(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物
【化１】
0005543574.tif 000012
の調製のための方法であって、ブレンステッド酸の存在下で式（ＩＩ）の化合物
【化２】
0005543574.tif 000013
［式中、
Ｒ１は、水素、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロシクロアルキル、アルコキシ、アルキルオキシアルキル、ハロシクロアルキルアルキルまたはアリールアルキルであり；
Ｚは、水素、アルカリ金属またはアルカリ土類金属であり；および
Ａは、ピリド−２−イルもしくはピリド−４−イルであり、またはフッ素、塩素、臭素、メチル、トリフルオロメチルもしくはトリフルオロメトキシによって位置６が場合により置換されているピリド−３−イルであり、または塩素もしくはメチルによって位置６が場合により置換されているピリダジン−３−イルであり、またはピラジン−３−イルであり、または２−クロロピラジン−５−イルであり、または塩素もしくはメチルで位置２が場合により置換されている１，３−チアゾール−５−イルであり、または
フッ素、塩素、臭素、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル（この基は、フッ素および／もしくは塩素によって場合により置換されている。）、Ｃ１−Ｃ３−アルキルチオ（この基は、フッ素および／もしくは塩素によって場合により置換されている。）もしくはＣ１−Ｃ３−アルキルスルホニル（この基は、フッ素および／もしくは塩素によって場合により置換されている。）によって場合により置換されている、ピリミジニル、ピラゾリル、チオフェニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、イソチアゾリル、１，２，４−トリアゾリルもしくは１，２，５−チアジアゾリルであり、または
【化３】
0005543574.tif 000014
（式中、
Ｘは、ハロゲン、アルキルもしくはハロアルキルであり、および
Ｙは、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アジドもしくはシアノである。）
である。］
を反応させて式（Ｉ）の化合物を得ることを特徴とする方法。
【請求項２】
ブレンステッド酸が、Ｈ３ＰＯ４、Ｈ２ＳＯ４、ＨＣｌ、ＨＢｒ、ＨＦ、ＫＨＳＯ４、トリフルオロ酢酸、酢酸、メタンスルホン酸およびｐ−トルエンスルホン酸から選択されることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｒ１が、水素、Ｃ１−１２−アルキル、Ｃ１−１２−ハロアルキル、Ｃ２−１２−アルケニル、Ｃ２−１２−ハロアルケニル、Ｃ２−１２−アルキニル、Ｃ３−８−シクロアルキル、Ｃ３−８−シクロアルキルＣ１−１２−アルキル、Ｃ３−８−ハロシクロアルキル、Ｃ１−１２−アルコキシ、Ｃ１−１２−アルキルオキシアルキル、Ｃ３−８−ハロシクロアルキルＣ１−１２−アルキルまたはＣ６−１４−アリールＣ１−１２−アルキルであり；
Ｚが、水素、アルカリ金属またはアルカリ土類金属であり；および
Ａが、ピリド−２−イルもしくはピリド−４−イルであり、またはフッ素、塩素、臭素、メチル、トリフルオロメチルもしくはトリフルオロメトキシによって位置６が場合により置換されているピリド−３−イルであり、または塩素もしくはメチルによって位置６が場合により置換されているピリダジン−３−イルであり、またはピラジン−３−イルであり、または２−クロロピラジン−５−イルであり、または塩素もしくはメチルで位置２が場合により置換されている１，３−チアゾール−５−イルであり、または
フッ素、塩素、臭素、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル（この基は、フッ素および／もしくは塩素によって場合により置換されている。）、Ｃ１−Ｃ３−アルキルチオ（この基は、フッ素および／もしくは塩素によって場合により置換されている。）もしくはＣ１−Ｃ３−アルキルスルホニル（この基は、フッ素および／もしくは塩素によって場合により置換されている。）によって場合により置換されている、ピリミジニル、ピラゾリル、チオフェニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、イソチアゾリル、１，２，４−トリアゾリルもしくは１，２，５−チアジアゾリルであり、または
【化４】
0005543574.tif 000015
（式中、
Ｘは、塩素、臭素、ヨウ素、フッ素、Ｃ１−１２−アルキルもしくはＣ１−１２−ハロアルキルであり、および
Ｙは、塩素、臭素、ヨウ素、フッ素、Ｃ１−１２−アルキルもしくはＣ１−１２−ハロアルキル、Ｃ１−１２−ハロアルコキシ、アジドもしくはシアノである。）
である、
請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
Ａが、６−フルオロピリド−３−イル、６−クロロピリド−３−イル、６−ブロモピリド−３−イル、６−クロロ−１，４−ピリダジン−３−イル、２−クロロ−１，３−チアゾール−５−イル、２−クロロピリミジン−５−イル、５−フルオロ−６−クロロピリド−３−イル、５，６−ジクロロピリド−３−イル、５−ブロモ−６−クロロピリド−３−イル、５−フルオロ−６−ブロモピリド−３−イル、５−クロロ−６−ブロモピリド−３−イル、５，６−ジブロモピリド−３−イル、５−メチル−６−クロロピリド−３−イル、５−クロロ−６−ヨードピリド−３−イルまたは５−ジフルオロメチル−６−クロロピリド−３−イルであり；
Ｒ１が、メチル、エチル、プロピル、ビニル、アリル、プロパルギル、シクロプロピル、アルコキシアルキル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチルまたは２−フルオロシクロプロピルであり；および
Ｚが、ナトリウム、カリウムまたは水素である、
請求項１または２に記載の方法。
【請求項５】
Ａが、６−クロロピリド−３−イル、６−ブロモピリド−３−イル、６−クロロ−１，４−ピリダジン−３−イル、２−クロロ−１，３−チアゾール−５−イル、５−フルオロ−６−クロロピリド−３−イルまたは５−フルオロ−６−ブロモピリド−３−イルであり；および
Ｒ１が、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−プロプ−２−エニル、ｎ−プロプ−２−イニル、シクロプロピル、メトキシエチル、２−フルオロエチルまたは２，２−ジフルオロエチルであり；および
Ｚが、ナトリウムまたは水素である、
請求項１または２に記載の方法。
【請求項６】
反応が、ジオキサン、ブチロニトリル、プロピオニトリル、アセトニトリル、ＤＭＥ、トルエン、メチル−ＴＨＦ、ジクロロベンゼン、クロロベンゼン、ｎ−ヘプタン、イソブタノール、ｎ−ブタノール、エタノール、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、イソプロピルエチルエーテルおよびこれらの混合物から成る群より選択される溶剤中で行われることを特徴とする、請求項１から５の一項に記載の方法。
【請求項７】
反応が、２０℃から１５０℃の温度範囲内で行われることを特徴とする、請求項１から６の一項に記載の方法。
【請求項８】
式（ＩＩ）の化合物
【化５】
0005543574.tif 000016
（式中、ラジカルＡ、ＺおよびＲ１は、請求項１から５の一項において定義したとおりである。）。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、４−アミノブト−２−エノリドの調製のための方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
一定の置換エナミノカルボニル化合物は、ＥＰ  ０  ５３９  ５８８  Ａ１から殺虫活性化合物として公知である。さらに、国際特許出願ＷＯ  ２００７／１１５６４４、ＷＯ  ２００７／１１５６４３およびＷＯ  ２００７／１１５６４６には、対応する殺虫活性エナミノカルボニル化合物が記載されている。
【０００３】
一般に、エナミノカルボニル化合物は、下のスキーム１に従ってテトロン酸およびアミンから合成される。この手順は、例えば、ＥＰ  ０  ５３９  ５８８  Ａ１に記載されており、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ  Ｖｏｌ．２７，Ｎｏ．８，１９０７−１９２３頁（１９８８）にも記載されている。
【０００４】
【化１】
0005543574.tif 000002
【０００５】
この方法の欠点は、特に、無水テトロン酸を出発物質として必要とし、この生産が複雑であり、費用がかかる点である。
【０００６】
例えば、テトロン酸は、一般に、アセト酢酸エステルから出発して臭素化およびその後の水素化によって調製される（Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎ，１１（５），３８５−３９０頁（１９８１）参照）。アセト酢酸エステルから出発するテトロン酸の全収率は、この場合、４０％未満であり、この欠点のためこの方法は工業的観点からあまり魅力的でない。
【０００７】
ＣＨ  Ｐａｔｅｎｔ  ５０３  ７２２には、テトロン酸の調製のためのさらなる方法が記載されている。この方法では、４−クロロアセト酢酸エステルを芳香族アミンと反応させて３−アリールアミノクロトノラクトンを得、その後、無機酸での処理によりテトロン酸を遊離させる。この方法の欠点は、テトロン酸の単離が高真空昇華によってのみ可能である点であり、この欠点のためこの方法も工業的観点からあまり魅力的でない。
【０００８】
出発原料が２，４−ジクロロアセト酢酸エステルである、テトロン酸の調製のためのさらなる方法が、ＥＰ  ０  １５３  ６１５  Ａに記載されている。この同じく多段で複雑な方法は、所望の化合物を６５％という同じく中程度の総収率でしか生産しない。
【０００９】
Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，Ｎｏ．３１，２６８３頁および２６８４頁（１９７４）には、テトロン酸および対応するエナミノカルボニル化合物の調製が記載されている。そこに記載されている合成を下のスキーム２に与える。この場合に使用される出発原料は、アセチレンジカルボン酸のジメチルエステルである。
【００１０】
【化２】
0005543574.tif 000003
【００１１】
この方法の欠点は、わずか３０％という低い総収率であり、およびまた費用がかかる出発原料、例えば水素化アルミニウムリチウム（ＬｉＡｌＨ４）を試薬として使用しなければならない要件である。
【００１２】
さらに、テトロン酸メチルから出発するエナミノカルボニル化合物の調製方法も先行技術（Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．，２１，１７５３（１９８４））から公知である。この方法の場合、使用される出発原料は、４−ブロモ−３−メトキシブト−３−エンカルボン酸の費用のかかるエステルである。
【００１３】
さらなる方法は、４−クロロアセト酢酸エステルから出発し、これをアミンと反応させる（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，Ｖｏｌ．２７，Ｎｏ．８，１９８８，１９０７−１９２３頁）。アミノフランを生じさせる反応を一工程で行う。この場合、ベンゼン中の４−クロロアセト酢酸エステルの溶液にアミンを氷酢酸と共に添加し、得られた混合物を還流させながら数時間加熱する。この合成における４−メチルアミノ−２（５Ｈ）−フラノンの収率は、わずか４０％である。
【００１４】
ＥＰ  ０  １２３  ０９５  Ａには、テトロンアミドを３−アミノ−４−アセトキシクロトン酸エステルから調製する方法が開示されている。３−アミノ−４−アセトキシクロトン酸エステルは、費用がかかり、調製が複雑であるため、この方法による経済的合成は不可能である。
【００１５】
マロン酸エステルおよびクロロアセチルクロリドから出発する、テトロン酸の調製のためのさらなる方法は、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．１（１９７２），Ｎｏ．９／１０，１２２５−１２３１頁から公知である。この方法は、所望のターゲット化合物をわずか４３％の収率で生産する。
【００１６】
上述の国際特許出願ＷＯ  ２００７／１１５６４４には、エナミノカルボニル化合物の、例えば、４−［［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］アミノ］フラン−２（５Ｈ）−オンを３−ブロモ−１，１−ジクロロプロプ−１−エンと反応させることによる４−［［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］（３，３−ジクロロプロプ−２−エン−１−イル）アミノ］フラン−２（５Ｈ）−オンの、調製が記載されている（調製例、方法２、実施例（３）参照）。ＷＯ  ２００７／１１５６４４には、エナミノカルボニル化合物の、例えば、４−［［（２−フルオロエチル）アミノ］フラン−２（５Ｈ）−オンを２−クロロ−５−クロロメチルピリジンと反応させることによる４−［［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］（２−フルオロエチル）アミノ］フラン−２（５Ｈ）−オンの、調製も記載されている（調製例、方法３、実施例（４）参照）。前記反応は、好ましくは、リチウムまたはナトリウムの水素化物を用いて行われる。これらの基質は、一般に費用がかかりおよび安全上の理由で取り扱いが非常に難しい。
【００１７】
Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｐａｔｅｎｔ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  Ｎｏ．０７１１６６３９の優先権を主張するＷＯ  ２００９／０３６８９９において、エナミノカルボニル化合物は、例えば、４−（メトキシカルボニル）−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−オールおよびアミンから出発して調製される。
【００１８】
【化３】
0005543574.tif 000004
［式中、
Ｒ１は、水素、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロシクロアルキル、アルコキシ、アルキルオキシアルキル、ハロシクロアルキルアルキルまたはアリールアルキルであり；
Ｚは、水素、アルカリ金属またはアルカリ土類金属であり；および
Ａは、ピリジル−２−イルもしくはピリジル−４−イルであり、またはフッ素、塩素、臭素、メチル、トリフルオロメチルもしくはトリフルオロメトキシによって位置６が場合により置換されているピリド−３−イルであり、または塩素もしくはメチルによって位置６が場合により置換されているピリダジン−３−イルであり、またはピラジン−３−イルであり、または２−クロロピラジン−５−イルであり、または塩素もしくはメチルによって位置２が場合により置換されている１，３−チアゾール−５−イルであり、または
フッ素、塩素、臭素、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル（この基は、フッ素および／もしくは塩素によって場合により置換されている。）、Ｃ１−Ｃ３−アルキルチオ（この基は、フッ素および／もしくは塩素によって場合により置換されている。）もしくはＣ１−Ｃ３−アルキルスルホニル（この基は、フッ素および／もしくは塩素によって場合により置換されている。）によって場合により置換されているピリミジニル、ピラゾリル、チオフェニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、イソチアゾリル、１，２，４−トリアゾリルもしくは１，２，５−チアジアゾリルであり、または
【００１９】
【化４】
0005543574.tif 000005
（式中、
Ｘは、ハロゲン、アルキルまたはハロアルキルであり；および
Ｙは、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アジドまたはシアノである。）
である。］。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２０】
【特許文献１】欧州特許出願公開第０  ５３９  ５８８号明細書
【特許文献２】国際公開第２００７／１１５６４４号
【特許文献３】国際公開第２００７／１１５６４３号
【特許文献４】国際公開第２００７／１１５６４６号
【特許文献５】スイス特許第５０３  ７２２号明細書
【特許文献６】欧州特許出願公開第０  １５３  ６１５号明細書
【特許文献７】欧州特許出願公開第０  １２３  ０９５号明細書
【特許文献８】欧州特許出願公開第０７１１６６３９号明細書
【特許文献９】国際公開第２００９／０３６８９９号
【非特許文献】
【００２１】
【非特許文献１】Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ  Ｖｏｌ．２７，Ｎｏ．８，１９０７−１９２３頁（１９８８）
【非特許文献２】Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎ，１１（５），３８５−３９０頁（１９８１）
【非特許文献３】Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，Ｎｏ．３１，２６８３頁及び２６８４頁（１９７４）
【非特許文献４】Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．，２１，１７５３（１９８４）
【非特許文献５】Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．１（１９７２），Ｎｏ．９／１０，１２２５−１２３１頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２２】
この先行技術から発して、本発明の目的は、好ましくは実施が容易で費用効率の高い、エナミノカルボニル化合物の代替調製方法を提供することである。望ましい方法を用いて得ることができるエナミノカルボニル化合物は、この場合、好ましくは、高収率および高純度で得られるはずである。詳細には、望ましい方法は、複雑な精製法を必要とせずに望ましいターゲット化合物を得ることを可能にするはずである。
【課題を解決するための手段】
【００２３】
この目的は、一般式（Ｉ）のエナミノカルボニル化合物：
【００２４】
【化５】
0005543574.tif 000006
の新規調製方法によって達成される。
【００２５】
本発明による方法は、一般式（ＩＩ）の化合物
【００２６】
【化６】
0005543574.tif 000007
［式中、
Ｒ１は、水素、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロシクロアルキル、アルコキシ、アルキルオキシアルキル、ハロシクロアルキルアルキル、アリールまたはアリールアルキルであり；
Ｚは、水素、アルカリ金属またはアルカリ土類金属であり；および
Ａは、ピリド−２−イルもしくはピリド−４−イルであり、またはフッ素、塩素、臭素、メチル、トリフルオロメチルもしくはトリフルオロメトキシによって位置６が場合により置換されているピリド−３−イルであり、または塩素もしくはメチルによって位置６が場合により置換されているピリダジン−３−イルであり、またはピラジン−３−イルであり、または２−クロロピラジン−５−イルであり、または塩素もしくはメチルで位置２が場合により置換されている１，３−チアゾール−５−イルであり、または
フッ素、塩素、臭素、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル（この基は、フッ素および／もしくは塩素によって場合により置換されている。）、Ｃ１−Ｃ３−アルキルチオ（この基は、フッ素および／もしくは塩素によって場合により置換されている。）もしくはＣ１−Ｃ３−アルキルスルホニル（この基は、フッ素および／もしくは塩素によって場合により置換されている。）によって場合により置換されている、ピリミジニル、ピラゾリル、チオフェニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、イソチアゾリル、１，２，４−トリアゾリルもしくは１，２，５−チアジアゾリルであり、または
【００２７】
【化７】
0005543574.tif 000008
（式中、
Ｘは、ハロゲン、アルキルもしくはハロアルキルであり、および
Ｙは、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アジドもしくはシアノである。）
である。］
を反応させて式（Ｉ）の化合物を得ることを特徴とする。
【発明を実施するための形態】
【００２８】
本発明によると、一般式（ＩＩ）の対応する化合物を反応させることにより一般式（Ｉ）の所望のエナミノカルボニル化合物を調製することは、次のように予想される。一般式（Ｉ）の所望のエナミノカルボニル化合物は、本発明に従う反応条件および高純度で良好な収率を有する下に明記する好ましい反応条件のもとで得られ、その結果として、本発明による方法は、先行技術方法の上述の欠点を克服する。この場合、所望の化合物が、直接的な反応生成物の大掛かりな処理を一般に必要としない純度で得られる。
【００２９】
上述の一般式（Ｉ）および（ＩＩ）に関して列挙したラジカルＡおよびＲ１の好ましい、特に好ましいおよび極めて特に好ましい意味を下で説明する。
【００３０】
Ａは、好ましくは、６−フルオロピリド−３−イル、６−クロロピリド−３−イル、６−ブロモピリド−３−イル、６−メチルピリド−３−イル、６−トリフルオロメチルピリド−３−イル、６−トリフルオロメトキシピリド−３−イル、６−クロロ−１，４−ピリダジン−３−イル、６−メチル−１，４−ピリダジン−３−イル、２−クロロ−１，３−チアゾール−５−イルまたは２−メチル−１，３−チアゾール−５−イル、２−クロロピリミジン−５−イル、２−トリフルオロメチルピリミジン−５−イル、５，６−ジフルオロピリド−３−イル、５−クロロ−６−フルオロピリド−３−イル、５−ブロモ−６−フルオロピリド−３−イル、５−ヨード−６−フルオロピリド−３−イル、５−フルオロ−６−クロロピリド−３−イル、５，６−ジクロロピリド−３−イル、５−ブロモ−６−クロロピリド−３−イル、５−ヨード−６−クロロピリド−３−イル、５−フルオロ−６−ブロモピリド−３−イル、５−クロロ−６−ブロモピリド−３−イル、５，６−ジブロモピリド−３−イル、５−フルオロ−６−ヨード−ピリド−３−イル、５−クロロ−６−ヨードピリド−３−イル、５−ブロモ−６−ヨードピリド−３−イル、５−メチル−６−フルオロピリド−３−イル、５−メチル−６−クロロピリド−３−イル、５−メチル−６−ブロモピリド−３−イル、５−メチル−６−ヨードピリド−３−イル、５−ジフルオロメチル−６−フルオロピリド−３−イル、５−ジフルオロメチル−６−クロロピリド−３−イル、５−ジフルオロメチル−６−ブロモピリド−３−イルおよび５−ジフルオロメチル−６−ヨードピリド−３−イルから成る群より選択される。
【００３１】
Ｒ１は、好ましくは、水素、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロシクロアルキル、ハロシクロアルキルアルキルおよびアルコキシアルキルから選択される。
【００３２】
Ｚは、好ましくは、アルカリ金属および水素から成る群より選択される。
【００３３】
Ａは、特に好ましくは、６−フルオロピリド−３−イル、６−クロロピリド−３−イル、６−ブロモピリド−３−イル、６−クロロ−１，４−ピリダジン−３−イル、２−クロロ−１，３−チアゾール−５−イル、２−クロロピリミジン−５−イル、５−フルオロ−６−クロロピリド−３−イル、５，６−ジクロロピリド−３−イル、５−ブロモ−６−クロロピリド−３−イル、５−フルオロ−６−ブロモピリド−３−イル、５−クロロ−６−ブロモピリド−３−イル、５，６−ジブロモピリド−３−イル、５−メチル−６−クロロピリド−３−イル、５−クロロ−６−ヨードピリド−３−イルおよび５−ジフルオロメチル−６−クロロピリド−３−イルから成る群より選択される。
【００３４】
Ｒ１は、特に好ましくは、メチル、エチル、プロピル、ビニル、アリル、プロパルギル、シクロプロピル、アルコキシアルキル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチルおよび２−フルオロシクロプロピルから成る群より選択される。
【００３５】
Ｚは、特に好ましくは、水素、ナトリウムおよびカリウムから成る群より選択される。
【００３６】
Ａは、極めて特に好ましくは、６−クロロピリド−３−イル、６−ブロモピリド−３−イル、６−クロロ−１，４−ピリダジン−３−イル、２−クロロ−１，３−チアゾール−５−イル、５−フルオロ−６−クロロピリド−３−イルおよび５−フルオロ−６−ブロモピリド−３−イルから成る群より選択される。
【００３７】
Ｒ１は、極めて特に好ましくは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−プロプ−２−エニル、ｎ−プロプ−２−イニル、シクロプロピル、メトキシエチル、２−フルオロエチルおよび２，２−ジフルオロエチルから成る群より選択される。
【００３８】
Ｚは、極めて特に好ましくは、ナトリウムおよび水素から成る群より選択される。
【００３９】
本発明の１つの好ましい実施形態において、本発明による方法では、置換基Ａ、ＺおよびＲ１が上述の好ましい意味（置換基についての好ましい、特に好ましいおよび極めて特に好ましい意味を組み合わせることが可能である。）を有する一般式（ＩＩ）の出発化合物が使用される。
【００４０】
本発明の１つの特に好ましい実施形態において、本発明による方法では、置換基Ａ、ＺおよびＲ１が上述の特に好ましい意味（置換基についての好ましい、特に好ましいおよび極めて特に好ましい意味を組み合わせることが可能である。）を有する一般式（ＩＩ）の出発化合物が使用される。
【００４１】
本発明の１つの極めて特に好ましい実施形態において、本発明による方法では、置換基Ａ、ＺおよびＲ１が上述の極めて特に好ましい意味（置換基についての好ましい、特に好ましいおよび極めて特に好ましい意味を組み合わせることが可能である。）を有する一般式（ＩＩ）の出発化合物が使用される。
【００４２】
本発明の文脈の中で、個々の上述の好ましい、特に好ましいおよび極めて特に好ましい意味の別なく、使用される個々のラジカルには一般に以下の意味があると考えられる：
別様に述べない限り、これ自体でのまたは例えばハロアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロシクロアルキルアルキルおよびアリールアルキルのようなさらなる用語との組み合わせでの用語「アルキル」は、分岐しているまたは分岐していないことがある、１から１２個の炭素原子を有する飽和脂肪族炭化水素基のラジカルを本発明の文脈の中では意味すると解される。Ｃ１−Ｃ１２−アルキルラジカルの例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、１−エチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル、ｎ−ウンデシルおよびｎ−ドデシルである。これらのアルキルラジカルのうち、Ｃ１−Ｃ６−アルキルラジカルが特に好ましい。Ｃ１−Ｃ４−アルキルラジカルが特に好ましく、とりわけメチルおよびエチルが好ましい。
【００４３】
別様に述べない限り、これ自体でのまたはさらなる用語との組み合わせでの用語「アルケニル」は、本発明によると、少なくとも１つの二重結合を有する線状または分岐Ｃ２−Ｃ１２−アルケニルラジカル、例えば、ビニル、アリル、１−プロペニル、イソプロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、１，３−ブタジエニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、１，３−ペンタジエニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニルおよび１，４−ヘキサジエニルを意味すると解される。これらのうち、Ｃ２−Ｃ６−アルケニルラジカルが好ましく、およびＣ２−Ｃ４−アルケニルラジカルが特に好ましい。
【００４４】
別様に述べない限り、これ自体でのまたはさらなる用語との組み合わせでの用語「アルキニル」は、本発明によると、少なくとも１つの三重結合を有する線状または分岐Ｃ２−Ｃ１２−アルキニルラジカル、例えば、エチニル、１−プロピニルおよびプロパルギルを意味すると解される。これらのうち、Ｃ３−Ｃ６−アルキニルラジカルが好ましく、およびＣ３−Ｃ４−アルキニルラジカルが特に好ましい。アルキニルラジカルは、ここでは、少なくとも１つの二重結合を有することもある。
【００４５】
別様に述べない限り、これ自体でのまたはさらなる用語との組み合わせでの用語「シクロアルキル」は、本発明によると、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルラジカル、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルを意味すると解される。これらのうち、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルラジカルが好ましい。
【００４６】
別様に述べない限り、用語「アリール」は、本発明によると、６から１４個の炭素原子を有する芳香族ラジカル、好ましくは、フェニルを意味すると解される。
【００４７】
別様に述べない限り、用語「アリールアルキル」は、本発明に従って定義したラジカル「アリール」および「アルキル」の組み合わせを意味すると解され、このラジカルは、一般に、アルキル基によって結合される。これらの例は、ベンジル、フェニルエチルまたはα−メチルベンジルであり、ベンジルが特に好ましい。
【００４８】
別様に述べない限り、用語「ハロゲンによって置換されているラジカル」、例えばハロアルキルは、１回以上、置換基の最大可能数まで、ハロゲン化されているラジカルを意味すると解する。多重ハロゲン化の場合、これらのハロゲン原子は、同一であることがあり、または異なることがある。ハロゲンは、この場合、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素、特に、フッ素、塩素または臭素である。
【００４９】
別様に述べない限り、これ自体でのまたは例えばハロアルコキシのようなさらなる用語との組み合わせでの用語「アルコキシ」は、ラジカルＯ−アルキル（この場合の用語「アルキル」は、上述の意味を有する。）を意味するとここでは解される。
【００５０】
場合により置換されているラジカルは、１回以上置換されていることがあり、多重置換の場合、これらの置換基は、同一であることがあり、または異なることがある。
【００５１】
本発明は、式（ＩＩ）の化合物
【００５２】
【化８】
0005543574.tif 000009
（式中、ラジカルＡ、ＺおよびＲ１は、上で定義したとおりである。）
をさらに提供する。
【００５３】
一般式（ＩＩ）の化合物の対応する修飾誘導体の合成は、例えば一般式（ＩＶ）の２，４−ジオキソテトラヒドロフラン−３−カルボキシラートと式（ＩＩＩ）のアミンから出発して下のスキーム４に従って行うことができ、または文献（Ｂｅｒｔｏｌｉｎｉら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９７，４０，２０１０−２０１６，Ｂｅｎａｒｙ，Ｂｅｒ．，１９０８，４１，１９４３）に従って行うことができる。：
【００５４】
【化９】
0005543574.tif 000010
（式中、ラジカルＡ、ＺおよびＲ１は、上で定義したとおりであり、ならびにＲ２は、アルキル、アリールまたはアリールアルキルである。）。
【００５５】
化合物（ＩＩ）は、異性体形態で存在することもある。
【００５６】
【化１０】
0005543574.tif 000011
【００５７】
出発原料として使用される一般式（ＩＶ）の２，４−ジオキソテトラヒドロフラン−３−カルボキシラートは、先行技術（Ｒ．Ａｎｓｃｈｕｔｚ，Ｂｅｒ．，１９１２，４５，２３７４；Ｅ．Ｂｅｎａｒｙ，Ｂｅｒ．，１９１２，４５，３６８２）から公知の方法によって調製することができる。一般式（ＩＩＩ）のアミンは、市販されており、または文献（例えば、Ｓ．Ｐａｔａｉ「Ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ａｍｉｎｏ  Ｇｒｏｕｐ」，Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９６８参照）にて公知の方法によって調製することができる。
【００５８】
一般式（Ｉ）の化合物への一般式（ＩＩ）の化合物の、上で示した、本発明による反応は、溶剤（希釈剤）の存在下で行われる。有利には、溶剤は、反応混合物がこの方法全体を通して容易に攪拌できる状態を維持するような量で使用される。本発明による方法を行うために適する溶剤は、反応条件下で不活性であるすべての有機溶剤である。
【００５９】
例としては、ハロゲン化炭化水素、特に、塩素化炭化水素、例えばテトラクロロエチレン、テトラクロロエタン、ジクロロプロパン、塩化メチレン、ジクロロブタン、クロロホルム、テトラクロロメタン、トリクロロエタン、トリクロロエチレン、ペンタクロロエタン、ジフルオロベンゼン、１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼン、ブロモベンゼン、ジクロロベンゼン、クロロトルエン、トリクロロベンゼン；エーテル、例えばエチルプロピルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ｎ−ブチルエーテル、アニソール、フェネトール、シクロヘキシルメチルエーテル、ジメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジメチルグリコール、ジフェニルエーテル、ジプロピルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジ−ｎ−ブチルエーテル、ジイソブチルエーテル、ジイソアミルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、イソプロピルエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロジエチルエーテル；メチル−ＴＨＦならびにエチレンオキシドおよび／またはプロピレンオキシドのポリエーテル；ニトロ炭化水素、例えばニトロメタン、ニトロエタン、ニトロプロパン、ニトロベンゼン、クロロニトロベンゼン、ｏ−ニトロトルエン；ニトリル、例えばアセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリル、イソブチロニトリル、ベンゾニトリル、フェニルニトリル、ｍ−クロロベンゾニトリル、ならびにまた化合物、例えばテトラヒドロチオフェンジオキシドおよびジメチルスルホキシド、テトラメチレンスルホキシド、ジプロピルスルホキシド、ベンジルメチルスルホキシド、ジイソブチルスルホキシド、ジブチルスルホキシド、ジイソアミルスルホキシド；スルホン、例えばジメチルスルホン、ジエチルスルホン、ジプロピルスルホン、ジブチルスルホン、ジフェニルスルホン、ジヘキシルスルホン、メチルエチルスルホン、エチルプロピルスルホン、エチルイソブチルスルホンおよびペンタメチレンスルホン；脂肪族、環式脂肪族または芳香族炭化水素、例えばペンタン、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、ｎ−オクタン、ノナン、例えば、例えば４０℃から２５０℃の範囲内の沸点を有する成分を伴う所謂ホワイトスピリット、シメン、７０℃から１９０℃の沸点区間内のベンジン留分、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、石油エーテル、リグロイン、オクタン、ベンゼン、トルエン、キシレン；エステル、例えば酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチル、酢酸イソブチル、およびまた炭酸ジメチル、炭酸ジブチル、炭酸エチレン；アミド、例えばヘキサメチレンホスホトリアミド、ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジプロピルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジブチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルカプロラクタム、１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジン、オクチルピロリドン、オクチルカプロラクタム、１，３−ジメチル−２−イミダゾリンジオン、Ｎ−ホルミルピペリジン、Ｎ，Ｎ’−１，４−ジホルミルピペラジン；ならびに脂肪族アルコール、例えばメタノール、エタノール、ｎ−プロパノールおよびイソプロパノールならびにｎ−ブタノールが挙げられる。
【００６０】
本発明による反応は、好ましくは、ジオキサン、ブチロニトリル、プロピオニトリル、アセトニトリル、ＤＭＥ、トルエン、メチル−ＴＨＦ、ジクロロベンゼン、クロロベンゼン、ｎ−ヘプタン、イソブタノール、ｎ−ブタノール、エタノール、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、イソプロピルエチルエーテルおよびこれらの混合物から成る群より選択される溶剤中で行われる。
【００６１】
反応を水の存在下で行うこともできる。
【００６２】
一般式（ＩＩ）の化合物の反応は、好ましくは、ブレンステッド酸の存在下で行われる。
【００６３】
ブレンステッド酸と式（ＩＩＩ）のアミンのモル比は、様々であり得る。ブレンステッド酸の式（ＩＩＩ）のアミンに対する比は、好ましくは、おおよそ１０：０．６からおおよそ１：１．５の範囲内、特に、おおよそ５：０．９から１：１．２の範囲内、さらに特におおよそ２：１からおおよそ１：１．１の範囲内に存する。
【００６４】
この点について、有機または無機いずれのブレンステッド酸の使用も可能である。好ましくは、無機酸、例えばリン酸（Ｈ３ＰＯ４）、硫酸（Ｈ２ＳＯ４）、塩酸（ＨＣｌ）、臭化水素酸（ＨＢｒ）、フッ化水素酸（ＨＦ）または硫酸水素カリウム（ＫＨＳＯ４）を使用する。この場合、個々の酸を無水形態で、または水和形態、例えば８５％濃度のリン酸または３７％濃度の塩酸で、即ち、とりわけこれらの酸が市販されている形態で、使用することができる。適する有機酸の例は、トリフルオロ酢酸、酢酸、メタンスルホン酸およびｐ−トルエンスルホン酸である。前述の酸のうち、特に、リン酸、硫酸、硫酸水素カリウムおよびトリフルオロ酢酸が好ましい。
【００６５】
一般式（Ｉ）の化合物の調製のための反応は、一般に、減圧で、大気圧で、または過圧で行うことができる。用いられる温度は、使用される基質に依存して同じく様々であり得、当業者には常例的実験により容易に突き止められる。例えば、一般式（Ｉ）の化合物の調製のための反応を２０から２００℃、好ましくは２０から１５０℃の温度で行うことができる。
【００６６】
反応の終了時、共沸混合物として溶剤の一部を蒸留することにより反応の水を除去することができる。高沸点溶剤の場合、減圧でこの除去を行うことができる。この操作により、定量的転化が一般に達成される。
【００６７】
反応を溶剤中で行う場合、反応終了後に蒸留によってこの溶剤を除去することができる。大気圧または減圧下、室温または高温でこの除去を行うことができる。
【００６８】
一般式（Ｉ）の所望の化合物の単離は、例えば結晶化によっても行うことができる。
【００６９】
下の実施例への言及により本発明を例証するが、これらの実施例を、本発明を限定するように解釈すべきでない。
【００７０】
調製例：
【実施例１】
【００７１】
４−［［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］（２，２−ジフルオロエチル）アミノ］フラン−２（５Ｈ）−オンの調製
室温で、０．５ｇの硫酸水素カリウムを、５０ｍＬのブチロニトリル中の１．７ｇのＮ−［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］−Ｎ−（２，２−ジフルオロエチル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−カルボキサミドの懸濁液に添加する。この混合物を還流させながら５時間加熱する。その後、これを室温に冷却し、３０ｍＬの水で洗浄する。真空下で溶剤を除去する。この操作により、１ｇの４−［［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］（２，２−ジフルオロエチル）アミノ］フラン−２（５Ｈ）−オンを得る（この量は、収率７７％に相当する。）。
【００７２】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２９８Ｋ）δ：３．５３（ｔｄ，２Ｈ）、４．５２（ｓ，２Ｈ）、４．８２（ｓ，２Ｈ）、４．８３（ｓ，１Ｈ）、５．９６（ｔｔ，１Ｈ）、７．３７（ｄ，１Ｈ）、７．５５（ｄｄ，１Ｈ）、８．２７（ｄ，１Ｈ）
【実施例２】
【００７３】
Ｎ−［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］−Ｎ−（２，２−ジフルオロエチル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−カルボキサミドの調製
１０ｇの４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−カルボン酸メチルを最初に１１１ｇのブチロニトリルに導入し、５ｇのＮ−［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］−２，２−ジフルオロエタンアミンと混合する。この溶液を６５℃で３時間加熱する。その後、この溶液を３００ｍＬの水で抽出し、その後、３００ｍＬの５％濃度塩酸溶液で洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで脱水させ、溶剤を真空下で除去する。精製のために、イソプロパノールからの再結晶を行う。
【００７４】
ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＮ）：１Ｈ（ｓ，８．１９ｐｐｍ）；１Ｈ（ｄ，７．６３ｐｐｍ）；１Ｈ（ｄ，７．２４ｐｐｍ）；１Ｈ（ｔ，６．０９ｐｐｍ）；２Ｈ（ｓ，４．６２ｐｐｍ）；２Ｈ（ｓ，３．９８ｐｐｍ）；２Ｈ（ｍ，３．６２ｐｐｍ）