(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
プラノプロフェン及びフマル酸ケトチフェンを含有し、ｐＨが６．５を超える眼科用剤において、エデト酸塩を配合したことを特徴とする眼科用剤。
【請求項２】
前記エデト酸塩が、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム又はエチレンジアミン四酢酸四ナトリウムである請求項１に記載の眼科用剤。
【請求項３】
プラノプロフェンの含有量が眼科用剤全体の０．００５ｗ／ｖ％〜０．２ｗ／ｖ％であり、かつ、フマル酸ケトチフェンの含有量が眼科用剤全体の０．００５ｗ／ｖ％〜０．５ｗ／ｖ％である請求項１又は２に記載の眼科用剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、プラノプロフェン及びフマル酸ケトチフェンを含有する、ｐＨが６．５を超える眼科用剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
プラノプロフェン（化学名：α−メチル−５Ｈ−［１］ベンゾピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−酢酸）は、炎症の原因物質プロスタグランジンの生成を抑制し、かゆみ、充血等の症状を緩和し、外眼部及び前眼部の炎症性疾患（眼瞼炎、結膜炎、角膜炎、強膜炎、上強膜炎、前眼部ブドウ膜炎、術後炎症）の治療のため、点眼剤として臨床的に広く用いられている。プラノプロフェンは、分子内にカルボキシル基を持つアリールカルボン酸であり、カルボキシル基の解離の程度により、水への溶解性が大幅に変化する。カルボキシル基が解離しやすいｐＨ７．１以上では溶解性が非常に高いが、ｐＨ５．２以下ではほとんど溶解しないことが報告されており（非特許文献１参照）、ｐＨが低いほど溶解しにくくなる性質がある。通常、プラノプロフェンは、溶解度の点からｐＨ７〜８で点眼剤として使用されている。
【０００３】
フマル酸ケトチフェンは、アレルギー反応の際、ヒスタミン等の遊離抑制作用・直接拮抗作用を有し、ロイコトリエンの産生と遊離抑制・拮抗作用を有しており、また、好中球・好酸球等の炎症細胞の遊走・浸潤抑制作用、活性酸素産生抑制作用を示すことが知られ、アレルギー症状の予防・改善のため、点眼剤や点鼻剤等として臨床的に広く用いられている。フマル酸ケトチフェンは、水溶液中での安定性の点からｐＨ５．８以下が好ましいとされており（特許文献１及び２参照）、現在発売されているフマル酸ケトチフェンを配合した点眼剤はｐＨ６未満で販売されている。
【０００４】
プラノプロフェンとフマル酸ケトチフェンはその薬効から同時投与するとアレルギー症状の改善に有効と考えられるが、プラノプロフェンの溶解性が高いｐＨ領域と、フマル酸ケトチフェンの水溶液中での安定性が確保できるｐＨ領域とが異なるため、プラノプロフェンとフマル酸ケトチフェンを同時に配合することが困難であり、これまでにプラノプロフェンとフマル酸ケトチフェンを同時に配合した点眼剤は上市されていない。
【０００５】
従来、プラノプロフェンとフマル酸ケトチフェンを同時に配合した点眼剤を提供するために、ｐＨが高い領域でプラノプロフェン及びフマル酸ケトチフェンを溶解し、その後ｐＨを低い領域に調節することにより、プラノプロフェンの溶解性とフマル酸ケトチフェンの安定性を両立させた点眼剤用組成物が開示されている（特許文献３参照）。しかし、低いｐＨでプラノプロフェンを点眼すると刺激が生じる事が知られていることから（非特許文献２参照）、この技術をそのまま点眼剤に使用するのは困難である。
【０００６】
従来、プラノプロフェンの刺激を改善する方法として、プラノプロフェンとクロロブタノールを配合した点眼剤（特許文献４参照）、プラノプロフェンとコンドロイチン硫酸ナトリウムを配合した点眼剤（特許文献５参照）等が知られている。
【０００７】
しかしながら、フマル酸ケトチフェン、プラノプロフェン、及びエデト酸塩を配合し、６．５を超えるｐＨに調整した点眼剤は知られていない。
【特許文献１】特開２００２−３０８７７０号公報
【特許文献２】特開２００１−１８７７２８号公報
【特許文献３】特開２００５−２７２４６２号公報
【特許文献４】特開２００５−２３９６８１号公報
【特許文献５】特開２００５−２３９６８２号公報
【非特許文献１】医薬品研究、１９７６年、第７巻、第２号、２００−２１０頁
【非特許文献２】小河貴裕ら、眼紀３７、１９８６年、８２９−８３４頁
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明は、プラノプロフェンの刺激が生じにくい高いｐＨ領域においてもフマル酸ケトチフェンの安定化をはかることにより、プラノプロフェンとフマル酸ケトチフェンを同時に配合した眼科用剤を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らは前記課題を解決するために種々検討した結果、プラノプロフェン及びフマル酸ケトチフェンを含むｐＨが６．５を超える点眼剤に、さらにエデト酸塩を配合することにより、プラノプロフェンが十分な溶解度で溶解し、かつ、刺激が生じにくく、さらにフマル酸ケトチフェンの安定性が確保できることを見出し、本発明を完成した。
【００１０】
すなわち本発明は、
（１）プラノプロフェン及びフマル酸ケトチフェンを含有し、ｐＨが６．５を超える眼科用剤において、エデト酸塩を配合したことを特徴とする眼科用剤、
（２）前記エデト酸塩が、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム又はエチレンジアミン四酢酸四ナトリウムである（１）に記載の眼科用剤、
（３）プラノプロフェンの含有量が眼科用剤全体の０．００５ｗ／ｖ％〜０．２ｗ／ｖ％であり、かつ、フマル酸ケトチフェンの含有量が眼科用剤全体の０．００５ｗ／ｖ％〜０．５ｗ／ｖ％である（１）又は（２）に記載の眼科用剤、である。
【００１１】
本発明で用いるエデト酸塩は、種々の成分の安定化剤としても用いられる成分であるが、プラノプロフェンとフマル酸ケトチフェンを同時配合した系における安定化効果は、他の安定化剤では得ることができず、エデト酸塩に特異的な効果である。
【発明の効果】
【００１２】
本発明の眼科用剤によれば、プラノプロフェン、フマル酸ケトチフェン、及びエデト酸塩を含み、６．５を超えるｐＨに調整することによって、プラノプロフェンの刺激を抑え、かつフマル酸ケトチフェンの不安定化を抑制することが可能となった。これによって長期保存においても一定の品質を保つ眼科用剤を提供することが可能となった。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
本発明のプラノプロフェンは、非ステロイド性消炎鎮痛剤の１つであり、シクロオキシゲナーゼを阻害し、炎症の原因物質プロスタグランジンの生成を抑制することで炎症部位の消炎鎮痛作用を示す物質である。医療用の点眼剤として、ニフラン（登録商標）の販売名で市販されている他、医薬品の点眼剤として複数の製品が市販されている。
【００１４】
本発明のプラノプロフェンの配合濃度は、適用する疾病の症状に応じて適宜増減することができるが、眼科用剤全体の０．００５ｗ／ｖ％〜０．２ｗ／ｖ％であることが好ましく、０．０２５ｗ／ｖ％〜０．１ｗ／ｖ％であることがさらに好ましい。０．００５ｗ／ｖ％未満であると治療効果の点から不十分になる恐れがあり、０．２ｗ／ｖ％を超えて配合すると、溶解度が不十分になる恐れがあるからである。
【００１５】
また、本発明のフマル酸ケトチフェンは抗アレルギー薬の１つであり、抗アレルギー作用と共にヒスタミン、ロイコトリエン、血小板活性化因子に対する拮抗作用を有することを特徴とし、その構造から塩基性抗アレルギー薬に分類される。また、ヒスタミン拮抗薬とも呼ばれる。医療用としては、ザジテン（登録商標）の販売名で市販されている。
【００１６】
本発明のフマル酸ケトチフェンの配合濃度は、適用する疾病の症状に応じて適宜増減することができるが、眼科用剤全体の０．００５ｗ／ｖ％〜０．５ｗ／ｖ％であることが好ましく、０．０１ｗ／ｖ％〜０．１ｗ／ｖ％であることがさらに好ましい。０．００５ｗ／ｖ％未満であると治療効果の点から不十分になる恐れがあり、０．５ｗ／ｖ％を超えて配合すると、刺激が生じる恐れがあるからである。
【００１７】
さらに、本発明のエデト酸塩とは、エチレンジアミン四酢酸の塩であり、本発明においてはエチレンジアミン四酢酸二ナトリウム又はエチレンジアミン四酢酸四ナトリウムを用いることもできる。
【００１８】
本発明のエデト酸塩の配合濃度は、必要に応じて適宜選択することができるが、眼科用剤製剤全体の０．０００１ｗ／ｖ％〜０．１５ｗ／ｖ％であることが好ましく、０．００１ｗ／ｖ％〜０．１ｗ／ｖ％であることがさらに好ましい。０．０００１ｗ／ｖ％未満であるとフマル酸ケトチフェンの安定性が不十分になる恐れがあり、０．１５ｗ／ｖ％を超えて配合すると使用感が悪くなる恐れがあるからである。
【００１９】
本発明に係る眼科用剤には、さらに緩衝剤、等張化剤、溶解補助剤、保存剤、粘稠剤、ｐＨ調整剤のような各種の添加剤を適宜添加してもよい。
【００２０】
緩衝剤としては、例えばリン酸塩緩衝剤（リン酸二水素ナトリウム−リン酸水素二ナトリウム、リン酸二水素カリウム−水酸化カリウム）、ホウ酸緩衝剤（ホウ酸−ホウ砂）、酒石酸塩緩衝剤（酒石酸−酒石酸ナトリウム）、アミノ酸（グルタミン酸ナトリウム、イプシロンアミノカプロン酸）等が挙げられる。
【００２１】
等張化剤としては、ソルビトール、グルコース、マンニトール等の糖類、グリセリン、プロピレングリコール等の多価アルコール類、塩化ナトリウム、ホウ砂等の塩類、ホウ酸等が挙げられる。
【００２２】
溶解補助剤としては、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレート（ポリソルベート８０）、ポリオキシエチレンモノステアレート、ポリオキシエチレンヒマシ油、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等の非イオン界面活性剤、ポリエチレングリコール等が挙げられる。
【００２３】
保存剤としては、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、塩化セチルピリジニウム等の第四級アンモニウム塩、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ブチル等のパラオキシ安息香酸エステル類、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、ソルビン酸及びそれらの塩、チメロサール、クロロブタノール、デヒドロ酢酸ナトリウム等が挙げられる。
【００２４】
粘稠剤としては、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース及びそれらの塩等が挙げられる。
【００２５】
ｐＨ調整剤としては、塩酸、リン酸、酢酸、酒石酸、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム及び炭酸水素ナトリウム等が挙げられる。
【００２６】
本発明に係る眼科用剤は、主に点眼剤として提供される。本発明の眼科用剤は、刺激の点から６．５を超えるｐＨである必要があるが、６．６〜８．０の範囲が好ましく、６．７〜８．０の範囲がさらに好ましい。
【００２７】
本発明に係る眼科用剤を点眼剤とした場合、１日１回〜数回、１回１滴〜数滴を投与することができる。
【実施例】
【００２８】
以下に、実施例及び試験例を示し、本発明を詳細に説明する。
【００２９】
［実施例１］
表１に示す配合に従って、精製水（約８０ｍＬ）に各成分を溶解後、希塩酸を適量添加してｐＨを６．７に調整後、精製水で全量を正確に１００ｍＬとした。その後、ろ過滅菌を行い、無菌の点眼剤とした。
【００３０】
［比較例１〜４］
表１に示す配合に従って、実施例１と同様の手順により、無菌の点眼剤を得た。
【００３１】
［試験例１］
実施例及び比較例で得た点眼剤の調製直後の外観を観察した。また、これらをプラスチック製の点眼剤容器に充填し、５０℃で保存した時のフマル酸ケトチフェン残存量を、特開平１０−１３９６６６号公報記載の方法に基づき、高速液体クロマトグラフ法で測定した。結果を表１に示した。表１中、「実」は実施例、「比」は比較例を示し、処方の数値は「ｍｇ／１００ｍＬ」で示した。
【００３２】
【表１】
0005460996.tif 000002
【００３３】
本発明にかかる実施例１の点眼剤は、フマル酸ケトチフェンの残存量が低下せず、着色も認められなかった。本発明の点眼剤は、比較例の点眼剤に比べて、フマル酸ケトチフェンの不安定化を抑制し、着色を抑制することから、点眼剤として有用であることがわかった。
【００３４】
［参考試験例１］
プラノプロフェンを０．０５％含有するｐＨが異なる点眼剤を調製した。健常者５名が点眼し、下記評価基準により刺激感を評価した。結果を表２に示した。
○・・・刺激感がない、
△・・・刺激感がややある、
×・・・刺激感がある。
【００３５】
【表２】
0005460996.tif 000003
【００３６】
表２から明らかなように、６．５を超えるｐＨに調製すると、プラノプロフェンによる点眼時の刺激が抑制できることがわかった。
【産業上の利用可能性】
【００３７】
本発明の眼科用剤は、プラノプロフェン、フマル酸ケトチフェン、及びエデト酸塩を配合し、かつｐＨが６．５を超えることを特徴とする点眼剤であり、フマル酸ケトチフェンの経時的な残存量の低下と製剤の着色を抑制し、アレルギー症状等での眼のかゆみを長時間抑える極めて有用な点眼剤である。