(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）テガフール、（ｂ）ギメラシル及び（ｃ）オテラシルカリウムを含有する粉粒状組成物を、ショ糖のみによりコーティングしたことを特徴とする経口粉粒状抗腫瘍剤。
【請求項２】
（ａ）テガフール、（ｂ）ギメラシル及び（ｃ）オテラシルカリウムをモル比１：０．４：１で含有する請求項１に記載の経口粉粒状抗腫瘍剤。
【請求項３】
コーティング膜で被覆した粉粒状物中にテガフールを０．５〜１５質量％含む請求項１又は２に記載の経口粉粒状抗腫瘍剤。
【請求項４】
コーティング膜で被覆した粉粒状物中にテガフールを５〜１０質量％含む請求項１又は２に記載の経口粉粒状抗腫瘍剤。
【請求項５】
剤形が顆粒剤である請求項１〜４のいずれかに記載の経口粉粒状抗腫瘍剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、糖類によるコーティング膜で被覆した経口粉粒状抗腫瘍剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
国立がんセンターがん対策情報センター「最新がん統計」によると、癌に罹患する確率（２０００年）は、６４歳までに男性１１％、女性１０％、７４歳までに男性２７％、女性１７％である。また、厚生労働省大臣官房統計情報部「人口動態統計」によれば、癌は昭和５６年からわが国の死因の第１位を占め、平成１６年には死亡数３２０，３１５人、総死亡数の３１．１％となっている。
【０００３】
このように、多くの国民が罹患する癌に対する治療法としては、外科療法、化学療法、放射線療法、遺伝子治療、免疫療法等が挙げられる。
この内、化学療法は抗腫瘍剤を用いて行う薬物療法であり、抗腫瘍剤には注射剤、錠剤、カプセル剤、ドライシロップ剤、顆粒剤などの剤形がある。
注射剤を用いた治療法は点滴を用いて徐々に投与することが多く、患者に長時間の拘束を強いている。一方、カプセル剤、錠剤などの経口剤は患者が自宅や職場など病院以外でも服用出来る事から、日常生活に著しい支障をきたさないといった大きな利点がある。そのため、術後の長期入院による治療が出来ない患者に対し、退院後のアジュバント療法として用いられることも多い。
【０００４】
ところが臨床現場では、癌罹患率の高い高齢者は嚥下機能の低下に伴って錠剤やカプセル剤が嚥下困難なことが多い。また、癌患者の中には胃婁、経管チューブ等で栄養を摂取しているため、物理的に錠剤やカプセル剤が服用できない人もいる。そのために薬剤師による錠剤の粉砕やカプセル内容物の取り出し作業を行い、粉粒状製剤として投与しているのが現状である。
【０００５】
一般的に、抗腫瘍効果を示す活性成分は劇薬に分類されるほど薬理活性が高いものが多く、その取り扱いには充分な注意を要する。しかしながら、錠剤の粉砕やカプセル内容物の取り出し作業によって調剤された抗腫瘍剤は、薬物が剥き出しの状態であるために、薬理活性の高い薬物によって汚染する危険性を常にはらんでおり、この汚染は、薬剤師のみならず服用する患者や服薬介助者にまで及ぶ可能性がある。
一方、これまでに粉粒状製剤として散剤、ドライシロップ剤、細粒剤、顆粒剤等が上市されている。しかしながら、薬物が剥き出さないよう表面処理された粉粒状抗腫瘍剤としては現在までに腸溶性コーティングを施した顆粒剤が知られているのみであり（特許文献１）、コーティングの目的が主に副作用軽減であることから、安全に服用することを主眼にコーティングを施した粉粒状抗腫瘍剤は存在しなかった。これは薬理活性の高い抗腫瘍剤を患者、介助者及び医療従事者が取り扱うことに対して、配慮が不足していた為ではないかと考えられる。
【特許文献１】特開平４−３６２３７号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明の目的は、高い薬理活性により，取り扱いが危険であることが多い抗腫瘍剤を安全に服用でき、カプセル剤や錠剤と同等の安定性を有する経口粉粒状抗腫瘍剤を提供することにある。
なお、本明細書において、「安全に服用できる」とは、薬物が剥き出しになっておらず、調剤及び服用時に薬物汚染することがないことをいう。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは上記課題を解決すべく、速やかに溶解する種々のコーティング基剤を用いて経口投与可能な粉粒状抗腫瘍剤の製造を試みた。
その結果、薬物をコーティングすることで薬物汚染の危険性はなくなったものの、従来の剤形では認められなかった新規類縁物質を含む総類縁物質量の増加が認められ、安定性が著しく低下する問題点が明らかとなった。
そのため、速やかに溶解するコーティング基剤を用いて、表面をコーティングしつつ従来の剤形と同等の安定性を有する、粉粒状物を得ることは不可能かと思われたが、本発明者らは、引き続き種々の検討を行ったところ、次の知見を得た。
（ａ）コーティング基剤に水溶性高分子ではなく、糖類を用いると従来の剤形と同等の安定性が確保できる。
（ｂ）こうして得られる粉粒状物は、コーティング膜の物理的摩損が少ない為、調剤及び服用時に薬物が付着するおそれがなく、安全に服用できる。また、コーティング膜は速やかに溶解するためにバイオアベイラビリティーの低下を招かない。
本発明は、かかる知見に基づき、完成されたものである。
【０００８】
すなわち、本発明は、抗腫瘍剤を含有する粉粒状組成物を、セルロース誘導体を除く糖類によりコーティングしたことを特徴とする経口粉粒状抗腫瘍剤を提供するものである。
本明細書において、「粉粒状物」とは、医薬品を粉又は粒状に製した製剤を指す。これら粉又は粒状に製した医薬品の粒度分布によって、散剤、細粒剤、顆粒剤等の分類がなされる。
【発明の効果】
【０００９】
本発明によれば、次の優れた効果が奏される。
（ａ）コーティング基剤に水溶性高分子ではなく、糖類を用いると従来の剤形と同等の安定性が確保できる。
（ｂ）こうして得られる粉粒状物は、コーティング膜の物理的摩損が少ない為、調剤及び服用時に薬物が付着するおそれがない。また、コーティング膜は速やかに溶解するためにバイオアベイラビリティーの低下を招かない。
（ｃ）したがって、本発明により、高い薬理活性により、取り扱いが危険であることが多い抗腫瘍剤を安全に服用でき、カプセル剤や錠剤と同等の安定性を有する経口粉粒状抗腫瘍剤が得られる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
本発明における抗腫瘍剤としては、抗腫瘍効果を示す薬効成分を含むものであれば特に制限はなく、例えば、アルキル化剤、代謝拮抗剤、抗腫瘍性抗生物質、抗腫瘍性植物成分製剤等を挙げることができる。
アルキル化剤としては、具体的にはクロルエチルアミン系抗腫瘍剤、エチレンイミン系抗腫瘍剤、スルホン酸エステル系抗腫瘍剤等を挙げることができる。
代謝拮抗剤としては、具体的にはメルカプトプリン系抗腫瘍剤、メトトレキサート抗腫瘍剤、フルオロウラシル系抗腫瘍剤、シトシン系抗腫瘍剤等を挙げることができる。
抗腫瘍性抗生物質としては、具体的にはマイトマイシンＣ、アクチノマイシンＤ、ブレオマイシン系抗腫瘍剤、アントラサイクリン系抗生物質、ネオカルチノスタチン抗腫瘍剤等を挙げることができる。
【００１１】
また、その他として、アセグラトン、アナストロゾール、エキセメスタン、ファドロゾール塩酸塩水和物、プロカルバジン塩酸塩、タモキシフェンクエン酸塩、トレミフェンクエン酸塩、ゲフィチニブ、ソブゾキサン、タミバロテン、トレチノイン、ビカルタミド、フルタミド、イマチニブメシル酸塩、エルロチニブ塩酸塩、ソラフェニブトシル酸塩、スニチニブリンゴ酸塩等を挙げることができる。
【００１２】
抗腫瘍剤のうちでも、薬効及び安全性の観点から、経口投与可能な抗腫瘍剤が好ましい。本明細書において、「経口投与可能な抗腫瘍剤」とは口から服用することによって抗腫瘍効果を示す薬効成分を含むものであれば特に制限はないが、現在経口剤として上市されている薬効成分を含むものが好ましい。
経口投与可能な抗腫瘍剤のうちでも、薬剤安定性を改善するという観点から、代謝拮抗剤が好ましく、特に好ましくはその配合剤である。代謝拮抗剤としてはメルカプトプリン、メトトレキサート、カペシタビン、カルモフール、テガフール、ドキシフルリジン、フルオロウラシル、シタラビンオクホスファート、ヒドロキシカルバミド、テガフール・ウラシル、テガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム配合剤を挙げられ、特に好ましくはテガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム配合剤であり、それらのモル比が１：０．４：１である配合剤が更に好ましい。
【００１３】
本発明の経口粉粒状抗腫瘍剤は、上記抗腫瘍剤を含有する粉粒状組成物をセルロース誘導体を除く糖類によりコーティングしてなるものである。
本発明における糖類としては、セルロース誘導体を除く医薬品の添加剤として一般に用いられるものであれば特に制限はなく、例えば単糖類、オリゴ糖、多糖類等を挙げることができる。
【００１４】
単糖類としては、三炭糖（グリセロアルデヒド、ジヒドロキシアセトン等）、四炭糖（エリスロース、トレオース等）、五炭糖（キシロース、アラビノース、リボース、デオキシリボース等）、六炭糖（グルコース、フルクトース、ガラクトース、マンノース等）、デオキシ糖（フコース、ラムノース、チオグルコース等）、アミノ糖（グルコサミン、ガラクトサミン等）、糖アルコール（マンニトール、イノシトール等）、ウロン酸（グルクロン酸、ガラクツロン酸等）、アルドン酸（グルコン酸等）等を挙げることができる。
【００１５】
オリゴ糖としては、二糖類（トレハロース、コージビオース、ニゲロース、マルトース、イソマルトース、メリビオース、ソホロース、ラミナリビオース、ゲンチオビオース、セロビオース、ラクトース、ツラノース、ショ糖、ロイクロース、パラチノース等）、三糖類（６−ケストース、１−ケストース、ネオケストース、メレチトース、ラフィノース、パノース、イソパノース、ラクトシュクロース等）、四糖類（スタキオース、スコロドース等）、五糖類（ベルバコース等）やその他（サイクロデキストリン、サイクロフルクタン、サイクロデキストラン等）を挙げることができる。
【００１６】
多糖類としては、デンプン、アガロース、カラギナン、キチン等を挙げることができる。
なお、これらの糖類は単独で又は２種以上組み合わせて使用してもよい。
【００１７】
本発明における糖類のうちでも、薬剤安定性の改善及びコーティング膜の物理的摩損度の観点から、単糖類又はオリゴ糖が好ましく、特に糖アルコール又は二糖類が好ましく、更にマンニトール又はショ糖が好ましい。
【００１８】
なお、本発明では糖類からセルロース及びセルロース誘導体は除かれ、除かれるセルロース誘導体としてはメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース等が挙げられる。
【００１９】
これらの糖類をコーティングする対象となる粉粒状組成物としては、抗腫瘍剤と公知の製剤添加物を用いて通常の造粒手段により造粒したものが挙げられる。造粒手段としては、例えば、流動層造粒法、撹拌造粒法、転動流動層造粒法、押出し造粒法、噴霧乾燥造粒法等を用いて核粒子を造粒する手段が挙げられる。
【００２０】
本発明に用いる粉粒状組成物の典型的な製造法としては、例えば、押出し造粒装置により、製剤添加物を用いて経口投与可能な抗腫瘍剤を含む核粒子を造粒する方法が挙げられる。
【００２１】
上記製剤添加物は、これを使用する場合、本発明の効果を妨げない範囲で使用される。かかる製剤添加物としては、粉粒状製剤の製造に一般に用いられる種々の製剤添加剤であれば特に問題はなく、例えば、賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、着色剤、着香剤、矯味剤等を挙げることができる。賦形剤としては、糖類、軽質無水ケイ酸及びケイ酸カルシウム等を挙げることができる。崩壊剤としては、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロース、クロスポビドン、カルメロースカルシウム及びクロスカルメロースナトリウム等を挙げることができる。結合剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン等を挙げることができる。滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク及びショ糖脂肪酸エステル等を挙げることができる。着色剤としては、食用黄色５号色素、食用赤色２号色素、食用青色２号色素、食用レーキ色素、黄色三二酸化鉄及び酸化チタン等を挙げることができる。着香剤としては、オレンジ、レモン各種香料等を挙げることができる。矯味剤としては、Ｌ−メントール、カンフル、ハッカ等を挙げることができる。
【００２２】
得られた造粒物（粉粒状組成物）のコーティング手段としては、流動層、コーティングパン等を用いる手段が挙げられる。
より好ましくは、流動層造粒コーティング装置を用いて、糖類を溶解した水溶液を、核粒子に噴霧してコーティングする方法を挙げることができる。
【００２３】
なお、糖類によるコーティングの割合は本発明の効果を妨げない範囲であれば特に制限はないが、全コーティング量の７０〜１００質量％が好ましく、更に割合が９０〜１００質量％の範囲が特に好ましく、糖類のみでコーティングするのが特に好ましい。
また、コーティングの際のコーティング量は本発明の効果を妨げない範囲であれば特に制限はないが、粉粒状抗腫瘍剤全量に対して１〜２０質量％が好ましく、更に２〜１５質量％が好ましく、特に３〜１０質量％が好ましい。
【００２４】
本発明の粉粒状抗腫瘍剤の剤形は、特に限定されるものではないが、例えば顆粒剤、散剤及び細粒剤を挙げることができる。なお、顆粒剤、散剤及び細粒剤には、用時溶解して用いるドライシロップ剤を含み、また、口腔内で速やかに溶解、崩壊し、水なしでも服用できる粉粒状物を含む。ここで本発明でいう粉粒状物の粒子径は、７５〜１４００μｍであるのが好ましく、顆粒剤である場合には更に２５０〜１０００μｍであるのが好ましい。
【００２５】
本発明において、抗腫瘍剤としてテガフールを含む場合、１回のテガフール最低投与量は２０ｍｇ程度と見込まれるが、薬物濃度が０．５質量％より低い場合、テガフール２０ｍｇ相当量を服用するには４ｇより多くの粉粒状物を服用する必要があり、服用しやすいとは言い難く、また、薬物濃度が１５質量％より高い場合、テガフール２０ｍｇ相当量は１３３ｍｇより少なくなるが、この量は一般的な分包装置では充てんする事が非常に困難な量となる為、テガフールをコーティング膜で被覆した粉粒状物中に０．５〜１５質量％で含むのが好ましく、特に５〜１０質量％で含むのが好ましい。
【００２６】
本発明の経口粉粒状抗腫瘍剤は抗腫瘍剤、及び必要に応じて前記製剤添加物を含有するものであり、薬物が表面に剥き出さないよう表面処理されているために薬物が付着するおそれがなく、安全に服用できる経口製剤である。
【実施例】
【００２７】
以下に、実施例及び試験例を挙げて本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例のみに限定されるものではない。
【００２８】
実施例１
テガフール１５０ｇ、ギメラシル４３．５ｇ、オテラシルカリウム１４７ｇ、乳糖２６５９．５ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース（商品名「ＨＰＣ−Ｍ」日本曹達株式会社製）６０ｇを練合機（装置名「ダルトン万能混合撹拌機  ２５ＡＭ−０２−ｒｒ」、株式会社ダルトン製）に仕込み、精製水３００ｇを加え回転速度７５ｍｉｎ-1で５分間練合した。
この練合物をφ０．５ｍｍのスクリーンを装着した押出し造粒機（装置名「ペレッターダブル  ＥＸＤ−６０」、不二パウダル株式会社製）を用いて造粒した。この造粒物を目開き１．５ｍｍの篩で篩過後、流動層造粒コーティング装置（装置名「マルチプレックス  ＭＰ−０１」、株式会社パウレック製）を用いて乾燥した。乾燥後、得られた造粒物を３５５〜１０００μｍに整粒し、顆粒剤を得た。
【００２９】
比較例１
精製水４４１ｇにヒプロメロース（置換度タイプ２９１０、商品名ＴＣ−５Ｒ）２３．５ｇ、タルク５．９ｇを加えコーティング液とした。実施例１の顆粒８００ｇを流動層造粒コーティング装置（マルチプレックス  ＭＰ−０１）に仕込み、上記コーティング液をスプレー速度３．２ｇ／分で噴霧してコーティング顆粒を得た。
【００３０】
比較例２〜４
比較例１と同様の方法に従って、表１に示す水溶性高分子を表１に記載の量で用いてコーティング顆粒を得た。
【００３１】
試験例１
実施例１及び比較例１〜４で得られた顆粒を６０℃で１０日間保存した後、生成する総類縁物質量を日本薬局方一般試験法物理学的試験法収載液体クロマトグラフィー法により測定した。
【００３２】
【表１】
0005611403.tif 000002
【００３３】
表１の結果から明らかなように、顆粒剤に水溶性高分子をコーティングすることで総類縁物質量が増加し安定性が低下することが判明した。
【００３４】
実施例２
テガフール３００ｇ、ギメラシル８７ｇ、オテラシルカリウム２９４ｇ、乳糖２３１９ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース（商品名「ＨＰＣ−Ｌ」日本曹達株式会社製）６０ｇを練合機（装置名「ダルトン万能混合撹拌機  ２５ＡＭ−０２−ｒｒ」）に仕込み、精製水３００ｇを加え回転速度７５ｍｉｎ-1で１０分間練合した。この練合物をφ０．５ｍｍのスクリーンを装着した押出し造粒機（装置名「ペレッターダブル  ＥＸＤ−６０」）を用いて造粒した。この造粒物を、流動層造粒コーティング装置（装置名「マルチプレックス  ＭＰ−０１」）を用いて乾燥した。乾燥後、得られた造粒物を２５０〜１０００μｍに整粒し、顆粒剤を得た。
一方、ショ糖１５ｇを精製水１３５ｇで溶解してコーティング液とした。上記の顆粒５００ｇを流動層造粒コーティング装置（マルチプレックス  ＭＰ−０１）に仕込み、上記コーティング液をスプレー速度９ｇ／分で噴霧してコーティング顆粒を得た。
【００３５】
実施例３
実施例２と同様の方法に従って、Ｄ−マンニトール２５ｇを精製水２２５ｇで溶解してコーティング液とした。上記の顆粒５００ｇを流動層造粒コーティング装置（マルチプレックス  ＭＰ−０１）に仕込み、上記コーティング液をスプレー速度１２ｇ／分で噴霧してコーティング顆粒を得た。
【００３６】
比較例５
ショ糖を用いたコーティングを行わなかった以外は実施例２と同様にして顆粒を得た。
【００３７】
試験例２
実施例２、３及び比較例５で得られた顆粒に防湿包装（ＨＤＰＥボトル＋シリカゲル）を施し、４０℃  ７５％Ｒ．Ｈ．で６箇月間保存した後、生成する類縁物質量を日本薬局方一般試験法物理学的試験法収載液体クロマトグラフィー法により測定した。
【００３８】
【表２】
0005611403.tif 000003
【００３９】
比較の為に上市品（テガフール・ギメラシル・オテラシルカプセル、販売名「ＴＳ−１カプセル」）の防湿包装（ＰＴＰ＋アルミ袋）品の総類縁物質量を合わせて示した。表２の結果から明らかなように、顆粒剤にショ糖又はＤ−マンニトールのコーティングを施しても総類縁物質量に大きな差がないことが判明した。なお、ショ糖とＤ−マンニトールではＤ−マンニトールのほうが多量にコーティングしているにもかかわらず、総類縁物質量が少ない。
【００４０】
試験例３
実施例２、３で得られたコーティング顆粒の摩損度を下記評価法に従って評価した。
評価法：
粒子径を３５５〜７１０μｍに整粒したコーティング顆粒約３０ｇをアルミナ製ボール４個と共に、アルミナ製ポットを装着した遊星ボールミル（Ｐｕｌｖｅｒｉｓｅｔｔｅ５、ＦＲＩＴＳＣＨ製）に入れ、回転数目盛６で１０分間運転する。ポットから顆粒を取り出し、目開き２５０μｍの篩で篩過する。なお、摩損度は下記式から算出する。
摩損度Ａ（％）＝（仕込み量―目開き２５０μｍ篩上質量）／仕込み量×１００
摩損度Ａが小さいほど顆粒表面からの摩損が小さく、コーティング顆粒の場合薬物による汚染が防げることを意味している。
【００４１】
【表３】
0005611403.tif 000004
【００４２】
上記測定法で別途測定したテガフール顆粒（「販売名：ステロジン顆粒、寿製薬株式会社製」）の摩損度は７．４％であった。表３の結果から明らかなように実施例２、３のコーティング顆粒は既存の顆粒剤に比べ殆ど摩損しないことが判明した。
【００４３】
試験例４
実施例２、３で得られた顆粒を日本薬局方一般試験法  製剤試験法収載溶出試験法に従い実施した。
＜測定条件＞
溶出試験法：第２法（５０ｍｉｎ-1）
試験液：水（９００ｍＬ）
測定波長：λ＝２６２ｎｍ
サンプリング：開始５分後
【００４４】
【表４】
0005611403.tif 000005
【００４５】
表４の結果から明らかなように実施例２、３のコーティング顆粒からは５分間で薬効成分（テガフール、ギメラシル、オテラシルカリウム）の殆どが溶出した。
【００４６】
以上の結果より、コーティング基剤に水溶性高分子ではなく、糖類を用いると従来剤形と同等の安定性が確保できるうえ、コーティング膜は速やかに溶解し薬物が放出され、バイオアベイラビリティー低下の恐れがない事が判明した。更に、コーティング膜の物理的摩損が少ない為、調剤及び服用時に薬物が付着するおそれがなく、安全に服用できるものである。