(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(IIa)を有する化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物
0005460589.tif 000167
［式中、
Zは、2-チアゾリル、4-チアゾリル、5-チアゾリル、1,2,3-チアジアゾール-4イル、1,2,3-チアジアゾール-5イル、1,3,4-チアジアゾール-2イル、1,2,5-チアジアゾール-4イル、1,2,4-チアゾール-3イル、または1,2,4-チアゾール-5イルであり、それらのそれぞれは、C1〜8ハロアルキル、-CN、ハロゲン、C3〜7シクロアルキル、アリール、C1〜8アルキル、アリール-NH-C1〜6アルキル、およびC1〜8アルコキシ-C1〜4アルキルからなる群より選択される1〜2個のR3置換基で置換されていてもよく;
R4は、-H、-OH、C0〜6アルキルアリール、アリール-C1〜6アルキル、アリール-C1〜6アルコキシ、C3〜6シクロアルキル-C1〜6アルコキシ、およびC1〜6アルコキシからなる群より選択され、アリール基は、1〜3個のRf置換基で置換されていてもよく、
Rfは、ハロゲン、-OH、-ORg、-OC(O)O-Rg、-OC(O)Rg、-OC(O)NHRg、-OC(O)N(Rg)2、-SRg、-S(O)Rg、-S(O)2Rg、-SO2NH2、-S(O)2NHRg、-S(O)2N(Rg)2、-NHS(O)2Rg、-NRgS(O)2Rg、-C(O)NH2、-C(O)NHRg、-C(O)N(Rg)2、-C(O)Rg、-C(O)H、-NHC(O)Rg、-NRgC(O)Rg、-NHC(O)NH2、-NRgC(O)NH2、-NRgC(O)NHRg、-NHC(O)NHRg、-NRgC(O)N(Rg)2、-NHC(O)N(Rg)2、-CO2H、-CO2Rg、-NHCO2Rg、-NRgCO2Rg、-CN、-NO2、-NH2であり、各Rgは独立にC1〜8アルキルである］。
【請求項２】
式(IIc)を有する化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物
0005460589.tif 000168
［式中、
Zは、2-チアゾリル、4-チアゾリル、5-チアゾリル、1,2,3-チアジアゾール-4イル、1,2,3-チアジアゾール-5イル、1,3,4-チアジアゾール-2イル、1,2,5-チアジアゾール-4イル、1,2,4-チアゾール-3イル、または1,2,4-チアゾール-5イルであり、それらのそれぞれは、-H、C1〜8ハロアルキル、-CN、ハロゲン、C3〜7シクロアルキル、アリール、C1〜8アルキル、アリール-NH-C1〜6アルキル、およびC1〜8アルコキシ-C1〜4アルキルからなる群より独立に選択される1〜2個のR5置換基で置換されていてもよく;
R6は、-H、アリール、またはC1〜6アルキルであり;
X1およびX2はそれぞれ独立に、-CH=、-C(CF3)=、-C(OH)=、または-C(ハロ)=である］。
【請求項３】
式(II)を有する化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物
0005460589.tif 000169
［式中、Zが、2-チアゾリルおよび3-イソオキサゾリルからなる群より選択され、それらのそれぞれが、C1〜8ハロアルキル、-CN、ハロゲン、C3〜7シクロアルキル、アリール、C1〜8アルキル、アリール-NH-C1〜6アルキル、およびC1〜8アルコキシ-C1〜4アルキルからなる群より選択されるメンバーで置換されていてもよく、
Yが、3-ピラゾリル、4-ピラゾリル、5-ピラゾリル、2-チアゾリル、イミダゾリル、および1,2,4-トリアゾール-3イルからなる群より選択され、それらのそれぞれが、1〜3個のRa基で置換されていてもよく、
各Raが、-NH2、C1〜8アルキル-NH-、(C1〜8アルキル)2N-、アリール、Rb、C1〜8ハロアルキル、アリール-C3〜8シクロアルキル、C3〜5シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールスルホニル、アリールスルフィニル、NH2C(O)-、(C1〜8アルキル)(H)NC(O)-、(C1〜8アルキル)2NC(O)-、C1〜8アルキルカルボニル、およびC1〜8アルコキシカルボニルからなる群より独立に選択され、Rbが、アリール、アリール-(CO)-、アリールオキシ、(Rc)(Rd)N-、C3〜5シクロアルキル、ヘテロ-C4〜5シクロアルキル、アリールチオ、およびヘテロアリールからなる群より独立に選択される1〜2個のメンバーで置換されていてもよいC1〜8アルキルであり、式中、Rcが-HもしくはC1〜6アルキルであり、Rdが、1〜2個のアリール基で置換されていてもよいC3〜7シクロアルキルもしくはC1〜8アルキルであり;各Ra置換基のアリール部分が、ハロゲン、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロアルコキシ、C1〜4アルコキシ、-CN、C1〜4アルキルスルホニル、OH、および-NO2からなる群より独立に選択される1〜3個の置換基でさらに置換されていてもよく;Rb基のヘテロシクロアルキルが、ヘテロ-C4〜5シクロアルキル-C1〜6アルキルでさらに置換されていてもよく;または、任意の2つの隣接したRa置換基が、それらが結合する原子と一緒になって、5員もしくは6員の炭素環を形成し、該炭素環の環炭素原子のうちの1つが、カルボニルで置換されていてもよく、該炭素環が、ハロゲン、アリール、もしくはC1〜8アルキルより独立に選択される1〜2個のメンバーで置換されていてもよく、
X1、X2、X3、およびX4がそれぞれ独立に、-N=、またはC(R2)=であり、式中、R2は、-H、ハロゲン、-OH、C1〜8アルキル、-CN、C1〜6ハロアルキル、およびC1〜6ハロアルコキシからなる群より選択されるか;または、任意の2つの隣接したR2置換基は、それらが結合する原子と一緒になって、C1〜6アルキルで置換されていてもよい縮合ベンゼン環を形成し、ただし、X1、X2、X3、およびX4のうちの3つ以下が-N=であることを条件とし、
Lが結合であり、
R1が、-Hである]。
【請求項４】
Zが、2-チアゾリルであり、C1〜8ハロアルキル、-CN、ハロゲン、C3〜7シクロアルキル、アリール、C1〜8アルキル、アリール-NH-C1〜6アルキル、およびC1〜8アルコキシ-C1〜4アルキルからなる群より選択されるメンバーで置換されていてもよい、請求項3記載の化合物。
【請求項５】
炭素環がベンゼン環、シクロペンタン環、またはシクロヘキサン環である、請求項3記載の化合物。
【請求項６】
式(IId)を有する化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物
0005460589.tif 000170
［式中、
Zは、2-チアゾリル、4-チアゾリル、5-チアゾリル、1,2,3-チアジアゾール-4イル、1,2,3-チアジアゾール-5イル、1,3,4-チアジアゾール-2イル、1,2,5-チアジアゾール-4イル、1,2,4-チアゾール-3イル、または1,2,4-チアゾール-5イルであり、それらのそれぞれは、C1〜8ハロアルキル、-CN、ハロゲン、-OH、C3〜7シクロアルキル、アリール、C1〜8アルキル、アリール-NH-C1〜6アルキル、およびC1〜8アルコキシ-C1〜4アルキルからなる群より選択される1〜2個のR7置換基で置換されていてもよく;
X1、X2、X3、およびX4がそれぞれ独立に、-N=、またはC(R2)=であり、式中、R2は、-H、ハロゲン、-OH、C1〜8アルキル、-CN、C1〜6ハロアルキル、およびC1〜6ハロアルコキシからなる群より選択されるか;または、任意の2つの隣接したR2置換基は、それらが結合する原子と一緒になって、C1〜6アルキルで置換されていてもよい縮合ベンゼン環を形成し、ただし、X1、X2、X3、およびX4のうちの3つ以下が-N=であることを条件とし、
各Raが、-NH2、C1〜8アルキル-NH-、(C1〜8アルキル)2N-、アリール、Rb、C1〜8ハロアルキル、アリール-C3〜8シクロアルキル、C3〜5シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールスルホニル、アリールスルフィニル、NH2C(O)-、(C1〜8アルキル)(H)NC(O)-、(C1〜8アルキル)2NC(O)-、C1〜8アルキルカルボニル、およびC1〜8アルコキシカルボニルからなる群より独立に選択され、Rbが、アリール、アリール-(CO)-、アリールオキシ、(Rc)(Rd)N-、C3〜5シクロアルキル、ヘテロ-C4〜5シクロアルキル、アリールチオ、およびヘテロアリールからなる群より独立に選択される1〜2個のメンバーで置換されていてもよいC1〜8アルキルであり、式中、Rcが-HもしくはC1〜6アルキルであり、Rdが、1〜2個のアリール基で置換されていてもよいC3〜7シクロアルキルもしくはC1〜8アルキルであり;各Ra置換基のアリール部分が、ハロゲン、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロアルコキシ、C1〜4アルコキシ、-CN、C1〜4アルキルスルホニル、OH、および-NO2からなる群より独立に選択される1〜3個の置換基でさらに置換されていてもよく;Rb基のヘテロシクロアルキルが、ヘテロ-C4〜5シクロアルキル-C1〜6アルキルでさらに置換されていてもよく、
mは、0〜3の整数である］。
【請求項７】
式(IIe)を有する化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物
0005460589.tif 000171
［式中、
Zは、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、またはピラジニルからなる群より選択され、それらのそれぞれは、1〜3個のC1〜6アルキルで置換されていてもよく;
X1またはX2は-CH=であり、他方は-CF=であり、
各Raが、-NH2、C1〜8アルキル-NH-、(C1〜8アルキル)2N-、アリール、Rb、C1〜8ハロアルキル、アリール-C3〜8シクロアルキル、C3〜5シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールスルホニル、アリールスルフィニル、NH2C(O)-、(C1〜8アルキル)(H)NC(O)-、(C1〜8アルキル)2NC(O)-、C1〜8アルキルカルボニル、およびC1〜8アルコキシカルボニルからなる群より独立に選択され、Rbが、アリール、アリール-(CO)-、アリールオキシ、(Rc)(Rd)N-、C3〜5シクロアルキル、ヘテロ-C4〜5シクロアルキル、アリールチオ、およびヘテロアリールからなる群より独立に選択される1〜2個のメンバーで置換されていてもよいC1〜8アルキルであり、式中、Rcが-HもしくはC1〜6アルキルであり、Rdが、1〜2個のアリール基で置換されていてもよいC3〜7シクロアルキルもしくはC1〜8アルキルであり;各Ra置換基のアリール部分が、ハロゲン、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロアルコキシ、C1〜4アルコキシ、-CN、C1〜4アルキルスルホニル、OH、および-NO2からなる群より独立に選択される1〜3個の置換基でさらに置換されていてもよく;Rb基のヘテロシクロアルキルが、ヘテロ-C4〜5シクロアルキル-C1〜6アルキルでさらに置換されていてもよく、
下付き文字pは0〜3の整数である］。
【請求項８】
式(IIf)を有する化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物
0005460589.tif 000172
［式中、Zは、1,2,3,-チアジアゾリル、1,2,4-チアジアゾリル、1,2,5-チアジアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル、1,3,4-トリアゾリル、および1,3,4-オキサジアゾリルからなる群より選択され、
X1およびX2はそれぞれ独立に、-N=、またはC(R2)=であり、式中、R2は、-H、ハロゲン、-OH、C1〜8アルキル、-CN、C1〜6ハロアルキル、およびC1〜6ハロアルコキシからなる群より選択されるか;または、任意の2つの隣接したR2置換基は、それらが結合する原子と一緒になって、C1〜6アルキルで置換されていてもよい縮合ベンゼン環を形成し、
各Raが、-NH2、C1〜8アルキル-NH-、(C1〜8アルキル)2N-、アリール、Rb、C1〜8ハロアルキル、アリール-C3〜8シクロアルキル、C3〜5シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールスルホニル、アリールスルフィニル、NH2C(O)-、(C1〜8アルキル)(H)NC(O)-、(C1〜8アルキル)2NC(O)-、C1〜8アルキルカルボニル、およびC1〜8アルコキシカルボニルからなる群より独立に選択され、Rbが、アリール、アリール-(CO)-、アリールオキシ、(Rc)(Rd)N-、C3〜5シクロアルキル、ヘテロ-C4〜5シクロアルキル、アリールチオ、およびヘテロアリールからなる群より独立に選択される1〜2個のメンバーで置換されていてもよいC1〜8アルキルであり、式中、Rcが-HもしくはC1〜6アルキルであり、Rdが、1〜2個のアリール基で置換されていてもよいC3〜7シクロアルキルもしくはC1〜8アルキルであり;各Ra置換基のアリール部分が、ハロゲン、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロアルコキシ、C1〜4アルコキシ、-CN、C1〜4アルキルスルホニル、OH、および-NO2からなる群より独立に選択される1〜3個の置換基でさらに置換されていてもよく;Rb基のヘテロシクロアルキルが、ヘテロ-C4〜5シクロアルキル-C1〜6アルキルでさらに置換されていてもよく、
下付き文字qは0〜3の整数である。］
【請求項９】
請求項1〜8のいずれか一項記載の化合物または薬学的に許容されるその塩および薬学的に許容される賦形剤を含む、薬学的組成物。
【請求項１０】
請求項1〜8のいずれか一項記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む、対象においてナトリウムチャネルの活性を調節するための薬学的組成物。
【請求項１１】
請求項1〜8のいずれか一項記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む、対象において病態を改善または緩和するための薬学的組成物であって、病態が、疼痛、過敏性腸症候群、クローン病、てんかん、発作、多発性硬化症、双極性うつ病、および頻拍性不整脈より選択されるメンバーである薬学的組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、あらゆる目的のためにその全体が参照により本明細書に組み入れられる、2007年7月13日に出願された米国特許仮出願第60/949,745号および2007年8月9日に出願された米国特許仮出願第60/954,980号に対して優先権を主張する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
電位依存性ナトリウムチャネルは、筋肉の筋細胞ならびに中枢神経系および末梢神経系の神経細胞を含む、すべての興奮性細胞中に見出される。神経細胞において、ナトリウムチャネルは主に、活動電位の迅速な立ち上がりの発生を担っている。この様式では、ナトリウムチャネルは、神経系において電気シグナルを開始および伝播するのに不可欠である。したがって、ナトリウムチャネルの正確かつ適切な機能が、神経細胞の正常な機能のために必要である。その結果として、異常なナトリウムチャネル機能が、てんかん(Yogeeswari et al., Curr. Drug Targets, 5(7): 589-602 (2004))、不整脈(Noble D., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 99(9): 5755-6 (2002))、筋緊張症(Cannon, SC, Kidney Int. 57(3): 772-9 (2000))、および疼痛(Wood, JN et al., J. Neurobiol., 61(1): 55-71 (2004))を含む様々な医学的障害の根底にあると考えられている(遺伝性イオンチャネル障害の一般的な説明についてはHubner CA, Jentsch TJ, Hum. Mol. Genet., 11(20): 2435-45 (2002)を参照されたい)。下記の表1を参照されたい。
【０００３】
（表１）
0005460589.tif 000002
【０００４】
現在、電位依存性ナトリウムチャネル(VGSC)αサブユニットのファミリーの9個のメンバーが公知である。このファミリーの名称には、SCNx、SCNAx、およびNavx.xが含まれる。VGSCファミリーは、2つのサブファミリーNav1.x(SCN6A以外のすべて)およびNav2.x(SCN6A)に系統学的に分けられている。Nav1.xサブファミリーは機能的に、2つのグループ、すなわちテトロドトキシンによる遮断に感受性のもの(TTX感受性またはTTX-s)およびテトロドトキシンによる遮断に耐性のもの(TTX耐性またはTTX-r)にさらに分けることができる。
【０００５】
TTX耐性ナトリウムチャネルのサブグループには3つのメンバーがある。SCN5A遺伝子産物(Nav1.5、H1)は、ほとんど心臓組織でのみ発現され、様々な心臓の不整脈および伝導障害の根底にあることが示されている(Liu H, et al., Am. J. Pharmacogenomics, 3(3): 173-9 (2003))。その結果として、Nav1.5の遮断薬は、このような障害の治療に臨床的に役に立つことが分かった(Srivatsa U, et al., Curr. Cardiol. Rep., 4(5): 401-10 (2002))。他のTTX耐性ナトリウムチャネルNav1.8(SCN10A、PN3、SNS)およびNav1.9(SCN11A、NaN、SNS2)は、末梢神経系で発現され、一次侵害受容神経細胞において優先的な発現を示す。これらのチャネルのヒト遺伝的変異体は、いかなる遺伝性の臨床的障害にも関連付けられていなかった。しかしながら、Nav1.8の異常発現がヒト多発性硬化症(MS)患者のCNSにおいて、また、MSのげっ歯動物モデルにおいて見出された(Black, JA, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 97(21): 11598-602 (2000))。侵害受容への関与に関する証拠は、連想的(侵害受容神経細胞における優先的発現)および直接的(遺伝子ノックアウト)の両方である。Nav1.8欠損マウスは、激しい侵害刺激に応答して典型的な侵害受容行動を示したが、関連痛および痛覚過敏の有意な欠損を示した(Laird JM, et al., J. Neurosci., 22(19):8352-6 (2002))。
【０００６】
電位依存性ナトリウムチャネルのTTX感受性サブセットは、TTX耐性チャネルよりも広範囲の組織で発現され、様々なヒト障害と関連付けられている。Nav1.1チャネルは、この一般的パターンの良い例であり、中枢神経系および末梢神経系の両方で発現され、全般てんかん熱性痙攣プラスの1型および2型(GEFS+1、GEFS+2)、乳児重症ミオクロニーてんかん(SMEI)、および他を含むいくつかの発作障害に関連付けられている(Claes, L, et al., Am. J. Hum. Genet., 68: 1327-1332 (2001); Escayg, A., Am. J. Hum. Genet., 68: 866-873 (2001); Lossin, C, Neuron, 34: 877-884 (2002))。Nav1.2チャネルは、中枢神経系のみではないとしても、主として中枢神経系で発現され、定量的研究により、CNSの最も豊富なVGSCであることが示されている。また、Nav1.2の変異は、発作障害(Berkovic, S. F., et al., Ann. Neurol., 55: 550-557 (2004))にも関連付けられており、Nav1.2欠損「ノックアウト」マウスは周産期の致死性を示す(Planells-Cases R et al., Biophys. J., 78(6):2878-91 (2000))。Nav1.4遺伝子の発現は、主として骨格筋に限局されており、したがって、この遺伝子の変異は、様々な運動障害に関連している(Ptacek, L. J., Am. J. Hum. Genet., 49: 851-854 (1991); Hudson AJ, Brain, 118(2): 547-63 (1995))。これらの障害の大多数は、機能亢進または「機能獲得」に関係しており、ナトリウムチャネル遮断薬を用いた治療に応答することが見出されている(Desaphy JF, et al., J. Physiol., 554(2): 321-34 (2004))。
【０００７】
SCN3A VGSC遺伝子もSCN8A VGSC遺伝子も、ヒトの遺伝性障害に決定的には関係付けられていない。SCN8A遺伝子の機能損失変異はマウスにおいて公知であり、遺伝子産物の残っている機能に応じて、次第に衰弱する表現型をもたらす(Meisler MH, Genetica, 122(1): 37-45 (2004))。ホモ接合性ヌル変異は、麻痺および死亡を招く進行性の運動神経不全を引き起こすのに対し、ヘテロ接合性ヌル動物は無症候性である。ホモ接合性medJマウスでは機能的Nav1.6電流がほぼ90％減少し、ジストニーおよび筋衰弱を示すが、それでもなお生存能力がある。Nav1.6が侵害受容のために重要であることの証拠は、大部分は連想的であり、Nav1.6は後根神経節において高いレベルで発現され、かつ脊髄知覚路で見出すことができるというものである(Tzoumaka E, J. Neurosci. Res., 60(1): 37-44 (2000))。しかしながら、Nav1.6の発現は抹消の感覚神経細胞に限局されないことに留意すべきである。Nav1.6チャネルと同様に、Nav1.3 VGSCの発現もまた、中枢神経系および末梢神経系の両方で検出され得るが、一般に、成人CNSでのレベルの方がPNSよりもはるかに高い。発生および生後早期の間、Nav1.3は末梢神経細胞で発現されるが、この発現は動物が成熟するにつれ、徐々に弱くなる(Shah BS, Physiol., 534(3): 763-76 (2001); Schaller KL, Cerebellum, 2(1): 2-9 (2003))。神経細胞の傷害後、Nav1.3発現は上方調節され、発生時の発現パターンをより厳密に模倣する(Hains BC, J. Neurosci., 23(26): 8881-92 (2003))。Nav1.3発現の再現と同時発生的に、Nav1.3に類似した生物物理学的プロファイルを有する、損傷した軸索において急速に再刺激する(re-priming)ナトリウム電流が発生する(Leffler A, et al., J. Neurophysiol., 88(2): 650-8 (2002))。損傷した軸索を高レベルのGDNFで処理すると、急速に再刺激するナトリウム電流が減少することが示されており、神経損傷のラットモデルにおける熱的疼痛および機械的疼痛に関連した行動が、おそらくはNav1.3発現の下方調節によって逆転する(Boucher TJ, Curr. Opin. Pharmacol., 1(1): 66-72 (2001))。アンチセンスオリゴヌクレオチドでの処理によるNav1.3の特異的下方調節もまた、脊髄損傷後の疼痛関連行動を逆転させることが示された(Hains BC, J. Neurosci., 23(26): 8881-92 (2003))。
【０００８】
Nav1.7(PN1、SCN9A)VGSCは、テトロドトキシンによる遮断に感受性であり、末梢の交感神経細胞および感覚神経細胞において優先的に発現される。SCN9A遺伝子は、ヒト、ラット、およびウサギを含むいくつかの種からクローニングされており、ヒト遺伝子とラット遺伝子の間で約90％のアミノ酸同一性を示す(Toledo-Aral et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 94(4): 1527-1532 (1997))。
【０００９】
Nav1.7が、急性疼痛、炎症性疼痛、および/または神経因性疼痛を含む様々な疼痛状態において重要な役割を果たし得ることを示唆する証拠が増えている。マウスの侵害受容神経細胞中のSCN9A遺伝子を欠失させると、機械的疼痛閾値および熱的疼痛閾値が低下し、炎症性疼痛への応答が低下または消滅した(Nassar et al., Proc Natl Acad Sci USA, 101(34): 12706-11 (2004))。ヒトでは、Nav1.7タンパク質が神経腫、特に有痛性神経腫において蓄積することが示された(Kretschmer et al., Acta. Neurochir. (Wien), 144(8): 803-10 (2002))。また、Nav1.7の変異は、家族性および散発性の両方とも、四肢の灼熱痛および炎症を特徴とする疾患である原発性肢端紅痛症に関係があるとされた(Yang et al., J. Med. Genet., 41(3): 171-4 (2004))。非選択的ナトリウムチャネル遮断薬であるリドカインおよびメキシレチンが、家族性肢端紅痛症の場合に症候の緩和を実現し得るという報告は、この観察結果と一致している(Legroux-Crepel et al., Ann. Dermatol Venereol., 130: 429-433)。
【００１０】
ナトリウムチャネル遮断剤は、様々な疾患状態の治療において有効であることが報告されており、局所麻酔薬として、および心臓不整脈の治療において特に使用される。また、ナトリウムチャネル遮断剤が、急性疼痛、慢性疼痛、炎症性疼痛、および/または神経因性疼痛を含む疼痛の治療において有用な場合があることも報告された。例えば、Wood, JN et al., J. Neurobiol., 61(1): 55-71 (2004)を参照されたい。前臨床的証拠から、ナトリウムチャネル遮断剤が、末梢および中枢の感覚神経細胞において神経発火を抑制できること、および疼痛を緩和するのにそれらが有用であり得るのはこのメカニズムによるものであることが実証される。場合によっては、異常発火または異所性発火が、損傷されるかまたは別の方法で感作された神経細胞から生じ得る。例えば、ナトリウムチャネルは、末梢神経中の軸索損傷の部位で蓄積することができ、かつ異所性発火の発生装置として機能し得ることが示された(Devor et al. J. Neurosci., 132: 1976 (1993))。また、炎症誘発性材料(CFA、カラゲナン)で処置することにより疼痛関連行動を促した炎症性疼痛の動物モデルにおいて、ナトリウムチャネルの発現および興奮性の変化も示され、ナトリウムチャネルサブユニットの発現増大との相関関係が示されている(Gould et al., Brain Res., 824(2): 296-9 (1999); Black et al., Pain, 108(3): 237-47 (2004))。したがって、ナトリウムチャネルの発現または分布いずれかのレベルの変化は、神経細胞の興奮性および疼痛関連行動に大きな影響を及ぼし得る。
【００１１】
急性疼痛障害または慢性疼痛障害のいずれかを有する多くの患者は、現在の疼痛療法に十分に応答せず、鎮静剤(opiate)に対する耐性または非感受性が一般的である。さらに、現在利用可能な治療の多くは、望ましくない副作用を有する。神経因性疼痛の発生を予防する治療も、確立された神経因性疼痛を制御する治療もないことが報告されている。Mannion et al., Lancet, 353: 1959-1964 (1999)。
【００１２】
Ohkawaらは、ナトリウムチャネル遮断薬として有用な環状エーテルのクラスを説明した(米国特許第6,172,085号)。
【００１３】
現在、ガバペンチンが、神経因性疼痛の主要な治療薬である。てんかんと同様に、疼痛に対するその作用メカニズムは不明である。しかしながら、わずか30％の患者しか、神経因性疼痛のガバペンチン治療に応答しない。
【００１４】
現在利用可能な作用物質の数が限られており、かつ利用可能な作用物質の有効性は低レベルであるため、神経因性疼痛に関係付けられているイオンチャネルの強力で特異的な阻害物質である化合物が緊急に必要とされている。本発明は、このような化合物、それらを使用する方法、およびこれらの化合物を含む組成物を提供する。
【発明の概要】
【００１５】
本発明は、ナトリウムチャネル遮断薬としてのある種の化合物の使用およびナトリウムチャネルの阻害による疼痛の治療に関する。さらに、本発明は、ナトリウムチャネル遮断薬として有用である新規な化合物にも関する。
【００１６】
様々な置換アリールスルホンアミドがナトリウムチャネルの強力な調節物質であることが現在発見されている。以下の考察において、末梢神経系に局在するナトリウムチャネルの阻害、および特に、TTX-sナトリウムチャネルの選択的阻害物質であり、TTX-sナトリウムチャネルサブユニットを含むチャネルを通るナトリウムイオン流束の阻害によって疼痛を治療するのに有用である化合物を参照することにより、本発明は例示される。本発明の化合物、組成物、および方法は、疾患を治療するのに有用であり、1つまたは複数のTTX-sナトリウムチャネルを調節することにより疾患の緩和を実現する。疼痛および中枢神経系障害または末梢神経系障害、好ましくは末梢神経系障害を治療するために本発明の化合物、組成物、および方法を使用することが、特に興味深い。本発明は、急性疼痛、慢性疼痛、炎症性疼痛、および/または神経因性疼痛を治療するために有用である。
【００１７】
本発明は、電位依存性ナトリウムチャネルを通るナトリウムイオン流束の調節による疾患の治療に有用である化合物を提供する。より詳しくは、本発明は、後でより完全に説明するようなイオンチャネル調節に感受性の状態を改善または緩和するのに有用である化合物、組成物、および方法を提供する。
【００１８】
1つの局面において、本発明は、式(I)の化合物:
0005460589.tif 000003
または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物を提供し、
式中、
Yは、置換または非置換の5員または6員のヘテロアリールおよび置換または非置換のアリールより選択されるメンバーであり;R1は、H、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリールより選択されるメンバーであり;ただし、Y、N*、およびR1は、任意で結合して、5〜8員の置換または非置換のヘテロアリール部分またはヘテロシクロアルキル部分より選択されるメンバーを形成し得ることを条件とし;Bは、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、および置換または非置換のヘテロアリール、ならびにそれらの縮合した組合せより選択されるメンバーであり、Bが縮合環系である場合には、該縮合環のうちの1つは、任意でN*を含むか、またはN*で置換されており;Lは、結合および任意でN*を含むかまたはN*で置換されている環系より選択されるメンバーであり;Zは、置換または非置換の5員または6員のヘテロアリールより選択されるメンバーである。1つの態様において、Lは結合である。
【００１９】
態様の1つのグループにおいて、本発明は、式(II)を有する化合物:
0005460589.tif 000004
または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物を提供し、
式中、
Zは、N、O、もしくはSより選択される1〜4個のヘテロ原子を環員として有する5員のヘテロアリールであるか、または1〜3個の窒素ヘテロ原子を環員として有する6員のヘテロアリールであり;Yは、N、O、もしくはSより選択される1〜4個のヘテロ原子を環員として有する5員のヘテロアリール、1〜3個の窒素ヘテロ原子を環員として有する6員のヘテロアリール、またはO、N、もしくはSより選択される1〜2個のヘテロ原子を環員として有する5員のヘテロアリールと任意で縮合したアリールであるか;または、YおよびX1は一緒になって、0〜2個の付加的な窒素原子を環員として有する5員の縮合ヘテロアリール環を形成し、R1は孤立電子対であり、該縮合ヘテロアリール環はRb基で置換されていてもよく;
Y置換基およびZ置換基のヘテロアリールおよびアリールはそれぞれ、1〜3個のRa置換基で置換されていてもよく、各出現において、各Raは、C1〜8アルキル-NH-、(C1〜8アルキル)2N-、アリール、Rb、C1〜8ハロアルキル、アリール-C3〜8シクロアルキル、C3〜8シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールスルホニル、アリールスルフィニル(arylsulfinyl)、およびRfからなる群より独立に選択され、Rbは、アリール、アリール-(CO)-、アリールオキシ、(Rc)(Rd)N-、C3〜5シクロアルキル、ヘテロ-C4〜5シクロアルキル、アリールチオ、およびヘテロアリールからなる群より独立に選択される1〜3個のメンバーで置換されていてもよいC1〜8アルキルであり、式中、Rcは-HもしくはC1〜6アルキルであり、Rdは、1〜2個のアリール基で置換されていてもよいC3〜7シクロアルキルもしくはC1〜8アルキルであるか、または任意でRcおよびRdは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、N、O、もしくはSより選択される0〜2個の付加的なヘテロ原子を環員として有する5員もしくは6員の環を形成し;各Ra置換基のアリール部分は、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロアルコキシ、およびRfからなる群より独立に選択される1〜3個の置換基でさらに置換されていてもよく;Rb基のヘテロシクロアルキルは、ヘテロ-C4〜5シクロアルキル-C1〜6アルキルでさらに置換されていてもよく;または、任意の2つの隣接したRa置換基は、それらが結合する原子と一緒になって、5員もしくは6員の炭素環を形成し、該炭素環の1〜2個の環炭素原子は、カルボニルで置換されていてもよく、炭素環は、ハロゲン、アリール、もしくはC1〜8アルキルより独立に選択される1〜2個のメンバーで置換されていてもよく;Rfは、ハロゲン、-OH、-ORg、-OC(O)O-Rg、-OC(O)Rg、-OC(O)NHRg、-OC(O)N(Rg)2、-SH、-SRg、-S(O)Rg、-S(O)2Rg、-SO2NH2、-S(O)2NHRg、-S(O)2N(Rg)2、-NHS(O)2Rg、-NRgS(O)2Rg、-C(O)NH2、-C(O)NHRg、-C(O)N(Rg)2、-C(O)Rg、-C(O)H、-C(=S)Rg、-NHC(O)Rg、-NRgC(O)Rg、-NHC(O)NH2、-NRgC(O)NH2、-NRgC(O)NHRg、-NHC(O)NHRg、-NRgC(O)N(Rg)2、-NHC(O)N(Rg)2、-CO2H、-CO2Rg、-NHCO2Rg、-NRgCO2Rg、-CN、-NO2、-NH2、-NRgS(O)NH2、-NRgS(O)2NHRg、-NHC(=NRg)NH2、-N=C(NH2)NH2、-C(=NRg)NH2、-NH-OH、-NRg-OH、-NRg-ORg、-N=C=O、および-N=C=Sであり、式中、各Rgは独立にC1〜8アルキルであり;
X1、X2、X3、およびX4はそれぞれ独立に、-N=、またはC(R2)=であり、式中、R2は、-H、ハロゲン、C1〜8アルキル、-CN、-OH、C1〜6ハロアルキル、およびC1〜6ハロアルコキシからなる群より選択されるか;または、任意の2つの隣接したR2置換基は、それらが結合する原子と一緒になって、C1〜6アルキルで置換されていてもよい縮合ベンゼン環を形成し、ただし、X1、X2、X3、およびX4のうちの3つ以下が-N=であることを条件とし;
Lは結合であるか、またはi)L、Lが結合している芳香族炭素原子、およびX1が一緒になって、縮合した5員もしくは6員の炭素環を形成し、縮合した該炭素環の1〜2個の環炭素原子は、-C(O)-基もしくは-S(O)2-基で置換されていてもよく;またはii)L、Lが結合している2つの原子、およびX1が一緒になって、N、O、もしくはSより選択される0〜2個の付加的なヘテロ原子を有する5員もしくは6員の縮合複素環を形成し、該縮合複素環の1〜2個の環炭素原子は、-C(O)-基もしくは-S(O)2-基で置換されていてもよく;R1は、-H、孤立電子対、またはC1〜8アルキルであり、ただし、該化合物は、4-(4-メチルフタラジン-1-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド;4-(4-(4-クロロフェニル)フタラジン-1-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド;N-(チアゾール-2-イル)-4-(4-p-トリルフタラジン-1-イルアミノ)ベンゼンスルホンアミド;および4-(4-フェニルフタラジン-1-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド以外であることを条件とし、ただし、これらの化合物は、4-(4-メチルフタラジン-1-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド;4-(4-(4-クロロフェニル)フタラジン-1-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド;N-(チアゾール-2-イル)-4-(4-p-トリルフタラジン-1-イルアミノ)ベンゼンスルホンアミド;および4-(4-フェニルフタラジン-1-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド以外であることを条件とする。式(II)において、各出現において、アルキルは、単独でまたは別の置換基の一部分として、非置換の完全に飽和した直鎖または分枝鎖の炭化水素基であり;各出現において、シクロアルキルは、単独でまたは別の置換基の一部分として、非置換の完全に飽和した環状炭化水素基であり;各出現において、アリールは、単独でまたは別の置換基の一部分として、一価の単環式、二環式、または多環式の多価不飽和芳香族炭化水素基である。
【００２０】
別の局面において、本発明は、対象においてナトリウムチャネルの活性を調節する方法を提供する。この方法は、活性を調節するのに十分な量の本明細書において説明する式の化合物を対象に投与する段階を含む。
【００２１】
さらに別の局面において、本発明は、対象において病態を改善または緩和する方法を提供する。この方法は、病態を改善または緩和するのに十分な量の本明細書において説明する式の化合物を対象に投与する段階を含む。
【００２２】
本発明のその他の局面、利点、および目的は、以下の詳細な説明から明らかになると思われる。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
発明の詳細な説明
略語
本明細書において使用する略語は、化学技術分野および生物学技術分野の範囲内の通常の意味を一般に有する。例えば:CHO、チャイニーズハムスター卵巣;EBSS、アール平衡塩類溶液(Earl's Balanced Salt Solution);SDS、ドデシル硫酸ナトリウム;Et3N、トリエチルアミン;MeOH、メタノール;およびDMSO、ジメチルスルホキシド。
【００２４】
定義
「疼痛」という用語は、刺激または神経応答の観点から説明される疼痛、例えば、体性疼痛(侵害刺激に対する正常な神経応答)および神経因性疼痛(損傷または変化した感覚路の異常な応答、明瞭な侵害性入力(noxious input)を伴わないことが多い);時間によって分類される疼痛、例えば、慢性疼痛および急性疼痛;重症度の観点から分類される疼痛、例えば、軽度、中程度、または重度;ならびに疾患状態もしくは症候群の症状または結果である疼痛、例えば、炎症性疼痛、癌疼痛、AIDS疼痛、関節症、片頭痛、三叉神経痛、心臓虚血、および糖尿病性ニューロパシーを含む、あらゆる部類の疼痛を意味する(例えば、その全体が参照により本明細書にそれぞれ組み入れられる、Harrison's Principles of Internal Medicine, 93〜98頁(Wilson et al.編、第12版、1991); Williams et al., J. of Med. Chem. 42: 1481-1485 (1999)を参照されたい)。
【００２５】
「体性」疼痛は、前述したように、傷害または疾患、例えば、外傷、熱傷、感染、炎症、または癌のような疾患過程などの侵害刺激に対する正常な神経応答を意味し、皮膚疼痛(例えば、皮膚、筋肉、または関節に由来する)および内臓疼痛(例えば、内臓に由来する)の両方を含む。
【００２６】
「神経因性」疼痛は、前述したように、末梢感覚路および/または中枢感覚路の損傷または慢性的変化に起因する疼痛を意味し、この疼痛は、明らかな侵害性入力を伴わずに発生するか、または存在し続けることが多い。
【００２７】
「急性疼痛」は、前述したように、短い持続期間または急な発症を特徴とする疼痛を意味する。
【００２８】
「慢性疼痛」は、前述したように、長い持続期間または頻繁な再発を特徴とする疼痛を意味する。
【００２９】
「炎症性疼痛」は、前述したように、炎症または免疫系障害の症状または結果として生じる疼痛を意味する。
【００３０】
「内臓疼痛」は、前述したように、内臓に位置する疼痛を意味する。
【００３１】
「生物学的培地」とは、本明細書において使用される場合、インビトロおよびインビボ両方の生物学的環境を意味する。例示的なインビトロの「生物学的培地」には、細胞培養物、組織培養物、ホモジネート、血漿、および血液が含まれるが、それらに限定されるわけではない。インビボでの応用は、一般に哺乳動物、好ましくはヒトで実施される。
【００３２】
「孤立電子対」とは、本明細書において使用される場合、結合形成に関与していない、ヘテロ原子上の一対の電子を意味する。例示的な孤立電子対には、窒素孤立電子対が含まれる。
【００３３】
「本発明の化合物」とは、本明細書において使用される場合、本明細書において考察する化合物、これらの化合物の薬学的に許容される塩、溶媒和物、およびプロドラッグを意味する。
【００３４】
「阻害」および「遮断」は、本明細書において同義的に使用され、電位依存性ナトリウムチャネルが存在する細胞の中または外いずれかへのイオン流束を減少させる、本発明の化合物による電位依存性ナトリウムチャネルの部分的または全面的な遮断を意味する。
【００３５】
置換基が、左から右へと書かれる従来の化学式によって指定される場合、それらは、右から左へと構造を書いた結果として生じると思われる化学的に同一な置換基を同等に包含し、例えば、-CH2O-は好ましくは-OCH2-も同様に説明すると意図される。
【００３６】
「アルキル」という用語は、単独でまたは別の置換基の一部分として、別段の定めが無い限り、直鎖もしくは分枝鎖、もしくは環状の炭化水素基、またはその組合せを意味し、完全に飽和しているか、一不飽和、または多価不飽和でよく、指定した数の炭素原子を有する(すなわち、C1〜10またはC1〜C10は1〜10個の炭素を意味する)一価、二価、および多価の基を含み得る。飽和炭化水素基の例には、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、t-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、シクロヘキシル、(シクロヘキシル)メチル、シクロプロピルメチルなどの基、例えば、n-ペンチル、n-ヘキシル、n-ヘプチル、およびn-オクチルなどの同族体および異性体が含まれるが、それらに限定されるわけではない。不飽和アルキル基は、1つまたは複数の二重結合または三重結合を有するものである。不飽和アルキル基の例には、ビニル、2-プロペニル、クロチル、2-イソペンテニル、2-(ブタジエニル)、2,4-ペンタジエニル、3-(1,4-ペンタジエニル)、エチニル、1-プロピニルおよび3-プロピニル、3-ブチニル、ならびにより高級の同族体および異性体が含まれるが、それらに限定されるわけではない。「アルキル」という用語はまた、別段の注記の無い限り、好ましくは、「ヘテロアルキル」のような後でより詳細に定義するアルキル誘導体も含む。炭化水素基に限定されたアルキル基は、「ホモアルキル」と呼ばれる。「アルキル」という用語は、本明細書において使用される場合、アルキル部分、アルケニル部分、およびアルキニル部分を意味し、それぞれ一価、二価、または多価の化学種でよい。アルキル基は、好ましくは、例えば、本明細書において「アルキル基置換基」と下記で呼ぶ1つまたは複数の基で置換される。1つの態様において、アルキルは、指定した数の炭素原子を有する、完全に飽和した直鎖または分枝鎖の脂肪族炭化水素基を含む。例えば、C1〜8アルキルとは、1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個、または8個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の炭化水素基を意味し、限定されるわけではないが、C1〜2アルキル、C1〜4アルキル、C2〜6アルキル、C2〜4アルキル、C1〜6アルキル、C2〜8アルキル、C1〜7アルキル、C2〜7アルキル、およびC3〜8アルキルが含まれる。
【００３７】
「アルキレン」という用語は、単独でまたは別の置換基の一部分として、限定されるわけではないが-CH2CH2CH2CH2-を例として、アルカンに由来する二価の基を意味し、「ヘテロアルキレン」として後述する基もさらに含む。典型的には、アルキル(またはアルキレン)基は、1〜24個の炭素原子を有し、本発明では、10個またはそれ以下の炭素原子を有する基が好ましい。「低級アルキル」または「低級アルキレン」は、鎖の短いアルキル基またはアルキレン基であり、一般に、8個またはそれ以下の炭素原子を有する。
【００３８】
「アルコキシ」、「アルキルアミノ」、および「アルキルチオ」(またはチオアルコキシ)という用語は、従来の意味で使用され、それぞれ、酸素原子、アミノ基、または硫黄原子を介して分子の残りの部分に結合されたアルキル基を意味する。
【００３９】
「ヘテロアルキル」という用語は、単独でまたは別の用語との組合せで、別段の定めが無い限り、記載された数の炭素原子ならびにB、O、N、Si、およびSからなる群より選択される少なくとも1つのヘテロ原子からなる安定な直鎖もしくは分枝鎖または環状のアルキル基を意味し、ヘテロ原子は酸化されていてもよく、窒素原子は四級化されていてもよい。ヘテロ原子は、ヘテロアルキル基の任意の内部位置または鎖の末端に、例えば、アルキル基が分子の残りの部分に結合される位置に配置されてよい。「ヘテロアルキル」基の例には、-CH2-CH2-O-CH3、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-CH2-N(CH3)-CH3、-CH2-S-CH2-CH3、-CH2-CH2、-S(O)-CH3、-CH2-CH2-S(O)2-CH3、-CH=CH-O-CH3、-Si(CH3)3、-CH2-CH=N-OCH3、および-CH=CH-N(CH3)-CH3が含まれるが、それらに限定されるわけではない。例えば、-CH2-NH-OCH3および-CH2-O-Si(CH3)3など、2個またはそれ以上のヘテロ原子は連続的でもよい。同様に、「ヘテロアルキレン」という用語は、単独でまたは別の置換基の一部分として、置換または非置換の二価のヘテロアルキル基を意味し、-CH2-CH2-S-CH2-CH2-および-CH2-S-CH2-CH2-NH-CH2-を例とするが、それらに限定されるわけではない。ヘテロアルキレン基の場合、ヘテロ原子はまた、鎖の末端の一方または両方を占めてよい(例えば、アルキレンオキシ、アルキレンジオキシ、アルキレンアミノ、およびアルキレンジアミノなど)。さらにまた、アルキレン連結基およびヘテロアルキレン連結基の場合、連結基の向きは、連結基の式が書かれる方向によって示されない。例えば、式-C(O)2R'-は、-C(O)2R'-、および好ましくは-R'C(O)2-を表す。
【００４０】
「シクロアルキル」および「ヘテロシクロアルキル」という用語は、単独でまたは他の用語との組合せで、別段の定めが無い限り、環状型の「アルキル」および「ヘテロアルキル」をそれぞれ表す。好ましくは、「シクロアルキル」とは、指定数の環原子を有し(例えば、C3〜6シクロアルキル)、かつ完全に飽和しているか、または環頂点間にわずか1個の二重結合を有する炭化水素環を意味する。1個または2個のC原子は、任意でカルボニルに置換されていてよい。また、「シクロアルキル」は、例えば、ビシクロ[2.2.1]ヘプタン、ビシクロ[2.2.2]オクタンなどの二環式炭化水素環および多環式炭化水素環を意味することを意図している。「ヘテロシクロアルキル」という用語は、N、O、およびSより選択される1〜5個のヘテロ原子を含むシクロアルキル基を意味し、窒素原子および硫黄原子は酸化されていてもよく、窒素原子は四級化されていてもよく、残りの環原子はCであり、1個または2個のC原子は任意でカルボニルに置換されていてよい。ヘテロシクロアルキルは、3〜12個、好ましくは5〜8個の環原子を有し、そのうちの1〜5個の環原子がヘテロ原子である、単環式、二環式、または多環式の系でもよい。また、ヘテロシクロアルキルは、アリール環またはヘテロアリール環と縮合した複素環式アルキル環でもよい。さらに、ヘテロシクロアルキルの場合、ヘテロ原子は、複素環が分子の残りの部分に結合する位置を占めてもよい。シクロアルキルの例には、シクロペンチル、シクロヘキシル、1-シクロヘキセニル、3-シクロヘキセニル、およびシクロヘプチルなどが含まれるが、それらに限定されるわけではない。ヘテロシクロアルキルの例には、ピロリジニル、ピペリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ブチロラクタム基、バレロラクタム基、イミダゾリジノン基、ヒダントイン、ジオキソラン基、フタルイミド基、ピペリジン、1,4-ジオキサン基、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリニル-S-オキシド、チオモルホリニル-S,S-オキシド、ピペラジニル、ピラニル、ピリジン基、3-ピロリニル、チオピラニル、ピロン基、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、キヌクリジニル、1-(1,2,5,6-テトラヒドロピリジル)、1-ピペリジニル、2-ピペリジニル、3-ピペリジニル、4-モルホリニル、3-モルホリニル、テトラヒドロフラン-2-イル、テトラヒドロフラン-3-イル、テトラヒドロチエン-2-イル、テトラヒドロチエン-3-イル、1-ピペラジニル、および2-ピペラジニルなどが含まれるが、それらに限定されるわけではない。
【００４１】
「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、単独でまたは別の置換基の一部分として、別段の定めが無い限り、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、またはヨウ素原子を意味する。さらに、「ハロアルキル」のような用語は、モノハロアルキルおよびポリハロアルキルを含むことを意図している。例えば、「ハロ(C1〜C4)アルキル」または「C1〜8ハロアルキル」という用語は、非限定的に、トリフルオロメチル、2,2,2-トリフルオロエチル、4-クロロブチル、および3-ブロモプロピルなどを含むことを意図している。「ハロアルコキシ」という用語は、1つまたは複数のハロゲン原子で置換されているアルコキシ基を意味する。C1〜4ハロアルコキシは、CF3O-、CF3(CH2)3O-、およびCl(CH2)4O-などを含むと意図される。
【００４２】
「アリール」という用語は、別段の定めが無い限り、単環または多環(好ましくは、1〜3個の環で、そのうちの1つまたは複数が任意でシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルである)でよく、それらが共に縮合するかまたは共有結合的に連結された、多価不飽和芳香族置換基を意味する。「ヘテロアリール」という用語は、N、O、およびSより選択される1〜4個のヘテロ原子を含むアリール基(または環)を意味し、窒素原子および硫黄原子は酸化されていてもよく、窒素原子は四級化されていてもよい。ヘテロアリール基は、ヘテロ原子を介して、分子の残りの部分に結合してよい。アリール基およびヘテロアリール基の非限定的な例には、フェニル、1-ナフチル、2-ナフチル、4-ビフェニル、1-ピロリル、2-ピロリル、3-ピロリル、3-ピラゾリル、2-イミダゾリル、4-イミダゾリル、ピラジニル、2-オキサゾリル、4-オキサゾリル、2-フェニル-4-オキサゾリル、5-オキサゾリル、3-イソオキサゾリル、4-イソオキサゾリル、5-イソオキサゾリル、2-チアゾリル、4-チアゾリル、5-チアゾリル、2-フリル、3-フリル、2-チエニル、3-チエニル、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、2-ピリミジル、4-ピリミジル、5-ベンゾチアゾリル、プリニル、2-ベンゾイミダゾリル、5-インドリル、1-イソキノリル、5- イソキノリル、2-キノキサリニル、5-キノキサリニル、3-キノリル、および6-キノリルが含まれる。上記に注目したアリール環系およびヘテロアリール環系のそれぞれに対する置換基は、後述する「アリール基置換基」の群より選択される。
【００４３】
簡潔にするために、「アリール」という用語は、他の用語と組み合わせて使用する場合(例えば、アリールオキシ、アリールチオキシ、アリールアルキル)、好ましくは、上記に定義したホモアリール環およびヘテロアリール環の両方を含む。したがって、「アリールアルキル」という用語は、任意で、炭素原子(例えばメチレン基)が、例えば酸素原子で置換されたアルキル基(例えば、フェノキシメチル、2-ピリジルオキシメチル、および3-(1-ナフチルオキシ)プロピルなど)を含むアルキル基にアリール基が結合した基(例えば、ベンジル、フェネチル、およびピリジルメチルなど)を含む。
【００４４】
アルキル基およびヘテロアルキル基(アルキレン、アルケニル、ヘテロアルキレン、ヘテロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、およびヘテロシクロアルケニルとしばしば呼ばれる基を含む)に対する置換基は、総称的に「アルキル基置換基」と呼ばれ、それらは、非限定的に-OR'、=O、=NR'、=N-OR'、-NR'R''、-SR'、-ハロゲン、-SiR'R''R'''、-OC(O)R'、-C(O)R'、-CO2R'、-CONR'R''、-OC(O)NR'R''、-NR''C(O)R'、-NR'-C(O)NR''R'''、-NR''C(O)2R'、-NR-C(NR'R''R''')=NR''''、-NR-C(NR'R'')=NR'''、-S(O)R'、-S(O)2R'、-S(O)2NR'R''、-NRSO2R'、-CN、および-NO2より選択される、0〜(2m'+1)の範囲の数(m'は、そのような基の炭素原子の総数である)の1つまたは複数の様々な基でよい。R'、R''、R'''、およびR''''はそれぞれ、好ましくは独立に、水素、置換もしくは非置換のヘテロアルキル基、置換もしくは非置換のアリール基、例えば、1〜3個のハロゲンで置換されたアリール基、置換もしくは非置換のアルキル基、アルコキシ基、もしくはチオアルコキシ基、またはアリールアルキル基を意味する。本発明の化合物が複数のR基を含む場合、例えば、各R基は独立に選択され、各R'基、R''基、R'''基、およびR''''基は、複数のこれらの基が存在する場合、独立に選択される。R'およびR''が同じ窒素原子に結合している場合、それらは窒素原子と組み合わさって、5員、6員、または7員の環を形成し得る。例えば、-NR'R''は、非限定的に、1-ピロリジニルおよび4-モルホリニルを含むことを意図している。置換基に関する上記の考察から、当業者は、「アルキル」という用語が、水素以外の基に炭素原子が結合された基、例えば、ハロアルキル(例えば、-CF3および-CH2CF3)ならびにアシル(例えば、-C(O)CH3、-C(O)CF3、および-C(O)CH2OCH3など)を含むことを理解すると考えられる。
【００４５】
アルキル基に関して説明した置換基と同様に、アリール基およびヘテロアリール基に対する置換基は、総称的に「アリール基置換基」と呼ばれる。これらの置換基は、例えば、ハロゲン、-OR'、=O、=NR'、=N-OR'、-NR'R''、-SR'、-ハロゲン、-SiR'R''R'''、-OC(O)R'、-C(O)R'、-CO2R'、-CONR'R''、-OC(O)NR'R''、-NR''C(O)R'、-NR'-C(O)NR''R'''、-NR''C(O)2R'、-NR-C(NR'R''R''')=NR''''、-NR-C(NR'R'')=NR'''、-S(O)R'、-S(O)2R'、-S(O)2NR'R''、-NRSO2R'、-CNおよび-NO2、-R'、-N3、-CH(Ph)2、フルオロ(C1〜C4)アルコキシ、ならびにフルオロ(C1〜C4)アルキルより、0〜芳香環系上の空の原子価の総数の範囲の数で選択され、式中、R'、R''、R'''、およびR''''は、好ましくは、水素、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアリール、および置換または非置換のヘテロアリールより独立に選択される。本発明の化合物が複数のR基を含む場合、例えば、各R基は独立に選択され、各R'基、R''基、R'''基、およびR''''基は、複数のこれらの基が存在する場合、独立に選択される。
【００４６】
アリール環またはヘテロアリール環の隣接した原子上の置換基のうちの2つは、任意で、式-T-C(O)-(CRR')q-U-(式中、TおよびUは独立に-NR-、-O-、-CRR'-、または一重結合であり、qは、0〜3の整数である)の置換基で置換されてよい。あるいは、アリール環またはヘテロアリール環の隣接した原子上の置換基のうちの2つは、任意で、式-A-(CH2)r-B-(式中、AおよびBは独立に-CRR'-、-O-、-NR-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2NR'-、または一重結合であり、rは、1〜4の整数である)の置換基で置換されてよい。このようにして形成された新しい環の一重結合のうちの1つは、任意で二重結合に置き換えられてよい。あるいは、アリール環またはヘテロアリール環の隣接した原子上の置換基のうちの2つは、任意で、式-(CRR')s-X-(CR''R''')d-(式中、sおよびdは独立に、0〜3の整数であり、Xは、-O-、-NR'-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、または-S(O)2NR'-である)の置換基で置換されてよい。置換基R、R'、R''、およびR'''は、好ましくは、水素または置換もしくは非置換の(C1〜C6)アルキルより独立に選択される。
【００４７】
本明細書において使用される場合、「ヘテロ原子」という用語は、酸素(O)、窒素(N)、硫黄(S)、およびケイ素(Si)を含む。
【００４８】
「アリールスルホニル」という用語は、-SO2R基(式中、Rは上記に定義したアリールである)、例えば、フェニルスルホニルなどを意味する。
【００４９】
「アリールスルフィニル」という用語は、-S(=O)R基(式中、Rは上記に定義したアリールである)、例えば、フェニルスルフィニルなどを意味する。
【００５０】
「アリールチオ」という用語は、-SR基(式中、Rは上記に定義したアリールである)、例えば、フェニルチオなどを意味する。
【００５１】
「ヘテロシクロアルキルアルキル」という用語は、-R'R基(式中、R'はアルキルであり、Rは上記に定義したヘテロシクロアルキルである)を意味する。例示的なヘテロシクロアルキルアルキルには、ピロリジニル、ピペリジニル、イミダゾリジニル、およびピラゾリジニルなどが含まれる。
【００５２】
「アリールシクロアルキル」という用語は、-R'R基(式中、R'はシクロアルキルであり、Rは上記に定義したアリールである)を意味する。例示的なアリールシクロアルキルには、2-フェニルシクロプロピル、1-フェニルシクロペンチル、1-フェニルシクロヘキシル、および1-フェニルシクロプロピルなどが含まれる。
【００５３】
「炭素環」という用語は、環炭素原子のみを含む(好ましくは、3〜14個の環炭素原子)、飽和、不飽和、または部分的に飽和した、単環式、二環式、または多環式の環(好ましくは、1〜3個の環)を意味する。炭素環は、非芳香環または芳香環でよい。例示的な炭素環には、シクロペンタン環、シクロヘキサン環、ベンゼン環、およびナフタレン環などが含まれる。
【００５４】
「互変異性体」とは、プロトンの位置が異なる、分子の互変形態、例えば、エノール-ケト互変異性体およびイミン-エナミン互変異性体、または-N=C(H)-NH-の環原子配列を含むヘテロアリール基の互変異性型、例えば、ピラゾール、イミダゾール、ベンゾイミダゾール、トリアゾール、およびテトラゾールを意味する。化合物が、例えば、ケト基もしくはオキシム基、または芳香族部分を含む場合、互変異性の異性(「互変異性」)が生じ得る。したがって、単一の化合物が複数のタイプの異性を示し得るということになる。当業者は、他の互変異性環原子配列が可能であることを認識すると考えられる。
【００５５】
「塩」という用語は、本明細書において説明する化合物上に存在する個々の置換基に応じて、相対的に非毒性の酸または塩基を用いて調製される、化合物の塩を含む。本発明の化合物が相対的に酸性の官能基を含む場合、そのままで(neat)または適切な不活性溶媒中で、このような化合物の中性型を十分な量の所望の塩基と接触させることによって、塩基付加塩を得ることができる。塩基付加塩の例には、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アンモニウム塩、有機アミノ塩、もしくはマグネシウム塩、または同様の塩が含まれる。本発明の化合物が相対的に塩基性の官能基を含む場合、そのままでまたは適切な不活性溶媒中で、このような化合物の中性型を十分な量の所望の酸と接触させることによって、酸付加塩を得ることができる。酸付加塩の例には、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、一水素炭酸(monohydrogencarbonic)、リン酸、一水素リン酸(monohydrogenphosphoric)、二水素リン酸(dihydrogenphosphoric)、硫酸、一水素硫酸(monohydrogensulfuric)、ヨウ化水素酸、または亜リン酸などのような無機酸に由来するもの、ならびに、酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、酪酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、p-トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、およびメタンスルホン酸などのような相対的に非毒性の有機酸に由来する塩が含まれる。また、アルギン酸塩などのようなアミノ酸の塩およびグルクロン酸またはガラクツノル(galactunoric)酸などのような有機酸の塩も含まれる(例えば、Berge et al., Journal of Pharmaceutical Science, 66: 1-19 (1977)を参照されたい)。本発明のいくつかの特定の化合物は、化合物が塩基付加塩または酸付加塩のいずれかに変換されるのを可能にする、塩基性官能基および酸性官能基の両方を含む。
【００５６】
本発明の方法によって調製される化合物が薬理学的な作用物質である場合、塩は、好ましくは薬学的に許容される塩である。薬学的に許容される塩の例は、本明細書において先に提示され、一般に当技術分野において公知である。例えば、Wermuth, C., PHARMACEUTICAL SALTS: PROPERTIES, SELECTION AND USE- A HANDBOOK, Verlag Helvetica Chimica Acta (2002)を参照されたい。
【００５７】
これらの化合物の中性型は、好ましくは、塩を塩基または酸と接触させ、親化合物を従来の様式で単離することによって再生される。親型の化合物は、極性溶媒中での溶解度のようないくつかの物理的特性が様々な塩型とは異なるが、他の点では、塩は、本発明の目的に関して親型の化合物と等価である。
【００５８】
塩型の他に、本発明は、プロドラッグ型の化合物も提供する。本明細書において説明する化合物のプロドラッグは、生理的条件下で化学的変化を容易に受けて本発明の化合物を与える化合物である。さらに、プロドラッグは、エクスビボ環境において化学的方法または生化学的方法によって本発明の化合物に変換され得る。例えば、プロドラッグは、適切な酵素または化学試薬と共に経皮パッチレザバー中に入れられた場合に、ゆっくりと本発明の化合物に変換され得る。
【００５９】
本明細書において使用される場合、かつ別段の定めが無い限り、「プロドラッグ」という用語は、生物学的条件下で(インビトロまたはインビボで)加水分解するか、酸化するか、またはそうでなければ反応して化合物を与え得る、化合物の誘導体を意味する。プロドラッグの例には、生物学的に加水分解可能なアミド、生物学的に加水分解可能なエステル、生物学的に加水分解可能なカルバメート、生物学的に加水分解可能なカルボナート、生物学的に加水分解可能なウレイド、および生物学的に加水分解可能なホスファート類似体などの生物学的に加水分解可能な部分を含む化合物が含まれるが、それらに限定されるわけではない。プロドラッグの他の例には、NO部分、NO2部分、-ONO部分、または-ONO2部分を含む化合物が含まれる。「プロドラッグ」という用語には、プロドラッグがプロドラッグの親化合物を含まないように、本明細書において意味が与えられる。本発明の化合物を説明するために使用される場合、「プロドラッグ」という用語はまた、本発明の他の化合物を除外するように解釈され得る。
【００６０】
本明細書において使用される場合、かつ別段の定めが無い限り、「生物学的に加水分解可能なカルバメート」、「生物学的に加水分解可能なカルボナート」、「生物学的に加水分解可能なウレイド」、および「生物学的に加水分解可能なホスファート」という用語は、1)化合物の生物活性を妨げないが、取込み、作用の持続、もしくは作用発現などインビボで有利な特性をその化合物に与えることができるか;または2)生物学的に不活性であるが、生物学的に活性な化合物にインビボで変換される、化合物のカルバメート、カルボナート、ウレイド、およびホスファートをそれぞれ意味する。生物学的に加水分解可能なカルバメートの例には、低級アルキルアミン、置換されたエチレンジアミン、アミノ酸、ヒドロキシアルキルアミン、複素環式アミンおよび複素芳香族アミン、ならびにポリエーテルアミンが含まれるが、それらに限定されるわけではない。
【００６１】
本明細書において使用される場合、かつ別段の定めが無い限り、「生物学的に加水分解可能なエステル」という用語は、1)化合物の生物活性を妨げないが、取込み、作用の持続、もしくは作用発現などインビボで有利な特性をその化合物に与えることができるか;または2)生物学的に不活性であるが、生物学的に活性な化合物にインビボで変換される、化合物のエステルを意味する。生物学的に加水分解可能なエステルの例には、低級アルキルエステル、アルコキシアシルオキシエステル、アルキルアシルアミノアルキルエステル、およびコリンエステルが含まれるが、それらに限定されるわけではない。
【００６２】
本明細書において使用される場合、かつ別段の定めが無い限り、「生物学的に加水分解可能なアミド」という用語は、1)化合物の生物活性を妨げないが、取込み、作用の持続、もしくは作用発現などインビボで有利な特性をその化合物に与えることができるか;または2)生物学的に不活性であるが、生物学的に活性な化合物にインビボで変換される、化合物のアミドを意味する。生物学的に加水分解可能なアミドの例には、低級アルキルアミド、α-アミノ酸アミド、アルコキシアシルアミド、およびアルキルアミノアルキルカルボニルアミドが含まれるが、それらに限定されるわけではない。
【００６３】
本発明のいくつかの化合物は、非溶媒和型、ならびに水和型を含む溶媒和型として存在することができる。「溶媒和物」とは、溶媒分子と溶質の分子またはイオンとの組合せによって形成される複合体を意味する。溶媒は、有機化合物、無機化合物、または両方の混合物でよい。溶媒のいくつかの例には、メタノール、N,N-ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、および水が含まれるが、それらに限定されるわけではない。一般に、溶媒和型は非溶媒和型と等価であり、本発明の範囲内に包含される。本発明のいくつかの化合物は、複数の結晶型または非結晶型で存在し得る。一般に、すべての物理的形態は、本発明によって企図される用途に対して等価であり、本発明の範囲内であると意図される。
【００６４】
本発明のいくつかの化合物は、不斉炭素原子(光学的中心)または二重結合を有し;ラセミ体、ジアステレオマー、幾何異性体、および個々の異性体が、本発明の範囲内に包含される。これらの異性体は、異性体を「光学的に純粋な」、すなわち、他の異性体を実質的に含まない状態にする従来の方法を用いて、分割するか、または不斉合成することができる。例えば、本発明の化合物の特定の鏡像異性体が望ましい場合には、不斉合成によって、またはキラル補助基を用いた誘導によって、これを調製することができ、その場合、結果として生じるジアステレオマー混合物を分離し、補助基を切断して、所望の純粋な鏡像異性体を提供する。あるいは、分子が、アミノのような塩基性官能基またはカルボキシルのような酸性官能基を含む場合、適切な光学的に活性な酸または塩基とジアステレオマー塩を形成させ、続いて、そのようにして形成させたジアステレオマーを当技術分野において周知の分別結晶またはクロマトグラフィー手段によって分割し、その後、純粋な鏡像異性体を回収する。
【００６５】
本明細書において使用される場合、かつ別段の定めが無い限り、ある化合物を「実質的に含まない」組成物とは、その組成物が、約20重量％未満、より好ましくは約10重量％未満、さらにより好ましくは約5重量％未満、および最も好ましくは約3重量％未満のその化合物を含むことを意味する。
【００６６】
本発明の化合物はまた、このような化合物を構成する1つまたは複数の原子において、非天然的な比率の原子同位体を含んでもよい。例えば、化合物は、放射性同位体、例えば、トリチウム(3H)、ヨウ素-125(125I)、または炭素-14(14C)で放射性標識されてよい。本発明の化合物の同位体変種はすべて、放射性であるか否かを問わず、本発明の範囲内に包含されると意図される。
【００６７】
態様の説明
I.  化合物
1つの局面において、本発明は、式(I)の化合物:
0005460589.tif 000005
または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物を提供し、
式中、
Yは、置換または非置換の5員または6員のヘテロアリールおよび置換または非置換のアリールより選択されるメンバーであり;R1は、H、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリールより選択されるメンバーであり;ただし、Y、N*、およびR1は、任意で結合して、5〜8員の置換または非置換のヘテロアリール部分またはヘテロシクロアルキル部分より選択されるメンバーを形成し得ることを条件とし;Bは、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、および置換または非置換のヘテロアリール、ならびにそれらの縮合した組合せより選択されるメンバーであり、Bが縮合環系である場合には、該縮合環のうちの1つは、任意でN*を含むか、またはN*で置換されており;Lは、結合および任意でN*を含むかまたはN*で置換されている環系より選択されるメンバーであり;Zは、置換または非置換の5員または6員のヘテロアリールより選択されるメンバーである。態様の1つのグループにおいて、Lは結合である。
【００６８】
態様の1つのグループにおいて、本発明は、
0005460589.tif 000006
からなる群より選択される式を有する化合物を提供し、
式中、
Yは、置換または非置換の5員または6員のヘテロアリールおよび置換または非置換のアリールより選択されるメンバーであり;Zは、置換または非置換の5員または6員のヘテロアリールより選択されるメンバーであり;Wは、C、置換された炭素、および窒素より選択されるメンバーであり;nは、0、1、2、3、4、および5より選択される整数であり;mは、0、1、2、3、4、および5より選択される整数である。
【００６９】
態様の1つのグループにおいて、本発明は、式(IA)の化合物:
0005460589.tif 000007
または薬学的に許容されるその塩を提供し、
式中、
Yは、置換または非置換の5員または6員のヘテロアリールより選択されるメンバーであり;R1は、H、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリールより選択されるメンバーであり;Bは、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、および置換または非置換のヘテロアリール、ならびにそれらの縮合した組合せより選択されるメンバーであり;Bが縮合環系である場合には、該縮合環のうちの1つは、任意でNを含む。式(I)または(IA)を有する化合物の態様の1つのグループにおいて、Zは置換または非置換のチアゾイル(thiazoyl)である。いくつかの場合において、YおよびR1がN*に共有結合する際に介する部分は、カルボニル部分でもエステル部分でもない。いくつかの場合において、Yは、1-ピロリル、2-ピロリル、3-ピロリル、3-ピラゾリル、2-イミダゾリル、4-イミダゾリル、ピラジニル、2-オキサゾリル、4-オキサゾリル、2-フェニル-4-オキサゾリル、5-オキサゾリル、3-イソオキサゾリル、4-イソオキサゾリル、5-イソオキサゾリル、2-チアゾリル、4-チアゾリル、5-チアゾリル、2-フリル、3-フリル、2-チエニル、3-チエニル、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、2-ピリミジル、4-ピリミジル、5-ベンゾチアゾリル、プリニル、2-ベンゾイミダゾリル、5-インドリル、1-イソキノリル、5-イソキノリル、2-キノキサリニル、5-キノキサリニル、3-キノリル、または6-キノリルである。他の場合において、Zは、1-ピロリル、2-ピロリル、3-ピロリル、3-ピラゾリル、2-イミダゾリル、4-イミダゾリル、ピラジニル、2-オキサゾリル、4-オキサゾリル、2-フェニル-4-オキサゾリル、5-オキサゾリル、3-イソオキサゾリル、4-イソオキサゾリル、5-イソオキサゾリル、4-チアゾリル、5-チアゾリル、2-フリル、3-フリル、2-チエニル、3-チエニル、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、2-ピリミジル、4-ピリミジル、5-ベンゾチアゾリル、プリニル、2-ベンゾイミダゾリル、5-インドリル、1-イソキノリル、5-イソキノリル、2-キノキサリニル、5-キノキサリニル、3-キノリル、または6-キノリルである。さらに他の場合において、Bは、1-ナフチル、2-ナフチル、4-ビフェニルである。
【００７０】
式(I)または(IA)を有する化合物の態様の1つのグループにおいて、Zは置換または非置換のチアゾイルである。
【００７１】
式(I)または(IA)の化合物の態様の1つのグループにおいて、Bは、置換または非置換のフェニル、ハロゲン置換フェニル、置換または非置換の2-ピリジニル、置換または非置換の3-ピリジニル、置換または非置換のピリミジニル、置換または非置換のナフチル、置換または非置換の2,3-ジヒドロ-1H-インデン、置換または非置換のインドリン-2-オン、置換または非置換の2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オン、置換または非置換のイソインドリン-1-オン、置換または非置換の3-スルホニルイソインドリン-1-オン、置換または非置換の1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、および置換または非置換の2,3-ジヒドロイソキノリン-4(1H)-オンに由来する二価基のメンバーである。
【００７２】
式(I)または(IA)を有する化合物の態様の別のグループにおいて、Bは、
0005460589.tif 000008
より選択されるメンバーであり、
式中、
R*は、OR**、SR**、NR**R**、ハロゲン、シアノ、ニトロ、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、および置換または非置換のヘテロアリールより選択されるメンバーであり、式中、各R**は、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、および置換または非置換のヘテロアリールより選択されるメンバーである。
【００７３】
式(I)または(IA)を有する化合物の態様のさらに別のグループにおいて、Bは、
0005460589.tif 000009
からなる群より選択されるメンバーである。いくつかの場合において、Bは、
0005460589.tif 000010
からなる群より選択されるメンバーである。
【００７４】
式(I)または(IA)を有する化合物の態様の1つのグループにおいて、Yは、置換または非置換のチアゾイル、置換または非置換のピリミジン、置換または非置換のオキサゾリル、置換または非置換のイソオキサゾリル、置換または非置換のイミダゾリル、置換または非置換のピラゾリル、置換または非置換のトリアゾリル、置換または非置換のアザチアゾイル、および置換または非置換のアザイソオキサゾリルより選択されるメンバーである。いくつかの場合において、Yは、下記より選択される少なくとも1つのメンバーで置換されている。C(CH3)3、メチル、C(O)CH3、NH2、C(O)NH2、シクロプロピル、
0005460589.tif 000011
(式中、R5は、ハロゲン、C(CH3)3、OCH3、S(O)(O)CH3、-CN、CF3、およびシクロプロピルより選択されるメンバーであり;nは、0〜5より選択されるメンバーである)。他の場合において、Yは、
0005460589.tif 000012
からなる群より選択される少なくとも1つのメンバーで置換されている。さらに他の場合において、Yは、
0005460589.tif 000013
0005460589.tif 000014
より選択されるメンバーである。
【００７５】
いくつかの態様において、R1は、-H、-CH2C(O)NH2、および-CH3である。
【００７６】
1つのグループの態様において、本発明は、式(II)を有する化合物:
0005460589.tif 000015
または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００７７】
Zは、N、O、もしくはSより選択される1〜4個のヘテロ原子を環員として有する5員のヘテロアリールであるか、または1〜3個の窒素ヘテロ原子を環員として有する6員のヘテロアリールであり;Yは、N、O、もしくはSより選択される1〜4個のヘテロ原子を環員として有する5員のヘテロアリール、1〜3個の窒素ヘテロ原子を環員として有する6員のヘテロアリール、またはO、N、もしくはSより選択される1〜2個のヘテロ原子を環員として有する5員のヘテロアリールと任意で縮合したアリールであるか;または、YおよびX1は一緒になって、0〜2個の付加的な窒素原子を環員として有する5員の縮合ヘテロアリール環を形成し、該縮合ヘテロアリール環はRb基で置換されていてもよく;Y置換基およびZ置換基のヘテロアリールおよびアリールはそれぞれ、1〜3個のRa置換基で置換されていてもよく、各出現において、各Raは、C1〜8アルキル-NH-、(C1〜8アルキル)2N-、アリール、Rb、C1〜8ハロアルキル、アリール-C3〜8シクロアルキル、C3〜8シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールスルホニル、アリールスルフィニル、およびRfからなる群より独立に選択され、Rbは、アリール、アリール-(CO)-、アリールオキシ、(Rc)(Rd)N-、C3〜5シクロアルキル、ヘテロ-C4〜5シクロアルキル、アリールチオ、およびヘテロアリールからなる群より独立に選択される1〜3個のメンバーで置換されていてもよいC1〜8アルキルであり、式中、Rcは-HもしくはC1〜6アルキルであり、Rdは、1〜2個のアリール基で置換されていてもよいC3〜7シクロアルキルもしくはC1〜8アルキルであるか、または任意でRcおよびRdは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、N、O、もしくはSより選択される0〜2個の付加的なヘテロ原子を環員として有する5員もしくは6員の環を形成し;各Ra置換基のアリール部分は、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロアルコキシ、およびRfからなる群より独立に選択される1〜3個の置換基でさらに置換されていてもよく、Rb基のヘテロシクロアルキルは、ヘテロ-C4〜5シクロアルキル-C1〜6アルキルでさらに置換されていてもよく;または、任意の2つの隣接したRa置換基は、それらが結合する原子と一緒になって、5員もしくは6員の炭素環を形成し、該炭素環の1〜2個の環炭素原子は、カルボニルで置換されていてもよく、炭素環は、ハロゲン、アリール、もしくはC1〜8アルキルより独立に選択される1〜2個のメンバーで置換されていてもよく;Rfは、ハロゲン、-OH、-ORg、-OC(O)O-Rg、-OC(O)Rg、-OC(O)NHRg、-OC(O)N(Rg)2、-SH、-SRg、-S(O)Rg、-S(O)2Rg、-SO2NH2、-S(O)2NHRg、-S(O)2N(Rg)2、-NHS(O)2Rg、-NRgS(O)2Rg、-C(O)NH2、-C(O)NHRg、-C(O)N(Rg)2、-C(O)Rg、-C(O)H、-C(=S)Rg、-NHC(O)Rg、-NRgC(O)Rg、-NHC(O)NH2、-NRgC(O)NH2、-NRgC(O)NHRg、-NHC(O)NHRg、-NRgC(O)N(Rg)2、-NHC(O)N(Rg)2、-CO2H、-CO2Rg、-NHCO2Rg、-NRgCO2Rg、-CN、-NO2、-NH2、-NRgS(O)NH2、-NRgS(O)2NHRg、-NHC(=NRg)NH2、-N=C(NH2)NH2、-C(=NRg)NH2、-NH-OH、-NRg-OH、-NRg-ORg、-N=C=O、および-N=C=Sであり、式中、各Rgは独立にC1〜8アルキルである。
【００７８】
X1、X2、X3、およびX4はそれぞれ独立に、-N=、またはC(R2)=であり、式中、R2は、-H、ハロゲン、C1〜8アルキル、-CN、C1〜6ハロアルキル、-OH、およびC1〜6ハロアルコキシからなる群より選択されるか;または、任意の2つの隣接したR2置換基は、それらが結合する原子と一緒になって、C1〜6アルキルで置換されていてもよい縮合ベンゼン環を形成し、ただし、X1、X2、X3、およびX4のうちの3つ以下が-N=であることを条件とする。
【００７９】
Lは結合であるか、またはi)L、Lが結合している芳香族炭素原子、およびX1が一緒になって、縮合した5員もしくは6員の炭素環を形成し、縮合した該炭素環の1〜2個の環炭素原子は、-C(O)-基もしくは-S(O)2-基で置換されていてもよく;またはii)L、Lが結合している2つの原子、およびX1が一緒になって、N、O、もしくはSより選択される0〜2個の付加的なヘテロ原子を有する5員もしくは6員の縮合複素環を形成し、該縮合複素環はRb基で置換されていてもよく、かつ該縮合複素環の1〜2個の環炭素原子は、-C(O)-基もしくは-S(O)2-基で置換されていてもよい。
【００８０】
R1は、-HまたはC1〜8アルキルである。
【００８１】
式(II)において、各出現において、アルキルは、単独でまたは別の置換基の一部分として、非置換の完全に飽和した直鎖または分枝鎖の炭化水素基であり;各出現において、シクロアルキルは、単独でまたは別の置換基の一部分として、非置換の完全に飽和した環状炭化水素基であり;各出現において、アリールは、単独でまたは別の置換基の一部分として、環原子5〜16個の一価の単環式、二環式、または多環式の多価不飽和芳香族炭化水素基であり、これは、単一の環、または一つに縮合するかもしくは共有結合した複数の環(最高3つの環)でよい。
【００８２】
式(II)を有する化合物の態様の1つのグループにおいて、Zは、
i)C1〜8ハロアルキル、-CN、ハロゲン、C3〜7シクロアルキル、アリール、置換および非置換のC1〜8アルキル、アリール-NH-C1〜6アルキル、ならびにC1〜8アルコキシ-C1〜4アルキルからなる群より選択される1〜2個の置換基で置換されていてもよい、
N、O、もしくはSより選択される1〜3個のヘテロ原子を環員として有する5員のヘテロアリール;または
ii)1〜3個の非置換のC1〜8アルキルで置換されていてもよい、
1〜2個の窒素原子を環員として有する6員のヘテロアリール
であり;
X1、X2、X3、およびX4はそれぞれ独立に、-N=、またはC(R2)=であり、式中、R2は、-H、ハロゲン、C1〜8アルキル、-CN、C1〜6ハロアルキル、およびC1〜6ハロアルコキシからなる群より選択されるか;または、任意の2つの隣接したR2置換基は、それらが結合する原子と一緒になって、C1〜6アルキルで置換されていてもよい縮合ベンゼン環を形成し、ただし、X1、X2、X3、およびX4のうちの3つ以下が-N=であることを条件とする。Lは結合であるか、またはi)L、Lが結合している芳香族炭素原子、およびX1が一緒になって、縮合した5員もしくは6員の炭素環を形成し、縮合した該炭素環の1〜2個の環炭素原子は、-C(O)-基もしくは-S(O)2-基で置換されていてもよく;またはii)L、Lが結合している2つの原子、およびX1が一緒になって、N、O、もしくはSより選択される0〜2個の付加的なヘテロ原子を有する5員もしくは6員の縮合複素環を形成し、該縮合複素環の1〜2個の環炭素原子は、-C(O)-基もしくは-S(O)2-基で置換されていてもよい。Yは、
i)ヘテロアリールが、1〜3個のRaメンバーで置換されていてもよく、各出現において、各Raが、C1〜8アルキル-NH-、(C1〜8アルキル)2N-、アリール、Rb、C1〜8ハロアルキル、アリール-C3〜8シクロアルキル、C3〜5シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールスルホニル、アリールスルフィニル、およびRfからなる群より独立に選択され、Rbが、アリール、アリールオキシ、(Rc)(Rd)N-、C3〜5シクロアルキル、ヘテロ-C4〜5シクロアルキル、アリールチオ、およびヘテロアリールからなる群より独立に選択される1〜3個のメンバーで置換されていてもよいC1〜8アルキルであり、式中、Rcが-HもしくはC1〜6アルキルであり、Rdが、1〜2個のアリール基で置換されていてもよいC3〜7シクロアルキルもしくはC1〜8アルキルであり;各Ra置換基のアリール部分が、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロアルコキシ、およびRfからなる群より独立に選択される1〜3個の置換基でさらに置換されていてもよく、Rb基のヘテロシクロアルキルが、ヘテロ-C4〜5シクロアルキル-C1〜6アルキルでさらに置換されていてもよく;または、任意の2つの隣接したRa置換基が、それらが結合する原子と一緒になって、5員もしくは6員の炭素環を形成し、該炭素環の1〜2個の環炭素原子が、カルボニルで置換されていてもよく、該炭素環が、ハロゲン、アリール、もしくはC1〜8アルキルより独立に選択される1〜2個のメンバーで置換されていてもよく;Rfが、ハロゲン、-OH、-ORg、-OC(O)O-Rg、-OC(O)Rg、-OC(O)NHRg、-OC(O)N(Rg)2、-SH、-SRg、-S(O)Rg、-S(O)2Rg、-SO2NH2、-S(O)2NHRg、-S(O)2N(Rg)2、-NHS(O)2Rg、-NRgS(O)2Rg、-C(O)NH2、-C(O)NHRg、-C(O)N(Rg)2、-C(O)Rg、-C(O)H、-C(=S)Rg、-NHC(O)Rg、-NRgC(O)Rg、-NHC(O)NH2、-NRgC(O)NH2、-NRgC(O)NHRg、-NHC(O)NHRg、-NRgC(O)N(Rg)2、-NHC(O)N(Rg)2、-CO2H、-CO2Rg、-NHCO2Rg、-NRgCO2Rg、-CN、-NO2、-NH2、-NRgS(O)NH2、-NRgS(O)2NHRg、-NH2C(=NRg)NH2、-N=C(NH2)NH2、-C(=NRg)NH2、-NH-OH、-NRg-OH、-NRg-ORg、-N=C=O、および-N=C=Sであり、式中、各Rgが独立にC1〜8アルキルである、
N、O、またはSより選択される1〜4個のヘテロ原子を環員として有する5員の該ヘテロアリール;または
ii)ヘテロアリールが、-OH、アリール、アリール-C1〜6アルキル、アリール-C1〜6アルコキシ、C3〜6シクロアルキル-C1〜6アルコキシ、およびC1〜8アルコキシからなる群より独立に選択される1〜3個のRe置換基で置換されていてもよく、Re基の脂肪族部分が、アリールでさらに置換されていてもよく、Re基の芳香族部分が、C1〜6ハロアルキル、ハロゲン、もしくはC1〜6アルキルより独立に選択される1〜2個のメンバーでさらに置換されていてもよく;または、任意の2つの隣接したRe置換基が、それらが結合する原子と一緒になって、ハロゲンもしくはC1〜6アルキルで置換されていてもよい6員の縮合ベンゼン環を形成する、
1〜3個の窒素原子を環員として有する6員の該ヘテロアリール;または
iii)アリールもしくはC1〜6アルキルで置換されていてもよいアリール
である。R1は-HまたはC1〜6アルキルである。いくつかの場合において、Lは結合である。
【００８３】
式(II)を有する化合物の1つの態様において、R1は-Hである。別の態様において、R1はC1〜8アルキルである。さらに別の態様において、R1は孤立電子対である。
【００８４】
式(II)を有する化合物の態様の1つのグループにおいて、Zは、C1〜8ハロアルキル、-CN、ハロゲン、C3〜7シクロアルキル、アリール、置換または非置換のC1〜8アルキル、アリール-NH-C1〜6アルキル、およびC1〜8アルコキシ-C1〜4アルキルからなる群より選択される1〜3個(1個、2個、または3個)の置換基で置換されていてもよい、N、O、もしくはSより独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を環員として有する5員のヘテロアリールである。いくつかの場合において、Zは、チアゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリ(isoxazoly)、オキサゾリル、1,3,4-チアジアゾリ(thiadiazoly)、1,2,3-チアジアゾリ、1,2,4-チアジアゾリ、1,3,4-オキサジアゾリ、1,2,3-オキサジアゾリ、1,2,4-オキサジアゾリ、1,2,5-チアジアゾリル、ピラゾリル、1,2,5-オキサジアゾリル、1,2,3,5-チアトリアゾリル、1,2,3,4-チアトリアゾリル、1,2,3,5-オキサトリアゾリル、1,2,3,4-オキサトリアゾリル、およびイミダゾリからなる群より選択され、それらのそれぞれは、C1〜8ハロアルキル、-CN、ハロゲン、C3〜7シクロアルキル、アリール、置換および非置換のC1〜8アルキル、アリール-NH-C1〜6アルキル、ならびにC1〜8アルコキシ-C1〜4アルキルからなる群より選択されるメンバーで置換されていてもよい。他の場合において、Zは、チアゾール-2イル、4-チアゾリル、5-チアゾリル、イソオキサゾール-3イル、2-オキサゾリル、1,3,4-チアジアゾール-2イル、1,2,3-チアジアゾール-4イル、1,2,3-チアジアゾール-5イル、1,2,4-チアゾール-3イル、1,2,4-チアジアゾール-5イル、1,3,4-オキサジアゾール-2イル、1,2,5-チアジアゾール-4イル、ピラゾリル、1,2,5-オキサジアゾール-4イル、1,2,3,5-チアトリアゾール-4イル、1,2,3,4-チアトリアゾール-5イル、1,2,3,5-オキサトリアゾール-4-イル、1,2,3,4-オキサトリアゾール-5イル、および2-イミダゾリルからなる群より選択され、それらのそれぞれは、C1〜8ハロアルキル、-CN、ハロゲン、C3〜7シクロアルキル、アリール、置換および非置換のC1〜8アルキル、アリール-NH-C1〜6アルキル、ならびにC1〜8アルコキシ-C1〜4アルキルからなる群より選択されるメンバーで置換されていてもよい。さらに他の場合において、Zは、3-クロロプロピル、フェニルアミノメチル、-CH3、CH2CH3、-Cl、-CF3、-CF2H、CH3OCH2-、シクロプロピル、イソプロピル、および-CNからなる群より選択されるメンバーで置換されている。さらに他の場合において、Zは、チアゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリ、オキサゾリル、1,3,4-チアジアゾリ、1,2,3-チアジアゾリ、1,2,4-チアジアゾリ、1,3,4-オキサジアゾリ、1,2,3-オキサジアゾリ、1,2,4-オキサジアゾリ、1,2,5-チアジアゾリル、ピラゾリル、1,2,5-オキサジアゾリル、1,2,3,5-チアトリアゾリル、1,2,3,4-チアトリアゾリル、1,2,3,5-オキサトリアゾリル、1,2,3,4-オキサトリアゾリル、およびイミダゾリであり、それらのそれぞれは、段落[0044]および[0045]で説明する基で置換されていてもよい。
【００８５】
式(II)を有する化合物の態様の第2のグループにおいて、Zは、1〜3個のC1〜8アルキルで置換されていてもよい、1〜2個の窒素原子を環員として有する6員のヘテロアリールである。いくつかの場合において、Zは、ピリジル、ピリダジニル、プリミジニル(primidinyl)、またはピリジニル(pyrizinyl)からなる群より選択され、それらのそれぞれは、1〜3個のC1〜6アルキルで置換されていてもよいか、または段落[0044]および[0045]で説明する基で置換されていてもよい。1つの場合において、Zは、2-ピリジル、3-ピリダジニル、4-プリミジニル、および2-ピリジニルからなる群より選択され、それらのそれぞれは、1〜3個のC1〜6アルキルで置換されていてもよい。1つの態様において、非置換のC1〜6アルキルは、-CH3、-Et、i-Pr、ブチル、ペンチル、またはヘキシルである。
【００８６】
式(II)を有する化合物の態様の1つのグループにおいて、Yは、チアゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル,1,2,4-トリアゾリル、1,2,3-チアジアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、1,2,5-チアジアゾール-4イル、1,2,5-オキサジアゾール-4イル、1,2,3,5-チアトリアゾール-4イル、1,2,3,4-チアトリアゾール-5イル、1,2,3,5-オキサトリアゾール4-イル、1,2,3,4-オキサトリアゾール-5イル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズチアゾリル、テトラヒドロベンゾチアゾリル、およびジヒドロベンゾチアゾロンからなる群より選択され、それらのそれぞれは、1〜3個のRaメンバーで置換されていてもよいか、または段落[0044]および[0045]で説明する基で置換されていてもよい。他の場合において、Yは、チアゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル,1,2,4-トリアゾリル、1,2,3-チアジアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズチアゾリル、テトラヒドロベンゾチアゾリル、およびジヒドロベンゾチアゾロンからなる群より選択される。ピロゾリル(pyrozolyl)は、ピロゾール(pyrozol)-1イル、ピラゾール-3イル、ピラゾール-4イル、またはピラゾール-4イルでよい。いくつかの場合において、Yは、チアゾール-2イル、ピラゾール-3イル、ピラゾール-4イル、ピラゾール-4イル、イソオキサゾール-3イル、1,2,4-トリアゾール-1イル、1,2,4-トリアゾール-3イル、1,3,4-チアジアゾール-2イル、1,3,4-オキサジアゾール-2イル、ベンゾイミダゾール-2イル、ベンゾオキサゾール-2イル、ベンズチアゾール-2イル、テトラヒドロベンゾチアゾール-2イル、およびジヒドロベンゾチアゾール-2イル-7-オンからなる群より選択され、それらのそれぞれは1〜3個のRaメンバーで置換されていてもよい。いくつかの場合において、Raは、-CN、-NO2、-Ph、Ph2CH-、PhOCH2-、Ph2CHCH2-、Ph-O(CH2)3-、シクロペンチルエチル、4-クロロフェノキシメチル、2-フェニルシクロプロピル、Ph2CHCH2NHCH2-、PhOCH2CH2NHCH2-、2-(ピロリジン-1-イルメチル)ピロリジン-1-イル、(S)-2-(ピロリジン-1-イルメチル)ピロリジン-1-イル、Ph2NHCH2-、Ph2CHCH2CH2NHCH2-、4-t-ブチル-フェノキシメチル、PhO(CH3)CH-、1-(4-クロロフェニル)シクロペンチル、4-クロロフェニル-CH2NHCH2-、3,4-ジメトキシフェニル-(CH2)2NHCH2-、Ph(CH2)2N(CH3)CH2-、(CH3CH2)2NCH2-、Ph(CH2)4NHCH2-、Ph2CHN(CH3)CH2-、4-CF3-Ph-CH2NHCH2-、4-NO2-Ph-CH2NHCH2-、4-ジメチルアミノフェニル-CH2NHCH2-、4-ピリジル-CH2CH2N(CH3)CH2-、3,5-ジメトキシフェニル-CH2NH-CH2-、-CH3、CH3OC(O)-、2,4-ジフルオロベンジル、4-フルオロ-Ph-SCH2-、-CF3、4-トリフルオロメチルフェニル、4-フルオロフェニルスルフィニルメチル、4-クロロフェニルスルフィニルメチル、2-フルオロ-4-トリフルオロメチルフェニル、4-クロロベンジル、4-クロロフェノキシプロピル、2,4-ジクロロフェノキシメチル、2-メチル-4-クロロフェノキシメチル、4-クロロフェノキシ-C(CH3)2-、t-ブトキシフェノキシメチル、4-クロロフェニル、t-ブチル、4-メトキシベンジル、4-メチルスルホニルベンジル、4-シアノベンジル、4-クロロフェニルスルホニル、アセチル、-NH2、3-クロロ-4-フルオロ-フェニル、4-トリフルオロメチルベンジル、ネオペンチル、4-メトキシベンジル、2-メトキシベンジル、1-(4-クロロフェニル)シクロプロピル、CF3CH2-、4-ピリジルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロプロピル、イソプロピル、2-メチルフェニル、4-メチルフェニル、2-クロロフェニル、3-クロロフェニル、4-メチルベンジル、2-フルオロ-4-クロロベンジル、シクロペンチル、2-フルオロフェニル、シクロプロピル-(CH3)CH-、3-メチルフェニル、3-フルオロフェニル、4-フルオロフェニル、2-トリフルオロメチルフェニル、2-クロロ-4-フルオロフェニル、2-メチル-4-フルオロ-フェニル、2-トリフルロメチル(trifluromethyl)-4-フルオロフェニル、2-メトキシフェニル、2,6-ジクロロフェニル、2,6-ジフルオロフェニル、2,6-ジメチルフェニル、2,4-ジフルオロベンジル、3-トリフルオロメチルフェニル、1-メチピペリジニル(methypiperidinyl)、2-クロロ-4-フルオロベンジル、2-クロロベンジル、3-フルオロ-4-クロロベンジル、ベンジル、(CH3CH2)2NC(O)-CH2-、4-フルオロベンジル、3-クロロベンジル、2-メトキシ-4-クロロフェニル、2-メトキシフェニル、4-メトキシベンジル、3-トリフルオロメチル-4-クロロベンジル、2-メトキシ-4-クロロフェニル、3-メトキシフェニル、4-メトキシベンジル、3-トリフルオロメチル-4-クロロベンジル、2-メトキシ-5-トリフルオロメトキシベンジル、およびNH2C(O)-からなる群より選択される。
【００８７】
式(II)を有する化合物の態様の別のグループにおいて、Yは、プリミジニル、ピリダジニル、プラジニル(prazinyl)、トリアジニル、およびフタラジニルからなる群より選択され、それらのそれぞれは、1〜3個のRe置換基で置換されていてもよい。他の場合において、Yは、2-プリミジニル、4-ピリミジニル、ピリダジニル、3-プラジニル、1,2,4-トリアジン-3イル、および1-フタラジニルからなる群より選択され、それらのそれぞれは、1〜3個のRe置換基で置換されていてもよい。1つの場合において、Reは、4-クロロフェニル、4-メチルフェニル、Ph-、ベンジルオキシ、Ph2CHCH2O-、4-トリフルオロメチルベンジルオキシ、シクロヘキシルメチルオキシ、メトキシ、Ph2CH-、-OH、および3,5-ジフルオロベンジルからなる群より選択される。
【００８８】
式(II)を有する化合物の態様のさらに別のグループにおいて、Yはアリールであり、アリールまたはC1〜6アルキルで置換されていてもよい。いくつかの場合において、Yはアリールであり、フェニルまたは-CH3で置換されていてもよい。他の場合において、Yはフェニルであり、フェニルまたは-CH3で置換されていてもよい。
【００８９】
式(II)を有する化合物の態様のさらに別のグループにおいて、YおよびX1は一緒になって、0〜2個の付加的な窒素原子を環員として有する5員の縮合ヘテロアリール環を形成し、該縮合ヘテロアリール環はRb基で置換されていてもよい。いくつかの場合において、該縮合ヘテロアリール環はピラゾリル環またはトリアゾリル環であり、それらのそれぞれは、Rbで置換されていてもよい。いくつかの場合において、Rbは、アリール-C1〜8アルキルまたはアリール-C(O)-C1〜8アルキルであり、アリール-C1〜8アルキル基およびアリール-C(O)-C1〜8アルキル基のアリール部分は、C1〜4ハロアルコキシ、C1〜8アルコキシ、CF3O-、またはCH3O-より選択される1〜2個のメンバーで置換されていてもよい。
【００９０】
式(II)を有する化合物の態様の1つのグループにおいて、X1、X2、X3、およびX4は、それぞれ独立に、-N=、-CH=、-C(C1〜8アルキル)=、-C(CN)=、-(C(CF3)=、-(C(OCF3)=、=C(OH)-、または-C(ハロ)=である。第1の態様において、X1、X2、X3、およびX4は、=CH-である。第2の態様において、X1は-N=であり、X2、X3、およびX4は=CH-である。第3の態様において、X2は-N=であり、X1、X3、およびX4は=CH-である。第4の態様において、X1は、=CF-、=CCl-、=C(OCF3)-、=C(CH3)-、=C(OH)-、または-C(CH)=であり、X2、X3、およびX4は、=CH-である。第5の態様において、X2は、=CF-、=CCl-、=C(OCF3)-、=C(CN)-、=C(CF3)-、=C(CH3)-、=C(OH)-、または-C(CH)=であり、X1、X3、およびX4は、=CH-または=C(CH3)-である。第6の態様において、X2およびX3は、=CH-である。第7の態様において、X3およびX4は、=CH-である。第8の態様において、X2、X3、およびX4は、=CH-である。第9の態様において、X1、X2、およびX3は、=CH-である。第10の態様において、X2は=CF-であり、X3は=C(CH3)-である。
【００９１】
式(II)を有する化合物の態様の第2のグループにおいて、X1、X2、X3、およびX4はそれぞれ独立に、-N=、またはC(R2)=であり、R2は、-H、ハロゲン、C1〜8アルキル、-CN、-OH、C1〜6ハロアルキル、およびC1〜6ハロアルコキシからなる群より選択されるか;または、任意の2つの隣接したR2置換基は、それらが結合する原子と一緒になって、C1〜6アルキルで置換されていてもよい縮合ベンゼン環を形成する。いくつかの場合において、R2は、-H、-Cl、-F、-CF3、-OCF3、-CH3、および-CNからなる群より選択される。他の場合において、2つの隣接したR2 置換基は、それらが結合する原子と一緒になって、ハロゲンまたはC1〜6アルキル、例えばメチルで置換されていてもよい縮合ベンゼン環を形成する。1つの例において、
0005460589.tif 000016
部分は、
0005460589.tif 000017
であり、波線は、分子の残りの部分への結合点を表す。
【００９２】
式(II)を有する化合物の態様の1つのグループにおいて、Zは2-チアゾリルまたは3-イソオキサゾリルであり、それらのそれぞれは、C1〜8ハロアルキル、-CN、ハロゲン、C3〜7シクロアルキル、アリール、非置換のC1〜8アルキル、アリール-NH-C1〜6アルキル、およびC1〜8アルコキシ-C1〜4アルキルからなる群より選択されるメンバーで置換されていてもよく;Yは、3-ピラゾリル、4-ピラゾリル、5-ピラゾリル、2-チアゾリル、イミダゾリ、または1,2,4-トリアゾール-3イルであり、それらのそれぞれは、1〜3個のRa基で置換されていてもよく、任意の2つの隣接したRa置換基は、それらが結合する原子と一緒になって、5員または6員の炭素環を任意で形成し、環炭素原子のうちの1つは、カルボニルで置換されていてもよく、炭素環は、ハロゲン、アリール、またはC1〜8アルキルより独立に選択される1〜2個のメンバーで置換されていてもよい。1つの場合において、Zは2-チアゾリルであり、C1〜8ハロアルキル、-CN、ハロゲン、C3〜7シクロアルキル、アリール、非置換のC1〜8アルキル、アリール-NH-C1〜6アルキル、およびC1〜8アルコキシ-C1〜4アルキルからなる群より選択されるメンバーで置換されていてもよい。他の場合において、炭素環は、ベンゼン環、シクロペンタン環、またはシクロヘキサン環であり、それらのそれぞれは、ハロゲンまたはC1〜6アルキルで置換されていてもよい。
【００９３】
式(II)を有する化合物の上記の態様において、各出現において、アルキルは、単独でまたは別の置換基の一部分として、非置換の完全に飽和した直鎖または分枝鎖の炭化水素基であり;各出現において、シクロアルキルは、単独でまたは別の置換基の一部分として、非置換の完全に飽和した環状炭化水素基であり;各出現において、アリールは、単独でまたは別の置換基の一部分として、環原子5〜16個の一価の単環式、二環式、または多環式の多価不飽和芳香族炭化水素基であり、これは、単一の環、または一つに縮合するかもしくは共有結合した複数の環(最高3つの環)でよい。
【００９４】
式IIの下位式(Subformula)
1つのグループの態様において、式IIの化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物は、下位式(IIa)を有する。
0005460589.tif 000018
式中、
Zは、2-チアゾリ(thiazoly)、4-チアゾリル、5-チアゾリル、1,2,3-チアジアゾール-4イル、1,2,3-チアジアゾール-5イル、1,3,4-チアジアゾール-2イル、1,2,5-チアジアゾール-4イル、1,2,4-チアゾール-3イル、または1,2,4-チアゾール-5イルであり、それらのそれぞれは、C1〜8ハロアルキル、-CN、-OH、ハロゲン、C3〜7シクロアルキル、アリール、C1〜8アルキル、アリール-NH-C1〜6アルキル、およびC1〜8アルコキシ-C1〜4アルキルからなる群より選択される1〜2個のR3置換基で置換されていてもよく;R4は、-H、-OH、C0〜6アルキルアリール、アリール-C1〜6アルキル、アリール-C1〜6アルコキシ、C3〜6シクロアルキル-C1〜6アルコキシ、およびC1〜6アルコキシからなる群より選択され、アリール基は、1〜3個のRf置換基で置換されていてもよい。いくつかの場合において、Zは、2-チアゾリル、1,3,4-チアジアゾール-2イル、または1,2,4-チアジアゾール-5イルであり、それらのそれぞれは、-OH、-F、-Cl、-CF3、C1〜8アルキルより選択される1〜2個のR3置換基で置換されていてもよい。
【００９５】
第2の態様において、式IIの化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物は、下位式(IIb)を有する。
0005460589.tif 000019
式中、
Yは、2-ピリミジニル、4-ピリミジニル、2-ピラジニル、ピリジル、または1,2,4-トリアジン-3イルであり、それらのそれぞれは、-H、C1〜8ハロアルキル、-CN、ハロゲン、C3〜7シクロアルキル、アリール、非置換のC1〜8アルキル、アリール-NH-C1〜6アルキル、およびC1〜8アルコキシ-C1〜4アルキルからなる群より選択されるメンバーで置換されていてもよく;Zは、2-チアゾリル、オキサゾリ(oxazoly)、イミダゾリ、または3-イソオキサゾリルであり、それらのそれぞれは、-H、-OH、アリール、アリール-C1〜6アルキル、アリール-C1〜6アルコキシ、C3〜6シクロアルキル-C1〜6アルコキシ、およびC1〜6アルコキシからなる群より選択されるメンバーで置換されていてもよい。
【００９６】
第3の態様において、式IIの化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物は、下位式(IIc)を有する。
0005460589.tif 000020
式中、
Zは、2-チアゾリ、4-チアゾリル、5-チアゾリル、1,2,3-チアジアゾール-4イル、1,2,3-チアジアゾール-5イル、1,3,4-チアジアゾール-2イル、1,2,5-チアジアゾール-4イル、1,2,4-チアゾール-3イル、または1,2,4-チアゾール-5イルであり、それらのそれぞれは、C1〜8ハロアルキル、-CN、ハロゲン、-OH、C3〜7シクロアルキル、アリール、C1〜8アルキル、アリール-NH-C1〜6アルキル、およびC1〜8アルコキシ-C1〜4アルキルからなる群より選択される1〜2個のR5置換基で置換されていてもよく;R6は、-H、アリール、またはC1〜6アルキルであり;X1およびX2はそれぞれ独立に、-CH=、-C(CH3)=、-C(CN)=、-C(OH)=、または-C(ハロ)=である。1つの場合において、X1およびX2はそれぞれ独立に-CH=または-C(ハロ)=である。いくつかの場合において、Zは、2-チアゾリル、1,3,4-チアジアゾール-2イル、または1,2,4-チアジアゾール-5イルであり、それらのそれぞれは、-OH、-F、-Cl、-CF3、C1〜8アルキルより選択される1〜2個のR5置換基で置換されていてもよい。
【００９７】
第4の態様において、式IIの化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物は、下位式(IId)を有する。
0005460589.tif 000021
式中、
Zは、2-チアゾリ、4-チアゾリル、5-チアゾリル、1,2,3-チアジアゾール-4イル、1,2,3-チアジアゾール-5イル、1,3,4-チアジアゾール-2イル、1,2,5-チアジアゾール-4イル、1,2,4-チアゾール-3イル、または1,2,4-チアゾール-5イルであり、それらのそれぞれは、C1〜8ハロアルキル、-CN、ハロゲン、-OH、C3〜7シクロアルキル、アリール、C1〜8アルキル、アリール-NH-C1〜6アルキル、およびC1〜8アルコキシ-C1〜4アルキルからなる群より選択される1〜2個のR7置換基で置換されていてもよい。mは、0〜3の整数である。いくつかの場合において、Zは、2-チアゾリル、1,3,4-チアジアゾール-2イル、または1,2,4-チアジアゾール-5イルであり、それらのそれぞれは、-OH、-F、-Cl、-CF3、C1〜8アルキルより選択される1〜2個のR5置換基で置換されていてもよい。いくつかの場合において、R7は、-H、-CF3、-CN、-Cl、-F、-Ph、-CH3、Ph-NH-CH2-、またはCH3OCH2-である。X1、X2、X3、およびX4は、式(II)の化合物において上記に定義したとおりである。いくつかの場合において、X1、X2、X3、およびX4は、-CH=である。他の場合において、X1、X2、およびX3は、-CH=であり、X4は、-CF=、-C(CN)=、-C(CH3)=、-C(OH)=、または-N=である。さらに他の場合において、X1、X2、およびX4は、-CH=であり、X3は、-CF=、-C(CN)=、-C(CH3)=、-C(OH)=、または-N=である。Raは、上記に定義したとおりである。
【００９８】
いくつかの場合において、式(IId)の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物は、下位式(IId-1)を有する。
0005460589.tif 000022
式中、
mは、0〜2の整数である。Rhは、HまたはRaである。置換基Ra、R7、X1、X2、X3、X4、およびZは、式(IId)において上記に定義したとおりである。式(IId-1)を有する化合物の態様の1つのグループにおいて、Zは、2-チアゾリ、4-チアゾリル、5-チアゾリル、1,2,3-チアジアゾール-4イル、1,2,3-チアジアゾール-5イル、1,3,4-チアジアゾール-2イル、1,2,5-チアジアゾール-4イル、1,2,4-チアゾール-3イル、または1,2,4-チアゾール-5イルであり、それらのそれぞれは、C1〜8ハロアルキル、-CN、ハロゲン、-OH、C3〜7シクロアルキル、アリール、C1〜8アルキル、アリール-NH-C1〜6アルキル、およびC1〜8アルコキシ-C1〜4アルキルからなる群より選択される1〜2個のR7置換基で置換されていてもよい。
【００９９】
他の場合において、式(IId)の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物は、下位式(IId-2)を有する。
0005460589.tif 000023
式中、
mは、0〜2の整数である。Riは、HまたはRaである。置換基Ra、X1、X2、X3、X4、およびZは、式(IId)において上記に定義したとおりである。式(IId-2)を有する化合物の態様の1つのグループにおいて、Zは、2-チアゾリ、4-チアゾリル、5-チアゾリル、1,2,3-チアジアゾール-4イル、1,2,3-チアジアゾール-5イル、1,3,4-チアジアゾール-2イル、1,2,5-チアジアゾール-4イル、1,2,4-チアゾール-3イル、または1,2,4-チアゾール-5イルであり、それらのそれぞれは、C1〜8ハロアルキル、-CN、ハロゲン、-OH、C3〜7シクロアルキル、アリール、C1〜8アルキル、アリール-NH-C1〜6アルキル、およびC1〜8アルコキシ-C1〜4アルキルからなる群より選択される1〜2個のR7置換基で置換されていてもよい。
【０１００】
さらに他の場合において、式(IId)の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物は、下位式(IId-3)を有する。
0005460589.tif 000024
式中、
mは、0〜2の整数である。Rjは、HまたはRaである。置換基Ra、X1、X2、X3、X4、およびZは、式(IId)において上記に定義したとおりである。式(IId-2)を有する化合物の態様の1つのグループにおいて、Zは、2-チアゾリ、4-チアゾリル、5-チアゾリル、1,2,3-チアジアゾール-4イル、1,2,3-チアジアゾール-5イル、1,3,4-チアジアゾール-2イル、1,2,5-チアジアゾール-4イル、1,2,4-チアゾール-3イル、または1,2,4-チアゾール-5イルであり、それらのそれぞれは、C1〜8ハロアルキル、-CN、ハロゲン、-OH、C3〜7シクロアルキル、アリール、C1〜8アルキル、アリール-NH-C1〜6アルキル、およびC1〜8アルコキシ-C1〜4アルキルからなる群より選択される1〜2個のR7置換基で置換されていてもよい。
【０１０１】
第5の態様において、式IIの化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物は、下位式(IIe)を有する。
0005460589.tif 000025
式中、
Zは、ピリジル、ピリダジニル、プリミジニル、またはピリジニルであり、それらのそれぞれは、1〜3個の非置換のC1〜6アルキルで置換されていてもよい。いくつかの場合において、X1は-CH=であり、X2は-CF=である。他の場合において、X1は-CF=であり、X2は-CH=である。さらに他の場合において、X1およびX2は、-CH=または-CF=である。下付き文字pは、0〜3の整数である。Raは、上記に定義したとおりである。
【０１０２】
第6の態様において、式IIの化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物は、下位式(IIf)を有する。
0005460589.tif 000026
式中、
Zは、1,3,4-チアジアゾール-2イル、1,2,3-チアジアゾール-4イル、1,2,3-チアジアゾール-5イル、1,2,4-チアゾール-3イル、1,2,4-チアジアゾール-5イル、1,3,4-オキサジアゾール-2イル、1,2,5-チアジアゾール-4イル、ピラゾリル、1,2,5-オキサジアゾール-4イル、1,2,3,5-チアトリアゾール-4イル、1,2,3,4-チアトリアゾール-5イル、1,2,3,5-オキサトリアゾール4-イル、または1,2,3,4-オキサトリアゾール-5イルである。いくつかの場合において、Zは、1,3,4-チアジアゾリル、1,3,4-トリアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリルである。下付き文字qは、0〜3の整数である。置換基Ra、X1、およびX2は、式(II)の化合物に関して上記に定義したとおりである。他の場合において、X1は-CH=であり、X2は-CF=である。さらに他の場合において、式(IIf)の化合物は、下位式(IIf-1)を有する。
0005460589.tif 000027
式中、
下付き文字rは、0または1である。下付き文字sは、0〜3の整数である、下付き文字qは、0〜2の整数である。Raは、1〜3個のRf置換基で置換されていてもよいC1〜8アルキルまたはアリールである。Rfは、上記に定義したとおりである。
【０１０３】
第7の態様において、式IIの化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物は、下位式(IIg)を有する。
0005460589.tif 000028
X5およびX6はそれぞれ独立に、-S(O)2-、-C(O)-、または-CHR2-である。1つの場合において、X5およびX6は、-CH2-である。別の場合において、X5およびX6はそれぞれ独立に、-S(O)2-または-C(O)-である。置換基Y、Z、R2、X2、X3、およびX4は、式(II)の化合物に関して上記に定義したとおりである。
【０１０４】
第8の態様において、式IIの化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物は、下位式(IIh)を有する。
0005460589.tif 000029
X5およびX6はそれぞれ独立に、-S(O)2-、-C(O)-、または-CHR2-である。1つの場合において、X5およびX6は、-CH2-である。別の場合において、X5およびX6はそれぞれ独立に、-CH2または-C(O)-である。さらに別の場合において、X5およびX6はそれぞれ独立に、-S(O)2-または-C(O)-である。置換基Y、Z、R1、R2、X2、X3、およびX4は、式(II)の化合物に関して上記に定義したとおりである。
【０１０５】
第9の態様において、式IIの化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物は、下位式(IIi)を有する。
0005460589.tif 000030
X7、X8、およびX9はそれぞれ独立に、CHR2-、-S(O)2-、または-C(O)-である。1つの場合において、X7、X8、およびX9は、-CH2-である。別の場合において、X7、X8、およびX9はそれぞれ独立に、-CH2または-C(O)-である。さらに別の場合において、X7、X8、およびX9はそれぞれ独立に、-S(O)2-または-C(O)-である。置換基Y、Z、R2、X2、X3、およびX4は、式(II)の化合物に関して上記に定義したとおりである。
【０１０６】
第10の態様において、式IIの化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物は、下位式(IIj)を有する。
0005460589.tif 000031
X7、X8、およびX9はそれぞれ独立に、CHR2-、-S(O)2-、または-C(O)-である。1つの場合において、X7、X8、およびX9は、-CH2-である。別の場合において、X7、X8、およびX9はそれぞれ独立に、-CH2または-C(O)-である。さらに別の場合において、X7、X8、およびX9はそれぞれ独立に、-S(O)2-または-C(O)-である。置換基Y、Z、R1、R2、X2、X3、およびX4は、式(II)の化合物に関して上記に定義したとおりである。
【０１０７】
第11の態様において、式IIの化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物は、下位式(IIk)を有する。
0005460589.tif 000032
式中、
X10は、-N=、-CH=、または-C(Ra)=である。いくつかの場合において、X10は-CH=である。Rbは、式(II)の化合物に関して上記に定義したとおりである。いくつかの場合において、Rbはアリールまたはアリール-(CO)-であり、それらのそれぞれは、C1〜8アルコキシ、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロアルコキシ、またはハロゲンより独立に選択される1〜2個の置換基で置換されていてもよい。1つの場合において、ハロゲンは-Fであり、ハロアルキルは-CF3であり、C1〜4ハロアルコキシはCF3O-である。
【０１０８】
第12の態様において、式IIの化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物は、下位式(IIl)を有する。
0005460589.tif 000033
式中、
Rbは、式(II)の化合物に関して上記に定義したとおりである。いくつかの場合において、Rbはアリールまたはアリール-(CO)-であり、それらのそれぞれは、C1〜8アルコキシ、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロアルコキシ、またはハロゲンより独立に選択される1〜2個の置換基で置換されていてもよい。1つの場合において、ハロゲンは-Fであり、ハロアルキルは-CF3であり、C1〜4ハロアルコキシはCF3O-である。
【０１０９】
下位式IIa〜IIlの上記の各態様において、各出現において、アルキルは、単独でまたは別の置換基の一部分として、非置換の完全に飽和した直鎖または分枝鎖の炭化水素基であり;各出現において、シクロアルキルは、単独でまたは別の置換基の一部分として、非置換の完全に飽和した環状炭化水素基であり;各出現において、アリールは、単独でまたは別の置換基の一部分として、一価の単環式、二環式、または多環式の多価不飽和芳香族炭化水素基である。
【０１１０】
また、例えば、本発明の化合物の二量体、三量体、四量体、およびより高級の同族体、またはそれらの反応性類似体などの種を含む、多原子価(poly-valent)または多価(multi-valent)の種である本発明の化合物も、本発明の範囲内である。多原子価の種および多価の種は、本発明の単一の種または複数の種から組み立てることができる。例えば、二量体構築物は、「ホモ二量体」または「ヘテロ二量体」でよい。さらに、本発明の化合物またはその反応性類似体が、オリゴマーまたはポリマーの骨組み(例えば、ポリリジン、デキストラン、およびヒドロキシエチルデンプンなど)に結合され得る多原子価構築物および多価構築物も、本発明の範囲内である。骨組みは、好ましくは、多官能性である(すなわち、本発明の化合物を結合するための多数の反応性部位を有する)。さらに、骨組みは、単一の本発明の種または複数の本発明の種で誘導体化されてよい。
【０１１１】
さらに、本発明は、同様には官能化されていない類似化合物と比べて高くなった水溶性を有する化合物を与えるように官能化された、本明細書において説明する主題内の化合物も含む。したがって、本明細書において説明する置換基のいずれかを、水溶性が高まった類似基で置換することができる。例えば、例としてヒドロキシル基をジオールで、またはアミンを第4級アミン、ヒドロキシアミン、もしくは水溶性のより高い類似部分で置換することは、本発明の範囲内である。好ましい態様において、付加的な水溶性は、本明細書において説明する化合物のイオンチャネルに対する活性に不可欠ではない部位を親化合物の水溶性を高める部分で置換することによって与えられる。有機化合物の水溶性を高める方法は、当技術分野において公知である。このような方法には、有機核(organic nucleus)を、持続的に帯電した部分、例えば四級アンモニウム、または生理学的に適切なpHで帯電している基、例えば、カルボン酸、アミンで官能化することが含まれるが、それに限定されるわけではない。他の方法には、ヒドロキシルまたはアミンを含む基、例えば、アルコール、ポリオール、およびポリエーテルなどを有機核に付加することが含まれる。代表的な例には、ポリリジン、ポリエチレンイミン、ポリ(エチレングリコール)、およびポリ(プロピレングリコール)が含まれるがそれらに限定されるわけではない。これらの化合物に関する適切な官能化化学反応および戦略は当技術分野において公知である。例えば、Dunn, R. L., et al.編 Polymeric Drugs and Drug Delivery Systems, ACS Symposium Series 第469巻、American Chemical Society, Washington, D.C. 1991を参照されたい。
【０１１２】
II.  化合物の調製
本発明の化合物は、容易に入手可能な出発材料または公知の中間体を用いて調製することができる。下記に説明する合成スキームは、本発明の化合物を調製するための例示的な合成経路を提供する。
【０１１３】
これらの化合物を調製する場合に使用される出発材料および試薬は一般に、Aldrich Chemical Co.のような商業的供給業者から入手可能であるか、またはFieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York, 1967-2004, 1〜22巻; Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Elsevier Science Publishers, 1989, 1〜5巻および補遺;ならびにOrganic Reactions, Wiley & Sons: New York, 2005, 1〜65巻などの参考文献で説明されている手順に従う当業者に公知の方法を用いて調製される。下記の合成反応スキームは、本発明の化合物を合成することができるいくつかの方法を例示するに過ぎず、これらの合成反応スキームに様々な修正を加えることができ、これらの修正は、本出願に含まれる開示を参照することにより、当業者に提案される。
【０１１４】
合成反応スキームの出発材料および中間体は、所望の場合は、濾過、蒸留、結晶化、およびクロマトグラフィーなどを非限定的に含む従来の技術を用いて単離および精製することができる。このような材料は、物理定数およびスペクトルデータを含む従来の手段を用いて特徴付けることができる。
【０１１５】
別段の指定が無い限り、本明細書において説明する反応は好ましくは、不活性雰囲気下、常圧、約-78℃〜約150℃、およびより好ましくは約-20℃〜約80℃の反応温度範囲で行われる。
【０１１６】
II.a.  スルホンアミドを含む化合物を合成するための一般的手順
本発明の化合物に至る一般的経路をスキームAに示す。
スキームA
0005460589.tif 000034
スキームAは、式Iおよび式IIの化合物を調製する方法を説明し、スキーム中の記号は先に定義したとおりである。
スキームA-1
0005460589.tif 000035
スキームA-1は、式Iおよび式IIのある種の化合物を調製するための合成アプローチを示す。R'、R''、R1、およびR2は、干渉しない置換基であり、保護された官能基を含む。適切な保護基の選択は、当業者の能力の範囲内である。記号Aは、アリールまたはヘテロアリールを表す。
【０１１７】
本発明の化合物に至る代替経路をスキームBに提供する。
スキームB
0005460589.tif 000036
スキームBは、式Iおよび式IIのある種の化合物の合成を示し、YおよびZは5員のヘテロアリールである。R'、R''、R1、およびR2は、干渉しない置換基であり、保護された官能基を含む。記号A、M、W、およびYは、炭素またはN、O、もしくはSより選択されるヘテロ原子を表し、A、M、W、およびYのうちの少なくとも1つがヘテロ原子である。
【０１１８】
本発明の化合物に至る別の合成経路をスキームB-1で説明する。
スキームB-1
0005460589.tif 000037
スキームB-1において、例示的なNH2Het1アミノ複素環には、
0005460589.tif 000038
が含まれる。例示的なNH2Het2アミノ複素環には、
0005460589.tif 000039
が含まれる。
【０１１９】
スキームB-2は、アミノピラゾールに至る例示的な合成経路を概説する。
スキームB-2
0005460589.tif 000040
TBMEで粉砕することによって分離することができる異性体混合物が得られる。
【０１２０】
スルホン/スルホンアミドを含む本発明の化合物に至る別の経路をスキームCで説明する。
スキームC
0005460589.tif 000041
【０１２１】
本発明の化合物に至る別の経路をスキームDで説明する。
スキームD
0005460589.tif 000042
【０１２２】
本発明の化合物に至る別の経路をスキームEで説明する。
スキームE
0005460589.tif 000043
【０１２３】
本発明の化合物に至る別の経路をスキームFで説明する。
スキームF
0005460589.tif 000044
【０１２４】
本発明の化合物に至る別の経路をスキームGで説明する。
スキームG
0005460589.tif 000045
【０１２５】
本発明の化合物に至る別の経路をスキームHで説明する。
スキームH
0005460589.tif 000046
【０１２６】
本発明の化合物に至る別の経路をスキームIで説明する。
スキームI
0005460589.tif 000047
【０１２７】
本発明の化合物に至る別の経路をスキームJで説明する。
スキームJ
0005460589.tif 000048
【０１２８】
化合物、薬学的に許容されるその塩、水和物、または溶媒和物からなる、式I、IA、またはIIを有する本発明のさらに他の化合物は、表2で説明するとおりである。
【０１２９】
（表２）
1.  4-ブロモ-2-フルオロ-N-チアゾール-2-イル-ベンゼンスルホンアミド
2.  4-(4-ベンズヒドリルチアゾール-2-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
3.  2-フルオロ-4-[4-(4-メトキシ-ベンジル)-チアゾール-2-イルアミノ]-N-チアゾール-2-イル-ベンゼンスルホンアミド
4.  2-フルオロ-4-[4-(4-メタンスルホニル-ベンジル)-チアゾール-2-イルアミノ]-N-チアゾール-2-イル-ベンゼンスルホンアミド
5.  4-[4-(4-シアノ-ベンジル)-チアゾール-2-イルアミノ]-2-フルオロ-N-チアゾール-2-イル-ベンゼンスルホンアミド
6.  4-[4-(4-クロロ-ベンジル)-チアゾール-2-イル]-メチル-アミノ-2-フルオロ-N-チアゾール-2-イル-ベンゼンスルホンアミド
7.  4-(4-tert-ブチル-チアゾール-2-イルアミノ)-2-フルオロ-N-チアゾール-2-イル-ベンゼンスルホンアミド
8.  4-(5-tert-ブチル-4-メチルチアゾール-2-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
9.  4-(5-アセチル-4-メチル-チアゾール-2-イルアミノ)-2-フルオロ-N-チアゾール-2-イル-ベンゼンスルホンアミド
10.  4-(4-tert-ブチル-チアゾール-2-イルアミノ)-2-クロロ-N-チアゾール-2-イル-ベンゼンスルホンアミド
11.  4-(4-tert-ブチル-チアゾール-2-イルアミノ)-N-チアゾール-2-イル-2-トリフルオロメトキシ-ベンゼンスルホンアミド
12.  4-(4-tert-ブチル-チアゾール-2-イルアミノ)-ナフタレン-1-スルホン酸チアゾール-2-イルアミド
13.  4-(5-tert-ブチル-4-メチルチアゾール-2-イルアミノ)-2-フルオロ-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
14.  4-(4-tert-ブチル-チアゾール-2-イルアミノ)-N-チアゾール-2-イル-ベンゼンスルホンアミド
15.  4-(1-tert-ブチル-3-(4-クロロベンジル)-1H-ピラゾール-5-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
16.  4-(3-(4-クロロベンジル)-1H-ピラゾール-5-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
17.  4-(3-tert-ブチル-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
18.  4-(3-tert-ブチルイソオキサゾール-3-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
19.  4-(5-アミノ-1-tert-ブチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
20.  4-(3-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
21.  4-(3-(4-クロロベンジル)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
22.  4-(1,3-ジ-tert-ブチル-1H-ピラゾール-5-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
23.  4-(3-tert-ブチル-1H-ピラゾール-5-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
24.  4-(5-アミノ-1-(4-クロロベンジル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
25.  4-(1-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-4-シアノ-1H-ピラゾール-5-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
26.  4-(1-tert-ブチル-3-(4-クロロベンジル)-1H-ピラゾール-5-イルアミノ)-2-フルオロ-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
27.  N-(チアゾール-2-イル)-4-(5-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イルアミノ)ベンゼンスルホンアミド
28.  N-(チアゾール-2-イル)-4-(5-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イルアミノ)ベンゼンスルホンアミド
29.  4-(3-(シクロヘキシルメチル)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
30.  2-フルオロ-4-(3-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
31.  4-(1-(4-クロロベンジル)-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-2-フルオロ-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
32.  4-(3-シクロプロピル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イルアミノ)-2-フルオロ-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
33.  4-(1-(4-クロロベンジル)-1H-ピラゾール-4-イルアミノ)-2-フルオロ-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
34.  2-フルオロ-4-(1-メチル-3-ネオペンチル-1H-ピラゾール-5-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
35.  3-フルオロ-4-(3-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
36.  4-(3-シクロプロピル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イルアミノ)-3-フルオロ-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
37.  4-(ビフェニル-2-イルアミノ)-2-フルオロ-N-チアゾール-2-イル-ベンゼンスルホンアミド
43.  4-(4-フェニルチアゾール-2-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
44.  4-(ピリミジン-2-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
45.  4-(4-(ベンジルオキシ)ピリミジン-2-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
46.  4-(4-(2,2-ジフェニルエトキシ)ピリミジン-2-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
47.  4-(4,5-ジフェニルチアゾール-2-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
48.  4-(4-(フェノキシメチル)チアゾール-2-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
49.  4-(4-(2,2-ジフェニルエチル)チアゾール-2-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
50.  4-(4-(3-フェノキシプロピル)チアゾール-2-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
51.  4-(4-(2-シクロペンチルエチル)チアゾール-2-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
52.  4-(4-((4-クロロフェノキシ)メチル)チアゾール-2-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
53.  4-(4-(2-フェニルシクロプロピル)チアゾール-2-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
54.  4-(4-(2-フルオロベンジルオキシ)ピリミジン-2-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
55.  N-(チアゾール-2-イル)-4-(4-(4-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)ピリミジン-2-イルアミノ)ベンゼンスルホンアミド
56.  4-(4-((2,2-ジフェニルエチルアミノ)メチル)チアゾール-2-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
57.  4-(4-((2-フェノキシエチルアミノ)メチル)チアゾール-2-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
58.  (S)-4-(4-((2-(ピロリジン-1-イルメチル)ピロリジン-1-イル)メチル)チアゾール-2-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
59.  4-(4-(3-クロロプロピル)チアゾール-2-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
60.  4-(4-((ベンズヒドリルアミノ)メチル)チアゾール-2-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
61.  4-(4-((3,3-ジフェニルプロピルアミノ)メチル)チアゾール-2-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
62.  4-(4-((4-tert-ブチルフェノキシ)メチル)チアゾール-2-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
63.  4-(4-(1-フェノキシエチル)チアゾール-2-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
64.  4-(4-(1-(4-クロロフェニル)シクロペンチル)チアゾール-2-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
65.  4-(4-((4-クロロベンジルアミノ)メチル)チアゾール-2-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
66.  4-(4-((3,4-ジメトキシフェネチルアミノ)メチル)チアゾール-2-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
67.  4-(4-((メチル(フェネチル)アミノ)メチル)チアゾール-2-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
68.  4-(4-((ジエチルアミノ)メチル)チアゾール-2-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
69.  4-(4-((4-フェニルブチルアミノ)メチル)チアゾール-2-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
70.  4-(4-((ベンズヒドリル(メチル)アミノ)メチル)チアゾール-2-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
71.  N-(チアゾール-2-イル)-4-(4-((4-(トリフルオロメチル)ベンジルアミノ)メチル)チアゾール-2-イルアミノ)ベンゼンスルホンアミド
72.  4-(4-((4-ニトロベンジルアミノ)メチル)チアゾール-2-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
73.  4-(4-((4-(ジメチルアミノ)ベンジルアミノ)メチル)チアゾール-2-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
74.  4-(4-((シクロヘプチルアミノ)メチル)チアゾール-2-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
75.  4-(4-((メチル(2-(ピリジン-4-イル)エチル)アミノ)メチル)チアゾール-2-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
76.  4-(4-((2,4-ジメトキシベンジルアミノ)メチル)チアゾール-2-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
77.  メチル4-メチル-2-(4-(N-チアゾール-2-イルスルファモイル)フェニルアミノ)チアゾール-5-カルボキシラート
78.  4-(4-メチルチアゾール-2-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
79.  4-(4-(2,4-ジフルオロベンジル)チアゾール-2-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
80.  4-(4,5-ジメチルチアゾール-2-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
81.  4-(4-(シクロヘキシルメトキシ)ピリミジン-2-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
82.  4-(4-((4-フルオロフェニルチオ)メチル)チアゾール-2-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
83.  N-(チアゾール-2-イル)-4-(4-(トリフルオロメチル)チアゾール-2-イルアミノ)ベンゼンスルホンアミド
84.  N-(チアゾール-2-イル)-4-(4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール-2-イルアミノ)ベンゼンスルホンアミド
85.  4-(4-メトキシピリミジン-2-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
86.  4-(4-メトキシピリミジン-2-イルアミノ)-N-(5-メチルイソオキサゾール-3-イル)ベンゼンスルホンアミド
87.  N-(5-メチルイソオキサゾール-3-イル)-4-(4-(4-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)ピリミジン-2-イルアミノ)ベンゼンスルホンアミド
88.  N-(5-メチルイソオキサゾール-3-イル)-4-(2-(4-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゼンスルホンアミド
89.  4-(4-((4-フルオロフェニルスルフィニル)メチル)チアゾール-2-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
90.  4-(4-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール-2-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
91.  4-(4-(4-クロロベンジル)チアゾール-2-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
92.  4-(6-ベンズヒドリルピラジン-2-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
93.  4-(6-ベンズヒドリルピリジン-2-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
94.  4-(4-(3-(4-クロロフェノキシ)プロピル)チアゾール-2-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
95.  4-(4-((2,4-ジクロロフェノキシ)メチル)チアゾール-2-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
96.  4-(4-((4-クロロ-2-メチルフェノキシ)メチル)チアゾール-2-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
97.  4-(4-(2-(4-クロロフェノキシ)プロパン-2-イル)チアゾール-2-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
98.  4-(6-(3,5-ジフルオロベンジル)ピラジン-2-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
99.  4-(5-クロロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
100.  4-(5-クロロ-1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
101.  4-(6-クロロ-1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
102.  4-(4-((4-tert-ブチルフェノキシ)メチル)チアゾール-2-イルアミノ)-2-フルオロ-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
103.  4-(4-(4-クロロベンジル)チアゾール-2-イルアミノ)-N-(ピリジン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
104.  4-(4-(4-クロロフェニル)チアゾール-2-イルアミノ)-2-フルオロ-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
105.  4-(5-(4-クロロフェニルスルホニル)チアゾール-2-イルアミノ)-2-フルオロ-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
106.  6-(4-tert-ブチルチアゾール-2-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ピリジン-3-スルホンアミド
107.  6-(4-(4-クロロベンジル)チアゾール-2-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ピリジン-3-スルホンアミド
108.  4-(4-(4-クロロベンジル)チアゾール-2-イルアミノ)-2-フルオロ-N-(5-メチルチアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
109.  4-(4-(4-クロロベンジル)チアゾール-2-イルアミノ)-2-フルオロ-N-(4-メチルチアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
110.  4-(1-tert-ブチル-3-(4-クロロベンジル)-1H-ピラゾール-5-イルアミノ)-N-(ピリジン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
111.  4-(1-tert-ブチル-3-(4-クロロベンジル)-1H-ピラゾール-5-イルアミノ)-N-(1,3,4-チアジアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
112.  1-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(4-(N-チアゾール-2-イルスルファモイル)フェニルアミノ)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド
113.  4-(4-tert-ブチルチアゾール-2-イルアミノ)-2-シアノ-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
114.  4-(ベンゾ[d]オキサゾール-2-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
115.  4-(3-(4-クロロベンジル)-1H-ピラゾール-5-イルアミノ)-2-フルオロ-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
116.  5-(4-tert-ブチルチアゾール-2-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ピリジン-2-スルホンアミド
117.  4-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
118.  4-(5-(4-クロロベンジル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
119.  4-(3-(4-クロロベンジル)-4-シアノ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
120.  4-(5-(4-クロロベンジル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
121.  3-(4-クロロベンジル)-1-メチル-5-(4-(N-チアゾール-2-イルスルファモイル)フェニルアミノ)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド
122.  4-(1,3-ジメチル-4-フェニル-1H-ピラゾール-5-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
123.  4-(1-tert-ブチル-3-メチル-4-フェニル-1H-ピラゾール-5-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
124.  4-(3-メチル-4-フェニル-1H-ピラゾール-5-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
125.  4-(1-メチル-3-ネオペンチル-1H-ピラゾール-5-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
126.  4-(3-(4-メトキシベンジル)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
127.  4-(3-(2-メトキシベンジル)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
128.  4-(1-(4-クロロベンジル)-3-メチル-1H-ピラゾール-5-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
129.  4-(3-(1-(4-クロロフェニル)シクロプロピル)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
130.  2-フルオロ-N-(チアゾール-2-イル)-4-(1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-4-イルアミノ)ベンゼンスルホンアミド
131.  4-(3-メチル-1-(ピリジン-4-イルメチル)-1H-ピラゾール-5-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
132.  4-(1-(シクロヘキシルメチル)-3-メチル-1H-ピラゾール-5-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
133.  4-(3-(シクロヘキシルメチル)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イルアミノ)-2-フルオロ-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
134.  4-(3-(シクロヘキシルメチル)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イルアミノ)-2-ヒドロキシ-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
135.  4-(7-オキソ-5-フェニル-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[d]チアゾール-2-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
136.  4-(5,5-ジメチル-7-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[d]チアゾール-2-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
137.  4-(1-(4-クロロフェニル)-3-メチル-1H-ピラゾール-5-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
138.  4-(1-メチル-3-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1H-ピラゾール-5-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
139.  4-(3-(2,4-ジフルオロベンジル)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
140.  4-(1-(4-クロロフェニル)-3-メチル-1H-ピラゾール-5-イルアミノ)-2-フルオロ-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
141.  4-(3-(4-クロロベンジル)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イルアミノ)-2-フルオロ-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
142.  4-(3-(1-(4-クロロフェニル)シクロプロピル)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イルアミノ)-3-フルオロ-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
143.  4-(3-(4-クロロベンジル)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イルアミノ)-3-フルオロ-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
144.  4-(3-シクロプロピル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
145.  2-フルオロ-4-(3-イソプロピル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
146.  2-フルオロ-4-(3-メチル-1-o-トリル-1H-ピラゾール-5-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
147.  2-フルオロ-4-(3-メチル-1-p-トリル-1H-ピラゾール-5-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
148.  2-フルオロ-4-(1-メチル-4-フェニル-1H-ピラゾール-5-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
149.  4-(1-(2-クロロフェニル)-3-メチル-1H-ピラゾール-5-イルアミノ)-2-フルオロ-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
150.  2-フルオロ-N-(チアゾール-2-イル)-4-(1-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イルアミノ)ベンゼンスルホンアミド
151.  4-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
152.  4-(1-(3-クロロフェニル)-3-メチル-1H-ピラゾール-5-イルアミノ)-2-フルオロ-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
153.  4-(3-(4-クロロフェニル)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イルアミノ)-2-フルオロ-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
154.  4-(1,3-ジフェニル-1H-ピラゾール-5-イルアミノ)-2-フルオロ-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
155.  2-(3-(4-クロロベンジル)-5-(4-(N-チアゾール-2-イルスルファモイル)フェニルアミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)アセトアミド
156.  4-(3-tert-ブチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イルアミノ)-2-フルオロ-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
157.  4-(1-tert-ブチル-3-(4-メチルベンジル)-1H-ピラゾール-5-イルアミノ)-2-フルオロ-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
158.  4-(1-tert-ブチル-3-(4-メチルベンジル)-1H-ピラゾール-5-イルアミノ)-3-フルオロ-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
159.  2-フルオロ-4-(1-メチル-3-(4-メチルベンジル)-1H-ピラゾール-5-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
160.  3-フルオロ-4-(1-メチル-3-(4-メチルベンジル)-1H-ピラゾール-5-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
161.  2-クロロ-4-(3-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
162.  N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-2-フルオロ-4-(3-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イルアミノ)ベンゼンスルホンアミド
163.  N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-4-(3-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イルアミノ)ベンゼンスルホンアミド
164.  4-(1-tert-ブチル-3-(3-クロロベンジル)-1H-ピラゾール-5-イルアミノ)-2-フルオロ-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
165.  2-フルオロ-4-(3-(4-メチルベンジル)-1H-ピラゾール-5-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
166.  4-(1-tert-ブチル-3-(4-クロロ-3-フルオロベンジル)-1H-ピラゾール-5-イルアミノ)-2-フルオロ-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
167.  3-フルオロ-4-(3-(4-メチルベンジル)-1H-ピラゾール-5-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
168.  2-フルオロ-4-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
169.  4-(1-シクロペンチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-イルアミノ)-2-フルオロ-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
170.  2-フルオロ-4-(3-メチル-1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-ピラゾール-5-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
171.  4-(1-ベンズヒドリル-1H-ピラゾール-4-イルアミノ)-2-フルオロ-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
172.  4-(ビフェニル-2-イルアミノ)-2-フルオロ-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
173.  2-フルオロ-4-(1-(2-フルオロフェニル)-3-メチル-1H-ピラゾール-5-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
174.  2-フルオロ-4-(2-フェニル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-3-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
175.  4-(1-(1-シクロプロピルエチル)-3-メチル-1H-ピラゾール-5-イルアミノ)-2-フルオロ-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
176.  2-フルオロ-4-(3-メチル-1-m-トリル-1H-ピラゾール-5-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
177.  2-フルオロ-4-(1-(3-フルオロフェニル)-3-メチル-1H-ピラゾール-5-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
178.  2-フルオロ-4-(1-(4-フルオロフェニル)-3-メチル-1H-ピラゾール-5-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
179.  2-フルオロ-4-(3-メチル-1-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-ピラゾール-5-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
180.  4-(4-シアノ-1-フェニル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-2-フルオロ-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
181.  2-フルオロ-4-(3-メチル-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-ピラゾール-5-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
182.  4-(1-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-3-メチル-1H-ピラゾール-5-イルアミノ)-2-フルオロ-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
183.  2-フルオロ-N-(チアゾール-2-イル)-4-(1-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ベンゼンスルホンアミド
184.  4-(1-(4-クロロベンジル)-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-3-フルオロ-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
185.  3-フルオロ-N-(チアゾール-2-イル)-4-(1-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ベンゼンスルホンアミド
186.  2-フルオロ-4-(1-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-3-メチル-1H-ピラゾール-5-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
187.  2-フルオロ-4-(1-(4-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル)-3-メチル-1H-ピラゾール-5-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
188.  2-フルオロ-4-(1-(2-メトキシフェニル)-3-メチル-1H-ピラゾール-5-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
189.  4-(1-(2,6-ジクロロフェニル)-3-メチル-1H-ピラゾール-5-イルアミノ)-2-フルオロ-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
190.  4-(1-(2,6-ジフルオロフェニル)-3-メチル-1H-ピラゾール-5-イルアミノ)-2-フルオロ-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
191.  4-(1-(2,6-ジメチルフェニル)-3-メチル-1H-ピラゾール-5-イルアミノ)-2-フルオロ-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
192.  4-(1-tert-ブチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-イルアミノ)-2-フルオロ-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
193.  4-(3-tert-ブチル-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イルアミノ)-2-フルオロ-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
194.  4-(1-tert-ブチル-3-(3-クロロベンジル)-1H-ピラゾール-5-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
195.  4-(1-tert-ブチル-3-(3-クロロベンジル)-1H-ピラゾール-5-イルアミノ)-3-フルオロ-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
196.  4-(3-(4-クロロ-3-フルオロベンジル)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
197.  4-(1-(4-クロロ-2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-2-フルオロ-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
198.  4-(1-(4-クロロ-2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-3-フルオロ-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
199.  4-(1-(4-クロロベンジル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イルアミノ)-3-フルオロ-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
200.  3-フルオロ-N-(チアゾール-2-イル)-4-(1-(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イルアミノ)ベンゼンスルホンアミド
201.  4-(1-(3-クロロベンジル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イルアミノ)-3-フルオロ-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
202.  2-フルオロ-4-(3-メチル-1-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-5-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
203.  3-フルオロ-4-(1-(2-フルオロフェニル)-3-メチル-1H-ピラゾール-5-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
204.  2-フルオロ-4-(1-(2-フルオロフェニル)-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-5-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
205.  3-クロロ-4-(1-(4-クロロベンジル)-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
206.  4-(1-(4-クロロベンジル)-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-2,5-ジフルオロ-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
207.  4-(1-(2-クロロ-4-フルオロベンジル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イルアミノ)-3-フルオロ-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
208.  4-(1-(2-クロロベンジル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イルアミノ)-3-フルオロ-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
209.  4-(3-(4-クロロ-3-フルオロベンジル)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イルアミノ)-3-フルオロ-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
210.  4-(3-(4-クロロ-3-フルオロベンジル)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イルアミノ)-2-フルオロ-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
211.  4-(1-ベンジル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-2-フルオロ-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
212.  4-(1-(4-クロロベンジル)-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド
213.  2-(5-(3-フルオロ-4-(N-チアゾール-2-イルスルファモイル)フェニルアミノ)-1-フェニル-1H-ピラゾール-3-イル)-N,N-ジメチルエタンアミド
214.  4-(3-tert-ブチル-1-(2-メトキシフェニル)-1H-ピラゾール-5-イルアミノ)-2-フルオロ-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
215.  3-フルオロ-4-(1-(2-メトキシフェニル)-3-メチル-1H-ピラゾール-5-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
216.  N,N-ジエチル-2-(5-(3-フルオロ-4-(N-チアゾール-2-イルスルファモイル)フェニルアミノ)-1-フェニル-1H-ピラゾール-3-イル)エタンアミド
217.  2-フルオロ-4-(1-(4-フルオロベンジル)-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
218.  4-(3-(3-クロロベンジル)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
219.  4-(3-(3-クロロベンジル)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イルアミノ)-3-フルオロ-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
220.  2-フルオロ-4-(1-(3-メトキシフェニル)-3-メチル-1H-ピラゾール-5-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
221.  1-(4-クロロベンジル)-3-(3-フルオロ-4-(N-チアゾール-2-イルスルファモイル)フェニルアミノ)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド
222.  4-(3-(4-クロロ-2-メトキシフェニル)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イルアミノ)-2-フルオロ-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
223.  2-フルオロ-4-(3-(2-メトキシフェニル)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
224.  2-フルオロ-4-(1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
225.  4-(1-(4-クロロベンジル)-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イルアミノ)-2-フルオロ-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
226.  3-フルオロ-4-(1-(4-フルオロベンジル)-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
227.  6-(1-(4-クロロベンジル)-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ピリジン-3-スルホンアミド
228.  6-(1-(4-クロロベンジル)-1H-ピラゾール-4-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ピリジン-3-スルホンアミド
229.  4-(1-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イルアミノ)-2-フルオロ-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
230.  2-フルオロ-4-(1-(2-メトキシ-5-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
231.  5-(1-(4-クロロベンジル)-1H-ピラゾール-4-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ピリジン-2-スルホンアミド
232.  4-(1-(4-クロロベンジル)-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-2-フルオロ-N-(1,3,4-チアジアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
234.  5-(3-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ピリジン-2-スルホンアミド
235.  5-(1-(4-クロロベンジル)-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ピリジン-2-スルホンアミド
236.  2-フルオロ-N-(3-メチル-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)-4-(3-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イルアミノ)ベンゼンスルホンアミド
237.  2-フルオロ-N-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-4-(3-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イルアミノ)ベンゼンスルホンアミド
238.  2-フルオロ-4-(3-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イルアミノ)-N-(1,3,4-チアジアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
239.  2-フルオロ-4-(3-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イルアミノ)-N-(5-メチルチアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
240.  2-フルオロ-4-(3-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イルアミノ)-N-(1,2,4-チアジアゾール-5-イル)ベンゼンスルホンアミド
241.  2-フルオロ-4-(3-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イルアミノ)-N-(5-フェニル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
243.  4-(1-(4-クロロベンジル)-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-2-フルオロ-N-(5-(トリフルオロメチル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
244.  4-(1-(4-クロロベンジル)-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-2-フルオロ-N-(1,2,4-チアジアゾール-5-イル)ベンゼンスルホンアミド
245.  N-(5-シアノチアゾール-2-イル)-2-フルオロ-4-(3-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イルアミノ)ベンゼンスルホンアミド
246.  N-(5-エチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-2-フルオロ-4-(3-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イルアミノ)ベンゼンスルホンアミド
247.  2-フルオロ-N-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-4-(3-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イルアミノ)ベンゼンスルホンアミド
248.  N-(5-(ジフルオロメチル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-2-フルオロ-4-(3-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イルアミノ)ベンゼンスルホンアミド
249.  2-フルオロ-N-(5-(メトキシメチル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-4-(3-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イルアミノ)ベンゼンスルホンアミド
250.  N-(5-シクロプロピル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-2-フルオロ-4-(3-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イルアミノ)ベンゼンスルホンアミド
251.  4-(1-(4-クロロベンジル)-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-2-フルオロ-N-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
252.  2-フルオロ-N-(5-イソプロピル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-4-(3-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イルアミノ)ベンゼンスルホンアミド
253.  4-(1-(4-クロロベンジル)-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-N-(5-シクロプロピル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-2-フルオロベンゼンスルホンアミド
254.  4-(1-(4-クロロベンジル)-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-2-フルオロ-N-(5-(メトキシメチル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
255.  4-(1-(4-クロロベンジル)-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-N-(5-エチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-2-フルオロベンゼンスルホンアミド
256.  4-(1-(4-クロロベンジル)-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-2-フルオロ-N-(5-イソプロピル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
257.  4-(4-(4-クロロベンジル)チアゾール-2-イルアミノ)-N-(4-(トリフルオロメチル)チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
258.  4-(4-(4-クロロベンジル)チアゾール-2-イルアミノ)-N-(4-(トリフルオロメチル)オキサゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
259.  4-(1-(4-クロロベンジル)-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-2-フルオロ-N-(6-メチルピリジン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
260.  4-(1-(4-クロロベンジル)-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-2-フルオロ-N-(ピリダジン-3-イル)ベンゼンスルホンアミド
261.  4-(1-(4-クロロベンジル)-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-2-フルオロ-N-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
262.  4-(1-(4-クロロベンジル)-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-2-フルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
263.  2-クロロ-4-(1-(4-クロロベンジル)-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
264.  4-(1-(4-クロロベンジル)-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-2-シアノ-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
265.  4-(1-(4-クロロベンジル)-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-N-(1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド
266.  4-(1-(4-クロロベンジル)-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)-2-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド
267.  2,5-ジフルオロ-4-(3-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
268.  2-メチル-4-(3-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
269.  4-(1-(4-クロロベンジル)-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-2-フルオロ-5-メチル-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
270.  4-(3-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)-2-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド
271.  4-(1-(4-クロロベンジル)-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-2-メチル-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
272.  4-(3-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド
273.  3-シアノ-4-(5-ヒドロキシ-6-フェニル-1,2,4-トリアジン-3-イルアミノ)-N-(1,2,4-チアジアゾール-5-イル)ベンゼンスルホンアミド
274.  N-(チアゾール-2-イル)-1-(4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)-1H-インダゾール-5-スルホンアミド
275.  N-(チアゾール-2-イル)-2-(4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)-2H-インダゾール-5-スルホンアミド
276.  1-(2-(2,4-ジメトキシフェニル)-2-オキソエチル)-N-(チアゾール-2-イル)-1H-インダゾール-5-スルホンアミド
277.  2-(2-(2,4-ジメトキシフェニル)-2-オキソエチル)-N-(チアゾール-2-イル)-2H-インダゾール-5-スルホンアミド
278.  1-(4-フェニルブチル)-N-(チアゾール-2-イル)-1H-インダゾール-5-スルホンアミド
279.  2-(4-フェニルブチル)-N-(チアゾール-2-イル)-2H-インダゾール-5-スルホンアミド
280.  1-(2-(4-フルオロフェニル)-2-オキソエチル)-N-(チアゾール-2-イル)-1H-インダゾール-5-スルホンアミド
【０１３０】
表2示す化合物は、スキームA、A-1、B、B-1、B-2、およびC〜Jで説明する方法によって調製することができる。
【０１３１】
エチル2-メチル-5-オキソ-1-フェニル-4-(4-(N-チアゾール-2-イルスルファモイル)フェニルアミノ)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-2-カルボキシラート(38);4-(4-メチルフタラジン-1-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド(39);4-(4-(4-クロロフェニル)フタラジン-1-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド(40);N-(チアゾール-2-イル)-4-(4-p-トリルフタラジン-1-イルアミノ)ベンゼンスルホンアミド(41);および4-(4-フェニルフタラジン-1-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド(42)を含む、市販されているか、または文献で公知である化合物は、上記の一般的な式、ならびに下記の各式から除外される。
【０１３２】
したがって、第1のセットの態様において、本発明は、式IIの化合物:
0005460589.tif 000049
または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物を提供し;
Zは、N、O、またはSより選択される1〜4個のヘテロ原子を環員として有する5員のヘテロアリールおよび1〜3個の窒素ヘテロ原子を環員として有する6員のヘテロアリールからなる群より選択され;
Yは、N、O、もしくはSより選択される1〜4個のヘテロ原子を環員として有する5員のヘテロアリール、1〜3個の窒素ヘテロ原子を環員として有する6員のヘテロアリール、およびO、N、もしくはSより選択される1〜2個のヘテロ原子を環員として有する5員のヘテロアリールと任意で縮合したアリールからなる群より選択されるか;または、YおよびX1は一緒になって、0〜2個の付加的な窒素原子を環員として有する5員の縮合ヘテロアリール環を形成し、R1は孤立電子対であり、該縮合ヘテロアリール環はRb基で置換されていてもよく;
Y置換基およびZ置換基のヘテロアリールおよびアリールはそれぞれ、1〜3個のRa置換基で置換されていてもよく、各出現において、各Raは、C1〜8アルキル-NH-、(C1〜8アルキル)2N-、アリール、Rb、C1〜8ハロアルキル、アリール-C3〜8シクロアルキル、C3〜8シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールスルホニル、アリールスルフィニル、およびRfからなる群より独立に選択され、Rbは、アリール、アリール-(CO)-、アリールオキシ、(Rc)(Rd)N-、C3〜5シクロアルキル、ヘテロ-C4〜5シクロアルキル、アリールチオ、およびヘテロアリールからなる群より独立に選択される1〜3個のメンバーで置換されていてもよいC1〜8アルキルであり;Rcは-HもしくはC1〜6アルキルであり、Rdは、1〜2個のアリール基で置換されていてもよいC3〜7シクロアルキルもしくはC1〜8アルキルであるか、または任意でRcおよびRdは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、N、O、もしくはSより選択される0〜2個の付加的なヘテロ原子を環員として有する5員もしくは6員の環を形成し;各Ra置換基のアリール部分は、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロアルコキシ、およびRfからなる群より独立に選択される1〜3個の置換基でさらに置換されていてもよく;Rb基のヘテロシクロアルキルは、ヘテロ-C4〜5シクロアルキル-C1〜6アルキルでさらに置換されていてもよく;または任意の2つの隣接したRa置換基は、それらが結合する原子と一緒になって、5員もしくは6員の炭素環を形成し、該炭素環の1〜2個の環炭素原子は、カルボニルで置換されていてもよく、該炭素環は、ハロゲン、アリール、もしくはC1〜8アルキルより独立に選択される1〜2個のメンバーで置換されていてもよく;Rfは、ハロゲン、-OH、-ORg、-OC(O)O-Rg、-OC(O)Rg、-OC(O)NHRg、-OC(O)N(Rg)2、-SH、-SRg、-S(O)Rg、-S(O)2Rg、-SO2NH2、-S(O)2NHRg、-S(O)2N(Rg)2、-NHS(O)2Rg、-NRgS(O)2Rg、-C(O)NH2、-C(O)NHRg、-C(O)N(Rg)2、-C(O)Rg、-C(O)H、-C(=S)Rg、-NHC(O)Rg、-NRgC(O)Rg、-NHC(O)NH2、-NRgC(O)NH2、-NRgC(O)NHRg、-NHC(O)NHRg、-NRgC(O)N(Rg)2、-NHC(O)N(Rg)2、-CO2H、-CO2Rg、-NHCO2Rg、-NRgCO2Rg、-CN、-NO2、-NH2、-NRgS(O)NH2、-NRgS(O)2NHRg、-NHC(=NRg)NH2、-N=C(NH2)NH2、-C(=NRg)NH2、-NH-OH、-NRg-OH、-NRg-ORg、-N=C=O、および-N=C=Sであり、式中、各Rgは独立にC1〜8アルキルであり;
X1、X2、X3、およびX4はそれぞれ独立に、-N=、またはC(R2)=であり、式中、R2は、-H、ハロゲン、C1〜8アルキル、-CN、-OH、C1〜6ハロアルキル、およびC1〜6ハロアルコキシからなる群より選択されるか;または、任意の2つの隣接したR2置換基は、それらが結合する原子と一緒になって、C1〜6アルキルで置換されていてもよい縮合ベンゼン環を形成し、ただし、X1、X2、X3、およびX4のうちの3つ以下が-N=であることを条件とし;
Lは結合であるか、またはi)L、Lが結合している芳香族炭素原子、およびX1が一緒になって、縮合した5員もしくは6員の炭素環を形成し、縮合した該炭素環の1〜2個の環炭素原子は、-C(O)-基もしくは-S(O)2-基で置換されていてもよく;またはii)L、Lが結合している2つの原子、およびX1が一緒になって、N、O、もしくはSより選択される0〜2個の付加的なヘテロ原子を有する5員もしくは6員の縮合複素環を形成し、該縮合複素環の1〜2個の環炭素原子は、-C(O)-基もしくは-S(O)2-基で置換されていてもよく;
R1は、-H、孤立電子対、またはC1〜8アルキルであり、ただし、該化合物は、4-(4-メチルフタラジン-1-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド;4-(4-(4-クロロフェニル)フタラジン-1-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド;N-(チアゾール-2-イル)-4-(4-p-トリルフタラジン-1-イルアミノ)ベンゼンスルホンアミド;および4-(4-フェニルフタラジン-1-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド以外であることを条件とし;
各出現において、アルキルは、単独でまたは別の置換基の一部分として、非置換の完全に飽和した直鎖または分枝鎖の炭化水素基であり;各出現において、シクロアルキルは、単独でまたは別の置換基の一部分として、非置換の完全に飽和した環状炭化水素基であり;各出現において、アリールは、単独でまたは別の置換基の一部分として、一価の単環式、二環式、または多環式の多価不飽和芳香族炭化水素基である。
【０１３３】
第2のセットの態様において、本発明は、Zが、
i)C1〜8ハロアルキル、-CN、ハロゲン、C3〜7シクロアルキル、アリール、C1〜8アルキル、アリール-NH-C1〜6アルキル、およびC1〜8アルコキシ-C1〜4アルキルからなる群より選択される1〜2個の置換基で置換されていてもよい、
N、O、もしくはSより選択される1〜3個のヘテロ原子を環員として有する5員のヘテロアリール;ならびに
ii)1〜3個のC1〜8アルキルで置換されていてもよい、1〜2個の窒素原子を環員として有する6員のヘテロアリール
からなる群より選択され;X1、X2、X3、およびX4がそれぞれ独立に、-N=、またはC(R2)=であり、式中、R2が、-H、ハロゲン、C1〜8アルキル、-CN、-OH、C1〜6ハロアルキル、およびC1〜6ハロアルコキシからなる群より選択されるか;または、任意の2つの隣接したR2置換基が、それらが結合する原子と一緒になって、C1〜6アルキルで置換されていてもよい縮合ベンゼン環を形成し、ただし、X1、X2、X3、およびX4のうちの3つ以下が-N=であることを条件とし;Lが結合であるか、またはi)L、Lが結合している芳香族炭素原子、およびX1が一緒になって、縮合した5員もしくは6員の炭素環を形成し、縮合した該炭素環の1〜2個の環炭素原子が、-C(O)-基もしくは-S(O)2-基で置換されていてもよく;またはii)L、Lが結合している2つの原子、およびX1が一緒になって、N、O、もしくはSより選択される0〜2個の付加的なヘテロ原子を有する5員もしくは6員の縮合複素環を形成し、該縮合複素環はRb基で置換されていてもよく、かつ該縮合複素環の1〜2個の環炭素原子が、-C(O)-基もしくは-S(O)2-基で置換されていてもよく;Yが、
i)ヘテロアリールが1〜3個のRaメンバーで置換されていてもよく、各出現において、各Raが、C1〜8アルキル-NH-、(C1〜8アルキル)2N-、アリール、Rb、C1〜8ハロアルキル、アリール-C3〜8シクロアルキル、C3〜5シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールスルホニル、アリールスルフィニル、およびRfからなる群より独立に選択され、Rbが、アリール、アリール-(CO)-、アリールオキシ、(Rc)(Rd)N-、C3〜5シクロアルキル、ヘテロ-C4〜5シクロアルキル、アリールチオ、およびヘテロアリールからなる群より独立に選択される1〜3個のメンバーで置換されていてもよいC1〜8アルキルであり、式中、Rcが-HもしくはC1〜6アルキルであり、Rdが、1〜2個のアリール基で置換されていてもよいC3〜7シクロアルキルもしくはC1〜8アルキルであり;各Ra置換基のアリール部分が、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロアルコキシ、およびRfからなる群より独立に選択される1〜3個の置換基でさらに置換されていてもよく、Rb基のヘテロシクロアルキルが、ヘテロ-C4〜5シクロアルキル-C1〜6アルキルでさらに置換されていてもよく;または、任意の2つの隣接したRa置換基が、それらが結合する原子と一緒になって、5員もしくは6員の炭素環を形成し、該炭素環の1〜2個の環炭素原子が、カルボニルで置換されていてもよく、該炭素環が、ハロゲン、アリール、もしくはC1〜8アルキルより独立に選択される1〜2個のメンバーで置換されていてもよく;Rfが、ハロゲン、-OH、-ORg、-OC(O)O-Rg、-OC(O)Rg、-OC(O)NHRg、-OC(O)N(Rg)2、-SH、-SRg、-S(O)Rg、-S(O)2Rg、-SO2NH2、-S(O)2NHRg、-S(O)2N(Rg)2、-NHS(O)2Rg、-NRgS(O)2Rg、-C(O)NH2、-C(O)NHRg、-C(O)N(Rg)2、-C(O)Rg、-C(O)H、-C(=S)Rg、-NHC(O)Rg、-NRgC(O)Rg、-NHC(O)NH2、-NRgC(O)NH2、-NRgC(O)NHRg、-NHC(O)NHRg、-NRgC(O)N(Rg)2、-NHC(O)N(Rg)2、-CO2H、-CO2Rg、-NHCO2Rg、-NRgCO2Rg、-CN、-NO2、-NH2、-NRgS(O)NH2、-NRgS(O)2NHRg、-NH2C(=NRg)NH2、-N=C(NH2)NH2、-C(=NRg)NH2、-NH-OH、-NRg-OH、-NRg-ORg、-N=C=O、および-N=C=Sであり、式中、各Rgが独立にC1〜8アルキルである、
N、O、またはSより選択される1〜4個のヘテロ原子を環員として有する5員の該ヘテロアリール、
ii)ヘテロアリールが、-OH、アリール、アリール-C1〜6アルキル、アリール-C1〜6アルコキシ、C3〜6シクロアルキル-C1〜6アルコキシ、およびC1〜8アルコキシからなる群より独立に選択される1〜3個のRe置換基で置換されていてもよく、Re基の脂肪族部分が、アリールでさらに置換されていてもよく、Re基の芳香族部分が、C1〜6ハロアルキル、ハロゲン、もしくはC1〜6アルキルより独立に選択される1〜2個のメンバーでさらに置換されていてもよく;または、任意の2つの隣接したRe置換基が、それらが結合する原子と一緒になって、ハロゲンもしくはC1〜6アルキルで置換されていてもよい6員の縮合ベンゼン環を形成する、
1〜3個の窒素原子を環員として有する6員の該ヘテロアリール;ならびに
iii)アリールまたはC1〜6アルキルで置換されていてもよいアリール
からなる群より選択され;R1が-HまたはC1〜6アルキルである、第1のセットの化合物を提供する。
【０１３４】
第3のセットの態様において、本発明は、Lが結合であり、Yが、
i)ヘテロアリールが1〜3個のRaメンバーで置換されていてもよく、各出現において、各Raが、-NH2、C1〜8アルキル-NH-、(C1〜8アルキル)2N-、アリール、Rb、C1〜8ハロアルキル、アリール-C3〜8シクロアルキル、C3〜5シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールスルホニル、アリールスルフィニル、NH2C(O)-、(C1〜8アルキル)(H)NC(O)-、(C1〜8アルキル)2NC(O)-、C1〜8アルキルカルボニル、およびC1〜8アルコキシカルボニルからなる群より独立に選択され、Rbが、アリール、アリール-(CO)-、アリールオキシ、(Rc)(Rd)N-、C3〜5シクロアルキル、ヘテロ-C4〜5シクロアルキル、アリールチオ、およびヘテロアリールからなる群より独立に選択される1〜2個のメンバーで置換されていてもよいC1〜8アルキルであり、式中、Rcが-HもしくはC1〜6アルキルであり、Rdが、1〜2個のアリール基で置換されていてもよいC3〜7シクロアルキルもしくはC1〜8アルキルであり;各Ra置換基のアリール部分が、ハロゲン、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロアルコキシ、C1〜4アルコキシ、-CN、C1〜4アルキルスルホニル、OH、および-NO2からなる群より独立に選択される1〜3個の置換基でさらに置換されていてもよく;Rb基のヘテロシクロアルキルが、ヘテロ-C4〜5シクロアルキル-C1〜6アルキルでさらに置換されていてもよく;または、任意の2つの隣接したRa置換基が、それらが結合する原子と一緒になって、5員もしくは6員の炭素環を形成し、該炭素環の環炭素原子のうちの1つが、カルボニルで置換されていてもよく、該炭素環が、ハロゲン、アリール、もしくはC1〜8アルキルより独立に選択される1〜2個のメンバーで置換されていてもよい、
N、O、またはSより選択される1〜4個のヘテロ原子を環員として有する5員の該ヘテロアリール;
ii)ヘテロアリールが、-OH、アリール、アリール-C1〜6アルキル、アリール-C1〜6アルコキシ、C3〜6シクロアルキル-C1〜6アルコキシ、およびC1〜8アルコキシからなる群より独立に選択される1〜3個のRe置換基で置換されていてもよく、Re基の脂肪族部分が、アリールでさらに置換されていてもよく、Re基の芳香族部分が、C1〜6ハロアルキル、ハロゲン、もしくはC1〜6アルキルより独立に選択される1〜2個のメンバーでさらに置換されていてもよく;または、任意の2つの隣接したRe置換基が、それらが結合する原子と一緒になって、ハロゲンもしくはC1〜6アルキルで置換されていてもよい6員の縮合ベンゼン環を形成する、
1〜3個の窒素原子を環員として有する6員の該ヘテロアリール;ならびに
iii)アリールまたはC1〜6アルキルで置換されていてもよいアリール
からなる群より選択される、第2のセットの化合物を提供する。
【０１３５】
第4のセットの態様において、本発明は、R1が-Hである、第1、第2、または第3のセットの化合物を提供する。
【０１３６】
第5のセットの態様において、本発明は、Zが、C1〜8ハロアルキル、-CN、ハロゲン、C3〜7シクロアルキル、アリール、C1〜8アルキル、アリール-NH-C1〜6アルキル、およびC1〜8アルコキシ-C1〜4アルキルからなる群より選択されるメンバーで置換されていてもよい、N、O、もしくはSより選択される1〜3個のヘテロ原子を環員として有する5員のヘテロアリールである、第1、第2、第3、または第4のセットの化合物を提供する。
【０１３７】
さらに第6のセットの態様において、本発明は、Zが、チアゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリ、オキサゾリル、1,3,4-チアジアゾリ、1,2,3-チアジアゾリ、1,2,4-チアジアゾリ、1,3,4-オキサジアゾリ、1,2,3-オキサジアゾリ、1,2,4-オキサジアゾリ、1,2,5-チアジアゾリル、ピラゾリル、1,2,5-オキサジアゾリル、1,2,3,5-チアトリアゾリル、1,2,3,4-チアトリアゾリル、1,2,3,5-オキサトリアゾリル、1,2,3,4-オキサトリアゾリル、およびイミダゾリからなる群より選択され、それらのそれぞれが、C1〜8ハロアルキル、-CN、ハロゲン、C3〜7シクロアルキル、アリール、C1〜8アルキル、アリール-NH-C1〜6アルキル、およびC1〜8アルコキシ-C1〜4アルキルからなる群より選択されるメンバーで置換されていてもよい、第4のセットの化合物を提供する。
【０１３８】
第7のセットの態様において、本発明は、Zが、チアゾール-2イル、4-チアゾリル、5-チアゾリル、イソオキサゾール-3イル、2-オキサゾリル、1,3,4-チアジアゾール-2イル、1,2,3-チアジアゾール-4イル、1,2,3-チアジアゾール-5イル、1,2,4-チアゾール-3イル、1,2,4-チアジアゾール-5イル、1,3,4-オキサジアゾール-2イル、1,2,5-チアジアゾール-4イル、ピラゾリル、1,2,5-オキサジアゾール-4イル、1,2,3,5-チアトリアゾール-4イル、1,2,3,4-チアトリアゾール-5イル、1,2,3,5-オキサトリアゾール4-イル、1,2,3,4-オキサトリアゾール-5イル、および2-イミダゾリルからなる群より選択され、それらのそれぞれが、C1〜8ハロアルキル、-CN、ハロゲン、C3〜7シクロアルキル、アリール、C1〜8アルキル、アリール-NH-C1〜6アルキル、およびC1〜8アルコキシ-C1〜4アルキルからなる群より選択されるメンバーで置換されていてもよい、第4のセットの化合物を提供する。
【０１３９】
第8のセットの態様において、本発明は、Zが、3-クロロプロピル、フェニルアミノメチル、-CH3、CH2CH3、-Cl、-CF3、-CF2H、CH3OCH2-、シクロプロピル、イソプロピル、および-CNからなる群より選択されるメンバーで置換されている、第4のセットの化合物を提供する。
【０１４０】
第9のセットの態様において、本発明は、Zが、1〜3個のC1〜8アルキルで置換されていてもよい、1〜2個の窒素原子を環員として有する6員のヘテロアリールである、第4のセットの化合物を提供する。
【０１４１】
第10のセットの態様において、本発明は、Zが、ピリジル、ピリダジニル、プリミジニル、またはピリジニルからなる群より選択され、それらのそれぞれが、1〜3個のC1〜6アルキルで置換されていてもよい、第9のセットの化合物を提供する。
【０１４２】
第11のセットの態様において、本発明は、Zが、2-ピリジル、3-ピリダジニル、4-プリミジニル、および2-ピリジニルからなる群より選択され、それらのそれぞれが、1〜3個のC1〜6アルキルで置換されていてもよい、第4のセットの化合物を提供する。
【０１４３】
第12のセットの態様において、本発明は第4のセットの化合物を提供し、本発明は、Yが、1〜3個のRaメンバーで置換されていてもよい、N、O、またはSより選択される1〜3個のヘテロ原子を環員として有する5員のヘテロアリールであり、各出現において、各Raが、-NH2、C1〜8アルキル-NH-、(C1〜8アルキル)2N-、アリール、Rb、C1〜8ハロアルキル、アリール-C3〜8シクロアルキル、C3〜5シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールスルホニル、アリールスルフィニル、NH2C(O)-、(C1〜8アルキル)(H)NC(O)-、(C1〜8アルキル)2NC(O)-、C1〜8アルキルカルボニル、およびC1〜8アルコキシカルボニルからなる群より独立に選択され、Rbが、アリール、アリールオキシ、(Rc)(Rd)N-、C3〜5シクロアルキル、ヘテロ-C4〜5シクロアルキル、アリールチオ、およびヘテロアリールからなる群より独立に選択される1〜2個のメンバーで置換されていてもよいC1〜8アルキルであり、式中、Rcが-HもしくはC1〜6アルキルであり、Rdが、1〜2個のアリール基で置換されていてもよいC3〜7シクロアルキルもしくはC1〜8アルキルであり;各Ra置換基のアリール部分が、ハロゲン、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロアルコキシ、C1〜4アルコキシ、-CN、C1〜4アルキルスルホニル、OH、および-NO2からなる群より独立に選択される1〜3個の置換基でさらに置換されていてもよく;Rb基のヘテロシクロアルキルが、ヘテロ-C4〜5シクロアルキル-C1〜6アルキルでさらに置換されていてもよく;または、任意の2つの隣接したRa置換基が、それらが結合する原子と一緒になって、5員もしくは6員の炭素環を形成し、該環炭素原子のうちの1つが、カルボニルで置換されていてもよく、該炭素環が、ハロゲン、アリール、もしくはC1〜8アルキルより独立に選択される1〜2個のメンバーで置換されていてもよい、セット1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、および11のいずれか一つの化合物を提供する。
【０１４４】
第13のセットの態様において、本発明は、Yが、チアゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル,1,2,4-トリアゾリル、1,2,3-チアジアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、1,2,5-チアジアゾール-4イル、1,2,5-オキサジアゾール-4イル、1,2,3,5-チアトリアゾール-4イル、1,2,3,4-チアトリアゾール-5イル、1,2,3,5-オキサトリアゾール4-イル、1,2,3,4-オキサトリアゾール-5イル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズチアゾリル、テトラヒドロベンゾチアゾリル、およびジヒドロベンゾチアゾロンからなる群より選択され、それらのそれぞれが、1〜3個のRaメンバーで置換されていてもよい、セット1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、および12のいずれか一つの化合物を提供する。
【０１４５】
第14のセットの態様において、本発明は、Yが、チアゾール-2イル、ピラゾール-3イル、ピラゾール-4-イル、ピラゾール-5-イル、イソオキサゾール-3イル、1,2,4-トリアゾール-1イル、1,2,4-トリアゾール-3イル、1,3,4-チアジアゾール-2イル、1,3,4-オキサジアゾール-2イル、ベンゾイミダゾール-2イル、ベンゾオキサゾール-2イル、ベンズチアゾール-2イル、テトラヒドロベンゾチアゾール-2イル、およびジヒドロベンゾチアゾール-2イル-7-オンからなる群より選択され、それらのそれぞれが、1〜3個のRaメンバーで置換されていてもよい、第12のセットの化合物を提供する。
【０１４６】
第15のセットの態様において、本発明は、Raが、-Ph、Ph2CH-、PhOCH2-、Ph2CHCH2-、Ph-O(CH2)3-、シクロペンチルエチル、4-クロロフェノキシメチル、2-フェニルシクロプロピル、Ph2CHCH2NHCH2-、PhOCH2CH2NHCH2-、2-(ピロリジン-1-イルメチル)ピロリジン-1-イル、(S)-2-(ピロリジン-1-イルメチル)ピロリジン-1-イル、Ph2NHCH2-、Ph2CHCH2CH2NHCH2-、4-t-ブチル-フェノキシメチル、PhO(CH3)CH-、1-(4-クロロフェニル)シクロペンチル、4-クロロフェニル-CH2NHCH2-、3,4-ジメトキシフェニル-(CH2)2NHCH2-、Ph(CH2)2N(CH3)CH2-、(CH3CH2)2NCH2-、Ph(CH2)4NHCH2-、Ph2CHN(CH3)CH2-、4-CF3-Ph-CH2NHCH2-、4-NO2-Ph-CH2NHCH2-、4-ジメチルアミノフェニル-CH2NHCH2-、4-ピリジル-CH2CH2N(CH3)CH2-、3,5-ジメトキシフェニル-CH2NH-CH2-、-CH3、CH3OC(O)-、2,4-ジフルオロベンジル、4-フルオロ-Ph-SCH2-、-CF3、4-トリフルオロメチルフェニル、4-フルオロフェニルスルフィニルメチル、4-クロロフェニルスルフィニルメチル、2-フルオロ-4-トリフルオロメチルフェニル、4-クロロベンジル、4-クロロフェノキシプロピル、2,4-ジクロロフェノキシメチル、2-メチル-4-クロロフェノキシメチル、4-クロロフェノキシ-C(CH3)2-、t-ブトキシフェノキシメチル、4-クロロフェニル、t-ブチル、4-メトキシベンジル、4-メチルスルホニルベンジル、4-シアノベンジル、4-クロロフェニルスルホニル、アセチル、-NH2、3-クロロ-4-フルオロ-フェニル、4-トリフルオロメチルベンジル、ネオペンチル、4-メトキシベンジル、2-メトキシベンジル、1-(4-クロロフェニル)シクロプロピル、CF3CH2-、-CN、-NO2、4-ピリジルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロプロピル、イソプロピル、2-メチルフェニル、4-メチルフェニル、2-クロロフェニル、3-クロロフェニル、4-メチルベンジル、2-フルオロ-4-クロロベンジル、シロペンチル(cylopentyl)、2-フルオロフェニル、シクロプロピル-(CH3)CH-、3-メチルフェニル、3-フルオロフェニル、4-フルオロフェニル、2-トリフルオロメチルフェニル、2-クロロ-4-フルオロフェニル、2-メチル-4-フルオロ-フェニル、2-トリフルロメチル-4-フルオロフェニル、2-メトキシフェニル、2,6-ジクロロフェニル、2,6-ジフルロロフェニル(diflurorophenyl)、2,6-ジメチルフェニル、2,4-ジフルオロベンジル、3-トリフルオロメチルフェニル、1-メチピペリジニル、2-クロロ-4-フルオロベンジル、2-クロロベンジル、3-フルオロ-4-クロロベンジル、ベンジル、(CH3CH2)2NC(O)-CH2-、4-フルオロベンジル、3-クロロベンジル、2-メトキシ-4-クロロフェニル、2-メトキシフェニル、4-メトキシベンジル、3-トリフルオロメチル-4-クロロベンジル、2-メトキシ-4-クロロフェニル、3-メトキシフェニル、4-メトキシベンジル、3-トリフルオロメチル-4-クロロベンジル、2-メトキシ-5-トリフルオロメトキシベンジル、およびNH2C(O)-からなる群より選択される、セット1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、および14のいずれか一つの化合物を提供する。
【０１４７】
第16のセットの態様において、本発明は、Yが、-OH、アリール、アリール-C1〜6アルキル、アリール-C1〜6アルコキシ、C3〜6シクロアルキル-C1〜8アルコキシ、およびC1〜8アルコキシからなる群より独立に選択される1〜3個のRe置換基で置換されていてもよい、1〜3個の窒素原子を環員として有する6員のヘテロアリールであり、Re基の脂肪族部分が、アリールでさらに置換されていてもよく、Re基の芳香族部分が、C1〜6ハロアルキル、ハロゲン、もしくはC1〜6アルキルより独立に選択される1〜2個のメンバーでさらに置換されていてもよく;または、任意の2つの隣接したRe置換基が、それらが結合する原子と一緒になって、ハロゲンもしくはC1〜6アルキルで置換されていてもよい6員の縮合ベンゼン環を形成する、セット1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、および12のいずれかの化合物を提供する。
【０１４８】
第17のセットの態様において、本発明は、Yが、プリミジニル、ピリダジニル、プラジニル、トリアジニル、およびフタラジニルからなる群より選択され、それらのそれぞれが、1〜3個のRe置換基で置換されていてもよい、セット1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、および16のいずれかの化合物を提供する。
【０１４９】
第18のセットの態様において、本発明は、Yが、2-プリミジニル、4-ピリミジニル、ピリダジニル、3-プラジニル、1,2,4-トリアジン-3イル、および1-フタラジニルからなる群より選択され、それらのそれぞれが、1〜3個のRe置換基で置換されていてもよい、セット1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、および16、17のいずれかの化合物を提供する。
【０１５０】
第19のセットの態様において、本発明は、Reが、4-クロロフェニル、4-メチルフェニル、Ph-、ベンジルオキシ、Ph2CHCH2O-、4-トリフルオロメチルベンジルオキシ、シクロヘキシルメチルオキシ、メトキシ、Ph2CH-、-OH、および3,5-ジフルオロベンジルからなる群より選択される、セット1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、16、17、および18のいずれかの化合物を提供する。
【０１５１】
第20のセットの態様において、本発明は、Yがアリールであり、アリールまたはC1〜6アルキルで置換されていてもよい、セット1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、および12のいずれかの化合物を提供する。
【０１５２】
第21のセットの態様において、本発明は、Yがアリールであり、フェニルまたは-CH3で置換されていてもよい、セット1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、および20のいずれかの化合物を提供する。
【０１５３】
第22のセットの態様において、本発明は、Yがフェニルである、セット1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、20、および21のいずれかの化合物を提供する。
【０１５４】
第23のセットの態様において、本発明は、X1、X2、X3、およびX4が=CH-である、セット1〜22のいずれかの化合物を提供する。
【０１５５】
第24のセットの態様において、本発明は、X1が-N=であり、X2、X3、およびX4が=CH-である、セット1〜22のいずれかの化合物を提供する。
【０１５６】
第25のセットの態様において、本発明は、X2が-N=であり、X1、X3、およびX4が=CH-である、セット1〜22のいずれかの化合物を提供する。
【０１５７】
第26のセットの態様において、本発明は、X1が=CF-、=CCl-、=C(OCF3)-、=C(CH3)-、または-C(CH)=であり、X2、X3、およびX4が=CH-である、セット1〜22のいずれかの化合物を提供する。
【０１５８】
第27のセットの態様において、本発明は、X2が=CF-、=CCl-、=C(OCF3)-、=C(CH3)-、-C(CN)=、-C(CF3)=、または-C(CH)=であり、X1、X3、およびX4が=CH-または=C(CH3)-である、セット1〜22のいずれかの化合物を提供する。
【０１５９】
第28のセットの態様において、本発明はX2およびX3が=CH-である、セット1〜22のいずれかの化合物を提供する。
【０１６０】
第29のセットの態様において、本発明はX3およびX4が=CH-である、セット1〜22のいずれかの化合物を提供する。
【０１６１】
第30のセットの態様において、本発明は、X2、X3、およびX4が=CH-である、セット1〜22のいずれかの化合物を提供する。
【０１６２】
第31のセットの態様において、本発明は、X1、X2、およびX3が=CH-である、セット1〜22のいずれかの化合物を提供する。
【０１６３】
第32のセットの態様において、本発明は、R2が、-H、ハロゲン、C1〜8アルキル、-CN、C1〜6ハロアルキル、およびC1〜6ハロアルコキシからなる群より選択されるか;または、任意の2つの隣接したR2置換基が、それらが結合する原子と一緒になって、C1〜6アルキルで置換されていてもよい縮合ベンゼン環を形成する、セット1〜31のいずれかの化合物を提供する。
【０１６４】
第33のセットの態様において、本発明は、R2が、-H、-Cl、-F、-CF3、-OCF3、-CH3、および-CNからなる群より選択される、セット1〜31のいずれかの化合物を提供する。
【０１６５】
第34のセットの態様において、本発明は、2つの隣接したR2置換基が、それらが結合する原子と一緒になって、ハロゲンまたはC1〜6アルキルで置換されていてもよい縮合ベンゼン環を形成する、セット1〜31のいずれかの化合物を提供する。
【０１６６】
第35のセットの態様において、本発明は、式(IIa)を有するセット1〜4のいずれかの化合物を提供する。
0005460589.tif 000050
式中、
Zは、2-チアゾリ、4-チアゾリル、5-チアゾリル、1,2,3-チアジアゾール-4イル、1,2,3-チアジアゾール-5イル、1,3,4-チアジアゾール-2イル、1,2,5-チアジアゾール-4イル、1,2,4-チアゾール-3イル、または1,2,4-チアゾール-5イルであり、それらのそれぞれは、C1〜8ハロアルキル、-CN、ハロゲン、C3〜7シクロアルキル、アリール、C1〜8アルキル、アリール-NH-C1〜6アルキル、およびC1〜8アルコキシ-C1〜4アルキルからなる群より選択される1〜2個のR3置換基で置換されていてもよく;R4は、-H、-OH、C0〜6アルキルアリール、アリール-C1〜6アルキル、アリール-C1〜6アルコキシ、C3〜6シクロアルキル-C1〜6アルコキシ、およびC1〜6アルコキシからなる群より選択され、アリール基は、1〜3個のRf置換基で置換されていてもよい。
【０１６７】
第36のセットの態様において、本発明は、式(IIb)を有するセット1〜4のいずれかの化合物を提供する。
0005460589.tif 000051
式中、
Yは、2-ピリミジニル、4-ピリミジニル、2-ピラジニル、ピリジル、または1,2,4-トリアジン-3イルであり、それらのそれぞれは、-H、C1〜8ハロアルキル、-CN、ハロゲン、C3〜7シクロアルキル、アリール、C1〜8アルキル、アリール-NH-C1〜6アルキル、およびC1〜8アルコキシ-C1〜4アルキルからなる群より選択されるメンバーで置換されていてもよく;Zは、2-チアゾリルまたは3-イソオキサゾリルであり、それらのそれぞれは、-H、-OH、アリール、アリール-C1〜6アルキル、アリール-C1〜6アルコキシ、C3〜6シクロアルキル-C1〜6アルコキシ、およびC1〜6アルコキシからなる群より選択されるメンバーで置換されていてもよい。
【０１６８】
第37のセットの態様において、本発明は、式(IIc)を有するセット1〜4のいずれかの化合物を提供する。
0005460589.tif 000052
式中、
Zは、2-チアゾリ、4-チアゾリル、5-チアゾリル、1,2,3-チアジアゾール-4イル、1,2,3-チアジアゾール-5イル、1,3,4-チアジアゾール-2イル、1,2,5-チアジアゾール-4イル、1,2,4-チアゾール-3イル、または1,2,4-チアゾール-5イルであり、それらのそれぞれは、-H、C1〜8ハロアルキル、-CN、ハロゲン、-OH、C3〜7シクロアルキル、アリール、C1〜8アルキル、アリール-NH-C1〜6アルキル、およびC1〜8アルコキシ-C1〜4アルキルからなる群より選択される1〜2個のR5置換基で置換されていてもよく;R6は、-H、アリール、またはC1〜6アルキルであり;X1およびX2はそれぞれ独立に、-CH=、-C(CF3)=、=C(OH)-、または-C(ハロ)=である。
【０１６９】
第38のセットの態様において、本発明は、Zが、2-チアゾリルおよび3-イソオキサゾリルからなる群より選択され、それらのそれぞれが、C1〜8ハロアルキル、-CN、ハロゲン、C3〜7シクロアルキル、アリール、C1〜8アルキル、アリール-NH-C1〜6アルキル、およびC1〜8アルコキシ-C1〜4アルキルからなる群より選択されるメンバーで置換されていてもよく;Yは、3-ピラゾリル、4-ピラゾリル、5-ピラゾリル、2-チアゾリル、イミダゾリ、および1,2,4-トリアゾール-3イルからなる群より選択され、それらのそれぞれが、1〜3個のRa基で置換されていてもよく、任意の2つの隣接したRa置換基は、それらが結合する原子と一緒になって、5員または6員の炭素環を任意で形成し、環炭素原子のうちの1つは、カルボニルで置換されていてもよく、炭素環は、ハロゲン、アリール、またはC1〜8アルキルより独立に選択される1〜2個のメンバーで置換されていてもよい、セット1〜4のいずれかの化合物を提供する。
【０１７０】
第39のセットの態様において、本発明は、Zが、2-チアゾリルであり、C1〜8ハロアルキル、-CN、ハロゲン、C3〜7シクロアルキル、アリール、C1〜8アルキル、アリール-NH-C1〜6アルキル、およびC1〜8アルコキシ-C1〜4アルキルからなる群より選択されるメンバーで置換されていてもよい、セット1〜4および38のいずれかの化合物を提供する。
【０１７１】
第40のセットの態様において、本発明は、炭素環がベンゼン環、シクロペンタン環、またはシクロヘキサン環である、セット1〜4および39のいずれかの化合物を提供する。
【０１７２】
第41のセットの態様において、本発明は、式(IId)を有するセット1〜4のいずれかの化合物を提供する。
0005460589.tif 000053
式中、
Zは、2-チアゾリ、4-チアゾリル、5-チアゾリル、1,2,3-チアジアゾール-4イル、1,2,3-チアジアゾール-5イル、1,3,4-チアジアゾール-2イル、1,2,5-チアジアゾール-4イル、1,2,4-チアゾール-3イル、または1,2,4-チアゾール-5イルであり、それらのそれぞれは、C1〜8ハロアルキル、-CN、ハロゲン、-OH、C3〜7シクロアルキル、アリール、C1〜8アルキル、アリール-NH-C1〜6アルキル、およびC1〜8アルコキシ-C1〜4アルキルからなる群より選択される1〜2個のR7置換基で置換されていてもよく;mは、0〜3の整数である。
【０１７３】
第42のセットの態様において、本発明は、式(IIe)を有するセット1〜4のいずれかの化合物を提供する。
0005460589.tif 000054
式中、
Zは、ピリジル、ピリダジニル、プリミジニル、またはピリジニルからなる群より選択され、それらのそれぞれは、1〜3個のC1〜6アルキルで置換されていてもよく;X1またはX2は-CH=であり、他方は-CF=であり;下付き文字pは0〜3の整数である。
【０１７４】
第43のセットの態様において、本発明は、式(IIf)を有するセット1〜4のいずれかの化合物を提供する。
0005460589.tif 000055
式中、
Zは、1,2,3,-チアジアゾリル、1,2,4-チアジアゾリル、1,2,5-チアジアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル、1,3,4-トリアゾリル、および1,3,4-オキサジアゾリルからなる群より選択され;下付き文字qは0〜3の整数である。
【０１７５】
第44のセットの態様において、本発明は、式(IIg)を有するセット1〜4のいずれかの化合物を提供する。
0005460589.tif 000056
式中、
X5およびX6はそれぞれ独立に、-S(O)2-、-C(O)-、または-CHR2-である。
【０１７６】
第45のセットの態様において、本発明は、式(IIh)を有する第1のセットの化合物を提供する。
0005460589.tif 000057
式中、
X5およびX6はそれぞれ独立に、-S(O)2-、-C(O)-、または-CHR2-である。
【０１７７】
第46のセットの態様において、本発明は、式(IIi)を有する第1のセットの化合物を提供する。
0005460589.tif 000058
式中、
X7、X8、およびX9はそれぞれ独立に、CHR2-、-S(O)2-、または-C(O)-である。
【０１７８】
第47のセットの態様において、本発明は、式(IIj)を有する第1のセットの化合物を提供する。
0005460589.tif 000059
式中、
X7、X8、およびX9はそれぞれ独立に、CHR2-、-S(O)2-、または-C(O)-である。
【０１７９】
第48のセットの態様において、本発明は、X2、X3、およびX4がそれぞれ独立に-CR2=である、セット44〜47のいずれかの化合物を提供する。
【０１８０】
第49のセットの態様において、本発明は、電位依存性ナトリウムチャネルに対する阻害活性を有する、セット1〜48のいずれかの化合物を提供する。
【０１８１】
別の局面において、本発明は、上記のセット(すなわち、セット1〜49)のいずれか一つの化合物および薬学的に許容される賦形剤を含む、薬学的製剤または薬学的組成物を提供する。
【０１８２】
別の局面において、本発明は、4-(4-メチルフタラジン-1-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド;4-(4-(4-クロロフェニル)フタラジン-1-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド;N-(チアゾール-2-イル)-4-(4-p-トリルフタラジン-1-イルアミノ)ベンゼンスルホンアミド;または4-(4-フェニルフタラジン-1-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミドより選択される化合物および薬学的に許容される賦形剤を含む薬学的製剤を提供する。
【０１８３】
別の局面において、本発明は、以下の段階を含む対象においてナトリウムチャネルの活性を調節する方法を提供する：ナトリウムチャネルの活性を調節するために有効量のセット1〜49のいずれかの化合物を、それを必要とする対象に投与する段階。
【０１８４】
さらなる局面において、本発明は、病態が、疼痛、過敏性腸症候群、クローン病、てんかん、発作、多発性硬化症、双極性うつ病、および頻拍性不整脈より選択されるメンバーである、以下の段階を含む対象において病態を改善または緩和する方法を提供する：該病態を改善または緩和するために有効量のセット1〜49のいずれかの化合物を、それを必要とする対象に投与する段階。
【０１８５】
さらなる局面において、本発明は、病態が、疼痛、過敏性腸症候群、クローン病、てんかん、発作、多発性硬化症、双極性うつ病、および頻拍性不整脈より選択されるメンバーである、以下の段階を含む対象において病態を改善または緩和する方法を提供する：該病態を改善または緩和するために、有効量の4-(4-メチルフタラジン-1-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド;4-(4-(4-クロロフェニル)フタラジン-1-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド;N-(チアゾール-2-イル)-4-(4-p-トリルフタラジン-1-イルアミノ)ベンゼンスルホンアミド;または4-(4-フェニルフタラジン-1-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミドを、それを必要とする対象に投与する段階。1つの態様において、病態は疼痛であり、該疼痛は、急性疼痛、慢性疼痛、内臓疼痛、炎症性疼痛、および神経因性疼痛より選択されるメンバーでよい。
【０１８６】
いくつかの態様において、本発明は、Yが4-C1〜8アルキルフタラジン-1-イルでもなく、アリールがハロゲンまたはC1〜8アルキルで置換されていてもよい4-アリールフタラジン-1-イルでもない、セット1〜49のいずれかの化合物を提供する。他の態様において、Yは、4-メチルフタラジニルでもなく、フェニルがハロゲンまたはC1〜8アルキルで置換されていてもよい4-フェニルフタラジニルでもない。例示的なハロゲンまたはC1〜8アルキルには、-Clまたは-CH3が含まれる。さらに別の態様において、Yは、4-(4-クロロフェニル)フタラジン-1-イルでもなく、4-(4-メチルフェニル)フタラジン-1-イルでもなく、4-フェニル)フタラジン-1-イルでもない。
【０１８７】
いくつかの態様において、本発明は、X1、X2、X3、およびX4が-CH=以外である、セット1〜49のいずれかの化合物を提供する。他の態様において、Zは、2-チアゾリル以外であり、C1〜8アルキルで置換されていてもよい。
【０１８８】
いくつかの態様において、本発明は、Yが、4-C1〜8アルキルフタラジン-1-イルでもなく、アリールがハロゲンまたはC1〜8アルキルで置換されていてもよい4-アリールフタラジン-1-イルでもなく、Zが2-チアゾリル以外であり、C1〜8アルキルで置換されていてもよい、セット1〜49のいずれかの化合物を提供する。
【０１８９】
いくつかの態様において、本発明は、Yが、4-(4-クロロフェニル)フタラジン-1-イルでもなく、4-(4-メチルフェニル)フタラジン-1-イルでもなく、4-フェニル)フタラジン-1-イルでもなく、Zが2-チアゾリル以外であり、X1、X2、X3、およびX4が-CH=以外である、セット1〜49のいずれかの化合物を提供する。
【０１９０】
一定の態様において、本発明は、4-(4-メチルフタラジン-1-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミドでもなく;4-(4-(4-クロロフェニル)フタラジン-1-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミドでもなく;N-(チアゾール-2-イル)-4-(4-p-トリルフタラジン-1-イルアミノ)ベンゼンスルホンアミドでもなく;4-(4-フェニルフタラジン-1-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミドでもない、セット1〜49のいずれかの化合物を提供する。
【０１９１】
複数のタイプの異性を示す化合物を含む、式I、IA、Ib〜Ie、II、IIa〜IIj、およびIId-1〜IId-3の化合物のあらゆる立体異性体、幾何異性体、および互変異性型、ならびにそれらの1種または複数種の混合物は、本発明の範囲内に含まれる。また、対イオンが光学的に活性である酸付加塩または塩基塩、例えば、D-ラクタートもしくはL-リジン、またはラセミ体、例えばDL-タータラートもしくはDL-アルギニンも含まれる。
【０１９２】
III.  電位依存性TTX感受性ナトリウムチャネルの遮断薬に関するアッセイ法
ナトリウムチャネルの活性は、限定されるわけではないが、イオン流束を測定すること、膜電位を測定すること、および/またはイオン電流を測定することを含む、様々なインビトロアッセイ法を用いて評価することができる。イオン流束の測定は、浸透性の種の濃度変化を測定することによって、または適切な浸透性を有する少量の放射性トレーサの運動を追跡することによって、遂行することができる。膜電位は、電位感受性の蛍光色素を用いて、またはより高い感受性で、電気生理学的な方法を用いて評価することができる。
【０１９３】
ナトリウムチャネルのエクスビボ遮断薬としての化合物の有効性の判定は、単離した神経調製物における化合物の活動電位伝播の阻害に基づいて評価することができる(KourtneyおよびStricharz, LOCAL ANESTHETICS, Springer-Verlag, New York, 1987)。いくつかのラット実験モデルが、本発明の化合物のインビボでの有効性を評価するために適切である。例えば、Kim et al., Pain, 50: 355-363 (1992)によって説明されている、脊髄神経を堅く結紮することによって作製された神経因性疼痛モデルを用いて、インビボの疼痛モデルにおける本発明の化合物の効果を実験で判定することができる。機械的感受性もまた、Chaplan et al., J. Neurosci. Methods, 53: 55-63 (1994)によって説明されている手順を用いて評価することができる。有用な他のアッセイ法は、当業者に公知である。
【０１９４】
TTX感受性ナトリウムチャネルの調節物質は、生物学的に活性な組換えチャネルもしくは天然に存在するTTX感受性ナトリウムチャネルを用いて、または、TTX感受性のナトリウム電流を発生する神経細胞のような天然細胞を用いて、試験することができる。TTX感受性ナトリウムチャネルは、単離し、細胞中で同時発現もしくは発現させるか、または細胞に由来する膜中で発現させることができる。このようなアッセイ法において、TTX感受性ナトリウムチャネルは、一般に単独で発現されて、ホモマーのナトリウムチャネルを形成するか、または第2のサブユニット(例えば、補助的なβサブユニット)と同時発現され、その結果、ヘテロマーのナトリウムチャネルを形成し得る。TTX感受性ナトリウムチャネルは、有効な哺乳動物発現系の例であるHEK-293細胞で安定に発現される。
【０１９５】
前述のインビトロアッセイ法またはインビボアッセイ法のうちの1つを用いて、調節を試験することができる。潜在的なナトリウムチャネル阻害物質で処理した試料または分析物を、試験化合物を含まない対照試料と比較して、調節の程度を検査する。対照試料(阻害物質で処理していない)の相対的ナトリウムチャネル活性値を100に割り付ける。対照を基準としたナトリウムチャネル活性値が70％未満である場合、好ましくは40％未満、およびさらにより好ましくは30％未満である場合、TTX感受性ナトリウムチャネルの阻害が実現されている。イオン流束を減少させる化合物は、TTX感受性ナトリウムチャネルが開いている確率を低下させることにより、チャネルのコンダクタンスを低下させることにより、チャネルの数を減少させることにより、またはチャネルの発現を減少させることにより、イオン電流密度の検出可能な減少を引き起こすと考えられる。
【０１９６】
イオン流束の変化は、ナトリウムチャネルを発現する細胞または膜の分極の変化(すなわち、電位)を測定することによって評価することができる。細胞分極の変化を測定するための好ましい手段は、「細胞接着(cell-attached)」モード、「インサイドアウト」モード、「アウトサイドアウト」モード、「穿孔パッチ」モード、「全細胞」モードを用いた電位固定法およびパッチクランプ法によるか、または膜電位の変化を制御もしくは測定する他の手段によって、電流または電圧の変化を測定することによる(例えば、Ackerman et al., New Engl. J. Med., 336: 1575-1595 (1997)を参照されたい)。全細胞電流は、標準的な方法論を用いて便宜的に測定される(例えば、Hamill et al., Pflugers. Archiv. 391: 85 (1981)を参照されたい)。他の公知のアッセイ法には、放射性トレーサ流動アッセイ法、および電位感受性色素を用いた蛍光アッセイ法が含まれる(例えば、Vestergarrd-Bogind et al., J. Membrane Biol. 88: 67-75 (1988); Daniel et al., J. Pharmacol. Meth. 25: 185-193 (1991); Holevinsky et al., J. Membrane Biology 137: 59-70 (1994)を参照されたい)。チャネルタンパク質を通るナトリウム流束を阻害するか、または増大させることができる化合物に関するアッセイ法は、本発明のチャネルを有する細胞と接触し、それを含む浴溶液に化合物を適用することによって実施することができる(例えば、Blatz et al., Nature 323: 718-720 (1986); Park, J. Physiol. 481: 555-570 (1994)を参照されたい)。一般に、試験される化合物は、約1nM〜約100mM、好ましくは、約1nM〜約30μMの範囲で存在する。例示的な態様において、試験される化合物は、約1nM〜約3μMの範囲で存在する。
【０１９７】
チャネルの機能に対する試験化合物の効果は、電流もしくはイオン流束の変化に基づいて、または電流および流束の変化の結果に基づいて、測定することができる。電流またはイオン流束の変化は、ナトリウムイオンまたはグアニジウムイオンなどのイオンの流束の増加または減少のいずれかに基づいて測定される(米国特許第5,688,830号を参照されたい)。陽イオンは、様々な標準的方法で測定され得る。それらは、イオンの濃度変化に基づいて直接的に、または膜電位に基づくか、もしくは放射性イオンを用いることにより間接的に測定され得る。イオン流束に試験化合物を適用した結果は、非常に様々であり得る。したがって、任意の適切な生理学的変化を用いて、本発明のチャネルに対する試験化合物の影響を評価することができる。試験化合物の効果は、毒素結合アッセイ法によって測定することができる。完全な細胞または動物を用いて機能的結果を判定する場合、伝達物質放出、ホルモン放出、公知の遺伝子マーカーおよび特徴付けられていない遺伝子マーカー両方に対する転写の変化、細胞増殖もしくはpH変化など細胞代謝の変化、ならびにCa2+もしくは環状ヌクレオチドなどの細胞内セカンドメッセンジャーの変化など、様々な効果も測定することができる。
【０１９８】
ハイスループットスクリーニング(HTS)は、本発明の有望な候補化合物を同定するのに有用である。生理学的に、ナトリウムチャネルは、ミリ秒の時間尺度で開閉する。チャネルが開いている時間が短いことを克服するために、HTSアッセイ法は、チャネルのゲート開閉を調節する作用物質(例えば、ピレスロイド、α-サソリ毒、β-サソリ毒、バトラコトキシンなど)の存在下で実行してよい。これらの作用物質は、ナトリウムチャネルのゲート開閉を調節し、長期間に渡って、細孔を開いた状態で保つ。さらに、ナトリウムチャネルは、主としてナトリウムに選択的であるものの、他のイオン種はチャネルを通り抜けることができる。
【０１９９】
また、本発明のTTX感受性ナトリウムチャネル遮断剤の特異性および効果を、テトラカイン、メキシリチン(mexilitine)、およびフレカイニドなどの非特異的ナトリウムチャネル遮断薬と比較して分析することもできる。
【０２００】
IV.  VGSC阻害物質の薬学的組成
別の局面において、本発明は、薬学的に許容される賦形剤および本明細書において説明する本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物を包含する/含む薬学的組成物を提供する。例示的な態様において、本発明は、本明細書において説明する化合物を包含する/含む薬学的製剤を提供する。1つの態様において、化合物は、式I、IA、Ib〜Ie、II、IIa〜IIj、およびIId-1〜IId-3のいずれかを有する。別の態様において、本発明は、4-(4-メチルフタラジン-1-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド;4-(4-(4-クロロフェニル)フタラジン-1-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド;N-(チアゾール-2-イル)-4-(4-p-トリルフタラジン-1-イルアミノ)ベンゼンスルホンアミド;または4-(4-フェニルフタラジン-1-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミドを包含する/含む薬学的製剤を提供する。
【０２０１】
化合物(組成物)の製剤化
本発明の化合物は、多種多様の経口剤形、非経口剤形、および局所用剤形で調製および投与することができる。したがって、本発明の化合物は、注射によって、すなわち、静脈内、筋肉内、皮内、皮下、十二指腸内、または腹腔内に投与することができる。また、本明細書において説明する化合物は、吸入によって、例えば鼻腔内に投与することもできる。さらに、本発明の化合物は、経皮投与することもできる。したがって、本発明はまた、薬学的に許容される担体または賦形剤および本明細書において説明する化合物または本明細書において説明する化合物の薬学的に許容される塩のいずれかを包含する/含む薬学的組成物も提供する。
【０２０２】
本発明の化合物から薬学的組成物を調製するために、薬学的に許容される担体は、固体または液体のいずれかでよい。固形形態調製物には、散剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤、および分散性顆粒剤が含まれる。固形担体は、希釈剤、矯味剤、結合剤、保存剤、錠剤崩壊剤、またはカプセル化材料として作用し得る1種または複数種の物質でよい。
【０２０３】
散剤において、担体は微粉砕された固体であり、微粉砕された活性成分と混合される。錠剤において、活性成分は、必要な結合特性を有する担体と適切な比率で混合され、所望の形状およびサイズに圧縮される。
【０２０４】
散剤および錠剤は、好ましくは、5％または10％〜70％の活性化合物を含む。適切な担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、およびココアバターなどである。「調製物」という用語は、カプセル剤を提供する担体としてカプセル化材料を含む活性化合物の製剤を含むと意図され、カプセル剤では、他の担体を伴うかまたは伴わない活性成分が担体に取り囲まれ、したがって、担体が活性成分に付随している。同様に、カシェ剤およびロゼンジも含まれる。錠剤、散剤、カプセル剤、丸剤、カシェ剤、およびロゼンジは、経口投与に適した固形剤形として使用され得る。
【０２０５】
坐剤を調製する場合、脂肪酸グリセリドの混合物またはココアバターなどの低融点ワックスを最初に融解させ、例えば攪拌によって、活性成分をその中に均一に分散させる。次いで、融解した均一な混合物を、簡便な大きさの型の中に注ぎ、放冷し、それによって凝固させる。
【０２０６】
液状形態調製物には、液剤、懸濁剤、および乳剤、例えば、水液剤または水/プロピレングリコール液剤が含まれる。非経口注射のために、液体調製物は、水性ポリエチレングリコール溶液に溶解した状態で製剤化され得る。
【０２０７】
経口使用に適した水性液剤は、活性成分を水に溶解し、所望に応じて適切な着色剤、矯味剤、安定化剤、および増粘剤を添加することによって調製することができる。経口使用に適した水性懸濁剤は、天然ゴムまたは合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、および他の周知の懸濁化剤などの粘性材料と共に、微粉砕された活性成分を水中に分散させることによって作製することができる。
【０２０８】
また、使用する少し前に経口投与用の液状形態調製物に変換されると意図される固形形態調製物も含まれる。このような液状形態には、液剤、懸濁剤、および乳剤が含まれる。これらの調製物は、活性成分のほかに、着色剤、矯味剤、安定化剤、緩衝剤、人工甘味剤および天然甘味剤、分散剤、増粘剤、ならびに溶解補助剤などを含んでよい。
【０２０９】
好ましくは、薬学的調製物は、単位剤形で存在する。このような形態の場合、調製物は、適切な量の活性成分を含む単位用量に分けられる。単位剤形は、容器入りの調製物でよく、容器は別々の量の調製物を含み、例えば、小さな包みに入れられた錠剤、カプセル剤、およびバイアルまたはアンプル中の散剤である。また、単位剤形は、カプセル剤、錠剤、カシェ剤、もしくはロゼンジそれ自体でもよく、または、これらのいずれかを適切な数だけ容器に入れた形態でもよい。
【０２１０】
単位用量の調製物中の活性成分の量は、個々の用途および活性成分の効力によって、様々でよいか、または、0.1mg〜10000mg、より典型的には1.0mg〜1000mg、最も典型的には10mg〜500mgに調整されてよい。所望の場合は、組成物は、他の相溶性の治療物質も含んでよい。
【０２１１】
V.  VGSC中のイオン流束を阻害するための方法
さらに別の局面において、本発明は、細胞中の電位依存性ナトリウムチャネルを通るイオン流束を減少させるための方法であって、標的のイオンチャネルを含む細胞を、ナトリウムチャネルを阻害する量の本明細書において説明する化合物と接触させる段階を包含する/含む方法を提供する。1つの態様において、この方法は、標的のイオンチャネルを含む細胞を、ナトリウムチャネルを阻害する量の式I、IA、Ib〜Ie、II、IIa〜IIj、およびIId-1〜IId-3のいずれかの化合物と接触させる段階を含む。別の態様において、この方法は、標的のイオンチャネルを含む細胞を、ナトリウムチャネルを阻害する量の、4-(4-メチルフタラジン-1-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド;4-(4-(4-クロロフェニル)フタラジン-1-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド;N-(チアゾール-2-イル)-4-(4-p-トリルフタラジン-1-イルアミノ)ベンゼンスルホンアミド;または4-(4-フェニルフタラジン-1-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミドより選択される化合物と接触させる段階を含む。
【０２１２】
本発明のこの局面で提供される方法は、電位依存性ナトリウムチャネルを通るイオン流束を阻害することによって治療できる病態を診断するために、またはナトリウムチャネルを阻害することによって作用する治療物質に患者が応答性であるかを判定するために、有用である。
【０２１３】
さらに別の局面において、本発明は、対象においてナトリウムチャネルの活性を調節する方法を提供する。この方法は、前記活性を調節するのに十分な量の本明細書において説明する式の化合物を対象に投与する段階を含む。例示的な態様において、この方法は、前記活性を調節するのに十分な量の本明細書において説明する化合物を対象に投与する段階を含む。この方法は、前記活性を調節するのに十分な量の本明細書において説明する式の化合物を対象に投与する段階を含む。例示的な態様において、この方法は、活性を調節するのに十分な量の、4-(4-メチルフタラジン-1-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド;4-(4-(4-クロロフェニル)フタラジン-1-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド;N-(チアゾール-2-イル)-4-(4-p-トリルフタラジン-1-イルアミノ)ベンゼンスルホンアミド;または4-(4-フェニルフタラジン-1-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミドより選択される化合物を対象に投与する段階を含む。別の態様において、この方法は、活性を調節するのに十分な量を対象に投与する段階を含む。ナトリウムチャネルの調節を検出および増幅する方法は、一般に当技術分野において公知である。
【０２１４】
VI.  VGSCによって媒介される病態を治療するための方法
式(II)の化合物は、ナトリウムチャネル調節物質であり、ある範囲の障害の治療において潜在的に有用である。疼痛、特に急性疼痛、慢性疼痛、内臓疼痛、炎症性疼痛、および神経因性疼痛の治療が、好ましい用途である。
【０２１５】
生理学的疼痛は、外部環境からの潜在的に有害な刺激から生じる危険を警告するように設計された重要な保護メカニズムである。このシステムは、特殊な一組の一次感覚神経を介して作働し、末梢伝達メカニズムを介した侵害刺激によって活性化される(総説については、Millan, 1999, Prog. Neurobiol., 57, 1-164を参照されたい)。これらの感覚線維は侵害受容器として公知であり、特徴的に直径が小さく伝導速度の遅い軸索である。侵害受容器は、侵害刺激の強度、持続時間、および質、ならびに、脊髄への組織分布的に整理された投射によって、刺激の位置をコード化する。侵害受容器は、侵害受容性神経線維上に存在し、侵害受容性神経線維には2つの主要なタイプ、A-δ線維(有髄)およびC線維(無髄)がある。侵害受容器の入力によって生じる活性は、後角における複雑な処理後、直接的または脳幹中継核を介して、基底腹側視床(ventrobasal thalamus)へ、次いで、疼痛の感覚が起こる場である皮質へと伝達される。
【０２１６】
疼痛は、急性または慢性に一般に分類され得る。急性疼痛は突然始まり、短期間で終わる(通常、12週間またはそれ未満)。通常、これは、特定の損傷のような特定の原因に関連し、しばしば、鋭くかつ重度である。これは、外科手術、歯科作業、挫傷、または捻挫に起因する特定の損傷後に起こり得る種類の疼痛である。急性疼痛は一般に、いかなる持続的心理学的応答ももたらさない。一方、慢性疼痛は長期に渡る疼痛であり、典型的には3ヶ月より長い間残存して、顕著な心理学的問題および情緒的問題を招く。慢性疼痛の一般的な例は、神経因性疼痛(例えば、有痛性糖尿病性神経障害、ヘルペス後神経痛)、手根管症候群、背痛、頭痛、癌疼痛、関節炎疼痛、および慢性手術後疼痛である。
【０２１７】
疾患または外傷により、実質的損傷が体組織に生じる場合、侵害受容器活性化の特徴が変化し、末梢で、損傷周辺で局所的に、および侵害受容器の終点となる場で中枢的に、感作が認められる。これらの効果により、疼痛感覚が増大する。急性疼痛の場合、これらのメカニズムは、修復プロセスをより上手く起これるようにし得る防御行動を促進するにあたって有用であり得る。通常予想されるのは、損傷が一度治癒すれば感受性は正常に戻るということが考えられる。しかしながら、多くの慢性疼痛状態において、過敏性は治癒プロセスよりはるかに長く続き、これは神経系損傷にしばしば起因する。この損傷は、適応不全および異常活性に関連した感覚神経線維の異常をしばしばもたらす(WoolfおよびSalter, 2000, Science, 288, 1765-1768)。
【０２１８】
患者の症状のうちで不快感および異常感受性が特徴となる場合、臨床的疼痛が存在する。患者はかなり不均一である傾向があり、様々な疼痛症状を示し得る。このような症状には、1)鈍いか、焼けるようであるか、または刺すようであり得る自発痛;2)侵害刺激に対する過度の疼痛応答(痛覚過敏);および3)通常は非侵害性の刺激によって生じる疼痛(異痛症-Meyer et al., 1994, Textbook of Pain, 13-44)が含まれる。様々な形態の急性疼痛および慢性疼痛に罹患している患者が同様の症状を有し得るが、根底にあるメカニズムは異なる場合があり、したがって異なる治療戦略を必要とする場合がある。したがって、疼痛は、異なる病態生理学に従って、侵害受容性疼痛、炎症性疼痛、および神経因性疼痛を含むいくつかの異なるサブタイプに分けることもできる。
【０２１９】
侵害受容性疼痛は、組織損傷によって、または損傷を引き起こす潜在能力がある強い刺激によって誘導される。痛覚求心性神経は、損傷部位での侵害受容器による刺激の伝達によって活性化され、それらの終端レベルで脊髄中の神経細胞を活性化する。次いで、これは脊髄路を上がって脳に中継され、そこで疼痛が認知される(Meyer et al., 1994, Textbook of Pain, 13-44)。侵害受容器が活性化されると、2つのタイプの求心性神経線維が活性化される。有髄のA-δ線維は、迅速に伝達し、鋭く刺すような痛覚に関与するのに対し、無髄のC線維は遅い速度で伝達し、鈍い疼痛またはうずく疼痛を伝える。中等度〜重度の急性侵害受容性疼痛は、中枢神経系外傷、挫傷/捻挫、熱傷、心筋梗塞、および急性膵炎に由来する疼痛、術後疼痛(任意のタイプの外科的処置後の疼痛)、外傷後疼痛、腎仙痛、癌疼痛、および背痛の顕著な特徴である。癌疼痛は、腫瘍関連疼痛(例えば、骨疼痛、頭痛、顔面痛、もしくは内臓疼痛)または癌療法に関連した疼痛(例えば、化学療法後症候群、慢性術後疼痛症候群、もしくは放射線療法後症候群)などの慢性疼痛であり得る。また、癌疼痛は、化学療法、免疫療法、ホルモン療法、または放射線療法に応答して発生し得る。背痛は、椎間板ヘルニアもしくは断裂した椎間板、または腰椎椎間関節、仙腸関節、傍脊柱筋、もしくは後縦靭帯の異常が原因である場合がある。背痛は、自然に無くなる場合もあるが、12週間に渡ってそれが続く一部の患者では、特に衰弱を引き起こし得る慢性病態となる。
【０２２０】
神経因性疼痛は現在、神経系における原発性の病変または機能障害によって開始されるか、または引き起こされる疼痛と定義されている。神経損傷は、外傷および疾患によって引き起こされる場合があり、したがって「神経因性疼痛」という用語は、多様な病因を有する多数の障害を包含する。これらには、末梢神経障害、糖尿病性神経障害、ヘルペス後神経痛、三叉神経痛、背痛、癌神経障害、HIV神経障害、幻肢痛、手根管症候群、卒中後中枢性疼痛、ならびに慢性アルコール依存症、甲状腺機能低下症、尿毒症、多発性硬化症、脊髄損傷、パーキンソン病、てんかん、およびビタミン欠乏症に関連した疼痛が含まれるが、それらに限定されるわけではない。神経因性疼痛は病理学的であり、防御役割は持っていない。これは、元の原因が消失したかなり後にしばしば存在し、一般に数年間持続して、患者の生活の質を有意に低下させる(WoolfおよびMannion, 1999, Lancet, 353, 1959-1964)。神経因性疼痛の症状は、同じ疾患に罹患した患者間でさえ不均一であることが多いため、治療が難しい(WoolfおよびDecosterd, 1999, Pain 補遺6, S141-S147;WoolfおよびMannion, 1999, Lancet, 353, 1959-1964)。これらには、持続的な場合がある自発痛ならびに発作性疼痛または誘発された異常な疼痛、例えば、痛覚過敏(侵害刺激に対する感受性上昇)および異痛症(通常は非侵害性の刺激に対する感受性)が含まれる。
【０２２１】
炎症プロセスは、一連の複雑な生化学的事象および細胞事象であり、組織損傷または異物の存在に応答して活性化されて、腫脹および疼痛をもたらす(LevineおよびTaiwo, 1994, Textbook of Pain, 45-56)。関節炎疼痛は、最も一般的な炎症性疼痛である。リウマチ様疾患は、先進諸国で最も一般的な慢性炎症状態の1つであり、関節リウマチは、能力障害の一般的原因である。関節リウマチの正確な病因は不明であるが、現在の仮説では、遺伝的因子および微生物学的因子の両方が重要であり得ることが示唆されている(GrennanおよびJayson, 1994, Textbook of Pain, 397-407)。ほぼ1600万人のアメリカ人が症候性変形性関節症(OA)または変性関節疾患に罹患し、その大半が60歳を超えていると推定されており、これは母集団の年齢が上がるにつれ4000万人に増加して、このことが桁外れな規模の公衆衛生問題となると予想されている(HougeおよびMersfelder, 2002, Ann Pharmacother., 36, 679-686; McCarthy et al., 1994, Textbook of Pain, 387-395)。大半の変形性関節症患者は、関連した疼痛が原因で医学的処置を捜し求めている。関節炎は、心理社会的機能および身体機能に著しい影響を与え、その後の人生における能力障害の主要原因となることが公知である。強直性脊椎炎もまた、脊椎および仙腸関節の関節炎を引き起こすリウマチ疾患である。これは、一生を通じて生じる背痛の間欠的発症から、脊椎、末梢関節、および他の身体器官を攻撃する重度慢性疾患までさまざまである。
【０２２２】
別のタイプの炎症性疼痛は、炎症性腸疾患(IBD)に関連した疼痛を含む内臓疼痛である。内臓疼痛は、腹腔の器官を包含する内臓に関連した疼痛である。これらの器官には、性器、脾臓、および消化器系の一部分が含まれる。内臓に関連した疼痛は、消化性内臓疼痛および非消化性内臓疼痛に分けることができる。疼痛を引き起こす一般に起こる胃腸(GI)障害には、機能性腸障害(FBD)および炎症性腸疾患(IBD)が含まれる。これらのGI障害には、FBD、胃食道逆流、消化不良、過敏性腸症候群(IBS)、および機能性腹痛症候群(FAPS)に関するもの、ならびに、IBD、クローン病、回腸炎、および潰瘍性大腸炎に関するものを含む、現在はある程度しか制御されていない広範囲の疾患状態が含まれ、いずれも定期的に内臓疼痛をもたらす。他のタイプの内臓疼痛には、月経困難症、膀胱炎、および膵臓炎に関連した疼痛、ならびに骨盤疼痛が含まれる。
【０２２３】
いくつかのタイプの疼痛は複数の病因を有し、したがって複数の分野に分類され得ること、例えば、背痛および癌疼痛は、侵害受容性要素と神経因性要素の両方を有することに留意すべきである。
【０２２４】
他のタイプの疼痛には、下記のものが含まれる。
・筋肉痛、線維筋痛症、脊椎炎、血清陰性(非リウマチ性)関節症、非関節性リウマチ、ジストロフィン異常症、グリコーゲン分解、多発性筋炎、および化膿性筋炎を含む、筋骨格障害に起因する疼痛;
・アンギナ、心筋梗塞、僧帽弁狭窄、心膜炎、レイノー現象、浮腫性硬化症、および骨格筋虚血によって引き起こされる疼痛を含む、心臓疼痛および血管疼痛;
・片頭痛(アウラを伴う片頭痛およびアウラを伴わない片頭痛を含む)、群発性頭痛、緊張型頭痛混合性頭痛、および血管障害を伴う頭痛などの頭部疼痛;ならびに歯痛、耳痛、口腔灼熱症候群、および側頭下顎筋筋膜痛を含む口腔顔面疼痛。
【０２２５】
1つの局面において、本発明は、対象において病態を改善または緩和する方法を提供する。病態は、疼痛、過敏性腸症候群、クローン病、てんかん、発作、多発性硬化症、双極性うつ病、および頻拍性不整脈より選択されるメンバーでよい。この方法は、病態を改善または緩和するのに十分な量の本明細書において説明する化合物を対象に投与する段階を含む。1つの態様において、化合物は、式I、IA、Ib〜Ie、II、IIa〜IIj、およびIId-1〜IId-3のいずれかを有する。別の態様において、化合物は、4-(4-メチルフタラジン-1-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド;4-(4-(4-クロロフェニル)フタラジン-1-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド;N-(チアゾール-2-イル)-4-(4-p-トリルフタラジン-1-イルアミノ)ベンゼンスルホンアミド;または4-(4-フェニルフタラジン-1-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミドより選択される。例示的な態様において、病態は疼痛であり、疼痛は、急性疼痛、慢性疼痛、内臓疼痛、炎症性疼痛、および神経因性疼痛より選択されるメンバーでよい。この方法の例示的な局面は、本明細書においてさらに詳細に説明する。
【０２２６】
別の局面において、本発明は、電位依存性ナトリウムチャネルの阻害によって障害または病態を治療するための方法を提供する。この方法では、そのような治療を必要とする対象に、本明細書において説明するか、かつ/または本明細書において説明する式もしくはセット1〜49のいずれかの化合物の有効量を投与する。1つの態様において、化合物は、式I、IA、Ib〜Ie、II、IIa〜IIj、およびIId-1〜IId-3のいずれかを有する。別の態様において、化合物は、4-(4-メチルフタラジン-1-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド;4-(4-(4-クロロフェニル)フタラジン-1-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド;N-(チアゾール-2-イル)-4-(4-p-トリルフタラジン-1-イルアミノ)ベンゼンスルホンアミド;または4-(4-フェニルフタラジン-1-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミドより選択される。好ましい態様において、本明細書において提供される化合物は、VGSCファミリーのイオンチャネルを阻害することによって障害または病態を治療するために使用される。
【０２２７】
本明細書において提供される化合物は、ナトリウムチャネル阻害物質として有用であり、疾患または病態の治療においてVGSCの阻害による治療的有用性がある。典型的に阻害されるナトリウムチャネルは、Nav1.1チャネルのようなVGSCとして本明細書において説明される。
【０２２８】
本発明の化合物は、疼痛または発作の治療、予防、または改善における使用に特に好ましい。この方法は、そのような治療を必要とする患者に、本明細書において説明するか、かつ/もしくは本明細書において説明する式の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物の治療的有効量を投与する段階を含む。1つの態様において、化合物は、式I、IA、Ib〜Ie、II、IIa〜IIj、およびIId-1〜IId-3のいずれかを有する。
【０２２９】
本発明の化合物、組成物、および方法は、炎症性疼痛および神経因性疼痛の両方を包含する/含む疼痛の治療に特に有用である。本発明の化合物によって治療される疼痛の例示的な形態には、術後疼痛、変形性関節症疼痛、転移性癌に関連した疼痛、転移性炎症に続発する神経障害、三叉神経痛、舌咽神経痛、有痛性脂肪症、熱傷疼痛、ヘルペス性急性神経痛およびヘルペス後神経痛、糖尿病性神経障害、灼熱痛、腕神経叢裂離、後頭神経痛、反射性交感神経性ジストロフィー、線維筋痛症、痛風、幻肢痛、熱傷疼痛、脳卒中後の疼痛、視床病変、神経根障害、ならびに他の形態の神経痛性、神経因性、および特発性の疼痛症候群が含まれる。
【０２３０】
特発性疼痛は、起源の不明な疼痛、例えば幻肢痛である。神経因性疼痛は一般に、末梢感覚神経の損傷または感染によって引き起こされる。これは、末梢神経外傷、ヘルペスウイルス感染症、真性糖尿病、灼熱痛、神経叢裂離、神経腫、肢切断、および血管炎に由来する疼痛を含むが、それに限定されるわけではない。神経因性疼痛はまた、慢性アルコール依存症、ヒト免疫不全ウイルス感染症、甲状腺機能低下症、尿毒症、またはビタミン欠乏症に由来する神経損傷によっても引き起こされる。
【０２３１】
さらに、好都合な頭蓋内移動動態および代謝安定性と共に、充分なVGSC調節活性を持っている任意のVGSC阻害性物質は、中枢神経系(CNS)の疾患および障害、例えば、中枢神経系虚血、中枢神経系外傷(例えば、脳外傷、脊髄損傷、むち打ち損傷など)、てんかん、発作、神経変性疾患(例えば、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病、糖尿病性神経障害など)、血管性認知症(例えば、多発脳梗塞性認知症、ビンスワンガー病など)、躁うつ病、うつ病、統合失調症、慢性疼痛、三叉神経痛、片頭痛、運動失調、双極性障害、痙縮、気分障害、精神病性障害、聴力損失および視力喪失、加齢に関連する記憶力減退、学習欠損、不安、ならびに脳浮腫において有効性を示すと予想される。
【０２３２】
上記の病態の治療において、本発明の方法で利用される化合物は、約0.001mg/kg〜約1000mg/kgの初期投薬量で毎日投与される。約0.1mg/kg〜約100mg/kgの日用量範囲が、より典型的である。しかしながら、投薬量は、患者の所要量、治療される病態の重症度、および使用される化合物に応じて異なってよい。個々の状況に対して適切な投薬量の決定は、開業医の技能の範囲内である。一般に、治療は、化合物の最適用量よりも少ない、少な目の投薬量で開始される。その後、その環境において最適な効果に到達するまで、投薬量を少しずつ増加させる。便宜上、所望の場合は、1日の総投薬量を分割し、日中に分割して投与してもよい。
【０２３３】
1つの態様において、本発明は、医薬として使用するために、本明細書において説明する化合物もしくは上記のセット1〜49のいずれかの化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物を提供する。1つの態様において、化合物は、式I、IA、Ib〜Ie、II、IIa〜IIj、およびIId-1〜IId-3のいずれかを有する。本発明はさらに、医薬として使用するための、4-(4-メチルフタラジン-1-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド;4-(4-(4-クロロフェニル)フタラジン-1-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド;N-(チアゾール-2-イル)-4-(4-p-トリルフタラジン-1-イルアミノ)ベンゼンスルホンアミド;もしくは4-(4-フェニルフタラジン-1-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物も提供する。
【０２３４】
別の態様において、本発明は、疼痛、過敏性腸症候群、クローン病、てんかん、発作、多発性硬化症、双極性うつ病、および頻拍性不整脈の治療において使用するために、本明細書において説明する化合物もしくは上記のセット1〜49のいずれかの化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物を提供する。1つの態様において、化合物は、式I、IA、Ib〜Ie、II、IIa〜IIj、およびIId-1〜IId-3のいずれかを有する。いくつかの場合において、疼痛には、急性疼痛、慢性疼痛、内臓疼痛、炎症性疼痛、および神経因性疼痛が含まれるが、それらに限定されるわけではない。本発明はさらに、疼痛、過敏性腸症候群、クローン病、てんかん、発作、多発性硬化症、双極性うつ病、および頻拍性不整脈の治療において使用するために、4-(4-メチルフタラジン-1-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド;4-(4-(4-クロロフェニル)フタラジン-1-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド;N-(チアゾール-2-イル)-4-(4-p-トリルフタラジン-1-イルアミノ)ベンゼンスルホンアミド;もしくは4-(4-フェニルフタラジン-1-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物も提供する。疼痛には、急性疼痛、慢性疼痛、内臓疼痛、炎症性疼痛、および神経因性疼痛が含まれるが、それらに限定されるわけではない。
【０２３５】
さらに別の態様において、本発明は、疼痛、過敏性腸症候群、クローン病、てんかん、発作、多発性硬化症、双極性うつ病、および頻拍性不整脈の治療用の医薬の製造における、本明細書において説明する化合物もしくは上記のセット1〜49のいずれかの化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。いくつかの場合において、疼痛には、急性疼痛、慢性疼痛、内臓疼痛、炎症性疼痛、および神経因性疼痛が含まれるが、それらに限定されるわけではない。1つの態様において、化合物は、式I、IA、Ib〜Ie、II、IIa〜IIj、およびIId-1〜IId-3のいずれかを有する。本発明はさらに、疼痛、過敏性腸症候群、クローン病、てんかん、発作、多発性硬化症、双極性うつ病、および頻拍性不整脈の治療用の医薬の製造における、4-(4-メチルフタラジン-1-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド;4-(4-(4-クロロフェニル)フタラジン-1-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド;N-(チアゾール-2-イル)-4-(4-p-トリルフタラジン-1-イルアミノ)ベンゼンスルホンアミド;もしくは4-(4-フェニルフタラジン-1-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物の使用も提供する。疼痛には、急性疼痛、慢性疼痛、内臓疼痛、炎症性疼痛、および神経因性疼痛が含まれるが、それらに限定されるわけではない。
【０２３６】
併用療法
ナトリウムチャネル調節物質は、特に疼痛の治療において、もう1つの薬理学的に活性な化合物、または2つもしくはそれ以上の他の薬理学的に活性な化合物と有用に組み合わせることができる。例えば、上記に定義したナトリウムチャネル調節物質、特に式(I)の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物を、下記より選択される1種または複数種の作用物質と組み合わせて同時に、逐次的に、または別々に投与することができる。
(1)オピオイド鎮痛薬、例えば、モルヒネ、ヘロイン、ヒドロモルホン、オキシモルホン、レボルファノール、レバロルファン、メサドン、メペリジン、フェンタニル、コカイン、コデイン、ジヒドロコデイン、オキシコドン、ヒドロコドン、プロポキシフェン、ナルメフェン、ナロルフィン、ナロキソン、ナルトレキソン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、ナルブフィン、またはペンタゾシン;
(2)非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)、例えば、アスピリン、ジクロフェナク、ジフルシナル(diflusinal)、エトドラク、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルフェニサール、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラク、メクロフェナム酸、メフェナム酸、メロキシカム、ナブメトン、ナプロキセン、ニメスリド、ニトロフルルビプロフェン、オルサラジン、オキサプロジン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、スルファサラジン、スリンダク、トルメチン、またはゾメピラク;
(3)バルビツラート鎮静薬、例えば、アモバルビタール、アプロバルビタール、ブタバルビタール、ブタビタール(butabital)、メホバルビタール、メタルビタール、メトヘキシタール、ペントバルビタール、フェノバルチタール(phenobartital)、セコバルビタール、タルブタール、セアミラール(theamylal)、またはチオペンタール;
(4)鎮静作用を有するベンゾジアゼピン、例えば、クロルジアゼポキシド、クロラゼパート、ジアゼパム、フルラゼパム、ロラゼパム、オキサゼパム、テマゼパム、またはトリアゾラム;
(5)鎮静作用を有するH1拮抗薬、例えば、ジフェンヒドラミン、ピリラミン、プロメタジン、クロルフェニラミン、またはクロルシクリジン;
(6)グルテチミド、メプロバマート、メタカロン、またはジクロラルフェナゾンなどの鎮静薬;
(7)骨格筋弛緩薬、例えば、バクロフェン、カリソプロドール、クロルゾキサゾン、シクロベンザプリン、メトカルバモール、またはオルフレナジン(orphrenadine);
(8)NR2B拮抗薬、例えば、イフェンプロジル、トラキソプロジル、または(-)-(R)-6-{2-[4-(3-フルオロフェニル)-4-ヒドロキシ-1-ピペリジニル]-1-ヒドロキシエチル-3,4-ジヒドロ-2(1H)-キノリノンを含む、NMDA受容体拮抗薬、例えば、デキストロメトルファン((+)-3-ヒドロキシ-N-メチルモルフィナン)またはその代謝産物デキストロルファン((+)-3-ヒドロキシ-N-メチルモルフィナン)、ケタミン、メマンチン、ピロロキノリンキニン(pyrroloquinoline quinine)、cis-4-(ホスホノメチル)-2-ピペリジンカルボン酸、ブジピン、EN-3231(MorphiDex(登録商標)、モルヒネおよびデキストロメトルファンの組合せ製剤)、トピラマート、ネラメキサン、またはペルジンホテル;
(9)α-アドレナリン作用薬、例えば、ドキサゾシン、タムスロシン、クロニジン、グアンファシン、デキスメタトミジン(dexmetatomidine)、モダフィニル、または4-アミノ-6,7-ジメトキシ-2-(5-メタン-スルホンアミド-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノール-2-イル)-5-(2-ピリジル)キナゾリン;
(10)三環系抗うつ薬、例えば、デシプラミン、イミプラミン、アミトリプチリン、またはノルトリプチリン;
(11)抗けいれん薬、例えば、カルバマゼピン、ラモトリギン、トピラトマート(topiratmate)、またはバルプロアート;
12l)タキキニン(NK)拮抗薬、特に、NK-3拮抗薬、NK-2拮抗薬、またはNK-1拮抗薬、例えば、(αR,9R)-7-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-8,9,10,11-テトラヒドロ-9-メチル-5-(4-メチルフェニル)-7H-[1,4]ジアゾシノ[2,1-g][1,7]-ナフチリジン-6-13-ジオン(TAK-637)、5-[[(2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エトキシ-3-(4-フルオロフェニル)-4-モルホリニル]-メチル]-1,2-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン(MK-869)、アプレピタント、ラネピタント、ダピタント、または3-[[2-メトキシ-5-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-メチルアミノ]-2-フェニルピペリジン(2S,3S);
(13)ムスカリン拮抗薬、例えば、オキシブチニン、トルテロジン、プロピベリン、塩化トロプシウム(tropsium chloride)、ダリフェナシン、ソリフェナシン、テミベリン、およびイプラトロピウム;
(14)COX-2選択的阻害薬、例えば、セレコキシブ、ロフェコキシブ、パレコキシブ、バルデコキシブ、デラコキシブ、エトリコキシブ、またはルミラコキシブ;
(15)コールタール鎮痛薬、特にパラセタモール;
(16)神経遮断薬、例えば、ドロペリドール、クロルプロマジン、ハロペリドール、ペルフェナジン、チオリダジン、メソリダジン、トリフロペラジン、フルフェナジン、クロザピン、オランザピン、リスペリドン、ジプラシドン、クエチアピン、セルチンドール、アリピプラゾール、ソネピプラゾール、ブロナンセリン、イロペリドン、ペロスピロン、ラクロプリド、ゾテピン、ビフェプルノクス、アセナピン、ルラシドン、アミスルプリド、バラペリドン(balaperidone)、パリンドール(palindore)、エプリバンセリン、オサネタント、リモナバント、メクリネルタント(meclinertant)、Miraxion(登録商標)、またはサリゾタン;
(17)バニロイド受容体作動薬(例えば、レシンフェラトキシン(resinferatoxin))またはバニロイド受容体拮抗薬(例えば、カプサゼピン);
(18)プロプラノロールのようなβ-アドレナリン作用薬;
(19)メキシレチンのような局部麻酔薬;
(20)デキサメタゾンのようなコルチコステロイド;
(21)5-HT受容体作動薬または5-HT受容体拮抗薬、特に、5-HT1B/1D作動薬、例えば、エレトリプタン、スマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタン、またはリザトリプタン;
(22)R(+)-α-(2,3-ジメトキシ-フェニル)-1-[2-(4-フルオロフェニルエチル)]-4-ピペリジンメタノール(MDL-100907)のような5-HT2A受容体拮抗薬;
(23)コリン作動性(ニコチン性)鎮痛薬、例えば、イスプロニクリン(TC-1734)、(E)-N-メチル-4-(3-ピリジニル)-3-ブテン-1-アミン(RJR-2403)、(R)-5-(2-アゼチジニルメトキシ)-2-クロロピリジン(ABT-594)、またはニコチン;
(24)Tramadol(登録商標);
(25)PDEV阻害薬、例えば、5-[2-エトキシ-5-(4-メチル-1-ピペラジニル-スルホニル)フェニル]-1-メチル-3-n-プロピル-1,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-オン(シルデナフィル)、(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-ヘキサヒドロ-2-メチル-6-(3,4-メチレンジオキシフェニル)-ピラジノ[2',1':6,1]-ピリド[3,4-b]インドール-1,4-ジオン(IC-351またはタダラフィル)、2-[2-エトキシ-5-(4-エチル-ピペラジン-1-イル-1-スルホニル)-フェニル]-5-メチル-7-プロピル-3H-イミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4-オン(バルデナフィル)、5-(5-アセチル-2-ブトキシ-3-ピリジニル)-3-エチル-2-(1-エチル-3-アゼチジニル)-2,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-オン、5-(5-アセチル-2-プロポキシ-3-ピリジニル)-3-エチル-2-(1-イソプロピル-3-アゼチジニル)-2,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-オン、5-[2-エトキシ-5-(4-エチルピペラジン-1-イルスルホニル)ピリジン-3-イル]-3-エチル-2-[2-メトキシエチル]-2,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-オン、4-[(3-クロロ-4-メトキシベンジル)アミノ]-2-[(2S)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]-N-(ピリミジン-2-イルメチル)ピリミジン-5-カルボキサミド、3-(1-メチル-7-オキソ-3-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-5-イル)-N-[2-(1-メチルピロリジン-2-イル)エチル]-4-プロポキシベンゼンスルホンアミド;
(z)α-2-δリガンド、例えば、ガバペンチン、プレガバリン、3-メチルガバペンチン、(1α,3α,5α)(3-アミノ-メチル-ビシクロ[3.2.0]ヘプタ-3-イル)-酢酸、(3S,5R)-3-アミノメチル-5-メチル-ヘプタン酸、(3S,5R)-3-アミノ-5-メチル-ヘプタン酸、(3S,5R)-3-アミノ-5-メチル-オクタン酸、(2S,4S)-4-(3-クロロフェノキシ)プロリン、(2S,4S)-4-(3-フルオロベンジル)-プロリン、[(1R,5R,6S)-6-(アミノメチル)ビシクロ[3.2.0]ヘプタ-6-イル]酢酸、3-(1-アミノメチル-シクロヘキシルメチル)-4H-[1,2,4]オキサジアゾール-5-オン、C-[1-(1H-テトラゾール-5-イルメチル)-シクロヘプチル]-メチルアミン、(3S,4S)-(1-アミノメチル-3,4-ジメチル-シクロペンチル)-酢酸、(3S,5R)-3-アミノメチル-5-メチル-オクタン酸、(3S,5R)-3-アミノ-5-メチル-ノナン酸、(3S,5R)-3-アミノ-5-メチル-オクタン酸、(3R,4R,5R)-3-アミノ-4,5-ジメチル-ヘプタン酸、および(3R,4R,5R)-3-アミノ-4,5-ジメチル-オクタン酸;
(26)カンナビノイド;
(27)代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ1(mGluR1)拮抗薬;
(28)セロトニン再取り込み阻害薬、例えば、セルトラリン、セルトラリン代謝産物デメチルセルトラリン、フルオキセチン、ノルフルオキセチン(フルオキセチンデスメチル代謝産物)、フルボキサミン、パロキセチン、シタロプラム、シタロプラム代謝産物デスメチルシタロプラム、エスシタロプラム、d,l-フェンフルラミン、フェモキセチン、イホキセチン、シアノドチエピン(cyanodothiepin)、リトキセチン、ダポキセチン、ネファゾドン、セリクラミン、およびトラゾドン;
(29)ノルアドレナリン(ノルエピネフリン)再取込み阻害薬、例えば、マプロチリン、ロフェプラミン、ミルタゼピン(mirtazepine)、オキサプロチリン、フェゾラミン、トモキセチン、ミアンセリン、ブプロプリオン、ブプロプリオン代謝産物ヒドロキシブプロプリオン、ノミフェンシンおよびビロキサジン(Vivalan(登録商標))、特に選択的ノルアドレナリン再取込み阻害薬、例えばレボキセチン、特に(S,S)-レボキセチン;
(30)セロトニン-ノルアドレナリン再取込み二重阻害薬、例えば、ベンラファキシン、ベンラファキシン代謝産物O-デスメチルベンラファキシン、クロミプラミン、クロミプラミン代謝産物デスメチルクロミプラミン、デュロキセチン、ミルナシプラン、およびイミプラミン;
(31)誘導型一酸化窒素合成酵素(iNOS)阻害薬、例えば、S-[2-[(1-イミノエチル)アミノ]エチル]-L-ホモシステイン、S-[2-[(1-イミノエチル)-アミノ]エチル]-4,4-ジオキソ-L-システイン、S-[2-[(1-イミノエチル)アミノ]エチル]-2-メチル-L-システイン、(2S,5Z)-2-アミノ-2-メチル-7-[(1-イミノエチル)アミノ]-5-ヘプテン酸、2-[[(1R,3S)-3-アミノ-4-ヒドロキシ-1-(5-チアゾリル)-ブチル]チオ]-5-クロロ-3-ピリジンカルボニトリル;2-[[(1R,3S)-3-アミノ-4-ヒドロキシ-1-(5-チアゾリル)ブチル]チオ]-4-クロロベンゾニトリル、(2S,4R)-2-アミノ-4-[[2-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]チオ]-5-チアゾールブタノール、2-[[(1R,3S)-3-アミノ-4-ヒドロキシ-1-(5-チアゾリル)ブチル]チオ]-6-(トリフルオロメチル)-3ピリジンカルボニトリル、2-[[(1R,3S)-3-アミノ-4-ヒドロキシ-1-(5-チアゾリル)ブチル]チオ]-5-クロロベンゾニトリル、N-[4-[2-(3-クロロベンジルアミノ)エチル]フェニル]チオフェン-2-カルボキサミジン、またはグアニジノエチルジスルフィド;
(32)ドネペジルのようなアセチルコリンエステラーゼ阻害薬;
(33)プロスタグランジンE2サブタイプ4(EP4)拮抗薬、例えば、N-[({2-[4-(2-エチル-4,6-ジメチル-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)フェニル]エチル}アミノ)-カルボニル]-4-メチルベンゼンスルホンアミドまたは4-[(1S)-1-({[5-クロロ-2-(3-フルオロフェノキシ)ピリジン-3-イル]カルボニル}アミノ)エチル]安息香酸;
(34)ロイコトリエンB4拮抗薬、例えば、1-(3-ビフェニル-4-イルメチル-4-ヒドロキシ-クロマン-7-イル)-シクロペンタンカルボン酸(CP-105696)、5-[2-(2-カルボキシエチル)-3-[6-(4-メトキシフェニル)-5E-ヘキセニル]オキシフェノキシ]-吉草酸(ONO-4057)またはDPC-11870、
(35)5-リポキシゲナーゼ阻害薬、例えば、ジレウトン、6-[(3-フルオロ-5-[4-メトキシ-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル])フェノキシ-メチル]-1-メチル-2-キノロン(ZD-2138)、または2,3,5-トリメチル-6-(3-ピリジルメチル),1,4-ベンゾキノン(CV-6504);
(36)リドカインのようなナトリウムチャネル遮断薬;
(37)オンダンセトロンのような5-HT3拮抗薬;
ならびに薬学的に許容されるそれらの塩および溶媒和物。
【０２３７】
実施例
以下の実施例は、特許請求される本発明を例示するために提供されるが、それを限定するものではない。下記の実施例において、別段の定めが無い限り、温度は、摂氏(℃)で与える。作業は、室温または周囲温度(典型的には、約18〜25℃の範囲)で実施した。溶媒の蒸発は、最高60℃までの浴温で、減圧下(典型的には、4.5〜30mmHg)、回転式エバポレータを用いて実施した。反応過程は典型的にはTLCによって追跡した。反応時間は単に例として提供する。融点は補正していない。満足のゆく1H-NMRおよび/またはLC/MSデータならびに収率を示した生成物を単に例として提供する。また、慣習的な以下の略語を使用する:mp(融点)、L(リットル)、mL(ミリリットル)、mmol(ミリモル)、g(グラム)、mg(ミリグラム)、min(分)、LC-MS(液体クロマトグラフィー質量分析)、およびh(時間)、PS(ポリスチレン)、DIE(ジイソプロピルエチルアミン)。
【０２３８】
実施例1
一般的手順1
化合物1
4-ブロモ-2-フルオロ-N-チアゾール-2-イル-ベンゼンスルホンアミド
0005460589.tif 000060
0℃の塩化メチレン(40mL、0.6mol)に溶かした2-アミノチアゾール(4.51g、0.0450mol)およびピリジン(24.26mL、0.3000mol)の溶液に、4-ブロモ-2-フルオロベンゼンスルホニルクロリド(8.2g、0.030mol)を少しずつ添加した。この反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、EtOAcで希釈し、1N HCl溶液、H2O、および食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムを用いて有機相を乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得、これを自動フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中25％EtOAcから100％EtOAc)によって精製して、淡褐色の固形物(3.6g、36％)として生成物を得た。
【０２３９】
一般的手順2
4-(2,4-ジメトキシ-ベンジルアミノ)-2-フルオロ-N-チアゾール-2-イル-ベンゼンスルホンアミド
0005460589.tif 000061
4-ブロモ-2-フルオロ-N-チアゾール-2-イル-ベンゼンスルホンアミド(2.60g、0.00771mol)、ナトリウムtert-ブトキシド(1.78g、0.0185mol)、9,9-ジメチル-4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)キサンテン(0.27g、0.00046mol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.14g、0.00015mol)、および1,4-ジオキサン(24.1mL、0.308mol)を、バイアル中に添加した。アルゴンを15分間バブリング（bubble）した。2,4-ジメトキシベンジルアミン(1.40mL、0.00925mol)を添加し、反応混合物を100℃で一晩加熱した。反応混合物を室温まで放冷し、次いでセライト(Celite)で濾過した。濾液を濃縮して粗生成物を得、これを自動フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中50％EtOAcから100％EtOAc)によって精製して、黄色固形物(2.59g、79.3％)として生成物を得た。
【０２４０】
一般的手順3
4-アミノ-2-フルオロ-N-チアゾール-2-イル-ベンゼンスルホンアミド
0005460589.tif 000062
塩化メチレン(33mL)に溶かした[A]4-(2,4-ジメトキシ-ベンジルアミノ)-2-フルオロ-N-チアゾール-2-イル-ベンゼンスルホンアミド(2.59g、0.00612mol)の混合物に、トリフルオロ酢酸(8mL、0.1mol)を添加した。反応混合物を1時間攪拌し(紫色の溶液に変わった)、次いで濃縮して粗生成物を得、Gilson分取HPLC (逆相、Phenomenex 250×30mm、15μmC18カラム、40mL/分。25分間に渡る85％Aから100％Bへの勾配。溶媒A:7800水/200アセトニトリル/8TFA。溶媒B:7200アセトニトリル/800水/8)を用いてこれを精製して、黄色固形物(0.92g、55％)として生成物を得た。
【０２４１】
一般的手順4
2-フルオロ-N-チアゾール-2-イル-4-チオウレイド-ベンゼンスルホンアミド
0005460589.tif 000063
0℃のテトラヒドロフラン(1.5mL、0.018mol)に溶かした4-アミノ-2-フルオロ-N-チアゾール-2-イル-ベンゼンスルホンアミド(105mg、0.000271mol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.14mL、0.00081mol)の混合物にカルボノチオ酸ジクロリド(25uL、0.00032mol)を添加し、40分間攪拌した。NH4OH飽和溶液を反応混合物に添加し、数分間攪拌した。反応混合物をロトベイプ(rotovape)させてTHFを除去した。水相を1.0N HClで酸性にし(pH約6)、EtOAcで抽出し(3回)、乾燥させ、濃縮して粗生成物を得、これを自動フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中25％EtOAcから100％EtOAc)によって精製した。32mg(36％)の生成物を黄色固形物として得た。
【０２４２】
一般的手順5
4-[4-(4-クロロ-ベンジル)-チアゾール-2-イルアミノ]-2-フルオロ-N-チアゾール-2-イル-ベンゼンスルホンアミド
0005460589.tif 000064
DMF/AcOH(1:1)に溶かした2-フルオロ-N-チアゾール-2-イル-4-チオウレイド-ベンゼンスルホンアミド(32mg、0.000048mol)および1-ブロモ-3-(4-クロロ-フェニル)-プロパン-2-オン(14mg、0.000058mol)の混合物を、95℃で20分間加熱した。Gilson分取HPLC (逆相、Phenomenex 250×30mm、15μmC18カラム、40mL/分。25分間に渡る85％Aから100％Bへの勾配。溶媒A:7800水/200アセトニトリル/8TFA。溶媒B:7200アセトニトリル/800水/8)を用いて粗生成物を精製した。LC/MSによって画分を検査した。適切な画分を合一し、凍結乾燥器で乾燥して、淡黄色の粉末(10.8mg、47％)として所望の生成物を得た。
【０２４３】
化合物2
4-(4-ベンズヒドリルチアゾール-2-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
0005460589.tif 000065
一般的手順5に従って合成した。
【０２４４】
化合物3
2-フルオロ-4-[4-(4-メトキシ-ベンジル)-チアゾール-2-イルアミノ]-N-チアゾール-2-イル-ベンゼンスルホンアミド
0005460589.tif 000066
一般的手順5に従って合成した。
【０２４５】
化合物4
2-フルオロ-4-[4-(4-メタンスルホニル-ベンジル)-チアゾール-2-イルアミノ]-N-チアゾール-2-イル-ベンゼンスルホンアミド
0005460589.tif 000067
一般的手順5に従って合成した。
【０２４６】
化合物5
4-[4-(4-シアノ-ベンジル)-チアゾール-2-イルアミノ]-2-フルオロ-N-チアゾール-2-イル-ベンゼンスルホンアミド
0005460589.tif 000068
一般的手順5に従って合成した。
【０２４７】
化合物6
4-[(2,4-ジメトキ-シベンジル)-メチル-アミノ]-2-フルオロ-N-チアゾール-2-イル-ベンゼンスルホンアミドの合成
N-(2,4-ジメトキシ-ベンジル)-ホルムアミド
0005460589.tif 000069
2,4-ジメトキシベンジルアミン(2.00mL、12.3mmol)およびギ酸エチル(4.96mL、61.4mmol)を室温で攪拌した。18時間後、反応混合物を真空中で濃縮した。結果として生じる固形物をエーテルで洗浄し、濾過によって採取して、オフホワイトの固形物(1.5g、59％)として生成物を得た。
【０２４８】
(2,4-ジメトキシ-ベンジル)-メチル-アミン
0005460589.tif 000070
-78℃で、テトラヒドリドアルミン酸リチウム(0.19g、5.1mmol)のエーテル(30mL、200mmol)懸濁液に、N-(2,4-ジメトキシ-ベンジル)-ホルムアミド(0.50g、2.6mmol)をゆっくりと添加した。反応混合物を室温までゆっくりと温め、アルゴン雰囲気下、室温で一晩、攪拌した。0.19mlのH2O、0.19mlの15％NaOH水溶液、および0.57mlのH2Oを逐次添加することによって、0℃で反応を停止した。無機固形物を濾過によって除去し、エーテルで洗浄した。エーテル濾液を水および塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。溶媒を蒸発させて、淡黄色の油(0.38g、82％)として生成物を得た。
【０２４９】
4-[(2,4-ジメトキシ-ベンジル)-メチル-アミノ]-2-フルオロ-N-チアゾール-2-イル-ベンゼンスルホンアミド
0005460589.tif 000071
[B]4-ブロモ-2-フルオロ-N-チアゾール-2-イル-ベンゼンスルホンアミド(170mg、0.00050mol)、ナトリウムtert-ブトキシド(117mg、0.00121mol)、9,9-ジメチル-4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)キサンテン(18mg、0.000030mol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(9.3mg、0.000010mol)、および1,4-ジオキサン(1.58mL、0.0202mol)を、バイアル中に添加した。アルゴンを15分間バブリングした。反応物中に、[2,4-ジメトキ-シベンジル)-メチル-アミン(110mg、0.00061mol)を添加し、反応混合物を100℃で一晩加熱した。反応混合物を室温まで放冷し、次いでセライト(Celite)で濾過した。濾液を濃縮して、黄色固形物として粗化合物を得、これを精製せずに次の段階で使用した。
【０２５０】
4-[4-(4-クロロ-ベンジル)-チアゾール-2-イル]-メチル-アミノ-2-フルオロ-N-チアゾール-2-イル-ベンゼンスルホンアミドの合成
2-フルオロ-4-メチルアミノ-N-チアゾール-2-イル-ベンゼンスルホンアミド
0005460589.tif 000072
塩化メチレン(5.0mL、0.078mol)に溶かした4-[(2,4-ジメトキシ-ベンジル)-メチル-アミノ]-2-フルオロ-N-チアゾール-2-イル-ベンゼンスルホンアミド(0.22g、0.00050mol)の溶液に、トリフルオロ酢酸(1mL、0.01mol)を添加した。反応溶液を1時間攪拌し、次いで濃縮した。残留物を飽和NaHCO3とEtOAcの間で分配した。有機層を分離し、水相をEtOAcで抽出した(2回)。合一した有機層を水および食塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。溶媒を蒸発させて、粗生成物を得、Gilson分取HPLC (逆相、Phenomenex 250×30mm、15μmC18カラム、40mL/分。25分間に渡る85％Aから100％Bへの勾配。溶媒A:7800水/200アセトニトリル/8TFA。溶媒B:7200アセトニトリル/800水/8)を用いてこれを精製した。LC/MSによって画分を検査した。適切な画分を合一し、凍結乾燥器で乾燥して、淡黄色の粉末(62mg、43％)として所望の生成物を得た。
【０２５１】
2-フルオロ-4-(1-メチル-チオウレイド)-N-チアゾール-2-イル-ベンゼンスルホンアミド
0005460589.tif 000073
2-フルオロ-4-メチルアミノ-N-チアゾール-2-イル-ベンゼンスルホンアミド(15mg、0.000052mol)およびチオシアン酸カリウム(23mg、0.00024mol)の混合物を、1.0N HCl中、90℃で7時間、加熱した。反応溶液をEtOAcで抽出し、水および食塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮して、茶色固形物(15mg、83％)として生成物を得、それ以上精製せずに次の段階でこれを使用した。
【０２５２】
4-[4-(4-クロロ-ベンジル)-チアゾール-2-イル]-メチル-アミノ-2-フルオロ-N-チアゾール-2-イル-ベンゼンスルホンアミド
0005460589.tif 000074
DMF/AcOH(1:1)に溶かした2-フルオロ-4-(1-メチル-チオウレイド)-N-チアゾール-2-イル-ベンゼンスルホンアミド(15mg、0.000043mol)および1-ブロモ-3-(4-クロロ-フェニル)-プロパン-2-オン(13mg、0.000052mol)の混合物を、95℃で20分間加熱した。Gilson分取HPLC (逆相、Phenomenex 100×21.2mm、10μmC18カラム、20mL/分。25分間に渡る85％Aから100％Bへの勾配。溶媒A:7800水/200アセトニトリル/8TFA。溶媒B:7200アセトニトリル/800水/8TFA)を用いて粗生成物を精製した。LC/MSによって画分を検査した。適切な画分を合一し、凍結乾燥器で乾燥して、黄色の粉末(3.5mg、16％)として生成物を得た。
【０２５３】
一般的手順6
化合物7
4-(4-tert-ブチル-チアゾール-2-イルアミノ)-2-フルオロ-N-チアゾール-2-イル-ベンゼンスルホンアミド
0005460589.tif 000075
4-ブロモ-2-フルオロ-N-チアゾール-2-イル-ベンゼンスルホンアミド(50mg、0.0001mol)、ナトリウムtert-ブトキシド(43mg、0.00044mol)、9,9-ジメチル-4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)キサンテン(1.0E1mg、0.000018mol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(5.4mg、0.0000059mol)、2-アミノ-4-(4-クロロフェニル)チアゾール、および脱気した無水1,4-ジオキサン(2.0mL、0.026mol)を、バイアル中に添加した。反応混合物を150℃で1時間、マイクロ波中で加熱した。反応混合物をセライトに通して濾過し、濾液を濃縮した。残留物をEtOAcで希釈し、1.0N HClで洗浄し、乾燥させ、濃縮して粗生成物を得、Gilson分取HPLC(逆相、Phenomenex 250×30mm、15μmC18カラム、40mL/分。25分間に渡る85％Aから100％Bへの勾配。溶媒A:7800水/200アセトニトリル/8TFA。溶媒B:7200アセトニトリル/800水/8)を用いてこれを精製した。画分をLC/MSによって検査し、次いで合一し、凍結乾燥器で乾燥して、黄色の固形物(24.5mg、40％)として生成物を得た。
【０２５４】
化合物8
4-(5-tert-ブチル-4-メチルチアゾール-2-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
0005460589.tif 000076
一般的手順6に従って合成した。
【０２５５】
化合物9
4-(5-アセチル-4-メチル-チアゾール-2-イルアミノ)-2-フルオロ-N-チアゾール-2-イル-ベンゼンスルホンアミド
0005460589.tif 000077
一般的手順6に従って合成した。
【０２５６】
化合物10
4-(4-tert-ブチル-チアゾール-2-イルアミノ)-2-クロロ-N-チアゾール-2-イル-ベンゼンスルホンアミド
0005460589.tif 000078
一般的手順6に従って合成した。
【０２５７】
化合物11
4-(4-tert-ブチル-チアゾール-2-イルアミノ)-N-チアゾール-2-イル-2-トリフルオロメトキシ-ベンゼンスルホンアミドの合成
4-ブロモ-N-チアゾール-2-イル-2-トリフルオロメトキシ-ベンゼンスルホンアミド
0005460589.tif 000079
一般的手順1に従って合成した。
【０２５８】
0005460589.tif 000080
一般的手順6に従って合成した。
【０２５９】
化合物12
4-(4-tert-ブチル-チアゾール-2-イルアミノ)-ナフタレン-1-スルホン酸チアゾール-2-イルアミドの合成
4-ブロモ-ナフタレン-1-スルホン酸チアゾール-2-イルアミド
0005460589.tif 000081
一般的手順1に従って合成した。
【０２６０】
4-(4-tert-ブチル-チアゾール-2-イルアミノ)-ナフタレン-1-スルホン酸チアゾール-2-イルアミド
0005460589.tif 000082
一般的手順6に従って合成した。
【０２６１】
化合物13
4-(5-tert-ブチル-4-メチルチアゾール-2-イルアミノ)-2-フルオロ-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
0005460589.tif 000083
一般的手順6に従って合成した。
【０２６２】
化合物14
4-(4-tert-ブチル-チアゾール-2-イルアミノ)-N-チアゾール-2-イル-ベンゼンスルホンアミドの合成
4-ヨード-N-チアゾール-2-イル-ベンゼンスルホンアミド
0005460589.tif 000084
ピリジン(10mL、0.1mol)および塩化メチレン(36mL、0.56mol)に溶かした4-ヨードベンゼンスルホニルクロリド(4.00g、0.0132mol)の溶液に、2-アミノチアゾール(1.32g、0.0132mol)を添加した。4日間攪拌した後、反応混合物を真空中で濃縮した。結果として生じる油を1:1の塩化メチレン-メタノール中に溶かし、攪拌した。白色沈殿が形成した。この固形物を濾過によって採取した。2.65g(49％)の生成物をオフホワイトの固形物として得た。
【０２６３】
4-(4-tert-ブチル-チアゾール-2-イルアミノ)-N-チアゾール-2-イル-ベンゼンスルホンアミド
0005460589.tif 000085
一般的手順6に従って合成した。
【０２６４】
化合物15
4-ヨード-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
0005460589.tif 000086
無水ピリジン4.91mLに溶かした2-アミノチアゾール(654mg、6.53mmol、1.1当量)の0℃の溶液に、4-ヨードベンゼンスルホニルクロリド(1.8g、6.0mmol、1.0当量)を少しずつ添加した。添加が完了した後、反応混合物を周囲温度まで温めた。3日後、反応混合物を真空中で濃縮した。残留物をメタノールおよびエーテルで処理して、生成物を沈殿させた。固形物を濾過によって採取し、エーテルで洗浄して、淡褐色の固形物(1.18g、49％)として生成物を得た。
【０２６５】
4-(4-クロロフェニル)-3-オキソブタンニトリル
0005460589.tif 000087
無水テトラヒドロフラン80mLに溶かしたシアノ酢酸(2.52g、29.6mmol、2.96当量)の-78℃の溶液に、イソプロピルマグネシウムクロリド(24.6mL、THF中2M溶液、50mmol、5当量)を添加した。1時間後、無水テトラヒドロフラン20mLに溶かした4-クロロフェニル酢酸(1.7g、10mmol、1.0当量)およびN,N-カルボニルジイミダゾール(1.93g、11.9mmol、1.19当量)の溶液を反応混合物に添加し、この反応混合物を周囲温度まで温めた。16時間後、反応混合物を水300mL中に注いだ。混合物を氷酢酸でpH4に調整した。酢酸を添加する間、気体発生が明らかであった。混合物を酢酸エチルで抽出した(100mLで4回)。合一した有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を自動フラッシュクロマトグラフィー(SiO2 80g、ヘキサンから酢酸エチルへの勾配)によって精製して、白色固形物(1.17g、57％)として生成物を得た。
【０２６６】
1-tert-ブチル-3-(4-クロロベンジル)-1H-ピラゾール-5-アミン
0005460589.tif 000088
エタノール10mLに溶かした4-(4-クロロ-フェニル)-3-オキソ-ブチロニトリル(500mg、2mmol、1.0当量)、トリエチルアミン(1.16mL、8.3mmol、3.2当量)、およびtert-ブチルヒドラジンヒドロクロリド(1.03g、8.3mmol、3.2当量)の溶液を、密封したチューブ中で、100℃で加熱した。4日後、反応混合物を周囲温度まで放冷し、真空中で濃縮した。残留物を自動フラッシュクロマトグラフィー(SiO2 40g、ヘキサンから酢酸エチルへの勾配)によって精製して、黄色の油(610mg、70％)として生成物を得た。
【０２６７】
一般的手順7
4-(1-tert-ブチル-3-(4-クロロベンジル)-1H-ピラゾール-5-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
0005460589.tif 000089
無水1,4-ジオキサン3.7mLに溶かした4-ヨード-N-チアゾール-2-イル-ベンゼンスルホンアミド(100mg、0.3mmol、1.0当量)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(10mg、0.01mmol、0.04当量)、9,9-ジメチル-4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)キサンテン(19mg、0.033mmol、0.12当量)、および2-tert-ブチル-5-(4-クロロ-ベンジル)-2H-ピラゾール-3-イルアミン(86mg、0.33mmol、1.2当量)の混合物に、ナトリウムtert-ブトキシド(79mg、0.82mmol、3.0当量)を添加した。バイアルにふたをし、反応混合物を150℃で30分間、マイクロ波中で加熱した。粗反応混合物をセライトに通して濾過し、次いで真空中で濃縮した。残留物をクロロホルム-メタノール中に溶かし、セライト上に濃縮し、自動フラッシュクロマトグラフィー(SiO2 12g、ヘキサンから酢酸エチルへの勾配)によって精製した。適切な画分を採取し、真空中で濃縮し、次いで水-アセトニトリルから凍結乾燥して、オフホワイトの固形物(60mg、40％)として生成物を得た。
【０２６８】
化合物16
4-(3-(4-クロロベンジル)-1H-ピラゾール-5-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
0005460589.tif 000090
4-[2-tert-ブチル-5-(4-クロロ-ベンジル)-2H-ピラゾール-3-イルアミノ]-N-チアゾール-2-イル-ベンゼンスルホンアミド(20mg、0.04mmol、1.0当量)の溶液を、ギ酸1.0mL中にて95℃で加熱した。16時間後、反応混合物を真空中で濃縮した。残留物を自動フラッシュクロマトグラフィー(SiO2 4g、クロロホルムからクロロホルム中12％メタノールへの勾配)によって精製して、オフホワイトの固形物(7mg、40％)として生成物を得た。
【０２６９】
化合物17
4-(3-tert-ブチル-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
0005460589.tif 000091
無水1,4-ジオキサン1.8mLに溶かした4-ヨード-N-チアゾール-2-イル-ベンゼンスルホンアミド(50mg、0.1mmol、1.0当量)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(5mg、0.005mmol、0.04当量)、9,9-ジメチル-4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)キサンテン(10mg、0.0016mmol、0.12当量)、および5-アミノ-3-tert-ブチル-1-メチルピラゾール(25mg、0.16mmol、1.2当量)の混合物に、ナトリウムtert-ブトキシド(39mg、0.41mmol、3.0当量)を添加した。バイアルにふたをし、反応混合物を150℃で30分間、マイクロ波中で加熱した。粗反応混合物をセライトに通して濾過し、次いで真空中で濃縮した。残留物をクロロホルム-メタノール中に溶かし、セライト上に濃縮し、自動フラッシュクロマトグラフィー(SiO2 12g、ヘキサンから酢酸エチルへの勾配)によって精製した。適切な画分を採取し、真空中で濃縮し、次いで水-アセトニトリルから凍結乾燥して、オフホワイトの固形物(30mg、50％)として生成物を得た。
【０２７０】
化合物18
4-(3-tert-ブチルイソオキサゾール-3-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
0005460589.tif 000092
無水1,4-ジオキサン1.8mLに溶かした4-ヨード-N-チアゾール-2-イル-ベンゼンスルホンアミド(50mg、0.1mmol、1.0当量)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(5mg、0.005mmol、0.04当量)、9,9-ジメチル-4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)キサンテン(10mg、0.0016mmol、0.12当量)、および3-アミノ-5-tert-ブチルイソオキサゾール(23mg、0.16mmol、1.2当量)の混合物に、ナトリウムtert-ブトキシド(39mg、0.41mmol、3.0当量)を添加した。バイアルにふたをし、反応混合物を150℃で30分間、マイクロ波中で加熱した。粗反応混合物をセライトに通して濾過し、次いで真空中で濃縮した。残留物をクロロホルム-メタノール中に溶かし、セライト上に濃縮し、自動フラッシュクロマトグラフィー(SiO2 12g、ヘキサンから酢酸エチルへの勾配)によって精製した。適切な画分を採取し、真空中で濃縮し、次いで、逆相HPLCによってさらに精製した。凍結乾燥によって溶媒を除去して、白色固形物(9mg、20％)として生成物を得た。
【０２７１】
化合物19
4-(5-アミノ-1-tert-ブチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
0005460589.tif 000093
エタノール1.0mLに溶かした4-イソチオシアナト-N-チアゾール-w-イル-ベンゼンスルホンアミド(100mg、0.3mmol、1.0当量)の溶液に、ナトリウム水素シアナミド(222mg、0.34mmol、1.02当量)を添加した。22時間後、反応混合物を真空中で濃縮した。残留物をN,N-ジメチルホルムアミド1.0mL中に溶かした。この混合物に、N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド(71mg、0.34mmol、1.02当量)、tert-ブチルヒドラジンヒドロクロリド(46mg、0.37mmol、1.1当量)、およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(82μL、0.47mmol、1.4当量)を添加した。この反応混合物を50℃で加熱した。16時間後、反応混合物を周囲温度まで放冷し、濾過し、逆相HPLCによって精製した。凍結乾燥によって溶媒を除去して、オフホワイトの固形物(37mg、30％)として生成物を得た。
【０２７２】
化合物20
4-(3-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
0005460589.tif 000094
無水1,4-ジオキサン4.0mLに溶かした4-ヨード-N-チアゾール-2-イル-ベンゼンスルホンアミド(100mg、0.3mmol、1.0当量)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(10mg、0.01mmol、0.04当量)、9,9-ジメチル-4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)キサンテン(21mg、0.036mmol、0.12当量)、および5-アミノ-3-メチル-1-フェニルピラゾール(62mg、0.36mmol、1.2当量)の混合物に、ナトリウムtert-ブトキシド(100mg、0.90mmol、3.0当量)を添加した。バイアルにふたをし、反応混合物を150℃で30分間、マイクロ波中で加熱した。粗反応混合物をセライトに通して濾過し、次いで真空中で濃縮した。残留物をクロロホルム-メタノール中に溶かし、セライト上に濃縮し、自動フラッシュクロマトグラフィー(SiO2 12g、ヘキサンから酢酸エチルへの勾配)によって精製した。適切な画分を採取し、真空中で濃縮し、次いで水-アセトニトリルから凍結乾燥して、オフホワイトの固形物(60mg、40％)として生成物を得た。
【０２７３】
化合物21
4-(3-(4-クロロベンジル)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミドの合成
3-(4-クロロベンジル)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イルアミン
0005460589.tif 000095
エタノール4mLに溶かした4-(4-クロロ-フェニル)-3-オキソ-ブチロニトリル(200mg、1mmol、1.0当量)およびN-メチルヒドラジン(153mg、3.32mmol、3.2当量)の溶液を、密封したチューブ中で、100℃で加熱した。4日後、反応混合物を周囲温度まで放冷し、真空中で濃縮した。残留物を自動フラッシュクロマトグラフィー(SiO2 40g、ヘキサンから酢酸エチルへの勾配)によって精製して、黄色固形物(188mg、80％)として生成物を得た。
【０２７４】
4-(3-(4-クロロベンジル)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
0005460589.tif 000096
無水1,4-ジオキサン4.0mLに溶かした4-ヨード-N-チアゾール-2-イル-ベンゼンスルホンアミド(100mg、0.3mmol、1.0当量)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(10mg、0.01mmol、0.04当量)、9,9-ジメチル-4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)キサンテン(19mg、0.033mmol、0.12当量)、および5-(4-クロロ-ベンジル)-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イルアミン(80mg、0.36mmol、1.2当量)の混合物に、ナトリウムtert-ブトキシド(100mg、0.90mmol、3.0当量)を添加した。バイアルにふたをし、反応混合物を150℃で30分間、マイクロ波中で加熱した。粗反応混合物をセライトに通して濾過し、次いで真空中で濃縮した。残留物をクロロホルム-メタノール中に溶かし、セライト上に濃縮し、自動フラッシュクロマトグラフィー(SiO2 12g、ヘキサンから酢酸エチル)によって精製した。適切な画分を採取し、真空中で濃縮し、次いで、逆相HPLCによってさらに精製した。適切な画分を水-アセトニトリルから凍結乾燥して、白色固形物(9mg、6％)として生成物を得た。
【０２７５】
化合物22
4-(1,3-ジ-tert-ブチル-1H-ピラゾール-5-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミドの合成
1,3-ジ-tert-ブチル-1H-ピラゾール-5-アミン
0005460589.tif 000097
エタノール10mLに溶かしたピバロイルアセトニトリル(300mg、2mmol、1.0当量)、トリエチルアミン(1.16mL、8.3mmol、3.2当量)、およびtert-ブチルヒドラジンヒドロクロリド(1.03g、8.3mmol、3.2当量)の溶液を、密封したチューブ中で、100℃で加熱した。4日後、反応混合物を周囲温度まで放冷し、真空中で濃縮した。残留物を自動フラッシュクロマトグラフィー(SiO2 40g、酢酸エチルから酢酸エチル中20％メタノールへの勾配)によって精製して、オフホワイトの固形物(123mg、20％)として生成物を得た。
【０２７６】
4-(1,3-ジ-tert-ブチル-1H-ピラゾール-5-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
0005460589.tif 000098
無水1,4-ジオキサン4.0mLに溶かした4-ヨード-N-チアゾール-2-イル-ベンゼンスルホンアミド(100mg、0.3mmol、1.0当量)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(10mg、0.01mmol、0.04当量)、9,9-ジメチル-4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)キサンテン(19mg、0.033mmol、0.12当量)、および2,5-ジ-tert-ブチル-2H-ピラゾール-3-イルアミン(70mg、0.36mmol、1.2当量)の混合物に、ナトリウムtert-ブトキシド(100mg、0.90mmol、3.0当量)を添加した。バイアルにふたをし、反応混合物を150℃で30分間、マイクロ波中で加熱した。粗反応混合物をセライトに通して濾過し、次いで真空中で濃縮した。残留物を1:1のジメチルスルホキシド-アセトニトリル0.5mL中に溶解し、次いで、逆相HPLCによってさらに精製した。適切な画分を水-アセトニトリルから凍結乾燥して、オフホワイトの固形物(32mg、20％)として生成物を得た。
【０２７７】
化合物23
4-(3-tert-ブチル-1H-ピラゾール-5-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
0005460589.tif 000099
4-(2,5-ジ-tert-ブチル-2H-ピラゾール-3-イルアミノ)-N-チアゾール-2-イル-ベンゼンスルホンアミド(20mg、0.04mmol、1. 0当量)の溶液を、ギ酸1.0mL中にて95℃で加熱した。16時間後、反応混合物を真空中で濃縮した。残留物を自動フラッシュクロマトグラフィー(SiO2 4g、クロロホルムからクロロホルム中12％メタノール)によって精製して、オフホワイトの固形物(9mg、60％)として生成物を得た。
【０２７８】
化合物24
4-(5-アミノ-1-(4-クロロベンジル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
0005460589.tif 000100
エタノール1.0mLに溶かした4-イソチオシアナト-N-チアゾール-w-イル-ベンゼンスルホンアミド(100mg、0.3mmol、1.0当量)の溶液に、ナトリウム水素シアナミド(22mg、0.34mmol、1.02当量)を添加した。16時間後、反応混合物を真空中で濃縮した。残留物をN,N-ジメチルホルムアミド1.0mL中に溶かした。この混合物に、N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド(71mg、0.34mmol、1.02当量)、tert-ブチルヒドラジンヒドロクロリド(46mg、0.37mmol、1.1当量)、およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(82μL、0.47mmol、1.4当量)を添加した。この反応混合物を50℃で加熱した。16時間後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで(3回)抽出した。合一した有機層を、水、塩化リチウム水溶液、次いで食塩水で連続的に洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を塩化メチレン-メタノール中に溶かし、セライト上に濃縮した。残留物を自動フラッシュクロマトグラフィー(SiO2 12g、クロロホルムからクロロホルム中20％メタノールへの勾配)によって精製して、オフホワイトの固形物(7mg、4％)として生成物を得た。
【０２７９】
化合物25
4-(1-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-4-シアノ-1H-ピラゾール-5-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホ(benzenesulf)
0005460589.tif 000101
無水1,4-ジオキサン7.4mLに溶かした4-ヨード-N-チアゾール-2-イル-ベンゼンスルホンアミド(200mg、0.5mmol、1.0当量)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(20mg、0.02mmol、0.04当量)、9,9-ジメチル-4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)キサンテン(38mg、0.066mmol、0.12当量)、および5-アミノ-1-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-4-シアノピラゾール(160mg、1.6mmol、1.2当量)の混合物に、ナトリウムtert-ブトキシド(160mg、1.6mmol、3.0当量)を添加した。バイアルにふたをし、反応混合物を150℃で30分間、マイクロ波中で加熱した。粗反応混合物をセライトに通して濾過し、次いで真空中で濃縮した。残留物をクロロホルム-メタノール中に溶かし、セライト上に濃縮し、自動フラッシュクロマトグラフィー(SiO2 12g、ヘキサンから酢酸エチル)によって精製した。適切な画分を真空中で濃縮した。残留物を1:1のジメチルスルホキシド-アセトニトリル0.5mL中に溶解し、次いで、逆相HPLCによってさらに精製した。適切な画分を水-アセトニトリルから凍結乾燥して、オフホワイトの固形物(68mg、20％)として生成物を得た。
【０２８０】
化合物26
4-(1-tert-ブチル-3-(4-クロロベンジル)-1H-ピラゾール-5-イルアミノ)-2-フルオロ-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
0005460589.tif 000102
一般的手順7に従って合成した。
【０２８１】
化合物27
N-(チアゾール-2-イル)-4-(5-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イルアミノ)ベンゼンスルホンアミド
0005460589.tif 000103
エタノール1.0mLに溶かした(4-トリフルオロメチル-フェニル)-酢酸ヒドラジド(55mg、0.25mmol、1.5当量)、4-イソチシアナト(isothicyanato)-N-チアゾール-2-イル-ベンゼンスルホンアミド(50mg、0.2mmol、1.0当量)、および炭酸ナトリウム(20mg、0.18mmol、1.1当量)の混合物を85℃で加熱した。16時間後、不均一な反応混合物を真空中で濃縮し、アセトニトリル500μLで希釈し、濾過し、逆相HPLCによって精製した。生成物を含む画分を凍結乾燥して、オフホワイトの固形物(15mg、20％)として生成物を得た。
【０２８２】
化合物28
N-(チアゾール-2-イル)-4-(5-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イルアミノ)ベンゼンスルホンアミド
0005460589.tif 000104
無水テトラヒドロフラン3mLに溶かした(4-トリフルオロメチル-フェニル)-酢酸ヒドラジド(200mg、0.9mmol、1.0当量)および4-イソチシアナト-N-チアゾール-2-イル-ベンゼンスルホンアミド(273mg、0.9mmol、1.0当量)の混合物を周囲温度で攪拌した。18時間後、p-トルエンスルホニルクロリド(210mg、1.1mmol、1.2当量)およびピリジン(156μL、1.93mmol、2.10当量)を添加し、反応混合物を還流下で加熱した。4時間後、反応混合物を周囲温度まで放冷した。酢酸エチル(3mL)および1N塩酸(3mL)を添加した。5分間勢い良く攪拌した後、層を分離させた。酢酸エチル(3mL)で水層を抽出した。合一した有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を熱アセトニトリルで粉砕して、淡黄色固形物(295mg、60％)として生成物を得た。
【０２８３】
化合物29
4-(3-(シクロヘキシルメチル)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
0005460589.tif 000105
一般的手順7に従って合成した。
【０２８４】
化合物30
2-フルオロ-4-(3-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
0005460589.tif 000106
一般的手順7に従って合成した。
【０２８５】
化合物31
4-(1-(4-クロロベンジル)-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-2-フルオロ-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
0005460589.tif 000107
一般的手順7に従って合成した。
【０２８６】
化合物32
4-(3-シクロプロピル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イルアミノ)-2-フルオロ-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
0005460589.tif 000108
一般的手順7に従って合成した。
【０２８７】
化合物33
4-(1-(4-クロロベンジル)-1H-ピラゾール-4-イルアミノ)-2-フルオロ-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
0005460589.tif 000109
一般的手順7に従って合成した。
【０２８８】
化合物34
2-フルオロ-4-(1-メチル-3-ネオペンチル-1H-ピラゾール-5-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
0005460589.tif 000110
一般的手順7に従って合成した。
【０２８９】
化合物35
3-フルオロ-4-(3-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
0005460589.tif 000111
一般的手順7に従って合成した。
【０２９０】
化合物36
4-(3-シクロプロピル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イルアミノ)-3-フルオロ-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
0005460589.tif 000112
一般的手順7に従って合成した。
【０２９１】
化合物37
4-(ビフェニル-2-イルアミノ)-2-フルオロ-N-チアゾール-2-イル-ベンゼンスルホンアミド
4-ブロモ-2-フルオロ-N-チアゾール-2-イル-ベンゼンスルホンアミド(100mg、0.3mmol)、9,9-ジメチル-4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)キサンテン(2.0E1 mg、0.036mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(11mg、0.012mmol)、[1,1'-ビフェニル]-2-アミン(50.2mg、0.296mmol)、ナトリウムtert-ブトキシド(86mg、0.89mmol)、および無水tert-ブチルアルコール(4.1mL、43mmol)を、バイアル中に添加した。約5分間、反応混合物にアルゴンを注入した。セプタムをマイクロウェーブバイアルキャップに交換し、反応混合物を120℃で5分間、加熱した。次いで、反応混合物をシリンジフィルターに通して濾過し、濾液を真空中で濃縮した。バイアルおよびシリンジをDMSO 3mLで洗浄し、濃縮した濾液とこれを合一した。結果として得られる溶液を綿栓に通して濾過し、次いで、逆相HPLC (分取: Phenomenex 250×30.0mm、15μmC18カラム、40mL/分。25分間に渡る15％Bから100％Bへの勾配。溶媒A:7800水/200アセトニトリル/8TFA。溶媒B:7200アセトニトリル/800水/8 TFA)によって精製した。不純物の入っていない画分を真空中で濃縮して、オフホワイトの固形物として生成物を得た。LC/MS解析:保持時間1.52分、M+H=426。
【０２９２】
化合物113
4-(4-tert-ブチルチアゾール-2-イルアミノ)-2-シアノ-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
4-ブロモ-2-シアノベンゼン-1-スルホニルクロリド
0005460589.tif 000113
室温で2-アミノ-5-ブロモベンゾニトリル(1.0g、5.1mmol)をアセトニトリル(17mL、330mmol)中に添加し、かつ酢酸(3mL、50mmol)を添加した。37％の濃塩酸(37:63、塩化水素:水、5.7mL)をゆっくりと添加した。反応物を0℃まで冷却し、水2mLに溶かした亜硝酸ナトリウム(0.38g、5.6mmol)を1分間かけて添加した。この反応物を0℃で20分間攪拌した。次いで、酢酸中二酸化硫黄(10mL、200mmol)を添加し、続いて、水3mlに溶かした塩化銅(II)二水和物(0.86g、5.1mmol)の溶液を添加した。反応物を室温まで温め、2時間攪拌した。反応物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗生成物(1.2g、淡褐色固形物)を得、それ以上精製せずに次の段階でこれを使用した。
【０２９３】
4-ブロモ-2-シアノ-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
0005460589.tif 000114
粗製4-ブロモ-2-シアノ-塩化ベンゼンスルホニル(0.40g、0.0014mol)を、ピリジン(1mL、0.01mol)中2-アミノチアゾール(0.21g、0.0021mol)に少しずつ添加した。この反応混合物を室温で一晩攪拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、酢酸エチルで希釈し、1.0N HCl、H2O、および食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得、ISCO(ヘキサン中酢酸エチル25％から100％)を用いてこれを精製した。35mgの生成物を淡黄色固形物として得た。
【０２９４】
4-(4-tert-ブチルチアゾール-2-イルアミノ)-2-シアノ-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
0005460589.tif 000115
4-ブロモ-2-シアノ-N-チアゾール-2-イル-ベンゼンスルホンアミド(35mg、0.00010mol)、ナトリウムtert-ブトキシド(29mg、0.00030mol)、9,9-ジメチル-4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)キサンテン(7.1mg、0.000012mol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(3.7mg、0.0000041mol)、2-アミノ-4-(4-クロロフェニル)チアゾール、および脱気した無水1,4-ジオキサン(1.4mL、0.018mol)をバイアル中に添加した。反応混合物を150℃で1時間、マイクロ波中で加熱した。反応混合物をセライトに通して濾過し、濾液を濃縮した。残留物を酢酸エチルで希釈し、1.0N HClで洗浄し、乾燥させ、濃縮して粗生成物を得、ISCOを用いてこれを2回精製した(1回目はクロロホルム中10％メタノール、2回目は25％酢酸エチルから100％酢酸エチル)。生成物をアセトニトリル-水から凍結乾燥して薄いオレンジ色の粉末を得た。
【０２９５】
化合物150
2-フルオロ-N-(チアゾール-2-イル)-4-(1-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イルアミノ)ベンゼンスルホンアミド
4-ニトロ-1-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1H-ピラゾール
0005460589.tif 000116
N,N-ジメチルホルムアミド(10mL、0.1mol)に溶かしたART-CHEM-BB B001469(1.33g、0.0115mol)および4-(ブロモメチル)トリフルオロメチルベンゼン(2.39g、0.0100mol)の溶液に、炭酸セシウム(5.00g、0.0153mol)を添加した。発熱性反応物を10分間攪拌し、次いで、マイクロ波中で100℃にて10分間加熱した。冷却した反応物を水で希釈し、結果として生じる沈殿物を濾過によって回収した。白色固形物をエチルエーテル中に溶解し、1N NaOH、水、次いで食塩水で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させた。真空中で濃縮して、白色固形物として2.50gの生成物を得た。
【０２９６】
1-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1H-ピラゾール-4-アミン
0005460589.tif 000117
4-ニトロ-1-(4-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール(2.40g、0.00867mol)をメタノール(3.0E1mL、0.74mol)中に溶解し、10％パラジウム炭素(0.180g)を添加した。風船圧力下で(under balloon pressure)2日間、反応物を水素化した。反応物をセライトに通して濾過し、真空中で濃縮して、赤色の油として2.08gの生成物を得た。
【０２９７】
2-フルオロ-N-(チアゾール-2-イル)-4-(1-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イルアミノ)ベンゼンスルホンアミド
0005460589.tif 000118
4-ブロモ-2-フルオロ-N-チアゾール-2-イル-ベンゼンスルホンアミド(0.337g、1.00mmol)、1-(4-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イルアミン(0.242g、1.00mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.037g、0.040mmol)、および9,9-ジメチル-4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)キサンテン(0.069g、0.12mmol)を、無水N,N-ジメチルアセトアミド(10mL、100mmol)中で混合した。10分間、溶液にアルゴンを注入した。ナトリウムtert-ブトキシド(0.290g、3.02mmol)を添加し、反応物をマイクロ波中で120℃にて5分間、加熱した。粗製反応物を1N HClとクロロホルムの間で分配した。有機相を分離し、水相はクロロホルムで二度目の洗浄をした。合一した有機相を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、次いでセライトに蒸着させた。この生成物をカラムクロマトグラフィー(クロロホルムから10％メタノール-クロロホルムの勾配溶離)によって精製した。生成物画分を合一し、蒸発させて残留物を得た。逆相HPLCによって生成物を精製した。(Phenomenex 100×21.2mm 10μmC18カラム。20mL/分。25分間に渡る85％Aから100％Bへの勾配。溶媒A:7800水/200アセトニトリル/8TFA)。
【０２９８】
化合物155
2-(3-(4-クロロベンジル)-5-(4-(N-チアゾール-2-イルスルファモイル)フェニルアミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)アセトアミド
エチル2-(5-アミノ-3-(4-クロロベンジル)-1H-ピラゾール-1-イル)アセタート
0005460589.tif 000119
マグネチック撹拌子を備えた40mLバイアルに、エタノール(20mL、400mmol)中4-(4-クロロ-フェニル)-3-オキソ-ブチロニトリル(0.99g、5.1mmol)、続いて、エチルヒドラジノアセタートヒドロクロリド(2.54g、16.4mmol)を添加した。反応物を100℃で一晩加熱した。反応混合物を周囲温度まで放冷し、真空中で濃縮した。残留物を酢酸エチルと水の間で分配した。酢酸エチルで水相を抽出した。有機層を合一し、水および食塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮して粗生成物を得、ISCO(ヘキサンからヘキサン中50％酢酸エチル)を用いてこれを精製して、薄いピンク色の固形物として生成物を得た。
【０２９９】
2-(3-(4-クロロベンジル)-5-(4-(N-チアゾール-2-イルスルファモイル)フェニルアミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)酢酸
0005460589.tif 000120
4-ヨード-N-チアゾール-2-イル-ベンゼンスルホンアミド(108mg、0.000295mol)、9,9-ジメチル-4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)キサンテン(2.0E1mg、0.000035mol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(11mg、0.000012mol)、2-アミノ-4-(4-クロロフェニル)チアゾール、および脱気した無水N,N-ジメチルアセトアミド(6.0mL、0.064mol)をバイアル中に添加した。約1分間、混合物にアルゴンを注入した。ナトリウムtert-ブトキシド(85mg、0.00088mol)を添加した。直ちにバイアルにふたをし、反応混合物を120℃で15分間、マイクロ波中で加熱した。LC/MSにより、反応が完了していることが示され、加水分解産物のみが検出された。反応混合物をセライトに通して濾過し、酢酸エチルで希釈し、1.0N HCl溶液、水(2回)、および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得、ISCO(ヘキサン中25％酢酸エチルから100％酢酸エチル、次いで酢酸エチル中5％メタノール)を用いてこれを精製した。30mgの生成物を黄色の油として得た。
【０３００】
2-(3-(4-クロロベンジル)-5-(4-(N-チアゾール-2-イルスルファモイル)フェニルアミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)アセトアミド
0005460589.tif 000121
2-(3-(4-クロロベンジル)-5-(4-(N-チアゾール-2-イルスルファモイル)フェニルアミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)酢酸(30mg、0.00006mol)を、N,N-ジメチルホルムアミド(0.4uL、0.000005mol)および塩化メチレン(0.2mL、0.003mol)中に溶解した。塩化オキサリル(7.6uL、0.000089mol)を添加し、反応物を1時間攪拌した。水酸化アンモニウム飽和溶液1.0mL中に注ぐことによって反応を停止し、1.0 N HClで中和し、酢酸エチルで2回抽出した。合一した抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させて所望の生成物を得、これをアセトニトリル-水から凍結乾燥して黄色の粉末を提供した。
【０３０１】
化合物184
4-(1-(4-クロロベンジル)-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-3-フルオロ-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
0005460589.tif 000122
4-ブロモ-3-フルオロ-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド(0.136g、0.405mmol)、ART-CHEM-BB B001304(0.0842g、0.406mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.015g、0.016mmol)、9,9-ジメチル-4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)キサンテン(0.028g、0.049mmol)、およびナトリウムtert-ブトキシド(0.117g、1.22mmol)を、tert-ブチルアルコール(5mL、50mmol)中で混合した。5分間、溶液にアルゴンを注入した。反応物をマイクロ波中で120℃にて8分間加熱した。反応物を3体積量の水で希釈し、セライトパッドに通して濾過した。回転式蒸発によってt-ブタノールを除去し、6N HClで溶液を酸性にした。沈殿物を濾過によって回収した。逆相HPLCによって生成物を精製した。Phenomenex 100×21.2mm 10μmC18カラム。20mL/分。25分間に渡る85％Aから100％Bへの勾配。溶媒A:7800水/200アセトニトリル/8TFA。溶媒B:7200アセトニトリル/800水/8TFA。254nM UV検出。生成物画分を合一し、蒸発させて生成物を得た。カラムクロマトグラフィー(ISCO、4gシリカゲルカラム、20％酢酸エチル-ヘキサンから100％酢酸エチルへの勾配溶離)によって、生成物の2回目の精製を行った。生成物画分を合一し、蒸発させた。真空乾燥により、白色ガラスとして65.9mgの生成物が生じた。
【０３０２】
化合物205
3-クロロ-4-(1-(4-クロロベンジル)-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
4-ブロモ-3-クロロ-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
0005460589.tif 000123
4-ブロモ-3-クロロ塩化ベンゼンスルホニル(10.0g、0.0345mol)および2-アミノチアゾール(3.80g、0.0379mol)をピリジン(40mL、0.5mol)中で混合した。反応物を室温で9日間攪拌した。総体積が約40mLになるまで、反応物を真空中で濃縮した。残留物をアセトニトリルで粉砕し、濾過によって固形物を採取した。濾液を真空中で濃縮し、残留物を1N HClで粉砕した。濾過によって固形物を採取し、アセトニトリル、次いでエチルエーテルでゆすいだ。段階4および段階5の固形物を集めて沸騰アセトニトリル中に溶解し、活性炭で処理し、次いでセライトパッドに通して濾過した。蒸留により、濾液を元の体積の3分の1まで減少させた。混合物を室温まで放冷した。濾過によって結晶を回収し、エチルエーテルでゆすいだ。真空乾燥により、7.73gの黄色固形物が得られた。
【０３０３】
3-クロロ-4-(1-(4-クロロベンジル)-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
0005460589.tif 000124
4-ブロモ-3-クロロ-N-チアゾール-2-イル-ベンゼンスルホンアミド(0.354g、1.00mmol)、ART-CHEM-BB B001304(0.208g、1.00mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.0742g、0.0810mmol)、9,9-ジメチル-4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)キサンテン(0.141g、0.243mmol)、およびナトリウムtert-ブトキシド(0.288g、3.00mmol)を、tert-ブチルアルコール(6.17mL、64.5mmol)中で混合した。5分間、溶液にアルゴンを注入した。反応物をマイクロ波中で120℃にて10分間加熱した。反応物をアセトニトリルで希釈し、セライトパッドに通して濾過した。濾液を真空中で蒸発させ、粗製材料を逆相HPLCによって精製した。(Phenomenex 100×21.2mm 10μmC18カラム。20mL/分。25分間に渡る85％Aから100％Bへの勾配。溶媒A:7800水/200アセトニトリル/8TFA。溶媒B:7200アセトニトリル/800水/8TFA。254nM UV検出)。生成物画分を合一し、真空中で蒸発させた。カラムクロマトグラフィー(10％酢酸エチル/ヘキサンから酢酸エチルへの勾配溶離。12gシリカゲルカラムに通す)によって、残留物の2回目の精製を行った。生成物画分を合一し、蒸発させて残留物を得た。残留物をアセトニトリル-エチルエーテルから晶出させた。濾過によって生成物を採取し、減圧乾燥して166mgの白色固形物を得た。
【０３０４】
化合物206
4-(1-(4-クロロベンジル)-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-2,5-ジフルオロ-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
4-ブロモ-2,5-ジフルオロ-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
0005460589.tif 000125
4-ブロモ-2,5-ジフルオロベンゼンスルホニルクロリド(10.0g、0.0345mol)および2-アミノチアゾール(3.80g、0.0379mol)をピリジン(40mL、0.5mol)中で混合した。反応物を室温で9日間攪拌した。総体積が約40mLになるまで、反応物を真空中で濃縮した。残留物を1N HCl (水溶液)で粉砕した。沈殿物が易流動性になるまでアセトニトリルを添加した。濾過によって固形物を採取し、アセトニトリル、次いでエチルエーテルでゆすいだ。固形物を沸騰アセトニトリル中に溶解し、活性炭で処理し、次いでセライトパッドに通して濾過した。蒸留により、濾液を元の体積の3分の1まで減少させた。混合物を室温まで放冷した。濾過によって結晶を回収し、エチルエーテルでゆすいだ。真空乾燥により、2.66gのオフホワイトの固形物が得られた。
【０３０５】
4-(1-(4-クロロベンジル)-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-2,5-ジフルオロ-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
0005460589.tif 000126
4-ブロモ-2,5-ジフルオロ-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド(0.355g、1.00mmol)、ART-CHEM-BB B001304(0.208g、1.00mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.0742g、0.0810mmol)、9,9-ジメチル-4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)キサンテン(0.141g、0.243mmol)、およびナトリウムtert-ブトキシド(0.288g、3.00mmol)を、tert-ブチルアルコール(6.17mL、64.5mmol)中で混合した。5分間、溶液にアルゴンを注入した。反応物をマイクロ波中で120℃にて10分間加熱した。反応物をアセトニトリルで希釈し、セライトパッドに通して濾過した。濾液を真空中で蒸発させ、粗製材料を逆相HPLCによって精製した。(Phenomenex 100×21.2mm 10μmC18カラム。20mL/分。25分間に渡る85％Aから100％Bへの勾配。溶媒A:7800水/200アセトニトリル/8TFA。溶媒B:7200アセトニトリル/800水/8TFA。254nM UV検出)。生成物画分を合一し、真空中で蒸発させた。残留物を塩化メチレンから晶出させた。濾過によって生成物を採取し、減圧乾燥して138mgのオフホワイトの粉末を得た。
【０３０６】
化合物106
6-(4-tert-ブチルチアゾール-2-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ピリジン-3-スルホンアミド
6-クロロ-N-(チアゾール-2-イル)ピリジン-3-スルホンアミド
0005460589.tif 000127
2-クロロピリジン-5-スルホニルクロリド(1.55g、0.00717mol)を、0℃のピリジン(6mL、0.08mol)中2-アミノチアゾール(1.80g、0.0179mol)に少しずつ添加した。この反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、酢酸エチル(150mL)で希釈し、水および食塩水で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し濃縮した。ISCO companion(シリカゲル、ヘキサン中10％酢酸エチルから100％酢酸エチル)を用いて粗生成物を精製して、茶色固形物として生成物を得た。
【０３０７】
6-(4-tert-ブチルチアゾール-2-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ピリジン-3-スルホンアミド
0005460589.tif 000128
6-クロロ-ピリジン-3-スルホン酸(sulfonic)チアゾール-2-イルアミド(35mg、0.00013mol)、ナトリウムtert-ブトキシド(36mg、0.00038mol)、9,9-ジメチル-4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)キサンテン(8.8mg、0.000015mol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(4.6mg、0.0000051mol)、2-アミノ-4-(4-クロロフェニル)チアゾール、および脱気した無水1,4-ジオキサン(1.7mL、0.022mol)を、バイアル中に添加した。反応混合物を150℃で1時間、マイクロ波中で加熱した。反応混合物をセライトに通して濾過し、濾液を濃縮して粗生成物を得、これをGilson(半分取、逆相、Phenomenex 100×21.2mm、10μmC18カラム、20mL/分。25分間に渡る85％Aから100％Bへの勾配。溶媒A:7800水/200アセトニトリル/8TFA。溶媒B:7200アセトニトリル/800水/8TFA)を用いてこれを精製した。画分をLC/MSによって検査し、次いで凍結乾燥器で乾燥して、TFA塩(黄色粉末)として所望の生成物を得た。
【０３０８】
化合物107
6-(4-(4-クロロベンジル)チアゾール-2-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ピリジン-3-スルホンアミド
6-アミノ-N-(チアゾール-2-イル)ピリジン-3-スルホンアミド
0005460589.tif 000129
メタノール(5.00mL)中7Mアンモニアに溶かした6-クロロ-ピリジン-3-スルホン酸チアゾール-2-イルアミド(200mg、0.0007mol)を、耐圧瓶中で160℃にて約6時間加熱した。圧力が高すぎ、反応溶液の一部が漏れていたため、反応は中止しなければならなかった。LC/MSによると、反応は約30％の変換を示す。反応溶液を濃縮し、次いで、Gilson(分取LC、逆相、Phenomenex 250×30mm、15μmC18カラム、40mL/分。25分間に渡る85％Aから100％Bへの勾配。溶媒A:7800水/200アセトニトリル/8TFA。溶媒B:7200アセトニトリル/800水/8)を用いて精製した。画分をLC/MSによって検査し、凍結乾燥器で乾燥して、茶色の油として生成物を得た。
【０３０９】
N-(チアゾール-2-イル)-6-チオウレイドピリジン-3-スルホンアミド
0005460589.tif 000130
カルボノチオ酸ジクロリド(2.0E1 uL、0.00026mol)を、6-アミノ-ピリジン-3-スルホン酸チアゾール-2-イルアミド(45mg、0.00018mol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.092mL、0.00053mol)のテトラヒドロフラン(1.2mL、0.014mol)溶液に0℃、アルゴン雰囲気下で添加し、0℃で40分間攪拌した。水酸化アンモニウム飽和溶液を反応混合物に添加し、数分間攪拌し、次いで周囲温度まで温めた。反応混合物を濃縮し、次いで凍結乾燥器で乾燥して粗生成物を得、これを精製せずに次の段階で使用した。注意:出発材料の6-アミノ-ピリジン-3-スルホン酸チアゾール-2-イルアミドはTFA塩であった。
【０３１０】
6-(4-(4-クロロベンジル)チアゾール-2-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ピリジン-3-スルホンアミド
0005460589.tif 000131
DMF/AcOH(1:1)に溶かした6-チオウレイド-ピリジン-3-スルホン酸チアゾール-2-イルアミド(27mg、0.000086mol)および1-ブロモ-3-(4-クロロ-フェニル)-プロパン-2-オン(25mg、0.00010mol)の混合物を、95℃で20分間加熱した。Gilsonを用いて、反応溶液を直接精製した(半分取、逆相、Phenomenex 100×21.2mm 10μmC18カラム。20mL/分。25分間に渡る85％Aから100％Bへの勾配。溶媒A:7800水/200アセトニトリル/8TFA。溶媒B:7200アセトニトリル/800水/8TFA)。LC/MSによって画分を検査したところ、純粋な所望の生成物は単離されていないことが判明した。所望の生成物を含む画分を合一し、次いで凍結乾燥器で乾燥して、黄色粉末として生成物(1126-8-P1)を得た。この生成物(混合物)をクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中5％酢酸エチルから100％酢酸エチル)によって再び精製して不純物の少ない生成物(1126-8-P2)を得、これを分取TLC(ヘキサン中25％酢酸エチル、次いで100％酢酸エチル)によって精製して、純粋な最終生成物(1126-8-P-3)を黄色固形物として得た。
【０３１１】
化合物116
5-ヨードピリジン-2-チオール
5-(4-tert-ブチルチアゾール-2-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ピリジン-2-スルホンアミド
0005460589.tif 000132
エタノール(10mL、200mmol)に溶かした温かいチオ尿素(662mg、8.70mmol)溶液に、2-クロロ-5-ヨードピリジン(2.0g、8.4mmol)を添加した。この混合物を還流下で1時間加熱した。LC/MSは大部分がSMを示した。さらに1当量のチオ尿素を添加し、反応混合物を還流下で加熱した。16時間後、LC/MSは、少量の生成物に加えて中間体への変換を示す。反応混合物を真空中で濃縮した。水(21mL、1200mmol)に溶かした中間体6-カルバムイミドイルスルファニル(Carbamimidoylsulfanyl)-N-(4-トリフルオロメチル-ベンジル)-ニコチンアミド;塩酸塩に、炭酸ナトリウム(706mg、6.66mmol)を添加した。15分間攪拌後、水(13mL、740mmol)に溶かした水酸化ナトリウム(1060mg、26.5mmol) を添加した。この反応混合物を濾過し、次いで6N HClで酸性にした。結果として生じる明るい黄色の固形物を濾過によって採取し、水で洗浄し、減圧下で乾燥した。
【０３１２】
5-ヨードピリジン-2-スルホニルクロリド
0005460589.tif 000133
塩化メチレン(17mL、270mmol)に溶かした5-ヨード-ピリジン-2-チオール(904mg、3.81mmol)および水(8.6mL、480mmol)の0℃の混合物に、37％塩酸(37:63、塩化水素:水、2.6mL)を添加した。次いで、勢いよく攪拌した反応混合物に10％NaOCl(1:9、次亜塩素酸ナトリウム:水、2.0E1mL)を10分間に渡って一滴ずつ添加した。20分間攪拌した後、反応混合物を分配し、塩化メチレンで水層を抽出した(2回)。合一した有機層を亜硫酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、淡黄色の結晶性固体を得た。
【０３１３】
N-(2,4-ジメトキシベンジル)-5-ヨード-N-(チアゾール-2-イル)ピリジン-2-スルホンアミド
0005460589.tif 000134
(2,4-ジメトキシ-ベンジル)-チアゾール-2-イル-アミン(0.453g、1.81mmol)をテトラヒドロフラン(5mL、70mmol)中に溶解し、氷浴中で冷却した。テトラヒドロフラン(2.0mL)中1.0Mリチウムヘキサメチルジシラジドを反応物に一滴ずつ添加した。添加が完了した後、反応混合物を周囲温度まで温めた。30分後、反応物を0℃まで冷却し、5-ヨード-ピリジン-2-スルホニルクロリド(0.50g、1.6mmol)のテトラヒドロフラン(4mL、50mmol)溶液を一滴ずつ添加した。反応混合物を4時間攪拌し、次いで、塩化アンモニウム飽和水溶液で反応を停止させた。反応混合物を真空中で濃縮した。残留物を酢酸エチル中に溶かし、塩化アンモニウム飽和水溶液をさらに添加した。これらの層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合一した有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、セライトに通して濾過し、真空中で濃縮した。残留物をISCO(ヘキサンから酢酸エチル)によって2回精製して、黄色固形物として生成物を得た。
【０３１４】
5-(4-tert-ブチルチアゾール-2-イルアミノ)-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-N-(チアゾール-2-イル)ピリジン-2-スルホンアミド
0005460589.tif 000135
5-ヨード-ピリジン-2-スルホン酸(2,4-ジメトキシ-ベンジル)-チアゾール-2-イル-アミド(80mg、0.0001mol)、ナトリウムtert-ブトキシド(43mg、0.00044mol)、9,9-ジメチル-4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)キサンテン(1.0E1 mg、0.000018mol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(5.4mg、0.0000059mol)、2-アミノ-4-(4-クロロフェニル)チアゾール、および脱気した無水1,4-ジオキサン(2.0mL、0.026mol)をバイアル中に添加した。反応混合物を150℃で1時間、マイクロ波中で加熱した。反応混合物をセライトに通して濾過し、濾液を濃縮して粗生成物を得、ISCO(10％E/Hから100％E/H)を用いてこれを2回精製して、淡褐色固形物として生成物を得た。
【０３１５】
5-(4-tert-ブチルチアゾール-2-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ピリジン-2-スルホンアミド
0005460589.tif 000136
塩化メチレン(0.39mL、6.1mmol)に溶かした5-(4-tert-ブチル-チアゾール-2-イルアミノ)-ピリジン-2-スルホン酸(2,4-ジメトキシ-ベンジル)-チアゾール-2-イル-アミド(35mg、0.064mmol)の溶液にトリフルオロ酢酸(49.4uL、0.641mmol)を添加した。30分後、反応混合物を真空中で濃縮した。残留物をDMSOに溶解し、Gilsonを用いて精製した(半分取、逆相、Phenomenex 100×21.2mm 10μmC18カラム。20mL/分。25分間に渡る85％Aから100％Bへの勾配。溶媒A:7800水/200アセトニトリル/8TFA。溶媒B:7200アセトニトリル/800水/8TFA)。画分をLC/MSによって検査し、次いで凍結乾燥器で乾燥して、淡黄色粉末として所望の生成物を得た。
【０３１６】
化合物227
6-(1-(4-クロロベンジル)-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ピリジン-3-スルホンアミド
0005460589.tif 000137
6-クロロ-ピリジン-3-スルホン酸チアゾール-2-イルアミド(82mg、0.00030mol)、ナトリウムtert-ブトキシド(86mg、0.00089mol)、9,9-ジメチル-4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)キサンテン(21mg、0.000036mol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(11mg、0.000012mol)、ART-CHEM-BB B001304(74mg、0.00036mol)、およびイソプロピルアルコール(4.0mL、0.052mol)を、バイアル中に添加した。反応混合物を150℃で40分間、マイクロ波中で加熱した。LC/MSにより、反応が完了していないことが示された。追加の9,9-ジメチル-4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)キサンテンおよびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)を添加し、150℃で1時間、反応物を再び加熱した。LC/MSでは、反応の改善は示されなかった。反応混合物をセライトに通して濾過し、アセトニトリルで洗浄した。合一した濾液および洗液を濃縮して粗生成物を得、Gilsonを用いてこれを精製した(分取LC、逆相、Phenomenex 250×30mm、15μmC18カラム。40mL/分。25分間に渡る85％Aから100％Bへの勾配。溶媒A:7800水/200アセトニトリル/8TFA。溶媒B:7200アセトニトリル/800水/8)。画分をLC/MSによって検査し、次いで凍結乾燥器で乾燥して、TFA塩(淡黄色粉末)として所望の生成物を得た。
【０３１７】
化合物228
6-(1-(4-クロロベンジル)-1H-ピラゾール-4-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ピリジン-3-スルホンアミド
0005460589.tif 000138
6-クロロ-ピリジン-3-スルホン酸チアゾール-2-イルアミド(82mg、0.00030mol)、9,9-ジメチル-4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)キサンテン(21mg、0.000036mol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(11mg、0.000012mol)、[B]1-(4-クロロベンジル)-1H-ピラゾール-4-アミンジヒドロクロリド(1.0E2 mg、0.00036mol)、およびN,N-ジメチルアセトアミド(4.0mL、0.043mol)をバイアル中に添加した。約5分間、混合物にアルゴンを注入した。ナトリウムtert-ブトキシド(140mg、0.0015mol)を添加し、反応混合物をマイクロ波中で120℃にて30分間、加熱した。反応混合物をセライトに通して濾過した。濾液を酢酸エチルで希釈し、0.1N HCl溶液で洗浄した。水相を1.0N NaOH溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。合一した有機相を水(3回)および食塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得、Gilsonを用いてこれを精製した(分取LC、逆相、Phenomenex250×30mm、15μmC18カラム。40mL/分。25分間に渡る85％Aから100％Bへの勾配。溶媒A:7800水/200アセトニトリル/8TFA。溶媒B:7200アセトニトリル/800水/8)。画分をLC/MSによって検査し、それに応じて合一した。LC/MSにより、生成物の純度は約90％に過ぎないことが示された。合一した生成物溶液を濃縮してアセトニトリルを除去し、1.0N NaOH溶液で中和し、次いで酢酸エチル(3回)で抽出した。合一した有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、遊離塩基として生成物を得、ISCO(DCM中0％酢酸エチルから100％酢酸エチル)を用いて再びこれを精製した。48mgの生成物を淡黄色固形物として得た。
【０３１８】
化合物231
5-(1-(4-クロロベンジル)-1H-ピラゾール-4-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ピリジン-2-スルホンアミド
5-ブロモ-N-(チアゾール-2-イル)ピリジン-2-スルホンアミド
0005460589.tif 000139
5-ブロモ-ピリジン-2-スルホニルクロリド(0.50g、0.0019mol)を、ピリジン(2mL、0.02mol)中2-アミノチアゾール(0.29g、0.0029mol)に少しずつ添加した。この反応混合物を、室温で24時間攪拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、酢酸エチルで希釈し、1.0N HCl、H2O、および食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、濾過し、濃縮して、黄色固形物として生成物を得た。
【０３１９】
5-(1-(4-クロロベンジル)-1H-ピラゾール-4-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ピリジン-2-スルホンアミド
0005460589.tif 000140
5-ブロモ-ピリジン-2-スルホン酸チアゾール-2-イルアミド(50mg、0.0002mol)、9,9-ジメチル-4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)キサンテン(11mg、0.000019mol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(5.7mg、0.0000062mol)、1-(4-クロロ-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イルアミン(39mg、0.00019mol)、およびN,N-ジメチルアセトアミド(2.1mL、0.022mol)をバイアル中に添加した。約5分間、混合物にアルゴンを注入した。ナトリウムtert-ブトキシド(75mg、0.00078mol)を添加し、反応混合物をマイクロ波中で120℃にて30分間、加熱した。反応混合物をセライトに通して濾過した。濾液を酢酸エチルで希釈し、0.1N HCl溶液、水(3回)、および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得、ISCO(40％酢酸エチルから100％酢酸エチル)を用いてこれを精製した。16.8mgの生成物を淡褐色固形物として得た。
【０３２０】
化合物234
5-(3-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ピリジン-2-スルホンアミド
0005460589.tif 000141
5-ブロモ-ピリジン-2-スルホン酸チアゾール-2-イルアミド(75mg、0.00023mol)、9,9-ジメチル-4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)キサンテン(16mg、0.000028mol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(8.6mg、0.0000094mol)、5-アミノ-3-メチル-1-フェニルピラゾール(49mg、0.00028mol)、およびN,N-ジメチルアセトアミド(3.0mL、0.032mol)をバイアル中に添加した。約5分間、混合物にアルゴンを注入した。ナトリウムtert-ブトキシド(68mg、0.00070mol)を添加し、反応混合物をマイクロ波中で120℃にて30分間、加熱した。反応混合物をセライトに通して濾過した。濾液を酢酸エチルで希釈し、0.1N HCl溶液、水(3回)、および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得、ISCO(CHCl3中0％酢酸エチルから100％酢酸エチル)を用いてこれを精製した。58mgの生成物を淡褐色固形物として得た。
【０３２１】
化合物235
5-(1-(4-クロロベンジル)-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ピリジン-2-スルホンアミド
0005460589.tif 000142
5-ブロモ-ピリジン-2-スルホン酸チアゾール-2-イルアミド(150mg、0.00047mol)、9,9-ジメチル-4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)キサンテン(32mg、0.000056mol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(17mg、0.000019mol)、ART-CHEM-BB B001304(120mg、0.00056mol)、およびN,N-ジメチルアセトアミド(6.0mL、0.064mol)をバイアル中に添加した。約5分間、混合物にアルゴンを注入した。ナトリウムtert-ブトキシド(140mg、0.0014mol)を添加し、反応混合物をマイクロ波中で120℃にて30分間、加熱した。反応混合物をセライトに通して濾過した。濾液を酢酸エチルで希釈し、0.1N HCl溶液、水(3回)、および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得、ISCO(CHCl3中0％酢酸エチルから100％酢酸エチル)を用いてこれを精製した。125mgの生成物を淡褐色固形物として得た。
【０３２２】
化合物278
1-(4-フェニルブチル)-N-(チアゾール-2-イル)-1H-インダゾール-5-スルホンアミド
0005460589.tif 000143
N,N-ジメチルホルムアミド(15mL)に溶かした5-ニトロインダゾール(1.098g、0.006731mol)、1-ブロモ-4-フェニルブタン(1.52g、0.00713mol)、および炭酸セシウム(2.70g、0.00829mol)の懸濁液をArによって10分間脱気し、次いで、マイクロ波中で120℃にて50分間、加熱した。反応物を水中に注ぎ、塩化メチレンで抽出した(3回)。合一した有機物を水および食塩水で洗浄し、次いでMgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、分離不可能な混合物として、2種の位置異性体、すなわち5-ニトロ-1-(4-フェニルブチル)-1H-インダゾールおよび5-ニトロ-2-(4-フェニルブチル)-2H-インダゾールを得た。メタノール(30mL)に溶解したこの混合物(756mg、0.00256mol)に10％パラジウム炭素(260mg、0.0024mol)を添加した。H2を満たした風船を反応物に取り付け、2時間攪拌した。反応物をセライトに溶かして濾過し、濃縮して、2種の位置異性体アニリンを透明な油として得、それ以上精製せずにこれを使用した。
【０３２３】
混合物(675mg、0.00254mol)をアセトニトリル(20mL)中に溶解し、酢酸(3mL、0.05mol)を添加した。水(2.5mL)に溶かした12.0M濃塩酸をゆっくりと添加した。結果として生じるオレンジ/赤色の反応物を氷水浴中で冷却し、水1mLに溶かした亜硝酸ナトリウム(457mg、0.00662mol)の溶液を1分間かけて添加した。5℃で50分間攪拌した後、酢酸(7mL)中50％二酸化硫黄、次いで塩化銅(II)二水和物(1065mg、0.006247mol)を添加した。30分間攪拌後、反応物を浴から取り出し、室温でさらに16時間攪拌した。反応物を水中に注ぎ、塩化メチレンで抽出した(2回)。合一した有機物をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、黒色の油として塩化スルホニルを得た。塩化スルホニルをピリジン(35mL、0.43mol)に溶解し、次いで、2-アミノチアゾール(1.001g、0.009996mol)を添加した。室温で3日間攪拌した後、反応物を濃縮し、塩化メチレン中に再溶解した。飽和NH4Clでこれを洗浄し、塩化メチレンで水層を抽出した。合一した有機物をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。Gilson予備HPLCを用いて精製して、表題化合物およびその位置異性体を分離して、白色固形物として両方の生成物を提供した。
【０３２４】
上記の化合物278に関する手順に従って、化合物274〜277および279〜280を合成した。
【０３２５】
上記の一般的手順1〜7ならびに合成スキームA、A-1、B、B-1、B-2、およびC〜Jに従って、化合物38〜105、108〜112、114〜115、117〜149、151〜154、156〜204、207〜226、229〜230、232〜233、および236〜273を合成した。
【０３２６】
本明細書において説明する方法に従って合成した本発明のその他の化合物は、下記に説明し、表4に列挙する。
4-(5-tert-ブチル-4-メチルチアゾール-2-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド;4-(5-tert-ブチル-4-メチルチアゾール-2-イルアミノ)-2-フルオロ-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド;4-(1-tert-ブチル-3-(4-クロロベンジル)-1H-ピラゾール-5-イルアミノ)-2-フルオロ-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド;2-オキソ-N-(チアゾール-2-イル)-1-(4-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)チアゾール-2-イル)インドリン-5-スルホンアミド;4-(4-シクロプロピルピリミジン-2-イルアミノ)-2-フルオロ-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド;5-(3-(4-クロロベンジル)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ピリミジン-2-スルホンアミド;2-(4-tert-ブチルチアゾール-2-イルアミノ)-4-フルオロ-N-(チアゾール-2-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-スルホンアミド;4-フルオロ-2-(4-ネオペンチルチアゾール-2-イルアミノ)-3-オキソ-N-(チアゾール-2-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-スルホンアミド;2-(3-(4-フルオロベンジル)イソオキサゾール-5-イル)-N-(チアゾール-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-スルホンアミド;2-(3-(4-フルオロベンジル)イソオキサゾール-5-イル)-4-オキソ-N-(チアゾール-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-スルホンアミド;2-((4-シクロプロピルチアゾール-2-イル)(4-(N-チアゾール-2-イルスルファモイル)フェニル)アミノ)アセトアミド。
【０３２７】
本発明のいくつかの化合物に関するその他の特徴付けデータを下記の表3において説明する。
【０３２８】
（表３）
0005460589.tif 000144
【０３２９】
本発明のいくつかの化合物に関するその他の特徴付けデータを下記の表4において説明する。
【０３３０】
（表４）
0005460589.tif 000145
0005460589.tif 000146
0005460589.tif 000147
0005460589.tif 000148
0005460589.tif 000149
0005460589.tif 000150
【０３３１】
実施例2は、本発明の化合物の有効性を試験するための方法を提供する。
【０３３２】
実施例2
2.a.  細胞株の構築および維持
標準的技術により、リポフェクトアミン試薬(Invitrogen)を用いて、hSCN3A構築物またはhSCN9A構築物をヒト胚性腎臓(HEK)細胞にトランスフェクトした。G-418(400μg/ml)に対する耐性に基づいて、hSCN3A構築物またはhSCN9A構築物を安定に発現する細胞を同定した。全細胞電位固定法を用いて、クローンを発現についてスクリーニングした。
【０３３３】
2.b.  細胞培養
hSCN3AまたはhSCN9Aを安定にトランスフェクトされたHEK細胞を、10％CO2の加湿雰囲気の37℃インキュベーター中で、10％熱失活ウシ胎児血清および400μg/ml  G418硫酸塩を添加したDMEM培地中で維持した。HTSのために、トリプシン処理によって細胞をフラスコから回収し、プレーティングから24時間以内にコンフルエントな状態に達するように、適切なマルチウェルプレート(典型的には96ウェル/プレートまたは384ウェル/プレート)中に再びプレーティングした。電気生理学的調査のために、短時間のトリプシン処理によって細胞を培養フラスコから除去し、カバーガラス上に低密度で再びプレーティングした。典型的には、プレーティング後24〜72時間以内に細胞を電気生理学的実験のために使用した。
【０３３４】
2.c.  電気生理学的な記録
hSCN3AまたはhSCN9Aを発現するHEK細胞を含むカバーガラスを、倒立顕微鏡のステージ上のバス中に入れ、以下の組成の細胞外溶液を灌流させた(約1ml/分):138mM NaCl、2mM CaCl2、5.4mM KCl、1mM MgCl2、10mMグルコース、および10mM HEPES、NaOHでpH7.4に調整。以下の組成:135mM CsF、5mM CsCl、2mM MgCl2、10mM EGTA、10mM HEPES、pH7.3〜7.4の細胞内溶液でピペットを満たし、これは1〜2メガオームの抵抗を有した。細胞外溶液および細胞内溶液の容量オスモル濃度は、それぞれ300mmol/kgおよび295mmol/kgであった。記録はすべて、AXOPATCH 200B増幅器およびPCLAMPソフトウェア(Axon Instruments, Burlingame, CA)またはPatchXpress 7000ハードウェアおよび関連したソフトウェア(Axon Instruments, Burlingame, CA)を用いて室温(22〜24℃)で行った。
【０３３５】
パッチクランプ法(Hamill et al., 1981)の全細胞形態(configuration)を用いて、HEK細胞中のhSCN3A電流またはhSCN9A電流を測定した。未補償直列抵抗は典型的には2〜5メガオームであり、85％を超える直列抵抗補償(PatchXpressの場合50％)が通常実現された。結果として、電圧の誤差は無視してよく、補正は加えなかった。20〜50KHzで電流の記録を取得し、5〜10KHzで選別した。
【０３３６】
hSCN3AまたはhSCN9Aを安定にトランスフェクトされたHEK細胞を、ホフマン(Hoffman)コントラスト光学装置で検査し、対照を含む細胞外溶液または化合物を含む細胞外溶液のいずれかを放出している一連の送り管の前に置いた。化合物はすべてジメチルスルホキシドに溶解して10mMの原液を作製し、次いでこれらを細胞外溶液中で希釈して所望の最終濃度を達成した。ジメチルスルホキシドの最終濃度(<0.3％ジメチルスルホキシド)は、hSCN3Aナトリウム電流にもhSCN9Aナトリウム電流にも有意な影響が無いことが判明した。
【０３３７】
不活性化の電位依存性は、陰性保持電位から連続した脱分極性前パルス(長さ8秒、増分10mV)を印加することによって決定した。次いで、電圧を直ちに0mVに下げ、ナトリウム電流の大きさを評価した。0mVで引き出された電流を前パルス電位の関数としてプロットして、不活性化の電圧中間点(V1/2)を推定できるようにした。次いで、実験的に決定したV1/2で細胞の電位を固定した。
【０３３８】
0mVまでの20ミリ秒の電圧ステップ、続いて実験的に決定したV1/2(表B)までの8秒の調整用前パルス(conditioning prepulse)によりチャネルを活性化することによって、hSCN3AナトリウムチャネルまたはhSCN9Aナトリウムチャネルを阻害する能力に関して、化合物を試験した。試験化合物の適用前後の電流振幅の差に基づいて、化合物の効果(阻害率(％))を決定した。比較を容易にするために、以下の式:(試験濃度、uM)×(100-阻害率(％)/阻害率(％))を用いて、単一の電気生理学データ点から「推定IC-50」(EIC-50)値を算出した。20％未満および80％超の阻害値は、計算から除外した。
【０３３９】
場合によっては、PatchXpress 7000ハードウェアおよび関連したソフトウェア(Molecular Devices Corp)を用いて電気生理学的アッセイ法を行った(表B)。アッセイ法用の緩衝液および溶液はすべて、前述した通常の全細胞電位固定法実験で使用したものと同一であった。hSCN3Aを含む細胞またはhSCN9Aを含む細胞を、前述したように50％〜80％のコンフルエンシーになるまで増殖させ、トリプシン処理によって回収した。トリプシン処理した細胞を洗浄し、細胞1×106個/mlの濃度で細胞外緩衝液中に再懸濁した。PatchXpressに搭載された液体処理設備を用いて、細胞を小分けし、試験化合物を適用した。不活性化の電圧中間点の測定は、通常の全細胞記録に関して説明されているようにして行った。次いで、実験的に決定したV1/2に細胞の電位を固定し、0mVまでの20ミリ秒の電圧ステップによって電流を活性化した。
【０３４０】
また、Ionworks Quattro自動電気生理学的プラットホーム(Molecular Devices Corp)を用いて電気生理学的アッセイ法を実施した(表C)。細胞内溶液および細胞外溶液は、前述したものに以下の変更を加えた。100μg/mlのアンホテリシンを細胞内溶液に添加して、膜を穿孔処理し、細胞への電気的接近を可能にした。PatchXpressの場合、hSCN3Aを含む細胞またはhSCN9Aを含む細胞を増殖させ、回収し、細胞を3〜4×106細胞/mlの濃度で細胞外溶液中に再懸濁した。Ionworks Quattroに搭載された液体処理設備を用いて、細胞を小分けし、試験化合物を適用した。次いで、ナトリウムチャネルを完全に不活性化するための電圧ステップ、続いて、遮断されていないナトリウムチャネルのために不活性化からの部分的な回復を可能にする短時間の過分極回復期間、続いて、試験化合物による阻害の規模を評価するための試験用脱分極電圧ステップからなる電圧プロトコールを適用した。化合物添加前スキャンと化合物添加後スキャンの電流振幅の差に基づいて、化合物の効果を判定した。
【０３４１】
2.d.  ハイスループットスクリーニングアッセイ法
マルチウェルプレート中のコンフルエントな細胞を、浸透性放射性イオン(22Na、14C-グアニジウムなど)と共に4〜16時間インキュベートして、放射性トレーサを取り込ませた。以下の組成:138mM NaCl、2mM CaCl2、5.4mM KCl、1mM MgCl2、10mMグルコース、および10mM HEPES、NaOHでpH7.4に調整:の予め温めた緩衝液で洗浄して、過剰な放射性イオンを除去した。任意の必要な化学的活性化因子(例えば、100μMベラトリジン、10〜20μg/ml Lqhサソリ毒など)を含む緩衝液を添加することによって、外向き流束を起こした。様々な濃度の試験化合物または参照用ナトリウムチャネル遮断薬を、外向き流束の開始と同時に添加した。加湿した10％CO2雰囲気中、37℃で、所定の期間、典型的には30〜90分間、外向き流束を発達させた。細胞外溶液を採取し、シンチレーション計数のためにマルチウェルプレートに移すことによって、刺激された外向き流束を測定した。また、残存する細胞内放射能も、アッセイ用プレート中で細胞を溶解させた後、シンチレーション計数によって測定した。外向き流束の阻害は、試験化合物の存在下での外向き流束を未処理の対照細胞における外向き流束と比較することによって判定した。
【０３４２】
本発明のいくつかの化合物の活性を下記の表5で明らかにする。
【０３４３】
（表５）
0005460589.tif 000151
「+++」<2μM;「++」2〜10μM;「+」>10μM
【０３４４】
本発明のいくつかの化合物の活性を下記の表6で明らかにする。
【０３４５】
（表６）
0005460589.tif 000152
0005460589.tif 000153
0005460589.tif 000154
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0005460589.tif 000162
0005460589.tif 000163
0005460589.tif 000164
0005460589.tif 000165
「+++」<2μM;「++」2〜10μM;「+」>10μM
【０３４６】
いくつかの市販の化合物の活性を下記の表6で明らかにする。
【０３４７】
（表６）
0005460589.tif 000166
【０３４８】
特定の態様に関して本発明を開示したが、本発明の他の態様および変形が、本発明の真の精神および範囲から逸脱することなく当業者によって考案され得ることは明らかである。
【０３４９】
本出願において引用する特許、特許出願、および他の刊行物はすべて、その全体が参照により本明細書に組み入れられる。