(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の化学式（１）に示す、ルリコナゾールのアミド誘導体。
【化１】
0005460797.tif 000011
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ルリコナゾールの安定性の計測に有用なアミド誘導体に関する。
【背景技術】
【０００２】
ルリコナゾールは、真菌に対する作用に優れる抗真菌剤であり、現在足白癬、体部白癬に対する医薬として広く使われ、爪白癬に対する作用にも応用されようとしている。ルリコナゾールの製剤には、ＳＥ体あるいはＺ体等への立体異性化、塗布直後における結晶析出などが解決されるべき問題として知られている（例えば、特許文献１、特許文献２、特許文献３，特許文献４、特許文献５、特許文献６を参照）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】国際公開第２００７／１０２２４１号パンフレット
【特許文献２】国際公開第２００７／１０２２４２号パンフレット
【特許文献３】国際公開第２００７／１０２２４３号パンフレット
【特許文献４】国際公開第２００９／０３１６４２号パンフレット
【特許文献５】国際公開第２００９／０３１６４３号パンフレット
【特許文献６】国際公開第２００９／０３１６４４号パンフレット
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
一方、ルリコナゾールの製剤化においては、選択する溶剤の種類によっては、ＳＥ体やＺ体と異なる類縁物質が出現することを経験しており、この類縁物質の特定と、製剤成分との関係を明らかにすることが、ルリコナゾール製剤化のカギになるとの認識を持つに至っている。
【０００５】
しかしながら、化学式（１）に示されるアミド誘導体については全く知られておらず、製剤における溶剤選択において、この物質の生成の有無が重要な指標になることも全く知られていなかった。更には、化学式（１）に表されるアミド誘導体については、文献未記載の新規物質である。一般的に、ニトリルは酸またはアルカリにより水付加反応がおこり、アミドへ変換することが知られていることから、かかる物質は、ルリコナゾールのニトリル基への水付加により出来ると考えられるが、溶媒の種類により、保存条件下、この様な化合物が生成することは通常推測しがたい。
【０００６】
【化１】
0005460797.tif 000002
【０００７】
【化２】
0005460797.tif 000003
【０００８】
本発明は、この様な状況下為されたものであり、ルリコナゾール製剤において、選択する溶剤の種類によって出現する、ＳＥ体あるいはＺ体とは異なる類縁物質を特定し、安定な製剤作成のための指標を設定することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
この様な状況に鑑みて、本発明者らは、安定な製剤作成のための指標を設定すべく、ルリコナゾール製剤において、選択する溶剤の種類によって出現する、ＳＥ体あるいはＺ体とは異なる類縁物質の構造を求めて鋭意研究努力を重ねた結果、かかる化合物が、上記化学式（１）に表されるアミド誘導体であることを見出し、発明を完成させるに至った。即ち、本発明は、以下に示すとおりである。
【００１０】
＜１＞下記の化学式（１）に示す、ルリコナゾールのアミド誘導体。
【００１１】
【化３】
0005460797.tif 000004
【００１２】
＜２＞ルリコナゾール製剤の成分を溶剤に溶解する工程；及び
＜１＞に記載のアミド誘導体の発生量を測定する工程を含む、ルリコナゾール製剤の安定性の評価方法。
＜３＞４０℃又は６０℃での保存条件下で、前記アミド誘導体の発生量が多いほど、その製剤の安定性は悪いと判断する、＜２＞に記載のルリコナゾール製剤の安定性の評価方法。
＜４＞前記アミド誘導体の測定が、次の条件のＨＰＬＣによって為されるものである、＜
２＞又は＜３＞に記載のルリコナゾール製剤の安定性の評価方法。
カラム；ＯＤＳ−２ ４．６×１５０ｍｍ、
カラム温度；４０℃、
移動相；０．１５％１−ウンデカンスルホン酸ナトリウム混液（水／アセトニトリル／酢酸（１００）（５０：４９：１、ｖ／ｖ／ｖ））溶液、流速；１．０ｍＬ／ｍｉｎ．、
検知；２９５ｎｍ
＜５＞溶剤を含むルリコナゾール製剤であって、＜１＞に記載のアミド誘導体の発生量が、４０℃で６ヶ月又は６０℃で３週間保存条件下、ルリコナゾール全量に対して１０質量％以下である、ルリコナゾール製剤。
＜６＞溶剤として、多価アルコールを含有する、＜５＞に記載のルリコナゾール製剤。
＜７＞＜１＞に記載のアミド誘導体の含有量の変化による、安定性の表示を有してなる、ルリコナゾールを含む医薬組成物。
＜８＞製造された医薬組成物の品質の評価において、＜１＞に記載のアミド誘導体の含有量を指標として用いている、ルリコナゾールを含む医薬組成物。
＜９＞ルリコナゾール製剤用の製剤成分の選択方法であって、
ルリコナゾールとの共存状態での高温保存下における、＜１＞に記載のアミド誘導体の生成量の多少を指標とし、該アミド誘導体の生成量が多い場合には、製剤成分として当該成分は選択せず、生成量が少ない場合には製剤成分として当該成分を選択する工程を含む、製剤成分の選択方法。
＜１０＞前記高温保存条件は、４０℃６ヶ月または６０℃３週間である、＜９＞に記載の製剤成分の選択方法。
＜１１＞ルリコナゾールを＜９＞または＜１０＞に記載の製剤成分の選択方法によって選択された製剤成分に溶解する工程を含む、ルリコナゾールを含有してなる医薬組成物の製造方法。
＜１２＞＜９＞または＜１０＞に記載の製剤成分の選択方法によって選択された製剤成分と、ルリコナゾールを含有してなる医薬組成物。
＜１３＞ルリコナゾールの製剤化検討において、４０℃又は６０℃での保存条件下で、＜１＞に記載のアミド誘導体の発生量が多かった場合、その製剤の溶剤を別の溶剤に置換し、前記と同じ保存条件下でのアミド誘導体の発生量を計測し、発生量が低かった場合には、置換に用いた溶剤を採択する工程を含む、ルリコナゾールの製剤調製方法。
【発明の効果】
【００１３】
本発明によれば、新たな類縁物質の構造を明らかにし、ルリコナゾールの安定な製剤作製のための指標を設定することができる。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
＜１＞本発明の指標物質
本発明の指標物質である、ルリコナゾールのアミド誘導体は、ルリコナゾール製剤において特定の溶剤を選択した場合に出現するルリコナゾールの類縁物質である。このルリコナゾールのアミド誘導体は、特にルリコナゾール製剤を高温条件下において保存した場合に出現するものである。
本発明の物質は、化学式（1）に表されるアミド体（[R-(E)]-α-[4-(2,4-dichlorophenyl)-1,3-dithiolan-2-ylidene]-1H-Imidazole-1-acetamid）であり、かかる化合物を製造する場合は、ルリコナゾールを銅やイリジウム、アルミナ、ハイドロキシアパタイトなどのような金属触媒の存在下、水とともに処理することにより、製造できる。又、ルリコナゾールを含水エタノール中で酸やアルカリ作用させることによっても得られる。斯くして得られた、アミド体は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーやオクタデシル修飾シリカゲルカラムクロマトグラフィーなどのクロマトグラフィや酢酸エチル・ノルマルヘキサン混液、エタノール、イソプロパノールなどからの再結晶などにより、精製され、指標物質（標準物質）として供される。指標物質としては、純度が９０％以上であることが好まし
い。
かかる成分の確認は、ＨＰＬＣにて行うことが出来る。なお、ルリコナゾールの類縁体の確認においては、ＳＥ体あるいはＺ体のような異性体の識別のためにキラル順相カラムを用いることが多いが、キラル順相カラムの溶出条件では化学式（１）の化合物は検知されにくいため、アルキルスルホン酸塩等の陽イオン補足性カウンターイオンを用いた逆相カラムを用いた条件で検討することが好ましい。この様な分析条件としては、次にあげるものが好ましく例示できる。この条件では、ＳＥ体あるいはＺ体などの主要類縁体もルリコナゾールとともに検知できる。
カラム；ＯＤＳ−２ ４．６×１５０ｍｍ、カラム温度；４０℃、移動相；０．１５％１
−ウンデカンスルホン酸ナトリウム混液（水／アセトニトリル／酢酸（１００）（５０：４９：１、ｖ／ｖ／ｖ））溶液、流速；１．０ｍＬ／ｍｉｎ．、検知；２９５ｎｍ
【００１５】
＜２＞本発明の製剤の評価方法
ルリコナゾールの製剤化において、選択した溶剤の種類によっては、４０〜６０℃の高温保存下、化学式（１）に表されるアミド体が生成する。アミド体そのものの抗真菌活性は低いことから、アミド体の発生は、製剤の活性の低下につながる。ルリコナゾールの含有量、溶剤の種類、量等にもよるが、ルリコナゾール製剤において化学式（１）に表されるアミド体は、１０質量％程度含有される可能性がある。
本発明の製剤の評価方法により、化学式（１）に表されるアミド体を指標物質として、ルリコナゾール製剤の安定性を評価することができる。製剤において、化学式（１）に表されるアミド体の発生量が多いほど、その製剤の安定性は悪いと判断することができる。斯くして、製剤の安定性を担保することが出来る。このガイドラインとなるのは、４０℃で６ヶ月の保存(加速条件)或いは６０℃で３週間(苛酷条件)において、ルリコナゾール全量に対して、アミド体の生成量が１０質量％以下であることが好ましく、５質量％以下であることがより好ましく、１質量％以下であることが更に好ましく、０．５質量％以下であることが更に好ましく、０．１質量％以下であることが最も好ましく例示できる。これは、この範囲にあれば、製剤の活性に実質的に影響を与えないからである。日本国においては、生成量が０．２質量％以下の範囲の原体関連物質は、薬事法上類縁体には分類されない。さらに、この様な化学式(１)に表される化合物の含有量を測定し、製品の評価に用いて、製品品質を保証するために用いることもできる。この様な場合、製品の品質に係わる製造工程に、化学式（１）に表される化合物の含有量を測定する作業を組み込むことが好ましい。前記製品の品質に係わる製造工程としては、例えば、ルリコナゾールを溶剤などに熔解させる工程などが好適に例示できる。また、製造された製品の保存工程に、化学式（１）に表される化合物の含有量を測定する作業を組み込むことも好ましい。
【００１６】
＜３＞本発明の製剤設計方法
本発明の化学式（１）に表されるアミド体を指標とすることにより、ルリコナゾール製剤の設計を行うことができる。
すなわち、ルリコナゾールとの共存状態での高温保存下における、化学式（１）に表されるアミド体の生成量の多少を指標とし、該アミド誘導体の生成量が多い場合には、製剤成分として当該成分は選択せず、生成量が少ない場合には製剤成分として当該成分を選択することにより、ルリコナゾール製剤の好ましい製剤成分を選択することができる。アミド誘導体の生成量の多少の基準は、目的とする製剤、使用方法等に応じて適宜設定可能である。
本発明の製剤成分の選択方法により、ルリコナゾール製剤におけるアミド体の発生には、１，３−ブタンジオールなどの多価アルコールの添加が要因として把握されている。多価アルコール以外にも、ベンジルアルコールなどの芳香族アルコール、Ｎ−メチル−２−ピロリドン等の複素環系溶剤などがアミド体を生成しうる溶剤として例示できる。調製した製剤において、かかる指標物質が、増加した場合、溶剤取り分け多価アルコールを他の溶剤に置換することにより、かかるアミド体の生成量を変えることが出来る。
前記溶剤の内、アミド体生成に働くものとしては、多価アルコールがあげられ、中でも、１，３−ブタンジオールは、その傾向が著しい。多価アルコールでも、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール等はその傾向は少ない。従って、１，３−ブタンジオールを含有する製剤でアミド体の生成が著しい場合には、これをポリエチレングリコールやポリプロピレングリコールに置換することにより、アミド体の生成を抑えることが出来る。この様な抑制のためには、ポリエチレングリコールであれば、製剤全量に対して１５〜５０質量％含有されることが好ましく、より好ましくは２０〜３５質量％含有されることが例示できる。また、ポリプロピレングリコールについては、１５〜４０質量％含有されることが好ましく、１７〜２５質量％含有されることがより好ましい。これは含有量が多すぎると、ルリコナゾールとの相溶性を損なう場合が存し、少なすぎると、アミド体の抑制効果が認められなくなるためである。この様な構成を採用することにより、アミド体の生成を抑制し、４０℃６ヶ月の加速条件下でも、６０℃３週間の苛酷条件でも、該アミド体の生成量は１０質量％以下に抑えることが出来る。
【００１７】
この様に、アミド体の生成は製剤成分の種類と量によって変動するため、安定した抗真菌活性を得るためには、経時的なアミド体の生成量を指標にし、ルリコナゾールに適する製剤か否かを的確に判別する必要があり、アミド体の生成量はかかる判別の指標として使用できる。即ち、保存による経時変化において、アミド体の生成量の多い製剤ほどルリコナゾールの製剤として適さないと判別できるし、アミド体の生成量の少ない製剤ほど、ルリコナゾールに適した製剤であると判別できる。この様な判別にアミド体を用いることが、本発明の指標物質としてのアミド体の使用といえる。この様な使用態様は、製品製剤の添付文書などに、本願発明のアミド体の類縁物質として記載と、当該アミド体の、例えば、加速条件下や苛酷条件下での含有量の変動を示し、該変動が少ないことを以て、安定である蓋然性を示すような使用態様が好ましく例示できる。この様な添付文書を有してなる医薬製剤も本発明の技術的範囲に属する。この様な、アミド体の生成挙動が製剤の安定性の指標となり、この様な指標を利用して評価することが指標物質としての使用に相当する。
【００１８】
＜４＞本発明の医薬組成物
本発明の医薬組成物における、ルリコナゾールの好ましい含有量は、０．１〜２０質量％であり、より好ましくは０．５〜１５質量％であり、更に好ましくは１〜１０質量％である。
本発明の医薬組成物としては、液剤、クリーム剤、ジェル、フォーム、噴霧剤、軟膏などの外用剤が好適に例示できる。この様な性状に調整製するためには、製剤化成分の内から、アミド体を生成しやすい成分と、アミド体の生成を抑制する成分とを鑑別して、選び出し、群に分け、少なくともアミド体を生成しやすい成分を製剤成分として用いる場合は、アミド体の生成を抑制する成分を含有せしめる様に製剤設計することが好ましく例示できる。
本発明の製剤には、本発明の製剤成分の選択方法によって選択された製剤成分と、ルリコナゾール以外に、通常医薬組成物で含有される任意の成分を含有することが出来る。かかる任意の成分としては、例えば、ワセリン、マイクロクリスタリンワックス、流動パラフィン等の炭化水素類；ジメチコン、シクロメチコンなどのシリコーン類；ゲイロウ、モクロウ等のエステル類；オリーブ油、牛脂、ヤシ油などのトリグリセライド；ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸などの非イオン界面活性剤；ラウリル硫酸ナトリウム、ＰＯＥラウリル硫酸ナトリウムなどのアニオン界面活性剤；ステアリン酸、オレイン酸、ラウリン酸、パルミチン酸、ミリスチン酸などの脂肪酸、ＢＨＴ、ＢＨＡ、トコフェロールの様な抗酸化剤；着色剤；滑沢剤；矯味・矯臭剤などが好適に例示できる。これらを常法に従って処理することにより製造できる。
【００１９】
本発明の医薬製剤又は医薬組成物は、ルリコナゾールの特性を利用し、真菌による疾病の治療又は悪化の予防に用いることが好ましい。真菌による疾病としては、水虫のような足部白癬症、カンジダ、デンプウのような体部白癬症、爪白癬のようなハードケラチン部分の白癬症が例示でき、その効果が顕著なことから、爪白癬のようなハードケラチン部分の処置に用いることが特に好ましい。本発明の医薬組成物の効果は爪に特に好適に発現されるが、通常の皮膚真菌症にも及ぶので、本発明の構成を充足する皮膚真菌症に対する医薬組成物も本発明の技術的範囲に属する。この様な皮膚真菌症としては、足白癬症や足白癬症の内、かかとなどに現れる角質増殖型の白癬症などが例示できる。上記皮膚真菌症においては、通常の薬剤が効果を奏しにくい角質増殖型の白癬症への適用が本発明の効果が著しく現れるので好ましい。
【００２０】
その使用態様は、患者の体重、年令、性別、症状等を考慮して適宜選択できるが、通常成人の場合、ルリコナゾールを１日当たり０．０１〜１ｇ投与するのが好ましい。また、真菌による疾病に通常使用されているルリコナゾールの使用量を参考にすることができる。
例えば外用剤であれば、一日に一回又は数回、疾病の箇所に適量を塗布することが例示でき、かかる処置は連日行われることが好ましい。特に、爪白癬に対しては、通常の製剤では為し得ない量の有効成分であるルリコナゾールを、爪内に移行せしめることが出来る。これにより、長期間抗真菌剤を飲用することなく、外用のみによって爪白癬を治療することが出来る。又、再発や再感染が爪白癬では大きな問題となっているが、本発明の医薬組成物を、症状鎮静後１〜２週間投与することにより、この様な再発や再感染を防ぐことができる。この様な形態で本発明の医薬組成物は予防効果を奏する。
【実施例】
【００２１】
以下に、実施例を挙げて、本発明について、更に詳細に説明を加えるが、本発明は以下の実施例に限定されるものではない。
【００２２】
＜実施例１＞
ルリコナゾール１ｋｇを１０％含水エタノール溶液に溶解し、シリカゲルを１０ｇ加えて１時間加熱乾留した。冷却後、シリカゲルを濾別し、濾液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し４６．４１ｇのアミド体粗生成物を得た。このものをエタノールから３回再結晶し、２．６ｇの精製物を得た。このものの示性値は以下の通りであった。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、ｐｐｍ）：３．６１７（ｄｄ、１Ｈ）、３．６３９（ｄｄ、１Ｈ）、５．５５４（ｄｄ、１Ｈ）、６．９９３（ｓ、１Ｈ）、７．２３１〜７．３１１（ｍ、２Ｈ）、７．４４７〜７．６６４（ｍ、３Ｈ）
ｍ．ｐ．：２３８〜２４４℃
【００２３】
＜実施例２＞
以下に示す処方に従って、ルリコナゾール製剤１を作製した。即ち、処方成分を加熱、攪拌、可溶化して、室温まで攪拌冷却し、ルリコナゾール製剤を得た。このルリコナゾール製剤を６０℃３週間の温度条件で保存し、生成した類縁体をＨＰＬＣ法にて確認したところ、ルリコナゾールのピーク以外に、３つのピークが確認された。このピークに相当する化合物をカラムクロマトグラフィーで精製し、ＮＭＲ及び質量分析にて構造を決定した。ＳＥ体、Ｚ体と共にアミド体も安定性の判定に考慮すべき指標であった。即ち、このことより、系によってはアミド体が重要な類縁物質となることが判る。
ＨＰＬＣ条件：カラム；Ｉｎｅｒｔｓｉｌ ＯＤＳ−２ ４．６×１５０ｍｍ、カラム温度；４０℃、移動相；０．１５％１−ウンデカンスルホン酸ナトリウム混液（水／アセトニトリル／酢酸（１００）（５０：４９：１、ｖ／ｖ／ｖ））溶液、流速；１．０ｍＬ／ｍｉｎ．、検知；２９５ｎｍ
【００２４】
【表１】
0005460797.tif 000005
【００２５】
【化４】
0005460797.tif 000006
【００２６】
【化５】
0005460797.tif 000007
【００２７】
＜実施例３＞
下記に示す処方に従って、実施例２と同様にルリコナゾール製剤２〜４を作製し、６０℃３週間の条件で保存試験を行い、生成したアミド体の量をＨＰＬＣで定量した。結果を表２に示す。これより、溶剤の種類により、アミド体の生成量が著しく異なり、これを指標とすることにより、製剤の安定性が推定、判別することが出来ることが判る。即ち、ア
ミド体は製剤設計上の重要な指標物質となることが判る。斯くの如くに、アミド体を安定性の指標として、加速、苛酷の条件下でアミド体が生成しにくい条件を洗い出すことにより、安定な製剤が設計できることが判る。また、製剤中の溶剤成分がアミド体生成の要因であることも判る。従って、経時でのアミド体生成を促進しない、抑制する溶剤を選択することにより、安定性の高い製剤が出来ることが判る。また、この結果より、製剤化により、６０℃で３週間のような加速或いは苛酷条件下でアミド体を１質量％以下、より好ましくは０．５質量％以下、更に好ましくは０．１質量％以下に抑制しうることも明白であり、この様な指標をクリアすることにより安定な製剤が設計しうることも判る。また、ベンジルアルコール、Ｎ−メチル−２−ピロリドン等の溶剤がアミド体生成の危険因子となっていることも判る。
【００２８】
【表２】
0005460797.tif 000008
【００２９】
＜実施例４＞
実施例２、３と同様に、製剤５、６を作製した。これらの６０℃３週間保存でのアミド体も同様に測定した。結果は、表３に示す。これより、１，３−ブタンジオールはアミド体生成の要因になっていることが判る。この様に、安定化阻害要因を鑑別する指標としてもアミド体は使用できることが判る。ポリプロピレングリコールは、１，３−ブタンジオールと比べて、アミド体生成の促進効果は低いと考えられる。
【００３０】
【表３】
0005460797.tif 000009
【００３１】
＜実施例５＞
以下に示す処方に従って、製剤７を作製した。このものも６０℃３週間の保存条件でアミド体の生成を抑制していることが判る。これはポリエチレングリコール４００の添加の影響があるものと考えられる。これより、ポリエチレングリコールは、１，３−ブタンジオールと比べて、アミド体生成の促進効果は低いと考えられる。斯くの如くに、添加物の添加効果を評価する指標としてアミド体は使用できることが明確になった。
【００３２】
【表４】
0005460797.tif 000010
【産業上の利用可能性】
【００３３】
本発明は、ルリコナゾールの製剤設計、製剤評価等に応用できる。
【要約】
【課題】ルリコナゾール製剤において、選択する溶剤の種類によって出現する、ＳＥ体あるいはＺ体とは異なる類縁物質を特定し、安定な製剤作成のための指標を設定する。
【解決手段】ルリコナゾールのアミド誘導体。
【選択図】なし