(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ’）：
【化１】
0005416210.tif 000099
（式中、Ｒ２はそれぞれ独立してハロゲンから選択され、
ａは０、１または２から選択される整数であり、
ｂは０または１から選択される整数であり、
Ｒ５はそれぞれ独立して−Ｈ、−ＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−Ｃ（ハロゲン）３、またはハロゲンから選択され、
Ｒ１は−（Ｃ９−Ｃ１４）シクロアルキルまたは−（Ｃ９−Ｃ１４）ビシクロアルキルであり、それぞれは１、２または３個の独立して選択されるＲ３基で置換されており、
Ｒ３はそれぞれ独立して−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、または−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルから選択される）
で示される化合物、またはその製薬上許容される誘導体、ここで、該製薬上許容される誘導体は、製薬上許容される塩、溶媒和物、放射性標識体、立体異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、他の立体異性体、ラセミ混合物、幾何異性体、および／または互変異性体である。
【請求項２】
Ｒ５がそれぞれ独立して−Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−Ｃ（ハロゲン）３、またはハロゲンから選択される、請求項１記載の化合物、またはその製薬上許容される誘導体。
【請求項３】
Ｒ５がそれぞれ独立して−Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、または−Ｆから選択される、請求項１または２に記載の化合物、またはその製薬上許容される誘導体。
【請求項４】
Ｒ５がそれぞれ−Ｈである、請求項３に記載の化合物、またはその製薬上許容される誘導体。
【請求項５】
ａが０または１の整数から選択される、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される誘導体。
【請求項６】
ａが０である、請求項５に記載の化合物、またはその製薬上許容される誘導体。
【請求項７】
化合物が、式（ＩＩ）：
【化２】
0005416210.tif 000100
で示される、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される誘導体。
【請求項８】
Ｒ２が−Ｆである、請求項１〜５及び７のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される誘導体。
【請求項９】
化合物の３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−２−カルボン酸部分が、架橋ピペリジンの架橋に対してｅｎｄｏ−またはｅｘｏ−配置である、請求項１〜８のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される誘導体。
【請求項１０】
化合物の３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−２−カルボン酸部分が、架橋ピペリジンの架橋に対してｅｎｄｏ−配置である、請求項９に記載の化合物、またはその製薬上許容される誘導体。
【請求項１１】
Ｒ１が−（Ｃ９−Ｃ１２）シクロアルキルまたは−（Ｃ９−Ｃ１２）ビシクロアルキルである、請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される誘導体。
【請求項１２】
（i）Ｒ１が−（Ｃ９−Ｃ１２）ビシクロアルキルである、または、
（ii）Ｒ１が−インダニル、−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレニル、−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレニル、−ペルヒドロナフタレニル、ビシクロ［３．３．１］ノニル、ビシクロ［４．２．１］ノニル、ビシクロ［３．３．２］デシル、ビシクロ［４．２．２］デシル、ビシクロ［４．３．１］デシル、ビシクロ［３．３．３］ウンデシル、ビシクロ［４．３．２］ウンデシル、またはビシクロ［４．３．３］ドデシルである、または、
（iii）Ｒ１がシクロウンデシルである、請求項１１に記載の化合物、またはその製薬上許容される誘導体。
【請求項１３】
Ｒ１がビシクロ［３．３．１］ノニルである、請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される誘導体。
【請求項１４】
Ｒ１が２−ビシクロ［３．３．１］ノニルまたは３−ビシクロ[３．３．１］ノニルである、請求項１３に記載の化合物、またはその製薬上許容される誘導体。
【請求項１５】
Ｒ１が架橋ピペリジンの架橋に対してｅｎｄｏ−またはｅｘｏ−配置である、請求項１〜１４のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される誘導体。
【請求項１６】
Ｒ１が架橋ピペリジンの架橋に対してｅｘｏ−配置である、請求項１５に記載の化合物、またはその製薬上許容される誘導体。
【請求項１７】
式（Ｉ’）の化合物において、１、２または３個のＲ３基が存在し、Ｒ３基は各々独立して（i）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、および−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルから選択される、または（ii）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、および−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルから選択される、請求項１〜１６のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される誘導体。
【請求項１８】
式（Ｉ’）の化合物において、Ｒ３基が各々メチルである、請求項１〜１７のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される誘導体。
【請求項１９】
式（Ｉ’）の化合物において、１個のＲ３基が存在する、請求項１〜１８のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される誘導体。
【請求項２０】
式（Ｉ’）の化合物において、（i）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、または−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルである、または（ii）（−Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルである１個のＲ３基が存在する、請求項１〜１７及び１９のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される誘導体。
【請求項２１】
式（Ｉ’）の化合物において、（i）−メチル、−エチル、−ｎ−プロピル、−ｉｓｏ−プロピル、−ｎ−ブチル、−ｓｅｃ−ブチル、−ｉｓｏ−ブチル、または−ｔｅｒｔ−ブチルである、または（ii）−メチル、−エチル、−ｉｓｏ−プロピル、−ｉｓｏ−ブチルまたは−ｔｅｒｔ−ブチルである１個のＲ３基が存在する、請求項１〜１７、１９及び２０のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される誘導体。
【請求項２２】
Ｒ３基がエチルまたはメチルである、請求項２１に記載の化合物、またはその製薬上許容される誘導体。
【請求項２３】
式（Ｉ’）の化合物において、架橋ピペリジンの窒素原子に結合するＲ１基の炭素原子がＲ３基により置換されていない、請求項１〜２２のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される誘導体。
【請求項２４】
式（Ｉ’）の化合物において、Ｒ１およびＲ３が一緒になって
【化３】
0005416210.tif 000101
を形成する、請求項１〜２３のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される誘導体。
【請求項２５】
式（Ｉ’）の化合物において、Ｒ１およびＲ３が一緒になって
【化４】
0005416210.tif 000102
を形成する、請求項２４に記載の化合物、またはその製薬上許容される誘導体。
【請求項２６】
式（Ｉ’）の化合物において、Ｒ１およびＲ３が一緒になって
【化５】
0005416210.tif 000103
を形成する、請求項２５に記載の化合物、またはその製薬上許容される誘導体。
【請求項２７】
式：
【化６】
0005416210.tif 000104
で示される、請求項１記載の化合物、またはその製薬上許容される誘導体。
【請求項２８】
製薬上許容される誘導体が、製薬上許容される塩である、請求項１〜２７のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される誘導体。
【請求項２９】
製薬上許容される塩が、ｐ−トルエンスルホン酸塩、硫酸塩またはリン酸塩である、請求項２８に記載の化合物、またはその製薬上許容される誘導体。
【請求項３０】
製薬上許容される塩が、ｐ−トルエンスルホン酸塩である、請求項２９に記載の化合物、またはその製薬上許容される誘導体。
【請求項３１】
有効量の請求項１〜３０のいずれかに記載の化合物または該化合物の製薬上許容される誘導体を含有する、疼痛、記憶障害、肥満、便秘、うつ病、認知症、パーキンソニズム、不安症、咳、下痢、高血圧、てんかん、食欲不振／悪液質、尿失禁または薬物乱用の治療用医薬組成物。
【請求項３２】
ＯＲＬ−１受容体が発現しうる細胞を、有効量の請求項１〜３０のいずれかに記載の化合物または該化合物の製薬上許容される誘導体に接触させることを特徴とする、細胞におけるＯＲＬ−１受容体機能をインビトロで調節する方法。
【請求項３３】
化合物または該化合物の製薬上許容される誘導体が、ＯＲＬ−１受容体アゴニストとして作用する、または、ＯＲＬ−１受容体部分アゴニストとして作用する、または、ＯＲＬ−１受容体拮抗剤として作用する、請求項３２記載のインビトロで調節する方法。
【請求項３４】
有効量の請求項１〜３０のいずれかに記載の化合物または該化合物の製薬上許容される誘導体を含む容器を含有するキット。
【請求項３５】
請求項１〜３０のいずれかに記載の化合物または該化合物の製薬上許容される誘導体、および製薬上許容される担体または賦形剤を混合する工程を特徴とする、組成物の調製方法。
【請求項３６】
式（Ｉ）：
【化７】
0005416210.tif 000105
（式中、Ｒ２はそれぞれ独立してハロゲンから選択され；
ａは０、１または２から選択される整数であり；
ｂは０または１から選択される整数であり；
Ｒ５はそれぞれ独立して−Ｈ、−ＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−Ｃ（ハロゲン）３、またはハロゲンから選択され；
Ｒ１は−（Ｃ９−Ｃ１４）シクロアルキルまたは−（Ｃ９−Ｃ１４）ビシクロアルキルであり；および
ハロゲンはそれぞれ独立して−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉから選択される）
で示される化合物、またはその製薬上許容される誘導体（ただし、該化合物は、４−（９−（ビシクロ［３．３．１］ノナン−１−イル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−２−カルボン酸、４−（９−シクロデシル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−２−カルボン酸、４−（９−シクロノニル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−２−カルボン酸、４−（９−（ビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−２−カルボン酸、４−（８−シクロデシル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−２カルボン酸、４−（８−（ビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−２−カルボン酸、または４−（８−シクロノニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−２−カルボン酸ではない。）を含有する、疼痛、記憶障害、肥満、便秘、うつ病、認知症、パーキンソニズム、不安症、咳、下痢、高血圧、てんかん、食欲不振／悪液質、尿失禁または薬物乱用の治療用医薬組成物、ここで、前記製薬上許容される誘導体は、製薬上許容される塩、溶媒和物、放射性標識体、立体異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、他の立体異性体、ラセミ混合物、幾何異性体、および／または互変異性体である。
【請求項３７】
Ｒ５がそれぞれ独立して−Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−Ｃ（ハロゲン）３、またはハロゲンから選択される、請求項３６記載の医薬組成物。
【請求項３８】
Ｒ５がそれぞれ独立して−Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、または−Ｆから選択される、請求項３６または３７に記載の医薬組成物。
【請求項３９】
Ｒ５がそれぞれ−Ｈである、請求項３８に記載の医薬組成物。
【請求項４０】
ａが０または１の整数から選択される、請求項３６〜３９のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項４１】
ａが０である、請求項４０に記載の医薬組成物。
【請求項４２】
化合物が、式（ＩＩ）：
【化８】
0005416210.tif 000106
で示される、請求項３６〜４０のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項４３】
Ｒ２が−Ｆである、請求項３６〜４０及び４２のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項４４】
化合物の３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−２−カルボン酸部分が、架橋ピペリジンの架橋に対してｅｎｄｏ−またはｅｘｏ−配置である、請求項３６〜４３のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項４５】
化合物の３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−２−カルボン酸部分が、架橋ピペリジンの架橋に対してｅｎｄｏ−配置である、請求項４４に記載の医薬組成物。
【請求項４６】
Ｒ１が−（Ｃ９−Ｃ１２）シクロアルキルまたは−（Ｃ９−Ｃ１２）ビシクロアルキルである、請求項３６〜４５のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項４７】
（i）Ｒ１が−（Ｃ９−Ｃ１２）ビシクロアルキルである、または、
（ii）Ｒ１が−インダニル、−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレニル、−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレニル、−ペルヒドロナフタレニル、ビシクロ［３．３．１］ノニル、ビシクロ［４．２．１］ノニル、ビシクロ［３．３．２］デシル、ビシクロ［４．２．２］デシル、ビシクロ［４．３．１］デシル、ビシクロ［３．３．３］ウンデシル、ビシクロ［４．３．２］ウンデシル、またはビシクロ［４．３．３］ドデシルである、または、
（iii）Ｒ１がシクロウンデシルである、請求項４６に記載の医薬組成物。
【請求項４８】
Ｒ１がビシクロ［３．３．１］ノニルである、請求項３６〜４７のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項４９】
Ｒ１が２−ビシクロ［３．３．１］ノニルまたは３−ビシクロ[３．３．１］ノニルである、請求項４８に記載の医薬組成物。
【請求項５０】
Ｒ１が架橋ピペリジンの架橋に対してｅｎｄｏ−またはｅｘｏ−配置である、請求項３６〜４９のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項５１】
Ｒ１が架橋ピペリジンの架橋に対してｅｘｏ−配置である、請求項５０に記載の医薬組成物。
【請求項５２】
Ｒ１が
【化９】
0005416210.tif 000107
である、請求項３６〜５１のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項５３】
以下の式：
【化１０】
0005416210.tif 000108
で示される化合物を含有する、請求項３６記載の医薬組成物。
【請求項５４】
製薬上許容される誘導体が、製薬上許容される塩である、請求項３６〜５３のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項５５】
製薬上許容される塩が、ｐ−トルエンスルホン酸塩、硫酸塩またはリン酸塩である、請求項５４に記載の医薬組成物。
【請求項５６】
製薬上許容される塩が、ｐ−トルエンスルホン酸塩である、請求項５５に記載の医薬組成物。
【請求項５７】
有効量の請求項３６〜５６のいずれかに記載の医薬組成物を含む容器を含有するキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物、有効量の置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物を特徴とする組成物、および有効量の置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物を、治療または予防が必要な動物に投与することを特徴とする疼痛などの病状を治療または予防する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
慢性疼痛は、身体障害の主要な誘因であり、筆舌に尽くしがたい量の苦痛の原因である。激痛および慢性疼痛の正しい処置は、医師の主な目標であり、オピオイド鎮痛剤は好ましい薬物である。
最近まで中枢神経系（ＣＮＳ）には、それぞれサブタイプ受容体を有する３つの主要なクラスのオピオイド受容体の証拠があった。これらの受容体クラスは、μ、κおよびδと呼ばれた。鎮静剤は、体に内因性ではないが、これらの受容体に対して高い親和性を有していたため、これらの受容体に対する内因性リガンドを識別および単離するために研究を続けた。これらのリガンドは、エンケファリン、エンドルフィンおよびダイノルフィンとして識別された。
最近の実験は、既知の受容体クラスへの高度の相同性を持つオピオイド受容体様（ＯＲＬ−１）受容体をコードするｃＤＮＡの識別をもたらしている。この新たに発見された受容体は、薬理学的相同性を示さなかったため、構造的根拠のみに基づいてオピオイド受容体として分類された。それはμ、κおよびδ受容体に対して高い親和性を有する非選択的リガンドがＯＲＬ−１に対して低い親和性を有することを最初に証明した。この特徴は、内因性リガンドがまだ発見されていないという事実と共に、「オーファン受容体」という用語を導いた。
次の研究は、ＯＲＬ−１受容体の内因性リガンド（すなわち、ノシセプチン）の単離および構造をもたらした。本リガンドは、オピオイドペプチドファミリのメンバに構造的に類似した１７のアミノ酸ペプチドである。
ＯＲＬ−１受容体の発見は、疼痛管理または本受容体によって調節される他の症候群のために投与できる新規な化合物のための薬物発見の機会を与える。
【０００３】
国際公開第ＷＯ９９／４６２６０Ａ１号には、プロテインキナーゼＣの阻害剤としてのキノキサリン誘導体について記載されている。
国際公開第ＷＯ９９／５０２５４Ａ１号には、セリンプロテアーゼ阻害剤としてのキノキサリン誘導体が記載されている。
国際公開第ＷＯ０１／９０１０２Ａ２号には、除草剤として使用される６−ヘテロ環式―３オキソー３，４−ジヒドロキノキサリンが記載されている。
国際公開第２００３／０６２２３４Ａ１号には、ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）が関与する疾患の治療のためのキノキサリン誘導体が記載されている。
米国特許出願公開、第２００５／０２５６０００（Ｓｃｈａｐｅｒら）には、植物のセーフナー（ｓａｆｅｎｅｒ）としてのキノキサリン−２−オンが記載されている。
国際公開第２００５／０２８４５１Ａ１号には、Ｍ２アセチルコリン受容体アゴニストとして使用されるテトラヒドロキノキサリン誘導体が記載されている。
国際公開第２００９／０２７８２０Ａ２号には、例えば疼痛を治療または予防に使用される置換キノキサリンピペリジン化合物が記載されている。
本出願のセクション２のいずれの先行文献の引用も、本出願の先行技術であることを認めると解釈されることを意図しない。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明の目的は、ＯＲＬ−１受容体に親和性を示す新規化合物を提供することである。
本発明のある実施形態において、そのような新規化合物はＯＲＬ−１受容体に対しアゴニスト活性を示す。
本発明のある実施形態において、そのような新規化合物はＯＲＬ−１受容体に対し部分アゴニスト活性を示す。
本発明の他の実施形態において、そのような新規化合物はＯＲＬ−１受容体に対し拮抗活性を示す。
本発明のある実施形態において、そのような新規化合物はＯＲＬ−１受容体に対して、またμ、κまたはδ受容体のうちの一またはそれ以上に対しても親和性を示す。特別な実施形態において、本発明の新規化合物はＯＲＬ−１受容体およびμ受容体に対して親和性を示す。他の実施形態において、本発明の新規化合物はＯＲＬ−１受容体アゴニストおよびμ受容体アゴニストとして働く。他の実施形態において、本発明の新規化合物はＯＲＬ−１受容体部分アゴニストおよびμ受容体アゴニストとして働く、他の実施形態において、本発明の新規化合物はＯＲＬ−１受容体部分アゴニストおよびμ受容体拮抗剤として働く。さらに他の実施形態において、本発明の新規化合物はＯＲＬ−１受容体拮抗剤およびμ受容体アゴニストとして働く。
本発明のある新規化合物は慢性または急性疼痛を被った動物の治療に使用しうる。
【０００５】
本発明の更なる目的は、本発明の一またはそれ以上の置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物をそのような治療が必要な動物に投与することにより、動物の慢性または急性疼痛を治療する方法を提供することである。ある実施形態において、そのような新規な置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、動物の慢性または急性疼痛を有効に治療するが、これまで得ることのできた化合物と比較して、ほとんどないか軽減された副作用を産生する。例えば、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物３５８、３６１および３６２は驚くほどに、かつ望ましく、軽減された鎮静効果、活動過剰効果および／または自発運動の抑制効果など、異常行動の副作用が軽減されている。加えて、かつ驚くべきことに、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物３６２は心血管系副作用が軽減されている。これらの副作用は公知の方法：Ｚ．Ｚｈｏｕらの“Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ｏｆ  ＨＥＲＧ  Ｃｈａｎｎｅｌｓ  Ｓｔａｂｌｙ  Ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ  ｉｎ  ＨＥＫ２９３  Ｃｅｌｌｓ  Ｓｔｕｄｉｅｄ  ａｔ  Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ”  ＢｉｏｐｈｙｓｉｃａｌＪ．７４：２３０−２４１（１９９８）に記載されているインビトロｈＥＲＧ（ｈｕｍａｎｅｔｈｅｒａ−ｇｏ−ｇｏｇｅｎｅ）試験；およびＪ．Ａ．Ｈｅｙの“Ｔｈｅ  Ｇｕｉｎｅａ  Ｐｉｇ  Ｍｏｄｅｌ  ｆｏｒ  Ａｓｓｅｓｓｉｎｇ  Ｃａｒｄｉｏｔｏｘｉｃ  Ｐｒｏｃｌｉｖｉｔｉｅｓ  ｏｆ  Ｓｅｃｏｎｄ  Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  Ａｎｔｉｈｉｓｔａｍｉｎｅｓ，”  Ａｒｚｎｅｉｍｉｔｔｅｌ  ｆｏｒ  ｓｃｈｕｎｇ  ４６（８）：８３４−８３７（１９９６）に記載されているモルモットプルキンエ線維のＡＰＤ（ａｃｔｉｏｎｐｏｔｅｎｔｉａｌｄｕｒａｔｉｏｎ）を使用して測定された。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は式（Ｉ）で示される化合物、またはその製薬上許容される誘導体を包含する。
【化１】
0005416210.tif 000002
（式中、Ｒ２はそれぞれ独立してハロゲンから選択され；
ａは０、１または２から選択される整数であり；
ｂは０または１から選択される整数であり；
Ｒ５はそれぞれ独立して−Ｈ、−ＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−Ｃ（ハロゲン）３、またはハロゲンから選択され；
Ｒ１は−（Ｃ９−Ｃ１４）シクロアルキルまたは−（Ｃ９−Ｃ１４）ビシクロアルキルであり；および
ハロゲンはそれぞれ独立して−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉから選択される）
【０００７】
また、本発明は式（Ｉ’）で示される化合物、またはその製薬上許容される誘導体を包含する。
【化２】
0005416210.tif 000003
（式中、Ｒ２はそれぞれ独立してハロゲンから選択され；
ａは０、１または２から選択される整数であり；
ｂは０または１から選択される整数であり；
Ｒ５はそれぞれ独立して−Ｈ、−ＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−Ｃ（ハロゲン）３、またはハロゲンから選択され；
Ｒ１は−（Ｃ９−Ｃ１４）シクロアルキルまたは−（Ｃ９−Ｃ１４）ビシクロアルキルであり、それぞれは１、２または３個の独立して選択されるＲ３基で置換されており；
Ｒ３はそれぞれ独立して−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルまたは−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルから選択される）
【０００８】
また、本発明は、式（ＩＩ）で示される化合物、またはその製薬上許容される誘導体を包含する。
【化３】
0005416210.tif 000004
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、およびｂは式（Ｉ）または（Ｉ’）の置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物において上記に定義されたものである）
【０００９】
式（Ｉ）、式（Ｉ’）または式（ＩＩ）の化合物、またはその製薬上許容される誘導体（「置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物」）は、例えば、鎮痛剤、抗炎症剤、利尿剤、麻酔剤、神経保護剤、降圧剤、抗不安剤、食欲抑制剤、聴力調節剤、鎮咳剤、抗喘息剤、自発運動調節剤、学習記憶調節剤、神経伝達物質放出調節剤、ホルモン分泌調節剤、腎機能調節剤、抗うつ剤、アルツハイマー病および／若しくは他の認知症による記憶喪失治療剤、抗てんかん剤、抗けいれん剤、アルコール禁断症状治療剤、習慣性薬剤禁断症状治療剤、水バランス制御剤、ナトリウム排出制御剤、ならびに／または動脈血圧異常制御剤として有用である。
置換キノキサリンタイプピペリジン架橋化合物は動物における疼痛、不安症、咳、下痢、高血圧、てんかん、食欲不振／悪液質、尿失禁、薬物乱用、記憶障害、肥満、便秘、うつ病、認知症またはパーキンソニズム（それぞれが「病状」である。）の治療および／または予防に有用である。
【００１０】
本発明はまた、有効量の置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物および製薬上許容される担体または賦形剤を特徴とする組成物にも関する。本組成物は動物の病状の治療または予防に有用である。
本発明はさらに、有効量の置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物を、治療が必要な動物に投与することを特徴とする病状を治療する方法にも関する。
本発明はさらに、有効量の置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物を、予防が必要な動物に投与することを特徴とする病状を予防する方法に関する。
また、本発明はさらに、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物、例えば、式（Ｉ）、（Ｉ’）および／または（ＩＩ）の化合物の、病状を治療するために有用な薬物の製造のための使用に関する。
本発明はさらに、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物、例えば、式（Ｉ）、（Ｉ’）および／または（ＩＩ）の化合物の、病状を予防するために有用な薬物の製造のための使用に関する。
【００１１】
本発明はいっそうさらに、ＯＲＬ−１受容体を発現しうる細胞をＯＲＬ−１受容体機能を阻害する量の置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物に接触させることを特徴とする、細胞におけるＯＲＬ−１受容体機能を阻害する方法に関する。
本発明はいっそうさらに、ＯＲＬ−１受容体を発現しうる細胞をＯＲＬ−１受容体機能を活性化する量の置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物に接触させることを特徴とする、細胞におけるＯＲＬ−１受容体機能を活性化する方法に関する。
本発明はいっそうさらに、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物および／またはその製薬上許容される誘導体を製造するための方法に関する。該方法は本明細書の合成スキームおよび実施例に詳述されている。
本発明はいっそうさらに、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物および製薬上許容される担体または賦形剤を混合する段階を特徴とする、組成物の調製方法にも関する。
本発明はいっそうさらに、有効量の置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物含む容器を特徴とする、キットにも関する。
本発明は置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物を製造するために使用する新規中間体をも提供する。
本発明は以下の詳細な説明および明らかにする実施例によりさらに十分に理解でき、それらは本発明の実施形態に限られないことを実証することを意図する。本発明の他の目的や利点は以下のその詳細な説明により明らかになる。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
式（Ｉ）の置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物
上述のとおり、本発明は式（Ｉ）の置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物、またはその製薬上許容される誘導体を包含する：
【化４】
0005416210.tif 000005
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、ａはおよびｂは式（Ｉ）の置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物において上記に定義されたものである）
【００１３】
１つの実施形態において、Ｒ１は−（Ｃ９−Ｃ１４）シクロアルキルである。
他の実施形態において、Ｒ１は−（Ｃ１１−Ｃ１４）シクロアルキルである。
他の実施形態において、Ｒ１は−（Ｃ１１）シクロアルキルである。
他の実施形態において、Ｒ１は−（Ｃ１２）シクロアルキルである。
他の実施形態において、Ｒ１は−（Ｃ１３）シクロアルキルである。
他の実施形態において、Ｒ１は−（Ｃ１４）シクロアルキルである。
他の実施形態において、Ｒ１は−（Ｃ１０−Ｃ１４）ビシクロアルキルである。
他の実施形態において、Ｒ１はインダニル、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレニル、５，６，７，８−テトラヒドロナフタレニル、ペルヒドロナフタレニル、ビシクロ［３．３．１］ノニル、ビシクロ［４．２．１］ノニル、ビシクロ［３．３．２］デシル、ビシクロ［４．２．２］デシル、ビシクロ［４．３．１］デシル、ビシクロ［３．３．３］ウンデシル、ビシクロ［４．３．２］ウンデシルまたはビシクロ［４．３．３］ドデシルである。
【００１４】
他の実施形態において、Ｒ１はビシクロ［３．３．１］ノニルである。
他の実施形態において、Ｒ１が９―アザビシクロ［３．３．１］ノナン−１−イルに結合しているとき、Ｒ１は１−ビシクロ［３．３．１］ノニルではない。
他の実施形態において、Ｒ１が９―アザビシクロ［３．３．１］ノナン−１−イルに結合しているとき、Ｒ１は９−ビシクロ［３．３．１］ノニルではない。
他の実施形態において、Ｒ１が８―アザビシクロ［３．２．１］オクタン−１−イルに結合しているとき、Ｒ１は９−ビシクロ［３．３．１］ノニルではない。
他の実施形態において、Ｒ１は２−ビシクロ［３．３．１］ノニルまたは３−ビシクロ［３．３．１］ノニルである。
他の実施形態において、Ｒ１は９−ビシクロ［３．３．１］ノニルではない。
他の実施形態において、Ｒ１は１−ビシクロ［３．３．１］ノニルである。
他の実施形態において、Ｒ１は−（Ｃ１１−Ｃ１４）シクロアルキルまたは−（Ｃ１０−Ｃ１４）ビシクロアルキルである。
他の実施形態において、Ｒ１は１−ビシクロ［３．３．１］ノニル、２−ビシクロ［３．３．１］ノニル、３−ビシクロ［３．３．１］ノニルまたは−（Ｃ１０−Ｃ１４）ビシクロアルキルである。
他の実施形態において、Ｒ１は１−ビシクロ［３．３．１］ノニル、２−ビシクロ［３．３．１］ノニル、３−ビシクロ［３．３．１］ノニルまたは−（Ｃ１１−Ｃ１４）シクロアルキルである。
他の実施形態において、Ｒ１は−（Ｃ１１−Ｃ１４）シクロアルキル、１−ビシクロ［３．３．１］ノニル、２−ビシクロ［３．３．１］ノニル、３−ビシクロ［３．３．１］ノニルまたは−（Ｃ１０−Ｃ１４）ビシクロアルキルである。
【００１５】
他の実施形態において、Ｒ５はそれぞれ独立して−Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−Ｃ（ハロゲン）３またはハロゲンから選択される。
他の実施形態において、Ｒ５はそれぞれ独立して−Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＦ３または−Ｆから選択される。
【００１６】
他の実施形態において、Ｒ５はそれぞれ，−Ｈであり、すなわち、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は式（ＩＡ）で示される化合物、またはその製薬上許容される誘導体である。
【化５】
0005416210.tif 000006
（式中、Ｒ１、Ｒ２、ａおよびｂは式（Ｉ）の置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物において上記に定義されたものである）
他の実施形態において、ａは０または１から選択される整数である。
他の実施形態において、Ｒ２はハロゲンである。
他の実施形態において、Ｒ２は−Ｆである。
他の実施形態において、ａは０である。
【００１７】
他の実施形態において、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物の３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−２−カルボン酸部分は、架橋ピペリジンの架橋に対してｅｎｄｏ−またはｅｘｏ−配置である。
他の実施形態において、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物の３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−２−カルボン酸部分は、架橋ピペリジンの架橋に対してｅｎｄｏ−配置である。
他の実施形態において、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物の３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−２−カルボン酸部分は、架橋ピペリジンの架橋に対してｅｘｏ−配置である。
【００１８】
他の実施形態において、Ｒ１は−（Ｃ９−Ｃ１２）シクロアルキルまたは−（Ｃ９−Ｃ１２）ビシクロアルキルである。
他の実施形態において、Ｒ１は−（Ｃ９−Ｃ１２）ビシクロアルキルである。
他の実施形態において、Ｒ１は架橋ピペリジンの架橋に対してｅｎｄｏ−またはｅｘｏ−配置である。
他の実施形態において、Ｒ１は架橋ピペリジンの架橋に対してｅｎｄｏ−配置である。
他の実施形態において、Ｒ１は架橋ピペリジンの架橋に対してｅｘｏ−配置である。
他の実施形態において、Ｒ１は
【化６】
0005416210.tif 000007
である。
他の実施形態において、Ｒ１は−（Ｃ９−Ｃ１２）シクロアルキルである。
他の実施形態において、Ｒ１はシクロウンデシルである。
【００１９】
他の実施形態において、ｂは０であり、例えば、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物において、Ｒ５がそれぞれ−Ｈであり、架橋ピペリジンが
【化７】
0005416210.tif 000008
である。
他の実施形態において、ｂが１であり、例えば置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物において、Ｒ５がそれぞれ−Ｈであり、架橋ピペリジンが
【化８】
0005416210.tif 000009
である。
【００２０】
他の実施形態において、式（ＩＡ）の置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は式（ＩＢ）の置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物である：
【化９】
0005416210.tif 000010
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびａは式（Ｉ）の置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物において上記に定義されたものである）
【００２１】
他の実施形態において、式（ＩＡ）の置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は式（ＩＢ１）の置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物である：
【化１０】
0005416210.tif 000011
すなわち、ベンゾに縮合した６員含窒素環が架橋ピペリジンの（−ＣＨ２−ＣＨ２−）架橋に対してｅｎｄｏ−配置である、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物（ＩＢ）である。
【００２２】
他の実施形態において、式（ＩＡ）の置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は式（ＩＢ２）の置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物である：
【化１１】
0005416210.tif 000012
すなわち、ベンゾに縮合した６員含窒素環が架橋ピペリジンの（−ＣＨ２−ＣＨ２−）架橋に対してｅｘｏ−配置である、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物（ＩＢ）である。
【００２３】
他の実施形態において、式（ＩＡ）の置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は式（ＩＣ）の置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物である：
【化１２】
0005416210.tif 000013
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびａは式（Ｉ）の置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物において上記に定義されたものである）
【００２４】
他の実施形態において、式（ＩＡ）の置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は式（ＩＣ１）の置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物である：
【化１３】
0005416210.tif 000014
すなわち、ベンゾに縮合した６員含窒素環が架橋ピペリジンの（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−）架橋に対してｅｎｄｏ−配置である、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物（ＩＣ）である。
【００２５】
他の実施形態において、式（ＩＡ）の置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は式（ＩＣ２）の置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物である：
【化１４】
0005416210.tif 000015
すなわち、ベンゾに縮合した６員含窒素環が架橋ピペリジンの（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−）架橋に対して構造間（ｅｘｏ−）配置である、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物式（ＩＣ）である。
【００２６】
他の実施形態において、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は
【化１５】
0005416210.tif 000016
またはその製薬上許容される誘導体である。
【００２７】
他の実施形態において、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は
【化１６】
0005416210.tif 000017
またはその製薬上許容される誘導体である。
【００２８】
他の実施形態において、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は
【化１７】
0005416210.tif 000018
またはその製薬上許容される誘導体である。
【００２９】
他の実施形態において、製薬上許容される誘導体は水和物である。
他の実施形態において、製薬上許容される誘導体は製薬上許容される塩である。
他の実施形態において、製薬上許容される塩はｐ−トルエンスルホン酸塩、硫酸塩、リン酸塩または塩酸塩である。
他の実施形態において、製薬上許容される塩はｐ−トルエンスルホン酸塩、硫酸塩またはリン酸塩である。
他の実施形態において、製薬上許容される塩はｐ−トルエンスルホン酸塩である。
【００３０】
他の実施形態において、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は
【化１８】
0005416210.tif 000019
またはその製薬上許容される誘導体でない。
【００３１】
他の実施形態において、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は
【化１９】
0005416210.tif 000020
またはその製薬上許容される誘導体でない。
【００３２】
他の実施形態において、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は
【化２０】
0005416210.tif 000021
またはその製薬上許容される誘導体でない。
【００３３】
他の実施形態において、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は
【化２１】
0005416210.tif 000022
またはその製薬上許容される誘導体でない。
【００３４】
他の実施形態において、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は
【化２２】
0005416210.tif 000023
またはその製薬上許容される誘導体でない。
【００３５】
他の実施形態において、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は
【化２３】
0005416210.tif 000024
またはその製薬上許容される誘導体でない。
【００３６】
他の実施形態において、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は
【化２４】
0005416210.tif 000025
またはその製薬上許容される誘導体でない。
【００３７】
他の実施形態において、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、４−（９−（ビシクロ［３．３．１］ノナン−１−イル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−２−カルボン酸または４−（９−シクロデシル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−２−カルボン酸または４−（９−シクロノニル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−２−カルボン酸または４−（９−（ビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−２−カルボン酸または４−（８−シクロデシル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−２−カルボン酸または４−（８−（ビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−２−カルボン酸または４−（８−シクロノニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−２−カルボン酸ではない。
他の実施形態において、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、４−（（ｅｎｄｏ）−９−（ビシクロ［３．３．１］ノナン−１−イル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−２−カルボン酸または４−（（ｅｎｄｏ）−９−シクロデシル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−２−カルボン酸または４−（（ｅｎｄｏ）−９−シクロノニル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−２−カルボン酸または４−（（ｅｎｄｏ）−９−（（ｅｘｏ）−ビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−２−カルボン酸または４−（ｅｎｄｏ）−８−シクロデシル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−２−カルボン酸または４−（（ｅｎｄｏ）−８−（（ｅｘｏ）−ビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−２−カルボン酸または４−（（ｅｎｄｏ）−８−シクロノニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−２−カルボン酸ではない。
【００３８】
式（Ｉ’）の置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物
上述のとおり、本発明は式（Ｉ’）の置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物またはその製薬上許容される誘導体を包含する：
【化２５】
0005416210.tif 000026
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、ａおよびｂは式（Ｉ’）の置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物において上記に定義されたものである）
１つの実施形態において、Ｒ５はそれぞれ独立して−Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−Ｃ（ハロゲン）３またはハロゲンから選択される。
他の実施形態において、Ｒ５はそれぞれ独立して−Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＦ３または−Ｆから選択される。
【００３９】
他の実施形態において、Ｒ５は−Ｈであり、すなわち、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は式（Ｉ’Ａ）で示される化合物、またはその製薬上許容される塩である。
【化２６】
0005416210.tif 000027
（式中、Ｒ１、Ｒ２、ａおよびｂは式（Ｉ’）の置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物において上記に定義されたものである）
【００４０】
他の実施形態において、ａは０または１から選択される整数である。
他の実施形態において、Ｒ２はハロゲンである。
他の実施形態において、Ｒ２は−Ｆである。
他の実施形態において、ａは０である。
他の実施形態において、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物の３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−２−カルボン酸部分は、架橋ピペリジンの架橋に対してｅｎｄｏ−またはｅｘｏ−配置である。
他の実施形態において、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物の３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−２−カルボン酸部分は、架橋ピペリジンの架橋に対してｅｎｄｏ−配置である。
他の実施形態において、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物の３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−２−カルボン酸部分は、架橋ピペリジンの架橋に対してｅｘｏ−配置である。
【００４１】
他の実施形態において、Ｒ１は−（Ｃ９−Ｃ１２）シクロアルキルまたは−（Ｃ９−Ｃ１２）ビシクロアルキルである。
他の実施形態において、Ｒ１は−（Ｃ９−Ｃ１２）ビシクロアルキルである。
他の実施形態において、Ｒ１はビシクロ［３．３．１］ノニルである。
他の実施形態において、Ｒ１は１−ビシクロ［３．３．１］ノニル、２−ビシクロ［３．３．１］ノニル、または３−ビシクロ［３．３．１］ノニルである。
他の実施形態において、Ｒ１は架橋ピペリジンの架橋に対し、ｅｎｄｏ−またはｅｘｏ−配置である。
他の実施形態において、Ｒ１は架橋ピペリジンの架橋に対し、ｅｎｄｏ−配置である。
他の実施形態において、Ｒ１は架橋ピペリジンの架橋に対し、ｅｘｏ−配置である。
他の実施形態において、独立して選択された３個のＲ３基が存在する。
他の実施形態において、独立して選択された２個のＲ３基が存在する。
他の実施形態において、１個のＲ３基が存在する。
【００４２】
他の実施形態において、Ｒ３基はそれぞれメチルである。
他の実施形態において、３個のＲ３基が存在し、Ｒ３基はそれぞれ独立して−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルおよび−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルから選択される。
他の実施形態において、２個のＲ３基が存在し、Ｒ３基はそれぞれ独立して−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルおよび（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルから選択される。
他の実施形態において、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルまたは−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルである１個のＲ３基が存在する。
他の実施形態において、３個のＲ３基が存在し、Ｒ３基はそれぞれ独立して（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルおよび−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルから選択される。
他の実施形態において、２個のＲ３基が存在し、Ｒ３基はそれぞれ独立して（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルおよび−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルから選択される。
他の実施形態において、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、または−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルである１個のＲ３基が存在する。
他の実施形態において、３個のＲ３基が存在し、Ｒ３基はそれぞれ独立して−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよび−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルから選択される。
他の実施形態において、２個のＲ３基が存在し、Ｒ３基はそれぞれ独立して−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよび−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルから選択される。
他の実施形態において、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルである１個のＲ３基が存在する。
【００４３】
他の実施形態において、３個のＲ３基が存在し、Ｒ３基はそれぞれ独立して−メチル、−エチル、−ｎ−プロピル、−ｉｓｏ−プロピル、−ｎ−ブチル、−ｓｅｃ−ブチル、−ｉｓｏ−ブチル、−ｔｅｒｔ−ブチル、−シクロプロピル、−シクロブチル、−シクロペンチル、および−シクロヘキシルから選択される。
他の実施形態において、３個のＲ３基が存在し、Ｒ３基はそれぞれ独立して−メチル、−エチル、−ｎ−プロピル、−ｉｓｏ−プロピル、−ｎ−ブチル、−ｉｓｏ−ブチル、−ｔｅｒｔ−ブチル、−シクロプロピル、−シクロブチル、−シクロペンチル、および−シクロヘキシルから選択される。
他の実施形態において、３個のＲ３基が存在し、Ｒ３基はそれぞれ独立して−メチル、−エチル、−ｎ−プロピル、−ｉｓｏ−プロピル、−ｉｓｏ−ブチル、−ｔｅｒｔ−ブチル、−シクロブチル、−シクロペンチル、および−シクロヘキシルから選択される。
他の実施形態において、３個のＲ３基が存在し、Ｒ３基はそれぞれ独立して−メチル、−エチル、−ｔｅｒｔ−ブチル、−シクロブチル、−シクロペンチル、および−シクロヘキシルから選択される。
他の実施形態において、３個のＲ３基が存在し、Ｒ３基はそれぞれ独立して−メチル、−エチル、−ｎ−プロピル、−ｉｓｏ−プロピル、−ｎ−ブチル、−ｓｅｃ−ブチル、−ｉｓｏ−ブチル、および−ｔｅｒｔ−ブチルから選択される。
【００４４】
他の実施形態において３個のＲ３基が存在し、Ｒ３基はそれぞれ独立して−メチル、−エチル、−ｎ−プロピル、−ｉｓｏ−プロピル、−ｎ−ブチル、−ｉｓｏ−ブチル、および−ｔｅｒｔ−ブチルから選択される。
他の実施形態において、３個のＲ３基が存在し、Ｒ３基はそれぞれ独立して−メチル、−エチル、−ｉｓｏ−プロピル、−ｉｓｏ−ブチル、および−ｔｅｒｔ−ブチルから選択される。
他の実施形態において、３個のＲ３基が存在し、Ｒ３基はそれぞれ独立して−メチルおよび−エチルから選択される。
他の実施形態において、３個のＲ３基が存在し、それぞれメチルである。
他の実施形態において、３個のＲ３基が存在し、Ｒ３基はそれぞれ独立して−シクロプロピル、−シクロブチル、−シクロペンチル、および−シクロヘキシルから選択される。
他の実施形態において、３個のＲ３基が存在し、Ｒ３基はそれぞれ独立して−シクロブチル、−シクロペンチル、および−シクロヘキシルから選択される。
【００４５】
他の実施形態において、２個のＲ３基が存在し、Ｒ３基はそれぞれ独立して−メチル、−エチル、−ｎ−プロピル、−ｉｓｏ−プロピル、−ｎ−ブチル、−ｓｅｃ−ブチル、−ｉｓｏ−ブチル、−ｔｅｒｔ−ブチル、−シクロプロピル、−シクロブチル、−シクロペンチル、および−シクロヘキシルから選択される。．
他の実施形態において、２個のＲ３基が存在し、Ｒ３基はそれぞれ独立して−メチル、−エチル、−ｎ−プロピル、−ｉｓｏ−プロピル、−ｎ−ブチル、−ｉｓｏ−ブチル、−ｔｅｒｔ−ブチル、−シクロプロピル、−シクロブチル、−シクロペンチル、および−シクロヘキシルから選択される。
他の実施形態において、２個のＲ３基が存在し、Ｒ３基はそれぞれ独立して−メチル、−エチル、−ｎ−プロピル、−ｉｓｏ−プロピル、−ｉｓｏ−ブチル、−ｔｅｒｔ−ブチル、−シクロブチル、−シクロペンチル、および−シクロヘキシルから選択される。
他の実施形態において、２個のＲ３基が存在し、Ｒ３基はそれぞれ独立して−メチル、−エチル、−ｔｅｒｔ−ブチル、−シクロブチル、−シクロペンチル、および−シクロヘキシルから選択される。
他の実施形態において、２個のＲ３基が存在し、Ｒ３基はそれぞれ独立して−メチル、−エチル、−ｎ−プロピル、−ｉｓｏ−プロピル、−ｎ−ブチル、−ｓｅｃ−ブチル、−ｉｓｏ−ブチル、および−ｔｅｒｔ−ブチルから選択される。
他の実施形態において、２個のＲ３基が存在し、Ｒ３基はそれぞれ独立して−メチル、−エチル、−ｎ−プロピル、−ｉｓｏ−プロピル、−ｎ−ブチル、−ｉｓｏ−ブチル、および−ｔｅｒｔ−ブチルから選択される。
【００４６】
他の実施形態において、２個のＲ３基が存在し、Ｒ３基はそれぞれ独立して−メチル、−エチル、−ｉｓｏ−プロピル、−ｉｓｏ−ブチル、および−ｔｅｒｔ−ブチルから選択される。
他の実施形態において、２個のＲ３基が存在し、Ｒ３基はそれぞれ独立して−メチルおよび−エチルから選択される。
他の実施形態において、２個のＲ３基が存在し、それぞれメチルである。
他の実施形態において、２個のＲ３基が存在し、Ｒ３基はそれぞれ独立して−シクロプロピル、−シクロブチル、−シクロペンチル、および−シクロヘキシルから選択される。
他の実施形態において、２個のＲ３基が存在し、Ｒ３基はそれぞれ独立して−シクロブチル、−シクロペンチル、および−シクロヘキシルから選択される。
【００４７】
他の実施形態において、−メチル、−エチル、−ｎ−プロピル、−ｉｓｏ−プロピル、−ｎ−ブチル、−ｓｅｃ−ブチル、−ｉｓｏ−ブチル、−ｔｅｒｔ−ブチル、−シクロプロピル、−シクロブチル、−シクロペンチル、または−シクロヘキシルである１個のＲ３基が存在する。
他の実施形態において、−メチル、−エチル、−ｎ−プロピル、−ｉｓｏ−プロピル、−ｎ−ブチル、−ｉｓｏ−ブチル、−ｔｅｒｔ−ブチル、−シクロプロピル、−シクロブチル、−シクロペンチル、または−シクロヘキシルである１個のＲ３基が存在する。
他の実施形態において、−メチル、−エチル、−ｎ−プロピル、−ｉｓｏ−プロピル、−ｉｓｏ−ブチル、−ｔｅｒｔ−ブチル、−シクロブチル、−シクロペンチル、または−シクロヘキシルである１個のＲ３基が存在する。
他の実施形態において、−メチル、−エチル、−ｔｅｒｔ−ブチル、−シクロブチル、−シクロペンチル、または−シクロヘキシルである１個のＲ３基が存在する。
【００４８】
他の実施形態において、−メチル、−エチル、−ｎ−プロピル、−ｉｓｏ−プロピル、−ｎ−ブチル、−ｓｅｃ−ブチル、−ｉｓｏ−ブチル、または−ｔｅｒｔ−ブチルである１個のＲ３基が存在する。
他の実施形態において、−メチル、−エチル、−ｎ−プロピル、−ｉｓｏ−プロピル、−ｎ−ブチル、−ｉｓｏ−ブチル、または−ｔｅｒｔ−ブチルである１個のＲ３基が存在する。
他の実施形態において、−メチル、−エチル、−ｉｓｏ−プロピル、−ｉｓｏ−ブチル、または−ｔｅｒｔ−ブチルである１個のＲ３基が存在する。
他の実施形態において、−シクロプロピル、−シクロブチル、−シクロペンチル、または−シクロヘキシルである１個のＲ３基が存在する。
他の実施形態において、−シクロブチル、−シクロペンチル、または−シクロヘキシルである１個のＲ３基が存在する。
他の実施形態において、−エチルである１個のＲ３基が存在する。
他の実施形態において、−メチルである１個のＲ３基が存在する。
他の実施形態において、架橋ピペリジンの窒素原子に結合するＲ１基の炭素原子はＲ３基で置換されていない。
【００４９】
他の実施形態において、Ｒ１およびＲ３は一緒になって
【化２７】
0005416210.tif 000028
を形成する。
【００５０】
他の実施形態において、Ｒ１およびＲ３は一緒になって
【化２８】
0005416210.tif 000029
を形成する。
【００５１】
他の実施形態において、R1およびR3は一緒になって
【化２９】
0005416210.tif 000030
を形成する。
【００５２】
他の実施形態において、R1およびR3は一緒になって
【化３０】
0005416210.tif 000031
を形成する。
【００５３】
他の実施形態において、R1およびR3は一緒になって
【化３１】
0005416210.tif 000032
を形成する。
他の実施形態においてＲ１は−（Ｃ９−Ｃ１２）シクロアルキルである。
他の実施形態において、Ｒ１はシクロウンデシルである。
【００５４】
他の実施形態において、ｂは０であり、例えばＲ５が−Ｈである置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物において、架橋ピペリジンが
【化３２】
0005416210.tif 000033
である。
【００５５】
他の実施形態において、ｂは１であり、例えばＲ５が−Ｈである置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物において、架橋ピペリジンが
【化３３】
0005416210.tif 000034
である。
【００５６】
他の実施形態において、式（Ｉ’Ａ）の置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、式（Ｉ’Ｂ）の置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物である。
【化３４】
0005416210.tif 000035
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびａは、式（Ｉ’）の置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物において上記に定義されたものである）
【００５７】
他の実施形態において、式（Ｉ’Ａ）の置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、式（Ｉ’Ｂ１）の置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物である。
【化３５】
0005416210.tif 000036
すなわち、ベンゾに縮合した６員含窒素環が架橋ピペリジンの（−ＣＨ２−ＣＨ２−）架橋に対してｅｎｄｏ−配置である、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物（Ｉ’Ｂ）である。
【００５８】
他の実施形態において、式（Ｉ’Ａ）の置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、式（Ｉ’Ｂ２）の置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物である。
【化３６】
0005416210.tif 000037
すなわち、ベンゾに縮合した６員含窒素環が架橋ピペリジンの（−ＣＨ２−ＣＨ２−）架橋に対してｅｘｏ−配置である、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物（Ｉ’Ｂ）である。
【００５９】
他の実施形態において、式（Ｉ’Ａ）の置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、式（Ｉ’Ｃ）の置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物である。
【化３７】
0005416210.tif 000038
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびａは、式（Ｉ’）の置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物において上記に定義されたものである）
【００６０】
他の実施形態において、式（Ｉ’Ａ）の置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、式（Ｉ’Ｃ１）の置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物である。
【化３８】
0005416210.tif 000039
すなわち、ベンゾに縮合した６員含窒素環が架橋ピペリジンの（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−）架橋に対してｅｎｄｏ−配置である、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物（Ｉ’Ｃ）である。
【００６１】
他の実施形態において、式（Ｉ’Ａ）の置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、式（Ｉ’Ｃ２）の置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物である。
【化３９】
0005416210.tif 000040
すなわち、ベンゾに縮合した６員含窒素環が架橋ピペリジンの（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−）架橋に対してｅｘｏ−配置である、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物（Ｉ’Ｃ）である。
【００６２】
他の実施形態において、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は
【化４０】
0005416210.tif 000041
またはその製薬上許容される誘導体である。
【００６３】
他の実施形態において、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は
【化４１】
0005416210.tif 000042
またはその製薬上許容される誘導体である。
【００６４】
他の実施形態において、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は
【化４２】
0005416210.tif 000043
またはその製薬上許容される誘導体である。
【００６５】
他の実施形態において、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は
【化４３】
0005416210.tif 000044
またはその製薬上許容される誘導体である。
【００６６】
他の実施形態において、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は
【化４４】
0005416210.tif 000045
またはその製薬上許容される誘導体である。
【００６７】
他の実施形態において、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は
【化４５】
0005416210.tif 000046
またはその製薬上許容される誘導体である。
【００６８】
他の実施形態において、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は
【化４６】
0005416210.tif 000047
またはその製薬上許容される誘導体である。
【００６９】
他の実施形態において、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は
【化４７】
0005416210.tif 000048
またはその製薬上許容される誘導体である。
【００７０】
他の実施形態において、製薬上許容される誘導体は水和物である。
他の実施形態において、製薬上許容される誘導体は製薬上許容される塩である。
他の実施形態において、製薬上許容される塩はｐ−トルエンスルホン酸塩、硫酸塩、リン酸塩または塩酸塩である。
他の実施形態において、製薬上許容される塩はｐ−トルエンスルホン酸塩、硫酸塩またはリン酸塩である。
他の実施形態において、薬上許容される塩はｐ−トルエンスルホン酸塩である。
【００７１】
式（ＩＩ）の置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物
上述のとおり、本発明は式（ＩＩ）の置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物またはその製薬上許容される誘導体を包含する：
【化４８】
0005416210.tif 000049
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、およびｂは式（Ｉ）または（Ｉ’）の置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物において上記に定義されたものである。）
１つの実施形態において、Ｒ５はそれぞれ独立して−Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−Ｃ（ハロゲン）３または−ハロゲンから選択される。
他の実施形態において、Ｒ５はそれぞれ独立して−Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、または−Ｆである。
【００７２】
他の実施形態において、Ｒ５はそれぞれ−Ｈであり、すなわち置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は式（ＩＩＡ）で示される化合物またはその製薬上許容される誘導体である。
【化４９】
0005416210.tif 000050
（式中、Ｒ１、Ｒ２、およびｂは式（ＩＩ）の置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物において上記に定義されたものである）
他の実施形態において、Ｒ２は−ハロゲンである。
他の実施形態において、Ｒ２は−Ｆである。
【００７３】
他の実施形態において、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物の３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−２−カルボン酸部分は、架橋ピペリジンの架橋に対してｅｎｄｏ−またはｅｘｏ−配置である。
他の実施形態において、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物の３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−２−カルボン酸部分は、架橋ピペリジンの架橋に対してｅｎｄｏ−配置である。
他の実施形態において、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物の３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−２−カルボン酸部分は、架橋ピペリジンの架橋に対してｅｘｏ−配置である。
【００７４】
他の実施形態において、Ｒ１は−（Ｃ９−Ｃ１２）シクロアルキルまたは−（Ｃ９−Ｃ１２）ビシクロアルキルである。
他の実施形態において、Ｒ１は−（Ｃ９−Ｃ１２）ビシクロアルキルである。
他の実施形態において、Ｒ１はビシクロ［３．３．１］ノニルである。
他の実施形態において、Ｒ１は１−ビシクロ［３．３．１］ノニル、２−ビシクロ［３．３．１］ノニル、または３−ビシクロ［３．３．１］ノニルである。
他の実施形態において、Ｒ１は９−ビシクロ［３．３．１］ノニルでない。
他の実施形態において、架橋ピペリジンに対し、Ｒ１はｅｎｄｏ−またはｅｘｏ−配置である。
他の実施形態において、架橋ピペリジンに対し、Ｒ１はｅｎｄｏ−配置である。
他の実施形態において、架橋ピペリジンに対し、Ｒ１はｅｘｏ−配置である。
【００７５】
他の実施形態において、Ｒ１は
【化５０】
0005416210.tif 000051
である。
他の実施形態において、Ｒ１は−（Ｃ９−Ｃ１２）シクロアルキルである。
他の実施形態において、Ｒ１は−シクロウンデシルである。
【００７６】
他の実施形態において、ｂは０であり、例えばＲ５が−Ｈである置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物において、架橋ピペリジンが
【化５１】
0005416210.tif 000052
である。
他の実施形態において、ｂは１であり、例えばＲ５が−Ｈである置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物において、架橋ピペリジンが
【化５２】
0005416210.tif 000053
である。
【００７７】
他の実施形態において、式（ＩＩＡ）の置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合は式（ＩＩＢ）の置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物である。
【化５３】
0005416210.tif 000054
（式中、Ｒ１およびＲ２は式（ＩＩ）の置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物において上記に定義されたものである）
【００７８】
他の実施形態において、式（ＩＩＡ）の置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、式（ＩＩＢ１）の置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物である。
【化５４】
0005416210.tif 000055
すなわち、ベンゾに縮合した６員含窒素環が架橋ピペリジンの（−ＣＨ２−ＣＨ２−）架橋に対してｅｎｄｏ−配置である、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物（ＩＩＢ）である。
【００７９】
他の実施形態において、式（ＩＩＡ）の置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は式（ＩＩＢ２）の置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物である。
【化５５】
0005416210.tif 000056
すなわち、ベンゾに縮合した６員含窒素環が架橋ピペリジンの（−ＣＨ２−ＣＨ２−）架橋に対してｅｘｏ−配置である、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物（ＩＩＢ）である。
【００８０】
他の実施形態において、式（ＩＩＡ）の置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、式（ＩＩＣ）の置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物である。
【化５６】
0005416210.tif 000057
（式中、Ｒ１およびＲ２は式（ＩＩ）の置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物において上記に定義されたものである）
【００８１】
他の実施形態において、式（ＩＩＡ）の置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、式（ＩＩＣ１）の置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物である。
【化５７】
0005416210.tif 000058
すなわち、ベンゾに縮合した６員含窒素環が架橋ピペリジンの（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−）架橋に対してｅｎｄｏ−配置である、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物（ＩＩＣ）である。
【００８２】
他の実施形態において、式（ＩＩＡ）の置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、式（ＩＩＣ２）の置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物である。
【化５８】
0005416210.tif 000059
すなわち、ベンゾに縮合した６員含窒素環が架橋ピペリジンの（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−）架橋に対してｅｘｏ−配置である、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物（ＩＩＣ）である。
【００８３】
他の実施形態において、製薬上許容される誘導体は水和物である。
他の実施形態において、製薬上許容される誘導体は、製薬上許容される塩である。
他の実施形態において、製薬上許容される塩はｐ−トルエンスルホン酸塩、硫酸塩、リン酸塩または塩酸塩である。
他の実施形態において、製薬上許容される塩はｐ−トルエンスルホン酸塩、硫酸塩またはリン酸塩である。
他の実施形態において、製薬上許容される塩はｐ−トルエンスルホン酸塩である。
【００８４】
定義
本明細書中の置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物に関連して使用されている、本明細書中に用いられた用語は下記の意味を有する：
「−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル」は、１〜４の炭素原子を有する直鎖または分枝非環状炭化水素基を意味する。代表的な直鎖（Ｃ１−Ｃ４）アルキルは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、およびｎ−ブチルを包含する。代表的な分枝（Ｃ１−Ｃ４）アルキルはｉｓｏ−プロピル、ｓｅｃ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルを包含する。
「−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル」は、１〜３の炭素原子を有する直鎖または分枝非環状炭化水素基を意味する。代表的な直鎖（Ｃ１−Ｃ３）アルキルは、メチル、エチル、およびｎ−プロピルを包含する。代表的な分枝（Ｃ１−Ｃ３）アルキルはｉｓｏ−プロピルを包含する。
「−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル」は、２〜６の炭素原子を有し、少なくとも１つの炭素−炭素の二重結合を含む、直鎖または分枝非環状炭化水素基を意味する。代表的な直鎖および分枝（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルは、ビニル、アリル、１−ブテニル、２−ブテニル、ｉｓｏ−ブチレニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−メチル−１−ブテニル、２−メチル−２−ブテニル、２，３−ジメチル−２−ブテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニルなどを包含する。
【００８５】
「−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル」は、２〜６の炭素原子を有し、少なくとも１つの炭素−炭素の三重結合を含む、直鎖または分枝飽和脂肪族炭化水素基を意味する。代表的な直鎖および分枝の（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニルは、アセチレニル、プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−メチル−１−ブチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、５−ヘキシニルなどを包含する。
【００８６】
「−（Ｃ9−Ｃ１４）シクロアルキル」は、９〜１４の炭素原子を有する飽和単環炭化水素基を意味する。代表的な（Ｃ９−Ｃ１４）シクロアルキルはシクロノニル、シクロデシル、シクロウンデシルおよびシクロドデシル、シクロトリデシルおよびシクロテトラデシルである。
「−（Ｃ１１−Ｃ１４）シクロアルキル」は、１１〜１４の炭素原子を有する飽和単環炭化水素基を意味する。代表的な（Ｃ１１−Ｃ１４）シクロアルキルはシクロウンデシル、シクロドデシル、シクロトリデシルおよびシクロテトラデシルである。
「−（Ｃ９−Ｃ１２）シクロアルキル」は、９〜１２の炭素原子を有する飽和単環炭化水素基を意味する。代表的な（Ｃ９−Ｃ１２）シクロアルキルはシクロノニル、シクロデシル、シクロウンデシルおよびシクロドデシルである。
「−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル」は、３〜６の炭素原子を有する飽和単環炭化水素基を意味する。代表的な（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルを包含する。
【００８７】
「−（Ｃ９−Ｃ１４）ビシクロアルキル」は、９〜１４の炭素原子および少なくとも１つの飽和環状アルキル環を有する、二環の炭化水素環基を意味する。代表的な（Ｃ９−Ｃ１４）ビシクロアルキルは、−インダニル、−１−ビシクロ［３．３．１］ノニル、−２−ビシクロ［３．３．１］ノニル、−３−ビシクロ［３．３．１］ノニルおよび−９−ビシクロ［３．３．１］ノニルのようなビシクロ［３．３．１］ノニル、−ビシクロ［４．２．１］ノニル、−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレニル、−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレニル、−ペルヒドロナフタレニル、−ビシクロ［３．３．２］デシル、−ビシクロ［４．２．２］デシル、−ビシクロ［４．３．１］デシル、−ビシクロ［３．３．３］ウンデシル、−ビシクロ［４．３．２］ウンデシル、−ビシクロ［６．２．１］ウンデシル、−ビシクロ［４．３．３］ドデシル、−ビシクロ［６．３．１］ドデシル、−ビシクロ［６．３．１］ドデカ−８，１０−ジエニル、−ビシクロ［７．３．１］トリデシル、−ビシクロ［７．２．２］トリデシル、−ビシクロ［７．２．２］トリデカ−１（１１），９−ジエニル、−ビシクロ［９．１．１］トリデシル、−ビシクロ［８．２．１］トリデシル、−ビシクロ［７．３．２］テトラデシル、−ビシクロ［８．３．１］テトラデシルなどを包含する。
【００８８】
「−（Ｃ９−Ｃ１２）ビシクロアルキル」は、９〜１２の炭素原子および少なくとも１つの飽和環状アルキル環を有する、二環の炭化水素環基を意味する。代表的な−（Ｃ９−Ｃ１２）ビシクロアルキルは、−インダニル、−１−ビシクロ［３．３．１］ノニル、−２−ビシクロ［３．３．１］ノニル、−３−ビシクロ［３．３．１］ノニルおよび−９−ビシクロ［３．３．１］ノニルのようなビシクロ［３．３．１］ノニル、−ビシクロ［４．２．１］ノニル、−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレニル、−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレニル、−ペルヒドロナフタレニル、−ビシクロ［３．３．２］デシル、−ビシクロ［４．２．２］デシル、−ビシクロ［４．３．１］デシル、−ビシクロ［３．３．３］ウンデシル、−ビシクロ［４．３．２］ウンデシル、−ビシクロ［６．２．１］ウンデシル、−ビシクロ［４．３．３］ドデシル、−ビシクロ［６．３．１］ドデシル、−ビシクロ［６．３．１］ドデカ−８，１０−ジエニルなどを包含する。
【００８９】
「−（Ｃ１０−Ｃ１４）ビシクロアルキル」は、１０〜１４の炭素原子および少なくとも１つの飽和環状アルキル環を有する、二環の炭化水素環基を意味する。代表的な−（Ｃ１０−Ｃ１４）ビシクロアルキルは、−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレニル、−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレニル、−ペルヒドロナフタレニル、−ビシクロ［３．３．２］デシル、−ビシクロ［４．２．２］デシル、−ビシクロ［４．３．１］デシル、−ビシクロ［３．３．３］ウンデシル、−ビシクロ［４．３．２］ウンデシル、−ビシクロ［６．２．１］ウンデシル、−ビシクロ［４．３．３］ドデシル、−ビシクロ［６．３．１］ドデシル、−ビシクロ［６．３．１］ドデカ−８，１０−ジエニル、−ビシクロ［７．３．１］トリデシル、−ビシクロ［７．２．２］トリデシル、−ビシクロ［７．２．２］トリデカ−１（１１），９−ジエニル、−ビシクロ［９．１．１］トリデシル、−ビシクロ［８．２．１］トリデシル、−ビシクロ［７．３．２］テトラデシル、−ビシクロ［８．３．１］テトラデシルなどを包含する。
【００９０】
「−Ｃ（ハロゲン）３」は、メチル基の水素のそれぞれがハロゲンに置換されたメチル基を意味する。代表的な−Ｃ（ハロゲン）３基は、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、および−ＣＩ３を包含する。
「ハロゲン」は−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉを意味する。
本明細書中で使用される「オキソ」、「＝Ｏ」などは、酸素原子が炭素原子または他の原子に二重結合で結合することを意味する。
本明細書中で使用される「（Ｃ２−Ｃ３）架橋」は、ピペリジン環の２位および６位の炭素原子と一緒になって２または３の炭素原子を包含する炭化水素鎖を意味し、本明細書中のいくつかの化学構造において、簡便には、ＡおよびＢは、Ａ−Ｂが一緒になって（Ｃ２−Ｃ３）架橋を形成することを含むピペリジン環の置換基として説明される。本発明の例示化合物は、非置換（Ｃ２）架橋、すなわち、ピペリジンの２位および６位を結合（Ａ−Ｂが一緒になって非置換（Ｃ２）架橋を形成）する−ＣＨ２−ＣＨ２−を有する化合物、および非置換（Ｃ３）架橋、すなわち、ピペリジンの２位および６位を結合（Ａ−Ｂが一緒になって非置換（Ｃ３）架橋を形成）する−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−を有する化合物を包含する。Ａ−Ｂが（Ｃ２−Ｃ３）架橋を形成する化合物の例は、以下の環系を含む化合物を包含する：８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタンおよび９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン。
本発明の、Ｒ１がビシクロ［３．３．１］ノニルである化合物において、ビシクロ［３．３．１］ノニルは以下の通り架橋ピペリジンの窒素原子に結合することができる。
【化５９】
0005416210.tif 000060
【００９１】
本発明の化合物において、典型的なｅｎｄｏ−架橋である、
【化６０】
0005416210.tif 000061
と同等である。
このようなｅｎｄｏ−化合物において、該化合物の３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−２−カルボン酸部分、すなわち
【化６１】
0005416210.tif 000062
は架橋ピペリジンの架橋に対してｅｎｄｏ−配置である。
【００９２】
本発明の化合物において、典型的なｅｘｏ−架橋である、
【化６２】
0005416210.tif 000063
と同等である。
このようなｅｘｏ−化合物において、該化合物の３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−２−カルボン酸部分は架橋ピペリジンの架橋に対して、ｅｘｏ−配置である。
【００９３】
Ｒ１基が二環式基である本発明化合物において、二環式基は２つの配置を有し得る。たとえば、Ｒ１基がピペリジン環の窒素原子に直接結合している−（Ｃ９−Ｃ１４）ビシクロアルキル、たとえばビシクロ［３．３．１］ノニルである場合、以下の配置が可能である：
【化６３】
0005416210.tif 000064
このようなｅｎｄｏ−化合物において、該化合物のＲ１基は架橋ピペリジンの架橋に対してｅｎｄｏ−配置である。このようなｅｘｏ−化合物において該化合物のＲ１基は架橋ピペリジンの架橋に対してｅｘｏ−配置である。
【００９４】
１番目の基が「１またはそれ以上の」２番目の基で置換されているとき、１番目の基の１またはそれ以上の水素原子は対応する数の２番目の基で置換されている。２番目の基の数が２またはそれ以上であるとき、それぞれの２番目の基は同じまたは異なっていてよい。
一つの実施形態において、１番目の基が３個以下の２番目の基で置換されている。
他の実施形態において、１番目の基が１または２個の２番目の基で置換されている。
他の実施形態において、１番目の基が１個の２番目の基で置換されている。
【００９５】
「動物」という用語は、ヒトまたは、コンパニオンアニマルまたは家畜などの非ヒト動物、例えばウシ、サル、ヒヒ、チンパンジー、ウマ、ヒツジ、ブタ、ニワトリ、シチメンチョウ、ウズラ、ネコ、イヌ、マウス、ラット、ウサギまたはモルモット等を包含するが、それには限定されない。
【００９６】
本明細書中で用いられる「製薬上許容される誘導体」という語句は、例えば本発明の置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物における、すべての製薬上許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、放射性標識体、立体異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、他の立体異性体、ラセミ混合物、幾何異性体、および／または互変異性体を包含する。一つの実施形態において、製薬上許容される誘導体は、例えば本発明の置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物における、製薬上許容される塩、溶媒和物、放射標識物、立体異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、他の立体異性体、ラセミ混合物、幾何異性体、および／または互変異性体である。他の実施形態において、製薬上許容される誘導体は、例えば本発明の置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物における、製薬上許容される塩である。
【００９７】
本明細書中で用いられる「製薬上許容される塩」という語句は、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物から調製されうる製薬上許容される塩であり、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物の酸性官能基および窒素含有基のような塩基性官能基から形成される塩を含む。例示的な塩には、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、過リン酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、重酒石酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルカロン酸塩、サッカラート、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、およびパモ酸塩（すなわち、１，１’−メチレンビス（２−ヒドロキシ−３−ナフトアート））塩を包含するが、これらに限定されない。「製薬上許容される塩」という語は、酸性官能基、例えばカルボン酸官能基、および製薬上許容される無機または有機塩基を有する置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物から調製される塩も包含する。適切な塩基としては、ナトリウム、カリウム、セシウム、およびリチウムなどアルカリ金属の水酸化物、カルシウムおよびマグネシウムなどアルカリ土類金属の水酸化物、アルミニウムおよび亜鉛などの他の金属の水酸化物、アンモニア、および有機アミン、例えば非置換またはヒドロキシ置換モノ−、ジ−、またはトリアルキルアミン、ジシクロヘキシルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、ピコリン、Ｎ−メチル（Ｎ−エチル）アミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、モノ−、ビス−、またはトリス（２−ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミン）、例えばモノ−、ビス−、またはトリス（２−ヒドロキシエチル）アミン、２−ヒドロキシ−ｔｅｒｔ−ブチルアミン、またはトリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−Ｎ−（ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル）−アミン、例えばＮ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミン、またはトリ（２−ヒドロキシエチル）アミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、およびアルギニン、リジンなどのアミノ酸を包含するが、これらに限定されない。当業者は、例えば、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物の酸添加塩について公知のさまざまな方法により、適当な酸と化合物を反応させることにより調製することができることを認識している。
【００９８】
本明細書中で開示された本発明は、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物のすべての溶媒和物も包含することを意味する。「溶媒和物」は本技術分野において公知であり、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物と溶媒分子との結合、物理的な会合および／または溶媒和を含み、例えば、溶媒分子：置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物の分子比が２：１、１：１、または１：２のとき、それぞれ二溶媒和物、一溶媒和物または、半溶媒和物、とみなされる。物理的結合は、イオン強度変化および水素結合を含む共有結合を包含する。例えば、１つまたはそれ以上の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子に取り込まれるような場合は、溶媒和物は単離しうる。従って、「溶媒和物」は、本明細書中において、溶液状態と単離可能な溶媒和物の両方を包含する。本発明の置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、水、メタノール、エタノールなどの製薬上許容される溶媒とともに溶媒和された形態として存在でき、本発明は、溶媒和および非溶媒和された置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物の形態を包含することを意味する。「水和物」は、溶媒分子が水であれば、溶媒和物における特定のサブグループに関することから、水和物は本発明の溶媒和物に包含される。溶媒和物の調製方法は本技術分野において公知である。例えば、Ｍ．カイラ、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔ．Ｓｃｉ．９３（３）：（２００４）、６０１−６１１頁に、フルコナゾールの、酢酸エチルおよび水との溶媒和物の製法について記載されている。類似の溶媒和物の製法として、半溶媒和物、水和物などの製法が、Ｅ．Ｃ．ファン・トンダーらのＡＡＰＳＰｈａｒｍＳｃｉＴｅｃｈ５（１）：（２００４）、第１２記事およびＡ．Ｌ．ビンガムら、Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．（２００１）、６０３−６０４頁に記載されている。典型的な、限定的ではない工程としては、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物を、所望量の所望の溶媒（有機溶媒、水またはそれらの混合物）に、約２０℃〜約２５℃の温度で溶解すること、結晶を形成するのに十分な速度で溶液を冷却すること、および結晶を公知の方法、例えば、ろ過により単離する方法をが挙げられる。分析技術、例えば、ＩＲスペクトル分析が、溶媒和物の結晶中に、溶媒が存在することを確認するために使用され得る。
【００９９】
本明細書中で開示された本発明は、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物のすべてのプロドラッグも包含することを意味する。「プロドラッグ」は本技術分野において公知であり、必ずしも同様の薬理活性を有さないが、in vivoにおいて活性を有する親ドラッグを解離する、あらゆる共有結合されたキャリアーとみなされる。一般的に、そのようなプロドラッグは、例えば代謝されることにより、in vivoにおいて要求される式（Ｉ）、式（Ｉ’）または式（ＩＩ）の置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物へ容易に変換できる、式（Ｉ）、式（Ｉ’）または式（ＩＩ）の置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物の機能的誘導体でありうる。適したプロドラッグ誘導体の選択および調製のための慣用的な手順は、例えばＨ．ブントガード編集、Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ．（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５年）；Ｋ．ウィダーら編集、Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ（Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、１９８５）１１２巻の「Ｄｒｕｇ  ａｎｄ  Ｅｎｚｙｍｅ  Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ、ＰａｒｔＡ」；Ｐ．クロクスガード−ラルセンおよびＨ．ブントガードら編集、Ａ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ（Ｈａｒｗｏｏｄ  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ、１９９１）、第５章１１３−１９１頁のブントガード、「Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」；ブントガードら、Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｓ．８：（１９９２）、１−３８頁；ブントガードら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔ．Ｓｃｉ．７７：（１９８８）、２８５頁；掛谷ら、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．３２：（１９８４）、６９２頁に記載されている。
【０１００】
さらに、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物の１つまたはそれ以上の水素、炭素または他の原子は、水素、炭素または他の原子の放射性同位体に置き換えられ得る。置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物の「放射性標識体（ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄ）」、「放射性標識された形態（ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄ  ｆｏｒｍ）」などは、それぞれ本発明に包含され、代謝動態研究や結合アッセイにおいて、研究および／または診断の手段として有用である。本発明の置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物に取り込まれうる同位体の例としては、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆおよび３６Ｃｌといった、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、ヨウ素、および塩素のそれぞれの同位体を包含する。本発明の放射性標識された化合物は、本技術分野において公知の方法により調製され得る。例えば、式（Ｉ）のトリチウム化化合物は、トリチウムの触媒的脱ハロゲン化反応等により、特定の式（Ｉ）の化合物にトリチウムを導入することにより調製され得る。この方法は、適当な式（Ｉ）、式（Ｉ’）または式（ＩＩ）の化合物のハロゲン置換された前駆体を、適当な触媒、例えばパラジウム炭素の存在下、トリチウムガスと、塩基の存在または非存在下で反応させる方法を包含しうる。他のトリチウム化化合物を調製する適当な方法は、フィラー、Ｉｓｏｔｏｐｅｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｐｈｙｓｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ第１巻、Ｌａｂｅｌｅｄ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（ＰａｒｔＡ）、第６章（１９８７）に見出すことができる。１４Ｃ標識化合物は、１４Ｃ炭素を有する出発材料を用いることにより調製され得る。
【０１０１】
置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、１つまたはそれ以上の不斉中心を有することができ、従って鏡像異性体、ジアステレオマー、およびその他の立体異性体の形態を生じうる。本発明は、ラセミ体および光学分割体またはそれらのあらゆる混合物と同様の、全ての可能な形態を包含することを意味する。置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物がオレフィン二重結合または他の幾何不斉中心を含有するとき、および他に特記が無ければ、全ての「幾何異性体」、例えばＥおよびＺの両方の幾何異性体を包含することを意味する。すべての「互変異性体」、例えばケト−エノール、アミド−イミド酸、ラクタム−ラクチム、エナミン−イミン、アミン−イミン、およびエナミン−エニミン互変異性体は、同様に本発明に包含されることを意味する。
本明細書中で用いられる、「立体異性体」、「立体異性の形態」などの語は、空間におけるそれらの原子の向きのみが異なる、個々の分子のすべての異性体のための一般的な語である。それは鏡像異性体およびお互いに鏡像とならない１以上のキラル中心を有する化合物の異性体（「ジアステレオマー」）を含む。
「キラル中心」という語は、４つの異なる官能基が結合する炭素原子を指す。
「鏡像異性体」または「鏡像異性の」という語は、それらの鏡像体と重ねあわない分子を指し、従って光学的に活性であり鏡像異性体は偏光をひとつの方向に屈折させ、鏡像体は偏光を逆の方向に屈折させる。
「ラセミの」という語は、鏡像異性体が等量な、光学的に不活性の混合物を指す。
「光学分割」という語は、分子の２つの鏡像異性の形態の１つのを単離すること、または濃縮または減少することを指す。
置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物の光学異性体は、キラルクロマトグラフィーまたは光学活性な酸もしくは塩基からジアステレオマーの塩を形成させるような、公知の方法で得ることができる。
【０１０２】
「有効量」という語句は、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物に関して用いられるとき、（ａ）病状の治療もしくは予防；（ｂ）細胞におけるＯＲＬ−１受容体機能の検出可能な阻害；または（ｃ）細胞におけるＯＲＬ−１受容体機能の検出可能な活性化、に有効な量を意味する。
「有効量」という語句は、第二治療薬に関連して用いられるとき、該治療薬の治療的効果を提供する量を意味する。
「調節する（ｍｏｄｕｌａｔｅ）」、「調節（ｍｏｄｕｌａｔｉｎｇ）」などの語は、本明細書中でＯＲＬ−１受容体に関して用いられるとき、（ｉ）受容体を阻害することまたは活性化すること、または（ｉｉ）直接もしくは間接的に受容体活性の通常の調節に影響することによる、動物における薬物動力的な応答（例えば、無痛覚症）を仲介することを意味する。受容体活性を調節する化合物は、アゴニスト、部分アゴニスト、拮抗剤、アゴニスト／拮抗剤混合物、部分アゴニスト／拮抗剤混合物および直接または間接的に受容体活性調節に影響する化合物を包含する。
本明細書中で、受容体に結合し、内因性リガンドの制御効果を模倣する化合物を「アゴニスト」と定義する。本明細書中で、受容体に結合し、アゴニストとして部分的にのみ有効である化合物を「部分アゴニスト」と定義する。本明細書中で、受容体に結合するが、制御効果を示さず、むしろ該受容体への他の作用因子の結合を阻害する化合物を「拮抗剤」と定義する（Ｒｏｓｓ  ａｎｄ  Ｋｅｎａｋｉｎ，Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎａｍｉｃ：Ｍｅｃｈａｎｉｓｉｓｍｓ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ａｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｔｈｅＲｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ  Ｂｅｔｗｅｅｎ  Ｄｒｕｇ  Ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｅｆｆｅｃｔ，  Ｃｈａｐｔｅｒ２  ｉｎ  Ｇｏｏｄｍａｎ  ＆  Ｇｉｌｍａｎ'ｓ  Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  ３１−３２（Ｊ．Ｇ．Ｈａｒｄｍａｎ，Ｌ．Ｅ．Ｌｉｍｂｉｒｄ  ａｎｄ  Ａ．Ｇｏｏｄｍａｎ−Ｇｉｌｍａｎｅｄｓ．，１０ｔｈ  Ｅｄ  ２００１）参照）。
【０１０３】
「ＭｅＯＨ」という語は、メタノール、すなわち、メチルアルコールを意味する。
「ＥｔＯＨ」という語は、エタノール、すなわち、エチルアルコールを意味する。
「Ｅｔ２Ｏ」という語は、ジエチルエーテル、すなわち、エトキシエタンを意味する。
「ＴＨＦ」という語は、テトラヒドロフランを意味する。
「ＤＭＦ」という語は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを意味する。
「ＤＣＭ」という語は、塩化メチレン、すなわち、ジクロロメタンまたはＣＨ２Ｃｌ２を意味する。
「ＤＣＥ」という語は、ジクロロエタン、すなわち、１，１−ジクロロエタンを意味する。
「ＥｔＯＡｃ」という語は、酢酸エチルを意味する。
「ＭｅＣＮ」という語は、アセトニトリルを意味する。
「ＤＭＥ」という語は、ジメトキシエタン、すなわち、１，２−ジメトキシエタンを意味する。
「ＤＭＳＯ」という語は、ジメチルスルホキシド、すなわち、メチルスルフィニルメタンを意味する。
「ＡｃＯＨ」という語は、酢酸を意味する。
「ＴＥＡ」という語は、トリエチルアミンを意味する。
「ＮａＨ」という語は、水素化ナトリウムを意味する。
【０１０４】
「ＴｓＯＨ」という語は、ｐ−トルエンスルホン酸、すなわち、トルエン−４−スルホン酸を意味する。
「ＤＰＰＡ」という語は、ジフェニルリン酸アジド、すなわち、ジフェニルホスホリルアジドを意味する。
「ＴＦＡ」という語は、トリフルオロ酢酸、すなわち、２，２，２−トリフルオロ酢酸を意味する。
「ＴＦＡＡ」という語は、無水トリフルオロ酢酸、すなわち、２，２，２−トリフルオロ酢酸無水物を意味する。
「Ｂｎ」という語は、ベンジル、すなわち、
【化６４】
0005416210.tif 000065
を意味する。
「ＢＯＣ」という語は、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル、すなわち、
【化６５】
0005416210.tif 000066
を意味する。
【０１０５】
「ＣＢＺ」という語は、ベンジルオキシカルボニル、すなわち、
【化６６】
0005416210.tif 000067
を意味する。
【０１０６】
「ＩＢＤ」という語は、炎症性腸疾患を意味する。
「ＩＢＳ」という語は、過敏性大腸症候群を意味する。
「ＡＬＳ」という語は、筋萎縮性側索硬化症を意味する。
「の治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ）」、「治療（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」などの語句は、病状またはその症状の、改善または終了を包含する。一つの実施形態において、治療は、阻害、例えば、病状またはその症状の発現の全体頻度を減少させることを包含する。
「の予防（ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ  ｏｆ）」、「予防（ｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇ）」などの語句は、病状またはその症状の発現の回避を包含する。
「疾患」は前記に定義された「病状」を包含するが、これに限定されるものではない。
【０１０７】
置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物の合成法
本発明は、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物および／またはその製薬上許容される誘導体を製造するための、以下の合成スキームに詳述されるような方法に関する。置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、本開示を考慮し、Ｒ１、Ｒ２、およびａが上記で定義されたものであり、ＡおよびＢが（Ｃ２−Ｃ３）架橋に関連して定義されたものであり、ＬがＢｒまたはＩなどのハロゲン脱離基であり、Ｌ'がＦまたはＣｌであり、Ｒは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは−ＣＦ３である、以下のスキーム中に示された以下に明示された方法を含む、従来の有機合成法を用いて合成できる。
スキームＡ
【化６７】
0005416210.tif 000068
【０１０８】
スキームＡおよび他のスキームにおいて、「Ｌｉｔ１」はＤ．Ａ．ＴｏｒｔｏｌｉｎｉおよびＭ．Ａ．ＰｏｓｓのＯｒｇａｎｉｃ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  １：（１９９９）、１２６１頁および／またはＥｕｒｏ−Ｃｅｌｔｉｑｕｅ  Ｓ．Ａ．の国際公開第２００５／０７５４５９Ａ１号に記載された手順を参照し、「Ｌｉｔ２」はＧｏｅｈｒｉｎｇらの米国特許第６，６３５，６５３号に記載された手順を参照している。
式Ａ１およびＡ２の化合物は、購入可能であるかまたは本技術分野において公知の方法で調製できる。
化合物Ａ１のピペリジニウム塩は、エタノールなどの適当な溶媒中で、炭酸カルシウムなどの塩基の存在下、還流条件下において「Ｌｉｔ１」に記載されているように、１−置換架橋ピペリジン−４−オンの化合物Ａ３を提供するために第１級アミンと反応されうる。「Ｌｉｔ２」に記載されているように、化合物Ａ３は、化合物Ａ２の架橋ピペリジン−４−オンを、臭化アルキルまたはヨウ化アルキルと、ジメチルホルムアミド、アセトニトリルまたはジメチルスルホキシドなどの適当な溶媒中、炭酸カリウムなどの無機塩基またはジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基存在下で反応させて、アルキル化することにより調製されうる。「Ｌｉｔ２」に記載されているように、化合物Ａ３は、化合物Ａ２とアルデヒドまたはケトンを、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドまたはナトリウムシアノボロヒドリドを用いて、それぞれジクロロメタンまたはメタノールなどの適当な溶媒中で反応させる、還元的アミノ化によっても調製されうる。化合物Ａ４は、「Ｌｉｔ２」に記載されているように、化合物Ａ３を置換または非置換の１，２−フェニレンジアミンと、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドまたはナトリウムシアノボロヒドリドを用いて、それぞれジクロロメタンまたはメタノールなどの適当な溶媒中で反応させる還元的アミノ化により提供されうる。
【０１０９】
スキームＦ
【化６８】
0005416210.tif 000069
化合物Ａ４および２−オキソマロン酸ジエチルをトルエンまたはキシレンなどの高沸点溶媒に溶解し、水を共沸除去させながら還流条件下で加熱することにより、化合物Ｆ１が得られる。化合物Ｆ１は、溶媒中、適当な条件下で、たとえばメタノールまたはエタノールなどの溶媒中、約０℃〜約２５℃で、水酸化ナトリウム水溶液などの塩基で処理することによりカルボン酸Ｆ２に加水分解することができる。加水分解完了後、反応混合物を、例えば希塩酸などで中和し、化合物Ｆ２を得る。
【０１１０】
スキームＨ
【化６９】
0005416210.tif 000070
スキームＨおよびその他のスキームにおいて、「Ｌｉｔ８」はＭ．Ａｌｌｅｇｒｅｔｔｉらの“Ａ  Ｍｏｄｉｆｉｅｄ  Ｐａｌｌａｄｉｕｍ  Ｃａｔａｌｙｚｅｄ  Ｒｅｄｕｃｔｉｖｅ  Ａｍｉｎａｔｉｏｎ  Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅ”，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔ．，５８：５６６９−５６７４（２００２）を参照し、「Ｌｉｔ９」はＡ．Ｈ．Ｌｅｗｉｎらの“Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｆｅａｔｕｒｅｓ  Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  Ｐｏｌｙａｍｉｎｅ  Ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ＮＭＤＡ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ”，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４１：９８８−９９５（１９９８）を参照する。
置換基ＡおよびＢが一緒になって架橋、例えば２炭素架橋を形成する、式Ｈ１の化合物は、購入可能であるか、または本技術分野において公知の方法で調製できる。
置換基ＡおよびＢが一緒になって架橋、例えば２炭素架橋を形成するとき、化合物Ｈ１は「Ｌｉｔ８」に記載されているように、エタノールまたはメタノールなどの溶媒中、例えばギ酸アンモニウムと貴金属触媒、例えばパラジウム／炭素を用いた還元的アミノ化条件下で、化合物Ｈ２、すなわちｅｎｄｏ−異性体に変換できる。同様に、置換基ＡおよびＢが架橋、例えば２炭素架橋を形成する場合、化合物Ｈ１をヘキサンなどの溶媒中でヒドロキシアミン水溶液と反応させ、ヒドロキシアミン中間体を形成させ、当該化合物をトルエンなどの高沸点溶媒中、ディーンスターク条件下で脱水することにより、そのオキシム体に変換できる。オキシム中間体は「Ｌｉｔ９」に記載されているとおり、例えばナトリウムのプロパノール溶液を用いて還元することにより、化合物Ｈ３、すなわちｅｘｏ−異性体に変換できる。
【０１１１】
スキームＩ
【化７０】
0005416210.tif 000071
スキームＩおよび他のスキームにおいて、「Ｌｉｔ４」はＰ．Ｎ．Ｒｙｌａｎｄｅｒのニトロ基の還元方法のレビューであるＨｙｄｒｏｇｅｎａｔｉｏｎ  Ｍｅｔｈｏｄｓ、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、１０４−１１６（１９９４）を参照し、「Ｌｉｔ５」はＰｏｒｔｅｒのＯｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，２０：４５５−４８１（１９７３）に記載されたジニン還元方法を参照し、「Ｌｉｔ１０」はＲ．Ａ．ＯｌｏｆｓｏｎらのＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，４９：２０８１−２０８２（１９８４）およびＲ．Ａ．ＯｌｏｆｓｏｎらのＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔ．，１８：１５７１（１９７７）に記載された方法を参照する。
化合物Ｉ６などの置換基ＡおよびＢが一緒になって架橋、例えば２炭素架橋を形成する置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物はスキームＩに記載されている方法により調製できる。化合物Ｈ２（ｅｎｄｏ−異性体）またはＨ３（ｅｘｏ−異性体）（ここで置換基ＡおよびＢは一緒になって架橋、例えば２炭素架橋を形成する）は、ＤＭＦまたはアセトニトリルなどの適当な溶媒中、置換もしくは非置換２−ハロ−１−ニトロベンゼン（ここでハロはフッ素または塩素）および炭酸カリウムなどの塩基と約２０℃〜約１００℃で反応させることにより化合物Ｉ１に変換できる。化合物Ｉ１を「Ｌｉｔ１０」に記載されているように１，２−ジクロロエタンなどの溶媒中、例えば１−クロロメチルクロロフォルメートを用い、続いてメタノールで処理することにより、デメチル化させることで化合物Ｉ２が得られる。化合物Ｉ２は化合物Ｉ３に変換可能である（スキームＡの「Ｌｉｔ２」記載の工程と同様）。化合物Ｉ３は水素雰囲気下、触媒を用いた水素添加により、または還元剤を用いた化学的手法（「Ｌｉｔ４」および「Ｌｉｔ５」に記載の工程と同様）により化合物Ｉ４に変換することができる。化合物Ｉ４は、トルエンなどの高沸点溶媒中、２−オキソマロン酸ジエチルと還流条件下で反応させることにより化合物Ｉ５に変換することができる。化合物Ｉ５は、メタノールまたはエタノールなどの適当な溶媒中、水酸化ナトリウム水溶液などの塩基を用いて加水分解し、続いて希塩酸などの酸を用いて中和することによりカルボン酸化合物Ｉ６に変換することができる。
【０１１２】
スキームＬ
【化７１】
0005416210.tif 000072
化合物Ｉ４はスキームＬに示されるように、化合物Ａ１から得ることができる（スキームＡに記載の工程と同様）。化合物Ｉ４の置換基ＡおよびＢが架橋、例えば２炭素架橋を形成するとき、２つの異性体、ｅｘｏ−およびｅｎｄｏ−はクロマトグラフィーにより分割することができ、スキームＦに前述のとおり、Ｆ１、Ｆ２などのような化合物に別々に変換されうる。
【０１１３】
スキームＮ
【化７２】
0005416210.tif 000073
スキームＮに示されるとおり、Ｒ１基を含み得る化合物Ｎ１は多くの合成ルートにより製造することができる。例えば、Ｔ．ＭｏｓｏｓｅおよびＯ．Ｍｕｒａｏｋａの“Ｉｍｐｒｏｖｅｄ  ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  ｍｅｔｈｏｄｓ  ｆｏｒ  ｂｉｃｙｃｌｏ［３．３．１］ｎｏｎａｎ−３−ｏｎｅ”，Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔ．Ｂｕｌｌ．２６（１）：２８８−２９５（１９７８）に開示されている製造法を考慮し、化合物Ｎ２を、３−オキソブタノエートおよび金属ナトリウムおよび対応するアルコールから任意に形成されるナトリウムエトキシドまたはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの塩基と、メタノールまたはエタノールなどのアルコール性溶媒中、還流条件下で約２４時間〜４８時間で反応させれば、化合物Ｎ３を提供することができる。化合物Ｎ３はＭｅＯＨまたはＥｔＯＨおよび水などの溶媒中、ＮａＯＨまたはＫＯＨなどの塩基を用い、約７０℃〜約１００℃の温度で約４時間〜約６時間反応させて化合物Ｎ４に変換することができる。化合物Ｎ４をＤＣＭ、１，２−ジクロロエタンまたはＣＨＣｌ３のなどの非極性溶媒中、約０℃〜約２５℃で三臭化リンと反応させることにより化合物Ｎ５が得られ、該化合物を直ちにＴＨＦまたはＤＭＥなどの溶媒中、水素雰囲気下、ラネーニッケルおよびジイソプロピルアミンで処理して、化合物Ｎ６が得られる。
その後、化合物Ｎ６を、ＥｔＯＨなどの溶媒中、ヒドロキシアミンまたはその塩および酢酸ナトリウムなどの塩基と反応させ、化合物Ｎ７を得ることができる（スキームＮの（Ａ）として示される）。他の方法として、化合物Ｎ７は、ＴＨＦ、ＤＭＥまたは１，４−ジオキサンなどの溶媒中、ヒドロキシルアミン水溶液および酢酸などの弱酸を用い、化合物Ｎ６から製造することができる（スキームＮの（Ｂ）として示される）。化合物Ｎ７はトルエンまたはキシレンなどの不活性溶媒中、ナトリウムまたはカリウムなどのアルカリ金属およびＥｔＯＨまたはイソプロパノールなどのアルコールを用い、約１００℃〜約１３０℃で化合物Ｎ１に変換することができる。
もし所望であれば、Ｈ．Ｋ．ＨａｌｌのＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２８：３２１３−３２１４（１９６３）に記載された方法を考慮し、化合物Ｎ６は化合物Ｎ８、すなわち２，２’−（１，３−フェニレン）アセト酢酸から製造することができる。化合物Ｎ８は、ＤＣＭなどの不活性溶媒中、例えば塩化オキサリル、塩化チオニルまたは硫酸などを用い、続いてＥｔＯＨで処理することにより、ジエチルエステルに変換できる。エステル化合物Ｎ９は酢酸などの溶媒に溶解し、約１気圧〜約１０気圧の水素ガス圧力下、白金金属触媒、例えば酸化白金などの触媒で処理し、ｃｉｓ異性体優勢のｃｉｓおよびｔｒａｎｓ異性体混合物として化合物Ｎ１０を得ることができる。化合物Ｎ１０はＴＨＦ、ＤＭＥまたは１，４−ジオキサンなどの溶媒に溶解し、水素化ナトリウムまたはｔｅｒｔ−ブトキシドカリウムなどの強塩基と約５０℃〜約１００℃で反応させ、化合物Ｎ１１を得ることができ、該化合物はＭｅＯＨまたはＥｔＯＨなどの溶媒中、ＮａＯＨまたはＫＯＨなどの強塩基を用い、化合物Ｎ６に変換できる。
他の方法として、化合物Ｎ１は化合物Ｎ１２、すなわちアダマンタン−２−オンから製造できる。１つのルートとして、化合物Ｎ１２は化合物Ｎ１３およびＮ１４を経由し、Ｊ．Ａ．Ｐｅｔｅｒｓ、Ｊ．Ｍ．Ｖａｎ  Ｄｅｒ  ＴｏｏｒｎおよびＨ．Ｖａｎ  ＢｅｋｋｕｍｍのＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ３１：２２７３−２２８１（１９７５）に記載された方法を用いることにより、化合物Ｎ１５に変換できる。化合物Ｎ１５はＴ．Ｓｈｉｏｉｒｉ，Ｋ．Ｎｉｎｏｍｉｙａ、Ｓ．Ｙａｍａｄａの“Ｄｉｐｈｅｎｙｌｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌ  ａｚｉｄｅ  ａ  ｎｅｗ  ｃｏｎｖｅｎｉｅｎｔ  ｒｅａｇｅｎｔ  ｆｏｒ  ａ  ｍｏｄｉｆｉｅｄ  Ｃｕｒｔｉｕｓ  ｒｅａｒｒａｎｇｅｍｅｎｔ  ａｎｄ  ｆｏｒ  ｐｅｐｔｉｄｅ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．９４：６２０２−６２０５（１９７２）に記載されたクルチウス転位法を用い、化合物Ｎ１７に変換でき、該方法によれば、化合物Ｎ１５をベンゼンまたはトルエンなどの不活性溶媒中、約７０℃でジフェニルホスホリルアジドおよびトリエチルアミンなどの有機塩基と反応させ、中間体イソシアネート化合物Ｎ１６が得られ、ベンジルアルコールと反応させて化合物Ｎ１７が得られる。化合物Ｎ１７はＭｅＯＨまたはＥｔＯＨなどの溶媒中、水素雰囲気下、白金類金属触媒、例えばパラジウム炭素などの触媒を用いた水素化分解により化合物Ｎ１に変換することができる。
所望であれば、化合物Ｎ１は、上述の通り中間体イソシアネート化合物Ｎ１６を合成し、ＴＨＦなどの溶媒中、約−５℃〜約０℃でＮａＯＨ水溶液またはＫＯＨ水溶液などの塩基と反応させることにより、化合物Ｎ１５から製造することができ、化合物Ｎ１は塩酸塩またはリン酸ジフェニル塩のいずれかとして単離することができる。
所望であれば、化合物Ｎ１８は、化合物Ｎ１２を３−クロロベンゾペルオキソ酸とＣＨＣｌ３またはＤＣＭなどの溶媒中、約２５℃で反応させることにより、化合物Ｎ１２から製造することができる（スキームＮ中、（Ｃ）として示される）。他の方法として、化合物Ｎ１８は、溶媒および試薬として過炭酸ナトリウムのトリフルオロ酢酸溶液を用い、約２５℃〜約４０℃で反応させ化合物Ｎ１２から製造することができる（スキームＮ中、（Ｄ）として示される）。化合物Ｎ１８は、ＮａＯＨまたはＫＯＨなどの塩基を用い、水およびＭｅＯＨ、ＥｔＯＨまたは２−メトキシエタノールなどの溶媒中、還流条件下、約２４時間〜約４８時間反応させることにより化合物Ｎ１９に変換できる。化合物Ｎ１９は、トルエンまたはキシレンなどの溶媒中、例えば、ｐ−トルエンスルホン酸またはメタンスルホン酸を用いた酸触媒脱水反応により、化合物Ｎ２０に変換できる。化合物Ｎ２０は、ＭｅＯＨ中、パラジウム炭素などの触媒を用いた水素添加反応に付し、生成物を水中でＮａＯＨまたはＫＯＨと処理することにより化合物Ｎ１５に変換できる。
スキームＯ
【化７３】
0005416210.tif 000074
スキームＯに示されるとおり、化合物Ｎ１から形成されるＲ１基を有する典型的な置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は多くの合成ルートにより製造することができる。例示のみの目的として、スキームＯに例示される生成物は置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物３６２であるが、当業者は本スキームは当然、限定的ではなく、他のキノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物の調製に適用可能であることを認識する。例えば、化合物Ｎ１、その塩酸塩またはそのリン酸ジフェニル塩を、ＥｔＯＨおよび水などの溶媒中、化合物Ｏ１、すなわち臭化ベンジルプソイドペレチエリン塩およびＫ２ＣＯ３またはＮａ２ＣＯ３などの塩基と約２５℃〜約１００℃で反応させ、化合物Ｏ２を得ることができる。化合物Ｏ２はＤＣＭなどの溶媒中、約２５℃〜約４０℃で過剰の１，２−フェニレンジアミンおよびトリス（２−エチルヘキサノイル）ホウ化水素ナトリウムなどの立体的に嵩高い還元剤で処理することにより化合物Ｏ３に変換することができる。化合物Ｏ３は、トルエンまたはキシレンなどの溶媒中、約８０℃〜約１１０℃でジエチル２−オキソマロネートおよび酢酸と反応させることにより化合物Ｏ４に変換することができる。化合物Ｏ４は、水およびＭｅＯＨ、ＥｔＯＨまたはＴＨＦなどの溶媒中、ＮａＯＨまたはＫＯＨなどの塩基を用い、典型的な置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物３６２に変換することができる。
その他の方法として、化合物Ｏ３は以下の通り４工程で化合物Ｏ２から調製することができる。化合物Ｏ２を、ＥｔＯＨなどの溶媒中、例えば酢酸ナトリウムなどの無機塩基、または例えばピリジンなどの有機塩基などの塩基中のヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させ、オキシム化合物Ｏ５を得ることができる。化合物Ｏ５は、酢酸などの溶媒中、約１気圧〜約５気圧の水素雰囲気下、例えば酸化白金などの白金類金属触媒またはパラジウム炭素などの触媒を用い、良好な立体選択性でｅｎｄｏ−アミン異性体化合物Ｏ６に還元することができる。化合物Ｏ６は、ＤＭＦ、Ｎ−メチルピロリドン、ＭｅＣＮまたは１，４−ジオキサンなどの溶媒中、２−フルオロ−ニトロベンゼンまたは２−クロロ−ニトロベンゼンなどの１−ハロ−２−ニトロベンゼンおよびＫ２ＣＯ３またはＴＥＡなどの塩基と約１００℃〜約１１０℃で反応させることにより化合物Ｏ７に変換できる。化合物Ｏ７は、ＭｅＯＨまたはＥｔＯＨなどの溶媒中、ラネーニッケル、パラジウム炭素または酸化白金などの触媒を用いた水素添加条件下で化合物Ｏ３に変換できる。
スキームＰ
【化７４】
0005416210.tif 000075
他の方法として、スキームＰに示されるとおり、化合物Ｎ１から形成されるＲ１基を有する典型的な置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、化合物Ｏ２を化合物Ｏ３に変換するための２工程の“ワンポット”製造法で始まる方法により調製することができる。例示のみの目的として、スキームＰに例示されている生成物は置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物３６２であるが、当業者は本スキームは当然、限定的ではなく、他の置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物の調製に適用可能であることを認識する。化合物Ｏ２を、ＴＨＦまたはＤＭＥ（ジグリム）などの溶媒中、１．２〜３．０当量の過剰の１，２−フェニレンジアミンおよび酢酸と反応させ、中間体イミン（Ｃ＝Ｎ基を有する）を直ちにトリアセトキシホウ化水素ナトリウムなどの還元剤と反応させれば化合物Ｏ３を得ることができる。化合物Ｏ３は、トルエンまたはキシレンなどの溶媒中、約８０℃〜約１１０℃で２−オキソマロン酸ジエチルおよびギ酸と反応させることにより化合物Ｏ４に変換することができる。化合物Ｏ４は、水およびＴＨＦまたはＤＭＥなどの共溶媒中でＮａＯＨまたはＫＯＨなどの塩基と反応させることにより典型的な置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物に変換することができる。反応完了後、過剰のＴｓＯＨのＴＨＦ溶液を添加し、典型的な置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物３６２のトシル酸塩を得ることができる。
【０１１４】
置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物の治療的使用
本発明によれば、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、病状の治療または予防を必要とする動物に投与される。
一つの実施形態において、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物の有効量を使用し、ＯＲＬ−１受容体を阻害することによって治療可能または予防可能な病状を治療または予防することができる。ＯＲＬ−１受容体を阻害することによって治療可能または予防可能である病状の例としては、疼痛（ＣＮＳ効果）、記憶障害、肥満、便秘、うつ病、認知症、またはパーキンソニズムを包含するが、これらに限定されない。
他の実施形態において、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物の有効量を使用し、ＯＲＬ−１受容体を活性化することによって治療可能または予防可能な病状を治療または予防することができる。ＯＲＬ−１受容体を活性化することによって治療可能または予防可能である病状の例としては、疼痛（ＰＮＳ効果）、不安症、咳、下痢、血圧異常（血管拡張によるものおよび利尿によるもの）、てんかん、食欲不振／悪液質、尿失禁、および薬物乱用を包含するが、これらに限定されない。
置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物を使用し、急性または慢性疼痛を治療または予防することができる。置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物を使用して治療可能または予防可能な疼痛の例として、癌疼痛、神経因性疼痛、陣痛、心筋梗塞痛、膵痛、疝痛、術後疼痛、頭痛疼痛、筋疼痛、関節痛、および歯肉炎や歯周炎を含む歯周病と関連した疼痛を包含するが、これらに限定されない。
【０１１５】
置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、動物における炎症または炎症性疾患と関連した疼痛の治療または予防にも使用されうる。かかる疼痛は、局所炎症反応および／または全身炎症でありうる体組織の炎症がある場合に生じうる。例えば置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物を使用することにより、以下の炎症性疾患と関連した疼痛を治療または予防することができる。すなわち、かかる炎症性疾患としては、限定はされないが、臓器移植拒否反応；心臓、肺、肝、または腎移植を含むが、これらに限定されない臓器移植に起因する再酸素化傷害（例えば、ＧｒｕｐｐらのＪ．Ｍｏｌ．ＣｅｌｌＣａｒｄｉｏｌ．、３１：（１９９９）、２９７−３０３頁を参照）；関節炎、リウマチ関節炎、および骨吸収の増大と関連した骨疾患を含む関節の慢性炎症性疾患；回腸炎、潰瘍性大腸炎、バレット症候群、およびクローン病などの炎症性腸疾患；喘息、成人呼吸窮迫症候群、および慢性閉塞性気道疾患などの炎症性肺疾患；角膜ジストロフィー、トラコーマ、オンコセルカ症、ブドウ膜炎、交感性眼炎、および眼内炎を含む眼の炎症性疾患；歯肉炎および歯周炎を含む歯肉の慢性炎症性疾患；結核；ハンセン病；尿毒症合併症、糸球体腎炎、およびネフローゼを含む腎の炎症性疾患；硬化性皮膚炎、乾癬、湿疹を含む皮膚の炎症性疾患；神経系の慢性脱髄疾患、多発性硬化症、ＡＩＤＳ関連神経変性およびアルツハイマー病、感染性髄膜炎、脳脊髄炎、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、およびウイルス性または自己免疫脳炎を含む中枢神経系の炎症性疾患；Ｉ型およびＩＩ型糖尿病を含む自己免疫疾患；糖尿病性白内障、緑内障、網膜症、腎症（ミクロアルビミン尿および進行性糖尿病性腎症など）、足の壊疽、アテローム硬化性冠状動脈疾患、末梢動脈疾患、非ケトン性高血糖性−高浸透圧性昏睡、足潰瘍、関節疾患、および皮膚または粘膜合併症（感染、むこうずねの発疹、ガンジダ感染、または糖尿病性リポイド類壊死症など）を含むが、これらに限定されない糖尿病合併症、免疫複合体血管炎、および全身性紅斑性狼瘡（ＳＬＥ）；心筋症、虚血性心疾患高コレステロール血症、およびアテローム性動脈硬化症などの心臓の炎症性疾患；および子かん前症、慢性肝不全、脳および脊髄損傷、および癌を含む重大な炎症性成分を有しうるさまざまな他の疾患が含まれる。置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、例えば、グラム陽性またはグラム陰性ショック、出血性またはアナフィラキシー性ショック、または炎症性サイトカインに反応した癌化学療法によって誘発されるショック、例えば、炎症性サイトカイン関連したショックによって例示される体の全身性炎症でありうる炎症性疾患と関連した疼痛の抑制、治療、または予防にも使用されうる。かかるショックは、例えば、癌の治療として投与される化学療法薬によって誘発されうる。
【０１１６】
置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、神経損傷に関連する疼痛（すなわち、神経因性疼痛）の治療または予防のためにも使用されうる。慢性神経因性疼痛は不明瞭な病因を伴う不均一な病気の状態である。慢性神経因性疼痛において、疼痛はさまざまな機序により仲介されうる。この型の疼痛は、一般的に末梢または中枢神経組織への損傷により起こる。症候群は、脊髄損傷、多発性硬化症、ヘルペス後神経痛、三叉神経痛、幻肢痛、灼熱痛、および反射性交感神経性ジストロフィーに関連する疼痛および腰痛を包含する。慢性神経因性疼痛の患者は、自発痛、持続的表面灼熱感、および／または深くうずく痛みのように記載され得る異常な疼痛感覚を被る点で、慢性疼痛は急性疼痛とは異なる。疼痛は、熱、冷、または機械的痛覚過敏または熱、冷、または機械的アロディニアにより惹起され得る。
慢性神経因性疼痛は、末梢感覚神経の損傷または感染により起こりうる。末梢神経外傷、ヘルペスウイルス感染、糖尿病、灼熱痛、神経叢裂離、神経腫、肢切断、および血管炎による疼痛を包含するが、それに限られない。神経因性疼痛は、慢性アルコール中毒、ヒト免疫不全ウィルス感染、甲状腺機能低下、尿毒症、またはビタミン不足による神経損傷にも起因されうる。脳卒中（脊髄または脳）および脊髄損傷は、神経因性疼痛をも産生しうる。癌関連神経因性疼痛は、隣接神経、脳、または脊髄の癌増殖による圧迫の結果である。さらに、化学療法および放射線療法を含む癌の治療は、神経損傷の起因となりうる。神経因性疼痛は、例えば糖尿病患者が被る疼痛などの、神経障害による疼痛を包含するが、それに限られない。
置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、前兆なしの偏頭痛（「普通型偏頭痛」）、前兆ありの偏頭痛（「典型的偏頭痛」）、脳底型偏頭痛、頭痛なしの偏頭痛、家族性片麻痺性偏頭痛、偏頭痛性梗塞、および長い前兆を伴う偏頭痛を含むが、それに限られない偏頭痛の治療または予防に使用され得る。
【０１１７】
本発明によれば、いくつかの置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物はＯＲＬ−１受容体のアゴニストであり、いくつかの置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物はＯＲＬ−１受容体の部分アゴニストであり、いくつかの置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物はＯＲＬ−１受容体の拮抗剤である。他の実施形態において、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、ＯＲＬ−１受容体のアゴニストであり、μ、κおよび／またはδオピオイド受容体、特にμオピオイド受容体のアゴニストである。他の実施形態において、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、ＯＲＬ−１受容体の部分アゴニストであり、μ、κおよび／またはδオピオイド受容体、特にμオピオイド受容体のアゴニストである。他の実施形態において、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、ＯＲＬ−１受容体拮抗剤であり、μ、κおよび／またはδオピオイド受容体、特にμオピオイド受容体のアゴニストである。他の実施形態において、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、ＯＲＬ−１受容体のアゴニストであり、μ、κおよび／またはδオピオイド受容体、特にμオピオイド受容体の拮抗剤である。他の実施形態において、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、ＯＲＬ−１受容体の部分アゴニストであり、μ、κおよび／またはδオピオイド受容体、特にμオピオイド受容体の拮抗剤である。他の実施形態において、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、ＯＲＬ−１受容体の拮抗剤であり、μ、κおよび／またはδオピオイド受容体、特にμオピオイド受容体の拮抗剤である。
本発明は、細胞において、ＯＲＬ−１受容体機能を阻害するのに有効な量の置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物を、ＯＲＬ−１受容体が発現しうる細胞に接触させることを含む、細胞におけるＯＲＬ−１受容体機能を阻害する方法も提供する。この方法は、動物の病状を治療又は予防するのに有用である可能性のある化合物を選択するためのアッセイの一部としての、ｉｎ  ｖｉｔｒｏにおける使用に適用されうる。また、この方法は、動物の細胞を有効量の置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物に接触させることによるｉｎ  ｖｉｖｏ（すなわち、ヒトなどの動物内）における使用に適用されうる。一つの実施形態において、本方法は、そのような治療又は予防の必要な動物における疼痛の治療または予防に有用である。他の実施形態において、本方法は、そのような治療又は予防の必要な動物における記憶障害、肥満、便秘、うつ病、認知症、またはパーキンソニズムの治療または予防に有用である。
【０１１８】
本発明は、細胞においてＯＲＬ−１受容体機能を活性化するのに有効な量の置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物を、ＯＲＬ−１受容体が発現しうる細胞に接触させることを含む、細胞におけるＯＲＬ−１受容体機能を活性化する方法にも関連する。この方法は、疼痛、不安症、咳、下痢、高血圧、てんかん、食欲不振／悪液質、尿失禁、または薬物乱用を治療又は予防するために有用である可能性のある化合物を選択するためのアッセイの一部としての、ｉｎ  ｖｉｔｒｏにおける使用に適用されうる。一方、この方法は、動物の細胞を有効量の置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物に接触させることによるｉｎ  ｖｉｖｏ（すなわち、ヒトなどの動物内）における使用に適用されうる。一つの実施形態において、本方法は、そのような治療又は予防の必要な動物における疼痛の治療または予防に有用である。他の実施形態において、本方法は、そのような治療又は予防の必要な動物における不安症、咳、下痢、高血圧、てんかん、食欲不振／悪液質、尿失禁、または薬物乱用の治療または予防に有用である。
ＯＲＬ−１受容体を発現しうる細胞を含む組織の例として、脳、脊髄、精管、および消化管組織を包含するが、それに限定されない。ＯＲＬ−１受容体を発現する細胞をアッセイする方法は本技術分野において公知である；例として、Ｓｈｉｍｏｈｉｇａｓｈｉらの“Ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ｏｐｉｏｉｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ−ｌｉｋｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ＯＲＬ−１  ｆｏｒ  ｃｈｅｍｉｃａｌ  ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｎ  ｎｏｃｉｃｅｐｔｉｎ、ａｎａｔｕｒａｌｌｙ  ｏｃｃｕｒｒｉｎｇ  ｎｏｃｉｃｅｐｔｉｖｅ  ｐｅｐｔｉｄｅ．”、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２７１（３９）：（１９９６）、２３４６２−２３６４５頁；Ｎａｒｉｔａらの“Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｇ−ｐｒｏｔｅｉｎ  ｃｏｕｐｌｅｄ  ＯＲＬ−１  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｍｏｕｓｅｓ  ｐｉｎａｌｃｏｒｄ  ｂｙ［３５Ｓ］−ＧＴＰγＳ  ｂｉｎｄｉｎｇ  ａｎｄ  ｉｍｍｕｎｏｈｉｓｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．”Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、１２８：（１９９９）、１３００−１３０６頁；Ｇ．Ｍｉｌｌｉｇａｎの“Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ：Ｅｘｔｅｎｄｉｎｇ  ｔｈｅ  ｎｕｔｉｌｉｔｙ  ｏｆ  ［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ  ｂｉｎｄｉｎｇ  ａｓｓａｙｓ．”ＴＩＰＳ、１４：（２００３）、１１０−１１２頁；およびＳ．Ｌａｚａｒｅｎｏの“Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ａｇｏｎｉｓｔ−ｓｔｉｍｕｌａｔｅｄ  ［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ  ｂｉｎｄｉｎｇ  ｔｏ  ｃｅｌｌ  ｍｅｍｂｒａｎｅｓ．”、Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ、１０６：（１９９９）、２３１−２４５頁が参照できる。
【０１１９】
治療的／予防的投与および本発明の組成物
その活性により、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物はヒト医学および獣医学において有利に有用である。上記に記載されている通り、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、治療または予防が必要な動物における病状の治療または予防に有用である。本発明の置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物はオピオイドおよび／またはＯＲＬ−１受容体の調節が必要ないかなる動物にも投与されうる。
動物に投与される場合、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、薬学的に許容され得る担体または賦形剤を含む組成物の成分として投与される。置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物を含む本発明の組成物は、経口投与されうる。本発明の置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、他の便利な方法、例えば、点滴または急速静注、上皮または粘膜皮膚内膜を通じた吸収（例えば、経口、直腸、および腸粘膜等）によっても投与されることができ、第二の治療活性剤とともに投与され得る。投与は全身または局所でありうる。さまざまな送達システム、例えば、リポソーム、微小粒子、マイクロカプセル、マルチ粒子またはカプセルでのカプセル化が周知であり、これらを使用して置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物を投与することができる。
投与方法としては、皮内、筋内、腹膜内、非経口、静脈内、皮下、鼻内、硬膜外、経口、舌下、脳内、膣内、経皮、直腸、吸入、または、特に耳、鼻、眼、皮膚への局所を包含するが、これらに限定されない。投与方法は医師の裁量に委ねられる。ほとんどの場合、投与の結果、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物の血流への放出が生じる。
【０１２０】
特定の実施形態において、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物を局所的に投与することが望ましい。これは、例えば、限定されるものではないが、手術中の局所注入、例えば術後の創傷包帯と併用した局所投与、注射、カテーテル法、坐剤または浣腸法、またはインプラント法によって達成され得、該インプラントは、材料がシアラスティック膜などの膜、または繊維を含む多孔性、非多孔性、またはゼラチン状である。
ある実施形態において、脳室内、髄腔内、および硬膜外注射、および浣腸を含む適切な方法によって中枢神経系または胃腸管へ置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物を導入することが望ましい場合がある。脳室内注射は、例えば、オマヤ槽などの槽に取付けた脳室内カテーテルによって促進されうる。
経肺投与は、例えば、吸入器または噴霧器、およびエアゾール化剤による製剤を用いて、またはフッ化炭素もしくは合成肺胞界面活性物質での灌流によっても使用されうる。ある実施形態において、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、トリグリセリドなど従来の結合剤および賦形剤とともに坐剤として製剤化されうる。
本発明の置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物が、注射（例えば、持続点滴または急速静注）による非経口投与により取り込まれるとき、非経口投与のための組成は、懸濁液、溶液、油性または水性溶媒中の乳液の形態をとることができ、そのような組成は、さらに１またはそれ以上の、安定剤、懸濁剤、分散剤などのような製薬上必要な添加剤を含みうる。本発明の置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、注射可能な製剤としての再調製用粉末の形態をとることもできる。
【０１２１】
他の実施形態において、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、小胞、特にリポソームで送達されうる（Ｌａｎｇｅｒ、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２４９：（１９９０）、１５２７−１５３３頁、ならびにＴｒｅａｔら、Ｌｉｐｏｓｏｍｅｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｔｈｅｒａｐｙ  ｏｆ  Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ  ａｎｄ  Ｃａｎｃｅｒ（１９８９）、３１７−３２７頁および３５３−３６５頁を参照）。
さらに他の実施形態においては、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は制御放出製剤または持続放出製剤で送達されうる（例えば、Ｇｏｏｄｓｏｎの“Ｄｅｎｔａｌ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ”、Ｍｅｄｉｃａｌ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ  第２巻、Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ａｎｄ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ、１１５−１３８頁（Ｒ．Ｓ．ＬａｎｇｅｒおよびＤ．Ｌ．Ｗｉｓｅ編、ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ、１９８４）を参照）。ＬａｎｇｅｒのＳｃｉｅｎｃｅ、２４９：（１９９０）、１５２７−１５３３頁の論評で考察されている他の制御または持続放出製剤が使用されうる。一つの実施形態において、ポンプが使用されうる（ＬａｎｇｅｒのＳｃｉｅｎｃｅ、２４９：（１９９０）、１５２７−１５３３頁；ＳｅｆｔｏｎのＣＲＣＣ  ｒｉｔ．Ｒｅｆ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｅｎｇ．、１４：（１９８７）、２０１頁；ＢｕｃｈｗａｌｄらのＳｕｒｇｅｒｙ、８８：（１９８０）、５０７頁；およびＳａｕｄｅｋらのＮ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．、３２１：（１９８９）、５７４頁）。他の実施形態において、ポリマー材料が使用されうる（ＬａｎｇｅｒおよびＷｉｓｅ編、Ｍｅｄｉｃａｌ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ  （１９７４）；Sｍｏｌｅｎ  ａｎｄ  Ｂａｌｌ編、Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ、Ｄｒｕｇ  Ｐｒｏｄｕｃｔ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ（１９８４）；ＲａｎｇｅｒおよびＰｅｐｐａｓ、Ｊ．Ｍａｃｒｏｍｏｌ．Ｓｃｉ．Ｒｅｖ．Ｍａｃｒｏｍｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２３：（１９８３）、６１頁；ＬｅｖｙらのＳｃｉｅｎｃｅ、２２８：（１９８５）、１９０頁；ＤｕｒｉｎｇらのＡｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．、２５：（１９８９）、３５１頁；および、ＨｏｗａｒｄらのＪ．Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ．、７１：（１９８９）、１０５頁）。さらに他の実施形態において、制御または持続放出製剤が置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物の標的の近く、例えば、脊柱、脳、または胃腸管に配置され、その場合、全身投与量のごく一部分しか必要としない。
【０１２２】
本発明の組成物は、動物への適切な投与のための形態を提供するために、適切な量の製薬上許容される賦形剤を任意に含むことができる。そのような製薬上の賦形剤は、希釈剤、懸濁薬剤、溶解剤、結合剤、崩壊剤、保存剤、着色料、潤滑剤などでありうる。製薬上の賦形剤は、水または油などの液体であり、ピーナッツ油、大豆油、精油、ごま油などの、石油、動物、野菜、または合成由来のものを含む。製薬上の賦形剤は、生理食塩水、アカシアゴム、ゼラチン、デンプンのり、タルク、ケラチン、コロイドシリカ、尿素などでありうる。さらに、補助剤、安定剤、粘稠剤、潤滑剤、および着色剤を使用することができる。一つの実施形態において、製薬上許容される賦形剤は、動物に投与するとき無菌である。置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物が静脈内投与されるとき、水は特に有用な賦形剤である。生理食塩水溶液、デキストロース水溶液およびグリセロール溶液も、液体の賦形剤として、特に注射可能な溶液のために用いることができる。適切な製薬上の賦形剤は、でんぷん、ブドウ糖、乳糖、ショ糖、ゼラチン、麦芽、米、小麦粉、白墨（ｃｈａｌｋ）、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、タルク、塩化ナトリウム、乾燥脱脂粉乳、グリセロール、プロピレングリコール、水、エタノールなども包含する。本発明の組成物は、所望であれば、少量の潤滑もしくは乳化剤、またはｐＨ緩衝剤も含有することができる。経口投与製剤を製造するのに使用できる、製薬上許容される担体および賦形剤の具体例は、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ、１９８６）に記載されている。
【０１２３】
本発明の組成物は、溶液、懸濁液、エマルジョン、錠剤、丸剤、ペレット剤、カプセル剤、液体含有カプセル剤、粉末剤、持続放出製剤、坐剤、乳剤、エアロゾル、スプレー、懸濁液の形態、または使用に適切な他の形態をとりうる。１つの実施形態においては、組成物はカプセルの形態である（例えば、米国特許第５，６９８，１５５号明細書を参照）。適切な医薬賦形剤の例は、参照により本明細書に含まれる、Ａｌｆｏｎｓｏ  Ｒ．  Ｇｅｎｎａｒｏ編、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ'ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１９版（１９９５）、１４４７−１６７６頁に記載されている。
一つの実施形態において、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、ヒトへの経口投与に適した組成物として一般的手順に従って製剤化される。経口投与される置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、例えば錠剤、カプセル、ゲルカップ、カプレット、トローチ、水もしくは油溶液、懸濁液、顆粒、細粒、乳液、シロップまたはエリキシル剤でありうる。置換キノキサリン架橋タイプピペリジン化合物が経口錠剤に取り込まれるときは、そのような錠剤は、錠剤倍散剤、腸溶性コート錠、糖衣錠、フィルムコート錠、多重圧縮錠、および多層錠に圧縮されうる。固体の経口投与形態の製造のための技術および組成物は、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ社より出版されたＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ（Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ、  ＬａｃｈｍａｎおよびＳｃｈｗａｒｔｚ編、第２版）に記載されている。錠剤（圧縮および鋳型）、カプセル（硬および軟ゼラチン）および丸薬製造のための技術および組成物は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ'ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ａｒｔｈｕｒ  Ｏｓｏｌ編、第１６版、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡ、１９８０）、１５５３−１５９３頁に記載されている。
【０１２４】
液体経口投与の形態は、１またはそれ以上の適切な溶媒、保存剤、乳化剤、懸濁剤、希釈剤、甘味料、着色剤、香料剤などを含有していてもよい水溶液および非水溶液、乳液、懸濁液、ならびに非発泡性顆粒から再構成した溶液および／もしくは懸濁液を包含する。液体経口投与の形態を作成する技術および組成物は、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ社より出版されたＬｉｅｂｅｒｍａｎ，  ＲｉｅｇｅｒおよびＢａｎｋｅｒ編のＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｄｉｓｐｅｒｓｅ  Ｓｙｓｔｅｍｓに記載されている。
置換キノキサリン架橋タイプピペリジン化合物が非経口的に投与されるとき、例えば等張無菌溶液の形態をとりうる。また、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物が吸入されるときは、乾燥エアロゾルに形成されうるかまたは水溶液もしくは部分水溶液に形成されうる。
経口投与された置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、１またはそれ以上の添加剤、例えばフルクトース、アスパルテームまたはサッカリンなどの甘味料；ペパーミント、冬緑油、またはさくらんぼなどの香料；着色剤；および保存剤を、製薬上味のよい調製を提供するために含有しうる。さらに、錠剤または丸薬の形態において、組成物は、消化管において崩壊または吸収を遅延させるためにコートされることができ、それにより長期間の持続作用を提供する。浸透活性駆動化合物（osmotically active driving compound）の周囲の選的択透過性膜も、経口投与の組成物に適切である。これら後者のプラットフォームでは、カプセル周囲の環境由来の液体が駆動化合物により吸収され、膨張して穴を通して薬剤または薬剤組成物と置き換わる。これらの送達プラットフォームは、即時放出製剤の固定プロフィールとは逆に、本質的に０次放出のプロフィールを提供しうる。モノステアリン酸グリセロールまたはステアリン酸グリセロールなどの時間遅延原料も使用されうる。経口組成物は、マンニトール、乳糖、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、サッカリン、セルロース、および炭酸マグネシウムなどの通常の賦形剤を包含しうる。一つの実施形態において、賦形剤は医薬品グレードのものである。
【０１２５】
他の実施形態において、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、静脈内投与用に製剤化されうる。通常、静脈内投与用の置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、滅菌等張性水性緩衝液を含む。必要に応じて、組成物は可溶化剤をも包含しうる。静脈内投与用の組成物は、場合により、局所麻酔薬、例えばベンゾカインまたはプリロカインを包含し、注射部位での疼痛を緩和することができる。一般に、成分は別々に、または混合して単位剤形で、例えば、凍結乾燥粉末、または密封容器、例えば活性剤の量を示すアンプルまたは小袋中の水を含まない濃縮物として供給される。置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物が点滴によって投与される場合、それらは、例えば滅菌医薬品グレードの水または生理食塩水を含有する点滴ボトルで調合されうる。置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物が注射によって投与される場合、成分が投与前に混合されうるように、注射用滅菌水または生理食塩水のアンプルが提供されうる。
置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、制御放出もしくは持続放出手段によって、または当業者に周知である送達装置によって投与されうる。例としては、それぞれ米国特許第３，８４５，７７０号、第３，９１６，８９９号、第３，５３６，８０９号、第３，５９８，１２３号、第４，００８，７１９号、第５，６７４，５３３号、第５，０５９５９５号、第５，５９１，７６７号、第５，１２０，５４８号、第５，０７３，５４３号、第５，６３９，４７６号、第５，３５４，５５６号、および第５，７３３，５６６号に記載されたものを包含するが、これらに限定されず、その各々は参照により本明細書に含まれる。かかる剤形を使用し、例えば、ヒドロプロピルメチルセルロール、他のポリマーマトリクス、ゲル、浸透性膜、浸透圧系、多層コーティング、微小粒子、マルチ粒子、リポソーム、ミクロスフェア、またはその組合せを使用して、１以上の活性成分の制御または持続放出を提供し、各種比率で所望の放出特性を得ることができる。本明細書に記載されているものを含む、当業者に周知の適切な制御または持続放出製剤は、本発明の活性成分との使用に容易に選択されうる。したがって、本発明は、例えば、制御または持続放出に適用される錠剤、カプセル、ゲルキャップ、カプレットなどの経口投与に適切な単一単位剤形を含むが、これらに限定されない。
【０１２６】
制御または持続放出医薬組成物は、その非制御または非持続対応物によって達成される薬物療法を改善するという共通の目標を有しうる。１つの実施形態においては、制御または持続放出組成物は、最小量の時間でその病状または症状を治療または予防するための最小量の置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物を含む。制御または持続放出組成物の利点としては、薬効延長、投与頻度の減少、および患者のコンプライアンスの上昇が挙げられる。また、制御または持続放出組成物は、作用の開始時間、または例えば置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物の血中レベルなど他の特性に好ましい影響を及ぼし、したがって有害な副作用の発生を軽減しうる。
制御または持続放出組成物は、所望の治療または予防効果を即時に引き起こす置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物の量を最初に放出し、徐々にかつ継続的に他の量の置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物を放出し、長時間にわたってこの治療または予防効果のレベルを維持しうる。体内で置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物の一定レベルを維持するために、代謝され、体内からかつ排出される置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物の量に置き換わる速度で剤形から置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物が放出されうる。活性成分の制御または持続放出組成物は、ｐＨの変化、温度の変化、酵素の濃度もしくは利用可能性、水の濃度もしくは利用可能性、または他の生理的条件もしくは化合物を含み、これらに限定されない、さまざまな条件によって刺激されうる。
【０１２７】
病状の治療または予防に有効である置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物の量は、標準の臨床的方法によって決定されうる。また、場合によっては、ｉｎ  ｖｉｔｒｏおよび／またはｉｎ  ｖｉｖｏアッセイを、最適な投与範囲の特定を助けるために行うことができる。使用されるこれら正確な用量は、例えば投与経路および病状の重篤度によっても決まり、かつ医師の判断および／または各動物の環境に従って決定されうる。その他の例において、治療される動物の体重および健康状態（例えば、肝臓および腎臓の機能）、治療されるべき苦痛、症状の深刻度、投与間隔、あらゆる有害な副作用の存在、および、とりわけ、使用される特定の化合物、に依存して変動が必然的に起こりうる。
しかし、通常は、１日あたり、動物の体重に対して０．０１ｍｇ／ｋｇから約２５００ｍｇ／ｋｇ、または１日あたり、動物の体重に対して約０．０１ｍｇ／ｋｇから約１０００ｍｇ／ｋｇまでであるが、適切な有効投与量は１日あたり、動物の体重に対して約０．０１ｍｇ／ｋｇから約３０００ｍｇ／ｋｇまでの範囲である。一つの実施形態において、有効投与量は、１日あたり、動物の体重に対して約１００ｍｇ／ｋｇまたはそれ以下である。他の実施形態において、有効投与量は、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物が１日あたり、動物の体重に対して約０．０１ｍｇ／ｋｇから約１００ｍｇ／ｋｇまでの範囲であり、他の実施形態において、１日あたり、動物の体重に対して約０．０２ｍｇ／ｋｇから約５０ｍｇ／ｋｇまでであり、他の実施形態において、１日あたり、動物の体重に対して約０．０２５ｍｇ／ｋｇから約２０ｍｇ／ｋｇまでである。
投与は、単回投与または分割投与としてなされうる。一つの実施形態において、有効投与量が、病状が寛解するまで約２４時間ごとに投与される。他の実施形態において、有効投与量が、病状が寛解するまで約１２時間ごとに投与される。他の実施形態において、有効投与量が、病状が寛解するまで約８時間ごとに投与される。他の実施形態において、有効投与量が、病状が寛解するまで約６時間ごとに投与される。他の実施形態において、有効投与量が、病状が寛解するまで約４時間ごとに投与される。本明細書中に記載された有効投与量は、投与された全量を指す；すなわち、１以上の置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物が投与された場合は、有効投与量は、投与された全量に相当する。
【０１２８】
ＯＲＬ−１受容体、μオピオイド受容体、κオピオイド受容体および／またはδオピオイド受容体が発現しうる細胞が、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物と接触した際に、細胞における受容体を阻害または活性化するのに有効な量は、通常は約１０−１２ｍｏｌ／Ｌから約１０−４ｍｏｌ／Ｌまでの範囲の、製薬上許容される担体または賦形剤の溶液または懸濁液であり、一つの実施形態において、約１０−１２ｍｏｌ／Ｌから約１０−５ｍｏｌ／Ｌまでであり、他の実施形態において、約１０−１２ｍｏｌ／Ｌから約１０−６ｍｏｌ／Ｌまでであり、そして他の実施形態において、約１０−１２ｍｏｌ／Ｌから約１０−９ｍｏｌ／Ｌまでである。一つの実施形態において、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物を含む溶液または懸濁液の量は、約０．０１μＬから約１ｍＬまでになりうる。他の実施形態において、溶液または懸濁液の量は、約２００μＬになりうる。
置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、ヒトＯＲＬ−１受容体に対する結合親和性（Ｋｉ）が、一つの実施形態において約１０００ｎＭもしくはそれ以下であり、または他の実施形態において約５００ｎＭもしくはそれ以下であり、または他の実施形態において約１００ｎＭもしくはそれ以下であり、または他の実施形態において約５０ｎＭもしくはそれ以下であり、または他の実施形態において約２０ｎＭもしくはそれ以下であり、または他の実施形態において約５ｎＭもしくはそれ以下である。結合親和性Ｋｉは、本技術分野において公知の方法、例えばＯＲＬ−１受容体が発現する組換えＨＥＫ−２９３細胞の膜画分を用いたアッセイで測定することができる。
【０１２９】
通常は、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、ＯＲＬ−１受容体結合活性について約３００以下のＫｉ（ｎＭ）を有しうる。一つの実施形態において、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、約１００以下のＫｉ（ｎＭ）を有しうる。他の実施形態において、本発明の置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、約３５以下のＫｉ（ｎＭ）を有しうる。他の実施形態において、本発明の置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、約２０以下のＫｉ（ｎＭ）を有しうる。他の実施形態において、本発明の置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、約１５以下のＫｉ（ｎＭ）を有しうる。他の実施形態において、本発明の置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、約１０以下のＫｉ（ｎＭ）を有しうる。他の実施形態において、本発明の置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、約４以下のＫｉ（ｎＭ）を有しうる。他の実施形態において、本発明の置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、約１以下のＫｉ（ｎＭ）を有しうる。他の実施形態において、本発明の置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、約０．４以下のＫｉ（ｎＭ）を有しうる。他の実施形態において、本発明の置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、約０．１以下のＫｉ（ｎＭ）を有しうる。
ＯＲＬ−１  ＧＴＰ  ＥＣ５０は、ＯＲＬ−１受容体における化合物の最大応答の５０％を提供する化合物濃度である。置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、通常ＯＲＬ−１受容体機能を刺激する約５０００以下のＯＲＬ−１  ＧＴＰ  ＥＣ５０（ｎＭ）を有しうる。一つの実施形態において、本発明の置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、約１０００以下のＯＲＬ−１  ＧＴＰ  ＥＣ５０（ｎＭ）を有しうる。他の実施形態において、本発明の置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、約１００以下のＯＲＬ−１  ＧＴＰ  ＥＣ５０（ｎＭ）を有しうる。他の実施形態において、本発明の置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、約８０以下のＯＲＬ−１  ＧＴＰ  ＥＣ５０（ｎＭ）を有しうる。他の実施形態において、本発明の置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、約５０以下のＯＲＬ−１  ＧＴＰ  ＥＣ５０（ｎＭ）を有しうる。他の実施形態において、本発明の置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、約３５以下のＯＲＬ−１  ＧＴＰ  ＥＣ５０（ｎＭ）を有しうる。他の実施形態において、本発明の置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、約１５ｎＭ以下のＯＲＬ−１  ＧＴＰ  ＥＣ５０（ｎＭ）を有しうる。他の実施形態において、本発明の置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、約１０以下のＯＲＬ−１  ＧＴＰ  ＥＣ５０（ｎＭ）を有しうる。他の実施形態において、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、約４以下のＯＲＬ−１  ＧＴＰ  ＥＣ５０（ｎＭ）を有しうる。他の実施形態において、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、約１以下のＯＲＬ−１  ＧＴＰ  ＥＣ５０（ｎＭ）を有しうる。他の実施形態において、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、約０．４以下のＯＲＬ−１  ＧＴＰ  ＥＣ５０（ｎＭ）を有しうる。他の実施形態において、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、約０．１以下のＯＲＬ−１  ＧＴＰ  ＥＣ５０（ｎＭ）を有しうる。
【０１３０】
ＯＲＬ−１  ＧＴＰ  Ｅｍａｘ（％）は、標準のＯＲＬ−１アゴニストであるノシセプチンにより惹起された効果に対する、化合物により惹起された最大の効果である。標準的に、アゴニストとして作用する本発明の置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、約５０％以上のＯＲＬ−１  ＧＴＰ  Ｅｍａｘ（％）を有しうる。一つの実施形態において、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、約７５％以上のＯＲＬ−１  ＧＴＰ  Ｅｍａｘ（％）を有しうる。他の実施形態において、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、約８５％以上のＯＲＬ−１  ＧＴＰ  Ｅｍａｘ（％）を有しうる。他の実施形態において、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、約９５％以上のＯＲＬ−１  ＧＴＰ  Ｅｍａｘ（％）を有しうる。他の実施形態において、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、約１００％以上のＯＲＬ−１  ＧＴＰ  Ｅｍａｘ（％）を有しうる。
標準的に、部分アゴニストとして作用する本発明の置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、約１０％未満のＯＲＬ−１  ＧＴＰ  Ｅｍａｘ（％）を有しうる。一つの実施形態において、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、約２０％未満のＯＲＬ−１  ＧＴＰ  Ｅｍａｘ（％）を有しうる。他の実施形態において、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、約３０％未満のＯＲＬ−１  ＧＴＰ  Ｅｍａｘ（％）を有しうる。他の実施形態において、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、約４０％未満のＯＲＬ−１  ＧＴＰ  Ｅｍａｘ（％）を有しうる。他の実施形態において、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、約５０％未満のＯＲＬ−１  ＧＴＰ  Ｅｍａｘ（％）を有しうる。
置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、ヒトμ−オピオイド受容体と結合親和性（Ｋｉ）が、一つの実施形態において約３０００ｎＭ以下であり、または他の実施形態において約１０００ｎＭ以下であり、または他の実施形態において約５２５ｎＭ以下であり、または他の実施形態において約１００ｎＭ以下であり、または他の実施形態において約５０ｎＭ以下であり、または他の実施形態において約２０ｎＭ以下であり、または他の実施形態において約５ｎＭ以下である。
標準的に、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、μ−オピオイド受容体結合活性について約３０００以下のＫｉ（ｎＭ）を有しうる。一つの実施形態において、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、約１０００以下のＫｉ（ｎＭ）を有しうる。他の実施形態において、本発明の置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、約６５０以下のＫｉ（ｎＭ）を有しうる。他の実施形態において、本発明の置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、約５２５以下のＫｉ（ｎＭ）を有しうる。他の実施形態において、本発明の置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、約２５０以下のＫｉ（ｎＭ）を有しうる。他の実施形態において、本発明の置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、約１００以下のＫｉ（ｎＭ）を有しうる。他の実施形態において、本発明の置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、約１０以下のＫｉ（ｎＭ）を有しうる。他の実施形態において、本発明の置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、約１以下のＫｉ（ｎＭ）を有しうる。
【０１３１】
μＧＴＰ  ＥＣ５０は、μ−オピオイド受容体における化合物の最大応答の５０％を提供する化合物濃度である。置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、通常μ−オピオイド受容体機能を刺激する約５０００以下のμＧＴＰ  ＥＣ５０（ｎＭ）を有しうる。一つの実施形態において、本発明の置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、約４１００以下のμＧＴＰ  ＥＣ５０（ｎＭ）を有しうる。他の実施形態において、本発明の置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、約３１００以下のμＧＴＰ  ＥＣ５０（ｎＭ）を有しうる。他の実施形態において、本発明の置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、約２０００以下のμＧＴＰ  ＥＣ５０（ｎＭ）を有しうる。他の実施形態において、本発明の置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、約１０００以下のμＧＴＰ  ＥＣ５０（ｎＭ）を有しうる。他の実施形態において、本発明の置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、約１００以下のμＧＴＰ  ＥＣ５０（ｎＭ）を有しうる。他の実施形態において、本発明の置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、約１０以下のμＧＴＰ  ＥＣ５０（ｎＭ）を有しうる。他の実施形態において、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、約１以下のμＧＴＰ  ＥＣ５０（ｎＭ）を有しうる。他の実施形態において、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、約０．４以下のμＧＴＰ  ＥＣ５０（ｎＭ）を有しうる。
【０１３２】
μＧＴＰ  Ｅｍａｘ（％）は、標準のμアゴニストであるＤＡＭＧＯにより惹起された効果に対する、化合物により惹起された最大の効果である。標準的に、本発明の置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、約１０％以上のμＧＴＰ  Ｅｍａｘ（％）を有しうる。一つの実施形態において、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、約２０％以上のμＧＴＰ  Ｅｍａｘ（％）を有しうる。他の実施形態において、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、約５０％以上のμＧＴＰ  Ｅｍａｘ（％）を有しうる。他の実施形態において、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、約６５％以上のμＧＴＰ  Ｅｍａｘ（％）を有しうる。他の実施形態において、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、約７５％以上のμＧＴＰ  Ｅｍａｘ（％）を有しうる。他の実施形態において、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、約８８％以上のμＧＴＰ  Ｅｍａｘ（％）を有しうる。
標準的に、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、κ−オピオイド受容体結合活性について約２００００以下の範囲のＫｉ（ｎＭ）を有しうる。一つの実施形態において、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は実質的に活性を有さない。他の実施形態において、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、約１００００以下の範囲のＫｉ（ｎＭ）を有しうる。他の実施形態において、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、約５０００以下のＫｉ（ｎＭ）を有しうる。他の実施形態において、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、約１０００以下のＫｉ（ｎＭ）を有しうる。他の実施形態において、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、約５００以下のＫｉ（ｎＭ）を有しうる。他の実施形態において、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、約３００以下のＫｉ（ｎＭ）を有しうる。他の実施形態において、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、約１００以下のＫｉ（ｎＭ）を有しうる。他の実施形態において、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、約５０以下のＫｉ（ｎＭ）を有しうる。他の実施形態において、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、約２０以下のＫｉ（ｎＭ）を有しうる。他の実施形態において、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、約１５以下の範囲のＫｉ（ｎＭ）を有しうる。
【０１３３】
κＧＴＰ  ＥＣ５０は、κ−オピオイド受容体における化合物の最大応答の５０％を提供する化合物濃度である。置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、通常κ−オピオイド受容体機能を刺激する約２００００以下のκＧＴＰ  ＥＣ５０（ｎＭ）を有しうる。一つの実施形態において、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、約１００００以下のμＧＴＰ ＥＣ５０（ｎＭ）を有しうる。他の実施形態において、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、約５０００以下のκＧＴＰ  ＥＣ５０（ｎＭ）を有しうる。他の実施形態において、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、約２０００以下のκＧＴＰ  ＥＣ５０（ｎＭ）を有しうる。他の実施形態において、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、約１５００以下の範囲のκＧＴＰ  ＥＣ５０（ｎＭ）を有しうる。他の実施形態において、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、約８００以下のκＧＴＰ  ＥＣ５０を有しうる。他の実施形態において、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、約５００以下のκＧＴＰ  ＥＣ５０（ｎＭ）を有しうる。他の実施形態において、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、約３００以下の範囲のκＧＴＰ  ＥＣ５０（ｎＭ）を有しうる。他の実施形態において、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、約１００以下のκＧＴＰ  ＥＣ５０（ｎＭ）を有しうる。他の実施形態において、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、約５０以下のκＧＴＰ  ＥＣ５０（ｎＭ）を有しうる。他の実施形態において、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、約２５以下のκＧＴＰ  ＥＣ５０（ｎＭ）を有しうる。
κＧＴＰ  Ｅｍａｘ（％）は、標準のκアゴニストであるＵ６９，５９３により惹起された効果に対する、化合物により惹起された最大の効果である。標準的に、本発明の置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、約１０％以上のμＧＴＰ  Ｅｍａｘ（％）を有しうる。一つの実施形態において、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、約１５％以上のκＧＴＰ  Ｅｍａｘ（％）を有しうる。他の実施形態において、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、約３０％以上のκＧＴＰ  Ｅｍａｘ（％）を有しうる。他の実施形態において、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、約４０％以上のκＧＴＰ  Ｅｍａｘ（％）を有しうる。他の実施形態において、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、約４５％以上のκＧＴＰ  Ｅｍａｘ（％）を有しうる。他の実施形態において、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、約７５％以上のκＧＴＰ  Ｅｍａｘ（％）を有しうる。他の実施形態において、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、約９０％以上のκＧＴＰ  Ｅｍａｘ（％）を有しうる。
【０１３４】
通常は、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、δ−オピオイド受容体結合活性について約２００００以下のＫｉ（ｎＭ）を有しうる。一つの実施形態において、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は実質的に活性を有さない。他の実施形態において、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、約１００００以下のＫｉ（ｎＭ）を有しうる。他の実施形態において、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、約９０００以下のＫｉ（ｎＭ）を有しうる。他の実施形態において、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、約７５００以下のＫｉ（ｎＭ）を有しうる。他の実施形態において、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、約６５００以下のＫｉ（ｎＭ）を有しうる。他の実施形態において、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、約５０００以下のＫｉ（ｎＭ）を有しうる。他の実施形態において、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、約３０００以下のＫｉ（ｎＭ）を有しうる。他の実施形態において、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、約２５００以下のＫｉ（ｎＭ）を有しうる。他の実施形態において、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、約１０００以下のＫｉ（ｎＭ）を有しうる。他の実施形態において、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、約５００以下のＫｉ（ｎＭ）を有しうる。他の実施形態において、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、約３５０ｎＭ以下のＫｉ（ｎＭ）を有しうる。他の実施形態において、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、約２５０以下のＫｉ（ｎＭ）を有しうる。他の実施形態において、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、約１００以下のＫｉ（ｎＭ）を有しうる。
【０１３５】
δＧＴＰ  ＥＣ５０は、δ−オピオイド受容体における化合物の最大応答の５０％を提供する化合物濃度である。置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、通常δ−オピオイド受容体機能を刺激する約２００００ｎＭ以下のδＧＴＰ  ＥＣ５０（ｎＭ）を有しうる。一つの実施形態において、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、約１００００以下のδＧＴＰ  ＥＣ５０（ｎＭ）を有しうる。他の実施形態において、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、約１０００以下のδＧＴＰ  ＥＣ５０（ｎＭ）を有しうる。他の実施形態において、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、約１００以下のδＧＴＰ  ＥＣ５０（ｎＭ）を有しうる。他の実施形態において、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、約９０以下のδＧＴＰ  ＥＣ５０（ｎＭ）を有しうる。他の実施形態において、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、約５０以下のδＧＴＰ  ＥＣ５０（ｎＭ）を有しうる。他の実施形態において、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、約２５以下のδＧＴＰ  ＥＣ５０（ｎＭ）を有しうる。
δＧＴＰ  Ｅｍａｘ（％）は、メトエンケファリンにより惹起された効果に対する、化合物により惹起された最大の効果である。標準的に、本発明の置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、約１０％以上のμＧＴＰ  Ｅｍａｘ（％）を有しうる。一つの実施形態において、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、約３０％以上のδＧＴＰ  Ｅｍａｘ（％）を有しうる。他の実施形態において、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、約５０％以上のδＧＴＰ  Ｅｍａｘ（％）を有しうる。他の実施形態において、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、約７５％以上のδＧＴＰ  Ｅｍａｘ（％）を有しうる。他の実施形態において、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、９０％以上のδＧＴＰ  Ｅｍａｘ（％）を有しうる。他の実施形態において、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、約１００％以上のδＧＴＰ  Ｅｍａｘ（％）を有しうる。
置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、ヒトにおける使用の前に所望の治療的または予防的活性についてｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｉｎ  ｖｉｖｏにおいてアッセイされうる。動物モデルの系は、安全性および有効性を表すために使用されうる。
【０１３６】
それが必要な動物における病状の治療または予防方法は、さらに置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物（つまり第一治療薬）を投与した動物への第二治療薬の併用を含む。一つの実施形態において、第二治療薬は有効量を投与される。
第二治療薬の有効量は、薬剤により当業者に公知でありうる。しかし、第二治療薬の最適な有効量の幅を決定することは、当業者の視野の範囲内である。本発明の一つの実施形態において、第二治療薬が病状（例、疼痛）の治療のために動物へ投与される際に、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物の最小有効量は、第二治療薬が投与されない際の最小有効量より少なくなりうる。この実施形態において、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物および第二治療薬が、病状の治療または予防に相乗的に作用しうる。
第二治療薬は、オピオイドアゴニスト、非オピオイド鎮痛剤、非ステロイド抗炎症剤、偏頭痛治療薬、Ｃｏｘ−ＩＩ阻害剤、５−リポキシゲナーゼ阻害剤、抗嘔吐剤、β−アドレナリンブロッカー、抗痙攣剤、抗うつ薬、Ｃａ２＋チャンネルブロッカー、抗癌剤、尿失禁（ＵＩ）の治療もしくは予防剤、不安症の治療もしくは予防剤、記憶障害の治療もしくは予防剤、肥満の治療もしくは予防剤、便秘の治療もしくは予防剤、咳のの治療もしくは予防剤、下痢の治療もしくは予防剤、高血圧の治療もしくは予防剤、てんかんの治療もしくは予防剤、食欲不振／悪疫質の治療もしくは予防剤、薬物乱用の治療もしくは予防剤、潰瘍の治療もしくは予防剤、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）の治療もしくは予防剤、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）の治療もしくは予防剤、依存性障害の治療もしくは予防剤、パーキンソン病およびパーキンソニズムの治療もしくは予防剤、脳卒中の治療もしくは予防剤、けいれんの治療もしくは予防剤、そう痒症状の治療もしくは予防剤、精神障害の治療もしくは予防剤、ハンチントン舞踏病の治療もしくは予防剤、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）の治療もしくは予防剤、認知障害の治療もしくは予防剤、偏頭痛の治療もしくは予防剤、嘔吐の阻害剤、運動障害の治療もしくは予防剤、うつ病の治療もしくは予防剤、またはそれらのあらゆる混合物でありうるがこれに限られない。
【０１３７】
有用なオピオイドアゴニストの例としては、アルフェンタニル、アリルプロジン、アルファプロジン、アニレリジン、ベンジルモルフィン、ベジトラミド、ブプレノルフィン、ブトルファノール、クロニタゼン、コデイン、デソモルフィン、デキシトロモルアミド、デゾシン、ジアンプロミド、ジアモルフォン、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルフィン、ジメノキサドール、ジメフェプタノール、ジメチルチアムブテン、ジオキサフェチルブチレート、ジピパノン、エプタゾシン、エトへプタジン、エチルメチルチアンブテン、エチルモルフィン、エトニタゼンフェンタニル、ヘロイン、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、ヒドロキシペチジン、イソメタドン、ケトベミドン、レボルファノール、レボフェナシルモルファン、ロフェンタニル、メペリジン、メプタジノール、メタゾシン、メタドン、メトポン、モルフィン、ミロフィン、ナルブフィン、ナルセイン、ニコモルフィン、ノルレボルファノール、ノルメタドン、ナロルフィン、ノルモルフィン、ノルピパノン、オピウム、オキシコドン、オキシモルフォン、パパベレツム、ペンタゾシン、フェナドクソン、フェノモルファン、フェナゾシン、フェノペリジン、ピミノジン、ピリトラミド、プロヘプタジン、プロメドール、プロペリジン、プロピラム、プロポキシフェン、スフェンタニル、チリジン、トラマドール、それらの製薬上許容されうる塩、またはそれらのあらゆる混合物を包含しうるが、これらに限定されない。
ある実施形態において、オピオイドアゴニストは、コデイン、ヒドロモルフォン、ヒドロコドン、オキシコドン、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネ、モルヒネ、トラマドール、オキシモルフォン、それらの製薬上許容され得る誘導体、またはそれらのあらゆる混合物から選択される。
【０１３８】
有用な非オピオイド鎮痛薬の例としては、非ステロイド抗炎症薬、例えばアスピリン、イブプロフェン、ジクロフェナク、ナプロキセン、ベノキサプロフェン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、フルブフェン、ケトプロフェン、インドプロフェン、ピロプロフェン、カルプロフェン、オキサプロジン、プラモプロフェン、ムロプロフェン、トリオキサプロフェン、スプロフェン、アミノプロフェン、チアプロフェン酸、フルプロフェン、ブクロクス酸、インドメタシン、スリンダック、トルメチン、ゾメピラック、チオピナック、ジドメタシン、アセメタシン、フェンチアザック、クリダナック、オクスピナック、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、ニフルム酸、トルフェナム酸、ジフルリサル、フルフェニサル、ピロキシカム、スドキシカム、イソキシカム、およびそれらの製薬上許容され得る塩およびそれらのあらゆる混合物が挙げられるが、それらに限られない。他の適切な非オピオイド鎮痛薬としては、以下の非限定的な化学的分類の鎮痛剤、解熱剤、非ステロイド抗炎症薬：アスピリン、サリチル酸ナトリウム、トリサリチル酸コリンマグネシウム、サルサラート、ジフルニサル、サリチルサリチル酸、スルファサラジン、およびオルサラジンを含むサリチル酸誘導体、アセトアミノフェンおよびフェナセチンを含むパラ−アミノフェノール誘導体、インドメタシン、スリンダック、およびエトドラックを含むインドールおよびインデン酢酸、トルメチン、ジクロフェナク、およびケトロラクを含むヘテロアリール酢酸、メヘナム酸およびメクロフェナム酸を含むアントラニル酸（フェナメート）、オキシカム（ピロキシカム、テノキシカム）、およびピラゾリジンジオン（フェニルブタゾン、オキシフェンタルタゾン）を含むエノール酸、ナブメトンを含むアルカノン；それらの製薬上許容されうる誘導体；またはそれらのあらゆる混合物を包含する。ＮＳＡＩＤのより詳しい説明については、参照によりその全体が本明細書に含まれる、Ｐ．Ｂ．ＭｏｌｉｎｈｏｆｆおよびＲ．Ｗ．Ｒｕｄｄｏｎ編、Ｇｏｏｄｍａｎ＆Ｇｉｌｍａｎ'ｓ  Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  第９版（１９９６）、６１７−５７頁のＰａｕｌ  Ａ．  Ｉｎｓｅｌ、Ａｎａｌｇｅｓｉｃ−Ａｎｔｉｐｙｒｅｔｉｃ  ａｎｄ  Ａｎｔｉｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇｓ  Ｅｍｐｌｏｙｅｄ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｇｏｕｔ；およびＡ．Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ編、Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ  第１９版（１９９５）、第ＩＩ巻１１９６−１２２１頁のＧ．Ｒ．Ｈａｎｓｏｎ、Ａｎａｌｇｅｓｉｃ、Ａｎｔｉｐｙｒｅｔｉｃ  ａｎｄ  Ａｎｔｉ−Ｉｎｆｌａｍａｍｔｏｒｙ  Ｄｒｕｇｓ  ｉｎ  Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎを参照する。
【０１３９】
有用なＣｏｘ−ＩＩ阻害剤および５−リポキシゲナーゼ阻害剤、およびその組合せの例は、米国特許第６，１３６，８３９号明細書に記載されており、参照によりその全体が本明細書に含まれる。有用なＣｏｘ−ＩＩ阻害剤の例としては、セレコキシブ、ＤＵＰ−６９７、フロスリド、メロキシカム、６−ＭＮＡ、Ｌ−７４５３３７、ロフェコキシブ、ナブメトン、ニメスリド、ＮＳ−３９８、ＳＣ−５７６６、Ｔ−６１４、Ｌ−７６８２７７、ＧＲ−２５３０３５、ＪＴＥ−５２２、ＲＳ−５７０６７−０００、ＳＣ−５８１２５、ＳＣ−０７８、ＰＤ−１３８３８７、ＮＳ−３９８、フロスリド、Ｄ−１３６７、ＳＣ−５７６６、ＰＤ−１６４３８７、エトリコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ、それらの製薬上許容される誘導体、またはそれらのあらゆる混合物を包含するが、これらに限定されない。
有用な抗偏頭痛剤の例としては、アルピロプリド、ブロモクリプチン、ジヒドロエルゴタミン、ドラセトロン、エルゴコルニン、エルゴコルニニン、エルゴクリプチン、エルゴノビン、麦角、エルゴタミン、酢酸フルメドロキソン、フォナジン、ケタンセリン、リスリド、ロメリジン、メチルエルゴノビン、メチセルギド、メトプロロール、ナラトリプタン、オキセトロン、ピゾチリン、プロプラノロール、リスペリドン、リザトリプタン、スマトリプタン、チモロール、トラゾドン、ゾルミトリプタン、それらの製薬上許容される誘導体、またはそれらのあらゆる混合物を包含するが、これらに限定されない。
【０１４０】
有用な抗痙攣剤の例としては、アセチルフェネツリド、アルブトイン、アロキシドン、アミノグルテチミド、４−アミノ−３−ヒドロキシ酪酸、アトロラクタミド、ベクラミド、ブラメート、臭化カルシウム、カルバマゼピン、シンロミド、クロメチアゾール、クロナゼパム、デシメミド、ジエタジオン、ジメタジオン、ドキセニトロイン、エテロバルブ、エタジオン、エトスクシミド、エトトイン、フェルバメート、フルオレソン、ガバペンチン、５−ヒドロキシトリプトファン、ラモトリジン、臭化マグネシウム、硫酸マグネシウム、メフェニトイン、メフォバルビタール、メタルビタール、メテトイン、メトスクシミド、５−メチル−５−（３−フェナントリル）−ヒダントイン、３−メチル−５−フェニルヒダントイン、ナルコバルビタール、ニメタゼパム、ニトラゼパム、オキシカルバゼピン、パラメタジオン、フェナセミド、フェネタルビタール、フェネツリド、フェノバルビタール、フェンスクシイミド、フェニルメチルバルビツール酸、フェニトイン、フェテニレートナトリウム、臭化カリウム、プレガバリン、プリミドン、プロガビド、臭化ナトリウム、ソラナム、臭化ストロンチウム、スクロフェニド、スルチアム、テトラントイン、チアガビン、トピラメート、トリメタジオン、バルプロ酸、バルプロミド、ビガバトリン、ゾニサミド、それらの製薬上許容される誘導体、またはそれらのあらゆる混合物を包含するが、これらに限定されない。
有用なＣａ２＋チャンネル阻害薬の例としては、ベプリジル、クレンチアゼム、ジルチアゼム、フェンジリン、ガロパミル、ミベフラジル、プレニルアミン、セモチアジル、テロジリン、ベラパミル、アムロジピン、アラニジピン、バルニジピン、ベニジピン、シルニジピン、エフォニジピン、エルゴジピン、フェロジピン、イスラジピン、ラシジピン、レルカニジピン、マニジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニルバジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、シナリジン、フルナリジン、リドフラジン、ロメリジン、ベンシクラン、エタフェノン、ファントファロン、ペルヘキシリン、それらの製薬上許容される誘導体、またはそれらのあらゆる混合物を包含するが、これらに限定されない。
ＵＩを治療または予防するために有用な治療薬の例としては、プロパンテリン、イミプロアミン、ヒオスシアミン、オキシブチニン、ジサイクロミン、それらの製薬上許容される誘導体、またはそれらのあらゆる混合物を包含するが、これらに限定されない。
【０１４１】
不安を治療または予防するために有用な治療薬の例としては、アルプラゾラム、ブロチゾラム、クロルジアゼポキシド、クロバザム、クロナゼパム、クロラゼペート、デモキセパム、ジアゼパム、エスタゾラム、フルマゼニル、フルラゼパム、ハラゼパム、ロラゼパム、ミダゾラム、ニトラゼパム、ノルダゼパム、オキサゼパム、プラゼパム、クアゼパム、テマゼパム、およびトリアゾラムなどのベンゾジアゼピン類；ブスピロン、ゲピロン、イプサピロン、チオスピロン、ゾルピコーン、ゾルピデム、およびザレピオンなどの非ベンゾジアゼピン剤；バルビツエート、例えば、アモバルビタール、アプロバルビタール、ブタバルビタール、ブタルビタール、メフォバルビタール、メトヘキシタール、ペントバルビタール、フェノバルビタール、セコバルビタール、およびチオペンタールなどの精神安定剤；メプロバメートおよびチバメートなどのプロパンジオールカルバメート類；それらの製薬上許容される誘導体；またはそれらのあらゆる混合物を包含するが、これらに限定されない。
下痢を治療または予防するために有用な治療薬の例としては、ジフェノキシレート、ロパーアミド、それらの製薬上許容される誘導体、またはそれらのあらゆる混合物を包含するが、これらに限定されない。
てんかんを治療または予防するために有用な治療薬の例としては、カルバマゼピン、エトスクシミド、ガバペンチン、ラモトリジン、フェノバルビタール、フェニトイン、プリミドン、バルプロ酸、トリメタジオン、ベンゾジアゼピン、γ−ビニル−ＧＡＢＡ、アセタゾールアミド、フェルバメート、それらの製薬上許容される誘導体、またはそれらのあらゆる混合物包含するが、これらに限定されない。
【０１４２】
薬物乱用を治療または予防するために有用な治療薬の例としては、メタドン、デシプラミン、アマンタジン、フルオキシレチン、ブプレノルフィン、アヘンアゴニスト、３−フェノキシピリジン、酢酸レボメタジル塩酸塩、セロトニン拮抗剤、それらの製薬上許容される誘導体、またはそれらのあらゆる混合物を包含するが、これらに限定されない。
非ステロイド抗炎症剤、５−リポキシゲナーゼ阻害剤、抗嘔吐剤、β−アドレナリンブロッカー、抗うつ薬、および抗癌剤の例は当業者に公知であり、当業者により選択されうる。記憶障害、肥満、便秘、咳、高血圧、食欲不振／悪液質、潰瘍、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、依存性障害、パーキンソン病およびパーキンソニズム、脳卒中、けいれん、そう痒症状、精神病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、認知障害、偏頭痛、運動異常、うつ病、ならびに／または嘔吐の治療、予防または阻害の治療または予防するために有用な治療薬の例は本技術分野において公知なものを包含し、当業者により選択されうる。
置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物および組み合わせられた第二治療薬は、相加的にまたは相乗的に同じ病状を治療するために作用しうるか、または置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物が第一の病状を治療または予防し、第二治療薬が第二の疾患、これは第一の病状と同じであるかまたは他の疾患でありうる、を治療または予防するように、それぞれが独立して作用しうる。一つの実施形態において、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、有効量の置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物および有効量の第二治療薬を含む単一の組成物として、第二治療薬と同時に投与される。または、有効量の置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物を含む組成物および有効量の第二治療薬を含む第二組成物が同時に投与される。他の実施形態において、有効量の置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は有効量の第二治療薬の投与に先立ってまたは引き続いて投与される。この実施形態において、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は第二治療薬が病状を治療または予防するためにその治療効果を発揮している間に投与されるか、または第二治療薬は置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物がその治療効果を発揮している間に投与される。
本発明の組成物は、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物またはそれらの製薬上許容されうる誘導体と製薬上許容されうる担体または賦形剤を混合することを含む方法によって調製される。混合は、化合物（または誘導体）および製薬上許容されうる担体または賦形剤を混合するための公知の方法を使用して達成されうる。一つの実施形態において、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、有効量で組成物中に存在する。
【０１４３】
キット
本発明はさらに、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物の取扱いおよび動物への投与を簡便にしうるキットを提供する。
本発明の典型的なキットは、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物の単位剤形を含む。一つの実施形態において、単位剤形は、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物の有効量、および製薬上許容され得る担体または賦形剤を含有する、無菌であり得る容器である。キットはさらに、病状を治療する置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物の使用を指示するラベルまたは印刷された説明書を含むことができる。キットはさらに、第二治療薬の単位剤形、例えば、第二治療薬の有効量、および製薬上許容され得る担体または賦形剤を含有する第二の容器をも含有することができる。他の実施形態において、キットは、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物の有効量、第二治療薬の有効量、および製薬上許容され得る担体または賦形剤を含有する容器を含む。第二治療薬の例として、上記のものが挙げられるが、それらに限定されない。
本発明のキットはさらに、単位剤形を投与するために有用であるデバイスを含むことができる。かかるデバイスの例としては、注射器、点滴用バッグ、パッチ、吸入器、および浣腸用バッグを包含するが、これらに限定されない。
本発明は、以下の実施例で詳述されているような、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物および／または製薬上許容される誘導体を製造するための方法に関する。以下の実施例は、本発明の理解を助けるために記載されており、本明細書に記載され、請求された本発明を具体的に限定するものとして考えてはならない。当業者の権限内にある現在公知であり、または今後開発されるすべての同等物の代用品を含む本発明のかかる変形物、および製剤における変更、または実験計画における変更は、本明細書に組込まれた本発明の範囲内にあると考えるべきである。
【実施例】
【０１４４】
以下の例は、本発明における様々な側面を表し、いかなる問題においても特許請求の範囲を限定すると解釈されるべきではない。
【０１４５】
実施例１
【化７５】
0005416210.tif 000076
化合物ＬＡ（１０．００ｇ，６５．４ｍｍｏｌ，Ｔｒａｎｓ  Ｗｏｒｌｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．，Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，ＭＤ）および化合物ＥＢ（ブロモメチルベンゼン、１７ｇ，６５．４ｍｍｏｌ，Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）のアセトン（１５０ｍＬ）混合物を、３時間加熱還流し、冷却し、濾過し、ジエチルエーテル（各３０ｍＬで洗浄）で２回洗浄し、ヘキサン（各３０ｍＬで洗浄）で２回洗浄し、減圧下乾燥し、１０ｇの化合物ＬＢ（９−メチル−９−ベンジル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−オンブロミド）を白色固体として得た（収率  ４７％）。
【０１４６】
【化７６】
0005416210.tif 000077
化合物ＱＡ（（ｅｘｏ）−ビシクロ［３．３．１］ノナン−３−アミン，１２２２ｍｇ，８．７８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１２１．３ｍｇ，０．８７８ｍｍｏｌ）、エタノール（１０ｍＬ）および水（３ｍＬ）の混合物に、約２５℃で、化合物ＬＢ（２８４６ｍｇ，８．７８ｍｍｏｌ）、エタノール（１４ｍＬ）および水（１６ｍＬ）の混合物を加えた。添加後、反応混合物を９０℃に加熱し、４時間攪拌した。その後、反応混合物を約２５℃に冷却し、氷水（５０ｍＬ）を反応混合物に注ぎ、白色沈殿物を得た。沈殿物に飽和ＮａＨＣＯ３水（１０ｍＬ）を加えた。混合物を超音波処理し、沈殿物を得た。得られた沈殿物を濾過し、水（各８ｍＬで洗浄）で２回洗浄し、約７０℃で、減圧下８時間乾燥し、１０２０ｍｇの化合物ＱＢを白色固無色体として得た（収率  ４５％）。
化合物ＱＢ（９−（（ｅｘｏ）−ビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−オン）は、１Ｈ  ＮＭＲおよびＬＣ／ＭＳを用いて同定した。
化合物QB:1H NMR: δH (400MHz, CDCl3): 1.26 (s, 1H), 1.43-1.69 (m, 13H), 1.85 (m, 2H), 2.01 (m, 4H), 2.22 (d, 2H), 2.63 (dd, J=16.42, 6.32Hz, 2H), 3.35-3.41 (m, 1H), 3.69 (s, 2H); LC/MS:  m/z=262.1 [M+H]+ (Calc: 261).
【０１４７】
窒素雰囲気下、化合物ＱＢ（１０２０ｍｇ，３．９０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）溶液に、約２５℃で、１，２−フェニレンジアミン（１２６６ｍｇ，１１．７１ｍｍｏｌ，Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）および２−エチルヘキサン酸（０．９３８ｍＬ，５．８５ｍｍｏｌ，Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）を加えた。混合物を、約２５℃で３０分間攪拌し、反応混合物１を得た。
窒素雰囲気下、テトラヒドロホウ酸ナトリウム（５９０ｍｇ，１５．６１ｍｍｏｌ，Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液に、約２５℃で、２−エチルヘキサン酸（８．７５ｍＬ，５４．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、約２５℃で３０分間攪拌し、反応混合物２を得た。
窒素雰囲気下、反応混合物１に０℃で、反応混合物２を１５分かけて滴下した。添加後、反応混合物を約２５℃に昇温し、３０分間攪拌した。その後、反応混合物を６０℃に加熱し、１６時間攪拌した。反応混合物を、約２５℃に冷却した後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）を加え、混合物を１０分間攪拌し、その後、１Ｍ  Ｋ２ＣＯ３／酢酸エチル（各２００ｍＬで抽出）溶液で２回抽出した。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮し、茶色固体を得た。得られた固体を、アミノ−シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し（Ｙａｍａｚｅｎ  Ｃｏｒｐ．Ｗ０９１−０１）、０％：１００％酢酸エチル：ｎ−ヘキサンから３０％：７０％酢酸エチル：ｎ−ヘキサンのグラジエントで溶出し、８１５ｍｇの化合物ＱＣ１を無色固体として得た（収率  ５９％）。
化合物ＱＣ１（Ｎ１−（（ｅｎｄｏ）−９−（（ｅｘｏ）−ビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）ベンゼン−１，２−ジアミン）は、Ｈ  ＮＭＲおよびＬＣ／ＭＳを用いて同定した。
化合物QC1: 1H NMR:δH (400MHz, CDCl3): 1.02-1.83 (m, 17H), 2.01 (m, 5H), 2.40-2.48 (m, 2H), 3.06-3.45 (m, 6H), 3.76 (br, 1H), 6.61-6.82 (m, 4H); LC/MS:  m/z=354.1 [M+H]+ (Calc:  353).
窒素雰囲気下、化合物ＱＣ１（８１５ｍｇ，２．３０５ｍｍｏｌ）のトルエン（１６ｍＬ）溶液に、約２５℃で、ジエチル  ２−オキソマロネート（０．４０７ｍＬ，２．５４ｍｍｏｌ，Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）および酢酸（０．１４５ｍＬ，２．５４ｍｍｏｌ）を加えた。添加後、反応混合物を１３０℃に加熱し、１時間攪拌した。その後、反応混合物を、約２５℃に冷却し、減圧下濃縮し、粘着性のオイルを得た。得られたオイルを、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、ＣＨＣｌ３：水（各１００ｍＬで抽出）で２回抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮し、橙色固体を得た。得られた固体を、アミノ−シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し（Ｙａｍａｚｅｎ  Ｃｏｒｐ．Ｗ０９１−０１）、０％：１００％酢酸エチル：ｎ−ヘキサンから２０％：８０％酢酸エチル：ｎ−ヘキサンのグラジエントで溶出し、５６０ｍｇ化合物ＱＣ２を無色固体として得た（収率  ５２％）。
化合物ＱＣ２（エチル４−（（ｅｎｄｏ）−９−（（ｅｘｏ）−ビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−３  オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−２−カルボキシレート）は、１Ｈ  ＮＭＲおよびＬＣ／ＭＳを用いて同定した。
【０１４８】
化合物QC2: 1H NMR: δH (400MHz, CDCl3): 1.04-1.11 (m, 2H), 1.35-1.86 (m, 17H), 1.92-2.02 (m, 6H), 2.37-2.47 (m, 1H), 2.67-2.79 (m, 1H), 3.46-3.56 (m, 3H), 4.51 (q, J=7.07Hz, 2H), 5.20 (m, 1H), 7.34-7.37 (m, 1H), 7.63 (t, J=6.57Hz, 2H), 7.92 (d, J=8.08Hz, 1H); LC/MS:  m/z=464.2 [M+H]+ (Calc: 463).
化合物ＱＣ２（５６１ｍｇ，１．２１ｍｍｏｌ）のエタノール（１５ｍＬ））懸濁液に、約２５℃で、２Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（１．８１２ｍＬ，３．６２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、約２５℃で１時間攪拌した。その後、反応混合物を減圧下濃縮し、残渣を得た。得られた残渣を、水（１０ｍＬ）で希釈し、無色溶液を得、２Ｎ  ＨＣｌ（２．３ｍＬ）水溶液で中和し、超音波処理し、白色沈殿物を得た。得られた沈殿物を濾取し、水で洗浄し、減圧下７５℃で５時間、減圧下で乾燥し、置換キノキサリンタイプピペリジン化合物３６２を無色固体として得た（収率  ７５％）。
置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物３６２（４−（（ｅｎｄｏ）−９−（（ｅｘｏ）−ビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−２−カルボン酸）は、１Ｈ  ＮＭＲおよびＬＣ／ＭＳを用いて同定した。
置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物362:1H NMR: δH (400MHz, CDCl3): 0.83 (dq, J=8.72, 2.78Hz, 1H), 1.22 (s, 1H), 1.38 (br, 1H), 1.54 (d, J=12.63Hz, 1H), 1.69 (s, 6H), 1.87 (m, 4H), 2.05 (t, J=13.89Hz, 2H), 2.22 (s, 2H), 2.51 (dd, J=19.71, 11.12Hz, 2H), 2.70 (m, 3H), 2.98 (t, J=12.38Hz, 2H), 4.11-4.22 (m, 3H), 6.65 (br, 1H), 7.51-7.62 (m, 4H), 7.93 (t, J=7.83Hz, 1H), 8.16 (d, J=8.08Hz, 1H), 8.96 (dd, J=7.83, 6.32Hz, 1H), 10.89 (s, 1H); LC/MS (100%, tr=1.55min):  m/z=436.2 [M+H]+ (Calc: 436).
【０１４９】
Ｊ．Ａ．  Ｐｅｔｅｒｓ，Ｊ．Ｍ．  Ｖａｎ  Ｄｅｒ  Ｔｏｏｒｎ  ａｎｄ  Ｈ．  Ｖａｎ  Ｂｅｋｋｕｍｍ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ３１：２２７３−２２８１（１９７５）および“Ｄｉｐｈｅｎｙｌｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌ  ａｚｉｄｅ  ａ  ｎｅｗ  ｃｏｎｖｅｎｉｅｎｔ  ｒｅａｇｅｎｔ  ｆｏｒ  ａ  ｍｏｄｉｆｉｅｄ  Ｃｕｒｔｉｕｓ  ｒｅａｒｒａｎｇｅｍｅｎｔ  ａｎｄ  ｆｏｒ  ｐｅｐｔｉｄｅ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，”  Ｔ．Ｓｈｉｏｉｒｉ，Ｋ．Ｎｉｎｏｍｉｙａ，Ｓ．Ｙａｍａｄａ，Ｊ．  Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．９４：６２０２−６２０５（１９７２）に記載の方法を参考にし、化合物ＱＡを以下のように合成した。
【０１５０】
【化７７】
0005416210.tif 000078
窒素雰囲気下、化合物ＱＤ（アダマンタン−２−オン，６０ｇ，３９９ｍｍｏｌ，Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）の酢酸（２５１ｍＬ，４３９４ｍｍｏｌ）およびメタンスルホン酸（１８２．００ｍＬ，２８０３ｍｍｏｌ，Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）溶液に、２０℃で、ナトリウムアジド（２９．９ｇ，４５９ｍｍｏｌ）を４５分かけて加えた。添加後、反応混合物を、２０℃から２５℃で、３０分間攪拌した。その後、氷冷水（１Ｌ）を反応混合物に注ぎ、白色沈殿物を得、濾取し、水（４００ｍＬ）で洗浄し、減圧下、６０℃で４時間乾燥し、４０．７８ｇの化合物ＱＥを無色固体として得た（収率  ６９％）。
化合物ＱＥ（ビシクロ［３．３．１］ノン−６−エン−３−カルボニトリル）は、１Ｈ  ＮＭＲを用いて同定した。
化合物QE: 1H NMR: δH(400MHz, CDCl3): 1.53 (d, J=12.67Hz, 1H), 1.72-2.05 (m, 5H), 2.23 (dt, J=17.91Hz, 8.11Hz, 2H), 2.41-2.50 (m, 2H), 2.96 (dd, J=9.63, 4.06Hz, 1H), 5.85-5.95 (m, 2H).
【０１５１】
水素雰囲気下、化合物ＱＥ（５２６０ｍｇ，３５．７ｍｍｏｌ）、１０％パラジウムカーボン（５７０ｍｇ，０．５３６ｍｍｏｌ，Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）およびメタノール（１５０ｍＬ）の混合物を、約２５℃で４時間攪拌した。Ｐｄ／Ｃを濾去した後、混合物を減圧下濃縮し、無色オイルを得た。得られたオイルを、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、３％：９７％酢酸エチル：ｎ−ヘキサンから２０％：８０％酢酸エチル：ｎ−ヘキサンのグラジエントで溶出し、３５００ｍｇの化合物ＱＦを無色固体として得た（収率６６％）。
化合物ＱＦ（ビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボニトリル）は、１Ｈ  ＮＭＲを用いて同定した。
化合物QF:  1H NMR: δH (400MHz, CDCl3): 1.22 (m, 1H), 1.38-1.59 (m, 8H), 1.72-1.82 (m, 1H), 2.04-2.08 (m, 2H), 2.20-2.28 (m, 2H), 2.60-2.69 (m, 1H).
窒素雰囲気下、化合物ＱＦ（２５３０ｍｇ，１６．９５ｍｍｏｌ）の２−メトキシエタノール（２６．９ｍＬ，３３９ｍｍｏｌ）溶液に、約２５℃にて、ＫＯＨ（４２８０ｍｇ，７６ｍｍｏｌ）を加えた。添加後、反応混合物を１２０℃に昇温し、１６時間攪拌した。その後、反応混合物を約２５℃に冷却し、２Ｎ  ＨＣｌ水溶液を加え、ｐＨを３から４の範囲に調整し、淡茶色沈殿を得た。生じた沈殿物を濾取し、水で洗浄し、減圧下、７０℃で３時間乾燥し、淡茶色固体を得た。得られた固体は、１Ｈ  ＮＭＲでｅｎｄｏ異性体：ｅｘｏ異性体の比が１：９であることを確認した。
窒素雰囲気下、上記のｅｎｄｏ：ｅｘｏ異性体混合物の２−メトキシエタノール（７３．５ｍＬ，９３２ｍｍｏｌ）溶液に、約２５℃で、ＫＯＨ（４７５６ｍｇ，８５ｍｍｏｌ）を加えた。添加後、反応混合物を、１２０℃に昇温し、１６時間攪拌した。その後、反応混合物を、約２５℃に冷却し、２Ｎ  ＨＣｌ水溶液を加え、ｐＨを３から４の範囲に調整し、淡茶色沈殿を得た。生じた沈殿物を濾取し、水で洗浄し、減圧下、７０℃で３時間乾燥し、２１８７ｍｇの化合物ＱＧを、淡茶色固体として得た。得られた固体の融点は、１２６−１２８℃であり、ｅｘｏ異性体（収率７７％）のみが存在することを確認した。
化合物ＱＧ（（ｅｘｏ）−ビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸）は、１Ｈ  ＮＭＲを用いて同定した。
化合物QG: 1H NMR: δH (400MHz, CDCl3): 1.52-1.85 (m, 10H), 1.96 (t, J=6.59Hz, 4H), 3.10-3.19 (m, 1H).
【０１５２】
窒素雰囲気下、化合物ＱＧ（２６８０ｍｇ，１５．９３ｍｍｏｌ）のトルエン（２５ｍＬ）溶液に、約２５℃でＴＥＡ（２．６５ｍＬ，１９．１２ｍｍｏｌ，Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）およびＤＰＰＡ（４．５１ｍＬ，１９．１２ｍｍｏｌ，Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）を加えた。添加後、反応混合物を７０℃に加温し、１時間攪拌した。その後、反応混合物を、約２５℃に冷却し、減圧下濃縮し、淡黄色オイルを得、減圧下、約２５℃で乾燥した。得られたオイルに、フェニルメタノール（４．７７ｍＬ，４５．９ｍｍｏｌ，Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）を加えた。添加後、反応混合物を９０℃に加温し、１．５時間攪拌した。その後、反応混合物を、約２５℃に冷却し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、２％：９８％酢酸エチル：ｎ−ヘキサンから１０％：９０％酢酸エチル：ｎ−ヘキサンのグラジエントで溶出し、４２７０ｍｇの化合物ＱＨを無色固体として得た（収率  ９８％）。
化合物ＱＨ（ベンジル（ｅｘｏ）−ビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イルカーバメート）は、１Ｈ  ＮＭＲおよびＬＣ／ＭＳを用いて同定した。
化合物QH: 1H NMR: δH (400MHz, CDCl3): 1.32 (td, J=12.25, 3.71Hz, 2H), 1.44-1.80 (m, 8H), 1.97-2.09 (m, 4H), 4.28-4.46 (m, 2H), 5.08 (s, 2H), 7.26-7.35 (m, 5H); LC/MS: m/z=274.2 [M+H]+ (Calc: 273).
水素雰囲気下、化合物ＱＨ（４４５６ｍｇ，１６．３０ｍｍｏｌ）、１０％パラジウムカーボン（６９４ｍｇ，０．６５２ｍｍｏｌ）およびエタノール（５０ｍＬ）の混合物を、約２５℃で３時間攪拌した。Ｐｄ／Ｃを濾去し、エタノールで洗浄した後、混合物を、減圧下、２０ｍＬになるまで濃縮した。エタノール溶液は、２２７０ｍｇ（１６．３０ｍｍｏｌ）の化合物ＱＡを含んでいた。
【０１５３】
または、化合物ＱＧは、化合物ＱＤから、以下の方法に従って合成することができる。
【化７８】
0005416210.tif 000079
化合物ＱＤ（２００ｇ，１．３３ｍｏｌ）を２，２，２−トリフルオロ酢酸（１Ｌ，Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）に溶解し、氷／メタノールバスで０℃に冷却した。混合物を攪拌しながら、反応混合物の温度が５℃以下を維持するように、過炭酸ナトリウム（４１７．６４ｇ，２．６６ｍｏｌ）を滴下した。冷却用バスを除去し、反応混合物を約２５℃まで加温した。約２５℃で２．５時間攪拌した後、脱イオン水（１Ｌ）を５分かけて加え、さらにＤＣＭ（２Ｌ）を加えた。ＤＣＭ相を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾取し、減圧下濃縮乾燥し、２０９ｇの化合物ＱＮを白色結晶固体として得た（収率９５％）。
化合物ＱＨ（４−オキサ−トリクロロ［４．３．１．１＊３，８＊］ウンデカン−５−オン）は、１Ｈ  ＮＭＲおよびＴＬＣを用いて同定した。
化合物QN: 1H NMR: δH (400MHz, CDCl3): 4.48 (1H, s), 3.06 (1H, m), 2.09 (2H, m), 2.00 (3H, m), 1.95 (2H, m), 1.81 (2H, m), 1.70 (2H, m); TLC (SiO2, 1:1 酢酸エチル:へキサン)  Rf=0.8 (モリブデンブルースプレー試薬によって可視化した)
【０１５４】
化合物ＱＮ（１６５．５２ｇ，１．０ｍｏｌ）およびメタノール（２００ｍＬ）の混合物に、１０Ｍ  ＮａＯＨ（６００ｍＬ）を加えた。その後、反応混合物を攪拌しながら、２４時間加熱還流した。約２５℃に冷却した後、混合物を減圧下濃縮し、脱イオン水（４Ｌ）を加えた。得られた溶液を攪拌し、濃塩酸でｐＨ約２．５の酸性にした。析出した白色沈殿物を氷浴で１時間攪拌して冷却し、減圧下ろ過して部分的に乾燥させ、化合物ＱＯを得た。
化合物ＱＯ（ｅｘｏ−７−ヒドドキシビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸）は、１ＨＮＭＲおよびＴＬＣを用いて同定した。
化合物QO: 1H NMR: δH (400MHz, DMSO-d6): 11.88 (1H, s), 4.44 (1H, s), 3.73 (1H, m), 1.95 (4H, m), 1.63 (2H, m), 1.41 (3H, m), 1.22 (2H, m), 1.16 (1H, m); TLC (SiO2, 2:1:0.1 酢酸エチル:へキサン:酢酸)  Rf=0.3 (モリブデンブルースプレー試薬によって可視化した）。１Ｈ−ＮＭＲから、化合物ＱＯの純度は、約９７％から９８％であり、“ＮＯＥＳＹ”（ｎｕｃｌｅａｒ  Ｏｖｅｒｈａｕｓｅｒ  ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ  ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ）ＮＭＲから、ｅｘｏ−異性体のみが存在することを確認した。
【０１５５】
上記の工程で得られた化合物ＱＯをトルエン（１．２Ｌ）に懸濁し、この混合物にＴｓＯＨ（３５．６ｍＬ，０．５ｍｏｌ，Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）を加えた。得られた混合物を攪拌しながら、２時間加熱還流し、水を共沸により除去した。約２５℃に冷却した後、脱イオン水（１Ｌ）を加えた。トルエン相を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾取し、減圧下濃縮して化合物ＱＰを得た。必要に応じてシクロヘキサンから再結晶できるが、再結晶は行わなかった。
化合物ＱＰ（ｅｘｏ−ビシクロ［３．３．１］ノン−６−エン−３−カルボン酸）は、１Ｈ  ＮＭＲおよびＴＬＣを用いて同定した。
化合物QP: 1H NMR: δH (400MHz, CDCl3): 10.45 (1H, bs), 5.85 (1H, m), 5.70 (1H, m), 2.79 (1H, m), 2.37 (2H, m), 2.11 (1H, m), 1.81 (3H, m), 1.61 (4H, m); TLC （ＳｉＯ２，１：１：０．１  酢酸エチル：へキサン：酢酸）Ｒｆ＝０．８（モリブデンブルースプレー試薬によって可視化した）。１Ｈ−ＮＭＲから、化合物ＱＰの純度は、約９７％から９８％であり、ＮＯＥＳＹからｅｘｏ−異性体のみが存在することを確認した。
上記で得られた化合物ＱＰを、酢酸エチル：メタノール＝６：１（７００ｍＬ）に加えた。この混合物を２つのバッチに分け、それぞれのバッチに１０％パラジウムカーボン（０．０１ｍｏｌ）を加えた。５０ｐｓｉの水素雰囲気下、それぞれのバッチを約２５℃で２時間攪拌した。２つのバッチを合わせ、セライトでろ過し、減圧下５０℃で乾燥し、クリーム色の粘着性固体を得、粘着性固体が目的化合物およびそのメチルエステル体の混合物であることを確認した。この固体に、メタノール（６００ｍＬ）および３Ｍ  ＮａＯＨ（３００ｍＬ）を加えた。得られた混合物を約２５℃で１時間攪拌した。混合物を脱イオン水（３Ｌ）に注ぎ、ｐＨが約２になるまで濃塩酸を加えた。その後、ＤＣＭ（３Ｌ）を加えた。得られた相を分離し、水相をＤＣＭ（２Ｌ）で洗浄した。有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾取し、減圧下濃縮乾燥し、１４７．３４ｇの化合物ＱＧを白色結晶固体として得た（３工程収率  ８８％）。
化合物ＯＧは、１Ｈ  ＮＭＲおよびＴＬＣを用いて同定した。
化合物OG: 1H NMR: δH (400MHz, CDCl3): 9.25 (1H, bs), 3.13 (1H, m), 1.97 (4H, m), 1.80 (2H, m), 1.70 (5H, m), 1.57 (3H, m); TLC (SiO2, 1:1:0.1 酢酸エチル:へキサン:酢酸)Rf=0.8 (モリブデンブルースプレー試薬によって可視化した)。
【０１５６】
または、化合物ＱＡは、化合物ＱＧから以下のように合成した。
【化７９】
0005416210.tif 000080
アルゴン雰囲気下、化合物ＱＧ（５．２３ｇ，３１．１３ｍｍｏｌ）のトルエン（５０ｍＬ）溶液に、約２５℃で、ＴＥＡ（４．７７ｍＬ，３４．２４ｍｍｏｌ）およびＤＰＰＡ（７．４０ｍＬ，３４．２４ｍｍｏｌ）を加えた。添加後、得られた反応混合物を７５℃に加温し、１時間攪拌した。その後、反応混合物を７０℃に冷却し、減圧下、濃縮乾燥し、黄色オイルを得た。得られたオイルを５℃に冷却し、ＴＨＦ（５０ｍＬ）を加えた。攪拌しながら、混合物をさらに０℃に冷却し、ＮａＯＨ（３．７３ｇ，９３．３９ｍｍｏｌ）の脱イオン水（２５ｍＬ）水溶液を、反応液の温度が５℃以下を維持するように、１５分かけて滴下した。反応混合物を０℃で１時間攪拌し、濃塩酸をｐＨが約８になるまで加えた。脱イオン水（１００ｍＬ）を加え、白色沈殿物が生じた。混合物を０℃でさらに３０分攪拌した。沈殿物を減圧濾過により濾取し、１Ｍ  ＮａＯＨ：ジエチルエーテル＝１：１（５００ｍＬ）に懸濁した。混合物を、全ての固体が消失するまで攪拌した。攪拌を止める前に、形成した相を分離し、水相をジエチルエーテル（２５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾取した。濾液に、２Ｍ  ＨＣｌのジエチルエーテル（３８ｍＬ，７７．８３ｍｍｏｌ）溶液を加え、白色固体が生成した。混合物を−５℃に冷却し、さらに１時間攪拌した。固体を濾取し、減圧下、５０℃で乾燥し、４．１ｇの化合物ＱＡをリン酸ジフェニル塩として得た（収率  ７５％）。
化合物ＱＡは、１Ｈ  ＮＭＲおよびＴＬＣを用いて同定した。
化合物QA: 1H NMR: δH (400MHz, CD3OD): 3.91 (1H, m), 2.08 (4H, m), 1.71 (4H, m), 1.59 (6H, m); TLC (SiO2, 1:1:0.1 DCM:メタノール:NH3 )Rf=0.4 (モリブデンブルースプレー試薬によって可視化した)。
【０１５７】
または、Ｆ．Ｉ．Ｃａｒｒｏｌｌ，Ｍ．Ｓ．Ｍｅｌｖｉｎ，Ｍ．Ｃ．Ｎｕｃｋｏｌｓ，Ｓ．Ｗ．Ｍａｓｃａｒｅｌｌａ，Ｈ．Ａ．ＮａｖａｒｒｏおよびＪ．Ｂ．Ｔｈｏｍａｓ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４９：１７８１−１７９１（２００６）に記載の方法を参考にし、化合物ＱＡを化合物ＱＱから以下のように合成した。
【化８０】
0005416210.tif 000081
窒素雰囲気下、化合物ＱＱ（ビシクロ［３．３．１］ノナン−３−オン，９７５ｍｇ，７．０５ｍｍｏｌ）のエタノール（４０ｍＬ）溶液に、約２５℃で、酢酸ナトリウム（１，１５７ｍｇ，１４．１１ｍｍｏｌ，Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（９８０ｍｇ，１４．１１ｍｍｏｌ，Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）を加えた。得られた反応混合物を、約２５℃で２時間攪拌した。その後、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水で希釈し、酢酸エチル（各３０ｍＬで抽出）で３回抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮し、８００ｍｇの化合物ＱＲを黄色固体として得た（収率  ７６％）。
化合物ＱＲ（ビシクロ［３．３．１］ノナン−３−オン  オキシム）は、１Ｈ  ＮＭＲを用いて同定した。
化合物QR: 1H NMR: δH (CDCl3): 1.40 (m, 1H), 1.50-1.80 (m, 8H), 1.99-2.17 (m, 3H), 2.40 (d, J=8.0Hz, 2H), 3.20 (d, J=16Hz, 1H).
【０１５８】
または、化合物ＱＲは、化合物ＱＱから以下のように調製した。化合物ＱＱ（３９０ｇ，２．８２２ｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（２Ｌ）溶液に、約２５℃で、５０％ヒドロキシルアミン（２０７．５ｍＬ，３．３８６ｍｏｌ，Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）水溶液を加え、さらに酢酸（２０４ｍＬ，３．３８６ｍｏｌ）を加えた。その後、得られた反応混合物の温度を、３５℃に加温した。攪拌しながら、反応混合物を４０℃で２時間加熱した。混合物を水（２Ｌ）に注ぎ、炭酸水素ナトリウムで中和した。有機相を分離し、水層を酢酸エチル（２Ｌ）で抽出した。有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下、濃縮乾燥し、残渣を得た。得られた残渣を、真空オーブンにて、減圧下５０℃で１６時間乾燥し、４１７ｇの化合物ＱＲを白色固体として得た（収率  ９６．５％）。
窒素雰囲気下、１１５℃で加熱還流したナトリウム（２．４０１ｇ，１０４ｍｍｏｌ，Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）のトルエン（２０ｍＬ）懸濁液に、化合物ＱＲ（１．６０ｇ，１０．４４ｍｍｏｌ）および２−プロパノール（８ｍＬ）の混合物を３０分かけて滴下した。反応混合物を、還流下、２時間攪拌した。さらに２−プロパノール（３ｍＬ）を滴下した。反応混合物を、ナトリウムが全て消費されるまで還流した。その後、混合物を約２５℃に冷却し、水（２０ｍＬ）を加えることでクエンチした。有機相を分離し、１Ｎ  ＨＣｌ（それぞれ３０ｍＬで洗浄）で２回洗浄した。酸性溶液に２Ｎ  ＮａＯＨ（５０ｍＬ）を加えることでアルカリ性にし、ジエチルエーテル（それぞれ５０ｍで抽出）で３回抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾取し、減圧下濃縮し、化合物ＱＡを得た。
化合物ＱＡは、１Ｈ  ＮＭＲを用いて同定した。
化合物QA: 1H NMR: δH (CDCl3): 3.38 (m, 1H), 1.90 (m, 4H), 1.70-1.20 (m, 10H).
【０１５９】
“Ｉｍｐｒｏｖｅｄ  ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  ｍｅｔｈｏｄｓ  ｆｏｒ  ｂｉｃｙｃｌｏ  ［３．３．１］ｎｏｎａｎ−３−ｏｎｅ，”  Ｔ．Ｍｏｓｏｓｅ  ａｎｄ  Ｏ．Ｍｕｒａｏｋａ，Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔ．Ｂｕｌｌ．２６（１）：２８８−２９５（１９７８）に記載の方法を参考にし、化合物ＱＱを以下のように合成した。
【化８１】
0005416210.tif 000082
窒素雰囲気下、攪拌しながら、エタノール（２Ｌ）にナトリウム（６３．２ｇ，２．７４６ｍｏｌ）の小片を加えた。得られた懸濁液を、加熱還流し、ナトリウムが溶解するまで（約１時間）穏やかな還流条件で攪拌した。その後、エチル  ３−オキソブタノエート（３５７．４ｇ，２．７４６ｍｏｌ，Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）を加え、混合物を５分間攪拌した。その後、化合物ＱＳ（シクロヘキセン−２−オン，２２０ｇ，２．２８８ｍｏｌ，Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）を３０分かけて滴下した。得られた橙色の反応混合物を、還流条件下、４８時間攪拌した。この混合物の最初のバッチを、最初の量から約半分の量になるまで、減圧下濃縮し、砕いた氷（約２ｋｇ）の中に注いだ。上記工程を繰り返し、２番目のバッチを得た。２つのバッチを合わせ、混合物を濃塩酸によりｐＨ  ５の酸性に調整し、酢酸エチル（それぞれ２Ｌで抽出）で２回抽出した。有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下、濃縮乾燥し、橙色オイルを得た。このオイルをシリカゲル（１ｋｇ）に吸着させ、シリカゲルカラム（２ｋｇ）でフラッシュクロマトグラフィーに付し、０％：１００％＝酢酸エチル：へキサンから５０％：５０％＝酢酸エチル：へキサンのグラジエントで溶出し、黄色オイルを得た。得られたオイルをヘキサン（１Ｌ）に溶解した。攪拌しながら、氷／メタノール浴中、得られた溶液を−１０℃に冷却し、目的化合物の種晶を加え、約１時間攪拌し、ろ過し、減圧下乾燥し、７５３ｇの化合物ＱＴ（エチル５−ヒドロキシ−３−オキソビシクロ［３．３．１］ノナン−２−カルボキシレート）を白色固体として得た（収率  ７３％）。
化合物ＱＴ（５００ｇ，２．２１０ｍｏｌ）をエタノール（２．５Ｌ）に溶解した。ＫＯＨ（３７１．８ｇ，６．６３ｍｏｌ）水（２．５Ｌ）を加え、得られた反応混合物を還流下５．５時間攪拌した。混合物を減圧下、最初の量から約半分の量になるまで濃縮し、水（３Ｌ）に注ぎ、ＤＣＭ（それぞれ３Ｌで抽出）で２回抽出した。有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下、濃縮乾燥し、黄色固体を得た。得られた固体をトルエン（２Ｌ）に溶解した。この溶液を１時間攪拌し、ろ過し、３００ｇの化合物ＱＵ（１−ヒドドキシビシクロ［３．３．１］ノナン−３−オン）を淡黄色固体として得た（収率  ８８％）。
【０１６０】
攪拌しながら、化合物ＱＵ（５００ｇ，３．２４２５ｍｏｌ）を乾燥ＤＣＭ（２Ｌ）に溶解し、−３０℃に冷却した。三臭化リン（９６５．５ｇ，３．５６６７ｍｏｌ，Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）のＤＣＭ（１Ｌ）溶液を３０分かけて滴下した。得られた橙赤色溶液をゆっくり３時間かけて１０℃に昇温した。攪拌しながら、混合物を砕いた氷（３ｋｇ）に注ぎ、へキサン（３Ｌ）で希釈し、有機相を分離した。有機相を水（４Ｌ）で洗浄し、炭酸水素ナトリウム水溶液（４Ｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮乾燥し、５７０．５ｇの化合物ＱＶ（１−ブロモビシクロ［３．３．１］ノナン−３−オン）を淡黄色結晶として得た。得られた結晶を減圧下乾燥し、アルゴン雰囲気下、０℃以下の温度で保管した（収率  ８１％）。得られた化合物が比較的不安定であるので、有機相を適切に塩基性化し、またよく乾燥することが重要であり、そうしないと、化合物ＱＶは分解する可能性がある。ＤＣＭを使用した際に、エマルジョンを形成した場合は、代わりに、後処理を容易にするため、反応を乾燥トルエン中で行う。
ラネーニッケル（約１０ｇ，Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）を乾燥ＴＨＦ（それぞれ５０ｍＬで洗浄）で２回洗浄し、その後、乾燥ＴＨＦ（５０ｍＬ）に懸濁した。ここに、化合物ＱＶ（１００ｇ，０．４６０４ｍｏｌ）および乾燥ＴＨＦの混合物を加えた。その後、ジイソプロピルアミン（ＤＩＰＡ，７１ｍＬ，Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）を加え、水素雰囲気下、反応混合物を、Ｐａｒｒ水素化装置中、さらなる水素が必要とならなくなるまで、６０ｐｓｉで約３時間振盪した。次のステップに進む前に、実質的に反応が完結していることを確認することが重要である。この確認は、ＴＬＣ（ＳｉＯ２，１：１へキサン：ＤＣＭ）を用いて行い、化合物ＱＱは、化合物ＱＶよりも、少し低いＲｆを示す。窒素雰囲気下、混合物を注意深くセライトろ過し、フィルターパッドを酢酸エチル（２５０ｍＬ）で洗浄し、濾液を減圧下濃縮乾燥し、明黄色ガムを得た。このガムをシリカゲルカラムによりフラッシュクロマトグラフィーを行い、５：１＝へキサン：酢酸エチルから溶出し、白色固体を得た。この固体を−３０℃にて、へキサン（１００ｍＬ）から結晶化させ、６０ｇの化合物ＱＱを白色固体として得た（収率  ９５％）。
【０１６１】
または、Ｈ．Ｋ．Ｈａｌｌ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２８：３２１３−３２１４（１９６３）に記載の方法を参考にし、化合物ＱＱを以下のように合成した。
【化８２】
0005416210.tif 000083
化合物ＱＷ（２，２’−（１，３−フェニレン）二酢酸、５０ｇ、０．２６ｍｏｌ、ＴＣＩ−ＵＳ、Ｐｏｒｔｌａｎｄ、ＯＲ）のエタノール（５００ｍＬ）溶液に、約２５℃で、濃硫酸（２ｍＬ）を加えた。得られた混合物を２４時間加熱還流した。約２５℃に冷却した後、混合物を減圧下、約２００ｍＬになるまで濃縮し、トルエン（４００ｍＬ）で希釈した。混合物を水（１００ｍＬ）で洗浄し、飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、減圧下、濃縮乾燥して６３ｇの化合物ＱＸを無色オイルとして得た（収率  ９８％）。
化合物ＱＸ（ジエチル  ２，２’−（１，３−フェニレン）ジアセテート）は、１Ｈ  ＮＭＲを用いて同定した。
化合物QX: 1H NMR: δH (400MHz, CDCl3): 7.26-7.3 (m, 1H), 7.18-7.21 (m, 3H), 4.15 (q, J=7.1Hz, 4H), 3.6 (s, 4H), 1.25 (t, J=7.2Hz, 6H).
水素雰囲気下、化合物ＱＸ（６３ｇ，０．２５ｍｏｌ）、二酸化プラチナ（２ｇ，０．０９ｍｏｌ，Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）および酢酸（２５０ｍＬ）の混合物を、３０℃で脱気し、１５時間攪拌した。混合物にアルゴンをフラッシュし、水（４０ｍＬ）で希釈した。触媒をろ過で除去した。混合物を減圧下、約２００ｍＬに濃縮し、その後、トルエン（４００ｍＬ）で希釈した。混合物を水（それぞれ１００ｍＬで洗浄）で２回洗浄し、ＮａＨＣＯ３（それぞれ１００ｍＬで洗浄）で２回洗浄し、飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄した。混合物を減圧下濃縮し、化合物ＱＹを無色オイルとして得た。
化合物ＱＹ（ジエチル２，２’−（（シス）−シクロヘキサン−１，３−ジイル）ジアセテート）は、１Ｈ  ＮＭＲを用いて同定した。
化合物QY: 1H NMR: δH (400MHz, CDCl3): 4.15 (q, J=7.2Hz, 4H), 2.17 (d, J=7.0Hz, 4H), 1.4-1.9 (m, 6H), 1.25 (t, J=7.1Hz, 6H), 0.83-0.92 (m, 2H), 0.71 (dd, J=11.8, 11.9Hz, 2H).
【０１６２】
上記工程で得られた化合物ＱＹを乾燥ＤＭＥ（３００ｍＬ）に溶解した。水素化ナトリウム（１５ｇ，Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）を加え、得られた懸濁液を９４℃に加熱し、１６時間攪拌した。約２５℃に冷却した後、混合物をゆっくり氷水（５００ｍＬ）に注いだ。混合物を酢酸エチル（それぞれ２００ｍＬで抽出）で４回抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、減圧下濃縮し、化合物ＱＺ（エチル  ３−オキソビシクロ［３．３．１］ノナン−２−カルボキシレート）を得た。
上記工程で得られた化合物ＱＺをエタノール（１５０ｍＬ）に溶解した。ＮａＯＨ（３０ｇ，０．７５ｍｏｌ）水溶液（１５０ｍＬ）を加え、得られた混合物を７０℃で８時間加熱した。その後、混合物を減圧下濃縮し、飽和食塩得水（１５０ｍＬ）で希釈し、ジエチルエーテル（それぞれ１５０ｍＬで抽出）で３回抽出した。有機相を合わせ、減圧下濃縮乾燥し、１８ｇの化合物ＱＱを白色固体として得た（３工程収率  ５１％）．
化合物ＱＱは、１Ｈ  ＮＭＲを用いて同定した。
化合物QQ: 1H NMR: δH (CDCl3): 2.52-1.31 (m, 6H), 1.82 (m, 2H), 1.70-1.56 (m, 5H), 1.54-1.32 (m, 2H).
【０１６３】
実施例２
置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物３６２も同様に以下のように合成した。
【化８３】
0005416210.tif 000084
窒素雰囲気下、化合物ＱＢ（１５ｇ，５７．３８ｍｍｏｌ）および１，２−フェニレンジアミン（１８．６２ｇ，１７２．１４ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（３８ｍＬ）溶液に、約２５℃で酢酸（１５ｍＬ）を加えた。混合物を約２５℃で１６時間攪拌し、反応混合物３を得た。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（４２．５６ｇ，２００．５３ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（７５ｍＬ）懸濁液に、約２５℃で反応混合物３を１時間かけて滴下した。反応混合物をＤＭＥ（２３ｍＬ）を加えて希釈し、約２５℃で５時間攪拌した。その後、反応混合物を０℃に冷却し、水（７５ｍＬ）を３０分かけて滴下し、その間に反応液の温度は０℃から約２５℃に上昇した。反応混合物をＣＨＣｌ３：Ｈ２Ｏ（２２５ｍＬ：７５ｍＬ）で抽出し、ＣＨＣｌ３相を１０％酢酸水（７５ｍＬ）で洗浄した。水相を合わせ、ＣＨＣｌ３（７５ｍＬ）で抽出した。その後、ＣＨＣｌ３相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下乾燥し、オイルを得た。このオイルに、メタノールを加え、得られた混合物を減圧下濃縮した。生成物を４０℃に加熱し、メタノール（４５ｍＬ）および８Ｎ  ＮａＯＨ（３８ｍＬ）水を加え、ｐＨを８から９に調整し、黒色溶液を得た。目的化合物（化合物ＱＣ１）の少量を種晶として加えた、白色沈殿物が得えられた。この沈殿を含む懸濁液に、水（１５０ｍＬ）およびアセトニトリル（４５ｍＬ）を加え、懸濁液を約２５℃で約１．５時間攪拌した。ろ過後、得られた固体を１：１のアセトニトリル：水（７５ｍＬ）で洗浄し、減圧下約２５℃で乾燥し、１２．０５ｇの化合物ＱＣ１（収率  ５９．４％）を得た。濾液に、約２５℃で８Ｎ  ＮａＯＨ水（１．５ｍＬ）を加え、濾液を１時間攪拌し、白色沈殿物を濾取し、１：１のアセトニトリル：水（７５ｍＬ）で洗浄し、さらに３．９３ｇの化合物ＱＣ１（収率  １９．４％；トータル収率  ７８．８％）を得た。
【０１６４】
窒素雰囲気下、化合物ＱＣ１（１４ｇ，３９．６ｍｍｏｌ）のトルエン（１４０ｍＬ）懸濁液に、約２５℃でジエチル  ２−オキソマロネート（８．２８ｇ，４７．５２ｍｍｏｌ）および蟻酸（３．３４ｍＬ，８７．１２ｍｍｏｌ）を加えた。添加した後、得られた反応混合物を１００℃から１１０℃の範囲に加熱し、約７５分攪拌した。その後、反応混合物を５０℃に冷却し、酢酸エチル（９８ｍＬ）を加え、さらに５％ＮａＨＣＯ３水（１１２ｍＬ）およびＴＨＦ（１５ｍＬ）を加え、混合物のｐＨを６から７に調整した。有機相を分離し、水相を酢酸エチル（１０２ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下濃縮乾燥した。得られた残渣をＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解し、温度を５０℃から５５℃とした。この溶液にメタノール（２８０ｍＬ）を加えたところ、４０℃から４５℃で淡黄色沈殿物が形成した。約２５℃に冷却した後、沈殿物を含む懸濁液に、水（７０ｍＬ）を加えた。ろ過した後、得られた固体をメタノール（７０ｍＬ）で洗浄し、得られた白色固体を減圧下約２５℃で乾燥し、１３．６９ｇの化合物ＱＤ（収率  ８０．３％）を得た。
化合物ＱＣ２（５００ｍｇ，１．０７８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、約２５℃で、８Ｎ  ＫＯＨ（０．２０２ｍＬ，１．６１８ｍｍｏｌ）の水（０．５ｍＬ）溶液を加えた。得られた反応混合物を８０℃で１時間攪拌したところ、反応液は透明になった。反応混合物を４０℃から５０℃に冷却し、パラトルエンスルホン酸一水和物（６１５ｍｇ，３．２４ｍｍｏｌ，Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）とＴＨＦ（２ｍＬ）の混合物を加えた。得られた透明の混合物を５０℃で１時間攪拌したところ、淡黄色の沈殿物が生じた。沈殿物をろ過により濾取し、４：１＝ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（それぞれ５ｍＬで洗浄）で２回洗浄し、減圧下、１００℃で８時間乾燥し、５３９ｍｇの置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物のトシル酸塩３６２を淡黄色固体として得た（収率  ８２％）。
【０１６５】
実施例３
置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物３６２を同様に以下のように合成した。
化合物ＬＡ（２０．００ｇ，１３０．５ｍｍｏｌ）のアセトン（１００ｍＬ）溶液に、約２５℃で化合物ＥＢ（１５．５ｍＬ，１３０．５５ｍｍｏｌ）を加えた。添加後、得られた反応混合物を２４時間加熱還流した。混合物を約２５℃に冷却し、ろ過し、３４ｇの化合物ＬＢを白色固体として得た（収率  ８１％）。
【化８４】
0005416210.tif 000085
化合物ＱＡ（１．４５３ｇ，１０．４４ｍｍｏｌ）のエタノール（３．１ｍＬ）および水（０．７ｍＬ）溶液に、約２５℃でＫ２ＣＯ３（１４４ｍｇ，１．０４ｍｍｏｌ）、化合物ＬＢ（４．０６ｇ，１２．５３ｍｍｏｌ）、エタノール（２９ｍＬ）および水（１８ｍＬ）の混合物を加えた。添加後、得られた反応混合物を９０℃に加温し、５時間攪拌した。その後、反応混合物を０℃に冷却したところ、白色沈殿物が生じた。沈殿物を濾取し、水で洗浄し、１．５８ｇの化合物ＱＢを白色固体として得た（収率  ５８％）。
化合物ＱＢは、１Ｈ  ＮＭＲを用いて同定した。
化合物QB: 1H NMR: δH (CDCl3): 1.50-1.70 (m, 14H), 1.75-1.90 (m, 2H), 1.90-2.10 (m, 4H), 2.20 (d, J=15.0Hz, 2H), 2.60 (m, 2H), 3.35 (m, 1H), 3.66 (m, 2H).
【０１６６】
窒素雰囲気下、化合物ＱＢ（１０．７７ｇ，４１．２ｍｍｏｌ）のエタノール（２１５ｍＬ）懸濁液に、約２５℃でヒドロキシルアミン塩酸塩（４．２９ｇ，６１．８ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（５．０７ｇ，６１．８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を約２５℃で１．５時間攪拌した。その後、混合物を約２５℃に冷却し、水（５０ｍＬ）を加えることでクエンチし、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液とＣＨＣｌ３（それぞれ２００ｍＬで抽出）．の混合物で２回抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下濃縮し、１１．３９ｇの化合物ＱＢ２を淡黄色固体として得た（収率＞９９．５％）。
化合物ＱＢ２（９−（（ｅｘｏ）−ビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−オン  オキシム）は、ＬＣ／ＭＳを用いて同定した。
化合物QB2: LC/MS: m/z=277.45 [M+H]+ (Calc: 276.42).
化合物ＱＢ２（１１．３９ｇ，４１．２ｍｍｏｌ）の酢酸（２０３ｍＬ）溶液に、約２５℃で酸化白金（ＩＶ）（１．８７１ｇ，８．２４ｍｍｏｌ，Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）を加えた。５気圧の水素雰囲気下で、得られた反応混合物を約２５℃で２４時間攪拌した。その後、混合物をろ過し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で洗浄し、減圧下濃縮し、粘着性の黄色オイルを得た。オイルに水を加え、この混合物に２８％アンモニア水を加えて中和し、沈殿物のような白色ゲルを得た。混合物を、ＣＨＣｌ３：メタノール：水（それぞれ７００ｍＬで抽出）の混合物で２回抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮し、９．０７ｇのｅｎｄｏ−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−アミン化合物ＱＢ３を無色固体として得た（収率  ８４％）。
化合物ＱＢ３（９−（ｅｘｏ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−９−ｅｎｄｏ−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−アミン）は、１Ｈ  ＮＭＲおよびＬＣ／ＭＳを用いて同定した。
化合物QB3: 1H NMR: δH (400MHz, DMSO-d6): 0.92-0.99 (m, 4H), 1.23-1.65 (m, 16H), 1.98 (m, 7H), 3.12 (s, 1H), 3.28 (s, 2H);LC/MS:  m/z=263.15 [M+H]+(Calc:  262.43).
【０１６７】
窒素雰囲気下、化合物ＱＢ３（９．０７ｇ，３４．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１３６ｍＬ）溶液に、約２５℃でＫ２ＣＯ３（７．１６ｇ，５１．８ｍｍｏｌ）および１−フルオロ−２−ニトロベンゼン（３．６５ｍＬ，３４．６ｍｍｏｌ，Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）を加えた。得られた反応混合物を１００℃に加熱し、２時間攪拌した。その後、混合物を約２５℃に冷却し、氷水（１００ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３水（１０ｍＬ）を加えることで反応をクエンチし、黄色沈殿物が生じた。沈殿物を濾取し、水（それぞれ５０ｍＬで洗浄）で２回洗浄し、減圧下、７０℃で８時間乾燥し、１１．９８ｇの化合物ＱＢ４を黄色固体として得た（収率  ９０％）。
化合物ＱＢ４（９−（（ｅｘｏ）−ビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−Ｎ−（２−ニトロフェニル）−９−（ｅｎｄｏ）−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−アミン）は、１Ｈ  ＮＭＲおよびＬＣ／ＭＳを用いて同定した。
化合物QB4: 1H NMR: δH (400MHz, CDCl3): 0.85-2.02 (m, 26H), 2.45 (m, 2H), 3.49 (m, 3H), 4.03 (t, J=3.79Hz, 1H), 6.58 (t, J=7.58Hz, 1H), 6.93 (d, J=8.08Hz, 1H), 7.40 (t, J=7.33Hz, 1H), 8.09 (dd, J=48.50, 7.58Hz, 2H);LC/MS: m/z=384.2 [M+H]+ (Calc: 383.5).
【０１６８】
水素雰囲気下、ＱＢ４（１１．９８ｇ，３１．２ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ｍＬ）懸濁液に、約２５℃で１０％  パラジウムカーボン（１．３３０ｇ，１．２４９ｍｍｏｌ）を加えた。添加後、得られた反応混合物を約２５で１．５時間攪拌した。その後、ＣＨＣｌ３（１５０ｍＬ）を加え、混合物をろ過し、ＣＨＣｌ３で洗浄し、減圧下濃縮し、１１．０４ｇの化合物ＱＣ１を淡緑色固体として得た（収率＞９９．５％）。化合物ＱＣ１は、１Ｈ  ＮＭＲおよびＬＣ／ＭＳを用いて同定した。
窒素雰囲気下、化合物ＱＣ１（１１．０４ｇ，３１．２ｍｍｏｌ）のトルエン（２２０ｍＬ）溶液に、約２５℃でジエチル  ２−オキソマロネート（６．０２ｍＬ，３７．５ｍｍｏｌ）および酢酸（２．１４３ｍＬ，３７．５）を加えた。添加後、得られた反応混合物を１３０℃に加熱し、１時間攪拌した。その後、反応混合物を約２５℃に冷却し、減圧下濃縮し、粘着性のオイルを得た。得られたオイルを飽和ＮａＨＣＯ３水で希釈し、ＣＨＣｌ３（それぞれ６００ｍＬで抽出）で２回抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下濃縮し、橙色固体を得た。この固体を４：１＝ｎ−へキサン：ジエチルエーテルを用いて超音波処理し、ろ過により濾取し、減圧下６５℃で８時間乾燥し、ＱＣ２を淡黄色固体として得た。得られた濾液をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、１００％：０％ＣＨＣｌ３：メタノールから９５％：５％ＣＨＣｌ３：メタノールのグラジエントで溶出し、化合物ＱＣ２を黄色固体として得、合計で９．８３ｇ得た（総収率  ６７％）。化合物ＱＣ２は、１Ｈ  ＮＭＲおよびＬＣ／ＭＳを用いて同定した。
その後、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物３６２を、化合物ＱＣ２から実施例１に記載の方法と同様に合成した。置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物３６２は、１Ｈ  ＮＭＲおよびＬＣ／ＭＳを用いて同定した。
【０１６９】
実施例４
【化８５】
0005416210.tif 000086
化合物ＥＡ、８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オン（５ｇ，３６ｍｍｏｌ，Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）および（１００ｍＬ）アセトンの混合物に、２５℃で、化合物ＥＢ（６．５ｇ，３８ｍｍｏｌ）を３０分かけて加えた。得られた反応混合物を約２５℃で１時間攪拌し、その後３８℃で２時間攪拌した。その後、混合物を約２５℃に冷却し、ろ過し、へキサン（それぞれ１０ｍＬで洗浄）で２回洗浄し、１０ｇの化合物ＥＣ（８−ベンジル−８−メチル−３−オキソ−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタン  ブロミド）を白色固体として得た（収率８５％）。
【化８６】
0005416210.tif 000087
化合物ＱＡ（２２７０ｍｇ，１６．３０ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２２５．３ｍｇ，１．６３ｍｍｏｌ）、エタノール（２０ｍＬ）、および水（５ｍＬ）の混合物に、約２５℃で、化合物ＥＣ（５０５８ｍｇ，１６．３０ｍｍｏｌ）、エタノール（２０ｍＬ）、および水（２７ｍＬ）の混合物を滴下した。滴下後、得られた反応混合物を９０℃に加温し、４時間攪拌した。その後、反応混合物を約２５℃に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水で希釈し、その後酢酸エチル：水（それぞれ１００ｍＬで抽出）で２回抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下濃縮してオイルを得た。得られたオイルをシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、２０％：８０％酢酸エチル：ｎ−へキサンから８０％：２０％酢酸エチル：ｎ−へキサンのグラジエントで溶出し、２０３０ｍｇの化合物ＲＡを無色固体として得た（収率  ５０％）。
化合物ＲＡ（８−（（ｅｘｏ）−ビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オン）は、１Ｈ  ＮＭＲおよびＬＣ／ＭＳを用いて同定した。
化合物RA: 1H NMR: δH (400MHz, CDCl3): 1.79 (m, 12H), 2.26 (m, 8H), 2.87 (d, J=13.64Hz, 2H), 3.52 (td, J=11.12, 5.56Hz, 1H), 3.99 (s, 2H); LC/MS: m/z=248.5 [M+H]+ (Calc: 247).
【０１７０】
窒素雰囲気下、化合物ＲＡ（２０２９ｍｇ，８．２０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）溶液に、約２５℃で１，２−フェニレンジアミン（２６６１ｍｇ，２４．６１ｍｍｏｌ）および２−エチルヘキサン酸（１．９７１ｍＬ，１２．３０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を約２５℃で３０分間攪拌し、反応混合物１を得た。
窒素雰囲気下、水素化ホウ素ナトリウム（１２４１ｍｇ，３２．８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１７ｍＬ）溶液に、約２５℃で、２−エチルへキサン酸（１８．４０ｍＬ，１１５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を約２５℃で３０分間攪拌し、反応混合物２を得た。
窒素雰囲気下、反応混合物１に、０℃で反応混合物２を１５分かけて滴下した。添加後、得られた反応混合物を、約２５℃に加温し、３０分間攪拌した。その後、反応混合物を６０℃に加温し、１６時間攪拌した。反応混合物を約２５℃に冷却した後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）を加え、混合物を１０分間攪拌し、その後、１Ｍ  Ｋ２ＣＯ３水溶液／酢酸エチル（それぞれ１５０ｍＬで抽出）で２回抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下濃縮して黄色オイルを得た。得られたオイルをシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、９７％：３％ＣＨＣｌ３：（１０％ＮＨ３のメタノール溶液）から８０％：２０％ＣＨＣｌ３：（１０％ＮＨ３のメタノール溶液）のグラジエントで溶出し、８７４ｍｇの化合物ＲＢを淡黄色泡状固体として得た（収率  ３１％）。
化合物ＲＢ（Ｎ１−（（ｅｎｄｏ）−８−（（ｅｘｏ）−ビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ベンゼン−１，２−ジアミン）は、１Ｈ  ＮＭＲおよびＬＣ／ＭＳを用いて同定した。
化合物RB: 1H NMR: δH (400MHz, CDCl3): 0.91 (m, 3H), 1.26-2.10 (m, 20H), 2.35 (m, 2H), 3.28-3.33 (m, 1H), 3.69 (m, 3H), 6.57 (d, J=7.58Hz, 1H), 6.75 (m, 3H); LC/MS:  m/z=340.6 [M+H]+ (Calc: 339).
【０１７１】
窒素雰囲気下、化合物ＲＢ（８７０ｍｇ，２．５６ｍｍｏｌ）のキシレン（１５ｍＬ）溶液に、約２５℃でジエチル２−オキソマロネート（０．４９４ｍＬ，３．０７ｍｍｏｌ）および酢酸（０．１７６ｍＬ，３．０７ｍｍｏｌ）を加えた。添加後、得られた混合物を１３０℃に加温し、１時間攪拌した。その後、反応混合物を約２５℃に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水で洗浄し、酢酸エチル（それぞれ１００ｍＬで抽出）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下乾燥し、橙色オイルを得た。得られたオイルをアミノ−シリカゲルクロマトグラフィー（Ｙａｍａｚｅｎ  Ｃｏｒｐ．Ｗ０９１−０１）に付し、５％：９５％酢酸エチル：ｎ−へキサンから３０％：７０％酢酸エチル：ｎ−へキサンのグラジエントで溶出し、淡黄色固体を得た。得られた固体を１：４ジエチルエーテル：ｎ−へキサンで粉末化し、減圧下７０℃で乾燥し、３４３ｍｇの化合物ＲＣを無色固体として得た（収率  ３０％）。
化合物ＲＣ（エチル４−（（ｅｎｄｏ）−８−（（ｅｘｏ）−ビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−２−カルボキシレート）は、１Ｈ  ＮＭＲおよびＬＣ／ＭＳを用いて同定した。
化合物RC:1H NMR: δH(400MHz, CDCl3):  0.83-0.88 (m, 1H), 1.26 (dd, J=33.09, 17.94Hz, 3H), 1.51 (m, 11H), 1.91 (m, 8H), 2.20 (s, 3H), 2.79 (dt, J=11.62Hz, 3.66Hz, 1H), 3.70 (s, 2H), 4.50 (q, J=7.07Hz, 2H), 5.20 (br, 1H), 7.34 (t, J=7.07Hz, 1H), 7.61 (q, J=7.92Hz, 2H), 7.91 (d, J=7.58Hz, 1H); LC/MS: m/z=450.1 [M+H]+ (Calc: 449).
化合物ＲＣ（３４３ｍｇ，０．７６３ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）溶液に、約２５℃で２Ｎ  ＮａＯＨ（１．１４４ｍＬ，２．２８９ｍｍｏｌ）水溶液を加えた。得られた反応混合物を、約２５℃で１時間攪拌した。その後、反応混合物を減圧下濃縮し、残渣を得た。得られた残渣を水（２ｍＬ）で希釈し、淡黄色溶液が得られ、２Ｎ  ＨＣｌ（１．１４４ｍＬ）水で中和し、緒音波処理して白色沈殿物を得た。沈殿物を濾取し、水で洗浄し、減圧下７５℃で８時間乾燥し、３１２ｍｇの置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物３６１を無色固体として得た（収率  ９７％）。
置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物３６１（４−（（ｅｎｄｏ）−８−（（ｅｘｏ）−ビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−２−カルボン酸）は、１Ｈ  ＮＭＲおよびＬＣ／ＭＳを用いて同定した。
置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物361:1H NMR: δH(400MHz, CDCl3): 0.86 (m, 2H), 1.64 (m, 6H), 1.89 (m, 1H), 2.03 (dq, J=9.09, 2.44Hz, 2H), 2.42 (m, 9H), 3.01 (m, 2H), 3.49 (s, 1H), 4.26 (d, J=1.01Hz, 2H), 6.55 (s, 1H), 7.55 (t, J=7.33Hz, 1H), 7.92 (dd, J=9.85, 5.81Hz, 1H), 8.18 (d, J=7.58Hz, 1H), 8.40 (d, J=8.59Hz, 1H), 11.41 (s, 1H); LC/MS (100%, tr=1.38min): m/z=422.5 [M+H]+(Calc: 421.5).
【０１７２】
実施例５
【化８７】
0005416210.tif 000088
化合物ＥＣを２：１エタノール：水と混合した。この混合物を、７０℃で、３０分かけて、化合物ＺＡ（シクロウンデカンアミン，Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）およびＫ２ＣＯ３のエタノール溶液の混合物に加えた。７０℃で３時間経過した後、反応混合物を約２５℃に冷却し、減圧下濃縮した。残渣を水で処理し、ＣＨＣｌ３で３回抽出した。合わせた有機相を飽和食塩水で洗浄し、減圧下濃縮して化合物ＺＢを得た。
化合物ＺＢ（８−シクロウンデシル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オン）は、１Ｈ  ＮＭＲを用いて同定した。
化合物ZB:1H NMR:δH(400MHz, CDCl3): 1.46-1.77(m, 22H), 1.97 (m, 2H), 2.14 (d, J=16.22Hz, 2H), 2.64 (d, J=16.22Hz, 2H), 2.73 (m, 1H), 3.77 (s, 2H).
ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）を、化合物ＺＢおよび１，２−フェニレンジアミンのＣＨ２Ｃｌ２溶液の混合物に、約２５℃で加えた。その後、酢酸を加えた。得られた反応混合物を約２５℃で約１６時間攪拌した。その後、メタノールおよび水を加え、混合物を２８％アンモニア水で中和し、ｐＨを約８に調整した。有機相を分離し、飽和食塩水で洗浄し、減圧下濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、１０：１：１酢酸エチル：メタノール：ＴＥＡで溶出し、ｅｎｄｏおよびｅｘｏ異性体の混合物である化合物ＺＣを得た。
化合物ＺＣ（Ｎ１−（８−シクロウンデシル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ベンゼン−１，２−ジアミン）は、１Ｈ  ＮＭＲおよびＬＣ／ＭＳを用いて同定した。
化合物ZC: 1H NMR: δH (CDCl3): 1.57 (m, 22H), 2.00 (m, 4H), 2.23 (m, 2H), 2.47 (m, 1H), 3.33 (m, 2H), 3.48 (m, 3H), 3.68 (m, 1H), 6.57 (d, J=7.72Hz, 1H), 6.69 (t, J=7.72Hz, 1H), 6.76 (d, J=7.55Hz, 1H), 6.84 (t, J=7.55Hz, 1H); LC/MS: m/z=370 [M+H]+ (Calc: 369.6).
【０１７３】
化合物ＺＣのトルエン懸濁液に、２５℃でジエチル２−オキソマロネートを加えた。得られた反応混合物を１３０℃で４時間攪拌した。約２５℃に冷却した後、減圧下濃縮し、オイルを得た。得られたオイルをシリカゲルクロマトグラフィーに付し、９９％：１％ＣＨＣｌ３：メタノールから９５％：５％ＣＨＣｌ３：メタノールのグラジエントで溶出し、泡状固体を得た。得られた固体をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、９５％：５％酢酸エチル：メタノールから９０％：１０％酢酸エチル：メタノールで溶出し、化合物ＺＤを得た。
化合物ＺＤ（エチル４−（（ｅｎｄｏ）−８−シクロウンデシル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−２−カルボキシレート）は、１Ｈ  ＮＭＲおよびＬＣ／ＭＳを用いて同定した。
化合物ZD: 1H NMR:δH (CDCl3): 1.30-1.70 (m, 24H), 1.83 (m, 2H), 2.00 (m, 2H), 2.25 (m, 5H,), 3.66 (m, 2H), 4.50 (d, J=7.14Hz, 2H), 5.20 (br, 1H), 7.36 (t, J=7.60Hz, 1H), 7.56 (d, J=7.60Hz, 1H), 7.60 (t, J=7.60Hz, 1H), 7.91 (d, J=7.60Hz, 1H); LC/MS:  m/z=480 [M+H]+ (Calc: 479.6).
化合物ＺＤのメタノール混合物に、２５℃で２Ｎ  ＮａＯＨ水溶液を加えた。得られた反応混合物を約２５℃で２時間攪拌した。減圧下濃縮した後、混合物を水で希釈し、その後、酢酸エチルで抽出した。水相に、０℃で２Ｎ  ＨＣｌ水溶液を加えることで中和し、その後、混合物をＣＨＣｌ３で２回抽出した。有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下濃縮して置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物３５８を得た。
置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物３５８（４−（（ｅｎｄｏ）−８−シクロウンデシル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−２−カルボン酸）は、１Ｈ  ＮＭＲおよびＬＣ／ＭＳを用いて同定した。
置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物358: 1H NMR: δH(CDCl3): 1.30-1.60 (m, 14H), 1.75 (m, 2H), 2.13 (m, 6H), 2.39 (m, 4H), 2.61 (m, 1H), 3.04 (m, 2H), 4.12 (m, 2H), 5.83 (m, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.44 (m, 1H), 7.85-7.94 (m, 2H); LC/MS (99%, tr=2.06min): m/z=452 [M+H]+(Calc:  451.6).
【０１７４】
実施例６
実施例５と同様の方法で、化合物ＳＡおよび置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物３５６を、化合物ＺＤの代わりにシクロドデカンアミンを用いることで、化合物ＥＣから合成した。
【化８８】
0005416210.tif 000089
化合物ＳＡ（エチル４−（（ｅｎｄｏ）−８−シクロデシル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−２−カルボキシレート）は、１Ｈ  ＮＭＲおよびＬＣ／ＭＳを用いて同定した。
化合物SA:1H NMR: δH(CDCl3): 1.35 (m, 25.0H), 1.82 (m, 2.0H), 2.02 (m, 2.0H), 2.26 (m, 5.0H), 3.68 (m, 2.0H), 4.49 (q, J = 7.10 Hz, 2.0H), 5.20 (br, 1.0H), 7.34 (t, J = 7.60 Hz, 1.0H), 7.54 (d, J = 7.60 Hz, 1.0H), 7.62 (t, J = 7.60 Hz, 1.0H), 7.91 (d, J = 7.60 Hz, 1.0H); LC/MS: m/z=494 [M+H]+(Calc: 493.6).
置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物３５６（４−（（ｅｎｄｏ）−８−シクロデシル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−２−カルボン酸）は、１Ｈ  ＮＭＲおよびＬＣ／ＭＳを用いて同定した。
置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物356: 1H NMR: δH (CDCl3): 1.42 (m, 16.0H), 1.60-2.60 (m, 12.0H), 2.72 (s, 1.0H), 3.06 (m, 2.0H), 4.16 (s, 2.0H), 6.00 (br, 1.0H), 7.32 (t, J = 7.35 Hz, 1.0H), 7.60 (m, 1.0H), 7.93 (d, J = 8.11 Hz, 1.0H).8.10 (m, 1.0H); LC/MS (100%, tr=2.20min):  m/z=466 [M+H]+ (Calc: 465.6).
【０１７５】
実施例７
実施例１と同様の方法で、以下の置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物を化合物ＬＢから合成した。
【化８９】
0005416210.tif 000090
化合物ＴＡ（３工程収率  ８％）および置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物３６９（収率  ９１％）を、化合物ＱＡの代わりに（ｅｎｄｏ）−ビシクロ［３．３．１］ノナン−３−アミン（ＱＩ）を用いることで、化合物ＬＢから合成した。
化合物ＴＡ（エチル４−（（ｅｎｄｏ）−９−（（ｅｎｄｏ）−ビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−２−カルボキシレート）は、１Ｈ  ＮＭＲおよびＬＣ／ＭＳを用いて同定した。
化合物TA:1H NMR: δH(400MHz, CDCl3): 0.98-1.12 (m, 5H), 1.26 (s, 1H), 1.43 (m, 7H), 1.57 (m, 1H), 1.75-1.85 (m, 5H), 2.10 (m, 5H), 2.40-2.45 (m, 1H), 2.72 (br, 2H), 3.00-3.07 (m, 1H), 3.53 (d, J=10.11Hz, 2H), 4.51 (q, J=7.07Hz, 2H), 5.20 (br, 1H), 7.36 (t, J=3.54Hz, 1H), 7.65 (s, 2H), 7.93 (d, J=8.08Hz, 1H); LC/MS:  m/z=464.1 [M+H]+ (Calc: 463).
置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物３６９（４−（（ｅｎｄｏ）−９−（（ｅｎｄｏ）−ビシクロ［３．３．１］ノナン−３−ｙｌ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−２−カルボン酸）は、１Ｈ  ＮＭＲおよびＬＣ／ＭＳを用いて同定した。
置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物369: 1H NMR: δH (400MHz, CDCl3): 0.84-0.89 (m, 1H), 1.27 (m, 4H), 1.40-1.52 (m, 2H), 1.66 (m, 5H), 1.85 (m, 1H), 2.11 (m, 2H), 2.28 (s, 4H), 2.50 (m, 2H), 2.76 (m, 1H), 3.00 (t, J=12.63Hz, 2H), 3.69-3.74 (m, 1H), 4.16 (d, J=10.11Hz, 2H), 6.78 (s, 1H), 7.56 (t, J=7.58Hz, 1H), 7.93 (t, J=7.83Hz, 1H), 8.19 (d, J=8.08Hz, 1H), 9.07 (t, J=7.58Hz, 1H), 11.08 (s, 1H); LC/MS (100%, tr=1.55min):  m/z=436.2 [M+H]+ (Calc:  436).
【０１７６】
化合物ＱＩは、以下のように合成した。
【化９０】
0005416210.tif 000091
窒素雰囲気下、化合物ＱＤ（６．０ｇ，３９．９ｍｍｏｌ）のメタンスルホン酸（３３．７ｍＬ，５１９ｍｍｏｌ）溶液に、２０℃で、アジ化ナトリウム（２．７２６ｇ，４１．９ｍｍｏｌ）を２．５時間かけて滴下した。添加後、得られた反応混合物を２０℃で３日間攪拌した。その後、氷水（３００ｍＬ）を反応混合物に注ぎ、生じた白色沈殿を濾取し、水で洗浄し、減圧下４０℃で６時間乾燥し、５．６３ｇの化合物ＱＪを無色固体として得た（融点：６９−７２℃、収率５８％）。
化合物ＱＪ（メタンスルホン酸４−オキソ−アダマンタン−２−イルエステル）は、１Ｈ  ＮＭＲを用いて同定した。
化合物QJ:1H NMR:δH (400MHz, CDCl3): 1.75-2.12 (m, 9H), 2.31 (m, 1H), 2.41-2.50 (m, 2H), 2.58 (s, 1H), 2.88 (s, 1H), 3.05 (d, J=6.59Hz, 3H), 4.80 (t, J=3.55Hz, 1H).
【０１７７】
化合物ＱＪ（５．６３ｇ，２３．０４ｍｍｏｌ）のエタノール（１００ｍＬ）溶液に、約２５℃でＫＯＨ（８．４６９ｇ，１５１ｍｍｏｌ）の水（６７ｍＬ）溶液を加えた。添加後、得られた反応混合物を１１０℃に加温し、１２時間攪拌した。その後、反応混合物を約２５℃に冷却し、１０％ＨＣｌ水溶液を加え、ｐＨを３から４に調整し、白色沈殿を得た。得られた沈殿物を濾取し、水で洗浄し、減圧下濃縮し、５０℃で８時間、減圧下乾燥し、３．６１ｇの化合物ＱＫを無色固体として得た（融点：１８９−１９２℃、収率  ９４％）。
化合物ＱＫ（（ｅｎｄｏ）−ビシクロ［３．３．１］ノン−６−エン−３−カルボン酸）は、１Ｈ  ＮＭＲを用いて同定した。
化合物QK: 1H NMR: δH (400MHz, CDCl3): 1.64 (m, 4H), 2.07-2.42 (m, 6H), 2.58 (t, J=6.32Hz, 1H), 5.57-5.68 (m, 2H).
上記の化合物ＱＦの調製と同様の方法で、化合物ＱＬを化合物ＱＫから合成した（収率  ９９％）。
化合物ＱＬ（（ｅｎｄｏ）−ビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸）は、１Ｈ  ＮＭＲを用いて同定した。
化合物QL:1H NMR: δH(400MHz, CDCl3): 1.17 (d, J=13.18Hz, 1H), 1.37-1.82 (m, 10H), 2.12 (m, 4H), 2.51-2.60 (m, 1H).
上記の化合物ＱＨの調製と同様の方法で、化合物Ｎを化合物ＱＬから合成した（収率  ９０％）。
化合物ＱＭ（ベンジル（ｅｎｄｏ）−ビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イルカーバメート）は、１Ｈ  ＮＭＲおよびＬＣ／ＭＳを用いて同定した。
化合物QM: 1H NMR: δH(400MHz, CDCl3): 1.31 (m, 2H), 1.44-1.76 (m, 9H), 2.04 (s, 2H), 2.09 (s, 2H), 4.31-4.40 (m, 2H), 5.08 (s, 2H), 7.28-7.39 (m, 5H); LC/MS:  m/z=274.2 [M+H]+ (Calc: 273).
水素雰囲気下、化合物ＱＭ（４．１１ｇ，１５．０３ｍｍｏｌ）、１０％パラジウムカーボン（０．６４ｇ，０．６０１ｍｍｏｌ）、およびエタノール（４５ｍＬ）の混合物を、約２５℃で３時間攪拌した。Ｐｄ／Ｃを濾去し、エタノールで洗浄し、混合物を１０ｍＬになるまで減圧下で濃縮した。得られたエタノール溶液は、２．０９３ｇ（１５．０３ｍｍｏｌ）の化合物ＱＩを含んでいた。
【０１７８】
実施例８
実施例４と同様の方法で、化合物ＵＡ（３工程収率  ４％）および置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物３６０（収率  ８７％）を、化合物ＱＡの代わりに化合物ＱＩを用いて、化合物ＥＣから合成した。
【化９１】
0005416210.tif 000092
化合物ＵＡ（エチル４−（（ｅｎｄｏ）−８−（（ｅｎｄｏ）−ビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−２−カルボキシレート）は、１Ｈ  ＮＭＲおよびＬＣ／ＭＳを用いて同定した。
化合物UA: 1H NMR: δH (400MHz, CDCl3): 0.86 (dq, J=10.11, 2.69Hz, 1H), 1.07 (m, 3H), 1.21-1.45 (m, 10H), 1.65-2.37 (m, 15H), 3.67 (t, J=2.53Hz, 2H), 4.50 (q, J=7.07Hz, 2H), 5.18 (br, 1H), 7.35 (t, J=7.33Hz, 1H), 7.60 (t, J=9.60Hz, 2H), 7.91 (d, J=8.08Hz, 1H); LC/MS:  m/z=450.2 [M+H]+ (Calc: 449).
置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物３６０（４−（（ｅｎｄｏ）−８−（（ｅｎｄｏ）−ビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−２−カルボン酸）は、１Ｈ  ＮＭＲおよびＬＣ／ＭＳを用いて同定した。
置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物360: 1H NMR: δH (400MHz, CDCl3):  0.84-0.88 (m, 4H), 1.38-1.46 (m, 1H), 1.54-1.65 (m, 3H), 2.27 (m, 6H), 2.46 (dt, J=12.80Hz, 4.93Hz, 3H), 2.95 (br, 3H), 4.25 (s, 2H), 6.61 (s, 1H), 7.51 (d, J=8.08Hz, 1H), 7.88 (dd, J=9.60, 5.05Hz, 1H), 8.14 (d, J=8.59Hz, 1H), 8.44 (d, J=4.04Hz, 1H), 11.55 (s, 1H); LC/MS (100%, tr=1.48min): m/z=422.2 [M+H]+ (Calc: 421.5).
【０１７９】
実施例９
【化９２】
0005416210.tif 000093
化合物ＶＡ（１，３−ジヒドロキシアダマンタン，５０．０ｇ，２９７．３ｍｍｏｌ，Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）のピリジン（１５０ｍＬ）溶液に、約２５℃で、４−メチルベンゼン−１−スルホニルクロリド（６２．４ｇ，３２７．０ｍｍｏｌ，Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）を加えた。得られた反応混合物を７０℃で６時間加温した。約２５℃に冷却した後、混合物を飽和食塩水（１Ｌ）に注ぎ、混合物を１：１  ジエチルエーテル：へキサン（それぞれ１Ｌで抽出）で２回抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（１Ｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮乾燥し、淡黄色固体を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、１００：１０：１  へキサン：酢酸エチル：ＴＥＡで溶出し、２９．０ｇの化合物ＶＢを白色固体として得た（収率  ６５％）。
化合物ＶＢ（７−メチレンビシクロ［３．３．１］ノナン−３−オン）は、１Ｈ  ＮＭＲを用いて同定した。
化合物VB: 1H NMR: δH (400MHz, CDCl3): 4.70 (2H, s), 2.40-2.13 (12H, m), 1.87 (2H, m).
【０１８０】
水素雰囲気下、化合物ＶＢ（５．０ｇ，３８．２９ｍｍｏｌ）のシクロヘキサン（１００ｍＬ）溶液に、約２５℃で、白金黒（２５０ｍｇ，Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）を加えた。得られた反応混合物を約２５℃で２４時間激しく攪拌した。混合物をろ過し、濾液を減圧下濃縮乾燥し、化合物ＶＣ（７−メチルビシクロ［３．３．１］ノナン−３−オン）を淡黄色オイルとして得た。
前工程で得られた化合物ＶＣの酢酸（２０ｍＬ）溶液に、約２５℃で、５０％ヒドロキシルアミン水溶液（５ｍＬ）を加えた。得られた反応混合物を、７０℃で２時間攪拌した。その後、混合物を８％炭酸水素ナトリウム水溶液（２５０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（それぞれ２５０ｍＬで抽出）で２回抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮乾燥し、残渣を得た。得られた残渣を、−１０℃でヘキサン（５０ｍＬ）から再結晶し、１．９０ｇの化合物ＶＤを得た。濾液を減圧下濃縮乾燥し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、１：１へキサン：酢酸エチルで溶出し、２．１５ｇの化合物ＶＤを得た。
化合物ＶＤ（７−メチルビシクロ［３．３．１］ノナン−３−オン  オキシム）は、１Ｈ  ＮＭＲおよびＴＬＣを用いて同定した。
化合物VD: 1H NMR: δH (400MHz, CDCl3): 7.8 (1H, bs), 3.2 (1H, d, J=12Hz), 2.40-2.10 (4H, m), 2.00-1.73 (4H, m), 1.55 (1H, m), 1.32 (1H, d, J=12Hz), 0.80 (4H, m), 0.62 (2H, m); TLC (SiO2, 1:10 酢酸エチル:へキサン)Rf=0.20 (モリブドリン酸可視化した)。
【０１８１】
窒素雰囲気下、攪拌しながら、乾燥トルエン（２５ｍＬ）に、ナトリウムの小片（３．０ｇ，１３０．４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた懸濁液を加熱還流し、その懸濁液に、化合物ＶＤ（２．１５ｇ，１２．８６ｍｍｏｌ）、トルエン（２５ｍＬ）、およびイソプロパノール（１０ｍＬ）の混合物を加えた。得られた反応混合物を、還流下、３時間攪拌した。混合物を約２５℃に冷却し、メタノール（１０ｍＬ）および水（５ｍＬ）でクエンチし、得られた混合物を１５分攪拌した。得られた混合物を１Ｍ  ＫＯＨ水溶液（２００ｍＬ）およびジエチルエーテル（２００ｍＬ）で分液した。有機相を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾取した。濾液を２Ｍ  ＨＣｌのジエチルエーテル（２０ｍＬ）溶液で処理し、混合物をろ過し、１．１２ｇの化合物ＶＥを白色結晶固体として得た。濾液を減圧下濃縮乾燥し、ジエチルエーテル（１００ｍＬ）を加え、その後混合物をろ過し、０．４４ｇの化合物ＶＥを得た。合計で１．５６ｇ得た（合計収率  ６３％）。
化合物ＶＥ（（ｅｘｏ，ｅｎｄｏ）−７−メチルビシクロ［３．３．１］ノナン−３−アミン塩酸塩）は、１Ｈ  ＮＭＲを用いて同定した。
化合物VE: 1H NMR: δH (400MHz, CDCl3): 8.20 (3H, bs),3.43 (1H, m), 2.10 (2H, m), 1.85 (4H, m), 1.65-1.43 (5H, m), 1.00 (1H, d, J=12Hz), 0.75 (3H, d, J=6Hz), 0.65 (2H, dt, J=12Hz, 2Hz).
化合物ＶＥ（１．５６ｇ，８．２２ｍｍｏｌ）、化合物ＬＢ（３．２０ｇ，９．８７ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（１．２５ｇ，９．０４ｍｍｏｌ）を、エタノール（１０ｍＬ）および水（６ｍＬ）の混合物に懸濁した。得られた反応混合物を、加熱還流下６時間攪拌し、その後、約２５℃まで１８時間かけて冷却した。混合物をろ過し、２．００ｇの化合物ＶＦを長い白色針状晶として得た（収率  ８７％）。上記の化合物ＶＦおよびその化合物から合成される化合物を記載する反応スキームにおいて、簡潔にするために、７−メチル置換基における「ＣＨ３」の表記は省略した。
化合物ＶＦ（（ｅｘｏ，ｅｎｄｏ）−９−（７−メチルビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−オン）は、１Ｈ  ＮＭＲを用いて同定した。
化合物VF: 1H NMR: δH (400MHz, CDCl3): 3.70 (2H, m), 3.05 (1H, m), 3.66 (2H, m), 3.04 (1H, m), 2.62 (2H, dd, J=16.7, 6.7Hz), 2.22 (4H, m), 2.03-1.45 (13H, m), 1.26 (2H, dt, J=13.3Hz, 3.3Hz), 1.06 (1H, dt, J=13.3Hz, 3.3Hz), 0.86 (3H, d, J=6.7Hz), 0.79 (2H, t, J= 13.3Hz).
【０１８２】
化合物ＶＦ（１．００ｇ，３．６３ｍｍｏｌ）および１，２−フェニレンジアミン（０．４７１ｇ，４．３６ｍｍｏｌ）をＤＭＥ（２．５ｍＬ）に溶解した。約２５℃で、酢酸（１ｍＬ）を加え、得られた反応混合物を２４時間攪拌した。その後、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２．６９ｇ，１２．７１ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を約２５℃で６時間攪拌した。その後、混合物を水（５ｍＬ）でクエンチし、ＣＨＣｌ３（２５０ｍＬ）および水（２５０ｍＬ）で分液した。有機相を分離し、１０％酢酸水溶液（２５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮乾燥し、１．２０ｇの化合物ＶＧ（（ｅｘｏ，ｅｎｄｏ，ｅｎｄｏ）−Ｎ１−（７−メチルビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−ベンゼン−１，２−ジアミン）を、橙色ガムとして得、得られたガムは直ちに次の工程に使用した。
窒素雰囲気下、化合物ＶＧ（１．１０ｇ，２．９９ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）溶液に、約２５℃で、蟻酸（０．３４ｍＬ，８．９７ｍｍｏｌ）およびジエチル２−オキソマロネート（０．５５ｍＬ，３．５９ｍｍｏｌ）を加えた。添加後、得られた反応混合物を１１０℃に加温し、１時間攪拌した。その後、反応混合物を約２５℃に冷却し、酢酸エチル（１００ｍＬ）を加えた。この混合物を１Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮乾燥し、橙色ガムを得た。得られた橙色ガムをシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、９００：１００：２０：１へキサン：酢酸エチル：メタノール：アンモニアで溶出し、黄色ガムを得た。黄色ガムを、１：１ジエチルエーテル：へキサン（１０ｍＬ）から再結晶し、４００ｍｇの化合物ＶＨを淡黄色固体として得た。質量分析法による解析を行ったところ、該生成物は、［Ｍ＋Ｈ］＋が４５１と等しい約１０％の不純物を含むことが判明した。この不純物は、化合物ＶＨのフリーのカルボン酸であると考えられる。したがって、この固体を、温めたメタノール（２５ｍＬ）に溶解し、攪拌しながら１時間かけて０℃に冷却し、ろ過し、３１３ｍｇの比較的純粋な化合物ＶＨを白色固体として得た（２工程収率  ２２％）。
化合物ＶＨ（エチル（ｅｘｏ，ｅｎｄｏ，ｅｎｄｏ）−４−（９−（７−メチルビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−２−カルボキシレート）は、１Ｈ  ＮＭＲおよびＴＬＣを用いて同定した。
化合物VH: 1H NMR: δH (400MHz, CDCl3): 7.88 (1H, d, J=8Hz), 7.55 (2H, m), 7.30 (1H, t, J=8Hz), 5.05 (1H, bs), 4.47 (2H, q, J=10Hz), 3.43 (2H, m), 3.05 (1H, m), 2.65 (2H, m), 2.37 (1H, m), 2.13 (2H, m), 1.96-1.50 (12H, m), 1.38 (3H, t, J=10Hz), 1.10 (4H, m), 0.95 (1H, m), 0.80 (5H, m); TLC (SiO2, 900:100:20:1 へキサン:酢酸エチル:メタノール:アンモニア) Rf=0.2 (紫外検出法、 カリウムヨードプラチネート)。
【０１８３】
化合物ＶＨ（３００ｍｇ，０．６２８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、約２５℃でＫＯＨ（１０６ｍｇ）の水（１ｍＬ）溶液を加えた。得られた反応混合物を約２５℃で３時間攪拌した。その後、反応混合物を減圧下濃縮乾燥し、残渣を得た。得られた残渣を水（１５ｍＬ）で希釈し、得られた混合物をろ過し、水（５ｍＬ）で洗浄し、減圧下、５０℃で４８時間乾燥し、３００ｍｇの置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物のカリウム塩４０５を白色固体として得た（収率  ＞９９．５％）。
置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物４０５（（ｅｘｏ，ｅｎｄｏ，ｅｎｄｏ）−４−（９−（７−メチルビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−２−カルボン酸カリウム塩）は、１Ｈ  ＮＭＲおよびＬＣ／ＭＳを用いて同定した。
置換キノキサリンタイプ 架橋ピペリジン化合物405: 1H NMR: δH (400MHz, DMSO-d6): 7.70 (1H, d, J=10Hz), 7.50 (2H, m), 7.28 (1H, m), 4.90 (1H, m), 3.46 (2H, m), 3.08 (1H, m), 2.38 (1H, m), 2.15 (2H, m), 2.00-1.80 (6H, m), 1.75-1.50 (5H, m), 1.16 (4H, m), 1.00 (1H, m), 0.90 (5H, m); LC/MS (100%): m/z=450 [M+H]+ (Calc: 451).
【０１８４】
実施例１０  インビトロＯＲＬ−１受容体結合アッセイ
ＯＲＬ−１受容体結合アッセイ法：
ヒトオピオイド受容体様受容体（ＯＲＬ−１）（Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ）を発現する組み換えＨＥＫ−２９３細胞の膜画分は、氷冷した低浸透圧緩衝液（２．５ｍＭ  ＭｇＣｌ２，５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ，ｐＨ７．４）（１０ｍＬ／１０ｃｍ  ｄｉｓｈ）で細胞を溶解し、その後組織破砕機／テフロン（登録商標）棒によりホモジナイズして調製された。膜画分は３０，０００ｇで１５分４℃で遠心して集め、沈降物を低浸透圧緩衝液に最終濃度が１−３ｍｇ／ｍＬとなるように再懸濁した。タンパク質の濃度はバイオラッドプロテインアッセイキットを用いて、ウシ血清アルブミンを標準として決定した。ＯＲＬ−１受容体膜画分は分割して−８０℃で保存した。
放射性リガンド結合アッセイ（スクリーニングおよび用量−置換）は、０．１ｎＭの［３Ｈ］−ノシセプチン（ＮＥＮ；８７．７Ｃｉ／ｍｍｏｌｅ）を用いて１０−２０μｇの膜タンパクと共に最終液量５００μＬの結合緩衝液（１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２，  １ｍＭ  ＥＤＴＡ，  ５％  ＤＭＳＯ，５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ，ｐＨ７．４）中で行った。非特異的結合は１０ｎＭの非標識ノシセプチン（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｃｏｍｐａｎｙ）の存在により決定した。すべての反応は９６穴ディープウェルポリプロピレンプレート中において１時間約２５℃で行った。結合反応はあらかじめ０．５％ポリエチレンイミン（Ｓｉｇｍａ）に浸しておいた９６穴ＧＦ／Ｃユニフィルタープレート（Ｐａｃｋａｒｄ）への迅速なフィルトレーションにより終了させた。回収は９６穴ティッシュハーベスター（Ｐａｃｋａｒｄ）により行い、その後５００μＬの氷冷した結合緩衝液により３回フィルトレーションすることにより洗浄した。フィルタープレートはその後５０℃で２〜３時間乾燥した。５０μＬ／ｗｅｌｌのシンチレーションカクテル（ＢｅｔａＳｃｉｎｔ；  Ｗａｌｌａｃ）を添加し、プレートをパッカードトップカウントで１分／ウェルで計数した。スクリーニングおよび用量−置換実験の結果はそれぞれＭｉｃｒｏｓｏｆｔ  ＥｘｃｅｌおよびＧｒａｐｈＰａｄ  ＰＲＩＳＭ（登録商標），ｖ．３．０のカーブフィット機能、または自家製のワンサイト競合カーブフィット機能を用いて解析した。
【０１８５】
ＯＲＬ−１受容体結合データ：
通常は、本置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、ＯＲＬ−１受容体に対する結合において、約３００以下のＫｉ（ｎＭ）を有しうる。本置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、約１００以下のＫｉ（ｎＭ）を有しうる。他の実施形態において、本発明の置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、約３５以下のＫｉ（ｎＭ）を有しうる。他の実施形態において、本発明の置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、約２０以下のＫｉ（ｎＭ）を有しうる。他の実施形態において、本発明の置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、約１５以下のＫｉ（ｎＭ）を有しうる。他の実施形態において、本発明の置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、約１０以下のＫｉ（ｎＭ）を有しうる。他の実施形態において、本発明の置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、約４以下のＫｉ（ｎＭ）を有しうる。他の実施形態において、本発明の置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、約１以下のＫｉ（ｎＭ）を有しうる。他の実施形態において、本発明の置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、約０．４以下のＫｉ（ｎＭ）を有しうる。他の実施形態において、本発明の置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、約０．１以下のＫｉ（ｎＭ）を有しうる。
【０１８６】
実施例１１  インビトロＯＲＬ−１受容体機能アッセイ
ＯＲＬ−１受容体［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合アッセイ法：
ヒトオピオイド受容体様受容体（ＯＲＬ−１）（Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ）を発現する組み換えＨＥＫ−２９３細胞の膜画分は、氷冷した低浸透圧緩衝液（２．５ｍＭ  ＭｇＣｌ２，５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ，ｐＨ７．４）（１０ｍＬ／１０ｃｍ  ｄｉｓｈ）で細胞を溶解し、その後組織破砕機／テフロン（登録商標）棒によりホモジナイズして調製された。膜画分は３０，０００ｇで１５分４℃で遠心して集め、沈降物を低浸透圧緩衝液に最終濃度が１−３ｍｇ／ｍＬとなるように再懸濁した。タンパク質の濃度はバイオラッドプロテインアッセイキットを用いて、ウシ血清アルブミンを標準として決定した。ＯＲＬ−１受容体膜画分は分割して−８０℃で保存した。
機能アッセイは以下の通り行った。ＯＲＬ−１膜画分液は最終濃度が０．０６６μｇ／μＬＯＲＬ−１膜タンパク、１０μｇ／ｍＬサポニン、３μＭ  ＧＤＰ、および０．２０ｎＭ［３５Ｓ］ＧＴＰγＳをこの順に結合緩衝液（１００ｍＭ  ＮａＣｌ，１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２，  ２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ，ｐＨ７．４）に氷上で添加した。調製した膜画分液（１９０μＬ／ｗｅｌｌ）を、ＤＭＳＯに溶解した２０倍濃縮アゴニスト／ノシセプチンストック溶液を１０μＬ含有するる９６穴シャローウェルポリプロピレンプレートに移した。プレートは３０分約２５℃で振とうしながらインキュベートした。反応は９６穴ティッシュハーベスター（Ｐａｃｋａｒｄ）を用いた９６穴ＧＦ／Ｂユニフィルタープレート（Ｐａｃｋａｒｄ）への迅速なフィルトレーションにより終了させ、その後２００μＬの氷冷した結合緩衝液（１０ｍＭ  ＮａＨ２ＰＯ４，１０ｍＭ  Ｎａ２ＨＰＯ４，ｐＨ７．４）により３回フィルトレーションすることにより洗浄した。フィルタープレートはその後５０℃で２〜３時間乾燥した。５０μＬ／ｗｅｌｌのシンチレーションカクテル（ＢｅｔａＳｃｉｎｔ；  Ｗａｌｌａｃ）を添加し、プレートをパッカードトップカウントで１分／ウェルで計数した。結果はＧｒａｐｈＰａｄ  ＰＲＩＳＭ（登録商標），ｖ．３．０のシグモイド用量依存カーブフィット機能、または自家製の非直線のシグモイド用量依存カーブフィット機能を用いて解析した。
【０１８７】
ＯＲＬ−１受容体機能データ：
ＯＲＬ−１  ＧＴＰ  ＥＣ５０は、ＯＲＬ−１受容体における化合物の最大応答の５０％を産生する化合物濃度である。置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、通常は、約５０００以下のＯＲＬ−１受容体機能を刺激するＯＲＬ−１  ＧＴＰ  ＥＣ５０（ｎＭ）を有しうる。一つの実施形態において、本発明の置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、約１０００以下のＯＲＬ−１  ＧＴＰ  ＥＣ５０（ｎＭ）を有しうる。他の実施形態において、本発明の置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、約１００以下のＯＲＬ−１  ＧＴＰ  ＥＣ５０（ｎＭ）を有しうる。他の実施形態において、本発明の置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、約８０以下のＯＲＬ−１  ＧＴＰ  ＥＣ５０（ｎＭ）を有しうる。他の実施形態において、本発明の置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、約５０以下のＯＲＬ−１  ＧＴＰ  ＥＣ５０（ｎＭ）を有しうる。他の実施形態において、本発明の置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、約３５以下のＯＲＬ−１  ＧＴＰ  ＥＣ５０（ｎＭ）を有しうる。他の実施形態において、本発明の置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、約１５以下のＯＲＬ−１  ＧＴＰ  ＥＣ５０（ｎＭ）を有しうる。他の実施形態において、本発明の置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、約１０以下のＯＲＬ−１  ＧＴＰ  ＥＣ５０（ｎＭ）を有しうる。他の実施形態において、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、約４以下のＯＲＬ−１  ＧＴＰ  ＥＣ５０（ｎＭ）を有しうる。他の実施形態において、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、約１以下のＯＲＬ−１  ＧＴＰ  ＥＣ５０（ｎＭ）を有しうる。他の実施形態において、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、約０．４以下のＯＲＬ−１  ＧＴＰ  ＥＣ５０（ｎＭ）を有しうる。他の実施形態において、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、約０．１以下のＯＲＬ−１  ＧＴＰ  ＥＣ５０（ｎＭ）を有しうる。
ＯＲＬ−１  ＧＴＰ  Ｅｍａｘ（％）は、標準のＯＲＬ−１アゴニストであるノシセプチンにより惹起された効果に対する、化合物により惹起された最大の効果である。通常は、本発明の置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、約５０％以上のＯＲＬ−１  ＧＴＰ  Ｅｍａｘ（％）を有しうる。一つの実施形態において、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、約７５％以上のＯＲＬ−１  ＧＴＰ  Ｅｍａｘ（％）を有しうる。他の実施形態において、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、約８５％以上のＯＲＬ−１  ＧＴＰ  Ｅｍａｘ（％）を有しうる。他の実施形態において、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、約９５％以上のＯＲＬ−１  ＧＴＰ  Ｅｍａｘ（％）を有しうる。他の実施形態において、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、約１００％以上のＯＲＬ−１  ＧＴＰ  Ｅｍａｘ（％）を有しうる。他の実施形態において、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、約１１０％以上のＯＲＬ−１  ＧＴＰ  Ｅｍａｘ（％）を有しうる。通常は、パーシャルアゴニストとして作用する本発明の置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、約１０％より小さいＯＲＬ−１  ＧＴＰ  Ｅｍａｘ（％）を有しうる。一つの実施形態において、パーシャルアゴニストである置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、約２０％より小さいＯＲＬ−１  ＧＴＰ  Ｅｍａｘ（％）を有しうる。他の実施形態において、パーシャルアゴニストである置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、約３０％より小さいＯＲＬ−１  ＧＴＰ  Ｅｍａｘ（％）を有しうる。他の実施形態において、パーシャルアゴニストである置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、約４０％より小さいＯＲＬ−１  ＧＴＰ  Ｅｍａｘ（％）を有しうる。他の実施形態において、パーシャルアゴニストである置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、約５０％より小さいＯＲＬ−１  ＧＴＰ  Ｅｍａｘ（％）を有しうる。
【０１８８】
実施例１２  インビトロμ−オピオイド受容体結合アッセイ
μ−オピオイド受容体結合アッセイ法：
μ−オピオイド受容体の放射性リガンド用量−置換結合アッセイは、０．２ｎＭの［３Ｈ］−ジプレノルフィン（ＮＥＮ，Ｂｏｓｔｏｎ，Ｍａｓｓ．）を５−２０ｍｇのウェルあたり膜タンパクと共に最終量５００μＬの結合緩衝液（１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２，１ｍＭ  ＥＤＴＡ，５％ＤＭＳＯ，５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ，ｐＨ７．４）中で用いた。反応は増加する濃度の非標識のナロキソンの非存在または存在下で行われた。すべての反応は９６穴ディープウェルポリプロピレンプレート中で１〜２時間約２５℃で行われた。結合反応はあらかじめ０．５％ポリエチレンイミンに浸しておいた９６穴ＧＦ／Ｃユニフィルタープレート（Ｐａｃｋａｒｄ，Ｍｅｒｉｄｅｎ，Ｃｏｎｎ．）への９６穴ティッシュハーベスター（Ｂｒａｎｄｅｌ，Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ，Ｍｄ．）を用いた迅速なフィルトレーションにより終了させ、その後５００μＬの氷冷した結合緩衝液により３回フィルトレーションすることにより洗浄した。フィルタープレートはその後５０℃で２〜３時間乾燥した。ＢｅｔａＳｃｉｎｔシンチレーションカクテル（Ｗａｌｌａｃ，Ｔｕｒｋｕ，Ｆｉｎｌａｎｄ）を添加し（５０μＬ／ｗｅｌｌ）、そしてプレートをパッカードトップカウントを用いて１分／ウェルで計数した。結果はＧｒａｐｈＰａｄ  ＰＲＩＳＭ（登録商標），ｖ．３．０（Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，Ｃａｌｉｆ．）のワンサイト競合カーブフィット機能、または自家製のワンサイト競合カーブフィット機能を用いて解析した。
【０１８９】
μ−オピオイド受容体結合データ：
通常は、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、μ−オピオイド受容体に対する結合において、約３０００以下のＫｉ（ｎＭ）を有しうる。一つの実施形態において、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、約１０００以下のＫｉ（ｎＭ）を有しうる。他の実施形態において、本発明の置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、約６５０以下のＫｉ（ｎＭ）を有しうる。他の実施形態において、本発明の置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、約５２５以下のＫｉ（ｎＭ）を有しうる。他の実施形態において、本発明の置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、約２５０以下のＫｉ（ｎＭ）を有しうる。他の実施形態において、本発明の置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、約１００以下のＫｉ（ｎＭ）を有しうる。他の実施形態において、本発明の置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、約１０以下のＫｉ（ｎＭ）を有しうる。他の実施形態において、本発明の置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、約１以下のＫｉ（ｎＭ）を有しうる。他の実施形態において、本発明の置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、約０．１以下のＫｉ（ｎＭ）を有しうる。
【０１９０】
実施例１３  インビトロμ−オピオイド受容体機能アッセイ
μ−オピオイド受容体機能アッセイ法：
［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ機能アッセイは、新しく解凍したμ−受容体膜画分を使用して行った。アッセイ反応系は、以下の試薬を結合緩衝液（１００ｍＭ  ＮａＣｌ，１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２，２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ，ｐＨ７．４）に、氷上で次の順番で添加することにより準備された（最終濃度を示す）：膜タンパク（０．０２６ｍｇ／ｍＬ）、サポニン（１０ｍｇ／ｍＬ）、ＧＤＰ（３ｍＭ）および［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ（０．２０  ｎＭ；  ＮＥＮ）。準備した膜画分液（１９０μＬ／ｗｅｌｌ）を、ＤＭＳＯに溶解したアゴニストのＤＡＭＧＯ（［Ｄ−Ａｌａ２，Ｎ−メチル−Ｐｈｅ４  Ｇｌｙ−ｏｌ５］−エンケファリン）２０倍濃縮ストック溶液を１０μＬ含有する９６穴シャローウェルポリプロピレンプレートに移した。プレートを３０分約２５℃で振とうしながらインキュベートした。反応は、９６穴ティッシュハーベスター（Ｂｒａｎｄｅｌ，Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ，Ｍｄ．）を用いた９６穴ＧＦ／Ｂユニフィルタープレート（Ｐａｃｋａｒｄ，Ｍｅｒｉｄｅｎｎ，  Ｃｏｎｎ．）への迅速なフィルトレーションにより終了させ、その後２００μＬの氷冷した結合緩衝液（１０ｍＭ  ＮａＨ２ＰＯ４，１０ｍＭ  Ｎａ２ＨＰＯ４，ｐＨ７．４）により３回フィルトレーションすることにより洗浄した。フィルタープレートは、その後５０℃で２〜３時間乾燥した。ＢｅｔａＳｃｉｎｔシンチレーションカクテル（Ｗａｌｌａｃ，  Ｔｕｒｋｕ，  Ｆｉｎｌａｎｄ）を添加し（５０μＬ／ｗｅｌｌ）、プレートをパッカードトップカウントで１分／ウェルで計数した。結果は、ＧｒａｐｈＰａｄ  ＰＲＩＳＭ（登録商標），ｖ．３．０のシグモイド用量依存カーブフィット機能、または自家製の非直線のシグモイド用量依存カーブフィット機能を用いて解析した。
【０１９１】
μ−オピオイド受容体機能データ：
μＧＴＰ  ＥＣ５０は、μ−オピオイド受容体における化合物の最大応答の５０％を産生する化合物濃度である。置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、通常は約５０００以下のμ−オピオイド受容体機能を刺激するμＧＴＰ  ＥＣ５０（ｎＭ）を有しうる。一つの実施形態において、本発明の置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、約４１００以下のμＧＴＰ  ＥＣ５０（ｎＭ）を有しうる。他の実施形態において、本発明の置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、約３１００以下のμＧＴＰ  ＥＣ５０（ｎＭ）を有しうる。他の実施形態において、本発明の置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、約２０００以下のμＧＴＰ  ＥＣ５０（ｎＭ）を有しうる。他の実施形態において、本発明の置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、約１０００以下のμＧＴＰ  ＥＣ５０（ｎＭ）を有しうる。他の実施形態において、本発明の置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、約１００以下のμＧＴＰ  ＥＣ５０（ｎＭ）を有しうる。他の実施形態において、本発明の置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、約１０以下のμＧＴＰ  ＥＣ５０（ｎＭ）を有しうる。他の実施形態において、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、約１以下のμＧＴＰ  ＥＣ５０（ｎＭ）を有しうる。他の実施形態において、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、約０．４以下のμＧＴＰ  ＥＣ５０（ｎＭ）を有しうる。他の実施形態において、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、約０．１以下のμＧＴＰ  ＥＣ５０（ｎＭ）を有しうる。
μＧＴＰ  Ｅｍａｘ（％）は、標準のμアゴニストであるＤＡＭＧＯにより惹起された効果に対する、化合物により惹起された最大の効果である。通常は、本発明の置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、約１０％より大きいμＧＴＰ  Ｅｍａｘ（％）を有しうる。一つの実施形態において、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、約２０％より大きいμＧＴＰ  Ｅｍａｘ（％）を有しうる。他の実施形態において、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、約５０％より大きいμＧＴＰ  Ｅｍａｘ（％）を有しうる。他の実施形態において、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、約６５％より大きいμＧＴＰ  Ｅｍａｘ（％）を有しうる。他の実施形態において、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、約７５％より大きいμＧＴＰ  Ｅｍａｘ（％）を有しうる。他の実施形態において、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、約８８％より大きいμＧＴＰ  Ｅｍａｘ（％）を有しうる。他の実施形態において、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、約１００％以上のμＧＴＰ  Ｅｍａｘ（％）を有しうる。
【０１９２】
実施例１４  インビトロκ−オピオイド受容体結合アッセイ
κ−オピオイド受容体結合アッセイ法：
ヒトκ−オピオイド受容体（κ）（自らクローンした）を発現する組み換えＨＥＫ−２９３細胞の膜画分は、氷冷した低浸透圧緩衝液（２．５ｍＭ  ＭｇＣｌ２，５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ，ｐＨ７．４）（１０ｍＬ／１０ｃｍ  ｄｉｓｈ）で細胞を溶解し、その後、組織破砕機／テフロン（登録商標）棒によりホモジナイズして調製された。膜画分は、３０，０００ｇで１５分４℃で遠心して集め、沈降物を低浸透圧緩衝液に最終濃度が１−３ｍｇ／ｍＬとなるように再懸濁した。タンパク質の濃度は、バイオラッドプロテインアッセイを用いて、ウシ血清アルブミンを標準として決定した。κ受容体膜画分は分割して−８０℃で保存した。
放射性リガンド用量置換アッセイには、０．４−０．８ｎＭの［３Ｈ］−Ｕ６９，５９３（ＮＥＮ；  ４０Ｃｉ／ｍｍｏｌｅ）を、１０−２０μｇの膜タンパク（ＨＥＫ２９３細胞において発現した組換えκ−オピオイド受容体；自ら調製）と共に、最終量が２００μＬの結合緩衝液（５％ＤＭＳＯ，５０ｍＭ  Ｔｒｉｚｍａ  ｂａｓｅ，ｐＨ７．４）中で行った。非特異的結合は、１０μＭの非標識ナロキソニンまたはＵ６９，５９３の存在下で決定した。すべての反応は、９６穴ポリプロピレンプレート中で１時間約２５℃の温度で行った。結合反応は、あらかじめ０．５％ポリエチレンイミン（Ｓｉｇｍａ）に浸しておいた９６穴ＧＦ／Ｃユニフィルタープレート（Ｐａｃｋａｒｄ）への迅速なフィルトレーションにより終了させた。回収は、９６穴ティッシュハーベスター（Ｐａｃｋａｒｄ）により行い、その後、２００μＬの氷冷した結合緩衝液により３回フィルトレーションすることにより洗浄した。フィルタープレートは、その後５０℃で１〜２時間乾燥した。５０μＬ／ｗｅｌｌのシンチレーションカクテル（ＭｉｃｒｏＳｃｉｎｔ２０，Ｐａｃｋａｒｄ）を添加し、プレートをパッカードトップカウントで１分／ウェルで計数した。
【０１９３】
κ−オピオイド受容体結合データ：
通常は、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、κ受容体に対する結合において約２０，０００以下のＫｉ（ｎＭ）を有しうる。一つの実施形態において、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、約１０，０００以下のＫｉ（ｎＭ）を有しうる。一つの実施形態において、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、約５０００以下のＫｉ（ｎＭ）を有しうる。他の実施形態において、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、約１０００以下のＫｉ（ｎＭ）を有しうる。他の実施形態において、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、約５００以下のＫｉ（ｎＭ）を有しうる。他の実施形態において、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、約３００以下のＫｉ（ｎＭ）を有しうる。他の実施形態において、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、約１００以下のＫｉ（ｎＭ）を有しうる。他の実施形態において、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、約５０以下のＫｉ（ｎＭ）を有しうる。他の実施形態において、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、約２０以下のＫｉ（ｎＭ）を有しうる。他の実施形態において、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、約１５以下のＫｉ（ｎＭ）を有しうる。他の実施形態において、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、約１０以下のＫｉ（ｎＭ）を有しうる。
【０１９４】
実施例１５  インビトロκ−オピオイド受容体機能アッセイ
κ−オピオイド受容体機能アッセイ法：
機能の［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合アッセイは以下の通り行われた。κ−オピオイド受容体膜画分液を、最終濃度が０．０２６μｇ／μＬのκ膜タンパク（自ら調製）、１０μｇ／ｍＬサポニン、３μＭ  ＧＤＰおよび０．２０ｎＭ［３５Ｓ］ＧＴＰγＳを結合緩衝液（１００ｍＭ  ＮａＣｌ，１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２，２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ，ｐＨ７．４）へ、氷上でこの順に添加することにより準備した。調製した膜画分液（１９０μＬ／ｗｅｌｌ）を、ＤＭＳＯに溶解した２０倍濃縮アゴニストストック溶液を１０μＬ含有する９６穴シャローウェルポリプロピレンプレートに移した。プレートは、３０分約２５℃で振とうしながらインキュベートした。反応は、９６穴ティッシュハーベスター（Ｐａｃｋａｒｄ）を用いた９６穴ＧＦ／Ｂユニフィルタープレート（Ｐａｃｋａｒｄ）への迅速なフィルトレーションにより終了させ、その後、２００μＬの氷冷した結合緩衝液（１０ｍＭ  ＮａＨ２ＰＯ４，１０ｍＭ  Ｎａ２ＨＰＯ４，ｐＨ７．４）により３回フィルトレーションすることにより洗浄した。フィルタープレートは、その後、５０℃で２〜３時間乾燥した。５０μＬ／ｗｅｌｌのシンチレーションカクテル（ＭｉｃｒｏＳｃｉｎｔ２０，Ｐａｃｋａｒｄ）を添加し、プレートをパッカードトップカウントで１分／ウェルで計数した。
【０１９５】
κ−オピオイド受容体機能データ：
κＧＴＰ  ＥＣ５０は、κ受容体における化合物の最大応答の５０％を産生する化合物濃度である。置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、通常は、約２０，０００以下の、κ−オピオイド受容体機能を刺激するκＧＴＰ  ＥＣ５０（ｎＭ）を有しうる。一つの実施形態において、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、約１０，０００以下のκ−オピオイド受容体機能を刺激するκＧＴＰ  ＥＣ５０（ｎＭ）を有しうる。他の実施形態において、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、約５０００以下のκＧＴＰ  ＥＣ５０（ｎＭ）を有しうる。他の実施形態において、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、約２０００以下のκＧＴＰ  ＥＣ５０（ｎＭ）を有しうる。他の実施形態において、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、約１５００以下のκＧＴＰ  ＥＣ５０（ｎＭ）を有しうる。他の実施形態において、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、約８００以下のκＧＴＰ  ＥＣ５０（ｎＭ）を有しうる。他の実施形態において、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、約５００以下のκＧＴＰ  ＥＣ５０（ｎＭ）を有しうる。他の実施形態において、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、約３００以下のκＧＴＰ  ＥＣ５０（ｎＭ）を有しうる。他の実施形態において、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、約１００以下のκＧＴＰ  ＥＣ５０（ｎＭ）を有しうる。他の実施形態において、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、約５０以下のκＧＴＰ  ＥＣ５０（ｎＭ）を有しうる。他の実施形態において、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、約２５以下のκＧＴＰ  ＥＣ５０（ｎＭ）を有しうる。他の実施形態において、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、約１０以下のκＧＴＰ  ＥＣ５０（ｎＭ）を有しうる。
κＧＴＰ  Ｅｍａｘ（％）は、Ｕ６９，５９３により惹起された効果に対する、化合物により惹起された最大の効果である。通常は、本発明の置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、約１０％より大きいκＧＴＰ  Ｅｍａｘ（％）を有しうる。一つの実施形態において、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、約１５％より大きいκＧＴＰ  Ｅｍａｘ（％）を有しうる。他の実施形態において、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、約３０％より大きいκＧＴＰ  Ｅｍａｘ（％）を有しうる。他の実施形態において、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、約４０％より大きいκＧＴＰ  Ｅｍａｘ（％）を有しうる。他の実施形態において、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、約４５％より大きいκＧＴＰ  Ｅｍａｘ（％）を有しうる。他の実施形態において、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、約７５％以上のκＧＴＰ  Ｅｍａｘ（％）を有しうる。他の実施形態において、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、約９０％以上のκＧＴＰ  Ｅｍａｘ（％）を有しうる。他の実施形態において、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、約１００％以上のκＧＴＰ  Ｅｍａｘ（％）を有しうる。
【０１９６】
実施例１６  インビトロδ−オピオイド受容体結合アッセイ
δ−オピオイド受容体結合アッセイ法：
放射性リガンド用量置換アッセイには、０．２ｎＭの［３Ｈ］−ナルトリンドール（ＮＥＮ；  ３３．０Ｃｉ／ｍｍｏｌｅ）を、１０−２０μｇの膜タンパク（ＣＨＯ−Ｋ１細胞において発現した組換えδ−オピオイド受容体；Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）と共に、最終量が５００μＬの結合緩衝液（５ｍＭ  ＭｇＣｌ２，５％ＤＭＳＯ，５０ｍＭ  Ｔｒｉｚｍａ  ｂａｓｅ，ｐＨ７．４）中で行った。非特異的結合は、２５μＭの非標識ナロキソンの存在下で決定した。すべての反応は、９６穴ディープウェルポリプロピレンプレート中で、１時間約２５℃の温度で行った。結合反応は、あらかじめ０．５％ポリエチレンイミン（Ｓｉｇｍａ）に浸しておいた９６穴ＧＦ／Ｃユニフィルタープレート（Ｐａｃｋａｒｄ）への迅速なフィルトレーションにより終了させた。回収は、９６穴ティッシュハーベスター（Ｐａｃｋａｒｄ）により行い、その後、５００μＬの氷冷した結合緩衝液により３回フィルトレーションすることにより洗浄した。フィルタープレートは、その後、５０℃で１〜２時間乾燥した。５０μＬ／ｗｅｌｌのシンチレーションカクテル（ＭｉｃｒｏＳｃｉｎｔ２０，Ｐａｃｋａｒｄ）を添加し、プレートをパッカードトップカウントで１分／ウェルで計数した。
【０１９７】
δ−オピオイド受容体結合結果：
通常は、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、δ受容体に対する結合において約２０，０００以下のＫｉ（ｎＭ）を有しうる。一つの実施形態において、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、δ受容体に対する結合において約１０，０００以下のＫｉ（ｎＭ）を有しうる。一つの実施形態において、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、約７５００以下のＫｉ（ｎＭ）を有しうる。他の実施形態において、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、約６５００以下のＫｉ（ｎＭ）を有しうる。他の実施形態において、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、約５０００以下のＫｉ（ｎＭ）を有しうる。他の実施形態において、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、約３０００以下のＫｉ（ｎＭ）を有しうる。他の実施形態において、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、約２５００以下のＫｉ（ｎＭ）を有しうる。他の実施形態において、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、約１０００以下のＫｉ（ｎＭ）を有しうる。他の実施形態において、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、約５００以下のＫｉ（ｎＭ）を有しうる。他の実施形態において、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、約３５０以下のＫｉ（ｎＭ）を有しうる。他の実施形態において、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、約２５０以下のＫｉ（ｎＭ）を有しうる。他の実施形態において、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、約１００以下のＫｉ（ｎＭ）を有しうる。他の実施形態において、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、約１０以下のＫｉ（ｎＭ）を有しうる。
【０１９８】
実施例１７  インビトロδ−オピオイド受容体機能アッセイ
δ−オピオイド受容体機能アッセイ法：
機能の［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合アッセイは、以下の通り行われた。δ−オピオイド受容体膜画分液を、最終濃度が０．０２６μｇ／μＬのδ膜タンパク（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）、１０μｇ／ｍＬサポニン、３μＭ  ＧＤＰおよび０．２０ｎＭ［３５Ｓ］ＧＴＰγＳを結合緩衝液（１００ｍＭ  ＮａＣｌ，１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２，２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ，  ｐＨ７．４）へ、氷上でこの順に添加することにより準備した。調製した膜画分液（１９０μＬ／ｗｅｌｌ）を、ＤＭＳＯに溶解した２０倍濃縮アゴニストストック溶液を１０μＬ含有する９６穴シャローウェルポリプロピレンプレートに移した。プレートは、３０分約２５℃で振とうしながらインキュベートした。反応は、９６穴ティッシュハーベスター（Ｐａｃｋａｒｄ）を用いた９６穴ＧＦ／Ｂユニフィルタープレート（Ｐａｃｋａｒｄ）への迅速なフィルトレーションにより終了させ、その後、２００μＬの氷冷した結合緩衝液（１０ｍＭ  ＮａＨ２ＰＯ４，１０ｍＭＮａ２ＨＰＯ４，ｐＨ７．４）により３回フィルトレーションすることにより洗浄した。フィルタープレートは、その後、５０℃で２〜３時間乾燥した。５０μＬ／ｗｅｌｌのシンチレーションカクテル（ＭｉｃｒｏＳｃｉｎｔ２０，Ｐａｃｋａｒｄ）を添加し、プレートをパッカードトップカウントで１分／ウェルで計数した。
【０１９９】
δ−オピオイド受容体機能データ：
δＧＴＰ  ＥＣ５０は、δ受容体における化合物の最大応答の５０％を産生する化合物濃度である。置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、通常は、約２０，０００以下のδ−オピオイド受容体機能を刺激するδＧＴＰ  ＥＣ５０（ｎＭ）を有しうる。一つの実施形態において、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、約１０，０００以下のδＧＴＰ  ＥＣ５０（ｎＭ）を有しうる。他の実施形態において、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、約１００以下のδＧＴＰ  ＥＣ５０（ｎＭ）を有しうる。他の実施形態において、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、約１０００以下のδＧＴＰ  ＥＣ５０（ｎＭ）を有しうる。他の実施形態において、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、約９０以下のδＧＴＰ  ＥＣ５０（ｎＭ）を有しうる。他の実施形態において、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、約５０以下のδＧＴＰ  ＥＣ５０（ｎＭ）を有しうる。他の実施形態において、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、約２５以下のδＧＴＰ  ＥＣ５０（ｎＭ）を有しうる。他の実施形態において、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、約１０以下のδＧＴＰ  ＥＣ５０（ｎＭ）を有しうる。
δＧＴＰ  Ｅｍａｘ（％）は、メチオニンエンケファリンにより惹起された効果に対する、化合物により惹起された最大の効果である。通常は、本発明の置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、約１０％より大きいδＧＴＰ  Ｅｍａｘ（％）を有しうる。一つの実施形態において、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、約３０％より大きいδＧＴＰ  Ｅｍａｘ（％）を有しうる。他の実施形態において、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、約５０％より大きいδＧＴＰ  Ｅｍａｘ（％）を有しうる。他の実施形態において、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、約７５％より大きいδＧＴＰ  Ｅｍａｘ（％）を有しうる。他の実施形態において、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、約９０％より大きいδＧＴＰ  Ｅｍａｘ（％）を有しうる。他の実施形態において、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、約１００％以上のδＧＴＰ  Ｅｍａｘ（％）を有しうる。他の実施形態において、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、約１１０％以上のδＧＴＰ  Ｅｍａｘ（％）を有しうる。
【０２００】
実施例１８  受容体結合活性および機能活性（ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ）
以下の表は、いくつかの置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物のＯＲＬ−１受容体への、および、ある置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物について、μオピオイド  受容体、κオピオイド受容体、および／またはδオピオイド受容体への結合活性および機能活性（ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ）についての結果を提供する。
表１において、ＯＲＬ−１受容体への結合活性を実施例１０の手順で決定した。μオピオイド受容体への結合活性を、実施例１２の手順で決定した。κオピオイド受容体への結合活性を、実施例１４の手順で決定した。δオピオイド受容体への結合活性を実施例１６の手順で決定した。
表２において、ＯＲＬ−１受容体への機能活性（ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ）を、実施例１１の手順で決定した。μオピオイド受容体への活性化応答を、実施例１３の手順で決定した。κオピオイド受容体への機能活性（ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ）を、実施例１５の手順で決定した。δオピオイド受容体への機能活性（ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ）を、実施例１７の手順で決定した。
【０２０１】
表１：置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物の受容体結合活性
【０２０２】
【表１】
0005416210.tif 000094
【０２０３】
表２：置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物の機能活性（ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ）
【表２】
0005416210.tif 000095
【０２０４】
実施例１９  疼痛の予防または治療のためのインビボアッセイ
試験動物：
それぞれの実験は、実験開始時に２００−２６０ｇの間の体重のラットを用いた。ラットは群飼育し、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物を経口投与する１６時間前から餌を取り除いたが、それ以外は、常時餌および水に自由にアクセスすることができた。対照群は、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物によって処理されたラットとの比較として存在した。その対照群は、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物の溶媒（ｃａｒｒｉｅｒ）を投与された。対照群に投与される溶媒（ｃａｒｒｉｅｒ）の量は、試験群に投与される溶媒（ｃａｒｒｉｅｒ）および置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物の量と同じであった。
急性疼痛：
置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物の急性疼痛における治療または予防作用の評価のために、ラットテールフリック試験を用いうる。ラットは、手により穏やかに拘束し、尾を放射状熱の集中熱線に先端から５ｃｍの点でテールフリックユニット（Ｍｏｄｅｌ７３６０，イタリアのＵｇｏ  Ｂａｓｉｌｅより市販）を用いて暴露する。テールフリック潜時は、温度刺激の開始とテールフリック反応の間の間隔として定義される。２０秒以内に反応しない動物は、テールフリックユニットより取り除かれ、２０秒の潜時とみなす。テールフリック潜時は、その後の置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物投与の直前（治療前）、１、３、および５時間後に測定される。データは、テールフリック潜時（秒）として表され、最大可能性効力、つまり２０秒に対するパーセント（％  ＭＰＥ）は、次の通り算出される：
【０２０５】
【数１】
0005416210.tif 000096
ラットのテールフリック試験はＦ．Ｅ．ダムールら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．、７２：（１９４１）、７４−７９頁の「Ａ  Ｍｅｔｈｏｄ  ｆｏｒ  Ｄｅｔｅｒｍｉｎｉｎｇ  Ｌｏｓｓ  ｏｆ  Ｐａｉｎ  Ｓｅｎｓａｔｉｏｎ．」に記載されている。
【０２０６】
炎症性疼痛：
炎症性疼痛の治療または予防のための、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物の作用を評価するために、炎症性疼痛のフロイント完全アジュバント（「ＦＣＡ」）モデルを使用した。ラット後肢のＦＣＡ誘発炎症は、持続的な炎症性の機械的および温度痛覚過敏の発現と関係しており、臨床的に有用な鎮痛剤の抗痛覚過敏作用の信頼性の高い予測として用いられる（Ｌ．バルトー、Ｎａｕｎｙｎ−Ｓｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇ'ｓ  Ａｒｃｈｉｖｅｓ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、３４２：（１９９０）、６６６−６７０頁の「Ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ−Ｑｕｉｎｏｘａｌｉｎｅ−Ｔｙｐｅ  Ｂｒｉｄｇｅｄ−Ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄ  Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ，」）。各動物の左後肢には、５０％ＦＣＡの５０μＬが足底内注射により投与された。注射後２４時間に、下記の通り、ＰＷＴを測定することによって侵害機械的刺激またはＰＷＬを測定することによって侵害温度刺激に対する反応に対する反応について動物を評価した。次いで、ラットには、０．１、０．３、１、３、１０、または３０ｍｇ／ｋｇの置換キノキサリンタイプの架橋ピペリジン化合物、３０ｍｇ／ｋｇのセレブレックス（Ｃｅｌｅｂｒｅｘ）、インドメタシン、もしくはナプロキセンから選択される対照化合物、または溶媒（ｃａｒｒｉｅｒ）が、単回で注射により投与された。次いで、侵害機械的刺激に対する反応を、投与後１、３、５、および２４時間に測定した。各動物の痛覚過敏の％抑制率は、以下のように定義された：
【数２】
0005416210.tif 000097
【０２０７】
試験された置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物の作用の評価は、これら化合物が有効であること、例えば、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、約０．１ｍｇ／ｋｇから約２０ｍｇ／ｋｇのＥＤ５０値および約２０％から約１００％の最大％抑制率で、ＦＣＡによって誘発される温度痛覚過敏を大きく減じさせることを明らかにした。例えば、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物３６２に関しては、温度痛覚過敏の抑制率におけるＥＤ５０値は、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物３６２の投与１時間後で０．８ｍｇ／ｋｇであり、投与３時間後で１．５ｍｇ／ｋｇであり、投与５時間後で３．０ｍｇ／ｋｇであった。さらに、３ｍｇ／ｋｇ投与量での投与後の温度痛覚過敏の％抑制率は、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物３６２の投与１時間後で８６％、３時間後で５１％、および５時間後で２７％であった。また、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物３６１に関しては、５ｍｇ／ｋｇの投与において、温度痛覚過敏の％抑制率は置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物３６１投与１時間後で３６％、投与３時間後で９０％、および投与５時間後で７０％であった。また、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物３５８に関しては、５ｍｇ／ｋｇの投与において、温度痛覚過敏の％抑制率は置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物３５８投与１時間後で３４％、投与３時間後で４６％、および投与５時間後で７９％であった。
置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物３５８、３６１、および３６２ではまた驚くべきことにおよび望ましいことに、鎮静作用、活動亢進、および／または活動低下のような異常行動に関する副作用が減弱していた。さらに驚くべきことには、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物３６２は、心血管に対する副作用も減少していた。これらの副作用については、公知の方法を用いて確認した：インビトロのｈＥＲＧ（ｈｕｍａｎ  ｅｔｈｅｒ  ａ−ｇｏ−ｇｏ  ｇｅｎｅ）アッセイは、Ｚ．Ｚｈｏｕら．による“Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ｏｆ  ＨＥＲＧ  Ｃｈａｎｎｅｌｓ  Ｓｔａｂｌｙ  Ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ  ｉｎ  ＨＥＫ  ２９３  Ｃｅｌｌｓ  Ｓｔｕｄｉｅｄ  ａｔ  Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ，”  Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ  Ｊ．  ７４：２３０-２４１  （１９９８）に記載されており、およびモルモットのプルキンエ線維のＡＰＤ  （ａｃｔｉｏｎ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｄｕｒａｔｉｏｎ）は、Ｊ．Ａ．  Ｈｅｙによる、“Ｔｈｅ  Ｇｕｉｎｅａ  Ｐｉｇ  Ｍｏｄｅｌ  ｆｏｒ  Ａｓｓｅｓｓｉｎｇ  Ｃａｒｄｉｏｔｏｘｉｃ  Ｐｒｏｃｌｉｖｉｔｉｅｓ  ｏｆ  Ｓｅｃｏｎｄ  Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  Ａｎｔｉｈｉｓｔａｍｉｎｅｓ，”  Ａｒｚｎｅｉｍｉｔｔｅｌｆｏｒｓｃｈｕｎｇ  ４６（８）：８３４−８３７  （１９９６）に記載されている。
【０２０８】
神経障害性疼痛：
神経障害性疼痛の治療または予防のための置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物の作用を評価するために、セルツァーモデルまたはチャンモデルのいずれかを使用することができる。
セルツァーモデルでは、ラットにおける神経障害性痛覚過敏を誘発するために、神経障害性疼痛の部分坐骨神経結紮モデルを使用した（Ｚ．セルツァーら、Ｐａｉｎ、４３：（１９９０）、２０５−２１８頁の「Ａ  Ｎｏｖｅｌ  Ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ  Ｍｏｄｅｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ  Ｐａｉｎ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  Ｐｒｏｄｕｃｅｄ  ｉｎ  Ｒａｔｓ  ｂｙ  Ｐａｒｔｉａｌ  Ｓｃｉａｔｉｃ  Ｎｅｒｖｅ  Ｉｎｊｕｒｙ．」）。左坐骨神経の部分結紮は、イソフルラン／Ｏ２吸入麻酔下に行われた。麻酔誘導後、ラットの左大腿部を剃毛し、小切開により高大腿部レベルで坐骨神経を露出し、後二頭筋半腱様神経枝が共通の坐骨神経から出る地点のちょうど遠位の転子近くの部位で、周囲結合組織を注意深く除去した。３／８湾曲、逆切断ミニ針で７−０絹縫合糸を神経へ挿入し、きつく結紮し、神経の厚さの１／３〜１／２を結紮内に保持した。１本の筋縫合糸（４−０ナイロン（ビクリル）で創傷縫合し、組織接着剤で結合した。手術後、創傷部位に抗生物質粉末をまぶした。偽処置ラットに対し、坐骨神経に施術しないことを除き、同一の外科手術を行った。手術後、動物の体重を量り、麻酔から回復するまでウォームパッド上に配置した。次いで、行動試験が始まるまで動物を収容ケージに戻した。下記の通り、術前（ベースライン）、次いで動物の後足に対する投与の直前、１、３、および５時間後にＰＷＴを測定することによって、侵害機械的刺激に対する反応について、動物を評価した。神経障害性痛覚過敏の％抑制率は、以下のように規定された。
【０２０９】
【数３】
0005416210.tif 000098
【０２１０】
試験された置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物の作用の評価は、これら化合物が有効であること、例えば、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物が、約０．３  ｍｇ／ｋｇ  から約２０ｍｇ／ｋｇのＥＤ５０値および約２０％から約７０％の最大％抑制率で、神経傷害によって誘発される機械的痛覚過敏を大きく減じさせることを明らかにした。例えば、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物３６２に関しては、３ｍｇ／ｋｇの投与後の機械的痛覚過敏の％抑制率は、投与１および３時間後で６０％であり、５時間後で５０％であり、７時間後で４０％であった。また、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物４０５に関しては、３ｍｇ／ｋｇの投与量の投与において、、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物４０５の投与１、３、および５時間後の機械的痛覚過敏の％抑制率は７０％であった。
【０２１１】
チャンモデルは、神経性痛覚過敏を評価するためにも用いられる。チャンモデルでは、ラットにおける機械的痛覚過敏、熱痛覚過敏、および接触性アロディニアを誘発するために、神経障害性疼痛の脊髄神経結紮モデルを使用する。手術は、イソフルラン／Ｏ２吸入麻酔下に行われる。麻酔誘導後、３ｃｍの切開を行い、左傍脊椎線筋を、Ｌ４−Ｓ２レベルで棘突起から分離する。Ｌ６横突起を注意深く一対の小さな骨鉗子で除去し、Ｌ４−Ｌ６脊髄神経を目視にて確認する。左Ｌ５（またはＬ５およびＬ６）神経を単離し、絹糸できつく結紮する。完全止血を確認し、ナイロン縫合糸またはステンレス鋼ステープルなど非吸収性縫合糸を使用して創傷縫合する。偽処置ラットに対し、脊髄神経を操作しないことを除き、同一の外科手術を行う。手術後、動物の体重を量り、生理食塩水または乳酸リンゲル液の皮下（ｓ．ｃ．）注射を投与し、創傷部位に抗生物質粉末をまぶし、麻酔から回復するまでウォームパッド上に配置する。次いで、行動試験が始まるまで動物を収容ケージに戻す。下記の通り、術前（ベースライン）、次いで動物の後足に対する置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物の投与の直前、１、３、および５時間後にＰＷＴを測定することによって、侵害機械的刺激に対する反応について動物を評価する。下記の通り、侵害熱刺激に対する反応または接触性アロディニアについても動物を評価することができる。神経障害性疼痛のチャンモデルは、Ｓ．Ｈ．キムら、Ｐａｉｎ、５０（３）：（１９９２）、３５５−３６３頁の「Ａｎ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｍｏｄｅｌ  ｆｏｒ  Ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ  Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ  Ｐｒｏｄｕｃｅｄ  ｂｙ  Ｓｅｇｍｅｎｔａｌ  Ｓｐｉｎａｌ  Ｎｅｒｖｅ  Ｌｉｇａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｒａｔ．」に記載されている。
【０２１２】
機械的痛覚過敏の評価としての機械的刺激に対する反応：
機械的痛覚過敏を評価するために、足底加圧アッセイを使用した。この足底加圧アッセイのために、侵害機械的刺激に対する後肢逃避閾値（ＰＷＴ）を、無痛覚計（Ｍｏｄｅｌ７２００，イタリアのＵｇｏ  Ｂａｓｉｌｅより市販）を使用し、Ｃ．シュタイン、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．ａｎｄ  Ｂｅｈａｖｉｏｒ、３１：（１９８８）、４５１−４５５頁の「Ｕｎｉｌａｔｅｒａｌ  Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｈｉｎｄｐａｗ  ｉｎ  Ｒａｔｓ  ａｓ  ａ  Ｍｏｄｅｌ  ｏｆ  Ｐｒｏｌｏｎｇｅｄ  Ｎｏｘｉｏｕｓ  Ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ：  Ａｌｔｅｒａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  Ｂｅｈａｖｉｏｒ  ａｎｄ  Ｎｏｃｉｃｅｐｔｉｖｅ  Ｔｈｒｅｓｈｏｌｄｓ．」に記載されている通り測定した。後肢にかけられる最大重量を２５０ｇに設定し、エンドポイントは足の完全逃避とした。ＰＷＴを各時点で各ラットについて１回測定し、影響を受けた（同側）足のみ、または同側および反対側（傷害を受けていない）の足の両方を試験した。
【０２１３】
熱痛覚の評価としての熱刺激に対する反応：    
熱痛覚過敏を評価するためにプランター試験を使用することができる。この試験のために、プランター試験装置（イタリアのＵｇｏ  Ｂａｓｉｌｅより市販）を使用し、Ｋ．ハーグリーブスらによる、Ｐａｉｎ、３２（１）：（１９８８）、７７−８８頁の「Ａ  Ｎｅｗ  ａｎｄ  Ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ  Ｍｅｔｈｏｄ  ｆｏｒ  Ｍｅａｓｕｒｉｎｇ  Ｔｈｅｒｍａｌ  Ｎｏｃｉｃｅｐｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｃｕｔａｎｅｏｕｓ  Ｈｙｐｅｒａｌｇｅｓｉａ．」に記載されたとおり、侵害熱刺激に対する後肢逃避潜時（ＰＷＬ）を測定した。組織損傷を回避するために最大暴露時間を３２秒に設定し、光源からの足逃避をエンドポイントとした。各時点で３回潜時を測定し、平均化した。影響を受けた（同側）足のみ、または同側および反対側（傷害を受けていない）の足の両方を試験した。
【０２１４】
接触性アロディニアの評価：
接触性アロディニアを評価するために、床がワイヤーメッシュのきれいなプレキシガラスの区画に、ラットを配置し、少なくとも１５分間馴化させる。馴化後、一連のフォン・フレイモノフィラメントを、各ラットの左（手術）足の足底面に接触させる。一連のフォン・フレイモノフィラメントは、直径が増大する６本のモノフィラメントから成り、最小直径の繊維を最初に接触させる。５回の試験を各フィラメントで行い、各試験は約２分間隔とする。各接触は４〜８秒間、または侵害受容性逃避行動が確認されるまで続く。尻込み、足逃避、または足舐めを侵害受容性行動反応とみなす。
【０２１５】
本発明は、発明の２、３の態様を示したものと意図している実施例に開示された特別な実施形態の範囲に限られることなく、機能的に同等のいかなる実施形態も本発明の範囲内である。実際に、本明細書で示され記載された事項に加えた本発明の様々な修正は、当業者に明白であり、添付した請求項の範囲内であると思われる。
多くの文献が引用されており、その開示内容の全体は、すべての目的において参照により本明細書に含まれる。