(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
排出出口で終わる内部流れ空間を有し、噴霧部から排出出口までの長さと長さ方向に直交する断面積とを有する一次乾燥チャンバ、および
一次乾燥チャンバの排出出口と流体的に連通する入口を有する管を含み、管が管軸方向に長さと長さ方向に直交する断面積とを有する、二次乾燥装置
を含む噴霧乾燥装置であって、
一次乾燥チャンバの断面積と管の断面積との比率が少なくとも４：３であり、かつ
管の長さと一次乾燥チャンバの長さとの比率が少なくとも２：１であり、管の周囲にジャケットを有し、二次乾燥装置内の温度を制御するためにジャケットの内部を熱交換媒体が循環可能である
ことを特徴とする、噴霧乾燥装置。
【請求項２】
管の長さと一次乾燥チャンバの長さとの比率が少なくとも３：１である、請求項１記載の装置。
【請求項３】
一次乾燥チャンバの断面積と管の断面積との比率が少なくとも２：１である、請求項１記載の装置。
【請求項４】
一次乾燥チャンバの断面積と管の断面積との比率が２：１−５００：１である、請求項３記載の装置。
【請求項５】
一次乾燥チャンバの断面積と管の断面積との比率が４：１−１００：１である、請求項４記載の装置。
【請求項６】
一次乾燥チャンバの断面積と管の断面積との比率が１６：１である、請求項５記載の装置。
【請求項７】
管がコイル状である、請求項１記載の装置。
【請求項８】
管が粒子回収デバイスと流体的に連通する出口をさらに含む、請求項１記載の装置。
【請求項９】
管が５０ＲＡまたはそれより平滑なステンレスを含む、請求項１記載の装置。
【請求項１０】
滅菌または無菌条件で運転可能なように適合されており、このことにより滅菌された噴霧乾燥粒子を形成する、請求項１記載の装置。
【請求項１１】
粒子を製造する方法であって、
（ａ）排出出口を有し乾燥ガスを含み、噴霧器から排出出口までの長さと長さ方向に直交する断面積とを有する一次乾燥チャンバにおいて、溶媒およびバルク材料を含む乳濁液、溶液または懸濁液を噴霧器を通して噴霧して、乾燥ガス中に分散した溶媒およびバルク材料の液滴を形成し；
（ｂ）溶媒の一部を乾燥ガス中に蒸発させて、液滴を固化させ、粒子を形成し；
（ｃ）粒子および乾燥ガスを、一次乾燥チャンバの排出出口と流体的に連通する入口を有し管軸方向に長さと長さ方向に直交する断面積とを有する管を含む二次乾燥装置を通して流して、溶媒の第二の部分を乾燥ガス中に蒸発させる、
各工程を含み、
ここで、一次乾燥チャンバの断面積と管の断面積との比率は少なくとも４：３であり、かつ
管の長さと一次乾燥チャンバの長さとの比率は少なくとも２：１であり、管がジャケットにより包囲され、二次乾燥装置内の温度を制御するためにジャケットの内部を熱交換媒体が循環可能である
方法。
【請求項１２】
管の長さと一次乾燥チャンバの長さの比率が少なくとも３：１である、請求項１１記載の方法。
【請求項１３】
一次乾燥チャンバの断面積と管の断面積との比率が少なくとも２：１である、請求項１１記載の方法。
【請求項１４】
一次乾燥チャンバの断面積と管の断面積との比率が２：１−５００：１である、請求項１３記載の方法。
【請求項１５】
一次乾燥チャンバの断面積と管の断面積との比率が４：１−１００：１である、請求項１４記載の方法。
【請求項１６】
一次乾燥チャンバの断面積と管の断面積との比率が１６：１である、請求項１５記載の方法。
【請求項１７】
管がコイル状である、請求項１１記載の方法。
【請求項１８】
ジャケットが冷却水を含む、請求項１１記載の方法。
【請求項１９】
バルク材料がポリマーであり、粒子がミクロ粒子である、請求項１１記載の方法。
【請求項２０】
ミクロ粒子の直径が１−１０μｍである、請求項１９記載の方法。
【請求項２１】
ミクロ粒子が治療剤または診断剤を含む、請求項１９記載の方法。
【請求項２２】
バルク材料が治療剤または診断剤である、請求項１１記載の方法。
【請求項２３】
溶液または懸濁液が、工程（ｂ）、工程（ｃ）、またはそれらの組み合わせにおいて揮発する揮発性塩をさらに含む、請求項１１記載の方法。
【請求項２４】
工程（ａ）において一次乾燥チャンバに入る乾燥ガスが１００℃未満の入口温度を有する、請求項１１記載の方法。
【請求項２５】
入口温度が６０℃未満である、請求項２４記載の方法。
【請求項２６】
入口温度が４０℃未満である、請求項２５記載の方法。
【請求項２７】
二次乾燥装置を出る乾燥ガスが１００℃未満の出口温度を有する、請求項１１記載の方法。
【請求項２８】
出口温度が６０℃未満である、請求項２７記載の方法。
【請求項２９】
出口温度が４０℃未満である、請求項２８記載の方法。
【請求項３０】
出口温度が２５℃未満である、請求項２９記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】発明の背景
本発明は、一般に噴霧乾燥機に関し、より詳細には噴霧乾燥により製造される粒子を乾燥する方法および設備に関する。
【０００２】  噴霧乾燥は、食品、化粧品、肥料、染料、および研磨等の多くの用途のための粒子の製造において一般的に用いられている。噴霧乾燥は、微粒子を含む広範なスペクトルの粒子サイズを作成するよう調整することができる。噴霧乾燥された粒子は、米国特許５，８５３，６９８（Ｓｔｒａｕｂら）、米国特許５，８５５，９１３（Ｈａｎｅｓら）、および米国特許５，６２２，６５７（Ｔａｋａｄａら）に記載されるように、種々の生物医学的および薬学的用途、例えば治療剤および診断剤の輸送に有用である。
【０００３】  噴霧乾燥プロセスを用いて粒子を製造する典型的なプロセスにおいては、粒子のバルクを形成することが意図される固体形成材料（例えばポリマー）を適当な溶媒に溶解して溶液を形成する。あるいは、材料を非溶媒中に懸濁または乳化させて懸濁液または乳濁液を形成してもよい。この段階で、他の成分、例えば、薬剤、診断剤、または孔形成剤を任意に添加してもよい。次に、溶液を霧化して液滴の細かいミストを形成する。液滴はただちに乾燥チャンバ中に入り、ここで乾燥ガスと接触する。溶媒を液滴から乾燥ガス中に蒸発させて液滴を固化させ、このことにより粒子を形成する。次に粒子を乾燥ガスから分離して回収する。
【０００４】  このような噴霧乾燥プロセスのスケールアップ、例えば実験室またはパイロットプラントのスケールから商業的プラントのスケールへのスケールアップにおいては、ある種の不利益が生ずるかもしれない。例えば、乾燥効率が適切にスケールアップされなければ、望ましくないことに生成物粒子の溶媒含量が増加する。乾燥能力または乾燥速度の増加はこの不十分な乾燥を補償するはずであるが、乾燥速度の増加は他の問題を引き起こすかもしれない。例えば、ある種の生成物粒子、例えば臨界的に規定された性能仕様を有する粒子については、乾燥速度を増加させると不適切な粒子形態および／またはサイズ分布が得られることが認められている。乾燥速度の変化は、例えば、溶媒が蒸発するにつれて固体形成材料が沈澱する仕方を変化させ、このことにより粒子の構造（例えば多孔性）が仕様からはずれるように変化し、粒子は診断剤または治療剤を適切に含有し輸送することができなくなる。さらに、乾燥ガスの流速（したがって速度）を低下させることにより乾燥速度を変化させることは、実質的に生成物収率を低下させるかもしれない。
【０００５】  粒子形態およびサイズ分布があまり重要でない場合においてさえ、乾燥効率のスケールアップは、プロセス設備（例えば乾燥チャンバ、乾燥ガス源、および乾燥ガスヒーター）のサイズの望ましくないほど大きい増加を必要とするであろう。乾燥能力は、一般に、乾燥ガスの温度、流速、圧力、および溶媒組成物の関数である。さらに、より大きい能力の設備は一般により広いプラント空間を必要とする。生成プロセスのスケールアップに必要な設備投資および空間を最小にすることが望ましい。
【０００６】  特にこれらの材料の安定性および／または活性を維持するために低温で乾燥しなければならないある種の医薬品については、既知の噴霧乾燥プロセスに伴う不適切な生成物の乾燥もまた問題となりうる。さらに、高温に感受性の材料の乾燥は流動床を用いて行うことができるが、このプロセスはしばしば望ましくないプロセス収率の変動をもたらす。
【０００７】  既知の噴霧乾燥機は、例えば陰圧で運転するため、典型的には無菌プロセスには適しておらず、規制要件にしたがうよう設計または構築されていないであろう。特に、これらは、消毒可能な、密封された、陽圧のシステムにおいて材料を無菌的に完全に乾燥する方法を提供していない。
【０００８】  したがって、噴霧乾燥により製造された粒子を効率的に乾燥するための方法および装置を提供することが本発明の目的である。
【０００９】  生成物収率に悪影響を与えることなく、粒子の改良された乾燥を与える乾燥プロセスを組み込んだ噴霧乾燥のための方法および装置を提供することが本発明の別の目的である。
【００１０】  噴霧乾燥した粒子を乾燥するための比較的小型で安価の装置を提供することが本発明の別の目的である。
【００１１】  不安定な材料の安定性または活性を保存するために低温で粒子を噴霧乾燥するための方法および装置を提供することが本発明のさらに別の目的である。
【００１２】発明の概要
改良された噴霧乾燥方法および設備が提供される。該方法の好ましい態様においては、粒子は材料の溶液（または乳濁液または液中固体懸濁液）を一次乾燥チャンバ内に噴霧し、粒子を固化させるのに十分な溶媒（または非溶媒液体）の少なくとも一部を蒸発させることにより形成される。溶媒（または非溶媒）は、粒子が飛沫同伴されている乾燥ガス中に蒸発する。次に、部分的に乾燥した粒子は、さらに乾燥するために一次チャンバから流れて二次乾燥装置に入る。二次乾燥装置は、収率の損失を最小にしながら、乾燥速度を増加させずに噴霧乾燥機システムの乾燥効率を増加させる。
【００１３】  二次乾燥装置は、一次乾燥チャンバのみを用いて適切な乾燥を与えるのには低すぎるであろう乾燥能力または乾燥速度および温度で、乾燥ガスと粒子との間の接触時間を増加させて（すなわち滞留時間を増加させる）粒子を所望の程度まで乾燥させるのに十分な長さを有する管を含む。管の長さと一次乾燥チャンバの長さとの比率は少なくとも２：１であり、より好ましくは少なくとも３：１である。管の断面積は、粒子がより早い速度で管を通って移動して生成物の損失を最小にするように、一次乾燥チャンバの断面積より実質的に小さい。一次乾燥チャンバの断面積と管の断面積との比率は、好ましくは約２：１−５００：１であり、より好ましくは約４：１−１００：１であり、最も好ましくは約１６：１である。
【００１４】
好ましい態様においては、管はステンレスであり、粒子の収率を増加させるために、２０ＲＡまたはそれより滑らかになるよう電気的に磨いて、平滑な表面とする。管は、好ましくは輸送が容易であり、空間の必要性を最小とするよう、小型のコイル型のデザインである。別の好ましい態様においては、管は、二次乾燥プロセスの温度を制御するためのジャケットで包囲されている。一次乾燥チャンバおよび二次装置は、単一のユニット中に一体化されていてもよい。
【００１５】  噴霧乾燥プロセスおよび設備の好ましい用途は、診断剤または治療剤の輸送に用いることができる直径約１−２００μｍの粒子の製造である。
【００１６】発明の詳細な説明
改良された噴霧乾燥方法および設備が開発された。改良されたプロセス設計は、粒子が乾燥ガスと接触する時間を増加させることにより、好ましくは乾燥速度を増加させず、または生成物収率を減少させずに、噴霧乾燥した粒子を回収前に乾燥することを促進する。滞留時間の増加は二次乾燥装置の使用により行う。
【００１７】  本明細書において用いられる場合、液滴または粒子に関して"乾燥"との用語は、液滴または粒子から溶媒を除去することを意味する。
【００１８】  "乾燥能力"とは、乾燥ガス中に蒸発することができる液体揮発性物質の理論的最大量を表す。例えば、乾燥能力が満たされれば、乾燥ガス流れは揮発性物質で完全に飽和するであろう。乾燥能力のパラメータは、乾燥ガスの流速、温度、圧力、および揮発性組成物に依存する。
【００１９】  "乾燥効率"とは、所定のプロセスパラメータの組について、蒸発した液体揮発性物質の量を乾燥能力で割ったものを表す。乾燥効率パラメータは、溶液流速、乾燥ガス流速、温度、圧力、および揮発性組成物、ならびに、乾燥チャンバの幾何学的構造および乾燥されつつある材料の滞留時間に依存する。
【００２０】  "乾燥速度"とは、霧化された液滴の表面から蒸発する液体揮発性物質の量を時間の関数として表したものである。乾燥速度は、粒子サイズ、組成、および形態；乾燥ガス温度、圧力、および流速；溶液流速；乾燥ガス湿度：および乾燥通路の長さ方向に沿った粒子の位置の関数である。
【００２１】  本明細書において用いられる場合、"溶媒"との用語は、噴霧乾燥機の噴霧器に輸送するために、噴霧乾燥した粒子のバルクを形成する材料を溶解、懸濁、または乳化しかつ乾燥ガス中に蒸発する液体を表す。液体は材料に対する溶媒であっても非溶媒であってもよい。バルク材料／液体中に他の揮発性成分、例えば揮発性塩が含まれていてもよく、これらもまた乾燥ガス中に揮発する。孔形成剤として有用な揮発性塩の例には、炭酸アンモニウム、酢酸アンモニウム、塩化アンモニウム、および安息香酸アンモニウムが含まれる。
【００２２】  噴霧乾燥プロセスにより製造された粒子は任意のサイズのものでありうる。本明細書において用いられる場合、"粒子"との用語は、ミクロ粒子、サブミクロ粒子およびマクロ粒子を含む。一般に、粒子は約１００ｎｍ−５ｍｍの直径または最長寸法を有する。粒子は、球体、カプセル、不規則形状、結晶、粉体、凝塊または集塊でありうる。粒子は中空でもよく、すなわち診断剤等のようにガスのコアを囲む外殻を有していてもよく、または固体材料中に孔を有するように形成して、蜂の巣状またはスポンジ状構造としてもよい。粒子は一般に固体であり、すなわち、これらは全体として均一であってもよく、または診断剤または治療剤のより小さい固体粒子が各粒子の固体材料の全体に分散されていてもよい。
【００２３】
装置
二次乾燥装置１０の好ましい態様は、図１に噴霧乾燥機システムの一部として示される。二次乾燥装置１０は、乾燥コイル１１を形成する管のコイルを含み、乾燥コイル入口１２および乾燥コイル出口１３を有する。乾燥コイル１１は、乾燥コイルジャケット１６により囲まれている。ジャケット１６は、ジャケット入口１４およびジャケット排水管１５を含む。ジャケット入口１４およびジャケット排水管１５はそれぞれ、熱交換媒体（例えば冷却水）が乾燥コイルジャケット１６に入りここから出るための手段を提供する。乾燥コイルジャケット１６は、熱交換の技術分野で知られる標準的な設計に基づいている。
【００２４】  本明細書において用いられる場合、"一次乾燥チャンバ"とは、霧化された材料および溶媒が噴霧器からその中に噴霧される容器であると定義される。一次乾燥チャンバは排出出口で終わる内部流れ空間を有する。本明細書において用いられる場合、一次乾燥チャンバの"排出出口"とは、流れている乾燥ガス／粒子が最初に流れ断面積の少なくとも２５％の減少に遭遇する領域（すなわち、一次乾燥チャンバの断面積と管の断面積との比率が少なくとも４：３である点）であると定義される。
【００２５】  本明細書において用いられる場合、"一次乾燥チャンバの長さ"とは、液滴／粒子が噴霧器から入って排出出口に到達するまでに移動しなければならないおよその最小距離であると定義される。
【００２６】  本明細書において用いられる場合、"噴霧器"との用語は、任意の霧化デバイスを表す。代表的な噴霧器には、圧力ノズル、空気ノズル、超音波ノズル、および回転噴霧器が含まれる。適当な回転噴霧器の例には、ブシュ輪、羽根付き輪、および羽根なしディスクが含まれる。圧力ノズルには、渦巻形チャンバ型および溝つきコア型が含まれる。空気ノズルには、二液（内部および外部混合）型および三液型が含まれる。超音波ノズルには、サイレン型およびホイッスル型が含まれる。
【００２７】  本明細書において用いられる場合、"管"または"チューブ"との用語は、少なくとも１つの入口および少なくとも１つの出口を有するパイプまたは他の導管を表す。管の断面は任意の形状であることができ、円形が好ましい。管は、任意の形状に形成することができる。例えば、管は、まっすぐでも曲がりくねっていてもよく、またはコイル型でもよい。熱交換用途に一般に見いだされるように、管の一部は連続した層に積み重なっていてもよい。コイルは、多角形でも円形でもよく、またはそれらの組み合わせでもよい。好ましい態様においては、小型のデザインを与え、かつ一般に粒子が衝突および蓄積する望ましくない箇所を与える可能性のある急な湾曲部が流路にないため、円形コイル型のデザインが用いられる。
【００２８】管の寸法
管は、粒子が一次乾燥チャンバの排出部から生成物回収点まで移動する間に、乾燥ガスと粒子との間に十分な接触時間（すなわち滞留時間）を与えて、特定の乾燥速度、乾燥ガス速度、および温度を用いて粒子を所望のレベルに乾燥させるのに十分な経路の長さを有しなければならない。本明細書において用いられる場合、管に関連して用いられる"長さ"との用語は、液滴／粒子が入口から入って出口に到達するまでに移動しなければならないおよその最小距離を表す。所定のプロセス条件および材料の組について、所定の速度において必要な滞留時間を与えるのに必要な最小の長さは経験的に求めなければならないであろう。必要な最小長さを経験的に決定するための好ましい方法においては、長さの増加する一連の管を用いて、一定の流速および温度で一連の噴霧乾燥試験を行い、次に生成物粒子中に残存する湿度（すなわち残存溶媒）を測定することができる。湿度対管の長さをプロットすることにより、長さ−湿度曲線を得ることができる。この曲線から外挿して、規定の乾燥速度および乾燥ガス速度について、特定の湿度レベルを得るのに必要な最小の長さを得ることができる。
【００２９】  滞留時間および管の長さを選択するための上述の方法は、広範な種類の乾燥ガス速度において用いるよう適合させることができるが、乾燥ガスの速度は粒子の生成物収率に重要であることが見いだされている。例えば、速度が低すぎると、粒子がガス流れからはずれる可能性がある。低すぎる速度はまた、以下の原因により材料が容器壁に沿って凝集することを増加させる可能性がある：（１）粒子が不適切に乾燥し、粘着性の表面を有する場合には粘着、（２）よく乾燥した粒子上に発生する静電気による静電力、および／または（３）機械的トラップ、例えば、配管接合部における亀裂における、または不適切にみががれた配管表面上の微小亀裂におけるもの。乾燥ガス速度の変化の効果は、いくつかの因子、例えば粒子のサイズ、密度、および空力学的特性に依存する。典型的には、一次乾燥チャンバ中の乾燥ガス速度は約０．１−１００ｍ／ｓである。好ましい態様においては、一次乾燥チャンバ中の乾燥ガス速度は、約０．５−５ｍ／ｓである。
【００３０】  好ましい態様においては、管の長さは一次乾燥チャンバの長さの少なくとも２倍である。より好ましくは、この管の長さ対一次乾燥チャンバの長さの比率は３：１より大きい。
【００３１】  ある種の噴霧乾燥用途のためには、二次乾燥装置の管の直径は一次乾燥チャンバの直径よりわずかに小さく、例えば、４：３−２：１の縮小比率（一次乾燥チャンバ断面積：管断面積）を有する。しかし、好ましい態様においては、生成物収率を最大にするために、管の直径は一次乾燥チャンバの直径より有意に小さく、このことにより管中の粒子およびガス速度を一次乾燥チャンバにおける速度より増加させる。縮小比率は、好ましくは２：１−５００：１であり、より好ましくは約４：１−１００：１であり、最も好ましくは約１６：１である。当業者は、種々のプロセスパラメータ、例えば乾燥ガスおよび粒子材料の質量流速およびガス輸送設備の仕様に基づいて、所定の生成物についてこの比率を容易に最適化することができる。
【００３２】  管の断面積は、管の長さ方向に沿って一定であっても変化してもよい。例えば、１またはそれ以上のレジューサー（またはエキスパンダー）を用いて、管の部品を互いに、または一次乾燥チャンバに接続することができる。好ましい態様においては、断面積は、管の長さ方向に沿って実質的に均一である。
【００３３】
管の他の仕様
管は、噴霧乾燥する粒子と適合性の、十分な構造的一体性を有する任意の材料を用いて形成するかまたはライニングすることができる。管は、腐食および亀裂損傷に耐性であるべきである。ジャケットにより包囲されている場合には、管材料は、選択される熱交換媒体と適合性であるべきである。代表的な材料には、ガラス、ポリマー、金属、およびこれらの複合材料が含まれる。適当な金属の例には、銅、アルミニウム、鉄、真鍮、ニッケル、および鋼鉄が含まれる。ポリマー性材料は一般に、粒子の集積を引き起こすかまたは危険でありうる静電気の蓄積を防止するために、適切にすりつぶすべきである。適当なポリマー性材料の例には、ポリ塩化ビニルおよびポリテトラフルオロエチレン（ＴＥＦＬＯＮ（登録商標））が含まれる。構築物の材料は、純度が必須である生物医学的用途において用いることが意図される粒子については特に重要である。好ましい態様においては、管は医療等級のステンレスである。
【００３４】  管の内部の表面荒さは一般に設計において考慮すべきものである。荒い表面は、収率を低下させ、ある用途、特に医薬品等級の生成物においては、生成物の純度に問題を生ずるかもしれない。管は、好ましくは荒さ平均（Ｒｏｕｇｈｎｅｓｓ  Ａｖｅｒａｇｅ（ＲＡ））が５０であるかそれより平滑であり、より好ましくは２０またはそれより平滑である。例えば、ステンレス管に標準的な電気研磨手法を用いて、このようなレベルの荒さを達成することができる。
【００３５】  好ましい態様においては、噴霧乾燥装置およびシステムは、滅菌粒子、特に医療または医薬製品用の粒子を製造するために、滅菌または無菌的な様式で運転するよう設計し構築する。既知の手法を用いて無菌性を証明または評価しうることが好ましい。装置は、当該技術分野において知られる手法、設備、および材料を用いて製造することができ、例えば、蒸気、熱、イオン化照射、および／または滅菌化学蒸気（例えばエチレンオキシド、揮発性過酸化物およびオゾン）に耐性であるべきである。装置の部品の連結部は、滅菌条件を維持するよう選択すべきである。例としては、ＴＲＩＣＬＯＶＥＲ（登録商標）または同等のフランジおよびガスケットが挙げられる。
【００３６】  また、噴霧乾燥装置の設計および配置は、装置またはシステム中の、意図する場所（例えばサイクロン等の回収器中）以外の場所での粉体の蓄積を防止するかまたは少なくとも最小にするものであるべきである。例えば、二次乾燥機は、好ましくは一次チャンバから回収デバイスへの一定の下向き勾配を与えるように配置される。追加の供給ガスを、好ましくは制御された温度でかつ滅菌的に噴霧乾燥装置またはシステム中の任意の点に提供して、粒子の輸送を促進し、かつ回収点までの装置の全体にわたって好ましくない蓄積を防止する。
【００３７】使用方法
二次乾燥装置を使用する好ましい方法を図１を参照して説明する。図においては、二次乾燥装置１０は、一次乾燥チャンバ２０、生成物サイクロン３０、および生成物回収容器３１を含む噴霧乾燥プロセスの一部である。図１は円錐形の底を有する同方向流（ｃｏ−ｃｕｒｒｅｎｔ）垂直下向き流れの噴霧乾燥機を示すが、本明細書に記載される方法および装置は、本質的にいかなる型の噴霧乾燥機にも、例えば、水平流、垂直上向流または垂直下向流を有する、逆流、混合流、またはらせん流乾燥器にも適合させることができる。一次乾燥チャンバは、一般に任意の形であることができ、例えば円筒形、円錐形、または平行六面体でありうる。
【００３８】  生成物溶液（Ｃ）は、ノズル２６を通して一次乾燥チャンバ２０内に噴霧または霧化される。乾燥ガス（Ａ）は乾燥ガス供給入口２３を通って入り、乾燥ガスヒーター２７を通り、次に乾燥ガスフィルター２４を通って流れて、塵および他の微粒子物質が除去される。次に乾燥ガスは乾燥ガス入口２５を通って一次乾燥チャンバ２０に入る。霧化ガス（Ｂ）は、霧化ガスライン２８を通ってノズル２６に供給され、噴霧器２６を通って一次乾燥チャンバ２０内に供給される。
【００３９】  乾燥ガス供給入口２３に流れる乾燥ガスは、種々のガス生成および／または輸送デバイス、例えばファン、送風機、コンプレッサー、または液化ガス蒸発器により誘導することができる。ガス源は、大気空気、または例えば加圧タンク中に保存されている圧縮ガスまたは液化ガスの専用の源でありうる。好ましい態様においては、乾燥ガスは窒素であり、これは液体窒素気化器から発生し、この場合、タンクまたは気化器の圧力が推進力を提供する。
【００４０】  霧化した液滴は、同方向流の乾燥ガス流れと接触して飛沫同伴し、固化して粒子となる。大きすぎる粒子は回収瓶２２中に回収される。残りの粒子は一次乾燥チャンバ排出出口２９を通って出て、二次乾燥装置１０に流入し、ここで粒子は入口１２および出口１３を経由して乾燥コイル１１を通る。次に、十分に乾燥した粒子は生成物サイクロン入口３２を通って生成物サイクロン３０に入る。生成物サイクロン３０においては、粒子は乾燥ガス（Ｄ）から分離され、ガスは生成物サイクロン出口３３を通って排気される。乾燥した粒子は生成物回収容器３１中に回収される。
【００４１】
噴霧乾燥プロセスの間に、乾燥コイルジャケット１６を通る熱交換媒体の循環を制御することにより、乾燥プロセスを精細に制御することができる。代表的な熱交換媒体には、水（液体および蒸気）、アセトン、空気、ブライン、ｄ−リモネン、エタノール、エチレングリコール、フレオン、イソプロパノール、窒素（気体および液体）、メタノール、プロピレングリコール、シリコン油、および６フッ化イオウが含まれる。温度の制御は、高度に温度感受性の物質、例えば熱不安定性薬剤（例えば、限定されないが、蛋白質、ペプチド、ワクチン、および核酸）から形成されるかこれを含む生成物粒子の安定性を維持し、同時に乾燥効率を最大にするために、特に重要である。
【００４２】  噴霧乾燥方法および設備は、連続またはバッチプロセスのいずれかにおいて用いるように適合させることができる。
【００４３】  好ましい態様においては、入口ポートおよび出口ポートの温度は、所望の生成物を得るよう制御することができ、用いられるガス、溶媒、および固体により様々であろう。ポリマー性粒子については、ポリマー溶液の粒子のサイズは、ポリマー溶液を噴霧するために用いられる噴霧器、噴霧器圧力、流速、用いられるポリマー、ポリマー濃度、溶媒の種類、粘度、噴霧温度（入口および出口温度の両方）、およびポリマーの分子量の関数である。一般に、濃度が同じであると仮定すると、分子量が大きくなればなるほど粒子サイズは大きくなる。
【００４４】  本明細書に記載される装置および方法を用いて、ポリマー性材料、治療剤（例えば薬剤）またはこれらの組み合わせから形成される粒子を製造する典型的な噴霧乾燥プロセスにおいては、以下のプロセスパラメータを用いる：入口温度＝３０−４００℃；出口温度＝６−１００℃；乳濁液／溶液／懸濁液流速＝５−５０００ｍｌ／分；およびノズル直径＝０．２−４ｍｍＩＤ。ポリマー性粒子については、乳濁液／溶液／懸濁液中のポリマー濃度は、典型的には０．００１−０．７５ｇ／ｍｌであり、薬剤粒子については、乳濁液／溶液／懸濁液中の薬剤濃度は、典型的には０．００１−０．７５ｇ／ｍｌである。粒子の形態は、いくつかの因子、例えば、ポリマーおよび／または治療剤の選択、ならびに材料の濃度、分子量、および流速に依存する。より温度感受性の低い生成物のための典型的な工業的噴霧乾燥プロセスにおいては、典型的な出口温度は約７０−４００℃である。Ｍａｓｔｅｒｓ，"Ｓｐｒａｙ  Ｄｒｙｉｎｇ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ"ｐｐ．４９８−５１１（第５版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ  １９９１）は、種々の材料のための典型的なプラント設計および噴霧乾燥条件を記載する。これらの設計および条件を、本明細書に記載される方法について用いるように適合させることができる。
【００４５】  多くの医薬品材料、特に蛋白質、ワクチン、ペプチド、核酸、および化学的に不安定な薬剤の安定性および活性を保存するためには、低い入口温度および出口温度が重要でありうる。本明細書に記載される噴霧乾燥装置を用いてこれらの材料を乾燥する場合、入口温度は１００℃未満、好ましくは６０℃未満、より好ましくは４０℃未満でありうる。出口温度は、典型的には入口温度と同じかそれより低く、したがって、１００℃未満、好ましくは６０℃未満、より好ましくは４０℃未満でありうる。多くの態様においては、４０℃より低い温度が可能でありかつ好ましい。例えば、低い融点または分解点を有する材料については、例えば２５℃またはそれ以下、好ましくは１２℃またはそれ以下（下記の実施例３を参照）の出口温度が望ましい。
【００４６】用途
本明細書に記載される二次乾燥装置および方法を種々の噴霧乾燥プロセスにおいて用いるか、またはそれに適合させて、研磨、農産物、生化学製品、化学品、化粧品、染料、食品、金属（例えば研磨剤）、顔料、および医薬品等の種々の産業において粒子を製造することができる。代表的な医薬品および生化学製品および生成物類には、蛋白質、ペプチド、および核酸、ならびに抗生物質、酵素、ビタミン、酵母、血清、ワクチン、血漿由来生成物、ホルモン、菌糸体、およびアミノ酸が含まれる。代表的な化学品および金属には、アクリロニトリルブタジエンスチレン（ＡＢＳ）、アクリル酸樹脂、アルミナ、硫酸アルミニウム、亜鉛およびニッケル触媒、グラファイト、酸化鉄、ポリビニルアセテート、ポリ塩化ビニル、シリカゲル、アルミン酸ナトリウム、二酸化チタン、リン酸亜鉛が含まれる。これらのおよび他の用途を記載する、Ｍａｓｔｅｒｓ，"Ｓｐｒａｙ  Ｄｒｙｉｎｇ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ"ｐｐ．４９９−５１１（第５版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ  １９９１）を参照のこと。噴霧乾燥粒子のバルク材料の選択は、意図する粒子の最終的な用途に依存する。
【００４７】  １つの好ましい態様においては、噴霧乾燥装置は、１またはそれ以上の賦形剤を任意に含んでいてもよい治療剤の粒子を形成するために用いられる。治療剤は、小分子の薬剤であってもより大きい分子の薬剤（例えば、ペプチドまたは蛋白質）、例えばインスリン、成長因子、エリスロポエチン、またはインターフェロンであってもよい。別の好ましい態様においては、制御された薬剤輸送において用いるために、粒子は材料中の全体に分散した治療剤を有するバルクまたはマトリックス材料から形成される。
【００４８】  二次乾燥装置は、好ましくは、約１００ｎｍ−５ｍｍ、より好ましくは約１−２００μｍの直径を有する粒子を製造するプロセスにおいて用いられる。特に好ましい態様においては、噴霧乾燥方法および設備は、米国特許５，８５３，６９８（Ｓｔｒａｕｂら）に記載される微粒子を製造するのに適合したものである。
【００４９】  本明細書に記載される方法および設備において用いることができるポリマーには、合成および天然のポリマー、非生物分解性および生物分解性ポリマー、および水可溶性および水不溶性ポリマーが含まれる。代表的な合成ポリマーには、ポリ（ヒドロキシ酸）、例えばポリ（乳酸）、ポリ（グリコール酸）、およびポリ（乳酸−コ−グリコール酸）、ポリグリコリド、ポリラクチド、ポリラクチド−コ−グリコリドコポリマーおよびブレンド、ポリ無水物、ポリオルトエステル、ポリアミド、ポリカーボネート、ポリアルキレン、例えばポリエチレンおよびポリプロピレン、ポリアルキレングリコール、例えばポリ（エチレングリコール）、ポリアルキレンオキシド、例えばポリ（エチレンオキシド）、ポリアルキレンテレフタレート、例えばポリ（エチレンテレフタレート）、ポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、ポリビニルエステル、ポリビニルハロゲン化物、例えばポリ（塩化ビニル）、ポリビニルピロリドン、ポリシロキサン、ポリ（ビニルアルコール）、ポリ（酢酸ビニル）、ポリスチレン、ポリウレタンおよびそのコポリマー、誘導化セルロース、例えばアルキルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース、セルロースエーテル、セルロースエステル、ニトロセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシブチルメチルセルロース、セルロースアセテート、セルロースプロピオネート、セルロースアセテートブチレート、セルロースアセテートフタレート、カルボキシエチルセルロース、セルローストリアセテート、および硫酸セルロースナトリウム塩（本明細書においてはこれらを合わせて"合成セルロース"と称する）、アクリル酸、メタクリル酸のポリマーまたはそれらのコポリマーまたは誘導体（例えばエステル）、ポリ（メチルメタクリレート）、ポリ（エチルメタクリレート）、ポリ（ブチルメタクリレート）、ポリ（イソブチルメタクリレート）、ポリ（ヘキシルメタクリレート）、ポリ（イソデシルメタクリレート）、ポリ（ラウリルメタクリレート）、ポリ（フェニルメタクリレート）、ポリ（メチルアクリレート）、ポリ（イソプロピルアクリレート）、ポリ（イソブチルアクリレート）、およびポリ（オクタデシルアクリレート）（本明細書においてはこれらを合わせて"ポリアクリル酸"と称する）、ポリ（酪酸）、ポリ（吉草酸）、およびポリ（ラクチド−コ−カプロラクトン）、およびこれらのコポリマーおよびブレンドが含まれる。本明細書において用いられる場合、"誘導体"には、置換、化学基（例えば、アルキル、アルキレン）の付加、ヒドロキシル化、酸化、および当業者が日常的に行う他の修飾を有するポリマーが含まれる。好ましい非生物分解性ポリマーの例には、エチレンビニルアセテート、ポリ（メタ）アクリル酸、ポリアミド、これらのコポリマーおよび混合物が含まれる。好ましい生物分解性ポリマーの例には、ヒドロキシ酸（例えば乳酸およびグリコール酸）のポリマー、ポリラクチド、ポリグリコリド、ポリラクチド−コ−グリコリド、およびＰＥＧとのコポリマー、ポリ無水物、ポリ（オルト）エステル、ポリウレタン、ポリ（酪酸）、ポリ（吉草酸���、およびポリ（ラクチド−コ−カプロラクトン）が含まれる。代表的な天然のポリマーには、蛋白質および多糖類が含まれる。
【００５０】  溶媒の選択は、バルク材料、および噴霧器に供給される材料の形態、例えば材料が溶媒に溶解されるか、懸濁されるか、または乳化されるかに依存する。ポリマー性材料を用いる用途の好ましい態様においては、溶媒は、揮発性であるか、または比較的低い沸点を有するか、または真空下で除去することができ、かつ痕跡量でヒトに投与することが許容される有機溶媒である。代表的な溶媒には、酢酸、アセトアルデヒドジメチルアセタール、アセトン、アセトニトリル、ブチノール、クロロホルム、クロロフルオロカーボン、ジクロロメタン、ジプロピルエーテル、ジイソプロピルエーテル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジオキサン、エタノール、酢酸エチル、ギ酸エチル、エチルビニルエーテル、グリセロール、ヘプタン、ヘキサン、イソプロパノール、メタノール、塩化メチレン、ニトロメタン、オクタン、ペンタン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、トルエン、１，１，１−トリクロロエタン、１，１，２−トリクロロエチレン、水、キシレン、およびこれらの組み合わせが含まれる。一般に、ポリマーを溶媒に溶解して、０．１−７５重量体積％（ｗ／ｖ）、より好ましくは０．５−３０％（ｗ／ｖ）の濃度を有するポリマー溶液を形成する。
【００５１】  本発明は、以下の非限定的実施例を参照することによりさらに理解されるであろう。
【００５２】実施例１：二次乾燥装置の比較
それぞれ連続ポリマー／有機溶媒相に懸濁した水性相の液滴から構成される３つの同一のポリマー乳濁液を調製した。ポリマーはポリ（ラクチド−コ−グリコリド）（ＰＬＧＡ）（５０：５０，ＭＷ約３５，０００Ｄａ）であり、有機溶媒は塩化メチレンであった。乳濁液は、同一のノズルを通して、同一のプロセス条件下で、すなわち同一の乳濁液流速、霧化速度、乾燥ガス速度、乾燥ガス入口温度、および乾燥ガス出口温度で噴霧した。各乳濁液を直径６インチ（１５．２４ｃｍ）の一次乾燥チャンバ（"ＰＤＣ"）内に噴霧した。
【００５３】  ３種類の異なる二次乾燥装置（"ＳＤＡ"）を評価した：直径４インチ（１０．１６ｃｍ）の乾燥チャンバ、直径６インチ（１５．２４ｃｍ）の乾燥チャンバ、および直径１．５インチ（３．８１ｃｍ）、長さ１００フィート（３０．５ｍ）のコイル。各デザインの組み合わせについての、乾燥チャンバの総体積および予測滞留時間は表１に示される。
【表１】
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【００５４】  流れ断面面積の減少比率は表２に示される。
【表２】
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【００５５】  収率は、回収された生成物の質量を出発固体の質量で割ることにより決定した。噴霧乾燥した生成物の粒子サイズは、クールター・マルチサイザーを用いて測定した。噴霧乾燥した生成物の水分含有量は、カール・フィッシャー滴定により決定した。実験の結果は表３に示される。
【表３】
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【００５６】  コイルシステムは、評価した３種類のシステムのうち最高の収率（７２％）および最低の湿度（６．８６％）を与えた。表１に示されるように、３種類のシステムの滞留時間および乾燥能力は同一ではなく、おそらくこのことが測定された水分含有量の変動の原因の少なくとも一部であろう。しかし、４インチ（１０．１６ｃｍ）および６インチ（１５．２４ｃｍ）の二次チャンバの長さを増加させてコイルと同一の体積を得ようとすれば、４インチ（１０．１６ｃｍ）および６インチ（１５．２４ｃｍ）の二次チャンバシステムの収率はコイルシステムの収率よりさらに低くなるであろうため、収率の変動はより著しい。収率の差異は、おそらくは４インチ（１０．１６ｃｍ）および６インチ（１５．２４ｃｍ）の二次チャンバにおいては乾燥ガス速度が比較的低いためであろう。
【００５７】実施例２：二次乾燥装置の比較
４つの同一のポリマー乳濁液を調製した。各々は、有機溶媒中に溶解したポリマーの連続相中に懸濁した水性相から構成された。乳濁液は、同一のノズルを通して同一のプロセス条件下で、すなわち同一の乳濁液流速、霧化速度、乾燥ガス速度、乾燥ガス入口温度、および乾燥ガス出口温度で噴霧乾燥した。各乳濁液を、６インチ（１５．２４ｃｍ）の直径および１８インチ（４５．７２ｃｍ）の長さを有し、総体積が５０９ｉｎ3（８３４０ｃｍ3）である、同じ一次乾燥チャンバ内に噴霧した。
【００５８】  １つの乳濁液は一次乾燥チャンバにのみ噴霧し、他の３つの乳濁液は一次乾燥チャンバおよび二次乾燥装置に噴霧した。同じ体積を有する３種類の異なる二次乾燥装置を評価した：直径６インチ（１５．２４ｃｍ）の管、直径４インチ（１０．１６ｃｍ）の管、および直径１．５インチ（３．８１ｃｍ）の管。追加のアダプターおよび管（１．５インチ（３．８１ｃｍ）直径）を用いて、一次乾燥チャンバを二次乾燥装置に接続し、二次乾燥装置をサイクロンに接続した。接続部品の体積はすべてのＰＤＣ／ＳＤＡの形状についてほぼ同じであるため、乾燥チャンバの総体積はほぼ同じに維持された。寸法および体積は以下の表４に示される。
【表４】
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【００５９】  各生成物の試料を凍結乾燥して生成物の乾燥重量成分を決定した。次に乾燥収率を、以下の式を用いて、噴霧したポリマーの総質量のパーセンテージとして計算した：
【００６０】収率＝［（回収された生成物の質量）ｘ（乾燥重量成分）］÷
（噴霧したポリマーの総質量）    （ＥＱ．１）
噴霧乾燥した生成物の粒子サイズは、クールター・マルチサイザーを用いて測定した。噴霧乾燥した生成物の水分含有量は、カール・フィッシャー滴定により決定した。これらの分析の結果を表５に示す。
【表５】
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【００６１】  二次乾燥装置なしで一次乾燥チャンバを用いたときに得られた水分含有量２８．６％は望ましくないほど高かった。結果は、二次乾燥装置の使用が水分含有量を約５５％減少させ、また平均粒子サイズをわずかに減少させたことを示す。二次乾燥装置を用いたときに得られたサイズおよび水分含有量は、すべての形状についてほぼ同じであった。これは、乳濁液を同一のプロセス条件下で噴霧したため、および各二次乾燥装置が本質的に同じ総体積および滞留時間を有するため、予測されることである。
【００６２】  結果は、二次乾燥装置の使用は、おそらくは多少の生成物が二次乾燥装置の壁に沈積するために乾燥収率を低下させるが、一次乾燥チャンバの断面積と二次乾燥装置の断面積との比率が増加するにつれて収率が増加することを示す。収率の差異は、おそらく、直径６インチおよび直径４インチの直径二次乾燥装置においては乾燥ガス速度が比較的遅いためであろう。より小さい直径の長い管を用いることにより、生成物の損失を最小にしながら乾燥能力を最大化することが可能である。この実験は、噴霧乾燥機の乾燥能力は二次乾燥装置を用いることにより増加させることができ、本明細書に記載される二次乾燥装置を用いることにより生成物収率の低下を最小にしうることを示す。
【００６３】実施例３：低温におけるＰＬＧＡ微粒子の製造
実施例１に記載される噴霧乾燥装置を用いて、低温操作を用いてポリ（ラクチド−コ−グリコリド）（ＰＬＧＡ）（５０：５０，ＭＷ約３５，０００Ｄａ）の粒子を製造し乾燥させた。一次乾燥チャンバは１９インチ（４８．２６ｃｍ）の長さおよび６インチ（１５．２４ｃｍ）の直径を有しており、二次乾燥装置は１．５インチ（３．８１ｃｍ）の直径および１００フィート（３０．５ｍ）の長さを有していた。
【００６４】  ＰＬＧＡを塩化メチレンに溶解して、約２９Ｌ（リットル）の３％（ｗ／ｗ）ＰＬＧＡ溶液を調製した。次に、ポリマー溶液を２Ｌの１８％炭酸アンモニウムの水性溶液を用いてホモジナイザー（Ａｄｍｉｘ  Ｒｏｔｏｓｏｌｖｅｒモデル１００ＲＳ８８ＳＳ）を備えた７５リットルの混合タンク中で、３４５０ＲＰＭで６．５分間ホモジナイズすることにより乳化した。
【００６５】
乳濁液を１５０ｍｌ／分の流速で噴霧し、内部混合空気霧化ノズル中で、１１５リットル／分の流速で窒素でエアロゾル化した。乾燥ガス（窒素）を５５℃の入口温度に加熱し、１０５ｋｇ／ｈｒの流速で乾燥チャンバに導入した。乾燥ガス出口温度は１２℃であった。部分的に乾燥した粒子（一次乾燥チャンバを出る）は、１８℃の水を含むジャケットで包囲された二次乾燥装置を通した後に回収した。
【００６６】  回収された粒子の総収率は９１％であった。粒子は、クールター計数器で判定して、２．０μｍの数平均（Ｘｎ）直径および５．３μｍの体積平均直径（Ｘｖ）により特徴づけられるサイズ分布を有していた。水分含有量は５．１８％（ｗ／ｗ）であった。現在の噴霧乾燥システムにおける標準的経験より有意に低い乾燥ガス温度を用いて、低い水分含有量が得られた。
【００６７】実施例４：低温におけるＰＥＧ微粒子の製造
実施例３に記載したプロセスを以下のパラメータで繰り返した：（１）ＰＬＧＡの代わりにポリエチレングリコール（ＰＥＧ）（ＭＷ８０００）を用い；（２）一次チャンバの長さは２５インチ（６３．５ｃｍ）であり；（３）ホモジナイズ時間は１０分間であり；（４）乾燥ガス流速は１５０ｋｇ／ｈｒであり；（５）噴霧ノズルへのポリマー乳濁液の流速は２００ｍｌ／分であった。
【００６８】  回収されたさらさらした粒子の総収率は９６％であった。ＰＥＧ（ＭＷ８０００）の融点は典型的には約５５−６５℃であるため、低温操作により、さもなくば操作中に一緒に溶融または融合するであろうＰＥＧの粒子の製造が可能となる。したがって、実施例３および４は、本明細書に記載される噴霧乾燥デバイスおよび方法を用いて、入口および出口の両方の乾燥ガス温度を慣用の噴霧乾燥において典型的に用いられる温度と比較して低下させうることを示す。
【００６９】  本発明の改変および変更は、上述の詳細な説明から当業者には明らかであろう。そのような改変および変更は、以下の特許請求の範囲の範囲内に含まれることが意図される。
【図面の簡単な説明】
【図１】  図１は、噴霧乾燥した粒子の製造および回収のためのプロセス中に一体化された二次乾燥装置の好ましい態様のプロセス設備の概略図である。
【図１】
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