(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
加水分解により変化しやすいポリマー主鎖を有してなるポリマーであって、
前記ポリマーが次式
【化１】
0005421018.tif 000020
で示される構造を持ち、ここでＲ９は
【化２】
0005421018.tif 000021
および
【化３】
0005421018.tif 000022
からなる群から選択された構造を持ち、
Ｒ12が次式
【化４】
0005421018.tif 000023
および
【化５】
0005421018.tif 000024
からなる群から選択された構造を持ち、
Ｒ1は炭素数１８までの直鎖及び分岐のアルキル及びアルキルアリール基からなる群から選択されるものであるが、但し、Ｒ1はベンジル基又は水素化分解によって除去される基ではなく、
Ｒ2は水素又はベンジル基であり、
各Ｒ7はそれぞれ独立に炭素数４までのアルキレン基であり、
Ａは次式
【化６】
0005421018.tif 000025
及び
【化７】
0005421018.tif 000026
からなる群から選択されてなり、ここでＲ8は、炭素数１８までの飽和及び不飽和、置換及び未置換のアルキレン、アリーレン及びアルキルアリーレン基からなる群から選択されてなり、
ａ，ｂ，ｃ及びｄがそれぞれ独立に０、１又は２であり、
ｋは５乃至３，０００であり、
ｘ及びｆはそれぞれ独立に０から１未満の間で変動し、
ｘが０．０１乃至０．９９であるポリマー。
【請求項２】
加水分解により変化しやすいポリマー主鎖を有してなるポリマーであって、
前記ポリマーが次式
【化８】
0005421018.tif 000027
で示される構造を持ち、ここでＲ９は
【化９】
0005421018.tif 000028
および
【化１０】
0005421018.tif 000029
からなる群から選択された構造を持ち、
Ｒ12が次式
【化１１】
0005421018.tif 000030
および
【化１２】
0005421018.tif 000031
からなる群から選択された構造を持ち、
Ｒ1は炭素数１８までの直鎖及び分岐のアルキル及びアルキルアリール基からなる群から選択されるものであるが、但し、Ｒ1はベンジル基又は水素化分解によって除去される基ではなく、
Ｒ2は水素であり、
各Ｒ7はそれぞれ独立に炭素数４までのアルキレン基であり、
Ａは次式
【化１３】
0005421018.tif 000032
及び
【化１４】
0005421018.tif 000033
からなる群から選択されてなり、ここでＲ8は、炭素数１８までの飽和及び不飽和、置換及び未置換のアルキレン、アリーレン及びアルキルアリーレン基からなる群から選択されてなり、
ａ，ｂ，ｃ及びｄがそれぞれ独立に０、１又は２であり、
ｋは５乃至３，０００であり、
ｘ及びｆが共に０（ゼロ）であるポリマー。
【請求項３】
ｘが０（ゼロ）より大きく、Ｒ2が水素である請求項１に記載のポリマー。
【請求項４】
ｘが０（ゼロ）より大きく、Ｒ9が次式
【化１５】
0005421018.tif 000034
で示される構造を持ち、Ｒ12が次式
【化１６】
0005421018.tif 000035
で示される構造を持ち、ここでａ及びｃは２、ｂ及びｄは１である請求項１に記
載のポリマー。
【請求項５】
ｘが０．５乃至０．７５である請求項１に記載のポリマー。
【請求項６】
ｘが０．５乃至０．９である請求項１に記載のポリマー。
【請求項７】
ｘが０．６乃至０．８である請求項１に記載のポリマー。
【請求項８】
ｘが０．８未満である請求項１に記載のポリマー。
【請求項９】
Ｒ1が、エチル、ブチル、ヘキシル及びオクチル基からなる群から選択される請求項１または２に記載のポリマー。
【請求項１０】
ｘが０（ゼロ）より大きく、Ｒ2がベンジル基である請求項１に記載のポリマー。
【請求項１１】
ｆが０（ゼロ）より大きい請求項１に記載のポリマー。
【請求項１２】
各Ｒ7基がエチレンである請求項１１に記載のポリマー。
【請求項１３】
ｋが２０乃至２００である請求項１１に記載のポリマー。
【請求項１４】
ｆが０．０５乃至０．９５の間で変動する請求項１１に記載のポリマー。
【請求項１５】
請求項１または２に記載のポリマーを含んでなる移植可能な医療装置。
【請求項１６】
前記装置の表面が前記ポリマーで被覆されてなる請求項１５に記載の移植可能な医療装置。
【請求項１７】
前記ポリマーと共に生物学的又は薬学的に活性な化合物を含んでなり、前記活性な化合物が治療学的に有効な部位特異性又は全身性の薬物送達を行うに十分な量で存在してなる請求項１５に記載の移植可能な医療装置。
【請求項１８】
前記生物学的又は薬学的に活性な化合物が前記ポリマーに共有結合してなる請求項１７に記載の移植可能な医療装置。
【請求項１９】
本質的に請求項１１に記載のポリマーからなるシートの形態をとり、外科的癒着防止用バリアとして利用される移植可能な医療装置。
【請求項２０】
請求項１または２に記載のポリマーで物理的に被覆された生物学的又は薬学的に活性な薬剤を含む制御された薬物送達システム。
【請求項２１】
生物学的又は薬学的に活性な薬剤と物理的に混合されてなる請求項１または２に記載のポリマーを含む制御された薬物送達システム。
【請求項２２】
請求項１または２に記載のポリマーから形成されるポリマーマトリックス中に物理的に包埋又は分散されてなる生物学的又は薬学的に活性な薬剤を含む制御された薬物送達システム。
【請求項２３】
Ａが次式
【化１７】
0005421018.tif 000036
で示される場合のポリカーボネートからなる請求項１または２に記載のポリマー。
【請求項２４】
Ａが次式
【化１８】
0005421018.tif 000037
で示され、ここでＲ8は炭素数２乃至１２の飽和及び不飽和、置換及び未置換のアルキレン、アリーレン及びアルキルアリーレン基からなる群から選択されてなる場合のポリアリーレートからなる請求項１または２に記載のポリマー。
【請求項２５】
Ｒ8が次式−ＣＨ2−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨ＝ＣＨ−、及び（−ＣＨ2−）zからなる群から選択されたものであって、但しｚは２以上８以下の整数である請求項２４に記載のポリアリーレート。
【請求項２６】
Ｒ8が炭素数６乃至１２の置換及び未置換のアリーレン及びアルキルアリーレン基からなる群から選択されてなる請求項２４に記載のポリアリーレート。
【請求項２７】
Ｒ8がフェニレン基である請求項２４に記載のポリアリーレート。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の説明）
この出願は、Ｊｏａｃｈｉｍ  Ｂ．Ｋｏｈｎ、Ｄｕｒｇａｄａｓ  Ｂｏｌｉｋａｌ、Ｇｅｏｒｇｅ  Ｌ．Ｂｒｏｄｅ、Ｓｙｌｖｉｅ  Ｉ．Ｅｒｔｅｌ、Ｓｈｕｉｙｕｎ  Ｇｕａｎ及びＪｏｈｎ  Ｋｅｍｎｉｔｚｅｒらによる、“Ｂｉｏｇｒａｄａｂｌｅ，Ａｎｉｏｎｉｃ  Ｐｏｌｙｍｅｒｓ  Ｄｅｒｉｖｅｄ  ｆｒｏｍ
ｔｈｅ  Ａｍｉｎｏ  Ａｃｉｄ  Ｌ−Ｔｙｒｏｓｉｎｅ（アミノ酸Ｌチロシンから誘導された生分解性アニオン系ポリマー）”と題された１９９７年１１月７日出願の米国仮特許出願第６０／０６４，６５６号の恩典を請求するものであり、該特許の開示をここに参考資料として採用する。
【０００２】
（政府の実施権）
合衆国政府はこの発明に関しペイドアップライセンス（ｐａｉｄ−ｕｐ  ｌｉｃｅｎｓｅ）並びに限定された状況における権利を有しており、国立衛生研究所（ＮＩＨ）によって授与された付与番号ＧＭ−３９４５５号及びＧＭ−４９８４９号の条項によって定められるところの穏当な条件における実施許諾を他者に与えることを特許権所有者に対し要求することができるものである。
【背景技術】
【０００３】
（発明の背景）
本発明は、カルボン酸基を側鎖に持つ生分解性アニオン系ポリカーボネート及びポリアリーレートに関し、並びにそれらとポリアルキレンオキシドとのブロックコポリマーに関する。更に本発明は、カルボン酸エステル基を側鎖に持つ前記ポリマーの化学種に関し、より詳細には側鎖ベンジルエステル基、並びに、パラジウム（Ｐｄ）触媒存在下におけるベンジルエステルの水素化分解により側鎖カルボン酸基を形成させるための前記ベンジルエステル基の選択的除去に関する。更に本発明は、ベンジルカルボキシレート基を側鎖に持つチロシン誘導型ジフェノールモノマーからなるホモポリマー及びコポリマーであるポリカーボネート、ポリアリーレート、並びにそれらとポリアルキレンオキシドとのブロックコポリマーに関する。
【０００４】
ジフェノールはポリカーボネート、ポリイミノカーボネート、ポリアリーレート、ポリウレタン等の出発原料モノマーである。同一所有権者による米国特許第５，０９９，０６０号及び第５，１９８，５０７号は、ポリカーボネート及びポリイミノカーボネートの重合に有用なアミノ酸誘導型ジフェノール化合物を開示している。得られるポリマーは、一般に分解性ポリマーとして、特には医学用途における生体組織適合型生分解性材料として有用である。この最終用途に対する上記ポリマーの適合性は、天然アミノ酸であるＬ−チロシンから誘導されたジフェノールから該ポリマーを重合することに拠るものである。米国特許第５，０９９，０６０号及び第５，１９８，５０７号の開示を、ここに参考資料として採用する。上記公知のポリマーは、構造用移植片としての用途に最適な強靭で水不溶性の材料である。
【０００５】
前記Ｌ−チロシン誘導型ジフェノールモノマーは、同一所有権者による米国特許第５，２１６，１１５号に記載の如くポリアリーレートの合成、並びに、同一所有権者による米国特許第５，６５８，９９５号に記載の如く前記ポリカーボネート及びポリアリーレートのポリアルキレンオキシドブロックコポリマーの合成にも使用されている。米国特許第５，２１６，１１５号及び第５，６５８，９９５号の開示をここに参考資料として採用する。
【０００６】
ポリカーボネート、ポリアリーレート及びそれらのポリアルキレンオキシドブロックコポリマーは、遊離カルボン酸基を持つモノマーから従来の溶液法によっては調製できない。したがって、ポリマー生成後ポリマー主鎖の著しい分解を伴わずに切り離すことのできる除去可能な保護基を選択的に取り込むことが必要となる。保護基は、遊離カルボン酸基と（ｉ）ポリカーボネートの調製に使用されたホスゲン及び（ｉｉ）ポリアリーレートの調製に使用されたカルボジイミド剤との交差反応を防ぐために必要とされる。
【０００７】
生成ポリマーが保護されたカルボン酸基を持つ場合、分解速度が遅いことと、疎水性が大きなことからその用途が制限される。エステル保護基がジフェノールのカルボン酸側鎖から除去されてなる遊離酸型のポリマーは、疎水性が小さく、したがって幾分向上した分解速度を示すことが予測される。
【０００８】
チロシン誘導型ジフェノールモノマーから調製されたポリカーボネート、ポリアリーレート及びそれらのポリアルキレンオキシドブロックコポリマーにおいて、主鎖は、水性媒体（酸性、中性又は塩基性）中で分解するように設計された結合を含んでなる。したがって、カルボン酸保護基の選択的除去が課題となっている。ポリアリーレート及びそのポリアルキレンオキシドブロックコポリマーに関しては、ポリマー主鎖の完全な分解を伴わずして従来の加水分解法によりエステル保護基を取り除くことはできない。ポリカーボネート及びそのポリアルキレンオキシドコポリマーに関しては、ポリマー主鎖におけるかなりの程度の分解を伴わずして従来の加水分解法によりエステル保護基を取り除くことはできない。側鎖基が嵩高くなるにつれて側鎖エステル基の切断が（主鎖切断に比べて）遅くなるので、メチル及びエチルエステル側鎖を対象とする従来加水分解では、顕著な分子量低下を伴い、塩基性又は酸性環境下におけるポリカーボネートの加水分解により嵩高いエステル側鎖を取り除こうとすると、結局ポリマー全体が分解し、回収されるのはオリゴマー種のみとなる。このように、ポリカーボネート及びそのポリアルキレンオキシドブロックコポリマーに対して従来加水分解を施すことは、メチル又はエチルエステル側鎖を対象とする場合にはかろうじて効果があるが、嵩高い側鎖の除去に関しては全く不適当である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
現在検討されている幾つかの課題は、上記ポリマー系に遊離カルボン酸基を組み込むことにより対処可能である。第一に、ポリマー表面上の遊離カルボン酸基の存在は、選択された側鎖の化学的付着、生物学的活性分子の付着、あるいは薬剤成分の付着による表面特性の変更を可能にするものである。第二に、遊離カルボン酸基の存在自体が、ポリマー表面上への細胞の付着、成長及び移動に対する強力な調節因子となる。この点は、細胞の付着、拡散及び増殖の正確な制御が組織工学的移植を成功へ導く鍵となる組織工学分野で使用される医療用移植材料の設計において特に重要である。
【００１０】
ここに、設計因子として、顕著な主鎖の分解を伴わず、各モノマー単位に側鎖カルボン酸基を好適に形成することを含んでなる分解可能な生体適合型ポリマー系が目的とされる。更には、ポリマー組成をわずかに変更することによりポリマー分解速度を制御することも目的とされる。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
（発明の要旨）
本発明は上記目的を達成するものである。ポリマーバルク（ｐｏｌｙｍｅｒ  ｂｕｌｋ；ポリマーが占める空間）内にカルボン酸基側鎖を組み入れることにより、生体内（ｉｎ
ｖｉｖｏ）においても生体外（ｉｎ  ｖｉｔｒｏ）においてもポリマー主鎖の分解及び吸収速度に関し、これまで認識されていなかった劇的な加速効果が得られる。このように
本発明は、ポリマー主鎖沿いに存在しうるカルボン酸側鎖の割合を単に調整することにより、移植後約５時間から３年に至る期間で完全に吸収するロッド状装置を形成しうる脅威的な程度まで分解及び吸収の速度を調節することを可能にするものである。
【００１２】
本発明は、主鎖の切断を伴うことなくポリマー表面上に側鎖カルボン酸基を形成することを可能にするものである。この点は、ポリマー表面に化学反応性付着部位を形成するためにポリマー主鎖の切断（分子量及び物理的強度の低下を伴う）を余儀なくされるポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリカプロラクトンその他のような従来使用されてきた医療用ポリマーとの重要な相違点である。このように、本発明は、上記ポリマー系、具体的にはポリカーボネート、ポリアリーレート及びそれら各々のポリアルキレンオキシドコポリマーの汎用性及び有用性を著しく向上させるものである。
【００１３】
このように、側鎖カルボン酸基のエステルがポリマー主鎖から選択的に取り除かれてなる、新規ポリマー材料を調製する新規方法が見出された。生成するポリマーは、それらのモノマー繰り返しサブユニットの全部又は一部に側鎖カルボン酸基を含んでなる。側鎖カルボン酸基は該ポリマーの親水性を向上させるものであり、その結果予期せぬ有用な新規特性が得られる。側鎖カルボン酸基を持つポリカーボネート、ポリアリーレート、及びそれらのポリアルキレンオキシドブロックコポリマーが調製された。
【００１４】
特に、ポリマー側鎖カルボン酸基のベンジルエステルが、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）溶媒、あるいはＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）及びＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）のような類似溶媒中におけるパラジウム触媒存在下の水素化分解により選択的に除去され、側鎖カルボン酸基が形成することが発見された。この反応はモノマー又は低分子量化合物からのベンジルエステル除去に関して文献中に多くの記載があるが、生分解性ポリカーボネート及びポリアリーレートからベンジルエステル基を選択的に除去しようとする本出願に係る試みは、これまで知られていなかった。側鎖ベンジルカルボキシレート基を持つモノマー繰り返しサブユニットと、他のアルキル又はアルキルアリールカルボキシレート基を持つモノマー繰り返しサブユニットとのポリマー内モル比を変化させることにより、ベンジルカルボキシレート基の選択的除去完了後における側鎖カルボン酸基を持つモノマー繰り返しサブユニットのポリマー内モル比を変化させることができる。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
【図１】図１は、体外の（ｉｎ  ｖｉｔｒｏ）生理的条件下におけるポリ０．５ＤＴ−０．５ＤＴＥカーボネート（●）、ポリＤＴカーボネート（■）及びポリＤＴＥカーボネート（□）ポリマー組成に関し、百分率で表した質量維持率と時間との関係を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
したがって、本発明の一面によれば、次の式Ｉで定義されるモノマー繰り返しサブユニットを有するポリマーが提供される。
【００１７】
【化１】
0005421018.tif 000002
【００１８】
式Ｉ
式Ｉはジフェノール単位を示しており、式中Ｒ9は炭素数１８までのアルキル
、アリール又はアルキルアリール基であるが、但しその構造中にカルボン酸基又はそのベンジルエステルを含むものである。またＲ9は、窒素及び酸素のような
炭素以外の原子を含んでいてもよい。とりわけＲ9は天然アミノ酸チロシン、桂
皮酸又は３−４−ヒドロキシフェニルプロピオン酸の誘導体に関連する構造を持つものとすることができる。その場合、Ｒ9は式ＩＩ及びＩＩＩで示される特定
の構造を持つ。
【００１９】
【化２】
0005421018.tif 000003
【００２０】
式ＩＩ
【００２１】
【化３】
0005421018.tif 000004
【００２２】
式ＩＩＩ
式ＩＩ及びＩＩＩにおける示数ａ及びｂは、それぞれ独立に０、１又は２をとりうる。Ｒ2は水素又はベンジル基である。
【００２３】
ポリマーにおける第二のジフェノール型サブユニットは式ＩＶで定義される。この第二のジフェノール型サブユニットにおいて、Ｒ12はカルボン酸エステル基で置換されたアルキル、アリール又はアルキルアリール基であり、該エステルは、炭素数１８までの直鎖及び分岐状のアルキル及びアルキルアリールエステル、並びにポリマーに共有結合してなる生物学的及び薬学的に活性な化合物のエステル誘導体から選択されるが、但し該エステル基はベンジル基又は水素化分解によって切断される可能性のある他の化学成分ではない。Ｒ12は窒素及び酸素のような炭素以外の原子を含むものであってよい。とりわけＲ12は、天然アミノ酸チロシン、桂皮酸又は３−４−ヒドロキシフェニルプロピオン酸の誘導体に関連する構造を持つものとすることができる。
【００２４】
【化４】
0005421018.tif 000005
【００２５】
式ＩＶ
チロシン、３−４−ヒドロキシフェニルプロピオン酸及び桂皮酸の誘導体に関し、Ｒ12は式Ｖ及びＶＩに示される特定の構造をとる。
【００２６】
【化５】
0005421018.tif 000006
【００２７】
式Ｖ
【００２８】
【化６】
0005421018.tif 000007
【００２９】
式ＶＩ
示数ｃ及びｄはそれぞれ０、１又は２をとりうる。Ｒ1は、炭素数１８までの
直鎖及び分岐状のアルキル及びアルキルアリール基、並びにジフェノールに共有結合してなる生物学的に活性な化合物のエステル誘導体から選択されるが、但しＲ1はベンジル基
ではない。
【００３０】
この発明に係る幾つかのポリマーは、式ＶＩＩで定義されるポリアルキレンオキシドブロックも含んでなる。式ＶＩＩにおいて、Ｒ7はそれぞれ独立に炭素数
４までのアルキレン基であり、ｋは約５乃至３，０００の間にある。
−Ｏ−Ｒ7−（Ｏ−Ｒ7）k          式ＶＩＩ
記号「Ａ」で示される結合は
【００３１】
【化７】
0005421018.tif 000008
【００３２】
又は
【００３３】
【化８】
0005421018.tif 000009
【００３４】
のいずれかで定義され、ここでＲ8は炭素数１８までの飽和及び不飽和、置換及び未置換
のアルキル、アリール及びアルキルアリール基である。したがって、本発明によるポリマーは、式ＶＩＩＩの構造を有してなる。
【００３５】
【化９】
0005421018.tif 000010
【００３６】
式ＶＩＩＩ
式ＶＩＩＩにおいて、ｘ及びｆは、各種サブユニットのモル比である。ｘ及びｆは０乃至０．９９の値をとりうる。式ＶＩＩＩの表示は略式であり、式ＶＩＩＩによって表示されるポリマー構造は、ポリマー主鎖において異なるサブユニットが任意の順序で出現する真のランダムコポリマーであるものとする。式ＶＩＩＩは、Ａが
【００３７】
【化１０】
0005421018.tif 000011
【００３８】
であるとき、ポリカーボネートの一般的な化学式を示すものであり、Ａが
【００３９】
【化１１】
0005421018.tif 000012
【００４０】
であるとき、ポリアリーレートの一般的な化学式を示すものである。更に、幾つかの限られた場合において、ｘ＝０のとき、ポリマーはベンジルエステル側鎖のみを含んでなり、このベンジルエステル側鎖は、以下に記載する水素化分解の後、各ジフェノール繰り返し単位に側鎖カルボン酸基を与えるものである。ｘが０より大きく１より小さい任意の分数（小数）である場合、規定比のベンジルエステル及び非ベンジルエステル側鎖を含むコポリマーが得られる。水素化分解後、規定比のカルボン酸基を側鎖として含むコポリマーが得られる。
【００４１】
ｆ＝０である場合、ポリマーはポリアルキレンオキシドブロックを全く含まない。ポリマー主鎖内にポリアルキレンオキシドブロックが現れる頻度は、ｆ値が大きくなるにつれて増加する。
【００４２】
本発明の他の一面によれば、Ｒ9がベンジル基で保護された側鎖カルボン酸基
を有してなる式ＶＩＩＩの構造を持つポリマーの反応混合物を、ＤＭＦ、ＤＭＡ及びＮＭＰから選択された一又は複数の溶媒で本質的に構成される無水反応溶媒中で調製し、水素化分解によりベンジルエステル基が選択的に除去されるように該反応混合物を水素源の存在下でパラジウム触媒と接触させることによる、先に定義したポリマーを調製する方法が提供される。
【００４３】
本発明における水素化分解によるベンジル基の除去は、ベンジルエステル保護基が存在
する場合のポリカーボネート、ポリアリーレート及びそれらのポリアルキレンオキシドブロックコポリマーにおいて好適に実施された。ポリマーは式Ｉで示される第一の繰り返しサブユニットを持つホモポリマーであってもよく、式Ｉで示される第一の繰り返しサブユニットと式ＩＶで示される第二の繰り返しサブユニットとからなるコポリマーであってもよい。またポリマーは式Ｖで定義されるポリアルキレンオキシドブロックを含んでいてもよく、結合Ａは
【００４４】
【化１２】
0005421018.tif 000013
【００４５】
であっても
【００４６】
【化１３】
0005421018.tif 000014
【００４７】
であってもよく、但し、Ｒ8は、炭素数１８までの飽和及び不飽和、置換及び未
置換のアルキル、アリール及びアルキルアリール基から選択される。
本発明は、純粋なＤＭＦ、ＤＭＡ又はＮＭＰが反応溶媒として不可欠であるという事実の発見を含んでいる。塩化メチレン、メタノール、あるいは塩化メチレン、メタノール及びＤＭＦを種々の比率で含んでなる混合溶媒においては一切の反応が観測されないことは予想外の驚くべき結果であった。もう一つの予想外の結果は、反応媒体が無水性でなければならないことと、水素化分解反応において全てのベンジルエステル基を完全に除去するためには溶媒が乾燥している必要があることであった。本発明による好適な方法において、パラジウム触媒は硫酸バリウムに担持されたパラジウムである。この触媒は、回収可能且つ再利用可能であり、したがって水素化分解のコストを大幅に削減できる。
【００４８】
また本発明による好適な方法は、水素源としての水素ガスと共に転移水素化分解剤（ｔｒａｎｓｆｅｒ  ｈｙｄｒｏｇｅｎｏｌｙｓｉｓ  ｒｅａｇｅｎｔ）として１，４−シクロヘキサジエンを使用するものである。雰囲気圧において、１，４−シクロヘキサジエンと水素ガスとの混合体に反応混合物を晒すことにより水素化分解を加速しうることが予想外に発見された。所望により、ＰＡＲＲ水素化分解装置により高圧で反応を実施することも可能である。高圧条件下においては、全てのベンジルエステル基をポリマーから完全に除去するための１，４−シクロヘキサジエンの添加は不要である。
【００４９】
本発明のベンジルカルボキシレートポリカーボネートホモポリマー及びコポリマーは、側鎖カルボン酸基を有するポリカーボネートの調製に有用な、容易に想到しえない新規な中間化合物である。同様に、本発明のベンジルカルボキシレートポリカーボネートホモポリマー及びコポリマーは、側鎖カルボン酸基を有するポリアリーレートの調製に有用な、容易に想到しえない新規な中間化合物である。
【００５０】
側鎖カルボン酸基を有してなる本発明のポリマーは、生体適合型生分解性ポリマーに対する要求を満足するものである。したがって本発明は、側鎖カルボン酸基を有してなる本発明のポリマーを含んでなる移植可能な医療装置を包含するものでもある。本発明の一態様において、ポリマーは、Ｊ．Ｂｉｏｍａｔｅｒ．Ｒｅｓ．２９号第８１１乃至８２１頁
（１９９５年発行）におけるＧｕｔｏｗｓｋａらの記載、並びにＪ．Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ６号第２９７乃至３０５頁（１９８７年発行）におけるＨｏｆｆｍａｎの記載のように、効果的な部位特異性又は全身性の薬物送達に十分量の生物学的又は薬学的に活性な化合物と併用される。生物学的又は薬学的に活性な化合物は、物理的に混合され、ポリマーマトリックス中に包埋又は分散される。本発明の別態様において、ポリマーは、Ｍａｔ．Ｒｅｓ．Ｓｏｃ．Ｓｙｍｐ．Ｐｒｏｃ．２９２号第２５３乃至２６４頁（１９９３年発行）におけるＵｒｒｙらの記載のように、外科的癒着を防ぐバリアとしての用途において、露出した損傷組織に展着された皮膜若しくはシートの形態をとる。
【００５１】
本発明の他の一面は、本発明のポリマーと併せて治療学的有効量の生物学的又は薬学的に活性な化合物を含んでなる移植可能な薬物送達装置をその必要がある患者の体内に移植することによる部位特異性又は全身性の薬物送達方法を提供するものである。本発明の更に別の一面は、損傷組織間にバリアとして本発明のポリマーからなる皮膜又はシートを挿入することにより損傷組織間の癒着の形成を防止する方法を提供するものである。
【００５２】
上記のように、生物学的及び薬学的に活性な化合物の誘導体、例えば薬物等を、側鎖カルボン酸との共有結合によって、ポリマー主鎖に付着させることが可能である。これは、薬物とポリマー主鎖との間の共有結合を水素化分解することにより生物学的又は薬学的に活性な化合物に徐放性を与えることとなる。
【００５３】
加えて、本発明におけるポリマーの側鎖カルボン酸基は、ポリマーにｐＨ依存性溶解速度を付与するものである。これは、薬物のような生物学的及び薬学的に活性な化合物が、胃の酸性環境において分解することを防ぐための胃腸内薬物放出キャリアにおける被覆としての更なるポリマー利用を可能にするものである。比較的高濃度の側鎖カルボン酸基を持つ本発明のコポリマーは、酸性環境において安定で水に不溶であるが、中性又は塩基性環境に晒されると急速に溶解又は分解する。一方、エステルに対する酸の割合が小さなコポリマーは、相対的に疎水性が大きく、塩基性又は酸性環境いずれにおいても急速な分解又は吸収を起こさない。したがって、本発明の他の一面は、生物学的又は薬学的に活性な薬剤が、本発明のポリマーによって物理的に被覆されてなる制御された薬物送達システムを提供するものである。
【００５４】
側鎖カルボン酸基を有するチロシン誘導型ジフェノール化合物から調製されたポリマーは、相対的に親水性が大きい。したがって、カルボン酸基を持つ本発明のポリマーは、生理的条件下で、従来公知のポリカーボネート及びポリアリーレートよりも容易に吸収可能となる。本発明のポリマーは、相対的に親水性が大きいので、吸水性が高く、カルボン酸基を持つモノマーサブユニットが支配的な場合、水性媒体への溶解性が相対的に大きい。側鎖カルボン酸基を持つモノマー繰り返しサブユニットが支配的ではない場合、ポリマーは水性媒体中に徐々に溶解し、徐々に分解する。溶解又は分解速度はｐＨに大きく依存する。
【００５５】
上記の通り、本発明のポリマーにおける側鎖カルボン酸基は、ポリマー表面における細胞の付着、成長及び移動を調節する機能を有する。したがって、本発明の更に別の一面によれば、生活細胞、組織又は生活細胞を含んでなる生物学的流体を、側鎖カルボン酸基を持つ本発明のポリマーに接触させることにより、ポリマー表面上への細胞の付着、移動及び増殖を調節する方法が提供される。共重合度すなわち側鎖エステルに対する側鎖カルボン酸基の割合を減少させて、細胞の付着、移動及び増殖を促進するポリマーを提供することが可能であり、付着、移動及び増殖を抑制するポリマーに関しても同様である。
【００５６】
発明の原理及び現段階において該原理の実施に最適と見なされる形態を開示してなる以下の好適な態様についての詳細な説明及び請求の範囲を参照することにより、本発明につ
いての理解が更に高まり、他の多くの企図された利点も容易に理解することができる。
【００５７】
（好適な態様の詳細な説明）
本発明の方法は、モノマーサブユニットの全部又は一部に側鎖カルボン酸基を有してなるポリカーボネート及びポリアリーレート並びにそれらのポリアルキレンオキシドブロックコポリマーを提供するものである。側鎖カルボン酸基を持つポリマーは、対応する側鎖ベンジルカルボキシレート基を持つ出発原料ポリマーの水素化分解によって調製される。ベンジルカルボキシレートポリマーである出発原料は、ベンジルエステルで保護された側鎖カルボン酸基を有するジフェノール化合物を単独又は他のエステルで保護されたカルボン酸基を持つジフェノール化合物と共に重合して得られる。特に、ベンジルカルボキシレートジフェノールは式Ｉａの構造を持つ。
【００５８】
【化１４】
0005421018.tif 000015
【００５９】
上式中、Ｒ9は、構造の一部にベンジルエステル保護されたカルボン酸基を含ん
でなる種に限定される以外は、式Ｉに関して既に記載した通りである。ベンジルカルボキシレートジフェノールは、好ましくは式ＩａにおいてＲ9が式ＩＩ又は
式ＩＩＩの構造を持ち、このときＲ2はベンジル基である。中でも好適なジフェ
ノールは、Ｒ9が式ＩＩにおいてａ及びｂがそれぞれ１又は２である構造を持つ化合物で
ある。最も好適には、ａは２、ｂは１である。これら最も好適な化合物は、脱アミノチロシルチロシンアルキル又はアルキルアリールエステルとして知られるチロシンジペプチド類似化合物である。この好適な基において、ジフェノールはＮ末端アミノ基が除去されたチロシルチロシンジペプチドの誘導体と見なすことができる。
【００６０】
他のエステルで保護されたカルボン酸基を持つジフェノール化合物は、式ＩＶａの構造を持つ。
【００６１】
【化１５】
0005421018.tif 000016
【００６２】
上式中、Ｒ12は式ＩＶに関して既に記載された通りである。Ｒ12は好ましくは式Ｖ又は式ＶＩの構造を持つ。更に好ましくは、Ｒ12は式Ｖにおいてｃ及びｄが好ましくはそれぞれ１又は２である構造を持つ。最も好ましくは、ｃは２であり、ｄは１である。
【００６３】
ジフェノールモノマーを調製する方法は、同一所有権者による米国特許第５，５８７，５０７号及び５，６７０，６０２号に開示されており、ここに両者を参考資料として採用する。好適な脱アミノチロシルチロシンエステルは、エチル、ブチル、ヘキシル、オクチル及びベンジルエステルである。本発明においては、例えば脱アミノチロシルチロシンエチルエステルをＤＴＥと称し、脱アミノチロシルチロシンベンジルエステルをＤＴＢｎと称する。また本発明において、脱アミノチロシルチロシン遊離酸はＤＴと称する。
【００６４】
本発明のポリマーは、対応するベンジルカルボキシレートホモポリマーの水素化分解により調製された、側鎖カルボン酸基を各モノマーサブユニットが有してなるホモポリマー
とすることができる。また側鎖カルボン酸エステル基を持つジフェノールモノマーと側鎖カルボン酸基を持つジフェノールモノマーとのコポリマーを、ベンジルエステルモノマーとベンジルカルボキシレート以外の側鎖エステルを持つモノマーとの対応コポリマーの水素化分解により、ポリマーの基本主鎖構造中に取り込むことも可能である。
【００６５】
このように、例えばポリＤＴカーボネートは、ポリＤＴＢｎカーボネートの水素化分解により調製され、ポリＤＴ−ＤＴＥカーボネートコポリマーは、ポリＤＴＢｎ−ＤＴＥカーボネートコポリマーの水素化分解により調製される。したがって、ポリマー内において、側鎖アルキル及びアルキルアリールエステル基を持るモノマーサブユニットと側鎖カルボン酸基を持つモノマーサブユニットとのモル比を変化させることが可能である。
【００６６】
本発明によるポリマーは、側鎖カルボン酸基を持つ繰り返し単位からなるホモポリマーを含む。このようなホモポリマーは、式ＶＩＩＩにおいてｘ及びｆが共に０であり、Ｒ9
が側鎖カルボン酸基を持つ種に限定される以外は式Ｉに関して
既に記載した通りの構造を持つ。該ホモポリマーは、式ＶＩＩＩにおいてｘ及びｆが共に０であり、Ｒ9が側鎖ベンジルカルボキシレート基を持つ種に限定され
る以外は式Ｉに関して既に記載した通りの構造を持つ対応ホモポリマーの水素化分解により調製される。
【００６７】
また本発明によるポリマーは、式ＶＩＩＩにおいてｆが０であり、ｘが０より大きく１より小さい数であり、Ｒ12が式ＩＶに関し既に記載した通りであり、Ｒ9が側鎖カルボン
酸基を持つ種に限定される以外は式Ｉに関して既に記載した通
りの構造を持つ、側鎖カルボン酸基を有してなるコポリマーを含む。本発明によるコポリマーにおいて、ｘは好ましくは約０．５０乃至約０．９０、より好ましくは約０．６０乃至約０．８０である。
【００６８】
側鎖カルボン酸基を有してなるコポリマーは、式ＶＩＩＩにおいてｆが０、ｘが０より大きく１より小さな数であり、Ｒ12が式ＩＶに関して既に記載した通りであり、Ｒ9が側
鎖ベンジルカルボキシレート基を持つ種に限定される以外は式
Ｉに関して既に記載したとおりの構造を持つ対応コポリマーの水素化分解により調製される。本発明による好適なコポリマーにおいて、Ｒ9は式ＩＩ又は式ＩＩ
Ｉいずれかの構造を持ち、Ｒ12は式Ｖ又は式ＶＩいずれかの構造を持つものであり、ここでＲ1、Ｒ2、ａ、ｂ、ｃ及びｄは、式ＩＩ、ＩＩＩ、Ｖ及びＶＩに関し既に記載した通りである。
【００６９】
より好適なコポリマーにおいて、Ｒ9は式ＩＩの構造を持ち、Ｒ12は式Ｖの構
造を持つものであり、ここでａ、ｂ、ｃ及びｄはそれぞれ１又は２である。最も好ましくは、ａ及びｃは２、ｂ及びｄは１である。
【００７０】
式ＶＩＩＩのＡが
【００７１】
【化１６】
0005421018.tif 000017
【００７２】
であるとき、本発明のポリマーはポリカーボネートとなる。側鎖ベンジルカルボキシレート基を有してなるポリカーボネートホモポリマー及びコポリマーである出発原料は、米国特許第５，０９９，０６０号及び１９９７年６月２７日に出願された米国特許出願番号第
０８／８８４，１０８号に記載の方法により調製することができ、両者の開示もやはりここに参考資料として採用する。この開示された方法は、本質的にジフェノールからポリカーボネートを重合する従来の方法である。触媒及び溶媒に関し好適なプロセスは、当該分野においては公知であり、Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｃｓ  ｏｆ  Ｐｏｌｙｃａｒｂｏｎａｔｅｓ（Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  １９６４）においてＳｃｈｎｅｌｌにより教示されており、この教示をここに参考資料として採用する。
【００７３】
側鎖カルボン酸基を有してなる本発明によるポリカーボネートホモポリマー及びコポリマー、並びにそれらを調製するための側鎖ベンジルカルボキシレート基を有してなるポリカーボネートは、付加的な補正なしのポリスチレン標準に対するゲルパーミエーションクロマトグラフィー（ＧＰＣ）により測定された約２０，０００乃至約４００，０００ダルトン、好ましくは約１００，０００ダルトンの重量平均分子量を有する。
【００７４】
式ＶＩＩＩのＡが
【００７５】
【化１７】
0005421018.tif 000018
【００７６】
であるとき、本発明のポリマーはポリアリーレートとなる。側鎖ベンジルカルボキシレート基を有してなるポリアリーレートホモポリマー及びコポリマーである出発原料は、米国特許第５，２１６，１１５号に記載の方法により調製することができ、この方法においてジフェノール化合物は、触媒として４−ジメチルアミノピリジウム−ｐ−トルエンスルホナート（ＤＰＴＳ）を使用してカルボジイミドを媒体とする直接ポリエステル化により脂肪族又は芳香族ジカルボン酸と反応して、脂肪族又は芳香族ポリアリーレートを生成する。この特許の開示もまたここに参考資料として採用する。注目すべき点は、Ｒ8をジカル
ボン酸と交差反応
する官能基で置換されないものとする点である。
【００７７】
本発明の出発原料ポリアリーレートの重合材料であるジカルボン酸は、式ＩＸで示される構造を持ち、
【００７８】
【化１８】
0005421018.tif 000019
【００７９】
上式中、脂肪族ポリアリーレートに関しては、Ｒ8は炭素数１８までの、好まし
くは炭素数４乃至１２の飽和及び不飽和、置換及び未置換のアルキル基から選択される。芳香族ポリアリーレートに関しては、Ｒ8は炭素数１８までの、好まし
くは炭素数８乃至１４のアリール及びアルキルアリール基から選択される。ここでも、Ｒ8はジフェノールと交差反応する官能基で置換されないものとする。
【００８０】
更に好ましくはＲ8は、出発原料ポリアリーレートの重合原料であるジカルボ
ン酸が、重要な天然代謝産物又は生体適合性の高い化合物のいずれかとなるように選択される。したがって好適な脂肪族ジカルボン酸は、クレブス回路として知られる細胞呼吸経
路の中間体ジカルボン酸を含む。これらジカルボン酸は、α−ケトグルタル酸、琥珀酸、フマル酸、マレイン酸及びオキサロ酢酸を含む。他の好適な生体適合性脂肪族ジカルボン酸は、セバシン酸、アジピン酸、シュウ酸、マロン酸、グルタル酸、ピメリン酸、スベリン酸及びアゼライン酸を含む。とりわけ好適な芳香族ジカルボン酸は、テレフタル酸、イソフタル酸、並びにビス−ｐ−カルボキシフェノキシプロパンのようなビス−ｐ−カルボキシフェノキシアルカン類である。換言すれば、より好ましくはＲ8は、−ＣＨ2−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨ＝ＣＨ−及び（−ＣＨ2−）zから選択される成分であり、ここでｚは２以上８以下の整数である。
【００８１】
側鎖カルボン酸基を有してなる本発明によるポリアリーレートホモポリマー及びコポリマー、並びにそれらを調製するための側鎖ベンジルカルボキシレート基を有してなる対応ポリアリーレートは、付加的な補正なしのポリスチレン標準に対するＧＰＣにより測定された約２０，０００乃至約４００，０００ダルトン、好ましくは約１００，０００ダルトンの重量平均分子量を有する。
【００８２】
また本発明によるポリカーボネート及びポリアリーレートは、ポリアルキレンオキシドとの側鎖カルボン酸基含有ランダムブロックコポリマーも含むものであり、このランダムブロックコポリマーは式ＶＩＩＩの構造を持ち、式ＶＩＩＩにおいてｆが０より大きく１より小さく、Ｒ12が式ＩＶに関して既に記載した通りであり、ｋ及びＲ7が式ＶＩＩに関
して既に記載した通りであり、Ｒ9が側鎖カルボン酸基を持つ種に限定される以外は式Ｉ
に関して既に記載された通りである。ｘの値は１より小さいものであるが、０より大きくても０であってもよい。
【００８３】
ブロックコポリマーにおけるアルキレンオキシドのモル分率ｆは、約０．０１乃至約０．９９の間で変化する。側鎖カルボン酸基を持つブロックコポリマーは、式ＶＩＩＩにおいてｘが０より大きく１より小さく、Ｒ12が式ＩＶに関して既に記載した通りであり、ｋ及びＲ7が式ＶＩＩに関して既に説明した通りであり
、Ｒ9が側鎖ベンジルカルボキシレート基を持つ種に限定される以外は式Ｉに関
して既に記載した通りである構造を有してなる対応ブロックコポリマーの水素化分解により調製される。また、ｘの値は１より小さいが、０より大きくても０であってもよい。
【００８４】
好適な出発原料ポリマー及びそれから得られる遊離酸型ブロックコポリマーに関して、Ｒ7はエチレン、ｋは約２０乃至約２００、ブロックコポリマー中のア
ルキレンオキシドのモル分率ｆは好ましくは約０．０５乃至約０．７５の間で変化する。またＲ7はポリマー内における２以上の異なるアルキレン基であっても
よい。
【００８５】
側鎖ベンジルカルボキシレートを持つ本発明のブロックコポリマーは、米国特許第５，６５８，９９５号に記載された方法で調製することができ、この開示もまたここに参考資料として採用する。ｘが０より大きく、側鎖カルボン酸基又は側鎖ベンジルカルボキシレートのいずれかを有してなる本発明のブロックコポリマーに関して、アルキレンオキシド及びブロックコポリマーのモル分率ｆは、約０．０１乃至約０．９９の間に留まるものである。
【００８６】
側鎖カルボン酸基を有してなる本発明によるブロックコポリマー並びにそれらを調製するための側鎖ベンジルカルボキシレート基を有してなるブロックコポリマーは、約２０，０００乃至約４００，０００ダルトン、好ましくは約１００，０００ダルトンの重量平均分子量を有する。ブロックコポリマーの数平均分子量は、好ましくは約５０，０００ダルトン以上である。分子量測定は、付加的な補正なしのポリスチレン標準に対するＧＰＣにより測定した。
【００８７】
式ＶＩＩＩにおいてｘが０より大きい構造を有してなる本発明のコポリマーに関し、Ｒ12の側鎖カルボン酸エステル基は、ポリカーボネート又はポリアリーレートコポリマーに共有結合してなる生物学的又は薬学的に活性な化合物のエステル誘導体とすることができる。共有結合は、未変性の生物学的又は薬学的に活性な化合物における第一級又は第二級アミンが誘導体のアミド結合の位置に存在する場合のアミド結合によるものである。共有結合は、未変性の生物学的又は薬学的に活性な化合物における第一級ヒドロキシ基が、誘導体におけるエステル結合の位置に存在する場合のエステル結合によるものである。また生物学的又は薬学的に活性な化合物は、アミド又はエステル結合によりコポリマー又はジフェノールに共有結合する結合部分を有するケトン、アルデヒド又はカルボン酸基で変性させたものであってもよい。
【００８８】
ポリマー内で結合自由なカルボン酸基へ各種薬物及びリガンドを付着させる詳細な化学的手法は、これまでにも文献中に記載されている。例えば、ＮａｔｈａｎらによるＢｉｏ．Ｃｏｎｇ．Ｃｈｅｍ．４号、第５４乃至６２頁（１９９３年発行）を参照されたい。この出版物の開示をここに参考資料として採用する。
【００８９】
本発明との併用に好適な生物学的又は薬学的に活性な化合物としては、アシクロビル、セフラジン（ｃｅｐｈｒａｄｉｎｅ）、メルファラン、プロカイン、エフェドリン、アドリアマイシン、ダウノマイシン、プランバジン（ｐｌｕｍｂａｇｉｎ）、アトロピン、キニーネ、ジゴキシン、キニジン、生物学的活性ペプチド、クロリンｅ6、セフラジン（ｃ
ｅｐｈｒａｄｉｎｅ）、セファロチン、シス−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン、メルファラン、ペニシリンＶ、アスピリン、ニコチン酸、ケモデオキシコール酸、クロラムブシル等を挙げることができる。該化合物は、当該分野において通常の技能を有する者に自明な方法により、ポリカーボネート又はポリアリーレートコポリマーに共有結合される。薬物送達化合物もまた、送達されるべき生物学的又は薬学的に活性な化合物と、側鎖カルボン酸基を有する本発明ポリマーとを、当該分野の通常の技能を有する者に公知の従来技法によって物理的に混合することにより形成される。
【００９０】
本発明において、生物学的に活性な化合物とは、二重結合を持つ分子（例えばアクリル酸誘導体類）のような、ポリマーの強度を向上させる架橋を目的として側鎖カルボン酸基に付着可能な架橋成分を含むものとしても定義される。更に本発明においては、生物学的に活性な化合物は、細胞付着媒体、生物学的に活性なリガンド等を含むものとして定義される。
【００９１】
上記の通り、本発明のポリマーは、所定の繰り返しサブユニットにおいて側鎖カルボン酸基を含んでなる。本発明において、ホモポリマー（式ＶＩＩＩにおいてｘ＝０）とは、各ジフェノール型サブユニットが側鎖カルボン酸基を含むものとして定義される。上記ホモポリマーはポリカーボネート又はポリアリーレートであり、ポリアルキレンオキシドブロックを含んでいてもよい。最も明確には、ホモポリマーは、多数の薬理学及び生物学的活性を持つ新規な分解性ポリアニオンである。同様に、本発明において、コポリマー（式ＶＩＩＩにおいて０＜ｘ＜１）とは、幾つかのジフェノール型サブユニットに側鎖カルボン酸基を含んでなるものとして定義される。上記コポリマーはポリカーボネート又はポリアリーレートであり、ポリアルキレンオキシドブロックを含んでいてもよい。
【００９２】
加工性に関して、（上で定義された）ホモポリマーは、鎖内及び鎖間における強い水素結合に起因して、非常に高いガラス転移点を持つ傾向がある。ホモポリマーは、高密度の遊離カルボン酸基が存在することから、水溶性であり、ｐＨ依存性溶解曲線を示す。ホモポリマーの溶解性は、弱酸性媒体中で著しく減少する。またホモポリマーは、塩化メチレンとメタノールとの混合物のような一般に使用される有機溶剤に可溶である。水性媒体及
び有機媒体双方への溶解性から、ホモポリマーは溶媒キャスト法により加工可能であり、良好なフィルム形成物質である。またホモポリマーは、ホモポリマーが溶解しないように水抽出工程が弱酸性媒体（ｐＨ４乃至５）において実施される条件の下で、ＦｒｅｅｄらによるＪ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｍａｔｅｒ．Ｒｅｓ．２７号、第１１乃至２３頁（１９９３年発行）に記載の塩浸出法により多孔質発泡体に加工することも可能である。またホモポリマーは、塩化ナトリウム飽和溶液が水の変わりに「非溶媒」として使用される条件の下で、ＳｃｈｕｇｅｎｓらによるＪ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｍａｔｅｒ．Ｒｅｓ．３０号、第４４９乃至４６２頁（１９９６年発行）に記載の相分離法により多孔質発泡体に加工することも可能である。これら出版物の開示をここに参考資料として採用する。
【００９３】
上で定義されたコポリマーは、側鎖カルボン酸基を持つモノマーサブユニットを約１乃至９９モルパーセント含んでなる。コポリマーの特性は、存在する遊離カルボン酸基のモル分率に大きく左右される。側鎖カルボン酸基を持つモノマー繰り返しサブユニットが２０モルパーセント未満であるコポリマーは、圧縮成形及び押出成形により加工することができる。一般に、側鎖カルボン酸基を持つモノマー繰り返しサブユニットが２０モルパーセント未満であるコポリマーは、水に不溶である。
【００９４】
側鎖カルボン酸基を持つモノマーサブユニットが２０モルパーセントを超えるコポリマーにおいては、従来の高温圧縮成形及び押出成形の際に、何らかの熱劣化が確認されている。側鎖カルボン酸基を持つモノマーサブユニットが２０モルパーセントを超えるコポリマーは、水性媒体に晒されている間、（水を吸収することにより）顕著な膨潤を呈する傾向があり、約５０モルパーセント以上のモノマーサブユニットが遊離カルボン酸基を保持している場合、該コポリマーは水溶性となる傾向があり、その挙動は、ｐＨ７．４リン酸緩衝液に約２ｍｇ／ｍＬ程度まで溶解する相当ホモポリマーの挙動と類似したものとなる。
【００９５】
カルボン酸基の量に拘らず、本発明のあらゆるコポリマーは、良好なフィルム形成材料である。側鎖カルボン酸基を持つモノマーサブユニットが約７０モルパーセント以下のコポリマーは、ＦｒｅｅｄらによるＪ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｍａｔｅｒ．Ｒｅｓ．２７号、第１１乃至２３頁（１９９３年発行）に記載の塩浸出法、又は、ＳｃｈｕｇｅｎｓらによるＪ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｍａｔｅｒ．Ｒｅｓ．３０号、第４４９乃至４６２頁（１９９６年発行）に記載の相分離法により多孔質発泡体に加工することも可能である。これら出版物の開示をここに参考資料として採用する。側鎖カルボン酸基を持つモノマーサブユニットが約７０モルパーセント以上のコポリマーは、水溶性となる傾向があり、相当するホモポリマーに関して記載したように多孔質発泡体に加工される必要がある。
【００９６】
遊離カルボン酸基が、本発明ポリマーの分解及び吸収速度に大きな影響を与えることが確認された。このことは、遊離カルボン酸基（式ＶＩＩＩに関して定義されたもの）のモル分率を制御することにより、本発明ポリマーの分解／吸収を微調整することを可能にするものである。この点は、側鎖遊離カルボン酸基を持たず、その分解／吸収速度をポリマー構造の微細な変化で容易に変化させることができない従来のポリカーボネート及びポリアリーレートを凌駕する重要な利点である。遊離カルボン酸基が分解／吸収へ及ぼす影響は、ポリカーボネートの例によって示されるように非常に劇的である。この例において、ポリ（ＤＴＥカーボネート）は、式ＶＩＩＩで定義されるポリマーであり、式中ｘ＝１、ｆ＝０であり、Ｒ12は式Ｖで定義され、式中ｃ＝２、ｄ＝１であり、Ｒ1＝ＣＨ2−ＣＨ3
である。このポリマーは生理的条件下で１８ヶ月以上リン酸緩衝液中に保存される場合であっても一切の質量損失を示さないことが予め確認されている。しかしながら、約２０モルパーセントのＲ1基が、遊離カルボン酸基で置換されると、
相当するコポリマーの薄膜は、同一保存条件の下で２０週を過ぎる程度の短時間で顕著な質量損失を示す。約５０モルパーセントのＲ1が遊離カルボン酸基で置
換されると、相当するコポリマーの薄膜はほぼ１週間以内に完全に分解／溶解する。
【００９７】
本発明ポリマーの組成を利用して、細胞との相互作用を制御することも可能である。本発明のポリカーボネート又はポリアリーレートがポリアルキレンオキシドを含まない場合（式ＶＩＩＩにおいてｆ＝０）、それらは、従来のエステル保護ポリマーに比して粘着性の大きな細胞培養用成長培地となりうる。ポリマー表面に存在する遊離カルボン酸基からの負電荷が、ラット肺線維芽細胞の付着及び成長を促進し、蛋白、ペプチド及び細胞との特異性相互作用を容易にしうることが確認されている。このように該ポリマーは、組織再建のための骨格移植片として有用である。またポリマー表面は、特定のペプチドとりわけ細胞付着に大きく影響することが知られているＲＧＤインテグリン結合配列の各種異形を含む重要なペプチドに付着するように、単純な化学的プロトコルにより変性させることも可能である。このように、選択的な細胞応答を引き出すために、遊離カルボン酸基によりポリマー表面にペプチド及び蛋白を固定する機能は、組織工学分野及び移植片設計において最も重要である。ポリマーに結合したカルボン酸基にリガンドを付着させるために必要な化学的手法は、当該分野において公知であり、とりわけＮａｔｈａｎらによりＢｉｏｃｏｎｊ．Ｃｈｅｍ．４号、第５４乃至６２頁（１９９３年発行）に記載されている。この出版物の開示をここに参考資料として採用する。
【００９８】
他方、ポリアルキレンオキシドブロックを組み込むことによりポリマー表面の粘着性は減少する。式ＶＩＩＩにおいてｆが５モルパーセントを超えるポリマーは、細胞付着に対し耐性があり、血液と接触する表面におけるトロンボゲン非形成被覆として有用である。これらポリマーは細菌付着に対しても耐性がある。
【００９９】
側鎖カルボン酸基を持つ本発明ポリマーは、側鎖ベンジルカルボキシレート基を持つ対応ポリマーのパラジウム触媒存在下の水素化分解により調製される。本質的に、どのようなパラジウム系水素化分解触媒も、本発明との併用に適合する。硫酸バリウムに担持されたパラジウムは、ポリマーからの分離が最も容易であることが確認されているので特に好ましい。これは高純度のポリマーを提供するのみならず、この高価な触媒の効率的再利用を可能にするものである。
【０１００】
硫酸バリウムに担持されたパラジウム濃度は、約５乃至約１０重量パーセントが好ましい。前記範囲より低い濃度になると、反応時間が延びるか収率が減少し、前記範囲より高い濃度は不必要な出費となる。
【０１０１】
反応溶媒としてジメチルホルムアミドを使用することは重要である。側鎖ベンジルカルボキシレート基を持つ出発原料ポリマーは、溶液濃度（ｗ／ｖ  ％）約５乃至約５０パーセント、好ましくは約１０乃至約２０パーセントのジメチルホルムアミド中で溶解されるべきである。
【０１０２】
ポリマーは、透明な溶液が得られるまで攪拌される。次いでパラジウム触媒が添加され、その後水素源が反応混合物に供給される。
使用されるパラジウム触媒の量は、水素化分解反応を触媒するに有効な量である。ポリマーに対する元素パラジウムの絶対質量比は、元素パラジウムの表面活性程重要ではない。使用される触媒調剤量は、調剤の特異性触媒活性に依存し、これは、当該分野における通常の技能を有する者により、必要以上の実験をせずに容易に決定することが可能である。
【０１０３】
硫酸バリウム上に約５重量パーセントのパラジウムを含む調剤の場合、出発原料ポリマーに対して約１５乃至約３０重量パーセント、好ましくは約２５重量パーセントの調剤を使用するべきである。触媒調剤を再利用する場合、触媒を再利用する際にパラジウムが徐
々に失活していき、使用量は所定の触媒活性を維持するように調整する必要があるので、高濃度の調剤が必要となる。しかしながら、触媒活性の損失を埋め合わせるために必要とされる触媒濃度の上昇もまた、当該分野の通常の技能を有する者により必要以上の実験をすることなく決定することが可能である。
【０１０４】
本質的に、パラジウム触媒存在下の水素化分解における水素源はどのようなものでも本発明との併用に適合する。例えば、反応混合物は水素ガスブランケットと共に供給される。代替的に、１，４−シクロヘキサジエンのような転移水素化分解剤を使用することもできる。転移水素化分解剤を水素ガスブランケットと併せて使用することが好ましい。反応速度は、二つの水素源が共に使用されるとき、劇的に加速することが確認された。
【０１０５】
転移水素化分解剤を水素源として採用するとき、出発原料ポリマーに対して化学量論的に過剰量を使用すべきである。１，４−シクロヘキサジエンの場合、過剰度は出発原料ポリマーに対して、約５０重量パーセントに達し、好ましくは約１０重量パーセントである。
【０１０６】
また水素化分解反応は、ＰＡＲＲ水素化分解装置において水素ガスの圧力下で実施することも可能である。上記条件下においては、ベンジルエステル側鎖の除去が特に早まり、転移水素化分解剤を添加する必要がなくなる。反応を遂行する仔細な様式に拘らず、厳密に無水状態を維持することが重要である。
【０１０７】
反応の進行は、ＮＭＲスペクトル法により反応アリコ−ト中の出発原料ポリマーからのベンジルエステルの除去を観測することにより測定できる。反応終了後（約２４乃至４８時間）、固体パラジウム触媒を濾過することによりポリマーを分離し、濾液を水中に添加しポリマーを沈殿させる。次いで、ポリマーを、９：１塩化メチレン−メタノール（約１０ｗ／ｗパーセント乃至約２０ｗ／ｗパーセント）中に溶解し、エーテル中で再沈させて精製する。次いでポリマー生成物を高真空下で一定重量となるまで乾燥させる。
【０１０８】
側鎖カルボン酸基を持つ本発明ポリマーは、水素化分解により調製された上記ポリマーに限定されるものではない。側鎖カルボキシレートエステル基の選択的除去が可能な方法であればどのようなものでも、本発明ポリマーの調製に好適に採用することができる。例えば、ヨードトリメチルシランを使用して、エチルエステル側鎖存在下でメチルエステル側鎖を選択的に除去することが可能である。しかしながら、反応収率を向上させる点において本発明の水素化分解方法が好ましい。
【０１０９】
本発明ポリマーは、固体材料及び溶媒可溶性材料双方が一般に使用される分野に利用可能である。例えば、組織工学分野や医療用インプラント分野におけるポリマー製骨格としての用途があり、本発明のポリカーボネート及びポリアリーレートを使用して、血管移植片及びステント、骨板、縫合糸、移植可能なセンサー、外科的癒着防止用バリア、移植可能な薬物送達装置、組織再生用骨格のような成形物を形成したり、公知の期間内で害なく分解する治療用薬物を製造することができる。
【０１１０】
制御された薬物送達システムは、生物学的又は薬学的に活性な薬剤をポリマーマトリックス中に物理的に包埋又は分散させるか、本発明のポリカーボネート又はポリアリーレートと共に物理的に混合することにより調製される。本発明のポリマーは、ｐＨ依存性溶解速度を有しているので、該ポリマーは酸性環境において安定且つ非水溶性であるが、中性又は塩基性環境に晒されると急速に溶解及び分解するものであり、したがって、ある種の薬物が胃の酸性環境において分解することを防ぐための胃腸内放出用薬物被覆として有用である。
【０１１１】
続いて以下に記載される非限定的な実施例は、本発明の幾つかの側面を例示するものである。部及び百分率は全て、特に断りのない場合はモルパーセントであり、温度は全て摂氏温度である。米国特許第５，０９９，０６０号に開示された方法を利用してポリＤＴＢｎ−ＤＴＥカーボネートを調製した。硫酸バリウム担持型５％パラジウム触媒、１，４−シクロヘキサジエン及び塩化チオニルは、フィッシャー・サイエンティフィック・カンパニー（Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｃｏｍｐａｎｙ）の一部門であるアクロス・オーガニクス（Ａｃｒｏｓ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ）から入手した。ポリエチレンクリコール２０００（ＰＥＧ２０００）は、アルドリッチ・ケミカル・カンパニー（Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ）から入手した。チロシンベンジルエステルはそのｐ−トルエンスルホン酸塩として、シグマ・ケミカル・カンパニー（Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ）から入手した。溶媒は全てＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）用等級である。他の試薬は全て分析用等級であり、標準的なものを使用した。
【０１１２】
（実施例）
実施例においては、以下の生成物同定方法を採用した。
スペクトル法
５ｍｍ管内の重水素化溶媒中１０ｗ／ｖ％の試料に関し、バリアン・ジェミニ２００（Ｖａｒｉａｎ  Ｇｅｍｉｎｉ  ２００）を使用して、1Ｈ−ＮＭＲスペクトル及び13Ｃ−
ＮＭＲスペクトルを、それぞれ１９９．９８ＭＨｚ及び４９．９９ＭＨｚにおいて記録した。ケミカルシフトはｐｐｍで表記する。
【０１１３】
分子量
分子量は、パーキンエルマー（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）製４１０型ポンプ、ウォーターズ（Ｗａｔｅｒｓ）製４１０型リフラクティブ・インデックス・デレクター（Ｒｅｆｒａｃｔｉｖｅ  Ｉｎｄｅｘ  Ｄｅｒｅｃｔｏｒ）及びパーキンエルマー（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）製２６００型コンピュータデータステーションからなるクロマトグラフシステムを使用してＧＰＣ法により決定した。二つのＰＬ−ゲルＧＰＣカラム（孔径１０5
及び１０3オングストローム（１０-5ｍ及び１０-7ｍ）、長さ３０ｃｍ）を直列に接続し
、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）を流速１ｍＬ／分で流した。ポリマー溶液（５ｍｇ／ｍＬ）を調製し、濾過し（０．４５μｍのメンブレンフィルター）、注入前の３０分間平衡化させた。注入容積は２５μＬとした。分子量は、ポリマー・ラボラトリー社（Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．）製のポリスチレン標準に対して更に補正を加えることなく計算した。
【０１１４】
熱分析
生成物の純度測定は、インジウムで較正したＴＡインストロメント（ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）製９１０型ＤＳＣ（示差走査熱量計）で測定される融点降下を基にした。融点の測定に関しては、２．０ｍｇの試料を、走査範囲６０℃以上において昇温速度１℃／分で、一回の走査にかけた。
【０１１５】
原子吸光法
触媒調剤の残留濃度は、クォンティテェーティブ・テクノロジーズ社（Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｉｎｃ．）製の原子吸光分光装置により測定した。
【０１１６】
以下の表は、以下の実施例に例示されるジフェノールに関し採用される略語を定義するものである。
脱アミノチロシル遊離酸                      ＤＴ
脱アミノチロシルチロシンエチルエステル      ＤＴＥ
脱アミノチロシルチロシンベンジルエステル    ＤＴＢｎ
（実施例１）
ポリＤＴＢｎ50−ＤＴＥ50カーボネートの水素化分解
調製
５００ｍＬ丸底フラスコ内に、１５ｇのポリＤＴＢｎ−ＤＴＥカーボネート（ＤＴＢｎとＤＴＥとを１：１の割合で含む）を入れた。次いで、このフラスコに１５０ｍＬの乾燥ＤＭＦを添加し、透明な溶液となるまで該混合物を攪拌した。この溶液に３．５ｇの５％Ｐｄ／ＢａＳＯ4触媒と、７ｍＬの１，４−シクロヘ
キサジエン（水素供与体）を添加した。該混合物を室温で攪拌した。水素ガスで充填したゴム風船を、ガス注入アダプターを使用してフラスコの口に取り付けた。該風船は必要に応じて水素ガスで補充した。約４０時間の攪拌後、０．５ｍＬの試料を抜出し、遠心分離し、次いで攪拌しながら水を添加して沈殿させた。該沈殿物を乾燥させ、1Ｈ−ＮＭＲで
解析した結果、ベンジル基が遊離酸に完全に
転化していることが判明した。反応を停止し、反応混合物を遠心分離した。０．４５μｍシリンジフィルターを使用して、数度に分けて上澄み液を濾過した。（焼結ガラス漏斗上に敷かれたセライト床を利用しての濾過も可能である。）透明な淡黄色の濾液が得られた。この濾液を、１．５Ｌの脱イオン水に攪拌機を使用して攪拌しながら添加した。（沈殿の際に高速混合機を使用して、細分割された粒子を得ることも可能である。）高速混合機内で、沈殿生成物を濾過により分離し、７５０ｍＬの水で洗浄した。生成物を窒素蒸気中で１６時間乾燥させ、次いで、真空炉内において室温で２日間乾燥させた。更に精製するために、該生成物を、９：１の塩化メチレン−メタノール１５０ｍＬ中に溶解させ、１．５Ｌのエーテルで沈殿させた後、上記の如く乾燥させた。
【０１１７】
また水素添加は、ＰＡＲＲ水素添加装置において高水素圧（６０ｐｓｉ≒４１×１０4
Ｐａ）で実施することも可能である。水素添加装置を高水素圧下で使用
する場合、転移水素供与体である１，４−シクロヘキサジエンは不要である。
【０１１８】
構造解析
ＤＭＳＯ−ｄ6溶媒中の生成物の1Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、以下の共鳴（δ；ＴＭＳに対するｐｐｍ）すなわち８．４０（ｂｒ  ｓ、０．９５Ｈ、ＤＴＥのＮＨ）、８．２５（ｂｒ  ｓ、０．０５Ｈ、ＤＴのＮＨ）、７．１５−７．３５（ｍ、８Ｈ、芳香族のＨ）、４．５０（ｍ、１Ｈ、チロシンのＣＨ）、４．０３（ｑ、１Ｈ、ＣＨ2−ＣＨ3）、２．２０−３．２０（ｍ、６Ｈ、ＤＡＴ及びチロシンのＣＨ2）、１．１１（ｔ、１．５Ｈ、Ｃ
Ｈ2−ＣＨ3）を示した。また、ポリ
ＤＴＢｎ−ＤＴＥカーボネートにおいてベンジル基のＨに由来して５．１ｐｐｍで確認される多重線は完全に消失しており、このことはベンジル保護基が完全に除去されたことを示している。二つのＮＨピークの強度が同じであることは、ＤＴとＤＴＥとが等濃度であることを示している。ＣＨ2−ＣＨ3のＨに対するチロシンＣＨのＨの比率は、二つのモノマーサブユニット毎に一つのエチルエステルがあることを示している。これらのスペクトルデータは、ポリマーがＤＴとＤＴＥとを１：１の比率で含んでおり、ベンジル保護基が完全に除去されたことを示している。
【０１１９】
同定
生成物の分子量は、移動相としてＴＨＦを使用して、ＧＰＣにより測定した。その結果、重量平均分子量Ｍｗ＝７４，０００ダルトン、数平均分子量Ｍｎ＝４７，０００ダルトンであった。ポリマーのガラス転移点Ｔｇは、ＤＳＣにより１１４℃であることが判明し、また分解温度（１０％の分解）は３０９℃であった。原子吸光分析の結果、パラジウムＰｄの濃度は３９ｐｐｍであり、バリウム濃度は検出限界（１０ｐｐｍ）に達していなかった。
【０１２０】
実施例２
ポリＤＴＢｎ0.05−ＤＴＥ0.95カーボネートの水素化分解
調製
ＤＴＢｎとＤＴＥとを１：１９の割合で含んでなり、Ｍｗが２８６，０００ダルトン、Ｍｎが１１６，０００ダルトンであるポリＤＴＢｎ−ＤＴＥカーボネート１５ｇの水素化分解を、実施例１の場合と同様に実施した。
【０１２１】
構造解析
ＤＭＳＯ−ｄ6溶媒中の生成物の1Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、以下の共鳴（δ；ＴＭＳに対するｐｐｍ）すなわち８．４０（ｂｒ  ｓ、０．９５Ｈ、ＤＴＥのＮＨ）、８．２５（ｂｒ  ｓ、０．０５Ｈ、ＤＴのＮＨ）、７．１５−７．３５（ｍ、８Ｈ、芳香族のＨ）、４．７１（ｍ、１Ｈ、チロシンのＣＨ）、４．０３（ｑ、１．９Ｈ、ＣＨ2−ＣＨ3）、２．１−３．３（ｍ、６Ｈ、ＤＡＴ及びチロシンのＣＨ2）、１．１１（ｔ、２．８５Ｈ、
ＣＨ2−ＣＨ3）を示した。また、ポ
リＤＴＢｎ−ＤＴＥカーボネートにおいてベンジル基のＨに由来して５．１ｐｐｍで確認される多重線は完全に消失しており、このことはベンジル保護基が完全に除去されたことを示している。ＤＴのＮＨピークとＤＴＥのＮＨピークとの比が１：１９であることは、ポリマーがＤＴ５％とＤＴＥ９５％とからなることを示している。エチルエステル基に対するＣＨ基の比率は、モノマーサブユニット２０個毎にエチルエステル基１９個があることを示している。これらのスペクトルデータは、ポリマーがＤＴとＤＴＥとを１：１９の比率で含んでおり、ベンジル保護基が完全に除去されたことを示している。
【０１２２】
同定
生成物の分子量は、移動相としてＴＨＦを使用して、ＧＰＣにより測定した。その結果、重量平均分子量Ｍｗ＝１２５，０００ダルトン、数平均分子量Ｍｎ＝５５，０００ダルトンであった。ポリマーのガラス転移点Ｔｇは、ＤＳＣにより９６℃であることが判明し、また分解温度（１０％の分解）は３３４℃であった。
【０１２３】
実施例３
ポリＤＴＢｎ0.10−ＤＴＥ0.90カーボネートの水素化分解
調製
ＤＴＢｎとＤＴＥとを１：９の割合で含んでなり、Ｍｗが１８３，０００ダルトン、Ｍｎが８４，０００ダルトンであるポリＤＴＢｎ−ＤＴＥカーボネート１５ｇの水素化分解を、実施例１の場合と同様に実施した。
【０１２４】
構造解析
ＤＭＳＯ−ｄ6溶媒中の生成物の1Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、以下の共鳴（δ；ＴＭＳに対するｐｐｍ）すなわち８．４０（ｂｒ  ｓ、０．９Ｈ、ＤＴＥのＮＨ）、８．２５（ｂｒ  ｓ、０．１Ｈ、ＤＴのＮＨ）、７．１５−７．３５（ｍ、８Ｈ、芳香族のＨ）、４．５０（ｍ、１Ｈ、チロシンのＣＨ）、４．０３（ｑ、１．８Ｈ、ＣＨ2−ＣＨ3）、２．１−３．３（ｍ、６Ｈ、ＤＡＴ及びチロシンのＣＨ2）、１．１１（ｔ、２．７Ｈ、ＣＨ2−ＣＨ3）を示した。また、ポリＤＴ
Ｂｎ−ＤＴＥカーボネートにおいてベンジル基のＨに由来して５．１ｐｐｍで確認される多重線は完全に消失しており、このことはベンジル保護基が完全に除去されたことを示している。ＤＴのＮＨピークとＤＴＥのＮＨピークとの比が１：９であることは、ポリマーがＤＴ５％とＤＴＥ９５％とからなることを示している。エチルエステル基に対するＣＨ基の比率は、モノマーサブユニット１０個毎にエチルエステル基９個があることを示している。これらのスペクトルデータは、ポリマーがＤＴとＤＴＥとを１：９の比率で含んでおり、ベンジル保護基が完全に除去されたことを示している。
【０１２５】
同定
生成物の分子量は、移動相としてＴＨＦを使用して、ＧＰＣにより測定した。その結果、重量平均分子量Ｍｗ＝１００，０００ダルトン、数平均分子量Ｍｎ＝４６，０００ダルトンであった。ポリマーのガラス転移点Ｔｇは、ＤＳＣにより９８℃であることが判明し、また分解温度（１０％の分解）は３３０℃であった。
【０１２６】
実施例４
ポリＤＴＢｎ0.25−ＤＴＥ0.75カーボネートの水素化分解
調製
ＤＴＢｎとＤＴＥとを１：３の割合で含んでなり、Ｍｗが１９７，０００ダルトン、Ｍｎが９０，０００ダルトンであるポリＤＴＢｎ−ＤＴＥカーボネート１５ｇの水素化分解を、実施例１の場合と同様に実施した。
【０１２７】
構造解析
ＤＭＳＯ−ｄ６溶媒中の生成物の1Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、以下の共鳴（δ
；ＴＭＳに対するｐｐｍ）すなわち８．４０（ｂｒ  ｓ、０．７５Ｈ、ＤＴＥのＮＨ）、８．２５（ｂｒ  ｓ、０．２５Ｈ、ＤＴのＮＨ）、７．１５−７．３５（ｍ、８Ｈ、芳香族のＨ）、４．５０（ｍ、１Ｈ、チロシンのＣＨ）、４．０３（ｑ、１．５Ｈ、ＣＨ2−
ＣＨ3）、２．１−３．３（ｍ、６Ｈ、ＤＡＴ及びチロシンのＣＨ2）、１．１１（ｔ、２．２５Ｈ、ＣＨ2−ＣＨ3）を示した。また、
ポリＤＴＢｎ−ＤＴＥカーボネートにおいてベンジル基のＨに由来して５．１ｐｐｍで確認される多重線は完全に消失しており、このことはベンジル保護基が完全に除去されたことを示している。ＤＴのＮＨピークとＤＴＥのＮＨピークとの比が１：３であることは、ポリマーがＤＴ２５％とＤＴＥ７５％とからなることを示している。エチルエステル基に対するＣＨ基の比率は、モノマーサブユニット４個毎にエチルエステル基３個があることを示している。これらのスペクトルデータは、ポリマーがＤＴとＤＴＥとを１：３の比率で含んでおり、ベンジル保護基が完全に除去されたことを示している。
【０１２８】
同定
生成物の分子量は、移動相としてＴＨＦを使用して、ＧＰＣにより測定した。その結果、重量平均分子量Ｍｗ＝１１５，０００ダルトン、数平均分子量Ｍｎ＝５７，０００ダルトンであった。ポリマーのガラス転移点Ｔｇは、ＤＳＣにより１０６℃であることが判明し、また分解温度（１０％の分解）は３０９℃であった。
【０１２９】
実施例５
ＤＴ含量が、２０％、４０％、６０％及び１００％であるポリＤＴ−ＤＴＥカーボネートを同様に調製した。溶媒キャスト法によりフィルムを作製し、ｐＨ依存性溶解及び分解について分析した。ポリ１００％ＤＴカーボネートは、ｐＨ＜５の酸性緩衝溶液中で安定であり溶解しないことが確認された。しかしながら、３７℃、ｐＨ７．４のＰＢＳ１０ｍＬ中では、数時間で２５乃至３０ｍｇのポリマーフィルムが溶解した。溶解したポリマーの分解を、２２０ｎｍにおいてＵＶ検出器を使用して水性ＧＰＣにより追跡した。ポリマーは顕著に分解することなく溶解していることが確認された。緩衝溶液中のポリマー溶液を３７℃で培養すると、ポリマーは急速に分解した。
【０１３０】
コポリマーの溶解及び分解速度は、ＤＴ含量の減少と共に減少した。ＤＴ含量が６０％であるコポリマーは、ｐＨ７．４のＰＢＳ中で１日で溶解した。ＤＴ含量が４０％であるコポリマーは、ｐＨ７．４のＰＢＳ中で２日で溶解した。ＤＴ含量が２０％であるコポリマーは、ｐＨ７．４のＰＢＳ中で３７℃においては溶解しなかった。
【０１３１】
実施例６
ポリＤＴＢｎ−アジピン酸エステルの水素化分解
調製
５００ｍＬの圧力容器内に、Ｍｗが７６，８００ダルトン、Ｍｎが４３，７００ダルトンであるポリＤＴＢｎ−アジピン酸エステル２１ｇを入れた。次いで、この容器に２００ｍＬのＤＭＦを添加し、透明な溶液となるまで該混合物を攪拌した。この溶液に４ｇの５％Ｐｄ／ＢａＳＯ4触媒を添加した。該圧力容器をＰ
ａｒｒ水素添加装置に取り付け、水素による加圧と減圧とを繰り返し、容器内の空気を水素で置換した。該容器を６０ｐｓｉ（約４１×１０4Ｐａ）の水素圧下
に維持し、次いで、２４時間振盪させた。アリコートを抜出し、適切な処理を施した後１Ｈ−ＮＭＲで分析した結果、ベンジル基が完全に除去されていることが判明した。反応を停止し、該反応混合物を遠心分離にかけた。上澄み液を、焼結ガラス漏斗上のセライト床を通して濾過した。高速混合器内において濾液を２．０Ｌの冷却された脱イオン水に添加した。沈殿した生成物を、濾過により分離し、２．０Ｌの水で洗浄した。生成物を窒素蒸気中で１６時間乾燥させ、次いで真空炉内で室温で２日間乾燥させた。
【０１３２】
構造解析
ＤＭＳＯ−ｄ6溶媒中の生成物の1Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、以下の共鳴（δ；ＴＭＳに対するｐｐｍ）すなわち８．２６（ｂｒ  ｓ、０．９５Ｈ、ＮＨ）、７．００−７．０９（ｍ、８Ｈ、芳香族のＨ）、４．７１（ｍ、１Ｈ、チロシンのＣＨ）、２．２−３．３（ｍ、１０Ｈ、ＤＡＴ、チロシン及びＣＨ2−ＣＯ−の
ＣＨ2）、１．７４（ｔ、４Ｈ、アジピン酸エステルのＣＨ2−ＣＨ2）を示した
。また、ポリＤＴＢｎ−アジピン酸エステルにおいてベンジル基のＨに由来して５．１ｐｐｍで確認される多重線は完全に消失しており、このことはベンジル保護基が完全に除去されたことを示している。また、アミドのＮＨピークがポリＤＴＢｎ−アジピン酸エステルにおける８．４５ｐｐｍから８．２６ｐｐｍにシフトしていた。また、７．３５ｐｐｍにおけるベンジル基のフェニル共鳴も生成物においては消失していた。スペクトルに関しその他の顕著な変化は見られなかった。
【０１３３】
同定
生成物の分子量は、移動相としてＴＨＦを使用して、ＧＰＣにより測定した。その結果、重量平均分子量Ｍｗ＝３６，２００ダルトン、数平均分子量Ｍｎ＝２５，４００ダルトンであった。ポリマーのガラス転移点Ｔｇは、ＤＳＣにより１０６℃であることが判明し、また分解温度（１０％の分解）は３３４℃であった。
【０１３４】
実施例７
遊離カルボン酸基の存在に起因するポリマー分解の予期せぬ加速
ポリＤＴＥカーボネートは、固体であり、吸水率が３％（重量基準）に満たない極度に疎水性のポリマーであり、生理的条件下で吸収に起因する検出可能な質量損失を示さない。遊離カルボン酸基を持つモノマー単位を組み入れることにより、上記材料の特性は予想を越える程度に変化する。図１は式ＶＩＩＩで定義される化合物においてｘが０．５、ｆが０、ＡがＣ＝Ｏ（カルボニル基）であるとき、コポリマーが生体外の（ｉｎ  ｖｉｔｒｏ）生理的条件下で１００時間以内に完全に吸収される（分解する）こと、並びに、式ＶＩＩＩで定義される化合物においてｘが０、ｆが０、ＡがＣ＝Ｏ（カルボニル基）であるとき、遊離酸ホモポリカーボネートが生体外の（ｉｎ  ｖｉｔｒｏ）生理的条件下で約７時間以内に完全に吸収される（分解する）ことを示している。
【０１３５】
遊離カルボン酸基を持つポリマーは、圧縮成形又は溶媒キャスト法によりフィルムに加工することができ、また塩浸出法又は相分離法によりスポンジ状に加工することも可能である。ホモポリマー（式ＶＩＩＩで定義される化合物においてｘが０、ｆが０、ＡがＣ＝Ｏ（カルボニル基））は、ｐＨ７．４のリン酸緩衝液中で２ｍｇ／ｍＬ程度まで溶解する
。２００ｎｍでＵＶ検出を行う水性ＧＰＣにより分析した結果、ポリマーは顕著な主鎖分解を伴わずに溶解していることが確認された。しかしながら、ひとたび溶液状態になれば、低分子量オリゴマー、最終的にはモノマーへの分解が発生した。７０時間の培養後、ピーク分子量は４０，０００ｇ／モルから４，０００ｇ／モルへ減少し、試料重量の約１０％がモノマーで構成されていた。ポリＤＴ0.5−ＤＴＥ0.5カーボネートの場合、溶解度は０．２ｍｇ／ｍＬまで顕著に低下した。しかしながら、このポリマー試料もまた、顕著な主鎖分解を伴わずに、溶解により殆ど吸収された。ＤＴ含量が２５モルパーセント以下のポリカーボネート（式ＶＩＩＩで定義される化合物においてｘ＞０．７５、ｆ＝０、ＡがＣ＝Ｏ（カルボニル基））に関し、ＨＰＬＣによっては溶解性は確認できなかった。
【０１３６】
このように本発明は、従来ポリマーを改良した分解速度の大きい新規な遊離酸型ポリマーを提供するものであり、この新規なポリマーは高度に選択的なパラジウム触媒存在下の水素化分解法によって調製される。この新規なポリマーは、組織適合型移植用生体材料において分解速度を増減させることに対する、これまで満たされなかった要求を満足するものである。
【０１３７】
前述の実施例及び好適な態様の説明は、限定的なものではなく例示的なものとして捕らえられるべきであり、本発明は請求の範囲によって定義されるものである。容易に理解しうることであるが、請求の範囲に記載された本発明から逸脱することなく、上記特徴に関し多数の変形及び組合せを利用することが可能である。そのような変形は発明の精神及び範囲から逸脱するものとして見なされるべきではなく、そのような変形の全ては添付の請求の範囲内に包含されるものと解釈される。
【図１】
0005421018.tif 000038