(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＩＩ）
【化１】
0005574957.tif 000314
〔式中、
Ｒ１はアリールまたはヘテロアリールであり、このそれぞれは１、２または３個のＲ７で置換されており；
Ｒ２はフェニルであり、これは１、２または３個のＲ８で置換されており；
Ｒ７は独立して−Ｗ−Ｒ１０から選択され、ここで：
Ｗは結合または１から２０個の鎖内原子を含み、そして、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）ｌ−、−Ｎ（Ｒ１１）−、所望により１、２、３、４または５個のＲ１３で置換されているヒドロカルビレンおよび所望により１、２、３、４または５個のＲ１３で置換されているヘテロシクリレンから選択される１個以上のリンケージ(linkage)を含むリンカーであり；
Ｒ１０は水素（Ｗが結合であるときを除く）；所望により１、２、３、４または５個のＲ１３で置換されているヒドロカルビル；および所望により１、２、３、４または５個のＲ１３で置換されている−（ＣＨ２）ｋ−ヘテロシクリルから選択され；
Ｒ１１はＲ１２、−ＯＲ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２および−Ｓ（Ｏ）ｌＲ１２から選択され；
Ｒ１２は水素；所望により１、２、３、４または５個のＲ１３で置換されているヒドロカルビル；および所望により１、２、３、４または５個のＲ１３で置換されている−（ＣＨ２）ｋ−ヘテロシクリルから選択され；
Ｒ１３はＲ１４；所望により１、２、３、４または５個のＲ１４で置換されているヒドロカルビル；および所望により１、２、３、４または５個のＲ１４で置換されている−（ＣＨ２）ｋ−ヘテロシクリルから選択され；
Ｒ１４は独立してハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、オキソ、＝ＮＲ１５、−ＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）Ｒ１６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（ＮＲ１５）Ｎ（Ｒ１５）Ｒ１６、−Ｓ（Ｏ）ｌＲ１５、−Ｓ（Ｏ）ｌＮ（Ｒ１５）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｎ（Ｒ１５）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｒ１６および−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）ｌＲ１６から選択され；
Ｒ１５およびＲ１６はそれぞれ独立して水素またはヒドロカルビルおよび−（ＣＨ２）ｋ−ヘテロシクリルから選択され、このそれぞれは所望により独立してハロゲン、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシから選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換されており；
ｋは０、１、２、３、４、５または６であり；そして、
ｌは０、１または２であり；
少なくとも１個のＲ８は−Ｙ−Ｒ１７であり、ここで：
Ｙは結合または−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）ｌ−、−Ｎ（Ｒ１１）−、所望により１、２、３、４または５個のＲ１３で置換されているＣ１−６アルキレンから選択される１個以上のリンケージを含むリンカーであり；そして、
Ｒ１７は所望により１、２、３、４または５個のＲ１３で置換されている−ヘテロシクリルから選択され、
ここで、Ｒ２は場合により１個以上のさらなるＲ８置換基を含み、該さらなるＲ８はそれぞれ独立してＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシおよびハロゲンから選択される。〕
で示される化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ１がフェニル、ピリジニルまたはピラゾリルである、請求項１に記載の式（ＩＩ）の化合物。
【請求項３】
Ｒ１０が所望により１、２、３、４または５個のＲ１３で置換されているヒドロカルビルであるか、または所望により１、２、３、４または５個のＲ１３で置換されているヘテロシクリルである、請求項１または２に記載の式（ＩＩ）の化合物。
【請求項４】
Ｒ１０が所望により１、２、３、４または５個のＲ１３で置換されているＣ１−６アルキルであるか、または所望により１、２、３、４または５個のＲ１３で置換されているピペラジル、ピペラジニルまたはモルホリニルである、請求項３に記載の式（ＩＩ）の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が１、２または３個のＲ７で置換されており、ここで、少なくとも１個のＲ７はヒドロキシ、所望により１、２、３、４または５個のＲ１３で置換されているＣ１−６アルキル、所望により１、２、３、４または５個のＲ１３で置換されているＣ１−６アルコキシ、所望により１、２、３、４または５個のＲ１３で置換されているＣ１−６アルコキシアルキル、−Ｓ（Ｏ）ｌＲ１５、−Ｓ（Ｏ）ｌＮ（Ｒ１５）Ｒ１６および−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）ｌＲ１６から選択され、ここで、Ｒ１５およびＲ１６はそれぞれ水素または所望により１、２、３、４または５個のＲ１３で置換されているＣ１−６アルキルである、請求項１または２に記載の式（ＩＩ）の化合物。
【請求項６】
Ｙが−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ１−６アルキレン−、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキレン−および−Ｃ１−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）−から選択され、ここで、Ｃ１−６アルキレン部分は所望により１、２、３、４または５個のＲ１３で置換されている、請求項１から５のいずれかに記載の式（ＩＩ）の化合物。
【請求項７】
Ｒ１７が、所望により１、２、３、４または５個のＲ１３で置換されているモルホリニル、チオモルホリニルまたはピペラジニルである、請求項１から６のいずれかに記載の式（ＩＩ）の化合物。
【請求項８】
化合物が式（ＩＶ）：
【化２】
0005574957.tif 000315
〔式中、ｍおよびｎはそれぞれ独立して１、２または３である〕
で示される化合物である、請求項１に記載の式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
次のものから選択される、化合物：
{３−フルオロ−４−[３−(３,４,５−トリメトキシ−フェニル)−キノキサリン−５−イル]−フェニル}−モルホリン−４−イル−メタノン、
８−(４−メタンスルホニル−フェニル)−２−(３,４,５−トリメトキシ−フェニル)−キノキサリン、
８−(４−エタンスルホニル−フェニル)−２−(３,４,５−トリメトキシ−フェニル)−キノキサリン、
８−[４−(プロパン−２−スルホニル)−フェニル]−２−(３,４,５−トリメトキシ−フェニル)−キノキサリン、
４−[３−(３,４,５−トリメトキシ−フェニル)−キノキサリン−５−イル]−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−メチル−４−[３−(３,４,５−トリメトキシ−フェニル)−キノキサリン−５−イル]−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−エチル−４−[３−(３,４,５−トリメトキシ−フェニル)−キノキサリン−５−イル]−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ,Ｎ−ジメチル−４−[３−(３,４,５−トリメトキシ−フェニル)−キノキサリン−５−イル]−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−メチル−４−[３−(３,４,５−トリメトキシ−フェニル)−キノキサリン−５−イル]−ベンズアミド、
モルホリン−４−イル−{４−[３−(３,４,５−トリメトキシ−フェニル)−キノキサリン−５−イル]−フェニル}−メタノン、
１−モルホリン−４−イル−２−{４−[３−(３,４,５−トリメトキシ−フェニル)−キノキサリン−５−イル]−フェニル}−エタノン、
Ｎ−{４−[３−(３,４,５−トリメトキシ−フェニル)−キノキサリン−５−イル]−フェニル}−メタンスルホンアミド、
１−(１,１−ジオキシド−チオモルホリン−４−イル)−２−{４−[３−(３,４,５−トリメトキシ−フェニル)−キノキサリン−５−イル]−フェニル}−エタノン、
１−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−２−{４−[３−(３,４,５−トリメトキシ−フェニル)−キノキサリン−５−イル]−フェニル}−エタノン、
８−(４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル)−２−(３,４,５−トリメトキシ−フェニル)−キノキサリン、
{２−メチル−４−[３−(３,４,５−トリメトキシ−フェニル)−キノキサリン−５−イル]−フェニル}−モルホリン−４−イル−メタノン、
２−フルオロ−４−[３−(３,４,５−トリメトキシ−フェニル)−キノキサリン−５−イル]−フェニル}−モルホリン−４−イル−メタノン、
{２−クロロ−４−[３−(３,４,５−トリメトキシ−フェニル)−キノキサリン−５−イル]−フェニル}−モルホリン−４−イル−メタノン、
８−[４−(１,１−ジオキシド−チオモルホリン−４−イルメチル)−フェニル]−２−(３,４,５−トリメトキシ−フェニル)−キノキサリン、
８−(３−フルオロ−４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル)−２−(３,４,５−トリメトキシ−フェニル)−キノキサリン、
８−(３−メチル−４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル)−２−(３,４,５−トリメトキシ−フェニル)−キノキサリン、
４−[３−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−キノキサリン−５−イル]−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
２−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−８−(４−メタンスルホニル−フェニル)−キノキサリン、
２−(３,４−ジエトキシ−フェニル)−８−(４−メチルスルファニルメチル−フェニル)−キノキサリン、
２−(３,４−ジエトキシ−フェニル)−８−(４−メタンスルホニルメチル−フェニル)−キノキサリン、
２−{４−[３−(３,４−ジエトキシ−フェニル)−キノキサリン−５−イル]−フェニル}−１−モルホリン−４−イル−エタノン、
２−{４−[３−(３,４−ジエトキシ−フェニル)−キノキサリン−５−イル]−フェニル}−１−(１,１−ジオキシド−チオモルホリン−４−イル)−エタノン、
{４−[３−(３,４−ジエトキシ−フェニル)−キノキサリン−５−イル]−２−フルオロ−フェニル}−モルホリン−４−イル−メタノン、
Ｎ−{４−[３−(３,４−ジエトキシ−フェニル)−キノキサリン−５−イル]−フェニル}−メタンスルホンアミド、
２−{４−[３−(３,４−ジエトキシ−フェニル)−キノキサリン−５−イル]−２−フルオロ−フェニル}−１−モルホリン−４−イル−エタノン、
{４−[３−(３,４−ジエトキシ−フェニル)−キノキサリン−５−イル]−２−フルオロ−フェニル}−(１,１−ジオキシド−チオモルホリン−４−イル)−メタノン、
２−(３,４−ジエトキシ−フェニル)−８−[４−(１,１−ジオキシド−チオモルホリン−４−イルメチル)−３−メチル−フェニル]−キノキサリン、
８−(４−エタンスルホニル−フェニル)−２−[３−メトキシ−４−(２−モルホリン−４−イル−エトキシ)−フェニル]−キノキサリン、
２−(４−{３−[３−メトキシ−４−(２−モルホリン−４−イル−エトキシ)−フェニル]−キノキサリン−５−イル}−フェニル)−１−モルホリン−４−イル−エタノン、
(２−フルオロ−４−{３−[３−メトキシ−４−(２−モルホリン−４−イル−エトキシ)−フェニル]−キノキサリン−５−イル}−フェニル)−モルホリン−４−イル−メタノン、
Ｎ−(４−{３−[３−メトキシ−４−(２−モルホリン−４−イル−エトキシ)−フェニル]−キノキサリン−５−イル}−フェニル)−メタンスルホンアミド、
８−(４−メタンスルホニルメチル−フェニル)−２−[３−メトキシ−４−(２−モルホリン−４−イル−エトキシ)−フェニル]−キノキサリン、
Ｎ−(３−{８−[４−(２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル)−フェニル]−キノキサリン−２−イル}−フェニル)−メタンスルホンアミド、
Ｎ−{３−[８−(４−エタンスルホニル−フェニル)−キノキサリン−２−イル]−フェニル}−メタンスルホンアミド、
(４−{８−[４−(１,１−ジオキシド−チオモルホリン−４−イルメチル)−フェニル]−キノキサリン−２−イル}−２−メチル−フェニル)−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−メタノン、
２−(４−{３−[３−メチル−４−(４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル)−フェニル]−キノキサリン−５−イル}−フェニル)−１−モルホリン−４−イル−エタノン、
{４−[８−(３,５−ジフルオロ−４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル)−キノキサリン−２−イル]−２−メチル−フェニル}−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−メタノン、
(４−{８−[４−(１,１−ジオキシド−チオモルホリン−４−イルメチル)−３−メチル−フェニル]−キノキサリン−２−イル}−２−メチル−フェニル)−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−メタノン、
(４−{８−[４−(１,１−ジオキシド−チオモルホリン−４−イルメチル)−３,５−ジフルオロ−フェニル]−キノキサリン−２−イル}−２−メチル−フェニル)−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−メタノン、
１−モルホリン−４−イル−２−{４−[３−(４−モルホリン−４−イル−フェニル)−キノキサリン−５−イル]−フェニル}−エタノン、
{２−メチル−４−[３−(４−モルホリン−４−イル−フェニル)−キノキサリン−５−イル]−フェニル}−モルホリン−４−イル−メタノン、
８−(４−エタンスルホニル−フェニル)−２−[３−メトキシ−４−(２−メトキシ−エトキシ)−フェニル]−キノキサリン、
８−[４−(１,１−ジオキシド−チオモルホリン−４−イルメチル)−３−フルオロ−フェニル]−２−[３−メトキシ−４−(２−メトキシ−エトキシ)−フェニル]−キノキサリン、
２−(２−フルオロ−４−{３−[３−メトキシ−４−(２−メトキシ−エトキシ)−フェニル]−キノキサリン−５−イル}−フェニル)−１−モルホリン−４−イル−エタノン、
８−(３,５−ジフルオロ−４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル)−２−[３−メトキシ−４−(２−メトキシ−エトキシ)−フェニル]−キノキサリン、
８−(３−フルオロ−４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル)−２−[３−メトキシ−４−(２−メトキシ−エトキシ)−フェニル]−キノキサリン、
８−[４−(１,１−ジオキシド−チオモルホリン−４−イルメチル)−３−メチル−フェニル]−２−[３−メトキシ−４−(２−メトキシ−エトキシ)−フェニル]−キノキサリン、
８−[４−(１,１−ジオキシド−チオモルホリン−４−イルメチル)−３,５−ジフルオロ−フェニル]−２−[３−メトキシ−４−(２−メトキシ−エトキシ)−フェニル]−キノキサリン、
４−{８−[４−(１,１−ジオキシド−チオモルホリン−４−イルメチル)−３−フルオロ−フェニル]−キノキサリン−２−イル}−２,Ｎ,Ｎ−トリメチル−ベンズアミド、
２,Ｎ,Ｎ−トリメチル−４−[８−(４−モルホリン−４−イルメチル−３−トリフルオロメチル−フェニル)−キノキサリン−２−イル]−ベンズアミド、
４−[８−(３−フルオロ−４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル)−キノキサリン−２−イル]−２,Ｎ,Ｎ−トリメチル−ベンズアミド、
(４−{８−[４−(１,１−ジオキシド−チオモルホリン−４−イルメチル)−３−メチル−フェニル]−キノキサリン−２−イル}−２−メチル−フェニル)−モルホリン−４−イル−メタノン、
{４−[８−(３−フルオロ−４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル)−キノキサリン−２−イル]−２−メチル−フェニル}−モルホリン−４−イル−メタノン、
{４−[８−(３,５−ジフルオロ−４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル)−キノキサリン−２−イル]−２−メチル−フェニル}−モルホリン−４−イル−メタノン、
{２−メチル−４−[８−(３−メチル−４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル)−キノキサリン−２−イル]−フェニル}−モルホリン−４−イル−メタノン、
(４−{８−[３−クロロ−４−(１,１−ジオキシド−チオモルホリン−４−イルメチル)−フェニル]−キノキサリン−２−イル}−２−メチル−フェニル)−モルホリン−４−イル−メタノン、
(４−{８−[４−(１,１−ジオキシド−チオモルホリン−４−イルメチル)−３−フルオロ−フェニル]−キノキサリン−２−イル}−２−メチル−フェニル)−モルホリン−４−イル−メタノン、
(４−{８−[４−(１,１−ジオキシド−チオモルホリン−４−イルメチル)−フェニル]−キノキサリン−２−イル}−２−メチル−フェニル)−モルホリン−４−イル−メタノン、
(４−{８−[４−(１,１−ジオキシド−チオモルホリン−４−イルメチル)−３,５−ジフルオロ−フェニル]−キノキサリン−２−イル}−２−メチル−フェニル)−モルホリン−４−イル−メタノン、
{４−[８−(３−フルオロ−４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル)−キノキサリン−２−イル]−２−メチル−フェニル}−ピロリジン−１−イル−メタノン、
{４−[８−(３,５−ジフルオロ−４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル)−キノキサリン−２−イル]−２−メチル−フェニル}−ピロリジン−１−イル−メタノン、
(４−{８−[３−クロロ−４−(１,１−ジオキシド−チオモルホリン−４−イルメチル)−フェニル]−キノキサリン−２−イル}−２−メチル−フェニル)−ピロリジン−１−イル−メタノン、
(２−メチル−４−{３−[３−メチル−４−(ピロリジン−１−カルボニル)−フェニル]−キノキサリン−５−イル}−フェニル)−ピロリジン−１−イル−メタノン、
１−(１,１−ジオキシド−チオモルホリン−４−イル)−２−{２−フルオロ−４−[３−(３−メチル−４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル)−キノキサリン−５−イル]−フェニル}−エタノン、
８−[４−(１,１−ジオキシド−チオモルホリン−４−イルメチル)−３−メチル−フェニル]−２−(３−メチル−４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル)−キノキサリン、
８−(３,５−ジフルオロ−４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル)−２−(３−メチル−４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル)−キノキサリン、
１−(１,１−ジオキシド−チオモルホリン−４−イル)−２−{２−フルオロ−４−[３−(４−イミダゾール−１−イルメチル−３−メチル−フェニル)−キノキサリン−５−イル]−フェニル}−エタノン、
(１,１−ジオキシド−チオモルホリン−４−イル)−(２−フルオロ−４−{３−[４−(３−モルホリン−４−イル−プロポキシ)−フェニル]−キノキサリン−５−イル}−フェニル)−メタノン、
１−モルホリン−４−イル−２−(４−{３−[４−(３−モルホリン−４−イル−プロポキシ)−フェニル]−キノキサリン−５−イル}−フェニル)−エタノン、
(２−フルオロ−４−{３−[４−(３−モルホリン−４−イル−プロポキシ)−フェニル]−キノキサリン−５−イル}−フェニル)−モルホリン−４−イル−メタノン、
２−(２−フルオロ−４−{３−[３−メチル−４−(３−モルホリン−４−イル−プロポキシ)−フェニル]−キノキサリン−５−イル}−フェニル)−１−モルホリン−４−イル−エタノン、
４−[８−(４−エタンスルホニル−フェニル)−キノキサリン−２−イル]−２−メトキシ−フェノール、
２−{４−[７−フルオロ−３−(３,４,５−トリメトキシ−フェニル)−キノキサリン−５−イル]−フェニル}−１−モルホリン−４−イル−エタノン、
{４−[７−メチル−３−(３,４,５−トリメトキシ−フェニル)−キノキサリン−５−イル]−フェニル}−モルホリン−４−イル−メタノン、
(４−エチル−ピペラジン−１−イル)−(２−メチル−４−{８−[３−メチル−４−(１−メチル−１−モルホリン−４−イル−エチル)−フェニル]−キノキサリン−２−イル}−フェニル)−メタノン、
[４−(８−{４−[１−(１,１−ジオキシド−チオモルホリン−４−イル)−１−メチル−エチル]−３−メチル−フェニル}−キノキサリン−２−イル)−２−メチル−フェニル]−(４−エチル−ピペラジン−１−イル)−メタノン、
{４−[８−(３,５−ジフルオロ−４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル)−キノキサリン−２−イル]−２−メチル−フェニル}−(４−エチル−ピペラジン−１−イル)−メタノン、
２−(４−{３−[３−メトキシ−４−(３−モルホリン−４−イル−プロポキシ)−フェニル]−キノキサリン−５−イル}−フェニル)−１−モルホリン−４−イル−エタノン、
８−(３,５−ジフルオロ−４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル)−２−[３−メトキシ−４−(３−モルホリン−４−イル−プロポキシ)−フェニル]−キノキサリン、
８−[４−(１,１−ジオキシド−チオモルホリン−４−イルメチル)−３−フルオロ−フェニル]−２−[３−メトキシ−４−(３−モルホリン−４−イル−プロポキシ)−フェニル]−キノキサリン、
８−[４−(１,１−ジオキシド−チオモルホリン−４−イルメチル)−３,５−ジフルオロ−フェニル]−２−[３−メトキシ−４−(３−モルホリン−４−イル−プロポキシ)−フェニル]−キノキサリン、
８−(３,５−ジフルオロ−４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル)−２−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−キノキサリン、
２−(２−フルオロ−４−{３−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−キノキサリン−５−イル}−フェニル)−１−モルホリン−４−イル−エタノン、
(２,６−ジフルオロ−４−{３−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−キノキサリン−５−イル}−フェニル)−モルホリン−４−イル−メタノン、
８−[４−(１,１−ジオキシド−チオモルホリン−４−イルメチル)−３,５−ジフルオロ−フェニル]−２−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−キノキサリン、
８−[４−(１,１−ジオキシド−チオモルホリン−４−イルメチル)−フェニル]−２−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−キノキサリン、
８−(３,５−ジフルオロ−４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル)−２−[４−(４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル)−３−メチル−フェニル]−キノキサリン、
２−[４−(４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル)−３−メチル−フェニル]−８−(３−フルオロ−４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル)−キノキサリン、
４−[８−(３,５−ジフルオロ−４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル)−キノキサリン−２−イル]−Ｎ−(２−ジメチルアミノ−エチル)−２,Ｎ−ジメチル−ベンズアミド、
Ｎ−(２−ジメチルアミノ−エチル)−４−{８−[４−(１,１−ジオキシド−チオモルホリン−４−イルメチル)−３,５−ジフルオロ−フェニル]−キノキサリン−２−イル}−２,Ｎ−ジメチル−ベンズアミド、
８−[４−(１,１−ジオキシド−チオモルホリン−４−イルメチル)−３,５−ジフルオロ−フェニル]−２−(１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−キノキサリン、
{２,６−ジフルオロ−４−[３−(１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−キノキサリン−５−イル]−フェニル}−モルホリン−４−イル−メタノン、
８−(３,５−ジフルオロ−４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル)−２−(１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−キノキサリン、
８−(３−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル)−２−(１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−キノキサリン、
{２−メチル−４−[３−(１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−キノキサリン−５−イル]−フェニル}−モルホリン−４−イル−メタノン、
{４−[８−(３,５−ジフルオロ−４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル)−キノキサリン−２−イル]−２−メチル−フェニル}−(４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル)−メタノン、
(４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル)−(４−{８−[４−(１,１−ジオキシド−チオモルホリン−４−イルメチル)−３,５−ジフルオロ−フェニル]−キノキサリン−２−イル}−２−メチル−フェニル)−メタノン、
８−(３,５−ジフルオロ−４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル)−２−[４−(４−エチル−ピペラジン−１−イル)−３−メチル−フェニル]−キノキサリン、
８−(３,５−ジフルオロ−４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル)−２−[３−メトキシ−４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−キノキサリン、
(４−{３−[３−メトキシ−４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−キノキサリン−５−イル}−２−メチル−フェニル)−モルホリン−４−イル−メタノン、
８−[４−(１,１−ジオキシド−チオモルホリン−４−イルメチル)−３,５−ジフルオロ−フェニル]−２−(２−メトキシ−ピリジン−４−イル)−キノキサリン、
８−(３,５−ジフルオロ−４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル)−２−[６−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−ピリジン−３−イル]−キノキサリン、
８−[４−(１,１−ジオキシド−チオモルホリン−４−イルメチル)−３,５−ジフルオロ−フェニル]−２−[６−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−ピリジン−３−イル]−キノキサリン、
８−[４−(１,１−ジオキシド−チオモルホリン−４−イルメチル)−フェニル]−２−[６−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−ピリジン−３−イル]−キノキサリン、
５−[８−(３,５−ジフルオロ−４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル)−キノキサリン−２−イル]−ピリジン−２−カルボン酸(２−ジメチルアミノ−エチル)−メチル−アミド、
５−{８−[４−(１,１−ジオキシド−チオモルホリン−４−イルメチル)−３,５−ジフルオロ−フェニル]−キノキサリン−２−イル}−ピリジン−２−カルボン酸(２−ジメチルアミノ−エチル)−メチル−アミド、
５−[８−(３,５−ジフルオロ−４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル)−キノキサリン−２−イル]−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸(２−ジメチルアミノ−エチル)−メチル−アミド、
５−{８−[４−(１,１−ジオキシド−チオモルホリン−４−イルメチル)−３,５−ジフルオロ−フェニル]−キノキサリン−２−イル}−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸(２−ジメチルアミノ−エチル)−メチル−アミド、
(２−メチル−４−{３−[１−(３−モルホリン−４−イル−プロピル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−キノキサリン−５−イル}−フェニル)−モルホリン−４−イル−メタノン、
８−(３,５−ジフルオロ−４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル)−２−[１−(２−メトキシ−エチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−キノキサリン、
２−(１−アゼチジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−(３,５−ジフルオロ−４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル)−キノキサリン、
８−(３,５−ジフルオロ−４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル)−２−[１−(テトラヒドロ−ピラン−４−イル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−キノキサリン、
４−(２,６−ジフルオロ−４−{３−[１−(テトラヒドロ−ピラン−４−イル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−キノキサリン−５−イル}−ベンジル)−ピペラジン−２−オン、
(２,６−ジフルオロ−４−{３−[１−(テトラヒドロ−ピラン−４−イル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−キノキサリン−５−イル}−フェニル)−モルホリン−４−イル−メタノン、
４−[８−(３,５−ジフルオロ−４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル)−キノキサリン−２−イル]−Ｎ−(２−ヒドロキシ−エチル)−２−メチル−ベンズアミド、
１−(４−{４−[８−(３,５−ジフルオロ−４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル)−キノキサリン−２−イル]−ピラゾール−１−イル}−ピペリジン−１−イル)−エタノン、
４−{４−[８−(３,５−ジフルオロ−４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル)−キノキサリン−２−イル]−ピラゾール−１−イル}−ピペリジン−１−カルボン酸２−メトキシ−エチルエステル、
８−(３,５−ジフルオロ−４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル)−２−{１−[１−(２−メトキシ−エチル)−ピペリジン−４−イル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル}−キノキサリン、
４−{４−[８−(３,５−ジフルオロ−４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル)−キノキサリン−２−イル]−５−メチル−ピラゾール−１−イル}−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
８−(３,５−ジフルオロ−４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル)−２−(５−メチル−１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−キノキサリン、
４−{４−[８−(３,５−ジフルオロ−４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル)−キノキサリン−２−イル]−３−メチル−ピラゾール−１−イル}−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
８−(３,５−ジフルオロ−４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル)−２−(３−メチル−１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−キノキサリン、
２−[１−(１−シクロプロピル−ピペリジン−４−イル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−８−(３,５−ジフルオロ−４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル)−キノキサリン、
シクロプロピル−(４−{４−[８−(３,５−ジフルオロ−４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル)−キノキサリン−２−イル]−ピラゾール−１−イル}−ピペリジン−１−イル)−メタノン、
４−{４−[８−(３,５−ジフルオロ−４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル)−キノキサリン−２−イル]−ピラゾール−１−イル}−ピペリジン−１−カルボン酸メチルエステル、
１−(４−{４−[８−(３,５−ジフルオロ−４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル)−キノキサリン−２−イル]−３−メチル−ピラゾール−１−イル}−ピペリジン−１−イル)−２−メチル−プロパン−１−オン、
４−{４−[８−(３,５−ジフルオロ−４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル)−キノキサリン−２−イル]−ピラゾール−１−イルメチル}−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
８−(３,５−ジフルオロ−４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル)−２−(１−ピペリジン−４−イルメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−キノキサリン、
(ｒａｃ)−３−{４−[８−(３,５−ジフルオロ−４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル)−キノキサリン−２−イル]−ピラゾール−１−イルメチル}−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
(ｒａｃ)−８−(３,５−ジフルオロ−４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル)−２−(１−ピペリジン−３−イルメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−キノキサリン、
４−{４−[８−(３,５−ジフルオロ−４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル)−キノキサリン−２−イル]−ピラゾール−１−イル}−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
４−{４−[８−(４−メタンスルホニル−フェニル)−キノキサリン−２−イル]−ピラゾール−１−イル}−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
４−{４−[８−(３−フルオロ−４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル)−キノキサリン−２−イル]−ピラゾール−１−イル}−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
４−{４−[８−(３−メチル−４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル)−キノキサリン−２−イル]−ピラゾール−１−イル}−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
４−{４−[８−(２−メチル−４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル)−キノキサリン−２−イル]−ピラゾール−１−イル}−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
４−(４−{８−[４−(１,１−ジオキシド−チオモルホリン−４−イルメチル)−フェニル]−キノキサリン−２−イル}−ピラゾール−１−イル)−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
４−(４−{８−[４−(１,１−ジオキシド−チオモルホリン−４−イルメチル)−２−メチル−フェニル]−キノキサリン−２−イル}−ピラゾール−１−イル)−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
４−{４−[８−(４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル)−キノキサリン−２−イル]−ピラゾール−１−イル}−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
８−(４−メタンスルホニル−フェニル)−２−(１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−キノキサリン、
８−(３−フルオロ−４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル)−２−(１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−キノキサリン、
８−(３−メチル−４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル)−２−(１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−キノキサリン、
８−(２−メチル−４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル)−２−(１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−キノキサリン、
８−[４−(１,１−ジオキシド−チオモルホリン−４−イルメチル)−フェニル]−２−(１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−キノキサリン、
８−[４−(１,１−ジオキシド−チオモルホリン−４−イルメチル)−２−メチル−フェニル]−２−(１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−キノキサリン、
８−(４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル)−２−(１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−キノキサリン、
４−{４−[８−(３,５−ジフルオロ−４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル)−キノキサリン−２−イル]−３,５−ジメチル−ピラゾール−１−イル}−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
４−{３,５−ジメチル−４−[８−(４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル)−キノキサリン−２−イル]−ピラゾール−１−イル}−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
４−(４−{８−[４−(１,１−ジオキシド−チオモルホリン−４−イルメチル)−フェニル]−キノキサリン−２−イル}−３,５−ジメチル−ピラゾール−１−イル)−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
４−{３,５−ジメチル−４−[８−(３−メチル−４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル)−キノキサリン−２−イル]−ピラゾール−１−イル}−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
８−(３,５−ジフルオロ−４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル)−２−(３,５−ジメチル−１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−キノキサリン、
２−(３,５−ジメチル−１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−(４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル)−キノキサリン、
２−(３,５−ジメチル−１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−[４−(１,１−ジオキシド−チオモルホリン−４−イルメチル)−フェニル]−キノキサリン、
２−(３,５−ジメチル−１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−８−(３−メチル−４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル)−キノキサリン、
(ｒａｃ)−３−{４−[８−(３,５−ジフルオロ−４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル)−キノキサリン−２−イル]−ピラゾール−１−イル}−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
(ｒａｃ)−８−(３,５−ジフルオロ−４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル)−２−(１−ピペリジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−キノキサリン、
８−[４−(１,１−ジオキシド−チオモルホリン−４−イルメチル)−フェニル]−２−[４−メトキシ−３−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−キノキサリン、
８−(３,５−ジフルオロ−４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル)−２−[４−メトキシ−３−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−キノキサリン、
８−[４−(１,１−ジオキシド−チオモルホリン−４−イルメチル)−３,５−ジフルオロ−フェニル]−２−[４−メトキシ−３−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−キノキサリン、
{３−[８−(３,５−ジフルオロ−４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル)−キノキサリン−２−イル]−フェニル}−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−メタノン、
(３−{８−[４−(１,１−ジオキシド−チオモルホリン−４−イルメチル)−フェニル]−キノキサリン−２−イル}−フェニル)−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−メタノン、
(３−{８−[４−(１,１−ジオキシド−チオモルホリン−４−イルメチル)−３,５−ジフルオロ−フェニル]−キノキサリン−２−イル}−フェニル)−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−メタノン、
{４−[８−(３,５−ジフルオロ−４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル)−キノキサリン−２−イル]−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル}−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−メタノン、
(４−{８−[４−(１,１−ジオキシド−チオモルホリン−４−イルメチル)−３,５−ジフルオロ−フェニル]−キノキサリン−２−イル}−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル)−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−メタノン、
８−[４−(１,１−ジオキシド−チオモルホリン−４−イルメチル)−３,５−ジフルオロ−フェニル]−２−(３−ピペラジン−１−イル−フェニル)−キノキサリン、
８−[４−(１,１−ジオキシド−チオモルホリン−４−イルメチル)−３,５−ジフルオロ−フェニル]−２−[３−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−キノキサリン。
【請求項１０】
化合物８−（３，５−ジフルオロ−４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−２−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−キノキサリン
【化３】
0005574957.tif 000316
またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
増殖性または免疫疾患の処置、予防または進行の遅延のための薬物の製造のための請求項１から１０のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項１２】
疾患が腫瘍疾患、白血病、真性赤血球増加症、本態性血小板血症および骨髄化生を伴う骨髄線維症から選択される増殖性疾患である、請求項１１に記載の使用。
【請求項１３】
疾患が臓器移植拒絶反応、狼瘡、多発性硬化症、リウマチ性関節炎、乾癬、皮膚炎、クローン病、１型糖尿病および１型糖尿病からの合併症から選択される免疫疾患である、請求項１１に記載の使用。
【請求項１４】
治療的使用のための請求項１から１０のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
請求項１から１０のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩および薬学的に許容される担体または賦形剤を含む医薬製剤。
【請求項１６】
１種以上の抗増殖性、細胞増殖抑制または細胞毒性化合物をさらに含む、請求項１５に記載の製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
技術分野
本発明は、化合物、治療におけるその使用および他の主題に関する。特に、本発明はＪＡＫ−２およびＪＡＫ−３キナーゼを含むＪａｎｕｓキナーゼのチロシンキナーゼ活性の阻害剤として有用であり得る化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
ＵＳ５７２１２４８およびＥＰ−Ａ−０６３０８９５は、キノキサリンであり得る、４位を二環式基により置換されているジヒドロピリジン化合物を記載している。該化合物は心臓血管疾患の処置における使用のために適当であるとして記載されている。
【０００３】
キノキサリンの２および８位を下記に示す：
【化１】
0005574957.tif 000002
【発明の概要】
【０００４】
発明の概要
本発明はキノキサリン環の２および８位が環式基により置換されているキノキサリン化合物を提供する。該化合物はＪＡＫ−２およびＪＡＫ−３キナーゼを含むＪａｎｕｓキナーゼのチロシンキナーゼ活性の阻害剤として有用であり得る。結果として、該化合物は腫瘍疾患、白血病、真性赤血球増加症、本態性血小板血症および骨髄化生を伴う骨髄線維症のような増殖性疾患の治療において有用であり得る。ＪＡＫ−３キナーゼの阻害を介して、本発明の化合物は、また、例えば、臓器移植拒絶反応、狼瘡、多発性硬化症、リウマチ性関節炎、乾癬、皮膚炎、クローン病、１型糖尿病および１型糖尿病からの合併症のような疾患を処置するための免疫抑制剤として有用である。
【０００５】
本発明の化合物は種々の形態、例えば、遊離酸、遊離塩基、エステルおよび他のプロドラッグ、塩および互変異性体で存在することができ、例えば、特許請求の範囲は化合物の全ての異型を含む。
【０００６】
保護される範囲は、実際にこのような化合物を含むかどうかにかかわらず、そしてこのような化合物のいずれかが治療有効量で含まれるかどうかにかかわらず、本発明の化合物を含むか、または含むことを意図する偽造または詐欺的商品を含む。
【０００７】
保護される範囲に包含されるものは、パッケージが本発明の化学種または医薬製剤を含むことを示す説明書または指示書を含むパッケージ、および、このような製剤または化学種であるか、もしくは、それを含むか、または、それであるか、もしくは、それを含むことを意図する製品である。このようなパッケージは、必ずしもではないが、偽造または詐欺的なものであり得る。
【０００８】
本発明の特定の局面、態様または実施例と共に記載されている特性、整数、特徴、化合物、化学部分または基は、不適合でない限り本明細書に記載されている全ての他の局面、態様または実施例に適用できると理解すべきである。
【０００９】
種々の態様の説明
本発明の態様を下記に記載する。それぞれの態様で記載されている特性が他の特定の特性と組み合わせられ、さらなる態様を提供し得ることは当然である。
【００１０】
本明細書で使用される“ヒドロカルビル”なる用語はもっぱら水素および炭素原子からなる部分への言及を含み；このような部分は脂肪族および／または芳香族性部分を含み得る。該部分は１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０個の炭素原子を含み得る。ヒドロカルビル基の例は、Ｃ１−６アルキル（例えば、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３またはＣ４アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチル）；アリール（例えば、ベンジル）またはシクロアルキル（例えば、シクロプロピルメチル）により置換されているＣ１−６アルキル；シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル）；アリール（例えば、フェニル、ナフチルまたはフルオレニル）などを含む。
【００１１】
本明細書で使用される“アルキル”および“Ｃ１−８アルキル”なる用語は１、２、３、４、５、６、７または８個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキル部分への言及を含む。この用語は基、例えば、メチル、エチル、プロピル（ｎ−プロピルまたはイソプロピル）、ブチル（ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチル）、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチルなどへの言及を含む。特に、アルキルは１、２、３または４個の炭素原子を含み得る。
【００１２】
本明細書で使用される“アルケニル”および“Ｃ２−６アルケニル”なる用語は２、３、４、５または６個の炭素原子を有し、加えて、適用できるときＥまたはＺ立体化学のいずれかの、少なくとも１個の二重結合を含む直鎖または分岐鎖アルキル部分への言及を含む。この用語は基、例えば、エテニル、２−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニルおよび３−ヘキセニルなどへの言及を含む。
【００１３】
本明細書で使用される“アルキニル”および“Ｃ２−６アルキニル”なる用語は２、３、４、５または６個の炭素原子を有し、加えて、少なくとも１個の三重結合を有する直鎖または分岐鎖アルキル部分への言及を含む。この用語は基、例えば、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニルおよび３−ヘキシニルなどへの言及を含む。
【００１４】
本明細書で使用される“アルコキシ”および“Ｃ１−６アルコキシ”なる用語はアルキルが直鎖または分岐鎖であり、１、２、３、４、５または６個の炭素原子を含む−Ｏ−アルキルへの言及を含む。態様の１つの種類において、アルコキシは１、２、３または４個の炭素原子を有する。この用語は基、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペントキシ、ヘキソキシなどへの言及を含む。
【００１５】
本明細書で使用される“シクロアルキル”なる用語は３、４、５、６、７または８個の炭素原子を有する脂環式部分への言及を含む。該基は架橋または多環式環系であり得る。非常にしばしば、シクロアルキル基は単環式である。この用語は基、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ノルボルニル、ビシクロ［２．２．２］オクチルなどへの言及を含む。
【００１６】
本明細書で使用される“アリール”なる用語は６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５または１６個の環炭素原子を含む芳香環系への言及を含む。アリールはしばしばフェニルであるが、２個以上の環を有し、この少なくとも１個が芳香族性である多環式環系であり得る。この用語は基、例えば、フェニル、ナフチル、フルオレニル、アズレニル、インデニル、アントリルなどへの言及を含む。
【００１７】
本明細書で使用される“カルボシクリル”なる用語は３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５または１６個の炭素環原子を有する飽和（例えば、シクロアルキル）または不飽和（例えば、アリール）環部分への言及を含む。特に、カルボシクリルは３から１０員環または環系、特に、５または６員環を含み、これは飽和または不飽和であり得る。炭素環式部分は、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ノルボルニル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、フェニル、ナフチル、フルオレニル、アズレニル、インデニル、アントリルなどから選択される。
【００１８】
本明細書で使用される“ヘテロシクリル”なる用語は３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５または１６個の環原子（この少なくとも１個は窒素、酸素、リン、珪素および硫黄から選択される）を有する飽和（例えば、ヘテロシクロアルキル）または不飽和（例えば、ヘテロアリール）ヘテロ環式環部分への言及を含む。特に、ヘテロシクリルは３から１０員環または環系、特に５または６員環を含み、これは飽和または不飽和であり得る。
【００１９】
ヘテロ環式部分は、例えば、オキシラニル、アジリニル、１，２−オキサチオラニル、イミダゾリル、チエニル、フリル、テトラヒドロフリル、ピラニル、チオピラニル、チアントレニル、イソベンゾフラニル、ベンゾフラニル、クロメニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、ベンゾイミダゾリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピラゾリジニル、チアゾリル、イソチアゾリル、ジチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピペリジル、ピペラジニル、ピリダジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、とりわけチオモルホリノ、インドリジニル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、クマリル、インダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジニル、イソキノリル、キノリル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、デカヒドロキノリル、オクタヒドロイソキノリル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ジベンゾチオフェニル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリル、キナゾリニル、キナゾリニル、シンノリニル、プテリジニル、カルバゾリル、β−カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ペリミジニル、フェナントロリニル、フラザニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、クロメニル、イソクロマニル、クロマニルなどから選択される。
【００２０】
本明細書で使用される“ヘテロシクロアルキル”なる用語は３、４、５、６または７個の環炭素原子ならびに窒素、酸素、リンおよび硫黄から選択される１、２、３、４または５個の環ヘテロ原子を有する飽和ヘテロ環式部分への言及を含む。該基は多環式環系であり得るが、非常にしばしば単環式である。この用語は基、例えば、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、オキシラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリル、インドりジジニル、ピペラジニル、チアゾリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、キノリジジニルなどへの言及を含む。
【００２１】
本明細書で使用される“ヘテロアリール”なる用語は５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５または１６個の環原子（少なくとも１個は窒素、酸素および硫黄から選択される）を有する芳香族性ヘテロ環式環系への言及を含む。該基は２個以上の環（少なくとも１個は芳香族性である）を有する多環式環系であり得るが、しばしば単環式である。この用語は基、例えば、ピリミジニル、フラニル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、チオフェニル、ピロリル、イミダゾリル、ピロリジニル、ピリジニル、ベンゾ［ｂ］フラニル、ピラジニル、プリニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、キノリニル、フェノチアジニル、トリアジニル、フタラジニル、２Ｈ−クロメニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソインドリル、インダゾリル、プリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、プテリジニルなどへの言及を含む。
【００２２】
本明細書で使用される“ハロゲン”なる用語はＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩへの言及を含む。特に、ハロゲンはＦまたはＣｌであり得て、Ｆがより一般的である。
【００２３】
部分に関連して本明細書で使用される“置換”なる用語は、該部分の１個以上、とりわけ５個まで、さらにとりわけ１、２または３個の水素原子が、互いに独立して、対応する数の記載されている置換基により置換されていることを意味する。本明細書で使用される“所望により置換”なる用語は置換または非置換を意味する。もちろん、置換基は、当業者が不適当な努力なしで特定の置換が可能であるかどうかを（実験的にまたは理論的にのいずれかで）決定できる、化学的に可能である位置のみにあることは当然である。例えば、不飽和（例えば、オレフィン）結合で炭素原子に結合しているとき、遊離水素を有するアミノまたはヒドロキシ基は不安定であり得る。さらに、もちろん、本明細書に記載されている置換基がそれ自体、当業者により理解されるとおり適当な置換についての上記の限定による対象である任意の置換基により置換され得ることは理解されよう。
【００２４】
本明細書で使用される、“薬学的に許容される”なる用語は、適切な医学的判断の範囲内で、過剰な毒性、刺激、アレルギー応答または他の問題もしくは合併症なしでヒトまたは動物の組織との接触における使用に適当であり、適度な損益比に見合う、化合物、物質、組成物および／または投与形態への言及を含む。この用語はヒトおよび獣医学の両方の目的に対して許容できることを含む。
【００２５】
２個以上の部分が“それぞれ独立して”原子または基の一覧から選択されると記載されているとき、これは該部分が同じであるか、または異なっていてよいことを意味する。それぞれの部分の実体は、したがって１個以上の他の部分の実体と無関係である。
【００２６】
本発明はキノキサリン環の２および８位が環状基により置換されているキノキサリン化合物を提供する。該環状基は同じか、または異なっていてよく、置換されているか、または非置換であってもよい。１つの態様において、該環状基はカルボシクリルまたはヘテロシクリルであり、置換されているか、または非置換である。
【００２７】
本発明に含まれるものは式（Ｉ）：
【化２】
0005574957.tif 000003
〔式中、
Ｒ１はカルボシクリルまたはヘテロシクリルであり、このそれぞれは所望により１、２、３、４または５個のＲ７で置換されており；
Ｒ２はカルボシクリルまたはヘテロシクリルであり、このそれぞれは所望により１、２、３、４または５個のＲ８で置換されており；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立して水素またはＲ９であり；そして、
Ｒ７、Ｒ８およびＲ９はそれぞれ独立して有機および無機置換基から選択される〕
で示されるキノキサリン化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグである。
【００２８】
Ｒ１
式（Ｉ）において、Ｒ１はカルボシクリルまたはヘテロシクリルであり、このそれぞれは所望により１、２、３、４または５個のＲ７で置換されている。
【００２９】
１つの態様において、Ｒ１は３、４、５、６または７環員を有する単環式環を含む。あるいは、Ｒ１は２個以上の縮合環、例えば、５または６環員を有する２個の縮合環を含む縮合環系を含み得る。
【００３０】
特定の態様において、Ｒ１は５または６員炭素環またはヘテロ環であり、そして所望により１、２、３、４または５個のＲ７で置換されている。Ｒ１は芳香族またはヘテロ芳香族であり得る。あるいは、Ｒ１は飽和基、例えば、所望により１、２、３、４または５個のＲ７で置換されているシクロアルキルであり得る。Ｒ１は、また、不飽和炭素環式または不飽和ヘテロ環状部分であり得る。
【００３１】
記載すべきはＲ１がアリール（例えば、フェニルまたはナフチル）またはヘテロアリール（例えば、ピリジニルまたはピラゾリル）であり、このそれぞれは所望により１個以上のＲ７基、例えば、１、２、３、４または５個のＲ７基で置換されている化合物である。Ｒ１が所望により１、２、３、４または５個のＲ７で置換されているフェニルである化合物は特筆すべきものである。Ｒ１が所望により１、２、３または４個のＲ７で置換されているピリジニルである化合物は、また、特筆すべきものである。また、特筆すべきものはＲ１が所望により１、２または３個のＲ７で置換されているピラゾリルである化合物である。
【００３２】
ある化合物において、Ｒ１は少なくとも１個のＲ７、例えば、１、２または３個のＲ７で置換されている。特筆すべきものはＲ１がフェニルまたはピリジニルまたはピラゾリルであり、それぞれが独立して１、２または３個のＲ７、好ましくは１または２個のＲ７で置換されている化合物である。
【００３３】
存在するとき、それぞれのＲ７は独立して有機または無機置換基から選択される。
【００３４】
ある化合物において、少なくとも１個のＲ７は独立して−Ｗ−Ｒ１０から選択され、ここで：
Ｗは結合または１から２０（例えば、１から８）個の鎖内原子を含み、そして、例えば、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）ｌ−、−Ｎ（Ｒ１１）−、所望により１、２、３、４または５個のＲ１３で置換されているヒドロカルビレンおよび所望により１、２、３、４または５個のＲ１３で置換されているヘテロシクリレンから選択される１個以上のリンケージ(linkage)を含むリンカーであり；
Ｒ１０は水素（Ｗが結合であるときを除く）；所望により１、２、３、４または５個のＲ１３で置換されているヒドロカルビル；および所望により１、２、３、４または５個のＲ１３で置換されている−（ＣＨ２）ｋ−ヘテロシクリルから選択され；
Ｒ１１はＲ１２、−ＯＲ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２および−Ｓ（Ｏ）ｌＲ１２から選択され；
Ｒ１２は水素；所望により１、２、３、４または５個のＲ１３で置換されているヒドロカルビル；および所望により１、２、３、４または５個のＲ１３で置換されている−（ＣＨ２）ｋ−ヘテロシクリルから選択され；
Ｒ１３はＲ１４；所望により１、２、３、４または５個のＲ１４で置換されているヒドロカルビル；および所望により１、２、３、４または５個のＲ１４で置換されている−（ＣＨ２）ｋ−ヘテロシクリルから選択され；
Ｒ１４は独立してハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、オキソ、＝ＮＲ１５、−ＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）Ｒ１６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（ＮＲ１５）Ｎ（Ｒ１５）Ｒ１６、−Ｓ（Ｏ）ｌＲ１５、−Ｓ（Ｏ）ｌＮ（Ｒ１５）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｎ（Ｒ１５）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｒ１６および−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）ｌＲ１６から選択され；
Ｒ１５およびＲ１６はそれぞれ独立して水素またはヒドロカルビルおよび−（ＣＨ２）ｋ−ヘテロシクリルから選択され、このそれぞれは所望により独立してハロゲン、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシから選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換されており；
ｋは０、１、２、３、４、５または６であり；そして、
ｌは０、１または２である。
【００３５】
１つの態様において、Ｗは結合または下記リンカー：
−Ｗ１−；
−Ｗ１−Ｗ２−；
−Ｗ１−Ｗ２−Ｗ３−；
−Ｗ１−Ｗ２−Ｗ３−Ｗ４−；および
−Ｗ１−Ｗ２−Ｗ３−Ｗ４−Ｗ５−；
から選択され
ここで、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、Ｗ４およびＷ５はそれぞれ独立して−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）ｌ−、−Ｎ（Ｒ１１）−、所望により１、２、３、４または５個のＲ１３で置換されているヒドロカルビレン（例えば、Ｃ１−６アルキレン）および所望により１、２、３、４または５個のＲ１３で置換されているヘテロシクリレンから選択される。
【００３６】
記載すべきものはＷが−Ｗ１−、−Ｗ１−Ｗ２−または−Ｗ１−Ｗ２−Ｗ３−である化合物である。
【００３７】
また、記載すべきものはＷが結合または独立して−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）ｌ−、−Ｎ（Ｒ１１）−および所望により１、２、３、４または５個のＲ１３で置換されているＣ１−６アルキレン（例えば、メチレンまたはエチレン）から選択される１、２、３または４個のリンケージを含むリンカーである化合物である。
【００３８】
含まれるものはＲ１０が所望により１、２、３、４または５個のＲ１３で置換されているヒドロカルビル、例えば、Ｃ１−６アルキルである化合物である。本発明は、また、Ｒ１０が所望により１、２、３、４または５個のＲ１３で置換されているヘテロシクリルである化合物を含む。例えば、Ｒ１０は所望により１、２、３、４または５個のＲ１３で置換されている窒素含有ヘテロ環、例えば、ピペラジル（例えば、４−ピペラジル）、ピペラジニルまたはモルホリニルであり得る。
【００３９】
ある化合物において、Ｒ１は少なくとも１個のＲ７で置換されており、ここで、該Ｒ７はハロゲン（例えば、フッ素、塩素または臭素）、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ（例えば、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３またはＣ４アルコキシ）、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｌ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）および−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２から選択され、ここで、任意の存在するＣ１−６アルキル基は所望により独立してハロゲン、シアノ、アミノ、ヒドロキシおよびＣ１−６アルコキシから選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換されている。
【００４０】
記載すべきものはＲ１が１、２または３個のＲ７で置換されており、ここで、少なくとも１個のＲ７はヒドロキシ、所望により１、２、３、４または５個のＲ１３で置換されているＣ１−６アルキル、所望により１、２、３、４または５個のＲ１３で置換されているＣ１−６アルコキシ、所望により１、２、３、４または５個のＲ１３で置換されているＣ１−６アルコキシアルキル、−Ｓ（Ｏ）ｌＲ１５、−Ｓ（Ｏ）ｌＮ（Ｒ１５）Ｒ１６および−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）ｌＲ１６から選択され、ここで、Ｒ１５およびＲ１６はそれぞれ一般的に水素または所望により１、２、３、４または５個のＲ１３で置換されているＣ１−６アルキルである化合物である。
【００４１】
例示として、Ｒ１は１、２または３個のＲ７で置換されているフェニルであり得、ここで、少なくとも１個のＲ７はＣ１−６アルキル、例えば、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３またはＣ４アルキル、またはＣ１−６アルコキシ、例えば、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３またはＣ４アルコキシであり、このそれぞれは所望により１、２、３、４または５個のＲ１３で置換されている。記載すべきものはＲ１が１、２または３個のＲ７で置換されているフェニルであり、ここで、少なくとも１個のＲ７はメチルまたはエチルである化合物である。また、記載すべきものはＲ１がメトキシおよびエトキシから選択される２または３個の基で置換されているフェニルである化合物である。例えば、Ｒ１は３，４−ジメトキシフェニル、３，４−ジエトキシフェニルおよび３，４，５−トリメトキシフェニルから選択され得る。特筆すべきものはＲ１が３，４，５−トリメトキシフェニルである化合物である。
【００４２】
ある化合物において、Ｒ１は１、２または３個のＲ７で置換されており、ここで、少なくとも１個のＲ７は−Ｗ−Ｒ１０である。例示として、Ｒ１は１、２または３個のＲ７で置換されているフェニルであり得、ここで、少なくとも１個のＲ７は−Ｗ−Ｒ１０である。含まれるものは該少なくとも１個のＲ７がフェニル環の４位に存在する化合物である。該Ｗは、例えば、結合または独立して−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）ｌ−、−Ｎ（Ｒ１１）−および所望により１、２、３、４または５個のＲ１３で置換されているＣ１−６アルキレン（例えば、メチレンまたはエチレン）から選択される１、２、３、４または５個のリンケージを含むリンカーであり得る。ある化合物において、該Ｗは結合である。他の化合物において、該Ｗは−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１−６アルキレン、−Ｏ−Ｃ１−６アルキレン−および−Ｃ１−６アルキレン−Ｏ−から選択され、ここで、Ｃ１−６アルキレン部分（例えば、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３またはＣ４アルキレン）は所望により１、２、３、４または５個のＲ１３で置換されている。該Ｒ１０は、例えば、ヘテロシクリル、例えば、モルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、イミダゾリルまたはピペラジニルであり得、所望により１、２、３、４または５個のＲ１３で置換されている。Ｒ１は１個以上のさらなるＲ７置換基を含み得、ここで、該さらなるＲ７は独立して、例えば、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチルまたはエチル）、Ｃ１−６アルコキシ（例えば、メトキシまたはエトキシ）およびハロゲン（例えば、フッ素または塩素）から選択される。
【００４３】
Ｒ２
式（Ｉ）において、Ｒ２はカルボシクリルまたはヘテロシクリルであり、このそれぞれは所望により１、２、３、４または５個のＲ８で置換されている。
【００４４】
１つの態様において、Ｒ２は３、４、５、６または７環員を有する単環式環を含む。あるいは、Ｒ２は２個以上の縮合環、例えば、５または６環員を有する２個の縮合環を含む縮合環系を含み得る。
【００４５】
１つの態様において、Ｒ２は５または６員炭素環またはヘテロ環であり、そして所望により１、２、３、４または５個のＲ８で置換されている。Ｒ２は芳香族であり得る。あるいは、Ｒ２は飽和基、例えば、所望により１、２、３、４または５個のＲ７で置換されているシクロアルキルであり得る。
【００４６】
記載すべきものはＲ２がアリール（例えば、フェニルまたはナフチル）またはヘテロアリール（例えば、ピリジニル）であり、このそれぞれは所望により１、２、３、４または５個のＲ８で置換されている化合物である。Ｒ２が所望により１、２、３、４または５個のＲ８で置換されているフェニルである化合物は特筆すべきものである。
【００４７】
ある化合物において、Ｒ２は少なくとも１個の、例えば、１、２または３個のＲ８で置換されている。特筆すべきものはＲ２が１、２または３個のＲ８で置換されているフェニルである化合物である。
【００４８】
特定の化合物において、Ｒ２は所望により置換されているジヒドロピリジニル以外である。
【００４９】
存在するとき、それぞれのＲ８は独立して有機または無機置換基から選択される。
【００５０】
ある化合物において、少なくとも１個のＲ８は独立して−Ｙ−Ｒ１７から選択され、ここで：
Ｙは結合または１から２０（例えば、１から８）個の鎖内原子を含み、そして、例えば、Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）ｌ−、−Ｎ（Ｒ１１）−、所望により１、２、３、４または５個のＲ１３で置換されているヒドロカルビレンおよび所望により１、２、３、４または５個のＲ１３で置換されているヘテロシクリレンから選択される１個以上のリンケージを含むリンカーであり；そして、
Ｒ１７は水素（Ｙが結合であるときを除く）；所望により１、２、３、４または５個のＲ１３で置換されているヒドロカルビル；および所望により１、２、３、４または５個のＲ１３で置換されている−（ＣＨ２）ｋ−ヘテロシクリルから選択され；
そして、ここで、Ｒ１１およびＲ１３は本明細書の他のところで定義されているとおりである。
【００５１】
１つの態様において、Ｙは下記リンカー：
−Ｙ１−；
−Ｙ１−Ｙ２−；
−Ｙ１−Ｙ２−Ｙ３−；
−Ｙ１−Ｙ２−Ｙ３−Ｙ４−；および
−Ｙ１−Ｙ２−Ｙ３−Ｙ４−Ｙ５−；
から選択され
ここで、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４およびＹ５はそれぞれ独立して−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）ｌ−、−Ｎ（Ｒ１１）−、所望により１、２、３、４または５個のＲ１３で置換されているヒドロカルビレン（例えば、Ｃ１−５アルキレン）および所望により１、２、３、４または５個のＲ１３で置換されているヘテロシクリレンから選択される。
【００５２】
記載すべきものはＹが−Ｙ１−、−Ｙ１−Ｙ２−または−Ｙ１−Ｙ２−Ｙ３−である化合物である。また、記載すべきものはＹが結合または独立して−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）ｌ−、−Ｎ（Ｒ１１）−および所望により１、２、３、４または５個のＲ１３で置換されているＣ１−６アルキレンから選択される１、２、３または４個のリンケージを含むリンカーである化合物である。
【００５３】
本発明はＲ１７が所望により１、２、３、４または５個のＲ１３で置換されているヘテロシクリルである化合物を含む。特筆すべきものはＲ１７が所望により１、２、３、４または５個のＲ１３で置換されている窒素含有ヘテロ環、例えば、ピペラジニルまたはモルホリニルである化合物である。
【００５４】
ある化合物において、Ｒ２は少なくとも１個のＲ８で置換されており、ここで、該Ｒ８はハロゲン（例えば、フッ素、塩素または臭素）、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ（例えば、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３またはＣ４アルコキシ）、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｌ−Ｃ１−６アルキル、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）および−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２から選択され、ここで、任意の存在するＣ１−６アルキル基は所望により独立してハロゲン、シアノ、アミノ、ヒドロキシおよびＣ１−６アルコキシから選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換されている。
【００５５】
記載すべきものはＲ２が１、２または３個のＲ８で置換されており、ここで、少なくとも１個のＲ８は−Ｓ（Ｏ）ｌ−（例えば、−Ｓ（Ｏ）２−）および−Ｎ（Ｒ１１）−から選択される基を含む化合物である。含まれるものはＲ２が１、２または３個のＲ８で置換されているフェニルであり、ここで、少なくとも１個のＲ８は−Ｓ（Ｏ）ｌ−（例えば、−Ｓ（Ｏ）２−）および−Ｎ（Ｒ１１）−から選択される基を含む化合物である。例えば、該少なくとも１個のＲ８は−Ｓ（Ｏ）ｌＲ１５、−Ｓ（Ｏ）ｌＮ（Ｒ１５）Ｒ１６または−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）ｌＲ１６であり得、ここで、Ｒ１５およびＲ１６はそれぞれ一般的に水素または所望により１、２、３、４または５個のＲ１３で置換されているＣ１−６アルキルである。
【００５６】
他の化合物において、Ｒ２は１、２または３個のＲ８で置換されており、ここで、少なくとも１個のＲ８は−Ｙ−Ｒ１７である。含まれるものはＲ２が１、２または３個のＲ８で置換されているフェニルであり、ここで、少なくとも１個のＲ８は−Ｙ−Ｒ１７である化合物である。含まれるものは該少なくとも１個のＲ８がフェニル環の４位に存在する化合物である。該Ｙは、例えば、結合または独立して−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）ｌ−、−Ｎ（Ｒ１１）−および所望により１、２、３、４または５個のＲ１３で置換されているＣ１−６アルキレン（例えば、メチレンまたはエチレン）から選択される１、２、３または４個のリンケージを含むリンカーであり得る。ある化合物において、該Ｙは−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ１−６アルキレン−、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキレン−および−Ｃ１−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）−から選択され、ここで、Ｃ１−６アルキレン（例えば、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３またはＣ４アルキレン）部分は所望により１、２、３、４または５個のＲ１３で置換されている。特定の化合物において、該Ｙは−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−および−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−から選択される。該Ｒ１７は、例えば、所望により１、２、３、４または５個のＲ１３で置換されているヘテロシクリル、例えば、モルホリニル、チオモルホリニルまたはピペラジニルであり得る。含まれるものは該Ｒ１７が所望により１、２または３個のＲ１３で置換されている１，１−ジオキシド−チオモルホリニルである化合物である。記載すべきものはＲ２がフェニルであり、そして該少なくとも１個のＲ８は−Ｃ（Ｏ）Ｒ１７または−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ１７であり、ここで、Ｒ１７は所望により１、２、３、４または５個のＲ１３で置換されているヘテロシクリル（例えば、モルホリニル、チオモルホリニルまたはピペラジニル）である化合物である。Ｒ２は１個以上のさらなるＲ８置換基を含み得、ここで、該さらなるＲ８はそれぞれ独立して、例えば、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチルまたはエチル）、Ｃ１−６アルコキシ（例えば、メトキシまたはエトキシ）およびハロゲン（例えば、フッ素または塩素）から選択される。
【００５７】
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５＆Ｒ６
式（Ｉ）において、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立して水素またはＲ９であり、ここで、それぞれのＲ９は独立して有機および無機置換基から選択される。
【００５８】
１つの態様において、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立して水素またはＲ９であり、ここで、それぞれのＲ９は独立してＲ１３から選択され、ここで、Ｒ１３は本明細書の他のところで定義されているとおりである。
【００５９】
記載すべきものはＲ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６がそれぞれ独立して水素、ハロゲン（例えば、フッ素または塩素）、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−８アルキルおよびＮ（Ｒ１３）Ｒ１４から選択され、ここで、Ｒ１３およびＲ１４はそれぞれ独立して水素またはＣ１−８アルキルである化合物である。
【００６０】
さらに記載すべきものはＲ３およびＲ４がそれぞれ独立して水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−８アルキルおよびＮ（Ｒ１３）Ｒ１４から選択され；そして、Ｒ５およびＲ６がそれぞれ独立して水素、ヒドロキシおよびＮ（Ｒ１３）Ｒ１４から選択され；そして、ここで、Ｒ１３およびＲ１４はそれぞれ独立して水素またはＣ１−８アルキルである化合物である。いくつかの化合物において、Ｒ４はＣ１−６アルキル（例えば、メチル）またはハロゲン（例えば、フッ素または塩素）である。
【００６１】
本発明は少なくとも１個のＲ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６がそれぞれ水素である化合物を含む。含まれるものはＲ３、Ｒ４およびＲ５がそれぞれ水素である化合物である。また、含まれるものはＲ６が水素である化合物である。
【００６２】
特筆すべきものは下記式：
【化３】
0005574957.tif 000004
で示される化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグである。
【００６３】
１つの態様において、Ｒ１は少なくとも１個のＲ７で置換されており、そして、Ｒ２は少なくとも１個のＲ８で置換されている。
【００６４】
また、記載すべきものは下記式：
【化４】
0005574957.tif 000005
〔式中、ｍおよびｎはそれぞれ独立して１、２、３、４または５である〕
で示される化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグである。
【００６５】
特筆すべきものは下記式：
【化５】
0005574957.tif 000006
〔式中、ｍおよびｎはそれぞれ独立して１、２、３、４または５である〕
で示される化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグである。
【００６６】
含まれるものはｍおよびｎはそれぞれ独立して１、２または３である該式の化合物である。
【００６７】
式（ＩＩＩ）および（ＩＶ）のある化合物において、少なくとも１個のＲ７はハロゲン（例えば、フッ素、塩素または臭素）、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ（例えば、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３またはＣ４アルコキシ）、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｌ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）および−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２から選択され、ここで存在する任意のＣ１−６アルキル基は所望により独立してハロゲン、シアノ、アミノ、ヒドロキシおよびＣ１−６アルコキシから選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換されている。
【００６８】
式（ＩＩＩ）および（ＩＶ）の特定の化合物において、少なくとも１個のＲ７はヒドロキシ、所望により１、２、３、４または５個のＲ１３で置換されているＣ１−６アルコキシ、所望により１、２、３、４または５個のＲ１３で置換されているＣ１−６アルコキシアルキル、−Ｓ（Ｏ）ｌＲ１５、−Ｓ（Ｏ）ｌＮ（Ｒ１５）Ｒ１６および−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）ｌＲ１６から選択され、ここで、Ｒ１５およびＲ１６はそれぞれ一般的に水素または所望により１、２、３、４または５個のＲ１３で置換されているＣ１−６アルキルである。式（ＩＩＩ）および（ＩＶ）の他の化合物において、少なくとも１個のＲ７は独立して所望により１、２、３、４または５個のＲ１３で置換されているＣ１−６アルコキシ、例えば、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３またはＣ４アルコキシである。
【００６９】
該式の他の化合物において、少なくとも１個のＲ７は−Ｗ−Ｒ１０である。含まれるものは該少なくとも１個のＲ７がフェニル環の４位に存在する化合物である。該Ｗは、例えば、結合または独立して−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）ｌ−、−Ｎ（Ｒ１１）−および所望により１、２、３、４または５個のＲ１３で置換されているＣ１−６アルキレン（例えば、メチレンまたはエチレン）から選択される１、２、３または４個のリンケージを含むリンカーであり得る。ある化合物において、該Ｗは結合である。他の化合物において、該Ｗは−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ１−６アルキレン−および−Ｃ１−６アルキレン−Ｏ−から選択され、ここで、Ｃ１−６アルキレン（例えば、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３またはＣ４アルキレン）部分は所望により１、２、３、４または５個のＲ１３で置換されている。該Ｒ１０は、例えば、所望により１、２、３、４または５個のＲ１３で置換されているヘテロシクリル、例えば、モルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、イミダゾリルまたはピペラジニルであり得る。Ｒ１は１個以上のさらなるＲ７置換基を含み得、ここで、該さらなるＲ７は独立して、例えば、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチルまたはエチル）、Ｃ１−６アルコキシ（例えば、メトキシまたはエトキシ）およびハロゲン（例えば、フッ素または塩素）から選択される。
【００７０】
式（ＩＩＩ）および（ＩＶ）のある化合物において、少なくとも１個のＲ８はハロゲン（例えば、フッ素、塩素または臭素）、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ（例えば、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３またはＣ４アルコキシ）、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｌ−Ｃ１−６アルキル、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２および−Ｓ（Ｏ）ｌ−Ｃ１−６アルキルから選択され、ここで、存在する任意のＣ１−６アルキル基は所望により独立してハロゲン、シアノ、アミノ、ヒドロキシおよびＣ１−６アルコキシから選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換されている。
【００７１】
該式の他の化合物において、少なくとも１個のＲ８は−Ｓ（Ｏ）ｌ−（例えば、−Ｓ（Ｏ）２−）および−Ｎ（Ｒ１１）−から選択される基を含む。例えば、該少なくとも１個のＲ８は−Ｓ（Ｏ）ｌＲ１５、−Ｓ（Ｏ）ｌＮ（Ｒ１５）Ｒ１６または−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）ｌＲ１６であり得、ここで、Ｒ１５およびＲ１６はそれぞれ一般的に水素または所望により１、２、３、４または５個のＲ１３で置換されているＣ１−６アルキルである。
【００７２】
該式の他の化合物において、少なくとも１個のＲ８は−Ｙ−Ｒ１７である。含まれるものは該少なくとも１個のＲ８がフェニル環の４位に存在する化合物である。該Ｙは、例えば、結合または独立して−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）ｌ−、−Ｎ（Ｒ１１）−および所望により１、２、３、４または５個のＲ１３で置換されているＣ１−６アルキレン（例えば、メチレンまたはエチレン）から選択される１、２、３または４個のリンケージを含むリンカーであり得る。ある化合物において、該Ｙは−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ１−６アルキレン−、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキレン−および−Ｃ１−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）−から選択され、ここで、Ｃ１−６アルキレン（例えば、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３またはＣ４アルキレン）部分は所望により１、２、３、４または５個のＲ１３で置換されている。特定の化合物において、該Ｙは−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−および−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−から選択される。該Ｒ１７は、例えば、所望により１、２、３、４または５個のＲ１３で置換されているヘテロシクリル、例えば、モルホリニル、チオモルホリニルまたはピペラジニルであり得る。含まれるものは該Ｒ１７が所望により１、２または３個のＲ１３で置換されている１，１−ジオキシド−チオモルホリニルである化合物である。記載すべきものは該少なくとも１個のＲ８が−Ｃ（Ｏ）Ｒ１７または−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ１７であり、ここで、Ｒ１７は所望により１、２、３、４または５個のＲ１３で置換されているヘテロシクリル（例えば、モルホリニル、ピペラジニルまたは１，１−ジオキシド−チオモルホリニル）である化合物である。Ｒ２は１個以上のさらなるＲ８置換基を含み得、ここで、該さらなるＲ８はそれぞれ独立して、例えば、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチルまたはエチル）、Ｃ１−６アルコキシ（例えば、メトキシまたはエトキシ）およびハロゲン（例えば、フッ素または塩素）から選択される。
【００７３】
本発明の化合物は薬学的に許容される塩の形態であり得る。薬学的に許容される塩は慣用の化学方法により塩基性または酸性部分を含む親化合物から合成できる。一般的に、このような塩は、水もしくは有機溶媒または２つの混合物中で、これらの化合物の遊離酸または塩基の形態と化学量論量の適当な塩基または酸を反応させることにより製造できる；一般的に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルのような非水性媒体が好ましい。適当な塩の一覧はRemington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., US, 1985, p. 1418（出典明示により本明細書に包含させる）で見ることができる；Stahl et al, Eds, “Handbook of Pharmaceutical Salts Properties Selection and Use”, Verlag Helvetica Chimica Acta and Wiley-VCH, 2002も参照。
【００７４】
したがって、本発明は親化合物がそれらの酸または塩基との塩、例えば、無機または有機酸または塩基から形成される、例えば、慣用の非毒性の塩または第四級アンモニウム塩を製造することにより修飾される記載されている化合物の薬学的に許容される塩を含む。このような酸付加塩の例は酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシレートおよびウンデカン酸塩を含む。塩基との塩はアンモニウム塩、アルカリ金属塩、例えば、ナトリウムおよびカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウムおよびマグネシウム塩、有機塩基との塩、例えば、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミンおよびアミノ酸、例えば、アルギニン、リシンとの塩などを含む。また、塩基性窒素含有基は低級アルキルハライド、例えば、メチル、エチル、プロピルおよびブチルクロライド、ブロマイドおよびアイオダイド；ジアルキルスルフェート、例えば、ジメチル、ジエチル、ジブチル；ならびにジアミルスルフェート、長鎖ハライド、例えば、デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルクロライド、ブロマイドおよびアイオダイド、アラルキルハライド、例えば、ベンジルおよびフェネチルブロマイドおよび他のもののような試薬で四級化され得る。
【００７５】
本発明は、例えば、インビボで遊離酸に変換できるカルボン酸のエステル、または遊離アミノ基に変換できる保護されたアミンの場合のような、１個以上の官能基が保護されているか、または誘導体化されているが、インビボで官能基に変換できる、本発明の活性な医薬製剤種のプロドラッグを含む。本明細書で使用される“プロドラッグ”なる用語は、特に、例えば、血液中での加水分解によりすばやくインビボで本化合物に変換される化合物を示す。詳細な内容は、T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series, Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987; H Bundgaard, ed, Design of Prodrugs, Elsevier, 1985;およびJudkins, et al. Synthetic Communications, 26(23), 4351-4367 (1996) により提供される（これらそれぞれを出典明示により本明細書に包含させる）。
【００７６】
したがって、プロドラッグはそれらの可逆性誘導体に変換された官能基を有する薬剤を含む。一般的に、このようなプロドラッグは加水分解により活性剤に変換される。例は下記に記載のようなものである：
【表１】
0005574957.tif 000007
【００７７】
プロドラッグは、また、酸化または還元反応により活性剤に変換できる化合物を含む。酸化的活性化の例としてＮ−およびＯ−脱アルキル化、酸化的脱アミノ化、Ｎ−酸化およびエポキシ化を挙げることができる。還元的活性化の例としてアゾ還元、スルホキシド還元、ジスルフィド還元、生体還元性アルキル化およびニトロ還元を挙げることができる。
【００７８】
また、プロドラッグの代謝活性化として挙げられるものはヌクレオチド活性化、リン酸化活性化および脱カルボキシル化活性化である。さらなる情報のために、“The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action”, R B Silverman（特に４９７から５４６ページ第８章）（出典明示により本明細書に包含させる）参照。
【００７９】
保護基の使用は“Protective Groups in Organic Chemistry”, edited by J W F McOmie, Plenum Press (1973), and “Protective Groups in Organic Synthesis”, 2nd edition, T W Greene & P G M Wutz, Wiley-Interscience (1991)に完全に記載されている。
【００８０】
したがって、本発明の化合物の保護されている誘導体はそれ自体、薬理学的活性を有さないかもしれないが、それらは、例えば、非経腸的にまたは経口的に投与され、その後、体内で代謝され、薬理学的に活性である本発明の化合物を形成すると当業者に理解される。したがって、このような誘導体は、“プロドラッグ”の例である。記載されている化合物のすべてのプロドラッグが本発明の範囲内に包含される。
【００８１】
本明細書に記載されているいくつかの基（とりわけヘテロ原子および共役結合を含むもの）は互変異性体形態で存在し得、すべてのこれらの互変異性体が本明細書の範囲に包含される。さらに一般的に、多数の化学種が、例えば、有機酸およびそれらのカウンター陰イオンの場合のように、平衡で存在し得て；或る化学種に関する本明細書の記載は、したがって、それらのすべての平衡形への言及を含む。
【００８２】
本発明の化合物は、また、１個以上の不斉炭素原子を含み得、したがって光学および／またはジアステレオマーを示し得る。このような化合物は光学的に活性な形態または光学異性体の混合物の形態、例えば、ラセミ体の形態で存在し得る。すべての光学異性体およびラセミ体を含むこれらの混合物は本発明の一部である。したがって、本明細書のすべての式はラセミ体、１個以上のエナンチオマー形態、１個以上のジアステレオマー形態、１個以上のアトロプ異性体形態およびそれらの混合物を示すことを意図する。さらに、特定の構造は幾何異性体（すなわちシスおよびトランス異性体）、互変異性体またはアトロプ異性体として存在し得る。すべてのジアステレオマーは慣用の技術、例えば、クロマトグラフィーまたは分別結晶を使用して分離され得る。種々の立体異性体は慣用の、例えば、分別結晶またはＨＰＬＣ技術を使用するラセミ体または化合物の他の混合物の分離により単離され得る。あるいは、所望の光学異性体は、ラセミ化またはエピマー化を引き起こさない条件、または、例えば、ホモキラル酸で誘導体化し、次に、慣用の手段（例えば、ＨＰＬＣ、シリカクロマトグラフィー）によるジアステレオマー誘導体の分離をする条件下で、適当な光学的に活性な出発物質の反応により製造され得る。すべての立体異性体は本明細書の範囲内に包含される。１つのエナンチオマーまたはジアステレオマーが記載されているとき、本記載は、また、他のエナンチオマーまたはジアステレオマーおよび、また、ラセミ体を包含する；これに関して、本明細書に記載されている特定の化合物が特に関連する。
【００８３】
幾何異性体は、また、本発明の化合物で存在し得る。本発明は炭素−炭素二重結合のまわりの置換基の配置により生じる種々の幾何異性体およびそれらの混合物を考慮し、ＺまたはＥ配置のような異性体を示し、ここで、“Ｚ”なる用語は炭素−炭素二重結合の同じ側に置換基を示し、そして“Ｅ”なる用語は炭素−炭素二重結合の反対側に置換基を示す。
【００８４】
本発明は、したがって、定義されている化合物のすべての異型、例えば、すべての互変異性体または定義されている化合物およびこれらの互変異性体のすべての薬学的に許容される塩、エステル、酸もしくは他の異型、ならびに投与により上記定義の化合物を直接、または間接的に提供することができるか、またはこのような化合物と平衡で存在することができる化学種を提供することができる物質を含む。さらに、本明細書のすべての式はこのような化合物の水和物、溶媒和物および多形およびそれらの混合物を示すことを意図する。
【００８５】
本明細書のすべての式は、また、化合物の非標識形態ならびに同位体標識形態を示すことを意図する。同位体標識化合物は１個以上の原子が選択される原子質量または質量数を有する原子により置換されている以外は本明細書に記載されている式により示される構造を有する。本発明の化合物に組み込まれ得る同位体の例は水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体、例えば、各々２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｆ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、１２５Ｉを含む。種々の本発明の同位体標識化合物、例えば、放射性同位体、例えば、３Ｈ、１３Ｃおよび１４Ｃを包含するもの。このような同位体標識化合物は代謝研究（好ましくは、１４Ｃ）、反応速度論研究（例えば、２Ｈまたは３Ｈ）、薬剤または基質組織分布アッセイを含む検出または画像化技術、例えば、ポジトロン放出断層撮影法（ＰＥＴ）または単光子放射型コンピュータ断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）、または、患者の放射性処置において有用である。特に、１８Ｆまたは標識化合物がＰＥＴまたはＳＰＥＣＴ試験のために特に好ましいであろう。さらに、より重い同位体、例えば、重水素（すなわち、２Ｈ）での置換は、より大きな代謝安定性からもたらされる特定の治療利益、例えば、インビボで半減期の増加または必要用量の減少を提供し得る。本発明およびそのプロドラッグの同位体標識化合物は、一般的に、非同位体標識剤を容易に利用できる同位体標識剤に置き換える下記スキームまたは実施例および製造に記載されている製造法を実施することにより製造することができる。
【００８６】
本発明の化合物は、例えば、鈴木（宮浦）または類似のカップリング反応、例えば、Ｓｔｉｌｌｅ反応を使用して製造し得る。説明のために、本発明の化合物は下記スキームにしたがって製造され得る：
【化６】
0005574957.tif 000008
【化７】
0005574957.tif 000009
【化８】
0005574957.tif 000010
【００８７】
上記の詳細なプロセスは単に本発明を説明する目的のためであり、限定すると解釈すべきでないと理解すべきである。当業者に既知の同様または類似の試薬および／または条件（例えば、類似の塩基、溶媒、触媒、リガンドまたは反応温度）を利用するプロセスが、また、本発明の化合物を得るために使用され得る。
【００８８】
得られる最終産物または中間体のすべての混合物は、成分の物理化学的差異に基づいて、既知の方法で、例えば、クロマトグラフィー、蒸留、分別結晶、またはその状況下で適当もしくは可能なとき塩の形成により純粋な最終産物または中間体に分離できる。
【００８９】
本発明の化合物は上記または下記の重要な薬理学的特性を有する。該化合物は増殖性疾患および免疫疾患の治療（すなわち処置、予防または進行の遅延）において有用であり得る。
【００９０】
したがって、本発明は、また、患者における増殖性疾患の処置のための方法であって、該疾患に対して有効量の本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを投与することを含む方法に関する。患者は一般的にこのような処置を必要とする温血動物である。
【００９１】
本発明は、また、有効量の、とりわけ上記疾患の１種の処置の有効量の本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩を薬学的に許容される担体とともに含む医薬組成物に関し、該担体は局所、経腸、例えば、経口もしくは経腸、または非経腸投与に適し、そして、それは無機または有機、固体または液体であり得る。活性成分を希釈剤および／または滑剤とともに含む、とりわけ錠剤またはゼラチンカプセルで経口投与用として使用できる。錠剤は、また、結合剤、および、所望により、崩壊剤および／または起沸性混合物、または吸着剤、着色剤、香味剤および甘味剤を含み得る。非経腸的に投与可能な組成物形または注入溶液形において、本発明の薬理学的に活性な化合物を使用することが可能である。本医薬組成物は、所望により、他の薬理学的に活性な物質を含み得、それ自体、既知の方法、例えば、慣用の混合、造粒、糖衣、溶解または凍結乾燥法の手段により製造され、約１％から９５％、とりわけ約１％から約２０％の活性成分（複数も含む）を含む。
【００９２】
投与するための活性成分の用量は、患者のタイプ、種、年齢、体重、性別および病状；処置される状態の重症度；投与形路；患者の腎臓および肝臓機能；使用される個々の化合物を含む様々な因子に依存し得る。通常の医師、臨床医または獣医は容易に状態の進行を予防、対抗または阻止するために必要な薬物の有効量を決定および処方できる。毒性のない有効性を生む範囲内の薬物の濃度での最適精度は、標的部位への薬物の有効性の動力学に基づくレジメンが必要である。これは薬物の分配、平衡および排出の考慮を含む。一般的に、本発明の化合物は約１ｍｇから１０００ｍｇの１日用量で適用され得る。
【００９３】
本発明の化合物を単独でもしくは１種以上の他の治療剤と組み合わせて投与することができ、可能な組み合わせ治療は、固定された組み合わせの形態か、または交互であるかもしくは互いに独立して与えられる本発明の化合物および１種以上の治療剤の投与、または固定された組み合わせと１種以上の他の治療剤の組み合わせ投与の形態を取る。式Ｉの化合物を、それ以外にまたはそれに加えて、とりわけ腫瘍治療のために化学療法、放射線治療、免疫治療、外科的介入またはこれらの組み合わせと組み合わせて投与することができる。上記のとおり、他の治療計画の局面で長期治療は補助治療と同等に可能である。他の可能な処置は腫瘍退行の後の患者の状態を維持するための治療、またはさらには例えば危険性のある患者における化学的予防治療である。
【００９４】
可能な組み合わせのための治療剤はとりわけ１種以上の抗増殖性、細胞増殖抑制または細胞毒性化合物、例えば、ポリアミン生合成の阻害剤、タンパク質キナーゼ、とりわけタンパク質キナーゼＣのようなセリン／スレオニンタンパク質キナーゼの、もしくはＥＧＦ受容体チロシンキナーゼのようなチロシンタンパク質キナーゼの阻害剤、例えば、イレッサ（登録商標）、ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ、例えば、ＰＴＫ７８７またはＡｖａｓｔｉｎ（登録商標）、またはＰＤＧＦ受容体チロシンキナーゼ、例えば、ＳＴＩ５７１（Ｇｌｉｖｅｃ（登録商標））、サイトカイン、ＴＧＦ−βもしくはＩＦＮ−βのような負の成長調節剤、アロマターゼ阻害剤、例えば、レトロゾール（Ｆｅｍａｒａ（登録商標））またはアナストロゾール、ＳＨ２ドメインとリン酸化されたタンパク質との相互作用の阻害剤、抗エストロゲン、トポイソメラーゼＩ阻害剤、例えば、イリノテカン、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、微小管活性化剤、例えば、パクリタキセルまたはエポチロン、アルキル化剤、抗増殖性代謝拮抗剤、例えば、ゲムシタビンまたはカペシタビン、白金化合物、例えば、カルボプラチンまたはシスプラチン、ビスホスホネート、例えば、ＡＲＥＤＩＡ（登録商標）またはＺＯＭＥＴＡ（登録商標）、および例えば、ＨＥＲ２に対するモノクローナル抗体、例えば、トラスツマブを含んでなる群から選択される１種以上の薬剤であるが、これらに限定されない。
【００９５】
コード番号、一般名または商品名により同定している活性成分の構造は、標準概論“The Merck Index”の現行版またはデータベース、例えば、Patents International(例えばIMS World Publications)から取り得る。それらの対応する内容は、引用により本明細書に包含する。
【００９６】
下記実施例は本発明を説明する。
【実施例】
【００９７】
略語
下記略語を実施例で使用する：
【表２】
0005574957.tif 000011
【００９８】
ＨＰＬＣ条件
Ａ：
系          Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００  Ｓｅｒｉｅｓ  ｗｉｔｈ  Ｗａｔｅｒｓ  Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱ
カラム      ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ２．５ミクロン、３×３０ｍｍ
溶離剤      Ａ：Ｈ２Ｏ、Ｂ：アセトニトリル、両方とも０．１％のＴＦＡを含む
流速        １．４−２．４ｍＬ／分
勾配        １０−９０％のＢ  ２．４分
Ｂ：
系          Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００  Ｓｅｒｉｅｓ
カラム      Ｍａｃｈｅｒｅｙ−Ｎａｇｅｌ  ＣＣ１２５／４  Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ  １００−３  Ｃ１８  ＨＤ
カラム温度  ３０℃
溶離剤      Ａ：Ｈ２Ｏ、Ｂ：アセトニトリル、両方とも０．１％のＴＦＡを含む
流速        １．０ｍＬ／分
勾配        ２−１００％のＢ  ７．０分
【００９９】
ボロン酸およびボロン酸エステル出発化合物の製造
下記製造は実施例の製造において使用されるボロン酸またはボロン酸エステルの合成を説明する。特に記載のない限り、該ボロン酸またはエステルは商業的供給源から得られる。アリールボロン酸エステルはMiyaura et al., J.Org.Chem. 1995, 60, 7508-7510の変法にしたがってそれらの対応するハロアレーンから製造される。
【０１００】
製造１：
（４−ボロン酸−２−フルオロ−フェニル）−モルホリン−４−イル−メタノン：
【化９】
0005574957.tif 000012
マイクロ波チューブに１．４９９ｇ（５．２ｍｍｏｌ）の（４−ブロモ−３−フルオロ−フェニル）−モルホリン−４−イル−メタノン（ＣＡＳ８９７０１６−９５−４）、１．４８ｇ（５．７１ｍｍｏｌ）のビス（ピナコラト）ジボラン、１２７ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）のＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）、ＣＨ２Ｃｌ２および１．０２ｇ（１０．４ｍｍｏｌ）のＫＯＡｃを入れる。真空／アルゴンでパージの数サイクル後、６ｍｌの乾燥ＤＭＡを加える。次に反応混合物を８０℃で１５時間加熱する。冷却後、反応混合物をＥｔＯＡｃおよび水に分配する。水相を２回水に再抽出する。合わせた有機層を水、飽和塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を真空濃縮し、ＨＶで乾燥後、表題化合物を得、これをさらなる精製なしに次の工程に使用する。注意：ボロン酸エステルは、この反応条件下でその対応するボロン酸に加水分解する。
【０１０１】
製造２：
１−モルホリン−４−イル−２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−エタノン
【化１０】
0005574957.tif 000013
表題化合物は２−（４−ブロモ−フェニル）−１−モルホリン−４−イル−エタノン（ＣＡＳ３４９４２８−８５−９）を使用する以外、製造１に準じて得られる。
【０１０２】
製造３：
２−（４−ブロモ−フェニル）−１−（１，１−ジオキシド−チオモルホリン−４−イル）−エタノン
【化１１】
0005574957.tif 000014
２５ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中の１．１７ｇ（５ｍｍｏｌ）の（４−ブロモ−フェニル）−アセチルクロライド（ＣＡＳ３７８５９−２４−８）の溶液を２５ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中の７１０ｍｇ（５．２５ｍｍｏｌ）のチオモルホリン１，１−ジオキシドの溶液に滴下する。添加完了後、反応混合物を水およびＣＨ２Ｃｌ２に分配する。水相を２回ＣＨ２Ｃｌ２に再抽出する。合わせた有機溶液を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮し、表題化合物を明黄色の残渣として得る。
【０１０３】
製造４
１−（１，１−ジオキシド−チオモルホリン−４−イル）−２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−エタノン
【化１２】
0005574957.tif 000015
表題化合物は２−（４−ブロモ−フェニル）−１−（１，１−ジオキシド−チオモルホリン−４−イル）−エタノン（製造３で得られる）を使用する以外、製造１に準じて得られる。
【０１０４】
製造５：
１−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−エタノン
【化１３】
0005574957.tif 000016
表題化合物は２−（４−ブロモ−フェニル）−１−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エタノン（ＣＡＳ３４９４３０−５６−４）を使用する以外、製造１に準じて得られる。
【０１０５】
製造６：
［２−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−モルホリン−４−イル−メタノン
【化１４】
0005574957.tif 000017
表題化合物は（４−ブロモ−２−メチル−フェニル）−モルホリン−４−イル−メタノン（ＣＡＳ２７６６７７−１７−９）を使用する以外、製造１に準じて得られる。
【０１０６】
製造７：
（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−モルホリン−４−イル−メタノン
【化１５】
0005574957.tif 000018
３０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中の３．８ｍｌ（４４ｍｍｏｌ）のオキサリルクロライドの溶液を１８０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中の４．８８ｇ（２１．９ｍｍｏｌ）の４−ブロモ−２−フルオロ安息香酸の氷冷溶液に滴下する。添加完了後、冷却浴を除去し、撹拌を室温で１５時間続ける。溶媒を蒸発乾燥させ、得られた無色の残渣を真空乾燥させ、次に８０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２で希釈する。次に２−フルオロ−４−ブロモベンゾイルクロライド（ＣＡＳ１５１９８２−５１−３）のこの溶液を１００ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中の９．５５ｍｌ（５４．７ｍｍｏｌ）のジイソプロピルエチルアミン、２．０１ｍｌ（２３ｍｍｏｌ）のモルホリンの混合物に滴下する。１時間３０分後、反応混合物を水で希釈し、２つの相を分離する。水相をＣＨ２Ｃｌ２に再抽出し、合わせた有機抽出物を水、飽和塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を真空濃縮し、ＨＶで乾燥後、表題化合物を得、これをさらなる精製なしに次の工程に使用する。
【０１０７】
製造８：
［２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−モルホリン−４−イル−メタノン
【化１６】
0005574957.tif 000019
表題化合物は（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−モルホリン−４−イル−メタノン（製造７で得られる）を使用する以外、製造１に準じて得られる。
【０１０８】
製造９：
４−（４−ブロモ−ベンジル）−チオモルホリン−１，１−ジオキシド
【化１７】
0005574957.tif 000020
２．１８ｍｌ（１５．５ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを１５ｍｌのＤＭＦ中の１．２８ｇ（５ｍｍｏｌ）の４−ブロモベンジルブロマイドおよび９４４ｍｇ（５．５ｍｍｏｌ）のチオモルホリン−１，１−ジオキシド塩酸塩の無色の懸濁液に加える。室温で３時間後、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２およびＨ２Ｏに分配する。水相を４回ＣＨ２Ｃｌ２に再抽出する。合わせた有機抽出物を水、飽和塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を真空濃縮し、ＨＶで乾燥後、表題化合物を得、これをさらなる精製なしに次の工程に使用する。
【０１０９】
製造１０：
４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンジル］−チオモルホリン１，１−ジオキシド
【化１８】
0005574957.tif 000021
表題化合物は４−（４−ブロモ−ベンジル）−チオモルホリン−１，１−ジオキシド（製造９で得られる）を使用する以外、製造１に準じて得られる。
【０１１０】
製造１１：
４−［２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンジル］−モルホリン
【化１９】
0005574957.tif 000022
表題化合物は４−（４−ブロモ−２−フルオロ−ベンジル）−モルホリン（ＣＡＳ３３８４５４−９８−１）を使用する以外、製造１に準じて得られる。
【０１１１】
製造１２：
（４−ブロモ−２−メチル−フェニル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
【化２０】
0005574957.tif 000023
２０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中の０．８５０ｍｌ（１０ｍｍｏｌ）のオキサリルクロライドの溶液を３０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中の１．１０ｇ（５ｍｍｏｌ）の４−ブロモ−２−メチル安息香酸の氷冷溶液に滴下する。添加完了後、冷却浴を除去し、撹拌を１時間室温で続ける。溶媒を蒸発乾燥させ、得られた無色の残渣を真空乾燥させ、次に２５ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２で希釈する。次にこの溶液を２５ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中の１．０１ｇ（１０ｍｍｏｌ）のＮ−メチルピペラジンの混合物に添加する。１時間３０分後、反応混合物を水で希釈し、２つの相を分離する。水相をＣＨ２Ｃｌ２に再抽出し、合わせた有機抽出物を連続して飽和ＮａＨＣＯ３溶液、水、飽和塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を真空濃縮し、ＨＶで乾燥後、表題化合物を得、これをさらなる精製なしに次の工程に使用する。
【０１１２】
製造１３：
（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−［２−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−メタノン
【化２１】
0005574957.tif 000024
表題化合物は（４−ブロモ−２−メチル−フェニル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（製造１２で得られる）を使用する以外、製造１に準じて得られる。
【０１１３】
製造１４：
４−ブロモ−２−メトキシ−１−（２−メトキシ−エトキシ）−ベンゼン
【化２２】
0005574957.tif 000025
２．０ｇ（９．６５ｍｍｏｌ）の４−ブロモグアヤコールおよび１．８９ｇ（５．８ｍｍｏｌ）のＣｓ２ＣＯ３を２０．０ｍｌの乾燥ＤＭＦに懸濁し、１．０２ｍｌ（１０．６ｍｍｏｌ）の２−ブロモエチルメチルエーテルを室温でアルゴン流下で導入する。得られた薄褐色の懸濁液を１００℃に１５時間加熱する。冷却後、反応混合物をＥｔＯＡｃおよび水に分配する。水相を２回ＥｔＯＡｃに再抽出する。合わせた有機溶液を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮し、表題化合物を明黄色の残渣として得る。
【０１１４】
製造１５：
２−［３−メトキシ−４−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン
【化２３】
0005574957.tif 000026
表題化合物は４−ブロモ−２−メトキシ−１−（２−メトキシ−エトキシ）−ベンゼン（製造１４で得られる）を使用する以外、製造１に準じて得られる。
【０１１５】
製造１６：
４−（４−ブロモ−２−フルオロ−ベンジル）−チオモルホリン１，１−ジオキシド
【化２４】
0005574957.tif 000027
表題化合物は４−ブロモ−２−フルオロベンジルブロマイドを使用する以外、製造９に準じて得られる。
【０１１６】
製造１７：
４−［２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンジル］−チオモルホリン１，１−ジオキシド
【化２５】
0005574957.tif 000028
表題化合物は４−（４−ブロモ−２−フルオロ−ベンジル）−チオモルホリン１，１−ジオキシド（製造１６で得られる）を使用する以外、製造１に準じて得られる。
【０１１７】
製造１８：
２−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−１−モルホリン−４−イル−エタノン
【化２６】
0005574957.tif 000029
表題化合物は４−ブロモ−２−フルオロフェニル酢酸（ＣＡＳ１１４８９７−９２−６）およびモルホリンを使用する以外、製造１２に準じて得られる。
【０１１８】
製造１９：
２−［２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−１−モルホリン−４−イル−エタノン
【化２７】
0005574957.tif 000030
表題化合物は２−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−１−モルホリン−４−イル−エタノン（製造１８で得られる）を使用する以外、製造１に準じて得られる。
【０１１９】
製造２０：
４−ブロモ−２，Ｎ，Ｎ−トリメチル−ベンズアミド
【化２８】
0005574957.tif 000031
表題化合物はＮ，Ｎ−ジメチルアミンを使用する以外、製造１２に準じて得られる。
【０１２０】
製造２１：
２，Ｎ，Ｎ−トリメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンズアミド
【化２９】
0005574957.tif 000032
表題化合物は４−ブロモ−２，Ｎ，Ｎ−トリメチル−ベンズアミド（製造２０で得られる）を使用する以外、製造１に準じて得られる。
【０１２１】
製造２２：
４−ブロモ−１−ブロモメチル−２−トリフルオロメチル−ベンゼン
【化３０】
0005574957.tif 000033
４−ブロモ−１−メチル−２−トリフルオロメチル−ベンゼン（３ｇ、１２．５５ｍｍｏｌ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（２．６８ｇ、１５．０６ｍｍｏｌ、１．２等量）およびジベンゾイルペルオキシド（６０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ、０．０２等量）を四塩化炭素中で紫外線下で還流温度で５時間撹拌する。反応混合物を室温に冷却し、濾過し、濾液を真空濃縮する。残渣を注意深くクロマトグラフィー（シリカゲル、純粋なヘキサン）により精製し、表題化合物を無色の液体として得る。
【０１２２】
製造２３：
４−（４−ブロモ−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−モルホリン
【化３１】
0005574957.tif 000034
表題化合物は４−ブロモ−１−ブロモメチル−２−トリフルオロメチル−ベンゼン（製造２２で得られる）およびモルホリンを使用する以外、製造９に準じて得られる。
【０１２３】
製造２４：
４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−２−トリフルオロメチル−ベンジル］−モルホリン
【化３２】
0005574957.tif 000035
表題化合物は４−（４−ブロモ−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−モルホリン（製造２３で得られる）を使用する以外、製造１に準じて得られる。
【０１２４】
製造２５：
（４−ブロモ−２−メチル−フェニル）−メタノール
【化３３】
0005574957.tif 000036
４−ブロモ−２−メチル安息香酸（５ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（１００ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却する。ＴＨＦ中の１ＭのＢＨ３溶液（３４ｍＬ、３４ｍｍｏｌ）をゆっくり加える。次に得られた無色の懸濁液を一晩撹拌し、それを徐々に室温にする。Ｋ２ＣＯ３固体（１．１ｇ）およびＨ２Ｏ（１００ｍｌ）を無色の溶液に加え、混合物をさらに３０分撹拌する。次にＴＨＦを蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃ（３０ｍｌ）に抽出する。有機相を１ＮのＨＣｌ（３×５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させる。残渣から表題化合物を得、これをさらなる精製なしに次の工程に使用する。
【０１２５】
製造２６：
４−ブロモ−１−ブロモメチル−２−メチル−ベンゼン
【化３４】
0005574957.tif 000037
ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）中の（４−ブロモ−２−メチル−フェニル）−メタノール（製造２５で得られる）（４．５８ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にアルゴン下かつ室温で四塩化炭素（９．２７ｇ、２７．４ｍｍｏｌ）、次にトリフェニルホスフィン（７．２５ｇ、２７．４ｍｍｏｌ）を加える。混合物を一晩撹拌し、次に真空濃縮する。次に粗残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ  ２５：１）により精製し、表題化合物を透明な油状物として得る。
【０１２６】
製造２７：
４−（４−ブロモ−２−メチル−ベンジル）−チオモルホリン１，１−ジオキシド
【化３５】
0005574957.tif 000038
表題化合物は４−ブロモ−１−ブロモメチル−２−メチル−ベンゼン（製造２６で得られる）を使用する以外、製造９に準じて得られる。
【０１２７】
製造２８：
４−［２−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンジル］−チオモルホリン１，１−ジオキシド
【化３６】
0005574957.tif 000039
表題化合物は４−（４−ブロモ−２−メチル−ベンジル）−チオモルホリン１，１−ジオキシド（製造２７で得られる）を使用する以外、製造１に準じて得られる。
【０１２８】
製造２９：
４−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロ−ベンジル）−モルホリン
【化３７】
0005574957.tif 000040
表題化合物は５−ブロモ−２−ブロモメチル−１，３−ジフルオロ−ベンゼン（ＣＡＳ１６２７４４−６０−７）およびモルホリンを使用する以外、製造９に準じて得られる。
【０１２９】
製造３０：
４−［２，６−ジフルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンジル］−モルホリン
【化３８】
0005574957.tif 000041
表題化合物は４−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロ−ベンジル）−モルホリン（製造２９で得られる）を使用する以外、製造１に準じて得られる。
【０１３０】
製造３１：
４−（４−ブロモ−２−メチル−ベンジル）−モルホリン
【化３９】
0005574957.tif 000042
表題化合物は４−ブロモ−１−ブロモメチル−２−メチル−ベンゼン（製造２６で得られる）およびモルホリンを使用する以外、製造９に準じて得られる。
【０１３１】
製造３２：
４−［２−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンジル］−モルホリン
【化４０】
0005574957.tif 000043
表題化合物は４−（４−ブロモ−２−メチル−ベンジル）−モルホリン（製造３１で得られる）を使用する以外、製造１に準じて得られる。
【０１３２】
製造３３：
（４−ブロモ−２−クロロ−フェニル）−メタノール
【化４１】
0005574957.tif 000044
表題化合物は４−ブロモ−２−クロロ安息香酸を使用する以外、製造２５に準じて得られる。
【０１３３】
製造３４：
４−ブロモ−１−ブロモメチル−２−クロロ−ベンゼン
【化４２】
0005574957.tif 000045
表題化合物は（４−ブロモ−２−クロロ−フェニル）−メタノールを使用する以外、製造２６に準じて得られる。
【０１３４】
製造３５：
４−（４−ブロモ−２−クロロ−ベンジル）−チオモルホリン１，１−ジオキシド
【化４３】
0005574957.tif 000046
表題化合物は４−ブロモ−１−ブロモメチル−２−クロロ−ベンゼン（製造３４で得られる）を使用する以外、製造９に準じて得られる。
【０１３５】
製造３６：
４−［２−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンジル］−チオモルホリン１，１−ジオキシド
【化４４】
0005574957.tif 000047
表題化合物は４−（４−ブロモ−２−クロロ−ベンジル）−チオモルホリン１，１−ジオキシド（製造３５で得られる）を使用する以外、製造１に準じて得られる。
【０１３６】
製造３７：
（４−ブロモ−２−メチル−フェニル）−ピロリジン−１−イル−メタノン
【化４５】
0005574957.tif 000048
表題化合物はピロリジンを使用する以外、製造１２に準じて得られる。
【０１３７】
製造３８：
［２−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−ピロリジン−１−イル−メタノン
【化４６】
0005574957.tif 000049
表題化合物は（４−ブロモ−２−メチル−フェニル）−ピロリジン−１−イル−メタノン（製造３７で得られる）を使用する以外、製造１に準じて得られる。
【０１３８】
製造３９：
２−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−１−（１，１−ジオキシド−チオモルホリン−４−イル）−エタノン
【化４７】
0005574957.tif 000050
表題化合物は４−ブロモ−２−フルオロフェニル酢酸（ＣＡＳ１１４８９７−９２−６）およびチオモルホリン１，１−ジオキシドを使用する以外、製造１２に準じて得られる。
【０１３９】
製造４０：
１−（１，１−ジオキシド−チオモルホリン−４−イル）−２−［２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−エタノン
【化４８】
0005574957.tif 000051
表題化合物は２−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−１−（１，１−ジオキシド−チオモルホリン−４−イル）−エタノン（製造３９で得られる）を使用する以外、製造１に準じて得られる。
【０１４０】
製造４１：
１−（４−ブロモ−２−メチル−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
【化４９】
0005574957.tif 000052
表題化合物は４−ブロモ−１−ブロモメチル−２−メチル−ベンゼン（製造２６で得られる）およびイミダゾールを使用する以外、製造９に準じて得られる。
【０１４１】
製造４２：
１−［２−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンジル］−１Ｈ−イミダゾール
【化５０】
0005574957.tif 000053
表題化合物は１−（４−ブロモ−２−メチル−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール（製造４１で得られる）を使用する以外、製造１に準じて得られる。
【０１４２】
製造４３：
（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−（１，１−ジオキシド−チオモルホリン−４−イル）−メタノン
【化５１】
0005574957.tif 000054
表題化合物はチオモルホリン１，１−ジオキシドを使用する以外、製造７に準じて得られる。
【０１４３】
製造４４：
（１，１−ジオキシド−チオモルホリン−４−イル）−［２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−メタノン
【化５２】
0005574957.tif 000055
表題化合物は（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−（１，１−ジオキシド−チオモルホリン−４−イル）−メタノン（製造４３で得られる）を使用する以外、製造１に準じて得られる。
【０１４４】
製造４５：
（４−ブロモ−２−クロロ−フェニル）−モルホリン−４−イル−メタノン
【化５３】
0005574957.tif 000056
表題化合物は４−ブロモ−２−クロロ−安息香酸（ＣＡＳ５９７４８−９０−２）を使用する以外、製造７に準じて得られる。
【０１４５】
製造４６：
［２−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−モルホリン−４−イル−メタノン
【化５４】
0005574957.tif 000057
表題化合物は（４−ブロモ−２−クロロ−フェニル）−モルホリン−４−イル−メタノン（製造４５で得られる）を使用する以外、製造１に準じて得られる。
【０１４６】
製造４７：
４−｛３−［２−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェノキシ］−プロピル｝−モルホリン
【化５５】
0005574957.tif 000058
表題化合物は４−［３−（４−ブロモ−２−メチル−フェノキシ）−プロピル］−モルホリン（ＣＡＳ４３４３０３−７０−５）を使用する以外、製造１に準じて得られる。
【０１４７】
製造４８：
１−（４−ブロモ−２−メチル−フェニル）−１−メチル−エチルアミン
【化５６】
0005574957.tif 000059
乾燥装置に、超乾燥した(ultradry)三塩化セリウム（ＩＩＩ）（５ｇ、２０．２８ｍｍｏｌ）をＡｒ下で導入し、無水ＴＨＦを加える（４０ｍｌ）。得られた懸濁液を２４時間室温で撹拌し、乳白色の溶液を得る。次に混合物を−６５℃に冷却し、ＭｅＬｉの溶液（Ｅｔ２Ｏ中の１．６Ｍ、１２．６７ｍＬ、２０．２８ｍｍｏｌ）を滴下し、明黄色の懸濁液を３０分撹拌する。ＴＨＦ（５ｍｌ）中の４−ブロモ−２−メチルベンゾニトリル（１．３６５ｇ、６．７６ｍｍｏｌ）の溶液を加え、反応物を−６５℃で４時間さらに撹拌し、−４０℃に温める。褐色の懸濁液を２０ｍｌの２５％のアンモニア溶液の添加によりクエンチし、次に室温に温める。得られた固体をセライトパッドでの濾過により除去し、ＥｔＯＡｃで３回洗浄する。合わせた濾液を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮し、所望の化合物を無色の液体として得る。Ｒｔ＝０．７３５分（Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７ミクロン、検出２１５ｎＭ、Ｈ２Ｏ中の２％のＣＨ３ＣＮ  ０．１分、Ｈ２Ｏ中の２％から１００％のＣＨ３ＣＮ  １．５分、１００％のＣＨ３ＣＮ＋０．１％のＴＦＡ  ０．４分、流速１．０ｍｌ／分）；ＭＳ：２１１（Ｍ−ＮＨ３＋１、７９Ｂｒ）＋．
【０１４８】
製造４９：
４−［１−（４−ブロモ−２−メチル−フェニル）−１−メチル−エチル］−モルホリン
【化５７】
0005574957.tif 000060
ＤＭＦ（７ｍｌ）中の１−（４−ブロモ−２−メチル−フェニル）−１−メチル−エチルアミン（製造４８、５４４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、２、２’−ジブロモジエチルエーテル（５７９．８ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．０２７ｍｌ、６ｍｍｏｌ）の溶液を１００℃に１６時間加熱し、次に室温に冷却する。反応混合物を水およびＣＨ２Ｃｌ２に分配する。水相を２回再抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＡｃ＝１：０＝＞０：１）により精製し、表題化合物を薄黄色の油状物として得る、Ｒｔ＝０．７８６分（Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７ミクロン、検出２１５ｎＭ、Ｈ２Ｏ中の２％のＣＨ３ＣＮ  ０．１分、Ｈ２Ｏ中の２％から１００％のＣＨ３ＣＮ  １．５分、１００％のＣＨ３ＣＮ＋０．１％のＴＦＡ  ０．４分、流速１．０ｍｌ／分）；ＭＳ：２９８（Ｍ＋１、７９Ｂｒ）＋．
【０１４９】
製造５０：
４−｛１−メチル−１−［２−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−エチル｝−モルホリン
【化５８】
0005574957.tif 000061
表題化合物は４−［１−（４−ブロモ−２−メチル−フェニル）−１−メチル−エチル］−モルホリン（製造４９）を使用する以外、製造１に準じて得られる。
【０１５０】
製造５１：
４−［１−（４−ブロモ−２−メチル−フェニル）−１−メチル−エチル］−チオモルホリン１，１−ジオキシド
【化５９】
0005574957.tif 000062
ＥｔＯＨ（８ｍｌ）中の１−（４−ブロモ−２−メチル−フェニル）−１−メチル−エチルアミン（製造４８、５４４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、ビニルスルホン（２００μｌ、２ｍｍｏｌ）の溶液を１００℃に６時間加熱し、次に室温に冷却する。ＥｔＯＨをＨＶ下で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＡｃ＝１：０＝＞０：１）により精製し、表題化合物を薄桃色の固体として得る、Ｒｔ＝１．２３１分（Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７ミクロン、検出２１５ｎＭ、Ｈ２Ｏ中の２％のＣＨ３ＣＮ  ０．１分、Ｈ２Ｏ中の２％から１００％のＣＨ３ＣＮ  １．５分、１００％のＣＨ３ＣＮ＋０．１％のＴＦＡ  ０．４分、流速１．０ｍｌ／分）；ＭＳ：３４６（Ｍ＋１、７９Ｂｒ）＋．
【０１５１】
製造５２：
４−｛１−メチル−１−［２−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−エチル｝−チオモルホリン１，１−ジオキシド
【化６０】
0005574957.tif 000063
表題化合物は４−［１−（４−ブロモ−２−メチル−フェニル）−１−メチル−エチル］−チオモルホリン１，１−ジオキシド（製造５１）を使用する以外、製造１に準じて得られる。
【０１５２】
製造５３：
４−ブロモ−２−メチル−フェニル）−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
【化６１】
0005574957.tif 000064
表題化合物はＮ−エチルピペラジンを使用する以外、製造１２に準じて得られる。
【０１５３】
製造５４：
（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−［２−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−メタノン
【化６２】
0005574957.tif 000065
表題化合物は４−ブロモ−２−メチル−フェニル）−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（製造５３で得られる）を使用する以外、製造１に準じて得られる。
【０１５４】
製造５５：
４−｛３−［２−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェノキシ］−プロピル｝−モルホリン
【化６３】
0005574957.tif 000066
乾燥ＤＭＦ（１５ｍｌ）中の４−（３−クロロ−プロピル）−モルホリン（４６０ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（４９３ｍｇ、１．５１５ｍｍｏｌ）および２−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェノール（７０３ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ）の溶液を８０℃でアルゴン下で２４時間加熱し、次に室温に冷却する。ＤＭＦをＨＶ下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃに再び入れ、脱イオン水で洗浄する。水相をＥｔＯＡｃに再抽出し、合わせた有機抽出物を飽和塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、乾燥させる。ＨＶ下で乾燥後、表題化合物を固体として得る、Ｒｔ＝０．８７８分（Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７ミクロン、検出２１５ｎＭ、Ｈ２Ｏ中の２％のＣＨ３ＣＮ  ０．１分、Ｈ２Ｏ中の２％から１００％のＣＨ３ＣＮ  １．５分、１００％のＣＨ３ＣＮ＋０．１％のＴＦＡ  ０．４分、流速１．０ｍｌ／分）；ＭＳ：３７８（Ｍ＋１）＋．
【０１５５】
製造５６：
１−メチル−４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−ピペラジン
【化６４】
0005574957.tif 000067
乾燥ＴＨＦ（５００ｍｌ）中の１−（４−ブロモ−フェニル）−４−メチル−ピペラジン（８．０５ｇ、３１．５４ｍｍｏｌ、ＣＡＳ１３０３０７−０８−３）の冷却（−７８℃）溶液に２８ｍｌのｎ−ＢｕＬｉの溶液（ヘキサン中で２．５Ｍ、６９ｍｍｏｌ）を滴下する。１時間後、乾燥ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の２−イソプロポキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１３．１ｍｌ、６３．１ｍｍｏｌ）の溶液を導入する。添加完了後、反応混合物をゆっくり室温に温める。次に反応混合物を２００ｍｌの飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で希釈し、ほとんどのＴＨＦを蒸発により除去する。残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、相を分離する。水相を３回ＥｔＯＡｃに再抽出し、合わせた有機抽出物を脱イオン水で２回、飽和塩水で１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮する。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＨ  ９：１）により精製し、表題化合物を無色の固体として得る、Ｒｔ＝０．８５１分（Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７ミクロン、検出２１５ｎＭ、Ｈ２Ｏ中の２％のＣＨ３ＣＮ  ０．１分、Ｈ２Ｏ中の２％から１００％のＣＨ３ＣＮ  １．５分、１００％のＣＨ３ＣＮ＋０．１％のＴＦＡ  ０．４分、流速１．０ｍｌ／分）；ＭＳ：３０３（Ｍ＋１）＋．
【０１５６】
製造５７：
１−（４−ブロモ−２−メチル−ベンジル）−４−エチル−ピペラジン
【化６５】
0005574957.tif 000068
表題化合物は４−ブロモ−１−ブロモメチル−２−メチル−ベンゼン（製造２６で得られる）およびＮ−エチルピペラジンを使用する以外、製造９に準じて得られる。
【０１５７】
製造５８：
１−エチル−４−［２−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンジル］−ピペラジン
【化６６】
0005574957.tif 000069
表題化合物は１−（４−ブロモ−２−メチル−ベンジル）−４−エチル−ピペラジン（製造５７で得られる）を使用する以外、製造１に準じて得られる。
【０１５８】
製造５９：
４−ブロモ−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−２，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド
【化６７】
0005574957.tif 000070
表題化合物はＮ，Ｎ，Ｎ’−トリメチル−エタン−１，２−ジアミンを使用する以外、製造１２に準じて得られる。
【０１５９】
製造６０：
Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−２，Ｎ−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンズアミド
【化６８】
0005574957.tif 000071
表題化合物は４−ブロモ−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−２，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド（製造５９で得られる）を使用する以外、製造１に準じて得られる。
【０１６０】
製造６１：
４−メタンスルホニルオキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化６９】
0005574957.tif 000072
０℃に冷却したＣＨ２Ｃｌ２（２５０ｍｌ）中の４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２５．５５ｇ、１２３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＥｔ３Ｎ（１８．９５ｍｌ、１３５．４ｍｍｏｌ）、次にメタンスルホニルクロライド（９．５６９ｍｌ、１２３．１４ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１５２ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）をゆっくり加える。混合物を室温で一晩撹拌する。懸濁液をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、相を分離する。水相を３×ＣＨ２Ｃｌ２に再抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を真空濃縮する。濃縮すると、所望の化合物が沈殿し、濾過により回収し、ＨＶで乾燥後、表題化合物を無色の固体として得る。
【０１６１】
製造６２：
４−（４−ブロモ−ピラゾール−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化７０】
0005574957.tif 000073
ＮａＨ（鉱油中で６０％、１．３６ｇ、３４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍｌ）中の４−ブロモピラゾール（４．５８ｇ、３０．９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に少しずつ加える。得られた混合物を１時間０℃で撹拌し、４−メタンスルホニルオキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（製造６１で得られる、８．６２ｇ、３０．９ｍｍｏｌ）を加える。得られた青白色の懸濁液を１００℃で１時間加熱する。反応を水でクエンチし、数回ＥｔＯＡｃに抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を真空濃縮する。残渣をＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ  ＣｏｍｐａｎｉｏｎＴＭ（Ｉｓｃｏ  Ｉｎｃ．）装置の１２０ｇシリカゲルカラムのクロマトグラフィー（勾配ヘキサン：ＴＢＤＭＥ  １：０＝＞０：１）により精製し、表題化合物を無色の固体として得る、Ｒｔ＝１．２１３分（Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７ミクロン、検出２１５ｎＭ、Ｈ２Ｏ中の２％のＣＨ３ＣＮ  ０．１分、Ｈ２Ｏ中の２％から１００％のＣＨ３ＣＮ  １．５分、１００％のＣＨ３ＣＮ＋０．１％のＴＦＡ  ０．４分、流速１．０ｍｌ／分）；ＭＳ：３３０（Ｍ＋１、７９Ｂｒ）＋．
【０１６２】
製造６３：
４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピラゾール−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化７１】
0005574957.tif 000074
表題化合物は４−（４−ブロモ−ピラゾール−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（製造６２で得られる）を使用する以外、製造１に準じて得られる。
【０１６３】
製造６４：
４−ブロモ−２−フルオロ−１−メチルスルファニル−ベンゼン
【化７２】
0005574957.tif 000075
ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍｌ）中の２−フルオロチオアニソール（５．１２ｇ、３５．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）中のジブロム（１．８ｍｌ、３５．５１ｍｍｏｌ）の溶液を滴下する。添加完了後、次に赤色の溶液を飽和ＮａＨＣＯ３溶液に注ぎ、数回ＣＨ２Ｃｌ２に抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を真空濃縮する。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−ヘキサン／ＣＨ２Ｃｌ２  ９：１）により精製し、表題化合物を得る、Ｒｔ＝１．３２４分（Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７ミクロン、検出２１５ｎＭ、Ｈ２Ｏ中の２％のＣＨ３ＣＮ  ０．１分、Ｈ２Ｏ中の２％から１００％のＣＨ３ＣＮ  １．５分、１００％のＣＨ３ＣＮ＋０．１％のＴＦＡ  ０．４分、流速１．０ｍｌ／分）．
【０１６４】
製造６５：
４−ブロモ−２−フルオロ−１−メタンスルホニル−ベンゼン
【化７３】
0005574957.tif 000076
５０ｍｌの密閉できるチューブに４−ブロモ−２−フルオロ−１−メチルスルファニル−ベンゼン（製造６３で得られる、５ｇ、２２．６ｍｍｏｌ）、次に４．６ｍｌのＡｃＯＨを導入する。９．３ｍｌのＨ２Ｏ中の３０％のＨ２Ｏ２溶液を室温で加える。該チューブを密閉し、得られた無色の二相溶液１００℃で２時間撹拌する。冷却後、媒体のｐＨを固体ＮａＨＣＯ３で塩基性に合わせ、次に数回ＣＨ２Ｃｌ２に抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を真空濃縮する。表題化合物を無色の固体として得る、Ｒｔ＝０．９１６分（Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７ミクロン、検出２１５ｎＭ、Ｈ２Ｏ中の２％のＣＨ３ＣＮ  ０．１分、Ｈ２Ｏ中の２％から１００％のＣＨ３ＣＮ  １．５分、１００％のＣＨ３ＣＮ＋０．１％のＴＦＡ  ０．４分、流速１．０ｍｌ／分）
【０１６５】
製造６６：
２−（３−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン
【化７４】
0005574957.tif 000077
表題化合物は４−ブロモ−２−フルオロ−１−メタンスルホニル−ベンゼン（製造６５で得られる）を使用する以外、製造５６に準じて得られる。
【０１６６】
製造６７：
（４−ブロモ−２−メチル−フェニル）−（４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル）−メタノン
【化７５】
0005574957.tif 000078
表題化合物はジメチル−ピペリジン−４−イル−アミンを使用する以外、製造１２に準じて得られる。
【０１６７】
製造６８：
（４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル）−［２−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−メタノン
【化７６】
0005574957.tif 000079
表題化合物は（４−ブロモ−２−メチル−フェニル）−（４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル）−メタノン（製造６７で得られる）を使用する以外、製造１に準じて得られる。
【０１６８】
製造６９：
１−（４−ブロモ−２−メチル−フェニル）−４−エチル−ピペラジン
【化７７】
0005574957.tif 000080
臭化水素酸（Ｈ２Ｏ中で６１％、９．２ｍｌ、７０ｍｍｏｌ）中の４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−３−メチル−フェニルアミン（１．３ｇ、６ｍｍｏｌ）を０℃で２．３ｍｌのＨ２Ｏ中の亜硝酸ナトリウム（４４３ｍｇ、６．４２ｍｍｏｌ）でジアゾ化し、混合物を臭化水素酸（Ｈ２Ｏ中で６１％、７．７ｍｌ、５８．８ｍｍｏｌ）中の臭化銅（Ｉ）（１．８４ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で注ぐ。次に冷却浴を除去し、混合物を６０℃で５時間加熱する。冷却後、混合物を２ＭのＮａＯＨ溶液で塩基性にし、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈する。分離後、水相を数回ＣＨ２Ｃｌ２に抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を真空濃縮する。残渣をＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ  ＣｏｍｐａｎｉｏｎＴＭ（Ｉｓｃｏ  Ｉｎｃ．）装置の１２０ｇシリカゲルカラムのクロマトグラフィー（勾配  ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＨ：ＮＨ３  ９０：９：１  １：０＝＞４：６）により精製し、表題化合物を薄褐色の固体として得る、Ｒｔ＝０．８７８分（Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７ミクロン、検出２１５ｎＭ、Ｈ２Ｏ中の２％のＣＨ３ＣＮ  ０．１分、Ｈ２Ｏ中の２％から１００％のＣＨ３ＣＮ  １．５分、１００％のＣＨ３ＣＮ＋０．１％のＴＦＡ  ０．４分、流速１．０ｍｌ／分）；ＭＳ：２８３（Ｍ＋１、７９Ｂｒ）＋．
【０１６９】
製造７０：
１−エチル−４−［２−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−ピペラジン
【化７８】
0005574957.tif 000081
表題化合物は１−（４−ブロモ−２−メチル−フェニル）−４−エチル−ピペラジン（製造６９で得られる）を使用する以外、製造１に準じて得られる。
【０１７０】
製造７１：
１−（２−メトキシ−フェニル）−４−メチル−ピペラジン
【化７９】
0005574957.tif 000082
ホルムアルデヒド（溶液中で１．８４ｍｌ）を１，２−ジクロロエタン中の１−（２−メトキシフェニル）−ピペラジン（４．７７ｇ、２４．３ｍｍｏｌ）の溶液に加える。次にＮａＨＢ（ＯＡｃ）３（７．５９ｇ、３４ｍｍｏｌ）を少しずつ加える。室温で一晩撹拌後、反応を飽和ＮａＨＣＯ３溶液の添加によりクエンチする。混合物を数回ＥｔＯＡｃに抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を真空濃縮し、表題化合物を無色の油状物として得る、Ｒｔ＝０．６１５分（Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７ミクロン、検出２１５ｎＭ、Ｈ２Ｏ中の２％のＣＨ３ＣＮ  ０．１分、Ｈ２Ｏ中の２％から１００％のＣＨ３ＣＮ  １．５分、１００％のＣＨ３ＣＮ＋０．１％のＴＦＡ  ０．４分、流速１．０ｍｌ／分）；ＭＳ：２０７（Ｍ＋１）＋．
【０１７１】
製造７２：
１−（４−ブロモ−２−メトキシ−フェニル）−４−メチル−ピペラジンｅ
【化８０】
0005574957.tif 000083
９．７ｍｌのＡｃＯＨ中の臭素溶液（１．２４ｍｌ、２４．２ｍｍｏｌ）をＡｃＯＨ（８７ｍｌ）中の１−（２−メトキシ−フェニル）−４−メチル−ピペラジン（製造７１で得られる、５ｇ、２４．２ｍｍｏｌ）の冷却溶液（約５℃）に滴下する。添加完了後、冷却浴を除去し、反応混合物を室温に温める。暗紫色の溶液を真空濃縮し、２０ｍｌの脱イオン水を加え、ｐＨを２０％のＮａＯＨ溶液で塩基性に調節する。混合物を数回ＣＨ２Ｃｌ２に抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を真空濃縮する。残渣をＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ  ＣｏｍｐａｎｉｏｎＴＭ（Ｉｓｃｏ  Ｉｎｃ．）装置の１２０ｇシリカゲルカラムのクロマトグラフィー（勾配  ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＨ：ＮＨ３  ９０：９：１  １：０＝＞０：１）により精製し、表題化合物を暗褐色の油状物として得る、Ｒｔ＝０．７６７分（Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７ミクロン、検出２１５ｎＭ、Ｈ２Ｏ中の２％のＣＨ３ＣＮ  ０．１分、Ｈ２Ｏ中の２％から１００％のＣＨ３ＣＮ  １．５分、１００％のＣＨ３ＣＮ＋０．１％のＴＦＡ  ０．４分、流速１．０ｍｌ／分）；ＭＳ：２８５（Ｍ＋１、７９Ｂｒ）＋．
【０１７２】
製造７３：
１−［２−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−４−メチル−ピペラジン
【化８１】
0005574957.tif 000084
表題化合物は１−（４−ブロモ−２−メトキシ−フェニル）−４−メチル−ピペラジン（製造７２で得られる）を使用する以外、製造１に準じて得られる。
【０１７３】
製造７４：
５−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミド
【化８２】
0005574957.tif 000085
表題化合物はＮ，Ｎ，Ｎ’−トリメチル−エタン−１，２−ジアミンおよび５−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸を使用する以外、製造１２に準じて得られる。
【０１７４】
製造７５：
５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミド
【化８３】
0005574957.tif 000086
表題化合物は５−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミド（製造７４で得られる）を使用する以外、製造１に準じて得られる。
【０１７５】
製造７６：
５−ブロモ−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミド
【化８４】
0005574957.tif 000087
表題化合物はＮ，Ｎ，Ｎ’−トリメチル−エタン−１，２−ジアミンおよび５−ブロモ−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸を使用する以外、製造１２に準じて得られる。
【０１７６】
製造７７：
３−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミド
【化８５】
0005574957.tif 000088
表題化合物は５−ブロモ−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミド（製造７６で得られる）を使用する以外、製造１に準じて得られる。
【０１７７】
製造７８：
４−｛３−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピラゾール−１−イル］−プロピル｝−モルホリン
【化８６】
0005574957.tif 000089
５ｍｌの乾燥ＤＭＦ中の４−（３−クロロ−プロピル）−モルホリン（７０２ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（７５３ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）および４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（８３２ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）の溶液を８０℃でアルゴン下で２４時間加熱し、次に室温に冷却する。ＤＭＦをＨＶ下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃに再び入れ、脱イオン水で洗浄する。水相をＥｔＯＡｃに再抽出し、合わせた有機抽出物を飽和塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、乾燥させる。ＨＶ下で乾燥後、表題化合物を薄橙色の油状物として得る、Ｒｔ＝０．７２８分（Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７ミクロン、検出２１５ｎＭ、Ｈ２Ｏ中の２％のＣＨ３ＣＮ  ０．１分、Ｈ２Ｏ中の２％から１００％のＣＨ３ＣＮ  １．５分、１００％のＣＨ３ＣＮ＋０．１％のＴＦＡ  ０．４分、流速１．０ｍｌ／分）；ＭＳ：３２２（Ｍ＋１）＋．
【０１７８】
製造７９：
１−（２−メトキシ−エチル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール
【化８７】
0005574957.tif 000090
表題化合物は２−クロロエチルメチルエーテルを使用する以外、製造７８に準じて得られる。
【０１７９】
製造８０：
３−メタンスルホニルオキシ−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化８８】
0005574957.tif 000091
表題化合物は３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを使用する以外、製造６１に準じて得られる。
【０１８０】
製造８１：
３−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピラゾール−１−イル］−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化８９】
0005574957.tif 000092
ＮａＨ（鉱油中で６０％、２２２ｍｇ、５．６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍｌ）中の４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１．１０ｇ、５．５６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に少しずつ加える。得られた混合物を１時間０℃で撹拌し、次に室温に温める。次にＤＭＦ（３ｍｌ）中の３−メタンスルホニルオキシ−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（製造８０で得られる、１．３９ｇ、５．５６ｍｍｏｌ）の溶液を滴下する。添加完了後、反応混合物を９５℃で５時間加熱する。反応を水でクエンチし、数回ＥｔＯＡｃに抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を真空濃縮する。残渣をＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ  ＣｏｍｐａｎｉｏｎＴＭ（Ｉｓｃｏ  Ｉｎｃ．）装置の４０ｇシリカゲルカラムのクロマトグラフィー（勾配  ＣＨ２Ｃｌ２：ＴＢＤＭＥ  １：０＝＞０：１）により精製し、表題化合物を無色の泡状物として得る、Ｒｔ＝１．２００分（Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７ミクロン、検出２１５ｎＭ、Ｈ２Ｏ中の２％のＣＨ３ＣＮ  ０．１分、Ｈ２Ｏ中の２％から１００％のＣＨ３ＣＮ  １．５分、１００％のＣＨ３ＣＮ＋０．１％のＴＦＡ  ０．４分、流速１．０ｍｌ／分）；ＭＳ：３５０（Ｍ＋１）＋．
【０１８１】
製造８２：
メタンスルホン酸テトラヒドロ−ピラン−４−イルエステル
【化９０】
0005574957.tif 000093
表題化合物はテトラヒドロ−ピラン−４−オールを使用する以外、製造６１に準じて得られる。
【０１８２】
製造８３：
４−ブロモ−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール
【化９１】
0005574957.tif 000094
表題化合物はメタンスルホン酸テトラヒドロ−ピラン−４−イルエステル（製造８２で得られる）を使用する以外、製造６２に準じて得られる。
【０１８３】
製造８４：
１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール
【化９２】
0005574957.tif 000095
表題化合物は４−ブロモ−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール（製造８３で得られる）を使用する以外、製造１に準じて得られる。
【０１８４】
製造８５：
４−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロ−ベンジル）−ピペラジン−２−オン
【化９３】
0005574957.tif 000096
表題化合物は５−ブロモ−２−ブロモメチル−１，３−ジフルオロ−ベンゼン（ＣＡＳ１６２７４４−６０−７）およびピペラジン−２−オンを使用する以外、製造９に準じて得られる。
【０１８５】
製造８６：
４−［２，６−ジフルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンジル］−ピペラジン−２−オン
【化９４】
0005574957.tif 000097
表題化合物は４−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロ−ベンジル）−ピペラジン−２−オン（製造８５で得られる）を使用する以外、製造１に準じて得られる。
【０１８６】
製造８７：
４−ブロモ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−メチル−ベンズアミド
【化９５】
0005574957.tif 000098
表題化合物は２−アミノエタノールを使用する以外、製造１２に準じて得られる。
【０１８７】
製造８８：
Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンズアミド
【化９６】
0005574957.tif 000099
表題化合物は４−ブロモ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−メチル−ベンズアミド（製造８７で得られる）を使用する以外、製造１に準じて得られる。
【０１８８】
製造８９：
４−（４−ブロモ−ピラゾール−１−イル）−ピペリジン
【化９７】
0005574957.tif 000100
４Ｍの１，４−ジオキサン中のＨＣｌ溶液（１３．５ｍｌ、５４ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）中の４−（４−ブロモ−ピラゾール−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（製造６２で得られる、５．９２ｇ、１７．９４ｍｍｏｌ）の溶液に加え、反応混合物を室温で６時間撹拌する。懸濁液をＰｏｒ．４  Ｆｒｉｔｔｅで濾過し、ケーキをＥｔＯＡｃに入れる。飽和ＮａＨＣＯ３溶液を加え、相を分離する。水相を３×ＥｔＯＡｃに抽出する。合わせた有機層をＮａＨＣＯ３、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を真空濃縮する。残渣をさらなる精製なしに次の工程に使用し、表題化合物を薄橙色の固体として得る、Ｒｔ＝０．５８２分（Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７ミクロン、検出２１５ｎＭ、Ｈ２Ｏ中の２％のＣＨ３ＣＮ  ０．１分、Ｈ２Ｏ中の２％から１００％のＣＨ３ＣＮ  １．５分、１００％のＣＨ３ＣＮ＋０．１％のＴＦＡ  ０．４分、流速１．０ｍｌ／分）；ＭＳ：３３０（Ｍ＋１、７９Ｂｒ）＋
【０１８９】
製造９０：
１−［４−（４−ブロモ−ピラゾール−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−エタノン
【化９８】
0005574957.tif 000101
アセチルクロライド（３１２μｌ、４．３５ｍｍｏｌ）を０℃で撹拌下でＣＨ２Ｃｌ２中の４−（４−ブロモ−ピラゾール−１−イル）−ピペリジン（製造８９で得られる、１ｇ、４．３４ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（１．８２４ｍｌ、１３．０４ｍｍｏｌ）の溶液に滴下する。次に冷却浴を除去し、反応混合物を室温でさらに１時間撹拌する。次に混合物を脱イオン水で希釈し、相を分離する。有機相を数回脱イオン水で洗浄し、水層をＣＨ２Ｃｌ２に再抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を真空濃縮する。残渣をさらなる精製なしに次の工程に使用し、表題化合物を黄色の固体として得る、Ｒｔ＝０．７８６分（Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７ミクロン、検出２１５ｎＭ、Ｈ２Ｏ中の２％のＣＨ３ＣＮ  ０．１分、Ｈ２Ｏ中の２％から１００％のＣＨ３ＣＮ  １．５分、１００％のＣＨ３ＣＮ＋０．１％のＴＦＡ  ０．４分、流速１．０ｍｌ／分）；ＭＳ：２７２（Ｍ＋１、７９Ｂｒ）＋
【０１９０】
製造９１：
１−｛４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピラゾール−１−イル］−ピペリジン−１−イル｝−エタノン
【化９９】
0005574957.tif 000102
表題化合物は１−［４−（４−ブロモ−ピラゾール−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−エタノン（製造９０で得られる）を使用する以外、製造１に準じて得られる。
【０１９１】
製造９２および９３：
ＮａＨ（鉱油中で６０％、４１０ｍｇ、１０．２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍｌ）中の４−ブロモ−３−メチルピラゾール（１．６９ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に少しずつ加える。得られた混合物を１時間０℃で撹拌し、４−メタンスルホニルオキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（製造６１で得られる、２．８３９ｇ、１０．１６ｍｍｏｌ）を加える。得られた青白色の懸濁液を９５℃で１時間撹拌する。反応を水でクエンチし、数回ＥｔＯＡｃに抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を真空濃縮する。残渣をＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ  ＣｏｍｐａｎｉｏｎＴＭ（Ｉｓｃｏ  Ｉｎｃ．）装置の１２０ｇシリカゲルカラムのクロマトグラフィー（勾配  ヘキサン：ＴＢＤＭＥ  １：０＝＞１：１）により精製し、製造９２および製造９３により同定される２つの位置異性体を得る。
【０１９２】
製造９２：
４−（４−ブロモ−５−メチル−ピラゾール−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１００】
0005574957.tif 000103
Ｒｔ＝１．２５２分（Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７ミクロン、検出２１５ｎＭ、Ｈ２Ｏ中の２％のＣＨ３ＣＮ  ０．１分、Ｈ２Ｏ中の２％から１００％のＣＨ３ＣＮ  １．５分、１００％のＣＨ３ＣＮ＋０．１％のＴＦＡ  ０．４分、流速１．０ｍｌ／分）；ＭＳ：３４４（Ｍ＋１、７９Ｂｒ）＋．
【０１９３】
製造９３：
４−（４−ブロモ−３−メチル−ピラゾール−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１０１】
0005574957.tif 000104
Ｒｔ＝１．２４７分（Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７ミクロン、検出２１５ｎＭ、Ｈ２Ｏ中の２％のＣＨ３ＣＮ  ０．１分、Ｈ２Ｏ中の２％から１００％のＣＨ３ＣＮ  １．５分、１００％のＣＨ３ＣＮ＋０．１％のＴＦＡ  ０．４分、流速１．０ｍｌ／分）；ＭＳ：３４４（Ｍ＋１、７９Ｂｒ）＋．
【０１９４】
製造９４：
４−［５−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピラゾール−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１０２】
0005574957.tif 000105
表題化合物は４−（４−ブロモ−５−メチル−ピラゾール−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（製造９２で得られる）を使用する以外、製造１に準じて得られる。
【０１９５】
製造９５：
４−［３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピラゾール−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１０３】
0005574957.tif 000106
表題化合物は４−（４−ブロモ−３−メチル−ピラゾール−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（製造９３で得られる）を使用する以外、製造１に準じて得られる。
【０１９６】
製造９６：
４−（４−ブロモ−ピラゾール−１−イル）−１−シクロプロピル−ピペリジン
【化１０４】
0005574957.tif 000107
酢酸（１．２５８ｍｌ、２１．９８ｍｍｏｌ）を室温で撹拌しながらＭｅＯＨ（２０ｍｌ）中の４−（４−ブロモ−ピラゾール−１−イル）−ピペリジン（製造８９で得られる、１．６８６ｇ、７．３２７ｍｍｏｌ）および［（１−エトキシ−１−シクロプロピル）オキシ］トリメチルシラン（２．２１０ｍｌ、１０．９９ｍｍｏｌ）の溶液に滴下する。次にシアノ水素化ホウ素ナトリウム（７７５ｍｇ、１１．７）を室温で一度に加える。次に混合物を６０℃で３時間加熱する。冷却後、反応混合物を真空濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３で希釈する。分離後、水相を３×ＥｔＯＡｃに再抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を真空濃縮する。残渣をさらなる精製なしに次の工程に使用し、表題化合物を無色の固体として得る、Ｒｔ＝０．６１８分（Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７ミクロン、検出２１５ｎＭ、Ｈ２Ｏ中の２％のＣＨ３ＣＮ  ０．１分、Ｈ２Ｏ中の２％から１００％のＣＨ３ＣＮ  １．５分、１００％のＣＨ３ＣＮ＋０．１％のＴＦＡ  ０．４分、流速１．０ｍｌ／分）；ＭＳ：２７０（Ｍ＋１、７９Ｂｒ）＋
【０１９７】
製造９７：
１−シクロプロピル−４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピラゾール−１−イル］−ピペリジン
【化１０５】
0005574957.tif 000108
表題化合物は４−（４−ブロモ−ピラゾール−１−イル）−１−シクロプロピル−ピペリジン（製造９６で得られる）を使用する以外、製造１に準じて得られる。
【０１９８】
製造９８：
（ｒａｃ）−３−メタンスルホニルオキシメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１０６】
0005574957.tif 000109
表題化合物は３−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを使用する以外、製造６１に準じて得られる。
【０１９９】
製造９９：
（ｒａｃ）−３−（４−ブロモ−ピラゾール−１−イルメチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１０７】
0005574957.tif 000110
表題化合物は（ｒａｃ）−３−メタンスルホニルオキシメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（製造９８で得られる）を使用する以外、製造６２に準じて得られる。
【０２００】
製造１００：
（ｒａｃ）−３−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピラゾール−１−イルメチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１０８】
0005574957.tif 000111
表題化合物は（ｒａｃ）−３−（４−ブロモ−ピラゾール−１−イルメチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（製造９９で得られる）を使用する以外、製造１に準じて得られる。
【０２０１】
製造１０１：
４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピラゾール−１−イルメチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１０９】
0005574957.tif 000112
表題化合物は４−（４−ブロモ−ピラゾール−１−イルメチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４−メタンスルホニルオキシメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから製造９９に準じて得られる）を使用する以外、製造１００に準じて得られる。
【０２０２】
製造１０２：
４−［３，５−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピラゾール−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１１０】
0005574957.tif 000113
表題化合物は４−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４−ブロモ−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾールから製造９２に準じて得られる）を使用する以外、製造１に準じて得られる。
【０２０３】
製造１０３：
（ｒａｃ）−３−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピラゾール−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１１１】
0005574957.tif 000114
表題化合物は（ｒａｃ）−３−（４−ブロモ−ピラゾール−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（（ｒａｃ）−３−メタンスルホニルオキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから製造９９に準じて得られる）を使用する以外、製造１００に準じて得られる。
【０２０４】
製造１０４：
１−（５−ブロモ−２−メトキシ−フェニル）−４−メチル−ピペラジン
【化１１２】
0005574957.tif 000115
キシレン（４０ｍｌ）中の５−ブロモ−２−メトキシアニリン（２．００ｇ、９．６０ｍｍｏｌ）およびビス（２−クロロエチル）−メチルアミド塩酸塩（２．０４ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）の混合物を還流温度（１５５℃、油浴）に２９時間加熱する。室温に冷却後、キシレン層をＨ２Ｏ（３×）で洗浄する。有機層を捨て、水層のｐＨをｐＨ＞１３に調節する。水層をＣＨ２Ｃｌ２（３×）に抽出する。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下濃縮し、ＨＶ下に一晩置き、表題化合物を褐色の固体として得る、Ｒｔ＝４．８分（ＨＰＬＣ条件Ｂ）；ＭＳ：２８７（Ｍ＋１）＋
【０２０５】
製造１０５：
１−［２−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−４−メチル−ピペラジン
【化１１３】
0005574957.tif 000116
表題化合物は１−（５−ブロモ−２−メトキシ−フェニル）−４−メチル−ピペラジン（製造１０４で得られる）を使用する以外、製造１に準じて得られる。
【０２０６】
製造１０６：
（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
【化１１４】
0005574957.tif 000117
表題化合物は４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸を使用する以外、製造１２に準じて得られる。
【０２０７】
製造１０７：
（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−［１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−メタノン
【化１１５】
0005574957.tif 000118
表題化合物は（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（製造１０６で得られる）を使用する以外、製造１に準じて得られる。
【０２０８】
実施例１：｛３−フルオロ−４−［３−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−イル］−フェニル｝−モルホリン−４−イル−メタノン
【化１１６】
0005574957.tif 000119
マイクロ波チューブを５０ｍｇ（０．１３３ｍｍｏｌ）の８−ブロモ−２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−キノキサリン、５０．６ｍｇ（約０．１４０ｍｍｏｌ）の（４−ボロン酸−２−フルオロ−フェニル）−モルホリン−４−イル−メタノン、５．１ｍｇ（０．０１２ｍｍｏｌ）のＳ−Ｐｈｏｓ、８７ｍｇ（０．４ｍｍｏｌ）のＫ３ＰＯ４および０．９ｍｇ（０．００４ｍｍｏｌ）のＰｄ（ＯＡｃ）２で充填する。真空／アルゴンでパージの数回サイクル後、１５ｍｌの１，２−ジメトキシ−エタン中の３６μｌの脱イオン水からなる３ｍｌの混合物を加える。次に反応混合物を１０５℃に２時間３０分加熱する。冷却後、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液に注ぎ、３×ＣＨ２Ｃｌ２に抽出する。合わせた有機層を水、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を真空濃縮する。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＨ＝９５：５＝＞４：６）により精製し、表題化合物を黄色の固体として得る、Ｒｔ＝１．１３２分（Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７ミクロン、検出２１５ｎＭ、Ｈ２Ｏ中の２％のＣＨ３ＣＮ  ０．１分、Ｈ２Ｏ中の２％から１００％のＣＨ３ＣＮ  １．５分、１００％のＣＨ３ＣＮ＋０．１％のＴＦＡ  ０．４分、流速１．０ｍｌ／分）；ＭＳ：５００（Ｍ＋１）＋．
【０２０９】
出発物質は下記のとおりに製造することができる：
工程１．１：（３−ブロモ−２−ニトロ−フェニルアミノ）−酢酸エチルエステル
【化１１７】
0005574957.tif 000120
９．９０ｇ（６９．６ｍｍｏｌ）のエチルグリシナート塩酸塩をアルゴン下で１００ｍＬの乾燥ＤＭＡ中に懸濁する．次に２４．３ｍＬ（１３９ｍｍｏｌ）のジイソプロピルエチルアミンおよび１０．２１ｇ（４６．４ｍｍｏｌ）の２−ブロモ−６−フルオロニトロベンゼンを室温で加える。次に橙色の溶液を８０℃に１６時間加熱する。冷却後、反応混合物を氷冷水に注ぎ、懸濁液を濾過により回収し、ＨＶで５０℃で乾燥後、表題化合物を暗橙色の固体として得、これをさらなる精製なしに次の工程に使用する。
【０２１０】
工程１．２：８−ブロモ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン
【化１１８】
0005574957.tif 000121
１０．３３ｇ（約２５．９ｍｍｏｌ）の（３−ブロモ−２−ニトロ−フェニルアミノ）−酢酸エチルエステルを３４０ｍｌのＴＨＦ：ＥｔＯＨ＝１：１中の２．８４ｇのＲａ−Ｎｉ（Ｂ１１３Ｗ  ＥｔＯＨ、Ｄｅｇｕｓｓａ）の存在下で２０時間水素化する。反応混合物をｈｙｆｌｏで濾過し、濾液を真空濃縮する。表題化合物と非環化（２−アミノ−３−ブロモ−フェニルアミノ）−酢酸エチルエステルの混合物を得、得られたまま次の工程に使用する。
【０２１１】
工程１．３：８−ブロモ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン．
【化１１９】
0005574957.tif 000122
密閉できるチューブを４．９９ｇ（３９．５４９ｍｍｏｌ）の８−ブロモ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オンと（２−アミノ−３−ブロモ−フェニルアミノ）−酢酸エチルエステル（工程１．２で得られる）の混合物で充填する。５０ｍＬの１ＭのＮａＯＨ溶液および１２．１ｍｌの３０％Ｈ２Ｏ２水溶液を加える。チューブを密閉し、９５℃に１時間加熱する。冷却後、５０ｍＬの１ＭのＨＣｌ溶液をゆっくり加え、褐色の固体を濾過により回収し、５０℃でＨＶにおける乾燥後、表題化合物を得、これをさらなる精製なしに使用する。
【０２１２】
工程１．４：８−ブロモ−２−クロロ−キノキサリン
【化１２０】
0005574957.tif 000123
２．０ｇ（約７．６４ｍｍｏｌ）の８−ブロモ−１Ｈ−キノキサリン−２−オンおよび３６ｍｌのＰＯＣｌ３の混合物を５０℃に１６時間加熱する。冷却後、過剰のＰＯＣｌ３を蒸発させ、次に水を加え、３×ＣＨ２Ｃｌ２に抽出する。合わせた有機層を連続して水、ＮａＨＣＯ３、飽和塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を真空濃縮する。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン：ＣＨ２Ｃｌ２＝７：３＝＞１：１）により精製し、表題化合物を薄橙色の固体として得る、ＭＳ：２４３（Ｍ）＋
【０２１３】
工程１．５：８−ブロモ−２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−キノキサリン
【化１２１】
0005574957.tif 000124
マイクロ波チューブを３０ｍｇ（０．１２３ｍｍｏｌ）の８−ブロモ−２−クロロ−キノキサリン、２６．４ｍｇ（０．１２３ｍｍｏｌ）の３，４，５−トリメトキシフェニルボロン酸、４０ｍｇ（０．３７０ｍｍｏｌ）のＮａ２ＣＯ３および４．４ｍｇ（０．００３７ｍｍｏｌ）のＰｄ（ＰＰｈ３）４で充填する。真空／アルゴンでパージの数回サイクル後、１．５ｍｌの乾燥ＤＭＦを加える。次に反応混合物を１０５℃に１５時間加熱する。冷却後、黄色の懸濁液を脱イオン水に注ぎ、濾過する。Ｈ．Ｖ．下で５０℃で乾燥後、残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１００＝＞１：１）により精製し、表題化合物を黄色の固体として得る、Ｒｔ＝１．２９４分（Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７ミクロン、検出２１５ｎＭ、Ｈ２Ｏ中の２％のＣＨ３ＣＮ  ０．１分、Ｈ２Ｏ中の２％から１００％のＣＨ３ＣＮ  １．５分、１００％のＣＨ３ＣＮ＋０．１％のＴＦＡ  ０．４分、流速１．０ｍｌ／分）；ＭＳ：３７５（Ｍ）＋．
【０２１４】
実施例１に記載されている方法と同じ合成方法を使用して、８−ブロモ−２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−キノキサリンと適当なボロン酸またはエステル誘導体の反応により、下記実施例化合物を得る：
【０２１５】
実施例２：８−（４−メタンスルホニル−フェニル）−２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−キノキサリン
【化１２２】
0005574957.tif 000125
Ｒｔ＝１．１４２分（Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７ミクロン、検出２１５ｎＭ、Ｈ２Ｏ中の２％のＣＨ３ＣＮ  ０．１分、Ｈ２Ｏ中の２％から１００％のＣＨ３ＣＮ  １．５分、１００％のＣＨ３ＣＮ＋０．１％のＴＦＡ  ０．４分、流速１．０ｍｌ／分）；ＭＳ：４５１（Ｍ＋１）＋．
【０２１６】
実施例３：８−（４−エタンスルホニル−フェニル）−２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−キノキサリン
【化１２３】
0005574957.tif 000126
Ｒｔ＝１．０６１分（Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７ミクロン、検出２１５ｎＭ、Ｈ２Ｏ中の２％のＣＨ３ＣＮ  ０．１分、Ｈ２Ｏ中の２％から１００％のＣＨ３ＣＮ  １．５分、１００％のＣＨ３ＣＮ＋０．１％のＴＦＡ  ０．４分、流速１．０ｍｌ／分）；ＭＳ：４６５（Ｍ＋１）＋．
【０２１７】
実施例４：８−［４−（プロパン−２−スルホニル）−フェニル］−２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−キノキサリン
【化１２４】
0005574957.tif 000127
Ｒｔ＝１．２１７分（Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７ミクロン、検出２１５ｎＭ、Ｈ２Ｏ中の２％のＣＨ３ＣＮ  ０．１分、Ｈ２Ｏ中の２％から１００％のＣＨ３ＣＮ  １．５分、１００％のＣＨ３ＣＮ＋０．１％のＴＦＡ  ０．４分、流速１．０ｍｌ／分）；ＭＳ：４７９（Ｍ＋１）＋．
【０２１８】
実施例５：４−［３−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−イル］−ベンゼンスルホンアミド
【化１２５】
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Ｒｔ＝１．０４９分（Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７ミクロン、検出２１５ｎＭ、Ｈ２Ｏ中の２％のＣＨ３ＣＮ  ０．１分、Ｈ２Ｏ中の２％から１００％のＣＨ３ＣＮ  １．５分、１００％のＣＨ３ＣＮ＋０．１％のＴＦＡ  ０．４分、流速１．０ｍｌ／分）；ＭＳ：４５２（Ｍ＋１）＋．
【０２１９】
実施例６：Ｎ−メチル−４−［３−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−イル］−ベンゼンスルホンアミド
【化１２６】
0005574957.tif 000129
Ｒｔ＝１．１４４分（Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７ミクロン、検出２１５ｎＭ、Ｈ２Ｏ中の２％のＣＨ３ＣＮ  ０．１分、Ｈ２Ｏ中の２％から１００％のＣＨ３ＣＮ  １．５分、１００％のＣＨ３ＣＮ＋０．１％のＴＦＡ  ０．４分、流速１．０ｍｌ／分）；ＭＳ：４６６（Ｍ＋１）＋．
【０２２０】
実施例７：Ｎ−エチル−４−［３−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−イル］−ベンゼンスルホンアミド
【化１２７】
0005574957.tif 000130
Ｒｔ＝１．０６１分（Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７ミクロン、検出２１５ｎＭ、Ｈ２Ｏ中の２％のＣＨ３ＣＮ  ０．１分、Ｈ２Ｏ中の２％から１００％のＣＨ３ＣＮ  １．５分、１００％のＣＨ３ＣＮ＋０．１％のＴＦＡ  ０．４分、流速１．０ｍｌ／分）；ＭＳ：４８０（Ｍ＋１）＋．
【０２２１】
実施例８：Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−［３−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−イル］−ベンゼンスルホンアミド
【化１２８】
0005574957.tif 000131
Ｒｔ＝１．０６１分（Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７ミクロン、検出２１５ｎＭ、Ｈ２Ｏ中の２％のＣＨ３ＣＮ  ０．１分、Ｈ２Ｏ中の２％から１００％のＣＨ３ＣＮ  １．５分、１００％のＣＨ３ＣＮ＋０．１％のＴＦＡ  ０．４分、流速１．０ｍｌ／分）；ＭＳ：４８０（Ｍ＋１）＋．
【０２２２】
実施例９：Ｎ−メチル−４−［３−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−イル］−ベンズアミド
【化１２９】
0005574957.tif 000132
Ｒｔ＝１．０６３分（Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７ミクロン、検出２１５ｎＭ、Ｈ２Ｏ中の２％のＣＨ３ＣＮ  ０．１分、Ｈ２Ｏ中の２％から１００％のＣＨ３ＣＮ  １．５分、１００％のＣＨ３ＣＮ＋０．１％のＴＦＡ  ０．４分、流速１．０ｍｌ／分）；ＭＳ：４３０（Ｍ＋１）＋．
【０２２３】
実施例１０：モルホリン−４−イル−｛４−［３−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−イル］−フェニル｝−メタノン
【化１３０】
0005574957.tif 000133
Ｒｔ＝１．０９３分（Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７ミクロン、検出２１５ｎＭ、Ｈ２Ｏ中の２％のＣＨ３ＣＮ  ０．１分、Ｈ２Ｏ中の２％から１００％のＣＨ３ＣＮ  １．５分、１００％のＣＨ３ＣＮ＋０．１％のＴＦＡ  ０．４分、流速１．０ｍｌ／分）；ＭＳ：４８６（Ｍ＋１）＋．
【０２２４】
実施例１１：１−モルホリン−４−イル−２−｛４−［３−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−イル］−フェニル｝−エタノン
【化１３１】
0005574957.tif 000134
Ｒｔ＝１．１１３分（Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７ミクロン、検出２１５ｎＭ、Ｈ２Ｏ中の２％のＣＨ３ＣＮ  ０．１分、Ｈ２Ｏ中の２％から１００％のＣＨ３ＣＮ  １．５分、１００％のＣＨ３ＣＮ＋０．１％のＴＦＡ  ０．４分、流速１．０ｍｌ／分）；ＭＳ：５００（Ｍ＋１）＋．
【０２２５】
実施例１２：Ｎ−｛４−［３−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−イル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド
【化１３２】
0005574957.tif 000135
Ｒｔ＝１．１２２分（Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７ミクロン、検出２１５ｎＭ、Ｈ２Ｏ中の２％のＣＨ３ＣＮ  ０．１分、Ｈ２Ｏ中の２％から１００％のＣＨ３ＣＮ  １．５分、１００％のＣＨ３ＣＮ＋０．１％のＴＦＡ  ０．４分、流速１．０ｍｌ／分）；ＭＳ：４６６（Ｍ＋１）＋．
【０２２６】
実施例１３：１−（１，１−ジオキシド−チオモルホリン−４−イル）−２−｛４−［３−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−イル］−フェニル｝−エタノン
【化１３３】
0005574957.tif 000136
Ｒｔ＝１．０７９分（Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７ミクロン、検出２１５ｎＭ、Ｈ２Ｏ中の２％のＣＨ３ＣＮ  ０．１分、Ｈ２Ｏ中の２％から１００％のＣＨ３ＣＮ  １．５分、１００％のＣＨ３ＣＮ＋０．１％のＴＦＡ  ０．４分、流速１．０ｍｌ／分）；ＭＳ：５４８（Ｍ＋１）＋．
【０２２７】
実施例１４：１−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−｛４−［３−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−イル］−フェニル｝−エタノン
【化１３４】
0005574957.tif 000137
Ｒｔ＝０．９１７分（Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７ミクロン、検出２１５ｎＭ、Ｈ２Ｏ中の２％のＣＨ３ＣＮ  ０．１分、Ｈ２Ｏ中の２％から１００％のＣＨ３ＣＮ  １．５分、１００％のＣＨ３ＣＮ＋０．１％のＴＦＡ  ０．４分、流速１．０ｍｌ／分）；ＭＳ：５１３（Ｍ＋１）＋．
【０２２８】
実施例１５：８−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−キノキサリン
【化１３５】
0005574957.tif 000138
Ｒｔ＝０．９２０分（Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７ミクロン、検出２１５ｎＭ、Ｈ２Ｏ中の２％のＣＨ３ＣＮ  ０．１分、Ｈ２Ｏ中の２％から１００％のＣＨ３ＣＮ  １．５分、１００％のＣＨ３ＣＮ＋０．１％のＴＦＡ  ０．４分、流速１．０ｍｌ／分）；ＭＳ：４７２（Ｍ＋１）＋．
【０２２９】
実施例１６：｛２−メチル−４−［３−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−イル］−フェニル｝−モルホリン−４−イル−メタノン
【化１３６】
0005574957.tif 000139
Ｒｔ＝１．１５５分（Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７ミクロン、検出２１５ｎＭ、Ｈ２Ｏ中の２％のＣＨ３ＣＮ  ０．１分、Ｈ２Ｏ中の２％から１００％のＣＨ３ＣＮ  １．５分、１００％のＣＨ３ＣＮ＋０．１％のＴＦＡ  ０．４分、流速１．０ｍｌ／分）；ＭＳ：５００（Ｍ＋１）＋．
【０２３０】
実施例１７：２−フルオロ−４−［３−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−イル］−フェニル｝−モルホリン−４−イル−メタノン
【化１３７】
0005574957.tif 000140
Ｒｔ＝１．１５８分（Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７ミクロン、検出２１５ｎＭ、Ｈ２Ｏ中の２％のＣＨ３ＣＮ  ０．１分、Ｈ２Ｏ中の２％から１００％のＣＨ３ＣＮ  １．５分、１００％のＣＨ３ＣＮ＋０．１％のＴＦＡ  ０．４分、流速１．０ｍｌ／分）；ＭＳ：５０４（Ｍ＋１）＋．
【０２３１】
実施例１８：｛２−クロロ−４−［３−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−イル］−フェニル｝−モルホリン−４−イル−メタノン
【化１３８】
0005574957.tif 000141
Ｒｔ＝１．１８４分（Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７ミクロン、検出２１５ｎＭ、Ｈ２Ｏ中の２％のＣＨ３ＣＮ  ０．１分、Ｈ２Ｏ中の２％から１００％のＣＨ３ＣＮ  １．５分、１００％のＣＨ３ＣＮ＋０．１％のＴＦＡ  ０．４分、流速１．０ｍｌ／分）；ＭＳ：５２０（Ｍ＋１）＋．
【０２３２】
実施例１９：８−［４−（１，１−ジオキシド−チオモルホリン−４−イルメチル）−フェニル］−２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−キノキサリン
【化１３９】
0005574957.tif 000142
Ｒｔ＝０．９６９分（Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７ミクロン、検出２１５ｎＭ、Ｈ２Ｏ中の２％のＣＨ３ＣＮ  ０．１分、Ｈ２Ｏ中の２％から１００％のＣＨ３ＣＮ  １．５分、１００％のＣＨ３ＣＮ＋０．１％のＴＦＡ  ０．４分、流速１．０ｍｌ／分）；ＭＳ：５２０（Ｍ＋１）＋．
【０２３３】
実施例２０：８−（３−フルオロ−４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−キノキサリン
【化１４０】
0005574957.tif 000143
Ｒｔ＝０．９３２分（Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７ミクロン、検出２１５ｎＭ、Ｈ２Ｏ中の２％のＣＨ３ＣＮ  ０．１分、Ｈ２Ｏ中の２％から１００％のＣＨ３ＣＮ  １．５分、１００％のＣＨ３ＣＮ＋０．１％のＴＦＡ  ０．４分、流速１．０ｍｌ／分）；ＭＳ：４９０（Ｍ＋１）＋．
【０２３４】
実施例２１：８−（３−メチル−４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−キノキサリン
【化１４１】
0005574957.tif 000144
Ｒｔ＝０．９４７分（Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７ミクロン、検出２１５ｎＭ、Ｈ２Ｏ中の２％のＣＨ３ＣＮ  ０．１分、Ｈ２Ｏ中の２％から１００％のＣＨ３ＣＮ  １．５分、１００％のＣＨ３ＣＮ＋０．１％のＴＦＡ  ０．４分、流速１．０ｍｌ／分）；ＭＳ：４８６（Ｍ＋１）＋．
【０２３５】
８−ブロモ−２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−キノキサリンの代わりに８−ブロモ−２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン［３，４，５−トリメトキシフェニルボロン酸の代わりに４，５−ジメトキシフェニルボロン酸を使用する以外、工程１．５に準じて製造される］および適当なボロン酸またはエステル誘導体を使用する以外、実施例１に記載されている方法と同じ合成方法を使用して、下記実施例化合物を得る。
【０２３６】
実施例２２：４−［３−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−イル］−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド
【化１４２】
0005574957.tif 000145
Ｒｔ＝１．１２４分（Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７ミクロン、検出２１５ｎＭ、Ｈ２Ｏ中の２％のＣＨ３ＣＮ  ０．１分、Ｈ２Ｏ中の２％から１００％のＣＨ３ＣＮ  １．５分、１００％のＣＨ３ＣＮ＋０．１％のＴＦＡ  ０．４分、流速１．０ｍｌ／分）；ＭＳ：４３６（Ｍ＋１）＋．
【０２３７】
実施例２３：２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−８−（４−メタンスルホニル−フェニル）−キノキサリン
【化１４３】
0005574957.tif 000146
Ｒｔ＝１．１１６分（Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７ミクロン、検出２１５ｎＭ、Ｈ２Ｏ中の２％のＣＨ３ＣＮ  ０．１分、Ｈ２Ｏ中の２％から１００％のＣＨ３ＣＮ  １．５分、１００％のＣＨ３ＣＮ＋０．１％のＴＦＡ  ０．４分、流速１．０ｍｌ／分）；ＭＳ：４２１（Ｍ＋１）＋．
【０２３８】
８−ブロモ−２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−キノキサリンの代わりに８−ブロモ−２−（３，４−ジエトキシ−フェニル）−キノキサリン［３，４，５−トリメトキシフェニルボロン酸の代わりに４，５−ジエトキシフェニルボロン酸を使用する以外、工程１．５に準じて製造される］および適当なボロン酸またはエステル誘導体を使用する以外、実施例１に記載されている方法と同じ合成方法を使用して、下記実施例化合物を得る。
【０２３９】
実施例２４：２−（３，４−ジエトキシ−フェニル）−８−（４−メチルスルファニルメチル−フェニル）−キノキサリン
【化１４４】
0005574957.tif 000147
Ｒｔ＝１．５５０分（Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７ミクロン、検出２１５ｎＭ、Ｈ２Ｏ中の２％のＣＨ３ＣＮ  ０．１分、Ｈ２Ｏ中の２％から１００％のＣＨ３ＣＮ  １．５分、１００％のＣＨ３ＣＮ＋０．１％のＴＦＡ  ０．４分、流速１．０ｍｌ／分）；ＭＳ：４３１（Ｍ＋１）＋．
【０２４０】
実施例２５：２−（３，４−ジエトキシ−フェニル）−８−（４−メタンスルホニルメチル−フェニル）−キノキサリン
【化１４５】
0005574957.tif 000148
マイクロ波チューブを２３ｍｇ（０．０５３ｍｍｏｌ）の２−（３，４−ジエトキシ−フェニル）−８−（４−メチルスルファニルメチル−フェニル）−キノキサリン、２ｍｌのＡｃＯＨおよび２０μｌ（０．２ｍｍｏｌ）の３０％のＨ２Ｏ２水溶液で充填する。チューブを密閉し、還流温度に３０分加熱する。冷却後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、３回２ＭのＮａＯＨ溶液、１回１０％のＮａ２Ｓ２Ｏ３溶液、最後に脱イオン水で洗浄する。有機層を洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を真空濃縮する。残渣を分取ＨＰＬＣ（０．０５％のＴＦＡを有するＨ２Ｏ／ＭｅＣＮ  １：０＝＞０：１）により精製し、表題化合物を黄色の固体として得る、Ｒｔ＝１．２４３分（Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７ミクロン、検出２１５ｎＭ、Ｈ２Ｏ中の２％のＣＨ３ＣＮ  ０．１分、Ｈ２Ｏ中の２％から１００％のＣＨ３ＣＮ  １．５分、１００％のＣＨ３ＣＮ＋０．１％のＴＦＡ  ０．４分、流速１．０ｍｌ／分）；ＭＳ：４６３（Ｍ＋１）＋．
【０２４１】
実施例２６：２−｛４−［３−（３，４−ジエトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−イル］−フェニル｝−１−モルホリン−４−イル−エタノン
【化１４６】
0005574957.tif 000149
Ｒｔ＝１．２６０分（Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７ミクロン、検出２１５ｎＭ、Ｈ２Ｏ中の２％のＣＨ３ＣＮ  ０．１分、Ｈ２Ｏ中の２％から１００％のＣＨ３ＣＮ  １．５分、１００％のＣＨ３ＣＮ＋０．１％のＴＦＡ  ０．４分、流速１．０ｍｌ／分）；ＭＳ：４９８（Ｍ＋１）＋．
【０２４２】
実施例２７：２−｛４−［３−（３，４−ジエトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−イル］−フェニル｝−１−（１，１−ジオキシド−チオモルホリン−４−イル）−エタノン
【化１４７】
0005574957.tif 000150
Ｒｔ＝１．２１２分（Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７ミクロン、検出２１５ｎＭ、Ｈ２Ｏ中の２％のＣＨ３ＣＮ  ０．１分、Ｈ２Ｏ中の２％から１００％のＣＨ３ＣＮ  １．５分、１００％のＣＨ３ＣＮ＋０．１％のＴＦＡ  ０．４分、流速１．０ｍｌ／分）；ＭＳ：５４６（Ｍ＋１）＋．
【０２４３】
実施例２８：｛４−［３−（３，４−ジエトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−モルホリン−４−イル−メタノン
【化１４８】
0005574957.tif 000151
Ｒｔ＝１．２７６分（Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７ミクロン、検出２１５ｎＭ、Ｈ２Ｏ中の２％のＣＨ３ＣＮ  ０．１分、Ｈ２Ｏ中の２％から１００％のＣＨ３ＣＮ  １．５分、１００％のＣＨ３ＣＮ＋０．１％のＴＦＡ  ０．４分、流速１．０ｍｌ／分）；ＭＳ：５０２（Ｍ＋１）＋．
【０２４４】
実施例２９：Ｎ−｛４−［３−（３，４−ジエトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−イル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド
【化１４９】
0005574957.tif 000152
Ｒｔ＝１．２５４分（Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７ミクロン、検出２１５ｎＭ、Ｈ２Ｏ中の２％のＣＨ３ＣＮ  ０．１分、Ｈ２Ｏ中の２％から１００％のＣＨ３ＣＮ  １．５分、１００％のＣＨ３ＣＮ＋０．１％のＴＦＡ  ０．４分、流速１．０ｍｌ／分）；ＭＳ：４６４（Ｍ＋１）＋．
【０２４５】
実施例３０：２−｛４−［３−（３，４−ジエトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−１−モルホリン−４−イル−エタノン
【化１５０】
0005574957.tif 000153
Ｒｔ＝１．２９１分（Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７ミクロン、検出２１５ｎＭ、Ｈ２Ｏ中の２％のＣＨ３ＣＮ  ０．１分、Ｈ２Ｏ中の２％から１００％のＣＨ３ＣＮ  １．５分、１００％のＣＨ３ＣＮ＋０．１％のＴＦＡ  ０．４分、流速１．０ｍｌ／分）；ＭＳ：５１６（Ｍ＋１）＋．
【０２４６】
実施例３１：｛４−［３−（３，４−ジエトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−（１，１−ジオキシド−チオモルホリン−４−イル）−メタノン
【化１５１】
0005574957.tif 000154
Ｒｔ＝１．２１７分（Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７ミクロン、検出２１５ｎＭ、Ｈ２Ｏ中の２％のＣＨ３ＣＮ  ０．１分、Ｈ２Ｏ中の２％から１００％のＣＨ３ＣＮ  １．５分、１００％のＣＨ３ＣＮ＋０．１％のＴＦＡ  ０．４分、流速１．０ｍｌ／分）；ＭＳ：５５０（Ｍ＋１）＋．
【０２４７】
実施例３２：２−（３，４−ジエトキシ−フェニル）−８−［４−（１，１−ジオキシド−チオモルホリン−４−イルメチル）−３−メチル−フェニル］−キノキサリン
【化１５２】
0005574957.tif 000155
Ｒｔ＝１．１５３分（Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７ミクロン、検出２１５ｎＭ、Ｈ２Ｏ中の２％のＣＨ３ＣＮ  ０．１分、Ｈ２Ｏ中の２％から１００％のＣＨ３ＣＮ  １．５分、１００％のＣＨ３ＣＮ＋０．１％のＴＦＡ  ０．４分、流速１．０ｍｌ／分）；ＭＳ：５３２（Ｍ＋１）＋．
【０２４８】
８−ブロモ−２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−キノキサリンの代わりに８−ブロモ−２−［３−メトキシ−４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−キノキサリン［３，４，５−トリメトキシフェニルボロン酸の代わりに４−｛２−［２−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェノキシ］−エチル｝−モルホリン（ＣＡＳ８６４７５４−１０−９）を使用する以外、工程１．５に準じて製造される］および適当なボロン酸またはエステル誘導体を使用する以外、実施例１に記載されている方法と同じ合成方法を使用して、下記実施例化合物を得る。
【０２４９】
実施例３３：８−（４−エタンスルホニル−フェニル）−２−［３−メトキシ−４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−キノキサリン
【化１５３】
0005574957.tif 000156
Ｒｔ＝０．９２３分（Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７ミクロン、検出２１５ｎＭ、Ｈ２Ｏ中の２％のＣＨ３ＣＮ  ０．１分、Ｈ２Ｏ中の２％から１００％のＣＨ３ＣＮ  １．５分、１００％のＣＨ３ＣＮ＋０．１％のＴＦＡ  ０．４分、流速１．０ｍｌ／分）；ＭＳ：５３４（Ｍ＋１）＋．
【０２５０】
実施例３４：２−（４−｛３−［３−メトキシ−４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−キノキサリン−５−イル｝−フェニル）−１−モルホリン−４−イル−エタノン
【化１５４】
0005574957.tif 000157
Ｒｔ＝０．９０５分（Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７ミクロン、検出２１５ｎＭ、Ｈ２Ｏ中の２％のＣＨ３ＣＮ  ０．１分、Ｈ２Ｏ中の２％から１００％のＣＨ３ＣＮ  １．５分、１００％のＣＨ３ＣＮ＋０．１％のＴＦＡ  ０．４分、流速１．０ｍｌ／分）；ＭＳ：５６９（Ｍ＋１）＋．
【０２５１】
実施例３５：（２−フルオロ−４−｛３−［３−メトキシ−４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−キノキサリン−５−イル｝−フェニル）−モルホリン−４−イル−メタノン
【化１５５】
0005574957.tif 000158
Ｒｔ＝０．９００分（Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７ミクロン、検出２１５ｎＭ、Ｈ２Ｏ中の２％のＣＨ３ＣＮ  ０．１分、Ｈ２Ｏ中の２％から１００％のＣＨ３ＣＮ  １．５分、１００％のＣＨ３ＣＮ＋０．１％のＴＦＡ  ０．４分、流速１．０ｍｌ／分）；ＭＳ：５７３（Ｍ＋１）＋．
【０２５２】
実施例３６：Ｎ−（４−｛３−［３−メトキシ−４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−キノキサリン−５−イル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド
【化１５６】
0005574957.tif 000159
Ｒｔ＝０．９０３分（Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７ミクロン、検出２１５ｎＭ、Ｈ２Ｏ中の２％のＣＨ３ＣＮ  ０．１分、Ｈ２Ｏ中の２％から１００％のＣＨ３ＣＮ  １．５分、１００％のＣＨ３ＣＮ＋０．１％のＴＦＡ  ０．４分、流速１．０ｍｌ／分）；ＭＳ：５３５（Ｍ＋１）＋．
【０２５３】
実施例３７：８−（４−メタンスルホニルメチル−フェニル）−２−［３−メトキシ−４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−キノキサリン
【化１５７】
0005574957.tif 000160
Ｒｔ＝０．８９４分（Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７ミクロン、検出２１５ｎＭ、Ｈ２Ｏ中の２％のＣＨ３ＣＮ  ０．１分、Ｈ２Ｏ中の２％から１００％のＣＨ３ＣＮ  １．５分、１００％のＣＨ３ＣＮ＋０．１％のＴＦＡ  ０．４分、流速１．０ｍｌ／分）；ＭＳ：５３４（Ｍ＋１）＋．
【０２５４】
８−ブロモ−２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−キノキサリンの代わりにＮ−［３−（８−ブロモ−キノキサリン−２−イル）−フェニル］−メタンスルホンアミド［３，４，５−トリメトキシフェニルボロン酸の代わりに［３−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル］ボロン酸を使用する以外、工程１．１に準じて製造される］および適当なボロン酸またはエステル誘導体を使用する以外、実施例１に記載されている方法と同じ合成方法を使用して、下記実施例化合物を得る。
【０２５５】
実施例３８：Ｎ−（３−｛８−［４−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル）−フェニル］−キノキサリン−２−イル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド
【化１５８】
0005574957.tif 000161
Ｒｔ＝１．００８分（Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７ミクロン、検出２１５ｎＭ、Ｈ２Ｏ中の２％のＣＨ３ＣＮ  ０．１分、Ｈ２Ｏ中の２％から１００％のＣＨ３ＣＮ  １．５分、１００％のＣＨ３ＣＮ＋０．１％のＴＦＡ  ０．４分、流速１．０ｍｌ／分）；ＭＳ：５０３（Ｍ＋１）＋．
【０２５６】
実施例３９：Ｎ−｛３−［８−（４−エタンスルホニル−フェニル）−キノキサリン−２−イル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド
【化１５９】
0005574957.tif 000162
Ｒｔ＝１．０５６分（Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７ミクロン、検出２１５ｎＭ、Ｈ２Ｏ中の２％のＣＨ３ＣＮ  ０．１分、Ｈ２Ｏ中の２％から１００％のＣＨ３ＣＮ  １．５分、１００％のＣＨ３ＣＮ＋０．１％のＴＦＡ  ０．４分、流速１．０ｍｌ／分）；ＭＳ：４６８（Ｍ＋１）＋．
【０２５７】
８−ブロモ−２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−キノキサリンの代わりに［４−（８−ブロモ−キノキサリン−２−イル）−２−メチル−フェニル］−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン［３，４，５−トリメトキシフェニルボロン酸の代わりに（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−［２−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−メタノンを使用する以外、工程１．５に準じて製造される］および適当なボロン酸またはエステル誘導体を使用する以外、実施例１に記載されている方法と同じ合成方法を使用して、下記実施例化合物を得る。
【０２５８】
実施例４０：（４−｛８−［４−（１，１−ジオキシド−チオモルホリン−４−イルメチル）−フェニル］−キノキサリン−２−イル｝−２−メチル−フェニル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
【化１６０】
0005574957.tif 000163
Ｒｔ＝０．７５２分（Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７ミクロン、検出２１５ｎＭ、Ｈ２Ｏ中の２％のＣＨ３ＣＮ  ０．１分、Ｈ２Ｏ中の２％から１００％のＣＨ３ＣＮ  １．５分、１００％のＣＨ３ＣＮ＋０．１％のＴＦＡ  ０．４分、流速１．０ｍｌ／分）；ＭＳ：５７０（Ｍ＋１）＋．
【０２５９】
実施例４１：２−（４−｛３−［３−メチル−４−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−フェニル］−キノキサリン−５−イル｝−フェニル）−１−モルホリン−４−イル−エタノン
【化１６１】
0005574957.tif 000164
Ｒｔ＝０．８６２分（Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７ミクロン、検出２１５ｎＭ、Ｈ２Ｏ中の２％のＣＨ３ＣＮ  ０．１分、Ｈ２Ｏ中の２％から１００％のＣＨ３ＣＮ  １．５分、１００％のＣＨ３ＣＮ＋０．１％のＴＦＡ  ０．４分、流速１．０ｍｌ／分）；ＭＳ：５５０（Ｍ＋１）＋．
【０２６０】
実施例４２：｛４−［８−（３，５−ジフルオロ−４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−キノキサリン−２−イル］−２−メチル−フェニル｝−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
【化１６２】
0005574957.tif 000165
Ｒｔ＝０．７０６分（Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７ミクロン、検出２１５ｎＭ、Ｈ２Ｏ中の２％のＣＨ３ＣＮ  ０．１分、Ｈ２Ｏ中の２％から１００％のＣＨ３ＣＮ  １．５分、１００％のＣＨ３ＣＮ＋０．１％のＴＦＡ  ０．４分、流速１．０ｍｌ／分）；ＭＳ：５５８（Ｍ＋１）＋．
【０２６１】
実施例４３：（４−｛８−［４−（１，１−ジオキシド−チオモルホリン−４−イルメチル）−３−メチル−フェニル］−キノキサリン−２−イル｝−２−メチル−フェニル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
【化１６３】
0005574957.tif 000166
Ｒｔ＝０．８４２分（Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７ミクロン、検出２１５ｎＭ、Ｈ２Ｏ中の２％のＣＨ３ＣＮ  ０．１分、Ｈ２Ｏ中の２％から１００％のＣＨ３ＣＮ  １．５分、１００％のＣＨ３ＣＮ＋０．１％のＴＦＡ  ０．４分、流速１．０ｍｌ／分）；ＭＳ：５８４（Ｍ＋１）＋．
【０２６２】
実施例４４：（４−｛８−［４−（１，１−ジオキシド−チオモルホリン−４−イルメチル）−３，５−ジフルオロ−フェニル］−キノキサリン−２−イル｝−２−メチル−フェニル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
【化１６４】
0005574957.tif 000167
Ｒｔ＝０．８５２分（Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７ミクロン、検出２１５ｎＭ、Ｈ２Ｏ中の２％のＣＨ３ＣＮ  ０．１分、Ｈ２Ｏ中の２％から１００％のＣＨ３ＣＮ  １．５分、１００％のＣＨ３ＣＮ＋０．１％のＴＦＡ  ０．４分、流速１．０ｍｌ／分）；ＭＳ：６０６（Ｍ＋１）＋
【０２６３】
８−ブロモ−２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−キノキサリンの代わりに８−ブロモ−２−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−キノキサリン［３，４，５−トリメトキシフェニルボロン酸の代わりに４−（モルホリノ）フェニルボロン酸を使用する以外、工程１．５に準じて製造される］および適当なボロン酸またはエステル誘導体を使用する以外、実施例１に記載されている方法と同じ合成方法を使用して、下記実施例化合物を得る。
【０２６４】
実施例４５：１−モルホリン−４−イル−２−｛４−［３−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−キノキサリン−５−イル］−フェニル｝−エタノン
【化１６５】
0005574957.tif 000168
Ｒｔ＝１．１２７分（Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７ミクロン、検出２１５ｎＭ、Ｈ２Ｏ中の２％のＣＨ３ＣＮ  ０．１分、Ｈ２Ｏ中の２％から１００％のＣＨ３ＣＮ  １．５分、１００％のＣＨ３ＣＮ＋０．１％のＴＦＡ  ０．４分、流速１．０ｍｌ／分）；ＭＳ：４９５（Ｍ＋１）＋．
【０２６５】
実施例４６：｛２−メチル−４−［３−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−キノキサリン−５−イル］−フェニル｝−モルホリン−４−イル−メタノン
【化１６６】
0005574957.tif 000169
Ｒｔ＝１．１５４分（Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７ミクロン、検出２１５ｎＭ、Ｈ２Ｏ中の２％のＣＨ３ＣＮ  ０．１分、Ｈ２Ｏ中の２％から１００％のＣＨ３ＣＮ  １．５分、１００％のＣＨ３ＣＮ＋０．１％のＴＦＡ  ０．４分、流速１．０ｍｌ／分）；ＭＳ：４９５（Ｍ＋１）＋．
【０２６６】
８−ブロモ−２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−キノキサリンの代わりに８−ブロモ−２−［３−メトキシ−４−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−キノキサリン［３，４，５−トリメトキシフェニルボロン酸の代わりに２−［３−メトキシ−４−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロランを使用する以外、工程１．５に準じて製造される］および適当なボロン酸またはエステル誘導体を使用する以外、実施例１に記載されている方法と同じ合成方法を使用して、下記実施例を得る。
【０２６７】
実施例４７：８−（４−エタンスルホニル−フェニル）−２−［３−メトキシ−４−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−キノキサリン
【化１６７】
0005574957.tif 000170
Ｒｔ＝１．２０９分（Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７ミクロン、検出２１５ｎＭ、Ｈ２Ｏ中の２％のＣＨ３ＣＮ  ０．１分、Ｈ２Ｏ中の２％から１００％のＣＨ３ＣＮ  １．５分、１００％のＣＨ３ＣＮ＋０．１％のＴＦＡ  ０．４分、流速１．０ｍｌ／分）；ＭＳ：４７９（Ｍ＋１）＋．
【０２６８】
実施例４８：８−［４−（１，１−ジオキシド−チオモルホリン−４−イルメチル）−３−フルオロ−フェニル］−２−［３−メトキシ−４−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−キノキサリン
【化１６８】
0005574957.tif 000171
Ｒｔ＝１．０２５分（Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７ミクロン、検出２１５ｎＭ、Ｈ２Ｏ中の２％のＣＨ３ＣＮ  ０．１分、Ｈ２Ｏ中の２％から１００％のＣＨ３ＣＮ  １．５分、１００％のＣＨ３ＣＮ＋０．１％のＴＦＡ  ０．４分、流速１．０ｍｌ／分）；ＭＳ：５５２（Ｍ＋１）＋．
【０２６９】
実施例４９：２−（２−フルオロ−４−｛３−［３−メトキシ−４−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−キノキサリン−５−イル｝−フェニル）−１−モルホリン−４−イル−エタノン
【化１６９】
0005574957.tif 000172
Ｒｔ＝１．１６２分（Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７ミクロン、検出２１５ｎＭ、Ｈ２Ｏ中の２％のＣＨ３ＣＮ  ０．１分、Ｈ２Ｏ中の２％から１００％のＣＨ３ＣＮ  １．５分、１００％のＣＨ３ＣＮ＋０．１％のＴＦＡ  ０．４分、流速１．０ｍｌ／分）；ＭＳ：５３２（Ｍ＋１）＋
【０２７０】
実施例５０：８−（３，５−ジフルオロ−４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−２−［３−メトキシ−４−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−キノキサリン
【化１７０】
0005574957.tif 000173
Ｒｔ＝０．９５８分（Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７ミクロン、検出２１５ｎＭ、Ｈ２Ｏ中の２％のＣＨ３ＣＮ  ０．１分、Ｈ２Ｏ中の２％から１００％のＣＨ３ＣＮ  １．５分、１００％のＣＨ３ＣＮ＋０．１％のＴＦＡ  ０．４分、流速１．０ｍｌ／分）；ＭＳ：５２２（Ｍ＋１）＋．
【０２７１】
実施例５１：８−（３−フルオロ−４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−２−［３−メトキシ−４−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−キノキサリン
【化１７１】
0005574957.tif 000174
Ｒｔ＝０．９５５分（Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７ミクロン、検出２１５ｎＭ、Ｈ２Ｏ中の２％のＣＨ３ＣＮ  ０．１分、Ｈ２Ｏ中の２％から１００％のＣＨ３ＣＮ  １．５分、１００％のＣＨ３ＣＮ＋０．１％のＴＦＡ  ０．４分、流速１．０ｍｌ／分）；ＭＳ：５０４（Ｍ＋１）＋．
【０２７２】
実施例５２：８−［４−（１，１−ジオキシド−チオモルホリン−４−イルメチル）−３−メチル−フェニル］−２−［３−メトキシ−４−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−キノキサリン
【化１７２】
0005574957.tif 000175
Ｒｔ＝１．０６２分（Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７ミクロン、検出２１５ｎＭ、Ｈ２Ｏ中の２％のＣＨ３ＣＮ  ０．１分、Ｈ２Ｏ中の２％から１００％のＣＨ３ＣＮ  １．５分、１００％のＣＨ３ＣＮ＋０．１％のＴＦＡ  ０．４分、流速１．０ｍｌ／分）；ＭＳ：５４８（Ｍ＋１）＋
【０２７３】
実施例５３：８−［４−（１，１−ジオキシド−チオモルホリン−４−イルメチル）−３，５−ジフルオロ−フェニル］−２−［３−メトキシ−４−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−キノキサリン
【化１７３】
0005574957.tif 000176
Ｒｔ＝１．１４５分（Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７ミクロン、検出２１５ｎＭ、Ｈ２Ｏ中の２％のＣＨ３ＣＮ  ０．１分、Ｈ２Ｏ中の２％から１００％のＣＨ３ＣＮ  １．５分、１００％のＣＨ３ＣＮ＋０．１％のＴＦＡ  ０．４分、流速１．０ｍｌ／分）；ＭＳ：５７０（Ｍ＋１）＋
【０２７４】
８−ブロモ−２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−キノキサリンの代わりに４−（８−ブロモ−キノキサリン−２−イル）−２，Ｎ，Ｎ−トリメチル−ベンズアミド［３，４，５−トリメトキシフェニルボロン酸の代わりに２，Ｎ，Ｎ−トリメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンズアミドを使用する以外、工程１．５に準じて製造される］および適当なボロン酸またはエステル誘導体を使用する以外、実施例１に記載されている方法と同じ合成方法を使用して、下記実施例化合物を得る。
【０２７５】
実施例５４：４−｛８−［４−（１，１−ジオキシド−チオモルホリン−４−イルメチル）−３−フルオロ−フェニル］−キノキサリン−２−イル｝−２，Ｎ，Ｎ−トリメチル−ベンズアミド
【化１７４】
0005574957.tif 000177
Ｒｔ＝０．９３４分（Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７ミクロン、検出２１５ｎＭ、Ｈ２Ｏ中の２％のＣＨ３ＣＮ  ０．１分、Ｈ２Ｏ中の２％から１００％のＣＨ３ＣＮ  １．５分、１００％のＣＨ３ＣＮ＋０．１％のＴＦＡ  ０．４分、流速１．０ｍｌ／分）；ＭＳ：５３３（Ｍ＋１）＋
【０２７６】
実施例５５：２，Ｎ，Ｎ−トリメチル−４−［８−（４−モルホリン−４−イルメチル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−キノキサリン−２−イル］−ベンズアミド
【化１７５】
0005574957.tif 000178
Ｒｔ＝０．９２２分（Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７ミクロン、検出２１５ｎＭ、Ｈ２Ｏ中の２％のＣＨ３ＣＮ  ０．１分、Ｈ２Ｏ中の２％から１００％のＣＨ３ＣＮ  １．５分、１００％のＣＨ３ＣＮ＋０．１％のＴＦＡ  ０．４分、流速１．０ｍｌ／分）；ＭＳ：５３５（Ｍ＋１）＋
【０２７７】
実施例５６：４−［８−（３−フルオロ−４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−キノキサリン−２−イル］−２，Ｎ，Ｎ−トリメチル−ベンズアミド
【化１７６】
0005574957.tif 000179
Ｒｔ＝０．９３４分（Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７ミクロン、検出２１５ｎＭ、Ｈ２Ｏ中の２％のＣＨ３ＣＮ  ０．１分、Ｈ２Ｏ中の２％から１００％のＣＨ３ＣＮ  １．５分、１００％のＣＨ３ＣＮ＋０．１％のＴＦＡ  ０．４分、流速１．０ｍｌ／分）；ＭＳ：５３３（Ｍ＋１）＋
【０２７８】
８−ブロモ−２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−キノキサリンの代わりに［４−（８−ブロモ−キノキサリン−２−イル）−２−メチル−フェニル］−モルホリン−４−イル−メタノン［３，４，５−トリメトキシフェニルボロン酸の代わりに［２−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−モルホリン−４−イル−メタノンを使用する以外、工程１．５に準じて製造される］および適当なボロン酸またはエステル誘導体を使用する以外、実施例１に記載されている方法と同じ合成方法を使用して、下記実施例化合物を得る。
【０２７９】
実施例５７：（４−｛８−［４−（１，１−ジオキシド−チオモルホリン−４−イルメチル）−３−メチル−フェニル］−キノキサリン−２−イル｝−２−メチル−フェニル）−モルホリン−４−イル−メタノン
【化１７７】
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Ｒｔ＝０．９３９分（Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７ミクロン、検出２１５ｎＭ、Ｈ２Ｏ中の２％のＣＨ３ＣＮ  ０．１分、Ｈ２Ｏ中の２％から１００％のＣＨ３ＣＮ  １．５分、１００％のＣＨ３ＣＮ＋０．１％のＴＦＡ  ０．４分、流速１．０ｍｌ／分）；ＭＳ：５７１（Ｍ＋１）＋
【０２８０】
実施例５８：｛４−［８−（３−フルオロ−４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−キノキサリン−２−イル］−２−メチル−フェニル｝−モルホリン−４−イル−メタノン
【化１７８】
0005574957.tif 000181
Ｒｔ＝０．８４４分（Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７ミクロン、検出２１５ｎＭ、Ｈ２Ｏ中の２％のＣＨ３ＣＮ  ０．１分、Ｈ２Ｏ中の２％から１００％のＣＨ３ＣＮ  １．５分、１００％のＣＨ３ＣＮ＋０．１％のＴＦＡ  ０．４分、流速１．０ｍｌ／分）；ＭＳ：５２７（Ｍ＋１）＋
【０２８１】
実施例５９：｛４−［８−（３，５−ジフルオロ−４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−キノキサリン−２−イル］−２−メチル−フェニル｝−モルホリン−４−イル−メタノン
【化１７９】
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Ｒｔ＝０．８４４分（Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７ミクロン、検出２１５ｎＭ、Ｈ２Ｏ中の２％のＣＨ３ＣＮ  ０．１分、Ｈ２Ｏ中の２％から１００％のＣＨ３ＣＮ  １．５分、１００％のＣＨ３ＣＮ＋０．１％のＴＦＡ  ０．４分、流速１．０ｍｌ／分）；ＭＳ：５４５（Ｍ＋１）＋
【０２８２】
実施例６０：｛２−メチル−４−［８−（３−メチル−４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−キノキサリン−２−イル］−フェニル｝−モルホリン−４−イル−メタノン
【化１８０】
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Ｒｔ＝０．８６８分（Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７ミクロン、検出２１５ｎＭ、Ｈ２Ｏ中の２％のＣＨ３ＣＮ  ０．１分、Ｈ２Ｏ中の２％から１００％のＣＨ３ＣＮ  １．５分、１００％のＣＨ３ＣＮ＋０．１％のＴＦＡ  ０．４分、流速１．０ｍｌ／分）；ＭＳ：５２３（Ｍ＋１）＋
【０２８３】
実施例６１：（４−｛８−［３−クロロ−４−（１，１−ジオキシド−チオモルホリン−４−イルメチル）−フェニル］−キノキサリン−２−イル｝−２−メチル−フェニル）−モルホリン−４−イル−メタノン
【化１８１】
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Ｒｔ＝１．０１６分（Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７ミクロン、検出２１５ｎＭ、Ｈ２Ｏ中の２％のＣＨ３ＣＮ  ０．１分、Ｈ２Ｏ中の２％から１００％のＣＨ３ＣＮ  １．５分、１００％のＣＨ３ＣＮ＋０．１％のＴＦＡ  ０．４分、流速１．０ｍｌ／分）；ＭＳ：５９１（Ｍ＋１）＋
【０２８４】
実施例６２：（４−｛８−［４−（１，１−ジオキシド−チオモルホリン−４−イルメチル）−３−フルオロ−フェニル］−キノキサリン−２−イル｝−２−メチル−フェニル）−モルホリン−４−イル−メタノン
【化１８２】
0005574957.tif 000185
Ｒｔ＝０．９２４分（Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７ミクロン、検出２１５ｎＭ、Ｈ２Ｏ中の２％のＣＨ３ＣＮ  ０．１分、Ｈ２Ｏ中の２％から１００％のＣＨ３ＣＮ  １．５分、１００％のＣＨ３ＣＮ＋０．１％のＴＦＡ  ０．４分、流速１．０ｍｌ／分）；ＭＳ：５７５（Ｍ＋１）＋
【０２８５】
実施例６３：（４−｛８−［４−（１，１−ジオキシド−チオモルホリン−４−イルメチル）−フェニル］−キノキサリン−２−イル｝−２−メチル−フェニル）−モルホリン−４−イル−メタノン
【化１８３】
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Ｒｔ＝０．８６９分（Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７ミクロン、検出２１５ｎＭ、Ｈ２Ｏ中の２％のＣＨ３ＣＮ  ０．１分、Ｈ２Ｏ中の２％から１００％のＣＨ３ＣＮ  １．５分、１００％のＣＨ３ＣＮ＋０．１％のＴＦＡ  ０．４分、流速１．０ｍｌ／分）；ＭＳ：５５７（Ｍ＋１）＋
【０２８６】
実施例６４：（４−｛８−［４−（１，１−ジオキシド−チオモルホリン−４−イルメチル）−３，５−ジフルオロ−フェニル］−キノキサリン−２−イル｝−２−メチル−フェニル）−モルホリン−４−イル−メタノン
【化１８４】
0005574957.tif 000187
Ｒｔ＝０．９９５分（Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７ミクロン、検出２１５ｎＭ、Ｈ２Ｏ中の２％のＣＨ３ＣＮ  ０．１分、Ｈ２Ｏ中の２％から１００％のＣＨ３ＣＮ  １．５分、１００％のＣＨ３ＣＮ＋０．１％のＴＦＡ  ０．４分、流速１．０ｍｌ／分）；ＭＳ：５９３（Ｍ＋１）＋
【０２８７】
８−ブロモ−２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−キノキサリンの代わりに［４−（８−ブロモ−キノキサリン−２−イル）−２−メチル−フェニル］−ピロリジン−１−イル−メタノン［３，４，５−トリメトキシフェニルボロン酸の代わりに［２−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−ピロリジン−１−イル−メタノンを使用する以外、工程１．５に準じて製造される］および適当なボロン酸またはエステル誘導体を使用する以外、実施例１に記載されている方法と同じ合成方法を使用して、下記実施例化合物を得る。
【０２８８】
実施例６５：｛４−［８−（３−フルオロ−４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−キノキサリン−２−イル］−２−メチル−フェニル｝−ピロリジン−１−イル−メタノン
【化１８５】
0005574957.tif 000188
Ｒｔ＝０．８９７分（Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７ミクロン、検出２１５ｎＭ、Ｈ２Ｏ中の２％のＣＨ３ＣＮ  ０．１分、Ｈ２Ｏ中の２％から１００％のＣＨ３ＣＮ  １．５分、１００％のＣＨ３ＣＮ＋０．１％のＴＦＡ  ０．４分、流速１．０ｍｌ／分）；ＭＳ：５１１（Ｍ＋１）＋
【０２８９】
実施例６６：｛４−［８−（３，５−ジフルオロ−４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−キノキサリン−２−イル］−２−メチル−フェニル｝−ピロリジン−１−イル−メタノン
【化１８６】
0005574957.tif 000189
Ｒｔ＝０．８９７分（Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７ミクロン、検出２１５ｎＭ、Ｈ２Ｏ中の２％のＣＨ３ＣＮ  ０．１分、Ｈ２Ｏ中の２％から１００％のＣＨ３ＣＮ  １．５分、１００％のＣＨ３ＣＮ＋０．１％のＴＦＡ  ０．４分、流速１．０ｍｌ／分）；ＭＳ：５２９（Ｍ＋１）＋
【０２９０】
実施例６７：（４−｛８−［３−クロロ−４−（１，１−ジオキシド−チオモルホリン−４−イルメチル）−フェニル］−キノキサリン−２−イル｝−２−メチル−フェニル）−ピロリジン−１−イル−メタノン
【化１８７】
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Ｒｔ＝１．０７２分（Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７ミクロン、検出２１５ｎＭ、Ｈ２Ｏ中の２％のＣＨ３ＣＮ  ０．１分、Ｈ２Ｏ中の２％から１００％のＣＨ３ＣＮ  １．５分、１００％のＣＨ３ＣＮ＋０．１％のＴＦＡ  ０．４分、流速１．０ｍｌ／分）；ＭＳ：５７５（Ｍ＋１）＋
【０２９１】
実施例６８：（２−メチル−４−｛３−［３−メチル−４−（ピロリジン−１−カルボニル）−フェニル］−キノキサリン−５−イル｝−フェニル）−ピロリジン−１−イル−メタノン
【化１８８】
0005574957.tif 000191
Ｒｔ＝１．１６０分（Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７ミクロン、検出２１５ｎＭ、Ｈ２Ｏ中の２％のＣＨ３ＣＮ  ０．１分、Ｈ２Ｏ中の２％から１００％のＣＨ３ＣＮ  １．５分、１００％のＣＨ３ＣＮ＋０．１％のＴＦＡ  ０．４分、流速１．０ｍｌ／分）；ＭＳ：５０５（Ｍ＋１）＋
【０２９２】
８−ブロモ−２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−キノキサリンの代わりに８−ブロモ−２−（３−メチル−４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−キノキサリン［３，４，５−トリメトキシフェニルボロン酸の代わりに４−［２−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンジル］−モルホリンを使用する以外、工程１．５に準じて製造される］および適当なボロン酸またはエステル誘導体を使用する以外、実施例１に記載されている方法と同じ合成方法を使用して、下記実施例化合物を得る。
【０２９３】
実施例６９：１−（１，１−ジオキシド−チオモルホリン−４−イル）−２−｛２−フルオロ−４−［３−（３−メチル−４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−キノキサリン−５−イル］−フェニル｝−エタノン
【化１８９】
0005574957.tif 000192
Ｒｔ＝０．８８５分（Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７ミクロン、検出２１５ｎＭ、Ｈ２Ｏ中の２％のＣＨ３ＣＮ  ０．１分、Ｈ２Ｏ中の２％から１００％のＣＨ３ＣＮ  １．５分、１００％のＣＨ３ＣＮ＋０．１％のＴＦＡ  ０．４分、流速１．０ｍｌ／分）；ＭＳ：５８９（Ｍ＋１）＋
【０２９４】
実施例７０：８−［４−（１，１−ジオキシド−チオモルホリン−４−イルメチル）−３−メチル−フェニル］−２−（３−メチル−４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−キノキサリン
【化１９０】
0005574957.tif 000193
Ｒｔ＝０．８２７分（Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７ミクロン、検出２１５ｎＭ、Ｈ２Ｏ中の２％のＣＨ３ＣＮ  ０．１分、Ｈ２Ｏ中の２％から１００％のＣＨ３ＣＮ  １．５分、１００％のＣＨ３ＣＮ＋０．１％のＴＦＡ  ０．４分、流速１．０ｍｌ／分）；ＭＳ：５５７（Ｍ＋１）＋
【０２９５】
実施例７１：８−（３，５−ジフルオロ−４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−２−（３−メチル−４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−キノキサリン
【化１９１】
0005574957.tif 000194
Ｒｔ＝０．７２０分（Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７ミクロン、検出２１５ｎＭ、Ｈ２Ｏ中の２％のＣＨ３ＣＮ  ０．１分、Ｈ２Ｏ中の２％から１００％のＣＨ３ＣＮ  １．５分、１００％のＣＨ３ＣＮ＋０．１％のＴＦＡ  ０．４分、流速１．０ｍｌ／分）；ＭＳ：５３１（Ｍ＋１）＋
【０２９６】
８−ブロモ−２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−キノキサリンの代わりに８−ブロモ−２−（４−イミダゾール−１−イルメチル−３−メチル−フェニル）−キノキサリン［３，４，５−トリメトキシフェニルボロン酸の代わりに１−［２−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンジル］−１Ｈ−イミダゾールを使用する以外、工程１．５に準じて製造される］および適当なボロン酸またはエステル誘導体を使用する以外、実施例１に記載されている方法と同じ合成方法を使用して、下記実施例化合物を得る。
【０２９７】
実施例７２：１−（１，１−ジオキシド−チオモルホリン−４−イル）−２−｛２−フルオロ−４−［３−（４−イミダゾール−１−イルメチル−３−メチル−フェニル）−キノキサリン−５−イル］−フェニル｝−エタノン
【化１９２】
0005574957.tif 000195
Ｒｔ＝０．９０５分（Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７ミクロン、検出２１５ｎＭ、Ｈ２Ｏ中の２％のＣＨ３ＣＮ  ０．１分、Ｈ２Ｏ中の２％から１００％のＣＨ３ＣＮ  １．５分、１００％のＣＨ３ＣＮ＋０．１％のＴＦＡ  ０．４分、流速１．０ｍｌ／分）；ＭＳ：５７０（Ｍ＋１）＋
【０２９８】
８−ブロモ−２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−キノキサリンの代わりに８−ブロモ−２−［４−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−フェニル］−キノキサリン［３，４，５−トリメトキシフェニルボロン酸の代わりに４−｛３−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェノキシ］−プロピル｝−モルホリンを使用する以外、工程１．５に準じて製造される］および適当なボロン酸またはエステル誘導体を使用する以外、実施例１に記載されている方法と同じ合成方法を使用して、下記実施例化合物を得る。
【０２９９】
実施例７３：（１，１−ジオキシド−チオモルホリン−４−イル）−（２−フルオロ−４−｛３−［４−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−フェニル］−キノキサリン−５−イル｝−フェニル）−メタノン
【化１９３】
0005574957.tif 000196
Ｒｔ＝０．８９７分（Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７ミクロン、検出２１５ｎＭ、Ｈ２Ｏ中の２％のＣＨ３ＣＮ  ０．１分、Ｈ２Ｏ中の２％から１００％のＣＨ３ＣＮ  １．５分、１００％のＣＨ３ＣＮ＋０．１％のＴＦＡ  ０．４分、流速１．０ｍｌ／分）；ＭＳ：６０５  （Ｍ＋１）＋
【０３００】
実施例７４：１−モルホリン−４−イル−２−（４−｛３−［４−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−フェニル］−キノキサリン−５−イル｝−フェニル）−エタノン
【化１９４】
0005574957.tif 000197
Ｒｔ＝０．９２９分（Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７ミクロン、検出２１５ｎＭ、Ｈ２Ｏ中の２％のＣＨ３ＣＮ  ０．１分、Ｈ２Ｏ中の２％から１００％のＣＨ３ＣＮ  １．５分、１００％のＣＨ３ＣＮ＋０．１％のＴＦＡ  ０．４分、流速１．０ｍｌ／分）；ＭＳ：５５３（Ｍ＋１）＋
【０３０１】
実施例７５：（２−フルオロ−４−｛３−［４−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−フェニル］−キノキサリン−５−イル｝−フェニル）−モルホリン−４−イル−メタノン
【化１９５】
0005574957.tif 000198
Ｒｔ＝０．９２９分（Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７ミクロン、検出２１５ｎＭ、Ｈ２Ｏ中の２％のＣＨ３ＣＮ  ０．１分、Ｈ２Ｏ中の２％から１００％のＣＨ３ＣＮ  １．５分、１００％のＣＨ３ＣＮ＋０．１％のＴＦＡ  ０．４分、流速１．０ｍｌ／分）；ＭＳ：５５７（Ｍ＋１）＋
【０３０２】
８−ブロモ−２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−キノキサリンの代わりに８−ブロモ−２−［３−メチル−４−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−フェニル］−キノキサリン［３，４，５−トリメトキシフェニルボロン酸の代わりに４−｛３−［２−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェノキシ］−プロピル｝−モルホリンを使用する以外、工程１．５に準じて製造される］および適当なボロン酸またはエステル誘導体を使用する以外、実施例１に記載されている方法と同じ合成方法を使用して、下記実施例化合物を得る。
【０３０３】
実施例７６：２−（２−フルオロ−４−｛３−［３−メチル−４−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−フェニル］−キノキサリン−５−イル｝−フェニル）−１−モルホリン−４−イル−エタノン
【化１９６】
0005574957.tif 000199
Ｒｔ＝０．９８２分（Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７ミクロン、検出２１５ｎＭ、Ｈ２Ｏ中の２％のＣＨ３ＣＮ  ０．１分、Ｈ２Ｏ中の２％から１００％のＣＨ３ＣＮ  １．５分、１００％のＣＨ３ＣＮ＋０．１％のＴＦＡ  ０．４分、流速１．０ｍｌ／分）；ＭＳ：５８５（Ｍ＋１）＋
【０３０４】
実施例７７：４−［８−（４−エタンスルホニル−フェニル）−キノキサリン−２−イル］−２−メトキシ−フェノール
【化１９７】
0005574957.tif 000200
Ｒｔ＝１．０７９分（Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７ミクロン、検出２１５ｎＭ、Ｈ２Ｏ中の２％のＣＨ３ＣＮ  ０．１分、Ｈ２Ｏ中の２％から１００％のＣＨ３ＣＮ  １．５分、１００％のＣＨ３ＣＮ＋０．１％のＴＦＡ  ０．４分、流速１．０ｍｌ／分）；ＭＳ：４２１（Ｍ＋１）＋．
【０３０５】
実施例７８：２−｛４−［７−フルオロ−３−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−イル］−フェニル｝−１−モルホリン−４−イル−エタノン
【化１９８】
0005574957.tif 000201
Ｒｔ＝１．１６４分（Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７ミクロン、検出２１５ｎＭ、Ｈ２Ｏ中の２％のＣＨ３ＣＮ  ０．１分、Ｈ２Ｏ中の２％から１００％のＣＨ３ＣＮ  １．５分、１００％のＣＨ３ＣＮ＋０．１％のＴＦＡ  ０．４分、流速１．０ｍｌ／分）；ＭＳ：５１８（Ｍ＋１）＋．
【０３０６】
出発物質は下記のとおりに製造できる：
ａ）８−ブロモ−６−フルオロ−２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−キノキサリン
【化１９９】
0005574957.tif 000202
丸底フラスコに１．０３ｇ（５ｍｍｏｌ）の３−ブロモ−５−フルオロ−ベンゼン−１，２−ジアミンを入れ、３０ｍｌのＥｔＯＨに溶解する。次に１．１５ｇ（５．０２ｍｍｏｌ）の３，４，５−トリメチルフェニルグリオキサール一水和物を加え、混合物を８０℃に１時間加熱する。０℃に冷却後、懸濁液を濾過し、残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ  ２：１）により精製し、表題化合物を黄色の固体として得る。
【０３０７】
実施例７９：｛４−［７−メチル−３−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−イル］−フェニル｝−モルホリン−４−イル−メタノン
【化２００】
0005574957.tif 000203
Ｒｔ＝１．１９８分（Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７ミクロン、検出２１５ｎＭ、Ｈ２Ｏ中の２％のＣＨ３ＣＮ  ０．１分、Ｈ２Ｏ中の２％から１００％のＣＨ３ＣＮ  １．５分、１００％のＣＨ３ＣＮ＋０．１％のＴＦＡ  ０．４分、流速１．０ｍｌ／分）；ＭＳ：５００（Ｍ＋１）＋．
【０３０８】
出発物質は下記のとおりに製造できる：
ａ）８−ブロモ−６−メチル−２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−キノキサリン
【化２０１】
0005574957.tif 000204
丸底フラスコに１ｇ（４．９７ｍｍｏｌ）の３−ブロモ−５−メチル−ベンゼン−１，２−ジアミンを入れ、２７ｍｌのＥｔＯＨに溶解する。次に１．２３ｇ（４．９７ｍｍｏｌ）の３，４，５−トリメチルフェニルグリオキサール一水和物を加え、混合物を６０℃に１時間加熱する。０℃に冷却後、表題化合物を濾過により回収し、さらなる精製なしに次の工程に使用する。
【０３０９】
実施例８０：（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−（２−メチル−４−｛８−［３−メチル−４−（１−メチル−１−モルホリン−４−イル−エチル）−フェニル］−キノキサリン−２−イル｝−フェニル）−メタノン
【化２０２】
0005574957.tif 000205
マイクロ波チューブに［４−（８−ブロモ−キノキサリン−２−イル）−２−メチル−フェニル］−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（工程８０．１、４９ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）、４−｛１−メチル−１−［２−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−エチル｝−モルホリン（４０．４ｍｇ、約０．１１７ｍｍｏｌ）、Ｓ−Ｐｈｏｓ（４．２５ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（７２．５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（０．７５ｍｇ，０．００３３ｍｍｏｌ）を入れる。真空／アルゴンでパージの数サイクル後、１２ｍｌの１，２−ジメトキシ−エタン中の２８μｌの脱イオン水を含む３ｍｌの混合物を加える。次に反応混合物を１０５℃に５時間３０分加熱する。冷却後、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液に注ぎ、３×ＣＨ２Ｃｌ２に抽出する。合わせた有機層を水、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を真空濃縮する。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＨ：ＮＨ３  ９０：９：１  １：０＝＞０：１）により精製し、表題化合物を薄黄色の泡状物として得る、Ｒｔ＝１．７７７分（Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７ミクロン、検出２１５ｎＭ、Ｈ２Ｏ中の２％のＣＨ３ＣＮ  ０．１分、Ｈ２Ｏ中の２％から１００％のＣＨ３ＣＮ  １．５分、１００％のＣＨ３ＣＮ＋０．１％のＴＦＡ  ０．４分、流速１．０ｍｌ／分）；ＭＳ：５７８（Ｍ＋１）＋．
【０３１０】
出発物質は下記のとおりに製造できる：
工程８０．１：［４−（８−ブロモ−キノキサリン−２−イル）−２−メチル−フェニル］−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
【化２０３】
0005574957.tif 000206
マイクロ波チューブに８−ブロモ−２−クロロ−キノキサリン（工程１．４、２９８ｍｇ、１．２２６ｍｍｏｌ）、（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−［２−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−メタノン（４３９ｍｇ、１．２２６ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（５３２ｍｇ、２．４５０ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（４３．８ｍｇ、０．０３６８ｍｍｏｌ）を入れる。真空／アルゴンでパージの数サイクル後、５ｍｌの乾燥ＤＭＡを加える。次に反応混合物を１０５℃に４時間加熱する。冷却後、懸濁液を７０ｍｌの脱イオン水に注ぎ、濾過する。ケーキをＥｔＯＡｃに再び入れ、飽和塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させる。濾過後、混合物を真空濃縮する。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＨ：ＮＨ３  ９０：９：１  １：０＝＞０：１）により精製し、表題化合物を薄褐色泡状物として得る、Ｒｔ＝０．８３３分（Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７ミクロン、検出２１５ｎＭ、Ｈ２Ｏ中の２％のＣＨ３ＣＮ  ０．１分、Ｈ２Ｏ中の２％から１００％のＣＨ３ＣＮ  １．５分、１００％のＣＨ３ＣＮ＋０．１％のＴＦＡ  ０．４分、流速１．０ｍｌ／分）；ＭＳ：４３９（Ｍ＋１、７９Ｂｒ）＋．
【０３１１】
実施例８０に記載の方法と同じ合成方法を使用して、［４−（８−ブロモ−キノキサリン−２−イル）−２−メチル−フェニル］−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−メタノンおよび適当なボロン酸またはエステル誘導体を反応させて、下記実施例化合物を得る：
【０３１２】
実施例８１：［４−（８−｛４−［１−（１，１−ジオキシド−チオモルホリン−４−イル）−１−メチル−エチル］−３−メチル−フェニル｝−キノキサリン−２−イル）−２−メチル−フェニル］−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
【化２０４】
0005574957.tif 000207
Ｒｔ＝１．０４０分（Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７ミクロン、検出２１５ｎＭ、Ｈ２Ｏ中の２％のＣＨ３ＣＮ  ０．１分、Ｈ２Ｏ中の２％から１００％のＣＨ３ＣＮ  １．５分、１００％のＣＨ３ＣＮ＋０．１％のＴＦＡ  ０．４分、流速１．０ｍｌ／分）；ＭＳ：６２６（Ｍ＋１）＋．
【０３１３】
実施例８２：｛４−［８−（３，５−ジフルオロ−４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−キノキサリン−２−イル］−２−メチル−フェニル｝−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
【化２０５】
0005574957.tif 000208
Ｒｔ＝０．７１６分（Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７ミクロン、検出２１５ｎＭ、Ｈ２Ｏ中の２％のＣＨ３ＣＮ  ０．１分、Ｈ２Ｏ中の２％から１００％のＣＨ３ＣＮ  １．５分、１００％のＣＨ３ＣＮ＋０．１％のＴＦＡ  ０．４分、流速１．０ｍｌ／分）；ＭＳ：５７２（Ｍ＋１）＋．
【０３１４】
８−ブロモ−２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−キノキサリンの代わりに８−ブロモ−２−［３−メトキシ−４−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−フェニル］−キノキサリン［３，４，５−トリメトキシフェニルボロン酸の代わりに４−｛３−［２−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェノキシ］−プロピル｝−モルホリンを使用する以外、工程１．５に準じて製造される］および適当なボロン酸またはエステル誘導体を使用する以外、実施例１に記載されている方法と同じ合成方法を使用して、下記実施例化合物を得る。
【０３１５】
実施例８３：２−（４−｛３−［３−メトキシ−４−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−フェニル］−キノキサリン−５−イル｝−フェニル）−１−モルホリン−４−イル−エタノン
【化２０６】
0005574957.tif 000209
Ｒｔ＝０．９３８分（Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７ミクロン、検出２１５ｎＭ、Ｈ２Ｏ中の２％のＣＨ３ＣＮ  ０．１分、Ｈ２Ｏ中の２％から１００％のＣＨ３ＣＮ  １．５分、１００％のＣＨ３ＣＮ＋０．１％のＴＦＡ  ０．４分、流速１．０ｍｌ／分）；ＭＳ：５８３（Ｍ＋１）＋
【０３１６】
実施例８４：８−（３，５−ジフルオロ−４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−２−［３−メトキシ−４−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−フェニル］−キノキサリン
【化２０７】
0005574957.tif 000210
Ｒｔ＝０．７７６分（Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７ミクロン、検出２１５ｎＭ、Ｈ２Ｏ中の２％のＣＨ３ＣＮ  ０．１分、Ｈ２Ｏ中の２％から１００％のＣＨ３ＣＮ  １．５分、１００％のＣＨ３ＣＮ＋０．１％のＴＦＡ  ０．４分、流速１．０ｍｌ／分）；ＭＳ：５９１（Ｍ＋１）＋
【０３１７】
実施例８５：８−［４−（１，１−ジオキシド−チオモルホリン−４−イルメチル）−３−フルオロ−フェニル］−２−［３−メトキシ−４−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−フェニル］−キノキサリン
【化２０８】
0005574957.tif 000211
Ｒｔ＝０．８８２分（Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７ミクロン、検出２１５ｎＭ、Ｈ２Ｏ中の２％のＣＨ３ＣＮ  ０．１分、Ｈ２Ｏ中の２％から１００％のＣＨ３ＣＮ  １．５分、１００％のＣＨ３ＣＮ＋０．１％のＴＦＡ  ０．４分、流速１．０ｍｌ／分）；ＭＳ：６２１（Ｍ＋１）＋
【０３１８】
実施例８６：８−［４−（１，１−ジオキシド−チオモルホリン−４−イルメチル）−３，５−ジフルオロ−フェニル］−２−［３−メトキシ−４−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−フェニル］−キノキサリン
【化２０９】
0005574957.tif 000212
Ｒｔ＝０．９４０分（Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７ミクロン、検出２１５ｎＭ、Ｈ２Ｏ中の２％のＣＨ３ＣＮ  ０．１分、Ｈ２Ｏ中の２％から１００％のＣＨ３ＣＮ  １．５分、１００％のＣＨ３ＣＮ＋０．１％のＴＦＡ  ０．４分、流速１．０ｍｌ／分）；ＭＳ：６３９（Ｍ＋１）＋
【０３１９】
実施例８７：８−（３，５−ジフルオロ−４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−キノキサリン
【化２１０】
0005574957.tif 000213
マイクロ波チューブに８−ブロモ−２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−キノキサリン（２．６ｇ、６．７８３ｍｍｏｌ）、４−［２，６−ジフルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンジル］−モルホリン（工程８７．１、２．６８ｇ、７．１２ｍｍｏｌ）、Ｓ−Ｐｈｏｓ（２５８ｍｇ、０．６１１ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（４．４１ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（４５．６８ｍｇ、０．２０３ｍｍｏｌ）を入れる。真空／アルゴンでパージの数サイクル後、３０ｍｌの１，２−ジメトキシ−エタン中の３７０μｌの脱イオン水の混合物を加える。次に反応混合物を１０５℃に１２時間加熱する。冷却後、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液に注ぎ、３×ＣＨ２Ｃｌ２に抽出する。合わせた有機層を水、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を真空濃縮する。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＨ：ＮＨ３  ９０：９：１  ４：６）により精製し、表題化合物を黄色の固体として得る、Ｒｔ＝０．７４２分（Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７ミクロン、検出２１５ｎＭ、Ｈ２Ｏ中の２％のＣＨ３ＣＮ  ０．１分、Ｈ２Ｏ中の２％から１００％のＣＨ３ＣＮ  １．５分、１００％のＣＨ３ＣＮ＋０．１％のＴＦＡ  ０．４分、流速１．０ｍｌ／分）；ＭＳ：５１６（Ｍ＋１）＋．
【０３２０】
出発物質は下記のとおりに製造できる：
工程８７．１：８−ブロモ−２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−キノキサリン
【化２１１】
0005574957.tif 000214
マイクロ波チューブに８−ブロモ−２−クロロ−キノキサリン（工程１．４、２．５ｇ、１０．２６７ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−ピペラジン（２．８８ｇ、９．２４ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（６．６７ｇ、３０．８ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（２２１ｍｇ、０．３０８ｍｍｏｌ）を入れる。真空／アルゴンでパージの数サイクル後、２１ｍｌのＤＭＡおよび５６０μｌの脱イオン水の混合物を加える。次に反応混合物を１０５℃で４時間加熱する。冷却後、懸濁液を脱イオン水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで希釈する。相を分離し、水相を２回ＥｔＯＡｃに再抽出する。合わせた有機相を飽和塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させる。濾過後、混合物を真空濃縮する。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＨ：ＮＨ３  ９５：４．５：０．５  １：０＝＞０：１）により精製し、表題化合物を橙黄色の固体として得る、Ｒｔ＝０．９３０分（Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７ミクロン、検出２１５ｎＭ、Ｈ２Ｏ中の２％のＣＨ３ＣＮ  ０．１分、Ｈ２Ｏ中の２％から１００％のＣＨ３ＣＮ  １．５分、１００％のＣＨ３ＣＮ＋０．１％のＴＦＡ  ０．４分、流速１．０ｍｌ／分）；ＭＳ：３８３（Ｍ＋１、７９Ｂｒ）＋．
【０３２１】
実施例８７に記載の方法と同じ合成方法を使用して、８−ブロモ−２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−キノキサリンおよび適当なボロン酸エステル誘導体を反応させて、下記実施例化合物を得る：
【０３２２】
実施例８８：２−（２−フルオロ−４−｛３−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−キノキサリン−５−イル｝−フェニル）−１−モルホリン−４−イル−エタノン
【化２１２】
0005574957.tif 000215
Ｒｔ＝０．９３４分（Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７ミクロン、検出２１５ｎＭ、Ｈ２Ｏ中の２％のＣＨ３ＣＮ  ０．１分、Ｈ２Ｏ中の２％から１００％のＣＨ３ＣＮ  １．５分、１００％のＣＨ３ＣＮ＋０．１％のＴＦＡ  ０．４分、流速１．０ｍｌ／分）；ＭＳ：５２６（Ｍ＋１）＋
【０３２３】
実施例８９：（２，６−ジフルオロ−４−｛３−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−キノキサリン−５−イル｝−フェニル）−モルホリン−４−イル−メタノン
【化２１３】
0005574957.tif 000216
Ｒｔ＝０．９３９分（Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７ミクロン、検出２１５ｎＭ、Ｈ２Ｏ中の２％のＣＨ３ＣＮ  ０．１分、Ｈ２Ｏ中の２％から１００％のＣＨ３ＣＮ  １．５分、１００％のＣＨ３ＣＮ＋０．１％のＴＦＡ  ０．４分、流速１．０ｍｌ／分）；ＭＳ：５３０（Ｍ＋１）＋
【０３２４】
実施例９０：８−［４−（１，１−ジオキシド−チオモルホリン−４−イルメチル）−３，５−ジフルオロ−フェニル］−２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−キノキサリン
【化２１４】
0005574957.tif 000217
Ｒｔ＝０．９１３分（Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７ミクロン、検出２１５ｎＭ、Ｈ２Ｏ中の２％のＣＨ３ＣＮ  ０．１分、Ｈ２Ｏ中の２％から１００％のＣＨ３ＣＮ  １．５分、１００％のＣＨ３ＣＮ＋０．１％のＴＦＡ  ０．４分、流速１．０ｍｌ／分）；ＭＳ：５６４（Ｍ＋１）＋
【０３２５】
実施例９１：８−［４−（１，１−ジオキシド−チオモルホリン−４−イルメチル）−フェニル］−２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−キノキサリン
【化２１５】
0005574957.tif 000218
Ｒｔ＝０．７９４分（Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７ミクロン、検出２１５ｎＭ、Ｈ２Ｏ中の２％のＣＨ３ＣＮ  ０．１分、Ｈ２Ｏ中の２％から１００％のＣＨ３ＣＮ  １．５分、１００％のＣＨ３ＣＮ＋０．１％のＴＦＡ  ０．４分、流速１．０ｍｌ／分）；ＭＳ：５２８（Ｍ＋１）＋
【０３２６】
８−ブロモ−２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−キノキサリンの代わりに８−ブロモ−２−［４−（４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル）−３−メチル−フェニル］−キノキサリン［３，４，５−トリメトキシフェニルボロン酸の代わりに１−エチル−４−［２−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンジル］−ピペラジンを使用する以外、工程１．５に準じて製造される］および適当なボロン酸またはエステル誘導体を使用する以外、実施例１に記載されている方法と同じ合成方法を使用して、下記実施例化合物を得る。
【０３２７】
実施例９２：８−（３，５−ジフルオロ−４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−２−［４−（４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル）−３−メチル−フェニル］−キノキサリン
【化２１６】
0005574957.tif 000219
Ｒｔ＝０．７４３分（Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７ミクロン、検出２１５ｎＭ、Ｈ２Ｏ中の２％のＣＨ３ＣＮ  ０．１分、Ｈ２Ｏ中の２％から１００％のＣＨ３ＣＮ  １．５分、１００％のＣＨ３ＣＮ＋０．１％のＴＦＡ  ０．４分、流速１．０ｍｌ／分）；ＭＳ：５５８（Ｍ＋１）＋
【０３２８】
実施例９３：２−［４−（４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル）−３−メチル−フェニル］−８−（３−フルオロ−４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−キノキサリン
【化２１７】
0005574957.tif 000220
Ｒｔ＝０．７４１分（Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７ミクロン、検出２１５ｎＭ、Ｈ２Ｏ中の２％のＣＨ３ＣＮ  ０．１分、Ｈ２Ｏ中の２％から１００％のＣＨ３ＣＮ  １．５分、１００％のＣＨ３ＣＮ＋０．１％のＴＦＡ  ０．４分、流速１．０ｍｌ／分）；ＭＳ：５４０（Ｍ＋１）＋
【０３２９】
８−ブロモ−２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−キノキサリンの代わりに４−（８−ブロモ−キノキサリン−２−イル）−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−２，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド［３，４，５−トリメトキシフェニルボロン酸の代わりにＮ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−２，Ｎ−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンズアミドを使用する以外、工程１．５に準じて製造される］および適当なボロン酸またはエステル誘導体を使用する以外、実施例１に記載されている方法と同じ合成方法を使用して、下記実施例化合物を得る。
【０３３０】
実施例９４：４−［８−（３，５−ジフルオロ−４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−キノキサリン−２−イル］−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−２，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド
【化２１８】
0005574957.tif 000221
Ｒｔ＝０．７５０分（Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７ミクロン、検出２１５ｎＭ、Ｈ２Ｏ中の２％のＣＨ３ＣＮ  ０．１分、Ｈ２Ｏ中の２％から１００％のＣＨ３ＣＮ  １．５分、１００％のＣＨ３ＣＮ＋０．１％のＴＦＡ  ０．４分、流速１．０ｍｌ／分）；ＭＳ：５６０（Ｍ＋１）＋
【０３３１】
実施例９５：Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−４−｛８−［４−（１，１−ジオキシド−チオモルホリン−４−イルメチル）−３，５−ジフルオロ−フェニル］−キノキサリン−２−イル｝−２，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド
【化２１９】
0005574957.tif 000222
Ｒｔ＝０．８９３分（Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７ミクロン、検出２１５ｎＭ、Ｈ２Ｏ中の２％のＣＨ３ＣＮ  ０．１分、Ｈ２Ｏ中の２％から１００％のＣＨ３ＣＮ  １．５分、１００％のＣＨ３ＣＮ＋０．１％のＴＦＡ  ０．４分、流速１．０ｍｌ／分）；ＭＳ：６０８（Ｍ＋１）＋
【０３３２】
８−ブロモ−２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−キノキサリンの代わりに８−ブロモ−２−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−キノキサリン［工程９４．２で製造される］および適当なボロン酸またはエステル誘導体を使用する以外、実施例１に記載されている方法と同じ合成方法を使用して、下記実施例を得る。
【０３３３】
実施例９６：８−［４−（１，１−ジオキシド−チオモルホリン−４−イルメチル）−３，５−ジフルオロ−フェニル］−２−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−キノキサリン
【化２２０】
0005574957.tif 000223
Ｒｔ＝０．８１９分（Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７ミクロン、検出２１５ｎＭ、Ｈ２Ｏ中の２％のＣＨ３ＣＮ  ０．１分、Ｈ２Ｏ中の２％から１００％のＣＨ３ＣＮ  １．５分、１００％のＣＨ３ＣＮ＋０．１％のＴＦＡ  ０．４分、流速１．０ｍｌ／分）；ＭＳ：５３９（Ｍ＋１）＋
【０３３４】
出発物質は下記のとおりに製造できる：
工程９６．１：４−［４−（８−ブロモ−キノキサリン−２−イル）−ピラゾール−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２２１】
0005574957.tif 000224
マイクロ波チューブに８−ブロモ−２−クロロ−キノキサリン（工程１．４、１ｇ、４．１１ｍｍｏｌ）、４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピラゾール−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．７４ｇ、３．７０ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（２．６７ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（８８．２ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）を入れる。真空／アルゴンでパージの数サイクル後、５ｍｌのＤＭＡおよび２２０μｌの脱イオン水の混合物を加える。次に反応混合物を８０℃に３時間加熱する。冷却後、懸濁液を脱イオン水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで希釈する。相を分離し、水相を２回ＥｔＯＡｃに再抽出する。合わせた有機相を飽和塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させる。濾過後、混合物を真空濃縮する。残渣をＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ  ＣｏｍｐａｎｉｏｎＴＭ（Ｉｓｃｏ  Ｉｎｃ．）装置の８０ｇシリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配  ヘキサン：ＥｔＯＡｃ  １：０＝＞０：１）により精製し、表題化合物を黄色の泡状物として得る、Ｒｔ＝１．３５０分（Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７ミクロン、検出２１５ｎＭ、Ｈ２Ｏ中の２％のＣＨ３ＣＮ  ０．１分、Ｈ２Ｏ中の２％から１００％のＣＨ３ＣＮ  １．５分、１００％のＣＨ３ＣＮ＋０．１％のＴＦＡ  ０．４分、流速１．０ｍｌ／分）；ＭＳ：４５８（Ｍ＋１、７９Ｂｒ）＋．
【０３３５】
工程９６．２：８−ブロモ−２−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−キノキサリン
【化２２２】
0005574957.tif 000225
１．２ＭのＥｔＯＨ中のＨＣｌ溶液（６０ｍｌ、７２ｍｍｏｌ）を４−［４−（８−ブロモ−キノキサリン−２−イル）−ピラゾール−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（工程９４．１、１．９８ｇ、４．３２ｍｍｏｌ）に加え、反応混合物を５０℃で１２時間加熱する。冷却後、黄色の懸濁液を真空濃縮し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液に注ぎ、３×ＣＨ２Ｃｌ２に抽出する。合わせた有機層を水、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を真空濃縮する。残渣をさらなる精製なしに次の工程に使用し、表題化合物を薄橙色の固体として得る、Ｒｔ＝０．８０２分（Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７ミクロン、検出２１５ｎＭ、Ｈ２Ｏ中の２％のＣＨ３ＣＮ  ０．１分、Ｈ２Ｏ中の２％から１００％のＣＨ３ＣＮ  １．５分、１００％のＣＨ３ＣＮ＋０．１％のＴＦＡ  ０．４分、流速１．０ｍｌ／分）；ＭＳ：３５８  （Ｍ＋１、７９Ｂｒ）＋
【０３３６】
実施例９７：｛２，６−ジフルオロ−４−［３−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−キノキサリン−５−イル］−フェニル｝−モルホリン−４−イル−メタノン
【化２２３】
0005574957.tif 000226
Ｒｔ＝０．８４８分（Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７ミクロン、検出２１５ｎＭ、Ｈ２Ｏ中の２％のＣＨ３ＣＮ  ０．１分、Ｈ２Ｏ中の２％から１００％のＣＨ３ＣＮ  １．５分、１００％のＣＨ３ＣＮ＋０．１％のＴＦＡ  ０．４分、流速１．０ｍｌ／分）；ＭＳ：５０５（Ｍ＋１）＋
【０３３７】
実施例９８：８−（３，５−ジフルオロ−４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−２−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−キノキサリン
【化２２４】
0005574957.tif 000227
Ｒｔ＝０．６８２分（Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７ミクロン、検出２１５ｎＭ、Ｈ２Ｏ中の２％のＣＨ３ＣＮ  ０．１分、Ｈ２Ｏ中の２％から１００％のＣＨ３ＣＮ  １．５分、１００％のＣＨ３ＣＮ＋０．１％のＴＦＡ  ０．４分、流速１．０ｍｌ／分）；ＭＳ：４９１（Ｍ＋１）＋
【０３３８】
実施例９９：８−（３−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−２−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−キノキサリン
【化２２５】
0005574957.tif 000228
Ｒｔ＝０．８４１分（Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７ミクロン、検出２１５ｎＭ、Ｈ２Ｏ中の２％のＣＨ３ＣＮ  ０．１分、Ｈ２Ｏ中の２％から１００％のＣＨ３ＣＮ  １．５分、１００％のＣＨ３ＣＮ＋０．１％のＴＦＡ  ０．４分、流速１．０ｍｌ／分）；ＭＳ：４５２（Ｍ＋１）＋
【０３３９】
実施例１００：｛２−メチル−４−［３−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−キノキサリン−５−イル］−フェニル｝−モルホリン−４−イル−メタノン
【化２２６】
0005574957.tif 000229
Ｒｔ＝０．８８３分（Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７ミクロン、検出２１５ｎＭ、Ｈ２Ｏ中の２％のＣＨ３ＣＮ  ０．１分、Ｈ２Ｏ中の２％から１００％のＣＨ３ＣＮ  １．５分、１００％のＣＨ３ＣＮ＋０．１％のＴＦＡ  ０．４分、流速１．０ｍｌ／分）；ＭＳ：４８３（Ｍ＋１）＋
【０３４０】
８−ブロモ−２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−キノキサリンの代わりに４−（８−ブロモ−キノキサリン−２−イル）−２−メチル−フェニル］−（４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル）−メタノン［３，４，５−トリメトキシフェニルボロン酸の代わりに（４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル）−［２−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−メタノンを使用する以外、工程１．５に準じて製造される］および適当なボロン酸またはエステル誘導体を使用する以外、実施例１に記載されている方法と同じ合成方法を使用して、下記実施例化合物を得る。
【０３４１】
実施例１０１：｛４−［８−（３，５−ジフルオロ−４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−キノキサリン−２−イル］−２−メチル−フェニル｝−（４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル）−メタノン
【化２２７】
0005574957.tif 000230
Ｒｔ＝０．７２９分（Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７ミクロン、検出２１５ｎＭ、Ｈ２Ｏ中の２％のＣＨ３ＣＮ  ０．１分、Ｈ２Ｏ中の２％から１００％のＣＨ３ＣＮ  １．５分、１００％のＣＨ３ＣＮ＋０．１％のＴＦＡ  ０．４分、流速１．０ｍｌ／分）；ＭＳ：５８６（Ｍ＋１）＋
【０３４２】
実施例１０２：（４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル）−（４−｛８−［４−（１，１−ジオキシド−チオモルホリン−４−イルメチル）−３，５−ジフルオロ−フェニル］−キノキサリン−２−イル｝−２−メチル−フェニル）−メタノン
【化２２８】
0005574957.tif 000231
Ｒｔ＝０．８８１分（Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７ミクロン、検出２１５ｎＭ、Ｈ２Ｏ中の２％のＣＨ３ＣＮ  ０．１分、Ｈ２Ｏ中の２％から１００％のＣＨ３ＣＮ  １．５分、１００％のＣＨ３ＣＮ＋０．１％のＴＦＡ  ０．４分、流速１．０ｍｌ／分）；ＭＳ：６３４（Ｍ＋１）＋
【０３４３】
８−ブロモ−２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−キノキサリンの代わりに８−ブロモ−２−［４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−３−メチル−フェニル］−キノキサリン［３，４，５−トリメトキシフェニルボロン酸の代わりに１−エチル−４−［２−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−ピペラジンを使用する以外、工程１．５に準じて製造される］および適当なボロン酸またはエステル誘導体を使用する以外、実施例１に記載されている方法と同じ合成方法を使用して、下記実施例化合物を得る。
【０３４４】
実施例１０３：８−（３，５−ジフルオロ−４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−２−［４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−３−メチル−フェニル］−キノキサリン
【化２２９】
0005574957.tif 000232
Ｒｔ＝０．８０４分（Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７ミクロン、検出２１５ｎＭ、Ｈ２Ｏ中の２％のＣＨ３ＣＮ  ０．１分、Ｈ２Ｏ中の２％から１００％のＣＨ３ＣＮ  １．５分、１００％のＣＨ３ＣＮ＋０．１％のＴＦＡ  ０．４分、流速１．０ｍｌ／分）；ＭＳ：５４４（Ｍ＋１）＋
【０３４５】
８−ブロモ−２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−キノキサリンの代わりに８−ブロモ−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−キノキサリン［３，４，５−トリメトキシフェニルボロン酸の代わりに１−［２−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−４−メチル−ピペラジンを使用する以外、工程１．５に準じて製造される］および適当なボロン酸またはエステル誘導体を使用する以外、実施例１に記載されている方法と同じ合成方法を使用して、下記実施例化合物を得る。
【０３４６】
実施例１０４：８−（３，５−ジフルオロ−４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−キノキサリン
【化２３０】
0005574957.tif 000233
Ｒｔ＝０．７５０分（Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７ミクロン、検出２１５ｎＭ、Ｈ２Ｏ中の２％のＣＨ３ＣＮ  ０．１分、Ｈ２Ｏ中の２％から１００％のＣＨ３ＣＮ  １．５分、１００％のＣＨ３ＣＮ＋０．１％のＴＦＡ  ０．４分、流速１．０ｍｌ／分）；ＭＳ：５４６（Ｍ＋１）＋
【０３４７】
実施例１０５：（４−｛３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−キノキサリン−５−イル｝−２−メチル−フェニル）−モルホリン−４−イル−メタノン
【化２３１】
0005574957.tif 000234
Ｒｔ＝０．９１２分（Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７ミクロン、検出２１５ｎＭ、Ｈ２Ｏ中の２％のＣＨ３ＣＮ  ０．１分、Ｈ２Ｏ中の２％から１００％のＣＨ３ＣＮ  １．５分、１００％のＣＨ３ＣＮ＋０．１％のＴＦＡ  ０．４分、流速１．０ｍｌ／分）；ＭＳ：５３８（Ｍ＋１）＋
【０３４８】
８−ブロモ−２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−キノキサリンの代わりに８−ブロモ−２−（２−メトキシ−ピリジン−４−イル）−キノキサリン［３，４，５−トリメトキシフェニルボロン酸の代わりに２−メトキシ−ピリジン４−ボロン酸を使用する以外、工程１．５に準じて製造される］および適当なボロン酸またはエステル誘導体を使用する以外、実施例１に記載されている方法と同じ合成方法を使用して、下記実施例化合物を得る。
【０３４９】
実施例１０６：８−［４−（１，１−ジオキシド−チオモルホリン−４−イルメチル）−３，５−ジフルオロ−フェニル］−２−（２−メトキシ−ピリジン−４−イル）−キノキサリン
【化２３２】
0005574957.tif 000235
Ｒｔ＝１．０５８分（Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７ミクロン、検出２１５ｎＭ、Ｈ２Ｏ中の２％のＣＨ３ＣＮ  ０．１分、Ｈ２Ｏ中の２％から１００％のＣＨ３ＣＮ  １．５分、１００％のＣＨ３ＣＮ＋０．１％のＴＦＡ  ０．４分、流速１．０ｍｌ／分）；ＭＳ：４９７（Ｍ＋１）＋
【０３５０】
８−ブロモ−２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−キノキサリンの代わりに８−ブロモ−２−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−キノキサリン［３，４，５−トリメトキシフェニルボロン酸の代わりに１−メチル−４−［５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリジン−２−イル］−ピペラジンを使用する以外、工程１．５に準じて製造される］および適当なボロン酸またはエステル誘導体を使用する以外、実施例１に記載されている方法と同じ合成方法を使用して、下記実施例化合物を得る。
【０３５１】
実施例１０７：８−（３，５−ジフルオロ−４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−２−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−キノキサリン
【化２３３】
0005574957.tif 000236
Ｒｔ＝０．７０２分（Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７ミクロン、検出２１５ｎＭ、Ｈ２Ｏ中の２％のＣＨ３ＣＮ  ０．１分、Ｈ２Ｏ中の２％から１００％のＣＨ３ＣＮ  １．５分、１００％のＣＨ３ＣＮ＋０．１％のＴＦＡ  ０．４分、流速１．０ｍｌ／分）；ＭＳ：５１７（Ｍ＋１）＋
【０３５２】
実施例１０８：８−［４−（１，１−ジオキシド−チオモルホリン−４−イルメチル）−３，５−ジフルオロ−フェニル］−２−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−キノキサリン
【化２３４】
0005574957.tif 000237
Ｒｔ＝０．８３９分（Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７ミクロン、検出２１５ｎＭ、Ｈ２Ｏ中の２％のＣＨ３ＣＮ  ０．１分、Ｈ２Ｏ中の２％から１００％のＣＨ３ＣＮ  １．５分、１００％のＣＨ３ＣＮ＋０．１％のＴＦＡ  ０．４分、流速１．０ｍｌ／分）；ＭＳ：５６５（Ｍ＋１）＋
【０３５３】
実施例１０９：８−［４−（１，１−ジオキシド−チオモルホリン−４−イルメチル）−フェニル］−２−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−キノキサリン
【化２３５】
0005574957.tif 000238
Ｒｔ＝０．７１６分（Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７ミクロン、検出２１５ｎＭ、Ｈ２Ｏ中の２％のＣＨ３ＣＮ  ０．１分、Ｈ２Ｏ中の２％から１００％のＣＨ３ＣＮ  １．５分、１００％のＣＨ３ＣＮ＋０．１％のＴＦＡ  ０．４分、流速１．０ｍｌ／分）；ＭＳ：５２９（Ｍ＋１）＋
【０３５４】
８−ブロモ−２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−キノキサリンの代わりに５−（８−ブロモ−キノキサリン−２−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミド［３，４，５−トリメトキシフェニルボロン酸の代わりに５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミドを使用する以外、工程１．５に準じて製造される］および適当なボロン酸またはエステル誘導体を使用する以外、実施例１に記載されている方法と同じ合成方法を使用して、下記実施例化合物を得る。
【０３５５】
実施例１１０：５−［８−（３，５−ジフルオロ−４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−キノキサリン−２−イル］−ピリジン−２−カルボン酸（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミド
【化２３６】
0005574957.tif 000239
Ｒｔ＝０．６７４分（Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７ミクロン、検出２１５ｎＭ、Ｈ２Ｏ中の２％のＣＨ３ＣＮ  ０．１分、Ｈ２Ｏ中の２％から１００％のＣＨ３ＣＮ  １．５分、１００％のＣＨ３ＣＮ＋０．１％のＴＦＡ  ０．４分、流速１．０ｍｌ／分）；ＭＳ：５４７（Ｍ＋１）＋
【０３５６】
実施例１１１：５−｛８−［４−（１，１−ジオキシド−チオモルホリン−４−イルメチル）−３，５−ジフルオロ−フェニル］−キノキサリン−２−イル｝−ピリジン−２−カルボン酸（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミド
【化２３７】
0005574957.tif 000240
Ｒｔ＝０．８０９分（Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７ミクロン、検出２１５ｎＭ、Ｈ２Ｏ中の２％のＣＨ３ＣＮ  ０．１分、Ｈ２Ｏ中の２％から１００％のＣＨ３ＣＮ  １．５分、１００％のＣＨ３ＣＮ＋０．１％のＴＦＡ  ０．４分、流速１．０ｍｌ／分）；ＭＳ：５９５（Ｍ＋１）＋
【０３５７】
８−ブロモ−２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−キノキサリンの代わりに５−（８−ブロモ−キノキサリン−２−イル）−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミド［３，４，５−トリメトキシフェニルボロン酸の代わりに３−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミドを使用する以外、工程１．５に準じて製造される］および適当なボロン酸またはエステル誘導体を使用する以外、実施例１に記載されている方法と同じ合成方法を使用して、下記実施例化合物を得る。
【０３５８】
実施例１１２：５−［８−（３，５−ジフルオロ−４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−キノキサリン−２−イル］−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミド
【化２３８】
0005574957.tif 000241
Ｒｔ＝０．６９７分（Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７ミクロン、検出２１５ｎＭ、Ｈ２Ｏ中の２％のＣＨ３ＣＮ  ０．１分、Ｈ２Ｏ中の２％から１００％のＣＨ３ＣＮ  １．５分、１００％のＣＨ３ＣＮ＋０．１％のＴＦＡ  ０．４分、流速１．０ｍｌ／分）；ＭＳ：５６１（Ｍ＋１）＋
【０３５９】
実施例１１３：５−｛８−［４−（１，１−ジオキシド−チオモルホリン−４−イルメチル）−３，５−ジフルオロ−フェニル］−キノキサリン−２−イル｝−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミド
【化２３９】
0005574957.tif 000242
Ｒｔ＝０．８３２分（Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７ミクロン、検出２１５ｎＭ、Ｈ２Ｏ中の２％のＣＨ３ＣＮ  ０．１分、Ｈ２Ｏ中の２％から１００％のＣＨ３ＣＮ  １．５分、１００％のＣＨ３ＣＮ＋０．１％のＴＦＡ  ０．４分、流速１．０ｍｌ／分）；ＭＳ：６０９（Ｍ＋１）＋
【０３６０】
８−ブロモ−２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−キノキサリンの代わりに８−ブロモ−２−［１−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−キノキサリン［３，４，５−トリメトキシフェニルボロン酸の代わりに４−｛３−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピラゾール−１−イル］−プロピル｝−モルホリンを使用する以外、工程１．５に準じて製造される］および適当なボロン酸またはエステル誘導体を使用する以外、実施例１に記載されている方法と同じ合成方法を使用して、下記実施例化合物を得る。
【０３６１】
実施例１１４：（２−メチル−４−｛３−［１−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−キノキサリン−５−イル｝−フェニル）−モルホリン−４−イル−メタノン
【化２４０】
0005574957.tif 000243
Ｒｔ＝０．８３８分（Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７ミクロン、検出２１５ｎＭ、Ｈ２Ｏ中の２％のＣＨ３ＣＮ  ０．１分、Ｈ２Ｏ中の２％から１００％のＣＨ３ＣＮ  １．５分、１００％のＣＨ３ＣＮ＋０．１％のＴＦＡ  ０．４分、流速１．０ｍｌ／分）；ＭＳ：５２７（Ｍ＋１）＋
【０３６２】
８−ブロモ−２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−キノキサリンの代わりに８−ブロモ−２−［１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−キノキサリン［３，４，５−トリメトキシフェニルボロン酸の代わりに１−（２−メトキシ−エチル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールを使用する以外、工程１．５に準じて製造される］および適当なボロン酸またはエステル誘導体を使用する以外、実施例１に記載されている方法と同じ合成方法を使用して、下記実施例化合物を得る。
【０３６３】
実施例１１５：８−（３，５−ジフルオロ−４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−２−［１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−キノキサリン
【化２４１】
0005574957.tif 000244
Ｒｔ＝０．８０５分（Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７ミクロン、検出２１５ｎＭ、Ｈ２Ｏ中の２％のＣＨ３ＣＮ  ０．１分、Ｈ２Ｏ中の２％から１００％のＣＨ３ＣＮ  １．５分、１００％のＣＨ３ＣＮ＋０．１％のＴＦＡ  ０．４分、流速１．０ｍｌ／分）；ＭＳ：４６６（Ｍ＋１）＋
【０３６４】
８−ブロモ−２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−キノキサリンの代わりに２−（１−アゼチジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−８−ブロモ−キノキサリン［３−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピラゾール−１−イル］−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを使用する以外、工程９４．１および９４．２に準じて製造される］および適当なボロン酸またはエステル誘導体を使用する以外、実施例１に記載されている方法と同じ合成方法を使用して、下記実施例化合物を得る。
【０３６５】
実施例１１６：２−（１−アゼチジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−８−（３，５−ジフルオロ−４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−キノキサリン
【化２４２】
0005574957.tif 000245
Ｒｔ＝０．６６４分（Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７ミクロン、検出２１５ｎＭ、Ｈ２Ｏ中の２％のＣＨ３ＣＮ  ０．１分、Ｈ２Ｏ中の２％から１００％のＣＨ３ＣＮ  １．５分、１００％のＣＨ３ＣＮ＋０．１％のＴＦＡ  ０．４分、流速１．０ｍｌ／分）；ＭＳ：４６３（Ｍ＋１）＋
【０３６６】
８−ブロモ−２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−キノキサリンの代わりに８−ブロモ−２−［１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−キノキサリン［３，４，５−トリメトキシフェニルボロン酸の代わりに１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールを使用する以外、工程１．５に準じて製造される］および適当なボロン酸またはエステル誘導体を使用する以外、実施例１に記載されている方法と同じ合成方法を使用して、下記実施例化合物を得る。
【０３６７】
実施例１１７：８−（３，５−ジフルオロ−４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−２−［１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−キノキサリン
【化２４３】
0005574957.tif 000246
Ｒｔ＝０．８２３分（Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７ミクロン、検出２１５ｎＭ、Ｈ２Ｏ中の２％のＣＨ３ＣＮ  ０．１分、Ｈ２Ｏ中の２％から１００％のＣＨ３ＣＮ  １．５分、１００％のＣＨ３ＣＮ＋０．１％のＴＦＡ  ０．４分、流速１．０ｍｌ／分）；ＭＳ：４９２（Ｍ＋１）＋
【０３６８】
実施例１１８：４−（２，６−ジフルオロ−４−｛３−［１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−キノキサリン−５−イル｝−ベンジル）−ピペラジン−２−オン
【化２４４】
0005574957.tif 000247
Ｒｔ＝０．７９５分（Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７ミクロン、検出２１５ｎＭ、Ｈ２Ｏ中の２％のＣＨ３ＣＮ  ０．１分、Ｈ２Ｏ中の２％から１００％のＣＨ３ＣＮ  １．５分、１００％のＣＨ３ＣＮ＋０．１％のＴＦＡ  ０．４分、流速１．０ｍｌ／分）；ＭＳ：５０５（Ｍ＋１）＋
【０３６９】
実施例１１９：（２，６−ジフルオロ−４−｛３−［１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−キノキサリン−５−イル｝−フェニル）−モルホリン−４−イル−メタノン
【化２４５】
0005574957.tif 000248
Ｒｔ＝１．０４２分（Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７ミクロン、検出２１５ｎＭ、Ｈ２Ｏ中の２％のＣＨ３ＣＮ  ０．１分、Ｈ２Ｏ中の２％から１００％のＣＨ３ＣＮ  １．５分、１００％のＣＨ３ＣＮ＋０．１％のＴＦＡ  ０．４分、流速１．０ｍｌ／分）；ＭＳ：５０６（Ｍ＋１）＋
【０３７０】
８−ブロモ−２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−キノキサリンの代わりに４−（８−ブロモ−キノキサリン−２−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−メチル−ベンズアミド［３，４，５−トリメトキシフェニルボロン酸の代わりにＮ−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンズアミドを使用する以外、工程１．５に準じて製造される］および適当なボロン酸またはエステル誘導体を使用する以外、実施例１に記載されている方法と同じ合成方法を使用して、下記実施例化合物を得る。
【０３７１】
実施例１２０：４−［８−（３，５−ジフルオロ−４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−キノキサリン−２−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−メチル−ベンズアミド
【化２４６】
0005574957.tif 000249
Ｒｔ＝０．７６９分（Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７ミクロン、検出２１５ｎＭ、Ｈ２Ｏ中の２％のＣＨ３ＣＮ  ０．１分、Ｈ２Ｏ中の２％から１００％のＣＨ３ＣＮ  １．５分、１００％のＣＨ３ＣＮ＋０．１％のＴＦＡ  ０．４分、流速１．０ｍｌ／分）；ＭＳ：５１９（Ｍ＋１）＋
【０３７２】
８−ブロモ−２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−キノキサリンの代わりに１−｛４−［４−（８−ブロモ−キノキサリン−２−イル）−ピラゾール−１−イル］−ピペリジン−１−イル｝−エタノン［３，４，５−トリメトキシフェニルボロン酸の代わりに１−｛４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピラゾール−１−イル］−ピペリジン−１−イル｝−エタノンを使用する以外、工程１．５に準じて製造される］および適当なボロン酸またはエステル誘導体を使用する以外、実施例１に記載されている方法と同じ合成方法を使用して、下記実施例化合物を得る。
【０３７３】
実施例１２１：１−（４−｛４−［８−（３，５−ジフルオロ−４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−キノキサリン−２−イル］−ピラゾール−１−イル｝−ピペリジン−１−イル）−エタノン
【化２４７】
0005574957.tif 000250
Ｒｔ＝０．７９２分（Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７ミクロン、検出２１５ｎＭ、Ｈ２Ｏ中の２％のＣＨ３ＣＮ  ０．１分、Ｈ２Ｏ中の２％から１００％のＣＨ３ＣＮ  １．５分、１００％のＣＨ３ＣＮ＋０．１％のＴＦＡ  ０．４分、流速１．０ｍｌ／分）；ＭＳ：５３３（Ｍ＋１）＋
【０３７４】
２−クロロエチルメチルエーテル（１３．５μｌ、０．１４３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．５ｍｌ）中の８−（３，５−ジフルオロ−４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−２−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−キノキサリン（実施例９８で得られる、６７ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２４ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）の溶液に滴下する。得られた混合物をＡｒ下で９５℃で１７時間加熱する。実施例１２２および実施例１２３により特定される２つの生成物を比１：１で形成する。反応を水でクエンチし、数回ＥｔＯＡｃに抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を真空濃縮する。残渣をＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ  ＣｏｍｐａｎｉｏｎＴＭ（Ｉｓｃｏ  Ｉｎｃ．）装置の４０ｇシリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配  ＣＨ２Ｃｌ２／（ＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＨ：ＮＨ３  ９０：９：１）  １：０＝＞０：１）により精製し、実施例１２２および実施例１２３を得る。
【０３７５】
実施例１２２：４−｛４−［８−（３，５−ジフルオロ−４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−キノキサリン−２−イル］−ピラゾール−１−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸２−メトキシ−エチルエステル
【化２４８】
0005574957.tif 000251
Ｒｔ＝０．８７１分（Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７ミクロン、検出２１５ｎＭ、Ｈ２Ｏ中の２％のＣＨ３ＣＮ  ０．１分、Ｈ２Ｏ中の２％から１００％のＣＨ３ＣＮ  １．５分、１００％のＣＨ３ＣＮ＋０．１％のＴＦＡ  ０．４分、流速１．０ｍｌ／分）；ＭＳ：５９３（Ｍ＋１）＋
【０３７６】
実施例１２３：８−（３，５−ジフルオロ−４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−２−｛１−［１−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−キノキサリン
【化２４９】
0005574957.tif 000252
Ｒｔ＝０．７０２分（Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７ミクロン、検出２１５ｎＭ、Ｈ２Ｏ中の２％のＣＨ３ＣＮ  ０．１分、Ｈ２Ｏ中の２％から１００％のＣＨ３ＣＮ  １．５分、１００％のＣＨ３ＣＮ＋０．１％のＴＦＡ  ０．４分、流速１．０ｍｌ／分）；ＭＳ：５４９（Ｍ＋１）＋
【０３７７】
実施例１２４：４−｛４−［８−（３，５−ジフルオロ−４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−キノキサリン−２−イル］−５−メチル−ピラゾール−１−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２５０】
0005574957.tif 000253
表題化合物は８−ブロモ−２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−キノキサリンの代わりに４−［４−（８−ブロモ−キノキサリン−２−イル）−５−メチル−ピラゾール−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル［４−［５−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピラゾール−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを使用する以外、工程９６．１に準じて製造される］および適当なボロン酸またはエステルを使用する以外、実施例１に記載されている方法と同じ合成方法を使用して製造される。
Ｒｔ＝１．０３７分（Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７ミクロン、検出２１５ｎＭ、Ｈ２Ｏ中の２％のＣＨ３ＣＮ  ０．１分、Ｈ２Ｏ中の２％から１００％のＣＨ３ＣＮ  １．５分、１００％のＣＨ３ＣＮ＋０．１％のＴＦＡ  ０．４分、流速１．０ｍｌ／分）；ＭＳ：６０５（Ｍ＋１）＋
【０３７８】
実施例１２５：８−（３，５−ジフルオロ−４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−２−（５−メチル−１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−キノキサリン
【化２５１】
0005574957.tif 000254
１．２５ＭのＥｔＯＨ中のＨＣｌ溶液（５ｍｌ、６．２６ｍｍｏｌ）を４−｛４−［８−（３，５−ジフルオロ−４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−キノキサリン−２−イル］−５−メチル−ピラゾール−１−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例１２１、２３９ｍｇ、０．３６８ｍｍｏｌ）に加え、反応混合物を６０℃で４時間加熱する。冷却後、黄色の懸濁液を真空濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液に注ぎ、３×ＥｔＯＡｃに抽出する。合わせた有機層をＮａＨＣＯ３、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を真空濃縮する。残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ  ＣｏｍｐａｎｉｏｎＴＭ（Ｉｓｃｏ  Ｉｎｃ．）装置の４０ｇシリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配  ＣＨ２Ｃｌ２／（ＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＨ：ＮＨ３  ８５：１３．５：１．５）  １：０＝＞１：９）により精製し、表題化合物を薄橙色の泡状物として得る。Ｒｔ＝０．７０３分（Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７ミクロン、検出２１５ｎＭ、Ｈ２Ｏ中の２％のＣＨ３ＣＮ  ０．１分、Ｈ２Ｏ中の２％から１００％のＣＨ３ＣＮ  １．５分、１００％のＣＨ３ＣＮ＋０．１％のＴＦＡ  ０．４分、流速１．０ｍｌ／分）；ＭＳ：５０５（Ｍ＋１）＋
【０３７９】
実施例１２６：４−｛４−［８−（３，５−ジフルオロ−４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−キノキサリン−２−イル］−３−メチル−ピラゾール−１−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２５２】
0005574957.tif 000255
表題化合物は４−［４−（８−ブロモ−キノキサリン−２−イル）−３−メチル−ピラゾール−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを使用する以外、実施例１２４に準じて得られる。Ｒｔ＝１．０３０分（Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７ミクロン、検出２１５ｎＭ、Ｈ２Ｏ中の２％のＣＨ３ＣＮ  ０．１分、Ｈ２Ｏ中の２％から１００％のＣＨ３ＣＮ  １．５分、１００％のＣＨ３ＣＮ＋０．１％のＴＦＡ  ０．４分、流速１．０ｍｌ／分）；ＭＳ：６０５（Ｍ＋１）＋
【０３８０】
実施例１２７：８−（３，５−ジフルオロ−４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−２−（３−メチル−１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−キノキサリン
【化２５３】
0005574957.tif 000256
表題化合物は４−｛４−［８−（３，５−ジフルオロ−４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−キノキサリン−２−イル］−３−メチル−ピラゾール−１−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例１２６で得られる）を使用する以外、実施例１２５に準じて得られる。Ｒｔ＝０．６９０分（Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７ミクロン、検出２１５ｎＭ、Ｈ２Ｏ中の２％のＣＨ３ＣＮ  ０．１分、Ｈ２Ｏ中の２％から１００％のＣＨ３ＣＮ  １．５分、１００％のＣＨ３ＣＮ＋０．１％のＴＦＡ  ０．４分、流速１．０ｍｌ／分）；ＭＳ：５０５（Ｍ＋１）＋
【０３８１】
実施例１２８：２−［１−（１−シクロプロピル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−８−（３，５−ジフルオロ−４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−キノキサリン
【化２５４】
0005574957.tif 000257
表題化合物は８−ブロモ−２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−キノキサリンの代わりに８−ブロモ−２−［１−（１−シクロプロピル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−キノキサリンおよび適当なボロン酸またはエステルを使用する以外、実施例１に記載されている方法と同じ合成方法を使用して得られる。Ｒｔ＝０．９６８分（Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７ミクロン、検出２１５ｎＭ、Ｈ２Ｏ中の２％のＣＨ３ＣＮ  ０．１分、Ｈ２Ｏ中の２％から１００％のＣＨ３ＣＮ  １．５分、１００％のＣＨ３ＣＮ＋０．１％のＴＦＡ  ０．４分、流速１．０ｍｌ／分）；ＭＳ：５３１（Ｍ＋１）＋
【０３８２】
実施例１２９：シクロプロピル−（４−｛４−［８−（３，５−ジフルオロ−４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−キノキサリン−２−イル］−ピラゾール−１−イル｝−ピペリジン−１−イル）−メタノン
【化２５５】
0005574957.tif 000258
シクロプロパンカルボニルクロライド（２３μｌ、０．２４５ｍｍｏｌ）を撹拌下で０℃でＣＨ２Ｃｌ２中の８−（３，５−ジフルオロ−４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−２−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−キノキサリン（実施例９８で得られる、１２０ｍｇ、０．２４５ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（１０３μｌ、０．７３４ｍｍｏｌ）の溶液に滴下する。次に冷却浴を除去し、反応混合物を室温でさらに３０分撹拌する。次に混合物を脱イオン水で希釈し、相を分離する。有機相を数回脱イオン水で洗浄し、水層をＣＨ２Ｃｌ２に再抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を真空濃縮する。残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ  ＣｏｍｐａｎｉｏｎＴＭ（Ｉｓｃｏ  Ｉｎｃ．）装置の１２ｇシリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配  ＣＨ２Ｃｌ２／（ＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＨ：ＮＨ３  ９０：９：１．１）  １：０＝＞１：９）により精製し、表題化合物を薄黄色の泡状物として得る。Ｒｔ＝０．８５２分（Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７ミクロン、検出２１５ｎＭ、Ｈ２Ｏ中の２％のＣＨ３ＣＮ  ０．１分、Ｈ２Ｏ中の２％から１００％のＣＨ３ＣＮ  １．５分、１００％のＣＨ３ＣＮ＋０．１％のＴＦＡ  ０．４分、流速１．０ｍｌ／分）；ＭＳ：５５９（Ｍ＋１）＋
【０３８３】
実施例１３０：４−｛４−［８−（３，５−ジフルオロ−４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−キノキサリン−２−イル］−ピラゾール−１−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸メチルエステル
【化２５６】
0005574957.tif 000259
二炭酸ジメチル（２７μｌ、０．２４５ｍｍｏｌ）を撹拌下で０℃でＴＨＦ中の８−（３，５−ジフルオロ−４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−２−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−キノキサリン（実施例９８で得られる、１２０ｍｇ、０．２４５ｍｍｏｌ）の溶液に添加する。次に冷却浴を除去し、反応混合物を室温でさらに３０分撹拌する。次に混合物を脱イオン水で希釈し、相を分離する。有機相を数回脱イオン水で洗浄し、水層をＣＨ２Ｃｌ２に再抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を真空濃縮する。残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ  ＣｏｍｐａｎｉｏｎＴＭ（Ｉｓｃｏ  Ｉｎｃ．）装置の１２ｇシリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配  ＣＨ２Ｃｌ２／（ＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＨ：ＮＨ３  ９０：９：１．１）  １：０＝＞１：９）により精製し、表題化合物を薄黄色の泡状物として得る。Ｒｔ＝０．８６５分（Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７ミクロン、検出２１５ｎＭ、Ｈ２Ｏ中の２％のＣＨ３ＣＮ  ０．１分、Ｈ２Ｏ中の２％から１００％のＣＨ３ＣＮ  １．５分、１００％のＣＨ３ＣＮ＋０．１％のＴＦＡ  ０．４分、流速１．０ｍｌ／分）；ＭＳ：５４９（Ｍ＋１）＋
【０３８４】
実施例１３１：１−（４−｛４−［８−（３，５−ジフルオロ−４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−キノキサリン−２−イル］−３−メチル−ピラゾール−１−イル｝−ピペリジン−１−イル）−２−メチル−プロパン−１−オン
【化２５７】
0005574957.tif 000260
表題化合物は８−（３，５−ジフルオロ−４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−２−（３−メチル−１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−キノキサリン（実施例１２７で得られる）およびイソブチリルクロライドを使用する以外、実施例１２９に準じて得られる、Ｒｔ＝０．８８５分（Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７ミクロン、検出２１５ｎＭ、Ｈ２Ｏ中の２％のＣＨ３ＣＮ  ０．１分、Ｈ２Ｏ中の２％から１００％のＣＨ３ＣＮ  １．５分、１００％のＣＨ３ＣＮ＋０．１％のＴＦＡ  ０．４分、流速１．０ｍｌ／分）；ＭＳ：５７５（Ｍ＋１）＋
【０３８５】
実施例１３２：４−｛４−［８−（３，５−ジフルオロ−４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−キノキサリン−２−イル］−ピラゾール−１−イルメチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２５８】
0005574957.tif 000261
表題化合物は８−ブロモ−２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−キノキサリンの代わりに４−［４−（８−ブロモ−キノキサリン−２−イル）−ピラゾール−１−イルメチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル［製造１０１で得られる４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピラゾール−１−イルメチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを使用する以外、工程９６．１に準じて製造される］および適当なボロン酸またはエステルを使用する以外、実施例１に記載されている方法と同じ合成方法を使用して製造される。
Ｒｔ＝１．０２０分（Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７ミクロン、検出２１５ｎＭ、Ｈ２Ｏ中の２％のＣＨ３ＣＮ  ０．１分、Ｈ２Ｏ中の２％から１００％のＣＨ３ＣＮ  １．５分、１００％のＣＨ３ＣＮ＋０．１％のＴＦＡ  ０．４分、流速１．０ｍｌ／分）；ＭＳ：６０５（Ｍ＋１）＋
【０３８６】
実施例１３３：８−（３，５−ジフルオロ−４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−２−（１−ピペリジン−４−イルメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−キノキサリン
【化２５９】
0005574957.tif 000262
表題化合物は４−｛４−［８−（３，５−ジフルオロ−４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−キノキサリン−２−イル］−ピラゾール−１−イルメチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例１３２で得られる）を使用する以外、実施例１２５に準じて得られる。Ｒｔ＝０．６８１分（Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７ミクロン、検出２１５ｎＭ、Ｈ２Ｏ中の２％のＣＨ３ＣＮ  ０．１分、Ｈ２Ｏ中の２％から１００％のＣＨ３ＣＮ  １．５分、１００％のＣＨ３ＣＮ＋０．１％のＴＦＡ  ０．４分、流速１．０ｍｌ／分）；ＭＳ：５０５（Ｍ＋１）＋
【０３８７】
実施例１３４：（ｒａｃ）−３−｛４−［８−（３，５−ジフルオロ−４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−キノキサリン−２−イル］−ピラゾール−１−イルメチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２６０】
0005574957.tif 000263
表題化合物は８−ブロモ−２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−キノキサリンの代わりに（ｒａｃ）−３−［４−（８−ブロモ−キノキサリン−２−イル）−ピラゾール−１−イルメチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル［製造１００で得られる（ｒａｃ）−３−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピラゾール−１−イルメチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを使用する以外、工程９６．１に準じて製造される］および適当なボロン酸またはエステルを使用する以外、実施例１に記載されている方法と同じ合成方法を使用して製造される。
Ｒｔ＝１．０１５分（Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７ミクロン、検出２１５ｎＭ、Ｈ２Ｏ中の２％のＣＨ３ＣＮ  ０．１分、Ｈ２Ｏ中の２％から１００％のＣＨ３ＣＮ  １．５分、１００％のＣＨ３ＣＮ＋０．１％のＴＦＡ  ０．４分、流速１．０ｍｌ／分）；ＭＳ：６０５（Ｍ＋１）＋
【０３８８】
実施例１３５：（ｒａｃ）−８−（３，５−ジフルオロ−４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−２−（１−ピペリジン−３−イルメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−キノキサリン
【化２６１】
0005574957.tif 000264
表題化合物は（ｒａｃ）−３−｛４−［８−（３，５−ジフルオロ−４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−キノキサリン−２−イル］−ピラゾール−１−イルメチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例１３４で得られる）を使用する以外、実施例１２５に準じて得られる。Ｒｔ＝０．６８５分（Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７ミクロン、検出２１５ｎＭ、Ｈ２Ｏ中の２％のＣＨ３ＣＮ  ０．１分、Ｈ２Ｏ中の２％から１００％のＣＨ３ＣＮ  １．５分、１００％のＣＨ３ＣＮ＋０．１％のＴＦＡ  ０．４分、流速１．０ｍｌ／分）；ＭＳ：５０５（Ｍ＋１）＋
【０３８９】
４−［４−（８−ブロモ−キノキサリン−２−イル）−ピラゾール−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（工程９６．１で得られる）および適当なボロン酸またはエステル誘導体を使用して下記実施例化合物を得る。
【０３９０】
実施例１３６：４−｛４−［８−（３，５−ジフルオロ−４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−キノキサリン−２−イル］−ピラゾール−１−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２６２】
0005574957.tif 000265
Ｒｔ＝１．０１４分（Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７ミクロン、検出２１５ｎＭ、Ｈ２Ｏ中の２％のＣＨ３ＣＮ  ０．１分、Ｈ２Ｏ中の２％から１００％のＣＨ３ＣＮ  １．５分、１００％のＣＨ３ＣＮ＋０．１％のＴＦＡ  ０．４分、流速１．０ｍｌ／分）；ＭＳ：５９１（Ｍ＋１）＋
【０３９１】
実施例１３７：４−｛４−［８−（４−メタンスルホニル−フェニル）−キノキサリン−２−イル］−ピラゾール−１−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２６３】
0005574957.tif 000266
Ｒｔ＝１．２１６分（Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７ミクロン、検出２１５ｎＭ、Ｈ２Ｏ中の２％のＣＨ３ＣＮ  ０．１分、Ｈ２Ｏ中の２％から１００％のＣＨ３ＣＮ  １．５分、１００％のＣＨ３ＣＮ＋０．１％のＴＦＡ  ０．４分、流速１．０ｍｌ／分）；ＭＳ：５３４（Ｍ＋１）＋
【０３９２】
実施例１３８：４−｛４−［８−（３−フルオロ−４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−キノキサリン−２−イル］−ピラゾール−１−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２６４】
0005574957.tif 000267
Ｒｔ＝１．００４分（Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７ミクロン、検出２１５ｎＭ、Ｈ２Ｏ中の２％のＣＨ３ＣＮ  ０．１分、Ｈ２Ｏ中の２％から１００％のＣＨ３ＣＮ  １．５分、１００％のＣＨ３ＣＮ＋０．１％のＴＦＡ  ０．４分、流速１．０ｍｌ／分）；ＭＳ：５７３（Ｍ＋１）＋
【０３９３】
実施例１３９：４−｛４−［８−（３−メチル−４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−キノキサリン−２−イル］−ピラゾール−１−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２６５】
0005574957.tif 000268
Ｒｔ＝１．０２４分（Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７ミクロン、検出２１５ｎＭ、Ｈ２Ｏ中の２％のＣＨ３ＣＮ  ０．１分、Ｈ２Ｏ中の２％から１００％のＣＨ３ＣＮ  １．５分、１００％のＣＨ３ＣＮ＋０．１％のＴＦＡ  ０．４分、流速１．０ｍｌ／分）；ＭＳ：５６９（Ｍ＋１）＋
【０３９４】
実施例１４０：４−｛４−［８−（２−メチル−４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−キノキサリン−２−イル］−ピラゾール−１−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２６６】
0005574957.tif 000269
Ｒｔ＝１．０２１分（Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７ミクロン、検出２１５ｎＭ、Ｈ２Ｏ中の２％のＣＨ３ＣＮ  ０．１分、Ｈ２Ｏ中の２％から１００％のＣＨ３ＣＮ  １．５分、１００％のＣＨ３ＣＮ＋０．１％のＴＦＡ  ０．４分、流速１．０ｍｌ／分）；ＭＳ：５６９（Ｍ＋１）＋
【０３９５】
実施例１４１：４−（４−｛８−［４−（１，１−ジオキシド−チオモルホリン−４−イルメチル）−フェニル］−キノキサリン−２−イル｝−ピラゾール−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２６７】
0005574957.tif 000270
Ｒｔ＝１．０２６分（Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７ミクロン、検出２１５ｎＭ、Ｈ２Ｏ中の２％のＣＨ３ＣＮ  ０．１分、Ｈ２Ｏ中の２％から１００％のＣＨ３ＣＮ  １．５分、１００％のＣＨ３ＣＮ＋０．１％のＴＦＡ  ０．４分、流速１．０ｍｌ／分）；ＭＳ：６０３（Ｍ＋１）＋
【０３９６】
実施例１４２：４−（４−｛８−［４−（１，１−ジオキシド−チオモルホリン−４−イルメチル）−２−メチル−フェニル］−キノキサリン−２−イル｝−ピラゾール−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２６８】
0005574957.tif 000271
Ｒｔ＝１．０４４分（Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７ミクロン、検出２１５ｎＭ、Ｈ２Ｏ中の２％のＣＨ３ＣＮ  ０．１分、Ｈ２Ｏ中の２％から１００％のＣＨ３ＣＮ  １．５分、１００％のＣＨ３ＣＮ＋０．１％のＴＦＡ  ０．４分、流速１．０ｍｌ／分）；ＭＳ：６１７（Ｍ＋１）＋
【０３９７】
実施例１４３：４−｛４−［８−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−キノキサリン−２−イル］−ピラゾール−１−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２６９】
0005574957.tif 000272
Ｒｔ＝０．９９４分（Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７ミクロン、検出２１５ｎＭ、Ｈ２Ｏ中の２％のＣＨ３ＣＮ  ０．１分、Ｈ２Ｏ中の２％から１００％のＣＨ３ＣＮ  １．５分、１００％のＣＨ３ＣＮ＋０．１％のＴＦＡ  ０．４分、流速１．０ｍｌ／分）；ＭＳ：５５５（Ｍ＋１）＋
【０３９８】
下記化合物は実施例１３７から１４３の適当な出発物質を使用する以外、実施例１２５に準じて得られる：
実施例１４４：８−（４−メタンスルホニル−フェニル）−２−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−キノキサリン
【化２７０】
0005574957.tif 000273
Ｒｔ＝０．８０７分（Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７ミクロン、検出２１５ｎＭ、Ｈ２Ｏ中の２％のＣＨ３ＣＮ  ０．１分、Ｈ２Ｏ中の２％から１００％のＣＨ３ＣＮ  １．５分、１００％のＣＨ３ＣＮ＋０．１％のＴＦＡ  ０．４分、流速１．０ｍｌ／分）；ＭＳ：４３４（Ｍ＋１）＋
【０３９９】
実施例１４５：８−（３−フルオロ−４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−２−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−キノキサリン
【化２７１】
0005574957.tif 000274
Ｒｔ＝０．６７６分（Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７ミクロン、検出２１５ｎＭ、Ｈ２Ｏ中の２％のＣＨ３ＣＮ  ０．１分、Ｈ２Ｏ中の２％から１００％のＣＨ３ＣＮ  １．５分、１００％のＣＨ３ＣＮ＋０．１％のＴＦＡ  ０．４分、流速１．０ｍｌ／分）；ＭＳ：４７３（Ｍ＋１）＋
【０４００】
実施例１４６：８−（３−メチル−４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−２−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−キノキサリン
【化２７２】
0005574957.tif 000275
Ｒｔ＝０．６９９分（Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７ミクロン、検出２１５ｎＭ、Ｈ２Ｏ中の２％のＣＨ３ＣＮ  ０．１分、Ｈ２Ｏ中の２％から１００％のＣＨ３ＣＮ  １．５分、１００％のＣＨ３ＣＮ＋０．１％のＴＦＡ  ０．４分、流速１．０ｍｌ／分）；ＭＳ：４６９（Ｍ＋１）＋
【０４０１】
実施例１４７：８−（２−メチル−４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−２−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−キノキサリン
【化２７３】
0005574957.tif 000276
Ｒｔ＝０．７２６分（Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７ミクロン、検出２１５ｎＭ、Ｈ２Ｏ中の２％のＣＨ３ＣＮ  ０．１分、Ｈ２Ｏ中の２％から１００％のＣＨ３ＣＮ  １．５分、１００％のＣＨ３ＣＮ＋０．１％のＴＦＡ  ０．４分、流速１．０ｍｌ／分）；ＭＳ：４６９（Ｍ＋１）＋
【０４０２】
実施例１４８：８−［４−（１，１−ジオキシド−チオモルホリン−４−イルメチル）−フェニル］−２−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−キノキサリン
【化２７４】
0005574957.tif 000277
Ｒｔ＝０．７００分（Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７ミクロン、検出２１５ｎＭ、Ｈ２Ｏ中の２％のＣＨ３ＣＮ  ０．１分、Ｈ２Ｏ中の２％から１００％のＣＨ３ＣＮ  １．５分、１００％のＣＨ３ＣＮ＋０．１％のＴＦＡ  ０．４分、流速１．０ｍｌ／分）；ＭＳ：５０３（Ｍ＋１）＋
【０４０３】
実施例１４９：８−［４−（１，１−ジオキシド−チオモルホリン−４−イルメチル）−２−メチル−フェニル］−２−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−キノキサリン
【化２７５】
0005574957.tif 000278
Ｒｔ＝０．７２４分（Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７ミクロン、検出２１５ｎＭ、Ｈ２Ｏ中の２％のＣＨ３ＣＮ  ０．１分、Ｈ２Ｏ中の２％から１００％のＣＨ３ＣＮ  １．５分、１００％のＣＨ３ＣＮ＋０．１％のＴＦＡ  ０．４分、流速１．０ｍｌ／分）；ＭＳ：５１７（Ｍ＋１）＋
【０４０４】
実施例１５０：８−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−２−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−キノキサリン
【化２７６】
0005574957.tif 000279
Ｒｔ＝０．６７０分（Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７ミクロン、検出２１５ｎＭ、Ｈ２Ｏ中の２％のＣＨ３ＣＮ  ０．１分、Ｈ２Ｏ中の２％から１００％のＣＨ３ＣＮ  １．５分、１００％のＣＨ３ＣＮ＋０．１％のＴＦＡ  ０．４分、流速１．０ｍｌ／分）；ＭＳ：４５５（Ｍ＋１）＋
【０４０５】
４−［４−（８−ブロモ−キノキサリン−２−イル）−３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル［４−［３，５−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピラゾール−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを使用する以外、工程９６．１に準じて製造される］および適当なボロン酸またはエステル誘導体を使用して下記実施例化合物を製造する。
【０４０６】
実施例１５１：４−｛４−［８−（３，５−ジフルオロ−４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−キノキサリン−２−イル］−３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２７７】
0005574957.tif 000280
Ｒｔ＝１．０７２分（Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７ミクロン、検出２１５ｎＭ、Ｈ２Ｏ中の２％のＣＨ３ＣＮ  ０．１分、Ｈ２Ｏ中の２％から１００％のＣＨ３ＣＮ  １．５分、１００％のＣＨ３ＣＮ＋０．１％のＴＦＡ  ０．４分、流速１．０ｍｌ／分）；ＭＳ：６１９（Ｍ＋１）＋
【０４０７】
実施例１５２：４−｛３，５−ジメチル−４−［８−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−キノキサリン−２−イル］−ピラゾール−１−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２７８】
0005574957.tif 000281
Ｒｔ＝１．０５３分（Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７ミクロン、検出２１５ｎＭ、Ｈ２Ｏ中の２％のＣＨ３ＣＮ  ０．１分、Ｈ２Ｏ中の２％から１００％のＣＨ３ＣＮ  １．５分、１００％のＣＨ３ＣＮ＋０．１％のＴＦＡ  ０．４分、流速１．０ｍｌ／分）；ＭＳ：５８３（Ｍ＋１）＋
【０４０８】
実施例１５３：４−（４−｛８−［４−（１，１−ジオキシド−チオモルホリン−４−イルメチル）−フェニル］−キノキサリン−２−イル｝−３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２７９】
0005574957.tif 000282
Ｒｔ＝１．０９５分（Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７ミクロン、検出２１５ｎＭ、Ｈ２Ｏ中の２％のＣＨ３ＣＮ  ０．１分、Ｈ２Ｏ中の２％から１００％のＣＨ３ＣＮ  １．５分、１００％のＣＨ３ＣＮ＋０．１％のＴＦＡ  ０．４分、流速１．０ｍｌ／分）；ＭＳ：６３１（Ｍ＋１）＋
【０４０９】
実施例１５４：４−｛３，５−ジメチル−４−［８−（３−メチル−４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−キノキサリン−２−イル］−ピラゾール−１−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２８０】
0005574957.tif 000283
Ｒｔ＝１．０８３分（Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７ミクロン、検出２１５ｎＭ、Ｈ２Ｏ中の２％のＣＨ３ＣＮ  ０．１分、Ｈ２Ｏ中の２％から１００％のＣＨ３ＣＮ  １．５分、１００％のＣＨ３ＣＮ＋０．１％のＴＦＡ  ０．４分、流速１．０ｍｌ／分）；ＭＳ：５９７（Ｍ＋１）＋
【０４１０】
下記化合物は実施例１５１から１５４の適当な出発物質を使用する以外、実施例１２５に準じて得られる：
実施例１５５：８−（３，５−ジフルオロ−４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−２−（３，５−ジメチル−１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−キノキサリン
【化２８１】
0005574957.tif 000284
Ｒｔ＝０．７２５分（Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７ミクロン、検出２１５ｎＭ、Ｈ２Ｏ中の２％のＣＨ３ＣＮ  ０．１分、Ｈ２Ｏ中の２％から１００％のＣＨ３ＣＮ  １．５分、１００％のＣＨ３ＣＮ＋０．１％のＴＦＡ  ０．４分、流速１．０ｍｌ／分）；ＭＳ：５１９（Ｍ＋１）＋
【０４１１】
実施例１５６：２−（３，５−ジメチル−１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−８−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−キノキサリン
【化２８２】
0005574957.tif 000285
Ｒｔ＝０．７２８分（Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７ミクロン、検出２１５ｎＭ、Ｈ２Ｏ中の２％のＣＨ３ＣＮ  ０．１分、Ｈ２Ｏ中の２％から１００％のＣＨ３ＣＮ  １．５分、１００％のＣＨ３ＣＮ＋０．１％のＴＦＡ  ０．４分、流速１．０ｍｌ／分）；ＭＳ：４８３（Ｍ＋１）＋
【０４１２】
実施例１５７：２−（３，５−ジメチル−１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−８−［４−（１，１−ジオキシド−チオモルホリン−４−イルメチル）−フェニル］−キノキサリン
【化２８３】
0005574957.tif 000286
Ｒｔ＝０．７６６分（Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７ミクロン、検出２１５ｎＭ、Ｈ２Ｏ中の２％のＣＨ３ＣＮ  ０．１分、Ｈ２Ｏ中の２％から１００％のＣＨ３ＣＮ  １．５分、１００％のＣＨ３ＣＮ＋０．１％のＴＦＡ  ０．４分、流速１．０ｍｌ／分）；ＭＳ：５３１（Ｍ＋１）＋
【０４１３】
実施例１５８：２−（３，５−ジメチル−１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−８−（３−メチル−４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−キノキサリン
【化２８４】
0005574957.tif 000287
Ｒｔ＝０．７５１分（Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７ミクロン、検出２１５ｎＭ、Ｈ２Ｏ中の２％のＣＨ３ＣＮ  ０．１分、Ｈ２Ｏ中の２％から１００％のＣＨ３ＣＮ  １．５分、１００％のＣＨ３ＣＮ＋０．１％のＴＦＡ  ０．４分、流速１．０ｍｌ／分）；ＭＳ：４９７（Ｍ＋１）＋
【０４１４】
実施例１５９：（ｒａｃ）−３−｛４−［８−（３，５−ジフルオロ−４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−キノキサリン−２−イル］−ピラゾール−１−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２８５】
0005574957.tif 000288
表題化合物は８−ブロモ−２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−キノキサリンの代わりに（ｒａｃ）−３−［４−（８−ブロモ−キノキサリン−２−イル）−ピラゾール−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル［製造１０３で得られる（ｒａｃ）−３−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピラゾール−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを使用する以外、工程９６．１に準じて製造される］および適当なボロン酸またはエステル誘導体を使用する以外、実施例１に記載されている方法と同じ合成方法を使用して製造される。
Ｒｔ＝１．０４６分（Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７ミクロン、検出２１５ｎＭ、Ｈ２Ｏ中の２％のＣＨ３ＣＮ  ０．１分、Ｈ２Ｏ中の２％から１００％のＣＨ３ＣＮ  １．５分、１００％のＣＨ３ＣＮ＋０．１％のＴＦＡ  ０．４分、流速１．０ｍｌ／分）；ＭＳ：５９１（Ｍ＋１）＋
【０４１５】
実施例１６０：（ｒａｃ）−８−（３，５−ジフルオロ−４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−２−（１−ピペリジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−キノキサリン
【化２８６】
0005574957.tif 000289
表題化合物は（ｒａｃ）−３−｛４−［８−（３，５−ジフルオロ−４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−キノキサリン−２−イル］−ピラゾール−１−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例１５９で得られる）を使用する以外、実施例１２５に準じて得られる。Ｒｔ＝０．６９７分（Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７ミクロン、検出２１５ｎＭ、Ｈ２Ｏ中の２％のＣＨ３ＣＮ  ０．１分、Ｈ２Ｏ中の２％から１００％のＣＨ３ＣＮ  １．５分、１００％のＣＨ３ＣＮ＋０．１％のＴＦＡ  ０．４分、流速１．０ｍｌ／分）；ＭＳ：４９１（Ｍ＋１）＋
【０４１６】
８−ブロモ−２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−キノキサリンの代わりに８−ブロモ−２−［４−メトキシ−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−キノキサリン［３，４，５−トリメトキシフェニルボロン酸の代わりに１−［２−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−４−メチル−ピペラジンを使用する以外、工程１．５に準じて製造される］および適当なボロン酸またはエステル誘導体を使用する以外、実施例１に記載されている方法と同じ合成方法を使用して、下記実施例化合物を得る。
【０４１７】
実施例１６１：８−［４−（１，１−ジオキシド−チオモルホリン−４−イルメチル）−フェニル］−２−［４−メトキシ−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−キノキサリン
【化２８７】
0005574957.tif 000290
Ｒｔ＝４．８１分（ＨＰＬＣ条件Ｂ）；ＭＳ：５５８（Ｍ＋１）＋
【０４１８】
実施例１６２：８−（３，５−ジフルオロ−４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−２−［４−メトキシ−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−キノキサリン
【化２８８】
0005574957.tif 000291
Ｒｔ＝４．６８分（ＨＰＬＣ条件Ｂ）；ＭＳ：５４６（Ｍ＋１）＋
【０４１９】
実施例１６３：８−［４−（１，１−ジオキシド−チオモルホリン−４−イルメチル）−３，５−ジフルオロ−フェニル］−２−［４−メトキシ−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−キノキサリン
【化２８９】
0005574957.tif 000292
Ｒｔ＝５．３１分（ＨＰＬＣ条件Ｂ）；ＭＳ：５９４（Ｍ＋１）＋
８−ブロモ−２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−キノキサリンの代わりに［３−（８−ブロモ−キノキサリン−２−イル）−フェニル］−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン［３，４，５−トリメトキシフェニルボロン酸の代わりに（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−メタノンを使用する以外、工程１．５に準じて製造される］および適当なボロン酸またはエステル誘導体を使用する以外、実施例１に記載されている方法と同じ合成方法を使用して、下記実施例化合物を得る。
【０４２０】
実施例１６４：｛３−［８−（３，５−ジフルオロ−４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−キノキサリン−２−イル］−フェニル｝−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
【化２９０】
0005574957.tif 000293
Ｒｔ＝０．５５分（ＨＰＬＣ条件Ａ）；ＭＳ：５４４（Ｍ＋１）＋
【０４２１】
実施例１６５：（３−｛８−［４−（１，１−ジオキシド−チオモルホリン−４−イルメチル）−フェニル］−キノキサリン−２−イル｝−フェニル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
【化２９１】
0005574957.tif 000294
Ｒｔ＝０．７２分（ＨＰＬＣ条件Ａ）；ＭＳ：５５６（Ｍ＋１）＋
【０４２２】
実施例１６６：（３−｛８−［４−（１，１−ジオキシド−チオモルホリン−４−イルメチル）−３，５−ジフルオロ−フェニル］−キノキサリン−２−イル｝−フェニル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
【化２９２】
0005574957.tif 000295
Ｒｔ＝０．８７分（ＨＰＬＣ条件Ａ）；ＭＳ：５９２（Ｍ＋１）＋
８−ブロモ−２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−キノキサリンの代わりに［４−（８−ブロモ−キノキサリン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン［３，４，５−トリメトキシフェニルボロン酸の代わりに（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−［１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−メタノンを使用する以外、工程１．５に準じて製造される］および適当なボロン酸またはエステル誘導体を使用する以外、実施例１に記載されている方法と同じ合成方法を使用して、下記実施例化合物を得る。
【０４２３】
実施例１６７：｛４−［８−（３，５−ジフルオロ−４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−キノキサリン−２−イル］−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
【化２９３】
0005574957.tif 000296
Ｒｔ＝４．４２分（ＨＰＬＣ条件Ｂ）；ＭＳ：５４７（Ｍ＋１）＋
【０４２４】
実施例１６８：（４−｛８−［４−（１，１−ジオキシド−チオモルホリン−４−イルメチル）−３，５−ジフルオロ−フェニル］−キノキサリン−２−イル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
【化２９４】
0005574957.tif 000297
Ｒｔ＝４．９８分（ＨＰＬＣ条件Ｂ）；ＭＳ：５９５（Ｍ＋１）＋
８−ブロモ−２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−キノキサリンの代わりに４−［３−（８−ブロモ−キノキサリン−２−イル）−フェニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル［３，４，５−トリメトキシフェニルボロン酸の代わりに４−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを使用する以外、工程１．５に準じて製造される］および適当なボロン酸またはエステル誘導体を使用する以外、実施例１に記載されている方法と同じ合成方法を使用して、下記実施例化合物を得る。
【０４２５】
実施例１６９：８−［４−（１，１−ジオキシド−チオモルホリン−４−イルメチル）−３，５−ジフルオロ−フェニル］−２−（３−ピペラジン−１−イル−フェニル）−キノキサリン
【化２９５】
0005574957.tif 000298
表題化合物はＣＨ２Ｃｌ２中のＴＦＡでの４−（３−｛８−［４−（１，１−ジオキシド−チオモルホリン−４−イルメチル）−３，５−ジフルオロ−フェニル］−キノキサリン−２−イル｝−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの脱保護後得られる。
Ｒｔ＝０．９５分（ＨＰＬＣ条件Ａ）；ＭＳ：５５０（Ｍ＋１）＋
【０４２６】
実施例１７０：８−［４−（１，１−ジオキシド−チオモルホリン−４−イルメチル）−３，５−ジフルオロ−フェニル］−２−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−キノキサリン
【化２９６】
0005574957.tif 000299
ＭｅＯＨ（３ｍｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１．５ｍｌ）中の８−［４−（１，１−ジオキシド−チオモルホリン−４−イルメチル）−３，５−ジフルオロ−フェニル］−２−（３−ピペラジン−１−イル−フェニル）−キノキサリン（実施例１６９で得られる、７９ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）の溶液をＨＣＨＯ（４１μｌ、０．５５０ｍｍｏｌ、Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ  ９：１中で３７％）およびＮａＢＨ３ＣＮ（３５ｍｇ、０．５４６ｍｍｏｌ）で室温で２時間処理する。反応混合物を減圧下濃縮する。残渣を逆相分取−ＨＰＬＣ（水）により精製し、表題化合物を黄色の固体として得る。
Ｒｔ＝０．９４分（ＨＰＬＣ条件Ａ）；ＭＳ：５６４（Ｍ＋１）＋
【０４２７】
実施例１７１：４−｛８−［４−（１，１−ジオキシド−チオモルホリン−４−イルメチル）−３，５−ジフルオロ−フェニル］−キノキサリン−２−イル｝−２−メチル−ブト−３−イン−２−オール
【化２９７】
0005574957.tif 000300
表題化合物は８−ブロモ−２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−キノキサリンの代わりに４−（８−ブロモ−キノキサリン−２−イル）−２−メチル−ブト−３−イン−２−オール（工程１７１．１で得られる）および適当なボロン酸またはエステルを使用する以外、実施例１に記載されている方法と同じ合成方法を使用して、製造する。
Ｒｔ＝０．９４５分（Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７ミクロン、検出２１５ｎＭ、Ｈ２Ｏ中の２％のＣＨ３ＣＮ  ０．１分、Ｈ２Ｏ中の２％から１００％のＣＨ３ＣＮ  １．５分、１００％のＣＨ３ＣＮ＋０．１％のＴＦＡ  ０．４分、流速１．０ｍｌ／分）；ＭＳ：４７２（Ｍ＋１）＋
【０４２８】
工程１７１．１：４−（８−ブロモ−キノキサリン−２−イル）−２−メチル−ブト−３−イン−２−オール
【化２９８】
0005574957.tif 000301
マイクロ波チューブに２００ｍｇ（０．８２１ｍｍｏｌ）の８−ブロモ−２−クロロ−キノキサリン、１５９μｌ（１．６４ｍｍｏｌ）の２−メチル−ブト−３−イン−２−オール、２３１μｌ（１．６４ｍｍｏｌ）のＥｔ３Ｎ、６．２６ｍｇ（０．０３２９ｍｍｏｌ）のＣｕＩおよび１１．８ｍｇ（０．０１６４ｍｍｏｌ）のＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２を入れる。真空／アルゴンでパージの数サイクル後、５ｍｌのｎ−ＢｕＯＨを加える。次に反応混合物を室温で３０分撹拌する。反応混合物をＮａＨＣＯ３溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃで希釈し、相を分離する。有機相を数回脱イオン水で洗浄し、水層をＥｔＯＡｃに再抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を真空濃縮する。残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、クロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１：１）により精製し、表題化合物を褐色の油状物として得る、Ｒｔ＝１．０２６分（Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７ミクロン、検出２１５ｎＭ、Ｈ２Ｏ中の２％のＣＨ３ＣＮ  ０．１分、Ｈ２Ｏ中の２％から１００％のＣＨ３ＣＮ  １．５分、１００％のＣＨ３ＣＮ＋０．１％のＴＦＡ  ０．４分、流速１．０ｍｌ／分）；ＭＳ：２９１（Ｍ＋１、７９Ｂｒ）＋．
【０４２９】
実施例１７２：
さらなる実施例化合物を、８−ブロモ−２−クロロ−キノキサリンの２位を下記ボロン酸またはエステル誘導体の１つで置換することにより：
【化２９９】
0005574957.tif 000302
【化３００】
0005574957.tif 000303
【化３０１】
0005574957.tif 000304
次に８位を下記ボロン酸またはエステル誘導体の１つで置換することにより本明細書に記載の製造にしたがって得ることができる：
【化３０２】
0005574957.tif 000305
【化３０３】
0005574957.tif 000306
【０４３０】
実施例１７３：ＥＰＫ  ＪＡＫ−ファミリーキナーゼのプロファイリングアッセイ
ＪＡＫ−ファミリーキナーゼ：ＪＡＫ１−３およびＴＹＫキナーゼ活性の阻害剤としての本発明の化合物の効力を下記のとおりに立証することができる：
【０４３１】
ＪＡＫ−ファミリーキナーゼの４つのすべてのキナーゼは、活性キナーゼドメインを含む精製された組み換えＧＳＴ−融合タンパク質として使用した。ＧＳＴ−ＪＡＫ１（８６６−１１５４）、ＧＳＴ−ＪＡＫ３（８１１−１１２４）およびＧＳＴ−ＴＹＫ２（８８８−１１８７）を発現させ、ＥＰＫ生物学単位でアフィニティークロマトグラフィーにより精製した。ＧＳＴ−ＪＡＫ２（８０８−１１３２）はＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎ（Carlsbad, USA, #4288）から購入した。
【０４３２】
キナーゼアッセイはＬａｂＣｈｉｐ  ３０００システムを使用するＣａｌｉｐｅｒ移動度シフトアッセイに基いた。この技術はキャピラリー電気泳動と同様であり、マイクロ流体チップ中の基質および生成物の電荷駆動分離を使用する。
【０４３３】
すべてのキナーゼ反応は、全反応物用量１８μｌで３８４ウェルマイクロタイタープレートにおいて実施した。アッセイプレートをウェルあたり０．１μｌの、“化合物希釈物の製造”の章の下に記載されているとおりの、適当な試験濃度の試験化合物で調製した。反応を９μｌの基質混合物（ペプチドおよびＡＴＰからなる）を９μｌのキナーゼ希釈物と組み合わせることにより開始させた。反応物を６０分３０℃でインキュベートし、反応を７０μｌの停止バッファー（１００ｍＭのＨｅｐｅｓ、５％のＤＭＳＯ、０．１％のコーティング剤、１０ｍＭのＥＤＴＡ、０．０１５％のＢｒｉｊ３５）を加えることにより停止させた。
【０４３４】
蛍光標識された合成ペプチドを全ての反応において基質として使用した。ＩＲＳ−１の配列由来のペプチド（ＩＲＳ−１ペプチド、ＦＩＴＣ−Ａｈｘ−ＫＫＳＲＧＤＹＭＴＭＱＩＧ−ＮＨ２（配列番号１））をＪＡＫ１およびＴＹＫ２に対して、そしてＪＡＫ３ｔｉｄｅと名付けられたペプチド（ＦＩＴＣ−ＧＧＥＥＥＥＹＦＥＬＶＫＫＫＫ−ＮＨ２（配列番号２））をＪＡＫ２およびＪＡＫ３に対して使用した。具体的アッセイ条件は表１に記載されている：
【０４３５】
表１：個々のキナーゼアッセイのアッセイ条件
【表３】
0005574957.tif 000307
【０４３６】
停止させた反応物をＣａｌｉｐｅｒ  ＬａｂＣｈｉｐ  ３０００リーダーに移し、それぞれの反応の代謝回転(turnover)を基質／生成物比を決定することにより測定した。
【０４３７】
化合物希釈物の製造
試験化合物をＤＭＳＯ（１０ｍＭ）に溶解し、個々の化合物ハブにより独特の２Ｄマトリックスチップを有する１．４ｍＬの平底またはＶ字型マトリックスチューブに移した。これらのチップ番号は区別のために個々の化合物の識別番号と厳密にリンクさせた。すぐに使用しないとき、貯蔵溶液を−２０℃で保存した。試験手順として、バイアルを解凍し、スキャナーにより同定し、それによって、ワーキングシートを作成し、それが続く作業工程を導いた。
【０４３８】
化合物希釈物を９６ウェルプレートにおいて製造した。このフォーマットは４個の参照化合物を含む８個の濃度（一点）で最大４０個の個々の試験化合物のアッセイを可能にした。希釈プロトコールは前希釈プレート、マスタープレートおよびアッセイプレートの製造を含んだ：
【０４３９】
前希釈プレート：９６ポリプロピレンウェルプレートを前希釈プレートとして使用した。それぞれプレート位置Ａ１−Ａ１０に１０個の試験化合物、Ａ１１に１個の標準化合物およびＡ１２に１個のＤＭＳＯコントロールを含む、全４個の前希釈プレートを調製した。すべての希釈工程をＨａｍｉｌｔｏｎＳＴＡＲロボットで実施した。
【０４４０】
マスタープレート：４個の“前希釈プレート”の標準化合物およびコントロールを含む個々の化合物希釈物の１００μＬを、９０％のＤＭＳＯ中にそれぞれの以下の濃度１，８２０、５４６、１８２、５４．６、１８．２、５．４６、１．８２および０．５４６μＭを含む３８４“マスタープレート”に移した。
【０４４１】
アッセイプレート：次に同一のアッセイプレートをマスタープレートの１００ｎＬのそれぞれの化合物希釈物を３８４ウェル“アッセイプレート”にピペット輸送することにより調製した。次に、それぞれ最終濃度１０、３．０、１．０、０．３、０．１、０．０３、０．０１および０．００３μＭを可能にする１：１８１の希釈工程に対応して、化合物を９μＬのアッセイ成分プラス９μＬの酵素と混合した。マスタープレートの製造はＭａｔｒｉｘ  ＰｌａｔｅＭａｔｅ  ＰｌｕｓロボットおよびＨｕｍｍｉｎｇＢｉｒｄロボットによるアッセイプレートの繰り返しにより実施した。
【０４４２】
式（Ｉ）の本発明の化合物で、約３ｎＭから約１０μＭ、例えば、約３ｎＭから約５μＭの範囲のＩＣ５０値を見ることができた。
【０４４３】
実施例化合物は、ＪＡＫファミリーキナーゼに対する阻害活性を表２で示されるＩＣ５０値で示す。
【０４４４】
これらの試験に基づいて、本発明の化合物はとりわけタンパク質キナーゼに依存する障害、とりわけＪＡＫ−ファミリーキナーゼ活性が介在する増殖性疾患に対する治療効果を持って、使用され得る。
【０４４５】
実施例１７４：ＪＡＫ／ＳＴＡＴ経路の阻害
ＪＡＫ／ＳＴＡＴ経路の阻害剤としての本発明の化合物の活性を下記のとおりに立証することができる：
中間スループット（９６ウェルフォーマット）の良好かつ再現可能な細胞アッセイを、Ｊａｎｕｓキナーゼ（ＪＡＫ）の機能的活性化をそれらの基質であるシグナル伝達性転写因子（ＳＴＡＴ）の核転座に基づいて評価するために日常的に使用できる。核転座は緑色蛍光タンパク質（ＧＦＰ）と融合したＳＴＡＴ１を安定にトランスフェクトしたＨＴ１０８０線維肉腫細胞でモニタリングすることができる。インターフェロン−γ（ＩＦＮ−γ）で刺激することによりＳＴＡＴ１−ＧＦＰのＪＡＫ１／ＪＡＫ２依存核転座を起こし、それはＣｅｌｌｏｍｉｃｓ  Ｃｙｔｏ／ＮｕｃＴｒａｎｓソフトウェアパッケージを使用して計量することができる。このアッセイは核の境界を決定するためにＨｏｅｃｈｓｔ色素を使用するＧＦＰ−ＳＴＡＴ１の核−細胞質差（ＮＣＤ）の評価を提供するために使用され得る。
【０４４６】
ｐＥＧＦＰ−Ｎ２へのＳＴＡＴ１のクローニング：
ＳＴＡＴ１  ｃＤＮＡ（ＧｅｎＢａｎｋ受け入れ番号ＮＭ＿００７３１５）をｐＥＧＦＰ−Ｎ２（Ｇｅｎｅｂａｎｋ受け入れ番号Ｕ５７６０８、Clontech Cat. No. 6081-1）中の緑色蛍光タンパク質とインフレームでクローニングし、ＳＴＡＴ１のカルボキシ末端にＧＦＰのインフレーム融合を有する最終プラスミドｐＥＧＦＰ−Ｎ２  ＳＴＡＴ１を得ることができる。
【０４４７】
ＧＦＰ−ＳＴＡＴ１を安定に発現するＨＴ１０８０線維肉腫細胞の製造：
ＨＴ１０８０線維肉腫細胞はＡＴＣＣ（Cat. No. CCL-121）から得ることができ、１０％のＦＣＳ（Fetalclone II, Gibco, Cat. No. SH60066.03）を有するアルファ改変イーグル培地（Gibco Cat. No. 41061-029）で培養することができる。細胞に、製造業者のプロトコール（３μｌのＦｕｇｅｎｅ：１μｇのＤＮＡ）にしたがってＦｕｇｅｎｅ６トランスフェクション試薬（Roche Diagnostics, Cat. No. 1 815 091）を使用して、ｐＥＧＦＰ−Ｎ２  ＳＴＡＴ１をトランスフェクトすることができる。トランスフェクションの２４時間後、培地を置き換え、１ｍｇ／ｍｌのＧｅｎｅｔｉｃｉｎ（Gibco, Cat. No. 1031-019）で選択することができる。
【０４４８】
化合物ストックの製造：
化合物をＤＭＳＯに溶解して最終ストック濃度１０ｍＭとし、４℃でアリコートとして保存することができる。化合物を１０ｍＭ、３ｍＭ、１ｍＭ、０．３ｍＭ、０．１ｍＭ、０．０３ｍＭ、０．０１ｍＭおよび０．００３ｍＭに１００％のＤＭＳＯで前希釈し得る。次に、化合物を培地で希釈し、細胞に５０μｌ加え得る。試験する最終化合物濃度は１０μＭ、３μＭ、１μＭ、０．３μＭ、０．１μＭ、０．０３μＭ、０．０１μＭおよび０．００３μＭであり得、最終ＤＭＳＯ濃度は０．１％であり得る。
【０４４９】
ＳＴＡＴ−１−ＧＦＰ細胞の刺激の核転座のＣｅｌｌｏｍｉｃｓ分析およびＣｅｌｌｏｍｉｃｓ分析のための染色：
ＨＴ１０８０線維肉腫細胞を１０％のＦＣＳ（Fetalclone II, Gibco, Cat. No. SH60066.03）を有するアルファ改変イーグル培地（Gibco Cat. No. 41061-029）および４００μｇ／ｍｌのＧ４１８（Gibco, Cat. No. 10131-027）で培養し得る。
【０４５０】
ＨＴ１０８０  ＳＴＡＴ１−ＧＦＰ細胞を透明底黒色９６ウェルＰａｃｋａｒｄ  Ｖｉｅｗ−プレートＴＭ（Cat. No. 6005182）にウェルあたり１０，０００細胞の密度で播種し得る。１６−２４時間後、細胞を１００ｎｇ／ｍｌのＩＦＮ−γ（R&D Systems Cat. No. 285-IF）で２時間処理し、予め温めたＰＢＳで２回洗浄し、２００μｌの予め温めた固定溶液（ＰＢＳ、３．７％のホルムアルデヒド（Sigma, Cat. No. F-1635））で１０分間固定することができる。プレートを２００μｌのＰＢＳで２回洗浄し、光から保護しながら１００μｌのＤＮＡ−染色溶液（ＰＢＳ、０．５μｇ／ｍｌのＨｏｅｃｈｓｔ−３３３４２（Sigma, Cat. No. B-2261））中で１分間インキュベートし得る。次にプレートをＰＢＳで１回洗浄し、最後に２００μｌのＰＢＳをウェルごとに加え得る。最後に黒色の粘着テープでカバーしたプレートを直接読むか、または後に画像化するために４℃で保存し得る。適当なとき、化合物をＩＦＮ−γでの刺激の３０分前に加えることができる。
【０４５１】
Ｃｅｌｌｏｍｉｃｓ自動蛍光縮小コピー画像化によるＳＴＡＴ１−ＧＦＰ核転座測定および分析：
プレートはＸＦ１００二色性／発光フィルターキューブおよびマッチング励起フィルター、１０×倍率、および０．３開口数対物レンズを使用するＭｅｒｃｕｒｙ−Ｘｅｎｏｎ白色光照明光源およびＺｅｉｓｓ  Ａｘｉｏｖｅｒｔ倒立顕微鏡を備えたＣｅｌｌｏｍｉｃｓ（登録商標）ＡｒｒａｙｓｃａｎＩＩ自動蛍光縮小コピープレートリーダーで読むことができる。画像収集および分析は‘核転座’Ｂｉｏａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ（詳細についてはＡｐｐｅｎｄｉｃｅｓ参照）に基づいてカスタマイズされたプロトコールを使用して実施できる。最低１０００個の細胞が下記の２個のチャネルを使用して計測されるまで、それぞれのウェルに対して、多数の画像（複数の場）を獲得することができる：チャネル１（Ｈｏｅｃｈｓｔ）＝焦点＋核マスク、チャネル２（ＧＦＰ）＝下記に概説の通りマスク領域内のシグナル定量。
【０４５２】
最初に核をＨｏｅｃｈｓｔ染色およびそれぞれの核について作製したマスクに基づいて特定し、そのマスクは、次に鋳型として使用して、サークル（１ピクセルまで内部に浸食）および３ピクセル幅のカラー様リング（１ピクセルまで外部に分派）を生じさせ、ここで、核および細胞質それぞれのＧＦＰの強度を対応するチャネルにおいて定量する。ハイコンテント分析は細胞あたり多数の測定値をもたらし、核および細胞質マスク間のＧＰＦ強度差を細胞内ＧＦＰ−ＳＴＡＴ１再配置の測定として選択し得る。得られた値をウェルのすべての細胞に対して平均化し、単一測定プラス標準偏差を得る。
【０４５３】
ＩＣ５０値を決定するために、未処理の細胞の核−細胞質ＧＦＰ−ＳＴＡＴ１差を基準として使用して、下記式を核転座のパーセント増加を決定するために使用し得る：
パーセント＝１００＊（ＮＣＤ  化合物  前処理  ＩＮＦ−γ−刺激−ＮＣＤ  未処理）／（ＮＣＤ  ＤＭＳＯ−前処理  ＩＦＮ−γ−刺激−ＮＣＤ  未処理）。
【０４５４】
表２：ＪＡＫ１−３およびＴＹＫキナーゼ阻害活性およびＪＡＫ／ＳＴＡＴ経路阻害活性
【表４】
0005574957.tif 000308
【表５】
0005574957.tif 000309
【０４５５】
【表６】
0005574957.tif 000310
【表７】
0005574957.tif 000311
【０４５６】
【表８】
0005574957.tif 000312
【表９】
0005574957.tif 000313
Ｎ．Ｄ．＝測定していない。
【０４５７】
実施例１７５：軟カプセル
活性成分として０．０５ｇの前記実施例に記載されている式Ｉの化合物をそれぞれ含む５０００個の軟ゼラチンカプセルを下記のとおりに製造する：
２５０ｇの微粉活性成分を２ＬのＬａｕｒｏｇｌｙｋｏｌ（登録商標）（ラウリン酸プロピレングリコール、Gattefosse S.A., Saint Priest, France）に懸濁し、湿性粉砕器で磨砕する。次に０．４１９ｇ分の混合物をカプセル−充填機を使用して軟ゼラチンカプセルに導入する。
【配列表】
0005574957000001.app