(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式ＩＩを有する化合物、又は薬学的に許容されるその塩、
【化１】
0005537417.tif 000133
［式中、Ｂは、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１又は２個のヘテロ原子を含む縮合５員環であり、Ｂは、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、シクロ（Ｃ３−Ｃ５）アルキル、シクロ（Ｃ３−Ｃ５）アルケニル、アミノ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ヒドロキシ、オキソ、−ＯＲ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−Ｎ（Ｒ”）Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＮ、アリール又はヘテロアリールで置換されていても良く、
Ｘは、−Ｏ−であり、
Ｙは、−ＳＯ２ＮＨ−又は−ＳＯ２ＮＭｅ−から選択される二価の結合であり、
Ｚは、−ＣＯ２Ｒ１２であり、
Ｌは、メチレンであり、
Ｒ２は、ハロゲン、−ＯＲ””又はＲ””によって置換されてもよいベンゼン環であり、Ｒ””は（Ｃ１−Ｃ８）アルキルであり、Ｒ２はＹのＳ（Ｏ）２側に結合し、
Ｒ５及びＲ６は独立に、水素、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、フルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヘテロ（Ｃ２−Ｃ８）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＮＲ’Ｒ”、−ＯＲ’、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ’、−Ｓ（Ｏ）ｋＮＲ’Ｒ”、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−Ｎ（Ｒ’”）Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−Ｎ（Ｒ”）Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ”）Ｓ（Ｏ）ｋＲ’又は−Ｎ（Ｒ”）Ｃ（Ｏ）ＯＲ’であり、
Ｒ１２は独立に、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヘテロ（Ｃ２−Ｃ６）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又はヘテロアリールであり、
各Ｒ１４は独立に、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、フルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ２−Ｃ５）アルケニル、−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ”、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’又はアリールであり、
各Ｒ’、Ｒ”及びＲ’”は独立に、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、シクロ（Ｃ３−Ｃ８）アルキル、シクロ（Ｃ３−Ｃ８）アルケニル、アリール又はアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
添え字ｋは０、１又は２であり、
添え字ｍは０、１、２又は３であり、並びに
添え字ｎは０、１、２、３又は４である］。
【請求項２】
Ｂが芳香族である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｂが芳香族ではない、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｂが、
【化２】
0005537417.tif 000134
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
式ＩＩｂを有する、請求項１に記載の化合物。
【化３】
0005537417.tif 000135
【請求項６】
添え字ｎが０、１又は２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
【化４】
0005537417.tif 000136
からなる群から選択される、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
薬学的に許容される担体又は賦形剤と、請求項１の化合物とを含む、薬剤組成物。
【請求項９】
下記の化合物から選択される化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
【化５】
0005537417.tif 000137
0005537417.tif 000138
0005537417.tif 000139
0005537417.tif 000140
0005537417.tif 000141
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本願は、参照によりその全体を本明細書に組み入れる、２００７年５月２日に出願された米国仮特許出願第６０／９２７，５４５号の利益を主張するものである。
【０００２】
本発明は、炎症性免疫関連疾患及び症状の治療に有用である化合物、組成物及び方法を対象とする。本化合物は、ＣＲＴＨ２及びＤＰ受容体を含めたプロスタグランジンＤ２（ＰＧＤ２）受容体の調節物質である。
【背景技術】
【０００３】
Ｇタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）は、宿主防御機構に関与するシグナル伝達プロセスを含めて、多様なシグナル伝達プロセスにおいて重要な役割を果たす。感染症、傷害、腫よう及び臓器移植に対する免疫応答、並びにぜん息、アレルギー、リウマチ様関節炎、新形成などの疾患及び症状における免疫応答は、ＧＰＣＲの調節と関連づけられてきた。過度の又は間違った免疫応答は、放置すると、組織若しくは器官の損傷、とう痛、及び／又は機能喪失をもたらすおそれがある、多数の炎症性過敏性疾患の原因である。組織の炎症は、かかる疾患の発生に大いに関係しており、そのうち、ぜん息及びアレルギー疾患は最も特徴づけられた疾患のひとつである。気道の炎症及び反応性亢進の根底にある機序は、皮膚、腸などの他の組織におけるアレルギー性炎症の根底にある機序に類似している。
【０００４】
プロスタグランジンは、損傷を受けた又は炎症を起こした組織に末梢血からマクロファージ、Ｔ細胞、好酸球、好塩基球及び好中球を動員する、脂質由来の炎症伝達物質である。さらに、プロスタグランジンは、標的細胞型に応じて、応答細胞における細胞内Ｃａ２＋動員、ｃＡＭＰ産生、血小板凝集、白血球凝集、Ｔ細胞増殖、リンパ球遊走、Ｔｈ２細胞走化性、ＩＬ−１ａ及びＩＬ−２分泌、並びに血管及び非血管平滑筋収縮を誘発又は阻害し得る。プロスタグランジンは、発熱、種々のアレルギー疾患、血管及び非血管平滑筋弛緩、とう痛知覚、睡眠、血小板凝集、並びに生殖過程に関係している。プロスタグランジンは、特定のＧＰＣＲと相互作用することによってその効果を発揮する。
【０００５】
プロスタグランジンＤ２（ＰＧＤ２）は、免疫学的誘発に応じて、典型的には皮膚表面、粘膜及び血管の近傍に存在する、活性化された肥満細胞によって放出される主要な炎症伝達物質である（Ｌｅｗｉｓ  ｅｔ  ａｌ．（１９８２）Ｊ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  １２９：１６２７−１６３１）。ぜん息及びアレルギー反応中に、ＰＧＤ２は多量に放出される。アレルギー性炎症の開始及び維持におけるＰＧＤ２の役割は、ぜん息のマウスモデルにおいて確立された。例えば、ＰＧＤ２シンターゼによるＰＧＤ２の生体内での過剰産生は、ぜん息のマウスモデルにおいて、気道炎症を悪化させることが実証された（Ｆｕｊｉｔａｎｉ  ｅｔ  ａｌ．（２００２）Ｊ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  １６８：４４３−４４９）。
【０００６】
ＤＰと命名されたＰＧＤ２選択的受容体が特定された（Ｂｏｉｅ  ｅｔ  ａｌ．（１９９５）Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．  ２７０：１８９１０−１８９１６）。ヒトにおいては、ＤＰは、平滑筋、血小板、小腸及び脳において発現され、肺上皮におけるその発現は、アレルギー性曝露によって誘発される。受容体の活性化は、ｃＡＭＰ産生及び細胞内Ｃａ２＋動員を誘発し、血小板凝集及び細胞遊走を阻害すると考えられ、種々の平滑筋の弛緩を誘発すると考えられる。ＤＰは、主にＧαｓタンパク質と結合する。
【０００７】
重要なことには、ＯＶＡによって誘発されるぜん息モデルにおいては、ＤＰ−／−マウスは、ぜん息症候が軽減し、例えば、気管支肺胞洗浄液中の好酸球及びリンパ球の細胞浸潤が減少し、気管支肺胞洗浄液中のＴｈ２サイトカインレベルが低下し、アセチルコリンに対する気道過敏性が低下した（Ｍａｔｓｕｏｋａ  ｅｔ  ａｌ．（２００２）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２８７：２０１３−２０１９）。ヒトにおけるぜん息に特有であり、野生型マウスで認められた、肺組織における細胞浸潤の増加、及び気道上皮細胞による粘液分泌は、ＤＰを欠乏したマウスでは認められなかった。
【０００８】
最近、Ｔｈ２細胞上で発現される化学誘引物質受容体相同分子（ｃｈｅｍｏａｔｔｒａｃｔａｎｔ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ−ｈｏｍｏｌｏｇｏｕｓ  ｍｏｌｅｃｕｌｅ  ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ  ｏｎ  Ｔｈ２  ｃｅｌｌｓ）又はＣＲＴＨ２と命名された別のＰＧＤ２選択的受容体が特定された（Ｈｉｒａｉ  ｅｔ  ａｌ．（２００１）Ｊ．  Ｅｘｐ．  Ｍｅｄ．  １９３（２）：２５５−２６１）。この受容体は、以前に、ＧＰＲ４４又はＤＬ１Ｒと呼ばれた。末梢血Ｔリンパ球の中でも、ヒトＣＲＴＨ２は、Ｔｈ２細胞上で選択的に発現され、好酸球、好塩基球、Ｔｈ２細胞など、アレルギー性炎症に関連する細胞型上で高度に発現される。ＣＲＴＨ２の活性化によって、細胞内Ｃａ２＋動員、並びにＴｈ２細胞、好酸球及び好塩基球の浸潤が誘発されることが示された。
【０００９】
タンパク質配列解析によれば、ＣＲＴＨ２は、ＤＰと有意な相同性を有するのではなく、Ｎ−ホルミルペプチド受容体（ＦＰＲ）サブファミリーのメンバーに関係がある（Ｎａｇａｔａ  ｅｔ  ａｌ．（１９９９）Ｊ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  １６２：１２７８−１２８６）。ＤＰとは対照的に、ＣＲＴＨ２は、Ｇαｉタンパク質と主に結合することが示された。
【００１０】
これらの知見は、ＣＲＴＨ２とＤＰがアレルギー性炎症の態様を調節するのに独立に機能し得ることを示唆している。
【００１１】
世界的なぜん息、アレルギー疾患及び免疫疾患の発生率の増加は、これらの疾患を効果的に治療又は予防する新しい療法の必要性を強調するものである。ＣＲＴＨ２及び／又は１種類以上の別のＰＧＤ２受容体（例えば、ＤＰ）を調節する小分子の発見は、ＣＲＴＨ２及び／又は１種類以上の別のＰＧＤ２受容体（例えば、ＤＰ）によって媒介される生理的プロセスの研究、並びにぜん息、アレルギー疾患、及び他の免疫疾患の治療薬の開発に有用である。かかる望ましい活性を示す新規化合物を本明細書に記載する。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１２】
【非特許文献１】Ｌｅｗｉｓ  他、Ｊ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  １２９、１９８２年、ｐｐ．１６２７−１６３１
【非特許文献２】Ｆｕｊｉｔａｎｉ  他、Ｊ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  １６８、２００２年、ｐｐ．４４３−４４９
【非特許文献３】Ｂｏｉｅ  他、Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．  ２７０、１９９５年、ｐｐ．１８９１０−１８９１６
【非特許文献４】Ｍａｔｓｕｏｋａ  他、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２８７、２００２年、ｐｐ．２０１３−２０１９
【非特許文献５】Ｈｉｒａｉ  他、Ｊ．  Ｅｘｐ．  Ｍｅｄ．  １９３（２）、２００１年、ｐｐ．２５５−２６１
【非特許文献６】Ｎａｇａｔａ  他、Ｊ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  １６２、１９９９年、ｐｐ．１２７８−１２８６
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
本発明は、炎症過程に関連する症状及び障害の治療又は予防に有用である化合物、薬剤組成物及び方法を提供する。特に、本発明は、ぜん息、アレルギー疾患、炎症性症状、癌及びウイルス感染症の治療又は予防に有用である化合物、薬剤組成物及び方法を提供する。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
一態様においては、本発明は、式Ｉの化合物を提供する。
【００１５】
【化１】
0005537417.tif 000002
式中、
Ａは、
Ａ３が−Ｃ（Ｒ３）＝、−Ｎ（Ｒ３）−又は−Ｎ＝であり、
Ａ４が−Ｃ（Ｒ４）＝、−Ｎ（Ｒ４）−又は−Ｎ＝であり、
Ａ５が−Ｃ（Ｒ５）＝、−Ｎ（Ｒ５）−又は−Ｎ＝であり、
Ａ６が−Ｃ（Ｒ６）＝、−Ｎ（Ｒ６）−又は−Ｎ＝である、
６員環であり、ただし、Ｒ３とＲ４、Ｒ４とＲ５、又はＲ５とＲ６の少なくとも１組は、Ａと縮合した５又は６員環を形成し、
Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｋ−、−ＣＲａＲｂ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ８−及び−Ｃ（ＮＲ９）−から選択される二価の結合であり、
Ｙは、単結合、−Ｓ（Ｏ）ｋＮＲ１０−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン、ヘテロ（Ｃ２−Ｃ４）アルキレン、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−、−Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）ｋＮＲ１０−、−Ｎ（Ｒ１１）ＣＯ２−、−ＮＲ１１−、−Ｏ−及び−Ｓ（Ｏ）ｋ−から選択される二価の結合であり、
Ｚは、−ＣＯ２Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３又はヘテロアリールであり、
Ｌは、単結合、（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニレン、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニレン及び（Ｃ２−Ｃ４）ヘテロアルキレンから選択される二価の結合であり、
Ｒ２は、水素、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、シクロ（Ｃ３−Ｃ８）アルキル、シクロ（Ｃ３−Ｃ８）アルケニル、ヘテロ（Ｃ２−Ｃ８）アルキル、ヘテロシクロ（Ｃ３−Ｃ８）アルキル、ヘテロシクロ（Ｃ３−Ｃ８）アルケニル、アリール、ヘテロアリール又はアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は独立に、水素、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、フルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヘテロ（Ｃ２−Ｃ８）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＮＲ’Ｒ”、−ＯＲ’、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ’、−Ｓ（Ｏ）ｋＮＲ’Ｒ”、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−Ｎ（Ｒ’”）Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−Ｎ（Ｒ”）Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ”）Ｓ（Ｏ）ｋＲ’又は−Ｎ（Ｒ”）Ｃ（Ｏ）ＯＲ’であり、ただし、Ｒ３とＲ４、Ｒ４とＲ５、又はＲ５とＲ６の隣接置換基の少なくとも１組は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される０、１、２又は３個のヘテロ原子を含む、Ａと縮合した５又は６員環を形成し、縮合５又は６員環は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、シクロ（Ｃ３−Ｃ５）アルキル、シクロ（Ｃ３−Ｃ５）アルケニル、アミノ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ヒドロキシ、オキソ、−ＯＲ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−Ｎ（Ｒ”）Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＮ、アリール又はヘテロアリールで置換されていてもよく、
Ｒ８、Ｒ１０及びＲ１１は独立に、水素、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、フルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヘテロ（Ｃ２−Ｃ８）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ’又は−Ｓ（Ｏ）ｋＮＲ’Ｒ”であり、
Ｒ９は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヘテロ（Ｃ２−Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＯＲ’又は−ＮＲ’Ｒ”であり、
Ｒ１２及びＲ１３は独立に、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヘテロ（Ｃ２−Ｃ６）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又はヘテロアリールであり、
各Ｒ１４は独立に、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、フルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ２−Ｃ５）アルケニル、−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ”、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’又はアリールであり、Ｒ１４基とＬは一緒に、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される０から３個のヘテロ原子を含む５、６、７又は８員縮合環を形成していてもよく、
Ｒａ及びＲｂは独立に、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヘテロ（Ｃ２−Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＯＲ’又は−ＮＲ’Ｒ”であり、
各Ｒ’、Ｒ”及びＲ’”は独立に、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、シクロ（Ｃ３−Ｃ８）アルキル、シクロ（Ｃ３−Ｃ８）アルケニル、アリール又はアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
各添え字ｋは０、１又は２であり、
各添え字ｍは０、１、２又は３であり、
添え字ｎは０、１、２、３又は４である。
【００１６】
一部の実施形態においては、本発明の化合物は式ＩＩを有する。
【００１７】
【化２】
0005537417.tif 000003
式中、
Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｌ及びＲ２は、式Ｉに関して上で定義したとおりであり、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は独立に、水素、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、フルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヘテロ（Ｃ２−Ｃ８）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＮＲ’Ｒ”、−ＯＲ’、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ’、−Ｓ（Ｏ）ｋＮＲ’Ｒ”、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−Ｎ（Ｒ’”）Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−Ｎ（Ｒ”）Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ”）Ｓ（Ｏ）ｋＲ’又は−Ｎ（Ｒ”）Ｃ（Ｏ）ＯＲ’であり、ただし、Ｒ３とＲ４、Ｒ４とＲ５、又はＲ５とＲ６の隣接置換基の少なくとも１組は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される０、１、２又は３個のヘテロ原子を含む縮合５又は６員環を形成し、縮合５又は６員環は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、シクロ（Ｃ３−Ｃ５）アルキル、シクロ（Ｃ３−Ｃ５）アルケニル、アミノ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ヒドロキシ、オキソ、−ＯＲ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−Ｎ（Ｒ”）Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＮ、アリール又はヘテロアリールで置換されていてもよく、
各Ｒ１４は独立に、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、フルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ２−Ｃ５）アルケニル、−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ”、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’又はアリールであり、Ｒ１４基とＬは一緒に、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される０から３個のヘテロ原子を含む５、６、７又は８員縮合環を形成していてもよく、
各Ｒ’、Ｒ”及びＲ’”は独立に、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、シクロ（Ｃ３−Ｃ８）アルキル、シクロ（Ｃ３−Ｃ８）アルケニル、アリール又はアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
各添え字ｋは０、１又は２であり、
各添え字ｍは０、１、２又は３であり、
添え字ｎは０、１、２、３又は４である。
【００１８】
ある実施形態においては、本発明は、式ＶＩ、ＸＩ、ＸＶ、ＸＸＩ、ＸＸＶ、ＸＸＸ、ＸＸＸＩＶ、ＸＸＸＸ又はＸＸＸＸＩＶの化合物を提供する。
【００１９】
【化３】
0005537417.tif 000004
式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｌ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１４及び添え字ｎは、上記式ＩＩにおける意味及び基を有する。
【００２０】
ある実施形態においては、本発明は、式Ｘ、ＸＩＸ、ＸＸ、ＸＸＩＸ、ＸＸＸＶＩＩＩ又はＸＸＸＩＸの化合物を提供する。
【００２１】
【化４】
0005537417.tif 000005
式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｌ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１４及び添え字ｎは、上記式ＩＩにおける意味及び基を有し、構造Ｂは、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される０、１、２又は３個のヘテロ原子を含む縮合５又は６員環であり、構造Ｂは、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、シクロ（Ｃ３−Ｃ５）アルキル、シクロ（Ｃ３−Ｃ８）アルケニル、アミノ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ヒドロキシ、オキソ、−ＯＲ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−Ｎ（Ｒ”）Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＮ、アリール又はヘテロアリールで置換されていてもよく、Ｒ’及びＲ”は各々独立に、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、シクロ（Ｃ３−Ｃ８）アルキル、シクロ（Ｃ３−Ｃ８）アルケニル、アリール又はアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである。
【００２２】
別段の記載がない限り、本明細書に記載の式の化合物は、薬学的に許容されるその塩、溶媒和化合物及びプロドラッグを含むものとする。
【００２３】
本発明は、式Ｉ−ＸＸＸＩＸの化合物と、薬学的に許容される担体、賦形剤又は希釈剤とを含む、薬剤組成物も提供する。
【００２４】
炎症性症状、免疫不全、ぜん息、アレルギー性鼻炎、湿疹、乾せん、アトピー性皮膚炎、発熱、敗血症、全身性エリテマトーデス、糖尿病、リウマチ様関節炎、多発性硬化症、アテローム性動脈硬化症、移植拒絶、炎症性腸疾患、癌、ウイルス感染症、血栓症、線維症、潮紅、クローン病、潰よう性大腸炎、慢性閉塞性肺疾患、炎症、とう痛、結膜炎、鼻詰まり及びじんま疹の治療のための式Ｉ−ＸＸＸＩＸの化合物の使用が、本明細書に提供されている。
【００２５】
本発明は、炎症性症状、免疫不全、ぜん息、アレルギー性鼻炎、湿疹、乾せん、アトピー性皮膚炎、発熱、敗血症、全身性エリテマトーデス、糖尿病、リウマチ様関節炎、多発性硬化症、アテローム性動脈硬化症、移植拒絶、炎症性腸疾患、癌、ウイルス感染症、血栓症、線維症、潮紅、クローン病、潰よう性大腸炎、慢性閉塞性肺疾患、炎症、とう痛、結膜炎、鼻詰まり及びじんま疹を治療又は予防する必要がある対象に式Ｉ−ＸＸＸＩＸの化合物の治療有効量を投与することを含む、治療又は予防方法も提供する。
【００２６】
本発明は、Ｔｈ２細胞、好酸球、好塩基球、血小板、ランゲルハンス細胞、樹状細胞又は肥満細胞によって媒介、制御又は影響される症状又は障害を治療又は予防する必要がある対象に式Ｉ−ＸＸＸＩＸの化合物の治療有効量を投与することを含む、該症状又は障害を治療又は予防する方法も提供する。
【００２７】
本発明は、ＰＧＤ２、及び１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−ＰＧＤ２、１５−デオキシ−Δ１２，１４−ＰＧＤ２などのその代謝産物によって媒介、制御又は影響される症状又は障害を治療又は予防する必要がある対象に式Ｉ−ＸＸＸＩＸの化合物の治療有効量を投与することを含む、該症状又は障害を治療又は予防する方法も提供する。
【００２８】
本発明は、さらに、ＣＲＴＨ２及び／又は１種類以上の別のＰＧＤ２受容体（例えば、ＤＰ）の調節に応答する症状又は障害を治療又は予防する必要がある対象に式Ｉ−ＸＸＸＩＸの化合物の治療有効量を投与することを含む、該症状又は障害を治療又は予防する方法も提供する。
【００２９】
本発明は、ＣＲＴＨ２及び／又は１種類以上の別のＰＧＤ２受容体（例えば、ＤＰ）によって媒介される症状又は障害を治療又は予防する必要がある対象に式Ｉ−ＸＸＸＩＸの化合物の治療有効量を投与することを含む、該症状又は障害を治療又は予防する方法も提供する。
【００３０】
本発明は、式Ｉ−ＸＸＸＩＸの化合物に細胞を接触させることを含む、ＣＲＴＨ２及び／又は１種類以上の別のＰＧＤ２受容体（例えば、ＤＰ）を調節する方法も提供する。
【００３１】
本発明の他の目的、特徴及び効果は、以下の説明及び特許請求の範囲から当業者には明らかになるはずである。
【図面の簡単な説明】
【００３２】
【図１】本発明の例示的化合物の一般的合成スキームである。
【発明を実施するための形態】
【００３３】
定義
本明細書で使用する略語は、別段の記載がない限り、従来のとおりである。
【００３４】
本明細書では「別のＰＧＤ２受容体に応答する症状又は障害」という用語、並びに関連する用語及び句は、別のＰＧＤ２受容体の不適当な（例えば、正常未満又は正常を超える）活性に関連し、別のＰＧＤ２受容体の調節に少なくとも部分的に応答する又は影響される（例えば、別のＰＧＤ２受容体の拮抗物質又は作動物質が、少なくとも一部の患者において患者の健康に幾らかの改善をもたらす）、症状又は障害を指す。別のＰＧＤ２受容体の不適当な機能活性は、通常は受容体を発現しない細胞における別のＰＧＤ２受容体の発現、別のＰＧＤ２受容体の発現の増加、（例えば、炎症性免疫関連障害及び疾患をもたらす）細胞内活性化の程度の増加、又は別のＰＧＤ２受容体の発現の減少の結果として生じ得る。別のＰＧＤ２受容体に関連する症状又は障害は、別のＰＧＤ２受容体によって媒介される症状又は障害を含み得る。
【００３５】
本明細書では「別のＰＧＤ２受容体によって媒介される症状又は障害」という句、並びに関連する句及び用語は、別のＰＧＤ２受容体の不適当な（例えば、正常未満又は正常を超える）活性を特徴とする症状又は障害を指す。別のＰＧＤ２受容体の不適当な機能活性は、通常は受容体を発現しない細胞における別のＰＧＤ２受容体の発現、別のＰＧＤ２受容体の発現の増加、（例えば、炎症性免疫関連障害及び疾患をもたらす）細胞内活性化の程度の増加、又は別のＰＧＤ２受容体の発現の減少の結果として生じ得る。別のＰＧＤ２受容体によって媒介される症状又は障害は、別のＰＧＤ２受容体の不適当な機能活性によって完全に又は部分的に媒介され得る。しかし、別のＰＧＤ２受容体によって媒介される症状又は障害は、別のＰＧＤ２受容体の調節が根本的症状又は障害に幾らかの効果をもたらす（例えば、別のＰＧＤ２受容体の拮抗物質又は作動物質が、少なくとも一部の患者において患者の健康に幾らかの改善をもたらす）症状又は障害である。
【００３６】
本明細書では「ＣＲＴＨ２」という用語は、ＣＲＴＨ２タンパク質（ＲｅｆＳｅｑ受託番号ＮＰ＿００７４６９）、又は生体外若しくは生体内でＰＧＤ２に対する細胞応答を媒介する能力のあるその変種を指す。ＣＲＴＨ２変種としては、未変性ＣＲＴＨ２と実質的に相同であるタンパク質、すなわち、１個以上の天然又は非天然アミノ酸の欠失、挿入又は置換を有するタンパク質（例えば、ＣＲＴＨ２誘導体、ホモログ及び断片）が挙げられる。ＣＲＴＨ２変種のアミノ酸配列は、未変性ＣＲＴＨ２と好ましくは少なくとも約８０％同一、より好ましくは少なくとも約９０％同一、最も好ましくは少なくとも約９５％同一である。
【００３７】
本明細書では「ＣＲＴＨ２媒介性症状又は障害」、「ＣＲＴＨ２によって媒介される症状又は障害」という句、並びに関連する句及び用語は、不適当な（例えば、正常未満又は正常を超える）ＣＲＴＨ２活性を特徴とする症状又は障害を指す。不適当なＣＲＴＨ２機能活性は、通常はＣＲＴＨ２を発現しない細胞におけるＣＲＴＨ２の発現、ＣＲＴＨ２発現の増加、（例えば、炎症性免疫関連障害及び疾患をもたらす）細胞内活性化の程度の増加、又はＣＲＴＨ２発現の減少の結果として生じ得る。ＣＲＴＨ２媒介性症状又は障害は、不適当なＣＲＴＨ２機能活性によって完全に又は部分的に媒介され得る。しかし、ＣＲＴＨ２媒介性症状又は障害は、ＣＲＴＨ２の調節が根本的症状又は障害に幾らかの効果をもたらす（例えば、ＣＲＴＨ２の拮抗物質又は作動物質が、少なくとも一部の患者において患者の健康に幾らかの改善をもたらす）症状又は障害である。
【００３８】
「ＣＲＴＨ２調節量」という用語は、本明細書に記載の又は当業者に公知の細胞アッセイ、生化学アッセイ又は動物モデルのいずれか１つにおいて所望の効果をもたらすのに必要である化合物の量を指す。典型的には、化合物のＣＲＴＨ２調節量は、少なくとも、レポーター遺伝子細胞アッセイにおいて（無処置対照に比べて）ＥＣ５０を示す量である。
【００３９】
本明細書では「ＣＲＴＨ２応答性症状又は障害」、「ＣＲＴＨ２に応答する症状又は障害」という用語、並びに関連する用語及び句は、不適当な（例えば、正常未満又は正常を超える）ＣＲＴＨ２活性に関連し、ＣＲＴＨ２調節に少なくとも部分的に応答する又は影響される（例えば、ＣＲＴＨ２の拮抗物質又は作動物質が、少なくとも一部の患者において患者の健康に幾らかの改善をもたらす）、症状又は障害を指す。不適当なＣＲＴＨ２機能活性は、通常はＣＲＴＨ２を発現しない細胞におけるＣＲＴＨ２の発現、ＣＲＴＨ２発現の増加、（例えば、炎症性免疫関連障害及び疾患をもたらす）細胞内活性化の程度の増加、又はＣＲＴＨ２発現の減少の結果として生じ得る。ＣＲＴＨ２関連症状又は障害としては、ＣＲＴＨ２媒介性症状又は障害などが挙げられる。
【００４０】
本明細書では「ＤＰ」という用語は、ＤＰタンパク質（ＲｅｆＳｅｑ受託番号ＮＰ＿０００９４４）、又は生体外若しくは生体内でＰＧＤ２に対する細胞応答を媒介する能力のあるその変種を指す。ＤＰ変種としては、未変性ＤＰと実質的に相同であるタンパク質、すなわち、１個以上の天然又は非天然アミノ酸の欠失、挿入又は置換を有するタンパク質（例えば、ＤＰ誘導体、ホモログ及び断片）が挙げられる。ＤＰ変種のアミノ酸配列は、未変性ＤＰと好ましくは少なくとも約８０％同一、より好ましくは少なくとも約９０％同一、最も好ましくは少なくとも約９５％同一である。
【００４１】
「ＤＰ調節量」という用語は、本明細書に記載の又は当業者に公知の細胞アッセイ、生化学アッセイ又は動物モデルのいずれか１つにおいて所望の効果をもたらすのに必要である化合物の量を指す。典型的には、化合物のＤＰ調節量は、少なくとも、レポーター遺伝子細胞アッセイにおいて（無処置対照に比べて）ＥＣ５０を示す量である。
【００４２】
本明細書では「ＤＰ応答性症状又は障害」、「ＤＰに応答する症状又は障害」という用語、並びに関連する用語及び句は、不適当な（例えば、正常未満又は正常を超える）ＤＰ活性に関連し、ＤＰ調節に少なくとも部分的に応答する又は影響される（例えば、ＤＰの拮抗物質又は作動物質が、少なくとも一部の患者において患者の健康に幾らかの改善をもたらす）、症状又は障害を指す。不適当なＤＰ機能活性は、通常はＤＰを発現しない細胞におけるＤＰの発現、ＤＰ発現の増加、（例えば、炎症性免疫関連障害及び疾患をもたらす）細胞内活性化の程度の増加、又はＤＰ発現の減少の結果として生じ得る。ＤＰ関連症状又は障害としては、ＤＰ媒介性症状又は障害などが挙げられる。
【００４３】
本明細書では「ＤＰ媒介性症状又は障害」、「ＤＰによって媒介される症状又は障害」という句、並びに関連する句及び用語は、不適当な（例えば、正常未満又は正常を超える）ＤＰ活性を特徴とする症状又は障害を指す。不適当なＤＰ機能活性は、通常はＤＰを発現しない細胞におけるＤＰの発現、ＤＰ発現の増加、（例えば、炎症性免疫関連障害及び疾患をもたらす）細胞内活性化の程度の増加、又はＤＰ発現の減少の結果として生じ得る。ＤＰ媒介性症状又は障害は、不適当なＤＰ機能活性によって完全に又は部分的に媒介され得る。しかし、ＤＰ媒介性症状又は障害は、ＤＰの調節が根本的症状又は障害に幾らかの効果をもたらす（例えば、ＤＰの拮抗物質又は作動物質が、少なくとも一部の患者において患者の健康に幾らかの改善をもたらす）症状又は障害である。
【００４４】
「調節する」、「調節」などという用語は、ＣＲＴＨ２及び／又は１種類以上の別のＰＧＤ２受容体（例えば、ＤＰ）の機能及び／又は発現を増加又は減少させる化合物の能力を指し、かかる機能としては転写調節活性及び／又はタンパク質結合などが挙げられる。調節は、生体外でも生体内でも起こり得る。本明細書に記載の調節としては、ＣＲＴＨ２及び／又は１種類以上の別のＰＧＤ２受容体に関連する機能又は特性の直接的又は間接的な阻害、拮抗作用、部分的拮抗作用、活性化、アゴニズム又は部分的アゴニズム、及び／又はＣＲＴＨ２及び／又は１種類以上の別のＰＧＤ２受容体の発現の直接的又は間接的な増加又は減少などが挙げられる。好ましい一実施形態においては、調節は直接的である。阻害剤又は拮抗物質は、例えば、結合する、刺激を部分的又は完全に遮断する、減少させる、予防する、阻害する、活性化を遅延させる、不活性化する、脱感作する、又はシグナル伝達を下方制御する、化合物である。活性化剤又は作動物質は、例えば、結合する、刺激する、増加させる、開放する、活性化する、促進する、活性化を増強する、活性化する、感作する、又はシグナル伝達を上方制御する、化合物である。ＣＲＴＨ２及び／又は１種類以上の別のＰＧＤ２受容体の機能を阻害する化合物の能力は、生化学アッセイ（例えば、結合アッセイ）又は細胞アッセイ（例えば、一過性導入アッセイ）において実証することができる。
【００４５】
本明細書では「別のＰＧＤ２受容体」、「別のＰＧＤ２受容体」などという用語は、ＣＲＴＨ２以外のプロスタノイド受容体タンパク質、又は生体外若しくは生体内でＰＧＤ２に対する細胞応答を媒介する能力のあるその変種を指す。別のＰＧＤ２受容体は、ＰＧＤ２（例えば、ＤＰ（ＲｅｆＳｅｑ受託番号ＮＰ＿０００９４４））、又は別の１種類以上の別のプロスタノイド（例えば、ＥＰ１、ＥＰ２、ＥＰ３及びＥＰ４、ＦＰ、ＩＰ及びＴＰ）に選択的であり得る。別のＰＧＤ２受容体変種としては、ＣＲＴＨ２以外の対応する未変性プロスタノイド受容体に実質的に相同であるタンパク質、すなわち、１個以上の天然又は非天然アミノ酸の欠失、挿入又は置換を有するタンパク質（例えば、別のＰＧＤ２受容体の誘導体、ホモログ及び断片）が挙げられる。別のＰＧＤ２受容体変種のアミノ酸配列は、対応する未変性の別のＰＧＤ２受容体と好ましくは少なくとも約８０％同一、より好ましくは少なくとも約９０％同一、最も好ましくは少なくとも約９５％同一である。好ましくは、別のＰＧＤ２受容体はＤＰである。
【００４６】
「ＰＧＤ２受容体調節量」という用語、並びに関連する用語及び句は、本明細書に記載の又は当業者に公知の細胞アッセイ、生化学アッセイ又は動物モデルのいずれか１つにおいて所望の効果をもたらすのに必要である化合物の量を指す。典型的には、化合物のＰＧＤ２受容体調節量は、少なくとも、レポーター遺伝子細胞アッセイにおいて（無処置対照に比べて）ＥＣ５０を示す量である。
【００４７】
本明細書では「予防する」、「予防すること」及び「予防」という用語は、疾患及び／又はそれに付随する症候の発症を遅延若しくは防止する方法、対象が疾患に罹るのを妨げる方法、又は疾患に罹る対象のリスクを低下させる方法を指す。
【００４８】
「対象」は、本明細書では、霊長目（例えば、ヒト）、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウスなどを含めて、ただしこれらだけに限定されないほ乳動物などの動物を含むものとする。好ましい実施形態においては、対象はヒトである。
【００４９】
「治療有効量」という用語は、研究者、獣医、医師又は他の臨床家によって求められる、組織、系、動物又はヒトの生物学的又は医学的応答を誘発する対象化合物の量を指す。「治療有効量」という用語は、投与したときに、治療される症状又は障害の症候の１つ以上の進行を防止するのに、又はある程度軽減するのに十分である化合物量を含む。治療有効量は、化合物、疾患及びその重症度、並びに治療を受けるほ乳動物の年齢、体重などに応じて変わる。
【００５０】
本明細書では「治療する」、「治療すること」及び「治療」という用語は、疾患及び／又はそれに付随する症候の軽減又は抑止、並びに疾患自体の原因の解消又は根絶を含むものとする。
【００５１】
「アルキル」という用語は、単独で又は別の置換基の一部として、別段の記載がない限り、示された炭素原子数を有し（すなわち、Ｃ１−Ｃ８は１から８個の炭素を意味する。）、完全飽和である、直鎖若しくは分枝鎖の炭化水素基又はそれらの組合せを意味する。アルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、（例えば、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチルなどの）同族体及び異性体が挙げられる。
【００５２】
「アルケニル」という用語は、単独で又は別の置換基の一部として、示された炭素原子数（すなわち、Ｃ２−Ｃ８は２から８個の炭素を意味する。）と１個以上の二重結合とを有し、一価不飽和でも多価不飽和でもよい、直鎖若しくは分枝鎖の炭化水素基又はそれらの組合せを意味する。アルケニル基の例としては、ビニル、２−プロペニル、クロチル、２−イソペンテニル、２−（ブタジエニル）、２，４−ペンタジエニル、３−（１，４−ペンタジエニル）、並びにこれらの高級同族体及び異性体が挙げられる。
【００５３】
「アルキニル」という用語は、単独で又は別の置換基の一部として、示された炭素原子数（すなわち、Ｃ２−Ｃ８は２から８個の炭素を意味する。）と１個以上の三重結合とを有し、一価不飽和でも多価不飽和でもよい、直鎖若しくは分枝鎖の炭化水素基又はそれらの組合せを意味する。アルキニル基の例としては、エチニル、１−及び３−プロピニル、３−ブチニル、並びにこれらの高級同族体及び異性体が挙げられる。
【００５４】
「アルキレン」という用語は、単独で又は別の置換基の一部として、アルキルから誘導される二価の基を意味し、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−によって例示される。典型的には、アルキル（又はアルキレン）基は１から２４個の炭素原子を有するが、本発明では、１０個以下の炭素原子を有するアルキル（又はアルキレン）基が好ましい。「低級アルキル」又は「低級アルキレン」は、一般に８個以下の炭素原子を有する短鎖アルキル又はアルキレン基である。
【００５５】
「アルコキシ」、「アルキルアミノ」及び「アルキルチオ」（又はチオアルコキシ）という用語は、それらの従来の意味で使用され、分子の残部にそれぞれ酸素原子、アミノ基又は硫黄原子を介して結合したアルキル基を指す。同様に、ジアルキルアミノという用語は、同じでも異なってもよい２個のアルキル基が結合したアミノ基を指す。
【００５６】
「ヘテロアルキル」という用語は、単独で又は別の用語と組み合わせて、別段の記載がない限り、示された数の炭素原子とＯ、Ｎ、Ｓｉ及びＳから選択される１から３個のヘテロ原子とからなる、安定な直鎖若しくは分枝鎖の炭化水素基又はそれらの組合せを意味し、窒素ヘテロ原子は四級化されていてもよい。ヘテロ原子Ｏ、Ｎ及びＳは、ヘテロアルキル基の任意の内部位置に存在し得る。ヘテロ原子Ｓｉは、アルキル基が分子の残部に結合する位置を含めて、ヘテロアルキル基の任意の位置に存在し得る。例としては、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２、−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３及び−Ｓｉ（ＣＨ３）３が挙げられる。例えば、−ＣＨ２−ＮＨ−ＯＣＨ３、−ＣＨ２−Ｏ−Ｓｉ（ＣＨ３）３など最高２個のヘテロ原子が連続し得る。（Ｃ２−Ｃ８）などの接頭辞を用いてヘテロアルキル基を表すときには、炭素数（この例では２から８個）はヘテロ原子も含むものとする。例えば、Ｃ２ヘテロアルキル基は、例えば、−ＣＨ２ＯＨ（１個の炭素原子と、炭素原子を置換する１個のヘテロ原子）及び−ＣＨ２ＳＨを含むものとする。
【００５７】
「ヘテロアルキレン」という用語は、単独で又は別の置換基の一部として、ヘテロアルキルから誘導される二価の基を意味し、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２ＣＨ２−及び−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−によって例示される。ヘテロアルキレン基の場合には、ヘテロ原子は、鎖末端の一方又は両方を占めることができる（例えば、アルキレンオキシ、アルキレンジオキシ、アルキレンアミノ、アルキレンジアミノなど）。さらに、アルキレン及びヘテロアルキレン連結基の場合には、連結基の向きは含意されない。
【００５８】
「ヘテロアルケニル」という用語は、単独で又は別の用語と組み合わせて、別段の記載がない限り、１個以上の二重結合を有し、示された数の炭素原子とＯ、Ｎ、Ｓｉ及びＳから選択される１から３個のヘテロ原子とを有する、一価不飽和でも多価不飽和でもよい、安定な直鎖若しくは分枝鎖の炭化水素基又はそれらの組合せを意味し、窒素及び硫黄原子は酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子は四級化されていてもよい。ヘテロ原子Ｏ、Ｎ及びＳは、ヘテロアルキル基の任意の内部位置に存在し得る。ヘテロ原子Ｓｉは、アルキル基が分子の残部に結合する位置を含めて、ヘテロアルキル基の任意の位置に存在し得る。例としては、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ＝ＣＨ２及び−ＣＨ＝ＣＨ−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ３が挙げられる。
【００５９】
「シクロアルキル」及び「ヘテロシクロアルキル」という用語は、単独で又は別の用語と組み合わせて、別段の記載がない限り、それぞれ環式「アルキル」及び環式「ヘテロアルキル」を表す。したがって、「シクロアルキル」及び「ヘテロシクロアルキル」という用語は、それぞれ「アルキル」及び「ヘテロアルキル」という用語に包含されるものとする。さらに、ヘテロシクロアルキルの場合には、ヘテロ原子は、複素環が分子の残部に結合した位置を占めることができる。シクロアルキルの例としては、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが挙げられる。ヘテロシクロアルキルの例としては、１−（１，２，５，６−テトラヒドロピリジル）、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−モルホリニル、３−モルホリニル、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロチエン−２−イル、テトラヒドロチエン−３−イル、１−ピペラジニル、２−ピペラジニルなどが挙げられる。
【００６０】
「シクロアルケニル」及び「ヘテロシクロアルケニル」という用語は、単独で又は別の用語と組み合わせて、別段の記載がない限り、それぞれ環式「アルケニル」及び環式「ヘテロアルケニル」を表す。したがって、「シクロアルケニル」及び「ヘテロシクロアルケニル」という用語は、それぞれ「アルケニル」及びヘテロアルケニル」という用語に包含されるものとする。さらに、ヘテロシクロアルケニルの場合には、ヘテロ原子は、複素環が分子の残部に結合した位置を占めることができる。
【００６１】
「ハロ」又は「ハロゲン」という用語は、単独で又は別の置換基の一部として、別段の記載がない限り、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子を意味する。また、「ハロアルキル」などの用語は、１から（２ｍ’＋１）個（式中、ｍ’はアルキル基中の炭素原子の総数である。）の同じでも異なってもよいハロゲン原子で置換されたアルキルを含むものとする。例えば、「ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル」という用語は、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、４−クロロブチル、３−ブロモプロピルなどを含むものとする。したがって、「ハロアルキル」という用語は、モノハロアルキル（１個のハロゲン原子で置換されたアルキル）及びポリハロアルキル（２から（２ｍ’＋１）ハロゲン原子の範囲の数のハロゲン原子で置換されたアルキル）を含む。「パーハロアルキル」という用語は、別段の記載がない限り、（２ｍ’＋１）個のハロゲン原子で置換されたアルキルを意味する。式中、ｍ’は、アルキル基中の炭素原子の総数である。例えば、「パーハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル」という用語は、トリフルオロメチル、ペンタクロロエチル、１，１，１−トリフルオロ−２−ブロモ−２−クロロエチルなどを含むものとする。
【００６２】
「アリール」という用語は、別段の記載がない限り、単環、又は縮合若しくは共有結合された多環（最高３環）であり得る、多価不飽和（典型的には芳香族）炭化水素置換基を意味する。「ヘテロアリール」という用語は、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１から４個のヘテロ原子を含むアリール基（又は環）を指し、窒素及び硫黄原子は酸化されていてもよく、窒素原子は四級化されていてもよい。ヘテロアリール基は、ヘテロ原子を介して分子の残部に結合し得る。アリール及びヘテロアリール基の非限定的例としては、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、４−ビフェニル、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、３−ピラゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、ピラジニル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、２−フェニル−４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジル、４−ピリミジル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル、５−ベンゾチアゾリル、プリニル、２−ベンゾイミダゾリル、５−インドリル、１Ｈ−インダゾール、カルバゾール、α−カルボリン、β−カルボリン、γ−カルボリン、１−イソキノリル、５−イソキノリル、２−キノキサリニル、５−キノキサリニル、２−キノリル、３−キノリル、４−キノリル、５−キノリル、６−キノリル、７−キノリル及び８−キノリルが挙げられる。
【００６３】
好ましくは、「アリール」という用語は、非置換又は置換である、フェニル又はナフチル基を指す。好ましくは、「ヘテロアリール」という用語は、非置換又は置換である、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピラジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、フリル、チエニル、ピリジル、ピリミジル、ベンゾチアゾリル、プリニル、ベンゾイミダゾリル、インドリル、イソキノリル、キノキサリニル又はキノリル基を指す。
【００６４】
簡潔にするために、別の用語と組み合わせて使用される「アリール」という用語（例えば、アリールオキシ、アリールチオキシ、アリールアルキル）は、上記アリール環とヘテロアリール環の両方を含む。したがって、「アリールアルキル」という用語は、炭素原子（例えば、メチレン基）が例えば酸素原子で置換されたアルキル基（例えば、フェノキシメチル、２−ピリジルオキシメチル、３−（１−ナフチルオキシ）プロピルなど）を含めて、アリール基がアルキル基に結合した基（例えば、ベンジル、フェネチル、ピリジルメチルなど）を含むものとする。
【００６７】
アルキル及びヘテロアルキル基の好ましい置換基は、−ＯＲ’、＝Ｏ、−ＮＲ’Ｒ”、−ＳＲ’、ハロゲン、−ＳｉＲ’Ｒ”Ｒ’”、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ”Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ”ＣＯ２Ｒ’、−ＮＲ’−ＳＯ２ＮＲ”Ｒ’”、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ”ＳＯ２Ｒ、−ＣＮ及び−ＮＯ２から選択される。ここで、Ｒ’及びＲ”は上で定義したとおりである。更に好ましい置換基は、−ＯＲ’、＝Ｏ、−ＮＲ’Ｒ”、ハロゲン、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ”Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ”ＣＯ２Ｒ’、−ＮＲ’−ＳＯ２ＮＲ”Ｒ’”、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ”ＳＯ２Ｒ、−ＣＮ及び−ＮＯ２から選択される。
【００６８】
同様に、アリール及びヘテロアリール基の置換基も様々であり、０個から芳香環構造上の空き原子価総数までの範囲の数の、−ハロゲン、−ＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’Ｒ”、−ＳＲ’、−Ｒ’、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ”Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ”Ｃ（Ｏ）２Ｒ’、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）ＮＲ”Ｒ’”、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨ、−ＮＲ’Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨ、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＲ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ”、−Ｎ３、−ＣＨ（Ｐｈ）２、ペルフルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ及びペルフルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選択される。ここで、Ｒ’、Ｒ”及びＲ’”は、水素、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル及びヘテロアルキル、非置換アリール及びヘテロアリール、（非置換アリール）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、並びに（非置換アリール）オキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから独立に選択される。
【００６９】
アリール又はヘテロアリール環の隣接原子上の置換基の２個は、式−Ｔ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｑ−Ｕ−の置換基で置換されていてもよい。ここで、Ｔ及びＵは独立に−ＮＨ−、−Ｏ−、−ＣＨ２−又は単結合であり、ｑは０から２の整数である。或いは、アリール又はヘテロアリール環の隣接原子上の置換基の２個は、式−Ａ−（ＣＨ２）ｒ−Ｂ−の置換基で置換されていてもよい。ここで、Ａ及びＢは独立に−ＣＨ２−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’−又は単結合であり、ｒは１から３の整数である。こうして形成される新しい環の単結合の１個は、二重結合で置換されていてもよい。或いは、アリール又はヘテロアリール環の隣接原子上の置換基の２個は、式−（ＣＨ２）ｓ−Ｘ−（ＣＨ２）ｔ−の置換基で置換されていてもよい。ここで、ｓ及びｔは独立に０から３の整数であり、Ｘは−Ｏ−、−ＮＲ’−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−又は−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’−である。−ＮＲ’−及び−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’−中の置換基Ｒ’は、水素又は非置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択される。それ以外は、Ｒ’は上で定義したとおりである。
【００７０】
本明細書では「ヘテロ原子」という用語は、酸素（Ｏ）、窒素（Ｎ）、硫黄（Ｓ）及びケイ素（Ｓｉ）を含むものとする。
【００７１】
「薬学的に許容される塩」という用語は、本明細書に記載した化合物に存在する特定の置換基に応じて、比較的無毒な酸又は塩基を用いて調製される、活性化合物の塩を含むものとする。本発明の化合物が比較的酸性の官能基を含むときには、塩基付加塩は、かかる化合物の中性型を所望の塩基の十分な量と接触させることによって、純粋に、又は適切な不活性溶媒溶液として、得ることができる。薬学的に許容される塩基付加塩の例としては、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アミノ若しくはマグネシウム塩、又は類似の塩が挙げられる。本発明の化合物が比較的塩基性の官能基を含むときには、酸付加塩は、かかる化合物の中性型を所望の酸の十分な量と接触させることによって、純粋に、又は適切な不活性溶媒溶液として、得ることができる。薬学的に許容される酸付加塩の例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、炭酸一水素（ｍｏｎｏｈｙｄｒｏｇｅｎｃａｒｂｏｎｉｃ）酸、リン酸、リン酸一水素（ｍｏｎｏｈｙｄｒｏｇｅｎｐｈｏｓｐｈｏｒｉｃ）酸、リン酸二水素（ｄｉｈｙｄｒｏｇｅｎｐｈｏｓｐｈｏｒｉｃ）酸、硫酸、硫酸一水素（ｍｏｎｏｈｙｄｒｏｇｅｎｓｕｌｆｕｒｉｃ）酸、ヨウ化水素酸、亜リン酸などの無機酸由来の酸付加塩、並びに酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸などの比較的無毒な有機酸由来の塩が挙げられる。アルギナートなどのアミノ酸の塩、及びグルクロン酸、ガラクツロン酸などのような有機酸の塩も挙げられる（例えば、Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．（１９７７）Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｓｃｉ．  ６６：１−１９参照）。本発明のある具体的化合物は、該化合物を塩基又は酸付加塩に転化することができる塩基性官能基と酸性官能基の両方を含む。
【００７２】
化合物の中性型は、従来の方法に従って、塩を塩基又は酸と接触させ、親化合物を単離することによって、再生することができる。化合物の親型は、極性溶媒溶解性などのある物性が種々の塩型とは異なるが、その他の点では塩は化合物の親型と本発明では等価である。
【００７３】
塩型に加えて、本発明は、プロドラッグ型の化合物も提供する。本明細書に記載した化合物のプロドラッグは、生理的条件下で容易に化学変化して本発明の化合物を与える化合物である。また、プロドラッグは、生体外環境において、化学又は生化学的方法によって、本発明の化合物に転化することができる。例えば、プロドラッグは、経皮貼付貯蔵器中に置いたときに、適切な酵素又は化学試薬を用いて本発明の化合物に徐々に転化することができる。プロドラッグは、一部の状況においては親薬物よりも容易に投与することができるので、有用であることが多い。例えば、親薬物を経口投与によって生物学的に利用できない場合でも、プロドラッグを経口投与によって生物学的に利用することができる。プロドラッグは、薬剤組成物への溶解性を親薬物よりも改善することもできる。プロドラッグの加水分解性開裂又は酸化活性化に依拠する誘導体など、多種多様なプロドラッグ誘導体が当分野で公知である。プロドラッグの非限定的例は、エステル（「プロドラッグ」）として投与されるが、次いで代謝的に加水分解されて活性体であるカルボン酸になる本発明の化合物である。追加の例としては、本発明の化合物のペプチジル誘導体が挙げられる。
【００７４】
本発明のある種の化合物は、水和型を含めて、非溶媒和型及び溶媒和型として存在し得る。一般に、溶媒和型は、非溶媒和型と等価であり、本発明の範囲に包含されるものとする。本発明のある種の化合物は、複数の結晶型又はアモルファス型として存在し得る。一般に、すべての物理的型は、本発明によって企図される用途に対して等価であり、本発明の範囲内にあるものとする。
【００７５】
本発明のある種の化合物は、不斉炭素原子（光学的中心）又は二重結合を有する。ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー、幾何異性体及び個々の異性体はすべて本発明の範囲に包含されるものとする。これらの異性体は、従来の方法によって分離又は不斉合成して、「光学的に純粋な」異性体、すなわち、それ以外の異性体を実質的に含まない異性体にすることができる。例えば、本発明の化合物の特別な鏡像異性体が所望であれば、不斉合成によって、又はキラル補助基を用いた誘導によって、調製することができる。生成するジアステレオマー混合物を分離し、補助基を切断して、純粋な所望の鏡像異性体を得る。或いは、アミノなどの塩基性官能基、又はカルボキシルなどの酸性官能基を分子が含む場合、適切な光学的に活性な酸又は塩基を用いてジアステレオマーの塩を形成し、続いてこうして形成されたジアステレオマーを当分野で周知の分別結晶又はクロマトグラフィー手段によって分離し、続いて純粋な鏡像異性体を回収する。
【００７６】
本発明の化合物は、かかる化合物を構成する原子の１個以上において、不自然な比率の原子同位体も含み得る。例えば、本発明の化合物は、例えばトリチウム（３Ｈ）、ヨウ素１２５（１２５Ｉ）、炭素１４（１４Ｃ）などの放射性同位体で放射性標識することができる。放射性標識化合物は、治療薬又は予防薬、例えば癌治療薬、研究試薬、例えばＣＲＴＨ２アッセイ試薬、及び診断薬、例えば生体内造影剤として有用である。本発明の化合物の全同位体変種は、放射性であってもなくても、本発明の範囲に包含されるものとする。
【００７７】
実施形態
ＣＲＴＨ２及び／又はＤＰ及び／又は１種類以上の別のＰＧＤ２受容体を調節する化合物クラスが発見された。生物環境（例えば、宿主の細胞型、病的症状など）に応じて、これらの化合物は、ＣＲＴＨ２及び／又は１種類以上の別のＰＧＤ２受容体の作用（例えば、リガンド結合）を活性化又は阻害することができる。ＣＲＴＨ２及び／又は１種類以上の別のＰＧＤ２受容体を活性化又は阻害することによって、化合物は、ＣＲＴＨ２及び／又は１種類以上の別のＰＧＤ２受容体の調節に応答する、及び／又はＣＲＴＨ２及び／又は１種類以上の別のＰＧＤ２受容体によって媒介される、疾患及び症状を調節することができる治療薬として使用される。上述したように、かかる疾患及び症状の例としては、炎症性症状、免疫不全、ぜん息、アレルギー性鼻炎、湿疹、乾せん、アトピー性皮膚炎、発熱、敗血症、全身性エリテマトーデス、糖尿病、リウマチ様関節炎、多発性硬化症、アテローム性動脈硬化症、移植拒絶、炎症性腸疾患、癌、ウイルス感染症、血栓症、線維症、潮紅、クローン病、潰よう性大腸炎、慢性閉塞性肺疾患、炎症、とう痛、結膜炎、鼻詰まり及びじんま疹が挙げられる。さらに、化合物は、これらの疾患及び障害（例えば、循環器疾患）の合併症の治療及び／又は予防に有用である。
【００７８】
本発明の化合物は、ＣＲＴＨ２との相互作用によってその効果を発揮すると考えられるが、化合物の作用機序は、本発明の限定的な実施形態ではない。例えば、本発明の化合物は、ＣＲＴＨ２以外のＰＧＤ２受容体サブタイプ（例えば、ＤＰ受容体）、及び／又は別のプロスタノイド受容体（例えば、トロンボキサンＡ２（ＴＸＡ２）受容体）と相互作用し得る。実際、上で言及したように、本発明は、ＣＲＴＨ２以外の１種類以上のＰＧＤ２受容体を調節するための開示化合物の使用を特に企図する。
【００７９】
本発明によって企図される化合物としては、本明細書に記載の例示的化合物が挙げられるが、それらだけに限定されない。
【００８０】
化合物
一態様においては、本発明は、式Ｉの化合物を提供する。
【００８１】
【化５】
0005537417.tif 000006
式中、Ａは、
Ａ３が−Ｃ（Ｒ３）＝、−Ｎ（Ｒ３）−又は−Ｎ＝であり、
Ａ４が−Ｃ（Ｒ４）＝、−Ｎ（Ｒ４）−又は−Ｎ＝であり、
Ａ５が−Ｃ（Ｒ５）＝、−Ｎ（Ｒ５）−又は−Ｎ＝であり、
Ａ６が−Ｃ（Ｒ６）＝、−Ｎ（Ｒ６）−又は−Ｎ＝である、
６員環であり、ただし、Ｒ３とＲ４、Ｒ４とＲ５、又はＲ５とＲ６の少なくとも１組は、以下に定義するように、Ａと縮合した５又は６員環を形成する。ある実施形態においては、環Ａは芳香族である。一部の実施形態においては、環Ａは芳香族ではない。
【００８２】
式Ｉにおいては、Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｋ−、−ＣＲａＲｂ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ８−及び−Ｃ（ＮＲ９）−から選択される二価の結合である。例示的なＸ基は、−Ｏ−、−ＳＯ２−、−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−及び−ＮＨ−である。
【００８３】
Ｙは、単結合、−Ｓ（Ｏ）ｋＮＲ１０−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン、ヘテロ（Ｃ２−Ｃ４）アルキレン、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−、−Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）ｋＮＲ１０−、−Ｎ（Ｒ１１）ＣＯ２−、−ＮＲ１１−、−Ｏ−及び−Ｓ（Ｏ）ｋ−から選択される二価の結合である。例示的なＹ基は、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＳＯ２ＮＭｅ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨ−、−ＮＨＣＯ２−及び−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＭｅ−である。
【００８４】
Ｚは、−ＣＯ２Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３又はヘテロアリールである。例示的なＺ基は、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＥｔ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＯ２Ｅｔ、−ＣＯ２Ｍｅ、−ＣＯ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ）Ｍｅ、５−テトラゾリル及び−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨである。
【００８５】
Ｌは、単結合、（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニレン、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニレン及び（Ｃ２−Ｃ４）ヘテロアルキレンから選択される二価の結合である。例示的なＬ基は、メチレン、エチレン、クロロメチレン、ヒドロキシメチレン及びメチルメチレンである。
【００８６】
置換基Ｒ２は、水素、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、シクロ（Ｃ３−Ｃ８）アルキル、シクロ（Ｃ３−Ｃ８）アルケニル、ヘテロ（Ｃ２−Ｃ８）アルキル、ヘテロシクロ（Ｃ３−Ｃ８）アルキル、ヘテロシクロ（Ｃ３−Ｃ８）アルケニル、アリール、ヘテロアリール又はアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである。例示的なＲ２基は、４−トリル、２−ナフチル、メチル、フェニル、２，４−ジクロロフェニル、４−メトキシフェニル、４−トリフルオロメトキシフェニル、２−クロロフェニル、４−クロロフェニル、３−クロロフェニル、２，４−ジクロロ−５−メチルフェニル、４−ｎ−ペンチルフェニル、４−シアノフェニル、４−ｎ−ブトキシフェニル、２−シアノ−３−クロロフェニル、３−クロロ−４−メチルフェニル、２−メトキシ−５−ブロモフェニル、５−トリフルオロメトキシ−２−ピリジル、８−キノリル、２−チエネイル（ｔｈｉｅｎｅｙｌ）、３−メチル−７−クロロベンゾチエニル、１−メチル−４−イミダゾリル、ベンジル及び２，４−ジフルオロフェニルである。
【００８７】
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は独立に、水素、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、フルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヘテロ（Ｃ２−Ｃ８）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＮＲ’Ｒ”、−ＯＲ’、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ’、−Ｓ（Ｏ）ｋＮＲ’Ｒ”、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−Ｎ（Ｒ’”）Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−Ｎ（Ｒ”）Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ”）Ｓ（Ｏ）ｋＲ’又は−Ｎ（Ｒ”）Ｃ（Ｏ）ＯＲ’であり、ただし、Ｒ３とＲ４、Ｒ４とＲ５、又はＲ５とＲ６の隣接置換基の少なくとも１組は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される０、１、２又は３個のヘテロ原子を含む、Ａと縮合した５又は６員環を形成する。縮合５又は６員環は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、シクロ（Ｃ３−Ｃ５）アルキル、シクロ（Ｃ３−Ｃ５）アルケニル、アミノ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ヒドロキシ、オキソ、−ＯＲ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−Ｎ（Ｒ”）Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＮ、アリール又はヘテロアリールで置換されていてもよい。一部の実施形態においては、縮合５又は６員環は芳香族である。ある実施形態においては、縮合５又は６員環は芳香族ではない。
【００８８】
Ｒ８、Ｒ１０及びＲ１１は独立に、水素、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、フルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヘテロ（Ｃ２−Ｃ８）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ’又は−Ｓ（Ｏ）ｋＮＲ’Ｒ”である。
【００８９】
Ｒ９は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヘテロ（Ｃ２−Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＯＲ’又は−ＮＲ’Ｒ”である。
【００９０】
Ｒ１２及びＲ１３は独立に、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヘテロ（Ｃ２−Ｃ６）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又はヘテロアリールである。
【００９１】
各Ｒ１４は独立に、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、フルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ２−Ｃ５）アルケニル、−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ”、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’又はアリールである。Ｒ１４基とＬは一緒に、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される０から３個のヘテロ原子を含む５、６、７又は８員縮合環を形成していてもよい。
【００９２】
Ｒａ及びＲｂは独立に、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヘテロ（Ｃ２−Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＯＲ’又は−ＮＲ’Ｒ”である。
【００９３】
各Ｒ’、Ｒ”及びＲ’”は独立に、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、シクロ（Ｃ３−Ｃ８）アルキル、シクロ（Ｃ３−Ｃ８）アルケニル、アリール又はアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである。
【００９４】
各添え字ｋは０、１又は２である。
【００９５】
添え字ｍは０、１、２又は３である。
【００９６】
添え字ｎは０、１、２、３又は４である。
【００９７】
式Ｉの化合物のある実施形態においては、環Ａ中の
【００９８】
【化６】
0005537417.tif 000007
で表される結合は、単結合である。別の実施形態においては、環Ａ中の
【００９９】
【化７】
0005537417.tif 000008
で表される結合は、二重結合である。
【０１００】
一部の実施形態においては、環Ａは非芳香環であり、
【０１０１】
【化８】
0005537417.tif 000009
は二重結合である。
【０１０２】
ある実施形態においては、本発明は、式ＩＩの化合物を提供する。
【０１０３】
【化９】
0005537417.tif 000010
式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｌ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１４及び添え字ｎは、以下に定義するとおりである。
【０１０４】
式ＩＩにおいては、Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｋ−、−ＣＲａＲｂ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ８−及び−Ｃ（ＮＲ９）−から選択される二価の結合である。例示的なＸ基は、−Ｏ−、−ＳＯ２−、−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−及び−ＮＨ−である。
【０１０５】
Ｙは、単結合、−Ｓ（Ｏ）ｋＮＲ１０−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン、ヘテロ（Ｃ２−Ｃ４）アルキレン、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−、−Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）ｋＮＲ１０−、−Ｎ（Ｒ１１）ＣＯ２−、−ＮＲ１１−、−Ｏ−及び−Ｓ（Ｏ）ｋ−から選択される二価の結合である。例示的なＹ基は、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＳＯ２ＮＭｅ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨ−、−ＮＨＣＯ２−及び−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＭｅ−である。
【０１０６】
Ｚは、−ＣＯ２Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３又はヘテロアリールである。例示的なＺ基は、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＥｔ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＯ２Ｅｔ、−ＣＯ２Ｍｅ、−ＣＯ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ）Ｍｅ、５−テトラゾリル及び−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨである。
【０１０７】
Ｌは、単結合、（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニレン、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニレン及び（Ｃ２−Ｃ４）ヘテロアルキレンから選択される二価の結合である。例示的なＬ基は、メチレン、エチレン、クロロメチレン、ヒドロキシメチレン及びメチルメチレンである。
【０１０８】
置換基Ｒ２は、水素、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、シクロ（Ｃ３−Ｃ８）アルキル、シクロ（Ｃ３−Ｃ８）アルケニル、ヘテロ（Ｃ２−Ｃ８）アルキル、ヘテロシクロ（Ｃ３−Ｃ８）アルキル、ヘテロシクロ（Ｃ３−Ｃ８）アルケニル、アリール、ヘテロアリール又はアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである。例示的なＲ２基は、４−トリル、２−ナフチル、メチル、フェニル、２，４−ジクロロフェニル、４−メトキシフェニル、４−トリフルオロメトキシフェニル、２−クロロフェニル、４−クロロフェニル、３−クロロフェニル、２，４−ジクロロ−５−メチルフェニル、４−ｎ−ペンチルフェニル、４−シアノフェニル、４−ｎ−ブトキシフェニル、２−シアノ−３−クロロフェニル、３−クロロ−４−メチルフェニル、２−メトキシ−５−ブロモフェニル、５−トリフルオロメトキシ−２−ピリジル、８−キノリル、２−チエネイル、３−メチル−７−クロロベンゾチエニル、１−メチル−４−イミダゾリル、ベンジル及び２，４−ジフルオロフェニルである。
【０１０９】
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は独立に、水素、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、フルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヘテロ（Ｃ２−Ｃ８）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＮＲ’Ｒ”、−ＯＲ’、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ’、−Ｓ（Ｏ）ｋＮＲ’Ｒ”、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−Ｎ（Ｒ’”）Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−Ｎ（Ｒ”）Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ”）Ｓ（Ｏ）ｋＲ’又は−Ｎ（Ｒ”）Ｃ（Ｏ）ＯＲ’であり、ただし、Ｒ３とＲ４、Ｒ４とＲ５、又はＲ５とＲ６の隣接置換基の少なくとも１組は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される０、１、２又は３個のヘテロ原子を含む縮合５又は６員環を形成する。縮合５又は６員環は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、シクロ（Ｃ３−Ｃ５）アルキル、シクロ（Ｃ３−Ｃ５）アルケニル、アミノ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ヒドロキシ、オキソ、−ＯＲ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−Ｎ（Ｒ”）Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＮ、アリール又はヘテロアリールで置換されていてもよい。一部の実施形態においては、縮合５又は６員環は芳香族である。ある実施形態においては、縮合５又は６員環は芳香族ではない。
【０１１０】
Ｒ８、Ｒ１０及びＲ１１は独立に、水素、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、フルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヘテロ（Ｃ２−Ｃ８）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ’又は−Ｓ（Ｏ）ｋＮＲ’Ｒ”である。
【０１１１】
Ｒ９は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヘテロ（Ｃ２−Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＯＲ’又は−ＮＲ’Ｒ”である。
【０１１２】
Ｒ１２及びＲ１３は独立に、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヘテロ（Ｃ２−Ｃ６）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又はヘテロアリールである。
【０１１３】
各Ｒ１４は独立に、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、フルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ２−Ｃ５）アルケニル、−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ”、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’又はアリールである。Ｒ１４基とＬは一緒に、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される０から３個のヘテロ原子を含む５、６、７又は８員縮合環を形成していてもよい。
【０１１４】
Ｒａ及びＲｂは独立に、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヘテロ（Ｃ２−Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＯＲ’又は−ＮＲ’Ｒ”である。
【０１１５】
各Ｒ’、Ｒ”及びＲ’”は独立に、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、シクロ（Ｃ３−Ｃ８）アルキル、シクロ（Ｃ３−Ｃ８）アルケニル、アリール又はアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである。
【０１１６】
各添え字ｋは０、１又は２である。
【０１１７】
添え字ｍは０、１、２又は３である。
【０１１８】
添え字ｎは０、１、２、３又は４である。
【０１１９】
ある実施形態においては、式ＩＩ中のＲ３とＲ４、Ｒ４とＲ５、又はＲ５とＲ６の１組の隣接置換基によって形成された縮合５又は６員環は、式ＩＩＩ、ＩＶ又はＶの化合物であり得る。
【０１２０】
【化１０】
0005537417.tif 000011
式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｌ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１４及び添え字ｎは、上記式ＩＩにおける意味及び基を有する。式ＩＩＩ、ＩＶ及びＶにおいては、構造Ｂは、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される０、１、２又は３個のヘテロ原子を含む縮合５又は６員環である。構造Ｂは、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、シクロ（Ｃ３−Ｃ５）アルキル、シクロ（Ｃ３−Ｃ８）アルケニル、アミノ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ヒドロキシ、オキソ、−ＯＲ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−Ｎ（Ｒ”）Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＮ、アリール又はヘテロアリールで置換されていてもよく、Ｒ’及びＲ”は各々独立に、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、シクロ（Ｃ３−Ｃ８）アルキル、シクロ（Ｃ３−Ｃ８）アルケニル、アリール又はアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである。
【０１２１】
式ＩＩＩ、ＩＶ又はＶの一部の実施形態においては、環Ｂは芳香族である。
【０１２２】
ある実施形態においては、環Ｂは芳香族ではない。
【０１２３】
例えば式ＩＩＩ、ＩＶ及びＶ中の構造Ｂを含めて、式Ｉ中のＲ３とＲ４、Ｒ４とＲ５、又はＲ５とＲ６の１組の隣接置換基によって形成された縮合５又は６員環の例示的実施形態は、以下に示すとおりである。ここで、点線は、式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ又はＶの縮合環構造中の共通の結合を形成する炭素原子を示す。
【０１２４】
【化１１】
0005537417.tif 000012
0005537417.tif 000013
【０１２５】
当業者は、幾つかの構造異性体が式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ又はＶによって表されることを理解されたい。例えば、式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ又はＶの構造異性体ａ、ｂ及びｃ（式中、点線は、式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ又はＶ中のＸとの結合である。）は、
【０１２６】
【化１２】
0005537417.tif 000014
である。
【０１２７】
別の一実施形態においては、本発明は、式ＶＩの化合物を提供する。
【０１２８】
【化１３】
0005537417.tif 000015
【０１２９】
式ＶＩにおいては、Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｋ−、−ＣＲａＲｂ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ８−及び−Ｃ（ＮＲ９）−から選択される二価の結合である。例示的なＸ基は、−Ｏ−、−ＳＯ２−、−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−及び−ＮＨ−である。
【０１３０】
Ｙは、単結合、−Ｓ（Ｏ）ｋＮＲ１０−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン、ヘテロ（Ｃ２−Ｃ４）アルキレン、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−、−Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）ｋＮＲ１０−、−Ｎ（Ｒ１１）ＣＯ２−、−ＮＲ１１−、−Ｏ−及び−Ｓ（Ｏ）ｋ−から選択される二価の結合である。例示的なＹ基は、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＳＯ２ＮＭｅ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨ−、−ＮＨＣＯ２−及び−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＭｅ−である。
【０１３１】
Ｚは、−ＣＯ２Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３又はヘテロアリールである。例示的なＺ基は、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＥｔ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＯ２Ｅｔ、−ＣＯ２Ｍｅ、−ＣＯ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ）Ｍｅ、５−テトラゾリル及び−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨである。
【０１３２】
Ｌは、単結合、（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニレン、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニレン及び（Ｃ２−Ｃ４）ヘテロアルキレンから選択される二価の結合である。例示的なＬ基は、メチレン、エチレン、クロロメチレン、ヒドロキシメチレン及びメチルメチレンである。
【０１３３】
置換基Ｒ２は、水素、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、シクロ（Ｃ３−Ｃ８）アルキル、シクロ（Ｃ３−Ｃ８）アルケニル、ヘテロ（Ｃ２−Ｃ８）アルキル、ヘテロシクロ（Ｃ３−Ｃ８）アルキル、ヘテロシクロ（Ｃ３−Ｃ８）アルケニル、アリール、ヘテロアリール又はアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである。例示的なＲ２基は、４−トリル、２−ナフチル、メチル、フェニル、２，４−ジクロロフェニル、４−メトキシフェニル、４−トリフルオロメトキシフェニル、２−クロロフェニル、４−クロロフェニル、３−クロロフェニル、２，４−ジクロロ−５−メチルフェニル、４−ｎ−ペンチルフェニル、４−シアノフェニル、４−ｎ−ブトキシフェニル、２−シアノ−３−クロロフェニル、３−クロロ−４−メチルフェニル、２−メトキシ−５−ブロモフェニル、５−トリフルオロメトキシ−２−ピリジル、８−キノリル、２−チエネイル、３−メチル−７−クロロベンゾチエニル、１−メチル−４−イミダゾリル、ベンジル及び２，４−ジフルオロフェニルである。
【０１３４】
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は独立に、水素、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、フルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヘテロ（Ｃ２−Ｃ８）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＮＲ’Ｒ”、−ＯＲ’、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ’、−Ｓ（Ｏ）ｋＮＲ’Ｒ”、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−Ｎ（Ｒ’”）Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−Ｎ（Ｒ”）Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ”）Ｓ（Ｏ）ｋＲ’又は−Ｎ（Ｒ”）Ｃ（Ｏ）ＯＲ’であり、ただし、Ｒ３とＲ４、Ｒ４とＲ５、又はＲ５とＲ６の隣接置換基の少なくとも１組は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される０、１、２又は３個のヘテロ原子を含む縮合５又は６員環を形成する。縮合５又は６員環は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、シクロ（Ｃ３−Ｃ５）アルキル、シクロ（Ｃ３−Ｃ５）アルケニル、アミノ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ヒドロキシ、オキソ、−ＯＲ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−Ｎ（Ｒ”）Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＮ、アリール又はヘテロアリールで置換されていてもよい。一部の実施形態においては、縮合５又は６員環は芳香族である。ある実施形態においては、縮合５又は６員環は芳香族ではない。
【０１３５】
Ｒ８、Ｒ１０及びＲ１１は独立に、水素、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、フルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヘテロ（Ｃ２−Ｃ８）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ’又は−Ｓ（Ｏ）ｋＮＲ’Ｒ”である。
【０１３６】
Ｒ９は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヘテロ（Ｃ２−Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＯＲ’又は−ＮＲ’Ｒ”である。
【０１３７】
Ｒ１２及びＲ１３は独立に、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヘテロ（Ｃ２−Ｃ６）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又はヘテロアリールである。
【０１３８】
各Ｒ１４は独立に、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、フルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ２−Ｃ５）アルケニル、−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ”、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’又はアリールである。Ｒ１４基とＬは一緒に、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される０から３個のヘテロ原子を含む５、６、７又は８員縮合環を形成していてもよい。
【０１３９】
Ｒａ及びＲｂは独立に、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヘテロ（Ｃ２−Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＯＲ’又は−ＮＲ’Ｒ”である。
【０１４０】
各Ｒ’、Ｒ”及びＲ’”は独立に、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、シクロ（Ｃ３−Ｃ８）アルキル、シクロ（Ｃ３−Ｃ８）アルケニル、アリール又はアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである。
【０１４１】
各添え字ｋは０、１又は２である。
【０１４２】
添え字ｍは０、１、２又は３である。
【０１４３】
添え字ｎは０、１、２、３又は４である。
【０１４４】
ある実施形態においては、式ＶＩ中のＲ３とＲ４、Ｒ４とＲ５、又はＲ５とＲ６の１組の隣接置換基によって形成された縮合５又は６員環は、式ＶＩＩ、ＶＩＩＩ又はＩＸの化合物であり得る。
【０１４５】
【化１４】
0005537417.tif 000016
式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｌ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１４及び添え字ｎは、上記式ＶＩにおける意味及び基を有する。式ＶＩＩ、ＶＩＩＩ及びＩＸにおいては、構造Ｂは、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される０、１、２又は３個のヘテロ原子を含む縮合５又は６員環である。構造Ｂは、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、シクロ（Ｃ３−Ｃ５）アルキル、シクロ（Ｃ３−Ｃ５）アルケニル、アミノ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ヒドロキシ、オキソ、−ＯＲ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−Ｎ（Ｒ”）Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＮ、アリール又はヘテロアリールで置換されていてもよく、Ｒ’及びＲ”は各々独立に、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、シクロ（Ｃ３−Ｃ８）アルキル、シクロ（Ｃ３−Ｃ８）アルケニル、アリール又はアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである。
【０１４６】
式ＶＩＩ、ＶＩＩＩ又はＩＸの一部の実施形態においては、環Ｂは芳香族である。
【０１４７】
ある実施形態においては、環Ｂは芳香族ではない。
【０１４８】
式ＶＩ中のＲ５とＲ６の１組の隣接置換基によって形成された縮合５又は６員環（例えば、式ＩＸ中の構造Ｂ）の例示的実施形態は、式ＩＩに関して段落［０１２３］に記載のものを含む。
【０１４９】
例えば式ＶＩＩ及びＶＩＩＩ中の構造Ｂを含めて、式ＶＩ中のＲ３とＲ４、又はＲ４とＲ５の１組の隣接置換基によって形成された縮合５又は６員環の例示的実施形態は、以下に示すとおりである。ここで、点線は、式ＶＩＩ又はＶＩＩＩの縮合環構造中の共通の結合を形成する２個の炭素原子を示す。
【０１５０】
【化１５】
0005537417.tif 000017
【０１５１】
ある実施形態においては、本発明は、式Ｘの化合物を提供する。
【０１５２】
【化１６】
0005537417.tif 000018
式中、記号Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｌ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ１４及び添え字ｎは、式ＶＩに関して上述したとおりであり、構造Ｂは、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される０、１、２又は３個のヘテロ原子を含む縮合５又は６員環である。構造Ｂは、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、シクロ（Ｃ３−Ｃ５）アルキル、シクロ（Ｃ３−Ｃ５）アルケニル、アミノ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ヒドロキシ、オキソ、−ＯＲ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−Ｎ（Ｒ”）Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＮ、アリール又はヘテロアリールで置換されていてもよく、Ｒ’及びＲ”は各々独立に、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、シクロ（Ｃ３−Ｃ８）アルキル、シクロ（Ｃ３−Ｃ８）アルケニル、アリール又はアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである。一部の実施形態においては、構造Ｂは芳香族である。別の実施形態においては、構造Ｂは芳香族ではない。式Ｘ中の構造Ｂの例示的実施形態は、式ＩＩに関して段落［０１２３］に記載のものを含む。
【０１５３】
別の一態様においては、本発明は、式ＸＩの化合物を提供する。
【０１５４】
【化１７】
0005537417.tif 000019
【０１５５】
式ＸＩにおいては、記号Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｌ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１４及び添え字ｎは、式ＶＩに関して上述したとおりである。
【０１５６】
ある実施形態においては、式ＸＩ中のＲ３とＲ４、Ｒ４とＲ５、又はＲ５とＲ６の１組の隣接置換基によって形成された縮合５又は６員環は、式ＸＩＩ、ＸＩＩＩ又はＸＩＶの化合物であり得る。
【０１５７】
【化１８】
0005537417.tif 000020
式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｌ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１４及び添え字ｎは、上記式ＶＩにおける意味及び基を有する。式ＸＩＩ、ＸＩＩＩ及びＸＩＶにおいては、構造Ｂは、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される０、１、２又は３個のヘテロ原子を含む縮合５又は６員環である。構造Ｂは、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、シクロ（Ｃ３−Ｃ５）アルキル、シクロ（Ｃ３−Ｃ５）アルケニル、アミノ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ヒドロキシ、オキソ、−ＯＲ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−Ｎ（Ｒ”）Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＮ、アリール又はヘテロアリールで置換されていてもよく、Ｒ’及びＲ”は各々独立に、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、シクロ（Ｃ３−Ｃ８）アルキル、シクロ（Ｃ３−Ｃ８）アルケニル、アリール又はアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである。
【０１５８】
式ＸＩＩ、ＸＩＩＩ又はＸＩＶの一部の実施形態においては、環Ｂは芳香族である。
【０１５９】
ある実施形態においては、環Ｂは芳香族ではない。
【０１６０】
式ＸＩ中のＲ５とＲ６の１組の隣接置換基によって形成された縮合５又は６員環（例えば、式ＸＩＶ中の構造Ｂ）の例示的実施形態は、式ＩＩに関して段落［０１２３］に記載のものを含む。
【０１６１】
例えば式ＸＩＩ及びＸＩＩＩ中の構造Ｂを含めて、式ＸＩ中のＲ３とＲ４、又はＲ４とＲ５の１組の隣接置換基によって形成された縮合５又は６員環の例示的実施形態は、式ＶＩＩ又はＶＩＩＩに関して段落［０１４９］に記載のものを含む。
【０１６２】
別の一態様においては、本発明は、式ＸＶの化合物を提供する。
【０１６３】
【化１９】
0005537417.tif 000021
【０１６４】
式ＸＶにおいては、記号Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｌ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１４及び添え字ｎは、式ＶＩに関して上述したとおりである。
【０１６５】
ある実施形態においては、式ＸＶ中のＲ３とＲ４、Ｒ４とＲ５、又はＲ５とＲ６の１組の隣接置換基によって形成された縮合５又は６員環は、式ＸＶＩ、ＸＶＩＩ又はＸＶＩＩＩＩの化合物であり得る。
【０１６６】
【化２０】
0005537417.tif 000022
式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｌ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１４及び添え字ｎは、上記式ＶＩにおける意味及び基を有する。式ＸＶＩ、ＸＶＩＩ及びＸＶＩＩＩにおいては、構造Ｂは、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される０、１、２又は３個のヘテロ原子を含む縮合５又は６員環である。構造Ｂは、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、シクロ（Ｃ３−Ｃ５）アルキル、シクロ（Ｃ３−Ｃ５）アルケニル、アミノ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ヒドロキシ、オキソ、−ＯＲ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−Ｎ（Ｒ”）Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＮ、アリール又はヘテロアリールで置換されていてもよく、Ｒ’及びＲ”は各々独立に、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、シクロ（Ｃ３−Ｃ８）アルキル、シクロ（Ｃ３−Ｃ８）アルケニル、アリール又はアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである。
【０１６７】
式ＸＶＩ、ＸＶＩＩ及びＸＶＩＩＩの一部の実施形態においては、環Ｂは芳香族である。
【０１６８】
ある実施形態においては、環Ｂは芳香族ではない。
【０１６９】
式ＸＶ中のＲ４とＲ５、又はＲ５とＲ６の１組の隣接置換基によって形成された縮合５又は６員環（例えば、式ＸＶＩＩ及びＸＶＩＩＩ中の構造Ｂ）の例示的実施形態は、式ＩＩに関して段落［０１２３］に記載のものを含む。
【０１７０】
例えば式ＸＶＩ中の構造Ｂを含めて、式ＸＶ中のＲ３とＲ４の１組の隣接置換基によって形成された縮合５又は６員環の例示的実施形態は、式ＶＩＩ又はＶＩＩＩに関して段落［０１４９］に記載のものを含む。
【０１７１】
ある実施形態においては、本発明は、式ＸＩＸ又はＸＸの化合物を提供する。
【０１７２】
【化２１】
0005537417.tif 000023
式中、記号Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｌ、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ１４及び添え字ｎは、式ＶＩに関して上述したとおりであり、構造Ｂは、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される０、１、２又は３個のヘテロ原子を含む縮合５又は６員環である。構造Ｂは、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、シクロ（Ｃ３−Ｃ５）アルキル、シクロ（Ｃ３−Ｃ５）アルケニル、アミノ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ヒドロキシ、オキソ、−ＯＲ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−Ｎ（Ｒ”）Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＮ、アリール又はヘテロアリールで置換されていてもよく、Ｒ’及びＲ”は各々独立に、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、シクロ（Ｃ３−Ｃ８）アルキル、シクロ（Ｃ３−Ｃ８）アルケニル、アリール又はアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである。一部の実施形態においては、構造Ｂは芳香族である。別の実施形態においては、構造Ｂは芳香族ではない。式ＸＩＸ及びＸＸ中の構造Ｂの例示的実施形態は、式ＩＩに関して段落［０１２３］に記載のものを含む。
【０１７３】
一部の実施形態においては、本発明は、式ＸＸＩの化合物を提供する。
【０１７４】
【化２２】
0005537417.tif 000024
【０１７５】
式ＸＸＩにおいては、記号Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｌ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１４及び添え字ｎは、式ＶＩに関して上述したとおりである。
【０１７６】
ある実施形態においては、式ＸＸＩ中のＲ３とＲ４、Ｒ４とＲ５、又はＲ５とＲ６の１組の隣接置換基によって形成された縮合５又は６員環は、式ＸＸＩＩ、ＸＸＩＩＩ又はＸＸＩＶの化合物であり得る。
【０１７７】
【化２３】
0005537417.tif 000025
式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｌ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１４及び添え字ｎは、上記式ＶＩにおける意味及び基を有する。式ＸＸＩＩ、ＸＸＩＩＩ又はＸＸＩＶにおいては、構造Ｂは、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される０、１、２又は３個のヘテロ原子を含む縮合５又は６員環である。構造Ｂは、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、シクロ（Ｃ３−Ｃ５）アルキル、シクロ（Ｃ３−Ｃ５）アルケニル、アミノ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ヒドロキシ、オキソ、−ＯＲ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−Ｎ（Ｒ”）Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＮ、アリール又はヘテロアリールで置換されていてもよく、Ｒ’及びＲ”は各々独立に、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、シクロ（Ｃ３−Ｃ８）アルキル、シクロ（Ｃ３−Ｃ８）アルケニル、アリール又はアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである。
【０１７８】
式ＸＸＩＩ、ＸＸＩＩＩ又はＸＸＩＶの一部の実施形態においては、環Ｂは芳香族である。
【０１７９】
ある実施形態においては、環Ｂは芳香族ではない。
【０１８０】
式ＸＸＩ中のＲ４とＲ５、又はＲ５とＲ６の１組の隣接置換基によって形成された縮合５又は６員環（例えば、式ＸＸＩＩＩ及びＸＸＩＶ中の構造Ｂ）の例示的実施形態は、式ＩＩに関して段落［０１２３］に記載のものを含む。
【０１８１】
例えば式ＸＸＩＩ中の構造Ｂを含めて、式ＸＸＩ中のＲ３とＲ４の１組の隣接置換基によって形成された縮合５又は６員環の例示的実施形態は、式ＶＩＩ及びＶＩＩＩに関して段落［０１４９］に記載のものを含む。
【０１８２】
ある実施形態においては、本発明は、式ＸＸＶの化合物を提供する。
【０１８３】
【化２４】
0005537417.tif 000026
【０１８４】
式ＸＸＶにおいては、記号Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｌ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１４及び添え字ｎは、式ＶＩに関して上述したとおりである。
【０１８５】
ある実施形態においては、式ＸＸＶ中のＲ３とＲ４、Ｒ４とＲ５、又はＲ５とＲ６の１組の隣接置換基によって形成された縮合５又は６員環は、式ＸＸＶＩ、ＸＸＶＩＩ又はＸＸＶＩＩＩの化合物であり得る。
【０１８６】
【化２５】
0005537417.tif 000027
式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｌ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１４及び添え字ｎは、上記式ＶＩにおける意味及び基を有する。式ＸＸＶＩ、ＸＸＶＩＩ又はＸＸＶＩＩＩにおいては、構造Ｂは、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される０、１、２又は３個のヘテロ原子を含む縮合５又は６員環である。構造Ｂは、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、シクロ（Ｃ３−Ｃ５）アルキル、シクロ（Ｃ３−Ｃ５）アルケニル、アミノ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ヒドロキシ、オキソ、−ＯＲ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−Ｎ（Ｒ”）Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＮ、アリール又はヘテロアリールで置換されていてもよく、Ｒ’及びＲ”は各々独立に、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、シクロ（Ｃ３−Ｃ８）アルキル、シクロ（Ｃ３−Ｃ８）アルケニル、アリール又はアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである。
【０１８７】
式ＸＸＶＩ、ＸＸＶＩＩ又はＸＸＶＩＩＩの一部の実施形態においては、環Ｂは芳香族である。
【０１８８】
ある実施形態においては、環Ｂは芳香族ではない。
【０１８９】
式ＸＸＶ中のＲ３とＲ４の１組の隣接置換基によって形成された縮合５又は６員環（例えば、式ＸＸＶＩ中の構造Ｂ）の例示的実施形態は、式ＩＩに関して段落［０１２３］に記載のものを含む。
【０１９０】
例えば式ＸＸＶＩＩ及びＸＸＶＩＩＩ中の構造Ｂを含めて、式ＸＸＶ中のＲ４とＲ５、又はＲ５とＲ６の１組の隣接置換基によって形成された縮合５又は６員環の例示的実施形態は、式ＶＩＩ又はＶＩＩＩに関して段落［０１４９］に記載のものを含む。
【０１９１】
ある実施形態においては、本発明は、式ＸＸＩＸの化合物を提供する。
【０１９２】
【化２６】
0005537417.tif 000028
式中、記号Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｌ、Ｒ２、Ｒ６、Ｒ１４及び添え字ｎは、式ＶＩに関して上述したとおりであり、構造Ｂは、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される０、１、２又は３個のヘテロ原子を含む縮合５又は６員環である。構造Ｂは、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、シクロ（Ｃ３−Ｃ５）アルキル、シクロ（Ｃ３−Ｃ５）アルケニル、アミノ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ヒドロキシ、オキソ、−ＯＲ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−Ｎ（Ｒ”）Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＮ、アリール又はヘテロアリールで置換されていてもよく、Ｒ’及びＲ”は各々独立に、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、シクロ（Ｃ３−Ｃ８）アルキル、シクロ（Ｃ３−Ｃ８）アルケニル、アリール又はアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである。一部の実施形態においては、構造Ｂは芳香族である。別の実施形態においては、構造Ｂは芳香族ではない。式ＸＸＩＸ中の構造Ｂの例示的実施形態は、式ＩＩに関して段落［０１２３］に記載のものを含む。
【０１９３】
別の一態様においては、本発明は、式ＸＸＸの化合物を提供する。
【０１９４】
【化２７】
0005537417.tif 000029
【０１９５】
式ＸＸＸにおいては、記号Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｌ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１４及び添え字ｎは、式ＶＩに関して上述したとおりである。
【０１９６】
ある実施形態においては、式ＸＸＸ中のＲ３とＲ４、Ｒ４とＲ５、又はＲ５とＲ６の１組の隣接置換基によって形成された縮合５又は６員環は、式ＸＸＸＩ、ＸＸＸＩＩ又はＸＸＸＩＩＩの化合物であり得る。
【０１９７】
【化２８】
0005537417.tif 000030
式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｌ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１４及び添え字ｎは、上記式ＶＩにおける意味及び基を有する。式ＸＸＸＩ、ＸＸＸＩＩ又はＸＸＸＩＩＩにおいては、構造Ｂは、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される０、１、２又は３個のヘテロ原子を含む縮合５又は６員環である。構造Ｂは、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、シクロ（Ｃ３−Ｃ５）アルキル、シクロ（Ｃ３−Ｃ５）アルケニル、アミノ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ヒドロキシ、オキソ、−ＯＲ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−Ｎ（Ｒ”）Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＮ、アリール又はヘテロアリールで置換されていてもよく、Ｒ’及びＲ”は各々独立に、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、シクロ（Ｃ３−Ｃ８）アルキル、シクロ（Ｃ３−Ｃ８）アルケニル、アリール又はアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである。
【０１９８】
式ＸＸＸＩ、ＸＸＸＩＩ又はＸＸＸＩＩＩの一部の実施形態においては、環Ｂは芳香族である。
【０１９９】
ある実施形態においては、環Ｂは芳香族ではない。
【０２００】
式ＸＸＸ中のＲ３とＲ４の１組の隣接置換基によって形成された縮合５又は６員環（例えば、式ＸＸＸＩ中の構造Ｂ）の例示的実施形態は、式ＩＩに関して段落［０１２３］に記載のものを含む。
【０２０１】
例えば式ＸＸＸＩＩ及びＸＸＸＩＩＩ中の構造Ｂを含めて、式ＸＸＸ中のＲ４とＲ５、又はＲ５とＲ６の１組の隣接置換基によって形成された縮合５又は６員環の例示的実施形態は、式ＶＩＩ及びＶＩＩＩに関して段落［０１４９］に記載のものを含む。
【０２０２】
別の一態様においては、本発明は、式ＸＸＸＩＶの化合物を提供する。
【０２０３】
【化２９】
0005537417.tif 000031
【０２０４】
式ＸＸＸＩＶにおいては、記号Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｌ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１４及び添え字ｎは、式ＶＩに関して上述したとおりである。
【０２０５】
ある実施形態においては、式ＸＸＸＩＶ中のＲ３とＲ４、Ｒ４とＲ５、又はＲ５とＲ６の１組の隣接置換基によって形成された縮合５又は６員環は、式ＸＸＸＶ、ＸＸＸＶＩ又はＸＸＸＶＩＩの化合物であり得る。
【０２０６】
【化３０】
0005537417.tif 000032
式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｌ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１４及び添え字ｎは、上記式ＶＩにおける意味及び基を有する。式ＸＸＸＶ、ＸＸＸＶＩ及びＸＸＸＶＩＩにおいては、構造Ｂは、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される０、１、２又は３個のヘテロ原子を含む縮合５又は６員環である。構造Ｂは、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、シクロ（Ｃ３−Ｃ５）アルキル、シクロ（Ｃ３−Ｃ５）アルケニル、アミノ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ヒドロキシ、オキソ、−ＯＲ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−Ｎ（Ｒ”）Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＮ、アリール又はヘテロアリールで置換されていてもよく、Ｒ’及びＲ”は各々独立に、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、シクロ（Ｃ３−Ｃ８）アルキル、シクロ（Ｃ３−Ｃ８）アルケニル、アリール又はアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである。
【０２０７】
式ＸＸＸＶ、ＸＸＸＶＩ又はＸＸＸＶＩＩの一部の実施形態においては、環Ｂは芳香族である。
【０２０８】
ある実施形態においては、環Ｂは芳香族ではない。
【０２０９】
式ＸＸＸＩＶ中のＲ３とＲ４、又はＲ４とＲ５の１組の隣接置換基によって形成された縮合５又は６員環（例えば、式ＸＸＸＶ及びＸＸＸＶＩ中の構造Ｂ）の例示的実施形態は、式ＩＩに関して段落［０１２３］に記載のものを含む。
【０２１０】
例えば式ＸＸＸＶＩＩ中の構造Ｂを含めて、式ＸＸＸＩＶ中のＲ５とＲ６の１組の隣接置換基によって形成された縮合５又は６員環の例示的実施形態は、式ＶＩＩ又はＶＩＩＩに関して段落［０１４９］に記載のものを含む。
【０２１１】
ある実施形態においては、本発明は、式ＸＸＸＶＩＩＩ又はＸＸＸＩＸの化合物を提供する。
【０２１２】
【化３１】
0005537417.tif 000033
式中、記号Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｌ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ１４及び添え字ｎは、式ＶＩに関して上述したとおりであり、構造Ｂは、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される０、１、２又は３個のヘテロ原子を含む縮合５又は６員環である。構造Ｂは、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、シクロ（Ｃ３−Ｃ５）アルキル、シクロ（Ｃ３−Ｃ５）アルケニル、アミノ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ヒドロキシ、オキソ、−ＯＲ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−Ｎ（Ｒ”）Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＮ、アリール又はヘテロアリールで置換されていてもよく、Ｒ’及びＲ”は各々独立に、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、シクロ（Ｃ３−Ｃ８）アルキル、シクロ（Ｃ３−Ｃ８）アルケニル、アリール又はアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである。一部の実施形態においては、構造Ｂは芳香族である。別の実施形態においては、構造Ｂは芳香族ではない。式ＸＸＸＶＩＩＩ及びＸＸＸＩＸ中の構造Ｂの例示的実施形態は、式ＩＩに関して段落［０１２３］に記載のものを含む。
【０２１３】
別の一態様においては、本発明は、式ＸＸＸＸの化合物を提供する。
【０２１４】
【化３２】
0005537417.tif 000034
【０２１５】
式ＸＸＸＸにおいては、記号Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｌ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１４及び添え字ｎは、式ＶＩに関して上述したとおりである。
【０２１６】
ある実施形態においては、式ＸＸＸＸ中のＲ３とＲ４、Ｒ４とＲ５、又はＲ５とＲ６の１組の隣接置換基によって形成された縮合５又は６員環は、式ＸＸＸＸＩ、ＸＸＸＸＩＩ又はＸＸＸＸＩＩＩの化合物であり得る。
【０２１７】
【化３３】
0005537417.tif 000035
式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｌ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１４及び添え字ｎは、上記式ＶＩにおける意味及び基を有する。式ＸＸＸＸＩ、ＸＸＸＸＩＩ及びＸＸＸＸＩＩＩにおいては、構造Ｂは、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される０、１、２又は３個のヘテロ原子を含む縮合５又は６員環である。構造Ｂは、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、シクロ（Ｃ３−Ｃ５）アルキル、シクロ（Ｃ３−Ｃ５）アルケニル、アミノ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ヒドロキシ、オキソ、−ＯＲ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−Ｎ（Ｒ”）Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＮ、アリール又はヘテロアリールで置換されていてもよく、Ｒ’及びＲ”は各々独立に、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、シクロ（Ｃ３−Ｃ８）アルキル、シクロ（Ｃ３−Ｃ８）アルケニル、アリール又はアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである。
【０２１８】
式ＸＸＸＸＩ、ＸＸＸＸＩＩ又はＸＸＸＸＩＩＩの一部の実施形態においては、環Ｂは芳香族である。
【０２１９】
ある実施形態においては、環Ｂは芳香族ではない。
【０２２０】
式ＸＸＸＸ中のＲ３とＲ４、又はＲ４とＲ５の１組の隣接置換基によって形成された縮合５又は６員環（例えば、式ＸＸＸＸＩ又はＸＸＸＸＩＩ中の構造Ｂ）の例示的実施形態は、式ＩＩに関して段落［０１２３］に記載のものを含む。
【０２２１】
例えば式ＸＸＸＸＩＩＩ中の構造Ｂを含めて、式ＸＸＸＸ中のＲ５とＲ６の１組の隣接置換基によって形成された縮合５又は６員環の例示的実施形態は、式ＶＩＩ又はＶＩＩＩに関して段落［０１４９］に記載のものを含む。
【０２２２】
別の一態様においては、本発明は、式ＸＸＸＸＩＶの化合物を提供する。
【０２２３】
【化３４】
0005537417.tif 000036
【０２２４】
式ＸＸＸＸＩＶにおいては、記号Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｌ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１４及び添え字ｎは、式ＶＩに関して上述したとおりである。
【０２２５】
ある実施形態においては、式ＸＸＸＸＩＶ中のＲ３とＲ４の１組の隣接置換基によって形成された縮合５又は６員環は、式ＸＸＸＸＶの化合物であり得る。
【０２２６】
【化３５】
0005537417.tif 000037
式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｌ、Ｒ１４及び添え字ｎは、上記式ＶＩにおける意味及び基を有する。式ＸＸＸＸＶにおいては、構造Ｂは、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される０、１、２又は３個のヘテロ原子を含む縮合５又は６員環である。構造Ｂは、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、シクロ（Ｃ３−Ｃ５）アルキル、シクロ（Ｃ３−Ｃ５）アルケニル、アミノ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ヒドロキシ、オキソ、−ＯＲ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−Ｎ（Ｒ”）Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＮ、アリール又はヘテロアリールで置換されていてもよく、Ｒ’及びＲ”は各々独立に、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、シクロ（Ｃ３−Ｃ８）アルキル、シクロ（Ｃ３−Ｃ８）アルケニル、アリール又はアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである。
【０２２７】
式ＸＸＸＸＶの一部の実施形態においては、環Ｂは芳香族である。
【０２２８】
ある実施形態においては、環Ｂは芳香族ではない。
【０２２９】
式ＸＸＸＸＩＶ中のＲ３とＲ４の１組の隣接置換基によって形成された縮合５又は６員環（例えば、式ＸＸＸＸＶ中の構造Ｂ）の例示的実施形態は、式ＩＩに関して段落［０１２３］に記載のものを含む。
【０２３０】
当業者は、幾つかの構造異性体が式ＶＩからＸＸＸＸＶによって表されることを理解されたい。例えば、式ＶＩからＸＸＸＸＶの構造異性体ａ、ｂ及びｃ（式中、点線は、式ＶＩからＸＸＸＸＶ中のＸとの結合である。）は、
【０２３１】
【化３６】
0005537417.tif 000038
である。
【０２３２】
上述したように、式ＩからＸＸＸＸＶのいずれか１つのある実施形態においては、Ｒ１４基は、Ｌ又はＬの一部と結合して、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される０から３個のヘテロ原子を含む５、６、７又は８員縮合環を形成することができる。一部の実施形態においては、Ｌに結合したＲ１４基の組合せを用いて形成された縮合環は、芳香族とすることができる。別の実施形態においては、Ｌに結合したＲ１４基の組合せを用いて形成された縮合環は、芳香族ではない。例えば、Ｒ１４基がＬと結合して、式ＩからＸＸＸＸＶのいずれか１つにおける縮合環を形成する実施形態（式中、点線は、式ＩからＸＸＸＸＶにおけるＸとの結合を表す。）は、
【０２３３】
【化３７】
0005537417.tif 000039
である。式中、Ｚ及び（存在する場合には）別のＲ１４基は、上で定義したとおりである。
【０２３４】
式Ｉ−ＸＸＸＸＶの化合物は、薬学的に許容されるその塩、溶媒和化合物又はプロドラッグを含む。
【０２３５】
本発明は、新規化合物、新規薬剤組成物及び／又は新規使用方法を包含する。本明細書に開示する幾つかの化合物は商業供給源から入手可能であるが、薬剤組成物、又はこれらの化合物を使用する方法は、新規である。別段の記載がない限り、本発明は、新規化合物、並びに本発明の新規化合物と市販化合物の両方を含む、薬剤組成物、種々の方法（例えば、ＣＲＴＨ２及び／又は１種類以上の別のＰＧＤ２受容体によって媒介されるある症状及び疾患を治療又は予防する方法）などを含むことを理解されたい。
【０２３６】
化合物の調製
本発明の化合物は、種々の合成又は半合成技術によって調製することができる。本明細書に記載の化合物の例示的合成経路を図１及び下記実施例に記載する。適切な出発材料の合成は、当業者に公知若しくは明白である技術によって調製することができ、又は出発材料が市販されている場合もある。例えば、かかる材料は、その内容を各々参照によりその全体を組み入れる、米国特許出願公開第２００４／０２２０２３７号Ａ１及び国際公開第２００４／０５８１６４号の方法によって調製することができる。当業者は、異なる出発材料及び／又は代替試薬を使用するように合成経路を改変して、所望の変換を実施することができ、例示的条件（例えば、温度、溶媒など）に適切な調節を施すことができることを理解されたい。さらに、当業者は、ある種の化合物の調製には保護基が必要な場合があり、選択された保護基に適合した条件を知っていることを認識されたい。したがって、本明細書に記載の方法及び試薬は、すべて非限定的実施形態として示される。
【０２３７】
組成物
一態様においては、本発明は、１種類以上の本発明の化合物と、薬学的に許容される担体、賦形剤又は希釈剤とを含む、薬学的用途に適切な薬剤組成物を提供する。
【０２３８】
本明細書では「組成物」という用語は、指定成分を（必要な場合には指定量で）含む生成物、及び指定成分を各指定量で組み合わせて直接的又は間接的に得られる任意の生成物を包含するものとする。「薬学的に許容される」とは、担体又は賦形剤が、製剤の他の成分と適合し、そのレシピエントに無害であることを意味する。
【０２３９】
製剤は、（本明細書では活性成分と称する）本発明の化合物の１つ以上の薬物動態学的性質（例えば、経口生物学的利用能、膜透過性）を改善することができる。
【０２４０】
本発明の化合物を投与するための薬剤組成物は、好都合には単位剤形とすることができ、当分野で周知の方法のいずれかによって調製することができる。すべての方法は、１種類以上の副成分を構成する担体と活性成分を会合させる段階を含む。一般に、薬剤組成物は、液体担体、微粉担体又はその両方と活性成分を均一かつ十分に会合させ、次いで、必要に応じて、生成物を所望の剤形に成形することによって調製される。薬剤組成物には、疾患の過程又は症状に所望の効果をもたらすのに十分な量の活性目的化合物が含まれる。
【０２４１】
活性成分を含む薬剤組成物は、経口用途に適切な剤形、例えば、錠剤、トローチ剤、舐剤、水性若しくは油性懸濁液剤、分散性散剤若しくは顆粒剤、乳剤、硬若しくは軟カプセル剤、又はシロップ剤若しくはエリキシル剤であり得る。経口用組成物は、薬剤組成物製造分野で公知である任意の方法によって調製することができる。かかる組成物は、薬学的に優れた、口当たりの良い調製物を提供するために、甘味剤、香味剤、着色剤及び保存剤から選択される１種類以上の剤を含むことができる。錠剤は、錠剤の製造に適切である、他の無毒の薬学的に許容される賦形剤と混合された活性成分を含む。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム、リン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤、顆粒化剤及び崩壊剤、例えば、コーンスターチ又はアルギン酸、結合剤、例えば、デンプン、ゼラチン又はアラビアゴム、並びに潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクであり得る。錠剤は、被覆されていなくてもよく、又は公知の技術によって被覆して、消化管内での崩壊及び吸収を遅らせ、それによって長時間の持続作用を得ることもできる。例えば、モノステアリン酸グリセリン、ジステアリン酸グリセリンなどの遅延物質を使用することができる。錠剤は、米国特許第４，２５６，１０８号、同４，１６０，４５２号及び同４，２６５，８７４号に記載の技術によって被覆して、放出を制御する浸透圧治療錠剤（ｏｓｍｏｔｉｃ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｔａｂｌｅｔ）を形成することもできる。
【０２４２】
経口製剤は、活性成分が不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はカオリンと混合された硬ゼラチンカプセル剤とすることもでき、活性成分が水又は油媒体、例えば、落花生油、流動パラフィン又はオリーブ油と混合された軟ゼラチンカプセル剤とすることもできる。
【０２４３】
水性懸濁液剤は、水性懸濁液剤の製造に適切な賦形剤と混合された活性材料を含む。かかる賦形剤は、懸濁剤、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム及びアラビアゴムであり、分散剤又は湿潤剤は、天然リン脂質、例えば、レシチン、又はアルキレンオキシドと脂肪酸の縮合物、例えば、ポリオキシエチレンステアラート、又はエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールの縮合物、例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール、又はポリオキシエチレンソルビトールモノオレアートなどの脂肪酸とヘキシトールから誘導される部分エステルとエチレンオキシドとの縮合物、又は脂肪酸と無水ヘキシトールから誘導される部分エステルとエチレンオキシドとの縮合物、例えば、ポリエチレンソルビタンモノオレアートであり得る。水性懸濁液剤は、１種類以上の防腐剤、例えば、エチル又はｎ−プロピル、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、１種類以上の着色剤、１種類以上の香味剤、及びスクロース、サッカリンなどの１種類以上の甘味剤も含むことができる。
【０２４４】
油性懸濁液剤は、植物油中に、例えば、落花生油、オリーブ油、ゴマ油若しくはヤシ油中に、又は流動パラフィンなどの鉱物油中に、活性成分を懸濁させることによって調剤することができる。油性懸濁液剤は、増粘剤、例えば、蜜ろう、固形パラフィン又はセチルアルコールを含むことができる。上述した甘味剤などの甘味剤、及び香味剤を添加して、口当たりの良い経口製剤を提供することができる。これらの組成物は、アスコルビン酸などの抗酸化剤を添加することによって保存することができる。
【０２４５】
水を添加することによって水性懸濁液剤を調製するのに適切な分散性散剤及び顆粒剤によって、分散剤又は湿潤剤、懸濁剤及び１種類以上の防腐剤と混合された活性成分が提供される。適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤は、上述のものによって例示される。追加の賦形剤、例えば、甘味剤、香味剤及び着色剤も存在し得る。
【０２４６】
本発明の薬剤組成物は、水中油型乳剤の形にすることもできる。油層は、植物油、例えばオリーブ油若しくは落花生油、鉱物油、例えば流動パラフィン、又はこれらの混合物であり得る。適切な乳化剤は、天然ゴム、例えば、アラビアゴム又はトラガカントゴム、天然リン脂質、例えば、ダイズ、レシチン、及び脂肪酸と無水ヘキシトールから誘導されるエステル又は部分エステル、例えば、ソルビタンモノオレアート、並びに前記部分エステルとエチレンオキシドの縮合物、例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレアートであり得る。乳剤は、甘味剤及び香味剤も含むことができる。
【０２４７】
シロップ剤及びエリキシル剤は、甘味剤、例えば、グリセリン、プロピレングリコール、ソルビトール又はスクロースと一緒に処方することができる。かかる製剤は、粘滑薬、防腐剤、香味剤及び着色剤も含むことができる。
【０２４８】
薬剤組成物は、無菌注射用水性又は油性懸濁液剤とすることができる。この懸濁液剤は、上述の適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤を用いて公知技術によって処方することができる。無菌注射製剤は、無毒の非経口的に許容される希釈剤又は溶媒の無菌注射液又は懸濁液、例えば１，３−ブタンジオール溶液とすることもできる。使用可能な許容されるビヒクル及び溶媒としては、水、リンゲル液及び等張性塩化ナトリウム溶液が挙げられる。さらに、無菌不揮発性油が溶媒又は懸濁媒体として従来使用されている。この目的で、合成モノ又はジグリセリドを含めて、任意の無刺激性不揮発性油を使用することができる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸も注射剤の調製に使用される。
【０２４９】
薬剤組成物は、薬物を直腸投与するための坐剤の形で投与することもできる。常温では固体であるが直腸温度では液体であり、したがって直腸内で溶融して薬物を放出する適切な非刺激性賦形剤と薬物を混合することによって、これらの組成物を調製することができる。かかる物質はカカオ脂及びポリエチレングリコールである。
【０２５０】
局所用には、本発明の化合物を含むクリーム剤、軟膏剤、ゼリー剤、溶液剤、懸濁液剤などを使用する。本明細書では、局所適用は、洗口剤及び含嗽剤の使用も含むものとする。
【０２５１】
本発明の薬剤組成物及び方法は、ぜん息、アレルギー疾患、炎症性症状及び癌、並びにそれらに付随する病態（例えば、循環器疾患）の治療に有用である本明細書に記載の他の治療有効化合物、又は他の佐剤を更に含むことができる。多くの場合、本発明の化合物及び代替薬剤を含む組成物は、投与すると相加又は相乗効果を有する。
【０２５２】
使用方法
別の一態様においては、本発明は、ＣＲＴＨ２及び／又は１種類以上の別のＰＧＤ２受容体に関連する疾患又は症状を有する対象に本発明の化合物又は組成物の治療有効量を投与することによって、かかる疾患又は症状を治療又は予防する方法を提供する。実施形態の１群においては、ヒト又は別の種の慢性疾患を含めた疾患及び症状は、ＣＲＴＨ２及び／又は１種類以上の別のＰＧＤ２受容体の調節物質又は拮抗物質で治療することができる。これらの疾患及び症状としては、（１）全身アナフィラキシー及び過敏性障害、アトピー性皮膚炎、じんま疹、薬物アレルギー、昆虫刺傷アレルギー、（セリアック病などを含めた）食品アレルギー、肥満細胞症などの炎症性又はアレルギー疾患、（２）クローン病、潰よう性大腸炎、回腸炎、腸炎などの炎症性腸疾患、（３）血管炎、ベーチェット症候群、（４）乾せん、並びに皮膚炎、湿疹、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、じんま疹、ヒトパピローマウイルス、ＨＩＶ又はＲＬＶ感染に由来するものなどのウイルス性皮膚症状、細菌、真菌及び他の寄生虫（ｐａｒａｓｉｔａｌ）による皮膚症状、皮膚エリテマトーデスなどの炎症性皮膚疾患、（５）アレルギー性ぜん息、アレルギー性鼻炎、中耳炎、アレルギー性結膜炎、過敏性肺疾患、慢性閉塞性肺疾患などのぜん息及び呼吸器アレルギー疾患、（６）（リウマチ様及び乾せん性を含めた）関節炎、全身性エリテマトーデス、Ｉ型糖尿病、重症筋無力症、多発性硬化症、グレーブス病、糸球体腎炎などの自己免疫疾患、（７）（同種移植片拒絶及び移植片対宿主疾患を含めた）移植片拒絶、例えば、皮膚移植片拒絶、固形臓器移植拒絶、骨髄移植拒絶、（８）発熱、（９）急性心不全、低血圧症、高血圧症、狭心症、心筋梗塞、心筋症、うっ血性心不全、アテローム性動脈硬化症、冠動脈疾患、再狭窄、血栓症、血管狭窄症などの心血管障害、（１０）外傷性脳損傷、脳卒中、虚血性再潅流傷害、動脈りゅうなどの脳血管障害、（１１）乳房、皮膚、前立腺、頚部、子宮、卵巣、精巣、ぼうこう、肺、肝臓、喉頭、口腔、結腸及び胃腸管（例えば、食道、胃、すい臓）、脳、甲状腺、血液及びリンパ系の癌、（１２）線維症、結合組織病及びサルコイドーシス、（１３）勃起不全などの性器及び生殖性の症状、（１４）胃炎、潰よう、悪心、すい炎、おう吐などの胃腸疾患、（１５）アルツハイマー病などの神経障害、（１６）不眠症、ナルコレプシー、睡眠時無呼吸症候群、ピックウィック症候群などの睡眠障害、（１７）とう痛、（１８）腎臓障害、（１９）緑内障などの眼球障害、（２０）感染症、ＨＩＶなどのウイルス感染症、及び敗血症などの細菌感染症、（２１）炎症、（２２）潮紅、（２３）鼻詰まりなどが挙げられる。
【０２５３】
更に別の一態様においては、本発明は、疾患、障害などを有する対象に対象化合物又は組成物の１種類以上の治療有効量を投与することを含む、Ｔｈ２細胞、好酸球、好塩基球、血小板、ランゲルハンス細胞、樹状細胞又は肥満細胞によって媒介、制御又は影響される疾患又は障害を治療又は予防する方法を提供する。
【０２５４】
更に別の一態様においては、本発明は、疾患、障害などを有する対象に対象化合物又は組成物の１種類以上の治療有効量を投与することを含む、ＰＧＤ２、及び１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−ＰＧＤ２、１５−デオキシ−Δ１２，１４−ＰＧＤ２などのその代謝産物によって媒介、制御又は影響される症状又は障害を治療又は予防する方法を提供する。
【０２５５】
更に別の一態様においては、本発明は、ＣＲＴＨ２及び／又は１種類以上の別のＰＧＤ２受容体の調節に応答する疾患又は障害を有する対象に対象化合物又は組成物の１種類以上の治療有効量を投与することを含む、かかる疾患又は障害を治療又は予防する方法を提供する。
【０２５６】
更に別の一態様においては、本発明は、ＣＲＴＨ２及び／又は１種類以上の別のＰＧＤ２受容体によって媒介される疾患又は障害を有する対象に対象化合物又は組成物の１種類以上の治療有効量を投与することを含む、かかる症状又は疾患を治療又は予防する方法を提供する。
【０２５７】
更に別の一態様においては、本発明は、対象化合物又は組成物の１種類以上に細胞を接触させることを含む、ＣＲＴＨ２及び／又は１種類以上の別のＰＧＤ２受容体を調節する方法を提供する。
【０２５８】
治療すべき疾患、及び対象の症状に応じて、本発明の化合物は、経口、非経口（例えば、筋肉内、腹腔内、静脈内、ＩＣＶ、大槽内注射若しくは注入、皮下注射、又は移植）、吸入、経鼻、経膣、経直腸、舌下又は局所的（例えば、経皮、局部）投与経路によって投与することができ、各投与経路に適切な、従来の無毒の薬学的に許容される担体、アジュバント及びビヒクルを含む適切な単位用量製剤中に、単独で、又は一緒に、処方することができる。本発明は、活性成分が規定時間にわたって放出されるデポー製剤における本発明の化合物の投与も企図する。
【０２５９】
炎症性症状、免疫不全、ぜん息、アレルギー性鼻炎、湿疹、乾せん、アトピー性皮膚炎、発熱、敗血症、全身性エリテマトーデス、糖尿病、リウマチ様関節炎、多発性硬化症、アテローム性動脈硬化症、移植拒絶、炎症性腸疾患、癌、ウイルス感染症、血栓症、線維症、潮紅、クローン病、潰よう性大腸炎、慢性閉塞性肺疾患、炎症、とう痛、結膜炎、鼻詰まり、じんま疹、又はＣＲＴＨ２及び／又は１種類以上の別のＰＧＤ２受容体に関連する他の症状又は障害の治療又は予防においては、適切な投与量レベルは、一般に、約０．００１から１００ｍｇ／ｋｇ患者体重／日であり、それを単回又は複数回投与することができる。好ましくは、投与量レベルは、約０．０１から約２５ｍｇ／ｋｇ／日、より好ましくは約０．０５から約１０ｍｇ／ｋｇ／日である。適切な投与量レベルは、約０．０１から２５ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０５から１０ｍｇ／ｋｇ／日、又は約０．１から５ｍｇ／ｋｇ／日であり得る。この範囲内で、投与量は、０．００５から０．０５、０．０５から０．５、又は０．５から５．０ｍｇ／ｋｇ／日であり得る。経口投与の場合には、組成物は、治療を受ける患者への投与量を症候にあわせて調節するために、活性成分の１．０から１０００ミリグラム、特に活性成分の１．０、５．０、１０．０、１５．０、２０．０、２５．０、５０．０、７５．０、１００．０、１５０．０、２００．０、２５０．０、３００．０、４００．０、５００．０、６００．０、７５０．０、８００．０、９００．０及び１０００．０ミリグラムを含む錠剤の形で好ましくは提供される。本化合物は１から４回／日、好ましくは１又は２回／日の投与計画で投与することができる。
【０２６０】
しかし、任意の特定の患者に対する具体的用量レベル及び投与頻度は変動し得るものであり、使用する具体的化合物の活性、この化合物の代謝安定性及び作用期間、年齢、体重、全般的健康状態、性別、食餌、投与形式及び時間、排出速度、薬物組合せ、特定の症状の重篤度、並びに治療を受ける患者を含めて、多様な要因に応じて決まることを理解されたい。
【０２６１】
本発明の化合物は、炎症性症状、免疫不全、ぜん息、アレルギー性鼻炎、湿疹、乾せん、アトピー性皮膚炎、発熱、敗血症、全身性エリテマトーデス、糖尿病、リウマチ様関節炎、多発性硬化症、アテローム性動脈硬化症、移植拒絶、炎症性腸疾患、癌、ウイルス感染症、血栓症、線維症、潮紅、クローン病、潰よう性大腸炎、慢性閉塞性肺疾患、炎症、とう痛、結膜炎、鼻詰まり、じんま疹及び上記病態を含めて、本発明の化合物が有用である疾患又は症状の治療、予防、抑制又は改善に有用である他の薬剤と組み合わせる又は併用することができる。
【０２６２】
かかる他の薬剤又は薬物は、本発明の化合物と同時又は逐次的に、一般に使用される経路及び量で投与することができる。本発明の化合物を１種類以上の他の薬物と同時に使用するときには、本発明の化合物に加えてかかる他の薬物を含む薬剤組成物が好ましい。したがって、本発明の薬剤組成物は、本発明の化合物に加えて、１種類以上の他の活性成分又は治療薬も含む、薬剤組成物を含む。
【０２６３】
別々に又は同じ薬剤組成物中で投与される、本発明の化合物と組み合わせることができる他の治療薬の例としては、（ａ）ＶＬＡ−４拮抗物質、（ｂ）ベクロメタゾン、メチルプレドニゾロン、ベタメタゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン（ｐｒｅｎｉｓｏｌｏｎｅ）、トリアムシノロン、デキサメタゾン、フルチカゾン、フルニソリド、ヒドロコルチゾンなどのコルチコステロイド、及びブデソニドなどのコルチコステロイド類似体、（ｃ）シクロスポリン（シクロスポリンＡ、ＳＡＮＤＩＭＭＵＮＥ（登録商標）、ＮＥＯＲＡＬ（登録商標））、タクロリムス（ＦＫ−５０６、ＰＲＯＧＲＡＦ（登録商標））、ラパマイシン（シロリムス、ＲＡＰＡＭＵＮＥ（登録商標））及び他のＦＫ−５０６型免疫抑制薬、ミコフェノラート、例えば、ミコフェノール酸モフェチル（ＣＥＬＬＣＥＰＴ（登録商標））などの免疫抑制薬、（ｄ）ブロモフェニラミン、クロルフェニラミン、デキスクロルフェニラミン、トリプロリジン、クレマスチン、ジフェンヒドラミン、ジフェニルピラリン、トリペレナミン、ヒドロキシジン、メトジラジン、プロメタジン、トリメプラジン、アザタジン、シプロヘプタジン、アンタゾリン、フェニラミン、ピリラミン、アステミゾール、テルフェナジン、ロラタジン、セチリジン、フェキソフェナジン、デスカルボエトキシロラタジン（ｄｅｓｃａｒｂｏｅｔｈｏｘｙｌｏｒａｔａｄｉｎｅ）などの抗ヒスタミン剤（Ｈ１−ヒスタミン拮抗物質）、（ｅ）β２作動物質（例えば、テルブタリン、メタプロテレノール、フェノテロール、イソエタリン、アルブテロール、サルメテロール、ビトルテロール及びピルブテロール）及びβ２作動物質−コルチコステロイドの組合せ（例えば、サルメテロール−フルチカゾン（ＡＤＶＡＩＲ（登録商標））、フォルモテロール−ブデソニド（ＳＹＭＢＩＣＯＲＴ（登録商標）））、テオフィリン、クロモリン、クロモリンナトリウム、ネドクロミル、アトロピン、イプラトロピウム、臭化イプラトロピウム、ロイコトリエン拮抗物質（例えば、ザフィルルカスト、モンテルカスト、モンテルカストナトリウム（ＳＩＮＧＵＬＡＩＲ（登録商標））、プランルカスト、イラルカスト、ポビルカスト及びＳＫＢ−１０６，２０３）、ロイコトリエン生合成阻害剤（ジロートン、ＢＡＹ−１００５）などの非ステロイド性抗喘息薬、（ｆ）プロピオン酸誘導体（例えば、アルミノプロフェン、ベノキサプロフェン、ブクロキシ酸、カルプロフェン、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドプロフェン、ケトプロフェン、ミロプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピルプロフェン、プラノプロフェン、スプロフェン、チアプロフェン酸及びチオキサプロフェン）、酢酸誘導体（例えば、インドメタシン、アセメタシン、アルクロフェナック、クリダナク、ジクロフェナク、フェンクロフェナク、フェンクロズ酸、フェンチアザク、フロフェナク、イブフェナック、イソキセパク、オクスピナク（ｏｘｐｉｎａｃ）、スリンダク、チオピナク、トルメチン、ジドメタシン及びゾメピラック）、フェナム酸誘導体（例えば、フルフェナム酸、メクロフェナム酸、メフェナム酸、ニフルム酸及びトルフェナム��）、ビフェニルカルボン酸誘導体（例えば、ジフルニサル及びフルフェニサール）、オキシカム（例えば、イソキシカム、ピロキシカム、スドキシカム及びテノキシカム（ｔｅｎｏｘｉｃａｎ））、サリチル酸塩（例えば、アセチルサリチル酸及びスルファサラジン）、ピラゾロン（例えば、アパゾン、ベズピペリロン（ｂｅｚｐｉｐｅｒｙｌｏｎ）、フェプラゾン、モフェブタゾン、オキシフェンブタゾン及びフェニルブタゾン）などの非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）、（ｇ）セレコキシブ（ＣＥＬＥＢＲＥＸ（登録商標））、ロフェコキシブ（ＶＩＯＸＸ（登録商標））などのシクロオキシゲナーゼ２（ＣＯＸ−２）阻害剤、（ｈ）ホスホジエステラーゼタイプＩＶ（ＰＤＥ−ＩＶ）阻害剤、（ｉ）他のＰＧＤ２受容体拮抗物質、特にＤＰ拮抗物質、（ｊ）コデイン、フェンタニル、ヒドロモルフォン、レボルファノール、メペリジン、メサドン、モルフィン、オキシコドン、オキシモルフォン、プロポキシフェン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、デゾシン、ナルブフィン、ペンタゾシンなどのオピオイド鎮痛薬、（ｋ）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤（例えば、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン及び他のスタチン類）、胆汁酸金属イオン封鎖剤（例えば、コレスチラミン及びコレスチポール）、（ニコチン酸又はナイアシンとしても知られる）ビタミンＢ３、ビタミンＢ６（ピリドキシン）、ビタミンＢ１２（シアノコバラミン）、フィブリン酸誘導体（例えば、ゲムフィブロジル、クロフィブラート、フェノフィブラート及びベンザフィブラート）、プロブコール、ニトログリセリンなどのコレステロール降下剤、及びコレステロール吸収阻害剤（例えば、ベータシトステロール、及びメリナミドなどのアシルＣｏＡコレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）阻害剤）、ＨＭＧ−ＣｏＡシンターゼ阻害剤、スクアレンエポキシダーゼ阻害剤、スクアレンシンセターゼ阻害剤、（ｌ）血栓溶解剤（例えば、ストレプトキナーゼ、アルテプラーゼ、アニストレプラーゼ及びレテプラーゼ）、ヘパリン、ヒルジン及びワルファリン誘導体、β遮断薬（例えば、アテノロール）、βアドレナリン作動薬（例えば、イソプロテレノール）、ＡＣＥ阻害薬、血管拡張剤（例えば、ニトロプルシドナトリウム、ニカルジピン塩酸塩、ニトログリセリン及びエナラプリラート（ｅｎａｌｏｐｒｉｌａｔ））などの抗血栓薬、（ｍ）インスリン及びインスリン模倣物、スルホニル尿素（例えば、グリブリド、メグリナチド（ｍｅｇｌｉｎａｔｉｄｅ））、ビグアナイド、例えば、メトホルミン（ＧＬＵＣＯＰＨＡＧＥ（登録商標））、αグルコシダーゼ阻害剤（アカルボース）、チアゾリジノン化合物、例えば、ロシグリタゾン（Ａｖａｎｄｉａ（登録商標））、トログリタゾン（ＲＥＺＵＬＩＮ（登録商標））、シグリタゾン、ピオグリタゾン（ＡＣＴＯＳ（登録商標））、エングリタゾンなどの抗糖尿病薬、（ｎ）インターフェロンベータ（インターフェロンβ−１α、インターフェロンβ−１β）製剤、（ｏ）オーラノフィン、アウロチオグルコースなどの金化合物、（ｐ）ＴＮＦ阻害剤、例えばエタネルセプト（ＥＮＢＲＥＬ（登録商標））、オルソクローン（ＯＫＴ３）、ダクリズマブ（ＺＥＮＡＰＡＸ（登録商標））、バシリキシマブ（ＳＩＭＵＬＥＣＴ（登録商標））、インフリキシマブ（ＲＥＭＩＣＡＤＥ（登録商標））、Ｄ２Ｅ６  ＴＮＦ抗体などの抗体療法、（ｑ）ワセリン及びラノリン、角質溶解薬、ビタミンＤ３誘導体（例えば、カルシポトリエン及びカルシポトリオール（ＤＯＶＯＮＥＸ（登録商標）））、ＰＵＶＡ、アントラリン（ＤＲＩＴＨＲＯＣＲＥＭＥ（登録商標））、エトレチナート（ＴＥＧＩＳＯＮ（登録商標））、イソトレチノインなどの潤滑剤又は皮膚軟化薬、（ｒ）インターフェロンβ−１β（ＢＥＴＡＳＥＲＯＮ（登録商標））、インターフェロンβ−１α（ＡＶＯＮＥＸ（登録商標））、アザチオプリン（ＩＭＵＲＥＫ（登録商標）、Ｉｍｕｒａｎ（登録商標））、酢酸グラチラマー（ＣＡＰＯＸＯＮＥ（登録商標））、グルココルチコイド（例えば、プレドニゾロン）、シクロホスファミドなどの多発性硬化症治療薬、（ｓ）５−アミノサリチル酸及びそのプロドラッグなどの他の化合物、（ｔ）ＤＮＡアルキル化剤（例えば、シクロホスファミド、イホスファミド）、代謝拮抗物質（例えば、アザチオプリン、６−メルカプトプリン、メトトレキサート、葉酸塩拮抗物質、及び５−フルオロウラシル、ピリミジン拮抗物質）、微小管破壊薬（ｍｉｃｒｏｔｕｂｕｌｅ  ｄｉｓｒｕｐｔｏｒ）（例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、パクリタキセル、コルヒチン、ノコダゾール及びビノレルビン）、ＤＮＡインターカレーター（例えば、ドキソルビシン、ダウノマイシン及びシスプラチン）、ヒドロキシ尿素などのＤＮＡ合成阻害剤、ＤＮＡ架橋剤、例えば、マイトマイシンＣ、ホルモン療法（例えば、タモキシフェン及びフルタミド）、並びに細胞分裂阻害剤、例えば、イマチニブ（ＳＴＩ５７１、ＧＬＥＥＶＥＣ（登録商標））及びリツキシマブ（ＲＩＴＵＸＡＮ（登録商標））が挙げられるが、これらだけに限定されない。本発明の化合物と第２の活性成分との重量比は変動し得るものであり、各成分の有効量によって決まる。一般には、各々の有効量を使用する。したがって、例えば、本発明の化合物をＮＳＡＩＤと組み合わせるときには、本発明の化合物とＮＳＡＩＤの重量比は、一般に約１０００：１から約１：１０００、好ましくは約２００：１から約１：２００である。本発明の化合物と他の活性成分との組合せも一般に上記範囲内にあるが、各場合において各活性成分の有効量を使用すべきである。
【０２６４】
化合物の分析
更に別の一態様においては、本発明は、ＣＲＴＨ２及び／又は１種類以上の別のＰＧＤ２受容体の推定上の特異的作動物質又は拮抗物質を評価する方法を含む。したがって、本発明は、ＣＲＴＨ２及び／又は１種類以上の別のＰＧＤ２受容体の機能を調節する化合物のスクリーニングアッセイの準備及び実施におけるこれらの化合物の使用を対象とする。例えば、本発明の化合物は、強力な化合物の優れたスクリーニングツールであるＣＲＴＨ２変異体及び／又は１種類以上の別のＰＧＤ２受容体変異体に有用である。また、本発明の化合物は、例えば競合阻害によって、ＣＲＴＨ２及び／又は１種類以上の別のＰＧＤ２受容体への別の化合物の結合部位を設定又は決定するのに有用である。本発明の化合物は、ＣＲＴＨ２及び／又は１種類以上の別のＰＧＤ２受容体の推定上の特異的調節物質の評価にも有用である。ＰＧＤ２受容体の特異的作動物質及び拮抗物質の徹底的な評価は、これらの受容体に対する結合親和性が高い非ペプチジル（代謝抵抗性）化合物が入手不能なために阻まれてきたことを当業者は理解されたい。本明細書に記載の化合物は、この状況において特に有用である。
【０２６５】
ハイスループットスクリーニング
特定の化合物の存在、非存在、定量化又は他の諸性質についてのハイスループットアッセイによって、多数の治療化合物候補（調節物質化合物候補）を含むコンビナトリアルライブラリーを試験することができる。ハイスループットアッセイは、典型的には、アッセイ段階を自動化し、任意の好都合な出所からの化合物をアッセイに提供することによって、大きな化学ライブラリーをスクリーニングするように設計されており、典型的には、（例えば、ロボット操作のアッセイにおけるマイクロタイタープレート上のマイクロタイター形式で）並行して実施される。好ましいアッセイは、ＣＲＴＨ２及び／又は１種類以上の別のＰＧＤ２受容体の機能の増強又は阻害を検出する。
【０２６６】
ハイスループットスクリーニングシステムは市販されている（例えば、Ｚｙｍａｒｋ  Ｃｏｒｐ．，Ｈｏｐｋｉｎｔｏｎ  ＭＡ；Ａｉｒ  Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ，Ｍｅｎｔｏｒ  ＯＨ；Ｂｅｃｋｍａｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｉｎｃ．，Ｆｕｌｌｅｒｔｏｎ  ＣＡ；Ｐｒｅｃｉｓｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｉｎｃ．，Ｎａｔｉｃｋ  ＭＡなどを参照されたい。）。これらのシステムは、典型的には、すべての試料及び試薬のピペット操作、液体分注、時間指定温置、及びアッセイに適切な検出器におけるマイクロプレートの最終読み取りを含めて、手順全体を自動化している。これらの設定可能なシステムは、ハイスループット及び急速な始動、並びに高度の融通性及び注文設計を提供する。かかるシステムの製造者は、種々のハイスループットシステムに詳細なプロトコルを用意している。すなわち、例えば、Ｚｙｍａｒｋ  Ｃｏｒｐ．は、遺伝子転写、リガンド結合などの変化を検出するためのスクリーニングシステムを記載した技術報告書を提供する。
【実施例】
【０２６７】
以下の実施例は、例示であって、本発明の範囲を限定するものではない。当業者は、変更しても本質的に類似した結果を与え得る種々の重要でないパラメータを容易に認識するはずである。
【０２６８】
以下で使用した試薬及び溶媒は、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ、ＵＳＡ）などの商業供給源から得ることができる。１Ｈ−ＮＭＲスペクトルをＶａｒｉａｎ  Ｇｅｍｉｎｉ  ４００ＭＨｚ  ＮＭＲ分光計で記録した。重要なピークを以下の順で表にする：多重度（ｓ、一重線；ｄ、二重線；ｔ、三重線；ｑ、四重線；ｍ、多重線；ｂｒ  ｓ、幅の広い一重線）、ヘルツ（Ｈｚ）単位の結合定数（ｓ）、及びプロトン数。電子イオン化（ＥＩ）質量スペクトルを、Ｈｅｗｌｅｔｔ  Ｐａｃｋａｒｄ  ５９８９Ａ質量分析計で記録した。質量分析結果を質量と電荷の比として報告し、続いて各イオンの相対存在量（括弧内）、又は最も一般的な原子同位体を含むＭ＋Ｈ（又は、言及するように、Ｍ−Ｈ）イオンの単一のｍ／ｚ値を報告する。同位体パターンは、いずれの場合においても予想式に対応する。エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）質量分析を、試料の送出にＨＰ１  １００  ＨＰＬＣを用いたＨｅｗｌｅｔｔ−Ｐａｃｋａｒｄ  １１００  ＭＳＤエレクトロスプレー質量分析計で行った。通常は、分析物を０．１ｍｇ／ｍＬでメタノールに溶解させ、１マイクロリットルを送出溶媒によって質量分析計に注入し、１００から１５００ダルトンを走査した。すべての化合物は、１％酢酸を含む１：１アセトニトリル／水を送出溶媒として用いたポジティブＥＳＩモードで分析することができた。以下の化合物は、アセトニトリル／水中の２ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃを送出溶媒として用いたネガティブＥＳＩモードでも分析することができた。
【０２６９】
（実施例１）
この実施例は、２−（４−（４−（２，４−ジクロロフェニルスルホンアミド）−２−メチル−１Ｈ−インドル−５−イルオキシ）−３−メトキシフェニル）酢酸（１）の調製を説明する。
【０２７０】
【化３８】
0005537417.tif 000040
【０２７１】
２−（４−（４−アミノ−２−ニトロフェノキシ）−３−メトキシフェニル）酢酸（１．１）。メチルスルホキシド（４０ｍＬ）中の４−フルオロ−３−ニトロアニリン（３．４５ｇ、２２．１ｍｍｏｌ）、４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル酢酸（４．０３ｇ、２２．１ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１８．０ｇ、５５．３ｍｍｏｌ）の混合物を１２０℃（外部温度、油浴）に終夜加熱した。１６時間後、反応物（ｒｅａｃｔｉｏｎ）を水に注ぎ、クエン酸を添加することによってｐＨを＜４に調節した。水性混合物を酢酸エチルで２回抽出した。混合有機抽出物を水、次いで塩水で洗浄した。有機分離物（ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ）を硫酸マグネシウムと一緒に撹拌し、ろ過し、ろ液をロータリーエバポレーターによって減圧濃縮して、暗褐色オイルを得た。生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって酢酸エチル／ヘキサン勾配で溶出させて単離して、オレンジ色泡状固体を得た。ＬＣ−ＭＳ  ＥＳＩ（ｎｅｇ．）ｍ／ｚ：３１７．０（Ｍ−Ｈ）．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）（ＣＤＣｌ３）δ７．２７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）；６．９３（ｓ，１Ｈ）；６．８４−６．７９（ｍ，４Ｈ）；５．９０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）；３．８５（ｓ，３Ｈ）；３．６３（ｓ，２Ｈ）ｐｐｍ。
【０２７２】
【化３９】
0005537417.tif 000041
【０２７３】
２−（３−メトキシ−４−（２−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−インドル−５−イルオキシ）フェニル）酢酸（１．２）。頭上式撹拌機を装着した三口フラスコ中で反応を実施した。メチルスルホキシド（８０ｍＬ）に溶解した１．１（５．００ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）とアセトン（３．４６ｍＬ、４７．１ｍｍｏｌ）の室温溶液に、固体カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（５．２９ｇ、４７．１ｍｍｏｌ）を一括添加した。反応混合物は即時に濃い紫に変色し、発熱し、濃密になり、十分な撹拌を妨げた。約１時間後、反応混合物は希薄になり、混合物は容易に撹拌された。反応物を室温で終夜撹拌した。１６時間後、ＨＰＬＣによれば１．１は残留しておらず、反応混合物を１０％塩酸水溶液（７５ｍＬ）に注いだ。メチルスルホキシド／水混合物を追加の水（２００ｍＬ）で希釈し、希釈物を２／１ジエチルエーテル／ジクロロメタン（ｖ／ｖ）（３×２００ｍＬ）で抽出した。混合有機抽出物をセライトパッドに通してろ過し、次いで水（２×２５０ｍＬ）及び塩水（１００ｍＬ）で洗浄した。有機分離物を硫酸マグネシウムと一緒に撹拌し、ろ過し、ろ液をロータリーエバポレーターによって減圧濃縮して、濃いオレンジ色のオイルを得た。オイルを酢酸エチルに懸濁させると、オレンジ色の固体が沈殿し、それをろ過によって収集した。この固体は、ＬＣ−ＭＳ、ＨＰＬＣ及び１Ｈ  ＮＭＲによって所望の生成物１．２と同定された（下記データ）。追加の生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって酢酸エチル／ヘキサン勾配で溶出させてろ液から単離し、１．２の位置異性体を含むオレンジ色の固体（９．１）を得た。ＬＣ−ＭＳ  ＥＳＩ（ｎｅｇ．）ｍ／ｚ：３５５．１（Ｍ−Ｈ）．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１２．３５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；１１．６４（ｓ，１Ｈ）；７．５３（ｄｄ，Ｊ＝０．６＆８．７Ｈｚ，１Ｈ）；７．０６（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ）；６．８４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）；６．８１（ｄｄ，Ｊ＝１．６＆８．１Ｈｚ，１Ｈ）；６．６０（ｄ，Ｊ＝８．７，１Ｈ）；６．４９（ｓ，１Ｈ）；３．７５（ｓ，３Ｈ）；３．５７（ｓ，２Ｈ）；２．４５（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。
【０２７４】
【化４０】
0005537417.tif 000042
【０２７５】
メチル２−（４−（４−アミノ−２−メチル−１Ｈ−インドル−５−イルオキシ）−３−メトキシフェニル）アセタート（１．３）。メタノール（１０ｍＬ）に溶解した１．２（１．００ｇ、２．８１ｍｍｏｌ）と塩化スズ二水和物（５．０７ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）の溶液を６５℃（外部温度、油浴）に終夜加熱した。反応溶液を５％炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、生成した二相をセライトパッドに通し、水及び酢酸エチルでリンスした。ろ液を分離させ、有機層を水及び塩水で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムと一緒に撹拌し、ろ過し、ろ液をロータリーエバポレーターによって減圧濃縮して、黄緑色泡状固体を得た。生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって酢酸エチル／ヘキサン勾配で溶出させて単離して、黄色泡状固体を得た。ＬＣ−ＭＳ  ＥＳＩ（ｐｏｓ．）ｍ／ｚ：３４１．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２７６】
【化４１】
0005537417.tif 000043
【０２７７】
メチル２−（４−（４−（２，４−ジクロロフェニルスルホンアミド）−２−メチル−１Ｈ−インドル−５−イルオキシ）−３−メトキシフェニル）アセタート（１．４）。ピリジン（１４ｍＬ）に溶解した１．３（２．２２ｇ、６．５２ｍｍｏｌ）の室温溶液に２，４−ジクロロベンゼンスルホニルクロリド（１．７６ｇ、７．１７ｍｍｏｌ）を添加した。生成した赤色溶液を室温で３０分間撹拌した。その後、ＬＣ−ＭＳによれば１．３は残留していなかった。反応溶液をロータリーエバポレーターで減圧濃縮し、濃縮物を酢酸エチルと炭酸水素ナトリウム飽和水溶液に分配した。有機分離物を水、次いで塩水で洗浄した。有機抽出物を硫酸マグネシウムと一緒に撹拌し、ろ過し、ろ液をロータリーエバポレーターによって減圧濃縮して、オレンジ色のオイルを得た。生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって酢酸エチル／ヘキサン勾配で溶出させて単離して、淡黄色固体を得た。ＬＣ−ＭＳ  ＥＳＩ（ｐｏｓ．）ｍ／ｚ：５４９．０（１００％）、５５１．０（６８％）、５５０．０（２８％）（Ｍ＋Ｈ）。
【０２７８】
【化４２】
0005537417.tif 000044
【０２７９】
２−（４−（４−（２，４−ジクロロフェニルスルホンアミド）−２−メチル−１Ｈ−インドル−５−イルオキシ）−３−メトキシフェニル）酢酸（１）。メタノール（５ｍＬ）と水（５ｍＬ）の混合物に溶解した１．４（１．００ｇ、１．８２ｍｍｏｌ）の室温溶液に水酸化リチウム（１９０ｍｇ、７．９０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで１Ｎ塩酸水溶液に注いだ。水性混合物を酢酸エチルで２回抽出した。混合有機抽出物を水次いで塩水で２回洗浄し、硫酸マグネシウムと一緒に撹拌し、ろ過し、ろ液をロータリーエバポレーターによって減圧濃縮して、黄色固体を得た。生成物をセミ分取逆相ＨＰＬＣによって単離して、無色固体を得た。ＬＣ−ＭＳ  ＥＳＩ（ｎｅｇ．）ｍ／ｚ：５３３．０（Ｍ−Ｈ）．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１２．３０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；１０．９５（ｓ，１Ｈ）；９．７３（ｓ，１Ｈ）；７．６３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）；７．５２（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）；７．３０（ｄｄ，Ｊ＝２．０＆８．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．０９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）；６．８７（ｄ，Ｊ＝Ｉ．４Ｈｚ，１Ｈ）；６．５７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）；６．３１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）；６．２２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；６．１３（ｓ，１Ｈ）；３．６９（ｓ，３Ｈ）；３．５０（ｓ，２Ｈ）；２．３７（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。
【０２８０】
（実施例２）
この実施例は、２−（４−（３−クロロ−４−（２，４−ジクロロフェニルスルホンアミド）−２−メチル−１Ｈ−インドル−５−イルオキシ）−３−メトキシフェニル）酢酸（２）の調製を説明する。
【０２８１】
【化４３】
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【０２８２】
２−（４−（３−クロロ−４−（２，４−ジクロロフェニルスルホンアミド）−２−メチル−１Ｈ−インドル−５−イルオキシ）−３−メトキシフェニル）酢酸（２）。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）に溶解した１（１４ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）とＮ−クロロスクシンイミド（４ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）の室温溶液を４０分間撹拌した。その後、ＨＰＬＣによれば１は残留していなかった。反応物を酢酸エチルと１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液に分配した。有機分離物を水次いで塩水で２回洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムと一緒に撹拌し、ろ過し、ろ液をロータリーエバポレーターによって減圧濃縮して、無色固体を得た。生成物をセミ分取逆相ＨＰＬＣによって単離して、無色固体を得た。ＬＣ−ＭＳ  ＥＳＩ（ｎｅｇ．）ｍ／ｚ：５６７．１（Ｍ−Ｈ）．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１１．４１（ｓ，１Ｈ）；９．６６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；７．６４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）；７．５２（ｓ，１Ｈ）；７．１８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；６．８６（ｓ，１Ｈ）；６．６１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；６．３５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；６．２３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；３．６６（ｓ，３Ｈ）；３．５１（ｓ，２Ｈ）；２．３８（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。
【０２８３】
（実施例３）
この実施例は、２−（４−（４−（２，４−ジクロロフェニルスルホンアミド）−１，２−ジメチル−１Ｈ−インドル−５−イルオキシ）−３−メトキシフェニル）酢酸（３）の調製を説明する。
【０２８４】
【化４４】
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【０２８５】
エチル２−（３−メトキシ−４−（２−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−インドル−５−イルオキシ）フェニル）アセタート（３．１）。数滴の濃硫酸を含むエタノール（２０ｍＬ）中の１．２（１．６５ｇ、４．６３ｍｍｏｌ）の溶液を終夜加熱還流させた。１６時間後、ＨＰＬＣによれば１．２は残留しておらず、エタノールをロータリーエバポレーターによって減圧除去した。濃縮物を酢酸エチルと炭酸水素ナトリウム飽和水溶液に分配した。分離された有機層を水次いで塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムと一緒に撹拌し、ろ過し、ろ液をロータリーエバポレーターによって減圧濃縮して、暗色オイルを得た。残留物を酢酸エチルを用いてすりつぶすことによって所望の生成物を単離して、所望の生成物をオレンジ色の固体として得た。すりつぶして得られたろ液をシリカゲルクロマトグラフィーによって酢酸エチル／ヘキサン勾配で溶出させて分離して、追加の生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ  ＥＳＩ（ｐｏｓ．）ｍ／ｚ：３８５．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０２８６】
【化４５】
0005537417.tif 000047
【０２８７】
エチル２−（４−（１，２−ジメチル−４−ニトロ−１Ｈ−インドル−５−イルオキシ）−３−メトキシフェニル）アセタート（３．２）。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）に溶解した３．１（３８ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）とヨードメタン（６．８μＬ、０．１１ｍｍｏｌ）の室温溶液に炭酸セシウム（３５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加した。生成した濃赤色溶液を室温で終夜撹拌した。１９時間後、色は消失して薄桃色になり、ＨＰＬＣによれば３．１は残留していなかった。数滴の２０％クエン酸水溶液を添加し、混合物を酢酸エチルと水に分配した。分離された水層を酢酸エチルによって再度抽出した。混合有機抽出物を水で２回、次いで塩水で洗浄した。有機分離物を硫酸マグネシウムと一緒に撹拌し、ろ過し、ろ液をロータリーエバポレーターによって減圧濃縮して、黄色固体を得た。生成物を更に精製せずに使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）（ＣＤＣｌ３）δ７．３５（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）；６．９５（ｓ、１Ｈ）；６．８３−６．７６（ｍ、３Ｈ）；６．７１（ｓ、１Ｈ）；４．１６（ｑ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、２Ｈ）；３．８８（ｓ、３Ｈ）；３．７０（ｓ、３Ｈ）；２．４８（ｓ、３Ｈ）；１．２７（ｔ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、３Ｈ）ｐｐｍ。
【０２８８】
【化４６】
0005537417.tif 000048
【０２８９】
エチル２−（４−（４−アミノ−１，２−ジメチル−１Ｈ−インドル−５−イルオキシ）−３−メトキシフェニル）アセタート（３．３）。酢酸エチル（５ｍＬ）に溶解した３．２（３５ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）と塩化スズ二水和物（１５９ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）の溶液を８０℃に終夜加熱した。１８時間後、ＨＰＬＣによれば３．２は残留しておらず、反応物を５％塩酸水溶液に注いだ。生成した乳濁液をセライトパッドに通してろ過して微細な固体（ｆｉｎｅ  ｓｏｌｉｄｓ）を除去し、固体を酢酸エチル及び水でリンスした。二相のろ液を分離させ、有機層を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液、水及び塩水で洗浄した。有機分離物を硫酸マグネシウムと一緒に撹拌し、ろ過し、ろ液をロータリーエバポレーターによって減圧濃縮して、暗褐色泡状固体を得た。
【０２９０】
【化４７】
0005537417.tif 000049
【０２９１】
エチル２−（４−（４−（２，４−ジクロロフェニルスルホンアミド）−１，２−ジメチル−１Ｈ−インドル−５−イルオキシ）−３−メトキシフェニル）アセタート（３．４）。ピリジン（２ｍＬ）に溶解した３．３（２９ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）の室温溶液に２，４−ジクロロベンゼンスルホニルクロリド（２１ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）を添加した。生成した赤色溶液を室温で２時間撹拌した。その後、ＨＰＬＣによれば３．３は残留していなかった。反応溶液をロータリーエバポレーターで減圧濃縮し、濃縮物を酢酸エチルと炭酸水素ナトリウム飽和水溶液に分配した。有機分離物を水、次いで塩水で洗浄した。有機抽出物を硫酸マグネシウムと一緒に撹拌し、ろ過し、ろ液をロータリーエバポレーターによって減圧濃縮して、オレンジ色のオイルを得た。生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって酢酸エチル／ヘキサン勾配で溶出させて単離して、淡黄色オイルを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ）（ＣＤＣｌ３）δ７．７１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）；７．４８（ｓ、１Ｈ）；７．０４（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）；６．８８（ｄ、Ｊ＝Ｉ．８Ｈｚ、１Ｈ）；６．７０（ｓ、１Ｈ）；６．５９（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）；６．５３（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）；６．５２（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）；６．１６（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）；４．１９（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）；３．８６（ｓ、３Ｈ）；３．６４（ｓ、３Ｈ）；３．５９（ｓ、２Ｈ）；２．４８（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ。
【０２９２】
【化４８】
0005537417.tif 000050
【０２９３】
２−（４−（４−（２，４−ジクロロフェニルスルホンアミド）−１，２−ジメチル−１Ｈ−インドル−５−イルオキシ）−３−メトキシフェニル）酢酸（３）。テトラヒドロフラン（２ｍＬ）とメタノール（１ｍＬ）の混合物に溶解した３．４（２５ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）の室温溶液に、水（１ｍＬ）に溶解した水酸化リチウム（５０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応物を室温で１時間撹拌し、次いで１Ｎ塩酸水溶液に注いだ。水性混合物を酢酸エチルで２回抽出した。混合有機抽出物を水次いで塩水で２回洗浄し、硫酸マグネシウムと一緒に撹拌し、ろ過し、ろ液をロータリーエバポレーターによって減圧濃縮して、無色固体を得た。ＬＣ−ＭＳ  ＥＳＩ（ｎｅｇ．）ｍ／ｚ：５４７．０（Ｍ−Ｈ）．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１２．３０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；９．８０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；７．６３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）；７．５３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．３１（ｄｄ，Ｊ＝２．４＆８．８Ｈｚ，１Ｈ）；７．２２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）；６．８９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）；６．５９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）；６．３９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）；６．２３（ｄｄ，Ｊ＝３．６＆３．６Ｈｚ，１Ｈ）；３．７０（ｓ，３Ｈ）；３．６３（ｓ，３Ｈ）；３．５２（ｓ，２Ｈ）；２．４１（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。
【０２９４】
（実施例４）
この実施例は、２−（４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジクロロフェニルスルホンアミド）−１Ｈ−インドル−５−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）酢酸（４）の調製を説明する。
【０２９５】
【化４９】
0005537417.tif 000051
【０２９６】
２−（４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジクロロフェニルスルホンアミド）−１Ｈ−インドル−５−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）酢酸（４）。標記化合物を実施例１の手順に従って調製した。ＬＣ−ＭＳ  ＥＳＩ（ｐｏｓ．）ｍ／ｚ：５６５．０（Ｍ＋Ｈ）．１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ）（ＭｅＯＤ−ｄ４）δ７．５９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．２１（ｄ，Ｊ＝Ｉ．９，１Ｈ）；７．１０（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．０７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）；６．９５（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，１．９Ｈｚ，１Ｈ）；６．６６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）；６．４２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）；６．２６（ｄｄ，Ｊ＝８．５，８．５Ｈｚ，１Ｈ）；６．１８（ｓ，１Ｈ）；３．４５（ｓ，２Ｈ）；１．２９（ｓ，９Ｈ）。
【０２９７】
（実施例５）
この実施例は、２−（４−（２−シクロプロピル−４−（２，４−ジクロロフェニルスルホンアミド）−１Ｈ−インドル−５−イルオキシ）−３−メトキシフェニル）酢酸（５）の調製を説明する。
【０２９８】
【化５０】
0005537417.tif 000052
【０２９９】
２−（４−（２−シクロプロピル−４−（２，４−ジクロロフェニルスルホンアミド）−１Ｈ−インドル−５−イルオキシ）−３−メトキシフェニル）酢酸（５）。標記化合物を実施例１の手順に従って調製した。ＬＣ−ＭＳ  ＥＳＩ（ｐｏｓ．）ｍ／ｚ：５６１．０（Ｍ＋Ｈ）．１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ）（ＭｅＯＤ−ｄ４）δ７．６７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．２９（ｄ，Ｊ＝２．０，１Ｈ）；７．２０（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．０８（ｄ，Ｊ＝８．６，１Ｈ）；６．９４（ｄ，Ｊ＝１．７，１Ｈ）；６．６０（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．７Ｈｚ，１Ｈ）；６．４３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）；６．３０（ｓ，１Ｈ）；６．２４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）；３．８１（ｓ，３Ｈ）；３．５７（ｓ，２Ｈ）；２．０６−２．０１（ｍ，１Ｈ）；１．０５−１．０１（ｍ，２Ｈ）；０．８５−０．８１（ｍ，２Ｈ）。
【０３００】
（実施例６）
この実施例は、２−（６−（４−（２，４−ジクロロフェニルスルホンアミド）−２−メチル−１Ｈ−インドル−５−イルオキシ）ベンゾフラン−３−イル）酢酸（６）の調製を説明する。
【０３０１】
【化５１】
0005537417.tif 000053
【０３０２】
２−（６−（４−（２，４−ジクロロフェニルスルホンアミド）−２−メチル−１Ｈ−インドル−５−イルオキシ）ベンゾフラン−３−イル）酢酸（６）。標記化合物を実施例１の手順に従って調製した。ＬＣ−ＭＳ  ＥＳＩ（ｐｏｓ．）ｍ／ｚ：５６３．０（Ｍ＋Ｈ）．１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ）（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．４７（ｂｒｓ，１Ｈ）；１０．９９（ｓ，１Ｈ）；９．８７（ｓ，１Ｈ）；７．７８（ｓ，１Ｈ）；７．６６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）；７．３８−７．３６（ｍ，２Ｈ）；７．２９（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．４Ｈｚ，１Ｈ）；７．１７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）；６．５３−６．４９（ｍ，３Ｈ）；６．１８（ｓ，１Ｈ）；３．６５（ｓ，２Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ）
【０３０３】
（実施例７）
この実施例は、２−（３−クロロ−４−（４−（２，４−ジクロロフェニルスルホンアミド）−２−プロピル−１Ｈ−インドル−５−イルオキシ）フェニル）酢酸（７）の調製を説明する。
【０３０４】
【化５２】
0005537417.tif 000054
【０３０５】
２−（４−（４−アミノ−２−ニトロフェノキシ）−３−クロロフェニル）酢酸（７．１）。メチルスルホキシド（１００ｍＬ）中の４−フルオロ−３−ニトロアニリン（８．３７ｇ、５３．６ｍｍｏｌ）、３−ヒドロキシ−４−クロロフェニル酢酸（１０．０ｇ、５３．６ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（４３．７ｇ、１３４ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃（外部温度、油浴）に終夜加熱した。１６時間後、反応物を水に注ぎ、１Ｎ塩酸を添加することによってｐＨを＜４に調節した。水性混合物を酢酸エチルで２回抽出した。混合有機抽出物を水、次いで塩水で洗浄した。有機分離物を硫酸マグネシウムと一緒に撹拌し、ろ過し、ろ液をロータリーエバポレーターによって減圧濃縮して、暗褐色オイルを得た。生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって酢酸エチル／ヘキサン勾配で溶出させて単離して、オレンジ色泡状固体を得た。ＬＣ−ＭＳ  ＥＳＩ（ｐｏｓ．）ｍ／ｚ：３２３．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０３０６】
【化５３】
0005537417.tif 000055
【０３０７】
２−（３−クロロ−４−（４−ニトロ−２−プロピル−１Ｈ−インドル−５−イルオキシ）フェニル）酢酸、２−（３−クロロ−４−（３−エチル−２−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−インドル−５−イルオキシ）フェニル）酢酸及び２−（３−クロロ−４−（３−エチル−２−メチル−６−ニトロ−１Ｈ−インドル−５−イルオキシ）フェニル）酢酸（７．２）。メチルスルホキシド（１０ｍＬ）に溶解した７．１（１．５０ｇ、４．６５ｍｍｏｌ）と２−ペンタノン（１．４９ｍＬ、１３．９ｍｍｏｌ）の室温溶液に固体カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．５６ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）を一括添加した。反応混合物は即時に濃い紫に変色し、発熱した。１時間後、ＨＰＬＣによれば７．１は残留しておらず、反応混合物を水に注いだ。溶液を固体クエン酸によってｐＨ＜４に酸性化し、続いて酢酸エチル（ｖ／ｖ）（３×２００ｍＬ）で３回抽出した。混合有機抽出物を水（２×２５０ｍＬ）及び塩水（１００ｍＬ）で洗浄した。有機分離物を硫酸マグネシウムと一緒に撹拌し、ろ過し、ろ液をロータリーエバポレーターによって減圧濃縮して、生成物混合物を濃いオレンジ色のオイルとして得た。シリカゲルクロマトグラフィーによってメタノール／ジクロロメタン勾配で溶出させて、全３種類の位置異性体を含む褐色固体を得た。ＬＣ−ＭＳ  ＥＳＩ（ｐｏｓ．）ｍ／ｚ：３８９．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０３０８】
【化５４】
0005537417.tif 000056
【０３０９】
２−（４−（４−アミノ−２−プロピル−１Ｈ−インドル−５−イルオキシ）−３−クロロフェニル）酢酸、２−（４−（４−アミノ−３−エチル−２−メチル−１Ｈ−インドル−５−イルオキシ）−３−クロロフェニル）酢酸及び２−（４−（６−アミノ−３−エチル−２−メチル−１Ｈ−インドル−５−イルオキシ）−３−クロロフェニル）酢酸（７．３）。酢酸エチル（１０ｍＬ）に溶解した位置異性体７．２（１．３０ｇ、３．３４ｍｍｏｌ）と塩化スズ二水和物３．０２ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）の混合物の溶液を、蓋をしたバイアル中で９０℃（外部温度、油浴）に終夜加熱した。反応溶液を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液に注ぎ、生成した二相をセライトパッドに通し、水及び酢酸エチルでリンスした。ろ液を１Ｎ塩酸溶液によってｐＨ＜４に酸性化し、有機層を分離し、水及び塩水で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムと一緒に撹拌し、ろ過し、ろ液をロータリーエバポレーターによって減圧濃縮した。位置異性体をセミ分取逆相ＨＰＬＣによって単離して、位置異性体Ａを褐色固体として、位置異性体Ｂを褐色固体として、位置異性体Ｃを褐色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ  ＥＳＩ（ｐｏｓ．）ｍ／ｚ：３５９．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０３１０】
【化５５】
0005537417.tif 000057
【０３１１】
２−（３−クロロ−４−（４−（２，４−ジクロロフェニルスルホンアミド）−２−プロピル−１Ｈ−インドル−５−イルオキシ）フェニル）酢酸（７）。ピリジン（１ｍＬ）に溶解した７．３位置異性体Ａ（３１ｍｇ、８６．４μｍｏｌ）の室温溶液に２，４−ジクロロベンゼンスルホニルクロリド（２３ｍｇ、９５．０μｍｏｌ）を添加した。生成した赤色溶液を室温で３０分間撹拌した。その後、ＬＣ−ＭＳによれば７．３位置異性体Ａは残留していなかった。反応溶液をロータリーエバポレーターで減圧濃縮し、濃縮物を酢酸エチルと水に分配した。１Ｎ塩酸溶液で酸性化され、続いて酢酸エチルで２回抽出された水性混合物。有機分離物を塩水で洗浄した。有機抽出物を硫酸マグネシウムと一緒に撹拌し、ろ過し、ろ液をロータリーエバポレーターによって減圧濃縮して、生成物混合物をオレンジ色のオイルとして得た。生成物をセミ分取逆相ＨＰＬＣによって単離して、Ｇを無色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ  ＥＳＩ（ｐｏｓ．）ｍ／ｚ：５６９．０（Ｍ＋Ｈ）．１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ）（ＭｅＯＤ−ｄ４）δ７．６７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．３３−７．３１（ｍ，２Ｈ）；７．１７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）；６．９１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）；６．４７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）；６．３９（ｓ，１Ｈ）；６．２９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）；３．５４（ｓ，２Ｈ）；２．７７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）；１．８２−１．７６（ｍ，２Ｈ）；１．０５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３１２】
（実施例８）
この実施例は、２−（３−クロロ−４−（６−（２，４−ジクロロフェニルスルホンアミド）−３−エチル−２−メチル−１Ｈ−インドル−５−イルオキシ）フェニル）酢酸（８）の調製を説明する。
【０３１３】
【化５６】
0005537417.tif 000058
【０３１４】
２−（３−クロロ−４−（６−（２，４−ジクロロフェニルスルホンアミド）−３−エチル−２−メチル−１Ｈ−インドル−５−イルオキシ）フェニル）酢酸（８）。実施例７の手順に従って調製し、ピリジン（１ｍＬ）に溶解させた７．３位置異性体Ｂ（５０ｍｇ、１３９μｍｏｌ）の室温溶液に、２，４−ジクロロベンゼンスルホニルクロリド（３８ｍｇ、１５３μｍｏｌ）を添加した。生成した赤色溶液を室温で３０分間撹拌した。その後、ＬＣ−ＭＳによれば７．３位置異性体Ｂは残留していなかった。反応溶液をロータリーエバポレーターで減圧濃縮し、濃縮物を酢酸エチルと水に分配した。１Ｎ塩酸溶液で酸性化され、続いて酢酸エチルで２回抽出された水性混合物。有機分離物を塩水で洗浄した。有機抽出物を硫酸マグネシウムと一緒に撹拌し、ろ過し、ろ液をロータリーエバポレーターによって減圧濃縮して、オレンジ色のオイルを得た。生成物をセミ分取逆相ＨＰＬＣによって単離して、８を無色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ  ＥＳＩ（ｐｏｓ．）ｍ／ｚ：５６９．０（Ｍ＋Ｈ）．１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ）（ＭｅＯＤ−ｄ４）δ７．６７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．３３−７．３１（ｍ，２Ｈ）；７．１７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）；６．９１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）；６．４７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）；６．３９（ｓ，１Ｈ）；６．２９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）；３．５４（ｓ，２Ｈ）；２．７７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）；１．８２−１．７６（ｍ，２Ｈ）；１．０５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）．
【０３１５】
（実施例９）
この実施例は、２−（４−（６−（２，４−ジクロロフェニルスルホンアミド）−２−メチル−１Ｈ−インドル−５−イルオキシ）−３−メトキシフェニル）酢酸（９）の調製を説明する。
【０３１６】
【化５７】
0005537417.tif 000059
【０３１７】
メチル２−（４−（４−アミノ−２−メチル−１Ｈ−インドル−５−イルオキシ）−３−メトキシフェニル）酢酸及びメチル２−（４−（６−アミノ−２−メチル−１Ｈ−インドル−５−イルオキシ）−３−メトキシフェニル）酢酸（９．２）。酢酸エチル（２０ｍＬ）に溶解した９．１（０．８０ｇ、２．２５ｍｍｏｌ）と塩化スズ二水和物（４．０５ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）の溶液を、蓋をしたバイアル中で９０℃（外部温度、油浴）に終夜加熱した。反応溶液を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液に注ぎ、生成した二相をセライトパッドに通し、水及び酢酸エチルでリンスした。ろ液を１Ｎ塩酸溶液によってｐＨ＜４に酸性化し、有機層を分離し、水及び塩水で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムと一緒に撹拌し、ろ過し、ろ液をロータリーエバポレーターによって減圧濃縮した。エチルエステル化生成物と酸生成物の混合物を、両方の位置異性体について加水分解した：メタノール（１ｍＬ）と水（１ｍＬ）に溶解した残留物溶液に水酸化リチウム（０．２３ｇ、５．６３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで１Ｎ塩酸水溶液に注いだ。水性混合物を酢酸エチルで２回抽出した。混合有機抽出物を水次いで塩水で２回洗浄し、硫酸マグネシウムと一緒に撹拌し、ろ過し、ろ液をロータリーエバポレーターによって減圧濃縮して、黄色固体を得た。生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによってメタノール／ジクロロメタン勾配で溶出させて単離して、黄色固体を得た。両方の位置異性体を得、次の段階に混合物として移された（ｃａｒｒｉｅｄ  ｔｈｒｏｕｇｈ）。ＬＣ−ＭＳ  ＥＳＩ（ｐｏｓ．）ｍ／ｚ：３２７．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０３１８】
【化５８】
0005537417.tif 000060
【０３１９】
２−（４−（４−（２，４−ジクロロフェニルスルホンアミド）−２−メチル−１Ｈ−インドル−５−イルオキシ）−３−メトキシフェニル）酢酸（１）及び２−（４−（６−（２，４−ジクロロフェニルスルホンアミド）−２−メチル−１Ｈ−インドル−５−イルオキシ）−３−メトキシフェニル）酢酸（９）。ピリジン（５ｍＬ）に溶解した９．２（４１９ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）の室温溶液に２，４−ジクロロベンゼンスルホニルクロリド（３４７ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）を添加した。生成した赤色溶液を室温で３０分間撹拌した。その後、ＬＣ−ＭＳによれば９．２は残留していなかった。反応溶液をロータリーエバポレーターで減圧濃縮し、濃縮物を酢酸エチルと水に分配した。１Ｎ塩酸溶液で酸性化され、続いて酢酸エチルで２回抽出された水性混合物。有機分離物を塩水で洗浄した。混合有機抽出物を硫酸マグネシウムと一緒に撹拌し、ろ過し、ろ液をロータリーエバポレーターによって減圧濃縮して、オレンジ色のオイルを得た。位置異性体の混合物をセミ分取逆相ＨＰＬＣによって分離して、位置異性体Ａ（１）を無色固体として、位置異性体Ｂ（９）を無色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ  ＥＳＩ（ｐｏｓ．）ｍ／ｚ：５３５．０（Ｍ＋Ｈ）．１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ）（ＭｅＯＤ−ｄ４）δ７．６７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．５２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）；７．２０（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．１Ｈｚ，１Ｈ）；６．９４（ｓ，１Ｈ）；６．７０（ｓ，２Ｈ）；６．５６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）；６．１１（ｓ，１Ｈ）；６．０３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）；３．６６（ｓ，３Ｈ）；３．４７（ｓ，２Ｈ）；２．２５（ｓ，３Ｈ）。
【０３２０】
（実施例１０）
この実施例は、２−（４−（４−（２−クロロ−４−プロピルフェニルスルホンアミド）−２−メチル−１Ｈ−インドル−５−イルオキシ）−３−メトキシフェニル）酢酸（１０）の調製を説明する。
【０３２１】
【化５９】
0005537417.tif 000061
【０３２２】
１０．１  ０℃のＴＨＦ（２０ｍＬ）中のＢ−ＭｅＯ−９−ＢＢＮ（１．０Ｍヘキサン溶液、２２ｍｏｌ）の溶液に臭化ｎ−プロピルマグネシウム（２．０Ｍエーテル溶液、１０．５ｍＬ）を添加した。１０分後、溶媒を蒸発させ、残留物にＮＭＰ（６０ｍＬ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．０ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−２−クロロアニリン（２０ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム水溶液（１．０Ｍ、３０ｍＬ）を添加した。次いで、反応物を９５℃で終夜加熱した。反応混合物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈し、水（２０×３ｍＬ）及び飽和塩水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過し、減圧濃縮した。残留物のフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、０−１００％ＤＣＭヘキサン溶液の緩慢な勾配）によって１０．１を得た。ＭＳ−ＥＳＩ（ｐｏｓ．）ｍ／ｚ：１７０（Ｍ＋Ｈ）。
【０３２３】
【化６０】
0005537417.tif 000062
【０３２４】
１０．２．  化合物１０．２を下記実施例２９の手順に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）（ＣＤＣｌ３）δ８．０６（ｄ、１Ｈ）；７．４７（ｓ、１Ｈ）；７．３１（ｄ、１Ｈ）；２．７０（ｔ、２Ｈ）；１．７２（ｈ、１２Ｈ）；１．００（ｔ、３Ｈ）。
【０３２５】
【化６１】
0005537417.tif 000063
【０３２６】
２−（４−（４−（２−クロロ−４−プロピルフェニルスルホンアミド）−２−メチル−１Ｈ−インドル−５−イルオキシ）−３−メトキシフェニル）酢酸（１０）。１．３（３２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の溶液をピリジン（０．５ｍＬ）に溶解させ、それに１０．２（５０ｍｇ）を添加し、反応物を終夜撹拌した。次いで、反応物を風乾し（ｂｌｏｗｎ  ｄｒｙ）、それにＴＨＦ（１ｍＬ）及びＬｉＯＨ水溶液（３．０Ｍ、０．２ｍＬ）を添加した。さらに２時間後、反応混合物に窒素を吹きつけてほぼ乾燥させ、ＤＭＳＯ（３ｍＬ）及びＴＦＡ（０．１ｍＬ）で処理した。生成した均一溶液の逆相ＨＰＬＣによって１０を得た。ＬＣ−ＭＳ  ＥＳＩ（ｎｅｇ．）ｍ／ｚ：５４３．１（Ｍ−Ｈ）．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）（ｄｍｓｏ−ｄ６）δ１０．８８（ｓ，１Ｈ）；９．４５（ｓ，１Ｈ）；７．６１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）；７．２９（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．１Ｈｚ，１Ｈ）；７．０５（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）；６．９０（ｓ，１Ｈ）；６．６０（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．２Ｈｚ，１Ｈ）；６．２８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）；５．９５（ｓ，１Ｈ）；３．７０（ｓ，３Ｈ）；３．５０（ｓ，２Ｈ）；２．５４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）；２．３２（ｓ，３Ｈ）；１．５５（ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），０．８６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３２７】
（実施例１１）
この実施例は、２−（４−（（４−（２−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニルスルホンアミド）−２−メチル−１Ｈ−インドル−５−イル）メチル）−３−メトキシフェニル）酢酸（１１）の調製を説明する。
【０３２８】
【化６２】
0005537417.tif 000064
【０３２９】
メチル２−（４−（（４−（２−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニルスルホンアミド）−２−メチル−１Ｈ−インドル−５−イル）メチル）−３−メトキシフェニル）アセタート（１１．２）。無水ピリジン（１ｍｏｌ）中のメチル２−（４−（（４−アミノ−２−メチル−１Ｈ−インドル−５−イルオキシ）メチル）−３−メトキシフェニル）アセタート１．３（３０ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）を２−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゼンスルホニルクロリド（２８．１３ｍｇ、０．０９６８ｍｍｏｌ）で処理した。２時間撹拌後、反応物を酢酸エチル（５ｍＬ）で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ（２×）、水（１×）、飽和塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて脱水し、減圧濃縮した。残留物を更に精製せずにすぐに使用した。
【０３３０】
【化６３】
0005537417.tif 000065
【０３３１】
２−（４−（（４−（２−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニルスルホンアミド）−２−メチル−１Ｈ−インドル−５−イル）メチル）−３−メトキシフェニル）酢酸（１１）。酢酸メチル（３２ｍｇ、５２ｍｍｏｌ）を溶媒混合物１．５ｍＬ（ＴＨＦ：ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ＝２：２：１）に溶解させた。ＬｉＯＨ（１１ｍｇ、２６１ｍｍｏｌ）を溶液に添加した。１時間撹拌後、反応混合物をＨＰＬＣを用いたクロマトグラフィー法によって分離した。酢酸誘導体１１を褐色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ  ＥＳＩ（ｐｏｓ．）ｍ／ｚ：５９９．０（Ｍ＋Ｈ）．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）（ＣＤ３Ｃｌ３）＆７．８７（ｂ，１Ｈ）；７．７７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）；７．５４（ｓ，１Ｈ）；７．０３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）；６．８４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）；６．７５（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）；６．６８（ｓ，１Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）。
【０３３２】
（実施例１２）
この実施例は、調製物２−（４−（４−（２，４−ジクロロフェニルスルホンアミド）−２−メチル−１Ｈ−インドル−５−イルオキシ）−２，３−ジメチルフェニル）酢酸（１２）を説明する。
【０３３３】
【化６４】
0005537417.tif 000066
【０３３４】
１−（２，２−ジブロモビニル）−４−メトキシ−２，３−ジメチルベンゼン（１２．１）。Ｎ２雰囲気下で、２，３−ジメチル（ｄｉｍｔｈｅｙｌ）アニスアルデヒド（３．０ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解させ、０℃に冷却した。四臭化炭素（９．１０ｇ、２７．４ｍｍｏｌ）を添加し、続いてジクロロメタン（１００ｍＬ）中のトリフェニルホスフィン（１４．４ｇ、５４．９ｍｍｏｌ）を滴下した。反応物を１．５時間で０℃で撹拌した。反応物を減圧濃縮し、生成した残留物をヘキサンとクロロホルム（４：１）の混合物に懸濁させた。固体をろ過除去し、廃棄した。ろ液を減圧濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーによってシリカゲル上をヘキサン中の０％から４０％酢酸エチルで溶出させて分離して、所望の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）（ＣＤＣｌ３）δ７．４４（ｓ、１Ｈ）；７．１９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）；６．７２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）；２．１７（ｓ、３Ｈ）；２．１６（ｓ、３Ｈ）。
【０３３５】
【化６５】
0005537417.tif 000067
【０３３６】
２−（４−メトキシ−２，３−ジメチルフェニル）−１−（ピロリジン−１−イル）エタノン（１２．２）。Ｎ２雰囲気下で、１−（２，２−ジブロモビニル）−４−メトキシ−２，３−ジメチルベンゼンをＤＭＦ（４３ｍＬ）と水（１４ｍＬ）の混合物に溶解させた。ピロリジン（５．６７ｍＬ、６８ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を８０℃に２０時間加熱した。反応物をＥｔ２Ｏ及び水で希釈した。層を分離させ、有機層を０．２５Ｍ  ＨＣｌ（ａｑ）及び塩水で洗浄した。有機抽出物を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、減圧濃縮した。残留物のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって、ヘキサン中の０％から１００％酢酸エチルで溶出させて、標記化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ  ＥＳＩ（ｐｏｓ．）ｍ／ｚ：２４８．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３３７】
【化６６】
0005537417.tif 000068
【０３３８】
２−（４−ヒドロキシ−２，３−ジメチルフェニル）酢酸（１２．３）。２−（４−メトキシ−２，３−ジメチルフェニル）−１−（ピロリジン−１−イル）エタノンを４８％ＨＢｒ（ａｑ）（１５ｍＬ）と酢酸（１５ｍＬ）の混合物に懸濁させ、反応物を２４時間加熱還流させた。反応物を氷上に注ぎ、１Ｎ  ＮａＯＨを用いてｐＨ４にした。酢酸エチルを添加し、層を分離させた。有機層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、減圧濃縮した。残留物をジオキサン（１００ｍＬ）に取り、１Ｎ  ＨＣｌ（１５ｍＬ）を添加した。反応物を４日間加熱還流させた。酢酸エチル及び１Ｎ  ＨＣｌを添加した。層を分離させ、水層を追加の酢酸エチルで洗浄した。有機層（ｏｒｇａｎｉｃｓ）を混合し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、減圧濃縮した。残留物のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって、ジクロロメタン中の０％から７％メタノールで溶出させて、標記化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ  ＥＳＩ（ｎｅｇ．）ｍ／ｚ：１７９．２（Ｍ−Ｈ）。
【０３３９】
【化６７】
0005537417.tif 000069
【０３４０】
２−（４−（４−アミノ−２−ニトロフェノキシ）−２，３−ジメチルフェニル）酢酸（１２．４）。Ｎ２雰囲気下で、２−（４−ヒドロキシ−２，３−ジメチルフェニル）酢酸（０．７８０ｇ、４．３３ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（２９ｍＬ）に溶解させた。炭酸セシウム（３．５３ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で５分間撹拌した。４−フルオロ−３−ニトロアニリン（０．６７８ｇ、４．３３ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を８０℃に２．２５時間加熱した。反応物を室温に冷却し、水で希釈した。クエン酸をｐＨ４まで添加し、反応物を酢酸エチルで抽出した。層を分離させ、水層を追加の酢酸エチルで洗浄した。有機層を混合し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、減圧濃縮した。残留物のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって、ジクロロメタン中の０％から８％メタノールで溶出させて、標記化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ  ＥＳＩ（ｐｏｓ．）ｍ／ｚ：３１７．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３４１】
【化６８】
0005537417.tif 000070
【０３４２】
２−（２，３−ジメチル−４−（２−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−インドル−５−イルオキシ）フェニル）酢酸（１２．５）。Ｎ２雰囲気下で、２−（４−（４−アミノ−２−ニトロフェノキシ）−２，３−ジメチルフェニル）酢酸（０．７２３ｇ、２．２９ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１８ｍＬ）に溶解させ、アセトン（０．５０３ｍＬ、６．８６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物をカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．７７０ｇ、６．８６ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１．５時間撹拌した。反応物を水で希釈し、クエン酸をｐＨ４まで添加した。混合物を酢酸エチルで抽出した。水層を追加の酢酸エチルで洗浄した。有機層を混合し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、減圧濃縮した。残留物のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって、ジクロロメタン中の０％から９％メタノールで溶出させて、標記化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ  ＥＳＩ（ｎｅｇ．）ｍ／ｚ：３５３．２（Ｍ−Ｈ）。
【０３４３】
【化６９】
0005537417.tif 000071
【０３４４】
メチル２−（４−（４−アミノ−２−メチル−１Ｈ−インドル−５−イルオキシ）−２，３−ジメチルフェニル）アセタート（１２．６）。Ｎ２雰囲気下で、２−（２，３−ジメチル−４−（２−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−インドル−５−イルオキシ）フェニル）酢酸（０．３３５ｇ、０．９４６ｍｍｏｌ）をメタノールに懸濁させ、塩化スズ二水和物（１．７１ｇ、７．５７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を６０℃に１６時間加熱した。反応物を酢酸エチル及び１０％ＮａＨＣＯ３（ａｑ）で希釈した。層を分離させ、有機層を水（３×）で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、減圧濃縮した。残留物のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって、ヘキサン中の２０％から８０％酢酸エチルで溶出させて、標記化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ  ＥＳＩ（ｐｏｓ．）ｍ／ｚ：３３９．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３４５】
【化７０】
0005537417.tif 000072
【０３４６】
メチル２−（４−（４−（２，４−ジクロロフェニルスルホンアミド）−２−メチル−１Ｈ−インドル−５−イルオキシ）−２，３−ジメチルフェニル）アセタート（１２．７）。Ｎ２雰囲気下で、メチル２−（４−（４−アミノ−２−メチル−１Ｈ−インドル−５−イルオキシ）−２，３−ジメチルフェニル）アセタート（０．１１４ｇ、０．３３７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１．２ｍＬ）に溶解させ、ピリジンを添加し（０．０２７ｍＬ、０．３３７ｍｍｏｌ）、続いて２，４−ジクロロベンゼンスルホニルクロリド（０．８３ｇ、０．３３７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で７２時間撹拌した。反応物を酢酸エチル及び飽和ＮＨ４Ｃｌ（ａｑ）で希釈した。層を分離させ、有機層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、減圧濃縮した。残留物のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって、ヘキサン中の２０％から６０％酢酸エチルで溶出させて、標記化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ  ＥＳＩ（ｐｏｓ．）ｍ／ｚ：５４７．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３４７】
【化７１】
0005537417.tif 000073
【０３４８】
２−（４−（４−（２，４−ジクロロフェニルスルホンアミド）−２−メチル−１Ｈ−インドル−５−イルオキシ）−２，３−ジメチルフェニル）酢酸（１２）。Ｎ２雰囲気下で、メチル２−（４−（４−（２，４−ジクロロフェニルスルホンアミド）−２−メチル−１Ｈ−インドル−５−イルオキシ）−２，３−ジメチルフェニル）アセタート（０．１９４ｇ、０．３５４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２．５ｍＬ）に溶解させ、１Ｎ  ＬｉＯＨ（ａｑ）を添加した。反応物を室温で２．５時間撹拌した。反応物を水及び酢酸エチルで希釈した。層を分離させ、水層をクエン酸でｐＨ４に酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、減圧濃縮した。残留物のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって、ジクロロメタン中の０％から８％メタノールで溶出させて、標記化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ  ＥＳＩ（ｎｅｇ．）ｍ／ｚ：５３１．１（Ｍ−Ｈ）．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）（ＤＭＳＯｄ６）δ１０．９４（ｓ，１Ｈ）；９．７５（ｓ，１Ｈ）；７．５３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．４８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．２０（ｄｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ  ａｎｄ  ２．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．０７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）；６．７２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）；６．２７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）；６．１３（ｓ，１Ｈ）；５．９９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）；３．５０（ｓ，２Ｈ）；２．３５（ｓ，３Ｈ）；２．０９（ｓ，３Ｈ）；１．９２（ｓ，３Ｈ）。
【０３４９】
（実施例１３）
この実施例は、２−（４−（２−シアノ−４−（２，４−ジクロロフェニルスルホンアミド）−１Ｈ−インドル−５−イルオキシ）−３−メトキシフェニル）酢酸（１３）の調製を説明する。
【０３５０】
【化７２】
0005537417.tif 000074
【０３５１】
１−クロロ−３−エトキシベンゼン（１３．１）。ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の６０％ＮａＨ（０．３７３ｇ、９．３４ｍｍｏｌ）の溶液に、フェノール（１ｇ、７．７８ｍｍｏｌ）を室温で滴下した。混合物を室温で１０分間撹拌し、次いでヨウ化エチル（１．２７ｇ、８．１７ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を終夜撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、ジエチルエーテルで２回抽出した。混合有機層を水、飽和塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて脱水し、ろ過し、減圧濃縮して、１３．１を無色オイルとして得た。
【０３５２】
１−クロロ−３−エトキシベンゼン（１３．２）。０℃のＣＨＣｌ３（３０ｍＬ）中の１３．１（２．３２ｇ、１４．８２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣｌＳＯ３Ｈ（４．３２ｇ、３７．０４ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を終夜徐々に室温に戻した。溶液を氷水に注ぎ、ＤＣＭで２回抽出した。混合有機層を水、飽和塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて脱水し、ろ過し、減圧濃縮して、１３．２を白色固体として得た。
【０３５３】
２−（４−（２−シアノ−４−（２，４−ジクロロフェニルスルホンアミド）−１Ｈ−インドル−５−イルオキシ）−３−メトキシフェニル）酢酸（１３）。標記化合物を実施例１に記載の方法によって１３．２から合成した（スキーム１．４及び１．５参照）。ＭＳ  ＥＳＩ（ｐｏｓ．）ｍ／ｚ：５４５．１（Ｍ＋１）＋１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）（ＣＤＣｌ３）δ７．９２（ｓ，１Ｈ）；７．６８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）；７．４８（ｓ，１Ｈ）；７．０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）；６．８５（ｓ，１Ｈ）；６．６８（ｓ，１Ｈ）；６．６６（ｍ，２Ｈ）；６．２５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）；３．９５（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）；３．８１（ｓ，３Ｈ）；３．６１（ｓ，２Ｈ）；２．５０（ｓ，３Ｈ）；１．３０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）。
【０３５４】
（実施例１４）
この実施例は、２−（４−（４−（２，４−ジメチルフェニルスルホンアミド）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドル−５−イルオキシ）−３−メトキシフェニル）酢酸（１４）の調製を説明する。
【０３５５】
【化７３】
0005537417.tif 000075
【０３５６】
メチル２−（４−（２−ブロモ−４−ニトロ−１Ｈ−インドル−５−イルオキシ）−３−メトキシフェニル）アセタート（１４．１）。ＤＣＥ（１０ｍＬ）中のメチル２−（３−メトキシ−４−（４−ニトロ−２−オキソインドリン−５−イルオキシ）フェニル）アセタート（０．１７７ｇ、０．４７６ｍｍｏｌ）の溶液に、ホスホリルトリブロミド（０．２７３ｇ、０．９５２ｍｍｏｌ）を室温で滴下した。混合物を９０℃で１時間加熱し、次いでイミダゾール（０．０４９ｇ、０．７１４ｍｍｏｌ）を添加し、更に２時間加熱した。反応物を氷でクエンチし、ｐＨを８に調節し、酢酸エチルで希釈した。有機層を飽和塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて脱水し、ろ過し、減圧濃縮した。ＭＳ  ＥＳＩ（ｐｏｓ．）ｍ／ｚ：４３５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５７】
ｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモ−５−（２−メトキシ−４−（２−メトキシ−２−オキソエチル）フェノキシ）−４−ニトロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシラート（１４．２）。ＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）中の１４．１（０．１５５ｇ、０．３５６ｍｍｏｌ）の溶液をジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（０．０８２ｇ、０．３７４ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（０．００２ｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）で室温で終夜処理した。溶媒を除去し、残留物を酢酸エチルで希釈した。有機層を１Ｎ  ＨＣｌ、水及び飽和塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて脱水し、ろ過し、減圧濃縮した。ＭＳ  ＥＳＩ（ｐｏｓ．）ｍ／ｚ：５３５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５８】
ｔｅｒｔ−ブチル５−（２−メトキシ−４−（２−メトキシ−２−オキソエチル）フェノキシ）−４−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシラート（１４．３）。脱気したＤＭＦ（８ｍＬ）に１４．２（０．０８５ｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）、メチル２，２−ジフルオロ−２−（フルオロスルホニル）アセタート（０．３０３ｇ、１．５８ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（０．０１１ｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）、続いてＣｕＩ（０．１２ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で１時間加熱し、次いで酢酸エチルで希釈した。有機層を水及び飽和塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて脱水し、ろ過し、減圧濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー法によって分離した。化合物１４．３を白色固体として得た。ＭＳ  ＥＳＩ（ｐｏｓ．）ｍ／ｚ：５２５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５９】
ｔｅｒｔ−ブチル５−（２−メトキシ−４−（２−メトキシ−２−オキソエチル）フェノキシ）−４−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシラート（１４．４）。ＤＣＭ（２ｍＬ）中の１４．３（０．０２８ｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）の溶液にトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。ＭＳ  ＥＳＩ（ｐｏｓ．）ｍ／ｚ：４２５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３６０】
メチル２−（４−（４−アミノ−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドル−５−イルオキシ）−３−メトキシフェニル）アセタート（１４．５）。メタノール（２ｍＬ）中の１４．４（０．０２０ｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）の溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（０．００６ｇ、０．００５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を水素下で室温で１時間撹拌した。ろ過後に溶媒を除去して残留物を得た。ＭＳ  ＥＳＩ（ｐｏｓ．）ｍ／ｚ：３９５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３６１】
メチル２−（４−（４−（２，４−ジメチルフェニルスルホンアミド）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドル−５−イルオキシ）−３−メトキシフェニル）アセタート（１４．６）。ピリジン（０．５ｍＬ）中の１４．５（０．０１８ｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）とアリールスルホニルクロリド（０．０１０ｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）の混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を除去して残留物を得た。ＭＳ  ＥＳＩ（ｐｏｓ．）ｍ／ｚ：５６３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３６２】
２−（４−（４−（２，４−ジメチルフェニルスルホンアミド）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドル−５−イルオキシ）−３−メトキシフェニル）酢酸（１４）。ＴＨＦ／ＣＨ３ＯＨ／Ｈ２Ｏ（０．５ｍＬ、比＝２／２／ｌ）の混合物中の１４．６（０．０２０ｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）の溶液にＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（０．０１０ｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。溶液をＨＰＬＣを用いてクロマトグラフィー法によって分離して１４を白色固体として得た。ＭＳ  ＥＳＩ（ｐｏｓ．）ｍ／ｚ：５４９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ）（ＣＤＣｌ３）δ８．３２（ｓ，１Ｈ）；７．５７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）；７．２０（ｓ，１Ｈ）；７．１１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）；６．８６（ｍ，３Ｈ）；６．７１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）；６．６４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）；６．３４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）；３．８０（ｓ，３Ｈ）；３．６２（ｓ，２Ｈ）；２．５３（ｓ，３Ｈ）；２．３３（ｓ，３Ｈ）。
【０３６３】
（実施例１５）
本実施例は、２−（４−（２−カルバモイル−４−（２，４−ジクロロフェニルスルホンアミド）−１Ｈ−インドル−５−イルオキシ）−３−メトキシフェニル）酢酸（１５）の調製を示す。
【０３６４】
【化７４】
0005537417.tif 000076
【０３６５】
エチル２−（４−（４−ヨード−２−ニトロフェノキシ）−３−メトキシフェニル）アセタート（１５．１）。ＤＭＳＯ（１００ｍＬ）中の、１−フルオロ−４−ヨード−２−ニトロベンゼン（９．１３ｇ、３４．２０ｍｍｏｌ）及びエチル２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）アセタート（７．１９ｇ、３４．２０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣｓＣＯ３（１２．２６ｇ、３７．６２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を１００℃で２時間加熱した。反応を酢酸エチルで希釈し、水、飽和塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、白色固体を得た。さらなる精製なしに、残留物を使用した。ＭＳ  ＥＳＩ（ｐｏｓ．）ｍ／ｚ：４５８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６６】
エチル２−（４−（４−ヨード−２−ニトロ−４−（１−ｔｅｒｔ−ブチルカルボキシルフェノキシ）−３−メトキシフェニル）アセタート（１５．２）。オーブンで乾燥された瓶に、１５．１（２ｇ、４．５１ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルカルバザート（０．７２ｇ、５．４２ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．０６４ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（２．０６ｇ、６．３１ｍｍｏｌ）を加えた。瓶を空にし、窒素を充填し直した。無水ＤＭＦ（２０ｍＬ）を添加し、混合物を室温で１０分間撹拌し、次いで、６５℃で１時間加熱した。反応を酢酸エチルで希釈し、水、飽和塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。さらなる精製なしに、残留物を使用した。ＭＳ  ＥＳＩ（ｐｏｓ．）ｍ／ｚ：４７９．２（Ｍ＋１８）＋。
【０３６７】
エチル５−（４−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−２−メトキシフェノキシ）−４−ニトロ−１Ｈ−インドル−２−カルボキシラート（１５．３）。ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の、１５．２（１．７１ｇ、３．７１ｍｍｏｌ）及び２−オキソプロパン酸エチル（０．４５ｇ、３．８９ｍｍｏｌ）の溶液に、イートン試薬（５．５ｍＬ）を室温で滴加した。混合物を室温で１０分間撹拌し、次いで、４５℃で５時間加熱した。反応を酢酸エチルで希釈し、水、飽和塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物のフラッシュクロマトグラフィーによって、黄色固体として１５．３が得られた。ＭＳ  ＥＳＩ（ｐｏｓ．）ｍ／ｚ：４４３．２（Ｍ＋１）＋。
【０３６８】
５−（４−（カルボキシメチル）−２−メトキシフェノキシ）−４−ニトロ−１Ｈ−インドル−２−カルボン酸（１５．４）。ＴＨＦ／ＣＨ３ＯＨ／Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ、比＝２／２／１）の混合物中の１５．３（０．６２ｇ、１．４０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（１．１７ｇ、２８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。ｐＨ＝２になるように、１ＮＨＣｌで反応を中和し、酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機層を飽和塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。さらなる精製なしに、残留物を使用した。ＭＳ  ＥＳＩ（ｐｏｓ．）ｍ／ｚ：３８７．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３６９】
５−（２−メトキシ−４−（２−メトキシ−２−オキソエチル）フェノキシ）−４−ニトロ−１Ｈ−インドル−２−カルボン酸（１５．５）。ＣＨ３ＯＨ（１０ｍＬ）中の１５．４（０．３７ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＭＳＣｌ（０．１ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３時間撹拌した。溶媒を除去して残留物を得、さらなる精製なしに使用した。ＭＳ  ＥＳＩ（ｐｏｓ．）ｍ／ｚ：４０１．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７０】
メチル２−（４−（２−カルバモイル−４−ニトロ−１Ｈ−インドル−５−イルオキシ）−３−メトキシフェニルアセタート（１５．６）。１５．５（０．３８３ｇ、０．９５９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．５５２ｇ、２．８７７ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（０．３２４ｇ、２．４０ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１０分間撹拌した後、この溶液に、２８％水酸化アンモニウム（０．６０ｇ、４．７９５ｍｍｏｌ）を添加し、さらに２時間撹拌した。反応を酢酸エチルで希釈し、水、飽和塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、黄色固体として０．６を得た。ＭＳ  ＥＳＩ（ｐｏｓ．）ｍ／ｚ：４００．１（Ｍ＋１）＋。
【０３７１】
２−（４−（２−カルバモイル−４−（２，４−ジクロロフェニルスルホンアミド）−１Ｈ−インドル−５−イルオキシ）−３−メトキシフェニル）酢酸（１５）。実施例１４に記載されている方法（１４．４から１４）に従って、１５．６から表題化合物を合成した。ＭＳ  ＥＳＩ（ｐｏｓ．）ｍ／ｚ：５６４．１（Ｍ＋１）＋。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ）（ＣＤＣｌ３）δ９．４（ｓ，１Ｈ）；７．６９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）；７．４０（ｓ，１Ｈ）；７．２２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）；７．１２（ｍ，２Ｈ）；６．９１（ｓ，１Ｈ）；６．７３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）；６．５８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）；６．２０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）；３．８２（ｓ，３Ｈ）；３．６４（ｓ，２Ｈ）。
【０３７２】
（実施例１６及び１７）
実施例１５に記載されている方法に従って、ＮＨ４ＯＨの代わりに、それぞれ、メチルアミン及びジメチルアミンを用いて、化合物１５．５から実施例１６及び１７を調製した。
【０３７３】
【化７６】
0005537417.tif 000077
【０３７４】
【表１】
0005537417.tif 000078
【０３７５】
化合物１６．  ＭＳ  ＥＳＩ（ｐｏｓ．）ｍ／ｚ：５７８．０（Ｍ＋１）＋。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ）（ＭｅＯＤ）δ７．６８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）；７．３７（ｓ，１Ｈ）；７．２８（ｍ，２Ｈ）；７．２０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）；６．９５（ｓ，１Ｈ）；６．６３（ｍ，２Ｈ）；６．２１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）；３．７８（ｓ，３Ｈ）；３．５９（ｓ，２Ｈ）；２．９７（ｓ，３Ｈ）。
【０３７６】
化合物１７．  ＭＳ  ＥＳＩ（ｐｏｓ．）ｍ／ｚ：５９２．０（Ｍ＋１）＋。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ）（ＣＤ３ＣＮ）δ９．８４（ｓ，１Ｈ）；７．６８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）；７．４０（ｓ，１Ｈ）；７．２２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）；７．２６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）；７．００（ｓ，１Ｈ）；６．９５（ｓ，１Ｈ）；６．６５（ｍ，２Ｈ）；６．４１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）；３．７４（ｓ，３Ｈ）；３．６０（ｓ，２Ｈ）；３．１８（ｓ，６Ｈ）。
【０３７７】
（実施例１８）
本実施例は、２−（４−（２−シアノ−４−（２，４−ジクロロフェニルスルホンアミド）−１Ｈ−インドル−５−イルオキシ）−３−メトキシフェニル）酢酸（１８）の調製を示す。
【０３７８】
【化７７】
0005537417.tif 000079
【０３７９】
メチル２−（４−（２−シアノ−４−（２，４−ジクロロフェニルスルホンアミド）−１Ｈ−インドル−５−イルオキシ）−３−メトキシフェニルアセタート（１８．１）。１５．８（０．０３１ｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）及びＰＯＣｌ３（０．５ｍＬ）の混合物を６０℃で１時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残留物を酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、水、飽和塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、淡黄色固体として１８．１を得た。ＭＳ  ＥＳＩ（ｐｏｓ．）ｍ／ｚ：５６０．１（Ｍ＋１）＋。
【０３８０】
２−（４−（２−シアノ−４−（２，４−ジクロロフェニルスルホンアミド）−１Ｈ−インドル−５−イルオキシ）−３−メトキシフェニル）酢酸（１８）。実施例１４に記載されている方法（１４．６から１４）に従って、１８．１から表題化合物を合成した。ＭＳ  ＥＳＩ（ｐｏｓ．）ｍ／ｚ：５４６．０（Ｍ＋１）＋。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ）（ＣＤＣｌ３）δ８．８６（ｓ，１Ｈ）；７．６７（ｍ，３Ｈ）；７．１６（ｍ，２Ｈ）；６．８９（ｓ，１Ｈ）；６．７８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）；６．６３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）；６．２５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）；３．８１（ｓ，３Ｈ）；３．６１（ｓ，２Ｈ）。
【０３８１】
（実施例１９）
本実施例は、２−（２−クロロ−４−（７−（２，４−ジメチルフェニルスルホンアミド）−２−（メチルアミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）−５−メトキシフェニル）酢酸（１９）の調製を示す。
【０３８２】
【化７８】
0005537417.tif 000080
【０３８３】
メチル２−（４−（２−アミノ−４−（３−メチルチオウレイド）フェノキシ）−３−メトキシフェニルアセタート（１９．２）。化合物１９．１（１．５ｇ、４．７ｍｏｌ）をエタノール（２０ｍＬ）中に溶解し、イソチオシアナート−メタン（１．３５ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）を添加した。１００℃で２時間、反応混合物を撹拌した。減圧下で、反応混合物を濃縮した。残留物のフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン溶出液中の６０％酢酸エチルによって、１９．２を得た。ＬＣ−ＭＳ  ＥＳＩ（ｐｏｓ．）ｍ／ｚ：４０６．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０３８４】
【化７９】
0005537417.tif 000081
【０３８５】
メチル２−（２−クロロ−５−メトキシ−４−（２−（メチルアミノ）−７−ニトロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）フェニル）アセタート（１９．３）。化合物１９．２（４００ｍｇ、０．９８８ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２１０ｍＬ中に溶解した。二塩化スルフリル（３７３ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を滴加した。１時間後、減圧下で、反応混合物を濃縮した。残留物のＨＰＬＣによって、１９．３を得た。
【０３８６】
【化８０】
0005537417.tif 000082
【０３８７】
メチル２−（４−（７−アミノ−２−（メチルアミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）−２−クロロ−５−メトキシフェニル）アセタート（１９．４）。酢酸エチル（３ｍＬ）及びメタノール（１ｍＬ）の混合物中に、化合物１９．３（２３０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を溶解した。１０％Ｐｄ／Ｃ（５６ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）を添加し、Ｈ２下において、室温で１．５時間、反応混合物を撹拌した。反応混合物をろ過し、減圧下で残留物を濃縮して１９．４を得た。
【０３８８】
【化８１】
0005537417.tif 000083
【０３８９】
２−（２−クロロ−４−（７−（２，４−ジメチルフェニルスルホンアミド）−２−（メチルアミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）−５−メトキシフェニル）酢酸（１９）。実施例１１に記載されている方法に従って、１９．４から表題化合物を調製した。ＭＳ  ＥＳＩ（ｐｏｓ．）ｍ／ｚ：５６２．１（Ｍ＋Ｈ）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ）（ＣＤ３ＯＤ）δ７．５７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）；７．２５（ｓ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）；７．０７（ｓ，１Ｈ）；６．９９−７．０３（ｍ，２Ｈ）；６．６３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）；６．０５（ｓ，１Ｈ）；６．４４−６．５５（ｍ，２Ｈ）；３．７５（ｓ，２Ｈ）；３．７５（ｓ，３Ｈ）；３．１７（ｓ，３Ｈ）；２．５７（ｓ，３Ｈ）；２．３２（ｓ，３Ｈ）。
【０３９０】
（実施例２０）
本実施例は、２−（３−クロロ−４−（４−（２，４−ジクロロフェニルスルホンアミド）−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イルオキシ）フェニル）酢酸（２０）の調製を示す。
【０３９１】
【化８２】
0005537417.tif 000084
【０３９２】
５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（２０．１）。Ｎ２雰囲気下で、ＥｔＯＨ（２２０ｍＬ）中に、４−フルオロベンゼン−１，２−ジアミン（５．００ｇ、３９．６ｍｍｏｌ）を懸濁し、５ＭＨＣｌ（１６０ｍＬ）を添加した。５０℃まで反応を加温し、２，４−ペンタンジオン（８．１４ｍＬ、７．９３ｍｍｏｌ）を添加し、反応を３０分間加熱還流した。室温まで冷却した時点で、ＮａＨＣＯ３（ａｑ）の飽和溶液で反応を中和し、ジクロロメタンで抽出した。層を分離させ、さらなるジクロロメタン（２×）で水層を洗浄した。次いで、有機物を合わせ、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、真空中で濃縮した。生じた固体をジクロロメタンで倍散させて、表題化合物を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ）（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．４３−７．１９（ｂｍ，２Ｈ）；６．９２（ｂｓ，１Ｈ）；２．４４（ｓ，３Ｈ）。
【０３９３】
【化８３】
0005537417.tif 000085
５−フルオロ−２−メチル−６−ニトロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（２０．２ａ）及び５−フルオロ−２−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（２０．２ｂ）。Ｎ２雰囲気下において、５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（５．２１ｇ、３４．７ｍｍｏｌ）を濃硫酸（２５ｍＬ）中に溶解し、０℃まで冷却した。硝酸（２５ｍＬ）を添加し、０℃で１時間、反応を撹拌した。氷の上に反応を注ぎ、１ＮＮａＯＨで中和した。混合物を酢酸エチル（３×）で抽出した。有機物を合わせ、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、真空中で濃縮した。ジクロロメタン中の１０％ＭｅＯＨで残留物を倍散して、ろ過後に、５−フルオロ−２−メチル−６−ニトロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール１．００ｇを得た。ろ液を、ジクロロメタン中の２％から７％のＭｅＯＨで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにかけて、５−フルオロ−２−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールを得た。ＬＣ−ＭＳ  ＥＳＩ（ｐｏｓ．）ｍ／ｚ：１９６．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０３９４】
【化８４】
0005537417.tif 000086
【０３９５】
２−（３−クロロ−４−（２−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イルオキシ）フェニル酢酸（２０．３）。Ｎ２雰囲気下において、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の、Ａｌ２Ｏ３担持されたフッ化カリウム（０．５８３ｇ、４０重量％）、３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル酢酸（０．２２３ｇ、１．１９ｍｍｏｌ）及び１８−クラウン−６（０．０３１ｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）で、５−フルオロ−２−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（０．２３３ｇ、１．１９ｍｍｏｌ）を処理した。反応を８０℃で２０時間加熱した。室温まで冷却した時点で、水で反応を希釈し、ｐＨ５になるように１ＮＨＣｌを添加した。反応を酢酸エチル（３×）で抽出した。有機物を合わせ、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、真空中で濃縮した。ジクロロメタン中の０％から１０％メタノールで溶出する残留物のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって、表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ  ＥＳＩ（ｐｏｓ．）ｍ／ｚ：３６２．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０３９６】
【化８５】
0005537417.tif 000087
【０３９７】
メチル２−（３−クロロ−４−（２−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イルオキシ）フェニル）アセタート（２０．４）。Ｎ２雰囲気下において、２−（３−クロロ−４−（２−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イルオキシ）フェニル酢酸（０．３３１、０．９１５ｍｍｏｌ）をメタノール中に溶解し、濃硫酸（３滴）を添加した。反応を２．５時間還流加熱し、室温まで冷却し、真空中で濃縮した。飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）と酢酸エチルの間に、残留物を分配した。層を分離させ、さらなる酢酸エチル（２×）で水性層を洗浄した。有機物を合わせ、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。ジクロロメタン中の０％から３％メタノールで溶出する残留物のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって、表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ  ＥＳＩ（ｐｏｓ．）ｍ／ｚ：３７６．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０３９８】
【化８６】
0005537417.tif 000088
【０３９９】
メチル２−（４−（４−アミノ−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イルオキシ）−３−クロロフェニル）アセタート（２０．５）。Ｎ２雰囲気下において、メチル２−（３−クロロ−４−（２−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イルオキシ）フェニル）アセタート（０．２２６ｇ、０．６０１ｍｍｏｌ）を酢酸エチル中に溶解し、塩化スズ二水和物（０．５４３ｇ、２．４１ｍｍｏｌ）を添加した。反応を室温で１６時間撹拌した。反応を酢酸エチルで希釈し、１０％ＮａＨＣＯ３（ａｑ）溶液で洗浄した。水層をさらなる酢酸エチルで洗浄した。有機物を合わせ、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、真空中で濃縮し、表題化合物を単離した。ＬＣ−ＭＳ  ＥＳＩ（ｐｏｓ．）ｍ／ｚ：３４６．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０４００】
【化８７】
0005537417.tif 000089
【０４０１】
メチル２−（３−クロロ−４−（４−（２，４−ジクロロフェニルスルホンアミド）−１−（２，４−ジクロロフェニルスルホニル）−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イルオキシ）アセタート（２０．６）。Ｎ２雰囲気下において、メチル−２−（４−（４−アミノ−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イルオキシ）−３−クロロフェニル）アセタート（０．１７１ｇ、０．４９５ｍｍｏｌ）をピリジン（１．５ｍＬ）中に溶解し、２，４−ジクロロベンゼンスルホニルクロリド（０．２６７ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）を添加した。反応を室温で３時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。ヘキサン中の０％から５０％酢酸エチルで溶出する残留物のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって、表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ  ＥＳＩ（ｐｏｓ．）ｍ／ｚ：７６３．７（Ｍ＋Ｈ）。
【０４０２】
【化８８】
0005537417.tif 000090
【０４０３】
２−（３−クロロ−４−（４−（２，４−ジクロロフェニルスルホンアミド）−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イルオキシ）フェニル）酢酸（２０）。Ｎ２雰囲気下において、メチル２−（３−クロロ−４−（４−（２，４−ジクロロフェニルスルホンアミド）−１−（２，４−ジクロロフェニルスルホニル）−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イルオキシ）フェニル）アセタート（０．０９７ｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）中に溶解し、１ＮＬｉＯＨ（１．５ｍＬ）を添加した。反応を５０℃で３時間撹拌した。反応を水で希釈し、ｐＨ４になるように、１ＮＨＣｌで酸性にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、真空中で濃縮し、表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ  ＥＳＩ（ｐｏｓ．）ｍ／ｚ：５４１．９（Ｍ＋Ｈ）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ）（ＤＭＳＯｄ−６）δ７．６３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．４６（ｂｓ，１Ｈ）；７．３１−７．２２（ｍ，３Ｈ）；６．９４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）；６．４６（ｂｓ，１Ｈ）；６．２９（ｂｓ，１Ｈ）３．５１（ｓ，２Ｈ）；２．４８（ｓ，３Ｈ）。
【０４０４】
（実施例２１）
本実施例は、２−（３−クロロ−４−（６−（２，４−ジクロロフェニルスルホンアミド）−２−メチル−３Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イルオキシ）フェニル）酢酸（２１）の調製を示す。
【０４０５】
【化８９】
0005537417.tif 000091
【０４０６】
５−フルオロ−２−メチル−６−ニトロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール及び６−フルオロ−２−メチル−５−ニトロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（２１．１）。Ｎ２雰囲気下において、５−フルオロ−２−メチル−６−ニトロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（０．４９１ｇ、２．５２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（８ｍＬ）中に懸濁し、０℃まで冷却した。水素化ナトリウム（鉱物油中の６５％分散液、０．０６３ｇ、２．６４ｍｍｏｌ）を添加し、０℃で１５分間、反応を撹拌した。反応を（０．５７８ｍＬ、３．２８ｍｍｏｌ）で処理し、室温で一晩撹拌した。反応を酢酸エチル及び飽和ＮＨ４Ｃｌ（ａｑ）で希釈した。層を分離させ、さらなる酢酸エチルで水層を洗浄した。有機物を合わせ、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。ヘキサン中の２０％から８０％酢酸エチルで溶出する残留物のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって、表題化合物を得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ）（ＣＤＣｌ３）δ８．４３（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ）；８．２３（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ）；７．５３（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｍ，１Ｈ）；５．５３（ｓ，２Ｈ）；５．４９（ｓ，２Ｈ）；３．６１−３．５５（ｍ，４Ｈ）；２．７２（ｓ，３Ｈ）；２．７１（ｓ，３Ｈ）；０．９８−０．９３（ｍ，４Ｈ）；０．００（ｓ，１８Ｈ）。異性体は分離せず、その後、単一化合物を生成する脱保護まで、混合物としてこの系列を通じて存続した。
【０４０７】
【化９０】
0005537417.tif 000092
【０４０８】
２−（３−クロロ−４−（２−メチル−６−ニトロ−３−（（２−トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−３Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イルオキシ）フェニル）酢酸（２１．１）。Ｎ２雰囲気下において、３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル酢酸（０．１９１ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（４ｍＬ）中に懸濁し、炭酸セシウム（０．３０３ｇ、２．５５ｍｍｏｌ）を添加した。５−フルオロ−２−メチル−６−ニトロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（０．３０３ｇ、０．９３１ｍｍｏｌ）を添加し、８０℃まで反応を一晩加熱した。ジエチルエーテル及び２０％クエン酸（ａｑ）で反応を希釈した。層を分離させ、さらなるジエチルエーテルで水層を洗浄した。有機物を合わせ、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、真空中で濃縮し、表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ  ＥＳＩ（ｐｏｓ．）ｍ／ｚ：４９２．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０４０９】
【化９１】
0005537417.tif 000093
【０４１０】
メチル２−（３−クロロ−４−（２−メチル−６−ニトロ−３−（（２−トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−３Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イルオキシ）フェニル）アセタート（２１．３）。Ｎ２雰囲気下において、２−（３−クロロ−４−（２−メチル−６−ニトロ−３−（（２−トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−３Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イルオキシ）フェニル）酢酸（０．３７６ｇ、０．７６４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）中に溶解した。炭酸セシウム（０．２７４ｇ、０．８４１ｍｍｏｌ）を添加し、室温で５分間、反応を撹拌した。ヨードメタン（０．０５２ｍＬ、０．８４１ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１６時間、反応を撹拌した。反応をジエチルエーテルで希釈し、水で洗浄した。層を分離させ、さらなるジエチルエーテルで水層を洗浄した。有機物を合わせ、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、真空中で濃縮した。ヘキサン中の１０％から３０％イソプロパノールで溶出する残留物のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって、表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ  ＥＳＩ（ｐｏｓ．）ｍ／ｚ：５０６．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０４１１】
【化９２】
0005537417.tif 000094
【０４１２】
メチル２−（４−（６−アミノ−２−メチル−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−３Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イルオキシ）−３−クロロフェニル）アセタート（２１．４）。Ｎ２雰囲気下において、メチル２−（３−クロロ−４−（２−メチル−６−ニトロ−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−３Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イルオキシ）フェニル）アセタート（０．２２０ｇ、０．４３５ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１０ｍＬ）中に溶解し、塩化スズ二水和物（０．３９２ｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）を添加した。反応を室温で２．５時間撹拌した。１０％ＮａＨＣＯ３（ａｑ）と酢酸エチルで、反応を希釈した。層を分離し、塩水で有機層を洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮し、表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ  ＥＳＩ（ｐｏｓ．）ｍ／ｚ：４７６．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０４１３】
【化９３】
0005537417.tif 000095
【０４１４】
メチル２−（３−クロロ−４−（６−（２，４−ジクロロフェニルスルホンアミド）−２−メチル−３−（（２−トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−３Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イルオキシ）フェニル）アセタート（２１．５）。Ｎ２雰囲気下において、メチル−２−（４−（６−アミノ−２−メチル−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−３Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イルオキシ）−３−クロロフェニル）アセタート（０．１９１ｇ、０．４０１ｍｍｏｌ）をピリジン（４ｍＬ）中に溶解し、２，４−ジクロロベンゼンスルホニルクロリド（０．１０８ｇ、０．４４１ｍｍｏｌ）を添加した。反応を室温で１６時間撹拌した。反応を真空中で濃縮し、得られた油を酢酸エチルと飽和ＮＨ４Ｃｌ（ａｑ）の間に分配した。層を分離させ、さらなる酢酸エチルで水層を洗浄した。有機物を合わせ、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、真空中で濃縮した。ジクロロメタン中の０％から２％メタノールで溶出する残留物のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって、表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ  ＥＳＩ（ｐｏｓ．）ｍ／ｚ：６８５．９（Ｍ＋Ｈ）。
【０４１５】
【化９４】
0005537417.tif 000096
【０４１６】
メチル２−（３−クロロ−４−（６−（２，４−ジクロロフェニルスルホンアミド）−２−メチル−３Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イルオキシ）フェニル）アセタート（２１．６）。Ｎ２雰囲気下において、メチル−２−（３−クロロ−４−（６−（２，４−ジクロロフェニルスルホンアミド）−２−メチル−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−３Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イルオキシ）フェニル）アセタート（０．２４５ｇ、０．３５８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４．０ｍＬ）中に溶解した。トリフルオロ酢酸（２．５ｍＬ）を添加し、室温で一晩、反応を撹拌した。反応を酢酸エチル及び飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）で希釈した。層を分離し、有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、真空中で濃縮した。ジクロロメタン中の０％から７％メタノールで溶出する残留物のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって、表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ  ＥＳＩ（ｐｏｓ．）ｍ／ｚ：５５５．８（Ｍ＋Ｈ）。
【０４１７】
【化９５】
0005537417.tif 000097
【０４１８】
２−（３−クロロ−６−（４−（２，４−ジクロロフェニルスルホンアミド）−２−メチル−３Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イルオキシ）フェニル）酢酸（２１）。Ｎ２雰囲気下において、メチル２−（３−クロロ−４−（６−（２，４−ジクロロフェニルスルホンアミド）−２−メチル−３Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イルオキシ）フェニル）アセタート（０．１３８ｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２．５ｍＬ）中に溶解し、１ＮＬｉＯＨ（２．５ｍＬ）を添加した。反応を室温で２．５時間撹拌した。１ＮＨＣｌを用いて、反応をｐＨ５にして、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、真空中で濃縮した。酢酸エチル／ヘキサン混合物を用いて、残留物を倍散し、ろ過によって生成物を集めた。ＬＣ−ＭＳ  ＥＳＩ（ｐｏｓ．）ｍ／ｚ：５４１．９（Ｍ＋Ｈ）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ）（ＤＭＳＯｄ−６）δ７．７６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．６４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）；７．６２（ｓ，１Ｈ），７．４３−７．４０（ｍ，２Ｈ）；７．１０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）；６．７７（ｓ，１Ｈ）；６．５７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）；３．５９（ｓ，２Ｈ）；２．６１（ｓ，３Ｈ）。
【０４１９】
（実施例２２）
本実施例は、２−（４−（４−（２，４−ジクロロフェニルスルホンアミド）−１Ｈ−インダゾル−５−イルオキシ）−３−メトキシフェニル）酢酸（２２）の調製を示す。
【０４２０】
【化９６】
0005537417.tif 000098
【０４２１】
２，４−ジニトロ−３−メチルアニリン（２２．１）。完全に溶解されるまで、２，６−ジニトロトルエン（２８ｇ、０．１５ｍｏｌ）及びヒドロキシルアミン塩酸塩（２８ｇ、０．１５ｍｏｌ）の混合物をエタノール（７００ｍＬ）中に撹拌した。メタノール（２７５ｍＬ）中の２Ｎ水酸化カリウム溶液を直ちに添加し、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。この後、水（１７５ｍＬ）中の塩化アンモニウムの溶液を添加し、さらに１時間、混合物を撹拌した。減圧下で反応混合物を蒸発させ、酢酸エチル（３００ｍＬ）と飽和塩水（２５０ｍＬ）の間に残留物を分配した。酢酸エチル層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物のフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン（２：１））によって、所望の生成物を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ）（ＣＤＣｌ３）δ７．９８（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ）；６．７３（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ）；５．５０（ｂｓ，２Ｈ）；２．５９（ｓ，３Ｈ）。
【０４２２】
【化９７】
0005537417.tif 000099
【０４２３】
３−クロロ−２，６−ジニトロトルエン（２２．２）。６０から６５℃の、塩化銅（ＩＩ）（１．５６ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）及び無水アセトニトリルの撹拌された混合物に、亜硝酸ｔ−ブチル（１．７２ｍＬ、１４．４ｍｍｏｌ）を一度に添加した。次いで、この混合物に、２，４−ジニトロ−３−メチルアニリン（１．８９ｇ、９．５ｍｍｏｌ）を徐々に添加した。６５℃でさらに１５分間、混合物を撹拌した後、室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。ジエチルエーテル（１００ｍＬ）と６ＮＨＣｌ水溶液（１００ｍＬ）の間に残留物を分配した。有機層を分離し、塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物のフラッシュクロマトグラフィー（ジエチルエーテル）によって、黄色の固体として生成物を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ）（ＣＤＣｌ３）δ８．９（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）；７．６１（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）；２．５１（ｓ，３Ｈ）。
【０４２４】
【化９８】
0005537417.tif 000100
【０４２５】
４−クロロ−２−メチル−３−ニトロアニリン（２２．３）。エタノール（５０ｍＬ）中の、３−クロロ−２，６−ジニトロトルエン（２．４６ｇ、９．５ｍｍｏｌ）、シクロヘキセン（１０ｍＬ）及び活性炭上の１０％パラジウム（０．６ｇ）の混合物を、窒素雰囲気下で２時間、還流加熱した。この後、反応混合物を室温まで冷却し、ｃｅｌｉｔｅをろ過し、次いで、減圧下で蒸発させた。ジエチルエーテル中に残留物を溶解し、短いシリカカラムを通してろ過した。エーテルの蒸発によって、オレンジ色の固体として生成物を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ）（ＣＤＣｌ３）δ７．１５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）；６．７２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）；３．８０（ｂｓ，２Ｈ）；２．１１（ｓ，３Ｈ）。
【０４２６】
【化９９】
0005537417.tif 000101
【０４２７】
４−ニトロ−５−クロロインダゾール（２２．４）。室温で酢酸（７５ｍＬ）中に溶解された４−クロロ−２−メチル−３−ニトロアニリン（１．６３ｇ、８．８ｍｍｏｌ）に、亜硝酸ナトリウム（４．４ｍＬ）の２Ｍ水溶液を添加した。次いで、酢酸（１００ｍＬ）で懸濁液を希釈した後、４時間還流加熱した。次いで、混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。次いで、酢酸エチル（１００ｍＬ）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）の間に、残留物を分配した。次いで、分離された有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物のカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル（２：１））によって、所望の生成物を得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ）（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３２（ｓ，１Ｈ）；７．９５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）；７．６８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）。
【０４２８】
【化１００】
0005537417.tif 000102
【０４２９】
５−クロロ−４−ニトロ−１−（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾール（２２．５）。ＤＭＦ中に４−ニトロ−５−クロロインダゾール（０．１８５ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を溶解し、０℃まで冷却した。水素化ナトリウム（鉱物油中の６０％懸濁液）（３８ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）及び２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（１６５ｍＬ、０．９４ｍｍｏｌ）を添加した。１０分後、混合物を水で冷却し、次いで、酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィーによって生成物の２つの異性体を分離して、表題化合物及びその２−ＳＥＭ−異性体を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ）（ＣＤＣｌ３）δ８．３２（ｓ，１Ｈ）；７．８０（ｄ，Ｊ＝８．８５Ｈｚ，１Ｈ）；７．５８（ｄ，Ｊ＝８．８５Ｈｚ，１Ｈ）；５．８１（ｓ，２Ｈ）；３．５８（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）；０．９３（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）；０．０（ｓ，９Ｈ）。
【０４３０】
５−クロロ−４−ニトロ−２-((２−（トリメチルシリル）エトキシ)メチル)−１Ｈ−インダゾール。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ）（ＣＤＣｌ３）δ８．５１（ｓ，１Ｈ）；７．９５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．４４（ｄ，Ｊ＝９．０，１Ｈ）；５．７７（ｓ，２Ｈ）；３．６９（ｔ，Ｊ＝８．２，２Ｈ）；１．０（ｔ，Ｊ＝８．２，２Ｈ）；０．０（ｓ，９Ｈ）。
【０４３１】
【化１０１】
0005537417.tif 000103
【０４３２】
メチル２−（３−メトキシ−４−（４−ニトロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾル−５−イルオキシ）フェニル）アセタート（２２．６）．窒素下の無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中のメチル−３−メトキシ−４−ヒドロキシフェニルアセタート（０．０６２ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）に、ナトリウムヘキサメチルジシラジド（ＴＨＦ中の１Ｍ溶液）（３１２μＬ、０．３１ｍｍｏｌ）を添加した。１０分後、室温で撹拌しながら、ＴＨＦ５ｍＬ中の５−クロロ−４−ニトロ−１−（（２−トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾール（９３ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、還流しながら５日間撹拌した。その後、混合物を水で冷却し、酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。クロマトグラフィー（１０％酢酸エチル／ヘキサン）によって、所望の生成物を単離した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ）（ＣＤＣｌ３）δ８．４０（ｓ，１Ｈ）；７．７０（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）；７．０５（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）；６．９５（ｍ，２Ｈ），６．８４（ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．０Ｈｚ，１Ｈ）；５．７５（ｓ，２Ｈ）；３．８２（ｓ，３Ｈ），３．６２，ｓ，３Ｈ）；３．６２（ｓ，２Ｈ）；３．５７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）；０．８９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）；０．０（ｓ，９Ｈ）。
【０４３３】
【化１０２】
0005537417.tif 000104
【０４３４】
メチル２−（４−（４−アミノ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾル−５−イルオキシ）−３−メトキシフェニル）アセタート（２２．７）。メチル２−（３−メトキシ４−（４−ニトロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾル−５−イルオキシ）フェニル）アセタート（４６ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％パラジウム炭素の触媒量を添加した。得られた混合物を、水素の雰囲気下で、４５分間撹拌した。その後、ｃｅｌｉｔｅを通して反応混合物をろ過し、減圧下で濃縮して、青白い固体として生成物を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ）（ＣＤＣｌ３）δ７．９７（ｓ，１Ｈ）；７．０８（ｄ，Ｊ＝８．８，１Ｈ）；６．９３（ｄ，Ｊ＝１．８，１Ｈ）；６．９１（ｄ，Ｊ＝８．８，１Ｈ）；６．７６（ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．２，１Ｈ）；６．６５（ｄ，Ｊ＝８．２，１Ｈ）；５．７０（ｓ，２Ｈ）；４．２８（ｂｓ，２Ｈ）；３．９５（ｓ，３Ｈ）；３．７１（ｓ，３Ｈ）；４．５８（ｍ，４Ｈ）；０．９２（ｔ，Ｊ＝８．２，２Ｈ），０．０（ｓ，９Ｈ）。
【０４３５】
【化１０３】
0005537417.tif 000105
【０４３６】
メチル２−（４−（４−（２，４−ジクロロフェニルスルホンアミド）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾル−５−イルオキシ）−３−メトキシフェニル）アセタート（２２．８）。ジクロロメタン（１ｍＬ）中のメチル２−（４−（４−アミノ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾル−５−イルオキシ）−３−メトキシフェニル）アセタート（４２ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）に、２，４−ジクロロベンゼンスルホニルクロリド（２５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及びピリジン（１０μＬ、０．１２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、ジクロロメタン（２０ｍＬ）で混合物を希釈し、希塩酸水溶液（２０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）で洗浄し、次いで、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル／ヘキサン）によって、所望のスルホンアミドを単離した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ）（ＣＤＣｌ３）δ８．４０（ｓ，１Ｈ）；７．８１（ｓ，１Ｈ）；７．７２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．３２（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）；７．１９（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）；７．１５（ｄｄ，Ｊ＝１．９，８．５Ｈｚ，１Ｈ）；６．９０（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）；６．８８（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）；６．６０（ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．２Ｈｚ，１Ｈ）；６．３５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）；５．６８（ｓ，２Ｈ）；３．８４（ｓ，３Ｈ）；３．７５（ｓ，３Ｈ），３．６２（ｓ，２Ｈ）；３．５７（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）；０．８９（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），０．０（ｓ，９Ｈ）。
【０４３７】
【化１０４】
0005537417.tif 000106
【０４３８】
２−（４−（４−（２，４−ジクロロフェニルスルホンアミド）−１Ｈ−インドル−５−イルオキシ）−３−メトキシフェニル）酢酸（２２）。エタノール（２ｍＬ）中のメチル２−（４−（４−（２，４−ジクロロフェニルスルホンアミド）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾル−５−イルオキシ−３−メトキシフェニル）アセタート（４５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の溶液に、６Ｎ塩酸水溶液（１ｍＬ）を添加した。得られた溶液を３時間還流加熱した。その後、混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮し、ＴＨＦ（３ｍＬ）中に残留物を採取し、２Ｎ水酸化リチウム水溶液の過剰を添加した。還流しながら、混合物を１時間撹拌し、次いで、室温まで冷却した。減圧下で、混合物を濃縮した。残留物のカラムクロマトグラフィー（０．１％ＡｃＯＨを加えた１から５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって、クリーム色の固体として生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ  ＥＳＩ（ｐｏｓ．）ｍ／ｅ：５２３（Ｍ＋Ｈ）。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ）（ｄ６ＤＭＳＯ）δ１１．２０（ｓ，１Ｈ）；１０．２５（ｓ，１Ｈ）；７．９６（ｓ，１Ｈ）；７．６８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）；７．５６（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｍ，２Ｈ）；６．９３（ｓ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）；６．６１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）；６．２４（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）；３．７０（ｓ，３Ｈ）；３．５５（ｓ，２Ｈ）。
【０４３９】
（実施例２３）
本実施例は、２−（３−クロロ−４−（４−（２，４−ジクロロフェニルスルホンアミド）−２−オキソインドリン−５−イルオキシ）フェニル）酢酸（２３）の調製を示す。
【０４４０】
【化１０５】
0005537417.tif 000107
【０４４１】
メチル２−（３−クロロ−４−（３−（メチルチオ）−４−ニトロ−２−オキソインドリン−５−イルオキシ）フェニル）アセタート（２３．１）。無水ベンゼン（４０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の２−（４−（４−アミノ−２−ニトロフェノキシ）−３−クロロフェニル）酢酸（１１．１）（３．２２ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液に、エーテル（１０ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）中のＴＭＳＣＨＮ２の２Ｎをゆっくり添加し、２５℃で１時間撹拌し、濃縮してメチルエステルを得た。ＤＣＭ（３０ｍＬ）中にメチルエステルを再溶解し、−６５℃まで冷却した。ＤＣＭ５ｍＬ中のＴ−ブチル次亜塩素酸（１．１４ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を−６５℃で滴加し、同じ温度で５分間撹拌した。次いで、ＤＣＭ５ｍＬ中のメチルチオ酢酸エチル（１．２８ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を−６５℃で滴加し、同じ温度で１時間撹拌した。中のトリエチルアミン（１．４ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を−６５℃でゆっくり添加し、冷却槽を除去することによって、反応混合物を２５℃まで加温した。水の１０ｍＬ部分を添加し、有機層を分離し、蒸発させた。エチルエーテル３０ｍＬ中に残留物を再溶解し、２ＮＨＣｌ水溶液５ｍＬで処理し、２５℃で一晩撹拌した。得られた懸濁液をろ過し、水でろ液を濯いで所望の生成物（２３．１）を得た。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出液としてヘキサン中の２０％ＥｔＯＡｃ）によって、黄色の固体として２３．１を得た。ＭＳ  ＥＳＩ（ｐｏｓ．）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値４２３．０、実測値４２３．１。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ）（ＣＤＣｌ３）δ１０．９８（ｓ，１Ｈ）；７．５３（ｓ，１Ｈ）；７．２７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）；７．１１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）；７．０６（ｄ，Ｊ＝８．７，１Ｈ）；７．０４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）；４．８８（ｓ，１Ｈ）；３．７４（ｓ，２Ｈ）；３．６４（ｓ，３Ｈ）；１．９２（ｓ，３Ｈ）。
【０４４２】
【化１０６】
0005537417.tif 000108
【０４４３】
メチル２−（４−（４−アミノ−４−２−オキソインドリン−５−イルオキシ）−３−クロロフェニル）アセタート（２３．２）。無水ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中のＷ．Ｉ（４２２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｒａｎｅｙ−ニッケル（９ｇ、Ｒａｎｅｙ２８００ニッケル、水中のスラリー）を添加し、２５℃で１６時間撹拌した。懸濁液をろ過し、ＥｔＯＨで濯いで、濃縮して、茶色の固体として２３．２を得た。ＭＳＥＣＩＳ（ｐｏｓ．）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値３４７．１、実測値３４７．１。
【０４４４】
【化１０７】
0005537417.tif 000109
【０４４５】
２−（３−クロロ−４−（４−（２，４−ジクロロフェニルスルホンアミド）−２−オキソインドリン−５−イルオキシ）フェニル）酢酸（２３）。ピリジン（０，５ｍＬ）中において、２３．２（３５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及び２，４−ジクロロベンゼンスルホニルクロリド（５２ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を２５℃で４時間撹拌した。予め充填されたＲｅｄｉｓｅｐカラム及びフラッシュクロマトグラフィー（勾配、ヘキサン中の０から１００％ＥｔＯＡｃ）へ反応混合物を直接搭載してスルホンアミドを得、次いで、ＬｉＯＨ（７ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を加えたＭｅＯＨ／ＴＨＦ／水（それぞれ、０．３ｍＬ）中において、２５℃で２時間加水分解した。反応混合物の逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８、溶出液として、０．１％ＴＦＡを加えた水中の１０から９０％ＡＣＮ）によって、黄色固体として２３を得た。ＭＳ  ＥＳＩ（ｐｏｓ．）ｍ／ｅ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋５４３．０．１，実測値５４３．０。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ）（ＣＤＣｌ３）δ１２．４５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）；１０．４７（ｓ，１Ｈ）；１０．０８（ｓ，１Ｈ）；７．７３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．５８（ｓ，１Ｈ）；７．３４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．３３（ｓ，１Ｈ）；７．０４（ｄ，Ｊ＝７．８，１Ｈ）；６．７１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）；６．５４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）；６．４３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）；３．５７（ｓ，２Ｈ）；３．５６（ｓ，２Ｈ）。
【０４４６】
（実施例２４）
本実施例は、２−（４−（５−（４−クロロフェニルスルホンアミド）キノリン−６−イルオキシ）−３−メトキシフェニル）酢酸（２４）の調製を示す。
【０４４７】
【化１０８】
0005537417.tif 000110
【０４４８】
６−クロロ−５−ニトロキノリン（２４．１）。０℃の濃硫酸（２１ｍＬ）中の６−クロロ−キノリン（４．４５ｇ）に、ＨＮＯ３（９０％、７ｍＬ）を添加した。０℃で１時間及び室温で一晩、混合物を撹拌した。反応混合物を氷の中に注ぎ、ろ過によって固体生成物（２４．１）を集め、水で洗浄し、乾燥させた。ＭＳ  ＥＳＩ（ｐｏｓ．）ｍ／ｚ：２０９．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０４４９】
２−（３−メトキシ−４−（５−ニトロキノリン−６−イルオキシ）フェニル）酢酸（２４．２）。室温のＤＭＳＯ（３０ｍＬ）中の、（２４．１）（３ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）及び３−メトキシ−４−ヒドロキシフェニル酢酸（２．６３ｇ、１４．４ｍｏｌ）に、Ｃｓ２ＣＯ３（１５．５ｇ、４７．５ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、８０℃で４時間、混合物を撹拌した。冷却後、水（５０ｍＬ）、３ＮＨＣｌ（３５ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で反応混合物を処理した。生成物はＥｔＯＡｃ中において不溶性であるが、有機層中に留まった。このため、全ての塩を除去するために、有機層を水で４回洗浄し、有機層を分離し、濃縮し、真空下で乾燥させて、２４．２を得た。ＭＳ  ＥＳＩ（ｐｏｓ．）ｍ／ｚ：３５５．１（Ｍ＋Ｈ）。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．９９（ｄｄ，１Ｈ）；８．２４（ｍ，２Ｈ）；７．７７（ｄｄ，１Ｈ）；７．２９（ｄ，１Ｈ）；７．２１（ｄ，１Ｈ）；７．１８（ｄ，１Ｈ）；６．９６（ｄｄ，１Ｈ）；３．７３（ｓ，３Ｈ）；３．６５（ｓ，２Ｈ）。
【０４５０】
【化１０９】
0005537417.tif 000111
【０４５１】
エチル２−（３−メトキシ−４−（５−ニトロキノリン−６−イルオキシ）フェニル）アセタート（２４．３）。ＥｔＯＨ中に２４．２（４ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）に濃硫酸（０．３２ｍＬ、１１．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１５時間還流加熱した。冷却後、真空下でＥｔＯＨを蒸発させ、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で残留物を処理した。酸を中和するために、飽和ＮａＨＣＯ３を添加した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して２４．３を得た。ＭＳ  ＥＳＩ（ｐｏｓ．）ｍ／ｚ：３８３．１（Ｍ＋Ｈ）。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．９９（ｄｄ，１Ｈ）；８．２４（ｍ，２Ｈ）；７．７７（ｄｄ，１Ｈ）；７．２９（ｄ，１Ｈ）；７．２１（ｄ，１Ｈ）；７．１８（ｄ，１Ｈ）；６．９６（ｄｄ，１Ｈ）；４．１３（ｑ，２Ｈ）；３．７３（ｓ，５Ｈ）；１．２３（ｔ，３Ｈ）。
【０４５２】
【化１１０】
0005537417.tif 000112
【０４５３】
エチル２−（４−（５−アミノキノリン−６−イルオキシ）−３−メトキシフェニル）アセタート（２４．４）。ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の２４．３（３１０ｍｇ）に、Ｐｄ／Ｃ（３０ｍｇ）を添加した。水素下において、室温で６時間、混合物を撹拌した。ｃｅｌｉｔｅを通したろ過によって、触媒を除去した。真空下でろ液を濃縮して、２４．４を得た。ＭＳ  ＥＳＩ（ｐｏｓ．）ｍ／ｚ：３５３．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０４５４】
２−（４−（５−（４−クロロフェニルスルホンアミド）キノリン−６−イルオキシ）−３−メトキシフェニル）酢酸（２４）。ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中の、２４．４（３６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及び２，６−ルチジン（０．０２４ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）を４−クロロベンゼンスルホニルクロリド（２６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を７０℃で一晩撹拌した。冷却後、水（１ｍＬ）及び１０ＮＮａＯＨ（０．５ｍＬ）を添加した。混合物を室温で５時間撹拌した。３ＮＨＣｌ（１．７ｍＬ）及びＥｔＯＡｃを混合物に添加し、有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって、２４を得た。ＭＳ  ＥＳＩ（ｐｏｓ．）ｍ／ｚ：４９９．１（Ｍ＋Ｈ）。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．２（ｂｓ，１Ｈ），８．８２（ｄ，１Ｈ）；８．５０（ｄ，１Ｈ）；７．９２（ｄ，１Ｈ）；７．７１（ｄ，２Ｈ）；７．６１（ｄｄ，１Ｈ）；７．５５（ｄ，２Ｈ）；７．０３（ｄ，１Ｈ）；６．９５（ｄ，１Ｈ）；６．７９（ｄｄ，１Ｈ）；６．３８（ｄ，１Ｈ）；３．７３（ｓ，３Ｈ）；３．５８（ｓ，２Ｈ）。
【０４５５】
（実施例２５）
本実施例は、２−（４−（５−（４−クロロフェニルスルホンアミド）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−イルオキシ）−３−メトキシフェニル）酢酸（２５）の調製を示す。
【０４５６】
【化１１１】
0005537417.tif 000113
【０４５７】
エチル２−（３−メトキシ−４−（５−ニトロ−１Ｎ−オキシド−キノリン−６−イルオキシ）フェニル）アセタート（２５．１）。ｍＣＰＢＡ（７０から７５％、１．５ｇ、約５．９ｍｍｏｌ）を、クロロホルム（１２ｍＬ）中の２４．３（１．５ｇ、３．９ｍｍｏｌ）に添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。ＤＣＭ（５０ｍＬ）を添加し、飽和ＮａＨＣＯ３で３回洗浄した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して２５．１を得た。ＭＳ  ＥＳＩ（ｐｏｓ．）ｍ／ｚ：３９９．１（Ｍ＋Ｈ）。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．６８（ｄ，１Ｈ）；８．６４（ｄ，１Ｈ）；７．６９（ｄ，１Ｈ）；７．６３（ｍ，１Ｈ）；７．２８（ｄ，１Ｈ）；７．２５（ｄ，１Ｈ）；７．２０（ｓ，１Ｈ）；６．９７（ｄ，１Ｈ）；４．１３（ｑ，２Ｈ）；３．７４（ｓ，２Ｈ）；３．７３（ｓ，３Ｈ）；１．２３（ｔ，３Ｈ）。
【０４５８】
【化１１２】
0005537417.tif 000114
【０４５９】
エチル２−（３−メトキシ−４−（５−ニトロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−イルオキシ）フェニル）アセタート（２５．２）。０℃のＴＨＦ中の（２５．１）（６８０ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．７２ｍＬ、５．１３ｍｍｏｌ）に、トリフルオロ酢酸無水物（２．４１ｍＬ、１７．１ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で２時間及び室温で６時間、混合物を撹拌した。水及びＥｔＯＡｃで混合物を処理した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残留物のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって、２５．２を得た。ＭＳ  ＥＳＩ（ｐｏｓ．）ｍ／ｚ：３９９．１（Ｍ＋Ｈ）。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．２（ｓ，１Ｈ）；７．７４（ｄ，１Ｈ）；７．４７（ｄ，１Ｈ）；７．１４（ｄ，１Ｈ）；７．１２（ｄ，１Ｈ）；７．０６（ｄ，１Ｈ）；６．８９（ｄｄ，１Ｈ）；６．７４（ｄ，１Ｈ）；４．１２（ｑ，２Ｈ）；３．７４（ｓ，３Ｈ）；３．７０（ｓ，２Ｈ）；１．２２（ｓ，３Ｈ）。
【０４６０】
【化１１３】
0005537417.tif 000115
【０４６１】
エチル２−（４−（５−アミノ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−イルオキシ）−３−メトキシフェニル）アセタート（２５．３）。ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中の２５．２（２５０ｍｇ）に、Ｐｄ／Ｃ（３０ｍｇ）を添加した。水素下において、室温で６時間、混合物を撹拌した。ｃｅｌｉｔｅを通したろ過によって、触媒を除去した。真空下でろ液を濃縮して、２５．３を得た。ＭＳ  ＥＳＩ（ｐｏｓ．）ｍ／ｚ：３６９．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０４６２】
２−（４−（５−（４−クロロフェニルスルホンアミド）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−イルオキシ）−３−メトキシフェニル）酢酸（２５）。ＴＨＦ（０．１ｍＬ）中の、２５．３（２５ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）及び２，６−ルチジン（０．０３３ｍＬ、０．２８ｍｍｏｌ）を４−クロロベンゼンスルホニルクロリド（３０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を７０℃で一晩撹拌した。冷却後、水（１ｍＬ）及び１０ＮＮａＯＨ（０．５ｍＬ）を添加した。混合物を室温で５時間撹拌した。３ＮＨＣｌ（０．３５ｍＬ）及びＥｔＯＡｃを混合物に添加し、有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって、２５を得た。ＭＳ  ＥＳＩ（ｐｏｓ．）ｍ／ｚ：５４４．１（Ｍ＋Ｈ）。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．３２（ｂｓ，１Ｈ）；１１．７４（ｓ，１Ｈ）；１０．１４（ｓ，１Ｈ）；８．０６（ｄ，１Ｈ）；７．６８（ｄ，２Ｈ）；７．５０（ｄ，２Ｈ）；７．１６（ｄ，１Ｈ）；６．９６（ｓ，１Ｈ）；６．７２（ｍ，２Ｈ）；６．５６（ｄ，１Ｈ）；６．２７（ｄ，１Ｈ）；３．６６（ｓ，３Ｈ）；３．５４（ｓ，２Ｈ）。
【０４６３】
（実施例２６）
本実施例は、２−（４−（４−（２，４−ジクロロフェニルスルホンアミド）−７−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドル−５−イルオキシ）−３−メトキシフェニル）酢酸（２６）の調製を示す。
【０４６４】
【化１１４】
0005537417.tif 000116
【０４６５】
２６．１．  アセトニトリル（無水、３０ｍＬ）中の、１，５−ジフルオロ−２，４−ジニトロベンゼン（２．０４ｇ、１０ｍｍｏｌ）及びホモバニリン酸メチル（１．９６ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（２．０７ｇ、１５ｍｍｏｌ）を添加した。周囲温度で１２時間、反応を撹拌した後、シリカゲル（約１５ｇ）を通して反応をろ過し、エーテルで濯ぎ、濃縮した。残留物を、ヘキサン中の０から２０％酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）にかけて、淡黄色の固体として２６．１を得た。ＭＳ  ＥＳＩ（ｐｏｓ．）ｍ／ｚ：３８１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４６６】
【化１１５】
0005537417.tif 000117
【０４６７】
２６．２／２６．３．  ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の２６．１（３．５ｇ、９．２ｍｍｏｌ）の溶液に、水（１０ｍＬ）中に予め溶解された亜硫酸水素ナトリウム（Ｎａ２Ｓ２Ｏ４、ｇ、２８．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応を１４時間撹拌し、この混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）と飽和塩水（２０ｍＬ）の混合物中に注いだ。ＭｇＳＯ４で有機層を乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中の０から１００％ＤＣＭの遅いグラジエント）にかけて、第一の画分（２６．３との約１：１混合物）として２６．２を得、第一の画分と混合された第二の画分として２６．３を得た（２６．２／２６．３が１：５の比）。両化合物は、ＭＳ−ＥＳＩ（ｐｏｓ．）ｍ／ｚ：３５１（Ｍ＋Ｈ）＋を与えた。
【０４６８】
【化１１６】
0005537417.tif 000118
【０４６９】
２６．４／２６．５．  ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の２６．２及び２６．３（１：１の比）の溶液に、ＬｉＯＨ（３ｍＬ、１．０Ｍ）水溶液を添加した。１２時間後に、クエン酸（１０％、３ｍＬ）を用いて反応を中和し、酢酸エチル（８０ｍＬ）で希釈し、飽和塩水（１０ｍＬ）で抽出した。ＭｇＳＯ４上で有機層を乾燥させ、ろ過し、真空下で完全に濃縮した。このようにして得られた酸を、氷槽で冷却されたＤＭＳＯ（ｍＬ）中に溶解し、これにアセトン（０．３７ｇ、６．３ｍｍｏｌ）及びカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．７１ｇ、６．３ｍｍｏｌ）を一度に素早く添加した。反応は、直ちに、濃い紫色に変化し、反応を空気に触れさせながら、２５℃で１時間、十分な撹拌を継続した。１０％ＨＣｌ水溶液（６ｍＬ）で反応を中和し、酢酸エチル（８０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ、３回）及び飽和塩水（１０ｍＬ）で抽出した。ＭｇＳＯ４で有機層を乾燥させ、ろ過し、濃縮した。シリカゲルの短いカラム上に残留物を搭載し、３０から１００％ヘキサン／酢酸エチルで溶出した。所望の酸を含有する画分を濃縮し、クロロトリメチルシラン（２ｍＬ）を含有するメタノール（１０ｍＬ）中に溶解した。室温で一晩、この酸性溶液を静置し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中の１０から７０％酢酸エチル）にかけて、２６．４及び２６．５を得た。両化合物は、ＭＳ−ＥＳＩ（ｐｏｓ．）ｍ／ｚ：３８９（Ｍ＋Ｈ）＋を与えた。
【０４７０】
【化１１７】
0005537417.tif 000119
【０４７１】
２−（４−（４−（２，４−ジクロロフェニルスルホンアミド）−７−フルオロ−２−メチル１Ｈ−インドル−５−イルオキシ）−３−メトキシフェニル）酢酸（２６）。水素風船下において、２６．５及びパラジウム炭素及びメタノールの懸濁液に、２時間、水素添加した。次いで、ｃｅｌｉｔｅを通して、反応混合物をろ過し、メタノールで濯ぎ、濃縮した。残留物をピリジン中に溶解し、これに、２，４−ジクロロベンゼンスルホニルクロリドを添加し、反応を一晩撹拌した。次いで、反応を風乾し、これにＴＨＦ及びＬｉＯＨ水溶液を添加した。さらに２時間後、ほぼ乾燥状態になるまで、反応を窒素によって風乾させ、残留物にＤＭＳＯ及びＴＦＡを添加した。得られた均一な溶液の逆相ＨＰＬＣによって、２７を得た。ＬＣ−ＭＳ  ＥＳＩ（ｎｅｇ．）ｍ／ｚ：５５３．０（Ｍ−Ｈ）．１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ）（ＣＤＣｌ３−ＣＤ３ＯＤ）δ７．６９（ｄ，１Ｈ）；７．１０（ｍ，２Ｈ）；６．８６（ｄ，１Ｈ）；６．６３（ｓ，１Ｈ）；６．５８（ｄｄ，１Ｈ），６．２３（ｄ，１Ｈ）；６．１８（ｄ，１Ｈ）；３．７８（ｓ，３Ｈ）；３．５７（ｓ，３Ｈ）；２．４８（ｓ，３Ｈ）。
【０４７２】
（実施例２７）
本実施例は、２−（４−（６−（２，４−ジクロロフェニルスルホンアミド）−２−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イルオキシ）−３−メトキシフェニル）酢酸（２７）の調製を示す。
【０４７３】
【化１１８】
0005537417.tif 000120
【０４７４】
２７．１．  ＤＭＦ（無水、５０ｍＬ）中の、４−クロロ−３−ニトロピリジン（１．５９ｇ、１０ｍｍｏｌ）及びホモバニリン酸メチル（１．９６ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸セシウム（２０ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１２時間、反応を撹拌した後、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で反応を希釈し、シリカゲル（約２５ｇ）を通してろ過し、酢酸エチルで濯ぎ、濃縮して、２７．１を得た。ＭＳ  ＥＳＩ（ｐｏｓ．）ｍ／ｚ：３１９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４７５】
【化１１９】
0005537417.tif 000121
【０４７６】
２７．２．  ２７．１（１０ｍｍｏｌ）及びパラジウム炭素（１０％、２００ｍｇ）の懸濁液に、水素風船下において、メタノール（２５ｍＬ）を２時間水素添加した。次いで、ｃｅｌｉｔｅを通して、反応混合物をろ過し、メタノールで濯ぎ、濃縮した。残留物をピリジン（１０ｍＬ）中に溶解し、これに、２，４−ジクロロベンゼンスルホニルクロリド（１．５当量）を添加し、反応を６０℃で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲルカラムに搭載し、（ヘキサン中の５０から１００％の酢酸エチル）で溶出して、２７．２を得た。ＭＳ−ＥＳＩ（ｐｏｓ．）ｍ／ｚ：４９７（Ｍ＋Ｈ）。
【０４７７】
【化１２０】
0005537417.tif 000122
【０４７８】
２７．３／２７．４．  ＤＣＭ（５ｍＬ）中の２７．２（１６５ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の０℃溶液に、５分にわたって、ＤＣＭ（２ｍＬ）中Ｏ−アミノメシチレンサルファート（０．４５ｍｍｏｌ）を添加した（ゆっくり滴加）。次いで、３時間にわたって、反応を室温まで加温した。反応を濃縮し、残留物に、プロピオン酸エチル（１．０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（粉末、無水（２ｍｍｏｌ））及びＤＭＦ（無水、２ｍｍｏｌ）を添加した。反応を空気に曝露させ、２０時間にわたって撹拌した。次いで、ＤＣＭ（５ｍＬ）で混合物を希釈し、シリカゲルを通してろ過し、酢酸エチルで濯ぎ、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムに搭載し、（ヘキサン中の０から５０％酢酸エチル）で溶出して、第一の画分として２７．３及び第二の画分として２７．４を得た。両生成物は、同じＭＳ−ＥＳＩ（ｐｏｓ．）ｍ／ｚ：６２２（Ｍ＋Ｈ）を与えた。
【０４７９】
【化１２１】
0005537417.tif 000123
【０４８０】
２−（４−（６−（２，４−ジクロロフェニルスルホンアミド）−２−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イルオキシ）−３−メトキシフェニル）酢酸（２７）。２７．３（２９ｍｇ）を５０％硫酸（２ｍＬ）中に懸濁した。混合物を１２時間１００℃で加熱した。次いで、まず炭酸ナトリウムで、次いで、リン酸カリウムで、ｐＨ４から５になるように反応を注意深く中和した。混合物を酢酸エチル（各３０ｍＬ、３回）で抽出し、合わせた抽出物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残留物の逆相ＨＰＬＣによって、２７を得た。ＬＣ−ＭＳ  ＥＳＩ（ｎｅｇ．）ｍ／ｚ：５３６．０（Ｍ−Ｈ）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ）（ＣＤＣｌ３−ＣＤ３ＯＤ）δ８．７９（ｓ，１Ｈ）；８．０８（ｄ，１Ｈ）；７．５８（ｓ，１Ｈ）；７．４８（ｄ，１Ｈ）；７．３８（ｄｄ，１Ｈ）；６．９８（ｄ，１Ｈ），６．９１（ｄ，１Ｈ）；６．３６（ｓ，１Ｈ）；６．０１（ｓ，１Ｈ）；３．７３（ｓ，３Ｈ）；３．７１（ｓ，２Ｈ）；２．４３（ｓ，３Ｈ）。
【０４８１】
（実施例２８）
本実施例は、２−（４−（４−（２，４−ジクロロ−Ｎ−メチルフェニルスルホンアミド）−２−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イルオキシ）−３−メトキシフェニル）酢酸（２８）の調製を示す。
【０４８２】
【化１２２】
0005537417.tif 000124
【０４８３】
２８．１．  ２７．４（１１０ｍｇ）を５０％硫酸（２ｍＬ）中に懸濁した。混合物を１００℃で２０時間加熱した。次いで、まず炭酸ナトリウムで、次いで、リン酸カリウムで、ｐＨ４から５になるように反応を注意深く中和した。混合物を酢酸エチル（各３０ｍＬ、３回）で抽出し、合わせた抽出物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残留物をメタノール（１ｍＬ）及びＤＣＭ（３ｍＬ）中に再度溶解し、黄色が持続するまで、ＴＭＳＣＨＮ２（２．０Ｍ）で処理した（約１ｍＬ）。反応混合物を蒸発させ、残留物をシリカゲルカラムに搭載し、（ヘキサン中の５０から１００％の酢酸エチル）で溶出して、副生成物とともに２８．１を得た。ＭＳ  ＥＳＩ（ｐｏｓ．）ｍ／ｚ：５６６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４８４】
【化１２３】
0005537417.tif 000125
【０４８５】
２−（４−（４−（２，４−ジクロロ−Ｎメチルフェニルスルホンアミド）−２−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イルオキシ）−３−メトキシフェニル）酢酸（２８）。ＴＨＦ（１ｍＬ）中の２８．１（８ｍｇ）の溶液をＬｉＯＨ水溶液（１．０Ｍ、０．２ｍＬ）で処理した。２５℃で５時間後、ほとんどの溶媒を窒素で吹き飛ばし、残留物にＤＭＳＯ（３ｍＬ）及びＴＦＡ（０．１ｍＬ）を添加した。得られた均一な溶液の逆相ＨＰＬＣによって、２９を得た。ＬＣ−ＭＳ  ＥＳＩ（ｎｅｇ．）ｍ／ｚ：５５０．０（Ｍ−Ｈ）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ）（ＣＤＣｌ３−ＣＤ３ＯＤ）δ８．０６（ｄ，１Ｈ）；７．８３（ｄ，１Ｈ）；７．３４（ｄ，１Ｈ）；７．１８（ｄｄ，１Ｈ）；６．８４（ｄ，１Ｈ），６．７６（ｄｄ，１Ｈ）；６．４４（ｄ，１Ｈ）；６．３５（ｓ，１Ｈ）；５．９５（ｄ，１Ｈ）；３．６３（ｓ，３Ｈ）；３．５４（ｓ，２Ｈ）；３．５１（ｓ，３Ｈ）；２．４１（ｓ，３Ｈ）。
【０４８６】
（実施例２９）
本実施例は、２−（４−（４−（２−クロロ−Ｎ，４−ジメチルフェニルスルホンアミド）−２−メチル−１Ｈ−インドル−５−イルオキシ）−３−メトキシフェニル）酢酸（２９）の調製を示す。
【０４８７】
【化１２４】
0005537417.tif 000126
【０４８８】
２９．１．  ０℃のアセトニトリル（１６０ｍＬ）中の２−クロロ−４−メチルアニリン（２０ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸（１６ｍＬ）、濃ＨＣｌ水溶液（８ｍＬ）及びＮａＮＯ２（Ｈ２Ｏ３ｍＬ中１．６６ｇ）を順次添加した。１５分後、反応を常に０℃に保ちながら、二酸化硫黄を反応中に３０分間吹き付けた（表面のすぐ上）。二酸化硫黄合計３５ｇを集めた。ＣｕＣｌ２（３．４ｇ、２５ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、１２時間にわたって、反応を徐々に室温まで加温した。次いで、エーテル（２００ｍＬ）で反応混合物を希釈し、氷水（３０ｍＬ、２回）及び塩水で洗浄した。ＭｇＳＯ４で有機層を乾燥させ、ろ過し、濃縮した。シリカゲルのカラム上に残留物を搭載し、０から２０％ヘキサン／酢酸エチルで溶出して２９．１を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ）（ＣＤＣｌ３）δ８．０６（ｄ，１Ｈ）；７．３５（ｓ，１Ｈ）；７．３０（ｄ，１Ｈ）；２．４９（ｓ，３Ｈ）。
【０４８９】
【化１２５】
0005537417.tif 000127
【０４９０】
２９．２．  １．３（３２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の溶液をピリジン（０．５ｍＬ）中に溶解し、これに２９．１（５０ｍｇ）を添加し、反応を一晩撹拌した。次いで、反応を風乾させ、シリカゲルのカラム上に残留物を搭載し、２０から１００％ヘキサン／酢酸エチルで溶出して２９．２を得た。ＭＳ−ＥＳＩ（ｐｏｓ．）ｍ／ｚ：５２９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４９１】
【化１２６】
0005537417.tif 000128
【０４９２】
２−（４−（４−（２−クロロ−Ｎ，４−ジメチルフェニルスルホンアミド）−２−メチル−１Ｈ−インドル−５−イルオキシ）−３−メトキシフェニル）酢酸（２９）。黄色が持続するまで、メタノール（０．２ｍＬ）及びＤＣＭ（１．０ｍＬ）中の２９．２（１０ｍｇ）の溶液に、ＴＭＳＣＨＮ２（２．０Ｍ）を添加した（約０．１ｍＬ）。反応混合物を蒸発させ、残留物をＴＨＦ（１ｍＬ）中に溶解した。溶液に、ＬｉＯＨ水溶液（１．０Ｍ、０．２ｍＬ）を添加した。２５℃で５時間後、ほとんどの溶媒を窒素で吹き飛ばし、残留物にＤＭＳＯ（３ｍＬ）及びＴＦＡ（０．１ｍＬ）を添加した。得られた均一な溶液の逆相ＨＰＬＣによって、２９を得た。ＬＣ−ＭＳ  ＥＳＩ（ｎｅｇ．）ｍ／ｚ：５２７．０（Ｍ−Ｈ）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ）（ｄｍｓｏ−ｄ６）δ１１．００（ｓ，１Ｈ）；７．６４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．３６（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｍ，２Ｈ）；６．９５（ｓ，１Ｈ）；６．６９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）；６．３６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）；６．２５（ｄ，８．６Ｈｚ，１Ｈ）；６．００（ｓ，１Ｈ）；３．６７（ｓ，３Ｈ）；３．５３（ｓ，２Ｈ）；３．４１（ｓ，３Ｈ）；２．３６（ｓ，３Ｈ）；２．３１（ｓ，３Ｈ）。
【０４９３】
（実施例３０）
本実施例は、２−（３−クロロ−４−（６−（４−クロロフェニルスルホンアミド）−１，３−ジオキソイソインドリン−５−イルオキシ）フェニル）酢酸（３０）の調製を示す。
【０４９４】
【化１２７】
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【０４９５】
メチル２−（３−クロロ−４−（６−ニトロ−１，３−ジオキソイソインドリン−５−イルオキシ）フェニル）アセタート（３０．１）。ＤＭＳＯ１０ｍＬ中の、４−クロロ−５−ニトロフタルイミド（１．０５ｇ、４．４ｍｍｏｌ）、メチル２−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）アセタート（８２１ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１．３４ｇ、９．７ｍｍｏｌ）の混合物を、２５℃で２２時間撹拌した。完了した時点で、水５０ｍＬに混合物を添加した。得られた混合物を酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を水（２×３０ｍＬ）及び塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。溶出液として２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカゲルカラム上でのクロマトグラフィーによって、粗生成物を精製して、メチル２−（３−クロロ−４−（６−ニトロ−１，３−ジオキソイソインドリン−５−イルオキシ）フェニル）アセタート（３０．１）を得た。ＭＳＥＣＩＳ（ｐｏｓ．）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値＋３９１．０、実測値３９１．０。
【０４９６】
【化１２８】
0005537417.tif 000130
【０４９７】
メチル２−（４−（６−アミノ−１，３−ジオキソイソインドリン−５−イルオキシ）−３−クロロフェニル）アセタート（３０．２）。ＥｔＯＡｃ１０ｍＬ中の３０．１（１６２ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏ（４６９ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を３時間還流加熱した。室温まで冷却した後、水２０ｍＬの中に混合物を注いだ。混合物のｐＨ値を３に調整するために、飽和ＮａＨＣＯ３を添加した。固体の沈殿物を除去するために、Ｃｅｌｉｔｅを通して混合物をろ過した。ろ液をＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で蒸発させて３０．２を得た。ＭＳ  ＥＳＩ（ｐｏｓ．）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値３６１．１．１、実測値３６１．０。
【０４９８】
【化１２９】
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【０４９９】
２−（３−クロロ−４−（６−（４−クロロフェニルスルホンアミド）−１，３−ジオキソイソインドリン−５−イルオキシ）フェニル）酢酸（３０）。２，６−ルチジン（０．２５ｍＬ、０．２１ｍｍｏｌ）を加えたジクロロメタン（０．５ｍＬ）中で、化合物３０．２（２５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）及び４−クロロベンゼンスルホニルクロリド（３０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を２５℃で１４時間撹拌した。反応混合物をシリカゲルカラム上に直接搭載し、溶出液として２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて精製して、メチル２−（３−クロロ−４−（６−（４−クロロフェニルスルホンアミド）−１，３−ジオキソイソインドリン−５−イルオキシ）フェニル）アセタート及びＬＣ−ＭＳで、ビス−スルホンアミドと合致する化合物を得た。ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（６ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を加えたＭｅＯＨ／ＴＨＦ／水（各０．３ｍＬ）中において、２５℃で２時間、両アセタートを加水分解して、同じ所望の生成物（３０）を得た。ｐＨ約３になるように、反応混合物を酸性化し、ジクロロメタンで抽出し、淡黄色の固体として化合物３０を得た。ＭＳ  ＥＳＩ（ｐｏｓ．）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ３０）＋に対する計算値＋５３９．０、実測値５３９．０。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ）（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．４６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）；１０．４２（ｓ，１Ｈ）；７．７９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）；７．６４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．５０（ｄ，Ｊ＝Ｉ．９Ｈｚ，１Ｈ）；７．２４（ｄｄ，Ｊ＝１．９，８．３Ｈｚ，１Ｈ）；７．１８（ｓ，１Ｈ）；７．０８（ｓ，１Ｈ）；６．９８（ｓ，１Ｈ）；６．８１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）；３．６４（ｓ，２Ｈ）。
【０５００】
（実施例３１）
試験化合物によるＣＲＴＨ２、ＤＰ及び／又は１つ若しくはそれ以上の他のＰＧＤ２受容体の調節は、様々なインビトロ及びインビボアッセイによって評価することができる。このようなアッセイの例には、セカンドメッセンジャー（例えば、ｃＡＭＰ、ＩＰ３又はＣａ２＋）レベル、イオンの流れ、リン酸化レベル、転写レベルなどを測定することが含まれる。組換え又は天然のＣＲＴＨ２ポリペプチド、ＤＰポリペプチド及び／又は他のＰＧＤ２受容体ペプチドを使用することが可能であり、タンパク質を単離し、細胞中に発現させ、細胞由来の膜内に発現させ、組織中若しくは動物中に発現させることができる。シグナル伝達は、異種のシグナル伝達ドメインに共有結合された受容体の細胞外ドメイン又は受容体の膜貫通及び／若しくは細胞質ドメインに共有結合された異種の細胞外ドメインなどのキメラ分子を用いて、可溶性又は固体状態の反応を用いてインビトロで調べることもできる。遺伝子増幅を調べることもできる。
さらに、リガンド結合をアッセイするために、目的のタンパク質のリガンド結合ドメインを可溶性又は固体状態反応においてインビトロで使用することができる。
【０５０１】
例えば、受容体へのＧタンパク質の結合又は受容体からのその放出の分析によって、ＣＲＴＨ２−Ｇタンパク質又は別のＰＧＤ２受容体−Ｇタンパク質相互作用を調べることもできる。
【０５０２】
以下のプロトコールは、その中で化合物を検査するためのアッセイの例である。
【０５０３】
ヒトＣＲＴＨ２結合アッセイ
ヒトゲノムＤＮＡをテンプレートとして用いるポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）によって、完全長ヒトＣＲＴＨ２ｃＤＮＡを作製し、続いて、ｐＣＤＮＡ３．１（＋）（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｃｏｒｐ．，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ）中にクローニングして、ＣＲＴＨ２発現プラスミドｐＨＬＴ１２４を作製した。ＬＩＰＯＦＥＣＴＡＭＩＮＥＴＭ試薬（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｃｏｒｐ．，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ）を用いて、ＣＲＴＨ２を正常に発現する２９３細胞中にプラスミドを形質移入した。形質移入から４８時間後に、Ｇ４１８（８００ｍｇ／ｍＬ）を培養物に添加し、生存している全ての細胞がＣＲＴＨ２を安定に発現することが確保されるようにするために、細胞を選択下に３週間維持した。これらの細胞は、以下、２９３（１２４）と称される。
【０５０４】
２９３（１２４）細胞を用いて、３Ｈ−ＰＧＤ２結合アッセイを行った。簡潔に述べると、細胞を洗浄し、０．５％ＢＳＡ及び２０ｍＭＨＥＰＥＳを含有するＲＰＭＩ中に懸濁した。各アッセイは、２００ｍＬの最終容量中に、２５，０００個の細胞、必要であれば、試験化合物の適切な量及び１ｎＭ３Ｈ−ＰＧＤ２（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ，ＮＪ）及び３０ｎＭ非標識ＰＧＤ２（Ｃａｙｍａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．，Ａｎｎ  Ａｒｂｏｒ，ＭＩ）の混合物を含有した。振盪しながら、細胞混合物を室温で２．５時間温置し、遊離の３Ｈ−ＰＧＤ２から細胞を分離し、細胞採集装置を用いて、フィルタープレート上に移した。液体シンチレーションカウンター上で、細胞に結合された放射能を測定した。１０ｍＭ非標識ＰＧＤ２の存在下で、非特異的結合を測定した。
【０５０５】
本発明の典型的な化合物は、上記ＣＲＴＨ結合アッセイにおいて、表１に示されているようなＩＣ５０値を示した。
【０５０６】
【表２】
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【０５０７】
ヒトＤＰ結合アッセイ
ヒトゲノムＤＮＡをテンプレートとして用いるＰＣＲによって、完全長ヒトＤＰｃＤＮＡを作製し、続いて、ｐＣＤＮＡ３．１（＋）中にクローニングして、ＤＰ発現プラスミドを作製した。実質的にＣＲＴＨ２に対して上述されているとおりに、ヒトＤＰの安定な過剰発現を有する細胞の株（２９３（１２８）細胞と名付けられた。）を作製するために、プラスミドを２９３細胞中に形質移入した。各アッセイが３５０，０００個の細胞及び２ｎＭ３Ｈ−ＰＧＤ２及び０ｎＭ非標識ＰＧＤ２を含有することを除き、ＣＲＴＨ２に関して上述されているように、２９３（１２８）細胞を用いて、３Ｈ−ＰＧＤ２結合アッセイを行った。
【０５０８】
本発明の典型的な化合物は、上記ＤＰ結合アッセイにおいて、表１に示されているようなＩＣ５０値を示した。
【０５０９】
ヒトＤＰ機能に対する環状ＡＭＰアッセイ
製造業者のマニュアルに従って、ヒト血小板（ＡｌｌＣｅｌｌｓ，Ｂｅｒｋｅｌｅｙ，ＣＡ）及び９６ウェルＴｒｏｐｉｘ  ｃＡＭＰ  ＥＬＩＳＡ  Ｓｙｓｔｅｍ（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）を用いて、ヒトＤＰ機能に対する環状ＡＭＰアッセイを行う。要約すれば、ヒト血小板を豊富に含む血漿（ＰＲＰ）をヒト血漿で１：３に希釈し、ｃＡＭＰの加水分解を防ぐために、ホスホジエステラーゼ阻害剤である３−イソブチル−１−メチルキサンチン（ＩＢＭＸ，Ｓｉｇｍａ）の１ｍＭとともに、３７℃で２０分間温置する。９６ウェルプレート中において、上記ＰＲＰ試料２０μＬを試験化合物及びＰＧＤ２（何れも、１％未満のＤＭＳＯ濃度を有するアッセイ緩衝液中で調製）と１：１：１で混合する。アッセイ緩衝液は、ＧＩＢＣＯ  ＯＰＴＩ−ＭＥＭ  Ｉ  Ｒｅｄｕｃｅｄ  Ｓｅｒｕｍ培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）であり得る。３７℃での２０分の温置後、キットから得た溶解緩衝液２０μＬを混合物の各ウェルに添加し、次いで、穏やかに振盪しながら室温で１０分間、及び３７℃で１０分間プレートを温置する。細胞溶解後、次いで、希釈されたｃＡＭＰ−ＡＰ連結物３０μＬ及び抗ｃＡＭＰ抗体６０μＬとともに、キットアッセイプレート中に細胞可溶化液６０μＬを移し、振盪しながら、プレートを室温で３０分間温置する。次いで、プレートを洗浄緩衝液で洗浄し、基質／増強物質溶液１００μＬ／ウェルとともに、室温で６０分間温置した。各試料中のｃＡＭＰレベルと反比例する光シグナル強度をルミノメータ（ＣＬＩＰＲ，Ｄｙｎａｍｉｃ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）中で測定する。上記アッセイ中の最終ヒト血漿濃度は、約３３％である。（２０００ｒｐｍで１５分間、ＰＲＰを遠心し、アッセイ緩衝液中に血小板を再懸濁することによって調製された）洗浄された血小板を用いて、又は同じくヒト血漿中で試験化合物及び／又はＰＧＤ２溶液を調製することによって、ヒト血漿の約３３％超の存在下においても、アッセイを行う。
【０５１０】
本明細書中に引用されている全ての刊行物及び特許出願は、各個別の刊行物又は特許出願が、あたかも、参照によって具体的且つ個別的に組み込まれることが記されているように、参照によって、本明細書中に組み込まれる。前記発明は、理解を明確にする目的で、図解及び実施例を用いて、幾分詳細に記載されているが、本発明の教示に照らして、添付の特許請求の範囲の精神又は範囲から逸脱することなく、本発明に対してある種の変更及び改変を施し得ることが当業者に自明である。
【図１】
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