(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
２−アミノ−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１→６）−２−パルミトイル−Ｄ−ｍｙｏ−イノシトール（１３）、
２−アミノ−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１→６）−２−パルミトイル−Ｄ−ｍｙｏ−イノシトール−１−ホスフェート（１４）、
２−アミノ−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１→６）−１−パルミトイル−Ｄ−ｍｙｏ−イノシトール（９１）、
２−アミノ−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１→３）−２−パルミトイル−Ｄ−ｍｙｏ−イノシトール（９２）、及び
２−アミノ−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１→３）−１−パルミトイル−Ｄ−ｍｙｏ−イノシトール（９３）からなる群から選ばれる化合物、又はその塩もしくは溶媒和物を含む細胞増殖抑制剤。
【請求項２】
前記細胞増殖が癌に関連するものであることを特徴とする請求項１記載の細胞増殖抑制剤。
【請求項３】
癌細胞が、ヒト膵臓癌細胞、ヒト胃癌細胞、ヒト乳癌細胞、ヒト肝臓癌細胞、及びヒト結腸癌細胞からなる群から選ばれることを特徴とする請求項１又は２に記載の細胞増殖抑制剤。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれか１項に記載の細胞増殖抑制剤を含む、癌を治療又は予防するための医薬組成物。
【請求項５】
前記癌が、膵臓癌、結腸癌、肝臓癌、脳癌、肺癌、扁平上皮癌、膀胱癌、胃癌、膵臓癌、前立腺癌、腎臓癌、結腸直腸癌、乳癌、頭部癌、頸部癌、食道癌、婦人科癌、甲状腺癌、リンパ腫、慢性白血病、及び急性白血病からなる群から選ばれることを特徴とする請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項６】
更に、抗腫瘍薬を少なくとも１つ含有することを特徴とする請求項４又は５に記載の医薬組成物。
【請求項７】
２−アミノ−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１→６）−２−パルミトイル−Ｄ−ｍｙｏ−イノシトール（１３）、
２−アミノ−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１→６）−２−パルミトイル−Ｄ−ｍｙｏ−イノシトール−１−ホスフェート（１４）、
２−アミノ−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１→６）−１−パルミトイル−Ｄ−ｍｙｏ−イノシトール（９１）、
２−アミノ−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１→３）−２−パルミトイル−Ｄ−ｍｙｏ−イノシトール（９２）、及び
２−アミノ−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１→３）−１−パルミトイル−Ｄ−ｍｙｏ−イノシトール（９３）
からなる群から選ばれる化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、親油性イノシトールグリカン化合物を合成するための物質及び方法、並びに該化合物を癌及びグルコース代謝障害（糖尿病、肥満、メタボリック症候群等）の治療に使用する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
米国では癌は２番目に多い死亡原因となっている。２０００年には、世界中の様々な原因による５６００万人近くの死亡例のうち１２パーセントが悪性腫瘍に関連していた。２０２０年までに世界の癌罹患率は５０％増加し、１５００万に達する可能性がある。癌の発見及び治療は進歩しているが、ワクチンや他の広く効果的な予防／治療方法は未だ得られていない。
【０００３】
女性では乳癌が最も多く、これに肺癌と結腸・直腸癌が続く。現在は早期診断と積極的治療（外科処置、放射線療法、化学療法、ホルモン療法等の様々な治療のうち１種以上）の組み合わせにより癌に対応している。
【０００４】
男性の場合は前立腺癌が最も多く、５０歳を超える男性における発現率は３０％と推定される。ヒト前立腺癌は骨へと転移する傾向がある。通常、外科処置及び／又は放射線療法に基づいて治療を行うが、これらの方法は効果が無い場合も多い。従って、当分野では幅広いヒト癌を治療するための新たな抗癌剤や治療法が強く求められている。
【０００５】
世界の全年齢層の糖尿病有病率は２０００年には２．８％と推定され、２０３０年には４．４％に達すると予期されている。糖尿病患者の総数は２０００年の１億７１００万人から、２０３０年には３億６６００万人に増加すると予想されている。II型糖尿病の約９０％が過剰体重に起因しているので、II型糖尿病有病率の増加は肥満の急増と密接に関連している。更に、世界で約１億９７００万人が耐糖能障害を有し、その最も一般的な原因は肥満とそれに関連するメタボリック症候群である。この数は２０２５年までに約４億２０００万人に増加すると予想されている。
【０００６】
メタボリック症候群は、心臓病、卒中、及び閉塞性動脈硬化症を誘発し得る多くの心臓病危険因子を内包する中心性肥満である。国民健康調査によると、アメリカ人は５人に１人以上がメタボリック症候群に該当する。メタボリック症候群や糖尿病の根本的原因は主に運動不足と過剰体重であるため、生活様式の改善（健康食、運動増進、体重減少等）によって、メタボリック症候群に関連する合併症の低減又は予防、並びに糖尿病の制御が可能となる。
【０００７】
しかしながら、糖尿病及びメタボリック症候群を患う多くの人にとって生活様式改善は困難であり、従来の治療法に従うことになる。最近の抗糖尿病薬（経口血糖降下薬、インスリン等）では完全には疾患を制御することができず、したがって完全には糖尿病性合併症を予防できない。従って、糖尿病及びメタボリック症候群の新たな治療法が必要とされている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明は、一つには、癌、糖尿病、肥満、及びメタボリック症候群の治療に用いられる新種の化合物に関する。特に本発明では、親油性イノシトールグリカン化合物からなる抗癌剤を提供し、これを単独で又は他の抗癌剤又は癌治療法と組み合わせて使用する。また、本発明は親油性イノシトールグリカン化合物からなる抗糖尿病剤を提供し、これを単独で又は他の抗糖尿病剤又は抗糖尿病療法と組み合わせて使用する。更に、メタボリック症候群の治療に用いられる親油性イノシトールグリカン化合物を提供し、これを単独で又は肥満抑制やメタボリック症候群治療に用いられる他の薬剤又は治療法と組み合わせて使用する。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
上記親油性イノシトールグリカン（ＩＧ）化合物は、式Ｉ：
Ａ−Ｏ１−Ｂ（Ｉ）
［式中、Ａはグルコサミン及びガラクトサミンからなる群から選ばれるヘキソサミンであり；Ｏ１はアルファ１，６結合、アルファ１，３結合、又はアルファ１，２結合であり；Ｂはイノシトール、ｍｙｏ−イノシトール、ｃｈｉｒｏ−イノシトール、ｓｃｙｌｌｏ−イノシトール、ｅｐｉ−イノシトール、ｃｉｓ−イノシトール、ｎｅｏ−イノシトール、ｍｕｃｏ−イノシトール、及びａｌｌｏ−イノシトールからなる群から選ばれる］で表される１以上の化合物から選択できる。Ｂ部分は互いに独立して任意にホスフェート、チオホスフェート、アルキル基（Ｃ１−２２）、又はアシル残基（Ｏ＝Ｃ−Ｃ０−２１）で一置換又は二置換されていてよい。ある実施形態では、本発明の親油性イノシトールグリカン化合物は、１種以上の式ＩＩ：
【化１】
0005537951.tif 000002
［式中、Ｏ１はアルファ１，６結合及びアルファ１，３結合を表し；Ｒ１はホスフェート、アルキル基（Ｃ１−２２）、又はアシル残基（Ｏ＝Ｃ−Ｃ０−２１）であり；Ｒ２はアルキル基（Ｃ１−２２）又はアシル残基（Ｏ＝Ｃ−Ｃ０−２１）である］で表される化合物、並びにその機能性類似体及び異性体を包含する。本発明の治療的及び／又は機能的に活性な化合物として、式Ｉ及び式ＩＩで表されるもの、並びにその異性体、塩、エステル、及び水和物等が含まれる。
【００１０】
本発明のある実施形態では、式（Ｉ）又は式（ＩＩ）で表される親油性イノシトールグリカン化合物（或いはその塩、溶媒和物、又は生理的機能性誘導体）を、他の薬剤又は治療法と併用する。他の態様においては、式（Ｉ）又は式（ＩＩ）で表される親油性イノシトールグリカン化合物（或いはその塩、溶媒和物、又は生理的機能性誘導体）を、１種以上のアルキル−アシル−ホスファチジン酸（ＡＡＰＡ）化合物と併用することができる。アルキル−アシル−ホスファチジン酸（ＡＡＰＡ）は、ＩＧ−１のグリコシルホスファチジルイノシトール（ＧＰＩ）前駆体を、ＧＰＩ特異的ホスホリパーゼＤ（ＧＰＩ−ＰＬＤ）で加水分解することによって得られると考えられる物質である。好ましい実施形態では、ＡＡＰＡ化合物は、式ＩＩＩ：
１−アルキル（Ｃ１−２２）−２−アシル（Ｏ＝Ｃ−Ｃ０−２１）−ｓｎ−グリセロール−ホスフェート（ＩＩＩ）
で表される化合物から選ばれる。ＡＡＰＡ化合物は、その塩、溶媒和物、及び生理的機能性誘導体も包含する。アルキル−アシル−ホスファチジン酸（ＡＡＰＡ）化合物の例としては、ＡＡＰＡ１（１−Ｏ−アルキル（１８：０）−２−Ｏ−アシル−（１８：０）−ｓｎ−グリセロール−ホスフェート）、ＡＡＰＡ２（１−Ｏ−アルキル（１８：０）−２−Ｏ−アシル−（２０：４）−ｓｎ−グリセロール−ホスフェート）、及びＡＡＰＡ３（１−Ｏ−アルキル（１８：０）−２−Ｏ−アシル−（２２：４）−ｓｎ−グリセロール−ホスフェート）が挙げられるが、これらに限定されない。好ましい実施形態では、併用は相乗効果を示す。
【００１１】
本発明の態様では、１種以上の親油性イノシトールグリカン化合物及び／又は１種以上のアルキル−アシル−ホスファチジン酸（ＡＡＰＡ）化合物を含む組成物を患者に投与することを含む。本発明の実施形態では、癌細胞の処置において相乗的な治療効果を示す、１種以上の親油性イノシトールグリカン化合物と１種以上のＡＡＰＡ化合物との組み合わせを投与する方法を含む。「相乗的」とは、各薬剤を単剤療法で用いた場合の治療効果を足した合計よりも、優れた治療効果が得られることを示す。
【００１２】
本発明の他の態様では、式Ｉ、ＩＩ、及びＩＩＩで表される化合物の合成方法を提供する。
【００１３】
他の態様では、本発明は、有効量の親油性イノシトールグリカン化合物（或いはその機能性類似体又は異性体）を細胞に暴露して細胞増殖を抑制する方法を提供する。この細胞増殖は癌に関連するものであってよい。好ましい実施形態では、該細胞は対象の生体内に存在する。他の態様では、癌細胞の異常増殖を遅くする又は改善するために、本発明の化合物を１種以上使用してよい。
【００１４】
本発明の他の態様では、治療有効量の本発明の化合物を、処置を必要とする対象に投与することによって、細胞増殖異常を治療、抑制、及び／又は改善する。この細胞増殖異常は良性腫瘍又は悪性腫瘍であってよい。特に細胞増殖異常は、癌腫（carcinoma）、肉腫（sarcoma）、リンパ腫、又は白血病であってよい。この方法の一実施形態においては、細胞増殖異常は癌であり、癌としては肺癌、骨癌、膵臓癌、皮膚癌、頭部又は頸部の癌、皮膚又は眼内の黒色腫、子宮癌、卵巣癌、直腸癌、肛門部癌、胃癌、結腸癌、乳癌、子宮癌、卵管癌、子宮内膜癌、頸部癌、膣癌、外陰癌、ホジキン病、食道癌、小腸癌、内分泌系癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎癌、軟組織肉腫、尿道癌、陰茎癌、前立腺癌、慢性又は急性の白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱癌、腎臓又は尿管の癌、腎細胞癌、腎盂癌、中枢神経系（ＣＮＳ）の腫瘍、ＣＮＳ原発リンパ腫、脊髄軸腫瘍、脳幹グリオーマ、下垂体アデノーマ、並びにこれら１種以上の組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
【００１５】
また、本発明の方法は、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、食道癌、腎臓癌、膵臓癌、悪性黒色腫、膀胱癌、乳癌、結腸癌、肝臓癌、肺癌、肉腫、胃癌、胆管癌、中皮腫、又は前立腺癌からなる群から選ばれる癌の患者を治療することを包含する。この方法の他の実施形態においては、細胞増殖異常が良性増殖性疾患であり、該疾患としては乾癬、前立腺肥大症、及び再狭窄が挙げられるが、これらに限定されない。本発明の方法及び組成物を用いた治療に適する癌の例としては、前立腺癌、乳癌、膵臓癌、皮膚癌、結腸癌、前立腺癌、及び神経芽細胞腫が挙げられる。
【００１６】
本発明の他の態様によれば、少なくとも１つの式（Ｉ）又は式（ＩＩ）で表される親油性イノシトールグリカン化合物（或いはその塩、溶媒和物、又は生理的機能性誘導体）を細胞に暴露して、細胞増殖を抑制する方法が提供される。ある実施形態では、該細胞増殖は癌に関連する。この細胞は対象（好ましくは哺乳動物）の生体内に存在してよい。癌は例えば膵臓癌、乳癌、結腸癌、皮膚癌、又は前立腺癌であってよい。ある実施形態では、抗増殖特性を有する更なる第２の化合物を、同時又は連続的に細胞に暴露する。抗増殖特性を有する化合物の例としては、抗腫瘍薬、癌化学療法剤、及び抗増殖剤（レスベラトロール、ブチレート等）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００１７】
本発明は、更に式（Ｉ）又は式（ＩＩ）で表される親油性イノシトールグリカン化合物（或いはその塩、溶媒和物、又は生理的機能性誘導体）を含有する治療用組成物を提供する。該組成物は、癌又は血管形成異常疾患を患う対象、或いはこれら疾患の疑いがある対象に投与できるように構成されている。好ましい実施形態では、親油性イノシトールグリカンを医薬組成物として調製する。この組成物は更に第２の抗増殖化合物を含有してよい。
【００１８】
抗癌剤は癌細胞のアポトーシスを誘導する能力を有するのが望ましい。最小限の副作用で正常細胞に作用することなく癌細胞のアポトーシスを誘導する能力は、新規抗癌剤の開発において主要な目標である。本発明の開発過程で行った実験では、親油性イノシトールグリカンは細胞増殖を抑制し、癌細胞（ヒト膵臓癌細胞、ヒト肝臓癌細胞、ヒト胃癌細胞、ヒト結腸癌細胞、ヒト乳癌細胞等）の迅速死を誘導することが示された。一方で親油性イノシトールグリカンは正常細胞には作用しない。
【００１９】
他の実施形態では、本発明は、治療有効量又は予防有効量の式Ｉ又は式ＩＩの化合物を、薬学的に許容される添加剤、担体、又は賦形剤と共に、処置を要する患者に投与して、該患者の癌を治療又は予防する方法を包含する。
【００２０】
他の態様では、本発明は、治療有効量又は予防有効量の式Ｉ又は式ＩＩの化合物（或いはその塩、溶媒和物、又は生理的機能性誘導体）を、少なくとも１つの付加的な治療薬と共に、処置を要する患者に投与して、該患者の癌を治療又は予防する方法を包含する。好ましい実施形態では、治療有効量又は予防有効量の式Ｉ又は式ＩＩの化合物（或いはその塩、溶媒和物、又は生理的機能性誘導体）を、１種以上の式（ＩＩＩ）のＡＡＰＡ化合物（或いはその塩、溶媒和物、又は生理的機能性誘導体）と併用する。この併用により相乗効果が得られる。他の実施形態では、この併用に、更に少なくとも１つの付加的治療薬を組み合わせて用いる。
【００２１】
本発明の方法は、特に、１種以上の親油性イノシトールグリカン化合物と１種以上のＡＡＰＡ化合物との組み合わせを癌患者に投与して、該患者を治療する方法を包含する。ある実施形態においては、投与する量は「有効量」であると考えてよい。当然ながら、「有効量」は、患者に１）親油性イノシトールグリカン化合物と２）ＡＡＰＡ化合物の両方を投与した際に、治療的有用性が得られるような量を意味する。勿論、患者には親油性イノシトールグリカンとＡＡＰＡを共に治療効果が得られると考えられる量だけ投与する。
【００２２】
他の態様では、式（Ｉ）又は式（ＩＩ）で表される親油性イノシトールグリカン化合物（或いはその塩、溶媒和物、又は生理的機能性誘導体）をグルコース代謝障害の治療に用いることができる。グルコース代謝障害としては、肥満、糖尿病、メタボリック症候群、インスリン抵抗症、耐糖能障害、高インスリン血症、Ｘ症候群、高コレステロール血症、高リポタンパク血症、高トリグリセリド血症、粥状動脈硬化症、及び糖尿病性腎症が挙げられるが、これらに限定されない。例えば、親油性イノシトールグリカン化合物はII型糖尿病の治療に有用である。II型糖尿病は、末梢組織のインスリン抵抗、膵臓ベータ細胞からのグルコース刺激によるインスリン分泌の障害、及び肝臓内グルコース新生の増加に関連する疾患である。実施例では、高脂肪食を与えたマウス及びＳＴＺ糖尿病マウスにおける、親油性イノシトールグリカン化合物による脂肪細胞内の脂質生成の増加と血漿グルコース濃度の低下について示されている。更に、グルコース恒常性を制御するために親油性イノシトールグリカン化合物を使用することもできる。実施例に示すとおり、高脂肪食を与えたｏｂ／ｏｂ肥満マウス及びＣ５７Ｂ／６マウスに親油性イノシトールグリカン化合物を与えて２８日間処置を行った結果、１日摂食量、体重、並びにインスリン、トリグリセリド、遊離脂肪酸、及びレプチンの空腹時血漿濃度が大幅に低下した。
【図面の簡単な説明】
【００２３】
【図１】本発明の親油性イノシトールグリカン化合物の一般式を示す図である。
【図２】本発明のアルキル−アシル−ホスファチジン酸化合物の一般式を示す図である。
【図３】図３Ａは、無血清培地で１時間培養したＰａｎｃ−１細胞中でＩＧ−１（２−アミノ−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１→６）−２−パルミトイル−Ｄ−ｍｙｏ−イノシトール）の乳酸産生阻害を示す棒グラフである。図３Ｂは、無血清培地で１時間培養したＰａｎｃ−１細胞（ヒト膵臓癌細胞）中でＩＧ−１がＡＴＰ量に影響しない様子を示す棒グラフである。
【図４Ａ】Ｐａｎｃ−１細胞（ヒト膵臓癌細胞）に対するＩＧ−１、レスベラトロール、及びブチレートの効果の比較、並びに１時間後にＩＧ−１がＰａｎｃ−１細胞の迅速死を誘起した様子を示す棒グラフである。
【図４Ｂ】Ｐａｎｃ−１細胞（ヒト膵臓癌細胞）に対するＩＧ−１、レスベラトロール、及びブチレートの効果の比較、並びに２４時間後にＩＧ−１がＰａｎｃ−１細胞の迅速死を誘導した様子を示す棒グラフである。
【図４Ｃ】Ｐａｎｃ−１細胞（ヒト膵臓癌細胞）に対するＩＧ−１、レスベラトロール、及びブチレートの効果の比較、並びに３日後にＩＧ−１がＰａｎｃ−１細胞の迅速死を誘導した様子を示す棒グラフである。
【図５】ＰＣ３細胞（ヒト前立腺癌細胞）に対するＩＧ−２（２−アミノ−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１→６）−２−パルミトイル−Ｄ−ｍｙｏ−イノシトール−１−ホスフェート）、レスベラトロール、及びブチレートの効果の比較、並びに２４時間後にＩＧ−２がＰＣ３細胞の迅速死を誘導した様子を示す棒グラフである。
【図６】３日間の処置後のヒト膵臓癌細胞（Ｐａｎｃ−１）の死に対するＩＧ−１３（２−アミノ−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１→６）−１−パルミトイル−Ｄ−ｍｙｏ−イノシトール）、ＩＧ−１４（２−アミノ−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１→３）−２−パルミトイル−Ｄ−ｍｙｏ−イノシトール）、ＩＧ−１５（２−アミノ−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１→３）−１−パルミトイル−Ｄ−ｍｙｏ−イノシトール）、レスベラトロール、及びブチレートの効果を比較した棒グラフである。
【図７】エールリッヒ腹水癌細胞担癌ｄｄＹマウスにＩＧ１及びアルキル−アシル−ホスファチジン酸（ＡＡＰＡ２）を７日間毎日投与した後のカプラン・マイヤー生存曲線である。
【図８】ＩＧ−１による１時間以内のヒト臍帯静脈内皮細胞迅速死に対するＡＡＰＡ２の阻害効果を示す図である。
【図９】図９ＡはＩＧ１を用いてインキュベートした３Ｔ３−Ｌ１脂肪細胞中のグリコーゲン合成の活性化を示す図である。図９ＢはＩＧ１を用いてインキュベートした３Ｔ３−Ｌ１脂肪細胞中の脂質生成の活性化を示す図である。
【図１０】ＩＧ−１及びＩＧ−２の濃度に対する、ラットから単離した脂肪細胞中の脂質生成活性の関係を百分率で示した図である。
【図１１】４０μＭのＩＧ−１、ＩＧ−２、ＩＧ−１３、ＩＧ−１４、及びＩＧ１５を用いてインキュベートしたラット脂肪細胞の脂質生成活性化を示す図である。
【図１２】図１２ＡはＩＧ１５を用いてインキュベートした３Ｔ３−Ｌ１脂肪細胞中のグリコーゲン合成の活性化を示す図である。図１２ＢはＩＧ１５を用いてインキュベートした３Ｔ３−Ｌ１脂肪細胞中の脂質生成の活性化を示す図である。
【図１３】高脂肪食を与えたＣ５７Ｂ／６マウスにＩＧ１を静脈内投与した後、血漿グルコース濃度が経時的に低下する様子を示す図である。
【図１４】ストレプトゾトシン（ＳＴＺ）糖尿病マウスにＩＧ１を静脈内投与した後、血漿グルコース濃度が経時的に低下する様子を示す図である。
【図１５】高脂肪食を与えたＣ５７Ｂ／６マウスにＩＧ１を７日間腹腔内投与した後、耐糖能が経時的に改善される様子を示す図である。
【図１６】ＳＴＺ糖尿病マウスにＩＧ１を７日間腹腔内投与した後、空腹時血漿グルコース濃度が経時的に改善される様子を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
本発明の理解をより容易にするために、まず用語を定義する。
【００２５】
本発明において、「癌の疑いがある対象（subject suspected of having cancer）」は、１種以上の癌の兆候（顕著なしこりや腫瘤等）を示す対象、又は癌の検査中（例えば定期検診中）の対象を表す。癌の疑いがある対象は１種以上の危険因子を有する場合がある。通常、癌の疑いがある対象は癌の検査を受けていない。しかしながら、「癌の疑いがある対象」は、予備的診断を受けて、例えばＣＴスキャンで腫瘤を示したが、確認検査（生検及び／又は組織検査等）を受けていない、或いは癌の病期が明らかでない個人を包含する。この語は、更にかつて癌を患った人（例えば寛解期の人）を包含する。「癌の疑いがある対象」は、時には癌と診断されることがあり、また癌ではないと判断される場合もある。
【００２６】
本発明において、「癌と診断された対象（subject diagnosed with a cancer）」は、検査により癌性細胞を有すると判明した対象を表す。癌の診断にはいかなる適切な方法も用いてよく、その例としては生検、Ｘ線、血液検査、及び本発明の診断法が挙げられるが、これらに限定されない。「予備的診断」は、目視検査（例えば、ＣＴスキャンやしこりの有無の確認）及び抗原検査の１つのみによるものである。
【００２７】
本発明において、「対象（subject）」は免疫反応が誘発された生体を包含する。好ましい対象は哺乳動物である。対象の例としては、人間、猿、犬、猫、マウス、ラット、雌牛、馬、豚、山羊、及び羊が挙げられるが、これらに限定されない。
【００２８】
本発明において、「親油性イノシトールグリカン」とは、式Ｉ：Ａ−Ｏ１−Ｂ（Ｉ）で表される化合物、並びにその塩、溶媒和物、機能性類似体、及び生理的機能性誘導体を包含する。式Ｉ中、Ａはグルコサミン及びガラクトサミンからなる群から選ばれるヘキソサミンであり；Ｏ１はアルファ１，６結合、アルファ１，３結合、又はアルファ１，２結合であり；Ｂはイノシトール、ｍｙｏ−イノシトール、ｃｈｉｒｏ−イノシトール、ｓｃｙｌｌｏ−イノシトール、ｅｐｉ−イノシトール、ｃｉｓ−イノシトール、ｎｅｏ−イノシトール、ｍｕｃｏ−イノシトール、及びａｌｌｏ−イノシトールからなる群から選ばれる。Ｂ部分は互いに独立して任意にホスフェート、チオホスフェート、アルキル基（Ｃ１−２２）、又はアシル残基（Ｏ＝Ｃ−Ｃ０−２１）で一置換又は二置換されていてよい。ある実施形態では、本発明の親油性イノシトールグリカン化合物は、１種以上の式ＩＩで表される化合物、並びにその機能性類似体、塩、溶媒和物、及び生理的機能性誘導体を包含する。
【００２９】
【化２】
0005537951.tif 000003
式ＩＩ中、Ｏ１はアルファ１，６結合及びアルファ１，３結合を表し；Ｒ１はホスフェート、アルキル基（Ｃ１−２２）、又はアシル残基（Ｏ＝Ｃ−Ｃ０−２１）であり；Ｒ２はアルキル基（Ｃ１−２２）又はアシル残基（Ｏ＝Ｃ−Ｃ０−２１）である。以下、本発明の親油性イノシトールグリカン化合物の典型例を表１に示す。
【００３０】
【表１】
0005537951.tif 000004
【００３１】
本発明において、「アルキル」は脂肪族炭化水素基を表し、直鎖状であっても分岐鎖状であってもよい。鎖中に約１〜２２個の炭素原子を含む。好ましいアルキル基は鎖中に１〜約１４個の炭素原子を含む。「分岐鎖」は１つ以上の低級アルキル基（メチル、エチル、プロピル等）がアルキル直鎖に結合したものを意味する。「低級アルキル」は１〜約６個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖を意味する。アルキルには１以上の「アルキル置換基」が置換していてよい。アルキル置換基は同じであっても異なっていてもよく、例としてはハロゲン、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、カルバモイル、アシルアミノ、アロイルアミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アラルキルオキシカルボニル、又はヘテロアラルキルオキシカルボニル等が挙げられる。典型的なアルキル基としては、メチル、トリフルオロメチル、シクロプロピルメチル、シクロペンチルメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、１−ブチル、ｎ−ペンチル、３−ペンチル、メトキシエチル、カルボキシメチル、メトキシカルボニルエチル、ベンジルオキシカルボニルメチル、及びピリジルメチルオキシカルボニルメチル等が挙げられる。
【００３２】
本発明において、「アシル」はＨ−ＣＯ−基又はアルキル−ＣＯ−基を表す。好ましいアシル基としては、パルミトイル、低級アルキル、ホルミル、アセチル、プロパノイル、２−メチルプロパノイル、及びブタノイルが挙げられる。
【００３３】
本発明において、「任意に（optionally）」とは、それに続けて述べる事象が生じてもよく、また生じる必要はないということを表し、その記載は当該事象が生じる場合及び生じない場合を共に包含する。
【００３４】
本発明において、「生理的機能性誘導体」とは、本発明の化合物の薬学的に許容される誘導体を表し、例えば、哺乳動物に投与すると（直接的又は間接的に）本発明の化合物又はその活性代謝産物を供給できるエステル又はアミドが挙げられる。このような誘導体は、必要以上に実験を行わなくても、「Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery」、第５版、第１巻「Principles and Practice」の教示を参照すれば当業者には明確である。該文献はこの参照により開示に含まれる。
【００３５】
本発明において、「溶媒和物」は、様々な化学量論の溶媒と溶質（本発明では、式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物、或いはその塩又は生理的機能性誘導体）の複合体を表す。本発明の目的に用いる溶媒は、溶質の生物学的活性を阻害しないと考えられる。適当な溶媒の例としては、水、メタノール、エタノール、及び酢酸が挙げられるが、これらに限定されない。好ましくは薬学的に許容される溶媒を用いる。適当な薬学的に許容される溶媒の例としては、水、エタノール、及び酢酸が挙げられる。最も好ましい溶媒は水である。
【００３６】
式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物は、複数の形態に結晶化できる性質を有してよい。このような性質は結晶多形と呼ばれ、全ての形態の結晶多形が式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、及び式（ＩＶ）の範囲に含まれる。通常、結晶多形は、温度、圧力、又はその両方の変化に応答して惹起され、また様々な結晶化プロセスの結果として生じることもある。結晶多形は当分野で知られる様々な物理的特性（Ｘ線回折像、溶解度、融点等）によって識別できる。
【００３７】
本発明において、「置換（substituted）」は、単一又は複数の命名された置換基による置換を表し、特に明記しない限り多置換であってもよい。
【００３８】
本発明において、「グルコース代謝障害」とは、グルコースの取り込み又は放出、更にはインスリンの発現、産生、分泌、又は使用に関連する疾患を表す。グルコース代謝障害は、肥満、糖尿病、メタボリック症候群、インスリン抵抗症、耐糖能障害、高インスリン血症、Ｘ症候群、高コレステロール血症、高リポタンパク血症、高トリグリセリド血症、粥状動脈硬化症、及び糖尿病性腎症からなる群から選択できるが、これらに限定されない。
【００３９】
「類似体」とは、親化合物に似た構造を持ち、親化合物と同じ化学的性質又は薬理活性を有する化合物を表す。類似体としては、ホモログ（即ち、１個以上の炭素原子が親化合物と異なる類似体）、位置異性体、１個以上の原子を異なるものに変更した化合物（例えば、炭素原子を酸素原子、硫黄原子、又は窒素原子で置換したもの）、並びに１以上の官能基が異なる化合物（例えば、１以上の適当な置換基の有無が親化合物と異なる類似体）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４０】
本発明において、「薬学的に許容される塩」は、標的対象（例えば、哺乳動物、及び／又は生体内若しくは生体外の細胞、組織、若しくは器官）において生理学的に許容される。本発明の化合物の塩（例えば酸又は塩基との反応で得られる）を表す。本発明の化合物の「塩」は、無機又は有機の酸や塩基から調製してよい。酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、フマル酸、マレイン酸、リン酸、グリコール酸、乳酸、サリチル酸、コハク酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酒石酸、酢酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ギ酸、安息香酸、マロン酸、スルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸等が挙げられるが、これらに限定されない。本来それ自体は薬学的に許容されない他の酸（シュウ酸等）も、本発明の化合物又はその薬学的に許容される酸付加塩を得るための中間体として有用な塩の調製のために使用してよい。
【００４１】
塩の例としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、二グルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、フルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩、ウンデカン酸塩等が挙げられるが、これらに限定されない。本発明の化合物の塩を治療に用いる場合、薬学的に許容されるように設計する。しかしながら、薬学的に許容されない酸と塩基の塩を使用してもよく、例えば薬学的に許容される化合物の調製又は精製に用いてよい。
【００４２】
本発明において、「有効量」は、例えば研究者又は臨床医が求める、組織、器官、動物、又は人間の生物学的又は医学的な反応を誘発するような、薬物又は薬剤の量を意味する。例えば、有益又は望ましい結果をもたらすに十分な量を表す。更に、「治療有効量」は、そのような量を投与していない対象と比較して、疾病、障害、又は副作用の治療、治癒、予防、又は改善が向上するような、或いは疾患又は障害の進行速度を低下させるような、量を意味する。また、この語は、正常な生理的機能を増強するのに有効な量も包含する。有効量を１回又は複数回投与することができる。
【００４３】
本発明において、「予防的有効量」は、癌等の病気や疾患、或いは癌の再発や転移を予防するのに十分な、本発明の化合物又は他の活性成分の量を表す。予防的有効量は、初期疾患又は疾患の再発や拡大を予防するのに十分な量を表す場合もある。この語は、好ましくは、予防効果全体を改善するような、或いは他の予防薬や治療薬の予防効果又は相乗効果を強化するような、毒性を示さない量を包含する。
【００４４】
本発明において、「投与」は、薬物、プロドラッグ、又は他の薬剤、或いは治療法（放射線療法等）を、生体内、試験管内、又は生体外で、生理的な系（対象、細胞、組織、器官等）に与える行為を表す。例えば人体に投与する場合は、目（眼内）、口（経口）、皮膚（経皮）、鼻（経鼻）、肺（吸入）、口腔粘膜（口腔内）、耳、注射（静脈内、皮下、腫瘍内、腹腔内等）等の経路から投与してよい。
【００４５】
「併用」は、複数の化学物質又は治療法を、生体内、試験管内、又は生体外で、生理系（対象、細胞、組織、器官等）に投与することを表す。化学物質や治療法を「併用」する際には、各々を同時に投与してもよく、いかなる時間的順序や物理的組み合わせで投与してもよい。各々の効果が相加的又は相乗的に発揮されるように薬剤を選択して投与してよい。
【００４６】
親油性イノシトールグリカンの合成
親油性ＩＧ類：脂肪酸でアシル化されたイノシトール残基を有するグリコシルホスファチジルイノシトール（ＧＰＩ）アンカーが動物から発見されている。このアンカーは、イノシトールがアシル化された遊離ＧＰＩと同様に、アシル化ＩＧ類（ホスフェート残基を持たないイノシトールグリカン）の前駆体として利用できる。ＧＰＩ−ＰＬＣはアシル化イノシトール環を有するＧＰＩ類を開裂できないが、ＧＰＩ−ＰＬＤはそれができる。更に、グリコシルホスファチジルイノシトール特異的ホスホリパーゼＤ（ＧＰＩ−ＰＬＤ）は、遊離ＧＰＩ類を、ＧＰＩ−ＰＬＣ（ホスホリパーゼＣ）によって生成するＩＰＧ類に類似の生物学的活性を有するＩＧへと変換できる。例えば、これらは試験管内でＰＫＡ（プロテインキナーゼＡ）を阻害できる。しかしながら、ＩＧ又はＧＰＩの構造（例えばアシル化イノシトール環の有無等）は、本発明以前には知られていなかった。
【００４７】
【化３】
0005537951.tif 000005
【００４８】
１３のような典型的なアシル化ＩＧ化合物、及びアシル化ＩＰＧ化合物１４を合成し、図面及び実施例に示すような生物学的活性を評価した。
【００４９】
標的化合物１３及び１４の逆合成解析
典型的ＩＧ化合物１３及び１４は、完全に保護された化合物６３及び６８から得られる。糖化学分野では、ベンジルエーテルをアルコールの保護基として用いる。アミンの保護基としてはアジドを用いる。リン酸エステル６８は６３から順次得られる。
【００５０】
スキーム１．化合物１３及び１４の逆合成解析
【化４】
0005537951.tif 000006
【００５１】
パルミチン酸エステル６３の合成については既に報告されているが、本発明は、パルミトイル基を導入するために保護基の操作を含む異なるアプローチを開示する。解析により、ジオール６４のアキシャルヒドロキシ基の選択的パルミトイル化を計画した。ジオール６４も公知の化合物である。化合物６４は、フッ化グリコシル６５ｂとイノシトール残基ドナーである環状炭酸エステル６６から合成した（カップリング反応の収率４０％、ジオール脱保護の収率８７％）。この炭酸エステルは容易に入手できるＤ−キシロース６９から１１工程で調製するが、クロマトグラフ精製は４回で済み、全収率は１６％で、全ての反応をグラム量までスケールアップできた。
【００５２】
スキーム２．イノシトール残基ドナー６６の合成
【化５】
0005537951.tif 000007
【００５３】
既に報告されている公知のジオール６４の合成方法は、多くの欠点を有する。
【００５４】
スキーム３．ジオール６４の最短合成
【化６】
0005537951.tif 000008
【００５５】
例えば、マーティン・ロマス（Martin-Lomas）合成では、第１中間体であるイノシトールとＬ−カンファーの光学活性ケタール（スキームには図示せず）の精製に手間がかかる（ディートリッヒ（Dietrich, H.）、エスピノーサ（Espinosa, J. F.）、キアラ（Chiara, J. L.）、ヒメネス・バルベロ（Jimenez-Barbero, J.）、レオン（Leon, Y.）、バレラ・ニエト（Varela-Nieto, I.）、マト（Mato, J. M.）、カノ（Cano, F. H.）、フォーセス・フォーセス（Foces-Foces, C.）、マルティン・ロマス（Martin-Lomas, M.）、ケミストリー・ア・ヨーロピアン・ジャーナル（Chem. Eur. J.）、１９９９、３２０〜３３６）。報告された他の合成法は更に不利である。目的のイノシトールドナーはいくつかの保護基の操作を必要とする工程を経て調製されるものである（コタズ（Cottaz, S.）、ブリマコブ（Brimacombe, J. S.）、ファーガソン（Ferguson, M. A. J.）、カーボハイドレート・リサーチ（Carbohydr. Res.）、１９９５、２７１、８５〜９１）。
【００５６】
環状炭酸エステル６６及びトリクロロアセチルイミデート６５ａを用いることとした。イノシトールドナー６６を数種のフッ化グリコシルとカップリングしたところ、カップリング生成物（α及びβアノマー）のみが総収率５０〜６０％で得られた。また、６−Ｓ−ベンジル−６−チオ−６−デオキシ置換基を有するトリクロロアセトイミデートドナー６５ｃを蛍光性ＩＰＧ類似体の合成に用いて、カップリング生成物を得た。即ち、我々はトリクロロアセトイミデートドナーと環状炭酸エステルアクセプターのカップリングを拡張し、ドナー６５ａの反応性を確認した。
【００５７】
更に他の方法では、ジエン７２から容易に得られるアクセプター６７を、カップリングドナー６５ａと反応させてジオール６４を調製する。カップリング生成物７３の二重結合をジヒドロキシル化できた。ｃｉｓ−アルケンは不斉ジヒドロキシル化反応の基質として理想的ではないと考えられる。しかし、アルケンにキラル置換基が存在すると、ある程度のジアステレオ選択性が得られると考えた。この方法は反応工程が少ないという利点がある。
【００５８】
スキーム４．ジオール６４の代替調製法
【化７】
0005537951.tif 000009
【００５９】
このように計画したイノシトールグリカン１３及び１４の合成が成功するか否かは、ジオール６４のアキシャルヒドロキシル基の選択的パルミトイル化次第である。
【００６０】
隣接ジオールの選択的モノアシル化方法
モノ−Ｏ−アシル化ジオール７４の調製方法をスキーム５に要約して示す。上記３つの方法とは異なり、非対称ジオールのアキシャルヒドロキシ基のエステル化に方法Ｄ及びＥを用いた。実際に方法Ｄを用いて、パルミトイル化ＧＰＩ−アンカーの合成に用いるアシル化イノシトール構成要素を調製した。この合成では、エカトリアルヒドロキシル基の保護（アルキル化、７５に類似の中間体を生成）、残存アルコールのエステル化、並びに脱保護を行った。方法Ｅでは、アルキル化により７５を調製せず、中間体Ｏ−スタンニレン７６を直接アシル化する。しかしながら、アキシャルヒドロキシル基のエステル化は、少数の例でしか観測されず、イノシトールの場合は起こらなかった。
【００６１】
スキーム５．隣接ジオールの選択的モノアシル化
【化８】
0005537951.tif 000010
【００６２】
方法Ｅは、６員環が縮合したオルトエステル（７７等）の加水分解が高い位置選択性を示すという観測結果に基づくものである。更に、この方法は非環式ジオールの位置選択的モノアシル化に適用できると考えられる。従って、６４のパルミトイル化には環状オルトエステル法を選択したが、当業者はモノ−Ｏ−アシル化ジオールの調製に他の方法を選ぶこともできる。
【００６３】
イノシトールグリカン１３及びイノシトールホスフェートグリカン１４の合成
トリクロロアセトイミデートドナー６５ａと環状炭酸エステル６６のカップリングを行った。カップリング反応でＴＭＳＯＴｆを用いてアクセプターをシリル化できることが知られているため、促進剤としてＴｆＯＨを選択した。また、ＴｆＯＨをより弱いドナー（即ち、より電子吸引性が高い基を有するドナー）と共に用いると、カップリング反応で高いα選択性が得られるという前例があった。
【００６４】
スキーム６．トリクロロアセトイミデートドナー６５ａとアクセプター６６のカップリング
【化９】
0005537951.tif 000011
【００６５】
２：１の適度なα：βアノマー比の二糖７８を計６２％の収率で得た。６５ｃを用いた場合と比べて収率は高かった。しかしながら、フッ化物６５ｂに替えてトリクロロアセトイミデートを用いても、カップリング生成物の収率は向上しなかった。６５ｃを用いた場合はおそらく硫黄原子が副反応を引き起こしたと判断した。興味深いことに、７９のような構造と考えられる化合物が反応混合物から単離された。なお、二糖７８の各アノマーの分離は非常に困難であることが分かった。しかしながら、環状炭酸エステルの加水分解（スキーム７）によって得られる、対応するジオール６４α（以下、本明細書において６４と表す）と６４βは分離しやすい。加水分解はアノマーを分離しなくても行うことができる。貴重な６４のエステル化を試す前に、モデル化合物１７をトリメチルオルトパルミテート８０と反応させた。ジオール１７は、ほぼ定量的な収率で８１と８２の６：１混合物へと変換された（スキーム８の方法Ａ）。環状オルトエステル中間体の加水分解における（＋）−カンファースルホン酸単独での効果（ＭｅＣＮ−ＤＣＭ混合物中）についても詳細に調べた（方法Ｂ）。
【００６６】
スキーム７．環状炭酸エステル７８α及び７８βの加水分解
【化１０】
0005537951.tif 000012
【００６７】
スキーム８．モデルジオール１７のパルミトイル化
【化１１】
0005537951.tif 000013
【００６８】
このような条件下で、パルミチン酸エステルの位置異性体を収率９３％、異性体比は３．６：１で得た。また、副生成物（カンファースルホン酸メチルと判明）から主要な異性体（８１）を分離する際に問題が生じることが分かった。他の触媒としてｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウムを使用したところ（方法Ｃ）、８１と８２が計９４％の収率で得られた。パルミチン酸エステルのアキシャル：エカトリアル比は、８．２：１と最も高かった。
【００６９】
ＰＰＴＳ触媒によるジオール６４のパルミトイル化を試したところ、出発物質の変換は非常に遅かった。（＋）−ＣＳＡによって反応を加速させることができる。他の実験ではカンファースルホン酸のみを触媒として用いた。この反応では、６３と８３の混合物が９２％の収率で得られた。生成物の比は３．６：１で得られた。上述のモデルジオール１７を出発物質として用いた場合と同じ比が得られたことから、グルコサミン残基は位置選択性に影響しなかったと考えられる。様々なアゾール誘導体の酸性塩による加水分解を行って、位置選択性を調べることができる。これは、酸／アゾール複合体がホスホロアミダイトとアルコールの縮合の効率に及ぼす効果の研究に類似している。
【００７０】
スキーム９．ジオール６４のパルミトイル化
【化１２】
0005537951.tif 000014
【００７１】
化合物８１をモデル物質として用いて、ホスホロアミダイト法を用いたＯ，Ｏ−ジベンジル−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノホスホロアミダイトによるホスホリル化反応（及びそれに続く亜リン酸エステルのリン酸エステルへの酸化）を行った。この反応の成否は反応溶媒に強く依存する。オリゴ糖の合成では、亜リン酸エステル形成を促進するために通常はテトラゾールのアセトニトリル溶液を用いる。しかしながら、市販又は自作のテトラゾールアセトニトリル溶液を用いて８１のホスホリル化を行ったところ、アルコールはある程度しか亜リン酸エステルへ変換されなかった。反応混合物から完全にアセトニトリルを除去すると、完全に変換された。市販のテトラゾールＭｅＣＮ溶液には水が残留している。本研究では、テトラゾール溶液調製用のアセトニトリルを活性化Ａｌ２Ｏ３カラムを通して乾燥した。
【００７２】
スキーム１０．モデル８１のリン酸エステル化
【化１３】
0005537951.tif 000015
【００７３】
アルコール６３を同様の条件下で反応させた。予想外に、所望のリン酸エステル６８の収率は良くなかった（６５％）。形成されたリン酸エステルとアジドとの分子内環化が進行した可能性がある。亜リン酸エステル形成後にたまたま反応混合物を２３℃で５時間放置したところ、実際に４５％の収率で環化生成物（ジアステレオマーの１つ）が単離された（６８の収率は２４％）。これは環化速度が非常に遅いことを意味し、６８の収率が低いことの説明となる。活性化された８４がイノシトール環のＯＨ基と反応するのとほぼ同じ速度で、６３のアジド基がホスホロアミデート８４と反応した可能性がある。
【００７４】
スキーム１１．６３のリン酸エステル化の生成物
【化１４】
0005537951.tif 000016
【００７５】
最終的に６３のベンジル基を全体的に除去するのは困難であることが分かった。ベンゼン環の水素化が観測されたり、多量のＮ−メチル化生成物が検出されたりといった失敗（データは図示せず）を何度か繰り返した後、適当な条件を発見した。高い水素圧力（７０バール）下、クロロホルムメタノール中で、Ｐｄ／Ｃ触媒下で化合物６３を１３へと完全に変換した。脱ベンジル化を十分に行うためには溶媒比及び溶媒／基質比と同様に非常に重要であることが分かった。幸運なことに、新たに発見した条件下で化合物６８は完全に脱保護され、純粋な１４を得た。
【００７６】
スキーム１２．イノシトールグリカン１３及び１４の合成の最終工程
【化１５】
0005537951.tif 000017
【００７７】
６３の合成：ジヒドロキシル化法
スキーム４に示す計画に従って、アリルアルコール６７とトリクロロアセトイミデート６５ａのカップリングを検討した。トリクロロアセトイミデート法を用いたアノマー結合形成の選択性を制御する方法としては、（隣接基の関与の他に）少なくとも２つの方法が考えられる。
【００７８】
スキーム１３：６７のグリコシル化
【化１６】
0005537951.tif 000018
【００７９】
通常、Ｅｔ２Ｏ溶媒中でＴＭＳＯＴｆを触媒として用いてカップリング反応を行うと、α−アノマーの選択的形成が観測される。実際にエントリー番号１の結果はこれに一致している。
【００８０】
特にα−トリクロロアセトイミデートには他の立体制御法を用いる。アルコールとの反応は非極性溶媒中でＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ触媒を用いて行い、この反応はＳＮ２的経路で進行し、高いβ選択性を示す。本発明より前には、α−グリコシド結合を選択的に形成する目的でβ−トリクロロアセトイミデートを用いた例は無かった。このような変更を試みた結果をエントリー番号２に示す。この反応条件はβ異性体の形成に適していることが分かった。興味深いことに、生成した７３βの量（モル）は、反応に用いたβ−イミデートの量（２７．７モル％）よりも僅かに多い。α−イミデートの多くは７３βに変換され、このイミデート異性体から過剰のβ生成物が得られたと考えられる。同時に、生成した７３の量は、反応に用いたβ−イミデートの量よりもかなり少ない（１７対７２．３モル％）。更にかなりの量のフッ化物８７が生成した。この反応のメカニズムについては殆ど解っていないが、フッ化物イオン源はＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ中のＨＦ不純物ではないと考えた。これら結果を総合すると、β−６５ａをＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ触媒によるＳＮ２型グリコシル化に用いるのは好ましくないことが分かる。
【００８１】
ＴＭＳＯＴｆに替えてＴｆＯＨを用いた場合の結果をエントリー番号３〜５に示す。この場合は僅かに収率が向上した。低温では７３の収率が低下した（エントリー番号５）ことから、加熱により収率が向上する可能性がある。
【００８２】
グリコシル化の収率を最適化した後、化合物７３のジヒドロキシル化を試みた（スキーム１４）。当初用いた触媒条件下ではジヒドロキシル化は進行しなかった（エントリー番号１〜３）。ＯsＯ４とアミンの複合体（アミン＝ピリジン又は（ＤＨＱ）２ＰＨＡＬ）をアルケン７３に添加すると反応が容易に進行することが分かった。しかしながら、形成されたオスミウム酸エステルの加水分解は、不斉ジヒドロキシル化に通常用いられる条件下（Ｋ２ＣＯ３、ｔＢｕＯＨ／Ｈ２Ｏ）では非常に遅かった。出発物質のｔＢｕＯＨへの溶解度が限られているため反応性が低くなったと考えられる。約３０ｍｇのスケールで反応を試みた際に（エントリー番号２）、このことが明らかとなった。他の実験では反応混合物に共溶媒としてＴＨＦを加えた（エントリー番号３）。効果は同様であった。形成されたオスミウム酸エステルを加水分解する際の良好な条件を得るために、１当量のＯsＯ４及び小過剰のアミン配位子を用いてジヒドロキシル化反応を化学量論的に検討した。ＮａＨＳＯ３／Ｐｙ／Ｈ２Ｏ混合物は、親油性ジオールのオスミウム酸エステル（ピリジンと複合体を形成）の加水分解に有効である。実際は、（ＤＨＱ）２ＰＨＡＬ及びピリジンと複合体を形成したオスミウム酸エステルの加水分解には有効であったが、ジオールジアステレオマーの収率は変動が大きかった（エントリー番号４及び５）。アジドが部分的に還元されたと考えられる。亜硫酸水素ナトリウム自体は非常に有効であった（エントリー番号６）。より強い塩基性条件（ＬｉＯＨ／ＭｅＯＨ／ＴＨＦ、ｍｙｏ−イノシトールに添加）で加水分解を行うと、反応は非常に速かったものの、ジオールの収率はあまり良くなかった（エントリー番号７）。立体障害のあるアルケンの触媒的ジヒドロキシル化を加速する目的では、キヌクリジン（（ＤＨＱ）２ＰＨＡＬの親化合物）よりもＤＡＢＣＯが好ましい場合がある。エントリー番号８は、塩基による加水分解においてＤＡＢＣＯを添加すると反応が加速したことを示す。
【００８３】
スキーム１４．アルケン７３のジヒドロキシル化
【化１７】
0005537951.tif 000019
【００８４】
細部をもう一点検討した。反応混合物のｐＨ低下に比例してジヒドロキシル化が遅くなると予想されたため、実験番号３では過剰量のＫ２ＣＯ３を使用した。対して実験番号９ではＫ２ＣＯ３を３当量のみ使用した。この条件下でのジヒドロキシル化が最も有効であった。炭酸カリウムを３当量のみ添加した場合に反応結果が変化するか否かを確認するために、事例番号３に似た条件での対照実験を行った。約２０時間後、約６０％の変換が観測された。この時点で１当量のＮａＯＨを加えた。ＴＬＣにより更なる反応の進行が観測されたが、アミン、四酸化オスミウム、及びＮａＯＨを追加しても出発物質が完全に変換されることはなかった。従って、この触媒的ジヒドロキシル化には、適切な溶媒の組み合わせと反応溶媒のイオン強度が重要であると考えられる。
【００８５】
生成したジオールを互いに分離するのは困難であった。従って、純粋な６４のエステル化と同じ条件下で、６４と８８の混合物をパルミトイル化した。４種のパルミチン酸エステルの分離には非常に手間がかかることが分かった。ある程度純粋な６３（カンファースルホン酸メチルエステルが混入している場合がある）と８９を１本のフラッシュクロマトグラフィーカラムで分離することができたが、２種の少量異性体８３及び９０の分離には更なる精製が必要であった。６３と８３をそれぞれ別に合成したため、生成物中のこれら化合物は容易に同定できた。化合物８９及び９０は、１Ｈ−ＮＭＲスペクトル中の特徴的なイノシトール環水素原子の信号に基づいて互いに区別した。化合物８９では、エカトリアル水素原子Ｈ−２（スキーム１５に太字で示す）と同じ炭素に結合したヒドロキシル基がエステル化されている。その結果、Ｈ−２の信号は高磁場（δ＝５．７２）側にシフトする。対称的に、９０ではＨ−２の信号は４．２４ｐｐｍに見られる。
【００８６】
スキーム１５．単一化合物からの４−パルミトイル化ＩＧ前駆体の合成
【化１８】
0005537951.tif 000020
【００８７】
スキーム１６．イノシトールグリカン１３の異性体の合成
【化１９】
0005537951.tif 000021
【００８８】
全てのパルミチン酸エステルを分離したことで、７３のジヒドロキシル化のジアステレオ選択性をはっきりと決定することが可能となった。８９及び９０に対する６３及び８３の比率は１に非常に近かった。７３のキラル中心がジアステレオ選択性を誘導することはなかった。
【００８９】
６３と同じ条件下でパルミチン酸エステル８３、８９、及び９０を脱ベンジル化することに成功し、化合物６３の異性体を得た（スキーム１６）。
【００９０】
典型的親油性イノシトールグリカン化合物の合成を達成した。パルミチン酸エステル残基の存在によって、６３及び６８の脱ベンジル化には高圧や適当な溶媒及び基質濃度といった特別な条件が必要とされた。
【００９１】
環状オルトエステル（スキーム５の７７等）の位置選択的開裂にＰＰＴＳは用いなかった。１７を出発物質として用いた場合にはＰＰＴＳ触媒により最も高い選択性が得られたが、この触媒は二糖６４の反応には効果的ではなかった。
【００９２】
ＩＧ前駆体６３を得るための新規経路を開発した。２つの重要工程であるグリコシル化及びジヒドロキシル化を最適化した。ここで、所望のジオール６４を得るのに適したジヒドロキシル化は本質的にはジアステレオ選択的ではないが、共通前駆体７２からの６４の収率は上述した目的物質志向の合成と比較してやや高い（２３％対１７％）。とはいえジアステレオ選択性の改善の余地はある。例えば、他のキラルアミン（特にＤＨＱ−ＩＮＤ又はＤＨＱＤ−ＩＮＤ）を用いてジヒドロキシル化するのが望ましい。ｃｉｓ−アルケンにこのようなアミンを用いると、他の配位子と比較して最も高いｅｅが得られることが分かっている。ＤＡＢＣＯ自体は７３のジヒドロキシル化に非常に有効であった。このアミンによりある程度のエナンチオ選択性が得られた（約２５％）。
【００９３】
スキーム１７．ジオール６４調製の代替法の開発
【化２０】
0005537951.tif 000022
【００９４】
スキーム１８．脱ヒドロキシル化用に選択したキラル配位子
【化２１】
0005537951.tif 000023
【００９５】
ｃｈｉｒｏ−イノシトールを含むイノシトールグリカンの前駆体として、アルケン７３を使用できる。本発明で開示する化学技術は、単一又は複数のマンノースで置換されたグルコサミンを含むパルミトイル化オリゴ糖の合成に使用できる。例えば、開示の方法を用いてβ−（１→４６結合）グリコシド結合構造を有するパルミトイル化二糖（即ち１３のβ異性体等）を合成できる。
【００９６】
医薬組成物
本発明の式（Ｉ）及び式（ＩＩ）の親油性イノシトールグリカン化合物（並びにその塩、溶媒和物、及び生理的機能性誘導体）は、実質的に如何なる方法でも投与でき、また同時又は連続的に投与できる。他の実施形態では、親油性イノシトールグリカン化合物を、経皮貼布剤を用いて経皮投与できる。
【００９７】
式（Ｉ）及び式（ＩＩ）の親油性イノシトールグリカン化合物（並びにその塩、溶媒和物、及び生理的機能性誘導体）は、癌に関連する細胞増殖を治療又は予防する、或いはその進行を遅くする目的で、治療的に投与できる。また、癌に関連する細胞増殖から保護する、或いは他の疾患に関連する細胞増殖の発現を避ける又は未然に防ぐ目的で、予防的に投与できる。例えば、癌と診断された患者又は癌発症の危険性がある患者における癌の進行を抑制又は停止するために、親油性イノシトールグリカン組成物を予防的に投与することができる。
【００９８】
式（Ｉ）及び式（ＩＩ）の親油性イノシトールグリカン化合物（並びにその塩、溶媒和物、及び生理的機能性誘導体）は、様々な経路又は方法により対象に投与できる。適当な投与方法としては、経口吸入投与、経鼻吸入投与、経皮投与、経口投与、直腸投与、経粘膜投与、腸内投与、並びに非経口投与（筋内注射、皮下注射、静脈内注射等）が挙げられるが、これらに限定されない。式（Ｉ）及び式（ＩＩ）の親油性イノシトールグリカン化合物（並びにその塩、溶媒和物、及び生理的機能性誘導体）は、同じ又は異なる方法で投与できる。例えば、親油性イノシトールグリカン化合物と薬学的に許容される塩又は水和物を経口投与することができる。また、経皮貼布やエアロゾル製剤を用いて経鼻吸入によって投与することができ、ナノカプセル又はマイクロカプセル製剤として投与することもできる。親油性イノシトールグリカン化合物をクモ膜下投与又は脳室内投与することもできる。
【００９９】
式（Ｉ）又は式（ＩＩ）で表される親油性イノシトールグリカン化合物（或いはその塩、溶媒和物、又は生理的機能性誘導体）を様々に組み合わせて投与できる。例えば、ＩＧ１とその類似体の組み合わせ、ＩＧ２とその類似体の組み合わせ、ＩＧ１とＩＧ２の組み合わせ、それらの様々な類似体の組み合わせを投与してよい。加えて、この化合物を他の治療薬と組み合わせて投与することもできる。勿論、本発明の組成物と併用可能な治療薬は、治療する症状に応じて選択される。例えば、本発明の化合物を、癌や関連する他の症状や副作用に用いられる他の薬剤との混合物の形態で投与することができる。
【０１００】
式（Ｉ）及び式（ＩＩ）の親油性イノシトールグリカン化合物（並びにその塩、溶媒和物、及び生理的機能性誘導体）は、各化合物単独で製剤することができ、同種の化合物（例えば２種の異なる類似体又は異性体）の混合物として製剤することもできる。また、異なる親油性イノシトールグリカン化合物（例えばＩＧ１、ＩＧ２、ＩＧ１３、ＩＧ１４、及びＩＧ１５のうち１種以上）の混合物として製剤することもできる。通常、このような組成物は、薬学的に許容される塩又は水和物として調製した親油性イノシトールグリカン化合物を含有する。
【０１０１】
本発明で用いる医薬組成物は、式（Ｉ）又は式（ＩＩ）で表される親油性イノシトールグリカン化合物（或いはその塩、溶媒和物、又は生理的機能性誘導体）の効果を更に促進する生理学的に許容される担体、添加剤、希釈剤、又は賦形剤のうち１以上を用いて、従来法により調製できる。製剤の形態は投与経路に応じて選択する。
【０１０２】
このような製剤は、埋め込み（implantation）又は皮膚下送達（皮下、筋内等）、筋内注射、又は経皮投与できる。例えば、式（Ｉ）又は式（ＩＩ）で表される親油性イノシトールグリカン化合物（或いはその塩、溶媒和物、又は生理的機能性誘導体）を、適当なポリマー材料又は疎水性材料（使用可能な油中の乳剤等）或いはイオン交換樹脂と共に製剤化してよい。
【０１０３】
化合物の経皮投与に適した製剤については、米国特許第５，７２５，８７６号、同第５，７１６，６３５号、同第５，６３３，００８号、同第５，６０３，９４７号、同第５，４１１，７３９号、同第５，３６４，６３０号、同第５，２３０，８９６号、同第５，００４，６１０号、同第４，９４３，４３５号、同第４，９０８，２１３号、及び同第４，８３９，１７４号に記載されており、これら特許はこの参照により開示に含まれる。薬学的に許容される塩又は水和物は、親油性イノシトールグリカン化合物として容易に吸収され、細胞膜及び血液脳関門を通過する。このような製剤はいずれも通常の方法により経皮投与に適した形態とすることができる。
【０１０４】
注射する場合は、式（Ｉ）又は式（ＩＩ）で表される親油性イノシトールグリカン化合物（或いはその塩、溶媒和物、又は生理的機能性誘導体）を、生理学的に適切な水溶液の形態（ハンクス液、リンゲル液、又は生理食塩水緩衝液等）で用いてよい。経粘膜投与する場合は、透過すべき障壁に適した浸透剤を製剤に用いる。このような浸透剤は当該分野で広く公知である。
【０１０５】
経口投与する場合は、式（Ｉ）又は式（ＩＩ）で表される親油性イノシトールグリカン化合物（或いはその塩、溶媒和物、又は生理的機能性誘導体）を、当該分野で広く知られている薬学的に許容される担体と組み合わせて製剤してよい。このような担体を用いることで、本発明の化合物を患者の経口摂取に適した錠剤、丸薬、ガム、糖衣錠、カプセル、液体、ゲル、シロップ、スラリー、懸濁液等の製剤に使用できる。或いは、化合物をキャンディー、クッキー、又は他の食品の形態に製剤化することもできる。経口用薬剤は、本発明の化合物を固体賦形剤と混合し、得られた混合物を任意にすり潰し、必要に応じて他の適当な助剤を加え、粒状混合物を錠剤や糖衣錠核部に加工して調製できる。適当な賦形剤としては、増量剤（乳糖、スクロース、マンニトール、ソルビトールのような糖類等）、セルロース類（トウモロコシデンプン、小麦デンプン、米デンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム等）、及びポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）が挙げられるが、これらに限定されない。必要に応じて、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、アルギン酸、これらの塩（アルギン酸ナトリウム等）のような崩壊剤を加えてもよい。
【０１０６】
濃縮糖溶液を使用してよく、該溶液は任意にアラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル、ポリエチレングリコール、又は二酸化チタン、ラッカー溶液、及び適当な有機溶媒又は混合溶媒を含有してよい。活性化合物を識別するため、又は異なる組み合わせの活性化合物服用物を特徴付けるために、錠剤や被覆物に染料又は顔料を加えてもよい。
【０１０７】
経口使用可能な医薬組成物として、ゼラチンからなる押し込み型カプセルや、ゼラチン及び可塑剤（グリセロール、ソルビトール等）からなるソフト封入カプセルが挙げられる。押し込み型カプセルは本発明の化合物を含む混合物を含有してよく、更に充てん剤（乳糖等）、結合剤（デンプン等）、滑沢剤（タルク、ステアリン酸マグネシウム等）、又は安定化剤を含有してよい。ソフトカプセル内では、本発明の化合物が適当な液体（脂肪油、液体パラフィン、液体ポリエチレングリコール類等）中に溶解又は懸濁していてよい。ソフトカプセル製剤には安定化剤を加えてもよい。経口投与用製剤はいずれも投与に適した用量で製剤するべきである。
【０１０８】
口腔投与する場合は、公知の方法で調製した経口スプレー、錠剤、ガム、又はトローチ剤の形態の組成物を使用できる。治療用化合物（或いは薬学的に許容される塩又は水和物）の経口投与又は口腔投与に適したキャンディー型の製剤については米国特許第６，０８３，９６２号に記載されており、該文献はこの参照により開示に含まれる。治療用化合物の経口投与又は口腔投与に適した他の製剤については、米国特許第５，９３９，１００号、同第５，７９９，６３３号、同第５，６６２，９２０号、同第５，６０３，９４７号、同第５，５４９，９０６号、同第Ｄ３５８，６８３号、同第５，３２６，５６３号、同第５，２９３，８８３号、同第５，１４７，６５４号、同第５，０３５，２５２号、同第４，９６７，７７３号、同第４，９０７，６０６号、同第４，８４８，３７６号、及び同第４，７７６，３５３号に記載されており、これらはこの参照により開示に含まれる。これら製剤はいずれも通常の方法により親油性イノシトールグリカン化合物（或いは薬学的に許容される塩又は水和物）の投与に適した形態とすることができる。
【０１０９】
吸入又は注入（inhalation又はinsufflation）用の組成物としては、薬学的に許容される水性溶媒、有機溶媒、又はそれらの混合物を用いた溶液及び懸濁液、並びに粉末が挙げられる。組成物を呼吸器経路（経口又は経鼻）で投与し、局所的又は全身的に作用させるのが好ましい。吸入により経口又は経鼻投与する場合は、本発明の化合物をエアロゾルスプレーの形態で簡便に送達する。エアロゾルスプレーは、加圧パック又は噴霧器を用いて適当な噴射剤（二酸化炭素や他のガス等）と共に使用してよい。加圧エアロゾルの場合、一回服用量測定バルブを用いて用量単位を制御できる。本発明の化合物と適当な粉末基材（乳糖、デンプン等）の混合粉末を含有する、ゼラチン等からなるカプセルやカートリッジを調製し、吸入器（inhaler又はinsufflator）に用いてもよい。経鼻吸入に適した製剤は当該分野で広く知られている。例えば、式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の親油性イノシトールグリカン化合物（或いはその塩、溶媒和物、又は生理的機能性誘導体）、水溶性希釈剤（有機酸等）、及び増粘剤（天然ポリマー、合成ポリマー、乳剤の油相を有する油状物質等）を含有する経鼻エアロゾルスプレーを使用してよい。気化器を用いて、本発明の式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の親油性イノシトールグリカン化合物（或いはその塩、溶媒和物、又は生理的機能性誘導体）を大量に含む蒸気を送達して投与してもよい。この気化器は電池で駆動でき、細胞（肺細胞等）の増殖を抑制する効果を示す親油性イノシトールグリカン化合物を一定量だけ送達できるように設計できる。薬学的に許容される無菌溶媒中の本発明の化合物を、不活性ガスを用いて噴霧してもよい。霧状になった溶液を噴霧器から直接吸ってよく、また噴霧器をフェイスマスク、テント、又は間欠的陽圧呼吸器に取り付けてもよい。
【０１１０】
注射により投与する場合は、本発明の化合物を界面活性剤（又は湿潤剤若しくは界面活性剤）と共に製剤化してよく、或いは乳剤（油中水型乳剤又は水中油型乳剤）の形態で使用してもよい。適当な界面活性剤としては、ポリオキシエチレンソルビタン類（Ｔｗｅｅｎ（商標）２０、４０、６０、８０、８５等）や他のソルビタン類（Ｓｐａｎ２０、４０、６０、８０、８５等）のような非イオン性界面活性剤が挙げられるが、これらに限定されない。界面活性剤を用いた組成物は、０．０５〜５％、好ましくは０．１〜２．５％の界面活性剤を含有してよい。勿論、必要に応じてマンニトールや他の薬学的に許容される賦形剤といった他の成分を添加してもよい。
【０１１１】
市販の脂肪乳剤を用いて適切な乳剤を調製することができる。市販の脂肪乳剤としては、イントラリピド（Intralipid）、リポシン（Liposyn）、インフォニュトロール（Infonutrol）、リポファンジン（Lipofundin）、リピフィサン（Lipiphysan）等がある。活性成分を予混合乳剤組成物に溶解してよく、油（大豆油、紅花油、綿実油、胡麻油、トウモロコシ油、扁桃油等）に溶解してもよく、或いは水及びリン脂質（卵リン脂質、大豆リン脂質、大豆レシチン等）を混合して調製した乳剤に溶解してもよい。勿論、乳剤の粘張力を調整するために、グリセロールやグルコース等の他の成分を添加してもよい。通常、適当な乳剤は２０％以下、例えば５〜２０％の油を含む。脂肪乳剤は０．１〜１．０μｍ（特に０．１〜０．５μｍ）の脂肪滴を含有するのが好ましく、５．５〜８．０のｐＨを有するのが好ましい。
【０１１２】
式（Ｉ）及び式（ＩＩ）の親油性イノシトールグリカン化合物（並びにその塩、溶媒和物、及び生理的機能性誘導体）は、大量投与注射、持続注入等の非経口注射投与用の製剤に用いてもよい。注射用の製剤は、例えばアンプルや複数回投与用容器中に単位用量に分け、任意に保存料を加えたものであってよい。このような組成物は油性又は水性の賦形剤を用いた懸濁液、溶液、又は乳剤であってよく、また懸濁剤、安定化剤、分散剤等の製剤材料を含有してよい。
【０１１３】
非経口投与用の医薬組成物においては、本発明の化合物を水溶性の形態で使用し、これを水溶液に用いてよい。また、本発明の化合物の油性注射懸濁液を調製してもよい。適当な親油性の溶媒又は賦形剤としては、脂肪油（胡麻油等）、合成脂肪酸エステル（オレイン酸エチル、トリグリセリド類等）、リポソーム等が挙げられる。水性注射懸濁液は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、デキストランといった、懸濁液の粘度を増加させる物質を含有してよい。また、懸濁液は適当な安定化剤又は本発明の化合物の溶解性を増加させ高濃度溶液の調製を可能とする薬剤を任意に含有してよい。
【０１１４】
必要に応じて、経口投与用の用量単位製剤をマイクロカプセル化してよい。例えば粒子材料をポリマーやワックス等で被覆又は包埋することによって、放出を延長又は持続する製剤を調製することができる。
【０１１５】
或いは、使用前の式（Ｉ）又は式（ＩＩ）で表される親油性イノシトールグリカン化合物（或いはその塩、溶媒和物、又は生理的機能性誘導体）を粉末の状態とし、適当な賦形剤（発熱物質を含まない滅菌水等）と共に製剤化してもよい。
【０１１６】
式（Ｉ）及び式（ＩＩ）の親油性イノシトールグリカン化合物（並びにその塩、溶媒和物、及び生理的機能性誘導体）は、坐剤や停留かん腸剤等の直腸投与用組成物として製剤してもよい。このような組成物は、例えばココアバター、他のグリセリド類等の従来の坐剤基材を含有する。
【０１１７】
医薬組成物は適当な固体相又はゲル相の担体又は賦形剤を含有してもよい。このような担体又は賦形剤の例としては、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、種々の糖類、デンプン類、セルロース誘導体、ゼラチン、ポリマー（ポリエチレングリコール等）等が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１８】
有効用量
本発明で好適に用いられる医薬組成物は、式（Ｉ）又は式（ＩＩ）で表される親油性イノシトールグリカン化合物（或いはその塩、溶媒和物、又は生理的機能性誘導体）を、有効量、即ち目的（例えば細胞増殖又は癌の治療、予防、又は抑制）を達成するに十分な量だけ含有する。本発明の化合物の治療有効量は多くの要因に依存すると考えられ、このような要因としては、動物の年齢及び体重、治療を要する正確な症状及び重篤性、製剤の特性、投与経路等が挙げられる。最終的には治療有効量は担当の医師又は獣医が判断すると考えられる。当業者は有効量を決定できる。式（Ｉ）で表される化合物の腫瘍成長（結腸癌、乳癌等）治療用の１日有効量は、対象（哺乳動物）の体重１ｋｇあたり通常は０．１〜１００ｍｇであり、より一般的には１〜１０ｍｇであると考えられる。即ち、対象が７０ｋｇの成体哺乳動物の場合、実際の１日用量は通常７０〜７００ｍｇであると考えられる。１日総投与量を１回で投与してよいが、より一般的には同じ量を複数回（２回、３回、４回、５回、又は６回）に分けて投与してもよい。塩、溶媒和物、又は生理的機能性誘導体の有効量は、式（Ｉ）の化合物自体の有効量との割合で決定できる。上述した他の症状を治療する場合も、適切な用量は類似していると予想される。
【０１１９】
本発明の化合物（並びにその塩、溶媒和物、及び生理的機能性誘導体）は、それぞれ単独で使用してもよく、或いは上記症状用の他の治療薬と組み合わせて使用してもよい。特に抗癌治療では、外科的治療や放射線治療のほか、化学療法、ホルモン剤、抗体等との併用が考えられる。即ち、本発明による併用療法は、少なくとも１種の式（Ｉ）で表される化合物（或いはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、生理的機能性誘導体）の投与と、少なくとも１種の他の癌治療法の使用を含む。好ましくは、本発明の併用療法では、少なくとも１種の式（Ｉ）で表される化合物（或いはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、生理的機能性誘導体）と、少なくとも１種の薬学的に活性な薬剤（好ましくは抗腫瘍薬）とを投与する。１種以上の式（Ｉ）の化合物と１種以上の他の薬学的に活性な薬剤とを、一緒に又は別々に投与してよい。別々に投与する場合は、同時に投与してよく、またいかなる順序で連続的に投与してもよい。式（Ｉ）の化合物と他の薬学的に活性な薬剤の量、及びその投与時期は、所望の併用治療効果が得られるように選択すればよい。
【０１２０】
ある実施形態では、式（Ｉ）又は式（ＩＩ）で表される親油性イノシトールグリカン化合物（或いはその塩、溶媒和物、又は生理的機能性誘導体）を、１種以上の式（ＩＩＩ）で表されるアルキル−アシル−ホスファチジン酸（ＡＡＰＡ）化合物と併用することができる。アルキル−アシル−ホスファチジン酸（ＡＡＰＡ）化合物の例としては、ＡＡＰＡ１（１−Ｏ−アルキル（１８：０）−２−Ｏ−アシル−（１８：０）−ｓｎ−グリセロール−ホスフェート）、ＡＡＰＡ２（１−Ｏ−アルキル（１８：０）−２−Ｏ−アシル−（２０：４）−ｓｎ−グリセロール−ホスフェート）、及びＡＡＰＡ３（１−Ｏ−アルキル（１８：０）−２−Ｏ−アシル−（２２：４）−ｓｎ−グリセロール−ホスフェート）が挙げられるが、これらに限定されない。好ましい実施形態では、この併用によって相乗効果が得られる。本発明は、１種以上の親油性イノシトールグリカン化合物及び／又は１種以上のアルキル−アシル−ホスファチジン酸（ＡＡＰＡ）化合物からなる組成物の患者への投与を包含する。
【０１２１】
式（Ｉ）及び／又は（ＩＩ）で表される化合物（或いはその塩、溶媒和物、又は生理的機能性誘導体）を、少なくとも１種の更なる癌治療法と組み合わせて、付随的に又は連続的に使用してもよい。治療上適当であれば、いかなる抗癌治療との組み合わせも利用できる。ある実施形態では、式（Ｉ）の化合物（或いはその塩、溶媒和物、又は生理的機能性誘導体）を、少なくとも１種のＡＡＰＡ化合物及び少なくとも１種の付加的癌治療法の両方と併用することができる。ある実施形態では、この他の抗癌治療が、少なくとも１種の抗腫瘍薬を投与する少なくとも１種の付加的化学療法を含む。式（Ｉ）の化合物（或いはその塩、溶媒和物、又は生理的機能性誘導体）と他の抗腫瘍薬を併用する場合、（１）両方の化合物を含有する単一の医薬組成物、又は（２）それぞれ一方の化合物を含有する分離した医薬組成物の形態で、付随的に投与してよい。また、まず一方の抗腫瘍薬を投与し続いて他方を投与するという手法、又はその逆の手法で、この組み合わせを別々に連続して投与してもよい。このような連続的投与の時間的間隔は長くても短くてもよい。
【０１２２】
抗腫瘍薬は細胞周期特異的に抗腫瘍作用をもたらす場合がある。即ち、ある抗腫瘍薬は周期特異的であり細胞周期における特別な周期に作用する。或いは、抗腫瘍薬はＤＮＡに結合して非細胞周期特異的に作用する場合がある。即ち、ある抗腫瘍薬は非細胞周期特異的であり、他のメカニズムで作用する。
【０１２３】
式Ｉの化合物（或いはその塩、溶媒和物、又は生理的機能性誘導体）との併用に適した抗腫瘍薬として以下のものが挙げられるが、それらに限定されない。
【０１２４】
（１）細胞周期特異的抗腫瘍薬
パクリタキセル、その類似体ドセタキセル等のジテルペノイド類；ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン等のビンカアルカロイド類；エトポシド、テニポシド等のエピポドフィロトキシン類；５−フルオロウラシル、フルオロデオキシウリジン等のフルオロピリミジン類；アロプリノール、フルダラビン、メトトレキサート、クラドラビン、シタラビン、メルカプトプリン、チオグアニン等の代謝拮抗物質；及び９−アミノカンプトセシン、イリノテカン、ＣＰＴ−１１、７−（４−メチルピペラジノメチレン）−１０，１１−エチレンジオキシ−２０−カンプトセシンの種々の光学形態等のカンプトセシン類が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２５】
（２）細胞毒性化学療法剤
メルファラン、クロラムブシル、シクロホスファミド、メクロレタミン、ヘキサメチルメラミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ダカルバジン等のアルキル化剤；ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン−Ｃ、ダクチノマイシン、ミトラマイシン等の抗腫瘍抗生物質；及びシスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン等の白金配位錯体が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２６】
（３）他の化学療法剤
タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、ヨードキシフェン等の抗エストロゲン剤；酢酸メゲストロール等のプロゲストロゲン剤；アナストロゾール、レトラゾール、ボラゾール、エキセメスタン等のアロマターゼ阻害剤；フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、酢酸シプロテロン等の抗アンドロゲン剤；酢酸ゴセレリン、ロイプロリド等のＬＨＲＨ作動剤及び拮抗剤；フィナステライド等のテストステロン−５−アルファ−ジヒドロリダクターゼ阻害剤；マリマスタット等のメタロプロテイナーゼ阻害剤；抗プロゲストゲン剤；ウロキナーゼプラスミノーゲン活性化因子受容体機能阻害剤；セレコキシブ等の２型シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ−２）阻害剤；本明細書に記載のもの以外のＶＥＧＦＲ阻害剤、ＴＩＥ−２阻害剤等の他の血管形成阻害剤；肝細胞成長因子機能阻害剤等の成長因子機能阻害剤；ｅｒｂ−Ｂ２、ｅｒｂ−Ｂ４、上皮細胞成長因子受容体（ＥＧＦｒ）、血小板由来成長因子受容体（ＰＤＧＦｒ）、本発明に記載のもの以外の血管内皮成長因子受容体（ＶＥＧＦＲ）、ＴＩＥ−２；及びサイクリン依存性阻害剤（ＣＤＫ２阻害剤、ＣＤＫ４阻害剤等）等の他のチロシンキナーゼ阻害剤が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２７】
本発明の化合物は、特にある種の癌治療にも利用できる。更に、本発明の化合物を用いることで、現在の癌の化学療法や放射線療法と付加的又は相乗的な効果を得ることができ、且つ／或いは化学療法や放射線療法の効果を回復させることができる。
【０１２８】
式（Ｉ）及び／又は式（ＩＩ）で表される親油性イノシトールグリカン化合物（並びにその塩、溶媒和物、及び生理的機能性誘導体）は、要求される治療的又は予防的効果が得られる限りいかなる方法で投与してもよい。本発明の化合物の治療的又は予防的に効果のある１回用量は、類似の薬理活性を示すと知られている類似化合物に関する動物又は人間のデータを用いて決定できる。投与した化合物の生体利用効率、効能、及び生体内半減期を他の薬剤の場合と比較して、その結果に基づいて１回用量を調整してよい。
【０１２９】
当業者であれば、上述した方法や他の公知の方法によって１回用量を調整し、人間に使用した際に最大の効果を得ることが可能である。
【０１３０】
本発明の化合物は、細胞増殖を特徴とする１以上の哺乳動物の疾患の治療にも有用である。このような疾患としては、血管増殖性疾患（関節炎、再狭窄等）、線維症（肝硬変、粥状動脈硬化症等）、メサンギウム細胞増殖性疾患（糸球体腎炎、糖尿病性腎症、悪性腎硬化症、血栓性微小血管症、増殖性網膜症、移植臓器拒絶、糸球体症等）、代謝異常、グルコース代謝障害、乾癬、真性糖尿病、慢性創傷治癒、炎症、神経変性疾患等が挙げられる。
【０１３１】
上述した実施形態に基づき、当業者は本発明の更なる特性及び利点を理解するであろう。即ち、本発明は既に詳細に示した記載及び以下に述べる例によって限定されるものではない。例えば特許文献（発行特許、登録特許、均等物等）、特許出願公報、非特許文献、他の原資料など、本出願に記載の出版物及び参考文献は全て、少なくとも部分的には本出願の開示に矛盾していない限りは、参照することにより個別に本出願に組み込まれるかのように全体が開示に含まれる。例えば、部分的に矛盾している文献は、その矛盾している部分を除いて、参照により開示に組み込まれる。
【０１３２】
本出願において置換基群を開示する際には、当然ながら、当該群及びその下位群の個々の置換基、それらの異性体及びエナンチオマー、並びにその置換基を用いて形成できる化合物群がそれぞれ開示されることになる。本出願でマーカッシュ群又は他の群を用いる場合、当該群の個々の要素、並びにその群で可能な組合せ及び下位の組合せは全て開示に含まれるよう意図している。本出願で化合物を記載する際に、その化合物の特定の異性体又はエナンチオマーが（例えば化学式又は化学名で）明確に指定されていない場合、該化合物の異性体、エナンチオマー、及びその組み合わせは、それぞれ当該記載に含まれる。本出願で原子を（例えば組成中に）記載する場合、該原子の同位体はいずれも当該記載に含まれる。当業者が同じ化合物を異なる名称で呼ぶことがあることが知られており、従って本出願で特定の化合物名を記載する場合はその名称は例示にすぎない。特に明記しない限り、本出願で記載又は例示した成分の処方又は組み合わせは全て本発明を実施するために使用できる。本明細書において範囲（温度範囲、時間範囲、組成範囲等）を記載する場合、その中間の範囲及び部分的範囲、並びにその範囲に含まれる全ての個々の値は、常に本開示に含まれる。
【０１３３】
本発明において、「含有する」や「含む」といった語（comprise、comprises、comprised、又はcomprising）は、記載した特性、整数値、工程、又は要素の存在を明記していると解釈するべきだが、他の特性、整数値、工程、要素、又はその群の存在又は追加を排除するものではない。
【０１３４】
本発明を多くの具体的／好適な実施形態及び技術により説明したが、当然ながら、本発明の趣旨及び範囲から逸脱しない限り多くの変更又は修正を加えてよい。本明細書では過度の実験を行うことなく広く開示したが、具体的に記載していない方法、装置、装置要素、物質、手順、及び技術も本発明を実施するために利用できることは当業者には明らかであると考えられる。本明細書に記載した方法、装置、装置要素、物質、手順、及び技術の機能的均等物は全て本発明に含まれる。範囲を開示した場合、その部分範囲及び個々の値は全て本発明に含まれる。開示した実施形態（図面に示した実施形態及び明細書で例示した実施形態を含む）は単なる例示にすぎず、限定的なものではない。即ち、本発明はこれら実施形態によって限定されるものではない。
【実施例】
【０１３５】
実施例に示すとおり、本発明は、親油性イノシトールグリカン化合物の新規合成法、並びに該化合物を癌及びグルコース代謝障害（糖尿病、肥満、及びメタボリック症候群が挙げられるが、これらに限定されない）の治療に用いる方法を提供する。
【０１３６】
Ｉ．典型的な親油性イノシトールグリカン化合物の合成：
文献に記載されているとおりグルコサミンドナー６５ａを調製した（ディートリッヒ（Dietrich, H.）、エスピノーサ（Espinosa, J. F.）、キアラ（Chiara, J. L.）、ヒメネス・バルベロ（Jimenez-Barbero, J.）、レオン（Leon, Y.）、バレラ・ニエト（Varela-Nieto, I.）、マト（Mato, J. M.）、カノ（Cano, F. H.）、フォーセス・フォーセス（Foces-Foces, C.）、マルティン・ロマス（Martin-Lomas, M.）、ケミストリー・ア・ヨーロピアン・ジャーナル（Chem. Eur. J.）、１９９９、３２０〜３３６；キンジー（Kinzy, W.）、シュミット（Schmidt, R. R.）、リービッヒ・アナーレン・デル・ケミー（Liebigs Ann. Chem.）、１９８５、１５３７〜１５４５）。ＣＣｌ３ＣＮ（ｎｅａｔ）を用いるとアノマー比は１：１であった。ＣＨ２Ｃｌ２中で５〜１０当量のＣＣｌ３ＣＮを用いると、約１：３のα／β比が得られた。文献記載の手順に従ってパルミトニトリルからトリメチルオルトパルミテート８０を調製した（プレソヴァ（Pressova, M.）、スマルト（Smrt, J.）、コレクション・オブ・チェコスロバキア・ケミカル・コミュニケーションズ（Collect. Czech. Chem. Commun.）、１９８９、５４、４８７〜４９７）。パルミトニトリルは市販の塩化パルミトイルから合成した（ペーン（Pern, R. B.）、グリブル（Gribble, G.）、オーガニック・プレパレーションズ・アンド・プロシージャーズ・インターナショナル（Org. Prep. Proced. Int.）、１９８３、１５、２９７〜３０２）。文献に記載のとおりｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウムを調製した（ミヤシタ（Miyashita, M.）、ヨシコシ（Yoshikoshi, A.）、グリエコ（Grieco, P. A.）、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（J. Org. Chem.）、１９７７、４２、３７７２〜３７７４）。三塩化リン、ベンジルアルコール、及びジイソプロピルアミンから２工程でＯ，Ｏ−ジベンジル−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノホスホロアミダイトを調製した（タナカ（Tanaka, T.）、タマツクリ（Tamatsukuri, S.）、イケハラ（Ikehara, M.）、テトラヘドロン・レターズ（Tetrahedron Lett.）、１９８６、２７、１９９〜２０２；ウールマン（Uhlmann, E.）、エンゲルス（Engels, J.）、テトラヘドロン・レターズ（Tetrahedron Lett.）、１９８６、２７、１０２３〜１０２６）。以下の例外を除き、市販の試薬は更なる精製を行うことなく使用した。ＴＨＦ、トルエン、及び塩化メチレンは、アルミナ精製系を用いて精製した（パングボーン（Pangborn, A. B.）、ジャデーロ（Giardello, M. A.）、グラブス（Grubbs, R. H.）、ローゼン（Rosen, R. K.）、ティマース（Timmers, F. J.）、オルガノメタリックス（Organometallics）、１９９６、１５、１５１８〜１５２０）。ベンジルアルコール及びジイソプロピルアミンをＣａＨ２から蒸留した。三塩化リンを２時間還流し、再蒸留した。ＢＦ３・Ｅｔ２Ｏは、文献に記載のとおり水素化カルシウムから真空蒸留して精製した（ヅヴァイフェル（Zweifel, G.）、ブラウン（Brown, H. C.）、「Hydration of Olefins, Dienes, and Acetylenes via Hydroboration」、オーガニック・リアクションズ（Organic Reactions）、コープ（Cope, A. C.）編、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ（John Wiley & Sons）、ニューヨーク、１９６３、第１３号、１４２〜１４４頁）。ＨＰＬＣ等級のクロロホルムを濃Ｈ２ＳＯ４（３回）と振り、水で洗浄し、ＣａＣｌ２で乾燥し、Ｐ２Ｏ５で蒸留した。出発物質を乾燥し、トルエ���と共に蒸発させた。２〜１０Ｔｏｒｒ、２３℃で回転蒸発を行った。ベーカーガラス背面を有するシリカゲル板ＴＬＣを用いて、２５４ｎｍ蛍光指示薬、又は２．５％ｐ−アニスアルデヒド、３．５％Ｈ２ＳＯ４、及び１％ＡｃＯＨを含むエタノール溶液での染色によって、反応を観察した。ＮＭＲについては、１Ｈは３００ＭＨｚ、１３Ｃは７５ＭＨｚ、１９Ｆは２８３ＭＨｚ、３１Ｐは１２１ＭＨｚでデータを得、ＤＩＳＮＭＲ又はＸＷｉｎＮＭＲソフトウェア環境で処理した。ＣＤＣｌ３溶液の内部標準としてＴＭＳ（０．０３％）を用いた。ｄ４−ＭｅＯＨ又はｄ３−ＭｅＣＮに溶解した化合物の化学シフトについては、対応する残留溶媒のピークを基準とした。ＬＲ−ＭＳは、ＥＳＩインレットを用いてサーモ・フィニガン（Thermo Finnigan）ＬＴＱ装置に記録した。陽イオン化方式では１％の酢酸を含む５０％メタノール水溶液を使用し、陰イオン化方式では０．２％のトリエチルアミンを含む５０％メタノール水溶液を使用した。
【０１３７】
２−アジド−３，４，６−トリ−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−Ｄ−グルコピラノシル−（１→６）−３，４，５−トリ−Ｏ−ベンジル−Ｄ−ｍｙｏ−イノシトール−１，２−環状カーボネート（７８α／β）及び
Ｎ−（２−アジド−３，４，６−トリ−Ｏ−ベンジル−１，２−ジデオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシル）トリクロロアセトアミド（７９）
【化２２】
0005537951.tif 000024
【０１３８】
Ａｒ雰囲気下、ドナー６５ａ（３４．５ｍｇ、５５．８μｍｏｌ）、アクセプター６６（２５ｍｇ、５．２５μｍｏｌ）、及び粉砕した活性モレキュラーシーブ（５５ｍｇ）の混合物に、無水エーテル（２ｍＬ）を加えた。この反応混合物を−２０℃に冷却し、ＴｆＯＨ（０．０７０４ＭのＥｔ２Ｏ溶液を７５μＬ、０．１当量）を滴下し、−２０℃で１時間攪拌した後、２０℃まで昇温した。固体のＮａＨＣＯ３（１００ｍｇ）を加え、反応混合物を１５分間攪拌し、ろ過した。ろ液を冷却した５％Ｎａ２ＣＯ３水溶液（３×０．５ｍＬ）、水（２×０．５ｍＬ）、及び食塩水（２×０．５ｍＬ）で順次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させた。未精製の反応混合物をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン体積比１：９→１：６→１：４．５→１：４）で分離して、７９（６．５ｍｇ、２０％）、７８β（１１ｍｇ、２２．４％）、及び７８α（２０．５ｍｇ、４２％）を得た。
７９：Ｒｆ＝０．６５（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン体積比１：３）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．５７−３．７３（ｍ，３Ｈ，Ｈ−３，Ｈ−５，Ｈ−６）、３．７８−３．９６（ｍ，３Ｈ，Ｈ−６’，Ｈ−４，Ｈ−２）、４．４９（ｄ，Ｊ＝１１．９４，１Ｈ，ＰｈＣＨ２Ｏ）、４．５８（ｄ，Ｊ＝１０．６３，１Ｈ，ＰｈＣＨ２Ｏ）、４．６５（ｄ，Ｊ＝１１．９５，１Ｈ，ＰｈＣＨ２Ｏ）、４．７７（ｄ，Ｊ＝１０．６２，１Ｈ，ＰｈＣＨ２Ｏ）、４．８５（ｄ，Ｊ＝１０．６６，１Ｈ，ＰｈＣＨ２Ｏ）、４．９２（ｄ，Ｊ＝１０．６７，１Ｈ，ＰｈＣＨ２Ｏ）、５．６６（ｄｄ，Ｊ＝６．５５，５．３７Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−１）、７．００（ｄ，Ｊ＝６．４８，１Ｈ，ＮＨ）、７．１−７．２（ｍ，２Ｈ，ＰｈＣＨ２Ｏ）、７．２−７．４（ｍ，１５Ｈ，ＰｈＣＨ２Ｏ（１３Ｈ）＋ＣＨＣｌ３）。
アノマー７８のＮＭＲデータは簡潔に示す（ジャオレック（Jaworek, C. H.）、「Synthesis of Inositol phosphate Glycans」、タフツ大学博士論文、マサチューセッツ州メドフォード、２０００年５月）。
７８β：Ｒｆ＝０．３６（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン体積比１：３）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．３８−３．５３（ｍ，３Ｈ）、３．６５−３．７８（ｍ，３Ｈ）、３．８３（ψｔ，Ｊ＝３．５７Ｈｚ，１Ｈ，Ｉｎｏ−Ｈ）、３．９−３．９５（ｍ，１Ｈ）、４．３５（ｄ，Ｊ＝１１．６８Ｈｚ，１Ｈ，ＰｈＣＨ２Ｏ）、４．４（ｄ，Ｊ＝１１．６４Ｈｚ，１Ｈ，ＰｈＣＨ２Ｏ）、４．５５−４．７４（ｍ，８Ｈ，ＰｈＣＨ２Ｏ（６Ｈ），ＧｌｕＮ−Ｈ−１，Ｉｎｏ−Ｈ）、４．７４−４．９５（ｍ，６Ｈ，ＰｈＣＨ２Ｏ（４Ｈ），Ｉｎｏ−Ｈ（２Ｈ））、７．１８−７．４５（ｍ，３６．３Ｈ，ＰｈＣＨ２Ｏ（３０Ｈ）＋ＣＨＣｌ３）。
７８α：Ｒｆ＝０．３１（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン体積比１：３）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．３３（ｄｄ，Ｊ＝１１．０７，１．８２Ｈｚ，１Ｈ，ＧｌｕＮ−Ｈ−６）、３．３８−３．４９（ｍ，２Ｈ，ＧｌｕＮ−Ｈ−２，ＧｌｕＮ−Ｈ−６’）、３．５８（ｄｄ，Ｊ＝９．９８，３．６４Ｈｚ，１Ｈ，Ｉｎｏ−Ｈ）、３．７４（ｄｄ，Ｊ＝９．８７，８．９９Ｈｚ，１Ｈ，ＧｌｕＮ−Ｈ−４）、３．８（ψｔ，Ｊ＝３．３９Ｈｚ，１Ｈ，Ｉｎｏ−Ｈ）、３．８５−３．９５（ｍ，２Ｈ，ＧｌｕＮ−Ｈ−６，Ｉｎｏ−Ｈ）、３．９７−４．０９（ｍ，１Ｈ，ＧｌｕＮ−Ｈ−５）、４．１（ｄ，Ｊ＝１２．０６Ｈｚ，ＰｈＣＨ２Ｏ）、４．０７（ｓ，２Ｈ，ＰｈＣＨ２Ｏ）、４．４４−４．６２（ｍ，６Ｈ，ＰｈＣＨ２Ｏ（５Ｈ），Ｉｎｏ−Ｈ（１Ｈ））、４．６７（ｄ，Ｊ＝１２．１９Ｈｚ，１Ｈ，ＰｈＣＨ２Ｏ）、４．７４−４．９３（ｍ，５Ｈ，ＰｈＣＨ２Ｏ（３Ｈ），Ｉｎｏ−Ｈ（２Ｈ））、５．３２（ｄ，Ｊ＝３．６１Ｈｚ，１Ｈ，ＧｌｕＮ−Ｈ−１）、７．１８−７．４５（ｍ，３４．２Ｈ，ＰｈＣＨ２Ｏ（３０Ｈ）＋ＣＨＣｌ３）。
【０１３９】
３，４，５，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−２−Ｏ−パルミトイル−ｍｙｏ−イノシトール（８１）及び
３，４，５，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−１−Ｏ−パルミトイル−ｍｙｏ−イノシトール（８２）
【化２３】
0005537951.tif 000025
【０１４０】
方法Ａ
Ａｒ雰囲気下、ジオール１７（２０ｍｇ、３７μｍｏｌ）及び３ｍＬのＭｅＣＮからなる溶液に、トリメチルオルトパルミテート８０（１３７μＬ、１１７ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、１０当量）をシリンジで加えた。Ａｒ注入口を素早く取り除き、固体の（＋）−ＣＳＡ（９ｍｇ、３７μｍｏｌ、１当量）を迅速に加え、反応フラスコにＡｒ注入口を再度取り付け、反応混合物を２３℃で３０分間攪拌した。ＴＬＣではＲｆ＝０．３２、０．４２、０．７６、０．９５（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン体積比１：３）に４つのスポットが見られた。反応混合物中に出発物質１７は残存していなかった。揮発性成分を真空下で蒸発させ、残渣をＡｒ雰囲気下でＣＨ２Ｃｌ２に再溶解し、氷浴（０℃）中で冷却した。Ａｒ注入口を素早く取り除き、固体のＹｂ（ＯＴｆ）３（２３ｍｇ、３７μｍｏｌ、１当量）を一気に加え、Ａｒ注入口を再度連結し、反応混合物を０℃で１時間攪拌した。ＴＬＣではＲｆ＝０．３、０．６２、０．８、０．９５（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン体積比１：５）に基本的には同じスポットが見られた。水（１滴）を加え、反応混合物を０℃で３０分間攪拌した。ＴＬＣではＲｆ＝０．３、０．５、及び０．９５に３つのスポットが見られた。反応混合物にトリエチルアミン（０．５ｍＬ）を加え、揮発性成分を真空下で蒸発させた。生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン体積比１：７→１：６）で分離し、純粋な８１（２１ｍｇ）、８１とカンファースルホン酸のメチルエステル（ＭｅＣＳＡ）との混合物（７ｍｇ）、及びほぼ純粋な８２（４ｍｇ、１４％）を得た。８１とＭｅＣＳＡの混合物をＰＴＬＣで分離し、純粋な８１を４ｍｇ得た（合計収率８６％）。
【０１４１】
方法Ｂ
Ａｒ雰囲気下、ジオール１７（２２．６ｍｇ、４１．９μｍｏｌ）を入れたフラスコに、トリメチルオルトパルミテート８０（０．２ＭのＭｅＣＮ溶液を３１４μＬ、１．５当量）をシリンジで加え、得られた混合物を５分間攪拌した。（＋）−ＣＳＡ（１．９ｍｇ、８．１８μｍｏｌ、０．２当量）及び１ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２からなる溶液を滴下し、反応混合物を２３℃で３０分間攪拌した。水（１滴）を０℃で加え、この温度で反応混合物を３０分間攪拌し、方法Ａと同様に反応を停止して、８１（２２ｍｇ、７３％）及び８２（６ｍｇ、２０％）を得た。
【０１４２】
方法Ｃ
Ａｒ雰囲気下、ジオール１７（２２．５ｍｇ、４１．７μｍｏｌ）を入れたフラスコに、トリメチルオルトパルミテート８０（０．２ＭのＭｅＣＮ溶液を６００μＬ、３当量）をシリンジで加え、得られた混合物を５分間攪拌した。Ａｒ注入口を素早く取り除き、固体のＰＰＴＳ（２ｍｇ、８．３４μｍｏｌ、０．２当量）を迅速に加え、Ａｒ注入口を反応フラスコに再度取り付け、反応混合物を２３℃で２５分間攪拌した。水（２．１ＭのＭｅＣＮ溶液を１００μＬ、２１０μｍｏｌ、５当量）を０℃で加え、この温度で反応混合物を４０分間攪拌し、方法Ａと同様に反応を停止して、８１（２７．３ｍｇ、８４％）及び８２（３．３ｍｇ、１０％）を得た。
８１：Ｒｆ＝０．３２（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン体積比１：３）；１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは文献の記載と完全に一致（シュリューター（Schlueter, U.）、ルー（Lu, J.）、フレーザーレイド（Fraser-Raid, B.）、オーガニック・レターズ（Org. Lett.）、２００３、５、２５５〜２５７）
ＭｅＣＳＡ：Ｒｆ＝０．４２（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン体積比１：３）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．８８（ｓ，３Ｈ）、１．１１（ｓ，３Ｈ）、１．４５（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．６７，９．２４，３．７７Ｈｚ，１Ｈ）、１．６８（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．８５，９．２８，４．５１Ｈｚ，１Ｈ）、１．９６（ｄ，Ｊ＝１８．５３Ｈｚ）、２．１−２．１７（ｍ，２Ｈ）、２．３５−２．５５（ｍ，２Ｈ）、２．９５（ｄ，Ｊ＝１５．１３Ｈｚ，１Ｈ）、３．６２（ｄ，Ｊ＝１５．１３Ｈｚ，１Ｈ）、３．９６（ｓ，３Ｈ）。
８２：Ｒｆ＝０．６（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン体積比１：３）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．８８（ｍ，３Ｈ，ＣＨ２ＣＨ２（ＣＨ２）１２ＣＨ３）、１．１７−１．３５（ｍ，２４Ｈ，ＣＨ２ＣＨ２（ＣＨ２）１２ＣＨ３）、１．５３−１．６５（ｍ，８Ｈ，ＣＨ２ＣＨ２（ＣＨ２）１２ＣＨ３（２Ｈ），“Ｈ２Ｏ”（６Ｈ））、２．２−２．４１（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２ＣＨ２（ＣＨ２）１２ＣＨ３）、２．４２（ｓ，１Ｈ，ＯＨ）、３．５−３．５９（ｍ，２Ｈ，Ｈ−３，Ｈ−５）、３．９４（ψｔ，Ｊ＝９．５１Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−４）、４．０７（ψｔ，Ｊ＝９．６７，１Ｈ，Ｈ−６）、４．２９（ψｔ，Ｊ＝２．６５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−２）、４．６７（ｄ，Ｊ＝１１．６１Ｈｚ，１Ｈ，ＰｈＣＨ２Ｏ）、４．７１（ｄ，Ｊ＝１１．６１Ｈｚ，１Ｈ，ＰｈＣＨ２Ｏ）、４．７２（ｄ，Ｊ＝１１．２１Ｈｚ，１Ｈ，ＰｈＣＨ２Ｏ）、４．８−４．９２（ｍ，６Ｈ，ＰｈＣＨ２Ｏ（５Ｈ）、Ｈ−１）、７．２−７．４（ｍ，２３．４Ｈ，ＰｈＣＨ２Ｏ（２０Ｈ）＋ＣＨＣｌ３）。
【０１４３】
２−アジド−３，４，６−トリ−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１→６）−３，４，５−トリ−Ｏ−ベンジル−２−パルミトイル−Ｄ−ｍｙｏ−イノシトール（６３）及び２−アジド−３，４，６−トリ−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１→６）−３，４，５−トリ−０−ベンジル−１−パルミトイル−Ｄ−ｍｙｏ−イノシトール（８３）
【化２４】
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【０１４４】
Ａｒ雰囲気下、ジオール６４（１５．５ｍｇ、１７．１μｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１５０μＬ）に溶解した。攪拌しながらトリメチルオルトパルミテート８０（０．１１４ＭのＭｅＣＮ溶液を４５０μＬ、３当量）を加えた。反応混合物を０℃に冷却し、（＋）−ＣＳＡ（０．０１４４Ｍ溶液を０．３ｍＬ、０．２５当量）を加えた。反応混合物を０℃で１５分間攪拌し、２．５ｍｇの（＋）−ＣＳＡ、５００μＬのＭｅＣＮ、１００μＬのＣＨ２Ｃｌ２、及び３０μＬのＨ２Ｏからなる溶液（３２μＬ、５当量のＨ２Ｏに相当）を加えた。反応混合物を０℃で３０分間攪拌し、Ｅｔ３Ｎ（０．１ｍＬ）で反応停止させた。揮発性成分を真空下で蒸発させた。生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＰｈＨ体積比１：１４）で分離し、８３と６３の混合物及び主画分（６３のみを含む）を得た。２つの異性体をＰＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン体積比１：３）で分離して、純粋な８３（４ｍｇ、２０．４％）及び付加的な量の６３（１４ｍｇ、合計収率７１．４％）を得た。
６３：Ｒｆ＝０．２２（ＥｔＯＡｃ／ＰｈＨ体積比１：１４）；１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは文献の記載と完全に一致した（リュー（Liu X.）、シーバーガー（Seeberger, P.）、ケミカル・コミュニケーションズ（Chem. Commun.）、２００４、１７０８〜１７０９）。
８３：Ｒｆ＝０．４１（ＥｔＯＡｃ／ＰｈＨ体積比１：１４）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．８８（ｍ，３．６Ｈ，ＣＨ２ＣＨ２（ＣＨ２）１２ＣＨ３（３Ｈ））、１．１９−１．４（ｍ，２９．２Ｈ，ＣＨ２ＣＨ２（ＣＨ２）１２ＣＨ３（３Ｈ））、１．６−１．７５（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２ＣＨ２（ＣＨ２）１２ＣＨ３（２Ｈ））、２．３２（ｓ，１Ｈ，ＯＨ）、２．４２（ｔ，Ｊ＝７．６４Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２ＣＨ２（ＣＨ２）１２ＣＨ３）、３．０３（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，２．０７Ｈｚ，１Ｈ，ＧｌｕＮ−Ｈ−６）、３．１１（ｄｄ，Ｊ＝１１．２８，１．７２Ｈｚ，１Ｈ，ＧｌｕＮ−Ｈ−６’）、３．２９（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，３．７３Ｈｚ，１Ｈ，ＧｌｕＮ−Ｈ−２）、３．４６（ψｔ，Ｊ＝９．４４Ｈｚ，１Ｈ，Ｉｎｏ−Ｈ−５）、３．６（ｄｄ，Ｊ＝９．５１，２．６３Ｈｚ，１Ｈ，Ｉｎｏ−Ｈ−３）、３．７（ｄｄ，Ｊ＝１０．０６，９．００，１Ｈ，ＧｌｕＮ−Ｈ−４）、３．８７−４．０５（ｍ，３Ｈ，ＧｌｕＮ−Ｈ−３，ＧｌｕＮ−Ｈ−５，Ｉｎｏ−Ｈ−４）、４．１８−４．４１（ｍ，４Ｈ，ＰｈＣＨ２Ｏ（２Ｈ），Ｉｎｏ−Ｈ−２，Ｉｎｏ−Ｈ−６）、４．５（ｄ，Ｊ＝１２．０５Ｈｚ，ＰｈＣＨ２Ｏ）、４．６−４．７４（ｍ，４Ｈ，ＰｈＣＨ２Ｏ）、４．８−４．９８（ｍ，５Ｈ，ＰｈＣＨ２Ｏ（４Ｈ），Ｉｎｏ−Ｈ−１）、５．０５（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ，ＰｈＣＨ２Ｏ）、５．３４（ｄ，Ｊ＝３．６９Ｈｚ，１Ｈ，ＧｌｕＮ−Ｈ−１）、７．０５−７．１５（ｍ，４Ｈ，ＰｈＣＨ２Ｏ）、７．１５−７．４（ｍ，３２Ｈ，ＰｈＣＨ２Ｏ（３０Ｈ）＋ＣＨＣｌ３）；｛１Ｈ｝１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１７３．５、１３８．８、１８．７、１３８．４、１３８．３８、１３８．３、１３７．８、１２９．０、１２８．９、１２８．８、１２８．７、１２８．６、１２８．５５、１２８．５、１２８．４５、１２８．４、１２８．３、１２８．１、１２８．０６、１２８．０、１２７．９、１２７．８、９８．６、８２．０、８１．０、８０．４、８０．２、７８．６、７６．４、７６．１、７５．７、７５．１、７４．７、７４．６８、７３．８、７３．２、７０．９、６８．１、６７．８、６３．５、３４．８、３２．４、３０．１５、３０．１、３０．０５、２９．９、２９．８、２９．７、２９．６、２５．１、２３．１、１４．６。
【０１４５】
３，４，５，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−１−Ｏ−（ジベンジルホスホノ）−２−Ｏ−パルミトイル−ｍｙｏ−イノシトール（８５）
【化２５】
0005537951.tif 000027
【０１４６】
アルコール８１（８．３ｍｇ、１０．６μｍｏｌ）及びテトラゾール（４．５ｍｇ、６４μｍｏｌ、６当量）をトルエンと共に真空下で蒸発させた。Ａｒ雰囲気下、反応物にＣＨ２Ｃｌ２（０．７ｍＬ）を加え、続いてアミダイト８４（０．２ＭのＣＨ２Ｃｌ２溶液を１６０μＬ、３当量）を加えた。反応混合物を２３℃で３０分間攪拌した。ＴＬＣ解析（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン体積比１：３）によって出発物質（Ｒｆ＝０．２２）の消失を確認した。反応混合物を−４２℃に冷却し、ｍＣＰＢＡ（０．０９５ＭのＣＨ２Ｃｌ２溶液を０．５ｍＬ、４７．７μｍｏｌ、４．５当量）を加えた。反応混合物を−４２℃で５分間攪拌し、更に０℃で３０分間攪拌した。ジクロロメタン（１ｍＬ）を加え、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（１Ｍ溶液を１ｍＬ）により０℃で反応混合物を反応停止させた。有機層を分離し、１ＭのＮａ２Ｓ２Ｏ３（３×０．５ｍＬ）、水（１×０．５ｍＬ）、５％ＮａＨＣＯ３（３×０．５ｍＬ）、水（１×０．５ｍＬ）、及び食塩水（２×１ｍＬ）で順次洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させた。残渣をＰＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン体積比１：３）で精製して、純粋な８５（１０．４ｍｇ、９５％）を得た。
８５：Ｒｆ＝０．４６（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン体積比１：３）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．８８（ｍ，３Ｈ，ＣＨ２ＣＨ２（ＣＨ２）１２ＣＨ３）、１．１５−１．３８（ｍ，２５．７Ｈ，ＣＨ２ＣＨ２（ＣＨ２）１２ＣＨ３（２４Ｈ））、１．５５−１．６７（ｍ，４．１６Ｈ，ＣＨ２ＣＨ２（ＣＨ２）１２ＣＨ３（２Ｈ），“Ｈ２Ｏ”）、２．３８（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２ＣＨ２（ＣＨ２）１２ＣＨ３）、３．４７−３．５７（ｍ，２Ｈ，Ｈ−３，Ｈ−５）、３．８３（ψｔ，Ｊ＝９．５８Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−４）、３．８３（ψｔ，Ｊ＝９．６５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６）、４．３６−４．４５（ｍ，２Ｈ，Ｈ−１（１Ｈ），ＰｈＣＨ２Ｏ（１Ｈ））、４．７（ｄ，Ｊ＝１０．８８Ｈｚ，１Ｈ，ＰｈＣＨ２Ｏ）、４．７３−５．０８（ｍ，１０Ｈ，ＰｈＣＨ２Ｏ）、５．９４（ψｔ，Ｊ＝２．６８Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−２）、７．１５−７．４（ｍ，３３．２６Ｈ，ＰｈＣＨ２Ｏ（３０Ｈ）＋ＣＨＣｌ３）；｛１Ｈ｝１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１７３．０、１３８．７、１３８．４５、１３８．４、１３７．７、１３６．１、１３６．０、１３５．９５、１３５．９、１２８．７５、１２８．７、１２８．６、１２８．５５、１２８．５、１２８．３、１２８．２、１２８．０、１２７．９、１２７．７、８２．８、８１．４、８０．３、８０．２、７８．４、７６．６、７６．５、７６．２、７５．８、７２．４、６９．７、６９．６、６９．４、６９．３、６８．５、３４．６、３２．１、２９．９、２９．７、２９．６、２９．２、２５．５、２２．９、１４．４；｛１Ｈ｝３１Ｐ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．１４。
【０１４７】
２−アジド−３，４，６−トリ−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１→６）−３，４，５−トリ−Ｏ−ベンジル−１−Ｏ−（ジベンジルホスホノ）−２−パルミトイル−Ｄ−ｍｙｏ−イノシトール（６８）
【化２６】
0005537951.tif 000028
【０１４８】
アルコール６３（２．７ｍｇ、２．３６μｍｏｌ）及びテトラゾール（２．６ｍｇ、３７．７μｍｏｌ、１６当量）をトルエンと共に真空下で蒸発させた。Ａｒ雰囲気下、反応物にＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍＬ）を加え、続いてアミダイト８４（０．２ＭのＣＨ２Ｃｌ２溶液を９５μＬ、８当量）を加えた。反応混合物を２３℃で２０分間攪拌した。ＴＬＣ解析（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン体積比１：３）によって出発物質（Ｒｆ＝０．３５）の消失を確認した。反応混合物を−４２℃に冷却し、ｍＣＰＢＡ（０．０５７ＭのＣＨ２Ｃｌ２溶液を０．５ｍＬ、２８．３μｍｏｌ、１２当量）を加えた。反応混合物を−４２℃で５分間攪拌し、更に０℃で４０分間攪拌した。ジクロロメタン（１ｍＬ）を加え、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（１Ｍ溶液を１ｍＬ）により０℃で反応混合物を反応停止させた。有機層を分離し、１ＭのＮａ２Ｓ２Ｏ３（３×０．５ｍＬ）、水（１×０．５ｍＬ）、５％ＮａＨＣＯ３（３×０．５ｍＬ）、水（１×０．５ｍＬ）、及び食塩水（２×１ｍＬ）で順次洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン体積比１：５）で精製して、２５ｍｏｌ％（ＮＭＲで測定）の不純物（ＢｎＯ）２Ｐ（Ｏ）Ｎ（ｉＰｒ）２を含む生成物を２．４ｍｇ得た。これを、１０当量のテトラゾール、５当量の８４、及び７．５当量のｍＣＰＢＡを用いて６３をホスホリル化した第２バッチの生成物と併せ、得られた混合物をＰＴＬＣ（Ｅｔ２Ｏ／ヘキサン／ＥｔＯＨ体積比１５０：１００：２）で精製して、６８を５．４ｍｇ得た。第１バッチから２．２５ｍｇ（６８％）得られ、第２バッチから３．１５ｍｇ（６４％）得られた。
６８：Ｒｆ＝０．５３（Ｅｔ２Ｏ／ヘキサン／ＥｔＯＨ体積比１５０：１００：２）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．８８（ｍ，３Ｈ，ＣＨ２ＣＨ２（ＣＨ２）１２ＣＨ３）、１．１５−１．３５（ｍ，２６Ｈ，ＣＨ２ＣＨ２（ＣＨ２）１２ＣＨ３（２４Ｈ））、１．５３−１．６５（ｍ，７．５Ｈ，ＣＨ２ＣＨ２（ＣＨ２）１２ＣＨ３（２Ｈ），“Ｈ２Ｏ”）、２．２５−２．４５（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２ＣＨ２（ＣＨ２）１２ＣＨ３）、３．２（ｄｄ，Ｊ＝１０．３３，３．７７Ｈｚ，１Ｈ，ＧｌｕＮ−Ｈ−２）、２．２５（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，２．１４Ｈｚ，１Ｈ，ＧｌｕＮ−Ｈ−６）、３．３２（ｍ，１Ｈ，ＧｌｕＮ−Ｈ−６’）、３．４４（ψｔ，Ｊ＝９．４４Ｈｚ，１Ｈ，Ｉｎｏ−Ｈ−５）、３．５１（ｄｄ，Ｊ＝９．８，２．６５Ｈｚ，１Ｈ，Ｉｎｏ−Ｈ−３）、３．６８（ψｔ，Ｊ＝９．９２Ｈｚ，１Ｈ，ＧｌｕＮ−Ｈ−４）、３．８１（ψｔ，Ｊ＝９．５６Ｈｚ，１Ｈ，Ｉｎｏ−Ｈ−４）、３．９８（ψｔ，Ｊ＝１０．１８Ｈｚ，１Ｈ，ＧｌｕＮ−Ｈ−３）、４．０８（ｍ，１Ｈ，ＧｌｕＮ−Ｈ−５）、４．２１（ψｔ，Ｊ＝９．６３Ｈｚ，１Ｈ，Ｉｎｏ−Ｈ−６）、４．２５（ｄ，Ｊ＝１１．９６Ｈｚ，１Ｈ，ＰｈＣＨ２Ｏ）、４．３７（ｄ，Ｊ＝１１．０１Ｈｚ，１Ｈ，ＰｈＣＨ２Ｏ）、４．４０（ｄ，Ｊ＝１０．７４Ｈｚ，１Ｈ，ＰｈＣＨ２Ｏ）、４．５２（ｍ，１Ｈ，Ｉｎｏ−Ｈ−１）、４．５３（ｄ，Ｊ＝１２．０６Ｈｚ，１Ｈ，ＰｈＣＨ２Ｏ）、４．６５−４．７８（ｍ，４Ｈ，ＰｈＣＨ２Ｏ）、４．８５（ｓ，２Ｈ，ＰｈＣＨ２Ｏ）、４．９０（ｄ，Ｊ＝１０．５９Ｈｚ，１Ｈ，ＰｈＣＨ２Ｏ）、４．９６（ｄ，Ｊ＝１０．６３Ｈｚ，１Ｈ，ＰｈＣＨ２Ｏ）、５．０（ｄ，３ＪＰ−Ｈ＝８．４３Ｈｚ，２Ｈ，ＰｈＣＨ２Ｏ）、５．０５（ｄ，３ＪＰ−Ｈ＝８．４７Ｈｚ，２Ｈ，ＰｈＣＨ２Ｏ）、５．５２（ｄ，Ｊ＝３．７２Ｈｚ，ＧｌｕＮ−Ｈ−１）、５．９８（ψｔ，Ｊ＝２．５４Ｈｚ，１Ｈ，Ｉｎｏ−Ｈ−２）、７．０−７．１（ｍ，４Ｈ，ＰｈＣＨ２Ｏ）、７．１−７．４（ｍ，４３．５Ｈ，ＰｈＣＨ２Ｏ（４０Ｈ）＋ＣＨＣｌ３）；｛１Ｈ｝１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１７２．７、１３８．６、１３８．２、１３７．９、１３７．７、１３６．１、１３６、１３５．９、１３５．８、１２８．８、１２８．７、１２８．６４、１２８．６、１２８．５２、１２８．５、１２８．４、１２８．３、１２８．２、１２８．１、１２８．０、１２７．９、１２７．８、１２７．７、９７．６、８１．７、８０．８、８０．０、７８．６、７８．４、７７．８（ＣＨＣｌ３により隠されている、ＨＭＱＣから抽出）、７６．５、７５．９、７５．４、７５．０５、７４．５、７４．４、７３．６、７２．４、７０．７、６９．９６、６９．８８、６９．７、６９．６４、６８．６、６８．１、６３．４、３４．５、３４．２、２９．９、２９．８、２９．６、２９．５８、２９．３、２５．４、２２．９、１４．３；｛１Ｈ｝３１Ｐ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ−０．２３；ＬＲ−ＭＳ  ｍ／ｚ  １４０６．２４（Ｍ＋Ｈ＋）、１４２８．７（Ｍ＋Ｎａ＋）、Ｃ８４Ｈ１００Ｎ３Ｏ１４Ｐの計算値１４０５．６９；ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  １４２８．６８３４（Ｍ＋Ｎａ＋）、Ｃ８４Ｈ１００Ｎ３ＮａＯ１���Ｐ＋の計算値１４２８．６８３５；誤差（ｐｐｍ）−０．１。
【０１４９】
２−アミノ−３，４，６−トリ−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１→６）−３，４，５−トリ−Ｏ−ベンジル−１−Ｏ−（ホスホノ）−２−パルミトイル−Ｄ−ｍｙｏ−イノシトール−ラクタム（８６）及び
２−アジド−３，４，６−トリ−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１→６）−３，４，５−トリ−Ｏ−ベンジル−１−Ｏ−（ジベンジルホスホノ）−２−パルミトイル−Ｄ−ｍｙｏ−イノシトール（６８）
【化２７】
0005537951.tif 000029
【０１５０】
化合物６３（１０ｍｇ、８．７２μｍｏｌ）及びテトラゾール（２．４ｍｇ、３４．９μｍｏｌ、４当量）をトルエンと共に真空下で蒸発させた。Ａｒ雰囲気下、反応物にＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍＬ）を加え、続いてアミダイト８４（０．２ＭのＣＨ２Ｃｌ２溶液を８７μＬ、２当量）を加えた。反応混合物を２３℃で１時間攪拌した。ＴＬＣ解析（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン体積比１：４）によって出発物質（Ｒｆ＝０．２４）の存在を確認した。ホスホリル化剤８４（０．２ＭのＣＨ２Ｃｌ２溶液を８７μＬ、２当量）を追加し、反応混合物を１時間攪拌した。ＴＬＣ解析（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン体積比１：４）によって出発物質（Ｒｆ＝０．２４）がまだ存在していることを確認した。テトラゾール（４当量）及び８４（４当量）を加え、反応混合物を更に３０分間攪拌したところ、ＴＬＣで出発物質の消失が確認された。更に１．５時間後、反応混合物を−４２℃に冷却し、ｍＣＰＢＡ（０．０８７ＭのＣＨ２Ｃｌ２溶液を１ｍＬ、１２当量）を加えた。反応混合物を−４２℃で５分間攪拌し、更に０℃で４５分間攪拌した。ジクロロメタン（１ｍＬ）を加え、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（１Ｍ溶液を１ｍＬ）により０℃で反応混合物を反応停止させた。有機層を分離し、１ＭのＮａ２Ｓ２Ｏ３（３×０．５ｍＬ）、水（１×０．５ｍＬ）、５％ＮａＨＣＯ３（３×０．５ｍＬ）、水（１×０．５ｍＬ）、及び食塩水（２×１ｍＬ）で順次洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させた。残渣をＰＴＬＣで分離して、ラクタム８６（５ｍｇ、４５％）及び６８（３ｍｇ、２４％）を得た。
８６：Ｒｆ＝０．６６（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン体積比２：３）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．８８（ｍ，３．４Ｈ，ＣＨ２ＣＨ２（ＣＨ２）１２ＣＨ３（３Ｈ））、１．１２−１．３５（ｍ，２７．４Ｈ，ＣＨ２ＣＨ２（ＣＨ２）１２ＣＨ３（２４Ｈ））、１．５−１．７（ｍ，１４．６２Ｈ，ＣＨ２ＣＨ２（ＣＨ２）１２ＣＨ３（２Ｈ），“Ｈ２Ｏ”）、２．３４（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２ＣＨ２（ＣＨ２）１２ＣＨ３）、３．２（ｍ，１Ｈ，ＧｌｕＮ−Ｈ−２）、３．２２（ｄｄ，Ｊ＝１０．７４，１．７６Ｈｚ，１Ｈ，ＧｌｕＮ−Ｈ−６）、３．３３（ｄｄ，２ＪＨ−Ｐ＝７．７Ｈｚ，３ＪＮＨ−ＧｌｕＮ−Ｈ−２＝２．８９Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨ）、３．４９（ψｔ，Ｊ＝９．１５，１Ｈ，Ｉｎｏ−Ｈ−５）、３．５３−３．６１（ｍ，２Ｈ，Ｉｎｏ−Ｈ−３，ＧｌｕＮ−Ｈ−６’）、３．７２（ψｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ，ＧｌｕＮ−Ｈ−４）、３．７９−３．８７（ｍ，２Ｈ，ＧｌｕＮ−Ｈ−５，Ｉｎｏ−Ｈ−４）、３．９７（ψｔ，Ｊ＝９．８６Ｈｚ，１Ｈ，ＧｌｕＮ−Ｈ−３）、４．０３（ψｔ，Ｊ＝９．５１Ｈｚ，１Ｈ，Ｉｎｏ−Ｈ−６）、４．３（ｄ，Ｊ＝１２．１１Ｈｚ，１Ｈ，ＰｈＣＨ２Ｏ）、４．３６（ψｔd，３ＪＨ−Ｐ＝９．７３Ｈｚ，３ＪＩｎｏ−Ｈ−６−Ｉｎｏ−Ｈ−１＝９．７３Ｈｚ，３ＪＩｎｏ−Ｈ−２−Ｉｎｏ−Ｈ−１＝２．６７Ｈｚ）、４．４５−４．５５（ｍ，３Ｈ，ＰｈＣＨ２Ｏ）、４．６７−４．８８（ｍ，７Ｈ，ＰｈＣＨ２Ｏ）、４．９６（ｄｄ，３ＪＨ−Ｐ＝７．６９Ｈｚ，２ＪＨ−Ｈ＝１１．７４Ｈｚ，１Ｈ，ＰｈＣＨ２Ｏ−Ｐ）、４．９８（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ，ＰｈＣＨ２Ｏ）、５．０６（ｄｄ，３ＪＨ−Ｐ＝６．７８Ｈｚ，２ＪＨ−Ｈ＝１１．７８Ｈｚ，１Ｈ，ＰｈＣＨ２Ｏ−Ｐ）、５．３３（ｄ，Ｊ＝３．７１Ｈｚ，１Ｈ，ＧｌｕＮ−Ｈ−１）、５．８７（ψｔ，Ｊ＝２．５７Ｈｚ，１Ｈ，Ｉｎｏ−Ｈ−２）、７．０７−７．１７（ｍ，２Ｈ，ＰｈＣＨ２Ｏ）、７．２−７．４（ｍ，４１Ｈ，ＰｈＣＨ２Ｏ（３３Ｈ）＋ＣＨＣｌ３）；｛１Ｈ｝３１Ｐ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．９１；ＬＲ−ＭＳ  ｍ／ｚ  １２７２．６８（Ｍ＋Ｈ＋）、１２９４．７２（Ｍ＋Ｎａ＋）、Ｃ７７Ｈ９４ＮＯ１３Ｐの計算値１２７１．６５。
【０１５１】
ＩＧ−１（１３）の合成：
２−アミノ−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１→６）−２−パルミトイル−Ｄ−ｍｙｏ−イノシトール（１３）
【化２８】
0005537951.tif 000030
【０１５２】
１ｍＬのクロロホルム及び１ｍＬのメタノールに、化合物６３（６ｍｇ、５．２４μｍｏｌ）を溶解した。６ｍｇの１０％Ｐｄ／Ｃを加えた。反応混合物を７０バールのＨ２下で４時間攪拌し、その後３ｍｇの１０％Ｐｄ／Ｃを加え、反応混合物を同じ水素圧力下で４時間攪拌した。得られたスラリーをセライトパッド（高さ５ｍｍ）でろ過し、このパッドを洗い（４×０．５ｍＬ、メタノール−クロロホルム体積比５：１）、溶液を蒸発させて、純粋な１３（３．５ｍｇ、定量的）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ４−ＭｅＯＨ）δ０．９（ｍ，３Ｈ，ＣＨ２ＣＨ２（ＣＨ２）１２ＣＨ３）、１．２１−１．４５（ｍ，２６Ｈ，ＣＨ２ＣＨ２（ＣＨ２）１２ＣＨ３（２４Ｈ），グリース）、１．５８−１．７（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２ＣＨ２（ＣＨ２）１２ＣＨ３）、２．３５−２．５（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２ＣＨ２（ＣＨ２）１２ＣＨ３）、３．１（ｄｄ，Ｊ＝１０．５８，３．６７Ｈｚ，１Ｈ，ＧｌｕＮ−Ｈ−２）、３．２７−３．３７（ｍ，３．６Ｈ，Ｉｎｏ−Ｈ（１Ｈ），ＣＨＤ２ＯＤ）、４．４３（ψｔ，Ｊ＝９．４３，１Ｈ，ＧｌｕＮ−Ｈ−４）、３．４８−３．６１（ｍ，２Ｈ，Ｉｎｏ−Ｈ（２Ｈ））、３．６３−３．８６（ｍ，５Ｈ，Ｉｎｏ−Ｈ（２Ｈ），ＧｌｕＮ−Ｈ−３，ＧｌｕＮ−Ｈ−６，ＧｌｕＮ−Ｈ−６’）、４．０８（ｄｄｄ，Ｊ＝２．４８，４．２１，９．７１Ｈｚ，１Ｈ，ＧｌｕＮ−Ｈ−５）、５．３３（ｄ，Ｊ＝３．６７Ｈｚ，１Ｈ，ＧｌｕＮ−Ｈ−１）、５．４２（ψｔ，Ｊ＝２．４８Ｈｚ，１Ｈ，Ｉｎｏ−Ｈ−２）；｛１Ｈ｝１３Ｃ−ＮＭＲ（ｄ４−ＭｅＯＨ）δ１７５．３、９８．１、８２．３、７５．８、７５．０、７４．７、７４．１、７２．１、７１．６、７１．５、６２．０、５６．５、３５．３、３３．２、３１．０、３０．８、３０．７１、３０．７、３０．４、２６．１、２４．０、１４．６；ＬＲ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ５８０．３６（Ｍ＋Ｈ＋）、６０２．４５（Ｍ＋Ｎａ＋）、Ｃ２８Ｈ５３ＮＯ１１の計算値５７９．３６。
【０１５３】
ＩＧ−２（１４）の合成：
２−アミノ−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１→６）−２−パルミトイル−Ｄ−ｍｙｏ−イノシトール−１−ホスフェート（１４）
【化２９】
0005537951.tif 000031
【０１５４】
１ｍＬのクロロホルム、１ｍＬのメタノール、及び０．３ｍＬのＨ２Ｏに、化合物６８（５．４ｍｇ、３．８４μｍｏｌ）を溶解した。６ｍｇの１０％Ｐｄ／Ｃを加え、反応混合物を７０バールのＨ２下で５時間攪拌した。得られたスラリーをセライトパッド（高さ５ｍｍ）でろ過し、このパッドを洗い（４×０．５ｍＬ、メタノール−クロロホルム−水の体積比３：３：１）、溶液を蒸発させて、１４（２．７ｍｇ、定量的）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ４−ＭｅＯＨ）δ０．９（ｍ，４Ｈ，ＣＨ２ＣＨ２（ＣＨ２）１２ＣＨ３（３Ｈ））、１．２１−１．４５（ｍ，３１Ｈ，ＣＨ２ＣＨ２（ＣＨ２）１２ＣＨ３（２４Ｈ））、１．５８−１．２（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２ＣＨ２（ＣＨ２）１２ＣＨ３）、３．４（ψｔ，Ｊ＝６．７６Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２ＣＨ２（ＣＨ２）１２ＣＨ３）、３．１１（ｄｄ，Ｊ＝１０．３１，３．５１Ｈｚ，１Ｈ，ＧｌｕＮ−Ｈ−２）、３．２７−３．４７（ｍ，５．５９Ｈ，Ｉｎｏ−Ｈ−６，ＧｌｕＮ−Ｈ−４，ＣＨＤ２ＯＤ）、３．５１−３．６６（ｍ，２Ｈ，Ｉｎｏ−Ｈ−３，Ｉｎｏ−Ｈ−４）、３．７−３．８８（ｍ，３Ｈ，ＧｌｕＮ−Ｈ−６，ＧｌｕＮ−Ｈ−６’，ＧｌｕＮ−Ｈ−３）、３．９４（ψｔ，Ｊ＝９．２３，１Ｈ，Ｉｎｏ−Ｈ−６）、４．１６（ｍ，１Ｈ，ＧｌｕＮ−Ｈ−５）、４．１３（ψｔ，Ｊ＝８．９７Ｈｚ，１Ｈ，Ｉｎｏ−Ｈ−１）、５．５３（ｄ，Ｊ＝３．８１Ｈｚ，１Ｈ，ＧｌｕＮ−Ｈ−１）、５．６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ，Ｉｎｏ−Ｈ−２）；｛１Ｈ｝１３Ｃ−ＮＭＲ（ｄ４−ＭｅＯＨ）δ１７４．８、９６．６、７９．２、７６．７、７４．９、７４．８、７４．６、７４．０、７２．４、７２．１、７１．６、７１．２、６２．１、５５．８、３５．４、３３．２、３０．９、３０．８、３０．６、３０．４、３０．０、２６．２、２３．９、１４．６；｛１Ｈ｝３１Ｐ−ＮＭＲ（ｄ４−ＭｅＯＨ）δ１．２６；ＬＲ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ６５８．５０（Ｍ−Ｈ＋）、Ｃ２８Ｈ５４ＮＯ１４Ｐの計算値６５９．３２８４。
【０１５５】
２−アジド−３，４，６−トリ−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−Ｄ−グルコピラノシル−（１→６）−３，４，５−トリ−Ｏ−ベンジル−１，２−ジデヒドロ−１，２−ジデオキシ−Ｄ−ｍｙｏ−イノシトール（７３α／β）及び
２−アジド−３，４，６−トリ−Ｏ−ベンジル−１−フルオロ−１，２−ジデオキシ−α−Ｄ−グルコピラノ−ス（８７）
【化３０】
0005537951.tif 000032
【０１５６】
Ａｒ雰囲気下、ドナー６５ａ（１６．５ｍｇ、２６．７μｍｏｌ）、アクセプター６６（１３ｍｇ、３２μｍｏｌ）、及び粉砕した活性モレキュラーシーブ（１５０ｍｇ）の混合物に、無水ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）を加えた。この反応混合物を−２０℃に冷却し、ＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ（０．０５ＭのＣＨ２Ｃｌ２溶液を７５μＬ、０．１５当量）を滴下し、−２０℃で２時間攪拌した。更にＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ（０．０５ＭのＣＨ２Ｃｌ２溶液を３００μＬ、０．５当量）を滴下し、反応混合物を−２０℃で更に１時間攪拌した後、２０℃まで昇温した。固体のＮａＨＣＯ３（１００ｍｇ）を加え、反応混合物を１５分間攪拌し、ろ過した。ろ液を冷却した５％Ｎａ２ＣＯ３水溶液（３×０．５ｍＬ）、水（２×０．５ｍＬ）、及び食塩水（２×０．５ｍＬ）で順次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させた。未精製の反応混合物をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン体積比１：６→１：４．５→１：３）で分離して、８７（３ｍｇ、２４％）、７３β（８ｍｇ、３４％）、及び７３α（４ｍｇ、１７％）を得た。
８７：Ｒｆ＝０．６６（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン体積比１：４）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．４９（ｄｄｄ，３ＪＨ２−Ｆ＝２６Ｈｚ，３ＪＨ２−Ｈ３＝１０．０８Ｈｚ，３ＪＨ２−Ｈ１＝２．６Ｈｚ），１Ｈ，Ｈ−２）、３．６８（ｄｄ，Ｊ＝１０．９８，１．８５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６）、３．７５−３．８７（ｍ，２Ｈ，Ｈ−４，Ｈ−６’）、３．９１−４．０１（ｍ，２Ｈ，Ｈ−３，Ｈ−５）、４．５（ｄ，Ｊ＝１２．４７Ｈｚ，１Ｈ，ＰｈＣＨ２Ｏ）、４．５５（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ，ＰｈＣＨ２Ｏ）、４．６３（ｄ，Ｊ＝１２．０８Ｈｚ，１Ｈ，ＰｈＣＨ２Ｏ）、４．８２（ｄ，Ｊ＝１２．４７Ｈｚ，１Ｈ，ＰｈＣＨ２Ｏ）、４．８５（ｄ，Ｊ＝１０．８４Ｈｚ，１Ｈ，ＰｈＣＨ２Ｏ）、４．９１（ｄ，Ｊ＝１０．６９Ｈｚ，１Ｈ，ＰｈＣＨ２Ｏ）、５．６７（ｄｄ，２ＪＨ１−Ｆ＝５２．８Ｈｚ，３ＪＨ２−Ｈ１＝２．６７Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−１）、７．１５−７．２１（ｍ，２Ｈ，ＰｈＣＨ２Ｏ）、７．２８−７．４（ｍ，１３Ｈ，ＰｈＣＨ２Ｏ）；｛１Ｈ｝１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１３８、１３７．９、１３７．８、１２８．７、１２８．６９、１２８．３、１２８．２、１２８．１、１２８．０８、１２８．０、１０７．９、１０４．９、７８．４、７５．９、７５．４、７３．８、７３．５、７３．４、６７．９、６３．９、６３．６；１９Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ−１４６．４（ｄｄ，Ｊ＝５２．７，２５．８Ｈｚ）。
７３β：Ｒｆ＝０．６１（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン体積比１：４）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．３−３．４９（ｍ，３Ｈ，ＧｌｕＮ−Ｈ−２，ＧｌｕＮ−Ｈ−３，ＧｌｕＮ−Ｈ−５）、３．５９−３．８２（ｍ，５Ｈ，ＧｌｕＮ−Ｈ−４，ＧｌｕＮ−Ｈ−６，ＧｌｕＮ−Ｈ−６’，Ｉｎｏ−Ｈ（２Ｈ））、４．２５（ｍ，１Ｈ，Ｉｎｏ−Ｈ）、４．４５（ｍ，１Ｈ，Ｉｎｏ−Ｈ）、４．４７−４．６２（ｍ，３Ｈ，ＰｈＣＨ２Ｏ）、４．６４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ，ＧｌｕＮ−Ｈ−１）、４．６５−４．７５（ｍ，２Ｈ，ＰｈＣＨ２Ｏ）、４．７５−４．９２（ｍ，６Ｈ，ＰｈＣＨ２Ｏ）、４．９７（ｄ，Ｊ＝１０．１６Ｈｚ，１Ｈ，ＰｈＣＨ２Ｏ）、５．６８−５．８（ｍ，２Ｈ，Ｉｎｏ−Ｈ（２Ｈ））、７．１５−７．２１（ｍ，２Ｈ，ＰｈＣＨ２Ｏ）、７．２１−７．４１（ｍ，３３．３Ｈ，ＰｈＣＨ２Ｏ（２８Ｈ）＋ＣＨＣｌ３）；｛１Ｈ｝１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１３９．０、１３８．９、１３８．６、１３８．４、１３８．３、１３８．２、１２９．３、１２８．９、１２８．９、１２８．８、１２８．８、１２８．６、１２８．５、１２８．４、１２８．３、１２８．３、１２８．３、１２８．２、１２８．０、１０２．９、８４．３、８４．１、８３．６、８０．５、８０．２、７８．２、７６．０、７５．５、７５．３、７３．９、７２．９、６８．８、６７．０。
７３α：Ｒｆ＝０．５３（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン体積比１：４）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．３４（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，１．９Ｈｚ，１Ｈ，ＧｌｕＮ−Ｈ−６）、３．４（ｄ，Ｊ＝１１．１，２．７，１Ｈ，ＧｌｕＮ−Ｈ−６’）、３．４５（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，３．５Ｈｚ，１Ｈ，ＧｌｕＮ−Ｈ−２）、３．６５−３．７９（ｍ，３Ｈ，ＧｌｕＮ−Ｈ−４，Ｉｎｏ−Ｈ（２Ｈ））、３．９６（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，９Ｈｚ，１Ｈ，ＧｌｕＮ−Ｈ−３）、４．０２（ｍ，１Ｈ，ＧｌｕＮ−Ｈ−５）、４．２５（ｍ，１Ｈ，Ｉｎｏ−Ｈ）、４．３（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ，ＰｈＣＨ２Ｏ）、４．４（ｍ，１Ｈ，Ｉｎｏ−Ｈ）、４．４５（ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ，１Ｈ，ＰｈＣＨ２Ｏ）、４．５５（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ，ＰｈＣＨ２Ｏ）、４．６３−４．７５（ｍ，３Ｈ，ＰｈＣＨ２Ｏ）、４．７７（ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ，１Ｈ，ＰｈＣＨ２Ｏ）、４．８２−５．０（ｍ，５Ｈ，ＰｈＣＨ２Ｏ）、５．１（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ，ＧｌｕＮ−Ｈ−l）、５．７−５．８３（ｍ，２Ｈ，Ｉｎｏ−Ｈ（２Ｈ））、７．１−７．４５（ｍ，３３．３Ｈ，ＰｈＣＨ２Ｏ（３０Ｈ）＋ＣＨＣｌ３）；｛１Ｈ｝１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）１３８．７、１３８．４、１３８．３、１３８．３、１３８．０、１３７．９、１２８．９、１２８．７、１２８．６、１２８．５、１２８．５、１２８．３、１２８．２、１２８．１、１２８．１、１２８．０、１２７．９、１２７．８、１２７．８、１２７．７、１２５．３、９５．２、８４．１、８２．３、８０．６、８０．４、７８．３、７６．１、７６．０、７８．５、７５．６、７５．１、７３．６、７２．７、７０．８、６７．９、６３．４。
【０１５７】
２−アジド−３，４，６−トリ−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−Ｄ−グルコピラノシル−（１→６）−３，４，５−トリ−Ｏ−ベンジル−１，２−ジデヒドロ−１，２−ジデオキシ−Ｄ−ｍｙｏ−イノシトール（７３α／β）
【化３１】
0005537951.tif 000033
【０１５８】
Ａｒ雰囲気下、ドナー６５ａ（９０ｍｇ、１４５μｍｏｌ）、アクセプター６７（７０ｍｇ、１６８μｍｏｌ）、及び粉砕した４Å活性モレキュラーシーブ（１００ｍｇ）の混合物に、無水エーテル（６ｍＬ）を加えた。この反応混合物を−５℃に冷却し、ＴｆＯＨ（０．０６２６ＭのＥｔ２Ｏ溶液を２３２μＬ、０．１当量）を滴下し、−５℃で１時間攪拌した後、２０℃まで昇温した。固体のＮａＨＣＯ３（１００ｍｇ）を加え、反応混合物を１５分間攪拌し、ろ過した。ろ液を冷却した５％Ｎａ２ＣＯ３水溶液（３×０．５ｍＬ）、水（２×０．５ｍＬ）、及び食塩水（２×０．５ｍＬ）で順次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させた。未精製の反応混合物をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン体積比１：１０→１：７→１：６→１：５→１：３）で分離して、純粋なカップリング生成物を含む画分を得た。純粋でない７３α及び７３βを含む画分をそれぞれ併せて蒸発させた。生成物をＰＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン体積比１：３）で分離し、上記画分と併せて７４ｍｇの７３α（５８％）及び２６．５ｍｇの７３β（２１％）を得た。
【０１５９】
２−アジド−３，４，６−トリ−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１→６）−３，４，５−トリ−Ｏ−ベンジル−２−パルミトイル−Ｄ−ｍｙｏ−イノシトール（６３）、
２−アジド−３，４，６−トリ−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１→６）−３，４，５−トリ−Ｏ−ベンジル−１−パルミトイル−Ｄ−ｍｙｏ−イノシトール（８３）、
２−アジド−３，４，６−トリ−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１→３）−３，４，５−トリ−Ｏ−ベンジル−２−パルミトイル−Ｄ−ｍｙｏ−イノシトール（８９）、及び
２−アジド−３，４，６−トリ−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１→６）−３，４，５−トリ−Ｏ−ベンジル−１−パルミトイル−Ｄ−ｍｙｏ−イノシトール（９０）
【０１６０】
【化３２】
0005537951.tif 000034
【０１６１】
ＴＨＦ（０．７ｍＬ）及びｔＢｕＯＨ（０．８ｍＬ）の混合物にアルケン７３（４４．４ｍｇ、５０．８μｍｏｌ）を溶解し、得られた溶液を２５ｍＬナシ型フラスコに移した。水（５００μＬ）を加え、続いて激しく攪拌しながらＫ３［Ｆｅ（ＣＮ）６］（５０ｍｇ、１５２μｍｏｌ、３当量）、Ｋ２ＣＯ３（１Ｍ水溶液を１５２μＬ、３当量）、ＤＡＢＣＯ（０．０８９Ｍ水溶液を１７０μＬ、１５．２μｍｏｌ、０．３当量）、及びＯsＯ４（０．０５６Ｍ水溶液を９０μＬ、０．１当量）を加えた。最後にＭｅＳＯ２ＮＨ２（９．６ｍｇ、１０２μｍｏｌ）及びＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）からなる溶液を加えた。反応混合物を２３℃で激しく攪拌し、ＴＬＣで観察した（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン体積比３：４、７３のＲｆ＝０．７６、６４及び８８のＲｆ＝０．３６〜０．４２）。ＴＬＣによると１２時間後の変換率は約６０〜７０％であった。ＮａＯＨ（１Ｍ水溶液を７６μＬ）を攪拌しながら加えた。反応混合物を更に８時間攪拌し、Ｎａ２ＳＯ３を添加して反応停止させた。有機相は黄色から無色へ変色し、水相は黒色へと変色した。反応混合物を１５分間激しく攪拌し、有機層を分離した。水層からトルエン（３×０．５ｍＬ）で抽出し、有機液を併せて１ＭのＮａＯＨ（２×１ｍＬ）、水（２×０．５ｍＬ）、１ＭのＮａ２Ｓ２Ｏ３（３×０．５ｍＬ）、水（１×０．５ｍＬ）、及び食塩水（２×１ｍＬ）で順次洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させて、ジオール６４と８８の混合物（４４ｍｇ）を得た。Ａｒ雰囲気下、ジオールの混合物（６８ｍｇ、７４．９μｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（４００μＬ）に溶解した。攪拌しながらトリメチルオルトパルミテート８０（０．１１４ＭのＭｅＣＮ溶液を１．６ｍＬ、２．５当量）を加えた。反応混合物を０℃に冷却し、（＋）−ＣＳＡ（０．０４２２ＭのＭｅＣＮ溶液を４４３μＬ、０．２５当量）を加えた。反応混合物を０℃で２５分間攪拌し、２ｍｇの（＋）−ＣＳＡ、５００μＬのＭｅＣＮ、１００μＬのＣＨ２Ｃｌ２、及び３０μＬのＨ２Ｏからなる溶液（１４２μＬ、５当量のＨ２Ｏに相当）を加えた。反応混合物を０℃で３０分間攪拌し、Ｅｔ３Ｎ（０．１ｍＬ）で反応停止させた。揮発性成分を真空下で蒸発させた。生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＰｈＨ／ＥｔＯＡｃ体積比９６：４→１４：１→８：１→７：１）で分離し、３つの画分を得た。
画分Ａ：９０、８３、及び６３の混合物
画分Ｂ：純粋な６３
画分Ｃ：純粋な８９（３０ｍｇ）
画分Ａの異性体をＰＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン体積比１：３）により分離し、９０（６ｍｇ）、８３（８ｍｇ）、及び６３（２８ｍｇ）を得た。パルミチン酸エステルの収率は合計で８５％であり、比率は９０／８９＝１／４．９、８３／６３＝１／３．５であった。
９０：Ｒｆ＝０．５７（ＥｔＯＡｃ／ＰｈＨ体積比１：１４）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．８８（ｍ，３．３Ｈ，ＣＨ２ＣＨ２（ＣＨ２）１２ＣＨ３）、１．１５−１．３７（ｍ，２８．３Ｈ，ＣＨ２ＣＨ２（ＣＨ２）１２ＣＨ３（２４Ｈ））、１．５２−１．６５（ｍ，７．６Ｈ，ＣＨ２ＣＨ２（ＣＨ２）１２ＣＨ３（２Ｈ），“Ｈ２Ｏ”（５．６Ｈ））、２．２−２．４３（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２ＣＨ２（ＣＨ２）１２ＣＨ３）、２．９６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ，ＯＨ）、２．９（ｄｄ，Ｊ＝１１．２６，１．７７Ｈｚ，１Ｈ，ＧｌｕＮ−Ｈ−６）、３．３７（ｄｄ，Ｊ＝１１．２２，２．６１Ｈｚ，１Ｈ，ＧｌｕＮ−Ｈ−６’）、３．５３（ψｔ，Ｊ＝９．４３Ｈｚ，１Ｈ，Ｉｎｏ−Ｈ−５）、３．５８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．９９Ｈｚ，１Ｈ，ＧｌｕＮ−Ｈ−２）、３．７（ｄｄ，Ｊ＝９．４２，２．５８Ｈｚ，１Ｈ，Ｉｎｏ−Ｈ−３）、３．７５（ψｔ，Ｊ＝９．２５Ｈｚ，ＧｌｕＮ−Ｈ−４）、３．８６−３．９９（ｍ，３Ｈ，Ｉｎｏ−Ｈ−４，ＧｌｕＮ−Ｈ−３，ＧｌｕＮ−Ｈ−５）、４．１（ψｔ，Ｊ＝９．８７Ｈｚ，１Ｈ，Ｉｎｏ−Ｈ−６）、４．２４（ｍ，１Ｈ，Ｉｎｏ−Ｈ−２）、４．３１（ｄ，Ｊ＝１２．０１Ｈｚ，１Ｈ，ＰｈＣＨ２Ｏ）、４．４４−４．５４（ｍ，２Ｈ，ＰｈＣＨ２Ｏ）、４．６７（ｄ，Ｊ＝１０．６２Ｈｚ，１Ｈ，ＰｈＣＨ２Ｏ）、４．７２−４．７９（ｍ，２Ｈ，ＰｈＣＨ２Ｏ）、４．８−４．９７（ｍ，８Ｈ，ＰｈＣＨ２Ｏ（６Ｈ），Ｉｎｏ−Ｈ−１，ＧｌｕＮ−Ｈ−１）、７．０８−７．２（ｍ，５Ｈ，ＰｈＣＨ２Ｏ）、７．２−７．４（ｍ，３３Ｈ，ＰｈＣＨ２Ｏ（２５Ｈ）＋ＣＨＣｌ３）；｛１Ｈ｝１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１７３．５、１３８．７、１３８．６、１３８．５、１３８．３、１３８．１、１３７．９、１２８．７、１２８．６、１２８．５５、１２８．４、１２８．１、１２８．１２、１２８．０、１２７．９、１２７．８、１２７．７、９４．４、８３．５、８１．１、７９．８、７９．３、７８．４、７８．０、７６．３、７６．１、７５．８、７５．７５、７５．０、７３．６、７２．８、７１．４、６７．９、６６．５、６４．０、３４．５、３２．１、２９．９１、２９．９、２９．７、２９．６、２９．５、２９．４、２５．０、２２．９、１４．３。
８９：Ｒｆ＝０．０８（ＥｔＯＡｃ／ＰｈＨ体積比１：１４）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．８７（ｍ，３．２Ｈ，ＣＨ２ＣＨ２（ＣＨ２）１２ＣＨ３（３Ｈ））、１．１７−１．４３（ｍ，２７Ｈ，ＣＨ２ＣＨ２（ＣＨ２）１２ＣＨ３（２４Ｈ））、１．６２−１．７３（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２ＣＨ２（ＣＨ２）１２ＣＨ３）、２．１７（ｄ，Ｊ＝２．８９Ｈｚ，１Ｈ，ＯＨ）、２．３５−２．５２（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２ＣＨ２（ＣＨ２）１２ＣＨ３）、３．３２（ｄｄ，Ｊ＝１０．２４，３．６Ｈｚ，１Ｈ，ＧｌｕＮ−Ｈ−２）、３．４４−３．８３（ｍ，７Ｈ，Ｉｎｏ−Ｈ−１，Ｉｎｏ−Ｈ−３，Ｉｎｏ−Ｈ−５，Ｉｎｏ−Ｈ−６，ＧｌｕＮ−Ｈ−４，ＧｌｕＮ−Ｈ−６，ＧｌｕＮ−Ｈ−６’）、３．８７−４．０８（ｍ，３Ｈ，Ｉｎｏ−Ｈ−４，ＧｌｕＮ−Ｈ−３，ＧｌｕＮ−Ｈ−５）、４．３８（ｄ，Ｊ＝１２．０６Ｈｚ，１Ｈ，ＰｈＣＨ２Ｏ）、４．４７（ｄ，Ｊ＝１０．９９Ｈｚ，１Ｈ，ＰｈＣＨ２Ｏ）、４．５８（ｄ，Ｊ＝１２．０５Ｈｚ，１Ｈ，ＰｈＣＨ２Ｏ）、４．７−４．９（ｍ，８Ｈ，ＰｈＣＨ２Ｏ）、４．９５（ｄ，１Ｈ，ＰｈＣＨ２Ｏ）、５．２２（ｄ，Ｊ＝３．７２Ｈｚ，１Ｈ，ＧｌｕＮ−Ｈ−１）、５．７１（ψｔ，Ｊ＝２．６４Ｈｚ，１Ｈ，Ｉｎｏ−Ｈ−２）、７．０−７．１７（ｍ，５Ｈ，ＰｈＣＨ２Ｏ）、７．２−７．３７（ｍ，３０Ｈ，ＰｈＣＨ２Ｏ（２５Ｈ）＋ＣＨＣｌ３）；｛１Ｈ｝１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１７３．６、１３８．５、１３８．４、１３８．０、１３７．９、１２８．９、１２８．７、１２８．６５、１２８．６、１２８．５、１２８．４８、１２８．３、１２８．２５、１２８．２、１２８．１、１２７．９４、１２７．９、１２７．８、９３．９、８３．６、８１．６１、８１．２３、８０．１、７８．３、７６．１、７５．８、７５．４、７５．１、７３．４、７２．７、７０．７、７０．４、６８．２、６７．１、６３．０、３４．３６、３２．１４、２９．９、２９．８７、２９．８１、２９．６２、２９．６、２９．３６、２５．１、２２．９、１４．４。
【０１６２】
ＩＧ−１３の合成：
２−アミノ−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１→６）−１−パルミトイル−Ｄ−ｍｙｏ−イノシトール（９１）
【化３３】
0005537951.tif 000035
【０１６３】
０．７ｍＬのクロロホルム及び０．７ｍＬのメタノールに、化合物８３（３ｍｇ、２．６２μｍｏｌ）を溶解した。４ｍｇの１０％Ｐｄ／Ｃを加えた。反応混合物を７０バールのＨ２下で３．５時間攪拌した。得られたスラリーをセライトパッド（高さ５ｍｍ）でろ過し、このパッドを洗い（４×０．５ｍＬ、メタノール−クロロホルム体積比５：１）、溶液を蒸発させて、純粋な９１（１．５ｍｇ、定量的）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ４−ＭｅＯＨ）δ０．９（ｍ，３．８Ｈ，ＣＨ２ＣＨ２（ＣＨ２）１２ＣＨ３（３Ｈ），グリース）、１．２１−１．４５（ｍ，３１Ｈ，ＣＨ２ＣＨ２（ＣＨ２）１２ＣＨ３（２４Ｈ），グリース）、１．５８−１．７２（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２ＣＨ２（ＣＨ２）１２ＣＨ３）、２．３−２．５２（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２ＣＨ２（ＣＨ２）１２ＣＨ３）、３．１３（ｄｄ，Ｊ＝１０．７１，３．８４Ｈｚ，ＧｌｕＮ−Ｈ−２）、３．２３−３．４９（ｍ，３Ｈ，Ｉｎｏ−Ｈ−３，Ｉｎｏ−Ｈ−５，ＧｌｕＮ−Ｈ−４）、３．６３−３．８５（ｍ，４Ｈ，Ｉｎｏ−４，ＧｌｕＮ−Ｈ−３，ＧｌｕＮ−Ｈ−６，ＧｌｕＮ−Ｈ−６’）、４．０−４．１（ｍ，２Ｈ，Ｉｎｏ−Ｈ−６，ＧｌｕＮ−Ｈ−５）、４．１９（ψｔ，Ｊ＝２．５５Ｈｚ，１Ｈ，Ｉｎｏ−Ｈ−２）、４．７１（ｄｄ，Ｊ＝１０．２２，２．５８Ｈｚ，１Ｈ，Ｉｎｏ−Ｈ−１）、５．２６（ｄ，Ｊ＝３．７６Ｈｚ，１Ｈ，ＧｌｕＮ−Ｈ−１）；｛１Ｈ｝１３Ｃ−ＮＭＲ（ｄ４−ＭｅＯＨ）δ１７５．０、９７．０、７９．５、７６．４、７４．８、７４．５、７４．３、７２．６、７１．６、７１．２、７１．１、６１．９、５６．３、３５．３、３３．２、３０．９、３０．８、３０．７、３０．６、３０．５、２５．９、２３．９、１４．６；ＬＲ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ５８０．３４（Ｍ＋Ｈ＋）、６０２．４４（Ｍ＋Ｎａ＋）、Ｃ２８Ｈ５３ＮＯ１１の計算値５７９．３６。
【０１６４】
ＩＧ−１４の合成：
２−アミノ−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１→３）−２−パルミトイル−Ｄ−ｍｙｏ−イノシトール（９２）
【化３４】
0005537951.tif 000036
【０１６５】
０．７ｍＬのクロロホルム及び０．７ｍＬのメタノールに、化合物８９（３ｍｇ、２．６２μｍｏｌ）を溶解した。４ｍｇの１０％Ｐｄ／Ｃを加えた。反応混合物を７０バールのＨ２下で３．５時間攪拌した。得られたスラリーをセライトパッド（高さ５ｍｍ）でろ過し、このパッドを洗い（４×０．５ｍＬ、メタノール−クロロホルム体積比５：１）、溶液を蒸発させて、純粋な９２（１．５ｍｇ、定量的）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ４−ＭｅＯＨ）δ０．９（ｍ，３．９Ｈ，ＣＨ２ＣＨ２（ＣＨ２）１２ＣＨ３（３Ｈ），グリース）、１．２１−１．４４（ｍ，３１Ｈ，ＣＨ２ＣＨ２（ＣＨ２）１２ＣＨ３（２４Ｈ），グリース）、１．５８−１．７２（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２ＣＨ２（ＣＨ２）１２ＣＨ３）、２．３５−２．５２（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２ＣＨ２（ＣＨ２）１２ＣＨ３）、３．１３（ｄｄ，Ｊ＝１０．６７，３．５８Ｈｚ，１Ｈ，ＧｌｕＮ−Ｈ−２）、３．２５（ψｔ，Ｊ＝９．０１Ｈｚ，１Ｈ，Ｉｎｏ−Ｈ）、３．３８（ｍ，１Ｈ，Ｉｎｏ−Ｈ）、３．５４（ｄｄ，Ｊ＝９．９１，２．８６Ｈｚ，１Ｈ，Ｉｎｏ−Ｈ）、３．５８−３．７２（ｍ，３Ｈ，Ｉｎｏ−Ｈ（２Ｈ），ＧｌｕＮ−Ｈ−６）、３．７５，３．８７（ｍ，３Ｈ，Ｉｎｏ−Ｈ，ＧｌｕＮ−Ｈ−３，ＧｌｕＮ−Ｈ−６’）、４．２（ｄｄｄ，Ｊ＝２．２，５．１３，１０．１６Ｈｚ，１Ｈ，ＧｌｕＮ−Ｈ−５）、５．３８（ｄ，Ｊ＝３．５５Ｈｚ，１Ｈ，ＧｌｕＮ−Ｈ−１）、５．４５（ψｔ，Ｊ＝２．３２Ｈｚ，１Ｈ，Ｉｎｏ−Ｈ−２）；｛１Ｈ｝１３Ｃ−ＮＭＲ（ｄ４−ＭｅＯＨ）δ１７７、９４．６、７６．８、７６．７、７４．７、７４．３、７３．１、７２．９、７１．８、７１．４、７１．２、６２．２、５５．９、３５．５、３３．２、３０．９、３０．８、３０．７、３０．６、３０．５、２６．１、２３．９、１４．６；ＬＲ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ５８０．３０（Ｍ＋Ｈ＋）、６０２．３４（Ｍ＋Ｎａ＋）、Ｃ２８Ｈ５３ＮＯ１１の計算値５７９．３６。
【０１６６】
ＩＧ−１５の合成：
２−アミノ−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１→３）−１−パルミトイル−Ｄ−ｍｙｏ−イノシトール（９３）
【化３５】
0005537951.tif 000037
【０１６７】
０．７ｍＬのクロロホルム及び０．７ｍＬのメタノールに、化合物９０（３ｍｇ、２．６２μｍｏｌ）を溶解した。４ｍｇの１０％Ｐｄ／Ｃを加えた。反応混合物を９０バールのＨ２下で５．５時間攪拌した。得られたスラリーをセライトパッド（高さ５ｍｍ）でろ過し、このパッドを洗い（４×０．５ｍＬ、メタノール−クロロホルム体積比５：１）、溶液を蒸発させて、純粋な９２（１．５ｍｇ、定量的）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ４−ＭｅＯＨ）δ０．９（ｍ，３．５Ｈ，ＣＨ２ＣＨ２（ＣＨ２）１２ＣＨ３（３Ｈ），グリース）、１．２１−１．４（ｍ，３０Ｈ，ＣＨ２ＣＨ２（ＣＨ２）１２ＣＨ３（２４Ｈ），グリース）、１．５８−１．７（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２ＣＨ２（ＣＨ２）１２ＣＨ３）、２．３８−２．５（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２ＣＨ２（ＣＨ２）１２ＣＨ３）、３．１６（ｄｄ，Ｊ＝１０．５２，３．６２Ｈｚ，１Ｈ，ＧｌｕＮ−Ｈ−２）、３．２８（ψｔ，Ｊ＝９．０６，１Ｈ，Ｉｎｏ−Ｈ−５）、３．４（ｄｄ，Ｊ＝９．９８，８．９４Ｈｚ，１Ｈ，ＧｌｕＮ−Ｈ−４）、３．５６−３．８９（ｍ，６Ｈ，Ｉｎｏ−Ｈ−３，Ｉｎｏ−Ｈ−４，Ｉｎｏ−Ｈ−６，ＧｌｕＮ−Ｈ−３，ＧｌｕＮ−Ｈ−６，ＧｌｕＮ−Ｈ−６’）、４．０４（ｄｄｄ，Ｊ＝９．５９，５．２１，２．５Ｈｚ，１Ｈ，ＧｌｕＮ−Ｈ−５）、４．１８（ψｔ，Ｊ＝２．４５Ｈｚ，１Ｈ，Ｉｎｏ−Ｈ−２）、４．６５（ｄｄ，Ｊ＝１０．２５，２．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｉｎｏ−Ｈ−１）、５．１８（ｄ，Ｊ＝３．６２Ｈｚ，１Ｈ，ＧｌｕＮ−Ｈ−１）；｛１Ｈ｝１３Ｃ−ＮＭＲ（ｄ４−ＭｅＯＨ）δ１７５．２、９３．８、７７．１、７６．６、７５．４、７４．４、７２．５、７１．８、７１．６、７１．４、６８．０、６２．１、５５．９、３５．１、３３．２、３１．０、３０．９、３０．８、３０．６、３０．４、２６．１、２３．９、１４．５８；ＬＲ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ５８０．４５（Ｍ＋Ｈ＋）、６０２．４５（Ｍ＋Ｎａ＋）、Ｃ２８Ｈ５３ＮＯ１１の計算値５７９．３６。
【０１６８】
ＩＩ．親油性イノシトールグリカン化合物は癌細胞増殖を抑制し、担癌対象の生存期間を長期化する。
以下の実施例では、本発明の親油性イノシトールグリカン化合物が癌細胞の死亡を誘導し、担癌マウスの生存を改善できることを示す。
【０１６９】
細胞株
ヒト膵臓癌細胞株（Ｐａｎｃ−１、ＭｉａＰａｃａ２、ＢＸＰＣ３、Ａｓｐｃ１）、ヒト肝臓癌細胞株（ＨｕＨ７）、ヒト胃癌細胞株（ＡＧＳ、ＭＫＮ４５）、ヒト結腸癌細胞株（ＣｏＣＭ−１）、ヒト乳癌細胞株（ＭＣＦ−７）、ヒト神経芽腫細胞（ＳＨ−ＳＹ５Ｙ）、ヒト前立腺癌細胞（ＰＣ３）、マウスエールリッヒ腹水癌細胞、及びマウス３Ｔ３−Ｌ１線維芽細胞が、アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション（American Type Culture Collection、米国メリーランド州ロックビル）から得られた。これら癌細胞を１０％ウシ胎仔血清を含むＲＰＭＩ１６４０中で培養した。培地はＣＯ２５％の湿潤環境で３７℃に保った。
【０１７０】
ヒト初代培養細胞、皮膚線維芽細胞、表皮角化細胞、及び臍帯静脈内皮細胞をセル・アプリケーションズ社（Cell Applications、米国カリフォルニア州サンディエゴ）から購入し、製造者の使用説明書に従って培養した。
【０１７１】
細胞増殖分析
試験キットCellTiter 96 AQueous One Solution Cell Proliferation Assay kit（プロメガ株式会社、米国ウィスコンシン州マディソン）を用いて、製造者の使用説明書に従って細胞増殖試験を行った。簡潔に述べると、９６ウェルの培養皿中、培地に１ウェルあたり５×１０３個の細胞を播種した。この細胞培養系に、最終濃度が０、１、１０、及び１００μＭとなるようにＩＧを加えた。得られた系を３日間又は７日間培養した後、テトラゾリウム化合物の３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−５−（３−カルボキシメトキシフェニル）−２−（４−スルホフェニル）−２Ｈ−テトラゾリウム塩、及びＭＴＳを含有する試薬であるCellTiter 96 AQueous One Solution Reagentを培地に２０μＬ／ウェル加えた。この培養皿をＣＯ２インキュベーターで１時間培養した後、９６ウェル培養皿読取機で４９０ｎｍの吸収を記録した。
【０１７２】
動物生存分析
雄ｄｄｙマウスに標準食及び水を随意に与え続け、体重を２０〜３０ｇとした。エールリッヒ腹水癌細胞（５×１０６個）をマウスの腹腔内に注射した。その７日後から、７日の間、毎日マウスにＩＧ１又はＩＧ１＋アルキル−アシル−ホスファチジン酸（ＡＡＰＡ）を腹腔内注射した。動物が自然死した時点で実験を終了した。
【０１７３】
癌研究結果
本実施例で用いた親油性イノシトールグリカン化合物は、上述した新規化学合成法によって調製した。それら合成化合物は幾つかのヒト腫瘍細胞株に対して細胞毒性を示すことが分かっている。そのような腫瘍細胞としては、ヒト膵臓癌細胞（Ｐａｎｃ−１、ＭｉａＰａｃａ２、ＢＸＰＣ３、Ａｓｐｃ１）、ヒト肝臓癌細胞（ＨｕＨ７）、ヒト胃癌細胞（ＡＧＳ、ＭＫＮ４５）、ヒト結腸癌細胞（ＣｏＣＭ−１）、ヒト乳癌細胞（ＭＣＦ−７）、ヒト神経芽腫細胞（ＳＨ−ＳＹ５Ｙ）、ヒト前立腺癌細胞（ＰＣ３）、及びマウスエールリッヒ腹水癌細胞が挙げられるが、これらに限定されない。これら化合物は、後述するヒト臍帯静脈内皮細胞（図８）を例外として、ヒト正常細胞（ヒト皮膚線維芽細胞、ヒト表皮角化細胞等が挙げられるが、これらに限定されない）に対しては細胞毒性を示さない。図４〜６に示すデータから、該化合物は癌細胞中で固有の細胞死メカニズムを活性化し、その結果細胞毒性を示すことが分かる。
【０１７４】
図３に示すように、親油性イノシトールグリカンをＰａｎｃ−１細胞の無血清培地中に１０μＭの濃度で用いると（１時間培養）、ＡＴＰ量に影響することなく好気的解糖を正常化できる。培地にＩＧ−１を１０〜１００μＭの濃度で加えたところ、添加から１時間以内にヒト膵臓癌細胞Ｐａｎｃ−１が迅速死した（図４Ａ、４Ｂ、及び４Ｃ）。他の癌細胞についても同様のＩＧ１濃度（１０〜１００μＭ）を用いたところ、ヒト膵臓癌細胞（ＭｉａＰａｃａ２、ＢＸＰＣ３、Ａｓｐｃ１）、ヒト肝臓癌細胞（ＨｕＨ７）、ヒト胃癌細胞（ＡＧＳ、ＭＫＮ４５）、ヒト結腸癌細胞（ＣｏＣＭ−１）、ヒト乳癌細胞（ＭＣＦ−７）、ヒト神経芽腫細胞（ＳＨ−ＳＹ５Ｙ）、ヒト前立腺癌細胞（ＰＣ３）、及びマウスエールリッヒ腹水癌細胞といった全ての癌細胞株において同様の癌細胞迅速死が見られた。しかしながら、ＩＧ−１を１〜１００μＭの濃度で用いると、ＨＵＶＥＣ（図８）を除いて、培養ヒト正常細胞の増殖には作用しなかった（データは図示せず）。
【０１７５】
一方、ＩＧ−２の場合は、処置後２４時間以内にヒト前立腺癌細胞（ＰＣ３）（図５）、ヒト神経芽腫細胞（ＳＨ−ＳＹ５Ｙ）、及びヒト肝臓癌細胞（ＨｕＨ７）中で細胞死が見られた。ＩＧ−２を１〜１００μＭの濃度で用いた場合も、培養ヒト正常細胞の増殖には作用しなかった（データは図示せず）。
【０１７６】
ＩＧ１３、ＩＧ１４、及びＩＧ１５の３種のＩＧ１類似体も、処置後７２時間以内にヒト膵臓癌細胞（Ｐａｎｃ−１）の死を誘起した（図６）。ＩＧ１３、ＩＧ１４、及びＩＧ１５を１〜１００μＭの濃度で用いた場合も、培養ヒト正常細胞の増殖には作用しなかった（データは図示せず）。
【０１７７】
ＩＧ１の生体内での抗癌活性を評価するために、エールリッヒ腹水癌細胞担癌ｄｄｙマウスにＩＧ−１を７日間腹腔内投与し、マウスの生存期間を調べた。ＤＭＳＯのみの場合と比較して、ＩＧ−１処置は生存期間に影響しなかった。ＩＧ１のグリコシルホスファチジルイノシトール（ＧＰＩ）前駆体をＧＰＩ特異的ホスホリパーゼＤ（ＧＰＩ−ＰＬＤ）で加水分解することによって、アルキル−アシル−ホスファチジン酸（ＡＡＰＡ）が得られると推測できる。３種のＡＡＰＡ、即ちＡＡＰＡ１（１−Ｏ−アルキル−（１８：０）−２−Ｏ−アシル−（１８：０）−ｓｎ−グリセロール−ホスフェート）、ＡＡＰＡ２（１−Ｏ−アルキル（１８：０）−２−Ｏ−アシル−（２０：４）−ｓｎ−グリセロール−ホスフェート）、及びＡＡＰＡ３（１−Ｏ−アルキル−（１８：０）−２−Ｏ−アシル（２２：４）−ｓｎ−グリセロール−ホスフェート）を上述した化学合成法により調製し、ＩＧ１＋ＡＡＰＡ化合物で治療した場合の癌マウスの生存期間を調べた。ＩＧ１のみ又はＩＧ１＋他のＡＡＰＡの組み合わせを用いた場合と比較して、ＩＧ１＋ＡＡＰＡ２を用いると癌マウスの生存期間が有意に長くなった（図７）。エールリッヒ腹水癌細胞担癌ｄｄｙマウスにＩＧ１及びアルキル−アシル−ホスファチジン酸を７日間毎日投与した後のカプラン・マイヤー生存曲線を図７に示す。ＩＧ１は１時間以内にヒト臍帯静脈内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）の迅速死を誘起するが、ＡＡＰＡ２はこのＨＵＶＥＣ細胞迅速死を阻害する（図８）。即ち、ＩＧ１のＧＰＩ前駆体をＧＰＩ−ＰＬＤで加水分解することによって生じると考えられるＡＡＰＡは、細胞内シグナル伝達において親油性イノシトールグリカンと相互作用する可能性がある。
【０１７８】
ＩＩ．親油性イノシトールグリカン化合物はインスリン様生物活性を有し、耐糖能を改善でき、グルコース代謝障害を治療又は抑制できる。
他の態様では、本発明の組成物及び方法を用いて血糖を調節できる。式（Ｉ）及び式（ＩＩ）の親油性イノシトールグリカン化合物（並びにその塩、溶媒和物、及び生理的機能性誘導体）は、血糖調節に使用できる。即ち、本発明の組成物及び方法は、グルコース代謝障害の発病を予防又は抑制するため、或いはグルコース代謝障害を治療するために使用できる。親油性イノシトールグリカン化合物をグルコース代謝障害の治療的処置及び予防的処置に用いることができる。一実施形態においては、親油性イノシトールグリカン化合物又はその機能性類似体を投与することによって、血糖を調節できる。親油性イノシトールグリカン化合物及び機能性類似体はインスリンの分泌を調節でき、そのため血糖を調節できる。グルコース代謝障害とは、グルコースの取り込み又は放出、或いはインスリンの発現、産生、分泌、又は使用に関連する疾患である。ここでグルコース代謝障害は肥満、糖尿病、インスリン抵抗症、高血糖症、耐糖能障害、高インスリン血症、Ｘ症候群、高コレステロール血症、高リポタンパク血症、高トリグリセリド血症、粥状動脈硬化症、及び糖尿病性腎症からなる群から選ぶことができるが、これらに限定されない。
【０１７９】
以下の実施例では、本発明の親油性イノシトールグリカン化合物がインスリン様生物活性を有し、当該技術分野で承認されているマウス病態モデルのＩ型糖尿病、II型糖尿病、肥満、又はメタボリック症候群の耐糖能を改善できることを示す。
【０１８０】
材料及び方法：
３Ｔ３−Ｌ１脂肪細胞中のグリコーゲン合成及び脂質生成
３Ｔ３−Ｌ１線維芽細胞を、２５ｍＭグルコース＋１０％ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）を含むダルベッコ変法イーグル培地（ＤＭＥＭ）内に保持した。２日後、併せて１０％のＦＢＳ、１６７ｎＭのインスリン、０．２５μｍｏｌ／リットルのデキサメタゾン、及び０．５ｍＭのイソブチルメチルキサンチンを含有するＤＭＥＭを添加して分化を開始した。３日後、培地をＤＭＥＭ＋１０％ＦＢＳ＋１６７ｎＭインスリンに置換した。更に２日後、培地をＤＭＥＭ＋１０％ウシ胎仔血清に置換した。細胞の＞９０％が脂肪細胞表現型を示し分化操作が完了した後、含脂肪細胞を６〜１４日間使用した。実験に先立って、５ｍＭのグルコース、０．２％のウシ血清アルブミン、２５ｍＭのＨｅｐｅｓ（ｐＨ７．４）、１００ユニット／ｍｌのペニシリン、１００ユニット／ｍｌのストレプトマイシン、及び０．２９ｍｇ／ｍｌのグルタミンを含有するＤＭＥＭ培地で細胞を２回洗浄し、同じ培地で２時間インキュベートした。２４ウェルの皿でグリコーゲン及び脂質の合成を測定した。ＤＭＳＯ中、ＩＧを様々な濃度で用いて３０分間前治療した後、１〜１００ｎＭインスリンの存在下及び非存在下で細胞を３０分間活性化した。次に、全てのウェルに１μＣｉの［１４Ｃ］−グルコース（約２２０ｃｐｍ／ｎｍｏｌ）を加えた。３７℃で６０分間培養した後、氷上で細胞をＰＢＳで３回洗浄し、脂肪細胞を１ｍｌの蒸留水中に回収した。４００μｌのＰＢＳに４００μｌの細胞懸濁液を加えた。５ｍｌのベータフルオー（Betafluor、ナショナルダイアグノスティクス社（National Diagnostics））で脂質を一晩抽出し、シンチレーション計測によって脂質へのグルコース混入を測定した。６００μｌの５０％ＫＯＨに４００μｌの細胞懸濁液を加え、グリコーゲンを沈殿させ、放射能を液体シンチレーションカウンターで計測した。
【０１８１】
天然ラット脂肪細胞内の脂質生成の測定
雄ロング−エバンスラットを解剖して得た副睾丸脂肪パッドから含脂肪細胞を単離し、イノシトールグリカン又はインスリンによる処置に反応して起こるトリグリセリドへの［６−３Ｈ］−グルコースの混入を従来法により測定した（チャクラボルティ（Chakraborty, N.）及びダラルカオ（M. d'Alarcao）、バイオオーガニック・アンド・メディシナル・ケミストリー（Bioorganic & Medicinal Chemistry）、１３、２００５、６７３２〜６７４１）。図１０に示すように、この測定ではＩＧ−１とＩＧ−２の両方が脂質生成を促進した。このデータを受容体結合モデルと照合すると（チャクラボルティ（Chakraborty, N.）及びダラルカオ（M. d'Alarcao）、バイオオーガニック・アンド・メディシナル・ケミストリー（Bioorganic & Medicinal Chemistry）、１３、２００５、６７３２〜６７４１）、ＩＧ−１及びＩＧ−２の脂質生成活性化のＥＣ５０値はそれぞれ１４μＭ及び２．５μＭであった。一方、４０μＭのＩＧ−１３、ＩＧ−１４、又はＩＧ−１５を用いた場合は、この試験において脂質生成活性化は殆ど又は全く起こらなかった（図１１）。
【０１８２】
動物実験
生後５週間の雄Ｃ５７ＢＬ／６マウスを個別に収容し、標準食（６５％の炭水化物、４％の脂肪、及び２４％のタンパク質を含む）又は高脂肪食（６０．２％の炭水化物、１５．３％の脂肪、及び２４．５％のタンパク質を含むクイックファット（Quick Fat、日本クレア株式会社、東京））を自由に摂取できるように５週間飼育した。Ｄｂ／ｄｂマウスも個別に収容し、標準食を自由に摂取できるように飼育した。生後５週間のＣ５７ＢＬ／６マウスには、体重１ｇあたり７５μｇのストレプトゾトシン（ＳＴＺ）を数回投与した。注射から７日間後、空腹時血漿グルコース濃度が４００ｍｇ／ｄｌを超えるマウスを、ＳＴＺ糖尿病マウスとして使用した。東北大学の動物実験規則ガイドラインに従って動物実験を行った。
【０１８３】
肝臓中のトリグリセリド量及びグリコーゲン量
冷凍肝臓を均質化し、ＣＨＣｌ３：ＣＨ３ＯＨ（体積比２：１）でトリグリセリドを抽出し、乾燥し、２−プロパノール中に懸濁させた（１７）。リピドス液（Lipidos、東洋紡績株式会社、大阪）を用いてトリグリセリド量を測定した。３０％水酸化カリウムを含む飽和Ｎａ２ＳＯ４溶液に組織を１００℃で３０分間溶解し、続いてエタノール沈殿を行って、３０〜５０ｍｇの冷凍肝臓からグリコーゲンを単離した。グリコーゲン量は４９０ｎｍでフェノール−硫酸分光光度法によって決定し（１８）、肝臓１ミリグラムあたりのグリコーゲンのマイクログラム数で表した。
【０１８４】
血液分析
グルコースエース（Glucose Ace、株式会社三和化学研究所、名古屋）を用いて血糖を測定した。血清中のインスリン及びレプチンは、ＥＬＩＳＡキット（森永生科学研究所、横浜）を用いて決定した。血清中のアディポネクチン濃度及び腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ−α）濃度は、それぞれＥＬＩＳＡキット（大塚製薬株式会社、東京）及びＴＮＦ−α分析キット（アマシャムバイオサイエンス社、スウェーデン国ウプサラ）を用いて測定した。血清中の総コレステロール濃度、トリグリセリド濃度、及びＦＦＡ濃度は、それぞれコレスカラー液及びリピドス液（Cholescolor及びLipidos、東洋紡績株式会社、大阪）、並びにＮＥＦＡ−Ｃキット（和光純薬工業株式会社、大阪）を用いて決定した。
【０１８５】
耐糖能（糖負荷）試験
耐糖能については腹腔内耐糖能で評価した。耐糖能試験は、１６時間絶食マウスを用いて行った。マウスには体重１ｋｇあたり２ｇのグルコースを腹腔内投与し、その投与の直前、並びに１５、３０、６０、及び１２０分後に血糖を測定した。
【０１８６】
ＩＧ−１の静脈内投与
随意に摂餌させたマウスにＩＧ−１を静脈内投与した。ＩＧ１又はヒトレギュラーインスリン（標準食マウスには体重１ｋｇあたり１ユニット；高脂肪食マウス、ｄｂ／ｄｂマウス、及びＳＴＺ糖尿病マウスには体重１ｋｇあたり２ユニット；イーライリリー社、神戸）をマウスに尾静脈注射し、注射の直前、並びに３０、６０、９０、１２０、１８０、２４０、及び３００分後に血糖を測定した。
【０１８７】
統計分析
対応のないスチューデントｔ検定（unpaired Student's t-test）によって有意な統計的相違を評価した。＜０．０５のｐ値は有意であるとみなした。
【０１８８】
グルコース代謝障害の動物モデル実験の結果
本発明の式（Ｉ）及び式（ＩＩ）の親油性イノシトールグリカン化合物（並びにその塩、溶媒和物、及び生理的機能性誘導体）は、グリコーゲン合成及び脂質生成を活性化できる。既に記載したとおり、１０〜１０００μＭの濃度でＩＧ１を用いると、３Ｔ３−Ｌ１脂肪細胞中でグリコーゲン合成及び脂質生成が活性化される（図９Ａ及び図９Ｂ）。ＩＧ１及びＩＧ２はラットから単離した脂肪細胞の脂質生成を促進する（図１０及び図１１）。ＩＧ１５も１００μＭの濃度で使用すると３Ｔ３−Ｌ１脂肪細胞中でグリコーゲン合成及び脂質生成を促進する（図１２Ａ及び図１２Ｂ）。
【０１８９】
本発明の式（Ｉ）及び式（ＩＩ）の親油性イノシトールグリカン化合物（並びにその塩、溶媒和物、及び生理的機能性誘導体）は、当該分野で認められているグルコース代謝障害モデルにおいて血漿グルコース濃度を低減できる。ＩＧ１を静脈内投与（マウス１匹あたり０．３〜１ｍｇ）することにより、投与後９０〜３００分間で、高脂肪食を与えたＣ５７Ｂ／６マウス及びメタボリック症候群動物モデルの血漿グルコース濃度が有意に低下した（図１３）。ＩＧ１を用いると、高脂肪食を与えたＣ５７Ｂ／６マウスの肝臓及び筋肉のグリコーゲン量が有意に増加した（データは図示せず）。ＩＧ１を静脈内投与（マウス１匹あたり０．３ｍｇ）することにより、投与後１２０〜３００分間で、ストレプトゾトシン（ＳＴＺ）糖尿病マウス及びインスリン欠乏Ｉ型糖尿病動物モデルの血漿グルコース濃度が有意に低下した（図１４）。また、ＩＧ１を用いるとＳＴＺ糖尿病マウスの肝臓及び筋肉のグリコーゲン合成も増加する（データは図示せず）。ＩＧ１を静脈内投与すると、標準食を与えたＣ５７Ｂ／６マウス（正常マウス）、ｄｂ／ｄｂマウス、及び肥満〜糖尿病のマウス（II型糖尿病モデル）の血漿グルコース濃度が低下した。ＩＧ１を用いると標準食を与えたＣ５７Ｂ／６マウス及びｄｂ／ｄｂマウスの肝臓及び筋肉のグリコーゲン合成も増加する（データは図示せず）。
【０１９０】
本発明の式（Ｉ）及び式（ＩＩ）の親油性イノシトールグリカン化合物（並びにその塩、溶媒和物、及び生理的機能性誘導体）は、当該分野で認められているグルコース代謝障害モデルにおいて、有意に耐糖能を改善でき、空腹時血漿グルコース濃度を低下させることができ、肝臓及び筋肉のグリコーゲン合成を増加させることができ、１日摂食量を低下させることができ、体重を低下させることができ、且つインスリン、トリグリセリド、遊離脂肪酸、及びレプチンの空腹時血漿濃度を低下させることができる。ＩＧ１を７日間毎日腹腔内投与すると（マウス１匹あたり１ｍｇ）、高脂肪食を与えたＣ５７Ｂ／６マウスの耐糖能が有意に改善される（図１５）。高脂肪食を与えたＣ５７Ｂ／６マウスにＩＧ１を静脈内投与することによって血漿グルコース濃度が経時的に低下する様子を図１３に示す。ＳＴＺ糖尿病マウスにＩＧ１を７日間腹腔内投与することによって空腹時血漿グルコース濃度が改善される様子を図１６に示す。高脂肪食を与えたＣ５７Ｂ／６マウスにＩＧ−１を処置すると、７日後に肝臓及び筋肉のグリコーゲン量が増加し、肝臓トリグリセリド量が減少する（データは図示せず）。ＳＴＺ糖尿病マウスにＩＧ１を７日間毎日腹腔内投与すると（マウス１匹あたり０．３ｍｇ）、空腹時血漿グルコース濃度が有意に低下する（図１４）。また、ＩＧ−１を投与するとＳＴＺ糖尿病マウスの肝臓及び筋肉のグリコーゲン合成が増加する（データは図示せず）。標準食を与えたＣ５７Ｂ／６マウス及びｄｂ／ｄｂマウスにＩＧ１を７日間毎日腹腔内投与すると、耐糖能が改善され、肝臓及び筋肉のグリコーゲン合成が増加する（データは図示せず）。図１６に示すように、ＳＴＺ糖尿病マウスにＩＧ１を７日間腹腔内投与すると、空腹時血漿グルコース濃度が改善される。高脂肪食を与えたＣ５７Ｂ／６マウス及びメタボリック症候群動物モデルにＩＧ１を７日間投与することによって、１日摂食量、体重、並びにインスリン、トリグリセリド、遊離脂肪酸、及びレプチンの空腹時血漿濃度が有意に低下する（表２）。
【０１９１】
【表２】
0005537951.tif 000038
【０１９２】
即ち、ＩＧ１は、標準摂食Ｃ５７Ｂ／６マウス、高脂肪摂食Ｃ５７Ｂ／６マウス、ｄｂ／ｄｂマウス、及びＳＴＺ糖尿病マウスの耐糖能、インスリン感受性、及び脂質代謝を改善する。ＩＧ１を用いて２８日間治療すると、ｏｂ／ｏｂ肥満マウス（表３参照）及び高脂肪摂食Ｃ５７Ｂ／６マウス（データは図示せず）において、１日摂食量、体重、並びにインスリン、トリグリセリド、遊離脂肪酸、及びレプチンの空腹時血漿濃度が有意に低下する。
【０１９３】
本実施例から、本発明の式（Ｉ）及び式（ＩＩ）で表される親油性イノシトールグリカン化合物（並びにその塩、溶媒和物、及び生理的機能性誘導体）は、３Ｔ３−Ｌ１脂肪細胞においてインスリン様生物活性を示すことが分かる（図６〜９）。例えば、正常マウス、並びにＩ型糖尿病、II型糖尿病、肥満、及びメタボリック症候群のマウスモデルにおいて、ＩＧ１は低血糖性活性を示す（図１０〜１１）。図１０の濃度効果関係曲線に示すように、ＩＧ−１は１４μＭのＥＣ５０（半数影響濃度）及び２４％のＡｍａｘ（最大作用）を有し、ＩＧ−２は２．５μＭのＥＣ５０及び３７％のＡｍａｘを有する。この親油性イノシトールグリカン化合物を用いて長期治療を行うと、正常マウス及びグルコース代謝障害（Ｉ型糖尿病、II型糖尿病、肥満、メタボリック症候群等）のマウスモデルにおいて、耐糖能が改善される（図１２〜１６）。例えば既に示したとおり、ＩＧ１により７日間又は２８日間治療を行ったところ、当該分野で認められているグルコース代謝障害マウスモデルにおいて、１日摂食量、体重、肝臓トリグリセリド量、並びにグルコース、インスリン、トリグリセリド、及び遊離脂肪酸の空腹時血漿濃度が有意に低下した（表２及び３）。
【０１９４】
【表３】
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【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【図４Ｃ】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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