(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）で表されるアルキルチオガラクトシドを含有する皮膚外用剤。
Ｇ−ＳＲ1  （１）
（式中、Ｇはガラクトースを示し、Ｒ1は炭素数１０〜１８のアルキル基を示し、ＧとＳＲ1基との結合は、β−グリコシド結合である。）
【請求項２】
アルキルチオガラクトシドが、Ｃ10−Ｃ12アルキルチオガラクトシドである請求項１記載の皮膚外用剤。
【請求項３】
アルキルチオガラクトシドが、ラウリルチオガラクトシドである請求項１記載の皮膚外用剤。
【請求項４】
一般式（２）で表されるアルキルチオグリコシドを含有する光老化によるシワの改善剤。
Ｇ−ＳＲ2  （２）
（式中、Ｇは糖を示し、Ｒ2は炭素数８〜１８のアルキル基を示し、ＧとＳＲ2基との結合は、β−グリコシド結合である。）
【請求項５】
アルキルチオグリコシドが、Ｃ8−Ｃ12アルキルチオグルコシド又はＣ8−Ｃ12アルキルチオガラクトシドである請求項４記載のシワ改善剤。
【請求項６】
アルキルチオグリコシドが、ラウリルチオグルコシド、ラウリルチオガラクトシド又はオクチルチオグルコシドである請求項４記載のシワ改善剤。
【請求項７】
一般式（２）で表されるアルキルチオグリコシドの、光老化によるシワの改善剤製造のための使用。
Ｇ−ＳＲ2  （２）
（式中、Ｇは糖を示し、Ｒ2は炭素数８〜１８のアルキル基を示し、ＧとＳＲ2基との結合は、β−グリコシド結合である。）
【請求項８】
アルキルチオグリコシドが、Ｃ8−Ｃ12アルキルチオグルコシド又はＣ8−Ｃ12アルキルチオガラクトシドである請求項７記載の使用。
【請求項９】
アルキルチオグリコシドが、ラウリルチオグルコシド、ラウリルチオガラクトシド又はオクチルチオグルコシドである請求項７記載の使用。
【請求項１０】
一般式（２）で表されるアルキルチオグリコシドを皮膚に適用することを特徴とする皮膚の光老化によるシワの改善方法。
Ｇ−ＳＲ2  （２）
（式中、Ｇは糖を示し、Ｒ2は炭素数８〜１８のアルキル基を示し、ＧとＳＲ2基との結合は、β−グリコシド結合である。）
【請求項１１】
アルキルチオグリコシドが、Ｃ8−Ｃ12アルキルチオグルコシド又はＣ8−Ｃ12アルキルチオガラクトシドである請求項１０記載の方法。
【請求項１２】
アルキルチオグリコシドが、ラウリルチオグルコシド、ラウリルチオガラクトシド又はオクチルチオグルコシドである請求項１０記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、皮膚外用剤及びシワ改善剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
ヒトをはじめとするすべての生物の臓器は、誕生して成長した後、加齢とともに徐々に衰え、やがて機能停止し、機能停止した部分がある一定以上になると死に至る。その機能が徐々に衰えて行く状態を老化と呼んでいる。皮膚は、まわりの環境から直接影響を受けており、生体内部の環境を維持する重要な機能を持っているため全てが機能停止に至ることはあまりないが、シワ、シミ、くすみ、タルミなど老化徴候が顕在化しやすい臓器であり、日光に暴露される露光部位では特に顕著である。【０００３】
皮膚の老化が進行すると、酸化ストレスなどの刺激に対する防御能が弱まり、皮膚内部環境を乱す原因となり、さらに老化を進める。一般的に加齢に伴う皮膚の組織学的変化は露光部位と非露光部位とで大きく異なり、光老化と生理的老化とに区別されている（非特許文献１）。特に、露光部位では紫外線など強い酸化ストレスに常に曝されていることから、老化の進行が顕著である。光老化の皮膚では、例えば、表皮の肥厚が見られたり、深く大きいシワが生じるなど美容上も好ましくない状態となる。一方、生理的老化では、いわゆる小ジワであり、角層の水分状態が小ジワの発生と高い相関があること（非特許文献１）、また角層は厚みを増す一方で表皮は薄くなる（非特許文献１、２）と指摘されている。【０００４】
光老化によって生じた表皮の肥厚やシワは、保湿剤等による皮膚の乾燥からの保護のみでは、十分に防止・改善することができないと考えられている。光老化が進行した結果生じるシワに対して改善効果を有する物質として、米国ではレチノイン酸が処方箋薬として用いられているが、副作用が強く安全性にも問題があるため、日本では承認に至っていない（非特許文献３）。したがって、安全性が高く充分な効果を有するシワ改善物質が望まれている。【０００５】
一方、アルキルチオグリコシドは、ミセル界面活性剤として、例えば糖尿病治療用経口剤等の経口用医薬品中に応用されたり（特許文献１）、膜タンパク質の可溶化剤としての利用（特許文献２、３）や、ｎ−オクチル−β−Ｄ−チオ−グルコピラノシドについては薬物の経皮吸収促進剤として利用できることが知られている（特許文献４）が、皮膚に適用した場合の作用のうち、特にシワに対する作用についてはなんら検討がなされていなかった。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】特開２００２−６９０００号公報
【特許文献２】特開昭６１−７２８８号公報
【特許文献３】特開平５−３２６８９号公報
【特許文献４】特開昭６３−２１８６３０号公報
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】段野  貴一郎、「光老化とシワ」、「フレグランスジャーナル」、フレグランスジャーナル社、１９９８年４月１５日発行、第２６巻、４号、１１−１７頁
【非特許文献２】實川  節子、原  一茂、「抗老化素材としての新規キシロース誘導体：持続的発展に向けて」、「フレグレランスジャーナル」、フレグランスジャーナル社、２００６年１０月１５日発行、第３４巻、１０号、３５−３９頁
【非特許文献３】浜田  祥男、福勢  元、「抗シワ素材としてのビタミンＡ及びその誘導体」、「フレグランスジャーナル」、フレグランスジャーナル社、１９９８年４月１５日発行、第２６巻、４号、７５−７７頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明の課題は、老化により、特に露光部位で顕著に顕在化するシワの改善効果に優れ、美容的にも健やかな皮膚に保つ効果に優れた皮膚外用剤及びシワ改善剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
上記事情を鑑み、本発明者は鋭意研究を行った結果、アルキルチオグリコシドが、皮膚外用により、皮膚のシワ、特に露光部位で顕著に出現するシワを改善し、美容的にも皮膚を健やかに保つ効果及び安全性に優れることを確認して本発明を完成するに至った。【００１０】
すなわち、本発明は、一般式（１）で表されるアルキルチオグリコシドを含有する皮膚外用剤を提供するものである。
Ｇ−ＳＲ１  （１）
（式中、Ｇは糖を示し、Ｒ１は炭素数１０〜１８のアルキル基を示し、ＧとＳＲ１基との結合は、β−グリコシド結合である。）【００１１】
また、本発明は、一般式（２）で表されるアルキルチオグリコシドを含有する光老化によるシワの改善剤を提供するものである。
Ｇ−ＳＲ２  （２）
（式中、Ｇは糖を示し、Ｒ２は炭素数８〜１８のアルキル基を示し、ＧとＳＲ２基との結合は、β−グリコシド結合である。）
また、本発明は、一般式（２）で表されるアルキルチオグリコシド（２）の、光老化によるシワの改善剤製造のための使用を提供するものである。
Ｇ−ＳＲ２  （２）
（式中、Ｇは糖を示し、Ｒ２は炭素数８〜１８のアルキル基を示し、ＧとＳＲ２基との結合は、β−グリコシド結合である。）
さらに、本発明は、一般式（２）で表されるアルキルチオグリコシドを皮膚に適用することを特徴とする皮膚の光老化によるシワの改善方法を提供するものである。
Ｇ−ＳＲ２  （２）
（式中、Ｇは糖を示し、Ｒ２は炭素数８〜１８のアルキル基を示し、ＧとＳＲ２基との結合は、β−グリコシド結合である。）
【発明の効果】
【００１２】
本発明は、加齢に伴い特に露光部位に発生するシワの改善効果に優れ、皮膚を皮膚科学的及び美容的に健やかな状態に保つ皮膚外用剤並びにシワ改善剤を提供することができる。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１】ラウリルチオガラクトシドの水分減少率（ｎ＝３の平均値）を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
本発明に用いられるアルキルチオグリコシドは、前記一般式（１）又は（２）で表されるものであり、Ｇで示される糖残基としては、例えば、単糖、二糖、オリゴ糖等が挙げられ、好ましくは、グルコース、ガラクトース、ラクトース、マルトース等であり、特に好ましくは、グルコース又はガラクトースである。
【００１５】
また、アグリコン部分であるＲ１で示されるアルキル鎖は、炭素数１０〜１８のものを用いることができ、好ましくは炭素数１０〜１２のものである。またＲ２で示されるアルキル鎖は、炭素数８〜１８のものを用いることができ、好ましくは炭素数８〜１２のものである。具体的には、オクチル（Ｃ８）基、エチルヘキシル（Ｃ８）基、デシル（Ｃ１０）基、ラウリル（Ｃ１２）基、ミリスチル（Ｃ１４）基、パルミチル（Ｃ１６）基、ステアリル（Ｃ１８）基、イソステアリル（Ｃ１８）基、オレイル（Ｃ１８）基等が挙げられる。この範囲内であれば、皮膚外用剤へ応用した時に溶解性等の面において優れており、また合成の容易さや物性の面においても優れており好ましい。
また、アルキル鎖は直鎖及び分岐鎖、並びに飽和及び不飽和のいずれのものも用いることができるが、飽和直鎖状であることが好ましい。
【００１６】
より好ましいアルキルチオグリコシドとしては、Ｃ８−Ｃ１２アルキルチオグルコシド、Ｃ８−Ｃ１２アルキルチオガラクトシドが挙げられる。具体的には、オクチルチオグルコシド、デシルチオグルコシド、ラウリルチオグルコシド、オクチルチオガラクトシド、デシルチオガラクトシド、ラウリルチオガラクトシドがより好ましい。
【００１７】
さらには、下記式（３）で表されるラウリルチオグルコシド、式（４）で表されるラウリルチオガラクトシドや式（５）で表されるオクチルチオグルコシドが特に好ましい。
【００１８】
【化１】
0005555161.tif 000002
【００１９】
上記一般式（１）又は（２）で表されるアルキルチオグリコシドを光老化によるシワの改善剤として用いる場合は、一般式（２）中のＲ２で示されるアルキル基は炭素数８〜１８のものであるが、皮膚外用剤として用いる場合には、一般式（１）中のＲ１で示されるアルキル基は炭素数１０〜１８のものである。
【００２０】
一般式（１）又は（２）で表されるアルキルチオグリコシドの合成方法としては、次のような方法が挙げられる。
例えば、上記構造式（４）の合成方法であれば、市販されている１，２，３，４，６−ペンタ−Ｏ−アセチル−Ｄ−ガラクトピラノースを出発原料とし、クロロホルム溶媒中で、１−ドデカンチオール、及び三フッ化ホウ素エーテラート（ＢＦ３・ＯＥｔ２）と反応させた後、脱アセチル化処理を施すことにより製造することができる。
【００２１】
上記の合成方法において、１，２，３，４，６−ペンタ−Ｏ−アセチル−Ｄ−ガラクトピラノースの代わりに１，２，３，４，６−ペンタ−Ｏ−アセチル−Ｄ−グルコピラノース等を用い、一方、１−ドデカンチオールの代わりに市販の１−オクタンチオール、１−ノナンチオール、１−デカンチオール、１−ウンデカンチオール、１−テトラデカンチオール、１−ペンタデカンチオール、１−ヘキサデカンチオール、１−オクタデカンチオール等を用いれば、一般式（１）又は（２）で表される種々のアルキルチオグリコシドを得ることができる。
【００２２】
また、市販のアルキルチオグリコシドを購入して使用することもできる。例えば、ｄｅｃｙｌ  １−ｔｈｉｏ−β−Ｄ−ｇｌｕｃｏｐｙｒａｎｏｓｉｄｅ、ｏｃｔｙｌ  １−ｔｈｉｏ−β−Ｄ−ｇｌｕｃｏｐｙｒａｎｏｓｉｄｅ（ＳＩＧＭＡ−ＡＬＤＲＩＣＨ社製）等を使用することができる。
【００２３】
一般式（１）又は（２）で表されるアルキルチオグリコシドは、後記試験例、実施例に示すように、皮膚に適用することにより、皮膚上のシワ、特に光老化により生じるシワの進行を抑制し、また、シワの症状を改善する作用を有する。従って、アルキルチオグリコシドを含有する組成物を皮膚に適用すれば、シワを改善することができる。また、アルキルチオグリコシドを含有する組成物は、シワ改善用皮膚外用剤として有用である。
【００２４】
本発明の皮膚外用剤又はシワ改善剤におけるアルキルチオグリコシド（１）又は（２）の含有量は、皮膚外用剤又はシワ改善剤の総量を基準として０．００１〜１０質量％（以下、単に％と記する）が好ましい。さらに好ましくは、０．０１〜５％である。この範囲内であれば、十分なシワ改善効果が得られる。
【００２５】
本発明の皮膚外用剤又はシワ改善剤の形態としては、皮膚に適用可能な形態であればよく、例えば溶液、乳液、クリーム、ローション、ジェル、パック、入浴剤等の形態が挙げられる。
【００２６】
尚、本発明の皮膚外用剤及びシワ改善剤には、上記の成分の他に色素、香料、防腐剤、界面活性剤、顔料、抗酸化剤、美白剤、保湿剤、紫外線吸収剤、紫外線散乱剤、油性成分、増粘剤、アルコール類、有機酸類、ｐＨ調整剤、水等を本発明の目的を達成する範囲内で適宜配合することができる。
【実施例】
【００２７】
以下、製造例、実施例及び比較例に基いて本発明を詳説する。【００２８】
製造例１［式（３）で表されるラウリルチオグルコシドの製造方法］
１，２，３，４，６−ペンタ−Ｏ−アセチル−Ｄ−グルコピラノース（１ｇ）をクロロホルム（１０ｍＬ）に溶解した溶液に、１−ドデカンチオール（０．５７ｇ）とＢＦ３・ＯＥｔ２（１．６ｍＬ）を加え、攪拌した。反応終了後、反応液を炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、クロロホルム層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、次いで減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をメタノール溶媒中、ナトトリウムメチラートを用いて、脱アセチル化反応に供し、目的とするラウリルチオグルコシド（０．６８ｇ、トータル収率７２％）を得た。【００２９】
製造例２［式（４）で表されるラウリルチオガラクトシドの製造方法］
１，２，３，４，６−ペンタ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−ガラクトピラノース（１ｇ）をクロロホルム（１０ｍＬ）に溶解した溶液に、１−ドデカンチオール（０．５７ｇ）とＢＦ３・ＯＥｔ２（１．６ｍＬ）を加え、攪拌した。反応終了後、反応液を炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、クロロホルム層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、次いで減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をメタノール溶媒中、ナトリウムメチラートを用いて、脱アセチル化反応に供し、目的とするラウリルチオガラクトシド（０．５６ｇ、トータル収率６０％）を得た。【００３０】
保湿試験例
次の試験方法によりラウリルチオガラクトシド（製造例２の化合物）の水分減少率を算出し、保湿性を評価した。【００３１】
（１）試験方法
イオン交換水にてラウリルチオガラクトシド濃度が１０質量％となるように調整した試料を、樹脂製の容器に０．５ｇ測りとり初期重量（Ｗ０）を測定した。
次に、試料をシリカゲルデシケーター（ＲＴ；２５℃、ＲＨ；２０％）に静置し、経時における試料重量（Ｗｔ）を測定した。
試験終了後、試料を乾燥機（５０℃）で２時間乾燥させた後に、シリカゲルデシケーター内に２時間静置し乾燥重量（Ｗｓ）を測定した。
対照試料として水のみを用いたものを同様の操作を行い、下記式により水分減少率を算出した。結果を図１に示す。
（２）算出式
・水分減少率（％）＝Ｈｔ／Ｈ０×１００
（Ｈｔ＝Ｗｔ−Ｗｓ，Ｈ０＝Ｗ０−Ｗｓ）【００３２】
図１から、ラウリルチオガラクトシドは、乾燥状態において水分の揮散を抑えることがなく、保湿作用が十分でないことが判明した。【００３３】
シワ改善試験例
基剤のみ、又はラウリルチオガラクトシド（製造例２の化合物）を配合した試料を、光老化させた皮膚に適用したときのシワ改善効果を次の試験方法により調べた。【００３４】
（１）実験動物
試験開始時１０週齢のヘアレスマウス１群１０匹を用いた。【００３５】
（２）シワ改善効果の測定
（２）−１．光老化条件及び測定方法
光老化は、ＵＶＡとＵＶＢを１日１回、週５回、８週間照射することで誘発させた。照射量はＵＶＡが２０Ｊ／ｃｍ２、２５Ｊ／ｃｍ２、３０Ｊ／ｃｍ２、ＵＶＢを２０ｍＪ／ｃｍ２、３０ｍＪ／ｃｍ２、４０ｍＪ／ｃｍ２と一週ごとに増量し、３週目以降は最大量を照射した。
シワ改善効果はシワスコアと表皮厚により評価した。シワスコアは、Ｂｉｓｓｅｔｔらの方法（Ｐｈｏｔｏｃｈｅｍ．Ｐｈｏｔｏｂｉｏｌ．４６：３６７−３７８、１９８７）に従って採点した。すなわち、シワの大きさ及び深さを肉眼で総合的に評価し、「大きく深いシワが確認できる」を３、「シワが確認できる」を２、「シワが確認できない」を１、「正常なキメが観察される」を０の４段階で採点した。表皮厚の測定は、全層皮膚を採取して定法に従って皮膚切片標本を作製したのちヘマトキシリン・エオシン染色を施し、表皮の厚さを画像解析ソフト（マイクロアナライザー、日本ポラデジタル社製）で測定した。【００３６】
（２）−２．試料と実験方法
５０ｖｏｌ％エタノール水溶液（基剤）に、ラウリルチオガラクトシドを１％配合した試料を調製した（実施例１）。また基剤のみの試料を比較例１とした。まず、これらの試料０．１ｍＬをヘアレスマウスの背部皮膚（直径約２．５ｃｍ）に１日１回、一週間に５回の頻度で、ＵＶ照射開始後５週目から照射終了後４週目まで塗布した。そして、塗布終了後にシワスコアを採点し、屠殺後、皮膚を採取した。シワスコアと表皮厚はともに基剤塗布群を対照として比較した。結果を表１及び表２に示す。【００３７】
【表１】
0005555161.tif 000003
【００３８】
表１から、実施例１は、比較例１と比較して有意に低いシワスコア値を示し、光老化により誘発したシワに対し、ラウリルチオガラクトシドが有効であることが判明した。【００３９】
【表２】
0005555161.tif 000004
【００４０】
表２から、実施例１のシワ改善剤塗布群では、比較例１塗布群と比較して有意に薄い表皮厚を示し、光老化により肥厚する表皮に対し、ラウリルチオガラクトシドが肥厚を軽減する効果を有することが示された。尚、レチノイン酸を本試験系に適用した場合、シワスコアには有効であるが、表皮厚に関しては肥厚を増進する方向に働き、この作用が安全性を問題視する一要因となっていた。それに比べ、ラウリルチオガラクトシドにはそのような作用もなく、通常の安全性試験においてもなんら問題は無かった。【００４１】
本試験の結果から、実施例１のラウリルチオガラクトシドを含有するシワ改善剤が、比較例１と比較して明らかに、光老化によるシワを改善する効果を有し、これはラウリルチオガラクトシドの保湿作用によるものでないことが分かる。【００４２】
実施例２
本実施例及び比較例では、下記組成のスキンクリームを後述の調製法にしたがって調製し、それを試料として次の操作によってシワ改善効果を評価した。【００４３】
事前アンケートで目尻のシワを肌悩みとして挙げた５名の健常人（女性、４３〜５６歳）に実施例２又は比較例２のスキンクリームを塗布し、次に示す方法で目尻部分の皮膚（シワ）の状態に関しアンケート調査を行った。各試料を、左右のどちらかに決めて、朝洗顔後、及び夕方入浴後の１日２回、２ヶ月間（６０日）連続で目尻のシワの部分（各試料ごとに目尻を中心に約４ｃｍ２、２×２ｃｍ）に約０．２ｍＬずつ塗布してもらった。次に最終塗布終了に左右の目尻部分の皮膚（シワ）の状態に関しアンケートに答えてもらった。【００４４】
【表３】
0005555161.tif 000005
【００４５】
調製法
Ｃ成分のラウリルチオグルコシドをＢ成分に添加して、Ａ，Ｂ成分を各々８０℃に加熱溶解した後、混合して撹拌しつつ、３０℃まで冷却して各スキンクリ−ムを調製した。【００４６】
アンケート結果をもとに、皮膚（シワ）の状態に関する各項目において、比較例２より実施例２のスキンクリームの方が有効であると回答した人数を以下に示す。【００４７】
【表４】
0005555161.tif 000006
【００４８】
本試験結果から実施例２のスキンクリームは、比較例２と比較して明らかにシワを改善しており、さらに、光老化により悪化する柔軟性や皮膚のハリまでもが改善されたことが分かる。また、本発明のスキンクリームによる刺激や痒み等の皮膚の異常は認められなかった。【００４９】
実施例３
下記組成のスキンローションを常法にしたがって調製し、事前アンケートで目尻のシワを肌悩みとして挙げた２０名の健常人（女性、４３〜５６歳）に１ヶ月間使用してもらいアンケート調査を行った。【００５０】
【表５】
0005555161.tif 000007
【００５１】
実施例３のスキンローションを使用してもらいアンケート調査を実施した。その結果を以下に示した。尚、結果は、シワの状態に関して下記項目のアンケート調査を行い、各項目ごとに使用前と比較して使用後にそう思うと回答した人数を示した。【００５２】
【表６】
0005555161.tif 000008
【００５３】
本試験結果から実施例３のスキンローションは、使用前と比較してシワが目立たなくなったと実感している人が大多数で、その要因としてシワの数よりもシワの大きさを軽減することで、光老化によるシワを改善したことが分かる。また本発明のスキンローションによる刺激や痒み等の皮膚の異常は認められなかった。【００５４】
実施例４、５（乳液）
下記組成により本発明の乳液を常法に従って調製した。【００５５】
【表７】
0005555161.tif 000009
【００５６】
この乳液は前記試験において良好な結果を示した。【００５７】
実施例６、７（デイエッセンス）
下記組成により本発明のデイエッセンスを常法に従って調製した。【００５８】
【表８】
0005555161.tif 000010
【００５９】
このデイエッセンスは前記試験において良好な結果を示した。【００６０】
実施例８、９（サンスクリーン）
下記組成により本発明のサンスクリーンを常法に従って調製した。【００６１】
【表９】
0005555161.tif 000011
【００６２】
このサンスクリーンは前記試験において良好な結果を示した。【００６３】
尚、実施例中、香料は下記香料処方のものを用いた。
【表１０】
0005555161.tif 000012
【産業上の利用可能性】
【００６４】
皮膚外用剤及びシワ改善剤として医薬品、医薬部外品や化粧料等に適用でき、剤型的には例えばロ−ション類、乳液類、クリ−ム類、パック類、入浴剤等とすることができ、皮膚の美容の面から非常に有用である。
【図１】
0005555161.tif 000013