(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）水溶性溶媒の存在下、２０℃から６０℃の温度で８から２４時間にわたって０から７以下の初期ｐＨで酸触媒される、式（Ｉ）：
ＳｉＸ４    （Ｉ）
［式中、基Ｘは、同一または異なって、ヒドロキシ、水素、ハロゲン、アミノ、アルコキシ、アシルオキシ、アルキルカルボニルおよび／またはアルコキシカルボニルであり、アルキル基から誘導される（該アルキル基は、１から２０個の炭素原子、好ましくは１から１０個の炭素原子を有する置換されていてもよい直鎖状、分枝状または環状基であり、酸素もしくは硫黄原子またはアミノ基が介在しうる）］の１以上の異なるＳｉ化合物の多くとも１つの基Ｘの第１加水分解−縮合反応（ＨＣＲ）を行い、
（ｂ）密閉装置内での蒸発により該溶媒を同時に除去しながら、段階（ａ）で得られた物質の第２ＨＣＲを行い［この場合、該物質の十分な混合を行い、該蒸発は、１から１０１３ｍｂａｒの真空中、場合によっては、化学的に不活性なエントレインメント気流を連続的に導入することにより行い、ここで、プロセスパラメーターである圧力、エントレインメント気流および／または温度の少なくとも１つを時間変動可能な様態で調節し、該蒸発の温度は３０から９０℃であり、該段階は０．５から２Ｐａ・ｓ（４℃で１０Ｌ／ｓの場合）の粘度まで行う］、
（ｃ）このＰＳＮ物質を密閉装置内で数分から数時間にわたって冷却し、
（ｄ）（ｃ）から得られたＰＳＮ物質を第３ＨＣＲにより熟成ポリシロキサン物質（ｒＰＳＮ）物質へと変換することにより得られるポリシロキサン（ＰＳＮ）物質。
【請求項２】
生物吸収性および／または生物活性ＰＳＮ物質を製造するための、請求項１に記載の物質の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、無毒性ポリシロキサン物質（ＰＳＮ物質）、場合によっては、好ましくは幾つかの異なるポリシロキサン物質（ＰＳＮ物質）の１つとして形成された熟成ポリシロキサン物質（ｒＰＳＮ物質）に関する。本発明においては、そのようなｒＰＳＮ（ｒは熟成を表す）は、例えば、ＰＳＮ物質の１つとしての生物吸収性および／または生物活性繊維へと紡糸され、ついで他のＰＳＮ物質としての繊維性不織ウェブに更に加工されうる。本発明は更に、場合によっては熟成されたＰＳＮ物質、生物吸収性および／または生物活性ＰＳＮ物質の製造方法、ならびにこれらの物質の用途に関する。
【背景技術】
【０００２】
ヒト用医薬および医用工学、そしてまた、他の技術分野、例えば濾過技術、バイオテクノロジーまたは絶縁体産業における種々の用途のための生物吸収性物質を開発するために、多種多様な試みがなされている。さらに、これらの分野においては、特に該物質の生物活性および毒性に関して課せられる要件が益々増大している。
【０００３】
吸収性Ｓｉ重合体は先行技術において公知である。ＤＥ  １９６  ０９  ５５１  Ｃ１は生分解性および生物吸収性繊維構造体を記載している。これらの繊維は、紡糸液から繊維を紡ぎ取り必要に応じてそれらを乾燥させることにより、ゾル−ゲル過程において得られうる。該紡糸液は、部分的または完全に加水分解的に縮合した１以上のケイ素化合物であり、これは加水分解縮合により一般式ＳｉＸ４の単量体から誘導される。該繊維は、紡糸されたままの状態で分解されると細胞毒性試験において良好な結果を示さず、更に場合によっては細胞毒性物質として分類されなければならないという欠点を有する。そのような毒性は、特にヒト用医薬、医用工学、濾過技術、バイオテクノロジーまたは絶縁体産業、特に創傷治癒、または体液からの細胞の濾過の分野における使用には非常に望ましくない。
【０００４】
さらに、ＤＥ  １９６  ０９  ５５１  Ｃ１の繊維の製造方法は、溶媒の除去後に得られる混合物が固体を含み、したがって濾過に付されなければならないという欠点を有する。毒性でありうる他の液体Ｓｉ重合体は濾過によっては全く除去できない。さらに、可紡性ゾルの大部分は、とりわけ、固相の形成および必須の濾過段階により失われる。また、ＤＥ  １９６  ０９  ５５１  Ｃ１の方法は、熟成中に、高縮合Ｓｉ化合物のゲル状相をかなりの比率で形成させる。これもまた、可紡性ゾルドープの比率を減少させる。
【０００５】
本発明の目的は、無毒性の生物吸収性および／または生物活性物質、この物質を含有する物質、ならびにそのような無毒性物質の製造方法を提供することである。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】ＤＥ  １９６  ０９  ５５１  Ｃ１
【発明の概要】
【０００７】
本発明においては、生物活性は、一方においては物質と他方においては組織（例えば、創傷組織）との間の正の相互作用、およびそれに伴う該組織の分化、およびその結果としての、物質／（レシピエント）組織の間の境界に沿った、組織の結合または接着を意味する。
【０００８】
該目的は請求項１記載のゾルまたはコロイド溶液により達成され、これは本発明においてはＰＳＮ物質とも称される。そのようなコロイド溶液は、
（ａ）水溶性溶媒の存在下、０℃から８０℃の温度で１から１９２時間にわたって０から７以下の初期ｐＨで酸触媒される、式（Ｉ）：
ＳｉＸ４    （Ｉ）
［式中、基Ｘは、同一または異なって、ヒドロキシ、水素、ハロゲン、アミノ、アルコキシ、アシルオキシ、アルキルカルボニルおよび／またはアルコキシカルボニルであり、アルキル基から誘導される（該アルキル基は、１から２０個の炭素原子、好ましくは１から１０個の炭素原子を有する置換されていてもよい直鎖状、分枝状または環状基であり、酸素もしくは硫黄原子またはアミノ基が介在しうる）］の１以上の異なるＳｉ化合物の多くとも１つの基Ｘの第１加水分解−縮合反応（ＨＣＲ）を行い、
（ｂ）密閉装置内での蒸発により該溶媒を同時に除去しながら、段階（ａ）で得られた物質の第２ＨＣＲを行い［この場合、該物質の十分な混合を行い、該蒸発は、１から１０１３ｍｂａｒの真空中、場合によっては、化学的に不活性なエントレインメント気流を連続的に導入することにより行い、ここで、プロセスパラメーターである圧力、エントレインメント気流および／または温度の少なくとも１つを時間変動可能な様態で調節し、該蒸発の温度は３０から９０℃であり、該段階は０．５から２Ｐａ・ｓ（４℃で１０Ｌ／ｓの場合）で行う］、
（ｃ）このＰＳＮ物質を密閉装置内で数分から数時間にわたって冷却し、
（ｄ）（ｃ）から得られたＰＳＮ物質を第３ＨＣＲにより熟成ポリシロキサン物質（ｒＰＳＮ）物質へと変換することにより得られる。
【０００９】
本発明の（無毒性、生物吸収性および／または生物活性）ＰＳＮまたはｒＰＳＮ物質は、１以上の濾過段階を含む又は含む必要のある製造方法を伴うことなく製造されうることが、尚も強調されるべきである。これは、ＤＥ  １  ９６  ０９  ５５１  Ｃ１から公知の方法との顕著な相違である。所望により、段階（ｄ）の後、以下の段階（ｅ１）から（ｅ４）の１つとしての第４ＨＣＲを行い、この場合、段階（ｄ）で得られたｒＰＳＮ物質を使用して、例えば繊維（ｅ１）、粉末（ｅ２）、モノリス（ｅ３）またはコーティング（ｅ４）のようなＰＳＮ物質の１つを製造することが可能である。したがって、これらの段階は、以下の手段：
（ｅ１）該ＰＳＮ物質を生物吸収性および／または生物活性繊維に紡糸すること、
（ｅ２）得られたｒＰＳＮ物質を乾燥操作、特に凍結乾燥に付し、該乾燥ＰＳＮ物質を粉末へと微粉砕（粉砕）することにより、段階（ｄ）からの物質を粉末に加工すること、
（ｅ３）段階（ｄ）からのｒＰＳＮ物質を鋳型内に注ぎ、乾燥させること、
（ｅ４）段階（ｄ）からのｒＰＳＮ物質を、コーティングすべき物品に塗布し、または後者を該ｒＰＳＮ物質中に浸漬することを含む。
【００１０】
それは、該ｒＰＳＮ物質が、使用中に、５から６、特に６以上のｐＨを有していて、それが、許容される（生理的）適合性を有する場合に特に好ましい。ｐＨ５未満では、該物質は、その酸性特性だけのために、不適合性である。段階（ｂ）は、低い含水量まで蒸発させることを含むため、実質的に無水の系における酸強度は特定のｐＨにおいて定義できない。むしろ、（ｅ）の後で最終的に得られるｒＰＳＮまたはそれから成型されるＰＳＮ物質が、水の供給に際して、５から７、特に６以上のｐＨを有するよう、（ｂ）における随意的緩衝化（すなわち、適当なバッファーまたはアルカリの添加）または酸強度の低下（例えば、ＮＯまたはＮＯ２の除去／蒸発による硝酸の場合）をもたらすべきである。
【００１１】
これを達成するために、段階（ｂ）における酸強度を低下させること、または酸の効果を緩衝化することが好ましい。しかし、これが段階（ｂ）において未だ行われていない又は好ましいレベルまでは行われていない場合には、後に段階（ｃ）または（ｅ）において、あるいは該ＰＳＮの適用（例えば、皮膚または創傷への適用）の直前になって初めて、それを行うことが可能である。しかし、本発明においては、段階（ｂ）における適切な酸強度または効果の確立が明らかに好ましい。
【００１２】
段階（ｂ）、（ｃ）もしくは（ｅ）の１つ又は該ＰＳＮ物質の水供給における酸効果の低下は、特に、Ｔｒｉｓ（トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン）を遊離塩基または塩の形態（例えば、Ｔｒｉｓアセタート、Ｔｒｉｓホスファート）で使用することによりもたらされうる。
【００１３】
前記反応の個々の段階を以下に、より詳しく説明する。
【００１４】
段階（ａ）
段階（ａ）においては、式（Ｉ）：
ＳｉＸ４      （Ｉ）
［式中、基Ｘは、同一または異なって、ヒドロキシ、水素、ハロゲン、アミノ、アルコキシ、アシルオキシ、アルキルカルボニルおよび／またはアルコキシカルボニルであり、アルキル基から誘導される（該アルキル基は、１から２０個の炭素原子、好ましくは１から１０個の炭素原子を有する置換されていてもよい直鎖状、分枝状または環状基であり、酸素もしくは硫黄原子またはアミノ基が介在しうる）］の１以上の異なるＳｉ化合物の基Ｘを用いる。
【００１５】
本発明の１つの好ましい実施形態においては、式（Ｉ）におけるＸは、１から２０個の炭素原子、好ましくは１から１０個の炭素原子を有する置換されていてもよい直鎖状、分枝状および／または環状アルコキシ基である。特に好ましくは、式（Ｉ）におけるＸは、置換されていてもよい直鎖状および／または分枝状Ｃ１−Ｃ５アルコキシ基である。さらに特に好ましいものとしては、置換された、しかし好ましくは置換されていない、直鎖状および／または分枝状Ｃ２−Ｃ３アルコキシ基、例えばエトキシ、Ｎ−プロポキシおよび／またはイソプロポキシが挙げられる。
【００１６】
本発明における（第１）ＨＣＲにおける式（Ｉ）の唯一のＳｉ化合物としてテトラエトキシシラン（ＴＥＯＳ）を使用することが、本発明では非常に特に好ましい。
【００１７】
０から７以下、好ましくは２から３．５の初期ｐＨは、例えば、希硝酸（例えば、１Ｎ、好ましくは０．０１Ｎ  ＨＮＯ３）を使用することにより確立される。しかし、原理的には、ＮＯまたはＮＯ２をインシトゥで生成させるのに適した全ての酸混合物および溶液が適している。これらはまた、例えば、後に身体によりＮＯ２へと迅速に変換される一酸化窒素（ＮＯ）を、分子酸素を伴う生理的環境中で酵素的に（ニトロキシドシンターゼＮＯＳにより）生成する酸混合物および溶液であることが可能であり、あるいは、有機ニトラートレダクターゼの補助によりＮＯを生成する有機ニトラートまたは硝酸エステル（いわゆるＮＯ供与体）、例えば硝酸エチルであることが可能である。ＮＯのこの酵素的遊離はチオール基（システイン）を要する。
【００１８】
したがって、本発明においては、希硝酸の他に、ＮＯＳの基質としての少なくとも１つの必須アミノ酸（例えば、Ｌ−アルギニン、特に好ましくはＬ−バリン、Ｌ−ロイシン、Ｌ−イソロイシン、Ｌ−フェニルアラニン、Ｌ−チロキシン、Ｌ−メチオニン、Ｌ−リシンまたはＬ−トリプトファン）または非必須アミノ酸（例えば、Ｌ−グルタミン、Ｌ−グルタミン酸、Ｌ−アスパラギン、Ｌ−アスパラギン酸、Ｌ−システイン、Ｌ−グリシン、Ｌ−アラニン、Ｌ−プロリン、Ｌ−ヒスチジン、Ｌ−チロシン）および生理的に許容される酸（例えば、クエン酸、コハク酸、酒石酸、酢酸またはアスコルビン酸）の水性またはアルコール性（特に好ましくは、水性的に希釈されたエタノール性）溶液も、弱から中等度の強度の酸性範囲の所望に値にｐＨを調節するのに適している。
【００１９】
該ｐＨを確立するために希硝酸（例えば、０．０１Ｎ）が使用される場合、それは、１１０：１から９０：１、より特に好ましくは１００：１の、式（Ｉ）のＳｉ化合物／硝酸のモル比で使用される。硝酸は、有利には、式（Ｉ）のＳｉ化合物（例えば、ＴＥＯＳ）／ＨＮＯ３のモル比が約１００：１となるよう使用される。
【００２０】
本発明の段階（ａ）において好ましく使用される水溶性溶媒は、式（Ｉ）のＳｉ化合物を溶解する又は少なくとも乳化する機能を有するエタノールまたはエタノール／水混合物である。式（Ｉ）のＳｉ化合物がＴＥＯＳである場合、水は式（Ｉ）の該Ｓｉ化合物を溶解／乳化せず、したがってそれは好ましくは可溶化剤としてのＥｔＯＨと混合される。ＥｔＯＨの好ましい量はＴＥＯＳに対して１から１．５ｍｏｌ／ｍｏｌであり、１つの特に好ましい実施形態においては、ＴＥＯＳに対して１．２６ｍｏｌ／ｍｏｌである。
【００２１】
本発明においては、非常に特に好ましい反応バッチは、以下に特定されている質量比および／またはモル比で行われる。まず、反応容器に１ｍｏｌのＴＥＯＳを仕込み、ついでそれに１．２６ｍｏｌのＥｔＯＨを加える。該ＥｔＯＨが該ＴＥＯＳを溶解するよう、この混合物を攪拌する。それとは別に、２７．８１ｇの１Ｎ  ＨＮＯ３（１．７５ｇのＨＮＯ３に対応する）を６０．３８ｇのＨ２Ｏで希釈する（したがって該希硝酸の全質量は８８．１９ｇであり、そのうちの８６．４４ｇは、４．８ｍｏｌに相当するＨ２Ｏであり、１．７５ｇは、０．０２８ｍｏｌに相当するＨＮＯ３であり、Ｈ２Ｏ／ＨＮＯ３モル比は４．８／０．０２８＝１７２である）。ついで３３．０７ｇの該希硝酸を該エタノール性ＴＥＯＳ溶液に加える（したがって、ＴＥＯＳの１ｍｏｌ当たり１．８ｍｌのＨ２Ｏおよび０．０１ｍｏｌのＨＮＯ３が使用される）。
【００２２】
第１ＨＣＲは発熱的に進行する。本発明においては、第１ＨＣＲは、ＴＥＯＳの具体例を用いて例示されているとおり、各場合における１分子のＴＥＯＳ中の１つのＥｔＯ基が各場合において加水分解され、生じたＯＨ基が、連続的な攪拌下、二量体化および水の脱離を伴って縮合することを意味する。すなわち、それらの２つの溶液（例えば、希硝酸およびＥｔＯＨ中のＴＥＯＳ）を室温（ＲＴ）で一緒にする。この場合、各場合においてＸ３Ｓｉ−Ｏ−Ｓｉ−Ｘ３（例えば、（ＥｔＯ）３−Ｓｉ−Ｏ−Ｓｉ−（ＥｔＯ）３）を生成するための１つのＥｔＯ基の加水分解および縮合による２つのＳｉＸ４（すなわち、例えば２つのＴＥＯＳ）の反応中の温度は断熱法の場合で約４０℃上昇する。ここでは第１ＨＣＲ中の初期温度は重要ではない（なぜなら、いずれの場合の反応も発熱的に進行するからである）。それはＲＴでありうるが、個々のＲＴより高い又は低い温度、例えば５、１０、１５、２０、３５、４５、６０または７０℃であることも可能である。それは単に、第１ＨＣＲを進行させるのに十分な程度に高くなければならない。
【００２３】
本発明においては、特に好ましくは、ＴＥＯＳ１分子当たり１つを超えるＥｔＯ基の加水分解は回避される。したがって、経済的および実用的理由から、ＲＴ（約２０℃、適当な場合には１８から２５℃）が好ましい。０から８０℃の範囲、好ましくは１０℃から７０℃の範囲または２０℃から６０℃の範囲のＲＴから逸脱した温度も同様に適しており、ここで、標準状態で沸点を超える場合には、加圧下の反応が要求される。該温度は、もちろん、化学における通常の関係に依存しており、したがって、より低い温度は、より長い反応時間を要し、その逆も当てはまる。本発明の１つの実施形態においては、この第１ＨＣＲは、１から１９２時間（ｈ）、より好ましくは、２から２４時間にわたって行われる。あるいは８から１７時間が好ましい。
【００２４】
第１ＨＣＲは、好ましくは、攪拌容器内で断続的に行われる。好ましくは、式（Ｉ）のＳｉ化合物（例えば、ＴＥＯＳ）および溶媒（例えば、エタノール）が初期仕込み物として仕込まれる。この後、酸、好ましくは、０．０１Ｎ  ＨＮＯ３（例えば、ＴＥＯＳ１ｍｏｌ当たり０．０１ｍｏｌのＨＮＯ３）の形態の酸の急速添加が行われる。該反応混合物中の酸強度に基づき、第１ＨＣＲは迅速に進行し、（外界温度への冷却および加熱手段の温度の結果として）尚も反応時間中に（したがって段階（ａ）において）温度が低下し始める前に該容器内の内容物は約３０℃から４０℃に温度上昇する。
【００２５】
段階（ｂ）
十分な混合が可能な密閉装置（例えば、ロータリーエバポレーター、攪拌タンク）内での蒸発により水溶性溶媒（例えば、水、エタノール）を同時に除去しながら、段階（ａ）において得られた物質の第２ＨＣＲを行う。この場合、該蒸発は、１から１０１３ｍｂａｒ、好ましくは６００ｍｂａｒ未満の圧力の真空中、場合によっては、（揮発性成分の分圧を低下させるために）化学的に不活性なエントレインメント気流を連続的に導入することにより行い、ここで、プロセスパラメーターである圧力、エントレインメント気流および／または温度の少なくとも１つを時間変動可能な様態で調節し、該混合物の粘度が０．５から２Ｐａ・ｓ（４℃で１０Ｌ／秒の場合）、好ましくは約１Ｐａ・ｓ（４℃、せん断速度１０ｓ−１での測定）になるまで、好ましくは該反応系を穏やかに十分に混合しながら、約３０から９０℃、好ましくは、約６０℃から９０℃、特に好ましくは、約６０から７０℃の反応温度で該蒸発を行う。
【００２６】
反応／重合の進行（粘度の増加から明らかである）の結果として、蒸気相内の溶媒の対応平衡圧が益々低くなるよう、相平衡が移動する。該平衡圧が該気相内の全圧まで低下すると、該蒸発は停止する。
【００２７】
したがって、溶媒を更に気化させるためには、該圧力を低下させること、エントレインメント気流を、変動可能な様態で調節すること、および／または該温度を上昇させることが必要である。
【００２８】
本発明の１つの実施形態においては、段階（ｂ）における蒸発は、一定温度および時間変動可能な圧力で行う。
【００２９】
段階（ｂ）は、疑いなく、水の除去を伴うことなく進行するはずであり、その結果、更なる加水分解は生じ得ない。ＨＮＯ３の濃縮（それを行わなければ、ＨＮＯ３は残存溶媒中で有意に増加する）の場合に、ＨＮＯ３からＮＯへの還元反応を優勢にするためには、６０℃を超える温度が特に好ましい。この非常に易揮発性の気体（標準状態での沸点は約−１５０℃）は、空気との接触に際して液相から逸出した後で酸化されて、容易に沸騰するＮＯ２（沸点約２１℃）を与え、これは廃気および／またはガスの気流で該系から除去される。このようにして、ＰＳＮ物質中の酸濃度が抑制または軽減される。
【００３０】
本発明においては、「エントレインメント気流」は、該反応系の液相を経由して気体体積内に導入される気流を意味する。反応容器内の等圧比を遵守するためには、「エントレインメント気体」および蒸発されるべき成分の両方よりなる気流を排出させなければならない。生じる分圧低下、すなわち、気相内の蒸発されるべき成分または成分混合物の比率の減少は液体表面における溶媒の蒸発の原動力を増強する。
【００３１】
１つの特に好ましい実施形態においては、「エントレインメント気流」は、該装置の気体空間内に適切に配置された気体分配器により分配され、それにより、直接対流様態で液体表面に向かう流動を伴うことなく液体表面の直ぐ上での適度なエントレインメント気体交換が確保される。極端な場合には、後者は、望ましくない局所的ゲル化を引き起こしうる。この実施形態が実施されうる気体分配器は当業者に公知である。
【００３２】
本発明の１つの好ましい実施形態においては、分圧を低下させるために用いられる化学的に不活性なエントレインメント気流は窒素および／または空気である。
【００３３】
本発明の１つの好ましい実施形態においては、該水溶性溶媒は真空とエントレインメント気流との組合せを用いて除去される。本発明のこの実施形態においては、全圧およびエントレインメント気流は、互いに独立して、一定様態で又は時間変動可能な様態で調節されうる。したがって、例えば総合様態で、所望の蒸発度のための或る反応時間を達成すること、および／または蒸発速度を反応速度論に調節することが可能である。
【００３４】
本発明の１つの好ましい実施形態においては、段階ｂ）における蒸発は一定温度および時間変動可能な圧力で行われ、この場合、第２ＨＣＲの終了へと向かう圧力は、大気圧または若干減圧された圧力から開始されて、６００ｍｂａｒ未満、好ましくは５００ｍｂａｒ未満、特に好ましくは１００ｍｂａｒ未満に軽減される。
【００３５】
この組合せ法（真空およびエントレインメント気流）においては、６００ｍｂａｒ未満の一定圧力または変動可能な減圧された圧力が好ましい。
【００３６】
粘度が約１Ｐａ・ｓへと上昇し、それにより、後続の段階（ｃ）を行うのに必要なゾル特性が生じるまで、いわゆる反応性蒸発の段階である段階（ｂ）を進行させることが、特に好ましい。該粘度が低すぎると（未熟終結）、段階（ｃ）における速度論は非常に遅いものとなる。該粘度が高すぎると、更なる加工に悪影響を及ぼす望ましくないゲルが形成される。
【００３７】
好ましくは、段階（ｂ）は、温度を１０℃未満に冷却することにより、そして好ましくは、大気圧（約１０１３ｍｂａｒ）に到達させることにより、終結される。
【００３８】
一方においては溶媒の蒸発により該ゾルの大部分を濃縮するのに適した、そして他方においては、ＨＮＯ３を使用する場合に酸強度の低下を優勢にし、さらに、反応速度論の観点からは、後続のプロセス段階に要求される（前）構造体を与える（部分）圧力および温度比において、該反応性蒸発は生じる。約７０℃の温度が好ましい。
【００３９】
段階（ａ）において希硝酸を酸として使用する場合、段階（ｂ）における酸強度の考えられうる好ましい低下は、ＮＯおよび水を、あるいは酸素の存在下ではＮＯ２および水を生成する反応性蒸発中の酸分解により生じる。ついでＮＯまたはＮＯ２の形態のＮは（かなりの程度）追い出され、（非常に僅かな）部分がゾル／コロイド溶液中に残存する。しかし、該系が硝酸の代わりに有機酸／アルギニンを使用する場合には、所望により、（該酸、例えば酢酸が追い出されえない場合）例えばＴｒｉｓ溶液を使用して、ｐＨを上昇させ、または酸強度を低下させる。
【００４０】
驚くべきことに、前記の段階（ａ）および（ｂ）に関して記載されている条件を遵守したところ、段階（ｂ）における溶媒の除去後に、段階（ｄ）における熟成の前にいずれの濾過をももはや要しないコロイド溶液が得られる（すなわち、それは、問題となる固体を全く含有しない）ことが、本発明において確認された。
【００４１】
段階（ｃ）
この段階は冷却操作であり、段階（ｂ）において得られたコロイド溶液を迅速に、すなわち、数分以内（好ましくは２から５分以内）から数時間以内、好ましくは０．２から５時間以内、特に好ましくは３０分以内に、密閉容器（好ましくは、気体が拡散しない容器）に移し、段階（ｄ）が行われる温度まで冷却する点で、分別よく特徴づけられる。
【００４２】
したがって、冷却が好ましく行われる目標温度は−２０℃から１０℃、好ましくは２℃から４℃、特に好ましくは４℃である。湿気、例えば大気中の湿気または容器に付着している水分としての湿気の侵入は、どんなことがあっても避けなければならない。適当な場合には、この段階は、物品に適用される後続の物質のｐＨがｐＨ５から７、好ましくはｐＨ＞６となるよう、該物質に施される調節をも含む。
【００４３】
段階（ｄ）
速度論的に制御された熟成は本発明の方法の構成要素であり、それを行わなければ、段階（ｃ）の後で得られた反応混合物（ＰＳＮ物質）は、加工、例えば紡糸またはコーティングされることが全く不可能となるであろう。この段階（ｄ）は第３ＨＣＲを含み、ここで、該反応混合物の粘度は、連続的重合の結果として、さらに増加する。
【００４４】
本発明においては、段階（ｄ）は、密閉容器（好ましくは、気体が拡散しない容器）、例えば、いわゆる、熟成ビーカー、好ましくは、段階（ｃ）で既に使用された容器において行われる。湿気または他の気体（ＣＯ２を含む）の侵入は、どんなことがあっても避けなければならない。本発明においては、段階（ｄ）を行うための好ましい態様は、−２０℃から１０℃以上の温度で１日間から８週間、好ましくは、２℃から４℃で３から１８日間にわたるものである。特に好ましくは、該熟成は、４℃で１０から１４日間にわたって行われ、特に、密閉容器（好ましくは、気体が拡散しない容器）内で該反応混合物を無振動状態で貯蔵することにより行われる。しかし、該熟成は、−２０℃から１０℃以上の範囲の任意の温度で好ましく行われうる。
【００４５】
温度および反応時間は、好ましくは、段階（ｄ）において得られるｒＰＳＮ物質が、段階（ｅ１）から（ｅ４）の１つの実施にそれを適したものにし該実施に備える粘性率（動的粘度）を示すよう、互いに対して調節される互いに独立した２つの変数である、と当業者は認識している。該物質が段階（ｅ１）において繊維に紡糸される場合には、（ｄ）の終了時の粘性率は、２から５、好ましくは２．５から３．５の損失係数（４℃、１０Ｌ／ｓ、１％変形）（該損失係数は、該粘性率の粘性および弾性率から得られる商である）で約３０から１００Ｐａ・ｓ、好ましくは、４５から６０Ｐａ・ｓ（せん断速度１０ｓ−１、４℃）となるべきである。これとは対照的に、該物質が段階（ｅ２）において粉末に加工される場合には、（ｄ）の終了時の粘性率は約６０Ｐａ・ｓ（せん断速度１０ｓ−１、４℃）となるべきである。該物質がモノリスに加工される場合（段階ｅ３）には、（ｄ）の終了時の粘性率は、好ましくは、７０Ｐａ・ｓ（せん断速度１０ｓ−１、４℃）以上である。該物質が段階（ｅ４）において物品または表面のコーティングに使用される場合には、該粘性率は、所望の被膜厚みに応じて、１０Ｐａ・ｓ（せん断速度１０ｓ−１、４℃）以下である。
【００４６】
過剰に高い損失係数は該物質の過剰に高い弾性を意味し、これは、例えば、紡糸中の安定なフィラメントの形成の障害（フィラメントのゲル化、破断）となる。損失係数が低すぎる場合には、該物質は流動性になり過ぎて、安定なフィラメントの形成は不可能である（滴下）。
【００４７】
熟成ビーカー内の熟成の最終産物は、特定のレオロジー特性、とりわけ、構造粘性を有するゾル（ｒＰＳＮ物質）である。構造粘性は、高いせん断力においては、より低い粘度を流体が示す傾向であり、流体に作用するせん断が大きくなればなるほど、該流体の粘度は低くなる。粘度の低下は、ゾルにおける重合体に対する力の作用の結果として生じ、これは、該重合体が整列し従って互いに滑りやすくなることを保証するものであり、これらに関する更なる情報、特に、可紡性を構成する構造体のサイズおよび形状に関しては、Ｓａｋｋａ，Ｓｏｌ−Ｇｅｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ｆｏｒ  Ｔｈｉｎ  Ｆｉｌｍｓ，Ｆｉｂｅｒｓ，Ｐｒｅｆｏｒｍｓ，Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃｓ  ａｎｄ  Ｓｐｅｃｉａｌｔｙ  Ｓｈａｐｅｓ，Ｌ．Ｃ．Ｋｌｅｉｎ編，Ｎｅｙｅｒ，Ｐａｒｋ  Ｒｉｄｇｅ，Ｎ．Ｙ．，１９８８，ｐ．１４４および図２．７を参照されたい。
【００４８】
したがって、本発明においては、三次元重合体ゲル網目構造の競合的形成が、有利に（ほとんど）抑制され、したがって、段階（ｄ）の後の本発明の方法の最終産物は、有利には、（ほとんど）水を含有しないゲル含量を伴わないエトキシ基を有する疎水性ゾルである。
【００４９】
速度論的に制御された熟成、すなわち、段階（ｄ）は、−２０℃未満において非常に遅く進行するに過ぎないため、段階（ｃ）の後のＰＳＮ物質は−６０℃未満の温度で「凍結」されうる。該ＰＳＮ物質（段階（ｄ）の前）が段階（ｄ）の後のｒＰＳＮ物質と全く同様に貯蔵され輸送されうる限り、これは好ましい変法である。
【００５０】
段階（ｅ１）
該ゾルを繊維へと加工するための紡糸方法は、例えばＤＥ  １９６  ０９  ５５１  Ｃ１およびＤＥ  １０  ２００４  ０６３  ５９９  Ａ１に記載されている通常の条件下で行われる。該方法においては、２５０個までのダイを有するダイヘッドを通して加圧容器を介して（該容器内の圧力  １から１００ｂａｒ、有利には２０ｂａｒ）、該ｒＰＳＮが吹き出される。（低温）ダイから出たゾルは、（高温）紡糸シャフトを通り抜ける際に、さらなる（第４）ＨＣＲに付され、これにより、該ダイから出た物質が（分子的）架橋により反応して（安定な）繊維を与える。該紡糸シャフトは、通常、１から５ｍ、有利には２ｍの長さを有する。該紡糸シャフト内の温度および湿度は制御され（２０℃から３０℃の温度、および−５から１０℃の露点が好ましい）、所望により、この場合に他の反応物質（例えば、硝酸エチル）で雰囲気を調節することも可能である。
【００５１】
該紡糸シャフトを通り抜けた後、該繊維は、例えばトラバース台上に配置される。このようにして形成された繊維性不織ウェブのメシュサイズは、とりわけ、トラバース速度により制御される。これは数ｃｍ／ｓのオーダーである。例えば、双車軸攪拌は狭いメッシュの繊維性不織ウェブを与え、この場合、Ｓｉ含有出発化合物としてのＴＥＯＳに基づき、通例、尚もエトキシ基の３０％以上が存在する。
【００５２】
段階（ｅ１）において本発明に従い製造された繊維は、尚も存在するエトキシ基のため、ある程度の疎水性を示す。それらは更に、溶媒（水、エタノール）を（ほとんど）含有しない。実際には、本発明の１つの好ましい実施形態は、段階（ｅ１）において繊維または繊維性不織ウェブ、あるいは段階（ｅ２）、（ｅ３）および（ｅ４）において粉末、モノリスおよびコーティングされた物品／表面を製造し、本発明のこれらの実施形態を貯蔵し、輸送し、分配することよりなる。
【００５３】
段階（ａ）において希硝酸を酸として使用する場合、段階（ｅ１）、（ｅ２）、（ｅ３）および（ｅ４）における酸強度の考えられうる好ましい低下は、ＨＮＯ３の残存含有部分を、好ましくは３０℃で空気中で排気させることによりＮＯまたはＮＯ２として逸出させることにより生じる。しかし、該系が硝酸の代わりに有機酸／アルギニンを使用する場合には、所望により、（該酸、例えば酢酸が追い出されえない場合）例えばＴｒｉｓ溶液を使用して、水性Ｔｒｉｓ溶液中での洗浄により、適用の直前に、ｐＨの上昇または酸強度の低下がもたらされる。
【００５４】
段階（ｅ２）
乾燥の前または途中に、段階（ｄ）からのｒＰＳＮ物質（これは、その生物活性のため、有効成分とみなされうる）は、いずれかの所望の（他の）有効成分、例えば、医薬的に活性な物質と混合され、あるいは更なる第４ＨＣＲで共有結合されうる（しかし以下においては、「有効成分」なる語は、一般には、段階（ｄ）からのｒＰＳＮ物質ではなく、そのような他の有効成分を意味する）。これは、好ましくは、均一混合物を生成させることにより行われるべきである。熱感受性有効成分を混合する場合には特に、第４ＨＣＲの後のＰＳＮ物質と有効成分との混合物は、穏やかな乾燥、例えば噴霧乾燥または凍結乾燥に付される。該有効成分が熱感受性でない場合または有効成分が全く添加されていない場合にも、（相当に）高い温度で乾燥が行われうる。この方法においては、生物吸収性および／または生物活性マトリックスが該有効成分の周囲に好ましく形成される。このマトリックスは特に、液体有効成分の封入に適している。液体は、長期安定性を伴って該マトリックス内に封入され、制御された様態で再び放出されうる。封入は、該有効成分の機械的および化学的安定化、そのような液体有効成分および医薬の取り扱い性の改善をもたらし、該有効成分の無制御揮発を防ぐのを助ける。もちろん、個々の用途に適した他の物質および／または補助物質が最終製剤（粉末）中に存在することが可能である。追加的な有効成分を伴わない用途としては、例えばｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｐｈｏｔｏｌａｇｅｎ．ｃｏｍに記載されている例えば皮膚クリーム用添加剤が挙げられる。
【００５５】
該粉末は微粉末および／またはナノ粉末でありうる。本発明の微粉末の粒子は、好ましくは、０．０１μｍから１００μｍ、特に、０．１μｍから２０μｍのサイズ（平均直径）を有する。該ナノ粉末粒子は、一般に、１００ｎｍ以下のサイズ（平均直径）を有する。
【００５６】
段階（ｅ３）
もう１つの実施形態においては、段階（ｄ）からのｒＰＳＮ物質（この場合も乾燥の前または途中）が（他の）有効成分、例えば医薬的に活性な物質と混合され、あるいは第４ＨＣＲにより共有結合されうる。（他の）有効成分の存在には無関係に、この後、ある形状へのｒＰＳＮ物質の成形が行われる。このようにして、乾燥後、モノリスが得られうる。そのようなモノリスは、例えば、ドラッグデリバリー系としての大塊状インプラントの形態で使用されうる。それらは、例えば、避妊用デポー剤として使用されることが可能であり、該有効成分を長期にわたって放出しうる。本発明のそのようなインプラントは良好な生体適合性を有する。該モノリスは、好ましくは、０．５ｍｍ以上の直径を有しうる。あるいはまた、該モノリスは細かく砕かれ、粉末へと粉砕されうる。
【００５７】
段階（ｅ４）
一方、段階（ｄ）からの熟成物質はコーティング剤（塗料）にも加工されうる。このためには、ｒＰＳＮ物質中への浸漬、ｒＰＳＮ物質の注入、またはｒＰＳＮ物質の薄コーティングもしくは噴霧により、コーティングされるべき物品がコーティングされる。好ましいコーティングはコーティング錠またはカプセル上のコーティングであり、そのためには、圧縮粉末医薬混合物にｒＰＳＮ物質の生物吸収性および／または生物活性コーティングが施される。これは、モニターおよび／または制御されるべき製剤における（例えば、層の厚さ、および／または層の配列による）（他の）有効成分の放出を可能にする。一方、そのようなコーティングは身体の一部分としてのインプラントにも適用可能であり、これは該インプラントの（生体）適合性を改善し、例えば、拒絶反応が軽減または予防される。
【００５８】
本発明のもう１つの実施形態においては、高粘性ゾル、特にヒドロゲルが、本発明のｒＰＳＮ物質により補足または置換されうる。該高粘性ゾルおよび該ヒドロゲルは有効成分または医薬担体として医薬および化粧品において使用される。一般に、ヒドロゲルは広範囲の創傷のケア（創傷治療および創傷治癒）において広く使用される。有利には、ｒＰＳＮ物質の添加は、生体適合性、ひいては創傷治癒を改善しうる。本発明のヒドロゲルは、この点において、医薬、特にヒト用医薬または医学技術における生物吸収性および／または生物活性製品として有利に使用されうる。
【００５９】
該繊維の更なる加工および使用
段階（ａ）から（ｄ）および（ｅ１）を含む本発明において好ましい方法の１つの最終産物としての繊維は繊維または繊維性不織ウェブとして使用されうる。ＰＳＮおよびｒＰＳＮ物質のようなこれらのＰＳＮ物質は優れた生物吸収性および／または生物活性を有する。
【００６０】
例えば、ヒト用医薬または医学的技術における生物吸収性および／または生物活性物質として（例えば、創傷治療、創傷治癒のために、外科的縫合として、または強化繊維として：以下の次段落も参照されたい）ＰＳＮ物質を使用する前、好ましくは、それらを使用する直前に、該ＰＳＮ物質（繊維、粉末、モノリス、コーティング溶液）は、好ましくは、水供給され、特に好ましくは、弱い外部圧力下で水供給される。水供給は、尚も存在する残存エトキシ基を完全に加水分解して、該物質をより親水性にするよう働く。前記で既に説明したとおり、この水供給は、前段階においてｐＨが未だ上昇されていない場合には特に、ｐＨ上昇条件下（例えば、リン酸バッファーＨ２ＰＯ４−／ＨＰＯ４２−中）で行われうる。この方法において、第６および最終ＨＣＲが進行し、その途中で、尚も残存する未加水分解エトキシ基が該ＰＳＮ物質から除去される。
【００６１】
もう１つの利点は、本発明により製造されるＰＳＮまたはｒＰＳＮおよびそれらよりなる物質が、ＤＥ  １９６  ０９  ５５１  Ｃ１の方法により得られる繊維および繊維物質と比べて相当に改善された値を細胞毒性試験において示すことである。この改善はＬ９２９マウス繊維芽細胞の存在下の試験において実証されている。したがって、段階（ｅ１）から（ｅ４）から本発明により得られる物質は、特に優れた生体適合性に関して顕著である。
【００６２】
したがって、本発明により製造される繊維または繊維性ウェブは、ヒト用医薬、医学的技術、濾過技術、バイオテクノロジーまたは絶縁体産業における生物吸収性および／または生物活性物質として有利に使用されうる。特に、本発明により製造される物質は創傷治療および創傷治癒の分野において有利に使用されうる。繊維は、例えば、外科的縫合物質として、または強化繊維として使用されうる。繊維性不織ウェブは、表在性創傷のケア、体液（例えば、血液）の濾過、または培養補助としてのバイオリアクターの分野において、特に有利に使用されうる。
【００６３】
生物活性物質が加えられうる（すなわち、該生物活性Ｓｉ重合体に加えて、他の有効成分を含有しうる）（ｅ１）、（ｅ２）、（ｅ３）および（ｅ４）からの本発明のＰＳＮ物質はこれらを急性作用部位へ輸送し、および／または作用部位における該有効成分の放出に影響を及ぼしうる。これらの物質は、以下においては、ドラッグデリバリー系と称される。本発明の熟成ＰＳＮ物質および本発明のＰＳＮ物質の使用は、それらが共に、多種多様な様態で、種々の（他の）有効成分と共に加工され、使用され、組合されうるという利点を有する。本発明のｒＰＳＮ物質が、該方法において、（他の）有効成分との反応産物を形成しない場合に、特に好ましい。本発明のＰＳＮ物質は生物吸収性および／または生物活性であり、改善された細胞毒性値を示し、これは該物質の生体適合性の改善に寄与し、これは、特に医学および医学的技術の分野において必要である。
【００６４】
つぎに、以下の実施例により、本発明を更に詳しく説明するが、本発明はそれらに限定されるものではない。
【００６５】
示されている粘度は全て、せん断速度１０ｓ−１で４℃でＰｈｙｓｉｋａのＭＣＲ  ３００粘度計を使用して測定された。
【００６６】
実施例
実施例１
生物吸収性および／または生物活性ｒＰＳＮ物質（ゾル）ならびに繊維および繊維性不織ウェブへのその加工
加水分解縮合反応のための出発物質として、２．７ｍｏｌのＴＥＯＳ（テトラエトキシシラン）（５６２．４ｇ）を、まず、反応容器内に導入した。３．４（２．７×１．２６）ｍｏｌのＥｔＯＨ（１５６．８ｇ）を溶媒として加えた。該混合物を攪拌した。それとは別に、１Ｎ  ＨＮＯ３（２７．８１ｇ）をＨ２Ｏ（６０．３８ｇ）で希釈し、該ＴＥＯＳ−エタノール混合物に加えた。得られた反応混合物はＴＥＯＳ  １ｍｏｌ当たり１．８ｍｏｌのＨ２Ｏおよび０．０１ｍｏｌのＨＮＯ３を含む。該混合物を１８時間攪拌した。
【００６７】
段階（ａ）の後で得られた混合物を次いで、遅い攪拌下（２０ｒｐｍ）、５００から２００ｍｂａｒの真空状態の段階的適用を伴う７０℃でのロータリーエバポレーターにおける蒸発により（段階ｂ）、実質的に水非含有かつエタノール非含有状態にした。該高温の結果として、該ＨＮＯ３は、還元型のＮＯ２において、著しく減少した。該ゾルは約１Ｐａ・ｓ（せん断速度１０ｓ−１、４℃）の粘度を有し、酸強度は著しく減少した。段階（ｃ）において、密閉されたポリプロピレンビーカー（熟成ビーカー）内で該溶液を３０分にわたって４℃に冷却し、段階（ｄ）において該熟成ビーカー内でのこの温度で８日間の熟成に付した。約４０Ｐａ・ｓ（せん断速度１０ｓ−１、４℃）の粘度を有する均一な単相ゾルドープを得た。該ゾルは、認識可能な固相を伴うことなく存在していた。
【００６８】
該ゾルは、段階（ｃ１）において繊維へと紡糸されることが可能であった。それは、紡糸液およびｒＰＳＮとも称される。該繊維を通常の紡糸系において製造した。このためには、該紡糸液を、２０ｂａｒの圧力で加圧された−１５℃に冷却された加圧シリンダー内に満たした。それから生じた力は該紡糸液をダイ中に押し進めた。生じた紡糸フィラメントは、該紡糸液の局所温度ひいては粘度に応じて、３０から７０μｍの直径を有していた。流動可能な蜂蜜状物質は、それ自身の重量で、該加圧シリンダーの下に位置する２ｍの長さを有する紡糸シャフト内に落下し、そこにおいて、それは大気湿気と反応し、その結果、該フィラメントの流動性は低下した。該紡糸シャフトにおいては、温度および湿度が制御された。該温度は２５℃であり、大気湿度は３５％であった。
【００６９】
トラバース台上に着地した際に、該フィラメントはそれらの実質的に円筒状の形状を保有していたが、それらがそれらの接触領域において互いに付着して繊維性不織ウェブを形成するのに十分な程度に尚も流動性であった。ついで該繊維性不織ウェブを約３０℃の乾燥室内で風にあて、それにより、酸含量が更に低下した。該方法において、酸強度は、生理的に許容されるレベルまで低下した。
【００７０】
実施例１において製造された繊維性不織ウェブを、ＩＳＯ  １０９９３−５（１９９９）；ＥＮ  ３０９９３−５（１９９４）に従い、細胞毒性試験に付した。測定された細胞毒性は、対照に関して決定された値と比較して、本発明により製造された繊維性不織ウェブが細胞毒性特性を有さないことを示した。
【００７１】
比較例
出発物質ＴＥＯＳ（テトラエトキシシラン）、ＥｔＯＨ、Ｈ２ＯおよびＨＮＯ３を１：１．２６：Ｘ：０．０１（ここで、Ｘ＝１．６、１．７、１．８、１．９および２．０）のモル比で混合し、室温で５時間、激しく攪拌した。得られた溶液を、７０℃に加熱された水浴内の開口容器内に懸濁させ、そこで、一定の重量減少が生じるまで維持した。ついで該反応混合物を冷却し、１ｍｍ×１ｍｍのメッシュサイズを有するステンレス鋼網で濾過した。該濾液を、３℃の温度の密閉容器内で、重量減少に応じて６時間から６ヶ月間の熟成時間に付した。得られた紡糸液は、かなり長期にわたって、非常に均一であり、安定であり、可紡性であった。該繊維を乾燥−紡糸系において製造した。このためには、該紡糸液を、−１５℃に冷却された紡糸ヘッド内に満たし、１０から１５ｂａｒの圧力で、まず、８０×８０μｍのメッシュサイズを有するステンレス鋼網に通し、ついで、１００μｍの直径を有するダイに通した。１ｍの乾燥区画の後、得られた連続的フィラメントを回転シリンダー上に巻いた。得られた繊維は、バッチ（すなわち、水の添加量）に応じて５μｍから３０μｍの直径を有する円形、楕円形またはダンベル形の横断面形状を示した。横断面の面積は１００μｍ２から４００μｍ２である。
【００７２】
該繊維表面は滑らかであり、いずれの場合においても、波状のプロファイルを示さなかった。該繊維上の引張強さの測定は１００ＭＰａから８００ＭＰａの値を示した。該繊維物質から得られたＩＲスペクトルは９５０ｃｍ−１におけるＳｉ−ＯＨバンドおよび３０００ｃｍ−１におけるＣ−Ｈシグナルを示している。したがって、部分的に加水分解された及び部分的に縮合したエトキシ−シラノール繊維が存在する。室温で２ヶ月間の貯蔵の後、該ＩＲスペクトルは、もはや、いずれのＣ−Ｈ振動バンドをも示さない。該繊維は、数ヶ月にわたって安定な部分的に縮合したシラノール繊維に変換されている。
【００７３】
このようにして製造された繊維を使用して、細胞毒性の測定を行った。それから製造された繊維物質に関して、ＩＳＯ  １０９９３−５（１９９９）；ＥＮ  ３０９９３−５（１９９４）に従う細胞毒性試験において、細胞毒性効果が確認された。
【００７４】
また、全反応バッチの僅か５０％が紡糸できたに過ぎなかった。