(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
呼吸器疾患の治療用薬剤の製造のための微粉化されたブデソニドの使用であって、１用量の前記薬剤が、ポリソルベート８０、水素化大豆レシチン、ＥＤＴＡ、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウム二水和物、クエン酸、および０．２５ｍｇ以下の微粉化されたブデソニドを含み、前記１用量の薬剤を少なくとも１日２回、少なくとも７日間投与したときに、初回用量のＡＵＣ０−ｉｎｆの１．５倍を超えて増加するＡＵＣ０−ｉｎｆが得られ、ここで、前記薬剤は噴霧によって投与され、前記噴霧時間が５．０分以下であることを特徴とする使用。
【請求項２】
請求項１に記載の使用において、Ｔｍａｘが前記薬剤の噴霧時間と同一時間であることを特徴とする使用。
【請求項３】
請求項１に記載の使用において、前記１用量の薬剤が０．１３５ｍｇ以下の微粉化されたブデソニドを含むことを特徴とする使用。
【請求項４】
請求項１に記載の使用において、前記呼吸器疾患が喘息であることを特徴とする使用。
【請求項５】
請求項１に記載の使用において、前記薬剤の投与により、Ｃｍａｘが８５０ｐｇ／ｍｌ以下となり、かつ、ＡＵＣ０−ｉｎｆが７５，０００ｐｇ−ｍｉｎ／ｍｌを超えないことによって特徴づけられた薬物動態的特性が得られることを特徴とする使用。
【請求項６】
呼吸器疾患の治療用の医薬組成物であって、１用量の前記医薬組成物が、ポリソルベート８０、水素化大豆レシチン、ＥＤＴＡ、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウム二水和物、クエン酸、および０．２５ｍｇ以下の微粉化されたブデソニドを含み、前記１用量の医薬組成物を少なくとも１日２回、少なくとも７日間投与したときに、初回用量のＡＵＣ０−ｉｎｆの１．５倍を超えて増加するＡＵＣ０−ｉｎｆが得られ、ここで、前記医薬組成物は噴霧によって投与され、前記噴霧時間が５．０分以下であることを特徴とする医薬組成物。
【請求項７】
請求項６に記載の医薬組成物において、Ｔｍａｘが前記医薬組成物の噴霧時間と同一時間であることを特徴とする医薬組成物。
【請求項８】
請求項６に記載の医薬組成物において、前記１用量が０．１３５ｍｇ以下の微粉化されたブデソニドを含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項９】
請求項６に記載の医薬組成物において、前記呼吸器疾患が喘息であることを特徴とする医薬組成物。
【請求項１０】
請求項６に記載の医薬組成物において、前記１用量の投与により、Ｃｍａｘが８５０ｐｇ／ｍｌ以下となり、かつ、ＡＵＣ０−ｉｎｆが７５，０００ｐｇ−ｍｉｎ／ｍｌを超えないことによって特徴づけられた薬物動態的特性が得られることを特徴とする医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願への相互参照
本出願は、２００７年１１月９日に提出した米国仮特許出願番号第６１／００２，６４５号、及び、２００８年３月１４日に提出した米国仮特許出願番号第６１／０６９，４９８号に基づいた優先権を主張する。これらの文献は言及することにより全体が組み込まれている。
【０００２】
ここに記載する方法は呼吸器内科の分野に属する。具体的にはコルチコステロイド製剤を噴霧によって投与する方法を記載する。より具体的には、より低用量のコルチコステロイドを投与する喘息治療方法であって、患者コンプライアンス及び安全性を向上した方法を記載する。
【背景技術】
【０００３】
喘息は、気道炎症、気道過敏性及び可逆的な気道閉塞を特徴とする肺疾患である。喘息の発作中に、苦しむ患者はしばしば努力性呼吸、喘鳴及び咳嗽になる。これらの症状は、気圧調節した計量式吸入器（ｐＭＤＩ）又は乾燥粉吸入器（ＤＰＩ）を経て投与するコルチコステロイドなどの薬剤を用いて治療することができる。しかしながら、いくつかの患者集団（例えば小児の喘息患者、神経が損なわれた喘息患者、又は、年配の喘息患者）は、ｐＭＤＩに必要とされる呼吸調整力がないか、又は、ＤＰＩを用いるのに必要とされる肺活量がない可能性がある。従って、これらの喘息患者には噴霧器による治療を適用する必要がある。
【０００４】
噴霧した製剤は、空気中で分散し、肺内に吸入するのに適した非常に微細な液体飛沫状エアロゾルを形成する。噴霧器は、通常、圧縮空気、圧電気的超音波若しくはサーボ機構で生成した超音波、又は、振動メッシュを用いて飛沫状ミストを生成し、ミストから衝撃によって大きい飛沫を取り除く邪魔板を有していてもよい。この目的に、ソフトミスト噴霧器、振動メッシュ噴霧器、超音波噴霧器、ジェット噴霧器及び呼吸駆動式噴霧器などの様々な噴霧器を使用できる。使用において、噴霧製剤は、マウスピース又はマスクを通して患者に投与する。
【０００５】
患者のコンプライアンスが低いことは、噴霧医薬品に伴う一般に知られている問題の１つである。これは第１に薬剤を噴霧するのに必要な時間が、噴霧する液体薬剤の体積などの要因、特定の活性薬剤を噴霧すること、製剤中の活性薬剤の濃度及び表面張力、並びに、得られる製剤の粘性に依存して、最大３０分又はそれ以上になるためである。他の要因には、治療する疾患又は症状、及び、活性薬剤が溶液又は懸濁液として存在していることが含まれる。活性薬剤製剤は、通常、水粘度から水粘度の１００倍までの溶液粘度又は懸濁液粘度を有する公称２．０ｍｌの体積として供給される。これらは、通常、噴霧するのに約４分〜約２０分を必要とし、水と同じ粘度から粘度が上昇するに従って噴霧時間が増大する。製剤が懸濁液であれば、懸濁した微粒子を含む飛沫を形成するのに必要とされる追加的エネルギのために、同程度の粘度を有する溶液製剤と比較して噴霧するためにさらに１５％〜３０％長い時間を必要とする。長時間噴霧を我慢できない小児及び成人は、多くの場合において治療を早く止めてしまう。薬剤の送達は、多くの場合において時間に対して直線的ではなく、推奨する噴霧時間の終了時近くに薬剤の大部分が送達される。したがって、治療の早期終了によって、薬剤が不均一に減少して送達されることがある。不充分な量は充分な治療をもたらさないので、このことは、さらなるノンコンプライアンスに至る可能性があり、したがって、噴霧器の治療法を使用する気を更に失わせる。
【０００６】
噴霧医薬品が有する１つの別な問題は、実際に肺に送達される薬剤量に関するものである。例えば、従来のジェット噴霧器を用いてブデソニドを噴霧する場合、ブデソニドの用量は、噴霧装置に加えた量である。しかしながら、一般に薬剤の約４０％から６０％が噴霧器から出るので、公称用量の約４０％から６０％のみが患者に送達される。これは、薬剤が絶え間なく送られるため、患者が息を吐くときは噴霧器から出た薬剤が患者に送達されずに周囲に失われるからである。患者に送達される量のうち、ごく一部のみが、呼吸可能な範囲（約５ミクロン未満）の直径を有する飛沫中に存在しており、肺に送達されるのは公称用量の約１０％から２０％である。肺に送達されるブデソニドの量を増やすために、ブデソニド用量体積又は濃度のいずれかを増やすことができる。しかし、これによって最大血漿中濃度がさらに高くなる可能性があり、コルチゾール低下などの全身性副作用のリスクがより大きくなる。
【０００７】
従って、噴霧医薬品を投与する新規な方法であって、安全性の問題又は副作用を最小化する一方で、コンプライアンス及び治療的効果を最大化する方法が有用であろう。具体的には、患者のコンプライアンスを向上させるために噴霧時間の短い投与方法が望ましい。全身又は口咽頭への暴露（それらは副作用に至る）を増やさずに、肺堆積の増加（強化された治療的効果の指標）をもたらす投与方法も望ましい。
【発明の概要】
【０００８】
噴霧コルチコステロイドを用いて呼吸器疾患を治療する方法をここに記載する。上記方法は、市販の製剤よりも短い噴霧時間でコルチコステロイドの１回分を少なくとも１日１回投与するステップを具えていてもよい。この投与療法は、最大血漿中濃度までの時間で証明されるように、送達時間を最小化することによって患者の利便性を向上し、従って、患者のコンプライアンスを改善する可能性がある。さらに、以下に説明するように、投与したコルチコステロイドが示す予期しない薬物動態によって、同程度の肺用量及びそれによる治療的効果を達成しながら、市販の製剤よりも低い用量でコルチコステロイドを用いることができる。例えば、０．２５ｍｇ又は０．１２５ｍｇ又はそれより少ない低薬量のブデソニド（コルチコステロイド）を投与してもよい。このことは、コルチコステロイドの全身への暴露を少なくすることによって患者の安全性を向上させる。
【０００９】
１つの変形例においては、呼吸器疾患を治療する上記方法は、少なくとも１週間（７日）、少なくとも２週間（１４日）、少なくとも３週間（２１日）、少なくとも４週間（２８日）、少なくとも５週間（３５日）、又は、少なくとも６週間（４２日）以上、噴霧によって１回分のコルチコステロイドを１日１回投与するステップを含む。必要であれば、例えば、コルチコステロイドを少なくとも２ヶ月間又は少なくとも３ヶ月以上投与してもよい。コルチコステロイドを更に頻繁に、例えば１日当たり２回、３回又は４回投与してもよい。
【００１０】
上記方法は、市販のコルチコステロイド製剤よりも噴霧時間が短い。１つの変形例においては、噴霧時間が約５．０分以下である。別の１つの変形例においては、噴霧時間が約４．０分以下である。さらに別の１つの変形例においては、噴霧時間が約３．０分以下である。いくつかの事例においては、噴霧時間が約２．０分未満であってもよい。
【００１１】
１つの変形例においては、上記方法は、約０．３０ｍｇ以下の用量のコルチコステロイドを少なくとも１日２回投与するステップを具え、前記用量は、コルチコステロイド製剤の噴霧によって投与し、少なくとも７日間投与したときに、約５分未満のＴｍａｘ、及び、初期用量の１．５倍以上に増加したＡＵＣ０−ｉｎｆを特徴とする薬物動態的特性をもたらす。ここで、上記薬物動態的特性は、ＡＵＣ０−ｉｎｆに対するＣｍａｘの比率が予め定めた時間に渡って略一定であること、Ｃｍａｘが約８５０ｐｇ／ｍｌより小さいこと、ＡＵＣ０−ｉｎｆが７５，０００ｐｇ−ｍｉｎ／ｍｌを超えないこと、又は、これらの組合せをさらなる特徴としていてもよい。ここで用いているように、「Ｃｍａｘ」という用語は、投与後の最大血漿中濃度として定義される。また、「Ｔｍａｘ」は、最大血漿中濃度になるまでの時間として定義される。「ＡＵＣ」は、通常、血漿薬剤濃度−時間曲線の下の開示時点から無限まで計算した合計面積である「ＡＵＣ０−ｉｎｆ」を意味する。ここで、Ｃｍａｘ、Ｔｍａｘ及びＡＵＣ値は、通常それぞれ、ｐｇ／ｍｌ、ｍｉｎ（分）、及び、ｐｇ−ｍｉｎ／ｍｌの単位で測定する。
【００１２】
いくつかの変形例においては、呼吸器疾患を治療する上記方法において、約０．３０ｍｇ以下の用量のブデソニドを少なくとも１日２回投与するステップを具え、ブデソニド用量の投与は、少なくとも７日間繰り返し投与したときに、Ｔｍａｘが約５分未満、Ｃｍａｘが約８５０ｐｇ／ｍｌ未満、及び、ＡＵＣ０−ｉｎｆが初回用量のＡＵＣ０−ｉｎｆの約１．５倍を超えるが、７５，０００ｐｇ−ｍｉｎ／ｍｌを超えないことを特徴とする薬物動態的特性をもたらす。
【００１３】
別の変形例においては、例えば、約０．３０ｍｇ未満のコルチコステロイドの用量を１日２回で少なくとも６週間投与したときに、投与したコルチコステロイドのＡＵＣ（服用後の血液中薬剤の合計量の代表）が、６週間に渡って少なくとも２倍になる。１つの変形例においては、ＡＵＣが少なくとも２倍であるときに、ＡＵＣが約６０，０００ｐｇ−ｍｉｎ／ｍｌを超えない。さらに別の変形例においては、ＡＵＣが少なくとも２倍であるときに、ＡＵＣが約４０，０００ｐｇ−ｍｉｎ／ｍｌを超えない。さらに別の１つの変形例においては、同じコルチコステロイド量で、治療の６週間に渡ってＡＵＣが３倍になる。しかしながら、これら上昇したＡＵＣの値は、噴霧療法用の市販のコルチコステロイド製剤と通常同じであるか又はそれより小さく、以下で更に解明するように、その特性は、安全でかつ副作用がないと分かっている。上記方法は、Ｃｍａｘ値（投与後の最大血漿中濃度）を増加させることができる。上記投与方法は、最大血漿中濃度を増加させるにもかかわらず、予め定めた時間に渡ってＡＵＣに対するＣｍａｘの比率を略一定にすることができる。これは、繰り返し行う治療において、全身への暴露を最小限にしながら、治療する局所的表面積を増加させることを示す傾向がある。
【００１４】
ここに記載する方法は、コルチコステロイドの１つ以上の全身性副作用を低減することができる。１つの変形例においては、上記方法は、噴霧器で約０．３０ｍｇ未満の用量のコルチコステロイドを１日２回で少なくとも６週間投与するステップを含み、Ｃｍａｘが約８５０ｐｇ／ｍｌ未満である。
【００１５】
コルチコステロイドの１つ以上の全身性副作用を低減する方法であって、約０．３０ｍｇ又はそれより少ないコルチコステロイドを噴霧器で１日２回少なくとも６週間に渡って投与するステップを具え、ＡＵＣ０−ｉｎｆが約７５，０００ｐｇ−ｍｉｎ／ｍｌ未満である方法も記載されている。
【００１６】
投与してもよいコルチコステロイドの用量は約０．０５ｍｇから約１．０ｍｇまで変動する。いくつかの変形例においては、コルチコステロイドの用量が約０．３０ｍｇ未満である。一例においては、コルチコステロイドの用量が約０．２５ｍｇ以下である。別の一例においては、コルチコステロイドの用量が約０．１３５ｍｇ以下である。典型的なコルチコステロイドは、誘導体、類似化合物及びそれらの塩を含むブデソニドである。コルチコステロイドは、界面活性剤、安定化剤、緩衝剤及びその他の添加剤を含む製剤で提供してもよい。
【００１７】
ここに記載した方法は、様々な呼吸器疾患を有する患者を治療するのに用いてもよい。ここで用いているように、「治療又は治療すること」という用語は、呼吸器疾患を示す症状の改善、回復又は予防を表す。例えば、上記方法を用いて、喘息、慢性閉塞性肺疾患（慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ））、呼吸窮迫症候群、慢性咳嗽及び細気管支炎などの炎症性気道疾患を治療してもよい。感染性及び腫瘍性気道疾患も意図されている。治療できる患者は、新生児、幼児、小児及び青少年（小児科年齢群）にまで及ぶ任意の年齢であり得る。上記方法は成人にも有用である。
本発明は例えば以下の項目を提供する：
（項目１）
呼吸器疾患の治療方法において、約０．３０ｍｇ以下の用量のコルチコステロイドを少なくとも１日２回投与するステップを具え、前記コルチコステロイド用量の投与が、少なくとも７日間投与したときに、Ｔｍａｘが約５分未満になること、及び、ＡＵＣ０−ｉｎｆが初回用量のＡＵＣ０−ｉｎｆの約１．５倍以上に増加することによって特徴付けられる薬物動態的特性をもたらすことを特徴とする方法。
（項目２）
項目１に記載の方法において、前記薬物動態的特性がＡＵＣ０−ｉｎｆに対するＣｍａｘの比率が予め定めた時間に渡って略一定であることによってさらに特徴付けられている、ことを特徴とする方法。
（項目３）
項目１に記載の方法において、前記薬物動態的特性が約８５０ｐｇ／ｍｌ以下のＣｍａｘによってさらに特徴付けられている、ことを特徴とする方法。
（項目４）
項目１に記載の方法において、前記薬物動態的特性が前記ＡＵＣ０−ｉｎｆが約７５，０００ｐｇ−ｍｉｎ／ｍｌを超えないことによってさらに特徴付けられている、ことを特徴とする方法。
（項目５）
項目１に記載の方法において、前記コルチコステロイドを少なくとも１４日間投与することを特徴とする方法。
（項目６）
項目１に記載の方法において、前記コルチコステロイドを少なくとも２８日間投与することを特徴とする方法。
（項目７）
項目１に記載の方法において、前記コルチコステロイドを少なくとも４２日間投与することを特徴とする方法。
（項目８）
項目１に記載の方法において、前記コルチコステロイドを少なくとも３ヶ月間投与することを特徴とする方法。
（項目９）
項目１に記載の方法において、前記コルチコステロイド用量を噴霧によって投与することを特徴とする方法。
（項目１０）
項目９に記載の方法において、。前記Ｔｍａｘがコルチコステロイドの噴霧時間と略同一であることを特徴とする方法。
（項目１１）
項目１０に記載の方法において、Ｔｍａｘ及び噴霧時間がそれぞれ約５．０分以下であることを特徴とする方法。
（項目１２）
項目１０に記載の方法において、Ｔｍａｘ及び噴霧時間がそれぞれ約４．０分以下であることを特徴とする方法。
（項目１３）
項目１０に記載の方法において、Ｔｍａｘ及び噴霧時間がそれぞれ約３．０分以下であることを特徴とする方法。
（項目１４）
項目１０に記載の方法において、Ｔｍａｘ及び噴霧時間がそれぞれ約２分以下であることを特徴とする方法。
（項目１５）
項目１に記載の方法において、前記コルチコステロイドを約０．２２ｍｇから約０．２７ｍｇの用量で投与することを特徴とする方法。
（項目１６）
項目１に記載の方法において、前記コルチコステロイドを約０．１０ｍｇから約０．１５ｍｇの用量で投与することを特徴とする方法。
（項目１７）
項目１に記載の方法において、前記コルチコステロイドを約０．２５ｍｇ以下の用量で投与することを特徴とする方法。
（項目１８）
項目１に記載の方法において、前記コルチコステロイドを約０．１３５ｍｇ以下の用量で投与することを特徴とする方法。
（項目１９）
項目１に記載の方法において、前記コルチコステロイドが、２１−アセトキシプレグネノロン及びアルクロメタゾン、アルゲストン、アムシノニド、ベクロメタゾン、ベータメタゾン、ブデソニド、クロロプレドニゾン、シクレソニド、クロベタゾール、クロベタゾン、クロコルトロン、クロプレドノール、コルチコステロン、コルチゾン、コルチバゾール、デフラザコート、デスシクレソニド、デソニド、デスオキシメタゾン、デクサメタゾーン、ジフロラゾン、ジフルコルトロン、ジフルプレドナート、エノキソロン、フルアザコート、フルクロロニド、フルメタゾン、フルニソリド、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルオコルチンブチル、フルオコルトロン、フルオロメトロン、酢酸フルペロロン、フルプレドニリデンアセタート、フルプレドニソロン、フルランドレノリド、プロピオン酸フルチカゾン、ホルモコータル、ハルシノニド、ハロベタソールプロピオン酸塩、ハロメタゾン、酢酸ハロプレドン、ハイドロコルタメート、ヒドロコルチゾン、ロテプレドノールエタボネート、マジプレドン、メドリゾン、メプレドニゾン、メチルプレドニゾロン、フランカルボン酸モメタゾン、パラメタゾン、プレドニカルベート、プレドニゾロン、プレドニゾロン２５−ジエチルアミノ−アセタート、リン酸プレドニゾロンナトリウム、プレドニゾン、プレドニバル、プレドニリデン、リメキソロン、チキソコルトール、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロンベネトニド、トリアムシノロンヘキサセトニド、並びに、これらの誘導体、類似化合物、塩及び組合せからなる群より選択されることを特徴とする方法。
（項目２０）
項目１９に記載の方法において、前記コルチコステロイドがブデソニドであることを特徴とする方法。
（項目２１）
項目２０に記載の方法において、界面活性剤、リン脂質、ＥＤＴＡ又はこれらの組合せを具える製剤中で前記ブデソニドを投与することを特徴とする方法。
（項目２２）
項目１に記載の方法において、前記肺疾患が喘息であることを特徴とする方法。
（項目２３）
項目１に記載の方法において、前記コルチコステロイド用量の投与を繰り返すことを特徴とする方法。
（項目２４）
項目１に記載の方法において、前記コルチコステロイド用量を小児患者に投与することを特徴とする方法。
（項目２５）
項目１に記載の方法において、前記コルチコステロイド用量を成人患者に投与することを特徴とする方法。
（項目２６）
呼吸器疾患の治療方法において、約０．３０ｍｇ以下の用量のブデソニドを少なくとも１日２回投与するステップを具え、前記ブデソニド用量の投与が、少なくとも７日間投与したときに、Ｔｍａｘが約５分未満になること、Ｃｍａｘが約８５０ｐｇ／ｍｌ未満になること、及び、ＡＵＣ０−ｉｎｆが初回用量のＡＵＣ０−ｉｎｆの約１．５倍以上に増加するが、７５，０００ｐｇ−ｍｉｎ／ｍｌを超えないことによって特徴付けられる薬物動態的特性をもたらすことを特徴とする方法。
（項目２７）
呼吸器疾患を治療する方法において、呼吸器疾患を有する患者に０．３０ｍｇ以下の用量のコルチコステロイドを噴霧によって１日２回で少なくとも６週間投与するステップを具え、前記投与したコルチコステロイドのＡＵＣ０−ｉｎｆが６週間に渡って少なくとも２倍になることを特徴とする方法。
（項目２８）
項目２７に記載の方法において、前記コルチコステロイドが、２１−アセトキシプレグネノロン及びアルクロメタゾン、アルゲストン、アムシノニド、ベクロメタゾン、ベータメタゾン、ブデソニド、クロロプレドニゾン、シクレソニド、クロベタゾール、クロベタゾン、クロコルトロン、クロプレドノール、コルチコステロン、コルチゾン、コルチバゾール、デフラザコート、デスシクレソニド、デソニド、デスオキシメタゾン、デクサメタゾーン、ジフロラゾン、ジフルコルトロン、ジフルプレドナート、エノキソロン、フルアザコート、フルクロロニド、フルメタゾン、フルニソリド、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルオコルチンブチル、フルオコルトロン、フルオロメトロン、酢酸フルペロロン、フルプレドニリデンアセタート、フルプレドニソロン、フルランドレノリド、プロピオン酸フルチカゾン、ホルモコータル、ハルシノニド、ハロベタソールプロピオン酸塩、ハロメタゾン、酢酸ハロプレドン、ハイドロコルタメート、ヒドロコルチゾン、ロテプレドノールエタボネート、マジプレドン、メドリゾン、メプレドニゾン、メチルプレドニゾロン、フランカルボン酸モメタゾン、パラメタゾン、プレドニカルベート、プレドニゾロン、プレドニゾロン２５−ジエチルアミノ−アセタート、リン酸プレドニゾロンナトリウム、プレドニゾン、プレドニバル、プレドニリデン、リメキソロン、チキソコルトール、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロンベネトニド、トリアムシノロンヘキサセトニド、並びに、これらの誘導体、類似化合物、塩及び組合せからなる群より選択されることを特徴とする方法。
（項目２９）
項目２８に記載の方法において、前記コルチコステロイドがブデソニドであることを特徴とする方法。
（項目３０）
項目２９に記載の方法において、前記ブデソニドが服量約０．２５ｍｇの中で投与されることを特徴とする方法。
（項目３１）
項目３０に記載の方法において、前記ＡＵＣ０−ｉｎｆが、約２１，０００ｐｇ−ｍｉｎ／ｍｌから約３３，０００ｐｇ−ｍｉｎ／ｍｌまで上昇するが、６０，０００ｐｇ−ｍｉｎ／ｍｌを超えないことを特徴とする方法。
（項目３２）
項目２９に記載の方法において、前記ブデソニドを約０．１３５ｍｇの用量で投与することを特徴とする方法。
（項目３３）
項目３２に記載の方法において、前記ＡＵＣ０−ｉｎｆが約１０，０００ｐｇ−ｍｉｎ／ｍｌから約２２，０００ｐｇ−ｍｉｎ／ｍｌまで上昇するが、４０，０００ｐｇ−ｍｉｎ／ｍｌを超えないことを特徴とする方法。
（項目３４）
項目２７に記載の方法において、前記呼吸器疾患が喘息であることを特徴とする方法。
（項目３５）
コルチコステロイドの１つ又はそれ以上の全身性副作用を低減する方法において、約０．３０ｍｇ以下の用量のコルチコステロイドを噴霧器で１日２回少なくとも６週間投与するステップを具え、前記Ｃｍａｘが約８５０ｐｇ／ｍｌ未満であることを特徴とする方法。
（項目３６）
項目３５に記載の方法において、前記コルチコステロイドがブデソニドであることを特徴とする方法。
（項目３７）
項目３６に記載の方法において、前記ブデソニドを０．２５ｍｇ以下の用量で投与することを特徴とする方法。
（項目３８）
項目３６に記載の方法において、前記ブデソニドを０．１３５ｍｇ以下の用量で投与することを特徴とする方法。
（項目３９）
項目３５に記載の方法において、前記全身性副作用がコルチゾール低下であることを特徴とする方法。
（項目４０）
項目３５に記載の方法において、前記コルチコステロイドを噴霧によって投与することを特徴とする方法。
（項目４１）
項目３５に記載の方法において、コルチコステロイドを投与して前記喘息を治療することを特徴とする方法。
（項目４２）
コルチコステロイドの１つ又はそれ以上の全身性副作用を低減する方法において、約０．３０ｍｇ以下の用量のコルチコステロイドを噴霧器で１日２回少なくとも６週間投与するステップを具え、前記ＡＵＣ０−ｉｎｆが約７５，０００ｐｇ−ｍｉｎ／ｍｌ未満であることを特徴とする方法。
（項目４３）
項目４２に記載の方法において、前記コルチコステロイドがブデソニドであることを特徴とする方法。
（項目４４）
項目４２に記載の方法において、前記全身性副作用がコルチゾール低下であることを特徴とする方法。
（項目４５）
項目４２に記載の方法において、前記コルチコステロイドを噴霧によって投与することを特徴とする方法。
（項目４６）
項目４２に記載の方法において、コルチコステロイドを投与して前記喘息を治療することを特徴とする方法。
【図面の簡単な説明】
【００１８】
【図１】図１は、表６に示されている０．２５ｍｇ／１．５ｍｌのブデソニド製剤の噴霧によって得られた平均血漿ブデソニド濃度−時間プロファイルの図である。
【図２】図２は、第１投薬量及び治療の６週後（第４２日）に、表６に示されている製剤によって与えられる０．２５ｍｇのブデソニドの用量によって得られた平均最大血漿中濃度の図である。
【図３】図３は、表６に示されている０．１３５ｍｇ／１．５ｍｌものブデソニド製剤の噴霧によって得られた平均血漿ブデソニド濃度−時間プロファイルの図である。
【図４】図４は、第１投薬量及び治療の６週後（第４２日）に、表６に示されている製剤によって与えられる０．１３５ｍｇのブデソニドの用量によって得られた平均最大血漿中濃度の図である。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
噴霧したコルチコステロイドを用いて呼吸器疾患を治療する方法をここに記載する。上記方法は、市販の製剤よりも噴霧時間が短いコルチコステロイドの１回分を少なくとも１日１回投与する。例えば、上記噴霧時間は、約５．０分以下、約４．０分以下、約３．０分以下、又は、約２．０分以下であってもよい。この投与療法は患者の利便性を向上し、従って患者のコンプライアンスを改善することができる。さらに、以下で説明するように、投与したコルチコステロイドが示す予期しない薬物動態によって、同様の治療的効果を達成しながら、市販の製剤よりも低い用量でコルチコステロイドを用いることができる。これは、コルチコステロイドの全身への暴露を減らすことによって、結果的に患者の安全性を向上させる。
【００２０】
ここに記載されている方法は、コルチコステロイドを少なくとも１日１回投与する。しかしながら、コルチコステロイド投与は、繰り返して行ってもよく、又は、より頻繁に投与してもよい。例えば、コルチコステロイドは、１日当たりに、少なくとも２回、少なくとも３回、又は、少なくとも４回投与してもよい。スケジュールを変更してもよい。例えば、コルチコステロイドは、１日２回で少なくとも１週間（７日）、１日２回で少なくとも約２週間（１４日）、１日２回で少なくとも３週間（２１日）、１日２回で少なくとも４週間（２８日）、１日２回で少なくとも５週間（３５日）、又は、１日２回で少なくとも６週間（４２日）、又は、さらに多く投与してもよい。いくつかの変形例において、コルチコステロイドは、１日２回で２日ごとに、１日２回で３日ごとに、１日２回で４日ごとに、１日２回で１週間ごとに、１日２回で２週間ごとに、又は、１日２回で４週間ごとに送り届ける。これらの治療法を必要とする限り継続してもよい。
【００２１】
コルチコステロイドの用量を変えてもよいが、一般的には低用量となるだろう。例えば、ブデソニドを用いるときに、投与するブデソニドの用量は、約０．３０ｍｇ未満であってもよい。１つの変形例においては、ブデソニド量が約０．２２ｍｇから約０．２７ｍｇである。別の変形例においては、ブデソニド量が約０．１０ｍｇから約０．２７ｍｇである。他の変形例においては、投与するブデソニドの量が約０．２５ｍｇ以下である。さらなる変形例においては、投与するブデソニドの量が約０．１３５ｍｇ以下である。いくつかの変形例においては、噴霧器を用いて投与するコルチコステロイドのエアロゾルを生成してもよい。市販の噴霧器の例には、ＡＥＲＯＮＥＢＴＭ及びＡＥＲＯＮＥＢ  ＧＯＴＭ噴霧器（Ａｅｒｏｇｅｎ社、サンフランシスコ、カリフォルニア）；ＰＡＲＩ  ＬＣ  ＰＬＵＳＴＭ、ＰＡＲＩ  ＢＯＹＴＭ  Ｎ、ＰＡＲＩ  ｅｆｌｏｗ、ＰＡＲＩ  ＬＣ  ＳＩＮＵＳ、ＰＡＲＩ  ＳＩＮＵＳＴＡＲＴＭ、ＰＡＲＩ  ＳＩＮＵＮＥＢ、及び、ＰＡＲＩ  ＤＵＲＡＮＥＢＴＭ噴霧器を含むＰＡＲＩ噴霧器（ＰＡＲＩ  Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  Ｅｑｕｉｐｍｅｎｔ社、モンテレー、カリフォルニア）；ＭＩＣＲＯ  ＡＩＲＴＭ噴霧器（Ｏｍｒｏｎ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ社、ヴァーノンヒルズ、イリノイ）；ＨＡＬＯＬＩＴＥＴＭ噴霧器（Ｐｒｏｆｉｌｅ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ社、ボストン、マサチューセッツ）；ＲＥＳＰＩＭＡＴＴＭ噴霧器（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ，  Ｇｅｒｍａｎｙ）；ＥＲＯＤＯＳＥＴＭ噴霧器（Ａｅｒｏｇｅｎ社、マウンテンビュー、カリフォルニア）；ＯＭＲＯＮ  ＥＬＩＴＥＴＭ（Ｏｍｒｏｎ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ社、ヴァーノンヒルズ、イリノイ）；ＯＭＲＯＮ  ＭＩＣＲＯＡＩＲＴＭ（Ｏｍｒｏｎ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ社、ヴァーノンヒルズ、イリノイ）；ＭＡＢＩＳＭＩＳＴＴＭＩＩ噴霧器（Ｍａｂｉｓ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ社、レイクフォレスト、イリノイ）；ＬＵＭＩＳＣＯＰＥＴＭ６６１０噴霧器(Ｔｈｅ  Ｌｕｍｉｓｃｏｐｅ  Ｃｏｍｐａｎｙ社、イーストブランズウィック、ニュージャージー)；ＡＩＲＳＥＰ  ＭＹＳＴＩＱＵＥＴＭ噴霧器（ＡｉｒＳｅｐ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、バッファロ、ニューヨーク)；ＡＣＯＲＮ−Ｉ及びＡＣＯＲＮ−ＩＩ（Ｖｉｔａｌ  Ｓｉｇｎｓ社、トトワ、ニュージャージー)；ＡＱＵＡＴＯＷＥＲＴＭ噴霧器（Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ  Ａｍｅｒｉｃａ社、アデル、アイオワ)；ＡＶＡ−ＮＥＢ（Ｈｕｄｓｏｎ  Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  Ｃａｒｅ  Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ、テメキュラ、カリフォルニア)；ＡＥＲＯＣＥＬＬＴＭ使い捨てカートリッジを使用したＡＥＲＯＣＵＲＲＥＮＴＴＭ噴霧器（ＡｅｒｏｖｅｃｔＲｘ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、アトランタ、ジョージア)；ＣＩＲＲＵＳ（Ｉｎｔｅｒｓｕｒｇｉｃａｌ  Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ、リバプール、ニューヨーク）；ＤＡＲＴ（Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ社、グリーンウッド、サウスカロライナ）；ＤＥＶＩＬＢＩＳＳＴＭＰＵＬＭＯ  ＡＩＤＥ（ＤｅＶｉｌｂｉｓｓ  Ｃｏｒｐ、サマセット、ペンシルベニア)；ＤＯＷＮＤＲＡＦＴＴＭ（Ｍａｒｑｕｅｓｔ社、エングルウ��ド、コロラド)；ＦＡＮ  ＪＥＴ（Ｍａｒｑｕｅｓｔ社、エングルウッド、コロラド)；ＭＢ−５（Ｍｅｆａｒ社、ボヴェッツォ、イタリア)；ＭＩＳＴＹ  ＮＥＢＴＭ（Ｂａｘｔｅｒ社、バレンシア、カリフォルニア)；ＳＡＬＴＥＲ  ８９００（Ｓａｌｔｅｒ  Ｌａｂｓ社、アーヴィン、カリフォルニア)；ＳＩＤＥＳＴＲＥＡＭＴＭ（Ｍｅｄｉｃ−Ａｉｄ社、サセックス、イギリス）；ＵＰＤＲＡＦＴ−ＩＩＴＭ（Ｈｕｄｓｏｎ  Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  Ｃａｒｅ社、テメキュラ、カリフォルニア)；ＷＨＩＳＰＥＲ  ＪＥＴＴＭ（Ｍａｒｑｕｅｓｔ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ社、エングルウッド、コロラド)；ＡＩＯＬＯＳＴＭ（Ａｉｏｌｏｓ  Ｍｅｄｉｃｎｎｓｋ  Ｔｅｋｎｉｋ社、カルルスタード、スウェーデン)；ＩＮＳＰＩＲＯＮＴＭ（Ｉｎｔｅｒｔｅｃｈ  Ｒｅｓｏｕｒｃｅｓ社、バノックバーン、イリノイ)；ＯＰＴＩＭＩＳＴＴＭ（Ｕｎｏｍｅｄｉｃａｌ社、マッカレン、テキサス）；ＰＲＯＤＯＭＯＴＭ及びＳＰＩＲＡＴＭ（Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  Ｃａｒｅ  Ｃｅｎｔｅｒ社、ヘメーンリンナ、フィンランド)；ＡＥＲｘＴＭ、ＥｓｓｅｎｃｅＴＭ及びＵｌｔｒａＴＭ噴霧器（Ａｒａｄｉｇｍ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、ヘーワード、カリフォルニア)；ＳＯＮＩＫＴＭＬＤＩ噴霧器（Ｅｖｉｔ  Ｌａｂｓ社、サクラメント、カリフォルニア)；及び、ＳＷＩＲＬＥＲ（商標）  Ｒａｄｉｏａｅｒｏｓｏｌ  Ｓｙｓｔｅｍ（ＡＭＩＣＩ社、スプリングシティー、ペンシルベニア)が含まれる。例示的な振動膜、メッシュ又はプレート噴霧器は、Ｒ．Ｄｈａｎｄ（Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  Ｃａｒｅ、（２００２年１２月）、４７（１２）、１４０６−１４１８頁)に記載されている。
【００２２】
ここに記載する方法を用いて治療することができる呼吸器疾患は、限定されないが、喘息、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ）、気腫、気管支炎、細気管支炎、肺炎、太い気道及び細い気道の腫瘍、並びに、呼吸窮迫症候群を含む。治療することができる患者は、新生児、幼児、小児及び青少年（小児科年齢群）にまで及ぶ任意の年齢であってもよい。上記方法は成人にも有用である。
【００２３】
ここに記載する方法は、市販のコルチコステロイド製剤よりもさらに望ましい薬物動態パラメーターを与えることができる。例示的な市販製剤は、パルミコートレスピュール（商標）アンプルであり、ここにおいては「パルミコートレスピュール（Ｐｕｌｍｉｃｏｒｔ  Ｒｅｓｐｕｌｅｓ）」と呼ぶ。パルミコートレスピュールは、ブデソニド吸入懸濁液としてＡｓｔｒａｚｅｎｅｃａ社（ウィルミントン、デラウエア）が製造販売しており、２．０ｍｌアンプル当たり、０．２５ｍｇ、０．５０ｍｇ及び１．０ｍｇの量で供給されている。現在、パルミコートレスピュールは、ＦＤＡに承認され、米国の市場に出ている唯一の小児科喘息治療用の噴霧コルチコステロイド製品である。用量にかかわらず、パルミコートレスピュールは毎日１回投与する。
【００２４】
呼吸器疾患を治療する例示的方法
上記方法の１つの変形例において、望ましい薬物動態パラメーターを、無作為抽出の二重盲検法を用いたプラセボ対照による６週間の試験によって実証した。その試験においては、有効性、安全性、及び、表６に示されている単位用量ブデソニド製剤（ＵＤＢ）の薬物動態を４歳から１８歳の２０５人の喘息患者において評価した。ブデソニドを噴霧器によって１日２回で６週間（４２日）投与した。１つの亜群においては、ブデソニドを０．２５ｍｇの量で投与した。別の亜群においては、ブデソニドを０．１３５ｍｇで投与した。とちらの量による治療も、結果的に喘息の症状を改善した。さらに、表１に示されているように、噴霧時間が短かいことが観察され、治療開始時には平均時間が約４．７分であったが、第６週においては約３．８分まで短縮していた。表２に示されているように、パルミコートレスピュールなどの同等の市販製剤の噴霧時間は、同等の被験者において約８分又はそれ以上である。
【表１】
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【表２】
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【００２５】
表１に示されているより短い噴霧時間によって、Ｔｍａｘｓ（服用後の血液中薬剤最大濃度までの時間）がより短くなった。Ｔｍａｘｓは、２つの用量強度及び０から６週間までの治療期間について、平均約４．３分（標準偏差±０．６３分）であった。表３及び表４並びに図１及び図３に示されているように、最大血漿中濃度（Ｃｍａｘｓ）が約５分未満であることが証明され、噴霧終了時までにほぼＣｍａｘｓが得られていたことが示された。２つの異なる投薬量の強度について得たＣｍａｘｓ及びＡＵＣ（曲線下面積）は、全身への暴露によって副作用を誘発するレベルより低かった。表３及び表４を参照すると、Ｃｍａｘは、約６７０ｐｇ／ｍｌから約７５０ｐｇ／ｍｌまで変動し、ＡＵＣ０−ｉｎｆは、約２２，０００ｐｇ−ｍｉｎ／ｍｌから約３３，０００ｐｇ−ｍｉｎ／ｍｌまで変動した。これらのレベルは、Ｍｕｒｐｈｙ  ｅｔ  ａｌ（Ｍｕｒｐｈｙ，Ｋ．，Ｎｏｏｎａｎ，Ｍ．，Ｓｉｌｋｏｆｆ，Ｐ．Ｕｒｙｎｉａｋ，Ｔ．，“Ａ  １２  Ｗｅｅｋ  Ｍｕｌｔｉｃｅｎｔｅｒ，Ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ，Ｐａｒｔｉａｌｌｙ  Ｂｌｉｎｄｅｄ，Ａｃｔｉｖｅ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ，Ｐａｒａｌｌｅｌ−Ｇｒｏｕｐ  Ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  Ｂｕｄｅｓｏｎｉｄｅ  Ｉｎｈａｌｔｉｏｎ  Ｓｕｓｐｅｎｔｉｏｎ  ｉｎ Ａｄｏｌｅｓｃｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ａｄｕｌｔｓ  ｗｉｔｈ  Ｍｏｄｅｒａｔｅ  ｔｏ  Ｓｅｖｅｒｅ  Ｐｅｒｓｉｓｔｅｎｔ  Ａｓｔｈｍａ  Ｐｒｅｖｉｏｕｓｌｙ  Ｒｅｃｅｉｖｉｎｇ  Ｉｎｈａｌｅｄ  Ｃｏｒｔｉｃｏｓｔｅｒｏｉｄｓ  ｗｉｔｈ  ａ  Ｍｅｔｅｒｅｄ−Ｄｏｓｅ  ｏｒ  Ｄｒｙ  Ｐｏｗｄｅｒ  Ｉｎｈａｌｅｒ”，Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｖｏｌ．２９，Ｎｏ．６，ｐｐ．１０１３−１０２６，２００７年６月）による臨床研究で見られたものよりも有意に低い。Ｍｕｒｐｈｙらによる１．０ｍｇを１日２回（ビスインディエイ）で投薬する療法は、アストラゼネカ（Ａｓｔｒａｚｅｎｅｃａ）社にがパルミコートレスピュールの薬物動態（パルミコートレスピュール添付文書の薬物動態セクション）を評価したときのパルミコートレスピュールについてのそれと同じであった。１日２回の１．０ｍｇの用量において、重大な安全性の問題（コルチゾールの低下）がＦＤＡによって指摘された。同等の効果を有しながら、ＵＤＢ投与が結果的にＭｕｒｐｈｙ  ｅｔ  ａｌ（及び、従ってパルミコートレスピュール）よりも低いＣｍａｘ及びＡＵＣ値をもたらしたと仮定とすると、全身への暴露がさらに減少することによって副作用がさらに減少するだろうと考えられる。
【表３】
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【表４】
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【００２６】
表３及び図２に関して、ＡＵＣ０−ｉｎｆ（ｐｇ−ｍｉｎ／ｍＬ）が、投薬初期における約２０，８４９ｐｇ−ｍｉｎ／ｍｌから、０．２５ｍｇブデソニドの服用を６週間繰り返した後の初回服用時におけるその値が約１．６倍の約３３，１１６ｐｇ−ｍｉｎ／ｍｌまで増加したことが示された。Ｃｍａｘは、服用の少なくとも４２日（６週間）後に２倍になることが示された。
【００２７】
表４に関して、０．１３５ｍｇの用量についてのＣｍａｘは、初回服用から第６週の服用までに約２１４ｐｇ／ｍｌから約６７２ｐｇ／ｍｌに３倍以上になった。対応するＡＵＣ０−ｉｎｆｏは第６週の服用によって２倍以上になった。Ｃｍａｘ及びＡＵＣ０−ｉｎｆが上昇したにもかかわらず、ＡＵＣ０−ｉｎｆに対するＣｍａｘの比率及びＴｍａｘは比較的一定であった。０．１３５ｍｇの用量について、Ｔｍａｘは６週間に渡って平均４．４分であった。異なる年齢及び体重の被験者群内の正常な分散内において、ＡＵＣ０−ｉｎｆに対するＣｍａｘの比率が約０．０２分−１で一定のまま（標準偏差が約０．００６分−１未満）であった。０．２５ｍｇの用量について同様の測定値が得られ、Ｔｍａｘが６週間で平均４．１分であり、また、ＡＵＣ０−ｉｎｆに対するＣｍａｘの比率は、約０．０２５分−１で比較的一定のまま（標準偏差が約０．００７分−１未満）であった。理論に拘束されることなく、これは、ブデソニドが堆積して経時的に増加した肺内の局所的領域から吸収されていることを示していると考えられる。
【００２８】
表５は、比較例として成人におけるブデソニドの投与についての薬物動態的反応を図示している。ここにおいて、ブデソニド（ＵＤＢ；表６に示す製剤で与えたもの）０．１３５ｍｇの用量は、パルミコートレスピュール０．２５ｍｇの用量に相当していた。また、ブデソニド（ＵＤＢ；表６に示す製剤で与えられたもの）０．２５ｍｇの用量は、意図した治療的効果において、パルミコートレスピュール０．５ｍｇの用量に相当していた。１日２回で７日（１週間）繰り返して投薬した後に、ＵＤＢのＡＵＣ０−ｉｎｆが３倍以上になった一方で、パルミコートレスピュールのＡＵＣ０−ｉｎｆは約１．６倍に増加した。ブデソニドよりもさらに高い吸収を示して、ＵＤＢについてのＡＵＣ０−ｉｎｆが３倍になるにもかかわらず、ＵＤＢのＡＵＣ０−ｉｎｆは、パルミコートレスピュールの対応する量のＡＵＣ０−ｉｎｆを超過することがなかった。このことは、同等の肺服用について、ＵＤＢ用量がパルミコートレスピュール用量の約半分であったので、全身への暴露がより少ないことを示している。ＡＵＣ０−ｉｎｆの大幅な増加を前提として、１週間で測定すれば、小児において同様の結果が得られていたと考えられる。
【表５】
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【００２９】
全身へのコルチコステロイドの暴露に対する重要な尺度は、血液中の内因性コルチゾール量である。過剰な外因性コルチコステロイドは、副腎皮質の抑制によってコルチゾールの生来的生成を抑制するだろう。表３及び表４に示すブデソニドを投与した小児において、副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）によって誘導される血漿コルチゾール量には、治療６週間後にブデソニドによる視床下部−下垂体−副腎系（ＨＰＡ）軸の抑制の証拠が認められなかった。具体的には、６週間に渡る平均血漿コルチゾール値が、ブデソニド０．２５ｍｇ用量について１１．０μｇ／ｄｌから１１．３μｇ／ｄｌまで、及び、ブデソニド０．１３５ｍｇ用量について１０．８μｇ／ｄｌから１２．０μｇ／ｄｌまで変化したことがデータによって証明された。これら両方の変化は統計的に有意ではない。要するに、これらの結果は、表６に与えるブデソニド製剤を１日２回投与したときの効果及び安全性（全身への暴露／副作用の減少）を証明していた。
【００３０】
少なくとも７日間投与したときに、約０．３０ｍｇ以下の少なくとも１日２回のブデソニド用量が、Ｔｍａｘが約５分未満にし、また、ＡＵＣ０−ｉｎｆを初回服用のＡＵＣ０−ｉｎｆの約１．５倍以上に増加させることを特徴とする薬物動態的特性をもたらす可能性があることが臨床試験データで証明された。ここで、薬物動態的特性は、ＡＵＣ０−ｉｎｆに対するＣｍａｘの比率が予め定めた時間に渡って略一定であること、Ｃｍａｘが約８５０ｐｇ／ｍｌ以下であること、及び、ＡＵＣ０−ｉｎｆが約７５，０００ｐｇ−ｍｉｎ／ｍｌを超えないことによっても特徴付けることができる。
【００３１】
０．３０ｍｇ以下の用量のブデソニドを噴霧して６週間に渡って１日２回投与することによって、ＡＵＣ０−ｉｎｆが６週間で少なくとも２倍になる可能性があることもデータで示された。そのような投与は、約８５０ｐｇ／ｍｌ未満のＣｍａｘをもたらす可能性もある。
【００３２】
製剤
ここに記載した方法と共に噴霧に適した任意のコルチコステロイド製剤を用いてもよい。使用してもよい適切なコルチコステロイドは、限定されないが、２１−アセトキシプレグネノロン、アルクロメタゾン、アルゲストン、アムシノニド、ベクロメタゾン、ベータメタゾン、ブデソニド、クロロプレドニゾン、シクレソニド、クロベタゾール、クロベタゾン、クロコルトロン、クロプレドノール、コルチコステロン、コルチゾン、コルチバゾール、デフラザコート、デスシクレソニド、デソニド、デスオキシメタゾン、デクサメタゾーン、ジフロラゾン、ジフルコルトロン、ジフルプレドナート、エノキソロン、フルアザコート、フルクロロニド、フルメタゾン、フルニソリド、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルオコルチンブチル、フルオコルトロン、フルオロメトロン、酢酸フルペロロン、フルプレドニリデンアセタート、フルプレドニソロン、フルランドレノリド、プロピオン酸フルチカゾン、ホルモコータル、ハルシノニド、ハロベタソールプロピオン酸塩、ハロメタゾン、酢酸ハロプレドン、ハイドロコルタメート、ヒドロコルチゾン、ロテプレドノールエタボネート、マジプレドン、メドリゾン、メプレドニゾン、メチルプレドニゾロン、フランカルボン酸モメタゾン、パラメタゾン、プレドニカルベート、プレドニゾロン、プレドニゾロン２５−ジエチルアミノ−アセタート、リン酸プレドニゾロンナトリウム、プレドニゾン、プレドニバル、プレドニリデン、リメキソロン、チキソコルトール、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロンベネトニド、トリアムシノロンヘキサセトニド、及び、誘導体、類似化合物、鏡像異性体形態、立体異性体、無水物、酸付加塩、塩基塩、溶媒和物、及び、これらの組合せを含む。１つの変形例においては、コルチコステロイドがブデソニドである。
【００３３】
製剤は、賦形剤及び／又は添加剤を含んでいてもよい。使用できる適切な賦形剤及び／又は添加剤は、１つ以上の界面活性剤、リン脂質、溶解性向上剤、表面改質剤、酸化防止剤、キレート剤又はこれらの組合せを含む。有用な表面の安定化剤は、限定されないが、ポリオキシエチレンソルビタンエステル及びポリソルベート８０などの非イオン性表面安定化剤を含む。有用なリン脂質は、限定されず、レシチンＮＦ等級又はレシチンＮＦを含む合成リン脂質、精製されたレシチン、水素化レシチン、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジルセリン、フォスファチジン酸、不飽和鎖を有する脂質、対応するリゾフォスファチド、合成フォスファチジン酸及びこれらの混合物などの陰イオン性リン脂質混合物を含む大豆又は卵レシチンリン脂質を含む。キレート剤は、限定されないが、シクロデキストリン、クロモグリケート、カフェインを含むキサントゲン酸塩、ペグ化剤、クラウンエーテル、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）又はそのジナトリウム塩などの塩、クエン酸及びその塩、ニトリロ三酢酸及びその塩を含む。酸化防止剤は、限定されないが、ビタミン、プロビタミン、アスコルビン酸、ビタミンＥ又は、それらの塩若しくはエステルを含む。
【００３４】
使用できるその他の添加剤は、限定されないが、１つ以上の包接複合体、ｐＨ緩衝剤、張度調整剤、結合剤、充填剤、平滑剤、沈澱防止剤、甘味料、香料、保存剤、湿潤剤、崩壊剤及び発泡剤を含む。
【００３５】
適切な保存剤の例は、ソルビン酸カリウム、メチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸及びその塩、ブチルパラベンなどのパラオキシ安息香酸の他のエステル、エチルアルコール又はベンジルアルコールなどのアルコール、フェノールなどのフェノール類、又は、塩化ベンザルコニウムなどの第四級化合物である。
【００３６】
典型的な製剤
ここに記載した方法と共に用いてもよい例示的製剤は、界面活性剤、リン脂質及びＥＤＴＡ、及び、ブデソニドの１つ又はそれ以上を含んでいてもよい。いくつかの変形例においては、上記製剤が、微粉化されたブデソニド、ポリソルベート８０、水素化された大豆レシチン及びＥＤＴＡを含む。例えば、上記製剤は、約０．００３１重量％〜約０．０２５重量％の微粉化されたブデソニド、約０．０００１重量％〜約１．０重量％のポリソルベート８０、約０．０００１６重量％〜約０．００１２５重量％の水素化された大豆レシチン、及び、約０．０００１重量％〜約５．０重量％のＥＤＴＡを具えていてもよい。１つの変形例においては、製剤が約０．００５重量％のＥＤＴＡを含む。例示的ブデソニド製剤を表６に示す。これらの製剤は実施例１に記載されているプロセスで作ってもよい。
【表６】
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【００３７】
本発明は、以下の非限定的な実施例によってさらに理解されるだろう。
【実施例】
【００３８】
実施例１：ブデソニド製剤の調製
ブデソニド粒子状物質を最初に処理して無菌性原薬中間体分散液を得て、それをさらに処理して最終エアロゾル製剤にして単位用量ブデソニド製剤を作る。最初の処理において、結晶性ブデソニド出発物質を粉砕するステップに供して、ブデソニド粒子状物質のサイズを小さくする。粉砕ステップは、ポリソルベート８０（ツウィーン８０）の希薄溶液及び破砕媒体中において、結晶性ブデソニド出発物質を実質的に直径が小さくなるまで粉砕することによって行う。続いて、水素化された大豆レシチン及びエデト酸ナトリウムを添加することによって得たブデソニド粒子状物質を安定化させる。その後、得られた濃縮原薬中間体分散液を殺菌する。さらに、無菌性シトラートで緩衝した等張食塩水液を添加して、原薬中間体分散液を適切な濃度に無菌的に希釈することによって、所望のエアロゾル製剤に加工する。エアロゾル製剤の最終ｐＨは、ｐＨ約４からｐＨ約７であってもよい。希釈目的で加えるクエン酸ナトリウム又はクエン酸の量を加減することによって所望のｐＨを得てもよいことは当然である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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