(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
質量分析の方法であって、
四重極マスフィルタ又は質量分析器を準備する工程と、
実験による取得の際に、一回以上、前記四重極マスフィルタ又は質量分析器の質量分解能又は質量電荷比分解能を自動的に補正する工程であって、前記実験による取得の際に取得された質量スペクトル又は質量スペクトルデータにおいて観測される１つ以上の参照イオンの質量分解能又は質量電荷比分解能の測定又は決定に基づいて補正する工程と、を備える方法。
【請求項２】
請求項１に記載の方法であって、さらに、
前記実験による取得の際に、一回以上、前記四重極マスフィルタ又は質量分析器を用いて１つ以上の参照イオンを自動的にサンプリングする工程を備える、方法。
【請求項３】
請求項２に記載の方法であって、さらに、
前記実験による取得の際に、質量スペクトル又は質量スペクトルデータにおいて観測される前記１つ以上の参照イオンの質量分解能又は質量電荷比分解能を自動的に測定又は決定する工程を備える、方法。
【請求項４】
請求項１、２又は３のいずれか一項に記載の方法であって、
前記四重極マスフィルタ又は質量分析器の質量分解能又は質量電荷比分解能を自動的に補正する前記工程は、前記四重極マスフィルタ又は質量分析器の分解直流オフセット電圧及び／又はゲインを自動的に変える工程を備える、方法。
【請求項５】
請求項１から４までのいずれか一項に記載の方法であって、さらに、
被分析イオンを発生させる第１のイオン源を準備する工程と、
前記１つ以上の参照イオンを発生させる前記第１のイオン源と異なる第２のイオン源を準備する工程と、を備える方法。
【請求項６】
請求項５に記載の方法であって、
前記第２のイオン源は、大気圧イオン源又は低圧イオン源のいずれかを備え、
前記低圧イオン源は、質量分析計の真空チャンバ内に配置される、方法。
【請求項７】
請求項１から６までのいずれか一項に記載の方法であって、さらに、
前記質量スペクトルデータの質量位置又は質量精度を補正する、又は、前記質量スペクトルデータの質量又は質量電荷比を再修正する又は再調整する工程を備える、方法。
【請求項８】
請求項７に記載の方法であって、
前記質量スペクトルデータの質量位置又は質量精度を補正する、又は、前記質量スペクトルデータの質量又は質量電荷比を再修正する又は再調整する前記工程は、質量スペクトル又は質量スペクトルデータにおいて示される前記１つ以上の参照イオンの質量又は質量電荷比と、前記１つ以上の参照イオンの既知の質量又は質量電荷比との間の差を抑制する工程を備える、方法。
【請求項９】
請求項７又は８のいずれか一項に記載の方法であって、
前記質量スペクトルデータの質量位置又は質量精度を補正する、又は、前記質量スペクトルデータの質量又は質量電荷比を再修正する又は再調整する前記工程は、実験による取得の際に動的に実行されるとともに、前記四重極マスフィルタ又は質量分析器に印加される１つ以上の電圧を自動的に変化させる工程を備える、方法。
【請求項１０】
請求項７、８又は９のいずれか一項に記載の方法であって、
前記質量スペクトルデータの質量位置又は質量精度を補正する、又は、前記質量スペクトルデータの質量又は質量電荷比を再修正する又は再調整する前記工程は、自動後処理工程として実行される、方法。
【請求項１１】
請求項７から１０までのいずれか一項に記載の方法であって、さらに、
質量スペクトルデータを更に取得する工程であって、前記質量スペクトルデータの質量位置又は質量精度を補正する、又は、前記質量スペクトルデータの質量又は質量電荷比を再修正する又は再調整する前記工程が成功したことを確認する工程を備える、方法。
【請求項１２】
請求項１から１１までのいずれか一項に記載の方法であって、さらに、
質量スペクトルデータを更に取得する工程であって、前記四重極マスフィルタ又は質量分析器の質量分解能又は質量電荷比分解能を自動的に補正する前記工程が成功したことを確認する工程を備える、方法。
【請求項１３】
請求項１１又は１２のいずれか一項に記載の方法であって、
前記更に取得した質量スペクトルデータを用いて、前記四重極マスフィルタ又は質量分析器の質量分解能又は質量電荷比分解能をさらに補正する、方法。
【請求項１４】
請求項８、９又は１０のいずれか一項に記載の方法であって、
前記更に取得した質量スペクトルデータを用いて、前記質量スペクトルデータの質量位置又は質量精度をさらに補正する、又は、前記質量スペクトルデータの質量又は質量電荷比をさらに再修正する又は再調整する、方法。
【請求項１５】
質量分析計であって、
四重極マスフィルタ又は質量分析器と、
制御システムであって、
（ｉ）実験による取得の際に、一回以上、前記四重極マスフィルタ又は質量分析器の質量分解能又は質量電荷比分解能を補正するように構成及び適合され、前記実験による取得の際に取得された質量スペクトル又は質量スペクトルデータにおいて観測される１つ以上の参照イオンの質量分解能又は質量電荷比分解能の測定又は決定に基づいて補正するように構成及び適合される制御システムと、を備える質量分析計。
【請求項１６】
質量分析の方法であって、
実験による取得の際に、一回以上、四重極マスフィルタ又は質量分析器を用いて、１つ以上の参照イオンを自動的にサンプリングする工程と、
前記実験による取得の際に、前記１つ以上の参照イオンの質量分解能又は質量電荷比分解能を自動的に測定する工程と、
前記実験による取得の際に、一回以上、前記四重極マスフィルタ又は質量分析器の質量分解能又は質量電荷比分解能を自動的に補正する工程と、を備える方法。
【請求項１７】
質量分析計であって、
四重極マスフィルタ又は質量分析器と、
制御システムであって、
（ｉ）実験による取得の際に、一回以上、前記四重極マスフィルタ又は質量分析器を用いて、１つ以上の参照イオンをサンプリングし、
（ｉｉ）前記実験による取得の際に、前記１つ以上の参照イオンの質量分解能又は質量電荷比分解能を測定し、及び、
（ｉｉｉ）前記実験による取得の際に、一回以上、前記四重極マスフィルタ又は質量分析器の質量分解能又は質量電荷比分解能を補正する、ように構成又は適合される制御システムと、を備える質量分析計。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
他の出願の相互参照
本出願は、２０１１年４月１９日に出願された米国仮特許出願No. 61/476,859及び２０１１年３月７日に出願された英国特許出願No.1103854.4に基づく優先権を主張するものであり、前記出願の内容は、参照することにより、その全体が本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本発明は、四重極ロッドセット質量分析器の分解能ドリフトを補正する方法、質量分析の方法、及び、質量分析計に関する。
【０００３】
四重極質量分析計（quadrupole mass spectrometer：QMS）の分解能と質量精度は、温度や湿度等の環境因子の影響を受けやすい。単位質量分解能（半値幅（ＦＷＨM）：約０・７Ｄａ）で操作される場合には、最新のQMS機器の分解能ドリフト及び質量位置ドリフトは許容可能であるが、より高い分解能（たとえば、０．０５〜０．２Ｄａ）で操作される場合には、同程度のドリフトは許容できないものとなる。
【０００４】
「ロックマス」と一般に称される外部検量物質又は参照化合物を用いて、飛行時間型（Time of Flight：ToF）質量分析器の質量精度を補正する手法が知られている。
【０００５】
しかし、当業者には明らかなように、質量精度は質量分解能とは全く異なるものである。
【０００６】
質量分析の方法及び質量分析計の向上が求められている。
【発明の概要】
【０００７】
本発明の一つの態様は、質量分析の方法であって、
四重極マスフィルタ又は質量分析器を準備する工程と、
実験又は実験による取得の際に、一回以上、前記四重極マスフィルタ又は質量分析器の質量分解能又は質量電荷比分解能を自動的に補正する工程であって、前記と同じ実験又は実験による取得の際に、又は、前回の実験又は実験による取得の際に取得された質量スペクトル又は質量スペクトルデータにおいて観測される１つ以上の参照イオンの質量分解能又は質量電荷比分解能の測定、決定又は推定に基づいて補正する工程と、を備える。
【０００８】
質量分析の方法は、さらに、前記実験又は実験による取得の際に、一回以上、前記四重極マスフィルタ又は質量分析器を用いて１つ以上の参照イオンを自動的にサンプリングする工程を備えることが望ましい。
【０００９】
質量分析の方法は、さらに、前記実験又は実験による取得の際に、質量スペクトル又は質量スペクトルデータにおいて観測される前記１つ以上の参照イオンの質量分解能又は質量電荷比分解能を自動的に測定、決定又は推定する工程を備えることが望ましい。
【００１０】
前記四重極マスフィルタ又は質量分析器の質量分解能又は質量電荷比分解能を自動的に補正する前記工程は、前記四重極マスフィルタ又は質量分析器の分解直流オフセット電圧及び／又はゲインを自動的に変える工程を備えることが望ましい。
【００１１】
前記四重極マスフィルタ又は質量分析器の質量分解能又は質量電荷比分解能を自動的に補正する前記工程は、前記四重極マスフィルタ又は質量分析器に移動するイオンのエネルギーを自動的に変える工程を備えるようにしてもよい。
【００１２】
前記四重極マスフィルタ又は質量分析器の質量分解能又は質量電荷比分解能を自動的に補正する前記工程は、前記四重極マスフィルタ又は質量分析器の上流側に配置されるプレフィルタに印加される１つ以上の電圧を自動的に変える工程を備えるようにしてもよい。
【００１３】
前記四重極マスフィルタ又は質量分析器の質量分解能又は質量電荷比分解能を自動的に補正する前記工程は、前記四重極マスフィルタ又は質量分析器の下流側に配置されるポストフィルタに印加される１つ以上の電圧を自動的に変える工程を備えるようにしてもよい。
【００１４】
質量分析の方法は、さらに、被分析イオンを発生させる第１のイオン源を準備する工程と、前記１つ以上の参照イオンを発生させる前記第１のイオン源と異なる第２のイオン源を準備する工程と、を備えるものでもよい。
【００１５】
前記第２のイオン源は、望ましくは、大気圧イオン源又は低圧イオン源のいずれかを備え、前記低圧イオン源は、質量分析計の真空チャンバ内に配置される。
【００１６】
前記１つ以上の参照イオンは、分析対象のサンプルに対して外因性のものでもよいし、内因性のものでもよい。
【００１７】
質量分析の方法は、さらに、前記質量スペクトルデータの質量位置又は質量精度を補正する、又は、前記質量スペクトルデータの質量又は質量電荷比を再修正する又は再調整する工程を備えることが望ましい。
【００１８】
前記質量スペクトルデータの質量位置又は質量精度を補正する、又は、前記質量スペクトルデータの質量又は質量電荷比を再修正する又は再調整する前記工程は、質量スペクトル又は質量スペクトルデータにおいて示される前記１つ以上の参照イオンの質量又は質量電荷比と、前記１つ以上の参照イオンの既知の質量又は質量電荷比との間の差を抑制する工程を備えることが望ましい。
【００１９】
前記質量スペクトルデータの質量位置又は質量精度を補正する、又は、前記質量スペクトルデータの質量又は質量電荷比を再修正する又は再調整する前記工程は、実験又は実験による取得の際に動的に実行されるものでもよく、また、前記四重極マスフィルタ又は質量分析器に印加される１つ以上の電圧を自動的に変化させる工程を備えるものでもよい。
【００２０】
あるいは、前記質量スペクトルデータの質量位置又は質量精度を補正する、又は、前記質量スペクトルデータの質量又は質量電荷比を再修正する又は再調整する前記工程は、自動後処理工程として実行されるものでもよい。
【００２１】
質量分析の方法は、さらに、質量スペクトルデータを更に取得する工程であって、前記質量スペクトルデータの質量位置又は質量精度を補正する、又は、前記質量スペクトルデータの質量又は質量電荷比を再修正する又は再調整する前記工程が成功したことを確認する工程を備えることが望ましい。
【００２２】
質量分析の方法は、さらに、質量スペクトルデータを更に取得する工程であって、前記四重極マスフィルタ又は質量分析器の質量分解能又は質量電荷比分解能を自動的に補正する前記工程が成功したことを確認する工程を備えることが望ましい。
【００２３】
前記更に取得した質量スペクトルデータを用いて、前記四重極マスフィルタ又は質量分析器の質量分解能又は質量電荷比分解能をさらに補正することが望ましい。
【００２４】
前記更に取得した質量スペクトルデータを用いて、前記質量スペクトルデータの質量位置又は質量精度をさらに補正する、又は、前記質量スペクトルデータの質量又は質量電荷比をさらに再修正する又は再調整することが望ましい。
【００２５】
本発明の一つの態様は、質量分析計であって、
四重極マスフィルタ又は質量分析器と、
制御システムであって、
（ｉ）実験又は実験による取得の際に、一回以上、前記四重極マスフィルタ又は質量分析器の質量分解能又は質量電荷比分解能を補正するように構成及び適合され、前記と同じ実験又は実験による取得の際に、又は、前回の実験又は実験による取得の際に取得された質量スペクトル又は質量スペクトルデータにおいて観測される１つ以上の参照イオンの質量分解能又は質量電荷比分解能の測定、決定又は推定に基づいて補正するように構成及び適合される制御システムと、を備える。
【００２６】
本発明の一つの態様は、質量分析の方法であって、
実験又は実験による取得の際に、一回以上、四重極マスフィルタ又は質量分析器を用いて、１つ以上の参照イオンを自動的にサンプリングする工程と、
前記実験又は実験による取得の際に、前記１つ以上の参照イオンの質量分解能又は質量電荷比分解能を自動的に測定する工程と、
前記実験又は実験による取得の際に、一回以上、前記四重極マスフィルタ又は質量分析器の質量分解能又は質量電荷比分解能を自動的に補正する工程と、を備える。
【００２７】
本発明の一つの態様は、質量分析計であって、
四重極マスフィルタ又は質量分析器と、
制御システムであって、
（ｉ）実験又は実験による取得の際に、一回以上、前記四重極マスフィルタ又は質量分析器を用いて、１つ以上の参照イオンをサンプリングし、
（ｉｉ）前記実験又は実験による取得の際に、前記１つ以上の参照イオンの質量分解能又は質量電荷比分解能を測定し、及び、
（ｉｉｉ）前記実験又は実験による取得の際に、一回以上、前記四重極マスフィルタ又は質量分析器の質量分解能又は質量電荷比分解能を補正する、ように構成又は適合される制御システムと、を備える。
【００２８】
本発明の一つの態様は、四重極マスフィルタ又は質量分析器の質量分解能ドリフト又は質量電荷比分解能ドリフトを補正する方法であって、
実験の際にパラメータを自動的に測定する工程と、
前記測定されたパラメータに応じて、前記実験又は実験による取得の際に、一回以上、前記四重極マスフィルタ又は質量分析器の質量分解能又は質量電荷比分解能を自動的に補正する工程と、を備える。
【００２９】
前記パラメータは、環境パラメータを含むことが望ましい。
【００３０】
一実施形態において、前記パラメータは、温度及び／又は湿度及び／又はイオン電流及び／又は空間電荷を含むものでもよい。
【００３１】
一実施形態において、前記パラメータは、電子制御装置から出力される信号を含むものでもよい。
【００３２】
本発明の一つの態様は、質量分析計であって、
四重極マスフィルタ又は質量分析器と、
制御システムであって、
（ｉ）実験の際にパラメータを測定し、
（ｉｉ）前記測定されたパラメータに応じて、前記実験又は実験による取得の際に、一回以上、前記四重極マスフィルタ又は質量分析器の質量分解能又は質量電荷比分解能を補正する、ように構成又は適合される制御システムと、を備える。
【００３３】
前記パラメータは、温度及び／又は湿度及び／又はイオン電流及び／又は空間電荷を含むことが望ましい。
【００３４】
本発明の一つの態様は、質量分析の方法であって、
実験又は実験による取得の際に、一回以上、四重極マスフィルタ又は質量分析器の質量分解能又は質量電荷比分解能を自動的に補正する工程であって、現在の実験又は実験による取得の際に、又は、前回の実験又は実験による取得の際に得られた質量スペクトルデータに応じて補正を行う工程を備える。
【００３５】
本発明の一つの態様は、質量分析計であって、
四重極マスフィルタ又は質量分析器と、
制御システムであって、
(ｉ) 実験又は実験による取得の際に、一回以上、四重極マスフィルタ又は質量分析器の質量分解能又は質量電荷比分解能を補正するように構成又は適合され、現在の実験又は実験による取得の際に、又は、前回の実験又は実験による取得の際に得られた質量スペクトルデータに応じて補正を行うように構成又は適合される制御システムと、を備える。
【００３６】
１回の実験又は単一の取得の際に、質量分析器、特に四重極ロッドセット質量分析器の質量分解能又は質量電荷比分解能を自動的に調整して、質量分解能又は質量電荷比分解能における質量分解能ドリフト若しくは質量電荷比分解能ドリフト又は他に起因する変化を補正する手法は周知のものではない。
【００３７】
また、ロックマスを四重極に用いて質量精度を補正する手法も周知のものではない。
【００３８】
好適な実施形態は、一回の実験又は一連の実験の際に、分解能ドリフト及び／又は質量（又は質量電荷比）位置ドリフトを自動的に補正する方法に関する。好適な実施形態において、四重極マスフィルタ又は質量分析器に対して動的分解能補正を自動的に行なう方法を提供する。
【００３９】
本発明の一実施形態において、四重極マスフィルタ又は質量分析器を備える質量分析計を提供する。実験の開始時、及び／又は、実験中に、逐次又は一回以上ロックマスを自動的にサンプリングすることが望ましい。
【００４０】
既知のロックマスの質量分解能を自動的に測定又は決定することが望ましく、また、動的かつ自動的に１つ以上のイオン光学部品に対して適当な補正を行うことが望ましい。好適な実施形態において、望ましくは調整されるイオン光学部品が四重極マスフィルタ又は質量分析器を備え、四重極マスフィルタ又は質量分析器の分解直流オフセット及び／又はゲインの何れかを変えるように制御システムを構成及び適合させるようにしてもよい。
【００４１】
好適な実施形態において、四重極マスフィルタ又は質量分析器の分解能を自動的に向上させる又は増大させることが望ましい。
【００４２】
四重極マスフィルタ又は質量分析器等のイオン光学部品に対して補正を行った後に、第２の又は更なるロックマスデータセットを取得するようにしても良い。第２の又は更なるデータセットを用いて、分解能補正が成功したことを確認するようにしてもよい。また、第２の又は更なるデータセットを用いて、質量分解能をさらに補正する、及び／又は、質量スケールの再調整や更なる再調整を行う、ようにしてもよい。
【００４３】
別の実施形態において、質量分解能以外のパラメータを測定するようにしてもよい。たとえば、一実施形態において、四重極マスフィルタ又は質量分析器を取り巻く環境温度及び／又は湿度を測定するようにしてもよい。その後、測定パラメータの変化に対する機器の既知の応答に基づいて、四重極等のイオン光学部品の分解能を補正するようにしてもよい。望ましくは質量データも分析して、質量データに基づいて四重極マスフィルタ又は質量分析器の分解能を向上又は増大させることが望ましい。
【００４４】
一実施形態において、測定パラメータは湿度でもよいし、電子制御装置の読取値でもよい。別の実施形態において、パラメータは、他の環境パラメータでもよい。
【００４５】
ロックマス又はキャリブレーション・イオンを以下のいずれかの方法で提供するようにしてもよい。（ｉ）分析対象サンプルを１種類以上のロックマス、参照イオン又はキャリブレーション・イオンでドープする。（ｉｉ）第２のイオン源（たとえば、第２のエレクトロスプレー・イオン源）を提供し、ロックマス、参照イオン又はキャリブレーション・イオンを、第２のイオン源に供給した後に、第１のイオン源から放出される被分析イオンとして、同じイオン入口オリフィスを介して質量分析計に送る。（ｉｉｉ）第２のイオン源を提供し、ロックマス、参照イオン又はキャリブレーション・イオンを、被分析イオンのイオン入口オリフィスとは異なるイオン入口オリフィスを介して質量分析計に入射させる。（ｉｖ）質量分析計の真空チャンバ内にグロー放電イオン源等の低圧イオン源を提供し、ロックマス、参照イオン又はキャリブレーション・イオンを発生させるように低圧イオン源を構成する。
【００４６】
本発明の実施形態において、質量分析計を走査する方法を提供し、実験の直前又は実験中に、既知の参照化合物を自動駅に分析して、質量分析計の既存の又は現在の質量分解能を求める。次に、以降の実験の際に所望の質量分解能を与えるように、質量分析計を自動的に補正又は調整することが望ましい。
【００４７】
一実施形態において、ロックマス、参照イオン又はキャリブレーション・イオンは、四重極マスフィルタ又は質量分析器により質量分析されるものでもよい。求めたロックマス、参照イオン又はキャリブレーション・イオンの質量又は質量電荷比が予想値と異なる場合には、四重極質量分析器により分析したイオンの質量又は質量電荷比を再調整する必要があること意味する。また、四重極質量分析器をリアルタイム又は動的に変化させて質量精度を補正するようにしてもよい。たとえば、四重極質量分析器の直流オフセット及び／又はゲインをリアルタイムで変化させて、質量精度を補正するようにしてもよい。別の実施形態において、ロックマス、参照イオン又はキャリブレーション・イオンの質量分析を利用して、取得された質量スペクトルデータの後処理を行い、質量分析されたイオンの質量又は質量電荷比を再調整することによって、質量精度を補正するようにしてもよい。
【００４８】
一つの実施形態において、質量分析計は、さらに、
（ａ）（ｉ）エレクトロスプレーイオン化（Electrospray ionization: ESI）イオン源、（ｉｉ）大気圧光イオン化（Atmospheric Pressure Photo Ionization: APPI）イオン源、（ｉｉｉ）大気圧化学イオン化（Atmospheric Pressure Chemical Ionization: APCI）イオン源、（ｉｖ）マトリックス支援レーザー脱離イオン化（Matrix Assisted Laser Desorption Ionization: MALDI）イオン源、（ｖ）レーザー脱離イオン化（Laser Desorption Ionization: LDI）イオン源、（ｖｉ）大気圧イオン化（Atmospheric Pressure Ionization: API）イオン源、（ｖｉｉ）シリコンを用いた脱離イオン化（Desorption Ionization on Silicon: DIOS）イオン源、（ｖｉｉｉ）電子衝撃（Electron Impact: EI）イオン源、（ｉｘ）化学イオン化（Chemical Ionization: CI）イオン源、（ｘ）電界イオン化（Field Ionization: FI）イオン源、（ｘｉ）電界脱離（Field Desorption: FD）イオン源、（ｘｉｉ）誘導結合プラズマ（Inductively Coupled Plasma: ICP）イオン源、（ｘｉｉｉ）高速原子衝撃（Fast Atom Bombardment: FAB）イオン源、（ｘｉｖ）液体二次イオン質量分析（Liquid Secondary Ion Mass Spectrometry: LSIMS）イオン源、（ｘｖ）脱離エレクトロスプレーイオン化（Desorption Electrospray Ionization: DESI）イオン源、（ｘｖｉ）ニッケル−63放射性イオン源、（ｘｖｉｉ）大気圧マトリックス支援レーザー脱離イオン化（Atmospheric Pressure Matrix Assisted Laser Desorption Ionization）イオン源、（ｘｖｉｉｉ）サーモスプレーイオン源、（ｘｉｘ）大気サンプリンググロー放電イオン化（Atmospheric Sampling Glow Discharge Ionization: ASGDI）イオン源及び（ｘｘ）グロー放電（Glow Discharge: GD）イオン源からなる群から選択される１つ以上のイオン源、及び／又は、
（ｂ）１つ以上の連続又はパルスイオン源、及び／又は、
（ｃ）１つ以上のイオンガイド、及び／又は、
（ｄ）１つ以上のイオン移動度分離装置及び／又は１つ以上の電界非対称イオン移動度分光計（Field Asymmetric Ion Mobility Spectrometer）、及び／又は、
（ｅ）１つ以上のイオントラップ又は１つ以上のイオン捕捉領域、及び／又は、
（ｆ）（ｉ）衝突誘起解離（Collisional Induced Dissociation: CID）フラグメンテーション装置、（ｉｉ）表面誘起解離（Surface Induced Dissociation: SID）フラグメンテーション装置、（ｉｉｉ）電子移動解離（Electron Transfer Dissociation: ETD）フラグメンテーション装置、（ｉｖ）電子捕獲解離（Electron Capture Dissociation: ECD）フラグメンテーション装置、（ｖ）電子衝突（Electron Collision）又は電子衝撃解離（Electron Impact Dissociation)フラグメンテーション装置、（ｖｉ）光誘起解離（Photo Induced Dissociation: PID）フラグメンテーション装置、（ｖｉｉ）レーザー誘起解離（Laser Induced Dissociation）フラグメンテーション装置、（ｖｉｉｉ）赤外線誘起解離装置、（ｉｘ）紫外線誘起解離装置、（ｘ）ノズル・スキマー・インターフェース・フラグメンテーション装置、（ｘｉ）インソースフラグメンテーション装置、（ｘｉｉ）インソース衝突誘起解離（Collision Induced Dissociation）フラグメンテーション装置、（ｘｉｉｉ）熱源又は温度源フラグメンテーション装置、（ｘｉｖ）電場誘起フラグメンテーション装置、（ｘｖ）磁場誘起フラグメンテーション装置、（ｘｖｉ）酵素消化又は酵素分解フラグメンテーション装置、（ｘｖｉｉ）イオン−イオン反応フラグメンテーション装置、（ｘｖｉｉｉ）イオン−分子反応フラグメンテーション装置、（ｘｉｘ）イオン−原子反応フラグメンテーション装置、（ｘｘ）イオン−準安定イオン反応フラグメンテーション装置、（ｘｘｉ）イオン−準安定分子反応フラグメンテーション装置、（ｘｘｉｉ）イオン−準安定原子反応フラグメンテーション装置、（ｘｘｉｉｉ）イオンの反応により付加イオン又はプロダクトイオン（生成イオン）を形成するイオン−イオン反応装置、（ｘｘｉｖ）イオンの反応により付加イオン又はプロダクトイオンを形成するイオン−分子反応装置、（ｘｘｖ）イオンの反応により付加イオン又はプロダクトイオンを形成するイオン−原子反応装置、（ｘｘｖｉ）イオンの反応により付加イオン又はプロダクトイオンを形成するイオン−準安定イオン反応装置、（ｘｘｖｉｉ）イオンの反応により付加イオン又はプロダクトイオンを形成するイオン−準安定分子反応装置、（ｘｘｖｉｉｉ）イオンの反応により付加イオン又はプロダクトイオンを形成するイオン−準安定原子反応装置、及び（ｘｘｉｘ）電子イオン化解離（Electron Ionization Dissociation: EID）フラグメンテーション装置、からなる群から選択される衝突、フラグメンテーション又は反応セル、及び／又は、
（ｇ）（ｉ）四重極質量分析器、（ｉｉ）２次元又はリニア四重極質量分析器、（ｉｉｉ）ポール（Paul）トラップ型又は３次元四重極質量分析器、（ｉｖ）ペニング（Penning）トラップ型質量分析器、（ｖ）イオントラップ型質量分析器、（ｖｉ）磁場型質量分析器、（ｖｉｉ）イオンサイクロトロン共鳴（Ion Cyclotron Resonance: ICR）質量分析器（ｖｉｉｉ）フーリエ変換イオンサイクロトロン共鳴（Fourier Transform Ion Cyclotron Resonance: FTICR）質量分析器、（ｉｘ）静電またはオービトラップ型質量分析器、（ｘ）フーリエ変換（Fourier Transform）静電又はオービトラップ型質量分析器、（ｘｉ）フーリエ変換（Fourier Transform）質量分析器、（ｘｉｉ）飛行時間型（Time of Flight）質量分析器、（ｘｉｉｉ）直交加速飛行時間型（Time of Flight）質量分析器、及び（ｘｉｖ）線形加速飛行時間型（Time of Flight）質量分析器、からなる群から選択される質量分析器、及び／又は、
（ｈ）１つ以上のエネルギー分析器又は静電エネルギー分析器、及び／又は、
（ｉ）１つ以上のイオン検出器、及び／又は、
（ｊ）（ｉ）四重極マスフィルタ、（ｉｉ）２次元又はリニア四重極イオントラップ、（ｉｉｉ）ポール（Paul）又は３次元四重極イオントラップ、（ｉｖ）ペニング（Penning）イオントラップ、（ｖ）イオントラップ、（ｖｉ）磁気セクタ型マスフィルタ、（ｖｉｉ）飛行時間型（Time of Flight: TOF）マスフィルタ、及び（ｖｉｉｉ）ウィーン（Wien）フィルタ、からなる群から選択される１つ以上のマスフィルタ、及び／又は、
（ｋ）イオンをパルス状にする装置又はイオンゲート、及び／又は、
（ｌ）、実質的に連続的なイオンビームをパルスイオンビームに変換する装置、を備えるものでもよい。
【００４９】
質量分析計は、さらに、
（ｉ）Ｃ型トラップと、外側たる形電極及び同軸の内側紡錘形電極を備えるオービトラップ型（ＲＴＭ）質量分析器と、を備え、第１の動作モードにおいて、イオンは、前記Ｃ型トラップに送られ、次に、前記オービトラップ型（ＲＴＭ）質量分析器に注入され、第２の動作モードにおいて、イオンは、前記Ｃ型トラップに、次に、衝突セル又は電子移動解離（Electron Transfer Dissociation）装置に送られて、少なくとも一部のイオンがフラグメント（断片）イオンにフラグメント化（断片化）され、前記フラグメントイオンは、前記Ｃ型トラップに送られた後、オービトラップ型（ＲＴＭ）質量分析器に注入される、及び／又は、
（ｉｉ）使用時にイオンを透過させる開口部を各々有する複数の電極を備える積層リング型イオンガイドを備え、前記電極間の間隔がイオン通路の長さ方向に沿って増大し、前記イオンガイドの上流部分に配置される電極の開口部が第１の直径を有する一方で、前記イオンガイドの下流部分に配置される電極の開口部が前記第１の直径よりも小径の第２の直径を有し、使用時に、連続する電極に、逆相のＡＣ又はＲＦ電圧を印加する、のいずれかを備えるものでもよい。
【００５０】
本発明は、以下のような形態でも実現可能である。
・形態１
質量分析の方法であって、
四重極マスフィルタ又は質量分析器を準備する工程と、
実験又は実験による取得の際に、一回以上、前記四重極マスフィルタ又は質量分析器の質量分解能又は質量電荷比分解能を自動的に補正する工程であって、前記と同じ実験又は実験による取得の際に、又は、前回の実験又は実験による取得の際に取得された質量スペクトル又は質量スペクトルデータにおいて観測される１つ以上の参照イオンの質量分解能又は質量電荷比分解能の測定、決定又は推定に基づいて補正する工程と、を備える方法。
・形態２
形態１に記載の方法であって、さらに、
前記実験又は実験による取得の際に、一回以上、前記四重極マスフィルタ又は質量分析器を用いて１つ以上の参照イオンを自動的にサンプリングする工程を備える、方法。
・形態３
形態２に記載の方法であって、さらに、
前記実験又は実験による取得の際に、質量スペクトル又は質量スペクトルデータにおいて観測される前記１つ以上の参照イオンの質量分解能又は質量電荷比分解能を自動的に測定、決定又は推定する工程を備える、方法。
・形態４
形態１、２又は３のいずれか一項に記載の方法であって、
前記四重極マスフィルタ又は質量分析器の質量分解能又は質量電荷比分解能を自動的に補正する前記工程は、前記四重極マスフィルタ又は質量分析器の分解直流オフセット電圧及び／又はゲインを自動的に変える工程を備える、方法。
・形態５
形態１から４までのいずれか一項に記載の方法であって、
前記四重極マスフィルタ又は質量分析器の質量分解能又は質量電荷比分解能を自動的に補正する前記工程は、前記四重極マスフィルタ又は質量分析器に移動するイオンのエネルギーを自動的に変える工程を備える、方法。
・形態６
形態１から５までのいずれか一項に記載の方法であって、
前記四重極マスフィルタ又は質量分析器の質量分解能又は質量電荷比分解能を自動的に補正する前記工程は、前記四重極マスフィルタ又は質量分析器の上流側に配置されるプレフィルタに印加される１つ以上の電圧を自動的に変える工程を備える、方法。
・形態７
形態１から６までのいずれか一項に記載の方法であって、
前記四重極マスフィルタ又は質量分析器の質量分解能又は質量電荷比分解能を自動的に補正する前記工程は、前記四重極マスフィルタ又は質量分析器の下流側に配置されるポストフィルタに印加される１つ以上の電圧を自動的に変える工程を備える、方法。
・形態８
形態１から７までのいずれか一項に記載の方法であって、さらに、
被分析イオンを発生させる第１のイオン源を準備する工程と、
前記１つ以上の参照イオンを発生させる前記第１のイオン源と異なる第２のイオン源を準備する工程と、を備える方法。
・形態９
形態８に記載の方法であって、
前記第２のイオン源は、大気圧イオン源又は低圧イオン源のいずれかを備え、
前記低圧イオン源は、質量分析計の真空チャンバ内に配置される、方法。
・形態１０
形態１から９までのいずれか一項に記載の方法であって、
前記１つ以上の参照イオンは、分析対象のサンプルに対して外因性又は内因性のものである、方法。
・形態１１
形態１から１０までのいずれか一項に記載の方法であって、さらに、
前記質量スペクトルデータの質量位置又は質量精度を補正する、又は、前記質量スペクトルデータの質量又は質量電荷比を再修正する又は再調整する工程を備える、方法。
・形態１２
形態１１に記載の方法であって、
前記質量スペクトルデータの質量位置又は質量精度を補正する、又は、前記質量スペクトルデータの質量又は質量電荷比を再修正する又は再調整する前記工程は、質量スペクトル又は質量スペクトルデータにおいて示される前記１つ以上の参照イオンの質量又は質量電荷比と、前記１つ以上の参照イオンの既知の質量又は質量電荷比との間の差を抑制する工程を備える、方法。
・形態１３
形態１１又は１２のいずれか一項に記載の方法であって、
前記質量スペクトルデータの質量位置又は質量精度を補正する、又は、前記質量スペクトルデータの質量又は質量電荷比を再修正する又は再調整する前記工程は、実験又は実験による取得の際に動的に実行されるとともに、前記四重極マスフィルタ又は質量分析器に印加される１つ以上の電圧を自動的に変化させる工程を備える、方法。
・形態１４
形態１１、１２又は１３のいずれか一項に記載の方法であって、
前記質量スペクトルデータの質量位置又は質量精度を補正する、又は、前記質量スペクトルデータの質量又は質量電荷比を再修正する又は再調整する前記工程は、自動後処理工程として実行される、方法。
・形態１５
形態１１から１４までのいずれか一項に記載の方法であって、さらに、
質量スペクトルデータを更に取得する工程であって、前記質量スペクトルデータの質量位置又は質量精度を補正する、又は、前記質量スペクトルデータの質量又は質量電荷比を再修正する又は再調整する前記工程が成功したことを確認する工程を備える、方法。
・形態１６
形態１から１５までのいずれか一項に記載の方法であって、さらに、
質量スペクトルデータを更に取得する工程であって、前記四重極マスフィルタ又は質量分析器の質量分解能又は質量電荷比分解能を自動的に補正する前記工程が成功したことを確認する工程を備える、方法。
・形態１７
形態１５又は１６のいずれか一項に記載の方法であって、
前記更に取得した質量スペクトルデータを用いて、前記四重極マスフィルタ又は質量分析器の質量分解能又は質量電荷比分解能をさらに補正する、方法。
・形態１８
形態１２、１３又は１４のいずれか一項に記載の方法であって、
前記更に取得した質量スペクトルデータを用いて、前記質量スペクトルデータの質量位置又は質量精度をさらに補正する、又は、前記質量スペクトルデータの質量又は質量電荷比をさらに再修正する又は再調整する、方法。
・形態１９
質量分析計であって、
四重極マスフィルタ又は質量分析器と、
制御システムであって、
（ｉ）実験又は実験による取得の際に、一回以上、前記四重極マスフィルタ又は質量分析器の質量分解能又は質量電荷比分解能を補正するように構成及び適合され、前記と同じ実験又は実験による取得の際に、又は、前回の実験又は実験による取得の際に取得された質量スペクトル又は質量スペクトルデータにおいて観測される１つ以上の参照イオンの質量分解能又は質量電荷比分解能の測定、決定又は推定に基づいて補正するように構成及び適合される制御システムと、を備える質量分析計。
・形態２０
質量分析の方法であって、
実験又は実験による取得の際に、一回以上、四重極マスフィルタ又は質量分析器を用いて、１つ以上の参照イオンを自動的にサンプリングする工程と、
前記実験又は実験による取得の際に、前記１つ以上の参照イオンの質量分解能又は質量電荷比分解能を自動的に測定する工程と、
前記実験又は実験による取得の際に、一回以上、前記四重極マスフィルタ又は質量分析器の質量分解能又は質量電荷比分解能を自動的に補正する工程と、を備える方法。
・形態２１
質量分析計であって、
四重極マスフィルタ又は質量分析器と、
制御システムであって、
（ｉ）実験又は実験による取得の際に、一回以上、前記四重極マスフィルタ又は質量分析器を用いて、１つ以上の参照イオンをサンプリングし、
（ｉｉ）前記実験又は実験による取得の際に、前記１つ以上の参照イオンの質量分解能又は質量電荷比分解能を測定し、及び、
（ｉｉｉ）前記実験又は実験による取得の際に、一回以上、前記四重極マスフィルタ又は質量分析器の質量分解能又は質量電荷比分解能を補正する、ように構成又は適合される制御システムと、を備える質量分析計。
・形態２２
四重極マスフィルタ又は質量分析器の質量分解能ドリフト又は質量電荷比分解能ドリフトを補正する方法であって、
実験の際にパラメータを自動的に測定する工程と、
前記測定されたパラメータに応じて、前記実験又は実験による取得の際に、一回以上、前記四重極マスフィルタ又は質量分析器の質量分解能又は質量電荷比分解能を自動的に補正する工程と、を備える方法。
・形態２３
形態２２に記載の方法であって、
前記パラメータは、環境パラメータを含む、方法。
・形態２４
形態２２又は２３のいずれか一項に記載の方法であって、
前記パラメータは、温度及び／又は湿度及び／又はイオン電流及び／又は空間電荷を含む、方法。
・形態２５
形態２２、２３又は２４のいずれか一項に記載の方法であって、
前記パラメータは、電子制御装置から出力される信号を含む、方法。
・形態２６
質量分析計であって、
四重極マスフィルタ又は質量分析器と、
制御システムであって、
（ｉ）実験の際にパラメータを測定し、
（ｉｉ）前記測定されたパラメータに応じて、前記実験又は実験による取得の際に、一回以上、前記四重極マスフィルタ又は質量分析器の質量分解能又は質量電荷比分解能を補正する、ように構成又は適合される制御システムと、を備える質量分析計。
・形態２７
形態２６に記載の質量分析計であって、
前記パラメータは、温度及び／又は湿度及び／又はイオン電流及び／又は空間電荷を含む、質量分析計。
・形態２８
質量分析の方法であって、
実験又は実験による取得の際に、一回以上、四重極マスフィルタ又は質量分析器の質量分解能又は質量電荷比分解能を自動的に補正する工程であって、現在の実験又は実験による取得の際に、又は、前回の実験又は実験による取得の際に得られた質量スペクトルデータに応じて補正を行う工程を備える方法。
・形態２９
質量分析計であって、
四重極マスフィルタ又は質量分析器と、
制御システムであって、
(ｉ) 実験又は実験による取得の際に、一回以上、四重極マスフィルタ又は質量分析器の質量分解能又は質量電荷比分解能を補正するように構成又は適合され、現在の実験又は実験による取得の際に、又は、前回の実験又は実験による取得の際に得られた質量スペクトルデータに応じて補正を行うように構成又は適合される制御システムと、を備える質量分析計。
以下、例示を目的として、本発明のさまざまな実施形態を添付の図面を参照して詳述する。
【図面の簡単な説明】
【００５１】
【図１】四重極マスフィルタ又は質量分析器における３種類の異なるスキャンラインと、それぞれ異なるスキャンラインに沿って四重極を操作した場合に対応する質量ピークの質量分解能と、を示す図。
【図２】四重極質量分析器の質量分解能をリアルタイムで補正する工程を示すフローチャート。
【図３】イオンの質量又は質量電荷比を再調整可能な、より複雑な質量分解能補正方法を示すフローチャート。
【発明を実施するための形態】
【００５２】
図１は、四重極ロッドセット・マスフィルタ／質量分析器における（３種類の異なる質量電荷比を有する）３種類のイオンの安定性図を示す。３種類の異なるイオンは、対応する質量スペクトルにおいて、３つの質量ピーク（質量１、質量２、質量３）として観測される。
【００５３】
また、四重極マスフィルタ／質量分析器における３種類の異なるスキャンライン（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）を図１に示す。スキャンライン（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）は、四重極マスフィルタ／質量分析器における異なる機器設定を示す。さらに、異なるスキャンライン（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）の各々に対して得られた質量ピークの形状も図１に示す。図から明らかなように、質量スペクトルにおいて観測される質量ピークの質量分解能は、対応するスキャンラインによって決まり、したがって、四重極マスフィルタ／質量分析器の機器設定によって決まる。
【００５４】
図１に示す３種類の異なる質量ピークに対する３つの重なった安定性図には、マシュー（Mathieu）の微分方程式に対する安定解に対応するエリアを示し、したがって四重極質量分析器においてイオンが安定軌道を有する解を示す、３つの領域が含まれる。３つのスキャンライン（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）を点線で示す。
【００５５】
図から明らかなように、スキャンライン（ａ）は、スキャンライン（ａ）より上に、ほんの小さな領域しか存在しないように、安定軌道を示す３つの領域と交差する。スキャンライン（ａ）は、狭いバンドパス動作モードで四重極マスフィルタ／質量分析器が操作される動作モードを示す。このため、図１（ａ）にシャープなピーク形状で示すように、得られる質量分解能が高くなる。
【００５６】
スキャンライン（ｂ）は、スキャンライン（ａ）よりも傾きが緩やかであって、スキャンライン（ａ）の場合と比べると、スキャンライン（ｂ）より上に、より大きな領域が存在するように、３つの領域と交差する。スキャンライン（ｂ）は、スキャンライン（ａ）と比べて広いバンドパス動作モードで四重極マスフィルタ／質量分析器が操作される動作モードを示す。図１（ｂ）により広いピーク形状で示すように、得られる質量分解能は、スキャンライン（ａ）の場合に得られる質量分解能よりも低い。
【００５７】
スキャンライン（ｃ）は、スキャンライン（ｂ）よりも傾きが緩やかであって、スキャンライン（ｂ）の場合と比べると、スキャンライン（ｃ）より上に、より大きな領域が存在するように、３つの領域と交差する。スキャンライン（ｃ）は、スキャンライン（ｂ）と比べて広いバンドパス動作モードで四重極マスフィルタ／質量分析器が操作される動作モードを示す。図１（ｃ）により広いピーク形状で示すように、得られる質量分解能は、スキャンライン（ｂ）の場合に得られる質量分解能よりも低い。
【００５８】
自明のことであるが、図１に示すスキャンライン（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）は、本発明の態様を説明する目的で誇張して表示されている。
【００５９】
本発明の好適な実施形態において、ロックマス、参照イオン又はキャリブレーション・イオンは、定期的にサンプリングされて、四重極ロッドセット質量分析器により質量分析される。質量スペクトル又はより一般的には質量スペクトルデータにおいて観測される質量ピーク又はイオンピークの分解能を（たとえば、ピーク形状マッチング又はプロファイリングにより）解析するように、制御システムを構成する。制御システムは、次に、四重極マスフィルタ又は質量分析器の有効（瞬間）分解能を求める。制御システムは、さらに、四重極マスフィルタ又は質量分析器の１つ以上のパラメータを変更して、四重極マスフィルタ又は質量分析器の分解能を最大にするようにすることが望ましい。一実施形態において、四重極マスフィルタ又は質量分析器は、四重極マスフィルタ／質量分析器に印加されるＲＦ電圧に対する直流電圧の比を変えるように構成される。四重極マスフィルタ／質量分析器に印加されるＲＦ電圧に対する直流電圧の比を変えることにより、図１に示すスキャンラインの切片を変更する、及び／又は、図１に示すスキャンラインの傾きを変更する、という効果が得られる。好適な実施形態において、スキャンラインの切片及び／又は傾きを変えることにより、四重極の質量分解能又は質量電荷比分解能をできるだけ高く設定又は保持することができる。
【００６０】
したがって、質量分析計の制御システムが、実験による取得の際に四重極マスフィルタ／質量分析器の分解能を望ましくは繰り返しモニターし、四重極マスフィルタ／質量分析器の分解能ができるだけ高く保持されていることを望ましくは自動的かつ動的に確認して、一回の取得時又は複数回の取得間における四重極マスフィルタ／質量分析器の分解能のドリフトを有効に防止するような好適な実施形態の構成が特に有利である。
【００６１】
以下に、本発明の一実施形態を図２に示すフローチャートを参照して説明する。図２は、基本的な質量分解能補正方法における工程の詳細を示す。好適な実施形態において、第１のステップ１で、ロックマスデータを取得する。ロックマスデータの取得工程は、望ましくは、四重極ロッドセット質量分析器を用いてロックマス、参照イオン又はキャリブレーション・イオンのサンプリング工程を備える。次に、第２のステップ２で、ロックマス、参照イオン又はキャリブレーション・イオンの質量分解能を求める。たとえば、質量スペクトル又は質量スペクトルデータにおける１つ以上のイオンピーク又は質量ピークの形状をピークマッチング手法により解析して、イオンピーク又は質量ピークの分解能を求めるようにしてもよい。四重極マスフィルタ／質量分析器の分解能が準最適であると判定された場合には、第３のステップ３で必要な補正を算出して、第４のステップ４で補正を実行することが望ましい。補正を実行する工程で、四重極ロッドセットマスフィルタ／質量分析器に印加される直流電圧及び／又はＲＦ電圧を変更するようにしてもよい。
【００６２】
以下に、本発明の別の実施形態を図３を参照して説明する。好適な実施形態において、５で、ユーザが自動質量分解能補正を要求すると、６で、ロックマスデータを取得する。次に、７で、取得されたデータが許容可能なパラメータの範囲内か否かを判定する。特に、質量スペクトル又は質量スペクトルデータにおいて観測されるイオンピーク又は質量ピークの分解能が十分に高いか否かを判定する。取得されたデータが許容可能なパラメータの範囲内でない場合には、８で、質量分解能補正を算出して、四重極ロッドセット・マスフィルタ／質量分析器に適用する。取得されたデータが許容可能なパラメータの範囲内である場合には、質量分解能補正の算出及び四重極ロッドセット・マスフィルタ／質量分析器への適用は実行されない。（該当する場合に）四重極マスフィルタ／質量分析器を自動的に補正して、四重極マスフィルタ／質量分析器の分解能を向上させた後に、質量位置（又は質量精度）をさらに補正するようにしてもよい。質量位置（又は質量精度）補正の工程で、質量スペクトル又は質量スペクトルデータの質量軸又は質量電荷比軸を再修正又は再調整する。好適な実施形態において、９で、ユーザが質量位置補正を要求した場合には、１０で、さらにロックマスデータを取得して、１１で、質量位置（又は質量精度）補正を算出して、データに適用することが望ましい。質量分解能ドリフトに関して四重極マスフィルタ／質量分析器の補正を行い、さらに、必要に応じて、質量位置又は質量精度に関する補正を行った後、１２で、さらに質量スペクトルの実験データを取得することが望ましい。
【００６３】
以上、本発明をその好適な実施形態を参照して詳述したが、当業者には自明のことであるが、特許請求の範囲に記載される本発明の要旨を逸脱しない範囲において、形態や詳細において、種々の変形や変更が可能である。
【図１】
0005611475.tif 000002
【図２】
0005611475.tif 000003
【図３】
0005611475.tif 000004