びＢにおいて、ＷはＮ又はＣＨであり、Ｒ１−Ｒ３のそれぞれは置換基であり（例えば、存在し、Ｈ以外のその他の置換基）、Ｒ４は、直接か、あるいはリンカーを通じて結合された芳香環である。したがって、特許文献１は、置換−（トリ−置換フェニル）−ピリジル／ピリミジル−アミンを説明する。
【０００９】
特許文献２は化学式Ｃによって示される前記ＪＮＫ経路の阻害剤を説明する。
【００１０】
【化２】
0005611826.tif 000003
【００１１】
化学式Ｃにおいて、Ｒ１は、アリール基又はヘテロアリール基であり、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はＨ又は低級アルキル基であり、Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシル基、低級アルキル基及び低級アルコキシ基であり、Ｒ５及びＲ６は、さまざまな置換基である。
【００１２】
上記を考慮して、有効かつ選択性の高いタンパク質キナーゼ阻害剤、特にｃ−Ｊｕｎ  Ｎ末端キナーゼの阻害剤を発見することがより望まれている。本発明は、有効かつ選択性の高いタンパク質キナーゼ阻害剤の発見その他の重要な結果に関する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１３】
【特許文献１】米国特許第６，９４９，５４４号明細書
【特許文献２】米国特許第７，１２９，２４２号明細書
【非特許文献】
【００１４】
【非特許文献１】Ｄｅｒｉｊａｒｄ，  Ｂ．ら、Ｃｅｌｌ  １９９４，  ７６，  （６），  １０２５−３７．
【非特許文献２】Ｋａｌｌｕｎｋｉ，  Ｔ．ら、Ｇｅｎｅｓ  Ｄｅｖ  １９９４，  ８，  （２４），  ２９９６−３００７．
【非特許文献３】Ｓｌｕｓｓ，  Ｈ．  Ｋ．ら、ＭｏＩ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ  １９９４，  １４，  （１２），  ８３７６−８４．
【非特許文献４】Ｍｏｈｉｔ，  Ａ．  Ａ．ら、Ｎｅｕｒｏｎ  １９９５，  １４，  （１），  ６７−７８．
【非特許文献５】Ｇｕｐｔａ，  Ｓ．ら、Ｅｍｂｏ  Ｊ  １９９６，  １５，  （１１），  ２７６０−７０．
【非特許文献６】Ｋｉｍｂｅｒｌｙ，  Ｗ．  Ｔ．ら、Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  ２００５，  ２５，  （２３），  ５５３３−４３
【非特許文献７】Ｌａｒｓｅｎ，  Ｃ．  Ｍ．ら、Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｉａ  ２００６，  ４９，  （５），  ９８０−９
【非特許文献８】Ｙａｎｇ，  Ｄ．  Ｄ．ら、Ｎａｔｕｒｅ  １９９７，  ３８９，  （６６５３），  ８６５−７０
【非特許文献９】Ｐｉｒｉａｎｏｖ，  Ｇ．ら、Ｊ  Ｃｅｒｅｂ  Ｂｌｏｏｄ  Ｆｌｏｗ  Ｍｅｔａｂ  ２００７，  ２７，  （５），  １０２２−３２
【非特許文献１０】Ｋｅｒｋｅｌａ，  Ｒ．ら、Ｎａｔ  Ｍｅｄ  ２００６，  １２，  （８），  ９０８−１６
【非特許文献１１】Ｎｉｓｈｉｔｏｈ，  Ｈ．ら、Ｇｅｎｅｓ  Ｄｅｖ  ２００２，  １６，  （１１），  １３４５−５５
【非特許文献１２】Ｕｒａｎｏ，  Ｆ．ら、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２０００，  ２８７，  （５４５３），  ６６４−６
【非特許文献１３】Ｌｕｏ，  Ｙ．ら、Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  １９９８，  ２７３，  （６），  ３７５６−６４
【非特許文献１４】Ｈｉｂｉ，  Ｍ．、Ｇｅｎｅｓ  Ｄｅｖ  １９９３，  ７，  （１１），  ２１３５−４８
【非特許文献１５】Ｗｉｌｈｅｌｍ，  Ｄ．ら、Ｉｍｍｕｎｏｂｉｏｌｏｇｙ  １９９５，  １９３，  （２−４），  １４３−８
【非特許文献１６】Ｈｕ，  Ｍ．  Ｃら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  １９９７，  １５，  （１９），  ２２７７−８７
【非特許文献１７】Ｌｉｖｉｎｇｓｔｏｎｅ，  Ｃら、Ｅｍｂｏ  Ｊ  １９９５，  １４，  （８），  １７８５−９７
【非特許文献１８】Ｃｈｏｗ，  Ｃ．  Ｗ．ら、Ｓｃｉｅｎｃｅ  １９９７，  ２７８，  （５３４３），  １６３８−４１
【非特許文献１９】Ｚｈａｎｇ，  Ｙ．ら、Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ  １９９８，  ９５，  （５），  ２５８６−９１
【非特許文献２０】Ｆｅｒｒｅｒ，  Ｌら、Ｎｅｕｒｏｔｏｘ  Ｒｅｓ  ２００４，  ６，  （６），  ４６９−７５
【非特許文献２１】Ｐｕｉｇ，  Ｂ．ら、Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ  Ａｐｐｌ  Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ  ２００４，  ３０，  （５），  ４９１−５０２
【非特許文献２２】Ｈｕｎｏｔ，  Ｓ．ら、Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ  ２００４，  １０１，  （２），  ６６５−７０
【発明の概要】
【００１５】
したがって、ある局面では、本発明は、タンパク質キナーゼ（例えば、ｃ−Ｊｕｎ  Ｎ末端キナーゼ）の阻害剤である新規の置換ピリミジニル−アミン又はこの薬学的に許容可能な塩を提供する。
【００１６】
別の局面では、本発明は、薬学的に許容可能な担体と、本発明の化合物又はこの薬学的に許容可能な塩の少なくとも１種類の治療上の有効量とを含む新規の医薬品組成物を提供する。
【００１７】
別の局面では、本発明は、本発明の化合物又はこの薬学的に許容可能な塩の少なくとも１種類の治療上の有効量をそれらを必要とする患者に投与することを含む、ＪＮＫ経路の前記阻害剤に応答性の症状を治療するための新規の方法を提供する。
【００１８】
別の局面では、本発明は、本発明の新規の化合物を調製するための処理を提供する。
【００１９】
別の局面では、本発明は、治療で使用のための新規の化合物又は薬学的に許容可能な塩を提供する。
【００２０】
別の局面では、本発明は、ＪＮＫ経路の前記阻害剤に応答性の症状を治療するための薬剤の製造のために新規の化合物を使用することを提供する。
【００２１】
以下の詳細な説明で明らかとなるであろうこれらの目的と、その他の目的とは、現在の請求項に記載の化合物又は立体異性体又はこれらの薬学的に許容可能な塩が少なくとも１種類のＪＮＫ酵素の有効な阻害剤であると期待されるという発明者の発見によって達成された。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
本明細書で引用された全ての文献は、本明細書で全体として引用により取り込まれる。
【００２３】
本発明は、一般的に、分裂促進因子活性化タンパク質（ＭＡＰ）キナーゼファミリーのメンバーであるタンパク質キナーゼ、例えば、ｃ−Ｊｕｎ  Ｎ末端キナーゼ（ＪＮＫ）の阻害剤である新規の置換ピリミジニル−アミンに関する。本発明の化合物が阻害することが示されたその他のタンパク質キナーゼは、ＧＳＫａ及びｂと、ＣＬＫ１と、ＪＡＫ３と、ＭＡＰ３Ｋ９と、ＩＫＫと、Ａｕｒｏｒａと、ＦＭＳと、Ｋｉｔとを含む。本発明は、一般的に、前記置換ピリミジニル−アミンを含む医薬品組成物と、この医薬品の使用方法とにも関する。
【００２４】
［１］一実施態様では、本発明は、化学式Ｉの新規化合物又はその立体異性体、又はその薬学的に許容可能な塩を提供し、
【００２５】
【化３】
0005611826.tif 000004
【００２６】
前記化学式Ｉにおいて、
環Ａは、フェニル（化学式に示した通り）、ピリジル、及びピリミジルから選択され、
Ｒ１は、独立して、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、０−２個のＲ５で置換されたＣ１−６アルキル、０−２個のＲ５で置換されたＣ２−６アルケニル、０−２個のＲ５で置換されたＣ２−６アルキニル、（ＣＨ２）ＰＮＯ２、（ＣＨ２）ＰＣＮ、（ＣＨ２）ＰＯＲ、（ＣＨ２）ＰＮＲ２、（ＣＨ２）ＰＣＯＲ、（ＣＨ２）ＰＯＣＯＲ、（ＣＨ２）ＰＣＯ２Ｒ、（ＣＨ２）ＰＣＯＮＲ２、（ＣＨ２）ＰＯＣＯＮＲ２、（ＣＨ２）ＰＮＲＣＯＲ、（ＣＨ２）ＰＮＲＣＯ２Ｒ、（ＣＨ２）ＰＮＲＣＯＮＲ２、（ＣＨ２）ＰＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、（ＣＨ２）ＰＳＯ２Ｒ、（ＣＨ２）ＰＳＯ２ＮＲ２、（ＣＨ２）ＰＮＲＳＯ２Ｒ、（ＣＨ２）ＰＮＲＳＯ２ＮＲ２、（ＣＨ２）ｐ−０−２個のＲ５で置換された３−１０員炭素環、及び（ＣＨ２）ｐ−０−２個のＲ５で置換され、複数の炭素原子と、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｑ、及びＮから選択される１−４個のヘテロ原子とからなる４−１０員複素環から選択され、
また、２個のＲ１が、隣接した複数の炭素原子上に位置するとき、前記２個のＲ１が結合して−ＯＣＨ２Ｏ−及び、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−から選択される基を形成し、
Ｒ２は、独立して、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、ＮＯ２、−ＣＮ、ＯＲａ、ＮＲａ２、ＣＯＲａ、ＣＯ２Ｒａ、及びＣＯＮＲａ２から選択され、
Ｒ３は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、及びＩから選択され、
Ｒ４は、０−２個のＲ４ａで置換された３−１０員炭素環、及び０−２個のＲ４ａで置換され、複数の炭素原子と、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｑ、及びＮから選択される１−４個のヘテロ原子とからなる５−１０員複素環から選択され、
Ｒ４ａは、Ｈ、＝Ｏ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、０−３個のＲ５で置換されたＣ１−６アルキル、０−３個のＲ５で置換されたＣ２−６アルケニル、０−３個のＲ５で置換されたＣ２−６アルキニル、（ＣＨ２）ＰＮＯ２、（ＣＨ２）ＰＣＮ、（ＣＨ２）ＰＯＲ、（ＣＨ２）ＰＮＲ２、（ＣＨ２）ＰＣＯＲ、（ＣＨ２）ＰＯＣＯＲ、（ＣＨ２）ＰＣＯ２Ｒ、（ＣＨ２）ＰＣＯＮＲ２、（ＣＨ２）ＰＯＣＯＮＲ２、（ＣＨ２）ＰＮＲＣＯＲ、（ＣＨ２）ＰＮＲＣＯ２Ｒ、（ＣＨ２）ＰＮＲＣＯＮＲ２、（ＣＨ２）ＰＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、（ＣＨ２）ＰＳＯ２Ｒ、（ＣＨ２）ＰＳＯ２ＮＲ２、（ＣＨ２）ＰＮＲＳＯ２Ｒ、（ＣＨ２）ＰＮＲＳＯ２ＮＲ２、ＣＨ（ＣＦ３）ＮＨ２、及び（ＣＨ２）ｐ−０−３個のＲ５ａで置換され、複数の炭素原子と、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｑ、及びＮから選択される１−４個のヘテロ原子とからなる５−６員複素環から選択され、
Ｒは、独立して、Ｈ、０−２個のＲ５で置換されたＣ１−６アルキル、０−２個のＲ５で置換されたＣ２−６アルケニル、０−２個のＲ５で置換されたＣ２−６アルキニル、０−２個のＲ５で置換された３−１０員炭素環、及び０−２個のＲ５で置換され、複数の炭素原子と、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｑ、及びＮから選択される１−４個のヘテロ原子とからなる５−１０員複素環から選択され、
所望により、ＮＲ２は、０−２個のＲ５で置換された５−８員環状アミンを形成し、
Ｒ５は、＝Ｏ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、ＮＯ２、−ＣＮ、ＯＲａ、ＮＲａ２、ＣＯＲａ、ＣＯ２Ｒａ、ＣＯＮＲａ２、ＮＲａＣＯＲａ、ＮＲａＣＯ２Ｒａ、ＮＲａＣＯＮＲａ２、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、ＳＯ２Ｒａ、ＳＯ２ＮＲａ２、ＮＲａＳＯ２Ｒａ、ＮＲａＳＯ２ＮＲａ２、（ＣＨ２）Ｐ−０−２個のＲｂで置換された３−１０員炭素環、及び（ＣＨ２）Ｐ−０−２個のＲｂで置換され、複数の炭素原子と、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｑ、及びＮから選択される１−４個のヘテロ原子とからなる５−１０員複素環から選択され、
Ｒ５ａは、＝Ｏ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、ＮＯ２、−ＣＮ、（ＣＨ２）ｐＯＲａ、ＮＲａ２、ＣＯＲａ、ＣＯ２Ｒａ、ＣＯＮＲａ２、ＮＲａＣＯＲａ、ＮＲａＣＯ２Ｒａ、ＮＲａＣＯＮＲａ２、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、ＳＯ２Ｒａ、ＳＯ２ＮＲａ２、ＮＲａＳＯ２Ｒａ、ＮＲａＳＯ２ＮＲａ２、（ＣＨ２）Ｐ−０−２個のＲｂで置換された３−１０員炭素環、及び（ＣＨ２）ｐ−０−２個のＲｂで置換され、複数の炭素原子と、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｑ、及びＮから選択される１−４個のヘテロ原子とからなる５−１０員複素環から選択され、
Ｒａは、独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ＣＨ２−Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、及びベンジルから選択され、
所望により、ＮＲａ２は、５−６員環状アミンを形成し、
Ｒｂは、独立して、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、ＮＯ２、−ＣＮ、ＯＲａ、ＮＲａ２、ＣＯＲａ、ＣＯ２Ｒａ、及びＣＯＮＲａ２から選択され、
ｐは、０、１、２、３、及び４から選択され、
ｍ＋ｎは、０、１、及び２から選択され、
ａ．Ｒ４がフェニルであり、Ｒ４ａがパラ置換Ｃ（Ｏ）ＮＲ２であるとき、第２のＲ４ａが存在し、前記第２のＲ４ａはハロ、アルキル、ＯＨ、及びＯ−アルキル以外であり、
ｂ．Ｒ４がフェニルであり、Ｒ４ａがＣ（Ｏ）Ｒであり、ＲがＮを介して結合した複素環であるとき、第２のＲ４ａが存在し、前記第２のＲ４ａはハロ、アルキル、ＯＨ、及びＯ−アルキル以外である。
【００２７】
［２］他の実施態様では、本発明は、化学式Ｉａの新規化合物又はその立体異性体、又はその薬学的に許容可能な塩を提供し、
【００２８】
【化４】
0005611826.tif 000005
【００２９】
前記化学式Ｉａにおいて、
Ｒ１は、独立して、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、０−２個のＲ５で置換されたＣ１−６アルキル、（ＣＨ２）ＰＣＮ、（ＣＨ２）ＰＯＲ、（ＣＨ２）ＰＮＲ２、（ＣＨ２）ＰＯＣＯＲ、（ＣＨ２）ＰＣＯ２Ｒ、（ＣＨ２）ＰＣＯＮＲ２、（ＣＨ２）ＰＯＣＯＮＲ２、（ＣＨ２）ＰＮＲＣＯＲ、（ＣＨ２）ＰＮＲＣＯ２Ｒ、（ＣＨ２）ＰＳＯ２Ｒ、（ＣＨ２）ＰＳＯ２ＮＲ２、（ＣＨ２）ＰＮＲＳＯ２Ｒ、及び（ＣＨ２）ｐ−０−２個のＲ５で置換され、複数の炭素原子と、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｑ、及びＮから選択される１−４個のヘテロ原子とからなる５−６員複素環から選択され、
Ｒ２は、独立して、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１−４アルキル、−ＣＮ、ＯＲａ、ＮＲａ２、ＣＯＲａ、ＣＯ２Ｒａ、及びＣＯＮＲａ２から選択され、
Ｒ３は、Ｈ及びＦから選択され、
Ｒ４は、０−２個のＲ４ａで置換されたフェニル、及び０−２個のＲ４ａで置換され、複数の炭素原子と、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｑ、及びＮから選択される１−４個のヘテロ原子とからなる５−６員ヘテロアリ−ルから選択され、
Ｒ４ａは、Ｈ、＝Ｏ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、０−３個のＲ５で置換されたＣ１−６アルキル、（ＣＨ２）ＰＣＮ、（ＣＨ２）ＰＯＲ、（ＣＨ２）ＰＮＲ２、（ＣＨ２）ＰＣＯＮＲ２、（ＣＨ２）ＰＮＲＣＯＲ、（ＣＨ２）ＰＳＯ２Ｒ、（ＣＨ２）ＰＳＯ２ＮＲ２、（ＣＨ２）ＰＮＲＳＯ２Ｒ、ＣＨ（ＣＦ３）ＮＨ２、及び（ＣＨ２）ｐ−０−３個のＲ５ａで置換され、複数の炭素原子と、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｑ、及びＮから選択される１−４個のヘテロ原子とからなる５−６員複素環から選択され、
Ｒは、独立して、Ｈ、０−２個のＲ５で置換されたＣ１−６アルキル、０−２個のＲ５で置換された３−６員炭素環、及び０−２個のＲ５で置換され、複数の炭素原子と、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｑ、及びＮから選択される１−４個のヘテロ原子とからなる５−６員複素環から選択され、
所望により、ＮＲ２は、０−２個のＲ５で置換された５−６員環状アミンを形成し、
Ｒ５は、＝Ｏ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１−４アルキル、−ＣＮ、ＯＲａ、ＮＲａ２、ＣＯＮＲａ２、ＮＲａＣＯＲａ、ＳＯ２Ｒａ、ＳＯ２ＮＲａ２、ＮＲａＳＯ２Ｒａ、（ＣＨ２）Ｐ−０−２個のＲｂで置換された３−６員炭素環、及び（ＣＨ２）Ｐ−０−２個のＲｂで置換され、複数の炭素原子と、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｑ、及びＮから選択される１−４個のヘテロ原子とからなる５−６員複素環から選択され、
Ｒ５ａは、＝Ｏ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１−４アルキル、−ＣＮ、（ＣＨ２）ｐＯＲａ、ＮＲａ２、ＣＯＲａ、ＣＯ２Ｒａ、ＣＯＮＲａ２、ＮＲａＣＯＲａ、ＳＯ２Ｒａ、ＳＯ２ＮＲａ２、ＮＲａＳＯ２Ｒａ、ＮＲａＳＯ２ＮＲａ２、（ＣＨ２）Ｐ−０−２個のＲｂで置換された３−６員炭素環、及び（ＣＨ２）ｐ−０−２個のＲｂで置換され、複数の炭素原子と、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｑ、及びＮから選択される１−４個のヘテロ原子とからなる５−６員複素環から選択され、
Ｒａは、独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ＣＨ２−Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、及びベンジルから選択され、
所望により、ＮＲａ２は、５−６員環状アミンを形成し、
Ｒｂは、独立して、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１−４アルキル、−ＣＮ、ＯＲａ、ＮＲａ２、ＣＯＲａ、ＣＯ２Ｒａ、及びＣＯＮＲａ２から選択され、
ｐは、０、１、及び２から選択され、
ｍ＋ｎは、０、１、及び２から選択され、
ｃ．Ｒ４がフェニルであり、Ｒ４ａがパラ−置換Ｃ（Ｏ）ＮＲ２であるとき、第２のＲ４ａが存在し、前記第２のＲ４ａはハロ、アルキル、ＯＨ、及びＯ−アルキル以外であり、ｄ．Ｒ４がフェニルであり、Ｒ４ａがＣ（Ｏ）Ｒであり、ＲがＮを介して結合した複素環のとき、第２のＲ４ａが存在し、前記第２のＲ４ａはハロ、アルキル、ＯＨ、及びＯ−アルキル以外である。
【００３０】
［３］その他の実施態様では、本発明は化学式Ｉａの新規化合物又はその立体異性体、又はその薬学的に許容可能な塩を提供し、
前記化学式Ｉａにおいて、
Ｒ３は、Ｈであり、
Ｒ４は、０−２個のＲ４ａで置換されたフェニルである。
【００３１】
他の実施態様では、本発明は、化学式Ｉｂの化合物又はその薬学的許容可能な塩を対象とし、
【００３２】
【化５】
0005611826.tif 000006
【００３３】
前記化学式Ｉｂにおいて、
Ｚ１及びＺ２は、各々、独立して、ＣＨ又はＮであり、
各Ｒ１は、独立して、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、０−２個のＲ５で置換されたＣ１−６アルキル、０−２個のＲ５で置換されたＣ２−６アルケニル、０−２個のＲ５で置換されたＣ２−６アルキニル、（ＣＨ２）ＰＮＯ２、（ＣＨ２）ＰＣＮ、（ＣＨ２）ＰＯＲ、（ＣＨ２）ＰＮ（Ｒ）２、（ＣＨ２）ＰＣＯＲ、（ＣＨ２）ＰＯＣＯＲ、（ＣＨ２）ＰＣＯ２Ｒ、（ＣＨ２）ＰＣＯＮ（Ｒ）２、（ＣＨ２）ＰＯＣＯＮ（Ｒ）２、（ＣＨ２）ＰＮＲＣＯＲ、（ＣＨ２）ＰＮＲＣＯ２Ｒ、（ＣＨ２）ＰＮＲＣＯＮ（Ｒ）２、（ＣＨ２）ＰＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、（ＣＨ２）ＰＳＯＲ、（ＣＨ２）ＰＳＯ２Ｒ、（ＣＨ２）ＰＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、（ＣＨ２）ＰＮＲＳＯ２Ｒ、（ＣＨ２）ＰＮＲＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、（ＣＨ２）ｐ−（０−２個のＲ５で置換された３から１０員炭素環）、又は（ＣＨ２）ｐ−（Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｑ、及びＮから選択される１から４個のヘテロ原子環員（heteroatom ring member）を有する４から１０員複素環）であり、ここで、前記複素環は０−２個のＲ５で置換されるか、隣接した環炭素原子（ring carbon atom）に結合したＲ１のうちの２個が前記環原子と共に取り込まれ、前記２個のＲ１は前記環原子を介して結合され、１又は２個の酸素環へテロ原子（oxygen ring heteroatom）を有する５から６員ヘテロシクロアルキルを形成し、
各Ｒ２は、独立して、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、ＮＯ２、−ＣＮ、ＯＲａ、Ｎ（Ｒａ）２、ＣＯＲａ、ＣＯ２Ｒａ、又はＣＯＮ（Ｒａ）２であるか、隣接した環炭素原子に結合したＲ１及びＲ２が前記環原子と共に取り込まれ、前記Ｒ１及びＲ２は前記環原子を介して結合され、１又は２個の酸素環員を有する５から６員へテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ３は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、シアノ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、又はＩであり、
Ｒ４は、０−２個のＲ４ａで置換された３から１０員炭素環、又は、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｑ、及びＮから選択される１から４個のヘテロ原子環員を有する５から１０員複素環であり、ここで、前記複素環は０−２個のＲ４ａで置換され、
各Ｒ４ａは、独立して、＝Ｏ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、０−３個のＲ５で置換されたＣ１−６アルキル、０−３個のＲ５で置換されたＣ２−６アルケニル、０−３個のＲ５で置換されたＣ２−６アルキニル、（ＣＨ２）ＰＮＯ２、（ＣＨ２）ＰＣＮ、（ＣＨ２）ＰＯＲ、（ＣＨ２）ＰＮ（Ｒ）２、（ＣＨ２）ＰＣＯＲ、（ＣＨ２）ＰＯＣＯＲ、（ＣＨ２）ＰＣＯ２Ｒ、（ＣＨ２）ＰＣＯＮ（Ｒ）２、（ＣＨ２）ＰＯＣＯＮ（Ｒ）２、（ＣＨ２）ＰＮＲＣＯＲ、（ＣＨ２）ＰＮＲＣＯ２Ｒ、（ＣＨ２）ＰＮＲＣＯＮ（Ｒ）２、（ＣＨ２）ＰＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、（ＣＨ２）ＰＳＯ２Ｒ、（ＣＨ２）ＰＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、（ＣＨ２）ＰＮＲＳＯ２Ｒ、（ＣＨ２）ＰＮＲＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、ＣＨ（ＣＦ３）ＮＨ２、又は（ＣＨ２）ｐ−（Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｑ、及びＮから選択される１から４個のヘテロ原子環員を有する（５から６員複素環）であり、ここで、前記複素環は０−３個のＲ５ａで置換され、
各Ｒは、独立して、Ｈ、０−２個のＲ５で置換されたＣ１−６アルキル、０−２個のＲ５で置換されたＣ２−６アルケニル、０−２個のＲ５で置換されたＣ２−６アルキニル、０−２個のＲ５で置換された３から１０員炭素環、又はＯ、Ｓ（Ｏ）ｑ、及びＮから選択される１から４個のヘテロ原子環員を有する５から１０員複素環であり、ここで、前記複素環は０−２個のＲ５で置換されるか、同一のＮ原子に結合した２個のＲが前記窒素原子と共に取り込まれ、前記２個のＲは前記窒素原子に結合され、０−２個のＲ５で置換された５から８員へテロシクロアルキルを形成し、
各Ｒ５は、独立して、＝Ｏ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、ＮＯ２、−ＣＮ、ＯＲａ、Ｎ（Ｒａ）２、ＣＯＲａ、ＣＯ２Ｒａ、ＣＯＮ（Ｒａ）２、ＮＲａＣＯＲａ、ＮＲａＣＯ２Ｒａ、ＮＲａＣＯＮ（Ｒａ）２、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、ＳＯ２Ｒａ、ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）２、ＮＲａＳＯ２Ｒａ、ＮＲａＳＯ２Ｎ（Ｒａ）２、（ＣＨ２）Ｐ−（０−２個のＲｂで置換された３から１０員炭素環）、又は（ＣＨ２）Ｐ−（Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｑ、及びＮから選択される１から４個のヘテロ原子環員を有する５から１０員複素環）であり、ここで、前記複素環は、０−２個のＲｂで置換されるか、２個のＲ５が１個の炭素原子と共に取り込まれ、前記２個のＲ５は両方とも前記炭素原子に結合され、１，３−ジオキソラン環を形成し、ここで、前記２個の環酸素原子（oxgen ring atom）は結合した炭素原子と結合し、
Ｒ５ａは、＝Ｏ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、ＮＯ２、−ＣＮ、（ＣＨ２）ｐＯＲａ、Ｎ（Ｒａ）２、ＣＯＲａ、ＣＯ２Ｒａ、ＣＯＮ（Ｒａ）２、ＮＲａＣＯＲａ、ＮＲａＣＯ２Ｒａ、ＮＲａＣＯＮ（Ｒａ）２、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、ＳＯ２Ｒａ、ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）２、ＮＲａＳＯ２Ｒａ、ＮＲａＳＯ２Ｎ（Ｒａ）２、（ＣＨ２）Ｐ−（０−２個のＲｂで置換された３から１０員炭素環）、又は（ＣＨ２）Ｐ−（Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｑ、及びＮから選択される１から４個のヘテロ原子環員を有する５から１０員複素環）であり、ここで、前記複素環は０−２個のＲｂで置換され、
各Ｒａは、独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ＣＨ２−Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、又はベンジルであるか、同一のＮ原子に結合した２個のＲａが前記窒素原子と共に取り込まれ、前記２個のＲａは前記窒素原子に結合され、５から８員へテロシクロアルキルを形成し、
Ｒｂは、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＲａで所望により置換されたＣ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、ＮＯ２、−ＣＮ、ＯＲａ、Ｎ（Ｒａ）２、ＣＯＲａ、ＣＯ２Ｒａ、又はＣＯＮ（Ｒａ）２であり、
ｐは０、１、２、３、又は４であり、
ｍ及びｎは、各々、独立して、整数値０、１、又は２であり、ｍ＋ｎの合計が０、１、又は２である。
【００３４】
特定の好ましい実施態様では、本発明は化学式Ｉｂの化合物又はその薬学的に許容可能な塩を対象とし、
【００３５】
【化６】
0005611826.tif 000007
【００３６】
前記化学式Ｉｂにおいて、
Ｚ１及びＺ２は、各々、独立して、ＣＨ又はＮであり、
各Ｒ１は、独立して、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、０−２個のＲ５で置換されたＣ１−６アルキル、０−２個のＲ５で置換されたＣ２−６アルケニル、０−２個のＲ５で置換されたＣ２−６アルキニル、（ＣＨ２）ＰＮＯ２、（ＣＨ２）ＰＣＮ、（ＣＨ２）ＰＯＲ、（ＣＨ２）ＰＮ（Ｒ）２、（ＣＨ２）ＰＣＯＲ、（ＣＨ２）ＰＯＣＯＲ、（ＣＨ２）ＰＣＯ２Ｒ、（ＣＨ２）ＰＣＯＮ（Ｒ）２、（ＣＨ２）ＰＯＣＯＮ（Ｒ）２、（ＣＨ２）ＰＮＲＣＯＲ、（ＣＨ２）ＰＮＲＣＯ２Ｒ、（ＣＨ２）ＰＮＲＣＯＮ（Ｒ）２、（ＣＨ２）ＰＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、（ＣＨ２）ＰＳＯＲ、（ＣＨ２）ＰＳＯ２Ｒ、（ＣＨ２）ＰＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、（ＣＨ２）ＰＮＲＳＯ２Ｒ、（ＣＨ２）ＰＮＲＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、（ＣＨ２）ｐ−（０−２個のＲ５で置換された３から１０員炭素環）、又は（ＣＨ２）ｐ−（Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｑ、及びＮから選択される１から４個のヘテロ原子環員を有する４から１０員複素環）であり、ここで、前記複素環は０−２個のＲ５で置換されるか、隣接した環炭素原子に結合したＲ１のうちの２個が前記環原子と共に取り込まれ、前記２個のＲ１は前記環原子を介して結合され、１又は２個の酸素環へテロ原子を有する５から６員ヘテロシクロアルキルを形成し、
各Ｒ２は、独立して、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、ＮＯ２、−ＣＮ、ＯＲａ、Ｎ（Ｒａ）２、ＣＯＲａ、ＣＯ２Ｒａ、又はＣＯＮ（Ｒａ）２から選択されるか、隣接した環炭素原子に結合したＲ１及びＲ２が前記環原子と共に取り込まれ、前記Ｒ１及びＲ２は前記環原子を介して結合され、１又は２個の酸素環員を有する５から６員へテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ３は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、シアノ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、又はＩであり、
Ｒ４は、０−２個のＲ４ａで置換された３から１０員炭素環、又は、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｑ、及びＮから選択される１から４個のヘテロ原子環員を有する５から１０員複素環であり、ここで、前記複素環は、０−２個のＲ４ａで置換され、
各Ｒ４ａは、独立して、＝Ｏ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、０−３個のＲ５で置換されたＣ１−６アルキル、０−３個のＲ５で置換されたＣ２−６アルケニル、０−３個のＲ５で置換されたＣ２−６アルキニル、（ＣＨ２）ＰＮＯ２、（ＣＨ２）ＰＣＮ、（ＣＨ２）ＰＯＲ、（ＣＨ２）ＰＮ（Ｒ）２、（ＣＨ２）ＰＣＯＲ、（ＣＨ２）ＰＯＣＯＲ、（ＣＨ２）ＰＣＯ２Ｒ、（ＣＨ２）ＰＣＯＮ（Ｒ）２、（ＣＨ２）ＰＯＣＯＮ（Ｒ）２、（ＣＨ２）ＰＮＲＣＯＲ、（ＣＨ２）ＰＮＲＣＯ２Ｒ、（ＣＨ２）ＰＮＲＣＯＮ（Ｒ）２、（ＣＨ２）ＰＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、（ＣＨ２）ＰＳＯ２Ｒ、（ＣＨ２）ＰＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、（ＣＨ２）ＰＮＲＳＯ２Ｒ、（ＣＨ２）ＰＮＲＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、ＣＨ（ＣＦ３）ＮＨ２、又は（ＣＨ２）ｐ−（Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｑ、及びＮから選択される１から４個のヘテロ原子環員を有する（５から６員複素環）であり、ここで、前記複素環は、０−３個のＲ５ａで置換され、
各Ｒは、独立して、Ｈ、０−２個のＲ５で置換されたＣ１−６アルキル、０−２個のＲ５で置換されたＣ２−６アルケニル、０−２個のＲ５で置換されたＣ２−６アルキニル、０−２個のＲ５で置換された３から１０員炭素環、又はＯ、Ｓ（Ｏ）ｑ、及びＮから選択される１から４個のヘテロ原子環員を有する５から１０員複素環であり、ここで、前記複素環は、０−２個のＲ５で置換されるか、同一のＮ原子に結合した２個のＲが前記窒素原子と共に取り込まれ、前記２個のＲは前記窒素原子に結合され、０−２個のＲ５で置換された５から８員へテロシクロアルキルを形成し、
各Ｒ５は、独立して、＝Ｏ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、ＮＯ２、−ＣＮ、ＯＲａ、Ｎ（Ｒａ）２、ＣＯＲａ、ＣＯ２Ｒａ、ＣＯＮ（Ｒａ）２、ＮＲａＣＯＲａ、ＮＲａＣＯ２Ｒａ、ＮＲａＣＯＮ（Ｒａ）２、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、ＳＯ２Ｒａ、ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）２、ＮＲａＳＯ２Ｒａ、ＮＲａＳＯ２Ｎ（Ｒａ）２、（ＣＨ２）Ｐ−（０−２個のＲｂで置換された３から１０員炭素環）、又は（ＣＨ２）Ｐ−（Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｑ、及びＮから選択される１から４個のヘテロ原子環員を有する５から１０員複素環）であり、ここで、前記複素環は、０−２個のＲｂで置換されるか、又は２個のＲ５は炭素原子と共に、それらが結合し、１，３−ジオキソラン環を形成し、ここで、２個の酸素環原子は結合した炭素原子と結合し、Ｒ５ａは、＝Ｏ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、ＮＯ２、−ＣＮ、（ＣＨ２）ｐＯＲａ、Ｎ（Ｒａ）２、ＣＯＲａ、ＣＯ２Ｒａ、ＣＯＮ（Ｒａ）２、ＮＲａＣＯＲａ、ＮＲａＣＯ２Ｒａ、ＮＲａＣＯＮ（Ｒａ）２、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、ＳＯ２Ｒａ、ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）２、ＮＲａＳＯ２Ｒａ、ＮＲａＳＯ２Ｎ（Ｒａ）２、（ＣＨ２）Ｐ−（０−２個のＲｂで置換された３から１０員炭素環）、又は（ＣＨ２）Ｐ−（Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｑ、及びＮから選択される１から４個のヘテロ原子環員を有する５から１０員複素環）であり、ここで、前記複素環は、０−２個のＲｂで置換され、
各Ｒａは、独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ＣＨ２−Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、又はベンジルであるか、同一のＮ原子に結合した２個のＲａが前記窒素原子と共に取り込まれ、前記２個のＲａは前記窒素原子に結合され、５から８員へテロシクロアルキルを形成し、
Ｒｂは、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＲａで所望により置換されたＣ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、ＮＯ２、−ＣＮ、ＯＲａ、Ｎ（Ｒａ）２、ＣＯＲａ、ＣＯ２Ｒａ、又はＣＯＮ（Ｒａ）２であり、
ｐは０、１、２、３、又は４であり、
ｍ及びｎは、各々、独立して、整数値０、１、又は２であり、ｍ＋ｎの合計が０、１、又は２であり、
（１）Ｒ４が、
【００３７】
【化７】
0005611826.tif 000008
【００３８】
であるとき、
Ｒ４ａが、＝Ｏ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、ＯＨ、又はＯ−Ｃ１−６アルキル以外であり、
（２）Ｒ４が、
【００３９】
【化８】
0005611826.tif 000009
【００４０】
であり、ここで、Ｒが窒素環原子を介して結合した複素環であるとき、Ｒ４ａがハロ、アルキル、ＯＨ、又はＯ−アルキル以外であり、
（３）Ｒ４がフェニルであり、少なくとも１つのＲ４ａが（ＣＨ２）Ｐ−（５から６員複素環であり、ここで、ｐが０、１、又は２であるとき、前記複素環が３又は４個のヘテロ原子環員を有し、
（４）Ｒ４がフェニルであり、少なくとも１つのＲ４ａが（ＣＨ２）Ｐ−（１又は２個のヘテロ原子環員を有する５から６員複素環であるとき、ｐが３又は４であり、
（５）Ｒ４がフェニルであり、１個のＲ４ａのみで置換されるとき、Ｒ４ａは＝Ｏ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、０−３個のＲ５で置換されたＣ１−６アルキル、０−３個のＲ５で置換されたＣ２−６アルケニル、０−３個のＲ５で置換されたＣ２−６アルキニル、（ＣＨ２）ＰＮＯ２、（ＣＨ２）ＰＯＣＯＲ、（ＣＨ２）ＰＯＣＯＮ（Ｒ）２、（ＣＨ２）ＰＮＲＣＯＮ（Ｒ）２、（ＣＨ２）ＰＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、（ＣＨ２）ＰＮＲＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、ＣＨ（ＣＦ３）ＮＨ２、又は（ＣＨ２）ｐ−（５−６員複素環であり、
（６）化学式Ｉの化合物又はその薬学的に許容可能な塩は、
Ｎ−［３−（｛４−［４−（アセチルアミノ）フェニル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）シクロヘキシル］−２，６−ジクロロベンズアミド；
Ｎ−［４−（２−｛［４−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカ−８−イル）フェニル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）フェニル］アセトアミド；
Ｎ−｛４−［２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル］フェニル｝アセトアミド；
Ｎ−｛４−［２−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル］フェニル｝アセトアミド；
Ｎ−｛４−［２−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル］フェニル｝アセトアミド；
‘Ｎ−［６−（｛４−［４−（アセチルアミノ）フェニル］ピリミジン−２−イル］アミノ）ピリジン−２−イル］−２，６−ジクロロベンズアミド
‘Ｎ−［６−（｛４−［４−（アセチルアミノ）フェニル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］−２，６−ジクロロベンズアミド；
Ｎ−（４−｛２−［（６−アミノピリジン−２−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（４−｛２−［（６−アミノピリミジン−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝フェニル）アセトアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（４−（２−（１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）フェニル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（４−（２−（６−モルホリノピリジン−３−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）フェニル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［２−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イルアミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル］フェニル｝アセトアミド；
エチル４−（｛４−［（アセチルアミノ）フェニル］ピリミジン−２−イル｝アミノピペリジン−１−カルボキシラート；
１，１−ジメチルエチル４−（｛４−［４−（アセチルアミノ）フェニル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート；
Ｎ−｛４−［２−（ピペリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−４−イル］フェニル｝アセトアミド；、又はＮ−｛４−［２−（｛１−［（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］フェニル｝アセトアミド以外である。
【００４１】
本発明の他の好ましい実施態様では、前記化学式Ｉｂの化合物は、実施例１、４−２５、２７−４３、４５−４７、４９−５５、５７、５９、７２−７７、７９−８５、８９−９４、９６、９８−１０１、１０３、１０５−１１９、１２１、１２２、１２５−１７４、及び１７６−３３７からなる群から選択される。
【００４２】
本発明のさらにその他の実施態様では、前記化合物は、実施例２、３、２６、４４、４８、５６、５８、６０、６１、７８、８６、８７、８８、９５、９７、１０２、１０４、１２０、１２３、１２４、及び１７５からなる群から選択される。
【００４３】
特定の好ましい実施態様では、Ｚ１及びＺ２の少なくとも１つが、ＣＨである。さらに好ましくは、Ｚ１及びＺ２が、各々、ＣＨである。
【００４４】
Ｒ１又はその他の原子団中で列挙された様々の置換基において、重複又は繰り返しがある場合には、いかなる置換基もただ一度だけカバーされることが意図される。
【００４５】
本発明の特定の実施態様では、各Ｒ１は、独立して、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、０−２個のＲ５で置換されたＣ１−６アルキル、０−２個のＲ５で置換されたＣ２−６アルケニル、０−２個のＲ５で置換されたＣ２−６アルキニル、（ＣＨ２）ＰＮＯ２、（ＣＨ２）ＰＣＮ、（ＣＨ２）ＰＯＲ、（ＣＨ２）ＰＮ（Ｒ）２、（ＣＨ２）ＰＣＯＲ、（ＣＨ２）ＰＯＣＯＲ、（ＣＨ２）ＰＣＯ２Ｒ、（ＣＨ２）ＰＣＯＮ（Ｒ）２、（ＣＨ２）ＰＯＣＯＮ（Ｒ）２、（ＣＨ２）ＰＮＲＣＯＲ、（ＣＨ２）ＰＮＲＣＯ２Ｒ、（ＣＨ２）ＰＮＲＣＯＮ（Ｒ）２、（ＣＨ２）ＰＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、（ＣＨ２）ＰＳＯＲ、（ＣＨ２）ＰＳＯ２Ｒ、（ＣＨ２）ＰＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、（ＣＨ２）ＰＮＲＳＯ２Ｒ、（ＣＨ２）ＰＮＲＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、（ＣＨ２）ｐ−（０−２個のＲ５で置換された３から１０員炭素環）、又は（ＣＨ２）ｐ−（Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｑ、及びＮから選択される１から４個のヘテロ原子環員を有する４から１０員複素環）であり、ここで、前記複素環は０−２個のＲ５で置換されるか、隣接した環炭素原子に結合したＲ１のうちの２個が前記環原子と共に取り込まれ、前記２個のＲ１は前記環原子を介して結合され、１又は２個の酸素環へテロ原子を有する５から６員ヘテロシクロアルキルを形成する。
【００４６】
他の実施態様では、各Ｒ１は、独立して、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、０−２個のＲ５で置換されたＣ２−６アルケニル、０−２個のＲ５で置換されたＣ２−６アルキニル、（ＣＨ２）ＰＮＯ２、（ＣＨ２）ＰＣＮ、（ＣＨ２）ＰＯＲ、（ＣＨ２）ＰＮ（Ｒ）２、（ＣＨ２）ＰＣＯＲ、（ＣＨ２）ＰＯＣＯＲ、（ＣＨ２）ＰＣＯ２Ｒ、（ＣＨ２）ＰＣＯＮ（Ｒ）２、（ＣＨ２）ＰＯＣＯＮ（Ｒ）２、（ＣＨ２）ＰＮＲＣＯＲ、（ＣＨ２）ＰＮＲＣＯ２Ｒ、（ＣＨ２）ＰＮＲＣＯＮ（Ｒ）２、（ＣＨ２）ＰＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、（ＣＨ２）ＰＳＯＲ、（ＣＨ２）ＰＳＯ２Ｒ、（ＣＨ２）ＰＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、（ＣＨ２）ＰＮＲＳＯ２Ｒ、（ＣＨ２）ＰＮＲＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、（ＣＨ２）ｐ−（０−２個のＲ５で置換された３から１０員炭素環）、又は（ＣＨ２）ｐ−（Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｑ、及びＮから選択される１から４個のヘテロ原子環員を有する４から１０員複素環）であり、ここで、前記複素環は０−２個のＲ５で置換されるか、隣接した環炭素原子に結合したＲ１のうちの２個が前記環原子と共に取り込まれ、前記２個のＲ１は前記環原子を介して結合され、１又は２個の酸素環へテロ原子を有する５から６員ヘテロシクロアルキルを形成する。
【００４７】
さらに他の実施態様では、各Ｒ１は、独立して、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、０−２個のＲ５で置換されたＣ１−６アルキル、０−２個のＲ５で置換されたＣ２−６アルケニル、０−２個のＲ５で置換されたＣ２−６アルキニルである。
【００４８】
さらに他の実施態様では、Ｒ１が、０−２個のＲ５で置換されたＣ１−６アルキル、０−２個のＲ５で置換されたＣ２−６アルケニル、及び０−２個のＲ５で置換されたＣ２−６アルキニルであり、ここで、Ｃ１−６アルキルは、末端が置換された直鎖アルキルであるとき、好ましくは、（ＣＨ２）ＰＮＯ２、（ＣＨ２）ＰＣＮ、（ＣＨ２）ＰＯＲ、（ＣＨ２）ＰＮ（Ｒ）２、（ＣＨ２）ＰＣＯＲ、（ＣＨ２）ＰＯＣＯＲ、（ＣＨ２）ＰＣＯ２Ｒ、（ＣＨ２）ＰＣＯＮ（Ｒ）２、（ＣＨ２）ＰＯＣＯＮ（Ｒ）２、（ＣＨ２）ＰＮＲＣＯＲ、（ＣＨ２）ＰＮＲＣＯ２Ｒ、（ＣＨ２）ＰＮＲＣＯＮ（Ｒ）２、（ＣＨ２）ＰＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、（ＣＨ２）ＰＳＯＲ、（ＣＨ２）ＰＳＯ２Ｒ、（ＣＨ２）ＰＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、（ＣＨ２）ＰＮＲＳＯ２Ｒ、（ＣＨ２）ＰＮＲＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、（ＣＨ２）ｐ−（０−２個のＲ５で置換された３から１０員炭素環）、又は（ＣＨ２）ｐ−（Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｑ、及びＮから選択される１から４個のヘテロ原子環員を有する４から１０員複素環）であり、ここで、前記複素環は０−２個のＲ５で置換されるか、隣接した環炭素原子に結合したＲ１のうちの２個が前記環原子と共に取り込まれ、前記２個のＲ１は前記環原子を介して結合され、１又は２個の酸素環へテロ原子を有する５から６員ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、ｐは約１から約４の整数値である。
【００４９】
特定の他の実施態様では、Ｒ１は、独立して、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＣＦ３、（ＣＨ２）ＰＣＮ、（ＣＨ２）ＰＯＲ、（ＣＨ２）ＰＮ（Ｒ）２、（ＣＨ２）ＰＣＯＲ、（ＣＨ２）ＰＯＣＯＲ、（ＣＨ２）ＰＣＯ２Ｒ、（ＣＨ２）ＰＣＯＮ（Ｒ）２、（ＣＨ２）ＰＯＣＯＮ（Ｒ）２、（ＣＨ２）ＰＳＯＲ、（ＣＨ２）ＰＳＯ２Ｒ、（ＣＨ２）ＰＮＲＳＯ２Ｒ、（ＣＨ２）ｐ−（０−２個のＲ５で置換された３から１０員炭素環）、又は（ＣＨ２）ｐ−（Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｑ、及びＮから選択される１から４個のヘテロ原子環員を有する４から１０員複素環）であり、ここで、前記複素環は０−２個のＲ５で置換されるか、隣接した環炭素原子に結合したＲ１のうちの２個が前記環原子と共に取り込まれ、前記２個のＲ１は前記環原子を介して結合され、１又は２個の酸素環へテロ原子を有する５から６員ヘテロシクロアルキルを形成する。
【００５０】
さらに本発明の他の好ましい実施態様では、Ｒ２は、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＮＯ２、−ＣＮ、ＯＲａ、Ｎ（Ｒａ）２、又はＣＯＮ（Ｒａ）２であるか、隣接した環炭素原子に結合したＲ１及びＲ２が前記環原子と共に取り込まれ、前記Ｒ１及びＲ２は前記環原子を介して結合され、１又は２個の酸素環員を有する５から６員へテロシクロアルキルを形成する。
【００５１】
本発明の特定の好ましい実施態様では、Ｒ３は、Ｈ、ＣＨ３、シアノ、又はＦであり、さらに好ましくは、Ｈ、シアノ、又はＦであり、さらに好ましくは、Ｈ又はＦであり、さらに好ましくはＨである。
【００５２】
本発明の特定の好ましい実施態様では、Ｒ４は、０−２個のＲ４ａで置換された３から１０員炭素環である。Ｒ４が炭素環であるとき、好ましくは、芳香族炭素環であり、さらに好ましくは、０−２個のＲ４ａで置換されたフェニルである。
【００５３】
本発明の他の特定の好ましい実施態様では、Ｒ４は、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｑ、及びＮから選択される１から４個のヘテロ原子環員を有する５から１０員複素環であり、ここで、前記複素環は０−２個のＲ４ａで置換される。
【００５４】
特定の好ましい実施態様では、Ｒ４が複素環であるとき、好ましくは、芳香族複素環であり、さらに好ましくは、５又は６員芳香族複素環であり、さらに好ましくは、Ｏ及びＮヘテロ原子から独立して選択される１から３個のヘテロ原子を有する。
【００５５】
本発明の他の好ましい実施態様では、Ｒ４が複素環であるとき、前記複素環は、各々、所望により置換されたインダゾリル、ピラゾリル、又はピペリジニルである。
【００５６】
本発明の他の好ましい実施態様では、少なくとも１つのＲ４ａが、−（ＣＨ２）ｐ−（５から６員複素環）であり、より好ましくは、−（５から６員芳香族複素環）であり、さらに好ましくは、−（５員芳香族複素環）である。さらに好ましい実施態様では、前記５員芳香族複素環は、各々、０−３個のＲ５ａで置換されたトリアゾリル、テトラゾリル、又はオキサジアゾリルであり、より好ましくは、０−３個のＲ５ａで置換されたトリアゾリルである。
【００５７】
Ｒ４ａが芳香族複素環であるとき、好ましくは、前記芳香族複素環が、Ｎ、Ｏ、及びＳヘテロ原子から選択される２、３、又は４個のヘテロ原子環員を有し、より好ましくは、Ｎ及びＯヘテロ原子から選択される２、３、又は４個のヘテロ原子環員を有する。さらに好ましくは、Ｒ４ａが芳香族複素環であり、ここで、前記Ｒ４ａの芳香族複素環は、Ｎ、Ｏ、及びＳヘテロ原子から選択される３又は４個のヘテロ原子環員を有し、より好ましくは、Ｎ及びＯヘテロ原子から選択される３又は４個のヘテロ原子環員を有し、さらに好ましくは、３又は４個のＮヘテロ原子を有する。
【００５８】
本発明の他の好ましい実施態様では、Ｒ４ａが、Ｃｌ、Ｆ、０−３個のＲ５で置換されたＣ１−６アルキル、（ＣＨ２）ＰＯＲ、（ＣＨ２）ＰＣＯＮ（Ｒ）２、（ＣＨ２）ＰＮＲＣＯ２Ｒ、又はＣＨ（ＣＦ３）ＮＨ２である。
【００５９】
本発明の特定の好ましい実施態様では、Ｒ５ａは、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＣＦ３、０−３個のＲ５で置換されたＣ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、（ＣＨ２）ｐＯＲａ、Ｎ（Ｒａ）２、（ＣＨ２）Ｐ−（０−２個のＲｂで置換された３から１０員炭素環）、又は（ＣＨ２）Ｐ−（Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｑ、及びＮから選択される１から４個のヘテロ原子環員を有する５から１０員複素環）であり、ここで、前記複素環は、０−２個のＲｂで置換される。
【００６０】
本発明の他の好ましい実施態様では、Ｒ５ａは、（ＣＨ２）Ｐ−（０−２個のＲｂで置換された３から１０員炭素環であり、好ましくは、前記（ＣＨ２）Ｐ−（３から１０員炭素環は、フェニル又はベンジルである。
【００６１】
さらに本発明の他の好ましい実施態様では、Ｒ５ａは、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｑ、及びＮから選択される１から４個のヘテロ原子環員を有する（ＣＨ２）Ｐ−（５から１０員複素環）であり、ここで、前記複素環は０−２個のＲｂで置換され、好ましくは、前記（ＣＨ２）Ｐ−（５から１０員複素環は、所望により、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ３、ＯＲａで所望により置換されたＣ１−４アルキル、−ＣＮ、又はＯＲａで置換される。また、Ｒ５ａが（ＣＨ２）Ｐ−（５から１０員複素環）であるとき、前記複素環は、各々、所望により置換されたピリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、又はピペラジニルである。
【００６２】
本発明の好ましい実施態様では、Ｒ５ａは、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ３、ＯＲａで所望により置換されたＣ１−４アルキル、−ＣＮ、又はＯＲａである。
【００６３】
特定の好ましい実施態様では、ｐは、約１から約４の整数値であり、より好ましくは、約１から約３の整数値であり、さらに好ましくは１又は２である。
【００６４】
本発明の化合物は、例えば、レミントンの薬学（Ｍａｃｋ出版社、ペンシルバニア州イーストン、１９８０）に説明されたような選択された投与経路と、標準的な薬務とにもとづいて選択された医薬品担体と組み合わせることが好ましく、開示されたものは全体として引用により本明細書に取り込まれる。
【００６５】
別の実施態様では、本発明は、薬学的に許容可能な担体と、本発明の化合物又はこの薬学的に許容可能な担体の治療上の有効量とを含む新規の医薬品組成物を提供する。
【００６６】
別の実施態様では、本発明は、薬学的に許容可能な担体と、本発明の化合物又はこの薬学的に許容可能な塩の治療上の有効量と、抗増殖剤、抗炎症剤、免疫調節剤、神経栄養因子、循環器疾患の治療剤、肝臓疾患の治療剤、抗ウイルス剤、血液疾患の治療剤、糖尿病の治療剤及び免疫不全疾患の治療剤から選択された追加の治療剤の治療上の有効量とを含む新規の医薬品組成物を提供する。
【００６７】
神経変性、代謝疾患、炎症、循環器疾患及び癌を含む、さまざまな疾患のための説得力のある標的としてのＪＮＫについて検証することは、ノックアウト（ＫＯ）マウスの研究と、ＪＮＫのペプチド阻害剤と、ＪＮＫの低分子阻害剤とからのデータの形となる。マウスでの多数の遺伝子欠失研究は、ＪＮＫを阻害することがさまざまな疾患のための治療上のアプローチとして非常に大切な場合があるという証拠を提供する。Ｙａｎｇらが、１９９７年にＪｎｋ３遺伝子を欠損しているマウスはカイニン酸で誘導された発作に耐性であったということを示した（Ｎａｔｕｒｅ  １９９７，  ３８９，  （６６５３），  ８６５−７０）。野生型対照と比較してＪｎｋ３処理グループについて、マウスの発作スコアが劇的に低下しただけでなく、野生型と比較してＪｎｋ３  ＫＯグループでＴＵＮＥＬアッセイによって測定されるような興奮毒性で誘導された海馬のアポトーシスの有意な低下もあった。Ｊｎｋｌ及びＪｎｋ２のＫＯマウスはカイニン酸で誘導された発作の影響に耐性ではなく、発作の候補療法としてＪｎｋ３のユニークな役割を示唆している。同様に、Ｊｎｋ３の欠失は低酸素性虚血性脳傷害（ｃｅｒｅｂｒａｌ  ｈｙｐｏｘｉｃ−ｉｓｃｈｅｍｉｃ  ｉｎｊｕｒｙ）からマウス新生仔を保護し、ＪＮＫ３阻害剤は卒中の治療で有効な場合があることを示唆している（Ｐｉｒｉａｎｏｖ，  Ｇ．ら、Ｊ  Ｃｅｒｅｂ  Ｂｌｏｏｄ  Ｆｌｏｗ  Ｍｅｔａｂ  ２００７，  ２７，  （５），  １０２２−３２を参照せよ。）。実際に、この研究で傷害の有意な減弱が、対照のＩｄマウスと比較してＪｎｋ３  ＫＯマウスの大脳皮質、海馬、線条体及び視床で観察された。ＪＮＫ３及びＪＮＫ２と、神経変性疾患とを結び付けている説得力のある第３のノックアウトマウスの研究がＦｌａｖｅｌｌらによって２００４年に報告された。この研究で、著者は、Ｊｎｋ３  ＫＯマウス、Ｊｎｋ２  ＫＯマウス及びＪｎｋ３／Ｊｎｋ２複合ＫＯマウスが、パーキンソン病のこのモデルマウスにおいて１−メチル−４−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（ＭＰＴＰ）で誘導された神経変性及び運動障害に耐性であったことを示した（Ｈｕｎｏｔ，  Ｓ．ら、Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ  ２００４，  １０１，  （２），  ６６５−７０を参照せよ。）。線条体のドパミンの測定値と、黒質緻密部（ＳＮｐｃ）でのチロシンヒドロキシラーゼ（ＴＨ）−免疫反応性ドパミン作動性神経細胞の寿命と、全てのローターロッドでの運動機能とが、野生型ＭＰＴＰで傷害されたＩｄマウスと比較して統計的に有意な向上を示した。この劇的な結果は、神経変性疾患治療でのＪＮＫ阻害剤の可能性をさらに証明した。同様に、ＫＯマウスの研究はＩＩ型糖尿病及び肥満症のような末梢疾患でのＪＮＫの役割を定義するのに役立った。２００２年に、Ｈｉｒｏｓｕｍｉらは、Ｊｎｋｌ  −／−  マウスは、食餌で誘導された肥満症（ＤＩＯ）モデルと、（ｏｂ／ｏｂマウスを用いる）遺伝的肥満症モデルとの両方で、脂肪症を軽減し、インスリン感受性を顕著に向上し、インスリン受容体のシグナル伝達能力を増大したことを示した。さらに、前記ＤＩＯ  Ｊｎｋｌ  −／−  マウスはＤＩＯ野生型マウスと比較して体重の低下を有し、血糖値の低下も示した（Ｈｉｒｏｓｕｍｉ，  Ｊ．ら、Ｎａｔｕｒｅ  ２００２，  ４２０，  （６９１３），  ３３３−６を参照せよ。）。これらのデータは、ＪＮＫｌ阻害剤がＩＩ型糖尿病及び肥満症の治療で有効な場合があるという強力な証拠である。
【００６８】
上述の一連の実験は、ちょうど、ＪＮＫ阻害剤が用いられる場合がある疾患治療のいくつかの検証例である。ＪＮＫ阻害剤が治療上の利点を提供する場合があるその他の例は、パーキンソン病と、レビー小体型認知症と、アルツハイマー病と、筋萎縮性側索硬化症と、多発性硬化症と、脊髄傷害と、頭部外傷と、発作と、卒中と、癲癇と、（ＩＩ型糖尿病、Ｉ型糖尿病、糖尿病、インスリン依存性糖尿病、インスリン非依存性糖尿病、成人発症型糖尿病、若年型糖尿病、ケトーシス易発性糖尿病（ｋｅｔｏｓｉｓ  ｐｒｏｎｅ  ｄｉａｂｅｔｅｓ）、ケトーシス抵抗性糖尿病及び尿崩症のような）糖尿病と、糖尿病性神経障害と、末梢性神経障害と、肥満症と、食事で誘導された肥満症と、薬剤投与で誘導された肥満症と、ホルモン関連肥満症と、心筋梗塞と、鬱血性心不全と、心肥大と、腹部大動脈瘤と、炎症と、アテローム性動脈硬化症と、再狭窄と、虚血と、虚血再灌流傷害と、慢性関節リウマチと、骨関節炎と、クローン病と、過敏性大腸症候群と、潰瘍性大腸炎と、膵炎と、食道炎と、腎症と、強皮症と、全身性エリテマトーデスと、敗血症と、乾癬症と、湿疹と、緑内障と、緑内障性網膜症と、化学療法で誘導された神経障害と、（大腸、肺、胸部、前立腺、頭部及び首部、食道、膵臓、骨、胃、腎臓、卵巣、精巣、頚部、子宮、血液、リンパ液、皮膚、脳、中枢神経系、眼、肝臓のような）癌と、肝炎と、アルコールで誘導された肝疾患と、生体異物で誘導された肝疾患と、ハンチントン舞踏病とを含む。
【００６９】
したがって、別の実施態様では、本発明は、本発明の化合物の有効量をそれらを必要とする患者に投与することを含む前記ＪＮＫ経路の阻害剤に応答性の疾患又は症状を治療するための新規の方法を提供する。
【００７０】
ＪＮＫ阻害剤は治療上の利点を提供する場合があるかかる疾患及び／又は症状の例は、パーキンソン病と、レビー小体型認知症と、アルツハイマー病と、筋萎縮性側索硬化症と、多発性硬化症と、脊髄傷害と、頭部外傷と、発作と、卒中と、癲癇と、（ＩＩ型糖尿病、Ｉ型糖尿病、糖尿病、インスリン依存性糖尿病、インスリン非依存性糖尿病、成人発症型糖尿病、若年型糖尿病、ケトーシス易発性糖尿病、ケトーシス抵抗性糖尿病及び尿崩症のような）糖尿病と、糖尿病性神経障害と、末梢性神経障害と、肥満症と、食事で誘導された肥満症と、薬剤投与で誘導された肥満症と、ホルモン関連肥満症と、心筋梗塞と、鬱血性心不全と、心肥大と、腹部大動脈瘤と、炎症と、アテローム性動脈硬化症と、再狭窄と、虚血と、虚血再灌流傷害と、慢性関節リウマチと、骨関節炎と、クローン病と、過敏性大腸症候群と、潰瘍性大腸炎と、膵炎と、食道炎と、腎症と、強皮症と、全身性エリテマトーデスと、敗血症と、乾癬症と、湿疹と、緑内障と、緑内障性網膜症と、化学療法で誘導された神経障害と、（大腸、肺、胸部、前立腺、頭部及び首部、食道、膵臓、骨、胃、腎臓、卵巣、精巣、頚部、子宮、血液、リンパ液、皮膚、脳、中枢神経系、眼、肝臓のような）癌と、肝炎と、アルコールで誘導された肝疾患と、生体異物で誘導された肝疾患と、ハンチントン舞踏病とを含む。
【００７１】
別の実施態様では、本発明は、本発明の化合物又はこの薬学的に許容可能な塩の治療上の有効量をそれらを必要とする患者に投与することを含み、疾患又は症状が、炎症性疾患、自己免疫疾患、循環器疾患、代謝疾患、虚血性疾患、感染症（例えば、ウイルス性疾患）及び増殖性疾患（例えば、癌）から選択される前記疾患又は症状を治療するための新規の方法を提供する。前記疾患又は症状は、パーキンソン病と、卒中と、糖尿病と、癌と、心筋梗塞と、多発性硬化症と、肺線維症と、アルツハイマー病又は前アルツハイマー病との全てのタイプ又は種類からなるグループから選択されることが代替的に好ましい。
【００７２】
別の実施態様では、本発明は治療で使用するための本発明の化合物を提供する。
【００７３】
別の実施態様では、本発明は本明細書で列挙された徴候を治療するための薬剤の製造のために本発明の化合物を使用することを提供する。
【００７４】
本発明は、趣旨からはずれることなしにその他の特定の形態か、この必須の特性かに取り入れられる場合がある。本発明は本明細書で特筆された発明の局面の組み合わせの全てを含む。本発明の実施態様のいずれか及び全ては、追加の実施態様を説明するために、その他の実施態様（ｅｍｂｏｄｉｍｅｎｔ  ｏｒ  ｅｍｂｏｄｉｍｅｎｔｓ）のいずれかと組み合わせてもたらされる場合があると理解される。前記実施態様の個別の構成のそれぞれは独立の実施態様として個別にもたらされることが意図されるとまた理解されるべきである。さらに、実施態様の構成のいずれかとは、追加の実施態様を説明するためにいずれかの実施態様からのその他の構成のいずれか及び全てと組み合わされることを意味する。
【００７５】
本出願に存在する定義で提供される具体例は、別段の記載がない限り限定的ではない。前記定義は列挙される具体例を含むが、これらに限定されない。
【００７６】
ここで説明される化合物は、不斉中心、幾何中心（例えば、二重結合）、又はその両方を有していてもよい。すべてのキラル体、ジアステレオマー、ラセミ体、及びすべての幾何異性体を意味するものであって、特定の立体化学又は異性体を特別に意味するものではない。非対称に置換された原子を有する本発明の化合物は、光学活性体又はラセミ体として分離することができる。光学活性体の取得方法はこの分野では周知であり、ラセミ体の分離、光学活性原料からの合成、キラル助剤の使用などがある。ここで説明される化合物中には、オレフィンの幾何異性体、Ｃ＝Ｎ二重結合、又はその他の二重結合が存在していてもよく、このすべての安定な異性体は、本発明に含まれる。特に、本発明の化合物のシス幾何異性体とトランス幾何異性体も存在してよく、異性体の混合物又は分離された異性体として分離されてもよい。ここでなされる本発明の化合物と中間体の調製に使用されるプロセスは、本発明の一部分とみなされる。開示又は説明される化合物のすべての互変体もまた、本発明の一部分とみなされる。
【００７７】
本発明の化合物の分子量の例としては、１モルあたり約５００、５５０、６００、６５０、７００、７５０、又は８００グラムより小さい重量が含まれる。
【００７８】
「置換された」とは、指定された原子の通常の結合価を超えることなく、かつ置換により安定な化合物が得られる条件で、指定された原子の任意の１つ以上の水素が、表示されたグループから選択されたものに置き換えられることを意味する。置換基がケトン（すなわち、＝Ｏ）であるとき、原子の２つの水素が置き換わる。ケトン置換基は、芳香環の部分には存在しない。
【００７９】
ここで用いられる用語「隣接した環炭素原子に結合したＲ１及びＲ２が前記環原子と共に取り込まれ、前記Ｒ１及びＲ２は前記環原子を介して結合され、１又は２個の酸素環員を有する５から６員へテロシクロアルキルを形成する」は、以下の限定されない例によって説明可能である。化学式Ｉｃ又はＩｄの化合物において、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ同一の核となる６員環に結合可能であり、この６員環は、ベンゼン環、ピリジン環、又はピリミジン環のいずれかであって、Ｚ１及び／又はＺ２の値に依存している。いずれの場合においても、Ｒ１及びＲ２が６員環上で相互に隣接している場合（下記の１つの可能な組み合わせに示されるように、環はベンゼンであり、すなわち、Ｚ１及びＺ２はそれぞれＣＨである）は、それらは５員環又は６員環を形成可能であり、ここでｄは１又は２であり、Ｔの１つ又は２つは酸素原子である。
【００８０】
【化９】
0005611826.tif 000010
【００８１】
ここで用いられる用語「２個のＲ５が１個の炭素原子と共に取り込まれ、前記２個のＲ５は両方とも前記炭素原子に結合され、１，３−ジオキソラン環を形成し、ここで、前記２個の環酸素原子は結合した炭素原子と結合している」は、以下に図示する限定されない例によって説明可能である。２つのＲ５がシクロペンタンの環炭素原子にジェミナルに配置されたときに、スピロ結合が以下に示すように形成される。
【００８２】
【化１０】
0005611826.tif 000011
【００８３】
本発明は、本化合物に存在するすべての原子の同位体を包含することが意図されている。同位体には、同じ原子番号を有するが異なった質量数を有する原子が含まれる。水素の同位体には、三重水素と重水素が含まれる。炭素の同位体には、Ｃ−１３とＣ−１４が含まれる。
【００８４】
ある化合物のいずれかの構成要素又は化学式において何らかの変化が１回よりも多く生じた場合、それぞれの出来事におけるその定義は、すべてのほかの出来事におけるその定義と無関係である。したがって、例えば、あるグループが０〜２のＲ５により置換されたことが示された場合、前記のグループは２以下のＲ５グループにより任意に置換可能であって、それぞれの出来事におけるＲ５は独立してＲ５の定義から選択される。さらに、置換基及び／又は可変体の結合は、その結合が安定な化合物をもたらす場合にのみ許される。
【００８５】
ここで用いられる化学式及び名称は、正確にかつ的確に、基礎をなす化合物を反映していると思われる。しかし、本発明の本質や価値は、全体的又は部分的に、これらの化学式の理論上の正確さに依存していない。したがって、ここで用いられる化学式は、対応して表示された化合物に帰属される化合物名と同様に、決して本発明を限定しようとするものではなく、立体化学が明確に定義されている場合を除き、いずれかの特定の互変体又はいずれかの特定の光学異性体又は幾何異性体にそれを限定しようとするものではない。
【００８６】
置換基への結合が環の２つの原子を接続する結合と交差して示されている場合、この置換基は環の任意の原子に結合可能である。置換基が与えられた化学式の化合物の残りの部分に結合するときに経由する原子を示すことなく置換基が記載されている場合、置換基はその置換基の任意の原子を経由して結合可能である。置換基及び／又は可変体の結合は、その結合が安定な化合物をもたらす場合にのみ許される。
【００８７】
本発明の化合物に窒素原子（例えば、アミン類）が存在する場合、酸化剤（例えば、ＭＣＰＢＡ及び／又は過酸化水素）を用いた処理によって窒素酸化物へ変換して、本発明の他の化合物を提供することができる。したがって、開示され特許請求された窒素原子のすべては、開示された窒素とその窒素酸化物（Ｎ→Ｏ）誘導体の両方を網羅するものと考えられる。
【００８８】
「アルキル」は、指定された炭素原子数の分岐鎖飽和脂肪族炭化水素と直鎖飽和脂肪族炭化水素の両方を含む。Ｃ１−６アルキルは、例えば、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、及びＣ６アルキル基を含み、好ましくは、Ｃ１−４アルキル、より好ましくは、Ｃ１−３アルキルであり、Ｃ１アルキルがさらに好ましい。アルキルの例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、及びｓ−ペンチルがある。
【００８９】
「アルケニル」は、直鎖又は分岐鎖のいずれかの配置中に、鎖に沿った任意の安定点において生じる可能性のある１つ以上の不飽和炭素−炭素結合を有する、エテニル及びプロペニルなどの、指定された数の炭化水素原子を含む。Ｃ２−６アルケニルは、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、及びＣ６アルケニル基を含み、より好ましくは、Ｃ２−４アルケニルである。
【００９０】
「アルキニル」は、直鎖又は分岐鎖のいずれかの配置中に、鎖に沿った任意の安定点において生じる可能性のある１つ以上の三重炭素−炭素結合を有する、エチニル及びプロピニルなどの、指定された数の炭化水素原子を含む。Ｃ２−６アルキニルは、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、及びＣ６アルキニル基を含む。
【００９１】
「環状アミン」は、炭化水素のリングであって、リングの１つの炭素原子が窒素原子に置換したものである。環状アミンは、不飽和であっても、部分的に不飽和であっても、或いは完全に飽和していてもよい。また、環状アミンは、単環であっても、二環であっても、或いは多環であってもよい。環状アミンの例としては、ピロリジン及びピペリジンがある。
【００９２】
「ハロ」又は「ハロゲン」とは、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードのことをいう。
【００９３】
「炭素環」及び「炭素環式リング」はいずれも、任意の安定な３、４、５、６、又は７員の単環又は二環又は７、８、９、１０、１１、１２、又は１３員の二環又は三環のリングのことであって、好ましくは、３〜１０員の単環又は二環、より好ましくは、３〜７員の単環、さらに好ましくは、３〜６員の単環であり、これらのリングのいずれもが、飽和、部分的に不飽和、又は不飽和（芳香環）であってもよい。この炭素環の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロブテニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘプテニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、アダマンチル、シクロオクチル、シクロオクテニル、シクロオクタジエニル、［３．３．０］ビシクロオクタン、［４．３．０］ビシクロノナン、［４．４．０］ビシクロデカン、［２．２．２］ビシクロオクタン、フルオレニル、フェニル、ナフチル、インダニル、アダマンチル、及びテトラヒドロナフチルがある。上に示したように、架橋リングも炭素環の定義に含まれる（例えば、［２．２．２］ビシクロオクタン）。架橋リングは、１つ以上の炭素原子が２つの隣接していない炭素原子に結合したときに生じる（例えば、１つ又は２つの炭素原子架橋）。架橋は常に単環を三環へ変換する。リングが架橋された場合、リングに列挙される置換基は、架橋上にも存在していてもよい。
【００９４】
「シクロアルキル」は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、及びシクロオクチルなど、飽和したリングに指定された数の炭化水素原子を含む。Ｃ３−８シクロアルキルは、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、及びＣ８シクロアルキル基を含み、好ましくは、Ｃ３−６シクロアルキルである。
【００９５】
「アリール」とは、任意の安定な６、７、８、９、１０、１１、１２、又は１３員の単環、二環、又は三環のリングであって、１つよりも多いリングが存在する場合に、少なくとも１つのリングが芳香環であるもののことをいう。アリールの例としては、フルオレニル、フェニル、ナフチル、インダニル、アダマンチル、及びテトラヒドロナフチルがある。
【００９６】
「複素環」及び「ヘテロ環式リング」はいずれも、任意の安定な５、６、又は７員の単環又は二環又は７、８、９、又は１０員の二環のヘテロ環式リングのことであり、それは、飽和、部分的に不飽和、又は不飽和（芳香環）であって、炭素原子とＮ、Ｏ、及びＳからなるグループから無関係に選択された１、２、３、又は４つのリングへテロ原子からなり、上記で定義したヘテロ環状リングのいずれかがベンゼン環と融合した任意の二環のグループを含む。Ｎのグループは、Ｎ、ＮＨ、又はＮ置換基であってもよく、選択されたリングに依存し、置換基が列挙された場合は置換基に依存する。窒素及び硫黄へテロ原子は、任意に酸化されていてもよい（例えば、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、及びＮ−Ｏ）。ヘテロ環リングは、安定な構造となる任意のヘテロ原子又は炭素原子において、そのペンダント基に結合していてもよい。ここで説明されるヘテロ環リングは、結果として得られる化合物が安定であるならば、炭素又は窒素原子上に置換されていてもよい。複素環中の窒素は、任意に第四級であってもよい。複素環中のＳとＯの合計数が１を上回る場合は、これらのヘテロ原子は相互に隣接していないことが望ましい。一般的に、複素環中のＳとＯの合計数は１よりも大きくない。架橋したリングは、複素環の定義にも含まれる。架橋したリングは、１以上の原子（すなわち、Ｃ、Ｏ、Ｎ、又はＳ）が２つの隣接していない炭素又は窒素原子に結合するときに生じる。架橋の例としては、１つの炭素原子、２つの炭素原子、１つの窒素原子、２つの窒素原子、及び炭素−窒素基がある。架橋は常に単環リングを三環リングに変換することを意味する。リングが架橋された場合、リングに列挙される置換基は、架橋上にも存在していてもよい。特定の好適な実施形態において、複素環は５〜１０員、より好ましくは５〜６員であって、５員がさらにより好ましい。
【００９７】
「ヘテロアリール」とは、任意の安定な５、６、７、８、９、１０、１１、又は１２員の単環、二環、又は三環の芳香族のヘテロ環リングであって、炭素原子とＮ、Ｏ、及びＳからなるグループから無関係に選択された１、２、３、又は４つのヘテロ原子からなるものをいう。ヘテロアリール基が二環又は三環である場合は、２つ又は３つのリングの少なくとも１つはヘテロ原子を含んでいなければならないが、両方又はすべての３つがそれぞれ１つ以上のヘテロ原子を含んでいてもよい。ヘテロアリール基が二環又は三環である場合は、１つのリングのみが芳香環でなければならない。Ｎのグループは、Ｎ、ＮＨ、又はＮ置換基であってもよく、選択されたリングに依存し、置換基が列挙された場合は置換基に依存する。窒素及び硫黄へテロ原子は、任意に酸化されていてもよい（例えば、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、及びＮ−Ｏ）。ヘテロ環リングは、安定な構造となる任意のヘテロ原子又は炭素原子において、そのペンダント基に結合していてもよい。ここで説明されるヘテロアリールリングは、結果として得られる化合物が安定であるならば、炭素又は窒素原子上に置換されていてもよい。
【００９８】
複素環の例としては、アクリジニル、アゾシニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンズオキサゾリル、ベンズオキサゾリニル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイミダゾリニル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］テトラヒドロフラニル、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イサチノイル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、メチレンジオキシフェニル、モルフォリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキシインドリル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリドニル、４−ピペリドニル、ピペロニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾリル、ピリドイミダゾリル、ピリドチアゾリル、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒロドフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾリル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、及びキサンテニルがある。同様に、例えば、上記の複素環を含んだ融合環とスピロ化合物がある。
【００９９】
本明細書で用いられるところの「患者」という用語は、哺乳類、好ましくはヒトを含む動物を指す。「哺乳類」は典型的に医療的管理下にあることが好ましい、恒温動物（例えば、ヒト及び家畜）を含む。例は、ネコ、イヌ、ウマ、ウシ及びヒトと、ヒトのみとを含む。
【０１００】
「治療（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」又は「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」は、疾患状態の患者、好ましくは哺乳類を治療することを含み、（ａ）特に、かかる動物は疾患状態としてまだ診断されていないが、前記疾患状態になりやすくされている場合に、前記疾患状態が哺乳類で生じることを予防するステップ、（ｂ）前記疾患状態を阻害する、例えば、該疾患状態の発達を停止するステップ、及び／又は、（ｃ）前記疾患状態を軽減する、例えば、所望のエンドポイントに達するまで前記疾患状態の退縮を行うステップを含む。治療は、疾患の症状を寛解すること（例えば、苦痛又は不快感の軽減）も含み、かかる寛解することは、前記疾患（例えば、原因、伝播、発現等）に直接的に影響を及ぼしている場合があるか、あるいは直接的に影響を及ぼしていない場合がある。
【０１０１】
「薬学的に許容可能な塩」は開示された化合物の誘導体を指し、親の化合物は、その酸又は塩基の塩にすることによって改変される。薬学的に許容可能な塩の例は、アミンのような塩基性残基の鉱酸又は有機酸の塩、カルボン酸のような酸性残基のアルカリ塩又は有機塩等を含む。前記薬学的に許容可能な塩は、例えば、非毒性の無機酸又は有機酸から形成された従来の前記親の化合物の非毒性塩又は第４級アンモニウム塩を含む。例えば、かかる従来の非毒性塩は、１，２−エタンジスルホン酸、２−アセトキシ安息香酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、酢酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、重炭酸、炭酸、クエン酸、エデト酸、エタンジスルホン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、グリコリルアルサニル（ｇｌｙｃｏｌｌｙａｒｓａｎｉｌｉｃ）酸、ヘキシルレゾルシン（ｈｅｘｙｌｒｅｓｏｒｃｉｎｉｃ）酸、ヒドラバム（ｈｙｄｒａｂａｍｉｃ）酸、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸、ヒドロキシマレイン酸、ヒドロキシナフトエ酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリルスルホン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ナプシル（ｎａｐｓｙｌｉｃ）酸、硝酸、シュウ酸、パモ酸、パントテン酸、フェニル酢酸、リン酸、ポリガラクツロン酸、プロピオン酸、サリチル酸、ステアリン酸、サブ酢酸（ｓｕｂａｃｅｔｉｃ）、コハク酸、スルファミン酸、スルファニル酸、硫酸、タンニン酸、酒石酸及びトルエンスルホン酸から選択された無機酸及び有機酸から誘導されたものを含む。
【０１０２】
本発明の薬学的に許容可能な塩は、従来の化学的手法によって、塩基性又は酸性の原子団を含む前記親の化合物から合成される場合がある。一般的に、かかる塩は、これらの化合物の遊離酸又は塩基と、水又は有機溶媒か、あるいはこれら２つの混合物中の適切な塩基又は酸の化学量論量とを反応することによって調製される場合があり、一般的に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール又はアセトニトリルのような非水溶媒が有用である。適切な塩の一覧は、レミントンの薬学、第１８版、Ｍａｃｋ出版社、ペンシルバニア州イーストン、１９９０、ｐ１４４５で見られ、開示されたものは本明細書で引用により取り込まれる。
【０１０３】
「治療上の有効量」は、本明細書で列挙された徴候を治療するために単独又は組み合わせで投与された際に、有効な本発明の化合物の量を含む。「治療上の有効量」は、所望の徴候を治療するために有効な請求項に記載の化合物の組み合わせの量も含む。化合物の前記組み合わせは相乗的な組み合わせの場合がある。例えば、Ｃｈｏｕ及びＴａｌａｌａｙ、Ａｄｖ．  Ｅｎｚｙｍｅ  Ｒｅｇｕｌ．、２２：２７−５５（１９８４）によって説明されたような相乗効果は、組み合わせで投与された際の前記化合物の効果が単剤として単独で投与された際の前記化合物の相加効果よりも大きいときに生じる。一般的に、相乗効果は前記化合物の至適濃度以下で最も明確に示される。相乗効果は、個別の成分と比較して、前記組み合わせの細胞毒性の低下、効果の増大その他のいくつかの薬効に関しての場合がある。
【０１０４】
本発明の前記化合物は、医療分野で十分に確立された従来技術のいずれかによって有効量で投与される場合がある。例えば、化学式Ｉ又はＩＩの前記化合物を含む本発明の方法で供された前記化合物は、活性剤と、該活性剤の作用の部位（ｓｉｔｅ  ｏｒ  ｓｉｔｅ（ｓ））とを患者の体内で接触することをもたらすいずれかの手段によって投与される場合がある。前記化合物は、個別の治療剤か、治療剤の組み合わせかのいずれかの医薬品と組み合わせて、使用するために有用な従来の手段のいずれかによって投与される場合がある。例えば、それらは医薬品組成物の単独の活性剤として投与される場合があるか、あるいはそれらはその他の治療上の活性成分と組み合わせて用いられる場合がある。
【０１０５】
本発明の化合物は、選択された投与経路、例えば、経口又は非経口に適応したさまざまの剤形で哺乳類の宿主に投与される場合がある。この点に関して、非経口投与は、静脈内と、筋肉内と、皮下と、眼内と、滑膜内と、経皮、眼、舌下及び頬側を含む経上皮と、眼、皮膚、眼球、直腸を含む局部と、呼吸、エアゾールを介する鼻からの吸入と、直腸全身性との経路による投与を含む。
【０１０６】
前記活性剤は、例えば、不活性希釈剤か、吸収可能な食用担体かとともに経口投与される場合があるか、硬殻又は軟殻のゼラチンカプセルで封入される場合があるか、錠剤中に圧縮される場合があるか、あるいは特別食の食物とともに直接的に取り込まれる場合がある。経口投与治療のために、前記活性剤は賦形剤とともに取り込まれ、摂取可能な錠剤、口内錠、トローチ剤、カプセル剤、エリキシル剤、懸濁剤、シロップ剤、ウエハー（ｗａｆｅｒ）剤等の剤形で用いられる場合がある。かかる治療上の有用な組成物中の活性剤量は適切な投与量が得られるであろうものが好ましい。本発明による好ましい組成物又は製剤は、経口投与単位剤形が、約０．１ｍｇから約１０００ｍｇまでの活性剤（と、活性剤の範囲の全ての組み合わせ及び部分的組み合わせと、これらの特別な量の活性剤のと）を含むように調製される場合がある。
【０１０７】
前記錠剤、トローチ剤、ピル、カプセル剤等は、トラガカントゴム、アカシア、トウモロコシ澱粉又はゼラチンのような結合剤か、リン酸二カルシウムのような賦形剤か、トウモロコシ澱粉、馬鈴薯澱粉、アルギン酸等のような崩壊剤か、ステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤か、ショ糖、乳糖又はサッカリンのような甘味料か、ペパーミント、ウィンターグリーンの油又はサクランボ矯臭のような矯臭剤かのうち、１種類又は２種類以上を含む場合もある。前記投与単位剤形はカプセル剤である際には、それは上述のタイプの物質に加えて液体の担体を含む場合がある。その他のさまざまな物質は、コーティング剤として存在するか、あるいは投与単位の物理的形状を改変することが場合がある。例えば、錠剤、ピル又はカプセル剤は、シェラック（ｓｈｅｌｌａｃ）、砂糖又は両方でコーティングされる場合がある。シロップ剤又はエリキシル剤は、前記活性剤、甘味料としてのショ糖、防腐剤としてのメチル及びプロピルパラベン、サクランボ又はオレンジ風味のような色素及び矯臭剤を含む場合がある。当然、投与単位剤形のいずれかを調製するのに用いられた物質のいずれかは、薬学的に純粋であり、供された量において実質的に非毒性であることが好ましい。さらに、前記活性剤は、徐放性製剤及び処方に取り込まれる場合がある。
【０１０８】
前記活性剤は、非経口投与又は腹腔内投与される場合もある。遊離塩基又は薬学的に許容可能な塩としての前記活性剤の溶液は、ヒドロキシプロピルセルロースのような界面活性剤を用いて適切に混合した水で調製される場合がある。分散剤は、グリセロール、液体のポリエチレングリコール及びこれらの混合物と、油とで調製される場合もある。貯蔵及び使用の通常条件下で、これらの製剤は微生物の成長を防止するための防腐剤を含む場合がある。
【０１０９】
注射可能な使用に適切な医薬品は、例えば、無菌の水溶液又は分散剤と、無菌の注射可能な溶液又は分散剤の即時調製のための滅菌の粉末とを含む。全ての場合で、剤形は容易に注射可能にするための無菌の液体であることが好ましい。製造及び貯蔵の条件下で安定であることが好ましく、細菌及び真菌のような微生物の汚染作用を防止することが好ましい。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、ポリエチレングリコール、液体のポリエチレングリコール等）、これらの適切な混合物及び植物油を含む、溶媒又は分散媒の場合がある。適切な流動性は、例えば、レシチンのようなコーティングを使用すること、分散剤の場合に必要とされる粒子サイズを維持すること、及び、界面活性剤を使用することによって維持される場合がある。微生物の前記作用を防止することは、さまざまな抗菌剤及び抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサール等によって達成される場合がある。多くの場合で、等張剤、例えば、砂糖又は塩化ナトリウムを含むことが好ましいであろう。注射可能な組成物の長期間の吸収は、遅延性吸収剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンを使用することによって達成される場合がある。
【０１１０】
無菌の注射可能な溶液は、必要な場合には濾過滅菌の後に、上記に列挙されたさまざまなその他の成分とともに適切な溶媒中に必要量の前記活性剤を取り込むことによって調製される場合がある。一般的に、分散剤は、塩基性分散媒と、上記に列挙された成分のうちの必要とされるその他の成分とを含む無菌の媒体に無菌の活性成分を取り込むことによって調製される場合がある。無菌の注射可能な溶液製剤のための無菌の粉末の場合には、好ましい調製方法は、前もって滅菌濾過されたこれらの溶液から前記活性成分に加えて所望の追加成分のいずれかの粉末を生産する真空乾燥及び凍結乾燥の技術を含む。
【０１１１】
本発明の治療剤は、単独か、薬学的に許容可能な担体との組み合わせかで患者に投与される場合がある。上記で言及されたように、活性成分及び担体の相対比は、例えば、前記化合物の溶解性及び化学的性質と、選択された投与経路と、標準的な薬務とによって決定される場合がある。
【０１１２】
本発明の前記化合物の投与量は、例えば、特定の薬剤の薬動力学的特徴と、投与の方法及び経路と、受容者の年齢、健康状態及び体重と、症状の性質及び程度と、併用治療の種類と、治療の頻度と、所望の効果とのようなさまざまな因子に依存して変化する場合がある。一般的に低投与量が最初に用いられ、必要な場合には、環境下で所望の効果が達成されるまで、少量の増分ずつ増加される場合がある。一般的に言って、経口投与はより高い投与量を必要とする場合がある。
【０１１３】
本発明の前記化合物の適切な前記投与量は当業者によって容易に確認できるであろうが、本明細書で以前に提供されたように、本発明の前記化合物、好ましくは化学式Ｉの化合物及び／又はこの薬学的に許容可能な塩の投与量は、典型的には、約０．００１ミリグラムから約１０００ミリグラムまでと、この範囲及びこの特定の投与量の全ての組み合わせ及び部分的組み合わせとに及ぶ場合がある。前記投与量は、本発明の前記化合物又は薬学的に許容可能な塩の約０．０１ミリグラムから約１００ミリグラムまでの場合があることが好ましく、約０．０１ミリグラムから約１０ミリグラムまでがより好ましい。
【０１１４】
治療で用いるのに必要とされる前記化合物又は活性型の塩か、これらの誘導体かの量は、選択された特定の塩でだけでなく、投与経路と、治療されている症状の性質と、患者の年齢及び状態とでも変化するであろうし、最終的には主治医又は臨床医の裁量となるであろうとさらに認識されるであろう。
【０１１５】
所望の投与は、単回投与か、適切な間隔で投与される分割投与、例えば、１日あたり２回、３回、４回又はそれ以上の分割用量（ｓｕｂ−ｄｏｓｅｓ）かで都合よく提供される場合がある。前記部分投与そのものは、例えば、吸入器からの複数回の吸入のような大雑把に一定間隔で行われる多くの個別投与か、あるいは眼への複数の滴を適用することによってさらに分割される場合がある。
【０１１６】
前記投与は、当業者に周知の技術によって前記化合物を徐放性にすることよって提供される場合もある。
【０１１７】
例えば、高血圧、肺高血圧、アテローム性動脈硬化、卒中、狭心症、心不全、心筋保護、動脈閉塞、末梢動脈疾患、末梢循環障害、血管攣縮、勃起不全、急性痛、慢性痛、認知症、アルツハイマー病、パーキンソン病、神経変性、喘息、筋萎縮性側索硬化症、脊髄傷害、関節リウマチ、骨関節炎、骨粗鬆症、乾癬症、多発性硬化症、糖尿病、過活動膀胱のような泌尿器疾患、前立腺肥大症、転移、癌、緑内障、高眼圧症、網膜症、自己免疫疾患、ウイルス感染症、骨関節症、関節リウマチ及び／又は骨粗鬆症の治療で有用な医薬品キットは、１個又は２個以上の滅菌容器内に、本発明のベンゾ［ｄ］オキサゾール及び／又はベンゾ［ｄ］チアゾール化合物の治療上の有効量を含み、本発明の範囲内でもある。前記容器の滅菌は当業者に周知の従来の滅菌法を用いて行われる場合がある。前記滅菌容器の材料は、別々の容器か、所望の場合には、ＵＮＩＶＩＡＬ（商標）の２つに区切られた容器（Ａｂｂｏｔｔ  Ｌａｂｓ、イリノイ州シカゴから入手可能）によって例示されるような１個又は２個以上の複数に区切られた容器かを含む場合がある。かかるキットは、所望の場合には、例えば、当業者に容易に明らかになるであろうような１種類又は２種類以上の薬学的に許容可能な塩、成分を混合するための追加のバイアル等のようなさまざまな従来の医薬品キットの前記成分のうちの１種類又は２種類以上をさらに含む場合がある。投与されるべき前記成分の分量を示す挿入物又は標識のいずれかの説明書、投与のための指針、及び／又は、前記成分を混合するための指針は前記キットに含まれる場合もある。
【０１１８】
本発明の錠剤の候補例は以下のようなものである。
【０１１９】
【表１】
0005611826.tif 000012
【０１２０】
本発明のカプセル剤の候補例は以下のようなものである。
【０１２１】
【表２】
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【０１２２】
上記のカプセルにおいて、前記活性成分は適切な粒子サイズを有する。前記結晶性の乳糖及び微結晶性のセルロースは互いに均一に混合され、篩に掛けられ、その後、前記タルク及びステアリン酸マグネシウムは混合される。最終の混合物は適切なサイズの硬ゼラチンカプセル中に充填される。
【０１２３】
本発明の注射液の候補例は以下のようなものである。
【０１２４】
【表３】
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【０１２５】
合成
本発明の化合物は、有機合成の当業者の間で既知の種々の方法により準備することができる（例えば、米国特許第６４７６０６０号公報、J Med Chem 2004, 47, 627.を参照）。本発明の化合物は、合成有機化学の分野で既知の合成法とともに、又は、当業者により理解されるようなその変形によって、以下で説明される方法を用いて合成可能である。好適な方法としては、限定されるものではないが、以下で説明されるものがある。本発明と関連して開示されるすべての方法は、ミリグラム、グラム、マルチグラム、キログラム、マルチキログラム、又は工業生産スケールを含む、任意のスケールで実施されることが意図されている。反応は、転換がもたらされるために好適に用いられる試薬と原料に適した溶媒中で行われる。有機合成の当業者により、分子に存在する官能性が計画された転換と整合性がとれるべきであることが理解されるだろう。これには、本発明の望まれた化合物を得るために、合成ステップの順番を変更し、又はある特定のプロセススキームを別のものに優先して選択する判断がときには必要とされる。直ちに理解されるように、存在する官能基は、合成の進行中に保護基を有していてもよい。保護基は、それ自体が、ヒドロキシル基やカルボキシ基などの官能基に選択的に付加され外されることが可能な化学的官能基として知られている。この保護基は、化合物がさらされる化学反応条件に対してその官能基を不活性にならしめるために、化合物中に存在している。種々の保護基のいずれも、本発明に用いることができる。好適な保護基としては、ベンジルオキシカルボニル基とターシャリブチルジメチルシリル基がある。本発明に従って用いることのできる、このほかの好適な保護基は、Greene, T.W. and Wuts, P.G.M., Protective Groups in Organic Synthesis 3rd Ed., Wiley & Sons, 1991.  又は、Kocienski, P.J., Protecting Groups, 3rd Ed., Georg Thieme Verag, Stuttgart, 2005.  に記載されている。
【０１２６】
本発明の化合物は、以下の方法により準備することができる。置換基は、別に定義されない限り、又はこの技術分野で明白でない限り、式（Ｉ）と同様である。このほかの代表的な方法は、以下の実験例の部において見出される。
【０１２７】
以下に説明されるスキームにおいて、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ、及びＺは、上記で定義されたとおりである。このほかの変形は、この技術分野の当業者によって、それらが用いられる文脈によって理解される。
【０１２８】
【化１１】
0005611826.tif 000015
【０１２９】
このように、スキーム１において、ハロゲン原子Ｚ（Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩ）を有する適切に置換されたピリミジンは、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４、ＰｄＣｌ２（Ｐｈ３Ｐ）２、Ｐｄ２ｄｂａ３、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆなどのパラジウム触媒の化学量論量又は触媒量の存在下において、適切に官能化された３−又は４−置換アニリンとカップリング可能である。通常、塩基（例えば、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、Ｋ３ＰＯ４、Ｅｔ３Ｎ、ＮａＯｔＢｕ、ＫＯｔＢｕ、など）も存在し、反応は適切な溶媒（ＤＣＭ、ＴＨＦ、ＤＭＥ、ＤＭＦ、ＤＭＡＣ、ＣＨ３ＣＮ、ジオキサン、トルエン、ベンゼン、など）中で行われる。さらに、ＢＩＮＡＰ、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノビフェニル、ジシクロヘキシルホスフィノビフェニル、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、ＸＡＮＴＰＨＯＳ、トリフェニルアルシンなどのリガンドを添加してもよい。反応は、不活性雰囲気下（Ｎ２又はアルゴン）で５０〜１２０℃の間の温度で行われる。反応混合物は、つぎに、１２時間で通常は十分であるが約２時間から最大４８時間の範囲の時間、適切な温度に維持される（例えば、Yang, B.H.; Buchwald, S. L. J. Organomet. Chem． 1999, 576, 125-46  及び  Wolfe, J.P.; Tomori, H.; Sadighi, J.P.; Yin, J.; Buchwald, S.L. J. Org. Chem. 2000, 65, 1158-1174  を参照）。その代わりに、反応は、封管中でマイクロ波を照射して行ってもよい。これらの反応は通常、１１０〜１８０℃の間の温度で、通常は２０分で十分であるが５分から２時間の範囲の時間、行われる。反応生成物は、溶媒抽出、クロマトグラフィー、結晶化、蒸留などの標準的な技術を用いて分離、精製可能である。
【０１３０】
【化１２】
0005611826.tif 000016
【０１３１】
本発明の別の実施例をスキーム２に示す。Ｃ−２に離脱基（Ｚ＝Ｃｌ又はＳＭｅ）を含む４−置換されたピリミジンは、適切に官能化された３−又は４−置換されたアニリンと、加熱下で、ニート又は適切な溶媒中（ＤＣＭ、ＴＨＦ、ＤＭＥ、ＤＭＦ、ＤＭＡＣ、ＣＨ３ＣＮ、ＤＭＳＯ、ジオキサン、トルエン、ベンゼン、など）のいずれかで、カップリング可能である。反応は、不活性雰囲気下（Ｎ２又はアルゴン）で７０〜１９０℃の間の温度で行われる。反応混合物は、つぎに、１２時間で通常は十分であるが約１時間から最大４８時間の範囲の時間、適切な温度に維持される。その代わりに、反応は、封管中でマイクロ波を照射して行ってもよい。これらの反応は通常、１１０〜１８０℃の間の温度で、通常は２時間で十分であるが５分から８時間の範囲の時間、行われる。反応生成物は、溶媒抽出、クロマトグラフィー、結晶化、蒸留などの標準的な技術を用いて分離、精製可能である。
【０１３２】
【化１３】
0005611826.tif 000017
【０１３３】
本発明の別の実施例をスキーム３に示す。この４−置換されたピリミジン（Ｘ＝Ｃｌ、ＳｎＭｅ３）は、適切に置換さえたアリール基と、Ｚが（Ｘ＝Ｃｌに対して）Ｂ（ＯＲ）２、Ｌｉ、ＭｇＨａｌ、ＳｎＲ３、ＺｎＨａｌ、ＳｉＲ３などの金属又は半金属であり、又はＺが（Ｘ＝ＳｎＭｅ３に対して）Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉなどのハロゲンであってもよいという、金属で触媒されたクロスカップリング条件下で、カップリング可能である。カップリングは、適切な溶媒（例えば、ＴＨＦ、ＤＭＥ、トルエン、ＭｅＣＮ、ＤＭＦ、Ｈ２Ｏなど）中において、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４などの均一触媒によって、又はパラジウム炭素などの不均一触媒によって、促進されてもよい。通常は、Ｋ２ＣＯ３、ＮＥｔ３などの塩基もまた、反応混合物中に存在する。ＣｓＦなど、このほかの促進剤も用いられてもよい。反応混合物は、室温に維持され、又は３０℃から１５０℃の間の温度に加熱される。反応混合物は、つぎに、通常は１８時間で十分であるが約４時間から最大４８時間の範囲の時間、適切な温度に維持される（実施例１、Miyaura, N.; Suzuki, A. Chem. Rev. 1995, 95, 2457-2483; 2. Farina, V.; Krishnamurthy, V.; Scott, W. J. The S tille reaction. Organic Reactions 1997, 50, 1-652  を参照）。その代わりに、反応は、封管中でマイクロ波を照射して行ってもよい。これらの反応は通常、１１０〜１８０℃の間の温度で、通常は２０分で十分であるが５分から２時間の範囲の時間、行われる。反応生成物は、溶媒抽出、クロマトグラフィー、結晶化、蒸留などの標準的な技術を用いて分離、精製可能である。
【０１３４】
【化１４】
0005611826.tif 000018
【０１３５】
本発明の別の実施例をスキーム４に示す。適切に置換されたハロトリアゾール（Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩ）は、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４、ＰｄＣｌ２（Ｐｈ３Ｐ）２、Ｐｄ２ｄｂａ３、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆなどのパラジウム触媒の化学量論量又は触媒量の存在下において、アミン又はアリール環とカップリング可能である。通常、塩基（例えば、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、Ｋ３ＰＯ４、Ｅｔ３Ｎ、ＮａＯｔＢｕ、ＫＯｔＢｕ、など）も存在し、反応は適切な溶媒（ＤＣＭ、ＴＨＦ、ＤＭＥ、ＤＭＦ、ＤＭＡＣ、ＣＨ３ＣＮ、ジオキサン、トルエン、ベンゼン、など）中で行われる。さらに、ＢＩＮＡＰ、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノビフェニル、ジシクロヘキシルホスフィノビフェニル、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、ＸＡＮＴＰＨＯＳ、トリフェニルアルシンなどのリガンドを添加してもよい。反応は、不活性雰囲気下（Ｎ２又はアルゴン）で５０〜１２０℃の間の温度で行われる。反応混合物は、つぎに、１２時間で通常は十分であるが約２時間から最大４８時間の範囲の時間、適切な温度に維持される。反応は、封管中でマイクロ波を照射して行ってもよい。これらの反応は通常、１１０〜１８０℃の間の温度で、通常は２０分で十分であるが５分から２時間の範囲の時間、行われる。反応生成物は、溶媒抽出、クロマトグラフィー、結晶化、蒸留などの標準的な技術を用いて分離、精製可能である。
【０１３６】
その代わりに、ハロゲン（Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）は、熱付加／脱離反応において、アミンによって置換されてもよい。これらの反応は、溶媒としてアミン求核試薬を用いて、又は追加の塩基（例えば、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、Ｋ３ＰＯ４、Ｅｔ３Ｎ、ＮａＯｔＢｕ、ＫＯｔＢｕ、など）の存在下において化学量論量のアミン求核試薬を用いて、実施されてもよい。反応は適切な溶媒（ＤＣＭ、ＴＨＦ、ＤＭＥ、ＤＭＦ、ＤＭＡＣ、ＣＨ３ＣＮ、ジオキサン、トルエン、ベンゼン、など）中、不活性雰囲気下（Ｎ２又はアルゴン）で１００〜１９０℃の間の温度で行われる。反応混合物は、つぎに、１２時間で通常は十分であるが約２時間から最大４８時間の範囲の時間、適切な温度に維持される。反応は、封管中でマイクロ波を照射して行ってもよい。これらの反応は通常、１１０〜１８０℃の間の温度で、通常は１時間で十分であるが１時間から２時間の範囲の時間、行われる。反応生成物は、溶媒抽出、クロマトグラフィー、結晶化、蒸留などの標準的な技術を用いて分離、精製可能である。
【０１３７】
本発明の化合物の立体異性体は、その対応物よりも、より強力なカンナビノイド受容体拮抗薬である可能性がある。したがって、立体異性体は、本発明に含まれる。必要とされる場合には、ラセミ物質の分離は、キラルカラムを用いたＨＰＬＣによって、或いは、Wilen， S． H． Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions 1972, 308に記載されているような分離剤を用いた分離又は鏡像異性的に純粋な酸と塩基を用いた分離によって、実施可能である。本発明のキラル化合物は、キラル触媒又はキラル配位子、例えば、Jacobsen， E． Ace． Chem． Res． 2000, 33, 421-431、又は不斉合成の当業者に知られたこのほかのエナンチオ選択的反応とジアステレオ選択的反応及び試薬を用いて直接合成されてもよい。
【０１３８】
本発明のこのほかの特徴は、本発明を説明するために与えられ本発明を限定する意図のない、下記の説明と代表的な実施形態の中で明らかになるだろう。
［実施例］
明確に別段の定めをした場合を除き、実験手順は以下の条件下で行った。全ての作業は室温、又は１８−２５℃の範囲の温度である大気温度で行った。溶媒の蒸発は、ロータリーエバポレーターを用いて、減圧下（６００−４０００パスカル：４．５−３０ｍｍ．Ｈｇ）で、６０℃までの浴温で行った。反応過程は、薄膜クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によって追跡され、反応時間は例示のためにのみ記載された。全ての最終生成物の構造と純度は、以下の技術の少なくとも１つによって保証される：ＴＬＣ、質量分析、核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトロメトリー、又はＨＰＬＣ分析。記載のある場合、収率は例示のためのみである。記載のある場合、ＮＭＲデータは、主要な特徴的なプロトンのデルタ（δ）値の形式であり、内部標準としてのテトラメチルシラン（ＴＭＳ）に対して１００万分の１（ｐｐｍ）で記載され、望ましい溶媒を用いて４００ＭＨｚで測定した。標準的な略記を用い、シグナルの形は、ｓ．一重線；ｄ．二重線；ｔ．三重線；ｍ．多重線；ｂｒ．広幅線；などとした。化学記号は通常の意味を有し、以下の略記を用いた：ｖ（体積）、ｗ（重量）、ｂ．ｐ．（沸点）、ｍ．ｐ．（融点）、Ｌ（リットル）、ｍＬ（ミリリットル）、ｇ（グラム）、ｍｇ（ミリグラム）、ｍｏｌ（モル）、ｍｍｏｌ（ミリモル）、ｅｑ（等量）。
【実施例１】
【０１３９】
２−フルオロ−４−（２−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリル
【０１４０】
【化１５】
0005611826.tif 000019
式１−１
【０１４１】
第Ｉ部：
２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル
【０１４２】
【化１６】
0005611826.tif 000020
式１−２
【０１４３】
基本手順Ａ：ハロゲン化アリールからのアリールボロン酸エステルの調製。
【０１４４】
４−ブロモ−２−フルオロベンゾニトリル（４．００ｇ，２０ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（６．６０ｇ，２６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（ＣＨ２Ｃｌ２）（０．８２ｇ，１．０ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（５．８９ｇ，６０ｍｍｏｌ）、及びＤＭＳＯ（２０ｍＬ）の混合物は、封管中で、１００℃で一晩加熱された。反応混合物は、室温まで冷却され、水で希釈され、酢酸エチルで抽出された（２回）。混合された有機溶液は、無水ＭｇＳＯ４で乾燥され、真空下で濃縮され、油が得られた。この物質はシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製され、所望の生成物が黄色固体として得られた。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.68 (d, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 1.37 (s, 12H)。
第ＩＩ部：
４−（２−クロロピリミジン−４−イル）−２−フルオロベンゾニトリル
【０１４５】
【化１７】
0005611826.tif 000021
式１−３
【０１４６】
基本手順Ｂ：２，４−ジクロロピリミジン（dicholoripyrimidine）と、アリールボロン酸エステル又はアリールボロン酸の鈴木カップリング。
【０１４７】
２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（２．４７ｇ，１０ｍｍｏｌ）、２，４−ジクロロピリミジン（１．６４ｇ，１１ｍｍｏｌ），Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．５８ｇ，０．５０ｍｍｏｌ），Ｋ２ＣＯ３（２Ｍ水溶液１５ｍＬ）、及びＤＭＥ（３０ｍＬ）の混合物は、Ａｒで１０分間パージされた後、封管中で、９０℃で一晩過熱された。反応混合物は室温まで冷却され、ＥｔＯＡｃで抽出された（２回）。混合された有機溶液は、無水ＭｇＳＯ４で乾燥され、真空下で濃縮され、油が得られた。この物質は、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製され、所望の生成物が乳白色固体として得られた。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.85 (d, 1H), 8.09 (d, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.87 (dd, 1H), 7.75 (d, 1H)。
第ＩＩＩ部：
３−メチル−１−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
【０１４８】
【化１８】
0005611826.tif 000022
式１−４
【０１４９】
５−メチル−１−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
【０１５０】
【化１９】
0005611826.tif 000023
式１−５
【０１５１】
基本手順Ｃ：３−又は５−置換−１−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾールの調製。
【０１５２】
４−フルオロ−１−ニトロベンゼン（０．２８ｇ，２．０ｍｍｏｌ）、３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（０．１８ｇ，２．２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．５５ｇ，４．０ｍｍｏｌ）、及びＤＭＦ（２ｍＬ）の混合物は、７０℃で一晩加熱された。反応混合物は室温まで冷却され、水で希釈され、ＥｔＯＡｃで抽出された（３回）。有機溶液は無水ＭｇＳＯ４で乾燥され、真空下で濃縮され、固体が得られた。この物質はシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製され、主生成物として、３−メチル−１−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾールが得られた。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.59 (s, 1H), 8.39 (d, 2H), 7.88 (d, 2H), 2.53 (s, 3H)。さらに、６５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いた溶離で、副生成物として、５−メチル−１−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾールが得られた。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.34 (d, 2H), 7.93 (s, 1H), 7.66 (d, 2H), 2.59 (s, 3H)。
第ＩＶ部：
４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アニリン
【０１５３】
【化２０】
0005611826.tif 000024
式１−６
【０１５４】
基本手順Ｄ：水素化による４−（３−置換−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アニリンの調製。
【０１５５】
３−メチル−１−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（０．２４ｇ，１．２ｍｍｏｌ）、５％Ｐｔ／Ｃ、及びＭｅＯＨ（１２ｍＬ）の混合物は、室温で、Ｈ２雰囲気下で、一晩撹拌された。反応混合物はセリットで濾過され、真空下で濃縮され、さらに精製されることなしに、所望の生成物が淡黄色固体として得られた。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.31 (s, 1H), 7.40 (d, 2H), 6.77 (d, 2H), 2.51 (s, 3H)。
第Ｖ部
基本手順Ｅ：４− 置換アニリンを用いた４−置換−２−クロロピリミジンの置換。
【０１５６】
２−エトキシエタノール（１．６ｍＬ）中の４−（２−クロロピリミジン−４−イル）−２−フルオロベンゾニトリル（０．２３ｇ，１．０ｍｍｏｌ）と４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アニリン（０．１７ｇ，１．０ｍｍｏｌ）の混合物は、封管中で、１９０℃で１時間（又は含水２−エトキシエタノールを用いた場合は、１２０℃で一晩）過熱された。反応混合物は室温まで冷却され、水で希釈された。沈殿物は濾過され、水で洗浄され、大気下で乾燥され、所望の生成物が黄色固体として得られた。1H NMR (MeOH-d4, 400 MHz) δ 9.33 (brs, 1H), 8.53 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.90 (d, 2H), 7.83 (dd, 1H), 7.68 (d, 2H), 7.37 (d, 1H), 2.45 (s, 3H)。MS (ESI) 372.23 (M+H)。
【実施例２】
【０１５７】
３−（４−フェニルピリミジン−２−イルアミノ）ベンズアミド
【０１５８】
【化２１】
0005611826.tif 000025
式２−１
【０１５９】
３−（４−フェニルピリミジン−２−イルアミノ）ベンズアミドは、３−アミノベンズアミドと２−クロロ−４−フェニルピリミジンを用いて、手順Ｅに従って得られ、前記２−クロロ−４−フェニルピリミジンは、２，４−ジクロロピリミジンとフェニルボロン酸から、手順Ｂに従って調製された。MS (ESI) 291.1 (M+H)。
【実施例３】
【０１６０】
３−（４−（３−（フェニルアミノ）フェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）ベンズアミド
【０１６１】
【化２２】
0005611826.tif 000026
式３−１
【０１６２】
３−（４−（３−（フェニルアミノ）フェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）ベンズアミドは、３−アミノベンズアミドと３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−Ｎ−フェニルアニリンを用いて、手順Ｅに従って得られ、前記３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−Ｎ−フェニルアニリンは、Ｎ−フェニル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリンと２，４−ジクロロピリミジンから、手順Ｂに従って調製された。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 9.78 (s, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.44 (t, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.95-7.93 (m, 2H), 7.61 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.41-7.23 (m, 7H), 7.18-7.16 (dd, 1H), 6.90-6.86 (m, 1H)。MS (ESI) 382 (M+H)。
【実施例４】
【０１６３】
Ｎ−（３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（３−（フェニルアミノ）フェニル）ピリミジン−２−アミン
【０１６４】
【化２３】
0005611826.tif 000027
式４−１
【０１６５】
Ｎ−（３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（３−（フェニルアミノ）フェニル）ピリミジン−２−アミンは、３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）アニリンと３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−Ｎ−フェニルアニリンを用いて、手順Ｅに従って得られ、前記３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−Ｎ−フェニルアニリンは、Ｎ−フェニル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリンと２，４−ジクロロピリミジンから、手順Ｂに従って調製された。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.59 (s, 1H), 8.57 (d, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.41 (t, 1H), 7.37-7.32 (m, 1H), 7.26-7.21 (m, 3H), 7.14 (d, 2H), 6.86 (t, 1H)。MS (ESI) 406 (M+H)。
【実施例５】
【０１６６】
１−メチル−３−（４−フェニルピリミジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
【０１６７】
【化２４】
0005611826.tif 000028
式５−１
【０１６８】
１−メチル−３−（４−フェニルピリミジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドは、３−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドと２−クロロ−４−フェニルピリミジンを用いて、手順Ｅに従って得られた。MS (ESI) 295.1 (M+H)。
【実施例６】
【０１６９】
Ｎ−（４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（３−（フェニルアミノ）フェニル）ピリミジン−２−アミン
【０１７０】
【化２５】
0005611826.tif 000029
式６−１
【０１７１】
Ｎ−（４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（３−（フェニルアミノ）フェニル）ピリミジン−２−アミンは、４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）アニリンと３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−Ｎ−フェニルアニリンを用いて、手順Ｅに従って得られ、前記３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−Ｎ−フェニルアニリンは、Ｎ−フェニル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリンと２，４−ジクロロピリミジンから、手順Ｂに従って調製された。MS (ESI) 406 (M+Η)。
【実施例７】
【０１７２】
Ｎ−（４−フェニルピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−アミン
【０１７３】
【化２６】
0005611826.tif 000030
式７−１
【０１７４】
Ｎ−（４−フェニルピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−アミンは、１Ｈ−インダゾール−６−アミンと２−クロロ−４−フェニルピリミジンを用いて、手順Ｅに従って得られた。MS (ESI) 288.3 (M+H)。
【実施例８】
【０１７５】
４−（２−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−２−モルホリノベンゾニトリル
【０１７６】
【化２７】
0005611826.tif 000031
式８−１
【０１７７】
基本手順Ｆ：第一級アミン又は第二級アミンを用いたフッ化アリールの置換。
【０１７８】
ＤＭＳＯ（０．２ｍＬ）中の２−フルオロ−４−（２−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリル（０．０３７ｇ，０．１０ｍｍｏｌ）、モルホリン（０．０３５ｇ，０．４０ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（０．０２８ｇ，０．２０ｍｍｏｌ）の混合物は、開始フッ化物がなくなるまで（１〜２４時間）、封管中で、１９０℃で過熱された。反応混合物は室温まで冷却され、水で希釈された。沈殿物は濾過され、水で洗浄され、大気下で乾燥され、所望の生成物が黄色固体として得られた。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 10.04 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.70 (d, 1H), 7.99 (d, 2H), 7.94 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.77 (d, 2H), 7.61 (d, 1H), 3.85 (m, 4H), 3.31 (m, 4H), 2.39 (s, 3H)。MS (ESI) 439.26 (M+H)。
【実施例９】
【０１７９】
４−（２−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル
【０１８０】
【化２８】
0005611826.tif 000032
式９−１
【０１８１】
４−（２−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンゾニトリルは、２−フルオロ−４−（２−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリルと１−メチルピペラジンを用いて、手順Ｆに従って得られた。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 9.95 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.62 (d, 1H), 7.92 (d, 2H), 7.86 (d, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.70 (d, 2H), 7.52 (d, 1H), 2.63 (m, 4H), 2.32 (s, 3H), 2.28 (m, 4H), 2.23 (s, 3H)。MS (ESI) 452.31 (M+H)。
【実施例１０】
【０１８２】
２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−４−（２−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリル
【０１８３】
【化２９】
0005611826.tif 000033
式１０−１
【０１８４】
２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−４−（２−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリルは、２−フルオロ−４−（２−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリルとピペリジン−４−オールを用いて、手順Ｆに従って得られた。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 10.00 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.66 (d, 1H), 7.97 (d, 2H), 7.94 (s, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.74 (d, 2H), 7.56 (d, 1H), 4.77 (d, 1H), 3.70 (m, 1H), 3.52 (m, 2H), 3.06 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 1.94 (m, 2H), 1.63 (m, 2H)。MS (ESI) 453.18 (M+H)。
【実施例１１】
【０１８５】
４−（２−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−２−（ピペリジン−１−イル）ベンゾニトリル
【０１８６】
【化３０】
0005611826.tif 000034
式１１−１
【０１８７】
４−（２−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−２−（ピペリジン−１−イル）ベンゾニトリルは、２−フルオロ−４−（２−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリルとピペリジンを用いて、手順Ｆに従って得られた。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 9.93 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.66 (d, 1H), 7.97 (d, 2H), 7.91 (s, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.74 (d, 2H), 7.56 (d, 1H), 3.25 (m, 4H), 2.37 (s, 3H), 1.74 (m, 4H), 1.60 (m, 2H)。MS (ESI) 437.27 (M+H)。
【実施例１２】
【０１８８】
４−（２−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−２−（ピロリジン−１−イル）ベンゾニトリル
【０１８９】
【化３１】
0005611826.tif 000035
式１２−１
【０１９０】
４−（２−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−２−（ピロリジン−１−イル）ベンゾニトリルは、２−フルオロ−４−（２−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリルとピロリジンを用いて、手順Ｆに従って得られた。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 9.99 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.64 (d, 1H), 7.98 (d, 2H), 7.74 (d, 2H), 7.67 (d, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.44 (d, 1H), 3.65 (m, 4H), 2.37 (s, 3H), 2.01 (m, 4H)。MS (ESI) 423.29 (M+H)。
【実施例１３】
【０１９１】
２−（ベンジルアミノ）−４−（２−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリル
【０１９２】
【化３２】
0005611826.tif 000036
式１３−１
【０１９３】
２−（ベンジルアミノ）−４−（２−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリルは、２−フルオロ−４−（２−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリルとベンジルアミンを用いて、手順Ｆに従って得られた。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 9.94 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.60 (d, 2H), 7.92 (d, 2H), 7.71 (d, 2H), 7.68 (d, 1H), 7.39 (m, 3H), 7.31 (m, 4H), 7.20 (m, 1H), 7.10 (m, 1H), 4.59 (d, 1H), 2.34 (s, 3H)。MS (ESI) 459.19 (M+H)。
【実施例１４】
【０１９４】
２−（ジエチルアミノ）−４−（２−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリル
【０１９５】
【化３３】
0005611826.tif 000037
式１４−１
【０１９６】
２−（ジエチルアミノ）−４−（２−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリルは、２−フルオロ−４−（２−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリルとジエチルアミンを用いて、手順Ｆに従って得られた。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.57 (d, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.86 (d, 2H), 7.72 (s, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.62 (d, 2H), 7.41 (d, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.21 (d, 1H), 3.55 (q, 4H), 2.53 (s, 3H), 1.29 (t, 6H)。MS (ESI) 425.28 (M+H)。
【実施例１５】
【０１９７】
２−（ジメチルアミノ）−４−（２−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリル
【０１９８】
【化３４】
0005611826.tif 000038
式１５−１
【０１９９】
２−（ジメチルアミノ）−４−（２−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリルは、２−フルオロ−４−（２−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリルとジメチルアミン（ＴＨＦ溶液）を用いて、手順Ｆに従って得られた。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.58 (d, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.87 (d, 2H), 7.70 (d, 1H), 7.66 (d, 2H), 7.45 (d, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.22 (d, 1H), 3.20 (s, 6H), 2.53 (s, 3H)。MS (ESI) 397.30 (M+H)。
【実施例１６】
【０２００】
２−（イソプロピルアミノ）−４−（２−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリル
【０２０１】
【化３５】
0005611826.tif 000039
式１６−１
【０２０２】
２−（イソプロピルアミノ）−４−（２−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリルは、２−フルオロ−４−（２−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリルとイソプロピルアミンを用いて、手順Ｆに従って得られた。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.54 (d, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.84 (d, 2H), 7.60 (d, 2H), 7.51 (d, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.24 (dd, 1H), 7.17 (d, 1H), 4.53 (d, 1H), 3.87 (m, 1H), 2.50 (s, 3H), 1.33 (d, 6H)。MS (ESI) 411.23 (M+H)。
【実施例１７】
【０２０３】
２−（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−４−（２−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリル
【０２０４】
【化３６】
0005611826.tif 000040
式１７−１
【０２０５】
２−（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−４−（２−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリルは、２−フルオロ−４−（２−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリルとピペリジン−３−オールを用いて、手順Ｆに従って得られた。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 10.03 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.66 (d, 1H), 7.99 (d, 2H), 7.96 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.75 (d, 2H), 7.57 (d, 1H), 5.03 (d, 1H), 3.72 (m, 1H), 3.62 (m, 1H), 3.50 (m, 1H), 2.85 (m 1H), 2.72 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 1.97 (m, 1H), 1.85 (m, 1H), 1.65 (m, 1H), 1.30 (m, 1H)。MS (ESI) 453.13 (M+H)。
【実施例１８】
【０２０６】
２−フルオロ−５−（２−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリル
【０２０７】
【化３７】
0005611826.tif 000041
式１８−１
【０２０８】
第Ｉ部：
２−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル
【０２０９】
【化３８】
0005611826.tif 000042
式１８−２
【０２１０】
２−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリルは、５−ブロモ−２−フルオロベンゾニトリルとビス（ピナコラト）ジボロンを用いて、手順Ａに従って得られた。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.10 (d, 1H), 8.05 (m, 1H), 7.23 (t, 1H), 1.37 (s, 12H)。
第ＩＩ部：
５−（２−クロロピリミジン−４−イル）−２−フルオロベンゾニトリル
【０２１１】
【化３９】
0005611826.tif 000043
式１８−３
【０２１２】
５−（２−クロロピリミジン−４−イル）−２−フルオロベンゾニトリルは、２−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリルと２，４−ジクロロピリミジン（dicholorrpyrimidine）を用いて、手順Ｂに従って得られた。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.53 (d, 1H), 8.21 (m, 1H), 8.15 (m, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.19 (t, 1H)。
第ＩＩＩ部：
２−フルオロ−５−（２−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリルは、５−（２−クロロピリミジン−４−イル）−２−フルオロベンゾニトリルと４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アニリンを用いて、手順Ｅに従って得られた。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 10.02 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.72 (d, 1H), 8.67 (d, 1H), 8.50 (m, 1H), 7.96 (d, 2H), 7.76 (m, 3H), 7.58 (d, 1H)。MS (ESI) 372.20 (M+H)。
【実施例１９】
【０２１３】
５−（２−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−２−モルホリノベンゾニトリル
【０２１４】
【化４０】
0005611826.tif 000044
式１９−１
【０２１５】
５−（２−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−２−モルホリノベンゾニトリルは、２−フルオロ−５−（２−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリルとモルホリンを用いて、手順Ｆに従って得られた。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 9.98 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.64 (d, 1H), 8.58 (d, 1H), 8.47 (dd, 1H), 8.02 (d, 2H), 7.80 (d, 2H), 7.57 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 3.86 (m, 4H), 3.37 (m, 4H), 2.42 (s, 3H)。MS (ESI) 439.31 (M+H)。
【実施例２０】
【０２１６】
５−（２−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル
【０２１７】
【化４１】
0005611826.tif 000045
式２０−１
【０２１８】
５−（２−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンゾニトリルは、２−フルオロ−５−（２−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリルと１−メチルピペラジンを用いて、手順Ｆに従って得られた。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 9.91 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.58 (d, 1H), 8.50 (d, 1H), 8.38 (dd, 1H), 7.96 (d, 2H), 7.74 (d, 2H), 7.49 (d, 1H), 7.30 (d, 1H), 3.32 (m, 4H), 2.52 (m, 4H), 2.37 (s, 3H), 2.26 (s, 3H)。MS (ESI) 452.28 (M+H)。
【実施例２１】
【０２１９】
２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−（２−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリル
【０２２０】
【化４２】
0005611826.tif 000046
式２１−１
【０２２１】
２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−（２−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリルは、２−フルオロ−５−（２−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリルとピペリジン−４−オールを用いて、手順Ｆに従って得られた。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 9.90 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.57 (d, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.35 (d, 1H), 7.96 (d, 2H), 7.74 (d, 2H), 7.48 (d, 1H), 7.30 (d, 1H), 4.80 (brs, 1H), 3.72 (m, 1H), 3.55 (m, 2H), 3.10 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 1.90 (m, 2H), 1.57 (m, 2H)。MS (ESI) 453.25 (M+H)。
【実施例２２】
【０２２２】
５−（２−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−２−（ピペリジン−１−イル）ベンゾニトリル
【０２２３】
【化４３】
0005611826.tif 000047
式２２−１
【０２２４】
５−（２−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−２−（ピペリジン−１−イル）ベンゾニトリルは、２−フルオロ−５−（２−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリルとピペリジンを用いて、手順Ｆに従って得られた。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 9.71 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.18 (dd, 1H), 7.77 (d, 2H), 7.54 (d, 2H), 7.29 (d, 1H), 7.09 (d, 1H), 3.11 (m, 4H), 2.17 (s, 3H), 1.51 (m, 4H), 1.40 (m, 2H)。MS (ESI) 437.28 (M+H)。
【実施例２３】
【０２２５】
２−（ジエチルアミノ）−５−（２−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリル
【０２２６】
【化４４】
0005611826.tif 000048
式２３−１
【０２２７】
２−（ジエチルアミノ）−５−（２−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリルは、２−フルオロ−５−（２−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリルとジエチルアミンを用いて、手順Ｆに従って得られた。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.47 (d, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.26 (d, 1H), 8.12 (dd, 1H), 7.85 (d, 2H), 7.65 (d, 2H), 7.26 (d, 1H), 7.11 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 3.63 (q, 4H), 2.53 (s, 3H), 1.32 (t, 6H)。MS (ESI) 425.39 (M+H)。
【実施例２４】
【０２２８】
２−（Ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−５−（２−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリル
【０２２９】
【化４５】
0005611826.tif 000049
式２４−１
【０２３０】
２−（Ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−５−（２−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリルは、２−フルオロ−５−（２−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリルとｔ−ブチルアミンを用いて、手順Ｆに従って得られた。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 10.60 (brs, 1H), 8.80 (brs, 1H), 8.15 (brs, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.82 (d, 2H), 7.64 (d, 2H), 3.42 (s, 3H), 1.45 (s, 9H)。MS (ESI) 425.15 (M+H)。
【実施例２５】
【０２３１】
２−（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−（２−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリル
【０２３２】
【化４６】
0005611826.tif 000050
式２５−１
【０２３３】
２−（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−（２−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリルは、２−フルオロ−５−（２−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリルとピペリジン−３−オールを用いて、手順Ｆに従って得られた。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 9.78 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.24 (dd, 1H), 7.84 (d, 2H), 7.62 (d, 2H), 7.36 (d, 1H), 7.17 (d, 1H), 4.84 (d, 1H), 3.55 (m, 2H), 3.43 (m, 1H), 2.85 (m, 1H), 2.67 (m, 1H), 2.24 (s, 3H), 1.85 (m, 1H), 1.70 (m, 1H), 1.50 (m, 1H), 1.20 (m, 1H)。MS (ESI) 453.16 (M+H)。
【実施例２６】
【０２３４】
２−（３−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）−５−（２−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリル
【０２３５】
【化４７】
0005611826.tif 000051
式２６−１
【０２３６】
２−（３−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）−５−（２−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリルは、２−フルオロ−５−（２−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリルとピペリジン−３−イルメタノールを用いて、手順Ｆに従って得られた。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 9.91 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.57 (d, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.38 (dd, 1H), 7.97 (d, 2H), 7.74 (d, 2H), 7.49 (d, 1H), 7.28 (d, 1H), 4.58 (m, 1H), 3.68 (m, 2H), 3.40 (m, 2H), 2.95 (m, 1H), 2.72 (m 1H), 2.55 (s, 2H), 2.37 (s, 3H), 1.65 (m, 1H), 1.18 (m, 1H)。MS (ESI) 467.27 (M+H)。
【実施例２７】
【０２３７】
２−（４−ベンジル−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−（２−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリル
【０２３８】
【化４８】
0005611826.tif 000052
式２７−１
【０２３９】
２−（４−ベンジル−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−（２−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリルは、２−フルオロ−５−（２−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリルと４−ベンジルピペリジン−４−オールを用いて、手順Ｆに従って得られた。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.40 (d, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.74 (d, 2H), 7.54 (d, 2H), 7.38 (s, 1H), 7.28 (m, 2H), 7.23 (d, 1H), 7.19 (m, 3H), 7.03 (d, 1H), 7.01 (d, 1H), 3.49 (m, 2H), 3.18 (m, m, 2H), 2,78 (s, 2H), 2.43 (s, 3H), 1.90 (m, 1H), 1.63 (m, 2H)。MS (ESI) 543.12 (M+H)。
【実施例２８】
【０２４０】
５−（２−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−２−（４−フェニルピペリジン−１−イル）ベンゾニトリル
【０２４１】
【化４９】
0005611826.tif 000053
式２８−１
【０２４２】
５−（２−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−２−（４−フェニルピペリジン−１−イル）ベンゾニトリルは、２−フルオロ−５−（２−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリルと４−フェニルピペリジンを用いて、手順Ｆに従って得られた。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 9.92 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.58 (d, 1H), 8.52 (d, 1H), 8.40 (dd, 1H), 7.98 (d, 2H), 7.75 (d, 2H), 7.51 (d, 1H), 7.35 (m, 5H), 7.22 (m, 1H), 3.86 (m, 2H), 3.10 (m, 2H), 2.80 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 1.95 (m, 2H), 1.85 (m, 2H)。MS (ESI) 513.32 (M+H)。
【実施例２９】
【０２４３】
５−（２−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−２−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）ベンゾニトリル
【０２４４】
【化５０】
0005611826.tif 000054
式２９−１
【０２４５】
５−（２−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−２−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）ベンゾニトリルは、２−フルオロ−５−（２−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリルと１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカンを用いて、手順Ｆに従って得られた。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 9.91 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.58 (d, 1H), 8.50 (d, 1H), 8.38 (dd, 1H), 7.96 (d, 2H), 7.74 (d, 2H), 7.50 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 3.95 (s, 4H), 3.41 (m, 4H), 2.37 (s, 3H), 1.83 (m, 4H)。MS (ESI) 495.15 (M+H)。
【実施例３０】
【０２４６】
５−（２−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−２−フェノキシベンゾニトリル
【０２４７】
【化５１】
0005611826.tif 000055
式３０−１
【０２４８】
５−（２−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−２−フェノキシベンゾニトリルは、２−フルオロ−５−（２−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリルとフェノールを用いて、マイクロ波が照射され、手順Ｆに従って得られた。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.46 (d, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.74 (d, 2H), 7.55 (d, 2H), 7.40 (m, 2H), 7.29 (s, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.08 (m, 3H), 6.88 (d, 1H), 2.43 (s, 3H)。MS (ESI) 446.26 (M+H)。
【実施例３１】
【０２４９】
２−メトキシ−５−（２−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリル
【０２５０】
【化５２】
0005611826.tif 000056
式３１−１
【０２５１】
２−メトキシ−５−（２−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリルは、Ｋ２ＣＯ３がない状態で、２−フルオロ−５−（２−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリルとＭｅＯＮａを用いて、手順Ｆに従って得られた。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.55 (s, 1H), 8.34 (d, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.64 (d, 2H), 7.47 (d, 2H), 6.95 (m, 2H), 3.61 (s, 3H), 2.46 (s, 3H)。MS (ESI) 384.23 (M+H)。
【実施例３２】
【０２５２】
２−（２−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−４−モルホリノベンゾニトリル
【０２５３】
【化５３】
0005611826.tif 000057
式３２−１
【０２５４】
第Ｉ部：
４−メトキシ−Ｎ−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミン
【０２５５】
【化５４】
0005611826.tif 000058
式３２−２
【０２５６】
エトキシエタノール（５０ｍＬ）に２−クロロ−４−メトキシピリミジン（２ｇ，１３．８ｍｍｏｌ）を含む溶液に、４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アニリン（１．７ｇ，１０．６ｍｍｏｌ）が添加された。反応物は、７５℃で１６時間温められ、冷却され、水とＥｔＯＡｃで希釈された。層を分離させ、水層はＥｔＯＡｃで抽出された（４回）。混合された有機物は乾燥され（ＭｇＳＯ４）、濃縮され、ほぼ無色の固体が得られ、これはＨＰＬＣ分析により均一であり、さらに精製せずに用られた。
第ＩＩ部：
４−クロロ−Ｎ−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミン
【０２５７】
【化５５】
0005611826.tif 000059
式３２−３
【０２５８】
濃ＨＣｌ（５０ｍＬ）中に４−メトキシ−Ｎ−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミン（４ｇ，１４．２ｍｍｏｌ）を含む溶液は、ＨＰＬＣ分析で判定したときに開始物質がなくなるまで（〜１２時間）、９０℃で放置された（aged）。前記反応物は、真空下で濃縮され、ほぼ無色の固体が得られ、これはＥｔ２Ｏを用いて粉末にされ、真空下で乾燥され、さらに精製せずに用いられた。
【０２５９】
粗固体残渣はＰＯＣｌ３（５０ｍＬ）に添加され、ＨＰＬＣ分析で判定したときに開始物質がなくなるまで９０℃に温められた。得られた溶液は、真空下で加熱され、黄色残渣が得られ、前記黄色残渣はＥｔＯＡｃに溶解され、慎重に、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で中和された。層は分離され、水層はＥｔＯＡｃで抽出された（２回）。混合された有機物は乾燥され（ＭｇＳＯ４）、濃縮され、表題の化合物が淡黄色固体（〜３ｇ）として得られ、これはさらに精製せずに用いられた。
第ＩＩＩ部：
Ｎ−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（トリメチルスタンニル）ピリミジン−２−アミン
【０２６０】
【化５６】
0005611826.tif 000060
式３２−４
【０２６１】
４−クロロ−Ｎ−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミン（３．０ｇ，１０．５ｍｍｏｌ）、ヘキサメチルジスタンナン（３．３ｍＬ，１５．５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１．２１ｇ，１．１ｍｍｏｌ）、及びＴＨＦ（１００ｍＬ）の混合物は脱気され、アルゴン下で、８０℃で１２時間加熱された。反応混合物はＥｔＯＡｃで希釈され、食塩水で洗浄された。有機層は分離され、乾燥され（ＭｇＳＯ４）、濃縮され、Ｎ−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（トリメチルスタンニル）ピリミジン−２−アミンが得られ、さらに精製せずに用いられた。MS (ESI) 417.0 (M+Η)。
第ＩＶ部：
２−ブロモ−４−モルホリノベンゾニトリル
【０２６２】
【化５７】
0005611826.tif 000061
式３２−５
【０２６３】
２−ブロモ−４−モルホリノベンゾニトリルは、２−ブロモ−４−フルオロベンゾニトリルとモルホリンを用いて、手順Ｆに従って得られた。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.47 (d, 1H), 7.06 (d, 1H), 6.78 (dd, 1H), 3.84 (m, 4H), 3.29 (m, 4H)。MS (ESI) 267.14及び269.17 (M+H)。
第Ｖ部：
基本手順Ｇ：置換臭化フェニルとアルキルトリメチルスタンナンのスティルカップリング。
【０２６４】
ＴＨＦ（２ｍＬ）中に、２−ブロモ−４−モルホリノベンゾニトリル（０．０８０ｇ，０．３０ｍｍｏｌ）、Ｎ−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（トリメチルスタンニル）ピリミジン−２−アミン（０．１３ｇ，０．３０ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０３５ｇ，０．０３ｍｍｏｌ）を含む混合物は、封管中で、９０℃で一晩過熱された。反応混合物は室温まで冷却され、濾過された。濾液は、黄色固体になるまで濃縮された。前記の物質はシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（８５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製され、所望の生成物が黄色固体として得られた。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.50 (d, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.74 (d, 2H), 7.71 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.49 (d, 2H), 7.21 (d, 1H), 7.17 (d, 1H), 6.87 (dd, 1H), 3.79 (m, 4H), 3.27 (m, 4H), 2.42 (s, 3H)。MS (ESI) 439.30 (M+H)。
【実施例３３】
【０２６５】
２−（２−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−５−モルホリノベンゾニトリル
【０２６６】
【化５８】
0005611826.tif 000062
式３３−１
【０２６７】
２−ブロモ−５−モルホリノベンゾニトリル
【０２６８】
【化５９】
0005611826.tif 000063
式３３−２
【０２６９】
２−ブロモ−５−モルホリノベンゾニトリルは、２−ブロモ−５−フルオロベンゾニトリルとモルホリンを用いて、手順Ｆに従って調製された。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.53 (d, 1H), 7.12 (d, 1H), 6.99 (dd, 1H), 3.88 (m, 4H), 3.18 (m, 4H)。MS (ESI) 267.07及び269.07 (M+H)。
【０２７０】
２−（２−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−５−モルホリノベンゾニトリルは、Ｎ−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（トリメチルスタンニル）ピリミジン−２−アミンと２−ブロモ−５−モルホリノベンゾニトリルを用いて、手順Ｇに従って調製された。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.45 (d, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.76 (m, 3H), 7.51 (d, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.08 (dd, 1H), 3.81 (m, 4H), 3.22 (m, 4H), 2.42 (s, 3H)。MS (ESI) 439.31 (M+H)。
【実施例３４】
【０２７１】
２−（２−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−６−モルホリノベンゾニトリル
【０２７２】
【化６０】
0005611826.tif 000064
式３４−１
【０２７３】
２−ブロモ−６−モルホリノベンゾニトリル
【０２７４】
【化６１】
0005611826.tif 000065
式３４−２
【０２７５】
２−ブロモ−６−モルホリノベンゾニトリルは、２−ブロモ−６−フルオロベンゾニトリルとモルホリンを用いて、手順Ｆに従って調製された。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.36 (t, 1H), 7.31 (d, 1H), 6.98 (d, 1H), 3.92 (m, 4H), 3.24 (m, 4H)。MS (ESI) 267.02及び268.97 (M+H)。
【０２７６】
２−（２−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−６−モルホリノベンゾニトリルは、Ｎ−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（トリメチルスタンニル）ピリミジン−２−アミンと２−ブロモ−６−モルホリノベンゾニトリルを用いて、手順Ｇに従って調製された。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.51 (d, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.75 (d, 2H), 7.56 (m, 2H), 7.53 (d, 2H), 7.50 (d, 1H), 7.10 (m, 2H), 3.87 (m, 4H), 3.19 (m, 4H), 2.43 (s, 3H)。MS (ESI) 439.27 (M+H)。
【実施例３５】
【０２７７】
４−（ジメチルアミノ）−３−（２−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリル
【０２７８】
【化６２】
0005611826.tif 000066
式３５−１
【０２７９】
３−ブロモ−４−（ジメチルアミノ）ベンゾニトリル
【０２８０】
【化６３】
0005611826.tif 000067
式３５−２
【０２８１】
３−ブロモ−４−（ジメチルアミノ）ベンゾニトリルは、３−ブロモ−４−フルオロベンゾニトリルとジメチルアミン（ＴＨＦ溶液）を用いて、手順Ｆに従って調製された。1HNMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.82 (d, 1H), 7.54 (dd, 1H), 7.03 (d, 1H), 2.94 (s, 6H)。MS (ESI) 225.13及び227.10 (M+H)。
【０２８２】
４−（ジメチルアミノ）−３−（２−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリルは、Ｎ−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（トリメチルスタンニル）ピリミジン−２−アミンと３−ブロモ−４−（ジメチルアミノ）ベンゾニトリルを用いて、手順Ｇに従って得られた。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.65 (s, 1H), 8.22 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.86 (d, 2H), 7.62 (d, 2H), 7.59 (d, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 2.82 (s, 6H), 2.48 (s, 3H)。MS (ESI) 397.24 (M+H)。
【実施例３６】
【０２８３】
４−（２−（４−（３−Ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−２−フルオロベンゾニトリル
【０２８４】
【化６４】
0005611826.tif 000068
式３６−１
【０２８５】
第Ｉ部：
３−Ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
【０２８６】
【化６５】
0005611826.tif 000069
式３６−２
【０２８７】
基本手順Ｈ：置換トリアゾールの合成
３−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾールは、チオセミカルバジド、塩化ピバロイル、及び硝酸を用いて、Jones, R. G.; Ainsworth, C. J. Am. Chem. Soc, 1955, 77, 1538に記載された一般的な合成方法によって、得られた。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.01 (br s, 1H), 1.45 (s, 9H)。
第ＩＩ部：
３−Ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
【０２８８】
【化６６】
0005611826.tif 000070
式３６−３
【０２８９】
３−Ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾールは、３−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾールと４−フルオロ−１−ニトロベンゼンを用いて、手順Ｃに従って、単一の生成物として得られ、精製は不要であった。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.60 (s, 1H), 8.39 (d, 2H), 7.92 (d, 2H), 1.47 (s, 9H)。
第ＩＩＩ部：
４−（３−Ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アニリン
【０２９０】
【化６７】
0005611826.tif 000071
式３６−４
【０２９１】
４−（３−Ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アニリンは、３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾールから、手順Ｄに従って得られた。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.20 (s, 1H), 7.32 (d, 2H), 6.67 (d, 2H), 1.36 (s, 9H)。
第ＩＶ部：
４−（２−（４−（３−Ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−２−フルオロベンゾニトリルは、４−（２−クロロピリミジン−４−イル）−２−フルオロベンゾニトリルと４−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アニリンを用いて、手順Ｅに従って得られた。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 10.07 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.72 (d, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.24 (dd, 1H), 8.15 (dd, 1H), 7.95 (d, 2H), 7.77 (d, 2H), 7.62 (d, 1H), 1.37 (s, 9H)。MS (ESI) 414.30 (M+H)。
【実施例３７】
【０２９２】
２−（４−（４−フェニルピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）アセトアミド
【０２９３】
【化６８】
0005611826.tif 000072
式３７−１
【０２９４】
第Ｉ部：
２−（４−（４−フェニルピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）酢酸
【０２９５】
【化６９】
0005611826.tif 000073
式３７−２
【０２９６】
基本手順Ｉ：マイクロ波を用いたアミノ基によるハロゲンの置換
２−クロロ−４−フェニルピリミジン（０．１９ｇ，１．０ｍｍｏｌ）、２−（４−アミノフェニル）酢酸（０．３８ｇ，２．５ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．３８ｍＬ，２．０ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（３．０ｍＬ）、及び水（１．０ｍＬ）の混合物は、封管中に加えられ、マイクロ波（バイオタージ，モデル：イニシエーター）で、１６０℃で１０時間過熱された。反応混合物はエーテルで希釈され、食塩水で洗浄された。有機層は分離され、乾燥され（ＭｇＳＯ４）、濃縮され、収率７７％で、２−（４−（４−フェニルピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）酢酸が得られた。MS (ESI) 306 (M+H)。
第ＩＩ部：
ジクロロエタン（１０ｍＬ）中に２−（４−（４−フェニルピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）酢酸（９０ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）を含む混合物に、ＳＯＣｌ２（０．０８ｍＬ，１．２ｍｍｏｌ）が滴下しながら添加された。混合物は８５℃で１時間還流され、室温まで冷却され、０．５Ｍアンモニアを含むジオキサン（５ｍＬ）で反応を停止させた。混合物は室温で１時間撹拌され、水で希釈された。反応混合物は、ＥｔＯＡｃで抽出された（３回）。混合された有機物は乾燥され（ＭｇＳＯ４）、濃縮され、粗成生物が得られ、前記粗生成物はシリカゲルのクロマトグラフィ（酢酸エチル／ヘキサン）によって精製され、２−（４−（４−フェニルピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）アセトアミドが得られた。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 9.61 (s, 1H), 8.54 (d, 1H), 8.26-8.15 (m, 2H), 7.74 (d, 2H), 7.59-7.54 (m, 3H), 7.40 (d, 2H), 7.20 (d, 2H), 6.84 (br s, 1H), 3.32 (s, 2H)。MS (ESI) 305 (M+H)。
【実施例３８】
【０２９７】
５−（２−（４−（３−Ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ベンゾニトリル
【０２９８】
【化７０】
0005611826.tif 000074
式３８−１
【０２９９】
第Ｉ部：
５−ブロモ−２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ベンゾニトリル
【０３００】
【化７１】
0005611826.tif 000075
式３８−２
【０３０１】
５−ブロモ−２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ベンゾニトリルは、５−ブロモ−２−フルオロベンゾニトリルとピペリジン−４−オールを用いて、手順Ｆに従って得られた。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.67 (d, 1H), 7.56 (dd, 1H), 6.92 (d, 1H), 3.95 (m, 1H), 3.47 (m, 2H), 3.04 (m, 2H), 2.09 (m, 2H), 1.81 (m, 2H), 1.44 (d, 1H)。MS (ESI) 281.06及び283.04 (M+H)。
第ＩＩ部：
２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル
【０３０２】
【化７２】
0005611826.tif 000076
式３８−３
【０３０３】
２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリルは、５−ブロモ−２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ベンゾニトリルとビス（ピナコラト）ジボロンを用いて、手順Ａに従って得られた。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.98 (d, 1H), 7.83 (dd, 1H), 6.95 (d, 1H), 3.90 (m, 1H), 3.56 (m, 2H), 3.07 (m, 2H), 2.40 (brs, 1H), 2.05 (m, 2H), 1.78 (m, 2H), 1.31 (s, 12H)。MS (ESI) 329.20 (M+H)。
第ＩＩＩ部：
５−（２−クロロピリミジン−４−イル）−２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ベンゾニトリル
【０３０４】
【化７３】
0005611826.tif 000077
式３８−４
【０３０５】
５−（２−クロロピリミジン−４−イル）−２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ベンゾニトリルは、２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリルと２，４−ジクロロピリミジン（dicholorrpyrimidine）を用いて、手順Ｂに従って得られた。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.64 (d, 1H), 8.33 (d, 1H), 8.22 (dd, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 4.02 (m, 1H), 3.70 (m, 2H), 3.26 (m, 2H), 2.13 (m, 2H), 1.85 (m, 2H), 1.49 (d, 1H)。MS (ESI) 315.10及び317.11 (M+H)。
第ＩＶ部：
５−（２−（４−（３−Ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ベンゾニトリルは、５−（２−クロロピリミジン−４−イル）−２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ベンゾニトリルと４−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アニリンを用いて、手順Ｅに従って得られた。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 9.90 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.57 (d, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.38 (dd, 1H), 7.97 (d, 2H), 7.75 (d, 2H), 7.49 (d, 1H), 7.31 (d, 1H), 3.73 (m, 1H), 3.58 (m, 2H), 3.12 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 1.59 (m, 2H), 1.37 (s, 9H)。MS (ESI) 495.38 (M+H)。
【実施例３９】
【０３０６】
５−（２−（４−（３−ブロモ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ベンゾニトリル
【０３０７】
【化７４】
0005611826.tif 000078
式３９−１
【０３０８】
第Ｉ部：
３−ブロモ−１−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
【０３０９】
【化７５】
0005611826.tif 000079
式３９−２
【０３１０】
３−ブロモ−１−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾールは、３−ブロモ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾールと４−フルオロ−１−ニトロベンゼンを用いて、手順Ｃに従って、単一の生成物として得られ、精製は不要であった。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.60 (s, 1H), 8.44 (d, 2H), 7.91 (d, 2H)。
第ＩＩ部：
４−（３−ブロモ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アニリン
【０３１１】
【化７６】
0005611826.tif 000080
式３９−３
【０３１２】
基本手順Ｊ：還元による４−（３−ブロモ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アニリンの調製。
【０３１３】
３−ブロモ−１−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（０．５１ｇ，１．９ｍｍｏｌ）、ＳｎＣｌ２−２Ｈ２Ｏ（２．１４ｇ，９．５ｍｍｏｌ）、及びＥｔＯＨ（４ｍＬ）の混合物は、４時間加熱還流された。反応混合物は室温まで冷却され、ＮａＯＨ（２Ｍ水溶液）でｐＨ７−９まで塩基性化された。得られた沈殿物はセリットで濾過され、ＥｔＯＨで洗浄された。ＥｔＯＨ濾液は真空下で濃縮され、粗残渣は水に溶解され、ＥｔＯＡｃで抽出された（３回）。混合された有機物は乾燥され（ＭｇＳＯ４）、真空下で濃縮され、所望の生成物が白色固体として得られた。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.28 (s, 1H), 7.40 (d, 2H), 6.79 (d, 2H), 3.90 (br s, 2H)。
第ＩＩＩ部：
５−（２−（４−（３−ブロモ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ベンゾニトリルは、５−（２−クロロピリミジン−４−イル）−２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ベンゾニトリルと４−（３−ブロモ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アニリンを用いて、手順Ｅに従って得られた。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 9.98 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 8.58 (d, 1H), 8.49 (d, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.00 (d, 2H), 7.76 (d, 2H), 7.51 (d, 1H), 7.30 (d, 1H), 4.75 (brs, 1H), 3.62 (m, 1H), 3.55 (m, 2H), 3.11 (m, 2H), 2.34 (m, 2H), 1.60 (m, 2H)。MS (ESI) 517.21及び519.21 (M+H)。
【実施例４０】
【０３１４】
２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−（２−（４−（３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリル
【０３１５】
【化７７】
0005611826.tif 000081
式４０−１
【０３１６】
基本手順Ｋ：３−ブロモ−１−置換−１，２，４−トリアゾールと、アリールボロン酸又はアリールホウ酸の鈴木反応。
【０３１７】
５−（２−（４−（３−ブロモ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ベンゾニトリル（０．０５２ｇ，０．１０ｍｍｏｌ）、ピリジン−４−イルボロン酸（０．０３７ｇ，０．３０ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．０８３ｇ，０．６０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０１２ｇ，０．０１ｍｍｏｌ）、トルエン（０．６０ｍＬ）、及びＭｅＯＨ（０．１５ｍＬ）の混合物は、封管中で、マイクロ波照射により、１４０℃で２時間加熱された。反応混合物は室温まで冷却され、濾過された。濾液は、黄色固体になるまで濃縮された。この物質はシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（２０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製され、所望の生成物が淡黄色固体として得られた。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.67 (d, 2H), 8.53 (d, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.23 (d, 1H), 8.01 (d, 2H), 7.82 (d, 2H), 7.67 (d, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.07 (d, 1H), 7.04 (d, 1H), 3.92 (m, 1H), 3.57 (m, 2H), 3.13 (m, 2H), 3.03 (m, 1H), 2.05 (m, 2H), 1.75 (m, 2H)。MS (ESI) 516.34 (M+H)。
【実施例４１】
【０３１８】
４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−Ｎ−（４−（５−モルホリノ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミン
【０３１９】
【化７８】
0005611826.tif 000082
式４１−１
【０３２０】
第Ｉ部：
４−（５−モルホリノ−４−（トリメチルシリル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）アニリン
【０３２１】
【化７９】
0005611826.tif 000083
式４１−２
【０３２２】
基本手順Ｌ：１−アジド−４−ニトロベンゼンからの４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）アニリン誘導体の合成。
【０３２３】
１−アジド−４−ニトロベンゼン（０．５ｇ，３．０ｍｍｏｌ）、４−（（トリメチルシリル）エチニル）モルホリン（１．０ｇ，９．０ｍｍｏｌ）、及びトルエン（１０ｍＬ）の混合物は、封管中で、６０℃で２４時間過熱された。反応混合物は真空下で濃縮され、４−（１−（４−ニトロフェニル）−４−（トリメチルシリル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）モルホリンが得られ、前記４−（１−（４−ニトロフェニル）−４−（トリメチルシリル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）モルホリンは手順Ｄに従って、さらに還元され、４−（５−モルホリノ−４−（トリメチルシリル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）アニリンが得られた。
第ＩＩ部：
４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−Ｎ−（４−（５−モルホリノ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミンは、４−（５−モルホリノ−４−（トリメチルシリル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）アニリンと２−クロロ−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）ピリミジンを用い、手順Ｉに従って得られた。MS (ESI) 478 (M+Η)。
【実施例４２】
【０３２４】
Ｎ−（４−（２−（４−（５−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）フェニル）メタンスルホンアミド
【０３２５】
【化８０】
0005611826.tif 000084
式４２−１
【０３２６】
Ｎ−（４−（２−（４−（５−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）フェニル）メタンスルホンアミドは、Ｎ−（４−（２−クロロピリミジン−４−イル）フェニル）メタンスルホンアミドと（１−（４−アミノフェニル）−４−（トリメチルシリル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノールを用いて、手順Ｅに従って得られ、前記（１−（４−アミノフェニル）−４−（トリメチルシリル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノールは、１−アジド−４−ニトロベンゼンと３−（トリメチルシリル）プロパ−２−イン−１−オールから、基本手順Ｌに従って得られた。MS (ESI) 430 (M+Η)。
【実施例４３】
【０３２７】
Ｎ−（４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（４−（メチルスルホニルメチル）フェニル）ピリミジン−２−アミン
【０３２８】
【化８１】
0005611826.tif 000085
式４３−１
【０３２９】
第Ｉ部：
２−クロロ−４−（４−（メチルスルホニルメチル）フェニル）ピリミジン
【０３３０】
【化８２】
0005611826.tif 000086
式４３−２
【０３３１】
２−（４−（ブロモメチル）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（３００ｍｇ，１ｍｍｏｌ）、ＮａＳＭｅ（７８ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）、及び無水エタノール（５ｍＬ）の混合物は、５時間還流された。反応混合物は室温まで冷却され、真空下で濃縮された。残渣は酢酸エチルで希釈され、水で洗浄された。有機層は分離され、乾燥され（ＭｇＳＯ４）、濃縮され、収率９０％で４，４，５，５−テトラメチル−２−（４−（メチルチオメチル）フェニル）−１，３，２−ジオキサボロランが得られた。
【０３３２】
手順Ｂに従って４，４，５，５−テトラメチル−２−（４−（メチルチオメチル）フェニル）−１，３，２−ジオキサボロランと２，４−ジクロロピリミジンから得られた２−クロロ−４−（４−（メチルチオメチル）フェニル）ピリミジン（２４０ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を含むＣＨ２Ｃｌ２と、メタ−クロロ過安息香酸（５００ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ）との混合物は、室温で２時間撹拌された後、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で反応を停止させた。層が分離された後、水層はＣＨ２Ｃｌ２で抽出された（２回）。混合された有機物はＮａＨＣＯ３で洗浄され、乾燥され（ＭｇＳＯ４）、濃縮され、収率９０％で２−クロロ−４−（４−（メチルスルホニルメチル）フェニル）ピリミジンが得られた。
第ＩＩ部：
Ｎ−（４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（４−（メチルスルホニルメチル）フェニル）ピリミジン−２−アミンは、４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）アニリンと、手順Ｌに従って調製された２−クロロ−４−（４−（メチルスルホニルメチル）フェニル）ピリミジンを用いて、手順Ｅに従って得られた。MS (ESI) 407 (M+Η)。
【実施例４４】
【０３３３】
Ｎ−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−４−フェニルピリミジン−２−アミン
【０３３４】
【化８３】
0005611826.tif 000087
式４４−１
【０３３５】
Ｎ−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−４−フェニルピリミジン−２−アミンは、２−クロロ−４−フェニルピリミジンと４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アニリンを用いて、手順Ｅに従って得られた。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 9.99 (s, 1H), 8.62 (d, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.21-8.19 (m, 2H), 8.04 (dd, 2H), 7.72 (dd, 2H), 7.59-7.56 (m, 4H), 7.49 (d, 2H)。MS (ESI) 314 (M+H)。
【実施例４５】
【０３３６】
Ｎ−（４−（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−フェニルピリミジン−２−アミン
【０３３７】
【化８４】
0005611826.tif 000088
式４５−１
【０３３８】
Ｎ−（４−（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−フェニルピリミジン−２−アミンは、２−クロロ−４−フェニルピリミジンと４−（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）アニリンを用いて、手順Ｅに従って得られた。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 9.69 (s, 1H), 8.49 (d, 1H), 8.12- 8.09 (m, 2H), 7.78 (d, 2H), 7.51-7.48 (m, 3H), 7.36 (d, 1H), 7.24 (d, 1H), 6.82-6.78 (m, 1H), 4.20 (s, 1H)。MS (ESI) 329 (M+H)。
【実施例４６】
【０３３９】
２−（４−（４−（３−（フェニルアミノ）フェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）アセトアミド
【０３４０】
【化８５】
0005611826.tif 000089
式４６−１
【０３４１】
２−（４−（４−（３−（フェニルアミノ）フェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）アセトアミドは、３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−Ｎ−フェニルアニリンと２−（４−アミノフェニル）アセトアミドを用いて、手順Ｅに従って得られた。MS (ESI) 396 (M+H)。
【実施例４７】
【０３４２】
Ｎ−（４−（（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）メチル）フェニル）−４−（３−（フェニルアミノ）フェニル）ピリミジン−２−アミン
【０３４３】
【化８６】
0005611826.tif 000090
式４７−１
【０３４４】
Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（１０ｍＬ）中で２−（４−（４−（３−（フェニルアミノ）フェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）アセトアミド（２００ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）は、１２０℃で１．５時間撹拌された。反応混合物は室温まで冷却され、真空下で濃縮された。残渣は、氷酢酸（５ｍＬ）とヒドラジン水和物（１ｍＬ）で処理され、９０℃で１．５時間過熱された。反応混合物は真空下で濃縮され、水で洗浄され、収率９０％で、Ｎ−（４−（（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）メチル）フェニル）−４−（３−（フェニルアミノ）フェニル）ピリミジン−２−アミンが得られた。MS (ESI) 420 (M+Η)。
【実施例４８】
【０３４５】
Ｎ−（４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル）−４−フェニルピリミジン−２−アミン
【０３４６】
【化８７】
0005611826.tif 000091
式４８−１
【０３４７】
Ｎ−（４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル）−４−フェニルピリミジン−２−アミンは、２−クロロ−４−フェニルピリミジンと４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アニリンを用いて、手順Ｅに従って得られた。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 9.82 (s, 1H), 8.63 (d, 1H), 8.25-8.23 (m, 2H), 7.95 (d, 2H), 7.80 (d, 2H), 7.71 (d, 1H), 7.63-7.61 (m, 3H), 7.48 (d, 1H), 6.69 (d, 1H)。MS (ESI) 314 (M+H)。
【実施例４９】
【０３４８】
Ｎ−（４−（１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル）−４−フェニルピリミジン−２−アミン
【０３４９】
【化８８】
0005611826.tif 000092
式４９−１
【０３５０】
Ｎ−（４−（１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル）−４−フェニルピリミジン−２−アミンは、２−クロロ−４−フェニルピリミジンと４−（１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）アニリンを用いて、手順Ｅに従って得られた。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 10.17 (s, 1H), 8.65 (d, 1H), 8.28-8.26 (m, 2H), 8.20-7.93 (m, 4H), 7.58-7.54 (m, 4H)。MS (ESI) 316 (M+H)。
【実施例５０】
【０３５１】
Ｎ−（４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（３−モルホリノフェニル）ピリミジン−２−アミン
【０３５２】
【化８９】
0005611826.tif 000093
式５０−１
【０３５３】
Ｎ−（４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（３−モルホリノフェニル）ピリミジン−２−アミンは、４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アニリンと４−（３−（２−クロロピリミジン−４−イル）フェニル）モルホリンを用いて、手順Ｅに従って得られ、前記４−（３−（２−クロロピリミジン−４−イル）フェニル）モルホリンは、４−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）モルホリンと２，４−ジクロロピリミジンから、手順Ｂに従って調製された。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 9.9 (s, 1H), 9.2 (s, 1H), 8.6 (d, 1H), 8.2 (s, 1H), 8.0 (d, 2H), 7.8-7.7 (m, 3H), 7.6 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.4 (t, 1H), 7.15 (dd, 1H), 3.8 (m, 4H), 3.2 (m, 4H)。MS (ESI) 400 (M+H)。
【実施例５１】
【０３５４】
Ｎ−（４−（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（３−（フェニルアミノ）フェニル）ピリミジン−２−アミン
【０３５５】
【化９０】
0005611826.tif 000094
式５１−１
【０３５６】
Ｎ−（４−（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（３−（フェニルアミノ）フェニル）ピリミジン−２−アミンは、３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−Ｎ−フェニルアニリンと４−（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）アニリンを用いて、手順Ｅに従って得られた。MS (ESI) 420 (M+Η)。
【実施例５２】
【０３５７】
Ｎ−（４−（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（３−モルホリノフェニル）ピリミジン−２−アミン
【０３５８】
【化９１】
0005611826.tif 000095
式５２−１
【０３５９】
Ｎ−（４−（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（３−モルホリノフェニル）ピリミジン−２−アミンは、４−（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）アニリンと４−（３−（２−クロロピリミジン−４−イル）フェニル）モルホリンを用いて、手順Ｅに従って得られた。1H NMR (MeOH-d4, 400 MHz) δ 9.1 (s, 1H), 8.6 (d, 1H), 8.2 (d, 2H), 7.9 (br s, 1H), 7.8 (d, 2H), 7.7 (d, 1H), 7.5-7.4 (m, 2H), 7.25 (dd, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.9 (m, 4H), 3.3 (m, 4H)。MS (ESI) 414 (M+H)。
【実施例５３】
【０３６０】
Ｎ−（４−（２−（４−（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）フェニル）メタンスルホンアミド
【０３６１】
【化９２】
0005611826.tif 000096
式５３−１
【０３６２】
Ｎ−（４−（２−（４−（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）フェニル）メタンスルホンアミドは、４−（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）アニリンとＮ−（４−（２−クロロピリミジン−４−イル）フェニル）メタンスルホンアミドを用いて、手順Ｅに従って得られ、前記Ｎ−（４−（２−クロロピリミジン−４−イル）フェニル）メタンスルホンアミドは、Ｎ−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）メタンスルホンアミドと２，４−ジクロロピリミジンから、手順Ｂに従って調製された。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 9.1 (s, 1H), 8.5 (d, 1H), 8.3-8.2 (m, 4H), 7.8 (d, 1H), 7.5-7.4 (m, 4H), 4.0 (s, 3H), 3.1 (s, 3H)。MS (ESI) 422 (M+H)。
【実施例５４】
【０３６３】
４−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（４−（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミン
【０３６４】
【化９３】
0005611826.tif 000097
式５４−１
【０３６５】
４−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（４−（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミンは、４−（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）アニリンとＮ−（４−（２−クロロピリミジン−４−イル）フェニル）メタンスルホンアミドを用いて、手順Ｅに従って得られ、前記Ｎ−（４−（２−クロロピリミジン−４−イル）フェニル）メタンスルホンアミドは、４−クロロフェニルボロン酸と２，４−ジクロロピリミジンから、手順Ｂに従って調製された。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.65 (d, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.43 (br s, 1H), 7.27-7.17 (m, 2H), 7.08-7.05 (m, 2H), 6.87-6.82 (m, 2H), 6.68-6.63 (m, 2H), 6.02 (d, 1H), 3.02 (s, 3H)。
【実施例５５】
【０３６６】
Ｎ−（４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）−４−フェニルピリミジン−２−アミン
【０３６７】
【化９４】
0005611826.tif 000098
式５５−１
【０３６８】
Ｎ−（４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）−４−フェニルピリミジン−２−アミンは、４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）アニリンと２−クロロ−４−フェニルピリミジンを用いて、手順Ｅに従って得られた。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 9.97 (s, 1H), 8.61 (d, 1H), 8.22-8.19 (m, 2H), 8.07-8.00 (m, 6H), 7.58-7.57 (m, 3H), 7.48 (d, 1H)。MS (ESI) 315 (M+H)。
【実施例５６】
【０３６９】
２−クロロ−４−（４−フェニルピリミジン−２−イルアミノ）ベンズアミド
【０３７０】
【化９５】
0005611826.tif 000099
式５６−１
【０３７１】
２−クロロ−４−（４−フェニルピリミジン−２−イルアミノ）ベンズアミドは、４−アミノ−２−クロロベンズアミドと２−クロロ−４−フェニルピリミジンを用いて、エトキシエタノール（ethoxylethanol）をジグリムで置き換え、混合物が１７０℃で一晩加熱されたこと以外は、手順Ｅに従って得られた。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 10.05 (s, 1H), 8.64 (d, 1H), 8.22-8.17 (m, 2H), 8.14 (d, 1H), 7.78-7.76 (m, 2H), 7.59-7.56 (m, 3H), 7.52 (d, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.46 (s, 1H)。MS (ESI) 325 (M+H)。
【実施例５７】
【０３７２】
Ｎ−（４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）ピリミジン−２−アミン
【０３７３】
【化９６】
0005611826.tif 000100
式５７−１
【０３７４】
Ｎ−（４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）ピリミジン−２−アミンは、４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）アニリンと２−クロロ−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）ピリミジンを用いて、手順Ｅに従って得られ、前記２−クロロ−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）ピリミジンは、２，４−ジクロロピリミジンと４，４，５，５−テトラメチル−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−１，３，２−ジオキサボロランから、手順Ｂに従って調製された。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 10.13 (s, 1H), 8.74-8.71 (m, 2H), 8.44 (d, 2H), 8.12 (d, 2H), 8.06 (d, 2H), 7.96 (s, 1H), 7.87 (d, 2H), 7.60 (d, 1H), 3.31 (s, 3H)。MS (ESI) 393 (M+H)。
【実施例５８】
【０３７５】
３−（４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）ベンズアミド
【０３７６】
【化９７】
0005611826.tif 000101
式５８−１
【０３７７】
３−（４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）ベンズアミドは、３−アミノベンズアミドと２−クロロ−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）ピリミジンを用いて、手順Ｅに従って得られた。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ9.93 (s, 1H), 8.67 (d, 1H), 8.53 (br s, 1H), 8.48 (d, 2H), 8.09 (d, 2H), 7.92 (br s, 1H), 7.88-7.86 (m, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.41-7.37 (m, 1H), 7.34 (br s, 1H), 3.30 (s, 3H)。MS (ESI) 369 (M+H)。
【実施例５９】
【０３７８】
Ｎ−（４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）ピリミジン−２−アミン
【０３７９】
【化９８】
0005611826.tif 000102
式５９−１
【０３８０】
Ｎ−（４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）ピリミジン−２−アミンは、４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）アニリンと２−クロロ−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）ピリミジンを用いて、手順Ｅに従って得られた。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 10.01 (s, 1H), 8.62 (d, 1H), 8.38-8.36 (m, 2H), 8.08-8.05 (m, 2H), 7.91-7.82 (m, 4H), 7.50 (d, 1H), 3.23 (s, 3H)。MS (ESI) 393 (M+H)。
【実施例６０】
【０３８１】
２−クロロ−４−（４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）ベンズアミド
【０３８２】
【化９９】
0005611826.tif 000103
式６０−１
【０３８３】
２−クロロ−４−（４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）ベンズアミドは、４−アミノ−２−クロロベンズアミドと２−クロロ−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）ピリミジンを用いて、エトキシエタノール（ethoxylethanol）をジグリムで置き換え、混合物が１７０℃で一晩加熱されたこと以外は、手順Ｅに従って得られた。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 10.08 (s, 1H), 8.63 (d, 1H), 8.33 (d, 2H), 8.03 (d, 2H), 8.00 (d, 1H), 7.71-7.68 (m, 1H), 7.64 (br s, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.38 (d, 2H), 3.22 (s, 3H)。MS (ESI) 403 (M+H)。
【実施例６１】
【０３８４】
４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−Ｎ−フェニルピリミジン−２−アミン
【０３８５】
【化１００】
0005611826.tif 000104
式６１−１
【０３８６】
４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−Ｎ−フェニルピリミジン−２−アミンは、アニリンと２−クロロ−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）ピリミジンを用いて、手順Ｅに従って得られた。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 9.80 (s, 1H), 8.64 (d, 1H), 8.41 (d, 2H), 8.11 (d, 2H), 7.85-7.83 (dd, 2H), 7.52 (d, 1H), 7.35-7.31 (m, 2H), 6.99 (t, 1H), 3.30 (s, 3H)。MS (ESI) 326 (M+H)。
【実施例６２】
【０３８７】
【実施例６３】
【０３８８】
【実施例６４】
【０３８９】
【実施例６５】
【０３９０】
【実施例６６】
【０３９１】
【実施例６７】
【０３９２】
【実施例６８】
【０３９３】
【実施例６９】
【０３９４】
【実施例７０】
【０３９５】
【実施例７１】
【０３９６】
【実施例７２】
【０３９７】
２−（４−（４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）アセトアミド
【０３９８】
【化１０１】
0005611826.tif 000105
式７２−１
【０３９９】
２−（４−（４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）アセトアミドは、２−（４−アミノフェニル）アセトアミドと２−クロロ−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）ピリミジンを用いて、手順Ｅに従って得られた。MS (ESI) 383 (M+H)。
【実施例７３】
【０４００】
Ｎ−（４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）ピリミジン−２−アミン
【０４０１】
【化１０２】
0005611826.tif 000106
式７３−１
【０４０２】
Ｎ−（４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）ピリミジン−２−アミンは、４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アニリンと２−クロロ−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）ピリミジンを用いて、手順Ｅに従って得られた。MS (ESI) 393 (M+Η)。
【実施例７４】
【０４０３】
Ｎ−（４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（３−（メチルスルホニル）フェニル）ピリミジン−２−アミン
【０４０４】
【化１０３】
0005611826.tif 000107
式７４−１
【０４０５】
Ｎ−（４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（３−（メチルスルホニル）フェニル）ピリミジン−２−アミンは、４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）アニリンと２−クロロ−４−（３−（メチルスルホニル）フェニル）ピリミジンを用いて、手順Ｅに従って得られ、前記２−クロロ−４−（３−（メチルスルホニル）フェニル）ピリミジンは、４，４，５，５−テトラメチル−２−（３−（メチルスルホニル）フェニル）−１，３，２−ジオキサボロランと２，４−ジクロロピリミジンから、手順Ｂに従って調製された。MS (ESI) 393 (M+Η)。
【実施例７５】
【０４０６】
Ｎ−（４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）ピリミジン−２−アミン
【０４０７】
【化１０４】
0005611826.tif 000108
式７５−１
【０４０８】
Ｎ−（４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）ピリミジン−２−アミンは、４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）アニリンと４−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−２−クロロピリミジンを用いて、手順Ｅに従って得られ、前記４−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−２−クロロピリミジンは、２，４−ジクロロピリミジンと２−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランを用いて、手順Ｂに従って調製された。MS (ESI) 359 (M+Η)。
【実施例７６】
【０４０９】
Ｎ−（４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（３−モルホリノフェニル）ピリミジン−２−アミン
【０４１０】
【化１０５】
0005611826.tif 000109
式７６−１
【０４１１】
Ｎ−（４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（３−モルホリノフェニル）ピリミジン−２−アミンは、４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）アニリンと４−（３−（２−クロロピリミジン−４−イル）フェニル）モルホリンを用いて、手順Ｅに従って得られた。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 9.98 (s, 1H), 8.74 (d, 1H), 8.59 (d, 1H), 8.09-8.05 (m, 2H), 7.86 (d, 1H), 7.86-7.82 (m, 2H), 7.76 (s, 1H), 7.65-7.62 (m, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.42 (t, 1H), 7.16 (d, 1H), 3.81-3.79 (m, 4H), 3.25-3.23 (m, 4H)。MS (ESI) 400 (M+H)。
【実施例７７】
【０４１２】
Ｎ−（４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（３−（ピペリジン−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミン
【０４１３】
【化１０６】
0005611826.tif 000110
式７７−１
【０４１４】
Ｎ−（４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（３−（ピペリジン−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミンは、４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）アニリンと２−クロロ−４−（３−（ピペリジン−１−イル）フェニル）ピリミジンを用いて、手順Ｅに従って得られ、前記２−クロロ−４−（３−（ピペリジン−１−イル）フェニル）ピリミジンは、１−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ピペリジンと２，４−ジクロロピリミジンから、手順Ｂに従って調製された。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 10.02 (s, 1H), 8.74 (d, 1H), 8.64 (d, 1H), 8.08-8.06 (m, 3H), 7.96-7.94 (m, 1H), 7.85-7.79 (m, 3H), 7.55 (t, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 3.49-3.42 (m, 4H), 1.87-1.76 (m, 4H), 1.64-1.60 (m, 2H)。MS (ESI) 398 (M+H)。
【実施例７８】
【０４１５】
２−クロロ−４−（４−（３−（フェニルアミノ）フェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）ベンズアミド
【０４１６】
【化１０７】
0005611826.tif 000111
式７８−１
【０４１７】
２−クロロ−４−（４−（３−（フェニルアミノ）フェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）ベンズアミドは、４−アミノ−２−クロロベンズアミドと３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−Ｎ−フェニルアニリンを用いて、エトキシエタノール（ethoxylethanol）をジグリムで置き換え、混合物が１７０℃で一晩加熱されたこと以外は、手順Ｅに従って得られた。MS (ESI) 416.2 (M+H)。
【実施例７９】
【０４１８】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート
【０４１９】
【化１０８】
0005611826.tif 000112
式７９−１
【０４２０】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシラートは、ｔｅｒｔ−ブチル４−アミノピペリジン−１−カルボキシラートと２−クロロ−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）ピリミジンを用いて、手順Ｅに従って得られた。MS (ESI) 433 (M+H)。
【実施例８０】
【０４２１】
４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−Ｎ−（ナフタレン−１−イル）ピリミジン−２−アミン
【０４２２】
【化１０９】
0005611826.tif 000113
式８０−１
【０４２３】
４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−Ｎ−（ナフタレン−１−イル）ピリミジン−２−アミンは、ナフタレン−１−アミンと２−クロロ−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）ピリミジンを用いて、手順Ｅに従って得られた。MS (ESI) 376 (M+H)。
【実施例８１】
【０４２４】
（３−（４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキシル）メタノール
【０４２５】
【化１１０】
0005611826.tif 000114
式８１−１
【０４２６】
（３−（４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキシル）メタノールは、（３−アミノシクロヘキシル）メタノールと２−クロロ−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）ピリミジンを用いて、手順Ｅに従って得られた。MS (ESI) 348 (M+H)。
【実施例８２】
【０４２７】
Ｎ−シクロヘキシル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）ピリミジン−２−アミン
【０４２８】
【化１１１】
0005611826.tif 000115
式８２−１
【０４２９】
Ｎ−シクロヘキシル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）ピリミジン−２−アミンは、シクロヘキサンアミンと２−クロロ−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）ピリミジンを用いて、手順Ｅに従って得られた。MS (ESI) 332 (M+H)。
【実施例８３】
【０４３０】
Ｎ−（４−（（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル）フェニル）−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）ピリミジン−２−アミン
【０４３１】
【化１１２】
0005611826.tif 000116
式８３−１
【０４３２】
Ｎ−（４−（（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル）フェニル）−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）ピリミジン−２−アミンは、４−（（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル）アニリンと２−クロロ−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）ピリミジンを用いて、手順Ｅに従って得られた。MS (ESI) 407 (M+Η)。
【実施例８４】
【０４３３】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）ベンジルカルバマート
【０４３４】
【化１１３】
0005611826.tif 000117
式８４−１
【０４３５】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）ベンジルカルバマートは、ｔｅｒｔ−ブチル４−アミノベンジルカルバマートと２−クロロ−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）ピリミジンを用いて、手順Ｅに従って得られた。MS (ESI) 455 (M+H)。
【実施例８５】
【０４３６】
Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）ピリミジン−２−アミン
【０４３７】
【化１１４】
0005611826.tif 000118
式８５−１
【０４３８】
Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）ピリミジン−２−アミンは、３−クロロ−２−フルオロアニリンと２−クロロ−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）ピリミジンを用いて、手順Ｅに従って得られた。MS (ESI) 378 (M+H)。
【実施例８６】
【０４３９】
Ｎ−シクロプロピル−３−メチル−４−（４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）ベンズアミド
【０４４０】
【化１１５】
0005611826.tif 000119
式８６−１
【０４４１】
Ｎ−シクロプロピル−３−メチル−４−（４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）ベンズアミドは、４−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−３−メチルベンズアミドと２−クロロ−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）ピリミジンを用いて、手順Ｅに従って得られた。MS (ESI) 423 (M+H)。
【実施例８７】
【０４４２】
Ｎ−（２−クロロフェニル）−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）ピリミジン−２−アミン
【０４４３】
【化１１６】
0005611826.tif 000120
式８７−１
【０４４４】
Ｎ−（２−クロロフェニル）−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）ピリミジン−２−アミンは、２−クロロアニリンと２−クロロ−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）ピリミジンを用いて、手順Ｅに従って得られた。MS (ESI) 360.2 (M+H)。
【実施例８８】
【０４４５】
Ｎ−（４−エトキシフェニル）−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）ピリミジン−２−アミン
【０４４６】
【化１１７】
0005611826.tif 000121
式８８−１
【０４４７】
Ｎ−（４−エトキシフェニル）−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）ピリミジン−２−アミンは、４−エトキシアニリンと２−クロロ−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）ピリミジンを用いて、手順Ｅに従って得られた。370.2 (M+H)。
【実施例８９】
【０４４８】
Ｎ−（４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（３−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミン
【０４４９】
【化１１８】
0005611826.tif 000122
式８９−１
【０４５０】
Ｎ−（４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（３−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミンは、１Ｈ−ピラゾール−５−イルボロン酸とＮ−（４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（３−ブロモフェニル）ピリミジン−２−アミンを用いて、手順Ｂに従って得られ、前記Ｎ−（４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（３−ブロモフェニル）ピリミジン−２−アミンは、４−（３−ブロモフェニル）−２−クロロピリミジンと４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）アニリンから、手順Ｅに従って調製された。MS (ESI) 381 (M+Η)。
【実施例９０】
【０４５１】
１−（３−（２−（４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）フェニル）ピペリジン−４−オール
【０４５２】
【化１１９】
0005611826.tif 000123
式９０−１
【０４５３】
第Ｉ部：
１−（３−（２−クロロピリミジン−４−イル）フェニル）ピペリジン−４−オール
【０４５４】
【化１２０】
0005611826.tif 000124
式９０−２
【０４５５】
水（１５ｍＬ）に１−エチル−１−メチル−４−オキソピペリジニウム（３．３３ｇ，１５ｍｍｏｌ）を含む溶液は、３−ブロモアニリン（bromoanaline）（１．１ｍＬ，１０ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．１４ｇ，１ｍｍｏｌ）、及びエタノール（１０ｍＬ）の還流した混合物に徐々に添加された。混合物は１時間還流され、冷却され、水（１０ｍＬ）で反応を停止させた。得られた懸濁液は室温で１時間撹拌された後、酢酸エチルで抽出された（２回）。混合された有機物は真空下で濃縮され、粗残渣はシリカゲルのクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製され、１−（３−ブロモフェニル）ピペリジン−４−オンが得られた。
【０４５６】
１−（３−ブロモフェニル）ピペリジン−４−オン（１．５ｇ，６．０ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（２．４ｇ，９．４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）（０．３ｇ，０．３６ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（１．７４ｇ，１８ｍｍｏｌ）、及びＤＭＳＯ（８ｍＬ）の混合物は、封管中に加えられ、１００℃で２時間加熱された。反応混合物は冷却され、水で希釈され、エーテルで抽出された（３回）。混合された有機物は乾燥され（ＭｇＳＯ４）、濃縮され、１−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ピペリジン−４−オンが得られ、さらに精製せずに次の段階で用いられた。
【０４５７】
１−（３−（２−クロロピリミジン−４−イル）フェニル）ピペリジン−４−オンは、１−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ピペリジン−４−オンと２，４−ジクロロピリミジンから、手順Ｂに従って調製された。
【０４５８】
メタノール（５ｍＬ）中に１−（３−（２−クロロピリミジン−４−イル）フェニル）ピペリジン−４−オン（２００ｍｇ，０．７ｍｍｏｌ）を含む０℃の溶液に、ＮａＢＨ４（５３ｍｇ，１．４ｍｍｏｌ）が添加された。反応混合物は室温に温められ、ＴＬＣ分析により測定された。開始物質がなくなると、水で反応を停止させ、反応物はＥｔＯＡｃで希釈された。層は分離され、有機物は乾燥され（ＭｇＳＯ４）、濃縮され、１−（３−（２−クロロピリミジン−４−イル）フェニル）ピペリジン−４−オールが得られた。
第ＩＩ部：
１−（３−（２−（４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）フェニル）ピペリジン−４−オールは、４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）アニリンと１−（３−（２−クロロピリミジン−４−イル）フェニル）ピペリジン−４−オールを用いて、手順Ｅに従って得られた。MS (ESI) 414 (M+Η)。
【実施例９１】
【０４５９】
４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−Ｎ−（４−（５−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミン
【０４６０】
【化１２１】
0005611826.tif 000125
式９１−１
【０４６１】
４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−Ｎ−（４−（５−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミンは、４−（５−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）アニリンと２−クロロ−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）ピリミジンを用いて、手順Ｅに従って得られた。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 10.2 (s, 1H), 8.8 (d, 1H), 8.5 (d, 2H), 8.25-8.15 (m, 3H), 8.05 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.5-7.3 (m, 7H), 3.4 (s, 3H)。MS (ESI) 469 (M+H)。
【実施例９２】
【０４６２】
４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−Ｎ−（４−（４−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミン
【０４６３】
【化１２２】
0005611826.tif 000126
式９２−１
【０４６４】
４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−Ｎ−（４−（４−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミンは、４−（４−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）アニリンと２−クロロ−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）ピリミジンを用いて、手順Ｅに従って得られた。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 10.2 (s, 1H), 9.2 (s, 1H), 8.7 (d, 1H), 8.45 (d, 2H), 8.15-8.05 (m, 4H), 7.95 (d, 2H), 7.9 (d, 2H), 7.6 (d, 1H), 7.5 (t, 2H), 7.4 (t, 1H), 3.3 (s, 3H)。
【実施例９３】
【０４６５】
Ｎ−（４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミン
【０４６６】
【化１２３】
0005611826.tif 000127
式９３−１
【０４６７】
Ｎ−（４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミンは、１Ｈ−ピラゾール−５−イルボロン酸とＮ−（４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（４−ブロモフェニル）ピリミジン−２−アミンを用いて、手順Ｂに従って得られ、前記Ｎ−（４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（４−ブロモフェニル）ピリミジン−２−アミンは、４−（４−ブロモフェニル）−２−クロロピリミジンと４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）アニリンから、手順Ｅに従って調製された。MS (ESI) 381 (M+Η)。
【実施例９４】
【０４６８】
Ｎ−（４−（２−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）フェニル）メタンスルホンアミド
【０４６９】
【化１２４】
0005611826.tif 000128
式９４−１
【０４７０】
Ｎ−（４−（２−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）フェニル）メタンスルホンアミドは、４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アニリンとＮ−（４−（２−クロロピリミジン−４−イル）フェニル）メタンスルホンアミドを用いて、手順Ｅに従って得られ、前記Ｎ−（４−（２−クロロピリミジン−４−イル）フェニル）メタンスルホンアミドは、Ｎ−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）メタンスルホンアミドと２，４−ジクロロピリミジンを用いて、手順Ｂに従って調製された。MS (ESI) 422.1 (M+H)。
【実施例９５】
【０４７１】
Ｎ−（４−（２−（４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）フェニル）メタンスルホンアミド
【０４７２】
【化１２５】
0005611826.tif 000129
式９５−１
【０４７３】
Ｎ−（４−（２−（４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）フェニル）メタンスルホンアミドは、４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アニリンとＮ−（４−（２−クロロピリミジン−４−イル）フェニル）メタンスルホンアミドを用いて、手順Ｅに従って得られ、前記Ｎ−（４−（２−クロロピリミジン−４−イル）フェニル）メタンスルホンアミドは、Ｎ−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）メタンスルホンアミドと２，４−ジクロロピリミジンを用いて、手順Ｂに従って調製された。MS (ESI) 407.1 (M+H)。
【実施例９６】
【０４７４】
Ｎ−（４−（２−（４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）フェニル）メタンスルホンアミド
【０４７５】
【化１２６】
0005611826.tif 000130
式９６−１
【０４７６】
Ｎ−（４−（２−（４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）フェニル）メタンスルホンアミドは、４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）アニリンとＮ−（４−（２−クロロピリミジン−４−イル）フェニル）メタンスルホンアミドを用いて、手順Ｅに従って得られ、前記Ｎ−（４−（２−クロロピリミジン−４−イル）フェニル）メタンスルホンアミドは、Ｎ−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）メタンスルホンアミドと２，４−ジクロロピリミジンを用いて、手順Ｂに従って調製された。MS (ESI) 408.9 (M+H)。
【実施例９７】
【０４７７】
Ｎ−（４−（２−（４−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）フェニル）メタンスルホンアミド
【０４７８】
【化１２７】
0005611826.tif 000131
式９７−１
【０４７９】
Ｎ−（４−（２−（４−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）フェニル）メタンスルホンアミドは、３−（４−アミノフェニル）オキサゾリジン−２−オンとＮ−（４−（２−クロロピリミジン−４−イル）フェニル）メタンスルホンアミドを用いて、手順Ｅに従って得られ、前記Ｎ−（４−（２−クロロピリミジン−４−イル）フェニル）メタンスルホンアミドは、Ｎ−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）メタンスルホンアミドと２，４−ジクロロピリミジンを用いて、手順Ｂに従って調製された。MS (ESI) 426.1 (M+H)。
【実施例９８】
【０４８０】
Ｎ−（４−（２−（４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）フェニル）メタンスルホンアミド
【０４８１】
【化１２８】
0005611826.tif 000132
式９８−１
【０４８２】
Ｎ−（４−（２−（４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）フェニル）メタンスルホンアミドは、４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）アニリンとＮ−（４−（２−クロロピリミジン−４−イル）フェニル）メタンスルホンアミドを用いて、手順Ｅに従って得られ、前記Ｎ−（４−（２−クロロピリミジン−４−イル）フェニル）メタンスルホンアミドは、Ｎ−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）メタンスルホンアミドと２，４−ジクロロピリミジンを用いて、手順Ｂに従って調製された。MS (ESI) 408.1(M+H)。
【実施例９９】
【０４８３】
Ｎ−（４−（２−（４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）フェニル）メタンスルホンアミド
【０４８４】
【化１２９】
0005611826.tif 000133
式９９−１
【０４８５】
Ｎ−（４−（２−（４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）フェニル）メタンスルホンアミドは、４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アニリンとＮ−（４−（２−クロロピリミジン−４−イル）フェニル）メタンスルホンアミドを用いて、手順Ｅに従って得られ、前記Ｎ−（４−（２−クロロピリミジン−４−イル）フェニル）メタンスルホンアミドは、Ｎ−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）メタンスルホンアミドと２，４−ジクロロピリミジンを用いて、手順Ｂに従って調製された。MS (ESI) 409.1 (M+H)。
【実施例１００】
【０４８６】
Ｎ−（４−（２−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）フェニル）メタンスルホンアミド
【０４８７】
【化１３０】
0005611826.tif 000134
式１００−１
【０４８８】
Ｎ−（４−（２−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）フェニル）メタンスルホンアミドは、２−（４−アミノフェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オールとＮ−（４−（２−クロロピリミジン−４−イル）フェニル）メタンスルホンアミドを用いて、手順Ｅに従って得られ、前記Ｎ−（４−（２−クロロピリミジン−４−イル）フェニル）メタンスルホンアミドは、Ｎ−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）メタンスルホンアミドと２，４−ジクロロピリミジンを用いて、手順Ｂに従って調製された。MS (ESI) 507.1 (M+H)。
【実施例１０１】
【０４８９】
Ｎ−（４−（２−（４−（５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）フェニル）メタンスルホンアミド
【０４９０】
【化１３１】
0005611826.tif 000135
式１０１−１
【０４９１】
Ｎ−（４−（２−（４−（５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）フェニル）メタンスルホンアミドは、４−（５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）アニリンとＮ−（４−（２−クロロピリミジン−４−イル）フェニル）メタンスルホンアミドを用いて、手順Ｅに従って得られ、前記Ｎ−（４−（２−クロロピリミジン−４−イル）フェニル）メタンスルホンアミドは、２，４−ジクロロピリミジンとＮ−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）メタンスルホンアミドから、手順Ｂに従って調製された。
【実施例１０２】
【０４９２】
３−（４−（４−（３−モルホリノフェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）オキサゾリジン−２−オン
【０４９３】
【化１３２】
0005611826.tif 000136
式１０２−１
【０４９４】
３−（４−（４−（３−モルホリノフェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）オキサゾリジン−２−オンは、３−（４−アミノフェニル）オキサゾリジン−２−オンと４−（３−（２−クロロピリミジン−４−イル）フェニル）モルホリンを用いて、手順Ｅに従って得られ、前記４−（３−（２−クロロピリミジン−４−イル）フェニル）モルホリンは、Ｎ−４−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）モルホリンと２，４−ジクロロピリミジンを用いて、手順Ｂに従って調製された。MS (ESI) 418.3 (M+H)。
【実施例１０３】
【０４９５】
Ｎ−（４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）フェニル）−４−（３−モルホリノフェニル）ピリミジン−２−アミン
【０４９６】
【化１３３】
0005611826.tif 000137
式１０３−１
【０４９７】
Ｎ−（４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）フェニル）−４−（３−モルホリノフェニル）ピリミジン−２−アミンは、４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）アニリンと４−（３−（２−クロロピリミジン−４−イル）フェニル）モルホリンを用いて、手順Ｅに従って得られ、前記４−（３−（２−クロロピリミジン−４−イル）フェニル）モルホリンは、Ｎ−４−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）モルホリンと２，４−ジクロロピリミジンを用いて、手順Ｂに従って調製された。MS (ESI) 400.3 (M+H)。
【実施例１０４】
【０４９８】
３−（４−（４−（３−フルオロ−５−モルホリノフェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）オキサゾリジン−２−オン
【０４９９】
【化１３４】
0005611826.tif 000138
式１０４−１
【０５００】
３−（４−（４−（３−フルオロ−５−モルホリノフェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）オキサゾリジン−２−オンは、３−（４−アミノフェニル）オキサゾリジン−２−オンと４−（３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−５−フルオロフェニル）モルホリンを用いて、手順Ｅに従って得られ、前記４−（３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−５−フルオロフェニル）モルホリンは、４−（３−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）モルホリンと２，４−ジクロロピリミジンを用いて、手順Ｂに従って調製された。MS (ESI) 436.3 (M+H)。
【実施例１０５】
【０５０１】
３−（２−（４−（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−５−モルホリノベンゾニトリル
【０５０２】
【化１３５】
0005611826.tif 000139
式１０５−１
【０５０３】
３−（２−（４−（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−５−モルホリノベンゾニトリルは、４−（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）アニリンと３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−５−モルホリノベンゾニトリルを用いて、手順Ｅに従って得られ、前記３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−５−モルホリノベンゾニトリルは、３−モルホリノ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリルと２，４−ジクロロピリミジンを用いて、手順Ｂに従って調製された。MS (ESI) xxx (M+H)。
【実施例１０６】
【０５０４】
４−（３−フルオロ−５−モルホリノフェニル）−Ｎ−（４−（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミン
【０５０５】
【化１３６】
0005611826.tif 000140
式１０６−１
【０５０６】
４−（３−フルオロ−５−モルホリノフェニル）−Ｎ−（４−（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミンは、４−（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）アニリンと４−（３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−５−フルオロフェニル）モルホリンを用いて、手順Ｅに従って得られ、前記４−（３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−５−フルオロフェニル）モルホリンは、４−（３−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）モルホリンと２，４−ジクロロピリミジンを用いて、手順Ｂに従って調製された。MS (ESI) 432.3 (M+H)。
【実施例１０７】
【０５０７】
３−（２−（４−（３，５−ジメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−５−モルホリノベンゾニトリル
【０５０８】
【化１３７】
0005611826.tif 000141
式１０７−１
【０５０９】
３−（２−（４−（３，５−ジメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−５−モルホリノベンゾニトリルは、４−（３，５−ジメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アニリンと３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−５−モルホリノベンゾニトリルを用いて、手順Ｅに従って得られ、前記３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−５−モルホリノベンゾニトリルは、３−モルホリノ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリルと２，４−ジクロロピリミジンを用いて、手順Ｂに従って調製された。MS (ESI) 453.3 (M+H)。
【実施例１０８】
【０５１０】
３−（２−（４−（５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−５−モルホリノベンゾニトリル
【０５１１】
【化１３８】
0005611826.tif 000142
式１０８−１
【０５１２】
３−（２−（４−（５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−５−モルホリノベンゾニトリルは、４−（５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）アニリンと３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−５−モルホリノベンゾニトリルを用いて、手順Ｅに従って得られ、前記３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−５−モルホリノベンゾニトリルは、３−モルホリノ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリルと２，４−ジクロロピリミジンを用いて、手順Ｂに従って調製された。MS (ESI) 439 (M+Η)。
【実施例１０９】
【０５１３】
３’３−（２−（４−（４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−５−モルホリノベンゾニトリル
【０５１４】
【化１３９】
0005611826.tif 000143
式１０９−１
【０５１５】
第Ｉ部：
４−（４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）アニリン
【０５１６】
【化１４０】
0005611826.tif 000144
式１０９−２
【０５１７】
１−アジド−４−ニトロベンゼン（０．５ｇ，３．０ｍｍｏｌ）、臭化プロパルギル（トルエン中に８０％）（０．７ｍＬ，０．６ｍｍｏｌ）、及びトルエン（３ｍＬ）の混合物は、封管中で、６０℃で２４時間過熱された。反応混合物は室温に冷却され、濃縮され、（ＨＰＬＣ分析で判定されたところ）分離できない２種類の異性体である４−（４−（ブロモメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）アニリンと４−（５−（ブロモメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）アニリンが２／１の比率で得られ、これらは水素化され、４−（４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）アニリンと４−（５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）アニリンの混合物が得られた。
第ＩＩ部：
手順Ｅによる３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−５−モルホリノベンゾニトリルと、４−（４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）アニリンと４−（５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）アニリンの混合物との反応により、分取ＨＰＬＣで分離される２種類の異性体が得られ、所望の３’３−（２−（４−（４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−５−モルホリノベンゾニトリルが得られた。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 9.96 (s, 1H), 8.58 (d, 1H), 8.38 (d, 1H), 7.95-7.91 (m, 4H), 7.73-7.70 (m, 2H), 7.54 (d, 1H), 7.50-7.49 (m, 1H), 3.74-3.69 (m, 4H), 3.28-3.24 (m, 4H), 2.23 (s, 3H)。MS (ESI) 439 (M+H)。
【実施例１１０】
【０５１８】
Ｎ−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）ピリミジン−２−アミン
【０５１９】
【化１４１】
0005611826.tif 000145
式１１０−１
【０５２０】
Ｎ−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）ピリミジン−２−アミンは、４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アニリンと２−クロロ−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）ピリミジンを用いて、手順Ｅに従って得られた。MS (ESI) 407 (M+H)。
【実施例１１１】
【０５２１】
Ｎ−（４−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル）−４−（３−モルホリノフェニル）ピリミジン−２−アミン
【０５２２】
【化１４２】
0005611826.tif 000146
式１１１−１
【０５２３】
Ｎ−（４−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル）−４−（３−モルホリノフェニル）ピリミジン−２−アミンは、４−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）アニリンと４−（３−（２−クロロピリミジン−４−イル）フェニル）モルホリンを用いて、手順Ｅに従って得られた。MS (ESI) 401 (M+H)。
【実施例１１２】
【０５２４】
３−（２−（４−（４−クロロ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−５−モルホリノベンゾニトリル
【０５２５】
【化１４３】
0005611826.tif 000147
式１１２−１
【０５２６】
第Ｉ部：
４−（４−クロロ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）アニリン
【０５２７】
【化１４４】
0005611826.tif 000148
式１１２−２
【０５２８】
１−（４−ニトロフェニル）−４−（トリメチルシリル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（０．５ｇ，１．９ｍｍｏｌ）とシリカゲル（２．９ｇ）の混合物を含む無水ＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）に、ＮＣＳ（１．１ｇ，６．７ｍｍｏｌ）が添加された。混合物は、８０℃で２４時間加熱された。反応物は冷却され、濾過され、真空下で濃縮された。得られた粗残渣はシリカゲルのクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製され、４−クロロ−１−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾールが得られた。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.39 (dd, 2H), 8.02 (s, 1H), 7.89 (dd, 2H)。
【０５２９】
４−クロロ−１−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（０．１ｇ，０．４５ｍｍｏｌ）を含むエタノール（３ｍＬ）溶液に、ＳｎＣｌ２（０．４ｇ，１．８ｍｍｏｌ）が分割添加された。懸濁液は８５℃で２．５時間温められた後、ＮａＯＨ（２Ｍ）で反応を停止させ、濾過され、濃縮された。残渣はＥｔＯＡｃに再び溶解させ、食塩水で洗浄された。有機層が分離され、乾燥され（ＭｇＳＯ４）、濃縮され、４−（４−クロロ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）アニリンが得られた。
第ＩＩ部：
３−（２−（４−（４−クロロ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−５−モルホリノベンゾニトリルは、４−（４−クロロ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）アニリンと３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−５−モルホリノベンゾニトリルを用いて、手順Ｅに従って得られた。1HNMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 10.10 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.72 (d, 1H), 8.23-8.02 (m, 3H), 7.76 (d, 1H), 7.64-7.57 (m, 4H), 4.05-3.80 (m, 4H), 3.33-3.11 (m, 4H)。MS (ESI) 459 /461 (M+H) (3/1)。
【実施例１１３】
【０５３０】
Ｎ−（４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミン
【０５３１】
【化１４５】
0005611826.tif 000149
式１１３−１
【０５３２】
Ｎ−（４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミンは、４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）アニリンと２−クロロ−４−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）ピリミジンを用いて、手順Ｅに従って得られ、前記２−クロロ−４−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）ピリミジンは、１−メチル−４−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ピペラジンと２，４−ジクロロピリミジンから、手順Ｂに従って調製された。MS (ESI) 413 (M+Η)。
【実施例１１４】
【０５３３】
３−（２−（４−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−５−モルホリノベンゾニトリル
【０５３４】
【化１４６】
0005611826.tif 000150
式１１４−１
【０５３５】
３−（２−（４−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−５−モルホリノベンゾニトリルは、４−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アニリンと３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−５−モルホリノベンゾニトリルを用いて、手順Ｅに従って得られ、前記３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−５−モルホリノベンゾニトリルは、３−モルホリノ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリルと２，４−ジクロロピリミジンから、手順Ｂに従って調製された。MS (ESI) 481.4 (M+H)。
【実施例１１５】
【０５３６】
３−モルホリノ−５−（２−（４−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリル
【０５３７】
【化１４７】
0005611826.tif 000151
式１１５−１
【０５３８】
３−モルホリノ−５−（２−（４−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリルは、４−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）アニリンと３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−５−モルホリノベンゾニトリルを用いて、手順Ｅに従って得られた。MS (ESI) 494 (M+H)。
【実施例１１６】
【０５３９】
３−（２−（４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−５−モルホリノベンゾニトリル
【０５４０】
【化１４８】
0005611826.tif 000152
式１１６−１
【０５４１】
３−（２−（４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−５−モルホリノベンゾニトリルは、４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アニリンと３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−５−モルホリノベンゾニトリルを用いて、手順Ｅに従って得られ、前記３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−５−モルホリノベンゾニトリルは、３−モルホリノ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリルと２，４−ジクロロピリミジンから、手順Ｂに従って調製された。MS (ESI) 426.1 (M+H)。
【実施例１１７】
【０５４２】
Ｎ−（４−（５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（３−モルホリノフェニル）ピリミジン−２−アミン
【０５４３】
【化１４９】
0005611826.tif 000153
式１１７−１
【０５４４】
Ｎ−（４−（５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（３−モルホリノフェニル）ピリミジン−２−アミンは、４−（５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）アニリンと４−（３−（２−クロロピリミジン−４−イル）フェニル）モルホリンを用いて、手順Ｅに従って得られた。MS (ESI) 414 (M+H)。
【実施例１１８】
【０５４５】
Ｎ−（３−（２−（４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−５−モルホリノフェニル）アセトアミド
【０５４６】
【化１５０】
0005611826.tif 000154
式１１８−１
【０５４７】
塩化アセチル（０．０２ ｍＬ，０．２８ｍｍｏｌ）を含むＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）の溶液は、Ｎ−（４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（３−モルホリノ−５−（フェニルアミノ）フェニル）ピリミジン−２−アミン（０．１１ｇ，０．２８ｍｍｏｌ）を含むＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）に、０℃で滴下しながら添加された。反応物は室温に温められ、３０分撹拌され、濃縮され、シリカゲルのクロマトグラフィ（酢酸エチル／ヘキサン）で精製され、Ｎ−（３−（２−（４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−５−モルホリノフェニル）アセトアミドが得られた。MS (ESI) 457 (M+Η)。
【実施例１１９】
【０５４８】
Ｎ−（４−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル）−４−（３−モルホリノフェニル）ピリミジン−２−アミン
【０５４９】
【化１５１】
0005611826.tif 000155
式１１９−１
【０５５０】
Ｎ−（４−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル）−４−（３−モルホリノフェニル）ピリミジン−２−アミンは、４−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）アニリンと４−（３−（２−クロロピリミジン−４−イル）フェニル）モルホリンを用いて、手順Ｅに従って得られた。MS (ESI) 415 (M+Η)。
【実施例１２０】
【０５５１】
Ｎ−（４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−４−（３−モルホリノフェニル）ピリミジン−２−アミン
【０５５２】
【化１５２】
0005611826.tif 000156
式１２０−１
【０５５３】
Ｎ−（４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−４−（３−モルホリノフェニル）ピリミジン−２−アミンは、４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アニリンと４−（３−（２−クロロピリミジン−４−イル）フェニル）モルホリンを用いて、手順Ｅに従って得られ、前記４−（３−（２−クロロピリミジン−４−イル）フェニル）モルホリンは、４−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）モルホリンと２，４−ジクロロピリミジンから、手順Ｂに従って調製された。MS (ESI) 399 (M+Η)。
【実施例１２１】
【０５５４】
３−（４−（４−（３−モルホリノ−５−ニトロフェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）オキサゾリジン−２−オン
【０５５５】
【化１５３】
0005611826.tif 000157
式１２１−１
【０５５６】
３−（４−（４−（３−モルホリノ−５−ニトロフェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）オキサゾリジン−２−オンは、３−（４−アミノフェニル）オキサゾリジン−２−オンと４−（３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−５−ニトロフェニル）モルホリンを用いて、手順Ｅに従って得られ、前記４−（３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−５−ニトロフェニル）モルホリンは、４−（３−ニトロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）モルホリンと２，４−ジクロロピリミジンを用いて、手順Ｂに従って調製された。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 9.8 (s, 1H), 8.6 (d, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.1 (s, 1H), 7.9-7.8 (m, 3H), 7.6 (d, 1H), 7.5 (d, 2H), 4.45 (t, 2H), 4.05 (t, 2H), 3.85-3.75 (m, 4H), 3.45-3.35 (m, 4H)。MS (ESI) 463.3 (M+H)。
【実施例１２２】
【０５５７】
Ｎ−（４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（３−モルホリノ−５−（フェニルアミノ）フェニル）ピリミジン−２−アミン
【０５５８】
【化１５４】
0005611826.tif 000158
式１２２−１
【０５５９】
Ｎ−（４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（３−モルホリノ−５−（フェニルアミノ）フェニル）ピリミジン−２−アミンは、基本手順Ｄに従い、Ｎ−（４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（３−モルホリノ−５−ニトロフェニル）ピリミジン−２−アミンの水素化により得られた。MS (ESI) 415 (M+Η)。
【実施例１２３】
【０５６０】
３−（５−フルオロ−４−フェニルピリミジン−２−イルアミノ）ベンズアミド
【０５６１】
【化１５５】
0005611826.tif 000159
式１２３−１
【０５６２】
３−（５−フルオロ−４−フェニルピリミジン−２−イルアミノ）ベンズアミドは、３−アミノベンズアミドと２−クロロ−５−フルオロ−４−フェニルピリミジンを用いて、手順Ｅに従って得られ、前記２−クロロ−５−フルオロ−４−フェニルピリミジンは、２，４−ジクロロ−５−フルオロピリミジンとフェニルボロン酸を用いて、手順Ｂに従って調製された。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 10.08 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.08-8.05 (m, 2H), 7.91-7.83 (m, 4H), 7.65-7.60 (m, 4H), 7.16 (br s, 1H)。MS (ESI) 309 (M+H)。
【実施例１２４】
【０５６３】
４−（５−フルオロ−４−フェニルピリミジン−２−イルアミノ）ベンズアミド
【０５６４】
【化１５６】
0005611826.tif 000160
式１２４−１
【０５６５】
４−（５−フルオロ−４−フェニルピリミジン−２−イルアミノ）ベンズアミドは、４−アミノベンズアミドと２−クロロ−５−フルオロ−４−フェニルピリミジンを用いて、手順Ｅに従って得られた。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 9.88 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.53 (d, 1H), 8.14-8.10 (m, 2H), 7.98-7.95 (m, 2H), 7.75-7.72 (m, 2H), 7.52-7.49 (m, 3H), 7.40 (d, 1H)。MS (ESI) 309 (M+H)。
【実施例１２５】
【０５６６】
Ｎ−（４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−フェニルピリミジン−２−アミン
【０５６７】
【化１５７】
0005611826.tif 000161
式１２５−１
【０５６８】
Ｎ−（４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−フェニルピリミジン−２−アミンは、２−クロロ−４−フェニルピリミジンと４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アニリンを用いて、手順Ｅに従って得られた。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 9.77 (s, 1H), 8.52 (dd, 1H), 8.34 (t, 1H), 8.14-8.10 (m, 2H), 7.92-7.88 (m, 2H), 7.73-7.70 (m, 2H), 7.64 (d, 1H), 7.53-7.48 (m, 2H), 7.37 (d, 1H), 6.45 (dd, 1H)。MS (ESI) 315 (M+H)。
【実施例１２６】
【０５６９】
２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−（２−（４−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリル
【０５７０】
【化１５８】
0005611826.tif 000162
式１２６−１
【０５７１】
第Ｉ部：
３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
【０５７２】
【化１５９】
0005611826.tif 000163
式１２６−２
【０５７３】
ヒドラジン水和物（２．７ｍＬ，４８．６ｍｍｏｌ）を含むＥｔＯＨ（８０ｍＬ）の溶液に、２，２，２−トリフルオロ酢酸エチル（６．３ｍＬ，４８．６ｍｍｏｌ）が添加された。反応物は室温で９０分間放置され、真空下で濃縮された。粗残渣にＥｔＯＨ（５０ｍＬ）と酢酸ホルムアミジン（５．１ｇ，４８．６ｍｍｏｌ）が添加され、反応物は温められ、３時間還流された。反応物は冷却され、真空下で濃縮され、ＥｔＯＡｃ中に添加され、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で洗浄された（２回）。有機層は乾燥され（ＭｇＳＯ４）、濃縮され、淡黄色油が得られ、前記淡黄色油はさらに精製せずに用いられた。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 13.6 (br s, 1H), 8.5 (s, 1H)。
第ＩＩ部：
４−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アニリン
【０５７４】
【化１６０】
0005611826.tif 000164
式１２６−３
【０５７５】
４−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アニリンは、４−フルオロ−１−ニトロベンゼンと３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾールを用いて、手順Ｃと手順Ｄに従って得られた。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.5 (s, 1H), 7.50 (d, 2H), 6.80 (d, 2H), 4.0 (br s, 2H)。
第ＩＩＩ部：
２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−（２−（４−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリルは、５−（２−クロロピリミジン−４−イル）−２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ベンゾニトリルと４−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アニリンを用いて、手順Ｅに従って得られた。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 9.91 (s, 1H), 9.37 (s, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.26 (dd, 1H), 7.92 (d, 2H), 7.72 (d, 2H), 7.41 (d, 1H), 7.19 (d, 1H), 4.67 (brs, 1H), 3.52 (m, 1H), 3.47 (m, 2H), 3.00 (m, 2H), 1.79 (m, 2H), 1.47 (m, 2H)。MS (ESI) 507.30 (M+H)。
【実施例１２７】
【０５７６】
２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−（２−（４−（５−メチル−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリル
【０５７７】
【化１６１】
0005611826.tif 000165
式１２７−１
【０５７８】
２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−（２−（４−（５−メチル−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリルは、５−（２−クロロピリミジン−４−イル）−２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ベンゾニトリルと４−（５−メチル−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）アニリンを用いて、手順Ｅに従って得られた。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 10.10 (s, 1H), 8.60 (d, 1H), 8.50 (d, 1H), 8.38 (dd, 1H), 8.08 (d, 2H), 7.61 (d, 2H), 7.54 (d, 1H), 7.30 (d, 1H), 3.74 (m, 1H), 3.60 (m, 2H), 3.11 (m, 2H), 2.61 (s, 3H), 1.96 (m, 2H), 1.59 (m, 2H)。MS (ESI) 454.03 (M+H)。
【実施例１２８】
【０５７９】
５−（２−（４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ベンゾニトリル
【０５８０】
【化１６２】
0005611826.tif 000166
式１２８−１
【０５８１】
５−（２−（４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ベンゾニトリルは、５−（２−クロロピリミジン−４−イル）−２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ベンゾニトリルと４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アニリンを用いて、手順Ｅに従って得られた。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 10.09 (s, 1H), 8.61 (d, 1H), 8.50 (d, 1H), 8.38 (dd, 1H), 8.06 (d, 2H), 8.00 (d, 2H), 7.55 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 3.72 (m, 1H), 3.61 (m, 2H), 3.13 (m, 2H), 1.89 (m, 2H), 1.59 (m, 2H)。MS (ESI) 440.10 (M+H)。
【実施例１２９】
【０５８２】
２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−（２−（４−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリル
【０５８３】
【化１６３】
0005611826.tif 000167
式１２９−１
【０５８４】
第Ｉ部：
４−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アニリン
【０５８５】
【化１６４】
0005611826.tif 000168
式１２９−２
【０５８６】
４−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アニリンは、２−メチル−５−（４−ニトロフェニル）−２Ｈ−テトラゾールから、手順Ｄに従って得られた。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.95 (d, 2H), 6.78 (d, 2H), 4.38 (s, 3H), 3.91 (br s, 2H)。
第ＩＩ部：
２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−（２−（４−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリルは、５−（２−クロロピリミジン−４−イル）−２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ベンゾニトリルと４−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アニリンを用いて、手順Ｅに従って得られた。1H NMR (MeOH-d4, 400 MHz) δ 8.52 (s, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.19 (d, 2H), 7.84 (d, 2H), 7.56 (d, 1H), 7.29 (d, 1H), 4.45 (s, 3H), 3.90 (m, 1H), 3.77 (m, 2H), 3.24 (m, 2H), 2.06 (m, 2H), 1.77 (m, 2H)。MS (ESI) 454.14 (M+H)。
【実施例１３０】
【０５８７】
２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−（２−（４−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリル
【０５８８】
【化１６５】
0005611826.tif 000169
式１３０−１
【０５８９】
第Ｉ部：
４−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）アニリン
【０５９０】
【化１６６】
0005611826.tif 000170
式１３０−２
【０５９１】
４−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）アニリンは、１−メチル−５−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−テトラゾールから、手順Ｄに従って得られた。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.59 (d, 2H), 6.82 (d, 2H), 4.18 (s, 3H), 4.07 (br s, 2H)。
第ＩＩ部：
２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−（２−（４−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリルは、５−（２−クロロピリミジン−４−イル）−２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ベンゾニトリルと４−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）アニリンを用いて、手順Ｅに従って得られた。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 10.11 (s, 1H), 8.61 (d, 1H), 8.50 (d, 1H), 8.39 (d, 1H), 8.08 (d, 2H), 7.85 (d, 2H), 7.55 (d, 1H), 7.31 (d, 1H), 4.20 (s, 3H), 3.73 (m, 2H), 3.57 (m, 1H), 3.12 (m, 2H), 1.91 (m, 2H), 1.59 (m, 2H)。MS (ESI) 454.16 (M+H)。
【実施例１３１】
【０５９２】
３−（２−（４−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−５−モルホリノベンゾニトリル
【０５９３】
【化１６７】
0005611826.tif 000171
式１３１−１
【０５９４】
３−（２−（４−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−５−モルホリノベンゾニトリルは、３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−５−モルホリノベンゾニトリルと４−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アニリンを用いて、手順Ｅに従って得られた。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ8.49 (d, 1H), 8.05 (d, 2H), 7.86 (s, 1H), 7.76 (d, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 4.33 (s, 3H), 3.85 (m, 4H), 3.23 (m, 4H)。MS (ESI) 440.11 (M+H)。
【実施例１３２】
【０５９５】
３−（２−（４−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−５−モルホリノベンゾニトリル
【０５９６】
【化１６８】
0005611826.tif 000172
式１３２−１
【０５９７】
３−（２−（４−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−５−モルホリノベンゾニトリルは、３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−５−モルホリノベンゾニトリルと４−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）アニリンを用いて、手順Ｅに従って得られた。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ8.52 (d, 1H), 7.87 (d, 2H), 7.77 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.68 (d, 2H), 7.40 (m, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.14 (d, 1H), 4.14 (s, 3H), 3.84 (m, 4H), 3.23 (m, 4H)。
【実施例１３３】
【０５９８】
３−モルホリノ−５−（２−（４−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリル
【０５９９】
【化１６９】
0005611826.tif 000173
式１３３−１
【０６００】
３−モルホリノ−５−（２−（４−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリルは、３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−５−モルホリノベンゾニトリルと４−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アニリンを用いて、手順Ｅに従って得られた。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 10.09 (s, 1H), 9.49 (s, 1H), 8.67 (d, 1H), 8.04 (m, 3H), 7.99 (s, 1H), 7.83 (d, 2H), 7.63 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 3.80 (m, 4H), 3.30 (m, 4H)。MS (ESI) 493.26 (M+H)。
【実施例１３４】
【０６０１】
３−（２−（４−（３−ブロモ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−５−モルホリノベンゾニトリル
【０６０２】
【化１７０】
0005611826.tif 000174
式１３４−１
【０６０３】
３−（２−（４−（３−ブロモ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−５−モルホリノベンゾニトリルは、３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−５−モルホリノベンゾニトリルと４−（３−ブロモ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アニリンを用いて、手順Ｅに従って得られた。1HNMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 10.04 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 8.66 (d, 1H), 8.00 (m, 4H), 7.76 (d, 2H), 7.62 (d, 1H), 7.58 (s, 1H), 3.80 (m, 4H), 3.30 (m, 4H)。
【実施例１３５】
【０６０４】
３−モルホリノ−５−（２−（４−（３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリル
【０６０５】
【化１７１】
0005611826.tif 000175
式１３５−１
【０６０６】
３−モルホリノ−５−（２−（４−（３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリルは、３−（２−（４−（３−ブロモ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−５−モルホリノベンゾニトリルとピリジン−３−イルボロン酸を用いて、手順Ｋに従って得られた。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 9.38 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.40 (d, 1H), 7.83 (d, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.68 (d, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.36 (m, 2H), 7.19 (d, 1H), 7.12 (d, 1H), 3.85 (m, 4H), 3.23 (m, 4H)。MS (ESI) 502.32 (M+H)。
【実施例１３６】
【０６０７】
４−（３−フルオロ−５−モルホリノフェニル）−Ｎ−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミン
【０６０８】
【化１７２】
0005611826.tif 000176
式１３６−１
【０６０９】
４−（３−フルオロ−５−モルホリノフェニル）−Ｎ−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミンは、４−（３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−５−フルオロフェニル）モルホリンと４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アニリンを用いて、手順Ｅに従って得られた。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 9.93 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.61 (d, 1H), 7.97 (d, 2H), 7.74 (d, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.38 (d, 1H), 6.97 (d, 1H), 3.79 (m, 4H), 3.28 (m, 4H), 2.37 (s, 3H)。MS (ESI).432.32 (M+H)。
【実施例１３７】
【０６１０】
Ｎ−（４−（３−Ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（３−フルオロ−５−モルホリノフェニル）ピリミジン−２−アミン
【０６１１】
【化１７３】
0005611826.tif 000177
式１３７−１
【０６１２】
Ｎ−（４−（３−Ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（３−フルオロ−５−モルホリノフェニル）ピリミジン−２−アミンは、４−（３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−５−フルオロフェニル）モルホリンと４−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アニリンを用いて、手順Ｅに従って得られた。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 9.78 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.48 (d, 1H), 7.84 (d, 2H), 7.61 (d, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.26 (d, 1H), 6.85 (d, 1H), 3.66 (m, 4H), 3.15 (m, 4H)。MS (ESI) 474.37 (M+H)。
【実施例１３８】
【０６１３】
４−（３−フルオロ−５−モルホリノフェニル）−Ｎ−（４−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミン
【０６１４】
【化１７４】
0005611826.tif 000178
式１３８−１
【０６１５】
４−（３−フルオロ−５−モルホリノフェニル）−Ｎ−（４−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミンは、４−（３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−５−フルオロフェニル）モルホリンと４−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アニリンを用いて、手順Ｅに従って得られた。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 10.05 (s, 1H), 9.49 (s, 1H), 8.64 (d, 1H), 8.05 (d, 2H), 7.83 (d, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 6.99 (dd, 1H), 3.79 (m, 4H), 3.28 (m, 4H)。MS (ESI) 486.28 (M+H)。
【実施例１３９】
【０６１６】
Ｎ−（４−（３−ブロモ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（３−フルオロ−５−モルホリノフェニル）ピリミジン−２−アミン
【０６１７】
【化１７５】
0005611826.tif 000179
式１３９−１
【０６１８】
Ｎ−（４−（３−ブロモ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（３−フルオロ−５−モルホリノフェニル）ピリミジン−２−アミンは、４−（３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−５−フルオロフェニル）モルホリンと４−（３−ブロモ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アニリンを用いて、手順Ｅに従って得られた。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 10.00 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 8.62 (d, 1H), 8.01 (d, 2H), 7.75 (d, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.39 (m, 1H), 7.00 (m, 1H)。MS (ESI) 496.17及び498.17 (M+H)。
【実施例１４０】
【０６１９】
４−（３−フルオロ−５−モルホリノフェニル）−Ｎ−（４−（３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミン
【０６２０】
【化１７６】
0005611826.tif 000180
式１４０−１
【０６２１】
４−（３−フルオロ−５−モルホリノフェニル）−Ｎ−（４−（３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミンは、Ｎ−（４−（３−ブロモ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（３−フルオロ−５−モルホリノフェニル）ピリミジン−２−アミンとピリジン−４−イルボロン酸を用いて、手順Ｋに従って得られた。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ10.01 (s, 1H), 9.38 (s, 1H), 8.74 (d, 2H), 8.63 (d, 1H), 8.04 (m, 4H), 7.88 (d, 2H), 7.61 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.01 (d, 1H), 3.80 (m, 4H), 3.29 (m, 4H)。MS (ESI) 495.38 (M+H)。
【実施例１４１】
【０６２２】
４−（３−フルオロ−５−モルホリノフェニル）−Ｎ−（４−（３−モルホリノ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミン
【０６２３】
【化１７７】
0005611826.tif 000181
式１４１−１
【０６２４】
第Ｉ部：
４−（１−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）モルホリン
【０６２５】
【化１７８】
0005611826.tif 000182
式１４１−２
【０６２６】
基本手順Ｍ：第二級アミンを用いた３−ブロモ−１−置換−１，２，４−トリアゾールの置換。
【０６２７】
３−ブロモ−１−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（１．３５ｇ，５．０ｍｍｏｌ）とモルホリン（８．７１ｇ，１００ｍｍｏｌ）の混合物は、封管中で、１２０℃で一晩過熱された。反応混合物は室温まで冷却され、水で希釈された。沈殿物は濾過され、水で洗浄され、大気下で乾燥され、所望の生成物が茶色固体として得られた。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.40 (s, 1H), 8.34 (d, 2H), 7.80 (d, 2H), 3.84 (m, 4H), 3.54 (m, 4H)。MS (ESI) 276.13 (M+H)。
第ＩＩ部：
４−（３−モルホリノ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アニリン
【０６２８】
【化１７９】
0005611826.tif 000183
式１４１−３
【０６２９】
４−（３−モルホリノ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アニリンは、４−（１−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）モルホリンから、手順Ｄに従って得られた。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.10 (s, 1H), 7.38 (d, 2H), 6.75 (d, 2H), 3.86 (m, 4H), 3.80 (br s, 2H), 3.51 (m, 4H)。MS (ESI) 246.17 (M+H)。
第ＩＩＩ部：
４−（３−フルオロ−５−モルホリノフェニル）−Ｎ−（４−（３−モルホリノ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミンは、４−（３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−５−フルオロフェニル）モルホリンと４−（３−モルホリノ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アニリンを用いて、手順Ｅに従って得られた。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.45 (d, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.72 (d, 2H), 7.49 (d, 2H), 7.37 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.07 (d, 1H), 6.65 (d, 1H), 3.82 (m, 4H), 3.78 (m, 4H), 3.44 (m, 4H), 3.18 (m, 4H)。MS (ESI) 503.31 (M+H)。
【実施例１４２】
【０６３０】
１−（１−（４−（４−（３−フルオロ−５−モルホリノフェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−４−オール
【０６３１】
【化１８０】
0005611826.tif 000184
式１４２−１
【０６３２】
第Ｉ部：
１−（１−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−４−オール
【０６３３】
【化１８１】
0005611826.tif 000185
式１４２−２
【０６３４】
１−（１−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−４−オールは、３−ブロモ−１−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾールとピペリジン−４−オールから、手順Ｍに従って得られた。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.40 (s, 1H), 8.36 (d, 2H), 7.82 (d, 2H), 4.04 (m, 2H), 3.95 (m, 1H), 3.24 (m, 2H), 2.03 (m, 2H), 1.68 (m, 2H), 1.49 (d, 1H)。MS (ESI) 290.07 (M+H)。
第ＩＩ部：
１−（１−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−４−オール
【０６３５】
【化１８２】
0005611826.tif 000186
式１４２−３
【０６３６】
１−（１−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−４−オールは、１−（１−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−４−オールから、手順Ｄに従って得られた。1H NMR (CDCl3 400 MHz) δ 8.13 (s, 1H), 7.43 (d, 2H), 6.80 (d, 2H), 4.06 (m, 2H), 3.95 (m, 1H), 3.83 (brs, 2H), 3.20 (m, 2H), 2.06 (m, 2H), 1.73 (m, 2H), 1.51 (d, 1H)。MS (ESI) 260.14 (M+H)。
第ＩＩＩ部：
１−（１−（４−（４−（３−フルオロ−５−モルホリノフェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−４−オールは、４−（３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−５−フルオロフェニル）モルホリンと１−（１−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−４−オールを用いて、手順Ｅに従って得られた。1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 11.20 (brs, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.25 (d, 1H), 7.79 (d, 2H), 7.56 (d, 2H), 7.37 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.14 (d, 1H), 6.74 (d, 1H), 3.91 (m, 2H), 3.82 (m, 4H), 3.19 (m, 4H), 3.13 (m, 2H), 1.93 (m, 2H), 1.59 (m, 2H)。MS (ESI) 517.26 (M+H)。
【実施例１４３】
【０６３７】
４−（３−フルオロ−５−モルホリノフェニル）−Ｎ−（４−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミン
【０６３８】
【化１８３】
0005611826.tif 000187
式１４３−１
【０６３９】
４−（３−フルオロ−５−モルホリノフェニル）−Ｎ−（４−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミンは、Ｎ−（４−（３−ブロモ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（３−フルオロ−５−モルホリノフェニル）ピリミジン−２−アミンと１−メチルピペラジンから、溶媒としてＤＭＳＯを用いたＫ２ＣＯ３の存在下で、１９０℃で一晩、手順Ｍに従って得られた。所望の生成物は、分取ＨＰＬＣにより精製され、黄色固体として得られた。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 10.70 (brs, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.78 (d, 2H), 7.52 (d, 2H), 7.34 (s, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.13 (d, 1H), 6.73 (dd, 1H), 4.17 (m, 2H), 3.81 (m, 4H), 3.56 (m, 2H), 3.49 (m, 2H), 3.18 (m, 4H), 2.88 (m, 2H), 2.79 (s, 3H)。MS (ESI) 516.34 (M+H)。
【実施例１４４】
【０６４０】
Ｎ−（４−（３−（ジメチルアミノ）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（３−フルオロ−５−モルホリノフェニル）ピリミジン−２−アミン
【０６４１】
【化１８４】
0005611826.tif 000188
式１４４−１
【０６４２】
Ｎ−（４−（３−（ジメチルアミノ）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（３−フルオロ−５−モルホリノフェニル）ピリミジン−２−アミンは、Ｎ−（４−（３−ブロモ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（３−フルオロ−５−モルホリノフェニル）ピリミジン−２−アミンとジメチルアミン（ＴＨＦ溶液）から、溶媒としてＤＭＳＯを用いたＫ２ＣＯ３の存在下で、１９０℃で一晩、手順Ｍに従って得られた。所望の生成物は、分取ＨＰＬＣにより精製された。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 10.40 (brs, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.78 (d, 2H), 7.56 (d, 2H), 7.38 (s, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.72 (d, 1H), 3.82 (m, 4H), 3.19 (m, 4H), 3.02 (s, 6H)。MS (ESI) 461.28 (M+H)。
【実施例１４５】
【０６４３】
Ｎ−（４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−４−（３−モルホリノフェニル）ピリミジン−２−アミン
【０６４４】
【化１８５】
0005611826.tif 000189
式１４５−１
【０６４５】
Ｎ−（４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−４−（３−モルホリノフェニル）ピリミジン−２−アミンは、４−（３−（２−クロロピリミジン−４−イル）フェニル）モルホリンと４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アニリンを用いて、手順Ｅに従って得られた。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 10.09 (s, 1H), 8.62 (d, 1H), 8.10 (d, 2H), 7.99 (d, 2H), 7.78 (s, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.43 (t, 1H), 7.18 (dd, 1H)。
【実施例１４６】
【０６４６】
Ｎ−（４−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−４−（３−モルホリノフェニル）ピリミジン−２−アミン
【０６４７】
【化１８６】
0005611826.tif 000190
式１４６−１
【０６４８】
Ｎ−（４−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−４−（３−モルホリノフェニル）ピリミジン−２−アミン 
【０６４９】
【化１８７】
0005611826.tif 000191
式１４６−２
【０６５０】
基本手順Ｎ：５−置換−１（２）Ｈ−テトラゾールのアルキル化。
【０６５１】
アセトン（５ｍＬ）中のＮ−（４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−４−（３−モルホリノフェニル）ピリミジン−２−アミン（０．２０ｇ，０．５０ｍｍｏｌ）、ＭｅＩ（０．７１ｇ，５．０ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（０．３５ｇ，２．５０ｍｍｏｌ）の混合物は、室温で一晩撹拌された。反応混合物は水で希釈され、ＥｔＯＡｃで抽出された（３回）。混合された有機溶液は無水ＭｇＳＯ４で乾燥され、真空下で濃縮され、固体が得られた。前記物質はシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製され、Ｎ−（４−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−４−（３−モルホリノフェニル）ピリミジン−２−アミンが主生成物として得られた。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 10.00 (s, 1H), 8.60 (d, 1H), 8.05 (d, 2H), 8.00 (d, 2H), 7.78 (s, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.42 (t, 1H), 7.18 (dd, 1H), 4.42 (s, 3H), 3.80 (m, 4H), 3.24 (m, 4H)。MS (ESI) 415.13 (M+H)。
【０６５２】
さらに、６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離され、Ｎ−（４−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−４−（３−モルホリノフェニル）ピリミジン−２−アミンが副生成物として得られた。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 10.11 (s, 1H), 8.62 (d, 1H), 8.12 (d, 2H), 7.84 (d, 2H), 7.78 (s, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.43 (t, 1H), 7.18 (dd, 1H), 4.21 (s, 3H), 3.80 (m, 4H), 3.24 (m, 4H)。MS (ESI) 415.15 (M+H)。
【実施例１４７】
【０６５３】
Ｎ−（４−（２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−４−（３−モルホリノフェニル）ピリミジン−２−アミン
【０６５４】
【化１８８】
0005611826.tif 000192
式１４７−１
【０６５５】
Ｎ−（４−（２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−４−（３−モルホリノフェニル）ピリミジン−２−アミンは、Ｎ−（４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−４−（３−モルホリノフェニル）ピリミジン−２−アミンとヨウ化エチルを用いて、手順Ｎに従って得られた。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.51 (d, 1H), 8.12 (d, 2H), 8.87 (d, 2H), 7.75 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.41 (t, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.07 (dd, 1H)。
【実施例１４８】
【０６５６】
Ｎ−（４−（１−エチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−４−（３−モルホリノフェニル）ピリミジン−２−アミン
【０６５７】
【化１８９】
0005611826.tif 000193
式１４８−１
【０６５８】
Ｎ−（４−（１−エチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−４−（３−モルホリノフェニル）ピリミジン−２−アミンは、Ｎ−（４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−４−（３−モルホリノフェニル）ピリミジン−２−アミンとヨウ化エチルを用いて、手順Ｎに従って得られた。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.46 (d, 1H), 7.89 (d, 2H), 7.62 (m, 3H), 7.46 (d, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.35 (t, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.01 (dd, 1H)。
【実施例１４９】
【０６５９】
Ｎ−（４−（２−ベンジル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−４−（３−モルホリノフェニル）ピリミジン−２−アミン
【０６６０】
【化１９０】
0005611826.tif 000194
式１４９−１
【０６６１】
Ｎ−（４−（２−ベンジル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−４−（３−モルホリノフェニル）ピリミジン−２−アミンは、Ｎ−（４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−４−（３−モルホリノフェニル）ピリミジン−２−アミンと臭化ベンジルを用いて、手順Ｎに従って得られた。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.51 (d, 1H), 8.12 (d, 2H), 7.86 (d, 2H), 7.74 (s, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.40 (m, 7H), 7.27 (d, 1H), 7.20 (dd, 1H), 5.81 (s, 2H), 3.92 (m, 4H), 3.28 (m, 4H)。MS (ESI) 491.14 (M+H)。
【実施例１５０】
【０６６２】
Ｎ−（４−（１−ベンジル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−４−（３−モルホリノフェニル）ピリミジン−２−アミン
【０６６３】
【化１９１】
0005611826.tif 000195
式１５０−１
【０６６４】
Ｎ−（４−（１−ベンジル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−４−（３−モルホリノフェニル）ピリミジン−２−アミンは、Ｎ−（４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−４−（３−モルホリノフェニル）ピリミジン−２−アミンと臭化ベンジルを用いて、手順Ｎに従って得られた。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.45 (m, 1H), 7.79 (m, 2H), 7.63 (m, 1H), 7.61 (m, 2H), 7.53 (m, 2H), 7.33 (m, 5H), 7.18 (m, 2H), 7.00 (m, 1H), 5.58 (d, 2H), 3.81 (m, 4H), 3.18 (m, 4H)。MS (ESI) 491.16 (M+H)。
【実施例１５１】
【０６６５】
Ｎ−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（３−モルホリノフェニル）ピリミジン−２−アミン
【０６６６】
【化１９２】
0005611826.tif 000196
式１５１−１
【０６６７】
Ｎ−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（３−モルホリノフェニル）ピリミジン−２−アミンは、４−（３−（２−クロロピリミジン−４−イル）フェニル）モルホリンと４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アニリンを用いて、手順Ｅに従って得られた。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.42 (d, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.80 (d, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.59 (d, 2H), 7.46 (d, 1H), 7.34 (t, 1H), 7.13 (d, 1H), 7.01 (d, 1H), 3.85 (m, 4H), 3.20 (m, 4H), 2.44 (s, 3H)。
【実施例１５２】
【０６６８】
Ｎ−（４−（５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（３−モルホリノフェニル）ピリミジン−２−アミン
【０６６９】
【化１９３】
0005611826.tif 000197
式１５２−１
【０６７０】
４−（５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アニリン
【０６７１】
【化１９４】
0005611826.tif 000198
式１５２−２
【０６７２】
４−（５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アニリンは、５−メチル−１−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾールから、手順Ｄに従って得られた。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.95 (s, 1H), 7.22 (d, 2H), 6.78 (d, 2H), 2.52 (s, 3H)。
【０６７３】
Ｎ−（４−（５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（３−モルホリノフェニル）ピリミジン−２−アミンは、４−（３−（２−クロロピリミジン−４−イル）フェニル）モルホリンと４−（５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アニリンを用いて、手順Ｅに従って得られた。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.53 (d, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.92 (d, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.44 (m, 3H), 7.27 (d, 1H), 7.12 (m, 1H)。
【実施例１５３】
【０６７４】
Ｎ−（４−（３−クロロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（３−モルホリノフェニル）ピリミジン−２−アミン
【０６７５】
【化１９５】
0005611826.tif 000199
式１５３−１
【０６７６】
第Ｉ部：
３−クロロ−１−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
【０６７７】
【化１９６】
0005611826.tif 000200
式１５３−２
【０６７８】
３−クロロ−１−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾールは、３−クロロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾールと４−フルオロ−１−ニトロベンゼンを用いて、手順Ｃに従って単一の生成物として得られ、精製は不要であった。1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 8.53 (s, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.82 (d, 2H)。
第ＩＩ部：
４−（３−クロロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アニリン
【０６７９】
【化１９７】
0005611826.tif 000201
式１５３−３
【０６８０】
４−（３−クロロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アニリンは、３−クロロ−１−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾールから、手順Ｊに従って得られた。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.20 (s, 1H), 7.30 (d, 2H), 6.69 (d, 2H), 3.81 (br s, 2H)。
第ＩＩＩ部：
Ｎ−（４−（３−クロロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（３−モルホリノフェニル）ピリミジン−２−アミンは、４−（３−（２−クロロピリミジン−４−イル）フェニル）モルホリンと４−（３−クロロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アニリンを用いて、手順Ｅに従って得られた。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.43 (d, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.82 (d, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.54 (d, 2H), 7.47 (d, 1H), 7.36 (t, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.04 (d, 1H)。
【実施例１５４】
【０６８１】
Ｎ−（４−（３−Ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（３−モルホリノフェニル）ピリミジン−２−アミン
【０６８２】
【化１９８】
0005611826.tif 000202
式１５４−１
【０６８３】
Ｎ−（４−（３−Ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（３−モルホリノフェニル）ピリミジン−２−アミンは、４−（３−（２−クロロピリミジン−４−イル）フェニル）モルホリンと４−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アニリンを用いて、手順Ｅに従って得られた。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.41 (d, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.78 (d, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.54 (d, 2H), 7.46 (d, 1H), 7.35 (t, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.02 (d, 1H), 3.85 (m, 4H), 3.21 (m, 4H), 1.37 (s, 9H)。
【実施例１５５】
【０６８４】
Ｎ−（４−（３−イソプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（３−モルホリノフェニル）ピリミジン−２−アミン
【０６８５】
【化１９９】
0005611826.tif 000203
式１５５−１
【０６８６】
第Ｉ部：
３−イソプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
【０６８７】
【化２００】
0005611826.tif 000204
式１５５−２
【０６８８】
３−イソプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾールは、チオセミカルバジドと、塩化イソブチリルと、硝酸を用いて、手順Ｈに従って得られた。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ7.92 (s, 1H), 3.10 (m, 1H), 1.32 (d, 6H)。
第ＩＩ部：
３−イソプロピル−１−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
【０６８９】
【化２０１】
0005611826.tif 000205
式１５５−３
【０６９０】
３−イソプロピル−１−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾールは、３−イソプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾールと４−フルオロ−１−ニトロベンゼンを用いて、手順Ｃに従って単一の生成物として得られ、精製は不要であった。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.61 (s, 1H), 8.40 (d, 2H), 7.91 (d, 2H), 3.21 (m, 1H), 1.43 (d, 6H)。MS (ESI) 233.15 (M+H)。第ＩＩＩ部：
４−（３−イソプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アニリン
【０６９１】
【化２０２】
0005611826.tif 000206
式１５５−４
【０６９２】
４−（３−イソプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アニリンは、３−イソプロピル−１−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾールから、手順Ｄに従って得られた。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.30 (s, 1H), 7.41 (d, 2H), 6.76 (d, 2H), 3.20 (m, 1H), 1.41 (d, 6H)。
第ＩＶ部：
Ｎ−（４−（３−イソプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（３−モルホリノフェニル）ピリミジン−２−アミンは、４−（３−（２−クロロピリミジン−４−イル）フェニル）モルホリンと４−（３−イソプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アニリンを用いて、手順Ｅに従って得られた。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.42 (d, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.76 (d, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.52 (d, 2H), 7.45 (d, 1H), 7.33 (t, 1H), 7.12 (d, 1H), 6.98 (dd, 1H), 3.83 (m, 4H), 3.18 (m, 4H), 3.10 (m, 1H), 1.33 (d, 6H)。
【実施例１５６】
【０６９３】
Ｎ−（４−（５−メチル−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）−４−（３−モルホリノフェニル）ピリミジン−２−アミン
【０６９４】
【化２０３】
0005611826.tif 000207
式１５６−１
【０６９５】
Ｎ−（４−（５−メチル−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）−４−（３−モルホリノフェニル）ピリミジン−２−アミンは、４−（３−（２−クロロピリミジン−４−イル）フェニル）モルホリンと４−（５−メチル−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）アニリンを用いて、手順Ｅに従って得られた。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 10.09 (s, 1H), 8.61 (d, 1H), 8.11 (d, 2H), 7.75 (s, 1H), 7.61 (m, 3H), 7.53 (d, 1H), 7.42 (t, 1H), 7.18 (dd, 1H), 3.79 (m, 4H), 3.23 (m, 4H), 2.56 (s, 3H)。MS (ESI) 415.05 (M+H)。
【実施例１５７】
【０６９６】
１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（４−（３−モルホリノフェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）プロパン−２−オール
【０６９７】
【化２０４】
0005611826.tif 000208
式１５７−１
【０６９８】
１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（４−（３−モルホリノフェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）プロパン−２−オールは、４−（３−（２−クロロピリミジン−４−イル）フェニル）モルホリンと２−（４−アミノフェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オールを用いて、手順Ｅに従って得られた。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.52 (d, 1H), 7.86 (d, 2H), 7.84 (s, 1H), 7.77 (d, 2H), 7.53 (d, 1H), 7.45 (t, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.09 (dd, 1H), 3.93 (m, 4H), 3.29 (m, 4H)。
【実施例１５８】
【０６９９】
Ｎ−（４−（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）フェニル）−４−（３−モルホリノフェニル）ピリミジン−２−アミン
【０７００】
【化２０５】
0005611826.tif 000209
式１５８−１
【０７０１】
Ｎ−（４−（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）フェニル）−４−（３−モルホリノフェニル）ピリミジン−２−アミンは、４−（３−（２−クロロピリミジン−４−イル）フェニル）モルホリンと４−（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）アニリンを用いて、手順Ｅに従って得られた。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.67 (s, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.14 (d, 2H), 7.98 (d, 2H), 7.74 (s, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.45 (t, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.11 (dd, 1H)。MS (ESI) 401.01 (M+H)。
【実施例１５９】
【０７０２】
Ｎ−（４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）−４−（３−モルホリノフェニル）ピリミジン−２−アミン
【０７０３】
【化２０６】
0005611826.tif 000210
式１５９−１
【０７０４】
Ｎ−（４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）−４−（３−モルホリノフェニル）ピリミジン−２−アミンは、４−（３−（２−クロロピリミジン−４−イル）フェニル）モルホリンと４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）アニリンを用いて、手順Ｅに従って得られた。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.87 (s, 1H), 8.46 (d, 1H), 7.90 (d, 2H), 7.59 (m, 3H), 7.45 (dd, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.02 (dd, 1H)。MS (ESI) 401.03 (M+H)。
【実施例１６０】
【０７０５】
Ｎ−（４−（３−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（３−モルホリノフェニル）ピリミジン−２−アミン
【０７０６】
【化２０７】
0005611826.tif 000211
式１６０−１
【０７０７】
第Ｉ部：
３−エチル−１−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
【０７０８】
【化２０８】
0005611826.tif 000212
式１６０−２
【０７０９】
５−エチル−１−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
【０７１０】
【化２０９】
0005611826.tif 000213
式１６０−３
【０７１１】
３−エチル−１−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾールは、４−フルオロ−１−ニトロベンゼンと３−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾールから、手順Ｃに従って主生成物として得られた。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.61 (s, 1H), 8.41 (d, 2H), 7.90 (d, 2H), 2.89 (q, 2H), 1.42 (t, 3H)。
【０７１２】
５−エチル−１−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾールは、４−フルオロ−１−ニトロベンゼンと３−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾールから、手順Ｃに従って副生成物として得られた。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.34 (d, 2H), 7.94 (s, 1H), 7.63 (d, 2H), 2.85 (q, 2H), 1.34 (t, 3H)。
第ＩＩ部：
４−（３−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アニリン
【０７１３】
【化２１０】
0005611826.tif 000214
式１６０−４
【０７１４】
４−（３−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アニリンは、３−エチル−１−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾールから、手順Ｄに従って得られた。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.32 (s, 1H), 7.41 (d, 2H), 6.77 (d, 2H), 2.86 (q, 2H), 1.40 (t, 3H)。
第ＩＩＩ部：
Ｎ−（４−（３−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（３−モルホリノフェニル）ピリミジン−２−アミンは、４−（３−（２−クロロピリミジン−４−イル）フェニル）モルホリンと４−（３−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アニリンを用いて、手順Ｅに従って得られた。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.51 (d, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.88 (d, 2H), 7.72 (s, 1H), 7.65 (d, 2H), 7.56 (d, 1H), 7.44 (t, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.12 (d, 1H), 3.94 (m, 4H), 3.30 (m, 4H), 2.89 (q, 2H), 1.42 (t, 3H)。MS (ESI) 428.30 (M+H)。
【実施例１６１】
【０７１５】
Ｎ−（４−（５−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（３−モルホリノフェニル）ピリミジン−２−アミン
【０７１６】
【化２１１】
0005611826.tif 000215
式１６１−１
【０７１７】
４−（５−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アニリン
【０７１８】
【化２１２】
0005611826.tif 000216
式１６１−２
【０７１９】
４−（５−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アニリンは、５−エチル−１−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾールから、手順Ｄに従って得られた。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.82 (s, 1H), 7.06 (dd, 2H), 6.58 (dd, 2H), 2.66 (q, 2H), 1.20 (t, 3H)。MS (ESI) 189.20 (M+H)。
【０７２０】
Ｎ−（４−（５−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（３−モルホリノフェニル）ピリミジン−２−アミンは、４−（３−（２−クロロピリミジン−４−イル）フェニル）モルホリンと４−（５−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アニリンを用いて、手順Ｅに従って得られた。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.44 (d, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.82 (d, 2H), 7.63 (s, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.33 (d, 2H), 7.15 (d, 1H), 7.05 (dd, 1H), 3.84 (m, 4H), 3.20 (m, 4H), 2.76 (q, 2H), 1.28 (t, 3H)。MS (ESI) 428.29 (M+H)。
【実施例１６２】
【０７２１】
Ｎ−（４−（３−ブロモ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（３−モルホリノフェニル）ピリミジン−２−アミン
【０７２２】
【化２１３】
0005611826.tif 000217
式１６２−１
【０７２３】
Ｎ−（４−（３−ブロモ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（３−モルホリノフェニル）ピリミジン−２−アミンは、４−（３−（２−クロロピリミジン−４−イル）フェニル）モルホリンと４−（３−ブロモ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アニリンを用いて、手順Ｅに従って得られた。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.53 (d, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.92 (d, 2H), 7.69 (s, 1H), 7.62 (d, 2H), 7.55 (d, 1H), 7.44 (t, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.12 (d, 1H), 3.94 (m, 4H), 3.30 (m, 4H)。
【実施例１６３】
【０７２４】
４−（３−モルホリノフェニル）−Ｎ−（４−（３−ビニル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミン
【０７２５】
【化２１４】
0005611826.tif 000218
式１６３−１
【０７２６】
Ｎ−（４−（３−ブロモ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（３−モルホリノフェニル）ピリミジン−２−アミン（０．０２４ｇ，０．０５ｍｍｏｌ）、トリブチル（ビニル）スタンナン（０．０３２ｇ，０．１０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０１２ｇ，０．０１ｍｍｏｌ）、トルエン（０．４ｍＬ）、及びＤＭＦ（０．１ｍＬ）の混合物は、封管中で、マイクロ波照射により、１２０℃で１時間加熱された。反応混合物は、室温まで冷却された。この物質は、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製され、所望の生成物が白色固体として得られた。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.43 (d, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.80 (d, 2H), 7.59 (d, 2H), 7.37 (m, 4H), 7.14 (d, 1H), 7.01 (dd, 1H), 6.75 (dd, 1H), 6.27 (d, 1H), 5.51 (d, 1H), 3.84 (m, 4H), 3.20 (m, 4H)。MS (ESI) 426.29 (M+H)。
【実施例１６４】
【０７２７】
４−（３−モルホリノフェニル）−Ｎ−（４−（３−フェニル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミン
【０７２８】
【化２１５】
0005611826.tif 000219
式１６４−１
【０７２９】
４−（３−モルホリノフェニル）−Ｎ−（４−（３−フェニル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミンは、Ｎ−（４−（３−ブロモ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（３−モルホリノフェニル）ピリミジン−２−アミンとフェニルボロン酸を用いて、手順Ｋに従って得られた。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.44 (s, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.12 (d, 2H), 7.78 (d, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.59 (m, 3H), 7.45 (d, 1H), 7.35 (m, 4H), 7.12 (d, 1H), 6.95 (dd, 1H)。
【実施例１６５】
【０７３０】
４−（３−モルホリノフェニル）−Ｎ−（４−（３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミン
【０７３１】
【化２１６】
0005611826.tif 000220
式１６５−１
【０７３２】
４−（３−モルホリノフェニル）−Ｎ−（４−（３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミンは、Ｎ−（４−（３−ブロモ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（３−モルホリノフェニル）ピリミジン−２−アミンとピリジン−３−イルボロン酸を用いて、手順Ｋに従って得られた。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 9.37 (br s, 1H), 8.60 (brs, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.39 (d, 1H), 7.83 (d, 2H), 7.62 (m, 3H), 7.50 (s, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.34 (m, 2H), 7.14 (d, 1H), 7.00 (dd, 1H), 3.83 (m, 4H), 3.19 (m, 4H)。MS (ESI) 477.34 (M+H)。
【実施例１６６】
【０７３３】
４−（３−モルホリノフェニル）−Ｎ−（４−（３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミン
【０７３４】
【化２１７】
0005611826.tif 000221
式１６６−１
【０７３５】
４−（３−モルホリノフェニル）−Ｎ−（４−（３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミンは、Ｎ−（４−（３−ブロモ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（３−モルホリノフェニル）ピリミジン−２−アミンとピリジン−４−イルボロン酸を用いて、手順Ｋに従って得られた。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.67 (br s, 2H), 8.50 (s, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.00 (d, 2H), 7.85 (d, 2H), 7.63 (m, 3H), 7.47 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.36 (t, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 3.84 (m, 4H), 3.20 (m, 4H)。MS (ESI) 477.36 (M+H)。
【実施例１６７】
【０７３６】
Ｎ−（４−（３−（６−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（３−モルホリノフェニル）ピリミジン−２−アミン
【０７３７】
【化２１８】
0005611826.tif 000222
式１６７−１
【０７３８】
Ｎ−（４−（３−（６−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（３−モルホリノフェニル）ピリミジン−２−アミンは、Ｎ−（４−（３−ブロモ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（３−モルホリノフェニル）ピリミジン−２−アミンと２−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジンを用いて、手順Ｋに従って得られた。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 9.24 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.27 (dd, 1H), 7.82 (d, 2H), 7.63 (m, 3H), 7.47 (d, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.35 (t, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.01 (dd, 1H), 3.84 (m, 4H), 3.20 (m, 4H), 2.55 (s, 3H)。MS (ESI) 491.34 (M+H)。
【実施例１６８】
【０７３９】
Ｎ−（４−（３−（２−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（３−モルホリノフェニル）ピリミジン−２−アミン
【０７４０】
【化２１９】
0005611826.tif 000223
式１６８−１
【０７４１】
Ｎ−（４−（３−（２−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（３−モルホリノフェニル）ピリミジン−２−アミンは、Ｎ−（４−（３−ブロモ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（３−モルホリノフェニル）ピリミジン−２−アミンと２−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジンを用いて、手順Ｋに従って得られた。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.54 (d, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.44 (d, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.83 (d, 2H), 7.79 (d, 1H), 7.61 (m, 3H), 7.55 (s, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.34 (t, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.00 (dd, 1H), 3.83 (m, 4H), 3.19 (m, 4H), 2.58 (s, 3H)。MS (ESI) 491.38 (M+H)。
【実施例１６９】
【０７４２】
Ｎ−（４−（３−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（３−モルホリノフェニル）ピリミジン−２−アミン
【０７４３】
【化２２０】
0005611826.tif 000224
式１６９−１
【０７４４】
Ｎ−（４−（３−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（３−モルホリノフェニル）ピリミジン−２−アミンは、Ｎ−（４−（３−ブロモ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（３−モルホリノフェニル）ピリミジン−２−アミンと６−メトキシピリジン−３−イルボロン酸を用いて、手順Ｋに従って得られた。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.92 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.26 (d, 1H), 7.81 (d, 2H), 7.61 (m, 3H), 7.48 (s, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.34 (t, 1H), 7.13 (d, 1H), 7.00 (dd, 1H), 6.76 (d, 1H), 3.93 (s, 1H), 3.83 (m, 4H), 3.19 (m, 4H)。MS (ESI) 507.32 (M+H)。
【実施例１７０】
【０７４５】
４−（３−ブロモフェニル）−Ｎ−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミン
【０７４６】
【化２２１】
0005611826.tif 000225
式１７０−１
【０７４７】
４−（３−ブロモフェニル）−２−クロロピリミジン
【０７４８】
【化２２２】
0005611826.tif 000226
式１７０−２
【０７４９】
４−（３−ブロモフェニル）−２−クロロピリミジンは、３−ブロモフェニルボロン酸と２，４−ジクロロピリミジン（dicholorrpyrimidine）を用いて、手順Ｂに従って得られた。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.61 (d, 1H), 8.19 (d, 1H), 7.94 (dd, 1H), 7.60 (dd, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.33 (t, 1H)。
【０７５０】
４−（３−ブロモフェニル）−Ｎ−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミンは、４−（３−ブロモフェニル）−２−クロロピリミジンと４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アニリンを用いて、手順Ｅに従って得られた。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.55 (d, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.86 (d, 2H), 7.64 (m, 3H), 7.42 (m, 2H), 7.21 (d, 1H), 2.53 (s, 3H)。
【実施例１７１】
【０７５１】
Ｎ−（４−（１−アミノ−２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル）−４−フェニルピリミジン−２−アミン
【０７５２】
【化２２３】
0005611826.tif 000227
式１７１−１
【０７５３】
基本手順Ｏ：マイクロ波によるブッフバルトアミノ化
４−フェニルピリミジン−２−アミン（７０ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−ブロモフェニル）−２，２，２−トリフルオロエチルカルバマート（１６０ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）、キサントホス（２０ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２０ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１６０ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）、及びＤＭＥ（１．０ｍＬ）の混合物は、封管中に加えられ、マイクロ波（バイオタージ，モデル：イニシエーター）で、１００℃で３０分間過熱された。反応混合物は、セリットで濾過され、酢酸エチルで洗浄され、真空下で濃縮された。得られた粗残渣はシリカゲルのクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）により精製され、ｔｅｒｔ−ブチル２，２，２−トリフルオロ−１−（４−（４−フェニルピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）エチルカルバマートが得られた。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.41 (dd, 1H), 8.01-7.98 (m, 2H), 7.70 (d, 2H), 7.46-7.42 (m, 3H), 7.28 (d, 2H), 7.12 (d, 1H)。MS (ESI) 445 (M+H)。
【０７５４】
前記カルバマートは、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）とトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）の混合物中で加水分解され、表題の化合物であるＮ−（４−（１−アミノ−２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル）−４−フェニルピリミジン−２−アミンが得られた。MS (ESI) 345 (M+H)。
【実施例１７２】
【０７５５】
Ｎ−メチル−１−（４−（４−フェニルピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）メタンスルホンアミド
【０７５６】
【化２２４】
0005611826.tif 000228
式１７２−１
【０７５７】
Ｎ−メチル−１−（４−（４−フェニルピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）メタンスルホンアミドは、２−クロロ−４−フェニルピリミジンと１−（４−アミノフェニル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドを用いて、手順Ｏに従って得られた。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 9.69 (s, 1H), 8.49 (d, 1H), 8.12-8.09 (m, 2H), 7.78 (d, 2H), 7.51-7.48 (m, 3H), 7.36 (d, 1H), 7.24 (d, 2H), 6.81 (dd, 1H), 4.19 (s, 2H), 2.50 (d, 3H)。MS (ESI) 355 (M+H)。
【実施例１７３】
【０７５８】
Ｎ−（４−（１−アミノ−２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル）−４−（３−（フェニルアミノ）フェニル）ピリミジン−２−アミン
【０７５９】
【化２２５】
0005611826.tif 000229
式１７３−１
【０７６０】
Ｎ−（４−（１−アミノ−２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル）−４−（３−（フェニルアミノ）フェニル）ピリミジン−２−アミンは、３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−Ｎ−フェニルアニリンとｔｅｒｔ−ブチル１−（４−ブロモフェニル）−２，２，２−トリフルオロエチルカルバマートを用いて、手順Ｏに従って得られた。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 9.95 (s, 1H), 9.33 (br s, 2H), 8.58 (d, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.98 (d, 2H), 7.89 (t, 1H), 7.57 (d, 2H), 7.50-7.37 (m, 2H), 7.30-7.22 (m, 3H), 7.16 (d, 2H), 6.90 (t, 1H)。(MS (ESI) 436 (M+H)。
【実施例１７４】
【０７６１】
５−フルオロ−Ｎ−（４−（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−フェニルピリミジン−２−アミン
【０７６２】
【化２２６】
0005611826.tif 000230
式１７４−１
【０７６３】
５−フルオロ−Ｎ−（４−（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−フェニルピリミジン−２−アミンは、４−（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）アニリンと２−クロロ−５−フルオロ−４−フェニルピリミジンを用いて、手順Ｏに従って得られた。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 10.25 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.73 (d, 1H), 8.09-8.03 (m, 4H), 7.78 (d, 2H), 7.62-7.60 (m, 3H), 3.86 (s, 3H)。MS (ESI) 347 (M+H)。
【実施例１７５】
【０７６４】
３−クロロ−４−（４−フェニルピリミジン−２−イルアミノ）ベンズアミド
【０７６５】
【化２２７】
0005611826.tif 000231
式１７５−１
【０７６６】
第Ｉ部：
メチル３−クロロ−４−（４−フェニルピリミジン−２−イルアミノ）ベンゾアート
【０７６７】
【化２２８】
0005611826.tif 000232
式１７５−２
【０７６８】
メチル３−クロロ−４−（４−フェニルピリミジン−２−イルアミノ）ベンゾアートは、２−クロロ−４−フェニルピリミジンとメチル４−アミノ−３−クロロベンゾアートを用いて、手順Ｏに従って得られた。
第ＩＩ部：
トリメチルアルミニウム（ヘキサン中に０．８ｍＬ，２．０ｍｍｏｌ，２．５Ｍ）は、アルゴン下で、室温で、アンモニアを含むジオキサン溶液（４ｍＬ，０．５ｍｍｏｌ）に徐々に添加された。室温で１５分間撹拌した後、３−クロロ−４−（４−フェニルピリミジン−２−イルアミノ）ベンゾアート（０．６７ｇ，２．０ｍｍｏｌ）を含むＣＨ２Ｃｌ２が、徐々に添加された。ＨＰＬＣ分析により判定したとき前記エステルがなくなるまで、前記混合物は、室温で撹拌された。１ＮのＨＣｌで反応を停止させ、層が分離された。水層はＣＨ２Ｃｌ２で抽出され（２回）、混合された有機物は乾燥され（ＭｇＳＯ４）、濃縮され、（３−クロロ−４−（４−フェニルピリミジン−２−イルアミノ）ベンズアミドが得られた。MS (ESI) 325 (M+H)。
【実施例１７６】
【０７６９】
Ｎ−（４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（３−（４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）フェニル）ピリミジン−２−アミン
【０７７０】
【化２２９】
0005611826.tif 000233
式１７６−１
【０７７１】
Ｎ−（４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（３−（４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）フェニル）ピリミジン−２−アミンは、−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）アニリンと４−（３−ブロモフェニル）−２−クロロピリミジンを用いて、手順Ｏに従って得られた。MS (ESI) 473 (M+Η)。
【実施例１７７】
【０７７２】
４−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−Ｎ−（４−（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミン
【０７７３】
【化２３０】
0005611826.tif 000234
式１７７−１
【０７７４】
基本手順Ｐ：マイクロ波によるブッフバルトアミノ化修飾。
【０７７５】
［４−（ジメチルアミノ）フェニルボロン酸と２，４−ジクロロピリミジン（dicholorpyrimidine）から、手順Ｂに従って得られた］４−（２−クロロピリミジン−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（５０ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）、４−（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）アニリン（４５ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）、ダヴェホス（Davephos）（３ｍｇ，０．００６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２ｍｇ，０．００２ｍｍｏｌ）、ＮａＯｔＢｕ（３０ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）、及びＤＭＥ（１．０ｍＬ）の混合物は、封管中に加えられ、マイクロ波で、１４０℃で３０分間加熱された。反応混合物は冷却され、セリットのパッドで濾過され、酢酸エチルで洗浄され、真空下で濃縮された。粗残渣は、シリカゲルのクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）により精製され、４−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−Ｎ−（４−（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミンが得られた。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 10.00 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.12-8.08 (m, 4H), 8.78 (d, 2H), 7.38 (d, 1H), 6.84 (d, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.03 (s, 6H)。MS (ESI) 372 (M+H)。
【実施例１７８】
【０７７６】
Ｎ−（４−（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−ｐ−トリルピリミジン−２−アミン
【０７７７】
【化２３１】
0005611826.tif 000235
式１７８−１
【０７７８】
Ｎ−（４−（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−ｐ−トリルピリミジン−２−アミンは、４−（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）アニリンと２−クロロ−４−ｐ−トリルピリミジンを用いて、手順Ｐに従って得られ、前記２−クロロ−４−ｐ−トリルピリミジンは、ｐ−トリルボロン酸と２，４−ジクロロピリミジン（dicholorpyrimidine）を用いて、手順Ｂに従って調製された。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 9.97 (s, 1H), 8.58 (d, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.10 (d, 2H), 8.04 (d, 2H), 7.71 (dd, 2H), 7.45 (d, 1H), 7.38 (d, 2H), 3.77 (s, 3H), 2.40 (s, 3H)。MS (ESI) 343 (M+H)。
【実施例１７９】
【０７７９】
Ｎ−（４−（１−アミノ−２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル）−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）ピリミジン−２−アミン
【０７８０】
【化２３２】
0005611826.tif 000236
式１７９−１
【０７８１】
Ｎ−（４−（１−アミノ−２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル）−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）ピリミジン−２−アミンは、２−クロロ−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）ピリミジンとｔｅｒｔ−ブチル１−（４−ブロモフェニル）−２，２，２−トリフルオロエチルカルバマートを用いて、手順Ｏに従って得られた。MS (ESI) 423 (M+H)。
【実施例１８０】
【０７８２】
Ｎ−（４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（３−モルホリノ−５−ニトロフェニル）ピリミジン−２−アミン
【０７８３】
【化２３３】
0005611826.tif 000237
式１８０−１
【０７８４】
第Ｉ部：
４−（３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−５−ニトロフェニル）モルホリン
【０７８５】
【化２３４】
0005611826.tif 000238
式１８０−２
【０７８６】
４−（３−ニトロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）モルホリンは、４−（３−ブロモ−５−ニトロフェニル）モルホリンとビス（ピナコラト）ジボロンから、手順Ａに従って、収率９０％で調製された。
【０７８７】
４−（３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−５−ニトロフェニル）モルホリンは、４−（３−ニトロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）モルホリンと２，４−ジクロロピリミジン（dicholorpyrimidine）から、手順Ｂに従って調製された。
第ＩＩ部：
Ｎ−（４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（３−モルホリノ−５−ニトロフェニル）ピリミジン−２−アミンは、４−（３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−５−ニトロフェニル）モルホリンと４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）アニリンを用いて、手順Ｅに従って得られた。1H NMR (DMSO, 400 MHz) δ 10.1 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.7 (s, 1H), 8.4 (br s, 1H), 8.1 (br s, 1H), 8.05 (d, 2H), 7.95 (s, 1H), 7.9-7.8 (m, 3H), 7.7 (d, 1H), 3.8 (m, 4H), 3.4 (m, 4H)。MS (ESI) 445 (M+H)。
【実施例１８１】
【０７８８】
Ｎ−（４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（３−モルホリノ−５−（フェニルアミノ）フェニル）ピリミジン−２−アミン
【０７８９】
【化２３５】
0005611826.tif 000239
式１８１−１
【０７９０】
Ｎ−（４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（３−モルホリノ−５−（フェニルアミノ）フェニル）ピリミジン−２−アミンは、Ｎ−（４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（３−モルホリノ−５−（フェニルアミノ）フェニル）ピリミジン−２−アミンとヨードベンゼンを用いて、手順Ｏに従って得られた。MS (ESI) 491 (M+Η)。
【実施例１８２】
【０７９１】
３−（２−（４−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−５−モルホリノベンゾニトリル
【０７９２】
【化２３６】
0005611826.tif 000240
式１８２−１
【０７９３】
第Ｉ部：
３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−５−モルホリノベンゾニトリル
【０７９４】
【化２３７】
0005611826.tif 000241
式１８２−２
【０７９５】
３−ブロモ−５−モルホリノベンゾニトリルは、３−ブロモ−５−フルオロベンゾニトリルとモルホリンから、手順Ｍに従って、収率８１％で調製された。
【０７９６】
３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−５−モルホリノベンゾニトリルは、２，４−ジクロロピリミジンと３−モルホリノ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリルから、手順Ｂに従って調製され、前記３−モルホリノ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリルは、３−ブロモ−５−モルホリノベンゾニトリルとビス（ピナコラト）ジボロンを用いて、手順Ａに従って合成された。
第ＩＩ部：
３−（２−（４−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−５−モルホリノベンゾニトリルは、４−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）アニリンと３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−５−モルホリノベンゾニトリルを用いて、手順Ｅに従って得られた。MS (ESI) 426 (M+H)。
【実施例１８３】
【０７９７】
Ｎ−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−３’−モルホリノ−５’−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−３−アミン
【０７９８】
【化２３８】
0005611826.tif 000242
式１８３−１
【０７９９】
第Ｉ部：
４−（３−ブロモ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）モルホリン
【０８００】
【化２３９】
0005611826.tif 000243
式１８３−２
【０８０１】
４−（３−ブロモ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）モルホリンは、１−ブロモ−３−フルオロ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンとモルホリンを用いて、手順Ｆに従って得られた。
第ＩＩ部：
Ｎ−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（３−モルホリノ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリミジン−２−アミンは、４−（３−ブロモ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）モルホリンとＮ−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（トリメチルスタンニル）ピリミジン−２−アミンを用いて、基本手順Ｇに従って得られた。MS (ESI) 498 (M+H)。
【実施例１８４】
【０８０２】
Ｎ−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（３−モルホリノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン−２−アミン
【０８０３】
【化２４０】
0005611826.tif 000244
式１８４−１
【０８０４】
Ｎ−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（３−モルホリノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン−２−アミンは、Ｎ−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（トリメチルスタンニル）ピリミジン−２−アミンと４−（３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）モルホリンを用いて、手順Ｇに従って得られ、前記４−（３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）モルホリンは、１−ブロモ−３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゼンとモルホリン（morphline）から、基本手順Ｆに従って調製された。MS (ESI) 482 (M+Η)。
【実施例１８５】
【０８０５】
３−（ジメチルアミノ）−５−（２−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリル
【０８０６】
【化２４１】
0005611826.tif 000245
式１８５−１
【０８０７】
３−（ジメチルアミノ）−５−（２−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリルは、Ｎ−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（トリメチルスタンニル）ピリミジン−２−アミンと３−ブロモ−５−（ジメチルアミノ）ベンゾニトリルを用いて、手順Ｇに従って得られ、前記３−ブロモ−５−（ジメチルアミノ）ベンゾニトリルは、３−ブロモ−５−フルオロベンゾニトリルとジメチルアミン（ＴΗＦ溶液）から、手順Ｆに従って調製された。MS (ESI) 397 (M+Η)。
【実施例１８６】
【０８０８】
３−（２−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−５−モルホリノベンゾニトリル
【０８０９】
【化２４２】
0005611826.tif 000246
式１８６−１
【０８１０】
３−（２−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−５−モルホリノベンゾニトリルは、３−ブロモ−５−モルホリノベンゾニトリルとＮ−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（トリメチルスタンニル）ピリミジン−２−アミンを用いて、手順Ｇに従って得られた。MS (ESI) 439 (M+Η)。
【実施例１８７】
【０８１１】
Ｎ−（４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（３−フルオロ−５−モルホリノフェニル）ピリミジン−２−アミン
【０８１２】
【化２４３】
0005611826.tif 000247
式１８７−１
【０８１３】
Ｎ−（４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（３−フルオロ−５−モルホリノフェニル）ピリミジン−２−アミンは、４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）アニリンと４−（３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−５−フルオロフェニル）モルホリンを用いて、手順Ｅに従って得られ、前記４−（３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−５−フルオロフェニル）モルホリンは、２，４−ジクロロピリミジン（dicholorrpyrimidine）と４−（３−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）モルホリンから、手順Ｂに従って調製された。前記４−（３−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）モルホリンは、ビス（ピナコラト）ジボロンと４−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）モルホリンから、手順Ａに従って合成され、前記４−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）モルホリンは、１−ブロモ−３，５−ジフルオロベンゼンとモルホリンから、手順Ｆに従って調製された。MS (ESI) 418 (M+Η)。
【実施例１８８】
【０８１４】
Ｎ−（４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（３−モルホリノ−５−（ナフタレン−１−イルアミノ）フェニル）ピリミジン−２−アミン
【０８１５】
【化２４４】
0005611826.tif 000248
式１８８−１
【０８１６】
Ｎ−（４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（３−モルホリノ−５−（ナフタレン−１−イルアミノ）フェニル）ピリミジン−２−アミンは、Ｎ−（４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（３−モルホリノ−５−（フェニルアミノ）フェニル）ピリミジン−２−アミンと１−ブロモナフタレンを用いて、手順Ｏに従って得られた。MS (ESI) 541 (M+Η)。
【実施例１８９】
【０８１７】
３−（４−アリルピペラジン−１−イル）−５−（２−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリル
【０８１８】
【化２４５】
0005611826.tif 000249
式１８９−１
【０８１９】
３−（４−アリルピペラジン−１−イル）−５−（２−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリルは、Ｎ−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（トリメチルスタンニル）ピリミジン−２−アミンと３−（４−アリルピペラジン−１−イル）−５−ブロモベンゾニトリルを用いて、手順Ｇに従って得られ、前記３−（４−アリルピペラジン−１−イル）−５−ブロモベンゾニトリルは、１−アリルピペラジンと３−ブロモ−５−フルオロベンゾニトリルを用いて、手順Ｆに従って調製された。MS (ESI) 478 (M+Η)。
【実施例１９０】
【０８２０】
３−（２−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−５−（１−メチルピペリジン−４−イルアミノ）ベンゾニトリル
【０８２１】
【化２４６】
0005611826.tif 000250
式１９０−１
【０８２２】
３−（２−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−５−（１−メチルピペリジン−４−イルアミノ）ベンゾニトリルは、Ｎ−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（トリメチルスタンニル）ピリミジン−２−アミンと３−ブロモ−５−（１−メチルピペリジン−４−イルアミノ）ベンゾニトリルを用いて、手順Ｇに従って得られ、前記３−ブロモ−５−（１−メチルピペリジン−４−イルアミノ）ベンゾニトリルは、１−メチルピペリジン−４−アミンと３−ブロモ−５−フルオロベンゾニトリルを用いて、手順Ｆに従って調製された。MS (ESI) 466 (M+Η)。
【実施例１９１】
【０８２３】
３−（２−メトキシエチルアミノ）−５−（２−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリル
【０８２４】
【化２４７】
0005611826.tif 000251
式１９１−１
【０８２５】
３−（２−メトキシエチルアミノ）−５−（２−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリルは、Ｎ−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（トリメチルスタンニル）ピリミジン−２−アミンと３−ブロモ−５−（２−メトキシエチルアミノ）ベンゾニトリルを用いて、手順Ｇに従って得られ、前記３−ブロモ−５−（２−メトキシエチルアミノ）ベンゾニトリルは、２−メトキシエタンアミンと３−ブロモ−５−フルオロベンゾニトリルを用いて、基本手順Ｆに従って調製された。MS (ESI) 427 (M+H)。
【実施例１９２】
【０８２６】
３−（シクロヘキシルアミノ）−５−（２−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリル
【０８２７】
【化２４８】
0005611826.tif 000252
式１９２−１
【０８２８】
３−（シクロヘキシルアミノ）−５−（２−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリルは、Ｎ−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（トリメチルスタンニル）ピリミジン−２−アミンと３−ブロモ−５−（シクロヘキシルアミノ）ベンゾニトリルを用いて、手順Ｇに従って得られ、前記３−ブロモ−５−（シクロヘキシルアミノ）ベンゾニトリルは、シクロヘキサンアミンと３−ブロモ−５−フルオロベンゾニトリルを用いて、基本手順Ｆに従って調製された。MS (ESI) 451 (M+Η)。
【実施例１９３】
【０８２９】
３−（２−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンゾニトリル
【０８３０】
【化２４９】
0005611826.tif 000253
式１９３−１
【０８３１】
３−（２−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンゾニトリルは、Ｎ−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（トリメチルスタンニル）ピリミジン−２−アミンと３−ブロモ−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンゾニトリルを用いて、手順Ｇに従って得られ、前記３−ブロモ−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンゾニトリルは、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミンと３−ブロモ−５−フルオロベンゾニトリルを用いて、基本手順Ｆに従って調製された。MS (ESI) 453 (M+Η)。
【実施例１９４】
【０８３２】
３−（イソプロピルアミノ）−５−（２−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリル
【０８３３】
【化２５０】
0005611826.tif 000254
式１９４−１
【０８３４】
３−（イソプロピルアミノ）−５−（２−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリルは、Ｎ−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（トリメチルスタンニル）ピリミジン−２−アミンと３−ブロモ−５−（イソプロピルアミノ）ベンゾニトリルを用いて、手順Ｇに従って得られ、前記３−ブロモ−５−（イソプロピルアミノ）ベンゾニトリルは、プロパン−２−アミンと３−ブロモ−５−フルオロベンゾニトリルを用いて、基本手順Ｆに従って調製された。MS (ESI) 411 (M+Η)。
【実施例１９５】
【０８３５】
Ｎ−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（２−（メチルスルホニル）−５−モルホリノフェニル）ピリミジン−２−アミン
【０８３６】
【化２５１】
0005611826.tif 000255
式１９５−１
【０８３７】
第Ｉ部：４−（３−ブロモ−４−（メチルスルホニル）フェニル）モルホリン
【０８３８】
【化２５２】
0005611826.tif 000256
式１９５−２
【０８３９】
封管中の２，４−ジブロモ−１−フルオロベンゼン（１．０ｇ，４．０ｍｍｏｌ）、ＮａＳＭｅ（０．３３ｇ，４．８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．５２ｍＬ，４．０ｍｍｏｌ）、及びジメチルアセトアミド（３ｍＬ）の混合物は、１００℃で１２時間加熱された。反応混合物は冷却され、ＥｔＯＡｃで希釈され、食塩水で洗浄された。有機層は分離され、乾燥され（ＭｇＳＯ４）、濃縮され、粗残渣が得られ、前記粗残渣はシリカゲルのクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製され、（２，４−ジブロモフェニル）（メチル）スルファンが得られた。
【０８４０】
４−（３−ブロモ−４−（メチルスルホニル）フェニル）モルホリンは、モルホリンと２，４−ジブロモ−１−（メチルスルホニル）ベンゼンを用いて、手順Ｏに従って得られ、前記２，４−ジブロモ−１−（メチルスルホニル）ベンゼンは、（２，４−ジブロモフェニル）（メチル）スルファンから、実施例４３に記載の手順に従って調製された。
第ＩＩ部：
Ｎ−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（２−（メチルスルホニル）−５−モルホリノフェニル）ピリミジン−２−アミンは、Ｎ−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（トリメチルスタンニル）ピリミジン−２−アミンと４−（３−ブロモ−４−（メチルスルホニル）フェニル）モルホリンを用いて、手順Ｇに従って得られた。MS (ESI) 492 (M+Η)。
【実施例１９６】
【０８４１】
Ｎ−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４’−（メチルスルホニル）−３’−モルホリノビフェニル−３−アミン
【０８４２】
【化２５３】
0005611826.tif 000257
式１９６−１
【０８４３】
第Ｉ部：
４−（５−ブロモ−２−（メチルスルホニル）フェニル）モルホリン
【０８４４】
【化２５４】
0005611826.tif 000258
式１９６−２
【０８４５】
２，４−ジブロモ−１−（メチルスルホニル）ベンゼン（０．３ｇ，０．９６ｍｍｏｌ）及びモルホリン（０．２５ｇ，２．９ｍｍｏｌ）の混合物を含むＤＭＥは、９０℃で１６時間加熱され、冷却され、真空下で濃縮された。粗残渣はＥｔＯＡｃ中に溶解され、食塩水で洗浄された（２回）。有機層は乾燥され（ＭｇＳＯ４）、濃縮され、ほぼ無色の固体が得られ、前記固体は、ＨＰＬＣとＬＣ／ＭＳ分析により位置異性体の〜１：１混合物であった。前記残渣はシリカゲルのクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製され、４−（５−ブロモ−２−（メチルスルホニル）フェニル）モルホリンがほぼ無色の固体として得られた。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.2 (d, 1H), 7.8 (s, 1H), 7.7 (d, 1H), 3.8-3.6 (m, 4H), 3.4 (s, 3H), 3.1-2.9 (m, 4H)。MS (ESI) 322.1, 320.1 (M+H)。
第ＩＩ部：
Ｎ−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４’−（メチルスルホニル）−３’−モルホリノビフェニル−３−アミンは、Ｎ−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（トリメチルスタンニル）ピリミジン−２−アミンと４−（５−ブロモ−２−（メチルスルホニル）フェニル）モルホリンを用いて、手順Ｇに従って得られた。MS (ESI) 492 (M+Η)。
【実施例１９７】
【０８４６】
５−（２−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ビフェニル−３−カルボニトリル
【０８４７】
【化２５５】
0005611826.tif 000259
式１９７−１
【０８４８】
第Ｉ部：
５−ブロモビフェニル−３−カルボニトリル
【０８４９】
【化２５６】
0005611826.tif 000260
式１９７−２
【０８５０】
基本手順Ｑ：３，５−ジブロモベンゾニトリルの鈴木反応
３，５−ジブロモベンゾニトリル（０．５８ｇ，２．２ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（０．２４ｇ，２．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．２３ｇ，０．１ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３ｍＬ  ２Ｍ水溶液）、及びＤＭＥ（３ｍＬ）の混合物は、脱気され、アルゴン下で、９５℃で１２時間加熱された。反応混合物は、ＥｔＯＡｃで希釈され、水で洗浄された。水層は、酢酸エチルで抽出された（２回）。混合された有機物は乾燥され（ＭｇＳＯ４）、濃縮され、粗生成物が得られ、前記粗生成物はシリカゲルのクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製され、５−ブロモビフェニル−３−カルボニトリルが得られた。
第ＩＩ部：
５−（２−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ビフェニル−３−カルボニトリルは、Ｎ−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（トリメチルスタンニル）ピリミジン−２−アミンと５−ブロモビフェニル−３−カルボニトリルを用いて、手順Ｇに従って得られた。MS (ESI) 430 (M+Η)。
【実施例１９８】
【０８５１】
３−（２−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−５−（ピペリジン−１−イル）ベンゾニトリル
【０８５２】
【化２５７】
0005611826.tif 000261
式１９８−１
【０８５３】
３−（２−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−５−（ピペリジン−１−イル）ベンゾニトリルは、Ｎ−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（トリメチルスタンニル）ピリミジン−２−アミンと３−ブロモ−５−（ピペリジン−１−イル）ベンゾニトリルを用いて、手順Ｇに従って得られ、前記３−ブロモ−５−（ピペリジン−１−イル）ベンゾニトリルは、ピペリジンと３−ブロモ−５−フルオロベンゾニトリルを用いて、基本手順Ｆに従って調製された。MS (ESI) 437 (M+H)。
【実施例１９９】
【０８５４】
３−（２−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−５−（ピロリジン−１−イル）ベンゾニトリル
【０８５５】
【化２５８】
0005611826.tif 000262
式１９９−１
【０８５６】
３−（２−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−５−（ピロリジン−１−イル）ベンゾニトリルは、Ｎ−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（トリメチルスタンニル）ピリミジン−２−アミンと３−ブロモ−５−（ピロリジン−１−イル）ベンゾニトリルを用いて、手順Ｇに従って得られ、前記３−ブロモ−５−（ピロリジン−１−イル）ベンゾニトリルは、ピロリジンと３−ブロモ−５−フルオロベンゾニトリルを用いて、基本手順Ｆに従って調製された。MS (ESI) 423 (M+Η)。
【実施例２００】
【０８５７】
３−シクロプロピル−５−（２−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリル
【０８５８】
【化２５９】
0005611826.tif 000263
式２００−１
【０８５９】
３−シクロプロピル−５−（２−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリルは、Ｎ−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（トリメチルスタンニル）ピリミジン−２−アミンと３−ブロモ−５−シクロプロピルベンゾニトリルを用いて、手順Ｇに従って得られ、前記３−ブロモ−５−シクロプロピルベンゾニトリルは、３，５−ジブロモベンゾニトリルとシクロプロピルボロン酸を用いて、基本手順Ｑに従って調製された。MS (ESI) 394 (M+Η)。
【実施例２０１】
【０８６０】
３’３−（２−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−５−（ピリジン−２−イルアミノ）ベンゾニトリル
【０８６１】
【化２６０】
0005611826.tif 000264
式２０１−１
【０８６２】
３’３−（２−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−５−（ピリジン−２−イルアミノ）ベンゾニトリルは、Ｎ−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（トリメチルスタンニル）ピリミジン−２−アミンと３−ブロモ−５−（ピリジン−２−イルアミノ）ベンゾニトリルを用いて、手順Ｇに従って得られ、前記３−ブロモ−５−（ピリジン−２−イルアミノ）ベンゾニトリルは、３，５−ジブロモベンゾニトリルとピリジン−２−アミンを用いて、基本手順Ｏに従って調製された。MS (ESI) 446 (M+Η)。
【実施例２０２】
【０８６３】
３−（２−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−５−（ピリジン−４−イルアミノ）ベンゾニトリル
【０８６４】
【化２６１】
0005611826.tif 000265
式２０２−１
【０８６５】
３−（２−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−５−（ピリジン−４−イルアミノ）ベンゾニトリルは、Ｎ−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（トリメチルスタンニル）ピリミジン−２−アミンと３−ブロモ−５−（ピリジン−４−イルアミノ）ベンゾニトリルを用いて、手順Ｇに従って得られ、前記３−ブロモ−５−（ピリジン−４−イルアミノ）ベンゾニトリルは、３，５−ジブロモベンゾニトリルとピリジン−４−アミンを用いて、基本手順Ｏに従って調製された。MS (ESI) 446 (M+Η)。
【実施例２０３】
【０８６６】
３−（２−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−５−（フェニルアミノ）ベンゾニトリル
【０８６７】
【化２６２】
0005611826.tif 000266
式２０３−１
【０８６８】
３−（２−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−５−（フェニルアミノ）ベンゾニトリルは、Ｎ−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（トリメチルスタンニル）ピリミジン−２−アミンと３−ブロモ−５−（フェニルアミノ）ベンゾニトリルを用いて、手順Ｇに従って得られ、前記３−ブロモ−５−（フェニルアミノ）ベンゾニトリルは、３，５−ジブロモベンゾニトリルとアニリンを用いて、基本手順Ｏに従って調製された。MS (ESI) 445 (M+Η)。
【実施例２０４】
【０８６９】
３−（４−フルオロフェノキシ）−５−（２−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリル
【０８７０】
【化２６３】
0005611826.tif 000267
式２０４−１
【０８７１】
第Ｉ部：
３−ブロモ−５−（４−フルオロフェノキシ）ベンゾニトリル
【０８７２】
【化２６４】
0005611826.tif 000268
式２０４−２
【０８７３】
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（３ｍＬ）中に４−フルオロフェノール（０．３ｇ，２．７ｍｍｏｌ）、３−ブロモ−５−フルオロベンゾニトリル（０．５３ｇ，２．７ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．１ｇ，８．０ｍｍｏｌ）を含む混合物は、１６０℃で３時間加熱された。反応混合物は、室温まで冷却され、ＥｔＯＡｃと水で希釈された。有機層は分離され、乾燥され（ＭｇＳＯ４）、濃縮され、シリカゲルのクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製され、３−ブロモ−５−（４−フルオロフェノキシ）ベンゾニトリルが得られた。
第ＩＩ部：
３−（４−フルオロフェノキシ）−５−（２−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリルは、Ｎ−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（トリメチルスタンニル）ピリミジン−２−アミンと３−ブロモ−５−（４−フルオロフェノキシ）ベンゾニトリルを用いて、手順Ｇに従って得られた。MS (ESI) 464 (M+Η)。
【実施例２０５】
【０８７４】
３−（ジエチルアミノ）−５−（２−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリル
【０８７５】
【化２６５】
0005611826.tif 000269
式２０５−１
【０８７６】
３−（ジエチルアミノ）−５−（２−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリルは、Ｎ−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（トリメチルスタンニル）ピリミジン−２−アミンと３−ブロモ−５−（ジエチルアミノ）ベンゾニトリルを用いて、手順Ｇに従って得られ、前記３−ブロモ−５−（ジエチルアミノ）ベンゾニトリルは、ジエチルアミンと３−ブロモ−５−フルオロベンゾニトリルを用いて、基本手順Ｆに従って調製された。MS (ESI) 425 (M+Η)。
【実施例２０６】
【０８７７】
３−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−（２−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリル
【０８７８】
【化２６６】
0005611826.tif 000270
式２０６−１
【０８７９】
３−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−（２−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリルは、Ｎ−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（トリメチルスタンニル）ピリミジン−２−アミンと３−ブロモ−５−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ベンゾニトリルを用いて、手順Ｇに従って得られ、前記３−ブロモ−５−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ベンゾニトリルは、ピペリジン−４−オールと３−ブロモ−５−フルオロベンゾニトリルを用いて、基本手順Ｆに従って調製された。MS (ESI) 453 (M+Η)。
【実施例２０７】
【０８８０】
３−（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−（２−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリル
【０８８１】
【化２６７】
0005611826.tif 000271
式２０７−１
【０８８２】
３−（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−（２−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリルは、Ｎ−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（トリメチルスタンニル）ピリミジン−２−アミンと３−ブロモ−５−（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ベンゾニトリルを用いて、手順Ｇに従って得られ、前記３−ブロモ−５−（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ベンゾニトリルは、ピペリジン−３−オールと３−ブロモ−５−フルオロベンゾニトリルを用いて、基本手順Ｆに従って調製された。MS (ESI) 453 (M+Η)。
【実施例２０８】
【０８８３】
１−（３−シアノ−５−（２−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）フェニル）ピペリジン−４−カルボン酸
【０８８４】
【化２６８】
0005611826.tif 000272
式２０８−１
【０８８５】
第Ｉ部：
１−（３−ブロモ−５−シアノフェニル）ピペリジン−４−カルボン酸
【０８８６】
【化２６９】
0005611826.tif 000273
式２０８−２
【０８８７】
３−ブロモ−５−フルオロベンゾニトリル（１．６ｇ，７．８ｍｍｏｌ）、ピペリジン−４−カルボン酸（２．６ｇ，１２．０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４．０ｍＬ，２８．５ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１．５ｍＬ）の混合物は、封管中で、１３０℃で４８時間加熱された。反応混合物は、ＥｔＯＡｃと水で希釈された。有機層は分離され、乾燥され（ＭｇＳＯ４）、濃縮され、粗残渣（reside）が得られ、前記粗残渣はシリカゲルのクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）により精製され、１−（３−ブロモ−５−シアノフェニル）ピペリジン−４−カルボン酸が得られた。
第ＩＩ部：
１−（３−シアノ−５−（２−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）フェニル）ピペリジン−４−カルボン酸は、Ｎ−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（トリメチルスタンニル）ピリミジン−２−アミンと１−（３−ブロモ−５−シアノフェニル）ピペリジン−４−カルボン酸を用いて、手順Ｇに従って得られた。MS (ESI) 481 (M+Η)。
【実施例２０９】
【０８８８】
メチル１−（３−シアノ−５−（２−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）フェニル）ピペリジン−４−カルボキシラート
【０８８９】
【化２７０】
0005611826.tif 000274
式２０９−１
【０８９０】
第Ｉ部：
メチル１−（３−ブロモ−５−シアノフェニル）ピペリジン−４−カルボキシラート
【０８９１】
【化２７１】
0005611826.tif 000275
式２０９−２
【０８９２】
１−（３−ブロモ−５−シアノフェニル）ピペリジン−４−カルボン酸（１．１ｇ，３．６ｍｍｏｌ）を含むトルエン（４ｍＬ）とメタノール（２ｍＬ）の溶液に、ＴＭＳＣＨＮ２（Ｅｔ２Ｏ中に２Ｍ，３．５ｍＬ，７．０ｍｍｏｌ）が、室温で滴下されながら添加された。１時間後、酢酸（〜０．１ｍＬ）で反応を停止させ、反応物はＥｔＯＡｃで希釈され、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で洗浄された。有機層は分離され、乾燥され（ＭｇＳＯ４）、濃縮され、メチル１−（３−ブロモ−５−シアノフェニル）ピペリジン−４−カルボキシラートが収率〜１００％で得られた。
第ＩＩ部：
メチル１−（３−シアノ−５−（２−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）フェニル）ピペリジン−４−カルボキシラートは、Ｎ−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（トリメチルスタンニル）ピリミジン−２−アミンとメチル１−（３−ブロモ−５−シアノフェニル）ピペリジン−４−カルボキシラートを用いて、手順Ｇに従って得られた。MS (ESI) 495 (M+Η)。
【実施例２１０】
【０８９３】
４−（３，４−ジフルオロ−５−モルホリノフェニル）−Ｎ−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミン
【０８９４】
【化２７２】
0005611826.tif 000276
式２１０−１
【０８９５】
第Ｉ部：
４−（５−ブロモ−２，３−ジフルオロフェニル）モルホリン
【０８９６】
【化２７３】
0005611826.tif 000277
式２１０−２
【０８９７】
５−ブロモ−１，２，３−トリフルオロベンゼン（２．５ｇ，１１．８ｍｍｏｌ）、モルホリン（１．０ｍＬ，１１．８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．６ｇ，１１．８ｍｍｏｌ）、及びＤＭＳＯ（２ｍＬ）の混合物は、封管中で、９０℃で２．５時間加熱された。反応混合物は、室温まで冷却され、水で希釈された。得られた無色の沈殿物は濾過され、水で洗浄され、真空下で乾燥され、４−（５−ブロモ−２，３−ジフルオロフェニル）モルホリンが収率７６％で得られた。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 6.91-6.87 (m, 1H), 6.75-6.72 (m, 1H), 3.80-3.78 (m, 4H), 3.04-3.02 (m, 4H)。
第ＩＩ部：
４−（３，４−ジフルオロ−５−モルホリノフェニル）−Ｎ−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミンは、Ｎ−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（トリメチルスタンニル）ピリミジン−２−アミンと５−ブロモ−１，２，３−トリフルオロベンゼンを用いて、手順Ｇに従って得られた。MS (ESI) 450 (M+Η)。
【実施例２１１】
【０８９８】
２−フルオロ−４−（２−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−６−モルホリノベンゾニトリル
【０８９９】
【化２７４】
0005611826.tif 000278
式２１１−１
【０９００】
２−フルオロ−４−（２−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−６−モルホリノベンゾニトリルは、Ｎ−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（トリメチルスタンニル）ピリミジン−２−アミンと４−ブロモ−２−フルオロ−６−モルホリノベンゾニトリルを用いて、手順Ｇに従って得られ、前記４−ブロモ−２−フルオロ−６−モルホリノベンゾニトリルは、モルホリンと４−ブロモ−２，６−ジフルオロベンゾニトリルを用いて、実施例２１０に記載した手順に従って調製された。MS (ESI) 457 (M+Η)。
【実施例２１２】
【０９０１】
４−（３−フルオロ−５−（メチルスルフィニル）フェニル）−Ｎ−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミン
【０９０２】
【化２７５】
0005611826.tif 000279
式２１２−１
【０９０３】
４−（３−フルオロ−５−（メチルスルフィニル）フェニル）−Ｎ−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミンは、２−クロロ−４−（３−フルオロ−５−（メチルスルフィニル）フェニル）ピリミジンと４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アニリンを用いて、手順Ｅに従って得られた。MS (ESI) 409.1 (M+H)。
【実施例２１３】
【０９０４】
４−（３−フルオロ−５−（メチルスルフィニル）フェニル）−Ｎ−（４−（３−（６−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミン
【０９０５】
【化２７６】
0005611826.tif 000280
式２１３−１
【０９０６】
４−（３−フルオロ−５−（メチルスルフィニル）フェニル）−Ｎ−（４−（３−（６−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミンは、２−クロロ−４−（３−フルオロ−５−（メチルスルフィニル）フェニル）ピリミジンと４−（３−（６−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アニリンを用いて、手順Ｅに従って得られた。MS (ESI) 486.2 (M+H)。
【実施例２１４】
【０９０７】
１−（１−（４−（４−（３−フルオロ−５−（メチルスルフィニル）フェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−３−オール
【０９０８】
【化２７７】
0005611826.tif 000281
式２１４−１
【０９０９】
１−（１−（４−（４−（３−フルオロ−５−（メチルスルフィニル）フェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−３−オールは、２−クロロ−４−（３−フルオロ−５−（メチルスルフィニル）フェニル）ピリミジンと１−（１−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−３−オールを用いて、手順Ｅに従って得られた。MS (ESI) 494.2 (M+H)。
【実施例２１５】
【０９１０】
１−（３−フルオロ−５−（２−（４−（３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）フェニル）ピペリジン−４−オール
【０９１１】
【化２７８】
0005611826.tif 000282
式２１５−１
【０９１２】
１−（３−フルオロ−５−（２−（４−（３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）フェニル）ピペリジン−４−オールは、１−（３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−５−フルオロフェニル）ピペリジン−４−オールと４−（３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アニリンを用いて、手順Ｅに従って得られた。MS (ESI) 509.3 (M+H)。
【実施例２１６】
【０９１３】
３−（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−（２−（４−（３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリル
【０９１４】
【化２７９】
0005611826.tif 000283
式２１６−１
【０９１５】
３−（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−（２−（４−（３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリルは、３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−５−（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ベンゾニトリルと４−（３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アニリンを用いて、手順Ｅに従って得られた。MS (ESI) 516.3 (M+H)。
【実施例２１７】
【０９１６】
３−（ジメチルアミノ）−５−（２−（４−（３−（４−メトキシピペリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリル
【０９１７】
【化２８０】
0005611826.tif 000284
式２１７−１
【０９１８】
３−（ジメチルアミノ）−５−（２−（４−（３−（４−メトキシピペリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリルは、３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−５−（ジメチルアミノ）ベンゾニトリルと４−（３−（４−メトキシピペリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アニリンを用いて、手順Ｅに従って得られた。MS (ESI) 496.2 (M+H)。
【実施例２１８】
【０９１９】
３−（ジメチルアミノ）−５−（２−（４−（３−モルホリノ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリル
【０９２０】
【化２８１】
0005611826.tif 000285
式２１８−１
【０９２１】
３−（ジメチルアミノ）−５−（２−（４−（３−モルホリノ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリルは、３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−５−（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ベンゾニトリルと４−（３−モルホリノ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アニリンを用いて、手順Ｅに従って得られた。MS (ESI) 468.3 (M+H)。
【実施例２１９】
【０９２２】
Ｎ−（４−（２−（４−（３−（６−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）フェニル）メタンスルホンアミド
【０９２３】
【化２８２】
0005611826.tif 000286
式２１９−１
【０９２４】
Ｎ−（４−（２−（４−（３−（６−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）フェニル）メタンスルホンアミドは、Ｎ−（４−（２−クロロピリミジン−４−イル）フェニル）メタンスルホンアミドと４−（３−（６−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アニリンを用いて、手順Ｅに従って得られた。MS (ESI) 499.2 (M+H)。
【実施例２２０】
【０９２５】
Ｎ−（４−（３−（６−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（３−（メチルスルホニル）フェニル）ピリミジン−２−アミン
【０９２６】
【化２８３】
0005611826.tif 000287
式２２０−１
【０９２７】
Ｎ−（４−（３−（６−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（３−（メチルスルホニル）フェニル）ピリミジン−２−アミンは、２−クロロ−４−（３−（メチルスルホニル）フェニル）ピリミジンと４−（３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アニリンを用いて、手順Ｅに従って得られた。MS (ESI) 484.3 (M+H)。
【実施例２２１】
【０９２８】
１−（１−（４−（４−（３−（メチルスルホニル）フェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−４−オール
【０９２９】
【化２８４】
0005611826.tif 000288
式２２１−１
【０９３０】
１−（１−（４−（４−（３−（メチルスルホニル）フェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−４−オールは、３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−５−（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ベンゾニトリルと１−（１−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−４−オールを用いて、手順Ｅに従って得られた。MS (ESI) 492.2 (M+H)。
【実施例２２２】
【０９３１】
Ｎ−（４−（３，５−ジメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−フェニルピリミジン−２−アミン
【０９３２】
【化２８５】
0005611826.tif 000289
式２２２−１
【０９３３】
Ｎ−（４−（３，５−ジメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−フェニルピリミジン−２−アミンは、４−フェニルピリミジン−２−アミンと４−フェニルピリミジン−２−アミンを用いて、手順Ｅに従って得られた。MS (ESI) 343.3 (M+H)。
【実施例２２３】
【０９３４】
Ｎ−（４−（３，５−ジメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（３−モルホリノフェニル）ピリミジン−２−アミン
【０９３５】
【化２８６】
0005611826.tif 000290
式２２３−１
【０９３６】
Ｎ−（４−（３，５−ジメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（３−モルホリノフェニル）ピリミジン−２−アミンは、４−（３−（２−クロロピリミジン−４−イル）フェニル）モルホリンと４−（３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アニリンを用いて、手順Ｅに従って得られた。MS (ESI) 428.3 (M+H)。
【実施例２２４】
【０９３７】
４−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（４−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミン
【０９３８】
【化２８７】
0005611826.tif 000291
式２２４−１
【０９３９】
４−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（４−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミンは、４−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−２−クロロピリミジンと４−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アニリンを用いて、手順Ｅに従って得られた。MS (ESI) 427.3 (M+H)。
【実施例２２５】
【０９４０】
４−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（４−（３，５−ジメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミン
【０９４１】
【化２８８】
0005611826.tif 000292
式２２５−１
【０９４２】
４−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（４−（３，５−ジメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミンは、４−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−２−クロロピリミジンと４−（３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アニリンを用いて、手順Ｅに従って得られた。MS (ESI) 387.3 (M+H)。
【実施例２２６】
【０９４３】
Ｎ−（４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）ピリミジン−２−アミン
【０９４４】
【化２８９】
0005611826.tif 000293
式２２６−１
【０９４５】
Ｎ−（４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）ピリミジン−２−アミンは、４−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−２−クロロピリミジンと４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）アニリンを用いて、手順Ｅに従って得られた。MS (ESI) 359.1 (M+H)。
【実施例２２７】
【０９４６】
Ｎ−（４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（３−フルオロ−５−モルホリノフェニル）ピリミジン−２−アミン
【０９４７】
【化２９０】
0005611826.tif 000294
式２２７−１
【０９４８】
Ｎ−（４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（３−フルオロ−５−モルホリノフェニル）ピリミジン−２−アミンは、４−（３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−５−フルオロフェニル）モルホリンと４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）アニリンを用いて、手順Ｅに従って得られた。MS (ESI) 418.1 (M+H)。
【実施例２２８】
【０９４９】
４−（３−モルホリノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（４−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミン
【０９５０】
【化２９１】
0005611826.tif 000295
式２２８−１
【０９５１】
４−（３−モルホリノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（４−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミンは、４−（３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）モルホリンと４−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アニリンを用いて、手順Ｅに従って得られた。MS (ESI) 536.1 (M+H)。
【実施例２２９】
【０９５２】
Ｎ−（４−（３，５−ジメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（３−モルホリノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン−２−アミン
【０９５３】
【化２９２】
0005611826.tif 000296
式２２９−１
【０９５４】
Ｎ−（４−（３，５−ジメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（３−モルホリノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン−２−アミンは、４−（３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）モルホリンと４−（３，５−ジメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アニリンを用いて、手順Ｅに従って得られた。MS (ESI) 496.2 (M+H)。
【実施例２３０】
【０９５５】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−フルオロ−５−（２−（４−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシラート
【０９５６】
【化２９３】
0005611826.tif 000297
式２３０−１
【０９５７】
第Ｉ部：
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）ピペラジン−１−カルボキシラート
【０９５８】
【化２９４】
0005611826.tif 000298
式２３０−２
【０９５９】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）ピペラジン−１−カルボキシラートは、（Ｂｏｃ）２Ｏと１−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）ピペラジンを用いて、基本手順Ｘに従って得られ、前記１−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）ピペラジンは、１−ブロモ−３，５−ジフルオロベンゼンとピペラジンから、基本手順Ｆに従って調製された。
第ＩＩ部：
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシラート
【０９６０】
【化２９５】
0005611826.tif 000299
式２３０−３
【０９６１】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシラートは、ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）ピペラジン−１−カルボキシラートとビス（ピナコラト）ジボロンを用いて、基本手順Ａに従って得られた。
第ＩＩＩ部：
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−５−フルオロフェニル）ピペラジン−１−カルボキシラート
【０９６２】
【化２９６】
0005611826.tif 000300
式２３０−４
【０９６３】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−５−フルオロフェニル）ピペラジン−１−カルボキシラートは、ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシラートとジクロロピリミジンを用いて、基本手順Ｂに従って得られた。
第ＩＶ部：
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−フルオロ−５−（２−（４−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシラートは、ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−５−フルオロフェニル）ピペラジン−１−カルボキシラートと４−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アニリンを用いて、手順Ｏに従って得られた。MS (ESI) 585.2 (M+H)。
【実施例２３１】
【０９６４】
Ｎ−（４−（３，５−ジメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（３−フルオロ−５−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミン
【０９６５】
【化２９７】
0005611826.tif 000301
式２３１−１
【０９６６】
２−クロロ−４−（３−フルオロ−５−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）フェニル）ピリミジン
【０９６７】
【化２９８】
0005611826.tif 000302
式２３１−２
【０９６８】
第Ｉ部：
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−５−フルオロフェニル）ピペラジン−１−カルボキシラート（２１０ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）を含むＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）の溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）が添加された。反応物は室温で２時間放置された後、真空下で濃縮された。
【０９６９】
粗残渣はＣＨ２Ｃｌ２に添加され、アセトン（３１３ｍｇ，５．４ｍｍｏｌ）を添加した後に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１７２ｍｇ，０．８１ｍｍｏｌ）が添加された。室温で１８時間撹拌された後、さらにアセトン（３１３ｍｇ）とホウ化水素（１７２ｍｇ）が添加された。さらに４時間後、逆相ＨＰＬＣ分析により判定したところ、開始物質はなくなっていた。反応物はＥｔＯＡｃとＮａＨＣＯ３飽和水溶液で希釈され、層が分離された。有機層は乾燥され（ＭｇＳＯ４）、濃縮され、表題の化合物が得られ、前記化合物はさらに精製されずに用いられた。MS (ESI) 335.1 (M+H)。
第ＩＩ部：
Ｎ−（４−（３，５−ジメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（３−フルオロ−５−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミンは、２−クロロ−４−（３−フルオロ−５−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）フェニル）ピリミジンと４−（３，５−ジメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アニリンを用いて、手順Ｏに従って得られた。MS (ESI) 487.2 (M+H)。
【実施例２３２】
【０９７０】
４−（３−フルオロ−５−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）フェニル）−Ｎ−（４−（３−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミン
【０９７１】
【化２９９】
0005611826.tif 000303
式２３２−１
【０９７２】
４−（３−フルオロ−５−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）フェニル）−Ｎ−（４−（３−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミンは、２−クロロ−４−（３−フルオロ−５−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）フェニル）ピリミジンと４−（３−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アニリンを用いて、手順Ｏに従って得られた。MS (ESI) 566.2 (M+H)。
【実施例２３３】
【０９７３】
４−（３−フルオロ−５−（ピペラジン−１−イル）フェニル）−Ｎ−（４−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミン
【０９７４】
【化３００】
0005611826.tif 000304
式２３３−１
【０９７５】
実施例２３０の生成物を含むＣＨ２Ｃｌ２の溶液に、ＴＦＡが添加された。反応物は室温で２時間放置された後、真空下で濃縮され、表題の化合物がＴＦＡ塩として得られた。MS (ESI) 485.1 (M+H)。
【実施例２３４】
【０９７６】
３−（５−フルオロ−２−（４−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−５−モルホリノベンゾニトリル
【０９７７】
【化３０１】
0005611826.tif 000305
式２３４−１
【０９７８】
３−（５−フルオロ−２−（４−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−５−モルホリノベンゾニトリルは、４−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アニリンと３−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−５−モルホリノベンゾニトリルを用いて、手順Ｏに従って得られ、前記３−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−５−モルホリノベンゾニトリルは、２，４−ジクロロ−５−フルオロピリミジンと３−モルホリノ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリルから、手順Ｂに従って調製された。MS (ESI) 511.1 (M+H)。
【実施例２３５】
【０９７９】
３−（２−（４−（３，５−ジメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）−５−フルオロピリミジン−４−イル）−５−モルホリノベンゾニトリル
【０９８０】
【化３０２】
0005611826.tif 000306
式２３５−１
【０９８１】
３−（２−（４−（３，５−ジメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）−５−フルオロピリミジン−４−イル）−５−モルホリノベンゾニトリルは、３−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−５−モルホリノベンゾニトリルと４−（３，５−ジメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アニリンを用いて、手順Ｏに従って得られた。MS (ESI) 471.2 (M+H)。
【実施例２３６】
【０９８２】
３−（２−（４−（３−（ジメチルアミノ）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−５−モルホリノベンゾニトリル
【０９８３】
【化３０３】
0005611826.tif 000307
式２３６−１
【０９８４】
３−（２−（４−（３−（ジメチルアミノ）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−５−モルホリノベンゾニトリルは、３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−５−モルホリノベンゾニトリルと１−（４−アミノフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミンを用いて、手順Ｅに従って得られた。MS (ESI) 468.3 (M+H)。
【実施例２３７】
【０９８５】
Ｎ−（４−（３−（ジメチルアミノ）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（３−モルホリノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン−２−アミン
【０９８６】
【化３０４】
0005611826.tif 000308
式２３７−１
【０９８７】
Ｎ−（４−（３−（ジメチルアミノ）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（３−モルホリノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン−２−アミンは、４−（３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）モルホリンと１−（４−アミノフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミンを用いて、手順Ｅに従って得られた。MS (ESI) 511.3 (M+H)。
【実施例２３８】
【０９８８】
３−（２−（４−（６−メトキシピリジン−３−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−５−モルホリノベンゾニトリル
【０９８９】
【化３０５】
0005611826.tif 000309
式２３８−１
【０９９０】
第Ｉ部：
３−（２−（４−ブロモフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−５−モルホリノベンゾニトリル
【０９９１】
【化３０６】
0005611826.tif 000310
式２３８−２
【０９９２】
３−（２−（４−ブロモフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−５−モルホリノベンゾニトリルは、３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−５−モルホリノベンゾニトリルと４−ブロモアニリンを用いて、手順Ｅに従って得られた。
第ＩＩ部：
３−（２−（４−（６−メトキシピリジン−３−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−５−モルホリノベンゾニトリルは、３−（２−（４−ブロモフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−５−モルホリノベンゾニトリルと６−メトキシピリジン−３−イルボロン酸を用いて、手順Ｂに従って得られた。MS (ESI) 465.2 (M+H)。
【実施例２３９】
【０９９３】
４−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミン
【０９９４】
【化３０７】
0005611826.tif 000311
式２３９−１
【０９９５】
基本手順Ｒ：置換クロロピリミジンとボロン酸の鈴木カップリング
４−クロロ−Ｎ−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミン（０．０５０ｇ，０．１７ｍｍｏｌ）、３，５−ジクロロフェニルボロン酸（０．０３７ｇ，０．１７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０３５ｇ，０．０３ｍｍｏｌ）、及び２ＭのＫ２ＣＯ３（０．５２ｍＬ）の混合物を含むＤＭＥ（２ｍＬ）は、マイクロ波で、１１０℃で１時間加熱された。反応混合物は室温まで冷却され、有機層は分離され、蒸発させた。この物質はシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（８５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製され、所望の生成物が黄色固体として得られた。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 10.0 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.65 (d, 1H), 8.22 (d, 2H), 7.96 (d, 2H), 7.82 (m, 1H), 7.73 (d, 2H), 7.60 (m, 1H), 2.37 (s, 3H)。MS (ESI) 397.30 (M+H)。
【実施例２４０】
【０９９６】
４−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−Ｎ−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミン
【０９９７】
【化３０８】
0005611826.tif 000312
式２４０−１
【０９９８】
４−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−Ｎ−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミンは、３−フルオロ−４−メトキシ−フェニルボロン酸を用いて、手順Ｒに従って得られた。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 9.89 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.55 (d, 2H), 8.04 (m, 2H), 7.97 (d, 2H), 7.74 (d, 2H), 7.46 (d, 1H), 7.38 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 2.35 (s, 3H)。MS (ESI) 377.15 (M+H)。
【実施例２４１】
【０９９９】
４−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミン
【１０００】
【化３０９】
0005611826.tif 000313
式２４１−１
【１００１】
４−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミンは、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルボロン酸を用いて、手順Ｒに従って得られた。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 9.84 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.53 (d, 1H), 7.95 (m, 2H), 7.80 (m, 1H), 7.76 (m, 3H), 7.40 (d, 1H), 7.11 (d, 1H), 6.14 (s, 2H), 2.34 (s, 3H)。MS (ESI) 373. (M+H)。
【実施例２４２】
【１００２】
５−（２−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピコリノニトリル
【１００３】
【化３１０】
0005611826.tif 000314
式２４２−１
【１００４】
５−（２−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピコリノニトリルは、６−シアノピリジン−３−イルボロン酸を用いて、手順Ｒに従って得られた。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 10.05 (s, 1H), 9.38 (m, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.70 (m, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.22 (d, 1H), 7.99 (m, 2H), 7.78 (m, 2H), 7.62 (d, 1H), 2.37 (s, 3H)。MS (ESI) 355.20 (M+H)。
【実施例２４３】
【１００５】
Ｎ−（４−（３，５−ジメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（３−（４−エチルピペラジン−１−イル）−５−フルオロフェニル）ピリミジン−２−アミン
【１００６】
【化３１１】
0005611826.tif 000315
式２４３−１
【１００７】
第Ｉ部：
１−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）ピペラジン
【１００８】
【化３１２】
0005611826.tif 000316
式２４３−２
【１００９】
（１−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）ピペラジンは、１−ブロモ−３，５−ジフルオロベンゼンとピペラジンを用いて、基本手順Ｆに従って得られた。
第ＩＩ部：
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）ピペラジン−１−カルボキシラート
【１０１０】
【化３１３】
0005611826.tif 000317
式２４３−３
【１０１１】
基本手順Ｓ：ピペラジンのＢｏｃ保護。
【１０１２】
（Ｂｏｃ）２Ｏ（１０．７ｇ，４９ｍｍｏｌ）は、０℃で、（１−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）ピペラジン（１２．７ｇ，４９ｍｍｏｌ）を含むＣＨ３ＣＮ（３０ｍＬ）の混合物に添加された。得られた混合物は、室温まで温められ、１時間撹拌された。真空下でＣＨ３ＣＮが除去され、所望の生成物であるｔｅｒｔ−ブチル４−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）ピペラジン−１−カルボキシラートが、定量的収率で得られた。
第ＩＩＩ部：
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシラート
【１０１３】
【化３１４】
0005611826.tif 000318
式２４３−４
【１０１４】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシラートは、ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）ピペラジン−１−カルボキシラートとビス（ピナコラト）ジボロンを用いて、基本手順Ａに従って得られた。
第ＩＶ部：
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−５−フルオロフェニル）ピペラジン−１−カルボキシラート
【１０１５】
【化３１５】
0005611826.tif 000319
式２４３−５
【１０１６】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−５−フルオロフェニル）ピペラジン−１−カルボキシラートは、ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシラートとジクロロピリミジンを用いて、基本手順Ｂに従って得られた。
第Ｖ部：
２−クロロ−４−（３−フルオロ−５−（ピペラジン−１−イル）フェニル）ピリミジン
【１０１７】
【化３１６】
0005611826.tif 000320
式２４３−６
【１０１８】
基本手順Ｔ：Ｂｏｃ基の脱保護。
【１０１９】
カルバマートｔｅｒｔ−ブチル４−（３−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシラート（０．５８ｇ，２ｍｍｏｌ）を含むＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）とトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）の混合物は、室温で一晩撹拌された。反応混合物は真空下で濃縮され、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で塩基性化された。前記水溶液はＥｔＯＡｃで抽出され、前記ＥｔＯＡｃは分離され、無水ＭｇＳＯ４で乾燥され、真空下で濃縮され、表題の化合物である２−クロロ−４−（３−フルオロ−５−（ピペラジン−１−イル）フェニル）ピリミジンが得られた。
第Ｖ部：
２−クロロ−４−（３−（４−エチルピペラジン−１−イル）−５−フルオロフェニル）ピリミジン
【１０２０】
【化３１７】
0005611826.tif 000321
式２４３−７
【１０２１】
基本手順Ｕ：エチルアルデヒドを用いた２−クロロ−４−（３−フルオロ−５−（ピペラジン−１−イル）フェニル）ピリミジンの還元的アミノ化。
【１０２２】
２−クロロ−４−（３−フルオロ−５−（ピペラジン−１−イル）フェニル）ピリミジン（０．２９ｇ，１ｍｍｏｌ）とエチルアルデヒド（０．１３ｇ，３ｍｍｏｌ）は、ジクロロエタン（１０ｍＬ）中で混合された後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．６４ｇ，３ｍｍｏｌ）が添加された。室温で、アルゴン下で一晩撹拌された後、飽和ＮａＨＣＯ３で反応を停止させ、反応混合物はＥｔＯＡｃで抽出された。有機層は分離され、無水ＭｇＳＯ４で乾燥され、真空下で濃縮され、所望の生成物である２−クロロ−４−（３−（４−エチルピペラジン−１−イル）−５−フルオロフェニル）ピリミジンが得られた。
【１０２３】
Ｎ−（４−（３，５−ジメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（３−（４−エチルピペラジン−１−イル）−５−フルオロフェニル）ピリミジン−２−アミンは、２−クロロ−４−（３−（４−エチルピペラジン−１−イル）−５−フルオロフェニル）ピリミジンと４−（３，５−ジメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アニリンを用いて、基本手順Ｏに従って得られた。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) d9.72 (br s, 1H), 8.64 (d, 1H), 8.02-7.98 (m, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.52-7.48 (m, 2H), 7.47-7.45 (m, 1H), 7.13-7.09 (m, 1H), 4.09-4.06 (m, 2H), 3.63-3.61 (m, 2H), 3.25-3.20 (m, 2H), 3.15-3.10 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.28 (t, 3H)。MS (ESI) 473 (M+H)。
【実施例２４４】
【１０２４】
４−（３−（４−エチルピペラジン−１−イル）−５−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミン
【１０２５】
【化３１８】
0005611826.tif 000322
式２４４−１
【１０２６】
４−（３−（４−エチルピペラジン−１−イル）−５−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミンは、２−クロロ−４−（３−（４−エチルピペラジン−１−イル）−５−フルオロフェニル）ピリミジンと４−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アニリンから、基本手順Ｏに従って得られた。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ. 9.75 (br s, 1H), 9.41 (d, 1H), 8.59 (d, 1H), 8.00-7.96 (m, 2H), 7.78-7.75 (m, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.40-7.35 (m, 1H), 7.06-7.02 (m, 1H), 4.42-4.19 (m, 2H), 3.56-3.54 (m, 2H), 3.18-3.13 (m, 2H), 3.08-3.03 (m, 4H), 1.21 (t, 3H)。MS (ESI) 513 (M+H)。
【実施例２４５】
【１０２７】
４−（３−（４−エチルピペラジン−１−イル）−５−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（３−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミン
【１０２８】
【化３１９】
0005611826.tif 000323
式２４５−１
【１０２９】
４−（３−（４−エチルピペラジン−１−イル）−５−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（３−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミンは、２−クロロ−４−（３−（４−エチルピペラジン−１−イル）−５−フルオロフェニル）ピリミジンと４−（３−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アニリンから、基本手順Ｏに従って得られた。MS (ESI) 552 (M+H)。
【実施例２４６】
【１０３０】
４−（３−フルオロ−５−（ピペラジン−１−イル）フェニル）−Ｎ−（４−（３−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミン
【１０３１】
【化３２０】
0005611826.tif 000324
式２４６−１
【１０３２】
第Ｉ部：
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−フルオロ−５−（２−（４−（３−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシラート
【１０３３】
【化３２１】
0005611826.tif 000325
式２４６−２
【１０３４】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−フルオロ−５−（２−（４−（３−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシラートは、ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−５−フルオロフェニル）ピペラジン−１−カルボキシラートと４−（３−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アニリンを用いて、基本手順Ｏに従って得られた。
【１０３５】
得られたカルバマートは、基本手順Ｘに従って脱保護され、表題の化合物である４−（３−フルオロ−５−（ピペラジン−１−イル）フェニル）−Ｎ−（４−（３−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミンが得られた。MS (ESI) 524 (M+Η)。
【実施例２４７】
【１０３６】
３−（ピペラジン−１−イル）−５−（２−（４−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリル
【１０３７】
【化３２２】
0005611826.tif 000326
式２４７−１
【１０３８】
第Ｉ部：
３−ブロモ−５−（ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル
【１０３９】
【化３２３】
0005611826.tif 000327
式２４７−２
【１０４０】
３−ブロモ−５−（ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリルは、ピペラジンと１−ブロモ−３−フルオロベンゾニトリルを用いて、基本手順Ｆに従って得られた。
第ＩＩ部：
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−ブロモ−５−シアノフェニル）ピペラジン−１−カルボキシラート
【１０４１】
【化３２４】
0005611826.tif 000328
式２４７−３
【１０４２】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−ブロモ−５−シアノフェニル）ピペラジン−１−カルボキシラートは、（Ｂｏｃ）２Ｏと１−ブロモ−３−フルオロベンゾニトリルを用いて、基本手順Ｓに従って得られた。
第ＩＩＩ部：
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−シアノ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシラート
【１０４３】
【化３２５】
0005611826.tif 000329
式２４７−４
【１０４４】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−シアノ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシラートは、ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−ブロモ−５−シアノフェニル）ピペラジン−１−カルボキシラートとビス（ピナコラト）ジボロンを用いて、基本手順Ａに従って得られた。
第ＩＶ部：
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−５−シアノフェニル）ピペラジン−１−カルボキシラート
【１０４５】
【化３２６】
0005611826.tif 000330
式２４７−５
【１０４６】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−５−シアノフェニル）ピペラジン−１−カルボキシラートは、ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−シアノ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシラートとジクロロピリミジンを用いて、基本手順Ｂに従って得られた。
第Ｖ部：
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−シアノ−５−（２−（４−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシラート
【１０４７】
【化３２７】
0005611826.tif 000331
式２４７−６
【１０４８】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−シアノ−５−（２−（４−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシラートは、ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−５−シアノフェニル）ピペラジン−１−カルボキシラートと４−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アニリンを用いて、基本手順Ｏに従って得られた。
【１０４９】
得られたカルバマートは、基本手順Ｘに従って脱保護され、化合物３−（ピペラジン−１−イル）−５−（２−（４−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリルが得られた。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ. 9.48 (s, 1H), 8.86 (br s, 2H), 8.69 (d, 1H), 8.06-8.04 (m, 4H), 7.85-7.82 (m, 2H), 7.66-7.60 (m, 2H), 3.61-3.58 (m, 4H), 3.33-3.28 (m, 4H)。MS (ESI) 492 (M+H)。
【実施例２４８】
【１０５０】
３−（２−（４−（３−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−５−（ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル
【１０５１】
【化３２８】
0005611826.tif 000332
式２４８−１
【１０５２】
第Ｉ部：
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−シアノ−５−（２−（４−（３−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシラート
【１０５３】
【化３２９】
0005611826.tif 000333
式２４８−２
【１０５４】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−シアノ−５−（２−（４−（３−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシラートは、ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−５−シアノフェニル）ピペラジン−１−カルボキシラートと４−（３−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アニリンを用いて、基本手順Ｏに従って得られた。
【１０５５】
得られたカルバマートは、基本手順Ｘに従って脱保護され、表題の化合物である３−（２−（４−（３−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−５−（ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリルが得られた。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 9.20 (s, 1H), 8.85 (br s, 2H), 8.81-8.80 (m, 1H), 8.60 (d, 1H), 8.27-8.18 (m, 2H), 7.99-7.94 (m, 4H), 7.79 (d, 2H), 7.59 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 6.93-6.90 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.54-3.51 (m, 4H), 3.26-3.21 (m, 4H)。MS (ESI) 531 (M+H)。
【実施例２４９】
【１０５６】
３−（２−（４−（３，５−ジメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−３−フルオロフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−５−モルホリノベンゾニトリル
【１０５７】
【化３３０】
0005611826.tif 000334
式２４９−１
【１０５８】
３−（２−（４−（３，５−ジメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−３−フルオロフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−５−モルホリノベンゾニトリルは、３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−５−モルホリノベンゾニトリルと４−（３，５−ジメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−３−フルオロアニリンを用いて、基本手順Ｏに従って得られた。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.51 (d, 1H), 8.20-8.16 (m, 1H), 7.88-7.87 (m, 1H), 7.64-7.63 (m, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.35-7.29 (m, 1H), 7.16 (s, 1H), 3.87-3.82 (m, 4H), 3.26-3.23 (m, 4H), 2.37 (s, 3H), 2.33 (s, 3H)。MS (ESI) 471 (M+H)。
【実施例２５０】
【１０５９】
Ｎ−（４−（３，５−ジメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（３−フルオロ−５−モルホリノフェニル）ピリミジン−２−アミン
【１０６０】
【化３３１】
0005611826.tif 000335
式２５０−１
【１０６１】
Ｎ−（４−（３，５−ジメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（３−フルオロ−５−モルホリノフェニル）ピリミジン−２−アミンは、４−（３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−５−フルオロフェニル）モルホリンと４−（３，５−ジメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−３−フルオロアニリンを用いて、基本手順Ｏに従って得られた。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.44 (d, 1H), 8.22-8.18 (m, 2H), 7.45 (s, 1H), 7.35-7.31 (m, 1H), 7.28-7.23 (m, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.12-7.09 (m, 1H), 6.71-6.67 (m, 1H), 3.83-3.81 (m, 4H), 3.22-3.20 (m, 4H), 2.39 (s, 3H), 2.36 (s, 3H)。MS (ESI) 464 (M+H)。
【実施例２５１】
【１０６２】
Ｎ−（４−（３，５−ジメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（３−モルホリノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン−２−アミン
【１０６３】
【化３３２】
0005611826.tif 000336
式２５１−１
【１０６４】
Ｎ−（４−（３，５−ジメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（３−モルホリノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン−２−アミンは、４−（３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）モルホリンと４−（３，５−ジメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−３−フルオロアニリンを用いて、基本手順Ｏに従って得られた。MS (ESI) 514 (M+Η)。
【実施例２５２】
【１０６５】
３−（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−（２−（４−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリル
【１０６６】
【化３３３】
0005611826.tif 000337
式２５２−１
【１０６７】
第Ｉ部：
３−ブロモ−５−（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ベンゾニトリル
【１０６８】
【化３３４】
0005611826.tif 000338
式２５２−２
【１０６９】
３−ブロモ−５−（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ベンゾニトリルは、１−ブロモ−３−フルオロベンゾニトリルとピペリジン−３−オールを用いて、基本手順Ｆに従って得られた。
第ＩＩ部：
３−（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル
【１０７０】
【化３３５】
0005611826.tif 000339
式２５２−３
【１０７１】
３−（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリルは、３−ブロモ−５−（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ベンゾニトリルとビス（ピナコラト）ジボロンを用いて、基本手順Ａに従って得られた。
第ＩＩＩ部：
３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−５−（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ベンゾニトリル
【１０７２】
【化３３６】
0005611826.tif 000340
式２５２−４
【１０７３】
３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−５−（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ベンゾニトリルは、３−（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリルとジクロロピリミジンを用いて、基本手順Ｂに従って得られた。
【１０７４】
３−（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−（２−（４−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリルは、３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−５−（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ベンゾニトリルと４−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アニリンを用いて、基本手順Ｅに従って得られた。MS (ESI) 454 (M+H)。
【実施例２５３】
【１０７５】
３−（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−（２−（４−（３−モルホリノ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリル
【１０７６】
【化３３７】
0005611826.tif 000341
式２５３−１
【１０７７】
３−（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−（２−（４−（３−モルホリノ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリルは、３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−５−（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ベンゾニトリルと４−（３−モルホリノ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アニリンを用いて、基本手順Ｅに従って得られた。MS (ESI) 524 (M+H)。
【実施例２５４】
【１０７８】
３−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−（２−（４−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリル
【１０７９】
【化３３８】
0005611826.tif 000342
式２５４−１
【１０８０】
第Ｉ部：
３−ブロモ−５−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ベンゾニトリル
【１０８１】
【化３３９】
0005611826.tif 000343
式２５４−２
【１０８２】
３−ブロモ−５−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ベンゾニトリルは、１−ブロモ−３−フルオロベンゾニトリルとピペリジン−４−オールを用いて、基本手順Ｆに従って得られた。
第ＩＩ部：
３−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル
【１０８３】
【化３４０】
0005611826.tif 000344
式２５４−３
【１０８４】
３−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリルは、３−ブロモ−５−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ベンゾニトリルとビス（ピナコラト）ジボロンを用いて、基本手順Ａに従って得られた。
第ＩＩＩ部：
３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−５−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ベンゾニトリル
【１０８５】
【化３４１】
0005611826.tif 000345
式２５４−４
【１０８６】
３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−５−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ベンゾニトリルは、３−（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリルとジクロロピリミジンを用いて、基本手順Ｂに従って得られた。
【１０８７】
３−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−（２−（４−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリルは、３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−５−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ベンゾニトリルと４−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アニリンを用いて、基本手順Ｅに従って得られた。MS (ESI) 537 (M+H)。
【実施例２５５】
【１０８８】
１−（３−フルオロ−５−（２−（４−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）フェニル）ピペリジン−４−オール
【１０８９】
【化３４２】
0005611826.tif 000346
式２５５−１
【１０９０】
第Ｉ部：
１−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）ピペリジン−４−オール
【１０９１】
【化３４３】
0005611826.tif 000347
式２５５−２
【１０９２】
１−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）ピペリジン−４−オールは、１−ブロモ−３，５−ジフルオロベンゼンとピペリジン−４−オールを用いて、基本手順Ｆに従って得られた。
第ＩＩ部：
１−（３−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ピペリジン−４−オール
【１０９３】
【化３４４】
0005611826.tif 000348
式２５５−３
【１０９４】
１−（３−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ピペリジン−４−オールは、３−ブロモ−５−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ベンゾニトリルとビス（ピナコラト）ジボロンを用いて、基本手順Ａに従って得られた。
第ＩＩＩ部：
１−（３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−５−フルオロフェニル）ピペリジン−４−オール
【１０９５】
【化３４５】
0005611826.tif 000349
式２５５−４
【１０９６】
１−（３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−５−フルオロフェニル）ピペリジン−４−オールは、３−（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリルとジクロロピリミジンを用いて、基本手順Ｂに従って得られた。
【１０９７】
１−（３−フルオロ−５−（２−（４−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）フェニル）ピペリジン−４−オールは、１−（３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−５−フルオロフェニル）ピペリジン−４−オールと４−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アニリンを用いて、基本手順に従って得られた。MS (ESI) 530 (M+H)。
【実施例２５６】
【１０９８】
４−（３−（ジメチルアミノ）−５−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミン
【１０９９】
【化３４６】
0005611826.tif 000350
式２５６−１
【１１００】
第Ｉ部：
３−ブロモ−５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン
【１１０１】
【化３４７】
0005611826.tif 000351
式２５６−２
【１１０２】
３−ブロモ−５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンは、１−ブロモ−３，５−ジフルオロベンゼンとジメチルアミンを用いて、基本手順Ｆに従って得られた。
第ＩＩ部：
３−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン
【１１０３】
【化３４８】
0005611826.tif 000352
式２５６−３
【１１０４】
３−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリンは、３−ブロモ−５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンとビス（ピナコラト）ジボロンを用いて、基本手順Ａに従って得られた。
第ＩＩＩ部：
３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン
【１１０５】
【化３４９】
0005611826.tif 000353
式２５６−４
【１１０６】
３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンは、３−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリンとジクロロピリミジンを用いて、基本手順Ｂに従って得られた。
【１１０７】
４−（３−（ジメチルアミノ）−５−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミンは、３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンと４−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アニリンを用いて、基本手順に従って得られた。MS (ESI) 474 (M+Η)。
【実施例２５７】
【１１０８】
３−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−５−（２−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリル
【１１０９】
【化３５０】
0005611826.tif 000354
式２５７−１
【１１１０】
第Ｉ部：
２−（３−ブロモ−５−フルオロフェニルアミノ）エタノール
【１１１１】
【化３５１】
0005611826.tif 000355
式２５７−２
【１１１２】
２−（３−ブロモ−５−フルオロフェニルアミノ）エタノールは、１−ブロモ−３−フルオロベンゾニトリルと２−アミノエタノールを用いて、基本手順Ｆに従って得られた。
【１１１３】
３−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−５−（２−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリルは、２−（３−ブロモ−５−フルオロフェニルアミノ）エタノールとＮ−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（トリメチルスタンニル）ピリミジン−２−アミンを用いて、基本手順Ｇに従って得られた。NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 9.87 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.54 (d, 1H), 7.93-7.90 (m, 2H), 7.69-7.67 (m, 2H), 7.62-7.59 (m, 2H), 7.37 (d, 1H), 7.05-7.04 (m, 1H), 6.37 (br s, 1H), 3.54 (t, 2H), 3.17 (t, 2H), 2.29 (s, 3H)。MS (ESI) 413 (M+H)。
【実施例２５８】
【１１１４】
４−（３−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）−５−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミン
【１１１５】
【化３５２】
0005611826.tif 000356
式２５８−１
【１１１６】
第Ｉ部：
１−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）−４−シクロプロピルピペラジン
【１１１７】
【化３５３】
0005611826.tif 000357
式２５８−２
【１１１８】
１−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）ピペラジン（２．９１ｇ，１１ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（５０ｍＬ）の混合物に、（１−エトキシシクロプロポキシ）トリメチルシラン（１３．５ｍＬ，６７．２ｍｍｏｌ）、酢酸（６．５ｍＬ，１１２ｍｍｏｌ）、及びＮａＢＣＮＨ４（ＴＨＦ中に１．０Ｍ）（５１ｍＬ，５０．４ｍｍｏｌ）が添加された。得られた混合物は７０℃で一晩加熱され、真空下で濃縮され、粗残渣が得られ、前記粗残渣はＥｔＯＡｃで希釈され、１ＮのＮａＯＨで洗浄された後、食塩水で洗浄された。有機層は分離され、無水ＭｇＳＯ４で乾燥され、濾過され、真空下で濃縮され、所望の１−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）−４−シクロプロピルピペラジンが、定量的収率で得られた。
第ＩＩ部：
１−シクロプロピル−４−（３−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ピペラジン
【１１１９】
【化３５４】
0005611826.tif 000358
式２５８−３
【１１２０】
１−シクロプロピル−４−（３−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ピペラジンは、１−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）−４−シクロプロピルピペラジンとビス（ピナコラト）ジボロンを用いて、基本手順Ａに従って得られた。
第ＩＩＩ部：
２−クロロ−４−（３−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）−５−フルオロフェニル）ピリミジン
【１１２１】
【化３５５】
0005611826.tif 000359
式２５８−４
【１１２２】
２−クロロ−４−（３−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）−５−フルオロフェニル）ピリミジンは、１−シクロプロピル−４−（３−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ピペラジンとジクロロピリミジンを用いて、基本手順Ｂに従って得られた。
【１１２３】
表題の生成物である４−（３−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）−５−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミンは、２−クロロ−４−（３−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）−５−フルオロフェニル）ピリミジンと４−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アニリンを用いて、基本手順Ｏに従って得られた。NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 9.41 (s, 1H), 8.58 (d, 1H), 7.99-7.96 (m, 2H), 7.78-7.75 (m, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.42-7.37 (m, 1H), 7.05-6.99 (m, 1H), 4.20-4.15 (m, 1H), 3.43-3.35 (m, 4H), 3.10-2.89 (m, 4H), 0.92-0.85 (m, 2H), 0.79-0.77 (m, 2H)。MS (ESI) 525 (M+H)。
【実施例２５９】
【１１２４】
４−（３−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）−５−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（３，５−ジメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミン
【１１２５】
【化３５６】
0005611826.tif 000360
式２５９−１
【１１２６】
４−（３−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）−５−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（３，５−ジメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミンは、２−クロロ−４−（３−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）−５−フルオロフェニル）ピリミジンと４−（３，５−ジメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アニリンを用いて、基本手順Ｏに従って得られた。NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.64 (d, 1H), 8.02-7.98 (m, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.51-7.41 (m, 2H), 7.46-7.44 (m, 1H), 7.13-7.09 (m, 1H), 4.07-4.00 (m, 2H), 3.75-2.91 (m, 7H), 2.40 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.06-0.96 (m, 2H), 0.90-0.85 (m, 2H)。MS (ESI) 485 (M+H)。
【実施例２６０】
【１１２７】
４−（３−フルオロ−５−モルホリノフェニル）−Ｎ−（４−（３−（５−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミン
【１１２８】
【化３５７】
0005611826.tif 000361
式２６０−１
【１１２９】
基本手順Ｖ：ブロモピリジンと３−ブロモ−１−置換−１，２，４−トリアゾールのワンポットスティル反応。
【１１３０】
２−ブロモ−５−メチルピリジン（０．０３４ｇ，０．２０ｍｍｏｌ）、ヘキサメチル二スズ（０．０６６ｇ，０．２０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０２３ｇ，０．０４ｍｍｏｌ）、及びトルエン（０．４０ｍＬ）の混合物は、封管中で、１３０℃で１時間過熱した。反応混合物は室温まで冷却され、Ｎ−（４−（３−ブロモ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（３−フルオロ−５−モルホリノフェニル）ピリミジン−２−アミン（０．０６０ｇ，０．１２ｍｍｏｌ）とＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０２３ｇ，０．０４ｍｍｏｌ）が添加され、封管中で、１５０℃で２．５時間再加熱された。反応混合物は室温まで冷却され、濾過された。濾液は、茶色油となるまで濃縮された。この物質はシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製され、所望の生成物が白色固体として得られた。MS (ESI) 509.39 (M+H)。
【実施例２６１】
【１１３１】
１−（５−（２−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−２−（メチルスルホニル）フェニル）ピペリジン−３−オール
【１１３２】
【化３５８】
0005611826.tif 000362
式２６１−１
【１１３３】
１−（５−（２−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−２−（メチルスルホニル）フェニル）ピペリジン−３−オールは、１−（５−ブロモ−２−（メチルスルホニル）フェニル）ピペリジン−３−オールとＮ−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（トリメチルスタンニル）ピリミジン−２−アミンを用いて、手順Ｇに従って得られた。MS (ESI) 506.20 (M+H)。
【実施例２６２】
【１１３４】
３−（２−（４−（３−（４−エチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−５−モルホリノベンゾニトリル
【１１３５】
【化３５９】
0005611826.tif 000363
式２６２−１
【１１３６】
３−（２−（４−（３−（４−エチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−５−モルホリノベンゾニトリルは、３−モルホリノ−５−（２−（４−（３−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリルとヨウ化エチルを用い、溶媒としてＤＭＦを用いて、手順Ｎに従って得られた。MS (ESI) 537.29 (M+H)。
【実施例２６３】
【１１３７】
１−（５−（２−（４−（３−（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−２−（メチルスルホニル）フェニル）ピペリジン−３−オール
【１１３８】
【化３６０】
0005611826.tif 000364
式２６３−１
【１１３９】
１−（５−（２−（４−（３−（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−２−（メチルスルホニル）フェニル）ピペリジン−３−オールは、１−（５−（２−クロロピリミジン−４−イル）−２−（メチルスルホニル）フェニル）ピペリジン−３−オールと１−（１−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−３−オールを用いて、手順Ｅに従って得られた。MS (ESI) 591.26 (M+H)。
【実施例２６４】
【１１４０】
１−（５−（２−（４−（３−（６−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−２−（メチルスルホニル）フェニル）ピペリジン−３−オール
【１１４１】
【化３６１】
0005611826.tif 000365
式２６４−１
【１１４２】
１−（５−（２−（４−（３−（６−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−２−（メチルスルホニル）フェニル）ピペリジン−３−オールは、１−（５−（２−クロロピリミジン−４−イル）−２−（メチルスルホニル）フェニル）ピペリジン−３−オールと４−（３−（６−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アニリンを用いて、手順Ｅに従って得られた。MS (ESI) 583.25 (M+H)。
【実施例２６５】
【１１４３】
４−（３−モルホリノフェニル）−Ｎ−（４−（３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミン
【１１４４】
【化３６２】
0005611826.tif 000366
式２６５−１
【１１４５】
４−（３−モルホリノフェニル）−Ｎ−（４−（３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミンは、４−（３−（２−クロロピリミジン−４−イル）フェニル）モルホリンと４−（３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アニリンを用いて、手順Ｅに従って得られた。MS (ESI) 477.39 (M+H)。
【実施例２６６】
【１１４６】
３−モルホリノ−５−（２−（４−（３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリル
【１１４７】
【化３６３】
0005611826.tif 000367
式２６６−１
【１１４８】
３−モルホリノ−５−（２−（４−（３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリルは、３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−５−モルホリノベンゾニトリルと４−（３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アニリンを用いて、手順Ｅに従って得られた。MS (ESI) 502.38 (M+H)。
【実施例２６７】
【１１４９】
４−（３−フルオロ−５−モルホリノフェニル）−Ｎ−（４−（３−（６−メトキシピリジン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミン
【１１５０】
【化３６４】
0005611826.tif 000368
式２６７−１
【１１５１】
４−（３−フルオロ−５−モルホリノフェニル）−Ｎ−（４−（３−（６−メトキシピリジン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミンは、Ｎ−（４−（３−ブロモ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（３−フルオロ−５−モルホリノフェニル）ピリミジン−２−アミンと２−ブロモ−６−メトキシピリジンを用いて、手順Ｖに従って得られた。MS (ESI) 525.34 (M+H)。
【実施例２６８】
【１１５２】
４−（３−フルオロ−５−モルホリノフェニル）−Ｎ−（４−（３−（３−メトキシピリジン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミン
【１１５３】
【化３６５】
0005611826.tif 000369
式２６８−１
【１１５４】
４−（３−フルオロ−５−モルホリノフェニル）−Ｎ−（４−（３−（３−メトキシピリジン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミンは、Ｎ−（４−（３−ブロモ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（３−フルオロ−５−モルホリノフェニル）ピリミジン−２−アミンと２−ブロモ−３−メトキシピリジンを用いて、手順Ｖに従って得られた。MS (ESI) 525.30 (M+H)。
【実施例２６９】
【１１５５】
Ｎ−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（３−（メチルスルホニル）−５−モルホリノフェニル）ピリミジン−２−アミン
【１１５６】
【化３６６】
0005611826.tif 000370
式２６９−１
【１１５７】
Ｎ−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（３−（メチルスルホニル）−５−モルホリノフェニル）ピリミジン−２−アミンは、４−（３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−５−（メチルスルホニル）フェニル）モルホリンと４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アニリンを用いて、手順Ｅに従って得られた。MS (ESI) 492.30 (M+H)。
【実施例２７０】
【１１５８】
１−（１−（４−（４−（３−（メチルスルホニル）−５−モルホリノフェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−３−オール
【１１５９】
【化３６７】
0005611826.tif 000371
式２７０−１
【１１６０】
１−（１−（４−（４−（３−（メチルスルホニル）−５−モルホリノフェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−３−オールは、４−（３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−５−（メチルスルホニル）フェニル）モルホリンと１−（１−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−３−オールを用いて、手順Ｅに従って得られた。MS (ESI) 577.24 (M+H)。
【実施例２７１】
【１１６１】
４−（３−（メチルスルホニル）−５−モルホリノフェニル）−Ｎ−（４−（３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミン 
【１１６２】
【化３６８】
0005611826.tif 000372
式２７１−１
【１１６３】
４−（３−（メチルスルホニル）−５−モルホリノフェニル）−Ｎ−（４−（３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミンは、４−（３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−５−（メチルスルホニル）フェニル）モルホリンと４−（３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アニリンを用いて、手順Ｅに従って得られた。MS (ESI) 555.31 (M+H)。
【実施例２７２】
【１１６４】
Ｎ−（４−（３−（６−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（３−（メチルスルホニル）−５−モルホリノフェニル）ピリミジン−２−アミン
【１１６５】
【化３６９】
0005611826.tif 000373
式２７２−１
【１１６６】
Ｎ−（４−（３−（６−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（３−（メチルスルホニル）−５−モルホリノフェニル）ピリミジン−２−アミンは、４−（３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−５−（メチルスルホニル）フェニル）モルホリンと４−（３−（６−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アニリンを用いて、手順Ｅに従って得られた。MS (ESI) 569.32 (M+H)。
【実施例２７３】
【１１６７】
６−（１−（４−（４−（３−フルオロ−５−モルホリノフェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ニコチノニトリル
【１１６８】
【化３７０】
0005611826.tif 000374
式２７３−１
【１１６９】
６−（１−（４−（４−（３−フルオロ−５−モルホリノフェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ニコチノニトリルは、Ｎ−（４−（３−ブロモ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（３−フルオロ−５−モルホリノフェニル）ピリミジン−２−アミンと６−ブロモニコチノニトリルを用いて、手順Ｖに従って得られた。MS (ESI) 520.28 (M+H)。
【実施例２７４】
【１１７０】
４−（３−フルオロ−５−モルホリノフェニル）−Ｎ−（４−（３−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミン
【１１７１】
【化３７１】
0005611826.tif 000375
式２７４−１
【１１７２】
４−（３−フルオロ−５−モルホリノフェニル）−Ｎ−（４−（３−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミンは、Ｎ−（４−（３−ブロモ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（３−フルオロ−５−モルホリノフェニル）ピリミジン−２−アミンと２−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）ピリジンを用いて、手順Ｖに従って得られた。MS (ESI) 563.31 (M+H)。
【実施例２７５】
【１１７３】
１−（１−（４−（４−（３−モルホリノフェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−４−オール
【１１７４】
【化３７２】
0005611826.tif 000376
式２７５−１
【１１７５】
１−（１−（４−（４−（３−モルホリノフェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−４−オールは、４−（３−（２−クロロピリミジン−４−イル）フェニル）モルホリンと１−（１−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−４−オールを用いて、手順Ｅに従って得られた。MS (ESI) 499.32 (M+H)。
【実施例２７６】
【１１７６】
４−（３−フルオロ−５−モルホリノフェニル）−Ｎ−（４−（３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミン
【１１７７】
【化３７３】
0005611826.tif 000377
式２７６−１
【１１７８】
４−（３−フルオロ−５−モルホリノフェニル）−Ｎ−（４−（３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミンは、Ｎ−（４−（３−ブロモ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（３−フルオロ−５−モルホリノフェニル）ピリミジン−２−アミンと２−ブロモ−５−フルオロピリジンを用いて、手順Ｖに従って得られた。MS (ESI) 513.32 (M+H)。
【実施例２７７】
【１１７９】
４−（３−フルオロ−５−モルホリノフェニル）−Ｎ−（４−（３−（４−メトキシピリジン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミン
【１１８０】
【化３７４】
0005611826.tif 000378
式２７７−１
【１１８１】
４−（３−フルオロ−５−モルホリノフェニル）−Ｎ−（４−（３−（４−メトキシピリジン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミンは、Ｎ−（４−（３−ブロモ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（３−フルオロ−５−モルホリノフェニル）ピリミジン−２−アミンと２−ブロモ−４−メトキシピリジンを用いて、手順Ｖに従って得られた。MS (ESI) 525.38 (M+H)。
【実施例２７８】
【１１８２】
Ｎ−（４−（３−（３−クロロピリジン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（３−フルオロ−５−モルホリノフェニル）ピリミジン−２−アミン
【１１８３】
【化３７５】
0005611826.tif 000379
式２７８−１
【１１８４】
Ｎ−（４−（３−（３−クロロピリジン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（３−フルオロ−５−モルホリノフェニル）ピリミジン−２−アミンは、Ｎ−（４−（３−ブロモ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（３−フルオロ−５−モルホリノフェニル）ピリミジン−２−アミンと２−ブロモ−３−クロロピリジンを用いて、手順Ｖに従って得られた。MS (ESI) 529.32 (M+H)。
【実施例２７９】
【１１８５】
４−（３−フルオロ−５−モルホリノフェニル）−Ｎ−（４−（３−（４−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミン
【１１８６】
【化３７６】
0005611826.tif 000380
式２７９−１
【１１８７】
４−（３−フルオロ−５−モルホリノフェニル）−Ｎ−（４−（３−（４−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミンは、Ｎ−（４−（３−ブロモ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（３−フルオロ−５−モルホリノフェニル）ピリミジン−２−アミンと２−クロロ−４−フルオロピリジンを用いて、手順Ｖに従って得られた。MS (ESI) 513.35 (M+H)。
【実施例２８０】
【１１８８】
４−（３−フルオロ−５−モルホリノフェニル）−Ｎ−（４−（３−（３−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミン
【１１８９】
【化３７７】
0005611826.tif 000381
式２８０−１
【１１９０】
４−（３−フルオロ−５−モルホリノフェニル）−Ｎ−（４−（３−（３−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミンは、Ｎ−（４−（３−ブロモ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（３−フルオロ−５−モルホリノフェニル）ピリミジン−２−アミンと２−クロロ−３−フルオロピリジンを用いて、手順Ｖに従って得られた。MS (ESI) 513.32 (M+H)。
【実施例２８１】
【１１９１】
１−（１−（４−（４−（３−フルオロ−５−モルホリノフェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−４−オール
【１１９２】
【化３７８】
0005611826.tif 000382
式２８１−１
【１１９３】
１−（１−（４−（４−（３−フルオロ−５−モルホリノフェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−４−オールは、４−（３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−５−フルオロフェニル）モルホリンと１−（１−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−４−オールを用いて、手順Ｅに従って得られた。MS (ESI) 517.29 (M+H)。
【実施例２８２】
【１１９４】
（６−（１−（４−（４−（３−フルオロ−５−モルホリノフェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）メタノール
【１１９５】
【化３７９】
0005611826.tif 000383
式２８２−１
【１１９６】
（６−（１−（４−（４−（３−フルオロ−５−モルホリノフェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）メタノールは、Ｎ−（４−（３−ブロモ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（３−フルオロ−５−モルホリノフェニル）ピリミジン−２−アミンと（６−クロロピリジン−３−イル）メタノールを用いて、手順Ｖに従って得られた。MS (ESI) 525.37 (M+H)。
【実施例２８３】
【１１９７】
４−（３−フルオロ−５−モルホリノフェニル）−Ｎ−（４−（３−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミン
【１１９８】
【化３８０】
0005611826.tif 000384
式２８３−１
【１１９９】
４−（３−フルオロ−５−モルホリノフェニル）−Ｎ−（４−（３−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミンは、Ｎ−（４−（３−ブロモ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（３−フルオロ−５−モルホリノフェニル）ピリミジン−２−アミンと２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジンを用いて、手順Ｖに従って得られた。MS (ESI) 563.29 (M+H)。
【実施例２８４】
【１２００】
Ｎ−（４−（３−（５−クロロピリジン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（３−フルオロ−５−モルホリノフェニル）ピリミジン−２−アミン
【１２０１】
【化３８１】
0005611826.tif 000385
式２８４−１
【１２０２】
Ｎ−（４−（３−（５−クロロピリジン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（３−フルオロ−５−モルホリノフェニル）ピリミジン−２−アミンは、Ｎ−（４−（３−ブロモ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（３−フルオロ−５−モルホリノフェニル）ピリミジン−２−アミンと２−ブロモ−５−クロロピリジンを用いて、手順Ｖに従って得られた。MS (ESI) 529.28 (M+H)。
【実施例２８５】
【１２０３】
３−（２−（４−（３−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−５−モルホリノベンゾニトリル
【１２０４】
【化３８２】
0005611826.tif 000386
式２８５−１
【１２０５】
３−（２−（４−（３−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−５−モルホリノベンゾニトリルは、３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−５−モルホリノベンゾニトリルと１−（１−フェニル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−４−オールを用いて、手順Ｅに従って得られた。MS (ESI) 524.23 (M+H)。
【実施例２８６】
【１２０６】
２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−（２−（４−（３−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリル
【１２０７】
【化３８３】
0005611826.tif 000387
式２８６−１
【１２０８】
２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−（２−（４−（３−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリルは、５−（２−クロロピリミジン−４−イル）−２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ベンゾニトリルと１−（１−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−４−オールを用いて、手順Ｅに従って得られた。MS (ESI) 538.27 (M+H)。
【実施例２８７】
【１２０９】
４−（３−フルオロ−５−モルホリノフェニル）−Ｎ−（４−（３−（６−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミン
【１２１０】
【化３８４】
0005611826.tif 000388
式２８７−１
【１２１１】
４−（３−フルオロ−５−モルホリノフェニル）−Ｎ−（４−（３−（６−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミンは、４−（３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−５−フルオロフェニル）モルホリンと４−（３−（６−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アニリンを用いて、手順Ｅに従って得られた。MS (ESI) 509.42 (M+H)。
【実施例２８８】
【１２１２】
Ｎ−（４−（３−モルホリノ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（３−モルホリノフェニル）ピリミジン−２−アミン
【１２１３】
【化３８５】
0005611826.tif 000389
式２８８−１
【１２１４】
Ｎ−（４−（３−モルホリノ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（３−モルホリノフェニル）ピリミジン−２−アミンは、４−（３−（２−クロロピリミジン−４−イル）フェニル）モルホリンと４−（３−モルホリノ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アニリンを用いて、手順Ｅに従って得られた。MS (ESI) 485.32 (M+H)。
【実施例２８９】
【１２１５】
４−（３−フルオロ−５−モルホリノフェニル）−Ｎ−（４−（３−モルホリノ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミン
【１２１６】
【化３８６】
0005611826.tif 000390
式２８９−１
【１２１７】
４−（３−フルオロ−５−モルホリノフェニル）−Ｎ−（４−（３−モルホリノ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミンは、４−（３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−５−フルオロフェニル）モルホリンと４−（３−モルホリノ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アニリンを用いて、手順Ｅに従って得られた。MS (ESI) 503.30 (M+H)。
【実施例２９０】
【１２１８】
３−モルホリノ−５−（２−（４−（３−モルホリノ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリル
【１２１９】
【化３８７】
0005611826.tif 000391
式２９０−１
【１２２０】
３−モルホリノ−５−（２−（４−（３−モルホリノ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリルは、３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−５−モルホリノベンゾニトリルと４−（３−モルホリノ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アニリンを用いて、手順Ｅに従って得られた。MS (ESI) 510.26 (M+H)。
【実施例２９１】
【１２２１】
２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−（２−（４−（３−モルホリノ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリル
【１２２２】
【化３８８】
0005611826.tif 000392
式２９１−１
【１２２３】
２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−（２−（４−（３−モルホリノ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリルは、５−（２−クロロピリミジン−４−イル）−２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ベンゾニトリルと４−（３−モルホリノ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アニリンを用いて、手順Ｅに従って得られた。MS (ESI) 524.29 (M+H)。
【実施例２９２】
【１２２４】
１−（１−（４−（４−（３−モルホリノフェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−３−オール
【１２２５】
【化３８９】
0005611826.tif 000393
式２９２−１
【１２２６】
１−（１−（４−（４−（３−モルホリノフェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−３−オールは、４−（３−（２−クロロピリミジン−４−イル）フェニル）モルホリンと１−（１−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−３−オールを用いて、手順Ｅに従って得られた。MS (ESI) 499.28 (M+H)。
【実施例２９３】
【１２２７】
１−（１−（４−（４−（３−フルオロ−５−モルホリノフェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−３−オール
【１２２８】
【化３９０】
0005611826.tif 000394
式２９３−１
【１２２９】
１−（１−（４−（４−（３−フルオロ−５−モルホリノフェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−３−オールは、４−（３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−５−フルオロフェニル）モルホリンと１−（１−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−３−オールを用いて、手順Ｅに従って得られた。MS (ESI) 517.27 (M+H)。
【実施例２９４】
【１２３０】
３−（２−（４−（３−（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−５−モルホリノベンゾニトリル
【１２３１】
【化３９１】
0005611826.tif 000395
式２９４−１
【１２３２】
３−（２−（４−（３−（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−５−モルホリノベンゾニトリルは、３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−５−モルホリノベンゾニトリルと１−（１−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−３−オールを用いて、手順Ｅに従って得られた。MS (ESI) 524.23 (M+H)。
【実施例２９５】
【１２３３】
２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−（２−（４−（３−（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリル
【１２３４】
【化３９２】
0005611826.tif 000396
式２９５−１
【１２３５】
２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−（２−（４−（３−（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリルは、５−（２−クロロピリミジン−４−イル）−２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ベンゾニトリルと１−（１−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−３−オールを用いて、手順Ｅに従って得られた。MS (ESI) 538.63 (M+H)。
【実施例２９６】
【１２３６】
４−（３−モルホリノフェニル）−Ｎ−（４−（２−（ピリジン−３−イル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミン
【１２３７】
【化３９３】
0005611826.tif 000397
式２９６−１
【１２３８】
４−（３−モルホリノフェニル）−Ｎ−（４−（２−（ピリジン−３−イル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミンは、４−（３−（２−クロロピリミジン−４−イル）フェニル）モルホリンと４−（２−（ピリジン−３−イル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アニリンを用いて、手順Ｏに従って得られた。MS (ESI) 478.00 (M+H)。
【実施例２９７】
【１２３９】
４−（３−フルオロ−５−モルホリノフェニル）−Ｎ−（４−（２−（ピリジン−３−イル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミン
【１２４０】
【化３９４】
0005611826.tif 000398
式２９７−１
【１２４１】
４−（３−フルオロ−５−モルホリノフェニル）−Ｎ−（４−（２−（ピリジン−３−イル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミンは、４−（３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−５−フルオロフェニル）モルホリンと４−（２−（ピリジン−３−イル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アニリンを用いて、手順Ｏに従って得られた。MS (ESI) 496.06 (M+H)。
【実施例２９８】
【１２４２】
３−モルホリノ−５−（２−（４−（２−（ピリジン−３−イル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリル
【１２４３】
【化３９５】
0005611826.tif 000399
式２９８−１
【１２４４】
３−モルホリノ−５−（２−（４−（２−（ピリジン−３−イル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリルは、３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−５−モルホリノベンゾニトリルと４−（２−（ピリジン−３−イル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アニリンを用いて、手順Ｏに従って得られた。MS (ESI) 503.04 (M+H)。
【実施例２９９】
【１２４５】
３−（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−（２−（４−（３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリル
【１２４６】
【化３９６】
0005611826.tif 000400
式２９９−１
【１２４７】
３−（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−（２−（４−（３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリルは、３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−５−（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ベンゾニトリルと４−（３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アニリンを用いて、手順Ｏに従って得られた。MS (ESI) 516.37 (M+H)。
【実施例３００】
【１２４８】
３−（２−（４−（３−（６−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−５−モルホリノベンゾニトリル
【１２４９】
【化３９７】
0005611826.tif 000401
式３００−１
【１２５０】
３−（２−（４−（３−（６−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−５−モルホリノベンゾニトリルは、３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−５−モルホリノベンゾニトリルと４−（３−（６−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アニリンを用いて、手順Ｅに従って得られた。MS (ESI) 516.41 (M+H)。
【実施例３０１】
【１２５１】
３−モルホリノ−５−（２−（４−（３−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリル
【１２５２】
【化３９８】
0005611826.tif 000402
式３０１−１
【１２５３】
３−モルホリノ−５−（２−（４−（３−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリルは、３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−５−モルホリノベンゾニトリルと４−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アニリンを用いて、手順Ｅに従って得られ、前記手順Ｅではメチル基がその場で脱離した。MS (ESI) 509.26 (M+H)。
【実施例３０２】
【１２５４】
３−（２−（４−（３−（４−メトキシピペリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−５−モルホリノベンゾニトリル
【１２５５】
【化３９９】
0005611826.tif 000403
式３０２−１
【１２５６】
３−（２−（４−（３−（４−メトキシピペリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−５−モルホリノベンゾニトリルは、３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−５−モルホリノベンゾニトリルと４−（３−（４−メトキシピペリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アニリンを用いて、手順Ｅに従って得られた。MS (ESI) 538.23 (M+H)。
【実施例３０３】
【１２５７】
４−（３−フルオロ−５−モルホリノフェニル）−Ｎ−（４−（３−（４−メトキシピペリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミン
【１２５８】
【化４００】
0005611826.tif 000404
式３０３−１
【１２５９】
４−（３−フルオロ−５−モルホリノフェニル）−Ｎ−（４−（３−（４−メトキシピペリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミンは、４−（３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−５−フルオロフェニル）モルホリンと４−（３−（４−メトキシピペリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アニリンを用いて、手順Ｅに従って得られた。MS (ESI) 531.24 (M+H)。
【実施例３０４】
【１２６０】
４−（３−モルホリノフェニル）−Ｎ−（４−（３−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミン
【１２６１】
【化４０１】
0005611826.tif 000405
式３０４−１
【１２６２】
４−（３−モルホリノフェニル）−Ｎ−（４−（３−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミンは、４−（３−（２−クロロピリミジン−４−イル）フェニル）モルホリンと４−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アニリンを用いて、手順Ｅに従って得られ、前記手順Ｅではメチル基がその場で脱離した。MS (ESI) 484.28 (M+H)。
【実施例３０５】
【１２６３】
３−（４−メトキシピペリジン−１−イル）−５−（２−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリル
【１２６４】
【化４０２】
0005611826.tif 000406
式３０５−１
【１２６５】
３−（４−メトキシピペリジン−１−イル）−５−（２−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリルは、３−ブロモ−５−（４−メトキシピペリジン−１−イル）ベンゾニトリルとＮ−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（トリメチルスタンニル）ピリミジン−２−アミンを用いて、手順Ｇに従って得られた。MS (ESI) 467.23 (M+H)。
【実施例３０６】
【１２６６】
３−（ジメチルアミノ）−５−（２−（４−（３−（６−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリル
【１２６７】
【化４０３】
0005611826.tif 000407
式３０６−１
【１２６８】
３−（ジメチルアミノ）−５−（２−（４−（３−（６−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリルは、３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−５−（ジメチルアミノ）ベンゾニトリルと４−（３−（６−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アニリンを用いて、手順Ｅに従って得られた。MS (ESI) 474.35 (M+H)。
【実施例３０７】
【１２６９】
３−（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−（２−（４−（３−（６−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリル
【１２７０】
【化４０４】
0005611826.tif 000408
式３０７−１
【１２７１】
３−（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−（２−（４−（３−（６−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリルは、３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−５−（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ベンゾニトリルと４−（３−（６−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アニリンを用いて、手順Ｏに従って得られた。MS (ESI) 530.35 (M+H)。
【実施例３０８】
【１２７２】
Ｎ−（４−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（３−モルホリノフェニル）ピリミジン−２−アミン
【１２７３】
【化４０５】
0005611826.tif 000409
式３０８−１
【１２７４】
Ｎ−（４−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（３−モルホリノフェニル）ピリミジン−２−アミンは、４−（３−（２−クロロピリミジン−４−イル）フェニル）モルホリンと４−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アニリンを用いて、手順Ｏに従って得られた。MS (ESI) 498.30 (M+H)。
【実施例３０９】
【１２７５】
３−（２−（４−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−５−モルホリノベンゾニトリル
【１２７６】
【化４０６】
0005611826.tif 000410
式３０９−１
【１２７７】
３−（２−（４−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−５−モルホリノベンゾニトリルは、３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−５−モルホリノベンゾニトリルと４−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アニリンを用いて、手順Ｏに従って得られた。MS (ESI) 523.34 (M+H)。
【実施例３１０】
【１２７８】
３−（ジメチルアミノ）−５−（２−（４−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリル
【１２７９】
【化４０７】
0005611826.tif 000411
式３１０−１
【１２８０】
３−（ジメチルアミノ）−５−（２−（４−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリルは、３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−５−（ジメチルアミノ）ベンゾニトリルと４−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アニリンを用いて、手順Ｏに従って得られた。MS (ESI) 481.31 (M+H)。
【実施例３１１】
【１２８１】
３−（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−（２−（４−（３−（６−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリル
【１２８２】
【化４０８】
0005611826.tif 000412
式３１１−１
【１２８３】
３−（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−（２−（４−（３−（６−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリルは、３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−５−（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ベンゾニトリルと４−（３−（６−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アニリンを用いて、手順Ｅに従って得られた。MS (ESI) 530.33 (M+H)。
【実施例３１２】
【１２８４】
４−（３−（ジメチルアミノ）−５−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（３−モルホリノ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミン
【１２８５】
【化４０９】
0005611826.tif 000413
式３１２−１
【１２８６】
４−（３−（ジメチルアミノ）−５−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（３−モルホリノ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミンは、３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンと４−（３−モルホリノ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アニリンを用いて、手順Ｅに従って得られた。MS (ESI) 461.27 (M+H)。
【実施例３１３】
【１２８７】
１−（１−（４−（４−（３−（ジメチルアミノ）−５−フルオロフェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−４−オール
【１２８８】
【化４１０】
0005611826.tif 000414
式３１３−１
【１２８９】
１−（１−（４−（４−（３−（ジメチルアミノ）−５−フルオロフェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−４−オールは、３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンと１−（１−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−４−オールを用いて、手順Ｅに従って得られた。MS (ESI) 475.24 (M+H)。
【実施例３１４】
【１２９０】
４−（３−（ジメチルアミノ）−５−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（３−（４−メトキシピペリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミン
【１２９１】
【化４１１】
0005611826.tif 000415
式３１４−１
【１２９２】
４−（３−（ジメチルアミノ）−５−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（３−（４−メトキシピペリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミンは、３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンと４−（３−（４−メトキシピペリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アニリンを用いて、手順Ｅに従って得られた。MS (ESI) 489.22 (M+H)。
【実施例３１５】
【１２９３】
４−（３−（ジメチルアミノ）−５−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（３−（６−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミン
【１２９４】
【化４１２】
0005611826.tif 000416
式３１５−１
【１２９５】
４−（３−（ジメチルアミノ）−５−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（３−（６−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミンは、３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンと４−（３−（６−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アニリンを用いて、手順Ｅに従って得られた。MS (ESI) 467.32 (M+H)。
【実施例３１６】
【１２９６】
４−（３−フルオロ−５−モルホリノフェニル）−Ｎ−（４−（３−（２−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミン
【１２９７】
【化４１３】
0005611826.tif 000417
式３１６−１
【１２９８】
４−（３−フルオロ−５−モルホリノフェニル）−Ｎ−（４−（３−（２−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミンは、４−（３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−５−フルオロフェニル）モルホリンと４−（３−（２−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アニリンを用いて、手順Ｅに従って得られた。MS (ESI) 509.40 (M+H)。
【実施例３１７】
【１２９９】
３−（２−（４−（３−（２−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−５−モルホリノベンゾニトリル
【１３００】
【化４１４】
0005611826.tif 000418
式３１７−１
【１３０１】
３−（２−（４−（３−（２−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−５−モルホリノベンゾニトリルは、３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−５−モルホリノベンゾニトリルと４−（３−（２−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アニリンを用いて、手順Ｅに従って得られた。MS (ESI) 516.42 (M+H)。
【実施例３１８】
【１３０２】
４−（３−（ジメチルアミノ）−５−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（３−（２−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミン
【１３０３】
【化４１５】
0005611826.tif 000419
式３１８−１
【１３０４】
４−（３−（ジメチルアミノ）−５−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（３−（２−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミンは、３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンと４−（３−（２−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アニリンを用いて、手順Ｅに従って得られた。MS (ESI) 467.35 (M+H)。
【実施例３１９】
【１３０５】
３−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−５−（２−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリル
【１３０６】
【化４１６】
0005611826.tif 000420
式３１９−１
【１３０７】
３−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−５−（２−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリルは、３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−５−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）ベンゾニトリルとＮ−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（トリメチルスタンニル）ピリミジン−２−アミンを用いて、手順Ｇに従って得られた。MS (ESI) 439.29 (M+H)。
【実施例３２０】
【１３０８】
Ｎ−（４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（３−フルオロ−５−モルホリノフェニル）ピリミジン−２−アミン
【１３０９】
【化４１７】
0005611826.tif 000421
式３２０−１
【１３１０】
Ｎ−（４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（３−フルオロ−５−モルホリノフェニル）ピリミジン−２−アミンは、４−（３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−５−フルオロフェニル）モルホリンと４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アニリンを用いて、手順Ｅに従って得られた。MS (ESI) 418.28 (M+H)。
【実施例３２１】
【１３１１】
４−（３−フルオロ−５−モルホリノフェニル）−Ｎ−（４−（３−（４−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミン
【１３１２】
【化４１８】
0005611826.tif 000422
式３２１−１
【１３１３】
４−（３−フルオロ−５−モルホリノフェニル）−Ｎ−（４−（３−（４−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミンは、Ｎ−（４−（３−ブロモ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（３−フルオロ−５−モルホリノフェニル）ピリミジン−２−アミンと３−ブロモ−４−メチルピリジンを用いて、手順Ｖに従って得られた。MS (ESI) 509.39 (M+H)。
【実施例３２２】
【１３１４】
３−（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−（２−（４−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリル
【１３１５】
【化４１９】
0005611826.tif 000423
式３２２−１
【１３１６】
３−（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−（２−（４−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリルは、３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−５−（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ベンゾニトリルと４−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アニリンを用いて、手順Ｇに従って得られた。MS (ESI) 537.34 (M+H)。
【実施例３２３】
【１３１７】
Ｎ−（４−（２−（４−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）フェニル）メタンスルホンアミド
【１３１８】
【化４２０】
0005611826.tif 000424
式３２３−１
【１３１９】
Ｎ−（４−（２−（４−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）フェニル）メタンスルホンアミドは、Ｎ−（４−（２−クロロピリミジン−４−イル）フェニル）メタンスルホンアミドと４−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アニリンを用いて、手順Ｇに従って得られた。MS (ESI) 506.21 (M+H)。
【実施例３２４】
【１３２０】
４−（３−フルオロ−５−モルホリノフェニル）−Ｎ−（４−（３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミン
【１３２１】
【化４２１】
0005611826.tif 000425
式３２４−１
【１３２２】
４−（３−フルオロ−５−モルホリノフェニル）−Ｎ−（４−（３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミンは、Ｎ−（４−（３−ブロモ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（３−フルオロ−５−モルホリノフェニル）ピリミジン−２−アミンと２−（トリメチルスタンニル）ピリジンを用いて、溶媒としてトルエン／ＤＭＦを用い、手順Ｇに従って得られた。MS (ESI) 495.34 (M+H)。
【実施例３２５】
【１３２３】
４−（３−フルオロ−５−モルホリノフェニル）−Ｎ−（４−（３−（２−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミン
【１３２４】
【化４２２】
0005611826.tif 000426
式３２５−１
【１３２５】
４−（３−フルオロ−５−モルホリノフェニル）−Ｎ−（４−（３−（２−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミンは、Ｎ−（４−（３−ブロモ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（３−フルオロ−５−モルホリノフェニル）ピリミジン−２−アミンと３−ブロモ−２−メチルピリジンを用いて、手順Ｖに従って得られた。MS (ESI) 509.39 (M+H)。
【実施例３２６】
【１３２６】
Ｎ−（４−（３−（５−クロロピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（３−フルオロ−５−モルホリノフェニル）ピリミジン−２−アミン
【１３２７】
【化４２３】
0005611826.tif 000427
式３２６−１
【１３２８】
Ｎ−（４−（３−（５−クロロピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（３−フルオロ−５−モルホリノフェニル）ピリミジン−２−アミンは、Ｎ−（４−（３−ブロモ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（３−フルオロ−５−モルホリノフェニル）ピリミジン−２−アミンと３−ブロモ−５−クロロピリジンを用いて、手順Ｖに従って得られた。MS (ESI) 529.30/531.28 (M+H) (Cl同位体)。
【実施例３２７】
【１３２９】
４−（３−フルオロ−５−モルホリノフェニル）−Ｎ−（４−（３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミン
【１３３０】
【化４２４】
0005611826.tif 000428
式３２７−１
【１３３１】
４−（３−フルオロ−５−モルホリノフェニル）−Ｎ−（４−（３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミンは、Ｎ−（４−（３−ブロモ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（３−フルオロ−５−モルホリノフェニル）ピリミジン−２−アミンと５−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ピリジンを用いて、手順Ｖに従って得られた。MS (ESI) 563.32 (M+H)。
【実施例３２８】
【１３３２】
４−（３−フルオロ−５−モルホリノフェニル）−Ｎ−（４−（３−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミン
【１３３３】
【化４２５】
0005611826.tif 000429
式３２８−１
【１３３４】
４−（３−フルオロ−５−モルホリノフェニル）−Ｎ−（４−（３−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミンは、Ｎ−（４−（３−ブロモ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（３−フルオロ−５−モルホリノフェニル）ピリミジン−２−アミンと２−ブロモ−６−メチルピリジンを用いて、手順Ｖに従って得られた。MS (ESI) 509.41 (M+H)。
【実施例３２９】
【１３３５】
Ｎ−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（３−（メチルスルホニル）フェニル）ピリミジン−２−アミン
【１３３６】
【化４２６】
0005611826.tif 000430
式３２９−１
【１３３７】
Ｎ−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（３−（メチルスルホニル）フェニル）ピリミジン−２−アミンは、２−クロロ−４−（３−（メチルスルホニル）フェニル）ピリミジンと４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アニリンを用いて、手順Ｅに従って得られた。MS (ESI) 407.22 (M+H)。
【実施例３３０】
【１３３８】
４−（３−フルオロ−５−モルホリノフェニル）−Ｎ−（４−（３−（３−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミン
【１３３９】
【化４２７】
0005611826.tif 000431
式３３０−１
【１３４０】
４−（３−フルオロ−５−モルホリノフェニル）−Ｎ−（４−（３−（３−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミンは、Ｎ−（４−（３−ブロモ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（３−フルオロ−５−モルホリノフェニル）ピリミジン−２−アミンと２−ブロモ−３−メチルピリジンを用いて、手順Ｖに従って得られた。MS (ESI) 509.40 (M+H)。
【実施例３３１】
【１３４１】
４−（３−フルオロ−５−モルホリノフェニル）−Ｎ−（４−（３−（４−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミン
【１３４２】
【化４２８】
0005611826.tif 000432
式３３１−１
【１３４３】
４−（３−フルオロ−５−モルホリノフェニル）−Ｎ−（４−（３−（４−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミンは、Ｎ−（４−（３−ブロモ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（３−フルオロ−５−モルホリノフェニル）ピリミジン−２−アミンと２−ブロモ−４−メチルピリジンを用いて、手順Ｖに従って得られた。MS (ESI) 509.40 (M+H)。
【実施例３３２】
【１３４４】
３−モルホリノ−５−（２−（４−（ピリジン−４−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリル
【１３４５】
【化４２９】
0005611826.tif 000433
式３３２−１
【１３４６】
３−モルホリノ−５−（２−（４−（ピリジン−４−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリルは、ピリジン−４−イルボロン酸と３−（２−（４−ブロモフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−５−モルホリノベンゾニトリルを用いて、手順Ｋに従って得られ、前記３−（２−（４−ブロモフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−５−モルホリノベンゾニトリルは、３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−５−モルホリノベンゾニトリルと４−ブロモアニリンを用いて、手順Ｅに従って得られた。MS (ESI) 435.67 (M+H)。
【実施例３３３】
【１３４７】
Ｎ−（４−（３，５−ジメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（３−フルオロ−５−モルホリノフェニル）ピリミジン−２−アミン
【１３４８】
【化４３０】
0005611826.tif 000434
式３３３−１
【１３４９】
Ｎ−（４−（３，５−ジメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（３−フルオロ−５−モルホリノフェニル）ピリミジン−２−アミンは、４−（３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−５−フルオロフェニル）モルホリンと４−（３，５−ジメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アニリンを用いて、手順Ｅに従って得られた。MS (ESI) 446.34 (M+H)。
【実施例３３４】
【１３５０】
４−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（４−（３−（４−エチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミン
【１３５１】
【化４３１】
0005611826.tif 000435
式３３４−１
【１３５２】
４−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（４−（３−（４−エチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミンは、４−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−２−クロロピリミジンと４−（３−（４−エチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アニリンを用いて、手順Ｅに従って得られた。MS (ESI) 472.28 (M+H)。
【実施例３３５】
【１３５３】
Ｎ−（４−（３−（４−エチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（３−モルホリノフェニル）ピリミジン−２−アミン
【１３５４】
【化４３２】
0005611826.tif 000436
式３３５−１
【１３５５】
Ｎ−（４−（３−（４−エチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（３−モルホリノフェニル）ピリミジン−２−アミンは、４−（３−（２−クロロピリミジン−４−イル）フェニル）モルホリンと４−（３−（４−エチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アニリンを用いて、手順Ｑに従って得られた。MS (ESI) 512.33 (M+H)。
【実施例３３６】
【１３５６】
Ｎ−（４−（３−（４−エチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（３−モルホリノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン−２−アミン
【１３５７】
【化４３３】
0005611826.tif 000437
式３３６−１
【１３５８】
Ｎ−（４−（３−（４−エチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（３−モルホリノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン−２−アミンは、４−（３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）モルホリンと４−（３−（４−エチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アニリンを用いて、手順Ｑに従って得られた。MS (ESI) 580.33 (M+H)。
【実施例３３７】
【１３５９】
Ｎ−（４−（３−（４−エチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（３−フルオロ−５−モルホリノフェニル）ピリミジン−２−アミン
【１３６０】
【化４３４】
0005611826.tif 000438
式３３７−１
【１３６１】
Ｎ−（４−（３−（４−エチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（３−フルオロ−５−モルホリノフェニル）ピリミジン−２−アミンは、４−（３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−５−フルオロフェニル）モルホリンと４−（３−（４−エチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アニリンを用いて、手順Ｑに従って得られた。MS (ESI) 530.31 (M+H)。
【１３６２】
生物学
本発明の化合物は、ｃ−Ｊｕｎ  Ｎ−末端キナーゼ（例えば、ＪＮＫ−１、ＪＮＫ−２及びＪＮＫ−３）、特に、ＪＮＫ−１及びＪＮＫ−３の阻害剤であることが期待される。ｃ−Ｊｕｎ  Ｎ−末端キナーゼアッセイは当業者に知られ、本発明の化合物をテストするために用いられる場合がある。かかるアッセイの例は以下に説明される。
【１３６３】
ＪＮＫ３アルファ１の発現及び精製
ＪＮＫ３アルファ１の３９番目ないし４２２番目のアミノ酸を発現する切断型ＪＮＫ３アルファ１（ｐＤｅｓｔｌ４＿ＪＮＫ３アルファｌ＿３９−４２２）発現プラスミドコンストラクトは、以下の条件下、大腸菌株ＢＬ２１（ＤＥ３）（インビトロジェン）で発現された。５０ｍｇ／ｍＬのアンピシリン（シグマ）を補充したルリア・ブロス（インビトロジェン）中で増殖された対数期の培養物５ｍＬは同一の培地５００ｍＬに移され、３０°Ｃで２４０ｒｐｍにて振盪して増殖された。吸光度（Ａ６００）が０．８で、前記培養物は０．８ｍＭ（最終濃度）のイソプロピルチオ−ｂ−Ｄ−ガラクトシド（ＩＰＴＧ）（インビトロジェン）で誘導され、３０°Ｃで２４０ｒｐｍにて振盪してさらに２時間増殖され、４°Ｃで３０００ｘｇの遠心分離によって回収された。細胞ペレットは、１０ｍＬのＢ−ｐｅｒ溶解液（ピアス）及び１×プロテアーゼ阻害剤カクテル（ロシュ・バイオサイエンス）に再懸濁され、１０分間氷上で溶解された。前記細胞溶解物は、４°Ｃで３０分間２００００ｘｇにて遠心分離された。前記溶解物は緩衝液Ａ（２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．０、１０％  グリセロール、２ｍＭ  ＤＴＴ）で１０倍に希釈され、ファスト・フロー・セファロースＳＰカラム（ＧＥヘルスケア）５ｍＬに適用された。前記カラムはカラム８本分の緩衝液Ａで洗浄され、０−１Ｍ  ＮａＣｌの直線勾配があるカラム１０本分の緩衝液Ａで溶出された。採取された分画はポリアクリルアミドゲル電気泳動（ＰＡＧＥ）によって解析され、タンパク質はシー・ブルー・ステイン（ｓｅｅ  ｂｌｕｅ  ｓｔａｉｎ）（インビトロジェン）によって可視化された。ＪＮＫ３アルファ１を含む分画は貯蔵され、緩衝液Ａで１０倍に希釈され、モノｓカラム（ＧＥヘルスケア）１ｍＬ上に装填された。前記カラムはカラム８本分の緩衝液Ａで洗浄され、０−１Ｍ  ＮａＣｌの直線勾配があるカラム１０本分の緩衝液Ａで溶出された。採取された分画はＰＡＧＥによって解析され、タンパク質はシー・ブルー・ステイン（インビトロジェン）によって可視化された。ＪＮＫ３アルファ１を含む分画は貯蔵され、アミコン・ウルトラ遠心式フィルター・デバイス（ミリポア）を用いて濃縮された。濃縮された試料はゲル濾過カラム上に装填され、採取された前記分画は、前述のようにＰＡＧＥ及びシー・ブルー・ステインによって解析された。ＪＮＫ３アルファ１を含む分画は純度９５％よりも高い純度であると推定された。これらの分画は貯蔵され、アミコン・ウルトラ遠心式フィルター・デバイス（ミリポア）を用いて１０ｍｇ／ｍＬに濃縮され、−８０°Ｃで保存された。
【１３６４】
バイオイーズ−ＡＴＦ−２（１−１１５）の発現及び精製
ＢｉｒＡ遺伝子を含むコンストラクト（アビディティー）とともに、バイオイーズ−ＡＴＦ−２−Ｆｌａｇ発現コンストラクト（ｐｄｅｓｔｌ４＿Ｂｉｏ＿ＡＴＦ−２＿ｌ−ｌ１５＿Ｆｌａｇ）は、以下の条件下、大腸菌株ＢＬ２１（ＤＥ３）（インビトロジェン）で発現された。５０ｍｇ／ｍＬのアンピシリン（シグマ）と、５０ｍｇ／ｍＬのクロラムフェニコール（シグマ）とを補充したルリア・ブロス（インビトロジェン）中で増殖された対数期の培養物５ｍＬは同一の培地５００ｍＬに移され、３０°Ｃで２４０ｒｐｍにて振盪して増殖された。吸光度（Ａ６００）が０．８で、Ｄ−ビオチンが前記培養物に添加された（最終濃度５０μＭ）。その後、前記培養物は、０．８ｍＭ（最終濃度）のイソプロピルチオ−ｂ−Ｄ−ガラクトシド（ＩＰＴＧ）（インビトロジェン）で誘導され、３０°Ｃで２４０ｒｐｍにて振盪してさらに２時間増殖され、４°Ｃで３０００ｘｇの遠心分離によって回収された。細胞ペレットは、１０ｍＬのＢ−ｐｅｒ溶解液（ピアス）及び１×プロテアーゼ阻害剤カクテル（ロシュ・バイオサイエンス）に再懸濁され、１０分間氷上で溶解された。その後、細胞溶解物は、４°Ｃで３０分間２００００ｘｇにて遠心分離された。前記溶解物は緩衝液Ｂ（２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．０、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ）で１０倍に希釈され、Ｆｌａｇ  Ｍ２カラム（シグマ）５ｍＬに適用された。前記カラムはカラム１０本分の緩衝液Ｂで洗浄され、Ｆｌａｇペプチド（１００μｇ／ｍＬ）での競合作用を介して溶出された。採取された分画はポリアクリルアミドゲル電気泳動（ＰＡＧＥ）によって解析され、タンパク質はシー・ブルー・ステイン（インビトロジェン）によって可視化された。バイオイーズ−ＡＴＦ−２−Ｆｌａｇを含む分画は貯蔵され、アミコン・ウルトラ遠心式フィルター・デバイス（ミリポア）を用いて濃縮され、−８０°Ｃで保存された。
【１３６５】
ＪＮＫ３アルファ１の活性化
ＪＮＫ３アルファ１酵素はＬｉｓｎｏｃｋ  Ｊら（２０００）によって説明されたように活性化された。ＪＮＫ３アルファ１（２５０ｎＭ）の酵素は、０．１ｍＭ  Ｎａ３ＶＯ４、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２ｍＭ  ＤＴＴ、２０ｍＭ  ｂ−グリセロリン酸（シグマアルドリッジ）を含む２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ  ７．４中の１００ｎＭ  ＧＳＴ−ＭＫＫ４と、５０ｎＭ  ＧＳＴ−ＭＫＫ７（アップステート・バイオテクノロジー）と、２００μＭ  ＡＴＰとを用いて３０°Ｃで２時間インキュベーションされた。リン酸化されたＪＮＫ３アルファ１は適切な濃度に希釈され、酵素阻害研究で活性型酵素として用いられた。
【１３６６】
ＪＮＫ３アルファ１の阻害アッセイ
化合物がＦｒｉｃｋｅｒら（２００５）（１）に類似する均一時間分解蛍光（ＨＴＲＦ）アッセイによってＪＮＫ３アルファ１を阻害することについてアッセイされた。このアッセイでは、固定された濃度のバイオイーズ−ＡＴＦ２（４００ｎＭ）及びＡＴＰ（１  Ｍ）は、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．５、２．５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＤＴＴ、０．０１％  トリトンＸ−１００及び０．ｌｍｇ／ｍＬ  ＢＳＡを含む緩衝液中で、ＤＭＳＯに溶解されたさまざまな濃度の候補阻害剤とともにインキュベーションされた。前記アッセイは活性化されたＪＮＫ３アルファｌ（０．３ｎＭ）を添加することによって開始され、３０分間室温でインキュベーションされた。前記アッセイは３８４少量プレートでウェルあたり全量１０μＬで行われた。酵素反応は、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．５、１４ｍＭ  ＥＤＴＡ、２００ｍＭ  ＫＦ及び０．０１％トリトンＸ−１００を含む緩衝液中に、等量の検出試薬、２００ｎＭ  ストレプトアビジンＸＬ６６５及び１ｎＭ  ユーロピウムクリプテート抗ｐＡＴＦ−２（ｓｅｒ７１）抗体（ＣｉｓＢｉｏ）を添加することによって停止された。前記アッセイは室温で１時間インキュベーションされ、前記プレートはパーキン・エルマー・ビュールクス分光光度計中に挿入された。３３７ｎＭでのレーザー励起後、割合は、前記ユーロピウムクリプテート抗ｐＡＴＦ−２抗体（６６５ｎＭ）と、前記クリプテートの放出シグナル（６２０ｎＭ）とを用いて、ＦＲＥＴ処理で関与した受容器からの長続きするエネルギー移動シグナルから算出された。生成されたシグナルは前記アッセイの反応期中に存在するＪＮＫ３アルファ１キナーゼ活性量に比例する。ＩＣ５０値は、阻害剤濃度が４桁の規模に及んでいる前記阻害剤のそれぞれについて、４つのパラメーターロジスティクスと、１０段階の希釈曲線とを用いて決定された。キナーゼの非存在下での対照基礎活性と、阻害剤が全く存在しない下での対照最大活性とは統計解析で算出された。
【１３６７】
ＪＮＫ１アルファ１阻害アッセイ
化合物が均一時間分解蛍光（ＨＴＲＦ）アッセイによってＪＮＫ１アルファ１（アップステート・バイオテクノロジー）を阻害することについてアッセイされた。このアッセイでは、固定された濃度のバイオイーズ−ＡＴＦ２（４００ｎＭ）及びＡＴＰ（１μＭ）が、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．５、２．５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＤＴＴ、０．０１％  トリトンＸ−１００及び０．ｌｍｇ／ｍＬ  ＢＳＡを含む緩衝液中で、ＤＭＳＯに溶解されたさまざまな濃度の候補阻害剤とともにインキュベーションされた。前記アッセイは活性化されたＪＮＫ１アルファｌ（０．２５ｎＭ）を添加することによって開始され、１５分間室温でインキュベーションされた。前記アッセイは３８４少量プレートでウェルあたり全量１０μＬで行われた。酵素反応は、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．５、１４ｍＭ  ＥＤＴＡ、２００ｍＭ  ＫＦ及び０．０１％トリトンＸ−１００を含む緩衝液中に、２００ｎＭ  ストレプトアビジンＸＬ６６５及び１ｎＭ  ユーロピウムクリプテート抗ｐＡＴＦ−２（ｓｅｒ７１）抗体（ＣｉｓＢｉｏ）を含む等量の検出試薬を添加することによって停止された。前記アッセイは室温で１時間インキュベーションされ、前記プレートはパーキン・エルマー・ビュールクス分光光度計中に挿入された。３３７ｎＭでの励起後、前記ユーロピウムクリプテートｐＡＴＦ−２抗体を用いて、前記ＦＲＥＴ処理で関与した受容器からの長続きするエネルギー移動シグナルはクリプテートの放出シグナルとともに測定された。ＩＣ５０値はＪＮＫ３アルファ１阻害アッセイに類似のやり方で決定された。
【１３６８】
細胞を利用したＩＣ５０値の決定
化合物は、酵素結合免疫吸着測定法（ＥＬＩＳＡ）によって細胞内でｃ−ｊｕｎのリン酸化を阻害するための前記化合物の能力についてアッセイされた。このアッセイで、ＩＮＳ−１ベータ膵臓細胞は、ウェルあたり細胞３．５×ｌ０５個で９６ウェル組織培養プレート（コーニング）のＤＭＥＭ及び１０％  ＦＢＳ（Ｇｉｂｃｏ）を含む培地中に播種され、３７°Ｃで５％  ＣＯ２にて１晩インキュベーションされた。アッセイプレートは、ウェルあたり５０μＬのｐ−ｃ−ｊｕｎ捕捉抗体（セル・シグナリング）を用いて、９６ハーフ・ウェル・プレート（コースター）をコーティングすることによって調製された。前記プレートはきつく蓋がされ、４°Ｃで１６時間保存された。前記アッセイプレートの内容物が廃棄され、該プレートは洗浄液Ｃで洗浄された（リン酸緩衝生理食塩水ｐＨ７．４、０．５％  ツイーン２０）。ブロッキング液１００μＬ（セル・シグナリング）が前記プレートの各ウェルに添加され、きつく蓋がされ、室温で２時間インキュベーションされた。前記アッセイプレートの内容物が廃棄され、該プレートは前述のように洗浄液Ｃで洗浄された。前記アッセイのための細胞の溶解物は以下のやり方で調製された。前記細胞はＤＭＳＯに溶解されたさまざまな濃度の候補阻害剤を含む４ｍＭストレプトゾイシンとともに３７°Ｃで５％  ＣＯ２にて３時間最初にインキュベーションされた。ストレプトゾイシンの非存在下での対照基礎活性と、阻害剤が全く存在しない下での対照最大活性とは統計解析で算出された。処理後、培地が除去され、前記細胞は氷冷されたＰＢＳで洗浄された。前記ＰＢＳは除去され、前記細胞は、１×プロテアーゼ（ロシュ）と、１×ホスファターゼ阻害剤（シグマ）とを含む氷冷された溶解液（１００μＬ／ウェル、セル・シグナリング）で溶解された。その後、溶解物はブロッキングされたアッセイプレートの対応するウェルに移され、きつく蓋がされ、４°Ｃで１６時間インキュベーションされた。その後、前記アッセイプレートは洗浄液Ｃで４回洗浄された。ｃ−ｊｕｎ検出抗体（５０μＬ／ウェル、セル・シグナリング）は各ウェルに添加され、室温で１時間インキュベーションされた。その後、前記アッセイプレートは洗浄液Ｃで４回洗浄された。ＨＲＰと結合した抗マウス２次抗体（５０μＬ／ウェル、セル・シグナリング）が添加され、室温で１時間インキュベーションされた。その後、前記アッセイプレートは洗浄液Ｃで４回洗浄された。ＴＭＢ基質５０μＬ（ＢｉｏＦＸラボラトリーズ）が各ウェルに添加され、室温で５−１０分間インキュベーションされた。停止液５０μＬが各ウェルに添加され、前記プレートは４５０ｎｍの吸光度でマイクロプレートリーダー上で即時に読み取られる。ＩＣ５０値は、阻害剤濃度が４桁の規模に及んでいる前記阻害剤のそれぞれについて、４つのパラメーターロジスティクスと、１０段階の希釈曲線とを用いて決定された。（Ｆｒｉｃｋｅｒ，  Ｍ．ら、Ａｒｃｈ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  ４３８，  １９５−２０５  （２００５）を参照せよ。）
本明細書で説明されたアッセイでテストされた化合物が、該化合物は１０μＭ以下の濃度でＩＣ５０値を示す場合に、活性があると考えられる。活性の追加の例は、１μＭ以下、０．１μＭ以下、０．０１μＭ以下及び０．００１μＭ以下の濃度でのＩＣ５０値を含む。本明細書で説明された方法論を用いて、本発明の多くの化合物は１０μＭ以下の濃度でＩＣ５０値を示すことが発見され、それによって、該ＩＣ５０値は有効なＪＮＫ阻害剤としての本発明の化合物の有用性を裏付けている。
【１３６９】
範囲が、分子量のような物性か、化学式のような化学的性質かについて本明細書で用いられる際には、範囲及びこの特定の実施態様の全ての組み合わせ及び部分的組み合わせが含まれることが意図される。
【１３７０】
本明細書で引用されたか、あるいは説明された特許、特許出願及び刊行物のそれぞれの開示は、全体として引用により本明細書に取り込まれる。
【１３７１】
当業者は、多数の変化及び改変が本発明の好ましい実施態様に行われる場合があり、かかる変化及び改変は本発明の趣旨から逸脱することなしに行われる場合があると理解するであろう。したがって、添付された請求の範囲は本発明の真の趣旨及び技術的範囲内にあるような均等の変化の全てを含むことが意図される。
【１３７２】
［実施態様１］化学式Ｉｂの化合物又はその薬学的に許容可能な塩であり、
【１３７３】
【化４３５】
0005611826.tif 000439
【１３７４】
前記化学式Ｉｂにおいて、
Ｚ１及びＺ２は、各々、独立して、ＣＨ又はＮであり、
各Ｒ１は、独立して、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、０−２個のＲ５で置換されたＣ１−６アルキル、０−２個のＲ５で置換されたＣ２−６アルケニル、０−２個のＲ５で置換されたＣ２−６アルキニル、（ＣＨ２）ＰＮＯ２、（ＣＨ２）ＰＣＮ、（ＣＨ２）ＰＯＲ、（ＣＨ２）ＰＮ（Ｒ）２、（ＣＨ２）ＰＣＯＲ、（ＣＨ２）ＰＯＣＯＲ、（ＣＨ２）ＰＣＯ２Ｒ、（ＣＨ２）ＰＣＯＮ（Ｒ）２、（ＣＨ２）ＰＯＣＯＮ（Ｒ）２、（ＣＨ２）ＰＮＲＣＯＲ、（ＣＨ２）ＰＮＲＣＯ２Ｒ、（ＣＨ２）ＰＮＲＣＯＮ（Ｒ）２、（ＣＨ２）ＰＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、（ＣＨ２）ＰＳＯＲ、（ＣＨ２）ＰＳＯ２Ｒ、（ＣＨ２）ＰＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、（ＣＨ２）ＰＮＲＳＯ２Ｒ、（ＣＨ２）ＰＮＲＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、（ＣＨ２）ｐ−（０−２個のＲ５で置換された３から１０員炭素環）、又は（ＣＨ２）ｐ−（Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｑ、及びＮから選択される１から４個のヘテロ原子環員を有する４から１０員複素環）であり、ここで、前記複素環は０−２個のＲ５で置換されるか、隣接した環炭素原子に結合したＲ１のうちの２個が前記環原子と共に取り込まれ、前記２個のＲ１は前記環原子を介して結合され、１又は２個の酸素環へテロ原子を有する５から６員ヘテロシクロアルキルを形成し、
各Ｒ２は、独立して、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、ＮＯ２、−ＣＮ、ＯＲａ、Ｎ（Ｒａ）２、ＣＯＲａ、ＣＯ２Ｒａ、又はＣＯＮ（Ｒａ）２であるか、隣接した環炭素原子に結合したＲ１及びＲ２が前記環原子と共に取り込まれ、前記Ｒ１及びＲ２は前記環原子を介して結合され、１又は２個の酸素環員を有する５から６員へテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ３は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、シアノ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、又はＩであり、
Ｒ４は、０−２個のＲ４ａで置換された３から１０員炭素環、又は、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｑ、及びＮから選択される１から４個のヘテロ原子環員を有する５から１０員複素環であり、ここで、前記複素環は、０−２個のＲ４ａで置換され、
各Ｒ４ａは、独立して、＝Ｏ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、０−３個のＲ５で置換されたＣ１−６アルキル、０−３個のＲ５で置換されたＣ２−６アルケニル、０−３個のＲ５で置換されたＣ２−６アルキニル、（ＣＨ２）ＰＮＯ２、（ＣＨ２）ＰＣＮ、（ＣＨ２）ＰＯＲ、（ＣＨ２）ＰＮ（Ｒ）２、（ＣＨ２）ＰＣＯＲ、（ＣＨ２）ＰＯＣＯＲ、（ＣＨ２）ＰＣＯ２Ｒ、（ＣＨ２）ＰＣＯＮ（Ｒ）２、（ＣＨ２）ＰＯＣＯＮ（Ｒ）２、（ＣＨ２）ＰＮＲＣＯＲ、（ＣＨ２）ＰＮＲＣＯ２Ｒ、（ＣＨ２）ＰＮＲＣＯＮ（Ｒ）２、（ＣＨ２）ＰＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、（ＣＨ２）ＰＳＯ２Ｒ、（ＣＨ２）ＰＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、（ＣＨ２）ＰＮＲＳＯ２Ｒ、（ＣＨ２）ＰＮＲＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、ＣＨ（ＣＦ３）ＮＨ２、又は（ＣＨ２）Ｐ−（Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｑ、及びＮから選択される１から４個のヘテロ原子環員を有する（５から６員複素環）であり、ここで、前記複素環は、０−３個のＲ５ａで置換され、
各Ｒは、独立して、Ｈ、０−２個のＲ５で置換されたＣ１−６アルキル、０−２個のＲ５で置換されたＣ２−６アルケニル、０−２個のＲ５で置換されたＣ２−６アルキニル、０−２個のＲ５で置換された３から１０員炭素環、又はＯ、Ｓ（Ｏ）ｑ、及びＮから選択される１から４個のヘテロ原子環員を有する５から１０員複素環であり、ここで、前記複素環は、０−２個のＲ５で置換されるか、同一のＮ原子に結合した２個のＲが前記窒素原子と共に取り込まれ、前記２個のＲは前記窒素原子に結合され、０−２個のＲ５で置換された５から８員へテロシクロアルキルを形成し、
各Ｒ５は、独立して、＝Ｏ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、ＮＯ２、−ＣＮ、ＯＲａ、Ｎ（Ｒａ）２、ＣＯＲａ、ＣＯ２Ｒａ、ＣＯＮ（Ｒａ）２、ＮＲａＣＯＲａ、ＮＲａＣＯ２Ｒａ、ＮＲａＣＯＮ（Ｒａ）２、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、ＳＯ２Ｒａ、ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）２、ＮＲａＳＯ２Ｒａ、ＮＲａＳＯ２Ｎ（Ｒａ）２、（ＣＨ２）Ｐ−（０−２個のＲｂで置換された３から１０員炭素環）、又は（ＣＨ２）Ｐ−（Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｑ、及びＮから選択される１から４個のヘテロ原子環員を有する５から１０員複素環）であり、ここで、前記複素環は、０−２個のＲｂで置換されるか、２個のＲ５が１個の炭素原子と共に取り込まれ、前記２個のＲ５は両方とも前記炭素原子に結合され、１，３−ジオキソラン環を形成し、ここで、前記２個の環酸素原子は結合した炭素原子と結合し、
Ｒ５ａは、＝Ｏ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、ＮＯ２、−ＣＮ、（ＣＨ２）ｐＯＲａ、Ｎ（Ｒａ）２、ＣＯＲａ、ＣＯ２Ｒａ、ＣＯＮ（Ｒａ）２、ＮＲａＣＯＲａ、ＮＲａＣＯ２Ｒａ、ＮＲａＣＯＮ（Ｒａ）２、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、ＳＯ２Ｒａ、ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）２、ＮＲａＳＯ２Ｒａ、ＮＲａＳＯ２Ｎ（Ｒａ）２、（ＣＨ２）Ｐ−（０−２個のＲｂで置換された３から１０員炭素環）、又は（ＣＨ２）Ｐ−（Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｑ、及びＮから選択される１から４個のヘテロ原子環員を有する５から１０員複素環）であり、ここで、前記複素環は、０−２個のＲｂで置換され、
各Ｒａは、独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ＣＨ２−Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、又はベンジルであるか、同一のＮ原子に結合した２個のＲａが前記窒素原子と共に取り込まれ、前記２個のＲａは前記窒素原子に結合され、５から８員へテロシクロアルキルを形成し、
Ｒｂは、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＲａで所望により置換されたＣ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、ＮＯ２、−ＣＮ、ＯＲａ、Ｎ（Ｒａ）２、ＣＯＲａ、ＣＯ２Ｒａ、又はＣＯＮ（Ｒａ）２であり、
ｐは０、１、２、３、又は４であり、
ｍ及びｎは、各々、独立して、整数値０、１、又は２であり、ｍ＋ｎの合計が０、１、又は２であり、
（１）Ｒ４が、
【１３７５】
【化４３６】
0005611826.tif 000440
【１３７６】
であるとき、
Ｒ４ａが、＝Ｏ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、ＯＨ、又はＯ−Ｃ１−６アルキル以外であり、
（２）Ｒ４が、
【１３７７】
【化４３７】
0005611826.tif 000441
【１３７８】
であり、ここで、Ｒが窒素環原子を介して結合した複素環のとき、Ｒ４ａがハロ、アルキル、ＯＨ、又はＯ−アルキル以外であり、
（３）Ｒ４がフェニルであり、少なくとも１つのＲ４ａが（ＣＨ２）Ｐ−（５から６員複素環であり、ここで、ｐが０、１、又は２であるとき、前記複素環が３又は４個のヘテロ原子環員を有し、
（４）Ｒ４がフェニルであり、少なくとも１つのＲ４ａが（ＣＨ２）Ｐ−（１又は２個のヘテロ原子環員を有する５から６員複素環であるとき、ｐが３又は４であり、
（５）Ｒ４がフェニルであり、１個のＲ４ａのみで置換されるとき、Ｒ４ａは＝Ｏ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、０−３個のＲ５で置換されたＣ１−６アルキル、０−３個のＲ５で置換されたＣ２−６アルケニル、０−３個のＲ５で置換されたＣ２−６アルキニル、（ＣＨ２）ＰＮＯ２、（ＣＨ２）ＰＯＣＯＲ、（ＣＨ２）ＰＯＣＯＮ（Ｒ）２、（ＣＨ２）ＰＮＲＣＯＮ（Ｒ）２、（ＣＨ２）ＰＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、（ＣＨ２）ＰＮＲＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、ＣＨ（ＣＦ３）ＮＨ２、又は（ＣＨ２）ｐ−（５から６員複素環であり、
（６）前記化学式Ｉの化合物又はその薬学的に許容可能な塩は、
Ｎ−［３−（｛４−［４−（アセチルアミノ）フェニル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）シクロヘキシル］−２，６−ジクロロベンズアミド；
Ｎ−［４−（２−｛［４−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカ−８−イル）フェニル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）フェニル］アセトアミド；
Ｎ−｛４−［２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル］フェニル｝アセトアミド；
Ｎ−｛４−［２−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル］フェニル｝アセトアミド；
Ｎ−｛４−［２−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル］フェニル｝アセトアミド；
‘Ｎ−［６−（｛４−［４−（アセチルアミノ）フェニル］ピリミジン−２−イル］アミノ）ピリジン−２−イル］−２，６−ジクロロベンズアミド
‘Ｎ−［６−（｛４−［４−（アセチルアミノ）フェニル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］−２，６−ジクロロベンズアミド；
Ｎ−（４−｛２−［（６−アミノピリジン−２−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（４−｛２−［（６−アミノピリミジン−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝フェニル）アセトアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（４−（２−（１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）フェニル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（４−（２−（６−モルホリノピリジン−３−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）フェニル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［２−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イルアミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル］フェニル｝アセトアミド；
エチル４−（｛４−［（アセチルアミノ）フェニル］ピリミジン−２−イル｝アミノピペリジン−１−カルボキシラート；
１，１−ジメチルエチル４−（｛４−［４−（アセチルアミノ）フェニル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート；
Ｎ−｛４−［２−（ピペリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−４−イル］フェニル｝アセトアミド；、又はＮ−｛４−［２−（｛１−［（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］フェニル｝アセトアミド以外である。
【１３７９】
［実施態様２］Ｒ４は、芳香族炭素環であることを特徴とする、実施態様１に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【１３８０】
［実施態様３］Ｒ４は、０−２個のＲ４ａで置換されたフェニルであることを特徴とする、実施態様１又は２に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【１３８１】
［実施態様４］少なくとも１つのＲ４ａは、−（ＣＨ２）ｐ−（５から６員複素環）であることを特徴とする、実施態様１、２、又は３に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【１３８２】
［実施態様５］ｐは、０又は１であることを特徴とする、実施態様１、２、３、又は４に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【１３８３】
［実施態様６］ｐは、０であることを特徴とする、実施態様１、２、３、４、又は５に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【１３８４】
［実施態様７］Ｒ４ａは、−（５から６員芳香族複素環）であることを特徴とする、実施態様１、２、３、４、５、又は６に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【１３８５】
［実施態様８］Ｒ４ａは、−（５員芳香族複素環）であることを特徴とする、実施態様１、２、３、４、５、６、又は７に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【１３８６】
［実施態様９］前記Ｒ４ａの芳香族複素環は、Ｎ、Ｏ、及びＳヘテロ原子から選択される２、３、又は４個のヘテロ原子環員を有することを特徴とする、実施態様１、２、３、４、５、６、７、又は８に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【１３８７】
［実施態様１０］前記Ｒ４ａの芳香族複素環は、Ｎ及びＯヘテロ原子から選択される複数のヘテロ原子環員を有することを特徴とする、実施態様１、２、３、４、５、６、７、８又は９に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【１３８８】
［実施態様１１］前記Ｒ４ａの芳香族複素環は、３又は４個のヘテロ原子環員を有することを特徴とする、実施態様１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【１３８９】
［実施態様１２］前記Ｒ４ａの芳香族複素環は、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＣＦ３、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、（ＣＨ２）ｐＯＲａ、Ｎ（Ｒａ）２、（ＣＨ２）Ｐ−（０−２個のＲｂで置換された３から１０員炭素環、又は（ＣＨ２）Ｐ−（Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｑ、及びＮから選択される１から４個のヘテロ原子環員を有する５から１０員複素環で置換され、ここで、前記５から１０員複素環は、０−２個のＲｂで置換されることを特徴とする、実施態様１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０又は１１に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【１３９０】
［実施態様１３］前記Ｒ４ａの芳香族複素環は、フェニル又はベンジルで置換されることを特徴とする、実施態様１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１又は１２に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【１３９１】
［実施態様１４］前記Ｒ４ａの芳香族複素環は、ＣＨ２）Ｐ−（５から１０員複素環で置換され、ここで、前記（ＣＨ２）Ｐ−（５から１０員複素環は、所望により、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ３、ＯＲａで所望により置換されたＣ１−４アルキル、−ＣＮ、又はＯＲａで置換されることを特徴とする、実施態様１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、又は１２に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【１３９２】
［実施態様１５］前記Ｒ４ａの芳香族複素環が、（ＣＨ２）Ｐ−（５から１０員複素環で置換されるとき、ここで、前記５から１０員複素環は、各々、所望により置換されたピリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、又はピペラジニルであることを特徴とする、実施態様１、２、又は３に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【１３９３】
［実施態様１６］前記Ｒ４は、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｑ、及びＮから選択される１から４個のヘテロ原子環員を有する５から１０員複素環であり、ここで、前記複素環は０−２個のＲ４ａで置換されることを特徴とする、実施態様１、３、又は１５に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【１３９４】
［実施態様１７］前記複素環は、各々、所望により置換されたインダゾリル、ピラゾリル、又はピペリジニルであることを特徴とする、実施態様１、３、１５、又は１６に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【１３９５】
［実施態様１８］前記インダゾリル、ピラゾリル、又はピペリジニルは、Ｃｌ、Ｆ、０−３個のＲ５で置換されたＣ１−６アルキル、（ＣＨ２）ＰＯＲ、（ＣＨ２）ＰＣＯＮ（Ｒ）２、（ＣＨ２）ＰＮＲＣＯ２Ｒ、又はＣＨ（ＣＦ３）ＮＨ２で所望により置換されることを特徴とする、実施態様１、３、１５、１６、又は１７に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【１３９６】
［実施態様１９］Ｚ１及びＺ２の少なくとも１つが、ＣＨであることを特徴とする、実施態様１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、又は１８に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【１３９７】
［実施態様２０］Ｚ１及びＺ２が、各々、ＣＨであることを特徴とする、実施態様１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、又は１９に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【１３９８】
［実施態様２１］Ｒ３は、Ｈ又はＦであることを特徴とする、実施態様１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、又は２０に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【１３９９】
［実施態様２２］Ｒ３は、Ｈであることを特徴とする、実施態様１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、又は２１に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【１４００】
［実施態様２３］Ｒ１は、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＣＦ３、（ＣＨ２）ＰＣＮ、（ＣＨ２）ＰＯＲ、（ＣＨ２）ＰＮ（Ｒ）２、（ＣＨ２）ＰＣＯＲ、（ＣＨ２）ＰＯＣＯＲ、（ＣＨ２）ＰＣＯ２Ｒ、（ＣＨ２）ＰＣＯＮ（Ｒ）２、（ＣＨ２）ＰＯＣＯＮ（Ｒ）２、（ＣＨ２）ＰＳＯＲ、（ＣＨ２）ＰＳＯ２Ｒ、（ＣＨ２）ＰＮＲＳＯ２Ｒ、（ＣＨ２）ｐ−（０−２個のＲ５で置換された３から１０員炭素環）、又は（ＣＨ２）ｐ−（Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｑ、及びＮから選択される１から４個のヘテロ原子環員を有する４から１０員複素環）であり、ここで、前記複素環は０−２個のＲ５で置換されるか、隣接した環炭素原子に結合したＲ１のうちの２個が前記環原子と共に取り込まれ、前記２個のＲ１は前記環原子を介して結合され、１又は２個の酸素環へテロ原子を有する５から６員ヘテロシクロアルキルを形成することを特徴とする、実施態様１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、又は２２に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【１４０１】
［実施態様２４］Ｒ２は、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＮＯ２、−ＣＮ、ＯＲａ、Ｎ（Ｒａ）２、又はＣＯＮ（Ｒａ）２であるか、隣接した環炭素原子に結合したＲ１及びＲ２が前記環原子と共に取り込まれ、前記Ｒ１及びＲ２は前記環原子を介して結合され、１又は２個の酸素環員を有する５から６員へテロシクロアルキルを形成することを特徴とする、実施態様１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、又は２３に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【１４０２】
［実施態様２５］前記化合物は、実施例１、４−２５、２７−４３、４５−４７、４９−５５、５７、５９、７２−７７、７９−８５、８９−９４、９６、９８−１０１、１０３、１０５−１１９、１２１、１２２、１２５−１７４、及び１７６−３３７から選択されることを特徴とする、実施態様１に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【１４０３】
［実施態様２６］実施例２、３、２６、４４、４８、５６、５８、６０、６１、７８、８６、８７、８８、９５、９７、１０２、１０４、１２０、１２３、１２４、及び１７５からなる群から選択されることを特徴とする、化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【１４０４】
［実施態様２７］薬学的に許容可能なキャリヤと、実施態様１又は２６に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩の有効量を含むことを特徴とする、医薬品組成物。
【１４０５】
［実施態様２８］ＪＮＫ経路の阻害によって生じる疾患又は病状を治療する方法であって、
化学式Ｉｃの化合物又はその薬学的に許容可能な塩の治療上の有効量を、これを必要とする患者に投与することを含み、
【１４０６】
【化４３８】
0005611826.tif 000442
【１４０７】
前記化学式Ｉｃにおいて、
Ｚ１及びＺ２は、各々、独立して、ＣＨ又はＮであり、
各Ｒ１は、独立して、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、０−２個のＲ５で置換されたＣ１−６アルキル、０−２個のＲ５で置換されたＣ２−６アルケニル、０−２個のＲ５で置換されたＣ２−６アルキニル、（ＣＨ２）ＰＮＯ２、（ＣＨ２）ＰＣＮ、（ＣＨ２）ＰＯＲ、（ＣＨ２）ＰＮ（Ｒ）２、（ＣＨ２）ＰＣＯＲ、（ＣＨ２）ＰＯＣＯＲ、（ＣＨ２）ＰＣＯ２Ｒ、（ＣＨ２）ＰＣＯＮ（Ｒ）２、（ＣＨ２）ＰＯＣＯＮ（Ｒ）２、（ＣＨ２）ＰＮＲＣＯＲ、（ＣＨ２）ＰＮＲＣＯ２Ｒ、（ＣＨ２）ＰＮＲＣＯＮ（Ｒ）２、（ＣＨ２）ＰＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、（ＣＨ２）ＰＳＯＲ、（ＣＨ２）ＰＳＯ２Ｒ、（ＣＨ２）ＰＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、（ＣＨ２）ＰＮＲＳＯ２Ｒ、（ＣＨ２）ＰＮＲＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、（ＣＨ２）ｐ−（０−２個のＲ５で置換された３から１０員炭素環）、又は（ＣＨ２）ｐ−（Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｑ、及びＮから選択される１から４個のヘテロ原子環員を有する４から１０員複素環）であり、ここで、前記複素環は０−２個のＲ５で置換されるか、隣接した環炭素原子に結合したＲ１のうちの２個が前記環原子と共に取り込まれ、前記２個のＲ１は前記環原子を介して結合され、１又は２個の酸素環へテロ原子を有する５から６員ヘテロシクロアルキルを形成し、
各Ｒ２は、独立して、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、ＮＯ２、−ＣＮ、ＯＲａ、Ｎ（Ｒａ）２、ＣＯＲａ、ＣＯ２Ｒａ、又はＣＯＮ（Ｒａ）２であるか、隣接した環炭素原子に結合したＲ１及びＲ２が前記環原子と共に取り込まれ、前記Ｒ１及びＲ２は前記環原子を介して結合され、１又は２個の酸素環員を有する５から６員へテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ３は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、シアノ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、又はＩであり、
Ｒ４は、０−２個のＲ４ａで置換された３から１０員炭素環、又は、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｑ、及びＮから選択される１から４個のヘテロ原子環員を有する５から１０員複素環であり、ここで、前記複素環は０−２個のＲ４ａで置換され、
各Ｒ４ａは、独立して、＝Ｏ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、０−３個のＲ５で置換されたＣ１−６アルキル、０−３個のＲ５で置換されたＣ２−６アルケニル、０−３個のＲ５で置換されたＣ２−６アルキニル、（ＣＨ２）ＰＮＯ２、（ＣＨ２）ＰＣＮ、（ＣＨ２）ＰＯＲ、（ＣＨ２）ＰＮ（Ｒ）２、（ＣＨ２）ＰＣＯＲ、（ＣＨ２）ＰＯＣＯＲ、（ＣＨ２）ＰＣＯ２Ｒ、（ＣＨ２）ＰＣＯＮ（Ｒ）２、（ＣＨ２）ＰＯＣＯＮ（Ｒ）２、（ＣＨ２）ＰＮＲＣＯＲ、（ＣＨ２）ＰＮＲＣＯ２Ｒ、（ＣＨ２）ＰＮＲＣＯＮ（Ｒ）２、（ＣＨ２）ＰＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、（ＣＨ２）ＰＳＯ２Ｒ、（ＣＨ２）ＰＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、（ＣＨ２）ＰＮＲＳＯ２Ｒ、（ＣＨ２）ＰＮＲＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、ＣＨ（ＣＦ３）ＮＨ２、又は（ＣＨ２）ｐ−（Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｑ、及びＮから選択される１から４個のヘテロ原子環員を有する（５から６員複素環）であり、ここで、前記複素環は０−３個のＲ５ａで置換され、
各Ｒは、独立して、Ｈ、０−２個のＲ５で置換されたＣ１−６アルキル、０−２個のＲ５で置換されたＣ２−６アルケニル、０−２個のＲ５で置換されたＣ２−６アルキニル、０−２個のＲ５で置換された３から１０員炭素環、又はＯ、Ｓ（Ｏ）ｑ、及びＮから選択される１から４個のヘテロ原子環員を有する５から１０員複素環であり、ここで、前記複素環は０−２個のＲ５で置換されるか、同一のＮ原子に結合した２個のＲが前記窒素原子と共に取り込まれ、前記２個のＲは前記窒素原子に結合され、０−２個のＲ５で置換された５から８員へテロシクロアルキルを形成し、
各Ｒ５は、独立して、＝Ｏ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、ＮＯ２、−ＣＮ、ＯＲａ、Ｎ（Ｒａ）２、ＣＯＲａ、ＣＯ２Ｒａ、ＣＯＮ（Ｒａ）２、ＮＲａＣＯＲａ、ＮＲａＣＯ２Ｒａ、ＮＲａＣＯＮ（Ｒａ）２、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、ＳＯ２Ｒａ、ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）２、ＮＲａＳＯ２Ｒａ、ＮＲａＳＯ２Ｎ（Ｒａ）２、（ＣＨ２）Ｐ−（０−２個のＲｂで置換された３から１０員炭素環）、又は（ＣＨ２）Ｐ−（Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｑ、及びＮから選択される１から４個のヘテロ原子環員を有する５から１０員複素環）であり、ここで、前記複素環は０−２個のＲｂで置換されるか、２個のＲ５が１個の炭素原子と共に取り込まれ、前記２個のＲ５は両方とも前記炭素原子に結合され、１，３−ジオキソラン環を形成し、ここで、前記２個の環酸素原子は結合した炭素原子と結合し、
Ｒ５ａは、＝Ｏ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、ＮＯ２、−ＣＮ、（ＣＨ２）ｐＯＲａ、Ｎ（Ｒａ）２、ＣＯＲａ、ＣＯ２Ｒａ、ＣＯＮ（Ｒａ）２、ＮＲａＣＯＲａ、ＮＲａＣＯ２Ｒａ、ＮＲａＣＯＮ（Ｒａ）２、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、ＳＯ２Ｒａ、ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）２、ＮＲａＳＯ２Ｒａ、ＮＲａＳＯ２Ｎ（Ｒａ）２、（ＣＨ２）Ｐ−（０−２個のＲｂで置換された３から１０員炭素環、又は（ＣＨ２）Ｐ−（Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｑ、及びＮから選択される１から４個のヘテロ原子環員を有する５から１０員複素環）であり、ここで、前記複素環は０−２個のＲｂで置換され、
各Ｒａは、独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ＣＨ２−Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、又はベンジルであるか、又は同一のＮ原子に結合した２個のＲａが前記窒素原子と共に取り込まれ、前記２個のＲａは前記窒素原子に結合され、５から８員へテロシクロアルキルを形成し、
Ｒｂは、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＲａで所望により置換されたＣ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、ＮＯ２、−ＣＮ、ＯＲａ、Ｎ（Ｒａ）２、ＣＯＲａ、ＣＯ２Ｒａ、又はＣＯＮ（Ｒａ）２であり、
ｐは、０、１、２、３、又は４であり、
ｍ及びｎは、各々、独立して、整数値０、１、又は２であり、ｍ＋ｎの合計が０、１、又は２であることを特徴とする、方法。
【１４０８】
［実施態様２９］ＪＮＫ経路の阻害によって生じる疾患又は病状を治療する方法であって、実施態様１又は２６に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩の治療上の有効量を、これを必要とする患者に投与することを含むことを特徴とする、方法。
【１４０９】
［実施態様３０］前記疾患又は症状は、炎症性疾患、自己免疫疾患、循環器疾患、代謝疾患、虚血性疾患、感染症及び増殖性疾患から選択されることを特徴とする、実施態様２８又は２９に記載の方法。
【１４１０】
［実施態様３１］前記疾患又は症状は、パーキンソン病と、卒中と、糖尿病と、癌と、心筋梗塞と、多発性硬化症と、肺線維症と、アルツハイマー病及び前アルツハイマー病とから選択されることを特徴とする、実施態様３０に記載の方法。