(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
0005604503.tif 000261
［式中：
Ａは一群の式：
【化２】
0005604503.tif 000262
｛式中：
＃はピペリジン環との結合部であり、
＊はＲ２との結合部であり、
Ｒ４は水素またはＣ１−Ｃ３−アルキルを示し、および
Ｒ５は水素またはＣ１−Ｃ３−アルキルを示す｝
を示し、
Ｒ１はフェニルを示し、
ここで、フェニルは、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、モノフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、モノフルオロメチルスルファニル、ジフルオロメチルスルファニル、トリフルオロメチルスルファニル、メチルスルホニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルからなる群より相互に独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、４員ないし６員のヘテロシクリル、フェニル、２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソリルまたは５員もしくは６員のヘテロアリールを示し、
ここで、シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニルおよびヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、モノフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、モノフルオロメチルスルファニル、ジフルオロメチルスルファニル、トリフルオロメチルスルファニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノおよびフェニルから相互に独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、ここで、フェニルは、ハロゲンおよびトリフルオロメチルからなる群より相互に独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、および
ここで、Ｃ１−Ｃ４−アルキルは、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルおよびフェニルからなる群より選択される置換基で置換されていてもよく、ここで、シクロアルキルおよびフェニルは、ハロゲン、シアノ、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、モノフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシからなる群より相互に独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、４員ないし７員のヘテロシクリル、フェニル、５員もしくは６員のヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキルオキシ、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキルアミノ、４員ないし７員のヘテロシクリルアミノ、フェニルアミノまたは５員もしくは６員のヘテロアリールアミノを示し、
ここで、アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルコキシおよびアルキルアミノは、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、４員ないし６員のヘテロシクリル、フェニルおよび５員または６員のヘテロアリールからなる群より選択される置換基で置換されていてもよく、ここで、アルコキシは、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ置換基で置換されていてもよく、および
ここで、シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、ヘテロアリール、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアミノ、ヘテロシクリルアミノ、フェニルアミノおよびヘテロアリールアミノは、ハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシル、アミノ、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、モノフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、モノフルオロメチルスルファニル、ジフルオロメチルスルファニル、トリフルオロメチルスルファニル、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルおよびシクロプロピルからなる群より相互に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、ここで、アルキルは、ヒドロキシル置換基で置換されていてもよい］
で示される化合物またはその塩、その溶媒和物もしくはその塩の溶媒和物、
但し、式
【化３】
0005604503.tif 000263
［式中、Ｐｈはフェニルを表し、Ｂｕ−ｔはｔｅｒｔ−ブチルを表す］
の化合物を除く。
【請求項２】
Ａが、一群の式：
【化４】
0005604503.tif 000264
［式中：
＃は、ピペリジン環との結合部であり、
＊は、Ｒ２との結合部であり、
Ｒ４は、水素またはメチルを示し、および
Ｒ５は、水素またはメチルを示す］
を示し；
Ｒ１がフェニルを示し、
ここで、フェニルは、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチル、エチル、イソプロピル、メトキシおよびエトキシカルボニルからなる群より相互に独立して選択される１〜２個の置換基で置換されており、
Ｒ２が、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロペンチル、ピロリジニル、ピペラジニル、フェニル、２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソリル、チエニル、チアゾリルまたはピリジルを示し、
ここで、シクロアルキル、ピペラジニル、フェニル、チエニル、チアゾリルおよびピリジルは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシおよびフェニルからなる群より選択される相互に独立して選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく、ここで、フェニルは、ハロゲンおよびトリフルオロメチルからなる群より相互に独立して選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく、および
ここで、メチルはフェニル置換で置換されていてもよく、
Ｒ３が、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、エトキシ、エチルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、ブチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、ジエチルアミノ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、モルホリン−４−イル、チオモルホリン−４−イル、１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル、アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、フェニル、ピロリル、フリル、チアゾリル、ピラゾリル、ピリジル、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルアミノ、フェニルアミノまたはピリジルアミノを示し、
ここで、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、エトキシおよびエチルアミノは、ハロゲン、ヒドロキシル、メトキシ、シクロプロピル、フェニル、フリル、チエニルおよびピラゾリルからなる群より選択される置換基で置換されていてもよく、および
ここで、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、テトラヒドロフラニル、モルホリン−４−イル、アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、フェニル、フリル、チアゾリル、ピラゾリル、ピリジル、シクロヘキシルアミノおよびフェニルアミノは、ハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシル、アミノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ジメチルアミノ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ジメチルアミノカルボニルおよびシクロプロピルから相互に独立して選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく、ここで、メチルおよびエチルは、ヒドロキシル置換基で置換されていてもよい
ことを特徴とする請求項１記載の化合物またはその塩、その溶媒和物もしくはその塩の溶媒和物。
【請求項３】
Ａが、一群の式：
【化５】
0005604503.tif 000265
［式中：
＃は、ピペリジン環との結合部であり、
＊は、Ｒ２との結合部である］
を示し、
Ｒ１が、フェニルを示し、
ここで、フェニルは、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチルおよびエチルからなる群より相互に独立して選択される１または２個の置換基で置換されており、
Ｒ２が、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロペンチル、フェニル、チエニルまたはピリジルを示し、
ここで、シクロペンチル、フェニル、チエニルおよびピリジルは、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチル、メトキシおよびフェニルからなる群より相互に独立して選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく、ここで、フェニルは、塩素、フッ素およびトリフルオロメチルからなる群より相互に独立して選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく、および
ここで、メチルはフェニル置換基で置換されていてもよく、
Ｒ３が、モルホリン−４−イル、１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル、３−ヒドロキシアゼチジニル−１−イル、３−ヒドロキシピロリジン−１−イル、４−シアノピペリジン−１−イルまたは４−ヒドロキシピペリジン−１−イルを示す
ことを特徴とする、請求項１記載の化合物またはその塩、その溶媒和物もしくはその塩の溶媒和物。
【請求項４】
置換基−Ｒ１および−Ａ−Ｒ２が、相互にシス位にあることを特徴とする、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物またはその塩、その溶媒和物もしくはその塩の溶媒和物の製造方法であって、
［Ａ］式：
【化６】
0005604503.tif 000266
［式中：Ａ、Ｒ１およびＲ２は、請求項１の記載と同義である］
で示される化合物が、式：
【化７】
0005604503.tif 000267
［式中：
Ｒ３は、請求項１の記載と同義であり、および
Ｘ１は、ハロゲン、好ましくは臭素もしくは塩素、またはヒドロキシルを示す］
で示される化合物と反応するか、または
［Ｂ］式（ＩＩ）で示される化合物が、式：
【化８】
0005604503.tif 000268
［式中：
Ｒ３ａは、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、４員ないし７員のヘテロシクリル、フェニルまたは５員もしくは６員のヘテロアリールを示し、
ここで、アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、４員ないし６員のヘテロシクリル、フェニルおよび５員または６員のヘテロアリールからなる群より選択される置換基で置換されていてもよく、ここで、アルコキシは、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ置換基で置換されていてもよく、および
ここで、シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニルおよびヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシル、アミノ、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、モノフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、モノフルオロメチルスルファニル、ジフルオロメチルスルファニル、トリフルオロメチルスルファニル、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルおよびシクロプロピルからなる群より相互に独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、ここで、アルキルはヒドロキシル置換基で置換されていてもよい］
で示される化合物と反応して、式：
【化９】
0005604503.tif 000269
［式中：Ａ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３ａは請求項１の記載と同義である］
で示される化合物を得るか、または
［Ｃ］式：
【化１０】
0005604503.tif 000270
［式中：Ｒ１およびＲ３は、請求項１の記載と同義である］
で示される化合物が、式：
【化１１】
0005604503.tif 000271
［式中：
Ｒ２は請求項１の記載と同義であり、および
Ｘ２は、ハロゲン、好ましくは臭素もしくは塩素、またはヒドロキシルを示す］
で示される化合物と反応し、式：
【化１２】
0005604503.tif 000272
［式中：Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、請求項１の記載と同義である］
で示される化合物を得るか、または
［Ｄ］式（Ｖ）で示される化合物が、式：
【化１３】
0005604503.tif 000273
［式中：Ｒ２は、請求項１の記載と同義である］
で示される化合物と反応して、式：
【化１４】
0005604503.tif 000274
［式中：Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、請求項１の記載と同義である］
で示される化合物を得るか、または
［Ｅ］式（Ｖ）で示される化合物が、式：
【化１５】
0005604503.tif 000275
［式中：Ｒ２およびＲ５は、請求項１の記載と同義である］
で示される化合物と反応して、式：
【化１６】
0005604503.tif 000276
［式中：Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５は、請求項１の記載と同義である］
で示される化合物を得るか、または
［Ｆ］式（Ｉｄ）で示される化合物が、式：
【化１７】
0005604503.tif 000277
［式中：
Ｒ４は、請求項１の記載と同義であり、および
Ｘ３は、ハロゲン、好ましくはヨウ素、臭素または塩素を示す］
で示される化合物と反応して、式：
【化１８】
0005604503.tif 000278
［式中：Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、請求項１の記載と同義である］
で示される化合物を得るか、または
［Ｇ］式（Ｖ）で示される化合物は、式：
【化１９】
0005604503.tif 000279
［式中：
Ｒ２は、請求項１の記載と同義であり、および
Ｘ４は、塩素またはヒドロキシルを示す］
で示される化合物と反応して、式：
【化２０】
0005604503.tif 000280
［式中：Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、請求項１の記載と同義である］
で示される化合物を得るか、または
［Ｈ］式：
【化２１】
0005604503.tif 000281
［式中：Ｒ１およびＲ３は、請求項１の記載と同義である］
で示される化合物が、最初にジスクシンイミジルカルボネートと反応し、次いで、式：
【化２２】
0005604503.tif 000282
［式中：Ｒ２は、請求項１の記載と同義である］
で示される化合物と反応して、式：
【化２３】
0005604503.tif 000283
［式中：Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、請求項１の記載と同義である］
で示される化合物を得る
ことを特徴とする方法。
【請求項６】
疾患の処置および／または予防のための請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
疾患の処置および／または予防のための医薬の製造のための請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項８】
心血管疾患、血栓塞栓性疾患および／または腫瘍性疾患の処置および／または予防のための医薬の製造のための請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項９】
インビトロにおける血液凝固を阻害するための請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１０】
請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物と不活性、無毒性、医薬上許容される賦形剤とを組み合わせて含む医薬。
【請求項１１】
請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物とさらなる活性化合物とを組み合わせて含む医薬。
【請求項１２】
心血管疾患、血栓塞栓性疾患および／または腫瘍性疾患の処置および／または予防のための請求項１０または１１記載の医薬。
【請求項１３】
インビトロで血液凝固を阻害する方法であって、抗凝固量の請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物を加えることを特徴とする方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規の置換ピペリジン誘導体、その製造方法、疾患の処置および／または予防のためのその使用ならびに疾患、特に、心血管疾患および腫瘍性疾患の処置および／または予防のための医薬を製造するためのその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
血小板（Thrombocyte）（血小板（blood platelet））は、生理的止血および血栓塞栓性疾患の両方における重要因子である。特に、動脈系において、血小板は、血液成分と血管壁の間の複雑な相互作用において最も重要である。望ましくない血小板活性化は、多血小板血栓の形成によって、血栓塞栓性疾患および致死的な状態を伴う血栓性合併症をもたらしうる。
【０００３】
最も強力な血小板活性化因子の１つは、血液凝固プロテアーゼトロンビンであり、それは、損傷血管壁で形成され、フィブリン形成に加えて、血小板、内皮細胞および間葉細胞の活性化をもたらす（Ｖｕ  ＴＫＨ，Ｈｕｎｇ  ＤＴ，Ｗｈｅａｔｏｎ  ＶＩ，Ｃｏｕｇｈｌｉｎ  ＳＲ，Ｃｅｌｌ  １９９１，６４，１０５７−１０６８）。インビトロにおける血小板および動物モデルでは、トロンビン阻害薬は、血小板凝固および多血小板血栓の形成を阻害する。男性では、動脈血栓症は、血小板機能の阻害薬およびトロンビン阻害薬で無事に予防または処置されうる（Ｂｈａｔｔ  ＤＬ，Ｔｏｐｏｌ  ＥＪ，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ．２００３，２，１５−２８）。したがって、血小板に対するトロンビン作用のアンタゴニストは、血栓の形成および臨床的続発症、例えば、心筋梗塞および脳卒中の発症を低下させる可能性が高い。例えば、血管の内皮細胞および平滑筋細胞、白血球および線維芽細胞に対するトロンビンの他の細胞作用は、恐らく炎症性疾患および増殖性疾患に関与する。
【０００４】
少なくともいくつかのトロンビンの細胞作用は、Ｇタンパク質共役受容体（プロテアーゼ活性化受容体、ＰＡＲ）（そのプロトタイプはＰＡＲ−１受容体である）のファミリーを介して媒介される。ＰＡＲ−１は、トロンビンの結合およびその細胞外Ｎ−末端のタンパク質分解的切断によって活性化される。タンパク質分解は、アミノ酸配列ＳＦＬＬＲＮを有する新しいＮ末端を暴露し、それは、アゴニスト（「連結リガンド」）として、分子内受容体活性化および細胞内シグナルの伝達をもたらす。連結リガンド配列から得られたペプチドは、受容体のアゴニストとして用いられ、血小板で活性化および凝固をもたらす。同様に、他のプロテアーゼは、ＰＡＲ−１を活性化しうる。これらのプロテアーゼには、例えば、プラスミン、ＶＩＩａ因子、Ｘａ因子、トリプシン、活性化タンパク質Ｃ（ａＰＣ）、トリプターゼ、カテプシンＧ、プロテイナーゼ３、グランザイムＡ、エラスターゼおよびマトリックスメタロプロテアーゼ１（ＭＭＰ−１）が含まれる。
【０００５】
直接トロンビン阻害薬でのトロンビンのプロテアーゼ活性の阻害とは対照的に、ＰＡＲ−１の遮断は、血液の凝固性の低下（抗凝固）を伴わずに血小板活性化の阻害をもたらすであろう。
【０００６】
抗体および他の選択的ＰＡＲ−１アンタゴニストは、低〜中程度のトロンビン濃度でインビトロにて血小板のトロンビン誘発性凝集を阻害する（Ｋａｈｎ  ＭＬ，Ｎａｋａｎｉｓｈｉ−Ｍａｔｓｕｉ  Ｍ，Ｓｈａｐｉｒｏ  ＭＪ，Ｉｓｈｉｈａｒａ  Ｈ，Ｃｏｕｇｈｌｉｎ  ＳＲ，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１９９９，１０３，８７９−８８７）。血栓進行の病態生理学にとって考えられる重要な意味を持つさらなるトロンビン受容体、ＰＡＲ−４は、ヒトおよび動物の血小板で同定された。ヒトと同程度のＰＡＲ発現パターンを有する動物における実験的血栓症において、ＰＡＲ−１アンタゴニストは、多血小板血栓の形成を減少させる（Ｄｅｒｉａｎ  ＣＫ，Ｄａｍｉａｎｏ  ＢＰ，Ａｄｄｏ  ＭＦ，Ｄａｒｒｏｗ  ＡＬ，Ｄ’Ａｎｄｒｅａ  ＭＲ，Ｎｅｄｅｌｍａｎ  Ｍ，Ｚｈａｎｇ  Ｈ−Ｃ，Ｍａｒｙａｎｏｆｆ  ＢＥ，Ａｎｄｒａｄｅ−Ｇｏｒｄｏｎ  Ｐ，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２００３，３０４，８５５−８６１）。
【０００７】
ここ数年、多数の基質がその血小板機能阻害作用について試験されている；しかし、ほんのわずかな血小板機能阻害薬しか実際に有用であることが見出されていない。したがって、出血の危険性を著しく増大することなく血小板反応の増大を著しく阻害する薬剤が必要である。
【０００８】
受容体ＰＡＲ−１を介してもたらされるトロンビンの効果は、冠動脈バイパスグラフト（ＣＡＢＧ）および他の外科的介入、特に、体外循環の外科的介入（例えば、人工心肺）の間およびその後の疾患の進行に影響を与える。手術中、凝固阻害物質および／または血小板阻害物質での術前または術中の投薬による出血性合併症が起こるかもしれない。そのため、例えば、クロピドグレルの投薬を、ＣＡＢＧの数日前に中断しなければならない。さらに、すでに述べたように、播種性血管内凝固症候群または消費性凝固障害（ＤＩＣ）は、（例えば、体外循環または輸血の間に血液と人工的表面の間の長時間の接触により）発症する可能性があり、それは順に出血性合併症を引き起こしうる。疾患が進行すると、血栓症、血管内膜線維症、動脈硬化、狭心症、心筋梗塞、心不全、不整脈、一過性脳虚血発作（ＴＩＡ）および／または脳卒中により（閉塞さえもたらしうる）グラフトされた静脈または動脈バイパスの再狭窄が頻繁に起こる。
【０００９】
ヒトでは、受容体ＰＡＲ−１はまた、例えば、内皮細胞、平滑筋細胞および腫瘍細胞を含む他の細胞にて発現する。悪性腫瘍疾患（癌）は、多発し、一般的に、高い死亡率に関連する。最新の治療法は、ごく一部の患者では完全寛解をもたらすが、典型的には重度の副作用に関連する。したがって、より有効かつ安全な治療法の要求は高い。ＰＡＲ−１受容体は、癌の産生、増殖、侵襲性および転移に寄与する。さらに、内皮細胞上に発現されるＰＡＲ−１は、血管の増殖（「血管形成」）をもたらすシグナルを伝達し、その過程は、約１ｍｍ３を超える腫瘍増殖を可能にするのに極めて重要である。血管形成はまた、例えば、造血性癌疾患、失明および糖尿病性網膜症をもたらす黄斑変性、炎症性疾患、例えば、関節リウマチおよび大腸炎を含む他の疾患の発症または悪化に寄与する。
【００１０】
敗血症（または腐敗症）は、死亡率が高い高頻度の疾患である。敗血症の初期症状は、典型的には、明確ではない（例えば、発熱、一般的健康状態の低下）；しかしながら、疾患が進行すると、種々の臓器における微小血栓（ｍｉｃｒｏｔｈｒｏｍｂｉ）の形成を伴う造血系の一般的活性化（「播種性血管内凝固症候群」または「消費性凝固障害」（ＤＩＣ））および二次性出血性合併症が起こりうる。ＤＩＣはまた、例えば、外科的介入の間または腫瘍性疾患に付随する敗血症とは無関係に起こりうる。
【００１１】
敗血症の治療は、第一に、例えば、手術による限局性再建および抗生作用によって、感染源を完全に除去することである。第二に、罹患臓器系の一時集中的医療支援である。該疾患の異なる段階の治療は、例えば、以下の刊行物（Ｄｅｌｌｉｎｇｅｒら，Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ．２００４，３２，８５８−８７３）に記載されている。ＤＩＣについての有効な治療は証明されていない。
【００１２】
したがって、本発明の目的は、ヒトおよび動物における、例えば、心血管疾患および血栓塞栓性疾患などの疾患、さらに、腫瘍性疾患の治療のための新規ＰＡＲ−１アンタゴニストを提供することである。
【００１３】
ＷＯ２００６／０１２２２６、ＷＯ２００６／０２０５９８、ＷＯ２００７／０３８１３８、ＷＯ２００７／１３０８９８、ＷＯ２００７／１０１２７０およびＵＳ２００６／０００４０４９は、とりわけ、糖尿病、血栓塞栓性疾患および脳卒中の治療のための１１−β  ＨＳＤ１阻害薬として構造的に類似のピペリジン誘導体を記載している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１４】
【特許文献１】国際公開第２００６／０１２２２６号パンフレット
【特許文献２】国際公開第２００６／０２０５９８号パンフレット
【特許文献３】国際公開第２００７／０３８１３８号パンフレット
【特許文献４】国際公開第２００７／１３０８９８号パンフレット
【特許文献５】国際公開第２００７／１０１２７０号パンフレット
【特許文献６】米国特許第２００６／０００４０４９号明細書
【非特許文献】
【００１５】
【非特許文献１】Ｖｕ  ＴＫＨ，Ｈｕｎｇ  ＤＴ，Ｗｈｅａｔｏｎ  ＶＩ，Ｃｏｕｇｈｌｉｎ  ＳＲ，Ｃｅｌｌ  １９９１，６４，１０５７−１０６８
【非特許文献２】Ｂｈａｔｔ  ＤＬ，Ｔｏｐｏｌ  ＥＪ，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ．２００３，２，１５−２８
【非特許文献３】Ｋａｈｎ  ＭＬ，Ｎａｋａｎｉｓｈｉ−Ｍａｔｓｕｉ  Ｍ，Ｓｈａｐｉｒｏ  ＭＪ，Ｉｓｈｉｈａｒａ  Ｈ，Ｃｏｕｇｈｌｉｎ  ＳＲ，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１９９９，１０３，８７９−８８７
【非特許文献４】Ｄｅｒｉａｎ  ＣＫ，Ｄａｍｉａｎｏ  ＢＰ，Ａｄｄｏ  ＭＦ，Ｄａｒｒｏｗ  ＡＬ，Ｄ’Ａｎｄｒｅａ  ＭＲ，Ｎｅｄｅｌｍａｎ  Ｍ，Ｚｈａｎｇ  Ｈ−Ｃ，Ｍａｒｙａｎｏｆｆ  ＢＥ，Ａｎｄｒａｄｅ−Ｇｏｒｄｏｎ  Ｐ，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２００３，３０４，８５５−８６１
【非特許文献５】Ｄｅｌｌｉｎｇｅｒら，Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ．２００４，３２，８５８−８７３
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１６】
本発明は、式：
【化１】
0005604503.tif 000002
［式中：
Ａは、一群の式：
【化２】
0005604503.tif 000003
｛式中：
＃は、ピペリジン環との結合部であり、
＊は、Ｒ２との結合部であり、
Ｒ４は、水素またはＣ１−Ｃ３−アルキルを示し、および
Ｒ５は、水素またはＣ１−Ｃ３−アルキルを示す｝
を示し、
Ｒ１は、フェニルを示し、
ここで、フェニルは、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、モノフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、モノフルオロメチルスルファニル、ジフルオロメチルスルファニル、トリフルオロメチルスルファニル、メチルスルホニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルからなる群より相互に独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、４員ないし６員のヘテロシクリル、フェニル、２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソリルまたは５員もしくは６員ヘテロアリールを示し、
ここで、シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニルおよびヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、モノフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、モノフルオロメチルスルファニル、ジフルオロメチルスルファニル、トリフルオロメチルスルファニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノおよびフェニルからなる群より相互に独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、ここで、フェニルは、ハロゲンおよびトリフルオロメチルからなる群より相互に独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、Ｃ１−Ｃ４−アルキルは、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルおよびフェニルからなる群より選択される置換基で置換されていてもよく、および
ここで、シクロアルキルおよびフェニルは、ハロゲン、シアノ、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、モノフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシからなる群より相互に独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、４員ないし７員のヘテロシクリル、フェニル、５員または６員のヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキルオキシ、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキルアミノ、４員ないし７員のヘテロシクリルアミノ、フェニルアミノまたは５員もしくは６員のヘテロアリールアミノを示し、
ここで、アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルコキシおよびアルキルアミノは、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、４員ないし６員のヘテロシクリル、フェニルおよび５員または６員のヘテロアリールからなる群より選択される置換基で置換されていてもよく、ここで、アルコキシはＣ１−Ｃ４−アルコキシ置換基で置換されていてもよく、および
ここで、シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、ヘテロアリール、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアミノ、ヘテロシクリルアミノ、フェニルアミノおよびヘテロアリールアミノは、ハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシル、アミノ、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、モノフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、モノフルオロメチルスルファニル、ジフルオロメチルスルファニル、トリフルオロメチルスルファニル、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルおよびシクロプロピルからなる群より相互に独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、ここで、アルキルはヒドロキシル置換基で置換されていてもよい］
で示される化合物またはその塩、その溶媒和物もしくはその塩の溶媒和物を提供する。
【００１７】
下記の式Ｉに包含される化合物がすでに塩、溶媒和物または塩の溶媒和物でない場合であっても、本発明に記載の化合物は、式（Ｉ）で示される化合物またはその塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物、下記の式で示される、式（Ｉ）に包含される化合物またはその塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物および実施態様として下記の式（Ｉ）に包含される化合物またはその塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物である。下記の式（Ｉ）に包含される化合物である。
【００１８】
その構造に応じて、本発明に記載の化合物は、立体異性体（エナンチオマー、ジアステレオマー）で存在しうる。したがって、本発明は、エナンチオマーまたはジアステレオマーおよびその各混合物を包含する。立体異性的に同種の成分は、公知の手法でエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーのかかる混合物から単離されうる。
【００１９】
本発明に記載の化合物が互変異性体をもたらす場合、本発明は、すべての互変異性体を包含する。
【００２０】
本発明において、好ましい塩は、本発明に記載の化合物の生理学上許容される塩である。しかしながら、本発明はまた、それ自体は医薬適用に不適当であるが、例えば、本発明に記載の化合物の単離または精製のために用いられうる塩を包含する。
【００２１】
本発明に記載の化合物の生理学上許容される塩には、鉱酸、カルボン酸およびスルホン酸の酸付加塩、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸および安息香酸の塩が含まれる。
【００２２】
本発明に記載の化合物の生理学上許容される塩にはまた、通常の塩基、例としておよび選択肢として、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウムおよびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウムおよびマグネシウム塩）およびアンモニアから生じるアンモニウム塩または１〜１６個の炭素原子を有する有機アミン、例としておよび選択肢として、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、アルギニン、リジン、エチレンジアミン、Ｎ−メチルピペリジンおよびコリンが含まれる。
【００２３】
本発明において、溶媒和物は、固体状態または液体状態において、溶媒分子との配位によって複合体を形成する、本発明に記載の化合物の形態をいう。水和物は、水との配位である溶媒和物の特定の形態である。
【００２４】
さらに、本発明はまた、本発明に記載の化合物のプロドラッグを包含する。「プロドラッグ」なる語には、それ自体は生物学的に活性または不活性であるが、（例えば、代謝的にまたは加水分解で）体内に常在しながら本発明に記載の化合物に変換される化合物が含まれる。
【発明を実施するための形態】
【００２５】
本発明において、特に明記しない限り、置換基は以下のとおりに定義される。
【００２６】
アルキルその物ならびに「Ａｌｋ」ならびにアルコキシ、アルキルアミノ、アルコキシカルボニルおよびアルキルアミノカルボニルにおける「アルキル」は、１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝状アルキルラジカル、例としておよび選択肢として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルおよびｎ−ヘキシルを示す。
【００２７】
アルケニルは、２〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝状アルケニルラジカルを示す。２〜４個、特に好ましくは２または３個の炭素原子を有する直鎖または分枝状アルケニルラジカルが好ましい。以下のラジカルは、例としておよび選択肢として示されうる：ビニル、アリル、ｎ−プロプ−１−エン−１−イルおよびｎ−ブト−２−エン−１−イル。
【００２８】
アルキニルは、２〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝状アルキニルラジカルを示す。２〜４個、特に好ましくは２または３個の炭素原子を有する直鎖または分枝状アルキニルラジカルが好ましい。以下のラジカルは、例としておよび選択肢として示されうる：エチニル、ｎ−プロプ−２−イン−１−イルおよびｎ−ブト−３−イン−１−イル。
【００２９】
例としておよび選択肢として、アルコキシは、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシおよびｎ−ヘキソキシを示す。
【００３０】
アルキルアミノは、１または２個のアルキル置換基（相互に独立して選択される）を有するアルキルアミノラジカル、例としておよび選択肢として、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノおよびＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−メチルアミノを示す。Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノは、例えば、１〜４個の炭素原子を有するモノアルキルアミノラジカルまたはアルキル置換基がいずれの場合においても１〜４個の炭素原子を有するジアルキルアミノラジカルを示す。
【００３１】
例としておよび選択肢として、アルコキシカルボニルは、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ｎ−ペントキシカルボニルおよびｎ−ヘキソキシカルボニルを示す。
【００３２】
アルキルアミノカルボニルは、１または２個のアルキルアミノカルボニルラジカル（相互に独立して選択される）、例としておよび選択肢として、メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、ｎ−プロピルアミノカルボニル、イソプロピルアミノカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルアミノカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノカルボニル、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノカルボニル、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノカルボニルおよびＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−メチルアミノカルボニルを示す。Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルは、例えば、１〜４個の炭素原子を有するモノアルキルアミノカルボニルまたはアルキル置換基がいずれの場合においても１〜４個の炭素原子を有するジアルキルアミノカルボニルラジカルを示す。
【００３３】
シクロアルキルは、一般的に３〜７個、好ましくは５または６個の炭素原子を有する単環式シクロアルキル基を示す；例としておよび選択肢として示されうるシクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルである。
【００３４】
シクロアルキルオキシは、一般的には３〜７個、好ましくは５または６個の炭素原子を有する単環式シクロアルキルオキシ基を示す；例としておよび選択肢として示されうるシクロアルキルオキシ基は、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシおよびシクロヘキシルオキシである。
【００３５】
シクロアルキルアミノは、一般的には３〜７個、好ましくは３または４個の炭素原子を有する単環式シクロアルキルアミノ基を示す；例としておよび選択肢として示されうるシクロアルキルアミノ基は、シクロプロピルアミノ、シクロブチルアミノ、シクロペンチルアミノおよびシクロヘキシルアミノである。
【００３６】
ヘテロシクリルは、４〜７個の環原子および３個まで、好ましくは２個までの、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２（ここで、窒素原子はまた、Ｎ−オキシドを形成してもよい）の群からのヘテロ原子および／またはヘテロ基を有する単環式または二環式複素環ラジカルを示す。ヘテロシクリルラジカルは、飽和または部分的に不飽和でありうる。２個までの、Ｏ、ＮおよびＳからなる群からのヘテロ原子を有する５員または６員の単環式飽和ヘテロシクリルラジカル、例としておよび選択肢として、オキセタニル、アゼチジニル、ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、ピロリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピラニル、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル、１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−４−イル、チオピラニル、モルホリン−１−イル、モルホリン−２−イル、モルホリン−３−イル、ピペラジン−１−イル、ピペラジン−２−イルが好ましい。
【００３７】
ヘテロシクリルアミノは、４〜７個の環原子および３個まで、好ましくは２個までの、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２（ここで、窒素原子はまた、Ｎ−オキシドを形成してもよい）の群からのヘテロ原子および／またはヘテロ基を有する単環式または二環式複素環ヘテロシクリルアミノラジカルを示す。ヘテロシクリルラジカルは、飽和または部分的に不飽和でありうる。２個までの、Ｏ、ＮおよびＳからなる群からのヘテロ原子を有する５員または６員の単環式飽和ヘテロシクリルラジカル、例としておよび選択肢として、オキセタニルアミノ、アゼチジニルアミノ、ピロリジン−２−イルアミノ、ピロリジン−３−イルアミノ、テトラヒドロフラニルアミノ、テトラヒドロチエニルアミノ、ピラニルアミノ、ピペリジン−２−イルアミノ、ピペリジン−３−イルアミノ、ピペリジン−４−イルアミノ、１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イルアミノ、１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−４−イルアミノ、チオピラニルアミノ、モルホリン−２−イルアミノ、モルホリン−３−イルアミノ、ピペラジン−２−イルアミノが好ましい。
【００３８】
ヘテロアリールは、一般的に５または６個の環原子および４個までの、Ｓ、ＯおよびＮからなる群からのヘテロ原子（ここで、窒素原子はまた、Ｎ−オキシドを形成してもよい）を有する芳香族単環式ラジカル、例としておよび選択肢として、チエニル、フリル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニルを示す。
【００３９】
ヘテロアリールアミノは、一般的に５または６個の環原子および４個までの、Ｓ、ＯおよびＮからなる群からのヘテロ原子（ここで、窒素原子はまた、Ｎ−オキシドを形成しうる）を有する芳香族単環式ヘテロアリールアミノラジカル、例としておよび選択肢として、チエニルアミノ、フリルアミノ、ピロリルアミノ、チアゾリルアミノ、オキサゾリルアミノ、イソオキサゾリルアミノ、オキサジアゾリルアミノ、ピラゾリルアミノ、イミダゾリルアミノ、ピリジルアミノ、ピリミジルアミノ、ピリダジニルアミノ、ピラジニルアミノを示す。
【００４０】
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素、好ましくはフッ素および塩素を示す。
【００４１】
Ａを示しうる基の式において、＃または＊で示される直線の終点は、炭素原子またはＣＨ２基を示すものではなく、Ａが結合する原子との結合の一部である。
【００４２】
Ａが、一群の式：
【化３】
0005604503.tif 000004
（式中：
＃は、ピペリジン環との結合部であり、
＊は、Ｒ２との結合部であり、
Ｒ４は、水素またはＣ１−Ｃ３−アルキルを示し、および
Ｒ５は、水素またはＣ１−Ｃ３−アルキルを示す）
を示し、
Ｒ１が、フェニルを示し、
ここで、フェニルは、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルからなる群より相互に独立して選択される１〜３個の置換基で置換され、
Ｒ２が、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、４員ないし６員のヘテロシクリル、フェニル、２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソリルまたは５員もしくは６員のヘテロアリールを示し、
ここで、シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニルおよびヘテロアリールは、水素、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシおよびフェニルから相互に独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、ここで、フェニルは、ハロゲンおよびトリフルオロメチルからなる群より相互に独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、および
ここで、Ｃ１−Ｃ２−アルキルは、フェニル置換基で置換されていてもよく、ここで、フェニルは、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチル、エチル、メトキシおよびエトキシからなる群より相互に独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ３が、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、４員ないし７員のヘテロシクリル、フェニル、５員または６員のヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキルオキシ、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキルアミノ、４員ないし７員のヘテロシクリルアミノ、フェニルアミノまたは５員もしくは６員のヘテロアリールアミノを示し、
ここで、アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルコキシおよびアルキルアミノは、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、４員ないし６員のヘテロシクリル、フェニルおよび５員または６員のヘテロアリールからなる群より選択される置換基で置換されていてもよく、ここで、アルコキシはＣ１−Ｃ４−アルコキシ置換基で置換されていてもよく、および
ここで、シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、ヘテロアリール、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアミノ、ヘテロシクリルアミノ、フェニルアミノおよびヘテロアリールアミノは、ハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシル、アミノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ジメチルアミノ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ジメチルアミノカルボニルおよびシクロプロピルからなる群より相互に独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、ここで、メチルおよびエチルはヒドロキシル置換基で置換されていてもよい、式（Ｉ）で示される化合物またはその塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物が好ましい。
【００４３】
Ａが、一群の式：
【化４】
0005604503.tif 000005
（式中：
＃は、ピペリジン環との結合部であり、
＊は、Ｒ２との結合部であり、
Ｒ４は、水素またはメチルを示し、および
Ｒ５は、水素またはメチルを示す）
を示し、
Ｒ１が、フェニルを示し、
ここで、フェニルは、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチル、エチル、イソプロピル、メトキシおよびエトキシカルボニルからなる群より相互に独立して選択される１または２個の置換基で置換され、
Ｒ２が、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロペンチル、ピロリジニル、ピペラジニル、フェニル、２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソリル、チエニル、チアゾリルまたはピリジルを示し、
ここで、シクロペンチル、ピペラジニル、フェニル、チエニル、チアゾリルおよびピリジルは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシおよびフェニルからなる群より相互に独立して選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく、ここで、フェニルは、ハロゲンおよびトリフルオロメチルからなる群より相互に独立して選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく、および
ここで、メチルはフェニル置換基で置換されていてもよく、
Ｒ３が、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、エトキシ、エチルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、ジエチルアミノ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、モルホリン−４−イル、チオモルホリン−４−イル、１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル、アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、フェニル、ピロリル、フリル、チアゾリル、ピラゾリル、ピリジル、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルアミノ、フェニルアミノまたはピリジルアミノを示し、
ここで、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、エトキシおよびエチルアミノは、ハロゲン、ヒドロキシル、メトキシ、シクロプロピル、フェニル、フリル、チエニルおよびピラゾリルからなる群より選択される置換基で置換されていてもよく、および
ここで、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、テトラヒドロフラニル、モルホリン−４−イル、アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、フェニル、フリル、チアゾリル、ピラゾリル、ピリジル、シクロヘキシルアミノおよびフェニルアミノは、ハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシル、アミノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ジメチルアミノ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ジメチルアミノカルボニルおよびシクロプロピルからなる群より相互に独立して選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく、ここで、メチルおよびエチルは、ヒドロキシル置換基で置換されていてもよい、式（Ｉ）で示される化合物またはその塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物もまた好ましい。
【００４４】
Ａが、一群の式：
【化５】
0005604503.tif 000006
（式中：
＃は、ピペリジン環との結合部であり、
＊は、Ｒ２との結合部であり、
Ｒ４は、水素またはメチルを示し、および
Ｒ５は、水素またはメチルを示す）
を示し、
Ｒ１が、フェニルを示し、
ここで、フェニルは、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチルおよびエチルからなる群より相互に独立して選択される１または２個の置換基で置換され、
Ｒ２が、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロペンチル、フェニル、チエニルまたはピリジルを示し、
ここで、シクロペンチル、フェニル、チエニルおよびピリジルは、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチル、メトキシおよびフェニルからなる群より相互に独立して選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく、ここで、フェニルは、塩素、フッ素およびトリフルオロメチルからなる群より相互に独立して選択される１または２個の置換基で置換されいてもよく、および
ここで、メチルはフェニル置換基で置換されていてもよく、
Ｒ３が、モルホリン−４−イル、１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル、３−ヒドロキシアゼチジニル−１−イル、３−ヒドロキシピロリジン−１−イル、４−シアノピペリジン−１−イルまたは４−ヒドロキシピペリジン−１−イルを示す、式（Ｉ）で示される化合物またはその塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物もまた好ましい。
【００４５】
Ａが、一群の式：
【化６】
0005604503.tif 000007
（式中：
＃は、ピペリジン環との結合部であり、
＊は、Ｒ２との結合部である）
を示し、
Ｒ１が、フェニルを示し、
ここで、フェニルは、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチルおよびエチルからなる群より相互に独立して選択される１または２個の置換基で置換され、
Ｒ２が、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロペンチル、フェニル、チエニルまたはピリジルを示し、
ここで、シクロペンチル、フェニル、チエニルおよびピリジルは、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチル、メトキシおよびフェニルからなる群より相互に独立して選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく、ここで、フェニルは、塩素、フッ素およびトリフルオロメチルからなる群より相互に独立して選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく、および
ここで、メチルはフェニル置換基で置換されていてもよく、
Ｒ３が、モルホリン−４−イル、１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル、３−ヒドロキシアゼチジニル−１−イル、３−ヒドロキシピロリジン−１−イル、４−シアノピペリジン−１−イルまたは４−ヒドロキシピペリジン−１−イルを示す、式（Ｉ）で示される化合物またはその塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物もまた好ましい。
【００４６】
置換基−Ｒ１および−Ａ−Ｒ２が相互にシス位にある、式（Ｉ）で示される化合物もまた好ましい。
【００４７】
Ａが、一群の式：
【化７】
0005604503.tif 000008
（式中：
＃は、ピペリジン環との結合部であり、
＊は、Ｒ２との結合部である）
を示す、式（Ｉ）で示される化合物もまた好ましい。
【００４８】
Ａが、一群の式：
【化８】
0005604503.tif 000009
（式中：
＃は、ピペリジン環との結合部であり、
＊は、Ｒ２との結合部である）
を示す、式（Ｉ）で示される化合物もまた好ましい。
【００４９】
Ａが、一群の式：
【化９】
0005604503.tif 000010
（式中：
＃は、ピペリジン環との結合部であり、
＊は、Ｒ２との結合部である）
を示す、式（Ｉ）で示される化合物もまた好ましい。
【００５０】
Ａが、一群の式：
【化１０】
0005604503.tif 000011
（式中：
＃は、ピペリジン環との結合部であり、
＊は、Ｒ２との結合部である）
を示す、式（Ｉ）で示される化合物もまた好ましい。
【００５１】
Ａが、一群の式：
【化１１】
0005604503.tif 000012
（式中：
＃は、ピペリジン環との結合部であり、
＊は、Ｒ２との結合部である）
を示し、
Ｒ４が、水素またはメチルを示し、および
Ｒ５が、水素またはメチルを示す、式（Ｉ）で示される化合物もまた好ましい。
【００５２】
Ａが、一群の式：
【化１２】
0005604503.tif 000013
（式中：
＃は、ピペリジン環との結合部であり、
＊は、Ｒ２との結合部である）
を示す、式（Ｉ）で示される化合物もまた好ましい。
【００５３】
Ｒ１が、フェニルを示し、ここで、フェニルは、ピペリジン環との結合部に対してパラ位にてトリフルオロメチル、トリフルオロメトキシおよびエチルからなる群より選択される置換基が置換されている、式（Ｉ）で示される化合物もまた好ましい。
【００５４】
Ｒ１が、フェニルを示し、ここで、フェニルは、ピペリジン環との結合部に対してパラ位にてエチル置換基が置換されている、式（Ｉ）で示される化合物もまた好ましい。
【００５５】
Ｒ２が、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロペンチル、フェニル、チエニルまたはピリジルを示し、
ここで、シクロペンチル、フェニル、チエニルおよびピリジルは、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチル、メトキシおよびフェニルからなる群より相互に独立して選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく、ここで、フェニルは、塩素、フッ素およびトリフルオロメチルからなる群より相互に独立して選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく、および
ここで、メチルは、フェニル置換基で置換されていてもよい、式（Ｉ）で示される化合物もまた好ましい。
【００５６】
Ｒ２がフェニルを示す、式（Ｉ）で示される化合物もまた好ましい。
【００５７】
Ｒ３が、モルホリン−４−イル、１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル、３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル、３−ヒドロキシピロリジン−１−イル、４−シアノピペリジン−１−イルまたは４−ヒドロキシピペリジン−１−イルを示す、式（Ｉ）で示される化合物もまた好ましい。
【００５８】
Ｒ３がモルホリン−４−イルを示す、式（Ｉ）で示される化合物もまた好ましい。
【００５９】
Ｒ３が４−ヒドロキシピペリジン−１−イルを示す、式（Ｉ）で示される化合物もまた好ましい。
【００６０】
ラジカルの各組み合わせまたは好ましい組み合わせに記載の個々のラジカル定義は、記載のラジカルの各組み合わせとは無関係であり、また、所望により他の組み合わせのラジカル定義で置き換えられる。
【００６１】
上記の好ましい範囲の２以上の組み合わせが特に好ましい。
【００６２】
本発明は、式（Ｉ）で示される化合物、またはその塩、その溶媒和物もしくはその塩の溶媒和物の調製方法であって、
［Ａ］式：
【化１３】
0005604503.tif 000014
［式中：Ａ、Ｒ１およびＲ２は、上記の意味を有する］
で示される化合物を式：
【化１４】
0005604503.tif 000015
［式中：
Ｒ３は、上記の意味を有し、および
Ｘ１は、ハロゲン、好ましくは臭素もしくは塩素、またはヒドロキシルを示す］
で示される化合物と反応させるか、または
［Ｂ］式（ＩＩ）で示される化合物を、式：
【化１５】
0005604503.tif 000016
［式中：Ｒ３ａは、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、４員ないし７員のヘテロシクリル、フェニルまたは５員もしくは６員のヘテロアリールを示し、
ここで、アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、４員ないし６員のヘテロシクリル、フェニルおよび５員または６員のヘテロアリールからなる群より選択される置換基で置換されていてもよく、ここで、アルコキシはＣ１−Ｃ４−アルコキシ置換基で置換されていてもよく、および
ここで、シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニルおよびヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシル、アミノ、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、モノフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、モノフルオロメチルスルファニル、ジフルオロメチルスルファニル、トリフルオロメチルスルファニル、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルおよびシクロプロピルからなる群より相互に独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、ここで、アルキルはヒドロキシル置換基で置換されていてもよい］
で示される化合物と反応させ、式：
【化１６】
0005604503.tif 000017
［式中：Ａ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３ａは、上記の意味を有する］
で示される化合物を得るか、または
［Ｃ］式：
【化１７】
0005604503.tif 000018
［式中：Ｒ１およびＲ３は、上記の意味を有する］
で示される化合物を式：
【化１８】
0005604503.tif 000019
［式中：
Ｒ２は、上記の意味を有し、および
Ｘ２は、ハロゲン、好ましくは臭素もしくは塩素、またはヒドロキシルを示す］
で示される化合物を反応させ、式：
【化１９】
0005604503.tif 000020
［式中：Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、上記の意味を有する］
で示される化合物を得るか、または
［Ｄ］式（Ｖ）で示される化合物を式：
【化２０】
0005604503.tif 000021
［式中：Ｒ２は、上記の意味を有する］
で示される化合物を反応させ、式：
【化２１】
0005604503.tif 000022
［式中：Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、上記の意味を有する］
で示される化合物を得るか、または
［Ｅ］式（Ｖ）で示される化合物を式：
【化２２】
0005604503.tif 000023
［式中：Ｒ２およびＲ５は、上記の意味を有する］
で示される化合物を反応させ、式：
【化２３】
0005604503.tif 000024
［式中：Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５は、上記の意味を有する］
で示される化合物を得るか、または
［Ｆ］式（Ｉｄ）で示される化合物を式：
【化２４】
0005604503.tif 000025
［式中：Ｒ４は、上記の意味を有し、および
Ｘ３は、ハロゲン、好ましくはヨウ素、臭素または塩素を示す］
で示される化合物と反応させ、式：
【化２５】
0005604503.tif 000026
［式中：Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、上記の意味を有する］
で示される化合物を得るか、または
［Ｇ］式（Ｖ）で示される化合物を式：
【化２６】
0005604503.tif 000027
［式中：
Ｒ２は、上記の意味を有し、および
Ｘ４は、塩素またはヒドロキシルを示す］
で示される化合物と反応させ、式：
【化２７】
0005604503.tif 000028
［式中：Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、上記の意味を有する］
で示される化合物を得るか、または
［Ｈ］式：
【化２８】
0005604503.tif 000029
［式中：Ｒ１およびＲ３は、上記の意味を有する］
で示される化合物を、最初にジスクシンイミジルカルボネートと反応させ、次いで、式：
【化２９】
0005604503.tif 000030
［式中：Ｒ２は、上記の意味を有する］
で示される化合物と反応させ、式：
【化３０】
0005604503.tif 000031
［式中：Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、上記の意味を有する］
で示される化合物を得る、調製方法のいずれかをさらに提供する。
【００６３】
Ｘ２がハロゲンを示す場合、方法［Ａ］に記載の反応は、一般的に、不活性溶媒中で、適当な場合には塩基の存在下において、好ましくは大気圧で−３０℃〜−５０℃の温度範囲にて行われる。
【００６４】
不活性溶媒は、例えば、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、ピリジン、ジオキサンまたはジメチルホルムアミドであり、好ましくはテトラヒドロフランである。
【００６５】
塩基は、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンまたはＮ−メチルモルホリンであり、好ましくはトリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンである。
【００６６】
Ｘ２がヒドロキシルを示す場合、方法［Ａ］に記載の反応は、一般的に、脱水剤の存在下において不活性溶媒中で、適当な場合には塩基の存在下において、好ましくは大気圧で−３０℃〜５０℃の温度範囲にて行われる。
【００６７】
不活性溶媒は、例えば、ハロゲン化炭化水素類、例えば、ジクロロメタンまたはトリクロロメタン、炭化水素類、例えば、ベンゼン、ニトロメタン、ジオキサン、ジメチルホルムアミドまたはアセトニトリルである。同様に、溶媒の混合物を用いることが可能である。ジクロロメタンまたはジメチルホルムアミドが特に好ましい。
【００６８】
適当な脱水剤は、例えば、塩基との、カルボジイミド誘導体、例えば、Ｎ，Ｎ’−ジエチル−、Ｎ，Ｎ’−ジプロピル−、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピル−、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ−（３−ジメチルアミノイソプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）、Ｎ−シクロヘキシルカルボジイミド  Ｎ’−プロピルオキシメチル−ポリスチレン（ＰＳ−カルボジイミド）またはカルボニル化合物、例えば、カルボニルジイミダゾールまたは１，２−オキサゾリウム化合物、例えば、２−エチル−５−フェニル−１，２−オキサゾリウム  ３−硫酸塩または２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチルイソオキサゾリウム  過塩素酸塩、またはアシルアミノ化合物、例えば、２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン、またはプロパンホスホン酸無水物、またはクロロギ酸イソブチル、または塩化ビス−（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスホリルまたはベンゾトリアゾリルオキシトリ（ジメチルアミノ）ホスホニウム  ヘキサフルオロホスフェート、またはＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、２−（２−オキソ−１−（２Ｈ）−ピリジル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム  テトラフルオロボラート（ＴＰＴＵ）またはＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、または１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、またはベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム  ヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）、またはＮ−ヒドロキシスクシンイミド、あるいはこれらの混合物である。
【００６９】
塩基は、例えば、アルカリ金属炭酸塩、例えば、炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウム、または重炭酸ナトリウムもしくは重炭酸カリウム、あるいは有機塩基、例えば、トリアルキルアミン誘導体、例えば、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、４−ジメチルアミノピリジンまたはジイソプロピルエチルアミンである。
【００７０】
好ましくは、ＨＯＢｔの存在下において、ＨＡＴＵまたはＥＤＣとの縮合が行われる。
【００７１】
式（ＩＩＩ）で示される化合物は、公知であるかまたは適当な出発物質から公知の方法で合成されうる。
【００７２】
方法［Ｂ］に記載の反応は、一般的に、不活性溶媒中で、適当な場合には塩基の存在下において、好ましくは大気圧で０℃〜５０℃の温度範囲にて行われる。
【００７３】
不活性溶媒は、例えば、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、ジオキサンまたはジメチルホルムアミドであり、好ましくはテトラヒドロフランである。
【００７４】
塩基は、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンまたはＮ−メチルモルホリンであり、好ましくはトリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンである。
【００７５】
式（ＩＶ）で示される化合物は、公知であるかまたは適当な出発物質から公知の方法で合成されうる。
【００７６】
方法［Ｃ］に記載の反応は、方法［Ａ］に記載の通りに行われる。
【００７７】
式（ＶＩ）で示される化合物は、公知であるかまたは適当な出発物質から公知の方法で合成されうる。
【００７８】
方法［Ｄ］に記載の反応は、方法［Ｂ］に記載の通りに行われる。
【００７９】
式（ＶＩＩ）で示される化合物は、公知であるかまたは適当な出発物質から公知の方法で合成されうる。
【００８０】
方法［Ｅ］に記載の反応は、方法［Ｂ］に記載の通りに行われる。
【００８１】
式（ＶＩＩＩ）で示される化合物は、公知であるかまたは適当な出発物質から公知の方法で合成されうる。
【００８２】
方法［Ｆ］に記載の反応は、一般的に、塩基の存在下において、不活性溶媒中で、適当な場合にはヨウ化カリウムの存在下において、好ましくは大気圧で室温〜溶媒の還流温度の温度範囲にて行われる。
【００８３】
不活性溶媒は、例えば、ハロゲン化炭化水素類、例えば、塩化メチレン、トリクロロメタンまたは１，２−ジクロロエタン、エーテル類、例えば、ジオキサン、テトラヒドロフランまたは１，２−ジメトキシエタン、あるいは他の溶媒、例えば、アセトン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、２−ブタノンまたはアセトニトリルであり、好ましくはジメチルホルムアミドである。
【００８４】
塩基は、例えば、アルカリ金属炭酸塩、例えば、炭酸セシウム、炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウム、またはナトリウムメトキシドもしくはカリウムメトキシド、またはナトリウムエトキシドもしくはナトリウムエトキシドまたはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、あるいはアミド類、例えば、ナトリウムアミド、リチウム  ビス（トリメチルシリル）アミドまたはリチウム  ジイソプロピルアミド、あるいは有機金属化合物、例えば、ブチルリチウムまたはフェニルリチウム、あるいは他の塩基、例えば、水素化ナトリウム、ＤＢＵであり、好ましくは水素化ナトリウムである。
【００８５】
式（ＩＸ）で示される化合物は、公知であるかまたは適当な出発物質から公知の方法で合成されうる。
【００８６】
Ｘ２がハロゲンを示す場合、方法［Ｇ］に記載の反応は、一般的に、不活性溶媒中で、適当な場合には塩基の存在下において、好ましくは大気圧で０℃〜５０℃の温度範囲にて行われる。
【００８７】
不活性溶媒は、例えば、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、ピリジン、ジオキサンまたはジメチルホルムアミドであり、好ましくは塩化メチレンである。
【００８８】
塩基は、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンまたはＮ−メチルモルホリンであり、好ましくはトリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンである。
【００８９】
Ｘ２がヒドロキシル基を示す場合、方法［Ｇ］に記載の反応は、一般的に、４−ジメチルアミノピリジンの存在下において不活性溶媒中で、適当な場合には塩基の存在下において、好ましくは大気圧で０℃〜５０℃の温度範囲にて行われる。
【００９０】
不活性溶媒は、例えば、ハロゲン化炭化水素類、例えば、ジクロロメタンまたはトリクロロメタン、炭化水素類、例えば、ベンゼン、ニトロメタン、ジオキサン、ジメチルホルムアミドまたはアセトニトリルである。同様に、溶媒の混合物を用いることが可能である。ジクロロメタンまたはジメチルホルムアミドが特に好ましい。
【００９１】
塩基は、例えば、有機塩基、例えば、トリアルキルアミン類、例えば、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、４−ジメチルアミノピリジンまたはジイソプロピルエチルアミンであり、好ましくはジイソプロピルエチルアミンである。
【００９２】
式（Ｘ）で示される化合物は、公知であるかまたは適当な出発物質から公知の方法で合成されうる。
【００９３】
方法［Ｈ］に記載の反応は、一般的に、不活性溶媒中で、適当な場合には塩基の存在下において、好ましくは大気圧で０℃〜５０℃の温度範囲にて行われる。
【００９４】
塩基は、例えば、有機塩基、例えば、トリアルキルアミン類、例えば、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、４−ジメチルアミノピリジンまたはジイソプロピルエチルアミンであり、好ましくはジイソプロピルエチルアミンである。
【００９５】
式（ＸＩＩ）で示される化合物は、公知であるかまたは適当な出発物質から公知の方法で合成されうる。
【００９６】
式（ＩＩ）で示される化合物は、公知であるかまたは式：
【化３１】
0005604503.tif 000032
［式中：Ａ、Ｒ１およびＲ２は、上記の意味を有する］
で示される化合物を水素化することによって調製されうる。
【００９７】
水素化は、一般的に、不活性溶媒中で還元剤を用いて、適当な場合には酸、例えば、鉱酸およびカルボン酸、好ましくは酢酸を加えて、好ましくは室温〜溶媒の還流温度の温度範囲および大気圧〜１００ｂａｒの圧範囲、好ましくは５０−８０ｂａｒにて行われる。
【００９８】
好ましい還元剤は、活性炭担体パラジウム、活性炭担体ロジウム、活性炭担体ルテニウムまたはその混合触媒を伴う水素、あるいはアルミナ担体パラジウムまたはアルミナ担体ロジウムを伴う水素であり、活性炭担体パラジウムまたは活性炭担体ロジウムを伴う水素が好ましい。
【００９９】
不活性溶媒は、例えば、アルコール類、例えば、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノールまたはｔｅｒｔ−ブタノールであり、メタノールまたはエタノールが好ましい。
【０１００】
式（ＸＩＩＩ）で示される化合物は、公知であるかまたは式：
【化３２】
0005604503.tif 000033
［式中：ＡおよびＲ２は、上記の意味を有する］
で示される化合物を式：
【化３３】
0005604503.tif 000034
［式中：Ｒ１は、上記の意味を有する］
反応させることによって調製されうる。
【０１０１】
反応は、一般的に、触媒の存在下において不活性溶媒中で、適当な場合には添加剤の存在下において、好ましくは大気圧で室温〜溶媒の還流温度の温度範囲にて行われる。
【０１０２】
不活性溶媒は、例えば、エーテル類、例えば、ジオキサン、テトラヒドロフランまたは１，２−ジメトキシエタン、炭化水素類、例えば、ベンゼン、キシレンまたはトルエン、あるいは他の溶媒、例えば、ニトロベンゼン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシドまたはＮ−メチルピロリドンであり、適当な場合には少しの水がこれらの溶媒に加えられる。水を含むトルエンまたは１，２−ジメトキシエタン、ジメチルホルムアミドおよび水の混合物が好ましい。
【０１０３】
触媒は、例えば、スズキ反応条件に慣習のパラジウム触媒であり、触媒、例えば、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）、酢酸パラジウム（ＩＩ）または塩化ビス（ジフェニルホスフィンフェロセニル）パラジウム（ＩＩ）が好ましい。
【０１０４】
添加剤は、例えば、酢酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸カリウムもしくは炭酸ナトリウム、水酸化バリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、フッ化セシウム、フッ化カリウムまたはリン酸カリウムであり、好ましくはフッ化カリウムまたは炭酸ナトリウムである。
【０１０５】
式（ＸＩＶ）および（ＸＶ）で示される化合物は、公知であるかまたは適当な出発物質から公知の方法で合成されうる。
【０１０６】
式：
【化３４】
0005604503.tif 000035
［式中：Ｒ１およびＲ２は、上記の意味を有する］
で示される化合物は、公知であるかまたは式：
【化３５】
0005604503.tif 000036
［式中：Ｒ１は上記の意味を有する］
で示される化合物を式：
【化３６】
0005604503.tif 000037
［式中：Ｒ２は上記の意味を有する］
で示される化合物と反応させることによって調製されうる。
【０１０７】
反応は、一般的に、触媒およびリガンドの存在下において、不活性溶媒中で、適当な場合には添加剤の存在下において、好ましくは大気圧で室温〜溶媒の還流温度の温度範囲にて行われる。
【０１０８】
不活性溶媒は、例えば、エーテル類、例えば、ジオキサン、テトラヒドロフランまたは１，２−ジメトキシエタン、炭化水素類、例えば、ベンゼン、キシレンまたはトルエン、あるいは他の溶媒、例えば、ニトロベンゼン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシドまたはＮ−メチルピロリドンであり、適当な場合には少しの水がこれらの溶媒に加えられる。ジオキサンが好ましい。
【０１０９】
触媒は、例えば、バックワルド・ハートウィグ（Buchwald-Hartwig）クロスカップリングに慣習のパラジウム触媒であり、例えば、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、酢酸パラジウム（ＩＩ）または塩化ビス（ジフェニルホスフィンフェロセニル）パラジウム（ＩＩ）などの触媒が好ましく、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムが好ましい。
【０１１０】
リガンドは、例えば、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９’−ジメチルキサンテン、１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）および１，１’−ビス（ジフェニルホスファニル）フェロセンであり、好ましくは４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９’−ジメチルキサンテンである。
【０１１１】
添加剤は、例えば、酢酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸カリウムもしくは炭酸ナトリウム、水酸化バリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、フッ化カルシウム、フッ化カリウムまたはリン酸カリウムであり、好ましくは炭酸セシウムである。
【０１１２】
式（ＸＶＩ）で示される化合物は、公知であるかまたは適当な出発物質から公知の方法で合成されうる。式（ＸＶＩ）で示される化合物はまた、式（ＸＩＶ）で示される化合物と式（ＸＶ）で示される化合物との反応に記載される方法を用いて適当な出発物質から合成されうる。
【０１１３】
式（ＸＶＩＩ）で示される化合物は、公知であるかまたは適当な出発物質から公知の方法で合成されうる。
【０１１４】
式（Ｖ）で示される化合物は、公知であるかまたは式：
【化３７】
0005604503.tif 000038
［式中：Ｒ１およびＲ３は、上記の意味を有する］
で示される化合物をジフェニルリン酸アジドと反応させ、次いで、反応物を後処理し、適当な場合には酸を加えることによって調製されうる。
【０１１５】
反応は、一般的に、塩基の存在下において、溶媒中で、適当な場合には二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルの存在下において、適当な場合にはモレキュラーシーブの存在下において、好ましくは大気圧で室温〜溶媒の還流温度の温度範囲にて行われる。
【０１１６】
溶媒は、例えば、アルコール類、例えば、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノールまたはｔｅｒｔ−ブタノール、またはこれらのアルコール類と炭化水素類、例えば、ベンゼン、キシレンまたはトルエンとの混合物であり、好ましくはｔｅｒｔ−ブタノールおよびトルエンの混合物である。
【０１１７】
塩基は、例えば、有機塩基、例えば、トリアルキルアミン類、例えば、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、４−ジメチルアミノピリジンまたはジイソプロピルエチルアミンであり、好ましくはトリエチルアミンである。
【０１１８】
酸は、例えば、トリフルオロ酢酸、ジクロロメタン中トリフルオロ酢酸または濃塩酸である。
【０１１９】
式（ＸＶＩＩＩ）で示される化合物は、公知であるかまたは式：
【化３８】
0005604503.tif 000039
［式中：
Ｒ１およびＲ３は、上記の意味を有し、および
Ｒ６は、メチルまたはエチルを示す］
で示される化合物を塩基と反応させることによって調製されうる。
【０１２０】
反応は、一般的に、塩基の存在下において、不活性溶媒中で、好ましくは大気圧で室温〜溶媒の還流温度の温度範囲にて行われる。
【０１２１】
不活性溶媒は、例えば、ハロゲン化炭化水素類、例えば、塩化メチレン、トリクロロメタン、四塩化炭素もしくは１，２−ジクロロエタン、エーテル類、例えば、ジエチルエーテル、メチル  ｔｅｒｔ−ブチル  エーテル、１，２−ジメトキシエタン、ジオキサンもしくはテトラヒドロフラン、または他の溶媒、例えば、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、アセトニトリルもしくはピリジン、または溶媒の混合物、または水を含む溶媒の混合物であり、好ましくはテトラヒドロフランおよび水の混合物である。
【０１２２】
塩基は、例えば、アルカリ金属水酸化物、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化リチウムもしくは水酸化カリウム、またはアルカリ金属炭酸塩、例えば、炭酸セシウム、炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウムであり、好ましくは水酸化リチウムである。
【０１２３】
式（ＸＩＸ）で示される化合物は、公知であるかまたは式：
【化３９】
0005604503.tif 000040
［式中：Ｒ１およびＲ６は、上記の意味を有する］
で示される化合物を式（ＩＩＩ）で示される化合物と反応させることによって調製されうる。
【０１２４】
反応は、方法［Ａ］に記載の通りに行われる。
【０１２５】
式（ＸＸ）で示される化合物は、公知であるかまたは式：
【化４０】
0005604503.tif 000041
［式中：Ｒ１およびＲ６は、上記の意味を有する］
で示される化合物を水素化することによって調製されうる。
【０１２６】
水素化は、式（ＸＩＩＩ）で示される化合物の水素化に記載の反応条件下で行われる。
【０１２７】
式（ＸＸＩ）で示される化合物は、公知であるかまたは式：
【化４１】
0005604503.tif 000042
で示される化合物を式（ＸＶ）で示される化合物と反応させることによって調製されうる。
【０１２８】
反応は、式（ＸＩＶ）で示される化合物と（ＸＶ）で示される化合物との反応に記載の反応条件下で行われる。
【０１２９】
式（ＸＸＩＩ）で示される化合物は、公知であるかまたは適当な出発物質から公知の方法で合成されうる。
【０１３０】
式（ＸＩ）で示される化合物は、公知であるかまたは式：
【化４２】
0005604503.tif 000043
［式中：Ｒ１およびＲ３は、上記の意味を有する］
で示される化合物を三臭化ホウ素と反応させることによって調製されうる。
【０１３１】
反応は、一般的に、不活性溶媒中で、好ましくは大気圧で−２０℃〜室温の温度範囲にて行われる。
【０１３２】
不活性溶媒は、例えば、ハロゲン化炭化水素類、例えば、塩化メチレン、トリクロロメタン、四塩化炭素または１，２−ジクロロエタンであり、好ましくは塩化メチレンである。
【０１３３】
式（ＸＸＩＩＩ）で示される化合物は、公知であるかまたは式：
【化４３】
0005604503.tif 000044
［式中：Ｒ１は上記の意味を有する］
で示される化合物を式（ＩＩＩ）で示される化合物と反応させることによって調製されうる。
【０１３４】
反応は、方法［Ａ］に記載の通りに行われる。
【０１３５】
式（ＸＸＩＶ）で示される化合物は、公知であるかまたは式：
【化４４】
0005604503.tif 000045
［式中：Ｒ１は上記の意味を有する］
で示される化合物を水素化することによって調製されうる。
【０１３６】
水素化は、式（ＸＩＩＩ）で示される化合物の水素化に記載の反応条件下で行われる。
【０１３７】
式（ＸＸＶ）で示される化合物は、公知であるかまたは式：
【化４５】
0005604503.tif 000046
で示される化合物を式（ＸＶ）で示される化合物と反応させることによって調製されうる。
【０１３８】
反応は、式（ＸＩＶ）で示される化合物と式（ＸＶ）で示される化合物との反応に記載の反応条件下で行われる。
【０１３９】
式（ＸＸＶＩ）で示される化合物は、公知であるかまたは適当な出発物質から公知の方法で合成されうる。
【０１４０】
上記の方法の化合物中の遊離アミノ基は、反応の間、当業者に公知の保護基によって所望により保護されてもよく、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル保護基が好ましい。反応後、これらの保護基は、当業者に公知の反応を用いて除去され、トリフルオロ酢酸または濃塩酸との反応が好ましい。
【０１４１】
式（Ｉ）で示される化合物の調製は、以下の合成スキームによって説明されうる。
【化４６】
0005604503.tif 000047
【０１４２】
【化４７】
0005604503.tif 000048
【０１４３】
【化４８】
0005604503.tif 000049
【０１４４】
【化４９】
0005604503.tif 000050
【０１４５】
本発明に記載の化合物は、薬理学的および薬物動態学的活性の予期せぬ有用なスペクトルを有する。それらは、特に、血小板凝集阻害薬として、内皮細胞増殖の阻害薬としておよび腫瘍増殖の阻害薬として作用するＰＡＲ−１受容体の選択的アンタゴニストである。
【０１４６】
したがって、それらは、ヒトおよび動物における疾患の処置および／または予防のための医薬として用いるのに適当である。
【０１４７】
さらに、本発明は、疾患、好ましくは血栓塞栓性疾患および／または血栓塞栓性合併症の処置および／または予防のための本発明に記載の化合物の使用を提供する。
【０１４８】
本発明に用いられる「血栓塞栓性疾患」には、特に、疾患、例えば、ＳＴ上昇心筋梗塞（ＳＴＥＭＩ）および非ＳＴ上昇心筋梗塞（非ＳＴＥＭＩ）、安定狭心症、不安定狭心症、冠状動脈インターベンション、例えば、血管形成、ステント移植または大動脈冠動脈バイパス後の再閉塞および再狭窄、末梢動脈閉塞疾患、肺塞栓症、深部静脈血栓症および腎静脈血栓症、一過性脳虚血発作、さらに血栓性および血栓塞栓性脳卒中が含まれる。
【０１４９】
したがって、基質はまた、急性、間欠性または持続性心不整脈、例えば、心房細動を伴う患者、および電気的除細動を受ける患者、さらに心臓弁疾患を伴う患者または管内物、例えば、人工心臓弁、カテーテル、大動脈内バルーンカウンターパルゼーションおよびペースメーカープローブを有する患者における、心原性血栓塞栓症、例えば、脳虚血、脳卒中ならびに全身性血栓塞栓症および虚血の予防および処置に適している。
【０１５０】
さらに、血栓塞栓合併症は、微小血管症性溶血性貧血、体外循環、例えば、血液透析、血液濾過、心室補助装置および人工心臓、さらに、心臓代用弁に関連してもたらされる。
【０１５１】
さらに、本発明に記載の化合物はまた、創傷治癒に影響を及ぼすのに、アテローム性血管疾患および炎症性疾患、例えば、運動系のリウマチ疾患、冠動脈性心疾患、心不全、高血圧、炎症性疾患、例えば、喘息、ＣＯＰＤ、炎症性肺疾患、糸球体腎炎および炎症性腸疾患の予防および／または処置に、加えて、アルツハイマー病、自己免疫疾患、クローン病および潰瘍性大腸炎の予防および／または処置に用いられる。
【０１５２】
さらに、本発明に記載の化合物は、腫瘍患者、特に大手術介入または化学療法もしくは放射線療法を受けている患者のために、腫瘍増殖および転移癌の形成の阻害に、細小血管疾患、加齢性黄斑変性症、糖尿病性網膜症、糖尿病性腎症および他の細血管疾患の予防および処置に、また、血栓塞栓性合併症、例えば、静脈血栓塞栓症の予防および処置に用いられうる。
【０１５３】
本発明に記載の化合物は、さらには癌の処置に適当である。癌には、癌腫（乳癌、肝細胞癌、肺癌、結腸直腸癌、大腸癌および黒色腫を含む）、リンパ腫（例えば、非ホジキンリンパ腫および菌状息肉腫）、白血病、肉腫、中皮腫、脳腫瘍（例えば、グリオーマ）、胚細胞種（例えば、精巣癌および卵巣癌）、絨毛癌、腎癌、膵癌、甲状腺癌、頭頸部癌、子宮内膜癌、頸癌、膀胱癌、胃癌および多発性骨髄腫が含まれる。
【０１５４】
さらに、内皮細胞に発現されるＰＡＲ−１は、血管の増殖（「血管形成」）をもたらすシグナル伝達を媒介し、その方法は約１ｍｍ３を超える腫瘍増殖を可能にするのに極めて重要である。血管形成の誘発はまた、他の疾患に関連がある：これらには、リウマチ型の疾患（例えば、関節性リウマチ）、肺疾患（例えば、肺線維症、肺高血圧症、特に肺動脈高血圧症、肺閉塞を特徴とする疾患）、動脈硬化、粥腫崩壊、糖尿病性網膜症および滲出型黄斑変性症が含まれる。
【０１５５】
さらに、本発明に記載の化合物は、敗血症の処置に適当である。敗血症（または腐敗症）は、死亡率が高い高頻度の疾患である。敗血症の初期症状は、典型的には、明確ではない（例えば、発熱、一般的健康状態の低下）；しかしながら、疾患が進行すると、種々の臓器における微小血栓の形成を伴う造血系の一般的活性化（「播種性血管内凝固症候群」または「消費性凝固障害」（ＤＩＣ））および二次性出血性合併症が起こりうる。さらに、血管の透過性が増大する内皮疾患および流体およびタンパク質の血管外空間への拡散が起こりうる。疾患が悪化すると、臓器機能不全または臓器不全（例えば、腎不全、肝不全、呼吸不全、中枢神経系の疾患および心／循環不全）、さらに、多臓器不全が起こりうる。原則的には、これは、任意の臓器に影響を及ぼしうる；最もよく見られる臓器機能不全および臓器不全は、肺、腎臓、心血管系、凝固系、中枢神経系、内分泌腺および肝臓に関するものである。敗血症は、「急性呼吸窮迫症候群」（以下、ＡＲＤＳと称する）に関連しうる。ＡＲＤＳはまた、敗血症を独立して引き起こしうる。「敗血性ショック」は、さらなる臓器障害を促す処置が必要な低血圧症を発症し、予後の悪化に関連する。
【０１５６】
病原体は、細菌（グラム陰性菌およびグラム陽性菌）、菌類、ウイルスおよび／または真核生物でありうる。侵入部位または一次感染は、例えば、肺炎、尿路感染または腹膜炎で起こりうる。感染症は、菌血症に関連するかもしれないが、必ずしも菌血症に関連することは要しない。
【０１５７】
敗血症は、感染症および「全身性炎症反応症候群」（以下、「ＳＩＲＳ」と称する）が存在するものと定義される。ＳＩＲＳは、感染中に発症するが、他の状態、例えば、損傷、火傷、ショック、外科的介入、虚血、膵炎、蘇生または腫瘍の時でも発症する。１９９２年のＡＣＣＰ／ＳＣＣＭコンセンサスカンファレンス委員会（Ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ  Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ）の定義（Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ．１９９２，２０，８６４−８７４）は、「ＳＩＲＳ」診断を要する症候群および測定パラメータ（とりわけ、体温変化、心拍数の増大、呼吸困難および血液像）について記載している。後（２００１）のＳＣＣＭ／ＥＳＩＣＭ／ＡＣＣＰ／ＡＴＳ／ＳＩＳ国際敗血症定義カンファレンス（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｓｅｐｓｉｓ  Ｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎｓ  Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ）では、基本的にその基準が支持されたが、詳細については微調整された（Ｌｅｖｙら，Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ．２００３，３１，１２５０−１２５６）。
【０１５８】
ＤＩＣおよびＳＩＲＳは、敗血症の時に発症しうるが、外科的介入、腫瘍性疾患、火傷または他の損傷の結果としても発症しうる。ＤＩＣの場合には、傷害された内皮細胞の表面、異物の表面または傷害血管外組織で凝固系の活性化が広がっている。結果として、低酸素症を伴う種々の臓器の小血管の凝固、その後、臓器機能不全が起こる。二次的効果は凝固因子（例えば、第Ｘ因子、プロトロンビン、フィブリノーゲン）および血小板の消費であり、それは、血液の凝固性を低下させ、大量出血をもたらしうる。
【０１５９】
さらに、本発明に記載の化合物はまた、エクスビボにて凝固の阻害、例えば、血液および血漿製剤の保存、体外循環を含む、カテーテルおよび他の医療補助装置および機器の洗浄／前処理、インビボまたはエクスビボにて用いられる医療補助装置および機器の合成表面のコーティングあるいは血小板含有生体サンプルに用いられうる。
【０１６０】
本発明は、医薬機器およびインプラント、例えば、カテーテル、プロテーゼ、ステントまたは人工心臓弁をコーティングするための本発明に記載の化合物の使用をさらに提供する。ここで、本発明に記載の化合物は、表面に強く結合しうるかまたは局所作用のために、すぐ周辺にコーティングする担体から一定時間放出されうる。
【０１６１】
本発明は、疾患、特に上記の疾患の処置および／または予防のための本発明に記載の化合物の使用をさらに提供する。
【０１６２】
本発明は、疾患、特に上記の疾患の処置および／または予防のための医薬を製造するための本発明に記載の化合物の使用をさらに提供する。
【０１６３】
本発明は、治療上有効な量の本発明に記載の化合物を用いる、疾患、特に上記の疾患の処置方法および／または予防方法をさらに提供する。
【０１６４】
本発明は、特に上記の疾患の処置および／または予防のための、本発明に記載の化合物および１種または複数のさらなる活性化合物を含む医薬をさらに提供する。適当な活性化合物の組み合わせ剤の好ましい例として以下のものが挙げられる：
カルシウムチャネル阻害薬、例えば、ベシム酸アムロジピン（例えば、Ｎｏｒｖａｓｃ（登録商標））、フェロジピン、ジルチアゼム、ベラパミル、ニフェジピン、ニカルジピン、ニソルジピンおよびベプリジル；
ロメリジン；
スタチン系、例えば、アトルバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチンおよびシンバスタチン；
コレステロール吸収阻害薬、例えば、エゼチミブ（ezetimibe）およびＡＺＤ４１２１；
コレステリルエステル転送タンパク質（「ＣＥＴＰ」）阻害薬、例えば、トルセトラピブ；
低分子ヘパリン、例えば、ダルテパリンナトリウム、アルデパリン、セルトパリン、エノキサパリン、パルナパリン、チンザパリン、レビパリンおよびナドロパリン；
さらなる抗凝固剤、例えば、ワルファリン、マルクマル（marcumar）、フォンダパリヌクス（fondaparinux）；
抗不整脈薬、例えば、ドフェチリド、イブチリド、メトプロロール酒石酸塩、プロプラノロール、アテノロール、アジマリン、ジソピラミド、プラジュマリン、プロカインアミド、キニジン、スパルテイン、アプリンジン、リドカイン、メキシレチン、トカミド（tocamide）、エンカミド（encamide）、フレカミド（flecamide）、ロルカミド（lorcamide）、モリシジン、プロパフェノン、アセブトロール、ピンドロール、アミオダロン、トシル酸ブレチリウム、ブナフチン、ソタロール、アデノシン、アトロピンおよびジゴキシン；
α−アドレナリンアゴニスト、例えば、メシル酸ドキサゾシン、テラゾシンおよびプラゾシン；
β−アドレナリン阻害薬、例えば、カルベジロール、プロプラノロール、チモロール、ナドロール、アテノロール、メトプロロール、ビソプロロール、ネビボロール、ベタキソロール、アセブトロールおよびビソプロロール；
アルドステロンアンタゴニスト、例えば、エプレレノンおよびスピロノラクトン；
アンギオテンシン変換酵素阻害薬（「ＡＣＥ阻害薬」）、例えば、モエキシプリル、塩酸キナプリル、ラミプリル、リシノプリル、塩酸ベナゼプリル、エナラプリル、カプトプリル、スピラプリル、ペリンドプリル、ホシノプリルおよびトランドラプリル；
アンギオテンシンＩＩ受容体阻害薬（「ＡＲＢ」）、例えば、オルメサルタン−メドキソミル、カンデサルタン、バルサルタン、テルミサルタン、イルベサルタン、ロサルタンおよびエプロサルタン；
エンドセリンアンタゴニスト、例えば、テゾセンタン、ボセンタンおよびシタキスセンタンナトリウム；
中性エンドペプチダーゼ阻害薬、例えば、カンドキサトリルおよびエカドトリル；
ホスホジエステラーゼ阻害薬、例えば、ミルリノン、テオフィリン、ビンポセチン、ＥＨＮＡ（エリスロ−９−（２−ヒドロキシ−３−ノニル）アデニン）、シルデナフィル、バルデナフィルおよびタダラフィル；
線維素溶解薬、例えば、レテプラーゼ、アルテプラーゼおよびテネクテプラーゼ；
ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａアンタゴニスト、例えば、インテグリン、アブシキシマブおよびチロフィバン；
直接トロンビン阻害薬、例えば、ＡＺＤ０８３７、アルガトロバン、ビバリルジンおよびダビガトラン；
間接トロンビン阻害薬、たとえば、オジパルシル；
直接および間接第Ｘａ因子阻害薬、例えば、フォンダパリヌクス−ナトリウム、アピキサバン、ラザキサバン、リバロキサバン（ＢＡＹ５９−７９３９）、ＫＦＡ−１９８２、ＤＸ−９０６５ａ、ＡＶＥ３２４７、オタミサキバン（ＸＲＰ０６７３）、ＡＶＥ６３２４、ＳＡＲ３７７１４２、イドラパリナックス（idraparinux）、ＳＳＲ１２６５１７、ＤＢ−７７２ｄ、ＤＴ−８３１ｊ、ＹＭ−１５０、８１３８９３、ＬＹ５１７７１７およびＤＵ−１７６６；
直接および間接第Ｘａ／ＩＩａ因子阻害薬、例えば、エノキサパリン−ナトリウム、ＡＶＥ５０２６、ＳＳＲ１２８４２８、ＳＳＲ１２８４２９およびＢＩＢＴ−９８６（タノギトラン（Tanogitran））；
リポタンパク質関連ホスホリパーゼＡ２（「ＬｐＰＬＡ２」）モジュレーター；
利尿薬、例えば、クロルタリドン、エタクリン酸、フルセミド、アミロリド、クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、メチルクロチアジドおよびベンズチアジド；
硝酸塩、例えば、イソソルビド  ５−モノニトラート；
トロンボキサンアンタゴニスト、例えば、セラトロダスト、ピコタミドおよびラマトロバン；
血小板凝集阻害薬、例えば、クロピドグレル、チクロピジン、シロスタゾール、アスピリン、アブシキマブ、リマプロスト、エプチフィバチドおよびＣＴ−５０５４７；
シクロオキシゲナーゼ阻害薬、例えば、メロキシカム、ロフェコキシブおよびセレコキシブ；
Ｂ型ナトリウム利尿ペプチド、例えば、ネシリチドおよびウラリチド；
ＮＶ１ＦＧＦモジュレーター、例えば、ＸＲＰ００３８；
ＨＴ１Ｂ／５−ＨＴ２Ａアンタゴニスト、例えば、ＳＬ６５．０４７２；
グアニル酸シクラーゼアクチベータ、例えば、アタシグアト（ＨＭＲ１７６６）およびＨＭＲ１０６９；
ｅ−ＮＯＳ転写エンハンサー、例えば、ＡＶＥ９４８８およびＡＶＥ３０８５；
抗動脈硬化物質、例えば、ＡＧＩ−１０６７：
ＣＰＵ阻害薬、例えば、ＡＺＤ９６８４；
レニン阻害薬、例えば、アリスキレンおよびＶＮＰ４８９；
アデノシン二リン酸誘発性血小板凝集の阻害薬、例えば、クロピドグレル、チクロピジン、プラスグレルおよびＡＺＤ６１４０；
ＮＨＥ−１阻害薬、例えば、ＡＶＥ４４５４およびＡＶＥ４８９０。
【０１６５】
抗生物質療法：種々の抗生物質または抗真菌薬組合せ剤は、計画的療法（微生物学的評価が行われる前）または特異的療法；輸液療法、例えば、晶質性またはコロイド性流体；血管収縮薬、例えば、ノルエピネフリン、ドーパミンまたはバソプレシン；強心薬療法、例えば、ドブタミン；コルチコステロイド、例えば、ヒドロコルチゾン、またはフルドロコルチゾン；組換えヒト活性化プロテインＣ、Ｘｉｇｒｉｓ；血液製剤、例えば、赤血球濃縮物、血小板濃縮物、エリスロポエチンまたは新鮮凍結血漿；敗血症誘発性急性肺障害（ＡＬＩ）または急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）における補助換気、例えば、パーミッシブハイパーカプニア（permissive hypercapnia）、低換気量；鎮静法：例えば、ジアゼパム、ロラゼパム、ミダゾラムまたはプロポフォール、オピオイド系：例えば、フェンタニル、ヒドロモルホン、モルフィン、メペリジンまたはレミフェンタニル、ＮＳＡＩＤ系：例えば、ケトロラク、イブプロフェンまたはアセトアミノフェン、神経筋遮断薬：例えば、パンクロニウム；血糖管理、例えば、インスリン、グルコース；腎代替療法、例えば、持続的静脈−静脈血液濾過または間欠的血液透析、腎臓保護のための低用量ドーパミン；血栓症予防または腎代替療法のための抗凝固剤、例えば、未分画ヘパリン、低分子ヘパリン、ヘパリノイド、ヒルジン、ビバリルジンまたはアルガトロバン；重炭酸療法；ストレス潰瘍予防、例えば、Ｈ２受容体阻害薬、制酸剤のいずれかとして適当である。
【０１６６】
増殖性疾患のための医薬：ウラシル、クロルメチン、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファラン、クロランブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスホラミン（triethylenethiophosphoramine）、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、メトトレキサート、５−フルオロウラシル、フロクスウリジン、シタラビン、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、リン酸フルダラビン、ペントスタチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、パクリタキセル、ミトラマイシン、デオキシコホルマイシン、ミトマイシ−Ｃ、Ｌ−アスパラギナーゼ、インターフェロン、エトポシド、テニポシド、１７α−エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、テストラクトン、酢酸メゲストロール、タモキシフェン、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン（estranrustine）、酢酸メドロキシプロゲステロン、ロイプロリド、フルタミド、トレミフェン、ゴセレリン、シスプラチン、ヒドロキシウレア、アムサクリン、プロカルバジン、ミトタン、ミトキサントロン、レバミゾール、ナベルビン（navelbene）、アナストロゾール（anastrazole）、レトロゾール（letrazole）、カペシタビン、レロキサフィン、ドロキサフィン（droloxafine）、ヘキサメチルメラミン、オキサリプラチン（Ｅｌｏｘａｔｉｎ（登録商標））、イレッサ（Ｉｒｅｓｓａ）（ゲフィニチブ（gefmitib）、Ｚｄｌ８３９）、ＸＥＬＯＤＡ（登録商標）（カペシタビン）、Ｔａｒｃｅｖａ（登録商標）（エルロチニブ）、Ａｚａｃｉｔｉｄｉｎｅ（５−アザシチジン；５−ＡｚａＣ）、テモゾロミド（Ｔｅｍｏｄａｒ（登録商標））、ゲムシタビン（例えば、ＧＥＭＺＡＲ（登録商標）（ゲムシタビンＨＣｌ））、バソスタチンまたは２種もしくは複数の上記のものの組み合わせ。
【０１６７】
本発明は、インビトロ、特に保存血または生体サンプル含有血小板における、血液凝固を阻害する方法であって、抗凝固に有効な量の本発明に記載の化合物を加えることを特徴とする方法をさらに提供する。
【０１６８】
本発明に記載の化合物は、全身および／または局所作用しうる。このため、それらは、適当な方法で、例えば、経口、非経口、肺内、経鼻、舌下、舌、口腔、直腸、皮膚、経皮、結膜、耳経路で投与、またはインプラントもしくはステントとして投与されうる。
【０１６９】
本発明に記載の化合物は、これらの投与経路に適当な投与形態で投与されうる。
【０１７０】
経口投与の適当な投与形態は、従来技術に基づいて機能し、急速におよび／または改良された方法で本発明に記載の化合物を輸送するものであり、結晶形態および／または非晶質形態および／または溶解形態の本発明に記載の化合物を含有するもの、例えば、錠剤（非コーティングまたはコーティング錠剤、例えば、腸溶性コーティングまたは溶けないかもしくは遅れて溶け、本発明に記載の化合物の放出を制御するコーティングを有する）、口腔内で急速に崩壊する錠剤、またはフィルム剤／ウエハー、フィルム剤／凍結乾燥物、カプセル剤（例えば、硬または軟ゼラチンカプセル剤）、糖衣錠、顆粒、ペレット剤、粉末、エマルション、懸濁液、エアロゾルまたは溶液である。
【０１７１】
非経口投与は、吸収工程（例えば、静脈内、動脈内、心臓内、髄腔内または腔内）にバイパスを通しうるかまたは吸収（例えば、筋肉内投与、皮下投与、皮内投与、経皮投与または腹腔内投与）を含みうる。非経口投与に適当な投与形態には、溶液、懸濁液、エマルション、凍結乾燥物または滅菌粉末の形態の注射製剤および注入製剤が含まれる。
【０１７２】
経口投与が好ましい。
【０１７３】
他の投与経路に適当な投与形態は、例えば、吸入用医薬品形態（粉末吸入器、ネブライザーを含む）、点鼻薬、溶液またはスプレー；舌、舌下または口腔投与用錠剤、フィルム剤／ウエハーまたはカプセル剤、坐剤、耳または眼用製剤、膣用カプセル剤、水性懸濁液（ローション、振盪混合物）、親油性懸濁液、軟膏、クリーム、経皮治療システム（例えば、パッチ剤）、ミルク、ペースト、泡沫、ダストパウダー、インプラントまたはステントである。
【０１７４】
本発明に記載の化合物は、記載される投与形態に変換されうる。これは、不活性、無毒性、医薬上適当な賦形剤と混合することによって、自体公知の手法で行われうる。これらの賦形剤には、担体（例えば、微結晶性セルロース、ラクトース、マンニトール）、溶媒（例えば、液体ポリエチレングリコール）、乳化剤および分散剤または湿潤剤（例えば、ドデシル硫酸ナトリウム、ポリオキシソルビタン  オレアート）、結合剤（例えば、ポリビニルピロリドン）、合成および天然ポリマー（例えば、アルブミン）、安定剤（例えば、抗酸化剤、例えば、アスコルビン酸）、染料（例えば、無機顔料、例えば、酸化鉄）ならびに香味および／または臭気調整剤が含まれる。
【０１７５】
本発明は、本発明に記載の少なくとも１種の化合物を、好ましくは１種または複数の不活性無毒性医薬上適当な賦形剤と一緒に含む医薬、および上記の目的のためのその使用をさらに提供する。
【０１７６】
非経口投与の場合、一般的には、有効な結果を得るのに約５〜２５０ｍｇの量を２４時間ごとに投与することが有利であることが見出された。経口投与の場合、量は２４時間ごとに約５〜１００ｍｇである。
【０１７７】
それにもかかわらず、具体的には、体重、投与経路、有効成分に対する個々の反応、製剤の性質および投与が行われる時間または間隔に応じて、規定量から外れることが適当な場合があるかもしれない。
【０１７８】
以下の試験および実施例における％は、特に明記しない限り、重量％であり；部は重量部である。溶媒比率、希釈率および液体／液体溶液の濃度データは、いずれの場合も容量に基づく。「ｗ／ｖ」は、「重量／容量」を意味する。例えば、「１０％ｗ／ｖ」は、１００ｍｌの溶液または懸濁液が１０ｇの物質を含むことを意味する。
【実施例】
【０１７９】
Ａ）実施例
【表１】
0005604503.tif 000051
【０１８０】
ＨＰＬＣ法
方法１Ａ：機器：ＤＡＤ検出型ＨＰ  １１００；カラム：Ｋｒｏｍａｓｉｌ  １００  ＲＰ−１８、６０ｍｍｘ２．１ｍｍ、３．５μｍ；移動相Ａ：５ｍｌの過塩素酸（７０％濃度）／ｌの水、移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：０分２％Ｂ→０．５分２％Ｂ→４．５分９０％Ｂ→６．５分９０％Ｂ→６．７分２％Ｂ→７．５分２％Ｂ；流速：０．７５ｍｌ／分；カラム温度：３０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ．
方法２Ａ：機器：ＤＡＤ検出型ＨＰ  １１００；カラム：Ｋｒｏｍａｓｉｌ  １００  ＲＰ−１８、６０ｍｍｘ２．１ｍｍ、３．５μｍ；溶出液Ａ：５ｍｌの過塩素酸（７０％濃度）／１ｌの水、移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：０分２％Ｂ→０．５分２％Ｂ→４．５分９０％Ｂ→９分０％Ｂ→９．２分２％Ｂ→１０分２％Ｂ；流速：０．７５ｍｌ／分；カラム温度：３０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ．
方法３Ａ：相：Ｋｒｏｍａｓｉｌ  １００、Ｃ１８、５μｍ、２５０ｍｍｘ４ｍｍ；移動相：水／アセトニトリル  ５０：５０；流速：１ｍｌ／分；Ｔ：４０℃；ＵＶ：２１０ｎｍ．
【０１８１】
ＬＣ−ＭＳ法：
方法１Ｂ：ＭＳ型機器：Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱ；ＨＰＬＣ型装置：ＨＰ  １１００シリーズ；ＵＶ  ＤＡＤ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  ３μ、３０ｍｍｘ３．０ｍｍ；移動相Ａ：１ｌの水＋０．５ｍｌの５０％濃度のギ酸、移動相Ｂ：１ｌのアセトニトリル＋０．５ｍｌの５０％濃度のギ酸；勾配：０．０分９０％Ａ→２．５分３０％Ａ→３．０分５％Ａ→４．５分５％Ａ；流速：０．０分１ｍｌ／分、２．５分／３．０分／４．５分２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ．
方法２Ｂ：機器：Ｗａｔｅｒｓ  ＵＰＬＣ  Ａｃｑｕｉｔｙを伴うＭｉｃｒｏｍａｓｓ  ＱｕａｔｔｒｏＰｒｅｍｉｅｒ；カラム：Ｔｈｅｒｍｏ  Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  ＧＯＬＤ  １．９μ  ５０ｍｍｘ１ｍｍ；移動相Ａ：１ｌの水＋０．５ｍｌの５０％濃度のギ酸、移動相Ｂ：１ｌのアセトニトリル＋０．５ｍｌの５０％濃度のギ酸；勾配：０．０分９０％Ａ→０．１分９０％Ａ→１．５分１０％Ａ→２．２分１０％Ａ；オーブン：５０℃；流速：０．３３ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ．
方法３Ｂ：ＭＳ型機器：Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱ；ＨＰＬＣ型装置：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｌｌｉａｎｃｅ  ２７９５；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  ２．５μ  ＭＡＸ−ＲＰ  １００Ａ  Ｍｅｒｃｕｒｙ  ２０ｍｍｘ４ｍｍ；移動相Ａ：１ｌの水＋０．５ｍｌの５０％濃度のギ酸、移動相Ｂ：１ｌのアセトニトリル＋０．５ｍｌの５０％濃度のギ酸；勾配：０．０分９０％Ａ→０．１分９０％Ａ→３．０分５％Ａ→４．０分５％Ａ→４．０１分９０％Ａ；流速：２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ．
方法４Ｂ：ＭＳ型機器：Ｗａｔｅｒｓ  ＺＱ；ＨＰＬＣ型機器：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｌｌｉａｎｃｅ  ２７９５；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｏｎｙｘ  Ｍｏｎｏｌｉｔｈｉｃ  Ｃ１８、１００ｍｍｘ３ｍｍ；移動相Ａ：１ｌの水＋０．５ｍｌの５０％濃度のギ酸、移動相Ｂ：１ｌのアセトニトリル＋０．５ｍｌの５０％濃度のギ酸；勾配：０．０分９０％Ａ→２分６５％Ａ→４．５分５％Ａ→６分５％Ａ；流速：２ｍｌ／分；オーブン：４０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ．
方法５Ｂ：機器：ＨＰＬＣ  Ａｇｉｌｅｎｔシリーズ１１００型Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  Ｑｕａｔｔｒｏ  Ｍｉｃｒｏ  ＭＳ；カラム：Ｔｈｅｒｍｏ  Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  ＧＯＬＤ  ３μ  ２０ｍｍｘ４ｍｍ；移動相Ａ：１ｌの水＋０．５ｍｌの５０％濃度のギ酸、移動相Ｂ：１ｌのアセトニトリル＋０．５ｍｌの５０％濃度のギ酸；勾配：０．０分１００％Ａ→３．０分１０％Ａ→４．０分１０％Ａ→４．０１分１００％Ａ→５．００分１００％Ａ；オーブン５０℃；流速：２ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ．
方法６Ｂ：機器：ＨＰＬＣ  Ａｇｉｌｅｎｔシリーズ１１００型Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  Ｑｕａｔｔｒｏ  ＬＣＺ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  ２．５μ  ＭＡＸ−ＲＰ  １００Ａ  Ｍｅｒｃｕｒｙ  ２０ｍｍｘ４ｍｍ；移動相Ａ：１ｌの水＋０．５ｍｌの５０％濃度のギ酸、移動相Ｂ：１ｌのアセトニトリル＋０．５ｍｌの５０％濃度のギ酸；勾配：０．０分９０％Ａ→０．１分９０％Ａ→３．０分５％Ａ→４．０分５％Ａ→４．１分９０％Ａ；流速：２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２０８−４００ｎｍ．
方法７Ｂ：機器：ＨＰＬＣ  Ａｇｉｌｅｎｔシリーズ１１００型Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  Ｑｕａｔｔｒｏ  ＬＣＺ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｏｎｙｘ  Ｍｏｎｏｌｉｔｈｉｃ  Ｃ１８、１００ｍｍｘ３ｍｍ；移動相Ａ：１ｌの水＋０．５ｍｌの５０％濃度のギ酸、移動相Ｂ：１ｌのアセトニトリル＋０．５ｍｌの５０％濃度のギ酸；勾配：０．０分９０％Ａ→２分６５％Ａ→４．５分５％Ａ→６分５％Ａ；流速：２ｍｌ／分；オーブン：４０℃；ＵＶ検出：２０８−４００ｎｍ．
方法８Ｂ：機器：ＨＰＬＣ  Ａｇｉｌｅｎｔシリーズ１１００型Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  Ｐｌａｔｆｏｒｍ  ＬＣＺ；カラム：Ｔｈｅｒｍｏ  ＨｙＰＵＲＩＴＹ  Ａｑｕａｓｔａｒ  ３μ  ５０ｍｍｘ２．１ｍｍ；移動相  １ｌの水＋０．５ｍｌの５０％濃度のギ酸、移動相Ｂ：１ｌのアセトニトリル＋０．５ｍｌの５０％濃度のギ酸；勾配：０．０分１００％Ａ→０．２分１００％Ａ→２．９分３０％Ａ→３．１分１０％Ａ→５．５分１０％Ａ；オーブン：５０℃；流速：０．８ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ．
方法９Ｂ：ＭＳ機器：Ｗａｔｅｒｓ  ＺＱ  ２０００；ＨＰＬＣ機器：Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００、２−カラム系、オートサンプラー：ＨＴＣ  ＰＡＬ；カラム：ＹＭＣ−ＯＤＳ−ＡＱ、５０ｍｍｘ４．６ｍｍ、３．０μｍ；移動相Ａ：水＋０．１％ギ酸、移動相Ｂ：アセトニトリル＋０．１％ギ酸；勾配：０．０分１００％Ａ→０．２分９５％Ａ→１．８分２５％Ａ→１．９分１０％Ａ→２．０分５％Ａ→３．２分５％Ａ→３．２１分１００％Ａ→３．３５分１００％Ａ；オーブン：４０℃；流速：３．０ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ．
方法１０Ｂ：ＭＳ型機器：Ｗａｔｅｒｓ  ＺＱ；ＨＰＬＣ型機器：Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００シリーズ；ＵＶ  ＤＡＤ；カラム：Ｔｈｅｒｍｏ  Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  ＧＯＬＤ  ３μ，２０ｍｍｘ４ｍｍ；溶出液Ａ：１ｌの水＋０．５ｍｌの５０％濃度のギ酸，  移動相Ｂ：１ｌのアセトニトリル＋０．５ｍｌの５０％濃度のギ酸；勾配：０．０分１００％Ａ→３．０分１０％Ａ→４．０分１０％Ａ→４．１分１００％（流速：２．５ｍｌ／分）；オーブン：５５℃；流速：２ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ．
方法１１Ｂ：機器：Ｗａｔｅｒｓ  ＡＣＱＵＩＴＹ  ＳＱＤ  ＵＰＬＣ  Ｓｙｓｔｅｍ；カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＨＳＳ  Ｔ３  １．８μ  ５０ｍｍｘ１ｍｍ；移動相Ａ：１ｌの水＋０．２５ｍｌの９９％濃度のギ酸、移動相Ｂ：１ｌのアセトニトリル＋０．２５ｍｌの９９％濃度のギ酸；勾配：０．０分９０％Ａ→１．２分５％Ａ→２．０分５％Ａ；オーブン：５０℃；流速：０．４０ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０−４００ｎｍ．
【０１８２】
ジアステレオマーの分取分離：
方法１Ｃ：相：Ｋｒｏｍａｓｉｌ  １００、Ｃ１８、５μｍ、２５０ｍｍｘ２０ｍｍ；移動相：０．２％濃度の水性トリフルオロ酢酸／アセトニトリル  ４７：５３；流速：２５ｍｌ／分、温度：２３℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ．
方法２Ｃ：相：Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８、５μｍ  １５０ｍｍｘ１９ｍｍ、移動相：水／アセトニトリル  ５０：５０；流速：２５ｍｌ／分、温度：２４℃；ＵＶ検出：２２５ｎｍ．
方法３Ｃ：相：Ｋｒｏｍａｓｉｌ  １００、Ｃ１８、５μｍ、２５０ｍｍｘ２０ｍｍ；移動相：水／アセトニトリル  ５０：５０；流速：２５ｍｌ／分、温度：４０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ．
方法４Ｃ：相：Ｋｒｏｍａｓｉｌ  １００、Ｃ１８、５μｍ、２５０ｍｍｘ２０ｍｍ；移動相：水／アセトニトリル  ３５：６５；流速：２５ｍｌ／分、温度：３０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ．
方法５Ｃ：相：Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８、５μｍ  １５０ｍｍｘ３０ｍｍ、移動相：水／アセトニトリル  ５０：５０；流速：５６ｍｌ／分、温度：３０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ．
方法６Ｃ：相：Ｘｂｒｄｇｅ  Ｃ１８、５μｍ  ＯＢＤ  １５０ｍｍｘ１９ｍｍ、移動相：０．１％濃度のジエチルアミン溶液／アセトニトリル  ３０：７０；流速：２５ｍｌ／分、温度：２４℃；ＵＶ検出：２５４ｎｍ．
方法７Ｃ：相：Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８、５μｍ  ２５０ｍｍｘ２０ｍｍ、移動相：水／アセトニトリル  ５５：４５；流速：２５ｍｌ／分、温度：３０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ．
方法８Ｃ：相：Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８、５μｍ  １５０ｍｍｘ１９ｍｍ、移動相：水／アセトニトリル  ６２：３８；流速：２５ｍｌ／分、温度：４０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ．
方法９Ｃ：相：Ｋｒｏｍａｓｉｌ  １００、Ｃ１８、５μｍ、１５０ｍｍｘ１９ｍｍ；移動相：０．２％濃度の水性トリフルオロ酢酸／アセトニトリル  ５０：５０；流速：２５ｍｌ／分、温度：４０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ．
方法１０Ｃ：相：Ｘｂｒｄｇｅ  Ｃ１８、５μｍ  ＯＢＤ  １９ｍｍｘ１５０ｍｍ、移動相：０．１％濃度の水性アンモニア溶液／アセトニトリル  ５０：５０；流速：２５ｍｌ／分、温度：３０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ．
方法１１Ｃ：相：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、５μｍ  ＯＢＤ、１９ｍｍｘ１５０ｍｍ、移動相：水性アンモニア溶液／アセトニトリル  ７０：３０；流速：２５ｍｌ／分、温度：４０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ．
方法１２Ｃ：相：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、５μｍ  ＯＢＤ、１９ｍｍｘ１５０ｍｍ、移動相：水性アンモニア溶液／アセトニトリル  ６５：３５；流速：２５ｍｌ／分、温度：４０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ．
方法１３Ｃ：相：Ｄａｉｓｏｇｅｌ  ＳＰ１２０−、１０μｍ−ＯＤＳ  Ｂｉｏ、２５０ｍｍｘ２０ｍｍ、移動相：０．１％濃度のジエチルアミン溶液／アセトニトリル  ５０：５０；流速：２５ｍｌ／分、温度：３０℃；ＵＶ検出：２４０ｎｍ．
方法１４Ｃ：相：Ｘｂｒｄｇｅ  Ｃ１８、５μｍ  ＯＢＤ  １９ｍｍｘ１５０ｍｍ、移動相：０．１％濃度のジエチルアミン溶液／アセトニトリル  ５５：４５；流速：２５ｍｌ／分、温度：２０℃（ＲＴ）；ＵＶ検出：２５４ｎｍ．
方法１５Ｃ：相：Ｘｂｒｄｇｅ  Ｃ１８、５μｍ  ＯＢＤ  １９ｍｍｘ１５０ｍｍ、移動相：０．２％濃度のジエチルアミン溶液／アセトニトリル  ６３：３７；流速：２５ｍｌ／分、温度：２０℃（ＲＴ）；ＵＶ検出：２３５ｎｍ．
【０１８３】
エナンチオマーの分取分離：
方法１Ｄ：相：セレクター  ポリ（Ｎ−メタクリロイル−Ｌ−ロイシン−Ｉ−メチルアミドを基材とするキラルシリカゲル相、２５０ｍｍｘ２０ｍｍ、移動相：イソヘキサン／酢酸エチル  ７０：３０；流速：２５ｍｌ／分、温度：２４℃；ＵＶ検出：２６０ｎｍ．
方法２Ｄ：相：Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ、５μｍ  ２５０ｍｍｘ２０ｍｍ、移動相：イソプロパノール／イソヘキサン  ３０：７０；流速：２０ｍｌ／分、温度：２５℃；ＵＶ検出：２６０ｎｍ．
方法３Ｄ：相：Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ、５μｍ  ２５０ｍｍｘ２０ｍｍ、移動相：イソプロパノール／イソヘキサン  ５０：５０；流速：１８ｍｌ／分、温度：２５℃；ＵＶ検出：２６０ｎｍ．
方法４Ｄ：相：セレクター  ポリ（Ｎ−メタクリロイル−Ｌ−ロイシン−Ｉ−メチルアミドを基材とするキラルシリカゲル相、６７０ｍｍｘ４０ｍｍ、移動相：イソヘキサン／酢酸エチル  ５０：５０；流速：８０ｍｌ／分、温度：２４℃；ＵＶ検出：２６０ｎｍ．
方法５Ｄ：相：Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ−Ｈ、５μｍ、２５０ｍｍｘ２０ｍｍ；移動相：イソプロパノール／イソヘキサン  ４０：６０；流速：１５ｍｌ／分、温度：２４℃；ＵＶ検出：２３０ｎｍ．
方法６Ｄ：相：Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ、５μｍ  ２５０ｍｍｘ２０ｍｍ、移動相：イソプロパノール／イソヘキサン  ４０：６０；流速：２０ｍｌ／分、温度：２４℃；ＵＶ検出：２６０ｎｍ．
方法７Ｄ：相：Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ−Ｈ、５μｍ  ２５０ｍｍｘ２０ｍｍ、移動相：イソヘキサン／エタノール  ９０：１０；流速：１５ｍｌ／分、温度：３０℃；ＵＶ検出：２２０ｎｍ．
方法８Ｄ：相：Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＡＤ−Ｈ、５μｍ  ２５０ｍｍｘ２０ｍｍ、移動相：イソヘキサン／エタノール  ５５：４５；流速：１５ｍｌ／分、温度：４０℃；ＵＶ検出：２２０ｎｍ．
方法９Ｄ：相：Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＡＳ−Ｈ、５μｍ  ２５０ｍｍｘ２０ｍｍ、移動相：イソヘキサン／２−プロパノール  ７５：２５；流速：１５ｍｌ／分、温度：４０℃；ＵＶ検出：２２０ｎｍ．
方法１０Ｄ：相：Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＡＤ−Ｈ、５μｍ  ２５０ｍｍｘ２０ｍｍ、移動相：イソヘキサン／エタノール  ５０：５０；流速：１５ｍｌ／分、温度：４０℃；ＵＶ検出：２２０ｎｍ．
方法１１Ｄ：相：Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ、５μｍ  ２５０ｍｍｘ２０ｍｍ、移動相：イソプロパノール／イソヘキサン  ３０：７０；流速：２０ｍｌ／分、温度：２０℃（ＲＴ）；ＵＶ検出：２３０ｎｍ．
方法１２Ｄ：相：Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ、５μｍ  ２５０ｍｍｘ２０ｍｍ、移動相：イソヘキサン／エタノール  ５０：５０；流速：１５ｍｌ／分、温度：４０℃；ＵＶ検出：２２０ｎｍ．
方法１３Ｄ：相：Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８、５μｍ、２５０ｍｍｘ２０ｍｍ、移動相Ａ：水、移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：０．０分７０％Ａ→１５分１０％Ａ→１５．１分７０％Ａ→２０分７０％Ａ；流速：２５ｍｌ／分、温度：３０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ．
方法１４Ｄ：相：Ｋｒｏｍａｓｉｌ  １００、Ｃ１８，５μｍ、２５０ｍｍｘ２０ｍｍ；移動相：水／アセトニトリル  ６２：３８；流速：２５ｍｌ／分、温度：４０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ．
方法１５Ｄ：相：Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ−Ｈ、５μｍ、２５０ｍｍｘ２０ｍｍ；移動相：イソヘキサン／エタノール  ７０：３０；流速：１５ｍｌ／分、温度：４０℃；ＵＶ検出：２２０ｎｍ．
方法１６Ｄ：相：Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ、５μｍ  ２５０ｍｍｘ２０ｍｍ、移動相：イソヘキサン／エタノール  ７５：２５；流速：１５ｍｌ／分、温度：２５℃；ＵＶ検出：２２０ｎｍ．
方法１７Ｄ：相：Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ、５μｍ  ２５０ｍｍｘ２０ｍｍ、移動相：イソヘキサン／エタノール  ８０：２０；流速：１５ｍｌ／分、温度：３８℃；ＵＶ検出：２２０ｎｍ．
【０１８４】
エナンチオマーの分析分離：
方法１Ｅ：相：セレクター  ポリ（Ｎ−メタクリロイル−Ｌ−ロイシン−Ｉ−メチルアミドを基材とするキラルシリカゲル相、２５０ｍｍｘ４．６ｍｍ、移動相：イソヘキサン／酢酸エチル  ５０：５０；流速：１ｍｌ／分、温度：２０℃；ＵＶ検出：２６５ｎｍ．
方法２Ｅ：相：Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ、５μｍ  ２５０ｍｍｘ４ｍｍ、移動相：イソプロパノール／イソヘキサン：５０：５０；流速：１ｍｌ／分；ＵＶ検出：２３０ｎｍ．
方法３Ｅ：相：セレクター  ポリ（Ｎ−メタクリロイル−Ｌ−ロイシン−Ｉ−メチルアミドを基材とするキラルシリカゲル相、２５０ｍｍｘ４．６ｍｍ、移動相：イソヘキサン／酢酸エチル  ５０：５０；流速：２ｍｌ／分、温度：２０℃；ＵＶ検出：２６５ｎｍ．
方法４Ｅ：相：Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ−Ｈ、５μｍ、２５０ｍｍｘ４ｍｍ；移動相：イソプロパノール／イソヘキサン  ５０：５０；流速：１ｍｌ／分、温度：２０℃；ＵＶ検出：２３０ｎｍ．
方法５Ｅ：相：Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ−Ｈ、５μｍ  ２５０ｍｍｘ４．６ｍｍ、移動相：イソヘキサン／エタノール  ８５：１５；流速：１ｍｌ／分、温度：４０℃；ＵＶ検出：２２０ｎｍ．
方法６Ｅ：相：Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＡＤ−Ｈ、５μｍ  ２５０ｍｍｘ４．６ｍｍ、移動相：イソヘキサン／エタノール  ５０：５０；流速：１ｍｌ／分、温度：４０℃；ＵＶ検出：２２０ｎｍ．
方法７Ｅ：相：Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＡＳ−Ｈ、５μｍ  ２５０ｍｍｘ２０ｍｍ、移動相：イソヘキサン／２−プロパノール  ７５：２５；流速：１ｍｌ／分、温度：４０℃；ＵＶ検出：２２０ｎｍ．
方法８Ｅ：相：Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＡＤ−Ｈ、５μｍ  ２５０ｍｍｘ４．６ｍｍ、移動相：イソヘキサン／エタノール  ７０：３０＋０．２％トリフルオロ酢酸＋１％水；流速：１ｍｌ／分、温度：４０℃；ＵＶ検出：２２０ｎｍ．
【０１８５】
用いられるマイクロ波反応器は、Ｅｍｒｙｓ（登録商標）Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒ型の単一モード機器であった。
【０１８６】
出発物質
一般的方法１Ａ：スズキカップリング
適当なブロモピリジンのトルエン中溶液（１．８ｍｌ／ｍｍｏｌ）を、アルゴン下室温にて、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０２当量）、適当なアリールボロン酸（１．２当量）のエタノール（０．５ｍｌ／ｍｍｏｌ）中溶液およびフッ化カリウム（２．０当量）の水（０．２ｍｌ／ｍｍｏｌ）中溶液と合する。反応混合物を、実質的に転化が終了するまで数時間還流下で撹拌する。酢酸エチルを加え、相分離した後、有機相を水で１回および飽和水性塩化ナトリウム溶液で１回洗浄し、（硫酸マグネシウム）乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮する。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル６０、移動相：ジクロロメタン／メタノール混合物）に付して精製する。
【０１８７】
一般的方法２Ａ：ピリジンの水素化
ピリジンのエタノール中溶液（９ｍｌ／ｍｍｏｌ）を、アルゴン下で活性炭担体パラジウム（約５０％水で浸した、０．３ｇ／ｍｍｏｌ）と合し、混合物を５０ｂａｒ水素雰囲気下６０℃にて一晩水素化する。次いで、触媒をフィルター層で濾過し、繰り返しエタノールで洗浄する。合した濾液を減圧下で濃縮する。
【０１８８】
一般的方法３Ａ：塩化カルバモイルまたは塩化カルボニルとの反応
アルゴン下０℃にて、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．２当量）および適当な塩化カルバモイルまたは塩化カルボニル（１．２当量）を、ピペリジンのジクロロメタン中溶液（２．５ｍｌ／ｍｍｏｌ）に滴下する。反応混合物を室温にて撹拌する。水を加え、相分離した後、有機相を水で３回および飽和水性塩化ナトリウム溶液で１回洗浄し、（硫酸ナナトリウム）乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮する。
【０１８９】
一般的方法４Ａ：加水分解
室温にて、水酸化リチウム（２当量）を、適当なエステルのテトラヒドロフラン／水の混合物（３：１、１２．５ｍｌ／ｍｍｏｌ）中溶液に加える。次いで、反応混合物を６０℃にて撹拌し、次いで、水性１Ｎ塩酸溶液を用いてｐＨ１に調整する。水／酢酸エチルの添加後、水相を酢酸エチルで３回抽出する。合した有機相を、（硫酸ナトリウム）乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮する。
【０１９０】
一般的方法５Ａ：クルチウス分解
アルゴン下室温にて、トリエチルアミン（１．７当量）、ジフェニルリン酸アジド（１．１当量）および二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．１当量）を、適当なカルボン酸のｔｅｒｔ−ブタノール／トルエン（１：１、８ｍｌ／ｍｍｏｌ）中溶液に加える。反応混合物を６５℃にて３０分間、次いで、９５℃にて一晩撹拌する。水を加え、相分離した後、有機相を水および飽和水性塩化ナトリウム溶液で洗浄し、（硫酸ナトリウム）乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮する。次いで、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル−６０、移動相：ジクロロメタン／メタノール混合物）に付して精製する。次いで、アルゴン下室温にて、トリフルオロ酢酸（１０当量）を、該ｂｏｃ−保護アミンのジクロロメタン中溶液（１０ｍｌ／ｍｍｏｌ）に加える。反応混合物を室温にて撹拌し、次いで、減圧下で濃縮する。残渣をトルエンおよびジクロロメタンと一緒に３回共蒸発させ、さらに精製することなく次の工程に用いる。
【０１９１】
一般的方法６Ａ：フロー式水素化装置を用いるピリジンの水素化
ピリジンの濃酢酸（約３５ｍｌ／ｍｍｏｌ）中溶液を、フロー式水素化装置（ＴｈａｌｅｓＮａｎｏからの「Ｈ−Ｃｕｂｅ」、Ｂｕｄａｐｅｓｔ、Ｈｕｎｇａｒｙ）（条件：１０％Ｐｄ／Ｃ触媒、「制御」モード、６０ｂａｒ、０．５ｍｌ／分、８５℃）で水素化する。ロータリーエバポレーターで溶媒を除去し、所望により分取ＨＰＬＣに付して精製してもよい対応する粗生成物を得る。
【０１９２】
一般的方法７Ａ：メチルエステル加水分解／エピマー化
室温にて、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１０当量）を、適当なメチルエステル（１．０当量）のメタノール（３５−４０ｍｌ／ｍｍｏｌ）中溶液に加える。混合物を６０℃にて一晩撹拌する。転化が不完全ならば、水（１．０当量）を加え、転化が終了するまで混合物を６０℃にて撹拌する。後処理のために、メタノールを減圧下で除去し、残渣を水と合し、混合物を水性１Ｎ塩酸溶液で酸性化した（ｐＨ１）。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮する。
【０１９３】
一般的方法８Ａ：尿素形成
ニトロフェニルカルバメート（１．０当量）のジメチルホルムアミド（１０ｍｌ／ｍｍｏｌ）中溶液を、室温にて適当なアミン（２．０−３．０当量）および炭酸カリウム（１．０当量）と合し、混合物を１５０℃にて０．５〜１時間単一モードマイクロ波（Ｅｍｒｙｓ  Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒ）で１５ｍｌずつ撹拌する。反応溶液を濾過し、濾液を分取ＨＰＬＣに付して精製する。
【０１９４】
一般的方法９Ａ：メチルエステル加水分解／エピマー化
室温にて、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１０当量）を、適当なメチルエステル（１．０当量）のメタノール（３５−４０ｍｌ／ｍｍｏｌ）中溶液に加える。混合物を６０℃にて一晩撹拌する。転化が不完全ならば、水（１．０当量）を加え、転化が終了するまで混合物を６０℃にて撹拌する。後処理のために、メタノールを減圧下で除去し、残渣を水と合し、混合物を１Ｎ塩酸でｐＨ＝１に酸性化する。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮する。
【０１９５】
実施例１Ａ
メチル  ５−（４−エチルフェニル）ピリジン−３−カルボキシレート
【化５０】
0005604503.tif 000052
３２ｇ（１４８ｍｍｏｌ）のメチル  ５−ブロモニコチネートおよび２７ｇ（１７８ｍｍｏｌ、１．２当量）の４−エチルフェニルボロン酸を、一般的方法１Ａにしたがって反応させた。収率：２４ｇ（理論値の６４％）
ＬＣ−ＭＳ（方法３Ｂ）：Ｒｔ＝２．０３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２４２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１９６】
実施例２Ａ
メチル  ５−（４−エチルフェニル）ピペリジン−３−カルボキシレート［ラセミｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体混合物］
【化５１】
0005604503.tif 000053
２４ｇ（９４ｍｍｏｌ）のメチル  ５−（４−エチルフェニル）ピリジン−３−カルボキシレートを、一般的方法２Ａにしたがって水素化した。収率：２０ｇ（理論値の７７％）
ＬＣ−ＭＳ（方法５Ｂ）：Ｒｔ＝１．４３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２４８（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１９７】
実施例３Ａ
エチル  ５−（４−エチルフェニル）ピリジン−３−カルボキシレート
【化５２】
0005604503.tif 000054
２９ｇ（１２６ｍｍｏｌ）のエチル  ５−ブロモニコチネートおよび２３ｇ（１５２ｍｍｏｌ、１．２当量）の４−エチルフェニルボロン酸を、一般的方法１Ａにしたがって反応させた。収率：３２ｇ（理論値の８２％）
ＬＣ−ＭＳ（方法４Ｂ）：Ｒｔ＝３．８０分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２５６（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１９８】
実施例４Ａ
エチル  ５−（４−エチルフェニル）ピペリジン−３−カルボキシレート［ラセミｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体混合物］
【化５３】
0005604503.tif 000055
２４ｇ（７１ｍｍｏｌ）のエチル  ５−（４−エチルフェニル）ピリジン−３−カルボキシレートを、一般的方法２Ａにしたがって水素化した。収率：１５ｇ（理論値の８１％）
ＬＣ−ＭＳ（方法５Ｂ）：Ｒｔ＝１．７８分および１．９１分（ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体）；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２６２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１９９】
実施例５Ａ
エチル  １−（シクロペンチルカルボニル）−５−（４−エチルフェニル）ピペリジン−３−カルボキシレート［ラセミｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体混合物］
【化５４】
0005604503.tif 000056
５．２ｇ（１４．０ｍｍｏｌ）のエチル  ５−（４−エチルフェニル）ピペリジン−３−カルボキシレートおよび２．１ｇ（２．１ｍｍｏｌ、１．２当量）の塩化シクロペンタンカルボニルを、一般的方法３Ａにしたがって反応させた。収率：４．８ｇ（理論値の９６％）
ＬＣ−ＭＳ（方法４Ｂ）：Ｒｔ＝４．０４分および４．１４分（ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体）；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３５８［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２００】
実施例６Ａ
１−（シクロペンチルカルボニル）−５−（４−エチルフェニル）ピペリジン−３−カルボン酸［ラセミｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体混合物］
【化５５】
0005604503.tif 000057
１３．８ｇ（３８．６ｍｍｏｌ）のエチル  １−（シクロペンチルカルボニル）−５−（４−エチルフェニル）ピペリジン−３−カルボキシレートを、一般的方法４Ａにしたがって水素化した。収率：１１．５ｇ（理論値の８７％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒｔ＝２．５０分および２．５７分（ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体）；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３３０［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２０１】
実施例７Ａ
１−（シクロペンチルカルボニル）−５−（４−エチルフェニル）ピペリジン−３−カルボン酸［ラセミｃｉｓ異性体］
【化５６】
0005604503.tif 000058
方法１Ｃにしたがって、実施例６Ａの１１．５ｇのｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体混合物をジアステレオマー分離して、４．１ｇの標題化合物７Ａ（ｃｉｓ異性体）および４．１ｇのｔｒａｎｓ異性体を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒｔ＝２．５７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３３０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２０２】
実施例８Ａ
１−（シクロペンチルカルボニル）−５−（４−エチルフェニル）ピペリジン−３−アミン  トリフルオロ酢酸塩［ラセミｃｉｓ異性体］
【化５７】
0005604503.tif 000059
８１６ｍｇ（２．４８ｍｍｏｌ）の１−（シクロペンチルカルボニル）−５−（４−エチルフェニル）ピペリジン−３−カルボン酸を、一般的方法５Ａにしたがってクルチウス分解に付した。収率：７３０ｍｇ（理論値の７１％）
ＬＣ−ＭＳ（方法５Ｂ）：Ｒｔ＝１．６８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３０１（Ｍ＋Ｈ）＋（遊離塩基）．
【０２０３】
実施例９Ａ
メチル  ５−（４−エチルフェニル）−１−（ピロリジン−１−イルカルボニル）ピペリジン−３−カルボキシレート［ラセミｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体混合物］
【化５８】
0005604503.tif 000060
６．７ｇ（２４．１ｍｍｏｌ）のメチル  ５−（４−エチルフェニル）ピペリジン−３−カルボキシレートおよび４．２ｇ（３１．４ｍｍｏｌ、１．３当量）の塩化ピロリジン−１−カルボニルを、一般的方法３Ａにしたがって反応させた。収率：７．６ｇ（理論値の９１％）
ＬＣ−ＭＳ（方法３Ｂ）：Ｒｔ＝２．０８分および２．１６分（ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体）；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３４５［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２０４】
実施例１０Ａ
メチル  ５−（４−エチルフェニル）−１−（ピロリジン−１−イルカルボニル）ピペリジン−３−カルボキシレート［ラセミｃｉｓ異性体］
【化５９】
0005604503.tif 000061
方法４Ｃにしたがって、７．６ｇの実施例９Ａのｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体混合物をジアステレオマー分離して、１．６ｇの実施例１０Ａ（ｃｉｓ異性体）および４．１ｇのｔｒａｎｓ異性体を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒｔ＝２．５５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３４５（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２０５】
実施例１１Ａ
５−（４−エチルフェニル）−１−（ピロリジン−１−イルカルボニル）ピペリジン−３−カルボン酸［ラセミｃｉｓ異性体］
【化６０】
0005604503.tif 000062
１．４ｇ（３．９ｍｍｏｌ）のメチル  ５−（４−エチルフェニル）−１−（ピロリジン−１−イルカルボニル）ピペリジン−３−カルボキシレートを、一般的方法４Ａにしたがって加水分解した。収率：１．２ｇ（理論値の９２％）
ＬＣ−ＭＳ（方法２Ｂ）：Ｒｔ＝１．１８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３３１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２０６】
実施例１２Ａ
５−（４−エチルフェニル）−１−（ピロリジン−１−イルカルボニル）ピペリジン−３−アミン  トリフルオロ酢酸塩［ラセミｃｉｓ異性体］
【化６１】
0005604503.tif 000063
１．２ｇ（３．６ｍｍｏｌ）の５−（４−エチルフェニル）−１−（ピロリジン−１−イルカルボニル）ピペリジン−３−カルボン酸を、一般的方法５Ａにしたがってクルチウス分解に付した。収率：１．２ｇ（理論値の７８％）
ＬＣ−ＭＳ（方法５Ｂ）：Ｒｔ＝１．６１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３０２（Ｍ＋Ｈ）＋（遊離塩基）．
【０２０７】
実施例１３Ａ
メチル  ５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリジン−３−カルボキシレート
【化６２】
0005604503.tif 000064
２３ｇ（１０５ｍｍｏｌ）のメチル  ５−ブロモニコチネートおよび２６ｇ（１２６ｍｍｏｌ、１．２当量）の４−トリフルオロメトキシフェニルボロン酸を、一般的方法１Ａにしたがって反応させた。収率：１４ｇ（理論値の４１％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒｔ＝２．４４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２９８（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２０８】
実施例１４Ａ
５−ブロモ−Ｎ−フェニルピリジン−３−カルボキサミド
【化６３】
0005604503.tif 000065
アルゴン下室温にて、３２．４ｍｌ（４００ｍｍｏｌ、２当量）のピリジン、２．４ｇ（２０ｍｍｏｌ、０．１当量）の４−ジメチルアミノピリジンおよび４４．１ｇ（２００ｍｍｏｌ、１．０当量）の塩化５−ブロモピリジン−３−カルボニルの２００ｍｌのＤＭＦ中溶液を、１８．６ｇ（２００ｍｍｏｌ）のアニリンの５００ｍｌのテトラヒドロフラン中溶液に加えた。３時間後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を水／ジクロロメタン中に懸濁し、固体をよく撹拌し、水およびジクロロメタンで繰り返し洗浄し、減圧下で乾燥した。収率：３５．７ｇ（５２％の理論値）。母液を相分離した後、有機相をジクロロメタンで２回抽出した。合した有機相を（硫酸ナトリウム）乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール  １００：１）に付して精製し、１１．７ｇ（理論値の１８％）の実施例１４Ａを得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法６Ｂ）：Ｒｔ＝１．７７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２７７（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２０９】
実施例１５Ａ
５−（４−エチルフェニル）−Ｎ−フェニルピリジン−３−カルボキサミド
【化６４】
0005604503.tif 000066
７４ｇ（２２２ｍｍｏｌ）の５−ブロモ−Ｎ−フェニルピリジン−３−カルボキサミドおよび４０ｇ（２６６ｍｍｏｌ、１．２当量）の４−エチルフェニルボロン酸を、一般的方法１Ａにしたがって反応させた。収率：６８ｇ（理論値の８７％）
ＬＣ−ＭＳ（方法６Ｂ）：Ｒｔ＝２．２６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３０３（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２１０】
実施例１６Ａ
５−（４−エチルフェニル）−Ｎ−フェニルピペリジン−３−カルボキサミド［ラセミｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体混合物］
【化６５】
0005604503.tif 000067
６７ｇ（２１８ｍｍｏｌ）の５−（４−エチルフェニル）−Ｎ−フェニルピリジン−３−カルボキサミドを、一般的方法２Ａにしたがって加水分解した。収率：６３ｇ（理論値の８８％）
【０２１１】
実施例１７Ａ
５−（４−エチルフェニル）−Ｎ−フェニルピペリジン−３−カルボキサミド［ラセミｃｉｓ異性体］
【化６６】
0005604503.tif 000068
方法４Ｃにしたがって、６３ｇのｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体混合物（実施例１６Ａ）をジアステレオマー分離して、２５．９ｇの実施例１７Ａ（ｃｉｓ異性体）および１５．４ｇのｔｒａｎｓ異性体を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法６Ｂ）：Ｒｔ＝１．３５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３０９（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２１２】
実施例１８Ａ
メチル  １−［（４−シアノピペリジン−１−イル）カルボニル］−５−（４−エチルフェニル）ピペリジン−３−カルボキシレート［ラセミｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体混合物］
【化６７】
0005604503.tif 000069
実施例６５Ａからの３．０ｇ（６．１ｍｍｏｌ）の化合物を、一般的方法８Ａにしたがって反応させた。収率：２．１ｇ（理論値の８３％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１１Ｂ）：Ｒｔ＝１．１２分および１．１４分（ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体）；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３８４［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２１３】
実施例１９Ａ
３−ブロモ−５−（４−エチルフェニル）ピリジン
【化６８】
0005604503.tif 000070
２３ｇ（９７ｍｍｏｌ）のメチル  ３，５−ジブロモピリジンおよび１８ｇ（１１７ｍｍｏｌ、１．２当量）の４−エチルフェニルボロン酸を、一般的方法１Ａにしたがって反応させた。収率：１７ｇ（理論値の６６％）
ＬＣ−ＭＳ（方法３Ｂ）：Ｒｔ＝２．３５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２６２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２１４】
実施例２０Ａ
メチル  ［５−（４−エチルフェニル）ピリジン−３−イル］カルバメート
【化６９】
0005604503.tif 000071
アルゴン下室温にて、１６．８ｇ（６４ｍｍｏｌ）の３−ブロモ−５−（４−エチルフェニル）ピリジンの７０ｍｌのジオキサン中溶液を、５５５ｍｇ（０．９６ｍｍｏｌ、０．０１５当量）のキサントホス（４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９’−ジメチルキサンテン）、２９３ｍｇ（０．３２ｍｍｏｌ、０．００５当量）のトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、２９．１ｇ（８９ｍｍｏｌ、１．４当量）の炭酸セシウムおよび５．８ｇ（７７ｍｍｏｌ、１．２当量）のメチル  カルバメートの１００ｍｌのジオキサン中懸濁液に加えた。反応混合物を９０℃にて２０時間撹拌した。反応の進行がゆっくりであったので、少しずつ全部で３回に分けて、５５５ｍｇ（０．９６ｍｍｏｌ、０．０１５当量）のキサントホスおよび２９３ｍｇ（０．３２ｍｍｏｌ、０．００５当量）のトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムを反応混合物に加え、その都度、混合物を９０℃にて一晩撹拌した。ジクロロメタンの添加後、反応混合物をセライトで濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物をアセトニトリルと一緒に撹拌し、残渣を冷アセトニトリルで繰り返し洗浄し、減圧下で乾燥した。収率：１５ｇ（理論値の９０％）
ＬＣ−ＭＳ（方法５Ｂ）：Ｒｔ＝１．８４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２５７（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２１５】
実施例２１Ａ
メチル  ［５−（４−エチルフェニル）ピペリジン−３−イル］カルバメート［ラセミｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体混合物］
【化７０】
0005604503.tif 000072
１．０ｇ（３．７ｍｍｏｌ）のメチル  ［５−（４−エチルフェニル）ピリジン−３−イル］カルバメートの１００ｍｌのエタノールおよび１００ｍｌの酢酸中溶液を、一般的方法５Ａにしたがって反応させた。溶液を減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール  ４：１）に付して精製した。収率：１７１ｍｇ（理論値の１６％）
ＬＣ−ＭＳ（方法２Ｂ）：Ｒｔ＝０．８１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２６３（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２１６】
実施例２２Ａ
３−（４−エチルフェニル）−５−メトキシピリジン
【化７１】
0005604503.tif 000073
５．０ｇ（２７ｍｍｏｌ）の３−ブロモ−５−メトキシピリジンおよび４．８ｇ（３２ｍｍｏｌ、１．２当量）の４−エチルフェニルボロン酸を、一般的方法１Ａにしたがって反応させた。収率：３．０ｇ（理論値の５３％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒｔ＝２．１０分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２１４（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２１７】
実施例２３Ａ
３−（４−エチルフェニル）−５−メトキシピペリジン［ラセミｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体混合物］
【化７２】
0005604503.tif 000074
１．０ｇ（４．７ｍｍｏｌ）の３−（４−エチルフェニル）−５−メトキシピリジンの１２０ｍｌの酢酸中溶液を、一般的方法５Ａにしたがって反応させた。溶液を減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール勾配）に付して精製した。収率：８８０ｍｇ（理論値の８６％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒｔ＝１．１０分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２２０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２１８】
実施例２４Ａ
４−｛［３−（４−エチルフェニル）−５−メトキシピペリジン−１−イル］カルボニル｝モルホリン［ラセミｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体混合物］
【化７３】
0005604503.tif 000075
８８０ｍｇ（４．０ｍｍｏｌ）の３−（４−エチルフェニル）−５−メトキシピペリジおよび７８０ｍｇ（５．２ｍｍｏｌ、１．３当量）の塩化モルホリン−４−カルボニルを、一般的方法３Ａにしたがって反応させた。収率：８９６ｍｇ（理論値の５８％）
ＬＣ−ＭＳ（方法３Ｂ）：Ｒｔ＝１．８１分および１．８４分（ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体）；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３３３［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２１９】
実施例２５Ａ
５−（４−エチルフェニル）−１−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−オール［ラセミｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体混合物］
【化７４】
0005604503.tif 000076
アルゴン下０℃にて、４．６ｍｌの三臭化ボロン溶液（ジクロロメタン中１モル、４．６ｍｍｏｌ、２当量）を、８９０ｍｇ（２．３ｍｍｏｌ）の４−｛［３−（４−エチルフェニル）−５−メトキシピペリジン−１−イル］カルボニル｝モルホリンの２２ｍｌのジクロロメタン中溶液に加えた。反応混合物を室温にて２時間撹拌し、次いで、氷上に注ぎ、固形重炭酸ナトリウムで中和し、水を加え、相分離した後、ジクロロメタンで３回抽出した。合した有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮した。次いで、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（Ｒｅｐｒｏｓｉｌ  Ｃ１８、０．１％トリフルオロ酢酸／アセトニトリル勾配を含む水）に付して精製した。収率：３１４ｍｇ（理論値の４３％）
ＬＣ−ＭＳ（方法３Ｂ）：Ｒｔ＝１．５０分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３１９（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２２０】
実施例２６Ａ
Ｎ−｛５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリジン−３−イル｝ベンゼンカルボキサミド
【化７５】
0005604503.tif 000077
５０℃にて、１１．８ｇ（４１．４ｍｍｏｌ）のＮ−（５−ブロモピリジン−３−イル）ベンズアミド、１２．８ｇ（６２．１ｍｍｏｌ）の［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ボロン酸および１１．４ｇ（８２．７ｍｍｏｌ）の炭酸カリウムを、７０ｍｌの１，２−ジメトキシエタン、２１ｍｌの水および１５６ｍｌのＤＭＦに溶解した。混合物をアルゴンで洗い流し、０．２４ｇ（０．２ｍｍｏｌ）のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を加え、混合物を８５℃にて１２時間撹拌した。反応混合物を、ロータリーエバポレーターでわずかに濃縮し、水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機相を減圧下で濃縮し、残渣をメチル  ｔｅｒｔ−ブチルエーテルでトリチュレートした。固体を濾去し、濾液をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル  ２：１→１：５）に付して精製した。分離された固体およびクロマトグラフィーからの適当な画分を合した。収率：６．７ｇ（理論値の４５％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒｔ＝２．４７分；ｍ／ｚ＝３５９［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２２１】
実施例２７Ａ
Ｎ−｛５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−３−イル｝ベンゼンカルボキサミド［ラセミｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体混合物］
【化７６】
0005604503.tif 000078
１０．４ｇ（２９．０ｍｍｏｌ）の実施例２６Ａからの化合物を、一般的方法２Ａにしたがって反応させた。反応混合物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール  １０：１）に付して精製した。収率：４．１ｇ（理論値の２９％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒｔ＝１．５０分；ｍ／ｚ＝３６５［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２２２】
実施例２８Ａ
Ｎ−｛５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−３−イル｝ベンゼンカルボキサミド［ラセミｃｉｓ異性体］
【化７７】
0005604503.tif 000079
方法１０Ｃにしたがって、４．１ｇのｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体混合物（実施例２７Ａ）をジアステレオマー分離して、１．１ｇの実施例２８Ａ（ｃｉｓ異性体）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒｔ＝１．５６分；ｍ／ｚ＝３６５［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２２３】
実施例２９Ａ
４−ニトロフェニル  ３−［（フェニルカルボニル）アミノ］−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−１−カルボキシレート［ラセミｃｉｓ異性体］
【化７８】
0005604503.tif 000080
０℃にて、２００ｍｇ（０．５５ｍｍｏｌ）のＮ−｛５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−３−イル｝ベンズアミドおよび１５３μｌ（１．１ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを、最初に１７ｍｌのジクロロメタン中に加え、１１１ｍｇ（０．５５ｍｍｏｌ）のクロロ炭酸４−ニトロフェニルを徐々に加えた。混合物を０℃にて２時間撹拌し、次いで、室温に昇温した。水および飽和水性重炭酸ナトリウム溶液を加え、反応混合物を抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。次いで、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（Ｒｅｐｒｏｓｉｌ  Ｃ１８、水／アセトニトリル勾配）に付して精製した。収率：２５４ｍｇ（理論値の８７％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒｔ＝２．８８分；ｍ／ｚ＝５３０［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２２４】
実施例３０Ａ
１−［（４−シアノピペリジン−１−イル）カルボニル］−５−（４−エチルフェニル）ピペリジン−３−カルボン酸［ラセミｃｉｓ異性体］
【化７９】
0005604503.tif 000081
２．０ｇ（５．２ｍｍｏｌ）の実施例１８Ａからの化合物を、一般的方法７Ａにしたがって反応させた。収率：１．８ｇ（理論値の９１％）
ＬＣ−ＭＳ（方法２Ｂ）：Ｒｔ＝１．１３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３７０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２２５】
実施例３１Ａ
Ｎ−［５−（３，４−ジメチルフェニル）ピリジン−３−イル］ベンゼンカルボキサミド
【化８０】
0005604503.tif 000082
５０℃にて、４．５ｇ（１６．２ｍｍｏｌ）のＮ−（５−ブロモピリジン−３−イル）ベンズアミド、３．０ｇ（１９．５ｍｍｏｌ）の（３，４−ジメチルフェニル）ボロン酸および４．５ｇ（３２．５ｍｍｏｌ）の炭酸カリウムを、５９ｍｌの１，２−ジメトキシエタン、１９ｍｌの水および１１７ｍｌのＤＭＦに溶解した。混合物をアルゴンで洗い流し、０．１ｇ（０．０８ｍｍｏｌ）のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を加え、混合物を８５℃にて１２時間撹拌した。反応混合物を、ロータリーエバポレーターでわずかに濃縮し、水で洗浄し、ジクロロメタンで抽出した。有機相を濃縮し、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール  １００：１→１００：４）に付して精製した。収率：３．４ｇ（理論値の６８％）
ＬＣ−ＭＳ（方法２Ｂ）：Ｒｔ＝１．１７分；ｍ／ｚ＝３０３［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２２６】
実施例３２Ａ
Ｎ−［５−（３，４−ジメチルフェニル）ピペリジン−３−イル］ベンゼンカルボキサミド［ラセミｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体混合物］
【化８１】
0005604503.tif 000083
１．０ｇ（３．７ｍｍｏｌ）のＮ−［５−（３，４−ジメチルフェニル）ピリジン−３−イル］ベンズアミドの１２０ｍｌの酢酸中溶液を、一般的方法６Ａにしたがって反応させた。溶液を減圧下で濃縮した。収率：１．８５ｇ
ＬＣ−ＭＳ（方法２Ｂ）：Ｒｔ＝０．９３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３０９（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２２７】
実施例３３Ａ
Ｎ−［５−（３，４−ジメチルフェニル）ピペリジン−３−イル］ベンゼンカルボキサミド［ラセミｃｉｓ異性体］
【化８２】
0005604503.tif 000084
方法１１Ｃにしたがって、３．７ｇのｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体混合物（実施例３２Ａ）をジアステレオマー分離して、０．８ｇの実施例３３Ａ（ｃｉｓ異性体）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法２Ｂ）：Ｒｔ＝０．９３分；ｍ／ｚ＝３０９［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２２８】
実施例３４Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル  ［４−（｛３−（３，４−ジメチルフェニル）−５−［（フェニルカルボニル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］カルバメート［ラセミｃｉｓ異性体］
【化８３】
0005604503.tif 000085
７５ｍｇ（０．３ｍｍｏｌ）の４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸を、１１０ｍｇ（０．３ｍｍｏｌ）のＨＡＴＵおよび４７ｍｇ（０．４ｍｍｏｌ）の４−ジメチルアミノピリジンと一緒に、最初に２ｍｌのＤＭＦ中に加え、６０ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）のＮ−［５−（３，４−ジメチルフェニル）ピペリジン−３−イル］ベンズアミドを加えた。反応混合物を室温にて一晩撹拌し、次いで、分取ＨＰＬＣ（Ｒｅｐｒｏｓｉｌ  Ｃ１８、水／アセトニトリル勾配）に付して精製した。収率：４６ｍｇ（理論値の４４％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒｔ＝２．４５分；ｍ／ｚ＝５３６［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２２９】
実施例３５Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル  ［１−（｛３−（３，４−ジメチルフェニル）−５−［（フェニルカルボニル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）シクロブチル］カルバメート［ラセミｃｉｓ異性体］
【化８４】
0005604503.tif 000086
６２ｍｇ（０．３ｍｍｏｌ）の１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］シクロブタンカルボン酸を、１１０ｍｇ（０．３ｍｍｏｌ）のＨＡＴＵおよび４７ｍｇ（０．４ｍｍｏｌ）の４−ジメチルアミノピリジンと一緒に、最初に２ｍｌのＤＭＦ中に加え、６０ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）のＮ−［−５−（３，４−ジメチルフェニル）ピペリジン−３−イル］ベンズアミドを加えた。反応混合物を一晩撹拌し、次いで、分取ＨＰＬＣ（Ｒｅｐｒｏｓｉｌ  Ｃ１８、水／アセトニトリル勾配）に付して精製した。収率：５４ｍｇ（理論値の５５％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒｔ＝２．６１分；ｍ／ｚ＝５０５［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２３０】
実施例３６Ａ
Ｎ−｛５−［３−（プロパン−２−イル）フェニル］ピリジン−３−イル｝ベンゼンカルボキサミド
【化８５】
0005604503.tif 000087
５０℃にて、１．４ｇ（４．９ｍｍｏｌ）のＮ−（５−ブロモピリジン−３−イル）ベンズアミド、１．０ｇ（５．９ｍｍｏｌ）の［３−（１−メチルエチル）フェニル］ボロン酸および１．４ｇ（９．９ｍｍｏｌ）の炭酸カリウムを、１５ｍｌの１，２−ジメトキシエタン、５ｍｌの水および３０ｍｌのＤＭＦに溶解した。混合物をアルゴンで洗い流し、２９ｍｇ（０．０３ｍｍｏｌ）のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を加え、混合物を８５℃にて１２時間撹拌した。反応混合物を、ロータリーエバポレーターでわずかに濃縮し、水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機相を濃縮し、次いで、分取ＨＰＬＣ（Ｒｅｐｒｏｓｉｌ  Ｃ１８、水／アセトニトリル勾配）に付して精製した。収率：１．４ｇ（理論値の９２％）
ＬＣ−ＭＳ（方法２Ｂ）：Ｒｔ＝１．２７分；ｍ／ｚ＝３１７［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２３１】
実施例３７Ａ
Ｎ−｛５−［３−（プロパン−２−イル）フェニル］ピペリジン−３−イル｝ベンゼンカルボキサミド［ラセミｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体混合物］トリフルオロ酢酸
【化８６】
0005604503.tif 000088
１．４３ｇ（４．５２ｍｍｏｌ）のＮ−｛５−［３−（１−メチルエチル）フェニル］ピリジン−３−イル｝ベンズアミドの１３０ｍｌのエタノールおよび３０ｍｌの酢酸中溶液を、一般的方法２Ａにしたがって反応させた。溶液をセライトで濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。生成物をクロマトグラフィーに付して精製した。収率：０．１８ｇ（理論値の８．８％）
ＬＣ−ＭＳ（方法３Ｂ）：Ｒｔ＝１．２０分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３２３（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２３２】
実施例３８Ａ
Ｎ−［５−（２，３−ジメチルフェニル）ピリジン−３−イル］ベンゼンカルボキサミド
【化８７】
0005604503.tif 000089
５０℃にて、３．９３ｇ（１３．９ｍｍｏｌ）のＮ−（５−ブロモピリジン−３−イル）ベンズアミド、２．５０ｇ（１６．７ｍｍｏｌ）の（２，３−ジメチルフェニル）ボロン酸および３．８４ｇ（２７．８ｍｍｏｌ）の炭酸カリウムを、５０ｍｌの１，２−ジメトキシエタン、１７ｍｌの水および１００ｍｌのＤＭＦに溶解した。混合物をアルゴンで洗い流し、８１ｍｇ（０．０７ｍｍｏｌ）のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を加え、混合物を８５℃にて１２時間撹拌した。反応混合物を、ロータリーエバポレーターでわずかに濃縮し、水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機相を減圧下で濃縮し、残渣をメチル  ｔｅｒｔ−ブチルエーテルでトリチュレートし、固体を濾去し、濾液をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル  ２：１水１：１）に付して精製した。分離した固体およびクロマトグラフィーからの適当な画分を合した。収率：４．２ｇ（理論値の９６％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒｔ＝２．２４分；ｍ／ｚ＝３０３［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２３３】
実施例３９Ａ
Ｎ−［５−（２，３−ジメチルフェニル）ピペリジン−３−イル］ベンゼンカルボキサミド［ラセミｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体混合物］
【化８８】
0005604503.tif 000090
５５０ｍｇ（１．８２ｍｍｏｌ）のＮ−［５−（２，３−ジメチルフェニル）ピリジン−３−イル］ベンズアミドの１５０ｍｌのエタノール中溶液を、一般的方法５Ａにしたがって反応させた。溶液を減圧下で濃縮した。生成物を分取ＨＰＬＣ（Ｒｅｐｒｏｓｉｌ  Ｃ１８、水／アセトニトリル勾配）に付して精製した。収率：７６０ｍｇ（理論値の７７％、純度５７％）
ＬＣ−ＭＳ（方法３Ｂ）：Ｒｔ＝１．２６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３０９（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２３４】
実施例４０Ａ
Ｎ−［５−（２，３−ジメチルフェニル）ピペリジン−３−イル］ベンゼンカルボキサミド［ラセミｃｉｓ異性体］
【化８９】
0005604503.tif 000091
方法１２Ｃにしたがって、７２０ｍｇのｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体混合物（実施例３９Ａ）をジアステレオマー分離して、９５ｍｇの実施例４０Ａ（ｃｉｓ異性体）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒｔ＝１．４１分；ｍ／ｚ＝３０９［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２３５】
実施例４１Ａ
エチル  ４−｛５−［（フェニルカルボニル）アミノ］ピリジン−３−イル｝ベンゼンカルボキシレート
【化９０】
0005604503.tif 000092
５０℃にて、５．１４ｇ（１８．２ｍｍｏｌ）のＮ−（５−ブロモピリジン−３−イル）ベンズアミド、５．４０ｇ（２７．８ｍｍｏｌ）の４−エトキシカルボニルフェニルボロン酸および５．０３ｇ（３６．４ｍｍｏｌ）の炭酸カリウムを、３０ｍｌの１，２−ジメトキシエタン、９ｍｌの水および６５ｍｌのＤＭＦに溶解した。混合物をアルゴンで洗い流し、１０５ｍｇ（０．０９ｍｍｏｌ）のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を加え、混合物を８５℃にて１２時間撹拌した。反応混合物を、ロータリーエバポレーターでわずかに濃縮し、水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機相を減圧下で濃縮し、残渣をメチル  ｔｅｒｔ−ブチルエーテルでトリチュレートし、固体を濾去し、濾液をカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル  ２：１→１：１）に付して精製した。分離した固体およびクロマトグラフィーからの適当な画分を合した。収率：４．６ｇ（理論値の６０％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒｔ＝２．３６分；ｍ／ｚ＝３４７［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２３６】
実施例４２Ａ
エチル  ４−｛５−［（フェニルカルボニル）アミノ］ピペリジン−３−イル｝ベンゼンカルボキシレート［ラセミｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体混合物］
【化９１】
0005604503.tif 000093
１７．４５ｇ（５０．３７ｍｍｏｌ）の４−｛５−［（フェニルカルボニル）アミノ］ピリジン−３−イル｝安息香酸エチルを、一般的方法２Ａにしたがって反応させた。反応混合物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール  １０：１）に付して精製した。収率：１０．４ｇ（純度約７５％）。
ＬＣ−ＭＳ（方法２Ｂ）：Ｒｔ＝０．８５分；ｍ／ｚ＝３５３［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２３７】
実施例４３Ａ
エチル  ４−｛５−［（フェニルカルボニル）アミノ］ピペリジン−３−イル｝ベンゼンカルボキシレート［ラセミｃｉｓ異性体］
【化９２】
0005604503.tif 000094
方法１３Ｃにしたがって、１０．３ｇのｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体混合物（実施例４２Ａ）をジアステレオマー分離して、４．２ｇの実施例４３Ａ（ｃｉｓ異性体）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法２Ｂ）：Ｒｔ＝０．８７分；ｍ／ｚ＝３５３［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２３８】
実施例４４Ａ
Ｎ−｛５−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリジン−３−イル｝ベンゼンカルボキサミド
【化９３】
0005604503.tif 000095
５０℃にて、１．９５ｇ（７．０２ｍｍｏｌ）のＮ−（５−ブロモピリジン−３−イル）ベンズアミド、２．００ｇ（１０．５ｍｍｏｌ）の［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ボロン酸および１．４９ｇ（１４．０４ｍｍｏｌ）の炭酸ナトリウムを、１２ｍｌの１，２−ジメトキシエタン、３．５ｍｌの水および２６１ｍｌのＤＭＦに溶解した。混合物をアルゴンで洗い流し、４１ｍｇ（０．０４ｍｍｏｌ）のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を加え、混合物を８５℃にて１２時間撹拌した。反応混合物を、ロータリーエバポレーターでわずかに濃縮し、水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機相を減圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル  ２：１）に付して精製した。収率：８６０ｍｇ（理論値の３５％）
ＬＣ−ＭＳ（方法５Ｂ）：Ｒｔ＝２．２６分；ｍ／ｚ＝３４３［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２３９】
実施例４５Ａ
Ｎ−｛５−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−イル｝ベンゼンカルボキサミド［ラセミｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体混合物］
【化９４】
0005604503.tif 000096
８４０ｍｇ（１．８２ｍｍｏｌ）のＮ−｛５−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリジン−３−イル］ベンズアミドの１００ｍｌの氷酢酸中溶液を、一般的方法６Ａにしたがって反応させた。溶液を減圧下で濃縮した。生成物を分取ＨＰＬＣ（Ｒｅｐｒｏｓｉｌ  Ｃ１８、水／アセトニトリル勾配）に付して精製した。収率：７００ｍｇ
ＬＣ−ＭＳ（方法５Ｂ）：Ｒｔ＝１．５５分；ｍ／ｚ＝３４９［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２４０】
実施例４６Ａ
Ｎ−｛５−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−イル｝ベンゼンカルボキサミド［ラセミｃｉｓ異性体］
【化９５】
0005604503.tif 000097
方法１４Ｃにしたがって、８４０ｍｇのｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体混合物（実施例４５Ａ）をジアステレオマー分離して、１７６ｍｇの実施例４６Ａ（ｃｉｓ異性体）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝８．２２（ｄ，１Ｈ），７．８５（ｄ，２Ｈ），７．３９−７．６３（ｍ，７Ｈ），３．８８−４．０６（ｍ，１Ｈ），３．０９（ｄｄ，１Ｈ），２．９９（ｄ，１Ｈ），２．８５−２．９５（ｍ，１Ｈ），２．３７−２．４７（ｍ，２Ｈ），２．０２−２．１４（ｍ，１Ｈ），１．７４（ｑ，１Ｈ）．
【０２４１】
実施例４７Ａ
Ｎ−｛５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリジン−３−イル｝ベンゼンカルボキサミド
【化９６】
0005604503.tif 000098
５０℃にて、１１．３５ｇ（４０．９６ｍｍｏｌ）のＮ−（５−ブロモピリジン−３−イル）ベンズアミド、１１．６７ｇ（６１．４３ｍｍｏｌ）の［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ボロン酸および８．６８ｇ（８１．９１ｍｍｏｌ）の炭酸ナトリウムを、６８ｍｌの１，２−ジメトキシエタン、２１ｍｌの水および１５１ｍｌのＤＭＦに溶解した。混合物をアルゴンで洗い流し、２３７ｍｇ（０．２１ｍｍｏｌ）のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を加え、混合物を８５℃にて１２時間撹拌した。反応混合物を、ロータリーエバポレーターでわずかに濃縮し、水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機相を減圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル  １：１）に付して精製した。収率：１０．６ｇ（理論値の７６％）
ＬＣ−ＭＳ（方法５Ｂ）：Ｒｔ＝２．３１分；ｍ／ｚ＝３４３［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２４２】
実施例４８Ａ
Ｎ−｛５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−イル｝ベンゼンカルボキサミド［ラセミｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体混合物］
【化９７】
0005604503.tif 000099
１．０ｇ（２．９ｍｍｏｌ）のＮ−｛５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリジン−３−イル］ベンズアミドの１２０ｍｌの氷酢酸中溶液を、一般的方法６Ａにしたがって反応させた。溶液を減圧下で濃縮した。生成物を分取ＨＰＬＣ（Ｒｅｐｒｏｓｉｌ  Ｃ１８、水／アセトニトリル勾配）に付して精製した。収率：６５７ｍｇ（純度５０％）．
ＬＣ−ＭＳ（方法５Ｂ）：Ｒｔ＝１．６９分；ｍ／ｚ＝３４９［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２４３】
実施例４９Ａ
Ｎ−｛５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−イル｝ベンゼンカルボキサミド［ラセミｃｉｓ異性体］
【化９８】
0005604503.tif 000100
方法１５Ｃにしたがって、２．０ｇのｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体混合物（実施例４８Ａ）をジアステレオマー分離して、７０８ｍｇの実施例４９Ａ（ｃｉｓ異性体）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝８．２４（ｄ，１Ｈ），７．８４（ｄ，２Ｈ），７．６８（ｄ，２Ｈ），７．４０−７．５６（ｍ，５Ｈ），３．９３−４．０６（ｍ，１Ｈ），３．０９（ｄｄ，１Ｈ），２．９９（ｄ，１Ｈ），２．８３−２．９４（ｍ，１Ｈ），２．３７−２．４７（ｍ，２Ｈ），２．０８（ｄ，１Ｈ），１．７２（ｑ，１Ｈ）．
【０２４４】
実施例５０Ａ
４−ニトロフェニル  ３−［（フェニルカルボニル）アミノ］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−カルボキシレート［ラセミｃｉｓ異性体］
【化９９】
0005604503.tif 000101
０℃にて、１．５ｇ（４．３ｍｍｏｌ）のＮ−｛５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−イル｝ベンズアミドおよび１．２ｍｌ（１．１ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを、最初に１３１ｍｌのジクロロメタン中に加え、８６８ｍｇ（４．３ｍｍｏｌ）のクロロ炭酸４−ニトロフェニルを徐々に加えた。混合物を０℃にて２時間撹拌し、次いで、室温に昇温した。水および飽和水性重炭酸ナトリウム溶液を加え、反応混合物を抽出した。有機相を減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル  １：２）に付して精製した。収率：１．９５ｇ（理論値の８８％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒｔ＝２．８２分；ｍ／ｚ＝５１４［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２４５】
実施例５１Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル  ［１−（｛３−［（フェニルカルボニル）アミノ］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）シクロプロピル］カルバメート［ラセミｃｉｓ異性体］
【化１００】
0005604503.tif 000102
１２５ｍｇ（０．６２ｍｍｏｌ）の１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］シクロプロパンカルボン酸を、２９５ｍｇ（０．７８ｍｍｏｌ）のＨＡＴＵおよび１２７ｍｇ（１．０３ｍｍｏｌ）の４−ジメチルアミノピリジンと一緒に、最初に８ｍｌのＤＭＦ中に加え、１８０ｍｇ（０．５２ｍｍｏｌ）のＮ−｛５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−イル｝ベンズアミドを加えた。反応混合物を室温にて一晩撹拌し、次いで、分取ＨＰＬＣ（Ｒｅｐｒｏｓｉｌ  Ｃ１８、水／アセトニトリル勾配）に付して精製した。収率：１７９ｍｇ（理論値の６５％）
【０２４６】
実施例５２Ａ
メチル  ５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリジン−３−カルボキシレート
【化１０１】
0005604503.tif 000103
２８ｇ（１３２ｍｍｏｌ）のメチル  ５−ブロモニコチネートおよび３０ｇ（１５８ｍｍｏｌ、１．２当量）の４−トリフルオロメチルフェニルボロン酸を、一般的方法１Ａにしたがって反応させた。収率：３２ｇ（理論値の８５％）
ＬＣ−ＭＳ（方法８Ｂ）：Ｒｔ＝２．２７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２８２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２４７】
実施例５３Ａ
メチル  ５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボキシレート［ラセミｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体混合物］
【化１０２】
0005604503.tif 000104
３２ｇ（１１２ｍｍｏｌ）のメチル  ５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリジン−３−カルボキシレート（実施例５２Ａ）を、一般的方法２Ａにしたがって水素化した。収率：２６ｇ（理論値の８２％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒｔ＝１．３５分および１．４１分（ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体）；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２８８［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２４８】
実施例５４Ａ
メチル  １−（モルホリン−４−イルカルボニル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボキシレート［ラセミｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体混合物］
【化１０３】
0005604503.tif 000105
一般的方法３Ａにしたがって、９．２５ｇ（３２．２ｍｍｏｌ）のメチル  ５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボキシレートおよび９．６３ｇ（６４．７ｍｍｏｌ）の塩化モルホリン−４−カルボニルを反応させた。純度７６％で１６．３ｇの粗生成物を得（ＬＣ−ＭＳ）、さらに精製することなく転化した。
ＬＣ−ＭＳ（方法１０Ｂ）：Ｒｔ＝１．１９分および１．２２分（ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体）；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４０１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２４９】
実施例５５Ａ
１−（モルホリン−４−イルカルボニル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボン酸［ラセミｃｉｓ異性体］
【化１０４】
0005604503.tif 000106
２２．１９ｇ（３９．９０ｍｍｏｌ）の実施例５４Ａからの化合物および４４．７８ｇ（３９９．０ｍｍｏｌ）のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを、一般的方法７Ａにしたがって反応させた。収率：１８．２９ｇ（理論値の１００％）
ＬＣ−ＭＳ（方法５Ｂ）：Ｒｔ＝１．９５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３８７（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２５０】
実施例５６Ａ
１−｛［３−アミノ−５−（４−エチルフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−カルボニトリル［ラセミｃｉｓ異性体］
【化１０５】
0005604503.tif 000107
１．９ｇ（５．２ｍｍｏｌ）の実施例３０Ａからの化合物を、一般的方法５Ａにしたがって反応させた。収率：０．９ｇ（理論値の４９％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１１Ｂ）：Ｒｔ＝０．７２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３４１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２５１】
実施例５７Ａ
｛３−アミノ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝（モルホリン−４−イル）メタノン塩酸塩［ラセミｃｉｓ異性体］
【化１０６】
0005604503.tif 000108
１０１ｍｌの塩化水素のジオキサン中４Ｎ溶液を実施例１７２からのカルバメート（９．５０ｇ、２０．１ｍｍｏｌ）に加え、次いで、混合物を室温にて１時間撹拌した。反応溶液を減圧下で濃縮し、残渣を１Ｎ水性塩化水素溶液に溶解した。水相をジエチルエーテルで洗浄した後、水相を減圧下で濃縮した。該手法で得られた粗生成物を、さらに精製することなく用いた。収率：５．２７ｇ（理論値の６５％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１１Ｂ）：Ｒｔ＝０．７１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３５８（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２５２】
実施例５８Ａ
３−メチル  １−（４−ニトロフェニル）  ５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１，３−ジカルボキシレート［ラセミｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体混合物］
【化１０７】
0005604503.tif 000109
２０．０ｇ（６９．６ｍｍｏｌ）の実施例５３Ａからの化合物を１．０ｌのジクロロメタンに溶解し、１４．１ｇ（１３９ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを０℃にて加えた。次いで、１４．０ｇ（６９．６ｍｍｏｌ）のクロロ炭酸４−ニトロフェニルを滴下した。反応混合物を０℃にて２時間、次いで、室温にて１６時間撹拌した。後処理のために、混合物を飽和水性重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮した。３１．３ｇの粗生成物を得、さらに精製することなく反応させた。
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒｔ＝２．４４分および２．４８分（ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体）；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４５３［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２５３】
実施例５９Ａ
メチル  １−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デク−８−イルカルボニル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボキシレート［ラセミｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体混合物］
【化１０８】
0005604503.tif 000110
６．００ｇ（１３．３ｍｍｏｌ）の実施例５８Ａからの化合物、４．７５ｇ（３３．２ｍｍｏｌ）の８−アザ−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカンおよび１．８３ｇ（１３．３ｍｍｏｌ）の炭酸カリウムを、一般的方法８Ａにしたがって反応させた。収率：５．１５ｇ（理論値の８１％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１１Ｂ）：Ｒｔ＝１．１９分および１．１４分（ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体）；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４５７［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２５４】
実施例６０Ａ
１−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デク−８−イルカルボニル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボン酸［ラセミｃｉｓ異性体］
【化１０９】
0005604503.tif 000111
５．１５ｇ（１１．３ｍｍｏｌ）の実施例５９Ａからの化合物および１２．７ｇ（１１３ｍｍｏｌ）のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを、一般的方法７Ａにしたがって反応させた。収率：５．００ｇ（理論値の９９％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１１Ｂ）：Ｒｔ＝０．９９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４４３（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２５５】
実施例６１Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル  ｛１−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デク−８−イルカルボニル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−イル｝カルバメート［ラセミｃｉｓ異性体］
【化１１０】
0005604503.tif 000112
活性化モレキュラーシーブ４Å（約８．４ｇ）、１．７４ｍｌのトリエチルアミン（１２．５ｍｍｏｌ）および３．１５ｇ（１１．４ｍｍｏｌ）のジフェニルリン酸アジドを、ｔｅｒｔ−ブタノール（１８９ｍｌ）中実施例６０Ａからのカルボン酸（５．００ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）に加え、混合物を一晩還流下で撹拌した。反応溶液を冷却し、次いで、モレキュラーシーブを濾去し、酢酸エチルで完全に洗浄した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチル中に溶解した。２Ｎ水性塩化水素溶液、飽和水性重炭酸ナトリウム溶液および水で洗浄した後、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮した。粗生成物をさらに精製することなく次の工程にて用いた。収率：５．３２ｇ（理論値の７０％、純度７１％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１１Ｂ）：Ｒｔ＝１．２１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５１４（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２５６】
実施例６２Ａ
｛３−アミノ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デク−８−イル）メタノン塩酸塩［ラセミｃｉｓ異性体］
【化１１１】
0005604503.tif 000113
３７ｍｌの塩酸のジオキサン中４Ｎ溶液を、実施例６１Ａからのカルバメート（５．３０ｇ、７．３３ｍｍｏｌ）に加え、次いで、混合物を室温にて１時間撹拌した。さらに３７ｍｌのジオキサン中４Ｎ塩酸溶液を加え、混合物を６０℃にて３時間撹拌した。反応溶液を減圧下で濃縮し、残渣を１Ｎ水性塩化水素溶液に溶解した。水相をジエチルエーテルで洗浄した後、水相を減圧下で濃縮した。該手法で得られた粗生成物をさらに精製することなく用いた。収率：３．２０ｇ（理論値の９２％）
ＬＣ−ＭＳ（方法５Ｂ）：Ｒｔ＝１．５７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４１４（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２５７】
実施例６３Ａ
Ｎ−｛１−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デク−８−イルカルボニル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−イル｝−シクロペンタンカルボキサミド［ラセミｃｉｓ異性体］
【化１１２】
0005604503.tif 000114
１７７μｌのトリエチルアミン（１．２７ｍｍｏｌ）および１５．５ｍｇのＤＭＡＰ（０．１２７ｍｍｏｌ）を、実施例６２Ａからのアミノ塩酸塩（２００ｍｇ、０．４２２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）中溶液に加え、次いで、８４ｍｇの塩化シクロペンタンカルボニル（０．６３３ｍｍｏｌ）を０℃にて加えた。反応混合物を室温に昇温し、一晩撹拌した。反応溶液を水性１Ｎ塩化水素溶液で洗浄し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（ＲＰ１８カラム；アセトニトリル／水勾配）に付して精製した。収率：１１２ｍｇ（理論値の５２％）
ＬＣ−ＭＳ（方法２Ｂ）：Ｒｔ＝１．２８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５１０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２５８】
実施例６４Ａ
３−クロロ−Ｎ−｛１−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デク−８−イルカルボニル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−イル｝ベンゼンカルボキサミド［ラセミｃｉｓ異性体］
【化１１３】
0005604503.tif 000115
０．５９ｍｌ（３．３８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミンおよび２４８ｍｇ（１．５８ｍｍｏｌ）の３−クロロ安息香酸を、実施例６２Ａからの化合物（５００ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（１８ｍｌ）中溶液に加えた。５２２ｍｇ（１．３７ｍｍｏｌ）のＨＡＴＵを加えた後、混合物を室温にて一晩撹拌した。反応混合物を分取ＨＰＬＣ（ＲＰ１８カラム；アセトニトリル／水勾配）に付して直接精製した。収率：４１４ｍｇ（理論値の６７％）
ＬＣ−ＭＳ（方法２Ｂ）：Ｒｔ＝１．３６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５５２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２５９】
実施例６５Ａ
３−メチル  １−（４−ニトロフェニル）  ５−（４−エチルフェニル）ピペリジン−１，３−ジカルボキシレート［ラセミｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体混合物］
【化１１４】
0005604503.tif 000116
１０．０ｇ（４０．４ｍｍｏｌ）の実施例２Ａからの化合物を、最初に１３５ｍｌのジクロロメタン中に加え、０℃に冷却し、１１．２ｍｌ（８．２ｇ、８０．９ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンおよび８．５ｇ（４０．４ｍｍｏｌ）の４−ニトロフェニル  クロロギ酸塩を加えた。反応混合物を２時間かけて室温に昇温した。後処理のために、混合物を水で２回洗浄し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で除去して、残渣を高真空下で乾燥した。収率：１６．５ｇ（理論値の８３％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１１Ｂ）：Ｒｔ＝１．３１分および１．３３分（ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体）；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４１３［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２６０】
実施例６６Ａ
メチル  １−［（４−シアノピペリジン−１−イル）カルボニル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボキシレート［ラセミｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体混合物］
【化１１５】
0005604503.tif 000117
４．００ｇ（８．８４ｍｍｏｌ）の３−メチル  １−（４−ニトロフェニル）  ５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１，３−ジカルボキシレート（実施例５８Ａ）および２．９２ｇ（２６．５ｍｍｏｌ）のピペリジン−４−カルボニトリルを、一般的方法８Ａにしたがって反応させた。収率：３．１５ｇ（理論値の７７％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒｔ＝２．３５分および２．４１分（ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体）；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４２４［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２６１】
実施例６７Ａ
１−［（４−シアノピペリジン−１−イル）カルボニル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボン酸［ラセミｃｉｓ異性体］
【化１１６】
0005604503.tif 000118
２．９０ｇ（６．８５ｍｍｏｌ）のメチル  １−［（４−シアノピペリジン−１−イル）カルボニル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボキシレート（実施例６６Ａ）を、一般的方法９Ａにしたがって反応させた（反応時間２ｈ）。収率：２．８６ｇ（理論値の９８％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒｔ＝２．１５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４１０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２６２】
実施例６８Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル  ｛１−［（４−シアノピペリジン−１−イル）カルボニル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−イル｝カルバメート［ラセミｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体混合物］
【化１１７】
0005604503.tif 000119
１８ｇのモレキュラーシーブ４Å、３．２ｍｌ（２．３ｇ、２３ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンおよび４．６ｍｌ（５．８ｇ、２１ｍｍｏｌ）のジフェニルリン酸アジドを、７．９０ｇ（１９．３ｍｍｏｌ）の実施例６７Ａからのカルボン酸の３５０ｍｌのｔｅｒｔ−ブタノール中溶液に加え、混合物を一晩還流下で撹拌した。次いで、モレキュラーシーブを濾去し、酢酸エチルで繰り返し洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル中に溶解し、次いで、２Ｎ塩酸、飽和水性重炭酸ナトリウム溶液および水で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮した。収率：９１％の純度を有する８．３４ｇ（理論値の８２％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１１Ｂ）：Ｒｔ＝１．１６分および１．１９分（ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体）；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４８１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２６３】
実施例６９Ａ
１−（｛３−アミノ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）ピペリジン−４−カルボニトリル塩酸塩［ラセミｃｉｓ異性体］
【化１１８】
0005604503.tif 000120
７８ｍｌの塩酸のジオキサン中４Ｎ溶液を８．３０ｇ（１５．７ｍｍｏｌ）の９１％の純度を有する実施例６８Ａからのカルバメートに加え、混合物を室温にて１時間撹拌した。反応溶液を減圧下で濃縮し、残渣を１Ｎ塩酸に溶解した。ジエチルエーテルで洗浄した後、有機相を減圧下で濃縮し、残渣をジクロロメタン中に溶解し、１Ｎ塩酸で繰り返し抽出した。合した水相を減圧下で濃縮し、残渣を高真空下で乾燥した。収率：４．９３ｇ（理論値の７１％）
ＬＣ−ＭＳ（方法２Ｂ）：Ｒｔ＝０．８２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３８１［Ｍ＋Ｈ−ＨＣｌ］＋．
【０２６４】
実施例
一般的方法１：カルボン酸とのアミドカップリング
アルゴン下室温にて、ＨＡＴＵ（１．２当量）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．２当量）を、適当なカルボン酸（１．１当量）のジメチルホルムアミド（１０ｍｌ／ｍｍｏｌ）中溶液に加える。反応混合物を室温にて３０分間撹拌し、アミン（１．０当量）を加える。反応混合物を室温にて撹拌する。水を加え、相分離した後、有機相を、水および飽和水性塩化ナトリウム溶液で洗浄し、（硫酸ナトリウム）乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮する。次いで、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（Ｒｅｐｒｏｓｉｌ  Ｃ１８、水／アセトニトリル勾配）に付して精製する。
【０２６５】
一般的方法２：塩化カルボニルとのアミドカップリング
アルゴン下室温にて、適当な塩化カルボニル（１．１当量）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．２当量）を、アミン（１．０当量）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ／ｍｍｏｌ）中溶液に加える。反応混合物を室温にて撹拌する。水を加え、相分離した後、有機相を、水および飽和水性塩化ナトリウム溶液で洗浄し、（硫酸ナトリウム）乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮する。次いで、粗生成物を分取ＨＰＬＣ  （Ｒｅｐｒｏｓｉｌ  Ｃ１８、水／アセトニトリル勾配）に付して精製する。
【０２６６】
一般的方法３：塩化カルバモイルとの反応
アルゴン下室温にて、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．５当量）および適当な塩化カルバモイル（１．３当量）を、アミン（１．０当量）のテトラヒドロフラン（１．２５ｍｌ／ｍｍｏｌ）中溶液に滴下する。反応混合物を室温にて撹拌する。水を加え、相分離した後、有機相を、水および飽和水性塩化ナトリウム溶液で洗浄し、（硫酸ナトリウム）乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮する。次いで、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（Ｒｅｐｒｏｓｉｌ  Ｃ１８、水／アセトニトリル勾配）に付して精製する。
【０２６７】
一般的方法４：イソシアネートとの尿素形成
アルゴン下室温にて、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．２当量）および適当なイソシアネート（１．１当量）を、アミン（１．０当量）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ／ｍｍｏｌ）中溶液に滴下する。反応混合物を室温にて撹拌する。水を加え、相分離した後、有機相を、水および飽和水性塩化ナトリウム溶液で洗浄し、（硫酸ナトリウム）乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮する。次いで、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（Ｒｅｐｒｏｓｉｌ  Ｃ１８、水／アセトニトリル勾配）に付して精製する。
【０２６８】
一般的方法５：クロロギ酸塩との反応
アルゴン下室温にて、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３当量）および適当なクロロギ酸塩（１．３当量）を、アミン（１．０当量）のテトラヒドロフラン（１．２５ｍｌ／ｍｍｏｌ）中溶液に滴下する。反応混合物を室温にて撹拌する。水を加え、相分離した後、有機相を、水および飽和水性塩化ナトリウム溶液で洗浄し、（硫酸ナトリウム）乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮する。次いで、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（Ｒｅｐｒｏｓｉｌ  Ｃ１８、水／アセトニトリル勾配）に付して精製する。
【０２６９】
一般的方法６：スルホンアミド形成
室温にて、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン（２．５当量）および適当な塩化スルホニル（１．５当量）を、適当なアミン（１当量）のジクロロメタン（２１ｍｌ／ｍｍｏｌ）中溶液に加える。反応混合物を室温にて一晩撹拌する。後処理のために、ジクロロメタンを減圧下で除去し、残渣を分取ＨＰＬＣに付して精製する。
【０２７０】
一般的製法７：スズキ反応
アルゴン下室温にて、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０２当量）、ボロン酸（１．２当量）のエタノール（１ｍｌ／ｍｍｏｌ）中溶液およびフッ化カリウム（２．０当量）の水（１ｍｌ／ｍｍｏｌ）中溶液を、臭素（１．０当量）のトルエン（５ｍｌ／ｍｍｏｌ）中溶液に加える。反応混合物を還流温度にて撹拌する。酢酸エチルを加え、相分離した後、有機相を、水で洗浄し、（硫酸ナトリウム）乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮する。次いで、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（Ｒｅｐｒｏｓｉｌ  Ｃ１８、水／アセトニトリル勾配）に付して精製する。
【０２７１】
一般的方法８：アミド形成
室温にて、ＨＡＴＵ（１．３当量）およびＮ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン（３．２当量）を、１．０当量の適当な塩酸アミンのＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド中溶液に加える。次いで、１．５当量の適当なカルボン酸を加える。反応混合物を室温にて１６時間撹拌し、次いで、分取ＨＰＬＣに付して精製する。
【０２７２】
実施例１
１−（シクロプロピルカルボニル）−５−（４−エチルフェニル）−Ｎ−フェニルピペリジン−３−カルボキサミド［ラセミｃｉｓ異性体］
【化１１９】
0005604503.tif 000121
６８ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ）の５−（４−エチルフェニル）−Ｎ−フェニルピペリジン−３−カルボキサミド（実施例１７Ａ）および１９ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ、１．１当量）のシクロプロパンカルボン酸を、一般的方法１にしたがって反応させた。収率：３８ｍｇ（理論値の５０％）
ＨＰＬＣ（方法１Ａ）：Ｒｔ＝４．８１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３７７［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１０．０４（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄ，２Ｈ），７．３３−７．１２（ｍ，６Ｈ），７．０４（ｔ，１Ｈ），４．６１（ｂｒ  ｄ，０．５Ｈ），４．５２−４．４１（ｍ，１Ｈ），４．２８（ｂｒ  ｄ，０．５Ｈ），３．２８−３．１３（ｍ，２Ｈ），２．８０−２．６９（ｍ，１Ｈ），２．６５−２．５３（ｍ，３Ｈ），２．２０−１．８９（ｍ，３Ｈ），１．１７（ｔ，３Ｈ），０．８８−０．６５（ｍ，４Ｈ）．
【０２７３】
実施例２
１−（２，２−ジメチルプロパノイル）−５−（４−エチルフェニル）−Ｎ−フェニルピペリジン−３−カルボキサミド［ラセミｃｉｓ異性体］
【化１２０】
0005604503.tif 000122
６８ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ）の５−（４−エチルフェニル）−Ｎ−フェニルピペリジン−３−カルボキサミド（実施例１７Ａ）および２２ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ、１．１当量）のビバル酸を、一般的方法１にしたがって反応させた。収率：３７ｍｇ（理論値の３４％）
ＨＰＬＣ（方法２Ａ）：Ｒｔ＝５．０８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３９３［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１０．０３（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄ，２Ｈ），７．２９（ｔ，２Ｈ），７．２３（ｄ，２Ｈ），７．１８（ｄ，２Ｈ），７．０４（ｔ，１Ｈ），４．５１（ｂｒ  ｄ，１Ｈ），４．２５（ｂｒ  ｄ，１Ｈ），３．０３−２．８８（ｍ，２Ｈ），２．７１−２．５８（ｍ，２Ｈ），２．５８（ｑ，２Ｈ），２．１３（ｂｒ  ｄ，１Ｈ），１．９７（ｑ，１Ｈ），１．２２（ｓ，９Ｈ），１．１７（ｔ，３Ｈ）．
【０２７４】
実施例３
１−（２，２−ジメチルプロパノイル）−５−（４−エチルフェニル）−Ｎ−フェニルピペリジン−３−カルボキサミド［鏡像異性的に純粋なｃｉｓ異性体］
【化１２１】
0005604503.tif 000123
方法１Ｄにしたがって、１３ｍｇの実施例２からのラセミ体をエナンチオマー分離して、５．９ｍｇの実施例３からの化合物（エナンチオマー１）および５．３ｍｇの実施例４からの化合物（エナンチオマー２）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｅ）：Ｒｔ＝３．１７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３９３［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２７５】
実施例４
１−（２，２−ジメチルプロパノイル）−５−（４−エチルフェニル）−Ｎ−フェニルピペリジン−３−カルボキサミド［鏡像異性的に純粋なｃｉｓ異性体］
【化１２２】
0005604503.tif 000124
方法１Ｄにしたがって、１３ｍｇの実施例２からのラセミ体をエナンチオマー分離して、５．９ｍｇの実施例３からの化合物（エナンチオマー１）および５．３ｍｇの実施例４からの化合物（エナンチオマー２）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｅ）：Ｒｔ＝４．６５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３９３［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２７６】
実施例５
１−（シクロプロピルアセチル）−５−（４−エチルフェニル）−Ｎ−フェニルピペリジン−３−カルボキサミド［ラセミｃｉｓ異性体］
【化１２３】
0005604503.tif 000125
６８ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ）の５−（４−エチルフェニル）−Ｎ−フェニルピペリジン−３−カルボキサミド（実施例１７Ａ）および２２ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ、１．１当量）のシクロプロピル酢酸を、一般的方法１にしたがって反応させた。収率：６５ｍｇ（理論値の７９％）
ＨＰＬＣ（方法１Ａ）：Ｒｔ＝４．８３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３９１［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１０．０２（ｓ，０．５Ｈ），９．９５（ｓ，０．５Ｈ），７．５９（ｄ，２Ｈ），７．２９（ｔ，２Ｈ），７．２５（ｄ，１Ｈ），７．２２（ｄ，１Ｈ），７．１７（ｄ，２Ｈ），７．０４（ｔ，１Ｈ），４．６５（ｂｒ  ｄ，０．５Ｈ），４．４９（ｂｒ  ｄ，０．５Ｈ），４．０３（ｂｒ  ｄ，０．５Ｈ），３．８４（ｂｒ  ｄ，０．５Ｈ），３．１９（ｔ，０．５Ｈ），３．１０（ｔ，０．５Ｈ），２．７５−２．５３（ｍ，３Ｈ），２．５８（ｑ，２Ｈ），２．４０−２．３５（ｍ，１Ｈ），２．３６（ｄｄ，０．５Ｈ），２．２８（ｄｄ，０．５Ｈ），２．１８−２．０５（ｍ，１Ｈ），２．００−１．８６（ｍ，１Ｈ），１．１７（ｔ，３Ｈ），１．０３−０．９３（ｍ，１Ｈ），０．５１−０．４３（ｍ，２Ｈ），０．１７−０．０９（ｍ，２Ｈ）．
【０２７７】
実施例６
１−（シクロプロピルアセチル）−５−（４−エチルフェニル）−Ｎ−フェニルピペリジン−３−カルボキサミド［鏡像異性的に純粋なｃｉｓ異性体］
【化１２４】
0005604503.tif 000126
方法２Ｄにしたがって、５０ｍｇの実施例５からのラセミ体をエナンチオマー分離して、１８ｍｇの実施例６からの化合物（エナンチオマー１）および１８ｍｇの実施例７からの化合物（エナンチオマー２）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法２Ｅ）：Ｒｔ＝６．４０分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３９１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２７８】
実施例７
５−（４−エチルフェニル）−１−（３−フルオロ−２，２−ジメチルプロパノイル）−Ｎ−フェニルピペリジン−３−カルボキサミド［ラセミｃｉｓ異性体］
【化１２５】
0005604503.tif 000127
６２ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ）の５−（４−エチルフェニル）−Ｎ−フェニルピペリジン−３−カルボキサミド（実施例１７Ａ）および４２ｍｇ（０．３ｍｍｏｌ、１．５当量）の塩化３−フルオロ−２，２−ジメチルプロパノイルを、一般的方法２にしたがって反応させた。収率：６８ｍｇ（理論値の８３％）
ＨＰＬＣ（方法１Ａ）：Ｒｔ＝４．９７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４１１［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１０．０３（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，２Ｈ），７．２９（ｔ，２Ｈ），７．２４（ｄ，２Ｈ），７．１９（ｄ，２Ｈ），７．０４（ｔ，１Ｈ），４．５４−４．４３（ｍ，２Ｈ），４．４０−４．３１（ｍ，１Ｈ），４．２３（ｂｒ  ｄ，１Ｈ），３．０６−２．９０（ｍ，２Ｈ），２．７３−２．５９（ｍ，２Ｈ），２．５８（ｑ，２Ｈ），２．１４（ｂｒ  ｄ，１Ｈ），１．９８（ｑ，１Ｈ），１．２８（ｄ，３Ｈ），１．２６（ｄ，３Ｈ），１．１７（ｔ，３Ｈ）．
【０２７９】
実施例８
５−（４−エチルフェニル）−１−（３−メトキシプロパノイル）−Ｎ−フェニルピペリジン−３−カルボキサミド［ラセミｃｉｓ異性体］
【化１２６】
0005604503.tif 000128
６２ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）の５−（４−エチルフェニル）−Ｎ−フェニルピペリジン−３−カルボキサミド（実施例１７Ａ）および３３ｍｇ（０．２７ｍｍｏｌ、１．５当量）の塩化メトキシプロピオニルを、一般的方法２にしたがって反応させた。収率：６５ｍｇ（理論値の９１％）
ＨＰＬＣ（方法１Ａ）：Ｒｔ＝４．６４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３９５［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１０．０４（ｓ，０．５Ｈ），１０．００（ｓ，０．５Ｈ），７．５９（ｄ，２Ｈ），７．３５−７．１２（ｍ，６Ｈ），７．０４（ｔ，１Ｈ），４．６４（ｂｒ  ｄ，０．５Ｈ），４．４７（ｂｒ  ｄ，０．５Ｈ），４．１０（ｂｒ  ｄ，０．５Ｈ），３．８９（ｂｒ  ｄ，０．５Ｈ），３．６５−３．５０（ｍ，２Ｈ），３．２７（ｓ，３Ｈ），３．１８（ｔ，０．５Ｈ），３．０９（ｔ，０．５Ｈ），２．８０−２．６０（ｍ，３Ｈ），２．６０−２．５０（ｍ，３Ｈ），２．１９−２．０２（ｍ，１Ｈ），２．０１−１．８５（ｍ，１Ｈ），１．１７（ｔ，３Ｈ）．
【０２８０】
実施例９
５−（４−エチルフェニル）−Ｎ−フェニル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−カルボキサミド［ラセミｃｉｓ異性体］
【化１２７】
0005604503.tif 000129
６２ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）の５−（４−エチルフェニル）−Ｎ−フェニルピペリジン−３−カルボキサミド（実施例１７Ａ）および４１ｍｇ（０．２７ｍｍｏｌ、１．５当量）の塩化テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニルを、一般的方法２にしたがって反応させた。収率：６７ｍｇ（理論値の８８％）
ＨＰＬＣ（方法１Ａ）：Ｒｔ＝４．６４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４２１［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１０．０５（ｓ，０．５Ｈ），１０．０１（ｓ，０．５Ｈ），７．６５−７．５５（ｍ，２Ｈ），７．３２−７．２３（ｍ，３Ｈ），７．２３−７．１３（ｍ，３Ｈ），７．０４（ｔ，１Ｈ），４．６６（ｂｒ  ｄ，０．５Ｈ），４．４９（ｂｒ  ｄ，０．５Ｈ），４．２０（ｂｒ  ｄ，０．５Ｈ），３．９９（ｂｒ  ｄ，０．５Ｈ），３．９１−３．７７（ｍ，２Ｈ），３．４９−３．３３（ｍ，２Ｈ），３．２４（ｔ，０．５Ｈ），３．１６（ｔ，０．５Ｈ），３．１０−２．９２（ｍ，１Ｈ），２．７５−２．５３（ｍ，５Ｈ），２．２０−２．０３（ｍ，１Ｈ），２．０１−１．８３（ｍ，１Ｈ），１．７５−１．４５（ｍ，４Ｈ），１．１７（ｔ，３Ｈ）．
【０２８１】
実施例１０
１−［（１−アミノシクロプロピル）カルボニル］−５−（４−エチルフェニル）−Ｎ−フェニルピペリジン−３−カルボキサミド［ラセミｃｉｓ異性体］
【化１２８】
0005604503.tif 000130
【０２８２】
工程ａ）：ｔｅｒｔ−ブチル  （１−｛［３−（４−エチルフェニル）−５−（フェニルカルバモイル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝シクロプロピル）カルバメート［ラセミｃｉｓ異性体］
【化１２９】
0005604503.tif 000131
１６９ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）の５−（４−エチルフェニル）−Ｎ−フェニルピペリジン−３−カルボキサミド（実施例１７Ａ）および１１１ｍｇ（０．５５ｍｍｏｌ、１．１当量）の１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］シクロプロパンカルボン酸を、一般的方法１にしたがっ反応させた。収率：１１９ｍｇ（理論値の４８％）
ＨＰＬＣ（方法２Ａ）：Ｒｔ＝４．９０分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４９２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２８３】
工程ｂ）：１−［（１−アミノシクロプロピル）カルボニル］−５−（４−エチルフェニル）−Ｎ−フェニルピペリジン−３−カルボキサミド［ラセミｃｉｓ異性体］
【化１３０】
0005604503.tif 000132
アルゴン下室温にて、１９０μｌ（２．５ｍｍｏｌ、１５当量）のトリフルオロ酢酸を、８１ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル  （１−｛［３−（４−エチルフェニル）−５−（フェニルカルバモイル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝シクロプロピル）カルバメートの２ｍｌのジクロロメタン中溶液に加えた。反応混合物を、室温にて２０時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮し、繰り返しトルエンで共蒸発させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（Ｒｅｐｒｏｓｉｌ  Ｃ１８、水／アセトニトリル勾配）に付して精製した。収率：２９ｍｇ（理論値の４５％）
ＨＰＬＣ（方法１Ａ）：Ｒｔ＝４．２０分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３９２［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝９．９９（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，２Ｈ），７．２９（ｔ，２Ｈ），７．２４（ｄ，２Ｈ），７．１８（ｄ，２Ｈ），７．０４（ｔ，１Ｈ），４．５４（ｂｒ  ｄ，１Ｈ），４．４２（ｂｒ  ｄ，１Ｈ），３．０９−２．７９（ｍ，２Ｈ），２．８０−２．６１（ｍ，２Ｈ），２．５７（ｑ，２Ｈ），２．３３−２．２０（ｍ，２Ｈ），２．１３（ｂｒ  ｄ，１Ｈ），１．９４（ｑ，１Ｈ），１．１７（ｔ，３Ｈ），０．９４−０．８２（ｍ，２Ｈ），０．７２−０．６１（ｍ，２Ｈ）．
【０２８４】
実施例１１
５−（４−エチルフェニル）−Ｎ−フェニル−１−（テトラヒドロフラン−２−イルカルボニル）ピペリジン−３−カルボキサミド［ラセミｃｉｓ異性体］
【化１３１】
0005604503.tif 000133
６８ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ）の５−（４−エチルフェニル）−Ｎ−フェニルピペリジン−３−カルボキサミド（実施例１７Ａ）および２６ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ、１．１当量）のテトラヒドロフラン−２−カルボン酸を、一般的方法１にしたがって反応させた。収率：６７ｍｇ（理論値の８１％）
ＨＰＬＣ（方法１Ａ）：Ｒｔ＝４．６６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４０７［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１０．０６−９．０６（ｍ，１Ｈ），７．５９（ｄ，２Ｈ），７．２９（ｔ，２Ｈ），７．２６−７．２０（ｍ，２Ｈ），７．２０−７．１３（ｍ，２Ｈ），７．０４（ｔ，１Ｈ），４．８５−４．７７（ｍ，０．５Ｈ），４．７７−４．６９（ｍ，０．５Ｈ），４．６２−４．５４（ｍ，０．５Ｈ），４．４２（ｂｒ  ｄ，０．５Ｈ），４．２９−４．１２（ｍ，０．５Ｈ），４．０９−３．９６（ｍ，０．５Ｈ），３．８６−３．６９（ｍ，２Ｈ），３．２１（ｔ，０．５Ｈ），３．０７（ｔ，０．５Ｈ），２．８２−２．５３（ｍ，５Ｈ），２．２０−１．７８（ｍ，６Ｈ），１．１７（ｔ，３Ｈ）．
【０２８５】
以下の実施例［ラセミｃｉｓ異性体］を類似の手法で調製した：
【表２−１】
0005604503.tif 000134
【表２−２】
0005604503.tif 000135
【表２−３】
0005604503.tif 000136
【表２−４】
0005604503.tif 000137
【表２−５】
0005604503.tif 000138
【表２−６】
0005604503.tif 000139
【０２８６】
実施例３８
Ｎ１−シクロペンチル−５−（４−エチルフェニル）−Ｎ３−フェニルピペリジン−１，３−ｄｉカルボキサミド［ラセミｃｉｓ異性体］
【化１３２】
0005604503.tif 000140
６２ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ）の５−（４−エチルフェニル）−Ｎ−フェニルピペリジン−３−カルボキサミド（実施例１７Ａ）および２２ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ、１．０当量）のシクロペンチル  イソシアネートを、一般的方法４にしたがって反応させた。収率：７０ｍｇ（理論値の８３％）
ＨＰＬＣ（方法１Ａ）：Ｒｔ＝４．９４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４２０［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１０．００（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄ，２Ｈ），７．２９（ｔ，２Ｈ），７．２１（ｄ，２Ｈ），７．１６（ｄ，２Ｈ），７．０３（ｔ，１Ｈ），６．３６（ｄ，１Ｈ），４．２２（ｂｒ  ｄ，１Ｈ），４．０８（ｂｒ  ｄ，１Ｈ），３．９９−３．８８（ｍ，１Ｈ），２．８０（ｔ，１Ｈ），２．６７（ｑ，１Ｈ），２．６４−２．５８（ｍ，２Ｈ），２．５７（ｑ，２Ｈ），２．０７（ｂｒ  ｄ，１Ｈ），１．８８−１．７２（ｍ，３Ｈ），１．６８−１．５５（ｍ，２Ｈ），１．５２−１．３３（ｍ，４Ｈ），１．１６（ｔ，３Ｈ）．
【０２８７】
実施例３９
Ｎ１−シクロプロピル−５−（４−エチルフェニル）−Ｎ３−フェニルピペリジン−１，３−ジカルボキサミド［ラセミｃｉｓ異性体］
【化１３３】
0005604503.tif 000141
６２ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ）の５−（４−エチルフェニル）−Ｎ−フェニルピペリジン−３−カルボキサミド（実施例１７Ａ）および１７ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ、１．０当量）のシクロプロピル  イソシアネートを、一般的方法４にしたがって反応させた。収率：６３ｍｇ（理論値の８０％）
ＨＰＬＣ（方法１Ａ）：Ｒｔ＝４．６３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３９２［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１０．００（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄ，２Ｈ），７．２９（ｔ，２Ｈ），７．２１（ｄ，２Ｈ），７．１６（ｄ，２Ｈ），７．０３（ｔ，１Ｈ），６．６８（ｄ，１Ｈ），４．１６（ｂｒ  ｄ，１Ｈ），４．０２（ｂｒ  ｄ，１Ｈ），２．８１（ｔ，１Ｈ），２．６９（ｑ，１Ｈ），２．６４−２．５２（ｍ，３Ｈ），２．５７（ｑ，２Ｈ），２．０７（ｂｒ  ｄ，１Ｈ），１．８３（ｑ，１Ｈ），１．１６（ｔ，３Ｈ），０．５７−０．５２（ｍ，２Ｈ），０．４２−０．３５（ｍ，２Ｈ）．
【０２８８】
実施例４０
Ｎ１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（４−エチルフェニル）−Ｎ３−フェニルピペリジン−１，３−ジカルボキサミド［ラセミｃｉｓ異性体］
【化１３４】
0005604503.tif 000142
６２ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ）の５−（４−エチルフェニル）−Ｎ−フェニルピペリジン−３−カルボキサミド（実施例１７Ａ）および２０ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ、１．０当量）のｔｅｒｔ−ブチル  イソシアネートを、一般的方法４にしたがって反応させた。収率：３４ｍｇ（理論値の４２％）
ＨＰＬＣ（方法１Ａ）：Ｒｔ＝４．９５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４０８［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１０．００（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，２Ｈ），７．２９（ｔ，２Ｈ），７．２１（ｄ，２Ｈ），７．１６（ｄ，２Ｈ），７．０３（ｔ，１Ｈ），５．９３（ｓ，１Ｈ），４．１９（ｂｒ  ｄ，１Ｈ），４．０５（ｂｒ  ｄ，１Ｈ），２．７７（ｔ，１Ｈ），２．７０−２．５３（ｍ，３Ｈ），２．５７（ｑ，２Ｈ），２．０６（ｂｒ  ｄ，１Ｈ），１．８１（ｑ，１Ｈ），１．２７（ｓ，９Ｈ），１．１６（ｔ，３Ｈ）．
【０２８９】
実施例４１
５−（４−エチルフェニル）−Ｎ−フェニル−１−（ピロリジン−１−イルカルボニル）ピペリジン−３−カルボキサミド［ラセミｃｉｓ異性体］
【化１３５】
0005604503.tif 000143
３３ｍｇ（０．１０ｍｍｏｌ）の５−（４−エチルフェニル）−１−（ピロリジン−１−イルカルボニル）ピペリジン−３−カルボン酸（実施例１１Ａ）および１０ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ、１．１当量）のアニリンを、一般的方法１にしたがって反応させた。収率：２６ｍｇ（理論値の６４％）
ＨＰＬＣ（方法１Ａ）：Ｒｔ＝４．８９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４０６［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１０．００（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄ，２Ｈ），７．２９（ｔ，２Ｈ），７．２１（ｄ，２Ｈ），７．１６（ｄ，２Ｈ），７．０３（ｔ，１Ｈ），３．８７（ｂｒ  ｄ，１Ｈ），３．６８（ｂｒ  ｄ，１Ｈ），３．３１−３．２２（ｍ，４Ｈ），２．８８（ｔ，１Ｈ），２．８１−２．６５（ｍ，３Ｈ），２．５７（ｑ，２Ｈ），２．１０（ｂｒ  ｄ，１Ｈ），１．８７（ｑ，１Ｈ），１．８１−１．６８（ｍ，４Ｈ），１．１６（ｔ，３Ｈ）．
【０２９０】
実施例４２
５−（４−エチルフェニル）−１−（モルホリン−４−イルカルボニル）−Ｎ−フェニルピペリジン−３−カルボキサミド［ラセミｃｉｓ異性体］
【化１３６】
0005604503.tif 000144
２５０ｍｇ（０．７４ｍｍｏｌ）の５−（４−エチルフェニル）−Ｎ−フェニルピペリジン−３−カルボキサミド（実施例１７Ａ）および１４３ｍｇ（０．９６ｍｍｏｌ、１．３当量）の塩化モルホリン−４−カルボニルを、一般的方法３にしたがって反応させた。収率：２７６ｍｇ（理論値の８８％）
ＨＰＬＣ（方法１Ａ）：Ｒｔ＝４．５５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４２２［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１０．００（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄ，２Ｈ），７．２９（ｔ，２Ｈ），７．２１（ｄ，２Ｈ），７．１６（ｄ，２Ｈ），７．０３（ｔ，１Ｈ），３．８０（ｂｒ  ｄ，１Ｈ），３．６１（ｂｒ  ｄ，１Ｈ），３．６０−３．５１（ｍ，４Ｈ），３．２２−３．１２（ｍ，４Ｈ），２．９４（ｔ，１Ｈ），２．８４（ｑ，１Ｈ），２．８０−２．６６（ｍ，２Ｈ），２．５７（ｑ，２Ｈ），２．１０（ｂｒ  ｄ，１Ｈ），１．８７（ｑ，１Ｈ），１．１７（ｔ，３Ｈ）．
【０２９１】
実施例４３
５−（４−エチルフェニル）−１−（モルホリン−４−イルカルボニル）−Ｎ−フェニルピペリジン−３−カルボキサミド［鏡像異性的に純粋なｃｉｓ異性体］
【化１３７】
0005604503.tif 000145
方法３Ｄにしたがって、２８０ｍｇの実施例４２からのラセミ体をエナンチオマー分離して、１３１ｍｇの実施例４３からの化合物（エナンチオマー１）および１４５ｍｇの実施例４４からの化合物（エナンチオマー２）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法２Ｅ）：Ｒｔ＝４．６７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４２２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２９２】
実施例４４
５−（４−エチルフェニル）−１−（モルホリン−４−イルカルボニル）−Ｎ−フェニルピペリジン−３−カルボキサミド［鏡像異性的に純粋なｃｉｓ異性体］
【化１３８】
0005604503.tif 000146
方法３Ｄにしたがって、２８０ｍｇの実施例４２からのラセミ体をエナンチオマー分離して、１３１ｍｇの実施例４３からの化合物（エナンチオマー１）および１４５ｍｇの実施例４４からの化合物（エナンチオマー２）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法２Ｅ）：Ｒｔ＝６．５４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４２２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２９３】
実施例４５
Ｎ１−エチル−５−（４−エチルフェニル）−Ｎ１−メチル−Ｎ３−フェニルピペリジン−１，３−ジカルボキサミド［ラセミｃｉｓ異性体］
【化１３９】
0005604503.tif 000147
２５０ｍｇ（０．７４ｍｍｏｌ）の５−（４−エチルフェニル）−Ｎ−フェニルピペリジン−３−カルボキサミド（実施例１７Ａ）および１１７ｍｇ（０．９６ｍｍｏｌ、１．３当量）の塩化エチル（メチル）カルバモイルを、一般的方法３にしたがって反応させた。収率：２１５ｍｇ（理論値の７４％）
ＨＰＬＣ（方法１Ａ）：Ｒｔ＝４．７４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３９４［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１０．００（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄ，２Ｈ），７．２９（ｔ，２Ｈ），７．２１（ｄ，２Ｈ），７．１６（ｄ，２Ｈ），７．０３（ｔ，１Ｈ），３．７２（ｂｒ  ｄ，１Ｈ），３．５３（ｂｒ  ｄ，１Ｈ），３．２１−３．０５（ｍ，２Ｈ），２．８８（ｔ，１Ｈ），２．８２−２．６６（ｍ，６Ｈ），２．５７（ｑ，２Ｈ），２．０９（ｂｒ  ｄ，１Ｈ），１．８６（ｑ，１Ｈ），１．１６（ｔ，３Ｈ），１．０６（ｔ，３Ｈ）．
【０２９４】
実施例４６
５−（４−エチルフェニル）−１−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］−Ｎ−フェニルピペリジン−３−カルボキサミド［ラセミｃｉｓ異性体］
【化１４０】
0005604503.tif 000148
２５０ｍｇ（０．７４ｍｍｏｌ）の５−（４−エチルフェニル）−Ｎ−フェニルピペリジン−３−カルボキサミド（実施例１７Ａ）および１５６ｍｇ（０．９６ｍｍｏｌ、１．３当量）の塩化４−メチルピペラジン−１−カルボニルを、一般的方法３にしたがって反応させた。収率：２１３ｍｇ（理論値の６６％）
ＨＰＬＣ（方法１Ａ）：Ｒｔ＝３．４５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４３５［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１０．００（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄ，２Ｈ），７．２９（ｔ，２Ｈ），７．２１（ｄ，２Ｈ），７．１６（ｄ，２Ｈ），７．０３（ｔ，１Ｈ），３．７７（ｂｒ  ｄ，１Ｈ），３．５８（ｂｒ  ｄ，１Ｈ），３．２３−３．１０（ｍ，４Ｈ），２．９２（ｔ，１Ｈ），２．８１（ｑ，１Ｈ），２．７９−２．６６（ｍ，２Ｈ），２．５７（ｑ，２Ｈ），２．０９（ｂｒ  ｄ，１Ｈ），１．８６（ｑ，１Ｈ），１．１７（ｔ，３Ｈ）．
【０２９５】
実施例４７
５−（４−エチルフェニル）−Ｎ−フェニル−１−（ピペラジン−１−イルカルボニル）ピペリジン−３−カルボキサミド［ラセミｃｉｓ異性体］
【化１４１】
0005604503.tif 000149
室温にて、１３．４ｍｌ（５３．５ｍｍｏｌ、８当量）の塩化水素のジオキサン中４モル溶液を、３．５ｇ（６．７ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル  ４−｛［３−（４−エチルフェニル）−５−（フェニルカルバモイル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝ピペラジン−１−カルボキシレート（実施例５０）の６０ｍｌのジオキサン中溶液に滴下した。反応混合物を室温にて２０時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮し、ジオキサンで２回共蒸発させて、塩酸塩として３．３７ｇの実施例４７からの化合物を得た。分取ＨＰＬＣ（Ｒｅｐｒｏｓｉｌ  Ｃ１８、０．１％トリエチルアミンを伴う水／アセトニトリル勾配）に付して１８０ｍｇの粗生成物を精製し、さらに遊離塩基を得た（１３６ｍｇ）。
ＨＰＬＣ（方法１Ａ）：Ｒｔ＝４．１８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４２１［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１０．００（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，２Ｈ），７．２９（ｔ，２Ｈ），７．２１（ｄ，２Ｈ），７．１７（ｄ，２Ｈ），７．０３（ｔ，１Ｈ），３．７７（ｂｒ  ｄ，１Ｈ），３．５７（ｂｒ  ｄ，１Ｈ），３．１６−３．０３（ｍ，４Ｈ），２．９０（ｔ，１Ｈ），２．８５−２．６９（ｍ，３Ｈ），２．６９−２．６０（ｍ，４Ｈ），２．５７（ｑ，２Ｈ），２．４０−２．３０（ｍ，１Ｈ），２．１０（ｂｒ  ｄ，１Ｈ），１．８６（ｑ，１Ｈ），１．１７（ｔ，３Ｈ）．
【０２９６】
実施例４８
１−［（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）カルボニル］−５−（４−エチルフェニル）−Ｎ−フェニルピペリジン−３−カルボキサミド［ラセミｃｉｓ異性体］
【化１４２】
0005604503.tif 000150
室温にて、８９８μｌのシアノ水素化ホウ素ナトリウムのテトラヒドロフラン中１モル溶液を、９４ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ）の５−（４−エチルフェニル）−Ｎ−フェニル−１−（ピペラジン−１−イルカルボニル）ピペリジン−３−カルボキサミド、２４１μｌ（１．２０ｍｍｏｌ、６当量）の［（１−エトキシシクロプロピル）オキシ］（トリメチル）シラン、３５μｌ（０．６２ｍｍｏｌ、３．１当量）の酢酸および１１５ｍｇのモレキュラーシーブ（４Å）の１ｍｌのメタノール中溶液に加えた。反応混合物を５時間還流下で撹拌し、次いで、濾過して、０．２モルの水酸化ナトリウム溶液を用いてｐＨ８に調整した。水／ジクロロメタンを加え、相分離した後、水相をジクロロメタンで２回抽出した。合した有機相を、（硫酸ナトリウム）乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（Ｒｅｐｒｏｓｉｌ  Ｃ１８、水／アセトニトリル勾配）に付して精製した。収率：６０ｍｇ（理論値の６５％）
ＨＰＬＣ（方法２Ａ）：Ｒｔ＝４．３０分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４６１［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１０．０１（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄ，２Ｈ），７．２９（ｔ，２Ｈ），７．２１（ｄ，２Ｈ），７．１６（ｄ，２Ｈ），７．０３（ｔ，１Ｈ），３．７７（ｂｒ  ｄ，１Ｈ），３．５８（ｂｒ  ｄ，１Ｈ），３．１９−３．０７（ｍ，４Ｈ），２．９２（ｔ，１Ｈ），２．８１（ｑ，１Ｈ），２．７８−２．６５（ｍ，２Ｈ），２．５７（ｑ，２Ｈ），２．０９（ｂｒ  ｄ，１Ｈ），１．８７（ｑ，１Ｈ），１．６６−１．５８（ｍ，１Ｈ），１．１７（ｔ，３Ｈ），０．４４−０．３８（ｍ，２Ｈ），０．３３−０．２７（ｍ，２Ｈ）．
【０２９７】
以下の実施例［ラセミｃｉｓ異性体］を還元的アミノ化によって類似の方法で調製した：
【表３】
0005604503.tif 000151
【０２９８】
実施例５０
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−｛［３−（４−エチルフェニル）−５−（フェニルカルバモイル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝ピペラジン−１−カルボキシレート［ラセミｃｉｓ異性体］
【化１４３】
0005604503.tif 000152
アルゴン下室温にて、１．９ｇ（７．７ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル  ４−（クロロカルボニル）ピペラジン−１−カルボキシレートを、２．０ｇ（５．９ｍｍｏｌ）の５−（４−エチルフェニル）−Ｎ−フェニルピペリジン−３−カルボキサミド、１４４ｍｇ（１．２ｍｍｏｌ、０．２当量）の４−ジメチルアミノピリジンおよび２．１ｍｌ（１４．６ｍｍｏｌ、２．５当量）のトリエチルアミンの６４ｍｌのテトラヒドロフラン中溶液に加えた。反応混合物を室温にて１７時間撹拌し、次いで、水およびジクロロメタンを加えた。相分離した後、水相をジクロロメタンで２回抽出した。合した有機相を（硫酸ナトリウム）乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル６０、ジクロロメタン／メタノール  ３００：１→１００：１）に付して精製し、３．５ｇの実施例５０を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒｔ＝２．９４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５２１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２９９】
以下の実施例［ラセミｃｉｓ異性体］を一般的方法３によって調製した：
【表４−１】
0005604503.tif 000153
【表４−２】
0005604503.tif 000154
【表４−３】
0005604503.tif 000155
【表４−４】
0005604503.tif 000156
【表４−５】
0005604503.tif 000157
【０３００】
実施例６９
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（｛３−［（フェニルカルボニル）アミノ］−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）ピペラジン−１−カルボキシレート［ラセミｃｉｓ異性体］
【化１４４】
0005604503.tif 000158
０℃にて、２２０ｍｇ（０．５５ｍｍｏｌ）のＮ−｛５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−３−イル｝ベンズアミドを、最初に３ｍｌのジクロロメタン中に加え、２７３ｍｇ（１．１０ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル  ４−（クロロカルボニル）ピペラジン−１−カルボキシレートおよび１１６μｌ（０．８２ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを加えた。混合物を一晩で徐々に室温に昇温した。水を加え、反応混合物を抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。次いで、残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｒｅｐｒｏｓｉｌ  Ｃ１８、水／アセトニトリル勾配）に付して精製した。収率：８８ｍｇ（理論値の２８％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒｔ＝２．７５分；ｍ／ｚ＝５７７［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３０１】
実施例７０：
２−メトキシエチル  ３−（４−エチルフェニル）−５−（フェニルカルバモイル）ピペリジン−１−カルボキシレート［ラセミｃｉｓ異性体］
【化１４５】
0005604503.tif 000159
６８ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ）の５−（４−エチルフェニル）−Ｎ−フェニルピペリジン−３−カルボキサミド（実施例１７Ａ）および３８ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ、１．１当量）の２−メトキシエチル  クロロギ酸塩を、一般的方法５にしたがって反応させた。収率：７３ｍｇ（理論値の８９％）
ＨＰＬＣ（方法２Ａ）：Ｒｔ＝４．６７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４１１［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１０．０４（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄ，２Ｈ），７．２９（ｔ，２Ｈ），７．２２（ｄ，２Ｈ），７．１７（ｄ，２Ｈ），７．０４（ｔ，１Ｈ）；４．２７−４．０９（ｍ，３Ｈ），４．０９−３．９５（ｍ，１Ｈ），３．５８−３．４９（ｍ，２Ｈ），３．２７（ｓ，３Ｈ），３．０５−２．８０（ｍ，２Ｈ），２．７２−２．６０（ｍ，２Ｈ），２．５８（ｑ，２Ｈ），２．１８−２．０６（ｍ，１Ｈ），１．８８（ｑ，１Ｈ），１．１７（ｔ，３Ｈ）．
【０３０２】
以下の実施例［ラセミｃｉｓ異性体］を類似の方法で調製した：
【表５】
0005604503.tif 000160
【０３０３】
実施例７３
１−（シクロペンチルカルボニル）−５−（４−エチルフェニル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）ピペリジン−３−カルボキサミド［ラセミｃｉｓ異性体］
【化１４６】
0005604503.tif 000161
６６ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ）の１−（シクロペンチルカルボニル）−５−（４−エチルフェニル）ピペリジン−３−カルボン酸（実施例７Ａ）および２４ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ、１．１当量）の３−フルオロアニリンを、一般的方法１にしたがって反応させた。収率：３８ｍｇ（理論値の４５％）
ＨＰＬＣ（方法１Ａ）：Ｒｔ＝５．３１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４２３［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１０．２３（ｓ，０．５Ｈ），１０．１９（ｓ，０．５Ｈ），７．６０（ｄ，１Ｈ），７．３７−７．２８（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｄ，１Ｈ），７．２４−７．１４（ｍ，３Ｈ），６．９１−６．８３（ｍ，１Ｈ），４．６６（ｂｒ  ｄ，０．５Ｈ），４．５０（ｂｒ  ｄ，０．５Ｈ），４．１９（ｂｒ  ｄ，０．５Ｈ），３．９７（ｂｒ  ｄ，０．５Ｈ），３．２１（ｔ，０．５Ｈ），３．１８−３．００（ｍ，１．５Ｈ），２．７２−２．５３（ｍ，３Ｈ），２．５７（ｑ，２Ｈ），２．１９−２．０８（ｍ，１Ｈ），２．０２−１．８６（ｍ，１Ｈ），１．８５−１．４６（ｍ，８Ｈ），１．１７（ｔ，３Ｈ）．
【０３０４】
実施例７４
１−（シクロペンチルカルボニル）−５−（４−エチルフェニル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）ピペリジン−３−カルボキサミド［鏡像異性的に純粋なｃｉｓ異性体］
【化１４７】
0005604503.tif 000162
方法４Ｄにしたがって、３６ｍｇの実施例７３からのラセミ体をエナンチオマー分離して、１４ｍｇの実施例７４からの化合物（エナンチオマー１）および１３ｍｇのエナンチオマー２を得た。
ＨＰＬＣ（方法３Ｅ）：Ｒｔ＝２．２６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４２３［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３０５】
実施例７５
１−（シクロペンチルカルボニル）−５−（４−エチルフェニル）−Ｎ−（３−メトキシフェニル）ピペリジン−３−カルボキサミド［ラセミｃｉｓ異性体］
【化１４８】
0005604503.tif 000163
６６ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ）の１−（シクロペンチルカルボニル）−５−（４−エチルフェニル）ピペリジン−３−カルボン酸（実施例７Ａ）および２７ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ、１．１当量）の３−メトキシアニリンを、一般的方法１にしたがって反応させた。収率：５２ｍｇ（理論値の６０％）
ＨＰＬＣ（方法１Ａ）：Ｒｔ＝５．１９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４３５［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１０．００（ｓ，０．５Ｈ），９．９６（ｓ，０．５Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），７．２８−７．１１（ｍ，６Ｈ），６．６２（ｄ，１Ｈ），４．６５（ｂｒ  ｄ，０．５Ｈ），４．５０（ｂｒ  ｄ，０．５Ｈ），４．１７（ｂｒ  ｄ，０．５Ｈ），３．９７（ｂｒ  ｄ，０．５Ｈ），３．２１（ｔ，０．５Ｈ），３．１５−３．００（ｍ，１．５Ｈ），２．７２−２．５３（ｍ，３Ｈ），２．５７（ｑ，２Ｈ），２．１７−２．０６（ｍ，１Ｈ），２．０１−１．８６（ｍ，１Ｈ），１．８６−１．４６（ｍ，８Ｈ），１．１７（ｔ，３Ｈ）．
【０３０６】
実施例７６
Ｎ−［１−（シクロペンチルカルボニル）−５−（４−エチルフェニル）ピペリジン−３−イル］ベンズアミド［ラセミｃｉｓ異性体］
【化１４９】
0005604503.tif 000164
１７０ｍｇ（０．４１ｍｍｏｌ）の１−（シクロペンチルカルボニル）−５−（４−エチルフェニル）ピペリジン−３−アミン  トリフルオロ酢酸塩（実施例８Ａ）および５０ｍｇ（０．４１ｍｍｏｌ、１．０当量）の安息香酸を、一般的方法１にしたがって反応させた。収率：５８ｍｇ（理論値の３５％）
ＨＰＬＣ（方法１Ａ）：Ｒｔ＝４．８９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４０５［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝８．４０（ｄ，０．６Ｈ），８．３６（ｄ，０．４Ｈ），７．８６（ｄｄ，２Ｈ），７．５３（ｔ，１Ｈ），７．４７（ｔ，２Ｈ），７．２７−７．１６（ｍ，４Ｈ），４．６７（ｂｒ  ｄ，０．４Ｈ），４．５０（ｂｒ  ｄ，０．６Ｈ），４．２３（ｂｒ  ｄ，０．６Ｈ），３．９８（ｂｒ  ｄ，０．４Ｈ），３．９７−３．８３（ｍ，１Ｈ），３．０８−２．９９（ｍ，１．４Ｈ），２．８９（ｔ，０．６Ｈ），２．８３−２．７５（ｍ，０．４Ｈ），２．７２−２．６３（ｍ，０．６Ｈ），２．５８（ｑ，２Ｈ），２．１２−２．０１（ｍ，１．６Ｈ），１．９５−１．７８（ｍ，１．４Ｈ），１．７８−１．４６（ｍ，８Ｈ），１．１７（ｔ，３Ｈ）．
【０３０７】
実施例７７
Ｎ−［５−（４−エチルフェニル）−１−（ピロリジン−１−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］ベンズアミド［ラセミｃｉｓ異性体］
【化１５０】
0005604503.tif 000165
１２５ｍｇ（純度５０％、０．１５ｍｍｏｌ）の５−（４−エチルフェニル）−１−（ピロリジン−１−イルカルボニル）ピペリジン−３−アミン  トリフルオロ酢酸塩（実施例１２Ａ）および２０ｍｇ（０．１７ｍｍｏｌ、１．１当量）の安息香酸を、一般的方法１にしたがって反応させた。収率：３５ｍｇ（理論値の５６％）
ＨＰＬＣ（方法１Ａ）：Ｒｔ＝４．７２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４０６［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝８．３５（ｄ，１Ｈ），７．８５（ｄ，２Ｈ），７．５３（ｔ，１Ｈ），７．４６（ｔ，２Ｈ），７．２４−７．１４（ｍ，４Ｈ），４．０７−３．９５（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｂｒ  ｄ，１Ｈ），３．７１（ｂｒ  ｄ，１Ｈ），３．３３−２．２４（ｍ，４Ｈ），２．９０−２．８０（ｍ，１Ｈ），２．７５−２．６０（ｍ，２Ｈ），２．５７（ｑ，２Ｈ），２．０８（ｂｒ  ｄ，１Ｈ），１．８５−１．７２（ｍ，５Ｈ），１．１７（ｔ，３Ｈ）．
【０３０８】
実施例７８
Ｎ−［５−（４−エチルフェニル）−１−（ピロリジン−１−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−３−フルオロベンズアミド［ラセミｃｉｓ異性体］
【化１５１】
0005604503.tif 000166
８３ｍｇ（純度７５％、０．１５ｍｍｏｌ）の５−（４−エチルフェニル）−１−（ピロリジン−１−イルカルボニル）ピペリジン−３−アミン  トリフルオロ酢酸塩（実施例１２Ａ）および２３ｍｇ（０．１７ｍｍｏｌ、１．１当量）の３−フルオロ安息香酸を、一般的方法１にしたがって反応させた。収率：４１ｍｇ（理論値の６５％）
ＨＰＬＣ（方法１Ａ）：Ｒｔ＝４．７９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４２４［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝８．４５（ｄ，１Ｈ），７．７１（ｄ，１Ｈ），７．６６（ｄｄ，１Ｈ），７．５２（ｄｔ，１Ｈ），７．３８（ｄｔ，１Ｈ），７．２３−７．１４（ｍ，４Ｈ），４．０６−３．９４（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｂｒ  ｄ，１Ｈ），３．７０（ｂｒ  ｄ，１Ｈ），３．３２−２．２５（ｍ，４Ｈ），２．９０−２．８０（ｍ，１Ｈ），２．７３−２．６０（ｍ，２Ｈ），２．５７（ｑ，２Ｈ），２．０８（ｂｒ  ｄ，１Ｈ），１．８４−１．７１（ｍ，５Ｈ），１．１７（ｔ，３Ｈ）．
【０３０９】
実施例７９
Ｎ−［５−（４−エチルフェニル）−１−（ピロリジン−１−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−３−メトキシベンズアミド［ラセミｃｉｓ異性体］
【化１５２】
0005604503.tif 000167
８３ｍｇ（純度７５％、０．１５ｍｍｏｌ）の５−（４−エチルフェニル）−１−（ピロリジン−１−イルカルボニル）ピペリジン−３−アミン  トリフルオロ酢酸塩（実施例１２Ａ）および２５ｍｇ（０．１７ｍｍｏｌ、１．１当量）の３−メトキシ安息香酸を、一般的方法１にしたがって反応させた。収率：４７ｍｇ（理論値の７２％）
ＨＰＬＣ（方法２Ａ）：Ｒｔ＝４．７５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４３６［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝８．３３（ｄ，１Ｈ），７．４７−７．３４（ｍ，３Ｈ），７．２３−７．１４（ｍ，４Ｈ），７．０９（ｄｄ，１Ｈ），４．０７−３．９４（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｂｒ  ｄ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．７１（ｂｒ  ｄ，１Ｈ），３．３６−２．２６（ｍ，４Ｈ），２．９１−２．８０（ｍ，１Ｈ），２．６５（ｔ，２Ｈ），２．５７（ｑ，２Ｈ），２．０９（ｂｒ  ｄ，１Ｈ），１．８６−１．７０（ｍ，５Ｈ），１．１７（ｔ，３Ｈ）．
【０３１０】
実施例８０
Ｎ−［５−（４−エチルフェニル）−１−（ピロリジン−１−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−４−フルオロベンズアミド［ラセミｃｉｓ異性体］
【化１５３】
0005604503.tif 000168
１２５ｍｇ（純度５０％、０．１５ｍｍｏｌ）の５−（４−エチルフェニル）−１−（ピロリジン−１−イルカルボニル）ピペリジン−３−アミン  トリフルオロ酢酸塩（実施例１２Ａ）および２３ｍｇ（０．１７ｍｍｏｌ、１．１当量）の４−フルオロ安息香酸を、一般的方法１にしたがって反応させた。収率：５３ｍｇ（理論値の８３％）
ＨＰＬＣ（方法１Ａ）：Ｒｔ＝４．７８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４２４［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝８．３７（ｄ，１Ｈ），７．９３（ｄｄ，２Ｈ），７．３０（ｄｄ，２Ｈ），７．２４−７．１４（ｍ，４Ｈ），４．０６−３．９３（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｂｒ  ｄ，１Ｈ），３．７０（ｂｒ  ｄ，１Ｈ），３．３２−２．２２（ｍ，４Ｈ），２．９０−２．８０（ｍ，１Ｈ），２．７３−２．６０（ｍ，２Ｈ），２．５７（ｑ，２Ｈ），２．０８（ｂｒ  ｄ，１Ｈ），１．８４−１．７１（ｍ，５Ｈ），１．１７（ｔ，３Ｈ）．
【０３１１】
実施例８１
５−クロロ−Ｎ−［１−（シクロペンチルカルボニル）−５−（４−エチルフェニル）ピペリジン−３−イル］ピリジン−３−カルボキサミド［ラセミｃｉｓ異性体］
【化１５４】
0005604503.tif 000169
６５ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）の１−（シクロペンチルカルボニル）−５−（４−エチルフェニル）ピペリジン−３−アミン  トリフルオロ酢酸塩（実施例８Ａ）および２１ｍｇ（０．１３ｍｍｏｌ、０．９当量）の５−クロロピリジン−３−カルボン酸を、一般的方法１にしたがって反応させた。収率：３９ｍｇ（理論値の６２％）
ＨＰＬＣ（方法１Ａ）：Ｒｔ＝４．７２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４４０［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝８．９６（ｄ，１Ｈ），８．７９（ｓ，１Ｈ），８．７４（ｄ，０．５Ｈ），８．７０（ｄ，０．５Ｈ），８．３３（ｄ，１Ｈ），７．２７−７．１３（ｍ，４Ｈ），４．６９（ｂｒ  ｄ，０．５Ｈ），４．４９（ｂｒ  ｄ，０．５Ｈ），４．２６（ｂｒ  ｄ，０．５Ｈ），３．９７（ｂｒ  ｄ，０．５Ｈ），３．９５−３．８１（ｍ，１Ｈ），３．１０−２．９７（ｍ，１．５Ｈ），２．９０（ｔ，０．５Ｈ），２．８５−２．７５（ｍ，０．５Ｈ），２．７３−２．６２（ｍ，０．５Ｈ），２．５８（ｑ，２Ｈ），２．１６−１．９８（ｍ，１．５Ｈ），１．９２−１．４５（ｍ，９．５Ｈ），１．１７（ｔ，３Ｈ）．
【０３１２】
実施例８２
５−ブロモ−Ｎ−［１−（シクロペンチルカルボニル）−５−（４−エチルフェニル）ピペリジン−３−イル］ピリジン−２−カルボキサミド［ラセミｃｉｓ異性体］
【化１５５】
0005604503.tif 000170
１３９ｍｇ（０．３４ｍｍｏｌ）の１−（シクロペンチルカルボニル）−５−（４−エチルフェニル）ピペリジン−３−アミン  トリフルオロ酢酸塩（実施例８Ａ）および６８ｍｇ（０．３４ｍｍｏｌ、１．０当量）の５−ブロモピリジン−２−カルボン酸を、一般的方法１にしたがって反応させた。収率：７５ｍｇ（理論値の４４％）
ＨＰＬＣ（方法２Ａ）：Ｒｔ＝５．０６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４８４［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝８．８３−８．７５（ｍ，２Ｈ），８．３４−８．２３（ｍ，１Ｈ），８．０２−７．９６（ｍ，１Ｈ），７．２６−７．１５（ｍ，４Ｈ），４．５８（ｂｒ  ｄ，０．５Ｈ），４．４８（ｂｒ  ｄ，０．５Ｈ），４．１４（ｂｒ  ｄ，０．５Ｈ），４．０２−３．８５（ｍ，１．５Ｈ），３．０８−２．９３（ｍ，２Ｈ），２．８４−２．７３（ｍ，０．５Ｈ），２．７１−２．６２（ｍ，０．５Ｈ），２．５７（ｑ，２Ｈ），２．１３−１．９８（ｍ，２．５Ｈ），１．８７−１．４６（ｍ，８．５Ｈ），１．１７（ｔ，３Ｈ）．
【０３１３】
実施例８３
Ｎ−［１−（シクロペンチルカルボニル）−５−（４−エチルフェニル）ピペリジン−３−イル］−５−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリジン−２−カルボキサミド［ラセミｃｉｓ異性体］
【化１５６】
0005604503.tif 000171
５９ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）の５−ブロモ−Ｎ−［１−（シクロペンチルカルボニル）−５−（４−エチルフェニル）ピペリジン−３−イル］ピリジン−２−カルボキサミド（実施例８２）および２７ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ、１．２当量）の［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ボロン酸を、一般的方法７にしたがって反応させた。収率：４６ｍｇ（理論値の７１％）
ＨＰＬＣ（方法２Ａ）：Ｒｔ＝５．４０分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５５０［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝９．０５−９．００（ｍ，１Ｈ），８．８０（ｔ，１Ｈ），８．４４−８．３７（ｍ，１Ｈ），８．１９−８．１０（ｍ，３Ｈ），７．８５（ｄ，１Ｈ），７．７９（ｔ，１Ｈ），７．２４（ｔ，１Ｈ），７．２２−７．１５（ｍ，３Ｈ），４．６１（ｂｒ  ｄ，０．５Ｈ），４．４９（ｂｒ  ｄ，０．５Ｈ），４．１８（ｂｒ  ｄ，０．５Ｈ），４．０７−３．９１（ｍ，１．５Ｈ），３．１２−２．９６（ｍ，２Ｈ），２．８７−２．７７（ｍ，０．５Ｈ），２．７２−２．６３（ｍ，１Ｈ），２．５８（ｑ，２Ｈ），２．１８−２．０１（ｍ，２．５Ｈ），１．８７−１．４７（ｍ，８Ｈ），１．１７（ｔ，３Ｈ）．
【０３１４】
実施例８４
Ｎ−［１−（シクロペンチルカルボニル）−５−（４−エチルフェニル）ピペリジン−３−イル］−５−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリジン−２−カルボキサミド［鏡像異性的に純粋なｃｉｓ異性体］
【化１５７】
0005604503.tif 000172
方法６Ｄにしたがって、３６ｍｇの実施例８３からのラセミ体をエナンチオマー分離して、１７ｍｇの実施例８４からの化合物（エナンチオマー１）および１５ｍｇの実施例８５からの化合物（エナンチオマー２）を得た。
ＨＰＬＣ（方法２Ｅ）：Ｒｔ＝６．３９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５５０［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３１５】
実施例８５
Ｎ−［１−（シクロペンチルカルボニル）−５−（４−エチルフェニル）ピペリジン−３−イル］−５−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリジン−２−カルボキサミド［鏡像異性的に純粋なｃｉｓ異性体］
【化１５８】
0005604503.tif 000173
方法６Ｄにしたがって、３６ｍｇの実施例８３からのラセミ体をエナンチオマー分離して、１７ｍｇの実施例８４からの化合物（エナンチオマー１）および１５ｍｇの実施例８５からの化合物（エナンチオマー２）を得た。
ＨＰＬＣ（方法２Ｅ）：Ｒｔ＝７．０７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５５０［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３１６】
実施例８６
Ｎ−［５−（４−エチルフェニル）−１−（ピロリジン−１−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−５−（３−フルオロフェニル）ピリジン−２−カルボキサミド［ラセミｃｉｓ異性体］
【化１５９】
0005604503.tif 000174
６２ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）の５−（４−エチルフェニル）−１−（ピロリジン−１−イルカルボニル）ピペリジン−３−アミン  トリフルオロ酢酸塩（実施例１２Ａ）および２７ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ、１．１当量）の５−（３−フルオロフェニル）ピリジン−２−カルボン酸を、一般的方法１にしたがって反応させた。収率：３１ｍｇ（理論値の５６％）
ＨＰＬＣ（方法２Ａ）：Ｒｔ＝５．１８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５０１［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝８．９８（ｄ，１Ｈ），８．７３（ｄ，１Ｈ），８．３４（ｄｄ，１Ｈ），８．１２（ｄ，１Ｈ），７．７６−７．６５（ｍ，２Ｈ），７．６３−７．５５（ｍ，１Ｈ），７．３７−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．２１（ｄ，２Ｈ），７．１７（ｄ，２Ｈ），４．１３−４．０２（ｂｒ  ｍ，１Ｈ），３．８５（ｂｒ  ｄ，１Ｈ），３．７０（ｂｒ  ｄ，１Ｈ），３．３２−３．２５（ｍ，４Ｈ），２．９１−２．８１（ｍ，１Ｈ），２．７７（ｔ，１Ｈ），２．７２−２．６３（ｍ，１Ｈ），２．５７（ｑ，２Ｈ），２．１０−１．９３（ｍ，２Ｈ），１．８３−１．７１（ｍ，４Ｈ），１．１７（ｔ，３Ｈ）．
【０３１７】
実施例８７
５−クロロ−Ｎ−［１−（シクロペンチルカルボニル）−５−（４−エチルフェニル）ピペリジン−３−イル］チオフェン−２−カルボキサミド［ラセミｃｉｓ異性体］
【化１６０】
0005604503.tif 000175
６５ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）の１−（シクロペンチルカルボニル）−５−（４−エチルフェニル）ピペリジン−３−アミン  トリフルオロ酢酸塩（実施例８Ａ）および２２ｍｇ（０．１３ｍｍｏｌ、０．９当量）の５−クロロチオフェン−２−カルボン酸を、一般的方法１にしたがって反応させた。収率：４３ｍｇ（理論値の７２％）
ＨＰＬＣ（方法２Ａ）：Ｒｔ＝５．０２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４４５［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝８．５５（ｄ，０．６Ｈ），８．５０（ｄ，０．４Ｈ），７．７１（ｄ，０．６Ｈ），７．６８（ｄ，０．４Ｈ），７．２６−７．１３（ｍ，５Ｈ），４．６４（ｂｒ  ｄ，０．４Ｈ），４．４７（ｂｒ  ｄ，０．６Ｈ），４．２１（ｂｒ  ｄ，０．６Ｈ），３．９６（ｂｒ  ｄ，０．４Ｈ），３．９０−３．７３（ｍ，１Ｈ），３．０７−２．９７（ｍ，１．４Ｈ），２．８７（ｔ，０．６Ｈ），２．８２−２．７３（ｍ，０．４Ｈ），２．７１−２．６１（ｍ，０．６Ｈ），２．５８（ｑ，２Ｈ），２．４３（ｔ，０．６Ｈ），２．１１−１．９６（ｍ，１．４Ｈ），１．９１−１．４４（ｍ，９Ｈ），１．１７（ｔ，３Ｈ）．
【０３１８】
実施例８８
Ｎ−［１−（シクロペンチルカルボニル）−５−（４−エチルフェニル）ピペリジン−３−イル］−２，４−ジメチル−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド［ラセミｃｉｓ異性体］
【化１６１】
0005604503.tif 000176
６５ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）の１−（シクロペンチルカルボニル）−５−（４−エチルフェニル）ピペリジン−３−アミン  トリフルオロ酢酸塩（実施例８Ａ）および２１ｍｇ（０．１３ｍｍｏｌ、０．９当量）の２，４−ジメチル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸を、一般的方法１にしたがって反応させた。収率：４３ｍｇ（理論値の７３％）
ＨＰＬＣ（方法１Ａ）：Ｒｔ＝４．５０分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４４０［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝８．１０（ｔ，１Ｈ），７．２４−７．１３（ｍ，４Ｈ），４．６２（ｂｒ  ｄ，０．４Ｈ），４．４７（ｂｒ  ｄ，０．６Ｈ），４．１８（ｂｒ  ｄ，０．６Ｈ），３．９６（ｂｒ  ｄ，０．４Ｈ），３．９０−３．７４（ｍ，１Ｈ），３．０８−２．９６（ｍ，１．４Ｈ），２．８９（ｔ，０．６Ｈ），２．８２−２．７３（ｍ，０．４Ｈ），２．７１−２．６２（ｍ，０．６Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ），２．５７（ｑ，２Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），２．４４（ｔ，０．６Ｈ），２．０８−１．９８（ｍ，１．４Ｈ），１．９０−１．４６（ｍ，９Ｈ），１．１７（ｔ，３Ｈ）．
【０３１９】
実施例８９
Ｎ−［１−（シクロペンチルカルボニル）−５−（４−エチルフェニル）ピペリジン−３−イル］−２−フェニルアセトアミド［ラセミｃｉｓ異性体］
【化１６２】
0005604503.tif 000177
５７ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）の１−（シクロペンチルカルボニル）−５−（４−エチルフェニル）ピペリジン−３−アミン  トリフルオロ酢酸塩（実施例８Ａ）および１６ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ、１．０当量）のフェニル酢酸を、一般的方法１にしたがって反応させた。収率：２８ｍｇ（理論値の５８％）
ＨＰＬＣ（方法２Ａ）：Ｒｔ＝４．７９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４１９［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝８．１９（ｄ，０．６Ｈ），８．１２（ｄ，０．４Ｈ），７．３２−７．１２（ｍ，９Ｈ），４．５６（ｂｒ  ｄ，０．５Ｈ），４．４４（ｂｒ  ｄ，０．５Ｈ），４．１５（ｂｒ  ｄ，０．５Ｈ），３．９２（ｂｒ  ｄ，０．５Ｈ），３．６８−３．５３（ｍ，１Ｈ），３．４２（ｓ，１．２Ｈ），３．４０（ｓ，０．８Ｈ），３．０７−２．８８（ｍ，２Ｈ），２．７５（ｔ，１Ｈ），２．５７（ｑ，２Ｈ），２．３２（ｔ，０．６Ｈ），２．０８−１．９６（ｍ，１．４Ｈ），１．８６−１．４４（ｍ，８Ｈ），１．１７（ｔ，３Ｈ）．
【０３２０】
実施例９０
Ｎ−［１−（シクロペンチルカルボニル）−５−（４−エチルフェニル）ピペリジン−３−イル］−２，２−ジメチルプロパンアミド［ラセミｃｉｓ異性体］
【化１６３】
0005604503.tif 000178
９９ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ）の１−（シクロペンチルカルボニル）−５−（４−エチルフェニル）ピペリジン−３−アミン  トリフルオロ酢酸塩（実施例８Ａ）および２０ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ、１．０当量）のビバル酸を、一般的方法１にしたがって反応させた。収率：５６ｍｇ（理論値の７３％）
ＨＰＬＣ（方法１Ａ）：Ｒｔ＝４．８１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３８５［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝７．３３（ｔ，１Ｈ），７．２３−７．１４（ｍ，４Ｈ），４．５２−４．４２（ｍ，１Ｈ），４．０６（ｂｒ  ｄ，０．６Ｈ），３．９３（ｂｒ  ｄ，０．４Ｈ），３．７２−３．６０（ｍ，１Ｈ），３．０５−２．９２（ｍ，１．４Ｈ），２．７７（ｔ，０．６Ｈ），２．７４−２．６５（ｍ，０．４Ｈ），２．６３−２．５３（ｍ，２．６Ｈ），２．３７（ｔ，０．６Ｈ），２．０８−１．９７（ｍ，０．４Ｈ），１．９６−１．８８（ｍ，１Ｈ），１．８７−１．４５（ｍ，９Ｈ），１．１６（ｔ，３Ｈ），１．１０（ｓ，５．４Ｈ），１．０９（３．６Ｈ）．
【０３２１】
実施例９１
Ｎ−［５−（４−エチルフェニル）−１−（ピロリジン−１−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−３−フェニル尿素［ラセミｃｉｓ異性体］
【化１６４】
0005604503.tif 000179
１２５ｍｇ（純度５０％、０．１５ｍｍｏｌ）の５−（４−エチルフェニル）−１−（ピロリジン−１−イルカルボニル）ピペリジン−３−アミン  トリフルオロ酢酸塩（実施例１２Ａ）および２１ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ、１．２当量）のフェニル  イソシアネートを、一般的方法４にしたがって反応させた。収率：５８ｍｇ（理論値の９２％）
ＨＰＬＣ（方法１Ａ）：Ｒｔ＝４．７２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４２１［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝８．３９（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｄ，２Ｈ），７．２６−７．１３（ｍ，６Ｈ），６．８９（ｔ，１Ｈ），６．１７（ｄ，１Ｈ），３．９２（ｂｒ  ｄ，１Ｈ），３．７２−３．６０（ｍ，２Ｈ），３．３０−３．２３（ｍ，４Ｈ），２．８８−２．７７（ｍ，１Ｈ），２．６６（ｑ，１Ｈ），２．５７（ｑ，２Ｈ），２．５２−２．４０（ｍ，１Ｈ），２．０６（ｂｒ  ｄ，１Ｈ），１．８２−１．７０（ｍ，４Ｈ），１．５６（ｑ，１Ｈ），１．１７（ｔ，３Ｈ）．
【０３２２】
実施例９２
１−［５−（４−エチルフェニル）−１−（ピロリジン−１−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−３−（３−メトキシフェニル）尿素［ラセミｃｉｓ異性体］
【化１６５】
0005604503.tif 000180
８３ｍｇ（純度５０％、０．１５ｍｍｏｌ）の５−（４−エチルフェニル）−１−（ピロリジン−１−イルカルボニル）ピペリジン−３−アミン  トリフルオロ酢酸塩（実施例１２Ａ）および２５ｍｇ（０．１７ｍｍｏｌ、１．１当量）の３−メトキシフェニル  イソシアネートを、一般的方法４にしたがって反応させた。収率：４６ｍｇ（理論値の６７％）
ＨＰＬＣ（方法２Ａ）：Ｒｔ＝４．７１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４５１［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝８．４１（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｄ，２Ｈ），７．１６（ｄ，２Ｈ），７．１４−７．０８（ｍ，２Ｈ），６．８５（ｄ，１Ｈ），６．４８（ｄｄ，１Ｈ），６．１６（ｄ，１Ｈ），３．９１（ｂｒ  ｄ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．７０−３．６０（ｍ，２Ｈ），３．３２−３．２５（ｍ，４Ｈ），２．８７−２．７７（ｍ，１Ｈ），２．６５（ｔ，１Ｈ），２．５８（ｑ，２Ｈ），２．５０−２．４４（ｍ，１Ｈ），２．０５（ｂｒ  ｄ，１Ｈ），１．８０−１．７０（ｍ，４Ｈ），１．５６（ｑ，１Ｈ），１．１７（ｔ，３Ｈ）．
【０３２３】
実施例９３
１−［５−（４−エチルフェニル）−１−（ピロリジン−１−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−３−（４−フルオロフェニル）尿素［ラセミｃｉｓ異性体］
【化１６６】
0005604503.tif 000181
８３ｍｇ（純度５０％、０．１５ｍｍｏｌ）の５−（４−エチルフェニル）−１−（ピロリジン−１−イルカルボニル）ピペリジン−３−アミン  トリフルオロ酢酸塩（実施例１２Ａ）および２３ｍｇ（０．１７ｍｍｏｌ、１．２当量）の４−フルオロフェニル  イソシアネートを、一般的方法４にしたがって反応させた。収率：４４ｍｇ（理論値の６７％）
ＨＰＬＣ（方法２Ａ）：Ｒｔ＝４．７３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４３９［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝８．４３（ｓ，１Ｈ），７．４２−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｄ，２Ｈ），７．１６（ｄ，２Ｈ），７．０６（ｔ，２Ｈ），６．１６（ｄ，１Ｈ），３．９１（ｂｒ  ｄ，１Ｈ），３．７１−３．６０（ｍ，２Ｈ），３．３２−３．２５（ｍ，４Ｈ），２．８３−２．７６（ｍ，１Ｈ），２．６６（ｔ，１Ｈ），２．５８（ｑ，２Ｈ），２．４６（ｔ，１Ｈ），２．０５（ｂｒ  ｄ，１Ｈ），１．８１−１．７０（ｍ，４Ｈ），１．５７（ｑ，１Ｈ），１．１７（ｔ，３Ｈ）．
【０３２４】
以下の化合物［ラセミｃｉｓ異性体］を類似の方法で調製した：
【表６】
0005604503.tif 000182
【０３２５】
実施例９５
３−［１−（シクロペンチルカルボニル）−５−（４−エチルフェニル）ピペリジン−３−イル］−１−メチル−１−フェニル尿素［ラセミｃｉｓ異性体］
【化１６７】
0005604503.tif 000183
６０ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）の１−（シクロペンチルカルボニル）−５−（４−エチルフェニル）ピペリジン−３−アミン  トリフルオロ酢酸塩（実施例８Ａ）および２２ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ、１．０当量）の塩化メチル（フェニル）カルバモイルを、一般的方法３にしたがって反応させた。収率：３７ｍｇ（理論値の６９％）
ＨＰＬＣ（方法１Ａ）：Ｒｔ＝４．８７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４３４［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝７．３８（ｔ，２Ｈ），７．３０−７．２４（ｍ，２Ｈ），７．２１（ｔ，１Ｈ），７．１８−７．１２（ｍ，４Ｈ），５．８９（ｄ，０．５Ｈ），５．８５（ｄ，０．５Ｈ），４．５４（ｂｒ  ｄ，０．５Ｈ），４．４２（ｂｒ  ｄ，０．５Ｈ），４．１１（ｂｒ  ｄ，０．５Ｈ），３．８９（ｂｒ  ｄ，０．５Ｈ），３．６８−３．５３（ｍ，１Ｈ），３．１６（ｓ，１．５Ｈ），３．１５（ｓ，１．５Ｈ），３．０４−２．９４（ｍ，１Ｈ），２．９０（ｔ，０．５Ｈ），２．７７（ｔ，０．５Ｈ），２．７３−２．６４（ｍ，０．５Ｈ），２．５６（ｑ，２Ｈ），２．４３（ｔ，０．５Ｈ），２．３３（ｔ，０．５Ｈ），２．０６−１．８８（ｍ，１．５Ｈ），１．８３−１．４４（ｍ，９Ｈ），１．１６（ｔ，３Ｈ）．
【０３２６】
実施例９６
１−［１−（シクロペンチルカルボニル）−５−（４−エチルフェニル）ピペリジン−３−イル］−１，３−ジメチル−３−フェニル尿素［ラセミｃｉｓ異性体］
【化１６８】
0005604503.tif 000184
アルゴン下室温にて、８ｍｇの水素化ナトリウム（鉱油中６０％、０．１９ｍｍｏｌ、２当量）を、４０ｍｇ（０．１０ｍｍｏｌ）の１−［１−（シクロペンチルカルボニル）−５−（４−エチルフェニル）ピペリジン−３−イル］−３−フェニル尿素（実施例１７１）の１ｍｌのジメチルホルムアミド中溶液に加え、混合物を室温にて３０分間撹拌した。１３μｌ（０．２１ｍｍｏｌ、２．２当量）のヨードメタンを加え、反応混合物を室温にてさらに１．５時間撹拌した。水／ジクロロメタンを加え、相分離した後、水相をジクロロメタンで３回抽出した。合した有機相を（硫酸ナトリウム）乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（Ｒｅｐｒｏｓｉｌ  Ｃ１８、水／アセトニトリル勾配）に付して精製した。収率：２６ｍｇ（理論値の６１％）
ＨＰＬＣ（方法２Ａ）：Ｒｔ＝５．０３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４４８［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝７．３４（ｄ，２Ｈ），７．２８−７．１３（ｍ，７Ｈ），４．４６−４．３３（ｍ，１Ｈ），３．９１−３．７８（ｍ，２Ｈ），３．１６（ｔ，１Ｈ），３．０８（ｓ，３Ｈ），３．０５−２．９５（ｍ，１Ｈ），２．８０−２．７０（ｍ，１Ｈ），２．５８（ｑ，２Ｈ），１．９８−１．８４（ｍ，２Ｈ），１．８３−１．４４（ｍ，９Ｈ），１．１７（ｔ，３Ｈ）．
【０３２７】
実施例９７
１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［１−（シクロペンチルカルボニル）−５−（４−エチルフェニル）ピペリジン−３−イル］尿素［ラセミｃｉｓ異性体］
【化１６９】
0005604503.tif 000185
１０８ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ）の１−（シクロペンチルカルボニル）−５−（４−エチルフェニル）ピペリジン−３−アミン  トリフルオロ酢酸塩（実施例７Ａ）および２６ｍｇ（０．２６ｍｍｏｌ、１．２当量）のｔｅｒｔ−ブチル  イソシアネートを、一般的方法４にしたがって反応させた。収率：６９ｍｇ（理論値の７８％）
ＨＰＬＣ（方法２Ａ）：Ｒｔ＝４．７４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４００［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝７．２４−７．１４（ｍ，４Ｈ），５．７３（ｄ，０．５Ｈ），５．６７（ｄ，０．５Ｈ），５．６６（ｓ，０．５Ｈ），５．６１（ｓ，０．５Ｈ），４．５７（ｂｒ  ｄ，０．５Ｈ），４．４２（ｂｒ  ｄ，０．５Ｈ），４．１４（ｂｒ  ｄ，０．５Ｈ），３．８９（ｂｒ  ｄ，０．５Ｈ），３．５０−３．３６（ｍ，１Ｈ），３．０５−２．９４（ｍ，１．５Ｈ），２．７３−２．６１（ｍ，１．５Ｈ），２．５７（ｑ，２Ｈ），２．１８（ｔ，０．５Ｈ），２．０７−１．９２（ｍ，１．５Ｈ），１．８３−１．４３（ｍ，９Ｈ），１．２２（ｓ，４．５Ｈ），１．２１（ｓ，４．５Ｈ），１．１６（ｔ，３Ｈ）．
【０３２８】
実施例９８
１−［１−（シクロペンチルカルボニル）−５−（４−エチルフェニル）ピペリジン−３−イル］−３−シクロプロピル尿素［ラセミｃｉｓ異性体］
【化１７０】
0005604503.tif 000186
１０８ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ）の１−（シクロペンチルカルボニル）−５−（４−エチルフェニル）ピペリジン−３−アミン  トリフルオロ酢酸塩（実施例７Ａ）および２２ｍｇ（０．２６ｍｍｏｌ、１．２当量）のシクロプロピル  イソシアネートを、一般的方法４にしたがって反応させた。収率：６４ｍｇ（理論値の７６％）
ＨＰＬＣ（方法２Ａ）：Ｒｔ＝４．５０分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３８４［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝７．２４−７．１４（ｍ，４Ｈ），６．１４（ｓ，０．６Ｈ），６．１２（ｓ，０．４Ｈ），５．８６（ｄ，０．６Ｈ），５．８１（ｄ，０．４Ｈ），４．５６（ｂｒ  ｄ，０．４Ｈ），４．４２（ｂｒ  ｄ，０．６Ｈ），４．１５（ｂｒ  ｄ，０．６Ｈ），３．９０（ｂｒ  ｄ，０．４Ｈ），３．５６−３．４１（ｍ，１Ｈ），３．０４−２．９２（ｍ，１．４Ｈ），２．７７−２．６５（ｍ，１Ｈ），２．６４−２．５２（ｍ，０．６Ｈおよびｑ，２Ｈ），２．４５−２．３５（ｍ，１Ｈ），２．２６（ｔ，０．４Ｈ），２．０８−１．９１（ｍ，１．６Ｈ），１．８３−１．４３（ｍ，９Ｈ），１．１６（ｔ，３Ｈ），０．６０−０．５２（ｍ，２Ｈ），０．３６−０．２８（ｍ，２Ｈ）．
【０３２９】
実施例９９
Ｎ−［１−（シクロペンチルカルボニル）−５−（４−エチルフェニル）ピペリジン−３−イル］ピロリジン−１−カルボキサミド［ラセミｃｉｓ異性体］
【化１７１】
0005604503.tif 000187
５７ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）の１−（シクロペンチルカルボニル）−５−（４−エチルフェニル）ピペリジン−３−アミン  トリフルオロ酢酸塩（実施例７Ａ）および２０ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ、１．３当量）の塩化ピロリジン−Ｎ−カルボニルを、一般的方法３にしたがって反応させた。収率：２４ｍｇ（理論値の５２％）
ＨＰＬＣ（方法２Ａ）：Ｒｔ＝４．６０分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３９８［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝７．２３−７．１１（ｍ，４Ｈ），５．９５（ｄ，０．６Ｈ），５．９１（ｄ，０．４Ｈ），４．５５（ｂｒ  ｄ，０．４Ｈ），４．４５（ｂｒ  ｄ，０．６Ｈ），４．１３（ｂｒ  ｄ，０．６Ｈ），３．９２（ｂｒ  ｄ，０．４Ｈ），３．６２−３．４９（ｍ，１Ｈ），３．２６−３．１４（ｍ，４Ｈ），３．０４−２．８８（ｍ，１．４Ｈ），２．７９−２．６３（ｍ，１Ｈ），２．５７（ｑ，２Ｈ），２．４９−２．４０（ｍ，０．６Ｈ），２．３６−２．２８（ｍ，０．４Ｈ），２．０５−１．９２（ｍ，１．６Ｈ），１．８５−１．７３（ｍ，５Ｈ），１．７３−１．４３（ｍ，８Ｈ），１．１７（ｔ，３Ｈ）．
【０３３０】
実施例１００
Ｎ−ベンジル−Ｎ’−［１−（シクロペンチルカルボニル）−５−（４−エチルフェニル）ピペリジン−３−イル］尿素［ラセミｃｉｓ異性体］
【化１７２】
0005604503.tif 000188
１０８ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ）の１−（シクロペンチルカルボニル）−５−（４−エチルフェニル）ピペリジン−３−アミン  トリフルオロ酢酸塩（実施例７Ａ）および３５ｍｇ（０．２６ｍｍｏｌ、１．２当量）のベンジル  イソシアネートを、一般的方法４にしたがって反応させた。収率：７４ｍｇ（理論値の７７％）
ＨＰＬＣ（方法１Ａ）：Ｒｔ＝４．７４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４３４［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝７．３５−７．２８（ｍ，２Ｈ），７．２７−７．１９（ｍ，３Ｈ），７．１９−７．１４（ｍ，４Ｈ），６．３４（ｔ，０．６Ｈ），６．２９（ｔ，０．４Ｈ），６．０４（ｄ，０．６Ｈ），５．９８（ｄ，０．４Ｈ），４．６０（ｂｒ  ｄ，０．４Ｈ），４．４３（ｂｒ  ｄ，０．６Ｈ），４．２６（ｄｄ，０．６Ｈ），４．２３−４．１４（ｍ，２Ｈ），３．９０（ｂｒ  ｄ，０．４Ｈ），３．５６−３．４３（ｍ，１Ｈ），３．０３−２．９４（ｍ，１．４Ｈ），２．７１（ｔ，１Ｈ），２．６２−２．５５（ｍ，０．６Ｈおよびｑ，２Ｈ），２．２６（ｔ，０．４Ｈ），２．０６−１．９６（ｍ，１．６Ｈ），１．８３−１．４５（ｍ，９Ｈ），１．１７（ｔ，３Ｈ）．
【０３３１】
実施例１０１
Ｎ−［５−（４−エチルフェニル）−１−（ピロリジン−１−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−４−フェニルピペラジン−１−カルボキサミド［ラセミｃｉｓ異性体］
【化１７３】
0005604503.tif 000189
１２５ｍｇ（純度５０％、０．１５ｍｍｏｌ）の５−（４−エチルフェニル）−１−（ピロリジン−１−イルカルボニル）ピペリジン−３−アミン  トリフルオロ酢酸塩（実施例１２Ａ）および４０ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ、１．２当量）の塩化４−フェニルピペラジン−１−カルボニルを、一般的方法３にしたがって反応させた。収率：１３ｍｇ（１８％の理論値）。
ＨＰＬＣ（方法２Ａ）：Ｒｔ＝４．３７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４９０［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝７．２２（ｔ，２Ｈ），７．１９−７．１３（ｍ，４Ｈ），６．９６（ｄ，２Ｈ），６．７９（ｔ，１Ｈ），６．４５（ｄ，１Ｈ），３．８４（ｂｒ  ｄ，１Ｈ），３．７３−３．６１（ｍ，２Ｈ），３．４８−３．４１（ｍ，４Ｈ），３．３０−３．２３（ｍ，４Ｈ），３．１２−３．０４（ｍ，４Ｈ），２．８３−２．７３（ｍ，１Ｈ），２．５７（ｑ，２Ｈ），２．４８−２．４０（ｍ，２Ｈ），１．９９（ｂｒ  ｄ，１Ｈ），１．８０−１．７０（ｍ，４Ｈ），１．６６（ｑ，１Ｈ），１．１６（ｔ，３Ｈ）．
【０３３２】
実施例１０２
メチル  ［５−（４−エチルフェニル）−１−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］カルバメート［ラセミｃｉｓ異性体］
【化１７４】
0005604503.tif 000190
１７０ｍｇ（０．５８ｍｍｏｌ）のメチル  ［５−（４−エチルフェニル）ピペリジン−３−イル］カルバメート（実施例２１Ａ）および１１３ｍｇ（０．７６ｍｍｏｌ、１．３当量）の塩化モルホリン−４−カルボニルを、一般的方法３にしたがって反応させた。方法７Ｃにしたがって、ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体混合物をジアステレオマー分離して、７０ｍｇの実施例１０２からの化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒｔ＝２．１３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３７６［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝７．２７（ｄ，１Ｈ），７．１６（ｓ，４Ｈ），３．７７（ｂｒ  ｄ，１Ｈ），３．６２−３．５１（ｂｒ  ｄ，１Ｈおよびｓ，３Ｈおよびｍ，４Ｈ），３．５３−３．２２（ｍ，１Ｈ），３．１９−３．１１（ｍ，４Ｈ），２．８３−２．７３（ｍ，１Ｈ），２．６８（ｔ，１Ｈ），２．５７（ｑ，２Ｈ），２．４８（ｔ，１Ｈ），１．９９（ｂｒ  ｄ，１Ｈ），１．５４（ｑ，１Ｈ），１．１６（ｔ，３Ｈ）．
【０３３３】
実施例１０３
フェニル  ［５−（４−エチルフェニル）−１−（ピロリジン−１−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］カルバメート［ラセミｃｉｓ異性体］
【化１７５】
0005604503.tif 000191
８３ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）の５−（４−エチルフェニル）−１−（ピロリジン−１−イルカルボニル）ピペリジン−３−アミン  トリフルオロ酢酸塩（実施例１２Ａ）および２６ｍｇ（０．１７ｍｍｏｌ、１．１当量）のフェニル  クロロギ酸塩を、一般的方法５にしたがって反応させた。収率：２５ｍｇ（理論値の３９％）
ＨＰＬＣ（方法２Ａ）：Ｒｔ＝４．９０分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４２２［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝７．９０（ｄ，１Ｈ），７．３８（ｄ，２Ｈ），７．２４−７．１４（ｍ，５Ｈ），７．１１（ｄ，２Ｈ），３．９２（ｂｒ  ｄ，１Ｈ），３．６７（ｂｒ  ｄ，１Ｈ），３．６２−３．３２（ｍ，１Ｈ），３．３０−３．２１（ｍ，４Ｈ），２．８７−２．７７（ｍ，１Ｈ），２．７２−２．６１（ｍ，２Ｈ），２．５７（ｑ，２Ｈ），２．０９（ｂｒ  ｄ，１Ｈ），１．８０−１．７０（ｍ，４Ｈ），１．６３（ｑ，１Ｈ），１．１７（ｔ，３Ｈ）．
【０３３４】
実施例１０４
Ｎ−［１−（シクロペンチルカルボニル）−５−（４−エチルフェニル）ピペリジン−３−イル］−１−フェニルメタンスルホンアミド［ラセミｃｉｓ異性体］
【化１７６】
0005604503.tif 000192
５５ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）の１−（シクロペンチルカルボニル）−５−（４−エチルフェニル）ピペリジン−３−アミン  トリフルオロ酢酸塩（実施例７Ａ）および２１ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ、０．９当量）のフェニルメタンスルホン酸を、一般的方法６にしたがって反応させた。収率：１４ｍｇ（理論値の２４％）
ＨＰＬＣ（方法２Ａ）：Ｒｔ＝４．８１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４５５［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝７．４３−７．３３（ｍ，５Ｈ），７．２１−７．１２（ｍ，４Ｈ），４．６８（ｂｒ  ｄ，０．５Ｈ），４．４３−４．３２（ｂｒ  ｄ，０．５Ｈおよびｄ，２Ｈ），４．０３（ｂｒ  ｄ，０．５Ｈ），３．８８（ｂｒ  ｄ，０．５Ｈ），３．２０−３．０２（ｍ，１Ｈ），３．０１−２．８７（ｍ，１．５Ｈ），２．７６（ｔ，０．５Ｈ），２．５８（ｑ，２Ｈ），２．１１−１．９９（ｍ，１．５Ｈ），１．９２−１．８２（ｍ，０．５Ｈ），１．７７−１．４７（ｍ，９Ｈ），１．１７（ｔ，３Ｈ）．
【０３３５】
実施例１０５
フェニル  ５−（４−エチルフェニル）−１−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イルカルバメート［ラセミｃｉｓ異性体］
【化１７７】
0005604503.tif 000193
アルゴン下室温にて、１８４μｌ（１．０６ｍｍｏｌ、３当量）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンおよび１３５ｍｇ（０．５３ｍｍｏｌ、１．５当量）のＮ，Ｎ’−ジスクシンイミジルカルボネートを、１１２ｍｇ（０．３５ｍｍｏｌ）の５−（４−エチルフェニル）−１−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−オール（実施例２５Ａ）の１．７ｍｌのアセトニトリル中溶液に加えた。反応混合物を室温にて３時間撹拌し、次いで、９６μｌ（１．０６ｍｍｏｌ、３当量）のアニリンおよび６１μｌ（０．３５ｍｍｏｌ、１．０当量）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを室温にて加え、混合物を室温にて１時間撹拌した。次いで、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（Ｒｅｐｒｏｓｉｌ  Ｃ１８、水／アセトニトリル勾配）を付して精製した。収率：１８ｍｇ（理論値の１２％）
ＨＰＬＣ（方法２Ａ）：Ｒｔ＝４．７５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４３８［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝９．７１（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｄ，２Ｈ），７．２８（ｔ，２Ｈ），７．２３（ｄ，２Ｈ），７．１７（ｄ，２Ｈ），６．９９（ｔ，１Ｈ），４．７８−４．６８（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｂｒ  ｄ，１Ｈ），３．６２−３．５３（ｍ，５Ｈ），３．２３−３．１５（ｍ，４Ｈ），２．９４−２．８３（ｍ，１Ｈ），２．８３−２．７０（ｍ，２Ｈ），２．５８（ｑ，２Ｈ），２．２５（ｂｒ  ｄ，１Ｈ），１．７７（ｑ，１Ｈ），１．１７（ｔ，３Ｈ）．
【０３３６】
実施例１０６
Ｎ−｛１−［（４−シアノピペリジン−１−イル）カルボニル］−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−３−イル｝ベンゼンカルボキサミド［ラセミｃｉｓ異性体］
【化１７８】
0005604503.tif 000194
１１５ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ）の４−ニトロフェニル  ３−［（フェニルカルボニル）アミノ］−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−１−カルボキシレートを、最初に３ｍｌのＤＭＦ中に加え、７２ｍｇ（０．６５ｍｍｏｌ）のピペリジン−４−カルボニトリルおよび３０ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ）の炭酸カリウムを加えた。混合物を、１５０℃にて３０分間マイクロ波（Ｅｍｒｙｓ  Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒ）で反応させた。次いで、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（Ｒｅｐｒｏｓｉｌ  Ｃ１８、水／アセトニトリル勾配）に付して精製した。収率：５３ｍｇ（理論値の４８％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒｔ＝２．４３分；ｍ／ｚ＝５０１［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝８．３９（ｄ，１Ｈ），７．８９−７．８３（ｍ，２Ｈ），７．５０−７．５５（ｍ，１Ｈ），７．４９−７．４１（ｍ，４Ｈ），７．３５（ｄ，２Ｈ），４．０７−３．９６（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｄｄ，１Ｈ），３．６４（ｄ，１Ｈ），３．４３−３．３５（ｍ，２Ｈ），３．１３−２．９４（ｍ，４Ｈ），２．８０−２．６１（ｍ，２Ｈ），２．１２（ｄ，１Ｈ），１．９３−１．６４（ｍ，５Ｈ）．
【０３３７】
実施例１０７
Ｎ−｛１−［（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）カルボニル］−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−３−イル｝ベンゼンカルボキサミド［ラセミｃｉｓ異性体］
【化１７９】
0005604503.tif 000195
５５０ｍｇ（１．０４ｍｍｏｌ）の４−ニトロフェニル  ３−［（フェニルカルボニル）アミノ］−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−１−カルボキシレートを、最初に１４ｍｌのＤＭＦ中に加え、３１５ｍｇ（３．１２ｍｍｏｌ）のピペリジン−４−オールおよび１４４ｍｇ（１．０４ｍｍｏｌ）の炭酸カリウムを加えた。混合物を１５０℃にて１５分間マイクロ波（Ｅｍｒｙｓ  Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒ）で反応させた。次いで、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（Ｒｅｐｒｏｓｉｌ  Ｃ１８、水／アセトニトリル勾配）に付して精製した。収率：４３０ｍｇ（理論値の８４％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒｔ＝２．１９分；ｍ／ｚ＝４９２［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝８．３８（ｄ，１Ｈ），７．８６（ｄ，２Ｈ），７．５２（ｄ，１Ｈ），７．４７（ｄ，２Ｈ），７．４４（ｄ，２Ｈ），７．３４（ｄ，２Ｈ），４．６８（ｄ，１Ｈ），４．０９−３．９３（ｍ，１Ｈ），３．８３−３．７４（ｍ，１Ｈ），３．６６−３．５７（ｍ，２Ｈ），３．４９（ｄ，２Ｈ），２．９０（ｄ，３Ｈ），２．７６（ｄ，１Ｈ），２．６５（ｓ，１Ｈ），２．１５−２．０６（ｍ，１Ｈ），１．８２−１．６９（ｍ，３Ｈ），１．３３（ｄ，２Ｈ）．
【０３３８】
実施例１０８
Ｎ−｛１−（モルホリン−４−イルカルボニル）−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−３−イル｝ベンゼンカルボキサミド［ラセミｃｉｓ異性体］
【化１８０】
0005604503.tif 000196
０℃にて、１００ｍｇ（０．２７ｍｍｏｌ）のＮ−｛５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−３−イル｝ベンズアミドを、最初に１．５ｍｌのジクロロメタン中に加え、８２ｍｇ（０．５５ｍｍｏｌ）の塩化モルホリン−４−カルボニルおよび５８μｌ（０．４１２ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを加えた。混合物を、一晩で徐々に室温に昇温した。水を加え、反応混合物を抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。次いで、残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｒｅｐｒｏｓｉｌ  Ｃ１８、水／アセトニトリル勾配）に付して精製した。収率：１１８ｍｇ（理論値の９０％）
ＬＣ−ＭＳ（方法３Ｂ）：Ｒｔ＝１．９５分；ｍ／ｚ＝４７８［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝８．３９（ｄ，１Ｈ），７．８６（ｄ，２Ｈ），７．５２（ｄ，１Ｈ），７．５０−７．４１（ｍ，４Ｈ），７．３５（ｄ，２Ｈ），４．０８−３．９３（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｄ，１Ｈ），３．６７（ｄ，１Ｈ），３．５８（ｔ，４Ｈ），３．２０（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ），３．０５−２．９３（ｍ，１Ｈ），２．８９（ｓ，１Ｈ），２．８３−２．６３（ｍ，２Ｈ），２．１１（ｄ，１Ｈ），１．８６−１．７４（ｍ，１Ｈ）．
【０３３９】
実施例１０９
Ｎ−｛１−（モルホリン−４−イルカルボニル）−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−３−イル｝ベンゼンカルボキサミド［鏡像異性的に純粋なｃｉｓ異性体］
【化１８１】
0005604503.tif 000197
方法１１Ｄにしたがって、１１７ｍｇのラセミｃｉｓ異性体混合物（実施例１０８）をエナンチオマー分離して、３４．８ｍｇの実施例１０９からの化合物（エナンチオマー１）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法２Ｂ）：Ｒｔ＝１．２３分；ｍ／ｚ＝４７８［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３４０】
実施例１１０
Ｎ−｛１−（モルホリン−４−イルカルボニル）−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−３−イル｝ベンゼンカルボキサミド［鏡像異性的に純粋なｃｉｓ異性体］
【化１８２】
0005604503.tif 000198
方法１１Ｄにしたがって、１１７ｍｇのラセミｃｉｓ異性体混合物（実施例１０８）をエナンチオマー分離して、２９．７ｍｇの実施例１１０からの化合物（エナンチオマー２）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法２Ｂ）：Ｒｔ＝１．２３分；ｍ／ｚ＝４７８［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３４１】
実施例１１１
Ｎ−（２−メトキシエチル）−３−［（フェニルカルボニル）アミノ］−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−１−カルボキサミド［ラセミｃｉｓ異性体］
【化１８３】
0005604503.tif 000199
７０ｍｇ（０．１９ｍｍｏｌ）のＮ−｛５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−３−イル｝ベンズアミドを、最初に２．５ｍｌのＴＨＦ中に加え、１９ｍｇ（０．１９ｍｍｏｌ）の１−イソシアナト−２−メトキシエタンおよび２９μｌ（０．２１ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを加えた。混合物を室温にて一晩撹拌した。次いで、反応混合物を分取ＨＰＬＣ（Ｒｅｐｒｏｓｉｌ  Ｃ１８、水／アセトニトリル勾配）に付して精製した。収率：３２ｍｇ（理論値の３５％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒｔ＝２．３２分；ｍ／ｚ＝４６６［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝８．３８（ｄ，１Ｈ），７．８５（ｄ，２Ｈ），７．５２（ｄ，１Ｈ），７．４９−７．４１（ｍ，４Ｈ），７．３４（ｄ，２Ｈ），６．７４−６．６６（ｍ，１Ｈ），４．２１（ｄｄ，１Ｈ），４．０５（ｄ，１Ｈ），４．００−３．８９（ｍ，１Ｈ），３．３４（ｔ，２Ｈ），３．２４（ｓ，３Ｈ），３．１９（ｄ，２Ｈ），２．８２（ｄ，１Ｈ），２．７４−２．５６（ｍ，２Ｈ），２．１０（ｄ，１Ｈ），１．７３（ｑ，１Ｈ）．
【０３４２】
実施例１１２
メチル  Ｎ−（｛３−［（フェニルカルボニル）アミノ］−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）グリシナート［ラセミｃｉｓ異性体］
【化１８４】
0005604503.tif 000200
７０ｍｇ（０．１９ｍｍｏｌ）のＮ−｛５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−３−イル｝ベンズアミドを、最初に２．５ｍｌのＴＨＦ中に加え、２２ｍｇ（０．１９ｍｍｏｌ）のメチル  Ｎ−（オキソメチリデン）グリシナートおよび２９μｌ（０．２１ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを加えた。混合物を室温にて一晩撹拌した。次いで、反応混合物を分取ＨＰＬＣ（Ｒｅｐｒｏｓｉｌ  Ｃ１８、水／アセトニトリル勾配）に付して精製した。収率：７６ｍｇ（理論値の８２％）
ＬＣ−ＭＳ（方法２Ｂ）：Ｒｔ＝１．２０分；ｍ／ｚ＝４８０［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝８．３９（ｄ，１Ｈ），７．８５（ｄ，２Ｈ），７．５３（ｄ，１Ｈ），７．４９−７．４１（ｍ，４Ｈ），７．３５（ｄ，２Ｈ），７．１６（ｔ，１Ｈ），４．１９（ｄｄ，１Ｈ），４．０７（ｄ，１Ｈ），４．０２−３．９１（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｄ，２Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ），２．９３−２．８２（ｍ，１Ｈ），２．７６（ｔ，１Ｈ），２．６７（ｔ，１Ｈ），２．１２（ｄ，１Ｈ），１．７５（ｑ，１Ｈ）．
【０３４３】
実施例１１３
Ｎ−｛１−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−３−イル｝ベンゼンカルボキサミド［ラセミｃｉｓ異性体］
【化１８５】
0005604503.tif 000201
０℃にて、１００ｍｇ（０．２７ｍｍｏｌ）のＮ−｛５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−３−イル｝ベンズアミドを、最初に１．５ｍｌのジクロロメタン中に加え、８９ｍｇ（０．５５ｍｍｏｌ）の塩化４−メチルピペラジン−１−カルボニルおよび５８μｌ（０．４１２ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを加えた。混合物を、一晩で徐々に室温に昇温した。水を加え、反応混合物を抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。次いで、残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｒｅｐｒｏｓｉｌ  Ｃ１８、水／アセトニトリル勾配）に付して精製した。収率：１０４ｍｇ（理論値の７７％）
ＬＣ−ＭＳ（方法２Ｂ）：Ｒｔ＝１．０１分；ｍ／ｚ＝４９１［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ＝７．８３（ｄ，２Ｈ），７．５４（ｄ，１Ｈ），７．５０−７．４０（ｍ，４Ｈ），７．２６（ｄ，２Ｈ），４．２１−４．０８（ｍ，１Ｈ），４．０２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．８７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．５０（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ），３．０５（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ），２．９１−２．７６（ｍ，２Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），２．０１−１．８４（ｍ，２Ｈ），１．３５−１．２５（ｍ，１Ｈ）．
【０３４４】
実施例１１４
Ｎ−｛１−（ピリジン−４−イルカルボニル）−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−３−イル｝ベンゼンカルボキサミド［ラセミｃｉｓ異性体］
【化１８６】
0005604503.tif 000202
５１ｍｇ（０．４１ｍｍｏｌ）のピリジン−４−カルボン酸を、１５７ｍｇ（０．４１ｍｍｏｌ）のＨＡＴＵおよび６７ｍｇ（０．５５ｍｍｏｌ）の４−ジメチルアミノピリジンと一緒に、最初に２ｍｌのＤＭＦ中に加え、１００ｍｇ（０．２７ｍｍｏｌ）のＮ−｛５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−３−イル｝ベンズアミドを加えた。反応混合物を室温にて一晩撹拌し、次いで、分取ＨＰＬＣ（Ｒｅｐｒｏｓｉｌ  Ｃ１８、水／アセトニトリル勾配）に付して精製した。収率：１１２ｍｇ（理論値の８７％）
ＬＣ−ＭＳ（方法２Ｂ）：Ｒｔ＝１．１７分；ｍ／ｚ＝４７０［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝８．６９（ｄｄ，２Ｈ），８．４３（ｄｄ，１Ｈ），７．８３（ｄｄ，２Ｈ），７．６０−７．２４（ｍ，９Ｈ），４．６７（ｄｄ，１Ｈ），４．１０（ｄ，１Ｈ），３．５８（ｄｄ，１Ｈ），３．１９−２．９７（ｍ，２Ｈ），２．８１（ｄｔ，１Ｈ），２．２７−２．１１（ｍ，１Ｈ），１．９２（ｑ，１Ｈ）．
【０３４５】
実施例１１５
Ｎ−｛１−（ピリジン−４−イルカルボニル）−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−３−イル｝ベンゼンカルボキサミド［鏡像異性的に純粋なｃｉｓ異性体］
【化１８７】
0005604503.tif 000203
方法１２Ｄにしたがって、１１２ｍｇのラセミｃｉｓ異性体混合物（実施例１１４）をエナンチオマー分離して、３７．６ｍｇの実施例１１５からの化合物（エナンチオマー１）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法３Ｂ）：Ｒｔ＝１．８２分；ｍ／ｚ＝４７０［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３４６】
実施例１１６
Ｎ−｛１−（ピリジン−４−イルカルボニル）−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−３−イル｝ベンゼンカルボキサミド［鏡像異性的に純粋なｃｉｓ異性体］
【化１８８】
0005604503.tif 000204
方法１２Ｄにしたがって、１１２ｍｇのラセミｃｉｓ異性体混合物（実施例１１４）をエナンチオマー分離して、３３．４ｍｇの実施例１１６からの化合物（エナンチオマー２）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法３Ｂ）：Ｒｔ＝１．８２分；ｍ／ｚ＝４７０［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３４７】
実施例１１７
Ｎ−｛１−［（２Ｒ）−２−メトキシプロパノイル］−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−３−イル｝ベンゼンカルボキサミド［ラセミｃｉｓ異性体］
【化１８９】
0005604503.tif 000205
４４ｍｇ（０．４１ｍｍｏｌ）の（２Ｒ）−２−メトキシプロパン酸を、１５７ｍｇ（０．４１ｍｍｏｌ）のＨＡＴＵおよび６７ｍｇ（０．５５ｍｍｏｌ）の４−ジメチルアミノピリジンを一緒に、最初に２ｍｌのＤＭＦ中に加え、１００ｍｇ（０．２７ｍｍｏｌ）のＮ−｛５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−３−イル｝ベンズアミドを加えた。反応混合物を室温にて一晩撹拌し、次いで、分取ＨＰＬＣ（Ｒｅｐｒｏｓｉｌ  Ｃ１８、水／アセトニトリル勾配）に付して精製した。収率：１１６ｍｇ（理論値の９４％）
ＬＣ−ＭＳ（方法２Ｂ）：Ｒｔ＝１．２４分；ｍ／ｚ＝４５１［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝８．６３−８．２７（ｍ，１Ｈ），７．８７（ｔ，２Ｈ），７．６５−７．２２（ｍ，７Ｈ），４．７０−４．４３（ｍ，１Ｈ），４．４０−４．１０（ｍ，２Ｈ），４．０３−３．８５（ｍ，１Ｈ），３．２９−３．２０（ｍ，３Ｈ），３．１２−２．６２（ｍ，３Ｈ），２．１３（ｄ，１Ｈ），１．８９（ｔ，１Ｈ），１．３４（ｔ，２Ｈ），１．２５（ｄｄ，１Ｈ）．
【０３４８】
実施例１１８
Ｎ−［５−（３，４−ジメチルフェニル）−１−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］ベンゼンカルボキサミド［ラセミｃｉｓ異性体］
【化１９０】
0005604503.tif 000206
０℃にて、６０ｍｇ（０．１９ｍｍｏｌ）のＮ−５−（３，４−ジメチルフェニル）ピペリジン−３−イル｝ベンズアミドを、最初に１ｍｌのジクロロメタン中に加え、５８ｍｇ（０．３９ｍｍｏｌ）の塩化モルホリン−４−カルボニルおよび４１μｌ（０．２９ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを加えた。混合物を、一晩で徐々に室温に昇温した。水を加え、反応混合物を抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。次いで、残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｒｅｐｒｏｓｉｌ  Ｃ１８、水／アセトニトリル勾配）に付して精製した。収率：５８ｍｇ（理論値の７１％）
ＬＣ−ＭＳ（方法３Ｂ）：Ｒｔ＝１．８８分；ｍ／ｚ＝４２２［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝８．３７（ｄ，１Ｈ），７．８６（ｄ，２Ｈ），７．５２（ｄ，１Ｈ），７．５０−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．０９（ｄ，１Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），６．９９（ｄ，１Ｈ），４．０５−３．９０（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｄ，１Ｈ），３．６３（ｄ，１Ｈ），３．５８（ｓ，４Ｈ），３．１９（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ），２．７９（ｄ，１Ｈ），２．７５−２．６１（ｍ，２Ｈ），２．２０（ｄ，６Ｈ），２．０６（ｄ，１Ｈ），１．８０（ｄ，１Ｈ）．
【０３４９】
実施例１１９
Ｎ−｛１−［（１−アミノシクロブチル）カルボニル］−５−（３，４−ジメチルフェニル）ピペリジン−３−イル｝ベンゼンカルボキサミド塩酸塩［ラセミｃｉｓ異性体］
【化１９１】
0005604503.tif 000207
５５ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル  ［１−（｛３−（３，４−ジメチルフェニル）−５−［（フェニルカルボニル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）シクロブチル］カルバメートを７ｍｌのジオキサンに溶解し、１．５ｍｌの濃塩酸を加え、混合物をロータリーエバポレーターですぐに濃縮した。次いで、残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｒｅｐｒｏｓｉｌ  Ｃ１８、水／アセトニトリル勾配）に付して精製した。収率：１９ｍｇ（理論値の３９％）
ＬＣ−ＭＳ（方法２Ｂ）：Ｒｔ＝０．９８分；ｍ／ｚ＝４０６［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３５０】
実施例１２０
Ｎ−｛１−［（４−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）カルボニル］−５−（３，４−ジメチルフェニル）ピペリジン−３−イル｝ベンゼンカルボキサミド塩酸塩［ラセミｃｉｓ異性体］
【化１９２】
0005604503.tif 000208
３３ｍｇ（０．０６ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル  ［４−（｛３−（３，４−ジメチルフェニル）−５−［（フェニルカルボニル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］カルバメートを、４ｍｌのジオキサンに溶解し、１ｍｌの濃塩酸を加え、混合物をロータリーエバポレーターですぐに濃縮した。次いで、残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｒｅｐｒｏｓｉｌ  Ｃ１８、水／アセトニトリル勾配）に付して精製した。収率：１５ｍｇ（理論値の５７％）
ＬＣ−ＭＳ（方法２Ｂ）：Ｒｔ＝０．９７分；ｍ／ｚ＝４３６［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝８．３８（ｄ，１Ｈ），７．８６（ｄ，２Ｈ），７．５２（ｄ，１Ｈ），７．５０−７．４３（ｍ，２Ｈ），７．０９（ｄ，１Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），６．９９（ｄ，１Ｈ），４．０２−３．８６（ｍ，１Ｈ），３．７７−３．６６（ｍ，２Ｈ），３．６３−３．４６（ｍ，２Ｈ），２．８１−２．５８（ｍ，３Ｈ），２．２０（ｄ，７Ｈ），２．０８（ｄ，６Ｈ），１．８５（ｑ，１Ｈ），１．６１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１．４６（ｄ，１Ｈ）．
【０３５１】
実施例１２１
Ｎ−｛１−（モルホリン−４−イルカルボニル）−５−［３−（プロパン−２−イル）フェニル］ピペリジン−３−イル｝ベンゼンカルボキサミド［ラセミｃｉｓ異性体］
【化１９３】
0005604503.tif 000209
０℃にて、１８０ｍｇ（０．５４ｍｍｏｌ）のＮ−｛５−［３−（１−メチルエチル）フェニル］ピペリジン−３−イル｝ベンズアミドを、最初に４ｍｌのジクロロメタン中に加え、１６２ｍｇ（１．０８ｍｍｏｌ）の塩化モルホリン−４−カルボニルおよび１１４μｌ（０．８１ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを加えた。混合物を、一晩で徐々に室温に昇温した。水を加え、反応混合物を抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。次いで、残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｒｅｐｒｏｓｉｌ  Ｃ１８、水／アセトニトリル勾配）に付して精製した。収率：１２１ｍｇ（理論値の５１％）
ＬＣ−ＭＳ（方法３Ｂ）：Ｒｔ＝２．０２分；ｍ／ｚ＝４３６［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝８．３６（ｄ，１Ｈ），７．８７（ｄ，２Ｈ），７．５２（ｄ，１Ｈ），７．４９−７．４３（ｍ，２Ｈ），７．２９−７．２３（ｍ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｄｄ，２Ｈ），４．０６−３．９４（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｄ，１Ｈ），３．６６（ｄ，１Ｈ），３．５８（ｄ，４Ｈ），３．２０（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ），２．９２−２．８３（ｍ，２Ｈ），２．７６（ｔ，１Ｈ），２．６７（ｔ，１Ｈ），２．１０（ｄ，１Ｈ），１．８３（ｑ，１Ｈ），１．２１（ｄ，６Ｈ）．
【０３５２】
実施例１２２
Ｎ−［５−（２，３−ジメチルフェニル）−１−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］ベンゼンカルボキサミド［ラセミｃｉｓ異性体］
【化１９４】
0005604503.tif 000210
０℃にて、８０ｍｇ（０．２６ｍｍｏｌ）のＮ−［５−（２，３−ジメチルフェニル）ピペリジン−３−イル］ベンズアミドを、最初に１．５ｍｌのジクロロメタン中に加え、７８ｍｇ（０．５２ｍｍｏｌ）の塩化モルホリン−４−カルボニルおよび５５μｌ（０．３９ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを加えた。混合物を、一晩で徐々に室温に昇温した。水を加え、反応混合物を抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。次いで、残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｒｅｐｒｏｓｉｌ  Ｃ１８、水／アセトニトリル勾配）に付して精製した。収率：７５ｍｇ（理論値の６９％）
ＬＣ−ＭＳ（方法２Ｂ）：Ｒｔ＝１．１７分；ｍ／ｚ＝４２２［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝８．３８（ｄ，１Ｈ），７．８７（ｄ，２Ｈ），７．５５−７．５１（ｍ，１Ｈ），７．４７（ｔ，２Ｈ），７．１２−６．９８（ｍ，３Ｈ），４．１２−３．９６（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｄｄ，１Ｈ），３．６３（ｄ，１Ｈ），３．６０−３．５４（ｍ，４Ｈ），３．２３−３．１６（ｍ，４Ｈ），３．１７−３．０８（ｍ，１Ｈ），２．７８−２．６０（ｍ，２Ｈ），２．２６（ｓ，６Ｈ），２．０６−１．９５（ｍ，１Ｈ），１．８８（ｑ，１Ｈ）．
【０３５３】
実施例１２３
エチル  ４−｛１−（モルホリン−４−イルカルボニル）−５−［（フェニルカルボニル）アミノ］ピペリジン−３−イル｝ベンゼンカルボキシレート［ラセミｃｉｓ異性体］
【化１９５】
0005604503.tif 000211
０℃にて、５００ｍｇ（１．４２ｍｍｏｌ）の４−｛５−［（フェニルカルボニル）アミノ］ピペリジン−３−イル｝安息香酸エチルを、最初に８ｍｌのジクロロメタン中に加え、４２４ｍｇ（２．８４ｍｍｏｌ）の塩化モルホリン−４−カルボニルおよび３００μｌ（２．１３ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを加えた。混合物を、一晩で徐々に室温に昇温した。水を加え、反応混合物を抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。次いで、残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｒｅｐｒｏｓｉｌ  Ｃ１８、水／アセトニトリル勾配）に付して精製した。収率：５５１ｍｇ（理論値の８３％）
ＬＣ−ＭＳ（方法２Ｂ）：Ｒｔ＝１．１２分；ｍ／ｚ＝４６６［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝８．４１（ｄ，１Ｈ），７．９４（ｄ，２Ｈ），７．８６（ｄ，２Ｈ），７．５７−７．５０（ｍ，１Ｈ），７．４７（ｄｄ，４Ｈ），４．３１（ｑ，２Ｈ），４．０９−３．９６（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｄ，１Ｈ），３．６８（ｄ，１Ｈ），３．５８（ｄ，４Ｈ），３．２１（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ），３．０８−２．９６（ｍ，１Ｈ），２．８６−２．７６（ｍ，１Ｈ），２．７４−２．６４（ｍ，１Ｈ），２．１３（ｄ，１Ｈ），１．８３（ｑ，１Ｈ），１．３２（ｔ，３Ｈ）．
【０３５４】
実施例１２４
Ｎ−｛１−（モルホリン−４−イルカルボニル）−５−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−イル｝ベンゼンカルボキサミド［ラセミｃｉｓ異性体］
【化１９６】
0005604503.tif 000212
０℃にて、１６５ｍｇ（０．４７ｍｍｏｌ）のＮ−｛５−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−イル｝ベンズアミドを、最初に１７ｍｌのジクロロメタン中に加え、７１ｍｇ（０．４７ｍｍｏｌ）の塩化モルホリン−４−カルボニルおよび１３２μｌ（０．９５ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを加えた。混合物を、一晩で徐々に室温に昇温した。水を加え、反応混合物を抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。次いで、残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｒｅｐｒｏｓｉｌ  Ｃ１８、水／アセトニトリル勾配）に付して精製した。収率：２０２ｍｇ（理論値の９２％）
ＬＣ−ＭＳ（方法５Ｂ）：Ｒｔ＝２．１９分；ｍ／ｚ＝４６２［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝８．３８（ｄ，１Ｈ），７．８６（ｄ，２Ｈ），７．７０−７．５９（ｍ，４Ｈ），７．５６−７．５０（ｍ，１Ｈ），７．５０−７．４４（ｍ，２Ｈ），４．０１（ｄｄ，１Ｈ），３．８６（ｄ，１Ｈ），３．７４−３．５２（ｍ，５Ｈ），３．２１（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ），３．１１−３．０２（ｍ，１Ｈ），２．８４（ｔ，１Ｈ），２．７５−２．６３（ｍ，１Ｈ），２．１３（ｄ，１Ｈ），１．８６（ｑ，１Ｈ）．
【０３５５】
実施例１２５
Ｎ−｛１−（モルホリン−４−イルカルボニル）−５−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−イル｝ベンゼンカルボキサミド［鏡像異性的に純粋なｃｉｓ異性体］
【化１９７】
0005604503.tif 000213
方法１３Ｄにしたがって、２０２ｍｇのラセミｃｉｓ異性体混合物（実施例１２４）をエナンチオマー分離して、６６ｍｇの実施例１２５からの化合物（エナンチオマー１）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒｔ＝２．３１分；ｍ／ｚ＝４６２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３５６】
実施例１２６
Ｎ−｛１−（モルホリン−４−イルカルボニル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−イル｝ベンゼンカルボキサミド［ラセミｃｉｓ異性体］
【化１９８】
0005604503.tif 000214
０℃にて、７０５ｍｇ（２．０２ｍｍｏｌ）のＮ−｛５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−イル｝ベンズアミドを、最初に７０ｍｌのジクロロメタン中に加え、３２１ｍｇ（２．０２ｍｍｏｌ）の塩化モルホリン−４−カルボニルおよび５６４μｌ（４．０４ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを加えた。混合物を、一晩で徐々に室温に昇温した。水を加え、反応混合物を抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。次いで、残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｒｅｐｒｏｓｉｌ  Ｃ１８、水／アセトニトリル勾配）に付して精製した。収率：９６０ｍｇ（理論値の１００％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒｔ＝２．３２分；ｍ／ｚ＝４６２［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝８．４１（ｄ，１Ｈ），７．８６（ｄ，２Ｈ），７．７２（ｄ，２Ｈ），７．５９−７．５０（ｍ，３Ｈ），７．４７（ｔ，２Ｈ），４．１０−３．９３（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｄ，１Ｈ），３．６９（ｄ，１Ｈ），３．５９（ｔ，４Ｈ），３．２１（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ），３．１０−２．９９（ｍ，１Ｈ），２．８６−２．７７（ｍ，１Ｈ），２．７４−２．６５（ｍ，１Ｈ），２．１３（ｄ，１Ｈ），１．８３（ｑ，１Ｈ）．
【０３５７】
実施例１２７
Ｎ−｛１−（モルホリン−４−イルカルボニル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−イル｝ベンゼンカルボキサミド［鏡像異性的に純粋なｃｉｓ異性体］
【化１９９】
0005604503.tif 000215
方法１４Ｄにしたがって、９００ｍｇのラセミｃｉｓ異性体混合物（実施例１２６）をエナンチオマー分離して、３８８ｍｇの実施例１２７からの化合物（エナンチオマー１）を得た。
【０３５８】
実施例１２８
Ｎ−｛１−（モルホリン−４−イルカルボニル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−イル｝ベンゼンカルボキサミド［鏡像異性的に純粋なｃｉｓ異性体］
【化２００】
0005604503.tif 000216
方法１４Ｄにしたがって、９００ｍｇのラセミｃｉｓ異性体混合物（実施例１２６）をエナンチオマー分離して、３６１ｍｇの実施例１２８からの化合物（エナンチオマー２）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒｔ＝２．３１分；ｍ／ｚ＝４６２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３５９】
実施例１２９
Ｎ−｛１−［（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）カルボニル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−イル｝ベンゼンカルボキサミド［ラセミｃｉｓ異性体］
【化２０１】
0005604503.tif 000217
８０ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ）の４−ニトロフェニル  ３−［（フェニルカルボニル）アミノ］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−カルボキシレートを、最初に１．７ｍｌのＤＭＦ中に加え、４７ｍｇ（０．４７ｍｍｏｌ）のピペリジン−４−オールおよび２２ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ）の炭酸カリウムを加えた。混合物を、１５０℃にて１５分間マイクロ波（Ｅｍｒｙｓ  Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒ）で反応させた。次いで、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（Ｒｅｐｒｏｓｉｌ  Ｃ１８、水／アセトニトリル勾配）に付して精製した。収率：６２ｍｇ（理論値の８３％）
ＬＣ−ＭＳ（方法３Ｂ）：Ｒｔ＝１．７９分；ｍ／ｚ＝４７６［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝８．３９（ｄ，１Ｈ），７．８６（ｄ，２Ｈ），７．７２（ｄ，２Ｈ），７．５８−７．５０（ｍ，３Ｈ），７．５０−７．４０（ｍ，２Ｈ），４．６８（ｄ，１Ｈ），４．１１−３．９５（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｄ，１Ｈ），３．６３（ｄ，２Ｈ），３．４９（ｄ，２Ｈ），３．０５（ｔ，１Ｈ），２．９７−２．８５（ｍ，２Ｈ），２．７８（ｔ，１Ｈ），２．７３−２．６１（ｍ，１Ｈ），２．１３（ｄ，１Ｈ），１．８２（ｑ，１Ｈ），１．７３（ｄ，２Ｈ），１．３８−１．２７（ｍ，２Ｈ）．
【０３６０】
実施例１３０
Ｎ−｛１−［（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）カルボニル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−イル｝ベンゼンカルボキサミド［鏡像異性的に純粋なｃｉｓ異性体］
【化２０２】
0005604503.tif 000218
方法１５Ｄにしたがって、５２ｍｇのラセミｃｉｓ異性体混合物（実施例１２９）をエナンチオマー分離して、１９ｍｇの実施例１３０からの化合物（エナンチオマ−１）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝８．３９（ｄ，１Ｈ），７．８５（ｄ，２Ｈ），７．７２（ｄ，２Ｈ），７．５８−７．５０（ｍ，３Ｈ），７．４９−７．３５（ｍ，２Ｈ），４．６８（ｄ，１Ｈ），４．１１−３．９６（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｄｄ，１Ｈ），３．６８−３．５８（ｍ，２Ｈ），３．５４−３．４３（ｍ，２Ｈ），３．０４（ｔ，１Ｈ），２．９１（ｄｔ，２Ｈ），２．７８（ｔ，１Ｈ），２．７２−２．６２（ｍ，１Ｈ），２．２１−２．０５（ｍ，１Ｈ），１．８２（ｑ，１Ｈ），１．７６−１．６７（ｍ，２Ｈ），１．３９−１．２６（ｍ，２Ｈ）．
【０３６１】
実施例１３１
Ｎ−｛１−［（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）カルボニル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−イル｝ベンゼンカルボキサミド［鏡像異性的に純粋なｃｉｓ異性体］
【化２０３】
0005604503.tif 000219
方法１５Ｄにしたがって、５２ｍｇのラセミｃｉｓ異性体混合物（実施例１２９）をエナンチオマー分離して、２０ｍｇの実施例１３１からの化合物（エナンチオマー２）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝８．３９（ｄ，１Ｈ），７．８５（ｄ，２Ｈ），７．７２（ｄ，２Ｈ），７．５８−７．５０（ｍ，３Ｈ），７．４９−７．３５（ｍ，２Ｈ），４．６８（ｄ，１Ｈ），４．１１−３．９６（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｄｄ，１Ｈ），３．６８−３．５８（ｍ，２Ｈ），３．５４−３．４３（ｍ，２Ｈ），３．０４（ｔ，１Ｈ），２．９１（ｄｔ，２Ｈ），２．７８（ｔ，１Ｈ），２．７２−２．６２（ｍ，１Ｈ），２．２１−２．０５（ｍ，１Ｈ），１．８２（ｑ，１Ｈ），１．７６−１．６７（ｍ，２Ｈ），１．３９−１．２６（ｍ，２Ｈ）．
【０３６２】
実施例１３２
Ｎ−｛１−（チオモルホリン−４−イルカルボニル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−イル｝ベンゼンカルボキサミド［ラセミｃｉｓ異性体］
【化２０４】
0005604503.tif 000220
８０ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ）の４−ニトロフェニル  ３−［（フェニルカルボニル）アミノ］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−カルボキシレートを、最初に１．７ｍｌのＤＭＦ中に加え、４８ｍｇ（０．４７ｍｍｏｌ）のチオモルホリンおよび２２ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ）の炭酸カリウムを加えた。混合物を、１５０℃にて１５分間マイクロ波（Ｅｍｒｙｓ  Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒ）で反応させた。次いで、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（Ｒｅｐｒｏｓｉｌ  Ｃ１８、水／アセトニトリル勾配）に付して精製した。収率：４５ｍｇ（理論値の６０％）
ＬＣ−ＭＳ（方法３Ｂ）：Ｒｔ＝２．１０分；ｍ／ｚ＝４７８［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝８．４０（ｄ，１Ｈ），７．８６（ｄ，２Ｈ），７．７２（ｄ，２Ｈ），７．５９−７．５０（ｍ，３Ｈ），７．５０−７．４３（ｍ，２Ｈ），４．０９−３．９５（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｄ，１Ｈ），３．６４（ｄ，１Ｈ），３．４６（ｄｔ，４Ｈ），３．１１−３．００（ｍ，１Ｈ），２．８０（ｔ，１Ｈ），２．７４−２．６５（ｍ，１Ｈ），２．６４−２．５８（ｍ，４Ｈ），２．１３（ｄ，１Ｈ），１．８３（ｑ，１Ｈ）．
【０３６３】
実施例１３３
Ｎ−（１−｛［（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ジメチルピロリジン−１−イル］カルボニル｝−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−イル）ベンゼンカルボキサミド［ラセミｃｉｓ異性体］
【化２０５】
0005604503.tif 000221
８０ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ）の４−ニトロフェニル  ３−［（フェニルカルボニル）アミノ］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−カルボキシレートを、最初に１．７ｍｌのＤＭＦ中に加え、４６ｍｇ（０．４７ｍｍｏｌ）の（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ジメチルピロリジンおよび２２ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ）の炭酸カリウムを加えた。混合物を１５０℃にて１５分間マイクロ波（Ｅｍｒｙｓ  Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒ）で反応させた。次いで、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（Ｒｅｐｒｏｓｉｌ  Ｃ１８、水／アセトニトリル勾配）に付して精製した。収率：１２ｍｇ（理論値の１５％）
ＬＣ−ＭＳ（方法２Ｂ）：Ｒｔ＝０．７３分；ｍ／ｚ＝４７４［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝８．３８（ｄ，１Ｈ），７．８９−７．８１（ｍ，２Ｈ），７．７１（ｄ，２Ｈ），７．５９−７．５１（ｍ，３Ｈ），７．４９−７．４３（ｍ，２Ｈ），４．１６−３．９３（ｍ，３Ｈ），３．９２−３．６１（ｍ，２Ｈ），３．１３−２．５７（ｍ，３Ｈ），２．１９−１．９９（ｍ，２Ｈ），１．９２−１．７６（ｍ，２Ｈ），１．６４−１．３８（ｍ，２Ｈ），１．２０（ｄ，３Ｈ），１．０７（ｄ，３Ｈ）．
【０３６４】
実施例１３４
Ｎ−｛１−［（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）カルボニル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−イル｝−ベンゼンカルボキサミド［ラセミｃｉｓ異性体］
【化２０６】
0005604503.tif 000222
２００ｍｇ（０．３９ｍｍｏｌ）の４−ニトロフェニル  ３−［（フェニルカルボニル）アミノ］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−カルボキシレートを、最初に４．３ｍｌのＤＭＦ中に加え、１５８ｍｇ（１．１７ｍｍｏｌ）のチオモルホリン  １，１−ジオキシドおよび５４ｍｇ（０．３９ｍｍｏｌ）の炭酸カリウムを加えた。混合物を、１５０℃にて１５分間マイクロ波（Ｅｍｒｙｓ  Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒ）で反応させた。次いで、粗生成物を分取ＨＰＬＣ  （Ｒｅｐｒｏｓｉｌ  Ｃ１８、水／アセトニトリル勾配）に付して精製した。収率：２７ｍｇ（理論値の１４％）
ＬＣ−ＭＳ（方法２Ｂ）：Ｒｔ＝１．１８分；ｍ／ｚ＝５１０［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝８．４２（ｄ，１Ｈ），７．８６（ｄ，２Ｈ），７．７３（ｄ，２Ｈ），７．５８−７．５１（ｍ，３Ｈ），７．４７（ｔ，２Ｈ），４．１１−３．９８（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｄ，１Ｈ），３．７２（ｄ，１Ｈ），３．６４（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ），３．１９（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ），３．０８（ｔ，１Ｈ），２．９１−２．８１（ｍ，１Ｈ），２．７７−２．６８（ｍ，１Ｈ），２．１５（ｄ，１Ｈ），１．８４（ｑ，１Ｈ）．
【０３６５】
実施例１３５
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３−［（フェニルカルボニル）アミノ］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−カルボキサミド［ラセミｃｉｓ異性体］
【化２０７】
0005604503.tif 000223
８０ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ）の４−ニトロフェニル  ３−［（フェニルカルボニル）アミノ］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−カルボキシレートを、最初に１．７ｍｌのＤＭＦ中に加え、２９ｍｇ（０．４７ｍｍｏｌ）の２−アミノエタノールおよび２２ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ）の炭酸カリウムを加えた。混合物を、１５０℃にて１５分間マイクロ波（Ｅｍｒｙｓ  Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒ）で反応させた。次いで、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（Ｒｅｐｒｏｓｉｌ  Ｃ１８、水／アセトニトリル勾配）に付して精製した。収率：１０ｍｇ（理論値の１５％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒｔ＝２．１２分；ｍ／ｚ＝４３６［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝８．３９（ｄ，１Ｈ），７．８５（ｄ，２Ｈ），７．７２（ｄ，２Ｈ），７．５９−７．５０（ｍ，３Ｈ），７．４７（ｔ，２Ｈ），６．６４（ｔ，１Ｈ），４．６０（ｔ，１Ｈ），４．２０（ｄ，１Ｈ），４．０８（ｄ，１Ｈ），４．０３−３．９１（ｍ，１Ｈ），３．４０（ｑ，２Ｈ），３．１１（ｑ，２Ｈ），２．９６−２．８４（ｍ，１Ｈ），２．７７−２．６８（ｍ，１Ｈ），２．６８−２．５８（ｍ，１Ｈ），２．１０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１．７６（ｑ，１Ｈ）．
【０３６６】
実施例１３６
Ｎ−｛１−［（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）カルボニル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−イル｝ベンゼンカルボキサミド［ラセミｃｉｓ異性体］
【化２０８】
0005604503.tif 000224
８０ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ）の４−ニトロフェニル  ３−［（フェニルカルボニル）アミノ］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−カルボキシレートを、最初に１．７ｍｌのＤＭＦ中に加え、５１ｍｇ（０．４７ｍｍｏｌ）のアゼチジン−３−オール塩酸塩および２２ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ）の炭酸カリウムを加えた。混合物を、１５０℃にて１５分間マイクロ波（Ｅｍｒｙｓ  Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒ）で反応させた。次いで、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（Ｒｅｐｒｏｓｉｌ  Ｃ１８、水／アセトニトリル勾配）に付して精製した。収率：４４ｍｇ（理論値の６２％）
ＬＣ−ＭＳ（方法３Ｂ）：Ｒｔ＝１．７４分；ｍ／ｚ＝４４８［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝８．３８（ｄ，１Ｈ），７．８６（ｄ，２Ｈ），７．７２（ｄ，２Ｈ），７．５９−７．５０（ｍ，３Ｈ），７．４７（ｔ，２Ｈ），５．５８（ｄ，１Ｈ），４．４５−４．３５（ｍ，１Ｈ），４．１８−４．０５（ｍ，２Ｈ），３．９７（ｄ，２Ｈ），３．８７（ｄ，１Ｈ），３．７７−３．６２（ｍ，２Ｈ），２．９３（ｔ，１Ｈ），２．８３−２．６２（ｍ，２Ｈ），２．１０（ｄ，１Ｈ），１．８４（ｑ，１Ｈ）．
【０３６７】
実施例１３７
Ｎ−｛１−［（４−シアノピペリジン−１−イル）カルボニル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−イル｝ベンゼンカルボキサミド［ラセミｃｉｓ異性体］
【化２０９】
0005604503.tif 000225
１１５ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ）の４−ニトロフェニル  ３−［（フェニルカルボニル）アミノ］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−カルボキシレートを、最初に２．５ｍｌのＤＭＦ中に加え、７４ｍｇ（０．６７ｍｍｏｌ）のピペリジン−４−カルボニトリルおよび３１ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ）の炭酸カリウムを加えた。混合物を、１５０℃にて１５分間マイクロ波（Ｅｍｒｙｓ  Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒ）で反応させた。次いで、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（Ｒｅｐｒｏｓｉｌ  Ｃ１８、水／アセトニトリル勾配）に付して精製した。収率：７１ｍｇ（理論値の６５％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒｔ＝２．４３分；ｍ／ｚ＝４８５［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝８．４０（ｄ，１Ｈ），７．８６（ｄ，２Ｈ），７．７２（ｄ，２Ｈ），７．５７−７．５１（ｍ，３Ｈ），７．４７（ｔ，２Ｈ），４．０９−３．９６（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｄ，１Ｈ），３．６４（ｄ，１Ｈ），３．４４−３．３５（ｍ，２Ｈ），３．０７（ｍ，４Ｈ），２．８０（ｔ，１Ｈ），２．７４−２．６２（ｍ，１Ｈ），２．１２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１．９５−１．６３（ｍ，５Ｈ）．
【０３６８】
実施例１３８
３−［（フェニルカルボニル）アミノ］−Ｎ−（ピリジン−４−イル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−カルボキサミド［ラセミｃｉｓ異性体］
【化２１０】
0005604503.tif 000226
８０ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）のエチル−Ｎ−｛５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−イル｝ベンズアミドを、最初に２ｍｌのＴＨＦ中に加え、２８ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）の４−イソシアナトピリジンおよび３５μｌ（０．２５ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを加えた。混合物を室温にて一晩撹拌した。次いで、反応混合物を分取ＨＰＬＣ（Ｒｅｐｒｏｓｉｌ  Ｃ１８、水／アセトニトリル勾配）に付して精製した。収率：７５ｍｇ（理論値の７０％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒｔ＝１．６４分；ｍ／ｚ＝４６９［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝９．０７（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｄ，１Ｈ），８．３２（ｄ，２Ｈ），７．８７（ｄ，２Ｈ），７．７４（ｄ，２Ｈ），７．５９（ｄ，２Ｈ），７．５４−７．４２（ｍ，５Ｈ），４．４７−４．２２（ｍ，２Ｈ），４．１６−３．９８（ｍ，１Ｈ），３．１１−２．９０（ｍ，２Ｈ），２．８０（ｔ，１Ｈ），２．１６（ｄ，１Ｈ），１．８４（ｑ，１Ｈ）．
【０３６９】
実施例１３９
Ｎ−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−３−［（フェニルカルボニル）アミノ］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−カルボキサミド［ラセミｃｉｓ異性体］
【化２１１】
0005604503.tif 000227
８０ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ）の４−ニトロフェニル  ３−［（フェニルカルボニル）アミノ］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−カルボキシレートを、最初に１．７ｍｌのＤＭＦ中に加え、７１ｍｇ（０．４７ｍｍｏｌ）のｃｉｓ−４−アミノシクロヘキサノール塩酸塩および１２９ｍｇ（０．９４ｍｍｏｌ）の炭酸カリウムを加えた。混合物を１５０℃にて１５分間マイクロ波（Ｅｍｒｙｓ  Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒ）で反応させた。次いで、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（Ｒｅｐｒｏｓｉｌ  Ｃ１８、水／アセトニトリル勾配）に付して精製した。収率：３ｍｇ（理論値の４％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒｔ＝２．２４分；ｍ／ｚ＝４９０［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ＝７．８３（ｄ，２Ｈ），７．６４（ｄ，２Ｈ），７．５７−７．５０（ｍ，３Ｈ），７．５０−７．４４（ｍ，２Ｈ），６．３９（ｄ，１Ｈ），４．２５（ｄｄ，４Ｈ），４．１７−４．０８（ｍ，２Ｈ），３．８７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．６５−３．５８（ｍ，２Ｈ），３．０２−２．９４（ｍ，２Ｈ），２．８４−２．７４（ｍ，４Ｈ），２．２８（ｄ，２Ｈ），１．８７（ｑ，２Ｈ）．
【０３７０】
実施例１４０
Ｎ−｛１−［（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）カルボニル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−イル｝ベンゼンカルボキサミド［ラセミｃｉｓ異性体］
【化２１２】
0005604503.tif 000228
８０ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ）の４−ニトロフェニル  ３−［（フェニルカルボニル）アミノ］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−カルボキシレートを、最初に１．７ｍｌのＤＭＦ中に加え、５３ｍｇ（０．４７ｍｍｏｌ）の（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリンおよび２２ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ）の炭酸カリウムを加えた。混合物を、１５０℃にて１５分間マイクロ波（Ｅｍｒｙｓ  Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒ）で反応させた。次いで、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（Ｒｅｐｒｏｓｉｌ  Ｃ１８、水／アセトニトリル勾配）に付して精製した。収率：４９ｍｇ（理論値の６４％）
ＬＣ−ＭＳ（方法３Ｂ）：Ｒｔ＝１．８０分；ｍ／ｚ＝４９０［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝８．４１（ｄ，１Ｈ），７．８６（ｄ，２Ｈ），７．７２（ｄ，２Ｈ），７．５８−７．５０（ｍ，３Ｈ），７．４７（ｔ，２Ｈ），４．１３−３．９４（ｍ，１Ｈ），３．８３（ｄ，１Ｈ），３．６７（ｄ，１Ｈ），３．５９−３．４４（ｍ，４Ｈ），３．１１−３．００（ｍ，１Ｈ），２．８０（ｔ，１Ｈ），２．６９（ｔ，１Ｈ），２．４８−２．４２（ｍ，２Ｈ），２．１３（ｄ，１Ｈ），１．８６（ｑ，１Ｈ），１．１２（ｄ，３Ｈ），１．０８（ｄ，３Ｈ）．
【０３７１】
実施例１４１
Ｎ−｛１−［（３−オキソピペラジン−１−イル）カルボニル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−イル｝ベンゼンカルボキサミド［ラセミｃｉｓ異性体］
【化２１３】
0005604503.tif 000229
８０ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ）の４−ニトロフェニル  ３−［（フェニルカルボニル）アミノ］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−カルボキシレートを、最初に１．７ｍｌのＤＭＦ中に加え、４７ｍｇ（０．４７ｍｍｏｌ）のピペラジン−２−オンおよび２２ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ）の炭酸カリウムを加えた。混合物を、１５０℃にて１５分間マイクロ波（Ｅｍｒｙｓ  Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒ）で反応させた。次いで、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（Ｒｅｐｒｏｓｉｌ  Ｃ１８、水／アセトニトリル勾配）に付して精製した。収率：３９ｍｇ（理論値の５２％）
ＬＣ−ＭＳ（方法３Ｂ）：Ｒｔ＝１．６９分；ｍ／ｚ＝４７５［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝８．４１（ｄ，１Ｈ），７．９６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．８６（ｄ，２Ｈ），７．７２（ｄ，２Ｈ），７．５８−７．４２（ｍ，５Ｈ），４．１１−３．９８（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｄ，１Ｈ），３．７６（ｓ，２Ｈ），３．７０（ｄ，１Ｈ），３．４６−３．３８（ｍ，２Ｈ），３．２３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．０７（ｔ，１Ｈ），２．８５（ｔ，１Ｈ），２．７８−２．６７（ｍ，１Ｈ），２．１４（ｄ，１Ｈ），１．８５（ｑ，１Ｈ）．
【０３７２】
実施例１４２
３−［（フェニルカルボニル）アミノ］−Ｎ−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−カルボキサミド［ラセミｃｉｓ異性体］
【化２１４】
0005604503.tif 000230
８０ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）のエチル−Ｎ−｛５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−イル｝ベンズアミドを、最初に２ｍｌのＴＨＦ中に加え、２９ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）の２−（イソシアナトメチル）テトラヒドロフランおよび３５μｌ（０．２５ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを加えた。混合物を室温にて一晩撹拌した。次いで、反応混合物を分取ＨＰＬＣ（Ｒｅｐｒｏｓｉｌ  Ｃ１８、水／アセトニトリル勾配）に付して精製した。収率：８８ｍｇ（理論値の８１％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒｔ＝２．３４分；ｍ／ｚ＝４７６［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝８．３９（ｄ，１Ｈ），７．８５（ｄ，２Ｈ），７．７２（ｄ，２Ｈ），７．５９−７．４４（ｍ，５Ｈ），６．７２（ｑ，１Ｈ），４．２０（ｄ，１Ｈ），４．１１（ｄ，１Ｈ），３．９６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．９０−３．８１（ｍ，１Ｈ），３．７９−３．７０（ｍ，１Ｈ），３．６０（ｑ，１Ｈ），３．１９−３．００（ｍ，２Ｈ），２．９３−２．８３（ｍ，１Ｈ），２．７９−２．６９（ｍ，１Ｈ），２．６３（ｔ，１Ｈ），２．１２（ｄ，１Ｈ），１．９１−１．６９（ｍ，４Ｈ），１．６２−１．４８（ｍ，１Ｈ）．
【０３７３】
以下の実施例を、実施例１４１の合成にしたがって調製した：
【表７−１】
0005604503.tif 000231
【表７−２】
0005604503.tif 000232
【０３７４】
実施例１５０
１−（｛３−［（フェニルカルボニル）アミノ］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸［ラセミｃｉｓ異性体］
【化２１５】
0005604503.tif 000233
２７ｍｇ（０．０５ｍｍｏｌ）のメチル  １−（｛３−［（フェニルカルボニル）アミノ］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）ピペリジン−４−カルボキシレートを、最初に各々０．８ｍｌのＴＨＦおよび水に加え、４ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）の水酸化リチウムを加えた。混合物を室温にて一晩撹拌した。反応溶液を減圧下で濃縮し、酸性化して、沈殿物を濾去し、乾燥した。収率：１６ｍｇ（理論値の６２％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒｔ＝２．２９分；ｍ／ｚ＝５０４［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１２．２３（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｄ，１Ｈ），７．８６（ｄ，２Ｈ），７．７２（ｄ，２Ｈ），７．５７−７．５０（ｍ，３Ｈ），７．４９−７．４０（ｍ，２Ｈ），４．０３（ｄｄ，１Ｈ），３．８０（ｄ，１Ｈ），３．７１−３．５２（ｍ，３Ｈ），３．１０−２．９８（ｍ，１Ｈ），２．９４−２．６２（ｍ，４Ｈ），２．４７−２．３５（ｍ，１Ｈ），２．１１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１．８６−１．７７（ｍ，３Ｈ），１．４９（ｄ，２Ｈ）．
【０３７５】
実施例１５１
１−（｛３−［（フェニルカルボニル）アミノ］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）ピペリジン−４−カルボキサミド［ラセミｃｉｓ異性体］
【化２１６】
0005604503.tif 000234
８５ｍｇ（０．１７ｍｍｏｌ）の１−（｛３−［（フェニルカルボニル）アミノ］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸を、８０ｍｇ（０．２１ｍｍｏｌ）のＨＡＴＵおよび３４ｍｇ（０．２８ｍｍｏｌ）の４−ジメチルアミノピリジンと一緒に、最初に１．３ｍｌのＤＭＦ中に加え、１１ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）の酢酸アンモニウムを加えた。反応混合物を室温にて一晩撹拌し、次いで、分取ＨＰＬＣ（Ｒｅｐｒｏｓｉｌ  Ｃ１８、水／アセトニトリル勾配）に付して精製した。収率：４６ｍｇ（理論値の５３％）
ＬＣ−ＭＳ（方法３Ｂ）：Ｒｔ＝１．７２分；ｍ／ｚ＝５０３［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝８．４０（ｄ，１Ｈ），７．８６（ｄ，２Ｈ），７．７２（ｄ，２Ｈ），７．５９−７．５１（ｍ，３Ｈ），７．５１−７．４１（ｍ，２Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），４．０２（ｄ，１Ｈ），３．８０（ｄ，１Ｈ），３．６５（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），３．１１−２．９７（ｍ，１Ｈ），２．８４−２．６４（ｍ，４Ｈ），２．３２−２．２１（ｍ，１Ｈ），２．１２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１．８２（ｑ，１Ｈ），１．６８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），１．４９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）．
【０３７６】
実施例１５２
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（｛３−［（フェニルカルボニル）アミノ］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）ピペリジン−４−カルボキサミド［ラセミｃｉｓ異性体］
【化２１７】
0005604503.tif 000235
８５ｍｇ（０．１７ｍｍｏｌ）の１−（｛３−［（フェニルカルボニル）アミノ］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸を、８０ｍｇ（０．２１ｍｍｏｌ）のＨＡＴＵおよび３４ｍｇ（０．２８ｍｍｏｌ）の４−ジメチルアミノピリジンと一緒に、最初に１．３ｍｌのＤＭＦ中に加え、６ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）のＮ−メチルメタンアミンを加えた。反応混合物を室温にて一晩撹拌し、次いで、分取ＨＰＬＣ（Ｒｅｐｒｏｓｉｌ  Ｃ１８、水／アセトニトリル勾配）に付して精製した。収率：６２ｍｇ（理論値の６９％）
ＬＣ−ＭＳ（方法３Ｂ）：Ｒｔ＝１．８６分；ｍ／ｚ＝５３１［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝８．４０（ｄ，１Ｈ），７．８５（ｄ，２Ｈ），７．７２（ｄ，２Ｈ），７．５８−７．４２（ｍ，５Ｈ），４．１０−３．９９（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．７２−３．５９（ｍ，３Ｈ），３．０９−２．９８（ｍ，４Ｈ），２．９０−２．７５（ｍ，７Ｈ），２．７３−２．６３（ｍ，１Ｈ），２．１２（ｄ，１Ｈ），１．８２（ｑ，１Ｈ），１．６１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），１．４８（ｄ，２Ｈ）．
【０３７７】
実施例１５３
Ｎ−｛１−［（１−シアノシクロプロピル）カルボニル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−イル｝ベンゼンカルボキサミド［ラセミｃｉｓ異性体］
【化２１８】
0005604503.tif 000236
３１ｍｇ（０．２８ｍｍｏｌ）の１−シアノシクロプロパンカルボン酸を、１３１ｍｇ（０．３４ｍｍｏｌ）のＨＡＴＵおよび５６ｍｇ（０．４６ｍｍｏｌ）の４−ジメチルアミノピリジンと一緒に、最初に２ｍｌのＤＭＦ中に加え、８０ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）のＮ−｛５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−イル｝ベンズアミドを加えた。反応混合物を室温にて一晩撹拌し、次いで、分取ＨＰＬＣ  （Ｒｅｐｒｏｓｉｌ  Ｃ１８、水／アセトニトリル勾配）に付して精製した。収率：７３ｍｇ（理論値の７２％）
ＬＣ−ＭＳ（方法２Ｂ）：Ｒｔ＝１．２５分；ｍ／ｚ＝４４２［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝８．５０（ｄ，１Ｈ），７．８８（ｄ，２Ｈ），７．７６（ｄ，２Ｈ），７．６５−７．４３（ｍ，５Ｈ），４．５３（ｄ，１Ｈ），４．３１（ｄ，１Ｈ），４．０５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．２６−３．０９（ｍ，２Ｈ），２．１８（ｄ，１Ｈ），１．９７（ｑ，１Ｈ），１．６４（ｄ，５Ｈ）．
【０３７８】
実施例１５４
Ｎ−｛１−［（３−メチルピリジン−４−イル）カルボニル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−イル｝ベンゼンカルボキサミド［ラセミｃｉｓ異性体］
【化２１９】
0005604503.tif 000237
３８ｍｇ（０．２８ｍｍｏｌ）の３−メチルピリジン−４−カルボン酸を、１３１ｍｇ（０．３４ｍｍｏｌ）のＨＡＴＵおよび５６ｍｇ（０．４６ｍｍｏｌ）の４−ジメチルアミノピリジンと一緒に、最初に２ｍｌのＤＭＦ中に加え、８０ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）のＮ−｛５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−イル｝ベンズアミドを加えた。反応混合物を室温にて一晩撹拌し、次いで、分取ＨＰＬＣ（Ｒｅｐｒｏｓｉｌ  Ｃ１８、水／アセトニトリル勾配）に付して精製した。収率：６５ｍｇ（理論値の５９％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒｔ＝２．１４分；ｍ／ｚ＝４６８［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３７９】
実施例１５５
Ｎ−｛１−［（４−シアノピペリジン−１−イル）カルボニル］−５−（４−エチルフェニル）ピペリジン−３−イル｝ピリジン−４−カルボキサミド［ラセミｃｉｓ異性体］
【化２２０】
0005604503.tif 000238
一般的方法１にしたがって、７０ｍｇ（０．２１ｍｍｏｌ）の実施例５６Ａからの化合物を２８ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）のイソニコチン酸と反応させた。一般的方法１の改良法では、多量のイソニコチン酸、ＨＡＴＵおよびＮ，Ｎ−ジイソプロピルアミンを加えた。全２日間の反応時間後、混合物を一般的方法１に記載するように後処理した。収率：４２ｍｇ（理論値の４６％）
ＨＰＬＣ（方法２Ａ）：Ｒｔ＝３．９４分；ｍ／ｚ＝４４６［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝８．７２（ｄ，２Ｈ），８．６７（ｄ，１Ｈ），７．７６（ｄ，２Ｈ），７．２１−７．１９（ｍ，３Ｈ），４．０５−３．９５（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｂｒ  ｄ，１Ｈ），３．６０（ｂｒ  ｄ，１Ｈ），３．３７（ｑ，２Ｈ），３．１２−３．０２（ｍ，３Ｈ），２．９０−２．８２（ｍ，１Ｈ），２．７７−２．６０（ｍ，３Ｈ），２．３７（ｑ，２Ｈ），２．０８（ｂｒ  ｄ，１Ｈ），１．９２−１．８５（ｍ，２Ｈ），１．７７（ｑ，１Ｈ），１．７２−１．６２（ｍ，２Ｈ），１．１７（ｔ，３Ｈ）．
【０３８０】
実施例１５６
Ｎ−｛１−［（４−シアノピペリジン−１−イル）カルボニル］−５−（４−エチルフェニル）ピペリジン−３−イル｝−３−メトキシベンゼンカルボキサミド［ラセミｃｉｓ異性体］
【化２２１】
0005604503.tif 000239
一般的方法２にしたがって、７０ｍｇ（０．２１ｍｍｏｌ）の実施例５６Ａからの化合物をジクロロメタン中３９ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）の塩化３−メトキシベンゾイルと反応させた。収率：８７ｍｇ（理論値の８９％）
ＨＰＬＣ（方法２Ａ）：Ｒｔ＝４．４８分；ｍ／ｚ＝４７５［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝８．３４（ｄ，１Ｈ），７．４７−７．４２（ｍ，１Ｈ），７．４２−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．２３−７．１５（ｍ，４Ｈ），７．０９（ｄｄ，１Ｈ），４．０５−３．９２（ｍ，１Ｈ），３．８３−３．７５（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．６２（ｂｒ  ｄ，１Ｈ），３．３８（ｂｒ  ｄ，２Ｈ），３．１３−３．０１（ｍ，３Ｈ），２．９１−２．８１（ｍ，１Ｈ），２．７１（ｓ，２Ｈ），２．５８（ｑ，２Ｈ），２．０７（ｂｒ  ｄ，１Ｈ），１．９３−１．８４（ｍ，２Ｈ），１．７８（ｑ，１Ｈ），１．７４−１．６３（ｍ，２Ｈ），１．１７（ｔ，３Ｈ）．
【０３８１】
実施例１５７
Ｎ−｛１−［（４−シアノピペリジン−１−イル）カルボニル］−５−（４−エチルフェニル）ピペリジン−３−イル｝−３−フルオロベンゼンカルボキサミド［ラセミｃｉｓ異性体］
【化２２２】
0005604503.tif 000240
一般的方法２にしたがって、７０ｍｇ（０．２１ｍｍｏｌ）の実施例５６Ａからの化合物をジクロロメタン中３６ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）の塩化３−フルオロベンゾイルと反応させた。収率：６２ｍｇ（理論値の６６％）
ＨＰＬＣ（方法２Ａ）：Ｒｔ＝４．４９分；ｍ／ｚ＝４６３［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝８．４６（ｄ，１Ｈ），７．７４−７．６４（ｍ，２Ｈ），７．５３（ｔｄ，１Ｈ），７．４２−７．３６（ｍ，１Ｈ），７．２２−７．１５（ｍ，４Ｈ），３．９９（ｔｄ，１Ｈ），３．８３−３．７６（ｍ，１Ｈ），３．６０（ｂｒ  ｄ，１Ｈ），３．４２−３．３３（ｍ，２Ｈ），３．１２−３．０１（ｍ，３Ｈ），２．９１−２．８２（ｍ，１Ｈ），２．７２−２．６９（ｍ，２Ｈ），２．５６（ｑ，２Ｈ），２．０７（ｂｒ  ｄ，１Ｈ），１．９２−１．６３（ｍ，５Ｈ），１．１７（ｔ，３Ｈ）．
【０３８２】
実施例１５８
Ｎ−｛１−［（４−シアノピペリジン−１−イル）カルボニル］−５−（４−エチルフェニル）ピペリジン−３−イル｝−３−メチルベンゼンカルボキサミド［ラセミｃｉｓ異性体］
【化２２３】
0005604503.tif 000241
一般的方法２にしたがって、７０ｍｇ（０．２１ｍｍｏｌ）の実施例５６Ａからの化合物をジクロロメタン中３５ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）の塩化３−メチルベンゼンカルボニルと反応させた。収率：８５ｍｇ（理論値の９１％）
ＨＰＬＣ（方法２Ａ）：Ｒｔ＝４．５６分；ｍ／ｚ＝４５９［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝８．３２（ｄ，１Ｈ），７．７９−７．５０（ｍ，２Ｈ），７．３７−７．３２（ｍ，２Ｈ），７．２３−７．１４（ｍ，４Ｈ），３．９８（ｄｄ，１Ｈ），３．８３−３．７６（ｍ，１Ｈ），３．６１（ｂｒ  ｄ，１Ｈ），３．４２−３．３４（ｍ，２Ｈ），３．１２−３．０１（ｍ，３Ｈ），２．９０−２．８２（ｍ，１Ｈ），２．７１−２．６８（ｍ，２Ｈ），２．５８（ｑ，２Ｈ），２．０７（ｂｒ  ｄ，１Ｈ），１．９２−１．６３（ｍ，５Ｈ），１．１７（ｔ，３Ｈ）．
【０３８３】
実施例１５９
３−シアノ−Ｎ−｛１−（モルホリン−４−イルカルボニル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−イル｝ベンゼンカルボキサミド［ラセミｃｉｓ異性体］
【化２２４】
0005604503.tif 000242
２００ｍｇ（０．５０８ｍｍｏｌ）の実施例５７Ａからのアミン［ラセミｃｉｓ異性体］および１１２ｍｇ（０．７６２ｍｍｏｌ）の３−シアノ安息香酸を、一般的方法８にしたがって反応させた。収率：２０６ｍｇ（理論値の８０％）
ＬＣ−ＭＳ（方法２Ｂ）：Ｒｔ＝１．１８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４８７［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝８．６３（ｄ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｄ，１Ｈ），８．０２（ｄ，１Ｈ），７．６３−７．７９（ｍ，３Ｈ），７．５５（ｄ，２Ｈ），３．９４−４．１０（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｄ，１Ｈ），３．６８（ｄ，１Ｈ），３．５９（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ），３．２１（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ），３．０６（ｔ，１Ｈ），２．７９−２．８９（ｍ，１Ｈ），２．７０（ｔ，１Ｈ），２．１６（ｄ，１Ｈ），１．８１（ｑ，１Ｈ）．
【０３８４】
以下の化合物［ラセミｃｉｓ異性体］を類似の方法で調製した：
【表８−１】
0005604503.tif 000243
【表８−２】
0005604503.tif 000244
【０３８５】
実施例１６６
Ｎ−｛１−（モルホリン−４−イルカルボニル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−イル｝シクロペンタンカルボキサミド［ラセミｃｉｓ異性体］
【化２２５】
0005604503.tif 000245
２１２μｌのトリエチルアミン（１．５２ｍｍｏｌ）および１８．６ｍｇのＤＭＡＰ（０．１５２ｍｍｏｌ）を、実施例５７Ａからの化合物（２００ｍｇ、０．５０８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１２ｍｌ）中溶液に加え、次いで、９３μｌの塩化シクロペンタンカルボニル（０．７６２ｍｍｏｌ）を０℃にて加えた。反応混合物を室温に昇温し、一晩撹拌した。反応溶液を水性１Ｎ塩酸で洗浄し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（ＲＰ１８カラム；アセトニトリル／水勾配）に付して精製した。収率：１３３ｍｇ（理論値の５７％）
ＬＣ−ＭＳ（方法５Ｂ）：Ｒｔ＝２．１７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４５４［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝７．８０（ｄ，１Ｈ），７．７０（ｄ，２Ｈ），７．５２（ｄ，２Ｈ），３．７４（ｄ，２Ｈ），３．６３（ｄ，１Ｈ），３．５６（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ），３．１７（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ），２．９７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），２．８４−２．７３（ｍ，１Ｈ），２．０２（ｄ，１Ｈ），１．７８−１．６６（ｍ，２Ｈ），１．５４−１．６６（ｍ，５Ｈ），１．４８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）．
【０３８６】
実施例１６７
２，２−ジメチル−Ｎ−｛１−（モルホリン−４−イルカルボニル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−イル｝プロパンアミド［ラセミｃｉｓ異性体］
【化２２６】
0005604503.tif 000246
２１２μｌのトリエチルアミン（１．５２ｍｍｏｌ）および１８．６ｍｇのＤＭＡＰ（０．１５２ｍｍｏｌ）を、実施例５７Ａからの化合物（２００ｍｇ、０．５０８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１２ｍｌ）中溶液に加え、次いで、９４μｌの塩化ピバロイル（０．７６ｍｍｏｌ）を０℃にて加えた。反応混合物を室温に昇温し、一晩撹拌した。反応溶液を水性１Ｎ塩酸で洗浄し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（ＲＰ１８カラム；アセトニトリル／水勾配）に付して精製した。収率：１５４ｍｇ（理論値の６８％）
ＬＣ−ＭＳ（方法５Ｂ）：Ｒｔ＝２．１７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４４２［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝７．７０（ｄ，２Ｈ），７．５２（ｄ，２Ｈ），７．３１（ｄ，１Ｈ），３．８５−３．７２（ｍ，１Ｈ），３．７１−３．６１（ｍ，２Ｈ），３．５６（ｄ，４Ｈ），３．１８（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ），３．０４−２．９２（ｍ，１Ｈ），２．７６（ｔ，１Ｈ），１．９７（ｄ，１Ｈ），１．７３（ｑ，１Ｈ），１．０９（ｓ，９Ｈ）．
【０３８７】
実施例１６８
２−メチル−Ｎ−｛１−（モルホリン−４−イルカルボニル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−イル｝プロパンアミド［ラセミｃｉｓ異性体］
【化２２７】
0005604503.tif 000247
２１２μｌのトリエチルアミン（１．５２ｍｍｏｌ）および１８．６ｍｇのＤＭＡＰ（０．１５２ｍｍｏｌ）を、実施例５７Ａからの化合物（２００ｍｇ、０．５０８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１２ｍｌ）中溶液に加え、次いで、８０μｌの塩化イソブチリル（０．７６ｍｍｏｌ）を０℃にて加えた。反応混合物を室温に昇温し、一晩撹拌した。反応溶液を水性１Ｎ塩酸で洗浄し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（ＲＰ１８カラム；アセトニトリル／水勾配）に付して精製した。収率：１４２ｍｇ（理論値の６５％）
ＬＣ−ＭＳ（方法５Ｂ）：Ｒｔ＝２．０３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４２８［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝７．７６（ｄ，１Ｈ），７．７０（ｄ，２Ｈ），７．５２（ｄ，２Ｈ），３．７４（ｄ，２Ｈ），３．６３（ｄ，１Ｈ），３．５６（ｔ，４Ｈ），３．１８（ｄ，４Ｈ），２．９２−３．０３（ｍ，１Ｈ），２．７４−２．８４（ｍ，１Ｈ），２．２９−２．３９（ｍ，１Ｈ），２．０１（ｄ，１Ｈ），１．６０（ｑ，１Ｈ），１．００（ｔ，７Ｈ）．
【０３８８】
実施例１６９
３−クロロ−Ｎ−｛１−［（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）カルボニル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−イル｝ベンゼンカルボキサミド［ラセミｃｉｓ異性体］
【化２２８】
0005604503.tif 000248
０℃にて、７．２ｍｇの水素化ホウ素ナトリウム（０．１９ｍｍｏｌ）を、実施例１７４からのケトン（６０ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）のメタノール（２．４ｍｌ）中溶液に加えた。反応混合物を室温に昇温し、１時間撹拌した。反応溶液を減圧下で濃縮し、水に溶解し、ジクロロメタンで抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮した。収率：５２ｍｇ（理論値の８５％）
ＬＣ−ＭＳ（方法２Ｂ）：Ｒｔ＝１．２４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５１０［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．５２（ｄ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，１Ｈ），７．７２（ｄ，２Ｈ），７．５８−７．６４（ｍ，１Ｈ），７．４８−７．５７（ｍ，３Ｈ），４．６８（ｄ，１Ｈ），３．９６−４．０９（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｄ，１Ｈ），３．６２（ｄ，２Ｈ），３．４４−３．５４（ｍ，２Ｈ），２．９７−３．０９（ｍ，１Ｈ），２．８６−２．９６（ｍ，２Ｈ），２．７４−２．８４（ｍ，１Ｈ），２．６３−２．７３（ｍ，１Ｈ），２．１３（ｄ，１Ｈ），１．６６−１．８８（ｍ，３Ｈ），１．３２（ｑ，２Ｈ）．
【０３８９】
実施例１７０
Ｎ−｛１−［（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）カルボニル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−イル｝シクロペンタンカルボキサミド［ラセミｃｉｓ異性体］
【化２２９】
0005604503.tif 000249
０℃にて、６．８ｍｇの水素化ホウ素ナトリウム（０．１８ｍｍｏｌ）を、実施例１７３からのケトン（５２．６ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）のメタノール（３．０ｍｌ）中溶液に加えた。反応混合物を室温に昇温し、２．５時間撹拌した。反応溶液を減圧下で濃縮し、水に溶解して、ジクロロメタンで抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮した。収率：４６．６ｍｇ（理論値の９１％）
ＬＣ−ＭＳ（方法２Ｂ）：Ｒｔ＝１．１６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４６８［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝７．７８（ｄ，１Ｈ），７．７０（ｄ，２Ｈ），７．５１（ｄ，２Ｈ），４．６７（ｄ，１Ｈ），３．６４−３．８１（ｍ，２Ｈ），３．５３−３．６４（ｍ，２Ｈ），３．４６（ｄ，２Ｈ），２．８１−３．０４（ｍ，３Ｈ），２．６９−２．７９（ｍ，１Ｈ），２．０１（ｄ，１Ｈ），１．７１（ｄ，４Ｈ），１．５５−１．６６（ｍ，５Ｈ），１．４３−１．５４（ｍ，２Ｈ），１．２３−１．３５（ｍ，２Ｈ）．
【０３９０】
実施例１７１
１−［１−（シクロペンチルカルボニル）−５−（４−エチルフェニル）ピペリジン−３−イル］−３−フェニル尿素［ラセミｃｉｓ異性体］
【化２３０】
0005604503.tif 000250
１０８ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ）の１−（シクロペンチルカルボニル）−５−（４−エチルフェニル）ピペリジン−３−アミン  トリフルオロ酢酸塩（実施例８Ａ）および３１ｍｇ（０．２６ｍｍｏｌ、１．２当量）のフェニル  イソシアネートを、一般的方法４にしたがって反応させた。収率：７２ｍｇ（理論値の７９％）
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝４．７９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４２０［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝８．４５（ｓ，０．６Ｈ），８．４１（ｓ，０．４Ｈ），７．３８（ｄ，２Ｈ），７．２８−７．１３（ｍ，６Ｈ），６．９５−６．８７（ｍ，１Ｈ），６．２５（ｄ，０．６Ｈ），６．１９（ｄ，０．４Ｈ），４．６６（ｂｒ  ｄ，０．４Ｈ），４．４５（ｂｒ  ｄ，０．６Ｈ），４．２２（ｂｒ  ｄ，０．６Ｈ），３．９３（ｂｒ  ｄ，０．４Ｈ），３．６６−３．４９（ｍ，１Ｈ），３．０８−２．９７（ｍ，１．４Ｈ），２．８３−２．７２（ｍ，１Ｈ），２．６９−２．６１（ｍ，０．６Ｈ），２．５８（ｑ，２Ｈ），２．３３（ｔ，０．６Ｈ），２．１０−２．００（ｍ，１．４Ｈ），１．８５−１．４４（ｍ，９Ｈ），１．１７（ｔ，３Ｈ）．
【０３９１】
実施例１７２
ｔｅｒｔ−ブチル  ｛１−（モルホリン−４−イルカルボニル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−イル｝カルバメート［ラセミｃｉｓ異性体］
【化２３１】
0005604503.tif 000251
活性化モレキュラーシーブ４Å（約１０ｇ）、２．１６ｍｌ（１５．５ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンおよび３．９２ｇ（１４．２ｍｍｏｌ）のジフェニルリン酸アジドを、ｔｅｒｔ−ブタノール（２３５ｍｌ）中実施例５５Ａからのカルボン酸（５．００ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）に加え、混合物を一晩還流下で撹拌した。反応溶液を冷却し、次いで、モレキュラーシーブを濾去し、酢酸エチルで十分に洗浄した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチルに溶解した。２Ｎ水性塩化水素溶液、飽和水性重炭酸ナトリウム溶液および水で洗浄した後、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮した。粗生成物をさらに精製することなく次の工程に用いた。収率：５．５３ｇ（理論値の８９％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１１Ｂ）：Ｒｔ＝１．１５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４５８［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３９２】
実施例１７３
Ｎ−｛１−［（４−オキソピペリジン−１−イル）カルボニル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−イル｝シクロペンタンカルボキサミド［ラセミｃｉｓ異性体］
【化２３２】
0005604503.tif 000252
１４．３ｍｇのｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（０．０５７ｍｍｏｌ）を、実施例６３Ａからのアセタール（９７．２ｍｇ、０．１９１ｍｍｏｌ）の５．５ｍｌのアセトン／水（１０：１）中溶液に加え、混合物を一晩還流下で撹拌した。さらに１４．３ｍｇのｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（０．０５７ｍｍｏｌ）を加え、混合物をさらに一晩還流下で撹拌した。次いで、混合物を冷却し、形成された沈殿物を濾去した。収率：６６．２ｍｇ（理論値の７４％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１１Ｂ）：Ｒｔ＝１．０５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４６６［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３９３】
実施例１７４
３−クロロ−Ｎ−｛１−［（４−オキソピペリジン−１−イル）カルボニル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−イル｝ベンゼンカルボキサミド［ラセミｃｉｓ異性体］
【化２３３】
0005604503.tif 000253
５４．６ｍｇのｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（０．２１７ｍｍｏｌ）を、実施例６４Ａからのアセタール（４００ｍｇ、０．７２５ｍｍｏｌ）の１５ｍｌのアセトン／水（１０：１）中溶液に加え、混合物を３日間還流下で撹拌し、さらに５４．６ｍｇのｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（０．２１７ｍｍｏｌ）を２４時間後と４８時間後に加えた。次いで、溶媒を減圧下で除去し、残渣を水に溶解し、混合物をジクロロメタンで抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮した。収率：３６３ｍｇ（理論値の９２％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１１Ｂ）：Ｒｔ＝１．１２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５０８［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３９４】
実施例１７５
Ｎ−｛１−［（４−シアノピペリジン−１−イル）カルボニル］−５−（４−エチルフェニル）ピペリジン−３−イル｝シクロペンタンカルボキサミド［ラセミｃｉｓ異性体］
【化２３４】
0005604503.tif 000254
０℃にて、８０ｍｇ（０．２４ｍｍｏｌ）の実施例５６Ａからの化合物を、最初に２．５ｍｌのジクロロメタン中に加え、４９μｌ（３６ｍｇ、１．５当量）のトリエチルアミンおよび５８μｌ（６４ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の塩化シクロペンタンカルボニルを加えた。反応混合物を室温に昇温し、室温にてさらに１６時間撹拌した。次いで、混合物を水で２回洗浄し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮した。粗生成物をメタノール／ＤＭＦ中に溶解し、残渣を濾去し、濾液を分取ＨＰＬＣ（ＲＰ１８カラム；アセトニトリル／水勾配）に付して精製した。残渣および生成物含有画分を合した。収率：９４ｍｇ（理論値の９１％）
ＬＣ−ＭＳ（方法５Ｂ）：Ｒｔ＝２．３１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４３７［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝７．５１（ｄ，ＮＨ），７．３６−６．９８（ｍ，４Ｈ），３．７０（ｄ，２Ｈ），３．５６（ｄ，１Ｈ），３．０４（ｔ，４Ｈ），２．８６−２．７２（ｍ，１Ｈ），２．７２−２．６０（ｍ，２Ｈ），２．５５（ｑ，２Ｈ），１．９７（ｄ，１Ｈ），１．８６（ｄ，２Ｈ），１．７９−１．４３（ｍ，１２Ｈ），１．１６（ｔ，３Ｈ）．
【０３９５】
実施例１７６
Ｎ−｛１−［（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）カルボニル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−イル｝シクロペンタンカルボキサミド［鏡像異性的に純粋なｃｉｓ異性体］
【化２３５】
0005604503.tif 000255
方法１６Ｄにしたがって、４８．６ｍｇの実施例１７０からのラセミ体をエナンチオマー分離して、１４ｍｇの実施例１７６からの化合物（エナンチオマー１）および１６ｍｇの実施例１７７からの化合物（エナンチオマー２）を得た。
ＨＰＬＣ（方法８Ｅ）：Ｒｔ＝４．５０分、＞９９．０％ｅｅ；
ＬＣ−ＭＳ（方法１１Ｂ）：Ｒｔ＝１．００分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４６８［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝７．７８（ｄ，１Ｈ），７．７０（ｄ，２Ｈ），７．５１（ｄ，２Ｈ），４．６７（ｄ，１Ｈ），３．８２−３．５３（ｍ，４Ｈ），３．４６（ｄ，２Ｈ），３．０５−２．８１（ｍ，３Ｈ），２．８０−２．６９（ｍ，１Ｈ），２．０１（ｄ，１Ｈ），１．８１−１．４１（ｍ，１２Ｈ），１．３７−１．１９（ｍ，２Ｈ）．
【０３９６】
実施例１７７
Ｎ−｛１−［（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）カルボニル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−イル｝シクロペンタンカルボキサミド［鏡像異性的に純粋なｃｉｓ異性体］
【化２３６】
0005604503.tif 000256
方法１６Ｄにしたがって、４８．６ｍｇの実施例１７０からのラセミ体をエナンチオマー分離して、１４ｍｇの実施例１７６からの化合物（エナンチオマー１）および１６ｍｇの実施例１７７からの化合物（エナンチオマー２）を得た。
ＨＰＬＣ（方法８Ｅ）：Ｒｔ＝５．１４分、＞９５．０％ｅｅ；
ＬＣ−ＭＳ（方法１１Ｂ）：Ｒｔ＝１．００分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４６８［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝７．７８（ｄ，１Ｈ），７．７０（ｄ，２Ｈ），７．５１（ｄ，２Ｈ），４．６７（ｄ，１Ｈ），３．８２−３．５３（ｍ，４Ｈ），３．４６（ｄ，２Ｈ），３．０５−２．８１（ｍ，３Ｈ），２．８０−２．６９（ｍ，１Ｈ），２．０１（ｄ，１Ｈ），１．８１−１．４１（ｍ，１２Ｈ），１．３７−１．１９（ｍ，２Ｈ）．
【０３９７】
実施例１７８
Ｎ−｛１−［（４−シアノピペリジン−１−イル）カルボニル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−イル｝シクロペンタンカルボキサミド［鏡像異性的に純粋なｃｉｓ異性体］
【化２３７】
0005604503.tif 000257
０℃にて、９０ｍｇ（０．２１ｍｍｏｌ）の実施例６９Ａからの化合物を、最初に５．０ｍｌのジクロロメタン中に加え、８６μｌ（６２ｍｇ、１．５当量）のトリエチルアミン、３７μｌ（４１ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の塩化シクロペンタンカルボニルおよび７．５ｍｇ（０．０６２ｍｍｏｌ）の４−（ジメチルアミノ）ピリジンを加えた。反応混合物を室温に昇温し、室温にてさらに１６時間撹拌した。混合物を１Ｎ塩酸で洗浄し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（ＲＰ１８カラム；アセトニトリル／水勾配）に付して精製した。収率：７４．８ｍｇ（理論値の７７％）。７４．８ｍｇのラセミ体を、方法１７Ｄにしたがってエナンチオマー分離して、２７ｍｇの実施例１７８からの化合物（エナンチオマー１）および２８ｍｇの実施例１７９からの化合物（エナンチオマー２）を得た。
ＨＰＬＣ（方法８Ｅ）：Ｒｔ＝５．９６分、＞９９．０％ｅｅ；
ＬＣ−ＭＳ（方法１１Ｂ）：Ｒｔ＝１．１１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４７７［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝７．８０（ｄ，１Ｈ），７．７０（ｄ，２Ｈ），７．５２（ｄ，２Ｈ），３．８０−３．６５（ｍ，２Ｈ），３．６０（ｄ，１Ｈ），３．１４−２．９０（ｍ，４Ｈ），２．８５−２．７２（ｍ，１Ｈ），２．０１（ｄ，１Ｈ），１．８５（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），１．７７−１．３９（ｍ，１６Ｈ），隠された４Ｈ．
【０３９８】
実施例１７９
Ｎ−｛１−［（４−シアノピペリジン−１−イル）カルボニル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−イル｝シクロペンタンカルボキサミド［鏡像異性的に純粋なｃｉｓ異性体］
【化２３８】
0005604503.tif 000258
方法１７Ｄにしたがって、７４．８ｍｇの実施例１７８からのラセミ体をエナンチオマー分離して、２７ｍｇの実施例１７８からの化合物（エナンチオマー１）および２８ｍｇの実施例１７９からの化合物（エナンチオマー２）を得た。
ＨＰＬＣ（方法８Ｅ）：Ｒｔ＝６．６８分、＞９８．０％ｅｅ；
ＬＣ−ＭＳ（方法１１Ｂ）：Ｒｔ＝１．１１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４７７［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝７．８０（ｄ，１Ｈ），７．７０（ｄ，２Ｈ），７．５２（ｄ，２Ｈ），３．８０−３．６５（ｍ，２Ｈ），３．６０（ｄ，１Ｈ），３．１４−２．９０（ｍ，４Ｈ），２．８５−２．７２（ｍ，１Ｈ），２．０１（ｄ，１Ｈ），１．８５（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），１．７７−１．３９（ｍ，１６Ｈ），隠された４Ｈ．
【０３９９】
Ｂ）生理学的効果の評価
【表９】
0005604503.tif 000259
【０４００】
血栓塞栓性疾患を治療するための本発明に記載の化合物の適合性は、以下のアッセイ系において立証されうる：
【０４０１】
１．）インビトロアッセイ
１．ａ）細胞内機能的インビトロ試験
組換え細胞系を、ヒトプロテアーゼ活性化受容体１（ＰＡＲ−１）のアゴニストを同定し、本明細書に記載の基質の活性を定量化するために用いる。細胞は、本来、ヒト胚腎細胞（ＨＥＫ２９３；ＡＴＣＣ：アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション，Ｍａｎａｓｓａｓ，ＶＡ  ２０１０８，ＵＳＡ）に由来する。試験細胞系は、補因子セレンテラジンとの再構成の後、ミトコンドリアの内部分画中の遊離カルシウム濃度が増大すると発光する、カルシウム感受性発光タンパク質エクオリンの変形形態を構成的に発現する（Ｒｉｚｚｕｔｏ  Ｒ，Ｓｉｍｐｓｏｎ  ＡＷ，Ｂｒｉｎｉ  Ｍ，Ｐｏｚｚａｎ  Ｔ．；Ｎａｔｕｒｅ  １９９２，３５８，３２５−３２７）。さらに、細胞は、内因性ヒトＰＡＲ−１受容体および内因性プリン受容体Ｐ２Ｙ２を安定に発現する。得られたＰＡＲ−１試験細胞は、細胞内カルシウムイオンの放出を伴う内因性ＰＡＲ−１またはＰ２Ｙ２受容体の刺激に応答し、それは適当な照度計で得られたエクオリン発光を定量化しうる（Ｍｉｌｌｉｇａｎ  Ｇ，Ｍａｒｓｈａｌｌ  Ｆ，Ｒｅｅｓ  Ｓ，Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  １９９６，１７，２３５−２３７）。
【０４０２】
基質特異性の試験について、内因性ＰＡＲ−１受容体の活性化後のその効果は、同一の細胞内シグナル経路を利用する内因性プリン作動性Ｐ２Ｙ２受容体の活性化後の効果と比較する。
【０４０３】
アッセイ方法：アッセイの２日（４８時間）前、細胞を３８４ウェルマイクロタイタープレート中の培地（ＤＭＥＭ  Ｆ１２、１０％ＦＣＳ、２ｍＭグルタミン、１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１．４ｍＭピルビン酸塩、０．１ｍｇ／ｍｌゲンタマイシン、０．１５％重炭酸Ｎａを補充；ＢｉｏＷｈｉｔｔａｋｅｒ  Ｃａｔ．＃  ＢＥ０４−６８７Ｑ；Ｂ−４８００  Ｖｅｒｖｉｅｒｓ，Ｂｅｌｇｉｕｍ）にプレートし、細胞インキュベーター中で保存する（湿度９６％、５％ｖ／ｖＣＯ２、３７℃）。試験日に、培地を、補因子セレンテラジン（２５μＭ）およびグルタチオン（４ｍＭ）をさらに含有するタイロード液（単位ｍＭ：１４０  塩化ナトリウム、５  塩化カリウム、１  塩化マグネシウム、２  塩化カルシウム、２０  グルコース、２０  ＨＥＰＥＳ）と取り換え、次いで、マイクロタイタープレートをさらに３〜４時間インキュベートする。次いで、試験基質をマイクロタイタープレート上にピペットで加え、マイクロタイタープレートのウェルへの試験基質の移動の５分後に、プレートを照度計に移して、ＥＣ５０に対応するＰＡＲ−１アゴニスト濃度を加え、得られた光シグナルを照度計ですぐに測定する。アンタゴニスト基質作用と毒性作用を識別するために、内因性プリン受容体をアゴニスト（ＡＴＰ、最終濃度１０μＭ）でその後すぐに活性化し、得られた光シグナルを測定する。結果を表Ａに示す：
【表１０】
0005604503.tif 000260
【０４０４】
１．ｂ）ＰＡＲ−１受容体結合アッセイ
血小板細胞膜を、室温にて８０分間バッファー（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ  ｐＨ７．５、１０ｍＭ塩化マグネシウム、１ｍＭ  ＥＧＴＡ、０．１％ＢＳＡ）中で１２ｎＭ  ［３Ｈ］ｈａＴＲＡＰおよび異なる濃度の試験基質を一緒にインキュベートする。次いで、混合物をフィルタープレートに移し、バッファーで２回洗浄する。シンチレーション液を加えた後、フィルター上の放射能をβカウンターで測定する。
【０４０５】
１．ｃ）血漿中の血小板凝集
血小板凝集を、最後の１０日間に任意の血小板凝集に影響を及ぼす薬剤を投与しなかった、男女の健常者からの血液を用いて測定する。血液を、抗凝固剤として、クエン酸ナトリウム３．８％を含有する、モノベット（monovette）（Ｓａｒｓｔｅｄｔ，Ｎｕｍｂｒｅｃｈｔ，Ｇｅｒｍａｎｙ）に移す（１部クエン酸塩＋９部血液）。多血小板血漿を得るために、クエン酸全血を２０分間１４０ｇで遠心分離する。
【０４０６】
凝集測定について、多血小板血漿のアリコートを、試験基質の濃度を増大させて３７℃にて１０分間インキュベートする。次いで、血小板凝集計中でトロンビン受容体アゴニスト（ＴＲＡＰ６、ＳＦＬＬＲＮ）を加えて凝集を引き起こし、Ｂｏｒｎ（Ｂｏｒｎ，Ｇ．Ｖ．Ｒ．，Ｃｒｏｓｓ  Ｍ．Ｊ．，Ｔｈｅ  Ａｇｇｒｅｇａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｂｌｏｏｄ  Ｐｌａｔｅｌｅｔｓ；Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．１９６３，１６８，１７８−１９５）にしたがって比濁法を用いて３７℃にて測定する。最大凝集をもたらすＳＦＬＬＲＮ濃度を、適当ならば、各ドナーについて個々に測定する。
【０４０７】
抑制効果を算出するために、光透過率の最大増加率（％単位での凝集曲線の振幅）を試験基質の存在下および不在下においてアゴニストの添加の５分以内に測定し、阻害率を算出する。阻害曲線は、５０％まで凝集を阻害する濃度を算出するために用いられる。
【０４０８】
１．ｃ）バッファー中の血小板凝集
血小板凝集を、最後の１０日間に任意の血小板凝集に影響を及ぼす薬剤を投与しなかった、男女の健常者からの血液を用いて測定する。血液を、抗凝固剤として、クエン酸ナトリウム３．８％を含有する、モノベット（Ｓａｒｓｔｅｄｔ，Ｎｕｍｂｒｅｃｈｔ，Ｇｅｒｍａｎｙ）に移す（１部クエン酸塩＋９部血液）。多血小板血漿を得るために、クエン酸全血を２０分間１４０ｇで遠心分離する。４分の１容量のＡＣＤバッファー（４４．８ｍＭクエン酸ナトリウム、２０．９ｍＭクエン酸、７４．１ｍＭグルコースおよび４ｍＭ塩化カリウム）をＰＲＰに加え、混合物を１０分間１０００ｇで遠心分離する。血小板ペレットを洗浄バッファー中に再懸濁し、１０分間１０００ｇで遠心分離する。血小板をインキュベーションバッファー中に再懸濁し、２０００００細胞／μｌに調整する。試験の開始前に、いずれの場合も最終濃度が２ｍＭである塩化カルシウムおよび塩化マグネシウム（２Ｍストック溶液、希釈率１：１０００）を加える。注釈：ＡＤＰ誘発性凝集の場合には、塩化カルシウムのみを加える。以下のアゴニストを用いうる：ＴＲＡＰ６トリフルオロ酢酸塩、コラーゲン、ヒトα−トロンビンおよびＵ−４６６１９。各ドナーについて、アゴニスト濃度を測定する。
【０４０９】
試験法：９６ウェルマイクロタイタープレートを用いる。試験基質をＤＭＳＯで希釈し、２μｌ／ウェルを最初に加える。１７８μｌの血小板懸濁液を加え、混合物を室温にて１０分間予めインキュベートする。２０μｌのアゴニストを加え、Ｓｐｅｃｔｒａｍａｘ、ＯＤ４０５ｎｍの測定をすぐに開始する。動態を、１分ごとに１１の測定で決定する。測定の間、混合物を５５秒間振盪する。
【０４１０】
１．ｃ）フィブリノーゲン枯渇血漿中の血小板凝集
血小板凝集を、最後の１０日間に任意の血小板凝集に影響を及ぼす薬剤を投与しなかった、男女の健常者からの血液を用いて測定する。血液を、抗凝固剤として、クエン酸ナトリウム３．８％を含有する、モノベット（Ｓａｒｓｔｅｄｔ，Ｎｕｍｂｒｅｃｈｔ，Ｇｅｒｍａｎｙ）に移す（１部クエン酸塩＋９部血液）。
【０４１１】
フィブリノーゲン枯渇血漿の調製：血小板数減少血漿（ｌｏｗ−ｐｌａｔｅｌｅｔ  ｐｌａｓｍａ）を得るために、クエン酸全血を２０分間１４０ｇで遠心分離する。血小板数減少血漿を、１：２５の割合でレプチラーゼ（Ｒｏｃｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ，Ｇｅｒｍａｎｙ）と混合し、慎重に反転させる。水浴中で３７℃にて１０分間インキュベーションし、次いで、氷上で１０分間直接インキュベーションする。血漿／レプチラーゼ混合物を１５分間１３００ｇで遠心分離し、上清（フィブリノーゲン枯渇血漿）を得る。
【０４１２】
血小板単離：多血小板血漿を得るために、クエン酸全血を２０分間１４０ｇで遠心分離する。４分の１量のＡＣＤバッファー（４４．８ｍＭクエン酸ナトリウム、２０．９ｍＭクエン酸、７４．１ｍＭグルコースおよび４ｍＭ塩化カリウム）をＰＲＰに加え、混合物を１０分間１３００ｇで遠心分離する。血小板ペレットを洗浄バッファー中に再懸濁し、１０分間１３００ｇで遠心分離する。血小板をインキュベーションバッファー中に再懸濁し、４０００００細胞／μｌに調整し、塩化カルシウム溶液を最終濃度が５ｍＭになるように加える（希釈率１／２００）。
【０４１３】
凝集測定について、アリコート（９８μｌのフィブリノーゲン枯渇血漿および８０μｌの血小板懸濁液）を、試験基質の濃度を増大させて室温にて１０分間インキュベートする。次いで、血小板凝集計中でヒトαトロンビンを加えて凝集を引き起こし、Ｂｏｒｎ（Ｂｏｒｎ，Ｇ．Ｖ．Ｒ．，Ｃｒｏｓｓ  Ｍ．Ｊ．，Ｔｈｅ  Ａｇｇｒｅｇａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｂｌｏｏｄ  Ｐｌａｔｅｌｅｔｓ；Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．１９６３，１６８，１７８−１９５）にしたがって比濁法を用いて３７℃にて測定する。最大凝集をちょうどもたらすαトロンビン濃度を、各ドナーについて個々に測定する。
【０４１４】
抑制効果を算出するために、光透過率の最大増加率（％単位での凝集曲線の振幅）を試験基質の存在下および不在下においてアゴニストの添加後５分以内に測定し、阻害率を算出する。阻害曲線は、５０％まで凝集を阻害する濃度を算出するために用いられる。
【０４１５】
１．ｆ）洗浄血小板の刺激およびフローサイトメトリー分析
洗浄血小板の単離：任意ドナーから静脈穿刺によってヒト全血を得、抗凝固剤としてクエン酸ナトリウムを含有するモノベット（Ｓａｒｓｔｅｄｔ，Ｎｕｍｂｒｅｃｈｔ，Ｇｅｒｍａｎｙ）に移す（１部のクエン酸ナトリウム３．８％＋９部の血液）。１分当たり９００回転および４℃にて、モノベットを２０分間遠心分離する（Ｈｅｒａｅｕｓ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，  Ｇｅｒｍａｎｙ；  Ｍｅｇａｆｕｇｅ  １．０ＲＳ）。多血小板血漿を慎重に除去し、５０ｍｌのファルコンチューブに移す。次いで、ＡＣＤバッファー（４４ｍＭクエン酸ナトリウム、２０．９ｍＭクエン酸、７４．１ｍＭグルコース）を血漿に加える。ＡＣＤバッファーの容量は４分の１の血漿量に相当する。２５００ｒｐｍおよび４℃にて１０分間沈殿血小板を遠心分離する。次いで、上清を慎重に移し、廃棄する。沈殿血小板を、最初に、慎重に１ミリリットルの洗浄バッファー（１１３ｍＭ塩化ナトリウム、４ｍＭリン酸水素二ナトリウム、２４ｍＭリン酸二水素ナトリウム、４ｍＭ塩化カリウム、０．２ｍＭエチレングリコール−ビス（２−アミノエチル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’Ｎ’−四酢酸、０．１％グルコース）中に再懸濁し、次いで、血漿の量のものに相当する容量に洗浄バッファーで調製する。洗浄法を繰り返す。２５００回転および４℃にてさらに１０分間遠心分離して血小板を沈殿させ、次いで、１ミリリットルのインキュベーションバッファー（１３４ｍＭ塩化ナトリウム、１２ｍＭ炭酸水素ナトリウム、２．９ｍＭ塩化カリウム、０．３４ｍＭ炭酸二水素ナトリウム、５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、５ｍＭグルコース、２ｍＭ塩化カルシウムおよび２ｍＭ塩化マグネシウム）中に再懸濁し、インキュベーションバッファーで３０００００血小板／μｌの濃度に調整する。
【０４１６】
ＰＡＲ−１アンタゴニストの存在下または不在下におけるヒトα−トロンビンを有するヒト血小板の染色および刺激：血小板懸濁液を、３７℃にて１０分間試験される基質または適当な溶媒と一緒に予めインキュベートする（Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ，Ｇｅｒｍａｎｙ；Ｔｈｅｒｍｏｍｉｘｅｒ  Ｃｏｍｆｏｒｔ）。３７℃にて１分当たり５００回転で振盪させながら、アゴニスト（０．５μＭまたは１μＭ  α−トロンビン；Ｋｏｒｄｉａ，Ｔｈｅ  Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ，３２８１  ＮＩＨ単位／ｍｇ；または３０μｇ／ｍｌのトロンビン受容体活性化ペプチド（ＴＲＡＰ６）；Ｂａｃｈｅｍ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）を加えて、血小板活性化を引き起こす。０分、１分、２．５分、５分、１０分および１５分の時点のいずれの場合でも、５０μｌの１のアリコートを除去し、１ミリリットルの個々に濃縮されたＣｅｌｌＦｉｘ（登録商標）溶液（Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ  Ｉｍｍｕｎｏｃｙｔｏｍｅｔｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，ＵＳＡ）に移す。細胞を固定するために、それらを４℃にて３０分間暗所にてインキュベートする。６００ｇおよび４℃にて１０分間遠心分離して、血小板を沈殿する。上清を廃棄し、血小板を４００μｌのＣｅｌｌＷａｓｈ（登録商標）（Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ  Ｉｍｍｕｎｏｃｙｔｏｍｅｔｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，ＵＳＡ）中に再懸濁する。１００μｌの１のアリコートを新しいＦＡＣＳチューブに移し、１μｌの血小板識別抗体および１μｌの活性化状態検出抗体を、１００μｌの容量にＣｅｌｌＷａｓｈ（登録商標）で調製する。次いで、該抗体溶液を、血小板懸濁液に加え、４℃にて２０分間暗所にてインキュベートする。染色後、さらに４００μｌのＣｅｌｌＷａｓｈ（登録商標）を加えて、混合物の容量を増加する。
【０４１７】
血小板を、ヒト糖タンパク質ＩＩｂ（ＣＤ４１）（Ｉｍｍｕｎｏｔｅｃｈ  Ｃｏｕｌｔｅｒ，Ｆｒａｎｃｅ；Ｃａｔ．Ｎｏ．０６４９）に対するフルオレセインイソチオシアネート結合抗体を用いて同定する。ヒト糖タンパク質Ｐ−セレクチン（Ｉｍｍｕｎｏｔｅｃｈ  Ｃｏｕｌｔｅｒ，Ｆｒａｎｃｅ；Ｃａｔ．Ｎｏ．１７５９）に対するフィコエリトリン結合抗体を用いて、血小板の活性化状態を測定しうる。Ｐ−セレクチン（ＣＤ６２Ｐ）は、静止血小板のα顆粒中に局在する。しかしながら、インビトロまたはインビボ刺激の後、それは細胞外膜に転位する。
【０４１８】
フローサイトメトリーおよびデータ評価：サンプルをＢｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ  Ｉｍｍｕｎｏｃｙｔｏｍｅｔｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，ＵＳＡからのＦＡＣＳＣａｌｉｂｕｒ（登録商標）フローサイトメトリーシステム装置で測定し、ＣｅｌｌＱｕｅｓｔ  ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｖｅｒｓｉｏｎ  ３．３（Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ  Ｉｍｍｕｎｏｃｙｔｏｍｅｔｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，ＵＳＡ）を用いて評価および図解を行う。血小板活性度を、ＣＤ６２Ｐ−陽性血小板（ＣＤ４１−陽性事象）の％で測定する。各サンプルから、１００００のＣＤ４１−陽性事象を計数する。
【０４１９】
試験される基質の抑制効果を、アゴニストによる活性化に関する血小板活性化の減少を介して算出する。
【０４２０】
１．ｇ）平行板フローチャンバーを用いる血小板凝集測定
血小板凝集を、最後の１０日間に任意の血小板凝集に影響を及ぼす薬剤を投与しなかった、男女の健常者からの血液を用いて測定する。血液を、抗凝固剤として、クエン酸ナトリウム３．８％を含有する、モノベット（Ｓａｒｓｔｅｄｔ，Ｎｕｍｂｒｅｃｈｔ，Ｇｅｒｍａｎｙ）に移す（１部クエン酸塩＋９部血液）。多血小板血漿を得るために、クエン酸全血を２０分間１４０ｇで遠心分離する。４分の１容量のＡＣＤバッファー（４４．８ｍＭクエン酸ナトリウム、２０．９ｍＭクエン酸、７４．１ｍＭグルコースおよび４ｍＭ塩化カリウム）をＰＲＰに加え、混合物を１０分間１０００ｇで遠心分離する。血小板ペレットを洗浄バッファー中で再懸濁し、１０分間１０００ｇで遠心分離する。血流試験について、４０％赤血球および６０％洗浄血小板（２０００００／μｌ）の混合物を調製し、ＨＥＰＥＳ−タイロードバッファー中に懸濁する。フロー条件下で、血小板凝集を、平行板フローチャンバー（Ｂ．Ｎｉｅｓｗａｎｄｔら，ＥＭＢＯ  Ｊ．２００１，２０，２１２０−２１３０；Ｃ．Ｗｅｅｔｅｒｉｎｇｓ，Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ  Ｔｈｒｏｍｂ．Ｖａｓｃ．Ｂｉｏｌ．２００６，２６，６７０−６７５；ＪＪ  Ｓｉｘｍａ，Ｔｈｒｏｍｂ．Ｒｅｓ．１９９８，９２，４３−４６）を用いて測定する。スライドガラスを、４℃にて一晩１００μｌの（Ｔｒｉｓバッファーに溶解された）ヒトα−トロンビン溶液で湿潤し（種々の濃度のα−トロンビン、例えば、１０〜５０μｇ／ｍｌ）、次いで、２％ＢＳＡを用いて阻害する。
【０４２１】
再構成血液を、５分間一定の流速（例えば、３００／秒のせん断速度）でトロンビン湿潤スライドガラスを通過させ、顕微鏡ビデオシステムを用いて観察して、記録する。試験される基質の抑制効果を、血小板凝集体形成の減少を介して形態測定学的に測定する。あるいは、血小板活性化の阻害をフローサイトメトリーによって、例えば、ｐ−セレクチン発現（ＣＤ６２ｐ）を介して測定されうる（方法１．ｆを参照）。
【０４２２】
２．）エクスビボアッセイ
２．ａ）血小板凝集（霊長類、モルモット）
覚醒または麻酔モルモットまたは霊長類を、適当な処方中の試験基質で経口、静脈内または腹腔内処置する。対照として、他のモルモットまたは霊長類を、対応するビヒクルで同一方法にて処置する。適用の形態に応じて、深く麻酔された動物の血液を、異なる時間に心臓または大動脈の穿刺によって得る。血液を、抗凝固剤として、クエン酸ナトリウム３．８％（を含有する、モノベット（Ｓａｒｓｔｅｄｔ，Ｎｕｍｂｒｅｃｈｔ，Ｇｅｒｍａｎｙ）に移す１部クエン酸溶液＋９部血液）。多血小板血漿を得るために、クエン酸全血を２０分間１４０ｇで遠心分離する。
【０４２３】
血小板凝集計中でトロンビン受容体アゴニスト（ＴＲＡＰ６、ＳＦＬＬＲＮ、５０μｇ／ｍｌ；各実験において、動物種ごとに濃度を測定する）を加えて凝集を引き起こし、Ｂｏｒｎ（Ｂｏｒｎ，Ｇ．Ｖ．Ｒ．，Ｃｒｏｓｓ  Ｍ．Ｊ．，Ｔｈｅ  Ａｇｇｒｅｇａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｂｌｏｏｄ  Ｐｌａｔｅｌｅｔｓ；Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．１９６３，１６８，１７８−１９５）にしたがって比濁法を用いて３７℃にて測定する。
【０４２４】
凝集を測定するために、光透過率の最大増加率（％単位での凝集曲線の振幅）を、アゴニストの添加の５分以内に測定する。処置された動物における投与された試験基質の抑制効果を、対照動物の平均値に基づいて、凝集の減少を介して算出する。
【０４２５】
３．）インビボアッセイ
３．ａ）血栓モデル
本発明に記載の化合物を、トロンビン誘発性血小板凝集がＰＡＲ−１受容体を介して媒介する適当な動物種の血栓モデルにて試験しうる。適当な動物種は、モルモット、特に霊長類である（比較：Ｌｉｎｄａｈｌ，Ａ．Ｋ．，Ｓｃａｒｂｏｒｏｕｇｈ，Ｒ．Ｍ．，Ｎａｕｇｈｔｏｎ，Ｍ．Ａ．，Ｈａｒｋｅｒ，Ｌ．Ａ．，Ｈａｎｓｏｎ，Ｓ．Ｒ．，Ｔｈｒｏｍｂ  Ｈａｅｍｏｓｔ  １９９３，６９，１１９６；Ｃｏｏｋ  ＪＪ，Ｓｉｔｋｏ  ＧＲ，Ｂｅｄｎａｒ  Ｂ，Ｃｏｎｄｒａ  Ｃ，Ｍｅｌｌｏｔｔ  ＭＪ，Ｆｅｎｇ  Ｄ−Ｍ，Ｎｕｔｔ  ＲＦ，Ｓｈａｇｅｒ  ＪＡ，Ｇｏｕｌｄ  ＲＪ，Ｃｏｎｎｏｌｌｙ  ＴＭ，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  １９９５，９１，２９６１−２９７１；Ｋｏｇｕｓｈｉ  Ｍ，Ｋｏｂａｙａｓｈｉ  Ｈ，Ｍａｔｓｕｏｋａ  Ｔ，Ｓｕｚｕｋｉ  Ｓ，Ｋａｗａｈａｒａ  Ｔ，Ｋａｊｉｗａｒａ  Ａ，Ｈｉｓｈｉｎｕｍａ  Ｉ，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  ２００３，１０８  Ｓｕｐｐｌ．１７，ＩＶ−２８０；Ｄｅｒｉａｎ  ＣＫ，Ｄａｍｉａｎｏ  ＢＰ，Ａｄｄｏ  ＭＦ，Ｄａｒｒｏｗ  ＡＬ，Ｄ’Ａｎｄｒｅａ  ＭＲ，Ｎｅｄｅｌｍａｎ  Ｍ，Ｚｈａｎｇ  Ｈ−Ｃ，Ｍａｒｙａｎｏｆｆ  ＢＥ，Ａｎｄｒａｄｅ−Ｇｏｒｄｏｎ  Ｐ，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２００３，３０４，８５５−８６１）。あるいは、ＰＡＲ−３および／またはＰＡＲ−４の阻害薬（Ｌｅｇｅｒ  ＡＪら，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  ２００６，１１３，１２４４−１２５４）で予め処置されているモルモットあるいはトランスジェニックＰＡＲ−３−および／またはＰＡＲ−４−ノックダウンモルモットを用いることが可能である。
【０４２６】
３．ｂ）凝固障害および播種性血管内凝固症候群（ＤＩＣ）における臓器機能不全
本発明に記載の化合物は、適当な動物種におけるＤＩＣおよび／または敗血症のモデルにて試験されうる。適当な動物種は、モルモット、特に霊長類であり、また、内皮媒介効果の試験についてはマウスおよびラットである（比較：Ｋｏｇｕｓｈｉ  Ｍ，Ｋｏｂａｙａｓｈｉ  Ｈ，Ｍａｔｓｕｏｋａ  Ｔ，Ｓｕｚｕｋｉ  Ｓ，Ｋａｗａｈａｒａ  Ｔ，Ｋａｊｉｗａｒａ  Ａ，Ｈｉｓｈｉｎｕｍａ  Ｉ，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  ２００３，１０８  Ｓｕｐｐｌ．１７，ＩＶ−２８０；Ｄｅｒｉａｎ  ＣＫ，Ｄａｍｉａｎｏ  ＢＰ，Ａｄｄｏ  ＭＦ，Ｄａｒｒｏｗ  ＡＬ，Ｄ’Ａｎｄｒｅａ  ＭＲ，Ｎｅｄｅｌｍａｎ  Ｍ，Ｚｈａｎｇ  Ｈ−Ｃ，Ｍａｒｙａｎｏｆｆ  ＢＥ，Ａｎｄｒａｄｅ−Ｇｏｒｄｏｎ  Ｐ，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２００３，３０４，８５５−８６１；Ｋａｎｅｉｄｅｒ  ＮＣら，Ｎａｔ  Ｉｍｍｕｎｏｌ，２００７，８，１３０３−１２；Ｃａｍｅｒｅｒ  Ｅら，Ｂｌｏｏｄ，２００６，１０７，３９１２−２１；Ｒｉｅｗａｌｄ  Ｍら，Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ，２００５，２８０，１９８０８−１４．）。あるいは、ＰＡＲ−３および／またはＰＡＲ−４（Ｌｅｇｅｒ  ＡＪら，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  ２００６，１１３，１２４４−１２５４）の阻害薬で予め処置されたモルモットあるいはトランスジェニックＰＡＲ−３−および／またはＰＡＲ−４−ノックダウンモルモットを用いることが可能である。
【０４２７】
３．ｂ．１）トロンビン−アンチトロンビン複合体
トロンビン／アンチトロンビン複合体（以下、「ＴＡＴ」と称する）を、凝固活性によって内因性に形成されるトロンビンの尺度である。ＴＡＴを、ＥＬＩＳＡアッセイ（Ｅｎｚｙｇｎｏｓｔ  ＴＡＴ  ｍｉｃｒｏ、Ｄａｄｅ−Ｂｅｈｒｉｎｇ）を介して測定する。遠心分離してクエン酸血液から血漿を得る。５０μｌのＴＡＴサンプルバッファーを、５０μｌの血漿に加え、少し振盪して、室温にて１５分間インキュベートする。サンプルを吸引濾過し、ウェルを洗浄バッファー（３００μｌ／ウェル）で３回洗浄する。洗浄工程の間、プレートを密封し、残存洗浄バッファーを除去する。コンジュゲート溶液（１００μｌ）を加え、混合物を室温にて１５分間インキュベートする。サンプルを吸引濾過し、ウェルを洗浄バッファー（３００μｌ／ウェル）で３回洗浄する。次いで、発色基質（１００μｌ／ウェル）を加え、混合物を室温にて３０分間暗所でインキュベートし、停止溶液（１００μｌ／ｗウェル）を加えて、４９２ｎｍでの色彩の形成を測定する（Ｓａｐｈｉｒｅ  Ｐｌａｔｅ  ｒｅａｄｅｒ）。
【０４２８】
３．ｂ．２）臓器機能不全のパラメーター
ＬＰＳの投与による種々の内臓の機能制限に関して結論を導き出せるように、種々のパラメーターを測定し、試験基質の治療効果を評価しうる。クエン酸血液、または適当な場合、ヘパリンリチウム血液を遠心分離し、パラメーターを測定するために血漿を用いる。典型的には、以下のパラメーターを測定する：クレアチニン、尿素、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）、全ビリルビン、乳酸脱水素酵素（ＬＤＨ）、全タンパク質、全アルブミンおよびフィブリノーゲン。その値は、腎機能、肝機能、心血管機能および血管機能に関する兆候を与える。
【０４２９】
３．ｂ．２）炎症のパラメーター
エンドトキシンが引き起こす炎症反応の程度は、血漿中の、炎症メディエーター、例えば、インターロイキン（１、６、８および１０）、腫瘍壊死因子αまたは単球遊走促進因子−１の増加によって決定されうる。ＥＬＩＳＡまたはＬｕｍｉｎｅｘシステムはこのために用いられうる。
【０４３０】
３．ｃ）抗腫瘍活性
本発明に記載の化合物を、癌のモデル、例えば、免疫不全マウスにおけるヒト乳癌モデルにて試験しうる（比較：Ｓ．Ｅｖｅｎ−Ｒａｍら，Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，１９８８，４，９０９−９１４）。
【０４３１】
３．ｄ）抗血管形成活性
本発明に記載の化合物を、血管形成のインビトロおよびインビボモデルにて試験しうる（比較：Ｃａｕｎｔら，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ  ａｎｄ  Ｈａｅｍｏｓｔａｓｉｓ，２００３，１０，２０９７−２１０２；Ｈａｒａｌａｂｏｐｏｕｌｏｓら，Ａｍ  Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ，１９９７，Ｃ２３９−Ｃ２４５；Ｔｓｏｐａｎｏｇｌｏｕら，ＪＢＣ，１９９９，２７４，２３９６９−２３９７６；Ｚａｎｉａら，ＪＰＥＴ，２００６，３１８，２４６−２５４）。
【０４３２】
３．ｅ）血圧−および心拍数−調節活性
本発明に記載の化合物を、動脈圧および心拍数に対するその作用に対するインビボモデルにて試験しうる。該目的を達成するために、ラット（例えば、Ｗｉｓｔａｒ）に移植可能な遠隔測定装置を提供し、液体カテーテルと組み合わせた慢性的に移植可能な変換装置／送信装置からなる電子データ収集および保存システム（Ｄａｔａ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，ＭＮ，ＵＳＡ）を用いる。送信装置を腹腔に埋め込み、センサーカテーテルを下行大動脈の位置に付ける。本発明に記載の化合物は（例えば、経口または静脈内）投与されうる。処置の前に、未処置および処置動物の平均動脈圧および心拍数を測定し、それらが約１３１−１４２ｍｍＨｇおよび２７９−３２１／分の範囲内であることを確認する。ＰＡＲ−１−活性化ペプチド（ＳＦＬＬＲＮ；例えば、０．１〜５ｍｇ／ｋｇの用量）を静脈内投与する。血圧および心拍数を、ＰＡＲ−１活性化ペプチドの有無および本発明に記載の化合物の有無において、種々の時間間隔および期間で測定する（比較：Ｃｉｃａｌａ  Ｃら，Ｔｈｅ  ＦＡＳＥＢ  Ｊｏｕｒｎａｌ，２００１，１５，１４３３−５；Ｓｔａｓｃｈ  ＪＰら，Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ２００２，１３５，３４４−３５５）。
【０４３３】
４．）溶解度の測定
出発溶液（初期溶液）の調製：
少なくとも１．５ｍｇの試験基質を、スクリュー式キャップおよび隔膜で密封する広口１０ｍｍスクリュー式Ｖ−バイアル（ｆｒｏｍ  Ｇｌａｓｔｅｃｈｎｉｋ  Ｇｒａｆｅｎｒｏｄａ  ＧｍｂＨ，  Ａｒｔ．  Ｎｏ．  ８００４−ＷＭ−Ｈ／Ｖ１５μ）に正確に検量する。ＤＭＳＯを５０ｍｇ／ｍｌの濃度になるまで加え、バイアルを３０分間ボルテックスする。
【０４３４】
キャリブレーション溶液の調製：
液体処理ロボットを用いて、１．２ｍｌの９６−ディープウェルプレート（ＤＷＰ）で必要なピペット操作工程を行う。用いられる溶媒はアセトニトリル／水  ８：２の混合物である。
【０４３５】
キャリブレーション溶液のための出発溶液の調製（ストック溶液）：８３３μｌの溶媒混合物を１０μｌの初期溶液（濃度＝６００μｇ／ｍｌ）に加え、混合物をホモジナイズし、別々のＤＷＰにて１：１００希釈溶液を各試験基質から調製し、これらを順次ホモジナイズする。
【０４３６】
キャリブレーション溶液５（６００ｎｇ／ｍｌ）：２７０μｌの溶媒混合物を３０μｌのストック溶液に加え、混合物をホモジナイズする。
キャリブレーション溶液４（６０ｎｇ／ｍｌ）：２７０μｌの溶媒混合物を３０μｌのキャリブレーション溶液５に加え、混合物をホモジナイズする。
キャリブレーション溶液３（１２ｎｇ／ｍｌ）：４００μｌの溶媒混合物を１００μｌのキャリブレーション溶液４に加え、混合物をホモジナイズする。
キャリブレーション溶液２（１．２ｎｇ／ｍｌ）：２７０μｌの溶媒混合物を３０μｌのキャリブレーション溶液３に加え、混合物をホモジナイズする。
キャリブレーション溶液１（０．６ｎｇ／ｍｌ）：１５０μｌの溶媒混合物を１５０μｌのキャリブレーション溶液２に加え、混合物をホモジナイズする。
【０４３７】
サンプル溶液の調製：
液体処理ロボットを用いて１．２ｍｌの９６ウェルＤＷＰにて必要なピペット操作工程を行う。１０００μｌのＰＢＳバッファーｐＨ６．５を、１０．１μｌのストック溶液に加える。（ＰＢＳバッファーｐＨ６．５：６１．８６ｇ塩化ナトリウム、３９．５４ｇリン酸二水素ナトリウムおよび８３．３５ｇ  １Ｎ水性水酸化ナトリウム溶液を１リットルの測定フラスコで検量し、水で調製し、混合物を約１時間撹拌する。５００ｍｌの該溶液を５リットルの測定フラスコに加え、水で調製する。１Ｎ水性水酸化ナトリウム溶液を用いてｐＨを６．５に調整する。）
【０４３８】
方法：
液体処理ロボットを用いて１．２ｍｌの９６ウェルＤＷＰにて必要なピペット操作工程を行う。該方法で調製されたサンプル溶液を、可変温度攪拌器を用いて２４時間２０℃にて１４００ｒｐｍで振盪する。各場合において、これらの溶液から１８０μｌを除去し、Ｂｅｃｋｍａｎ  Ｐｏｌｙａｌｌｏｍｅｒ遠心分離管に移す。これらの溶液を、１時間約２２３０００ｘｇで遠心分離する。１００μｌの上清を各サンプル溶液から除去し、ＰＢＳバッファー６．５で１：１０および１：１０００に希釈する。
【０４３９】
分析：
ＨＰＬＣ／ＭＳ−ＭＳを用いてサンプルを分析する。５点の検量線を用いて試験化合物を定量化する。溶解度をｍｇ／ｌで表す。分析配列：１）ブランク（溶媒混合物）；２）キャリブレーション溶液０．６ｎｇ／ｍｌ；３キャリブレーション溶液１．２ｎｇ／ｍｌ；４）キャリブレーション溶液１２ｎｇ／ｍｌ；５）キャリブレーション溶液６０ｎｇ／ｍｌ；６）キャリブレーション溶液６００ｎｇ／ｍｌ；７）ブランク（溶媒混合物）；８）サンプル溶液１：１０００；９）サンプル溶液１：１０。
【０４４０】
ＨＰＬＣ／ＭＳ−ＭＳ方法：
ＨＰＬＣ：Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００，ｑｕａｔ．ｐｕｍｐ（Ｇ１３１１Ａ）、オートサンプラーＣＴＣ  ＨＴＳ  ＰＡＬ，ｄｅｇａｓｓｅｒ（Ｇ１３２２Ａ）およびカラムサーモスタット（Ｇ１３１６Ａ）；カラム：Ｏａｓｉｓ  ＨＬＢ  ２０ｍｍｘ２．１ｍｍ＋０．５ｍｌのギ酸／ｌ；溶出液Ｂ：アセトニトリル＋０．５ｍｌのギ酸／ｌ；流速：２．５ｍｌ／分；停止時間１．５分；勾配：０分９５％Ａ、５％Ｂ；ランプ：０−０．５分５％Ａ、９５％Ｂ；０．５−０．８４分５％Ａ、９５％Ｂ；ランプ：０．８４−０．８５分９５％Ａ、５％Ｂ；０．８５−１．５分９５％Ａ、５％Ｂ。
ＭＳ／ＭＳ：ＷＡＴＥＲＳ  Ｑｕａｔｔｒｏ  Ｍｉｃｒｏ  Ｔａｎｄｅｍ  ＭＳ／ＭＳ；Ｚ−Ｓｐｒａｙ  ＡＰＩ  インターフェース；ＨＰＬＣ−ＭＳインレットスプリッター１：２０；ＥＳＩモードの測定。
【０４４１】
Ｃ．医薬組成物の実施例
本発明に記載の基質は、以下のとおりに医薬製剤に転化されうる:
錠剤：
組成物：
１００ｍｇの実施例１の化合物、５０ｍｇのラクトース（一水和物）、５０ｍｇのトウモロコシ澱粉、１０ｍｇのポリビニルピロリドン（ＰＶＰ２５）（ＢＡＳＦ製，Ｇｅｒｍａｎｙ）および２ｍｇのステアリン酸マグネシウム。
錠剤の重量２１２ｍｇ、直径８ｍｍ、曲率半径１２ｍｍ。
【０４４２】
調製：
実施例１の化合物、ラクトースおよび澱粉の混合物を、５％濃度のＰＶＰの水中溶液（ｍ／ｍ）で粒状にする。乾燥後、５分間、顆粒をステアリン酸マグネシウムと混合する。該混合物を、通常の錠剤圧縮機で圧縮する（錠剤の大きさについては、上記参照）。
【０４４３】
経口懸濁液：
組成物：
１０００ｍｇの実施例１の化合物、１０００ｍｇのエタノール（９６％）、４００ｍｇのＲｈｏｄｉｇｅｌ（キサンタンガム）（ＦＭＣ製，ＵＳＡ）および９９ｇの水。
１００ｍｇの本発明に記載の化合物の単回量は、１０ｍｌの経口懸濁液に相当する。
【０４４４】
調製：
Ｒｈｏｄｉｇｅｌをエタノール中に懸濁し、実施例１の化合物を懸濁液に加える。撹拌しながら、水を加える。Ｒｈｏｄｉｇｅｌが膨張し終えるまで、混合物を約６時間撹拌する。
【０４４５】
静脈内投与可能な溶液：
組成物：
１ｍｇの実施例１の化合物、１５ｇのポリエチレングリコール４００および２５０ｇの注射用水
【０４４６】
調製：
実施例１の化合物を、水中で撹拌することによってポリエチレングリコール４００と一緒に溶解する。溶液を濾過（孔径０．２２μｍ）で滅菌し、無菌条件下で加熱滅菌点滴ボトルに分散する。後者を点滴ストッパーおよびクリップ式キャップで閉める。