(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）で表される、ピリミドン化合物もしくはその塩、またはその溶媒和化合物もしくはその水和物
【化１】
0005611836.tif 000014
（式中、
Ｙは、水素原子２個、硫黄原子、酸素原子またはＣ１−２アルキル基および水素原子を表し、
Ｚは、結合、酸素原子、窒素原子（水素原子またはＣ１−３アルキル基で置換されている。）、硫黄原子、メチレン基（Ｃ１−６アルキル基、ヒドロキシル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−２過ハロゲン化アルキル基またはアミノ基から選択される、１または２つの基で任意に置換されている。）を表し、
Ｒ１は、２、３もしくは４−ピリジン環または２、４もしくは５−ピリミジン環を表し、環は、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基またはハロゲン原子で任意に置換されており、
Ｒ２は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基またはハロゲン原子を表し、
Ｒ３は、ベンゼン環またはナフタレン環を表し、環は、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン原子、Ｃ１−２過ハロゲン化アルキル基、Ｃ１−３ハロゲン化アルキル基、ヒドロキシル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−２過ハロゲン化アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１−６モノアルキルアミノ基、Ｃ２−１２ジアルキルアミノ基、アセトキシ基またはアミノスルホニル基、４−１５員の複素環式基（この基は、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン原子、Ｃ１−２過ハロゲン化アルキル基、Ｃ１−３ハロゲン化アルキル基、ヒドロキシル基、Ｃ１−６アルコキシ基で任意に置換されている。）から選択される１個から４個の置換基で任意に置換されており、
Ｒ４は、水素原子；Ｃ１−６アルキル基；ベンジル基、フェネチル基、ベンジルオキシカルボニル基、Ｃ１−４アルコキシカルボニル基、ベンゼン基、ナフタレン基、５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン基、ベンゼンスルホニル基、ベンゾイル基、４−１５員の複素環式基（上記で述べた基は、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、Ｃ１−４アルコキシ基から選択される１個から４個の置換基で任意に置換されている。）；Ｃ１−２過ハロゲン化アルキル基、Ｃ１−６アルキル基、ベンゼン基、ハロゲン原子、Ｃ１−３ハロゲン化アルキル基、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１−６モノアルキルアミノ基またはＣ２−１０ジアルキルアミノ基を表し、
Ｒ５は、水素原子またはＣ１−６アルキル基を表し、
ｎは、０から３を表す。）。
【請求項２】
Ｙが、酸素原子または２個の水素原子を表し、
Ｚが、結合を表し、
Ｒ１が、非置換４−ピリジン環または非置換４−ピリミジン環を表し、
Ｒ２が、水素原子を表し、
Ｒ３が、ハロゲン原子、Ｃ１−３過ハロゲン化アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、アミノ、ピラゾール基、オキサジアゾール基から選択される１個から４個の置換基で任意に置換されているベンゼン基を表し、オキサジアゾール基およびピラゾール基は、Ｃ１−６アルキル基から選択される１個から４個の置換基で任意に置換されており、
Ｒ４が、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、ＣＯＯ（Ｃ１−６−アルキル）基、フェニル基を表し、これらの基は、１個から３個のハロゲンで最終的に置換されており、
ｎが、０を表す、
請求項１に記載のピリミドン化合物またはこの塩またはこの溶媒和物またはこの水和物。
【請求項３】
（＋／−）−９−（４−クロロ−２−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−５，６，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−１，４ａ，７−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−７−カルボン酸エチルエステル
（＋／−）−４−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−（４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１，４ａ，７−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−９−イル）−ベンズアミド
（＋／−）−４−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−（７−メチル−４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１，４ａ，７−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−９−イル）−ベンズアミド
（＋／−）−４−クロロ−Ｎ−［７−（４−フルオロ−フェニル）−４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１，４ａ，７−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−９−イル］−２−メトキシ−ベンズアミド
（＋／−）−４−クロロ−Ｎ−（７−シクロプロピルメチル−４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１，４ａ，７−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−９−イル）−２−メトキシ−ベンズアミド
（＋／−）−４−クロロ−Ｎ−（７−イソプロピル−４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１，４ａ，７−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−９−イル）−２−メトキシ−ベンズアミド
（＋／−）−４−クロロ−Ｎ−（７−シクロペンチル−４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１，４ａ，７−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−９−イル）−２−メトキシ−ベンズアミド
（＋／−）−４−フルオロ−２−メトキシ−Ｎ−（４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１，４ａ，７−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−９−イル）−ベンズアミド
（＋／−）−２，４−ジメトキシ−Ｎ−（４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１，４ａ，７−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−９−イル）−ベンズアミド
（＋／−）−４−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−（４−オキソ−２−ピリジン−４−イル−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１，４ａ，７−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−９−イル）−ベンズアミド
（−）−４−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−（４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１，４ａ，７−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−９−イル）−ベンズアミド
（＋）−４−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−（４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１，４ａ，７−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−９−イル）−ベンズアミド
（＋／−）−９−（４−メトキシ−ベンジルアミノ）−４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−５，６，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−１，４ａ，７−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−７−カルボン酸エチルエステル
（＋／−）−９−（２，４−ジメトキシ−ベンジルアミノ）−４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−５，６，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−１，４ａ，７−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−７−カルボン酸エチルエステル
（−）−４−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−（７−メチル−４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１，４ａ，７−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−９−イル）−ベンズアミド
（＋）−４−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−（７−メチル−４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１  ，４ａ  ，７−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−９−イル）−ベンズアミド
（＋／−）−９−（２，３−ジメトキシ−ベンゾイルアミノ）−４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−５，６，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−１，４ａ，７−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−７−カルボン酸エチルエステル
（＋／−）−９−（２−メトキシ−４−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−５，６，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−１，４ａ，７−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−７−カルボン酸エチルエステル
（＋／−）−９−（４−ブロモ−ベンゾイルアミノ）−４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−５，６，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−１，４ａ，７−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−７−カルボン酸エチルエステル
（＋／−）−９−（４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−５，６，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−１，４ａ，７−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−７−カルボン酸エチルエステル
（＋／−）−９−（２−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−５，６，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−１，４ａ，７−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−７−カルボン酸エチルエステル
（＋／−）−２−メトキシ−Ｎ−（４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１，４ａ，７−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−９−イル）−ベンズアミド
（＋／−）−５−ブロモ−２−メトキシ−Ｎ−（４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１，４ａ，７−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−９−イル）−ベンズアミド
（＋／−）−２，３−ジメトキシ−Ｎ−（４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１，４ａ，７−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−９−イル）−ベンズアミド
（＋／−）−９−ベンジルアミノ−４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−５，６，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−１，４ａ，７−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−７−カルボン酸エチルエステル
（＋／−）−２，３−ジメトキシ−Ｎ−（７−メチル−４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１，４ａ，７−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−９−イル）−ベンズアミド
（＋／−）−９−ベンジルアミノ−２−ピリミジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−１，４ａ，７−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−４−オン
（＋／−）−９−［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ベンゾイルアミノ］−４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−５，６，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−１，４ａ，７−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−７−カルボン酸エチルエステル
（＋／−）−４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−（４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１，４ａ，７−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−９−イル）−ベンズアミド
（＋／−）−５−ブロモ−２−メトキシ−Ｎ−（７−メチル−４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１，４ａ，７−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−９−イル）−ベンズアミド
（＋／−）−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−（７−メチル−４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１，４ａ，７−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−９−イル）−ベンズアミド
（＋／−）−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−（４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１，４ａ，７−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−９−イル）−ベンズアミド
（＋／−）−９−（２，４−ジメトキシ−ベンゾイルアミノ）−４−オキソ−２−ピリジン−４−イル−５，６，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−１，４ａ，７−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−７−カルボン酸エチルエステル
（＋／−）−９−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−４−オキソ−２−ピリジン−４−イル−５，６，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−１，４ａ，７−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−７−カルボン酸エチルエステル
（＋／−）−９−（４−フルオロ−２−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−４−オキソ−２−ピリジン−４−イル−５，６，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−１，４ａ，７−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−７−カルボン酸エチルエステル
（＋／−）−９−［（４−クロロ−２−メトキシ−ベンゾイル）−メチル−アミノ］−４−オキソ−２−ピリジン−４−イル−５，６，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−１，４ａ，７−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−７−カルボン酸エチルエステル
（＋／−）−２−メトキシ−４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−Ｎ−（４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１，４ａ，７−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−９−イル）−ベンズアミド
（＋／−）−２−メトキシ−４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−Ｎ−（７−メチル−４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１，４ａ，７−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−９−イル）−ベンズアミド
（＋／−）−４−フルオロ−２−メトキシ−Ｎ−（７−メチル−４−オキソ−２−ピリジン−４−イル−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１，４ａ，７−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−９−イル）−ベンズアミド
（＋／−）−Ｎ−（７−イソプロピル−４−オキソ−２−ピリジン−４−イル−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１，４ａ，７−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−９−イル）−２−メトキシ−ベンズアミド
（＋／−）−２−メトキシ−Ｎ−（４−オキソ−２−ピリジン−４−イル−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１，４ａ，７−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−９−イル）−ベンズアミド
（＋／−）−４−クロロ−Ｎ−（７−シクロプロピルメチル−４−オキソ−２−ピリジン−４−イル−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１，４ａ，７−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−９−イル）−２−メトキシ−ベンズアミド
（＋／−）−２−メトキシ−Ｎ−（４−オキソ−２−ピリジン−４−イル−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１，４ａ，７−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−９−イル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド
（＋／−）−Ｎ−（７−イソプロピル−４−オキソ−２−ピリジン−４−イル−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１，４ａ，７−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−９−イル）−２−メトキシ−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド
（＋／−）−Ｎ−（７−シクロプロピルメチル−４−オキソ−２−ピリジン−４−イル−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１，４ａ，７−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−９−イル）−２，５−ジメトキシ−ベンズアミド
（＋／−）−２，５−ジメトキシ−Ｎ−（４−オキソ−２−ピリジン−４−イル−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１，４ａ，７−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−９−イル）−ベンズアミド
（＋／−）−４−フルオロ−Ｎ−（４−オキソ−２−ピリジン−４−イル−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１，４ａ，７−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−９−イル）−２−トリフルオロメチル−ベンズアミド
（＋／−）−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−（４−オキソ−２−ピリジン−４−イル−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１，４ａ，７−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−９−イル）−ベンズアミド
（＋／−）−４−フルオロ−Ｎ−（７−メチル−４−オキソ−２−ピリジン−４−イル−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１，４ａ，７−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−９−イル）−２−トリフルオロメチル−ベンズアミド
（＋／−）−Ｎ−（７−ベンジル−４−オキソ−２−ピリジン−４−イル−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１，４ａ，７−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−９−イル）−５−クロロ−２−メトキシ−ベンズアミド
からなる群から選択される、請求項１に記載のピリミドン化合物またはこの塩またはこの溶媒和物またはこの水和物。
【請求項４】
請求項１から３に記載の式（Ｉ）で表されるピリミドン化合物もしくはその塩、またはその溶媒和化合物もしくはその水和物からなる群から選択される物質を活性成分として含む薬剤。
【請求項５】
請求項１に記載の式（Ｉ）で表されるピリミドン化合物もしくはその塩、またはその溶媒和化合物もしくは水和物の群から選択されるＧＳＫ３β阻害剤。
【請求項６】
ＧＳＫ３βの異常活性によって引き起こされる疾患の予防的および／または治療的処置のための、請求項１から３に記載の化合物。
【請求項７】
神経変性疾患の予防的および／または治療的処置のための、請求項１から３に記載の化合物。
【請求項８】
神経変性疾患が、アルツハイマー病、パーキンソン病、タウオパチー、脳血管性認知症、急性脳卒中、外傷性障害、脳血管障害、脳損傷、脊髄損傷、末梢神経障害、網膜症または緑内障からなる群から選択される、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
インスリン非依存性糖尿病、肥満、躁うつ病、統合失調症、脱毛症、癌、腎実質性疾患または筋萎縮の予防的および／または治療的処置のための、請求項１から３に記載の化合物。
【請求項１０】
癌が、乳癌、肺非小細胞癌、甲状腺癌、Ｔ細胞白血病もしくはＢ−細胞白血病またはウイルス誘発性腫瘍である、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
マラリアの予防的および／または治療的処置のための、請求項１から３に記載の化合物。
【請求項１２】
骨疾患の予防的および／または治療的処置のための、請求項１から３に記載の化合物。
【請求項１３】
尋常性天疱瘡の予防的および／または治療的処置のための、請求項１から３に記載の化合物。
【請求項１４】
癌化学療法で誘発される好中球減少症の予防的および／または治療的処置のための、請求項１から３に記載の化合物。
【請求項１５】
認知欠陥および記憶欠損を特徴とする疾患の治療的処置のための、請求項１から３に記載の化合物。
【請求項１６】
式（ＩＩＩ）、（Ｖ）、（ＸＩ）および（ＸＩＩ）で定義した通りの化合物
【化２】
0005611836.tif 000015
（式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４は、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物に対して定義されている通りであり、ならびにＰｇは、ベンジル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、アセチル基、フタルイミド基、ベンジルオキシカルボニルを表す。）
を用いる、請求項１から３で定義した通りの一般式（Ｉ）の化合物の合成方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＧＳＫ３βの異常活性によって引き起こされる神経変性疾患の予防的および／または治療的処置のための薬剤の活性成分として有用な化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＧＳＫ３β（グリコーゲンシンターゼキナーゼ３β）は、代謝、分化および生存の制御に重要な役割を果たすプロリン指向性セリン、スレオニンキナーゼである。当初ＧＳＫ３βは、リン酸化でき、したがってグリコーゲン合成酵素を阻害できる酵素として特定された。その後、ＧＳＫ３βは、アルツハイマー病およびいくつかのタウパシーにおいて過剰リン酸化されていることも判明しているエピトープ中のタウタンパク質をリン酸化する酵素であるタウタンパク質キナーゼ１（ＴＰＫ１）と同一であることが分かった。
【０００３】
興味深いことに、ＧＳＫ３βのタンパク質キナーゼＢ（ＡＫＴ）によるリン酸化は、ＧＳＫ３βのキナーゼ活性を損失させることになり、この阻害は、神経栄養因子の作用のいくつかを媒介し得るとの仮説が立てられている。さらに、細胞生存に関与しているタンパク質であるβ−カテニンをＧＳＫ３βがリン酸化することによって、ユビキチン化依存性プロテアソーム経路によるβ−カテニンの分解が生じる。
【０００４】
したがって、ＧＳＫ３β活性の阻害により、神経栄養活性をもたらすことができると思われる。実際、ＧＳＫ３βの非競合的阻害剤であるリチウムは、いくつかのモデルにおいて神経突起生成を増強し、Ｂｃｌ−２のような生存因子の誘導ならびにｐ５３およびＢａｘなどのアポトーシス促進因子の発現の阻害を介して、神経細胞の生存をも高めるという証拠がある。
【０００５】
最近の研究により、β−アミロイドは、ＧＳＫ３β活性およびタウタンパク質リン酸化を増大させることが実証された。さらに、この過剰リン酸化、さらにβ−アミロイドの神経毒性作用は、塩化リチウムおよびＧＳＫ３βアンチセンスｍＲＮＡにより遮断される。このような知見は、ＧＳＫ３βが、アルツハイマー病の２つの主要な病理過程である異常ＡＰＰ（アミロイド前駆タンパク質）の進行とタウタンパク質の過剰リン酸化とをリンクしている可能性を強く示唆している。
【０００６】
タウの過剰リン酸化により、神経細胞骨格の不安定化が起こるが、ＧＳＫ３βの異常活性による病理学的帰結は、タウタンパク質の病理的リン酸化のみが原因ではない可能性が高い。なぜなら上述されているように、このキナーゼの過剰な活性は、アポトーシス因子および抗アポトーシス因子の発現の調節を介して生存に影響を及ぼし得るからである。さらに、β−アミロイド誘導によるＧＳＫ３β活性の増加は、リン酸化を起こし、よってエネルギー産生およびアセチルコリン合成の中心的酵素であるピルビン酸デヒドロゲナーゼの阻害をもたらすことが示されている。
【０００７】
これらの実験による知見は、神経病理学的帰結ならびにアルツハイマー病に伴う認知欠陥および注意欠陥ばかりでなく、他の急性および慢性の神経変性疾患ならびにＧＳＫ３βが調節されていない他の病理（Ｎａｔｕｒｅ  ｒｅｖｉｅｗｓ、第３巻、２００４年６月、４７９−４８７頁、Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第２５巻、第９号、２００４年９月、４７１−４８０頁、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２００４年、８９、１３１３−１３１７頁、Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｒｅｖｉｅｗｓ、第２２巻、第４号、３７３−３８４頁、２００２年）の治療にＧＳＫ３βの用途を見出すことができることを示している。
【０００８】
神経変性疾患には、非限定的なものとして、パーキンソン病、タウオパチー（例えば、前頭側頭型認知症、皮質基底核変性症、ピック病、進行性核上性麻痺）、ウィルソン病、ハンチントン病（Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第２７７巻、第３７号、９月１３日号、３３７９１−３３７９８頁、２００２年）、プリオン病（Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．、第３７２号、１２９−１３６頁、２００３年）および脳血管性認知症を含めた他の認知症、急性脳卒中および他の外傷性障害、脳血管障害（例えば加齢に伴う黄斑変性症）、脳および脊髄の損傷、筋萎縮性側索硬化症（Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ、第２２巻、３０１−３０９頁、２００５年）、末梢神経障害、網膜症および緑内障が挙げられる。最近の研究により、ＧＳＫ３βの阻害は、胚幹細胞（ＥＳＣ）の神経細胞の分化を引き起こし、ヒトおよびマウスのＥＳＣの再生およびこれらの多分化能の維持を補助することも示された。これは、ＧＳＫ３β阻害剤が、再生医療に応用される可能性を示唆している（Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、１０、５５−６３頁、２００４年）。
【０００９】
ＧＳＫ３β阻害剤は、双極性障害（躁うつ病）など他の神経系障害の治療にもその用途を見出すことができる。例えばリチウムは、５０年以上もの間、気分安定薬として使用されており、双極性障害の主要な治療法である。リチウムの治療効果は、ＧＳＫ３βの直接の阻害剤となるような投与量（１−２ｍＭ）で観察されている。リチウムの作用機序は明らかではないが、ＧＳＫ３βの阻害剤は、リチウムの気分安定効果を模倣するために使用することもできる。Ａｋｔ−ＧＳＫ３βシグナル伝達における変化も、統合失調症の発症機序に関係づけられている。
【００１０】
さらに、ＧＳＫ３βの阻害は、結腸直腸癌、前立腺癌、乳癌、肺非小細胞癌、甲状腺癌、Ｔ細胞白血病もしくはＢ細胞白血病およびいくつかのウイルス誘導性腫瘍などの癌の治療に有用となり得る。例えば、ＧＳＫ３βの活性型が、直腸結腸癌の患者の腫瘍において上昇していることが示されており、直腸結腸癌細胞内のＧＳＫ３βの阻害は、ｐ５３依存性アポトーシスを活性化し、腫瘍増殖に拮抗する。ＧＳＫ３βの阻害は、前立腺癌の培養細胞株においてＴＲＡＩＬ誘発性アポトーシスも増強する。ＧＳＫ３βはまた、紡錘体の動力学においてもある役割を果たし、ＧＳＫ３β阻害剤は、染色体の運動を阻止し、微小管の安定化をもたらし、タキソールを少量投与した場合に観察されるものと同様の、分裂前中期に似た停止をもたらす。ＧＳＫ３β阻害剤に対する他の可能な用途は、インスリン非依存性糖尿病（例えばＩＩ型糖尿病）、肥満および脱毛症の治療を含む。
【００１１】
ヒトＧＳＫ３βの阻害剤はまた、熱帯熱マラリア原虫（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ  ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ）内で発見された酵素のオルソログであるｐｆＧＳＫ３も阻害することができ、その結果、マラリアの治療に使用することができる（Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃａ  ｅｔ  Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ  Ａｃｔａ  １６９７、１８１−１９６頁、２００４年）。
【００１２】
最近、ヒト遺伝学および動物実験の両方が、骨質量の自然増加の主要な制御因子としてのＷｎｔ／ＬＰＲ５経路の役割を指摘した。ＧＳＫ３βの阻害が結果として標準的Ｗｎｔシグナル伝達の活性化に繋がる。不十分なＷｎｔシグナル伝達が、骨質量の減少という障害に関与しているので、ＧＳＫ３β阻害剤は、骨質量の減少という障害、骨関連の病理、骨粗鬆症を治療するためにも使用し得る。
【００１３】
最近のデータによると、ＧＳＫ３β阻害剤は、尋常性天疱瘡の治療または予防に使用することもできる。
【００１４】
最近の研究で、ＧＳＫ３β阻害剤での治療は、好中球および巨核球の回復を改善することが示された。したがって、ＧＳＫ３β阻害剤は、癌化学療法により誘発される好中球減少症の治療に有用となる。
【００１５】
以前の研究でＧＳＫ３活性は、記憶固定の電気生理的相関物であるＬＴＰを減少させることが示されたが、これは、この酵素の阻害剤が、認知促進活性を有し得ることを示唆している。化合物の認知促進効果は、アルツハイマー病、パーキンソン病、加齢に伴う記憶機能障害、軽度の認知障害、頭部外傷、統合失調症およびそのような欠陥が観察されている他の状態に特徴的な記憶の欠損の治療にその用途を見出すことができる。
【００１６】
ＧＳＫ３βの阻害剤は、腎実質性疾患の治療（Ｎｅｌｓｏｎ  ＰＪ、Ｋｉｄｎｅｙ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｄｖａｎｃｅ  ｏｎｌｉｎｅ  ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ、１２月１９日、２００７年）および筋萎縮の予防または治療（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ（２８３）２００８年、３５８−３６６頁）にその用途を見出すこともできる。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１７】
【非特許文献１】Ｎａｔｕｒｅ  ｒｅｖｉｅｗｓ、第３巻、２００４年６月、４７９−４８７頁
【非特許文献２】Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第２５巻、第９号、２００４年９月、４７１−４８０頁
【非特許文献３】Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２００４年、８９、１３１３−１３１７頁
【非特許文献４】Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｒｅｖｉｅｗｓ、第２２巻、第４号、３７３−３８４頁、２００２年
【非特許文献５】Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第２７７巻、第３７号、９月１３日号、３３７９１−３３７９８頁、２００２年
【非特許文献６】Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．、第３７２号、１２９−１３６頁、２００３年
【非特許文献７】Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ、第２２巻、３０１−３０９頁、２００５年
【非特許文献８】Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、１０、５５−６３頁、２００４年
【非特許文献９】Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃａ  ｅｔ  Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ  Ａｃｔａ  １６９７、１８１−１９６頁、２００４年
【非特許文献１０】Ｎｅｌｓｏｎ  ＰＪ、Ｋｉｄｎｅｙ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｄｖａｎｃｅ  ｏｎｌｉｎｅ  ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ、１２月１９日、２００７年
【非特許文献１１】Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ（２８３）２００８年、３５８−３６６頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１８】
（発明の開示）
本発明の目的は、ＧＳＫ３βの異常活性によって引き起こされる疾患、より具体的には、神経変性疾患の予防的および／または治療的処置のための薬剤の活性成分として有用な化合物を提供することである。より具体的には、本発明の目的は、アルツハイマー病などの神経変性疾患の予防および／または治療を可能にする薬剤の活性成分として有用な新規化合物を提供することである。
【００１９】
したがって、本発明の発明者らは、ＧＳＫ３βに対する阻害活性を有する化合物を特定した。その結果、本発明者らは、以下の式（１）で表される化合物が、所望の活性を有し、上述の疾患の予防的および／または治療的処置のための薬剤の活性成分として有用であることを見出した。
【課題を解決するための手段】
【００２０】
したがって、本発明は、本発明の目的として、式（Ｉ）で表される、ピリミドン誘導体もしくはその塩、その溶媒和化合物もしくはその水和物を提供する
【００２１】
【化１】
0005611836.tif 000002
（式中、
Ｙは、水素原子２個、硫黄原子、酸素原子またはＣ１−２アルキル基および水素原子を表し、
Ｚは、結合、酸素原子、窒素原子（水素原子またはＣ１−３アルキル基で置換されている。）、硫黄原子、メチレン基（Ｃ１−６アルキル基、ヒドロキシル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−２過ハロゲン化アルキル基またはアミノ基から選択される１または２つの基で任意に置換されている。）を表し、
Ｒ１は、２、３もしくは４−ピリジン環または２、４もしくは５−ピリミジン環を表し、環は、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基またはハロゲン原子で任意に置換されており、
Ｒ２は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基またはハロゲン原子を表し、
Ｒ３は、ベンゼン環またはナフタレン環を表し、環は、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン原子、Ｃ１−２過ハロゲン化アルキル基、Ｃ１−３ハロゲン化アルキル基、ヒドロキシル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−２過ハロゲン化アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１−６モノアルキルアミノ基、Ｃ２−１２ジアルキルアミノ基、アセトキシ基またはアミノスルホニル基、４−１５員の複素環式基（この基は、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン原子、Ｃ１−２過ハロゲン化アルキル基、Ｃ１−３ハロゲン化アルキル基、ヒドロキシル基、Ｃ１−６アルコキシ基で任意に置換されている。）から選択される１個から４個の置換基で任意に置換されており、
Ｒ４は、水素原子；Ｃ１−６アルキル基；ベンジル基、フェネチル基、ベンジルオキシカルボニル基、Ｃ１−４アルコキシカルボニル基、ベンゼン基、ナフタレン基、５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン基、ベンゼンスルホニル基、ベンゾイル基、４−１５員の複素環式基（上記で述べた基は、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、Ｃ１−４アルコキシ基から選択される１個から４個の置換基で任意に置換されている。）；Ｃ１−２過ハロゲン化アルキル基、Ｃ１−６アルキル基、ベンゼン基、ハロゲン原子、Ｃ１−３ハロゲン化アルキル基、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１−６モノアルキルアミノ基またはＣ２−１０ジアルキルアミノ基を表し、
Ｒ５は、水素原子またはＣ１−６アルキル基を表し、
ｎは、０から３を表す。）。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
本発明の別の態様によると、式（Ｉ）で表されるピリミドン誘導体および生理学的に許容されるその塩ならびにその溶媒和化合物およびその水和物からなる群から選択される物質を活性成分として含む薬剤が提供される。薬剤の好ましい実施形態として、ＧＳＫ３βの異常活性によって引き起こされる疾患の予防的および／または治療的処置に使用される上述の薬剤、ならびに神経変性疾患、さらに以下に記す他の疾患の予防的および／または治療的処置に使用される上述の薬剤が提供される。インスリン非依存性糖尿病（ＩＩ型糖尿病など）および肥満症、マラリア、双極性障害（躁うつ病）、統合失調症、脱毛症、または結腸直腸癌、前立腺癌、乳癌、肺非小細胞癌、甲状腺癌、Ｔ細胞白血病もしくはＢ細胞白血病、いくつかのウイルス誘発性腫瘍などの癌および骨関連の病理、腎実質性疾患の治療および筋萎縮の予防または治療；認知障害および記憶障害の治療。この薬剤はまた、再生医療にもその用途を見出すことができる。
【００２３】
本発明のさらなる実施形態として、疾患が、神経変性疾患、さらにアルツハイマー病、パーキンソン病、タウオパチー（例えば前頭側頭型認知症、皮質基底核変性症、ピック病、進行性核上性麻痺）、ウィルソン病、ハンチントン病、プリオン病および脳血管性認知症を含めた他の認知症、急性脳卒中および他の外傷性障害、脳血管障害（例えば加齢に伴う黄斑変性症）、脳および脊髄の損傷、筋萎縮性側索硬化症、末梢神経障害、網膜症および緑内障からなる群から選択される上述の薬剤、ならびに１種以上の医薬品添加剤と一緒に、上記物質を活性成分として含有する医薬組成物の形態での上述の薬剤が提供される。
【００２４】
本発明のさらなる実施形態として、骨関連の病理が、骨粗鬆症である上述の薬剤を提供する。
【００２５】
本発明は、式（Ｉ）のピリミドン誘導体およびその塩ならびにその溶媒和化合物およびその水和物からなる群から選択される物質を活性成分として含むＧＳＫ３β活性阻害剤をさらに提供する。
【００２６】
本発明のさらなる態様により、式（Ｉ）のピリミドン誘導体およびその生理学的に許容される塩ならびにその溶媒和化合物およびその水和物からなる群から選択される物質の予防有効量および／または治療有効量を患者に投与するステップを含む、ＧＳＫ３βの異常活性によって引き起こされる神経変性疾患の予防的および／または治療的処置のための方法ならびに式（Ｉ）のピリミドン誘導体およびその生理学的に許容される塩ならびにその溶媒和化合物および水和物からなる群から選択される物質の、上述の薬剤の製造のための使用が提供される。
【００２７】
本明細書で使用する場合、Ｃ１−６アルキル基は、直鎖、分枝または環式のＣ１−６アルキル基で任意に置換されている１から６個の炭素原子を有する、直鎖または分枝または環式のアルキル基、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、１，１−ジメチルプロピル基、ｎ−ヘキシル基、イソヘキシル基、シクロプロピルメチル基などを表す。
【００２８】
Ｃ１−６アルコキシ基は、１から４個の炭素原子を有するアルキルオキシ基、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基などを表す。
【００２９】
ハロゲン原子は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素の原子を表す。
【００３０】
Ｃ１−２過ハロゲン化アルキル基は、すべての水素原子が、ハロゲノ、例えばＣＦ３またはＣ２Ｆ５で置換されているアルキル基を表す。
【００３１】
Ｃ１−３ハロゲン化アルキル基は、少なくとも１つの水素が、ハロゲン原子で置換されていないアルキル基を表す。
【００３２】
Ｃ１−６モノアルキルアミノ基は、１つのＣ１−６アルキル基で置換されているアミノ基、例えば、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ブチルアミノ基、イソブチルアミノ基、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ基、ペンチルアミノ基、イソペンチルアミノ基などを表す。
【００３３】
Ｃ２−１２ジアルキルアミノ基は、２つのＣ１−６アルキル基で置換されているアミノ基、例えば、ジメチルアミノ基、エチルメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、メチルプロピルアミノ基およびジイソプロピルアミノ基などを表す。
【００３４】
４−１５員の複素環式基は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個から７個のヘテロ原子を含有する不飽和、完全飽和または部分飽和の単環式基または多環式基（例えば、４員から１０員）を表す。複素環式基の例として、ピリジン、ピリンジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、トリアジン、ピロール、フラン、チオフェン、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、チアゾール、イソチアゾール、チアジアゾール、ピロロピロール、ピロロイミダゾール、ピロロピラゾール、ピロロトリアゾール、イミダゾイミダゾール、イミダゾピラゾール、イミダゾトリアゾール、キノリン、イソキノリン、シンノリン、フタラジン、キノキサリン、キナゾリン、ナフチリジン、ベンゾトリアジン、ピリドピリミジン、ピリドピラジン、ピリドピリダジン、ピリドトリアジン、ピリミドピリミジン、ピリミドピラジン、ピリミドピリダジン、ピリミドトリアジン、ピラジノピラジン、ピラジノピリダジン、ピラジノトリアジン、ピリダジノピリダジン、ピリダジノトリアジン、インドール、イソインドール、ベンズイミダゾール、インダゾール、インドリジン、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾ［ｃ］チオフェン、ピロロピリジン、イミダゾピリジン、ピラゾロピリジン、トリアゾロピリジン、テトラゾロピリジン、ピロロピリミジン、イミダゾピリミジン、ピラゾロピリミジン、トリアゾロピリミジン、テトラゾロピリミジン、ピロロピラジン、イミダゾピラジン、ピラゾロピラジン、トリアゾロピラジン、テトラゾロピラジン、ピロロピリダジン、イミダゾピリダジン、ピラゾロピリダジン、トリアゾロピリダジン、テトラゾロピリダジン、ピロロトリアジン、イミダゾトリアジン、ピラゾロトリアジン、トリアゾロトリアジン、テトラゾロトリアジン、フロピリジン、フロピリミジン、フロピラジン、フロピリダジン、フロトリアジン、オキサゾロピリジン、オキサゾロピリミジン、オキサゾロピラジン、オキサゾロピリダジン、オキサゾロトリアジン、イソオキサゾロピリジン、イソオキサゾロピリミジン、イソオキサゾロピラジン、イソオキサゾロピリダジン、イソオキサゾロトリアジン、オキサジアゾロピリジン、オキサジアゾロピリミジン、オキサジアゾロピラジン、オキサジアゾロピリダジン、オキサジアゾロトリアジン、ベンゾオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾオキサジアゾール、チエノピリジン、チエノピリミジン、チエノピラジン、チエノピリダジン、チエノトリアジン、チアゾロピリジン、チアゾロピリミジン、チアゾロピラジン、チアゾロピリダジン、チアゾロトリアジン、イソチアゾロピリジン、イソチアゾロピリミジン、イソチアゾロピラジン、イソチアゾロピリダジン、イソチアゾロトリアジン、チアジアゾロピリジン、チアジアゾロピリミジン、チアジアゾロピラジン、チアジアゾロピリダジン、チアジアゾロトリアジン、ベンゾチアゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾチアジアゾール、ベンゾトリアゾール、ベンゾジオキセピン、ベンゾジオキサン、ベンゾジオキシン、ジアゼパンが挙げられる。これらの複素環は、例えば例示として、ジヒドロベンゾフラン、テトラヒドロキノリンなど、部分飽和または完全飽和の形態でも存在することができる。
【００３５】
脱離基Ｌは、容易に切断、置換できる基を表し、このような基は、例えばトシル、メシル、ブロミドなどであってよい。
【００３６】
上述の式（Ｉ）で表される化合物は、塩を形成してもよい。塩の例として、酸性基が存在する場合、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、およびカルシウムなどのアルカリ金属およびアルカリ土類金属の塩、アンモニアの塩ならびにメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、Ｎ，Ｎ−ビス（ヒドロキシエチル）ピペラジン、２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール、エタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミンおよびＬ−グルカミンなどのアミンの塩、またはリジン、δ−ヒドロキシリジンおよびアルギニンなどの塩基性アミノ酸との塩が挙げられる。酸性化合物の塩基付加塩は、当分野で周知の標準的手順で調製される。
【００３７】
塩基性基が存在する場合、塩酸、臭水素酸などの鉱酸との塩、酢酸、プロピオン酸、酒石酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、シュウ酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸などの有機酸との塩が例として挙げられる。
【００３８】
塩基性化合物の酸付加塩は、適切な酸を含有するアルコール水溶液中に遊離塩基を溶解すること、および溶液を蒸発させることにより、または有機溶媒中で遊離塩基と酸を反応させることにより（この場合、塩は直接分離する、または塩は第２の有機溶媒で沈殿させる、または塩は溶液を濃縮することによって得ることができる。）塩を単離することを含む、当技術分野で周知の標準的手順により調製されるがこれらに限らない。酸付加塩を調製するために使用することができる酸は好ましくは、遊離塩基と組み合わせた場合、医薬として許容される塩、すなわち、この塩のアニオンが、この塩の医薬的投与量において動物の生体に対して比較的無害である塩を生成し、よって、遊離塩基特有の有利な性質が、このアニオンに起因する副作用により損なわれないようなものを含む。塩基性化合物の医学的に許容できる塩が好ましいが、すべての酸付加塩は本発明の範囲内である。
【００３９】
上述の式（Ｉ）で表されるピリミドン誘導体およびその塩に加えて、この溶媒和化合物および水和物もまた本発明の範囲内である。
【００４０】
上述の式（Ｉ）で表されるピリミドン誘導体は、１つ以上の不斉炭素原子を有することもできる。このような不斉炭素原子の立体化学に関して、これらは独立して（Ｒ）または（Ｓ）の立体配置のいずれかであってよく、誘導体は、光学異性体またはジアステレオマーなどの立体異性体として存在し得る。いかなる純粋な形態の立体異性体ならびに立体異性体およびラセミ体などのいずれの混合物も、本発明の範囲内に含まれる。
【００４１】
本発明の化合物の例を、以下の表１に示す。しかし、本発明の範囲は、これらの化合物により限定されない。
【００４２】
本発明の第一実施形態において、遊離塩基または酸との付加塩の形態での式（Ｉ）の化合物
（式中、
Ｙは、酸素原子または２個の水素原子を表し、
Ｚは、結合を表し、
Ｒ１は、非置換４−ピリジン環または非置換４−ピリミジン環を表し、
Ｒ２は、水素原子を表し、
Ｒ３は、ハロゲン原子、Ｃ１−３過ハロゲン化アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、アミノ、ピラゾール基、オキサジアゾール基から選択される１個から４個の置換基で任意に置換されているベンゼン基を表し、オキサジアゾール基およびピラゾール基は、Ｃ１−６アルキル基から選択される１個から４個の置換基で任意に置換されており、
Ｒ４は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、ＣＯＯ（Ｃ１−６−アルキル）基、フェニル基を表し、これらの基は、１個から３個のハロゲンで最終的に置換されており、
ｎは、０を表す。）。
【００４３】
本発明のさらなる目的は、本明細書で定義された式の表１の化合物の群を含む：
１．（＋／−）−９−（４−クロロ−２−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−５，６，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−１，４ａ，７−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−７−カルボン酸エチルエステル
２．（＋／−）−４−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−（４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１，４ａ，７−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−９−イル）−ベンズアミド
３．（＋／−）−４−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−（７−メチル−４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１，４ａ，７−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−９−イル）−ベンズアミド
４．（＋／−）−４−クロロ−Ｎ−［７−（４−フルオロ−フェニル）−４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１，４ａ，７−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−９−イル］−２−メトキシ−ベンズアミド
５．（＋／−）−４−クロロ−Ｎ−（７−シクロプロピルメチル−４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１，４ａ，７−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−９−イル）−２−メトキシ−ベンズアミド
６．（＋／−）−４−クロロ−Ｎ−（７−イソプロピル−４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１，４ａ，７−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−９−イル）−２−メトキシ−ベンズアミド
７．（＋／−）−４−クロロ−Ｎ−（７−シクロペンチル−４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１，４ａ，７−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−９−イル）−２−メトキシ−ベンズアミド
８．（＋／−）−４−フルオロ−２−メトキシ−Ｎ−（４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１，４ａ，７−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−９−イル）−ベンズアミド
９．（＋／−）−２，４−ジメトキシ−Ｎ−（４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１，４ａ，７−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−９−イル）−ベンズアミド
１０．（＋／−）−４−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−（４−オキソ−２−ピリジン−４−イル−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１，４ａ，７−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−９−イル）−ベンズアミド
１１．（−）−４−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−（４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１，４ａ，７−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−９−イル）−ベンズアミド
１２．（＋）−４−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−（４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１，４ａ，７−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−９−イル）−ベンズアミド
１３．（＋／−）−９−（４−メトキシ−ベンジルアミノ）−４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−５，６，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−１，４ａ，７−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−７−カルボン酸エチルエステル
１４．（＋／−）−９−（２，４−ジメトキシ−ベンジルアミノ）−４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−５，６，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−１，４ａ，７−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−７−カルボン酸エチルエステル
１５．（−）−４−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−（７−メチル−４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１，４ａ，７−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−９−イル）−ベンズアミド
１６．（＋）−４−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−（７−メチル−４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１，４ａ，７−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−９−イル）−ベンズアミド
１７．（＋／−）−９−（２，３−ジメトキシ−ベンゾイルアミノ）−４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−５，６，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−１，４ａ，７−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−７−カルボン酸エチルエステル
１８．（＋／−）−９−（２−メトキシ−４−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−５，６，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−１，４ａ，７−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−７−カルボン酸エチルエステル
１９．（＋／−）−９−（４−ブロモ−ベンゾイルアミノ）−４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−５，６，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−１，４ａ，７−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−７−カルボン酸エチルエステル
２０．（＋／−）−９−（４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−５，６，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−１，４ａ，７−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−７−カルボン酸エチルエステル
２１．（＋／−）−９−（２−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−５，６，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−１，４ａ，７−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−７−カルボン酸エチルエステル
２２．（＋／−）−２−メトキシ−Ｎ−（４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１，４ａ，７−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−９−イル）−ベンズアミド
２３．（＋／−）−５−ブロモ−２−メトキシ−Ｎ−（４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１，４ａ，７−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−９−イル）−ベンズアミド
２４．（＋／−）−２，３−ジメトキシ−Ｎ−（４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１，４ａ，７−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−９−イル）−ベンズアミド
２５．（＋／−）−９−ベンジルアミノ−４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−５，６，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−１，４ａ，７−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−７−カルボン酸エチルエステル
２６．（＋／−）−２，３−ジメトキシ−Ｎ−（７−メチル−４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１，４ａ，７−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−９−イル）−ベンズアミド
２７．（＋／−）−９−ベンジルアミノ−２−ピリミジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−１，４ａ，７−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−４−オン
２８．（＋／−）−９−［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ベンゾイルアミノ］−４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−５，６，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−１，４ａ，７−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−７−カルボン酸エチルエステル
２９．（＋／−）−４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−（４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１，４ａ，７−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−９−イル）−ベンズアミド
３０．（＋／−）−５−ブロモ−２−メトキシ−Ｎ−（７−メチル−４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１，４ａ，７−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−９−イル）−ベンズアミド
３１．（＋／−）−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−（７−メチル−４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１，４ａ，７−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−９−イル）−ベンズアミド
３２．（＋／−）−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−（４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１，４ａ，７−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−９−イル）−ベンズアミド
３３．（＋／−）−９−（２，４−ジメトキシ−ベンゾイルアミノ）−４−オキソ−２−ピリジン−４−イル−５，６，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−１，４ａ，７−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−７−カルボン酸エチルエステル
３４．（＋／−）−９−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−４−オキソ−２−ピリジン−４−イル−５，６，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−１，４ａ，７−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−７−カルボン酸エチルエステル
３５．（＋／−）−９−（４−フルオロ−２−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−４−オキソ−２−ピリジン−４−イル−５，６，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−１，４ａ，７−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−７−カルボン酸エチルエステル
３６．（＋／−）−９−［（４−クロロ−２−メトキシ−ベンゾイル）−メチル−アミノ］−４−オキソ−２−ピリジン−４−イル−５，６，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−１，４ａ，７−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−７−カルボン酸エチルエステル
３７．（＋／−）−２−メトキシ−４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−Ｎ−（４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１，４ａ，７−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−９−イル）−ベンズアミド
３８．（＋／−）−２−メトキシ−４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−Ｎ−（７−メチル−４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−４，５，６，７，８，  ９−ヘキサヒドロ−１，４ａ，７−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−９−イル）−ベンズアミド
３９．（＋／−）−４−フルオロ−２−メトキシ−Ｎ−（７−メチル−４−オキソ−２−ピリジン−４−イル−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１，４ａ，７−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−９−イル）−ベンズアミド
４０．（＋／−）−Ｎ−（７−イソプロピル−４−オキソ−２−ピリジン−４−イル−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１，４ａ，７−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−９−イル）−２−メトキシ−ベンズアミド
４１．（＋／−）−２−メトキシ−Ｎ−（４−オキソ−２−ピリジン−４−イル−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１，４ａ，７−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−９−イル）−ベンズアミド
４２．（＋／−）−４−クロロ−Ｎ−（７−シクロプロピルメチル−４−オキソ−２−ピリジン−４−イル−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１，４ａ，７−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−９−イル）−２−メトキシ−ベンズアミド
４３．（＋／−）−２−メトキシ−Ｎ−（４−オキソ−２−ピリジン−４−イル−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１，４ａ，７−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−９−イル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド
４４．（＋／−）−Ｎ−（７−イソプロピル−４−オキソ−２−ピリジン−４−イル−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１，４ａ，７−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−９−イル）−２−メトキシ−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド
４５．（＋／−）−Ｎ−（７−シクロプロピルメチル−４−オキソ−２−ピリジン−４−イル−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１，４ａ，７−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−９−イル）−２，５−ジメトキシ−ベンズアミド
４６．（＋／−）−２，５−ジメトキシ−Ｎ−（４−オキソ−２−ピリジン−４−イル−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１，４ａ，７−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−９−イル）−ベンズアミド
４７．（＋／−）−４−フルオロ−Ｎ−（４−オキソ−２−ピリジン−４−イル−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１，４ａ，７−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−９−イル）−２−トリフルオロメチル−ベンズアミド
４８．（＋／−）−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−（４−オキソ−２−ピリジン−４−イル−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１，４ａ，７−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−９−イル）−ベンズアミド
４９．（＋／−）−４−フルオロ−Ｎ−（７−メチル−４−オキソ−２−ピリジン−４−イル−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１，４ａ，７−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−９−イル）−２−トリフルオロメチル−ベンズアミド
５０．（＋／−）−Ｎ−（７−ベンジル−４−オキソ−２−ピリジン−４−イル−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１，４ａ，７−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−９−イル）−５−クロロ−２−メトキシ−ベンズアミド
【００４４】
さらなる目的として、本発明はまた、上述の式（Ｉ）により表されるピリミドン化合物を調製するための方法にも関する。
【００４５】
これらの化合物は、例えば、以下に説明する方法により調製することができる。
【００４６】
調製方法
上述の式（Ｉ）により表されるピリミドン化合物は、スキーム１に記載されている方法に従い調製し得る。
【００４７】
【化２】
0005611836.tif 000003
（上記スキームにおいて、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｎ、ＹおよびＺの定義は、式（Ｉ）の化合物に対してすでに記載されているものと同じである。）
【００４８】
本方法に従い、上記の式（ＩＩＩ）で表されるピリミドン誘導体（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５は、式（Ｉ）の化合物に対して定義されている通りである。）を、中間体として使用する。あるいは、式（ＩＩＩ）の化合物を、トリエチルアミン、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムなどの塩基と、テトラヒドロフラン、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドまたはクロロホルムなどの溶媒中、０から１３０℃の範囲の適切な温度で、通常の空気下で反応させ、次いで式（ＩＩ）の化合物（式中、Ｒ３、Ｚ、Ｙおよびｎは、式（Ｉ）の化合物に対して定義されている通りであり、Ｌは、脱離基好ましくは塩素、ブロミドまたはメシル基を表す。）と反応させることによって、上述の式（Ｉ）の化合物を得る。
【００４９】
あるいは、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｙは、水素原子２個を表す。）は、当業者に周知の方法で、式（ＩＩ）の化合物（式中、Ｙは、酸素原子を表し、Ｌは、水素原子を表す。）を、式（ＩＩＩ）の化合物（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５は、式（Ｉ）の化合物に対して定義された通りである。）で還元アミノ化することによって調製することもできる。
【００５０】
式（ＩＩ）の化合物は、市販されておりまたは当業者に周知の方法で合成することもできる。
【００５１】
式（ＩＩＩ）の化合物は、スキーム２において定義されている方法により調製することもできる。
【００５２】
【化３】
0005611836.tif 000004
【００５３】
さらなる目的として、本発明は、上述の式（Ｉ）で表されるピリミドン化合物を調製するための中間体（Ｖ）にも関する。
（上記スキームにおいて、Ｐｇ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４の定義は、すでに記載されているのと同じであり、Ｐｇは、ベンジル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、アセチル基、フタルイミド基、ベンジルオキシカルボニルを表す。）
【００５４】
本方法によると、式（ＩＶ）の３−ケトエステル（式中、Ｒ１およびＲ２は、式（Ｉ）の化合物に対して定義されている通りであり、Ｒは、例えばメチルまたはエチルなどのアルキル基である。）を、式（Ｖ）の化合物（式中、Ｒ４は、式（Ｉ）の化合物に対して定義されている通りであり、Ｐｇは、例えばフタルイミド基などの適切な保護基である。）と反応させる。炭酸カリウムなどの塩基の存在下、メタノール、エタノールなどのアルコール性溶媒中または溶媒なしで、２５℃から１４０℃の範囲の適切な温度で、通常の空気下で反応を行うことによって、上述の式（ＩＩＩ）の化合物を得ることができる。
【００５５】
さらに、式（ＩＩＩ）の化合物（式中、Ｒ２は、水素原子を表す。）をハロゲン化することによって、式（ＩＩＩ）の化合物（式中、Ｒ２は、臭素原子または塩素原子などのハロゲン原子である。）を得ることができる。反応は、酢酸またはプロピオン酸などの酸性媒体中、ブロモスクシンイミド、クロロスクシンイミドまたは臭素の存在下行うこともできる。
【００５６】
加えて、式（ＩＶ）の化合物（式中、Ｒ２は、フッ素原子を表す。）は、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、第３０巻、第４５号、６１１３−６１１６頁、１９８９年に記載されている方法と類似の方法で得ることもできる。
【００５７】
加えて、式（ＩＶ）の化合物（式中、Ｒ２は、水素原子を表す。）は、ＤＥ２７０５５８２に記載されている方法と類似の方法で得ることもできる。
【００５８】
さらなる目的として、本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の中間体として、式（ＩＩＩ）の化合物にも関する。
【００５９】
式（ＩＶ）の化合物は、市販されておりまたは当業者に周知の方法で合成することもできる。
【００６０】
例えば式（ＩＶ）の化合物（式中、Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基またはハロゲン原子で任意に置換されているピリジン環またはピリミジン環を表す。）は、イソニコチン酸またはピリミジンカルボン酸（Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基またはハロゲンで任意に置換されている。）と、対応するマロン酸モノエステルとをそれぞれ反応させることによって調製することができる。反応は、例えば１，１’−カルボニルビス−１Ｈ−イミダゾールなどのカップリング剤の存在下、テトラヒドロフランなどの溶媒中、２０から７０℃の範囲の温度で、当業者に周知の方法を用いて行うことができる。
【００６１】
例えば式（Ｖ）の化合物（式中、Ｒ４は、式（Ｉ）の化合物に対して定義されている通りであり、適切な保護基Ｐｇは、例えばフタルイミド基などである。）は、式（ＶＩＩ）の化合物から開始して、スキーム３に定義されている方法に従い調製することができる。使用し得る条件を、化学的実施例に記載する。
【００６２】
【化４】
0005611836.tif 000005
【００６３】
式（ＶＩ）の化合物は、Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ、３３（８）、１３７５−１３８２；２００３に記載されている方法に従い合成することができる。
【００６４】
式（ＶＩＩ）の化合物は、式（ＶＩ）の化合物上に適切な求核剤を添加することにより合成することができる。
【００６５】
式（ＶＩＩ）の化合物を環化することによって、上述の式（ＶＩＩＩ）の化合物を得ることができる。
【００６６】
式（ＩＸ）および式（Ｖ）の化合物は、ＷＯ９６／１４８４４に記載されている方法に従い、式（ＶＩＩＩ）の化合物から合成することができる。
【００６７】
あるいは、式（ＩＩＩ）の化合物（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４は、式（Ｉ）の化合物に対して定義されている通りである。）は、式（ＩＶ）の化合物から出発するスキーム４に定義されている方法に従い調製することができる。使用し得る条件を、化学実施例に記載する。
【００６８】
【化５】
0005611836.tif 000006
【００６９】
さらなる目的として、本発明は、上述の式（Ｉ）で表されるピリミドン化合物を調製するための中間体（ＩＩＩ）、（ＸＩ）および（ＸＩＩ）にも関する。
【００７０】
この方法に従い、式（ＩＶ）の３−ケトエステル（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４は、式（Ｉ）の化合物に対して定義されている通りであり、Ｒは、例えば、メチルまたはエチルなどのアルキル基である。）は、式（Ｘ）の化合物（式中、Ｒ４は、式（Ｉ）の化合物に対して定義されている通りである。）と反応させる。この反応を、炭酸カリウムなどの塩基の存在下、メタノールおよびエタノールなどのアルコール溶媒中または溶媒なしで、２５℃から１４０℃の範囲の適切な温度で、通常の空気下で行うことによって、上述の式（ＸＩ）の化合物を得ることができる。
【００７１】
式（ＸＩ）の化合物（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４は、式（Ｉ）の化合物に対して定義されている通りである。）を強塩基（リチウムビス（トリメチルシリル）アミドまたはリチウムジイソプロピルアミドなど）で脱プロトン化し、結果として生じるアニオンを、臭素またはＮ−ブロモコハク酸イミドと反応させることによって、式（ＸＩＩ）の化合物を得ることができる。
【００７２】
式（ＸＩＩ）の化合物（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４は、式（Ｉ）の化合物に対して定義されている通りである。）を、アンモニア、４−メトキシベンジルアミンなどの適切な求核性窒素供給源と反応させることによって、式（ＩＩＩ）の化合物を得ることができる。
【００７３】
式（Ｘ）の化合物は、ＷＯ９７／１６４３０およびＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、３２巻、第２２号、２４６９−２４７０頁、１９９１年に記載されている方法に従い合成することができる。
【００７４】
上記反応において、官能基の保護または脱保護が必要なこともあり得る。適切な保護基Ｐｇは、官能基の種類に応じて選択することができ、文献に記載されている方法を適用し得る。保護基、保護および脱保護の方法の例は、例えばＧｒｅｅｎｅらのＧｒｅｅｎｅ’ｓ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第４版、２００７年（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ）に記載されている。
【００７５】
本発明の化合物は、ＧＳＫ３βに対する阻害活性を有する。したがって、本発明の化合物は、ＧＳＫ３βの異常活性によって引き起こされる疾患、より具体的にはアルツハイマー病などの神経変性疾患の予防的および／または治療的処置を可能にする薬剤の調製のための活性成分として有用である。加えて、本発明の化合物はまた、神経変性疾患、例えばパーキンソン病、タウオパチー（例えば前頭側頭型認知症、皮質基底核変性症、ピック病、進行性核上性麻痺）、ウィルソン病、ハンチントン病、プリオン病および脳血管性認知症を含めた他の認知症、急性脳卒中および他の外傷性障害、脳血管障害（例えば加齢に伴う黄斑変性症）、脳および脊髄の損傷、筋萎縮性側索硬化症、末梢神経障害、網膜症および緑内障、ならびに他の疾患、例えばインスリン非依存性糖尿病（ＩＩ型糖尿病）および肥満、マラリア、躁うつ病、統合失調症、脱毛症、結腸直腸癌、前立腺癌、乳癌、肺非小細胞癌、甲状腺癌、Ｔ細胞白血病もしくはＢ細胞白血病、いくつかのウイルス誘発性腫瘍などの癌、さらに骨に関連した病理、腎実質性疾患または筋萎縮などの予防的および／または治療的処置のための薬剤の調製のための活性成分として有用である。この薬剤は、再生医療にもその用途を見出すことができる。この薬剤は、尋常性天疱瘡の治療または予防にその用途を見出すこともできる。この薬剤は、癌化学療法により誘発される好中球減少の治療にその用途を見出すこともできる。この薬剤は、アルツハイマー病、パーキンソン病、加齢に伴う記憶障害、軽度認知障害、脳外傷、統合失調症およびそのような欠陥が観察されている他の状態などにおける認知障害および記憶障害を特徴とする疾患の治療的処置にその用途を見出すこともできる。
【００７６】
本発明は、式（Ｉ）の化合物の有効量を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含む、ＧＳＫ３βの異常活性によって引き起こされる神経変性疾患および上述の疾患を治療するための方法にさらに関する。
【００７７】
本発明の薬剤の活性成分として、上述の式（Ｉ）により表される化合物および薬理的に許容されるその塩ならびにその溶媒和化合物およびその水和物からなる群から選択される物質を使用してもよい。この物質自体は、本発明の薬剤として投与することができる。しかし、上述の物質を活性成分として含み、１つ以上の医薬品添加剤を含む医薬組成物の形態で、薬剤を投与することが望ましい。本発明の薬剤の活性成分として、上述の物質を２種以上組み合わせて使用することもできる。上述の疾患の治療のための別の薬剤の活性成分を上記医薬組成物に補充してもよい。医薬組成物の種類は、特に限定されないが、組成物は、経口投与または非経口投与のためのいかなる製剤として提供することができる。例えば、医薬組成物は、例えば、経口投与のための医薬組成物の形態、例えば粒剤、細粒剤、散剤、硬カプセル剤、軟カプセル剤、シロップ、乳濁液、懸濁液、溶液など、または非経口投与のための医薬組成物の形態、例えば静脈内投与、筋肉内投与または皮下投与用の注射剤、点滴剤、経皮製剤、経粘膜製剤、点鼻薬、吸入剤、坐薬などに配合し得る。注射剤または点滴剤は、凍結乾燥剤の形態など粉末製剤として調製することができ、使用直前に生理食塩水など適切な水性媒体に溶解して使用することもできる。ポリマーでコーティングされたような徐放性製剤は、脳内に直接投与してもよい。
【００７８】
医薬組成物の製造のために使用される医薬品添加剤の種類、活性成分に対する医薬品添加剤の含有比および医薬組成物を調製するための方法は、当業者が適宜選択し得る。無機物質もしくは有機物質または固体物質もしくは液体物質を、医薬品添加剤として使用してもよい。一般的に、医薬品添加剤は、活性成分の重量に対して、１重量％から９０重量％の範囲の割合で組み込むことができる。
【００７９】
固体医薬組成物の調製に使用される賦形剤の例として、例えば、乳糖、ショ糖、澱粉、タルク、セルロース、デキストリン、カオリン、炭酸カルシウムなどが挙げられる。経口投与用の液体組成物の調製に、水または植物油などの従来からの不活性希釈剤を使用してもよい。液体組成物は、不活性希釈剤に加えて、湿潤剤、懸濁助剤、甘味剤、芳香剤、着色剤および保存剤などの助剤を含有してもよい。液体組成物は、ゼラチンなどの吸収性物質で作られたカプセル剤に充填することもできる。例えば注射剤、坐薬などの非経口投与用の組成物の調製のために使用される溶媒または懸濁媒体の例として、水、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ベンジルアルコール、オレイン酸エチル、レシチンなどが挙げられる。坐薬に使用される基剤の例として、例えば、カカオバター、乳化カカオバター、ラウリン酸脂質、ウイテプゾールが挙げられる。
【００８０】
本発明の薬剤の投与量および投与回数は、特に限定されないが、予防的および／または治療的処置の目的、疾患の種類、患者の体重もしくは年齢、疾患の重症度などの条件に応じて、適宜選択し得る。一般的に、成人に対する経口投与の１日量は、０．０１から１，０００ｍｇ（活性成分の重量）であってよく、この投与量を、１日１回もしくは１日数回に分けた分量で、または数日に１回投与してもよい。薬剤が注射として使用される場合、成人に対する１日量０．００１から１００ｍｇ（活性成分の重量）の投与は、好ましくは持続的または断続的に行われてもよい。
【実施例】
【００８１】
化学的実施例
【００８２】
（実施例１）
（表１の化合物番号１）
（＋／−）−９−（４−クロロ−２−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−５，６，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−１，４ａ，７−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−７−カルボン酸エチルエステル
１．１  （＋／−）−３−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エチルアミノ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）−プロピオン酸メチルエステル
アセトニトリル１７０ｍＬ中に溶解した（Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ、３３（８）、１３７５−１３８２；２００３に記載されている）２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−アクリル酸メチルエステル１２．６０ｇ（５１．３８ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム４２．６０ｇ（３０８．２８ｍｍｏｌ）および（２−アミノ−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル９．０５ｇ（５６．５２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。生成した混合物を室温で１２時間撹拌した。ジクロロメタン３００ｍＬを添加し、この混合物を濾過し、得られた固体をジクロロメタンで粉末化し、濾過し、生成した濾液を蒸発乾燥させた。残留物をジエチルエーテル中に溶解し、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液、塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発乾燥させた。この残留物を、９８／２／０．２比のクロロホルム／メタノール／アンモニア水溶液（２９％）の混合物で溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけることによって、所望の化合物６．５０ｇ（３１％）を得るに至った。
ＲＭＮ  １Ｈ（ＣＤＣｌ３；２００ＭＨｚ）
δ（ｐｐｍ）：７．８０（ｍ，２Ｈ）、７．６５（ｍ，２Ｈ）、４．８８（ｍ，１Ｈ）、４．８０（ｓｌ，１Ｈ）、４．１２（ｍ，２Ｈ）、３．２８（ｍ，２Ｈ）、３．０７（ｍ，２Ｈ）、２．６４（ｍ，２Ｈ）、１．３０（ｓ，９Ｈ）、１．１２（ｔ，３Ｈ）
【００８３】
１．２  （＋／−）−３−［（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エチル）−エトキシカルボニル−アミノ］−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオン酸メチルエステル
無水ジクロロメタン１５６ｍＬ中に溶解した３−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノエチルアミノ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオン酸メチルエステル１８．８０ｇ（４７．５４ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン８．０２ｍＬ（５７．０５ｍｍｏｌ）を添加した。生成した混合物を０℃で冷却し、無水ジクロロメタン３０ｍＬ中に溶解したクロロギ酸エチル５．００ｍＬ（５２．２９ｍｍｏｌ）を添加した。生成した混合物を室温で１２時間撹拌した。塩化アンモニウムの飽和水溶液を添加し、この混合物をジクロロメタンで抽出した。この抽出物を塩化ナトリウム、炭酸ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発乾燥させた。この残留物を、９９／１比のジクロロメタン／メタノールの混合物で溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけることによって、所望の化合物２０．００ｇ（９０％）をオイルとして得るに至った。
ＲＭＮ  １Ｈ（ＤＭＳＯ；４００ＭＨｚ）
δ（ｐｐｍ）：７．９１（ｍ，４Ｈ）、６．８１（ｓｌ，１Ｈ）、５．２２（ｍ，１Ｈ）、４．０７（ｍ，１Ｈ）、３．８０（ｍ，２Ｈ）、３．７０（ｓ，３Ｈ）、３．４７（ｍ，１Ｈ）、３．２０（ｍ，２Ｈ）、３．０８（ｍ，２Ｈ）、１．３８（ｓ，９Ｈ）、０．９０（ｍ，３Ｈ）。
【００８４】
１．３  （＋／−）−Ｎ−｛２−［（２−アミノ−エチル）−エトキシカルボニル−アミノ］−１−カルボキシ−エチル｝−フタルアミド酸
テトラヒドロフラン６００ｍＬ中に溶解した３−［（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エチル）−エトキシカルボニル−アミノ］−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオン酸メチルエステル２１８．８０ｇ（４７０．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、水１００ｍＬおよび水酸化リチウム一水和物３９．４７ｇ（９４０．７０ｍｍｏｌ）を添加した。生成した混合物を６５℃で２時間加熱した。水酸化リチウム一水和物１９．７３ｇ（４７０．３５ｍｍｏｌ）を添加した。生成した混合物を６５℃で１時間撹拌した。この混合物を蒸発乾燥させた。トルエンを残留物に添加し、蒸発乾燥させることによって、所望の化合物２２５．００ｇをリチウム塩として得た。生成したリチウム塩（２２５．００ｇ）のジクロロメタン１Ｌ中懸濁液に、トリフルオロ酢酸５００ｍＬをゆっくり添加した。生成した混合物を室温で２時間３０分間撹拌し、蒸発乾燥させた。この残留物をジエチルエーテル／ジクロロメタンの混合物で粉末化し、濾過することによって、粉末３００．００ｇ（８９％）を得た。この化合物をそのまま次のステップで使用した。
【００８５】
１．４  （＋／−）−６−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−５−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸エチルエステル
無水ジメチルホルムアミド３Ｌ中に溶解したＮ−｛２−［（２−アミノ−エチル）−エトキシカルボニルアミノ］−１−カルボキシ−エチル｝−フタルアミド酸１５０．００ｇ（２０８．００ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−メチルモルホリン７５．５０ｍＬ（６８６．４０ｍｍｏｌ）を添加した。生成した混合物を室温で１０分間撹拌し、ジフェニルホスホリルアジド１４３．００ｇ（５２０．００ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で３６時間撹拌し、蒸発乾燥させた。この混合物をジクロロメタン中に溶解し、塩化アンモニウムの飽和水溶液、塩化ナトリウムの飽和水溶液、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発乾燥させた。この残留物を、９６／４／０．６比のジクロロメタン／メタノール／アンモニア水溶液（２９％）の混合物で溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけることによって、所望の化合物２３．００ｇ（３３％）を得るに至った。
Ｍｐ：１９５−１９７℃。
ＲＭＮ  １Ｈ（ＤＭＳＯ；４００ＭＨｚ）
δ（ｐｐｍ）：８．１９（ｍ，１Ｈ）、７．９２（ｍ，４Ｈ）、４．８０（ｍ，１Ｈ）、４．２２−４．０３（ｍ，４Ｈ）、３．８８（ｍ，１Ｈ）、３．４２（ｍ，１Ｈ）、３．２８（ｍ，１Ｈ）、３．０８（ｍ，１Ｈ）、１．２２（ｍ，３Ｈ）。
【００８６】
１．５  （＋／−）−６−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−５−メトキシ−２，３，６，７−テトラヒドロ−［１，４］ジアゼピン−１−カルボン酸エチルエステル
（＋／−）−６−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−５−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸エチルエステル４５．００ｇ（１３５．８２ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン３３９ｍＬ中溶液に、トリメチルオキソニウムテトラフルオロボレート２２．０９ｇ（１４９．４０ｍｍｏｌ）を添加した。生成した混合物を室温で１２時間撹拌した。この混合物を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液で加水分解し、ジクロロメタンで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、この溶媒を蒸発させることによって、純粋な生成物４６．９０ｇ（９９％）を黄色のオイルとして得た。この化合物をそのまま次のステップで使用した。
ＲＭＮ  １Ｈ（ＣＤＣｌ３；２００ＭＨｚ）
δ（ｐｐｍ）：７．９０（ｍ，２Ｈ）、７．８０（ｍ，２Ｈ）、４．９５（ｍ，１Ｈ）、４．１５−３．８５（ｍ，６Ｈ）、３．６０（ｍ，１Ｈ）、３．４８（ｍ，３Ｈ）、３．２０（ｍ，１Ｈ）、１．１２（ｍ，３Ｈ）。
【００８７】
１．６  （＋／−）−９−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−５，６，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−１，４ａ，７−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−７−カルボン酸エチルエステル
メタノール３５０ｍＬ中に溶解した（＋／−）−６−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−５−メトキシ−２，３，６，７−テトラヒドロ−［１，４］ジアゼピン−１−カルボン酸エチルエステル３９．００ｇ（１１２．９３ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化アンモニウム６．３４ｇ（１１８．５７ｍｍｏｌ）を室温で添加した。生成した混合物を還流下で１２時間撹拌した。冷却した溶液を蒸発させることによって、溶媒を除去した。この残留物をジエチルエーテルで粉末化し、濾過することによって、（＋／−）−５−アミノ−６−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−２，３，６，７−テトラヒドロ−［１，４］ジアゼピン−１−カルボン酸エチルエステル塩酸塩（１：１）３３．００ｇ（８０％）を白色粉末として得た。この化合物をそのまま次のステップで使用した。
【００８８】
（＋／−）−５−アミノ−６−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−２，３，６，７−テトラヒドロ−［１，４］ジアゼピン−１−カルボン酸エチルエステル塩酸塩（１：１）３３．００ｇ（８９．９７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン３００ｍＬ中懸濁液に、水素化ナトリウム６．４７ｇ（１６１．９４ｍｍｏｌ）（オイル中６０％）を添加し、この反応混合物を室温で１時間撹拌し、トルエン３００ｍＬ中に溶解したエチル３−（ピリミジン−４−イル）−３−オキソプロピオネート１７．４７ｇ（８９．９７ｍｍｏｌ）を添加した。生成した溶液を蒸発させることによってテトラヒドロフランを除去し、還流下で加熱し、氷酢酸５．００ｍＬを添加した。この反応混合物を還流下で１２時間撹拌した。冷却した溶液を蒸発させることによって、溶媒を除去した。この混合物をジクロロメタン中に溶解し、塩化アンモニウムの飽和水溶液、塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発乾燥させた。この残留物をジエチルエーテルで粉末化し、濾過することによって、生成物１８．６０ｇ（４５％）を褐色粉末として得た。この化合物をそのまま次のステップで使用した。
ＲＭＮ  １Ｈ（ＤＭＳＯ；３００ＭＨｚ）
δ（ｐｐｍ）：９．２８（ｓ，１Ｈ）、８．６８（ｄ，１Ｈ）、８．０１（ｍ，４Ｈ）、７．２４（ｍ，２Ｈ）、５．７１（ｍ，１Ｈ）、５．１８（ｍ，１Ｈ）、４．５１（ｍ，１Ｈ）、４．３０（ｍ，１Ｈ）、４．１２（ｍ，５Ｈ）、１．２２（ｍ，３Ｈ）
【００８９】
１．７  （＋／−）−９−アミノ−４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−５，６，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−１，４ａ，７−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−７−カルボン酸エチルエステル臭化水素酸塩（１：１）
エタノール２００ｍＬ中に溶解した（＋／−）−９−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−５，６，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−１，４ａ，７−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−７−カルボン酸エチルエステル１８．６０ｇ（４０．４０ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドラジン水和物１９．６０ｍＬ（４０３．９５ｍｍｏｌ）を添加し、生成した混合物を還流下で２時間撹拌した。この混合物を濾過し、得られた固体をジクロロメタンで粉末化し、濾過し、生成した濾液を炭酸ナトリウムの飽和水溶液、塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発乾燥させた。臭化水素酸（氷酢酸中３３ｗｔ％溶液）を遊離塩基のイソプロピル溶液に添加することにより、この残留物を臭化水素酸塩に変換した。茶色固体９．７０ｇ（７２％）を得る。
Ｍｐ：２４３−２４６℃。
ＲＭＮ  １Ｈ（ＤＭＳＯ；４００ＭＨｚ）
δ（ｐｐｍ）：９．３２（ｓ，１Ｈ）、９．０５（ｄ，１Ｈ）、８．４４（ｄ，１Ｈ）、７．２８（ｓ，１Ｈ）、４．８９（ｍ，１Ｈ）、４．４０（ｍ，１Ｈ）、４．１２−４．０１（ｍ，３Ｈ）、３．９０（ｍ，１Ｈ）、３．７５（ｍ，１Ｈ）、３．５０（ｍ，２Ｈ）、２．３２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、１．１５（ｔ，３Ｈ）
【００９０】
１．８  （＋／−）−９−（４−クロロ−２−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−５，６，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−１，４ａ，７−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−７−カルボン酸エチルエステル
ジメチルホルムアミド１．８０ｍＬ中に溶解した（＋／−）−９−アミノ−４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−５，６，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−１，４ａ，７−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−７−カルボン酸エチルエステル臭化水素酸塩（１：１）０．０６０ｇ（０．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、４−クロロ−２−メトキシ−安息香酸０．０３７ｇ（０．２０ｍｍｏｌ）を添加した。生成した混合物に、ジエチルシアノホスホネート４０μＬ（０．２２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン３０μｌ（０．２０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。生成した混合物を室温で２時間撹拌し、蒸発乾燥させた。水を添加し、この混合物をジクロロメタンで抽出した。この抽出物を炭酸ナトリウムの飽和水溶液、塩化ナトリウムの飽和水溶液、塩化アンモニウムの飽和水溶液で洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。この残留物をジエチルエーテル／酢酸エチルの混合物で粉末化し、濾過することによって、純粋な生成物０．０４８ｇ（５３％）を粉末として得た。
Ｍｐ：１７５−１７７℃。
ＲＭＮ  １Ｈ（ＤＭＳＯ；４００ＭＨｚ）
δ（ｐｐｍ）：９．４０（ｓ，１Ｈ）、９．２８（ｍ，１Ｈ）、９．１０（ｄ，１Ｈ）、８．２８（ｍ，１Ｈ）、７．９８（ｄ，１Ｈ）、７．３８（ｓ，１Ｈ）、７．３５（ｓ，１Ｈ）、７．２１（ｄ，１Ｈ）、５．５９（ｍ，１Ｈ）、５．０１（ｍ，１Ｈ）、４．２４（ｍ，１Ｈ）、４．０５（ｓ，３Ｈ）、４．０２（ｍ，４Ｈ）、３．５８（ｍ，１Ｈ）、３．４１（ｍ，１Ｈ）、１．１８（ｔ，３Ｈ）。
【００９１】
（実施例２）
（表１の化合物番号２）
（＋／−）−４−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−（４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−４、５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１，４ａ，７−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−９−イル）−ベンズアミド塩酸塩（１：１）
２．１  （＋／−）−９−アミノ−２−ピリミジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−１，４ａ，７−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−４−オン二臭化水素酸塩（２：１）
氷酢酸１１８ｍＬ中に溶解した（＋／−）−９−アミノ−４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−５，６，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−１，４ａ，７−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−７−カルボン酸エチルエステル９．７０ｇ（２３．５９ｍｍｏｌ）の溶液に、臭化水素酸（氷酢酸中３３ｗｔ％溶液）４１．３８ｍＬ（２３５．８６ｍｍｏｌ）を添加した。生成した混合物を９０℃で１６時間撹拌し、冷却し、蒸発乾燥させた。トルエンを残留物に添加し、蒸発させた。エタノールを残留物に添加し、蒸発させた。この粗物をジエチルエーテルで粉末化し、濾過することによって、生成物１２．４０ｇを褐色粉末として得た。
Ｍｐ：２２５−２３５℃。
ＲＭＮ  １Ｈ（ＤＭＳＯ；４００ＭＨｚ）
δ（ｐｐｍ）：９．４０（ｓ，１Ｈ）、９．２０（ｄ，１Ｈ）、９．０６（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、８．６１（ｍ，１Ｈ）、７．４０（ｓ，１Ｈ）、５．２８（ｍ，２Ｈ）、４．５５−４．１８（ｍ，２Ｈ）、４．０３（ｍ，１Ｈ）、３．８２−３．５２（ｍ，２Ｈ）、３．３２（ｍ，１Ｈ）。
【００９２】
２．２  （＋／−）−４−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−（４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１，４ａ，７−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−９−イル）−ベンズアミド塩酸塩（１：１）
無水ジクロロメタン２０ｍＬ中に溶解した４−クロロ−２−メトキシ−安息香酸０．１６３ｇ（０．８８ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン０．２７ｍＬ（１．９７ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩０．１６８ｇ（０．８８ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール０．１１８ｇ（０．８８ｍｍｏｌ）を添加した。生成した混合物を室温で１０分間撹拌し、無水ジクロロメタン１００ｍＬおよびトリエチルアミン０．４０ｍＬ（２．８５ｍｍｏｌ）の混合物中に溶解した（＋／−）−９−アミノ−２−ピリミジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−１，４ａ，７−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−４−オン二臭化水素酸塩（２：１）０．４６０ｇ（１．０９ｍｍｏｌ）の溶液に−１０℃でゆっくり添加した。生成した混合物を−１０℃で３時間および室温で１６時間撹拌した。この反応混合物を炭酸ナトリウムの飽和水溶液、塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発乾燥させた。この残留物を、９７／３／０．３比のジクロロメタン／メタノール／アンモニア水溶液（２９％）の混合物で溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけることによって、純粋な生成物０．２４０ｇ（５１％）を粉末として得た。塩酸（イソプロパノール中５−６Ｎ）を遊離塩基のイソプロピル溶液に添加することによって、純粋な生成物０．２００ｇを塩酸塩に変換した。生成物０．１８０ｇ（８３％）を白色固体として得た。
Ｍｐ：２５６−２５８℃
ＲＭＮ  １Ｈ（ＤＭＳＯ；４００ＭＨｚ）
δ（ｐｐｍ）：９．４１（ｍ，２Ｈ）、９．１８（ｄ，１Ｈ）、８．２８（ｍ，１Ｈ）、８．００（ｄ，１Ｈ）、７．４０（ｍ，２Ｈ）、７．２２（ｄ，１Ｈ）、５．７８（ｍ，１Ｈ）、５．２５（ｍ，１Ｈ）、４．１０（ｍ，１Ｈ）、４．０２（ｓ，３Ｈ）、３．６１（ｍ，２Ｈ）、３．４１（ｍ，１Ｈ）、３．１８（ｍ，１Ｈ）。
【００９３】
（実施例３）
（表１の化合物番号３）
（＋／−）−４−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−（７−メチル−４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−４，５，６，７，８、９−ヘキサヒドロ−１，４ａ，７−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−９−イル）−ベンズアミド塩酸塩（１：１）
（＋／−）−４−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−（４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−４、５，６，７，８、９−ヘキサヒドロ−１，４ａ，７−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−９−イル）−ベンズアミド０．０４０ｇ（０．０９ｍｍｏｌ）のメタノール１．９ｍｌ中溶液に、パラホルムアルデヒド０．００３ｇ（０．０４ｍｍｏｌ）、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド０．０２２ｇ（０．１０ｍｍｏｌ）および塩酸４０μＬ（０．２０ｍｍｏｌ）（イソプロパノール中５−６Ｎ）を添加した。この反応混合物を室温で１２時間撹拌した。生成した混合物に、パラホルムアルデヒド０．００６ｇ（０．０７ｍｍｏｌ）およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド０．０４２ｇ（０．２０ｍｍｏｌ）を添加し、氷酢酸でｐＨを６に調節した。生成した混合物を室温で２時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、この残留物をジクロロメタン中に溶解し、炭酸ナトリウムの飽和水溶液、塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させた。この遊離塩基をこの塩酸塩に転換させることによって、純粋な生成物０．０３５ｇを得た。
Ｍｐ  １９７−１９９℃
ＲＭＮ  １Ｈ（ＤＭＳＯ；４００ＭＨｚ）
δ（ｐｐｍ）：９．３８（ｍ，１Ｈ）、９．１２（ｄ，１Ｈ）、８．２８（ｄ，１Ｈ）、８．０１（ｄ，１Ｈ）、７．４０（ｓ，１Ｈ）、７．３２（ｓ，１Ｈ）、７．２０（ｄ，１Ｈ）、５．６１（ｍ，１Ｈ）、５．０２（ｍ，１Ｈ）、４．０８（ｓ，３Ｈ）、４．０６（ｍ，１Ｈ）、３．１０−２．９５（ｍ，４Ｈ）、２．４０（ｓ，３Ｈ）
【００９４】
（実施例４）
（表１の化合物番号４）
（＋／−）−４−クロロ−Ｎ−［７−（４−フルオロ−フェニル）−４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１，４ａ，７−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−９−イル］−２−メトキシ−ベンズアミド
アルゴン雰囲気下で、無水トルエン１．６０ｍＬ中に（＋／−）−４−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−（４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−４、５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１，４ａ，７−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−９−イル）−ベンズアミド０．０３５ｇ（０．０８ｍｍｏｌ）、４−ブロモフルオロベンゼン０．０１６ｇ（０．０９ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド０．００９ｇ（０．１０ｍｍｏｌ）、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン０．００６ｇ（０．０３ｍｍｏｌ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）０．００７ｇ（０．０１ｍｍｏｌ）を含有する混合物を、還流下で４時間３０分間撹拌した。この反応混合物を冷却し、炭酸ナトリウムの水溶液を添加し、生成した溶液をジクロロメタンで抽出した。合わせた抽出物を塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させた。９０／１０／１比のジクロロメタン／メタノール／アンモニア水溶液（２９％）の混合物で溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーでこの粗生成物を精製することによって、純粋な生成物０．０１６ｇ（３８％）を粉末として得た。
Ｍｐ：２０７−２０９℃。
ＲＭＮ  １Ｈ（ＤＭＳＯ；４００ＭＨｚ）
δ（ｐｐｍ）：９．５０（ｍ，１Ｈ）、９．４０（ｓ，１Ｈ）、９．１８（ｄ，１Ｈ）、８．３１（ｍ，１Ｈ）、８．０８（ｄ，１Ｈ）、７．４１（ｓ，１Ｈ）、７．３２（ｓ，１Ｈ）、７．２５（ｄ，１Ｈ）、７．１２（ｍ，４Ｈ）、５．６８（ｍ，１Ｈ）、５．１５（ｍ，１Ｈ）、４．０６（ｓ，３Ｈ）、４．０１（ｍ，２Ｈ）、３．９１（ｍ，１Ｈ）、３．４８（ｍ，１Ｈ）、３．２０（ｍ，１Ｈ）。
【００９５】
（実施例５）
（表１の化合物番号１１）
（−）−４−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−（４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１，４ａ，７−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−９−イル）−ベンズアミド
９／１比のアセトニトリル／エタノールの混合物で溶出するキラル分取ＨＰＬＣ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＡ−Ｈ  ２０μｍ）で（＋／−）−４−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−（４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１，４ａ，７−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−９−イル）−ベンズアミド０．４００ｇ（０．９３ｍｍｏｌ）を分離することによって、純粋な生成物０．１８５ｇを遊離塩基の形態で得た。
Ｍｐ：２４７−２４９℃。［α］Ｄ２０＝−４２°（ｃ＝２．２５４．，ＤＭＳＯ）。
ＲＭＮ  １Ｈ（ＤＭＳＯ；４００ＭＨｚ）
δ（ｐｐｍ）：９．４９（ｓ，１Ｈ）、９．３０（ｍ，１Ｈ）、９．１２（ｄ，１Ｈ）、８．３０（ｍ，１Ｈ）、７．９８（ｄ，１Ｈ）、７．４８（ｓ，１Ｈ）、７．３０（ｓ，１Ｈ）、７．２１（ｄ，１Ｈ）、５．５４（ｍ，１Ｈ）、４．９８（ｍ，１Ｈ）、４．０３（ｓ，３Ｈ）、３．９５（ｍ，１Ｈ）、３．１１（ｍ，２Ｈ）、２．９０（ｍ，１Ｈ）、２．７０（ｍ，１Ｈ）。
【００９６】
（実施例６）
（表１の化合物番号１２）
（＋）−４−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−（４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１，４ａ，７−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−９−イル）−ベンズアミド
９／１比のアセトニトリル／エタノールの混合物で溶出するキラル分取ＨＰＬＣ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＡ−Ｈ  ２０μｍ）で（＋／−）−４−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−（４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１，４ａ，７−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−９−イル）−ベンズアミド０．４００ｇ（０．９３ｍｍｏｌ）を分離することによって、純粋な生成物０．１７０ｇを遊離塩基の形態で得た。
Ｍｐ：２４０−２４２℃。［α］Ｄ２０＝＋６４°（ｃ＝３．２７６．ＤＭＳＯ）。
ＲＭＮ  １Ｈ（ＤＭＳＯ；４００ＭＨｚ）
δ（ｐｐｍ）：９．４９（ｓ，１Ｈ）、９．３０（ｍ，１Ｈ）、９．１２（ｄ，１Ｈ）、８．３０（ｍ，１Ｈ）、７．９８（ｄ，１Ｈ）、７．４８（ｓ，１Ｈ）、７．３０（ｓ，１Ｈ）、７．２１（ｄ，１Ｈ）、５．５４（ｍ，１Ｈ）、４．９８（ｍ，１Ｈ）、４．０３（ｓ，３Ｈ）、３．９５（ｍ，１Ｈ）、３．１１（ｍ，２Ｈ）、２．９０（ｍ，１Ｈ）、２．７０（ｍ，１Ｈ）。
【００９７】
（実施例７）
（表１の化合物番号１５）
（−）−４−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−（７−メチル−４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１，４ａ，７−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−９−イル）−ベンズアミド
実施例３に記載されている方法と類似の方法により、（＋／−）−４−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−（４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１，４ａ，７−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−９−イル）−ベンズアミドの代わりに（−）−４−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−（４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１，４ａ，７−トリアザベンゾシクロヘプテン−９−イル）−ベンズアミド（実施例５）を用いて、この化合物を粉末（６９％）として得た。
Ｍｐ：２３９−２４１℃。［α］Ｄ２０＝−７２．５７°（ｃ＝０．２６１，ＤＭＳＯ）。
ＲＭＮ  １Ｈ（ＤＭＳＯ；４００ＭＨｚ）
δ（ｐｐｍ）：９．３８（ｍ，１Ｈ）、９．１２（ｄ，１Ｈ）、８．２８（ｄ，１Ｈ）、８．０１（ｄ，１Ｈ）、７．４０（ｓ，１Ｈ）、７．３２（ｓ，１Ｈ）、７．２０（ｄ，１Ｈ）、５．６１（ｍ，１Ｈ）、５．０２（ｍ，１Ｈ）、４．０８（ｓ，３Ｈ）、４．０６（ｍ，１Ｈ）、３．１０−２．９５（ｍ，４Ｈ）、２．４０（ｓ，３Ｈ）。
【００９８】
（実施例８）
（表１の化合物番号１６）
（＋）−４−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−（７−メチル−４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１，４ａ，７−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−９−イル）−ベンズアミド
実施例３に記載されている方法と類似の方法により、（＋／−）−４−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−（４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１，４ａ，７−トリアザベンゾシクロヘプテン−９−イル）−ベンズアミドの代わりに（＋）−４−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−（４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１，４ａ，７−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−９−イル）−ベンズアミド（実施例６）を用いて、この化合物を粉末（５９％）として得た。
Ｍｐ：２３２−２３４℃。［α］Ｄ２０＝＋７３．５８°（ｃ＝０．２１２，ＤＭＳＯ）。
ＲＭＮ  １Ｈ（ＤＭＳＯ；４００ＭＨｚ）
δ（ｐｐｍ）：９．３８（ｍ，１Ｈ）、９．１２（ｄ，１Ｈ）、８．２８（ｄ，１Ｈ）、８．０１（ｄ，１Ｈ）、７．４０（ｓ，１Ｈ）、７．３２（ｓ，１Ｈ）、７．２０（ｄ，１Ｈ）、５．６１（ｍ，１Ｈ）、５．０２（ｍ，１Ｈ）、４．０８（ｓ，３Ｈ）、４．０６（ｍ，１Ｈ）、３．１０−２．９５（ｍ，４Ｈ）、２．４０（ｓ，３Ｈ）。
【００９９】
（実施例９）
（表１の化合物番号１３）
（＋／−）−９−（４−メトキシ−ベンジルアミノ）−４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−５，６，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−１，４ａ，７−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−７−カルボン酸エチルエステル
９．１  ４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−５，６，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−１，４ａ，７−トリアザベンゾシクロヘプテン−７−カルボン酸エチルエステル
５−アミノ−２，３，６，７−テトラヒドロ−［１，４］ジアゼピン−１−カルボン酸エチルエステル一塩酸塩（ＷＯ９７１６４３０に記載されている通りに合成。）１３．４ｇ（６０．４５ｍｍｏｌ）のエタノール５０ｍＬ中懸濁液に、炭酸カリウム１０．２９ｇ（７４．５０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で１０分間撹拌し、エチル３−（４−ピリミジニル）−３−オキソプロピオネート１４．４７ｇ（７４．５０ｍｍｏｌ）を添加し、生成した混合物を還流下で２．５時間撹拌した。冷却した溶液を蒸発させることによって、溶媒を除去した。この混合物を水およびジエチルエーテルで溶解した。撹拌後、生成した固体を濾過し、水およびジエチルエーテルで洗浄することによって、所望の化合物８．８０ｇ（４６％）を粉末として得た。
Ｍｐ：１４４−１４６℃。
ＲＭＮ  １Ｈ（ＤＭＳＯ−ｄ６；４００ＭＨｚ）
δ（ｐｐｍ）：９．３４（ｓ，１Ｈ）、９．０６（ｄ，１Ｈ）、８．２８（ｄ，１Ｈ）、７．２９（ｓ，１Ｈ）、４．４２（ｍ，２Ｈ）、４．１０（ｍ，２Ｈ）、３．７２（ｍ，４Ｈ）、３．２９（ｍ，２Ｈ）、１．２０（ｔ，３Ｈ）。
【０１００】
９．２  （＋／−）−９−ブロモ−４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−５，６，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−１，４ａ，７−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−７−カルボン酸エチルエステル
４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−５，６，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−１，４ａ，７−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−７−カルボン酸エチルエステル４．５ｇ（１４．２７ｍｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロフラン（１４０ｍＬ）中溶液に、アルゴン下−３０℃で、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド１５．７０ｍＬ（１５．７０ｍｍｏｌ）（テトラヒドロフラン中１Ｍ）を添加した。この溶液を−３０℃で５分間撹拌し、臭素０．７７ｍＬ（１４．９８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を−３０℃から室温で３時間撹拌した。この混合物を塩化アンモニウムの飽和溶液の添加でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。この有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１％から３％のメタノールとのジクロロメタン）でこの残留物を精製することによって、生成物２．６ｇ（４６％）を得た。
ＲＭＮ  １Ｈ（ＤＭＳＯ−ｄ６；４００ＭＨｚ）
δ（ｐｐｍ）：９．３５（ｓ，１Ｈ）、９．０８（ｄ，１Ｈ）、８．２３（ｄ，１Ｈ）、７．３５（ｓ，１Ｈ）、５．６８（ｍ，１Ｈ）、５．２１（ｍ，１Ｈ）、４．３１（ｍ，３Ｈ）、４．１１（ｍ，２Ｈ）、３．９５（ｍ，２Ｈ）、１．２１（ｔ，３Ｈ）。
【０１０１】
９．３  （＋／−）−９−（４−メトキシ−ベンジルアミノ）−４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−５，６，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−１，４ａ，７−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−７−カルボン酸エチルエステル
９−ブロモ−４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−５，６，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−１，４ａ，７−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−７−カルボン酸エチルエステル８．２０ｇ（２０．８０ｍｍｏｌ）のトルエン２０８ｍＬ中懸濁液に、４−メトキシベンジルアミン８．５６ｇ（６２．４０ｍｍｏｌ）およびジメチルスルホキシド１４．７７ｍＬ（２０８．００ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を８５℃で１５時間撹拌した。冷却した溶液を蒸発させることによって、溶媒を除去した。この混合物を塩化アンモニウムの飽和溶液の添加でクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、塩化ナトリウムの飽和溶液で洗浄した。この有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタンメタノール／アンモニア９８／２／０．２から９７／３／０．３）でこの残留物を精製することによって、生成物５．８０ｇ（６２％）を得た。
Ｍｐ：２１７−２１９℃。
ＲＭＮ  １Ｈ（ＤＭＳＯ−ｄ６；４００ＭＨｚ）
δ（ｐｐｍ）：９．３１（ｓ，１Ｈ）、９．０４（ｄ，１Ｈ）、８．２８（ｄ，１Ｈ）、７．２１（ｍ，３Ｈ）、６．８２（ｄ，２Ｈ）、４．７２（ｍ，１Ｈ）、４．３８（ｍ，１Ｈ）、４．２０（ｍ，１Ｈ）、４．０２（ｍ，２Ｈ）、３．７８（ｍ，５Ｈ）、３．７０（ｓ，３Ｈ）、３．５２（ｍ，１Ｈ）、１．１２（ｔ，３Ｈ）
【０１０２】
（実施例１０）
（表１の化合物番号１９）
（＋／−）−９−（４−ブロモ−ベンゾイルアミノ）−４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−５，６，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−１，４ａ，７−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−７−カルボン酸エチルエステル
【０１０３】
１０．１  （＋／−）−９−アミノ−４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−５，６，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−１，４ａ，７−トリアザベンゾシクロヘプテン−７−カルボン酸エチルエステル
９−（４−メトキシ−ベンジルアミノ）−４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−５，６，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−１，４ａ，７−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−７−カルボン酸エチルエステル１０．７５ｇ（２３．８６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル／水（１６０／８０ｍＬ）中溶液に、硝酸セリウムアンモニウム２６．１６ｇ（４７．７３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を室温で２時間撹拌した。硝酸セリウムアンモニウム１３．０８ｇ（２３．８６ｍｍｏｌ）を添加し、この反応物を室温で０．５時間撹拌した。酸塩基後処理およびジクロロメタンでの抽出後、この有機相を塩化ナトリウムの飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮することによって、粉末５．１５ｇ（６５％）を得た。
Ｍｐ：１８５−１８７℃。
ＲＭＮ  １Ｈ（ＤＭＳＯ−ｄ６；４００ＭＨｚ）
δ（ｐｐｍ）：９．３２（ｓ，１Ｈ）、９．０５（ｄ，１Ｈ）、８．４４（ｄ，１Ｈ）、７．２８（ｓ，１Ｈ）、４．８９（ｍ，１Ｈ）、４．４０（ｍ，１Ｈ）、４．１２−４．０１（ｍ，３Ｈ）、３．９０（ｍ，１Ｈ）、３．７５（ｍ，１Ｈ）、３．５０（ｍ，２Ｈ）、２．３２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、１．１５（ｔ，３Ｈ）
【０１０４】
１０．２  （＋／−）−９−（４−ブロモ−ベンゾイルアミノ）−４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−５，６，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−１，４ａ，７−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−７−カルボン酸エチルエステル
実施例１（ステップ１．８）に記載されている方法と類似の方法により、４−クロロ−２−メトキシ−安息香酸の代わりに４−ブロモ安息香酸を用いて、化合物０．０６２ｇ（１１％）を白色粉末として得た。
Ｍｐ：２５９−２６１℃。
ＲＭＮ  １Ｈ（ＤＭＳＯ−ｄ６；４００ＭＨｚ）
δ（ｐｐｍ）：９．３２（ｓ，１Ｈ）、９．１８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、９．０１（ｄ，１Ｈ）、８．１５（ｍ，１Ｈ）、７．９６（ｍ，２Ｈ）、７．８０（ｍ，２Ｈ）、７．３２（ｓ，１Ｈ）、５．５５（ｍ，１Ｈ）、５．０２（ｍ，１Ｈ）、４．１８（ｍ，２Ｈ）、４．０２（ｍ，２Ｈ）、３．７５（ｍ，１Ｈ）、３．４８（ｍ，２Ｈ）、１．１５（ｍ，３Ｈ）
【０１０５】
（実施例１１）
（表１の化合物番号２８）
９−［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ベンゾイルアミノ］−４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−５，６，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−１，４ａ，７−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−７−カルボン酸エチルエステル
アルゴン雰囲気下で、トルエン／ＥｔＯＨ（１０／１）５．６０ｍＬ中に９−（４−ブロモ−ベンゾイルアミノ）−４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−５，６，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−１，４ａ，７−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−７−カルボン酸エチルエステル０．１４５ｇ（０．２８ｍｍｏｌ）（実施例１０）、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−ボロン酸ピナコールエステル０．０８２ｇ（０．４０ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム０．３５ｍＬ（０．７１ｍｍｏｌ）（２Ｍ溶液）、テトラキス（トリ−フェニルホスフィン）パラジウム０．０６５ｇ（０．０６ｍｍｏｌ）を含有する混合物を、９０℃で１５時間撹拌した。この反応混合物を冷却し、炭酸ナトリウムの飽和水溶液を添加し、生成した溶液をジクロロメタンで抽出した。合わせた抽出物を塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させた。９８／２／０．２から９７／３／０．３比のジクロロメタン／メタノール／アンモニア水溶液（２９％）の混合物で溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーでこの粗生成物を精製することによって、純粋な生成物０．０８８ｇ（７６％）を白色粉末として得た。
Ｍｐ：２６５−２６７℃。
ＲＭＮ  １Ｈ（ＤＭＳＯ；４００ＭＨｚ）
δ（ｐｐｍ）：９．３２（ｓ，１Ｈ）、９．００（ｍ，２Ｈ）、８．３０（ｄ，１Ｈ）、８．１８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、８．００（ｍ，３Ｈ）、７．７８（ｄ，２Ｈ）、７．３２（ｓ，１Ｈ）、５．５８（ｍ，１Ｈ）、５．０５（ｍ，１Ｈ）、４．１８（ｍ，２Ｈ）、４．０５（ｍ，３Ｈ）、３．９１（ｓ，３Ｈ）、３．７５（ｍ，１Ｈ）、３．４８（ｍ，１Ｈ）、１．１８（ｍ，３Ｈ）。
【０１０６】
（実施例１２）
（表１の化合物番号２５）
（＋／−）−９−ベンジルアミノ−４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−５，６，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−１，４ａ，７−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−７−カルボン酸エチルエステル塩酸塩（１：１）
９−アミノ−４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−５，６，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−１，４ａ，７−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−７−カルボン酸エチルエステル０．１２０ｇ（０．３６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン３．６ｍｌ中溶液に、ベンズアルデヒド０．０４１ｇ（０．３８ｍｍｏｌ）、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド０．１９２ｇ（０．９１ｍｍｏｌ）および数滴の氷酢酸を添加した。この反応混合物を室温で１５時間撹拌した。この残留物をジクロロメタンおよび炭酸ナトリウムの飽和水溶液中に溶解し、ジクロロメタンで抽出し、塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させた。９７／３／０．３比のジクロロメタン／メタノール／アンモニア水溶液（２９％）の混合物で溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーでこの粗生成物を精製することによって、純粋な生成物０．１４５ｇ（９５％）を得た。この遊離塩基をこの塩酸塩に転換させた。
Ｍｐ：１８６−１８８℃。
ＲＭＮ  １Ｈ（ＤＭＳＯ；４００ＭＨｚ）
δ（ｐｐｍ）：９．４０（ｓ，１Ｈ）、９．１１（ｄ，１Ｈ）、８．４８（ｄ，１Ｈ）、７．６０（ｍ，２Ｈ）、７．４８（ｍ，３Ｈ）、７．３８（ｓ，１Ｈ）、５．２９（ｍ，１Ｈ）、５．１５（ｍ，１Ｈ）、４．５０（ｍ，１Ｈ）、４．３７（ｍ，２Ｈ）、４．１０（ｍ，３Ｈ）、３．８２（ｍ，１Ｈ）、３．６０（ｍ，１Ｈ）、３．４０（ｍ，１Ｈ）、１．１８（ｔ，３Ｈ）。
【０１０７】
（実施例１３）
（表１の化合物番号２７）
（＋／−）−９−ベンジルアミノ−２−ピリミジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−１，４ａ，７−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−４−オン臭化水素酸塩（１：２）
氷酢酸３．００ｍＬ中に溶解した９−ベンジルアミノ−４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−５，６，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−１，４ａ，７−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−７−カルボン酸エチルエステル０．０９０ｇ（０．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、臭化水素酸０．７５ｍＬ（４．２８ｍｍｏｌ）（氷酢酸中３３ｗｔ％溶液）を添加した。生成した混合物を８０℃で１６時間撹拌し、冷却し、蒸発乾燥させた。トルエンを残留物に添加し、蒸発させた。エタノールを残留物に添加し、蒸発させた。この粗物をジエチルエーテルおよびジクロロメタンで粉末化し、濾過することによって、生成物０．０８３ｇ（７６％）を粉末として得た。
Ｍｐ：２１０−２１２℃。
ＲＭＮ  １Ｈ（ＤＭＳＯ；４００ＭＨｚ）
δ（ｐｐｍ）：９．４０（ｓ，１Ｈ）、９．１２（ｄ，１Ｈ）、８．４１（ｄ，１Ｈ）、７．６４（ｍ，２Ｈ）、７．５０（ｍ，３Ｈ）、７．４１（ｓ，１Ｈ）、５．４０（ｍ，１Ｈ）、５．２２（ｍ，１Ｈ）、４．４０（ｍ，２Ｈ）、４．１１（ｍ，１Ｈ）、３．７８（ｍ，２Ｈ）、３．６０（ｍ，１Ｈ）、３．３１（ｍ，１Ｈ）。
【０１０８】
（実施例１４）
（表１の化合物番号３３）
（＋／−）−９−（２，４−ジメトキシ−ベンゾイルアミノ）−４−オキソ−２−ピリジン−４−イル−５，６，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−１，４ａ，７−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−７−カルボン酸エチルエステル
１４．１  ４−オキソ−２−ピリジン−４−イル−５，６，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−１，４ａ，７−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−７−カルボン酸エチルエステル
実施例９（ステップ９．１）に記載されている方法と類似の方法により、エチル３−（４−ピリミジニル）−３−オキソプロピオネートの代わりに３−オキソ−３−ピリジン−４−イル−プロピオン酸エチルエステルを用いて、この化合物９．４５ｇ（４４％）を白色粉末として得た。
Ｍｐ：１９１−１９３℃。
ＲＭＮ  １Ｈ（ＤＭＳＯ−ｄ６；４００ＭＨｚ）
δ（ｐｐｍ）：８．７６（ｄ，２Ｈ）、８．０２（ｄ，２Ｈ）、７．１２（ｓ，１Ｈ）、４．４２（ｍ，２Ｈ）、４．１１（ｑ，２Ｈ）、３．７５（ｍ，４Ｈ）、３．２８（ｍ，２Ｈ）、１．２１（ｔ，３Ｈ）。
【０１０９】
１４．２  ９−アミノ−４−オキソ−２−ピリジン−４−イル−５，６，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−１，４ａ，７−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−７−カルボン酸エチルエステル
実施例９（ステップ９．２、ステップ９．３、ステップ１０．１）に記載されている方法と類似の方法により、４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−５，６，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−１，４ａ，７−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−７−カルボン酸エチルエステルの代わりに４−オキソ−２−ピリジン−４−イル−５，６，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−１，４ａ，７−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−７−カルボン酸エチルエステルを用いて、この化合物を白色粉末として得た。
Ｍｐ：１７１−１７３℃。
ＲＭＮ  １Ｈ（ＤＭＳＯ−ｄ６；４００ＭＨｚ）
δ（ｐｐｍ）：８．７２（ｄ，２Ｈ）、８．１１（ｄ，２Ｈ）、７．２９（ｓ，１Ｈ）、４．８５（ｍ，１Ｈ）、４．４０（ｍ，１Ｈ）、４．０８（ｍ，３Ｈ）、３．９０（ｍ，１Ｈ）、３．７５（ｍ，１Ｈ）、３．４８（ｍ，２Ｈ）、２．３５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、１．１８（ｔ，３Ｈ）
【０１１０】
１４．３  （＋／−）−９−（２，４−ジメトキシ−ベンゾイルアミノ）−４−オキソ−２−ピリジン−４−イル−５，６，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−１，４ａ，７−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−７−カルボン酸エチルエステル
実施例１（ステップ１．８）に記載されている方法と類似の方法により、（＋／−）−９−アミノ−４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−５，６，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−１，４ａ，７−トリアザベンゾシクロヘプテン−７−カルボン酸エチルエステル臭化水素酸塩（１：１）および４−クロロ−２−メトキシ−安息香酸の代わりに９−アミノ−４−オキソ−２−ピリジン−４−イル−５，６，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−１，４ａ，７−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−７−カルボン酸エチルエステルおよび２，４−ジメトキシ−安息香酸を用いて、この化合物０．１０３ｇ（７６％）を白色粉末として得た。
Ｍｐ：２３１−２３３℃。
ＲＭＮ  １Ｈ（ＤＭＳＯ−ｄ６；４００ＭＨｚ）
δ（ｐｐｍ）：９．３０（ｍ，１Ｈ）、８．８０（ｄ，２Ｈ）、８．０８（ｄ，２Ｈ）、８．０１（ｄ，１Ｈ）、７．２１（ｓ，１Ｈ）、６．８０（ｍ，１Ｈ）、６．７２（ｄ，１Ｈ）、５．５９（ｍ，１Ｈ）、５．０２（ｍ，１Ｈ）、４．２８（ｍ，１Ｈ）、４．０７（ｍ，４Ｈ）、３．９８（ｓ，３Ｈ）、３．８７（ｓ，３Ｈ）、３．５１（ｍ，１Ｈ）、３．３９（ｍ，１Ｈ）、１．１４（ｍ，３Ｈ）。
【０１１１】
（実施例１５）
（表１の化合物番号２９）
４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−（４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１，４ａ，７−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−９−イル）−ベンズアミド
無水ジメチルホルムアミド５ｍＬ中に溶解した４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−安息香酸０．０４０ｇ（０．１９９ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン０．０６ｍＬ（０．４３ｍｍｏｌ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’Ｎ，’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）０．０７７ｇ（０．２０ｍｍｏｌ）を添加した。生成した混合物を室温で５分間撹拌し、無水ジメチルホルムアミド５ｍＬおよびトリエチルアミン０．０９ｍＬ（０．６４ｍｍｏｌ）の混合物中に溶解した（＋／−）−９−アミノ−２−ピリミジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−１，４ａ，７−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−４−オン二臭化水素酸塩（２：１）０．０９０ｇ（０．２１ｍｍｏｌ）の溶液に−１０℃でゆっくり添加した。生成した混合物をゆっくり室温に上げ、１６時間撹拌した。蒸発後、この反応混合物をジクロロメタンおよび炭酸ナトリウムの飽和水溶液中に希釈した。この有機相を塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発乾燥させた。この残留物を、９７／３／０．３比のジクロロメタン／メタノール／アンモニア水溶液（２９％）の混合物で溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけることによって、純粋な生成物０．０２２ｇ（２３％）を粉末として得た。
Ｍｐ：２７７−２７９℃。
ＲＭＮ  １Ｈ（ＤＭＳＯ−ｄ６；４００ＭＨｚ）
δ（ｐｐｍ）：９．７０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、９．４０（ｓ，１Ｈ）、９．２５（ｍ，１Ｈ）、９．２０（ｄ，１Ｈ）、８．２８（ｄ，１Ｈ）、７．８５（ｓ，１Ｈ）、７．４８（ｓ，１Ｈ）、６．６２（ｓ，１Ｈ）、６．１８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．７５（ｍ，１Ｈ）、５．２５（ｍ，１Ｈ）、４．０６（ｍ，１Ｈ）、３．９６（ｓ，３Ｈ）、３．６１（ｍ，２Ｈ）、３．４０（ｍ，１Ｈ）、３．１８（ｍ，１Ｈ）。
【０１１２】
（実施例１６）
（表１の化合物番号３６）
（＋／−）−９−［（４−クロロ−２−メトキシ−ベンゾイル）−メチル−アミノ］−４−オキソ−２−ピリジン−４−イル−５，６，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−１，４ａ，７−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−７−カルボン酸エチルエステル
１６．１  ９−［（４−メトキシ−ベンジル）−メチル−アミノ］−４−オキソ−２−ピリジン−４−イル−５，６，８、９−テトラヒドロ−４Ｈ−１，４ａ，７−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−７−カルボン酸エチルエステル
実施例１２に記載されている方法と類似の方法により、９−アミノ−４−オキソ−２−ピリジン−４−イル−５，６，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−１，４ａ，７−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−７−カルボン酸エチルエステルの代わりに９−（４−メトキシ−ベンジルアミノ）−４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−５，６，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−１，４ａ，７−トリアザベンゾシクロヘプテン−７−カルボン酸エチルエステル（実施例９）、およびベンズアルデヒドの代わりにホルムアルデヒド（３７％）を用いて、この化合物を固体オイルとして得た。この化合物をそのまま次のステップで使用した。
【０１１３】
１６．２  （＋／−）−９−メチルアミノ−４−オキソ−２−ピリジン−４−イル−５，６，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−１，４ａ，７−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−７−カルボン酸エチルエステル
９−（４−メトキシ−ベンジルアミノ）−４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−５，６，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−１，４ａ，７−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−７−カルボン酸エチルエステルの代わりに９−［（４−メトキシ−ベンジル）−メチル−アミノ］−４−オキソ−２−ピリジン−４−イル−５，６，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−１，４ａ，７−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−７−カルボン酸エチルエステルを用いる、実施例１０（ステップ１０．１）に記載されている方法と類似の方法による。
ＲＭＮ  １Ｈ（ＤＭＳＯ−ｄ６；４００ＭＨｚ）
δ（ｐｐｍ）：８．７２（ｄ，２Ｈ）、８．０８（ｄ，２Ｈ）、７．１８（ｓ，１Ｈ）、４．７８（ｍ，１Ｈ）、４．２８（ｍ，１Ｈ）、４．０８（ｍ，３Ｈ）、３．８６（ｍ，１Ｈ）、３．６２（ｍ，３Ｈ）、２．４１（ｓ，３Ｈ）、１．１８（ｔ，３Ｈ）。
【０１１４】
１６．３  （＋／−）−９−［（４−クロロ−２−メトキシ−ベンゾイル）−メチル−アミノ］−４−オキソ−２−ピリジン−４−イル−５，６，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−１，４ａ，７−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−７−カルボン酸エチルエステル
実施例１（ステップ１．８）に記載されている方法と類似の方法により、（＋／−）−９−アミノ−４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−５，６，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−１，４ａ，７−トリアザベンゾシクロヘプテン−７−カルボン酸エチルエステル臭化水素酸塩（１：１）の代わりに（＋／−）−９−メチルアミノ−４−オキソ−２−ピリジン−４−イル−５，６，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−１，４ａ，７−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−７−カルボン酸エチルエステルを用いて、この化合物０．０７５ｇ（７７％）を白色粉末として得た。
Ｍｐ：２３２−２３４℃。
ＲＭＮ  １Ｈ（ＤＭＳＯ−ｄ６；４００ＭＨｚ）
δ（ｐｐｍ）：８．７５（ｍ，２Ｈ）、８．０１（ｍ，２Ｈ）、７．２８（ｓ，１Ｈ）、７．１８（ｍ，３Ｈ）、５．９４（ｍ，１Ｈ）、５．１０（ｍ，１Ｈ）、４．２２−３．８１（ｍ，９Ｈ）、３．４１（ｍ，１Ｈ）、３．０２（ｓ，３Ｈ）、１．１６（ｍ，３Ｈ）。
【０１１５】
本発明を例示する上述の式（Ｉ）の化合物に関する化学構造および物理データの一覧を表１に示す。これらの化合物は、実施例の方法に従い調製した。
【０１１６】
この表において、Ｍｅは、メチル基を表し、Ｅｔは、エチル基を表し、（Ｒｏｔ．）は、鏡像異性化合物の左旋性特性または右旋性特性を示し、（ｄｅｃ．）は、化合物の分解を示す。
【０１１７】
【化６】
0005611836.tif 000007
【０１１８】
【表１】
0005611836.tif 000008
0005611836.tif 000009
0005611836.tif 000010
0005611836.tif 000011
0005611836.tif 000012
0005611836.tif 000013
【０１１９】
試験実施例：ＧＳＫ３βに対する本発明の薬剤の阻害活性：
４つの異なるプロトコルを使用することができる。
【０１２０】
第１のプロトコル：予めリン酸化したＧＳ１ペプチド（７．５μＭ）および１０μＭのＡＴＰ（３３Ｐ−ＡＴＰを３００，０００ｃｐｍ含有）を、ＧＳＫ３ベータ（総反応量：１００μｌ）の存在下、室温で１時間、２５ｍＭトリス−ＨＣｌ、ｐＨ７．５、０．６ｍＭ  ＤＴＴ、６ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．６ｍＭ  ＥＧＴＡ、０．０５ｍｇ／ｍｌ  ＢＳＡ緩衝液中で温置した。
【０１２１】
第２のプロトコル：予めリン酸化したＧＳ１ペプチド（４．１μＭ）および４２μＭのＡＴＰ（３３Ｐ−ＡＴＰを２６０，０００ｃｐｍ含有）を、ＧＳＫ３ベータ存在下、室温で２時間、８０ｍＭ  Ｍｅｓ−ＮａＯＨ、ｐＨ６．５、１ｍＭ  Ｍｇ酢酸、０．５ｍＭ  ＥＧＴＡ、５ｍＭ  ２−メルカプトエタノール、０．０２％Ｔｗｅｅｎ２０、１０％グリセロール緩衝液中で温置した。
【０１２２】
第３のプロトコル：７．５μＭの予めリン酸化したＧＳ１ペプチドおよび１０μＭのＡＴＰ（３３Ｐ−ＡＴＰを３００，０００ｃｐｍ含有）を、ＧＳＫ３ベータ（総反応量：１００マイクロリットル）の存在下、１時間室温で、５０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ、ｐＨ７．２、１ｍＭ  ＤＴＴ、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＥＧＴＡ、０．０１％Ｔｗｅｅｎ２０緩衝液中で温置した。
【０１２３】
第四４のプロトコル：７．５μＭの予めリン酸化したＧＳ１ペプチドおよび１０μＭのＡＴＰ（３３Ｐ−ＡＴＰを３００，０００ｃｐｍ含有）を、ＧＳＫ３ベータ（ミリポア）（総反応量：１００マイクロリットル）の存在下、９０分間室温で、５０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ、ｐＨ７．２、１ｍＭ  ＤＴＴ、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＥＧＴＡ、０．０１％Ｔｗｅｅｎ２０緩衝液中で温置した。
【０１２４】
阻害剤をＤＭＳＯ（反応媒体中の最終溶媒濃度、１％）中に可溶化させた。
【０１２５】
ポリリン酸（８５％Ｐ２Ｏ５）２５ｇ、８５％Ｈ３ＰＯ４（１２６ｍｌ）、Ｈ２Ｏで５００ｍｌにした溶液（１００μｌ）で反応を停止させ、次いで使用前に１：１００に希釈した。次いで反応混合物１アリコットをＷｈａｔｍａｎ  Ｐ８１カチオン交換フィルターに移し、上述の溶液ですすいだ。取り込まれた３３Ｐ放射活性を液体シンチレーションスペクトロメータで求めた。
【０１２６】
リン酸化したＧＳ−１ペプチドの配列は以下の通りである：
ＮＨ２−ＹＲＲＡＡＶＰＰＳＰＳＬＳＲＨＳＳＰＨＱＳ（Ｐ）ＥＤＥＥ−ＣＯＯＨ（Ｗｏｏｄｇｅｔｔ，Ｊ．Ｒ．（１９８９年）、Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１８０、２３７−２４１頁。
【０１２７】
本発明の化合物のＧＳＫ３β阻害活性はＩＣ５０で表され、例示のように、表１の化合物のＩＣ５０の範囲は、０．１ナノモルから３マイクロモルの間の濃度である。
【０１２８】
例えば、プロトコル４で、表１の化合物番号７は、０．０４６μＭのＩＣ５０を示し、表１の化合物番号１２は、０．０００３μＭのＩＣ５０を示し、表１の化合物番号２１は、０．００５μＭのＩＣ５０を示し、表１の化合物番号３５は、０．０１２μＭのＩＣ５０を示す。
【０１２９】
配合実施例
【０１３０】
（１）錠剤
以下の成分を通常方法で混合し、従来の装置を用いて圧縮した。
実施例１の化合物              ３０ｍｇ
結晶性セルロース              ６０ｍｇ
コーンスターチ                １００ｍｇ
乳糖                          ２００ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム      ４ｍｇ
【０１３１】
（２）軟カプセル剤
以下の成分を通常の方法で混合し、軟カプセル剤に充填した。
実施例１の化合物              ３０ｍｇ
オリーブ油                    ３００ｍｇ
レシチン                      ２０ｍｇ
【０１３２】
（１）非経口製剤
以下の成分を通常の方法で混合し、１ｍｌアンプル中に含有される注射剤を調製した。
実施例１の化合物              ３ｍｇ
塩化ナトリウム                ４ｍｇ
注射用蒸留水                  １ｍｌ
【産業上の利用可能性】
【０１３３】
本発明の化合物は、ＧＳＫ３β阻害活性を有し、ＧＳＫ３βの異常活性によって引き起こされる疾患、より具体的には神経変性疾患の予防的および／または治療的処置のための薬剤の活性成分として有用である。