(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下：
0005460800.tif 000565
0005460800.tif 000566
0005460800.tif 000567
のいずれか１つの化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、２００６年７月６日に出願された米国仮特許出願第６０／８１８，９１２号からの優先権の利益を主張し、その全開示は本明細書に引用される。
【０００２】
本発明は、グルコキナーゼ酵素の活性化薬であり、ひいては糖尿病の治療に有用である新規のホスホン酸およびホスフィン酸エステル化合物、並びにこのような化合物を用いた糖尿病、特にＩＩ型糖尿病の治療方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
膵β細胞および肝実質細胞に主に見られるグルコキナーゼ酵素（ＧＫ）は、グルコースのグルコース−６−リン酸への変換を触媒し、それはグルコースの代謝における第一段階である。グルコキナーゼはまた、膵β細胞および肝実質細胞におけるグルコース代謝のための律速酵素でもあり、それは全身のグルコースホメオスタシスに重要な役割を果たす。
【０００４】
Liag, Y. et al., (Biochem. J., 1995, 309:167-173)によって、グルコキナーゼ遺伝子における機能喪失の変異が、若年（成人発症型）ＩＩ型糖尿病（ＭＯＤＹ−２）を引き起こすという発見が報告され、それによって、グルコキナーゼがヒトにおいてグルコースセンサーとしても機能することが示唆される。したがって、グルコキナーゼを活性化し、ひいてはグルコキナーゼセンサー系の感受性を高め、それによってインスリン分泌の増大をもたらす化合物が、高血糖およびＩＩ型糖尿病の治療に有用である。
【０００５】
グルコキナーゼ活性化薬は：
１）単離されたラットおよびヒトの膵島からのインスリン放出におけるグルコースの効果、並びに
２）単離され、培養されたラット島細胞(rat islet)における膵島グルコキナーゼのグルコース誘導
の亢進に有効であることが示されている（例えば、Matschinsky, F.M. et al., Diabetes, 2006, 55:1、およびKarger, 2004; F.M. Matschinsky and M.A. Magnuson, eds., Ch. 6, pp. 360-378によって出版された「Glucokinase and Glycemic Disease, from Basics to Novel Therapeutics」)。糖尿病動物モデルの研究において、グルコキナーゼ活性化薬がインスリン放出を刺激し、グリコーゲン合成を亢進し、肝臓のグルコース産生を減らすことが、膵臓のクランプ研究(clamp study)で示されている。重要なことに、急性単回投与試験で、グルコキナーゼ活性化薬が、２型糖尿病の異なる標準的な動物モデル、例えばｏｂ／ｏｂマウス、ｄｂ／ｄｂマウスおよびズッカーにおいて用量依存的に血糖値を下げることが示されており、経口グルコース負荷試験においても、正常なＣ５７／ＢＬ６Ｊおよびｏｂ／ｏｂマウスで、グルコースエクスカーション(glucose excursion)を効果的に改善している（例えば、Karger, 2004; F.M. Matschinsky and M.A. Magnuson, eds., Ch. 6, pp. 360-378によって出版された「Glucokinase and Glycemic Disease, from Basics to Novel Therapeutics」並びにFyfe, M.C. et al., Diabetologia, 2007, 50:1277）。
【０００６】
グルコキナーゼ活性化薬はまた、ＩＩ型糖尿病の慢性動物モデルにおいて抗糖尿病効果も示している。例えば、ｏｂ／ｏｂマウスにおける９日間の試験では、グルコキナーゼ活性化薬は、全グルコースプロフィール(glucose profile)を改善すると同時に、試験の最初および最後での経口グルコース負荷試験において、同等の血糖降下作用を示した（Fyfe, M.C. et al., Diabetologia, 2007, 50:1277）。別の例において、慢性の４０週間の試験において、グルコキナーゼ活性化薬は、グルコース不耐性であった食餌誘発性肥満マウスにおける高血糖の進行を予防した。対照群に対する試験の終わりに、経口グルコース負荷試験では、グルコキナーゼ活性化薬で処置した食餌誘発性肥満マウスは、グルコースエクスカーションにおいて顕著な改善を示した（Karger, 2004; F.M. Matschinsky and M.A. Magnuson, eds., Ch. 6, pp. 360-378によって出版された「Glucokinase and Glycemic Disease, from Basics to Novel Therapeutics」）。
【発明の概要】
【０００７】
本発明の一つの態様に従って、構造Ｉ：
【化１】
0005460800.tif 000002
［式中、
Ｒ1は、Ｒ4によって置換され、かつ１つまたは２つの置換基Ｒ5および／またはＲ6で適宜置換されたヘテロアリールであり、その中で、該ヘテロアリールは、前記ヘテロアリール基を
【化２】
0005460800.tif 000003
に結合させる原子に隣接した窒素原子を有しており；
Ｒ4は、
−（ＣＨ2）n−Ｚ−（ＣＨ2）m−ＰＯ（ＯＲ7）（ＯＲ8）、
−（ＣＨ2）nＺ−（ＣＨ2）m−ＰＯ（ＯＲ7）Ｒ9、
−（ＣＨ2）n−Ｚ−（ＣＨ2）m−Ｏ−ＰＯ（ＯＲ7）Ｒ9、
−（ＣＨ2）nＺ−（ＣＨ2）m−Ｏ−ＰＯ−（Ｒ9）Ｒ10、または
−（ＣＨ2）nＺ−（ＣＨ2）m−ＰＯ−（Ｒ9）Ｒ10であり；
Ｒ7およびＲ8は、同一であるかまたは異なっており、独立して、水素およびアルキルから選択され；
Ｒ9およびＲ10は、同一であるかまたは異なっており、独立して、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルから選択され、そのいずれも適宜置換されていてもよく；
また、Ｒ7およびＲ8は、環
【化３】
0005460800.tif 000004
に環化されてもよく；
同様に、Ｒ7およびＲ9は、環
【化４】
0005460800.tif 000005
に環化されてもよく；
同様に、Ｒ9およびＲ10は、環
【化５】
0005460800.tif 000006
に環化されてもよく；
Ｚは、結合、アルキレンおよびアルケニレンから選択され、その各々は、適宜置換されていてもよく（例えば、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノアルキル、アミノヘテロアラルキル、アミノアリール、アミノヘテロアリールまたはカルボキシ）；
ｍは、０、１または２であり；
ｎは、０、１または２であり；並びに
ｍが、１または２であり、ｎが、０、１または２である場合に、Ｚは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ2であってもよく；
Ｒ5およびＲ6は、同一であるかまたは異なっており、水素、アルキル、ハロゲンおよびカルボキシから独立して選択されるか、あるいは不存在であり；
Ｘは、
【化６】
0005460800.tif 000007
から選択され；並びに
Ｙが不存在である場合に、Ｘは、
【化７】
0005460800.tif 000008
から選択され；
Ｒ2は、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロサイクリル、アリール、ヘテロアリール、アルキニル、およびアルケニルから選択され（そのすべては適宜置換されていてもよい）；
ｐは、０または１であり；
Ｑは、Ｏ、Ｓ（Ｏ）q、およびＣＯから選択され、ここで、ｑは、０、１または２であり；
Ｑ1は、水素およびフッ素から選択され；
Ｒ11は、水素、低級アルキル、シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択され；
Ｒ12は、水素および低級アルキルから選択されるか、あるいはＲ11およびＲ12は、それらに結合する炭素原子と共に５〜７個の炭素原子のシクロアルキル環を形成し；
Ｒ13は、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ、メチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、メトキシ、トリフルオロメトキシ、メチルチオ、メチルスルフィニルおよびメチルスルホニルから選択され；
Ｔは、アリールおよびヘテロアリールから選択され、その各々は適宜置換されていてもよく；
Ｙは、Ｒ3−（ＣＨ2）s−であるかまたは不存在であり；
ここで、Ｒ3は、アリールまたはヘテロアリールであり、その各々は適宜置換されていてもよく；
ｓは、０または１である］
を有する化合物、すべてのその立体異性体、そのプロドラッグエステル、またはその医薬的に許容される塩が提供される。
【０００８】
好ましくは、式Ｉの化合物において、
Ｘは、
【化８】
0005460800.tif 000009
であり、ここで、より好ましくは、ｎは１であり、Ｒ2はシクロアルキル、好ましくは、シクロペンチルまたはシクロヘキシルであり、あるいは、Ｒ2はヘテロサイクリル基、例えば、酸素原子もしくは硫黄原子のようなヘテロ原子を組み込んだシクロアルキル、例えばテトラヒドロピラン、テトラヒドロフラン、
【化９】
0005460800.tif 000010
好ましくはテトラヒドロピランであり；
Ｙは、アリールもしくはヘテロアリールであるかまたは不存在であり、さらにより好ましくはアリール、より好ましくはフェニル、さらにより好ましくは
【化１０】
0005460800.tif 000011
であり；あるいは
Ｘは結合であり、Ｙは
【化１１】
0005460800.tif 000012
であり；
Ｒ4は、（ＣＨ2）n−Ｚ−（ＣＨ2）m−ＰＯ（ＯＲ7）（ＯＲ8）であり、その中で、Ｚは、アルキレンまたはアルケニレンであり、ｎは０であり、ｍは０であり、およびＺは結合、−ＣＨ2−、−ＣＨ3−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ2ＣＨ2−または
【化１２】
0005460800.tif 000013
であり；並びに
Ｒ5およびＲ6は、各々Ｈであり；
Ｒ7は、Ｈまたはアルキルであり；並びに
Ｒ8は、Ｈまたはアルキルである。
【０００９】
該部分
【化１３】
0005460800.tif 000014
である。
【００１０】
Ｒ4は、より好ましくは
【化１４】
0005460800.tif 000015
である。
【００１１】
Ｙ−Ｘ−ＣＯ−（式中、ＸはＸ−１である）の好ましい態様には、これらに限らないが：
【化１５】
0005460800.tif 000016
が含まれる。
【００１２】
Ｙ−Ｘ−ＣＯ−（式中、Ｘ＝Ｘ−２である）の好ましい態様には、これらに限らないが：
【化１６】
0005460800.tif 000017
が含まれる。
【００１３】
Ｙ−Ｘ−ＣＯ−（式中、Ｘ＝Ｘ−３である）の好ましい態様には、これらに限らないが：
【化１７】
0005460800.tif 000018
が含まれる。
【００１４】
Ｙ−Ｘ−ＣＯ−（式中、Ｘ＝Ｘ−４である）の好ましい態様には、これらに限らないが：
【化１８】
0005460800.tif 000019
が含まれる。
【００１５】
Ｙ−Ｘ−ＣＯ−（式中、Ｘ＝Ｘ−５である）の好ましい態様には、これらに限らないが：
【化１９】
0005460800.tif 000020
が含まれる。
【００１６】
Ｙ−Ｘ−ＣＯ−（式中、Ｘ＝Ｘ−６であり、Ｘは結合である）の好ましい態様には、これらに限らないが：
【化２０−１】
0005460800.tif 000021
【化２０−２】
0005460800.tif 000022
が含まれる。
【００１７】
Ｙ−Ｘ−ＣＯ−（式中、Ｘ＝Ｘ−７である）の好ましい態様には、これらに限らないが：
【化２１】
0005460800.tif 000023
が含まれる。
【００１８】
Ｙ−Ｘ−ＣＯ−（式中、Ｘ＝Ｘ−８である）の好ましい態様には、これらに限らないが：
【化２２】
0005460800.tif 000024
が含まれる。
【００１９】
Ｙ−Ｘ−ＣＯ−（式中、Ｘ＝Ｘ−９である）の好ましい態様には、これらに限らないが：
【化２３】
0005460800.tif 000025
が含まれる。
【００２０】
本発明に従った好ましい化合物の例には、これらに限らないが、以下：
【化２４−１】
0005460800.tif 000026
【化２４−２】
0005460800.tif 000027
【化２４−３】
0005460800.tif 000028
【化２４−４】
0005460800.tif 000029
【化２４−５】
0005460800.tif 000030
【化２４−６】
0005460800.tif 000031
が含まれる。
【００２１】
本発明の化合物は、グルコキナーゼ酵素の活性を活性化または亢進する。その結果、本発明の化合物は、グルコキナーゼの欠損に関連する多数の疾患または障害、例えば糖尿病および関連症状、糖尿病関連の微小血管合併症、糖尿病関連の大血管合併症、循環器疾患、メタボリックシンドロームおよびその構成症状(component condition)、並びに他の疾患の治療に用いられうる。本発明に従って予防、阻害、または治療されうるグルコキナーゼ酵素の活性における欠損に関連する疾患または障害の例には、これらに限らないが、糖尿病、高血糖、耐糖能障害、インスリン耐性、高インスリン血症、網膜症、神経障害、腎障害、創傷治癒の遅延、アテローム性動脈硬化症およびその続発症、心機能の異常、心筋虚血、脳卒中、メタボリックシンドローム、高血圧症、肥満症、脂質代謝異常、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬ、高ＬＤＬ、非心臓性虚血(non-cardiac ischemia)、感染、癌、血管再狭窄、膵炎、神経変性疾患、脂質障害、認知障害および痴呆、骨疾患、ＨＩＶプロテアーゼ関連リポジストロフィー、並びに緑内障が含まれる。
【００２２】
本発明は、式Ｉの化合物、このような化合物を用いた医薬組成物、およびこのような化合物の使用方法を提供する。特に、本発明は、単独で、または医薬的に許容される担体と併用して、式Ｉの化合物の治療上の有効量を含む医薬組成物を提供する。
【００２３】
さらに、本発明に従って、グルコキナーゼ酵素の活性における欠損に関連する疾患または障害、例えば上記および下記で定義するものの進行または発症を、予防、阻害、または治療するための方法が提供され、その中で、式Ｉの化合物の治療上の有効量は、治療が必要な哺乳類、すなわちヒトの患者に投与される。
【００２４】
本発明の化合物は、単独で、本発明の他の化合物と併用して、または一つ以上の他の治療剤と併用して用いられうる。
【００２５】
さらに、本発明は、上記および下記で定義した疾患を、予防、阻害、または治療するための方法を提供し、その中で、式Ｉの化合物および別の式Ｉの化合物および／または少なくとも一つの他の型の治療剤の組合せの治療上の有効量は、治療が必要な哺乳類、すなわちヒトの患者に投与される。
【００２６】
別の態様において、本発明の化合物は、実施例において例示される化合物から選択される。
【００２７】
別の態様において、本発明は、単独で、または適宜、医薬的に許容される担体および／または一つ以上の他の薬剤と併用して、本発明の化合物の治療上の有効量を含む医薬組成物に関する。
【００２８】
別の態様において、本発明は、単独で、または適宜、本発明の別の化合物および／または少なくとも一つの他の型の治療剤と併用して、本発明の化合物の治療上の有効量を、治療が必要な哺乳類患者、例えば、ヒトの患者に投与する段階を含むことを特徴とする、グルコキナーゼ酵素の活性を亢進する方法に関する。
【００２９】
別の態様において、本発明は、単独で、または適宜、本発明の別の化合物および／または少なくとも一つの他の型の治療剤と併用して、本発明の化合物の治療上の有効量を、予防、阻害、または治療が必要な哺乳類患者、例えば、ヒトの患者に投与する段階を含むことを特徴とする、グルコキナーゼ酵素の活性における欠損に関連する疾患または障害の進行または発症を、予防、阻害、または治療するための方法に関する。
【００３０】
本発明に従って予防、阻害、または治療されうるグルコキナーゼ酵素の活性における欠損に関連する疾患または障害の例には、これらに限らないが、上記で示した疾患または障害が含まれる。
【００３１】
別の態様において、本発明は、単独で、または適宜、本発明の別の化合物および／または少なくとも一つの他の型の治療剤と併用して、本発明の化合物の治療上の有効量を、予防、阻害、または治療が必要な哺乳類患者、例えば、ヒトの患者に投与する段階を含むことを特徴とする、糖尿病、高血糖、肥満症、脂質代謝異常、高血圧症、および認知障害の進行または発症を、予防、阻害、または治療するための方法に関する。
【００３２】
さらに別の態様において、本発明は、単独で、または適宜、本発明の別の化合物および／または少なくとも一つの他の型の治療剤と併用して、本発明の化合物の治療上の有効量を、予防、阻害、または治療が必要な哺乳類患者、例えば、ヒトの患者に投与する段階を含むことを特徴とする、糖尿病の進行または発症を、予防、阻害、または治療するための方法に関する。
【００３３】
さらにいっそう別の態様において、本発明は、単独で、または適宜、本発明の別の化合物および／または少なくとも一つの他の型の治療剤と併用して、本発明の化合物の治療上の有効量を、予防、阻害、または治療が必要な哺乳類患者、例えば、ヒトの患者に投与する段階を含むことを特徴とする、高血糖の進行または発症を、予防、阻害、または治療するための方法に関する。
【００３４】
別の態様において、本発明は、単独で、または適宜、本発明の別の化合物および／または少なくとも一つの他の型の治療剤と併用して、本発明の化合物の治療上の有効量を、予防、阻害、または治療が必要な哺乳類患者、例えば、ヒトの患者に投与する段階を含むことを特徴とする、肥満症の進行または発症を、予防、阻害、または治療するための方法に関する。
【００３５】
一つの態様において、本発明は、単独で、または適宜、本発明の別の化合物および／または少なくとも一つの他の型の治療剤と併用して、本発明の化合物の治療上の有効量を、予防、阻害、または治療が必要な哺乳類患者、例えば、ヒトの患者に投与する段階を含むことを特徴とする、脂質代謝異常の進行または発症を、予防、阻害、または治療するための方法に関する。
【００３６】
（発明の詳細な説明）
本明細書に記載された化合物は、不斉中心を有していてもよい。非対称的に置換された原子を含む本発明の化合物は、光学活性体またはラセミ体で単離されうる。光学活性体の製造方法、例えばラセミ体の分割による方法または光学活性な出発物質からの合成による方法は、当該技術分野でよく知られている。本明細書に記載された化合物にはまた、オレフィン、Ｃ＝Ｎ二重結合などの多くの幾何異性体も存在し得、すべてのこのような安定な異性体は、本発明において意図される。本発明の化合物のシスおよびトランス幾何異性体が記載され、異性体の混合物として、または分離された異性体として単離されうる。特定の立体化学または異性体が特に示されなければ、構造のすべてのキラル、ジアステレオマー、ラセミ体、およびすべての幾何異性体が意図される。
【００３７】
本明細書で用いられる用語「置換された」とは、指定された原子または環上のいずれか一つ以上の水素が、示された化学基から選択したものと置き換えられることを意味するが、但し、指定された原子の標準原子価(normal valency)を超えず、該置換によって安定な化合物がもたらされるものとする。置換基がケト（すなわち、＝Ｏ）である場合、該原子上の２つの水素が置換される。
【００３８】
任意の可変記号（例えば、Ｒa）が化合物についての任意の構成または式に１回より多く使用されている場合は、各場合におけるその定義はあらゆる他の場合におけるその定義から独立している。したがって、例えば、化学基が０〜２個のＲaで置換されることが示される場合、前記化学基は、２つまでのＲa基で適宜置換されていてもよく、各Ｒaは、Ｒaの定義から独立して選択される。また、置換基および／または可変記号の組合せは、このような組合せが安定な化合物をもたらす場合のみ許容される。
【００３９】
置換基への結合が、環内の２つの原子をつなぐ結合を横切って示される場合、このような置換基は、環内のいずれの原子にも結合しうる。このような置換基が所定の式の化合物の残りの部分に結合する原子を示さずに、置換基が記載される場合、このような置換基は、このような置換基におけるいずれの原子でも結合しうる。置換基および／または可変記号の組合せは、このような組合せが安定な化合物をもたらす場合のみ許容される。
【００４０】
別段の表示がない限り、本明細書において単独でまたは別の基の一部として使用する「低級アルキル」、「アルキル」、または「alk」という用語は、ノルマル鎖(normal chain)中に1〜20個の炭素、好ましくは1〜10個の炭素、より好ましくは1〜8個の炭素を含有する直鎖および分枝鎖炭化水素をどちらも包含し、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、t-ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、4,4-ジメチルペンチル、オクチル、2,2,4-トリメチルペンチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、それらのさまざまな分枝鎖異性体などの基が挙げられ、ならびにこのような基には、1〜4個の置換基、例えばハロ（例えばF、Br、Cl、もしくはI）、またはCF3、アルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリール(アリール)またはジアリール、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、アミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アシル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アルキルチオ、アリールアルキルチオ、アリールオキシアリール、アルキルアミド、アルカノイルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ニトロ、シアノ、チオール、ハロアルキル、トリハロアルキルおよび/またはアルキルチオ、並びに（＝Ｏ）、ＯＲa、ＳＲa、（＝Ｓ）、−ＮＲaＲb、−Ｎ（アルキル）3+、−ＮＲaＳＯ2、−ＮＲaＳＯ2Ｒc、−ＳＯ2Ｒc、−ＳＯ2ＮＲaＲb、−ＳＯ2ＮＲaＣ（＝Ｏ）Ｒb、ＳＯ3Ｈ、−ＰＯ（ＯＨ）2、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒa、−ＣＯ2Ｒa、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲaＲb、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ1-4アルキレン）ＮＲaＲb、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲa（ＳＯ2）Ｒb、−ＣＯ2（Ｃ1-4アルキレン）ＮＲaＲb、−ＮＲaＣ（＝Ｏ）Ｒb、−ＮＲaＣＯ2Ｒb、−ＮＲa（Ｃ1-4アルキレン）ＣＯ2Ｒb、＝Ｎ−ＯＨ、＝Ｎ−Ｏ−アルキルが適宜含まれていてもよく、その中でＲaおよびＲbは、同一であるかまたは異なっており、水素、アルキル、アルケニル、ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2（アルキル）、Ｃ3-7シクロアルキル、フェニル、ベンジル、フェニルエチル、ナフチル、４〜７員環ヘテロシクロ、または５〜６員環ヘテロアリールから独立して選択されるか、あるいは同一の窒素原子に結合する場合は、結合してヘテロシクロまたはヘテロアリールを形成してもよく、並びにＲcはＲaおよびＲbと同じ化学基から選択されるが、水素ではない。水素以外である各ＲaおよびＲb基、並びに各Ｒc基は、Ｒa、Ｒb、および／またはＲcの、いずれの利用できる炭素原子または窒素原子に結合する最大３つまでの置換基をさらに適宜有し、前記置換基は同一であるかまたは異なっており、（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ2-6）アルケニル、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＣＦ3、Ｏ（Ｃ1-6アルキル）、ＯＣＦ3、Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ1-6アルキル）、ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2（Ｃ1-6アルキル）、ＮＨＣＯ2（Ｃ1-6アルキル）、−Ｓ（Ｃ1-6アルキル）、−ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ1-6アルキル）、Ｎ（Ｃ1-6アルキル）2、Ｎ（ＣＨ3）3+、ＳＯ2（Ｃ1-6アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ1-4アルキレン）ＮＨ2、Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ1-4アルキレン）ＮＨ（アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ1-4アルキレン）Ｎ（Ｃ1-4ア��キル）2、Ｃ3-7シクロアルキル、フェニル、ベンジル、フェニルエチル、フェニルオキシ、ベンジルオキシ、ナフチル、４から７員環ヘテロシクロ、または５から６員環ヘテロアリールからなる群より独立して選択される。置換アルキルがアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、またはヘテロアリール基で置換される場合は、前記環化合物は以下に定義され、したがって置換基を持たないか、１つ、２つ、または３つの置換基を有しうるが、これもまた以下に定義される。
【００４１】
別段の表示がない限り、本明細書において単独でまたは別の基の一部として使用する「シクロアルキル」という用語は、1〜3個の環を含有する飽和もしくは一部不飽和（１もしくは２個の二重結合を含む）環状炭化水素基（単環式アルキル、二環式アルキル（もしくはビシクロアルキル）、および三環式アルキルを含む）であって、その環を形成する炭素を全部で3〜20個、好ましくは3〜10個含有し、アリールについて記載したように、1もしくは2個の芳香環に縮合していてもよいものを包含し、それには、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロデシルおよびシクロドデシル、シクロヘキセニル、
【化２５】
0005460800.tif 000032
が含まれ、その基のいずれも、1〜4個の置換基（例えばハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキル、シクロアルキル、アルキルアミド、アルカノイルアミノ、オキソ、アシル、アリールカルボニルアミノ、アミノ、ニトロ、シアノ、チオールおよび/またはアルキルチオ、および/またはアルキル用置換基のいずれか）で適宜置換されていてもよい。
【００４２】
別段の表示がない限り、本明細書において単独でまたは別の基の一部として使用する「低級アルケニル」または「アルケニル」という用語は、ノルマル鎖中に1〜6個の二重結合を含む、ノルマル鎖中の炭素数が2〜20、好ましくは2〜12、より好ましくは1〜8である直鎖または分枝鎖基、例えば、ビニル、2-プロペニル、3-ブテニル、2-ブテニル、4-ペンテニル、3-ペンテニル、2-ヘキセニル、3-ヘキセニル、2-ヘプテニル、3-ヘプテニル、4-ヘプテニル、3-オクテニル、3-ノネニル、4-デセニル、3-ウンデセニル、4-ドデセニル、4,8,12-テトラデカトリエニルなどを指し、それは、1〜4個の置換基（すなわち、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、アミノ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、シクロヘテロアルキル、アルカノイルアミノ、アルキルアミド、アリールカルボニルアミノ、ニトロ、シアノ、チオール、アルキルチオおよび/または本明細書に記載するアルキル置換基のいずれか）で適宜置換されていてもよい。
【００４３】
別段の表示がない限り、本明細書において単独でまたは別の基の一部として使用する「低級アルキニル」または「アルキニル」という用語は、ノルマル鎖中に一つの三重結合を含む、ノルマル鎖中の炭素数が2〜20、好ましくは2〜12、より好ましくは2〜8である直鎖または分枝鎖基、例えば、2-プロピニル、3-ブチニル、2-ブチニル、4-ペンチニル、3-ペンチニル、2-ヘキシニル、3-ヘキシニル、2-ヘプチニル、3-ヘプチニル、4-ヘプチニル、3-オクチニル、3-ノニニル、4-デシニル、3-ウンデシニル、4-ドデシニルなどを指し、それは、1〜4個の置換基（すなわち、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、アミノ、ヘテロアリール、シクロヘテロアルキル、ヒドロキシ、アルカノイルアミノ、アルキルアミド、アリールカルボニルアミノ、ニトロ、シアノ、チオール、および/またはアルキルチオ、および/または本明細書に記載するアルキル置換基のいずれか）で適宜置換されていてもよい。
【００４４】
上に定義したアルキル基が、他の基に取り付けるための単結合を二つの異なる炭素原子に持つ場合、それらは「アルキレン基」と呼ばれ、「アルキル」について上に定義したように適宜置換されていてもよい。
【００４５】
上に定義したアルケニル基および上に定義したアルキニル基が、それぞれ、取り付けるための単結合を二つの異なる炭素原子に持つ場合、それらは、それぞれ「アルケニレン基」および「アルキニレン基」と呼ばれ、適宜、「アルケニル」および「アルキニル」について上に定義したように置換されていてもよい。
【００４６】
本明細書において単独でまたは別の基の一部として使用する「ハロゲン」または「ハロ」という用語は、塩素、臭素、フッ素、およびヨウ素、並びにＣＦ3を指し、塩素またはフッ素は好ましい。
【００４７】
別段の表示がない限り、本明細書において単独でまたは別の基の一部として使用する「アリール」という用語は、環部分に6〜10個の炭素を含有する単環式および二環式芳香族基（例えばフェニル、ビフェニルまたはナフチル、例えば1-ナフチルおよび2-ナフチル）を指し、適宜、炭素環または複素環（例えばアリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはシクロヘテロアルキル環）に縮合した1〜3個の追加の環を適宜含んでもよく、例えば
【化２６】
0005460800.tif 000033
をいう。アリール基は、1、2または3個の置換基、例えば、水素、ハロ、ハロアルキル、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルケニル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アルキニル、シクロアルキル-アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、アリールアルコキシ、アリールチオ、アリールアゾ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、置換アミノ（この場合、アミノは1個または2個の置換基（これはアルキル、アリール、またはこの定義で言及する他のアリール化合物のいずれかである）を含む）、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アリールチオアルキル、アルコキシアリールチオ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アリールスルフィニル、アリールスルフィニルアルキル、アリールスルホニルアミノまたはアリールスルホンアミノカルボニル、ＯＲa、ＳＲa、（＝Ｓ）、−ＮＲaＲb、−Ｎ（アルキル）3+、−ＮＲaＳＯ2、−ＮＲaＳＯ2Ｒc、−ＳＯ2Ｒc、−ＳＯ2ＮＲaＲb、−ＳＯ2ＮＲaＣ（＝Ｏ）Ｒb、ＳＯ3Ｈ、−ＰＯ（ＯＨ）2、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒa、−ＣＯ2Ｒa、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲaＲb、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ1-4アルキレン）ＮＲaＲb、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲa（ＳＯ2）Ｒb、−ＣＯ2（Ｃ1-4アルキレン）ＮＲaＲb、−ＮＲaＣ（＝Ｏ）Ｒb、−ＮＲaＣＯ2Ｒb、または−ＮＲa（Ｃ1-4アルキレン）ＣＯ2Ｒbで、利用可能な炭素原子を介して適宜置換されていてもよく、その中でＲa、Ｒb、およびＲcは置換アルキル基について上記で定義したものであり、これらはまた同様に、上記で列挙されるように適宜置換される。また、アリール、特にフェニル基に結合した二つの置換基は、結合して、縮合もしくはスピロ環、例えばシクロペンチルもしくはシクロヘキシル、または縮合ヘテロシクロもしくはヘテロアリールのようなさらなる環を形成しうる。アリールがさらなる環で置換される場合（またはそれに縮合する第二の環を有する場合）、前記環は同様に、（Ｃ1-4）アルキル、（Ｃ2-4）アルケニル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ＣＦ3、Ｏ（Ｃ1-4アルキル）、ＯＣＦ3、Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ1-4アルキル）、ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2（Ｃ1-4アルキル）、ＮＨＣＯ2（Ｃ1-4アルキル）、−Ｓ（Ｃ1-4アルキル）、−ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ1-4アルキル）、Ｎ（Ｃ1-4アルキル）2、Ｎ（Ｃ1-4アルキル）3+、ＳＯ2（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ1-4アルキレン）ＮＨ2、Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ1-4アルキレン）ＮＨ（アルキル）、および／またはＣ（＝Ｏ）（Ｃ1-4アルキレン）Ｎ（Ｃ1-4アルキル）2、および／または本明細書に記載するアルキル置換基のいずれかの一つから二つで適宜置換される。
【００４８】
別段の表示がない限り、本明細書において単独でまたは別の基の一部として使用する「低級アルコキシ」「アルコキシ」「アリールオキシ」または「アラルコキシ」という用語は、酸素原子に連結された上記アルキル、アラルキルまたはアリール基のいずれをも包含する。
【００４９】
別段の表示がない限り、本明細書において単独でまたは別の基の一部として使用する「アミノ」という用語は、1個の置換基または同じであっても異なってもよい2個の置換基（例えばアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルまたはチオアルキル）で置換されうるアミノを指す。これらの置換基は、カルボン酸および/または上述したＲ3基もしくはＲ3用置換基のいずれかで、さらに置換されていてもよい。また、アミノ置換基は、それらが結合している窒素原子と共に全体として、1-ピロリジニル、1-ピペリジニル、1-アゼピニル、4-モルホリニル、4-チアモルホリニル、1-ピペラジニル、4-アルキル-1-ピペラジニル、4-アリールアルキル-1-ピペラジニル、4-ジアリールアルキル-1-ピペラジニル、1-ピロリジニル、1-ピペリジニル、または1-アゼピニル（これらは、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ハロ、トリフルオロメチルもしくはヒドロキシで置換されていてもよい）を形成してもよい。
【００５０】
別段の表示がない限り、本明細書において単独でまたは別の基の一部として使用する「低級アルキルチオ」、「アルキルチオ」、「アリールチオ」、または「アラルキルチオ」という用語は、硫黄原子に連結された上記アルキル、アラルキルまたはアリール基のいずれをも包含する。
【００５１】
別段の表示がない限り、本明細書において単独でまたは別の基の一部として使用する「低級アルキルアミノ」、「アルキルアミノ」、「アリールアミノ」、または「アリールアルキルアミノ」という用語は、窒素原子に連結された上記アルキル、アリール、またはアリールアルキル基のいずれをも包含する。
【００５２】
単独でまたは別の基の一部としての用語「アシル」は、有機基に結合したカルボニル基、特に、Ｃ（＝Ｏ）Ｒe基、並びに二価の化学基−Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｃ（＝Ｏ）Ｒe−を示し、これらは有機基に結合する。Ｒe基は、本明細書で定義されるアルキル、アルケニル、アルキニル、アミノアルキル、置換アルキル、置換アルケニル、または置換アルキニル、あるいは必要に応じて、対応する二価の化学基、例えば、アルキレン、アルケニレンなどから選択されうる。
【００５３】
用語「ヘテロシクロ」または「ヘテロ環状」または「ヘテロサイクリル」または「シクロヘテロアルキル」は、置換および無置換の、非芳香族性の３から７員単環式基、７から１１員二環式基、並びに１０から１５員三環式基を示し、その中で少なくとも一つの環は少なくとも一つのヘテロ原子（Ｏ、ＳまたはＮ）を有する（シクロヘテロアルキルまたはヘテロシクロアルキルとも呼ばれる）。ヘテロ原子を含むヘテロシクロ基の各環には、一つまたは二つの酸素原子または硫黄原子、および／または、１から４個の窒素原子が含まれうるが、但し各環におけるヘテロ原子の総数は４またはそれ以下であり、また、但し環が少なくとも一つの炭素原子を含む。二環式基および三環式基を完成させる縮合環は、炭素原子のみを含みうるが、飽和、一部飽和、または不飽和であってもよい。窒素原子および硫黄原子は適宜酸化され、窒素原子は適宜四級化されうる。ヘテロシクロ基は、いずれの可能な窒素原子または炭素原子に結合しうる。ヘテロシクロ環には、置換基が含まれないか、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、ニトロ、シアノ、オキソ（＝Ｏ）、ＯＲa、ＳＲa、（＝Ｓ）、−ＮＲaＲb、−Ｎ（アルキル）3+、−ＮＲaＳＯ2、−ＮＲaＳＯ2Ｒc、−ＳＯ2Ｒc、−ＳＯ2ＮＲaＲb、−ＳＯ2ＮＲaＣ（＝Ｏ）Ｒb、ＳＯ3Ｈ、−ＰＯ（ＯＨ）2、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒa、−ＣＯ2Ｒa、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲaＲb、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ1-4アルキレン）ＮＲaＲb、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲa（ＳＯ2）Ｒb、−ＣＯ2（Ｃ1-4アルキレン）ＮＲaＲb、−ＮＲaＣ（＝Ｏ）Ｒb、−ＮＲaＣＯ2Ｒb、−ＮＲa（Ｃ1-4アルキレン）ＣＯ2Ｒb、＝Ｎ−ＯＨ、＝Ｎ−Ｏ−アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロ、および／またはヘテロアリールからなる群より選択される一つ、二つまたは三つの置換基が含まれうるが、その中でＲa、ＲbおよびＲcは、置換アルキル基について上記で定義されるものであり、これらはまた同様に、上記で列挙されるように適宜置換される。ヘテロシクロがさらなる環で置換される場合、前記環は同様に、（Ｃ1-4）アルキル、（Ｃ2-4）アルケニル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ＣＦ3、Ｏ（Ｃ1-4アルキル）、ＯＣＦ3、Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ1-4アルキル）、ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2（Ｃ1-4アルキル）、−ＮＨＣＯ2（Ｃ1-4アルキル）、−Ｓ（Ｃ1-4アルキル）、−ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ1-4アルキル）、Ｎ（Ｃ1-4アルキル）2、Ｎ（Ｃ1-4アルキル）3+、ＳＯ2（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ1-4アルキレン）ＮＨ2、Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ1-4アルキレン）ＮＨ（アルキル）、および／またはＣ（＝Ｏ）（Ｃ1-4アルキレン）Ｎ（Ｃ1-4アルキル）2の１から２つで適宜置換される。
【００５４】
単環式基の例には、アゼチジニル、ピロリジニル、オキセタニル、イミダゾリニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリニル(isoxazolinyl)、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジル、２−オキソピロリジニル(2-oxopyrrolodinyl)、２−オキソアゼピニル(2-oxoazepinyl)、アゼピニル(azepinyl)、４−ピペリドニル(4-piperidonyl)、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、１，３−ジオキソラン、およびテトラヒドロ−１，１−ジオキソチエニルなどが含まれる。二環式ヘテロシクロ基の例には、キヌクリジニルが含まれる。
【００５５】
式（Ｉ）の化合物における好ましいヘテロシクロ基には、
【化２７】
0005460800.tif 000034
が含まれ、それは適宜置換されうる。
【００５６】
単独でまたは別の基の一部としての用語「ヘテロアリール」は、置換および無置換芳香族５または６員単環式基、９または１０員二環式基、並びに１１から１４員三環式基を示し、それは少なくとも一つの環において少なくとも一つのヘテロ原子（Ｏ、Ｓ、またはＮ）を有する。ヘテロ原子を含むヘテロアリール基の各環には、一つまたは二つの酸素原子または硫黄原子および／または１から４個の窒素原子が含まれうるが、但し各環におけるヘテロ原子の総数は４つまたはそれ以下であり、各環は少なくとも一つの炭素原子を有する。二環式基および三環式基を完成させる縮合環は、炭素原子のみを含みうるが、飽和、一部飽和、または不飽和であってもよく、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはシクロヘテロアリールを含んでいてもよい。窒素原子および硫黄原子は適宜酸化され、窒素原子は適宜四級化されうる。二環式または三環式ヘテロアリール基には、少なくとも一つの完全な芳香環が含まれていなければならないが、他の縮合環は芳香族または非芳香族でありうる。ヘテロアリール基は、いずれの環のいずれの可能な窒素原子または炭素原子に結合しうる。ヘテロアリール環化合物には、置換基が含まれないか、アルキルについて記載した置換基のいずれであってもよい一つ、二つまたは三つの置換基が含まれてもよく、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、ニトロ、シアノ、ＯＲa、ＳＲa、（＝Ｓ）、−ＮＲaＲb、−Ｎ（アルキル）3+、−ＮＲaＳＯ2、−ＮＲaＳＯ2Ｒc、−ＳＯ2Ｒc、−ＳＯ2ＮＲaＲb、−ＳＯ2ＮＲaＣ（＝Ｏ）Ｒb、ＳＯ3Ｈ、−ＰＯ（ＯＨ）2、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒa、−ＣＯ2Ｒa、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲaＲb、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ1-4アルキレン）ＮＲaＲb、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲa（ＳＯ2）Ｒb、−ＣＯ2（Ｃ1-4アルキレン）ＮＲaＲb、−ＮＲaＣ（＝Ｏ）Ｒb、−ＮＲaＣＯ2Ｒb、−ＮＲa（Ｃ1-4アルキレン）ＣＯ2Ｒb、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロ、および／またはヘテロアリールからなる群より選択されうる一つ、二つまたは三つの置換基が含まれてもよいが、その中でＲa、ＲbおよびＲcは、置換アルキル基について上記で定義されるものであり、これらはまた同様に、上記で列挙されるように適宜置換される。ヘテロアリールがさらなる環で置換される場合、前記環は同様に、（Ｃ1-4）アルキル、（Ｃ2-4）アルケニル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ＣＦ3、Ｏ（Ｃ1-4アルキル）、ＯＣＦ3、Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ1-4アルキル）、ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2（Ｃ1-4アルキル）、ＮＨＣＯ2（Ｃ1-4アルキル）、−Ｓ（Ｃ1-4アルキル）、−ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ1-4アルキル）、Ｎ（Ｃ1-4アルキル）2、Ｎ（Ｃ1-4アルキル）3+、ＳＯ2（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ1-4アルキレン）ＮＨ2、Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ1-4アルキレン）ＮＨ（アルキル）、および／またはＣ（＝Ｏ）（Ｃ1-4アルキレン）Ｎ（Ｃ1-4アルキル）2の１から２つで適宜置換される。
【００５７】
単環式ヘテロアリール基の例には、ピロリル、ピラゾリル、ピラゾリニル(pyrazolinyl)、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、フラニル、チエニル、オキサジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニルなどが含まれる。
【００５８】
二環式ヘテロアリール基の例には、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾジオキソリル(benzodioxolyl)、ベンゾキサゾリル(benzoxazolyl)、ベンゾチエニル、キノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル(benzimidazolyl)、ベンゾピラニル、インドリジニル、ベンゾフラニル、クロモニル(chromonyl)、クマリニル、ベンゾピラニル、シンノリニル、キノキサリニル、インダゾリル、ピロロピリジル、フロピリジル、ジヒドロイソインドリル、テトラヒドロキノリニルなどが含まれる。
【００５９】
三環式ヘテロアリール基の例には、カルバゾリル、ベンゾイドリル(benzidolyl)、フェナントロリニル、アクリジニル、フェナントリジニル、キサンテニルなどが含まれる。
【００６０】
式（Ｉ）の化合物において、好ましいヘテロアリール基には、
【化２８】
0005460800.tif 000035
などが含まれる。
【００６１】
本明細書において単独でまたは別の基の一部として使用する「ヘテロサイクリルアルキル」または「ヘテロシクロアルキル」または「シクロヘテロアルキル」という用語は、Ｃ原子またはヘテロ原子を介してアルキル鎖に連結された、上に定義したヘテロサイクリル基を指す。
【００６２】
本明細書において単独でまたは別の基の一部として使用する「ヘテロアリールアルキル」または「ヘテロアリールアルケニル」という用語は、上に定義したアルキル鎖、アルキレンまたはアルケニレンにC原子またはヘテロ原子を介して連結された、上に定義したヘテロアリール基を指す。
【００６３】
本明細書で用いられる用語「シアノ」とは、−ＣＮ基をいう。
【００６４】
本明細書で用いられる用語「ニトロ」とは、−ＮＯ2基をいう。
【００６５】
本明細書で用いられる用語「ヒドロキシ」とは、−ＯＨ基をいう。
【００６６】
断りがなければ、特定の名前が付けられたアリール（例えば、フェニル）、シクロアルキル（例えば、シクロヘキシル）、ヘテロシクロ（例えば、ピロリジニル）またはヘテロアリール（例えば、イミダゾリル）について引用される場合、特に断りがなければ、必要に応じて、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロ、および／またはヘテロアリール基について上記で列挙されたものから選択される０から３個、好ましくは０−２個の置換基を有する環がその引用に含まれることを意図している。
【００６７】
用語「ヘテロ原子」には、酸素、硫黄、および窒素が含まれる。
【００６８】
用語「炭素環」は、全環の全原子が炭素である飽和または不飽和単環または二環を意味する。したがって、その用語には、シクロアルキルおよびアリール環が含まれる。炭素環は置換されうるが、その場合、その置換基はシクロアルキル基およびアリール基について上記で列挙されるものから選択される。
【００６９】
用語「不飽和」が本明細書中で環または化学基を示すのに用いられる場合、その環または化学基は完全に不飽和または一部不飽和でありうる。
【００７０】
本明細書を通して、その化学基および置換基は、当業者によって選択され、医薬的に許容される化合物として有益な化合物並びにその安定な部分および化合物を提供し、および／または医薬的に許容される化合物の製造に有益な中間体化合物を提供しうる。
【００７１】
用語「医薬的に許容される」は、正常な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー応答、または他の問題もしくは合併症を伴わずに人間および動物の組織と接触させて使用するのに適しており、合理的な便益／危険比を示す、これらの化合物、物質、組成物、および／または製剤をいうために本明細書で用いられる。
【００７２】
本明細書で用いられるように、「医薬的に許容される塩」とは、その酸性塩または塩基性塩を生成することによって該親化合物が修飾される、開示された化合物の誘導体をいう。
【００７３】
医薬的に許容される「塩」という用語は、無機塩基および有機塩基によって形成される塩基性塩を指してもよい。そのような塩には、アンモニウム塩；アルカリ金属塩、例えばリチウム、ナトリウムおよびカリウム塩（これらは好ましい）；アルカリ土類金属塩、例えばカルシウムおよびマグネシウム塩；有機塩基との塩、例えばアミン様の塩（例えばジシクロヘキシルアミン塩、ベンザチン、N-メチル-D-グルカミン、およびヒドラバミン塩）；および例えばアルギニン、リジンのようなアミノ酸との塩；および両性イオン、いわゆる「分子内塩」などがある。無毒性の医薬的に許容される塩は好ましいが、他の塩も、例えば生成物の単離または精製などに役立つ。
【００７４】
医薬的に許容される「塩」という用語は、酸付加塩も包含する。これらは、例えば、強い無機酸、例えば鉱酸（例：硫酸、リン酸またはHClもしくはHBrなどのハロゲン化水素酸）によって形成されるか、強い有機カルボン酸、例えば1〜4個の炭素原子を持ち、無置換であるか、またはハロゲンなどで置換されている、アルカンカルボン酸（例：酢酸）、例えば飽和または不飽和ジカルボン酸、例えばシュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、フタル酸またはテレフタル酸、例えばヒドロキシカルボン酸、例えばアスコルビン酸、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸またはクエン酸、例えばアミノ酸（例えばアスパラギン酸またはグルタミン酸またはリジンまたはアルギン）、または安息香酸によって形成されるか、有機スルホン酸、例えば無置換であるか、またはハロゲンなどによって置換された、(C1-C4)アルキルまたはアリールスルホン酸、例えばメタンスルホン酸またはp-トルエンスルホン酸などによって形成される。
【００７５】
本発明の医薬的に許容される塩は、通常の化学的方法によって、塩基性または酸性部分を含む親化合物から合成されうる。一般に、このような塩は、水中もしくは有機溶媒中、またはその２つの混合物中で、遊離の酸もしくは塩基の形態のこれらの化合物を、化学量論量の適当な塩基もしくは酸と反応させることによって製造されてもよく；一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルのような非水媒体が好ましい。適当な塩のリストは、Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985, p. 1418に見られ、その開示は本明細書によって引用される。
【００７６】
本明細書を通して、その化学基および置換基は、当業者によって選択され、医薬的に許容される化合物として有益な化合物並びにその安定な部分および化合物を提供し、および／または医薬的に許容される化合物の製造に有益な中間体化合物を提供しうる。
【００７７】
インビボで変換されて生理活性剤（すなわち、式Ｉの化合物）を与えうるいずれの化合物も、本発明の範囲内および精神であるプロドラッグである。
【００７８】
「プロドラッグ」という用語は、対象に投与された時に、代謝過程または化学的過程による化学変換を起こして、式の化合物および/またはその塩および/またはその溶媒和物を与える化合物を表す。例えば、カルボキシ基を含有する化合物は、体内で加水分解されて式の化合物そのものを与えることによりプロドラッグとして役立つ生理的に加水分解可能なエステルを形成することができる。そのようなプロドラッグは、好ましくは、経口投与される。というのも、多くの場合、加水分解は主として消化酵素の影響を受けて起こるからである。エステルそのものが活性である場合、または加水分解が血液中で起こる場合には、非経口投与を使用することができる。
【００７９】
本明細書に用いられる用語「プロドラッグ」には、当業者に公知である方法を用いて、式Ｉの化合物の一つ以上のヒドロキシルを、アルキル、アルコキシ、またはアリール置換アシル化剤と反応させて、酢酸エステル、ピバル酸エステル、炭酸メチルエステル(methylcarbonate)、安息香酸エステルなどを生成することによって形成されるエステルおよびカーボネートが含まれる。
【００８０】
プロドラッグの様々な形態は当該技術分野で周知であり、以下に記載されている：
ａ）  The Practice of Medicinal Chemistry, Camille G. Wermuthら, Ch. 31, (Academic Press, 1996)；
ｂ）  Design of Prodrugs, H. Bundgaardによって編集, (Elsevier, 1985)；
ｃ）  A Textbook of Drug Design and Development, P. Krogsgaard-Larson and H. Bundgaard, eds. Ch. 5, pp. 113-191 (Harwood Academic Publishers, 1991)；および
ｄ）  Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism, Bernard Testa and Joachim M. Mayer, (Wiley-VCH, 2003)。
前記引用文献は、本明細書に引用されている。
【００８１】
式（I）の化合物の生理的に加水分解可能なエステルの例には、C1-6アルキルベンジル、4-メトキシベンジル、インダニル、フタリル、メトキシメチル、C1-6アルカノイルオキシ-C1-6アルキル、例えばアセトキシメチル、ピバロイルオキシメチルまたはプロピオニルオキシメチル、C1-6アルコキシカルボニルオキシ-C1-6アルキル、例えばメトキシカルボニル-オキシメチルまたはエトキシカルボニルオキシメチル、グリシルオキシメチル、フェニルグリシルオキシメチル、(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソレン-4-イル)-メチル、ならびに例えばペニシリン技術およびセファロスポリン技術などで使用されている他の周知の生理的に加水分解可能なエステルなどがある。
【００８２】
プロドラッグエステルの例として、以下の基が挙げられる：
(1-アルカノイルオキシ)アルキル、例えば
【化２９】
0005460800.tif 000036
［式中、Rz、RtおよびRyは、H、アルキル、アリールまたはアリールアルキルである；ただし、RzOがHOであることはできない］。
【００８３】
そのようなプロドラッグエステルの例には、
【化３０】
0005460800.tif 000037
などがある。
【００８４】
適当なプロドラッグエステルの他の例には、
【化３１】
0005460800.tif 000038
［式中、Rzは、H、アルキル（例えばメチルまたはt-ブチル）、アリールアルキル（例えばベンジル）またはアリール（例えばフェニル）であることができ；Rvは、H、アルキル、ハロゲンまたはアルコキシであり、Ruは、アルキル、アリール、アリールアルキルまたはアルコキシルであり、n1は、0、1、または2である］
などがある。
【００８５】
「互変異性体」という用語は、互変異性型で存在しうる式Iの化合物およびその塩を指し、互変異性型では、水素原子がその分子の他の部分に転位し、その結果、その分子の原子間の化学結合が再編成される。全ての互変異性型は、それらが存在しうる限り、本発明に包含されると理解すべきである。
【００８６】
また、式Ｉの化合物を、その製造に続いて、好ましくは単離し、精製して、９９重量％と同等またはそれを超える量の式Ｉ化合物（「実質的に純粋な」化合物Ｉ）を含む組成物を得、次いでそれを本明細書に記載したように用いるか、または製剤化する。このような「実質的に純粋な」式Ｉの化合物もまた、本発明の一部として本明細書に意図される。
【００８７】
本発明の化合物の立体異性体は全て、混合物の形態にあるもの、または純粋なもしくは実質的に純粋な形態にあるものが予想される。本発明の化合物は、どの炭素原子（R置換基のいずれか一つを含む）にも不斉中心を持ち、および／または多形性を示しうる。したがって、式Iの化合物は、エナンチオマー、もしくはジアステレオマーの形態で存在するか、その混合物として存在することができる。製造工程には、出発物質として、ラセミ体、エナンチオマー、またはジアステレオマーを利用することができる。ジアステレオマー生成物またはエナンチオマー生成物を製造する場合は、それらを、例えばクロマトグラフィーーまたは分別結晶などの、通常の方法によって分離することができる。
【００８８】
「安定な化合物」および「安定な構造」は、反応混合物からの実用的な純度への単離に耐え、かつ有効な治療剤への製剤化に耐えるのに十分強い化合物を示すものと意図される。本発明は、安定な化合物を表すものと意図される。
【００８９】
「治療上の有効量」には、糖尿病および／または肥満症を治療もしくは予防するのに有効な、本発明の化合物のみの量、または特許請求される化合物の組み合わせの量、または他の活性成分に組み合わせた本発明の化合物の量が含まれると意図される。
【００９０】
本明細書で用いられるように、「治療」は、哺乳類、特にヒトにおける症状の治療を含み、以下を含む：
（ａ）哺乳類、特に、症状にかかりやすいが、まだそれを有しているとは診断されていない哺乳類において、その症状が発生するのを予防すること；
（ｂ）症状の抑制、すなわち、その進行の抑止；および／または
（ｃ）症状の軽減、すなわち、症状の後退を引き起こすこと。
【００９１】
合成
式ＩおよびＩａの化合物は、以下の反応式およびその記載、並びに当業者に用いられうる関連文献の方法に示されるように製造されうる。これらの反応についての試薬および方法の例は、下記および実施例に見られる。以下の反応式における保護および脱保護は、当該技術分野で一般に公知の方法によって実行されうる（例えば、Greene, T.W. and Wuts, P.G.M., 保護基 in Organic Synthesis, 3rd Edition, 1999 [Wiley]を参照）。
【００９２】
Ｘ＝
【化３２】
0005460800.tif 000039
であり、Ｙが不存在である場合は、Ｘ＝
【化３３】
0005460800.tif 000040
である式Ｉのアミド化合物の合成を反応式１に記載する。標準的な文献の条件、例えば：
（１）  触媒のＤＭＦとともにシュウ酸クロリドを使用して酸塩化物中間体を形成し、続いてアミン塩基の存在下でアミン２と反応させること；または
（２）  １および２の混合物をカップリング試薬、例えばＤＥＰＢＴで処理すること
（Li et al., Org. Lett., 1999, 1:91）に従って、カルボン酸１をアミン２とカップリングさせる。ヘテロ芳香環Ｒ1が、反応式１および下記に続くすべての反応式に描かれる場合、任意の環の置換基Ｒ5およびＲ6が存在していてもよい。
反応式１
【化３４】
0005460800.tif 000041
【００９３】
カルボン酸１の適当な例の合成方法は、文献（引用文献には、これらに限らないが、以下のＰＣＴ国際出願：Ｘ−１について、ＷＯ２０００／０５８２９３、ＷＯ２００１／０８３４６５、ＷＯ２００１／０８５７０６、ＷＯ２００１／０８５７０７、ＷＯ２００２／０４６１７３、ＷＯ２００３／０９５４３８、ＷＯ２００４／０５２８６９、ＷＯ２００４／０７２０３１、ＷＯ２００４／０６３１９４、ＷＯ２００４／０７２０６６、ＷＯ２００５／１０３０２１、ＷＯ２００６／０１６１９４、ＷＯ２００６／０１６１７４、ＷＯ２００６／０１６１７８；Ｘ−２について、ＷＯ２００２／００８２０９、ＷＯ２００４／０６３１９４；Ｘ−４について、ＷＯ２００１／０４４２１６、ＷＯ２００４／０７２０３１、ＷＯ２００４／０７２０６６、ＷＯ２００４／０６３１９４、ＷＯ２００２／０１４３１２、ＷＯ２００５／１０３０２１、ＷＯ２００６／０１６１９４；Ｘ−５について、ＷＯ２００４／０６３１７９；Ｘ−６について、ＷＯ２００３／０００２６２、ＷＯ２００３／０００２６７、ＷＯ２００３／０８０５８５、ＷＯ２００３／０１５７７４、ＷＯ２００４／０４５６１４、ＷＯ２００４／０４６１３９、ＷＯ２００４／０７６４２０、ＷＯ２００５／１２１１１０； ＷＯ２００６／０４０５２８、ＷＯ２００６／０４０５２９、ＷＯ２００６／１２５９７２、ＷＯ２００７／００７０４０、ＷＯ２００７／００７０４１、ＷＯ２００７／００７０４２、ＷＯ２００７／００１７６４９；Ｘ−７について、ＷＯ２００１／０８３４７８；Ｘ−８について、ＷＯ２００２／０４８１０６；Ｘ−９について、ＷＯ２００４／０３１１７９が含まれる）で見ることができる。
【００９４】
【化３５】
0005460800.tif 000042
である式Ｉの尿素化合物の合成は、反応式２に記載される。アミン３を、カルボニルジイミダゾール、クロロギ酸４−ニトロフェニル、ホスゲン、またはホスゲン誘導体、例えばジホスゲンまたはトリホスゲンのような試薬で処理し、続いてアミン２を加えて、目的の式Ｉの尿素生成物を得てもよい。あるいは、アミン２を、カルボニルジイミダゾール（または上記の他の類似の試薬）のような試薬で最初に処理し、続いてアミン３を加えて、式Ｉ−Ａの尿素を得てもよい。
反応式２
【化３６】
0005460800.tif 000043
【００９５】
アミン３の適当な例の合成方法は、文献（引用文献には、ＰＣＴ国際出願ＷＯ２００３／０５５４８２およびＷＯ２００４／００２４８１；並びにCastellano et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005, 15:1501が含まれる）において入手可能である。
【００９６】
反応式３によって、
Ｒ4＝−（ＣＨ2）n−Ｚ−（ＣＨ2）m−ＰＯ（ＯＲ7）（ＯＲ8）
Ｚ＝結合
ｍおよびｎ＝０
であるアミン２Ａの合成への一般的方法が記載され、すなわち、ここで、生じたホスホン酸エステル基は、ヘテロ芳香環Ｒ1に直接結合する。適当に活性化された水素置換基を有する保護アミノ置換ヘテロアリール４を、ＬＤＡまたはｎ−ブチルリチウムのような強塩基で脱プロトン化する。生じた陰イオンをジアルキルクロロリン酸５と反応させることによって、ホスホン酸エステル基のＲ1への直接結合がもたらされる。保護基の除去によって、アミン２Ａを得る。あるいは、ハロ置換ヘテロアリール６はまた、ｎ−ブチルリチウムのような塩基との反応によっても、ハロゲン−金属交換を通して、同一の陰イオン性中間体に変換されうる。この方法はまた、該陰イオン中間体と反応するＮ，Ｎ−ジエチルクロロメチルホスホンアミドのような試薬の使用によって、ホスフィン酸の合成にも拡張されうる（Rumthao et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2004, 14:5165-5170）。一例として、保護チアゾールアミン７を、ＬＤＡまたはｎ−ＢｕＬｉのような塩基を用いて反応式３に示されるように脱プロトン化し、記載されるようにホスホニル化(phosphonylate)して、脱保護の後に５−ホスホン酸エステル置換チアゾールアミン２Ｂを得てもよい（South et al., J. Het. Chem., 1991, 28:1017）。
反応式３
【化３７】
0005460800.tif 000044
【００９７】
上記の反応式３および下記の反応式４、５、６、７および８に記載される反応はまた、Ｙ−Ｘ−ＣＯ−基がアミン２に対して既にアシル化されている化合物において行われてもよく、ここで、該化学は、Ｙ−Ｘ−ＣＯ−に適合した構造および／または適当な保護基の使用により可能となる。
【００９８】
反応式４によって、アミン２Ａの合成のための別法が記載される。ブロモ、ヨードまたはトリフレートのような置換基を含む保護ヘテロアリールアミン８を、触媒量のパラジウム（０）触媒、例えばテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）の存在下で亜リン酸ジアルキル９とカップリングさせて、脱保護の後にホスホン酸エステル置換ヘテロアリールアミン２Ａを得る（Hirao et al., Synthesis, 1981, 56-57）。この反応における試薬１０の使用によって、対応のホスフィン酸エステル２Ｃを得る（Rumthao et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2004, 14:5165-5170）。一例として、Ｐｄ（Ｐｈ3Ｐ）4によって触媒されるブロモピリジン１１と亜リン酸ジアルキル９の間の反応によって、ホスホニル化ピリジン化合物Ｉ−Ｂを得る。反応式１に記載した方法で、酸１を５−ブロモ−２−アミノピラジンとカップリングさせることによって、化合物１１を得る。
反応式４
【化３８】
0005460800.tif 000045
【００９９】
反応式５によって、
Ｒ4＝−（ＣＨ2）n−Ｚ−（ＣＨ2）m−ＰＯ（ＯＲ7）（ＯＲ8）
Ｚ＝アルケンまたはエチレン
ｍおよびｎ＝０
である式Ｉの化合物の合成が記載され、したがって、ホスホン酸エステル基を２つの炭素のリンカーでヘテロ芳香環に連結する。適当に保護したヘテロアリールアミン８を、触媒量のＰｄ（ＩＩ）触媒、例えばＰｄ（ＯＡｃ）2およびホスフィン配位子、例えばトリ−Ｏ−トリルホスフィンの存在下で、ビニルホスホン酸エステル１２とカップリングさせて、保護ビニルホスホン酸エステル中間体生成物を得る（Xu et al., Synthesis, 1983, 556-558）。保護基の除去によってビニルホスホン酸エステルアミン２Ｄを生じ、反応式１および２に記載した方法によって、それをＩ−Ｄ、すなわちＺ＝アルケン（ビニル）である対応の式Ｉの化合物に変換する。触媒のＰｄ（０）の存在下、２Ｄおよび１Ｄの水素化によって、対応のエチレン（２炭素）架橋ホスホン酸エステル化合物，２Ｅおよび１−Ｅを得る。先に言及したように、これらの変換は、アミノピラジンアミド１１のビニルホスホン酸エステル置換ピラジン生成物Ｉ−Ｆへの記載した変換のように、十分に合成された(elaborated)中間体において行われうる。
反応式５
【化３９】
0005460800.tif 000046
【０１００】
反応式６によって、アルブソフ(Arbusov)反応（Engel, R., Handbook of Organophosphorus Chemistry, 1992 [Marcel Dekker]）またはミカエリス−ベッカー(Michaelis-Becker)反応（Engel, R., Handbook of Organophosphorus Chemistry, 1992 [Marcel Dekker]）を用いて、Ｒ4におけるホスホン酸またはホスフィン酸エステル基が組み入れられる式Ｉの化合物の合成が記載される。アルブソフ反応において、ハロゲン化アルキル１３を亜リン酸トリアルキル１４とともに加熱して、保護基の除去後にアミン２Ｆを得る。反応式１および２に記載した方法によって、アミン２Ｆを式ＩＧの化合物に変換する。亜リン酸トリアルキル１４の代わりにＲ9Ｐ（ＯＲ7）2を用いて実行した場合に、対応のホスフィン酸エステル生成物が得られる（すなわち、ここでＲ4＝−（ＣＨ2）n−Ｚ−（ＣＨ2）m−ＰＯ−（Ｒ9）（ＯＲ7）（Kapustin et al., Org. Lett., 2003, 5:3053-3057）。ミカエリス−ベッカー反応において、化合物１３を、塩基の存在下で亜リン酸ジアルキル１５と反応させて、保護基の除去後にアミン２Ｆを得る。反応式１および２に記載した方法によって、アミン２Ｆを式Ｉ−Ｇの化合物に変換してもよい。一例として、Ｂｏｃ保護５−ブロモメチルピラジンを、亜リン酸トリアルキル１４とともに加熱して、Ｂｏｃ基の除去後にホスホノメチル置換ピラジンアミン２Ｇを得、それを上記のように式Ｉの化合物に変換してもよい。
反応式６
【化４０】
0005460800.tif 000047
【０１０１】
反応式７によって、Ｒ1ヘテロ芳香環がチアゾールである式Ｉの化合物の合成が記載される。この反応式において、ホスホン酸またはホスフィン酸エステル基は、ヘテロ芳香環を形成する非環状前駆体に組み入れられる。標準的なハンチ チアゾール合成において、ハロケトン１６をチオ尿素１７と反応させて、４−置換された２−アミノチアゾール２Ｈを形成する。一例として、アセチルホスホン酸エステル１８を臭素で処理して、α−ハロケトン１９を形成する。化合物１９のチオ尿素１７との反応によって、５−ホスホノ−２−アミノチアゾール２Ｉを得る（Ohler et al., Chem. Ber., 1984, 117:3034-3047）。反応式１および２に記載した方法によって、アミノチアゾール２Ｈおよび２Ｉを式Ｉの化合物に変換してもよい。
反応式７
【化４１】
0005460800.tif 000048
【０１０２】
反応式８によって、
Ｒ4＝−（ＣＨ2）n−Ｚ−（ＣＨ2）m−ＰＯ（ＯＲ7）（ＯＲ8）
Ｚ＝ＣＨ（ＯＨ）
ｍ＝０，１
ｎ＝０，１，２
である式Ｉの化合物、すなわち、Ｒ4が、ヘテロ芳香環Ｒ1とホスホン酸エステル基の間に位置したヒドロキシ置換メチレン［Ｚ＝ＣＨ（ＯＨ）］を含む化合物の合成が記載される。式（１）において、トリエチルアミンまたはＤＢＮのような塩基の存在下で、亜リン酸ジアルキル９をアルデヒド２２と反応させることによって、ヒドロキシホスホン酸エステル生成物Ｉ−Ｈを得（Caplan et al., J. Chem. Soc. Perkin I, 2000, 3:421-437）、それは、Ｚ＝ＣＨ（ＯＨ）、ｎ＝０，１，２およびｍ＝０である式Ｉの化合物を表している。式（２）において、アルキルホスホン酸エステル２３をｎ−ＢｕＬｉのような塩基で処理し、続いてアルデヒド２２を加えることによって、ヒドロキシホスホン酸エステル生成物Ｉ−Ｉを得（Mikolajczyk et al., Synthesis, 1984, 691-694）、それは、Ｚ＝ＣＨ（ＯＨ）、ｎ＝０，１，２およびｍ＝１である式Ｉの化合物を表している。例として、ピラジン２４およびチアゾール２５を、図のように、対応のヒドロキシホスホン酸エステル，Ｉ−ＪおよびＩ−Ｋに変換する。
反応式８
【化４２】
0005460800.tif 000049
【０１０３】
反応式９によって、
Ｒ4＝−（ＣＨ2）n−Ｚ−（ＣＨ2）m−ＰＯ（ＯＲ7）（ＯＲ8）
Ｚ＝ＣＨ（ＯＲ9）
ｍ＝０
ｎ＝０，１，２
である式Ｉの化合物、すなわち、Ｒ4が、ヘテロ芳香環Ｒ1とホスホン酸エステル基の間に位置したアルコキシ置換メチレン［Ｚ＝ＣＨ（ＯＲ9）］を含む化合物の合成が記載される。式（１）において、反応式８のヒドロキシルホスホン酸エステル生成物を、適当な活性ハロゲン化アルキル２６でアルキル化して、α−アルコキシホスホン酸エステルＩ−Ｌを得てもよい（Wrobleski et al., Tetrahedron Asymmetry, 2002, 13:845-850）。あるいは、式（２）に描かれるように、アルコール２８のα−ジアゾホスホン酸エステル２７とのロジウム触媒による挿入反応を行い、それによっても化合物Ｉ−Ｌが得られる（Cox, G. et al., Tetrahedron, 1994, 50:3195-3212; Moody, C. et al., Tetrahedron Asymmetry, 2001, 12:1657-1661）。α−ジアゾホスホン酸エステル２８の製造は、対応のケトン２９ａへの直接のジアゾ転移によって記載されている（Regitz, M., Tetrahedron Lett., 1968, 9:3171-3174）。あるいは、対応のケトホスホン酸エステル２９ｂから誘導されるα−トルエンスルホニルヒドラジドの塩基触媒による分解によって、ジアゾホスホン酸エステル２８を得てもよい（Marmor, R. et al., J. Org. Chem., 1971, 36:128-136）。α−ケトホスホン酸エステル２９ａを、ＣｒＯ3のような試薬を用いた酸化によって、α−ヒドロキシホスホン酸エステル（Ｉ−Ｈ）から直接的に合成してもよい（Kaboudin, B. et al., Tetrahedron Lett., 2000, 41:3169-2171）。あるいは、酸塩化物と亜リン酸トリアルキルの間のアルブソフ反応によって、対応のα−ケトホスホン酸エステルを得る（Marmor, R., et al., J. Org. Chem., 1971, 36:128-136）。２９ａのようなホスホン酸エステルの合成方法は、上記に記載した。
反応式９
【化４３】
0005460800.tif 000050
【０１０４】
反応式１０によって、
Ｒ4＝−（ＣＨ2）n−Ｚ−（ＣＨ2）m−ＰＯ（ＯＲ7）（ＯＲ8）
Ｚ＝ＣＨ（ＮＨＲ9）
ｍ＝０
ｎ＝０，１，２
である式Ｉの化合物、すなわち、Ｒ4が、ヘテロ芳香環Ｒ1とホスホン酸エステル基の間に位置したアミノ置換メチレン［Ｚ＝ＣＨ（ＮＨＲ9）］を含む化合物の合成が記載される。反応式１０において、アルデヒド２２を亜リン酸ジアルキル９およびアミン３０と反応させて、シリカゲルおよびマイクロ波照射の存在下で反応を行うことによって、α−アミノ置換ホスホン酸エステルＩ−Ｍを得てもよい（Zhan et al., Chem. Lett., 2005, 34:1042-1043）。他の方法には、アルデヒド２２とアミン３０の縮合から生じる対応のイミンの前形成(preformation)が含まれ、それに続いてルイス酸のような様々な触媒の存在下で亜リン酸ジアルキル９と反応させる（Laschat and Kunz, Synthesis, 1992, 90）。さらに、他の触媒を反応式１０に記載したワンポット合成に用いてもよい（例えば、ＳｍＩ2の使用が、Xu et al., Eur. J. Org. Chem., 2003, 4728に記載されている）。
反応式１０
【化４４】
0005460800.tif 000051
【０１０５】
反応式１１によって、
Ｒ4＝−（ＣＨ2）n−Ｚ−（ＣＨ2）m−Ｏ−ＰＯ（ＯＲ7）Ｒ9および−（ＣＨ2）nＺ−（ＣＨ2）m−Ｏ−ＰＯ−Ｒ9Ｒ10
である式Ｉの化合物の合成が記載される。
【０１０６】
ピリジンまたはトリエチルアミンのような塩基の存在下で、アルコール前駆体３１を、塩化ホスホニル３２または塩化ホスフィニル３３と反応させることによって、ホスホン酸エステル化合物Ｉ−Ｎ（式１）またはホスフィン酸エステル化合物Ｉ−Ｏ（式２）を得る。ホスホン酸エステルＩ−Ｎの合成について示される反応に加えて、他の方法には、ホスホン酸の直接のエステル化または光延反応の使用が含まれる（Saady et al., Tetrahedron Lett., 1995, 36:2239-2242）。ジメチルホスフィン酸のホスフィン酸エステル（Ｒ9およびＲ10＝ＭｅであるＩ−Ｏ）の製造は、中間体ホスフィニルテトラゾリド(phosphinyl tetrazolide)を得るために、ピリジンの存在下で塩化ジメチルホスフィニルおよびテトラゾールを用いて記載されている（ＰＣＴ国際出願ＷＯ２０００／０７８７６３）。
反応式１１
【化４５】
0005460800.tif 000052
【０１０７】
反応式１２によって、
Ｒ4＝−（ＣＨ2）n−Ｚ−（ＣＨ2）m−Ｏ−ＰＯ（ＯＲ7）Ｒ9および−（ＣＨ2）nＺ−（ＣＨ2）m−Ｏ−ＰＯ−（Ｒ9）Ｒ10、並びに
Ｚ＝ＳまたはＳＯ2、並びに
ｍ＝１または２、並びに
ｎ＝０，１もしくは２
である式Ｉの化合物の合成が記載される。
【０１０８】
適当に活性化したハロゲン置換ヘテロ芳香族中間体８をチオシアン酸カリウムと反応させることによって、チオシアン酸エステル中間体３４を得る。この時点で、保護基を除去し、ＥＤＣ−ＨＯＢｔのような標準的な方法を用いて、生じたアミノヘテロ芳香族化合物を酸１とカップリングさせて、中間体３５を得てもよい。チオシアン酸エステル３５をＮａＢＨ4で処理することによって、対応のチオール中間体を生じ、それを置換ハロゲン化物３６でアルキル化して、Ｚ＝Ｓ（Ｉ−Ｐ）である式Ｉの化合物を得る。生成物Ｉ−Ｐを過酸化水素またはオキソンのような酸化剤で処理することによって、Ｚ＝ＳＯ2（Ｉ−Ｑ）である式Ｉの化合物を得る。一例として、２−アミノ−５−ブロモチアゾールのＨＢｒ塩（３７）を、例えばチオシアン酸カリウムで処理することによって、チオシアン酸エステル３８を得る。アミノ−チオシアン酸エステル生成物を、標準的な方法を用いて酸１でアシル化して、アミド３９を得る。化合物３９のチオシアン酸エステル基をＮａＢＨ4のような試薬で還元し、続いて生じた遊離チオールをヨードメチルホスホン酸エステル４０でアルキル化することによって、Ｚ＝Ｓ、ｍ＝１およびｎ＝０である式Ｉのホスホン酸エステル化合物（Ｉ−Ｐ）を得る。
反応式１２
【化４６】
0005460800.tif 000053
【０１０９】
反応式１３によって、
Ｒ4＝−（ＣＨ2）n−Ｚ−（ＣＨ2）m−Ｏ−ＰＯ（ＯＲ7）Ｒ9および−（ＣＨ2）nＺ−（ＣＨ2）m−Ｏ−ＰＯ−（Ｒ9）Ｒ10、並びに
Ｚ＝Ｏ、並びに
ｍ＝１または２、並びに
ｎ＝０，１または２
である式Ｉの化合物の合成が記載される。
【０１１０】
適当に活性化したハロゲン置換ヘテロ芳香族中間体４１を、酸化銀の存在下でヒドロキシ置換ホスホン酸エステル中間体４２と反応させることによって、Ｚ＝Ｏ、ｍ＝１もしくは２、およびｎ＝０，１もしくは２である式Ｉのホスホン酸エステル化合物，Ｉ−Ｒを得る（Flor et al., J. Med. Chem., 1999, 42:2633-2640）。
反応式１３
【化４７】
0005460800.tif 000054
【０１１１】
反応式１４によって、アミン２Ｄの一般的な合成が記載され、ここで、ホスホン酸またはホスフィン酸エステル部分（本明細書ではホスホン酸エステルで説明する）を、炭素原子よりもむしろ窒素原子でヘテロ環Ｒ1に連結する。化合物４３のような保護された（Ｐｒｏ）アミノヘテロ環を塩基で脱プロトン化し、続いてホスホン酸／ホスフィン酸エステル部分を含む適当なハロゲン化物でアルキル化し、続いて脱保護して、アミン２Ｄを得てもよい。Ｎ−Ｂｏｃ保護トリアゾール４４を、塩基（例えばＮａＨ）で脱プロトン化し、次いでヨードメチルホスホン酸エステル４５でアルキル化する例で、これを説明する。Ｎ−Ｂｏｃ基を脱保護し、次いでアミノトリアゾールホスホン酸エステル４６を得る。他方では、特定の場合において、ピラゾール４７の場合で説明されるように、アミノヘテロ環を保護する必要はなく、それをＫＯｔＢｕのような塩基で脱プロトン化し、ヨードメチルホスホン酸エステル４５のような求電子剤で、環上の窒素を選択的にアルキル化して、生成物４８を形成してもよい。
反応式１４
【化４８】
0005460800.tif 000055
【０１１２】
Ｎ−アルキル化ホスホン酸／ホスフィン酸エステルへの別の代表的な方法を、反応式１５に示す。アミン４３を適当な塩基で脱プロトン化し、化合物４９のようなヨウ化物（官能基Ｘａ、例えばＣｌ、Ｂｒ、ＯＴｓを含む）と反応させて、Ｎ−アルキル化ヘテロ環５１を得てもよい。あるいは、アミンを化合物５０のようなヨウ化物（例えば、保護ヒドロキシル基ＯＰ2を含むものであり、それを続いて脱保護し、公知の方法、例えばＰｈ3Ｐ／ＣＢｒ4でハロゲン化物に変換してもよい）と反応させて、Ｎ−アルキル化ヘテロ環５１を得てもよい。次いでこの中間体を、反応式６に記載したリン酸トリアルキルと反応させて（アルブソフ反応）、ホスホン酸エステルを得るか、または本明細書で示されるようにしてもよい。ハロゲン化物５１をホスホナイト(phosphonite)５２と反応させる場合、生成物は対応のホスフィン酸エステル２Ｅである（引用文献：Kapustin et al., Org. Lett., 2003, 5:3053-3057）。
反応式１５
【化４９】
0005460800.tif 000056
【０１１３】
反応式１６によって、環状ホスホン酸エステルを含む式Ｉ−Ｓの化合物の合成が記載される。中間体アミン２Ｆのホスホン酸ジエステルを保護して（例えばカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルまたはカルバミン酸ベンジルとして）、ホスホン酸エステル５３を得、それをブロモトリメチルシランのような薬剤で脱アルキル化する。生じたビストリメチルシリルホスホン酸エステルをシュウ酸クロリドと直接的に反応させて、二塩化ホスホリル５４を得る。塩基の存在下で適当なジオール５４ａと反応させることによって、中間体５４を目的の環状ホスホン酸エステル５５に変換する（引用文献：Notter et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2007, 17:113-117）。化合物５５の脱保護によって対応のアミンを得、次いでそれを、反応式１および２において先に記載した方法で、式Ｉ−Ｓの化合物に容易に変換する。
反応式１６
【化５０】
0005460800.tif 000057
【０１１４】
同様に、反応式１７によって、環状ホスフィンオキシドを含む式Ｉ−Ｔの化合物の合成が記載される。二塩化ホスホリル５４を、二臭化物５６およびマグネシウムから形成したグリニャール試薬と反応させて、環状ホスフィンオキシド５７を得てもよい（引用文献：R. Polniaszek et. al.,  J. Org. Chem., 1991, 56:3137-3146）。化合物５７の脱保護によって対応のアミンを得、次いでそれを、反応式１および２において先に記載した方法で、式Ｉ−Ｔの化合物に変換する。
反応式１７
【化５１】
0005460800.tif 000058
【０１１５】
反応式１８によって、環状ホスフィン酸エステルを含む式Ｉ−Ｕの化合物の合成が記載される。ジクロロリン酸エチルを、二臭化物５６およびマグネシウムから形成したグリニャール試薬と反応させて、環状ホスフィン酸エステル５８を得る（引用文献：R. Polniaszek et. al.,  J. Org. Chem., 1991, 56:3137-3146）。エステル５８を脱アルキル化する（例えばブロモトリメチルシランで）。生じたトリメチルシリルホスホン酸エステルを、塩素化剤（例えばシュウ酸クロリド）と直接的に反応させて、塩化ホスホリル５９を得、次いでそれを、塩基の存在下でアルコール３１と反応させて、式Ｉ−Ｕの化合物を得る。
反応式１８
【化５２】
0005460800.tif 000059
【０１１６】
有用性および組合せ
Ａ．有用性
本発明の化合物は、グルコキナーゼ酵素の活性のエンハンサーとして活性を有しており、それゆえ、グルコキナーゼ活性に関連する疾患の治療に用いられうる。
【０１１７】
したがって、本発明の化合物は、様々な症状および障害の治療のため、例えば、これらに限らないが、糖尿病および関連症状、糖尿病関連の微小血管合併症、糖尿病関連の大血管合併症、循環器疾患、メタボリックシンドロームおよびその構成症状、並びに他の疾患の進行を、治療、予防、または緩徐化させるために、哺乳類、好ましくはヒトに投与されうる。その結果、本発明の化合物は、糖尿病、高血糖、耐糖能障害、インスリン耐性、高インスリン血症、網膜症、神経障害、腎障害、創傷治癒の遅延、アテローム性動脈硬化症およびその続発症、心機能の異常、心筋虚血、脳卒中、メタボリックシンドローム、高血圧症、肥満症、脂質代謝異常、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬ、高ＬＤＬ、非心臓性虚血、感染、癌、血管再狭窄、膵炎、神経変性疾患、脂質障害、認知障害および痴呆、骨疾患、ＨＩＶプロテアーゼ関連リポジストロフィー、並びに緑内障を、予防、阻害、または治療するのに用いられてもよいと考えられる。
【０１１８】
メタボリックシンドロームまたは「シンドロームＸ」は、Ford, et al., J. Am. Med. Assoc., 2002, 287:356-359 および Arbeeny et al., Curr. Med. Chem. - Imm., Endoc. & Metab. Agents, 2001, 1:1-24に記載されている。
【０１１９】
Ｂ．組合せ
本発明は、単独で、または医薬担体もしくは希釈剤と併用して、少なくとも一つの式Ｉの化合物の治療上の有効量を活性成分として含む医薬組成物をその範囲内に含む。適宜、本発明の化合物は、単独で、本発明の他の化合物と併用して、または一つ以上の他の治療剤、例えば、抗糖尿病薬もしくは他の医薬活性物質と併用して用いられてもよい。
【０１２０】
本発明の化合物は、グルコキナーゼの活性の他のエンハンサー、または前述の障害の治療に有用な一つ以上の他の適当な治療剤、例えば：抗糖尿病薬、血糖降下薬、高インスリン血症治療薬、網膜症治療薬(anti-retinopathic agent)、神経障害治療薬、腎症治療薬、アテローム性動脈硬化症治療薬、抗感染症薬、抗虚血薬、降圧薬、抗肥満薬、脂質代謝異常治療薬、高脂血症治療薬、高トリグリセリド血症治療薬、高コレステロール血症治療薬、抗虚血薬、抗癌薬、細胞毒性治療薬、再狭窄治療薬(anti-restenotic agent)、膵治療薬(anti-pancreatic agent)、高脂血症薬、食欲抑制薬、記憶増強剤、または認知薬(cognitive agent)と併用して用いられてもよい。
【０１２１】
本発明の化合物と併用するのに適当な抗糖尿病薬の例には、インスリンおよびインスリン類縁体：ＬｙｓＰｒｏインスリン、インスリンを含む吸入製剤；グルカゴン様ペプチド；スルホニル尿素および類縁体：クロロプロパミド、グリベンクラミド、トルブタミド、トラザミド、アセトヘキサミド、グリピジド（glypizide）、グリブリド、グリメピリド、レパグリニド、メグリチニド；ビグアニド類：メトホルミン、フェンホルミン、ブホルミン；α２−アンタゴニストおよびイミダゾリン類：ミダグリゾール、イサグリドール、デリグリドール、イダゾキサン、エファロキサン、フルパロキサン；他のインスリン分泌促進剤：リノグリリド、インスリノトロピン(insulinotropin)、エキセンディン−４、ＢＴＳ−６７５８２、Ａ−４１６６；チアゾリジンジオン類（ＰＰＡＲγアゴニスト）：シグリタゾン、ピオグリタゾン、トログリタゾン、ロシグリタゾン；非チアゾリジンジオンＰＰＡＲγアゴニスト；選択的ＰＰＡＲγ修飾因子（ＳＰＰＡＲＭ；例えばメタボレックスからのメタグリダセン(metaglidasen)）；ＰＰＡＲαアゴニスト；ＰＰＡＲα／γデュアルアゴニスト；ＰＰＡＲδアゴニスト、ＰＰＡＲα／γ／δパンアゴニスト(pan agonist)；ＳＧＬＴ２阻害剤；ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ（ＤＰＰ４）阻害剤；アルドース還元酵素阻害剤；ＲＸＲアゴニスト：ＪＴＴ−５０１、ＭＸ−６０５４、ＤＲＦ２５９３、ＬＧ１００２６８；脂肪酸酸化阻害剤：クロモキシル(clomoxir)、エトモキシル；α−グルコシダーゼ阻害剤：プレコース、アカルボース、ミグリトール、エミグリテート、ボグリボース、ＭＤＬ−２５，６３７、カミグリボース(camiglibose)、ＭＤＬ−７３，９４５；β−アゴニスト：ＢＲＬ ３５１３５、ＢＲＬ ３７３４４、Ｒｏ １６−８７１４、ＩＣＩ Ｄ７１１４、ＣＬ ３１６，２４３、ＴＡＫ−６６７、ＡＺ４０１４０；ホスホジエステラーゼ阻害剤，ｃＡＭＰおよびｃＧＭＰ型：シルデナフィル、Ｌ６８６３９８：Ｌ−３８６，３９８；アミリンアンタゴニスト：プラムリンチド、ＡＣ−１３７；リポキシゲナーゼ阻害剤：マソプロカル(masoprocal)；ソマトスタチン類縁体：ＢＭ−２３０１４、セグリチド(seglitide)、オクトレオチド；グルカゴンアンタゴニスト：ＢＡＹ ２７６−９９５５；インスリンシグナル伝達アゴニスト、インスリン模倣薬(insulin mimetics)、ＰＴＰ１Ｂ阻害剤：Ｌ−７８３２８１、ＴＥＲ１７４１１、ＴＥＲ１７５２９；糖新生阻害剤：ＧＰ３０３４；ソマトスタチン類縁体およびアンタゴニスト；抗脂肪分解剤：ニコチン酸、アシピモックス、ＷＡＧ ９９４；グルコース輸送刺激剤：ＢＭ−１３０７９５；グルコース合成酵素キナーゼ阻害剤：塩化リチウム、ＣＴ９８０１４、ＣＴ９８０２３；並びにガラニン受容体アゴニストが含まれる。
【０１２２】
他の適当なチアゾリジンジオン類には、三菱のＭＣＣ−５５５（米国特許第５，５９４，０ｌ６号で開示）、グラクソ−ウェルカムのファルグリタザル(farglitazar)（ＧＬ−２６２５７０）、エングリタゾン（ＣＰ−６８７２２、ファイザー）またはダルグリタゾン（ＣＰ−８６３２５、ファイザー）、イサグリタゾン（ＭＩＴ／Ｊ＆Ｊ）、ＪＴＴ−５０１（ＪＰＮＴ／Ｐ＆Ｕ）、Ｌ−８９５６４５（メルク）、Ｒ−１１９７０２（三共／ＷＬ）、ＮＮ−２３４４もしくはバラグリタゾン(balaglitazone)（ドクター・レディー(Dr.Reddy)／ＮＮ）、またはＹＭ−４４０（山之内）が含まれる。
【０１２３】
適当なＰＰＡＲα／γデュアルアゴニストには、マルグリタザー(muraglitazar)（ブリストルマイヤーズスクイブ）、テサグリタザル（アストラゼネカ）、ナベグリタザル(naveglitazar)（リリー／リガンド）；ＡＶＥ−０８４７（サノフィ・アベンティス）；ＴＡＫ−６５４（武田）、並びにMurakami et al, 「A Novel Insulin Sensitizer Acts As a Coligand for Peroxisome Proliferation - Activated Receptor Alpha (PPAR alpha) and PPAR gamma;  Effect of PPAR alpha Activation on Abnormal Lipid Metabolism in Liver of Zucker Fatty Rats」, Diabetes 47:1841-1847 (1998)、ＷＯ０１／２１６０２および米国６，４１４，００２に開示されたものが含まれ、その開示は本明細書に引用され、その中で示される用量が用いられ、好ましいものとして示された化合物は、本明細書で使用するのに好ましい。適当なＰＰＡＲδアゴニストには、例えば、ＧＷ−５０１５１６（グラクソ）が含まれる。適当なＰＰＡＲα／γ／δパンアゴニストには、例えば、ＧＷ−６７７９５４（グラクソ）が含まれる。
【０１２４】
適当なα２アンタゴニストには、ＷＯ００／５９５０６に開示されたものも含まれ、この中で示された用量が用いられる。
【０１２５】
適当なＳＧＬＴ２阻害剤には、Ｔ−１０９５、フロリジン、ＷＡＹ−１２３７８３、およびＷＯ０１／２７１２８に開示されたものが含まれる。
【０１２６】
適当なＤＰＰ４阻害剤には、サクサグリプチン(saxagliptin)（ブリストルマイヤーズスクイブ）、ビルダグリプチン（ノバルティス）およびシタグリプチン（メルク）並びにＷＯ９９／３８５０１、ＷＯ９９／４６２７２、ＷＯ９９／６７２７９（プロバイオドラッグ）、ＷＯ９９／６７２７８（プロバイオドラッグ）、ＷＯ９９／６１４３１（プロバイオドラッグ）に開示されたもの、Hughes et al, Biochemistry, 38(36):11597-11603, 1999によって開示されたＮＶＰ−ＤＰＰ７２８Ａ（１−［［［２−［（５−シアノピリジン−２−イル）アミノ］エチル］アミノ］アセチル］−２−シアノ−（Ｓ）−ピロリジン）（ノバルティス）、Yamada et al., Bioorg. & Med. Chem. Lett., 8:1537-1540 (1998)によって開示されたＴＳＬ−２２５（トリプトフィル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸）、Ashworth et al., Bioorg. & Med. Chem. Lett., Vol. 6, No. 22, pp. 1163-1166 and 2745-2748 (1996)によって開示された２−シアノピロリダイド(pyrrolidide)類および４−シアノピロリダイド類が含まれ、上記の引用文献に示された用量が用いられる。
【０１２７】
適当なアルドース還元酵素阻害剤には、ＷＯ９９／２６６５９に開示されたものが含まれる。
【０１２８】
適当なメグリチニドには、ナテグリニド（ノバルティス）またはＫＡＤ１２２９（ＰＦ／キッセイ）が含まれる。
【０１２９】
グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）の例には、ＧＬＰ−１（１−３６）アミド、ＧＬＰ−１（７−３６）アミド、ＧＬＰ−１（７−３７）（ハベナー(Habener)によって米国特許第５，６１４，４９２号に開示されたもの）、並びにＡＣ２９９３（アミリン）、およびＬＹ−３１５９０２（リリー）が含まれる。
【０１３０】
本発明の化合物と併用されうる他の抗糖尿病薬には、エルゴセット(ergoset)およびＤ−キロイノシトール(D-chiroinositol)が含まれる。
【０１３１】
適当な抗虚血薬には、これらに限らないが、米医薬品便覧に記載されたもの、およびＮＨＥ阻害剤、例えばＷＯ９９／４３６６３に開示されたものが含まれる。
【０１３２】
適当な抗感染症薬の例は、抗菌剤、例えば、これらに限らないが、米医薬品便覧に記載されたものである。
【０１３３】
本発明の化合物と併用するのに適当な高脂血症薬の例には、ＭＴＰ阻害剤、ＨＭＧ ＣｏＡ還元酵素阻害剤、スクアレン合成酵素阻害剤、フィブリン酸誘導体、ＡＣＡＴ阻害剤、リポキシゲナーゼ阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、回腸Ｎａ+／胆汁酸共輸送体阻害剤、ＬＤＬ受容体活性の上方調節剤、胆汁酸金属イオン封鎖剤、コレステロールエステル転移タンパク質阻害剤（例えば、トルセトラピブ（ファイザー））、および／またはニコチン酸およびその誘導体の一つ以上が含まれる。
【０１３４】
上記のように用いられうるＭＴＰ阻害剤には、米国特許第５，５９５，８７２号、米国特許第５，７３９，１３５号、米国特許第５，７１２，２７９号、米国特許第５，７６０，２４６号、米国特許第５，８２７，８７５号、米国特許第５，８８５，９８３号、および米国特許第５，９６２，４４０号に開示されたものが含まれる。
【０１３５】
式Ｉの化合物の１種以上と組合せて使用しうるＨＭＧ ＣｏＡ還元酵素阻害剤としては、メバスタチンおよび米国特許第３，９８３，１４０号に開示の関連化合物、ロバスタチン（メビノリン）および米国特許第４，２３１，９３８号に開示の関連化合物、プラバスタチンおよび米国特許第４，３４６，２２７号に開示の関連化合物、シンバスタチンおよび米国特許第４，４４８，７８４号および第４，４５０，１７１号に開示の関連化合物が挙げられる。本明細書で使用しうる他のＨＭＧ ＣｏＡ還元酵素阻害剤としては、これらに限らないが、米国特許第５，３５４，７７２号に開示のフルバスタチン；米国特許第５，００６，５３０号および第５，１７７，０８０号に開示のセリバスタチン；米国特許第４，６８１，８９３号、第５，２７３，９９５号、第５，３８５，９２９号および第５，６８６，１０４号に開示のアトルバスタチン；米国特許第５，０１１，９３０号に開示のアタバスタチン(atavastatin)（日産／三共のニスバスタチン(nisvastatin)（ＮＫ−１０４））；米国特許第５，２６０，４４０号に開示のビサスタチン(visastatin)（塩野義−アストラゼネカ（ＺＤ−４５２２））；および米国特許第５，７５３，６７５号に開示の関連スタチン化合物；米国特許第４，６１３，６１０号に開示のメバロノラクトン誘導体のピラゾール類縁体；ＰＣＴ出願ＷＯ８６／０３４８８に開示のメバロノラクトン誘導体のインデン類縁体；米国特許第４，６４７，５７６号に開示の６−［２−（置換−ピロール−１−イル）アルキル）ピラン−２−オンおよびその誘導体；サール(Searle)のＳＣ−４５３５５（３−置換ペンタンジ酸誘導体）ジクロロアセテート；ＰＣＴ出願ＷＯ８６／０７０５４に開示のメバロノラクトンのイミダゾール類縁体；フランス特許第２，５９６，３９３号に開示の３−カルボキシ−２−ヒドロキシ−プロパン−ホスホン酸誘導体；ヨーロッパ特許出願第０２２１０２５号に開示の２，３−ジ置換ピロール、フランおよびチオフェン誘導体；米国特許第４，６８６，２３７号に開示のメバロノラクトンのナフチル類縁体；米国特許第４，４９９，２８９号に開示のオクタヒドロナフタレン化合物；ヨーロッパ特許出願第０１４２１４６Ａ２に開示のメビノリン（ロバスタチン）のケト類縁体；並びに米国特許第５，５０６，２１９号および第５，６９１，３２２号に開示のキノリンおよびピリジン誘導体が挙げられる。
【０１３６】
好ましい血中脂質降下剤は、プラバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、セリバスタチン、アタバスタチン、およびＺＤ−４５２２である。
【０１３７】
また、ＨＭＧ ＣｏＡ還元酵素を阻害するのに有用なホスフィン酸化合物、例えばＧＢ２２０５８３７に開示されたものは、本発明の化合物と併用するのに適当である。
【０１３８】
本明細書で使用するのに適当なスクアレン合成酵素阻害剤には、これらに限らないが、米国特許第５，７１２，３９６号で開示されたα−ホスホノ−スルフォネート類；Biller et al., J. Med. Chem., 1988, Vol. 31, No. 10, pp. 1869-1871で開示された化合物、例えばイソプレノイド（ホスフィニル−メチル）ホスホネート類；並びに、例えば米国特許第４，８７１，７２１号および第４，９２４，０２４号、およびBiller, S.A., Neuenschwander, K., Ponpipom, M.M., and Poulter, C.D., Current Pharmaceutical Design, 2:1-40 (1996)で開示された他の公知のスクアレン合成酵素阻害剤が含まれる。
【０１３９】
さらに、本明細書で使用するのに適当な他のスクアレン合成酵素阻害剤には、P. Ortiz de Montellano et al, J. Med. Chem., 1977, 20, 243-249で開示されたテルペノイドピロホスフォネート類；J. Am. Chem. Soc., 1976, 98:1291-1293で、コーリーおよびボランテによって開示されたファルネシルジホスフェートアナログＡ、およびプレスクアレンピロホスフェート（ＰＳＱ−ＰＰ）アナログ；McClard, R.W. et al, J.A.C.S., 1987, 109, 5544で報告されたホスフィニルホスフォネート類；並びにCapson, T.L.の博士論文, June, 1987, Dept. Med. Chem. U of Utah, Abstract, Table of Contents, pp. 16, 17, 40-43, 48-51, Summaryで報告されたシクロプロパン類が含まれる。
【０１４０】
式Ｉの化合物の１種以上と組合せて使用しうるフィブリン酸誘導体は、フェノフィブレート、ゲムフィブロジル、クロフィブレート、ベザフィブレート、シプロフィブレート、クリノフィブレート等、米国特許第３，６７４，８３６号で開示されたプロブコールおよび関連化合物（プロブコールおよびゲムフィブロジルが好適）、コレスチラミン、コレスチポールおよびＤＥＡＥ−セファデックス（Ｓｅｃｈｏｌｅｘ（登録商標）、Ｐｏｌｉｃｅｘｉｄｅ（登録商標））のような胆汁酸金属イオン封鎖剤、並びにリポスタビル（ローヌ−プーラン）、エーザイのＥ−５０５０（Ｎ−置換されたエタノールアミン誘導体）、イマニキシル（ＨＯＥ−４０２）、テトラヒドロリプスタチン（ＴＨＬ）、イスチグマスタニルホスフォリルコリン（ＳＰＣ、ロシュ）、アミノシクロデキストリン（田辺製薬）、味の素 ＡＪ−８１４（アズレン誘導体）、メリナミド（住友）、サンド ５８−０３５、アメリカンシアナミドのＣＬ−２７７０８２およびＣＬ−２８３５４６（ジ置換ウレア誘導体）、ニコチン酸、アシピモックス、アシフラン、ネオマイシン、ｐ−アミノサリチル酸、アスピリン、米国特許第４，７５９，９２３号で開示されたポリ（ジアリルメチルアミン）誘導体、四級アミンポリ（ジアリルジメチルアンモニウムクロリド）および米国特許第４０２７００９号で開示されたインデン化合物、および他の公知の血清コレステロール低下剤等を含む。
【０１４１】
式Ｉの化合物の１種以上と組合せて使用しうるＡＣＡＴ阻害剤には、Drugs of the Future 24:9-15 (1999), (Avasimibe)；「The ACAT inhibitor, Cl-1011 is effective in the prevention and regression of aortic fatty streak area in hamsters」Nicolosi et al, Atherosclerosis (Shannon, Irel). (1998), 137(1):77-85；「The pharmacological profile of FCE 27677: a novel ACAT inhibitor with potent hypolipidemic activity mediated by selective suppression of the hepatic secretion of ApoB100-containing lipoprotein」Ghiselli, Giancarlo, Cardiovasc. Drug Rev. (1998), 16(1):16-30；「RP 73163: a bioavailable alkylsulfinyl-diphenylimidazole ACAT inhibitor」Smith, C., et al, Bioorg. Med. Chem. Lett. (1996), 6(1):47-50；「ACAT inhibitors: physiologic mechanisms for hypolipidemic and anti-atherosclerotic activities in experimental animals」Krause et al, Editor(s): Ruffolo, Robert R., Jr.; Hollinger, Mannfred A., Inflammation: Mediators Pathways (1995), 173-98, Publisher: CRC, Boca Raton, Fla.；「ACAT inhibitors: potential anti-atherosclerotic agents」Sliskovic et al, Curr. Med. Chem. (1994), 1(3):204-25；「Inhibitors of acyl-CoA:cholesterol O-acyl transferase (ACAT) as hypocholesterolemic agents. 6. The first water-soluble ACAT inhibitor with lipid-regulating activity. Inhibitors of acyl-CoA:cholesterol acyltransferase (ACAT). 7. Development of a series of substituted N-phenyl-N'-[(1-phenylcyclopentyl)methyl]ureas with enhanced hypocholesterolemic activity」, Stout et al, Chemtracts: Org. Chem. (1995), 8(6):359-62 等の中で開示されたもの、またはＴＳ−９６２（大正製薬）が含まれる。
【０１４２】
高脂血症治療薬は、ＬＤ２受容体の上方調節剤、例えばＭＤ−７００（大正製薬）およびＬＹ２９５４２７（イーライリリー）であってもよい。
【０１４３】
本発明の化合物と併用するのに適当なコレステロール吸収阻害剤の例には、ＳＣＨ４８４６１（シェリング・プラウ）、並びにAtherosclerosis 115:45-63 (1995) and J. Med. Chem. 41:973 (1998)に開示されたものが含まれる。
【０１４４】
本発明の化合物と併用するのに適当な回腸Ｎａ+／胆汁酸共輸送体阻害剤の例には、Drugs of the Future, 24:425-430 (1999)に開示された化合物が含まれる。
【０１４５】
式Ｉの化合物の１種以上と組合せて使用しうるリポキシゲナーゼ阻害剤には、15-リポキシゲナーゼ（15-LO）阻害剤、例えばＷＯ97/12615に開示されているベンズイミダゾール誘導体、ＷＯ97/12613に開示されている15-LO阻害剤、ＷＯ96/38144に開示されているイソチアゾロン類、ならびにSendobryら「Attenuation of diet-induced atherosclerosis in rabbits with a highly selective 15-lipoxygenase inhibitor lacking significant antioxidant properties（有意な抗酸化剤性を持たない高度に選択的な15-リポキシゲナーゼ阻害剤によるウサギにおける食餌誘発性アテローム動脈硬化の減少）」Brit. J. Pharmacology (1997) 120:1199-1206およびCornicelliら「15-Lipoxygenase and its Inhibition: A Novel Therapeutic Target for Vascular Disease（15-リポキシゲナーゼおよびその阻害：血管病の新しい治療標的）」Current Pharmaceutical Design, 1999, 5:11-20に開示されている15-LO阻害剤が含まれる。
【０１４６】
本発明の化合物との組合せに用いる適当な抗高血圧剤の具体例としては、ベータアドレナリン作用性ブロッカー、カルシウムチャネルブロッカー（Ｌ型およびＴ型；たとえばジルチアゼム、ベラパミル、ニフェジピン、アムロジピン（amlodipine）およびマイベフラジル（mybefradil））、利尿薬（たとえばクロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、メチルクロロチアジド、トリクロロメチアジド、ポリチアジド、ベンズチアジド、エタクリン酸、トリクリナフェン、クロルタリドン、フロセミド、ムソリミン、ブメタニド、トリアムトレネン、アミロリド、スピロノラクトン）、レニン阻害剤、ＡＣＥ阻害剤（たとえばカプトプリル、ゾフェノプリル、ホシノプリル、エナラプリル、セラノプリル、シラゾプリル、デラプリル、ペントプリル、キナプリル、ラミプリル、リシノプリル）、ＡＴ−１受容体アンタゴニスト（たとえばロサータン（losartan）、アーベサータン（irbesartan）、バルサータン（valsartan））、ＥＴ受容体アンタゴニスト（たとえばシタックスセンタン（sitaxsentan）、アトルセンタン（atrsentan）およびＵ．Ｓ．特許Ｎo．５６１２３５９および６０４３２６５に開示の化合物）、二元ＥＴ／ＡＩＩアンタゴニスト（たとえばＷＯ００／０１３８９に開示の化合物）、中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）阻害剤、バソペプジラーゼ阻害剤（二元ＮＥＰ−ＡＣＥ阻害剤）（たとえばオマパトリラット（omapatrilat）およびゲモパトリラット（gemopatrilat））、および硝酸薬(nitrate)が挙げられる。
【０１４７】
本発明の化合物と併用するのに適当な抗肥満薬の例には、カンナビノイド受容体１アンタゴニストもしくはインバースアゴニスト、β３アドレナリン作動薬、リパーゼ阻害剤、セロトニン（およびドパミン）再摂取阻害剤、甲状腺受容体β薬、および／または食欲抑制薬が含まれる。
【０１４８】
本発明の化合物と併用して適宜用いられうるカンナビノイド受容体１アンタゴニストおよびインバースアゴニストには、リモナバン、ＳＬＶ３１９、およびD. L. Hertzog, Expert Opin. Ther. Patents, 2004, 14:1435-1452で論じられたものが含まれる。
【０１４９】
本発明の化合物と併用して適宜用いられうるβ３アドレナリン作動薬には、ＡＪ９６７７（武田／大日本）、Ｌ７５０３５５（メルク）、もしくはＣＰ３３１６４８（ファイザー）または米国特許第５，５４１，２０４号、第５，７７０，６１５号、第５，４９１，１３４号、第５，７７６，９８３号、および第５，４８８，０６４号に開示の他の公知のβ３アゴニストが含まれ、ＡＪ９６７７、Ｌ７５０，３５５、およびＣＰ３３１６４８が好ましい。
【０１５０】
本発明の化合物と併用して適宜用いられうるリパーゼ阻害剤の例には、オーリスタットまたはＡＴＬ−９６２（アリザイム）が含まれ、オーリスタットが好ましい。
【０１５１】
式Ｉの化合物と併用して適宜用いられうるセロトニン（およびドパミン）再摂取阻害剤は、シブトラミン、トピラメート（ジョンソン＆ジョンソン）、またはアキソキン（リジェネロン(Regeneron)）であってもよく、シブトラミンおよびトピラメートが好ましい。
【０１５２】
本発明の化合物と併用して適宜用いられうる甲状腺受容体β化合物の例には、甲状腺受容体リガンド、例えば、ＷＯ９７／２１９９３（Ｕ．Ｃａｌ ＳＦ）、ＷＯ９９／００３５３（カロ・バイオ(KaroBio)）、およびＷＯ００／０３９０７７（カロ・バイオ）に開示されたものが含まれ、カロ・バイオの出願の化合物が好ましい。
【０１５３】
本発明の化合物と併用して適宜用いられうる食欲抑制薬には、デキサアンフェタミン、フェンテルミン、フェニルプロパノールアミン、またはマジンドールが含まれ、デキサアンフェタミンが好ましい。
【０１５４】
本発明の化合物と併用して用いられうる他の化合物には、ＣＣＫ受容体アゴニスト（例えば、ＳＲ−２７８９５Ｂ）；ガラニン受容体アンタゴニスト；ＭＣＲ−４アンタゴニスト（例えば、ＨＰ−２２８）；レプチンもしくは模倣薬；１１−β−ヒドロキシステロイド脱水素酵素１型阻害剤；ウロコルチン模倣薬、ＣＲＦアンタゴニスト、およびＣＲＦ結合タンパク質（例えば、ＲＵ−４８６、ウロコルチン）が含まれる。
【０１５５】
さらに、本発明の化合物は、抗癌薬および細胞毒性薬、例えばこれらに限らないが、アルキル化剤、例えばナイトロジェンマスタード、スルホン酸アルキル、ニトロソ尿素、エチレンイミン、およびトリアゼン；代謝拮抗剤、例えば葉酸アンタゴニスト、プリン類縁体、およびピリミジン類縁体；抗生物質、例えばアントラサイクリン、ブレオマイシン、マイトマイシン、ダクチノマイシン、およびプリカマイシン；Ｌ−アスパラギナーゼのような酵素；ファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤；５α還元酵素阻害剤；１７β−ヒドロキシステロイド脱水素酵素３型の阻害剤；ホルモン剤、例えばグルココルチコイド、エストロゲン／抗エストロゲン剤、アンドロゲン／抗アンドロゲン、プロゲスチン、および黄体ホルモン−放出ホルモンアンタゴニスト、酢酸オクトレオチド；微小管撹乱剤(microtubule-disruptor agent)、例えばエクチナサイジンまたはその類縁体および誘導体；微小管安定化剤、例えばタキサン、例えば、パクリタキセル（タキソール（登録商標））、ドセタキセル（タキソテール（登録商標））、およびその類縁体、並びにエポシロン、例えばエポシロンＡ−Ｆおよびその類縁体；植物由来産物、例えばビンカアルカロイド、エピポドフィロトキシン、タキサン；およびトポイソメラーゼ阻害剤；プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤；および種々の薬剤、例えばヒドロキシ尿素、プロカルバジン、ミトタン、ヘキサメチルメラミン、白金配位錯体、例えばシスプラチンおよびカルボプラチン；並びに抗癌薬および細胞毒性薬として用いられる他の薬剤、例えば生物学的応答調節物質、成長因子；免疫修飾因子；およびモノクローナル抗体と併用してもよい。別の抗癌薬は、ＥＰ１１７７７９１に開示されている。本発明の化合物はまた、放射線療法と併用してもよい。
【０１５６】
本発明の化合物と併用するのに適当な記憶増強剤、抗認知症薬、または認知薬の例には、これらに限らないが、ドネペジル、リバスチグミン、ガランタミン、メマンチン、タクリン、メトリホナート、ムスカリン、キサノメリン、デプレニル、およびフィゾスチグミンが含まれる。
【０１５７】
上述の特許および特許出願は、本明細書に引用される。
【０１５８】
本発明の化合物と組み合わせて用いられる場合に、上記の他の治療剤は、例えば、米医薬品便覧に示される量で、上記の特許に示される量で、または当業者によって決定された他の量で用いられうる。
【０１５９】
式Ｉの化合物は、本明細書記載の用途のいずれの場合でも、適当ないずれかの手段により、たとえば、非毒性の医薬的に許容しうるベヒクルまたは希釈剤を含有する単位投与製剤にて、経口投与（たとえば錠剤、カプセル剤、顆粒剤または粉剤の剤形で）；舌下投与；バッカル投与；非経口投与（たとえば皮下、静脈内、筋肉内または胸骨内の注射もしくは注入技法により）（たとえば、無菌注射用の水性または非水性溶液または懸濁液で）；鼻腔内投与（たとえば吸入噴霧による鼻腔膜への投与を含む）；局所投与（たとえばクリームまた軟膏の形状で）；または直腸投与（たとえば坐剤の形状で）することができる。
【０１６０】
糖尿病および関連疾患を治療するために本発明の方法を実行する際に、医薬ベヒクルもしくは希釈剤と併用した他の抗糖尿病薬および／または高脂血症治療薬および／または他の型の治療剤の有無にかかわらず、式Ｉの化合物を含む医薬組成物が用いられる。医薬組成物は、通常の固形もしくは液体ベヒクルまたは希釈剤、並びに目的の投与方法に適した型の医薬添加剤、例えば医薬的に許容される担体、賦形剤、結合剤などを用いて製剤化されうる。該化合物は、経口経路によって、例えば、錠剤、カプセル剤、ビーズ、顆粒剤、または散剤の形態で、哺乳類の患者、例えばヒト、サル、イヌなどに投与されうる。成人についての用量は、１日あたり０．２５〜２，０００ｍｇ、好ましくは１〜５００ｍｇであり、それは単一用量でまたは１日あたり１〜４回の個々の用量の形態で投与されうる。
【０１６１】
典型的な経口投与用カプセル剤は、構造Iの化合物（250mg）、ラクトース（75mg）およびステアリン酸マグネシウム（15mg）を含有する。該混合物を60メッシュの篩に通し、No.1のゼラチンカプセルに充填する。
【０１６２】
典型的な注射用製剤は、構造Iの化合物250mgをバイアルに無菌的に入れ、凍結乾燥し、密封することによって製造される。使用するには、そのバイアルの内容物を2mLの生理食塩水と混合して、注射用製剤を作る。
【０１６３】
略語
以下の略語を、本明細書の実施例および他の部分で用いる：
Ｐｈ＝フェニル
Ｂｎ＝ベンジル
ｔ−Ｂｕ＝第三ブチル
ｉ−Ｂｕ＝イソブチル
Ｍｅ＝メチル
Ｅｔ＝エチル
Ｐｒ＝プロピル
ｉＰｒ＝イソプロピル
Ｂｕ＝ブチル
ＡＩＢＮ＝２，２’−アゾビスイソブチロニトリル
ＴＭＳ＝トリメチルシリル
ＴＭＳＣＨＮ2＝（トリメチルシリル）ジアゾメタン
ＴＭＳＮ3＝トリメチルシリルアジド
ＴＢＳ＝ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
ＦＭＯＣ＝フルオレニルメトキシカルボニル
ＢｏｃまたはＢＯＣ＝ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
Ｃｂｚ＝カルボベンジルオキシまたはカルボベンゾキシまたはベンジルオキシカルボニル
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
Ｅｔ2Ｏ＝ジエチルエーテル
ｈｅｘ＝ヘキサン
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド
ＭｅＯＨ＝メタノール
ＥｔＯＨ＝エタノール
ＤＣＭ＝ジクロロメタン
ｉ−ＰｒＯＨ＝イソプロパノール
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
ＤＭＥ＝１，２−ジメトキシエタン
ＤＭＡ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルアセチルアミド
ＤＣＥ＝１，２−ジクロロエタン
ＨＭＰＡ＝ヘキサメチルリン酸トリアミド
ＨＯＡｃまたはＡｃＯＨ＝酢酸
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
ＤＩＥＡまたはＤＩＰＥＡまたはｉ−Ｐｒ2ＮＥｔまたはヒューニッヒ塩基＝ジイソプロピルエチルアミン
ＴＥＡまたはＥｔ3Ｎ＝トリエチルアミン
ＮＭＭ＝Ｎ−メチルモルホリン
ＮＢＳ＝Ｎ−ブロモコハク酸イミド
ＮＣＳ＝Ｎ−クロロコハク酸イミド
ＤＭＡＰ＝４−ジメチルアミノピリジン
ＤＥＰＢＴ＝３−ジエトキシホスホリルオキシ−１，２，３−ベンゾトリアジン−４［３Ｈ］−オン
ｍＣＰＢＡ＝３−クロロペルオキシ安息香酸
ＮａＢＨ4＝水素化ホウ素ナトリウム
ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3＝三アセトキシ水素化ホウ素ナトリウム
ＮａＮ3＝アジ化ナトリウム
ＤＩＢＡＬＨ＝水素化ジイソブチルアルミニウム
ＬｉＡｌＨ4＝水素化アルミニウムリチウム
ｎ−ＢｕＬｉ＝ｎ−ブチルリチウム
Ｏｘｏｎｅ（登録商標）＝モノ過硫酸塩
Ｐｄ／Ｃ＝パラジウム炭素
ＰＸＰｄ2＝ジクロロ（クロロジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）二量体または［ＰｄＣｌ2（ｔ−Ｂｕ）2ＰＣｌ］2
ＰｔＯ2＝酸化白金
ＫＯＨ＝水酸化カリウム
ＮａＯＨ＝水酸化ナトリウム
ＬｉＯＨ＝水酸化リチウム
ＬｉＯＨ．Ｈ2Ｏ＝水酸化リチウム一水和物
ＨＣｌ＝塩酸
Ｈ2ＳＯ4＝硫酸
Ｈ2Ｏ2＝過酸化水素
Ａｌ2Ｏ3＝酸化アルミニウム
Ｋ2ＣＯ3＝炭酸カリウム
Ｃｓ2ＣＯ3＝炭酸セシウム
ＮａＨＣＯ3＝炭酸水素ナトリウム
ＺｎＢｒ2＝臭化亜鉛
ＭｇＳＯ4＝硫酸マグネシウム
Ｎａ2ＳＯ4＝硫酸ナトリウム
ＫＳＣＮ＝チオシアン酸カリウム
ＮＨ4Ｃｌ＝塩化アンモニウム
ＤＢＵ＝１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン
ＥＤＣ（もしくはＥＤＣ．ＨＣｌ）またはＥＤＣＩ（もしくはＥＤＣＩ．ＨＣｌ）またはＥＤＡＣ＝３−エチル−３’−（ジメチルアミノ）プロピル−カルボジイミド塩酸塩（もしくは１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩）
ＨＯＢＴまたはＨＯＢＴ．Ｈ2Ｏ＝１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
ＨＯＡＴ＝１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール
ＰｙＢＯＰ試薬またはＢＯＰ試薬＝ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
ＮａＮ（ＴＭＳ）2＝ナトリウムヘキサメチルジシルアジド(disilazide)またはナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド
Ｐｈ3Ｐ＝トリフェニルホスフィン
Ｐｄ（ＯＡｃ）2＝酢酸パラジウム
（Ｐｈ3Ｐ）4Ｐｄo＝テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム
Ｐｄ2（ｄｂａ）3＝トリス（ジベンジルアセトン）ジパラジウム
ＤＰＰＦ＝１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
ＨＡＴＵ＝２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート，２−（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−１，１，３，３−テトラメチルイソウ  ロニウム ヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）
ＤＥＡＤ＝アゾジカルボン酸ジエチル
ＤＩＡＤ＝アゾジカルボン酸ジイソプロピル
Ｃｂｚ−Ｃｌ＝クロロギ酸ベンジル
ＣＡＮ＝硝酸セリウムアンモニウム
ＳＡＸ＝強陰イオン交換体
ＳＣＸ＝強陽イオン交換体
Ｈ2＝水素
Ａｒ＝アルゴン
Ｎ2＝窒素
Ｅｑｕｉｖ＝当量
ｍｉｎ＝分
ｈまたはｈｒ＝時間
Ｌ＝リットル
ｍＬ＝ミリリットル
μＬ＝マイクロリットル
ｇ＝グラム
ｍｇ＝ミリグラム
ｍｏｌ＝モル
ｍｍｏｌ＝ミリモル
ｍｅｑ＝ミリ当量
ＲＴまたはＲ．Ｔ．＝室温
ＡＴ＝周囲温度
ｓａｔまたはｓａｔ’ｄ＝飽和
ａｑ．＝水
ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー
ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー
ＨＰＬＣ Ｒt＝ＨＰＬＣ保持時間
ＬＣ／ＭＳ＝高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ＭＳまたはＭａｓｓ Ｓｐｅｃ＝質量分析
ＮＭＲ＝核磁気共鳴
ＮＭＲスペクトルデータ：ｓ＝一重線；ｄ＝二重線；ｍ＝多重線；ｂｒ＝幅広；ｔ＝三重線
ｍｐ＝融点
【発明を実施するための形態】
【０１６４】
実施例
以下の実施例は、これらに限らないが、本発明のいくつかの好ましい態様をより良く説明するのに役立つ。
【０１６５】
概略
用語「ＨＰＬＣ」とは、以下の方法の一つによる島津高速液体クロマトグラフィーをいう：
方法Ａ：ＹＭＣまたはフェノメネクス Ｃ１８ ５ミクロン ４．６×５０ｍｍカラム、０〜１００％ 溶媒Ｂ［９０％ＭｅＯＨ：１０％Ｈ2Ｏ：０．２％Ｈ3ＰＯ4］および１００〜０％ 溶媒Ａ［１０％ＭｅＯＨ：９０％Ｈ2Ｏ：０．２％Ｈ3ＰＯ4］の４分グラジエント（流速４ｍｌ／分）を用い、１分保持、２２０ｎｍでの紫外線（ｕｖ）検出器セットを使用。
方法Ｂ：フェノメネクス Ｓ５ ＯＤＳ ４．６×３０ｍｍカラム、２分かけて０〜１００％ Ｂ／Ａのグラジエント溶離（溶媒Ａ＝０．１％ＴＦＡを含む１０％ ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ、溶媒Ｂ＝０．１％ＴＦＡを含む９０％ ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ）、流速５ｍｌ／分、２２０ｎｍでＵＶ検出。
方法Ｃ：ＹＭＣ Ｓ７ ＯＤＳ ３．０×５０ｍｍカラム、２分かけて０〜１００％ Ｂ／Ａのグラジエント溶離（溶媒Ａ＝０．１％ＴＦＡを含む１０％ ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ、溶媒Ｂ＝０．１％ＴＦＡを含む９０％ ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ）、流速５ｍｌ／分、２２０ｎｍでＵＶ検出。
【０１６６】
用語「分取ＨＰＬＣ」とは、溶媒Ａ（１０％ＭｅＯＨ／９０％Ｈ2Ｏ／０．２％ＴＦＡ）および溶媒Ｂ（９０％ＭｅＯＨ／１０％Ｈ2Ｏ／０．２％ ＴＦＡ）の混合物を用いた、自動化された島津ＨＰＬＣシステムをいう。プレパラティブカラムに、ＹＭＣまたはフェノメネクス ＯＤＳ Ｃ１８ ５ミクロン樹脂またはそれに相当するものを詰める。
【０１６７】
以下の実施例は、好ましい本発明の化合物の例証となる。
【０１６８】
実施例１
【化５３】
0005460800.tif 000060
Ａ．
【化５４】
0005460800.tif 000061
＜−１０℃に温度を維持しながら、トリメチル塩化アセチル（３．８３ｍＬ；３１．１ｍｍｏｌ）を、−１０℃の４−メチルチオフェニル酢酸（５．４０ｇ；２９．６ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（１２．３ｇ；８８．８ｍｍｏｌ）のアセトン混合溶液（４０ｍＬ）に滴下して加えた。−１０℃で１０分後、反応液を０℃に加温した。０℃で１０分後、反応液を−１０℃に冷却した。（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−プソイドエフェドリン（７．３４ｇ；４４．４ｍｍｏｌ）を加えた。−１０℃で１０分後、反応混合物を室温に加温した。４時間後、反応液をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）とＨ2Ｏ（３０ｍＬ）の間で分液した。水相をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出した。すべての有機相を合わせて、食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧濃縮した。粗生成物を温かいＥｔＯＡｃ／ヘキサンから再結晶して、結晶性固形物としてパートＡの化合物（７．３ｇ；７５％）を得た。
【０１６９】
Ｂ．
【化５５】
0005460800.tif 000062
−６５℃より低い内部温度に保ちながら、パートＡの化合物（７．０ｇ；２１．２７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（５１ｍＬ）を、−７０℃のＬｉＮ（ＴＭＳ）2溶液（４４．７ｍＬの１．０Ｍ ＴＨＦ溶液；４４．７ｍｍｏｌ）に４５分かけて加えた。添加後、反応混合物を−７０℃で１５分間攪拌し、次いで０℃に加温した。０℃で２０分後、反応液を−７０℃に再び冷却した。ヨウ化シクロペンチルメチル（６．７０ｇ；３１．９１ｍｍｏｌ）のＤＭＰＵ溶液（５．４ｍＬ；４４．６８ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を−７０℃で３０分間攪拌し、次いで室温に加温した。２０時間後、反応混合物を飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）の添加によってクエンチした。溶液をＥｔＯＡｃ（１７５ｍＬ）で抽出した。有機相を単離し、飽和ＮＨ4Ｃｌ（５０ｍＬ）および食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2；７５分かけて０〜９０％溶媒Ｂの連続グラジエント、ここで、溶媒Ａ＝ヘキサンおよび溶媒Ｂ＝ＥｔＯＡｃ）で精製して、パートＢの化合物（６．９４ｇ；７９％）を得た。
【０１７０】
Ｃ．
【化５６】
0005460800.tif 000063
パートＢの化合物（５．４４ｇ；１３．２２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン溶液（２４ｍＬ）をＨ2ＳＯ4水溶液（９Ｎ、１５ｍＬ）で処理した。次いで反応混合物を１０５℃で加熱した。２０時間後、加熱を止め、溶液を室温に冷却した。Ｈ2Ｏ（１００ｍＬ）を加えて、生成物を沈殿させた。固形物を濾過で単離し、減圧乾燥して、パートＣの化合物（３．４０ｇ；９７％）を得た。
【０１７１】
Ｄ．
【化５７】
0005460800.tif 000064
オキソン（登録商標）（１７．６４ｇ；２８．７０ｍｍｏｌ）を、パートＣの化合物（３．３０ｇ；１２．４８ｍｍｏｌ）の２−プロパノール（９０ｍＬ）およびＨ2Ｏ（４５ｍＬ）混合溶液に加えた。室温で２０時間後、２−プロパノールを減圧留去した。水溶液をＥｔＯＡｃ（１７５ｍＬ）で抽出した。有機相をＨ2Ｏ（５０ｍＬ）および食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧濃縮して、白色固形物としてパートＤの化合物（３．６０ｇ；９７％）を得た。（パートＤの化合物を、特許ＷＯ０２／４６１７３に見られる方法に少し変更を加えたものによって製造した）。
【０１７２】
Ｅ．
【化５８】
0005460800.tif 000065
二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２．４０ｇ；１１．００ｍｍｏｌ）を、２−アミノチアゾール（１．００ｇ；９．９９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（５ｍＬ）に加えた。ＴＥＡ（１．６７ｍＬ；１１．９８ｍｍｏｌ）を加え、続いて触媒量の４−ＤＭＡＰ（２．０ｍｇ）を加えた。４時間後、反応混合物を減圧濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）とＨＣｌ水溶液（０．１Ｎ、１５ｍＬ）の間で分液した。有機相を食塩水（１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ2；２５分かけて０〜１００％溶媒Ｂの連続グラジエント；１００％溶媒Ｂで５分間保持、ここで、溶媒Ａ＝ヘキサンおよび溶媒Ｂ＝ＥｔＯＡｃ）に供して、白色固形物としてパートＥの化合物（０．７７ｇ；３９％）を得た。
【０１７３】
Ｆ．
【化５９】
0005460800.tif 000066
−７８℃のＬＤＡの溶液（１．４４ｍＬの２．０Ｍ ＴＨＦ／ヘプタン／エチルベンゼン溶液；２．８８ｍｍｏｌ）を、−７８℃のパートＡの化合物（０．２５ｇ；１．２５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（４ｍＬ）にカニューレで入れた。３０分後、ＣｌＰＯ3Ｅｔ2（２７０μＬ；１．８７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（０．５ｍＬ）をゆっくり加えた。反応混合物を終夜室温にゆっくり加温した。１６時間後、Ｈ2Ｏ（０．５ｍＬ）の添加によって反応液をクエンチした。溶液をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）と食塩水（５ｍＬ）の間で分液した。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ2；１０分かけて０〜１００％溶媒Ｂの連続グラジエント、１００％溶媒Ｂで１０分間保持、ここで、溶媒Ａ＝ヘキサンおよび溶媒Ｂ＝ＥｔＯＡｃ）に供して、パートＦの化合物（０．１２ｇ；２９％）を得た。
【０１７４】
Ｇ．
【化６０】
0005460800.tif 000067
ＴＦＡ（０．４０ｍＬ）を、０℃のパートＢの化合物（０．１２ｇ；０．３７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（０．８０ｍＬ）に加えた。添加の完了後、反応混合物を室温に加温し、室温で４時間攪拌した。揮発物を減圧留去し、残渣をＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）に溶解した。該ＥｔＯＡｃ溶液を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（３ｍＬ）で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせて、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧濃縮して、パートＧの化合物（８３．０ｍｇ；９６％）を得た。
【０１７５】
Ｈ．
【化６１】
0005460800.tif 000068
ＤＥＰＢＴ（４７．８ｍｇ；０．１６ｍｍｏｌ）を、パートＤの化合物（２３．７ｍｇ；０．０８ｍｍｏｌ）およびパートＧの化合物（２０．８ｍｇ；０．０９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（０．４０ｍＬ）に加えた。ＤＩＰＥＡ（２７．０μＬ；０．１６ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２４時間後、反応混合物を減圧濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）に溶解した。ＥｔＯＡｃ層を、ＨＣｌ水溶液（１Ｎ、２ｍＬ）、Ｈ2Ｏ（２ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（２×２ｍＬ）および食塩水（２ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧濃縮した。粗生成物をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶解した。溶液をアミノメチル化ポリスチレン樹脂（４０ｍｇ；未反応の活性化エステルを除くため）とともに２０分間攪拌し、次いで濾過した。濾液を減圧濃縮した。残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（ＹＭＣ 逆相ＯＤＳ−Ａ−５μ ３０×１００ｍｍカラム；流速＝４０ｍｌ／分、１２分かけて１０〜１００％溶媒Ｂ、１６分まで保持、ここで、溶媒Ａ＝９０：１０：０．１ Ｈ2Ｏ：ＭｅＯＨ：ＴＦＡおよび溶媒Ｂ＝９０：１０：０．１ ＭｅＯＨ：Ｈ2Ｏ：ＴＦＡ）で精製して、無色固形物として標題の化合物（１５ｍｇ；３７％）を得た。
[M + H]+ = 515.2; 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 1.19 (m, 2H), 1.33 (m, 6H), 1.50 (m, 2H), 1.64 (m, 3H), 1.80 (m, 2H), 1.89 (m, 1H), 2.23 (m, 1H), 3.10 (s, 3H), 4.00 (t, 1H), 4.12 (m, 4H), 7.69 (d, 2H), 7.89 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.93 (d, 2H).
【０１７６】
実施例２
【化６２】
0005460800.tif 000069
Ａ．
【化６３】
0005460800.tif 000070
シュウ酸クロリド（２．０Ｍ ＤＣＭ溶液）（０．６８ｍＬ；１．３５ｍｍｏｌ）を、実施例１ パートＤの化合物（２００ｍｇ；０．６８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ混合溶液（１ｍＬ）に加えた。ＤＭＦ（５μＬ）を加えた。ガス発生が起こった。室温で２時間後、反応混合物を減圧濃縮した。残渣をＣＨＣｌ3（２×２ｍＬ）から取り除き、次いでＤＣＭ（２．５ｍＬ）に溶解した。溶液を０℃に冷却し、２−アミノ−５−ブロモピリジン（１７５ｍｇ；１．０１ｍｍｏｌ）を加え、続いてピリジン（８２μＬ；１．０１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間攪拌し、次いで減圧濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）とＨＣｌ水溶液（０．１Ｎ、４ｍＬ）の間で分液した。有機相を食塩水（４ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ2；１８分かけて０〜８０％溶媒Ｂの連続グラジエント、ここで、溶媒Ａ＝ヘキサンおよび溶媒Ｂ＝ＥｔＯＡｃ）に供して、パートＡの化合物（２５０ｍｇ；８２％）を得た。
【０１７７】
Ｂ．
【化６４】
0005460800.tif 000071
ＴＨＦ（脱気）（０．５０ｍＬ）を、パートＡの化合物（２８．９ｍｇ；０．０６４ｍｍｏｌ）および（Ｐｈ3Ｐ）4Ｐｄ0（１４．８ｍｇ；０．０１３ｍｍｏｌ）に加えた。Ｈ（Ｏ）Ｐ（ＯＥｔ）2（１０．３μＬ；０．０７９ｍｍｏｌ）を加え、続いてＴＥＡ（１３．７μＬ；０．０９８ｍｍｏｌ）を加えた。容器をキャップし、反応混合物を９時間７５℃で加熱し、次いで室温に冷却し、減圧濃縮した。粗生成物を  プレパラティブＨＰＬＣ（ＹＭＣ 逆相ＯＤＳ−Ａ−５μ ３０×１００ｍｍカラム；流速＝４０ｍｌ／分、１２分かけて２０〜１００％溶媒Ｂ、１００％溶媒Ｂで１７分間保持、ここで、溶媒Ａ＝９０：１０：０．１ Ｈ2Ｏ：ＭｅＯＨ：ＴＦＡおよび溶媒Ｂ＝９０：１０：０．１ ＭｅＯＨ：Ｈ2Ｏ：ＴＦＡ）で精製して、非晶質固形物として標題の化合物（１８ｍｇ；５５％）を得た。
[M + H]+ = 509.2; 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 1.19 (m, 2H), 1.32 (t, 6H), 1.51 (m, 2H), 1.64 (m, 3H), 1.84 (m, 3H), 2.22 (m, 1H), 3.09 (s, 3H), 4.02 (t, 1H), 4.12 (m, 4H), 7.70 (d, 2H), 7.92 (d, 2H), 8.08 (ddd, 1H), 8.26 (dd, 1H), 8.60 (dd, 1H).
【０１７８】
実施例３
【化６５】
0005460800.tif 000072
実施例２に記載した方法を用いて、標題の化合物（１４．３ｍｇ；４４％；黄色非晶質固形物）を５−ブロモ−２−ピラジンアミンから合成した。
[M + H]+ = 510.2; 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 1.19 (m, 2H), 1.33 (t, 6H), 1.51 (m, 2H), 1.64 (m, 3H), 1.84 (m, 3H), 2.22 (m, 1H), 3.09 (s, 3H), 4.03 (t, 1H), 4.21 (m, 4H), 7.71 (d, 2H), 7.92 (d, 2H), 8.71 (s, 1H), 9.59 (s, 1H).
【０１７９】
実施例４
【化６６】
0005460800.tif 000073
ＣＨ3ＣＮ（１５０μＬ）を、実施例２ パートＡの化合物（３０ｍｇ；０．０６６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）2（０．３０ｍｇ；０．００１３ｍｍｏｌ）およびトリ−Ｏ−トリルホスフィン（０．８０ｍｇ；０．００２６ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。ビニルリン酸ジエチル（１０．７μＬ；０．０８３ｍｍｏｌ）を加え、続いてＴＥＡ（２７．７μＬ；０．１９９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を４時間９５℃で加熱し、次いで室温に冷却した。溶液をＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）と食塩水（２ｍＬ）の間で分液した。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ2；１２分かけて０〜１００％溶媒Ｂの連続グラジエント、１００％で８分間保持、ここで、溶媒Ａ＝ヘキサンおよび溶媒Ｂ＝ＥｔＯＡｃ）に供して、非晶質固形物として標題の化合物（２４ｍｇ；６８％）を得た。
[M + H]+ = 535.3; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.15 (m, 2H), 1.36 (t, 6H), 1.48 (m, 2H), 1.61 (m, 3H), 1.74 (m, 2H), 1.92 (m, 1H), 2.23 (m, 1H), 3.05 (s, 3H), 3.68 (t, 1H), 4.14 (m, 4H), 6.25 (t,1H), 7.42 (d, J = 22.4 Hz, 2H), 7.59 (d, 2H), 7.85 (dd, 1H), 7.92 (d, 2H), 8.23 (s, 1H), 8.24 (d, 2H), 8.31 (d, 1H).
【０１８０】
実施例５
【化６７】
0005460800.tif 000074
Ｐｄ／Ｃ（１０％、５ｍｇ）を、実施例４の化合物（２０ｍｇ；０．０３７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（０．３０ｍＬ）に加えた。バルーンを通してＨ2雰囲気を導入した。８時間後、反応混合物を濾過した。触媒をＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）ですすぎ、濾液を合わせて、減圧濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ2；６分かけて０〜１００％溶媒Ｂの連続グラジエント、１００％溶媒Ｂで１５分間保持、ここで、溶媒Ａ＝ヘキサンおよび溶媒Ｂ＝ＥｔＯＡｃ）に供して、無色固形物として標題の化合物（１４．５ｍｇ；７３％）を得た。
[M + H]+ = 537.2; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.13 (m, 2H), 1.31 (t, 6H), 1.47 (m, 2H), 1.61 (m, 2H), 1.74 (m, 3H), 1.90 (m, 1H), 2.00 (m, 2H), 2.21 (m, 1H), 2.87 (m, 2H), 3.05 (s, 3H), 3.65 (t, 1H), 4.10 (m, 4H), 7.56 (dd, 1H), 7.58 (d, 2H), 7.90 (d, 2H), 8.08 (d, 1H), 8.13 (d, 1H), 8.20 (s, 1H).
【０１８１】
実施例６
【化６８】
0005460800.tif 000075
Ａ．
【化６９】
0005460800.tif 000076
Ａｒ下で０℃の（Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−（１−オキソ−１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）−プロピオン酸（１４４ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、ＷＯ２００２／０４８１０６に記載されるように製造）およびシュウ酸クロリド（０．３８ｍＬの２Ｍ ＤＣＭ溶液；０．７５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（１ｍＬ）に、ＤＭＦ（１滴）を加えた。３０分後、反応液を室温に加温し、室温で４時間攪拌した。揮発物を減圧留去し；クルードの酸塩化物をＤＣＭ（３ｍＬ）に再び溶かした。５−ブロモ−２−アミノピラジン（１３０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．０６１ｍＬ、０．７５ｍｍｏｌ）をＡｒ下、氷浴中で冷却した酸塩化物溶液に加えた。反応混合物を終夜室温に加温し、次いでＤＣＭ（６ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ水溶液（０．５Ｎ、１ｍＬ、２×）、水（１ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（１ｍＬ）、食塩水（１ｍＬ）ですすぎ、次いで乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（４０ｇ ＳｉＯ2、０〜５０％ ＥｔＯＡｃ−ヘキサングラジエント）に供して、１８８ｍｇ（８４％）のパートＡのラセミ化合物を得た。
【０１８２】
Ｂ．
【化７０】
0005460800.tif 000077
ＴＨＦ（脱気）（０．４０ｍＬ）を、パートＡの化合物（２５．０ｍｇ；０．０５６ｍｍｏｌ）および（Ｐｈ3Ｐ）4Ｐｄ（０）（１２．９ｍｇ；０．０１１ｍｍｏｌ）を含む反応フラスコに加えた。亜リン酸ジエチル（８．７２μＬ；０．０６８ｍｍｏｌ）を加え、続いてＴＥＡ（１０．９μＬ；０．０７８ｍｍｏｌ）を加えた。反応容器をキャップし、反応混合物を６時間８５℃で加熱し、次いで室温に冷却し、減圧濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）と食塩水（１．５ｍＬ）の間で分液した。有機相を単離し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧濃縮した。粗生成物をプレパラティブＨＰＬＣ（ＹＭＣ 逆相ＯＤＳ−Ａ−５μ ３０×１００ｍｍカラム；流速＝４０ｍｌ／分、１２分かけて４５〜１００％溶媒Ｂ、１６分まで保持、ここで、溶媒Ａ＝９０：１０：０．１ Ｈ2Ｏ：ＭｅＯＨ：ＴＦＡおよび溶媒Ｂ＝９０：１０：０．１ ＭｅＯＨ：Ｈ2Ｏ：ＴＦＡ）で精製して、ラセミ混合物として標題の化合物（８ｍｇ；２９％；無色固形物）を得た。
[M + H]+ = 501.3; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.00 (m, 2H), 1.20 (m, 4H), 1.35 (m, 6H), 1.65 (m, 3H), 1.85 (m, 3H), 2.05 (m, 1H), 4.22 (m, 4H), 4.54 (q, 2H), 5.23 (t, 1H), 7.50 (m, 3H), 7.60 (dd, 1H), 7.92 (d, 1H), 8.75 (s, 1H), 9.52 (s, 1H), 9.62 (s, 1H).
【０１８３】
実施例７
【化７１】
0005460800.tif 000078
Ａ．
【化７２】
0005460800.tif 000079
（ＥｔＯ）3Ｐ（０．６０ｍＬ；３．４７ｍｍｏｌ）を、５−（ブロモメチル）ピラジン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Bioorg. Med. Chem. Lett., 2002, 12:1203-1208）（１２５ｍｇ；０．４３４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１．０ｍＬ）を含む反応フラスコに加えた。反応容器をキャップし、反応混合物を１６時間８０℃で加熱し、次いで室温に冷却し、減圧濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ2；８分かけて０〜１００％溶媒Ｂの連続グラジエント、１００％溶媒Ｂで８分間保持、ここで、溶媒Ａ＝ヘキサンおよび溶媒Ｂ＝ＥｔＯＡｃ）に供して、パートＡの化合物（１４５ｍｇ；９６％）を得た。
【０１８４】
Ｂ．
【化７３】
0005460800.tif 000080
ＴＦＡ（０．３０ｍＬ）を、冷たい（０℃）パートＡの化合物（１４４ｍｇ；０．４１７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（１．２ｍＬ）に加えた。次いで反応混合物を室温で１６時間攪拌し、次いで減圧濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（４ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（３ｍＬ）の間で分液した。有機相を単離し、食塩水（３ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧濃縮して、パートＢの化合物（５１ｍｇ；５０％）を得た。
【０１８５】
Ｃ．
【化７４】
0005460800.tif 000081
シュウ酸クロリド（０．８４μＬの２．０Ｍ ＤＣＭ溶液；０．１６８ｍｍｏｌ）を、実施例１ パートＤの化合物（２５ｍｇ；０．０８４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ混合溶液（０．１５ｍＬ）に加えた。ＤＭＦ（５μＬ）を加えた。ガス発生が起こった。室温で１．５時間後、反応混合物を減圧濃縮した。残渣をＣＨＣｌ3（２×０．８ｍＬ）から除去した(stripped)。次いでクルードの酸塩化物をＤＣＭ（０．２５ｍＬ）に溶解した。パートＢの化合物（２４．８ｍｇ；０．１０１ｍｍｏｌ）を加え、続いてピリジン（１０．２μＬ；０．１２６ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１６時間攪拌した後、反応液を減圧濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（４ｍＬ）と食塩水（２ｍＬ）の間で分液した。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧濃縮した。粗生成物をプレパラティブＨＰＬＣ（ＹＭＣ 逆相ＯＤＳ−Ａ−５μ ３０×１００ｍｍカラム；流速＝４０ｍｌ／分、１２分かけて１０〜１００％溶媒Ｂ、１６分まで保持、ここで、溶媒Ａ＝９０：１０：０．１ Ｈ2Ｏ：ＭｅＯＨ：ＴＦＡおよび溶媒Ｂ＝９０：１０：０．１ ＭｅＯＨ：Ｈ2Ｏ：ＴＦＡ）で精製して、非晶質固形物として標題の化合物（１８ｍｇ；４１％）を得た。
[M + H]+ = 524.4; 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 1.18 (m, 2H), 1.27 (t, 6H), 1.51 (m, 2H), 1.64 (m, 2H), 1.72 (m, 1H), 1.83 (m, 3H), 2.22 (m, 1H), 3.09 (s, 3H), 3.46 (d, 2H), 4.00 (t, 1H), 4.09 (m, 4H), 7.70 (d, 2H), 7.92 (d, 2H), 8.32 (s, 1H), 9.30 (s, 1H).
【０１８６】
実施例８
【化７５】
0005460800.tif 000082
実施例７の合成について記載した手順を用いて、標題の化合物（１１ｍｇ；１９％；無色固形物）を亜リン酸トリメチルから合成した。
[M + H]+ = 496.3; 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 1.19 (m, 2H), 1.51 (m, 2H), 1.64 (m, 2H), 1.72 (m, 1H), 1.84 (m, 3H), 2.23 (m, 1H), 3.09 (s, 3H), 3.50 (d, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 4.00 (t, 1H), 7.69 (d, 2H), 7.91 (d, 2H), 8.31 (s, 1H), 9.29 (s, 1H).
【０１８７】
実施例９
【化７６】
0005460800.tif 000083
Ａ．
【化７７】
0005460800.tif 000084
臭素（１４５μＬ；２．８２ｍｍｏｌ）のＣＣｌ4溶液（５ｍＬ）を、０℃のアセチルホスホン酸ジエチルエステル（０．５０８ｇ；２．８２ｍｍｏｌ）のＣＣｌ4溶液（５ｍＬ）に滴下して加えた。次いで反応混合物を室温で２時間攪拌し、次いで減圧濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ2；１０分かけて０〜１００％溶媒Ｂの連続グラジエント、１００％溶媒Ｂで１０分間保持、ここで、溶媒Ａ＝ヘキサンおよび溶媒Ｂ＝ＥｔＯＡｃ）に供して、パートＡの化合物（２５０ｍｇ；３４％）を得た。
【０１８８】
Ｂ．
【化７８】
0005460800.tif 000085
チオ尿素（４３．９ｍｇ；０．５７７ｍｍｏｌ）を、パートＡの化合物（１３５ｍｇ ０．５２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ溶液（１．０ｍＬ）に加えた。反応混合物を室温で４８時間攪拌し、次いで減圧濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（３ｍＬ）の間で分液した。有機相を単離し、食塩水（３ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ2；２分かけて０〜１００％溶媒Ｂの連続グラジエント、１００％溶媒Ｂで１０分間保持、ここで、溶媒Ａ＝ヘキサンおよび溶媒Ｂ＝ＥｔＯＡｃ）に供して、パートＢの化合物（２２ｍｇ；１８％）を得た。
【０１８９】
Ｃ．
【化７９】
0005460800.tif 000086
ＤＥＰＢＴ（５０ｍｇ；０．１６８ｍｍｏｌ）を、実施例１ パートＤの化合物（２５ｍｇ；０．０８４ｍｍｏｌ）およびパートＢの化合物（２１．９ｍｇ；０．０９３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ攪拌溶液（０．４０ｍＬ）に加えた。ＤＩＰＥＡ（２８．４μＬ；０．１６８ｍｍｏｌ）を加えた。室温で９６時間後、反応混合物を減圧濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）に溶解した。ＥｔＯＡｃ溶液を食塩水（２ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、減圧濃縮した。粗生成物をプレパラティブＨＰＬＣ（ＹＭＣ 逆相ＯＤＳ−Ａ−５μ ３０×１００ｍｍカラム；流速＝４０ｍｌ／分、１２分かけて２０〜１００％溶媒Ｂ、１５分まで保持、ここで、溶媒Ａ＝９０：１０：０．１ Ｈ2Ｏ：ＭｅＯＨ：ＴＦＡおよび溶媒Ｂ＝９０：１０：０．１ ＭｅＯＨ：Ｈ2Ｏ：ＴＦＡ）で精製して、白色固形物として標題の化合物（１３ｍｇ；３０％）を得た。
[M + H]+ = 515.2; 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 1.18 (m, 2H), 1.31 (m, 6H), 1.51 (, 2H), 1.64 (m, 3H), 1.81 (m, 2H), 1.88 (m, 1H), 2.23 (m, 1H), 3.10 (s, 3H), 3.96 (t, 1H), 4.14 (m, 4H), 7.68 (d, 2H), 7.86 (d, J = 4.95 Hz, 1H),7.93 (d, 2H).
【０１９０】
実施例１０
【化８０】
0005460800.tif 000087
Ａ．
【化８１】
0005460800.tif 000088
ＤＥＰＢＴ（１６２ｍｇ；０．５４０ｍｍｏｌ）を、実施例１ パートＤの化合物（８０ｍｇ；０．２７０ｍｍｏｌ）および２−アミノ−６−ブロモピリジン（５１．４ｍｇ；０．２９７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ攪拌溶液（１．０ｍＬ）に加えた。ＤＩＰＥＡ（９１．０μＬ；０．５４０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で４８時間後、さらに２−アミノ−６−ブロモピリジン（９３．０ｍｇ；０．５３７ｍｍｏｌ）を加えた。さらに４８時間後、反応混合物を減圧濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（６ｍＬ）とＨＣｌ水溶液（０．１Ｎ、３ｍＬ）の間で分液した。有機相を食塩水（３ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧濃縮した。粗生成物をプレパラティブＨＰＬＣ（ＹＭＣ 逆相ＯＤＳ−Ａ−５μ ３０×１００ｍｍカラム；流速＝４０ｍｌ／分、１０分かけて３５〜１００％溶媒Ｂ、１３分まで保持、ここで、溶媒Ａ＝９０：１０：０．１ Ｈ2Ｏ：ＭｅＯＨ：ＴＦＡおよび溶媒Ｂ＝９０：１０：０．１ ＭｅＯＨ：Ｈ2Ｏ：ＴＦＡ）で精製して、パートＡの化合物（１６ｍｇ；１３％）を得た。
【０１９１】
Ｂ．
【化８２】
0005460800.tif 000089
ＴＨＦ（脱気）（０．５０ｍＬ）を、パートＡの化合物（１４．０ｍｇ；０．０３１ｍｍｏｌ）および（Ｐｈ3Ｐ）4Ｐｄ（０）（７．２ｍｇ；０．００６ｍｍｏｌ）を含む反応フラスコに加えた。亜リン酸ジエチル（４．８μＬ；０．０３７ｍｍｏｌ）を加え、続いてＥｔ3Ｎ（６．０μＬ；０．０４３ｍｍｏｌ）を加えた。反応容器をキャップし、反応混合物を１２時間７５℃で加熱し、次いで室温に冷却した。反応混合物を減圧濃縮した。粗生成物をプレパラティブＨＰＬＣ（ＹＭＣ 逆相ＯＤＳ−Ａ−５μ ２０×１００ｍｍカラム；流速＝４０ｍｌ／分、１２分かけて２０〜１００％溶媒Ｂ、１５分まで保持、ここで、溶媒Ａ＝９０：１０：０．１ Ｈ2Ｏ：ＭｅＯＨ：ＴＦＡおよび溶媒Ｂ＝９０：１０：０．１ ＭｅＯＨ：Ｈ2Ｏ：ＴＦＡ）で精製して、無色固形物として標題の化合物（３．６ｍｇ；２３％）を得た。
[M + H]+ = 509.3; 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 1.20 (m, 2H), 1.33 (m, 6H), 1.53 (m, 2H), 1.65 (m, 2H),1.72 (m, 1H), 1.83 (m, 3H), 2.22 (m, 1H), 3.09 (s, 3H), 4.01 (t, 1H), 4.19 (m, 4H), 7.61 (t, 1H), 7.71 (d, 2H), 7.91 (m, 3H), 8.32 (d, 1H).
【０１９２】
実施例１１
【化８３】
0005460800.tif 000090
Ａ．
【化８４】
0005460800.tif 000091
０℃の４−メチルスルホニルアニリン塩酸塩（１．０６ｇ、５．１０ｍｍｏｌ）、シクロペンタンカルボキシアルデヒド（０．５ｇ、５．１０ｍｍｏｌ）、Ｅｔ3Ｎ（１ｍＬ、７．１４ｍｍｏｌ）のジクロロエタン混合溶液（２０ｍＬ）に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（１．５１ｇ、７．１４ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温に加温し、室温で２日間攪拌し、次いで過剰の飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で処理した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を食塩水ですすぎ、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１２０ｇ シリカゲル、０〜１００％ ＥｔＯＡｃ−ヘキサンの連続グラジエント）で精製して、パートＡの化合物（９０４ｍｇ、収率７０％）を得た。
【０１９３】
Ｂ．
【化８５】
0005460800.tif 000092
パート１：
クロロギ酸４−ニトロフェニル（４９．３ｍｇ；０．２４５ｍｍｏｌ）を、実施例７ パートＢの化合物（６０ｍｇ；０．２４５ｍｍｏｌ）の冷たい（０℃）溶液に加えた。ピリジン（２０．８μＬ；０．２５７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌し、次いで減圧濃縮して、クルードのカルバメートを得た。
【０１９４】
パート２：
クルードのカルバメートをＣＨ3ＣＮ（１．０ｍＬ）に溶解した。パートＡの化合物（６２ｍｇ；０．２４５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２時間４０℃で加熱し、次いで室温に冷却し、減圧濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ2；４分かけて０〜１００％溶媒Ｂの連続グラジエント、溶媒Ｃに切り替え、１００％溶媒Ｃで８分間保持、ここで、溶媒Ａ＝ヘキサン、溶媒Ｂ＝ＥｔＯＡｃおよび溶媒Ｃ＝１０％ ＭｅＯＨのＥｔＯＡｃ溶液）に供して、非晶質固形物として標題の化合物（３０ｍｇ；２３％−２段階）を得た。
[M + H]+ = 525.3; 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 1.28 (t, 8H), 1.54 (m, 2H), 1.67 (m, 4H), 2.10 (m, 1H), 3.17 (s, 3H), 3.45 (d, 2H), 3.83 (d, 2H), 4.09 (m, 4H), 7.65 (d, 2H), 8.05 (d, 2H), 8.19 (s, 1H), 9.12 (s, 1H).
【０１９５】
実施例１２
【化８６】
0005460800.tif 000093
Ａ．
【化８７】
0005460800.tif 000094
ＤＩＰＥＡ（８．０５ｍＬ；４６．２４ｍｍｏｌ）を、冷たい（０℃）２−アミノ−５−ピコリン（２．５０ｇ；２３．１２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（３０ｍＬ）に加えた。二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１２．６１ｇ；５７．８０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（１７ｍＬ）を加え、続いて４−ＤＭＡＰ（２．８２ｇ；２３．１２ｍｍｏｌ）を加えた。次いで反応混合物を室温で１６時間攪拌し、次いで半分の容積まで減圧濃縮した。溶液をＥｔＯＡｃ（１２５ｍＬ）で希釈した。有機溶液を飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液（３×４５ｍＬ）、食塩水（４５ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（２×４５ｍＬ）および食塩水（４５ｍＬ）で洗浄した。次いで溶液を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ2；１５〜２０％ ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液の連続グラジエント）に供して、パートＡの化合物（２．７０ｇ；３８％）を得た。
【０１９６】
Ｂ．
【化８８】
0005460800.tif 000095
Ｎ−ブロモコハク酸イミド（１．５６ｇ；８．７６ｍｍｏｌ）を、パートＡの化合物（２．７０ｇ；８．７６ｍｍｏｌ）のＣＣｌ4溶液（４０ｍＬ）に加えた。ベンゾイルペルオキシド（０．２１ｇ；０．８８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７時間、還流するまで加熱し（８０℃）、次いで室温に冷却した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ2；５％ ＥｔＯＡｃのＤＣＭ溶液）に供して、パートＢの化合物（１．４８ｇ；４４％）を得た。（Bioorg. Med. Chem. Lett, 2004, 14:2227-2231）。
【０１９７】
Ｃ．
【化８９】
0005460800.tif 000096
亜リン酸トリエチル（１．２ｍＬ；６．９７ｍｍｏｌ）を、パートＢの化合物（０．４５ｇ；１．１６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２．５ｍＬ）に加えた。反応容器をキャップし、反応混合物を１６時間８０℃で加熱し、次いで室温に冷却した。溶液を減圧濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ2；８分かけて０〜１００％溶媒Ｂの連続グラジエント、１００％溶媒Ｂで６分間保持、ここで、溶媒Ａ＝ヘキサンおよび溶媒Ｂ＝ＥｔＯＡｃ）に供して、パートＣの化合物（０．５２ｇ；１００％）を得た。
【０１９８】
Ｄ．
【化９０】
0005460800.tif 000097
ＴＦＡ（１．５ｍＬ）を、冷たい（０℃）パートＣの化合物（０．５２ｇ；１．１７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（３ｍＬ）に加えた。次いで反応混合物を室温で３時間攪拌し、次いで減圧濃縮した。残渣をＣＨＣｌ3（１０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（８ｍＬ）の間で分液した。水相をＣＨＣｌ3（８ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせて、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧濃縮して、パートＤの化合物（０．２５ｇ；８８％）を得た。
【０１９９】
Ｅ．
【化９１】
0005460800.tif 000098
シュウ酸クロリド（２．０Ｍ ＤＣＭ溶液）（１０４μＬ；０．２０８ｍｍｏｌ）を、０℃の実施例１ パートＤの化合物（３０．９ｍｇ；０．１０４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（０．３ｍＬ）に加えた。ＤＭＦ（５μＬ）を加えた。ガス発生が起こった。室温で１時間後、反応混合物を減圧濃縮した。残渣をＣＨＣｌ3（２×１ｍＬ）から抽出した。クルードの酸塩化物をＤＣＭ（０．４２ｍＬ）に溶解した。パートＤの化合物（２５．５ｍｇ；０．１０４ｍｍｏｌ）を加え、続いてピリジン（１２．６μＬ；０．１５６ｍｍｏｌ）を加えた。１６時間攪拌した後、反応液を減圧濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）と食塩水（４ｍＬ）の間で分液した。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧濃縮した。粗生成物をプレパラティブＨＰＬＣ（ＹＭＣ 逆相ＯＤＳ−Ａ−５μ ３０×１００ｍｍカラム；流速＝４０ｍｌ／分、１５分かけて２０〜１００％溶媒Ｂ、２０分まで保持、ここで、溶媒Ａ＝９０：１０：０．１ Ｈ2Ｏ：ＭｅＯＨ：ＴＦＡおよび溶媒Ｂ＝９０：１０：０．１ ＭｅＯＨ：Ｈ2Ｏ：ＴＦＡ）で精製して、非晶質固形物として標題の化合物（１９ｍｇ；３４％）を得た。
[M + H]+ = 523.4; 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 1.20 (m, 2H), 1.27 (t, 6H), 1.51 (m, 2H), 1.65 (m, 2H), 1.71 (m, 1H), 1.85 (m, 3H), 2.21 (m, 1H), 3.10 (s, 3H), 3.30 (d, 2H), 3.98 (t, 1H), 4.07 (m, 4H), 7.70 (d, 2H), 7.92 (m, 4H), 8.23 (s, 1H).
【０２００】
実施例１３
【化９２】
0005460800.tif 000099
Ａ．
【化９３】
0005460800.tif 000100
二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１１．３ｇ；５１．８３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（５０ｍＬ）を、冷たい（０℃）２−アミノチアゾール−４−カルボン酸エチル（８．５９ｇ；４９．３６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１５０ｍＬ）に加えた。ＴＥＡ（７．５７ｍＬ；５４．３０ｍｍｏｌ）を加え、続いて触媒量の４−ＤＭＡＰ（３０ｍｇ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間攪拌し、次いで減圧濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）とＨＣｌ水溶液（０．５Ｎ、２５０ｍＬ）の間で分液した。有機相を食塩水（１５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧濃縮して、パートＡの化合物（１２．３８ｇ；以下のパートＢで与えられる収量）を得た。粗生成物をさらに精製することなく次の段階に用いた。
【０２０１】
Ｂ．
【化９４】
0005460800.tif 000101
ＬｉＡｌＨ4溶液（１．０Ｍ ＴＨＦ溶液）（４８．０ｍＬ；４８．０ｍｍｏｌ）を、冷たい（０℃）パートＡの化合物（１２．３８ｇ；４５．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１３０ｍＬ）に加えた。０℃で３時間後、Ｈ2Ｏ（５ｍＬ）を滴下して加えることによって、反応液を注意してクエンチした。１０分後、ＮａＯＨ水溶液（５Ｎ、２．５ｍＬ）を加えた。さらに１０分後、溶液を減圧濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）とＨ2Ｏ（２００ｍＬ）の間で分液した。水相をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせて、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ2；１６分かけて０〜１００％溶媒Ｂの連続グラジエント、１００％溶媒Ｂで５分間保持、ここで、溶媒Ａ＝ヘキサンおよび溶媒Ｂ＝ＥｔＯＡｃ）に供して、パートＢの化合物（８．６７ｇ；６７％−２段階）を得た。
【０２０２】
Ｃ．
【化９５】
0005460800.tif 000102
方法１：
塩化メタンスルホニル（３１８μＬ；４．１０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（３ｍＬ）を、０℃のパートＢの化合物（９００ｍｇ；３．９１ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（６００μＬ；４．３０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（１０ｍＬ）にゆっくりと加えた。反応混合物を２５分攪拌した後、アセトン（１３ｍＬ）で希釈した。ＬｉＢｒ（２．０３ｇ；２３．４６ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１時間攪拌し、次いで飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）で希釈し、Ｅｔ2Ｏ（２×４０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせて、飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液（２×２０ｍＬ）および食塩水（２０ｍＬ）で洗浄した。溶液を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧濃縮して、パートＣの化合物（１．０３ｇ；８９％）を得た。粗生成物をさらに精製することなく次に用いた。
【０２０３】
方法２：
Ｎ−Ｂｏｃチオ尿素（４２８ｍｇ；２．４２７ｍｍｏｌ）を、１，３−ジブロモアセトン（５２４ｍｇ；２．４２７ｍｍｏｌ）のアセトン溶液（９．７ｍＬ）に加えた。室温で２４時間後、反応混合物を減圧濃縮して、茶色の泡としてパートＣの化合物（０．７８ｇ；定量的）を得た。粗生成物をさらに精製することなく次に用いた。
【０２０４】
Ｄ．
【化９６】
0005460800.tif 000103
亜リン酸トリエチル（３．６ｍＬ；２０．９６ｍｍｏｌ）を、パートＣの化合物（８７８ｍｇ；２．９９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（６ｍＬ）に加えた。反応容器をキャップし、反応混合物を１６時間８０℃で加熱し、次いで室温に冷却した。溶液を減圧濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ2；８分かけて０〜１００％溶媒Ｂの連続グラジエント、１００％溶媒Ｂで１０分間保持、ここで、溶媒Ａ＝ヘキサンおよび溶媒Ｂ＝ＥｔＯＡｃ）に供して、パートＤの化合物（０．８６ｇ；８２％）を得た。
【０２０５】
Ｅ．
【化９７】
0005460800.tif 000104
ＴＦＡ（３．０ｍＬ）を、０℃のパートＤの化合物（０．８６ｇ；２．４５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（７ｍＬ）に加えた。反応混合物を室温で２．５時間攪拌し、次いで減圧濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（１０ｍＬ）の間で分液した。水相をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせて、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧濃縮して、パートＥの化合物（４８８ｍｇ；８０％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.17 (1 H, d, J=3.95 Hz), 5.85 (2 H, br. s.), 3.92 - 4.05 (4 H, m), 3.08 (2 H, d, J=21.09 Hz), 1.18 (6 H, t, J=7.03 Hz).
【０２０６】
Ｆ．
【化９８】
0005460800.tif 000105
シュウ酸クロリド（２．０Ｍ ＤＣＭ溶液）（０．６３ｍＬ；１．２６ｍｍｏｌ）を、０℃の実施例１ パートＤの化合物（２５０ｍｇ；０．８４４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ混合溶液（２．５ｍＬ）に加えた。ＤＭＦ（１０μＬ）を加えた。ガス発生が起こった。室温で１．５時間後、反応混合物を減圧濃縮した。残渣をＣＨＣｌ3（２×３ｍＬ）から抽出した。クルードの酸塩化物をＤＣＭ（３．０ｍＬ）に溶解した。パートＥの化合物（２５３ｍｇ；１．０１３ｍｍｏｌ）を加え、続いてピリジン（２０５μＬ；２．５３２ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２時間後、反応液を減圧濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）とＨＣｌ水溶液（０．５Ｎ、１０ｍＬ）の間で分液した。有機相をＨＣｌ水溶液（０．５Ｎ、１０ｍＬ）および食塩水（１０ｍＬ）で洗浄した。溶液を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ2；３分かけて０〜１００％溶媒Ｂの連続グラジエント、１００％溶媒Ｂで１４分間保持、ここで、溶媒Ａ＝ヘキサンおよび溶媒Ｂ＝ＥｔＯＡｃ）に供して、非晶質固形物として標題の化合物（０．４０ｇ；８９％）を得た。
[M + H]+ = 529.2; 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 1.18 (m, 2H), 1.26 (t, 6H), 1.51 (m, 2H), 1.64 (m, 3H), 1.83 (m, 3H), 2.22 (m, 1H), 3.09 (s, 3H), 3.31 (d, 2H), 3.95 (t, 1H), 4.07 (m, 4H), 6.89 (d, J = 4.03Hz, 1H), 7.67 (d, 2H), 7.92 (d, 2H).
【０２０７】
実施例１４
【化９９】
0005460800.tif 000106
ＮａＯＨ水溶液（１Ｎ、１３６μＬ；０．１３６ｍｍｏｌ）を、実施例１３ パートＦの化合物（５０．５ｍｇ；０．０９６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ溶液（１００μＬ）に加えた。反応混合物を４８時間８０℃で加熱し、次いで室温に冷却し、減圧濃縮した。粗生成物をプレパラティブＨＰＬＣ（ＹＭＣ 逆相ＯＤＳ−Ａ−５μ ３０×１００ｍｍカラム；流速＝４０ｍｌ／分、１６分かけて１０〜１００％溶媒Ｂ、２０分まで保持、ここで、溶媒Ａ＝９０：１０：０．１ Ｈ2Ｏ：ＭｅＯＨ：ＴＦＡおよび溶媒Ｂ＝９０：１０：０．１ ＭｅＯＨ：Ｈ2Ｏ：ＴＦＡ）で精製して、非晶質固形物として標題の化合物（１２．５ｍｇ；２６％）を得た。
[M + H]+ = 501.1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.13 (m, 2H), 1.30 (t, 3H), 1.48 (m, 2H), 1.60 (m, 3H), 1.78 (m, 2H), 1.90 (m, 1H), 2.23 (m, 1H), 3.04 (s, 3H), 3.28 (d, 2H), 4.05 (m, 3H), 6.68 (d, 1H), 7.68 (d, 2H), 7.88 (d, 2H).
【０２０８】
実施例１５
【化１００】
0005460800.tif 000107
Ａ．
【化１０１】
0005460800.tif 000108
二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．６６ｇ；７．５９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１０ｍＬ）を、０℃の２−アミノチアゾール−５−カルボン酸メチル（１．２０ｇ；７．５９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２０ｍＬ）に加えた。ＴＥＡ（１．１１ｍＬ；７．９７ｍｍｏｌ）を加え、続いて触媒量の４−ＤＭＡＰ（１０ｍｇ）を加えた。次いで反応混合物を室温で２０時間攪拌し、次いで減圧濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）とＨＣｌ水溶液（０．２Ｎ、４０ｍＬ）の間で分液した。有機相を食塩水（４０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧濃縮して、パートＡの化合物（１．７０ｇ；以下のパートＢで与えられる収量）を得た。粗生成物をさらに精製することなく次に用いた。
【０２０９】
Ｂ．
【化１０２】
0005460800.tif 000109
ＬｉＡｌＨ4溶液（７．６０ｍＬの１．０Ｍ ＴＨＦ溶液）；７．６０ｍｍｏｌ）を、０℃のパートＡの化合物（１．７０ｇ；６．５８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（３０ｍＬ）に加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌し、次いで０℃に冷却し、Ｈ2Ｏ（０．７６ｍＬ）を滴下して加えることによって、注意してクエンチした。１０分後、ＮａＯＨ水溶液（５Ｎ、０．３８ｍＬ）を加えた。さらに１０分後、セライトパッドを通して溶液を濾過し、濾液を減圧濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ2；１３分かけて０〜１００％溶媒Ｂの連続グラジエント、１００％溶媒Ｂで６分間保持、ここで、溶媒Ａ＝ヘキサンおよび溶媒Ｂ＝ＥｔＯＡｃ）に供して、パートＢの化合物（０．８０ｇ；４６％−２段階）を得た。
【０２１０】
Ｃ．
【化１０３】
0005460800.tif 000110
パート１：
塩化チオニル（２５３μＬ；３．４７ｍｍｏｌ）を、０℃のパートＢの化合物（２００ｍｇ；０．８６９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ混合溶液（０．４０ｍＬ）に加えた。反応混合物を０℃で２時間攪拌し、次いで減圧濃縮して、クルードの塩化物を得た。
【０２１１】
パート２：
クルードの塩化物をＴＨＦ（３．０ｍＬ）に溶解した。（ＥｔＯ）3Ｐ（１．２０ｍＬ；６．９５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１６時間８０℃で加熱し、次いで室温に冷却し、減圧濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ2；８分かけて０〜１００％溶媒Ｂの連続グラジエント、溶媒Ｃに切り替え、１００％溶媒Ｃで７分間保持、ここで、溶媒Ａ＝ヘキサン、溶媒Ｂ＝ＥｔＯＡｃおよび溶媒Ｃ＝３％ ＭｅＯＨのＥｔＯＡｃ溶液）に供して、パートＣの化合物（２７０ｍｇ；８９％−２段階）を得た。
【０２１２】
Ｄ．
【化１０４】
0005460800.tif 000111
ＴＦＡ（０．８０ｍＬ）を、０℃のパートＣの化合物（０．３１ｇ；０．８８５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（２．４ｍＬ）に加えた。反応混合物を室温で３時間攪拌し、次いで減圧濃縮した。残渣をＣＨＣｌ3（１０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（１０ｍＬ）の間で分液した。水相をＣＨＣｌ3（１０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせて、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧濃縮して、パートＤの化合物（１９８ｍｇ；８９％）を得た。
【０２１３】
Ｅ．
【化１０５】
0005460800.tif 000112
シュウ酸クロリド（２．０Ｍ ＤＣＭ溶液）（１０１μＬ；０．２０２ｍｍｏｌ）を、０℃の実施例１ パートＤの化合物（４０ｍｇ；０．１３５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ混合溶液（０．３５ｍＬ）に加えた。ＤＭＦ（６μＬ）を加えた。ガス発生が起こった。次いで反応混合物を室温で１．５時間攪拌し、次いで減圧濃縮した。残渣をＣＨＣｌ3（２×１ｍＬ）から抽出した。クルードの酸塩化物をＤＣＭ（０．４５ｍＬ）に溶解した。パートＤの化合物（４７．３ｍｇ；０．１８９ｍｍｏｌ）を加え、続いてピリジン（３３．０μＬ；０．４０５ｍｍｏｌ）を加えた。室温で４時間後、反応液を減圧濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（６ｍＬ）と食塩水（４ｍＬ）の間で分液した。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧濃縮した。粗生成物をプレパラティブＨＰＬＣ（ＹＭＣ 逆相ＯＤＳ−Ａ−５μ ３０×１００ｍｍカラム；流速＝４０ｍｌ／分、１０分かけて１５〜１００％溶媒Ｂ、１５分まで保持、ここで、溶媒Ａ＝９０：１０：０．１ Ｈ2Ｏ：ＭｅＯＨ：ＴＦＡおよび溶媒Ｂ＝９０：１０：０．１ ＭｅＯＨ：Ｈ2Ｏ：ＴＦＡ）で精製して、白色固形物として標題の化合物（４６ｍｇ；６５％）を得た。
[M + H]+ = 529.1; 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 1.18 (m, 2H), 1.29 (t, 6H), 1.49 (m, 2H), 1.63 (m, 3H), 1.80 (m, 3H), 2.22 (m, 1H), 3.09 (s, 3H), 3.43 (d, 2H), 3.96 (t, 1H), 4.09 (m, 4H), 7.26 (d, J = 4.4Hz, 1H), 7.67 (d, 2H), 7.92 (d, 2H).
【０２１４】
実施例１６
【化１０６】
0005460800.tif 000113
Ａ．
【化１０７】
0005460800.tif 000114
シュウ酸クロリド（１６９μＬの２Ｍ ＤＣＭ溶液；０．３３８ｍｍｏｌ）を、実施例１ パートＤの化合物（５０ｍｇ；０．１６９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ混合溶液（０．３５ｍＬ）に加えた。溶液を０℃に冷却した。ＤＭＦ（５μＬ）を加えた。ガス発生が起こった。室温で２時間後、反応混合物を減圧濃縮した。残渣をＣＨＣｌ3（２×１ｍＬ）から抽出した。クルードの酸塩化物をＤＣＭ（０．５ｍＬ）に溶解した。５−ブロモ−２−ピラジンアミン（４４ｍｇ；０．２５３ｍｍｏｌ）を加え、続いてピリジン（２０．５μＬ；０．２５３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３時間攪拌し、次いで減圧濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（６ｍＬ）と食塩水（４ｍＬ）の間で分液した。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ2；３０分かけて０〜３０％溶媒Ｂの連続グラジエント、次いで５分かけて３０％〜６５％溶媒Ｂ、次いで６５％溶媒Ｂで５分間保持、ここで、溶媒Ａ＝ヘキサンおよび溶媒Ｂ＝ＥｔＯＡｃ）に供して、パートＡの化合物（６４ｍｇ；８４％）を得た。
【０２１５】
Ｂ．
【化１０８】
0005460800.tif 000115
パートＡの化合物（４４ｍｇ；０．０９７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（脱気）（０．５０ｍＬ）を、（Ｐｈ3Ｐ）4Ｐｄ（０）（２２．４ｍｇ；０．０１９ｍｍｏｌ）を含む反応フラスコに加えた。（ＭｅＯ）3Ｐ（１１．６μＬ；０．１２６ｍｍｏｌ）を加え、続いてＴＥＡ（２１．６μＬ；０．１５５ｍｍｏｌ）を加えた。反応容器をキャップし、反応混合物を６時間７５℃で加熱し、次いで室温に冷却し、減圧濃縮した。粗生成物をプレパラティブＨＰＬＣ（ＹＭＣ 逆相ＯＤＳ−Ａ−５μ ３０×１００ｍｍカラム；流速＝４０ｍｌ／分、１０分かけて１５〜１００％溶媒Ｂ、１３分まで保持、ここで、溶媒Ａ＝９０：１０：０．１ Ｈ2Ｏ：ＭｅＯＨ：ＴＦＡおよび溶媒Ｂ＝９０：１０：０．１ ＭｅＯＨ：Ｈ2Ｏ：ＴＦＡ）で精製して、パートＢの化合物（１７ｍｇ；３８％）を得た。
【０２１６】
Ｃ．
【化１０９】
0005460800.tif 000116
ＴＭＳＣＨＮ2（２．０Ｍ ヘキサン溶液）（７３μＬ；０．１４５ｍｍｏｌ）を、パートＢの化合物（１７ｍｇ；０．０３６ｍｍｏｌ）のＥｔ2Ｏ（７５μＬ）およびＴＨＦ（２５０μＬ）混合溶液に加えた。室温で１時間攪拌した後、反応混合物を減圧濃縮した。粗生成物をプレパラティブＨＰＬＣ（ＹＭＣ 逆相ＯＤＳ−Ａ−５μ ２０×１００ｍｍカラム；流速＝２０ｍｌ／分、１０分かけて２０〜１００％溶媒Ｂ、１５分まで保持、ここで、溶媒Ａ＝９０：１０：０．１ Ｈ2Ｏ：ＭｅＯＨ：ＴＦＡおよび溶媒Ｂ＝９０：１０：０．１ ＭｅＯＨ：Ｈ2Ｏ：ＴＦＡ）で精製して、無色固形物として標題の化合物（９ｍｇ；５１％）を得た。
[M + H]+ = 482.2; 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 1.19 (m, 2H), 1.51 (m, 2H), 1.64 (m, 3H), 1.83 (m, 3H), 2.22 (m, 1H), 3.09 (s, 3H), 3.83 (d, 3H), 3.86 (d, 3H), 4.04 (t, 1H), 7.70 (d, 2H), 7.92 (d, 2H), 8.71 (s, 1H), 9.59 (s, 1H).
【０２１７】
実施例１７
【化１１０】
0005460800.tif 000117
Ａ．
【化１１１】
0005460800.tif 000118
ＴＥＡ（３１１μＬ；２．２３ｍｍｏｌ）を、４−ブロモ−ピコリン酸（４５０ｍｇ；２．２３ｍｍｏｌ）のトルエン混合溶液（６．７ｍＬ）に加えた。アジ化ジフェニルホスホリル（４８０μＬ；２．２３ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で３０分間攪拌し、その後、ｔｅｒｔ−ブタノール（４２７μＬ；４．４６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２時間９０℃で加熱し、次いで室温に冷却した。溶液をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で希釈し、Ｎａ2ＣＯ3水溶液（１０％、３×３ｍＬ）および食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ2；１５分かけて０〜７５％溶媒Ｂの連続グラジエント、ここで、溶媒Ａ＝ヘキサンおよび溶媒Ｂ＝ＥｔＯＡｃ）に供して、パートＡの化合物（０．３９ｇ；６５％）を得た。
【０２１８】
Ｂ．
【化１１２】
0005460800.tif 000119
ＨＣｌ（１ｍＬの４．０Ｍ １，４−ジオキサン溶液）を、パートＡの化合物（１０６．５ｍｇ；０．３９０ｍｍｏｌ）を含む反応容器に加えた。室温で２０時間攪拌した後、反応混合物を減圧濃縮した。粗生成物をヘキサン（３ｍＬ）とともに攪拌した。パートＢの化合物のＨＣｌ塩（８１ｍｇ；１００％）を濾過で単離した。
【０２１９】
Ｃ．
【化１１３】
0005460800.tif 000120
シュウ酸クロリド（１５２μＬの２Ｍ ＤＣＭ溶液；０．３０４ｍｍｏｌ）を、実施例１ パートＤの化合物（６０ｍｇ；０．２０２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ混合溶液（０．４ｍＬ）に加えた。溶液を０℃に冷却した。ＤＭＦ（７μＬ）を加えた。ガス発生が起こった。室温で２時間後、反応混合物を減圧濃縮した。残渣をＣＨＣｌ3（２×１ｍＬ）から抽出した。次いでクルードの酸塩化物をＤＣＭ（０．５ｍＬ）に溶解した。パートＢの化合物（５３ｍｇ；０．２５３ｍｍｏｌ）を加え、続いてピリジン（４９μＬ；０．６０６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌し、次いで減圧濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（８ｍＬ）と食塩水（４ｍＬ）の間で分液した。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ2；１０分かけて０〜１００％溶媒Ｂの連続グラジエント、ここで、溶媒Ａ＝ヘキサンおよび溶媒Ｂ＝ＥｔＯＡｃ）に供して、パートＣの化合物（７２ｍｇ；７９％）を得た。
【０２２０】
Ｄ．
【化１１４】
0005460800.tif 000121
パートＣの化合物（６６ｍｇ；０．１４６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（脱気）（０．３８ｍＬ）を、（Ｐｈ3Ｐ）4Ｐｄ（０）（３４ｍｇ；０．０２９ｍｍｏｌ）を含む反応フラスコに加えた。Ｈ（Ｏ）Ｐ（ＯＥｔ）2（２１μＬ；０．１６１ｍｍｏｌ）を加え、続いてＴＥＡ（２４．４μＬ；０．１７５ｍｍｏｌ）を加えた。反応容器をキャップし、反応混合物を１６時間７５℃で加熱し、次いで室温に冷却し、減圧濃縮した。粗生成物をプレパラティブＨＰＬＣ（ＹＭＣ 逆相ＯＤＳ−Ａ−５μ ３０×１００ｍｍカラム；流速＝４０ｍｌ／分、１２分かけて３５〜１００％溶媒Ｂ、１４分まで保持、ここで、溶媒Ａ＝９０：１０：０．１ Ｈ2Ｏ：ＭｅＯＨ：ＴＦＡおよび溶媒Ｂ＝９０：１０：０．１ ＭｅＯＨ：Ｈ2Ｏ：ＴＦＡ）で精製して、白色固形物として標題の化合物（４９ｍｇ；６６％）を得た。
[M + H]+ = 509.1; 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 1.19 (m, 2H), 1.34 (m, 6H), 1.52 (m, 2H), 1.65 (m, 3H), 1.84 (m, 3H), 2.23 (m, 1H), 3.09 (s, 3H), 4.01 (t, 1H), 4.16 (m, 4H), 7.38 (dd, 1H), 7.71 (d, 2H), 7.92 (d, 2H), 8.47 (m, 2H).
【０２２１】
実施例１８
【化１１５】
0005460800.tif 000122
Ａ．
【化１１６】
0005460800.tif 000123
二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．０３ｇ；４．７３ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（１５ｍＬ）を、２−（２−アミノチアゾール−４−イル）酢酸エチル（０．８０ｇ；４．３０ｍｍｏｌ）を含む反応容器に加えた。反応混合物を２４時間８５℃で加熱し、次いで室温に冷却し、減圧濃縮して、パートＡの化合物（１．１４ｇ；定量的収率）を得た。クルードの化合物をさらに精製することなく次に用いた。
【０２２２】
Ｂ．
【化１１７】
0005460800.tif 000124
ＬｉＡｌＨ4溶液（４．３０ｍＬの１Ｍ ＴＨＦ溶液；４．４０ｍｍｏｌ）を、０℃のクルードのパートＡの化合物（１．１４ｇ；３．９８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１３ｍＬ）に加えた。反応混合物を０℃で２時間攪拌し、次いで飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液（０．６ｍＬ）を滴下して加えることによって、注意してクエンチした。溶液をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）と食塩水（１０ｍＬ）の間で分液した。有機相を食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ2；８分かけて０〜１００％溶媒Ｂの連続グラジエント、１００％溶媒Ｂで８分間保持、ここで、溶媒Ａ＝ヘキサンおよび溶媒Ｂ＝ＥｔＯＡｃ）に供して、パートＢの化合物（０．４２ｇ；４３％）を得た。
【０２２３】
Ｃ．
【化１１８】
0005460800.tif 000125
ＣＨ3ＳＯ2Ｃｌ（１４０μＬ；１．８１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（１．７ｍＬ）を、０℃びパートＢの化合物（０．４２ｇ；１．７２ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（２６４μＬ；１．８９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（４．０ｍＬ）に加えた。０℃で３０分後、反応混合物をアセトン（５．７ｍＬ）で希釈した。ＬｉＢｒ（８９６ｍｇ；１０．３２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１時間攪拌し、次いでＥｔ2Ｏ（１０ｍＬ）と飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）の間で分液した。有機相を飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）および食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧濃縮して、パートＣの化合物（０．５０ｇ；９４％）を得た。
【０２２４】
Ｄ．
【化１１９】
0005460800.tif 000126
パート１：
パートＣの化合物（０．５０ｇ；１．６３ｍｍｏｌ）を無溶媒（ＥｔＯ）3Ｐ（１．０ｍＬ）に溶解した。反応混合物を２時間１３０℃で加熱し；この時点で分析ＨＰＬＣは多重ピークを示した。反応液を室温に冷却し、減圧濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ2；７分かけて０〜１００％溶媒Ｂの連続グラジエント、溶媒Ｃに切り替え、１００％溶媒Ｃで７分間保持、ここで、溶媒Ａ＝ヘキサン、溶媒Ｂ＝ＥｔＯＡｃおよび溶媒Ｃ＝３％ ＭｅＯＨのＥｔＯＡｃ溶液）に供した。該化合物はこの時点で純粋ではなかった（純度６５％）。
【０２２５】
パート２：
０℃のパート１からの純粋でない中間体のＤＣＭ溶液（０．８ｍＬ）に、ＴＦＡ（０．４ｍＬ）を加えた。反応液を室温に加温し、室温で２時間攪拌し、次いで減圧濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（１０ｍＬ）の間で分液した。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧濃縮して、パートＤの化合物（７３ｍｇ；１７％−２段階）を得た。（純度６５％）。
【０２２６】
Ｅ．
【化１２０】
0005460800.tif 000127
シュウ酸クロリド（２．０Ｍ ＤＣＭ溶液）（７８μＬ；０．１５５ｍｍｏｌ）を、実施例１ パートＤの化合物（３３ｍｇ；０．１１１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ混合溶液（０．２５ｍＬ）に加えた。溶液を０℃に冷却した。ＤＭＦ（７μＬ）を加えた。ガス発生が起こった。室温で１．５時間後、反応混合物を減圧濃縮した。残渣をＣＨＣｌ3（２×０．８ｍＬ）から抽出した。クルードの酸塩化物をＤＣＭ（０．２５ｍＬ）に溶解した。パートＤの化合物（３８ｍｇ；０．１４４ｍｍｏｌ）を加え、続いてピリジン（２７μＬ；０．３３３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌し、次いで減圧濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（８ｍＬ）とＨＣｌ水溶液（０．５Ｎ、４ｍＬ）の間で分液した。有機相を食塩水（４ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧濃縮した。粗生成物をプレパラティブＨＰＬＣ（ＹＭＣ 逆相ＯＤＳ−Ａ−５μ ３０×１００ｍｍカラム；流速＝４０ｍｌ／分、１０分かけて２０〜１００％溶媒Ｂ、１４分まで保持、ここで、溶媒Ａ＝９０：１０：０．１ Ｈ2Ｏ：ＭｅＯＨ：ＴＦＡおよび溶媒Ｂ＝９０：１０：０．１ ＭｅＯＨ：Ｈ2Ｏ：ＴＦＡ）で精製して、非晶質固形物として標題の化合物（２９ｍｇ；４８％）を得た。
[M + H]+ = 543.0; 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 1.19 (m, 2H), 1.27 (t, 6H), 1.50 (m, 2H), 1.63 (m, 3H), 1.81 (m, 3H), 2.20 (m, 3H), 2.87 (m, 2H), 3.09 (s, 3H), 3.95  (t, 1H), 4.06 (m, 4H), 6.77 (s, 1H), 7.67 (d, 2H), 7.92 (d, 2H).
【０２２７】
実施例１９
【化１２１】
0005460800.tif 000128
Ａ．
【化１２２】
0005460800.tif 000129
ＤＭＦ（２０ｍＬ）を、５−ブロモ−２−ピラジンアミン（１．００ｇ；５．７５ｍｍｏｌ）、（Ｐｈ3Ｐ）4Ｐｄ（０）（１９９ｍｇ；０．１７３ｍｍｏｌ）およびＬｉＣｌ（８５３ｍｇ；２０．１３ｍｍｏｌ）を含む反応フラスコに加えた。ＤＩＰＥＡ（２．５０ｍＬ；１４．３８ｍｍｏｌ）を加え、続いてトリブチル（ビニル）スズ（２．５２ｍＬ；８．６２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を４時間１２０℃で加熱し、次いで室温に冷却した。飽和ＫＦ水溶液（２０ｍＬ）を加えた。１６時間攪拌した後、混合物をＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）で希釈し、セライトを通して濾過した。濾液をＨ2Ｏ（８０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ2；１３分かけて０〜１００％溶媒Ｂの連続グラジエント、１００％で４分間保持、ここで、溶媒Ａ＝ヘキサンおよび溶媒Ｂ＝ＥｔＯＡｃ）に供して、パートＡの化合物（０．４１ｇ；５９％）を得た。
【０２２８】
Ｂ．
【化１２３】
0005460800.tif 000130
シュウ酸クロリド（１２７μＬの２Ｍ ＤＣＭ溶液；０．２５３ｍｍｏｌ）を、実施例１ パートＤの化合物（５０ｍｇ；０．１６９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ混合溶液（０．５ｍＬ）に加えた。溶液を０℃に冷却した。ＤＭＦ（７μＬ）を加えた。ガス発生が起こった。室温で１．５時間後、反応混合物を減圧濃縮した。残渣をＣＨＣｌ3（２×１ｍＬ）から抽出した。次いでクルードの酸塩化物をＤＣＭ（０．６ｍＬ）に溶解した。パートＡの化合物（２４．５ｍｇ；０．２０２ｍｍｏｌ）を加え、続いてピリジン（４１μＬ；０．５０７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１．５時間攪拌し、次いで減圧濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ2；１２分かけて０〜１００％溶媒Ｂの連続グラジエント、１００％溶媒Ｂで３分間保持、ここで、溶媒Ａ＝ヘキサンおよび溶媒Ｂ＝ＥｔＯＡｃ）に供して、パートＢの化合物（７０ｍｇ；１００％）を得た。
【０２２９】
Ｃ．
【化１２４】
0005460800.tif 000131
酢酸（１５μＬ）を、パートＢの化合物（７０ｍｇ；０．１７５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（０．５０ｍＬ）に加えた。溶液を−７８℃（ドライアイス／アセトン）に冷却した。明るい青色に変わるまで（〜４分）、溶液を通してオゾンをバブリングした。ドライアイス／アセトン浴を取り除き、反応液を室温に加温した。室温で５分攪拌した後、溶液をＤＣＭ（３ｍＬ）で希釈した。飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（３ｍＬ）を加えた（乳濁液が形成）。混合物を減圧濃縮して、ＤＣＭを除去した。次いで水溶液をＥｔＯＡｃ（４ｍＬ）で抽出した。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧濃縮して、パートＣの化合物（５５ｍｇ；７８％）を得た。
【０２３０】
Ｄ．
【化１２５】
0005460800.tif 000132
亜リン酸ジエチル（８．０μＬ；０．０６２ｍｍｏｌ）を、パートＣの化合物（２５ｍｇ；０．０６２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（０．３０ｍＬ）に加えた。次いでＴＥＡ（８．６８μＬ；０．０６２ｍｍｏｌ）を加えた。室温で８時間後、溶液を減圧濃縮した。粗生成物をプレパラティブＨＰＬＣ（ＹＭＣ 逆相ＯＤＳ−Ａ−５μ ３０×１００ｍｍカラム；流速＝４０ｍｌ／分、１５分かけて１５〜１００％溶媒Ｂ、２０分まで保持、ここで、溶媒Ａ＝９０：１０：０．１ Ｈ2Ｏ：ＭｅＯＨ：ＴＦＡおよび溶媒Ｂ＝９０：１０：０．１ ＭｅＯＨ：Ｈ2Ｏ：ＴＦＡ）で精製して、ジアステレオマーの１：１混合物として標題の化合物（１５ｍｇ；４５％；非晶質固形物）を得た。
[M + H]+ = 540.2; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.15 (m, 2H), 1.31 (m, 6H), 1.48 (m, 2H), 1.62 (m, 3H), 1.78 (m, 2H), 1.93 (m, 1H), 2.22 (m, 1H), 3.88 (m, 1H), 4.20 (m, 4H), 5.13 (dd, 1H), 7.63 (d, 2H), 7.89 (d, 2H), 8.34 (d, 1H), 9.11 (d, 1H), 9.43 (s, 1H).
【０２３１】
実施例２０
【化１２６】
0005460800.tif 000133
Ａ．
【化１２７】
0005460800.tif 000134
実施例１９ パートＣの化合物（２６ｍｇ；０．０６５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（１５０μＬ）を、ＣＨ2（ＰＯ3Ｅｔ2）2（１６．２μＬ；０．０６５ｍｍｏｌ）のＮａＯＨ水溶液（５Ｎ、１５０μＬ）に加えた。室温で１時間後、反応混合物をＤＣＭ（３ｍＬ）とＨ2Ｏ（２ｍＬ）の間で分液した。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧濃縮して、パートＡの化合物（３５ｍｇ；１００％）を得た。
【０２３２】
Ｂ．
【化１２８】
0005460800.tif 000135
Ｐｄ／Ｃ（１０％、３ｍｇ）を、パートＡの化合物（３５ｍｇ；０．０６５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（０．３０ｍＬ）に加えた。バルーンを通してＨ2雰囲気を導入した。６時間後、反応混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮した。粗生成物をプレパラティブＨＰＬＣ（ＹＭＣ 逆相ＯＤＳ−Ａ−５μ ３０×１００ｍｍカラム；流速＝４０ｍｌ／分、１１分かけて２０〜１００％溶媒Ｂ、１５分まで保持、ここで、溶媒Ａ＝９０：１０：０．１ Ｈ2Ｏ：ＭｅＯＨ：ＴＦＡおよび溶媒Ｂ＝９０：１０：０．１ ＭｅＯＨ：Ｈ2Ｏ：ＴＦＡ）で精製して、非晶質固形物として標題の化合物（１１ｍｇ；３１％）を得た。
[M + H]+ = 538.2; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.15 (m, 2H), 1.30 (m, 8H), 1.48 (m, 2H), 1.61 (m, 3H), 1.76 (m, 2H), 1.93 (m, 1H), 2.22 (m, 3H), 3.05 (s, 3H), 3.74 (m, 1H), 4.09 (m, 4H), 7.61 (d, 2H), 7.92 (d, 2H), 8.08 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 9.44 (s, 1H).
【０２３３】
実施例２１
【化１２９】
0005460800.tif 000136
Ａ．
【化１３０】
0005460800.tif 000137
シュウ酸クロリド（２０３μＬの２Ｍ ＤＣＭ溶液；０．４０６ｍｍｏｌ）を、０℃の実施例１ パートＤの化合物（８０ｍｇ；０．２７０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ混合溶液（０．７０ｍＬ）に加えた。ＤＭＦ（１０μＬ）を加えた。ガス発生が起こった。反応混合物を室温で１．５時間攪拌し、次いで減圧濃縮した。残渣をＣＨＣｌ3（２×２ｍＬ）から抽出した。クルードの酸塩化物をＤＣＭ（０．９０ｍＬ）に溶解した。２−アミノ−５−ホルミルチアゾール（４５．０ｍｇ；０．３５１ｍｍｏｌ）を加え、続いてピリジン（６６．０μＬ；０．８１０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１６時間後、反応液を減圧濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ2；６分かけて０〜１００％溶媒Ｂの連続グラジエント、１００％溶媒Ｂで８分間保持、ここで、溶媒Ａ＝ヘキサンおよび溶媒Ｂ＝ＥｔＯＡｃ）に供して、パートＡの化合物（２７ｍｇ；２５％）を得た。
【０２３４】
Ｂ．
【化１３１】
0005460800.tif 000138
Ｈ（Ｏ）Ｐ（ＯＥｔ）2（８．９μＬ；０．０６９ｍｍｏｌ）を、パートＡの化合物（２７ｍｇ；０．０６６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（０．３０ｍＬ）に加えた。ＴＥＡ（９．６μＬ；０．０６９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２０時間攪拌し、その後、さらにＨ（Ｏ）Ｐ（ＯＥｔ）2（８．８９μＬ；０．０６９ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（９．６２μＬ；０．０６９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（０．１０ｍＬ）とともに加えた。２０時間後、反応液を１６時間４５℃で加熱し、次いで室温に冷却した。室温で２週間後、形成されていた残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（ＹＭＣ 逆相ＯＤＳ−Ａ−５μ ３０×１００ｍｍカラム；流速＝４０ｍｌ／分、２０分かけて１５〜１００％溶媒Ｂ、ここで、溶媒Ａ＝９０：１０：０．１ Ｈ2Ｏ：ＭｅＯＨ：ＴＦＡおよび溶媒Ｂ＝９０：１０：０．１ ＭｅＯＨ：Ｈ2Ｏ：ＴＦＡ）で精製して、ジアステレオマーの１：１混合物として標題の化合物（２７ｍｇ；７５％；非晶質固形物）を得た。
[M + H]+ = 540.2; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.16 (m, 2H), 1.32 (m, 6H), 1.49 (m, 2H), 1.62 (m, 3H), 1.78 (m, 2H), 1.95 (m, 1H), 2.24 (m, 1H), 3.04 (s, 3H), 4.01 (t, 1H), 4.21 (m, 4H), 5.18 (d, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.65 (d, 2H), 7.91 (d, 2H).
【０２３５】
実施例２２
【化１３２】
0005460800.tif 000139
Ａ．
【化１３３】
0005460800.tif 000140
２−アミノ−５−ブロモチアゾール臭化水素酸塩（１０．０ｇ、３８．４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（５０ｍＬ）に、ＫＳＣＮ（１５．０ｇ、１６０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１８時間攪拌し、次いで減圧濃縮し、Ｈ2Ｏ（４０ｍＬ）を残渣に加えた。混合物をＮａＯＨ水溶液（１Ｎ）でｐＨ１２に調整した。沈殿が形成され、それを吸引濾過で集め、Ｈ2Ｏ（３×）およびＥｔ2Ｏ（３×）で洗浄した。固形物を１８時間減圧乾燥して、茶色固形物としてパートＡの化合物（２．８ｇ、４７％）を得た。
【０２３６】
Ｂ．
【化１３４】
0005460800.tif 000141
パートＡ チオシアネート（８００ｍｇ、５．０９ｍｍｏｌ）および実施例１Ｄ（１．５１ｇ、５．０９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２０ｍＬ）に、ＤＥＰＢＴ（３．０５ｇ、１０．１８ｍｍｏｌ）およびｉＰｒ2ＮＥｔ（１．８ｍＬ、１０．１８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１８時間攪拌し、次いで減圧濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、食塩水、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機抽出物を合わせて、ＨＣｌ水溶液（１Ｎ）、Ｈ2Ｏ、ＮａＨＣＯ3水溶液（５％）、Ｈ2Ｏ、食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ2；１０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン〜１００％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの連続グラジエント）に供して、橙色固形物としてパートＢの化合物（９２７ｍｇ、４２％）を得た。
【０２３７】
Ｃ．
【化１３５】
0005460800.tif 000142
０℃のチオシアネート（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の無水ＥｔＯＨ溶液（２ｍＬ）に、ＮａＢＨ4（７ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で１時間攪拌し、その後、過剰のＮａＢＨ4をアセトン（０．５ｍＬ）で注意してクエンチした。混合物を室温に加温し、ＩＣＨ2ＰＯ3Ｅｔ2（４１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を入れたフラスコに加えた。反応液を室温で１８時間攪拌し、次いで減圧濃縮した。残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（フェノメネクス ルナ ５μ Ｃ１８ ２１．２×１００ｍｍカラム；２２０ｎｍで検出；流速＝２０ｍｌ／分；８分かけて７０％Ａ〜１００％Ｂの連続グラジエント＋１００％Ｂで７分の保持時間、ここで、Ａ＝９０：１０：０．１ Ｈ2Ｏ：ＭｅＯＨ：ＴＦＡおよびＢ＝９０：１０：０．１ ＭｅＯＨ：Ｈ2Ｏ：ＴＦＡ）で精製して、灰色がかった白色の凍結乾燥物(lyoｐＨilate)として標題の化合物（２５．１ｍｇ、収率３９％）を得た。
[M + H]+ = 561.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6):  δ 7.83 (d, J=8.4, 2H), 7.58 (d, J=8.3, 2H), 7.51 (s, 1H), 3.92 (m, 5H), 3.15 (s, 2H), 3.12 (s, 3H), 2.09-1.36 (m, 11H), 1.12 (m, 6H).
【０２３８】
実施例２３
【化１３６】
0005460800.tif 000143
実施例２２の化合物（２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（１ｍＬ）およびＴＨＦ（１ｍＬ）に、ｐ−トルエンスルホニルイミダゾール（２４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、Ｈ2Ｏ2水溶液（３０％、０．０２ｍＬ、０．１４ｍｍｏｌ）、およびＮａＯＨ水溶液（１Ｎ、１．０ｍＬ）を加えた。反応液を室温で３時間攪拌し、次いで減圧濃縮した。残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（フェノメネクス ルナ ５μ Ｃ１８ ２１．２×１００ｍｍカラム；２２０ｎｍで検出；流速＝２０ｍｌ／分；８分かけて７０％Ａ〜１００％Ｂの連続グラジエント＋１００％Ｂで７分の保持時間、ここで、Ａ＝９０：１０：０．１ Ｈ2Ｏ：ＭｅＯＨ：ＴＦＡおよびＢ＝９０：１０：０．１ ＭｅＯＨ：Ｈ2Ｏ：ＴＦＡ）で精製して、白色凍結乾燥物として標題の化合物（１２ｍｇ、収率５７％）を得た。
[M + H]+ = 593.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6):  δ 8.00 (s, 1H), 7.84 (d, J=8.4, 2H), 7.59 (d, J=8.4, 2H), 4.08-3.94 (m, 5H), 3.13 (s, 2H), 3.10 (s, 3H), 2.02-1.10 (m, 11H), 1.10-1.06 (m, 6H).
【０２３９】
実施例２４
【化１３７】
0005460800.tif 000144
Ａ．
【化１３８】
0005460800.tif 000145
３，５−ジメチル安息香酸（８００ｍｇ、５．３ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2溶液（２０ｍＬ）に、シュウ酸クロリド（０．５１ｍＬ、５．８ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（０．１ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌し、次いで減圧濃縮した。残渣をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解し、実施例２２ パートＡのアミン（９２２ｍｇ、５．８ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．８６ｍＬ、１０．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１８時間攪拌し、次いでＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で希釈し、Ｈ2Ｏおよび食塩水で洗浄し、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。有機抽出物を合わせて、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（１０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン〜１００％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に供して、茶色固形物としてパートＡの化合物（７７０ｍｇ、収率５１％）を得た。
【０２４０】
Ｂ．
【化１３９】
0005460800.tif 000146
０℃のパートＡの化合物（５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の無水ＥｔＯＨ溶液（２ｍＬ）に、ＮａＢＨ4（１３ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃で１時間攪拌した。過剰のＮａＢＨ4をアセトン（０．５ｍＬ）でクエンチし、混合物を室温に加温した。ＩＣＨ2ＰＯ3Ｅｔ2（６２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を入れたフラスコに該混合物を加えた。反応液を室温で１８時間攪拌し、次いで減圧濃縮した。残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（フェノメネクス ルナ ５μｍ Ｃ１８ ２１．２×１００ｍｍカラム；２２０ｎｍで検出；流速＝２０ｍｌ／分；８分かけて７０％Ａ〜１００％Ｂの連続グラジエント＋１００％Ｂで７分の保持時間、ここで、Ａ＝９０：１０：０．１ Ｈ2Ｏ：ＭｅＯＨ：ＴＦＡおよびＢ＝９０：１０：０．１ ＭｅＯＨ：Ｈ2Ｏ：ＴＦＡ）で精製して、白色固形物として標題の化合物（２２．４ｍｇ、収率３２％）を得た。
[M + H]+ = 415.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6):  δ 7.71 (s, 1H), 7.66 (s, 2H), 7.27 (s, 1H), 4.02 (m, 4H), 3.27 (s, 2H), 2.34 (s, 6H), 1.21 (m, 6H).
【０２４１】
実施例２５
【化１４０】
0005460800.tif 000147
Ａ．
【化１４１】
0005460800.tif 000148
５−（ブロモメチル）ピラジン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３９９ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）および（ｉＰｒＯ）3Ｐ（２ｍＬ）の混合物を終夜１００℃で加熱した。反応混合物を室温に冷却し、次いでクロマトグラフィー（１２０ｇ ＳｉＯ2；０〜５０％ ＥｔＯＡｃのＤＣＭ溶液の連続グラジエント、続いて０〜１０％ ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液の連続グラジエント）に供して、淡黄色固形物としてパートＡの化合物（３９９ｍｇ、収率８６％）を得た（ＨＰＬＣによる純度８８％）。
[M + H]+ = 374.3; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3):  δ 9.18 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 4.67 (m, 2H), 3.33 (d, 2H), 1.54 (s, 9H), 1.25 -1.30 (m, 12H).
【０２４２】
Ｂ．
【化１４２】
0005460800.tif 000149
０℃のパートＡの化合物（２００ｍｇ、０．５３５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（１ｍＬ）をＡｒ下、ＨＣｌのジオキサン水溶液（４Ｎ、１ｍＬ）で処理した。反応混合物を終夜室温に加温し、次いで減圧濃縮した。残渣を水（５ｍＬ）に溶解し、Ｅｔ2Ｏで抽出して、不純物を除去した。水溶液をＮａＯＨ水溶液（１Ｎ）で塩基性化し、ＤＣＭ（３×２ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせて、食塩水ですすぎ、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧濃縮して、黄色ろう状固形物としてジイソプロピル（５−アミノピラジン−２−イル）メチルホスホン酸エステル（１０３ｍｇ、収率７１％）を得た。[M + H]+ = 274.3.
この物質をさらに精製することなく次の段階に直接用いた。
【０２４３】
シュウ酸クロリドを用いて、実施例１Ｄの酸を対応の酸塩化物に変換した（実施例２ パートＡに記載されるように）。該酸塩化物を、ＤＣＭ（０．３ｍＬを２回）で、０℃の上記アミン（４５ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）およびピリジン（５３．４μＬ、０．６６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ混合溶液（０．７ｍＬ）にＡｒ下で移した。反応液を終夜室温に加温し、次いでＤＣＭ（５ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を、それぞれ２ｍＬのＨＣｌ水溶液（０．１Ｎ）、水、食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧濃縮して、粗生成物（１４２ｍｇ）を得た。粗物質をクロマトグラフィー（４０ｇ ＳｉＯ2；１０〜１００％ ＥｔＯＡｃのＤＣＭ溶液の連続グラジエント）に供して、無色油として標題の化合物（２５．６ｍｇ、収率２８％）を得た。
[M + H]+ = 552.4; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3):  δ 9.40 (s, 1H), 8.24 (s, 2H), 7.93 (d, 2H), 7.61 (d, 2H), 4.68 (m, 2H), 3.74 (m, 1H), 3.34 (d, 2H), 3.05 (s, 3H), 2.22 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 1.10 - 2.83 (m, 9H), 1.25 - 1.29 (m, 12H).
【０２４４】
実施例２６
【化１４３】
0005460800.tif 000150
Ａ．
【化１４４】
0005460800.tif 000151
Ａｒ下、１２０℃で加熱し、すばやく攪拌した３，５−ジヒドロキシ安息香酸メチル（３８ｇ、０．２２６ｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（４７．７ｇ、０．３４５ｍｏｌ）のＤＭＦ混合溶液（１５０ｍＬ）に、１−フルオロ−４−（メチルスルホニル）ベンゼン（２０ｇ、０．１１５ｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（５０ｍＬ）を３時間かけて加えた。終夜１２０℃で加熱した後、反応混合物を室温に冷却し、ＤＭＦ（３００ｍＬ）で希釈し、次いで濾過助剤としてセライト（登録商標）で処理した。不均一な反応混合物を濾過し、濾過ケーキをさらにＤＭＦで十分にすすいだ。濾液を合わせて、減圧濃縮し、残渣をＨＣｌ水溶液（１Ｎ、２００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）の間で分液した。水（１００ｍＬ）をさらに加えた。水層をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出し、有機抽出物を合わせて、水および食塩水（各２５０ｍＬ）ですすぎ、乾燥した（ＭｇＳＯ4）。揮発物を減圧留去した。残渣を３回に分けてクロマトグラフィーに供した。各部分をＳｉＯ2（〜２０ｇ）に吸収させ、クロマトグラフィー（３３０ｇ ＳｉＯ2；０〜２０％ ＥｔＯＡｃのＣＨ2Ｃｌ2溶液の連続グラジエントで溶離し、続いてアイソクラティック２０％ ＥｔＯＡｃ：ＣＨ2Ｃｌ2で溶離）に供して、白色固形物としてパートＡの化合物（１４．７７ｇ；収率を合わせて４０％）を得た。
[M + H]+ = 323.0; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3):  δ 7.89 (d, 2H), 7.33 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.11 (dd, 2H), 6.89 (d, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.07 (s, 3H).
【０２４５】
Ｂ．
【化１４５】
0005460800.tif 000152
５℃のパートＡの化合物（５ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−（−）−１−メトキシ−２−プロパノール（２ｍＬ、２０．４ｍｍｏｌ）およびポリマー担持Ｐｈ3Ｐ（３ｍｍｏｌ／ｇの１３．４ｇ、４０．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ混合溶液（１７５ｍＬ）に、ＤＩＡＤ（４．５ｍＬ、２３．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２５ｍＬ）をＡｒ下、２５分かけて滴下して加えた（内部温度を≦５℃に維持）。反応混合物を終夜室温に加温し、次いで濾過した。固形物をＴＨＦおよびＣＨ2Ｃｌ2で十分に洗浄した。濾液を合わせて、減圧濃縮し、ＣＨ2Ｃｌ2に再び溶かし、２つに均等に分けた。最初の部分をクロマトグラフィー（３３０ｇ ＳｉＯ2；４０分かけて０〜１０％ ＥｔＯＡｃのＣＨ2Ｃｌ2溶液の連続グラジエントで溶離）に供して、無色油として純粋なパートＢの化合物（２．５３ｇ）を得た。このカラムからの純粋でない生成物の画分を残りの粗生成物と合わせて、０〜８％ ＥｔＯＡｃのＣＨ2Ｃｌ2溶液の連続グラジエントを用いることを除いては、上記のようにこの混合物をＳｉＯ2（３３０ｇ）におけるクロマトグラフィーに供して、無色油としてパートＢの化合物（３．０２ｇ）を得た。パートＢの化合物の収率を合わせて、５．５５ｇ（９０％）であった。
[M + H]+ = 395.0; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3):  δ 7.90 (d, 2H), 7.48 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.11 (dd, 2H), 6.86 (d, 1H), 4.61 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.49-3.62 (m, 2H), 3.40 (s, 3H), 3.07 (s, 3H), 1.32 (d, 3H).
【０２４６】
Ｃ．
【化１４６】
0005460800.tif 000153
０℃のパートＢの化合物（４．２４ｇ、１０．７５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）および水（１５ｍＬ）の溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ2Ｏ（１．２８７ｇ、５３．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を終夜室温に加温した（ＬＣ／ＭＳにより反応完了）。反応混合物を減圧濃縮し、Ｈ2Ｏ（５０ｍＬ）を加え；溶液をＨＣｌ水溶液（５Ｎ）で酸性化した。混合物をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出物を合わせて、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧濃縮して、無色のガラスとしてパートＣの化合物（３．９５ｇ、収率９６．５％）を得た。
[M + H]+ = 381.1; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3):  δ 7.91 (d, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.13 (dd, 2H), 6.90 (s, 1H), 4.61 (m, 1H), 3.52-3.64 (m, 2H), 3.42 (s, 3H), 3.07 (s, 3H), 1.33 (d, 3H).
【０２４７】
Ｄ．
【化１４７】
0005460800.tif 000154
０℃の実施例２５Ａの化合物（１９９ｍｇ、０．５３３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（１ｍＬ）に、Ａｒ下でＴＦＡ（１ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温に加温した。５．５時間後、反応混合物を減圧濃縮し、ＨＣｌ水溶液（０．５Ｎ）とＥｔ2Ｏ（各４ｍＬ）の間で分液した。水層を固体のＫ2ＣＯ3で塩基性化し、次いでＤＣＭ（３×）で抽出した。有機抽出物を合わせて、食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧濃縮して、黄色固形物として単離されたジイソプロピル（５−アミノピラジン−２−イル）メチルホスホン酸エステル（１０８ｍｇ、７４％）を得た。
[M + H]+ = 274.3.
【０２４８】
シュウ酸クロリドを用いて、パートＣの酸（３２ｍｇ、０．０８４１ｍｍｏｌ）を対応の酸塩化物に変換した（実施例２ パートＡに記載されるように）。クルードの酸塩化物を、ＤＣＭ（２回、各０．２ｍＬ）で、Ａｒ下で０℃に冷却したジイソプロピル（５−アミノピラジン−２−イル）メチルホスホン酸エステル（２５．３ｍｇ、０．０９２６ｍｍｏｌ）およびピリジン（２７．２μＬ、０．３７０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ混合溶液（０．４ｍＬ）に移した。反応液を終夜室温に加温した。次いで反応混合物をＤＣＭ（４ｍＬ）で抽出し、各２ｍＬのＨＣｌ水溶液（０．５Ｎ）、水、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液および食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧濃縮した。粗生成物（４７ｍｇ）をクロマトグラフィー（１２ｇ ＳｉＯ2；１５〜１００％ ＥｔＯＡｃのＤＣＭ溶液の連続グラジエントで溶離）に供して、無色油として標題の化合物（１７．６ｍｇ、３０％）を得た。
[M + H]+ = 636.3; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3):  δ 9.57 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.93 (d, 2H), 7.36 (s, 1H), 7.18 (s,1H), 7.17 (d, 2H), 6.87 (s, 1H), 4.60 - 4.75 (m, 3H), 3.52 - 3.63 (m, 2H), 3.41 (s, 3H), 3.39 (d, 2H), 3.08 (s, 3H), 1.25 - 1.36 (m, 15H).
【０２４９】
実施例２７（異性体Ａ）および実施例２８（異性体Ｂ）
【化１４８】
0005460800.tif 000155
Ａ．
【化１４９】
0005460800.tif 000156
５−（ブロモメチル）ピラジン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３００ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）およびジエチルメチルホスホナイト(diethyl methylphosphonite)（０．２ｍＬ）のＴＨＦ混合溶液（０．２ｍＬ）を終夜１００℃で加熱し、次いで室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）に溶解した。溶液を水（３×５ｍＬ）および食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧濃縮した。粗生成物（２７９ｍｇ）をクロマトグラフィー（ＳｉＯ2；８０ｇ；０〜１００％ ＥｔＯＡｃのＤＣＭ溶液の連続グラジエントで溶離）に供して、ろう状の白色固形物としてパートＡの化合物（１１４ｍｇ）を得、それにはジエチルメチルホスホナイト試薬からの副生成物がまだ多少含まれていた。
[M + H]+ = 316.3.
【０２５０】
Ｂ．
【化１５０】
0005460800.tif 000157
０℃のパートＡの化合物（１１４ｍｇ、０．３６１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（１ｍＬ）を、４Ｎ ＨＣｌのジオキサン溶液（１ｍＬ）で処理した。反応液を終夜室温に加温し、次いでＥｔ2Ｏで希釈して、目的の生成物のＨＣｌ塩を十分に沈殿させ、容器を傾けて上清を移した。この工程を数回繰り返して、白色固形物としてパートＢの化合物（８２ｍｇ；９０％）を得た。ＬＣ／ＭＳによって、遊離アミンについて［Ｍ＋Ｈ］+＝２１６．３（補正）が示された。
【０２５１】
Ｃ．
【化１５１】
0005460800.tif 000158
シュウ酸クロリドを用いて、実施例１ パートＤの化合物（９１．９ｍｇ、０．３１０ｍｍｏｌ）を対応の酸塩化物に変換した（実施例２ パートＡに記載されるように）。クルードの酸塩化物を最小量のＤＣＭに溶解し、０℃のパートＢの化合物（５２ｍｇ、０．２４２ｍｍｏｌ）およびピリジン（７８．２μＬ、０．９６８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ混合溶液（１ｍＬ）にＡｒ下で加えた。反応液を終夜室温に加温し、次いでＤＣＭ（７ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ水溶液（０．５Ｎ、２ｍＬを２回）、水、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液および食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧濃縮した。粗物質（１５０ｍｇ）をクロマトグラフィー（４０ｇ ＳｉＯ2；０〜１００％ ＥｔＯＡｃのＤＣＭ溶液の連続グラジエントで溶離し、続いて０〜１０％ ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液の連続グラジエントで溶離）に供して、混合物として生成物のジアステレオマー（４３ｍｇ）を得た。ＹＭＣ ＯＤＳ−Ａ ５μ ３０×１００ｍｍカラムにおけるプレパラティブ逆相ＨＰＬＣ（９０：１０：０．１〜１０：９０：０．１，水：ＭｅＯＨ：ＴＦＡの４０〜１００％ 連続グラジエントで溶離）によって、溶離が速い異性体Ａ（１７．９ｍｇ）および溶離が遅い異性体Ｂ（１８．３ｍｇ）を得た。上記のサンプルの各々をＤＣＭ（６ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（２ｍＬ）ですすいで、ＴＦＡを除去した。ＤＣＭ溶液を食塩水ですすぎ、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧濃縮して、目的の異性体ＡおよびＢを得た。
【０２５２】
異性体Ａ（実施例２７）を１６．８ｍｇの無色ガラスとして得た。
[M + H]+ = 494.4; 1H-NMR (400 MHz, CD3OD):  δ 9.31 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.92 (m, 2H), 7.72 (m, 2H), 3.96 - 4.12 (m, 3H), 3.44 (d, 2H), 3.30 (s, 3H), 2.18 - 2.26 (m, 1H), 1.13 - 1.89 (m, 9H), 1.56 (d, 3H), 1.27 (m, 3H).
【０２５３】
異性体Ｂ（実施例２８）を１５．６ｍｇの無色ガラスとして得た：
[M + H]+ = 494.4; 1H-NMR (400 MHz, CD3OD):  δ 9.31 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.91 (m, 2H), 7.70 (m, 2H), 3.97 - 4.12 (m, 3H), 3.44 (d, 2H), 3.30 (s, 3H), 2.16 - 2.26 (m, 1H), 1.13 - 1.88 (m, 9H), 1.54 (d, 3H), 1.28 (m, 3H).
【０２５４】
実施例２９
【化１５２】
0005460800.tif 000159
ＥＤＣ（１９．７ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）を、０℃の実施例２６Ｃの酸（３４．６ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）、ＨＯＡＴ（１４．８ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）、（６−アミノピリジン−３−イル）メチルホスホン酸ジエチル（２４．４ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）およびＥｔ3Ｎ（１２．６μＬ、０．０９１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ混合溶液（０．７ｍＬ）にＡｒ下で加えた。反応混合物を終夜室温に加温した。追加のアミン（１２ｍｇ）を加え、４日間攪拌し続けた。反応液をＤＣＭ（３ｍＬ）で抽出し、各１ｍＬのＨＣｌ水溶液（０．５Ｎ）、水、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液および食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧濃縮した。粗生成物（３４ｍｇ）を、３０×１００ｍｍ フェノメネクス アクシア ルナ ５μ Ｃ１８ カラムにおけるプレパラティブ逆相ＨＰＬＣ（３０〜１００％ ９０：１０：０．１〜１０：９０：０．１，水：ＣＨ3ＣＮ：ＴＦＡの連続グラジエント）で精製して、目的の生成物（２９ｍｇ）を得た。この物質をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（１ｍＬを２回）、食塩水で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ4）。減圧濃縮によって、無色油として標題の化合物（２０．８ｍｇ、収率３８％）を得た。
[M + H]+ = 607.3; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3):  δ 8.54 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.91 (d, 2H), 7.72 (d, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.12 - 7.17 (m, 3H), 6.85 (s, 1H), 4.62 (m, 1H), 4.06 (m, 4H), 3.50 - 3.62 (m, 2H), 3.41 (s, 3H), 3.11 (d, 2H), 3.08 (s, 3H), 1.23 - 1.35 (m, 9H).
【０２５５】
実施例３０
【化１５３】
0005460800.tif 000160
Ａ．
【化１５４】
0005460800.tif 000161
イミダゾール（１．８６ｇ、２７．４ｍｍｏｌ）を、（Ｒ）−プロパン−１，２−ジオール（１ｍＬ、１３．７ｍｍｏｌ）およびＴＢＳＣｌ（４．１ｍＬ、１６．４４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ混合溶液（１３ｍＬ）に室温で加えた。反応液を室温で終夜攪拌し、次いで減圧濃縮した。残渣をＤＣＭ（２５ｍＬ）で抽出し、水（２０ｍＬ）で洗浄した。水層をＤＣＭ（２５ｍＬ）で再抽出し、有機抽出物を合わせて、食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧濃縮した。油状粗生成物（６ｇ）をクロマトグラフィー（１２０ｇ ＳｉＯ2；０〜２０％ ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液の連続グラジエント）に供して、無色油としてパートＡの化合物（３．６９ｇ、収率８６％）を得た。ＬＣ／ＭＳにおいて［Ｍ＋Ｈ］+は観測されなかった。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.67 (m, 4H), 7.41 (m, 6H), 3.91 (m, 1H), 3.61 (dd, 1H), 3.45 (dd, 1H), 2.58 (d, 1H), 1.10 (d, 3H), 1.07 (s, 9H).
【０２５６】
Ｂ．
【化１５５】
0005460800.tif 000162
ＤＩＡＤ（０．２１６ｍＬ、１．１２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（０．５ｍＬ）を、０℃のパートＡの化合物（３０４ｍｇ、０．９６７ｍｍｏｌ）、３−ヒドロキシ−５−（４−（メチルスルホニル）フェノキシ）安息香酸メチル（２４０ｍｇ、０．７４４ｍｍｏｌ）およびポリマー担持Ｐｈ3Ｐ（１．６ｍｍｏｌ／ｇ ロード(load)、１．２ｇ、１．９２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ混合溶液（１０ｍＬ）にＡｒ下で３分かけて滴下して加えた。反応液を室温に加温した。室温で３時間後、反応液を濾過し、該樹脂をＴＨＦおよびＤＣＭで十分にすすいだ。濾液を合わせて、減圧濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ2；４０ｇ；０〜４０％ ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液の連続グラジエント）に供して、部分的に精製した生成物（1Ｈ−ＮＭＲにより、還元ＤＩＡＤが多少含まれる）を得、それをさらに精製することなく次の段階に用いた。
【０２５７】
ＬｉＯＨ．Ｈ2Ｏ（９３ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）を、０℃の上記からのメチルエステル（名目上０．７４４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）および水（１ｍＬ）の混合溶液に加えた。反応液を終夜室温に加温した。分析ＨＰＬＣによって、〜１６％の出発物質が残存していることが示されたので、ＬｉＯＨ．Ｈ2Ｏ（３１ｍｇ）をさらに加えた。さらに４．５時間後、反応混合物を減圧濃縮し、次いで水とＥｔＯＡｃ（各１５ｍＬ）の間で分液した。水層をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせて、ＫＨＳＯ4水溶液（１０％、１０ｍＬ）、各１０ｍＬの水および食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧濃縮して、パートＢの化合物（４０２ｍｇ、収率９０％）を得、それには還元ＤＩＡＤがまだ多少含まれていた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 部分的な帰属:  δ 7.90 (d, 2H), 7.63 (d, 4H), 7.46 (s, 1H), 7.30 - 7.43 (m, 7H), 7.10 (d, 2H), 6.82 (s, 1H), 4.58 (m, 1H), 3.77 (dd, 2H), 3.06 (s, 3H), 1.01 (s, 9H).
【０２５８】
Ｃ．
【化１５６】
0005460800.tif 000163
ＥＤＣ（２６．１ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）を、０℃のパートＢの化合物（７５ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）、ＨＯＡＴ（２０．２ｍｇ、０．１４９ｍｍｏｌ）、（６−アミノピリジン−３−イル）メチルホスホン酸ジエチル（３９．３ｍｇ、０．１６１ｍｍｏｌ）およびＥｔ3Ｎ（１９μＬ、０．１３６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ混合溶液（１．５ｍＬ）にＡｒ下で加えた。５日後、ＬＣ／ＭＳ分析によって、目的の生成物 対 パートＢの酸のＨＯＡＴエステルの比、約６２：９が示された。さらに２４時間後、反応混合物をＤＣＭ（７ｍＬ）で希釈し、各２ｍＬのＨＣｌ水溶液（０．５Ｎ）、水、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液および食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧濃縮した。粗生成物（８５ｍｇ）をクロマトグラフィー（１２ｇ ＳｉＯ2；０〜５％ ＭｅＯＨからＤＣＭの連続グラジエントで溶離）に供して、無色油としてパートＣの化合物（４６ｍｇ；４５％）を得た。
[M + H]+ = 831.4; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3):  δ 8.57 (s,1H), 8.31 (d, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.90 (d, 2H), 7.74 (d, 1H), 7.63 (m, 4H), 7.32 - 7.43 (m, 6H), 7.28 (s, 1H), 7.07 - 7.14 (m, 3H), 6.79 (s, 1H), 4.59 (m, 1H), 4.08 (m, 4H), 3.78 (dd, 2H), 3.12 (d, 2H), 3.07 (s, 3H), 1.33 (d, 3H), 1.25 - 1.30 (m, 6H), 1.02 (s, 9H).
【０２５９】
Ｄ．
【化１５７】
0005460800.tif 000164
Ａｒ下で０℃のパートＣの化合物（４６ｍｇ、０．０５５３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１．５ｍＬ）に、Ｂｕ4ＮＦ（０．１１ｍＬの１Ｍ ＴＨＦ溶液、０．１１ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温に加温した。４時間後、反応混合物を減圧濃縮し、ＥｔＯＡｃ（６ｍＬ）と水（２ｍＬ）の間で分液した。有機抽出物を各２ｍＬの水および食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧濃縮した。残渣（４４ｍｇ）を３０×１００ｍｍ フェノメネクス アクシア ルナ ５μ Ｃ１８ カラムにおけるプレパラティブ逆相ＨＰＬＣ（９０：１０：０．１〜１０：９０：０．１，水：ＣＨ3ＣＮ：ＴＦＡの２０〜１００％直線的グラジエント）で精製した。精製した物質をＤＣＭ（６ｍＬ）に溶解し、各２ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ3水溶液および食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧濃縮して、無色油として標題の化合物（２５ｍｇ；７６％）を得た。
[M + H]+ = 593.2; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3):   δ 8.85 (s,1H), 8.31 (d, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.92 (d, 2H), 7.72 (d, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.12 (d, 2H), 6.81 (s, 1H), 4.58 (m, 1H), 4.07 (m, 4H), 3.77 (m, 2H), 3.08 (s, 3H), 1.27 (m, 6H).
【０２６０】
実施例３１
【化１５８】
0005460800.tif 000165
Ａ．
【化１５９】
0005460800.tif 000166
室温の３−アミノ−１，２，４−トリアゾール（１．０ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）のヘキサン溶液（２０ｍＬ）のスラリーに、ＴＭＥＤＡ（０．０７ｇ、０．６ｍｍｏｌ）および二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３．８９ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２４時間攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（１５０ｍＬ）に注ぎ、生成物をＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせて、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ2：０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン〜１００％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの連続グラジエント）に供して、白色固形物として目的のパートＡの化合物（１．３３ｇ、収率６１％）を得た。
[M + H]+ = 185.0; 1H NMR (400 MHz, CDCl3):  δ 7.48 (s, 1H), 1.66 (s, 9H)
【０２６１】
Ｂ．
【化１６０】
0005460800.tif 000167
０℃のパートＡの化合物（０．５００ｇ、２．７１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（５ｍＬ）に、６０％ ＮａＨの鉱油分散（０．１１９ｇ、２．９９ｍｍｏｌ）を１回で加え、生じたスラリーを０℃で１時間攪拌した。ＩＣＨ2ＰＯ3Ｅｔ2（０．８３０ｇ、２．９９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を終夜室温で攪拌した。反応混合物を食塩水（３５ｍＬ）に注ぎ；ＥｔＯＡｃ（４×２５ｍＬ）で抽出し；有機抽出物を合わせて、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧濃縮した。残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（フェノメネクス ルナ アクシア ３０×１００ｍｍカラム；２２０ｎｍで検出；流速＝４０ｍｌ／分；１５分かけて１００％Ａ〜１００％Ｂの連続グラジエント＋１００％Ｂで２分保持、ここで、Ａ＝９０：１０ Ｈ2Ｏ：ＭｅＯＨおよびＢ＝９０：１０ ＭｅＯＨ：Ｈ2Ｏ）で精製して、白色固形物としてパートＢの化合物（０．０５９ｇ、収率６．５％）を得た。
[M + H]=335.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):  δ 9.59 (s, 1H), 8.24 (d, J=1.76 Hz, 1H), 4.75 (d, J=11.87 Hz, 2H), 4.10-4.00 (m, 4H), 1.42 (s, 9H) 1.21 (t, J=7.03 Hz, 6H).
【０２６２】
Ｃ．
【化１６１】
0005460800.tif 000168
室温のパートＢの化合物（０．０５９ｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2溶液（１ｍＬ）に、ＴＦＡ（２．０４ｍＬ、３．１３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌し、次いで減圧濃縮した。残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（フェノメネクス ルナ ２１．２×１００ｍｍカラム；２２０ｎｍで検出；流速＝２０ｍｌ／分；１５分かけて１００％Ａ〜１００％Ｂの連続グラジエント＋１００％Ｂで２分保持、ここで、Ａ＝９０：１０：０．１ Ｈ2Ｏ：ＭｅＯＨ：ＴＦＡおよびＢ＝９０：１０：０．１ ＭｅＯＨ：Ｈ2Ｏ：ＴＦＡ）で精製して、透明油としてパートＣの化合物（０．０５０ｇ、収率８１％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)  δ 7.27 (s, 1H), 6.78 (s, 2H), 4.43 (d, J=13.62 Hz, 2H), 4.24-4.15 (m, 4H), 1.32-1.38 (m, 6H).
【０２６３】
Ｄ．
【化１６２】
0005460800.tif 000169
室温の実施例２６ パートＣの化合物（０．０２３ｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2溶液（１ｍＬ）に、シュウ酸クロリド（１０．６μＬ、０．１２１ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（０．９μＬ、０．０１２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１時間攪拌した。揮発物を減圧留去して、黄色油としてクルードのパートＤの化合物（０．０６０ｇ）を得た。
【０２６４】
Ｅ．
【化１６３】
0005460800.tif 000170
室温のクルードのパートＤの化合物（０．０６０ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2溶液（１ｍＬ）に、パートＣの化合物（０．０３１ｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．０１９ｍＬ、０．２４１ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2溶液（１ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌し、次いで飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（１ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）の間で分液し；有機相を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（１ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧濃縮した。残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（フェノメネクス ルナ アクシア ２１．２×１００ｍｍカラム；２２０ｎｍで検出；流速＝４０ｍｌ／分；１５分かけて１００％Ａ〜１００％Ｂの連続グラジエント＋１００％Ｂで２分保持、ここで、Ａ＝９０：１０ Ｈ2Ｏ：ＭｅＯＨおよびＢ＝９０：１０ ＭｅＯＨ：Ｈ2Ｏ）で精製して、白色固形物として標題の化合物（０．００７ｇ、収率１９．０％）を得た。
[M + H]+ = 597.3; 1H NMR (400 MHz, CDCl3):  δ 9.65 (s, 1H), 8.42 (d, J=1.76 Hz 1H), 7.92 (t, J=1.76 Hz, 1H), 7.90 (t, J=1.76 Hz, 7.45 (t, J=1.75 Hz, 1H), 7.32 (t, J=1.76 Hz 1H), 7.15 (t, J=1.76 1H), 7.14 (t, J=1.76 Hz), 6.88 (t, J=2.19 Hz 1H), 4.80-4.75 (m, 1H), 4.70 (d, J=13.18 Hz, 2H), 4.29-4.19 (m, 4H), 3.64-3.54 (m, 2H), 3.42 (s, 3H), 3.07 (s, 3H), 1.35 (t, J=7.03, 9H).
【０２６５】
実施例３２
【化１６４】
0005460800.tif 000171
Ａ．
【化１６５】
0005460800.tif 000172
０℃の１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（１．００ｇ、１２．０３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（２５ｍＬ）に、ｔｅｒｔ−ブトキシドカリウム（２．７０ｇ、２４．０７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を０℃で１時間攪拌した。ＩＣＨ2ＰＯ3Ｅｔ2（３．３５ｇ、１２．０３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を０℃で１．５時間攪拌し、次いで室温に加温し、室温で終夜攪拌した。揮発物を減圧留去し、残渣を食塩水（３０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）の間で分液した。生成物をＥｔＯＡｃ（５×３０ｍＬ）で抽出し；有機抽出物を合わせて、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧濃縮した。残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（フェノメネクス ルナ アクシア ５μｍ Ｃ１８ ３０×１００ｍｍカラム；２２０ｎｍで検出；流速＝４０ｍｌ／分；２５分かけて１００％Ａ〜２０％Ｂの連続グラジエント＋２０％Ｂで２分保持、ここで、Ａ＝９０：１０ Ｈ2Ｏ：ＭｅＣＮおよびＢ＝９０：１０ ＭｅＣＮ：Ｈ2Ｏ）で精製して、淡黄色油としてパートＡの化合物（０．４７０ｇ、収率１６．８％）を得た。
[M + H]+ = 233.9; 1H NMR (400 MHz, CDCl3):  δ 7.29 (s, 1H), 5.66 (d,J=2.20 Hz, 1H), 4.36 (d, J=11.55 Hz, 2H), 4.10 (m, 4H), 3.76 (s, 2H) 1.29 (t, J=7.15 Hz, 6H).
【０２６６】
Ｂ．
【化１６６】
0005460800.tif 000173
室温の実施例２６ パートＣの化合物（０．１６ｇ、０．４２１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（８ｍＬ）に、ＥＤＡＣ（０．１６１ｇ、０．８４１ｍｍｏｌ）、ＨＯＡＴ（０．１１４ｇ、０．８４１ｍｍｏｌ）、ｉＰｒ2ＮＥｔ（０．１８５ｍＬ、１．０５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で３０分間攪拌した。パートＡの化合物（０．１２３ｇ、０．５２６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（２ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で終夜攪拌し、次いでＨ2Ｏ（４０ｍＬ）に注いだ。混合物をＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）で抽出し；有機抽出物を合わせて、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧濃縮した。残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（フェノメネクス ルナ ５μ Ｃ１８ ３０×１００ｍｍカラム；２２０ｎｍで検出；流速＝４０ｍｌ／分；２５分かけて１００％Ａ〜１０００％Ｂの連続グラジエント＋１００％Ｂで１０分保持、ここで、Ａ＝９０：１０ Ｈ2Ｏ：ＭｅＣＮおよびＢ＝９０：１０ ＭｅＣＮ：Ｈ2Ｏ）で精製して、白色固形物として標題の化合物（０．１４９ｇ、収率５９．４％）を得た。
[M + H]+ = 596.3; 1H NMR (400 MHz, CDCl3):  δ 8.98 (s, 1H), 7.92 (t, J=1.65 Hz, J=3.3 Hz 1H), 7.90 (t, J=2.70 Hz, j=2.2 Hz, 1H) 7.47 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.35 (t, J=1.65 Hz, 1H), 7.20 (t, J=2.2 Hz,1H), 7.14 (t, J=2.75 Hz, J=2.2 Hz, 1H),7.12 (t, J=2.75 Hz, J=2.20 Hz, 6.90 (d, J=2.20 Hz, 1H), 6.82 (t, J=2.20 Hz, 1H), 4.67-4.59 (m, 1H), 4.51 (d, J=12.09 Hz, 2H), 4.13-4.03 (m, 4H), 3.58 (dd, J= 10.44 Hz, J= 6.05 Hz, 1H), 3.51 (dd, J=10.44 Hz, J=3.85 Hz, 1H), 3.40 (s, 3H), 3.08 (s, 3H), 1.33 (d, J=6.05 Hz, 3H), 1.27 (t, J=7.14 Hz, 6H).
【０２６７】
実施例３３
【化１６７】
0005460800.tif 000174
Ａ．
【化１６８】
0005460800.tif 000175
ｉ．
【化１６９】
0005460800.tif 000176
Ａｒ下で３，５−ジヒドロキシ安息香酸メチル（１０．０ｇ、５９．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（６０．０ｍＬ）に、Ｋ2ＣＯ3（１２．４ｇ、８９．７ｍｍｏｌ）を室温で加えた。臭化ベンジル（１０．０ｍＬ、８４．２ｍｍｏｌ；使用前に塩基性のＡｌ2Ｏ3を通して濾過した）を１０分かけてゆっくり加えた。反応混合物を室温で１２時間攪拌し、次いで飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）で注意してクエンチし、続いてＨ2Ｏ（３５０ｍＬ）を加えた。水懸濁液をＣＨ2Ｃｌ2（１×３０ｍＬ、２×５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせて、Ｈ2Ｏ（１００ｍＬ）および食塩水で洗浄し、乾燥し［ＭｇＳＯ4］、減圧濃縮して、金色の油として粗生成物（２７．０ｇ）を得た。粗物質をクロマトグラフィー（段階的なグラジエント（１０〜５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）の３０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン部分の間で生成物を溶離）に供して、クリーム色の粉末としてパートＡ（ｉ）の化合物（４．６ｇ、３０％）を得た。
【０２６８】
ｉｉ．
【化１７０】
0005460800.tif 000177
０℃のパートＡ（ｉ）の化合物（１．０ｇ、３．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１６．８ｍＬ）に、（Ｒ）−（−）−１−メトキシ−２−プロパノール（０．５ｇ、５．８ｍｍｏｌ）およびＰｈ3Ｐ（１．５ｇ、５．８ｍｍｏｌ）を連続して加え、続いてＤＩＡＤ（１．１ｍＬ、５．８ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応混合物を室温に加温し、室温で２日間攪拌した。反応混合物をＨ2Ｏで希釈し、Ｅｔ2Ｏで抽出した。有機層を乾燥し［ＭｇＳＯ4］、減圧濃縮して、濃厚な淡黄色油を得た。この粗物質をクロマトグラフィー（１０〜３０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの段階的なグラジエントの１０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン部分の間で生成物を溶離）に供して、無色油としてパートＡ（ｉｉ）の化合物（１．１ｇ、収率８５％）を得た。
【０２６９】
ｉｉｉ．
【化１７１】
0005460800.tif 000178
パートＡ（ｉｉ）の化合物（１．２ｇ、３．６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（４５．４ｍＬ）を入れたフラスコから気体を抜き、Ａｒを流した。Ｐｄ／Ｃ（１０％、０．３８ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を１回で加えた。混合物をＨ2雰囲気下、室温で１２時間攪拌し、次いでセライト（登録商標）を通して濾過し、それをＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を合わせて、減圧濃縮して、黄色油としてパートＡ（ｉｉｉ）の化合物（０．８１ｇ、収率９３％）を得た。
【０２７０】
ｉｖ．
【化１７２】
0005460800.tif 000179
０℃のパートＡ（ｉｉｉ）の化合物（０．１４ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２．９ｍＬ）に、Ｐｈ3Ｐ（０．４ｇ、１．３ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−１−フェニルプロパン−２−オール（０．２ｇ、１．３ｍｍｏｌ）をＡｒ下で加えた。反応混合物を０℃で５分間攪拌し、次いでＤＩＡＤ（０．３ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物を室温で１２時間攪拌し、次いでＨ2Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。有機抽出物を合わせて、ＮａＯＨ水溶液（１Ｎ）および食塩水で洗浄し、乾燥し［ＭｇＳＯ4］、減圧濃縮して、淡黄色油（１．０ｇ）を得た。この粗物質をクロマトグラフィー（５〜２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの段階的なグラジエントの１０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン部分の間で生成物を溶離）に供して、ほぼ無色の油としてパートＡ（ｉｖ）の化合物（０．１７ｇ、収率８１％）を得た。
【０２７１】
ｖ．
【化１７３】
0005460800.tif 000180
パートＡ（ｉｖ）の化合物（０．１７ｇ、０．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．８ｍＬ）およびＨ2Ｏ（０．６ｍＬ）の溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ2Ｏ（０．０２ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を４５℃で１時間攪拌し；ＬｉＯＨ．Ｈ2Ｏをさらに加え、４５℃で攪拌し続けた。６時間後に出発物質が消費され、反応液を室温に冷却した。揮発物を減圧留去し、残存する水層をＨＣｌ水溶液（０．５Ｎ）でｐＨ２に酸性化し、次いでＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機抽出物を合わせて、食塩水で洗浄し、乾燥し［ＭｇＳＯ4］、減圧濃縮して、淡黄色油としてクルードのパートＡ（ｖ）の化合物（０．１６ｇ、８６％）を得た。
【０２７２】
Ｂ．
【化１７４】
0005460800.tif 000181
室温のパートＡ（ｖ）の化合物（０．０３０ｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１．５ｍＬ）に、ＥＤＡＣ（０．０３３ｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（０．０２４ｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．０３８ｍＬ、０．２１８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３０分間攪拌し、その後、実施例３２ パートＡの化合物（０．０２５ｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（０．５ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌し、次いで水（７ｍＬ）に注ぎ；混合物をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせて、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧濃縮した。残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（フェノメネクス ルナ アクシア １００Ａ ５μ Ｃ１８ カラム；２２０ｎｍで検出；流速＝４０ｍｌ／分；２５分かけて１００％Ａ〜１００％Ｂの連続グラジエント＋１００％Ｂで２分保持、ここで、Ａ＝９０：１０ Ｈ2Ｏ：ＭｅＣＮおよびＢ＝９０：１０ ＭｅＣＮ：Ｈ2Ｏ）で精製して、透明油として標題の化合物（０．０２７ｇ、収率５６．３％）を得た。
[M + H]+ = 560.4; 1H NMR (400 MHz, CDCl3):  δ 8.59 (s, 1H), 7.44-7.46 (m, 1H), 7.32-7.19 (m, 5H), 7.00 (t, J=1.65 Hz, 1H), 6.97 (t, J=2.2 Hz, 1H), 6.91 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.63 (t, J=2.2 Hz, 1H), 4.65-4.53 (m, 2H), 4.44 (d, J=11.54 Hz, 2H), 4.14-4.04 (m, 4H), 3.56 (dd, J=9.9 Hz, J=5.5 Hz,1H), 3.49 (dd,J=9.89 Hz, J=3.84 Hz, 1H), 3.41 (s, 3H), 3.06 (dd, J=13.74 Hz, J=6.04 Hz, 1H), 2.85 (dd, J=13.74 Hz, J=6.04 Hz, 1H), 1.26 (m, 12H).
【０２７３】
実施例３４
【化１７５】
0005460800.tif 000182
Ａ．
【化１７６】
0005460800.tif 000183
０℃の３，５−ビス（トリフルオロメチル）安息香酸（１２９ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2溶液（１ｍＬ）に、シュウ酸クロリド（０．３７５ｍＬ、０．７５ｍｍｏｌ、２Ｍ ＣＨ2Ｃｌ2溶液）およびＤＭＦ（１滴）を加えた。反応液を０℃で３０分間攪拌し、次いで室温に加温し、４時間攪拌した。混合物を減圧濃縮した。酸塩化物の残渣のＣＨ2Ｃｌ2溶液（３ｍＬ）に、５−ブロモピラジン−２−アミン（１３０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．０６１ｍＬ、０．７５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１８時間攪拌し、ＣＨ2Ｃｌ2（６ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ水溶液（０．５Ｎ、１ｍＬ、２×）、水（１ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（１ｍＬ）、食塩水で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、減圧濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ2）に供して、白色固形物としてパートＡの化合物（４０ｍｇ、収率１９％）を得た。
【０２７４】
Ｂ．
【化１７７】
0005460800.tif 000184
ＴＨＦ（脱気）（０．４０ｍＬ）を、パートＡの化合物（２５．０ｍｇ；０．０６０ｍｍｏｌ）および（Ｐｈ3Ｐ）4Ｐｄ0（１３．９ｍｇ；０．０１２ｍｍｏｌ）に加えた。Ｈ（Ｏ）Ｐ（ＯＥｔ）2（９．３３μＬ；０．０７２ｍｍｏｌ）を加え、続いてＴＥＡ（１１．７μＬ；０．０８４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５時間８５℃で加熱し、次いで室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）と食塩水（３ｍＬ）の間で分液した。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧濃縮した。粗生成物をプレパラティブＨＰＬＣ（ＹＭＣ 逆相ＯＤＳ−Ａ−５μｍ ３０×１００ｍｍカラム；流速＝４０ｍｌ／分、１２分かけて４５〜１００％溶媒Ｂ、１５分まで保持、ここで、溶媒Ａ＝９０：１０：０．１ Ｈ2Ｏ：ＭｅＯＨ：ＴＦＡおよび溶媒Ｂ＝９０：１０：０．１ ＭｅＯＨ：Ｈ2Ｏ：ＴＦＡ）で精製して、淡黄色固形物として標題の化合物（１１．６ｍｇ；４１％）を得た。
[M + H]+ = 472.2; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.37 (t, 6H), 4.27 (m, 4H), 8.12 (s, 1H), 8.53 (s, 2H), 8.82 (s, 1H), 9.53 (s, 1H), 9.80 (s, 1H).
【０２７５】
実施例３５
【化１７８】
0005460800.tif 000185
Ａ．
【化１７９】
0005460800.tif 000186
ＤＩＰＥＡ（６６μＬ；０．３７８ｍｍｏｌ）を、実施例１ パートＤの化合物（８０ｍｇ；０．２７０ｍｍｏｌ）、２−アミノ−５−ホルミルチアゾール（４３．３ｍｇ；０．３３８ｍｍｏｌ）およびＨＯＡｔ（４４．０ｍｇ；０．３２４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ攪拌溶液（１．０ｍＬ）に加えた。ＥＤＡＣ（６２．０ｍｇ；０．３２４ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３時間後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（８ｍＬ）とＨ2Ｏ（８ｍＬ）の間で分液した。有機相をＨＣｌ水溶液（１Ｎ、５ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（５ｍＬ）および食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ2；１１分かけて０〜１００％ ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液の連続グラジエント、１００％ＥｔＯＡｃで４分間保持）に供して、泡としてパートＡの化合物（８１ｍｇ；７４％）を得た。
【０２７６】
Ｂ．
【化１８０】
0005460800.tif 000187
ＣＨ2（ＰＯ3Ｅｔ）2（５９．４μＬ；０．２３９ｍｍｏｌ）を、粉末状ＬｉＣｌ（１０．１３ｍｇ；０．２３９ｍｍｏｌ）のＣＨ3ＣＮ混合溶液（１．０ｍＬ）に加えた。ＤＢＵ（３５．７μＬ；０．２３９ｍｍｏｌ）を加え、続いてパートＡの化合物（８１．０ｍｇ；０．１９９ｍｍｏｌ）のＣＨ3ＣＮ溶液（１．０ｍＬ）を加えた。室温で２４時間後、ＣＨ2（ＰＯ3Ｅｔ）2（９．９２μＬ；０．０４０ｍｍｏｌ）、ＤＢＵ（５．９６μＬ；０．０４０ｍｍｏｌ）およびＬｉＣｌ（１．７ｍｇ；０．０４０ｍｍｏｌ）をさらに加えた。７２時間後、反応混合物を減圧濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（８ｍＬ）とＨＣｌ水溶液（０．２Ｎ、８ｍＬ）の間で分液した。有機相を食塩水（６ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ2；６分かけて０％〜１００％ ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液の連続グラジエント、２％ ＭｅＯＨのＥｔＯＡｃ溶液に切り替え、８分間保持）に供して、無色固形物として標題の化合物（６７ｍｇ；６２％）を得た。
[M + H]+ = 541.1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3)(19:1, E/Z): δ 1.15 (m, 2H), 1.37 (m, 6H), 1.48 (m, 2H), 1.66 (m, 3H), 1.78 (m, 2H), 1.92 (m, 1H), 2.27 (m, 1H), 3.03 (s, 3H), 4.12 (m, 5H), 5.88 (dd, J = 17.3 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.66 (d, 2H), 7.89 (d, 2H), 8.14 (dd, J = 17.1 Hz, 1H).
【０２７７】
実施例３６
【化１８１】
0005460800.tif 000188
Ｐｄ（ＯＨ）2（２０％、１６ｍｇ）を、実施例３５の化合物（３５ｍｇ；０．０６５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（０．４０ｍＬ）に加えた。バルーンを通してＨ2（ｇ）雰囲気を導入した。４８時間攪拌した後、反応混合物を濾過した。触媒をＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）、ＥｔＯＡｃ（１．５ｍＬ）およびＣＨＣｌ3（１．５ｍＬ）ですすぎ、濾液を合わせて、減圧濃縮した。粗生成物をプレパラティブＨＰＬＣ（ＹＭＣ 逆相ＯＤＳ−Ａ−５μ ２０×１００ｍｍカラム；流速＝２０ｍｌ／分、１０分かけて１５〜１００％溶媒Ｂ、１２分まで保持、ここで、溶媒Ａ＝９０：１０：０．１ Ｈ2Ｏ：ＭｅＯＨ：ＴＦＡおよび溶媒Ｂ＝９０：１０：０．１ ＭｅＯＨ：Ｈ2Ｏ：ＴＦＡ）で精製して、標題の化合物（１８ｍｇ；５１％）を得た。
[M + H]+ = 543.2; 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 1.19 (m, 2H), 1.29 (t, 6H), 1.51 (m, 2H), 1.64 (m, 3H), 1.80 (m, 3H), 2.17 (m, 3H), 3.05 (m, 2H), 3.09 (s, 3H), 3.96 (t, 1H), 4.07 (m, 4H), 7.20 (s, 1H), 7.67 (d, 2H), 7.92 (d, 2H).
【０２７８】
実施例３７
【化１８２】
0005460800.tif 000189
ＤＩＰＥＡ（３８７μＬ；２．２２ｍｍｏｌ）を、冷たい（０℃）実施例２６ パートＣの化合物（７０４ｍｇ；１．８５ｍｍｏｌ）、実施例１３ パートＥの化合物（５５６ｍｇ；２．２２ｍｍｏｌ）およびＨＯＡｔ（３０２ｍｇ；２．２２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（７．４ｍＬ）に加えた。ＥＤＡＣ（４２６ｍｇ；２．２２ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２４時間後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）とＨ2Ｏ（７５ｍＬ）の間で分液した。有機相をＨＣｌ水溶液（０．５Ｎ、５０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（５０ｍＬ）および食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧濃縮した。粗生成物をプレパラティブＨＰＬＣ（ＹＭＣ 逆相ＯＤＳ−Ａ−５μ ３０×２５０ｍｍカラム；流速＝３０ｍｌ／分、２５分かけて１５〜１００％溶媒Ｂ、３０分まで保持、ここで、溶媒Ａ＝９０：１０：０．１ Ｈ2Ｏ：ＣＨ3ＣＮ：ＴＦＡおよび溶媒Ｂ＝９０：１０：０．１ ＣＨ3ＣＮ：Ｈ2Ｏ：ＴＦＡ）で精製した。ＣＨ3ＣＮの代わりにＭｅＯＨを用いることを除いては同じ条件を用いて、生成物をプレパラティブＨＰＬＣで二回目の精製をして、白色泡として標題の化合物（７７８ｍｇ；６９％）を得た。
[M + H]+ = 613.2; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.26 (t, 6H), 1.35 (d, 3H), 3.08 (s, 3H), 3.34 (d, 2H), 3.41 (s, 3H), 3.55 (m, 2H), 4.08 (m, 4H), 4.69 (m, 1H), 6.88 (s, 2H), 7.14 (d, 2H), 7.30 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.92 (d, 2H).
【０２７９】
実施例３８
【化１８３】
0005460800.tif 000190
実施例３７に記載した方法を用いて、標題の化合物（３９ｍｇ；７８％；黄色固形物）を実施例１５ パートＤの化合物から合成した。
[M + H]+ = 613.3; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.34 (m, 9H), 3.08 (s, 3H), 3.28 (d, 2H), 3.41 (s, 3H), 3.59 (m, 2H), 4.15 (m, 4H), 4.84 (m, 1H), 6.93 (s, 1H), 7.15 (d, 2H), 7.34 (d, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.92 (d, 2H).
【０２８０】
実施例３９
【化１８４】
0005460800.tif 000191
Ａ．
【化１８５】
0005460800.tif 000192
実施例１３ パートＢの化合物（０．９４ｇ；４．０８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（８ｍＬ）を、０℃のデス・マーチン・ペルヨージナン（１．８２ｇ；４．２８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（８ｍＬ）に滴下して加えた。室温で２０時間後、反応液をＤＣＭ（４ｍＬ）およびＮａＯＨ水溶液（１．０Ｎ、６ｍＬ）で希釈した。１０分間攪拌した後、セライト（登録商標）を通して混合物を濾過した。有機相を食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ2；１２分かけて０〜５０％ ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液の連続グラジエント、５０％ ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液で８分間保持）に供して、白色固形物としてパートＡの化合物（０．６５ｇ；７０％）を得た。
【０２８１】
Ｂ．
【化１８６】
0005460800.tif 000193
ＴＦＡ（２．０ｍＬ）を、０℃のパートＡの化合物（０．６４ｇ；２．８０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（４．０ｍＬ）に加えた。室温で２０時間後、反応混合物を減圧濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（８ｍＬ）の間で分液した。水相を分離し、ＥｔＯＡｃ（５×８ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせて、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧濃縮して、黄色固形物としてパートＢの化合物（０．３０ｇ；８３％）を得た。
【０２８２】
Ｃ．
【化１８７】
0005460800.tif 000194
ＤＩＰＥＡ（８８．７μＬ；０．５０９ｍｍｏｌ）を、実施例１ パートＤの化合物（１３０ｍｇ；０．４３９ｍｍｏｌ）、パートＢの化合物（６７．４ｍｇ；０．５２６ｍｍｏｌ）およびＨＯＡｔ（６９．３ｍｇ；０．５０９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ攪拌溶液（１．５ｍＬ）に加えた。ＥＤＡＣ（９７．６ｍｇ；０．５０９ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２０時間攪拌した後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（１２ｍＬ）とＨ2Ｏ（１２ｍＬ）の間で分液した。有機相をＨＣｌ水溶液（０．５Ｎ、８ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（８ｍＬ）および食塩水（８ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ2；１３分かけて０〜８０％ ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液の連続グラジエント、８０％ ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液で３分間保持）に供して、黄色泡としてパートＣの化合物（１００ｍｇ；５６％）を得た。
【０２８３】
Ｄ．
【化１８８】
0005460800.tif 000195
Ｈ（Ｏ）Ｐ（ＯＥｔ）2（１０．０μＬ；０．０７８ｍｍｏｌ）を、パートＣの化合物（３０．０ｍｇ；０．０７４ｍｍｏｌ）に加え、続いてピリジン（６．６μＬ；０．０８１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５時間７０℃で加熱し、次いで室温に冷却した。４８時間後、Ｈ（Ｏ）Ｐ（ＯＥｔ）2（１０．０μＬ；０．０７８ｍｍｏｌ）およびピリジン（１０．０μＬ；０．１２３ｍｍｏｌ）をさらに加え、７０℃で加熱を続けた。７時間後、反応液を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ水溶液（１．０Ｎ、１．５ｍＬ）および食塩水（１．５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ2；３分かけて０〜１００％ ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液の連続グラジエント、３％ ＭｅＯＨのＥｔＯＡｃ溶液に切り替え、８分間保持）に供した。次いで生成物をプレパラティブＨＰＬＣ（ＹＭＣ 逆相ＯＤＳ−Ａ−５μ ２０×１００ｍｍカラム；流速＝２０ｍｌ／分、１０分かけて１０〜１００％溶媒Ｂ、１２分まで保持、ここで、溶媒Ａ＝９０：１０：０．１ Ｈ2Ｏ：ＭｅＯＨ：ＴＦＡおよび溶媒Ｂ＝９０：１０：０．１ ＭｅＯＨ：Ｈ2Ｏ：ＴＦＡ）で精製して、淡黄色固形物（ジアステレオマー混合物）として標題の化合物（１４ｍｇ；３５％）を得た。
[M + H]+ = 545.2; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.13 (m, 2H), 1.28 (m, 6H), 1.49 (m, 2H), 1.60 (m, 3H), 1.76 (m, 2H), 1.96 (m, 1H), 2.23 (m, 1H), 3.04 (s, 3H), 4.01 (t, 1H), 4.16 (m, 4H), 5.18 (dd, 1H), 7.03 (d, 1H), 7.65 (d, 2H), 7.90 (d, 2H).
【０２８４】
実施例４０
【化１８９】
0005460800.tif 000196
シュウ酸クロリドの溶液（２．０Ｍ ＤＣＭ溶液）（４５．０μＬ；０．０９１ｍｍｏｌ）を、実施例２６ パートＣの化合物（２３．０ｍｇ；０．０６０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（０．２０ｍＬ）に加えた。ＤＭＦ（５μＬ）を加えた。ガス発生が起こった。反応混合物を室温で１時間攪拌し、次いで減圧濃縮した。残渣をＤＣＭ（２×１ｍＬ）から抽出した。クルードの酸塩化物をＤＣＭ（０．２５ｍＬ）に溶解した。実施例７ パートＢの化合物（１６．２ｍｇ；０．０６６ｍｍｏｌ）を加え、続いてピリジン（１４．６μＬ；０．１８０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２０時間後、反応液を減圧濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（４ｍＬ）とＨＣｌ水溶液（０．５Ｎ、３ｍＬ）の間で分液した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（３ｍＬ）および食塩水（３ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧濃縮した。粗生成物をプレパラティブＨＰＬＣ（ＹＭＣ 逆相ＯＤＳ−Ａ−５μ ３０×１００ｍｍカラム；流速＝４０ｍｌ／分、１２分かけて１５〜１００％溶媒Ｂ、１４分まで保持、ここで、溶媒Ａ＝９０：１０：０．１ Ｈ2Ｏ：ＭｅＯＨ：ＴＦＡおよび溶媒Ｂ＝９０：１０：０．１ ＭｅＯＨ：Ｈ2Ｏ：ＴＦＡ）で精製して、白色固形物として標題の化合物（１３ｍｇ；３６％）を得た。
[M + H]+ = 608.2; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.32 (m, 9H), 3.07 (s, 3H), 3.40 (s, 3H), 3.44 (d, 2H), 3.57 (q, 2H), 4.13 (m, 4H), 4.63 (m, 1H), 6.88 (s, 1H), 7.16 (d, 2H), 7.19 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.93 (d, 2H), 8.32 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 9.59 (s, 1H).
【０２８５】
実施例４１
【化１９０】
0005460800.tif 000197
Ａ．
【化１９１】
0005460800.tif 000198
ｎＢｕＬｉ（５７５μＬの１．６Ｍ ヘキサン溶液；０．９２０ｍｍｏｌ）を、冷たい（−７８℃）Ｍｅ（Ｏ）Ｐ（ＯＥｔ）2（１３４μＬ；０．９２０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（０．３０ｍＬ）に滴下して加えた。２０分後、実施例３９ パートＡの化合物（１００ｍｇ；０．４３８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（０．７０ｍＬ）を滴下して加えた。−７８℃で１時間後、ＡｃＯＨ（６３μＬ；１．１０ｍｍｏｌ）の添加によって反応液をクエンチした。反応液を室温に加温し、Ａｒ流を用いて濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）と食塩水（４ｍＬ）の間で分液した。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ2；８分かけて０〜１００％ ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液の連続グラジエント、４％ ＭｅＯＨのＥｔＯＡｃ溶液に切り替え、６分間保持）に供して、シロップとしてパートＡの化合物（１０４ｍｇ；６２％）を得た。
【０２８６】
Ｂ．
【化１９２】
0005460800.tif 000199
ＨＣｌ（１００μＬの４．０Ｎ １，４−ジオキサン溶液）を、パートＡの化合物（１０４ｍｇ；０．２７３ｍｍｏｌ）に加えた。２０時間後、反応混合物を減圧濃縮して、油としてパートＢの化合物（６４ｍｇ；７５％）を得、それをさらに精製することなく次の段階に用いた。
【０２８７】
Ｃ．
【化１９３】
0005460800.tif 000200
ＤＩＰＥＡ（５６．０μＬ；０．３２４ｍｍｏｌ）を、実施例１ パートＤの化合物（３２．０ｍｇ；０．１０８ｍｍｏｌ）、パートＢの化合物（４８．０ｍｇ；０．１５１ｍｍｏｌ）およびＨＯＡｔ（１６．９ｍｇ；０．１２４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ攪拌溶液（０．４２ｍＬ）に加えた。ＥＤＡＣ（２３．８ｍｇ；０．１２４ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２時間後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（４ｍＬ）とＨＣｌ水溶液（０．５Ｎ、３ｍＬ）の間で分液した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（３ｍＬ）および食塩水（３ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧濃縮した。粗生成物をプレパラティブＨＰＬＣ（ＹＭＣ 逆相ＯＤＳ−Ａ−５μ ２０×１００ｍｍカラム；流速＝２０ｍｌ／分、１２分かけて１５〜１００％溶媒Ｂ、１４分まで保持、ここで、溶媒Ａ＝９０：１０：０．１ Ｈ2Ｏ：ＭｅＯＨ：ＴＦＡおよび溶媒Ｂ＝９０：１０：０．１ ＭｅＯＨ：Ｈ2Ｏ：ＴＦＡ）で精製して、白色固形物として標題の化合物（２７ｍｇ；４５％）を得た。
[M + H]+ = 559.3; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.15 (m, 2H), 1.27 (m, 3H), 1.35 (t, 3H), 1.49 (m, 2H), 1.62 (m, 3H), 1.78 (m, 2H), 1.95 (m, 1H), 2.25 (m, 1H), 2.41 (m, 2H), 3.04 (s, 3H), 4.03 (t, 1H), 4.16 (m, 4H), 5.19 (t, 1H), 6.93 (s, 1H), 7.65 (d, 2H), 7.90 (d, 2H).
【０２８８】
実施例４２
【化１９４】
0005460800.tif 000201
Ａ．
【化１９５】
0005460800.tif 000202
Ｎ2（ｇ）下の冷たい（内部温度を≦５℃に維持）実施例２６Ａ（３．７ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−（−）−１−ベンジルオキシ−２−プロパノール（２．５ｇ、１５ｍｍｏｌ）、およびポリマー担持Ｐｈ3Ｐ（１ｍｍｏｌ／ｇの３０ｇ、３０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１５０ｍＬ）に、ＤＩＡＤ溶液（３．４ｍＬ、１７．３ｍｍｏｌ）を１５分かけて滴下して加えた。反応混合物を室温に加温し、１８時間攪拌し、次いで濾過した。固形物をＴＨＦおよびＣＨ2Ｃｌ2で十分に洗浄した。濾液を合わせて、減圧濃縮した。混合物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ2；ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：１）に供して、無色油としてパートＡの化合物（６．０ｇ、１１０％）を得た。
[M + H]=471.2; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.90 (2 H, d, J=8.79 Hz), 7.48 (1 H, s), 7.27 - 7.37 (6 H, m), 7.09 (2 H, d, J=8.79 Hz), 6.83 - 6.89 (1 H, m), 4.60 - 4.69 (1 H, m), 4.58 (2 H, s), 3.90 (3 H, s), 3.54 - 3.70 (2 H, m), 3.06 (3 H, s), 1.34 (3 H, d, J=6.15 Hz).
【０２８９】
Ｂ．
【化１９６】
0005460800.tif 000203
パートＡ（６ｇ、１３ｍｍｏｌ）、ＬｉＯＨ（１．６ｇ、３９ｍｍｏｌ）、Ｈ2Ｏ（５０ｍＬ）のＴＨＦ溶液（２０ｍＬ）を室温で３時間攪拌し、次いで減圧濃縮した。水溶液をＥｔ2Ｏ（１５ｍＬ×４）で洗浄し、濃ＨＣｌでｐＨ４に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。有機層をＨ2Ｏで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、減圧濃縮して、白色固形物としてパートＢの化合物（５ｇ、９５％）を得た。
[M + H]=457.2; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.91 (2 H, d, J=8.79 Hz), 7.52 (1 H, s), 7.27 - 7.38 (6 H, m), 7.11 (2 H, d, J=8.79 Hz), 6.90 (1 H, t, J=2.20 Hz), 4.61 - 4.70 (1 H, m), 4.59 (2 H, s), 3.56 - 3.70 (2 H, m), 3.07 (3 H, s), 1.35 (3 H, d, J=6.59 Hz).
【０２９０】
Ｃ．
【化１９７】
0005460800.tif 000204
ＤＩＰＥＡ（２２．０μＬ；０．１２７ｍｍｏｌ）を、０℃のパートＣの化合物（５０ｍｇ；０．１１０ｍｍｏｌ）、実施例１３ パートＥの化合物（３３．０ｍｇ；０．１３１ｍｍｏｌ）およびＨＯＡｔ（１７．０ｍｇ；０．１２７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（０．４４ｍＬ）に加え、続いてＥＤＡＣ（２４．０ｍｇ；０．１２７ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２４時間後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（７ｍＬ）とＨＣｌ水溶液（０．５Ｎ、５ｍＬ）の間で分液した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（５ｍＬ）および食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ2；１２分かけて０〜１００％ ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液の連続グラジエント、１００％ＥｔＯＡｃで４分間保持）に供した。生成物をＭｅＯＨ（１ｍＬ）に溶解し、０．５ｇ ＳＡＸ（強陰イオン交換体）カラムにロードすることによってさらに精製した。該カラムをＭｅＯＨ（４ｍＬ）で溶離した。濾液を濃縮して、淡黄色残渣として標題の化合物（５０ｍｇ；６７％）を得た。
[M + H]+ = 689.3; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.26 (t, 6H), 1.34 (m, 3H), 3.08 (s, 3H), 3.34 (d, 2H), 3.62 (m, 2H), 4.06 (m, 4H), 4.58 (s, 2H), 4.68 (m, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 7.14 (d, 2H), 7.20 (s, 1H), 7.27 (m, 5H), 7.39 (s, 1H), 7.92 (d, 2H).
【０２９１】
実施例４３
【化１９８】
0005460800.tif 000205
Ａ．
【化１９９】
0005460800.tif 000206
注：以下の方法を、ＷＯ２００６／０１６１７８およびＷＯ２００６／０１６１７４から適応させた。
【０２９２】
ｉ．
【化２００】
0005460800.tif 000207
０℃のＮＨ4Ｃｌ（８．４４ｇ、６３．３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ懸濁溶液（４０ｍＬ）に、２−クロロ−２−オキソ酢酸エチル（５．５３ｍＬ、４９．７ｍｍｏｌ）を１０分かけて加えた。反応液を０℃で３０分間攪拌した。次いでシクロプロピルフェニルスルフィド（６．５ｍＬ、４５．２ｍｍｏｌ）を４５分間かけて加え、０℃で温度を保った。［注：スルフィドを加えた際、反応液はすぐに深い紫／赤色に変わった］。反応液を室温に加温し、室温で１８時間攪拌した。氷水（１００ｍＬ）を０℃で混合物にゆっくりと加えた。有機相をＨ2Ｏ（２×）、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（２×）で洗浄し、再びＨ2Ｏで洗浄した。有機層を乾燥し［ＭｇＳＯ4］、減圧濃縮して、黄色油としてクルードのパートＡ（ｉ）の化合物（６．１ｇ、５４％）を得た．
【０２９３】
ｉｉ．
【化２０１】
0005460800.tif 000208
パートＡ（ｉ）の化合物（６．１ｇ、２４．３７ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（５０ｍＬ）を攪拌しながら５０℃に加熱した。≦６０℃で温度を保ちながら、ＮａＯＨ水溶液（３Ｎ、９．７５ｍＬ、２９．２ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。添加が完了した後、反応液を５０℃で４時間攪拌し、次いで室温に冷却し、濃ＨＣｌ（０．８２１ｍＬ、２６．８ｍｍｏｌ）を注意して加えることによって中和した。反応液を室温で１８時間攪拌した。有機相を減圧濃縮して、黄色固形物としてクルードのパートＡ（ｉｉ）の化合物（６．０ｇ、１１１％）を得た。
【０２９４】
ｉｉｉ．
【化２０２】
0005460800.tif 000209
−７８℃でのＮＨ2ＮＨ2．Ｈ2Ｏ（５．８９ｍＬ、１２１ｍｍｏｌ）に、パートＡ（ｉｉ）の化合物（５．４ｇ、２４．３０ｍｍｏｌ）を１回で加え、反応液を攪拌しながら８０℃に加熱し、次いで室温に冷却した。ＫＯＨ（０．８１８ｇ、１４．５８ｍｍｏｌ）を加え；反応液を室温で数分間攪拌し、次いで二回目のＫＯＨ（０．８１８ｇ、１４．５８ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で数分間攪拌し、次いで三回目のＫＯＨ（０．８１８ｇ、１４．５８ｍｍｏｌ）を加えた。再び反応液を室温で数分間攪拌し、四回目のＫＯＨ（０．８１８ｇ、１４．５８ｍｍｏｌ）を加えた。次いで反応液を、攪拌しながら１８時間１００℃で加熱した。反応液を室温に冷却し、Ｈ2Ｏで希釈した。反応混合物をＥｔ2ＯとＨ2Ｏの間で分液した。該層を分離し、水層を丸底フラスコに移した。有機層をＨ2Ｏで洗浄し、水層を合わせて、ヘプタン（〜５０ｍＬ）で処理し、混合物を勢いよく攪拌した。該攪拌溶液に、濃ＨＣｌ（１１．６６ｍＬ、３８４ｍｍｏｌ）を０℃で３０分かけて滴下して処理した。該懸濁液を室温に加温し、室温で数時間攪拌した。黄色沈殿が形成され、濾去し；この物質をＨＣｌ水溶液（１Ｎ）およびヘプタンで洗浄し、次いで４８時間減圧乾燥した。パートＡ（ｉｉｉ）の化合物（３．７ｇ、収率７３％）を淡黄色固形物としてこのように単離した。
【０２９５】
ｉｖ．
【化２０３】
0005460800.tif 000210
パートＡ（ｉｉｉ）の化合物をトルエン（２×）から抽出した。−１０℃のパートＡ（ｉｉｉ）の化合物（３．７ｇ、１７．７６ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（７．３７ｇ、５３．３ｍｍｏｌ）の無水アセトン混合溶液（５０ｍＬ）に、≦−１０℃で温度を維持しながらトリメチル塩化アセチル（２．２９７ｍＬ、１８．６５ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応液を−１０℃で３０分間攪拌し、次いで１時間０℃に加温し、最後に３０分間室温に加温した。混合物を−１０℃に再び冷却し、（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−プソイドエフェドリン（４．４０ｇ、２６．６ｍｍｏｌ）で処理した。反応液を−１０℃で１時間攪拌し、次いで２５℃に加温し、２５℃で１８時間攪拌した。反応液をＨ2Ｏ（２５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をＨＣｌ水溶液（１Ｎ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧濃縮して、クルードのパートＤの化合物を得た。クルードのパートＤの化合物をＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ2；１２０ｇ；３０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン〜１００％ ＥｔＯＡｃのグラジエント）に供した。画分を合わせて、減圧濃縮して、白色固形物としてパートＡ（ｉｖ）の化合物（１．１６ｇ、収率１８．４％）を得た。
【０２９６】
ｖ．
【化２０４】
0005460800.tif 000211
Ａ．
【化２０５】
0005460800.tif 000212
テトラヒドロピラン−４−ＭｅＯＨ（５．０ｇ、４３ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2溶液（３０ｍＬ）に、Ｅｔ3Ｎ（７．２ｍＬ、５１．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃に冷却し、塩化メタンスルホニル（４．０ｍＬ、５１．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で数時間攪拌し、次いで室温にゆっくり加温した。反応液を室温で１８時間攪拌し、次いで減圧濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ3で洗浄した。有機層を乾燥し［ＭｇＳＯ4］、減圧濃縮して、白色針状固形物としてメシレート パートＡ（ｖ）（ａ）の化合物（８．３ｇ、定量的収率）を得た。
【０２９７】
Ｂ．
【化２０６】
0005460800.tif 000213
メシレート パートＡ（ｖ）（ａ）の化合物（８．３ｇ、４３．０ｍｍｏｌ）およびＮａＩ（１２．８ｇ、８５．５ｍｍｏｌ）の混合物を、アセトン（１００ｍＬ）中、１８時間６５℃で還流し、次いで室温に冷却し、濾過した。濾過ケーキをアセトンで洗浄した。濾液を合わせて、減圧濃縮し、残渣をＥｔ2Ｏと水の間で分液した。水層をＥｔ2Ｏ（３×）で抽出した。有機抽出物を合わせて、Ｎａ2Ｓ2Ｏ3水溶液（１０％）および水で洗浄し、乾燥し［ＭｇＳＯ4］、減圧濃縮して、黄色油としてパートＡ（ｖ）（ｂ）の化合物（７．１ｇ、収率７４％）を得た。
【０２９８】
ｖｉ．
【化２０７】
0005460800.tif 000214
すべての出発物質をトルエンとともに数回蒸発させ、すべてのガラス製品を乾燥器の中で終夜乾燥した。−７８℃のＬｉＨＭＤＳ（５．９１ｍＬ、５．９１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１５ｍＬ）に、パートＡ（ｉｖ）の化合物（１．０ｇ、２．８１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１５ｍＬ）を１５分かけて滴下して加えた。反応液を−７８℃で１５分間攪拌し、次いで４５分間０℃に加温し、−７８℃に再び冷却した。蒸留したＤＭＰＵ（０．７１４ｍＬ、５．９１ｍｍｏｌ）を加え、反応液を−７８℃で〜１５分間攪拌し、その後、パートＡ（ｖ）のヨウ化物（０．９５４ｇ、４．２２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を−７８℃で１時間攪拌し、次いで室温にゆっくり加温し、１８時間攪拌した。反応液を飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液（〜１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈した。混合物をＨ2Ｏで洗浄した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、有機抽出物を合わせて、食塩水で洗浄し、乾燥し［ＭｇＳＯ4］、減圧濃縮して、黄色油としてパートＡ（ｖｉ）の化合物（１．３ｇ、１００％）を得た。
【０２９９】
ｖｉｉ．
【化２０８】
0005460800.tif 000215
パートＡ（ｖｉ）の化合物（１．３ｇ、２．８７ｍｍｏｌ）および濃Ｈ2ＳＯ4（９Ｎ、１０．４ｍＬ、９４ｍｍｏｌ）のジオキサン溶液（２０ｍＬ）を１８時間１１０℃で還流し、次いで室温に冷却した。溶液をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、Ｈ2Ｏ（４０ｍＬ×２）および食塩水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥し［ＭｇＳＯ4］、減圧濃縮して、黄色の粘着性の油としてパートＡ（ｖｉｉ）の化合物（１．１７ｇ、収率１３３％）を得た。
【０３００】
ｖｉｉｉ．
【化２０９】
0005460800.tif 000216
パートＡ（ｖｉｉ）の化合物（０．９ｇ、２．９４ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（２０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）の溶液に、オキソン（４．１５ｇ、６．７６ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１８時間攪拌し、次いで濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、Ｈ2Ｏおよび食塩水で洗浄した。有機層を乾燥し［ＭｇＳＯ4］、減圧濃縮して、淡黄色泡としてパートＡ（ｖｉｉｉ）の化合物（０．９ｇ、収率９１％）を得た。
【０３０１】
Ｂ．
【化２１０】
0005460800.tif 000217
シュウ酸クロリド（５８．０μＬの２．０Ｍ ＤＣＭ溶液；０．１１６ｍｍｏｌ）を、パートＡの化合物（２６．０ｍｇ；０．０７７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（０．２５ｍＬ）に加えた。ＤＭＦ（５μＬ）を加えた。ガス発生が起こった。反応混合物を室温で１時間攪拌し、次いで減圧濃縮した。残渣をＤＣＭ（２×１ｍＬ）から抽出した。クルードの酸塩化物をＤＣＭ（０．３２ｍＬ）に溶解した。実施例１３ パートＥの化合物（２３．０ｍｇ；０．０９２ｍｍｏｌ）を加え、続いてピリジン（１８．７μＬ；０．２３１ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２０時間後、反応液を減圧濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（４ｍＬ）とＨＣｌ水溶液（０．５Ｎ、３ｍＬ）の間で分液した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（３ｍＬ）および食塩水（３ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧濃縮した。粗生成物をプレパラティブＨＰＬＣ（ＹＭＣ 逆相ＯＤＳ−Ａ−５μｍ ３０×１００ｍｍカラム；流速＝４０ｍｌ／分、１６分かけて１５〜１００％溶媒Ｂ、２０分まで保持、ここで、溶媒Ａ＝９０：１０：０．１ Ｈ2Ｏ：ＭｅＯＨ：ＴＦＡおよび溶媒Ｂ＝９０：１０：０．１ ＭｅＯＨ：Ｈ2Ｏ：ＴＦＡ）で精製して、淡黄色固形物として標題の化合物（１７ｍｇ；３９％）を得た。
[M + H]+ = 571.4; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.04 (m, 2H), 1.33 (m, 11H), 1.63 (m, 2H), 1.87 (m, 1H), 2.21 (m, 1H), 2.46 (m, 1H), 3.28 (m, 4H), 3.92 (m, 2H), 4.02 (t, 1H), 4.11 (m, 4H), 6.88 (d, 1H), 7.61 (d, 2H), 7.88 (d, 2H).
【０３０２】
実施例４４
【化２１１】
0005460800.tif 000218
実施例４３の化合物の合成についての方法を用いて、標題の化合物（２２ｍｇ；５１％；淡黄色固形物）を、実施例７ パートＢの化合物および実施例４３ パートＡ（ｖｉｉｉ）の化合物から合成した。
[M + H]+ = 566.4; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.05 (m, 2H), 1.34 (m, 10H), 1.48 (m, 1H), 1.67 (m, 2H), 1.79 (m, 1H), 2.22 (m, 1H), 2.46 (m, 1H), 3.35 (m, 4H), 3.92 (d, 2H), 4.04 (t, 1H), 4.14 (m, 4H), 7.62 (d, 2H), 7.85 (d, 2H), 8.20 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 9.36 (s, 1H).
【０３０３】
実施例４５
【化２１２】
0005460800.tif 000219
Ａ．
【化２１３】
0005460800.tif 000220
（ｉＰｒＯ）3Ｐ（２．０２ｍＬ；８．２０ｍｍｏｌ）を、実施例１３ パートＣの化合物（６００ｍｇ；２．０５ｍｍｏｌ）を含む容器に加えた。反応容器をキャップし、混合物を１６時間８５℃で加熱し、次いで室温に冷却した。溶液を直接クロマトグラフィー（ＳｉＯ2；７分かけて０〜１００％ ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液の連続グラジエント、４％ ＭｅＯＨのＥｔＯＡｃ溶液に切り替え、１２分間保持）に供して、粘性の固形物としてパートＡの化合物（６０７ｍｇ；７８％）を得た。
【０３０４】
Ｂ．
【化２１４】
0005460800.tif 000221
ＴＦＡ（２．０ｍＬ）を、０℃のパートＡの化合物（５５９ｍｇ；１．４８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（４ｍＬ）に加えた。反応混合物を室温に加温し、室温で２時間攪拌し、次いで減圧濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（１０ｍＬ）の間で分液した。水相をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせて、食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧濃縮して、黄色固形物としてパートＢの化合物（０．４１ｇ；１００％）を得た。
【０３０５】
Ｃ．
【化２１５】
0005460800.tif 000222
ＤＩＰＥＡ（８１．３μＬ；０．４６７ｍｍｏｌ）を、パートＢの化合物（１３５．６ｍｇ；０．４８７ｍｍｏｌ）、実施例２６ パートＣの化合物（１５４．５ｍｇ；０．４０６ｍｍｏｌ）およびＨＯＡｔ（６３．６ｍｇ；０．４６７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１．５ｍＬ）に加えた。ＥＤＡＣ（８９．５ｍｇ；０．４６７ｍｍｏｌ）を加えた。室温で４８時間後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）とＨ2Ｏ（１２ｍＬ）の間で分液した。有機相をＨＣｌ水溶液（０．５Ｎ、１０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（１０ｍＬ）および食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧濃縮した。粗生成物をプレパラティブＨＰＬＣ（ＹＭＣ 逆相ＯＤＳ−Ａ−５μ ３０×２５０ｍｍカラム；流速＝３０ｍｌ／分、１８分かけて２０〜１００％溶媒Ｂ、２５分まで保持、ここで、溶媒Ａ＝９０：１０：０．１ Ｈ2Ｏ：ＭｅＯＨ：ＴＦＡおよび溶媒Ｂ＝９０：１０：０．１ ＭｅＯＨ：Ｈ2Ｏ：ＴＦＡ）で精製して、淡黄色固形物として標題の化合物（０．２４ｇ；９２％）を得た。
[M + H]+ = 641.3; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.25 (m, 6H), 1.31 (m, 9H), 3.08 (s, 3H), 3.27 (d, 2H), 3.41 (s, 3H), 3.58 (m, 2H), 4.71 (m, 2H), 4.80 (m, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 7.15 (d, 2H), 7.37 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.92 (d, 2H).
【０３０６】
実施例４６
【化２１６】
0005460800.tif 000223
Ａ．
【化２１７】
0005460800.tif 000224
Ｐｄ／Ｃ（１０％、１００ｍｇ）および実施例４２ パートＢの化合物（１．０３ｇ；２．２６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ混合溶液（６ｍＬ）をＨ2雰囲気下で８時間攪拌し、その後、反応混合物を濾過した。触媒をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）ですすぎ、濾液を合わせて、減圧濃縮して、パートＡの化合物（０．８２ｇ；９９％）を得た。
【０３０７】
Ｂ．
【化２１８】
0005460800.tif 000225
ＴＢＳＣｌ（１．０１ｇ；６．７１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（６ｍＬ）をパートＡの化合物（０．８２ｇ；２．２４ｍｍｏｌ）に加え、続いてイミダゾール（０．９１ｇ；１３．４３ｍｍｏｌ）を加えた。２０時間後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）の間で分液した。有機相を飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液（２５ｍＬ）および食塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ2；１４分かけて０〜１００％ ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液の連続グラジエント、１００％ＥｔＯＡｃで４分間保持）に供して、白色泡としてパートＢの化合物（７２５ｍｇ；６８％）を得た。
【０３０８】
Ｃ．
【化２１９】
0005460800.tif 000226
ＤＩＰＥＡ（１４．５μＬ；０．０８３ｍｍｏｌ）を、室温のパートＢの化合物（３０．８ｍｇ；０．０６４ｍｍｏｌ）、実施例１３ パートＥの化合物（２１．６ｍｇ；０．０８６ｍｍｏｌ）およびＨＯＡｔ（１０．９ｍｇ；０．０８０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（０．３３ｍＬ）に加えた。次いでＥＤＡＣ（１５．３ｍｇ；０．０８０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で４８時間後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）とＨ2Ｏ（３ｍＬ）の間で分液した。有機相を食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧濃縮して、シロップとしてパートＣの化合物（５３ｍｇ；１００％）を得た。粗生成物をさらに精製することなく次の段階に用いた。
【０３０９】
Ｄ．
【化２２０】
0005460800.tif 000227
ＴＢＡＦ（１．０Ｍ ＴＨＦ溶液）（１５２μＬ；０．１５２ｍｍｏｌ）を、０℃のパートＣの化合物（５４ｍｇ；０．７６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（０．２２ｍＬ）に加えた。反応液を室温に加温し、室温で２時間攪拌し、次いで減圧濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（２．５ｍＬ）と食塩水（２．５ｍＬ）の間で分液した。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧濃縮した。粗生成物をプレパラティブＨＰＬＣ（ＹＭＣ 逆相ＯＤＳ−Ａ−５μ ３０×１００ｍｍカラム；流速＝４０ｍｌ／分、１０分かけて１０〜１００％溶媒Ｂ、１３分まで保持、ここで、溶媒Ａ＝９０：１０：０．１ Ｈ2Ｏ：ＭｅＯＨ：ＴＦＡおよび溶媒Ｂ＝９０：１０：０．１ ＭｅＯＨ：Ｈ2Ｏ：ＴＦＡ）で精製して、無色シロップとして標題の化合物（２３ｍｇ；５１％）を得た。
[M + H]+ = 599.3; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.33 (m, 9H), 3.07 (s, 3H), 3.33 (d, 2H),3.79 (q, 2H), 4.15 (m, 4H), 4.82 (m, 1H), 6.93 (s, 1H), 7.05 (d, 1H), 7.15 (d, 2H), 7.44 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.92 (d, 1H).
【０３１０】
実施例４７
【化２２１】
0005460800.tif 000228
Ａ．
【化２２２】
0005460800.tif 000229
粉末状ＫＯＨ（１４１ｍｇ；２．５１ｍｍｏｌ）を、実施例４６ パートＢの化合物（０．４１ｇ；１．１２ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ−Ｄ６溶液（２．５ｍＬ）に加えた。４−メトキシ臭化ベンジル（０．４７ｇ；２．３５ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ−Ｄ６溶液（１ｍＬ）を加えた。２時間後、Ｈ2Ｏ（０．５ｍＬ）を加えた。３０分後、溶液をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）とＨ2Ｏ（２０ｍＬ）の間で分液した。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ2；１３分かけて０〜７０％ ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液の連続グラジエント、７０％ＥｔＯＡｃで４分間保持）に供して、パートＡの化合物（１９５ｍｇ；３３％）を得た。
【０３１１】
Ｂ．
【化２２３】
0005460800.tif 000230
シュウ酸クロリド（２．０Ｍ ＤＣＭ溶液）（７２μＬ；０．１４４ｍｍｏｌ）を、０℃のパートＡの化合物（４３．９ｍｇ；０．０９６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（０．３３ｍＬ）に加えた。ＤＭＦ（５μＬ）を加えた。ガス発生が起こった。室温で１．５時間攪拌した後、溶液を減圧濃縮した。残渣をＣＨＣｌ3（２ｍＬ）から抽出した。クルードの酸塩化物をＤＣＭ（０．４０ｍＬ）に溶解した。実施例７ パートＢの化合物（２９．４ｍｇ；０．１２０ｍｍｏｌ）を加え、続いてピリジン（２３．３μＬ；０．２８８ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１４時間後、反応液を減圧濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）とＨＣｌ水溶液（０．５Ｎ、２ｍＬ）の間で分液した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（２ｍＬ）および食塩水（２ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ2；１３分かけて０〜１００％ ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液の連続グラジエント、３％ ＭｅＯＨのＥｔＯＡｃ溶液に切り替え、７分間保持）に供して、パートＢの化合物（２８ｍｇ；４０％）を得た。
【０３１２】
Ｃ．
【化２２４】
0005460800.tif 000231
ＤＤＱ（９．４ｍｇ；０．０４１ｍｍｏｌ）を、パートＢの化合物（２８ｍｇ；０．０３９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４００μＬ）およびＨ2Ｏ（２５μＬ）の溶液に加えた。室温で１時間攪拌した後、混合物を減圧濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（２ｍＬ）の間で分液した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（２ｍＬ）および食塩水（２ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧濃縮した。粗生成物をプレパラティブＨＰＬＣ（ＹＭＣ 逆相ＯＤＳ−Ａ−５μ ３０×１００ｍｍカラム；流速＝４０ｍｌ／分、１０分かけて１０〜１００％溶媒Ｂ、１４分まで保持、ここで、溶媒Ａ＝９０：１０：０．１ Ｈ2Ｏ：ＡＣＮ：ＴＦＡおよび溶媒Ｂ＝９０：１０：０．１ ＡＣＮ：Ｈ2Ｏ：ＴＦＡ）で精製して、２０ｍｇのシロップを得た。該物質をさらにクロマトグラフィー（ＳｉＯ2；１００％ ＥｔＯＡｃで溶離して、アルデヒドを除去し、次いで５％ ＭｅＯＨのＥｔＯＡｃ溶液に切り替えて、生成物を溶離する）に供し、アルデヒド混入物を除去して、無色シロップとして標題の化合物（１２ｍｇ；５２％）を得た。
[M + H]+ = 594.3; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.29 (m, 9H), 2.29 (s, 1H), 3.08 (s, 3H), 3.42 (d, 2H), 3.77 (m, 2H), 4.11 (m, 4H), 4.59 (m, 1H), 6.86 (s, 1H), 7.14 (d, 2H), 7.19 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.93 (d, 2H), 8.30 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 9.57 (s, 1H).
【０３１３】
実施例４８
【化２２５】
0005460800.tif 000232
ＮＣＳ（１３．１ｍｇ；０．０９８ｍｍｏｌ）を、実施例１３の化合物（５２．０ｍｇ；０．０９８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（０．５ｍＬ）に室温で加え、室温で４８時間攪拌した。揮発物を減圧留去した。残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（ＹＭＣ 逆相ＯＤＳ−Ａ−５μ ３０×１００ｍｍカラム；流速＝４０ｍｌ／分、１２分かけて２０〜１００％溶媒Ｂ、１８分まで保持、ここで、溶媒Ａ＝９０：１０：０．１ Ｈ2Ｏ：ＭｅＯＨ：ＴＦＡおよび溶媒Ｂ＝９０：１０：０．１ ＭｅＯＨ：Ｈ2Ｏ：ＴＦＡ）で精製して、白色固形物として標題の化合物（４２ｍｇ；７６％）を得た。
[M + H]+ = 563.3; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.13 (m, 2H), 1.29 (m, 6H), 1.48 (m, 2H), 1.60 (m, 3H), 1.74 (m, 2H), 1.92 (m, 1H), 2.20 (m, 1H), 3.06 (s, 3H), 3.33 (d, 2H), 3.84 (t, 1H), 4.11 (m, 4H), 7.59 (d, 2H), 7.89 (d, 2H).
【０３１４】
実施例４９
【化２２６】
0005460800.tif 000233
ＮＣＳの代わりにＮＢＳを用いることを除いては、実施例４８の合成と同じ方法を用いて、標題の化合物（２３ｍｇ；６９％；白色固形物）を合成した。該臭素化反応は１時間以内に完了した。
[M + H]+ = 607.3; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.13 (m, 2H), 1.28 (m, 6H), 1.48 (m, 2H), 1.59 (m, 3H), 1.76 (m, 2H), 1.92 (m, 1H), 2.20 (m, 1H), 3.06 (s, 3H), 3.31 (d, 2H), 3.83 (t, 1H), 4.09 (m, 4H), 7.59 (d, 2H), 7.89 (d, 2H).
【０３１５】
実施例５０
【化２２７】
0005460800.tif 000234
ＮＣＳ（８．５５ｍｇ；０．０６４ｍｍｏｌ）を、実施例３７の化合物（３９．０ｍｇ；０．０６４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（０．４ｍＬ）に加えた。室温で４８時間後、反応混合物を減圧濃縮した。粗生成物をプレパラティブＨＰＬＣ（ＹＭＣ 逆相ＯＤＳ−Ａ−５μ ３０×１００ｍｍカラム；流速＝４０ｍｌ／分、１０分かけて２５〜１００％溶媒Ｂ、１３分まで保持、ここで、溶媒Ａ＝９０：１０：０．１ Ｈ2Ｏ：ＭｅＯＨ：ＴＦＡおよび溶媒Ｂ＝９０：１０：０．１ ＭｅＯＨ：Ｈ2Ｏ：ＴＦＡ）で精製して、白色固形物として標題の化合物（２７ｍｇ；６６％）を得た。
[M + H]+ = 647.2; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.29 (t, 6H), 1.35 (d, 3H), 3.09 (s, 3H), 3.29 (d, 2H), 3.41 (s, 3H), 3.56 (q, 2H), 4.10 (m, 4H), 4.65 (m, 1H), 6.89 (s, 1H), 7.15 (d, 2H), 7.19 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.94 (d, 2H).
【０３１６】
実施例５１
【化２２８】
0005460800.tif 000235
ＮＣＳの代わりにＮＢＳを用いることを除いては、実施例５０の合成について記載したものと同じ方法を用いて、標題の化合物（３２ｍｇ；７８％；白色固形物）を合成した。臭素化反応は１時間以内に完了した。
[M + H]+ = 691.3; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.29 (t, 6H), 1.34 (d, 3H), 3.09 (s, 3H), 3.33 (d, 2H), 3.41 (s, 3H), 3.55 (q, 2H), 4.09 (m, 4H), 4.65 (m, 1H), 6.89 (s, 1H), 7.14 (d, 2H), 7.21 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.94 (d, 2H).
【０３１７】
実施例５２
【化２２９】
0005460800.tif 000236
Ａ．
【化２３０】
0005460800.tif 000237
実施例１３パートＥの化合物を製造するのに用いられるものと同じ方法を用いて、２−アミノ−５−イソプロピル−１，３−チアゾール−４−カルボン酸メチルから化合物Ａ（１２０ｍｇ；５段階について１６％；軟らかい白色固形物）を合成した。
【０３１８】
Ｂ．
【化２３１】
0005460800.tif 000238
ＤＩＰＥＡ（１９．２μＬ；０．１１０ｍｍｏｌ）を、パートＡの化合物（３３．６ｍｇ；０．１１５ｍｍｏｌ）、実施例２６ パートＣの化合物（３６．４ｍｇ；０．０９６ｍｍｏｌ）およびＨＯＡｔ（１５．０ｍｇ；０．１１０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（０．３５ｍＬ）に加え、続いてＥＤＡＣ（２１．１ｍｇ；０．１１０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２４時間後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）とＨＣｌ水溶液（０．５Ｎ、１０ｍＬ）の間で分液した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（１０ｍＬ）および食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧濃縮した。粗生成物をプレパラティブＨＰＬＣ（ＹＭＣ 逆相ＯＤＳ−Ａ−５μ ３０×１００ｍｍカラム；流速＝４０ｍｌ／分、１０分かけて１５〜１００％溶媒Ｂ、１２分まで保持、ここで、溶媒Ａ＝９０：１０：０．１ Ｈ2Ｏ：ＡＣＮ：ＴＦＡおよび溶媒Ｂ＝９０：１０：０．１ ＡＣＮ：Ｈ2Ｏ：ＴＦＡ）で精製して、無色の残渣として標題の化合物（４９ｍｇ；７５％）を得た。
[M + H]+ = 655.3; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.29 (t, 6H), 1.35 (m, 9H), 3.07 (s, 3H), 3.28 (d, 2H), 3.31 (m, 1H), 3.41 (s, 3H), 3.57 (m, 2H), 4.13 (m, 4H), 4.84 (m, 1H), 6.92 (s, 1H), 7.15 (d, 2H), 7.38 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.92 (d, 2H).
【０３１９】
実施例５３
【化２３２】
0005460800.tif 000239
Ａ．
【化２３３】
0005460800.tif 000240
ジエチルメチルホスホナイト（６９０ｍｇ；５．０７ｍｍｏｌ）を、実施例１３ パートＣの化合物（４９６ｍｇ；１．６９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（０．５ｍＬ）に加えた。反応混合物を１６時間７５℃で加熱し、次いで室温に冷却した。溶液を１２ｇ ＳｉＯ2カラムに直接ロードし、粗生成物をクロマトグラフィー（４分かけて０〜１００％ ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液の連続グラジエント、５％ ＭｅＯＨのＥｔＯＡｃ溶液に切り替え、１０分間保持）に供して、淡黄色固形物としてパートＡの化合物（４９３ｍｇ；９１％）を得た。
【０３２０】
Ｂ．
【化２３４】
0005460800.tif 000241
ＴＦＡ（２．０ｍＬ）を、０℃のパートＡの化合物（７６８ｍｇ；２．４０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（６ｍＬ）に加えた。反応混合物を室温で３時間攪拌し、次いで減圧濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（１０ｍＬ）の間で分液した。水相をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせて、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧濃縮して、パートＢの化合物（２０３ｍｇ；３８％）を得た。
【０３２１】
Ｃ．
【化２３５】
0005460800.tif 000242
ＤＩＰＥＡ（２２８μＬ；１．３１ｍｍｏｌ）を、パートＢの化合物（３６９ｍｇ；１．６７ｍｍｏｌ）、実施例２６ パートＣの化合物（４１５ｍｇ；１．０９ｍｍｏｌ）およびＨＯＡｔ（１７８ｍｇ；１．３１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（４．０ｍＬ）に加えた。ＥＤＡＣ（２５１ｍｇ；１．３１ｍｍｏｌ）を加えた。室温で４８時間後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）とＨ2Ｏ（１２ｍＬ）の間で分液した。有機相をＨＣｌ水溶液（０．５Ｎ、１０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（１０ｍＬ）および食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ2；６分かけて０〜１００％ ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液の連続グラジエント、１％ ＭｅＯＨのＥｔＯＡｃ溶液に切り替え、４分間保持、次いで４％ ＭｅＯＨのＥｔＯＡｃ溶液に切り替え、１０分間保持）に供して、白色固形物（ジアステレオマー混合物）として標題の化合物（３５４ｍｇ；５６％）を得た。
[M + H]+ = 583.3; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.34 (m, 6H), 1.50 (d, 3H), 3.08 (s, 3H), 3.32 (m, 1H), 3.41 (s, 3H), 3.57 (m, 3H), 4.06 (m, 2H), 4.76 (m, 1H), 6.89 (s, 2H), 7.15 (d, 2H), 7.44 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.92 (d, 2H).
【０３２２】
実施例５４
【化２３６】
0005460800.tif 000243
Ａ．
【化２３７】
0005460800.tif 000244
実施例５３ パートＡの化合物の２つの異性体（２．６ｇ；８．１２ｍｍｏｌ）を、キラルプレパラティブＨＰＬＣ（キラルパック ＡＤ、５×５０ｃｍカラム、２０μ、１５％の５０／５０ ＭｅＯＨ：ＥｔＯＨ；８５％ヘプタンでのアイソクラティック、５０ｍｌ／分を２時間）で分離した。該物質を３回精製した。異性体１は３８分の保持時間を有しており、異性体２は５２分の保持時間を有していた。異性体１を含む画分を減圧濃縮して、ガラス状の固形物（１．０７ｇ、８２％）を得た。異性体２を含む画分を減圧濃縮して、ガラス状の固形物（１．０９ｇ、８４％）を得た。
【０３２３】
Ｂ．
【化２３８】
0005460800.tif 000245
ＨＣｌ（６．０ｍＬの４．０Ｎ １，４−ジオキサン溶液）をパートＡの化合物の異性体２（１．０５ｇ；３．２８ｍｍｏｌ）に加えた。室温で５時間攪拌した後、反応混合物を減圧濃縮した。残渣をＨ2Ｏ（２０ｍＬ）に溶解し、凍結させ、凍結乾燥した。凍結乾燥物をＭｅＯＨ（２５ｍＬ）に溶解し、減圧濃縮して、白色泡としてパートＢの化合物（０．８５ｇ；１００％）を得た．
【０３２４】
Ｃ．
【化２３９】
0005460800.tif 000246
ＤＩＰＥＡ（１．４５ｍＬ；８．２８ｍｍｏｌ）を、パートＢの化合物（０．８５ｇ；３．３１ｍｍｏｌ）、実施例２６ パートＣの化合物（１．０５ｇ；２．７６ｍｍｏｌ）およびＨＯＡｔ（５２６ｍｇ；３．８６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１０．０ｍＬ）に加えた。ＥＤＡＣ（７４１ｍｇ；３．８６ｍｍｏｌ）を加えた。室温で７２時間後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（１４０ｍＬ）とＨ2Ｏ（１２０ｍＬ）の間で分液した。有機相をＨＣｌ水溶液（０．５Ｎ、１００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（１００ｍＬ）および食塩水（８０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧濃縮した。粗生成物を４つに分割し、プレパラティブＨＰＬＣ（ＹＭＣ 逆相ＯＤＳ−Ａ−５μ ３０×２５０ｍｍカラム；流速＝３０ｍｌ／分、２０分かけて２０〜１００％溶媒Ｂ、２５分まで保持、ここで、溶媒Ａ＝９０：１０：０．１ Ｈ2Ｏ：ＭｅＯＨ：ＴＦＡおよび溶媒Ｂ＝９０：１０：０．１ ＭｅＯＨ：Ｈ2Ｏ：ＴＦＡ）で精製した。ＭｅＯＨの代わりにＣＨ3ＣＮを用いることを除いては同じ条件を用いて、生成物をプレパラティブＨＰＬＣで二回目の精製をして、白色固形物として標題の化合物（９２０ｍｇ；５７％）を得た。
[M + H]+ = 583.0; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.33 (m, 6H), 1.45 (d, 3H), 3.07 (s, 3H), 3.34 (m, 1H), 3.40 (s, 3H), 3.55 (q, 2H), 3.86 (m, 1H), 4.05 (m, 2H), 4.70 (m, 1H), 6.77 (d, 1H), 6.86 (s, 1H), 7.14 (d, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.91 (d, 2H).
【０３２５】
実施例５５
【化２４０】
0005460800.tif 000247
実施例５４で示した方法を用いて、標題の化合物（１３３ｍｇ、クルードの収率４４％、白色固形物）を実施例５４ パートＡの異性体１から製造した。
[M + H]+ = 583.2; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.33 (m, 6H), 1.45 (d, 3H), 3.07 (s, 3H), 3.32 (m, 1H), 3.40 (s, 3H), 3.55 (q, 2H), 3.77 (m, 1H), 4.06 (m, 2H), 4.70 (m, 1H), 6.77 (d, 1H), 6.86 (s, 1H), 7.14 (d, 2H), 7.47 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.91 (d, 2H).
【０３２６】
実施例５６
【化２４１】
0005460800.tif 000248
ＮａＯＨ水溶液（２．０Ｎ、８１μＬ；０．１６２ｍｍｏｌ）を、実施例５５ 化合物（３１．５ｍｇ；０．０５４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（７０μＬ）およびＴＨＦ（７０μＬ）の混合溶液に加えた。１６時間後、混合物をＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）とＨＣｌ水溶液（０．５Ｎ、１ｍＬ）の間で分液した。有機相を食塩水（１ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧濃縮して、白色固形物として標題の化合物（２７．４ｍｇ；９１％）を得た。
[M + H]+ = 555.0; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.28 (d, 3H), 1.37 (d, 3H), 3.10 (s, 3H), 3.21 (d, 2H), 3.43 (s, 3H), 3.59 (q, 2H), 4.77 (m, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 7.20 (d, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.93 (d, 2H).
【０３２７】
実施例５７
【化２４２】
0005460800.tif 000249
ＮａＯＨ水溶液（２．５Ｎ、１３１μＬ；０．３２８ｍｍｏｌ）を、実施例３７の化合物（６７ｍｇ；０．１０９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１３０μＬ）およびＴＨＦ（１３０μＬ）の溶液に加えた。溶液を２０時間５０℃で加熱し、次いで室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（４ｍＬ）とＨＣｌ水溶液（１．０Ｎ、２ｍＬ）の間で分液した。有機相を食塩水（２ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧濃縮した。粗生成物をプレパラティブＨＰＬＣ（ＹＭＣ 逆相ＯＤＳ−Ａ−５μｍ ３０×１００ｍｍカラム；流速＝４０ｍｌ／分、１０分かけて１５〜１００％溶媒Ｂ、１２分まで保持、ここで、溶媒Ａ＝９０：１０：０．１ Ｈ2Ｏ：ＡＣＮ：ＴＦＡおよび溶媒Ｂ＝９０：１０：０．１ ＡＣＮ：Ｈ2Ｏ：ＴＦＡ）で精製して、白色固形物を得た。該物質をプレパラティブＨＰＬＣ（ＡＣＮの代わりにＭｅＯＨを用いることを除いては上記と同じ条件）で二回目の精製をして、白色固形物として標題の化合物（３０ｍｇ；４７％）を得た。
[M + H]+ = 585.0; 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 1.30 (m, 6H), 3.12 (s, 3H), 3.28 (d, 2H), 3.37 (s, 3H), 3.56 (m, 2H), 4.05 (m, 2H), 4.71 (m, 1H), 6.96 (m, 2H), 7.24 (d, 2H), 7.31 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.97 (d, 2H).
【０３２８】
実施例５８および５９
【化２４３】
0005460800.tif 000250
Ａ．
【化２４４】
0005460800.tif 000251
０℃の５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（２６０ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ攪拌溶液（４ｍＬ）に、ＫＯｔＢｕ（６０１ｍｇ、５．３５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を０℃で３０分間攪拌し、次いでＩＣＨ2ＰＯ3Ｅｔ2（１１１６ｍｇ、４．０２ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応液を０℃で１時間攪拌し、次いで室温に加温し、室温で１８時間攪拌した。揮発物を５０℃で減圧留去した。残渣をＥｔＯＡｃと食塩水の間で分液した。水層をＥｔＯＡｃ（４×）で抽出し、有機抽出物を合わせて、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧濃縮して、茶色油を得た。クルードの残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（ルナ ５μ ２１．２×１００ｍｍカラム；流速＝２０ｍｌ／分、１２分かけて０〜１００％溶媒Ｂ、１５分まで保持、ここで、溶媒Ａ＝９０：１０：０．１ Ｈ2Ｏ：ＭｅＯＨ：ＴＦＡおよび溶媒Ｂ＝９０：１０：０．１ ＭｅＯＨ：Ｈ2Ｏ：ＴＦＡ）で精製して、白色固形物としてパートＡの化合物（１：１混合物、８０ｍｇ、１２％）を得た。
【０３２９】
Ｂ．
【化２４５】
0005460800.tif 000252
室温の実施例２６Ｃの酸（０．１１０ｇ、０．２８８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（４．５ｍＬ）に、ＥＤＣ（０．１１０ｇ、０．５７６ｍｍｏｌ）、ＨＯＡＴ（０．０７８ｇ、０．５７６ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．０８８ｍＬ、０．５００４ｍｍｏｌ）を加えた。均一な黄色溶液を２５℃で３０分間攪拌した。パートＡの化合物（０．１００ｇ、２８８ｍｍｏｌ）のＤＩＥＡ（０．０８８ｍＬ、０．５００４ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１．５ｍＬ）の溶液を加え、均一な黄色反応混合物を２５℃で２時間攪拌し、次いで水（１５ｍＬ）に注いだ。混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で抽出し；有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧濃縮した。残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（フェノメネクス ルナ ５μ Ｃ１８ ３０×２５０ｍｍカラム；２２０ｎｍで検出；流速＝２０ｍｌ／分；３０分かけて１００％Ａ〜１００％Ｂの連続グラジエント＋１００％Ｂで７分保持、ここで、Ａ＝９０：１０ Ｈ2Ｏ：ＭｅＯＨおよびＢ＝９０：１０ ＭｅＯＨ：Ｈ2Ｏ）で精製して、黄色泡（２つの位置異性体の混合物）を得た。
【０３３０】
該位置異性体をキラルプレパラティブＨＰＬＣ（５ｃｍ×５０ｃｍ ＡＤカラム、２２０ｎｍで検出、アイソクラティック ５０：５０ ＥｔＯＨ：ＭｅＯＨ移動相、流速５０ｍｌ／分）で分離して、黄褐色固形物として標題の化合物５８（２７ｍｇ、収率１５．２％）を得、灰色がかった白色固形物として標題の化合物５９（６４ｍｇ、収率３６．３％）を得た。
【０３３１】
実施例５８：
[M + H]+ = 610.4; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.56 (s, 1H), 7.91 (d, J=8.79 Hz, 2H), 7.52 (t, J=1.75, 1.76 Hz, 1H), 7.37 (t, J=1.75,1.32 Hz, 1H), 7.15 (d, J=8.79 Hz, 2H), 6.83 (t,  J=2.20 Hz, 1H), 6.44 (s, 1H), 4.64-4.74 (m, 1H), 4.50 (d, J=10.55 Hz, 2H), 3.97-4.17 (m, 4H), 3.49-3.64 (m, 2H), 3.42 (s, 3H), 3.07 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.36 (d, J=6.15 Hz, 3H), 1.27 (t, J=7.03 Hz, 6H).
【０３３２】
実施例５９：
[M + H]+ = 610.4; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.6 (s, 1H),. 7.92 (d, J=8.79 Hz, 2H), 7.31 (t, J=1.76 Hz, 1H), 7.12-7.17 (m, 3H), 6.83 (t,  J=2.19, 1.76 Hz, 1H), 6.66 (s, 1H), 4.57-4.69 (m, 1H), 4.37 (d, J=11.42 Hz, 2H), 4.01-4.15 (m, 4H), 3.48-3.63 (m, 2H), 3.42 (s, 3H),  3.09 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 1.34 (d, J=6.59 Hz, 3H), 1.29 (t, J=7.03 Hz, 6H).
【０３３３】
実施例６０
【化２４６】
0005460800.tif 000253
Ａ．
【化２４７】
0005460800.tif 000254
３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（１．００ｇ、８．８４ｍｍｏｌ）の水懸濁液（３１ｍＬ）に、ホルムアルデヒド（３７重量％ 水溶液、１．３１７ｍＬ、１７．６９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で４８時間攪拌した（２時間後、反応混合物は均一な淡黄色溶液となった）。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（２０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ2Ｃｌ2（４×４０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせて、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧濃縮して、白色固形物としてパートＡの化合物（１．２６ｇ、収率９９％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.69 (d, J=2.20 Hz, 1H),. 6.95 (d, J=2.75 Hz, 1H), 5.62 (d, J=7.70 Hz, 2H), 4.40 (t, J=7.70, 7.69 Hz, 1H).
【０３３４】
Ｂ．
【化２４８】
0005460800.tif 000255
７５℃のパートＡの化合物（１．８０９ｇ、１２．６４ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ溶液（５４ｍＬ）に、ＰＢｒ3（１．７８８ｍＬ、１８．９６ｍｍｏｌ）を１０分かけて滴下して加えた。反応混合物を７５℃で１５分間攪拌し、次いで室温に冷却し、濾過した。濾過ケーキをＣＨ3ＣＮ（２×２ｍＬ）で洗浄し、濾液を合わせて、減圧濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（３０ｍＬ）の間で分液した。有機相を食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ2：０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン〜７０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの連続グラジエント）に供して、淡黄色油としてパートＢの化合物（１．６９３ｇ、収率６５％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.80 (d, J=2.20 Hz, 1H), 7.01 (d, J=2.75 Hz, 1H), 5.98 (s, 2H).
【０３３５】
Ｃ．
【化２４９】
0005460800.tif 000256
パートＢの化合物（１．７３６６ｇ、８．４３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（４ｍＬ）に、ＣＨ3Ｐ（ＯＥｔ）2（１．３７７ｇ、１０．１２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７５℃で１５時間攪拌した。追加のＣＨ3Ｐ（ＯＥｔ）2（０．５３ｇ、３．８９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を７５℃で２４時間攪拌し、次いで室温に冷却した。揮発物を減圧留去し、残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ2：０％ ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2〜１５％ ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2の連続グラジエント）に供して、橙色油としてパートＣの化合物（１．５６ｇ、収率８０％）を得た。
[M + H]+ = 234.1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.71 (d, J=3.30 Hz, 1H), 6.96 (d, J=2.75 Hz, 1H), 4.63 (d, J=9.34 Hz, 2H), 4.03-4.20 (m, 4H), 1.57 (d, J=14.85 Hz, 3H), 1.30-1.37 (m, 6H).
【０３３６】
Ｄ．
【化２５０】
0005460800.tif 000257
パートＣの化合物（１．６０ｇ、６．８６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（１９０ｍＬ）に、Ｐｄ／Ｃ（１０％、０．７３０ｇ、０．６８６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＨ2（ｇ）雰囲気下で３時間攪拌した。セライト（登録商標）を通して反応混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮した。個々の立体異性体をキラルセルＯＪカラム（５ｃｍ×５０ｃｍ、アイソクラティック条件：４０％ ＩＰＡのヘプタン溶液、２２０ｎｍで検出、流速５０ｍｌ／分）で分離して、灰色がかった白色固形物として異性体Ｄ１（０．５９ｇ、収率４２．３％）を得、黄褐色固形物として異性体Ｄ２（０．５６ｇ、収率４０％）を得た。
【０３３７】
異性体Ｄ１：
[M + H]+ = 204.1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.24 (d, J=2.19 Hz, 1H), 5.66 (d, J=2.20 Hz, 1H), 4.32 (d, J=8.79 Hz, 2H), 4.02-4.17 (m, 2H), 3.59-3.81 (s, 2H),  1.48 (d, J=14.50 Hz, 3H), 1.33 (t, J=7.03 Hz, 3H), 比旋光度=48.5°.
【０３３８】
異性体Ｄ２：
[M + H]+ = 204.1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.21-7.27 (m, 1H), 5.62-5.70 (m, 1H), 4.32 (d, J=8.79 Hz, 2H), 4.01-4.19 (m, 2H), 3.55-3.81 (s, 2H), 1.48 (d, J=14.50 Hz, 3H), 1.33 (t, J=7.03 Hz, 3H), 比旋光度=-49.6°.
【０３３９】
Ｅ．
【化２５１】
0005460800.tif 000258
室温の実施例２６ パートＣの化合物（０．１２０ｇ、０．３１５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（６ｍＬ）に、ＥＤＡＣ（０．１２１ｇ、０．６３１ｍｍｏｌ）、ＨＯＡＴ（０．０８６ｇ、０．６３１ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．１６５ｍＬ、０．９４６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３０分間攪拌し、パートＤ１の化合物（０．０６４ｇ、０．３１５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１８時間攪拌した。反応混合物を水（４０ｍＬ）に注ぎ、混合物をＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせて、減圧濃縮した。残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（フェノメネクス ルナ ５μｍ Ｃ１８ ３０×１００ｍｍカラム；２２０ｎｍで検出；流速＝４０ｍｌ／分；２０分かけて１００％Ａ〜１００％Ｂの連続グラジエント＋１００％Ｂで２分保持、ここで、Ａ＝９０：１０：０．１ Ｈ2Ｏ：ＭｅＯＨ：ＴＦＡおよびＢ＝９０：１０：０．１ ＭｅＯＨ：Ｈ2Ｏ：ＴＦＡ）で精製して、白色固形物として標題の化合物（０．１２１ｇ、収率６８．１％）を得た。
[M + H]+ = 566.3; 1H NMR (400 MHz, CDCl3):  δ 9.24 (s, 1H), 7.91 (d, J=8.78 Hz 2H), 7.46 (d, J=1.76 Hz, 1H), 7.38 (t, J=1.76 Hz, 1H), 7.23 (t, J=1.76 Hz,1H), 7.13 (d, J=8.79 Hz, 2H), 6.96 (d, J=2.19 Hz, 1H), 6.84 (t, J=2.20 Hz, 1H), 4.73-4.63 (m, 1H), 4.56 (dd, J=16.25, 8.35 Hz, 1H), 4.46 (dd, J=15.82, 8.35, 9.67 Hz, 1H), 4.20-4.05 (m, 2H), 3.63-3.50 (m, 2H), 3.42 (s, 3H), 3.08 (s, 3H), 1.51 (d, J=14.5 Hz, 3H), 1.39-1.29 (m, 6H).
【０３４０】
実施例６１
【化２５２】
0005460800.tif 000259
室温の実施例２６Ｃの酸（０．１２０ｇ、０．３１５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（６ｍＬ）に、ＥＤＡＣ（０．１２１ｇ、０．６３１ｍｍｏｌ）、ＨＯＡＴ（０．０８６ｇ、０．６３１ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．１６５ｍＬ、０．９４６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３０分間攪拌し、実施例６０ パートＤ２の化合物（０．０６４ｇ、０．３１５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１８時間攪拌し、次いで水（４０ｍＬ）に注いだ。混合物をＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出し；有機抽出物を合わせて、減圧濃縮した。残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（フェノメネクス ルナ ５μｍ Ｃ１８ ３０×１００ｍｍカラム；２２０ｎｍで検出；流速＝４０ｍｌ／分；２０分かけて１００％Ａ〜１００％Ｂの連続グラジエント＋１００％Ｂで２分保持、ここで、Ａ＝９０：１０：０．１ Ｈ2Ｏ：ＭｅＯＨ：ＴＦＡおよびＢ＝９０：１０：０．１ ＭｅＯＨ：Ｈ2Ｏ：ＴＦＡ）で精製して、白色固形物として標題の化合物（０．１１７ｇ、収率６５．４％）を得た。
[M + H]+ = 566.3; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.19 (s, 1H), 7.92 (d, J=9.22 Hz 2H), 7.46 (d, J=1.76 Hz, 1H), 7.37 (t, J=1.76 Hz, 1H), 7.22 (t, J=1.76 Hz,1H), 7.13 (d, J=8.78 Hz, 2H), 6.96 (d, J=2.63 Hz, 1H), 6.85 (t, J=2.20 Hz, 1H), 4.72-4.62 (m, 1H), 4.56 (dd, J=16.25, 8.35 Hz, 1H), 4.46 (dd, J=15.82, 8.35, 9.67 Hz, 1H),  4.19-4.05 (m, 2H), 3.63-3.50 (m, 2H), 3.42 (s, 3H), 3.08 (s, 3H), 1.51 (d, J=14.5 Hz, 3H), 1.38-1.29 (m, 6H).
【０３４１】
実施例６２
【化２５３】
0005460800.tif 000260
室温の実施例３３ パートＡの酸（（０．０３０ｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（２．０ｍＬ）に、ＥＤＡＣ（０．０３３ｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（０．０２４ｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．０４６ｍＬ、０．２６１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３０分間攪拌し、その後、実施例６０ パートＤ１の化合物（０．０１８ｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１８時間攪拌し、次いで水（２０ｍＬ）に注いだ。混合物をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出し；有機抽出物を合わせて、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧濃縮した。残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（フェノメネクス ルナ ５μ Ｃ１８ ２１．２×１００ｍｍカラム；２２０ｎｍで検出；流速＝４０ｍｌ／分；１５分かけて１００％Ａ〜１００％Ｂの連続グラジエント＋１００％Ｂで２分保持、ここで、Ａ＝９０：１０：０．１ Ｈ2Ｏ：ＭｅＯＨ：ＴＦＡおよびＢ＝９０：１０：０．１ ＭｅＯＨ：Ｈ2Ｏ：ＴＦＡ）で精製して、粘着性の灰色がかった白色固形物として標題の化合物（０．０３４ｇ、ｇ、収率７４．８％）を得た。
[M + H]+ = 530.4; 1H NMR (400 MHz, CDCl3):  δ 9.16 (s, 1H), 7.45 (d, J=1.65 Hz, 1H), 7.32-7.18 (m, 5H), 7.06 (t, J=1.65 Hz, 1H), 7.03 (t, J=1.65 Hz, 1H), 6.98 (d, J=2.19 Hz, 1H), 6.64 (t, J=2.2 Hz, 1H), 4.69-4.56 (m, 2H), 4.55- 4.40 (m, 2H), 4.18-4.04 (m, 2H), 3.57 (dd, J=10.45 Hz, J=6.04 Hz, 1H), 3.50 (dd, J=9.89 Hz, J=3.85 Hz, 1H), 3.41 (s, 3H), 3.06 (dd, J=13.74 Hz, J=6.04 Hz, 1H), 2.86 (dd, J=13.75 Hz, J=6.05 Hz, 1H), 1.53 (d, J=14.84 Hz, 3H), 1.35-1.27 (m, 9H).
【０３４２】
実施例６３
【化２５４】
0005460800.tif 000261
室温の実施例３３ パートＡの酸（（０．０３０ｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（２．０ｍＬ）に、ＥＤＡＣ（０．０３３ｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（０．０２４ｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．０４６ｍＬ、０．２６１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３０分間攪拌し、その後、実施例６０ パートＤ２の化合物（０．０１８ｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１８時間攪拌し、次いで水（２０ｍＬ）に注いだ。混合物をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出し、有機抽出物を合わせて、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧濃縮した。残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（フェノメネクス ルナ ５μ Ｃ１８ ２１．２×１００ｍｍカラム；２２０ｎｍで検出；流速＝４０ｍｌ／分；１５分かけて１００％Ａ〜１００％Ｂの連続グラジエント＋１００％Ｂで２分保持、ここで、Ａ＝９０：１０：０．１ Ｈ2Ｏ：ＭｅＯＨ：ＴＦＡおよびＢ＝９０：１０：０．１ ＭｅＯＨ：Ｈ2Ｏ：ＴＦＡ）で精製して、粘着性の白色固形物として標題の化合物（０．０３６２６ｇ、収率７９％）を得た。
[M + H]+ = 530.4; 1H NMR (400 MHz, CDCl3):  δ 9.17 (s, 1H), 7.45 (d, J=2.20 Hz, 1H), 7.32-7.17 (m, 5H), 7.06 (t, J=2.2 Hz, 1H), 7.03 (t, J=2.2 Hz, 1H), 6.98 (d, J=2.19 Hz, 1H), 6.64 (t, J=2.2 Hz, 1H), 4.70-4.57 (m, 2H), 4.54- 4.40 (m, 2H), 4.17-4.03 (m, 2H), 3.57 (dd, J=9.90 Hz, J=6.04 Hz, 1H), 3.50 (dd, J=10.44 Hz, J=3.38 Hz, 1H), 3.41 (s, 3H), 3.06 (dd, J=13.74 Hz, J=6.59 Hz, 1H), 2.85 (dd, J=13.75 Hz, J=6.05 Hz, 1H), 1.52 (d, J=14.29 Hz, 3H), 1.36-1.26 (m, 9H).
【０３４３】
実施例６４
【化２５５】
0005460800.tif 000262
Ａ．
【化２５６】
0005460800.tif 000263
３，５−ジヒドロキシ安息香酸メチル（３５０ｍｇ、２．０８２ｍｍｏｌ）、５−（クロロメチル）−オキサゾリジン−２−オン（１．０ｇ、７．３８ｍｍｏｌ）、およびＫ2ＣＯ3（５．７５ｇ、４１．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ混合溶液（１０ｍＬ）を８０℃で１８時間攪拌し、次いで室温に冷却し、濾過した。濾過ケーキをＥｔＯＡｃで洗浄し、濾液を合わせて、減圧濃縮して、茶色油を得た。クルードのビス−アルキル化安息香酸メチルをＴＨＦ（１ｍＬ）に溶解し、ＮａＯＨ水溶液（１Ｎ、１ｍＬ、１．００ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１８時間攪拌し、次いで減圧濃縮した。残渣をＴＦＡで酸性化し、次いでプレパラティブＨＰＬＣ（フェノメネクス アクシア ５μ Ｃ１８ ３０×１００ｍｍカラム；２２０ｎｍで検出；流速＝４０ｍｌ／分；１０分かけて３０％Ａ〜１００％Ｂの連続グラジエント＋１００％Ｂで１分の保持時間、ここで、Ａ＝９０：１０：０．１ Ｈ2Ｏ：ＭｅＯＨ：ＴＦＡおよびＢ＝９０：１０：０．１ ＭｅＯＨ：Ｈ2Ｏ：ＴＦＡ）で精製して、赤色固形物としてパートＡの化合物（８３ｍｇ、収率９％）を得た。
[M + H]+ = 353.1; 1H NMR (400 MHz, MEOH-d4) δ 3.56 (dd, J=8.79, 6.60 Hz, 2 H) 3.75 (t, J=9.07 Hz, 2 H) 4.10 - 4.30 (m, 4 H) 4.96 - 5.07 (m, 2 H) 6.77 - 6.85 (m, 0 H) 7.22 (d, J=2.75 Hz, 2 H).
【０３４４】
Ｂ．
【化２５７】
0005460800.tif 000264
パートＡの化合物（１３ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）、実施例１３ パートＥの化合物（２３ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（１０ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（２０ｍｇ、０．５００ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．２ｍＬ、１．１４８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ混合溶液（０．５ｍＬ）を２１℃で１８時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ水溶液（１Ｎ、１ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧濃縮した。残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（フェノメネクス アクシア ５μ Ｃ１８ ３０×１００ｍｍカラム；２２０ｎｍで検出；流速＝４０ｍｌ／分；１０分かけて３０％Ａ〜１００％Ｂの連続グラジエント＋１００％Ｂで１分の保持時間、ここで、Ａ＝９０：１０：０．１ Ｈ2Ｏ：ＭｅＯＨ：ＴＦＡおよびＢ＝９０：１０：０．１ ＭｅＯＨ：Ｈ2Ｏ：ＴＦＡ）で精製して、白色固形物として標題の化合物（１２．５ｍｇ、収率５８．０％）を得た。
[M + H]+ = 585.3; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.33 (t, J=7.15 Hz, 6 H) 3.35 (d, J=21.44 Hz, 2 H) 3.63 (dd, J=8.25, 6.60 Hz, 2 H) 3.79 (t, J=8.79 Hz, 2 H) 4.11 - 4.20 (m, 4 H) 4.21 - 4.37 (m, 4 H) 4.96 - 5.04 (m, 2 H) 5.76 (br. s., 2 H) 6.80 (br. s., 1 H) 7.04 (d, J=3.85 Hz, 1 H) 7.44 (s, 2 H).
【０３４５】
実施例６５
【化２５８】
0005460800.tif 000265
Ａ．
【化２５９】
0005460800.tif 000266
ＮａＨ（７０ｍｇの６０％ 鉱油懸濁、１．７５０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ懸濁液（３ｍＬ）をＮ2（ｇ）下、０℃で１５分間攪拌した。反応液を−３０℃に冷却し、オキサゾリジン−２−オン（１２５ｍｇ、１．４３６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を−３０℃で３０分間攪拌し、次いで室温に加温し、３０分間攪拌した。混合物を−３０℃に再び冷却し、３−（ブロモメチル）−５−メトキシ安息香酸メチル（２００ｍｇ、０．７７２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２ｍＬ）を加えた。混合物を室温で５日間攪拌し、次いで−３０℃に冷却し、飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液（１ｍＬ）を加えた。水層をＥｔＯＡｃ（２×５ｍＬ）で逆抽出し、有機抽出物を合わせて、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、減圧濃縮した。残渣をクロマトグラフィー［ＳｉＯ2；ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：１）］に供して、透明油としてパートＡの化合物（１８４ｍｇ、収率９０％）を得た。
[M + H]+ = 266.01; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 3.46 (t, J=7.70 Hz, 2 H) 3.85 (s, 3 H) 3.92 (s, 3 H) 4.33 (t, J=7.70 Hz, 2 H) 4.44 (s, 2 H) 7.05 (s, 1 H) 7.50 (s, 1 H) 7.54 (s, 1 H).
【０３４６】
Ｂ．
【化２６０】
0005460800.tif 000267
パートＡの化合物（５０ｍｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ（１ｍＬ、１．００ｍｍｏｌ）のＴＨＦ混合溶液（２ｍＬ）を室温で２時間攪拌し、次いでＨＣｌ水溶液（１Ｎ、０．５ｍＬ）で酸性化した。混合物を濾過し、減圧濃縮し；残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（フェノメネクス アクシア ５μ Ｃ１８ ３０×１００ｍｍカラム；２２０ｎｍで検出；流速＝４０ｍｌ／分；１０分かけて３０％Ａ〜１００％Ｂの連続グラジエント＋１００％Ｂで１分の保持時間、ここで、Ａ＝９０：１０：０．１ Ｈ2Ｏ：ＭｅＯＨ：ＴＦＡおよびＢ＝９０：１０：０．１ ＭｅＯＨ：Ｈ2Ｏ：ＴＦＡ）で精製して、白色固形物としてパートＢの化合物（４２ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ、８９％）を得た。
[M + H]+ = 251.98; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 3.53 (t, J=8.24 Hz, 2 H), 3.84 (s, 3 H), 4.34 (t, J=8.24 Hz, 2 H), 4.44 (s, 2 H), 7.09 (t, J=1.65 Hz, 1 H), 7.49 (dd, J=2.75, 1.10 Hz, 1 H), 7.55 (s, 1 H).
【０３４７】
Ｃ．
【化２６１】
0005460800.tif 000268
パートＢの化合物（１２ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）、実施例１３ パートＥの化合物（１１．９５ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（１０ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．２ｍＬ、１．１４８ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（２０ｍｇ、０．５００ｍｍｏｌ）のＤＭＦ混合溶液（０．５ｍＬ）を室温で１８時間攪拌し、次いでＥｔＯＡｃ（１ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ水溶液（１Ｎ、１ｍＬ）で洗浄した。揮発物を減圧留去した。クルードの残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（フェノメネクス アクシア ５μ Ｃ１８ ３０×１００ｍｍカラム；２２０ｎｍで検出；流速＝４０ｍｌ／分；１０分かけて３０％Ａ〜１００％Ｂの連続グラジエント＋１００％Ｂで１分の保持時間、ここで、Ａ＝９０：１０：０．１ Ｈ2Ｏ：ＭｅＯＨ：ＴＦＡおよびＢ＝９０：１０：０．１ ＭｅＯＨ：Ｈ2Ｏ：ＴＦＡ）で精製して、透明油として標題の化合物（２０ｍｇ、収率８７％）を得た。
[M + H]+ =  483.99; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.33 (t, J=7.15 Hz, 6 H), 3.36 (d, J=21.44 Hz, 2 H), 3.52 (s, J=8.24, 8.24 Hz, 2 H), 3.91 (s, 3 H), 4.12 - 4.22 (m, J=7.35, 7.35, 7.28, 7.15 Hz, 4 H) 4.33 (t, J=8.25 Hz, 2 H), 4.46 (s, 2 H), 7.05 (d, J=3.30 Hz, 1 H), 7.17 (s, 1 H), 7.66 (s, 1 H), 7.68 (d, J=2.20 Hz, 1 H).
【０３４８】
実施例６６
【化２６２】
0005460800.tif 000269
Ａ．
【化２６３】
0005460800.tif 000270
０℃の実施例６４ パートＢの化合物（１７７ｍｇ、０．６６７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（１ｍＬ）に、ＢＢｒ3（１ｍＬ、１．０００ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を０℃で２４時間攪拌し、その後、揮発物を減圧留去した。残渣をＭｅＯＨ（３ｍＬ）に溶解し、ｐＨを飽和ＮａＨＣＯ3水溶液でｐＨ〜４に調整した。固形物を濾過で除去し、濾液を減圧濃縮した。残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（フェノメネクス アクシア ５μ Ｃ１８ ３０×１００ｍｍカラム；２２０ｎｍで検出；流速＝４０ｍｌ／分；１０分かけて３０％Ａ〜１００％Ｂの連続グラジエント＋１００％Ｂで１分の保持時間、ここで、Ａ＝９０：１０：０．１ Ｈ2Ｏ：ＭｅＯＨ：ＴＦＡおよびＢ＝９０：１０：０．１ ＭｅＯＨ：Ｈ2Ｏ：ＴＦＡ）で精製して、白色固形物としてパートＡの化合物（６７ｍｇ、収率４０％）を得た。
[M + H]+ = 252.19; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 3.52 (t, J=8.24 Hz, 2 H), 3.88 (s, 3 H), 4.34 (t, J=8.24 Hz, 2 H), 4.40 (s, 2 H), 6.97 (s, 1 H), 7.36 (s, 1 H), 7.42 (s, 1 H).
【０３４９】
Ｂ．
【化２６４】
0005460800.tif 000271
パートＡの化合物（６７ｍｇ、０．２６７ｍｍｏｌ）、１−フルオロ−４−（メチルスルホニル）ベンゼン（５０ｍｇ、０．２８７ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（３００ｍｇ、２．１７１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（３ｍＬ）を封管中、１００℃で１８時間攪拌し、次いで室温に冷却した。固形物を濾去し、濾液を減圧濃縮した。残渣をＴＦＡで酸性化し、次いでプレパラティブＨＰＬＣ（フェノメネクス アクシア ５μｍ Ｃ１８ ３０×１００ｍｍカラム；２２０ｎｍで検出；流速＝４０ｍｌ／分；１０分かけて３０％Ａ〜１００％Ｂの連続グラジエント＋１００％Ｂで１分の保持時間、ここで、Ａ＝９０：１０：０．１ Ｈ2Ｏ：ＭｅＯＨ：ＴＦＡおよびＢ＝９０：１０：０．１ ＭｅＯＨ：Ｈ2Ｏ：ＴＦＡ）で精製して、白色固形物としてパートＢの化合物（７３ｍｇ、収率６９．９％）を得た。
[M + H]+ = 392.01; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 3.12 (s, 3 H), 3.57 (t, J=8.24 Hz, 2 H), 4.36 (t, J=8.24 Hz, 2 H), 4.50 (s, 2 H), 7.20 (d, J=8.79 Hz, 2 H), 7.32 (s, 1 H), 7.63 (s, 1 H), 7.84 (s, 1 H), 7.96 (d, J=8.79 Hz, 2 H).
【０３５０】
Ｃ．
【化２６５】
0005460800.tif 000272
パートＢの化合物（１５ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）、実施例１３ パートＥの化合物（９．５９ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（１０ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（２０ｍｇ、０．５００ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．２ｍＬ、１．１４８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ混合溶液（０．５ｍＬ）を２５℃で１８時間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（１ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ水溶液（１Ｎ、１ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧濃縮した。残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（フェノメネクス アクシア ５μ Ｃ１８ ３０×１００ｍｍカラム；２２０ｎｍで検出；流速＝４０ｍｌ／分；１０分かけて３０％Ａ〜１００％Ｂの連続グラジエント＋１００％Ｂで１分の保持時間、ここで、Ａ＝９０：１０：０．１ Ｈ2Ｏ：ＭｅＯＨ：ＴＦＡおよびＢ＝９０：１０：０．１ ＭｅＯＨ：Ｈ2Ｏ：ＴＦＡ）で精製して、白色固形物として標題の化合物（１７ｍｇ、収率７０％）を得た。
[M + H]+ = 624.2; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) (1.32 (t, J=7.15 Hz, 6 H), 3.07 (s, 3 H), 3.33 (d, J=21.44 Hz, 2 H), 3.64 (t, J=7.70 Hz, 2 H), 4.15 (dd, J=8.25, 7.15 Hz, 4 H), 4.35 (t, J=8.24 Hz, 2 H), 4.51 (s, 2 H), 7.05 (d, J=3.85 Hz, 1 H), 7.14 (d, J=8.79 Hz, 2 H), 7.40 (s, 1 H), 7.76 (t, J=1.65 Hz, 1 H), 7.89 - 7.96 (m, 3 H).
【０３５１】
実施例６７
【化２６６】
0005460800.tif 000273
Ａ．
【化２６７】
0005460800.tif 000274
３，５−ジヒドロキシ安息香酸メチル（１０ｇ、５９．５ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（１３ｇ、９４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ混合溶液（５０ｍＬ）を１２０℃で２時間攪拌した。１−フルオロ−４−（メチルスルホニル）ベンゼン（５ｇ、２８．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１０ｍＬ）を加え、反応液を１２０℃でさらに２４時間攪拌した。反応混合物を濾過し、生じた濾過ケーキをＤＭＦ（５０ｍＬ）ですすいだ。濾液を合わせて、減圧濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）とＨＣｌ水溶液（１Ｎ、１００ｍＬ）の間で分液した。水層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機抽出物を合わせて、水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、減圧濃縮した。クルードの残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ2；ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：３）に供して、黄色固形物としてパートＡの化合物（４ｇ、収率４３％）を得た。
[M + H]+ = 323.0; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.08 (s, 3 H), 3.91 (s, 3 H), 6.13 (s, 1 H), 6.80 (t, J=2.20 Hz, 1 H), 7.11 (d, J=8.79 Hz, 2 H), 7.27 - 7.28 (m, 1 H), 7.41 - 7.44 (m, 1 H), 7.91 (d, J=8.79 Hz, 2 H).   
【０３５２】
Ｂ．
【化２６８】
0005460800.tif 000275
５−（クロロメチル）−２Ｈ−テトラゾール（０．５ｇ、４．２２ｍｍｏｌ）のＥｔ2Ｏ攪拌溶液（５ｍＬ）に、１−メチル−３−ニトロ−１−ニトロソグアニジン（７００ｍｇ、４．７６ｍｍｏｌ）および４０％ ＫＯＨ水溶液（４ｇ、２８．５ｍｍｏｌ、１０ｍＬ 水）から０℃で製造したＣＨ2Ｎ2のＥｔ2Ｏ溶液（５ｍＬ）を滴下して加えた。該添加の間、反応溶液を０℃で維持し、反応液を室温で１時間攪拌し、次いで空気流(stream of air)を用いて濃縮した。残存する溶媒を減圧留去して、黄色油としてパートＢの異性体化合物（４００ｍｇ、収率７１．５％）を得た。
【０３５３】
Ｃ．
【化２６９】
0005460800.tif 000276
パートＡの化合物（１００ｍｇ、０．３１０ｍｍｏｌ）、パートＢの化合物（４１．１ｍｇ、０．３１０ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（３００ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）の混合物を封管中、１００℃で１８時間攪拌し、次いで室温に冷却した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で希釈し、Ｈ2Ｏ（５ｍＬ×２）で洗浄し；有機層を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、減圧濃縮して、黄色油を得た。このクルードのメチルエステルを、ＮａＯＨ水溶液（１Ｎ、０．５ｍＬ、０．５００ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（１ｍＬ）中で２時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、ＴＦＡで酸性化した。その２つの異性体をプレパラティブＨＰＬＣ（フェノメネクス アクシア ５μ Ｃ１８ ３０×１００ｍｍカラム；２２０ｎｍで検出；流速＝４０ｍｌ／分；１０分かけて３０％Ａ〜１００％Ｂの連続グラジエント＋１００％Ｂで１分の保持時間、ここで、Ａ＝９０：１０：０．１ Ｈ2Ｏ：ＭｅＯＨ：ＴＦＡおよびＢ＝９０：１０：０．１ ＭｅＯＨ：Ｈ2Ｏ：ＴＦＡ）で分離して、白色固形物としてパートＣ１の化合物（４０ｍｇ、収率３１％）を得、白色固形物としてパートＣ２の化合物（７２ｍｇ、収率５７％）を得た。
【０３５４】
パートＣ１の化合物：
[M + H]+ = 405.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.22 (s, 3 H), 4.13 (s, 3 H), 5.63 (s, 2 H), 7.20 - 7.28 (m, 4 H), 7.49 (s, 1 H), 7.95 (d, J=8.79 Hz, 2 H), 13.35 (s, 1 H).
【０３５５】
パートＣ２の化合物：
[M + H]+ = 405.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.21 (s, 3 H), 4.38 (s, 3 H), 5.47 (s, 2 H), 7.18 (d, J=5.50 Hz, 2 H), 7.24 (d, J=8.79 Hz, 2 H), 7.44 (s, 1 H), 7.94 (d, J=8.79 Hz, 2 H), 13.30 (s, 1 H).
【０３５６】
Ｄ．
【化２７０】
0005460800.tif 000277
パートＣ１の化合物（１２ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）、実施例１３ パートＥの化合物（７．４３ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（１０ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（２０ｍｇ、０．５００ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．２ｍＬ、１．１４８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ混合溶液（０．５ｍＬ）を２５℃で１８時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ水溶液（１Ｎ、１ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、減圧濃縮した。残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（フェノメネクス アクシア ５μｍ Ｃ１８ ３０×１００ｍｍカラム；２２０ｎｍで検出；流速＝４０ｍｌ／分；１０分かけて３０％Ａ〜１００％Ｂの連続グラジエント＋１００％Ｂで１分の保持時間、ここで、Ａ＝９０：１０：０．１ Ｈ2Ｏ：ＭｅＯＨ：ＴＦＡおよびＢ＝９０：１０：０．１ ＭｅＯＨ：Ｈ2Ｏ：ＴＦＡ）で精製して、白色固形物として標題の化合物（１２ｍｇ、収率６４％）を得た。
[M + H]+ = 636.99; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.30 (t, J=6.87 Hz, 6 H), 3.08 (s, 3 H), 3.29 (d, J=21.44 Hz, 2 H), 4.08 - 4.17 (m, J=7.56, 7.56, 7.42, 7.15 Hz, 4 H), 4.18 (s, 3 H), 5.56 (s, 2 H), 6.98 (s, 1 H), 7.03 (d, J=3.30 Hz, 1 H), 7.15 (d, J=8.79 Hz, 2 H), 7.50 (s, 1 H), 7.80 (s, 1 H), 7.94 (d, J=8.79 Hz, 2 H).
【０３５７】
実施例６８
【化２７１】
0005460800.tif 000278
実施例６７ パートＣ２の化合物（１２ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）、実施例１３ パートＥの化合物（７．４３ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（１０ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．２ｍＬ、１．１４８ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（０．５００ｍＬ、０．５００ｍｍｏｌ）のＤＭＦ混合溶液（０．５ｍＬ）を２５℃で１８時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ水溶液（１Ｎ、１ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、減圧濃縮した。残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（フェノメネクス アクシア ５μｍ Ｃ１８ ３０×１００ｍｍカラム；２２０ｎｍで検出；流速＝４０ｍｌ／分；１０分かけて３０％Ａ〜１００％Ｂの連続グラジエント＋１００％Ｂで１分の保持時間、ここで、Ａ＝９０：１０：０．１ Ｈ2Ｏ：ＭｅＯＨ：ＴＦＡおよびＢ＝９０：１０：０．１ ＭｅＯＨ：Ｈ2Ｏ：ＴＦＡ）で精製して、白色固形物として標題の化合物（１０ｍｇ、収率５３％）を得た。
[M + H]+ = 637.00; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.30 (t, J=7.15 Hz, 6 H), 3.07 (s, 3 H), 3.32 (d, J=21.44 Hz, 2 H), 4.07 - 4.17 (m, J=7.35, 7.35, 7.28, 7.15 Hz, 4 H), 4.39 (s, 3 H), 5.48 (s, 2 H), 6.97 - 7.02 (m, 2 H), 7.15 (d, J=8.79 Hz, 2 H), 7.49 (s, 1 H), 7.78 (s, 1 H), 7.93 (d, J=8.79 Hz, 2 H).
【０３５８】
実施例６９
【化２７２】
0005460800.tif 000279
Ａ．
【化２７３】
0005460800.tif 000280
１−（ブロモメチル）−４−メトキシベンゼン（２．１５１ｍＬ、１４．９２ｍｍｏｌ）、３，５−ジヒドロキシ安息香酸メチル（５ｇ、２９．７ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（１２．３３ｇ、８９ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ混合溶液（１００ｍＬ）を８０℃で３日間攪拌した。反応液を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ（１２Ｎ、３０ｍＬ）でｐＨ〜２に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機抽出物を合わせて、水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、減圧濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ2：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：３）に供して、白色固形物としてパートＡの化合物（３．０ｇ、収率３５％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.82 (s, 3 H), 3.90 (s, 3 H), 5.00 (s, 2 H), 5.14 (s, 1 H), 6.66 (t, J=2.20 Hz, 1 H), 6.92 (d, J=8.35 Hz, 2 H), 7.10 - 7.16 (m, 1 H), 7.22 - 7.29 (m, 1 H), 7.35 (d, J=8.35 Hz, 2 H).
【０３５９】
Ｂ．
【化２７４】
0005460800.tif 000281
０℃のＰｈ3Ｐ（１．８２０ｇ、６．９４ｍｍｏｌ）、パートＡの化合物（１ｇ、３．４７ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−１−メトキシプロパン−２−オール（０．３６５ｍＬ、４．１６ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ溶液（５ｍＬ）に、ＤＩＡＤ（１．０１２ｍＬ、５．２０ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１８時間攪拌した。揮発物を減圧留去し、残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ2；ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１：５）に供して、クルードのパートＢの化合物（１．７ｇ、１３６％）を得、それをさらに精製することなく次の段階に用いた。
【０３６０】
Ｃ．
【化２７５】
0005460800.tif 000282
クルードのパートＢの化合物（１．７５ｇ、４．８６ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（３ｍＬ、３８．９ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ溶液（５ｍＬ）を室温で２時間攪拌した。揮発物を減圧留去し、残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ2；ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：５）に供して、透明油としてパートＣの化合物（４０７ｍｇ、３５％）を得た。
[M + H]+ = 241.27; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.29 (d, J=6.05 Hz, 3 H), 3.41 (s, 3 H), 3.47 - 3.62 (m, 2 H), 3.88 (s, 3 H), 4.51 - 4.62 (m, 1 H), 4.95 (br. s., 1 H), 6.65 (s, 1 H), 7.13 (dd, J=5.22, 1.37 Hz, 2 H).
【０３６１】
Ｄ．
【化２７６】
0005460800.tif 000283
パートＣの化合物（３００ｍｇ、１．２４９ｍｍｏｌ）、実施例６７ パートＢの化合物（１６６ｍｇ、１．２４９ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（３００ｍｇ、２．１７１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ混合溶液（３ｍＬ）を封管中、１００℃で１８時間攪拌し、次いで室温に冷却した。固形物を濾去し、濾液を減圧濃縮した。残渣をＴＦＡで酸性化し、その２つの異性体をプレパラティブＨＰＬＣ（フェノメネクス アクシア ５μ Ｃ１８ ３０×１００ｍｍカラム；２２０ｎｍで検出；流速＝４０ｍｌ／分；１０分かけて３０％Ａ〜１００％Ｂの連続グラジエント＋１００％Ｂで１分の保持時間、ここで、Ａ＝９０：１０：０．１ Ｈ2Ｏ：ＭｅＯＨ：ＴＦＡおよびＢ＝９０：１０：０．１ ＭｅＯＨ：Ｈ2Ｏ：ＴＦＡ）で分離して、白色固形物としてパートＤ１の化合物（１６０ｍｇ、収率４０％）を得、白色固形物としてパートＤ２の化合物（３３ｍｇ、収率８．２％）を得た。
【０３６２】
パートＤ１の化合物：
[M + H]+ = 323.15; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.31 (d, J=6.05 Hz, 3 H), 3.43 (s, 3 H), 3.50 - 3.64 (m, 2 H), 4.18 (s, 3 H), 4.57 - 4.67 (m, 1 H), 5.47 (s, 2 H), 6.82 (t, J=2.47 Hz, 1 H), 7.30 (dd, J=2.20, 1.10 Hz, 1 H), 7.35 (s, 1 H).
【０３６３】
パートＤ２の化合物：
[M + H]+ = 323.18; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.32 (d, J=6.05 Hz, 3 H), 3.42 (s, 3 H), 3.48 - 3.62 (m, 2 H), 4.39 (s, 3 H), 4.55 - 4.64 (m, 1 H), 5.35 (s, 2 H), 6.86 (t, J=2.47 Hz, 1 H), 7.34 (s, 1 H), 7.37 (dd, J=2.20, 1.10 Hz, 1 H).
【０３６４】
Ｅ．
【化２７７】
0005460800.tif 000284
パートＤ１の化合物（１５ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）、実施例１３ パートＥの化合物（１１．６５ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（１０ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（２０ｍｇ、０．５００ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．２ｍＬ、１．１４８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ混合溶液（０．５ｍＬ）を２５℃で１８時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ水溶液（１Ｎ、１ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、減圧濃縮した。残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（フェノメネクス アクシア ５μ Ｃ１８ ３０×１００ｍｍカラム；２２０ｎｍで検出；流速＝４０ｍｌ／分；１０分かけて３０％Ａ〜１００％Ｂの連続グラジエント＋１００％Ｂで１分の保持時間、ここで、Ａ＝９０：１０：０．１ Ｈ2Ｏ：ＭｅＯＨ：ＴＦＡおよびＢ＝９０：１０：０．１ ＭｅＯＨ：Ｈ2Ｏ：ＴＦＡ）で精製して、白色固形物として標題の化合物（１３ｍｇ、収率５０％）を得た。
[M + H]+ = 555.3; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.28 - 1.35 (m, 9 H), 3.29 - 3.36 (m, 2 H), 3.40 (s, 3 H), 3.49 - 3.61 (m, 2 H), 4.09 - 4.19 (m, 7 H), 4.74 (td, J=6.19, 3.79 Hz, 1 H), 5.49 (s, 2 H), 6.84 (t, J=2.15 Hz, 1 H), 7.03 (d, J=3.54 Hz, 1 H), 7.47 (t, J=1.77 Hz, 1 H), 7.49 (dd, J=2.02, 1.52 Hz, 1 H).
【０３６５】
実施例７０
【化２７８】
0005460800.tif 000285
実施例６９ パートＤ１の代わりに実施例６９ パートＤ２の手順を用いたことを除いては、実施例６９ パートＥに記載した方法を用いて、標題の化合物（１０ｍｇ；収率５８％；無色油）を合成した。
[M + H]+ = 555.3; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.25 - 1.37 (m, 9 H), 3.26 - 3.37 (m, 2 H), 3.40 (s, 3 H), 3.47 - 3.62 (m, 2 H), 4.06 - 4.19 (m, 4 H), 4.38 (s, 3 H), 4.71 (td, J=6.19, 4.04 Hz, 1 H), 5.40 (s, 2 H), 6.86 (t, J=2.27 Hz, 1 H), 6.98 (d, J=3.54 Hz, 1 H), 7.40 (d, J=1.52 Hz, 1 H), 7.45 (d, J=1.52 Hz, 1 H).
【０３６６】
実施例７１
【化２７９】
0005460800.tif 000286
Ａ．
【化２８０】
0005460800.tif 000287
ＦｅＣｌ3（１００ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）のＨＯＡｃ溶液（６８．８ｍＬ、１２０２ｍｍｏｌ）に、２−（クロロメチル）オキシラン（１１１．２ｇ、１２０２ｍｍｏｌ）を攪拌しながら１０分間かけて加えた。混合物を２４時間攪拌しながら７０℃で加熱し、次いで室温に冷却し、濾過して、黄色油としてパートＡの化合物（１８３ｇ、収率１００％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) ( 2.11 (s, 3 H), 3.57 - 3.66 (m, 2 H), 4.05 - 4.12 (m, 1 H), 4.21 (t, J=4.83 Hz, 2 H).
【０３６７】
Ｂ．
【化２８１】
0005460800.tif 000288
クルードのパートＡの化合物（１８３ｇ、１２０２ｍｍｏｌ）に、ｐＴｓＯＨ（１ｇ、５．２６ｍｍｏｌ）を加え、続いてエチルビニルエーテル（１１８ｍＬ、１２３２ｍｍｏｌ）を２時間かけて滴下して加えた。該フラスコを冷却して、３５〜３７℃の反応温度を維持した。添加が完了した後、混合物を１８時間４０〜４５℃で加熱し、次いで室温に冷却して、赤色液体としてクルードのパートＢの化合物（２７０ｇ、１００％）を得た。
【０３６８】
Ｃ．
【化２８２】
0005460800.tif 000289
１１０℃のＮａＯＨ（１１０ｇ、２７５０ｍｍｏｌ）の水溶液（１１０ｍＬ）に、パートＢの化合物（２７０ｇ、１２０２ｍｍｏｌ）を１．５時間かけて加えた。反応混合物をさらに４時間還流し、次いで室温に冷却し、水（１１０ｍＬ）で洗浄した。水層をＤＣＭ（１１０ｍＬ）で抽出し、有機抽出物を合わせて、減圧濃縮して、茶色油を得た。蒸留（沸点＝４５〜５０℃ ＠ ０．５ｍｍＨｇ）によって、透明油としてパートＣの化合物（１５ｇ、８．５％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)  δ 1.15 (t, J=7.15 Hz, 3 H), 1.25 (d, J=5.50 Hz, 3 H), 3.44 (dd, J=9.34, 7.15 Hz, 1 H), 3.56 (q, J=7.15 Hz, 1 H), 4.55 - 4.84 (m, 4 H).
【０３６９】
Ｄ．
【化２８３】
0005460800.tif 000290
パートＣの化合物（１５ｇ、１０３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（５．２６ｍＬ、１２５ｍｍｏｌ）を１５〜１８℃に冷却し、ｐ−ＴｓＯＨ（１００ｍｇ、０．５８１ｍｍｏｌ）を攪拌しながら加えた。反応混合物を４５分間攪拌し、その後、ＮａＨＣＯ3（５０ｍｇ、０．５９５ｍｍｏｌ）を加えた。３５〜４０℃での蒸留（０．１ｍｍＨｇ）によって、透明油としてクルードのパートＤの化合物（７．０ｇ、９５％）を得た。
【０３７０】
Ｅ．
【化２８４】
0005460800.tif 000291
十分に攪拌した５０℃のパートＤの化合物（７ｇ、９４ｍｍｏｌ）およびｐ−ＴｓＣｌ（１２．８ｇ、６７．１ｍｍｏｌ）の水溶液（１５ｍＬ）に、ＮａＯＨ（２．６９ｇ、６７．１ｍｍｏｌ）の水溶液（１５ｍＬ）を滴下して加えた。反応液を１時間５０℃で加熱し、次いで室温に冷却し、トルエン（１０ｍＬ）を加えた。水層をトルエン（５ｍＬ×２）で抽出した。有機抽出物を合わせて、濃ＮＨ4ＯＨ（３×）および水（２×）で洗浄し、次いで減圧濃縮した。ヘキサン（５０ｍＬ）を残渣に加え、固形物が形成され、それを濾過で集め、次いで１時間減圧乾燥して、白色固形物としてパートＥの化合物（１０ｇ、収率６５％）を得た。
[M + H]+ = 229.1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.46 (s, 3 H), 4.64 - 4.75 (m, 4 H), 5.27 - 5.34 (m, 1 H), 7.37 (d, J=8.25 Hz, 2 H), 7.78 (d, J=8.25 Hz, 2 H).
【０３７１】
Ｆ．
【化２８５】
0005460800.tif 000292
実施例６７ パートＡの化合物（４５０ｍｇ、１．３９６ｍｍｏｌ）、パートＥの化合物（５００ｍｇ、２．１９０ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（２．７ｇ、１９．５４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ混合溶液（５ｍＬ）を封管中、１１０℃で１８時間攪拌し、次いで室温に冷却した。反応液を濾過し、固形物をＤＭＦで洗浄し、濾液を合わせて、減圧濃縮した。残渣をＴＦＡで中和し、プレパラティブＨＰＬＣ（フェノメネクス アクシア ５μ Ｃ１８ ３０×１００ｍｍカラム；２２０ｎｍで検出；流速＝４０ｍｌ／分；１０分かけて３０％Ａ〜１００％Ｂの連続グラジエント＋１００％Ｂで１分の保持時間、ここで、Ａ＝９０：１０：０．１ Ｈ2Ｏ：ＭｅＯＨ：ＴＦＡおよびＢ＝９０：１０：０．１ ＭｅＯＨ：Ｈ2Ｏ：ＴＦＡ）で精製して、白色固形物としてパートＦの化合物（２２０ｍｇ、収率４２％）を得た。
[M + H]+ = 365.2; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.08 (s, 3 H), 4.78 (dd, J=7.15, 4.95 Hz, 2 H), 5.02 (t, J=6.87 Hz, 2 H), 5.23 - 5.31 (m, 1 H), 6.75 (t, J=1.92 Hz, 1 H), 7.13 (d, J=8.79 Hz, 2 H), 7.18 (s, 1 H), 7.39 (s, 1 H), 7.93 (d, J=8.24 Hz, 2 H).
【０３７２】
Ｇ．
【化２８６】
0005460800.tif 000293
パートＦの化合物（１４ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）、実施例１３ パートＥの化合物（９．６２ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（１０ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（２０ｍｇ、０．５００ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．２ｍＬ、１．１４８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ混合溶液（０．５ｍＬ）を４０℃で１８時間攪拌し、次いで室温に冷却した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１ｍＬ）とＨＣｌ水溶液（１Ｎ、１ｍＬ）の間で分液した。有機層を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、減圧濃縮した。残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（フェノメネクス アクシア ５μｍ Ｃ１８ ３０×１００ｍｍカラム；２２０ｎｍで検出；流速＝４０ｍｌ／分；１０分かけて３０％Ａ〜１００％Ｂの連続グラジエント＋１００％Ｂで１分の保持時間、ここで、Ａ＝９０：１０：０．１ Ｈ2Ｏ：ＭｅＯＨ：ＴＦＡおよびＢ＝９０：１０：０．１ ＭｅＯＨ：Ｈ2Ｏ：ＴＦＡ）で精製して、白色固形物として標題の化合物（１３ｍｇ、５５．６％ 収率）を得た。
[M + H]+ = 597.2; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.28 (t, J=7.03 Hz, 6 H), 3.08 (s, 3 H), 3.34 (d, J=21.09 Hz, 2 H), 4.04 - 4.16 (m, 4 H), 4.75 (dd, J=7.47, 4.83 Hz, 2 H), 5.05 (t, J=6.81 Hz, 2 H), 5.36 - 5.45 (m, J=5.49, 5.38, 5.33, 5.33 Hz, 1 H), 6.82 (t, J=2.20 Hz, 1 H), 6.96 (d, J=3.52 Hz, 1 H), 7.15 (d, J=8.79 Hz, 2 H), 7.24 (s, 1 H), 7.42 (s, J=1.76, 1.76 Hz, 1 H), 7.94 (d, J=9.23 Hz, 2 H).
【０３７３】
実施例７２
【化２８７】
0005460800.tif 000294
Ａ．
【化２８８】
0005460800.tif 000295
０℃で予冷したＴＦＡＡ（２５ｍＬ、１７７ｍｍｏｌ）を、Ｄ−リンゴ酸（５ｇ、３７．３ｍｍｏｌ）に攪拌しながら加えた。該懸濁液を室温で２時間攪拌し、次いで減圧濃縮した。乾燥ベンジルアルコール（２５ｍＬ、２４０ｍｍｏｌ）を加え、溶液を終夜室温で攪拌した。揮発物（ベンジルアルコールおよびＴＦＡＡ）を減圧留去した。残渣をクロマトグラフィー［ＳｉＯ2；ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：１＋０．５％ＴＦＡ）］に供して、無色油としてパートＡの化合物（７．９ｇ、収率９４％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.80 - 2.96 (m, 2 H), 4.55 (dd, J=6.19, 4.42 Hz, 1 H), 5.24 (s, 2 H), 7.30 - 7.38 (m, 5 H); [a]=+12.19 @ 1.4% w/v DMF溶液 (589 nm).
【０３７４】
Ｂ．
【化２８９】
0005460800.tif 000296
パートＡの化合物（７．９ｇ、３５．２ｍｍｏｌ）およびＥｔ3Ｎ（５．６ｍＬ、４０．２ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（１２０ｍＬ）に、Ｐｈ2ＰＯＮ3（８．６４ｍＬ、４０．０ｍｍｏｌ）を〜３０分かけてゆっくり加えた。反応混合物を２時間還流し、７０℃で２時間攪拌し、次いで室温に冷却し、室温で３日間攪拌した。揮発物を減圧留去し；残渣を水に溶解し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機抽出物を合わせて、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、減圧濃縮した。残渣をクロマトグラフィー［ＳｉＯ2；ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：１）］に供して、色の薄い固形物としてパートＢの化合物（２．２８ｇ、収率２７．５％）を得た。
[M + H]+ = 222.16; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.58 - 3.73 (m, 1 H), 3.86 (t, J=9.35 Hz, 1 H), 5.02 (dd, J=9.60, 5.56 Hz, 1 H), 5.24 (d, J=1.77 Hz, 2 H), 6.40 (br. s., 1 H), 7.36 (s, 5 H); [a]=-4.56 @ 1.2% w/v DMF溶液 (589 nm).
【０３７５】
Ｃ．
【化２９０】
0005460800.tif 000297
０℃のパートＢの化合物（２．２８ｇ、１０．３１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ懸濁液（５０ｍＬ）に、ＮａＢＨ4（０．３９０ｇ、１０．３１ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。混合物を０℃で３時間攪拌し、次いで室温に加温し、飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液（２ｍＬ）を加えた。反応液を３０分間攪拌し、次いで固形物を濾去し、濾液を減圧濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ2；ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ、５：１）に供して、白色固形物としてパートＣの化合物（０．９６６ｇ、収率８０％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.20 (t, J=7.70 Hz, 1 H), 3.41 - 3.57 (m, 3 H), 4.52 (dt, J=15.39, 4.67 Hz, 1 H), 5.06 (t, J=5.77 Hz, 1 H), 7.39 (br. s., 1 H); [a] = -33.11 @ 1.1% w/v EtOH溶液 (589 nm).
【０３７６】
Ｄ．
【化２９１】
0005460800.tif 000298
−５℃のパートＣの化合物（９６６ｍｇ、８．２５ｍｍｏｌ）およびピリジン（１０ｍＬ、１２４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（１５ｍＬ）に、ＭｓＣｌ（０．８ｍＬ、１０．２７ｍｍｏｌ）を１時間かけてゆっくり加えた。３時間後、揮発物を最小温度で減圧留去した。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ2；ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ ９５：５ ｖ／ｖ）に供して、無色固形物としてパートＤの化合物（１．５ｇ、収率９３％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.21 - 3.27 (m, 4 H), 3.58 (t, J=9.34 Hz, 1 H), 4.28 - 4.35 (m, 1 H), 4.36 - 4.43 (m, 1 H), 4.80 - 4.88 (m, 1 H), 7.63 (br. s., 1 H); [a]= -33.93 @ 0.55% w/v EtOH溶液 (589 nm).
【０３７７】
Ｅ．
【化２９２】
0005460800.tif 000299
実施例２６ パートＡの化合物（４００ｍｇ、１．２４１ｍｍｏｌ）、パートＤの化合物（２４２ｍｇ、１．２４１ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（２．７ｇ、１９．５４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ混合溶液（５ｍＬ）を封管中、１１０℃で１８時間攪拌し、次いで室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧濃縮した。残渣をＴＦＡで中和し、次いでプレパラティブＨＰＬＣ（フェノメネクス アクシア ５μ Ｃ１８ ３０×１００ｍｍカラム；２２０ｎｍで検出；流速＝４０ｍｌ／分；１０分かけて３０％Ａ〜１００％Ｂの連続グラジエント＋１００％Ｂで１分の保持時間、ここで、Ａ＝９０：１０：０．１ Ｈ2Ｏ：ＭｅＯＨ：ＴＦＡおよびＢ＝９０：１０：０．１ ＭｅＯＨ：Ｈ2Ｏ：ＴＦＡ）で精製して、白色固形物としてパートＥの化合物（２６０ｍｇ、収率５１．４％）を得た。
[M + H]+ = 408.1; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 3.12 (s, 3 H), 3.55 (dd, J=9.01, 6.37 Hz, 1 H), 3.75 (t, J=9.23 Hz, 1 H), 4.17 - 4.24 (m, 1 H), 4.26 - 4.33 (m, 1 H), 4.97 - 5.05 (m, 1 H), 6.98 (t, J=2.20 Hz, 1 H), 7.19 (d, J=8.79 Hz, 2 H), 7.30 (s, 1 H), 7.47 (s, 1 H), 7.95 (d, J=9.23 Hz, 2 H); [a]= -23.97 @ 1.4% w/v MeOH溶液 (589 nm).
【０３７８】
Ｆ．
【化２９３】
0005460800.tif 000300
パートＥの化合物（２０ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）、実施例１３ パートＥの化合物（１２．２９ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（１０ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（２０ｍｇ、０．５００ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．２ｍＬ、１．１４８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ混合溶液（０．５ｍＬ）を２５℃で１８時間攪拌した。揮発物を減圧留去し、残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（フェノメネクス アクシア ５μｍ Ｃ１８ ３０×１００ｍｍカラム；２２０ｎｍで検出；流速＝４０ｍｌ／分；１０分かけて３０％Ａ〜１００％Ｂの連続グラジエント＋１００％Ｂで１分の保持時間、ここで、Ａ＝９０：１０：０．１ Ｈ2Ｏ：ＭｅＯＨ：ＴＦＡおよびＢ＝９０：１０：０．１ ＭｅＯＨ：Ｈ2Ｏ：ＴＦＡ）で精製して、白色固形物として標題の化合物（１７ｍｇ、収率５１．４％）を得た。
[M + H]+ = 640.3; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.31 (td, J=7.07, 5.05 Hz, 6 H), 3.07 (s, 3 H), 3.32 (d, J=21.22 Hz, 2 H), 3.64 (dd, J=8.84, 6.32 Hz, 1 H), 3.82 (t, J=8.97 Hz, 1 H), 4.07 - 4.18 (m, 4 H), 4.38 (d, J=4.55 Hz, 2 H), 4.96 - 5.06 (m, 1 H), 6.12 (br. s., 1 H), 6.93 (t, J=2.27 Hz, 1 H), 6.99 (d, J=3.79 Hz, 1 H), 7.15 (d, J=8.84 Hz, 2 H), 7.50 (dd, J=2.15, 1.39 Hz, 1 H), 7.71 (t, J=1.77 Hz, 1 H), 7.92 (d, J=8.84 Hz, 2H); e.e.=98.2% (キラルパック AS, 250 X 4.6 mm ID; 10 μm, RT, 60% (50/50 MeOH-EtOH): 40% ヘプタン, 1 mL/分).
【０３７９】
実施例７３
【化２９４】
0005460800.tif 000301
実施例７２に記載したものと同じ方法を用いて、標題の化合物（２２ｍｇ；収率５８％；白色固形物）をＬ−リンゴ酸から合成した。
[M + H]+ = 640.3; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.33 (t, J=7.07 Hz, 6 H), 3.07 (s, 3 H), 3.38 (d, J=21.47 Hz, 2 H), 3.64 (dd, J=8.84, 6.57 Hz, 1 H), 3.81 (t, J=8.97 Hz, 1 H), 4.17 (dd, J=8.21, 7.20 Hz, 3 H), 4.29 - 4.37 (m, 1 H), 4.40 - 4.48 (m, 1 H), 4.99 - 5.08 (m, 1 H), 5.91 (br. s., 1 H), 6.96 (t, J=2.15 Hz, 1 H), 7.06 (d, J=3.79 Hz, 1 H), 7.15 (dq, J=8.84, 4.80 Hz, 1 H), 7.51 (dd, 1 H), 7.71 (t, J=1.52 Hz, 1 H), 7.93 (dq, J=8.84, 4.80 Hz, 1 H); e.e.=99.9% (キラルパック AS, 250 X 4.6 mm ID; 10 μm、RT, 60% (50/50 MeOH-EtOH): 40% ヘプタン, 1 mL/分)
【０３８０】
実施例７４
【化２９５】
0005460800.tif 000302
２−（２，４−ジメトキシフェニル）酢酸（２０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、実施例１３ パートＥの化合物（２５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（２０ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（２５ｍｇ、０．５００ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．２ｍＬ、１．１４８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ混合溶液（０．５ｍＬ）を２５℃で１８時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（フェノメネクス アクシア ５μｍ Ｃ１８ ３０×１００ｍｍカラム；２２０ｎｍで検出；流速＝４０ｍｌ／分；１０分かけて３０％Ａ〜１００％Ｂの連続グラジエント＋１００％Ｂで１分の保持時間、ここで、Ａ＝９０：１０：０．１ Ｈ2Ｏ：ＭｅＯＨ：ＴＦＡおよびＢ＝９０：１０：０．１ ＭｅＯＨ：Ｈ2Ｏ：ＴＦＡ）で精製して、黄色油として標題の化合物（２．６ｍｇ、収率６％）を得た。
[M + H]+ = 429.4; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.31 (t, J=7.03 Hz, 6 H), 3.25 - 3.34 (d, J=21.53 Hz, 2 H), 3.79 (s, 3 H), 3.80 (s, 3 H), 3.83 (s, 2 H), 4.09 - 4.18 (m, 4 H), 6.46 - 6.50 (m, 2 H), 6.91 (d, J=3.52 Hz, 1 H), 7.15 (d, 1 H);
【０３８１】
実施例７５から７７
実施例７４と同じ方法で、以下の実施例を製造した：
【表１】
0005460800.tif 000303
【０３８２】
実施例７８
【化２９６】
0005460800.tif 000304
Ａ．
【化２９７】
0005460800.tif 000305
実施例２６Ｃの酸（１４６ｍｇ、０．３８４ｍｍｏｌ）および（ＣＯＣｌ）2（２ｍＬの２Ｍ ＤＣＭ溶液、４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（２ｍＬ）を室温で１８時間攪拌し、次いで減圧濃縮した。クルードの酸塩化物をＥｔ2Ｏ（５ｍＬ）に溶解し、１−メチル−３−ニトロ−１−ニトロソグアニジン（７３５ｍｇ、５ｍｍｏｌ）およびＫＯＨ水溶液（４０％、０．８ｇ、１５ｍｍｏｌ、２ｍＬ 水）から０℃で製造した０℃のＣＨ2Ｎ2のＥｔ2Ｏ溶液（５ｍＬ）に滴下して加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌し、空気流下で濃縮し；残存する溶媒を減圧留去した。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ2；ＥｔＯＡｃ／ヘキサン５：１）に供して、黄色油としてパートＡの化合物（１３０ｍｇ、収率８４％）を得た。
[M + H]+ = 405.2; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.28 (d, J=6.15 Hz, 3 H), 3.03 (s, 3 H), 3.36 (s, 3 H), 3.43 - 3.57 (m, 2 H), 4.51 - 4.62 (m, 1 H), 5.86 (s, 1 H), 6.79 (t, J=2.20 Hz, 1 H), 6.99 (s, 1 H), 7.08 (d, J=8.79 Hz, 2 H), 7.15 (s, 1 H), 7.87 (d, 2 H).
【０３８３】
Ｂ．
【化２９８】
0005460800.tif 000306
−２５℃のパートＡの化合物（１３０ｍｇ、０．３２１ｍｍｏｌ）およびＢｎＯＨ（０．５ｍＬ、５ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ溶液（２ｍＬ）に、ＰｈＣＯ2Ａｇ（２０６．１ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）のＥｔ3Ｎ溶液（１．６７ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を１５分かけて加えた。反応混合物を暗い所で、室温で５時間攪拌した。セライト（登録商標）を通して反応液を濾過し；濾液を減圧濃縮し、残渣をクロマトグラフィー［ＳｉＯ2；ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２：１）］に供して、透明油としてパートＢの化合物（１３０ｍｇ、８３．６％）を得た。
[M + H]+ = 485.2; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.28 (d, J=6.15 Hz, 3 H), 3.05 (s, 3 H), 3.39 (s, 3 H), 3.44 - 3.50 (m, 1 H), 3.52 - 3.58 (m, 1 H), 3.62 (s, 2 H), 4.45 - 4.54 (m, 1 H), 5.14 (s, 2 H), 6.56 (t, J=2.20 Hz, 1 H), 6.59 (t, J=1.76 Hz, 1 H), 6.73 (d, J=1.76 Hz, 1 H), 7.08 (d, J=9.23 Hz, 2 H), 7.28 - 7.38 (m, 5 H), 7.86 (d, J=8.79 Hz, 2 H).
【０３８４】
Ｃ．
【化２９９】
0005460800.tif 000307
パートＢの化合物（１３０ｍｇ、０．２６８ｍｍｏｌ）およびＰｄ−Ｃ（１０％、２０ｍｇ）のＥｔＯＡｃ溶液（１０ｍＬ）をＨ2下（ｇ；６０ｐｓｉ）で１８時間攪拌した。触媒を濾過で除去し、濾液を減圧濃縮して、透明油としてパートＣの化合物（８６ｍｇ、８１．４％）を得た。
[M + H]+ = 395.1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.28 (d, J=6.15 Hz, 3 H), 3.05 (s, 3 H), 3.38 (s, 3 H), 3.44 - 3.51 (m, 1 H), 3.51 - 3.57 (m, 1 H), 3.58 (s, 2 H), 4.46 - 4.56 (m, 1 H), 6.55 (t, J=2.20 Hz, 1 H), 6.58 (s, 1 H), 6.72 (s, 1 H), 7.09 (d, J=8.79 Hz, 2 H), 7.87 (d, 2 H).
【０３８５】
Ｄ．
【化３００】
0005460800.tif 000308
パートＣの化合物（４３ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）および（ＣＯＣｌ）2（３．０ｍＬの２Ｍ ＤＣＭ溶液、６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（３ｍＬ）を室温で１８時間攪拌し、次いで減圧濃縮した。クルードの酸塩化物をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解し、０℃の実施例１３ パートＥの化合物（３７ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．２ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（３ｍＬ）に１５分かけて加えた。反応液を０℃で３０分間攪拌し、次いで減圧濃縮した。残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（フェノメネクス アクシア ５μｍ Ｃ１８ ３０×１００ｍｍカラム；２２０ｎｍで検出；流速＝４０ｍｌ／分；１０分かけて３０％Ａ〜１００％Ｂの連続グラジエント＋１００％Ｂで１分の保持時間、ここで、Ａ＝９０：１０：０．１ Ｈ2Ｏ：ＭｅＯＨ：ＴＦＡおよびＢ＝９０：１０：０．１ ＭｅＯＨ：Ｈ2Ｏ：ＴＦＡ）で精製して、黄色油として標題の化合物（２０ｍｇ、収率２９％）を得た。
[M + H]+ = 627.3; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.21 - 1.34 (m, 6 H), 3.06 (s, 3 H), 3.23 - 3.34 (m, 2 H), 3.38 (s, 3 H), 3.44 - 3.51 (m, 1 H), 3.51 - 3.59 (m, 1 H), 3.77 (s, 2 H), 4.03 - 4.15 (m, 4 H), 4.46 - 4.58 (m, 1 H), 6.58 (t, J=2.20 Hz, 1 H), 6.64 (s, 1 H), 6.79 (s, 1 H), 6.85 (d, J=3.52 Hz, 1 H), 7.11 (d, J=8.79 Hz, 2 H), 7.88 (d, 2 H).
【０３８６】
実施例７９
【化３０１】
0005460800.tif 000309
２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ダイオキシン−６−カルボン酸（２０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、実施例１３ パートＥの化合物（２０ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（２０ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（４０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（４０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１ｍＬ）を２５℃で１８時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（フェノメネクス アクシア ５μ Ｃ１８ ３０×１００ｍｍカラム；２２０ｎｍで検出；流速＝４０ｍｌ／分；１０分かけて３０％Ａ〜１００％Ｂの連続グラジエント＋１００％Ｂで１分の保持時間、ここで、Ａ＝９０：１０：０．１ Ｈ2Ｏ：ＭｅＯＨ：ＴＦＡおよびＢ＝９０：１０：０．１ ＭｅＯＨ：Ｈ2Ｏ：ＴＦＡ）で精製して、白色固形物として標題の化合物（８．２ｍｇ、収率２４％）を得た。
[M + H]+ = 413.3; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.29 (t, J=7.03 Hz, 6 H), 3.27 - 3.36 (d, J=21.09 Hz, 2 H), 4.06 - 4.16 (m, 4 H), 4.28 - 4.37 (m, 4 H), 6.94 (d, J=3.52 Hz, 1 H), 6.99 (d, J=8.35 Hz, 1 H), 7.64 - 7.71 (m, 2 H).
【０３８７】
実施例８０
【化３０２】
0005460800.tif 000310
Ａ．
【化３０３】
0005460800.tif 000311
３，５−ジヒドロキシ安息香酸メチル（２００ｍｇ、１．１８９ｍｍｏｌ）、実施例７１ パートＥの化合物（６００ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（２ｇ、１４．４７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ混合溶液（１０ｍＬ）を封管中、１１５℃で１８時間攪拌し、次いで室温に冷却した。固形物を濾過で除去し、ＤＭＦで洗浄した。濾液を合わせて、減圧濃縮した。残渣をＴＦＡで中和し、プレパラティブＨＰＬＣ（フェノメネクス アクシア ５μ Ｃ１８ ３０×１００ｍｍカラム；２２０ｎｍで検出；流速＝４０ｍｌ／分；１０分かけて３０％Ａ〜１００％Ｂの連続グラジエント＋１００％Ｂで１分の保持時間、ここで、Ａ＝９０：１０：０．１ Ｈ2Ｏ：ＭｅＯＨ：ＴＦＡおよびＢ＝９０：１０：０．１ ＭｅＯＨ：Ｈ2Ｏ：ＴＦＡ）で精製して、白色固形物としてパートＡの化合物（６０ｍｇ、１９．０％）を得た。
[M + H]+ = 267.2; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 4.68 (dd, J=7.15, 4.95 Hz, 4 H), 5.02 (t, J=6.60 Hz, 4 H), 5.26 - 5.35 (m, 2 H), 6.46 (t, J=2.20 Hz, 1 H), 6.98 (d, J=2.20 Hz, 2 H).
【０３８８】
Ｂ．
【化３０４】
0005460800.tif 000312
パートＡの化合物（２１ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）、実施例１３ パートＥの化合物（１９．７４ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（２０ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（２０ｍｇ、０．５００ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．２ｍＬ、１．１４８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ混合溶液（０．５ｍＬ）を２５℃で１８時間攪拌し、次いで減圧濃縮した。残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（フェノメネクス アクシア ５μ Ｃ１８ ３０×１００ｍｍカラム；２２０ｎｍで検出；流速＝４０ｍｌ／分；１０分かけて３０％Ａ〜１００％Ｂの連続グラジエント＋１００％Ｂで１分の保持時間、ここで、Ａ＝９０：１０：０．１ Ｈ2Ｏ：ＭｅＯＨ：ＴＦＡおよびＢ＝９０：１０：０．１ ＭｅＯＨ：Ｈ2Ｏ：ＴＦＡ）で精製して、白色固形物として標題の化合物（２５ｍｇ、収率６３．６％）を得た。
[M + H]+ = 499.3; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) ( 7.09 (2 H, d), 7.03 (1 H, d, J=3.30 Hz), 6.54 (1 H, t, J=2.20 Hz), 5.31 - 5.39 (2 H, m), 5.04 (4 H, t, J=6.60 Hz), 4.74 (4 H, dd, J=7.70, 4.95 Hz), 4.10 - 4.19 (4 H, m), 3.36 (1 H, s), 3.31 (1 H, s), 1.32 (6 H, t, J=6.87 Hz).
【０３８９】
実施例８１
【化３０５】
0005460800.tif 000313
Ａ．
【化３０６】
0005460800.tif 000314
３−ヒドロキシ−５−イソプロポキシ安息香酸メチル（１００ｍｇ、０．４７６ｍｍｏｌ）、実施例７１ パートＥの化合物（１８０ｍｇ、０．７８９ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（１ｇ、７．２４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ混合溶液（５ｍＬ）を封管中、１１５℃で１８時間攪拌し、次いで室温に冷却した。固形物を濾去し、ＤＭＦで洗浄した。濾液を合わせて、減圧濃縮した。残渣をＴＦＡで中和し、プレパラティブＨＰＬＣ（フェノメネクス アクシア ５μｍ Ｃ１８ ３０×１００ｍｍカラム；２２０ｎｍで検出；流速＝４０ｍｌ／分；１０分かけて３０％Ａ〜１００％Ｂの連続グラジエント＋１００％Ｂで１分の保持時間、ここで、Ａ＝９０：１０：０．１ Ｈ2Ｏ：ＭｅＯＨ：ＴＦＡおよびＢ＝９０：１０：０．１ ＭｅＯＨ：Ｈ2Ｏ：ＴＦＡ）で精製して、白色固形物としてパートＡの化合物（１００ｍｇ、収率８３％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.35 (d, J=6.05 Hz, 6 H), 4.59 (dt, J=12.09, 6.05 Hz, 1 H), 4.77 (dd, J=7.42, 5.22 Hz, 2 H), 5.01 (t, J=6.60 Hz, 2 H), 5.19 - 5.27 (m, 1 H), 6.52 (t, J=2.47 Hz, 1 H), 6.94 (s, 1 H), 7.27 (s, 1 H).
【０３９０】
Ｂ．
【化３０７】
0005460800.tif 000315
パートＡの化合物（２１ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）、実施例１３ パートＥの化合物（２０．８３ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（２０ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（２０ｍｇ、０．５００ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．２ｍＬ、１．１４８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ混合溶液（０．５ｍＬ）を２５℃で１８時間攪拌し、次いで減圧濃縮した。残渣をＴＦＡで中和し、プレパラティブＨＰＬＣ（フェノメネクス アクシア ５μｍ Ｃ１８ ３０×１００ｍｍカラム；２２０ｎｍで検出；流速＝４０ｍｌ／分；１０分かけて３０％Ａ〜１００％Ｂの連続グラジエント＋１００％Ｂで１分の保持時間、ここで、Ａ＝９０：１０：０．１ Ｈ2Ｏ：ＭｅＯＨ：ＴＦＡおよびＢ＝９０：１０：０．１ ＭｅＯＨ：Ｈ2Ｏ：ＴＦＡ）で精製して、透明なろうとして標題の化合物（２８ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ、収率６９．４％）を得た。
[M + H]+ = 485.3; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.31 (1 H, t, J=1.52 Hz), 6.96 - 7.01 (2 H, m), 6.56 (1 H, t, J=2.27 Hz), 5.28 - 5.35 (1 H, m, J=5.53, 5.53, 5.49, 5.43 Hz), 5.03 (2 H, t, J=6.95 Hz), 4.64 - 4.78 (3 H, m), 4.13 (4 H, dd, J=8.21, 7.20 Hz), 3.36 (1 H, s), 3.30 (1 H, s), 1.35 (6 H, d, J=6.06 Hz), 1.30 (6 H, t, J=7.07 Hz).
【０３９１】
実施例８２
【化３０８】
0005460800.tif 000316
Ａ．
【化３０９】
0005460800.tif 000317
室温でＡｒ下、４−（クロロメチル）チアゾール−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２４９ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）およびＣＨ3Ｐ（ＯＥｔ）2（１２４．２ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ溶液（４．０ｍＬ）に、１８−クラウン−６（５２．９ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（１３８．２ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）および（ｎ−Ｂｕ）4ＮＩ（７４．０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２時間５５℃で加熱し、次いで室温に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。有機抽出物を合わせて、食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧濃縮した。残存する油をクロマトグラフィー（ＳｉＯ2；０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン〜１００％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの連続グラジエント）に供して、無色油としてパートＡの化合物（１７１ｍｇ、物質収支５１％、ＨＰＬＣによる純度９０％）を得た。
【０３９２】
Ｂ．
【化３１０】
0005460800.tif 000318
室温の実施例８２ パートＡの化合物（１７１ｍｇ、〜０．５１ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2溶液（１．５ｍＬ）［注：ＣａＣｌ2を充填した乾燥管に該フラスコを取り付けて、大気中の水分から保護した］に、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を加えた。反応液を室温で１４時間攪拌し、次いで減圧濃縮し、次いでＣＨ2Ｃｌ2から抽出した。該油状残渣をさらに精製または評価することなくパートＣに用いた。
【０３９３】
Ｃ．
【化３１１】
0005460800.tif 000319
室温の実施例２６パートＣの酸（１９３．４ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2溶液（２．０ｍＬ）［注：ＣａＣｌ2を充填した乾燥管に該フラスコを取り付けて、大気中の水分から保護した］を、シュウ酸クロリド（０．３０５ｍＬの２Ｍ ＣＨ2Ｃｌ2溶液、０．６１ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（０．０２０ｍＬ）で処理した。反応混合物を室温で２時間攪拌し、次いで減圧濃縮し、ＣＨ2Ｃｌ2（２ｍＬ）に再び溶かした。Ａｒ下でこの室温の溶液に、パートＢの化合物のＣＨ2Ｃｌ2溶液（２ｍＬ）を加え、続いてＥｔ3Ｎ（０．２１３ｍＬ、１．５３ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１５時間後、反応混合物をＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で洗浄した。有機抽出物を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、減圧濃縮した。残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（フェノメネクス ルナ ５μ Ｃ１８ ３０×２５０ｍｍカラム；２２０ｎｍで検出；流速＝３０ｍｌ／分；２０分かけて２０％Ｂ〜１００％Ｂの連続グラジエント＋１００％Ｂで保持時間５分、ここで、Ａ＝９０：１０：０．１ Ｈ2Ｏ：ＣＨ3ＣＮ：ＴＦＡおよびＢ＝１０：９０：０．１ Ｈ2Ｏ：ＣＨ3ＣＮ：ＴＦＡ）で精製して、無色の濃厚な油として標題の化合物（３３ｍｇ、１１％）を得た。
[M + H]+ = 599.2; 1H NMR (400 MHz, CDCl3):  δ 11.23 (br s, 1H), 7.92 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.57 (t, J=1.6 Hz, 1H), 7.47 (t, J=1.6 Hz, 1H), 7.13 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.95 (s, 1H), 6.87 (t, J=2.2 Hz, 1H), 5.22 (m, 2H), 4.68 (m, 1H), 4.05 (m, 2H), 3.56 (ddd, J=6.6, 10.5, 30.3 Hz, 2H), 3.39 (s, 1H ), 3.09 (s, 1H), 1.51 (dd, J=13.7, 17.6 Hz, 3H), 1.34 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.27 (dt, J=2.2, 7.2 Hz, 3H).
【０３９４】
実施例８３
【化３１２】
0005460800.tif 000320
Ａ．
【化３１３】
0005460800.tif 000321
−７８℃でＡｒ下、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）チアゾール−４−カルボン酸エチル（２．２４ｇ、８．２３ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2攪拌溶液（２５ｍＬ）に、ＤｉＢＡＬＨ溶液（２５．５ｍＬ、１．０Ｍ ＣＨ2Ｃｌ2溶液、２５．５ｍｍｏｌ）を≦−６５℃の温度を保つような速度で加えた。反応液を−６５℃で２０分間攪拌し、次いで−３０℃に加温した。３０分後、反応混合物を酒石酸カリウムナトリウム溶液（１Ｍ、３０ｍＬ）でクエンチし、室温に加温し、室温で２時間攪拌した。セライト（登録商標）を通して混合物を濾過し、それをＣＨ2Ｃｌ2で洗浄した。濾液を合わせて乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、減圧濃縮した。生じた油をクロマトグラフィー（ＳｉＯ2；０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン〜１００％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの連続グラジエント）に供して、非晶質の白色固形物としてパートＡの化合物（１．６６ｇ、収率８８％）を得た。
【０３９５】
Ｂ．
【化３１４】
0005460800.tif 000322
Ａｒ下で０℃のパートＡの化合物（３１０ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2溶液（５ｍＬ）に、ジメチルホスフィン酸クロリド（１８２ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）を加え、次いでＥｔ3Ｎ（０．２４４ｍＬ、１．７５ｍｍｏｌ）を２分かけて加えた。反応液を室温に加温し、室温で１４時間攪拌し、次いでＥｔＯＡｃで希釈した。混合物をＨＣｌ水溶液（１％）および食塩水で洗浄した。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧濃縮して、無色油としてパートＢの化合物（４１３ｍｇ、１００％ クルード）を得た。この物質をさらに精製することなく次の段階に用いた。
【０３９６】
Ｃ．
【化３１５】
0005460800.tif 000323
Ｃ１：
室温でパートＢの化合物（４１０ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2攪拌溶液（３ｍＬ）［注：ＣａＣｌ2を充填した乾燥管に該フラスコを取り付けて、大気中の水分から保護した］に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を加えた。反応液を室温で１４時間攪拌し、反応混合物を減圧濃縮し、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）に再び溶かした。溶液を２つのストラトスフェア（登録商標） ＰＬ−ＨＣＯ3 ＭＰ ＳＰＥ カートリッジ（容量０．９ｍｅｑ）に通し、溶離液を減圧下で蒸発させて、パートＣ１の化合物を得た。生じた無色油（２２５ｍｇ）をＣＨ2Ｃｌ2（２ｍＬ）に再び溶かした。この溶液の半分（重量で）をさらに評価することなくパートＣ２に用いた。
【０３９７】
Ｃ２：
室温でＡｒ下、実施例２６ パートＣの化合物（１５２ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）およびＨＯＡｔ（５４．５ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2の攪拌したスラリー（２．４ｍＬ）に、ＥＤＣ（７６．３ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を加えた。透明な溶液がすぐに形成された。３０分後、Ｃ１からのパートＣ１の化合物のＣＨ2Ｃｌ2溶液を加え、続いてｉＰｒ2ＮＥｔ（０．０２８ｍＬ、０．２０ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１６時間攪拌し、次いで飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機抽出物を合わせて、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、減圧下で蒸発させて橙色油を得た。残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（フェノメネクス アクシア ルナ ５μ ３０×７５ｍｍカラム；２２０ｎｍで検出；流速＝４０ｍｌ／分；１０分かけて０％Ｂ〜１００％Ｂの連続グラジエント＋６０％Ｂで保持時間１０分、ここで、Ａ＝９０：１０：０．１ Ｈ2Ｏ：ＣＨ3ＣＮ：ＴＦＡおよびＢ＝１０：９０：０．１ Ｈ2Ｏ：ＣＨ3ＣＮ：ＴＦＡ）で精製して、ろう状の白色固形物として標題の化合物（２８．９ｍｇ、収率１３％）を得た。
[M + H]+ = 569.0; 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 11.75 (br s, 1H), 7.92 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.63 (t, J=2.2 Hz, 1H), 7.49 (t, J=1.9 Hz, 1H), 7.14 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.94 (s, 1H), 6.87 (t, J= 2.2 Hz, 1H), 5.20 (d, J=7.7 Hz, 2H), 4.70 (m, 1H), 3.55 (ddd, J=6.0, 9.9, 30.2 Hz, 2H), 3.40 (s, 1H ), 3.08 (s, 1H ), 1.53 (dd, J=2.8, 14.3 Hz, 6H), 1.33 (d, J=6.6 Hz, 3H).
【０３９８】
実施例８４
【化３１６】
0005460800.tif 000324
Ａ．
【化３１７】
0005460800.tif 000325
０℃の実施例２６ パートＡの化合物（１００ｍｇ、０．３１０ｍｍｏｌ）、Ｐｈ3Ｐ（１５０ｍｇ、０．５７２ｍｍｏｌ）、オキセタン−２−イルメタノール（４０ｍｇ、０．４５４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（５ｍＬ）に、ＤＩＡＤ（０．２ｍＬ、１．０２９ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１８時間攪拌し、揮発物を減圧留去した。残渣をクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１：１）に供して、クルードのメチルエステルを得た。この物質のＭｅＯＨ溶液（１ｍＬ）に、ＮａＯＨ水溶液（１Ｎ、１ｍＬ）を加えた。反応液を室温で２時間攪拌し、次いでＴＦＡで酸性化し、減圧濃縮した。残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（フェノメネクス アクシア ５μ Ｃ１８ ３０×１００ｍｍカラム；２２０ｎｍで検出；流速＝４０ｍｌ／分；１０分かけて３０％Ａ〜１００％Ｂの連続グラジエント＋１００％Ｂで１分の保持時間、ここで、Ａ＝９０：１０：０．１ Ｈ2Ｏ：ＭｅＯＨ：ＴＦＡおよびＢ＝９０：１０：０．１ ＭｅＯＨ：Ｈ2Ｏ：ＴＦＡ）で精製して、白色固形物としてパートＡの化合物（４０ｍｇ、収率３４．１％）を得た。
[M + H]+ = 377.2; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.66 - 2.88 (m, 2 H), 3.08 (s, 3 H), 4.20 (d, J=3.85 Hz, 2 H), 4.66 - 4.81 (m, 2 H), 5.16 - 5.25 (m, 1 H), 6.92 (t, J=2.47 Hz, 1 H), 7.11 (d, J=8.79 Hz, 2 H), 7.36 (d, J=2.20 Hz, 1 H), 7.52 (dd, J=2.20, 1.10 Hz, 1 H), 7.92 (d, J=8.79 Hz, 2 H).
【０３９９】
Ｂ．
【化３１８】
0005460800.tif 000326
パートＡの化合物（１５ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）、実施例１３ パートＥの化合物（２０ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（２０ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（４０ｍｇ、１．０００ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．２ｍＬ、１．１４８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ混合溶液（０．５ｍＬ）を２５℃で１８時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、クルードの残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（フェノメネクス アクシア ５μ Ｃ１８ ３０×１００ｍｍカラム；２２０ｎｍで検出；流速＝４０ｍｌ／分；１０分かけて３０％Ａ〜１００％Ｂの連続グラジエント＋１００％Ｂで１分の保持時間、ここで、Ａ＝９０：１０：０．１ Ｈ2Ｏ：ＭｅＯＨ：ＴＦＡおよびＢ＝９０：１０：０．１ ＭｅＯＨ：Ｈ2Ｏ：ＴＦＡ）で精製して、白色固形物として標題の化合物（９．８ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ、収率３９．７％）を得た。
[M + H]+ = 611.3; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.93 (2 H, d, J=8.79 Hz), 7.59 (1 H, s), 7.39 (1 H, s), 7.15 (2 H, d, J=8.79 Hz), 6.94 - 6.98 (2 H, m), 5.12 - 5.20 (1 H, m), 4.62 - 4.78 (2 H, m), 4.22 - 4.32 (2 H, m), 4.06 - 4.17 (4 H, m, J=7.35, 7.35, 7.28, 7.15 Hz), 3.32 (2 H, d, J=20.89 Hz), 3.08 (3 H, s), 2.64 - 2.86 (2 H, m), 1.30 (6 H, t, J=6.87 Hz).
【０４００】
実施例８５
【化３１９】
0005460800.tif 000327
Ａ．
【化３２０】
0005460800.tif 000328
ＫＯｔＢｕ（１７．１ｍＬ、１７．１ｍｍｏｌ）のｔ−ＢｕＯＨ溶液（１０ｍＬ）に、マロン酸ジメチル（２．０ｍＬ、１７．１ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。生じた混合物に、加温した１−クロロ−４−（メチルスルホニル）−２−ニトロベンゼン（２．０ｇ、８．６ｍｍｏｌ）のｔ−ＢｕＯＨ溶液（１０ｍＬ）を加えた。反応混合物を１５時間加熱還流し、次いで室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水および食塩水（各３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧濃縮して、パートＡの化合物（２．８ｇ、１００％）を得た。
【０４０１】
Ｂ．
【化３２１】
0005460800.tif 000329
パートＡの化合物（２．８ｇ、８．６ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ溶液（１０ｍＬ）に、ＮａＣｌ（１．０ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）および水（２ｍＬ、１１１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５時間１２０℃で加熱し、次いで室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈した。有機層を水および食塩水（各３５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ2；１００％〜０％ ヘキサン／ＥｔＯＡｃの３０分グラジエント）に供して、パートＢの化合物（８６３ｍｇ、２段階で収率３７％）を得た。
【０４０２】
Ｃ．
【化３２２】
0005460800.tif 000330
パートＢの化合物（８３０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）およびＡｃ2Ｏ（２．０ｍＬ、２１．６ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（１０ｍＬ）に、Ｐｄ／Ｃ（１０％、２００ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応液をＨ2（ｇ）雰囲気（１ａｔｍ）下、室温で４時間攪拌した。触媒を濾去し、トルエン（２×）で洗浄した。濾液を合わせて、減圧濃縮して、クルードのパートＣの化合物（３９８ｍｇ、４６％）を得た。
【０４０３】
Ｄ．
【化３２３】
0005460800.tif 000331
９０〜９５℃のパートＣの化合物（３９８ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ溶液（６ｍＬ）に、亜硝酸ｔ−ブチル（０．１８ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応液を９５℃で３０分間攪拌した。反応液を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈した。有機層を水（１５ｍＬ）および食塩水（１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、固形物が沈殿するまで減圧濃縮した。この固形物沈殿を濾過で集め、トルエンで洗浄して、パートＤの化合物（２８０ｍｇ、収率７９％）を得、それをさらに精製することなく次の段階に用いた。
【０４０４】
Ｅ．
【化３２４】
0005460800.tif 000332
パートＤの化合物（３０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のＣＨ3ＣＮ溶液（１．５ｍＬ）に、１−（クロロメチル）−４−（メチルスルホニル）ベンゼン（７２．４ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（４８．９ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）および（ｎ−Ｂｕ）4ＮＩ（３．５ｍｇ、９．４μｍｏｌ）を加えた。反応液を８０℃で３時間攪拌し、次いで室温に冷却した。固形物を濾去し、アセトンで洗浄した。濾液を合わせて、減圧濃縮して、パートＥの化合物の混合物を得た。
【０４０５】
Ｆ．
【化３２５】
0005460800.tif 000333
パートＥの化合物（理論的収量０．１２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１ｍＬ）に、ＮａＯＨ水溶液（１Ｎ、０．４ｍＬ、０．４０ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１５時間攪拌し、次いでＥｔＯＡｃ（４ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ水溶液（１Ｎ、０．４５ｍＬ）で酸性化した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧濃縮した。クルードの混合物をプレパラティブＨＰＬＣ（フェノメネクス ルナ アクシア ３０×１００ｍｍカラム；２２０ｎｍで検出；流速＝２５ｍｌ／分；１０分かけて６０％Ａ〜１００％Ｂの連続グラジエント、ここで、Ａ＝９０：１０：０．１ Ｈ2Ｏ：ＭｅＯＨ：ＴＦＡおよびＢ＝９０：１０：０．１ ＭｅＯＨ：Ｈ2Ｏ：ＴＦＡ）で精製して、パートＦ１の化合物（２段階で１５．２ｍｇ、収率３２％）およびパートＦ２の化合物（２段階で９．０ｍｇ、収率１９％）を得た。
【０４０６】
Ｇ．
【化３２６】
0005460800.tif 000334
パートＦ１の化合物（７ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2溶液（０．８ｍＬ）に、シュウ酸クロリド（０．０３ｍＬの２Ｍ ＤＣＭ溶液、０．０５ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１．３μＬ、０．０２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１時間攪拌し、次いで減圧濃縮した。残渣をＴＨＦ（０．４ｍＬ）に溶解し、実施例１３ パートＥの化合物（１７．２ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ3（７．２ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ2Ｏ溶液（１：１、０．８ｍＬ）に加えた。反応液を室温で２時間攪拌し、次いでＥｔＯＡｃ（４ｍＬ）および水（１ｍＬ）で希釈した。有機層を減圧濃縮した。残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（フェノメネクス ルナ アクシア ３０×１００ｍｍカラム；２２０ｎｍで検出；流速＝４０ｍｌ／分；１０分かけて７０％Ａ〜１００％Ｂの連続グラジエント、ここで、Ａ＝９０：１０：０．１ Ｈ2Ｏ：ＭｅＯＨ：ＴＦＡおよびＢ＝９０：１０：０．１ ＭｅＯＨ：Ｈ2Ｏ：ＴＦＡ）で精製して、白色固形物として標題の化合物（０．６３ｍｇ、収率５．７％）を得た。
[M + H]+ = 641.2; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.63 (1 H, d, J=8.35 Hz), 8.21 (1 H, s), 7.96 (2 H, d, J=8.35 Hz), 7.90 (1 H, d, J=8.35 Hz), 7.63 (2 H, d, J=8.35 Hz), 6.94 - 7.04 (1 H, m), 5.81 (2 H, s), 4.05 - 4.21 (4 H, m), 3.35 (2 H, d, J=21.09 Hz), 3.16 (3 H, s), 3.05 (3 H, s), 1.33 (6 H, t, J=7.03 Hz).
【０４０７】
実施例８６〜９２
実施例８５ パートＤの化合物からの実施例８５の化合物の製造について記載した一般的な合成経路を用いて、以下の実施例を実施例８５ パートＤの化合物から合成した。
【表２−１】
0005460800.tif 000335
【表２−２】
0005460800.tif 000336
【０４０８】
実施例９３
【化３２７】
0005460800.tif 000337
実施例１３ パートＥの化合物（５０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（１ｍＬ）に、１−ベンジル−３−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニルクロリド（７１．９ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．０２ｍＬ、０．２６ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１６時間攪拌し、次いで減圧濃縮した。残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（フェノメネクス ルナ アクシア ３０×１００ｍｍカラム；２２０ｎｍで検出；流速＝４０ｍｌ／分；１０分かけて５０％Ａ〜１００％Ｂの連続グラジエント、ここで、Ａ＝９０：１０：０．１ Ｈ2Ｏ：ＭｅＯＨ：ＴＦＡおよびＢ＝９０：１０：０．１ ＭｅＯＨ：Ｈ2Ｏ：ＴＦＡ）で精製して、油として標題の化合物（６４ｍｇ、収率６５％）を得た。
[M + H]+ = 491.1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.31 (1 H, s), 7.17 - 7.30 (5 H, m), 6.96 (1 H, d, J=3.52 Hz), 5.81 (2 H, s), 4.05 - 4.19 (4 H, m), 3.31 (2 H, d, J=21.09 Hz), 1.36 (9 H, s), 1.29 (6 H, t, J=7.03 Hz).
【０４０９】
実施例９４
【化３２８】
0005460800.tif 000338
Ａ．
【化３２９】
0005460800.tif 000339
トリメチルアセトピルビン酸エチル（２０５ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）の乾燥ＥｔＯＨ溶液（１ｍＬ）に、Ｏ−メチルヒドロキシルアミン塩酸（９０ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）および３Ａモレキュラーシーブを加えた。反応液を室温で１５時間攪拌し、次いで濾過し、ＥｔＯＨで洗浄した。濾液を減圧濃縮し、残渣をＥｔ2Ｏと飽和ＮａＨＣＯ3水溶液の間で分液した。Ｅｔ2Ｏ層を水および食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧濃縮して、赤橙色油としてパートＡの化合物（１７６ｍｇ、７５％）を得た。
【０４１０】
Ｂ．
【化３３０】
0005460800.tif 000340
パートＡの化合物（１７６ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ：ＥｔＯＨ溶液（１．５ｍＬ）に、（４−（メチルスルホニル）フェニル）ヒドラジン（２８６ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を９０℃で１０時間攪拌し、次いで室温に冷却した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃとＨＣｌ水溶液（０．２Ｎ）の間で分液した。有機層を水および食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ2；０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン〜１００％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの１５分グラジエント）に供して、パートＢ１の化合物（２１４ｍｇ、８０％）およびパートＢ２の化合物（２０ｍｇ、７％）を得た。
【０４１１】
Ｃ．
【化３３１】
0005460800.tif 000341
パートＢ１の化合物（２３ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１ｍＬ）に、ＮａＯＨ水溶液（１Ｎ）を加えた。混合物を室温で１５時間攪拌し、次いでＥｔＯＡｃ（４ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ水溶液（１Ｎ、０．５ｍＬ）で酸性化した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧濃縮して、クルードのパートＣの化合物（２３ｍｇ、回収率１０９％）を得た。
【０４１２】
Ｄ．
【化３３２】
0005460800.tif 000342
パートＣの化合物（２１．３ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１ｍＬ）に、実施例１３ パートＥの化合物（３３．０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（２５．３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（２０．２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（０．０３４ｍＬ、０．２０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で４日間攪拌し、プレパラティブＨＰＬＣ（フェノメネクス ルナ アクシア ３０×１００ｍｍカラム；２２０ｎｍで検出；流速＝４０ｍｌ／分；１０分かけて５０％Ａ〜１００％Ｂの連続グラジエント、ここで、Ａ＝９０：１０：０．１ Ｈ2Ｏ：ＭｅＯＨ：ＴＦＡおよびＢ＝９０：１０：０．１ ＭｅＯＨ：Ｈ2Ｏ：ＴＦＡ）で直接精製して、黄色油として標題の化合物（１４ｍｇ、収率３８％）を得た。
[M + H]+ = 555.1; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.11 (2 H, d), 7.71 (2 H, d, J=8.25 Hz), 6.99 (1 H, s), 6.98 (1 H, d, J=3.85 Hz), 4.10 - 4.18 (4 H, m), 3.98 (1 H, s), 3.35 (2 H, d, J=21.44 Hz), 3.13 (3 H, s), 1.30 (6 H, t, J=7.15 Hz), 1.27 (9 H, s).
【０４１３】
実施例９５
【化３３３】
0005460800.tif 000343
実施例９４で用いられる方法を用いて、実施例９４ パートＢ２の化合物から標題の化合物（１０ｍｇ、収率３２％、茶色固形物）を合成した。
[M + H]+ = 555.1; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.04 (2 H, d, J=8.80 Hz), 7.68 (2 H, d, J=8.80 Hz), 7.49 (1 H, s), 7.01 (1 H, d, J=3.85 Hz), 4.15 - 4.22 (4 H, m), 3.37 (2 H, d, J=21.44 Hz), 3.11 (3 H, s), 1.40 (9 H, s), 1.34 (6 H, t, J=6.87 Hz).
【０４１４】
実施例９６
【化３３４】
0005460800.tif 000344
Ａ．
【化３３５】
0005460800.tif 000345
０℃のベンジルアセトン（０．５４ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）およびシュウ酸ジエチル（０．５３ｍＬ、３．９ｍｍｏｌ）の乾燥ＥｔＯＨ溶液（６ｍＬ）に、ＮａＯＥｔ（０．３１ｍＬ、３．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温にゆっくり加温し、室温で１５時間攪拌し、次いでＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、食塩水で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧濃縮して、黄色油としてパートＡの化合物（０．６５ｇ、収率７３％）を得た。
【０４１５】
Ｂ．
【化３３６】
0005460800.tif 000346
パートＡの化合物（０．６５ｇ、２．６ｍｍｏｌ）の乾燥ＥｔＯＨ溶液（５ｍＬ）に、Ｏ−メチルヒドロキシルアミン塩酸（０．３１ｇ、３．７ｍｍｏｌ）および３Ａモレキュラーシーブ（２ｇ）を加えた。反応液を室温で１５時間攪拌し、次いで濾過し、ＥｔＯＨで洗浄した。濾液を合わせて、減圧濃縮し、残渣をＥｔ2Ｏと飽和ＮａＨＣＯ3水溶液の間で分液した。Ｅｔ2Ｏ層を水および食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ2；０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン〜１００％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの１６分グラジエント）に供して、パートＢの化合物（１１７ｍｇ、１６％）を得た。
【０４１６】
Ｃ．
【化３３７】
0005460800.tif 000347
パートＢの化合物（１１７ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ：ＥｔＯＨ溶液（１．５ｍＬ）に、（４−（メチルスルホニル）フェニル）ヒドラジン（１５７ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を１００℃で１０時間攪拌し、次いで室温に冷却し、減圧濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃとＨＣｌ水溶液（０．２Ｎ）の間で分液した。有機層を水および食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、減圧濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ2；０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン〜１００％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの２２分連続グラジエント）に供して、パートＣ１の化合物（２０ｍｇ、１２％）およびパートＣ２の化合物（９５ｍｇ、５７％）を得た。
【０４１７】
Ｄ．
【化３３８】
0005460800.tif 000348
パートＣ２の化合物（２８ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１ｍＬ）に、ＮａＯＨ水溶液（０．３ｍＬの１Ｍ 溶液、０．３０ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１５時間攪拌し、次いでＥｔＯＡｃ（４ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ水溶液（１Ｎ、０．５ｍＬ）で酸性化した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧濃縮して、パートＤの化合物（２９ｍｇ、１１１％ クルード）を得た。
【０４１８】
Ｅ．
【化３３９】
0005460800.tif 000349
パートＤの化合物（２５．９ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１ｍＬ）に、実施例１３ パートＥの化合物（３５．０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（２６．８ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（２１．４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（０．０３７ｍＬ、０．２１ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で２日間攪拌し、次いで減圧濃縮した。残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（フェノメネクス ルナ アクシア ３０×１００ｍｍカラム；２２０ｎｍで検出；流速＝４０ｍｌ／分；１０分かけて５０％Ａ〜１００％Ｂの連続グラジエント、ここで、Ａ＝９０：１０：０．１ Ｈ2Ｏ：ＭｅＯＨ：ＴＦＡおよびＢ＝９０：１０：０．１ ＭｅＯＨ：Ｈ2Ｏ：ＴＦＡ）で直接精製して、灰色固形物として標題の化合物（７ｍｇ、収率１７％）を得た。
[M + H]+ = 603.0; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.04 (2 H, d, J=8.80 Hz), 7.67 (2 H, d, J=8.25 Hz), 7.18 - 7.36 (5 H, m), 7.14 (1 H, br. s.), 6.90 (1 H, s), 4.01 - 4.17 (4 H, m), 3.32 (2 H, d, J=21.44 Hz), 3.00 - 3.15 (7 H, m), 1.22 - 1.35 (6 H, m).
【０４１９】
実施例９７
【化３４０】
0005460800.tif 000350
Ａ．
【化３４１】
0005460800.tif 000351
スルファミド（６．０９ｍＬ；１０２．０ｍｍｏｌ）の無水ピリジン還流溶液（１０９．０ｍＬ）に、２−メチルプロパン−１，２−ジアミン（１０．７ｍＬ；１０２．０ｍｍｏｌ）をシリンジポンプで３０分かけて滴下して加えた。反応混合物を１６時間還流し、次いで室温に冷却し、減圧濃縮した。濾液がほとんど無色になるまで、残渣をヘキサンでトリチュレートした。生じた固形物を減圧乾燥して、ベージュ色の固形物としてパートＡの化合物（１４．８９ｇ、９７％）を得た。
【０４２０】
Ｂ．
【化３４２】
0005460800.tif 000352
Ｐｈ3Ｐ（２６．０ｇ；９９．０ｍｍｏｌ）およびパートＡの化合物（１４．８９ｇ；９９．０ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ攪拌溶液（３００ｍＬ）に、ＤＩＡＤ（１９．３ｍＬ；９９．０ｍｍｏｌ）をＡｒ下、５分かけて滴下して加えた。反応混合物を室温で１６時間攪拌した。生じた灰色がかった白色固形物を濾去し、無水ＴＨＦおよび無水Ｅｔ2Ｏで洗浄し、次いで減圧乾燥して、灰色がかった白色固形物としてパートＢの化合物（３６．６８ｇ、９０％）を得た。
【０４２１】
Ｃ．
【化３４３】
0005460800.tif 000353
パートＢの化合物（１．４ｇ、３．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ懸濁溶液（６ｍＬ）に、実施例２６Ａの化合物（１４１ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−（−）−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン（０．０８ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（２ｍＬ）を加えた。反応液を室温で１５時間攪拌し、次いでＥｔＯＡｃで希釈し、水および食塩水で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、減圧濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ2；０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン 〜 １００％ＥｔＯＡｃ／０％ヘキサンの１９分グラジエント）に供して、パートＣの化合物（２５４ｍｇ、収率１４８％）を得た。
【０４２２】
Ｄ．
【化３４４】
0005460800.tif 000354
パートＣの化合物（２５４ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ混合溶液（２ｍＬ）に、ＮａＯＨ水溶液（１Ｎ、１ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１５時間攪拌し、次いでＥｔＯＡｃ（６ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ水溶液（１Ｎ、０．５ｍＬ）で酸性化した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧濃縮した。残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（フェノメネクス ルナ アクシア ３０×１００ｍｍカラム；２２０ｎｍで検出；流速＝４０ｍｌ／分；１０分かけて７０％Ａ〜１００％Ｂの連続グラジエント、ここで、Ａ＝９０：１０：０．１ Ｈ2Ｏ：ＭｅＯＨ：ＴＦＡおよびＢ＝９０：１０：０．１ ＭｅＯＨ：Ｈ2Ｏ：ＴＦＡ）で精製して、無色油としてパートＤの化合物（２段階で９０ｍｇ、収率５４％）を得た。
【０４２３】
Ｅ．
【化３４５】
0005460800.tif 000355
パートＤの化合物（４３．０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１ｍＬ）に、実施例１３ パートＥの化合物（５６．９ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（４３．６ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（３４．８ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（０．０５９ｍＬ、０．３４ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で２４時間攪拌し、プレパラティブＨＰＬＣ（フェノメネクス ルナ アクシア ３０×１００ｍｍカラム；２２０ｎｍで検出；流速＝４０ｍｌ／分；１０分かけて７０％Ａ〜１００％Ｂの連続グラジエント、ここで、Ａ＝９０：１０：０．１ Ｈ2Ｏ：ＭｅＯＨ：ＴＦＡおよびＢ＝９０：１０：０．１ ＭｅＯＨ：Ｈ2Ｏ：ＴＦＡ）で直接精製して、白色固形物として標題の化合物（３６ｍｇ、収率５２％）を得た。
[M + H]+ = 611.3; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.94 (2 H, d, J=8.80 Hz), 7.63 (1 H, s), 7.49 (1 H, s), 7.16 (2 H, d, J=8.80 Hz), 7.07 (1 H, d, J=3.85 Hz), 6.91 (1 H, s), 5.22 - 5.33 (1 H, m), 4.12 - 4.24 (4 H, m), 3.85 - 4.08 (4 H, m), 3.37 (2 H, d, J=20.89 Hz), 3.08 (3 H, s), 2.08 - 2.41 (2 H, m), 1.34 (6 H, t, J=7.15 Hz).
【０４２４】
実施例９８
【化３４６】
0005460800.tif 000356
実施例９７の化合物の合成について記載したものと同じ方法を用いて、標題の化合物（１０ｍｇ、収率１６％、白色固形物）を（Ｓ）−（＋）−３−ヒドロキシテトラヒドロフランから製造した。
[M + H]+ = 611.3; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.94 (2 H, d, J=8.80 Hz), 7.57 (1 H, s), 7.44 (1 H, s), 7.16 (2 H, d, J=8.80 Hz), 7.00 (1 H, d, J=3.30 Hz), 6.89 (1 H, s), 5.15 - 5.26 (1 H, m), 4.06 - 4.19 (4 H, m), 3.86 - 4.06 (4 H, m), 3.32 (2 H, d, J=20.89 Hz), 3.08 (3 H, s), 2.06 - 2.39 (2 H, m), 1.30 (6 H, t, J=7.15 Hz).
【０４２５】
実施例９９
【化３４７】
0005460800.tif 000357
実施例９７の化合物の合成について記載したものと同じ方法を用いて、標題の化合物（２４ｍｇ、収率４２％、白色固形物）を３−メチル−３−オキセタン−メタノールから製造した。
[M + H]+ = 625.3; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.94 (2 H, d, J=8.80 Hz), 7.70 (1 H, s), 7.51 (1 H, s), 7.13 - 7.20 (2 H, m), 7.07 (1 H, d, J=3.30 Hz), 6.97 (1 H, s), 4.70 (2 H, d, J=6.05 Hz), 4.51 (2 H, d, J=6.05 Hz), 4.13 - 4.26 (6 H, m), 3.98 (1 H, s), 3.38 (2 H, d, J=21.44 Hz), 3.08 (3 H, s), 1.47 (3 H, s), 1.34 (6 H, t, J=7.15 Hz).
【０４２６】
実施例１００
【化３４８】
0005460800.tif 000358
１−（４−メトキシフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（６１ｍｇ、０．２１３ｍｍｏｌ）［ＷＯ１９９８／５７９３７参照］のＤＭＦ溶液（１ｍＬ）に、実施例１３ パートＥの化合物（１０７ｍｇ、０．４２６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（８２ｍｇ、０．４２６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（６５．３ｍｇ、０．４２６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１１１ｍＬ、０．６３９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で４日間攪拌した。反応混合物をプレパラティブＨＰＬＣ（フェノメネクス ルナ アクシア ３０×１００ｍｍカラム；２２０ｎｍで検出；流速＝４０ｍｌ／分；１０分かけて５０％Ｂ〜１００％Ｂの連続グラジエント、ここで、Ａ＝９０：１０：０．１ Ｈ2Ｏ：ＭｅＯＨ：ＴＦＡおよびＢ＝９０：１０：０．１ ＭｅＯＨ：Ｈ2Ｏ：ＴＦＡ）で直接精製して、灰色固形物として標題の化合物（１３ｍｇ、収率１２％）を得た。
[M + H]+ = 519.0; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.59 (1 H, s), 7.33 - 7.46 (2 H, m), 6.91 - 7.02 (2 H, m), 6.80 (1 H, d, J=3.52 Hz), 3.99 - 4.15 (4 H, m), 3.86 (3 H, s), 3.51 (2 H, d, J=21.53 Hz), 1.26 (6 H, t, J=7.03 Hz).
【０４２７】
実施例１０１
【化３４９】
0005460800.tif 000359
Ａ．
【化３５０】
0005460800.tif 000360
３，５−ジヒドロキシ安息香酸メチル（２．７ｇ、１６．０６ｍｍｏｌ）のＣＨ3ＣＮ溶液（３５ｍＬ）に、Ｋ2ＣＯ3（２．７０ｇ、１９．５４ｍｍｏｌ）を加え、続いて２−ブロモプロパン（１．９７５ｇ、１６．０６ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応混合物を３日間８０℃に加熱した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機層を合わせて、Ｈ2Ｏおよび食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2；１５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン〜６０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの連続グラジエント）で精製して、黄色固形物としてパートＡの化合物（１．２２ｇ、収率３６％）を得た。
[M + H]+ = 211.0; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.33 (d, J=6.15 Hz, 6 H), 3.89 (s, 3 H), 4.51 - 4.62 (m, 1 H), 5.21 (s, 1 H), 6.59 (t, J=2.42 Hz, 1 H), 7.08 - 7.12 (m, 1 H), 7.13 - 7.17 (m, 1 H).
【０４２８】
Ｂ．
【化３５１】
0005460800.tif 000361
パートＡの化合物（３００ｍｇ、１．４２７ｍｍｏｌ）および４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．１５ｇ、５．７ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（２ｍＬ）に、実施例９７Ｂの化合物（２．３４ｇ、５．７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ懸濁溶液（２ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で３時間攪拌し、次いで減圧濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ2；１０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン〜６０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの連続グラジエント）に供して、淡黄色固形物としてパートＢの化合物（４９０ｍｇ、８７％）を得た。
[M + H]+ = 294.0; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.32 (d, J=6.05 Hz, 6 H), 1.45 (s, 9 H), 1.66 - 1.78 (m, 2 H), 1.85 - 1.96 (m, 2 H), 3.26 - 3.38 (m, 3 H), 3.62 - 3.72 (m, 3 H), 3.86 - 3.90 (m, 3 H), 4.44 - 4.51 (m, 1 H), 4.52 - 4.62 (m, 1 H), 6.61 (t, J=2.20 Hz, 1 H), 7.10 - 7.19 (m, 2 H).
【０４２９】
Ｃ．
【化３５２】
0005460800.tif 000362
０℃のパートＢの化合物（４９０ｍｇ、１．２４５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／水（１／１、４ｍＬ）の溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ2Ｏ（２０９ｍｇ、４．９８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１８時間攪拌し、次いでＥｔＯＡｃで希釈し、ＨＣｌ水溶液（１Ｎ）でｐＨ〜４から５に酸性化した。水層をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。有機抽出物を合わせて、ＨＣｌ水溶液（１Ｎ）、Ｈ2Ｏおよび食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧濃縮して、白色固形物としてパートＣの化合物（４４０ｍｇ、収率９３％）を得た。
[M + H]+ = 561.1.
【０４３０】
Ｄ．
【化３５３】
0005460800.tif 000363
パートＣの化合物（２００ｍｇ、０．５２７ｍｍｏｌ）および実施例１３ パートＥの化合物（１３２ｍｇ、０．５２７ｍｍｏｌ）（ＤＩＥＡで緩衝化）のＤＣＭ／ＤＭＦ溶液（１／１）に、ＨＯＡＴ（２０１ｍｇ、１．４７６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（２０２ｍｇ、１．０５４ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（６４１μＬ、３．６９ｍｍｏｌ）を連続して加えた。反応混合物を室温で１８時間攪拌し、次いでＤＣＭで希釈した。有機層を水（２×）および食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ2；０％ ＤＣＭ／ＭｅＯＨ〜５％ ＤＣＭ／ＭｅＯＨの連続グラジエント）に供して、白色固形物として標題の化合物（１４０ｍｇ、収率４３％）を得た。
[M + H]+ = 612; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.26 (t, J=7.15 Hz, 6 H), 1.33 (d, J=6.05 Hz, 6 H), 1.45 (s, 9 H), 1.63 (s, 2 H), 1.67 - 1.80 (m, 2 H), 1.92 (dd, J=12.65, 3.85 Hz, 2 H), 3.21 - 3.39 (m, 4 H), 3.63 - 3.76 (m, 2 H), 4.00 - 4.14 (m, 4 H), 4.44 - 4.53 (m, 1 H), 4.53 - 4.62 (m, 1 H), 6.63 (t, J=2.20 Hz, 1 H), 6.84 (d, J=3.85 Hz, 1 H), 8.00 (s, 1 H).
【０４３１】
実施例１０２
【化３５４】
0005460800.tif 000364
実施例１０１ 化合物（１５ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（０．５ｍＬ）に、ＴＦＡ（０．１５ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌し、次いで減圧濃縮した。残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（フェノメネクス アクシア ５μ Ｃ１８ ３０×１００ｍｍカラム；２２０ｎｍで検出；流速＝４０ｍｌ／分；１０分かけて３５％Ｂ〜１００％Ｂの連続グラジエント、ここで、Ａ＝９０：１０：０．１ Ｈ2Ｏ：ＭｅＯＨ：ＴＦＡおよびＢ＝９０：１０：０．１ ＭｅＯＨ：Ｈ2Ｏ：ＴＦＡ）で精製して、白色固形物として標題の化合物（１１ｍｇ、収率８５％）を得た。
[M + H]+ = 512; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.29 (t, J=7.15 Hz, 6 H), 1.33 (d, J=5.50 Hz, 6 H), 2.08 - 2.16 (m, 2 H), 2.16 - 2.26 (m, 2 H), 3.22 (d, J=9.90 Hz, 2 H), 3.30 (d, J=21.44 Hz, 2 H), 3.35 (d, J=7.70 Hz, 2 H), 4.02 - 4.17 (m, 4 H), 4.60 - 4.73 (m, 1 H), 4.82 (s, 1 H), 6.69 (t, J=2.20 Hz, 1 H), 6.96 (d, J=3.30 Hz, 1 H), 7.36 (d, J=8.80 Hz, 2 H), 9.37 (s, 1 H), 9.47 (s, 1 H).
【０４３２】
実施例１０３
【化３５５】
0005460800.tif 000365
実施例１０２の化合物（３０ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（１ｍＬ）の溶液に、クロロギ酸メチル（６．７７μＬ、０．０８８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１８時間攪拌し、次いでＥｔＯＡｃで希釈した。水層をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出し、有機抽出物を合わせて、減圧濃縮した。残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（フェノメネクス アクシア ５μ Ｃ１８ ３０×１００ｍｍカラム；２２０ｎｍで検出；流速＝４０ｍｌ／分；１０分かけて３５％Ｂ〜１００％Ｂの連続グラジエント、ここで、Ａ＝９０：１０：０．１ Ｈ2Ｏ：ＭｅＯＨ：ＴＦＡおよびＢ＝９０：１０：０．１ ＭｅＯＨ：Ｈ2Ｏ：ＴＦＡ）で精製して、白色固形物として標題の化合物（１６ｍｇ、収率４８％）を得た。
[M + H]+ = 570.3; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.30 (t, J=7.15 Hz, 6 H), 1.33 (d, J=6.05 Hz, 6 H), 1.76 (s, 2 H), 1.91 (s, 2 H), 3.31 (d, J=20.89 Hz, 2 H), 3.31 (d, J=20.89 Hz, 2 H), 3.44 (s, 2 H), 3.66 (d, J=5.50 Hz, 2 H), 3.69 (s, 3 H), 4.10 - 4.17 (m, 4 H), 4.64 - 4.75 (m, 2 H), 6.69 (t, J=2.20 Hz, 1 H), 7.01 (d, J=3.30 Hz, 1 H), 7.33 (dd, J=4.67, 1.92 Hz, 2 H).
【０４３３】
実施例１０４
【化３５６】
0005460800.tif 000366
実施例１０２の化合物（３０ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（１ｍＬ）に、ピリジン（０．１ｍＬ）および塩化アセチル（６．９０ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１８時間攪拌し、次いでＥｔＯＡｃで希釈した。水層をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出し、有機抽出物を合わせて、減圧濃縮した。残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（フェノメネクス アクシア ５μ Ｃ１８ ３０×１００ｍｍカラム；２２０ｎｍで検出；流速＝４０ｍｌ／分；１０分かけて３５％Ｂ〜１００％Ｂの連続グラジエント、ここで、Ａ＝９０：１０：０．１ Ｈ2Ｏ：ＭｅＯＨ：ＴＦＡおよびＢ＝９０：１０：０．１ ＭｅＯＨ：Ｈ2Ｏ：ＴＦＡ）で精製して、白色固形物として標題の化合物（２２ｍｇ、収率６８％）を得た。
[M + H]+ = 554.4; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.34 (t, J=7.15 Hz, 6 H), 1.36 (d, J=6.05 Hz, 6 H), 1.79 - 2.04 (m, 4 H), 2.17 (s, 3 H), 3.36 (d, J=21.44 Hz, 2 H), 3.43 - 3.54 (m, 1 H), 3.63 - 3.86 (m, 3 H), 4.12 - 4.24 (m, 4 H), 4.68 - 4.86 (m, 2 H), 6.73 (s, 1 H), 7.06 (d, J=3.30 Hz, 2 H), 7.39 (s, 2 H).
【０４３４】
実施例１０５
【化３５７】
0005460800.tif 000367
実施例１０２の化合物（５０ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）およびＥｔ3Ｎ（１０ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（０．５ｍＬ）を、塩化メタンスルホニル（１１．２０ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（０．５ｍＬ）に加えた。反応液を室温で１８時間攪拌し、次いでＥｔＯＡｃで希釈した。水層をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出し、有機抽出物を合わせて、減圧濃縮した。残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（フェノメネクス アクシア ５μｍ Ｃ１８ ３０×１００ｍｍカラム；２２０ｎｍで検出；流速＝４０ｍｌ／分；１０分かけて３５％Ｂ〜１００％Ｂの連続グラジエント、ここで、Ａ＝９０：１０：０．１ Ｈ2Ｏ：ＭｅＯＨ：ＴＦＡおよびＢ＝９０：１０：０．１ ＭｅＯＨ：Ｈ2Ｏ：ＴＦＡ）で精製して、無色油として標題の化合物（１９．５ｍｇ、収率３４％）を得た。
[M + H]+ = 590.3; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.28-1.38 (m,12H), 1.93-2.10 (m, 4 H), 2.97(s, 3H), 3.29-3.40 (m, 6 H), 4.12 - 4.22(m, 4 H), 4.68 - 4.75 (m, 2 H), 6.70 (t, J=2.20 Hz, 1 H), 7.03(d, J=3.85 Hz, 1 H), 7.337 (d, 1.10 Hz, 2 H).
【０４３５】
実施例１０６
【化３５８】
0005460800.tif 000368
実施例２６ パートＣの化合物（２５．０ｍｇ；０．０６６ｍｍｏｌ）、実施例１８ パートＤの化合物（２０．９ｍｇ；０．０７９ｍｍｏｌ）およびＨＯＡｔ（１０．３ｍｇ；０．０７６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（０．２５ｍＬ）に、ＤＩＰＥＡ（１３．２μＬ；０．０７６ｍｍｏｌ）およびＥＤＡＣ（１４．６ｍｇ；０．０７６ｍｍｏｌ）を連続して加えた。反応液を室温で２０時間攪拌し、次いでＥｔＯＡｃ（４ｍＬ）とＨ2Ｏ（３ｍＬ）の間で分液した。有機層をＨＣｌ水溶液（０．５Ｎ、３ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（３ｍＬ）および食塩水（３ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧濃縮した。残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（ＹＭＣ 逆相ＯＤＳ−Ａ−５μｍ ２０×１００ｍｍカラム；流速＝２０ｍｌ／分、１０分かけて１５〜１００％溶媒Ｂ、１４分まで保持、ここで、溶媒Ａ＝９０：１０：０．１ Ｈ2Ｏ：ＭｅＯＨ：ＴＦＡおよび溶媒Ｂ＝９０：１０：０．１ ＭｅＯＨ：Ｈ2Ｏ：ＴＦＡ）で精製して、淡黄色固形物として標題の化合物（２２．０ｍｇ；５４％）を得た。
[M + H]+ = 627.1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.34 (m, 9H), 2.19 (m, 2H), 3.07 (m, 5H), 3.41 (s, 3H), 3.57 (m, 2H), 4.12 (m, 4H), 4.89 (m, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 7.15 (d, 2H), 7.44 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.92 (d, 2H).
【０４３６】
実施例１０７
【化３５９】
0005460800.tif 000369
実施例５８を製造するのに用いられるものと同じ一般的手順を用いて、標題の化合物（２０ｍｇ、収率６５％、白色固形物）をラセミ体（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル（メチル）ホスフィン酸エチルから製造した。
[M + H]+ = 566.3; 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 1.33 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.34 (t, J = 6.6 Hz, 3H), 1.57 (d, J = 14.3 Hz, 3H), 3.01 (s, 3H), 3.42 (s, 3H), 3.53-3.63 (m, 2H), 4.08-4.21 (m, 2H), 4.52 (dd, J = 2.4, 6.0 Hz, 2H), 4.71 (m, 1H), 6.86 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 7.14 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.24 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.52 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.8 Hz, 2H).
【０４３７】
実施例１０８
【化３６０】
0005460800.tif 000370
Ａ．
【化３６１】
0005460800.tif 000371
１０℃のクロロメチル（メチル）ホスフィン酸クロリド（２ｇ、１３．６１ｍｍｏｌ）のＥｔ2Ｏ攪拌溶液（１０ｍＬ）に、ＭｅＭｇＢｒ（４．５４ｍＬの３Ｍ Ｅｔ2Ｏ溶液、１３．６１ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応液は濁ったゴム状に変わり、次いで１時間、室温にゆっくり加温した。揮発物を減圧留去し、残渣を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で注意してクエンチし、ＣＨＣｌ3（４×）で抽出した。有機抽出物を合わせて、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧濃縮した。生じた透明な油に、ヘキサン（５０ｍＬ）を加え；白色沈殿が形成された。沈殿を濾過して、パートＡの化合物（３６０ｍｇ、２１％）として白色固形物（結晶性、微細な針状晶）を集めた。
【０４３８】
Ｂ．
【化３６２】
0005460800.tif 000372
３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（４５ｍｇ、０．３９８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ攪拌溶液（２ｍＬ）に、Ｋ2ＣＯ3（７０ｍｇ、０．５０６ｍｍｏｌ）およびパートＡの化合物（７０ｍｇ、０．５５３ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を７５℃で１６時間攪拌し、次いで室温に冷却し、ＥｔＯＡｃと飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液の間で分液した。水層をＣＨＣｌ3（１０×）で抽出し、有機抽出物を合わせて、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧濃縮して、白色固形物としてパートＢの化合物（５０ｍｇ、収率６２％）を得た。
【０４３９】
Ｃ．
【化３６３】
0005460800.tif 000373
パートＢの化合物（５０ｍｇ、０．２４６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ攪拌溶液（３ｍＬ）に、Ｐｄ／Ｃ（２６．２ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液をＨ2（バルーン）雰囲気下で１時間攪拌し、次いでセライト（登録商標）を通して濾過し、減圧濃縮して、淡黄色油としてパートＣの化合物（３５ｍｇ、８２％）を得た。
【０４４０】
Ｄ．
【化３６４】
0005460800.tif 000374
実施例２６パートＣの酸（７７ｍｇ、０．２０２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ攪拌溶液（２ｍＬ）に、ＨＯＢＴ（５５．０ｍｇ、０．４０４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（７７ｍｇ、０．４０４ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（０．１０６ｍＬ、０．６０６ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で３０分間攪拌し、その後、パートＣの化合物（３５ｍｇ、０．２０２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で２０時間攪拌し、次いでＨＣｌ水溶液（１Ｎ）とＣＨ2Ｃｌ2の間で分液した。有機相を飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液および食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧濃縮した。残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（ルナ ５μｍ ２１．２×１００ｍｍカラム；流速＝２０ｍｌ／分、１２分かけて０〜１００％溶媒Ｂ、１５分まで保持、ここで、溶媒Ａ＝９０：１０：０．１ Ｈ2Ｏ：ＭｅＯＨ：ＴＦＡおよび溶媒Ｂ＝９０：１０：０．１ ＭｅＯＨ：Ｈ2Ｏ：ＴＦＡ）で精製して、白色固形物として標題の化合物（５９ｍｇ、収率５５％）を得た。
[M + H]+ = 536.3; 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 1.31 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.64 (d, J = 13.2 Hz, 6H), 2.99 (s, 3H), 3.40 (s, 3H), 3.48-3.61 (m, 2H), 4.60 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 4.68 (m, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.96 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.21 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.52 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.8 Hz, 2H).
【０４４１】
実施例１０９
【化３６５】
0005460800.tif 000375
Ａ．
【化３６６】
0005460800.tif 000376
実施例１０１ パートＡの化合物（３００ｍｇ、１．４２７ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５３４ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（２ｍＬ）に、実施例９７ パートＢの化合物（１．１７ｇ、２．８５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ懸濁溶液（２ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で３時間攪拌し、次いで減圧濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ2；１０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン〜６０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの連続グラジエント）に供して、白色固形物としてパートＡの化合物（５００ｍｇ、９２％）を得た。
[M + H]+ = 402; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.25 (d, J=6.15 Hz, 6 H), 1.39 (d, J=7.47 Hz, 9 H), 1.95 - 2.22 (m, 2 H), 3.25 - 3.46 (m, 4 H), 3.47 - 3.58 (m, 1 H), 3.82 (s, 3 H), 4.61 - 4.73 (m, 1 H), 5.07 (s, 1 H), 6.76 (t, J=2.42 Hz, 1 H), 7.00 (s, 1 H), 7.03 (s, 1 H).
【０４４２】
Ｂ．
【化３６７】
0005460800.tif 000377
０℃のパートＡの化合物（５００ｍｇ、１．３１８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／水（１／１、４ｍＬ）の溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ2Ｏ（２７０ｍｇ、６．５９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１８時間攪拌し、次いでＥｔＯＡｃで希釈し、ＨＣｌ水溶液（１Ｎ）でｐＨ〜４から５に酸性化した。水層をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。有機抽出物を合わせて、ＨＣｌ水溶液（１Ｎ）、Ｈ2Ｏおよび食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧濃縮して、白色固形物としてパートＢの化合物（４８０ｍｇ、収率１００％）を得た。
MS [M - H]- = 364.4.
【０４４３】
Ｃ．
【化３６８】
0005460800.tif 000378
パートＢの化合物（２００ｍｇ、０．５４７ｍｍｏｌ）および実施例１３ パートＥの化合物（１３７ｍｇ、０．５４７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ／ＤＭＦ溶液（１／１；ＤＩＥＡで緩衝化）に、ＨＯＡｔ（２０８ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（２１０ｍｇ、１．０９４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（６６５μＬ、３．８３ｍｍｏｌ）を連続して加えた。反応混合物を室温で１８時間攪拌し、次いでＤＣＭで希釈した。有機相を水（２×）および食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ2；０％ ＤＣＭ／ＭｅＯＨ〜５％ ＤＣＭ／ＭｅＯＨの連続グラジエント）に供して、白色固形物として標題の化合物（１６０ｍｇ、収率４９％）を得た。
[M + H]+ = 598.3; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) d 1.26 (t, J=7.15 Hz, 6 H), 1.33 (d, J=6.05 Hz, 6 H,) 1.45 (s, 9 H), 1.64 (s, 2 H), 2.02 - 2.24 (m, 2 H), 3.28 (d, J=21.44 Hz, 2 H), 3.41 - 3.70 (m, 4 H), 4.01 - 4.16 (m, 4 H), 4.51 - 4.63 (m, 1 H), 6.98 (s, 1 H), 7.03 (s, 1 H), 9.71 (s, 1 H).
【０４４４】
実施例１１０
【化３６９】
0005460800.tif 000379
実施例１０２を製造するのに用いられるものと同じ一般的手順を用いて、標題の化合物（１０．４ｍｇ、収率７１％、白色固形物）を実施例１０９の化合物から製造した。
[M + H]+ = 498.0; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.24 - 1.29 (m, 6 H), 1.32 (d, J=6.05 Hz, 6 H), 2.22 - 2.44 (m, 2 H), 3.26 (d, J=21.44 Hz, 2 H), 4.01 - 4.16 (m, 4 H), 4.58 - 4.70 (m, 1 H), 5.24 (s, 1 H), 6.66 (s, 1 H), 6.93 (d, J=3.30 Hz, 1 H), 7.29 (s, 1 H), 7.33 (s, 1 H), 9.81 (s, 1 H), 10.30 (s, 1 H).
【０４４５】
実施例１１１
【化３７０】
0005460800.tif 000380
実施例１０３を製造するのに用いられるものと同じ一般的手順を用いて、標題の化合物（２２．５ｍｇ、収率６８％、無色油）を実施例１１０の化合物から製造した。
[M + H]+ = 556.3; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) d 1.29 - 1.35 (m, 12 H), 2.13 (s, 1 H), 2.20 (s, 1 H), 3.35 (d, J=21.44 Hz, 2 H), 3.48 - 3.65 (m, J=28.04 Hz, 4 H), 3.70 (d, J=11.55 Hz, 4 H), 4.13 - 4.20 (m, 4 H), 4.64 - 4.74 (m, 1 H), 5.14 (s, 1 H), 6.66 (t, J=1.92 Hz, 1 H), 7.03 (d, J=3.30 Hz, 1 H), 7.31 - 7.41 (m, 2 H).
【０４４６】
実施例１１２
【化３７１】
0005460800.tif 000381
実施例１０４を製造するのに用いられるものと同じ一般的手順を用いて、標題の化合物（２４ｍｇ、収率７４％、淡黄色油）を実施例１１０の化合物から製造した。
[M + H]+ = 540.4; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.32 - 1.35 (m, 6 H), 1.35 - 1.39 (m, 6 H), 2.09 - 2.20 (m, J=23.09 Hz, 3 H), 2.21 - 2.43 (m, 2 H), 3.37 (d, J=21.44 Hz, 2 H), 3.55 - 3.92 (m, 4 H), 4.13 - 4.24 (m, 4 H), 4.66 - 4.76 (m, 1 H), 5.19 - 5.30 (m, 1 H), 6.67 - 6.72 (m, 1 H), 7.07 (d, J=3.85 Hz, 1 H), 7.39 (s, 1 H), 7.40 - 7.44 (m, 1 H).
【０４４７】
実施例１１３
【化３７２】
0005460800.tif 000382
実施例１０５を製造するのに用いられるものと同じ一般的手順を用いて、標題の化合物（２８ｍｇ、収率４３％、白色固形物）を実施例１１０の化合物から製造した。
[M + H]+ = 576.3; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.32 (t, J=7.15 Hz, 6 H), 1.35 (dd, J=6.05, 1.10 Hz, 6 H), 2.17 - 2.37 (m, 2 H), 2.83 (s, 3 H), 3.34 (d, J=20.89 Hz, 2 H), 3.42 - 3.52 (m, 1 H), 3.54 - 3.71 (m, 3 H), 4.11 - 4.23 (m, 4 H), 4.65 - 4.77 (m, 1 H), 5.16 (s, 1 H), 6.64 (t, J=2.20 Hz, 1 H), 7.35 (s, 1 H), 7.41 (d, J=3.30 Hz, 1 H).
【０４４８】
実施例１１４
【化３７３】
0005460800.tif 000383
実施例１０９を製造するのに用いられるものと同じ一般的手順を用いて、標題の化合物（１７６ｍｇ、収率３２％、白色固形物）を（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルから製造した。
[M + H]+ = 598.4; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.26 (t, J=7.15 Hz, 6 H), 1.34 (d, J=5.50 Hz, 6 H), 1.45 (s, 9 H), 1.63 (s, 2 H), 2.00 - 2.27 (m, 2 H), 3.28 (d, J=20.89 Hz, 2 H), 3.39 - 3.70 (m, 4 H), 3.99 - 4.18 (m, 4 H), 4.50 - 4.66 (m, 1 H), 4.91 (s, 1 H), 6.59 (s, 1 H), 6.84 (s, 1 H), 6.96 - 7.10 (m, 2 H).
【０４４９】
実施例１１５
【化３７４】
0005460800.tif 000384
実施例１１０を製造するのに用いられるものと同じ一般的手順を用いて、標題の化合物（１３．４ｍｇ、収率６７％、白色固形物）を実施例１１４の化合物から製造した。
[M + H]+ = 498.3; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.22 - 1.28 (m, 6 H), 1.32 (d, J=6.05 Hz, 6 H), 2.24 - 2.40 (m, 2 H), 3.24 (d, J=21.44 Hz, 2 H), 3.41 - 3.69 (m, 4 H), 3.97 - 4.13 (m, 4 H), 4.56 - 4.69 (m, 1 H), 5.22 (s, 1 H), 6.64 (t, J=2.20 Hz, 1 H), 6.89 (d, J=3.85 Hz, 1 H), 7.28 (s, 1 H), 7.32 (s, 1 H).
【０４５０】
実施例１１６
【化３７５】
0005460800.tif 000385
実施例１１１を製造するのに用いられるものと同じ一般的手順を用いて、標題の化合物（３２．５ｍｇ、収率８３％、無色油）を実施例１１５の化合物から製造した。
[M + H]+ = 554; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) d 1.29 - 1.32 (m, 6 H), 1.33 (d, J=5.50 Hz, 6 H), 2.05 - 2.28 (m, 2 H), 3.35 (d, J=21.44 Hz, 2 H), 3.45 - 3.74 (m, 7 H), 4.11 - 4.22 (m, 4 H), 4.65 - 4.74 (m, 1 H), 5.14 (s, 1 H), 6.66 (t, J=1.92 Hz, 1 H), 7.03 (d, J=3.30 Hz, 1 H), 7.33 (s, 1 H), 7.38 (s, 1 H).
【０４５１】
実施例１１７
【化３７６】
0005460800.tif 000386
実施例１１２を製造するのに用いられるものと同じ一般的手順を用いて、標題の化合物（２８．５ｍｇ、収率７５％、淡黄色油）を実施例１１５の化合物から製造した。
[M + H]+ = 540.2; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.29 - 1.32 (m, 6 H), 1.32 - 1.36 (m, 6 H), 2.12 (d, J=23.09 Hz, 3 H), 2.19 - 2.39 (m, 2 H), 3.34 (d, J=21.44 Hz, 2 H), 3.55 - 3.88 (m, 4 H), 4.11 - 4.21 (m, 4 H), 4.64 - 4.73 (m, 1 H), 5.17 - 5.28 (m, 1 H), 6.64 - 6.69 (m, 1 H), 7.04 (d, J=2.75 Hz, 1 H), 7.35 (d, J=1.10 Hz, 1 H), 7.39 (d, J=9.35 Hz, 1 H).
【０４５２】
実施例１１８
【化３７７】
0005460800.tif 000387
実施例１１３を製造するのに用いられるものと同じ一般的手順を用いて、標題の化合物（１２ｍｇ、収率３０％、淡黄色油）を実施例１１５の化合物から製造した。
[M + H]+ = 576.2; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.31 - 1.34 (m, 6 H), 1.36 (d, J=6.05 Hz, 6 H), 2.08 - 2.39 (m, 2 H), 2.85 (s, 3 H), 3.37 (d, J=21.44 Hz, 2 H), 3.44 - 3.54 (m, 1 H), 3.56 - 3.72 (m, 3 H), 4.13 - 4.25 (m, 4 H), 4.68 - 4.80 (m, 1 H), 5.18 (s, 1 H), 6.66 (s, 1 H), 7.07 (d, J=3.30 Hz, 1 H), 7.37 (s, 1 H), 7.43 (s, 1 H).
【０４５３】
実施例１１９
【化３７８】
0005460800.tif 000388
Ａ．
【化３７９】
0005460800.tif 000389
Ａｒ下で室温の実施例１０１ パートＡのエステル（９４．７ｍｇ、０．４５０ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ溶液（２．２ｍＬ）に、１，４，７，１０，１３，１６−ヘキサオキサシクロオクタデカン（１６ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（１７８ｍｇ、１．２８８ｍｍｏｌ）およびブロモメチルフェニルスルホン（１２０ｍｇ、０．５１０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６時間７０℃で加熱し、次いで４時間９０℃で加熱した。ＤＭＦ（１ｍＬ）を加え、反応液を２４時間１１５℃で加熱した。２４時間後、さらにブロモメチルフェニルスルホン（９０ｍｇ、０．３８２ｍｍｏｌ）を加え、反応液を１１５℃で３日間攪拌し、次いで室温に冷却し、室温で２日間攪拌した。該暗褐色混合物をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ3水溶液の間で分液した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液、水および食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、減圧濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、１２ｇ、０〜１０％、次いで３５％ ＥｔＯＡｃ：ヘキサンで溶離し、最後に１００％ＥｔＯＡｃで流す）に供して、油として純粋でないパートＡの化合物（７０ｍｇ）を得た。残渣をさらにプレパラティブＨＰＬＣ（フェノメネクス アクシア ルナ ５μ、７５×３０ｍｍ、２２０ｎｍで検出；流速＝４０ｍｌ／分；１５分かけて４０％Ａ〜１００％Ｂの連続グラジエント＋１００％Ｂで保持時間３分、ここで、Ａ＝９０：１０：０．１ Ｈ2Ｏ：ＣＨ3ＣＮ：ＴＦＡおよびＢ＝９０：１０：０．１ ＣＨ3ＣＮ：Ｈ2Ｏ：ＴＦＡ）で精製して、油状固形物としてパートＡの化合物（９．２ｍｇ、５．５％）を得た。
【０４５４】
Ｂ．
【化３８０】
0005460800.tif 000390
Ａｒ下で室温のパートＡの化合物（９ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．２ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０．１ｍＬ）の溶液に、ＬｉＯＨ水溶液（４Ｎ、０．０６２ｍＬ、０．２４７ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で８時間攪拌し、次いで−２０℃で１８時間保存した。室温に加温し、ＥｔＯＡｃで希釈した後、揮発物を減圧留去して、無色固形物を得た。残渣を水中で懸濁し、ＨＣｌ水溶液（１Ｎ、０．３ｍＬ）でｐＨ１にし、水層をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。有機抽出物を合わせて、食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、減圧濃縮して、無色固形物としてパートＢの化合物（１０．６ｍｇ、回収率＞１００％）を得た。
【０４５５】
Ｃ．
【化３８１】
0005460800.tif 000391
パートＢの酸（８．７６ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）に、室温の実施例１３ パートＥのアミン（２１ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2溶液（０．８００ｍＬ）をＡｒ下で加えた。生じた混合物に、ｉＰｒ2ＮＥｔ（０．０３０ｍＬ、０．１７５ｍｍｏｌ）を加え、続いてＨＡＴＵ（１４．２ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で１８時間攪拌し、その後、別の実施例１３ パートＥのアミン（１５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を加え、室温で１８時間攪拌し続けた。１５分間攪拌した後、反応液をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ3水溶液の間で分液した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液および食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、減圧濃縮した。残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（フェノメネクス ルナ ５μｍ ２１．２×１００ｍｍカラム、２２０ｎｍで検出；流速＝２０ｍｌ／分；１０分かけて６０％Ａ〜１００％Ｂの連続グラジエント＋１００％Ｂで保持時間２分、ここで、Ａ＝９０：１０：０．１ Ｈ2Ｏ：ＭｅＯＨ：ＴＦＡおよびＢ＝９０：１０：０．１ ＭｅＯＨ：Ｈ2Ｏ：ＴＦＡ）で精製した。この物質をプレパラティブＨＰＬＣ（フェノメネクス ルナ、５ミクロン ２１．２×１００ｍｍ、２２０ｎｍで検出；流速＝２０ｍｌ／分；１０分かけて３５％Ａ〜１００％Ｂの連続グラジエント＋１００％Ｂで保持時間２分、ここで、Ａ＝９０：１０：０．１ Ｈ2Ｏ：ＭｅＯＨ：ＴＦＡおよびＢ＝９０：１０：０．１ ＭｅＯＨ：Ｈ2Ｏ：ＴＦＡ）でさらに精製した。最後に該物質を、ポリマー ラボ ストラトスフェア（登録商標）ＳＰＥ ＰＬ−ＨＣＯ3 ＭＰ ＳＰＥ 樹脂のＭｅＯＨ処理したカートリッジ（５００ｍｇ）に通すことによって精製し、ＭｅＯＨで十分に洗浄する。濾液を減圧濃縮し、生じた固形物をＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨに溶解し、濾過し、減圧濃縮して、黄褐色固形物として標題の化合物（５ｍｇ、３４％）を得た。
[M + H]+ = 583.3; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.27 (t, J=6.87 Hz, 6 H), 1.33 (d, J=6.05 Hz, 6 H), 3.33 (d, J=20.89 Hz, 2 H), 4.07 (td, J=7.15, 4.40 Hz, 4 H), 4.55 - 4.58 (m, 1 H), 5.11 (s, 2 H), 6.67 (s, 1 H), 6.83 (d, J=3.30 Hz, 1 H), 7.08 (s, 1 H), 7.16 (s, 1 H), 7.59 (t, J=7.70 Hz, 2 H), 7.69 (t, J=7.15 Hz, 1 H), 7.97 (d, J=7.15 Hz, 2 H).
【０４５６】
実施例１２０
【化３８２】
0005460800.tif 000392
Ａ．
【化３８３】
0005460800.tif 000393
Ａｒ下で０℃の実施例１０１ パートＡの化合物（１８３．９ｍｇ、０．８７５ｍｍｏｌ）のＤＭＰＵ溶液（４．５ｍＬ）に、ＮａＨ（３５．０ｍｇの６０％ 鉱油分散、０．８７５ｍｍｏｌ）を加えた。生じた溶液に、２−ブロモアセトフェノン（１７４ｍｇ、０．８７５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を０℃で数分間攪拌し、次いで室温に加温し、室温で１．５時間攪拌した。さらに２−ブロモアセトフェノン（３９ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で１時間攪拌した。反応液を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃを加えた。有機層を水（２×）および食塩水（１×）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、減圧濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、１２ｇ、０〜５％ ＥｔＯＡｃ：ＣＨ2Ｃｌ2で溶離し、次いで９０％ＥｔＯＡｃで流す）に供して、黄色油としてパートＡの化合物（２７４ｍｇ、９５％）を得た。
【０４５７】
Ｂ．
【化３８４】
0005460800.tif 000394
Ａｒ下で室温のパートＡの化合物（１０１．４ｍｇ、０．３０９ｍｍｏｌ）のＴＦ溶液（２．４ｍＬ）に、水（０．６ｍＬ）を加え、続いてＬｉＯＨ．Ｈ2Ｏ（５４．７ｍｇ、１．３０４ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１８時間攪拌し、ＬｉＯＨ水溶液（０．２ｍＬの４Ｍ 溶液、０．８ｍｍｏｌ）を加えた。５．５時間攪拌した後、ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）を加え；室温で２．５時間攪拌し続け、反応液を−２０℃で１８時間保存した。室温に加温した後、反応液をさらに４．５時間攪拌した。揮発物を減圧留去して、橙色水性混合物を得、それをＨＣｌ水溶液（１Ｎ、１．９ｍＬ）で酸性化し、次いでＥｔＯＡｃと水の間で分液した。有機層を水および食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、減圧濃縮して、黄色油としてクルードのパートＢの化合物（８８ｍｇ、４９％）を得た。
【０４５８】
Ｃ．
【化３８５】
0005460800.tif 000395
Ａｒ下で室温のパートＢの酸（≦８８ｍｇ、≦０．２８０ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2溶液（１．４ｍＬ）に、ＨＡＴＵ（１６６ｍｇ、０．４３７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．３４ｍＬ、１．９５２ｍｍｏｌ）および実施例１３ パートＥの化合物（１６２ｍｇ、０．４４５ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2溶液（０．６ｍＬ）を連続して加えた。反応液を室温で６５時間攪拌し、次いでＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ3水溶液の間で分液した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液および食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、減圧濃縮した。残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（ＹＭＣ ＯＤＳ Ｓ５ ３０×２５０ｍｍカラム、２２０ｎｍで検出；流速＝２５ｍｌ／分；２０分かけて５０％Ａ〜１００％Ｂの連続グラジエント＋１００％Ｂで保持時間５分、ここで、Ａ＝９０：１０：０．１ Ｈ2Ｏ：ＣＨ3ＣＮ：ＴＦＡおよびＢ＝９０：１０：０．１ ＣＨ3ＣＮ：Ｈ2Ｏ：ＴＦＡ）で精製して、ゴム状黄色固形物として標題の化合物（３３ｍｇ、２２％）を得た。
[M + H]+ = 545.3; 1H NMR (400 MHz, CD3OD):  δ 1.28 (t, J=7.15 Hz, 6 H), 1.34 (d, J=6.05 Hz, 6 H), 3.36 (d, J=16.49 Hz, 2 H), 4.04 - 4.14 (m, 4 H), 4.64 - 4.86 (m, 1 H),  5.55 (s, 2 H), 6.78 - 6.80 (m, 1 H), 6.95 - 6.97 (m, 1 H), 7.18 - 7.21 (m, 2 H), 7.50 - 7.58 (t, J=7.97 Hz 2 H), 7.65 - 7.70 (m, 1 H), 8.07 (d, J=7.15 Hz, 2 H).
【０４５９】
実施例１２１
【化３８６】
0005460800.tif 000396
Ａｒ下で０℃の実施例１２０のケトン（２８ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（１ｍＬ）に、ＮａＢＨ4（１０ｍｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）を加えた。１５分後、反応液を室温に加温し、室温で４時間攪拌した。混合物を−２０℃で１８時間保存し、次いでリン酸緩衝水溶液（ｐＨ３）で処理し、室温に加温し、室温で４０分間攪拌した。揮発物を減圧留去し、生じた水性混合物を水、リン酸緩衝液およびＥｔＯＡｃの間で分液した。有機層を水および食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、減圧濃縮した。残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（フェノメネクス アクシア ルナ ５μｍ ７５×３０ｍｍ、２２０ｎｍで検出；流速＝４０ｍｌ／分；１５分かけて４０％Ａ〜１００％Ｂの連続グラジエント＋１００％Ｂで保持時間３分、ここで、Ａ＝９０：１０：０．１ Ｈ2Ｏ：ＣＨ3ＣＮ：ＴＦＡおよびＢ＝９０：１０：０．１ ＣＨ3ＣＮ：Ｈ2Ｏ：ＴＦＡ）で精製して、目的の標題の化合物を含む２つの画分を得た。両方の画分を、ポリマー ラボ ストラトスフェア（登録商標）ＳＰＥ ＰＬ−ＨＣＯ3 ＭＰ ＳＰＥ 樹脂のＭｅＯＨ処理したカートリッジ（５００ｍｇ）に通し、ＭｅＯＨで十分に洗浄する。濾液を減圧濃縮し、生じた固形物をＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨに溶解し、減圧濃縮して、黄褐色固形物として標題の化合物（１７ｍｇ、６０％）を得た。
[M + H]+ = 549.2; [M - H]- = 547.2; 1H NMR (400 MHz, CD3OD):  δ 1.28 (t, J=6.87 Hz, 6 H), 1.33 (d, J=6.05 Hz, 6 H), 3.35 (d, J=20.89 Hz, 2 H), 4.05 - 4.17 (m, 6 H), 4.63 - 4.69 (m, 1 H), 5.02 - 5.07 (m, 1 H), 6.71 - 6.73 (m, 1 H),  6.95 (d, J=3.85 Hz, 1 H), 7.13 -7.15 (m, 2 H), 7.27 -7.30 (m, 1 H),  7.37 (t, J=7.42 Hz, 2 H), 7.48 (d, J=7.15 Hz, 2 H).
【０４６０】
実施例１２２
【化３８７】
0005460800.tif 000397
Ａ．
【化３８８】
0005460800.tif 000398
Ａｒ下で室温の実施例１２０ パートＡの化合物（５３．７ｍｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2溶液（０．５ｍＬ）に、ビス−（２−メトキシエチル）アミノ硫黄トリフルオライド（０．３ｍＬ、１．６２７ｍｍｏｌ）を加えた。該橙色溶液をＡｒ下、室温で１８時間攪拌し、次いでＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、氷および飽和ＮａＨＣＯ3水溶液の攪拌混合物に注意して加えた。混合物を１時間攪拌し、次いでＣＨ2Ｃｌ2と飽和ＮａＨＣＯ3水溶液の間で分液した。水層をＣＨ2Ｃｌ2（２×）で抽出し、有機抽出物を合わせて、食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、減圧濃縮して、黄色油としてクルードのパートＡのエステル（５４．４ｍｇ、回収率９５％）を得た。
【０４６１】
Ｂ．
【化３８９】
0005460800.tif 000399
Ａｒ下で室温のパートＡのエステル（５４．４ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．８ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０．４ｍＬ）の溶液に、ＬｉＯＨ水溶液（４Ｎ、０．３５ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で６時間攪拌し、揮発物を減圧留去した。該橙色水性混合物をＨＣｌ水溶液（１Ｎ、１．５ｍＬ）で酸性化した。生じた混合物を水とＥｔＯＡｃの間で分液した。有機層を水および食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、減圧濃縮して、黄色油状固形物としてパートＢの化合物（４６．７ｍｇ、回収率８９％）を得た。
【０４６２】
Ｃ．
【化３９０】
0005460800.tif 000400
Ａｒ下で室温のパートＢの化合物（２１．２ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2溶液（０．６ｍＬ）に、ＨＡＴＵ（３４ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）、ｉＰｒ2ＮＥｔ（３５μＬ、０．２０１ｍｍｏｌ）および実施例３２ パートＡのアミン（２０．６ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2溶液（０．３ｍＬ）を連続して加えた。反応液を室温で４１時間攪拌し、次いでＣＨ2Ｃｌ2、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液およびＥｔＯＡｃで希釈し、次いで１５分間攪拌し、ＥｔＯＡｃとＮａＨＣＯ3水溶液の間で分液した。水層をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出し、有機抽出物を合わせて、食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、減圧濃縮した。残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（ＹＭＣ ＯＤＳ ３０×２５０ｍｍカラム、２２０ｎｍで検出；流速＝２５ｍｌ／分；２５分かけて５０％Ａ〜１００％Ｂの連続グラジエント＋１００％Ｂで７分の保持時間、ここで、Ａ＝９０：１０：０．１ Ｈ2Ｏ：ＣＨ3ＣＮ：ＴＦＡおよびＢ＝９０：１０：０．１ ＣＨ3ＣＮ：Ｈ2Ｏ：ＴＦＡ）で精製して、無色油としてわずかに純粋でない標題の化合物（３４．３ｍｇ）を得た。残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（フェノメネクス アクシア ５ミクロン Ｃ１８ ３０×１００ｍｍカラム、２２０ｎｍで検出；流速＝４０ｍｌ／分；１０分かけて６０％Ａ〜１００％Ｂの連続グラジエント＋１００％Ｂで保持時間５分、ここで、Ａ＝９０：１０：０．１ Ｈ2Ｏ：ＭｅＯＨ：ＴＦＡおよびＢ＝９０：１０：０．１ ＭｅＯＨ：Ｈ2Ｏ：ＴＦＡ）でさらに精製して、無色油として標題の化合物（２５ｍｇ、５９％、ＴＦＡ塩）を得た。
[M + H]+ = 552.2; [M - H]- = 550.3;  1H NMR (400 MHz, CDCl3):  δ 1.28 (t, J=7.15 Hz, 6 H), 1.32 (d, J=6.05 Hz, 6 H), 4.04 - 4.14 (m, 4 H), 4.37 - 4.48 (m, 4 H), 4.59 (dt, J=12.09, 6.05 Hz, 1 H), 6.60 (s, 1 H), 6.94 (s, 1 H), 7.01 (s, 1 H), 7.08 (s, 1 H), 7.43 - 7.49 (m, 4 H), 7.55 - 7.61 (m, 2 H), 9.10 (s, 1 H),  19F NMR (400 MHz, CDCl3):  δ -75.98, -103.82, -103.86.
【０４６３】
実施例１２３
【化３９１】
0005460800.tif 000401
Ａ．
【化３９２】
0005460800.tif 000402
Ａｒ下で０℃の実施例１２２ パートＢの酸（４６．７ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2溶液（１．５ｍＬ）に、シュウ酸クロリド（２５０μＬの２Ｍ ＣＨ2Ｃｌ2溶液；０．５ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１５μＬ）を連続して滴下して加えた。１５分後、反応液を室温に加温し、黄色の反応液を室温で３時間攪拌した。揮発物を減圧留去して、橙色油状固形物としてパートＡの化合物（６８．８ｍｇ、回収率＞１００％）を得た。
【０４６４】
Ｂ．
【化３９３】
0005460800.tif 000403
Ａｒ下で０℃の実施例１３ パートＥのアミン（３６．７ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（０．４ｍＬ）に、ｉＰｒ2ＮＥｔ（１２０μＬ、０．６８９ｍｍｏｌ）、パートＡの化合物（２４．７ｍｇ、０．０６９５ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2溶液（０．４ｍＬ）、および最後にＤＭＡＰ（１．７ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）を連続して加えた。反応液を室温に加温し、室温で２０時間攪拌し、次いで水で希釈し、パートＡの酸塩化物（２４．７ｍｇ、０．０６９５ｍｍｏｌ）および実施例１３ パートＥのアミン（３６．７ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）を用いた類似の実験からのクルードの反応混合物と合わせた。反応混合物を合わせて、ＮａＨＣＯ3希釈水溶液とＣＨ2Ｃｌ2の間で分液した。水層をＣＨ2Ｃｌ2（２×）で抽出し、有機層を合わせて、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、減圧濃縮した。最初に残渣を、プレパラティブＨＰＬＣ（ＹＭＣ ＯＤＳ ３０×２５０ｍｍカラム、２２０ｎｍで検出；流速＝２５ｍｌ／分；３０分かけて５０％Ａ〜１００％Ｂの連続グラジエント＋１００％Ｂで７分の保持時間、ここで、Ａ＝９０：１０：０．１ Ｈ2Ｏ：ＣＨ3ＣＮ：ＴＦＡおよびＢ＝９０：１０：０．１ ＣＨ3ＣＮ：Ｈ2Ｏ：ＴＦＡ）で精製した。残渣をＭｅＯＨに溶解し、ポリマー ラボ ストラトスフェア（登録商標）ＳＰＥ ＰＬ−ＨＣＯ3 ＭＰ ＳＰＥのＭｅＯＨ処理したカートリッジ（５００ｍｇ）樹脂に通し、ＭｅＯＨで十分に洗浄する。濾液を減圧濃縮した。残渣をＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨに溶解し、濾過し、減圧濃縮して、黄褐色ゴム状固形物として標題の化合物（５．６ｍｇ、７％）を得た。
[M + H]+ = 569.3; [M - H]- = 567.3; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.24 (t, J=7.15 Hz, 6 H), 1.30 (d, J=6.05 Hz, 6 H), 3.28 (d, J=20.89 Hz, 2 H), 3.98 - 4.09 (m, 4 H), 4.36 (t, J=12.37 Hz, 2 H), 4.53 (dt, J=12.09, 6.05 Hz, 1 H), 6.57 (s, 1 H), 6.77 (d, J=3.30 Hz, 1 H), 7.02 (s, 1 H), 7.09 (s, 1 H), 7.41 - 7.49 (m, 3 H), 7.51 - 7.59 (m, 2 H), 8.01 (d, J=7.15 Hz, 1 H);  19F NMR (400 MHz, CDCl3):  δ -103.73, -103.76, -103.80.
【０４６５】
実施例１２４
【化３９４】
0005460800.tif 000404
Ａ．
【化３９５】
0005460800.tif 000405
Ａｒ下で３，５−ジヒドロキシ安息香酸メチル（１０．００ｇ；５９．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（６０．０ｍＬ）に、Ｋ2ＣＯ3（１２．４ｇ；８９．７ｍｍｏｌ）を加え、続いて臭化ベンジル（１０．０ｍＬ；８４．２ｍｍｏｌ）を１０分かけてゆっくり加えた。反応混合物を２５℃で１６時間攪拌し、次いで飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）および水（３５０ｍＬ）でクエンチした。水懸濁液をＣＨ2Ｃｌ2（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせて、水および食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ2；１０〜２０〜３０〜５０％溶媒Ｂの段階的グラジエント、ここで、溶媒Ａ＝ヘキサンおよび溶媒Ｂ＝ＥｔＯＡｃ）に供して、灰色がかった白色粉末としてパートＡの化合物（４．５９９ｇ；３０％）を得た。
【０４６６】
Ｂ．
【化３９６】
0005460800.tif 000406
０℃のパートＡの化合物（３．１３０ｇ；１２．１２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（５２．７ｍＬ）に、（Ｒ）−１−メトキシプロパン−２−オール（１．６４ｇ；１８．１８ｍｍｏｌ）およびＰｈ3Ｐ（４．７７ｇ；１８．１８ｍｍｏｌ）を加え、続いてＤＩＡＤ（３．５３ｍＬ；１８．１８ｍｍｏｌ）をシリンジポンプでゆっくり加えた。反応混合物をＡｒ下、２５℃で１６時間攪拌し、次いで水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機抽出物を合わせて、ＮａＯＨ水溶液（１Ｎ）および食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ2；５〜１０〜３０〜５０％溶媒Ｂの段階的グラジエント、ここで、溶媒Ａ＝ヘキサンおよび溶媒Ｂ＝ＥｔＯＡｃ）に供して、透明無色油としてパートＢの化合物（２．８９２ｇ；５３％）を得た。
【０４６７】
Ｃ．
【化３９７】
0005460800.tif 000407
パートＢの化合物（２．８９２ｇ；８．７５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（１０９ｍＬ）を入れたフラスコから気体を抜き、Ａｒを流した。Ｐｄ／Ｃ（１０％、０．９３１ｇ；０．８７５ｍｍｏｌ）を加え、続いてフラスコから気体を抜き、Ｈ2（ｇ；１気圧）で再び満たした。反応液をＨ2下で２日間攪拌した。反応混合物を濾過し、触媒をＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を合わせて、減圧濃縮して、透明無色油としてパートＣの化合物（２．０７５ｇ；８３％）を得た。
【０４６８】
Ｄ．
【化３９８】
0005460800.tif 000408
０℃のパートＣの化合物（０．１２５ｇ；０．５１９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２．６０ｍＬ）に、２−（４−（エチルチオ）フェニル）エタノール（０．２０８ｇ；１．１４２ｍｍｏｌ）およびＰｈ3Ｐ（０．２９９ｇ；１．１４２ｍｍｏｌ）を加え、続いてＤＩＡＤ（０．２２２ｍＬ；１．１４２ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応混合物をＡｒ下、２５℃で１６時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機抽出物を合わせて、ＮａＯＨ水溶液（１Ｎ）および食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ2；５〜１０〜２０〜３０〜５０％溶媒Ｂの段階的グラジエント、ここで、溶媒Ａ＝ヘキサンおよび溶媒Ｂ＝ＥｔＯＡｃ）に供して、透明黄色油としてパートＤの化合物（０．１２１ｇ；４９％）を得た。
【０４６９】
Ｅ．
【化３９９】
0005460800.tif 000409
パートＤの化合物（０．１２０８ｇ；０．２９９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．４７ｍＬ）および水（０．２５ｍＬ）の溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ2Ｏ（０．０１４ｇ；０．５９７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を密封したバイアル中、４５℃で１時間攪拌し、次いで等量のＬｉＯＨ．Ｈ2Ｏをさらに加えた。反応混合物を４５℃で１６時間攪拌し、次いで室温に冷却した。揮発物を減圧留去し、残存する水溶液をＨＣｌ水溶液（０．５Ｎ）でｐＨ＜２に酸性化した。水層をＥｔＯＡｃ（３×）で再抽出した。有機抽出物を合わせて、食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧濃縮して、透明無色油としてパートＥの化合物（０．１０８２ｇ；７６％）を得た。
【０４７０】
Ｆ．
【化４００】
0005460800.tif 000410
パートＥの化合物（０．１６０ｇ；０．４１１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（２．０５ｍＬ）に、ＨＯＡｔ（０．０６４ｇ；０．４７ｍｍｏｌ）、実施例１３ パートＥの化合物（０．１２３ｇ；０．４９３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０８ｍＬ；０．４７ｍｍｏｌ）を加え、最後にＥＤＣＩ（０．０９１ｇ；０．４７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２５℃で１６時間攪拌した。水を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機抽出物を合わせて、飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液および食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧濃縮した。残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（ＹＭＣ 逆相ＯＤＳ−５μ ３０×１００ｍｍカラム；流速＝４０ｍｌ／分、１２分かけて２５〜１００％溶媒Ｂ、ここで、溶媒Ａ＝９０：１０：０．１ Ｈ2Ｏ：ＣＨ3ＣＮ：ＴＦＡおよび溶媒Ｂ＝９０：１０：０．１ ＣＨ3ＣＮ：Ｈ2Ｏ：ＴＦＡ）で精製して、透明無色油として標題の化合物（８０．４ｍｇ；３１％）を得た。
[M + H]+ = 623.2.
【０４７１】
実施例１２５
【化４０１】
0005460800.tif 000411
Ａ．
【化４０２】
0005460800.tif 000412
０℃の実施例１２４ パートＣの化合物（０．１２５ｇ；０．５１９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２．６０ｍＬ）に、２−（４−（メチルチオ）フェニル）エタノール（０．２０８ｇ；１．１４２ｍｍｏｌ）およびＰｈ3Ｐ（０．２９９ｇ；１．１４２ｍｍｏｌ）を加え、続いてＤＩＡＤ（０．２２２ｍＬ；１．１４２ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応混合物をＡｒ下、２５℃で１６時間攪拌し、次いで水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機抽出物を合わせて、ＮａＯＨ水溶液（１Ｎ）および食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ2；５〜１０〜２０〜３０〜５０％溶媒Ｂの段階的グラジエント、ここで、溶媒Ａ＝ヘキサンおよび溶媒Ｂ＝ＥｔＯＡｃ）に供して、透明黄色油としてパートＡの化合物（０．１２１ｇ；４９％）を得た。
【０４７２】
Ｂ．
【化４０３】
0005460800.tif 000413
パートＡの化合物（０．１２０８ｇ；０．２９９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．４７ｍＬ）および水（０．２５ｍＬ）の溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ2Ｏ（０．０１４ｇ；０．５９７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を密封したバイアル中、４５℃で１時間攪拌し、次いで等量のＬｉＯＨをさらに加えた。反応混合物を４５℃で１６時間攪拌し、次いで室温に冷却した。揮発物を減圧留去し、残存する水溶液をＨＣｌ水溶液（０．５Ｎ）でｐＨ＜２に酸性化した。水層をＥｔＯＡｃ（３×）で再抽出した。有機抽出物を合わせて、食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧濃縮して、透明無色油としてパートＢの化合物（０．１０８２ｇ；７６％）を得た。
【０４７３】
Ｃ．
【化４０４】
0005460800.tif 000414
実施例１３ パートＥの化合物（０．１３ｇ；０．５１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（２．１３ｍＬ）に、ＨＯＡｔ（０．０６７ｇ；０．４９ｍｍｏｌ）、パートＢの化合物（０．１６ｇ；０．４３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．６３ｍＬ；０．４９ｍｍｏｌ）を加え、最後にＥＤＣＩ（０．０９４ｇ；０．４９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２５℃で１６時間攪拌した。水を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機抽出物を合わせて、飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液および食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧濃縮した。残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（ＹＭＣ 逆相ＯＤＳ−５μ ３０×１００ｍｍカラム；流速＝４０ｍｌ／分、１２分かけて２５〜１００％溶媒Ｂ、ここで、溶媒Ａ＝９０：１０：０．１ Ｈ2Ｏ：ＣＨ3ＣＮ：ＴＦＡおよび溶媒Ｂ＝９０：１０：０．１ ＣＨ3ＣＮ：Ｈ2Ｏ：ＴＦＡ）で精製して、透明無色油として標題の化合物（４７．０ｍｇ；１７％）を得た。
[M + H]+ = 609.1.
【０４７４】
実施例１２６
【化４０５】
0005460800.tif 000415
実施例１２４ パートＦの化合物（０．０４ｇ；０．０７ｍｍｏｌ）のｉＰｒＯＨ（１．４６ｍＬ）および水（０．７３ｍＬ）の溶液に、オキソン（０．０９ｇ；０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２５℃で１６時間攪拌し、次いで濾過し、ＥｔＯＡｃで抽出した。濾液を水と食塩水の間で分液した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧濃縮した。残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（ＹＭＣ 逆相ＯＤＳ−５μ ３０×１００ｍｍカラム；流速＝４０ｍｌ／分、１２分かけて２５〜１００％溶媒Ｂ、ここで、溶媒Ａ＝９０：１０：０．１ Ｈ2Ｏ：ＣＨ3ＣＮ：ＴＦＡおよび溶媒Ｂ＝９０：１０：０．１ ＣＨ3ＣＮ：Ｈ2Ｏ：ＴＦＡ）で精製して、白色固形物として標題の化合物（４８．０ｍｇ；５５％）を得た。
[M + H]+ = 655.3; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.16 - 1.29 (m, 12 H), 2.98 - 3.08 (m, J=7.33, 7.33, 7.33 Hz, 2 H), 3.08 - 3.18 (m, J=6.32, 6.32 Hz, 2 H), 3.22 (s, 1 H), 3.28 (s, 1 H), 3.33 (s, 3 H), 3.41 - 3.54 (m, 2 H), 4.01 - 4.13 (m, 4 H), 4.24 (t, J=6.32 Hz, 2 H), 4.61 - 4.70 (m, J=10.17, 6.32 Hz, 1 H), 6.64 - 6.70 (m, 1 H), 6.93 - 6.97 (m, J=3.30 Hz, 1 H), 7.29 (d, J=17.59 Hz, 2 H), 7.42 (d, J=8.24 Hz, 2 H), 7.78 (d, J=8.25 Hz, 2 H).
【０４７５】
実施例１２７
【化４０６】
0005460800.tif 000416
実施例１２５ パートＣの化合物（０．０４ｇ；０．０７ｍｍｏｌ）のｉＰｒＯＨ（１．４６ｍＬ）および水（０．７３ｍＬ）の溶液に、オキソン（０．０９ｇ；０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２５℃で１６時間攪拌し、次いで濾過し、ＥｔＯＡｃですすいだ。濾液を水および食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧濃縮した。残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（ＹＭＣ 逆相ＯＤＳ−５μ ３０×１００ｍｍカラム；流速＝４０ｍｌ／分、１２分かけて２５〜１００％溶媒Ｂ、ここで、溶媒Ａ＝９０：１０：０．１ Ｈ2Ｏ：ＣＨ3ＣＮ：ＴＦＡおよび溶媒Ｂ＝９０：１０：０．１ ＣＨ3ＣＮ：Ｈ2Ｏ：ＴＦＡ）で精製して、白色固形物として標題の化合物（１４．２ｍｇ；３３％）を得た。
[M + H]+ = 641.3; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.21 - 1.30 (m, J=7.42, 7.42 Hz, 9 H), 2.97 (s, 3 H), 3.12 (t, J=6.05 Hz, 2 H), 3.26 (s, 1 H), 3.29 - 3.36 (m, 4 H), 3.41 - 3.55 (m, 2 H), 4.03 - 4.16 (m, 4 H), 4.25 (t, J=6.32 Hz, 2 H), 4.60 - 4.72 (m, 1 H), 6.62 - 6.71 (m, 1 H), 6.91 - 7.01 (m, J=3.85 Hz, 1 H), 7.32 (d, J=16.49 Hz, 2 H), 7.43 (d, J=8.25 Hz, 2 H), 7.81 (d, J=8.24 Hz, 2 H).
【０４７６】
実施例１２８
【化４０７】
0005460800.tif 000417
Ａ．
【化４０８】
0005460800.tif 000418
実施例１２４ パートＣの化合物（０．１００ｇ；０．４１６ｍｍｏｌ）に、２−（２−フルオロフェニル）エタノール（０．２４ｇ；１．６７ｍｍｏｌ トルエン溶液；２．０８ｍＬ）を加え、続いて実施例９７ パートＢの化合物（０．６８ｇ；１．６７ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2懸濁溶液（７．６ｍＬ）を加えた。反応混合物を２５℃で１６時間攪拌し、次いで水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機抽出物を合わせて、ＮａＯＨ水溶液（１Ｎ）および食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ2；１０〜２０〜３０％溶媒Ｂの段階的グラジエント、ここで、溶媒Ａ＝ヘキサンおよび溶媒Ｂ＝ＥｔＯＡｃ）に供して、パートＡの化合物（０．１４６ｇ；９０％）を得た。
【０４７７】
Ｂ．
【化４０９】
0005460800.tif 000419
パートＡの化合物（０．１００ｇ；０．２７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．２３ｍＬ）および水（０．２２ｍＬ）の溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ2Ｏ（０．０１３ｇ；０．５４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を密封したバイアル中、４５℃で１時間攪拌し、次いで等量のＬｉＯＨ．Ｈ2Ｏをさらに加えた。反応混合物を４５℃で１６時間攪拌し、次いで室温に冷却した。揮発物を減圧留去し、残存する水溶液をＨＣｌ水溶液（０．５Ｎ）でｐＨ＜２に酸性化した。水層をＥｔＯＡｃ（３×）で再抽出した。有機抽出物を合わせて、食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧濃縮して、パートＢの化合物（０．１０７ｇ；１００％）を得た。
【０４７８】
Ｃ．
【化４１０】
0005460800.tif 000420
実施例１３ パートＥの化合物（０．０７３ｇ；０．２９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１．２１ｍＬ）に、ＨＯＡｔ（０．０３８ｇ；０．２７８ｍｍｏｌ）、パートＢの化合物（０．０８４ｇ；０．２４２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０４９ｍＬ；０．２７８ｍｍｏｌ）を加え、最後にＥＤＣＩ（０．０５３ｇ；０．２７８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２５℃で１６時間攪拌した。水を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機抽出物を合わせて、飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液および食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧濃縮した。残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（ＹＭＣ 逆相ＯＤＳ−５μｍ ３０×１００ｍｍカラム；流速＝４０ｍｌ／分、１２分かけて２５〜１００％溶媒Ｂ、ここで、溶媒Ａ＝９０：１０：０．１ Ｈ2Ｏ：ＣＨ3ＣＮ：ＴＦＡおよび溶媒Ｂ＝９０：１０：０．１ ＣＨ3ＣＮ：Ｈ2Ｏ：ＴＦＡ）で精製して、透明無色油として標題の化合物（６９．７ｍｇ；４９％）を得た。
[M + H]+ = 581.5; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.21 - 1.26 (m, 9 H), 3.06 (t, J=6.87 Hz, 2 H), 3.21 (s, 1 H), 3.26 (s, 1 H), 3.31 - 3.35 (m, 3 H), 3.41 - 3.53 (m, 2 H), 3.98 - 4.10 (m, 4 H), 4.18 (t, J=6.60 Hz, 2 H), 4.61 - 4.71 (m, 1 H), 6.63 - 6.70 (m, 1 H), 6.84 - 7.06 (m, 3 H), 7.10 - 7.17 (m, 1 H), 7.18 - 7.25 (m, J=12.64 Hz, 3 H), 7.26 - 7.30 (m, 1 H).
【０４７９】
実施例１２９
【化４１１】
0005460800.tif 000421
Ａ．
【化４１２】
0005460800.tif 000422
実施例１２４ パートＣの化合物（０．１００ｇ；０．４１６ｍｍｏｌ）に、２−（３−フルオロフェニル）エタノール（０．２４ｇ；１．６７ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（２．０８ｍＬ）を加え、続いて実施例９７ パートＢの化合物（０．６８ｇ；１．６７ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2懸濁溶液（７．６ｍＬ）を加えた。反応混合物を２５℃で１６時間攪拌し、次いで水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機抽出物を合わせて、ＮａＯＨ水溶液（１Ｎ）および食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ2；１０〜２０〜３０％溶媒Ｂの段階的グラジエント、ここで、溶媒Ａ＝ヘキサンおよび溶媒Ｂ＝ＥｔＯＡｃ）に供して、パートＡの化合物（０．１４６ｇ；９０％）を得た。
【０４８０】
Ｂ．
【化４１３】
0005460800.tif 000423
パートＡの化合物（０．１００ｇ；０．２７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．２３ｍＬ）および水（０．２２ｍＬ）の溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ2Ｏ（０．０１３ｇ；０．５４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を密封したバイアル中、４５℃で１時間攪拌し、次いで等量のＬｉＯＨ．Ｈ2Ｏをさらに加えた。反応混合物を４５℃で１６時間攪拌し、次いで室温に冷却した。揮発物を減圧留去し、残存する水溶液をＨＣｌ水溶液（０．５Ｎ）でｐＨ＜２に酸性化した。水層をＥｔＯＡｃ（３×）で再抽出した。有機抽出物を合わせて、食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧濃縮して、パートＢの化合物（０．１０７ｇ；１００％）を得た。
【０４８１】
Ｃ．
【化４１４】
0005460800.tif 000424
実施例１３ パートＥの化合物（０．０９２ｇ；０．３７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１．５４ｍＬ）に、ＨＯＡＴ（０．０３８ｇ；０．３５ｍｍｏｌ）、パートＢの化合物（０．１０７ｇ；０．３０８ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．０６２ｍＬ；０．３５ｍｍｏｌ）を加え、最後にＥＤＣＩ（０．０６８ｇ；０．３５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２５℃で１６時間攪拌した。水を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機抽出物を合わせて、飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液、食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧濃縮した。残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（ＹＭＣ 逆相ＯＤＳ−５μｍ ３０×１００ｍｍカラム；流速＝４０ｍｌ／分、１２分かけて２５〜１００％溶媒Ｂ、ここで、溶媒Ａ＝９０：１０：０．１ Ｈ2Ｏ：ＣＨ3ＣＮ：ＴＦＡおよび溶媒Ｂ＝９０：１０：０．１ ＣＨ3ＣＮ：Ｈ2Ｏ：ＴＦＡ）で精製して、透明無色油として標題の化合物（７８．５ｍｇ；４４％）を得た。
[M + H]+ = 581.1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.17 - 1.28 (m, 9 H), 3.01 (t, J=6.32 Hz, 2 H), 3.24 (s, 1 H), 3.26 - 3.36 (m, 4 H), 3.42 - 3.54 (m, 2 H), 4.00 - 4.14 (m, 4 H), 4.19 (t, J=6.32 Hz, 2 H), 4.62 - 4.73 (m, 1 H), 6.64 - 6.70 (m, 1 H), 6.79 - 6.88 (m, J=8.52, 8.52 Hz, 1 H), 6.88 - 7.02 (m, 3 H), 7.12 - 7.22 (m, 1 H), 7.25 - 7.30 (m, 1 H), 7.28 (s, 1 H), 7.33 (s, 1 H), 7.31 - 7.36 (m, 1 H).
【０４８２】
実施例１３０
【化４１５】
0005460800.tif 000425
Ａ．
【化４１６】
0005460800.tif 000426
実施例１２４ パートＣの化合物（０．１００ｇ；０．４１６ｍｍｏｌ）に、４−（２−ヒドロキシエチル）ベンゾニトリル（０．０９ｇ；０．６２ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（２．０８ｍＬ）を加え、続いて実施例９７ パートＢの化合物（０．２６ｇ；０．６２ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2懸濁溶液（７．１４ｍＬ）を加えた。反応混合物を２５℃で１６時間攪拌し、次いで水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機抽出物を合わせて、ＮａＯＨ水溶液（１Ｎ）および食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ2；５〜１０〜２０％溶媒Ｂの段階的グラジエント、ここで、溶媒Ａ＝ヘキサンおよび溶媒Ｂ＝ＥｔＯＡｃ）に供して、パートＡの化合物（０．１００ｇ；６３％）を得た。
【０４８３】
Ｂ．
【化４１７】
0005460800.tif 000427
パートＡの化合物（０．１５ｇ；０．４０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３．２７ｍＬ）および水（０．３３ｍＬ）の溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ2Ｏ（０．０１９ｇ；０．７９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を密封したバイアル中、４５℃で１時間攪拌し、次いで等量のＬｉＯＨをさらに加えた。反応混合物を４５℃で１６時間攪拌し、次いで室温に冷却した。揮発物を減圧留去し、残存する水溶液をＨＣｌ水溶液（０．５Ｎ）でｐＨ＜２に酸性化した。水層をＥｔＯＡｃ（３×）で再抽出した。有機抽出物を合わせて、食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧濃縮して、パートＢの化合物（０．１４０ｇ；８５％）を得た。
【０４８４】
Ｃ．
【化４１８】
0005460800.tif 000428
実施例１３ パートＥの化合物（０．１１４ｇ；０．４５４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１．８９ｍＬ）に、ＨＯＡｔ（０．０５９ｇ；０．４４ｍｍｏｌ）、パートＢの化合物（０．１３４ｇ；０．３７８ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．０７６ｍＬ；０．３５ｍｍｏｌ）を加え、最後にＥＤＣＩ（０．０８３ｇ；０．４３５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２５℃で１６時間攪拌した。水を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機抽出物を合わせて、飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液および食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧濃縮した。残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（ＹＭＣ 逆相ＯＤＳ−５μ ３０×１００ｍｍカラム；流速＝４０ｍｌ／分、１２分かけて２５〜１００％溶媒Ｂ、ここで、溶媒Ａ＝９０：１０：０．１ Ｈ2Ｏ：ＣＨ3ＣＮ：ＴＦＡおよび溶媒Ｂ＝９０：１０：０．１ ＣＨ3ＣＮ：Ｈ2Ｏ：ＴＦＡ）で精製して、粘着性の透明な白色固形物として標題の化合物（８６．５ｍｇ；３９％）を得た。
[M + H]+ = 588.1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.18 - 1.27 (m, 9 H), 3.07 (t, J=6.32 Hz, 2 H), 3.20 (s, 1 H), 3.25 (s, 1 H), 3.33 (s, 3 H), 3.40 - 3.53 (m, 2 H), 3.97 - 4.09 (m, 4 H), 4.19 (t, J=6.32 Hz, 2 H), 4.55 - 4.66 (m, J=3.85 Hz, 1 H), 6.63 (s, 1 H), 6.84 - 6.90 (m, J=3.30 Hz, 1 H), 7.17 - 7.21 (m, J=3.85 Hz, 1 H), 7.24 (s, 1 H), 7.33 (d, J=8.25 Hz, 2 H), 7.53 (d, J=8.25 Hz, 2 H).
【０４８５】
実施例１３１
【化４１９】
0005460800.tif 000429
Ａ．
【化４２０】
0005460800.tif 000430
実施例１２４ パートＣの化合物（０．１００ｇ；０．４１６ｍｍｏｌ）に、２−（４−フルオロフェニル）エタノール（０．５８ｇ；４．１６ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（２．１８ｍＬ）および実施例９７ パートＢの化合物（１．７１ｇ；４．１６ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2懸濁溶液（７．６０ｍＬ）を加えた。反応混合物を２５℃で１６時間攪拌し、次いで水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機抽出物を合わせて、ＮａＯＨ水溶液（１Ｎ）および食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ2；５〜１０〜１５〜２０％溶媒Ｂの段階的グラジエント、ここで、溶媒Ａ＝ヘキサンおよび溶媒Ｂ＝ＥｔＯＡｃ）に供して、パートＡの化合物（０．１３７ｇ；８６％）を得た。
【０４８６】
Ｂ．
【化４２１】
0005460800.tif 000431
パートＡの化合物（０．１４ｇ；０．３８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３．２７ｍＬ）および水（０．３３ｍＬ）の溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ2Ｏ（０．０１０ｇ；０．３８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を密封したバイアル中、４５℃で１時間攪拌し、次いで等量のＬｉＯＨをさらに加えた。反応混合物を４５℃で１６時間攪拌し、次いで室温に冷却した。揮発物を減圧留去し、残存する水溶液をＨＣｌ水溶液（０．５Ｎ）でｐＨ２未満に酸性化した。水層をＥｔＯＡｃ（３×）で再抽出した。有機抽出物を合わせて、食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧濃縮して、パートＢの化合物（０．１２２ｇ；７８％）を得た。
【０４８７】
Ｃ．
【化４２２】
0005460800.tif 000432
実施例１３ パートＥの化合物（０．１０６ｇ；０．４２２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１．７６ｍＬ）に、ＨＯＡｔ（０．０５５ｇ；０．４０４ｍｍｏｌ）、パートＢの化合物（０．１２２ｇ；０．３５１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．０７１ｍＬ；０．４０４ｍｍｏｌ）を加え、最後にＥＤＣＩ（０．０７７ｇ；０．４０４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２５℃で１６時間攪拌した。水を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機抽出物を合わせて、飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液、食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧濃縮した。残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（ＹＭＣ 逆相ＯＤＳ−５μ ３０×１００ｍｍカラム；流速＝４０ｍｌ／分、１２分かけて２５〜１００％溶媒Ｂ、ここで、溶媒Ａ＝９０：１０：０．１ Ｈ2Ｏ：ＣＨ3ＣＮ：ＴＦＡおよび溶媒Ｂ＝９０：１０：０．１ ＣＨ3ＣＮ：Ｈ2Ｏ：ＴＦＡ）で精製して、透明な淡黄色油として標題の化合物（８０．０ｍｇ；３９％）を得た。
[M + H]+ = 581.2; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.21 - 1.33 (m, 9 H), 3.06 (t, 2 H), 3.25 (s, 1 H), 3.31 (s, 1 H), 3.39 (s, 3 H), 3.45 - 3.60 (m, 2 H), 4.00 - 4.15 (m, 4 H), 4.19 (t, 2 H), 4.60 - 4.70 (m, 1 H), 6.65 - 6.72 (m, 1 H), 6.88 - 6.94 (m, 1 H), 6.99 (t, 2 H), 7.13 - 7.27 (m, 4 H), 11.77 (s, 1 H).
【０４８８】
実施例１３２
【化４２３】
0005460800.tif 000433
Ａ．
【化４２４】
0005460800.tif 000434
冷たい（０℃）実施例１２４ パートＣの化合物（０．１００ｇ；０．４１６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２．０８ｍＬ）に、（Ｓ）−（＋）−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン（０．０７４ｍＬ；０．９１６ｍｍｏｌ）およびＰｈ3Ｐ（０．２４ｇ；０．９１６ｍｍｏｌ）を加え、続いてＤＩＡＤ（０．１７８ｍＬ；０．９１６ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応混合物をＡｒ雰囲気下、２５℃で１６時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機抽出物を合わせて、ＮａＯＨ水溶液（１Ｎ）および食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ2；１０〜１５〜２０％溶媒Ｂの段階的グラジエント、ここで、溶媒Ａ＝ヘキサンおよび溶媒Ｂ＝ＥｔＯＡｃ）に供して、パートＡの化合物（０．１０５ｇ；７５％）を得た。
【０４８９】
Ｂ．
【化４２５】
0005460800.tif 000435
パートＡの化合物（０．１０５ｇ；０．３３７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．７９ｍＬ）および水（０．２７９ｍＬ）の溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ2Ｏ（０．０２８ｇ；０．６７４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を密封したバイアル中、４５℃で１時間攪拌し、次いで等量のＬｉＯＨをさらに加えた。反応混合物を４５℃で１６時間攪拌し、次いで室温に冷却した。揮発物を減圧留去し、残存する水溶液をＨＣｌ水溶液（０．５Ｎ）でｐＨ＜２に酸性化した。水層をＥｔＯＡｃ（３×）で再抽出した。有機抽出物を合わせて、食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧濃縮して、パートＢの化合物（０．０９６４ｇ；９７％）を得た。
【０４９０】
Ｃ．
【化４２６】
0005460800.tif 000436
実施例１３ パートＥの化合物（０．０９８ｇ；０．３９０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１．６３ｍＬ）に、ＨＯＡｔ（０．０５１ｇ；０．３７４ｍｍｏｌ）、パートＢの化合物（０．０９６ｇ；０．３２５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．０６５ｍＬ；０．３７４ｍｍｏｌ）を加え、最後にＥＤＣＩ（０．０７２ｇ；０．３７４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２５℃で１６時間攪拌した。水を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機抽出物を合わせて、飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液および食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧濃縮した。残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（ＹＭＣ 逆相ＯＤＳ−５μ ３０×１００ｍｍカラム；流速＝４０ｍｌ／分、１２分かけて２５〜１００％溶媒Ｂ、ここで、溶媒Ａ＝９０：１０：０．１ Ｈ2Ｏ：ＣＨ3ＣＮ：ＴＦＡおよび溶媒Ｂ＝９０：１０：０．１ ＣＨ3ＣＮ：Ｈ2Ｏ：ＴＦＡ）で精製して、透明無色油として標題の化合物（８４．３ｍｇ；４９％）を得た。
[M + H]+ = 529.1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.19 - 1.34 (m, 9 H), 2.06 - 2.30 (m, 2 H), 3.25 (s, 1 H), 3.30 (s, 1 H), 3.39 (s, 3 H), 3.43 - 3.61 (m, 2 H), 3.84 - 4.00 (m, 4 H), 4.00 - 4.13 (m, 4 H), 4.54 - 4.64 (m, 1 H), 4.91 - 5.00 (m, 1 H), 6.62 - 6.70 (m, 1 H), 6.80 - 6.88 (m, J=3.85 Hz, 1 H), 7.06 (s, 1 H), 7.13 (s, 1 H), 10.53 (s, 1 H).
【０４９１】
実施例１３３
【化４２７】
0005460800.tif 000437
Ａ．
【化４２８】
0005460800.tif 000438
０℃の実施例１２４ パートＣの化合物（０．１００ｇ；０．４１６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２．０８ｍＬ）に、（Ｒ）−（−）−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン（０．０３３ｍＬ；０．４１６ｍｍｏｌ）およびＰｈ3Ｐ（０．２４ｇ；０．９１６ｍｍｏｌ）を加え、続いてＤＩＡＤ（０．１７８ｍＬ；０．９１６ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応混合物をＡｒ下、２５℃で１６時間攪拌し、次いで水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機抽出物を合わせて、ＮａＯＨ水溶液（１Ｎ）および食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ2；１０〜１５〜２０％溶媒Ｂの段階的グラジエント、ここで、溶媒Ａ＝ヘキサンおよび溶媒Ｂ＝ＥｔＯＡｃ）に供して、パートＡの化合物（０．０８８ｇ；６２％）を得た。
【０４９２】
Ｂ．
【化４２９】
0005460800.tif 000439
パートＡの化合物（０．０８８ｇ；０．２８２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．３３ｍＬ）および水（０．２３３ｍＬ）の溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ2Ｏ（０．０２４ｇ；０．５６５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を密封したバイアル中、４５℃で１時間攪拌し、次いで等量のＬｉＯＨをさらに加えた。反応混合物を４５℃で１６時間攪拌し、次いで室温に冷却した。揮発物を減圧留去し、残存する水溶液をＨＣｌ水溶液（０．５Ｎ）でｐＨ＜２に酸性化した。水層をＥｔＯＡｃ（３×）で再抽出した。有機抽出物を合わせて、食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧濃縮して、パートＢの化合物（０．０６５４ｇ；７４％）を得た。
【０４９３】
Ｃ．
【化４３０】
0005460800.tif 000440
実施例１３ パートＥの化合物（０．０６６ｇ；０．２６５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１．１０ｍＬ）に、ＨＯＡｔ（０．０３５ｇ；０．２５４ｍｍｏｌ）、パートＢの化合物（０．０６５ｇ；０．２２１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．０４４ｍＬ；０．２５４ｍｍｏｌ）を加え、最後にＥＤＣＩ（０．０４９ｇ；０．２５４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２５℃で１６時間攪拌した。水を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機抽出物を合わせて、飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液および食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧濃縮した。残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（ＹＭＣ 逆相ＯＤＳ−５μ ３０×１００ｍｍカラム；流速＝４０ｍｌ／分、１２分かけて２５〜１００％溶媒Ｂ、ここで、溶媒Ａ＝９０：１０：０．１ Ｈ2Ｏ：ＣＨ3ＣＮ：ＴＦＡおよび溶媒Ｂ＝９０：１０：０．１ ＣＨ3ＣＮ：Ｈ2Ｏ：ＴＦＡ）で精製して、透明無色油として標題の化合物（５０．５ｍｇ；４３％）を得た。
[M + H]+ = 529.1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.21 - 1.33 (m, 9 H), 2.03 - 2.17 (m, 1 H), 2.17 - 2.28 (m, 1 H), 3.25 (s, 1 H), 3.31 (s, 1 H), 3.38 (s, 3 H), 3.44 - 3.53 (m, 1 H), 3.52 - 3.59 (m, 1 H), 3.68 (s, 2 H), 3.83 - 3.92 (m, 1 H), 3.93 - 4.01 (m, 2 H), 4.03 - 4.12 (m, 3 H), 4.57 - 4.67 (m, 1 H), 4.96 - 5.02 (m, J=2.20 Hz, 1 H), 6.67 (s, 1 H), 6.85 - 6.92 (m, J=3.85 Hz, 1 H), 7.13 (s, 1 H), 7.20 (s, 1 H).
【０４９４】
実施例１３４
【化４３１】
0005460800.tif 000441
Ａ．
【化４３２】
0005460800.tif 000442
０℃の実施例１２４ パートＣの化合物（０．１２５ｇ；０．５１９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２．６０ｍＬ）に、２−（メチルチオ）エタノール（０．１０５ｍＬ；１．１４ｍｍｏｌ）およびＰｈ3Ｐ（０．３０ｇ；１．１４２ｍｍｏｌ）を加え、続いてＤＩＡＤ（０．２２２ｍＬ；１．１４２ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応混合物をＡｒ下、２５℃で１６時間攪拌し、次いで水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機抽出物を合わせて、ＮａＯＨ水溶液（１Ｎ）および食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ2；２０〜３０〜５０〜６０％溶媒Ｂの段階的グラジエント、ここで、溶媒Ａ＝ヘキサンおよび溶媒Ｂ＝ＥｔＯＡｃ）に供して、パートＡの化合物（６１．８ｍｇ；３８％）を得た。
【０４９５】
Ｂ．
【化４３３】
0005460800.tif 000443
パートＡの化合物（０．０６２ｇ；０．１９７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．６３ｍＬ）および水（０．１６３ｍＬ）の溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ2Ｏ（０．０１６ｇ；０．３９３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を密封したバイアル中、４５℃で１時間攪拌し、次いで等量のＬｉＯＨをさらに加えた。反応混合物を４５℃で１６時間攪拌し、次いで室温に冷却した。揮発物を減圧留去し、残存する水溶液をＨＣｌ水溶液（０．５Ｎ）でｐＨ＜２に酸性化した。水層をＥｔＯＡｃ（３×）で再抽出した。有機抽出物を合わせて、食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧濃縮して、パートＢの化合物（０．０５２ｇ；８８％）を得た。
【０４９６】
Ｃ．
【化４３４】
0005460800.tif 000444
実施例１３ パートＥの化合物（０．０５９ｇ；０．２３６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（０．９８ｍＬ）に、ＨＯＡｔ（０．０３１ｇ；０．２２６ｍｍｏｌ）、パートＢの化合物（０．０５９ｇ；０．１９６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．０３４ｍＬ；０．１９６ｍｍｏｌ）を加え、最後にＥＤＣＩ（０．０４３ｇ；０．２２６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２５℃で１６時間攪拌した。水を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機抽出物を合わせて、飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液および食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧濃縮した。残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（ＹＭＣ 逆相ＯＤＳ−５μ ３０×１００ｍｍカラム；流速＝４０ｍｌ／分、１２分かけて２５〜１００％溶媒Ｂ、ここで、溶媒Ａ＝９０：１０：０．１ Ｈ2Ｏ：ＣＨ3ＣＮ：ＴＦＡおよび溶媒Ｂ＝９０：１０：０．１ ＣＨ3ＣＮ：Ｈ2Ｏ：ＴＦＡ）で精製して、透明無色油として標題の化合物（６２．３ｍｇ；６０％）を得た。
[M + H]+ = 533.4; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.23 - 1.31 (m, 9 H), 2.15 (s, 3 H), 3.27 (s, 1 H), 3.31 - 3.37 (m, 4 H), 3.44 - 3.56 (m, 2 H), 3.99 - 4.15 (m, 4 H), 4.19 (t, 2 H), 4.65 - 4.77 (m, 1 H), 6.69 - 6.74 (m, 1 H), 6.95 - 7.00 (m, 1 H), 7.28 - 7.33 (m, 1 H), 7.35 - 7.40 (m, 1 H).
【０４９７】
実施例１３５
【化４３５】
0005460800.tif 000445
０℃の実施例１３４ パートＣの化合物（０．０４０ｇ；０．０７５ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2溶液（０．７５ｍＬ）に、ｍＣＰＢＡ（０．０２６ｇ；０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で１時間攪拌し、次いで室温に加温した。反応混合物を濾過し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液でクエンチし、ＣＨ2Ｃｌ2（３×）で抽出した。有機抽出物を合わせて、食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧濃縮した。残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（ＹＭＣ 逆相ＯＤＳ−５μ ３０×１００ｍｍカラム；流速＝４０ｍｌ／分、１２分かけて２５〜１００％溶媒Ｂ、ここで、溶媒Ａ＝９０：１０：０．１ Ｈ2Ｏ：ＣＨ3ＣＮ：ＴＦＡおよび溶媒Ｂ＝９０：１０：０．１ ＣＨ3ＣＮ：Ｈ2Ｏ：ＴＦＡ）で精製して、透明無色油として標題の化合物（１０．６ｍｇ；２５％）を得た。
[M + H]+ = 565.2; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.26 - 1.34 (m, 9 H), 3.05 (s, 3 H), 3.29 (s, 1 H), 3.34 (s, 1 H), 3.39 (s, 4 H), 3.43 (t, 3 H), 3.49 - 3.60 (m, 2 H), 4.07 - 4.18 (m, 4 H), 4.52 (t, J=10.44 Hz, 3 H), 4.69 - 4.79 (m, 1 H), 6.72 - 6.78 (m, 1 H), 6.99 - 7.05 (m, 1 H), 7.40 (s, 1 H), 7.45 (s, 1 H).
【０４９８】
実施例１３６
【化４３６】
0005460800.tif 000446
Ａ．
【化４３７】
0005460800.tif 000447
冷たい（０℃）２−ヒドロキシ−メチル安息香酸（０．２０ｇ；１．３１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（５．７０ｍＬ）に、（Ｒ）−（−）−１−メトキシ−２−プロパノール（０．１７８ｇ；１．９７ｍｍｏｌ）およびＰｈ3Ｐ（０．５１７ｇ；１．９７ｍｍｏｌ）を加え、続いてＤＩＡＤ（０．３９８ｇ；１．９７ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応混合物をＡｒ下、２５℃で１６時間攪拌し、次いで水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機抽出物を合わせて、ＮａＯＨ水溶液（１Ｎ）および食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ2；１０〜２０〜３０％溶媒Ｂの段階的グラジエント、ここで、溶媒Ａ＝ヘキサンおよび溶媒Ｂ＝ＥｔＯＡｃ）に供して、パートＡの化合物（０．２１９ｇ；７４％）を得た。
【０４９９】
Ｂ．
【化４３８】
0005460800.tif 000448
パートＡの化合物（０．２１９ｇ；０．９７５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３．７５ｍＬ）および水（１．１９ｍＬ）の溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ2Ｏ（０．０４９ｇ；１．０７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を密封したバイアル中、４５℃で１時間攪拌し、次いで等量のＬｉＯＨをさらに加えた。反応混合物を５０℃で２時間攪拌し、次いで室温に冷却した。揮発物を減圧留去し、残存する水溶液をＨＣｌ水溶液（０．５Ｎ）でｐＨ＜２に酸性化した。水層をＥｔＯＡｃ（３×）で再抽出した。有機抽出物を合わせて、食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧濃縮して、パートＢの化合物（０．２２１ｇ；１００％）を得た。
【０５００】
Ｃ．
【化４３９】
0005460800.tif 000449
実施例１３ パートＥの化合物（０．０４３ｇ；０．１７１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（０．５５ｍＬ）に、ＨＯＡｔ（０．０２２ｇ；０．１６４ｍｍｏｌ）、パートＢの化合物（０．０３０ｇ；０．１４３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．０２９ｍＬ；０．１６４ｍｍｏｌ）を加え、最後にＥＤＣＩ（０．０３１ｇ；０．１６４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２５℃で１６時間攪拌した。水を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機抽出物を合わせて、飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液および食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧濃縮した。残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（ＹＭＣ 逆相ＯＤＳ−５μｍ、３０×１００ｍｍカラム；流速＝４０ｍｌ／分、１２分かけて２５〜１００％溶媒Ｂ、ここで、溶媒Ａ＝９０：１０：０．１ Ｈ2Ｏ：ＣＨ3ＣＮ：ＴＦＡおよび溶媒Ｂ＝９０：１０：０．１ ＣＨ3ＣＮ：Ｈ2Ｏ：ＴＦＡ）で精製して、粘着性の淡黄色油として標題の化合物（１７．３ｍｇ；２７％）を得た。
[M + H]+ = 443.3; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.22 - 1.30 (m, 9 H), 3.30 (s, 1 H), 3.35 (s, 3 H), 3.35 (s, 4 H), 3.47 - 3.58 (m, 2 H), 4.01 - 4.16 (m, 4 H), 4.75 - 4.83 (m, 1 H), 6.96 - 7.00 (m, J=3.85 Hz, 1 H), 7.14 - 7.18 (m, J=8.24, 2.20 Hz, 1 H), 7.37 (t, J=7.97 Hz, 1 H), 7.70 (d, J=7.70 Hz, 2 H), 7.70 (d, J=7.70 Hz, 1 H).
【０５０１】
実施例１３７
【化４４０】
0005460800.tif 000450
Ａ．
【化４４１】
0005460800.tif 000451
Ａｒ下で実施例３３ パートＡの酸（０．０５８ｇ；０．１７ｍｍｏｌ）のＥｔ2Ｏ溶液（１．３０ｍＬ）に、ＴＭＳＩ（０．２０３ｇ；１．０１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２５℃で１６時間攪拌し、次いで−４０℃に冷却し、注意して水でクエンチし、減圧濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃおよびＨＣｌ水溶液（１Ｎ）で希釈した。有機層をＮａ2Ｓ2Ｏ3水溶液（１０％、ｗ／ｖ）で洗浄し、食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧濃縮して、黄色油としてパートＡの化合物（０．０５６ｇ；９９％）を得た。
【０５０２】
Ｂ．
【化４４２】
0005460800.tif 000452
ＴＢＳＣｌ（０．０７６ｇ；０．５０４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（０．３７ｍＬ）を、パートＡの化合物（０．０５６ｇ；０．１７ｍｍｏｌ）に加えた。イミダゾール（０．０６９ｇ；１．０１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２５℃で２時間攪拌し、次いでＥｔＯＡｃと飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液の間で分液した。有機相を飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液および食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ2；２０〜２５〜３０％溶媒Ｂの段階的グラジエント、ここで、溶媒Ａ＝ヘキサンおよび溶媒Ｂ＝ＥｔＯＡｃ）に供して、パートＢの化合物（０．０５７ｇ；７６％）を得た。
【０５０３】
Ｃ．
【化４４３】
0005460800.tif 000453
実施例１３ パートＥの化合物（０．０３８ｇ；０．１５２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（０．４９ｍＬ）に、ＨＯＡｔ（０．０２０ｇ；０．１４６ｍｍｏｌ）、パートＢの化合物（０．０５７ｇ；０．１２７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．０２６ｍＬ；０．１４６ｍｍｏｌ）を加え、最後にＥＤＣＩ（０．０２８ｇ；０．１４６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２５℃で１６時間攪拌した。水を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機抽出物を合わせて、飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液および食塩水で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧濃縮して、透明な金色の油としてパートＣの化合物（０．０６３ｇ；７４％）を得た。
【０５０４】
Ｄ．
【化４４４】
0005460800.tif 000454
０℃のパートＣの化合物（０．０６３；０．０９４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（０．４７ｍＬ）に、ＴＢＡＦ（０．０９０ｍＬの１Ｍ 溶液；０．０９４ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を０℃で１時間攪拌し、等量のＴＢＡＦ（０．０９０ｍＬの１Ｍ 溶液；０．０９４ｍｍｏｌ）をさらに加えた。反応液を０℃でさらに１時間攪拌し、次いで減圧濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃと食塩水の間で分液した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧濃縮した。残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（ＹＭＣ 逆相ＯＤＳ−５μｍ ３０×１００ｍｍカラム；流速＝４０ｍｌ／分、１２分かけて２５〜１００％溶媒Ｂ、ここで、溶媒Ａ＝９０：１０：０．１ Ｈ2Ｏ：ＣＨ3ＣＮ：ＴＦＡおよび溶媒Ｂ＝９０：１０：０．１ ＣＨ3ＣＮ：Ｈ2Ｏ：ＴＦＡ）で精製して、透明無色油として標題の化合物（２３．６ｍｇ；４５％）を得た。
[M + H]+ = 563.5; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.16 - 1.31 (m, J=11.82, 6.32 Hz, 12 H), 1.98 (s, 1 H), 2.77 - 2.87 (m, J=13.74 Hz, 1 H), 2.93 - 3.02 (m, J=13.74 Hz, 1 H), 3.27 (s, 1 H), 3.32 (s, 1 H), 3.61 - 3.69 (m, 1 H), 3.69 - 3.76 (m, 1 H), 4.01 - 4.14 (m, 4 H), 4.60 - 4.72 (m, 2 H), 6.62 - 6.66 (m, J=2.20, 2.20 Hz, 1 H), 6.96 (d, J=3.85 Hz, 1 H), 7.09 - 7.24 (m, 5 H), 7.28 (s, 1 H) 7.32 (s, 1 H).
【０５０５】
実施例１３８
【化４４５】
0005460800.tif 000455
Ａ．
【化４４６】
0005460800.tif 000456
実施例１２４ パートＣの化合物（０．１００ｇ；０．４１６ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（０．１０２ｇ；０．８３２ｍｍｏｌ）、酢酸銅（ＩＩ）（０．１５１ｇ；０．８３２ｍｍｏｌ）、Ｅｔ3Ｎ（０．２１１ｇ；２．０８ｍｍｏｌ）および新たに活性化したモレキュラーシーブ（４Å、１．２ｇ）のＣＨ2Ｃｌ2溶液（８．３２ｍＬ）を２５℃で１６時間攪拌した。追加の溶媒（８ｍＬ）、各２当量のボロン酸、酢酸銅（ＩＩ）およびＥｔ3Ｎを２日後に加えた。全５日後、変換率７０％が観察された。反応混合物を濾過し、ＣＨ2Ｃｌ2で洗浄した。濾液を合わせて、減圧濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃとＨＣｌ水溶液（１Ｎ）の間で分液した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液および食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ2；１０〜２０〜３０％溶媒Ｂの段階的グラジエント、ここで、溶媒Ａ＝ヘキサンおよび溶媒Ｂ＝ＥｔＯＡｃ）に供して、パートＡの化合物（７０．２ｍｇ；回収された出発物質に基づいて収率８３％）を得た。
【０５０６】
Ｂ．
【化４４７】
0005460800.tif 000457
パートＡの化合物（０．０７０ｇ；０．２２２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．８５ｍＬ）および水（０．２７ｍＬ）の溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ2Ｏ（０．０１０ｇ；０．２４４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を密封したバイアル中、４５℃で１時間攪拌し、次いで等量のＬｉＯＨ．Ｈ2Ｏをさらに加えた。反応混合物を４５℃でさらに３時間攪拌し、次いで室温に冷却した。揮発物を減圧留去し、残存する水溶液をＨＣｌ水溶液（０．５Ｎ）でｐＨ＜２に酸性化した。水層をＥｔＯＡｃ（３×）で再抽出した。有機抽出物を合わせて、食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧濃縮して、パートＢの化合物（０．０６０ｇ；９０％）を得た。
【０５０７】
Ｃ．
【化４４８】
0005460800.tif 000458
実施例１３ パートＥの化合物（０．０３０ｇ；０．１１９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（０．３８ｍＬ）に、ＨＯＡｔ（０．０１６ｇ；０．１１４ｍｍｏｌ）、パートＢの化合物（０．０３ｇ；０．０９９ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．０２０ｍＬ；０．１１４ｍｍｏｌ）を加え、最後にＥＤＣＩ（０．０２２ｇ；０．１１４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２５℃で１６時間攪拌した。等量の実施例１３ パートＥの化合物をさらに加え、反応混合物をさらに変換することなく、２５℃でさらに１６時間攪拌した。水を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機抽出物を合わせて、飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液および食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧濃縮した。残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（ＹＭＣ 逆相ＯＤＳ−５μｍ ３０×１００ｍｍカラム；流速＝４０ｍｌ／分、１２分かけて２５〜１００％溶媒Ｂ、ここで、溶媒Ａ＝９０：１０：０．１ Ｈ2Ｏ：ＣＨ3ＣＮ：ＴＦＡおよび溶媒Ｂ＝９０：１０：０．１ ＣＨ3ＣＮ：Ｈ2Ｏ：ＴＦＡ）で精製して、粘着性の黄色ガラスとして標題の化合物（０．０１０ｍｇ；２０％）を得た。
[M + H]+ = 535.5;  1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.21 - 1.31 (m, 9 H), 3.26 (s, 1 H), 3.29 - 3.36 (m, 4 H), 3.46 - 3.53 (m, 2 H), 4.02 - 4.15 (m, 4 H), 4.73 - 4.87 (m, 1 H), 6.74 - 6.81 (m, 1 H), 6.92 - 7.02 (m, 3 H), 7.09 (t, J=7.42 Hz, 1 H), 7.25 - 7.34 (m, 3 H), 7.48 (s, 1 H).
【０５０８】
実施例１３９
【化４４９】
0005460800.tif 000459
Ａ．
【化４５０】
0005460800.tif 000460
０℃の実施例１２４ パートＣの化合物（０．１１０ｇ；０．４５８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２．２９ｍＬ）に、３−（メチルチオ）プロパン−１−オール（０．１０７ｍＬ；１．０１ｍｍｏｌ）およびＰｈ3Ｐ（０．２６５ｇ；１．０１ｍｍｏｌ）を加え、続いてＤＩＡＤ（０．１９５ｍＬ；１．０１ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応混合物をＡｒ下、２５℃で１６時間攪拌し、次いで水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機抽出物を合わせて、ＮａＯＨ水溶液（１Ｎ）および食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ2；１０〜２０％溶媒Ｂの段階的グラジエント、ここで、溶媒Ａ＝ヘキサンおよび溶媒Ｂ＝ＥｔＯＡｃ）に供して、パートＡの化合物（０．１１０ｇ；７３％）を得た。
【０５０９】
Ｂ．
【化４５１】
0005460800.tif 000461
０℃のパートＡの化合物（０．１１０ｇ；０．３３４ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2溶液（３．３４ｍＬ）に、ｍＣＰＢＡ（０．１１５ｇ；０．６７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で１時間攪拌し、次いで飽和ＮａＨＣＯ3水溶液を加え、混合物をＣＨ2Ｃｌ2（３×）で抽出した。有機抽出物を合わせて、食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧濃縮して、パートＢの化合物（０．１６１ｇ；８８％）を得た。
【０５１０】
Ｃ．
【化４５２】
0005460800.tif 000462
パートＣの化合物（０．１６２ｇ；０．４５０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．７３ｍＬ）および水（０．５４９ｍＬ）の溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ2Ｏ（０．０２１ｇ；０．４９５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を密封したバイアル中、４５℃で１時間攪拌し、次いで等量のＬｉＯＨをさらに加えた。反応混合物を４５℃で１６時間攪拌し、次いで室温に冷却した。揮発物を減圧留去し、残存する水溶液をＨＣｌ水溶液（０．５Ｎ）でｐＨ＜２に酸性化した。水層をＥｔＯＡｃ（３×）で再抽出した。有機抽出物を合わせて、食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧濃縮して、パートＣの化合物（０．１４７ｇ；９４％）を得た。
【０５１１】
Ｄ．
【化４５３】
0005460800.tif 000463
実施例１３ パートＥの化合物（０．０２６ｇ；０．１０４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（０．３３ｍＬ）に、ＨＯＡｔ（０．０１４ｇ；０．１００ｍｍｏｌ）、パートＣの化合物（０．０３０ｇ；０．０８７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．０１７ｍＬ；０．１００ｍｍｏｌ）を加え、最後にＥＤＣＩ（０．０１９ｇ；０．１００ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２５℃で１６時間攪拌した。水を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機抽出物を合わせて、飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液および食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧濃縮した。残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（ＹＭＣ 逆相ＯＤＳ−５μ ３０×１００ｍｍカラム；流速＝４０ｍｌ／分、１２分かけて２５〜１００％溶媒Ｂ、ここで、溶媒Ａ＝９０：１０：０．１ Ｈ2Ｏ：ＣＨ3ＣＮ：ＴＦＡおよび溶媒Ｂ＝９０：１０：０．１ ＣＨ3ＣＮ：Ｈ2Ｏ：ＴＦＡ）で精製して、白色固形凍結乾燥物として標題の化合物（８ｍｇ、収率１６％）を得た。
[M + H]+ = 579.4; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.14 - 1.28 (m, 9 H), 2.20 - 2.33 (m, 2 H), 2.89 (s, 3 H), 3.13 - 3.26 (m, 4 H), 3.33 (s, 3 H), 3.40 - 3.54 (m, 2 H), 3.92 - 4.05 (m, 4 H), 4.05 - 4.12 (m, J=5.77, 5.77 Hz, 2 H), 4.53 - 4.63 (m, 1 H), 6.61 - 6.65 (m, 1 H), 6.78 - 6.86 (m, J=3.85 Hz, 1 H), 7.14 (s, 1 H), 7.19 (s, 1 H).
【０５１２】
実施例１４０
【化４５４】
0005460800.tif 000464
Ａ．
【化４５５】
0005460800.tif 000465
０℃の実施例１２４ パートＣの化合物（０．１１０ｇ；０．４５８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２．２９ｍＬ）に、（Ｓ）−（＋）−１−フェニル−２−プロパノール（０．１３８ｍＬ；１．０１ｍｍｏｌ）およびＰｈ3Ｐ（０．２６５ｇ；１．０１ｍｍｏｌ）を加え、続いてＤＩＡＤ（０．１９５ｍＬ；１．０１ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応混合物をＡｒ下、２５℃で１６時間攪拌し、次いで水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機抽出物を合わせて、ＮａＯＨ水溶液（１Ｎ）および食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ2；５〜１０％溶媒Ｂの段階的グラジエント、ここで、溶媒Ａ＝ヘキサンおよび溶媒Ｂ＝ＥｔＯＡｃ）に供して、パートＡの化合物（０．１３３ｇ；８１％）を得た。
【０５１３】
Ｂ．
【化４５６】
0005460800.tif 000466
パートＡの化合物（０．１３３ｇ；０．３７１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．４３ｍＬ）および水（０．４５ｍＬ）の溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ2Ｏ（０．０１７ｇ；０．４０８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を密封したバイアル中、４５℃で１時間攪拌し、次いで等量のＬｉＯＨをさらに加えた。反応混合物を４５℃で１６時間攪拌し、次いで室温に冷却した。揮発物を減圧留去し、残存する水溶液をＨＣｌ水溶液（０．５Ｎ）でｐＨ＜２に酸性化した。水層をＥｔＯＡｃ（３×）で再抽出した。有機抽出物を合わせて、食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧濃縮して、パートＢの化合物（０．１２３ｇ；９６％）を得た。
【０５１４】
Ｃ．
【化４５７】
0005460800.tif 000467
実施例１３ パートＥの化合物（０．０２６ｇ；０．１０５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（０．３４ｍＬ）に、ＨＯＡｔ（０．０１４ｇ；０．１００ｍｍｏｌ）、パートＢの化合物（０．０３０ｇ；０．０８７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．０１７ｍＬ；０．１００ｍｍｏｌ）を加え、最後にＥＤＣＩ（０．０１９ｇ；０．１００ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２５℃で１６時間攪拌した。水を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機抽出物を合わせて、飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液および食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧濃縮した。残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（ＹＭＣ 逆相ＯＤＳ−５μ ３０×１００ｍｍカラム；流速＝４０ｍｌ／分、１２分かけて２５〜１００％溶媒Ｂ、ここで、溶媒Ａ＝９０：１０：０．１ Ｈ2Ｏ：ＣＨ3ＣＮ：ＴＦＡおよび溶媒Ｂ＝９０：１０：０．１ ＣＨ3ＣＮ：Ｈ2Ｏ：ＴＦＡ）で精製して、透明無色油として標題の化合物（１６．４ｍｇ；３３％）を得た。
[M + H]+ = 577.4; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.04 - 1.32 (m, 12 H), 2.65 - 2.86 (m, J=13.74 Hz, 1 H), 2.88 - 3.06 (m, 1 H), 3.10 - 3.25 (m, J=20.89 Hz, 2 H), 3.32 (s, 3 H), 3.36 - 3.55 (m, 2 H), 3.85 - 4.05 (m, J=7.15 Hz, 4 H), 4.34 - 4.63 (m, 2 H), 6.41 - 6.66 (m, 1 H), 6.67 - 6.81 (m, 1 H), 6.95 - 7.07 (m, 2 H), 7.08 - 7.29 (m, 5 H), 10.44 (s, 1 H), 10.44 (s, 1 H).
【０５１５】
実施例１４１
【化４５８】
0005460800.tif 000468
Ａ．
【化４５９】
0005460800.tif 000469
３−ヒドロキシ−メチル安息香酸（０．５００ｇ；３．２９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（８．２３ｍＬ）に、Ｋ2ＣＯ3（０．９０８ｇ；６．５７ｍｍｏｌ）およびフルオロ−４−（メチルスルホニル）ベンゼン（０．５７３ｇ；３．２９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＡｒ下、１２０℃で２日間攪拌し、次いで室温に冷却した。揮発物を減圧留去した。残渣を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液とＥｔＯＡｃの間で分液した。有機層をＨＣｌ水溶液（１Ｎ）および食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ2；２０〜３０〜４０％溶媒Ｂの段階的グラジエント、ここで、溶媒Ａ＝ヘキサンおよび溶媒Ｂ＝ＥｔＯＡｃ）に供して、パートＡの化合物（０．５８３ｇ；５８％）を得た。
【０５１６】
Ｂ．
【化４６０】
0005460800.tif 000470
パートＡの化合物（０．２００ｇ；０．６５３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．５１ｍＬ）および水（０．８０ｍＬ）の溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ2Ｏ（０．０３０ｇ；０．７１８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を密封したバイアル中、４５℃で１時間攪拌し、次いで等量のＬｉＯＨをさらに加えた。反応混合物を５０℃で２時間攪拌し、次いで室温に冷却した。揮発物を減圧留去し、残存する水溶液をＨＣｌ水溶液（０．５Ｎ）でｐＨ＜２に酸性化した。水層をＥｔＯＡｃ（３×）で再抽出した。有機抽出物を合わせて、食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧濃縮して、パートＢの化合物（０．１７６ｇ；９２％）を得た。
【０５１７】
Ｃ．
【化４６１】
0005460800.tif 000471
実施例１３ パートＥの化合物（０．３０９ｇ；０．１２４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（０．４０ｍＬ）に、ＨＯＡｔ（０．０１６ｇ；０．１１８ｍｍｏｌ）、パートＢの化合物（０．０３０ｇ；０．１０３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．０２１ｍＬ；０．１１８ｍｍｏｌ）を加え、最後にＥＤＣＩ（０．０２３ｇ；０．１１８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２５℃で１６時間攪拌した。水を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機抽出物を合わせて、飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液および食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧濃縮した。残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（ＹＭＣ 逆相ＯＤＳ−５μ ３０×１００ｍｍカラム；流速＝４０ｍｌ／分、１２分かけて２５〜１００％溶媒Ｂ、ここで、溶媒Ａ＝９０：１０：０．１ Ｈ2Ｏ：ＣＨ3ＣＮ：ＴＦＡおよび溶媒Ｂ＝９０：１０：０．１ ＣＨ3ＣＮ：Ｈ2Ｏ：ＴＦＡ）で精製して、粘着性の白色固形物として標題の化合物（１４．７ｍｇ；２７％）を得た。
[M + H]+ = 525.3; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.20 (t, J=7.15 Hz, 6 H), 2.99 (s, 3 H), 3.21 (s, 1 H), 3.26 (s, 1 H), 3.95 - 4.08 (m, 4 H), 6.85 - 6.92 (m, J=3.30 Hz, 1 H), 7.00 - 7.10 (m, J=8.79 Hz, 2 H), 7.24 - 7.32 (m, J=7.70 Hz, 1 H), 7.53 (t, J=7.97 Hz, 1 H), 7.77 (s, 1 H), 7.74 - 7.80 (m, 1 H), 7.84 (d, J=8.79 Hz, 2 H), 7.92 (d, J=7.70 Hz, 1 H).
【０５１８】
実施例１４２
【化４６２】
0005460800.tif 000472
Ａ．
【化４６３】
0005460800.tif 000473
０℃の実施例１２４ パートＣの化合物（０．１１０ｇ；０．４５８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２．２９ｍＬ）に、ベンジルアルコール（０．１０９ｍＬ；１．０１ｍｍｏｌ）およびＰｈ3Ｐ（０．２６５ｇ；１．０１ｍｍｏｌ）を加え、続いてＤＩＡＤ（０．１９５ｍＬ；１．０１ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応混合物をＡｒ下、２５℃で１６時間攪拌し、次いで水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機抽出物を合わせて、ＮａＯＨ水溶液（１Ｎ）および食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ2；１０〜１５〜２０％溶媒Ｂの段階的グラジエント、ここで、溶媒Ａ＝ヘキサンおよび溶媒Ｂ＝ＥｔＯＡｃ）に供して、パートＡの化合物（０．１６０ｇ；１００％）を得た。
【０５１９】
Ｂ．
【化４６４】
0005460800.tif 000474
パートＡの化合物（０．１６０ｇ；０．４８３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．８６ｍＬ）および水（０．５９ｍＬ）の溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ2Ｏ（０．０２２ｇ；０．５３２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を密封したバイアル中、４５℃で２時間攪拌し、次いで等量のＬｉＯＨをさらに加えた。反応混合物を４５℃で１６時間攪拌し、次いで室温に冷却した。揮発物を減圧留去し、残存する水溶液をＨＣｌ水溶液（０．５Ｎ）でｐＨ＜２に酸性化した。水層をＥｔＯＡｃ（３×）で再抽出した。有機抽出物を合わせて、食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧濃縮して、パートＢの化合物（０．１３７ｇ；９０％）を得た。
【０５２０】
Ｃ．
【化４６５】
0005460800.tif 000475
実施例１３ パートＥの化合物（０．０２９ｇ；０．１１４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（０．３７ｍＬ）に、ＨＯＡｔ（０．０１５ｇ；０．１０９ｍｍｏｌ）、パートＢの化合物（０．０３０ｇ；０．０９５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．０１９ｍＬ；０．１０９ｍｍｏｌ）を加え、最後にＥＤＣＩ（０．０２１ｇ；０．１０９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２５℃で１６時間攪拌した。水を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機抽出物を合わせて、飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液および食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧濃縮した。残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（ＹＭＣ 逆相ＯＤＳ−５μ ３０×１００ｍｍカラム；流速＝４０ｍｌ／分、１２分かけて２５〜１００％溶媒Ｂ、ここで、溶媒Ａ＝９０：１０：０．１ Ｈ2Ｏ：ＣＨ3ＣＮ：ＴＦＡおよび溶媒Ｂ＝９０：１０：０．１ ＣＨ3ＣＮ：Ｈ2Ｏ：ＴＦＡ）で精製して、透明無色油として標題の化合物（１８．６ｍｇ；３６％）を得た。
[M + H]+ = 549.2; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.13 - 1.29 (m, 9 H), 3.19 (s, 1 H), 3.24 (s, 2 H), 3.33 (s, 3 H), 3.39 - 3.46 (m, 1 H), 3.46 - 3.53 (m, 1 H), 3.89 - 4.04 (m, 4 H), 4.48 - 4.58 (m, J=3.85 Hz, 1 H), 5.01 (s, 2 H), 6.69 - 6.74 (m, 1 H), 6.75 - 6.80 (m, J=3.85 Hz, 1 H), 7.11 (s, 1 H), 7.23 - 7.38 (m, 5 H).
【０５２１】
実施例１４３
【化４６６】
0005460800.tif 000476
Ａ．
【化４６７】
0005460800.tif 000477
０℃の実施例１２４ パートＣの化合物（０．１１０ｇ；０．４５８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２．２９ｍＬ）に、２−フェニルエタノール（０．１２１ｍＬ；１．０１ｍｍｏｌ）およびＰｈ3Ｐ（０．２６５ｇ；１．０１ｍｍｏｌ）を加え、続いてＤＩＡＤ（０．１９５ｍＬ；１．０１ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応混合物をＡｒ下、２５℃で１６時間攪拌し、次いで水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機抽出物を合わせて、ＮａＯＨ水溶液（１Ｎ）および食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ2；１０〜１５〜２０％溶媒Ｂの段階的グラジエント、ここで、溶媒Ａ＝ヘキサンおよび溶媒Ｂ＝ＥｔＯＡｃ）に供して、パートＡの化合物（０．１２７ｇ；８１％）を得た。
【０５２２】
Ｂ．
【化４６８】
0005460800.tif 000478
パートＡの化合物（０．１２７ｇ；０．３７０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．４２ｍＬ）および水（０．４５ｍＬ）の溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ2Ｏ（０．０１７ｇ；０．４０７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を密封したバイアル中、４５℃で２時間攪拌し、次いで等量のＬｉＯＨをさらに加えた。反応混合物を４５℃で１６時間攪拌し、次いで室温に冷却した。揮発物を減圧留去し、残存する水溶液をＨＣｌ水溶液（０．５Ｎ）でｐＨ＜２に酸性化した。水層をＥｔＯＡｃ（３×）で再抽出した。有機抽出物を合わせて、食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧濃縮して、パートＢの化合物（０．１１２ｇ；９１％）を得た。
【０５２３】
Ｃ．
【化４６９】
0005460800.tif 000479
実施例１３ パートＥの化合物（０．０２７ｇ；０．１０９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（０．３５ｍＬ）に、ＨＯＡｔ（０．０１４ｇ；０．１０４ｍｍｏｌ）、パートＢの化合物（０．０３０ｇ；０．０９１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．０１８ｍＬ；０．１０４ｍｍｏｌ）を加え、最後にＥＤＣＩ（０．０２０ｇ；０．１０４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２５℃で１６時間攪拌した。水を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機抽出物を合わせて、飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液および食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧濃縮した。残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（ＹＭＣ 逆相ＯＤＳ−５μ ３０×１００ｍｍカラム；流速＝４０ｍｌ／分、１２分かけて２５〜１００％溶媒Ｂ、ここで、溶媒Ａ＝９０：１０：０．１ Ｈ2Ｏ：ＣＨ3ＣＮ：ＴＦＡおよび溶媒Ｂ＝９０：１０：０．１ ＣＨ3ＣＮ：Ｈ2Ｏ：ＴＦＡ）で精製して、透明無色油として標題の化合物（２４．５ｍｇ；４８％）を得た。
[M + H]+ = 563.2; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.16 - 1.28 (m, 6 H), 3.02 (t, J=6.60 Hz, 2 H), 3.20 (s, 1 H), 3.25 (s, 1 H), 3.33 (s, 3 H), 3.41 - 3.54 (m, 2 H), 3.96 - 4.08 (m, 4 H), 4.16 (t, J=6.87 Hz, 2 H), 4.57 - 4.67 (m, 1 H), 6.63 - 6.69 (m, 1 H), 6.83 - 6.89 (m, J=3.85 Hz, 1 H), 7.13 - 7.28 (m, 7 H).
【０５２４】
実施例１４４
【化４７０】
0005460800.tif 000480
実施例１３ パートＥの化合物（０．１００ｇ；０．４００ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（２．０ｍＬ）に、ＨＯＡｔ（０．０５２ｇ；０．３８３ｍｍｏｌ）， ３−イソプロポキシ安息香酸（０．０６０ｇ；０．３３３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．０７ｍＬ；０．３８３ｍｍｏｌ）を加え、最後にＥＤＣＩ（０．０７３ｇ；０．３８３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２５℃で１６時間攪拌した。水を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機抽出物を合わせて、ＨＣｌ水溶液（０．５Ｎ）および食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧濃縮した。残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（ＹＭＣ 逆相ＯＤＳ−５μ ３０×１００ｍｍカラム；流速＝４０ｍｌ／分、１２分かけて２５〜１００％溶媒Ｂ、ここで、溶媒Ａ＝９０：１０：０．１ Ｈ2Ｏ：ＣＨ3ＣＮ：ＴＦＡおよび溶媒Ｂ＝９０：１０：０．１ ＣＨ3ＣＮ：Ｈ2Ｏ：ＴＦＡ）で精製して、透明無色油として標題の化合物（９．４ｍｇ；７％）を得た。
[M + H]+ = 413.1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.21 - 1.34 (m, J=7.15, 7.15 Hz, 12 H), 3.26 (s, 1 H), 3.31 (s, 1 H), 4.00 - 4.14 (m, 4 H), 4.68 - 4.80 (m, 1 H), 6.91 - 6.99 (m, 1 H), 7.04 - 7.12 (m, J=8.25 Hz, 1 H), 7.31 - 7.41 (m, 1 H), 7.62 - 7.72 (m, 2 H).
【０５２５】
実施例１４５
【化４７１】
0005460800.tif 000481
実施例１３ パートＥの化合物（０．０２７ｇ；０．１０５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（０．３４ｍＬ）に、ＨＯＡｔ（０．０１３ｇ；０．０９３ｍｍｏｌ）、実施例３３ パートＡの酸（０．０３０ｇ；０．０８７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．０１６ｍＬ；０．０９３ｍｍｏｌ）を加え、最後にＥＤＣＩ（０．０１８ｇ；０．９３２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２５℃で１６時間攪拌した。水を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機抽出物を合わせて、飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液および食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧濃縮した。残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（ＹＭＣ 逆相ＯＤＳ−５μ ３０×１００ｍｍカラム；流速＝４０ｍｌ／分、１２分かけて２５〜１００％溶媒Ｂ、ここで、溶媒Ａ＝９０：１０：０．１ Ｈ2Ｏ：ＣＨ3ＣＮ：ＴＦＡおよび溶媒Ｂ＝９０：１０：０．１ ＣＨ3ＣＮ：Ｈ2Ｏ：ＴＦＡ）で精製して、透明無色油として標題の化合物（３５．２ｍｇ；７０％）を得た。
[M + H]+ = 577.2; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.21 - 1.37 (m, 12 H), 2.82 - 2.93 (m, J=14.02, 5.22 Hz, 1 H), 2.99 - 3.09 (m, 1 H), 3.32 - 3.48 (m, 5 H), 3.51 - 3.66 (m, 2 H), 4.06 - 4.26 (m, 4 H), 4.68 - 4.84 (m, 2 H), 6.68 - 6.77 (m, 1 H), 6.96 - 7.07 (m, J=3.85 Hz, 1 H), 7.13 - 7.41 (m, 7 H), 10.77 (s, 1 H).
【０５２６】
実施例１４６
【化４７２】
0005460800.tif 000482
Ａ．
【化４７３】
0005460800.tif 000483
０℃の実施例２６ パートＡの化合物（０．１６６ｇ；０．５１５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２．６０ｍＬ）に、ｉＰｒＯＨ（０．０８７ｍＬ；１．１３ｍｍｏｌ）およびＰｈ3Ｐ（０．３０ｇ；１．１３ｍｍｏｌ）を加え、続いてＤＩＡＤ（０．２１９ｍＬ；１．１３ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応混合物をＡｒ下、２５℃で１６時間攪拌し、次いで水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機抽出物を合わせて、ＮａＯＨ水溶液（１Ｎ）および食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ2；２０〜４０％溶媒Ｂの段階的グラジエント、ここで、溶媒Ａ＝ヘキサンおよび溶媒Ｂ＝ＥｔＯＡｃ）に供して、パートＡの化合物（０．２５８ｇ；＞１００％、還元ＤＩＡＤが混入）を得た。
【０５２７】
Ｂ．
【化４７４】
0005460800.tif 000484
パートＡの化合物（０．１８９ｇ；０．５１５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３．２２ｍＬ）および水（０．６２ｍＬ）の溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ2Ｏ（０．０２４ｇ；０．５６７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を密封したバイアル中、４５℃で１時間攪拌し、次いで等量のＬｉＯＨをさらに加えた。反応混合物を４５℃で１６時間攪拌し、次いで室温に冷却した。揮発物を減圧留去し、残存する水溶液をＨＣｌ水溶液（０．５Ｎ）でｐＨ＜２に酸性化した。水層をＥｔＯＡｃ（３×）で再抽出した。有機抽出物を合わせて、食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧濃縮して、パートＢの化合物（０．２１４ｇ；＞１００％、還元ＤＩＡＤが混入）を得た。
【０５２８】
Ｃ．
【化４７５】
0005460800.tif 000485
実施例１３ パートＥの化合物（０．０４３ｇ；０．１７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（０．５５ｍＬ）に、ＨＯＡｔ（０．０２２ｇ；０．１６４ｍｍｏｌ）、パートＢの化合物（０．０５０ｇ；０．１４３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．０２９ｍＬ；０．１６４ｍｍｏｌ）を加え、最後にＥＤＣＩ（０．０３１ｇ；０．１６４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２５℃で１６時間攪拌した。水を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機抽出物を合わせて、飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液および食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧濃縮した。残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（ＹＭＣ 逆相ＯＤＳ−５μ ３０×１００ｍｍカラム；流速＝４０ｍｌ／分、１２分かけて２５〜１００％溶媒Ｂ、ここで、溶媒Ａ＝９０：１０：０．１ Ｈ2Ｏ：ＣＨ3ＣＮ：ＴＦＡおよび溶媒Ｂ＝９０：１０：０．１ ＣＨ3ＣＮ：Ｈ2Ｏ：ＴＦＡ）で精製して、透明無色油として標題の化合物（３７．５ｍｇ；６０％）を得た。
[M + H]+ = 583.1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ 1.17 - 1.38 (m, 12 H), 3.04 (s, 3 H), 3.27 (s, 1 H), 3.32 (s, 1 H), 3.99 - 4.14 (m, 4 H), 4.64 - 4.77 (m, 1 H), 6.79 - 6.83 (m, 1 H), 6.88 - 6.96 (m, J=3.30 Hz, 1 H), 7.07 - 7.15 (m, J=8.79 Hz, 2 H), 7.30 - 7.36 (m, 1 H), 7.47 - 7.54 (m, 1 H), 7.84 - 7.92 (m, J=8.79 Hz, 2 H).
【０５２９】
実施例１４７
【化４７６】
0005460800.tif 000486
Ａ．
【化４７７】
0005460800.tif 000487
０℃の実施例１２４ パートＣの化合物（０．１００ｇ；０．４１６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２．０８ｍＬ）に、ｉＰｒＯＨ（０．０１９ｍＬ；０．９１６ｍｍｏｌ）およびＰｈ3Ｐ（０．２４０ｇ；０．９１６ｍｍｏｌ）を加え、続いてＤＩＡＤ（０．１７７ｍＬ；０．９１６ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応混合物をＡｒ下、２５℃で１６時間攪拌し、次いで水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機抽出物を合わせて、ＮａＯＨ水溶液（１Ｎ）および食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ2；５〜１０％溶媒Ｂの段階的グラジエント、ここで、溶媒Ａ＝ヘキサンおよび溶媒Ｂ＝ＥｔＯＡｃ）に供して、パートＡの化合物（８２．２ｍｇ；７０％）を得た。
【０５３０】
Ｂ．
【化４７８】
0005460800.tif 000488
パートＡの化合物（０．０８２ｇ；０．２９１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．８２ｍＬ）および水（０．４５ｍＬ）の溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ2Ｏ（０．０１４ｇ；０．３２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を密封したバイアル中、４５℃で３時間攪拌し、次いで等量のＬｉＯＨをさらに加えた。反応混合物を４５℃で１６時間攪拌し、次いで室温に冷却した。揮発物を減圧留去し、残存する水溶液をＨＣｌ水溶液（０．５Ｎ）でｐＨ＜２に酸性化した。水層をＥｔＯＡｃ（３×）で逆抽出した。有機抽出物を合わせて、食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧濃縮して、パートＢの化合物（８３．０ｍｇ；１００％）を得た。
【０５３１】
Ｃ．
【化４７９】
0005460800.tif 000489
実施例１３ パートＥの化合物（０．０３４ｇ；０．１３４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（０．４３ｍＬ）に、ＨＯＡｔ（０．０１８ｇ；０．１２９ｍｍｏｌ）、パートＢの化合物（０．０３０ｇ；０．１１２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．０２３ｍＬ；０．１２９ｍｍｏｌ）を加え、最後にＥＤＣＩ（０．０２５ｇ；０．１２９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２５℃で１６時間攪拌した。水を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機抽出物を合わせて、飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液および食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧濃縮した。残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（ＹＭＣ 逆相ＯＤＳ−５μ ３０×１００ｍｍカラム；流速＝４０ｍｌ／分、１２分かけて２５〜１００％溶媒Ｂ、ここで、溶媒Ａ＝９０：１０：０．１ Ｈ2Ｏ：ＣＨ3ＣＮ：ＴＦＡおよび溶媒Ｂ＝９０：１０：０．１ ＣＨ3ＣＮ：Ｈ2Ｏ：ＴＦＡ）で精製して、透明無色油として標題の化合物（２８．０ｍｇ；５０％）を得た。
[M + H]+ = 501.0; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.20 - 1.30 (m, 15 H), 3.22 (s, 1 H), 3.27 (s, 1 H), 3.34 (s, 3 H), 3.42 - 3.56 (m, 2 H), 4.00 - 4.12 (m, 4 H), 4.56 - 4.70 (m, 2 H), 6.64 - 6.69 (m, 1 H), 6.88 - 6.95 (m, J=3.30 Hz, 1 H), 7.21 - 7.28 (m, J=8.24 Hz, 2 H).
【０５３２】
実施例１４８
【化４８０】
0005460800.tif 000490
Ａ．
【化４８１】
0005460800.tif 000491
冷たい（０℃）３，５−ジヒドロキシ−メチル安息香酸（１．００ｇ；５．９５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２９．８ｍＬ）に、ｉＰｒＯＨ（０．７８７ｍＬ；１３．１０ｍｍｏｌ）およびＰｈ3Ｐ（３．４３ｇ；１３．１０ｍｍｏｌ）を加え、続いてＤＩＡＤ（２．５８ｍＬ；１３．１ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応混合物をＡｒ下、２５℃で１６時間攪拌し、次いで水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機抽出物を合わせて、ＮａＯＨ水溶液（１Ｎ）および食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ2；１０〜２０〜３０％溶媒Ｂの段階的グラジエント、ここで、溶媒Ａ＝ヘキサンおよび溶媒Ｂ＝ＥｔＯＡｃ）に供して、パートＡの化合物（１．２７ｇ；８５％）を得た。
【０５３３】
Ｂ．
【化４８２】
0005460800.tif 000492
パートＡの化合物（０．３００ｇ；１．１９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７．４４ｍＬ）および水（１．４５ｍＬ）の溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ2Ｏ（０．０５５ｇ；１．３１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を密封したバイアル中、４５℃で３時間攪拌し、次いで等量のＬｉＯＨをさらに加えた。反応混合物を４５℃で１６時間攪拌し、次いで室温に冷却した。揮発物を減圧留去し、残存する水溶液をＨＣｌ水溶液（０．５Ｎ）でｐＨ＜２に酸性化した。水層をＥｔＯＡｃ（３×）で再抽出した。有機抽出物を合わせて、食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧濃縮して、パートＢの化合物（０．２９０ｇ；１００％）を得た。
【０５３４】
Ｃ．
【化４８３】
0005460800.tif 000493
実施例１３ パートＥの化合物（０．１６７ｇ；０．６６８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（２．１４ｍＬ）に、ＨＯＡｔ（０．０８７ｇ；０．６４１ｍｍｏｌ）、パートＢの化合物（０．１３３ｇ；０．５５７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１１６ｍＬ；０．６４１ｍｍｏｌ）を加え、最後にＥＤＣＩ（０．１２３ｇ；０．６６８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２５℃で１６時間攪拌した。水を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機抽出物を合わせて、飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液および食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧濃縮した。残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（ＹＭＣ 逆相ＯＤＳ−５μ ３０×１００ｍｍカラム；流速＝４０ｍｌ／分、１２分かけて２５〜１００％溶媒Ｂ、ここで、溶媒Ａ＝９０：１０：０．１ Ｈ2Ｏ：ＣＨ3ＣＮ：ＴＦＡおよび溶媒Ｂ＝９０：１０：０．１ ＣＨ3ＣＮ：Ｈ2Ｏ：ＴＦＡ）で精製して、白色固形物として標題の化合物（９５．１ｍｇ；３６％）を得た。
[M + H]+ = 471.5; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.24 - 1.37 (m, 18 H), 3.27 (s, 1 H), 3.32 (s, 1 H), 4.01 - 4.19 (m, 4 H), 4.58 - 4.72 (m, 2 H), 6.65 (s, 1 H), 6.92 - 7.00 (m, J=3.85 Hz, 1 H), 7.21 - 7.27 (m, 2 H).
【０５３５】
実施例１４９
【化４８４】
0005460800.tif 000494
Ａ．
【化４８５】
0005460800.tif 000495
３，５−ジヒドロキシ安息香酸メチル（１．７５ｇ；１０．４１ｍｍｏｌ）のアセトン溶液（１４ｍＬ）に、Ｋ2ＣＯ3（２．８８ｇ；２０．８２ｍｍｏｌ）およびｎＢｕ4ＮＩ（３８４ｍｇ；１．０４ｍｍｏｌ）を加え、続いて硫酸ジメチル（９８５μＬ； １０．４１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３時間還流（〜６５℃）で加熱し、次いで室温に冷却した。混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ2；４０分かけて０〜４５％溶媒Ｂの連続グラジエント、ここで、溶媒Ａ＝ヘキサンおよび溶媒Ｂ＝ＥｔＯＡｃ）に供して、白色固形物としてパートＡの化合物（０．７４ｇ；３９％）を得た。
【０５３６】
Ｂ．
【化４８６】
0005460800.tif 000496
パートＡの化合物（７５ｍｇ；０．４１２ｍｍｏｌ）、４−フルオロフェニルメチルスルホン（７２ｍｇ；０．４１２ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（１１４ｍｇ；０．８２４ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＭＦ（１．６ｍＬ）を加えた。反応混合物を５時間１２０℃で加熱し、次いで室温に冷却した。混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）とＨ2Ｏ（１０ｍＬ）の間で分液した。有機相を食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ2；１２分かけて０〜８０％溶媒Ｂの連続グラジエント、ここで、溶媒Ａ＝ヘキサンおよび溶媒Ｂ＝ＥｔＯＡｃ）に供して、無色シロップとしてパートＢの化合物（１１９ｍｇ；８６％）を得た。
【０５３７】
Ｃ．
【化４８７】
0005460800.tif 000497
パートＢの化合物（１１８ｍｇ；０．３５１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（０．４７ｍＬ）、ＭｅＯＨ（０．４７ｍＬ）およびＨ2Ｏ（０．４７ｍＬ）に、ＬｉＯＨ．Ｈ2Ｏ（４４ｍｇ；１．０５３ｍｍｏｌ）を加えた。１時間攪拌した後、混合物をＥｔＯＡｃ（６ｍＬ）とＨＣｌ水溶液（０．５Ｎ、６ｍＬ）の間で分液した。水相をＥｔＯＡｃ（６ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせて、食塩水（６ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧濃縮して、白色固形物としてパートＣの化合物（９４ｍｇ；８３％）を得た。
【０５３８】
Ｄ．
【化４８８】
0005460800.tif 000498
実施例１３ パートＥの化合物（０．０３８ｇ；０．１５０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（０．４８ｍＬ）に、ＨＯＡｔ（０．０２０ｇ；０．１４４ｍｍｏｌ）、パートＣの化合物（０．０４０ｇ；０．１２５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．０２５ｍＬ；０．１４４ｍｍｏｌ）を加え、最後にＥＤＣＩ（０．０２８ｇ；０．１４４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２５℃で１６時間攪拌した。水を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機抽出物を合わせて、飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液および食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧濃縮した。残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（ＹＭＣ 逆相ＯＤＳ−５μ ３０×１００ｍｍカラム；流速＝４０ｍｌ／分、１２分かけて２５〜１００％溶媒Ｂ、ここで、溶媒Ａ＝９０：１０：０．１ Ｈ2Ｏ：ＣＨ3ＣＮ：ＴＦＡおよび溶媒Ｂ＝９０：１０：０．１ ＣＨ3ＣＮ：Ｈ2Ｏ：ＴＦＡ）で精製して、白色固形物として標題の化合物（２７．６ｍｇ；４０％）を得た。
[M + H]+ = 555.4; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.20 (t, J=7.15 Hz, 6 H), 3.01 (s, 3 H), 3.24 (s, 1 H), 3.30 (s, 1 H), 3.83 (s, 3 H), 3.94 - 4.09 (m, 4 H), 6.73 - 6.87 (m, 2 H), 7.08 (d, J=8.79 Hz, 2 H), 7.22 - 7.28 (m, 1 H), 7.36 - 7.43 (m, 1 H), 7.86 (d, J=8.79 Hz, 2 H).
【０５３９】
実施例１５０
【化４８９】
0005460800.tif 000499
Ａ．
【化４９０】
0005460800.tif 000500
０℃の実施例１４９ パートＡの化合物（１００ｍｇ；０．５４９ｍｍｏｌ）、Ｒ−（−）−１−メトキシ−２−プロパノール（７０μＬ；０．７１４ｍｍｏｌ）およびポリマー担持ＰＰｈ3（０．４７ｇ；１．４３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ混合溶液（２ｍＬ）に、ＤＩＡＤ（１６２μＬ；０．８２３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（０．２０ｍＬ）を滴下して加えた。反応液を室温で１８時間攪拌し、次いで濾過した。該樹脂をＴＨＦ（２×４ｍＬ）ですすぎ、濾液を合わせて、減圧濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ2；２０分かけて０〜４５％溶媒Ｂの連続グラジエント、ここで、溶媒Ａ＝ヘキサンおよび溶媒Ｂ＝ＥｔＯＡｃ）に供して、無色油としてパートＡの化合物（７８ｍｇ；５６％）を得た。
【０５４０】
Ｂ．
【化４９１】
0005460800.tif 000501
パートＡの化合物（７４ｍｇ；０．２９１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（０．３９ｍＬ）、ＭｅＯＨ（０．３９ｍＬ）およびＨ2Ｏ（０．３９ｍＬ）に、ＬｉＯＨ．Ｈ2Ｏ（３７ｍｇ；０．８７３ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を１時間攪拌し、次いでＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）とＨＣｌ水溶液（０．５Ｎ、５ｍＬ）の間で分液した。水相をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせて、食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧濃縮して、無色シロップとしてパートＢの化合物（６８ｍｇ；９７％）を得た。
【０５４１】
Ｃ．
【化４９２】
0005460800.tif 000502
実施例１３ パートＥの化合物（０．０４１ｇ；０．１６４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（０．５２ｍＬ）に、ＨＯＡｔ（０．０８７ｇ；０．６４１ｍｍｏｌ）、パートＢの化合物（０．０３３ｇ；０．１３７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．０２８ｍＬ；０．１５８ｍｍｏｌ）を加え、最後にＥＤＣＩ（０．０３０ｇ；０．１５８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２５℃で１６時間攪拌した。水を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機抽出物を合わせて、飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液および食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧濃縮した。残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（ＹＭＣ 逆相ＯＤＳ−５μｍ ３０×１００ｍｍカラム；流速＝４０ｍｌ／分、１２分かけて２５〜１００％溶媒Ｂ、ここで、溶媒Ａ＝９０：１０：０．１ Ｈ2Ｏ：ＣＨ3ＣＮ：ＴＦＡおよび溶媒Ｂ＝９０：１０：０．１ ＣＨ3ＣＮ：Ｈ2Ｏ：ＴＦＡ）で精製して、透明無色油として標題の化合物（３８．１ｍｇ；５９％）を得た。
[M + H]+ = 473.4; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.20 - 1.30 (m, 9 H), 3.23 (s, 1 H), 3.28 (s, 1 H), 3.35 (s, 3 H), 3.43 - 3.55 (m, 2 H), 3.80 (s, 3 H), 4.01 - 4.12 (m, 4 H), 4.60 - 4.72 (m, 1 H), 6.66 - 6.72 (m, 1 H), 6.89 - 6.94 (m, J=3.30 Hz, 1 H), 7.21 - 7.25 (m, 1 H), 7.25 - 7.29 (m, 1 H).
【０５４２】
実施例１５１
【化４９３】
0005460800.tif 000503
Ａ．
【化４９４】
0005460800.tif 000504
２，５−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）安息香酸メチル（０．０２９ｇ；１．２０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．４９ｍＬ）および水（０．２５ｍＬ）の溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ2Ｏ（０．１００ｇ；０．３０１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を密封したバイアル中、４５℃で３時間攪拌し、次いで等量のＬｉＯＨをさらに加えた。反応混合物を４５℃で１６時間攪拌し、次いで室温に冷却した。溶媒を減圧留去し、残存する水溶液をＨＣｌ水溶液（０．５Ｎ）でｐＨ＜２に酸性化した。水層をＥｔＯＡｃ（３×）で再抽出した。有機抽出物を合わせて、食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧濃縮して、パートＡの化合物（０．０９５４ｇ；９９％）を得た。
【０５４３】
Ｂ．
【化４９５】
0005460800.tif 000505
実施例１３ パートＥの化合物（０．０２９ｇ；０．１１４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（０．４７６ｍＬ）に、ＨＯＡｔ（０．０１５ｇ；０．１１ｍｍｏｌ）、パートＡの化合物（０．０３０ｇ；０．０９５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．０１９ｍＬ；０．１１０ｍｍｏｌ）を加え、最後にＥＤＣＩ（０．０２１ｇ；０．１１０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２５℃で１６時間攪拌した。水を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機抽出物を合わせて、飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液および食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧濃縮した。残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（ＹＭＣ 逆相ＯＤＳ−５μ ３０×１００ｍｍカラム；流速＝４０ｍｌ／分、１２分かけて０〜１００％溶媒Ｂ、ここで、溶媒Ａ＝９０：１０：０．１ Ｈ2Ｏ：ＣＨ3ＣＮ：ＴＦＡおよび溶媒Ｂ＝９０：１０：０．１ ＣＨ3ＣＮ：Ｈ2Ｏ：ＴＦＡ）で精製して、白色凍結乾燥物として標題の化合物（１３．８ ｍｇ；２６％）を得た。
[M + H]+ = 551.2; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.23 (t, J=7.15 Hz, 6 H), 3.23 (s, 1 H), 3.28 (s, 1 H), 3.94 - 4.10 (m, 4 H), 4.27 - 4.39 (m, J=7.88, 7.88, 7.88 Hz, 2 H), 4.46 - 4.58 (m, J=8.06, 8.06, 8.06 Hz, 2 H), 6.81 - 6.86 (m, J=3.30 Hz, 1 H), 6.93 - 6.98 (m, J=9.34 Hz, 1 H), 7.12 - 7.18 (m, J=9.34, 3.30 Hz, 1 H), 7.69 - 7.75 (m, J=3.30 Hz, 1 H).
【０５４４】
実施例１５２
【化４９６】
0005460800.tif 000506
Ａ．
【化４９７】
0005460800.tif 000507
実施例２６ パートＡの化合物（０．１３０ｇ；０．４０３ｍｍｏｌ）に、２−メトキシエタノール（０．０４６ｇ；０．６０５ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（２．０２ｍＬ）および実施例９７ パートＢの化合物（０．２４８ｇ；０．６０５ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2懸濁溶液（１．１ｍＬ）を連続して加えた。反応混合物を２５℃で１６時間攪拌し、次いで水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機抽出物を合わせて、ＮａＯＨ水溶液（１Ｎ）および食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ2；５０〜６０％溶媒Ｂの段階的グラジエント、ここで、溶媒Ａ＝ヘキサンおよび溶媒Ｂ＝ＥｔＯＡｃ）に供して、パートＡの化合物（０．１５７ｇ；９３％）を得た。
【０５４５】
Ｂ．
【化４９８】
0005460800.tif 000508
パートＡの化合物（０．１５７ｇ；０．４１３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３．４２ｍＬ）および水（０．３４２ｍＬ）の溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ2Ｏ（０．０２０ｇ；０．８２７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を密封したバイアル中、４５℃で３時間攪拌し、次いで室温に冷却した。揮発物を減圧留去し、残存する水溶液をＨＣｌ水溶液（０．５Ｎ）でｐＨ＜２に酸性化した。水層をＥｔＯＡｃ（３×）で再抽出した。有機抽出物を合わせて、食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧濃縮して、パートＢの化合物（０．１６６ｇ；１００％）を得た。
【０５４６】
Ｃ．
【化４９９】
0005460800.tif 000509
実施例１３ パートＥの化合物（０．０３３ｇ；０．１３０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（０．５４２ｍＬ）に、ＨＯＡｔ（０．０１７ｇ；０．１２５ｍｍｏｌ）、パートＢの化合物（０．０４０ｇ；０．１０８ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．０２２ｍＬ；０．１２５ｍｍｏｌ）を加え、最後にＥＤＣＩ（０．０２４ｇ；０．１２５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２５℃で５時間攪拌した。水を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機抽出物を合わせて、飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液および食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧濃縮した。残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（ＹＭＣ 逆相ＯＤＳ−５μｍ ３０×１００ｍｍカラム；流速＝４０ｍｌ／分、１２分かけて０〜１００％溶媒Ｂ、ここで、溶媒Ａ＝９０：１０：０．１ Ｈ2Ｏ：ＣＨ3ＣＮ：ＴＦＡおよび溶媒Ｂ＝９０：１０：０．１ ＣＨ3ＣＮ：Ｈ2Ｏ：ＴＦＡ）で精製して、白色凍結乾燥物として標題の化合物（３４．４ ｍｇ；５１％）を得た。
[M + H]+ =  599.2; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.25 (t, J=6.87 Hz, 6 H), 3.00 (s, 3 H), 3.24 (s, 1 H), 3.29 (s, 1 H), 3.39 (s, 3 H), 3.67 - 3.77 (m, 2 H), 4.00 - 4.15 (m, 4 H), 4.18 - 4.28 (m, 2 H), 6.86 - 6.93 (m, 1 H), 6.94 - 7.00 (m, J=3.30 Hz, 1 H), 7.04 - 7.12 (m, J=8.79 Hz, 2 H), 7.38 - 7.45 (m, 1 H), 7.58 - 7.64 (m, 1 H), 7.81 - 7.88 (m, J=8.79 Hz, 2 H).
【０５４７】
実施例１５３
【化５００】
0005460800.tif 000510
Ａ．
【化５０１】
0005460800.tif 000511
３，５−ジヒドロキシ安息香酸メチル（０．１００ｇ；０．５９５ｍｍｏｌ）に、（Ｒ）−１−メトキシ−プロパン−２−オール（０．１３４ｇ；１．４８７ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（２．９７ｍＬ）を加え、続いて実施例９７ パートＢの化合物（０．６１０ｇ；１．４８７ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2懸濁溶液（２．７２ｍＬ）を加えた。反応混合物を２５℃で２日間攪拌し、次いで４５℃で２日間攪拌し、次いで室温に冷却した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機抽出物を合わせて、ＮａＯＨ水溶液（１Ｎ）および食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ2；１０〜２０％溶媒Ｂの段階的グラジエント、ここで、溶媒Ａ＝ヘキサンおよび溶媒Ｂ＝ＥｔＯＡｃ）に供して、パートＡの化合物（０．０８０ｇ；４０％）を得た。
【０５４８】
Ｂ．
【化５０２】
0005460800.tif 000512
パートＡの化合物（０．０８０ｇ；０．２５７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．１３ｍＬ）および水（０．２１３ｍＬ）の溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ2Ｏ（０．０１２ｇ；０．５１４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を密封したバイアル中、４５℃で３時間攪拌し、次いで等量のＬｉＯＨをさらに加えた。反応混合物を４５℃で１６時間攪拌し、次いで室温に冷却した。揮発物を減圧留去し、残存する水溶液をＨＣｌ水溶液（０．５Ｎ）でｐＨ＜２に酸性化した。水層をＥｔＯＡｃ（３×）で再抽出した。有機抽出物を合わせて、食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧濃縮して、パートＢの化合物（０．０８２ｇ；１００％）を得た。
【０５４９】
Ｃ．
【化５０３】
0005460800.tif 000513
実施例１３ パートＥの化合物（０．０３６ｇ；０．１４２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（０．５９２ｍＬ）に、ＨＯＡｔ（０．０１９ｇ；０．１３６ｍｍｏｌ）、パートＢの化合物（０．０３５ｇ；０．１１８ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．０２４ｍＬ；０．１３６ｍｍｏｌ）を加え、最後にＥＤＣＩ（０．０２６ｇ；０．１３６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２５℃で１５時間攪拌した。水を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機抽出物を合わせて、飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液および食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧濃縮した。残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（ＹＭＣ 逆相ＯＤＳ−５μ ３０×１００ｍｍカラム；流速＝４０ｍｌ／分、１２分かけて０〜１００％溶媒Ｂ、ここで、溶媒Ａ＝９０：１０：０．１ Ｈ2Ｏ：ＣＨ3ＣＮ：ＴＦＡおよび溶媒Ｂ＝９０：１０：０．１ ＣＨ3ＣＮ：Ｈ2Ｏ：ＴＦＡ）で精製して、透明無色油として標題の化合物（２８．２ｍｇ；４５％）を得た。
[M + H]+ = 531.3; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.22 - 1.29 (m, J=6.87, 6.87 Hz, 12 H), 3.28 (s, 1 H), 3.32 - 3.38 (m, 7 H), 3.44 - 3.56 (m, 4 H), 4.06 - 4.16 (m, 4 H), 4.64 - 4.73 (m, 2 H), 6.70 - 6.76 (m, 1 H), 6.94 - 7.00 (m, J=3.85 Hz, 1 H), 7.32 - 7.35 (m, J=2.20 Hz, 2 H).
【０５５０】
実施例１５４
【化５０４】
0005460800.tif 000514
Ａ．
【化５０５】
0005460800.tif 000515
実施例１３４の化合物（０．２９８ｇ；０．５６０ｍｍｏｌ）のｉＰｒＯＨ（１２．４３ｍＬ）および水（６．２２ｍＬ）の溶液に、オキソン（０．７９１ｇ；１．２８７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２５℃で１６時間攪拌し、次いで濾過し、ＥｔＯＡｃで抽出した。濾液を合わせて、水および食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧濃縮して、パートＡの化合物（０．２０６ｇ；３８％）を得た。
【０５５１】
Ｂ．
【化５０６】
0005460800.tif 000516
パートＡの化合物（０．０７０ｇ；０．１２５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．０３ｍＬ）および水（０．１０３ｍＬ）の溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ2Ｏ（０．００６ｇ；０．２４９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を密封したバイアル中、４５℃で１時間攪拌し、次いで２当量のＬｉＯＨ．Ｈ2Ｏをさらに加えた。反応混合物を４５℃で２０分間攪拌し、次いで室温に冷却した。揮発物を減圧留去し、残存する水溶液をＨＣｌ水溶液（０．５Ｎ）でｐＨ＜２に酸性化した。水層をＥｔＯＡｃ（３×）で再抽出した。有機抽出物を合わせて、食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧濃縮して、パートＢの化合物（０．０８２ｇ；８７％）を得た。
【０５５２】
Ｃ．
【化５０７】
0005460800.tif 000517
０℃のパートＢの化合物（０．０２０ｇ；０．０４４ｍｍｏｌ）のＮＭＰ溶液（０．１４６ｍＬ）に、１Ｍ ＬｉＨＭＤＳのＴＨＦ溶液（０．０８７ｍＬ；０．０８７ｍｍｏｌ）を加えた。１５分後、２−ブロモ−１−フェニルエタノン（０．０１７ｇ；０．０８７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温に加温し、室温で１５時間攪拌し、次いで飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液とＥｔＯＡｃの間で分液した。有機層を水（２×）および食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧濃縮した。残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（ＹＭＣ 逆相ＯＤＳ−５μ ３０×１００ｍｍカラム；流速＝４０ｍｌ／分、１２分かけて０〜１００％溶媒Ｂ、ここで、溶媒Ａ＝９０：１０：０．１ Ｈ2Ｏ：ＣＨ3ＣＮ：ＴＦＡおよび溶媒Ｂ＝９０：１０：０．１ ＣＨ3ＣＮ：Ｈ2Ｏ：ＴＦＡ）で精製して、黄色油として標題の化合物（６．０ｍｇ；２４％）を得た。
[M + H]+ = 577.3; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.05 - 1.12 (m, J=6.05 Hz, 3 H), 1.24 (t, 6 H), 3.06 (s, 1 H), 3.11 (s, 1 H), 3.23 - 3.35 (m, 4 H), 3.36 - 3.42 (m, 1 H), 3.93 - 4.10 (m, 4 H), 4.24 - 4.35 (m, 1 H), 5.92 - 5.99 (m, J=4.40 Hz, 2 H), 6.41 - 6.48 (m, 1 H), 6.50 - 6.57 (m, 1 H), 7.11 (s, 1 H), 7.19 (s, 1 H), 7.44 - 7.54 (m, J=7.70 Hz, 2 H), 7.56 - 7.66 (m, J=7.15 Hz, 1 H), 7.99 - 8.08 (m, J=8.25 Hz, 2 H).
【０５５３】
実施例１５５
【化５０８】
0005460800.tif 000518
０℃の実施例１３７の化合物（０．０２１ｇ；０．０３６ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ2Ｃｌ2溶液（０．３６９ｍＬ）に、ＤＡＳＴ（０．００５ｍＬ；０．０３６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で２時間攪拌し、続いて飽和ＮａＨＣＯ3水溶液を注意して加え、５分間攪拌し、次いで飽和ＮａＨＣＯ3水溶液とＣＨ2Ｃｌ2の間で分液した。水層をＣＨ2Ｃｌ2（３×）で再抽出した。有機抽出物を合わせて、食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧濃縮した。残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（ＹＭＣ 逆相ＯＤＳ−５μ ３０×１００ｍｍカラム；流速＝４０ｍｌ／分、１２分かけて２０〜１００％溶媒Ｂ、ここで、溶媒Ａ＝９０：１０：０．１ Ｈ2Ｏ：ＣＨ3ＣＮ：ＴＦＡおよび溶媒Ｂ＝９０：１０：０．１ ＣＨ3ＣＮ：Ｈ2Ｏ：ＴＦＡ）で２回精製して、透明無色油として標題の化合物（６．０ ｍｇ；２９％）を得た。
[M + H]+ = 565.2; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.22 - 1.32 (m, 12 H), 2.75 - 2.87 (m, J=13.74, 5.50 Hz, 2 H), 2.92 - 3.03 (m, J=13.74, 6.60 Hz, 1 H), 3.29 (s, 1 H), 3.34 (s, 1 H), 4.06 - 4.17 (m, 4 H), 4.33 - 4.45 (m, 1 H), 4.45 - 4.57 (m, 1 H), 4.63 - 4.74 (m, 1 H), 4.74 - 4.87 (m, 1 H), 6.64 - 6.69 (m, J=2.20, 2.20 Hz, 1 H), 6.94 - 7.00 (m, J=3.30 Hz, 1 H), 7.12 - 7.24 (m, 5 H), 7.30 (s, 1 H), 7.33 (s, 1 H).
【０５５４】
実施例１５６
【化５０９】
0005460800.tif 000519
Ａ．
【化５１０】
0005460800.tif 000520
実施例９７ パートＢの化合物（１．４ｇ、３．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ懸濁溶液（６ｍＬ）に、実施例２６ パートＡの化合物（１４１ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−（−）−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン（０．０８１ｍＬ、１．００ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（２ｍＬ）を加えた。反応液を室温で１５時間攪拌し、次いでＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、水および食塩水で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ2；４０ｇ、１００％ヘキサン／０％ＥｔＯＡｃ〜０％ヘキサン／１００％ＥｔＯＡｃの１９分連続グラジエント）に供して、無色油としてパートＡの化合物（２５４ｍｇ、収率１４８％、Ｐｈ3ＰＯと混合）を得た。
【０５５５】
Ｂ．
【化５１１】
0005460800.tif 000521
パートＡの化合物（２５４ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２ｍＬ）に、ＮａＯＨ水溶液（１Ｎ、１ｍＬ、１．００ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１５時間攪拌し、次いでＥｔＯＡｃ（６ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ水溶液（１Ｎ、０．５ｍＬ）で酸性化した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧濃縮した。残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（フェノメネクス ルナ アクシア ３０×１００ｍｍカラム；流速＝４０ｍｌ／分、１０分かけて３０〜１００％溶媒Ｂ、ここで、溶媒Ａ＝９０：１０：０．１ Ｈ2Ｏ：ＭｅＯＨ：ＴＦＡおよび溶媒Ｂ＝９０：１０：０．１ ＭｅＯＨ：Ｈ2Ｏ：ＴＦＡ）で精製して、無色油としてパートＢの化合物（９０ｍｇ、収率３７％）を得た。
【０５５６】
Ｃ．
【化５１２】
0005460800.tif 000522
パートＢの化合物（２５ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１ｍＬ）に、実施例６０ パートＤ２のアミン（２６．８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（２５．３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（２０．２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０３５ｍＬ、０．２０ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で２４時間攪拌した。反応液をプレパラティブＨＰＬＣ（フェノメネクス ルナ アクシア ３０×１００ｍｍカラム；流速＝４０ｍｌ／分、１０分かけて３０〜１００％溶媒Ｂ、ここで、溶媒Ａ＝９０：１０：０．１ Ｈ2Ｏ：ＭｅＯＨ：ＴＦＡおよび溶媒Ｂ＝９０：１０：０．１ ＭｅＯＨ：Ｈ2Ｏ：ＴＦＡ）で直接精製して、白色固形物として標題の化合物（２４．６ｍｇ、収率６６％）を得た。
[M + H]+= 564.3; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.63 (1 H, s), 7.92 (2 H, d, J=8.80 Hz), 7.52 (1 H, d, J=2.20 Hz), 7.33 (1 H, s), 7.27 (1 H, s), 7.09 - 7.18 (2 H, m), 7.01 (1 H, d, J=2.20 Hz), 6.71 - 6.86 (1 H, m), 5.01 - 5.14 (1 H, m), 4.37 - 4.60 (2 H, m), 4.07 - 4.22 (2 H, m), 3.96 - 4.05 (3 H, m), 3.84 - 3.96 (1 H, m), 3.07 (3 H, s), 2.05 - 2.38 (2 H, m), 1.55 (3 H, d, J=14.85 Hz), 1.34 (3 H, t, J=7.15 Hz).
【０５５７】
実施例１５７
【化５１３】
0005460800.tif 000523
実施例１５６で用いられる方法を用いて、標題の化合物（２７．４ｍｇ、収率７３．６％；白色固形物）を実施例６０ パートＤ１のアミンから合成した。
[M + H]+ = 564.3; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.58 (1 H, s), 7.92 (2 H, d, J=8.25 Hz), 7.52 (1 H, s), 7.31 (1 H, s), 7.26 (1 H, s), 7.14 (2 H, d, J=8.25 Hz), 7.01 (1 H, s), 6.80 (1 H, s), 5.01 - 5.13 (1 H, m), 4.41 - 4.60 (2 H, m), 4.06 - 4.21 (2 H, m), 3.96 - 4.05 (3 H, m), 3.86 - 3.96 (1 H, m), 3.07 (3 H, s), 2.09 - 2.35 (2 H, m), 1.55 (3 H, d, J=14.30 Hz), 1.27 - 1.39 (3 H, m).
【０５５８】
実施例１５８
【化５１４】
0005460800.tif 000524
Ａ．
【化５１５】
0005460800.tif 000525
Ａｒ下で室温の実施例２６ パートＡの化合物（１１７．８ｍｇ、０．３６５ｍｍｏｌ）のＮＭＰ溶液（１．８ｍＬ）に、Ｃｓ2ＣＯ3（３５７ｍｇ、１．０９６ｍｍｏｌ）を加え、続いてメタンスルホン酸２，２，２−トリフルオロエチル（０．０７５ｍＬ、０．６４０ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。混合物を６０℃で１８時間攪拌し、その後、さらにメタンスルホン酸２，２，２−トリフルオロエチル（０．０４３ｍＬ、０．３６５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を２９時間８０℃に加熱し、次いで室温に冷却した。反応液を水で希釈し、１時間攪拌し、次いでＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ3水溶液の間で分液した。有機層を水（２×）で洗浄し、水層を合わせて、ＥｔＯＡｃで逆抽出した。有機抽出物を合わせて、食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、減圧濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（１２ｇ ＳｉＯ2、０〜１０％ ＥｔＯＡｃ：ＣＨ2Ｃｌ2で溶離し、次いで９０％ＥｔＯＡｃで流す）に供して、無色油としてパートＡの化合物（４４ｍｇ、２９％）を得た。
【０５５９】
Ｂ．
【化５１６】
0005460800.tif 000526
Ａｒ下で室温のパートＡ エステル（４４ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．８ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０．４ｍＬ）の溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ2Ｏ水溶液（４Ｎ、０．２ｍＬ、０．８００ｍｍｏｌ）を加えた。沈殿がすぐに形成され、反応液を室温で６．５時間攪拌し、次いでＭｅＯＨで希釈し、揮発物を減圧留去した。残渣を水に溶解し、ＨＣｌ水溶液（１Ｎ）で酸性化した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し；有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、減圧濃縮して、無色固形物としてパートＢの酸（３８．６ｍｇ、９１％）を得た。
【０５６０】
Ｃ．
【化５１７】
0005460800.tif 000527
Ａｒ下で室温のパートＢの酸（２０ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2懸濁溶液（０．３ｍＬ）に、ＨＡＴＵ（３６ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）、実施例１３ パートＥの化合物（１８．６ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2溶液（０．３ｍＬ）を加え、続いてＤＩＰＥＡ（０．０３６ｍＬ、０．２０５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で４２時間攪拌し、次いでＥｔＯＡｃおよび飽和ＮａＨＣＯ3水溶液を加えた。反応液を１時間攪拌し、次いでＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ3水溶液の間で分液した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液、食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、減圧濃縮した。残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（フェノメネクス ルナ ５μｍ ２１．２×１００ｍｍカラム、２２０ｎｍで検出；流速＝２０ｍｌ／分；１０分かけて５０％Ａ〜１００％Ｂの連続グラジエント＋１００％Ｂで保持時間２分、ここで、Ａ＝９０：１０：０．１ Ｈ2Ｏ：ＭｅＯＨ：ＴＦＡおよびＢ＝９０：１０：０．１ ＭｅＯＨ：Ｈ2Ｏ：ＴＦＡ）で精製して、一つの透明な画分を得た。目的の画分を、ポリマー ラボ ストラトスフェア（登録商標）ＳＰＥ ＰＬ−ＨＣＯ3 ＭＰ ＳＰＥ 樹脂のＭｅＯＨ処理したカートリッジ（５００ｍｇ）に通し、ＭｅＯＨで十分に洗浄する。濾液を減圧濃縮した、次いでＭｅＯＨとともに数回共沸させた。残渣をＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨに溶解し；固形物を濾去し、濾液を減圧濃縮して、黄褐色固形物として標題の化合物（１４．８ｍｇ、４６％）を得た。
[M + H]+ = 623.2; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.24 (t, J=7.15 Hz, 6 H), 3.09 (s, 3 H), 3.46 (d, J=21.5 Hz, 2 H), 3.99 - 4.10 (m, 4 H), 4.48 (q, J=7.70 Hz, 2 H), 6.83 (d, J=3.30 Hz, 1 H), 6.92 (s, 1 H), 7.16 (d, J=8.79 Hz, 2 H), 7.46 (s, 1 H), 7.58 (s, 1 H), 7.95 (d, J=8.79 Hz, 2 H),  19F NMR (400 MHz, CDCl3):  δ  -73.66.
【０５６１】
実施例１５９
【化５１８】
0005460800.tif 000528
実施例７４の合成に記載されるものと同じ一般的手順を用いて、標題の化合物（２０ｍｇ、収率５１％、黄色油）を製造した。
[M + H]+ = 485.18; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 6.94 (1 H, d, J=3.95 Hz), 6.52 (2 H, d, J=2.20 Hz), 6.35 (1 H, t, J=2.20 Hz), 4.49 - 4.57 (2 H, m), 4.10 - 4.19 (4 H, m), 3.78 (2 H, s), 3.25 - 3.34 (2 H, m), 1.27 - 1.36 (18 H, m).
【０５６２】
実施例１６０
【化５１９】
0005460800.tif 000529
実施例７４の合成に記載されるものと同じ一般的手順を用いて、標題の化合物（１５ｍｇ、収率４５％、黄色油）を製造した。
[M + H]+ = 485.18; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.12 (1 H, d, J=8.79 Hz), 6.88 (1 H, d, J=3.95 Hz), 6.41 - 6.46 (2 H, m), 4.47 - 4.57 (1 H, m), 4.07 - 4.17 (4 H, m), 3.75 (2 H, s), 3.24 - 3.34 (2 H, m), 1.23 - 1.37 (18 H, m).
【０５６３】
実施例１６１
【化５２０】
0005460800.tif 000530
Ａ．
【化５２１】
0005460800.tif 000531
３，５−ジヒドロキシ安息香酸メチル（２．５ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）、１−フルオロ−４−（メチルスルホニル）ベンゼン（５．１８ｇ、２９．８ｍｍｏｌ）および無水Ｋ2ＣＯ3（８．２３ｇ、５９．６ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ溶液（１００ｍＬ）を１０時間１２０℃で加熱し、次いで室温に冷却し、濾過した。固形物をＣＨ2Ｃｌ2（１００ｍＬ）で洗浄し、濾液を合わせて、減圧濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ2；８０ｇ；４０分かけて１００％ヘキサン〜１００％ＥｔＯＡｃの連続グラジエント）に供して、白色固形物としてパートＡの化合物（６．１ｇ、収率８６％）を得た。
[M + H]+ = 477.
【０５６４】
Ｂ．
【化５２２】
0005460800.tif 000532
パートＡの化合物（２．３ｇ、４．８３ｍｍｏｌ）、ＬｉＯＨ．Ｈ2Ｏ（４．１ｇ、９７．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）／Ｈ2Ｏ（５ｍＬ）溶液を室温で２時間攪拌した。反応液をＨＣｌ水溶液（１Ｎ）でｐＨ１に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせて、食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧濃縮して、白色固形物としてパートＢの化合物（２．２ｇ、収率９９％）を得た。
[M - H] = 461.
【０５６５】
Ｃ．
【化５２３】
0005460800.tif 000533
パートＢの化合物（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2懸濁溶液（３ｍＬ）に、実施例１３ パートＥの化合物（２７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、Ｅｔ3Ｎ（３０μＬ、０．２２ｍｍｏｌ）およびＢＯＰ（７２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を１６時間攪拌し、次いでＨ2Ｏ（１ｍＬ）で希釈し、ＣＨ2Ｃｌ2（３×５ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせて、食塩水（３ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧濃縮した。残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（ＹＭＣ 逆相ＯＤＳ−Ａ−５μｍ ３０×２５０ｍｍカラム；流速＝２５ｍｌ／分、３０分かけて２０〜１００％溶媒Ｂ、４０分まで保持、ここで、溶媒Ａ＝９０：１０：０．１ Ｈ2Ｏ：ＭｅＯＨ：ＴＦＡおよび溶媒Ｂ＝９０：１０：０．１ ＭｅＯＨ：Ｈ2Ｏ：ＴＦＡ）で精製して、白色固形物として標題の化合物（５０ｍｇ、収率６５％）を得た。
[M + H]+ = 695; 1H NMR (500 MHz, CDCl3):  δ 7.95 (d, J=8.8 Hz, 4H), 7.65 (d, J=2.2 Hz, 2H), 7.20 (d, J=8.8 Hz, 4H), 7.09 (t, J=2.2 Hz, 1H), 7.01 (d, J=3.3 Hz, 1H), 4.11 (m, 4H), 3.28 (d, J=22.0 Hz, 2H), 3.06 (s, 6H), 1.28 (t, J=6.9 Hz, 6H).
【０５６６】
実施例１６２
【化５２４】
0005460800.tif 000534
Ａ．
【化５２５】
0005460800.tif 000535
３−ブロモ−５−ヒドロキシ安息香酸メチル（２．１３ｇ、９．２１ｍｍｏｌ）、１−フルオロ−４−（メチルスルホニル）ベンゼン（１．９３ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）および無水Ｋ2ＣＯ3（２．５５ｇ、１８．４２ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ溶液（１５ｍＬ）を２０時間１２０℃で加熱し、次いで室温に冷却し、濾過した。固形物をＣＨ2Ｃｌ2（１００ｍＬ）で洗浄し、濾液を合わせて、減圧濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ2；８０ｇ；４０分かけて１００％ヘキサン〜１００％ＥｔＯＡｃの連続グラジエント）に供して、白色固形物としてパートＡの化合物（１．６４ｇ、収率４８％）を得た。
[M - H] = 370.
【０５６７】
Ｂ．
【化５２６】
0005460800.tif 000536
室温のパートＡの化合物（１２４ｍｇ、０．３２２ｍｍｏｌ）、２−フルオロピリジン−４−イルボロン酸（５４．４ｍｇ、０．３８６ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（８９ｍｇ、０．６４４ｍｍｏｌ）および（ＰＰｈ3）4Ｐｄ（１８．６ｍｇ、１６μｍｏｌ）のＤＭＥ（４ｍＬ）および水（１ｍＬ）の溶液を、Ｎ2流の下で５分間攪拌した。次いで混合物を密封し、エムリスオプティマイザー(Emrys Optimizer)（登録商標）中、３０分間１５０℃で加熱した。反応液を室温に冷却し、ＨＣｌ水溶液（１Ｎ）でｐＨ２に酸性化した。混合物をＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）と水（３ｍＬ）の間で分液し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせて、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧濃縮した。残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（ＹＭＣ 逆相ＯＤＳ−Ａ−５μｍ ３０×２５０ｍｍカラム；流速＝２５ｍｌ／分、３０分かけて２０〜１００％溶媒Ｂ、次いで１０分間保持、ここで、溶媒Ａ＝９０：１０：０．１ Ｈ2Ｏ：ＭｅＯＨ：ＴＦＡおよび溶媒Ｂ＝９０：１０：０．１ ＭｅＯＨ：Ｈ2Ｏ：ＴＦＡ）で精製して、白色固形物としてパートＢの化合物（８０ｍｇ、６４％）を得た。
[M - H] = 386.
【０５６８】
Ｃ．
【化５２７】
0005460800.tif 000537
パートＢの化合物（２０ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2懸濁溶液（２ｍＬ）に、実施例１３ パートＥの化合物（１３ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）、Ｅｔ3Ｎ（１１μＬ、０．０７７ｍｍｏｌ）およびＢＯＰ（２７．４ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を１６時間攪拌し、次いでＨ2Ｏ（１ｍＬ）で希釈し、ＣＨ2Ｃｌ2（３×５ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせて、食塩水（３ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧濃縮した。残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（ＹＭＣ 逆相ＯＤＳ−Ａ−５μｍ ３０×２５０ｍｍカラム；流速＝２５ｍｌ／分、３０分かけて２０〜１００％溶媒Ｂ、４０分まで保持、ここで、溶媒Ａ＝９０：１０：０．１ Ｈ2Ｏ：ＭｅＯＨ：ＴＦＡおよび溶媒Ｂ＝９０：１０：０．１ ＭｅＯＨ：Ｈ2Ｏ：ＴＦＡ）で精製して、白色固形物として標題の化合物（２７ｍｇ、収率８４％）を得た。
[M + H]+ = 620; 1H NMR (500 MHz, CD3OD):  δ 8.32 - 8.29 (m, 2H), 8.0 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.85 - 7.82 (m, 2H), 7.72 - 7.69 (m, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.30 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.00 (d, J=3.8 Hz, 1H), 4.12 - 4.05 (m, 4H), 3.37 (d, J=21.4 Hz, 2H), 3.13 (s, 3H), 1.28 (t, J=6.8 Hz, 6H).
【０５６９】
実施例１６３
【化５２８】
0005460800.tif 000538
Ａ．
【化５２９】
0005460800.tif 000539
３−ヒドロキシ−５−イソプロポキシ安息香酸メチル（Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005, 15:2103）（６０９ｍｇ、２．９０ｍｍｏｌ）、５−クロロピラジン−２−カルボン酸メチル（５００ｍｇ、２．９０ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（１．２０ｍｇ、８．６９ｍｍｏｌ）のＣＨ3ＣＮ溶液（２０ｍＬ）を、Ａｒ下で２時間８０℃に加熱した。反応液を室温に冷却し、ＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍＬ）で希釈し、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ2；４０ｇ；４０分かけて１００％ヘキサン〜１００％ＥｔＯＡｃの連続グラジエント）に供して、無色油としてパートＡの化合物（１．００５ｇ、収率１００％）を得た。
[M + H]+ = 347.
【０５７０】
Ｂ．
【化５３０】
0005460800.tif 000540
パートＢの化合物（１．００５ｇ、２．９ｍｍｏｌ）、アゼチジン塩酸塩（３２６ｍｇ、３．４８ｍｍｏｌ）、Ｅｔ3Ｎ（０．４８５ｍＬ、３．４８ｍｍｏｌ）およびＭｇＣｌ2（３３２ｍｇ、３．４８ｍｍｏｌ）の混合物を室温で５時間攪拌した。さらにアゼチジン塩酸塩（３２６ｍｇ、３．４８ｍｍｏｌ）、Ｅｔ3Ｎ（０．４８５ｍＬ、３．４８ｍｍｏｌ）およびＭｇＣｌ2（３３２ｍｇ、３．４８ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で３０分間攪拌し、次いで０℃で終夜保存し、次いでＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍＬ）で希釈し、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ2；４０ｇ；４０分かけて１００％ヘキサン〜１００％ＥｔＯＡｃの連続グラジエント）に供して、無色油としてパートＢの化合物（２６７ｍｇ、収率２５％）を得た。
[M + H]+ = 372.
【０５７１】
Ｃ．
【化５３１】
0005460800.tif 000541
パートＢの化合物（２６７ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ．Ｈ2Ｏ（９０ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）／Ｈ2Ｏ（４ｍＬ）溶液を室温で５時間攪拌した。反応液をＨＣｌ水溶液（１Ｎ）でｐＨ２に酸性化し、次いでＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせて、食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧濃縮して、白色固形物としてパートＣの化合物（２００ｍｇ、収率７８％）を得た。
[M + H]+ = 358.
【０５７２】
Ｄ．
【化５３２】
0005460800.tif 000542
パートＣの化合物（１４ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2懸濁溶液（１．５ｍＬ）に、実施例３２ パートＡの化合物（９．１ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）、Ｅｔ3Ｎ（１１μＬ、０．０７８ｍｍｏｌ）およびＢＯＰ（３４．７ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１６時間攪拌し、次いでＨ2Ｏ（１ｍＬ）で希釈し、ＣＨ2Ｃｌ2（３×５ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせて、食塩水（３ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧濃縮した。残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（ＹＭＣ 逆相ＯＤＳ−Ａ−５μ ３０×２５０ｍｍカラム；流速＝２５ｍｌ／分、３０分かけて２０〜１００％溶媒Ｂ、４０分まで保持、ここで、溶媒Ａ＝９０：１０：０．１ Ｈ2Ｏ：ＭｅＯＨ：ＴＦＡおよび溶媒Ｂ＝９０：１０：０．１ ＭｅＯＨ：Ｈ2Ｏ：ＴＦＡ）で精製して、白色固形物として標題の化合物（９．５ｍｇ、収率４３％）を得た。
[M + H]+ = 573; 1H NMR (500 MHz, CDCl3):  δ  9.11 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 6.95 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.87 (d, J=2.2 Hz, 1H), 4.70 - 7.62 (m, 3H), 4.44 (d, J=8.0 Hz, 2H), 4.26 (t, J=7.7 Hz, 2H), 4.15 - 4.05 (m, 4H), 2.41 - 2.34 (m, 2H), 1.35 (d, J=6.1 Hz, 6H), 1.29 (t, J=7.2 Hz, 6H).
【０５７３】
実施例１６４
【化５３３】
0005460800.tif 000543
Ａ．
【化５３４】
0005460800.tif 000544
−７０℃のＬＤＡ（２．９ｍＬ、５．７９ｍｍｏｌ、２Ｎ ＴＨＦ溶液）およびＤＭＰＵ（１．７５ｍＬ、５．７９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（５．１ｍＬ）に、２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）酢酸メチル（１．２７ｇ、５．５５ｍｍｏｌ）（ＷＯ００／５８２９３参照）をゆっくり加え、−６５℃より低い温度に保った。反応液を−７０℃で１時間攪拌し、４−（ヨードメチル）シクロペンタ−１−エン（１．３８ｇ、６．５８ｍｍｏｌ）を加え、−６０℃より低い温度に保った。反応混合物を−７０℃で３０分間攪拌し、次いで室温に加温し、１８時間攪拌した。反応液を氷浴中で冷却し、飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）でクエンチした。揮発物を減圧留去し、混合物をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。有機層を合わせて、食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、減圧濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ2）に供して、白色固形物としてパートＡの化合物（８８０ｍｇ、収率５１％）を得た。
【０５７４】
Ｂ．
【化５３５】
0005460800.tif 000545
０℃のパートＡの化合物（８８０ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（８ｍＬ）およびＴＨＦ（４ｍＬ）の溶液に、ＮａＯＨ水溶液（１Ｎ、６ｍＬ）を加えた。反応液を室温にゆっくり加温し、室温で１８時間攪拌した。揮発物を減圧留去し、反応液を水で希釈し、ＨＣｌ水溶液（２Ｎ、５ｍＬ）で酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、減圧濃縮して、白色固形物としてパートＢの化合物（８３０ｍｇ、収率９６％）を得た。
【０５７５】
Ｃ．
【化５３６】
0005460800.tif 000546
Ａｒ下で０℃のパートＢの化合物（２９．４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2溶液（０．５ｍＬ）に、シュウ酸クロリド（０．０６５ｍＬ、０．１３ｍｍｏｌ、２Ｍ ＣＨ2Ｃｌ2溶液）およびＤＭＦ（３μＬ）を加えた。反応液を０℃で１時間攪拌し、次いで室温に加温し、２時間攪拌した。揮発物を減圧留去した。Ａｒ下で０℃の酸塩化物の残渣のＣＨ2Ｃｌ2溶液（０．５ｍＬ）に、ピリジン（３２．３μＬ、０．４ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2溶液（０．２５ｍＬ）を加え、続いて実施例７ パートＢの化合物（２７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１８時間攪拌し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、０〜１０％ ＭｅＯＨ：ＣＨ2Ｃｌ2）で直接精製した。目的の生成物およびパートＢの酸が共溶離したので、混合物をＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機層をＨＣｌ水溶液（０．５Ｎ）、水、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液および食塩水で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、減圧濃縮して、油として標題の化合物（２９ｍｇ、収率５６％）を得た。
[M+H]+ = 522.2.
【０５７６】
実施例１６５
【化５３７】
0005460800.tif 000547
Ａ．
【化５３８】
0005460800.tif 000548
実施例２６ パートＡの化合物（８０ｍｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１ｍＬ）に、２−クロロピリジン（０．０４７ｍＬ、０．４９６ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（１０３ｍｇ、０．７４５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１２０℃で４０時間攪拌し、次いで室温に冷却し、濾過した。濾液をＭｅＯＨで希釈し、次いでプレパラティブＨＰＬＣ（フェノメネクス ルナ アクシア ３０×１００ｍｍカラム；２２０ｎｍで検出；流速＝４０ｍｌ／分；１０分かけて８０％Ａ〜１００％Ｂの連続グラジエント、ここで、Ａ＝１０％ＭｅＯＨ／９０％Ｈ2Ｏ／０．１％ＴＦＡおよびＢ＝９０％ＭｅＯＨ／１０％Ｈ2Ｏ／０．１％ＴＦＡ）で精製して、白色固形物としてパートＡの化合物（２６ｍｇ、２７％）を得た。
【０５７７】
Ｂ．
【化５３９】
0005460800.tif 000549
パートＡの化合物（２６ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１ｍＬ）に、実施例１３ パートＥの化合物（３３．８ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（２５．９ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（２０．６６ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０３５ｍＬ、０．２０２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２日間攪拌した。反応混合物をプレパラティブＨＰＬＣ（フェノメネクス ルナ アクシア ３０×１００ｍｍカラム；２２０ｎｍで検出；流速＝４０ｍｌ／分；１０分かけて７０％Ａ〜１００％Ｂの連続グラジエント、ここで、Ａ＝１０％ＭｅＯＨ／９０％Ｈ2Ｏ／０．１％ＴＦＡおよびＢ＝９０％ＭｅＯＨ／１０％Ｈ2Ｏ／０．１％ＴＦＡ）で直接精製して、黄色油として標題の化合物（１１ｍｇ、収率２６％）を得た。
[M + H]+ = 618.3; 1H NMR (500 MHz, CDCl3):  δ  8.24 (1 H, d, J=4.95 Hz), 7.95 (2 H, d, J=8.80 Hz), 7.78 - 7.84 (2 H, m), 7.71 (1 H, s), 7.20 - 7.25 (3 H, m), 7.13 (1 H, dd, J=6.87, 4.67 Hz), 7.07 (1 H, d, J=8.25 Hz), 7.04 (1 H, d, J=3.85 Hz), 4.10 - 4.21 (4 H, m), 3.34 (2 H, d, J=21.44 Hz), 3.07 (3 H, s), 1.32 (6 H, t, J=6.87 Hz).
【０５７８】
実施例１６６
【化５４０】
0005460800.tif 000550
実施例１６５の合成に用いられるものと同じ一般的手順に従って、標題の化合物（５ｍｇ、収率２４％、黄色油）を２−クロロピリミジンから製造した。
[M + H]+ = 619.3; 1H NMR (500 MHz, CDCl3):  δ  8.63 (2 H, d, J=4.95 Hz), 7.88 - 7.99 (3 H, m), 7.78 (1 H, s), 7.27 - 7.28 (1 H, m), 7.24 (2 H, d, J=9.35 Hz), 7.15 (1 H, t, J=4.95 Hz), 7.05 (1 H, d, J=3.30 Hz), 4.11 - 4.21 (4 H, m), 3.34 (2 H, d, J=21.44 Hz), 3.08 (3 H, s), 1.32 (6 H, t, J=7.15 Hz).
【０５７９】
実施例１６７
【化５４１】
0005460800.tif 000551
実施例１６５の合成に用いられるものと同じ一般的手順に従って、標題の化合物（１１．５ｍｇ、収率３０％、黄色固形物）を２−クロロピラジンから製造した。
[M + H]+ = 619.3; 1H NMR (500 MHz, CDCl3):  δ 8.54 (1 H, s), 8.37 (1 H, d, J=2.75 Hz), 8.16 (1 H, s), 7.96 (2 H, d, J=8.80 Hz), 7.89 (1 H, s), 7.77 (1 H, s), 7.25 - 7.27 (1 H, m), 7.24 (2 H, d, J=8.80 Hz), 7.05 (1 H, d, J=3.85 Hz), 4.10 - 4.21 (4 H, m), 3.34 (2 H, d, J=21.44 Hz), 3.08 (3 H, s), 1.32 (6 H, t, J=6.87 Hz).
【０５８０】
実施例１６８
【化５４２】
0005460800.tif 000552
Ａ．
【化５４３】
0005460800.tif 000553
５−ヒドロキシイソフタル酸ジメチル（１９８ｍｇ、０．９４２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（２ｍＬ）に、１−フルオロ−４−（メチルスルホニル）ベンゼン（１９７ｍｇ、１．１３０ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（３９１ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１２０℃で４１時間攪拌し、次いで室温に冷却し、濾過した。濾液をＭｅＯＨで希釈し、次いでプレパラティブＨＰＬＣ（フェノメネクス ルナ アクシア ３０×１００ｍｍカラム；２２０ｎｍで検出；流速＝４０ｍｌ／分；１０分かけて８０％Ａ〜１００％Ｂの連続グラジエント、ここで、Ａ＝１０％ＭｅＯＨ／９０％Ｈ2Ｏ／０．１％ＴＦＡおよびＢ＝９０％ＭｅＯＨ／１０％Ｈ2Ｏ／０．１％ＴＦＡ）で精製して、白色固形物としてパートＡの化合物（１７６ｍｇ、収率５３％）を得た。
[M+H]+ = 351.2.
【０５８１】
Ｂ．
【化５４４】
0005460800.tif 000554
パートＡの化合物（８５ｍｇ、０．２４３ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2溶液（１．０ｍＬ）に、シュウ酸クロリド（０．２４３ｍＬ、０．４８５ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（５．６４μＬ、０．０７３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間攪拌し、次いで減圧濃縮した。クルードの酸塩化物をＴＨＦ（１．０ｍＬ）に溶解し、ピロリジン（０．０４１ｍＬ、０．４８５ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．０５９ｍＬ、０．７２８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３時間攪拌し、次いでＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、Ｈ2Ｏおよび食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧濃縮した。残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（フェノメネクス ルナ アクシア ３０×１００ｍｍカラム；２２０ｎｍで検出；流速＝４０ｍｌ／分；１０分かけて７０％Ａ〜１００％Ｂの連続グラジエント、ここで、Ａ＝１０％ＭｅＯＨ／９０％Ｈ2Ｏ／０．１％ＴＦＡおよびＢ＝９０％ＭｅＯＨ／１０％Ｈ2Ｏ／０．１％ＴＦＡ）で精製して、無色油としてパートＢの化合物（９３ｍｇ、収率９５％）を得た。
[M+H]+ = 404.3.
【０５８２】
Ｃ．
【化５４５】
0005460800.tif 000555
パートＢの化合物（８．５ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１ｍＬ）に、１Ｎ ＮａＯＨ水（０．０６３ｍＬ、０．０６３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１５時間攪拌し、ＥｔＯＡｃ（６ｍＬ）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌ水（０．０５０ｍＬ）で酸性化し、分離した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧濃縮して、白色固形物としてクルードのパートＣの化合物（１０ｍｇ）を得、それをさらに精製することなく次の段階に用いた。
[M+H]+ = 390.2.
【０５８３】
Ｄ．
【化５４６】
0005460800.tif 000556
パートＣの化合物（１０ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１ｍＬ）に、実施例１３ パートＥの化合物（１２．９ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（９．９ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（７．９ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０１３ｍＬ、０．０７７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で４日間攪拌し、次いでプレパラティブＨＰＬＣ（フェノメネクス ルナ アクシア ３０×１００ｍｍカラム；２２０ｎｍで検出；流速＝４０ｍｌ／分；１０分かけて７０％Ａ〜１００％Ｂの連続グラジエント、ここで、Ａ＝１０％ＭｅＯＨ／９０％Ｈ2Ｏ／０．１％ＴＦＡおよびＢ＝９０％ＭｅＯＨ／１０％Ｈ2Ｏ／０．１％ＴＦＡ）で直接精製して、白色固形物として標題の化合物（２段階で３ｍｇ、収率２３％）を得た。
[M+H]+ = 622.3 ; 1H NMR (500 MHz, CDCl3):  δ 8.18 (1 H, s), 7.89 - 8.00 (3 H, m), 7.55 (1 H, s), 7.19 (2 H, d, J=8.80 Hz), 7.05 (1 H, d, J=3.30 Hz), 4.05 - 4.23 (4 H, m), 3.50 - 3.74 (4 H, m), 3.35 (2 H, d, J=21.44 Hz), 3.09 (3 H, s), 1.85 - 2.04 (4 H, m), 1.32 (6 H, t, J=7.15 Hz).
【０５８４】
実施例１６９
【化５４７】
0005460800.tif 000557
Ａ．
【化５４８】
0005460800.tif 000558
【０５８５】
Ａｒ下で室温の実施例１３ パートＡの化合物（３７７ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2溶液（５ｍＬ）に、ＴＭＳＢｒ（０．３０７ｍＬ、２．３７ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１５時間攪拌した後、正確には乾燥条件下で反応混合物を減圧濃縮して、無色油としてパートＡの化合物を得、それをさらに精製することなく次の段階に用いた。
【０５８６】
Ｂ．
【化５４９】
0005460800.tif 000559
パートＡの化合物の乾燥ＣＨ2Ｃｌ2溶液（５ｍＬ； ＣａＣｌ2を充填した乾燥管で大気から保護）に、シュウ酸クロリド（０．２０７ｍＬ、２．３７ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（８μＬ、０．１ｍｍｏｌ）を加えた。かなりの発泡が観察され、最終的にベージュ色の沈殿の形成がもたらされた。室温で３時間攪拌した後、反応混合物を減圧濃縮し、残渣をＴＨＦ（１２ｍＬ）に溶解し、Ａｒ下で−６５℃に冷却した。このスラリーに、１，３−プロパンジオール（０．０８６ｍＬ、１．１８ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ溶液（６ｍＬ）を２分かけて加え、−６５℃で５分間攪拌した。次いでピリジン（０．１８３ｍＬ、２．２６ｍｍｏｌ）を１分かけて加え、反応混合物を室温に加温し、室温で１６時間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃと５％ ＮａＨＳＯ4水溶液（各２５ｍＬ）の間で分液した。有機相を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、減圧濃縮した。残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（フェノメネクス ルナ ２１．２×１００ｍｍカラム；２５４ｎｍで検出；流速＝２０ｍｌ／分；１０分かけて０％Ａ〜１００％Ｂの連続グラジエント、ここで、Ａ＝１０％ＭｅＣＮ／９０％Ｈ2Ｏ／０．１％ＴＦＡおよびＢ＝９０％ＭｅＣＮ／１０％Ｈ2Ｏ／０．１％ＴＦＡ）で精製して、白色非晶質固形物としてパートＢの化合物（７１ｍｇ、収率２０％）を得た。
[M+H]+ = 335.
【０５８７】
Ｃ．
【化５５０】
0005460800.tif 000560
室温のパートＢの化合物（７１ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の乾燥ＣＨ2Ｃｌ2攪拌溶液（２ｍＬ；ＣａＣｌ2を充填した乾燥管で大気から保護）に、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を加えた。反応液を室温で４時間攪拌し、次いで減圧濃縮した。残渣をＭｅＯＨに溶解し、ＭｅＯＨとともにストラトスフェア（登録商標）ＳＰＥ ＰＬ−ＨＣＯ3 ＭＰ イオン交換カートリッジ（容量０．９ｍｅｑ）を通して溶離した。溶離液の減圧濃縮によって、白色非晶質固形物としてパートＣの化合物（４３ｍｇ、収率８６％）を得た。
[M+H]+ = 235.
【０５８８】
Ｄ．
【化５５１】
0005460800.tif 000561
【０５８９】
Ａｒ下で室温の実施例２６Ｃの化合物（６９ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2の攪拌したスラリー（２ｍＬ）に、ＨＯＡｔ（２５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（３５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を連続して加えた。透明な溶液が５分以内に形成された。３０分後、この溶液をＡｒ下、室温でパートＣの化合物のＴＨＦのスラリー（２ｍＬ）に加え、続いてｉＰｒ2ＮＥｔ（０．０１６ｍＬ、０．４３ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（２．６ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１８時間攪拌した後、分析ＨＰＬＣによって生成物が形成されていないことが示された。反応混合物を減圧濃縮し、乾燥ＭｅＣＮ（３ｍＬ）に溶解し、次いでＡｒ下で還流するまで加熱するとすぐに溶液が形成された。還流で２時間後、分析ＨＰＬＣによってほとんどすべてのアミンが消費されていることが示された。反応混合物を室温に冷却し、減圧濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（各２０ｍＬ）の間で分液した。有機相を食塩水およびＮａＨＳＯ3水溶液（１０％）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、減圧濃縮した。プレパラティブＨＰＬＣ（フェノメネクス ルナ ２１．２×１００ｍｍカラム；２２０ｎｍで検出；流速＝２０ｍｌ／分；１０分かけて０％Ａ〜１００％Ｂの連続グラジエント、ここで、Ａ＝１０％ＭｅＣＮ／９０％Ｈ2Ｏ／０．１％ＴＦＡおよびＢ＝９０％ＭｅＣＮ／１０％Ｈ2Ｏ／０．１％ＴＦＡ）で油状残渣を精製することによって、白色非晶質固形物として標題の化合物（３５ｍｇ、収率２８％）を得た。
[M+H]+ = 597.
1H NMR (400 MHz, CDCl3):  δ 7.92 (2 H, d, J=7.1 Hz), 7.59 (1 H, s), 7.42 (1 H, s), 7.17 (2 H, d, J=8.80 Hz), 6.85 (2 H, m), 4.73 (1 H, m), 4.35 (2 H, m), 4.12 (2 H, m), 3.66-3.51 (3 H, m), 3.41 (3 H, s), 3.07 (3 H, s), 1.92-1.72 (2 H, m), 1.34 (3 H, d, J=6.0 Hz).  
【０５９０】
グルコキナーゼ活性化についてのアッセイ
本発明の式Ｉの化合物は、グルコキナーゼを活性化する。グルコキナーゼの活性化における本発明の式Ｉの化合物の試験に用いられうるアッセイは、米国特許第６，３２０，０５０号、第６，３８４，２００号および第６，６１０，８４６号およびＷＯ２００４／０５２８６９、並びにCastellano, A.L., Dong, H., Fyfe, M.C.T., Gardner, L.S., Kamikozawa, Y. et al. (2005) 「Glucokinase activating ureas」, Bioorg. Med. Chem. Letters, 15:1501-1504、およびGrimsby, J., Sarabu, R., Corbett, W.L., Haynes, N-E., Bizzarro, F.T., Coffey, J.W., Guertin, K.R., Hilliard, D.W., Kester, R.F., Mahaney, P.E., Marcus, L., Qi, L., Spence, C.L., Tengi, J., Magnuson, M.A., Chu, C.A., Dvorozniak, M.T., Matschinsky, F.M., Grippo, J.F. (2003) 「Allosteric Activators of Glucokinase:  Potential Role in Diabetes Therapy」, Science, 301:370-373に開示されるように、当該技術分野で公知である。
【０５９１】
一般に、本発明の化合物、例えば以下の実施例に開示される特定の化合物は、１００μＭ、好ましくは１０μＭ、より好ましくは１μＭと同等、またはそれよりも強い濃度でグルコキナーゼの活性を亢進することが確認されており、それによって、本発明の化合物がグルコキナーゼの活性の特に効果的なエンハンサーであることが示される。効力(Potency)は、ＥＣ50（十分な活性化の５０％を達成する濃度）および／または上記の背景技術(background)の最大活性化率(maximum percentage activation)として計算および表現されてもよく、上記のアッセイ系を用いて測定された活性をいう。
【０５９２】
アッセイおよび生物学データ
本発明の式Ｉの化合物、例えば本明細書の実施例に記載された化合物は、以下のアッセイで試験されており、グルコキナーゼの活性化薬であることが示されている。
【０５９３】
グルコキナーゼタンデム酵素アッセイ
別々の時間にＧＫ、ＡＴＰ、およびグルコースをインキュベートし、続いてＥＤＴＡ（エチレンジアミン四酢酸）でクエンチすることによって、ヒトグルコキナーゼ（ＧＫ）の酵素活性を測定した。次いでＧ６Ｐ脱水素酵素を用いて検出アッセイを実行し、チオＮＡＤ（チオニコチンアミドアデニンジヌクレオチド）のチオＮＡＤＨ（チオジヒドロニコチンアミドアデニンジヌクレオチド）への変換を４０５ｎｍの波長で測定することによって、生成物のグルコース−６−リン酸（Ｇ６Ｐ）の相対量を測定した。この「脱共役(uncoupled)」酵素反応は、ＧＫ「タンデム」アッセイと示される。化合物によるＧＫの活性化は、このアッセイを用いて評価されうる。続いて、５および１２ｍＭのグルコースで、０〜１００μＭの範囲の活性化薬の化合物濃度を用いて、下記のＧＫタンデムアッセイプロトコールを行った。透明な底を有する３８４ウェル黒色マイクロタイタープレート中で、５または１２ｍＭのグルコースを用いて、ヒト完全長グルコキナーゼ（ＧＫ、１５ｎｍ）をインキュベートした。ＧＫ反応を開始するために、マグネシウム−ＡＴＰ（最終濃度３ｍＭ）を、緩衝液（１ｍＭ ジチオトレイトールおよび５％ ＤＭＳＯを含有する、２５ｍＭ ヘペス緩衝液ｐＨ７．１の最終的な緩衝液条件）中でＧＫに加えた。全反応容積は２０μＬであった。反応液を１０分間進行させ、次いで５μＬ ＥＤＴＡでクエンチした；最終４５ｍＭ）。次いで検出反応の成分、すなわちチオＮＡＤおよびＧ６ＰＤＨ（グルコース−６−リン酸脱水素酵素）（それぞれ、最終濃度６５０μＭおよび３．３３ユニット(Unit)）を、２５μＬの容積中に一緒に加えた（５０μＬの全容積を得た）。スペクトラマックスプラス(Spectramax Plus)３８４ 吸光プレートリーダー（モレキュラーデバイス）において４０５ｎｍで吸光測定を行った。吸光度を読み、バックグランドのグルコース−６−リン酸濃度を引き、その後、コントロール活性の割合として活性化を計算した。バックグラウンドのグルコース−６−リン酸を引いて、ベヒクル（ＤＭＳＯ）の存在下でＧＫを用いてコントロール活性を決定した。ＡＴＰによる反応開始の前に、ＥＤＴＡでＧＫを先にクエンチすることによって、バックグラウンドのグルコース−６−リン酸を決定した。
【０５９４】
ヒトＧＫの発現および精製
完全長ヒト肝臓ＧＫ（タグを付けていない）を、Ｍｏｏｋｈｔｉａｒら（１）によって記載されたように、２５℃でのＢＬ２１ ＳＴＡＲ（ＤＥ３）ｐＬｙｓＳ細胞（インビトロジェン）中で発現した。Ｌａｎｇｅ（２）によって記載されたように（少し変更を加えて）、該タンパク質を本質的に精製した。簡潔に言えば、３回の凍結および解凍により細胞ペレットを溶解し、清澄にするため１５０００ｇで遠心分離し、４０〜６５％（ＮＨ4）2ＳＯ4で沈殿させた。生じたペレットを緩衝液中で再懸濁し、透析し、Ｑ−セファロース（シグマ）カラムに直接加え、続いて直線的な１００〜６００ｍＭ ＫＣｌグラジエントで溶離した。ＧＫ含有画分をプールし、２５ｍＭ ヘペス ｐＨ７．２／１ｍＭ ＭｇＣｌ2／１ｍＭ ＥＤＴＡ／０．１Ｍ ＫＣｌ／１ｍＭ ＤＴＴに対して終夜透析し、次いで１０％ グリセロールを加えた同一の緩衝液で再び透析した。
引用文献
１．Mookhtiar, K.A., Kalinowski, S.S., Brown, K.S., Tsay, Y.H., Smith-Monroy, C., and Robinson, G.W. (1996) 「Heterologous expression and characterization of rat liver glucokinase regulatory protein」, Diabetes, 45:1670-1677.    
２．Lange, A.J., Xu, L.Z., Van Poelwijk, F., Lin, K., Granner, D.K., and Pilkis, S.J. (1991) 「Expression and site-directed mutagenesis of hepatic glucokinase」, Biochem. J., 277:159-163.
【０５９５】
選択した実施例についての生物学データを以下の表に示す。
【表３】
0005460800.tif 000562
【０５９６】
他の実施例については、活性化曲線からＥＣ50値を計算することはできなかったので、最大活性化データ（基礎活性化の％として表される）をいくつかの選択した実施例について以下の表に示す。
【表４】
0005460800.tif 000563
【０５９７】
インビボ研究：経口グルコース負荷試験（ＯＧＴＴ）
実験の前の２６週間に、高脂肪食（脂肪からの６０％ｋｃａｌ）を食べさせたオスＤＩＯ（食事性肥満）Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウスにおいて、経口グルコース負荷試験を実行した。実験に使用する前に、マウスを終夜絶食させた。２ｇ／ｋｇ（体重）の用量でグルコース溶液を経口投与する６０分前に、試験化合物またはベヒクル（以下：
１）４０％ＰＥＧ４００＋１０％クレモフォア(Cremophore)＋５０％水、または
２）１０％ジメチルアセトアミド＋１０％エタノール＋１０％クレモフォア＋７０％水
のいずれか）を経口的に与えた（経口グルコース負荷試験；ＯＧＴＴ）。グルコースの投与前および後の異なった時点（２時間の時間経過）で採取した尾部採血サンプル(tail-bled sample)から、血糖値を測定した。血糖の時間曲線を作成し、０〜１２０分のベースラインからの曲線下面積の変化（ΔＡＵＣ）を計算した（グルコース投与時を時間ゼロとする）。
【０５９８】
上記のＤＩＯマウスでのＯＧＴＴ試験において、以下の表中の実施例でグルコースＡＵＣ濃度が減少した。
【表５】
0005460800.tif 000564