(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式：
【化１】
0005467040.tif 000007
で表される化合物。
【請求項２】
結晶性である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
粉末Ｘ線回析図において、回折角（２θ（°））として７．６±０．１、１０．８±０．１、１３．０±０．１、１３．３±０．１、２２．９±０．１及び２７．２±０．１に特徴的なピークを有することを特徴とする、請求項２記載の化合物。
【請求項４】
示差熱チャートにおいて、７６℃付近及び１２９℃付近に吸熱ピークを有することを特徴とする、請求項２記載の化合物。
【請求項５】
13Ｃ固体ＮＭＲスペクトルチャートにおいて、化学シフト値（δ（ｐｐｍ））として１３２．８±０．２、１０２．３±０．２、７６．９±０．２、２６．９±０．２に特徴的なピークを有することを特徴とする、請求項２記載の化合物。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれかに記載の化合物を有効成分として含有する医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ヒトＳＧＬＴ１活性阻害作用を発現し、糖尿病、耐糖能異常、空腹時血糖異常、糖尿病性合併症、肥満症等の高血糖症に起因する疾患やガラクトース血症等の血中ガラクトース値の上昇に起因する疾患の予防又は治療薬として有用な式【０００２】
【化１】
0005467040.tif 000002
で表される化合物（化学名：３−（３−｛４−〔３−（β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル〕−３−メチルフェノキシ｝プロピルアミノ）−２，２−ジメチルプロピオンアミド・１／２フマル酸塩二水和物；以下、「１／２フマル酸塩二水和物」と略称する場合がある）に関するものである。
【背景技術】
【０００３】
ヒトＳＧＬＴ１活性阻害作用を発現し、糖尿病、耐糖能異常、空腹時血糖異常、糖尿病性合併症、肥満症等の高血糖症に起因する疾患やガラクトース血症等の血中ガラクトース値の上昇に起因する疾患の予防又は治療薬として有用な式【０００４】
【化２】
0005467040.tif 000003
で表される化合物が開示されているが（特許文献１参照）、その具体的な塩化合物については何ら報告されていない。
【特許文献１】国際公開第２００４／０１８４９１号パンフレット
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
特許文献１記載の化合物（Ｂ）は非晶質であり、後述する試験例（保存安定性試験）にて記載の通り、化合物の分解に伴う純度低下や潮解性が認められ、保存安定性が悪く、医薬品原体として使用するには物性の改良が必要である。
本発明は、高い保存安定性を有し、医薬品原体としての使用に適する前記化合物（Ｂ）の別異な形態を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは、上記課題に鑑み、鋭意検討した結果、３−（３−｛４−〔３−（β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル〕−３−メチルフェノキシ｝プロピルアミノ）−２，２−ジメチルプロピオンアミド・１／２フマル酸塩二水和物が、極めて優れた保存安定性を備え、しかも極めて良好な結晶性を有し工業的生産に適していることから、医薬品原体として好適な化合物であることを見出し、本発明を成すに至った。【０００７】
すなわち、本発明は、
（１）前記化学構造式（Ａ）で表される化合物；
（２）結晶性である、前記（１）記載の化合物；
（３）粉末Ｘ線回析図において、回折角（２θ（°））として７．６±０．１、１０．８±０．１、１３．０±０．１、１３．３±０．１、２２．９±０．１及び２７．２±０．１に特徴的なピークを有することを特徴とする、前記（２）記載の化合物；
（４）示差熱チャートにおいて、７６℃付近及び１２９℃付近に吸熱ピークを有することを特徴とする、前記（２）記載の化合物；
（５）13Ｃ固体ＮＭＲスペクトルチャートにおいて、化学シフト値（δ（ｐｐｍ））として１３２．８±０．２，１０２．３±０．２，７６．９±０．２，２６．９±０．２に特徴的なピークを有することを特徴とする、前記（２）記載の化合物；
（６）前記（１）〜（５）のいずれかに記載の化合物を有効成分として含有する医薬組成物；
（７）高血糖症に起因する疾患又は血中ガラクトース値の上昇に起因する疾患の予防又は治療用である前記（６）記載の医薬組成物；
（８）前記（１）〜（５）のいずれかに記載の化合物とスルフォニルウレア薬及びグリニド系薬のいずれかとを組み合わせてなる医薬；
（９）前記（１）〜（５）のいずれかに記載の化合物とグリクラジド及びミチグリニドカルシウム水和物のいずれかとを組み合わせてなる前記（８）記載の医薬；
（１０）高血糖症に起因する疾患の予防又は治療用である前記（８）又は（９）記載の医薬；等に関するものである。
【発明の効果】
【０００８】
本発明の１／２フマル酸塩二水和物は、長期保存において潮解を起こすことが無く、また純度低下が殆ど認められず、保存安定性に優れている。また、極めて良好な結晶性を有し、流動性に優れており、例えば、製剤化において取扱い易い化合物である。更には、簡便な方法により高純度に精製可能なため、工業的生産に適している。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
本発明の１／２フマル酸塩二水和物は、例えば、以下の方法により製造することができる。
すなわち、例えば、特許文献１に記載の方法又はそれに準拠した方法に従い製造できる、前記化合物（Ｂ）に対して、１／２当量のフマル酸を適当な良溶媒中で混合し、加熱溶解後、必要に応じて適宜貧溶媒を加え、放冷又は水冷下、或いは室温付近にて析出する１／２フマル酸塩を得ることができる。このとき１／２フマル酸塩は使用する溶媒との溶媒和物の結晶として得られ（例えば、エタノールを用いた場合にはエタノール和物の結晶が得られる）、その溶媒和結晶を加湿保存することにより、１／２フマル酸塩二水和物の結晶を製造することができる。【００１０】
良溶媒としては、塩形成を妨害しない溶媒であればよく、例えば、メタノール、エタノール、１−プロパノールなどのアルコール類、水などを用いることができる。また、二種類以上の良溶媒を組み合わせて用いてもよい。【００１１】
貧溶媒としては、例えば、酢酸エチルなどのカルボン酸エステル類；ヘプタン、トルエンなどの炭化水素類；ジイソプロピルエーテル、ジエチルエーテル、ｔ-ブチルメチルエーテルなどのエーテル類；メチルエチルケトンなどのケトン類及びアセトニトリルなどを用いることができる。また、二種類以上の貧溶媒を組み合わせて用いてもよい。【００１２】
本発明の１／２フマル酸塩二水和物は、上記の方法等に従い製造した１／２フマル酸塩二水和物を、必要に応じて、例えば、エタノール−ジイソプロピルエーテル混合溶媒、エタノール−トルエン混合溶媒、エタノール−水混合溶媒、メタノール−ジイソプロピルエーテル混合溶媒、メタノール−酢酸エチル混合溶媒などの適当な再結晶溶媒を用いて再結晶を行い精製することもできる。【００１３】
後述する保存安定性試験において、結晶性である比較例１の３−（３−｛４−〔３−（β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル〕−３−メチルフェノキシ｝プロピルアミノ）−２，２−ジメチルプロピオンアミド・３／４フマル酸二水和物（以下、「３／４フマル酸塩二水和物」と略称する場合がある）は、試験開始初期から潮解性が認められ、更には、非晶質である前記化合物（Ｂ）は潮解性に伴い著しい純度低下が認められるため、安定性に問題を有している。しかしながら、本発明の１／２フマル酸塩二水和物は、潮解性も著しい純度低下も認められず、３／４フマル酸二水和物等とは異なり、極めて優れた保存安定性を示した。このように、１／２フマル酸塩二水和物は高い保存安定性を有し、医薬品原体として好適な化合物である。【００１４】
本発明の１／２フマル酸塩二水和物は、高血糖症に起因する疾患又は血中ガラクトース値の上昇に起因する疾患の予防又は治療剤として有用である。本発明において、高血糖症に起因する疾患としては、糖尿病、耐糖能異常、空腹時血糖異常、糖尿病性合併症、肥満症、高インスリン血症、高脂質血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、脂質代謝異常、アテローム性動脈硬化症、高血圧、うっ血性心不全、浮腫、高尿酸血症、痛風等を挙げることができる。また、血中ガラクトース値の上昇に起因する疾患としては、ガラクトース血症等を挙げることができる。【００１５】
本発明の医薬組成物は、１／２フマル酸塩二水和物と賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、希釈剤、緩衝剤、等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、溶解補助剤などの、医薬品添加物として慣用されている製剤担体とを適宜混合することにより製造することができる。【００１６】
本発明の医薬組成物を実際の治療に用いる場合、用法に応じ種々の剤型のものが使用される。このような剤型としては、例えば、散剤、顆粒剤、細粒剤、ドライシロップ剤、錠剤、カプセル剤、注射剤などを挙げることができ、経口又は非経口的に投与される。１／２フマル酸塩二水和物の投与量は患者の年齢、性別、体重、疾患及び治療の程度等により適宜決定されるが、経口投与の場合は成人１日当たり約０．０１ｍｇ〜約１０００ｍｇの範囲で、非経口投与の場合成人１日当たり約０．００１ｍｇ〜約３００ｍｇの範囲で、１回又は数回に分けて適宜投与することができる。【００１７】
また、本発明の化合物は、スルフォニルウレア薬（Ｓｕｌｆｏｎｙｌｕｒｅａｓ）及びグリニド系薬（Ｇｌｉｎｉｄｅｓ）のいずれかとを組み合わせて用いることができる。スルフォニルウレア薬としては、トルブタミド、クロルプロパミド、トラザミド、アセトヘキサミド、グリクロピラミド、グリブリド（グリベンクラミド）、グリクラジド、１-ブチル−３−メタニリルウレア、カルブタミド、グリボルヌリド、グリピジド、グリキドン、グリソキセピド、グリブチアゾール、グリブゾール、グリヘキサミド、グリミジンナトリウム、グリピナミド、フェンブタミド、トルシクラミド、グリメピリド等を、グリニド系薬としては、ナテグリニド、ミチグリニドカルシウム水和物、レパグリニド等を挙げることができる。尚、各薬物の投与量は、それぞれの有効量に準じて、患者の年齢、性別、体重、疾患及び治療の程度等により適宜決定される。【００１８】
本発明の化合物とスルフォニルウレア薬及びグリニド系薬のいずれかとを組み合わせて使用する場合、本発明は、単一の製剤としての同時投与、別個の製剤としての同一又は異なる投与経路による同時投与、及び別個の製剤としての同一又は異なる投与経路による間隔をずらした投与のいずれの投与形態を含み、本発明の化合物とスルフォニルウレア薬及びグリニド系薬のいずれかとを組み合わせてなる医薬とは、上記の投与形態で使用する単一製剤や別個の製剤の組み合わせのいずれをも含む。
【実施例】
【００１９】
本発明の内容を以下の実施例及び試験例でさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの内容に限定されるものではない。【００２０】
（実施例１）
３−（３−｛４−〔３−（β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル〕−３−メチルフェノキシ｝プロピルアミノ）−２，２−ジメチルプロピオンアミド・１／２フマル酸塩二水和物
３−（３−｛４−〔３−（β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル〕−３−メチルフェノキシ｝プロピルアミノ）−２，２−ジメチルプロピオンアミド（１７ｇ）をエタノール（１５０ｍL）に４０℃で加熱溶解し、１／２当量のフマル酸（１．７５g）及びエタノール（１０５ｍL）を添加し、７０℃加熱下攪拌した。室温まで冷却後、2時間攪拌した。析出物をろ取し、７０℃で１２時間減圧乾燥することにより、１／２フマル酸塩エタノール和物の結晶（１８．５ｇ）を得た。
１／２フマル酸塩エタノール和物の結晶（６．４ｇ）をエタノール（６４ｍL）及び水（３．２ｍL）の混合溶媒に、６０℃加熱下溶解した。不溶物をろ去し、ろ液を室温下１５時間攪拌した。析出した結晶をろ取し、５０℃で減圧乾燥した。得られた結晶を２５℃／６０％相対湿度下に２日間静置し、更に４０℃／７５％相対湿度下に７日間静置し、１／２フマル酸塩二水和物の結晶（５．３ｇ）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）（δ（ｐｐｍ））：1.00-1.10 (12H, m), 1.88 (2H, t, J=6.5Hz),2.26 (3H, s), 2.64 (2H, s), 2.70-2.80 (3H, m), 3.10-3.30 (4H, m), 3.40-3.60(3H, m), 3.62 (1H, d, J=11.0Hz), 3.95 (2H, t, J=6.0Hz), 4.40-4.60 (1H, br), 5.18 (1H, d, J=7.5Hz), 6.47 (1H, s), 6.61 (1H, d,J=7.5Hz), 6.70 (1H, s), 6.82 (1H, d, J=8.5Hz), 6.89 (1H, s), 7.50 (1H, s),11.00-12.00 (1H, br)【００２１】
得られた１／２フマル酸塩二水和物の結晶について、粉末Ｘ線回折、示差熱／熱重量、赤外吸収スペクトル及び13Ｃ固体ＮＭＲスペクトルを以下の条件で測定し、各データを得た。【００２２】
粉末Ｘ線回折については、Ｘ線回折装置ＲＩＮＴ２１００（株式会社リガク）を用いて測定した（測定条件；Ｃｕ−Ｋα線、管電圧４０ｋＶ、管電流４０ｍＡ）。得られた回折図を図１に示し、主要なピークの回折角（２θ（°））及びピークの相対強度（％）を表１に示す。【００２３】
【表１】
0005467040.tif 000004
【００２４】
示差熱／熱重量については、示差熱／熱重量分析装置Thermo Plus TG8120（株式会社リガク）を用いて測定した（測定サンプル量３．４５ｍｇ、昇温速度１０℃／分、基準物質；酸化アルミニウム）。得られたチャートを図２に示す。
吸熱ピーク：７５．９℃、１２９．４℃【００２５】
赤外吸収スペクトルは、AVATAR３２０（サーモエレクトロン株式会社）を用いて、臭化カリウム錠剤法により測定した。得られたスペクトルチャートを図３に示す。
赤外吸収ピークの特徴的な波数（ｃｍ-1）：３２０５、１６７５、１５７６、１４９０、１３６３、１０６１【００２６】
13Ｃ固体ＮＭＲスペクトルは、検体を4 mmのジルコニア製のローターに充填し、Bruker社製Avance DRX500（回転速度１０ｋＨｚ）を用いて、CP／MAS法を用い測定した。得られたスペクトルチャートを図４に示す。
13Ｃ固体ＮＭＲの化学シフト値（δ（ｐｐｍ））：１７８．９，１３２．８，１０２．３，９９．５，７７．７，７６．９，７６．１，４１．７，４０．９，２６．９，２５．６，２４．９，２３．４，２１．９，２１．２，２０．０【００２７】
（比較例１）
３−（３−｛４−〔３−（β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル〕−３−メチルフェノキシ｝プロピルアミノ）−２，２−ジメチルプロピオンアミド・３／４フマル酸塩二水和物
３−（３−｛４−〔３−（β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル〕−３−メチルフェノキシ｝プロピルアミノ）−２，２−ジメチルプロピオンアミド（１．００ｇ）と１当量のフマル酸（０．２１ｇ）をエタノール（１５ｍL）に懸濁し、５分間加熱還流して溶解した。加熱下、トルエン（７．５ｍL）を加え、室温まで冷却し、一晩撹拌した。析出物をろ取し、エタノール及びトルエン（２：１）の混合溶媒で洗浄後、減圧下乾燥し、３／４フマル酸塩二水和物の結晶（１．１７ｇ）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）（δ（ｐｐｍ））：1.04-1.10 (12H, m), 1.87-1.94 (2H, m), 2.26(3H, s), 2.69 (2H, s), 2.72-2.75 (1H, m), 2.79 (2H, t, J=5.6Hz), 3.08-3.21 (4H,m), 3.40-3.55 (3H, m), 3.62 (1H, d, J=10.4Hz), 3.95 (2H, t, J=6.4Hz), 4.40-4.50(1H, br), 5.18 (1H, d, J=8.0Hz), 6.50 (1.5H, s), 6.62(1H, d, J=8.4Hz), 6.70 (1H, s), 6.82 (1H, d, J=8.4Hz), 6.95 (1H, s), 7.50 (1H,s), 11.25-11.75 (1H, br)【００２８】
得られた３／４フマル酸塩二水和物の結晶について、粉末Ｘ線回折を実施例１と同条件で測定し、得られた回折図を図５に示す。【００２９】
（試験例1）
保存安定性試験（潮解性）
実施例１の１／２フマル酸塩二水和物、比較例１の３／４フマル酸塩二水和物及び前記化合物（Ｂ）をそれぞれ４０℃／７５％相対湿度下において保存し、潮解性の有無を調べた。
本条件下において、比較例１の３／４フマル酸塩二水和物及び前記化合物（Ｂ）は試験開始初期より潮解性が認められたのに対し、実施例１の１／２フマル酸塩二水和物は試験開始から２ヶ月間潮解性が認められず、優れた保存安定性を示した。【００３０】
（試験例2）
保存安定性試験（純度）
実施例１の１／２フマル酸塩二水和物及び前記化合物（Ｂ）をそれぞれ４０℃／７５％相対湿度下及び６０℃開放下において保存し、２ヶ月間の保存安定性を調べた。保存安定性に関しては、被験化合物の開始時と２ヶ月後の純度をＨＰＬＣにより測定し、比較した。ＨＰＬＣによる測定条件は下記の通りである。
測定条件
検出器：紫外可視吸光光度計、波長：２２５ｎｍ、
カラム：Phenomenex社製LUNA  C18（２），５μｍ，４．６ｘ２５０mm，細孔径１００×１０-10ｍ
カラム温度：２５℃付近一定温度
試料濃度：１ｍｇ／ｍL
注入量：１０μＬ
流量：１．２ｍＬ／ｍｉｎ
移動相Ａ：リン酸でｐＨ７．８に調整した１０ｍＭリン酸水素二カリウム水溶液
移動相Ｂ：アセトニトリル
濃度勾配：
０分：移動相Ｂ＝２２％
３０分：移動相Ｂ＝２２％
５０分：移動相Ｂ＝７０％
６０分：移動相Ｂ＝７０％
面積測定範囲：分析開始から５０分までとした。なお、フマル酸のピーク（保持時間２分）、不純物であるフマル酸ジエチルのピーク（保持時間４４分付近）及びブランク由来のピークの面積を計算から除外した。【００３１】
４０℃／７５％相対湿度下保存における試験結果は表２の通りである。本条件下において、前記化合物（Ｂ）では純度低下が観測されたのに対し、本発明の１／２フマル酸塩二水和物は優れた保存安定性を示した。【００３２】
【表２】
0005467040.tif 000005
【００３３】
６０℃開放下保存における試験結果は表３の通りである。高温環境下において、前記化合物（Ｂ）では分解による著しい純度低下及び着色がみられたのに対し、本発明の１／２フマル酸塩二水和物はほとんど純度低下が無く、着色もみられず、優れた保存安定性を示した。【００３４】
【表３】
0005467040.tif 000006
【００３５】
以上の通り、試験例１及び試験例２記載の結果の如く、本発明の１／２フマル酸塩二水和物は極めて優れた保存安定性を示し、潮解性、純度低下及び着色の物性上の課題を解決することができる優れた化合物である。
【産業上の利用可能性】
【００３６】
本発明の１／２フマル酸塩二水和物は、優れた保存安定性、その他の物性を有しており、医薬品原体として有用である上、工業的生産に適している。
【図面の簡単な説明】
【００３７】
【図１】図１は、実施例１で得られた１／２フマル酸塩二水和物の粉末Ｘ線回折図である。縦軸は回折Ｘ線の強度（ｃｐｓ）を示し、横軸は回折角（２θ（°））を示す。
【図２】図２は、実施例１で得られた１／２フマル酸塩二水和物の示差熱／熱重量チャートである。縦軸は熱重量（ＴＧ）曲線においては重量変化割合（％）、示差熱分析（ＤＴＡ）曲線においては熱流量/μＶを示し、横軸は温度（℃）を示す。
【図３】図３は、実施例１で得られた１／２フマル酸塩二水和物の赤外吸収スペクトルチャートである。縦軸は透過率（％Ｔ）を示し、横軸は波数（ｃｍ-1）を示す。
【図４】図４は、実施例１で得られた１／２フマル酸塩二水和物の13Ｃ固体ＮＭＲスペクトルチャートである。縦軸は強度を示し、横軸は化学シフト値（ｐｐｍ）を示す。
【図５】図５は、比較例１で得られた３／４フマル酸塩二水和物の粉末Ｘ線回折図である。縦軸は回折Ｘ線の強度（ｃｐｓ）を示し、横軸は回折角（２θ（°））を示す。
【図１】
0005467040.tif 000008
【図２】
0005467040.tif 000009
【図３】
0005467040.tif 000010
【図４】
0005467040.tif 000011
【図５】
0005467040.tif 000012