(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）：
【化１】
0005611043.tif 000018
の４−アミノブタ−２−エノリド化合物を調製する方法であって、
一般式（ＩＩ）
【化２】
0005611043.tif 000019
の化合物を一般式（ＩＩＩ）
【化３】
0005611043.tif 000020
のアミンと反応させることを特徴とする、前記方法〔個々の基は、以下のように定義される：
Ｒ１は、水素、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロシクロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロシクロアルキルアルキル又はアリールアルキルであり；
Ｒ２は、アルキル、アリール又はアリールアルキルであり；
Ｚは、水素、アルカリ金属又はアルカリ土類金属であり；
Ａは、ピリド−２−イル若しくはピリド−４−イルであるか、又は、ピリド−３−イル（６位がフッ素、塩素、臭素、メチル、トリフルオロメチル又はトリフルオロメトキシで置換されていてもよい。）であるか、又は、ピリダジン−３−イル（６位が塩素又はメチルで置換されていてもよい。）であるか、又は、ピラジン−３−イルであるか、又は、２−クロロピラジン−５−イルであるか、又は、１，３−チアゾール−５−イル（２位が塩素又はメチルで置換されていてもよい。）であり；
又は、
Ａは、ピリミジニル、ピラゾリル、チオフェニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、イソチアゾリル、１，２，４−トリアゾリル又は１，２，５−チアジアゾリル［フッ素、塩素、臭素、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル（フッ素及び／又は塩素で置換されていてもよい。）、Ｃ１−Ｃ３−アルキルチオ（フッ素及び／又は塩素で置換されていてもよい。）又はＣ１−Ｃ３−アルキルスルホニル（フッ素及び／又は塩素で置換されていてもよい。）で置換されていてもよい。］であり、
又は、
Ａは、
【化４】
0005611043.tif 000021
［ここで、
Ｘは、ハロゲン、アルキル又はハロアルキルであり；
Ｙは、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アジド又はシアノである。］
である。〕。
【請求項２】
一般式（ＩＩ）の化合物が、一般式（Ｖ）
【化５】
0005611043.tif 000022
の化合物を塩基と反応させることによって得られることを特徴とし、
但し、式中、Ｒ３は、エチルを除くアルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール又はアリールアルキルであり、
Ｒ４は、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール又はアリールアルキルである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
一般式（ＩＩ）の化合物が、一般式（Ｖ）の化合物から出発してナトリウムアルコキシドと反応させることによる以下のスキーム
【化６】
0005611043.tif 000023
〔個々の基は、一般的に以下のように定義される：
Ｒ２は、請求項１で定義されているとおりであり；
Ｒ３は、エチルを除くアルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール又はアリールアルキルであり；及び、
Ｒ４は、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール又はアリールアルキルである。〕
によって得られることを特徴とする、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
一般式（ＩＩ）の化合物が、一般式（Ｖ）の化合物から出発してカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドと反応させることによる以下のスキーム
【化７】
0005611043.tif 000024
〔個々の基は、一般的に以下のように定義される：
Ｒ３は、エチルを除くアルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール又はアリールアルキルであり；及び、
Ｒ４は、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール又はアリールアルキルである。〕
によって得られることを特徴とする、請求項２に記載の方法。
【請求項５】
一般式（ＩＩ）の化合物が、マロン酸エステルと塩化クロロアセチルから出発する以下のスキーム
【化８】
0005611043.tif 000025
〔Ｒ２基は、請求項１で定義されているとおりである。〕
によって得られることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
請求項２から４のいずれか一項に記載の調製方法における出発化合物として一般式（Ｖ）の化合物を使用することを特徴とする、請求項２から４のいずれか一項に記載の方法であって、
一般式（Ｖ）の化合物は、
一般式（ＩＶ）
【化９】
0005611043.tif 000026
の化合物を一般式（ＶＩ）
【化１０】
0005611043.tif 000027
のクロロ酢酸アルキルと反応させることを特徴とする調製方法［式中、Ｒ３は、エチルを除くアルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール又はアリールアルキルであり；及び、Ｒ４は、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール又はアリールアルキルである。］
から得られる、前記請求項２から４のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、４−アミノ−ブタ−２−エノリド類を調製する方法、及び、本発明の調製方法において経由される又は使用される対応する中間体又は出発化合物に関する。本発明は、さらに、当該中間体及び出発化合物を調製する方法も提供する。
【背景技術】
【０００２】
特定の置換４−アミノブタ−２−エノリド化合物は、ＥＰ  ０５３９５８８Ａ１から、殺虫活性化合物として知られている。さらに、国際特許出願ＷＯ  ２００７／１１５６４４、ＷＯ  ２００７／１１５６４３及びＷＯ  ２００７／１１５６４６も、類似した殺虫活性４−アミノブタ−２−エノリド化合物について記載している。
【０００３】
一般に、エナミノカルボニル化合物は、下記スキーム１に従って、テトロン酸とアミンから合成される。この手順は、例えば、ＥＰ  ０５３９５８８Ａ１と「Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ  Ｖｏｌ．２７，  Ｎｏ．８，  第１９０７から１９２３頁（１９８８）」に記載されている。
【０００４】
【化１】
0005611043.tif 000002
【０００５】
この調製方法の不利点は、特に、出発化合物として無水テトロン酸が必要とされるが、その無水テトロン酸の調製が面倒で費用がかかるということである。
【０００６】
例えば、テトロン酸は、一般に、アセト酢酸エチルから出発し、臭素化とそれに続く水素化によって調製される（ｃｆ．  Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎ，  １１（５），  第３８５から３９０頁（１９８１））。アセト酢酸エチルから出発するテトロン酸の全収率は４０％未満である。このことが、該調製方法を工業的観点から比較的魅力のないものとしている。
【０００７】
スイス特許第５０３７２２号には、テトロン酸を調製するためのさらなる調製方法が記載されている。この調製方法においては、４−クロロアセト酢酸エチルを芳香族アミンと反応させて３−アリールアミノクロトノラクトンを生成させ、次いで、鉱酸で処理することによってテトロン酸を放出させる。この調製方法の不利点は、テトロン酸の単離が高真空昇華によってのみ可能であるということである。このことが、該調製方法を工業的観点から比較的魅力のないものとしている。
【０００８】
テトロン酸を調製するためのさらなる方法は、ＥＰ  ０１５３６１５Ａに記載されている。この調製方法においては、出発物質は、２，４−ジクロロアセト酢酸エステルである。この同様に段階的で複雑な調製方法では、所望の化合物は、同様に、６５％という中程度の全収率でしか得られない。
【０００９】
「Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，  Ｎｏ．３１，  第２６８３頁及び第２６８４頁（１９７４）」には、テトロン酸の調製と対応するエナミノカルボニル化合物の調製について記載されている。そこに記載されている合成は、下記スキーム２において再現される。使用される反応体は、アセチレンジカルボン酸ジメチルである。
【００１０】
【化２】
0005611043.tif 000003
【００１１】
この調製方法の不利点は、わずかに３０％という低い全収率、及び、高価な反応体（例えば、水素化アルミニウムリチウム（ＬｉＡｌＨ４））を試薬として使用しなければならないということである。
【００１２】
テトロン酸メチルから出発して４−アミノブタ−２−エノリド類を調製する方法も、従来技術において開示されている（Ｊ．  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．，  ２１，  １７５３（１９８４））。この調製方法に関して使用される出発物質は、高価な４−ブロモ−３−メトキシブタ−３−エンカルボン酸エステルである。
【００１３】
さらなる調製方法は、４−クロロアセト酢酸エステルから出発し、それをアミンと反応させる（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，  Ｖｏｌ．２７，  Ｎｏ．８，  １９８８，  第１９０７から１９２３頁）。該アミノフランを生成させる反応は、一段階で実施される。当該アミンを氷酢酸と一緒に４−クロロアセト酢酸エステルのベンゼン溶液に添加し、得られた混合物を数時間加熱還流する。この合成における４−メチルアミノ−２（５Ｈ）−フラノンの収率は、４０％しかない。
【００１４】
ＥＰ  ０１２３０９５Ａには、３−アミノ−４−アセトキシクロトン酸エステルからテトロンアミドを調製する調製方法が開示されている。３−アミノ−４−アセトキシクロトン酸エステルは、高価であり且つ調製するのが面倒である。従って、この調製方法を用いた経済的に実用的な合成は不可能である。
【００１５】
マロン酸エステルと塩化クロロアセチルから出発してテトロン酸を調製するさらなる方法も、「Ｊ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．，  Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．  １（１９７２），  Ｎｏ．９／１０，  第１２２５から１２３１頁」から知られている。この調製方法では、所望の目標化合物は４３％の収率でしか得られない。
【００１６】
上記国際特許出願ＷＯ  ２００７／１１５６４４には、４−アミノブタ−２−エノリド類の調製、例えば、４−［［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］アミノ］フラン−２（５Ｈ）−オンを３−ブロモ−１，１−ジクロロプロプ−１−エンと反応させることによる４−［［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］（３，３−ジクロロプロプ−２−エン−１−イル）アミノ］フラン−２（５Ｈ）−オンの調製について記載されている（ｃｆ．  調製実施例、方法２、実施例（３））。ＷＯ  ２００７／１１５６４４には、さらに、４−アミノブタ−２−エノリド類の調製、例えば、４−［［（２−フルオロエチル）アミノ］フラン−２（５Ｈ）−オンを２−クロロ−５−クロロメチルピリジンと反応させることによる４−［［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］（３，３−ジクロロプロプ−２−エン−１−イル）アミノ］フラン−２（５Ｈ）−オンの調製についても記載されている（ｃｆ．  調製実施例、方法３、実施例（４））。上記反応は、好ましくは、リチウム又はナトリウムの水素化物を用いて実施する。これらの基体は、一般に、高価であり、また、同時に、安全性の理由によりその取扱いは困難である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１７】
【特許文献１】欧州特許出願公開第０５３９５８８号明細書
【特許文献２】国際公開第２００７／１１５６４４号
【特許文献３】国際公開第２００７／１１５６４３号
【特許文献４】国際公開第２００７／１１５６４６号
【特許文献５】欧州特許出願公開第０５３９５８８号明細書
【特許文献６】スイス特許第５０３７２２号明細書
【特許文献７】欧州特許出願公開第０１５３６１５号明細書
【特許文献８】欧州特許出願公開第０１２３０９５号明細書
【非特許文献】
【００１８】
【非特許文献１】Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ  Ｖｏｌ．２７，  Ｎｏ．８，  第１９０７から１９２３頁（１９８８）
【非特許文献２】Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎ，  １１（５），  第３８５から３９０頁（１９８１）
【非特許文献３】Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，  Ｎｏ．３１，  第２６８３頁及び第２６８４頁（１９７４）
【非特許文献４】Ｊ．  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．，  ２１，  １７５３（１９８４）
【非特許文献５】Ｊ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．，  Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．  １（１９７２），  Ｎｏ．９／１０，  第１２２５から１２３１頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１９】
上記従来技術から先へ進んで、本発明の目的は、４−アミノブタ−２−エノリド化合物を調製するための好ましくは実施するのが容易で且つ安価である方法を提供することである。この望ましい調製方法によって得ることが可能な４−アミノブタ−２−エノリド化合物は、好ましくは、高収率且つ高純度で得られるべきである。より特定的には、望ましい調製方法は、所望される目標化合物を複雑な精製方法を必要とすることなく得ることができるようにすべきである。
【課題を解決するための手段】
【００２０】
上記目的は、一般式（Ｉ）：
【００２１】
【化３】
0005611043.tif 000004
の４−アミノブタ−２−エノリド化合物を調製する方法によって達成される。
【００２２】
本発明の調製方法は、一般式（ＩＩ）
【００２３】
【化４】
0005611043.tif 000005
の化合物を一般式（ＩＩＩ）
【００２４】
【化５】
0005611043.tif 000006
のアミンと反応させることを特徴とし、ここで、個々の基は、以下のように定義される：
Ｒ１は、水素、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロシクロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロシクロアルキルアルキル又はアリールアルキルであり；
Ｒ２は、アルキル、アリール又はアリールアルキルであり；
Ｚは、水素、アルカリ金属又はアルカリ土類金属であり；
Ａは、ピリド−２−イル若しくはピリド−４−イルであるか、又は、ピリド−３−イル（６位がフッ素、塩素、臭素、メチル、トリフルオロメチル又はトリフルオロメトキシで置換されていてもよい。）であるか、又は、ピリダジン−３−イル（６位が塩素又はメチルで置換されていてもよい。）であるか、又は、ピラジン−３−イルであるか、又は、２−クロロピラジン−５−イルであるか、又は、１，３−チアゾール−５−イル（２位が塩素又はメチルで置換されていてもよい。）であり；
又は、
Ａは、ピリミジニル、ピラゾリル、チオフェニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、イソチアゾリル、１，２，４−トリアゾリル又は１，２，５−チアジアゾリル［ここで、これらは、フッ素、塩素、臭素、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル（フッ素及び／又は塩素で置換されていてもよい。）、Ｃ１−Ｃ３−アルキルチオ（フッ素及び／又は塩素で置換されていてもよい。）又はＣ１−Ｃ３−アルキルスルホニル（フッ素及び／又は塩素で置換されていてもよい。）で置換されていてもよい。］であり、
又は、
Ａは、
【００２５】
【化６】
0005611043.tif 000007
［ここで、
Ｘは、ハロゲン、アルキル又はハロアルキルであり；
Ｙは、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アジド又はシアノである。］
である。
【００２６】
かくして、本発明は、一般式（Ｉ）の所望の４−アミノブタ−２−エノリド化合物を一般式（ＩＩ）の対応するテトロン酸エステルと一般式（ＩＩＩ）のアミンの反応によって調製することを提供する。一般式（Ｉ）の所望の４−アミノブタ−２−エノリド化合物は、下記において詳述されている本発明の反応条件及び好ましい反応条件のもとで、良好な収率及び高い純度で得られる。その結果として、本発明の調製方法は、従来技術による調製方法の上記不利点を克服する。所望される化合物は、直接得られた反応生成物の広範囲に及ぶ後処理を一般に必要としない様な純度で得られる。
【発明を実施するための形態】
【００２７】
上記一般式（Ｉ）及び一般式（ＩＩＩ）の中に示されているＡ基の好ましい定義、特に好ましい定義及び特に極めて好ましい定義について、以下で説明する。
【００２８】
Ａは、好ましくは、６−フルオロピリド−３−イル、６−クロロピリド−３−イル、６−ブロモピリド−３−イル、６−メチルピリド−３−イル、６−トリフルオロメチルピリド−３−イル、６−トリフルオロメトキシピリド−３−イル、６−クロロ−１，４−ピリダジン−３−イル、６−メチル−１，４−ピリダジン−３−イル、２−クロロ−１，３−チアゾール−５−イル、２−メチル−１，３−チアゾール−５−イル、２−クロロピリミジン−５−イル、２−トリフルオロメチルピリミジン−５−イル、５，６−ジフルオロピリド−３−イル、５−クロロ−６−フルオロピリド−３−イル、５−ブロモ−６−フルオロピリド−３−イル、５−ヨード−６−フルオロピリド−３−イル、５−フルオロ−６−クロロピリド−３−イル、５，６−ジクロロピリド−３−イル、５−ブロモ−６−クロロピリド−３−イル、５−ヨード−６−クロロピリド−３−イル、５−フルオロ−６−ブロモピリド−３−イル、５−クロロ−６−ブロモピリド−３−イル、５，６−ジブロモピリド−３−イル、５−フルオロ−６−ヨードピリド−３−イル、５−クロロ−６−ヨードピリド−３−イル、５−ブロモ−６−ヨードピリド−３−イル、５−メチル−６−フルオロピリド−３−イル、５−メチル−６−クロロピリド−３−イル、５−メチル−６−ブロモピリド−３−イル、５−メチル−６−ヨードピリド−３−イル、５−ジフルオロメチル−６−フルオロピリド−３−イル、５−ジフルオロメチル−６−クロロピリド−３−イル、５−ジフルオロメチル−６−ブロモピリド−３−イル及び５−ジフルオロメチル−６−ヨードピリド−３−イルからなる群から選択される。
【００２９】
Ａは、さらに好ましくは、６−フルオロピリド−３−イル、６−クロロピリド−３−イル、６−ブロモピリド−３−イル、６−クロロ−１，４−ピリダジン−３−イル、２−クロロ−１，３−チアゾール−５−イル、２−クロロピリミジン−５−イル、５−フルオロ−６−クロロピリド−３−イル、５，６−ジクロロピリド−３−イル、５−ブロモ−６−クロロピリド−３−イル、５−フルオロ−６−ブロモピリド−３−イル、５−クロロ−６−ブロモピリド−３−イル、５，６−ジブロモピリド−３−イル、５−メチル−６−クロロピリド−３−イル、５−クロロ−６−ヨードピリド−３−イル及び５−ジフルオロメチル−６−クロロピリド−３−イルからなる群から選択される。
【００３０】
Ａは、最も好ましくは、６−クロロピリド−３−イル、６−ブロモピリド−３−イル、６−クロロ−１，４−ピリダジン−３−イル、２−クロロ−１，３−チアゾール−５−イル、５−フルオロ−６−クロロピリド−３−イル及び５−フルオロ−６−ブロモピリド−３−イルからなる群から選択される。
【００３１】
上記一般式（ＩＩ）の中に示されているＺ基、Ｒ１基及びＲ２基の好ましい定義、特に好ましい定義及び特に極めて好ましい定義について、以下で説明する。
【００３２】
Ｚは、好ましくは、アルカリ金属及び水素からなる群から選択される。
【００３３】
Ｚは、さらに好ましくは、水素、ナトリウム及びカリウムからなる群から選択される。
【００３４】
Ｚは、最も好ましくは、ナトリウム又は水素である。
【００３５】
Ｒ１は、好ましくは、水素、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロシクロアルキル、ハロシクロアルキルアルキル及びアルコキシアルキルから選択される。
【００３６】
Ｒ１は、さらに好ましくは、メチル、エチル、プロピル、ビニル、アリル、プロパルギル、シクロプロピル、アルコキシアルキル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル及び２−フルオロシクロプロピルからなる群から選択される。
【００３７】
Ｒ１は、最も好ましくは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−プロプ−２−エニル、ｎ−プロプ−２−イニル、シクロプロピル、メトキシエチル、２−フルオロエチル及び２，２−ジフルオロエチルからなる群から選択される。
【００３８】
Ｒ２は、好ましくは、Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、Ｃ６−アリール及びアラルキルからなる群から選択される。
【００３９】
Ｒ２は、さらに好ましくは、Ｃ１−Ｃ１２−アルキルからなる群から選択される。
【００４０】
Ｒ２は、最も好ましくは、メチル及びエチルからなる群から選択される。
【００４１】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の調製方法において、一般式（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）〔式中、置換基Ａ、Ｚ、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ、上記好ましい定義を有する。〕の出発化合物が使用される。
【００４２】
本発明の特に好ましい実施形態では、本発明の調製方法において、一般式（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）〔式中、置換基Ａ、Ｚ、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ、上記特に好ましい定義を有する。〕の出発化合物が使用される。
【００４３】
本発明の特に極めて好ましい実施形態では、本発明の調製方法において、一般式（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）〔式中、置換基Ａ、Ｚ、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ、上記特に極めて好ましい定義を有する。〕の出発化合物が使用される。
【００４４】
本発明に関連して  −  上記で記載した好ましい個々の定義、特に好ましい個々の定義及び特に極めて好ましい個々の定義に関わりなく  −  個々の場合に使用されている基に対して、以下の定義が一般的に割り当てられる。
【００４５】
本発明に関連して、用語「アルキル」は、単独であっても又はさらなる用語と組み合わされていても（例えば、ハロアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロシクロアルキルアルキル及びアリールアルキル）、分枝鎖又は非分枝鎖であり得る１から１２個の炭素原子を有する飽和脂肪族炭化水素基の基を意味するものと理解される。Ｃ１−Ｃ１２−アルキル基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、１−エチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル、ｎ−ウンデシル及びｎ−ドデシルである。これらのアルキル基の中で、Ｃ１−Ｃ６−アルキル基が特に好ましい。Ｃ１−Ｃ４−アルキル基が特に好ましく、メチル及びエチルがとりわけ好ましい。
【００４６】
本発明によれば、用語「アルケニル」は、少なくとも１の二重結合を有している直鎖又は分枝鎖のＣ１−Ｃ１２−アルケニル基、例えば、ビニル、アリル、１−プロペニル、イソプロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、１，３−ブタジエニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、１，３−ペンタジエニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニル及び１，４−ヘキサジエニルなどを意味するものと理解される。これらの中で、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル基が好ましく、Ｃ２−Ｃ４−アルケニル基が特に好ましい。
【００４７】
本発明によれば、用語「アルキニル」は、少なくとも１の三重結合を有している直鎖又は分枝鎖のＣ３−Ｃ１２−アルキニル基、例えば、エチニル、１−プロピニル及びプロパルギルなどを意味するものと理解される。これらの中で、Ｃ３−Ｃ６−アルキニル基が好ましく、Ｃ３−Ｃ４−アルキニル基が特に好ましい。該アルキニル基は、少なくとも１の二重結合も有することができる。
【００４８】
本発明によれば、用語「シクロアルキル」は、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル基、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチルなどを意味するものと理解される。これらの中で、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル基が好ましい。
【００４９】
本発明によれば、用語「アリール」は、６から１４個の炭素原子を有する芳香族基（好ましくは、フェニル）を意味するものと理解される。
【００５０】
用語「アリールアルキル」は、本発明に従って定義されている「アリール」基と「アルキル」基の組合せ（ここで、該基は、一般に、該アルキル基を介して結合している。）を意味するものと理解される。それらの例は、ベンジル、フェニルエチル又はα−メチルベンジルであり、ベンジルが特に好ましい。
【００５１】
本発明に関連して、ハロゲン置換基（例えば、ハロアルキル）は、１回以上で最大で置換基の可能な最大の数までハロゲン化されている基を意味するものと理解される。ポリハロゲン化の場合、当該ハロゲン原子は、同一であっても又は異なっていてもよい。ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素であり、特に、フッ素、塩素又は臭素である。
【００５２】
用語「アルコキシ」は、単独であっても又はさらなる用語と組み合わされていても（例えば、ハロアルコキシ）、本発明に関連して、Ｏ−アルキル基〔ここで、用語「アルキル」は、上記で定義されているとおりである。〕を意味するものと理解される。
【００５３】
置換されていてもよい基は、１回以上置換されることが可能であり、多置換の場合は、当該置換基は、同一であっても又は異なっていてもよい。
【００５４】
一般式（ＩＩ）の化合物は、種々の互変異性体形態：
【００５５】
【化７】
0005611043.tif 000008
で存在し得る。
【００５６】
特に、Ｚが水素である場合、該化合物は、ケト−エノール互変異性に基づいて種々の形態で存在する。本発明に関連して  −  式（ＩＩ）の化合物を表す方法に関わりなく  −  一般式（ＩＩ）の全ての互変異性構造が包含される。
【００５７】
一般式（ＩＩ）の化合物は、少なくともその一部分は、従来技術により知られている。例えば、一般式（ＩＩ）〔式中、Ｚは水素又はカリウムであり、Ｒ２はエチルである。〕の以下の化合物：
【００５８】
【化８】
0005611043.tif 000009
及びそれら化合物の調製については、「Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，  Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．  １，  １９８５，  第１５６７から１５７６頁」に記載されている。
【００５９】
一般式（ＩＩ）の化合物の化学修飾された対応する誘導体の合成は、下記スキーム３に従い、例えば、一般式（ＩＶ）のマロン酸エステルのカリウム塩から出発して一般式（Ｖ）の化合物を経由し、アルコキシド塩基〔例えば、ナトリウムメトキシド  ＮａＯＣＨ３（Ｒ２＝ＣＨ３及びＺ＝Ｎａ）〕を用いて、実施することができる。
【００６０】
【化９】
0005611043.tif 000010
【００６１】
アルコキシド基の立体的な寸法に応じて、スキーム３におけるナトリウムアルコキシドの場合のように、エステル基の交換が起こり得る（スキーム３においては、一般式（Ｖ）の化合物中のエステル基がＲ２と交換されている。）。しかしながら、立体的な要求がさらに厳しい基を選択した場合、当該エステル交換は低減され得るか、又は、抑制されることさえもあり得る。
【００６２】
上記合成において、例えば、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを塩基として使用する場合、置換基Ｒ３の交換は起こらず、従って、置換基Ｒ３は目的化合物の中に残る（スキーム４）。
【００６３】
【化１０】
0005611043.tif 000011
【００６４】
さらに、一般式（ＩＩ）〔式中、Ｚ＝水素〕の化合物は、従来技術「Ｂｅｒｉｃｈｔｅ  ｄｅｒ  Ｄｅｕｔｓｃｈｅｎ  Ｃｈｅｍｉｓｃｈｅｎ  Ｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ  （１９１１），  ４４，  １７５９−１７６５」〔一般式（ＩＩ）の化合物において、ケト形態（即ち、Ｚは水素である。）が示されている。〕と同様に、下記スキーム５に従って、マロン酸エステルと塩化クロロアセチルから出発して調製される。
【００６５】
【化１１】
0005611043.tif 000012
【００６６】
このスキームにおいて、個々の基が存在している場合、その個々の基は、一般に、以下のように定義される：
Ｒ２は、上記で定義されているとおりであり；
Ｒ３は、エチルを除くアルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール又はアリールアルキルであり；
Ｒ４は、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール又はアリールアルキルであり；
及び、
Ｚは、上記で定義されているとおりである。
【００６７】
反応体として使用される一般式（ＩＶ）のマロン酸エステルのカリウム塩は、市販されているか、又は、従来技術から知られている調製方法で調製することができる（ｃｆ．  Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，  １９４４，  Ｎｏ．６６，  第１２８６頁）。
【００６８】
上記従来技術は、一般式（ＩＩ）のナトリウム塩（Ｚ＝Ｎａ）も対応するメチルエステル（Ｒ２＝ＣＨ３）も開示していない。従って、それらは、下記で記載されているように、本発明の合成の中間体として、本発明の対象のさらなる部分を構成する。
【００６９】
さらに詳細には、一般式（ＩＩ）（Ｘ＝Ｎａ）の対応するナトリウム塩は  −  従来技術から知られているカリウム塩とは対照的に  −  カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド塩基をナトリウムメトキシドで置き換えることによって安価に合成することが可能なので、そのようなナトリウム塩（Ｘ＝Ｎａ）を使用することは、本発明の調製方法において好ましい。
【００７０】
本発明は、さらに  −  下記に同様に記載されているように  −  上記に示されているスキームに従って一般式（ＩＩ）の対応するナトリウム塩（Ｚ＝Ｎａ）及び／又はメチルエステル（Ｒ２＝ＣＨ３）を調製するためのスキーム３において上記されている調製方法も提供する。
【００７１】
本発明による反応に必要な一般式（ＩＩＩ）のアミンは、市販されているか、又は、文献から知られている調製方法で調製することができる（ｃｆ，  例えば，  Ｓ．Ｐａｔａｉ  “Ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ａｍｉｎｏ  Ｇｒｏｕｐ”，  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  １９６８）。
【００７２】
一般式（ＩＩ）のエステル化合物と一般式（ＩＩＩ）のアミンの反応は、溶媒（希釈剤）の存在下で実施することができる。溶媒は、有利には、その調製方法全体にわたって当該反応混合物が容易に撹拌可能な状態のままであるような量で使用する。本発明の調製方法を実施するのに有用な溶媒には、当該反応条件下において不活性な全ての有機溶媒が包含される。
【００７３】
例としては、以下のものを挙げることができる：ハロ炭化水素類、特に、クロロ炭化水素類、例えば、テトラクロロエチレン、テトラクロロエタン、ジクロロプロパン、塩化メチレン、ジクロロブタン、クロロホルム、四塩化炭素、トリクロロエタン、トリクロロエチレン、ペンタクロロエタン、ジフルオロベンゼン、１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼン、ブロモベンゼン、ジクロロベンゼン、クロロトルエン、トリクロロベンゼン；エーテル類、例えば、エチルプロピルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、メチルｎ−ブチルエーテル、アニソール、フェネトール、シクロヘキシルメチルエーテル、ジメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジメチルグリコール、ジフェニルエーテル、ジプロピルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジ−ｎ−ブチルエーテル、ジイソブチルエーテル、ジイソアミルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、イソプロピルエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロジエチルエーテル；メチル−ＴＨＦ並びにエチレンオキシド及び／又はプロピレンオキシドのポリエーテル類；ニトロ炭化水素類、例えば、ニトロメタン、ニトロエタン、ニトロプロパン、ニトロベンゼン、クロロニトロベンゼン、ｏ−ニトロトルエン；ニトリル類、例えば、アセトニトリル、メチルニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリル、イソブチロニトリル、ベンゾニトリル、フェニルニトリル、ｍ−クロロベンゾニトリル、及び、テトラヒドロチオフェンジオキシドなどの化合物、並びに、ジメチルスルホキシド、テトラメチレンスルホキシド、ジプロピルスルホキシド、ベンジルメチルスルホキシド、ジイソブチルスルホキシド、ジブチルスルホキシド、ジイソアミルスルホキシド；スルホン類、例えば、ジメチルスルホン、ジエチルスルホン、ジプロピルスルホン、ジブチルスルホン、ジフェニルスルホン、ジヘキシルスルホン、メチルエチルスルホン、エチルプロピルスルホン、エチルイソブチルスルホン及びペンタメチレンスルホン；脂肪族、シクロ脂肪族又は芳香族の炭化水素類、例えば、ペンタン、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、ｎ−オクタン、ノナン、例えば、ホワイトスピリット、例えば、４０℃から２５０℃の範囲内の沸点を有する成分を含んでいるホワイトスピリット、シメン、７０℃から１９０℃の沸点範囲内にある石油留分、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、石油エーテル、リグロイン、オクタン、ベンゼン、トルエン、キシレン；エステル類、例えば、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチル及び酢酸イソブチル、並びに、さらに、炭酸ジメチル、炭酸ジブチル及び炭酸エチレン；アミド類、例えば、ヘキサメチレンホスホルアミド、ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジプロピルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジブチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルカプロラクタム、１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジン、オクチルピロリドン、オクチルカプロラクタム、１，３−ジメチル−２−イミダゾリンジオン、Ｎ−ホルミルピペリジン、Ｎ，Ｎ’−１，４−ジホルミルピペラジン；並びに、脂肪族アルコール、例えば、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール及びｎ−ブタノール。
【００７４】
本発明の反応は、好ましくは、ジオキサン、ブチロニトリル、プロピオニトリル、アセトニトリル、ＤＭＥ、トルエン、メチル−ＴＨＦ、ジクロロベンゼン、クロロベンゼン、ｎ−ヘプタン、イソブタノール、ｎ−ブタノール、エタノール、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、イソプロピルエチルエーテル及びそれらの混合物からなる群から選択される溶媒中で実施する。
【００７５】
場合によっては、正確な出発化合物に応じて、当該反応をバルクで実施することも可能である。即ち、当該反応を溶媒を添加することなく実施することも可能である。
【００７６】
一般式（ＩＩ）の化合物と一般式（ＩＩＩ）のアミンの反応は、好ましくは、ブレンステッド酸の存在下で実施する。
【００７７】
有機酸又は無機酸のいずれを使用することも可能である。無機酸、例えば、リン酸（Ｈ３ＰＯ４）、硫酸（Ｈ２ＳＯ４）、塩酸（ＨＣｌ）、臭化水素酸（ＨＢｒ）、フッ化水素酸（ＨＦ）又は硫酸水素カリウム（ＫＨＳＯ４）などを使用するのが好ましい。個々の酸は、無水形態で使用し得るか、又は、含水形態で、例えば、８５％リン酸若しくは３７％塩酸などの形態で、即ち、より特定的には、市販されている形態で、使用し得る。適切な有機酸の例は、トリフルオロ酢酸、酢酸、メタンスルホン酸及びｐ−トルエンスルホン酸である。上記酸の中で、好ましいのは、特に、リン酸、硫酸、硫酸水素カリウム及びトリフルオロ酢酸である。
【００７８】
一般式（Ｉ）の化合物を調製するための反応は、一般に、減圧下、標準圧力下又は高圧下で実施することができる。使用する温度も、同様に、使用する基体に応じてさまざまであることができ、そして、日常的な試験によって当業者が容易に決定することができる。例えば、一般式（Ｉ）の化合物を調製するための反応は、２０から２００℃の温度、好ましくは、２０から１５０℃の温度で実施することができる。特に好ましくは、当該反応を２０から１５０℃の温度で実施する。
【００７９】
使用する一般式（ＩＩ）と一般式（ＩＩＩ）の出発化合物の化学量論は、広い範囲内でさまざまであることができ、一般に、どのような特定の制限も受けない。使用する一般式（ＩＩ）と一般式（ＩＩＩ）の出発化合物の適切な化学量論は、日常的な試験によって当業者が容易に決定することができる。例えば、使用する一般式（ＩＩ）の化合物と一般式（ＩＩＩ）のアミンのモル比は、例えば、０．５から１０、特に、１から６、とりわけ、１．０５から２であり得る。一般式（ＩＩＩ）の化合物のさらに多い量を使用することも原則的に可能であるが、それは、好ましい実施形態とはならず、経済的な理由で不利である。
【００８０】
当該反応の終わりの近くに、反応に由来する水を、溶媒の一部を蒸留することにより共沸混合物として除去することができる。高沸点溶媒の場合、これは、減圧下で実施することができる。この操作によって、定量的な変換が一般に達成される。
【００８１】
当該反応を溶媒中で実施する場合、その溶媒は、反応終了後に蒸留によって除去することができる。これは、室温又は高温で、標準圧力下又は減圧下で実施することができる。  一般式（Ｉ）の所望の化合物は、例えば結晶化によって、単離することも可能である。
【００８２】
既に述べたように、一般式（ＩＩ）の化合物の一部は、従来技術から知られてはいない。本発明による調製方法のための出発化合物として使用されるこれらの新規化合物は、本発明の対象のさらなる部分を構成する。
【００８３】
第一のさらなる実施形態では、本発明は、従って、一般式（ＩＩａ）
【００８４】
【化１２】
0005611043.tif 000013
〔式中、Ｒ２は、上記で定義されているとおりである。〕
の化合物にも関する。
【００８５】
一般式（ＩＩａ）の化合物は、ナトリウム塩の形態で存在している。
【００８６】
第二のさらなる実施形態では、本発明は、さらに、一般式（ＩＩｂ）
【００８７】
【化１３】
0005611043.tif 000014
〔式中、Ｚは、アルカリ金属及びアルカリ土類金属からなる群から選択される。〕
の化合物にも関する。
【００８８】
一般式（ＩＩ）の化合物、特に、一般式（ＩＩａ）及び一般式（ＩＩｂ）の化合物は、一般式（ＩＶ）の化合物から出発して、環化によって得られる。
【００８９】
環化自体のために、任意の望ましい塩基、例えば、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド又はナトリウムメトキシドなどを使用することが可能であるが、経済的な理由のために、ナトリウムメトキシドが好ましい。
【００９０】
該環化反応に適した溶媒は、例えば、一般式（Ｉ）の４−アミノ−ブタ−２−エノリド化合物の本発明による調製に関しても同様に使用される溶媒である。
【００９１】
該環化は、一般に、減圧下、標準圧力下又は高圧下で実施することができる。使用する温度も、同様に、使用する基体に応じてさまざまであることができ、そして、日常的な試験によって当業者が容易に決定することができる。例えば、一般式（Ｖ）の化合物を調製するための反応は、２０から２００℃の温度、好ましくは、２０から１５０℃の温度で実施することができる。特に好ましくは、当該反応を標準圧力下２０から１５０℃の温度で実施する。
【００９２】
使用する塩基に対する使用する一般式（Ｖ）の出発化合物の化学量論は、広い範囲内でさまざまであることができ、一般に、どのような特定の制限も受けない。使用する一般式（Ｖ）の出発化合物及び当該塩基の適切な化学量論は、日常的な試験によって当業者が容易に決定することができる。例えば、一般式（Ｖ）の化合物と当該塩基のモル比は、例えば、０．９から１０、特に、１から５、とりわけ、１から２であり得る。
【００９３】
一般式（Ｖ）の化合物は、同様に、既知又は市販のマロン酸エステルカリウム塩をハロ酢酸アルキルと反応させることにより調製することができる。一般に、ブロモ酢酸アルキル（特に、ブロモ酢酸エチル）及びクロロ酢酸アルキル（特に、クロロ酢酸エチル）を使用することが可能である。適切な塩素誘導体が特に好ましいが、それは、対応する臭素誘導体がより高価だからである。
【００９４】
従って、本発明は、一般式（Ｖ）
【００９５】
【化１４】
0005611043.tif 000015
の化合物の調製にも関し、ここで、該調製は、一般式（ＩＶ）
【００９６】
【化１５】
0005611043.tif 000016
の化合物を一般式（ＶＩ）
【００９７】
【化１６】
0005611043.tif 000017
のクロロ酢酸アルキル（特に、クロロ酢酸エチル）と反応させることを特徴とし、ここで、個々の置換基Ｒ３及び置換基Ｒ４は、それぞれ、上記で定義されているとおりである。
【００９８】
一般式（Ｖ）の化合物を生成させるための上記反応は、典型的には、溶媒の中で実施する。
【００９９】
適切な溶媒は、例えば、一般式（Ｉ）の４−アミノブタ−２−エノリド化合物の本発明による調製に関しても同様に使用される溶媒である。上記溶媒の中で、ジメチルホルムアミド及びジメチルアセトアミドが特に好ましい。
【０１００】
一般式（Ｖ）の化合物を調製するための反応は、一般に、減圧下、標準圧力下又は高圧下で実施することができる。使用する温度も、同様に、使用する基体に応じてさまざまであることができ、そして、日常的な試験によって当業者が容易に決定することができる。例えば、一般式（Ｖ）の化合物を調製するための反応は、２０から２００℃の温度、好ましくは、２０から１５０℃の温度で実施することができる。特に好ましくは、当該反応を標準圧力下２０から１５０℃の温度で実施する。
【０１０１】
使用する一般式（ＩＶ）と一般式（ＶＩ）の出発化合物の化学量論は、広い範囲内でさまざまであることができ、一般に、どのような特定の制限も受けない。使用する一般式（ＩＶ）と一般式（ＶＩ）の出発化合物の適切な化学量論は、日常的な試験によって当業者が容易に決定することができる。例えば、使用する一般式（ＶＩ）のエステルに対する一般式（ＩＶ）の化合物のモル比は、例えば、５から０．８、特に、３から０．９、とりわけ、２から１であり得る。
【０１０２】
当該反応を溶媒中で実施する場合、その溶媒は、反応終了後に蒸留によって除去することができる。これは、室温又は高温で、標準圧力下又は減圧下で実施することができる。  一般式（Ｖ）の所望の化合物は、例えば結晶化によって、単離することも可能である。
【０１０３】
さらに、一般式（Ｖ）の化合物を、一般式（ＩＩ）の化合物に、直接的に（即ち、より詳細には、精製することなく）変換することも可能である。
【０１０４】
以下の実施例によって本発明について詳細に説明するが、該実施例は、それらが本発明を限定するようには解釈されるべきではない。
【実施例】
【０１０５】
調製実施例：
実施例１
６８ｍＬのブチロニトリル中の１０．４ｇのカリウム４−（エトキシカルボニル）−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−オキシドと７．５ｇのＮ−［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］−２，２−ジフルオロエチルアミンの懸濁液に、室温で、１１．５ｇの硫酸水素カリウムを添加する。その混合物を９０から９５℃の温度で３時間撹拌する。次に、その混合物を室温まで冷却し、１２０ｍＬの水と１２０ｍＬのジクロロメタンを添加する。有機相を除去し、水相を毎回１２０ｍＬの塩化メチレンで２回抽出する。有機相を合して濃縮乾固させる。１１．４ｇの４−［［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］（２，２−ジフルオロエチル）アミノ］フラン−２（５Ｈ）−オンが８４％の純度（これは、収率９２％に相当する。）で得られる。
【０１０６】
実施例２
３５ｍＬのブチロニトリル中の５ｇのナトリウム４−（メトキシカルボニル）−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−オキシドと４．２ｇのＮ−［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］−２，２−ジフルオロエチルアミンの懸濁液に、室温で、７．５ｇの硫酸水素カリウムを添加する。その混合物を９０℃の温度で３時間撹拌する。次に、その混合物を室温まで冷却し、６０ｍＬの水及び６０ｍＬのジクロロメタンと混合させる。有機相を除去し、水相を毎回３０ｍＬの塩化メチレンで２回抽出する。有機相を合して濃縮乾固させる。５．９５ｇの４−［［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］（２，２−ジフルオロエチル）アミノ］フラン−２（５Ｈ）−オンが８９％の純度（これは、収率９１％に相当する。）で得られる。
【０１０７】
実施例３
３５ｍＬのブチロニトリル中の１０ｇのナトリウム４−（メトキシカルボニル）−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−オキシドとナトリウム４−（エトキシカルボニル）−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−オキシド（比率  ７７：２３）及び３．５ｇのＮ−［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］メチルアミンの懸濁液に、室温で、７．５ｇの硫酸水素カリウムを添加する。その混合物を９０℃の温度で３時間撹拌する。次に、その混合物を室温まで冷却し、溶媒を完全に除去する。その残渣を５０ｍＬの水と混合させ、毎回３０ｍＬのジクロロメタンで２回抽出する。有機相を合して濃縮乾固させる。４．７ｇの４−［［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］メチルアミノ］フラン−２（５Ｈ）−オンが９５％の純度  （これは、収率８２％に相当する。）で得られる。
【０１０８】
実施例４
５００ｍＬのジメチルホルムアミド中の７８．９ｇのモノエチルマロン酸カリウムの懸濁液に、３５℃で、５５ｇのクロロ酢酸メチルを滴下して加え、得られた混合物を３５℃で８時間撹拌する。減圧下に溶媒を除去し、その残渣を１００ｍＬの水及び１００ｍＬのトルエンと混合させる。相を分離させ、水相を１００ｍＬのトルエンで洗浄する。有機相を合して硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮する。７７．６ｇの２−メトキシ−２−オキソエチルプロパンジカルボン酸メチルが９８％の純度（これは、収率８０％に相当する。）で得られる。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２９８Ｋ）δ：  ３．５１ｓ（２Ｈ），３．７７ｓ（３Ｈ），３．７８ｓ（３Ｈ），４．６９ｓ（２Ｈ）。
【０１０９】
実施例５
１９．６ｇの２−メトキシ−２−オキソエチルプロパンジカルボン酸メチルに、４０℃で、メタノール中の３０％ナトリウムメトキシド１８ｇを滴下して加え、得られた混合物を３時間加熱還流する。次に、その混合物を室温まで冷却する。固体を吸引濾過し、２０ｍＬのメタノールで洗浄する。生成物を減圧下に５０℃で乾燥させる。１５．６ｇのナトリウム４−（メトキシカルボニル）−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−オキシドが９９．９％の純度（これは、収率８７％に相当する。）で得られる。
１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，２９８Ｋ）δ：  ３．７３ｓ（３Ｈ），４．４２ｓ（２Ｈ）。
【０１１０】
実施例６
２３．１ｇの２−エトキシ−２−オキソエチルプロパンジカルボン酸エチルに、４０℃で、メタノール中の３０％ナトリウムメトキシド１８ｇを滴下して加え、得られた混合物を２時間加熱還流する。次に、その混合物を０℃まで冷却する。固体を吸引濾過し、１０ｍＬのメタノールで洗浄する。生成物を減圧下に５０℃で乾燥させる。１５．７ｇのナトリウム４−（メトキシカルボニル）−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−オキシドとナトリウム４−（エトキシカルボニル）−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−オキシドの混合物（比率  ７７：２３）が得られる（これは、収率８６％に相当する。）。
【０１１１】
実施例７
７０ｍＬのブチロニトリル中の５．２ｇの４−（メトキシカルボニル）−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−オールと５ｇのＮ−［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］−２，２−ジフルオロエチルアミンの懸濁液に、室温で、４．５ｇの硫酸水素カリウムを添加する。その混合物を１２０℃の温度で３時間撹拌する。次に、その混合物を室温まで冷却し、６０ｍＬの水及び６０ｍＬのジクロロメタンと混合させる。有機相を除去し、水相を毎回３０ｍＬの塩化メチレンで２回抽出する。有機相を合して濃縮乾固させる。７．６ｇの４−［［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］（２，２−ジフルオロエチル）アミノ］フラン−２（５Ｈ）−オンが８５％の純度（これは、収率９４％に相当する。）で得られる。
【０１１２】
実施例８
２１０ｍＬのブチロニトリル中の１８ｇの４−（メトキシカルボニル）−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−オールと１５ｇのＮ−［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］メチルアミンの懸濁液に、室温で、１６ｇの硫酸水素カリウムを添加する。その混合物を１１５℃の温度で５時間撹拌する。次に、その混合物を室温まで冷却し、１５０ｍＬの水及び７０ｍＬのジクロロメタンと混合させる。有機相を除去し、水相を毎回７０ｍＬの塩化メチレンで２回抽出する。有機相を合して濃縮乾固させる。２４ｇの４−［［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］（メチル）アミノ］フラン−２（５Ｈ）−オンが８８％の純度（これは、収率９２％に相当する。）で得られる。