(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
４−（（６ｂＲ，１０ａＳ）−３−メチル−２，３，６ｂ，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［３’，４’：４，５］ピロロ［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン−８（７Ｈ）−イル）−１−（４−フルオロフェニル）−１−ブタノンのトルエンスルホン酸付加塩結晶。
【請求項２】
全ての他の形態がないまたは実質的にない、ここで、すべての他の形態が実質的にないは他の形態が１０ｗｔ．％未満である、請求項１に記載の塩結晶。
【請求項３】
非溶媒和物かつ非水和物結晶形態である、請求項１に記載の塩結晶。
【請求項４】
下記表から選択される少なくとも２個の２−シータ値を含むＸ線粉末回折パターンを示す、請求項１に記載の塩結晶（ここで、Ｘ線粉末回折データはニッケルフィルターと共に銅アノードで操作する回折計で集める）：
【表１】
0005611846.tif 000013
【請求項５】
下記表に示すＸ線粉末回折パターンを示す、請求項１に記載の塩結晶（ここで、Ｘ線粉末回折データはニッケルフィルターと共に銅アノードで操作する回折計で集める）：
【表２】
0005611846.tif 000014
【請求項６】
下記表４
【表３】
0005611846.tif 000015
または図７、図７Ａまたは図７Ｂに示すＸ線粉末回折パターンを示す、請求項１から５のいずれかに記載の塩結晶（ここで、Ｘ線粉末回折データはニッケルフィルターと共に銅アノードで操作する回折計で集める）。
【請求項７】
図８に示す示差走査熱量測定（ＤＳＣ）パターンまたは熱重量分析プロファイルを示す、請求項１に記載の塩結晶。
【請求項８】
下記表１
【表４】
0005611846.tif 000016
に示すフーリエ変換赤外線（Infared）分光分析バンドパターンを示す、請求項１に記載の塩結晶。
【請求項９】
下記表５
【表５】
0005611846.tif 000017
または図９または図１０に示すＸ線粉末回折パターンを示す、請求項１に記載の塩結晶(ここで、Ｘ線粉末回折データはニッケルフィルターと共に銅アノードで操作する回折計で集める)。
【請求項１０】
下記表から選択される少なくとも２個のＤ間隙値を含むＸ線粉末回折パターンを示す、請求項４、５または６に記載の塩結晶：
【表６】
0005611846.tif 000018
【請求項１１】
請求項１に記載の塩結晶の製造方法であって：
ａ）  ４−（（６ｂＲ，１０ａＳ）−３−メチル−２，３，６ｂ，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［３’，４’：４，５］ピロロ［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン−８（７Ｈ）−イル）−１−（４−フルオロフェニル）−１−ブタノン遊離塩基とｐ−トルエンスルホン酸を溶媒の存在下で反応させるか；または
ｂ）  ４−（（６ｂＲ，１０ａＳ）−３−メチル−２，３，６ｂ，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［３’，４’：４，５］ピロロ［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン−８（７Ｈ）−イル）−１−（４−フルオロフェニル）−１−ブタノントルエンスルホン酸付加塩を溶媒に溶解させ；そして
ｃ）  所望により工程（ａ）または（ｂ）から得られた溶液または混合物を０〜２５℃に冷却する
工程を含む、製造方法。
【請求項１２】
溶媒がＣ１−４アルコール、アセトン、酢酸エチル、酢酸ｎ−プロピル、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ブタノン、ヘプタン、ヘキサン、水、トルエンおよびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項１１に記載の製造方法。
【請求項１３】
溶媒が２−プロパノールである、請求項１１に記載の製造方法。
【請求項１４】
請求項１または５に記載の塩結晶を、薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含む、医薬組成物。
【請求項１５】
肥満、摂食障害、過食症（bulemia）、鬱病、不安、精神病、統合失調症、偏頭痛、強迫性障害、性的障害、鬱病、統合失調症、偏頭痛、注意欠損障害、注意欠損多動性障害、強迫性障害、睡眠障害、頭痛と関連する状態、社会的恐怖症および胃腸管運動性の機能不全のような消化器障害からなる群から選択される障害の予防または処置のための、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
障害が睡眠障害または精神病である、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
請求項１１〜１３のいずれか一項に記載の製造方法に従い製造した塩結晶。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、特異的置換ヘテロ環縮合ガンマ−カルボリン類のトルエンスルホン酸付加塩結晶、かかる結晶を製造および使用する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
置換ヘテロ環縮合ガンマ−カルボリン類およびその薬学的に許容される塩は、式１Ｊ：
【化１】
0005611846.tif 000002
に示される核構造により示される。
【０００３】
これらの化合物はＷＯ２０００／７７０１０；ＷＯ２０００／７７００２；ＷＯ２０００／７７００１；米国特許６,７１３,４７１；６,５５２,０１７；７,０８１,４５５；６,５４８,４９３、７,０７１,１８６；再発行米国特許３９,６８０；３９,６７９；および米国仮出願６０／９０６,４７３に開示されており、この各々の内容は、引用によりその全体を本明細書に包含させる。これらの化合物は、肥満、摂食障害、過食症(bulemia)、鬱病、不安、精神病、統合失調症、偏頭痛、強迫性障害、性的障害、鬱病、統合失調症、偏頭痛、注意欠損障害、注意欠損多動性障害、強迫性障害、睡眠障害、頭痛と関連する状態、社会的恐怖症、胃腸管運動性の機能不全のような消化器障害から選択される５ＨＴ２Ｃまたは５ＨＴ２Ａ受容体調節と関連する障害を含む中枢神経系の障害の処置に使用される、５−ＨＴ２受容体アゴニストおよびアンタゴニストとして有用であることが判明している。
【０００４】
遊離塩基として、置換ヘテロ環縮合ガンマ−カルボリン類は液体形態で存在し、Ｎ−酸化および／または分解を受けやすい。かかる不安定な性質により、これらの化合物は医薬品として望ましくないとされ得る。先行文献は、遊離塩基形態の多数の置換ヘテロ環縮合ガンマ−カルボリン誘導体ならびに塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸など；および酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸などのような有機酸から製造される塩を含む多数の薬学的に許容される塩を開示する。先行文献に開示された多数の薬学的に許容される可能性のある塩化合物の中で、特定の安定性または所望の特性を有することが示されたものはなかった。多くの医薬化合物が、安定性、溶解性、バイオアベイラビリティまたは薬物動態学(吸収、分布、代謝、排泄など)および／または薬剤の生物学的同等性が異なり得る種々の物理形態(例えば、種々の結晶、無定形、多形、水和物または溶媒和物形態の液体または固体)で存在できるため、ある医薬化合物の最適な物理形態(例えば、固体、液体、結晶、水和物、溶媒和物、無定形または多形形態の遊離塩基または塩)を同定することが医薬開発で非常に重要である。
【発明の概要】
【０００５】
発明の要約
我々は、驚くべきことに、特定の置換ヘテロ環縮合ガンマ−カルボリンがトルエンスルホン酸付加塩形態で特に安定であり、種々雑多なガレヌス(galenic)製剤の製造に特に有利であることを発見した。本発明は、それ故に固体形態の４−((６ｂＲ,１０ａＳ)−３−メチル−２,３,６ｂ,９,１０,１０ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド[３',４'：４,５]ピロロ[１,２,３−ｄｅ]キノキサリン−８(７Ｈ)−イル)−１−(４−フルオロフェニル)−１−ブタノントシル酸塩(“本発明の固体塩”)を提供する。特に、本発明は、４−((６ｂＲ,１０ａＳ)−３−メチル−２,３,６ｂ,９,１０,１０ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド[３',４'：４,５]ピロロ[１,２,３−ｄｅ]キノキサリン−８(７Ｈ)−イル)−１−(４−フルオロフェニル)−１−ブタノントシル酸塩結晶(“本発明の塩結晶”)を提供する。驚くべきことに、本発明の塩結晶は、ガレヌスおよび／または治療使用のために特に安定であり、好ましいことが判明した。本発明は、それ故に下記事項を提供する：
１.１  乾燥結晶形態の本発明の塩結晶；
１.２  針状形態の、本発明のまたは上記１.１の塩結晶；
１.３  薄片形態の、本発明のまたは上記１.１の塩結晶(例えば、薄片または薄片断片)；１.４  該塩結晶が単一の結晶形態であり、全ての他の形態がないか実質的になく、例えば、無定形形態がないかまたは実質的にない、例えば、１０ｗｔ.％未満、好ましくは約５ｗｔ.％未満、より好ましくは約２ｗｔ.％未満、さらに好ましくは約１ｗｔ.％未満、なお好ましくは約０.１％未満、最も好ましくは約０.０１ｗｔ.％未満である、本発明のまたは上記１.１〜１.２のいずれかの塩結晶；
１.５  該塩結晶が単一の結晶形態であり、全ての他の形態がないか実質的になく、例えば、他の結晶形態が１０ｗｔ.％未満、好ましくは約５ｗｔ.％未満、より好ましくは約２ｗｔ.％未満、さらに好ましくは約１ｗｔ.％未満、さらに好ましくは約０.１％未満、最も好ましくは約０.０１ｗｔ.％未満である、本発明のまたは上記１.１〜１.４のいずれかの塩結晶；
１.６  該塩結晶が単一の結晶形態であり、全ての他の形態がないか実質的になく、例えば、無定形および他の結晶形態が１０ｗｔ.％未満、好ましくは約５ｗｔ.％未満、より好ましくは約２ｗｔ.％未満、さらに好ましくは約１ｗｔ.％未満、さらに好ましくは約０.１％未満、最も好ましくは約０.０１ｗｔ.％未満である、本発明のまたは上記１.１〜１.４のいずれかの塩結晶；
１.７  該塩結晶が非溶媒和物または非水和物形態である、本発明のまたは上記１.１〜１.６のいずれかの塩結晶；
１.８  該塩結晶が非溶媒和物および非水和物形態である、本発明のまたは上記１.１〜１.７のいずれかの塩結晶；
１.９  該塩結晶が、以下に記載する２−シータ値から選択される少なくとも２個の２−シータ値を含むＸ線粉末回折パターンを示す、本発明のまたは上記１.１〜１.８のいずれかの塩結晶(“結晶形態Ａ”)：
【表１】
0005611846.tif 000003
【０００６】
１.１０  該塩結晶が、以下に呈示する２−シータ値から選択される少なくとも５個の２−シータ値を含むＸ線粉末回折パターンを示す、本発明のまたは上記１.１〜１.９のいずれかの塩結晶(“結晶形態Ａ”)：
【表２】
0005611846.tif 000004
１.１１  該塩結晶が実質的に下に呈示するＸ線粉末回折パターンを示す、本発明のまたは上記１.１〜１.１０のいずれかの塩結晶(“結晶形態Ａ”)：
【表３】
0005611846.tif 000005
【０００７】
１.１２  該塩結晶が実質的に表４および／または図７に呈示するＸ線粉末回折パターンを示す、本発明のまたは上記１.１〜１.１１のいずれかの塩結晶(“結晶形態Ａ”)；
１.１３  該塩結晶が実質的に図７Ａに呈示するＸ線粉末回折パターンを示す、本発明のまたは上記１.１〜１.１１のいずれかの塩結晶(“結晶形態Ａ”)；
１.１４  該塩結晶が図７Ｂに呈示する２−シータ値から選択される少なくとも２個の２−シータ値を含むＸ線粉末回折パターンを示す、本発明のまたは上記１.１〜１.８いずれかの塩結晶；
１.１５  該塩結晶が実質的に図７Ｂに呈示するＸ線粉末回折パターンを示す、本発明のまたは上記１.１〜１.８のいずれかに記載の塩結晶(“結晶形態Ａ”)；
１.１６  該塩結晶が約１７８℃〜１７９℃(例えば、１７８.８℃)の開始温度を有する一つの吸熱を含む示差走査熱量測定(ＤＳＣ)パターンを示す、本発明のまたは上記１.１〜１.１５いずれかの塩結晶(“結晶形態Ａ”)；
１.１７  該塩結晶が約１８０℃〜１８１℃(例えば、１８０.８℃)のピーク温度範囲の一つの吸熱を含む示差走査熱量測定(ＤＳＣ)パターンを示す、本発明のまたは上記１.１〜１.１６のいずれかの塩結晶(“結晶形態Ａ”)；
１.１８  該塩結晶が約６０〜６５Ｊ／ｇ、好ましくは約６２〜６４Ｊ／ｇ、最も好ましくは約６３〜６４Ｊ／ｇ、例えば約６３Ｊ／ｇ(例えば、６３.６Ｊ／ｇ)の転移エンタルピー(ΔＨ)の一つの吸熱を含む示差走査熱量測定(ＤＳＣ)パターンを示す、本発明のまたは上記１.１〜１.１７いずれかの塩結晶(“結晶形態Ａ”)；
１.１９  該塩結晶が実質的に図８に呈示する示差走査熱量測定(ＤＳＣ)パターンを示す、本発明のまたは上記１.１〜１.１８のいずれかの塩結晶(“結晶形態Ａ”)；
１.２０  該塩結晶が図８に呈示する示差走査熱量測定(ＤＳＣ)パターンを示す、本発明のまたは上記１.１〜１.１９いずれかの塩結晶(“結晶形態Ａ”)；
１.２１  該塩結晶が２００℃の間に(throught)約０.５％(例えば、０.４６％)の総重量低下を伴う２範囲の重量低下を含む熱重量分析プロファイルを示す、本発明のまたは上記１.１〜１.２０のいずれかの塩結晶(“結晶形態Ａ”)；
１.２２  該塩結晶が実質的に図８に呈示する熱重量分析プロファイルを示す、本発明のまたは上記１.１〜１.２１のいずれかの塩結晶(“結晶形態Ａ”)；
１.２３  該塩結晶が図８に呈示する熱重量分析プロファイルを示す、本発明のまたは上記１.１〜１.２２のいずれかの塩結晶(“結晶形態Ａ”)；
１.２４  該塩結晶が表１に呈示するバンドから選択される少なくとも２個のバンド、例えば、少なくとも５個のバンドを含む赤外線(infared)スペクトルを有する、本発明のまたは上記１.１〜１.２３のいずれかの塩結晶(“結晶形態Ａ”)；
１.２５  該塩結晶が実質的に表１に呈示するフーリエ変換赤外線(Infared)分光分析バンドパターンを示す、本発明のまたは上記１.１〜１.２４のいずれかの塩結晶(“結晶形態Ａ”)；
１.２６  該塩結晶が約１７６〜約１８１℃の範囲の融点を有する、本発明のまたは上記１.１〜１.２５のいずれかの塩結晶；
１.２７  該塩結晶が１.１〜１.２６のいずれかに記載した特性の任意の組み合わせを示す、本発明のまたは上記１.１〜１.２６のいずれかの塩結晶(“結晶形態Ａ”)；
１.２８  該塩結晶が実質的に表５または図９もしくは１０に呈示したＸ線粉末回折パターンを示す、本発明のまたは上記１.１〜１.８のいずれかの結晶(“結晶形態Ｂ”)；
１.２９  方法２.１〜２.９のいずれかにより製造したときの、本発明の結晶。
【０００８】
本発明はまた次の事項も提供する：
２.１  本発明の、例えば、上記１.１〜１.２８のいずれかの塩結晶の製造方法であって：
ａ)  ４−((６ｂＲ,１０ａＳ)−３−メチル−２,３,６ｂ,９,１０,１０ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド[３',４'：４,５]ピロロ[１,２,３−ｄｅ]キノキサリン−８(７Ｈ)−イル)−１−(４−フルオロフェニル)−１−ブタノン遊離塩基(“本発明の遊離塩基”)とｐ−トルエンスルホン酸を反応させるか；または
ｂ)  ４−((６ｂＲ,１０ａＳ)−３−メチル−２,３,６ｂ,９,１０,１０ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド[３',４'：４,５]ピロロ[１,２,３−ｄｅ]キノキサリン−８(７Ｈ)−イル)−１−(４−フルオロフェニル)−１−ブタノントルエンスルホン酸付加塩(“本発明の塩”)を溶媒に溶解させ；そして
ｃ)  所望により該反応混合物を、例えば、０〜２５℃に冷却する
工程を含む、方法；
２.２  該溶媒がＣ１−４アルコール(例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール)、アセトン、酢酸エチル、酢酸ｎ−プロピル、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ブタノン、ヘプタン、ヘキサン、水、トルエンおよびそれらの混合物から選択される、方法２.１；
２.３  該溶媒がＣ１−４アルコール(例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール)、アセトン、酢酸エチル、酢酸ｎ−プロピル、アセトニトリル、テトラヒドロフランおよびそれらの混合物から選択される、方法２.１または２.２；
２.４  該溶媒がエタノールである、方法２.１、２.２または２.３；
２.５  該溶媒が２−プロパノールである、方法２.１、２.２または２.３；
２.６  さらに貧溶媒を添加する工程を含む、方法２.１〜２.５のいずれか；
２.７  該貧溶媒がブタノン、ヘキサン、ヘプタン、トルエンおよび水から選択される、方法２.６；
【０００９】
２.８  塩結晶形態Ａ、例えば、上記１.１〜１.２７の製造方法であって、
(ａ)  ４−((６ｂＲ,１０ａＳ)−３−メチル−２,３,６ｂ,９,１０,１０ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド[３',４'：４,５]ピロロ[１,２,３−ｄｅ]キノキサリン−８(７Ｈ)−イル)−１−(４−フルオロフェニル)−１−ブタノン遊離塩基とｐ−トルエンスルホン酸、例えば、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物を、該遊離塩基の１グラムあたり好ましくは２−５mLのイソプロピルアルコール中、好ましくは３.５mLのイソプロパノール中で反応させて、塩結晶を形成させ；
(ｂ)  所望により該反応混合物を冷却する、例えば０〜２５℃に冷却する
工程を含む、方法。
２.９  塩結晶形態Ｂの製造方法であって、
(ａ)  ４−((６ｂＲ,１０ａＳ)−３−メチル−２,３,６ｂ,９,１０,１０ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド[３',４'：４,５]ピロロ[１,２,３−ｄｅ]キノキサリン−８(７Ｈ)−イル)−１−(４−フルオロフェニル)−１−ブタノンとｐ−トルエンスルホン酸、例えば、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物を、該遊離塩基の１グラムあたり、好ましくは２〜５mLのエチルアルコール中、好ましくは３mLのエタノール中で反応させて、塩結晶を形成させ；そして
(ｂ)  所望により該反応混合物を冷却する、例えば０〜２５℃に冷却する
工程を含む、方法。
【００１０】
２.１０  本発明の、例えば、上記１.１〜１.２９のいずれかの塩結晶を有効成分として、薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含む、医薬組成物；
２.１１  本発明の、例えば、上記１.１〜１.２９のいずれかの塩結晶を有効成分として、薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含む医薬組成物であって、該組成物が大部分は、または全てもしくは実質的に全て、乾燥結晶形態である、医薬組成物；
２.１２  医薬として使用するための、例えば、２.１３〜２.２.１４の方法に使用するための、または２.１３〜２.２.１４に記載する適応症の処置用医薬の製造に使用するための、本発明の、例えば、上記１.１〜１.２９のいずれかの結晶固体；
２.１３  肥満、摂食障害、過食症(bulemia)、鬱病、不安、精神病、統合失調症、偏頭痛、強迫性障害、性的障害、鬱病、統合失調症、偏頭痛、注意欠損障害、注意欠損多動性障害、強迫性障害、睡眠障害、頭痛と関連する状態、社会的恐怖症、胃腸管運動性の機能不全のような消化器障害から選択される障害を有するヒトの予防または処置方法であって、それを必要とする患者に治療的有効量の本発明の、例えば、上記１.１〜１.２９または２.１２のいずれかの塩結晶、上記２.１０または２.１１の医薬組成物または上記２.１〜２.９のいずれかの方法により形成された結晶を投与することを含む、方法；
２.１４  該障害が睡眠障害または精神病である、上記２.１３。
２.１５  肥満、摂食障害、過食症(bulemia)、鬱病、不安、精神病、統合失調症、偏頭痛、強迫性障害、性的障害、鬱病、統合失調症、偏頭痛、注意欠損障害、注意欠損多動性障害、強迫性障害、睡眠障害、頭痛と関連する状態、社会的恐怖症、胃腸管運動性の機能不全のような消化器障害から選択される障害の予防または処置方法であって、それを必要とする患者に治療的有効量の本発明の、例えば、上記１.１〜１.２９または２.１２のいずれかの塩結晶、上記２.１０または２.１１の医薬組成物または上記２.１〜２.９の方法により形成された結晶を投与することを含む、方法；
２.１６  該障害が睡眠障害または精神病である、上記２.１５。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】図１(１／１２)は、ＫＢｒペレットとして製造した塩結晶形態Ａの赤外線スペクトルを示す。
【図２】図２(２／１２)は、ＫＢｒペレットとして製造した塩結晶形態Ａの赤外線スペクトル指紋領域(finger print region)を示す。
【図３】図３(３／１２)は、塩結晶形態Ａのマススペクトルを示す。１、２および３を付したピークは(PEGMME 350 + Na)＋イオンである。
【図４】図４(４／１２)は、塩結晶形態ＡのＤＭＳＯ−ｄ６中の４００MHzプロトンＮＭＲスペクトルを示す。
【図５】図５(５／１２)は、塩結晶形態ＡのＤＭＳＯ−ｄ６中の１００MHz  炭素ＮＭＲスペクトルを示す。
【図６】図６(６／１２)は、塩結晶形態ＡのＭｅＯＨ中のUV-Visスペクトルを示す。太線は、０.１２mg／mLの濃度を有するサンプルのスペクトルを示す。−−−−線は０.０６mg／mLを有するサンプルのスペクトルを示す。・・・・線は、０.０１２mg／mLの濃度を有するサンプルのスペクトルを示す。−・−・線は、０.０００６mg／mLの濃度を有するサンプルのスペクトルを示す。
【図７】図７(７／１２)は、塩結晶形態ＡのＸ線粉末回折パターンを示す(Ｃｕ  Ｋα照射)。
【図７Ａ】図７Ａ(８／１２)は、塩結晶形態ＡのＸ線粉末回折パターンを示す。
【図７Ｂ】図７Ｂ(９／１２)は、塩結晶形態ＡのＸ線粉末回折パターンを示す。Panalytical X-Pert Pro MPD PW3040 Pro。Ｘ線管：Ｃｕ(Ｉ.５４０５９Å。ボルト数：１５kV。アンペア数：１０mA。走査範囲：１.０１−３９.９８°２θ。ステップサイズ：０.０１７°２θ。収集時間：７２１秒。走査速度：３.２°／分。スリット：ＤＳ：１／２°。ＳＳ：１／４°。回転時間(Revolution Time)１.０秒。モード：透過。
【図８】図８(１０／１２)は、１０℃／分走査速度で取った塩結晶形態ＡのＤＳＣおよびＴＧＡスキャンを示す。
【図９】図９(１１／１２)は、塩結晶形態ＢのＸ線粉末回折パターンを示す。
【図１０】図１０(１２／１２)は、塩結晶形態ＢのＸ線粉末回折パターンを示す。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
詳細な記載
本明細書で使用する、用語“結晶”または“結晶体”または“結晶性”または“結晶の”は、固定された格子配置の短または長距離秩序の分子、原子またはイオンを有する、全ての固体を意味する。本発明の塩結晶は、単一の結晶形態であってよい。それ故、本発明の塩結晶は、三斜晶系、単斜晶系、斜方晶系、正方晶、菱面体晶、六方晶系または立方晶結晶形態またはそれらの混合物であり得る。特に、本発明の塩結晶は、乾燥結晶形態である。他の態様において、本発明の塩結晶は針状形態である。さらに別の態様において、本発明の塩結晶は、細い薄片または薄片断片形態である。特定の態様において、本発明の塩結晶は、他の形態が実質的にない、例えば、無定形または他の結晶形態がない。
【００１３】
他の結晶形態が“実質的にない”なる用語は、他の結晶形態、例えば、無定形または他の結晶形態が約１０ｗｔ.％未満、好ましくは約５ｗｔ.％未満、より好ましくは約２ｗｔ.％未満、さらに好ましくは約１ｗｔ.％未満、さらに好ましくは約０.１％未満、最も好ましくは約０.０１ｗｔ.％未満であることを意味する。例えば、本発明の塩結晶は、形態Ａであり、他の塩形態がないかまたは実質的にない、例えば、形態Ａが９０ｗｔ.％を超え、無定形または他の結晶形態が１０ｗｔ.％未満である。他の例で、本発明の塩結晶は、形態Ｂであり、他の塩形態がないかまたは実質的にない、例えば、形態Ｂが９０ｗｔ.％を超え、無定形または他の結晶形態が１０ｗｔ.％未満である。好ましくは、本発明の塩結晶は、９９ｗｔ.％を超える単一結晶形態から成る。“実質的にない”と同様である。
【００１４】
用語“大部分”または“実質的に完全に単一形態である”は、他の結晶形態、例えば、無定形または他の結晶形態が約１０ｗｔ.％未満、好ましくは約５ｗｔ.％未満、より好ましくは約２ｗｔ.％未満、さらに好ましくは約１ｗｔ.％未満、さらに好ましくは約０.１％未満、最も好ましくは約０.０１ｗｔ.％未満であることを意味する。例えば、本発明の塩結晶は、形態Ａであり、他の塩形態がないかまたは実質的にない、例えば、形態Ａが９０ｗｔ.％を超え、無定形または他の結晶形態が１０ｗｔ.％未満である。他の例で、本発明の塩結晶は形態Ｂであり、他の塩形態がないかまたは実質的にない、例えば、形態Ｂが９０ｗｔ.％を超え、無定形または他の結晶形態が１０ｗｔ.％未満である。好ましくは、本発明の塩結晶は、９９ｗｔ.％を超える、単一結晶形態から成る。
【００１５】
用語“患者”はヒトまたは非ヒトを含む。
用語“溶媒和物”は、結晶構造内に取り込まれた化学量論または非化学量論の溶媒を含む、結晶固体付加物を意味する。それ故、用語“非溶媒和物”形態は、ここで、本発明の結晶構造内に溶媒分子がないかまたは実質的にない塩結晶を意味する。同様に、用語“非水和物”形態は、ここで、本発明の結晶構造内に水分子がないかまたは実質的にない塩結晶を意味する。
【００１６】
用語“無定形”形態は、分子の配置が無秩序であり、区別できる結晶格子を有しない、固体を意味する。
【００１７】
本発明の塩結晶の結晶化度または形態学は、単結晶Ｘ線回折、Ｘ線粉末回折、偏光光学顕微鏡法、熱顕微鏡法、示差走査熱量測定(ＤＳＣ)、熱重量分析(ＴＧＡ)、赤外線(Infared)吸収分光学およびラマン分光学を含み、これらに限定されない多くの方法により決定し得る。溶媒和物または水和物の特徴付けまたはそれらの欠失は、またＤＳＣおよび／またはＴＧＡで決定し得る。
【００１８】
本発明の固体塩は当分野で一般的に既知であり、米国特許ＷＯ２０００／７７０１０；ＷＯ２０００／７７００２；ＷＯ２０００７７００１；米国特許６,７１３,４７１；６,５５２,０１７；７,０８１,４５５、７,０７１,１８６；再発行米国特許３９,６８０；３９,６７９に提供されている方法により、例えば、該遊離塩基とトルエンスルホン酸一水和物を溶媒、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール(isopropol)、酢酸エチル、塩化メチレン、トルエン、テトラヒドロフラン、アセトン、アセトニトリル、水などの中で反応させて得ることができる。
【００１９】
結晶化法も当分野で既知である。本発明の塩の結晶化は、本発明の遊離塩基とトルエンスルホン酸、例えば、トルエンスルホン酸一水和物を、溶媒、例えば、Ｃ１−４アルコール(例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール)、アセトン、酢酸エチル、酢酸ｎ−プロピル、アセトニトリルおよびテトラヒドロフラン中で反応させ、所望により該溶液を、例えば、０〜２５℃に冷却することにより行い得る。
【００２０】
遊離塩基から出発するのとは別法で、本発明の塩の結晶化は、最初に塩、例えば、本発明の塩または本発明の塩結晶、例えば、上記１.１〜１.２９を、一溶媒、例えば、Ｃ１−４アルコール(例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール)、アセトン、酢酸エチル、酢酸ｎ−プロピル、アセトニトリルおよびテトラヒドロフラン中に、好ましくは、所望により、例えば、２５℃より高い、例えば、３０〜７５℃の高温で、好ましくは最少量の溶媒(すなわち、溶液を飽和する)に溶解して、行い得る。次いで、多くの方法で、例えば、一溶媒系中、(ａ)結晶が形成されるまで溶媒をゆっくり蒸発させるか；(ｂ)撹拌の速度を減じるかまたは完全に停止させるか、(ｃ)溶液を、例えば、２５℃未満、例えば、−１０〜２０℃に冷却するか；(ｄ)例えば、好ましくは、しかし、必ずしも結晶化させる化合物の結晶ではない結晶である、種晶を添加するか；またはこれらの任意の組み合わせにより；または多溶媒系で、好ましくは溶液または主溶媒と異なる極性を有する貧溶媒(複数も可)、例えば、水、ヘプタン、ヘキサン、ブタノン、またはトルエンまたはそれらの混合物を、メタノール、エタノールまたはテトラヒドロフラン溶媒系中の溶液に添加することにより、結晶化を誘発し得る。
【００２１】
特定の態様において、本発明の塩結晶形態Ａは、４−((６ｂＲ,１０ａＳ)−３−メチル−２,３,６ｂ,９,１０,１０ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド[３',４'：４,５]ピロロ[１,２,３−ｄｅ]キノキサリン−８(７Ｈ)−イル)−１−(４−フルオロフェニル)−１−ブタノン遊離塩基と化学量論量のｐ−トルエンスルホン酸一水和物を、本発明の遊離塩基１グラムあたり約２〜５mL／ｇ、好ましくは３.５mL／ｇのイソプロパノールと反応させ、所望により該溶液を結晶が形成し始めるまで、例えば、１５〜２５℃に冷却することにより製造し得る。所望により、該溶液に本発明の塩結晶(入手可能であるならば)の種晶を添加してよい。
【００２２】
本発明の他の態様において、塩結晶形態Ｂを、４−((６ｂＲ,１０ａＳ)−３−メチル−２,３,６ｂ,９,１０,１０ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド[３',４'：４,５]ピロロ[１,２,３−ｄｅ]キノキサリン−８(７Ｈ)−イル)−１−(４−フルオロフェニル)−１−ブタノン遊離塩基を、エタノール中、例えば、遊離塩基１グラムあたり２〜５mL／ｇ、好ましくは３mL／ｇのエタノール中、化学量論量のｐ−トルエンスルホン酸一水和物と反応させることにより製造し得る。所望により、さらに遊離塩基１グラムあたり０.５〜１mLのエタノールを添加し、混合物を、例えば、２５℃未満、例えば、約１０℃に、結晶が形成されるまで冷却してよい。
【実施例】
【００２３】
実施例１  −  塩結晶形態Ａの製造
出発物質、４−((６ｂＲ,１０ａＳ)−３−メチル−２,３,６ｂ,９,１０,１０ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド[３',４'：４,５]ピロロ[１,２,３−ｄｅ]キノキサリン−８(７Ｈ)−イル)−１−(４−フルオロフェニル)−１−ブタノン(遊離塩基)(１７８.４ｇ、０.４５３mol、１当量)を２−プロパノール(６２４.４mL、３.５mLmLtg)に溶解する。炭(１０ｇ)を添加し、得られた混合物を１０〜２０分間、室温で撹拌する。この後、炭を濾過により除去する。フィルターケーキを２−プロパノール(８９.２mL、０.５mL／ｇ  ＳＭ)で洗浄する。合わせた濾液をメカニカル・スターラー、窒素入口、乾燥チューブおよび熱電対を備えた３Ｌ  ３首丸底フラスコに写し、冷却槽に入れる。ｐ−トルエンスルホン酸一水和物(monollydrate)(８６.２４ｇ、０.４５３mol、１当量)を一度に添加する(反応が３３℃に発熱し、透明暗褐色が観察される)。この溶液を冷水道水を使用して１５〜２５℃に冷却する。得られた溶液(solutioil)に種晶添加するか、固体が形成(fomnl)し始めるまで待つ(通常３０〜６０分間かかる)。濃いベージュ色／灰色ペーストが形成する。得られたペーストを、最低３時間、１５〜２５℃で撹拌する。固体を濾過により回収する(濾過および続く洗浄は幾分ゆっくり)。固体を２−プロパノール(２×１５０mL、室温)、次いでヘプタン(室温、２×１５０mL)で洗浄する。固体を真空オーブンで３５℃で、定量になるまで乾燥させる。収量：２１４ｇ、０.３７８mol、８３.４％。ＨＰＬＣ＝９３.２％純度。キラルＨＰＬＣ＝ｄｅ  １００％。融点１７９〜１８１℃。次の特徴付けを行う：
【００２４】
赤外線(Infared)分光学：
２〜６mgのサンプルを約２００mgのＫＢｒと挽く。ＫＢｒペレットスペクトルが、Wilk's mini-pressを使用して適当なペレットに圧縮したこの混合物の小サンプルで得られる。スペクトルを、２cm−１解像度で１６走査により決定する。スペクトルを図１に記載する。塩結晶形態Ａの赤外線スペクトル(図１および図２)はトシル酸塩構造と一致する。選択した赤外線バンドおよびそれらの属性を表１に列記する。
表１。塩結晶形態Ａについての仮のフーリエ変換赤外線分光分析バンド割り当て
【表４】
0005611846.tif 000006
【００２５】
質量分析
陽イオン電気スプレイ高解像度質量分析を、塩結晶形態Ａ(１：１アセトニトリル：水に溶解)で、PE Sciex Q-Starハイブリッド四重／飛行時間型質量分光計を用いて行う。質量分光計を、ポリ(エチレングリコール(gycol))モノメチルエーテル３５０(ＰＰＧＭＭＥ３５０)を使用して内部較正する。ｍ／ｚ３６３.１９９５および４５１.２５１９の２個のＰＥＧＭＭＥ３５０シグナルを(ＰＥＧＭＭＥ３５０＋Ｎａ)＋シグナルの測定に使用する。これにより４０７.２２６１が得られ、これは４０７.２２５７の計算値とよく一致する。サンプルシグナルを類似の方法で測定し、ｍ／ｚ３９４.２２９９の値を得て、これは遊離塩基のプロトン化分子イオンについての計算値３９４.２２９５から１.０ppm離れた。塩結晶形態Ａの質量スペクトル(図３)の解釈は、化学構造に基づき予測された結果と一致する。
【００２６】
ＮＭＲ分光学
塩結晶形態Ａの４００MGz  １Ｈ(図４)および１００MGz  １３Ｃ  (図５)ＮＭＲスペクトル(塩結晶形態Ａ、ＤＭＳＯ−ｄ６中；ＴＭＳ対照)は、４−((６ｂＲ,１０ａＳ)−３−メチル−２,３,６ｂ,９,１０,１０ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド[３',４'：４,５]ピロロ[１,２,３−ｄｅ]キノキサリン−８(７Ｈ)−イル)−１−(４−フルオロフェニル)−１−ブタノントルエンスルホン酸塩の構造と、全ての必須の細部が一致した。選択したプロトン化学シフトおよびカップリング定数を表２に記載し、炭素化学シフトを表３に記載する。
【００２７】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル(図４)は、提案された構造と一致する３６個のプロトンによるシグナルを示す。１３Ｃ  ＮＭＲスペクトル(図５)は、提案された構造における２７個の独特の炭素と一致する、２８個のシグナルを示す。１Ｈスペクトル割り当て(表２)およびプロトン化炭素についての１３Ｃスペクトル割り当て(表３)は、化学シフト、ＣＯＳＹ分光学、ＨＭＱＣ分光学およびＤＥＰＴに基づく。
【００２８】
ＮＭＲスペクトルを、５mm  １Ｈ／１９Ｆ／１５Ｎ−３１Ｐスイッチ可能プローブを備えたVarian 400 MHz Unityplus NMR分光計で記録する。１Ｈスペクトルを、６０°高周波パルス(rf pulses)および１６過渡電流(transients)を使用して記録する。１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルを、ＷＡＬＴＺプロトンデカップリング、６０°高周波パルスおよび４０９６過渡電流を使用して記録する。
【００２９】
表２。塩結晶形態ＡのプロトンＮＭＲ化学シフト
【表５】
0005611846.tif 000007
0005611846.tif 000008
【００３０】
表３。塩結晶形態Ａの炭素ＮＭＲ化学シフト
【表６】
0005611846.tif 000009
＊化学シフト(ppm)
‡番号付けについては構造参照
†多重度；ｓ＝一重項、ｄ＝二重項
【００３１】
特異的回転
特異的回転を、ナトリウムＤ線(５８９.３nm)で操作するPerkin Elmerモデル３４３プラス偏光計で、５秒サンプル積分時間を使用して記録する。サンプル温度を、温度制御した水で覆ったセルで２５℃に維持する。サンプルを、約４７５mgの塩結晶形態Ａを、５０mL  体積測定フラスコ中、ＭｅＯＨに溶解することにより製造する。
【００３２】
紫外−可視分光光度法
塩結晶形態Ａの紫外／可視スペクトルは図６に見ることができる。スペクトルは、メタノール中２個の異なる濃度の塩結晶形態Ａを示す。２個の異なる最大値(２２７nm±２nmおよび３１４nm±２nm)が、２００nm〜５００nmの範囲で見られる。２２７nmでのモル吸光係数は、４３５１３Ｌ＊mol−１＊cm−１と計算される。３１４nmのモル吸光係数は、４２４６Ｌ＊mol−１＊cm−１と計算される。吸光係数の計算は、５６５.７のＭＷの塩結晶形態Ａに基づく。スペクトルをCary  ３ＵＶ／可視分光光度計で、１.０cm石英セルを使用して記録する。サンプルを、３１４nmの最大値について約０.１２mg／mL、０.０６mg／mLおよび２２７nmの最大値について約０.０１２mg／mLおよび０.００６mg／mLの濃度での各最大波長についてデュプリケートで調製し、試験した各最大値でのスペクトルを最適化する。全サンプルをメタノールに溶解する。
【００３３】
強熱残分
強熱残分を、USP 29/NF 24(Supplement 2) 2006, General Chapter <281>に従い行う。約１ｇのサンプルを、予め燃焼させ、冷まし、そして秤量した白金るつぼに直接正確に計り入れる。るつぼをサンプルが完全に炭になるまで加熱し、次いで冷却する。次いで、残留物を大凡１mLの濃硫酸で湿らせ、白色ガスがもはや発生しなくなるまで穏やかに熱し、次いで、るつぼ内の全ての炭が消費されるまで、マッフル炉で６００±５０℃で燃焼させた。次いでサンプルを、デシケーター内で室温に冷却する。冷却後、残留物を秤量する。前記の通りの、硫酸での加湿、加熱、３０分間の燃焼時間を使用した燃焼を、残留物の２連続重量の差異が０.５mgを超えなくなるまで繰り返す。結果：強熱残分＝０.０５％。
【００３４】
元素分析
サンプル塩結晶形態Ａの元素分析は、経験式と一致することが判明する。サンプルをデュプリケートで分析し、酸素を差異により測定する。
【表７】
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【００３５】
Ｘ線粉末回折(ＸＲＰＤ)
塩結晶形態ＡのＸＲＰＤパターンを、図７に、より重要な２θ値のいくつかと共に示す。表４は、より重要な２θ角、ｄ間隙および相対的強度のリストを示す。
【００３６】
ＸＲＰＤデータは、環境温度で、X'Celeratorディテクターを使用して、４５kVおよび４０mAの銅照射で操作する、PANalytical X'Pert  θ／θ回折計で集める。非粉砕サンプルを平らなステンレス鋼サンプルホルダーに入れ、ガラス顕微鏡スライドを使用してレベル調整する。入射ビーム光学は、１／８°固定発散スリット、１／４°固定散乱線除去スリット、０.０４ラドSollerスリットおよびＫα２照射を除去するためのニッケルフィルターから成る。データを３°から４３°  ２θで回収する。Windows XP(登録商標)オペレーティング・システムとPANalytical X'Pert Data Collector v 2.1aを備えた標準的ＰＣを使用する。X'Pert Data Viewer v 1.1aを使用して、データをプロットする。ユニットを標準としてＮＢＳシリコン粉末を使用して毎年較正する。
【００３７】
表４。塩結晶形態Ａ  より重要な２θ角、Ｄ間隙および相対的強度のいくつか(Ｃｕ  Ｋα照射)
【表８】
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【００３８】
図７ＢのＸＲＰＤパターンを、PANalytical X'Pert Pro回折計を使用して集める。Ｃｕ  Ｋα照射の入射ビームを、Optix long、高精度焦点源を使用して起こす。楕円形に段階的な多層鏡を使用して、源のＣｕ  Ｋα  Ｘ線を標本を通し、ディテクターに焦点を合わせる。X'Pert Pro Data Collectorソフトウェア(ｖ.２.２ｂ)を使用して、データを集め、分析する。分析前に、シリコン標本(NIST SRM 640c)を分析して、Ｓｉ  １１１ピーク位置を確認する。標本を３μm厚フィルムに挟み、透過幾何学を分析し、最適な配向統計学に回転させる。ビーム・ストップを使用して、空気散乱(scatting)により生じるバックグラウンドを最小化する。抗散乱伸長およびＨｅは使用しない。Sollerスリットを、ビームの入射および回折に使用し、軸相違を最小化する。回折パターンを、標本から２４０mmに位置する走査位置感受性ディテクター(X'Celerator)を使用して集める。各パターンについてのデータ獲得パラメータは、データセクションにおいてイメージ上に表示される。
【００３９】
示差走査熱量測定(ＤＳＣ)
塩結晶形態ＡのＤＳＣ走査を図８に示す。ＤＳＣ走査は、１７８.８℃の開始温度、１８０.８℃のピーク温度とΔＨ＝６３.６Ｊ／ｇの一つの吸熱を示す。ＤＳＣ測定は、内部冷却器(intracooler)２Ｐ冷却ユニットを備えたPerkin Elmer Pyris 1 DSCシステムを使用して行う。Pyris 1 DSCを窒素でパージする。分析前にインジウム標準を１０℃／分加熱速度で使用して較正を行う。約１.７mgのサンプルを、風袋重量測定した、蓋に孔を開けたPerkin Elmer  ３０μLユニバーサル・アルミニウム・パンにSartorius微量てんびんを用いて計り入れ、Perkin Elmerパン・クリンパー・プレスで密閉する。サンプルを室温から３００℃まで１０℃／分で加熱する。
【００４０】
熱重量分析(ＴＧＡ)
塩結晶形態ＡのＴＧＡ走査を図８に示す。ＴＧＡ分析は、２００℃まで総重量損失０.４６％の２領域の重量損失を示す。ＴＧＡ測定を、窒素でパージしたPerkin Elmer Pyris 1 TGAシステムで行う。１００mg標準重りおよびＮｉ金属をはかりの確認および温度較正それぞれに使用する。塩結晶形態Ａのサンプルを室温から３００℃まで１０℃／分で加熱する。
【００４１】
融点
融点測定を、電熱毛細管融点装置を使用して行う。サンプルを、１６０℃の温度から、ランプ速度２℃／分で加熱する。毛細管融点データは、この物質が１７６.８を超えて１８１.０℃に至る領域で分解するため、真の融点を示さない。故に、吸熱は融解を示さない。
【００４２】
実施例２  −  塩結晶形態Ｂの製造
５００mL  ３首丸底フラスコにメカニカル・スターラー、窒素入口、乾燥チューブおよび熱電対を付ける。出発物質４−((６ｂＲ,１０ａＳ)−３−メチル−２,３,６ｂ,９,１０,１０ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド[３',４'：４,５]ピロロ[１,２,３−ｄｅ]キノキサリン−８(７Ｈ)−イル)−１−(４−フルオロフェニル)−１−ブタノンのトルエンスルホン酸付加塩(７.６２ｇ、０.０１９３６mol、１当量)をエタノール(２００標準強度)(５０mL)に溶解する。出発物質のエタノール溶液(工程２)をフラスコに入れる。ｐ−トルエンスルホン酸一水和物(３.６８ｇ、０.０１９３６mol、１当量)を一度に入れ、続いて炭(３ｇ)を入れる。得られた混合物を７５〜８０℃に加熱し、その温度で５〜１０分間撹拌する。この後、炭を濾過により除去し、フィルターケーキをエタノール(３×３０mL)で洗浄する。合わせた濾液を、メカニカル・スターラー、窒素入口、乾燥チューブ(drying the tube)および熱電対を備えた１Ｌ  ３首丸底フラスコに移し、冷却槽に入れる。溶液を０〜５℃に冷却する。冷却中に懸濁液が形成される。この懸濁液をヘプタンで希釈し、０〜５℃で最低１３時間、撹拌する。固体を濾過により回収する。固体を冷エタノール(２０mL、０〜５℃)、次いでヘプタン(室温、５０mL)で洗浄する。固体を真空オーブンで３５℃で一定重量となるまで乾燥させる。収量７.２ｇ、０.０１２７mol、６５.７％。ＨＰＬＣ：９６.４％。キラルＨＰＬＣ：ｄｅ  １００％。融点１８２〜１８３℃。
【００４３】
実施例３  −  塩結晶形態Ｂの製造。
出発物質、６６−Ｈ−１１３  ピーク１(９.３２ｇ、０.０２３６８mol、１当量)をエタノール(２００標準強度、８０mL)に溶解する。炭(０.５ｇ)を添加し、得られた混合物を１０〜２０分間、室温(rooill temperature)で撹拌する。この後、炭を濾過により除去する。フィルターケーキをエタノール(２×３０mL)で洗浄する。出発物質のエタノール溶液(前工程から)を、メカニカル・スターラー(mechanical stiner)、窒素入口、乾燥チューブおよび熱電対を備えた１Ｌ  ３首丸底フラスコに入れ、フラスコを冷却槽に入れる。ｐ−トルエンスルホン酸一水和物(４.５１ｇ、０.０２３６８mol、１当量)を一度に室温で添加する。透明コハク色溶液が形成される。直ぐに固体が形成し始める(stat)。得られた懸濁液を０〜５℃に冷却し、１時間、その温度で撹拌し、次いでヘプタン(３００mL)で希釈する。懸濁液を最低１３時間、０〜５℃で撹拌する。この後、固体を濾過により得る(黄褐色)。冷たい固体を、ヘプタン(室温、５０mL)で洗浄する
。固体を真空オーブンで３５℃で一定重量となるまで乾燥させる。収量：１０.９３ｇ、０.０１９３２mol、８１.５９％。
【００４４】
形態Ｂの塩結晶は、次のＸＲＰＤを有する：塩結晶形態ＢのＸＲＰＤパターンを図９に示す。表５は、より重要な２θ角、ｄ間隙および相対的強度のリストを示す。
表５
【表９】
0005611846.tif 000012
【００４５】
実施例４  −  本発明の固体塩または塩結晶の製造
出発物質、６６−Ｈ−１１３  ピーク１(５.２８ｇ、０.０１３４２mol、１当量)をエタノール(２００標準強度、３５mL)に溶解する。この後、炭を濾過により除去する。フィルターケーキをエタノール(２×１５mL)で(witll)洗浄する。出発物質のエタノール溶液(前工程から)をメカニカル・スターラー、窒素入口、乾燥チューブおよび熱電対を備えた５００mL(inL)  ３首丸底フラスコに入れる。フラスコを冷却槽に入れる。ｐ−トルエンスルホン酸一水和物(４.５１ｇ、０.０２３６８mol、１当量)を一度室温でに添加する。透明暗コハク色溶液が形成される。直ぐに固体が形成し始める。得られた懸濁液を０〜５℃に冷却し、この温度(teinperature)で１時間撹拌し、次いでヘプタン(２００mL)で洗浄する。懸濁液を最低１３時間、０〜５℃('Ｃ)で撹拌する。この後、固体を濾過により得る(黄褐色)。冷たい固体を、ヘプタン(室温、４０mL)で洗浄する。固体を真空オーブンで３５℃で一定重量となるまで乾燥させる。収量：５.９５ｇ、０.０１０６１７mol、７８.３７％
【００４６】
実施例５  −  本発明の固体塩または塩結晶の製造
粗遊離塩基をＥｔＯＨ(３０００mL)に溶解し、メカニカル・スターラー、Ｎ２入口、および温度プローブを備えた１２Ｌ、３首、丸底フラスコに移す。次いで、撹拌している溶液に１７８.３ｇのｐＴＳＡ一水和物(０.９４mol、粗遊離塩基に対し１当量)を添加する。バッチをｒｔで約１時間撹拌し、次いで氷浴で内部温度を２〜４℃に冷却する。バッチを２〜４℃でさらに１時間撹拌し、バッチは褐色がかった白色のスラリーとなる。次いで、このバッチにヘプタン(６０００mL)を、添加漏斗を介してゆっくり約３時間で添加する。得られた混合物を２〜４℃でさらに１時間撹拌し、冷暗室に約１５時間貯蔵する。次いで、バッチを濾過し、固体をヘプタン(１０００mL)で濯ぐ。真空オーブンで３５〜４０℃で４時間乾燥後、３４５.８ｇ(６１％収率)の黄褐色乃至褐色の固体が得られた。ＨＰＬＣ分析は、９６.９％純度の所望の生成物を示した。ＬＣ−ＭＳ分析は、Ｍ／ｅ＝３９４(Ｍ＋１)の主ピークを示した。キラルＨＰＬＣ分析は、所望のエナンチオマー(最初に溶出したピーク)を約９９.７％ｅ.ｅ.で示した。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 2.12-2.32 (m, 4 H), 2.35 (s, 3 H), 2.52-2.70 (m, 2 H), 2.80-2.94 (m, 1 H), 2.90 (s, 3 H), 3.02-3.24 (m, 5 H), 3.26-3.42 (m, 4 H), 3.50-3.76 (m, 4 H), 6.48 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 6.55 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 6.74 (t, J=7.5 Hz, 1 H), 7.04-7.14 (m, 2 H), 7.18 (d, J=8.1 Hz, 2 H), 7.78 (dd, J=6.3 Hz, J'=1.5 Hz, 2 H),7.92-7.98 (m, 2 H), 10.60 (bs, 1 H)。
【図１】
0005611846.tif 000019
【図２】
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【図３】
0005611846.tif 000021
【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図７Ａ】
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【図７Ｂ】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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