(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
安定したまたは分解可能な連結によって水溶性非ペプチドオリゴマーと共有結合的に結合されたアリールオキシ置換プロパンアミン残基を含む化合物であって、
ここで、前記化合物は、以下の構造：
【化２９】
0005543958.tif 000039
を有し、
式中、Ｒ１は、Ｃ５〜Ｃ７シクロアルキル、チエニル、ハロチエニル、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）チエニル、フラニル、ピリジルまたはチアゾリルであり、Ａｒは、
【化３０】
0005543958.tif 000040
であり、
Ｒ２およびＲ３は各々独立に、水素またはメチルであり、
各Ｒ４は独立に、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシまたはトリフルオロメチルであり、
各Ｒ５は独立に、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはトリフルオロメチルであり、
ｍは、０、１または２であり、
ｎは、０または１であり、
Ｘは、スペーサー部分であり、
ＰＯＬＹは、水溶性非ペプチドオリゴマーである、化合物。
【請求項２】
構造：
【化３３】
0005543958.tif 000041
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
前記水溶性非ペプチドオリゴマーがポリ（アルキレンオキシド）である、請求項１〜２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４】
前記ポリ（アルキレンオキシド）がポリ（エチレンオキシド）である、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
前記水溶性非ペプチドオリゴマーが１〜３０のモノマーで構成される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
前記水溶性非ペプチドオリゴマーが１〜１０のモノマーで構成される、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
前記ポリ（アルキレンオキシド）がアルコキシまたはヒドロキシエンドキャッピング部分を含む、請求項３に記載の化合物。
【請求項８】
前記アリールオキシ置換プロパンアミン残基が、安定した連結によって共有結合的に結合されている、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
前記アリールオキシ置換プロパンアミン残基が、分解可能な連結によって共有結合的に結合されている、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
前記連結がエーテル連結である、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
前記連結がエステル連結である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
請求項１に記載の化合物と、任意に、薬学的に許容される賦形剤とを含む、組成物。
【請求項１３】
請求項１に記載の化合物を含む組成物であって、前記化合物が剤形で存在する、組成物。
【請求項１４】
請求項１に記載の化合物を含む、治療を必要とする被検体を治療するための組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、米国特許法第１１９条（ｅ）に基づいて、２００８年４月１１日に出願された米国仮特許出願第６１／１２３，９２９号の優先権の利益を主張するものであり、その開示全体を参照により本明細書に援用する。
【０００２】
本発明は、（特に）化学修飾のないアリールオキシ置換プロパンアミンと比して特定の利点を有する、化学修飾されたアリールオキシ置換プロパンアミンを含む。本明細書に記載された化学修飾されたアリールオキシ置換プロパンアミンは、（特に）創薬、薬物療法、生理学、有機化学およびポリマー化学の分野に関する、および／またはこのような分野における１つまたは複数の用途を有する。
【背景技術】
【０００３】
気分の持続的な落ち込み、日常活動への興味の喪失、快感を得る能力の低下を特徴とする一般的な精神疾患のひとつに、臨床的鬱病（大鬱病性障害または単極性鬱病とも呼ばれる）がある。
【０００４】
「鬱」という用語は一般に、「気が塞いでいる」ときに一時的な気分の落ち込みを表すのに用いられているが、臨床的鬱病は心身や思考と関係があり、単純に本人の意志の力や本人が望んで取り除くことはできない深刻な疾患である。これは、個人の仕事や家族、学校生活、睡眠、食習慣、全体的な健康、人生を楽しむ力にも影響する、心身に障害を引き起こす疾患であることも多い。臨床的鬱病の過程は多岐にわたる。鬱が一生に一度の出来事の場合もあれば何度も再発する場合もあり、徐々に現れたり突然現れたりし、数ヵ月程度でおさまることもあれば一生の機能障害になることもある。鬱を抱えた状態は自殺の主要な危険因子のひとつである。また、鬱の人々は他の原因での死亡率も高い。臨床的鬱病は通常、心理療法、抗鬱薬または両者の組み合わせで治療される。
【０００５】
末梢神経の疾患のひとつに神経障害がある。神経損傷の４つの主な形態として、多発性神経障害、自律神経障害、単神経障害、多発単神経炎があげられる。より一層一般的な形態が、主に下肢に影響を与える末梢多発性神経障害である。また、腸神経障害などのそれほど一般的ではない他の神経障害もある。
【０００６】
糖尿病（すなわち糖尿病性神経障害）を除いて、神経障害の一般的な原因は、帯状疱疹感染、ＨＩＶ−ＡＩＤＳ、毒素、アルコール依存症、慢性的な外傷（反復性運動障害）または急性外傷（外科手術を含む）、神経毒性、セリアック病などの自己免疫症状である。神経障害痛は、末梢神経における癌の直接的な結果（腫瘍による圧迫など）、多くの化学療法薬の副作用そして電気的損傷の結果として、癌においては一般的である。多くの場合、神経障害は「特発性」であるが、これは原因が見当たらないことを意味する。
【０００７】
神経障害痛は通常、定常的な灼熱感および／または「ピリピリ感」および／または「電気ショック」のような感覚および／またはくすぐったさとして知覚される。違いは、「通常の」痛みが痛みの神経だけを刺激するのに対し、神経障害は同じ部分にある痛みの感覚神経と痛み以外の（さわり心地、温かさ、冷たさ）感覚神経の両方を惹起して、脊髄や脳が通常は受け取ることを想定していないシグナルを生成することが多い点にある。
【０００８】
神経障害痛および鬱病は治療が困難な場合がある。抗鬱薬は、主に臨床的鬱病、大鬱病性障害（ＭＤＤ）、神経障害痛、夜尿症、およびＡＤＨＤの治療に適応される多数の用途に用いられているが、頭痛（偏頭痛を含む）、不安、不眠症、禁煙、神経性過食症、過敏性大腸症候群、発作性睡眠、病的泣き笑い、持続性吃逆、間質性膀胱炎、およびシガテラ中毒、腹圧性尿失禁、線維筋痛、さらには統合失調症における補助剤として使用して効果が得られた事例もある。
【０００９】
通常、多くの抗鬱薬は、神経伝達物質であるノルエピネフリン、ドパミン、および／またはセロトニンが神経細胞に再取り込みされるのを阻害して作用すると考えられている。また、抗鬱薬は、ムスカリニックおよびヒスタミンＨ１受容体に対するさまざまな度合いの親和性を持つこともある。一般にノルエピネフリンとドパミンが刺激神経伝達物質であるとみなされるが、多くの抗鬱薬は、Ｈ１ヒスタミンの作用も高めるため、大半は鎮静作用も持ち得る。
【００１０】
抗鬱薬は、悪夢、眠気、かすみ目、胃腸の動きと分泌の低下、高熱、および口渇症などの中枢神経系に対する副作用の可能性があるため、その用途は限られている。結果として、その用途に関連したこれらの副作用および／または他の副作用を低減できるのであれば、抗鬱薬での薬物療法が改善されるであろう。よって、そのような特性を備えた新規な化合物を開発することに対するいまだに満たされていない大きな需要がある。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
本発明は、従来技術におけるこれらの需要や他の需要に対処しようとするものである。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明の１つ以上の実施形態では、安定したまたは分解可能な連結によって水溶性非ペプチドオリゴマーと共有結合的に結合されたアリールオキシ置換プロパンアミン残基を含む化合物が得られる。
【００１３】
本発明の例示としての化合物は、以下の構造を有するものを含む。
【化１】
0005543958.tif 000002
式中、Ｒ１は、Ｃ５〜Ｃ７シクロアルキル、チエニル、ハロチエニル、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）チエニル、フラニル、ピリジルまたはチアゾリルであり、Ａｒは、
【化２】
0005543958.tif 000003
であり、
Ｒ２およびＲ３は各々独立に、水素またはメチルであり、
各Ｒ４は独立に、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシまたはトリフルオロメチルであり、
各Ｒ５は独立に、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはトリフルオロメチルであり、
ｍは、０、１または２であり、
ｎは、０または１であり、
Ｘは、スペーサー部分であり、
ＰＯＬＹは、水溶性非ペプチドオリゴマーである。
【００１４】
また、本発明の例示としての化合物は、以下の構造を有するものも含む。
【化３】
0005543958.tif 000004
式中、Ｒ１は、Ｃ５〜Ｃ７シクロアルキル、チエニル、ハロチエニル、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）チエニル、フラニル、ピリジルまたはチアゾリルであり、Ａｒは、
【化４】
0005543958.tif 000005
であり、
Ｒ２は、水素またはメチルであり、
各Ｒ４は独立に、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシまたはトリフルオロメチルであり、
各Ｒ５は独立に、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはトリフルオロメチルであり、
ｍは、０、１または２であり、
ｎは、０または１であり、
Ｘは、スペーサー部分であり、
ＰＯＬＹは、水溶性非ペプチドオリゴマーである。
【００１５】
また、本発明の例示としての化合物は、以下の構造を有するものも含む。
【化５】
0005543958.tif 000006
式中、Ｘは、スペーサー部分であり、
ＰＯＬＹは、水溶性非ペプチドオリゴマーである。
【００１６】
また、本発明の例示としての化合物は、以下の構造を有するものも含む。
【化６】
0005543958.tif 000007
式中、Ｘは、スペーサー部分であり、
ＰＯＬＹは、水溶性非ペプチドオリゴマーである。
【００１７】
「アリールオキシ置換プロパンアミン残基」は、（直接または間接的に）１つ以上の水溶性非ペプチドオリゴマーを結合するよう機能する１つ以上の結合が存在することで変化するアリールオキシ置換プロパンアミン化合物の構造を有する化合物である。
【００１８】
この点について、抗鬱活性または鎮痛活性を有するアリールオキシ置換プロパンアミン化合物のいずれも、アリールオキシ置換プロパンアミン部分として用いることができる。例示としてのアリールオキシ置換プロパンアミン部分は、以下の式に包含される構造を有する。
【化７】
0005543958.tif 000008
式中、Ｒ１は、Ｃ５〜Ｃ７シクロアルキル、チエニル、ハロチエニル、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）チエニル、フラニル、ピリジルまたはチアゾリルであり、Ａｒは、
【化８】
0005543958.tif 000009
であり、
Ｒ２およびＲ３は各々独立に、水素またはメチルであり、
各Ｒ４は独立に、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシまたはトリフルオロメチルであり、
各Ｒ５は独立に、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはトリフルオロメチルであり、
ｍは、０、１または２であり、
ｎは、０または１である。
【００１９】
さらに、例示としてのアリールオキシ置換プロパンアミン部分は、以下の式に包含される構造を有する。
【化９】
0005543958.tif 000010
また、例示としてのアリールオキシ置換プロパンアミン化合物は、（＋）−（Ｓ）−Ｎ−メチル−３−（ナフタレン−１−イルオキシ）−３−（チオフェン−２−イル）プロパン−１−アミンも含む。
【００２０】
本発明の１つ以上の実施形態では、安定したまたは分解可能な連結によって水溶性非ペプチドオリゴマーと共有結合的に結合されたアリールオキシ置換プロパンアミン残基を含む化合物と、任意に、薬学的に許容される賦形剤とを含む、組成物が得られる。
【００２１】
本発明の１つ以上の実施形態では、安定したまたは分解可能な連結によって水溶性非ペプチドオリゴマーと共有結合的に結合されたアリールオキシ置換プロパンアミン残基を含む化合物を含み、当該化合物が剤形の形で存在する剤形が得られる。
【００２２】
本発明の１つ以上の実施形態では、水溶性非ペプチドオリゴマーをアリールオキシ置換プロパンアミン部分に共有結合的に結合することを含む、方法が得られる。
【００２３】
本発明の１つ以上の実施形態では、安定したまたは分解可能な連結によって水溶性非ペプチドオリゴマーと共有結合的に結合されたアリールオキシ置換プロパンアミン残基を含む化合物を投与することを含む、方法が得られる。
本発明の好ましい実施形態では、例えば以下が提供される：
（項目１）
安定したまたは分解可能な連結によって水溶性非ペプチドオリゴマーと共有結合的に結合されたアリールオキシ置換プロパンアミン残基を含む化合物。
（項目２）
以下の構造：
【化２９】
0005543958.tif 000011
を有し、
式中、Ｒ１は、Ｃ５〜Ｃ７シクロアルキル、チエニル、ハロチエニル、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）チエニル、フラニル、ピリジルまたはチアゾリルであり、Ａｒは、
【化３０】
0005543958.tif 000012
であり、
Ｒ２およびＲ３は各々独立に、水素またはメチルであり、
各Ｒ４は独立に、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシまたはトリフルオロメチルであり、
各Ｒ５は独立に、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはトリフルオロメチルであり、
ｍは、０、１または２であり、
ｎは、０または１であり、
Ｘは、スペーサー部分であり、
ＰＯＬＹは、水溶性非ペプチドオリゴマーである、項目１に記載の化合物。
（項目３）
構造：
【化３１】
0005543958.tif 000013
を有し、
式中、Ｒ１は、Ｃ５〜Ｃ７シクロアルキル、チエニル、ハロチエニル、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）チエニル、フラニル、ピリジルまたはチアゾリルであり、Ａｒは、
【化３２】
0005543958.tif 000014
であり、
Ｒ２は、水素またはメチルであり、
各Ｒ４は独立に、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシまたはトリフルオロメチルであり、
各Ｒ５は独立に、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはトリフルオロメチルであり、
ｍは、０、１または２であり、
ｎは、０または１であり、
Ｘは、スペーサー部分であり、
ＰＯＬＹは、水溶性非ペプチドオリゴマーである、項目１に記載の化合物。
（項目４）
構造：
【化３３】
0005543958.tif 000015
を有し、
式中、Ｘは、スペーサー部分であり、
ＰＯＬＹは、水溶性非ペプチドオリゴマーである、項目１に記載の化合物。
（項目５）
構造：
【化３４】
0005543958.tif 000016
を有し、
式中、Ｘは、スペーサー部分であり、
ＰＯＬＹは、水溶性非ペプチドオリゴマーである、項目１に記載の化合物。
（項目６）
前記アリールオキシ置換プロパンアミン残基が、式：
【化３５】
0005543958.tif 000017
を有するアリールオキシ置換プロパンアミンの残基であり、
式中、Ｒ１は、Ｃ５〜Ｃ７シクロアルキル、チエニル、ハロチエニル、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）チエニル、フラニル、ピリジルまたはチアゾリルであり、Ａｒは、
【化３６】
0005543958.tif 000018
であり、
Ｒ２およびＲ３は各々独立に、水素またはメチルであり、
各Ｒ４は独立に、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシまたはトリフルオロメチルであり、
各Ｒ５は独立に、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはトリフルオロメチルであり、
ｍは、０、１または２であり、
ｎは、０または１である、項目１に記載の化合物。
（項目７）
前記アリールオキシ置換プロパンアミン残基が、式：
【化３７】
0005543958.tif 000019
を有するアリールオキシ置換プロパンアミンの残基である、項目１に記載の化合物。
（項目８）
前記水溶性非ペプチドオリゴマーがポリ（アルキレンオキシド）である、項目１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
（項目９）
前記ポリ（アルキレンオキシド）がポリ（エチレンオキシド）である、項目８に記載の化合物。
（項目１０）
水溶性非ペプチドオリゴマーが約１〜約３０のモノマーで構成される、項目１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１１）
前記水溶性非ペプチドオリゴマーが約１〜約１０のモノマーで構成される、項目１０に記載の化合物。
（項目１２）
前記ポリ（アルキレンオキシド）がアルコキシまたはヒドロキシエンドキャッピング部分を含む、項目８に記載の化合物。
（項目１３）
単一の水溶性非ペプチドオリゴマーが前記アリールオキシ置換プロパンアミン残基に結合されている、項目１〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１４）
２つ以上の水溶性非ペプチドオリゴマーが前記アリールオキシ置換プロパンアミン残基に結合されている、項目１〜１３のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１５）
前記アリールオキシ置換プロパンアミン残基が、安定した連結によって共有結合的に結合されている、項目１〜１４のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１６）
前記アリールオキシ置換プロパンアミン残基が、分解可能な連結によって共有結合的に結合されている、項目１〜１５のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１７）
前記連結がエーテル連結である、項目１〜１６のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１８）
前記連結がエステル連結である、項目１〜１７のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１９）
安定したまたは分解可能な連結によって水溶性非ペプチドオリゴマーと共有結合的に結合されたアリールオキシ置換プロパンアミン残基を含む化合物と、任意に、薬学的に許容される賦形剤とを含む、組成物。
（項目２０）
安定したまたは分解可能な連結によって水溶性非ペプチドオリゴマーと共有結合的に結合されたアリールオキシ置換プロパンアミン残基を含む化合物を含む組成物であって、前記化合物が剤形で存在する、組成物。
（項目２１）
水溶性非ペプチドオリゴマーをアリールオキシ置換プロパンアミンに共有結合的に結合させることを含む、方法。
（項目２２）
安定したまたは分解可能な連結によって水溶性非ペプチドオリゴマーと共有結合的に結合されたアリールオキシ置換プロパンアミン残基を含む化合物を、これを必要とする被検体に投与することを含む、治療方法。
【００２４】
本コンジュゲート、組成物、方法などのさらなる実施形態が、以下の説明、例、および特許請求の範囲から明らかになろう。前述の、および以下の説明から理解され得るとおり、本明細書に記載されるそれぞれの、およびあらゆる特徴、ならびにそのような特徴の２つ以上のそれぞれの、およびあらゆる組み合わせが、そのような組み合わせに含まれる特徴が互いに矛盾しないことを条件として、本開示の範囲に含まれる。また、任意の特徴または特徴の組み合わせが、本発明の任意の実施形態から特別に除外されることもある。本発明のさらなる態様および利点が、特に、添付の実施例および図面と併せて考察されるとき、以下の説明および特許請求の範囲に示される。
【発明を実施するための形態】
【００２５】
本明細書で使用する場合、単数形の「ａ」「ａｎ」「ｔｈｅ」は、文脈からそうでないことが明らかな場合を除き、該当する対象の複数形も含む。
【００２６】
本発明について説明および権利請求するにあたり、下記の定義に基づいて以下の専門用語を使用する。
【００２７】
「水溶性非ペプチドオリゴマー」は、室温で水に対して少なくとも３５％（重量比）可溶、好ましくは７０％（重量比）を超え、一層好ましくは９５％（重量比）を超えて可溶なオリゴマーを示す。一般に、「水溶性の」オリゴマーの濾過していない水性調製物は、濾過後に同じ溶液で伝達される量の光の少なくとも７５％、一層好ましくは少なくとも９５％を伝達する。しかしながら、水溶性オリゴマーは、水に対して少なくとも９５％（重量比）可溶であるか、水に対して完全に可溶であるのが最も好ましい。「非ペプチド」に関しては、オリゴマーはアミノ酸残基数が３５％（重量比）未満のときに非ペプチドである。
【００２８】
「モノマー」「モノマーサブユニット」「モノマー単位」という用語は、本明細書では同義に用いられ、ポリマーまたはオリゴマーの基本構造単位のうちの１つを示す。ホモオリゴマーの場合、単一の繰り返し構造単位でオリゴマーが形成される。コオリゴマーの場合、２つ以上の構造単位が一定のパターンあるいはランダムに繰り返され、オリゴマーが形成される。本発明に関連して用いられる好ましいオリゴマーは、ホモオリゴマーである。水溶性非ペプチドオリゴマーは一般に、直列に結合されてモノマー鎖を形成する１つ以上のモノマーを含む。オリゴマーは、単一のモノマータイプ（すなわちホモオリゴマー）からでも２つまたは３つのモノマータイプ（すなわちコオリゴマー）からでも形成可能である。
【００２９】
「オリゴマー」は、約１から約３０個のモノマーを有する分子である。本発明で用いる具体的なオリゴマーは、詳細については後述する、直鎖、分岐鎖またはフォーク状などの多岐にわたる幾何学的形状を有するものを含む。
【００３０】
「ＰＥＧ」または「ポリエチレングリコール」とは、本明細書で使用する場合、水溶性ポリ（エチレンオキシド）を包含することを意図している。特に明記しないかぎり、「ＰＥＧオリゴマー」またはオリゴエチレングリコールは、実質的にすべての（好ましくはすべての）モノマーサブユニットがエチレンオキシドサブユニットであるものであるが、オリゴマーがたとえばコンジュゲーション用に明確なエンドキャッピング部分または官能基を含むものであってもよい。本発明で用いるＰＥＧオリゴマーは、たとえば合成変換時に末端酸素が置き換わるか否かに応じて、「−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−」または「−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−１ＣＨ２ＣＨ２−」という２つの構造のうちの１つを含む。上述したように、ＰＥＧオリゴマーの場合、変数（ｎ）は約１から３０の範囲であり、末端基と全体としてのＰＥＧのアーキテクチャは可変である。たとえば小分子薬剤とのリンク用にＰＥＧがさらに官能基Ａを含む場合、この官能基が、ＰＥＧオリゴマーと共有結合的に結合すれば、（ｉ）酸素−酸素結合（−Ｏ−Ｏ−、ペルオキシド連結）も（ｉｉ）窒素−酸素結合（Ｎ−Ｏ、Ｏ−Ｎ）も形成されない。
【００３１】
「エンドキャップされた」または「末端キャップされた」という表現は、本明細書では同義に用いられ、エンドキャッピング部分を有するポリマーの末端または端点を示す。一般に、必ずしもそうである必要はないが、エンドキャッピング部分は、ヒドロキシまたはＣ１〜２０アルコキシ基を含む。よって、エンドキャッピング部分の例としては、アルコキシ（メトキシ、エトキシ、ベンジルオキシなど）ならびにアリール、ヘテロアリール、シクロ、ヘテロシクロなどを含む。また、上記の各々について飽和、不飽和、置換、未置換の形態も想定される。さらに、エンドキャッピング基は、シランであってもよい。エンドキャッピング基は、検出可能なラベルを有利に含み得る。ポリマーが、検出可能なラベルを含むエンドキャッピング基を有する場合、ポリマーおよび／またはポリマーが結合された該当する部分（活性剤など）の量または場所を好適な検出器で判断することが可能である。このようなラベルは、限定することなく、蛍光剤、化学発光剤、酵素標識に用いられる部分、比色剤部分（染料など）、金属イオン、放射性部分などを含む。好適な検出器としては、光度計、フィルム、分光器などがあげられる。また、エンドキャッピング基は、標的化部分を含んでもよい。
【００３２】
「標的化部分」という用語は、本明細書では、本発明のコンジュゲートを標的化領域に局在させる一助となる（細胞に侵入、あるいは受容体を結合する一助となるなど）分子構造を示すのに用いられる。好ましくは、標的化部分は、ビタミン、抗体、抗原、受容体、ＤＮＡ、ＲＮＡ、シアリルルイスＸ抗原、ヒアルロン酸、糖類、細胞特異的レクチン、ステロイドまたはステロイド誘導体、ＲＧＤペプチド、細胞表面レセプターのリガンド、血清成分またはさまざまな細胞内受容体または細胞外受容体に対するコンビナトリアル分子からなる。また、標的化部分は、脂質またはリン脂質を含むものであってもよい。例示としてのリン脂質は、限定することなく、ホスファチジルコリン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジルエタノールアミンを含む。これらの脂質は、ミセルまたはリポソームなどの形をとってもよい。標的化部分は、検出可能なラベルをさらに含むものであってもよく、あるいは、検出可能なラベルが標的化部分として機能するものであってもよい。コンジュゲートが検出可能なラベルを含む標的化基を有する場合、ポリマーおよび／またはポリマーが結合される部分（活性剤など）の量および／または分布／場所を、好適な検出器で判断することが可能である。このようなラベルは、限定することなく、蛍光剤、化学発光剤、酵素標識に用いられる部分、比色剤（染料など）、金属イオン、放射性部分、金粒子、量子ドットを含む。
【００３３】
オリゴマーの幾何学的形状または全体としての構造に関する「分岐」とは、分岐点から延在する２つ以上のポリマー「アーム」を有するオリゴマーを示す。
【００３４】
オリゴマーの幾何学的形状または全体としての構造に関する「フォーク状」とは、分岐点から延在する２つ以上の官能基（一般に１つ以上の原子を介して）を有するオリゴマーを示す。
【００３５】
「分岐点」とは、オリゴマーが直鎖構造から１つ以上の別のアームに分岐またはフォーク状に分かれる１つ以上の原子を含む二分岐点を示す。
【００３６】
「反応性」または「活性化された」という表現は、従来の有機合成条件下で容易にまたは実用的な速度で反応する官能基を示す。これは、反応しないか、反応に強力な触媒または非実用的な反応条件を必要とする基（すなわち「非反応性」または「不活性」基）とは対照的である。
【００３７】
反応混合物内の分子上に存在する官能基に関して「容易に反応しない」とは、その基が反応混合物中で所望の反応を生むのに効果的な条件下でほぼ原形を保つことを示す。
【００３８】
「保護基」は、特定の反応条件下で分子内の特定の化学的反応性官能基の反応を防止または阻止する部分である。保護基は、保護対象となる化学的反応性基のタイプ、ならびに使用される反応条件、分子内における別の反応基または保護基の存在次第で異なることがある。保護対象となることが可能な官能基には、一例として、カルボン酸基、アミノ基、ヒドロキシル基、チオール基、カルボニル基などがあげられる。代表的な保護基としては、カルボン酸に対する場合はエステル（ｐ−メトキシベンジルエステルなど）、アミド、ヒドラジド；アミノ基に対する場合はカルバメート（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルなど）やアミド；ヒドロキシル基に対する場合はエーテルやエステル；チオール基に対する場合はチオエーテルやチオエステル；カルボニル基に対する場合はアセタールやケタールなどがあげられる。このような保護基は当業者間で周知であり、たとえば、Ｔ．Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｇ．Ｍ．  Ｗｕｔｓ，  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｔｈｉｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｗｉｌｅｙ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  １９９９ならびにそこに引用されている参考文献に記載されている。
【００３９】
「保護された形態」の官能基とは、保護基を有する官能基を示す。本明細書で使用する場合、「官能基」という用語またはその同義語は、その保護された形態を包含する。
【００４０】
「生理学的に切断可能な」結合または「加水分解可能な」結合または「分解可能な」結合は、生理学的条件下で水と反応する（すなわち加水分解される）比較的弱い結合である。水中における結合の加水分解しやすさは、二つの中心原子を接続する連結の一般的なタイプだけではなく、これらの中心原子に結合する置換基にも左右されることがある。加水分解的に不安定または弱い適切な連結としては、カルボン酸エステル、リン酸エステル、無水物、アセタール、ケタール、アシルオキシアルキルエーテル、イミン、オルトエステル、ペプチド、オリゴヌクレオチド、チオエステル、および炭酸塩があげられるが、これに限定されるものではない。
【００４１】
「酵素的に分解可能な連結」は、１つ以上の酵素によって分解され得る連結を意味する。
【００４２】
「安定した」連結または結合とは、水中で実質的に安定している、すなわち生理学的条件下で長期間にわたって適当な程度まで加水分解されない化学結合を示す。加水分解的に安定した連結の例として、炭素−炭素結合（脂肪族鎖におけるものなど）、エーテル、アミド、ウレタン、アミンなどがあげられるが、これに限定されるものではない。通常、安定した連結は、生理学的条件下で１日あたりの加水分解率が約１〜２％未満のものである。代表的な化学結合の加水分解率は、たいていの標準的な化学テキストに掲載されている。
【００４３】
「実質的に」または「本質的に」とは、ほぼ全体的または完全にということを意味し、たとえば、特定の量の９５％以上、一層好ましくは９７％以上、なお一層好ましくは９８％以上、さらに一層好ましくは９９％以上、さらになお一層好ましくは９９．９％以上であり、９９．９９％以上が最も好ましい。
【００４４】
「単分散」とは、組成物中の実質的にすべてのオリゴマーが、クロマトグラフィまたは質量分析で測定した場合に分子量が明確な単一値であり、なおかつモノマー数も明確なオリゴマー組成物を示す。単分散オリゴマー組成物は、ある意味では純粋すなわち、モノマー数が大きく分布するのではなく実質的に単一かつ限定的（整数として）である。単分散オリゴマー組成物は、ＭＷ／Ｍｎ値が１．０００５以下、一層好ましくはＭＷ／Ｍｎ値が１．００００である。ひいては、単分散コンジュゲートからなる組成物とは、組成物中のすべてのコンジュゲートの実質的にすべてのオリゴマーのモノマー数が大きく分布するのではなく単一かつ限定的（整数として）であり、ＭＷ／Ｍｎ値が１．０００５、一層好ましくはＭＷ／Ｍｎ値が１．００００であることを意味する（オリゴマーが治療部分に結合していなかった場合）。しかしながら、単分散コンジュゲートからなる組成物は、溶媒、試薬、または賦形剤の１つ以上の非コンジュゲート物質を含むものであってもよい。
【００４５】
オリゴマー組成物に関する「二峰性」は、組成物中の実質的にすべてのオリゴマーについて、モノマー数が大きく分布するのではなく限定的で異なる２種類の数（整数として）のうちの１つであり、分子量の分布を分率と分子量でプロットした場合に、２つの識別可能な別のピークとして現れるオリゴマー組成物を示す。好ましくは、本明細書に記載したような二峰性オリゴマー組成物の場合、各ピークは通常、その平均を中心にして対称であるが、２つのピークの大きさが異なっていてもよい。理想的には、二峰性分布の各ピークの多分散度指数Ｍｗ／Ｍｎが１．０１以下であり、一層好ましくは１．００１以下、なお一層好ましくは１．０００５以下、最も好ましくはＭＷ／Ｍｎ値が１．００００である。ひいては、二峰性コンジュゲートからなる組成物は、組成物中のすべてのコンジュゲートの実質的にすべてのオリゴマーが、モノマー数が大きく分布するのではなく限定的で異なる２種類の数（整数として）のうちの１つであり、ＭＷ／Ｍｎ値が１．０１以下、一層好ましくは１．００１以下、なお一層好ましくは１．０００５以下、最も好ましくはＭＷ／Ｍｎ値が１．００００であることを意味する（オリゴマーが治療部分に結合していなかった場合）を意味する。しかしながら、二峰性コンジュゲートからなる組成物は、溶媒、試薬、賦形剤などの１つ以上の非コンジュゲート物質を含み得る。
【００４６】
「アリールオキシ置換プロパンアミン部分」は、一般に分子量が約１０００ダルトン未満（および一般に５００ダルトン未満）で、アリールオキシ置換プロパンアミン活性としてある程度の活性を有する有機、無機または有機金属化合物を示す。
【００４７】
「生体膜」は、少なくともいくつかの外来物質あるいは、そうでなければ望ましくない材料に対する関門として機能する、細胞または組織で構成される膜である。本明細書で使用する場合、「生体膜」は、たとえば、血液脳関門（ＢＢＢ）、血液脳脊髄液関門、血液胎盤関門、血液乳関門、血液精巣関門、ならびに膣粘膜や尿道粘膜、肛門粘膜、頬粘膜、舌下粘膜、および直腸粘膜を含む粘膜関門をはじめとする生理学的保護関門に関連した膜を含む。文脈からそうでないことが明らかな場合を除き、「生体膜」という用語は、中部消化管（胃および小腸など）に関連した膜を含まない。
【００４８】
「生体膜通過率」は、化合物が血液脳関門（「ＢＢＢ」）などの生体膜を通過する機能の尺度となる。生体膜での分子の輸送を評価するには、多岐にわたる方法を用いることができる。特定の生体関門（血液脳脊髄液関門、血液胎盤関門、血液乳関門、腸管関門など）に関する生体膜通過率の評価方法は、公知であるか、本明細書および／または関連の文献に記載されているおよび／または当業者が判断することができる。
【００４９】
「代謝率低下」とは、水溶性オリゴマーと結合していない小分子薬剤（すなわち小分子薬剤自体）または参照基準材料の代謝率と比較した場合における水溶性オリゴマー−小分子薬剤コンジュゲートの代謝率の測定可能な低下を示す。「初回通過代謝率低下」という特別な場合、小分子薬剤（または参照基準材料）および対応するコンジュゲートを経口投与する場合以外は、同一の「代謝率低下」が必要である。経口投与された薬剤は、胃腸から門脈循環に吸収され、体循環に達する前でさえ肝臓を通過することもある。肝臓は薬剤代謝または生物トランスフォーメーションが最初に生じる部位であるため、相当な量の薬剤が体循環に達する前に代謝されることがある。初回通過代謝の度合いと、その低下を測定するには、多数の異なる方法を採ることができる。たとえば、動物血液試料を一定間隔で採取し、血漿または血清を液体クロマトグラフィ／質量分析で分析して代謝レベルを求めてもよい。初回通過代謝および他の代謝過程に関連する「代謝率低下」を測定するための他の技術は周知であり、本明細書および／または関連の文献に記載されているおよび／または当業者が判断することができるものである。好ましくは、本発明のコンジュゲートは、以下の値すなわち少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、および少なくとも約９０％のうちの少なくとも１つを満たす代謝率低下を提供できる。「経口的に生物学的に利用可能な」化合物（小分子薬剤またはそのコンジュゲートなど）は、経口投与時に２５％、好ましくは７０％を超えて生物学的利用可能なものであると好ましく、この場合の化合物の生物学的利用率は、未代謝の形態で体循環に達する投与された薬剤の一部である。
【００５０】
「アルキル」は、約１から２０原子長の範囲の炭化水素鎖を示す。このような炭化水素鎖は、好ましくは飽和であるが必ずしもそうでなくてもよく、分岐鎖であっても直鎖であってもよい。例示としてのアルキル基は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、２−メチルブチル、２−エチルプロピル、３−メチルペンチルなどを含む。本明細書で使用する場合、「アルキル」は、３個以上の炭素原子に言及する場合にシクロアルキルを含む。「アルケニル」基は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する２〜２０個の炭素原子のアルキルである。
【００５１】
「置換アルキル」または「置換Ｃｑ〜ｒアルキル」（式中、ｑおよびｒは、アルキル基に含まれる炭素原子の範囲を特定する整数である）という用語は、１、２または３個のハロ（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉなど）、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ１〜７アルキル（メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチルなど）、Ｃ１〜７アルコキシ、Ｃ１〜７アシルオキシ、Ｃ３〜７複素環式、アミノ、フェノキシ、ニトロ、カルボキシ、アシル、シアノによって置換される上記のアルキル基を示す。置換アルキル基は、同一または異なる置換基で１回、２回または３回置換されてもよい。
【００５２】
「低級アルキル」は、１〜６個の炭素原子を含むアルキル基を示し、メチル、エチル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチルにより例示される直鎖であっても分岐鎖であってもよい。「低級アルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する２〜６個の炭素原子の低級アルキル基を示す。
【００５３】
「非干渉置換基」とは、分子中に存在する場合、一般に同一分子に含まれる他の官能基に対して非反応性である基のことである。
【００５４】
「アルコキシ」とは、Ｒがアルキルまたは置換アルキル、好ましくはＣ１〜Ｃ２０アルキル（メトキシ、エトキシ、プロピルオキシなど）、好ましくはＣ１〜Ｃ７である−Ｏ−Ｒ基を示す。
【００５５】
「薬学的に許容される賦形剤」または「薬学的に許容されるキャリア」とは、患者に対して毒物学的作用を有意に引き起こすことのない、本発明の組成物に含まれていてもよい成分を示す。
【００５６】
「アリール」という用語は、最大１４個の炭素原子を有する芳香族基を意味する。アリール基としては、フェニル、ナフチル、ビフェニル、フェナントレニル、ナフタレニルなどがあげられる。「置換フェニル」および「置換アリール」はそれぞれ、ハロ（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アルキル（Ｃ１〜６アルキルなど）、アルコキシ（Ｃ１〜６アルコキシなど）、ベンジルオキシ、カルボキシ、アリールなどから選択される１つ、２つ、３つ、４つまたは５つ（置換基１〜２個、１〜３個または１〜４個など）で置換されたフェニル基およびアリール基を示す。
【００５７】
化学部分は、全体をとおして主に一価の化学部分（アルキル、アリールなど）として定義かつ参照される。ただし、このような用語は、当業者には自明の適当な構造的状況下で対応する多価部分を示すためにも用いられる。たとえば、「アルキル」部分は通常、一価のラジカル（ＣＨ３−ＣＨ２−など）を示すが、特定の状況では二価の連結部分が「アルキル」になり得る。この場合、当業者であればアルキルを「アルキレン」という用語と等価な二価のラジカル（−ＣＨ２−ＣＨ２−など）として理解するであろう。（同様に、二価の部分が必要で「アリール」として言及されている場合、当業者であれば「アリール」という用語が対応する多価部分であるアリーレンを示すことは理解できるであろう）。すべての原子は、結合形成でのその通常の価数（すなわち、Ｈであれば１、炭素であれば４、Ｎであれば３、Ｏであれば２、ＳであればＳの酸化状態に応じて２、４または６）を有するものと理解される。
【００５８】
「薬理学的有効量」「生理学的有効量」「治療有効量」は、本明細書では同義に用いられ、血流または標的組織において所望のレベルの活性剤および／またはコンジュゲートを提供するのに必要な、組成物中に存在する水溶性オリゴマー−小分子薬剤コンジュゲートの量を意味する。厳密な量は、特定の活性剤、組成物の成分と物理的特徴、意図した患者個体群、患者の検討事項などの多数の要因に左右されることがあり、本明細書に記載の情報ならびに関連の文献で入手可能な情報に基づいて当業者が容易に判断できるものである。
【００５９】
「二官能性」オリゴマーは、そこに含まれる（一般に末端にて）２つの官能基を有するオリゴマーである。官能基同士が同じである場合、オリゴマーはホモ二官能性であると言われる。官能基同士が異なる場合、オリゴマーはヘテロ二官能性であると言われる。
【００６０】
本明細書に記載の塩基性反応剤または酸性反応剤は、中性で帯電されたその対応の任意の塩形態を含む。
【００６１】
「患者」という用語は、本明細書に記載されているようなコンジュゲートを投与することで予防可能または治療可能な症状があるか症状になりやすい生命体を示し、人間と動物の両方を含む。
【００６２】
「任意の」または「任意に」とは、その後ろで説明される状況が起こるかもしれないが必ずしもそうとはかぎらないことを意味するため、説明にはその状況が起こる場合と起こらない場合が含まれる。
【００６３】
「何もなし」とは、置換基がないことを示す。よって、置換基が何もない場合、その置換基を、得られる構造における化学結合または水素としてその構造で表すことができる。
【００６４】
上述したように、本発明は、（特に）安定したまたは分解可能な連結によって水溶性非ペプチドオリゴマーと共有結合的に結合されたアリールオキシ置換プロパンアミン残基を含む化合物に関するものである。
【００６５】
「アリールオキシ置換プロパンアミン残基」は、（直接または間接的に）１つ以上の水溶性非ペプチドオリゴマーを結合するよう機能する１つ以上の結合が存在することで変化するアリールオキシ置換プロパンアミン化合物の構造を有する化合物である。例示としてのアリールオキシ置換プロパンアミンは、本明細書で定義される構造のうちの少なくとも１つに包含される構造を有する：
【化１０】
0005543958.tif 000020
式中、Ｒ１は、Ｃ５〜Ｃ７シクロアルキル、チエニル、ハロチエニル、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）チエニル、フラニル、ピリジルまたはチアゾリルであり、Ａｒは、
【化１１】
0005543958.tif 000021
であり、
Ｒ２およびＲ３は各々独立に、水素またはメチルであり、
各Ｒ４は独立に、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシまたはトリフルオロメチルであり、
各Ｒ５は独立に、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはトリフルオロメチルであり、
ｍは、０、１または２であり、
ｎは、０または１である。
【００６６】
本発明の１つ以上の実施形態では、リンカーによって水溶性非ペプチドオリゴマーと共有結合的に結合されたアリールオキシ置換プロパンアミンの残基を含む化合物であって、アリールオキシ置換プロパンアミンが、
【化１２】
0005543958.tif 000022
の構造を有する、化合物が得られる。
また、例示としてのアリールオキシ置換プロパンアミン化合物は、（＋）−（Ｓ）−Ｎ−メチル−３−（ナフタレン−１−イルオキシ）−３−（チオフェン−２−イル）プロパン−１−アミン（デュロキセチン）も含む。
【００６７】
場合によっては、商業ソースからアリールオキシ置換プロパンアミンを得ることが可能である。また、化学合成によってアリールオキシ置換プロパンアミンを得ることも可能である。アリールオキシ置換プロパンアミンならびにアリールオキシ置換プロパンアミンを調製するための合成方法の例は文献に記載されており、たとえば、米国特許第４９５６３８８号明細書、米国特許第５０２３２６９号明細書および米国特許第５３６２８８６号明細書に記載されている。
【００６８】
これらの（ならびに他の）アリールオキシ置換プロパンアミンは各々、（直接的に、あるいは１つ以上の原子を介して）水溶性非ペプチドオリゴマーに共有結合的に結合可能である。
【００６９】
本発明の例示としての化合物は、以下の構造を有するものを含む。
【化１３】
0005543958.tif 000023
式中、Ｒ１は、Ｃ５〜Ｃ７シクロアルキル、チエニル、ハロチエニル、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）チエニル、フラニル、ピリジルまたはチアゾリルであり、Ａｒは、
【化１４】
0005543958.tif 000024
であり、
Ｒ２およびＲ３は各々独立に、水素またはメチルであり、
各Ｒ４は独立に、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシまたはトリフルオロメチルであり、
各Ｒ５は独立に、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはトリフルオロメチルであり、
ｍは、０、１または２であり、
ｎは、０または１であり、
Ｘは、スペーサー部分であり、
ＰＯＬＹは、水溶性非ペプチドオリゴマーである。
【００７０】
また、本発明の例示としての化合物は、以下の構造を有するものも含む。
【化１５】
0005543958.tif 000025
式中、Ｒ１は、Ｃ５〜Ｃ７シクロアルキル、チエニル、ハロチエニル、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）チエニル、フラニル、ピリジルまたはチアゾリルであり、Ａｒは、
【化１６】
0005543958.tif 000026
であり、
Ｒ２は、水素またはメチルであり、
各Ｒ４は独立に、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシまたはトリフルオロメチルであり、
各Ｒ５は独立に、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはトリフルオロメチルであり、
ｍは、０、１または２であり、
ｎは、０または１であり、
Ｘは、スペーサー部分であり、
ＰＯＬＹは、水溶性非ペプチドオリゴマーである。
【００７１】
また、本発明の例示としての化合物は、以下の構造を有するものも含む。
【化１７】
0005543958.tif 000027
式中、Ｘは、スペーサー部分であり、
ＰＯＬＹは、水溶性非ペプチドオリゴマーである。
【００７２】
また、本発明の例示としての化合物は、以下の構造を有するものも含む。
【化１８】
0005543958.tif 000028
式中、Ｘは、スペーサー部分であり、
ＰＯＬＹは、水溶性非ペプチドオリゴマーである。
【００７３】
別々のオリゴマー（比較的不純な組成物との対照でオリゴマーの単分散組成物または二峰性組成物からなど）を使ってオリゴマー含有化合物を形成することで、対応する小分子薬剤に関連した特定の特性を都合よく変更できることがある。たとえば、本発明の化合物は、非経口、経口、経皮、頬側、経肺または経鼻などの多数の好適な投与経路で投与すると、血液脳関門での透過量が少なくなる。経口送達が想定される場合、本発明の化合物では、胃腸（ＧＩ）壁を通って体循環には入るが、血液脳関門の通過が低速、最小限、あるいは事実上存在しないことが好ましい。さらに、本発明の化合物は、オリゴマーをまったく含まない化合物の生物活性および生物学的利用率と比較すると、ある程度の生物活性ならびに生物学的利用率を維持する。
【００７４】
血液脳関門（「ＢＢＢ」）に関して、この関門は、血液から脳への薬剤の輸送を制限する。この関門は、しっかりとした結合部分で接合された独特な内皮細胞の連続層からなるものである。ＢＢＢの全表面積の９５％を超えて含まれる脳の毛細血管は、ほとんどの溶質や薬剤が中枢神経家に入る主な経路となる。
【００７５】
血液脳関門通過能の程度が容易には分からない化合物の場合、このような能力を判断するには、本明細書に記載したようなｉｎ  ｓｉｔｕラット脳灌流（「ＲＢＰ」）モデルなどの好適な動物モデルを使用すればよい。簡単に説明すると、ＲＢＰ技術では、頸動脈のカニューレ挿入後に制御された条件下における化合物溶液での灌流、続いて脈管性間隙に残っている化合物を取り除くための洗浄段階を必要とする。（このような分析は、Ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，  Ｅｘｔｏｎ，  ＰＡなどの医薬品開発業務受託機関で実施すればよい）。ＲＢＰモデルの一例では、カニューレを左頸動脈に留置して分枝部分を結紮する。単回灌流実験で、検体（一般に５マイクロモル濃度レベルであるが、必ずしもそうでなくてもよい）を含む生理的緩衝液を流量約１０ｍＬ／分で灌流する。３０秒後、灌流を停止し、化合物を含有しない緩衝液でさらに３０秒間、脳血管の内容物を洗い流す。次に、脳組織を取り出し、液体クロマトグラフにタンデム質量分析検出（ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ）を併用して化合物濃度を分析する。あるいは、分子内の極性原子（通常は、酸素、窒素、結合された水素）の表面寄与量の合計として定義される化合物の分子極性表面積（「ＰＳＡ」）の循環に基づいて血液脳関門の浸透性を推測することが可能である。ＰＳＡは、血液脳関門輸送などの化合物の輸送特性と相関することが明らかになっている。化合物のＰＳＡを判断する方法は、Ｅｒｔｌ，  Ｐ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  ２０００，  ４３，  ３７１４〜３７１７；およびＫｅｌｄｅｒ，  Ｊ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｈａｒｍ．  Ｒｅｓ．  １９９９，  １６，  １５１４〜１５１９などに記載されている。
【００７６】
血液脳関門に関して、水溶性非ペプチドオリゴマー−小分子薬剤コンジュゲートでは、水溶性非ペプチドオリゴマーと結合していない小分子薬剤の通過率と比較すると血液脳関門通過率が低くなる。本明細書に記載の化合物での例示としての血液脳関門通過率の低下には、水溶性オリゴマーと結合していない小分子薬剤の血液脳関門通過率と比較した場合に、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％または少なくとも約９０％の低下を含む。本発明のコンジュゲートでの好ましい血液脳関門通過率の低下は、少なくとも約２０％である。
【００７７】
特定の化合物（この化合物が水溶性非ペプチドオリゴマーを含むか否かを問わない）がアリールオキシ置換プロパンアミンとして作用できるか否かを判断するためのアッセイは公知であり、および／または当業者によって調製されてもよく、別途後述する。
【００７８】
これらの（ならびに他の）部分は各々、（直接的に、あるいは１つ以上の原子を介して）水溶性非ペプチドオリゴマーに共有結合的に結合可能である。
【００７９】
小分子薬剤の例示としての分子量としては、約９５０ダルトン未満、約９００ダルトン未満、約８５０ダルトン未満、約８００ダルトン未満、約７５０ダルトン未満、約７００ダルトン未満、約６５０ダルトン未満、約６００ダルトン未満、約５５０ダルトン未満、約５００ダルトン未満、約４５０ダルトン未満、約４００ダルトン未満、約３５０ダルトン未満、約３００ダルトン未満の分子量があげられる。
【００８０】
本発明で用いられる小分子薬剤は、キラルであれば、ラセミ混合物中にあってもよく、単一の光学的に活性なエナンチオマーなどの光学的に活性な形態であってもよく、あるいはエナンチオマーの組み合わせまたは比（すなわち、スカレミック混合物）であってもよい。また、小分子薬剤は、１つ以上の幾何異性体を有することがある。幾何異性体に関して、組成物は、単一の幾何異性体または２つ以上の幾何異性体の混合物を含み得る。本発明で用いる小分子薬剤には、その普通の活性形態が可能なものであり、あるいは、若干の修飾を有するものであってもよい。たとえば、小分子薬剤は、オリゴマーの共有結合の前または後に、標的化剤、タグまたはこれに結合されたトランスポーターを有するものであってもよい。あるいは、小分子薬剤は、リン脂質（ジステアロイルホスファチジルエタノールアミンすなわち「ＤＳＰＥ」、ジパルミトイルホスファチジルエタノールアミンすなわち「ＤＰＰＥ」など）といったこれに結合された脂溶性部分または小さな脂肪酸を有するものであってもよい。しかしながら、場合によっては、小分子薬剤部分が脂溶性部分に対する結合を含まないことが好ましい。
【００８１】
水溶性非ペプチドオリゴマーへのカップリング用のアリールオキシ置換プロパンアミン部分は、オリゴマーとの共有結合に適した遊離ヒドロキシル、カルボキシル、チオ、アミノ基など（すなわち、「ハンドル」）を有する。また、反応性基の導入、好ましくはその既存の官能基のうちの１つをオリゴマーと薬剤との安定した共有連結の形成に適した官能基に変換することによってアリールオキシ置換プロパンアミン部分を修飾してもよい。
【００８２】
したがって、各オリゴマーは、エチレンオキシドまたはプロピレンオキシドなどのアルキレンオキシド；ビニルアルコール、１−プロペノールまたは２−プロペノールなどのオレフィンアルコール；ビニルピロリドン；ヒドロキシアルキルメタクリルアミドまたはヒドロキシアルキルメタクリレート（この場合、アルキルは好ましくはメチルである）；乳酸またはグリコール酸などのα−ヒドロキシ酸；ホスファゼン、オキサゾリン、アミノ酸、単糖などの炭化水素、マンニトールなどのアルジトール；Ｎ−アクリロイルモルホリンからなる群から選択される最大３種類のタイプのモノマーで構成される。好ましいモノマータイプとしては、アルキレンオキシド、オレフィンアルコール、ヒドロキシアルキルメタクリルアミドまたはメタクリレート、Ｎ−アクリロイルモルホリン、α−ヒドロキシ酸があげられる。好ましくは、各オリゴマーが独立して、この群から選択される２つのモノマータイプのコオリゴマーであるか、一層好ましくは、この群から選択される１つのモノマータイプのホモオリゴマーである。
【００８３】
コオリゴマーにおける２つのモノマータイプは、エチレンオキシドおよびプロピレンオキシドといった２つのアルキレンオキシドなどの同一のモノマータイプであってもよい。好ましくは、オリゴマーは、エチレンオキシドのホモオリゴマーである。通常は、必ずしもそうである必要はないが、小分子を共有結合的に結合していないオリゴマーの末端をキャップして、これを非反応性にする。あるいは、末端が反応性基を含むものであってもよい。末端が反応性基である場合、反応性基は、最終的なオリゴマーの形成条件下または小分子薬剤に対するオリゴマーの共有結合時に非反応性であるように選択されるか、必要に応じて保護される。一般的なひとつの末端官能基に、特にオリゴエチレンオキシドについてのヒドロキシルまたは−ＯＨがある。
【００８４】
水溶性非ペプチドオリゴマー（本明細書にて提供するさまざまな構造における「ＰＯＬＹ」など）は、多数の異なる幾何学的形状のうち、どのような形状をとるものであってもよい。たとえば、水溶性非ペプチドオリゴマーは、直鎖、分岐鎖またはフォーク状であり得る。最も一般には、水溶性非ペプチドオリゴマーは直鎖または分岐鎖であり、たとえば、１つの分岐点を有する。本明細書の説明の多くはオリゴマーの例としてポリ（エチレンオキシド）に焦点を当てているが、本明細書にて提示する説明と構造は、上述した水溶性非ペプチドオリゴマーのいずれでも包含するよう容易に拡大適用可能である。
【００８５】
リンカー部分を除く水溶性非ペプチドオリゴマーの分子量は通常、比較的低い。水溶性ポリマーの分子量の例示としての値には、約１５００ダルトン未満、約１４５０ダルトン未満、約１４００ダルトン未満、約１３５０ダルトン未満、約１３００ダルトン未満、約１２５０ダルトン未満、約１２００ダルトン未満、約１１５０ダルトン未満、約１１００ダルトン未満、約１０５０ダルトン未満、約１０００ダルトン未満、約９５０ダルトン未満、約９００ダルトン未満、約８５０ダルトン未満、約８００ダルトン未満、約７５０ダルトン未満、約７００ダルトン未満、約６５０ダルトン未満、約６００ダルトン未満、約５５０ダルトン未満、約５００ダルトン未満、約４５０ダルトン未満、約４００ダルトン未満、約３５０ダルトン未満、約３００ダルトン未満、約２５０ダルトン未満、約２００ダルトン未満、約１００ダルトン未満がある。
【００８６】
水溶性非ペプチドオリゴマー（リンカーを除く）の分子量の例示としての範囲は、約１００から約１４００ダルトン、約１００から約１２００ダルトン、約１００から約８００ダルトン、約１００から約５００ダルトン、約１００から約４００ダルトン、約２００から約５００ダルトン、約２００から約４００ダルトン、約７５から１０００ダルトン、約７５から約７５０ダルトンがあげられる。
【００８７】
好ましくは、水溶性非ペプチドオリゴマーのモノマー数は、以下の範囲すなわち、約１〜約３０（これらの値も含む）、約１〜約２５、約１〜約２０、約１〜約１５、約１〜約１２、約１〜約１０のうちの１つ以上に入る。特定の場合には、オリゴマー（および対応するコンジュゲート）で直列になっているモノマー数は、１、２、３、４、５、６、７または８のうちの１つである。別の実施形態では、オリゴマー（および対応するコンジュゲート）が、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０のモノマーを含む。さらに他の実施形態では、オリゴマー（および対応するコンジュゲート）が、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９または３０のモノマーを直列に含む。よって、たとえば、水溶性非ペプチドポリマーがＣＨ３−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ−を含む場合、「ｎ」は１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９または３０であり得る整数であり、以下の範囲すなわち、約１〜約２５、約１〜約２０、約１〜約１５、約１〜約１２、約１〜約１０のうちの１つ以上に入り得る。
【００８８】
水溶性非ペプチドオリゴマーが、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０のモノマーを有する場合、これらの値はそれぞれ、分子量が約７５、１１９、１６３、２０７、２５１、２９５、３３９、３８３、４２７、４７１ダルトンのメトキシエンドキャップされたオリゴ（エチレンオキシド）に対応する。オリゴマーが１１、１２、１３、１４または１５のモノマーを有する場合、これらの値はそれぞれ、約５１５、５５９、６０３、６４７、６９１ダルトンに対応する分子量のメトキシエンドキャップされたオリゴ（エチレンオキシド）に対応する。
【００８９】
水溶性非ペプチドオリゴマーが（１つ以上のモノマーを段階的に加えてオリゴマーをアリールオキシ置換プロパンアミンに効果的に「成長させる」こととの対比で）アリールオキシ置換プロパンアミンに結合されている場合、水溶性非ペプチドオリゴマーの活性化された形態を含む組成物が単分散であると好ましい。しかしながら、二峰性組成物を用いる場合、この組成物は上記の任意の２つの数のモノマーを中心とした二峰性分布を持つことになる。たとえば、二峰性オリゴマーは、モノマーサブユニットについての以下の例示としての組み合わせのうちのいずれを有するものであってもよい。１−２、１−３、１−４、１−５、１−６、１−７、１−８、１−９、１−１０など；２−３、２−４、２−５、２−６、２−７、２−８、２−９、２−１０など；３−４、３−５、３−６、３−７、３−８、３−９、３−１０など；４−５、４−６、４−７、４−８、４−９、４−１０など；５−６、５−７、５−８、５−９、５−１０など；６−７、６−８、６−９、６−１０など；７−８、７−９、７−１０など；８−９、８−１０など。
【００９０】
場合によっては、水溶性非ペプチドオリゴマーの活性化された形態を含む組成物が、上述したような一定範囲のモノマー単位を有する三峰性または四峰性のものである。オリゴマーの十分に定義された（すなわち、二峰性、三峰性、四峰性など）混合物を含むオリゴマー組成物を、オリゴマーの所望のプロファイルを得るように精製された単分散オリゴマーを混合して（モノマー数だけが異なる２種類のオリゴマーの混合物は二峰性であり、モノマー数だけが異なる３種類のオリゴマーの混合物は三峰性であり、モノマー数だけが異なる４種類のオリゴマーの混合物は四峰性である）調製することが可能であり、あるいは、所望かつ定義された分子量の範囲にあるオリゴマーの混合物を得るように「中心カット（ｃｅｎｔｅｒ  ｃｕｔ）」を回収する多分散オリゴマーのカラムクロマトグラフィで得ることが可能である。
【００９１】
好ましくは単分子または単分散の組成物から水溶性非ペプチドオリゴマーを得るのが好ましい。すなわち、組成物中のオリゴマーは、分子量の分布ではなく同一の離散分子量値を有する。単分散オリゴマーの中には、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈから入手可能なものなど商業ソースから購入可能なものもあるし、あるいは、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈなどの市販の開始材料から直接調製することも可能である。水溶性非ペプチドオリゴマーは、Ｃｈｅｎ  Ｙ．，  Ｂａｋｅｒ，  Ｇ．Ｌ．，  Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．，  ６８７０〜６８７３  （１９９９）、国際公開第０２／０９８９４９号パンフレット、米国特許出願公開第２００５／０１３６０３１号明細書に記載されているようにして調製可能である。
【００９２】
存在する場合、スペーサー部分（これによって水溶性非ペプチドポリマーがアリールオキシ置換プロパンアミン部分に結合）は、単結合、単一原子（酸素原子または硫黄原子など）、２つの原子または多数の原子であり得る。スペーサー部分は一般にもともと直鎖状であるが、必ずしもそうとはかぎらない。スペーサー部分「Ｘ」は、加水分解的に安定し、好ましくは酵素的にも安定している。好ましくは、スペーサー部分「Ｘ」は、鎖長が約１２原子未満のものであり、好ましくは約１０原子未満、なお一層好ましくは約８原子未満、さらに一層好ましくは約５原子未満のものであり、この長さは単鎖の原子数を意図するものであって、置換基を数えたものではない。たとえば、Ｒオリゴマー−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−Ｒ’薬剤などの尿素連結は、鎖長が３原子（−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−）であるとみなす。選択的な実施形態において、連結にはさらにスペーサー基を含まない。
【００９３】
場合によっては、スペーサー部分「Ｘ」が、エーテル、アミド、ウレタン、アミン、チオエーテル、尿素または炭素−炭素結合を含む。一般に、連結の形成には後述ならびに実施例にて例示するものなどの官能基を使用する。スペーサー部分は、それほど好ましくはないが、後述するように他の原子を含む（または他の原子と隣接または他の原子にフランクされた）ものであってもよい。
【００９４】
具体的には、選択的な実施形態において、本発明のスペーサー部分Ｘは、以下のうちのいずれであってもよい。「−」（すなわち、アリールオキシ置換プロパンアミン残基と水溶性非ペプチドオリゴマーとの間の安定したまたは分解可能であり得る共有結合）、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ２−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ２−、−ＯＣ（Ｏ）−ＣＨ２−、Ｃ（Ｏ）−ＮＨ、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ、Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ、−Ｃ（Ｓ）−、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＮＨ−ＣＨ２−、−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−、二価シクロアルキル基、−Ｎ（Ｒ６）−、Ｒ６は、Ｈであるか、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、および置換アリールからなる群から選択される有機ラジカルである。別のスペーサー部分として、アシルアミノ、アシル、アリールオキシ、１個以上５個以下の炭素原子を含有するアルキレン架橋、アルキルアミノ、約２個以上４個以下の炭素原子を有するジアルキルアミノ、ピペリジノ、ピロリジノ、Ｎ−（低級アルキル）−２−ピペリジル、モルホリノ、１−ピペリジニル、４−（低級アルキル）−１−ピペリジニル、４−（ヒドロキシル−低級アルキル）−１−ピペリジニル、４−（メトキシ−低級アルキル）−１−ピペリジニル、グアニジン、エステル、カーボネート、およびホスフェートがあげられる。場合によっては、薬物化合物の一部分または官能基をまとめて修飾または除去し、オリゴマーを結合させやすくしてもよい。場合によっては、Ｘは、アミド、すなわち−ＣＯＮＲ−または−ＲＮＣＯ−）でないことが好ましい。
【００９５】
しかしながら、本発明の目的で、原子の群はこれがオリゴマーセグメントにすぐ隣接している場合は連結とはみなされず、この原子の群は、オリゴマー鎖を単に伸ばしただけの群であるという点でオリゴマーのモノマーと同一である。
【００９６】
水溶性非ペプチドオリゴマーと小分子との間の連結「Ｘ」は一般に、オリゴマー（またはオリゴマーをアリールオキシ置換プロパンアミンに「成長させる」ことが望ましい場合は新生オリゴマー）の末端にある官能基とアリールオキシ置換プロパンアミン内の対応する官能基との反応によって形成される。以下、例示的な反応を簡単に説明する。たとえば、オリゴマーのアミノ基を小分子のカルボン酸または活性化されたカルボン酸誘導体と反応させるかその逆によって、アミド結合を生成することができる。あるいは、オリゴマーのアミンと薬剤の活性化された炭酸塩（炭酸スクシンイミジルまたは炭酸ベンゾトリアゾリルなど）との反応またはその逆では、カルバミン酸塩の結合が形成される。オリゴマーのアミンと薬剤のイソシアネート（Ｒ−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ）との反応またはその逆では、尿素結合（Ｒ−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−Ｒ’）が形成される。さらに、オリゴマーのアルコール（アルコキシド）基とハロゲン化アルキルまたは薬剤内のハロゲン化物との反応またはその逆では、エーテル結合（ｌｉｎｋａｇｅ）が形成される。さらに別のカップリング法においては、アルデヒド官能基（ｆｕｎｃｔｉｏｎ）を持つ小分子を還元的アミノ化によってオリゴマーのアミノ基とカップリングし、オリゴマーと小分子の間に第二級アミンの連結を形成する。
【００９７】
特に好ましい水溶性非ペプチドオリゴマーは、アルデヒド官能基を有するオリゴマーである。この点について、オリゴマーは以下の構造を有することになる。ＣＨ３Ｏ−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｎ−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ（Ｏ）Ｈ［この場合、（ｎ）は１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０のうちの１つであり、（ｐ）は１、２、３、４、５、６、７のうちの１つである］を有する。好ましい（ｎ）の値としては３、５、７があげられ、好ましい（ｐ）の値としては２、３、４があげられる。
【００９８】
官能基を持たない水溶性非ペプチドオリゴマーの末端は、非反応性になるようにキャップされてもよい。オリゴマーがコンジュゲートの形成用以外で末端にさらに官能基を含む場合、その基は連結「Ｘ」の形成条件下で非反応性であるように選択されるか、連結「Ｘ」の形成時には保護される。
【００９９】
上述したように、水溶性非ペプチドオリゴマーは、コンジュゲーションの前に少なくとも１つの官能基を含む。官能基は一般に、小分子に含まれるまたは小分子に導入される反応性基に応じて、小分子との共有結合のための求電子基または求核基を含む。オリゴマーまたは小分子のいずれかに存在し得る求核基の例としては、ヒドロキシル、アミン、ヒドラジン（−ＮＨＮＨ２）、ヒドラジド（−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨ２）、チオールがあげられる。好ましい求核剤には、アミン、ヒドラジン、ヒドラジド、チオールがあり、特にアミンがある。オリゴマーに対して共有結合される小分子薬剤のほとんどは、遊離のヒドロキシル、アミノ、チオ、アルデヒド、ケトンまたはカルボキシル基を有する。
【０１００】
オリゴマーまたは小分子のいずれかに存在し得る求電子官能基の例としては、カルボン酸、カルボン酸エステル、特にイミドエステル、オルトエステル、カーボネート、イソシアネート、イソチオシアネート、アルデヒド、ケトン、チオン、アルケニル、アクリレート、メタクリレート、アクリルアミド、スルホン、マレイミド、ジスルフィド、ヨード、エポキシ、スルホネート、チオスルホネート、シラン、アルコキシシラン、およびハロシランがあげられる。これらの群のさらに具体的な例として、スクシンイミジルエステルまたは炭酸塩、イミダゾイルエステルまたは炭酸塩、ベンゾトリアゾールエステルまたは炭酸塩、ビニルスルホン、クロロエチルスルホン、ビニルピリジン、ピリジルジスルフィド、ヨードアセトアミド、グリオキサール、ジオン、メシレート、トシレート、およびトレシレート（２，２，２−トリフルオロエタンスルホネート）があげられる。
【０１０１】
また、チオン、チオン水和物、チオケタールなどのこれらの群のうちのいくつかの硫黄類似体、２−チアゾリジンチオンなど、ならびに上記の部分のいずれかの水和物または保護化誘導体（アルデヒド水和物、ヘミアセタール、アセタール、ケトン水和物、ヘミケタール、ケタール、チオケタール、チオアセタールなど）も含まれる。
【０１０２】
カルボン酸の「活性化された誘導体」とは、誘導体化していないカルボン酸よりも通常はかなり容易に求核剤と反応するカルボン酸誘導体を示す。活性化されたカルボン酸は、たとえば、酸ハロゲン化物（酸クロリドなど）、無水物、炭酸塩、エステルを含む。このようなエステルとしては、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミジル（ＮＨＳ）エステルまたはＮ−ヒドロキシフタルイミジルエステルなど、一般的形態−（ＣＯ）Ｏ−Ｎ［（ＣＯ）−］２で示されるイミドエステルがあげられる。また、イミダゾリルエステルやベンゾトリアゾールエステルも好ましい。特に好ましいのは、本件と同一出願人による米国特許第５，６７２，６６２号明細書に記載されているような、活性化されたプロピオン酸またはブタン酸のエステルである。これには、形態−（ＣＨ２）２〜３Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｑの群を含むが、この場合のＱは、Ｎ−スクシンイミド、Ｎ−スルホスクシンイミド、Ｎ−フタルイミド、Ｎ−グルタルイミド、Ｎ−テトラヒドロフタルイミド、Ｎ−ノルボルネン−２，３−ジカルボキシイミド、ベンゾトリアゾール、７−アザベンゾトリアゾール、およびイミダゾールから選択されると好ましい。
【０１０３】
他の好ましい求電子基としては、炭酸スクシンイミジル、マレイミド、炭酸ベンゾトリアゾール、グリシジルエーテル、炭酸イミダゾイル、炭酸ｐ−ニトロフェニル、アクリレート、トレシレート、アルデヒド、およびオルトピリジルジスルフィドがあげられる。
【０１０４】
これら求電子基を、ヒドロキシ、チオまたはアミノ基などの求核剤と反応させ、さまざまな結合タイプを形成する。本発明で好ましいのは、加水分解的に安定した連結の形成を好む反応である。たとえば、オルトエステル、スクシンイミジルエステル、イミダゾリルエステル、ベンゾトリアゾールエステルを含むカルボン酸やその活性化された誘導体は、上記のタイプの求核剤と反応して、それぞれエステル、チオエステル、アミドを形成し、このうちアミドが加水分解的に最も安定である。炭酸スクシンイミジル、炭酸イミダゾリル、炭酸ベンゾトリアゾールをはじめとする炭酸塩は、アミノ基と反応してカルバミン酸塩を形成する。
イソシアネート（Ｒ−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ）はヒドロキシル基またはアミノ基と反応して、それぞれ、カルバミン酸塩（ＲＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ’）または尿素（ＲＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＲ’）連結を形成する。アルデヒド、ケトン、グリオキサール、ジオン、これらの水和物またはアルコールアダクト（すなわち、アルデヒド水和物、ヘミアセタール、アセタール、ケトン水和物、ヘミケタール、ケタール）を、好ましくはアミンと反応させた後、必要があれば得られるイミンを還元して、アミン連結を得る（還元アミン化）。
【０１０５】
求電子官能基のなかには、チオールなどの求核基が結合する求電子二重結合を含むか追加可能であって、たとえば、チオエーテル結合を形成する。これらの基として、マレイミド、ビニルスルホン、ビニルピリジン、アクリレート、メタクリレート、アクリルアミドがあげられる。他の基は、求核基で置き換え可能な脱離基を含み、これには、クロロエチルスルホン、ピリジルジスルフィド（切断可能なＳ−Ｓ結合を含む）、ヨードアセトアミド、メシレート、トシレート、チオスルホネート、トレシレートが含まれる。エポキシドは、求核剤によって開環することで反応し、たとえばエーテルまたはアミン結合を形成する。オリゴマーと小分子の上述したものなどの相補的反応性基を伴う反応は、本発明のコンジュゲートの調製に利用される。
【０１０６】
場合によっては、コンジュゲーションに適した官能基がアリールオキシ置換プロパンアミンにないこともある。この場合、コンジュゲーションに適した官能基を持つように、「もとの」アリールオキシ置換プロパンアミンを修飾（または「官能化」）することが可能である。たとえば、アリールオキシ置換プロパンアミンにアミド基はあるがアミン基が望ましい場合、Ｈｏｆｍａｎｎ転位、Ｃｕｒｔｉｕｓ転位（アミドがアジドに変換されたら）またはＬｏｓｓｅｎ転位（アミドがヒドロオキサミドに変換された後、トリレン−２−塩化スルホニル／塩基で処理したら）によって、このアミド基を修飾してアミン基にすることが可能である。
【０１０７】
カルボキシル基を持つ小分子アリールオキシ置換プロパンアミンのコンジュゲートを調製可能であるが、この場合、カルボキシル基を持つ小分子アリールオキシ置換プロパンアミンをアミノ末端オリゴマーエチレングリコールとカップリングして、小分子アリールオキシ置換プロパンアミンをオリゴマーに共有結合的に連結しているアミド基を有するコンジュゲートを提供する。これは、たとえば無水有機溶媒中にてカルボキシル基を持つ小分子アリールオキシ置換プロパンアミンとアミノ末端オリゴマーエチレングリコールとをカップリング試薬（ジシクロヘキシルカルボジイミドすなわち「ＤＣＣ」など）の存在下で組み合わせて実現可能である。
【０１０８】
さらに、ヒドロキシル基を持つ小分子アリールオキシ置換プロパンアミンのコンジュゲートを調製可能であるが、この場合、ヒドロキシル基を持つ小分子アリールオキシ置換プロパンアミンをオリゴマーエチレングリコールハロゲン化物とカップリングし、エーテル（−Ｏ−）連結小分子コンジュゲートを得る。これは、たとえば水素化ナトリウムを用いてヒドロキシル基を脱プロトン化した後、ハロゲン化物末端オリゴマーエチレングリコールと反応させて実現可能である。
【０１０９】
さらに、ヒドロキシル基を持つ小分子アリールオキシ置換プロパンアミン部分のコンジュゲートを調製可能であるが、この場合、ヒドロキシル基を持つ小分子アリールオキシ置換プロパンアミン部分を、ハロホルメート基［ＣＨ３（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）−ハロなどであり、ハロは、クロロ、ブロモ、ヨードである］を持つオリゴマーエチレングリコールにカップリングし、炭酸塩［−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−］連結小分子コンジュゲートを得る。これは、たとえば、アリールオキシ置換プロパンアミン部分と、ハロホルメート基を持つオリゴマーエチレングリコールとを求核触媒（４−ジメチルアミノピリジンすなわち「ＤＭＡＰ」など）の存在下で組み合わせ、対応する炭酸塩連結コンジュゲートを得て実施可能である。
【０１１０】
もうひとつの例では、まずケトン基を還元して対応するヒドロキシル基を形成することで、ケトン基を持つ小分子アリールオキシ置換プロパンアミンのコンジュゲートを調製することが可能である。その後、ヒドロキシル基を持った小分子アリールオキシ置換プロパンアミンを本明細書に記載のようにしてカップリング可能である。
【０１１１】
さらに別の例では、アミン基を持つ小分子アリールオキシ置換プロパンアミンのコンジュゲートを調製することが可能である。ひとつの方法において、アミン基を持つ小分子アリールオキシ置換プロパンアミンとアルデヒドを持つオリゴマーとを好適な緩衝液に溶解させた後、好適な還元剤（ＮａＣＮＢＨ３など）を加える。還元後、得られるのはアミン基含有小分子アリールオキシ置換プロパンアミンのアミン基とアルデヒドを持つオリゴマーのカルボニル炭素との間のアミン連結である。
【０１１２】
アミン基を持つ小分子アリールオキシ置換プロパンアミンのコンジュゲートを調製するためのもうひとつの方法では、一般にカップリング試薬（ＤＣＣなど）の存在下にて、カルボン酸を持つオリゴマーとアミン基を持つ小分子アリールオキシ置換プロパンアミンとを組み合わせる。得られるのは、アミン基含有小分子アリールオキシ置換プロパンアミンのアミン基とカルボン酸を持つオリゴマーのカルボニルとの間に形成されるアミド連結である。
【０１１３】
本明細書に開示のコンジュゲートの全容は記載のとおりであるが、最適な大きさのオリゴマーを以下のようにして同定可能であると思われる。
【０１１４】
まず、単分散または二峰性水溶性オリゴマーから得られるオリゴマーを小分子薬剤にコンジュゲートする。好ましくは、薬剤は経口的に生物学的利用可能なものであり、それ自体が無視できない血液脳関門通過率を呈するものである。次に、適当なモデルを用いてコンジュゲートが血液脳関門を通過する能力を判断し、未修飾の親の薬剤の場合と比較する。結果が望ましいものであれば、すなわち、たとえば通過率が有意に低減されていれば、コンジュゲートの生物活性をさらに評価する。好ましくは、本発明による化合物は、親の薬剤に対して有意な度合いの生物活性を保つ、すなわち、親の薬剤の生物活性の約３０％を超え、あるいはなお一層好ましくは親の薬剤の生物活性の約５０％を超える。
【０１１５】
モノマーのタイプは同じであるがサブユニット数が異なるオリゴマーを用いて上記のステップを１回以上繰り返し、結果を比較する。
【０１１６】
コンジュゲート化されていない小分子薬剤と比較して、血液脳関門を通過しにくくした各コンジュゲートについて、その経口生物学的利用率を評価する。これらの結果に基づいて、すなわち、所定の小分子内の所定の位置または場所における小分子と、さまざまな大きさのオリゴマーのコンジュゲートとを比較した結果に基づいて、生体膜通過性の低下、経口生物学的利用率、生物活性の最適なバランスを有するコンジュゲートを提供する上で最も効果的なオリゴマーの大きさを決めることが可能である。オリゴマーが小さければ、そのようなスクリーニングが実行可能になり、結果として得られるコンジュゲートの特性を効果的に調整できる。オリゴマーの大きさを少しずつ大きくして、実験的な設計手法を採用することで、生体膜通過率の低下、生物活性、経口生物学的利用率のバランスが望ましいコンジュゲートを有効に同定することができる。場合によっては、薬剤の経口生物学的利用率を実際に増加させるのに、本明細書に記載したオリゴマーの結合が有効である。
【０１１７】
たとえば、当業者であれば常法による実験を用いて、まず分子量と官能基の異なる一連のオリゴマーを調製した後、コンジュゲートを患者に投与して定期的に血液および／または尿のサンプルを採取して必要なクリアランスのプロファイルを得ることで、経口生物学的利用率を改善するのに最適な分子サイズと連結を判断することができる。試験したコンジュゲートごとに一連のクリアランスのプロファイルが得られてしまえば、好適なコンジュゲートを特定することが可能である。
【０１１８】
動物モデル（齧歯類と犬）を使用して、経口薬剤輸送について研究することも可能である。また、ｉｎ  ｖｉｖｏ以外の方法として、齧歯類の反転腸管の組織切片やＣａｃｏ−２細胞の単層膜組織培養モデルがあげられる。これらのモデルは、薬剤の経口薬剤生物学的利用率を予測する上で有用である。
【０１１９】
アリールオキシ置換プロパンアミンまたはアリールオキシ置換プロパンアミンと水溶性非ペプチドポリマーとのコンジュゲートがアリールオキシ置換プロパンアミン治療薬としての活性を持つか否かを判断するには、このような化合物を試験すればよい。
【０１２０】
アリールオキシ置換プロパンアミンまたはアリールオキシ置換プロパンアミンと水溶性非ペプチドポリマーとのコンジュゲートが治療薬としての活性を持つか否かを判断するには、このような化合物を試験すればよい。これらの化合物には、哺乳類および鳥類で鎮静作用、催眠作用、抗不安作用、静穏作用、抗痙攣作用、および筋弛緩作用がある。また、哺乳類では抗鬱薬および鎮痛薬としての作用も呈する。
【０１２１】
さまざまな細胞系および／または組織切片を用いる、受容体に対するｉｎ  ｖｉｔｒｏでの結合研究が製薬業界での定法となっており、当業者は刊行されている標準的なルーチンプロトコルに従いそれを実施し得る。たとえば、Ｂｙｍａｓｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ．が、さまざまな化合物の受容体結合および神経伝達物質取り込みについて記載している：「Ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅ  ａｆｆｉｎｉｔｙ  ｏｆ  ｄｕｌｏｘｅｔｉｎｅ  ａｎｄ  ｖｅｎｌａｆａｘｉｎｅ  ｆｏｒ  ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ  ａｎｄ  ｎｏｒｅｐｉｎｅｐｈｒｉｎｅ  ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒｓ  ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ａｎｄ  ｉｎ  ｖｉｖｏ，  ｈｕｍａｎ  ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｓｕｂｔｙｐｅｓ，  ａｎｄ  ｏｔｈｅｒ  ｎｅｕｒｏｎａｌ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ」Ｂｙｍａｓｔｅｒ  ＦＰ，  Ｄｒｅｓｈｆｉｅｌｄ−Ａｈｍａｄ  ＬＪ，  Ｔｈｒｅｌｋｅｌｄ  ＰＧ，  Ｓｈａｗ  ＪＬ，  Ｔｈｏｍｐｓｏｎ  Ｌ，  Ｎｅｌｓｏｎ  ＤＬ，  Ｈｅｍｒｉｃｋ−Ｌｕｅｃｋｅ  ＳＫ，  Ｗｏｎｇ  ＤＴ．  Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  （２００１）  ２５，  ８７１〜８８０。
【０１２２】
鎮静作用：チムニー試験：この試験は、マウスが垂直のガラス製円筒から３０秒以内に逆戻りして外に出る能力を判断するものである。有効薬用量で、マウスの５０％がこれに失敗する（ＥＤ５０）。
【０１２３】
皿試験：ペトリ皿（直径１０ｃｍ、高さ５ｃｍ、部分的に木のかんな屑に埋めてある）の中にいるマウスは、処理しなければ極めて短時間でよじ登って外に出る。３分間を超えて皿の中に残っているマウスが精神安定状態を示す。ＥＤ５０はマウスの５０％が皿の中に残る試験化合物用量に等しい。
【０１２４】
台座試験：未処理のマウスは１分未満しか台座におらず、標準的なマウス飼育箱の床にはい戻る。落ち着いたマウスは１分間を超えて台座にとどまる。マウスの５０％を台座にとどまらせる化合物量を特定することで、ＥＤ５０（腹腔内投与）を判断する。
【０１２５】
ニコチン拮抗試験：６匹からなる群のマウスに試験化合物を注射する。３０分後、対照（未処理）マウスを含めてマウスにサリチル酸ニコチン（２ｍｇ／ｋｇ）を注射する。対照マウスでは過剰な刺激すなわち、（１）痙攣に続いて（２）強直性伸筋発作、さらに（３）死亡が認められる。マウスの５０％が過剰な刺激を示さない化合物量を特定することで、ＥＤ５０（腹腔内投与）を判断する。
【０１２６】
ストリキニーネ（硫酸塩として）に対する拮抗：試験では、マウスに試験化合物を経口投与し、３０分後に３ｍｇ／ｋｇ硫酸ストリキニーネを腹腔内投与する。４時間後に生き残ったマウスが、筋弛緩剤および抗痙攣薬としての化合物の活性を反映している。
【０１２７】
抗鬱薬の主な機能は、鬱状態の個人を正常に機能するところまで戻すことにある。これは、健常な個体に過剰な刺激を生むアンフェタミンなどの精神刺激と慎重に区別する必要がある。
【０１２８】
抗鬱薬活性の評価には、多くの異なる方法が用いられてきており、現在も用いられている。通常、これらの方法では、レセルピンまたはテトラベナジンなどの降下剤に対する拮抗あるいは特定化合物（すなわちヨヒンビンまたは３，４−ジヒドロキシフェニルアラニン）の毒性の相乗的な増加と、新たな化合物と他の周知の抗鬱薬との薬剤作用の比較を必要とする。単一の試験だけでは新たな化合物が抗鬱薬であるか否かを判断することはできないが、抗鬱作用があれば、さまざまな試験で実証されるプロファイルによってそれが確立される。そのような多数の試験については後述する。
【０１２９】
オキソトレモリン：［１−（４−ピロリジノ−２−ブチニル）−２−ピロリジノン］を用いる低体温試験。オキソトレモリン（ならびにアポモルヒネおよびテトラベナジン）は、マウスで低体温応答を生成する。この応答をアトロピンなどの抗コリン薬やイミプラミンなどの抗鬱薬でブロックする。マウスにオキソトレモリン１ｍｇを腹腔内注射する。薬剤投与前と投与３０分後に体温低下を電子温度計で直腸測定する。対照マウス（オキソトレモリン単独）と処理マウス（オキソトレモリンと試験化合物）の約４℃の差を利用して、試験化合物の拮抗作用を示す。
【０１３０】
ヨヒンビン凝集毒性の増強：マウスに抗鬱薬を注射し、３０分後に塩酸ヨヒンビンを生理食塩水に入れたものを３０ｍｇ注射する。２時間後、ＬＤ５０を判断する。通常、３０ｍｇのヨヒンビンではどのマウスも死なない。抗鬱薬の存在下でヨヒンビンを投与すると、ヨヒンビンの毒性増加が観察される。試験化合物のＥＤ５０値を判断する。
【０１３１】
アポモルヒネによる齧りの増強：塩酸アポモルヒネ１０ｍｇ／ｋｇの皮下注射の１時間前に、マウスに試験化合物を腹腔内投与する。続いて、裏側にセロファンの付いた吸収紙を底に敷いたプラスチック製の箱（６インチ×１１インチ×５インチ）にマウスを入れる。３０分経過した終了時における紙の損傷度に、０から４まで評点を付ける。評点３および４は、この試験で化合物がアポモルヒネの増強物質であることを示す。
【０１３２】
アリールオキシ置換プロパンアミン誘導体自体またはアリールオキシ置換プロパンアミンのコンジュゲートあるいはその誘導体が活性（鎮痛活性など）を有するかどうかを判断するために、このような化合物を試験することが可能である。たとえば、Ｋｏｌｅｓｎｉｋｏｖ  ｅｔ  ａｌ．  （１９９９）  Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  Ｅｘｐ．  Ｔｈｅｒ．  ２９０：２４７〜２５２に記載されているようにして、目的の化合物をマウスに局所投与して鎮痛を評価する。簡単に説明すると、目的の化合物を含有するＤＭＳＯ溶液に、表記の時間（一般には２分間）尾の遠位部分（２〜３ｃｍ）を浸す。尾の処理溶液に浸した部分に対して試験を実施する。このようにして投与した作用剤の鎮痛作用は尾の曝露部分だけに限定されるからである。抗侵害または鎮痛は、ベースライン潜時の２倍よりも大きい個々の動物のテールフリック潜時として定義される。ベースライン潜時は一般に、２．５〜３．０秒間の範囲であり、鎮痛動物での組織の損傷を最小限に抑える最大カットオフ潜時は１０秒間である。ＥＤ５０値を判断することが可能である。
【０１３３】
アリールオキシ置換プロパンアミン誘導体自体またはアリールオキシ置換プロパンアミンのコンジュゲートあるいはその誘導体の鎮痛活性を評価するためのもうひとつの方法では、「ライジング試験」を実施可能である。簡単に説明すると、０．７％の酢酸溶液をマウスに投与（ｉ．ｐ．）し、ライジング反応の回数を１０分間数える。その後、試験対象となる化合物を［たとえば、注射（皮下注射など）］によってマウスに投与し、以下の式を用いて抗侵害を阻害率で定量化する。阻害％＝［（対照反応−試験反応）／対照反応］×１００。
【０１３４】
また、本発明は、薬学的賦形剤との組み合わせで本明細書に記載のコンジュゲートを含む医薬品も含む。通常は、コンジュゲート自体が固体状（沈殿物など）であり、これを固体または液体状のいずれかの好適な薬学的賦形剤と組み合わせることが可能である。
【０１３５】
例示としての賦形剤には、限定することなく、炭水化物、無機塩、抗微生物剤、酸化防止剤、界面活性剤、緩衝液、酸、塩基、およびこれらの組み合わせからなる群から選択されるものを含む。
【０１３６】
糖、アルジトール、アルドン酸、エステル化糖などの誘導体化糖および／または糖ポリマーなどの炭化水素が賦形剤として含まれていてもよい。具体的な炭化水素賦形剤としては、たとえば、フルクトース、マルトース、ガラクトース、グルコース、Ｄ−マンノース、ソルボースなどの単糖類、ラクトース、スクロース、トレハロース、セロビオースなどの二糖類、ラフィノース、メレジトース、マルトデキストリン、デキストラン、スターチなどの多糖、マンニトール、マルチトール、ラクチトール、キシリトール、ソルビトール、ミオイノシトールなどのアルジトールがあげられる。
【０１３７】
賦形剤には、クエン酸、塩化ナトリウム、塩化カリウム、硫酸ナトリウム、硝酸カリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素ナトリウム、およびこれらの組み合わせなどの無機塩または緩衝液を含むことも可能である。
【０１３８】
調製物は、微生物の成長を防止または遅らせるための抗微生物剤を含むものであってもよい。本発明に適した抗微生物剤の非限定的な例として、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ベンジルアルコール、塩化セチルピリジニウム、クロロブタノール、フェノール、フェニルエチルアルコール、硝酸フェニル水銀、チメロサール、およびこれらの組み合わせがあげられる。
【０１３９】
調製物には酸化防止剤も含有させることが可能である。酸化防止剤は、酸化を防止して調製物中のコンジュゲートまたは他の成分の劣化を防ぐために用いられる。本発明で用いられる好適な酸化防止剤としては、たとえば、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、次亜リン酸、モノチオグリセロール、没食子酸プロピル、重硫酸ナトリウム、スルホン酸ナトリウムホルムアルデヒド、メタ重亜硫酸ナトリウム、これらの組み合わせがあげられる。
【０１４０】
界面活性剤を賦形剤として含有してもよい。例示としての界面活性剤には、「Ｔｗｅｅｎ  ２０」および「Ｔｗｅｅｎ  ８０」などのポリソルベート、Ｆ６８およびＦ８８などのプロロニック（いずれもＢＡＳＦ、Ｍｏｕｎｔ  Ｏｌｉｖｅ，  ＮＪから入手可能）；ソルビタンエステル；レシチンといったリン脂質および他のホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、脂肪酸および脂肪酸エステルなどの脂質；コレステロールなどのステロイド；ＥＤＴＡ、亜鉛、他のこのような好適なカチオンなどのキレート化剤がある。
【０１４１】
薬学的に許容される酸または塩基も賦形剤として調製物中に含有させることができるものである。使用可能な酸の非限定的な例として、塩酸、酢酸、リン酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、ギ酸、トリクロロ酢酸、硝酸、過塩素酸、リン酸、硫酸、フマル酸、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される酸があげられる。好適な塩基の例として、限定することなく、水酸化ナトリウム、酢酸ナトリウム、水酸化アンモニウム、水酸化カリウム、酢酸アンモニウム、酢酸カリウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、クエン酸ナトリウム、ギ酸ナトリウム、硫酸ナトリウム、硫酸カリウム、フマル酸カリウム、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される塩基があげられる。
【０１４２】
組成物中のコンジュゲートの量は多数の要因次第で変わるが、組成物を単位用量の容器で保存する場合は、治療有効用量であると最適であろう。治療有効用量は、コンジュゲートの量を増やしながら繰り返し投与して、どの量で臨床的に望ましい端点が得られるかを判断することで、実験的に定められるものである。
【０１４３】
組成物中の個々の賦形剤の量は、賦形剤の活性と、組成物の特定の必要性に応じて変わる。一般に、個々の賦形剤の最適量は、常法による実験すなわち、さまざまな量の賦形剤（低量から高量まで）を含有する組成物を調製し、安定性および他のパラメータを試験した上で、有意な副作用を伴わずに最適な効果が得られる範囲を求めることで決定される。
【０１４４】
しかしながら、賦形剤は通常、約１％から約９９重量％、好ましくは約５％〜９８重量％の量で組成物中に存在し、一層好ましくは約１５〜９５重量％が賦形剤であって、濃度３０重量％未満が最も好ましい。
【０１４５】
上述した薬学的賦形剤ならびに他の賦形剤、薬学的組成物に関する一般的な教示内容は、“Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：  Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ＆  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ”，  １９ｔｈ  ｅｄ．，  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｌｉａｍｓ，  （１９９５）、“Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ‘ｓ  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ”，  ５２ｎｄ  ｅｄ．，  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ，  Ｍｏｎｔｖａｌｅ，  ＮＪ  （１９９８）、Ｋｉｂｂｅ，  Ａ．Ｈ．，  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，  ３ｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，  Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，  Ｄ．Ｃ．，  ２０００に記載されている。
【０１４６】
薬学的組成物は、さまざまな形態をとり得るものであり、この点に関して本発明は何ら限定されるものではない。例示としての調製物は、最も好ましくは、錠剤、カプレット、カプセル、ジェルキャップ、トローチ、分散液、懸濁液、溶液、エリキシル剤、シロップ、薬用キャンディなどの経口投与に適した形態、経皮パッチ、スプレー、坐剤および粉末である。
【０１４７】
経口投与により活性のあるコンジュゲートについては経口剤形が好ましく、錠剤、カプレット、カプセル、ジェルキャップ、懸濁液、溶液、エリキシル剤、シロップが含まれ、任意にカプセル化された複数の顆粒、ビーズ、粉末またはペレットも含まれる。このような剤形は、医薬製剤の分野の人々には周知であり、関連のテキストに説明されている従来の方法で調製される。
【０１４８】
錠剤およびカプレットは、たとえば、標準的な錠剤処理方法と装置を用いて製造可能である。本明細書に記載のコンジュゲートを含む錠剤やカプレットの調製には、直接打錠や顆粒成型の技術が好ましい。コンジュゲートだけでなく、錠剤やカプレットは通常、薬学的に許容される不活性キャリア材料、たとえば、バインダー、潤滑剤、崩壊剤、フィラー、安定剤、界面活性剤、着色剤、流動化剤などを含む。バインダーは、錠剤に結合性をもたせ、錠剤が損なわれないようにするものである。好適なバインダー材料としては、スターチ（コーンスターチおよびα化したスターチを含む）、ゼラチン、糖（スクロース、グルコース、デキストロース、ラクトースを含む）、ポリエチレングリコール、ワックス、ならびにアカシアアルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、セルロースポリマー（ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、微結晶セルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースなどを含む）、Ｖｅｅｇｕｍなどの天然ガムおよび合成ガムがあげられるが、これに限定されるものではない。潤滑剤は、粉末の流れをよくして、圧力を緩和した際の粒子キャッピング（すなわち粒子の破損）を防いで錠剤を製造しやすくするのに用いられる。有用な潤滑剤としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸があげられる。崩壊剤は、錠剤を崩壊しやすくするために用いられるものであり、通常は、スターチ、クレー、セルロース、アルギン、ガムまたは架橋ポリマーである。フィラーとしては、たとえば、二酸化ケイ素、二酸化チタン、アルミナ、タルク、カオリン、粉末セルロース、および微結晶性セルロースなどの材料、ならびにマンニトール、尿素、スクロース、ラクトース、デキストロース、塩化ナトリウム、およびソルビトールなどの可溶性材料があげられる。安定剤は、従来技術において周知のように、酸化反応など薬剤の分解反応を阻害あるいは遅延させるのに用いられる。
【０１４９】
カプセルも好ましい経口剤形であり、この場合、液体またはゲル（ジェルキャップの場合）または固体（顆粒、ビーズ、粉末、ペレットなどの微粒子を含む）の形でコンジュゲート含有組成物をカプセル化することが可能である。好適なカプセルとしては、ハードカプセルおよびソフトカプセルがあげられ、通常はゼラチン、スターチまたはセルロース材料で作られる。２ピースのハードゼラチンカプセルについては、ゼラチンバンドなどで封止するのが好ましい。
【０１５０】
実質的に乾燥状態（一般に粉末あるいはケークの形をとり得る凍結乾燥物または沈殿物として）の非経口製剤、ならびに一般に液体である注射用に調製された製剤も含まれ、これは乾燥状態の非経口製剤を再構成する段階を必要とする。注射前に固体組成物を再構成するための好適な希釈剤の例として、注射用静菌水、５％デキストロース水溶液、リン酸緩衝生理食塩水、リンガー液、生理食塩水、滅菌水、脱イオン水、およびこれらの組み合わせがあげられる。
【０１５１】
場合によっては、非経口投与を想定した組成物は、非水溶液、懸濁液またはエマルション（いずれも一般に滅菌されている）の形をとり得る。非水性溶媒または溶媒剤の例として、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油やトウモロコシ油などの植物油、ゼラチン、およびオレイン酸エチルなどの注入可能な有機エステルがあげられる。
【０１５２】
本明細書に記載の非経口製剤はまた、保存剤、湿潤剤、乳化剤、分散助剤などのアジュバントを含むものであってもよい。製剤は、滅菌剤を加え、細菌を捕捉するフィルタを用いた濾過、放射線照射または加熱によって滅菌される。
【０１５３】
また、コンジュゲートは、従来の経皮パッチまたは他の経皮輸送系を用いて皮膚から投与可能であり、ここで、当該コンジュゲートは、皮膚に貼り付けられたときに薬剤送達装置として作用する積層構造内に含まれている。そのような構造において、コンジュゲートは、上側の裏打ち層の下にある層すなわち「リザーバ」に含まれる。積層構造は、単一のリザーバを含むものであってもよいし、複数のリザーバを含むものであってもよい。
【０１５４】
コンジュゲートを直腸投与用の坐剤として処方することも可能である。坐剤に関しては、カカオバター（カカオ脂）、ポリエチレングリコール、グリセリンゼラチン、脂肪酸、およびこれらの組み合わせなどの（室温では固体のままであるが、体温で軟化、溶融または溶解する賦形剤など）坐剤の基剤材料とコンジュゲートを混合する。坐剤は、たとえば、以下の段階を実施（必ずしもここにあげた順序でなくてもよい）して調製可能である。坐剤の基剤材料を溶融させて溶融物を形成し、コンジュゲートを（坐剤の基剤材料の溶融前または溶融後のいずれかで）取り入れ、溶融物を型に注ぎ、溶融物を冷却して（溶融物の入った型を室温環境に置くなど）坐剤を形成し、型から坐剤を取り出す。
【０１５５】
本発明のある実施形態では、さらに、コンジュゲートを含む組成物を適した送達媒体に組み込むことができる。そのような送達媒体は、コンジュゲートの制御された、およびまたは連続的な放出を提供することができ、また、標的化部分としても機能し得る。送達媒体の非限定的な例としては、アジュバント、合成アジュバント、マイクロカプセル、マイクロパーティクル、リポソーム、および酵母細胞壁粒子が挙げられる。酵母細胞壁は、さまざまに処理することでタンパク質成分、グルカン、またはマンナン層を選択的に取り除くことができ、全グルカン粒子（ＷＧＰ）、酵母β−グルカンマンナン粒子（ＹＧＭＰ）、酵母グルカン粒子（ＹＧＰ）、ロドトルラ属（Ｒｈｏｄｏｔｏｒｕｌａ）酵母細胞粒子（ＹＣＰ）と称される。Ｓ．セレビシエ（Ｓ．Ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ）およびロドトルラ・エスピー（Ｒｈｏｄｏｔｏｒｕｌａ  ｓｐ．）などの酵母細胞が好ましい；しかしながら、任意の酵母細胞を用いることができる。これらの酵母細胞は、流体力学的容積に関して異なる特性を呈し、また、それらがその内容物を放出し得る標的器官も異なり得る。これらの粒子を製造し、および特性決定する方法は、米国特許第５，７４１，４９５号明細書；米国特許第４，８１０，６４６号明細書；米国特許第４，９９２，５４０号明細書；米国特許第５，０２８，７０３号明細書；米国特許第５，６０７，６７７号明細書、および米国特許出願公開第２００５／０２８１７８１号明細書、および米国特許出願公開第２００８／００４４４３８号明細書に記載されている。
【０１５６】
また、本発明は、コンジュゲートによる治療に応答する症状のある患者に、本明細書に記載したようなコンジュゲートを投与する方法を提供するものである。この方法は、通常は経口的に、治療有効量のコンジュゲート（好ましくは医薬品の一部として提供される）を投与することを含む。経肺、経鼻、頬側、直腸、舌下、経皮、非経口投与などの他の投与モードについても企図される。本明細書で使用する場合、「非経口」という用語は、皮下、静脈内、動脈内、腹腔内、心臓内、くも膜下腔内、および筋肉内注射、ならびに点滴注射を含む。
【０１５７】
非経口投与を用いる場合は、上述したものよりも若干大きな、分子量が約５００から３０Ｋダルトンの範囲にある（分子量が約５００、１０００、２０００、２５００、３０００、５０００、７５００、１００００、１５０００、２００００、２５０００、３００００またはそれをさらに上回るなど）オリゴマーを使う必要があるかもしれない。
【０１５８】
この投与方法を用いて、特定のコンジュゲートの投与により治療や予防が可能な症状であれば、どのような症状でも治療できる。特定のコンジュゲートでどの症状を有効に治療できるかは、当業者であれば自明であろう。実際の投与用量は、被検体の年齢や体重、全身状態、ならびに治療する症状の重篤度、医療行為従事者の判断、投与されるコンジュゲートによって決まる。治療有効量は当業者間で周知であるおよび／または関連の参考テキストおよび文献に説明されている。通常は、治療有効量は、約０．００１ｍｇから１０００ｍｇの範囲、好ましくは０．０１ｍｇ／日から７５０ｍｇ／日の用量、一層好ましくは０．１０ｍｇ／日から５００ｍｇ／日の用量である。
【０１５９】
特定のコンジュゲート（繰り返すが、好ましくは医薬品の一部として提供される）の単位薬用量も、臨床医の判断や患者側の需要などに応じて、多岐にわたる投与スケジュールで投与可能である。具体的な投与スケジュールは、当業者であれば分かるか、常法で実験的に決定可能である。例示としての投与スケジュールとしては、限定することなく、１日５回、１日４回、１日３回、１日２回、１日１回、週３回、週２回、週１回、月２回、月１回、およびこれらのいずれかの組み合わせがあげられる。臨床端点に達したら、組成物の投与を中断する。
【０１６０】
本明細書に引用した論文、書籍、特許、特許公開、他の刊行物はいずれも、その内容全体を本明細書に援用するものである。本明細書の教示内容と援用した従来技術との間に矛盾が生じた場合は、本明細書における教示内容の意味が優先する。
【実施例】
【０１６１】
以上、特定の好ましい実施形態および特定の実施形態に関して本発明を説明してきたが、上記の説明ならびに以下の実施例は、例示を意図したものであり、本発明の範囲を限定するものではないことを理解されたい。本発明の範囲内の他の態様、利点、改変は、本発明が属する分野の当業者には自明であろう。
【０１６２】
添付の実施例で取り上げる非ＰＥＧ化学試薬はいずれも、特に明記しないかぎり、業務入手可能なものである。ＰＥＧマーの調製については、たとえば、米国特許出願公開第２００５／０１３６０３１号明細書に記載されている。
【０１６３】
１Ｈ  ＮＭＲ（核磁気共鳴）データはいずれも、ＮＭＲスペクトロメータで生成した。
【０１６４】
実施例１
デュロキセチンおよび新規ＰＥＧ−デュロキセチンコンジュゲート：
【化１９】
0005543958.tif 000029
【０１６５】
ＰＥＧｎ−デュロキセチンコンジュゲートの合成：
【化２０】
0005543958.tif 000030
【０１６６】
実施例２
（Ｓ）−デュロキセチンの合成：
【化２１】
0005543958.tif 000031
【０１６７】
３−ジメチルアミノ−１−チオフェン−２−イル−プロパン−１−オン塩酸塩（１）：２−プロパノール（７３ｍＬ）中に３７％ＨＣｌ（０．６０ｍＬ、１９．８ｍｍｏｌ、０．５当量）を撹拌した溶液に対し、パラホルムアルデヒド（３．００ｇｍ、９５．１ｍｍｏｌ、２．４当量）、ジメチルアミン塩酸塩（８．０７ｇｍ、９９．０ｍｍｏｌ、２．５当量）および２−アセチルチオフェン（５．０ｇｍ、３９．６ｍｍｏｌ）を順番に室温で加えた。濁った懸濁液を７０℃に加熱すると、徐々に透明で均質な混合物となった。７０℃で約１８時間後、白色の沈殿物が形成された。反応混合物を室温に冷却し、白色固体をろ過し、氷冷エタノール（２×３０ｍＬ）で洗浄した。白色固体を真空オーブンにおいて５０℃で１２時間乾燥させると、６．０ｇｍ（６９％）の１が白色固体として得られた。
【０１６８】
３−ジメチルアミノ−１−チオフェン−２−イル−プロパン−１−オール（２）：水性ＮａＯＨ（３０％ｗ／ｗ）中のＮａＢＨ４（３１０ｍｇ、０．３０当量）の懸濁液に対し、３−ジメチルアミノ−１−チオフェン−２−イル−プロパン−１−オン塩酸塩（５．９５ｇｍ、２７．２ｍｍｏｌ）を、一定分量ずつ３０分間かけて加えた。濁った混合物を室温で撹拌した。１時間後、２番目の分量のＮａＢＨ４（３１０ｍｇ、０．３０当量）を加えた。反応混合物を窒素下に室温で撹拌した。約２０時間後、ＨＰＬＣにより完全な変換が示され、濁った混合物を０℃に冷却した。温度を１０℃未満に維持しながら、反応混合物を３７％のＨＣｌ（水性）でｐＨ１に慎重に酸性化した。濁った混合物が徐々に均質となった。反応混合物をトルエン（２×２０ｍＬ）で洗浄した。水層を０℃に冷却し、温度を２０℃未満に維持しながら３０％のＮａＯＨ（水性）を慎重に加えてｐＨ１２とした。白色の沈殿物が形成された。水溶液を加熱トルエン（４５℃；３×８０ｍＬ）で抽出した。減圧下でトルエンを除去した（浴温４５℃）。白色固体をエチルシクロヘキサン（２０ｍＬ）中に取り出し、透明で均質な混合物が得られるまで７０℃に加熱した。溶液を７０℃で２時間撹拌した。溶液を０℃に冷却した。０℃で約４５分後、白色固体をろ過し、氷冷エチルシクロヘキサン（２×１５ｍＬ）で洗浄した。白色固体を真空下において４０℃で１８時間乾燥させると、３．６ｇｍ（７２％）の２がラセミ混合物として得られた。
【０１６９】
（Ｓ）−アルコール（３）の溶解：ラセミ混合物（２．９２ｇｍ、１５．７ｍｍｏｌ）をトルエン（２９ｍＬ）およびメタノール（０．７３ｍＬ）中に取り出した。透明な溶液に対し、Ｓ−マンデル酸（１．１０ｇｍ、７．２ｍｍｏｌ、０．４６当量）を室温で加えた。懸濁液を９５℃に１．５時間加熱し、次に室温に冷却した。白色の沈殿物をろ過し、トルエン（１０ｍＬ）で１回洗浄した。白色固体を真空下において５０℃で１２時間乾燥させた。次に白色固体を２Ｎの水酸化ナトリウム（２００ｍＬ）中に取り出し、ＭＴＢＥ（３×８０ｍＬ）で抽出した。混和した有機物を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。ろ過、および減圧下での濃縮後、０．９８ｇｍ（３４％）のＳ−アルコール３が白色固体として得られた。
【０１７０】
（Ｓ）−デュロキセチン：Ｓ−異性体３（１．５９ｇｍ、８．５９ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（５ｍＬ）中に室温で取り出し、窒素下で撹拌した。次に６０％水素化ナトリウム（０．３８ｇｍ、９．４５ｍｍｏｌ、１．１当量）を一定分量ずつ加え、溶液を室温で撹拌した。３０分後、１−フルオロナフタレン４（１．５１ｇｍ、１０．３ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えると、反応混合物は琥珀色になった。反応物を６０℃に加熱し、窒素下に撹拌した。６０℃で約１８時間後、反応混合物を室温に冷却し、次に氷水（５０ｍＬ）中に注ぎ込んだ。水溶液を氷酢酸でｐＨ４〜５に酸性化した。次にヘキサン（２０ｍＬ）を加え、分液漏斗に移した。層を分離し、水層を３０％の水酸化ナトリウム（水性）でｐＨ１２に塩基性化した。溶液を酢酸エチル（３×４０ｍＬ）で抽出した。混和した有機物層を水（５０ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム（２×２０ｍＬ）で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥させた。ろ過、および減圧下での濃縮後、琥珀色の油が得られ、これをクロマトグラフィ（勾配０〜５％メタノール／ジクロロメタン）により精製すると、１．５０ｇｍ（５６％）の５が橙色の油として得られた。
【０１７１】
ラセミ型デュロキセチンの合成：
【化２２】
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【０１７２】
化合物３：２５０ｍＬの三つ口フラスコの中に、チオフェン１（３．０ｇｍ、０．０３５ｍｏｌ）、無水アセトニトリル（１２５ｍＬ）およびクロロプロピオニル塩化物２（４．１１ｍＬ、０．０４２ｍｏｌ、１．２当量）を加えた。透明な溶液を−４０℃に冷却し、次に、温度を−３０℃未満に維持してＳｎＣｌ４（４．５９ｍＬ、０．０３９ｍｏｌ、１．１当量）をゆっくりと加えた。反応混合物を−４０℃で３時間撹拌すると、混合物は徐々に紫色になった。混合物を−２０℃で一晩保存した。混合物を０℃の６ＮのＨＣｌ（１００ｍＬ）でクエンチし、３０分間、この温度で撹拌した。次に、溶媒の約３分の１を減圧下に除去し、次に分液漏斗に移した。溶液をジクロロメタン（６０ｍＬ）で分画した。層を分離し、水層をジクロロメタン（３×３０ｍＬ）で抽出した。混和した有機物層を、１０％のＨＣｌ、水、１０％のＮａＯＨ、水と飽和塩化ナトリウム（各々２５０ｍＬ）で連続的に洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥させ、次にろ過し、減圧下で濃縮すると、３．６３ｇｍの３（５９％）が暗色の油として得られた。
【０１７３】
化合物４：２５０ｍＬフラスコの中に、３（２．０ｇｍ、０．０１１ｍｏｌ）および無水エタノール（２０ｍＬ）を入れた。溶液を０℃に冷却し、次に水素化ホウ素ナトリウム（０．４７ｇｍ、０．０１２ｍｏｌ、１．１当量）を一定分量ずつ加えた。反応混合物を窒素下に一晩、室温に加温させておいた。約１７時間後、褐色の反応混合物を０℃の飽和塩化アンモニウム（５０ｍＬ）でクエンチした。分液漏斗に移し、水（５０ｍＬ）およびジクロロメタン（５０ｍＬ）を加えた。水層をジクロロメタン（３×３０ｍＬ）で抽出した。混和した有機物を水および飽和塩化ナトリウム（各５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。ろ過、および減圧下での濃縮後、暗色の油が得られ、これをクロマトグラフィ（勾配０〜３％メタノール／ジクロロメタン）により精製すると、１．０６ｇｍ（５３％）の４が黄色の油として得られた。
【０１７４】
化合物５：化合物４（１．０６ｇｍ、５．６ｍｍｏｌ）をアセトン（１００ｍＬ）中に取り出し、次にヨウ化ナトリウム（５．１０ｇｍ、３４．０ｍｍｏｌ、６当量）を加えた。反応混合物を加熱して還流した。約１８時間後、溶媒を減圧下で除去し、残留物をジクロロメタン（４０ｍＬ）と水（８０ｍＬ）とに分画した。水層をジクロロメタン（３×３０ｍＬ）で抽出した。混和した有機物層を水および飽和塩化ナトリウム（各１１０ｍＬ）で洗浄し、次に硫酸ナトリウムで乾燥させた。ろ過、および減圧下での濃縮後、黄色の油が得られ、これをクロマトグラフィ（勾配０〜３％メタノール／ジクロロメタン）により精製すると、１．２１ｇｍ（８０％）の５が黄色の油として得られた。
【０１７５】
化合物６：化合物５（０．７４ｇｍ、２．７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中に溶解した。ＴＨＦ溶液中の２．０Ｍのメチルアミン（１３．８ｍＬ、２７．６ｍｍｏｌ、１０当量）を、シリンジを用いて加えた。淡黄色の混合物を室温で窒素下に撹拌した。約１８時間後、１ＮのＮａＯＨ（４ｍＬ）を加えた。溶媒を減圧下で除去した。残留物に水（６０ｍｌ）およびジクロロメタン（２０ｍＬ）を加えた。水層をジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出した。混和した有機物層を水および飽和塩化ナトリウム（各１１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。ろ過、および減圧下での濃縮後、黄色の油が得られ、これをクロマトグラフィ（勾配０〜２５％メタノール／ジクロロメタン）により精製すると、０．２７ｇｍ（５７％）の６が黄色の油として得られた。
【０１７６】
ＰＥＧｎ−ナフチル試薬の合成：
【化２３】
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【０１７７】
５００ｍＬフラスコの中に、４−クロロ−１−ナフトール（５．０ｇｍ、２８．０ｍｍｏｌ）およびアセトン（１２０ｍＬ）を加えた。褐色の溶液に対し、固体の炭酸カリウム（８．１２ｇｍ、５８．７ｍｍｏｌ、２．１当量）を加えると、溶液の色が緑色になった。その溶液に対し、アセトン（５ｍＬ）中のｍＰＥＧ３臭化物（９．５４ｇｍ、４２．０ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。濁った緑色の反応混合物を加熱して還流した（６０℃の油浴）。約１８時間後、反応混合物を室温に冷却し、ジクロロメタン（２５０ｍＬ）で希釈した。混合物を分液漏斗に移し、水（４００ｍＬ）で分画した。層を分離し、水層をジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出した。混和した有機物層を水（５００ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム（２×５００ｍＬ）で洗浄した。有機物層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して減圧下で濃縮すると、琥珀色の油が得られた。材料をＢｉｏｔａｇｅクロマトグラフィ（勾配溶離：０〜３０％ジクロロメタン／ジエチルエーテル−ヘキサン）により精製すると、７．０ｇｍ（７８％）の２が淡褐色の油として得られた。
【化２４】
0005543958.tif 000034
【０１７８】
２５０ｍＬフラスコの中に、１−ブロモ−２−ナフトール（２．５ｇｍ、１１．２ｍｍｏｌ）およびアセトン（５０ｍＬ）を加えた。淡黄色の溶液に対し、固体の炭酸カリウム（３．２５ｇｍ、２３．５ｍｍｏｌ、２．１当量）を加え、続いてｍＰＥＧ３臭化物（３．８２ｇｍ、１６．８ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。淡黄色の懸濁液を加熱して還流した（６０℃の油浴）。約４時間後、紫色の懸濁液を室温に冷却し、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈した。混合物を分液漏斗に移し、水（１００ｍＬ）で分画した。層を分離し、水層をジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出した。混和した有機物層を水（２５０ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム（２×２５０ｍＬ）で洗浄した。有機物層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して減圧下で濃縮すると、琥珀色の油が得られた。材料をＢｉｏｔａｇｅクロマトグラフィ（勾配溶離：０〜１０％メタノール／ジクロロメタン）により精製すると、３．９２ｇｍ（９６％）の４が淡褐色の油として得られた。
【化２５】
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【０１７９】
５００ｍＬフラスコの中に、６−ブロモ−２−ナフトール（５．０ｇｍ、２２．４ｍｍｏｌ）およびアセトン（１２５ｍＬ）を加えた。透明な溶液に対し、固体の炭酸カリウム（６．５０ｇｍ、４７．０ｍｍｏｌ、２．１当量）を加え、続いてｍＰＥＧ３臭化物（７．６３ｇｍ、３３．６ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。淡黄色の懸濁液を加熱して還流した（６０℃の油浴）。約１８時間後、緑色の混合物を室温に冷却し、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈した。混合物を分液漏斗に移し、水（１５０ｍＬ）で分画した。層を分離し、水層をジクロロメタン（３×４０ｍＬ）で抽出した。混和した有機物層を水（２５０ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム（２×２５０ｍＬ）で洗浄した。有機物層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して減圧下で濃縮すると、琥珀色の油が得られた。材料をＢｉｏｔａｇｅクロマトグラフィ（勾配溶離：０〜１０％メタノール／ジクロロメタン）により精製すると、７．６５ｇｍ（９３％）の６が淡黄色の油として得られた。
【化２６】
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【０１８０】
２５０ｍＬフラスコの中に、ジクロルメタン（ｄｉｃｈｌｏｒｍｅｔｈａｎｅ）（３０ｍＬ）およびジクロルメチルメチルエーテル（ｄｉｃｈｌｏｒｍｅｔｈｙｌ  ｍｅｔｈｙｌ  ｅｔｈｅｒ）（０．８１ｍＬ、８．８９ｍｍｏｌ、１．３当量）を加えた。透明な溶液を−５℃に冷却し、次に、温度を０℃未満に維持して、四塩化スズ（ＩＶ）（１．０４ｍＬ、８．８９ｍｍｏｌ、１．３当量）をゆっくりと加えた。溶液を０℃で３０分間撹拌し、次にジクロロメタン（１０ｍＬ）中の１−フルオロナフタレン（１．０ｇｍ、６．８４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温に平衡化させた。約１８時間後、暗緑色の混合物を氷水（４０ｍＬ）に注ぎ込み、分液漏斗に移した。層を分離し、水層をジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出した。混和した有機物層を水（１５０ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム（１５０ｍＬ）で洗浄した。有機物層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して減圧下で濃縮すると、ベージュ色の固体が得られた。材料をＢｉｏｔａｇｅクロマトグラフィ（勾配溶離：５〜５０％ジクロロメタン／ヘキサン）により精製すると、０．６０ｇｍ（５５％）の８がオフホワイトの固体として得られた。
【化２７】
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【０１８１】
２５０ｍＬフラスコの中に、４−フルオロナフタレンカルバルデヒド８（３．１ｇｍ、１７．８ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（８０ｍＬ）を加えた。透明な溶液に対し、０℃のＭＣＰＢＡ（６．７ｇｍ、１９．５ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えた。白色の濁った反応混合物を０℃で窒素下に撹拌し、一晩室温に平衡化させた。約１８時間後、淡黄色の反応混合物に対し、２０％チオ硫酸ナトリウム（４０ｍＬ）を加え、室温で４５分間撹拌した。さらなる２０％チオ硫酸ナトリウム（３０ｍＬ）を加え、混合物を分液漏斗に移した。層を分離し、水層をジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。混和した有機物層を、２０％チオ硫酸ナトリウム（２×４０ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム（８０ｍＬ）で順番に洗浄した。有機物層を減圧下で濃縮した。オフホワイトの残留物をメタノール（５０ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中に取り出し、０℃に冷却した。混合物に対し、３．０モル濃度の水酸化カリウム／メタノール溶液を３０ｍＬ加えた。温度を５℃未満に維持しながら加える間、淡黄色の溶液が暗褐色になった。混合物を０℃で約３０分間撹拌した。溶液のｐＨを濃塩酸（８．０ｍＬ）で１に調整した。溶液が黄色になり、約１時間撹拌して、次に水（５０ｍＬ）で希釈した。混合物を分液漏斗に移した。水溶液をジクロロメタン（３×８０ｍＬ）で抽出した。混和した有機物層を水および飽和塩化ナトリウム（各１８０ｍＬ）で洗浄した。有機物層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して減圧下で濃縮すると、ベージュ色の固体が得られた。材料をＢｉｏｔａｇｅクロマトグラフィ（勾配溶離：５〜５０％ジクロロメタン／ヘキサン）により精製すると、１．５１ｇｍ（５４％）の９が黄褐色の固体として得られた。
【化２８】
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【０１８２】
５０ｍＬフラスコの中に、４−フルオロナフタレン−１オール（０．２０ｇｍ、１．２３ｍｍｏｌ）およびアセトン（１０ｍＬ）を加えた。褐色の溶液に対し、固体の炭酸カリウム（０．３６ｇｍ、２．５９ｍｍｏｌ、２．１当量）を加え、続いてｍＰＥＧ３臭化物（０．４２ｇｍ、１．８５ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。褐色の混合物を加熱して還流した（６０℃の油浴）。約１８時間後、緑色の混合物を室温に冷却し、ジクロロメタン（３０ｍＬ）で希釈した。混合物を分液漏斗に移し、水（６０ｍＬ）で分画した。層を分離し、水層をジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出した。混和した有機物層を水（８０ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム（８０ｍＬ）で洗浄した。有機物層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して減圧下で濃縮すると、琥珀色の油が得られた。材料をＢｉｏｔａｇｅクロマトグラフィ（勾配溶離：０〜１０％メタノール／ジクロロメタン）により精製すると、０．３２ｇｍ（８４％）の１０が褐色の油として得られた。