(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
重水、遷移金属、及び重水素を発生させる金属の存在下、芳香環又は複素環を有する化合物を加熱し、
前記重水素を発生させる金属が、アルミニウム、マグネシウム、亜鉛、鉄、鉛及びスズからなる群から選択される一種以上であり、
前記芳香環又は複素環の環骨格を構成する炭素原子又はヘテロ原子に結合している水素原子を重水素原子で置換するか、あるいは前記環骨格に結合している基がある場合には、この基を構成する水素原子を重水素原子で置換することを特徴とする重水素化された芳香環又は複素環を有する化合物の製造方法。
【請求項２】
前記遷移金属が、プラチナ、パラジウム及びルテニウムからなる群から選択される一種以上であることを特徴とする請求項１に記載の重水素化された芳香環又は複素環を有する化合物の製造方法。
【請求項３】
マイクロ波照射により加熱することを特徴とする請求項１又は２に記載の重水素化された芳香環又は複素環を有する化合物の製造方法。
【請求項４】
加熱時の気相の圧力を０．５〜５ＭＰａとすることを特徴とする請求項１〜３のいずれか一項に記載の重水素化された芳香環又は複素環を有する化合物の製造方法。
【請求項５】
反応系内における重水素及び水素の総量に占める重水素量の割合を、化合物の目標重水素化率と同等以上とすることを特徴とする請求項１〜４のいずれか一項に記載の重水素化された芳香環又は複素環を有する化合物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、重水素化された芳香環又は複素環を有する化合物の製造方法に関する。より具体的には、化合物中の芳香環又は複素環に重水素原子を結合させることで、重水素化された芳香環又は複素環を有する化合物を製造する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
重水素原子は水素原子の安定同位体の一種であり、水素原子とは物理的性質が異なる。したがって、重水素化された化合物は、通常の化合物とは物性が異なるだけなく、異なる化学反応性を示すことがある。このような特徴から、化合物を重水素化することにより、これまでにない機能を付与できる可能性があり、電子材料、有機ＥＬ材料等をはじめとする様々な機能性材料の開発が期待される。
また、従来から重水素化化合物は、質量分析等、化学物質の微量分析における内部標準物質として利用されており、様々な重水素化化合物が得られれば、分析分野における大きな技術発展が可能になると期待されている。例えば、重水素化化合物を生体に投与することで、薬物動態の解析が可能となるため、創薬技術や医療技術の向上が見込まれる。また、身近な問題として、食品中の残留農薬の検出に関する問題がある。日本では、２００６年５月２９日に残留農薬基準法（所謂ポジティブリスト制度）が施行されており、今後、食品の安全管理がますます重要な課題となる。したがって、残留農薬の定量にも、内部標準物質として様々な重水素化化合物の利用が見込まれる。
このような背景から、所望の重水素化化合物を簡便かつ安価に製造できる技術の開発が望まれている。
【０００３】
上記のような医薬や農薬の分野で解析対象となる化学物質は、生体内での化学反応に関与するという性質上、芳香環や複素環を有するものが多いのが特徴である。したがって、芳香環又は複素環を有する化合物を重水素化する技術の確立は、とりわけ重要である。
従来、芳香環を有する化合物を重水素化する方法としては、例えば、予め水素ガスで還元したパラジウム触媒を用い、加熱条件下で芳香族化合物を重水素化する方法が開示されている（非特許文献１参照）。
また、複素環を有する化合物を重水素化する方法としては、例えば、重水素化された溶媒中で、活性化された金属触媒存在下、複素環を有する化合物を密封状態で加熱還流する方法が開示されている（特許文献１参照）。
【非特許文献１】Ｃｈｒｉｓｔｏｐｈｅｒ  Ｈａｒｄａｃｒｅ，  Ｊｏｈｎ  Ｄ．Ｈｏｌｂｒｅｙ  ａｎｄ  Ｓ．Ｅ．Ｊａｎｅ  ＭｃＭａｔｈ，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，２００１，３６７−３７８
【特許文献１】国際公開第２００４／０４６０６６号パンフレット
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
しかし、非特許文献１に記載の方法は、水素ガスで還元したパラジウム触媒を、重水素化反応へ供する前に、繰り返し凍結脱気する必要があるなど、操作が煩雑であるという問題点があった。
また、特許文献１に記載の方法は、反応開始前に金属触媒を水素ガス又は重水素ガスに接触させて活性化させる必要があるなど、操作が煩雑であるという問題点があった。
【０００５】
本発明は上記事情に鑑みてなされたものであり、様々な原料化合物に対して適用でき、操作が簡便であり、目的物を高収率で得られる、重水素化された芳香環又は複素環を有する化合物の製造方法を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
上記課題を解決するため、
請求項１に記載の発明は、重水、遷移金属、及び重水素を発生させる金属の存在下、芳香環又は複素環を有する化合物を加熱し、前記重水素を発生させる金属が、アルミニウム、マグネシウム、亜鉛、鉄、鉛及びスズからなる群から選択される一種以上であり、前記芳香環又は複素環の環骨格を構成する炭素原子又はヘテロ原子に結合している水素原子を重水素原子で置換するか、あるいは前記環骨格に結合している基がある場合には、この基を構成する水素原子を重水素原子で置換することを特徴とする重水素化された芳香環又は複素環を有する化合物の製造方法である。
請求項２に記載の発明は、前記遷移金属が、プラチナ、パラジウム及びルテニウムからなる群から選択される一種以上であることを特徴とする請求項１に記載の重水素化された芳香環又は複素環を有する化合物の製造方法である。
請求項３に記載の発明は、マイクロ波照射により加熱することを特徴とする請求項１又は２に記載の重水素化された芳香環又は複素環を有する化合物の製造方法である。
請求項４に記載の発明は、加熱時の気相の圧力を０．５〜５ＭＰａとすることを特徴とする請求項１〜３のいずれか一項に記載の重水素化された芳香環又は複素環を有する化合物の製造方法である。
請求項５に記載の発明は、反応系内における重水素及び水素の総量に占める重水素量の割合を、化合物の目標重水素化率と同等以上とすることを特徴とする請求項１〜４のいずれか一項に記載の重水素化された芳香環又は複素環を有する化合物の製造方法である。
【発明の効果】
【０００７】
本発明によれば、様々な原料化合物を使用して、簡便な操作でかつ高収率で、重水素化された芳香環又は複素環を有する化合物を製造できる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
以下、本発明について詳しく説明する。
本発明においては、重水（Ｄ２Ｏ）、遷移金属、及び重水素を発生させる金属の存在下、芳香環又は複素環を有する化合物（以下、原料化合物と略記することがある）を加熱することにより、前記芳香環又は複素環が重水素化された、重水素化化合物を得る。
原料化合物としては、芳香環及び複素環のいずれか一方又は双方を有する化合物が使用できる。
【０００９】
前記芳香環又は複素環の重水素化とは、これらの環に重水素原子を結合させることを指す。ここでいう「重水素原子」とは、ジュウテリウム（Ｄ，２Ｈ）又はトリチウム（Ｔ，３Ｈ）のことを指し、「重水素化」とは、ジュウテリウム化又はトリチウム化のことを指す。また、「結合」とは、共有結合等の化学結合を意味する。具体例としては、例えば、前記芳香環又は複素環の環骨格を構成する炭素原子やヘテロ原子に結合している水素原子を重水素原子で置換したり、該環骨格に結合している基がある場合には、この基を構成する水素原子を重水素原子で置換することを指す。
結合させる重水素原子の数は、重水の使用量で調整でき、原料化合物の種類や、目標とする目的物の重水素化率に応じて適宜調整すれば良い。ここで重水素化率とは、原料化合物における重水素原子で置換され得る水素原子の数に対する、重水素化された化合物における重水素原子で置換された水素原子の数の割合（％）を指す。重水素原子で置換され得る水素原子とは、原料化合物が芳香環及び複素環のいずれか一方のみを有するものである場合には、その芳香環又は複素環の環骨格を構成する炭素原子やヘテロ原子に結合している水素原子と、該環骨格に結合している基を構成する水素原子を指す。原料化合物が芳香環及び複素環の双方を有するものである場合には、その芳香環及び複素環の環骨格を構成する炭素原子やヘテロ原子に結合している水素原子と、該環骨格に結合している基を構成する水素原子を指す。
【００１０】
（重水）
本発明において、重水の使用量は、原料化合物の種類や、目的物の目標重水素化率等を考慮して適宜調整すれば良い。そして、重水の使用量は、反応系内における重水素及び水素の総量に占める重水素量の割合が、目的物の目標重水素化率と同等以上となるように決定することが好ましい。
例えば、目的物の目標重水素化率が９０％である場合には、前記割合が好ましくは９１〜９５％となるようにすると良い。ただし前記割合は、目標重水素化率に応じて、適宜調整することが好ましい。
なお、本発明において反応系とは、反応容器内の反応液及び気相部分を指すものとする。
【００１１】
例えば、原料化合物中の重水素原子で置換され得る水素原子の数をＡ、重水素化された目的物における重水素原子で置換された水素原子の数をＢとすると、目的物の重水素化率は、
Ｂ／Ａ×１００（％）
となる。
ところで、重水中で重水素化反応を行うと仮定した場合、反応容器内の体積に対する重水の体積の割合が通常の範囲内であれば、反応系内の水素原子は、原料化合物と、重水中に混入している水（Ｈ２Ｏ）に由来するものが大半を占める。ここで通常の範囲内とは、反応容器内の体積に対して重水の体積が著しく小さい場合を除いた場合であり、具体的には、例えば、前記割合が５％以上である場合を指す。
一方、反応系内の重水素原子は、重水に由来するものが大半を占める。原料化合物、並びに空気中の水素ガス及び水にも重水素原子が混入している可能性があるが、その量は極微量であるため無視できる。
そこで、原料化合物の使用量をＸ（ｍｏｌ）、重水の使用量をＹ（ｍｏｌ）、重水の重水素濃縮度をＺ（ａｔｏｍ％、重水中の重水素原子及び水素原子の総量に占める重水素の割合）とすると、反応系内における水素原子の量Ｉ（ｍｏｌ）は、
Ｉ＝（Ｘ×Ａ）＋｛Ｙ×２×（１００−Ｚ）／１００）｝
と近似できる。
一方、反応系内における重水素原子の量ＩＩ（ｍｏｌ）は、
ＩＩ＝Ｙ×２×Ｚ／１００
と近似できる。
したがって、反応系内における重水素及び水素の総量に占める重水素量の割合ＩＩＩ（％）は、
ＩＩＩ＝ＩＩ／（Ｉ＋ＩＩ）×１００
となる。
例えば、原料化合物としてＡ＝８であるフェナジンを０．０１ｍｏｌ（＝Ｘ）、純度９９．９ａｔｏｍ％（＝Ｚ）の重水を２．７５ｍｏｌ（＝Ｙ）使用した場合であれば、
Ｉ＝０．０１×８＋｛２．７５×２×（１００−９９．９）／１００）｝＝０．０８５５
ＩＩ＝２．７５×２×９９．９／１００＝５．４９４５
ＩＩＩ＝５．４９４５／（０．０８５５＋５．４９４５）＝９８．４７（％）
となる。
本発明においては、前記重水素量の割合ＩＩＩが、目的物の目標重水素化率「Ｂ／Ａ×１００」よりも大きくなるように、前記Ｘ、Ｙ及びＺのいずれか一つ以上を調整することが好ましい。
【００１２】
なお、ここでは上記のように、反応容器内の体積に対して重水の体積が著しく小さい場合を除いた条件下での例を挙げた。これに対し、重水の体積が著しく小さい場合でも、例えば、反応容器内の気相部分を、後記するように不活性ガスで置換したり、重水の使用量を増やすことで、何ら支障なく反応系内における重水素及び水素の総量に占める重水素量の割合を調整できる。
【００１３】
重水としては、純度が、好ましくは９０ａｔｏｍ％以上、より好ましくは９５ａｔｏｍ％以上、特に好ましくは９９ａｔｏｍ％以上のものが好適である。
そして重水素化反応は、重水を溶媒として行うのが好ましい。重水以外のものを溶媒として併用する場合には、水素原子を含まない溶媒を使用することが好ましい。
原料化合物は、必ずしも重水に溶解させる必要性はないが、重水素化反応を円滑に進行させるためには、反応条件を調節するなどして、溶解させることが好ましい。
【００１４】
（遷移金属）
本発明において遷移金属とは、第３族〜第１１族に属する金属のことを指し、水素化反応の触媒機能を有する公知のものが例示できる。なかでも、プラチナ、パラジウム及びルテニウムが好ましい。より具体的には、活性炭表面に担持された遷移金属が例示でき、このような遷移金属を含む触媒として、プラチナ−活性炭素（プラチナカーボン）、パラジウム−活性炭素（パラジウムカーボン）、ルテニウム−活性炭素（ルテニウムカーボン）及びロジウム−活性炭素（ロジウムカーボン）が好ましく、プラチナ−活性炭素及びパラジウム−活性炭素が特に好ましい。
遷移金属の使用量は触媒量で良く、適宜調整し得るが、原料である芳香環又は複素環を有する化合物に対して、０．０５〜１０質量％であることが好ましく、０．１〜７質量％であることがより好ましく、０．１５〜５質量％であることが特に好ましい。
遷移金属は、一種を単独で使用しても良いし、二種以上を併用しても良い。二種以上を併用する場合には、その組み合わせ及び比率は目的に応じて適宜選択し得る。
【００１５】
本発明においては、後記するように重水素を発生させる金属により、重水から重水素が生成され、前記遷移金属は、この重水素により活性化される。したがって、反応開始前に該遷移金属を活性化する必要がない。
【００１６】
（重水素を発生させる金属）
重水素を発生させる金属としては、重水と接触することで重水素を発生させる金属が例示でき、例えば、水と接触することで水素を発生させる金属として公知のものが使用できる。なかでも好ましいものとして、アルミニウム、マグネシウム、亜鉛、鉄、鉛及びスズが例示でき、アルミニウム、マグネシウム及び亜鉛がより好ましく、アルミニウムが特に好ましい。
重水素を発生させる金属は、同じ質量で比較した時の重水との接触面を大きくできることから、粉末状のものを使用するのが好ましい。
重水素を発生させる金属の使用量は適宜調整し得るが、触媒量でも良く、原料化合物に対して、１〜８０質量％であることが好ましく、２〜６０質量％であることがより好ましく、３〜５０質量％であることが特に好ましい。
重水素を発生させる金属は、一種を単独で使用しても良いし、二種以上を併用しても良い。二種以上を併用する場合には、その組み合わせ及び比率は目的に応じて適宜選択し得る。
【００１７】
（芳香環又は複素環を有する化合物）
本発明において、芳香環又は複素環を有する化合物（原料化合物）とは、芳香環及び複素環の少なくとも一方を有する化合物を指す。したがって、芳香環及び複素環の双方を有する化合物でも良い。
【００１８】
芳香環は、単環式及び多環式のいずれでも良いが、単環式であることが好ましい。多環式である場合には二環式であることが好ましい。
芳香環において、一つの環骨格を構成する炭素原子の数は特に限定されないが、５〜７であることが好ましく、５又は６であることがより好ましく、６であることが特に好ましい。
【００１９】
芳香環を有する化合物として具体的には、ベンゼン、トルエン、ｏ−キシレン、ｍ−キシレン、ｐ−キシレン、フェノール、ｏ−クレゾール、ｍ−クレゾール、ｐ−クレゾール、ピロカテコール、レソルシノール、ハイドロキノン、ナフタレン、アントラセン、フェナントレン、ピレン、ペリレン、１−ナフトール、２−ナフトール、ビフェニル、アズレン、１−アントロール、２−アントロール、９−アントロール、１−フェナントロール、２−フェナントロール、３−フェナントロール、４−フェナントロール、９−フェナントロール、アニリン、ジフェニルアミン、２，６−ジメチルアニリン、ベンジジン、安息香酸、サリチル酸、１−ナフトエ酸、２−ナフトエ酸、フタル酸、イソフタル酸、テレフタル酸、ベンズアルデヒド、サリチル酸、１−ナフトアルデヒド、２−ナフトアルデヒド、フタルアルデヒド、イソフタルアルデヒド、テレフタルアルデヒド等が例示できる。
なかでも好ましいものとして、ベンゼン、トルエン、ジフェニルアミン、２，６−ジメチルアニリンが例示できる。
【００２０】
複素環とは、環骨格中にヘテロ原子を有するものであり、ヘテロ原子としては、酸素原子、窒素原子、硫黄原子、リン原子又はケイ素原子が好ましく、窒素原子又は硫黄原子がより好ましい。複素環は芳香族性を示すもの及び示さないもののいずれでも良いが、芳香族性を示すものが好ましい。
複素環において、一つの環骨格中のヘテロ原子の数は、該環骨格を構成する原子の総数にもより、特に限定されないが、通常は１〜３であることが好ましく、１又は２であることが特に好ましい。一つの環骨格中のヘテロ原子の数が複数である場合には、これら複数のヘテロ原子は、すべて同一種類でも良いし、一部が同一種類でも良く、すべて異なる種類でも良い。一つの環骨格中に複数種類のヘテロ原子を含む場合には、その組み合わせは特に限定されないが、窒素原子及び硫黄原子の組み合わせが好ましい。
複素環を有する化合物は、単環式及び多環式のいずれでも良く、多環式である場合には、二環式又は三環式であることが好ましい。
【００２１】
複素環を有する化合物として具体的には、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、１−メチルイミダゾール、２−メチルイミダゾール、１，２−ジメチルイミダゾール、２−メチル−５−ニトロイミダゾール、１，２−ジメチル−５−ニトロイミダゾール、２−メチル−５−ニトロイミダゾール−１−エタノール、ピラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、ピリミジン、２Ｈ−ピラン、４Ｈ−ピラン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、キノリン、イソキノリン、プリン、インドール、ベンゾイミダゾール、２−ヒドロキシベンゾイミダゾール、２−アミノベンゾイミダゾール、ベンゾチオフェン、フェナジン、フェノチアジン、ニコチン酸、イソニコチン酸、ニコチンアルデヒド、イソニコチンアルデヒド等が例示できる。
なかでも好ましいものとして、インドール、イミダゾール、１−メチルイミダゾール、２−メチルイミダゾール、１，２−ジメチルイミダゾール、２−メチル−５−ニトロイミダゾール、１，２−ジメチル−５−ニトロイミダゾール、２−メチル−５−ニトロイミダゾール−１−エタノール、２−ヒドロキシベンゾイミダゾール、２−アミノベンゾイミダゾール、ピリジン、イソキノリン、ピラゾール、ベンゾイミダゾール、フェナジン、フェノチアジンが例示できる。
【００２２】
芳香環を有する化合物及び複素環を有する化合物としては、例えば、上記で具体的に例示した化合物の少なくとも一つの水素原子が置換基で置換されたものでも良い。置換基で置換される水素原子の数は、芳香環又は複素環の種類にもよるが、１〜３であることが好ましい。
【００２３】
前記置換基は、本発明の効果を妨げないものであれば特に限定さない。具体的には、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アリールアルキル基、アルコキシ基、アリールオキシ基、アルコキシアルキル基、アリールオキシアルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、アルキルカルボニルオキシアルキル基、アルキルカルボニルオキシ基、アリールカルボニルオキシ基、ヒドロキシアルキル基、ヒドロキシアリール基、水酸基、カルボキシ基、アミノ基、シアノ基、ニトロ基、ハロゲン原子が例示できる。
【００２４】
前記置換基としてのアルキル基は、直鎖状、分岐鎖状及び環状のいずれでも良い。直鎖状及び分岐鎖状のアルキル基は、炭素数が１〜５であることが好ましく、具体的には、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基が例示できる。なかでも、炭素数が１〜３であるものがより好ましく、メチル基が特に好ましい。環状のアルキル基は、単環式及び多環式のいずれでも良く、炭素数が５〜１０であることが好ましく、炭素数が５〜７であることがより好ましい。
前記置換基としてのアルケニル基及びアルキニル基は、直鎖状、分岐鎖状及び環状のいずれでも良い。直鎖状及び分岐鎖状のものは、炭素数が２〜４であることが好ましい。環状のものは、単環式及び多環式のいずれでも良く、炭素数が５〜１０であることが好ましく、炭素数が５〜７であることがより好ましい。
【００２５】
前記置換基としてのアリール基は、単環式及び多環式のいずれでも良いが、単環式のものが好ましく、フェニル基又はトリル基が特に好ましい。
前記置換基としてのアリールアルキル基としては、前記アルキル基の少なくとも一つの水素原子が前記アリール基で置換されたものが例示できる。前記アリール基で置換される水素原子の数は、１又は２であることが好ましく、１であることがより好ましい。
【００２６】
前記置換基としてのアルコキシ基としては、前記アルキル基の炭素原子が酸素原子に結合したものが例示できる。
前記置換基としてのアリールオキシ基としては、前記アルコキシ基の酸素原子に結合しているアルキル基が前記アリール基で置換されたものが例示できる。
【００２７】
前記置換基としてのアルコキシアルキル基としては、前記アルキル基の少なくとも一つの水素原子が前記アルコキシ基で置換されたものが例示できる。前記アルコキシ基で置換される水素原子の数は、１又は２であることが好ましく、１であることがより好ましい。
前記置換基としてのアリールオキシアルキル基としては、前記アルコキシアルキル基の酸素原子に結合しているアルキル基が前記アリール基で置換されたものが例示できる。
【００２８】
前記置換基としてのアルコキシカルボニルアルキル基としては、前記アルコキシアルキル基の「−Ｏ−」が「−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（ただし、炭素原子に単結合で結合している酸素原子はアルキル基に、炭素原子はアルキレン基にそれぞれ結合する）」で置換されたものが例示できる。
【００２９】
前記置換基としてのアルコキシカルボニル基としては、前記アルコキシ基の酸素原子がカルボニル基に結合したものが例示できる。
前記置換基としてのアリールオキシカルボニル基としては、前記アルコキシカルボニル基のアルキル基が前記アリール基で置換されたものが例示できる。
【００３０】
前記置換基としてのアルキルカルボニルオキシアルキル基としては、前記アルコキシカルボニルアルキル基の「−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−」が「−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−」で置換されたものが例示できる。
【００３１】
前記置換基としてのアルキルカルボニルオキシ基としては、前記アルコキシカルボニル基の「−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−」が「−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−」で置換されたものが例示できる。
前記置換基としてのアリールカルボニルオキシ基としては、前記アルキルカルボニルオキシ基のアルキル基が前記アリール基で置換されたものが例示できる。
【００３２】
前記置換基としてのヒドロキシアルキル基としては、前記アルキル基の少なくとも一つの水素原子が水酸基で置換されたものが例示できる。水酸基で置換される水素原子の数は、１又は２であることが好ましく、１であることがより好ましい。なかでも、炭素数が１〜３であるものが好ましく、ヒドロキシエチル基が特に好ましい。
前記置換基としてのヒドロキシアリール基としては、前記ヒドロキシアルキル基のアルキレン基が、前記アリール基から水素原子を一つ除いたアリーレン基で置換されたものが例示できる。
【００３３】
前記置換基としてのハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子が例示できる。
【００３４】
原料化合物としては、例えば、上記で具体的に例示した芳香環を有する化合物又は複素環を有する化合物から水素原子を除いたもの同士が、水素原子が除かれた原子間で互いに結合した構造を有するものでも良い。この時の互いに結合しているものの組み合わせは特に限定されず、例えば、芳香環のみを有する化合物、複素環のみを有する化合物、芳香環及び複素環を有する化合物からなる群から選択される。また、結合している上記化合物の数は特に限定されないが、２又は３であることが好ましく、２であることが特に好ましい。
このような原料化合物として、好ましいものとしては、２−（４−チアゾイル）ベンゾイミダゾール、１−フェニルイソキノリン、１−フェニルピラゾール、ｐ−トリルピリジン、フェニルピリジンが例示できる。
【００３５】
（その他反応条件）
重水素化反応は、重水、遷移金属、及び重水素を発生させる金属の存在下、芳香環又は複素環を有する化合物を加熱することで行うことができる。
加熱方法は、加熱時の温度を所望の範囲に設定できるものであればいずれでも良く、具体的には、オイルバスを使用する加熱、オートクレーブによる加熱、マイクロ波の照射による加熱等が例示できる。これらのなかでも、反応促進効果が高いことから、マイクロ波の照射による加熱が特に好ましい。
【００３６】
マイクロ波の照射による加熱で高い反応促進効果が得られる理由は、定かではないが、以下のように推測される。すなわち、重水素を発生させる金属は、重水との作用により重水素を発生させると共に、その表面に不活性な酸化皮膜が形成される。しかし、その少なくとも一部はマイクロ波の作用で破壊され、露出された金属表面が再び重水と作用できるようになるので、重水素の発生効率が向上すると考えられる。これは、水（Ｈ２Ｏ）を使用した同様の実験において、反応容器内の水素（Ｈ２）分圧が、オイルバスによる加熱を行った場合よりも高くなることからも支持される。このように、重水素の発生量が向上するので、遷移金属がより一層活性化されると共に、さらに遷移金属表面に形成される不動態も、その少なくとも一部がマイクロ波の作用で破壊され、触媒能が向上するのではないかと推測される。また、マイクロ波の照射により、反応液を急速にかつ均一に加熱できるので、重水素原子による水素原子の置換も速やかに進行すると推測される。
【００３７】
加熱時の温度は、使用する原料の種類や濃度等を考慮して適宜調整し得るが、１００〜２５０℃であることが好ましく、１２０〜２３０℃であることがより好ましく、１４０〜２１０℃であることが特に好ましい。
加熱時間は、使用する原料の種類や濃度、加熱時の温度、加熱方法等を考慮して適宜調整し得るが、特に加熱方法に応じて調整すると良い。
例えば、オートクレーブによる加熱の場合には、１０〜５０時間が好ましく、１５〜４０時間がより好ましく、２０〜３０時間が特に好ましい。
また、マイクロ波の照射による加熱の場合には、０．３〜１８時間が好ましく、０．５〜１２時間がより好ましく、０．７〜９時間が特に好ましい。
オイルバスを使用する加熱など、その他の加熱方法の場合には、上記のオートクレーブによる加熱の場合よりも、さらに長時間とすることが好ましい。
【００３８】
加熱時は、さらに反応容器内の気相を加圧することが好ましい。この時の圧力は、０．５〜５ＭＰａであることが好ましく、０．７〜３ＭＰａであることがより好ましく、１〜２ＭＰａであることが特に好ましい。圧力を下限値よりも大きくすることで、高い反応促進効果が得られ、上限値よりも小さくすることで、原料や目的物の分解を抑制する高い効果が得られる。また、圧力が上記上限値よりも小さければ、耐圧性が高い反応装置が不要であり、低コストで目的物を製造できる。
【００３９】
重水素化反応時は、反応容器内の気相部分を不活性ガスで置換しても良い。ここで不活性ガスとしては、窒素ガス、アルゴンガス、ヘリウムガスが例示できる。不活性ガスで置換することにより、気相部分から空気中の水素や水を除去でき、反応系内における重水素及び水素の総量に占める重水素量の割合をより高くできるので、例えば重水の使用量を低く抑えても、高い重水素化率で目的物が得られる。
【００４０】
重水素化反応後は、目的に応じて、得られた反応液をそのまま使用しても良いし、適宜必要に応じて後処理を行い、目的物を取り出して使用しても良い。後処理を行う場合には、抽出、濃縮、ろ過、ｐＨ調整等、周知の方法で必要なものを適宜組み合わせて行えば良い。例えば、遷移金属や重水素を発生させる金属は、ろ過により簡便に除去できる。取り出しを行う場合にも、周知の方法を適用すれば良く、例えば、反応液やその後処理物を用いて結晶を析出させてこれをろ過したり、カラムクロマトグラフィー等に供して目的物を分取したりすれば良い。
【００４１】
本発明の製造方法は、反応容器中で重水素化反応を行うバッチ式を適用できる。また、例えば、遷移金属、及び重水素を発生させる金属を反応塔に充填し、該反応塔に連結された配管を通じて、芳香環又は複素環を有する化合物と重水を、加熱された前記反応塔に連続的に供給することにより重水素化反応を行う連続式も適用できる。
【００４２】
本発明によれば、芳香環又は複素環の重水素化率が高い化合物を高収率で製造できる。重水素化反応は、穏やかな条件下において短時間で進行させることができるので、原料化合物や目的物の分解が抑制されるなど、副生成物の生成が抑制される。また、反応前に遷移金属の活性化も不要であり、重水素源として重水素ガスではなく重水が利用でき、ガスのバブリング等も不要であり、操作も簡便である。このように、安価な原料を使用でき、操作も簡便なので、目的物を安価に製造できる。さらに、原料化合物として様々なものを使用できるので、多種類の重水素化化合物を製造できる。重水素化は、芳香環又は複素環だけでなく、これらに結合している基でも行うことができる。
【実施例】
【００４３】
以下、具体的実施例により、本発明についてさらに詳しく説明する。ただし、本発明は、以下に示す実施例に何ら限定されるものではない。
なお、以下の実施例において使用した実験装置、分析装置及び試薬は下記の通りである。
（１）実験装置
・マイクロウェーブ反応装置（ＣＥＭ社製：Ｄｉｓｃｏｖｅｒ）；反応容器の最大容量が１０ｍＬであり、重水３ｍＬスケールでの実験に使用した。
・マイクロウェーブ反応装置（Ｍｉｌｅｓｔｏｎｅ社製：Ｍｉｃｒｏ  ＳＹＮＴＨ）；反応容器の最大容量が８０ｍＬであり、重水５０ｍＬスケールでの実験に使用した。
・有機合成反応装置（東京理化社製：有機合成装置ＣｈｅｍｉＳａｔｉｏｎＰＰＶ４０６０型）
（２）分析装置
・ＧＣ−ＭＳ：日本電子株式会社社製ＳＵＮ２００
・NMR：日本電子データム株式会社製ＪＮＭ−ＧＳＸ２７０型
（３）試薬
・重水（Ｄｅｕｔｅｒｉｕｍ Ｏｘｉｄｅ，９９．９ａｔｏｍ％Ｄ）：                      Ｉｓｏｔｅｃ製
・パラジウム−活性炭素（Ｐａｌｌａｄｉｕｍ−Ａｃｔｉｖａｔｅｄ  Ｃａｒｂｏｎ  ５％Ｐｄ）：和光純薬株式会社製
・プラチナ−活性炭素（Ｐｌａｔｉｎｕｍ−Ａｃｔｉｖａｔｅｄ  Ｃａｒｂｏｎ  ５％Ｐｔ）：           和光純薬株式会社製
・アルミニウム粉末（Ａｌｕｍｉｎｉｕｍ  Ｐｏｗｄｅｒ  ９９．９％〜４２５μｍ）：和光純薬株式会社製
・上記以外の試薬：東京化成株式会社製
【００４４】
また、化合物の同定及び重水素化率の算出は、ＮＭＲ又はＧＣ−ＭＳを測定することで行った。
ＮＭＲの測定による化合物の同定は、以下のようにして行った。すなわち、重水素化されていない試料と重水素化された試料について１Ｈ−ＮＭＲを測定し、重水素化されていない試料では観測されたピークが、重水素化された試料では消失又は大幅に低減していることで、重水素化が進行したことを確認した。具体例として、実施例１におけるＮＭＲの測定データを図１に示す。
また、ＧＣ−ＭＳの測定による化合物の同定は、重水素化されていない試料と重水素化された試料についてＧＣ−ＭＳを測定し、重水素化に伴う分子量の変化を支持するデータが得られていることを確認することで行った。具体例として、実施例１におけるＧＣ−ＭＳの測定データを図２に、実施例８におけるＧＣ−ＭＳの測定データを図３にそれぞれ示す。
ＮＭＲ及びＧＣ−ＭＳの測定方法、並びに重水素化率の算出方法を以下に示す。
（４）ＮＭＲ測定による重水素化率の算出
内部標準物質を含有したＮＭＲ溶媒を用いて、試料を溶解し、１Ｈ−ＮＭＲの測定を行った。そして、内部標準物質又は分子内標準部位のプロトンピークの積分値を基準として、重水素化率を算出した。
（５）ＧＣ−ＭＳ測定による重水素化率の算出
重水素化されていない試料と重水素化された試料について、同条件でＧＣ−ＭＳ分析を行い、得られたフラグメントのピーク強度比より算出した。
【００４５】
（実施例１）
フェナジン１．８ｇ、プラチナ−活性炭素（５％）０．２ｇ、アルミニウム粉末０．２ｇを重水５０ｍｌに加え、２００℃で１８０分間マイクロ波照射した。反応時の圧力は１．７〜１．９ＭＰａとした。放冷後、ジクロロメタンで抽出し、１Ｈ−ＮＭＲ測定（重クロロホルム（以下、ＣＤＣｌ３と略記する））及びＧＣ−ＭＳ測定（メインピーク（実測値）；１８８．００）を行ったところ、重水素化された化合物の単離収率は８７．８％、重水素化率は９８．９％（平均）であった。
【００４６】
【化１】
0005464395.tif 000002
【００４７】
（実施例２）
フェノチアジン２００ｍｇ、プラチナ−活性炭素（５％）５０ｍｇ、アルミニウム粉末５０ｍｇを重水３ｍｌに加えて２００℃で６０分間マイクロ波照射した。実施例１と同様の操作をして、ＧＣ−ＭＳ測定（メインピーク（実測値）；２０３．００）を行ったところ、重水素化された化合物の重水素化率は１０６．０％（平均）（ｄ４体）であることが確認された。
【００４８】
【化２】
0005464395.tif 000003
【００４９】
（実施例３）
インドール１１７ｍｇ、プラチナ−活性炭素（５％）５０ｍｇ、アルミニウム粉末５０ｍｇを重水３ｍｌに加えて２００℃で６０分間マイクロ波照射した。反応時の圧力は１．４〜１．７ＭＰａとした。実施例１と同様の操作をして、ＧＣ−ＭＳ測定（メインピーク（実測値）；１２３．００）を行ったところ、重水素化された化合物の重水素化率は９６．４％（平均）であることが確認された。
【００５０】
【化３】
0005464395.tif 000004
【００５１】
（実施例４）
ベンゾイミダゾール１１８ｍｇ、プラチナ−活性炭素（５％）５０ｍｇ、アルミニウム粉末５０ｍｇを重水３ｍｌに加えて１８０℃で６０分間マイクロ波照射した。反応時の圧力は１．４〜１．７ＭＰａとした。実施例１と同様の操作をして、１Ｈ−ＮＭＲ測定（ジメチルスルホキシド−ｄ６（以下、ＤＭＳＯ−ｄ６と略記する））を行ったところ、重水素化された化合物の単離収率は９６．９％、重水素化率はそれぞれ（１）９１．６％、（２）７８．９％、（３）１０．０％であることが確認された。ここで（１）〜（３）は下記目的物の重水素（１）〜（３）に対応する。
【００５２】
【化４】
0005464395.tif 000005
【００５３】
（実施例５）
２−（４−チアゾイル）ベンゾイミダゾール２０１ｍｇ、プラチナ−活性炭素（５％）５０ｍｇ、アルミニウム粉末５０ｍｇを重水３ｍｌに加えて２００℃で６０分間マイクロ波照射した。反応時の圧力は１．４〜１．７ＭＰａとした。実施例１と同様の操作をして、１Ｈ−ＮＭＲ測定（ＤＭＳＯ−ｄ６）を行ったところ、重水素化された化合物の単離収率は６７．０％、重水素化率はそれぞれ（１）８６．１％、（２）８６．０％、（３）１０．０％、（４）０％であることが確認された。ここで（１）〜（４）は下記目的物の重水素（１）〜（４）に対応する。
【００５４】
【化５】
0005464395.tif 000006
【００５５】
（実施例６）
２−ヒドロキシベンゾイミダゾール１３４ｍｇ、プラチナ−活性炭素（５％）５０ｍｇ、アルミニウム粉末５０ｍｇを重水３ｍｌに加えて１８０℃で６０分間マイクロ波照射した。得られた化合物について、実施例１と同様の操作をして、１Ｈ−ＮＭＲ測定（ＣＤＣｌ３）を行ったところ、重水素化された化合物の重水素化率は９９．０％（平均）であることが確認された。
【００５６】
【化６】
0005464395.tif 000007
【００５７】
（実施例７）
２−アミノベンゾイミダゾール１３３ｍｇ、プラチナ−活性炭素（５％）５０ｍｇ、アルミニウム粉末５０ｍｇを重水３ｍｌに加えて１８０℃で６０分間マイクロ波照射した。得られた化合物について、実施例１と同様の操作をして、１Ｈ−ＮＭＲ測定（ＣＤＣｌ３）を行ったところ、重水素化された化合物の重水素化率は９９．０％（平均）であることが確認された。
【００５８】
【化７】
0005464395.tif 000008
【００５９】
（実施例８）
２，６−ジメチルアニリン１２１ｍｇ、プラチナ−活性炭素（５％）５０ｍｇ、アルミニウム粉末５０ｍｇを重水３ｍｌに加えて２００℃で６０分間マイクロ波照射した。反応時の圧力は１．５〜１．７ＭＰａとした。得られた化合物について、実施例１と同様の操作をして、１Ｈ−ＮＭＲ測定（ＤＭＳＯ−ｄ６）、ＧＣ−ＭＳ測定（メインピーク（実測値）；１３０．００）を行ったところ、重水素化された化合物の単離収率は９６．９％、重水素化率はそれぞれ（１）−ＣＤ３；９７．９％、（２）−Ｄ；８０．５％であることが確認された。ここで（１）〜（２）は下記目的物の重水素（１）〜（２）に対応する。
【００６０】
【化８】
0005464395.tif 000009
【００６１】
（実施例９）
１，２−ジメチル−５−ニトロイミダゾール１４１ｍｇ、パラジウム−活性炭素（５％） １０ｍｇ、アルミニウム粉末１０ｍｇを重水３ｍｌに加えて２００℃で６０分間マイクロ波照射した。得られた化合物について、実施例１と同様の操作をして、１Ｈ−ＮＭＲ測定（ＤＭＳＯ−ｄ６）を行ったところ、重水素化された化合物の単離収率は５７．２％、重水素化率はそれぞれ（１）−ＣＤ３；５６．７％、（２）−Ｄ；９９．０％であることが確認された。ここで（１）〜（２）は下記目的物の重水素（１）〜（２）に対応する。
【００６２】
【化９】
0005464395.tif 000010
【００６３】
（実施例１０）
２−メチル−５−ニトロイミダゾール−１−エタノール１７５ｍｇ、パラジウム−活性炭素（５％）１０ｍｇ、アルミニウム粉末１０ｍｇを重水３ｍｌに加えて２００℃で６０分間マイクロ波照射した。得られた化合物について、実施例１と同様の操作をして、１Ｈ−ＮＭＲ測定（ＤＭＳＯ−ｄ６）を行ったところ、重水素化された化合物の単離収率は６５．８％、重水素化率はそれぞれ（１）−ＣＤ３；７７．７％、（２）−Ｄ；９９．０％であることが確認された。ここで（１）〜（２）は下記目的物の重水素（１）〜（２）に対応する。
【００６４】
【化１０】
0005464395.tif 000011
【００６５】
（実施例１１）
２−メチル−５−ニトロイミダゾール１２７ｍｇ、パラジウム−活性炭素（５％）１０ｍｇ、アルミニウム粉末１０ｍｇを重水３ｍｌに加えて２００℃で６０分間マイクロ波照射した。得られた各化合物について、実施例１と同様の操作をして、１Ｈ−ＮＭＲ測定（ＤＭＳＯ−ｄ６）を行ったところ、重水素化された化合物の単離収率は８３．７％、重水素化率はそれぞれ（１）−ＣＤ３；６．０％、（２）−Ｄ；９９．０％であることが確認された。ここで（１）〜（２）は下記目的物の重水素（１）〜（２）に対応する。
【００６６】
【化１１】
0005464395.tif 000012
【００６７】
（実施例１２）
１，２−ジメチルイミダゾール９６ｍｇ、パラジウム−活性炭素（５％）１０ｍｇ、アルミニウム粉末１０ｍｇを重水３ｍｌに加えて２００℃で６０分間マイクロ波照射した。実施例１と同様の操作をして、１Ｈ−ＮＭＲ測定（ＤＭＳＯ−ｄ６）を行ったところ、重水素化された化合物の単離収率は８７．５％、重水素化率はそれぞれ（１）−ＣＤ３；７９．３％、（２）−Ｄ；９８．０％、（３）−Ｄ；９８．０％であることが確認された。ここで（１）〜（３）は下記目的物の重水素（１）〜（３）に対応する。
【００６８】
【化１２】
0005464395.tif 000013
【００６９】
（実施例１３）
２−メチルイミダゾール８２ｍｇ、パラジウム−活性炭素（５％）１０ｍｇ、アルミニウム粉末１０ｍｇを重水３ｍｌに加えて２００℃で６０分間マイクロ波照射した。実施例１と同様の操作をして、１Ｈ−ＮＭＲ測定（ＣＤＣｌ３）を行ったところ、重水素化された化合物の単離収率は９３．４％、重水素化率はそれぞれ（１）−ＣＤ３；９６．５％、（２）−Ｄ；９８．６％、（３）−Ｄ；９８．６％であることが確認された。ここで（１）〜（３）は下記目的物の重水素（１）〜（３）に対応する。
【００７０】
【化１３】
0005464395.tif 000014
【００７１】
（実施例１４）
１−メチルイミダゾール８２ｍｇ、パラジウム−活性炭素（５％）１０ｍｇ、アルミニウム粉末１０ｍｇを重水３ｍｌに加えて２００℃で６０分間マイクロ波照射した。実施例１と同様の操作をして、１Ｈ−ＮＭＲ測定（ＣＤＣｌ３）を行ったところ、重水素化された化合物の単離収率は８８．０％、重水素化率はそれぞれ（１）−Ｄ；９４．０％、（２）−Ｄ；９８．０％、（３）−Ｄ；９９．０％であることが確認された。ここで（１）〜（３）は下記目的物の重水素（１）〜（３）に対応する。
【００７２】
【化１４】
0005464395.tif 000015
【００７３】
（実施例１５）
イミダゾール６８ｍｇ、パラジウム−活性炭素（５％）１０ｍｇ、アルミニウム粉末１０ｍｇを重水３ｍｌに加えて２００℃で６０分間マイクロ波照射した。実施例１と同様の操作をして、１Ｈ−ＮＭＲ測定（ＤＭＳＯ−ｄ６）を行ったところ、重水素化された化合物の単離収率は９９．０％、重水素化率はそれぞれ（１）−Ｄ；９８．３％、（２）−Ｄ；９６．１％、（３）−Ｄ；９６．１％であることが確認された。ここで（１）〜（３）は下記目的物の重水素（１）〜（３）に対応する。
【００７４】
【化１５】
0005464395.tif 000016
【００７５】
（実施例１６）
１−フェニルイソキノリン１ｇ、プラチナ−活性炭素（５％）１５０ｍｇ、アルミニウム粉末１５０ｍｇを重水２５ｍｌに加えて１８０℃で３００分間マイクロ波照射した。放冷後エーテルで抽出し、１Ｈ−ＮＭＲ測定（ＣＤＣｌ３）を行ったところ、重水素化された化合物の単離収率は９０．０％、重水素化率は８０．０％（平均）であることが確認された。
【００７６】
【化１６】
0005464395.tif 000017
【００７７】
（実施例１７）
１−フェニルピラゾール２００ｍｇ、プラチナ−活性炭素（５％）６０ｍｇ、アルミニウム粉末６０ｍｇを重水３ｍｌに加えて１５０℃で６０分間マイクロ波照射した。実施例１６と同様の操作をして、１Ｈ−ＮＭＲ測定（ＣＤＣｌ３）を行ったところ、重水素化された化合物の単離収率は９５．０％、重水素化率は８０．０％（平均）であることが確認された。
【００７８】
【化１７】
0005464395.tif 000018
【００７９】
（実施例１８）
ｐ−トリルピリジン１ｇ、プラチナ−活性炭素（５％）１５０ｍｇ、アルミニウム粉末１５０ｍｇを重水２５ｍｌに加えて１８０℃で３００分間マイクロ波照射した。実施例１６と同様の操作をして、１Ｈ−ＮＭＲ測定（ＣＤＣｌ３）を行ったところ、重水素化された化合物の単離収率は９０．０％、重水素化率は７７．０％（平均）であった。
【００８０】
【化１８】
0005464395.tif 000019
【００８１】
（実施例１９）
ジフェニルアミン１００ｍｇ、プラチナ−活性炭素（５％）５０ｍｇ、アルミニウム粉末４ｍｇを重水２ｍｌに加えて１５０℃で１２０分間マイクロ波照射した。実施例１６と同様の操作をして、１Ｈ−ＮＭＲ測定（ＣＤ２Ｃｌ２）を行ったところ、重水素化された化合物の単離収率は９３．０％、重水素化率は９５．０％（平均）であることが確認された。
【００８２】
【化１９】
0005464395.tif 000020
【００８３】
（実施例２０）
フェニルピリジン１００ｍｇ、プラチナ−活性炭素（５％）５０ｍｇ、アルミニウム粉末２０ｍｇを重水２ｍｌに加えて１５０℃で６０分間マイクロ波照射した。実施例１６と同様の操作をして、ＧＣ−ＭＳ測定（メインピーク（実測値）；１６４．００）を行ったところ、重水素化された化合物の単離収率は９３．０％、重水素化率は９５．０％（平均）であることが確認された。
【００８４】
【化２０】
0005464395.tif 000021
【００８５】
（実施例２１）
フェナジン０．９ｇ、プラチナ−活性炭素（５％）０．１ｇ、アルミニウム粉末０．１ｇを重水５０ｍｌに加えて２００℃で２４時間オートクレーブにより加熱した。実施例１と同様の操作及び測定を行ったところ、重水素化された化合物の単離収率は８２．８％、重水素化率は６３．５％であることが確認された。
【００８６】
（比較例１）
フェナジン１．８ｇ、プラチナ−活性炭素（５％）０．２ｇを重水５０ｍｌに加えて２００℃で６０分間マイクロ波照射した。実施例１と同様の操作及び測定を行ったところ、重水素化された化合物の単離収率は９３．６％、重水素化率は０％であることが確認された。
【産業上の利用可能性】
【００８７】
本発明は、内部標準物質を必要とする化学物質の微量分析に利用可能であり、特に薬物動態の解析や、残留農薬の定量に好適である。また、有機ＥＬ材料等の電子材料に利用可能である。
【図面の簡単な説明】
【００８８】
【図１】実施例１で得られたフェナジン−ｄ８（上）とフェナジン（下）の１H−ＮＭＲスペクトルを示す図である。
【図２】実施例１で得られたフェナジン−ｄ８（上）とフェナジン（下）のＧＣ−ＭＳスペクトルを示す図である。
【図３】実施例８で得られた２，６−ジメチルアニリン−ｄ９（上）と２，６−ジメチルアニリン（下）のＧＣ−ＭＳスペクトルを示す図である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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