(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
次式(V)：
【化１】
0005574435.tif 000081
（式中、Ｒ2はメチル、エチルまたはプロピルであり、Ｒ5は水酸基の保護基であり、Ｒ6はtert-ブチルジフェニルシリルを表す）
で表される化合物を製造する方法であって、
（ａ）次式(II)：
【化２】
0005574435.tif 000082
で表される化合物を、アルカリ条件下で、ホウ酸またはアリールホウ酸の存在下で、フェノール水酸基を保護して、次式(III)：
【化３】
0005574435.tif 000083
（式中、Ｒ5は水酸基の保護基である）
で表される化合物を形成し；
（ｂ）式(III)の化合物のＢ環の３位の水酸基を保護して、次式(IV)：
【化４】
0005574435.tif 000084
（式中、Ｒ5は水酸基の保護基であり、Ｒ6はtert-ブチルジフェニルシリルを表す）
で表される化合物を形成し；
（ｃ）式(IV)の化合物をＯ−アルキル化剤と反応させて、次式(V)：
【化５】
0005574435.tif 000085
（式中、Ｒ2はメチル、エチルまたはプロピルであり、Ｒ5およびＲ6は式(IV)で定義したとおりである）
で表される化合物を形成する；
の各工程を含む方法。
【請求項２】
次式(IX)：
【化６】
0005574435.tif 000086
（式中、Ｒ1はメチル、エチルまたはプロピルであり、Ｒ5は水酸基の保護基である）
で表される化合物を製造する方法であって、
（ａ）次式(II)：
【化７】
0005574435.tif 000087
で表される化合物を、アルカリ条件下で、ホウ酸またはアリールホウ酸の存在下で、フェノール水酸基を保護して、次式(III)：
【化８】
0005574435.tif 000088
（式中、Ｒ5は水酸基の保護基である）
で表される化合物を形成し；
（ｂ）式(III)の化合物のＢ環の３位の水酸基を保護して、次式(IV)：
【化９】
0005574435.tif 000089
（式中、Ｒ5は水酸基の保護基であり、Ｒ6はtert-ブチルジフェニルシリルを表す）
で表される化合物を形成し；
（ｃ’）式(IV)の化合物のＢ環の４位の水酸基を保護して、式(VIII)：
【化１０】
0005574435.tif 000090
（式中、Ｒ5およびＲ6は式(IV)で定義したとおりである）
の化合物を形成し、次に保護基Ｒ6を除去した後、Ｏ−アルキル化剤と反応させて、次式(IX)：
【化１１】
0005574435.tif 000091
（式中、Ｒ1はメチル、エチルまたはプロピルであり、Ｒ5は水酸基の保護基である）
で表される化合物を形成する；
の各工程を含む方法。
【請求項３】
次式(I)：
【化１２】
0005574435.tif 000092
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、互いに独立して、水素、メチル、エチルまたはプロピルを表す；ただし、Ｒ1とＲ2は同時に水素であることはない）
で表されるアルキル化カテキンまたはその塩を製造する方法であって、
（ｄ）式(I)においてＲ1が水素であり、Ｒ2がアルキルである場合には、式(V)
【化１３】
0005574435.tif 000093
（式中、Ｒ2はメチル、エチルまたはプロピルであり、Ｒ5およびＲ6は式(IV)で定義したとおりである）
で表される化合物と、次式(VI)：
【化１４】
0005574435.tif 000094
（式中、Ｒ3およびＲ4はメチル、エチルまたはプロピルであり、Ｒ7は水酸基の保護基である）
のいずれかで表される化合物とを、縮合剤の存在下で反応させて、次式(VII)：
【化１５】
0005574435.tif 000095
（式中、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4はメチル、エチルまたはプロピルであり、Ｒ5およびＲ6は式(IV)で定義したとおりであり、Ｒ7は水酸基の保護基である）
のいずれかで表される化合物を形成し；
（ｄ’）式(I)においてＲ1がアルキルであり、Ｒ2が水素である場合には、次式(IX)：
【化１６】
0005574435.tif 000096
（式中、Ｒ1はメチル、エチルまたはプロピルであり、Ｒ5は水酸基の保護基である）
で表される化合物と、次式(VI)：
【化１７】
0005574435.tif 000097
（式中、Ｒ3およびＲ4はメチル、エチルまたはプロピルであり、Ｒ7は水酸基の保護基である）
のいずれかで表される化合物とを、縮合剤の存在下で反応させて、次式(X)：
【化１８】
0005574435.tif 000098
（式中、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4はメチル、エチルまたはプロピルであり、Ｒ5は式(IV)で定義したとおりであり、Ｒ7は水酸基の保護基である）
のいずれかで表される化合物を形成し；
（ｅ）工程（ｄ）からの式(VII)の化合物、または工程（ｄ’）からの式(X)の化合物から保護基Ｒ5、Ｒ6およびＲ7を除去して、式(I)の化合物を得る；
の各工程を含む方法。
【請求項４】
次式(I)：
【化１９】
0005574435.tif 000099
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、互いに独立して、水素、メチル、エチルまたはプロピルを表す；ただし、Ｒ1とＲ2は同時に水素であることはない）
で表されるアルキル化カテキンまたはその塩を製造する方法であって、
（ａ）次式(II)：
【化２０】
0005574435.tif 000100
で表される化合物を、アルカリ条件下で、ホウ酸またはアリールホウ酸の存在下で、フェノール水酸基を保護して、次式(III)：
【化２１】
0005574435.tif 000101
（式中、Ｒ5は水酸基の保護基である）
で表される化合物を形成し；
（ｂ）式(III)の化合物のＢ環の３位の水酸基を保護して、次式(IV)：
【化２２】
0005574435.tif 000102
（式中、Ｒ5は水酸基の保護基であり、Ｒ6はtert-ブチルジフェニルシリルを表す）
で表される化合物を形成し；
（ｃ）式(I)においてＲ1が水素であり、Ｒ2がアルキルである場合には、式(IV)の化合物をＯ−アルキル化剤と反応させて、次式(V)：
【化２３】
0005574435.tif 000103
（式中、Ｒ2はメチル、エチルまたはプロピルであり、Ｒ5およびＲ6は式(IV)で定義したとおりである）
で表される化合物を形成し；
（ｄ）式(V)の化合物と、次式(VI)：
【化２４】
0005574435.tif 000104
（式中、Ｒ3およびＲ4はメチル、エチルまたはプロピルであり、Ｒ7は水酸基の保護基である）
のいずれかで表される化合物とを、縮合剤の存在下で反応させて、次式(VII)：
【化２５】
0005574435.tif 000105
（式中、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4はメチル、エチルまたはプロピルであり、Ｒ5およびＲ6は式(IV)で定義したとおりであり、Ｒ7は水酸基の保護基である）
のいずれかで表される化合物を形成し；
（ｃ’）式(I)においてＲ1がアルキルであり、Ｒ2が水素である場合には、式(IV)の化合物のＢ環の４位の水酸基を保護して、式(VIII)：
【化２６】
0005574435.tif 000106
（式中、Ｒ5およびＲ6は式(IV)で定義したとおりである）
の化合物を形成し、次に保護基Ｒ6を除去した後、Ｏ−アルキル化剤と反応させて、次式(IX)：
【化２７】
0005574435.tif 000107
（式中、Ｒ1はメチル、エチルまたはプロピルであり、Ｒ5は水酸基の保護基である）
で表される化合物を形成し；
（ｄ’）式(IX)の化合物と、次式(VI)：
【化２８】
0005574435.tif 000108
（式中、Ｒ3およびＲ4はメチル、エチルまたはプロピルであり、Ｒ7は水酸基の保護基である）
のいずれかで表される化合物とを、縮合剤の存在下で反応させて、次式(X)：
【化２９】
0005574435.tif 000109
（式中、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4はメチル、エチルまたはプロピルであり、Ｒ5は式(IV)で定義したとおりであり、Ｒ7は水酸基の保護基である）
のいずれかで表される化合物を形成し；
（ｅ）工程（ｄ）からの式(VII)の化合物、または工程（ｄ’）からの式(X)の化合物から保護基Ｒ5、Ｒ6およびＲ7を除去して、式(I)の化合物を得る；
の各工程を含む方法。
【請求項５】
工程（ｅ）において、保護基Ｒ5、Ｒ6およびＲ7の除去が、アミノチオフェノールを用いて行われる、請求項３記載の方法。
【請求項６】
次式(XI)：
【化３０】
0005574435.tif 000110
（式中、Ｒ8は、水素、アルキル、または水酸基の保護基２−ニトロベンゼンスルホニルである）
で表される化合物の水酸基の保護基を脱保護する方法であって、式(XI)の化合物をアミノチオフェノールと接触させることを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連する出願
本出願は，日本特許出願２００８−３１２８１９（２００８年１２月９日出願）に基づく優先権を主張しており，この内容は本明細書に参照として取り込まれる。
技術分野
本発明は、多様な生理活性を持つカテキン誘導体またはその塩の製造方法、ならびにその製造に用いられる中間体の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
メチル化カテキンが抗アレルギー作用を示すことが知られているが（特許文献1）、これは茶葉から単離された物質であり、大量に単離および精製することは困難である。そのため、現在のところ、その量的確保が最大の技術的問題点となっている。またメチル化カテキンには、メチル基の位置に由来する様々な位置異性体の存在が知られているが、その確保が困難であるため詳細な生物活性試験も行うことが困難である。また、メチル化カテキンを始めとするアルキル化カテキン及びその合成中間体は、花粉症を始めとしたアレルギー疾患の新規な治療薬の開発に結びつくことが期待され、その合成法が確立されれば、学術的な意義のみでなく、医療上の貢献度、さらには経済的な波及効果も多大なものとなることが予測される。【０００３】
本発明者らは先に、エピガロカテキンから3”-メチルエピガロカテキンガレートならびに4”-メチルエピガロカテキンガレートを合成する効率的な方法を開発したが（特許文献２；未公開）：
【化１】
0005574435.tif 000002
（R3=H,  R4=Me）または（R3=Me,  R4=H）
さらに多様な候補物質を提供するために、Ｂ環の水酸基が選択的にアルキル化されたカテキン類の合成法が求められている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】特開2005-60277
【特許文献２】特願2008-76383
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は、メチル化カテキンを始めとするアルキル化カテキンまたはその塩、ならびに有用な中間体を合成する方法を提供することを目的とする。より詳細には、本発明は、カテキン類のＢ環の水酸基が選択的にアルキル化されたカテキン類を合成する方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは、エピガロカテキンのＢ環の水酸基を選択的に保護する方法を見いだし、Ｂ環の水酸基が選択的にアルキル化された様々なアルキル化カテキンの異性体を純粋に合成する新規な方法を開発した。なお、本明細書においては、説明を明確にするために、カテキン類の４つの環を次のようにＡ環、Ｂ環、Ｃ環、およびＤ環と称する。
【化２】
0005574435.tif 000003
【０００７】
すなわち、本発明は、次式(I)：
【化３】
0005574435.tif 000004
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、互いに独立して、水素、メチル、エチルまたはプロピルを表す；
ただし、Ｒ１とＲ２は同時に水素であることはなく、下記の化合物は除かれる）：
【化４】
0005574435.tif 000005
で表されるアルキル化カテキンまたはその塩を提供する。【０００８】
別の観点においては、本発明は、次式(I)：
【化５】
0005574435.tif 000006
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、互いに独立して、水素、メチル、エチルまたはプロピルを表す；ただし、Ｒ１とＲ２は同時に水素であることはない）
で表されるアルキル化カテキンまたはその塩の合成中間体である次式(V)：
【化６】
0005574435.tif 000007
（式中、Ｒ２はメチル、エチルまたはプロピルであり、Ｒ５は水酸基の保護基であり、Ｒ６はtert-ブチルジフェニルシリルを表す）
で表される化合物を製造する方法を提供する。この方法は、
（ａ）次式(II)：
【化７】
0005574435.tif 000008
で表される化合物を、アルカリ条件下で、ホウ酸またはアリールホウ酸の存在下で、フェノール水酸基を保護して、次式(III)：
【化８】
0005574435.tif 000009
（式中、Ｒ５は水酸基の保護基である）
で表される化合物を形成し；
（ｂ）式(III)の化合物のＢ環の３位の水酸基を保護して、次式(IV)：
【化９】
0005574435.tif 000010
（式中、Ｒ５は水酸基の保護基であり、Ｒ６はtert-ブチルジフェニルシリルを表す）
で表される化合物を形成し；
（ｃ）式(IV)の化合物をＯ−アルキル化剤と反応させて、次式(V)：
【化１０】
0005574435.tif 000011
（式中、Ｒ２はメチル、エチルまたはプロピルであり、Ｒ５およびＲ６は式(IV)で定義したとおりである）
で表される化合物を形成する；
の各工程を含む。【０００９】
さらに別の観点においては、本発明は、次式(I)：
【化１１】
0005574435.tif 000012
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、互いに独立して、水素、メチル、エチルまたはプロピルを表す；ただし、Ｒ１とＲ２は同時に水素であることはない）
で表されるアルキル化カテキンまたはその塩の合成中間体である次式(IX)：
【化１２】
0005574435.tif 000013
（式中、Ｒ１はメチル、エチルまたはプロピルであり、Ｒ５は水酸基の保護基である）
で表される化合物を製造する方法を提供する。この方法は、
（ａ）次式(II)：
【化１３】
0005574435.tif 000014
で表される化合物を、アルカリ条件下で、ホウ酸またはアリールホウ酸の存在下で、フェノール水酸基を保護して、次式(III)：
【化１４】
0005574435.tif 000015
（式中、Ｒ５は水酸基の保護基である）
で表される化合物を形成し；
（ｂ）式(III)の化合物のＢ環の３位の水酸基を保護して、次式(IV)：
【化１５】
0005574435.tif 000016
（式中、Ｒ５は水酸基の保護基であり、Ｒ６はtert-ブチルジフェニルシリルを表す）
で表される化合物を形成し；
（ｃ’）式(IV)の化合物のＢ環の４位の水酸基を保護して、式(VIII)：
【化１６】
0005574435.tif 000017
（式中、Ｒ５およびＲ６は式(IV)で定義したとおりである）
の化合物を形成し、次に保護基Ｒ６を除去した後、Ｏ−アルキル化剤と反応させて、次式(IX)：
【化１７】
0005574435.tif 000018
（式中、Ｒ１はメチル、エチルまたはプロピルであり、Ｒ５は水酸基の保護基である）
で表される化合物を形成する；
の各工程を含む。【００１０】
さらに別の観点においては、本発明は、次式(I)：
【化１８】
0005574435.tif 000019
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、互いに独立して、水素、メチル、エチルまたはプロピルを表す；ただし、Ｒ１とＲ２は同時に水素であることはない）
で表されるアルキル化カテキンまたはその塩を製造する方法を提供する。この方法は、
（ｄ）式(I)においてＲ１が水素であり、Ｒ２がアルキルである場合には、式(V)
【化１９】
0005574435.tif 000020
（式中、Ｒ２はメチル、エチルまたはプロピルであり、Ｒ５およびＲ６は式(IV)で定義したとおりである）
で表される化合物と、次式(VI)：
【化２０】
0005574435.tif 000021
（式中、Ｒ３およびＲ４はメチル、エチルまたはプロピルであり、Ｒ７は水酸基の保護基である）
のいずれかで表される化合物とを、縮合剤の存在下で反応させて、次式(VII)：
【化２１】
0005574435.tif 000022
（式中、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はメチル、エチルまたはプロピルであり、Ｒ５およびＲ６は式(IV)で定義したとおりであり、Ｒ７は水酸基の保護基である）
のいずれかで表される化合物を形成し；
（ｄ’）式(I)においてＲ１がアルキルであり、Ｒ２が水素である場合には、次式(IX)：
【化２２】
0005574435.tif 000023
（式中、Ｒ１はメチル、エチルまたはプロピルであり、Ｒ５は水酸基の保護基である）
で表される化合物と、次式(VI)：
【化２３】
0005574435.tif 000024
（式中、Ｒ３およびＲ４はメチル、エチルまたはプロピルであり、Ｒ７は水酸基の保護基である）
のいずれかで表される化合物とを、縮合剤の存在下で反応させて、次式(X)：
【化２４】
0005574435.tif 000025
（式中、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はメチル、エチルまたはプロピルであり、Ｒ５は式(IV)で定義したとおりであり、Ｒ７は水酸基の保護基である）
のいずれかで表される化合物を形成し；
（ｅ）工程（ｄ）からの式(VII)の化合物、または工程（ｄ’）からの式(X)の化合物から保護基Ｒ５、Ｒ６およびＲ７を除去して、式(I)の化合物を得る；
の各工程を含む。
さらに別の観点においては、本発明は、次式(I)：
【化２５】
0005574435.tif 000026
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、互いに独立して、水素、メチル、エチルまたはプロピルを表す；ただし、Ｒ１とＲ２は同時に水素であることはない）
で表されるアルキル化カテキンまたはその塩を製造する方法を提供する。この方法は、
（ａ）次式(II)：
【化２６】
0005574435.tif 000027
で表される化合物を、アルカリ条件下で、ホウ酸またはアリールホウ酸の存在下で、フェノール水酸基を保護して、次式(III)：
【化２７】
0005574435.tif 000028
（式中、Ｒ５は水酸基の保護基である）
で表される化合物を形成し；
（ｂ）式(III)の化合物のＢ環の３位の水酸基を保護して、次式(IV)：
【化２８】
0005574435.tif 000029
（式中、Ｒ５は水酸基の保護基であり、Ｒ６はtert-ブチルジフェニルシリルを表す）
で表される化合物を形成し；
（ｃ）式(I)においてＲ１が水素であり、Ｒ２がアルキルである場合には、式(IV)の化合物をＯ−アルキル化剤と反応させて、次式(V)：
【化２９】
0005574435.tif 000030
（式中、Ｒ２はメチル、エチルまたはプロピルであり、Ｒ５およびＲ６は式(IV)で定義したとおりである）
で表される化合物を形成し；
（ｄ）式(V)の化合物と、次式(VI)：
【化３０】
0005574435.tif 000031
（式中、Ｒ３およびＲ４はメチル、エチルまたはプロピルであり、Ｒ７は水酸基の保護基である）
のいずれかで表される化合物とを、縮合剤の存在下で反応させて、次式(VII)：
【化３１】
0005574435.tif 000032
（式中、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はメチル、エチルまたはプロピルであり、Ｒ５およびＲ６は式(IV)で定義したとおりであり、Ｒ７は水酸基の保護基である）
のいずれかで表される化合物を形成し；
（ｃ’）式(I)においてＲ１がアルキルであり、Ｒ２が水素である場合には、式(IV)の化合物のＢ環の４位の水酸基を保護して、式(VIII)：
【化３２】
0005574435.tif 000033
（式中、Ｒ５およびＲ６は式(IV)で定義したとおりである）
の化合物を形成し、次に保護基Ｒ６を除去した後、Ｏ−アルキル化剤と反応させて、次式(IX)：
【化３３】
0005574435.tif 000034
（式中、Ｒ１はメチル、エチルまたはプロピルであり、Ｒ５は水酸基の保護基である）
で表される化合物を形成し；
（ｄ’）式(IX)の化合物と、次式(VI)：
【化３４】
0005574435.tif 000035
（式中、Ｒ３およびＲ４はメチル、エチルまたはプロピルであり、Ｒ７は水酸基の保護基である）
のいずれかで表される化合物とを、縮合剤の存在下で反応させて、次式(X)：
【化３５】
0005574435.tif 000036
（式中、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はメチル、エチルまたはプロピルであり、Ｒ５は式(IV)で定義したとおりであり、Ｒ７は水酸基の保護基である）
のいずれかで表される化合物を形成し；
（ｅ）工程（ｄ）からの式(VII)の化合物、または工程（ｄ’）からの式(X)の化合物から保護基Ｒ５、Ｒ６およびＲ７を除去して、式(I)の化合物を得る；
の各工程を含む。好ましくは、本発明の方法の工程（ｅ）において、保護基Ｒ５、Ｒ６およびＲ７の除去は、アミノチオフェノールを用いて行われる。
さらに別の観点においては、本発明は、次式(XI)：
【化３６】
0005574435.tif 000037
（式中、Ｒ8は、水素、アルキル、または水酸基の保護基２−ニトロベンゼンスルホニルである）
で表される化合物の水酸基の保護基を脱保護する方法であって、式(XI)の化合物をアミノチオフェノールと接触させることを含む方法を提供する。
【発明の効果】
【００１１】
本発明は、様々な生物活性をもつことが期待されるカテキン誘導体、ならびにその製造方法に関するものであり、本発明により様々なアルキル化カテキンの異性体を簡便かつ大量に合成可能となる。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
本発明は、次式(I)：
【化３７】
0005574435.tif 000038
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、互いに独立して、水素、メチル、エチルまたはプロピルを表す；ただし、Ｒ１とＲ２は同時に水素であることはない）
の化合物およびその製造方法、ならびにその製造に用いられる中間体の製造方法を提供する。
【００１３】
本発明の化合物の製造方法においては、出発物質として、次式(II)：
【化３８】
0005574435.tif 000039
で表される化合物を用いる。
【００１４】
このような一般式(II)で表される化合物としては、下記の式で表されるエピガロカテキンおよび(-)-ガロカテキンが挙げられ、いずれも市販されている。
【化３９】
0005574435.tif 000040
【００１５】
本発明の製造方法の工程（ａ）は、カテキン類の特定のフェノール水酸基に保護基を導入する反応である：
【化４０】
0005574435.tif 000041
（式中、Ｒ５は水酸基の保護基である）
反応は、プロトン性または非プロトン性の溶媒中で、塩基の存在下で、式(II)の化合物を式：Ｒ５−Ｌ（Ｌは脱離基である）と反応させることにより行う。この反応は、ホウ酸またはアリールホウ酸、例えば、Na2B4O7・10H2Oやフェニルホウ酸を用いて、Ｂ環の互いにオルト位にある２つのフェノール性水酸基を一時的にホウ酸エステルとして保護しながら行う。
【００１６】
Ｒ５は水酸基の保護基であり、水酸基の保護基として一般に使用されるいずれの基を用いてもよい。例えば、メタンスルホニル基、トリフルオロメタンスルホニル基、ベンゼンスルホニル基、トルエンスルホニル基、ニトロベンゼンスルホニル基、アセチル基、トリクロロアセチル基、トリフルオロアセチル基、ベンゾイル基、ピバロイル基、直鎖または分枝鎖のＣ１−４アルキル基、ベンジル基、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、t-ブチルジメチルシリル基、t-ブチルジフェニルシリル基などが挙げられる。保護基として特に好ましいものはニトロベンゼンスルホニル基である。
【００１７】
プロトン性溶媒としては水、メタノール、エタノール等が挙げられる。非プロトン性溶媒としては、アセトニトリル、塩化メチレン、トルエン、THF、DMF等が挙げられる。
【００１８】
塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、イミダゾール等の有機塩基や塩化ナトリウム、炭酸カリウム等の無機塩基を用いることができる。
【００１９】
本発明の製造方法の工程（ｂ）では、Ｂ環の３位の水酸基をＲ５とは別の保護基Ｒ６で保護する：
【化４１】
0005574435.tif 000042
（式中、Ｒ５は水酸基の保護基であり、Ｒ６はtert-ブチルジフェニルシリルを表す）
【００２０】
Ｒ６は、フェノール性水酸基の保護基であるが、Ｂ環の２つの水酸基のうち３位のみを保護することができるように、かつ、後述する工程（ｃ’）において、Ｒ５が除去されない条件で除去することができるように選択される。Ｒ６として特に好ましいものは、tert-ブチルジフェニルシリルである。
【００２１】
式(I)においてＲ１が水素であり、Ｒ２がアルキルである場合には、本発明の製造方法の工程（ｃ）において、式(IV)の化合物をＯ−アルキル化剤と反応させて、Ｂ環の４位の水酸基にアルキル基を導入して、式(V)の化合物を得る。
【化４２】
0005574435.tif 000043
（式中、Ｒ２はメチル、エチルまたはプロピルであり、Ｒ５およびＲ６は式(IV)で定義したとおりである）
【００２２】
Ｏ−アルキル化剤としては、例えば、ジアゾメタン、ジメチル硫酸、ヨウ化メチルを用いることができる。反応は非プロトン性溶媒中で行う。
【００２３】
本発明の製造方法の工程（ｄ）では、上述の式(V)の化合物と次式(VI)：
【化４３】
0005574435.tif 000044
（式中、Ｒ３およびＲ４はメチル、エチルまたはプロピルであり、Ｒ７は水酸基の保護基である）
で表される没食子酸誘導体とをカップリングさせる。このような一般式(VI)で表される化合物は、後述する方法にしたがって没食子酸から合成することができる。
【００２４】
反応は、非プロトン性溶媒中で、縮合剤の存在下で行う。非プロトン性溶媒としては、アセトニトリル、塩化メチレン、トルエン、THF等が挙げられる。縮合剤としては、DCC、WSCI・HCl、HOBT等を用いることができる。
【００２５】
この反応により次式(VII)：
【化４４】
0005574435.tif 000045
（式中、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はメチル、エチルまたはプロピルであり、Ｒ５およびＲ６は式(IV)で定義したとおりであり、Ｒ７は水酸基の保護基である）
のいずれかで表される化合物が形成される。
【００２６】
次に工程（ｅ）において、保護基Ｒ５、Ｒ６およびＲ７を除去して、Ｒ１が水素であり、Ｒ２がメチル、エチルまたはプロピルである、式(I)の化合物を得ることができる。保護基の除去は、慣用の方法により通常の脱保護条件下で、例えばチオール類の存在下で行う。チオール類としては、チオフェノール、アミノチオフェノール、チオ安息香酸、メルカプトエタノール、チオグリコール酸等が挙げられる。２−アミノチオフェノール、４−アミノフェノールやチオ安息香酸はチオフェノールのような悪臭がないため、特に好ましく、大量生産に用いるのに適している。
【００２７】
式(I)においてＲ１がアルキルであり、Ｒ２が水素である場合には、本発明の製造方法の工程（ｃ’）において、式(IV)の化合物のＢ環の４位の水酸基を保護する。
【化４５】
0005574435.tif 000046
（式中、Ｒ５およびＲ６は式(IV)で定義したとおりである）
【００２８】
反応は、工程（ａ）と同様に行う。次に保護基Ｒ６を除去する。反応は、通常の脱保護条件であって、Ｒ６のみが脱保護され、Ｒ５は脱保護されないような条件下で行う。当業者は、Ｒ５とＲ６の組み合わせに基づいて、このような条件を容易に選定することができる。
【００２９】
次に、得られた化合物をＯ−アルキル化剤と反応させて、Ｂ環の３位にアルキル基を導入して、式(IX)の化合物：
【化４６】
0005574435.tif 000047
（式中、Ｒ１は、メチル、エチルまたはプロピルであり、Ｒ５は水酸基の保護基である）を得る。反応は、工程（ｃ）と同様に行う。
【００３０】
次に、工程（ｄ’）において、式(IX)の化合物と次式(VI)：
【化４７】
0005574435.tif 000048
（式中、Ｒ３およびＲ４はメチル、エチルまたはプロピルであり、Ｒ７は水酸基の保護基である）
で表される没食子酸誘導体とをカップリングさせる。反応は工程（ｄ）と同様にして行うことができる。この反応により次式(X)：
【化４８】
0005574435.tif 000049
（式中、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はメチル、エチルまたはプロピルであり、Ｒ５は式(IV)で定義したとおりであり、Ｒ７は水酸基の保護基である）
のいずれかで表される化合物が得られる。
【００３１】
次に工程（ｅ）において、保護基Ｒ５およびＲ７を除去して、Ｒ１がメチル、エチルまたはプロピルであり、Ｒ２が水素である、式(I)の化合物を得ることができる。保護基の除去は、慣用の方法により行うことができる。
【００３２】
本発明の方法の工程（ｄ）または（ｄ’）において用いる式(VI)：
【化４９】
0005574435.tif 000050
（式中、Ｒ３およびＲ４はメチル、エチルまたはプロピルであり、Ｒ７は水酸基の保護基である）
の化合物は、次のようにして製造することができる。
【００３３】
次式(VIa)：
【化５０】
0005574435.tif 000051
で表される化合物は、没食子酸のフェノール性水酸基を定法により保護することにより得られる。上記式中、R７としては、例えば、メタンスルホニル基、トリフルオロメタンスルホニル基、ベンゼンスルホニル基、トルエンスルホニル基、ニトロベンゼンスルホニル基、アセチル基、トリクロロアセチル基、トリフルオロアセチル基、ベンゾイル基、ピバロイル基、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、t-ブチルジメチルシリル基、t-ブチルジフェニルシリル基などが挙げられる。
【００３４】
次式(VIb)：
【化５１】
0005574435.tif 000052
で表される化合物は、没食子酸アリルエステルをプロトン性または非プロトン性の溶媒、例えば水中で、NaOH  などの塩基存在下、Na2B4O7・10H2Oやフェニルホウ酸を用いて、互いにオルト位にある２つのフェノール性水酸基を一時的にホウ酸エステルとして保護し、次に、残りの１つのフェノール性水酸基のみを  (MeO)2SO2  （ジメチル硫酸）などのアルキル化剤を用いて、選択的にアルキル化した後に、エステルの加水分解およびフェノール性水酸基の保護を行うことにより合成することができる。
【００３５】
次式(VIc)：
【化５２】
0005574435.tif 000053
で表される化合物は、没食子酸をアリルアルコールおよびカルボジイミドと反応させて没食子酸アリルエステルとし、これをLi2CO3  (炭酸リチウム)  等の弱い塩基存在下、プロトン性または非プロトン性溶媒中で、ヨウ化メチルや  (MeO)2SO2  （ジメチル硫酸）などのアルキル化剤を反応させ、カルボニル基のパラ位の一カ所のみを選択的にアルキル化した後に、エステルの加水分解およびフェノール性水酸基の保護を行うことにより合成することができる。
【００３６】
以上のようにして得られる一般式(I)の化合物としては、例えば下記の化合物：
【化５３】
0005574435.tif 000054
が挙げられる。
【００３７】
本発明の方法の特に好ましい態様においては、水酸基の保護基として２−ニトロベンゼンスルホニルを用い、工程（ｅ）における脱保護は、２−アミノチオフェノールを用いて行う。２−アミノチオフェノールはチオフェノールのような悪臭がないため、大量生産に用いるのに適している。また、脱保護により生ずる副生成物２−（２−ニトロフェニルチオ）アニリンは塩基性であり、反応液を酸性にした後に有機溶媒により抽出することにより、反応生成物は有機相に、副生成物は水相に分離するため、カラムクロマトグラフィー等の手段を用いることなく、反応生成物を簡単に精製することができるという利点を提供する。
【００３８】
したがって、別の観点においては、本発明は、次式(XI)：
【化５４】
0005574435.tif 000055
（式中、Ｒ8は、水素、アルキル、または水酸基の保護基２−ニトロベンゼンスルホニルである）
で表されるカテキン誘導体合成中間体をアミノチオフェノールと接触させることにより脱保護する方法を提供する。
【実施例】
【００３９】
以下に実施例を挙げ、本発明をさらに詳しく説明する。ただし、本発明はこれに限定されるものではない。【００４０】
製造例１  3,4,5-トリヒドロキシ安息香酸アリルエステル  (2)  の合成
【化５５】
0005574435.tif 000056
55  °C  で  1  (50.0  g,  266  mmol)  に  アリルアルコール  200  mL、WSCI・HCl  (61.2  g)  を加え、60  °C  で  4  時間攪拌した。2M  HCl  を加えた後、EtOAc  で三回抽出し、有機層を  Na2SO4  で乾燥、減圧下濃縮した。その後、再結晶  (EtOAc)  により精製し、無色結晶の  2  (47.8  g,  87%)  を得た。
1H  NMR  (270  MHz,  アセトン-d6)  δ  7.13  (s,  2H),  5.97-6.11  (m,  1H),  5.37  (dq,  1H,  J  =  1.8,  17.1  Hz),  5.22  (dq,  1H,  J  =  1.5,  10.6  Hz),  4.71  (dt,  2H,  J  =  1.8,  5.5  Hz).【００４１】
製造例２  3,5-ジヒドロキシ-4-メトキシ安息香酸アリルエステル  (3)  の合成
【化５６】
0005574435.tif 000057
50  °C  で  2  (1.50  g,  7.15  mmol)  にDMF  20  mL、Li2CO3  (1.32  g,  17.9  mmol)、ヨウ化メチル(1.11  ml,  17.9  mmol)  を加え、50  °C  で  20  時間攪拌した。2M  HCl  を加えた後、Na2SO4  で乾燥、減圧下濃縮した。その後、カラムクロマトグラフィー  (CH2Cl2  :  MeOH  =  99  :  1  から  97  :  3)  により精製し、黄色油状の  3  (1.83  g,  68%)  を得た。
1H  NMR  (500  MHz,  CDCl3)  δ  7.26  (s,  2H),  5.97-6.05  (m,  1H),  5.40  (dq,  1H,  J  =  1.4,  17.2  Hz),  5.22  (dq,  1H,  J  =  1.2,  10.4  Hz),  4.79  (dt,  1H,  J  =  1.8,  5.5  Hz),  3.97  (s,  3H).【００４２】
製造例３  3,5-ビス(2-ニトロベンゼンスルホキシ)-4-メトキシ安息香酸アリルエステル  (4)の合成
【化５７】
0005574435.tif 000058
0  °C  で  3  (400  mg,  1.79  mmol)  にCH3CN  4  mL、Et3N  (1.12  ml,  8.04  mmol)、2-ニトロベンゼンスルホニルクロリド(872  mg,  3.93  mmol)  を加え、0  °C  で  1.5  時間攪拌した。2M  HCl  を加えた後  Na2SO4  で乾燥、減圧下濃縮した。その後、カラムクロマトグラフィー  (CH2Cl2)  により精製し、緑色固体の  4  を得た。
1H  NMR  (270  MHz,  アセトン-d6)  δ  7.92-8.19  (m,  8H),  7.78  (s,  2H),  5.95-6.09  (m,  1H),  5.36  (dq,  1H,  J  =  1.5,  17.3  Hz),  5.27  (dq,  1H,  J  =  1.3,  10.6  Hz),  4.78  (dt,  1H,  J  =  1.6,  5.5  Hz),  3.72  (s,  3H).【００４３】
製造例４  3,5-ビス(2-ニトロベンゼンスルホキシ)-4-メトキシ安息香酸  (5)  の合成
【化５８】
0005574435.tif 000059
4  (954  mg,  1.60  mmol)  に  THF  32  mL、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム  (92.0  mg,  0.0800  mmol)  を加えた。その後、p-トルエンスルフィン酸ナトリウム  (343  mg,  1.92  mmol)、H2O  16  mL  を加え、1  時間攪拌した。CH2Cl2  と  飽和  NaHCO3  を加えた後、H2O  で三回抽出し、2M  HCl  を加えた後、CH2Cl2  で三回抽出し、有機層を  Na2SO4  で乾燥、減圧下濃縮し、黄色結晶の  5  (743  mg,  82%  for  2  steps)  を得た。
1H  NMR  (500  MHz,  CDCl3)  δ  7.94-8.18  (m,  8H),  7.78  (s,  2H),  3.72  (s,  3H).【００４４】
製造例５  4,5-ジヒドロキシ-3-メトキシ安息香酸アリルエステル  (6)  の合成
【化５９】
0005574435.tif 000060
2  (300  mg,  1.43  mmol)  に  H2O  20  mL、Na2B4O7・10H2O  (1.40  g,  3.67  mmol)  を加え、1  時間攪拌した。その後、(MeO)2SO2  (523  μl,  5.53  mmol)、6.5M  NaOH  (872  μL)  を滴下し  12  時間撹拌した。その後、濃硫酸を用いて  pH  2.0  とし室温にて  1  時間撹拌する。反応液に水を加え  CHCl3  で三回抽出し、有機層を  Na2SO4  で乾燥後、減圧下濃縮し、白色結晶の  6  (320  mg,  85%)  を得た。
1H  NMR  (270  MHz,  アセトン-d6)  δ  7.23  (d,  1H,  J  =  1.3  Hz),  7.16  (d,  1H,  J  =  2.0  Hz),  5.98-6.10  (m,  1H),  5.36  (dq,  1H,  J  =  1.5,  17.1  Hz),  5.21  (dq,  1H,  J  =  1.4,  10.4  Hz),  4.73  (dt,  1H,  J  =  1.6,  5.5  Hz),  3.87  (s,  3H).【００４５】
製造例６  4,5-ビス(2-ニトロベンゼンスルホキシ)-3-メトキシ安息香酸アリルエステル  (7)の合成
【化６０】
0005574435.tif 000061
0  °C  で、6  (3.50  g,  15.6  mmol)  に  CH3CN  35  mL、Et3N  (9.8  ml,  70.3  mmol)、2-ニトロベンゼンスルホニルクロリド  (7.62  mg,  34.3  mmol)  を加え、0  °C  で  1.5  時間攪拌した。2M  HCl  を加えた後、CH2Cl2  で三回抽出し、有機層を  Na2SO4  で乾燥し、無色固体の  7  を得た。
1H  NMR  (270  MHz,  アセトン-d6)  δ  7.95-8.14  (m,  8H),  7.69  (d,  1H,  J  =  2.0  Hz),  7.49  (d,  1H,  J  =  1.3  Hz),  5.97-6.12  (m,  1H),  5.39  (dq,  1H,  J  =  1.6,  17.3  Hz),  5.28  (dq,  1H,  J  =  1.3,  10.6  Hz),  4.82  (dt,  1H,  J  =  1.6,  5.5  Hz),  3.74  (s,  3H).【００４６】
製造例７  4,5-ビス(2-ニトロベンゼンスルホキシ)-3-メトキシ安息香酸  (8)  の合成
【化６１】
0005574435.tif 000062
7  (4.00  g,  6.71  mmol)  にTHF  33  mL、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム  (375  mg,  0.335  mmol)  を加えた。その後  p-トルエンスルフィン酸ナトリウム  (1.5  g,  8.05  mmol)、H2O  16mL  を加え、1  時間攪拌した。CH2Cl2  と  飽和  NaHCO3  を加えた後、H2O  で三回抽出し、2M  HCl  を加えた後、CH2Cl2  で三回抽出し、有機層を  Na2SO4  で乾燥、減圧下濃縮し、黄色結晶の  8  (3.53  g,  95%  for  2  steps)  を得た。
1H  NMR  (270  MHz,  アセトン)  δ  7.90-8.13  (m,  8H),  7.68  (d,  1H,  J  =  2.0  Hz),  7.52  (d,  1H,  J  =  2.0  Hz),  3.72  (s,  3H).【００４７】
製造例８  3,5-ビス(2-ニトロベンゼンスルホキシ)-4-エトキシ安息香酸  (9)  の合成
製造例２、３および４と同様にして、ただしヨウ化メチルの代わりにヨウ化エチルを用いて、9を得た。
【化６２】
0005574435.tif 000063
1H  NMR  (500  MHz,  CDCl3)  δ  8.13  -  8.15  (m,  2H),  7.94  -  8.05  (m,  6H),  7.80  (s,  2H),  4.06  (q,  J  =  7.0  Hz,  2H),  0.99  (t,  J  =  6.8  Hz,  3H).【００４８】
製造例９  3,5-ビス(2-ニトロベンゼンスルホキシ)-4-プロポキシ安息香酸  (10)  の合成
製造例２、３および４と同様にして、ただしヨウ化メチルの代わりにヨウ化プロピルを用いて、10を得た。
【化６３】
0005574435.tif 000064
1H  NMR  (270  MHz,  アセトン)  δ  7.93  -  8.15  (m,  8H),  7.73  (s,  2H),  3.95  (t,  J  =  6.5  Hz,  2H),  1.38  (sextet,  J  =  7.3  Hz,  2H),  0.99  (t,  J  =  7.3  Hz,  3H).【００４９】
実施例１  ((2R,3R)-2-(3,4-ジヒドロキシ-5-(2-ニトロフェニルスルホニルオキシ)フェニル)-3-ヒドロキシクロマン-5,7-ジイル  ビス(2-ニトロベンゼンスルホネート)  (12)  の合成
【化６４】
0005574435.tif 000065
ホウ酸(4.64g,  80.3mmol)にNaOH  800mg、H2O  160mlを加えた後、11  (492mg,  1.61mmol)を加え、pH  8.96とした。トルエン16mlに溶かした2-ニトロベンゼンスルホニルクロリド(1.06g,  4.83mmol)を３０分かけ滴下し、室温で３時間撹拌した。2M  HClを加えた後、EtOAcで三回抽出し、有機層をNa2SO4で乾燥、減圧下濃縮した。その後、カラムクロマトグラフィー(CH2Cl2:MeOH=99:1  -  97:3)により精製し、黄色固体の12  ((2R,3R)-2-(3,4-ジヒドロキシ-5-(2-ニトロフェニルスルホニルオキシ)フェニル)-3-ヒドロキシクロマン-5,7-ジイル  ビス(2-ニトロベンゼンスルホネート)),  560  mg,  40%)  を得た。
1H  NMR  (500  MHz,  アセトン-d6)  δ  8.67  (s,  1H),  8.19  (s,  1H),  7.80-8.08  (m,  12H),  6.95  (d,  1H,  J=  2.3  Hz),  6.69  (d,  1H,  J=  2.3  Hz),  6.58  (d,  1H,  J=  2.3  Hz),  6.46  (d,  1H,  J=  2.3  Hz),  4.97  (m,  1H),  4.19  (m,  1H),  4.12  (m,  1H),  2.87  (m,  2H)【００５０】
実施例２  (2R,3R)-2-(3-(tert-ブチルジフェニルシリルオキシ)-4-ヒドロキシ-5-(2-ニトロフェニルスルホニルオキシ)フェニル)-3-ヒドロキシクロマン-5,7-ジイル  ビス(2-ニトロベンゼンスルホネート)  (3)の合成
【化６５】
0005574435.tif 000066
-20℃で12  (200mg,  0.182mmol)にCH3CN  400μL、Et3N(196μl,  1.09mmol)、TBDPSCl  (197mg,  0.545mmol)を加え、-20℃で３時間撹拌した。2M  HClを加えた後、CH2Cl2で三回抽出し、有機層をNa2SO4で乾燥、減圧下濃縮した。その後、カラムクロマトグラフィー(EtOAc:n-ヘキサン=1:1)により精製し、黄色固体の13  ((2R,3R)-2-(3-(tert-ブチルジフェニルシリルオキシ)-4-ヒドロキシ-5-(2-ニトロフェニルスルホニルオキシ)フェニル)-3-ヒドロキシクロマン-5,7-ジイル  ビス(2-ニトロベンゼンスルホネート)),  211  mg,  83%)  を得た。
1H  NMR(270MHz,  CDCl3-d6)  δ  7.36-8.13  (m,  23H),  6.77  (d,  1H,  J=2.0  Hz),  6.51  (d,  1H,  J=2.0Hz),  6.43  (d,  1H,  J=  2.0  Hz),  6.37  (d,  1H,  J=  2.0  Hz),  5.91  (m,  1H),  4.58  (m,  1H),  3.73  (m,  1H),  2.82-2.86  (m,  2H),  1.09  (s,  9H)【００５１】
実施例３  (2R,3R)-2-(3-(tert-ブチルジフェニルシリルオキシ)-4-メトキシ-5-(2-ニトロフェニルスルホニルオキシ)フェニル)-3-ヒドロキシクロマン-5,7-ジイル  ビス(2-ニトロベンゼンスルホネート)  (14)の合成
【化６６】
0005574435.tif 000067
0℃で13  (125mg,  0.11mmol)にCH3CN  1mL、CH2N2  (Et2O溶液)を加え、０℃で１０分間撹拌した。AcOHを加えた後、減圧下濃縮した。その後、カラムクロマトグラフィー(EtOAc:n-ヘキサン=1:1)により精製し、黄色固体の14  ((2R,3R)-2-(3-(tert-ブチルジフェニルシリルオキシ)-4-メトキシ-5-(2-ニトロフェニルスルホニルオキシ)フェニル)-3-ヒドロキシクロマン-5,7-ジイル  ビス(2-ニトロベンゼンスルホネート)),  115  mg,  91%)  を得た。
1H  NMR(500  MHz,  CDCl3-d6)  δ  7.36-8.08  (m,  22H),  6.71  (d,  m,  J=  1.8  Hz).  6.50  (d,  1H,  J=  2.4  Hz),  6.43  (d,  1H,  J=  2.4  Hz),  6.40  (d,  1H,  J=  1.8  Hz),  4.58  (m,  1H),  3.84  (s,  3H),  3.71  (m,  1H),  2.89  (dd,  1H,  J=17.7,  2.4  Hz),  2.80  (dd,  1H,  J=  17.7,  4.0  Hz),  1.09  (s,  9H)【００５２】
実施例４  (2R,3R)-2-(3-(tert-ブチルジフェニルシリルオキシ)-4-メトキシ-5-(2-ニトロフェニルスルホニルオキシ)フェニル)-5,7-ビス(2-ニトロフェニルスルホニルオキシ)クロマン-3-イル3,4,5-トリス(2-ニトロフェニルスルホニルオキシ)ベンゾエート  (16)の合成
【化６７】
0005574435.tif 000068
14  (100mg,  0.0897mmol)に、CH3CN  500μL、15  (130mg,  0.180mmol;  没食子酸のフェノール性水酸基をニトロフェニルスルホニルオキシで保護することにより製造)、塩酸1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド  (51.6mg,  0.269mmol)、4-ジメチルアミノピリジン  (1.1mg,  0.00897mmol)を加え、室温で１３時間撹拌した。飽和NH4Cl水溶液を加えた後、CH2Cl2で三回抽出し、飽和NaHCO3水溶液を加えた後、CH2Cl2で三回抽出し、有機層をNa2SO4で乾燥、減圧下濃縮した。その後、カラムクロマトグラフィー(CH2Cl2:n-ヘキサン=9:1)により精製し、無色固体の16  ((2R,3R)-2-(3-(tert-ブチルジフェニルシリルオキシ)-4-メトキシ-5-(2-ニトロフェニルスルホニルオキシ)フェニル)-5,7-ビス(2-ニトロフェニルスルホニルオキシ)クロマン-3-イル3,4,5-トリス(2-ニトロフェニルスルホニルオキシ)ベンゾエート),  140  mg,  86%)  を得た。
1H  NMR  (500  MHz,  CDCl3-d6)  δ  7.34-8.03  (m,  34H),  6.68  (d,  1H,  J=  2.5  Hz),  6.56  (d,  1H,  J=  1.9  Hz),  6.59  (d,  1H,  J=2.5  Hz),  6.26  (d,  1H,  J=  1.9  Hz),  5.04  (m,  1H),  4.64  (m,  1H),  3.70  (s,  3H),  2.95  (dd,  1H,  J=18.0,  4.6  Hz),  2.80  (dd,  1H,  J=  18.0,  1.5  Hz),  1.02  (s,  9H)【００５３】
実施例５  (2R,3R)-2-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-5-(2-ニトロフェニルスルホニルオキシ)フェニル)-5,7-ビス(2-ニトロフェニルスルホニルオキシ)クロマン-3-イル  3,4,5-トリス(2-ニトロフェニルスルホニルオキシ)ベンゾエート(17)  の合成
【化６８】
0005574435.tif 000069
０℃で16  (400mg,  0.220mmol)に、THF  4.6mL、AcOH  (37.7μL,  0.661mmol)を加え、その後、TBAF  (265.8μl,  1M  THF溶液)を加え、０℃で１５分間撹拌した。水を加え、CH2Cl2で三回抽出し、有機層をNa2SO4で乾燥、減圧下濃縮し、カラムクロマトグラフィー(EtOAc:n-ヘキサン=1:1)により精製し、白色固体の17  ((2R,3R)-2-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-5-(2-ニトロフェニルスルホニルオキシ)フェニル)-5,7-ビス(2-ニトロフェニルスルホニルオキシ)クロマン-3-イル  3,4,5-トリス(2-ニトロフェニルスルホニルオキシ)ベンゾエート),  320  mg,  85%)  を得た。
1H  NMR  (500  MHz,  CDCl3-d6)  δ  7.62-8.07  (m,  24H),  7.57  (s,  2H),  6.83  (d,  1H,  J=  1.8  Hz),  6.82  (d,  1H,  J=  2.4  Hz),  6.69  (d,  1H,  J=  1.8  Hz),  6.65  (d,  1H,  J=  2.4  Hz),  5.50  (m,  1H),  4.06  (m,  1H),  3.80  (s,  3H),  3.19  (dd,  1H,  J=  18.3,  4.3  Hz),  3.03  (dd,  1H,  J=  18.3,  2.4  Hz)【００５４】
実施例６  (2R,3R)-2-(3,5-ジヒドロキシ-4-メトキシフェニル)-5,7-ジヒドロキシクロマン-3-イル  3,4,5-トリヒドロキシベンゾエート(18)  の合成
【化６９】
0005574435.tif 000070
０℃でCs2CO3  (55.6mg,  0.237mmol)に、CH3CN  300μL、PhSH  (17.5μl,  0.237mmol)を加えた。その後、17  (15mg,  0.00948mmol)を加え、０℃で３．５時間撹拌した。2M  HCl水溶液を加えた後、EtOAcで三回抽出し、有機層をNa2SO4で乾燥、減圧下濃縮した。その後、カラムクロマトグラフィー(CH2Cl2:MeOH=100:0  -  93:7)により精製し、無色固体の18  ((2R,3R)-2-(3,5-ジヒドロキシ-4-メトキシフェニル)-5,7-ジヒドロキシクロマン-3-イル  3,4,5-トリヒドロキシベンゾエート),  4.0mg,  90%)  を得た。
1H  NMR  (270  MHz,  CD3OD-d6)  δ  6.84  (s,  2H),  6.43  (s,  2H),  5.87  (s,  2H),  5.44  (m,  1H),  4.89  (m,  1H),  3.66  (s,  3H),  2.90  (dd,  1H,  J=17.1,  4.6  Hz),  2.75  (dd,  m,  J=  17.1,  2.3  Hz)【００５５】
実施例７  (2R,3R)-2-(3-(tert-ブチルジフェニルシリルオキシ)-4,5-ビス(2-ニトロフェニルスルホニルオキシ)フェニル)-3-ヒドロキシクロマン-5,7-ジイル  ビス(2-ニトロベンゼンスルホネート)(19)  の合成
【化７０】
0005574435.tif 000071
-20℃で、13  (650mg,  0.591mmol)に、CH3CN  5mL、Et3N  (165μl,  1.30mmol)、2-ニトロベンゼンスルホニルクロリド(131mg,  0.650mmol)を加え、-20℃で１時間撹拌した。飽和NH4Cl水溶液を加えた後、CH2Cl2で三回抽出し、有機層をNa2SO4で乾燥、減圧下濃縮した。その後、カラムクロマトグラフィー(CH2Cl2)により精製し、無色固体の19  ((2R,3R)-2-(3-(tert-ブチルジフェニルシリルオキシ)-4,5-ビス(2-ニトロフェニルスルホニルオキシ)フェニル)-3-ヒドロキシクロマン-5,7-ジイル  ビス(2-ニトロベンゼンスルホネート)),  723  mg,  95%)を得た。
1H  NMR  (270  MHz,  アセトン-d6)  δ  7.36-8.14  (m,  26H),  7.14  (d,  1H,  J=2.0Hz),  6.75  (d,  1H,  J=2.0Hz),  6.73  (d,  1H,  J=  2.6  Hz),  6.51  (d,  1H,  J=  2.6  Hz),  5.11  (m,  1H),  4.28  (m,  1H),  2.91-3.02  (m,  2H),  1.09  (s,  9H)【００５６】
実施例８  (2R,3R)-3-ヒドロキシ-2-(3-ヒドロキシ-4,5-ビス(2-ニトロフェニルスルホニルオキシ)フェニル)クロマン-5,7-ジイル  ビス(2-ニトロベンゼンスルホネート)(20)  の合成
【化７１】
0005574435.tif 000072
０℃で、19  (60.0mg,  0.0467mmol)に、THF  2.0mL、AcOH  (8.4μl,  0.0560mmol)を加え、その後TBAF  (56.4μl,  1M  THF溶液)を加え、０℃で１５分間撹拌した。水を加え、CH2Cl2で三回抽出し、有機層をNa2SO4で乾燥、減圧下濃縮し、カラムクロマトグラフィー(CH2Cl2)により精製し、白色固体の20  ((2R,3R)-3-ヒドロキシ-2-(3-ヒドロキシ-4,5-ビス(2-ニトロフェニルスルホニルオキシ)フェニル)クロマン-5,7-ジイル  ビス(2-ニトロベンゼンスルホネート)),  42  mg,  86%)  を得た。
1H-NMR  (270MHz,  アセトン-d6)  δ  7.86-8.13  (m,  17H),  7.17  (d,  1H,  J=2.0Hz),  6.78  (d,  1H,  J=2.0Hz),  6.74  (d,  1H,  J=  2.0  Hz),  6.50  (d,  1H,  J=  2.0  Hz),  5.12  (m,  1H),  4.29  (m,  1H),  2.90-2.98  (m,  2H)【００５７】
実施例９  (2R,3R)-3-ヒドロキシ-2-(3-メトキシ-4,5-ビス(2-ニトロフェニルスルホニルオキシ)フェニル)クロマン-5,7-ジイル  ビス(2-ニトロベンゼンスルホネート(21)  の合成
【化７２】
0005574435.tif 000073
０℃で、20  (250mg,  0.11mmol)にCH3CN  3mL、CH2N2  (Et2O溶液)を加え、０℃で１０分間撹拌した。AcOHを加えた後、減圧下濃縮した。その後、カラムクロマトグラフィー(EtOAc:n-ヘキサン=6:4)により精製し、黄色固体の21  ((2R,3R)-3-ヒドロキシ-2-(3-メトキシ-4,5-ビス(2-ニトロフェニルスルホニルオキシ)フェニル)クロマン-5,7-ジイル  ビス(2-ニトロベンゼンスルホネート)),  232  mg,  91%)  を得た。
1H  NMR  (270  MHz,  アセトン-d6)  δ  7.90-8.13  (m,  16H),  7.30  (d,  1H,  J=  2.0  Hz),  6.94  (d,  1H,  J=2.0Hz),  6.77  (d,  1H,  J=  2.6  Hz),  6.51  (d,  1H,  J=  2.6  Hz),  5.21  (m,  1H),  4.37  (m,  1H),  3.65  (s,  3H),  2.94-2.98  (m,  2H)【００５８】
実施例１０  (2R,3R)-2-(3-メトキシ-4,5-ビス(2-ニトロフェニルスルホニルオキシ)フェニル)-5,7-ビス(2-ニトロフェニルスルホニルオキシ)クロマン-3-イル  3,4,5-トリス(2-ニトロフェニルスルホニルオキシ)ベンゾエート)(22)  の合成
【化７３】
0005574435.tif 000074
21  (120mg,  0.113mmol)に、CH3CN  100μL、15  (205mg,  0.283mmol;  没食子酸のフェノール性水酸基をニトロフェニルスルホニルオキシで保護することにより製造)、塩酸1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド  (81.8mg,  0.424mmol)、ジメチルアミノピリジン  (1.7mg,  0.0143mmol)を加え、室温で１３時間撹拌した。飽和NH4Cl水溶液を加えた後、CH2Cl2で三回抽出し、有機層をNa2SO4で乾燥、減圧下濃縮した。その後、カラムクロマトグラフィー(CH2Cl2:n-ヘキサン=9:1)により精製し、無色固体の22  ((2R,3R)-2-(3-メトキシ-4,5-ビス(2-ニトロフェニルスルホニルオキシ)フェニル)-5,7-ビス(2-ニトロフェニルスルホニルオキシ)クロマン-3-イル  3,4,5-トリス(2-ニトロフェニルスルホニルオキシ)ベンゾエート),  135  mg,  68%)  を得た。
1H  NMR  (270  MHz,  アセトン-d6)  δ  7.81-8.16  (m,  28H),  7.69  (s,  2H),  7.30  (d,  1H,  J=  1.3  Hz),  7.00  (d,  1H,  J=  1.3  Hz),  6.96  (d,  1H,  J=  2.0  Hz),  6.67  (d,  1H,  J=  2.0  Hz),  5.81  (m,  1H),  5.56  (m,  1H),  3.41  (s,  3H),  3.08-3.37  (m,  2H)【００５９】
実施例１１  (2R,3R)-2-(3,4-ジヒドロキシ-5-メトキシフェニル)-5,7-ジヒドロキシクロマン-3-イル  3,4,5-トリヒドロキシベンゾエート(23)の合成
【化７４】
0005574435.tif 000075
０℃で、Cs2CO3  (366mg,  0.0339mmol)にCH3CN  600μL、PhSH  (116μl,  0.848mmol)を加えた。その後、22  (60.0mg,  0.848mmol)を加え、０℃で３．５時間撹拌した。2M  HCl水溶液を加えた後、EtOAcで三回抽出し、有機層をNa2SO4で乾燥、減圧下濃縮した。その後、カラムクロマトグラフィー(CH2Cl2:MeOH=100:0  -  93:7)により精製し、無色固体の23  ((2R,3R)-2-(3,4-ジヒドロキシ-5-メトキシフェニル)-5,7-ジヒドロキシクロマン-3-イル  3,4,5-トリヒドロキシベンゾエート),  10.1mg,  63%)  を得た。
1H  NMR  (270  MHz,  CD3OD-d6)  δ  7.05  (d,  1H,  J=2.0Hz),  7.01  (d,  1H,  J=2.0Hz),  6.51  (s,  2H),  5.97  (d,  1H,  J=  2.0  Hz),  5.95  (d,  1H,  J=  2.0  Hz),  5.49  (m,  1H),  4.99  (s,  1H),  3.80  (s,  3H),  2.99  (dd,  1H,  J=  17.1,  4.6  Hz),  2.86  (dd,  1H,  J=  17.1,  3.0  Hz)【００６０】
実施例１２  ((2R,3R)-5,7-ビス(2-ニトロフェニルスルホニルオキシ)-2-(3,4,5-トリス(2-ニトロフェニルスルホニルオキシ)フェニル)クロマン-3-イル  3-メトキシ-4,5-ビス(2-ニトロフェニルスルホニルオキシ)ベンゾエート  (24)  の合成
【化７５】
0005574435.tif 000076
21  (20.0  mg,  18.8  μmol)  に  CH3CN  250  μL、8  (20.9  mg,  37.7  μmol)、塩酸1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(10.8  mg,  56.3  μmol)、ジメチルアミノピリジン  (0.2  mg,  1.88  μmol)  を加え、室温で  17  時間攪拌した。飽和NH4Cl  水溶液を加えた後、CH2Cl2  で三回抽出し、飽和NaHCO3  水溶液を加えた後、CH2Cl2  で三回抽出し、有機層を  Na2SO4  で乾燥、減圧下濃縮した。その後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー  (CH2Cl2)  により精製し、無色固体の  24  ((2R,3R)-5,7-ビス(2-ニトロフェニルスルホニルオキシ)-2-(3,4,5-トリス(2-ニトロフェニルスルホニルオキシ)フェニル)クロマン-3-イル  3-メトキシ-4,5-ビス(2-ニトロフェニルスルホニルオキシ)ベンゾエート,  27.1  mg,  90%)  を得た。
1H  NMR  (270  MHz,  アセトン-d6)  δ  7.81-8.17(m,  24H),  7.37  (d,  1H,  J  =  2.0  Hz),  7.31  (d,  1H,  J  =  2.0  Hz),  7.24  (d,  1H,  J  =  2.0  Hz),  7.04  (d,  1H,  J  =  2.0  Hz),  6.96  (d,  1H,  J  =  2.0  Hz),  6.66  (d,  1H,  J  =  2.0  Hz),  5.77-5.82  (m,  1H),  5.56-5.59  (m,  1H),  3.60  (s,  3H),  3.48  (s,  3H),  3.32  (dd,  1H,  J  =  17.8,  4.0  Hz),  3.15  (dd,  1H,  J  =  18.0,  2.0  Hz)【００６１】
実施例１３  ((2R,3R)-2-(3,4-ジヒドロキシ-5-メトキシフェニル)-5,7-ジヒドロキシクロマン-3-イル-3,4-ジヒドロキシ-5-メトキシベンゾエート  (25)  の合成
【化７６】
0005574435.tif 000077
0  °C  で  Cs2CO3  (66.0  mg,  0.203  mmol)  にCH3CN  300  μL、2-アミノベンゼンチオール  (21.7  μl,  0.203  mmol)を加えた。その後  24  (27.0  mg,  0.0169  mmol)  を加え、  0  °Cで  3.0  時間攪拌した。2M  HCl  水溶液を加えた後、EtOAc  で三回抽出し、有機層を  Na2SO4  で乾燥、減圧下濃縮した。その後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー  (CH2Cl2  :  MeOH  =  98  :  2  から  93  :  7)  により精製し、無色固体の  25  ((2R,3R)-2-(3,4-ジヒドロキシ-5-メトキシフェニル)-5,7-ジヒドロキシクロマン-3-イル-3,4-ジヒドロキシ-5-メトキシベンゾエート,  7.1  mg,  86%)  を得た。
1H  NMR  (500  MHz,  CD3OD)  δ  7.10  (d,  1H,  J  =  1.7  Hz),  7.02  (d,  1H,  J  =  1.7  Hz),  6.61  (d,  1H,  J  =  1.7  Hz),  6.58  (d,  1H,  J  =  1.7  Hz),  5.96  (s,  2H),  5.52  (m,  1H),  5.23  (m,  1H),  3.79  (s,  3H),  3.58  (s,  3H),  3.01  (dd,  1H,  J  =  17.2,  4.6  Hz),  2.86  (dd,  1H,  J  =  17.2,  1.7  Hz).【００６２】
実施例１４  (2R,3R)-2-(3,5-ジヒドロキシ-4-メトキシフェニル)-5,7-ジヒドロキシクロマン-3-イル  3,5-ジヒドロキシ-4-メトキシベンゾエート  (26)の合成
【化７７】
0005574435.tif 000078
実施例４と同様にして、ただし、15の代わりに3,5-ビス(2-ニトロベンゼンスルホニルオキシ)-4-メトキシ安息香酸  (5)  を用いて(2R,3R)-2-(3-(tert-ブチルジフェニルシリルオキシ)-4-メトキシ-5-(2-ニトロフェニルスルホニルオキシ)フェニル)-5,7-ビス(2-ニトロフェニルスルホニルオキシ)クロマン-3-イル3,5-ビス(2-ニトロフェニルスルホニルオキシ)-4-メトキシベンゾエートを製造する。次に、実施例５および６と同様にして保護基を除去して、26  ((2R,3R)-2-(3,5-ジヒドロキシ-4-メトキシフェニル)-5,7-ジヒドロキシクロマン-3-イル  3,5-ジヒドロキシ-4-メトキシベンゾエートを得る。【００６３】
実施例１５  ((2R,3R)-2-(3,4-ジヒドロキシ-5-メトキシフェニル)-5,7-ジヒドロキシクロマン-3-イル  3,5-ジヒドロキシ-4-メトキシベンゾエート  (27)  の合成
【化７８】
0005574435.tif 000079
実施例１２および１３と同様にして、21および5から、27  ((2R,3R)-2-(3,4-ジヒドロキシ-5-メトキシフェニル)-5,7-ジヒドロキシクロマン-3-イル  3,5-ジヒドロキシ-4-メトキシベンゾエートを得る。【００６４】
実施例１６  (2R,3R)-2-(3,5-ジヒドロキシ-4-メトキシフェニル)-5,7-ジヒドロキシクロマン-3-イル  3,4-ジヒドロキシ-5-メトキシベンゾエート  (28)の合成
【化７９】
0005574435.tif 000080
実施例１４と同様にして、14および8から、28  (2R,3R)-2-(3,5-ジヒドロキシ-4-メトキシフェニル)-5,7-ジヒドロキシクロマン-3-イル  3,4-ジヒドロキシ-5-メトキシベンゾエート  を得る。