(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)：
【化１】
0005460690.tif 000052
の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、溶媒和物、もしくは薬学的に許容可能なその塩：
式中、
Ｙは、Nであり；
Ｒ１およびＲ２は、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、カルボキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され
［この場合において、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、カルボキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルは、非置換であるか、または、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクリルアミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、アルキルカルボキシ、カルボキシアルキル、-SO3H、アリール、アリールオキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロアリール、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、-S(O)2NRaRa、-NRaS(O)2Ra、もしくは-S(O)pRbで置換されている
（この場合において、各置換基は、非置換であるか、または、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、アミノ、置換アミノ、CF3、シアノ、および-S(O)pRcから独立に選択される1、2、または3個の置換基で置換されており；
この場合において、各Ｒａは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルからなる群から独立に選択され；
Ｒｂは、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり；
Ｒｃは、アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
ｐは0、1、または2である）］；
Ｒ３は、水素およびアルキルからなる群から選択され
［この場合において、アルキルは、非置換であるか、または、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクリルアミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、アルキルカルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアルキルオキシ、アルキルカルボキシアルキルオキシ、-SO3H、アリール、アリールオキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロアリール、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、CF3、ニトロ、-S(O)2NRaRa、-NRaS(O)2Ra、もしくは-S(O)pRbで置換されている
（この場合において、各置換基は、非置換であるか、または、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、アミノ、置換アミノ、CF3、シアノ、および-S(O)pRcから独立に選択される1、2、または3個の置換基で置換されており；
この場合において、各Ｒａは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルからなる群から独立に選択され；
Ｒｂは、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり；
Ｒｃは、アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
ｐは0、1、または2である）］；
Ｘは、非置換もしくは置換のアリーレンであるかまたは非置換もしくは置換のヘテロアリーレンであるかのいずれかであり；
Ａは、-O-および-(CR5R6)q-（ｑは、1または2である）からなる群から選択され；
Ｒ５およびＲ６は、水素、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、および-C(O)R7からなる群から独立に選択される
（この場合において、アルキルおよびアルコキシは、非置換であるか、または、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、もしくはCF3で置換されている）か、
あるいは、
Ｒ５およびＲ６は、一緒になってO、S、またはシクロアルキルを表す
（この場合において、Ｒ７は、ヒドロキシル、および非置換または置換のアミノから選択される）；
ｍおよびｎは、独立に、0、1、2、3、4、5、および6から選択され；
Ｂは、非置換または置換のアルキニレン、非置換または置換のアルケニレン、非置換または置換のシクロアルキレン、および非置換または置換のヘテロシクリレンからなる群から選択され；かつ、
Ｄは、置換アリール、置換ヘテロアリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、置換シクロアルキルアルキル、および置換ヘテロシクリルアルキルからなる群から選択される
［この場合において、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、およびヘテロシクリルアルキルは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクリルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、CF3、OCF3、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、アルキルカルボキシ、カルボキシアルキル、-SO3H、アリール、アリールオキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロアリール、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、-C(O)R、-S(O)2NRaRa、-NRaS(O)2Ra、および-S(O)pRbから独立に選択される1、2、または3個の置換基で置換されている
（この場合において、各置換基は、非置換であるか、または、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、CF3、OCF3、アミノ、置換アミノ、シアノ、および-S(O)pRcから独立に選択される1、2、または3個の置換基で置換されており；
この場合において、Ｒは、水素、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、およびヘテロシクリルからなる群から選択され；
各Ｒａは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルからなる群から独立に選択され；
Ｒｂは、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり；
Ｒｃは、アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
ｐは0、1、または2である）］。
【請求項２】
Ｙは、Nであり；
Ｒ１およびＲ２は、独立に、水素、アルキル、アルケニル、およびアルキニルからなる群から選択され
［この場合において、アルキル、アルケニル、アルキニルは、非置換であるか、または、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクリルアミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、アルキルカルボキシ、カルボキシアルキル、-SO3H、アリール、アリールオキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロアリール、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、-S(O)2NRaRa、-NRaS(O)2Ra、もしくは-S(O)pRbで置換されている
（この場合において、各Ｒａは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルからなる群から独立に選択され；
Ｒｂは、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり；
Ｒｃは、アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
ｐは0、1、または2である）］；
Ｒ３は、水素およびアルキルからなる群から選択され
［この場合において、アルキルは、非置換であるか、または、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクリルアミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、アルキルカルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアルキルオキシ、アルキルカルボキシアルキルオキシ、-SO3H、アリール、アリールオキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロアリール、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、CF3、ニトロ、-S(O)2NRaRa、-NRaS(O)2Ra、もしくは-S(O)pRbで置換されている
（この場合において、各Ｒａは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルからなる群から独立に選択され；
Ｒｂは、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり；
Ｒｃは、アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
ｐは0、1、または2である）］；
Ｘは、非置換もしくは置換のアリーレンであるかまたは非置換もしくは置換のヘテロアリーレンであるかのいずれかであり；
Ａは、-O-および-(CR5R6)q-（ｑは、1または2である）からなる群から選択され；
Ｒ５およびＲ６は、水素、ハロゲン、アルキル、およびヒドロキシルからなる群から独立に選択されるか、
あるいは、
Ｒ５およびＲ６は、一緒になってOまたはシクロアルキルを表し；
ｍおよびｎは、独立に、0、1、および2から選択され；
Ｂは、非置換または置換のアルキニレン、非置換または置換のシクロアルキレン、および非置換または置換のヘテロシクリレンからなる群から選択され；かつ、
Ｄは、置換アリール、置換ヘテロアリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、置換シクロアルキルアルキル、および置換ヘテロシクリルアルキルからなる群から選択される
［この場合において、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、およびヘテロシクリルアルキルは、アルキル、アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、シクロアルキルアミノ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、CF3、OCF3、カルボキシ、アルキルカルボキシ、カルボキシアルキル、-SO3H、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、-C(O)R、-S(O)2NRaRa、-NRaS(O)2Ra、および-S(O)pRbから独立に選択される1、2、または3個の置換基で置換されている
（この場合において、各置換基は、非置換であるか、または、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、CF3、OCF3、アミノ、置換アミノ、シアノ、および-S(O)pRcから独立に選択される1、2、または3個の置換基で置換されており；
この場合において、Ｒは、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、およびヘテロシクリルからなる群から選択され；
各Ｒａは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルからなる群から独立に選択され；
Ｒｂは、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり；
Ｒｃは、アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
ｐは0、1、または2である）］、
請求項１に記載の式(I)の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、溶媒和物、もしくは薬学的に許容可能なその塩。
【請求項３】
Ｙは、Nであり；
Ｒ１およびＲ２は、独立に、水素およびアルキルからなる群から選択され
［この場合において、アルキルは、非置換であるか、または、アルケニル、アルコキシ、アシルアミノ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、カルボキシ、アルキルカルボキシ、カルボキシアルキル、-SO3H、もしくはアリールで置換されている］；
Ｒ３は、水素およびアルキルからなる群から選択され；
Ｘは、非置換もしくは置換のアリーレンであるかまたは非置換もしくは置換のヘテロアリーレンであるかのいずれかであり；
Ａは、-O-および-(CR5R6)q-からなる群から選択され
［式中、ｑは、1または2である］；
Ｒ５およびＲ６は、水素、ハロゲン、アルキル、およびヒドロキシルからなる群から独立に選択されるか、
あるいは、
Ｒ５およびＲ６は、一緒になってOまたはシクロアルキルを表され；
ｍおよびｎは、独立に、0、1、および2から選択され；
Ｂは、非置換または置換のアルキニレン、非置換または置換のシクロアルキレン、および非置換または置換のヘテロシクリレンからなる群から選択され；かつ、
Ｄは、置換アリール、置換ヘテロアリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、置換シクロアルキルアルキル、および置換ヘテロシクリルアルキルからなる群から選択される
［この場合において、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、およびヘテロシクリルアルキルは、アルキル、アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、シクロアルキルアミノ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、CF3、OCF3、カルボキシ、アルキルカルボキシ、カルボキシアルキル、-SO3H、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、-C(O)R、-S(O)2NRaRa、-NRaS(O)2Ra、および-S(O)pRbから独立に選択される1、2、または3個の置換基で置換されている
（この場合において、各置換基は、非置換であるか、または、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、CF3、OCF3、アミノ、置換アミノ、シアノ、および-S(O)pRcから独立に選択される1、2、または3個の置換基で置換されており；
この場合において、Ｒは、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、およびヘテロシクリルからなる群から選択され；
各Ｒａは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルからなる群から独立に選択され；
Ｒｂは、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり；
Ｒｃは、アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
ｐは0、1、または2である）］、
請求項１に記載の式(I)の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、溶媒和物、もしくは薬学的に許容可能なその塩。
【請求項４】
Ｘが、ピラゾリル、イソオキサゾリル、フェニル、ピリジル、オキサゾリル、またはピリミジニルである、請求項１に記載の式(I)の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、溶媒和物、もしくは薬学的に許容可能なその塩。
【請求項５】
Ｂが、アルキニレンである、請求項１に記載の式(I)の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、溶媒和物、もしくは薬学的に許容可能なその塩。
【請求項６】
Ｂが、ヘテロシクリレンまたはシクロアルキレンである、請求項１に記載の式(I)の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、溶媒和物、もしくは薬学的に許容可能なその塩。
【請求項７】
1,3-ジプロピル-8-[1-(3-p-トリル-プロパ-2-イン-1-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン、
8-{1-[3-(3-フルオロ-フェニル)-プロパ-2-イン-1-イル]-1H-ピラゾール-4-イル}-1, 3-ジメチル-3, 7-ジヒドロ-プリン-2, 6-ジオン；
8-{1-[3-(4-フルオロ-フェニル)-プロパ-2-イン-1-イル]-1H-ピラゾール-4-イル}-1,3-ジメチル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン；
8-{1-[3-(4-フルオロ-フェニル)-プロパ-2-イン-1-イル]-1H-ピラゾール-4-イル}-1,3-ジプロピル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン；
8-{1-[3-(4-メトキシ-フェニル)-プロパ-2-イン-1-イル]-1H-ピラゾール-4-イル}-1,3-ジメチル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン；
8-{1-[3-(4-メトキシ-フェニル)-プロパ-2-イン-1-イル]-1H-ピラゾール-4-イル}-1,3-ジプロピル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン；
8-{1-[3-(2,4-Diフルオロ-フェニル)-プロパ-2-イン-1-イル]-1H-ピラゾール-4-イル}-1,3-ジプロピル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン；
8-{1-[3-(3-トリフルオロメトキシ-フェニル)-プロパ-2-イン-1-イル]-1H-ピラゾール-4-イル}-1,3-ジプロピル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン；
8-{1-[3-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-プロパ-2-イン-1-イル]-1H-ピラゾール-4-イル}-1,3-ジプロピル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン；
8-{1-[3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-プロパ-2-イン-1-イル]-1H-ピラゾール-4-イル}-1,3-ジメチル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン；
4-{3-[4-(2,6-ジオキソ-1,3-ジプロピル-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル)-ピラゾール-1-イル]-プロパ-1-イン-1-イル}-安息香酸エチルエステル；
3-{3-[4-(2,6-ジオキソ-1,3-ジプロピル-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル)-ピラゾール-1-イル]-プロパ-1-イン-1-イル}-安息香酸エチルエステル；
3-{3-[4-(2,6-ジオキソ-1,3-ジプロピル-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル)-ピラゾール-1-イル]-プロパ-1-イン-1-イル}-ベンゾニトリル；
8-{1-[3-(3-メトキシ-フェニル)-プロパ-2-イン-1-イル]-1H-ピラゾール-4-イル}-1,3-ジプロピル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン；
2-{3-[4-(2,6-ジオキソ-1,3-ジプロピル-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル)-ピラゾール-1-イル]-プロパ-1-イン-1-イル}-安息香酸 メチルエステル；
8-{1-[4-(4-フルオロ-フェニル)-ブタ-3-イン-1-イル]-1H-ピラゾール-4-イル}-1,3-ジプロピル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン；
8-{1-[4-(3-フルオロ-フェニル)-ブタ-3-イン-1-イル]-1H-ピラゾール-4-イル}-1,3-ジプロピル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン；
1,3-ジプロピル-8-[1-(4-p-トリル-ブタ-3-イン-1-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン；
1,3-ジプロピル-8-{1-[4-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ブタ-3-イン-1-イル]-1H-ピラゾール-4-イル}-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン；
3-{3-[4-(2,6-ジオキソ-1,3-ジプロピル-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル)-ピラゾール-1-イル]-プロパ-1-イン-1-イル}-安息香酸；
1,3-ジプロピル-8-{1-[3-(2-トリフルオロメチル-フェニル)-プロパ-2-イン-1-イル]-1H-ピラゾール-4-イル}-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン；
1,3-ジプロピル-8-[1-(3-m-トリル-プロパ-2-イン-1-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン；
3-エチル-1-プロピル-8-{1-[3-(3-トリフルオロメトキシ-フェニル)-プロパ-2-イン-1-イル]-1H-ピラゾール-4-イル}-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン；
3-エチル-1-プロピル-8-{1-[3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-プロパ-2-イン-1-イル]-1H-ピラゾール-4-イル}-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン；
3-エチル-1-プロピル-8-[1-(3-p-トリル-プロパ-2-イン-1-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン；
3-エチル-8-{1-[3-(3-フルオロ-フェニル)-プロパ-2-イン-1-イル]-1H-ピラゾール-4-イル}-1-プロピル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン；
1,3-ジプロピル-8-{1-[3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-プロパ-2-イン-1-イル]-1H-ピラゾール-4-イル}-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン；
1,3-ジプロピル-8-{1-[3-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-プロパ-2-イン-1-イル]-1H-ピラゾール-4-イル}-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン；
3-エチル-8-{1-[3-(4-フルオロ-フェニル)-プロパ-2-イン-1-イル]-1H-ピラゾール-4-イル}-1-プロピル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン；
3-{3-[4-(3-エチル-2,6-ジオキソ-1-プロピル-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル)-ピラゾール-1-イル]-プロパ-1-イン-1-イル}-安息香酸；
3-エチル-1-プロピル-8-[1-(3-m-トリル-プロパ-2-イン-1-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン；
3-エチル-8-{1-[3-(4-メトキシ-フェニル)-プロパ-2-イン-1-イル]-1H-ピラゾール-4-イル}-1-プロピル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン；
3-エチル-1-プロピル-8-{1-[3-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-プロパ-2-イン-1-イル]-1H-ピラゾール-4-イル}-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン；
3-エチル-8-{1-[3-(3-メトキシ-フェニル)-プロパ-2-イン-1-イル]-1H-ピラゾール-4-イル}-1-プロピル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン；
4-{3-[4-(3-エチル-2,6-ジオキソ-1-プロピル-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル)-ピラゾール-1-イル]-プロパ-1-イン-1-イル}-安息香酸；
4-{3-[4-(2,6-ジオキソ-1,3-ジプロピル-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル)-ピラゾール-1-イル]-プロパ-1-イン-1-イル}-ベンゾニトリル；
(3-{3-[4-(2,6-ジオキソ-1,3-ジプロピル-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル)-ピラゾール-1-イル]-プロパ-1-イン-1-イル}-フェノキシ)-酢酸；
8-{1-[3-(3-tert-ブチル-フェニル)-プロパ-2-イン-1-イル]-1H-ピラゾール-4-イル}-1,3-ジプロピル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン；
4-{3-[4-(2,6-ジオキソ-1,3-ジプロピル-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル)-ピラゾール-1-イル]-プロパ-1-イン-1-イル}-安息香酸；
(3-{3-[4-(2,6-ジオキソ-1,3-ジプロピル-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル)-ピラゾール-1-イル]-プロパ-1-イン-1-イル}-フェニル)-酢酸；
(4-{3-[4-(2,6-ジオキソ-1,3-ジプロピル-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル)-ピラゾール-1-イル]-プロパ-1-イン-1-イル}-フェニル)-酢酸；
8-{1-[3-(3-フルオロ-フェニル)-プロパ-2-イン-1-イル]-1H-ピラゾール-4-イル}-1,3-ジプロピル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン；
3-{3-[4-(2,6-ジオキソ-1,3-ジプロピル-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル)-ピラゾール-1-イル]-プロパ-1-イン-1-イル}-N-イソプロピル-ベンズアミド；
1,3-ジプロピル-8-(1-{3-[3-(ピロリジン-1-カルボニル)-フェニル]-プロパ-2-イン-1-イル}-1H-ピラゾール-4-イル)-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン；
3-{3-[4-(2,6-ジオキソ-1,3-ジプロピル-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル)-ピラゾール-1-イル]-プロパ-1-イン-1-イル}-4-メチル-安息香酸；
8-{1-[3-(3-クロロ-フェニル)-プロパ-2-イン-1-イル]-1H-ピラゾール-4-イル}-1,3-ジプロピル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン；
3-{3-[4-(2,6-ジオキソ-1,3-ジプロピル-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル)-ピラゾール-1-イル]-プロパ-1-イン-1-イル}-4-メトキシ-安息香酸；
5-{3-[4-(2,6-ジオキソ-1,3-ジプロピル-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル)-ピラゾール-1-イル]-プロパ-1-イン-1-イル}-ピリジン-2-カルボン酸 メチルエステル；
1,3-ジプロピル-8-{3-[3-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-プロパ-2-イン-1-イルオキシ]-イソオキサゾール-5-イル}-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン；
8-{3-[3-(2,4-Diフルオロ-フェニル)-プロパ-2-イン-1-イルオキシ]-イソオキサゾール-5-イル}-1,3-ジプロピル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン；
8-{3-[3-(4-フルオロ-フェニル)-プロパ-2-イン-1-イルオキシ]-イソオキサゾール-5-イル}-1,3-ジプロピル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン；
8-{3-[3-(3-フルオロ-フェニル)-プロパ-2-イン-1-イルオキシ]-イソオキサゾール-5-イル}-1,3-ジプロピル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン；
1,3-ジプロピル-8-{3-[3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-プロパ-2-イン-1-イルオキシ]-イソオキサゾール-5-イル}-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン；
1,3-ジプロピル-8-[3-(3-p-トリル-プロパ-2-イン-1-イルオキシ)-イソオキサゾール-5-イル]-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン；
8-{3-[3-(3-tert-ブチル-フェニル)-プロパ-2-イン-1-イルオキシ]-イソオキサゾール-5-イル}-1,3-ジプロピル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン；
1,3-ジプロピル-8-{3-[3-(3-トリフルオロメトキシ-フェニル)-プロパ-2-イン-1-イルオキシ]-イソオキサゾール-5-イル}-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン；
8-{1-メチル-5-[3-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-プロパ-2-イン-1-イルオキシ]-1H-ピラゾール-3-イル}-1,3-ジプロピル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン；
8-{1-メチル-5-[3-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-プロパ-2-イン-1-イルオキシ]-1H-ピラゾール-3-イル}-1,3-ジプロピル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン；
8-{5-[3-(3-メトキシ-フェニル)-プロパ-2-イン-1-イルオキシ]-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル}-1,3-ジプロピル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン；
1,3-ジプロピル-8-{4-[3-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-プロパ-2-イン-1-イルオキシ]-フェニル}-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン；
1,3-ジプロピル-8-[4-(3-p-トリル-プロパ-2-イン-1-イルオキシ)-フェニル]-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン；
8-{4-[3-(3-フルオロ-フェニル)-プロパ-2-イン-1-イルオキシ]-フェニル}-1,3-ジプロピル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン；
3-{3-[4-(2,6-ジオキソ-1,3-ジプロピル-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル)-フェノキシ]-プロパ-1-イン-1-イル}-安息香酸エチルエステル；
3-{3-[4-(2,6-ジオキソ-1,3-ジプロピル-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル)-フェノキシ]-プロパ-1-イン-1-イル}-安息香酸；
1,3-ジプロピル-8-{4-[3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-プロパ-2-イン-1-イルオキシ]-フェニル}-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン；
8-{4-[3-(4-フルオロ-フェニル)-プロパ-2-イン-1-イルオキシ]-フェニル}-1,3-ジプロピル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン；
1,3-ジプロピル-8-{4-[3-(3-トリフルオロメトキシ-フェニル)-プロパ-2-イン-1-イルオキシ]-フェニル}-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン；
8-{4-[3-(3-メトキシ-フェニル)-プロパ-2-イン-1-イルオキシ]-フェニル}-1,3-ジプロピル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン；
8-{6-[3-(4-フルオロ-フェニル)-プロパ-2-イン-1-イルオキシ]-ピリジン-3-イル}-1,3-ジプロピル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン；
1,3-ジプロピル-8-{3-[3-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-プロパ-2-イン-1-イルオキシ]-フェニル}-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン；
1,3-ジプロピル-8-{3-[3-(3-トリフルオロメトキシ-フェニル)-プロパ-2-イン-1-イルオキシ]-フェニル}-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン；
8-{3-[3-(3-フルオロ-フェニル)-プロパ-2-イン-1-イルオキシ]-フェニル}-1,3-ジプロピル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン；
1,3-ジプロピル-8-{3-[3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-プロパ-2-イン-1-イルオキシ]-フェニル}-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン；
1,3-ジプロピル-8-[3-(3-p-トリル-プロパ-2-イン-1-イルオキシ)-フェニル]-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン；
8-{1-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ブタ-2-イン-1-イル]-1H-ピラゾール-4-イル}-1,3-ジプロピル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン；
1-{4-[4-(2,6-ジオキソ-1,3-ジプロピル-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル)-ピラゾール-1-イル]-ブタ-2-イン-1-イル}-ピペリジンe-3-カルボン酸エチルエステル；
1-{4-[4-(2,6-ジオキソ-1,3-ジプロピル-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル)-ピラゾール-1-イル]-ブタ-2-イン-1-イル}-ピペリジンe-3-カルボン酸；
8-(1-{4-[4-(4-クロロ-フェニル)-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル]-ブタ-2-イン-1-イル}-1H-ピラゾール-4-イル)-1,3-ジプロピル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン；
1,3-ジプロピル-8-(1-{4-[4-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-ブタ-2-イン-1-イル}-1H-ピラゾール-4-イル)-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン；
1,3-ジメチル-8-{1-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ブタ-2-イン-1-イル]-1H-ピラゾール-4-イル}-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン；
1-プロピル-8-[1-(3-p-トリル-プロパ-2-イン-1-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン；
1-プロピル-8-{1-[3-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-プロパ-2-イン-1-イル]-1H-ピラゾール-4-イル}-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン；
1-プロピル-8-{1-[3-(3-トリフルオロメトキシ-フェニル)-プロパ-2-イン-1-イル]-1H-ピラゾール-4-イル}-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン；
8-{1-[3-(4-フルオロ-フェニル)-プロパ-2-イン-1-イル]-1H-ピラゾール-4-イル}-1-プロピル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン；
8-{1-[3-(3-フルオロ-フェニル)-プロパ-2-イン-1-イル]-1H-ピラゾール-4-イル}-1-プロピル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン；
1-プロピル-8-{1-[3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-プロパ-2-イン-1-イル]-1H-ピラゾール-4-イル}-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン；
1-プロピル-8-{1-[3-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-プロパ-2-イン-1-イル]-1H-ピラゾール-4-イル}-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン；
3-{3-[4-(2,6-ジオキソ-1-プロピル-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル)-ピラゾール-1-イル]-プロパ-1-イン-1-イル}-安息香酸；
8-{1-[3-(4-フルオロ-フェニル)-プロパ-2-イン-1-イル]-1H-ピラゾール-4-イル}-7-メチル-1,3-ジプロピル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン；
7-メチル-1,3-ジプロピル-8-{1-[3-(3-トリフルオロメトキシ-フェニル)-プロパ-2-イン-1-イル]-1H-ピラゾール-4-イル}-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン；
7-メチル-1,3-ジプロピル-8-[1-(3-p-トリル-プロパ-2-イン-1-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン；
7-メチル-8-{1-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ブタ-2-イン-1-イル]-1H-ピラゾール-4-イル}-1,3-ジプロピル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン；
8-{1-[3-(3-フルオロ-フェニル)-プロパ-2-イン-1-イル]-1H-ピラゾール-4-イル}--メチル-1,3-ジプロピル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン；
8-{1-[3-(3-メトキシ-フェニル)-プロパ-2-イン-1-イル]-1H-ピラゾール-4-イル}-7-メチル-1,3-ジプロピル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン；
8-{1-[3-(3-tert-ブチル-フェニル)-プロパ-2-イン-1-イル]-1H-ピラゾール-4-イル}-7-メチル-1,3-ジプロピル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン；
(3-{3-[4-(7-メチル-2,6-ジオキソ-1,3-ジプロピル-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル)-ピラゾール-1-イル]-プロパ-1-イン-1-イル}-フェノキシ)-酢酸；
8-{1-[3-(3-ヒドロキシメチル-フェニル)-プロパ-2-イン-1-イル]-1H-ピラゾール-4-イル}-1,3-ジプロピル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン；
4-{3-[4-(2,6-ジオキソ-1,3-ジプロピル-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル)-ピラゾール-1-イル]-プロパ-1-イン-1-イル}-ベンゼンスルホンアミド；
3-{3-[4-(2,6-ジオキソ-1,3-ジプロピル-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル)-ピラゾール-1-イル]-プロパ-1-イン-1-イル}-ベンズアミド；
4-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ブチン酸-3 [5-(2,6-ジオキソ-1,3-ジプロピル-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル)-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル]-アミド；
4-(3-フルオロ-フェニル)-ブチン酸-3 [5-(2,6-ジオキソ-1,3-ジプロピル-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル)-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル]-アミド；
4-(2,6-ジオキソ-1,3-ジプロピル-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル)-N-[3-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-プロパ-2-イン-1-イル]-ベンズアミド；
8-{1-[4-(3-フルオロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-ブタ-3-イン-1-イル]-1H-ピラゾール-4-イル}-1,3-ジプロピル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン；
2-[4-(2,6-ジオキソ-1,3-ジプロピル-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル)-ピラゾール-1-イル]-4-(3-フルオロ-フェニル)-ブチン酸-3；
2-[4-(2,6-ジオキソ-1,3-ジプロピル-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル)-ピラゾール-1-イル]-4-(3-フルオロ-フェニル)-ブチン酸-3 アミド；
8-{1-[4-(4-フルオロ-フェニル)-4-ヒドロキシ-ブタ-2-イン-1-イル]-1H-ピラゾール-4-イル}-1,3-ジプロピル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン；
8-{1-[4-(4-フルオロ-フェニル)-ブタ-2-イン-1-イル]-1H-ピラゾール-4-イル}-1,3-ジプロピル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン；
8-{1-[3-(4-フルオロ-フェニル)-1,1-ジメチル-プロパ-2-イン-1-イル]-1H-ピラゾール-4-イル}-1,3-ジプロピル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン；
1,3-ジプロピル-8-{1-[(E)-3-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-allyl]-1H-ピラゾール-4-イル}-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン；
1,3-ジプロピル-8-{1-[(Z)-3-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-allyl]-1H-ピラゾール-4-イル}-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン；
1,3-ジメチル-6-[1-[3-(3-フルオロフェニル)プロパ-2-イン-1-イル]ピラゾール-4-イル]-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジオン；
8-[1-[3-(3-フルオロフェニル)プロパ-2-イン-1-イル]ピラゾール-4-イル]-1,3-ジプロピル-7H-プリン-2,6-ジオン；
8-[1-[4-(3-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-ブタ-3-イン-1-イル]ピラゾール-4-イル]-1,3-ジプロピル-7H-プリン-2,6-ジオン；
8-[1-[3-(4-フルオロフェニル)-1,1-ジメチル-プロパ-2-イン-1-イル]ピラゾール-4-イル]-1,3-ジプロピル-7H-プリン-2,6-ジオン；
1,3-ジプロピル-8-{1-[2-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-シクロプロピルメチル]-1H-ピラゾール-4-イル}-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン；
8-{1-[2-(3-フルオロ-フェニル)-シクロプロピルメチル]-1H-ピラゾール-4-イル}-1,3-ジプロピル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン；
8-{1-[2-(4-フルオロ-フェニル)-シクロプロピルメチル]-1H-ピラゾール-4-イル}-1,3-ジプロピル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン；
1,3-ジプロピル-8-{1-[2-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-シクロプロピルメチル]-1H-ピラゾール-4-イル}-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン；
8-{1-[1-(4-イソプロピル-フェニル)-5-オキソ-ピロリジン-3-イルメチル]-1H-ピラゾール-4-イル}-1,3-ジプロピル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン；
8-{1-[1-(4-フルオロ-フェニル)-5-オキソ-ピロリジン-3-イルメチル]-1H-ピラゾール-4-イル}-1,3-ジプロピル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン；
8-{1-[5-オキソ-1-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ピロリジン-3-イルメチル]-1H-ピラゾール-4-イル}-1,3-ジプロピル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン；
8-{1-[5-オキソ-1-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ピロリジン-3-イルメチル]-1H-ピラゾール-4-イル}-1,3-ジプロピル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン；
8-[1-(5-オキソ-1-p-トリル-ピロリジン-3-イルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,3-ジプロピル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン；
8-[1-(5-オキソ-1-m-トリル-ピロリジン-3-イルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,3-ジプロピル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン；
8-{1-[5-オキソ-1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-ピロリジン-3-イルメチル]-1H-ピラゾール-4-イル}-1,3-ジプロピル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン；
8-{1-[1-(4-フルオロ-ベンジル)-5-オキソ-ピロリジン-3-イルメチル]-1H-ピラゾール-4-イル}-1,3-ジプロピル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン；
8-{1-[1-(3-フルオロ-フェニル)-5-オキソ-ピロリジン-3-イルメチル]-1H-ピラゾール-4-イル}-1,3-ジプロピル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン；
8-{1-[1-(3-メトキシ-フェニル)-5-オキソ-ピロリジン-3-イルメチル]-1H-ピラゾール-4-イル}-1,3-ジプロピル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン；
3-エチル-8-{1-[1-(4-メトキシ-フェニル)-5-オキソ-ピロリジン-3-イルメチル]-1H-ピラゾール-4-イル}-1-プロピル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン；
3-エチル-8-{1-[5-オキソ-1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-ピロリジン-3-イルメチル]-1H-ピラゾール-4-イル}-1-プロピル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン；
8-{1-[1-(4-メトキシ-フェニル)-5-オキソ-ピロリジン-3-イルメチル]-1H-ピラゾール-4-イル}-1,3-ジプロピル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン；
4-{4-[4-(2,6-ジオキソ-1,3-ジプロピル-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル)-ピラゾール-1-イルメチル]-2-オキソ-ピロリジン-1-イル}-ベンゾニトリル；
3-エチル-8-{1-[1-(4-フルオロ-フェニル)-5-オキソ-ピロリジン-3-イルメチル]-1H-ピラゾール-4-イル}-1-プロピル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン；
3-エチル-8-{1-[1-(3-フルオロ-フェニル)-5-オキソ-ピロリジン-3-イルメチル]-1H-ピラゾール-4-イル}-1-プロピル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン；
3-エチル-8-{1-[5-オキソ-1-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ピロリジン-3-イルメチル]-1H-ピラゾール-4-イル}-1-プロピル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン；
8-{1-[5-オキソ-1-(3-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ピロリジン-3-イルメチル]-1H-ピラゾール-4-イル}-1,3-ジプロピル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン；
3-エチル-8-{1-[5-オキソ-1-(3-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ピロリジン-3-イルメチル]-1H-ピラゾール-4-イル}-1-プロピル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン；
3-エチル-8-{1-[5-オキソ-1-(4-トリフルオロメチル-ベンジル)-ピロリジン-3-イルメチル]-1H-ピラゾール-4-イル}-1-プロピル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン；
8-{1-[1-(3-フルオロ-ベンジル)-5-オキソ-ピロリジン-3-イルメチル]-1H-ピラゾール-4-イル}-1,3-ジプロピル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン；
8-{1-[5-オキソ-1-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-ピロリジン-3-イルメチル]-1H-ピラゾール-4-イル}-1,3-ジプロピル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン；
8-{1-[5-オキソ-1-(4-トリフルオロメトキシ-ベンジル)-ピロリジン-3-イルメチル]-1H-ピラゾール-4-イル}-1,3-ジプロピル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン；
8-{1-[1-(4-メチル-ベンジル)-5-オキソ-ピロリジン-3-イルメチル]-1H-ピラゾール-4-イル}-1,3-ジプロピル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン；
4-{4-[4-(2,6-ジオキソ-1,3-ジプロピル-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル)-ピラゾール-1-イルメチル]-2-オキソ-ピロリジン-1-イル}-安息香酸；
8-{1-[1-(4-フルオロ-ベンジル)-5-オキソ-ピロリジン-3-イルメチル]-1H-ピラゾール-4-イル}-1,3-ジプロピル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン；
3-{4-[4-(2,6-ジオキソ-1,3-ジプロピル-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル)-ピラゾール-1-イルメチル]-2-オキソ-ピロリジン-1-イル}-ベンゾニトリル；
8-{1-[5-オキソ-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-ピロリジン-3-イルメチル]-1H-ピラゾール-4-イル}-1,3-ジプロピル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン；
8-{1-[1-(2,4-Diフルオロ-フェニル)-5-オキソ-ピロリジン-3-イルメチル]-1H-ピラゾール-4-イル}-1,3-ジプロピル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン；
8-{1-[1-(4-フルオロ-フェニル)-5-オキソ-ピロリジン-3-イルメチル]-1H-ピラゾール-4-イル}-1-プロピル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン；
8-{1-[1-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-5-オキソ-ピロリジン-3-イルメチル]-1H-ピラゾール-4-イル}-1,3-ジプロピル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン；
8-{1-[1-(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-5-オキソ-ピロリジン-3-イルメチル]-1H-ピラゾール-4-イル}-1,3-ジプロピル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン；
3-エチル-8-{1-[5-オキソ-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-ピロリジン-3-イルメチル]-1H-ピラゾール-4-イル}-1-プロピル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン；
8-{1-[2-オキソ-1-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ピロリジン-3-イルメチル]-1H-ピラゾール-4-イル}-1,3-ジプロピル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン；
8-{1-[1-(3-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-ピロリジン-3-イルメチル]-1H-ピラゾール-4-イル}-1,3-ジプロピル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン；
8-{1-[2-オキソ-1-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ピロリジン-3-イルメチル]-1H-ピラゾール-4-イル}-1,3-ジプロピル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン；
1,3-ジプロピル-8-{1-[1-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ピロリジン-3-イルメチル]-1H-ピラゾール-4-イル}-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン；
1,3-ジプロピル-8-{1-[1-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ピロリジン-3-イルメチル]-1H-ピラゾール-4-イル}-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン；
1,3-ジプロピル-8-[1-(1-p-トリル-ピロリジン-3-イルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン；
8-{1-[1-(4-メトキシ-フェニル)-ピロリジン-3-イルメチル]-1H-ピラゾール-4-イル}-1,3-ジプロピル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン；
8-{1-[1-(3-メトキシ-フェニル)-ピロリジン-3-イルメチル]-1H-ピラゾール-4-イル}-1,3-ジプロピル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン；
1,3-ジプロピル-8-{1-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-ピロリジン-3-イルメチル]-1H-ピラゾール-4-イル}-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン；
8-{4-[1-(4-フルオロフェニル)-5-オキソ-ピロリジン-3-イルメトキシ]フェニル}-1,3-ジプロピル-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン；
1,3-ジプロピル-8-{4-[1-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ピロリジン-3-イルオキシ]-フェニル}-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン；
8-{3-[1-(4-フルオロ-フェニル)-5-オキソ-ピロリジン-3-イルメトキシ]-イソオキサゾール-5-イル}-1,3-ジプロピル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン；
8-{4-[5-オキソ-1-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ピロリジン-3-イルメトキシ]-フェニル}-1,3-ジプロピル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン；
8-{4-[1-(4-フルオロ-フェニル)-ピロリジン-3-イルオキシ]-フェニル}-1,3-ジプロピル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン；
8-{6-[5-オキソ-1-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ピロリジン-3-イルメトキシ]-ピリジン-3-イル}-1,3-ジプロピル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン；
8-{3-[1-(3-フルオロ-フェニル)-5-オキソ-ピロリジン-3-イルメトキシ]-イソオキサゾール-5-イル}-1,3-ジプロピル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン；
8-{3-[5-オキソ-1-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ピロリジン-3-イルメトキシ]-イソオキサゾール-5-イル}-1,3-ジプロピル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン；
8-{6-[1-(3-フルオロ-フェニル)-5-オキソ-ピロリジン-3-イルメトキシ]-ピリジン-3-イル}-1,3-ジプロピル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン；
8-{6-[1-(4-フルオロ-フェニル)-5-オキソ-ピロリジン-3-イルメトキシ]-ピリジン-3-イル}-1,3-ジプロピル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン；
8-{4-[1-(3-フルオロ-フェニル)-5-オキソ-ピロリジン-3-イルメトキシ]-フェニル}-1,3-ジプロピル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン；
8-{4-[1-(3-フルオロ-フェニル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-フェニル}-1,3-ジプロピル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン；
8-{6-[1-(3-フルオロ-フェニル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-ピリジン-3-イル}-1,3-ジプロピル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン；
8-{3-[1-(3-フルオロ-フェニル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-イソオキサゾール-5-イル}-1,3-ジプロピル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン；
8-{4-[1-(4-フルオロ-フェニル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-フェニル}-1,3-ジプロピル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン；
8-{3-[1-(4-フルオロ-フェニル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-イソオキサゾール-5-イル}-1,3-ジプロピル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン；
1,3-ジプロピル-8-{4-[1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-フェニル}-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン；
1,3-ジプロピル-8-{3-[1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-イソオキサゾール-5-イル}-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン；
8-{6-[1-(3-フルオロ-フェニル)-ピロリジン-3-イルオキシ]-ピリジン-3-イル}-1,3-ジプロピル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン；
1,3-ジプロピル-8-{6-[1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-ピリジン-3-イル}-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン；
8-{6-[1-(4-フルオロ-フェニル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-ピリジン-3-イル}-1,3-ジプロピル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン；
1,3-ジプロピル-8-{6-[1-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-ピリジン-3-イル}-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン；
1,3-ジプロピル-8-{6-[1-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ピロリジン-3-イルオキシ]-ピリジン-3-イル}-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン；
1,3-ジプロピル-8-{4-[1-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-フェニル}-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン；
1,3-ジプロピル-8-{3-[1-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-イソオキサゾール-5-イル}-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン；
1,3-ジプロピル-8-{6-[1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-ピロリジン-3-イルオキシ]-ピリジン-3-イル}-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン；
8-{6-[1-(4-フルオロ-フェニル)-ピロリジン-3-イルオキシ]-ピリジン-3-イル}-1,3-ジプロピル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン；
8-{6-[5-オキソ-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-ピロリジン-3-イルメトキシ]-ピリジン-3-イル}-1,3-ジプロピル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン；
8-{3-[5-オキソ-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-ピロリジン-3-イルメトキシ]-イソオキサゾール-5-イル}-1,3-ジプロピル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン；
8-{4-[5-オキソ-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-ピロリジン-3-イルメトキシ]-フェニル}-1,3-ジプロピル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン；
1,3-ジプロピル-8-{4-[1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-ピロリジン-3-イルオキシ]-フェニル}-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン；
1,3-ジプロピル-8-{3-[1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-ピロリジン-3-イルオキシ]-イソオキサゾール-5-イル}-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン；
8-{3-[1-(3-フルオロ-フェニル)-ピロリジン-3-イルオキシ]-イソオキサゾール-5-イル}-1,3-ジプロピル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン；
8-{3-[1-(4-フルオロ-フェニル)-ピロリジン-3-イルオキシ]-イソオキサゾール-5-イル}-1,3-ジプロピル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン；
1,3-ジプロピル-8-{3-[1-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ピロリジン-3-イルオキシ]-イソオキサゾール-5-イル}-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン；
8-{4-[1-(3-フルオロ-フェニル)-ピロリジン-3-イルオキシ]-フェニル}-1,3-ジプロピル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン；
8-{3-[1-(2,4-Diフルオロ-フェニル)-5-オキソ-ピロリジン-3-イルメトキシ]-イソオキサゾール-5-イル}-1,3-ジプロピル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン；
8-{5-[1-(3-フルオロ-フェニル)-5-オキソ-ピロリジン-3-イルメトキシ]-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル}-1,3-ジプロピル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン；
8-{1-メチル-5-[5-オキソ-1-(4-トリフルオロメチル-ベンジル)-ピロリジン-3-イルメトキシ]-1H-ピラゾール-3-イル}-1,3-ジプロピル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン；
8-{5-[1-(4-メトキシ-フェニル)-5-オキソ-ピロリジン-3-イルメトキシ]-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル}-1,3-ジプロピル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン；
8-{5-[1-(4-フルオロ-フェニル)-5-オキソ-ピロリジン-3-イルメトキシ]-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル}-1,3-ジプロピル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン；
8-{1-メチル-5-[5-オキソ-1-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ピロリジン-3-イルメトキシ]-1H-ピラゾール-3-イル}-1,3-ジプロピル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン；
8-{5-[1-(3-メトキシ-フェニル)-5-オキソ-ピロリジン-3-イルメトキシ]-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル}-1,3-ジプロピル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン；
8-(1-{2-[5-オキソ-1-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ピロリジン-3-イル]-エチル}-1H-ピラゾール-4-イル)-1,3-ジプロピル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン；
8-(1-{1-[5-オキソ-1-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ピロリジン-3-イル]-エチル}-1H-ピラゾール-4-イル)-1,3-ジプロピル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン； 
8-(1-{2-オキソ-2-[5-オキソ-1-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ピロリジン-3-イル]-エチル}-1H-ピラゾール-4-イル)-1,3-ジプロピル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン；
8-(1-{2-ヒドロキシ-2-[5-オキソ-1-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ピロリジン-3-イル]-エチル}-1H-ピラゾール-4-イル)-1,3-ジプロピル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン；
8-{1-[5-(4-フルオロ-ベンジル)-4,5-ジヒドロ-イソオキサゾール-3-イルメチル]-1H-ピラゾール-4-イル}-1,3-ジプロピル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン；
8-(1-{2-オキソ-2-[4-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-エチル}-1H-ピラゾール-4-イル)-1,3-ジプロピル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン；
8-(1-{2-[4-(4-クロロ-フェニル)-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-1H-ピラゾール-4-イル)1,3-ジプロピル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン；
8-(1-{2-[4-(2,4-Diフルオロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-1H-ピラゾール-4-イル)-1,3-ジプロピル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン；
8-{1-[2-オキソ-2-(4-p-トリル-ピペラジン-1-イル)-エチル]-1H-ピラゾール-4-イル}-1,3-ジプロピル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン；
8-(1-{2-オキソ-2-[4-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-エチル}-1H-ピラゾール-4-イル)-1,3-ジプロピル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン；
8-(1-{2-[4-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-1H-ピラゾール-4-イル)-1,3-ジプロピル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン；
3-エチル-8-(1-{2-オキソ-2-[4-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-エチル}-1H-ピラゾール-4-イル)-1-プロピル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン；
8-(1-{2-[4-(4-フルオロ-フェニル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-1H-ピラゾール-4-イル)-1,3-ジプロピル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン；
8-(1-{2-[4-(3-フルオロ-フェニル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-1H-ピラゾール-4-イル)-1,3-ジプロピル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン；
4-[4-(2, 6-ジオキソ-1, 3-ジプロピル-2, 3, 6, 7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル)-フェノキシメチル]-1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-ピロリジン-2-カルボン酸；
3-(2-アミノ-エチル)-8-{1-[5-オキソ-1-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ピロリジン-3-イルメチル]-1H-ピラゾール-4-イル}-1-プロピル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン；
8-{1-[1-(4-イソプロピル-フェニル)-5-オキソ-ピロリジン-3-イルメチル]-1H-ピラゾール-4-イル}-7-メチル-1,3-ジプロピル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン；
7-メチル-8-{1-[5-オキソ-1-(4-トリフルオロメチル-ベンジル)-ピロリジン-3-イルメチル]-1H-ピラゾール-4-イル}-1,3-ジプロピル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン；
8-{1-[1-(3-フルオロ-フェニル)-5-オキソ-ピロリジン-3-イルメチル]-1H-ピラゾール-4-イル}-7-メチル-1,3-ジプロピル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン；
7-メチル-8-{1-[5-オキソ-1-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-ピロリジン-3-イルメチル]-1H-ピラゾール-4-イル}-1,3-ジプロピル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン；
8-{6-[1-(3-フルオロ-フェニル)-5-オキソ-ピロリジン-3-イルメトキシ]-ピリジン-3-イル}-7-メチル-1,3-ジプロピル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン；
8-{6-[1-(4-フルオロ-フェニル)-5-オキソ-ピロリジン-3-イルメトキシ]-ピリジン-3-イル}-7-メチル-1,3-ジプロピル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン；
8-{4-[1-(4-フルオロ-フェニル)-5-オキソ-ピロリジン-3-イルメトキシ]-フェニル}-7-メチル-1,3-ジプロピル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン；および
8-{4-[1-(3-フルオロ-フェニル)-5-オキソ-ピロリジン-3-イルメトキシ]-フェニル}-7-メチル-1,3-ジプロピル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン
からなる群から選択される、請求項１に記載の式(I)の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、溶媒和物、もしくは薬学的に許容可能なその塩。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれか一項に記載の式(I)の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、溶媒和物、もしくは薬学的に許容可能なその塩の製造方法であって、
式(II)：
【化２】
0005460690.tif 000053
のジアミンを、式(III)：
【化３】
0005460690.tif 000054
のカルボン酸と反応させて、式(IV)：
【化４】
0005460690.tif 000055
の化合物を得、これをＲ３−ハロゲンと反応させて式(I)：
【化５】
0005460690.tif 000056
の化合物を得る（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ、Ａ、Ｂ、Ｄ、ｍ、およびｎは、請求項１で定義した通りである）ことを含む、製造方法。
【請求項９】
請求項１に記載の式(I)の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、溶媒和物、もしくは薬学的に許容可能なその塩の製造方法であって、
式(VIII)：
【化６】
0005460690.tif 000057
の化合物を、式(IX)：
【化７】
0005460690.tif 000058
の化合物と反応させて、式(I)
【化８】
0005460690.tif 000059
の化合物を得る（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ、Ａ、Ｂ、Ｄ、ｍ、およびｎは、請求項１で定義した通りであり、Ｌ１は、脱離基である）ことを含む、製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一連の新規な置換縮環ピリミジン化合物、その互変異性体、多形体、立体異性体、プロドラッグ、溶媒和物、もしくは薬学的に許容可能なその塩、これらを含有する医薬組成物、および、アデノシンレセプター（ＡＲ）活性介在性の病気および疾患の治療方法に関する。これらの化合物は、アデノシンレセプターの拮抗作用によって改善され得る病気および疾患、例えば、喘息、慢性閉塞性肺疾患、血管形成、肺線維症、肺気腫、アレルギー性疾患、炎症、再かん流障害、心筋虚血、アテローム性動脈硬化症、高血圧、うっ血性心不全、網膜症、糖尿病、肥満、炎症性の胃腸系障害、および／または自己免疫疾患などを、治療、予防、または緩和に有用である。
【背景技術】
【０００２】
炎症反応および免疫反応は、微生物による汚染から宿主を保護し、組織の損傷部位の壊死組織片を除去するが、重大な組織の損傷にも関与する。したがって、過度に増強された免疫反応による損傷を制御する調節機構が働く。損傷部位および炎症部位で産生されるプリンヌクレオシドであるアデノシンが、炎症反応の調節および炎症性組織の破壊において中心的な役割を有することがますます明らかとなってきた。
【０００３】
アデノシンは、偏在性のプリンヌクレオシドであり、多くの生物学的プロセス、例えば、細胞増殖およびタンパク質の代謝などに極めて重要な役割を果たす（European Journal of Pharmacology 533 (2006) 77-88）。アデノシンは、マスト細胞などの免疫細胞、単球、マクロファージ、好中球、好酸球、リンパ球、気道平滑筋細胞、内皮細胞、および気道上皮に作用する。アデノシンは、通常、ヒト組織に低濃度で存在するが、代謝性侵襲に応答して、例えば、炎症性事象の過程または組織低酸素に直面すると、アデノシン組織濃度の急速な増加が起こる。一旦生成されると、アデノシンは、そのレセプターと相互作用することによってその生物学的活性を発現する（Jacobson and Gao, 2006）。アデノシンレセプター（ＡＲ）には、Ａ１、Ａ２Ａ、Ａ２Ｂ、およびＡ３として知られる４つのサブタイプが存在する。長い間、アデノシンレセプターによって活性化された細胞内シグナルには、アデニルシクラーゼの刺激または阻害のいずれかが含まれることが知られてきた。一般に、Ａ１およびＡ３レセプターは、百日咳毒素阻害性Ｇｉ共役シグナル伝達プロテインに連結する一方、Ａ２（Ａ２ＡおよびＡ２Ｂ）レセプターは、Ｇαに連結するレセプターであり、アデニルイルシクラーゼおよびｃＡＭＰを刺激する。
【０００４】
虚血および炎症の過程におけるアデノシンの蓄積により、組織が損傷から保護される（Linden et al, 2001)）。アデノシンは、生物活性ヌクレオチドであるアデノシントリホスフェート（ＡＴＰ）、アデノシンジホスフェート（ＡＤＰ）、アデノシンモノホスフェート（ＡＭＰ）、および環状アデノシンモノホスフェート（ｃＡＭＰ）、ならびに生化学的メチル化剤であるＳ-アデノシル-L-メチオニンに構造的および代謝的の両方で関わり、コエンザイムＮＡＤ、ＦＡＤ、およびコエンザイムＡ、ならびにＲＮＡに構造的に関わる。アデノシンおよびこれらの関連化合物は共に、細胞代謝の多くの側面の調節において重要である（Poulsen and Quinn, 1998）。
【０００５】
アデノシンの信号伝達は、アポトーシス機能、血管形成機能、および炎症誘発機能に役立つこと、ならびに喘息および慢性塞栓性肺疾患の発症およびに関連する可能性があることが知られている（Trends in Pharmacological Sciences, Vol.24, No.8, August 2003）。細胞外のアデノシンは、体内において一般的な細胞保護作用を有する局所的な調節物質として作用する。その細胞保護および細胞修復効果は、４つのカテゴリーに分類される。酸素の供給の需要に対する割合、細胞調整による虚血性障害からの保護、抗炎症性応答の誘発、および血管形成の促進である。
【０００６】
Ａ２Ｂアデノシンレセプターサブタイプ（Feoktistov, I., Biaggioni, I. Pharmacol. Rev. 1997, 49, 381-402を参照）は、ヒトおよびマウスのさまざまな組織で確認されており、血管緊張、平滑筋の増殖、血管形成、肝臓におけるグルコース生産、排便、小腸分泌、およびマスト細胞の脱顆粒現象の調節に関与している。
【０００７】
Ａ２Ｂレセプターは、マスト細胞の活性化および喘息、血管緊張の制御、細胞増殖の調節、腸機能、および神経分泌の変調に関係があるとされてきた（Pharmacological Reviews Vol. 49, No. 4）。
【０００８】
Ａ２Ｂレセプターは、マスト細胞の機能を調節する。アデノシンは、アデニル酸シクラーゼおよびプロテインキナーゼＣを活性化し、マウス骨髄に由来するマスト細胞中の刺激されたメディエータ放出作用を増強する（TiPS - April 1998 (Vol. 19)）。ＨＭＣ−１中のＡ２Ｂレセプターを活性化させると、ＩＬ−８の放出が増強され、ＩＬ−８のＰＭＡ誘発分泌が促進される。こうして、アデノシンは、マスト細胞に作用して炎症誘発性メディエーターの放出を強化することによって、喘息反応に寄与するものと考えられる（Pulmonary Pharmacology & Therapeutics 1999, 12, 111-114）。ＣＯＰＤでは、肺繊維芽細胞の筋線維芽細胞への転換が主要なメカニズムであると考えられている。Ａ２ＢＡＲの活性化は、このプロセスに関与している。選択的なＡ２Ｂアンタゴニストは、肺繊維芽細胞に有益な効果を有することが期待される（Curr. Drug Targets, 2006, 7, 699-706; Am. J. Resper. Cell. Mol. Biol., 2005, 32, 228）。Ａ２Ｂアンタゴニストは、創傷治癒剤として使用することができる。Ａ２ＢＡＲを活性化すると、血管形成因子の放出が増加されることによって血管形成が促進され、また、Ａ２Ｂアンタゴニストは、血管形成の阻止に有用である（Circ. Res., 2002, 90, 531-538）。Ａ２ＢＡＲは、心臓線維芽細胞（ＣＦ）の増殖の阻止に関与している可能性がある（Am.J. Physiol. Heart Circ. Physiol., 2004, 287, H2478-H2486）。アデノシンは、腸管上皮におけるＣｌ-分泌を刺激するため、嚢胞性線維症患者のＣＦＴＲ変異による治療可能性が示唆されている（Am. J. Respir. Cell Mol. Biol., 2008, 39, 190-197）。親和性が高いＡ２Ｂアンタゴニストは、Ａ２Ｂの痛覚における役割を示唆するホットプレートモデルにおいて有効であり、潜在的な鎮痛剤として使用することができる（The J. of Pharmacol. and Exp. Ther., 2004, 308, 358-366）。
【０００９】
Ａ２Ｂレセプターは、ＩＬ−６の放出に関与する。ＩＬ−６がアルツハイマー病において疾患に関連する炎症プロセスで役割を有することを示唆する証拠がますます増加している。したがって、Ａ２Ｂレセプターアンタゴニストは、アルツハイマー病において有用である可能性がある。
【００１０】
Ａ２ＢＡＲは、Ｎａ＋に結合したグルコースまたはグルタミンの吸収過程における酸化窒素産生の活性化に関与している。Ａ２ＢＡＲは、アゴニスト活性化後の幹細胞中のグルコース産生に関与している。Ａ２Ｂレセプターアンタゴニストは、in-vivoでアデノシン緊張を高めた場合およびin-vitroでインシュリン放出を高めた場合の条件下で、主として血漿中インシュリン濃度を高めることによる抗糖尿病性能力を示した（J Pharm. Pharmacol. 2006 Dec; 58(12):1639-45）。このように、Ａ２Ｂアンタゴニストは、この代謝障害の治療のための新規な標的として働き得る。
【００１１】
Ａ２Ｂレセプターは、ＴＮＦ−αの負の調節剤であり、したがって、Ａ２Ｂアゴニストは、敗血症の管理における用途を有する可能性がある。
【００１２】
Ａ２ＢＡＲは、心臓線維芽細胞機能のアデノシンを介した阻害のためにも重要である。アデノシンレセプターアゴニストは、心臓リモデリングにおけるＡ２Ｂレセプターの役割および心臓疾患における異常増殖を示すＡ２Ｂレセプターの薬理学において、ラットの心臓線維芽細胞を阻害する。アデノシンＡ２Ｂレセプターを活性化するかまたはアデノシン濃度を高める薬剤は、ＭＩ後の心臓リモデリングを予防するための新たな有力候補である（Circulation. 2006 Oct 31; 114(18): 1923-32. Epub 2006 Oct 16）。
【００１３】
性的不全患者の海綿体中にアデノシンを直接注入すると、短期間の勃起が得られる。この効果がヒトにおけるＡ２Ｂレセプターによっても媒介されるならば、局所的に与えることができる安定で選択的なアゴニストを開発することが可能となり得る。
【００１４】
毛髪の真皮乳頭細胞（ＣＡＣ）中のアデノシンレセプター介在性シグナル伝達経路は、Ａ２Ｂレセプターを介するミノキシジル誘発性育毛に寄与する（J. Invest. Dermatol. 2007 Jun;127(6):1318-25. Epub 2007 Feb 15）。したがって、Ａ２ＢアゴニストＤＰＣ中のＦＧＦ−７の上方調節によって育毛を刺激する可能性がある。
【００１５】
アデノシンレセプターによって媒介されるこれらの生理学的効果を鑑みて、近年、いくつかのＡ２Ｂレセプターアンタゴニストが、喘息、気管支収縮、アレルギー性疾患、高血圧、アテローム性動脈硬化症、再潅流障害、心筋虚血、網膜症、炎症、胃腸系障害、細胞増殖疾患、および／または糖尿病の治療または予防のために開示されている。例えば、O2008002902、WO2007149277、WO2007017096、WO2007109547、WO2006091896、WO2006015357、WO2005042534、WO2005021548、WO2004106337、WO2003000694、WO2003082873、WO2003006465、WO2003053361、WO2003002566、WO2003063800、WO2003042214、WO2003035639、EP1283056、WO200073307、WO2000125210、WO2000073307、US20050119287、US20060281927を参照されたい。
【００１６】
本発明の化合物は、Ａ２Ｂアデノシンレセプターの潜在的なアンタゴニストであり、したがって、本明細書において上述した疾患の治療において使用することができることが見出された。
【００１７】
通常の生理的条件下で、Ａ１ＡＲは、鎮静期にあるが、ストレス状態、例えば、虚血、炎症、典型的にはヒトの喘息における炎症性気道に関わる炎症などにおいてで上方調節される。Ａ１ＡＲは、ヒトの喘息における気道上皮および肺平滑筋において上方調節される。Ａ１ＡＲは、喘息（ＡＰＣを含む）、ヒト気道上皮細胞および肺平滑筋細胞、リンパ球、マスト細胞、好中球、単球、マクロファージ、繊維芽細胞、ならびに内皮細胞の病態生理において重要である多くのヒト細胞型に関して記述されてきた。これらのさまざまな細胞型においてＡ１ＡＲを活性化すると、気道過敏性、炎症、および気道リモデリングをもたらすメディエーターおよびサイトカインの放出が誘起される。ヒト喘息肺細胞上のＡ１ＡＲを活性化すると、気管支収縮が起こる。ヒト気道上皮細胞では、Ａ１ＡＲを活性化すると、粘液分泌過多に関与するＭＵＣ２遺伝子の発現の増加が引き起こされる。さらに、多くのさまざまなヒト細胞上のＡ１ＡＲを活性化すると、炎症誘発効果が得られる。これらを総合すると、ヒト細胞におけるＡ１ＡＲの作用は、Ａ１ＡＲアンタゴニストが炎症性疾患において潜在的な治療的役割を果たし得ることを示唆している（C N Wilson, British J. of Pharm., 2008, 155, 475-86およびその引用文献）。Ａ１ＡＲアンタゴニストは、喘息および炎症のげっ歯類モデルにおいて有効性が示されている（J. Pharmacol. Exp. Ther. 315, 329-336, 2005; Eur. J. Pharmacol., 551, 116-124, 2006）。Ａ１アンタゴニストは、高血圧、うっ血性心不全などの潜在的なメカニズムが利尿にある疾患において治療可能性を有することも示されている。これらの適応症のために、いくつかの化合物の開発が進められている（J. Am. Soc. Nephrol. 10, 714-720, 1999; Circulation, 105, 1348-1353, 2002; J. Pharmacol. Exp. Ther. 308, 846-856, 2004）。
【００１８】
Ａ１ＡＲアンタゴニストは、梗塞面積を低減することが報告されている。梗塞面積を低減するＡ１ＡＲアンタゴニストの能力は、Ａ２ＢＡＲ拮抗作用によっても媒介されていることが示唆されている（Circulation, 1996, 9, 94; J. Pharmacol. Exp. Ther., 2000, 292, 3, 929-938）。
【００１９】
Ａ３ＡＲを活性化すると、好塩基球からの予備形成されたメディエーターの放出、気管支収縮、気道への好酸球遊走、および動物の粘液分泌過多が誘発され、Ａ３ＡＲアンタゴニストを、抗喘息薬として開発することが推奨されてきた(FishmanおよびBar-Yehuda、2003；NadeemおよびMustafa、2006年)。Ａ３ＡＲアンタゴニストは、心臓保護（Vasc. Pharmacol., 2005, 42, 271;  J. Pharm. Exp. Ther., 2006, 319, 1200）を含むさまざまな疾患および癌（WO200010391）において治療的役割を果たすことも示されている。
【００２０】
いくつかのＡＲが、喘息／ＣＯＰＤ疾患の病態生理学において示唆されてきたため、多重のＡＲアンタゴニストが治療的に有利である可能性がある。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２１】
【特許文献１】WO2000/10391号パンフレット
【非特許文献】
【００２２】
【非特許文献１】Curr. Drug Targets, 2006, 7, 699-706
【非特許文献２】J. Pharmacol. Exp. Ther., 2000, 292, 3, 929-938
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２３】
本発明の化合物のいくつかが、ＡＲの非選択的アゴニストであり、したがって、上述した疾患の治療において利用することができることが明らかとなった。
【課題を解決するための手段】
【００２４】
さまざまな実施態様において、本発明は、式(I)：
【化１】
0005460690.tif 000002
の化合物、またはその互変異性体、多形体、立体異性体、プロドラッグ、溶媒和物、薬学的に許容可能なその塩、これらを含有する医薬組成物、ならびに、アデノシンＡ２Ｂ、またはその互変異性体、多形体、立体異性体、プロドラッグ、溶媒和物、薬学的に許容可能なその塩のレセプター活性が介在する病気および疾患を治療する方法を提供する。
式中、
Ｙは、NまたはCHから選択され；
Ｒ１およびＲ２は、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、カルボキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され
［この場合において、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、カルボキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルは、非置換であるか、または、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクリルアミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、アルキルカルボキシ、カルボキシアルキル、-SO3H、アリール、アリールオキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロアリール、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、-S(O)2NRaRa、-NRaS(O)2Ra、もしくは-S(O)pRbで置換されている
（この場合において、各置換基は、非置換であるか、または、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、CF3、アミノ、置換アミノ、シアノ、および-S(O)pRcから独立に選択される1、2、または3個の置換基で置換されており；
この場合において、各Ｒａは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルからなる群から独立に選択され；
Ｒｂは、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり；
Ｒｃは、アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
ｐは0、1、または2である）］；
Ｒ３は、水素およびアルキルからなる群から選択され
［この場合において、アルキルは、非置換であるか、または、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクリルアミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、アルキルカルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアルキルオキシ、アルキルカルボキシアルキルオキシ、-SO3H、アリール、アリールオキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロアリール、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、CF3、ニトロ、-S(O)2NRaRa、-NRaS(O)2Ra、もしくは-S(O)pRbで置換されている
（この場合において、各置換基は、非置換であるか、または、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、CF3、アミノ、置換アミノ、シアノ、および-S(O)pRcから独立に選択される1、2、または3個の置換基で置換されており；
この場合において、各Ｒａは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルからなる群から独立に選択され；
Ｒｂは、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり；
Ｒｃは、アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
ｐは0、1、または2である）］；
Ｘは、非置換もしくは置換のアリーレンであるかまたは非置換もしくは置換のヘテロアリーレンであるかのいずれかであり；
Ａは、-O-、-C(O)NR4、-NR4C(O)-、および-(CR5R6)q-（ｑは、1または2であり、Ｒ４は、水素およびアルキルからなる群から選択される）からなる群から選択され
［この場合において、アルキルは、非置換であるか、または、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクリルアミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、アルキルカルボキシ、カルボキシアルキル、-SO3H、アリール、アリールオキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロアリール、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、CF3、ニトロ、-S(O)2NRaRa、-NRaS(O)2Ra、および-S(O)pRbで置換されており
（この場合において、各置換基は、非置換であるか、または、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、CF3、アミノ、置換アミノ、シアノ、および-S(O)pRcから独立に選択される1、2、または3個の置換基で置換されており；
この場合において、各Ｒａは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルからなる群から独立に選択され；
Ｒｂは、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり；
Ｒｃは、アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
ｐは0、1、または2である）；
Ｒ５およびＲ６は、水素、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、および-C(O)R7からなる群から独立に選択される
（この場合において、アルキルおよびアルコキシは、非置換であるか、または、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、もしくはCF3で置換されている）か、
あるいは、
Ｒ５およびＲ６は、一緒になってO、S、またはシクロアルキルを表す
（この場合において、Ｒ７は、ヒドロキシル、および非置換または置換のアミノから選択され；ｍおよびｎは、独立に、0、1、2、3、4、5、および6から選択される）］；
Ｂは、非置換または置換のアルキニル、非置換または置換のアルケニル、非置換または置換のシクロアルキル、および非置換または置換のヘテロシクリルからなる群から選択され；かつ、
Ｄは、置換アリール、置換ヘテロアリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、置換シクロアルキルアルキル、および置換ヘテロシクリルアルキルからなる群から選択される
［この場合において、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、およびヘテロシクリルアルキルは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクリルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、CF3、OCF3、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、アルキルカルボキシ、カルボキシアルキル、-SO3H、アリール、アリールオキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロアリール、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、-C(O)R、-S(O)2NRaRa、-NRaS(O)2Ra、および-S(O)pRbから独立に選択される1、2、または3個の置換基で置換されている
（この場合において、各置換基は、非置換であるか、または、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、CF3、OCF3、アミノ、置換アミノ、シアノ、および-S(O)pRcから独立に選択される1、2、または3個の置換基で置換されており；
この場合において、Ｒは、水素、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、およびヘテロシクリルからなる群から選択され；
各Ｒａは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルからなる群から独立に選択され；
Ｒｂは、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり；
Ｒｃは、アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
ｐは0、1、または2である）］。
【００２５】
本発明は、ＡＲ２ＢＡＲ拮抗作用とは異なる、Ａ１、Ａ２Ａ、およびＡ３などの他のＡＲ拮抗作用をも有する式(I)の化合物の化合物、またはその互変異性体、多形体、立体異性体、プロドラッグ、溶媒和物、薬学的に許容可能なその塩も提供する。
【００２６】
本発明は、式(I)の化合物を製造する方法にも関する。本発明の主題のこれらのおよび他の特徴、側面、および利点は、以下の記述および添付の特許請求の範囲を参照することによってよりよく理解されるであろう。本要約は、単純化した形で選択した概念を導入するものである。本要約は、請求項に記載の主題の鍵となる特徴または必須の特徴を特定することを意図するものではなく、請求項に記載の発明特定事項を限定することを意図するものでもない。
【発明を実施するための形態】
【００２７】
［定義］
本明細書において示した構造式および本明細書の開示において、以下の用語は、特に別段の指定がない限り、以下に指定する意味を有する。
【００２８】
本明細書において用語「非置換または置換の」は、問題となる基が置換されているか、あるいは特定した置換基の１つ以上で置換されているかのいずれかであることを意味する。問題となる基が１つ以上の置換基で置換されている場合、その置換基は、同じであっても異なっていてもよい。
【００２９】
用語「アルキル」は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０個の炭素原子、好ましくは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０個の炭素原子、より好ましくは１、２、３、４、５、または６個の炭素原子を有する、分岐状または非分岐状の飽和炭化水素鎖の一価の基を言う。この用語は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−デシル、テトラデシルなどの基によって例示される。
【００３０】
用語「アルキレン」は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０個の炭素原子、好ましくは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０個の炭素原子、より好ましくは１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有する、分岐状または非分岐状の飽和炭化水素鎖の二価の基を言う。この用語は、メチレン（−ＣＨ２−）、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、プロピレン異性体（たとえば、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−および−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−）などのような基によって例示される。
【００３１】
用語「置換アルキル」および「置換アルキレン」は、以下を言う。
１）上述により定義したアルキル基またはアルキレン基であって、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、-SO3H、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、-S(O)2NRaRa、-NRaS(O)2Ra、および-S(O)pRbからなる群から選択される１、２、３、４または５個の置換基、好ましくは１、２、または３個の置換基を有する基。この場合において、各Ｒａは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、およびヘテロシクリルオキシからなる群から独立に選択され；Ｒｂは、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルである。別段の定義がない限り、置換基はいずれも、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、CF3、アミノ、置換アミノ、シアノ、および-S(O)pRcから選択される１、２、または３個の置換基によって場合によりさらに置換されていてもよい。この場合において、Ｒｃは、アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ｐは0、1、または2である。
２）上述により定義したアルキル基またはアルキレン基であって、酸素、硫黄、およびNRd-（式中、Ｒｄは、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択されるか、またはカルボニルアルキル、カルボキシエステル、カルボキシアミド、およびスルホニルから選択される基である）から独立して選択された１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０個の原子が割り込んでいる基。置換基はいずれも、場合によって、アルキル、アリール、アルコキシ、ハロゲン、CF3、アミノ、置換アミノ、シアノ、または-S(O)pRc（式中、Ｒｃは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ｐは、0、1、または2である）でさらに置換されてもよい。
３）上述により定義したアルキル基またはアルキレン基であって、１、２、３、４または５個の上述により定義した置換基を有し、かつ、上述により定定義したように１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０個の原子が割り込んでいる基。
【００３２】
用語「アルケニル」は、好ましくは２〜２０個の炭素原子、より好ましくは２〜１０個の炭素原子、さらにより好ましくは２〜６個の炭素原子と、２〜６個の、好ましくは１個の二重結合（ビニル）とを有する、分岐状または非分岐状の一価の不飽和非環式炭化水素基を言う。好ましいアルケニル基として、エテニルすなわちビニル（-CH=CH2）、１−プロピレンすなわちアリル（-CH2CH=CH2）、イソプロピレン（-C(CH3)=CH2）、ビシクロ[2.2.1]ヘプテンなどが挙げられる。
【００３３】
用語「アルケニレン」は、好ましくは２〜２０個の炭素原子、より好ましくは２〜１０個の炭素原子、さらにより好ましくは２〜６個の炭素原子と、２〜６個の、好ましくは１個の二重結合（ビニル）とを有する、分岐状または非分岐状の二価の不飽和非環式炭化水素基を言う。
【００３４】
用語「置換アルケニル」は、上述により定義したアルケニル基であって、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、-SO3H、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、-S(O)2NRaRa、-NRaS(O)2Ra、および-S(O)pRbからなる群から選択される１、２、３、４または５個の置換基、好ましくは１、２、または３個の置換基を有する基を言う。この場合において、各Ｒａは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、およびヘテロシクリルオキシからなる群から独立に選択され；Ｒｂは、アルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、ｐは0、1、または2である。別段の定義がない限り、置換基はいずれも、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、CF3、アミノ、置換アミノ、シアノ、および-S(O)pRcから選択される１、２、または３個の置換基によって場合によりさらに置換されていてもよい。この場合において、Ｒｃは、アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ｐは0、1、または2である。
【００３５】
用語「アルキニル」は、好ましくは２〜２０個の炭素原子、より好ましくは２〜１０個の炭素原子、さらにより好ましくは２〜６個の炭素原子を有し、２〜６個、好ましくは１個のアセチレン（三重結合）不飽和部位を有する、分岐状または非分岐状の一価の不飽和非環式炭化水素基を言う。好ましいアルキニル基として、エチニル（-C≡CH）、プロパルギル（またはプロパ−１−イン−３−イル、-CH2C≡CH）などが挙げられる。
【００３６】
用語「アルキニレン」は、好ましくは２〜２０個の炭素原子、より好ましくは２〜１０個の炭素原子、さらにより好ましくは２〜６個の炭素原子を有し、２〜６個、好ましくは１個のアセチレン（三重結合）不飽和部位を有する、分岐状または非分岐状の二価の不飽和非環式炭化水素基を言う。
【００３７】
用語「置換アルキニル」は、先に定義したアルキニル基であって、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、-SO3H、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、-S(O)2NRaRa、-NRaS(O)2Ra、および-S(O)pRbからなる群から選択される１、２、３、４または５個の置換基、好ましくは１、２、または３個の置換基を有する基を言う。この場合において、各Ｒａは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、およびヘテロシクリルオキシからなる群から独立に選択され；Ｒｂは、アルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、ｐは0、1、または2である。別段の定義がない限り、置換基はいずれも、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、CF3、アミノ、置換アミノ、シアノ、および-S(O)pRcから選択される１、２、または３個の置換基によって場合によりさらに置換されていてもよい。この場合において、Ｒｃは、アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ｐは0、1、または2である。
【００３８】
用語「シクロアルキル」は、部分的に不飽和を含んでいてもよい単環または複数の縮合環を有する、３〜２０個の炭素原子を有する炭素環基を言う。そのようなシクロアルキル基の例示として、単環構造、たとえば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロオクチルなど、複数の環構造、たとえば、アダマンタニル、ビシクロ[2.2.1]ヘプタン、1,3,3-トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イル、(2,3,3-トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イル）、またはアリール基が縮環した炭素環基、たとえば、インダンなどが挙げられる。前述したシクロアルキル環において、１個または２個のメチレン基がC(O)で置き換わっていてもよい。
【００３９】
用語「置換シクロアルキル」は、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、チオカルボニル、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、-C(O)R、および-S(O)pRbからなる群から選択される１、２、３、４または５個の置換基、好ましくは１、２または３個の置換基を有するシクロアルキル基を言う。この場合において、Ｒは、水素、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクリルオキシであり、Ｒｂは、アルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、ｐは0、1、または2である。別段の定義がない限り、置換基はいずれも、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、CF3、アミノ、置換アミノ、シアノ、および-S(O)pRcから選択される１、２、または３個の置換基によって場合によりさらに置換されていてもよい。この場合において、Ｒｃは、アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ｐは0、1、または2である。
【００４０】
「ハロゲン」または「ハロ」は、単独で、あるいは他の用語との組合せで、ハロゲン、例えば、クロロ（Cl）、フルオロ（F）、ブロモ（Br）、およびヨード（I）を言う。
「ハロアルキル」は、１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分岐のハロアルキル基を言う。アルキル基は、部分的にハロゲン化されていても全部がハロゲン化されていてもよい。ハロアルキル基の代表的な例には、これらだけに限定されないが、フルオロメチル、クロロメチル、ブロモメチル、ジフルオロメチル、ジクロロメチル、ジブロモメチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、2-フルオロエチル、2-クロロエチル、2-ブロモエチル、2,2,2-トリフルオロエチル、3-フルオロプロピル、3-クロロプロピル、3-ブロモプロピルなどが含まれる。
【００４１】
用語「アルコキシ」は、基：R’’’-O-（式中、Ｒ’’’は、場合によって置換されていてもよいアルキルもしくは場合によって置換されていてもよいシクロアルキル、または場合によって置換されていてもよいアルケニルもしくは場合によって置換されていてもよいシクロアルキニル、または場合によって置換されていてもよいシクロアルケニルであり、この場合において、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、およびシクロアルケニルは、本明細書において定義したとおりである）を言う。アルコキシ基の代表例には、これらだけに限定されないが、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキソキシ、１，２−ジメチルブトキシ、トリフルオロメトキシなどが含まれる。
【００４２】
用語「アミノカルボニル」は、基：-C(O)NR’R’（式中、各Ｒ’は、独立に、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルであるか、または２個のＲ基が結合して複素環基（たとえば、モルホリノ）を形成している）を言う。別段の定義がない限り、置換基はいずれも、場合によって、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、CF3、アミノ、置換アミノ、シアノ、および-S(O)pRc（式中、Ｒｃは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ｐは、0、1、または2である）から選択される１〜３個の置換基でさらに置換されてもよい。
【００４３】
用語「アシルアミノ」は、基：-NR’’C(O)R’’（式中、各Ｒ’’は、独立に、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルである）を言う。別段の定義がない限り、置換基はいずれも、場合によって、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、CF3、アミノ、置換アミノ、シアノ、および-S(O)pRc（式中、Ｒｃは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ｐは、0、1、または2である）から選択される１〜３個の置換基でさらに置換されていてもよい。
【００４４】
用語「アシルオキシ」は、基：-OC(O)-アルキル、-OC(O)-シクロアルキル、-OC(O)-アリール、-OC(O)-ヘテロアリール、および-OC(O)-ヘテロシクリルを言う。別段の定義がない限り、置換基はいずれも、場合によって、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、CF3、アミノ、置換アミノ、シアノまたは-S(O)pRc（式中、Ｒｃは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ｐは、0、1、または2である）でさらに置換されてもよい。
【００４５】
「アルコキシアルキル」は、上述により定義したアルキル基であって、このアルキル基の少なくとも１個の水素原子が、上述により定義したアルコキシ基によって置換された基をいう。アルコキシアルキル基の代表例には、これらだけに限定されないが、メトキシメチル、メトキシエチル、エトキシメチルなどが含まれる。
【００４６】
「アリールオキシアルキル」は、基：-アルキル-O-アリールをいう。アリールオキシアルキルの代表例には、これらだけに限定されないが、フェノキシメチル、ナフトキシメチル、フェノキシエチル、ナフトキシエチルなどが含まれる。
【００４７】
「ジアルキルアミノ」は、同じかまたは異なった直鎖または分岐鎖の、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基が２個結合しているアミノ基をいう。ジアルキルアミノの代表例には、これらだけに限定されないが、メチルエチルチオ、ジプロピルアミノ、ジブチルアミノなどが含まれる。
【００４８】
「シクロアルキルアルキル」は、上述により定義したアルキル基であって、上述により定義したシクロアルキル基によって置換された基を言う。シクロアルキルアルキルの代表例には、これらだけに限定されないが、クロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、1-シクロペンチルエチル、1-シクロヘキシルエチル、2-シクロペンチルエチル、2-シクロヘキシルエチル、シクロブチルプロピル、シクロペンチルプロピル、シクロヘキシルブチルなどが含まれる。
【００４９】
「アミノアルキル」は、上述により定義したアミノ基であって、上述により定義した（Ｃ１〜６）アルキレンに結合した基を言う。アミノアルキルの代表例には、これらだけに限定されないが、アミノメチル、アミノエチル、1-アミノプロピル、2-アミノプロピルなどが含まれる。
【００５０】
用語「アリール」は、単環（たとえば、フェニル）、複数環（たとえば、ビフェニル）、または複数の縮合環（たとえば、ナフチルまたはアントリル）を有する、６〜２０個の炭素原子の芳香族系炭素環基を言う。好ましいアリールとして、フェニル、ナフチルなどが挙げられる。
【００５１】
用語「アリーレン」は、上述により定義したアリール基の二価の基を言う。この用語は、1,4-フェニレン、1,3-フェニレン、1,2-フェニレン、1,4’-ビフェニレンなどの基によって例示される。
【００５２】
別段の定義をしない限り、アリールまたはアリーレン基は、場合によって、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、カルボキシアルキル、-SO3H、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、-S(O)2NRaRa、-NRaS(O)2Ra、および-S(O)pRbからなる群から選択される１、２、３、４または５個の置換基、好ましくは１、２、または３個の置換基を有する基で置換されていてもよい。この場合において、各Ｒａは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルからなる群から独立に選択され；Ｒｂは、水素、アルキル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールであり、ｐは0、1、または2である。別段の定義をしない限り、置換基はいずれも、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、CF3、アミノ、置換アミノ、シアノ、および-S(O)pRcから選択される１、２、または３個の置換基によって場合によりさらに置換されていてもよい。この場合において、Ｒｃは、水素、アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ｐは0、1、または2である。
【００５３】
用語「アリールアルキル」は、本明細書において定義したアルキレン基に共有結合によって連結したアリール基を言う。
【００５４】
「非置換または置換のアリールアルキル」は、場合により置換されていてもよいアリール基であって、場合により置換されていてもよいアルキレン基に共有結合によって連結した基を言いう。このようなアリールアルキルは、ベンジル、フェネチル、ナフチルメチルなどによって代表される。
【００５５】
用語「アリールオキシ」は、基：アリール-O-（式中、アリール基は上述により定義した通りであり、上述により定義した、場合により置換されていてもよいアリール基を含む）を言う。
【００５６】
用語「アリールチオ」は、基：-S-アリール（式中、アリール基は上述により定義した通りであり、上述により定義した、場合により置換されていてもよいアリール基を含む）を言う。
【００５７】
用語「置換アミノ」は、基：-NR’R’（式中、各Ｒ’は、独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルからなる群から選択される）を言う。別段の定義をしない限り、置換基はいずれも、場合により、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、CF3、アミノ、置換アミノ、シアノ、および-S(O)pRcからなる群から１、２、または３個の選択される置換基でさらに置換されていてもよい。この場合において、Ｒｃは、アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ｐは0、1、または2である。
【００５８】
用語「カルボキシアルキル」は、基：-アルキレン-C(O)OHを言う。
【００５９】
用語「アルキルカルボキシアルキル」は、基：-アルキレン-C(O)ORd（式中、Ｒｄは、アルキル、シクロアルキルであり、この場合において、アルキル、シクロアルキルは、本明細書において定義するとおりであり、場合により、アルキル、ハロゲン、CF3、アミノ、置換アミノ、シアノ、または-S(O)pRcでさらに置換されていてもよい）を言う。この場合において、Ｒｃは、アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ｐは0、1、または2である。
【００６０】
用語「アルキルカルボキシ」は、基：-C(O)O-アルキルを言う。この場合において、アルキルは、本明細書で定義するとおりであり、場合により、アルキル、ハロゲン、CF3、アミノ、置換アミノ、シアノ、または-S(O)pRcでさらに置換されていてもよい。この場合において、Ｒｃは、アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ｐは0、1、または2である。
【００６１】
用語「アルキルカルボキシアルキルオキシ」は、基：-アルキレン-C(O)O-アルキレン-O-を言う。この場合において、アルキレンは、本明細書で定義するとおりである。
【００６２】
用語「ヘテロアリール」は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４または１５個の炭素原子と、酸素、窒素および硫黄から選択される１、２、３または４個のヘテロ原子とを有する、芳香族環状基を言う。そのようなヘテロアリール基は、単環（たとえば、ピリジルまたはフリル）、あるいは複数の縮合環（たとえば、インドリジニル、ベンゾチアゾリル、またはベンゾチエニル）を有しうる。ヘテロアリールの例として、これらだけに限定されないが、[1,2,4]オキサジアゾール、[1,3,4]オキサジアゾール、[1,2,4]チアジアゾール、[1,3,4]チアジアゾール、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナントロリン、イソチアゾール、フェナジン、イソキサゾール、フェノキサジン、フェノチアジン、フラン、チオフェン、オキサゾール、チアゾール、トリアゾール、トリアジンなどが挙げられる。
用語「ヘテロアリーレン」は、上述により定義したヘテロアリールの二価の基である。
【００６３】
別段の定義をしない限り、ヘテロアリールまたはヘテロアリーレン基は、場合によって、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、-SO3H、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、-S(O)2NRaRa、-NRaS(O)2Ra、および-S(O)pRbからなる群から選択される１、２、３、４または５個の置換基、好ましくは１、２、または３個の置換基を有する基で置換されていてもよい。この場合において、各Ｒａは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルからなる群から独立に選択され；Ｒｂは、水素、アルキル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールであり、ｐは0、1、または2である。別段の定義をしない限り、置換基はいずれも、場合により、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、CF3、アミノ、置換アミノ、シアノ、および-S(O)nRcから選択される１〜３個の置換基によってさらに置換されていてもよい。この場合において、Ｒｃは、アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ｎは0、1、または2である。
【００６４】
用語「ヘテロアリールアルキル」は、アルキレン基に共有結合によって連結したヘテロアリール基を言う。この場合において、ヘテロアリールおよびアルキレンは、本明細書において定義したとおりである。
【００６５】
「非置換または置換のヘテロアリールアルキル」は、場合により置換されていてもよいアルキレン基に共有結合によって連結した、場合により置換されていてもよいヘテロアリール基を言う。このようなヘテロアリールアルキル基は、3-ピリジルメチル、キノリン-8-イルエチル、4-メトキシチアゾール-2-イルプロピルなどによって例示される。
【００６６】
用語「ヘテロシクリル」は、環内に１〜４０個の炭素原子と、１〜１０個のヘテロ原子、好ましくは窒素、硫黄、リンおよび／または酸素から選択される１、２、３または４個のヘテロ原子とを有する、単環または複数の縮合環を有する飽和または部分的に不飽和の一価の基を言う。複素環基は、単環または複数の縮合環を有することができ、テトラヒドロフラニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロキノリニルなどが挙げられる。上述したヘテロシクリル環、１個または２個のメチレン基は、独立に、C(O)、S(O)またはSO2によって置き換えられていてもよい。ヘテロシクリル置換基について別段の定義をしない限り、そのようなヘテロシクリル基は、場合により、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、-C(O)R（式中、Ｒは、水素、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、およびシクロアルキル、チオカルボニル、カル誤記し、カルボキシアルキル、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、および-S(O)pRｂであり、Ｒｂは、水素、アルキル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールであり、ｐは、0、1、または2である）から選択される１、２、３、４または５個の置換基、好ましくは１、２、または３個の置換基によってさらに置換されていてもよい。別段の定義をしない限り、置換基はいずれも、場合によりアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、CF3、アミノ、置換アミノ、シアノ、および-S(O)nRcから選択される１〜３個の置換基によってさらに置換されていてもよい。この場合において、Ｒｃは、アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ｎは0、1、または2である。
【００６７】
用語「ヘテロシクリルアルキル」は、アルキレン基に共有結合によって連結したヘテロシクリル基を言う。この場合において、ヘテロシクリルおよびアルキレンは、本明細書において定義したとおりである。
【００６８】
「非置換または置換のヘテロシクリルアルキル」は、場合により置換されていてもよいアルキレン基に共有結合によって連結した、場合により置換されていてもよいヘテロシクリル基を言う。
【００６９】
用語「ヘテロアリールオキシ」は、基：ヘテロアリール-O-を言う。
用語「チオール」は、基：-SHを言う。
用語「置換アルキルチオ」は、基：-S-置換アルキルを言う。
用語「ヘテロアリールチオ」は、基：-S-ヘテロアリールを言う。この場合において、ヘテロアリール基は上述により定義した通りであり、上述により定義した通り、置換されたヘテロアリール基を場合により含んでいてよい。
用語「スルホキシド」は、基：-S(O)を言う。
「置換スルホキシド」は、基：-S(O)Rを言う。この場合において、Ｒは、本明細書において定義した、置換アルキル、置換アリール、または置換ヘテロアリールである。
用語「スルホン」は、基：-S(O)2Rを言う。
用語「置換スルホン」は、基：-S(O)2Rを言う。この場合において、Ｒは、本明細書において定義した、置換アルキル、置換アリールまたは置換ヘテロアリールである。
【００７０】
本発明の化合物は、１種以上の結晶形に結晶化する能力、すなわち結晶多形として知られている特性を有する場合がある。このような多形相（「多形体」）はいずれも、本発明の範囲内に包含される。多形は、一般に、温度もしくは圧力、またはこれらの両方の変化に応じて起こり得、結晶化プロセスの変動の結果としても起こり得る。多形体は、さまざまな物理的特性によって区別することができ、典型的には、化合物のＸ線回折パターン、溶解挙動、および融点が、多形体を区別するために用いられる。
【００７１】
本明細書において記述する化合物は、１個以上の不斉中心および／または二重結合を含むことができ、立体異性体、例えば、二重結合異性体（すなわち幾何異性体）、位置異性体、鏡像異性体、またはジアステレオ異性体などが存在し得る。したがって、本明細書において記述した化学構造は、図示し、同定した化合物の可能性のある全ての鏡像異性体および立体異性体を、立体異性体的に純粋な形態（幾何学的に純粋、鏡像体的に純粋、またはジアステレオ的に純粋な形態）、ならびに鏡像体混合物および立体異性体混合物を含めて包含する。鏡像体混合物および立体異性体混合物は、それらの構成成分である鏡像体または立体異性体に、当分野で周知の分離技術または不斉合成技術を用いて分離することができる。これらの化合物は、エノール型、ケト形、およびこれらの混合物を含む、いくつかの互変異性体形態で存在することもあり得る。したがって、本明細書において記述した化学構造は、図示し、同定した化合物の可能性のある全ての互変異性体を包含する。
【００７２】
化合物は、溶媒和されていない形態で存在することも、溶媒和された形態で存在することもあり得、水和形態およびN-オキシド形態も包含する。一般に、化合物は、水和され、溶媒和され、あるいはN-オキシドであってよい。一部の化合物は、複数の結晶形または無定形で存在し得る。本発明の範囲内であることがさらに企図されるものとして、同種物質、類似体、加水分解生成物、代謝産物、および本化合物の前駆体またはプロドラッグが挙げられる。一般に、別段の指定をしない限り、物理的な形態はいずれも、本明細書において企図された用途のための等価体であり、本発明の範囲内であることが意図されている。
【００７３】
「プロドラッグ」は、薬剤分子の誘導体を言う。例えば、エステル、カーボネート、カルバメート、ウレア、アミド、またはホスフェートであって、体内で転換されて活性薬物を放出することが求められる誘導体である。プロドラッグは、必須ではないが、親薬物に変換されるまで薬理学的に不活性であることが多い。プロドラッグは、（本明細書において定義する）プロ部分を官能基を介して薬物に結合させることによって得ることができる。
【００７４】
「プロ部分」は、薬物、典型的には、薬物の官能基に、使用時の特定の条件下で開裂可能な結合によって結合した基を言う。薬物とプロ部分との間の結合は、酵素的または非酵素的手段によって開裂され得る。使用時の条件下で、例えば患者への投与後に、薬剤とプロ部分との間の結合ば開裂して、親薬物が放出され得る。プロ部分の開裂は、例えば、加水分解反応によって自発的に進行し得、あるいは別の薬剤、例えば、酵素、光、酸、または物理的または環境的なパラメータへの曝露の変化（例えば、温度変化、ｐＨなど）によって触媒または誘発され得る。本薬剤は、使用条件に対して内因性であってよく、例えば、全身的な循環系に酵素が存在し、この酵素にプロドラッグが投与されるか、あるいは、胃腸または薬物の酸性条件が外から供給されることができる。
【００７５】
「薬学的に許容可能な塩」は、薬学的に許容可能な酸または塩基との塩を包含する。薬学的に許容可能な酸には、無機酸（例えば、塩酸、硫黄、リン酸、二リン酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、および硝酸）および有機酸（例えば、(例えば塩酸、硫黄、リン酸、二リン酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸および硝酸、有機酸)を例えば含んでいます、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、アスコルビン酸、シュウ酸、コハク酸、酒石酸、安息香酸、酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸か、p-トルエンスルホン酸）の両者が含まれる。薬学的に許容可能な塩基には、アルカリ金属（例えば、ナトリウムまたはカリウム）、およびアルカリ土類金属（例えば、カルシウムまたはマグネシウム）の水酸化物、および有機塩基、例えば、アルキルアミン、アリールアルキルアミン、および複素環アミンが含まれる。
【００７６】
本発明に従う他の好ましい塩は、四級アンモニウム化合物であって、陰イオン等価体（X-）が、N原子の正電荷と会合している化合物である。Ｘ−は、さまざまな鉱酸の陰イオンであってよく、例えば、クロライド、ブロマイド、ヨウ化物、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩などであり、あるいは、有機酸の陰イオン、例えば、アセテート、マレエート、フマレート、シトレート、オキザレート、スクシネート、酒石酸塩、リンゴ酸塩、マレート、マンデレート、トリフルオロアセテート、メタンスルホネート、およびp-トルエンスルホネートなどである。Ｘ−は、クロリド、ブロミド、ヨウ化物、硫酸塩、硝酸塩、アセテート、マレエート、オキザレート、スクシネート、またはトリフルオロアセテートから選ばれた陰イオンであることがより好ましい。より好ましくは、Ｘ−は、クロリド、ブロミド、トリフルオロアセテート、またはメタンスルホネートである。
【００７７】
［発明の詳細な説明］
本発明は、式(I)：
【化２】
0005460690.tif 000003
の化合物、またはその互変異性体、多形体、立体異性体、プロドラッグ、溶媒和物、薬学的に許容可能なその塩、これらを含有する医薬組成物、ならびに、アデノシンＡ２Ｂ、またはその互変異性体、多形体、立体異性体、プロドラッグ、溶媒和物、薬学的に許容可能なその塩のレセプター活性が介在する病気および疾患を治療する方法を提供する。
式中、
Ｙは、NまたはCHから選択され；
Ｒ１およびＲ２は、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、カルボキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され
［この場合において、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、カルボキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルは、非置換であるか、または、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクリルアミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、アルキルカルボキシ、カルボキシアルキル、-SO3H、アリール、アリールオキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロアリール、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、-S(O)2NRaRa、-NRaS(O)2Ra、もしくは-S(O)pRbで置換されている
（この場合において、各置換基は、非置換であるか、または、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、CF3、アミノ、置換アミノ、シアノ、および-S(O)pRcから独立に選択される1、2、または3個の置換基で置換されており；
この場合において、各Ｒａは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルからなる群から独立に選択され；
Ｒｂは、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり；
Ｒｃは、アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
ｐは0、1、または2である）］；
Ｒ３は、水素およびアルキルからなる群から選択され
［この場合において、アルキルは、非置換であるか、または、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクリルアミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、アルキルカルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアルキルオキシ、アルキルカルボキシアルキルオキシ、-SO3H、アリール、アリールオキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロアリール、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、CF3、ニトロ、-S(O)2NRaRa、-NRaS(O)2Ra、もしくは-S(O)pRbで置換されている
（この場合において、各置換基は、非置換であるか、または、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、CF3、アミノ、置換アミノ、シアノ、および-S(O)pRcから独立に選択される1、2、または3個の置換基で置換されており；
この場合において、各Ｒａは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルからなる群から独立に選択され；
Ｒｂは、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり；
Ｒｃは、アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
ｐは0、1、または2である）］；
Ｘは、非置換もしくは置換のアリーレンであるかまたは非置換もしくは置換のヘテロアリーレンであるかのいずれかであり；
Ａは、-O-、-C(O)NR4、-NR4C(O)-、および-(CR5R6)q-（ｑは、1または2であり、Ｒ４は、水素およびアルキルからなる群から選択される）からなる群から選択され
［この場合において、アルキルは、非置換であるか、または、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクリルアミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、アルキルカルボキシ、カルボキシアルキル、-SO3H、アリール、アリールオキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロアリール、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、CF3、ニトロ、-S(O)2NRaRa、-NRaS(O)2Ra、および-S(O)pRbで置換されており
（この場合において、各置換基は、非置換であるか、または、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、CF3、アミノ、置換アミノ、シアノ、および-S(O)pRcから独立に選択される1、2、または3個の置換基で置換されており；
この場合において、各Ｒａは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルからなる群から独立に選択され；
Ｒｂは、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり；
Ｒｃは、アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
ｐは0、1、または2である）；
Ｒ５およびＲ６は、水素、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、および-C(O)R7からなる群から独立に選択される
（この場合において、アルキルおよびアルコキシは、非置換であるか、または、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、もしくはCF3で置換されている）か、
あるいは、
Ｒ５およびＲ６は、一緒になってO、S、またはシクロアルキルを表す
（この場合において、Ｒ７は、ヒドロキシル、および非置換または置換のアミノから選択され；ｍおよびｎは、独立に、0、1、2、3、4、5、および6から選択される）］；
Ｂは、非置換または置換のアルキニル、非置換または置換のアルケニル、非置換または置換のシクロアルキル、および非置換または置換のヘテロシクリルからなる群から選択され；かつ、
Ｄは、置換アリール、置換ヘテロアリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、置換シクロアルキルアルキル、および置換ヘテロシクリルアルキルからなる群から選択される
［この場合において、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、およびヘテロシクリルアルキルは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクリルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、CF3、OCF3、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、アルキルカルボキシ、カルボキシアルキル、-SO3H、アリール、アリールオキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロアリール、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、-C(O)R、-S(O)2NRaRa、-NRaS(O)2Ra、および-S(O)pRbから独立に選択される1、2、または3個の置換基で置換されている
（この場合において、各置換基は、非置換であるか、または、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、CF3、OCF3、アミノ、置換アミノ、シアノ、および-S(O)pRcから独立に選択される1、2、または3個の置換基で置換されており；
この場合において、Ｒは、水素、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、およびヘテロシクリルからなる群から選択され；
各Ｒａは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルからなる群から独立に選択され；
Ｒｂは、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり；
Ｒｃは、アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
ｐは0、1、または2である）］。
【００７８】
１つの実施態様では、本発明の化合物は、式(I)の化合物であって、
式中、Ｘがヘテロアリーレンであり、Ａが、-(CR5R6)q-であり、Ｂがアルキレンまたはアルケニレンであり、Ｄがフェニル、ピリジル、またはピリミジニルであり、Ｒ５およびＲ６が共にOである化合物を除外した化合物を含む。
【００７９】
本明細書において上述したとおり、本発明は、新規な式(I)の縮合ピリミジン化合物、またはその互変異性体、多形体、立体異性体、プロドラッグ、溶媒和物、薬学的に許容可能なその塩、これらを含有する医薬組成物、前記化合物の製造方法、および治療方法、アデノシンレセプターの拮抗作用によって改善される病気または疾患（例えば、喘息、慢性閉塞性肺疾患、血管形成、肺線維症、肺気腫、アレルギー性疾患、炎症、再かん流障害、心筋虚血、アテローム性動脈硬化症、高血圧、うっ血性心不全、網膜症、糖尿病、肥満、炎症性の胃腸系障害、および／または自己免疫疾患）の予防および抑制を提供する。
【００８０】
本発明の１つの実施態様では、
Ｙは、Nであり；
Ｒ１およびＲ２は、独立に、水素、アルキル、アルケニル、およびアルキニルからなる群から選択され
［この場合において、アルキル、アルケニル、アルキニルは、非置換であるか、または、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクリルアミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、アルキルカルボキシ、カルボキシアルキル、-SO3H、アリール、アリールオキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロアリール、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、-S(O)2NRaRa、-NRaS(O)2Ra、および-S(O)pRbで置換されている
（この場合において、各Ｒａは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルからなる群から独立に選択され；
Ｒｂは、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり；
Ｒｃは、アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
ｐは0、1、または2である）］；
Ｒ３は、水素およびアルキルからなる群から選択され
［この場合において、アルキルは、非置換であるか、または、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクリルアミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、アルキルカルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアルキルオキシ、アルキルカルボキシアルキルオキシ、-SO3H、アリール、アリールオキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロアリール、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、CF3、ニトロ、-S(O)2NRaRa、-NRaS(O)2Ra、もしくは-S(O)pRbで置換されている
（この場合において、各Ｒａは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルからなる群から独立に選択され；
Ｒｂは、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり；
Ｒｃは、アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
ｐは0、1、または2である）］；
Ｘは、非置換もしくは置換のアリーレンであるかまたは非置換もしくは置換のヘテロアリーレンであるかのいずれかであり；
Ａは、-O-、-C(O)NR4、-NR4C(O)-、および-(CR5R6)q-からなる群から選択され
［式中、ｑは、1または2であり；
Ｒ４は、水素およびアルキルからなる群から選択され
（この場合において、アルキルは、非置換であるか、または、ハロゲン、CF3、アリールで置換されており）；
Ｒ５およびＲ６は、水素、ハロゲン、アルキル、およびヒドロキシルからなる群から独立に選択されるか、
あるいは、
Ｒ５およびＲ６は、一緒になってOまたはシクロアルキルを表す
（この場合において、ｍおよびｎは、独立に、0、1、および2から選択される）］；
Ｂは、非置換または置換のアルキニル、非置換または置換のシクロアルキル、および非置換または置換のヘテロシクリルからなる群から選択され；かつ、
Ｄは、置換アリール、置換ヘテロアリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、置換シクロアルキルアルキル、および置換ヘテロシクリルアルキルからなる群から選択される
［この場合において、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、およびヘテロシクリルアルキルは、アルキル、アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、シクロアルキルアミノ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、CF3、OCF3、カルボキシ、アルキルカルボキシ、カルボキシアルキル、-SO3H、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、-C(O)R、-S(O)2NRaRa、-NRaS(O)2Ra、および-S(O)pRbから独立に選択される1、2、または3個の置換基で置換されている
（この場合において、各置換基は、非置換であるか、または、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、CF3、OCF3、アミノ、置換アミノ、シアノ、および-S(O)pRcから独立に選択される1、2、または3個の置換基で置換されており；
この場合において、Ｒは、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、およびヘテロシクリルからなる群から選択され；
各Ｒａは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルからなる群から独立に選択され；
Ｒｂは、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり；
Ｒｃは、アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
ｐは0、1、または2である）］。
【００８１】
本発明の１つの実施態様では、
Ｙは、Nであり；
Ｒ１およびＲ２は、独立に、水素およびアルキルからなる群から選択され
［この場合において、アルキルは、非置換であるか、または、アルケニル、アルコキシ、アシルアミノ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、カルボキシ、アルキルカルボキシ、カルボキシアルキル、-SO3H、もしくはアリールで置換されている］；
Ｒ３は、水素およびアルキルからなる群から選択され；
Ｘは、非置換もしくは置換のアリーレンであるかまたは非置換もしくは置換のヘテロアリーレンであるかのいずれかであり；
Ａは、-O-、-C(O)NR4、-NR4C(O)-、および-(CR5R6)q-からなる群から選択され
［式中、ｑは、1または2であり；
Ｒ４は、水素およびアルキルからなる群から選択され
（この場合において、アルキルは、非置換であるか、または、ハロゲン、CF3、アリールで置換されており）；
Ｒ５およびＲ６は、水素、ハロゲン、アルキル、およびヒドロキシルからなる群から独立に選択されるか、
あるいは、
Ｒ５およびＲ６は、一緒になってOまたはシクロアルキルを表す
（この場合において、ｍおよびｎは、独立に、0、1、および2から選択される）］；
Ｂは、非置換または置換のアルキニル、非置換または置換のシクロアルキル、および非置換または置換のヘテロシクリルからなる群から選択され；かつ、
Ｄは、置換アリール、置換ヘテロアリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、置換シクロアルキルアルキル、および置換ヘテロシクリルアルキルからなる群から選択される
［この場合において、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、およびヘテロシクリルアルキルは、アルキル、アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、シクロアルキルアミノ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、CF3、OCF3、カルボキシ、アルキルカルボキシ、カルボキシアルキル、-SO3H、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、-C(O)R、-S(O)2NRaRa、-NRaS(O)2Ra、および-S(O)pRbから独立に選択される1、2、または3個の置換基で置換されている
（この場合において、各置換基は、非置換であるか、または、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、CF3、OCF3、アミノ、置換アミノ、シアノ、および-S(O)pRcから独立に選択される1、2、または3個の置換基で置換されており；
この場合において、Ｒは、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、およびヘテロシクリルからなる群から選択され；
各Ｒａは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルからなる群から独立に選択され；
Ｒｂは、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり；
Ｒｃは、アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
ｐは0、1、または2である）］。
【００８２】
本発明の１つの実施態様では、Ｘは、ピラゾリル、イソオキサゾリル、フェニル、ピリジル、オキサゾリル、またはピリミジルである。
【００８３】
本発明の別の実施態様では、Ｂは、アルキニレンである。
【００８４】
本発明の別の実施態様では、Ｂは、ヘテロシクリルまたはシクロアルキルである。
【００８５】
本発明の具体的な実施態様は、以下の化合物である。
1,3-ジプロピル-8-[1-(3-p-トリル-プロパ-2-イン-1-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン、
8-{1-[3-(3-フルオロ-フェニル)-プロパ-2-イン-1-イル]-1H-ピラゾール-4-イル}-1, 3-ジメチル-3, 7-ジヒドロ-プリン-2, 6-ジオン；
8-{1-[3-(4-フルオロ-フェニル)-プロパ-2-イン-1-イル]-1H-ピラゾール-4-イル}-1,3-ジメチル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン；
8-{1-[3-(4-フルオロ-フェニル)-プロパ-2-イン-1-イル]-1H-ピラゾール-4-イル}-1,3-ジプロピル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン；
8-{1-[3-(4-メトキシ-フェニル)-プロパ-2-イン-1-イル]-1H-ピラゾール-4-イル}-1,3-ジメチル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン；
8-{1-[3-(4-メトキシ-フェニル)-プロパ-2-イン-1-イル]-1H-ピラゾール-4-イル}-1,3-ジプロピル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン；
8-{1-[3-(2,4-Diフルオロ-フェニル)-プロパ-2-イン-1-イル]-1H-ピラゾール-4-イル}-1,3-ジプロピル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン；
8-{1-[3-(3-トリフルオロメトキシ-フェニル)-プロパ-2-イン-1-イル]-1H-ピラゾール-4-イル}-1,3-ジプロピル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン；
8-{1-[3-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-プロパ-2-イン-1-イル]-1H-ピラゾール-4-イル}-1,3-ジプロピル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン；
8-{1-[3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-プロパ-2-イン-1-イル]-1H-ピラゾール-4-イル}-1,3-ジメチル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン；
4-{3-[4-(2,6-ジオキソ-1,3-ジプロピル-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル)-ピラゾール-1-イル]-プロパ-1-イン-1-イル}-安息香酸エチルエステル；
3-{3-[4-(2,6-ジオキソ-1,3-ジプロピル-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル)-ピラゾール-1-イル]-プロパ-1-イン-1-イル}-安息香酸エチルエステル；
3-{3-[4-(2,6-ジオキソ-1,3-ジプロピル-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル)-ピラゾール-1-イル]-プロパ-1-イン-1-イル}-ベンゾニトリル；
8-{1-[3-(3-メトキシ-フェニル)-プロパ-2-イン-1-イル]-1H-ピラゾール-4-イル}-1,3-ジプロピル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン；
2-{3-[4-(2,6-ジオキソ-1,3-ジプロピル-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル)-ピラゾール-1-イル]-プロパ-1-イン-1-イル}-安息香酸 メチルエステル；
8-{1-[4-(4-フルオロ-フェニル)-ブタ-3-イン-1-イル]-1H-ピラゾール-4-イル}-1,3-ジプロピル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン；
8-{1-[4-(3-フルオロ-フェニル)-ブタ-3-イン-1-イル]-1H-ピラゾール-4-イル}-1,3-ジプロピル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン；
1,3-ジプロピル-8-[1-(4-p-トリル-ブタ-3-イン-1-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン；
1,3-ジプロピル-8-{1-[4-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ブタ-3-イン-1-イル]-1H-ピラゾール-4-イル}-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン；
3-{3-[4-(2,6-ジオキソ-1,3-ジプロピル-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル)-ピラゾール-1-イル]-プロパ-1-イン-1-イル}-安息香酸；
1,3-ジプロピル-8-{1-[3-(2-トリフルオロメチル-フェニル)-プロパ-2-イン-1-イル]-1H-ピラゾール-4-イル}-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン；
1,3-ジプロピル-8-[1-(3-m-トリル-プロパ-2-イン-1-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン；
3-エチル-1-プロピル-8-{1-[3-(3-トリフルオロメトキシ-フェニル)-プロパ-2-イン-1-イル]-1H-ピラゾール-4-イル}-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン；
3-エチル-1-プロピル-8-{1-[3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-プロパ-2-イン-1-イル]-1H-ピラゾール-4-イル}-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン；
3-エチル-1-プロピル-8-[1-(3-p-トリル-プロパ-2-イン-1-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン；
3-エチル-8-{1-[3-(3-フルオロ-フェニル)-プロパ-2-イン-1-イル]-1H-ピラゾール-4-イル}-1-プロピル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン；
1,3-ジプロピル-8-{1-[3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-プロパ-2-イン-1-イル]-1H-ピラゾール-4-イル}-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン；
1,3-ジプロピル-8-{1-[3-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-プロパ-2-イン-1-イル]-1H-ピラゾール-4-イル}-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン；
3-エチル-8-{1-[3-(4-フルオロ-フェニル)-プロパ-2-イン-1-イル]-1H-ピラゾール-4-イル}-1-プロピル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン；
3-{3-[4-(3-エチル-2,6-ジオキソ-1-プロピル-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル)-ピラゾール-1-イル]-プロパ-1-イン-1-イル}-安息香酸；
3-エチル-1-プロピル-8-[1-(3-m-トリル-プロパ-2-イン-1-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン；
3-エチル-8-{1-[3-(4-メトキシ-フェニル)-プロパ-2-イン-1-イル]-1H-ピラゾール-4-イル}-1-プロピル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン；
3-エチル-1-プロピル-8-{1-[3-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-プロパ-2-イン-1-イル]-1H-ピラゾール-4-イル}-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン；
3-エチル-8-{1-[3-(3-メトキシ-フェニル)-プロパ-2-イン-1-イル]-1H-ピラゾール-4-イル}-1-プロピル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン；
4-{3-[4-(3-エチル-2,6-ジオキソ-1-プロピル-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル)-ピラゾール-1-イル]-プロパ-1-イン-1-イル}-安息香酸；
4-{3-[4-(2,6-ジオキソ-1,3-ジプロピル-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル)-ピラゾール-1-イル]-プロパ-1-イン-1-イル}-ベンゾニトリル；
(3-{3-[4-(2,6-ジオキソ-1,3-ジプロピル-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル)-ピラゾール-1-イル]-プロパ-1-イン-1-イル}-フェノキシ)-酢酸；
8-{1-[3-(3-tert-ブチル-フェニル)-プロパ-2-イン-1-イル]-1H-ピラゾール-4-イル}-1,3-ジプロピル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン；
4-{3-[4-(2,6-ジオキソ-1,3-ジプロピル-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル)-ピラゾール-1-イル]-プロパ-1-イン-1-イル}-安息香酸；
(3-{3-[4-(2,6-ジオキソ-1,3-ジプロピル-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル)-ピラゾール-1-イル]-プロパ-1-イン-1-イル}-フェニル)-酢酸；
(4-{3-[4-(2,6-ジオキソ-1,3-ジプロピル-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル)-ピラゾール-1-イル]-プロパ-1-イン-1-イル}-フェニル)-酢酸；
8-{1-[3-(3-フルオロ-フェニル)-プロパ-2-イン-1-イル]-1H-ピラゾール-4-イル}-1,3-ジプロピル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン；
3-{3-[4-(2,6-ジオキソ-1,3-ジプロピル-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル)-ピラゾール-1-イル]-プロパ-1-イン-1-イル}-N-イソプロピル-ベンズアミド；
1,3-ジプロピル-8-(1-{3-[3-(ピロリジン-1-カルボニル)-フェニル]-プロパ-2-イン-1-イル}-1H-ピラゾール-4-イル)-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン；
3-{3-[4-(2,6-ジオキソ-1,3-ジプロピル-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル)-ピラゾール-1-イル]-プロパ-1-イン-1-イル}-4-メチル-安息香酸；
8-{1-[3-(3-クロロ-フェニル)-プロパ-2-イン-1-イル]-1H-ピラゾール-4-イル}-1,3-ジプロピル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン；
3-{3-[4-(2,6-ジオキソ-1,3-ジプロピル-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル)-ピラゾール-1-イル]-プロパ-1-イン-1-イル}-4-メトキシ-安息香酸；
5-{3-[4-(2,6-ジオキソ-1,3-ジプロピル-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル)-ピラゾール-1-イル]-プロパ-1-イン-1-イル}-ピリジン-2-カルボン酸 メチルエステル；
1,3-ジプロピル-8-{3-[3-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-プロパ-2-イン-1-イルオキシ]-イソオキサゾール-5-イル}-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン；
8-{3-[3-(2,4-Diフルオロ-フェニル)-プロパ-2-イン-1-イルオキシ]-イソオキサゾール-5-イル}-1,3-ジプロピル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン；
8-{3-[3-(4-フルオロ-フェニル)-プロパ-2-イン-1-イルオキシ]-イソオキサゾール-5-イル}-1,3-ジプロピル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン；
8-{3-[3-(3-フルオロ-フェニル)-プロパ-2-イン-1-イルオキシ]-イソオキサゾール-5-イル}-1,3-ジプロピル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン；
1,3-ジプロピル-8-{3-[3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-プロパ-2-イン-1-イルオキシ]-イソオキサゾール-5-イル}-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン；
1,3-ジプロピル-8-[3-(3-p-トリル-プロパ-2-イン-1-イルオキシ)-イソオキサゾール-5-イル]-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン；
8-{3-[3-(3-tert-ブチル-フェニル)-プロパ-2-イン-1-イルオキシ]-イソオキサゾール-5-イル}-1,3-ジプロピル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン；
1,3-ジプロピル-8-{3-[3-(3-トリフルオロメトキシ-フェニル)-プロパ-2-イン-1-イルオキシ]-イソオキサゾール-5-イル}-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン；
8-{1-メチル-5-[3-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-プロパ-2-イン-1-イルオキシ]-1H-ピラゾール-3-イル}-1,3-ジプロピル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン；
8-{1-メチル-5-[3-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-プロパ-2-イン-1-イルオキシ]-1H-ピラゾール-3-イル}-1,3-ジプロピル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン；
8-{5-[3-(3-メトキシ-フェニル)-プロパ-2-イン-1-イルオキシ]-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル}-1,3-ジプロピル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン；
1,3-ジプロピル-8-{4-[3-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-プロパ-2-イン-1-イルオキシ]-フェニル}-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン；
1,3-ジプロピル-8-[4-(3-p-トリル-プロパ-2-イン-1-イルオキシ)-フェニル]-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン；
8-{4-[3-(3-フルオロ-フェニル)-プロパ-2-イン-1-イルオキシ]-フェニル}-1,3-ジプロピル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン；
3-{3-[4-(2,6-ジオキソ-1,3-ジプロピル-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル)-フェノキシ]-プロパ-1-イン-1-イル}-安息香酸エチルエステル；
3-{3-[4-(2,6-ジオキソ-1,3-ジプロピル-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル)-フェノキシ]-プロパ-1-イン-1-イル}-安息香酸；
1,3-ジプロピル-8-{4-[3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-プロパ-2-イン-1-イルオキシ]-フェニル}-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン；
8-{4-[3-(4-フルオロ-フェニル)-プロパ-2-イン-1-イルオキシ]-フェニル}-1,3-ジプロピル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン；
1,3-ジプロピル-8-{4-[3-(3-トリフルオロメトキシ-フェニル)-プロパ-2-イン-1-イルオキシ]-フェニル}-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン；
8-{4-[3-(3-メトキシ-フェニル)-プロパ-2-イン-1-イルオキシ]-フェニル}-1,3-ジプロピル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン；
8-{6-[3-(4-フルオロ-フェニル)-プロパ-2-イン-1-イルオキシ]-ピリジン-3-イル}-1,3-ジプロピル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン；
1,3-ジプロピル-8-{3-[3-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-プロパ-2-イン-1-イルオキシ]-フェニル}-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン；
1,3-ジプロピル-8-{3-[3-(3-トリフルオロメトキシ-フェニル)-プロパ-2-イン-1-イルオキシ]-フェニル}-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン；
8-{3-[3-(3-フルオロ-フェニル)-プロパ-2-イン-1-イルオキシ]-フェニル}-1,3-ジプロピル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン；
1,3-ジプロピル-8-{3-[3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-プロパ-2-イン-1-イルオキシ]-フェニル}-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン；
1,3-ジプロピル-8-[3-(3-p-トリル-プロパ-2-イン-1-イルオキシ)-フェニル]-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン；
8-{1-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ブタ-2-イン-1-イル]-1H-ピラゾール-4-イル}-1,3-ジプロピル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン；
1-{4-[4-(2,6-ジオキソ-1,3-ジプロピル-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル)-ピラゾール-1-イル]-ブタ-2-イン-1-イル}-ピペリジンe-3-カルボン酸エチルエステル；
1-{4-[4-(2,6-ジオキソ-1,3-ジプロピル-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル)-ピラゾール-1-イル]-ブタ-2-イン-1-イル}-ピペリジンe-3-カルボン酸；
8-(1-{4-[4-(4-クロロ-フェニル)-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル]-ブタ-2-イン-1-イル}-1H-ピラゾール-4-イル)-1,3-ジプロピル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン；
1,3-ジプロピル-8-(1-{4-[4-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-ブタ-2-イン-1-イル}-1H-ピラゾール-4-イル)-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン；
1,3-ジメチル-8-{1-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ブタ-2-イン-1-イル]-1H-ピラゾール-4-イル}-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン；
1-プロピル-8-[1-(3-p-トリル-プロパ-2-イン-1-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン；
1-プロピル-8-{1-[3-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-プロパ-2-イン-1-イル]-1H-ピラゾール-4-イル}-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン；
1-プロピル-8-{1-[3-(3-トリフルオロメトキシ-フェニル)-プロパ-2-イン-1-イル]-1H-ピラゾール-4-イル}-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン；
8-{1-[3-(4-フルオロ-フェニル)-プロパ-2-イン-1-イル]-1H-ピラゾール-4-イル}-1-プロピル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン；
8-{1-[3-(3-フルオロ-フェニル)-プロパ-2-イン-1-イル]-1H-ピラゾール-4-イル}-1-プロピル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン；
1-プロピル-8-{1-[3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-プロパ-2-イン-1-イル]-1H-ピラゾール-4-イル}-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン；
1-プロピル-8-{1-[3-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-プロパ-2-イン-1-イル]-1H-ピラゾール-4-イル}-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン；
3-{3-[4-(2,6-ジオキソ-1-プロピル-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル)-ピラゾール-1-イル]-プロパ-1-イン-1-イル}-安息香酸；
8-{1-[3-(4-フルオロ-フェニル)-プロパ-2-イン-1-イル]-1H-ピラゾール-4-イル}-7-メチル-1,3-ジプロピル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン；
7-メチル-1,3-ジプロピル-8-{1-[3-(3-トリフルオロメトキシ-フェニル)-プロパ-2-イン-1-イル]-1H-ピラゾール-4-イル}-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン；
7-メチル-1,3-ジプロピル-8-[1-(3-p-トリル-プロパ-2-イン-1-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン；
7-メチル-8-{1-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ブタ-2-イン-1-イル]-1H-ピラゾール-4-イル}-1,3-ジプロピル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン；
8-{1-[3-(3-フルオロ-フェニル)-プロパ-2-イン-1-イル]-1H-ピラゾール-4-イル}--メチル-1,3-ジプロピル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン；
8-{1-[3-(3-メトキシ-フェニル)-プロパ-2-イン-1-イル]-1H-ピラゾール-4-イル}-7-メチル-1,3-ジプロピル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン；
8-{1-[3-(3-tert-ブチル-フェニル)-プロパ-2-イン-1-イル]-1H-ピラゾール-4-イル}-7-メチル-1,3-ジプロピル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン；
(3-{3-[4-(7-メチル-2,6-ジオキソ-1,3-ジプロピル-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル)-ピラゾール-1-イル]-プロパ-1-イン-1-イル}-フェノキシ)-酢酸；
8-{1-[3-(3-ヒドロキシメチル-フェニル)-プロパ-2-イン-1-イル]-1H-ピラゾール-4-イル}-1,3-ジプロピル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン；
4-{3-[4-(2,6-ジオキソ-1,3-ジプロピル-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル)-ピラゾール-1-イル]-プロパ-1-イン-1-イル}-ベンゼンスルホンアミド；
3-{3-[4-(2,6-ジオキソ-1,3-ジプロピル-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル)-ピラゾール-1-イル]-プロパ-1-イン-1-イル}-ベンズアミド；
4-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ブチン酸-3 [5-(2,6-ジオキソ-1,3-ジプロピル-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル)-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル]-アミド；
4-(3-フルオロ-フェニル)-ブチン酸-3 [5-(2,6-ジオキソ-1,3-ジプロピル-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル)-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル]-アミド；
4-(2,6-ジオキソ-1,3-ジプロピル-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル)-N-[3-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-プロパ-2-イン-1-イル]-ベンズアミド；
8-{1-[4-(3-フルオロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-ブタ-3-イン-1-イル]-1H-ピラゾール-4-イル}-1,3-ジプロピル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン；
2-[4-(2,6-ジオキソ-1,3-ジプロピル-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル)-ピラゾール-1-イル]-4-(3-フルオロ-フェニル)-ブチン酸-3；
2-[4-(2,6-ジオキソ-1,3-ジプロピル-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル)-ピラゾール-1-イル]-4-(3-フルオロ-フェニル)-ブチン酸-3 アミド；
8-{1-[4-(4-フルオロ-フェニル)-4-ヒドロキシ-ブタ-2-イン-1-イル]-1H-ピラゾール-4-イル}-1,3-ジプロピル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン；
8-{1-[4-(4-フルオロ-フェニル)-ブタ-2-イン-1-イル]-1H-ピラゾール-4-イル}-1,3-ジプロピル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン；
8-{1-[3-(4-フルオロ-フェニル)-1,1-ジメチル-プロパ-2-イン-1-イル]-1H-ピラゾール-4-イル}-1,3-ジプロピル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン；
1,3-ジプロピル-8-{1-[(E)-3-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-allyl]-1H-ピラゾール-4-イル}-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン；
1,3-ジプロピル-8-{1-[(Z)-3-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-allyl]-1H-ピラゾール-4-イル}-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン；
1,3-ジメチル-6-[1-[3-(3-フルオロフェニル)プロパ-2-イン-1-イル]ピラゾール-4-イル]-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジオン；
8-[1-[3-(3-フルオロフェニル)プロパ-2-イン-1-イル]ピラゾール-4-イル]-1,3-ジプロピル-7H-プリン-2,6-ジオン；
8-[1-[4-(3-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-ブタ-3-イン-1-イル]ピラゾール-4-イル]-1,3-ジプロピル-7H-プリン-2,6-ジオン；
8-[1-[3-(4-フルオロフェニル)-1,1-ジメチル-プロパ-2-イン-1-イル]ピラゾール-4-イル]-1,3-ジプロピル-7H-プリン-2,6-ジオン；
1,3-ジプロピル-8-{1-[2-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-シクロプロピルメチル]-1H-ピラゾール-4-イル}-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン；
8-{1-[2-(3-フルオロ-フェニル)-シクロプロピルメチル]-1H-ピラゾール-4-イル}-1,3-ジプロピル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン；
8-{1-[2-(4-フルオロ-フェニル)-シクロプロピルメチル]-1H-ピラゾール-4-イル}-1,3-ジプロピル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン；
1,3-ジプロピル-8-{1-[2-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-シクロプロピルメチル]-1H-ピラゾール-4-イル}-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン；
8-{1-[1-(4-イソプロピル-フェニル)-5-オキソ-ピロリジン-3-イルメチル]-1H-ピラゾール-4-イル}-1,3-ジプロピル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン；
8-{1-[1-(4-フルオロ-フェニル)-5-オキソ-ピロリジン-3-イルメチル]-1H-ピラゾール-4-イル}-1,3-ジプロピル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン；
8-{1-[5-オキソ-1-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ピロリジン-3-イルメチル]-1H-ピラゾール-4-イル}-1,3-ジプロピル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン；
8-{1-[5-オキソ-1-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ピロリジン-3-イルメチル]-1H-ピラゾール-4-イル}-1,3-ジプロピル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン；
8-[1-(5-オキソ-1-p-トリル-ピロリジン-3-イルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,3-ジプロピル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン；
8-[1-(5-オキソ-1-m-トリル-ピロリジン-3-イルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,3-ジプロピル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン；
8-{1-[5-オキソ-1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-ピロリジン-3-イルメチル]-1H-ピラゾール-4-イル}-1,3-ジプロピル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン；
8-{1-[1-(4-フルオロ-ベンジル)-5-オキソ-ピロリジン-3-イルメチル]-1H-ピラゾール-4-イル}-1,3-ジプロピル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン；
8-{1-[1-(3-フルオロ-フェニル)-5-オキソ-ピロリジン-3-イルメチル]-1H-ピラゾール-4-イル}-1,3-ジプロピル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン；
8-{1-[1-(3-メトキシ-フェニル)-5-オキソ-ピロリジン-3-イルメチル]-1H-ピラゾール-4-イル}-1,3-ジプロピル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン；
3-エチル-8-{1-[1-(4-メトキシ-フェニル)-5-オキソ-ピロリジン-3-イルメチル]-1H-ピラゾール-4-イル}-1-プロピル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン；
3-エチル-8-{1-[5-オキソ-1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-ピロリジン-3-イルメチル]-1H-ピラゾール-4-イル}-1-プロピル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン；
8-{1-[1-(4-メトキシ-フェニル)-5-オキソ-ピロリジン-3-イルメチル]-1H-ピラゾール-4-イル}-1,3-ジプロピル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン；
4-{4-[4-(2,6-ジオキソ-1,3-ジプロピル-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル)-ピラゾール-1-イルメチル]-2-オキソ-ピロリジン-1-イル}-ベンゾニトリル；
3-エチル-8-{1-[1-(4-フルオロ-フェニル)-5-オキソ-ピロリジン-3-イルメチル]-1H-ピラゾール-4-イル}-1-プロピル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン；
3-エチル-8-{1-[1-(3-フルオロ-フェニル)-5-オキソ-ピロリジン-3-イルメチル]-1H-ピラゾール-4-イル}-1-プロピル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン；
3-エチル-8-{1-[5-オキソ-1-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ピロリジン-3-イルメチル]-1H-ピラゾール-4-イル}-1-プロピル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン；
8-{1-[5-オキソ-1-(3-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ピロリジン-3-イルメチル]-1H-ピラゾール-4-イル}-1,3-ジプロピル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン；
3-エチル-8-{1-[5-オキソ-1-(3-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ピロリジン-3-イルメチル]-1H-ピラゾール-4-イル}-1-プロピル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン；
3-エチル-8-{1-[5-オキソ-1-(4-トリフルオロメチル-ベンジル)-ピロリジン-3-イルメチル]-1H-ピラゾール-4-イル}-1-プロピル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン；
8-{1-[1-(3-フルオロ-ベンジル)-5-オキソ-ピロリジン-3-イルメチル]-1H-ピラゾール-4-イル}-1,3-ジプロピル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン；
8-{1-[5-オキソ-1-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-ピロリジン-3-イルメチル]-1H-ピラゾール-4-イル}-1,3-ジプロピル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン；
8-{1-[5-オキソ-1-(4-トリフルオロメトキシ-ベンジル)-ピロリジン-3-イルメチル]-1H-ピラゾール-4-イル}-1,3-ジプロピル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン；
8-{1-[1-(4-メチル-ベンジル)-5-オキソ-ピロリジン-3-イルメチル]-1H-ピラゾール-4-イル}-1,3-ジプロピル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン；
4-{4-[4-(2,6-ジオキソ-1,3-ジプロピル-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル)-ピラゾール-1-イルメチル]-2-オキソ-ピロリジン-1-イル}-安息香酸；
8-{1-[1-(4-フルオロ-ベンジル)-5-オキソ-ピロリジン-3-イルメチル]-1H-ピラゾール-4-イル}-1,3-ジプロピル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン；
3-{4-[4-(2,6-ジオキソ-1,3-ジプロピル-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル)-ピラゾール-1-イルメチル]-2-オキソ-ピロリジン-1-イル}-ベンゾニトリル；
8-{1-[5-オキソ-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-ピロリジン-3-イルメチル]-1H-ピラゾール-4-イル}-1,3-ジプロピル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン；
8-{1-[1-(2,4-Diフルオロ-フェニル)-5-オキソ-ピロリジン-3-イルメチル]-1H-ピラゾール-4-イル}-1,3-ジプロピル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン；
8-{1-[1-(4-フルオロ-フェニル)-5-オキソ-ピロリジン-3-イルメチル]-1H-ピラゾール-4-イル}-1-プロピル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン；
8-{1-[1-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-5-オキソ-ピロリジン-3-イルメチル]-1H-ピラゾール-4-イル}-1,3-ジプロピル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン；
8-{1-[1-(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-5-オキソ-ピロリジン-3-イルメチル]-1H-ピラゾール-4-イル}-1,3-ジプロピル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン；
3-エチル-8-{1-[5-オキソ-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-ピロリジン-3-イルメチル]-1H-ピラゾール-4-イル}-1-プロピル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン；
8-{1-[2-オキソ-1-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ピロリジン-3-イルメチル]-1H-ピラゾール-4-イル}-1,3-ジプロピル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン；
8-{1-[1-(3-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-ピロリジン-3-イルメチル]-1H-ピラゾール-4-イル}-1,3-ジプロピル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン；
8-{1-[2-オキソ-1-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ピロリジン-3-イルメチル]-1H-ピラゾール-4-イル}-1,3-ジプロピル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン；
1,3-ジプロピル-8-{1-[1-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ピロリジン-3-イルメチル]-1H-ピラゾール-4-イル}-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン；
1,3-ジプロピル-8-{1-[1-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ピロリジン-3-イルメチル]-1H-ピラゾール-4-イル}-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン；
1,3-ジプロピル-8-[1-(1-p-トリル-ピロリジン-3-イルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン；
8-{1-[1-(4-メトキシ-フェニル)-ピロリジン-3-イルメチル]-1H-ピラゾール-4-イル}-1,3-ジプロピル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン；
8-{1-[1-(3-メトキシ-フェニル)-ピロリジン-3-イルメチル]-1H-ピラゾール-4-イル}-1,3-ジプロピル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン；
1,3-ジプロピル-8-{1-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-ピロリジン-3-イルメチル]-1H-ピラゾール-4-イル}-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン；
8-{4-[1-(4-フルオロフェニル)-5-オキソ-ピロリジン-3-イルメトキシ]フェニル}-1,3-ジプロピル-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン；
1,3-ジプロピル-8-{4-[1-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ピロリジン-3-イルオキシ]-フェニル}-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン；
8-{3-[1-(4-フルオロ-フェニル)-5-オキソ-ピロリジン-3-イルメトキシ]-イソオキサゾール-5-イル}-1,3-ジプロピル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン；
8-{4-[5-オキソ-1-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ピロリジン-3-イルメトキシ]-フェニル}-1,3-ジプロピル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン；
8-{4-[1-(4-フルオロ-フェニル)-ピロリジン-3-イルオキシ]-フェニル}-1,3-ジプロピル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン；
8-{6-[5-オキソ-1-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ピロリジン-3-イルメトキシ]-ピリジン-3-イル}-1,3-ジプロピル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン；
8-{3-[1-(3-フルオロ-フェニル)-5-オキソ-ピロリジン-3-イルメトキシ]-イソオキサゾール-5-イル}-1,3-ジプロピル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン；
8-{3-[5-オキソ-1-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ピロリジン-3-イルメトキシ]-イソオキサゾール-5-イル}-1,3-ジプロピル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン；
8-{6-[1-(3-フルオロ-フェニル)-5-オキソ-ピロリジン-3-イルメトキシ]-ピリジン-3-イル}-1,3-ジプロピル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン；
8-{6-[1-(4-フルオロ-フェニル)-5-オキソ-ピロリジン-3-イルメトキシ]-ピリジン-3-イル}-1,3-ジプロピル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン；
8-{4-[1-(3-フルオロ-フェニル)-5-オキソ-ピロリジン-3-イルメトキシ]-フェニル}-1,3-ジプロピル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン；
8-{4-[1-(3-フルオロ-フェニル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-フェニル}-1,3-ジプロピル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン；
8-{6-[1-(3-フルオロ-フェニル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-ピリジン-3-イル}-1,3-ジプロピル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン；
8-{3-[1-(3-フルオロ-フェニル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-イソオキサゾール-5-イル}-1,3-ジプロピル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン；
8-{4-[1-(4-フルオロ-フェニル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-フェニル}-1,3-ジプロピル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン；
8-{3-[1-(4-フルオロ-フェニル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-イソオキサゾール-5-イル}-1,3-ジプロピル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン；
1,3-ジプロピル-8-{4-[1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-フェニル}-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン；
1,3-ジプロピル-8-{3-[1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-イソオキサゾール-5-イル}-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン；
8-{6-[1-(3-フルオロ-フェニル)-ピロリジン-3-イルオキシ]-ピリジン-3-イル}-1,3-ジプロピル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン；
1,3-ジプロピル-8-{6-[1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-ピリジン-3-イル}-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン；
8-{6-[1-(4-フルオロ-フェニル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-ピリジン-3-イル}-1,3-ジプロピル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン；
1,3-ジプロピル-8-{6-[1-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-ピリジン-3-イル}-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン；
1,3-ジプロピル-8-{6-[1-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ピロリジン-3-イルオキシ]-ピリジン-3-イル}-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン；
1,3-ジプロピル-8-{4-[1-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-フェニル}-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン；
1,3-ジプロピル-8-{3-[1-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-イソオキサゾール-5-イル}-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン；
1,3-ジプロピル-8-{6-[1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-ピロリジン-3-イルオキシ]-ピリジン-3-イル}-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン；
8-{6-[1-(4-フルオロ-フェニル)-ピロリジン-3-イルオキシ]-ピリジン-3-イル}-1,3-ジプロピル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン；
8-{6-[5-オキソ-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-ピロリジン-3-イルメトキシ]-ピリジン-3-イル}-1,3-ジプロピル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン；
8-{3-[5-オキソ-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-ピロリジン-3-イルメトキシ]-イソオキサゾール-5-イル}-1,3-ジプロピル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン；
8-{4-[5-オキソ-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-ピロリジン-3-イルメトキシ]-フェニル}-1,3-ジプロピル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン；
1,3-ジプロピル-8-{4-[1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-ピロリジン-3-イルオキシ]-フェニル}-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン；
1,3-ジプロピル-8-{3-[1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-ピロリジン-3-イルオキシ]-イソオキサゾール-5-イル}-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン；
8-{3-[1-(3-フルオロ-フェニル)-ピロリジン-3-イルオキシ]-イソオキサゾール-5-イル}-1,3-ジプロピル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン；
8-{3-[1-(4-フルオロ-フェニル)-ピロリジン-3-イルオキシ]-イソオキサゾール-5-イル}-1,3-ジプロピル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン；
1,3-ジプロピル-8-{3-[1-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ピロリジン-3-イルオキシ]-イソオキサゾール-5-イル}-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン；
8-{4-[1-(3-フルオロ-フェニル)-ピロリジン-3-イルオキシ]-フェニル}-1,3-ジプロピル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン；
8-{3-[1-(2,4-Diフルオロ-フェニル)-5-オキソ-ピロリジン-3-イルメトキシ]-イソオキサゾール-5-イル}-1,3-ジプロピル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン；
8-{5-[1-(3-フルオロ-フェニル)-5-オキソ-ピロリジン-3-イルメトキシ]-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル}-1,3-ジプロピル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン；
8-{1-メチル-5-[5-オキソ-1-(4-トリフルオロメチル-ベンジル)-ピロリジン-3-イルメトキシ]-1H-ピラゾール-3-イル}-1,3-ジプロピル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン；
8-{5-[1-(4-メトキシ-フェニル)-5-オキソ-ピロリジン-3-イルメトキシ]-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル}-1,3-ジプロピル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン；
8-{5-[1-(4-フルオロ-フェニル)-5-オキソ-ピロリジン-3-イルメトキシ]-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル}-1,3-ジプロピル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン；
8-{1-メチル-5-[5-オキソ-1-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ピロリジン-3-イルメトキシ]-1H-ピラゾール-3-イル}-1,3-ジプロピル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン；
8-{5-[1-(3-メトキシ-フェニル)-5-オキソ-ピロリジン-3-イルメトキシ]-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル}-1,3-ジプロピル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン；
8-(1-{2-[5-オキソ-1-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ピロリジン-3-イル]-エチル}-1H-ピラゾール-4-イル)-1,3-ジプロピル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン；
8-(1-{1-[5-オキソ-1-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ピロリジン-3-イル]-エチル}-1H-ピラゾール-4-イル)-1,3-ジプロピル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン； 
8-(1-{2-オキソ-2-[5-オキソ-1-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ピロリジン-3-イル]-エチル}-1H-ピラゾール-4-イル)-1,3-ジプロピル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン；
8-(1-{2-ヒドロキシ-2-[5-オキソ-1-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ピロリジン-3-イル]-エチル}-1H-ピラゾール-4-イル)-1,3-ジプロピル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン；
8-{1-[5-(4-フルオロ-ベンジル)-4,5-ジヒドロ-イソオキサゾール-3-イルメチル]-1H-ピラゾール-4-イル}-1,3-ジプロピル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン；
8-(1-{2-オキソ-2-[4-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-エチル}-1H-ピラゾール-4-イル)-1,3-ジプロピル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン；
8-(1-{2-[4-(4-クロロ-フェニル)-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-1H-ピラゾール-4-イル)1,3-ジプロピル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン；
8-(1-{2-[4-(2,4-Diフルオロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-1H-ピラゾール-4-イル)-1,3-ジプロピル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン；
8-{1-[2-オキソ-2-(4-p-トリル-ピペラジン-1-イル)-エチル]-1H-ピラゾール-4-イル}-1,3-ジプロピル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン；
8-(1-{2-オキソ-2-[4-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-エチル}-1H-ピラゾール-4-イル)-1,3-ジプロピル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン；
8-(1-{2-[4-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-1H-ピラゾール-4-イル)-1,3-ジプロピル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン；
3-エチル-8-(1-{2-オキソ-2-[4-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-エチル}-1H-ピラゾール-4-イル)-1-プロピル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン；
8-(1-{2-[4-(4-フルオロ-フェニル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-1H-ピラゾール-4-イル)-1,3-ジプロピル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン；
8-(1-{2-[4-(3-フルオロ-フェニル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-1H-ピラゾール-4-イル)-1,3-ジプロピル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン；
4-[4-(2, 6-ジオキソ-1, 3-ジプロピル-2, 3, 6, 7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル)-フェノキシメチル]-1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-ピロリジン-2-カルボン酸；
3-(2-アミノ-エチル)-8-{1-[5-オキソ-1-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ピロリジン-3-イルメチル]-1H-ピラゾール-4-イル}-1-プロピル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン；
8-{1-[1-(4-イソプロピル-フェニル)-5-オキソ-ピロリジン-3-イルメチル]-1H-ピラゾール-4-イル}-7-メチル-1,3-ジプロピル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン；
7-メチル-8-{1-[5-オキソ-1-(4-トリフルオロメチル-ベンジル)-ピロリジン-3-イルメチル]-1H-ピラゾール-4-イル}-1,3-ジプロピル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン；
8-{1-[1-(3-フルオロ-フェニル)-5-オキソ-ピロリジン-3-イルメチル]-1H-ピラゾール-4-イル}-7-メチル-1,3-ジプロピル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン；
7-メチル-8-{1-[5-オキソ-1-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-ピロリジン-3-イルメチル]-1H-ピラゾール-4-イル}-1,3-ジプロピル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン；
8-{6-[1-(3-フルオロ-フェニル)-5-オキソ-ピロリジン-3-イルメトキシ]-ピリジン-3-イル}-7-メチル-1,3-ジプロピル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン；
8-{6-[1-(4-フルオロ-フェニル)-5-オキソ-ピロリジン-3-イルメトキシ]-ピリジン-3-イル}-7-メチル-1,3-ジプロピル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン；
8-{4-[1-(4-フルオロ-フェニル)-5-オキソ-ピロリジン-3-イルメトキシ]-フェニル}-7-メチル-1,3-ジプロピル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン；および
8-{4-[1-(3-フルオロ-フェニル)-5-オキソ-ピロリジン-3-イルメトキシ]-フェニル}-7-メチル-1,3-ジプロピル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン。
【００８６】
本発明は、式(I)の化合物、または薬学的に許容可能なその塩の製造方法にも関する。
【００８７】
式(I)の化合物は、以下のスキーム１および３に概要を示したとおりに製造することができる。
【化３】
0005460690.tif 000004
【００８８】
上記スキーム１に例示したように、式(II)のジアミン（式中、Ｒ１およびＲ２は、本明細書で上述した通りである）を、式(III)のカルボン酸（式中、記号はいずれも、本明細書において上述した通りである）とカップリングおよび環化させて、式(IV)の化合物を得、これをＲ３-ハロゲン（式中、Ｒ３は、本明細書で上述した通りである）と反応させて、所望の化合物(I)（式中、Ｙ、Ｎ、および他の記号はいずれも、本明細書において上述した通りである）を得ることができる。
【００８９】
【化４】
0005460690.tif 000005
【００９０】
上記スキーム２に例示したように、式(V)のニトロピリミジンジオン（式中、Ｒ１およびＲ２は、本明細書で上述した通りである）を、式(VI)のアルデヒド（式中、記号はいずれも、本明細書において上述した通りである）と縮合させ、次いで還元的に環化させて、式(VII)の化合物を得、これをＲ３-ハロゲン（式中、Ｒ３は、本明細書で上述した通りである）と反応させて、所望の化合物(I)（式中、Ｙ、ＣＨ、および他の記号はいずれも、本明細書において上述した通りである）を得ることができる。
【００９１】
【化５】
0005460690.tif 000006
【００９２】
上記スキーム３に例示したように、式(VIII)の化合物（式中、記号はいずれも、本明細書で上述した通りである）を、式(IX)の化合物（式中、Ｌ１は、脱離基、例えば、ヒドロキシル、メシレートなど、またはハロ、例えば、臭素、塩素、またはヨウ素であり、他の記号はいずれも、本明細書において上述した通りである）と縮合させて、所望の化合物(I)（式中、記号はいずれも、本明細書において上述した通りである）を得ることができる。
【００９３】
スキーム４〜９は、式(I)の化合物の合成をさらに記述する。
【００９４】
【化６】
0005460690.tif 000007
【００９５】
上記スキーム４に例示したように、式(1a)のエチル ピラゾール-4-カルボキシレート（式中、記号はいずれも、ピラゾール環上の置換基であるＲａおよびＲｂを含めて、本明細書で上述した通りである）を、式(1g)の化合物（式中、Ｌ１は、ヒドロキシル、またはハロ、例えば、臭素、塩素、またはヨウ素である）と、適切なカップリング剤（例えば、トリアリールホスフィン／ジアルキルアゾジカルボキシレート、例えば、PPh3/DEAD、PPh3/DIAD、またはK2CO3／アセトンなど）の存在下で反応させることができる。窒素またはアルゴンを用いて、不活性な雰囲気に保つことができる。溶媒、例えば、テトラヒドロフラン、トルエン、ジオキサンなどを用いることができる。反応温度は、室温から使用する溶媒の還流温度までの範囲であってよく、好ましくは、室温から60℃の範囲である。反応時間は1時間〜48時間の範囲であり、好ましくは1時間〜16時間の範囲である。反応が完結した後、式(1b)の化合物（式中、記号はいずれも、本明細書において上述した通りである）を従来の方法によって単離することができる。式(1b)の化合物を、Ｄ-ハロゲン（式中、記号はいずれも、本明細書において上述した通りである）とさらに反応させて、式(1c)の化合物（式中、記号はいずれも、本明細書において上述した通りである）を得ることができる。
【００９６】
あるいは、式(1c)の化合物を、式(1a)のエチル ピラゾール-4-カルボキシレートと、式(1h)の化合物（Ｌ１は、ヒドロキシル、トシレート、メシレート、またはハロゲン、例えば、臭素、塩素、またはヨウ素である）と、塩基の存在下、例えば、極性溶媒（例えば、N,N-ジメチルアニリンホルムアミド、アセトンなど）中の炭酸カリウムの存在下で反応させることによって得ることができる。
【００９７】
式(1c)の化合物を、従来の方法によって加水分解、例えば、溶媒（例えば、メタノールもしくはエタノール、テトラヒドロフラン、または、エタノール、テトラヒドロフラン、および水の混合物）中、塩基（例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウムなど）の存在下で加水分解させて、式(1d)の化合物（式中、記号はいずれも、本明細書において上述した通りである）を得ることができる。
【００９８】
式(II)の化合物は、商業的に入手可能であり、あるいは当分野で周知の方法によって調製することができ、この式(II)の化合物を、式(1d)のカルボン酸（式中、記号はいずれも、本明細書において上述した通りである）と反応させて、式(1e)の化合物を得ることができる。反応は、適切なカップリング剤（例えば、EDCI、DCC、HBTUなど）を用いて、プロトン性溶媒（例えば、メタノール、エタノール、プロパノールなど）または非プロトン性溶媒（例えば、DMF、CH2Cl2など）中で実施することができる。反応温度は、20℃〜30℃の範囲であってよい。反応時間は、4時間〜16時間の範囲であってよい。反応が完結した後、式(1e)の化合物（式中、記号はいずれも、本明細書において上述した通りである）を、従来の方法によって単離することができる。
【００９９】
あるいは、式(1e)の化合物は、(II)と酸クロライド(1d)とを反応させて(1e)を得ることによって調製することもできる。(1d)の酸ハライドの反応は、溶媒を使用することなく、過剰のハロゲン化剤、例えばチオニルクロライドなどを用いて好ましく実施することができる。反応温度は、0℃から溶媒または用いる反応剤の還流温度までの範囲、好ましくは60℃〜70℃の範囲であってよい。反応時間は、1時間〜24時間、好ましくは1時間〜6時間の範囲であってよい。反応が完結した後、生成物を、過剰のハロゲン化剤を減圧下で除去することによって単離することができる。単離した生成物を、不活性溶媒（例えば、アセトニトリル）中、三級塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下で、式(II)の化合物で処理することができる。反応温度は、0℃から用いる溶媒の還流温度までの範囲、好ましくは20℃〜30℃の範囲であってよい。反応時間は、4時間〜24時間、好ましくは4時間〜16時間の範囲であってよい。反応が完結した後、式(1e)の化合物を、従来の方法によって単離することができる。
【０１００】
式(1e)の化合物は、環化反応によって式(1f)の化合物に変換することができる。反応は、プロトン性溶媒（例えば、メタノール、エタノール、プロパノールなど、好ましくはメタノール）中、塩基（例えば、アルカリ金属水酸化物、例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムなど、またはナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムtert-ブトキシド、好ましくは水酸化ナトリウム水溶液）の存在下で行うことができる。反応温度は、50℃〜100℃の範囲、好ましくは80℃であってよい。反応時間は、1時間〜12時間、好ましくは6時間〜10時間の範囲であってよい。反応が完結した後、式(1f)の化合物（式中、記号はいずれも、本明細書において上述した通りである）を、従来の方法によって単離することができる。
【０１０１】
式(1f)の化合物を、Ｒ３-ハロゲン（式中、Ｒ３は、本明細書において上述した通りである）と反応させることができる。反応は、溶媒（例えば、アセトンまたはDMFなど）中、塩基（例えば、K2CO3など）の存在下で実施することができる。反応温度は、室温から80℃の範囲である。反応時間は、2時間〜12時間であってよい。反応が完結した後、式(I)の化合物（式中、記号はいずれも、本明細書において上述した通りである）を、従来の方法によって単離することができる。
【０１０２】
上記スキーム４にしたがって、式(I)のＸがアリール環またはヘテロアリール環（例えば、フェニル、ピリジル、イソオキサゾリル、3,5-ピラゾリル、オキサゾリルなど）である化合物を得ることもできる。
【０１０３】
【化７】
0005460690.tif 000008
【０１０４】
スキーム５で例証されるように、式(2a)の化合物（式中、記号はいずれも、ピラゾール環上の置換基であるＲａおよびＲｂを含めて、本明細書で上述した通りである）を、当分野で周知の手段によって調製することができる（米国特許第6825439号）。式(2a)の化合物は、式(1g)の化合物（式中、Ｌ１は、ヒドロキシル、またはハロゲン、例えば、臭素、塩素、またはヨウ素である）と、適切なカップリング剤（例えば、トリアリールホスフィン／ジアルキルアゾジカルボキシレート、例えば、PPh3/DEAD、PPh3/DIAD、またはK2CO3／アセトンなど）の存在下で反応させることによって、式(2b)の化合物に変換することができる。窒素またはアルゴンを用いて、不活性な雰囲気に保つことができる。溶媒、例えば、テトラヒドロフラン、トルエン、ジオキサンなどを用いることができる。反応温度は、30℃から使用する溶媒の還流温度までの範囲、好ましくは20℃〜60℃の範囲であってよい。反応時間は1時間〜48時間の範囲、好ましくは1時間〜16時間の範囲であってよい。反応が完結した後、式(2b)の化合物を従来の方法によって単離することができる。
【０１０５】
式(2b)の化合物を、当分野で周知の方法で、Ｄ-ハロゲン（式中、Ｄは、本明細書において上述した通りである）と反応させることによって、式(2c)の化合物（式中、記号はいずれも、本明細書において上述した通りである）に変換することができる。
【０１０６】
あるいは、式(2a)の化合物は、式(1h)の化合物（式中、Ｄは、本明細書において上述した通りであり、Ｌ２は、ヒドロキシル、トシレート、メシレート、またはハロゲン、例えば、臭素、塩素、またはヨウ素である）と、塩基（例えば、炭酸カルシウム）の存在下、極性溶媒（例えば、N,N-ジメチルホルムアミド、アセトンなど）中で反応させることによって、式(2c)の化合物に直接変換することができる。反応温度は、30℃から使用する溶媒の還流温度までの範囲、好ましくは20℃〜60℃の範囲であってよい。反応時間は1時間〜48時間の範囲、好ましくは1時間〜16時間の範囲であってよい。反応が完結した後、式(2c)の化合物（式中、記号はいずれも、本明細書において上述した通りである）を従来の方法によって単離することができる。
【０１０７】
式(2c)の化合物のＳＥＭ（2-(トリメチルシリル)-エトキシメチルクロライド）保護基を、適切な酸性反応剤によって脱保護して、式(2d)の化合物を得ることができる。一般に、式(2c)の化合物を、エタノールに溶解させ、HClで処理することができる。反応温度は、30℃から使用する溶媒の還流温度までの範囲、好ましくは80℃〜100℃の範囲であってよい。反応時間は1時間〜6時間の範囲であってよい。反応が完結した後、一般式(2d)の化合物（式中、記号はいずれも、本明細書において上述した通りである）を従来の方法によって単離することができる。
【０１０８】
式(2d)の化合物を、Ｒ３-ハロゲン（式中、Ｒ３は、本明細書において上述した通りである）と反応させることができる。反応は、溶媒（例えば、アセトンまたはDMFなど）中、塩基（例えば、K2CO3など）の存在下で実施することができる。反応温度は、室温から80℃の範囲である。反応時間は、2時間〜12時間であってよい。反応が完結した後、式(I)の化合物（式中、記号はいずれも、本明細書において上述した通りである）を、従来の方法によって単離することができる。
【０１０９】
上記スキーム５にしたがって、式(I)のＸがアリール環またはヘテロアリール環（例えば、フェニル、ピリジル、イソオキサゾリル、3,5-ピラゾリル、オキサゾリルなど）である化合物を得ることもできる。
【０１１０】
【化８】
0005460690.tif 000009
【０１１１】
スキーム６で例証されるように、式(3a)の化合物は、商業的に入手可能であるか、または当分野で周知の手段によって調製することができかのいずれかである。(3a)を、プロトン性溶媒（例えば、エタノール）中、強塩基（例えば、ナトリウムエトキシド）の存在下、エチルシアノアセテートと反応させることができる。反応温度は、室温から使用する溶媒の還流温度の範囲、好ましくは60℃〜70℃の範囲である。反応時間は、4時間〜48時間、好ましくは4時間〜16時間であってよい。反応が完結した後、式(3b)の化合物（式中、Ｒ２は、本明細書において上述した通りである）を、従来の方法によって単離することができる。
【０１１２】
式(3b)の化合物を、極性溶媒（例えば、N,N-ジメチルホルムアミド）中で、N,N-ジメチルホルムアミドのジメチルアセタールと反応させることができる。反応温度は、20℃〜60℃の範囲、好ましくは40℃であってよい。反応時間は、1時間〜4時間、好ましくは1時間であってよい。反応が完結した後、式(3c)の化合物を、Ｒ1-ハロゲン（式中、ハロゲンは、塩素、臭素、またはヨウ素である）と、極性溶媒（例えば、N,N-ジメチルホルムアミド、アセトンなど）中、塩基（例えば、炭酸カリウムなど）の存在下で反応させることができる。反応温度は、30℃から使用する溶媒の還流温度の範囲、好ましくは70℃〜80℃の範囲であってよい。反応時間は、1時間〜48時間、好ましくは4時間〜30時間であってよい。反応が完結した後、式(3d)の化合物（式中、記号はいずれも、本明細書において上述した通りである）を、従来の方法によって単離することができる。
【０１１３】
式(3d)の化合物を、極性溶媒（例えば、メタノール）中、アンモニア水と反応させることができる。反応温度は、20℃から使用する溶媒の還流温度の範囲、好ましくは20℃〜30℃であってよい。反応時間は、24時間〜80時間、好ましくは75時間〜75時間であってよい。反応が完結した後、式(3e)の化合物（式中、記号はいずれも、本明細書において上述した通りである）を、従来の方法によって単離することができる。
【０１１４】
式(3e)の化合物を、水性酸性溶媒（例えば、水中の50％酢酸）中、亜硝酸ナトリウムと反応させることができる。反応温度は、50℃から使用する溶媒の還流温度の範囲、好ましくは約75℃であってよい。反応時間は、1時間〜8時間、好ましくは1時間〜3時間であってよい。反応が完結した後、式(3f)の化合物（式中、記号はいずれも、本明細書において上述した通りである）を、従来の方法によって単離することができる。
【０１１５】
式(3f)の化合物を、当分野で周知の手順によって、(II)に還元することができる。
【０１１６】
式(II)の化合物を、本明細書で上述したスキーム３と同様に、ピラゾール環上の置換基であるＲａおよびＲｂを含めて記号がいずれも本明細書で上述により定義した通りであり、Ｒ１がＲ２と同じではない化合物に変換することができる。
【０１１７】
上記スキーム６にしたがって、式(I)のＸがアリール環またはヘテロアリール環（例えば、フェニル、ピリジル、イソオキサゾリル、3,5-ピラゾリル、オキサゾリルなど）である化合物を得ることもできる。
【０１１８】
【化９】
0005460690.tif 000010
【０１１９】
スキーム７に例証したように、式(3b)の化合物（式中、Ｒ２は、本明細書において上述した通りである）を、水性酸性溶媒（例えば、水中の50％酢酸）中、亜硝酸ナトリウムと反応させることができる。反応温度は、50℃から使用する溶媒の還流温度の範囲、好ましくは約75℃であってよい。反応時間は、1時間〜8時間、好ましくは1時間〜3時間であってよい。反応が完結した後、式(3g)の化合物（式中、Ｒ１は水素であり、Ｒ２は、本明細書において上述した通りである）を、従来の方法によって単離することができる。
【０１２０】
式(3g)の化合物を、還元工程によってジアミン誘導体に変換することができる。反応は、従来の還元技術、例えば、水性アンモニア溶液中のジチオン酸ナトリウムによって実施することができる。好ましくは、還元は、水素および金属触媒を用いて実施する。この反応は、不活性な溶媒（例えば、メタノールまたはエタノール）中、触媒（例えば、炭素上の10％パラジウム触媒）の存在下、水素雰囲気、好ましくは約20 psi〜40 psiの圧力下で、2時間〜18時間実施することができる。反応が完結した後、式(4a)の化合物（式中、Ｒ２は、本明細書において上述した通りである）を、従来の方法によって単離することができる。
【０１２１】
式(4a)の化合物を、式(1d)のカルボン酸（式中、記号はいずれも、本明細書において上述した通りである）と反応させて、式(4b)の化合物（式中、ピラゾール環上の置換基であるＲａおよびＲｂを含めて記号はいずれも、本明細書において上述した通りである）を得ることができる。反応は、適切なカップリング剤（例えば、EDCI、DCC、HBTUなど）を用いて、プロトン性溶媒（例えば、メタノール、エタノール、プロパノールなど）または非プロトン性溶媒（例えば、DMF、CH2Cl2など）中で実施することができる。反応温度は、20℃〜30℃の範囲であってよい。反応時間は、4時間〜16時間の範囲であってよい。反応が完結した後、式(4b)の化合物（式中、記号はいずれも、本明細書において上述した通りである）を、従来の方法によって単離することができる。
【０１２２】
式(4b)の化合物は、式(4a)の化合物と式(1d)の酸の酸ハライドとを反応させることによって調製することもできる。酸(1d)の反応は、溶媒を使用することなく、過剰のハロゲン化剤（例えば、チオニルクロライド）を用いて好ましく実施することができる。反応温度は、0℃から使用する溶媒または反応剤の還流温度までの範囲、好ましくは60℃〜70℃の範囲であってよい。反応時間は、1時間〜24時間、好ましくは1時間〜6時間の範囲であってよい。反応が完結した後、生成物を、過剰のハロゲン化剤を減圧下で除去することによって単離することができる。単離した生成物を、不活性溶媒（例えば、アセトニトリル）中、三級塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下で、(4a)の化合物で処理することができる。反応温度は、0℃から使用する溶媒の還流温度までの範囲、好ましくは20℃〜30℃の範囲であってよい。反応時間は、4時間〜48時間、好ましくは4時間〜16時間の範囲であってよい。反応が完結した後、式(4b)の化合物（式中、ピラゾール環上の置換基であるＲａおよびＲｂを含めて、記号はいずれも本明細書で上述により定義した通りである）を、従来の方法によって単離することができる。
【０１２３】
式(4b)の化合物を、Ｒ1-ハロゲン（式中、Ｒ1は、本明細書において上述した通りであり、ハロゲンは、塩素、臭素、またはヨウ素である）と、極性溶媒（例えば、N,N-ジメチルホルムアミド、アセトンなど）中、塩基（例えば、炭酸カリウムなど）の存在下で反応させることができる。反応温度は、30℃から使用する溶媒の還流温度の範囲、好ましくは70℃〜80℃の範囲であってよい。反応時間は、1時間〜48時間、好ましくは4時間〜30時間であってよい。反応が完結した後、式(4c)の化合物（式中、Ｒ1はＲ２とは異なり、記号はいずれも、本明細書において上述した通りである）を、従来の方法によって単離することができる。
【０１２４】
式(4c)の化合物は、次いで、環化反応によって、式(4d)の化合物（式中、Ｒ1はＲ２とは異なる）に変換することができる。反応は、プロトン性溶媒（例えば、メタノール、エタノール、プロパノールなど、好ましくはメタノール）中、塩基（例えば、アルカリ金属水酸化物、例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムなど、またはナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムtert-ブトキシド、好ましくは水酸化ナトリウム水溶液）の存在下で行うことができる。反応温度は、50℃〜100℃の範囲、好ましくは80℃であってよい。反応時間は、1時間〜12時間、好ましくは6時間〜10時間の範囲であってよい。反応が完結した後、式(4d)の化合物（式中、記号はいずれも、本明細書において上述した通りである）を、従来の方法によって単離することができる。
【０１２５】
式(4d)の化合物を、Ｒ３-ハロゲン（式中、Ｒ３は、本明細書において上述した通りである）と反応させることができる。反応は、溶媒（例えば、アセトンまたはDMFなど）中、塩基（例えば、K2CO3など）の存在下で実施することができる。反応温度は、室温から80℃の範囲である。反応時間は、2時間〜12時間であってよい。反応が完結した後、式(I)の化合物（式中、記号はいずれも、本明細書において上述した通りである）を、従来の方法によって単離することができる。
【０１２６】
上記スキーム７にしたがって、式(I)のＸがアリール環またはヘテロアリール環（例えば、フェニル、ピリジル、イソオキサゾリル、3,5-ピラゾリル、オキサゾリルなど）である化合物を得ることもできる。
【０１２７】
【化１０】
0005460690.tif 000011
【０１２８】
スキーム８で例証したように、（スキーム３で言及した）式(1c)の化合物（式中、記号はいずれも、本明細書において上述した通りである）を、適切な還元剤によって、類似のアルコールに変換することができる。一般に、式(1c)の化合物を、適切な溶媒（例えば、THF）に溶解させ、不活性雰囲気下で0℃に冷却し、水素化アルミニウムリチウムで処理することができる。反応温度は、0℃から25℃の範囲である。反応時間は、1時間〜6時間、好ましくは1時間〜3時間であってよい。反応が完結した後、式(5a)の化合物（式中、ピラゾール環上の置換基であるＲａおよびＲｂを含めて、記号はいずれも本明細書において上述した通りである）を、従来の方法によって単離することができる。
【０１２９】
式(5a)の化合物を、適切な酸化剤（例えば、Dess-Martinペリオジナン、二酸化マンガンなど）によって、類似のアルデヒドに変換することができる。一般に、式(5a)の化合物を、不活性雰囲気下で適切な溶媒（例えば、クロロホルム）に溶解させ、少量ずつに分けた二酸化マンガンで処理することができる。反応温度は、30℃から使用する溶媒の還流温度、好ましくは50℃〜60℃の範囲である。反応時間は、1時間〜24時間、好ましくは1時間〜12時間であってよい。反応が完結した後、式(5b)の化合物（式中、ピラゾール環上の置換基であるＲａおよびＲｂを含めて、記号はいずれも本明細書において上述した通りである）を、従来の方法によって単離することができる。
【０１３０】
式(V)の化合物（式中、記号はいずれも、本明細書において上述した通りである）を、当分野で周知の手段によって調製することができる。式(5b)の化合物（式中、記号はいずれも、本明細書において上述した通りである）を、適切な塩基（例えば、ピペリジンなど）の存在下で、式(V)の化合物と縮合させることができる。反応は、不活性溶媒（例えば、エタノール、1,4-ジオキサンなど）中で実施することができる。反応温度は、60℃〜80℃の範囲であってよい。反応時間は、4時間〜24時間の範囲であってよい。反応が完結した後、式(5c)の化合物（式中、ピラゾール環上の置換基であるＲａおよびＲｂを含めて、記号はいずれも本明細書において上述した通りである）を、従来の方法によって単離することができる。
【０１３１】
式(5c)の化合物は、還元および環化の反応によって、式(5d)の化合物に変換することができる。反応は、適切な溶媒（例えば、N,N-ジメチルホルムアミド（DMF））中、触媒量のSnCl2の存在下で実施することができる。反応温度は、100℃から使用する溶媒の還流温度、好ましくは140℃〜150℃の範囲であってよい。反応時間は、1時間〜10時間、好ましくは1時間〜6時間の範囲であってよい。冷却後、酸溶液（例えば、2N HClなど）を添加して、式(5d)の化合物（式中、ピラゾール環上の置換基であるＲａおよびＲｂを含めて、記号はいずれも本明細書において上述した通りである）を得る。
【０１３２】
式(5d)の化合物を、Ｒ３-ハロゲンと反応させることができる。反応は、溶媒（例えば、アセトンまたはDMFなど）中、塩基（例えば、K2CO3など）の存在下で実施することができる。反応温度は、室温から80℃の範囲であってよい。反応時間は、2時間〜12時間の範囲であってよい。反応の完結後、式(I)の化合物（式中、記号はいずれも本明細書において上述した通りである）を、従来の方法によって単離することができる。。
【０１３３】
上記スキーム８にしたがって、式(I)のＸがアリール環またはヘテロアリール環（例えば、フェニル、ピリジル、イソオキサゾリル、3,5-ピラゾリル、オキサゾリルなど）である化合物を得ることもできる。
【０１３４】
（スキーム９）
スキーム９に例示したように、式(6a)の化合物（式中、ピラゾール環上の置換基であるＲａおよびＲｂを含めて、記号はいずれも本明細書において上述した通りである）（当分野で周知の手段：J.Med.Chem. 2006, 49, 3682-3692によって調製することができる）を、式(1g)の化合物（式中、Ｌ１は、ヒドロキシル、またはハロ、例えば、臭素、塩素、またはヨウ素である）と、適切なカップリング剤（例えば、トリアリールホスフィン／ジアルキルアゾジカルボキシレート、例えば、PPh3/DEAD、PPh3/DIAD、またはK2CO3／アセトンなど）の存在下で反応させることができる。窒素またはアルゴンを用いて、不活性な雰囲気に保つことができる。溶媒、例えば、テトラヒドロフラン、トルエン、ジオキサンなどを用いることができる。反応温度は、30℃から使用する溶媒の還流温度、好ましくは20℃〜60℃の範囲であってよい。反応時間は1時間〜48時間の範囲であり、好ましくは1時間〜16時間の範囲である。反応が完結した後、式(6b)の化合物（式中、ピラゾール環上の置換基であるＲａおよびＲｂを含めて、記号はいずれも本明細書において上述した通りである）を、従来の方法によって単離することができる。
【０１３５】
式(6b)の化合物を、D-CH2-ハロゲンまたはD-ハロゲンと反応させることによって、当分野で周知の方法で式(6c)の化合物に変換することができる。
【０１３６】
あるいは、式(6a)の化合物を、式(1h)の化合物（式中、Ｌ２は、ヒドロキシル、トシレート、メシレート、またはハロゲン、例えば、臭素、塩素、またはヨウ素である）と、塩基（例えば、炭酸カルシウム）の存在下、極性溶媒（例えば、N,N-ジメチルホルムアミド、アセトンなど）中で反応させることによって、式(6c)の化合物に直接変換することができる。反応温度は、30℃から使用する溶媒の還流温度までの範囲、好ましくは20℃〜60℃の範囲であってよい。反応時間は1時間〜48時間の範囲、好ましくは1時間〜16時間の範囲であってよい。反応が完結した後、式(6c)の化合物（式中、ピラゾール環上の置換基であるＲａおよびＲｂを含めて、記号はいずれも本明細書において上述した通りである）を,
従来の方法によって単離することができる。
【０１３７】
式(6c)の化合物のＳＥＭ（2-(トリメチルシリル)-エトキシメチルクロライド）保護基を、適切な酸性反応剤によって脱保護することができる。一般に、式(6c)の化合物を、エタノールに溶解させ、2N HClで処理することができる。反応温度は、30℃から使用する溶媒の還流温度までの範囲、好ましくは80℃〜100℃の範囲であってよい。反応時間は1時間〜6時間の範囲であってよい。反応が完結した後、一般式(6d)の化合物（式中、ピラゾール環上の置換基であるＲａおよびＲｂを含めて、記号はいずれも本明細書において上述した通りである）を従来の方法によって単離することができる。
【０１３８】
式(6d)の化合物を、Ｒ３-ハロゲンと反応させることができる。反応は、溶媒（例えば、アセトンまたはDMFなど）中、塩基（例えば、K2CO3など）の存在下で実施することができる。反応温度は、室温から80℃の範囲である。反応時間は、2時間〜12時間であってよい。反応が完結した後、式(I)の化合物（式中、記号はいずれも、本明細書において上述した通りである）を、従来の方法によって単離することができる。
【０１３９】
上記スキーム９にしたがって、式(I)のＸがアリール環またはヘテロアリール環（例えば、フェニル、ピリジル、イソオキサゾリル、3,5-ピラゾリル、オキサゾリルなど）である化合物を得ることもできる。
【０１４０】
所望する場合または必要な場合には、上述した全ての方法において、式(I)の化合物を薬学的に許容可能な塩に変換することも、１つの形態の塩を別の薬学的に許容可能な塩に変換することもできる。
【０１４１】
本発明の化合物の１つの実施態様は、アデノシンＡ２Ｂレセプターアンタゴニストである。したがって、本発明は、哺乳動物におけるアデノシンＡ２Ｂのレセプター活性を調節する方法であって、治療を必要とする哺乳動物に、式(I)の化合物、またはその互変異性体、多形体、立体異性体、プロドラッグ、溶媒和物、もしくは薬学的に許容可能なその塩の治療的に有効な量を投与する工程を含む方法を提供する。
【０１４２】
本発明の化合物のさらに別の実施態様は、アデノシンＡ１およびＡ２Ｂのアンタゴニスト、アデノシンＡ２ＢおよびＡ３のアンタゴニスト、または、アデノシンＡ２Ｂ、Ａ１、およびＡ２Ｂのアンタゴニストであって、相加／相乗効果による二重または多重の拮抗作用の活性をもたらすアンタゴニストである。したがって、本発明は、哺乳動物におけるアデノシンＡ２Ｂのレセプター活性、アデノシンＡ１およびＡ２Ｂのレセプター活性、アデノシンＡ２ＢおよびＡ３のレセプター活性、またはアデノシンＡ２Ｂ、Ａ１、およびＡ２Ｂのレセプター活性を調節する方法であって、治療を必要とする哺乳動物に、式(I)の化合物、またはその互変異性体、多形体、立体異性体、プロドラッグ、溶媒和物、もしくは薬学的に許容可能なその塩の治療的に有効な量を投与する工程を含む方法を提供する。
【０１４３】
本発明は、アデノシンレセプターの拮抗作用によって改善される病気または疾患を予防または治療する方法であって、治療を必要とする哺乳動物に、式(I)の化合物、またはその互変異性体、多形体、立体異性体、プロドラッグ、溶媒和物、もしくは薬学的に許容可能なその塩の治療的に有効な量を投与する工程を含む方法も提供する。
【０１４４】
本明細書および特許請求の範囲において用いる用語「治療」は、関連のある分野の者に知られている全てのさまざまな形態または態様の処置を包含し、特に、予防、治癒、進展の遅延化、および苦痛の緩和を含む。
【０１４５】
本明細書において用語「治療的に有効な量」は、薬剤または治療剤の量であって、研究者または臨床医によって求められる、組織、器官または動物（ヒトを含む）の所望する生物学的または薬学的応答を発現させるであろう量を言う。
【０１４６】
用語「哺乳動物」および「患者」は、本明細書において互換的に用いられ、これらだけに限定されないが、ヒト、イヌ、ネコ、ウマ、ブタ、ウシ、ヒツジ、サル、ウサギ、マウス、および実験動物を含む。好ましい哺乳動物は、ヒトである。
【０１４７】
本発明はさらに、本発明の化合物を、単独で、または１種以上の薬学的に許容可能な担体と共に、治療的に有効な量で含む医薬組成物を提供する。
【０１４８】
本発明の医薬組成物は、アデノシンＡ２Ｂレセプターによって媒介される病態を治療するために、哺乳動物（ヒトを含む）に腸内投与（例えば、経口もしくは直腸投与、経皮投与、および非経口投与など）するために好適である。このような病態には、これらだけに限定されないが、喘息、慢性閉塞性肺疾患、血管形成、肺線維症、肺気腫、アレルギー性疾患、炎症、再かん流障害、心筋虚血、アテローム性動脈硬化症、高血圧、うっ血性心不全、網膜症、糖尿病、肥満、炎症性の胃腸系障害、および／または自己免疫疾患が含まれる。
【０１４９】
一般に、本発明の化合物の液体組成物（例えば、ローションなど）における濃度は、約0.001質量％〜約25質量％、好ましくは0.1質量％〜約10質量％である。半固体または固体組成物（例えば、ゲルまたは粉末など）における濃度は、約0.1質量％〜約5質量％、好ましくは0.5質量％〜約25質量％である。
【０１５０】
治療における使用のために必要とされる本発明の化合物の量は、選択した特定の塩によって変動するだけでなく、投与経路、治療する病態の性質、および患者の状態によっても変動し、最終的には投与する医師または臨床医師の判断に任される。一般に、好適な用量の範囲は、例えば、約0.001 mg/kg/日〜約20 mg/kg/日、約0.002 mg/kg/日〜約10 mg/kg/日、約0.01 mg/kg/日〜約1 mg/kg/日、および約0.1 mg/kg/日〜約5 mg/kg/日、
【０１５１】
本化合物は、単位用量形態、例えば、単位用量形態当たり活性成分を5〜1000μg、10〜750μg、50〜500μg含有する形態で、好都合に投与することができる。
【０１５２】
所望の用量を、単回投与、または適切な間隔を置いた分割投与（例えば、1日当たり2回、3回、4回、またはそれ以上の分割用量での投与）で、好都合に与えることができる。分割用量自体をさらに分割することができる。例えば、大まかに間隔を置いて別個に多数回投与すること、例えば、吸入器から多数回吸入すること、または本明細書において上述した範囲の前後の用量を眼への複数回の滴下することは、本発明の範囲内であり、所望する場合および必要とされる場合に個々の患者に投与することができる。
【０１５３】
したがって、さまざまな実施態様において、本発明は、上述したように、アデノシンレセプターによって媒介される病態、例えば、喘息、慢性閉塞性肺疾患、血管形成、肺線維症、肺気腫、アレルギー性疾患、炎症、再かん流障害、心筋虚血、アテローム性動脈硬化症、高血圧、うっ血性心不全、網膜症、糖尿病、肥満、炎症性の胃腸系障害、および／または自己免疫疾患などを治療するためのための医薬組成物を提供する。
【０１５４】
さまざまな実施態様において、本発明は、治療的に有効な量の本発明の化合物を、治療効果を有する別の治療剤、例えば、抗炎症薬、抗糖尿病薬、血圧降下剤、および抗脂質代謝異常薬などと組み合わせて含む医薬組成物を提供する。
【０１５５】
本発明の化合物の１つの実施態様では、本医薬組成物は、治療的に有効な量の上述した本発明の化合物を単独で、あるいは、別の治療剤とそれぞれ治療的に有効な量で組み合わせて、含有する。このような治療剤には、以下のものが含まれる。ａ）抗炎症薬、例えば、抗コリン作動薬またはムスカリン性受容体拮抗薬；ステロイド；LTB4(ロイコトリエンB4)アンタゴニスト；ドーパミン受容体アゴニスト；PDE4（ホスホジエステラーゼ4）インヒビター；およびベータ-2アドレナリン作用性レセプターアゴニスト；ｂ）抗糖尿病薬、例えば、インスリン；インスリンの誘導体および擬似体；インスリン分泌促進薬；インスリン分泌促進スルホニル尿素レセプターリガンド；チアゾリドン誘導体；GSK3（グリコーゲンシンターゼキナーゼ-3）インヒビター；ナトリウム依存性グルコースコトランスポーターインヒビター；グリコーゲンホスホリラーゼAインヒビター；ビグアナイド；アルファ-グルコシダーゼインヒビター；グルカゴン様ペプチド-1(GLP-1)；GLP-1類似体およびGLP-1擬似体；PPAR（ペルオキシソーム増殖活性化レセプター）の作動薬；DPPIV（ジペプチジルペプチダーゼ-IV）インヒビター；SCD-1（ステアロイル-CoAデサチュラーゼ-1）インヒビター；DGAT1およびDGAT2（ジアシルグリセロール-アシルトランスフェラーゼ1および2）インヒビター；ACC2（アセチル-CoAカルボキシラーゼ2）インヒビター；およびAGE（進行性グリケーション最終産物受容体）の遮断薬；ｃ）血圧降下剤、例えば、ループ利尿薬；アンジオテンシン変換酵素（ACE）インヒビター；ジゴキシンなどのNaK-ATPアーゼメンブランポンプのインヒビター；中性エンドペプチダーゼ(NEP)インヒビター；ACE/NEPインヒビター；アンジオテンシンIIアンタゴニスト；レニンインヒビター；β-アドレナリン作用性レセプター遮断薬；強心薬；カルシウムチャネル遮断薬；アルドステロンレセプターアンタゴニスト；およびアルドステロンシンターゼインヒビター；ならびに、ｄ）抗脂質代謝異常薬、例えば、3-ヒドロキシ-3-メチル-グルタリルコエンザイムA（HMG-CoA）リダクターゼインヒビター；コレステロールエステル転送タンパク（CETP）インヒビターなどのHDLを増加させる化合物；スクアレンシンターゼインヒビター；FTR（ファルネソイドXレセプター）およびLXR（肝臓Xレセプター）のリガンド；コレスチラミン；フィブラート；ニコチン酸；およびアスピリン。
【０１５６】
上述したように、本発明の化合物は、別の活性剤と同時、前、または後に、同じかまたは異なる投与経路で別個に投与しても、同じ医薬組成物において一緒に投与してもよい。
【０１５７】
本発明の別の実施態様では、アデノシンレセプターによって媒介される病態を治療するための、式(I)の化合物の使用に関する。
【０１５８】
本発明はさらに、喘息、慢性閉塞性肺疾患、血管形成、肺線維症、肺気腫、アレルギー性疾患、炎症、再かん流障害、心筋虚血、アテローム性動脈硬化症、高血圧、うっ血性心不全、網膜症、糖尿病、肥満、炎症性の胃腸系障害、および／または自己免疫疾患を治療するための、式(I)の化合物の使用に関する。
【０１５９】
本発明はさらに、アデノシンレセプターによって媒介される病態の治療に有用な医薬品の製造において使用するための、式(I)の化合物の使用に関する。
【０１６０】
本発明はさらに、喘息、慢性閉塞性肺疾患、血管形成、肺線維症、肺気腫、アレルギー性疾患、炎症、再かん流障害、心筋虚血、アテローム性動脈硬化症、高血圧、うっ血性心不全、網膜症、糖尿病、肥満、炎症性の胃腸系障害、および／または自己免疫疾患の治療に有用な医薬品の製造における、式(I)の化合物の使用に関する。
【０１６１】
本発明はさらに、医薬品として使用するための、上述した医薬組成物に関する。
【０１６２】
本発明はさらに、アデノシンレセプターによって媒介される病態、例えば、喘息、慢性閉塞性肺疾患、血管形成、肺線維症、肺気腫、アレルギー性疾患、炎症、再かん流障害、心筋虚血、アテローム性動脈硬化症、高血圧、うっ血性心不全、網膜症、糖尿病、肥満、炎症性の胃腸系障害、および／または自己免疫疾患などを治療するための医薬品を製造するための、上述した医薬組成物または組合せの使用に関する。
【実施例】
【０１６３】
本発明を、本発明を限定するものと解されるべきではない以下の実施例によってさらに説明する。当業者であれば、これらの具体的な方法および記述した結果が単なる例示であることを容易に理解するであろう。中間体および最終化合物の構造は、プロトン核磁気共鳴スペクトル（１Ｈ ＮＭＲ）およびＬＣＭＳで確認した。
【０１６４】
［実施例 A1: 1,3-ジプロピル-8-[1-(3-p-トリル-プロパ-2-イン-1-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]-3, 7-ジヒドロ-プリン-2, 6-ジオン］
【化１１】
0005460690.tif 000012
【０１６５】
（工程I: 1-(3-p-トリル-プロパ-2-イン-1-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸エチルエステル）
実施例B1で示すとおりに得た1-プロパ-2-イン-1-イル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸エチルエステル(0.200g, 1.1mmol)、4-ヨードトルエン(0.254g, 1.1mol)、ヨウ化銅(0.021g, 0.11mmol)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(II) (39mg, 0.06mmol)、トリエチルアミン(2ml)、DMF (2ml)を、10分間脱気し、25℃にて20時間撹拌した。反応混合物を水(10ml)で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相を塩水で洗浄し、Na2SO4で無水にした。溶媒を蒸発させ、粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン-12:78)で精製して、純粋な1-(3-p-トリル-プロパ-2-イン-1-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸エチルエステル化合物(0.226g, 75%)を得た。
1HNMR(400MHz, CDCl3): δ 1.35 (t, J=6.8Hz, 3H); 2.37 (s, 3H); 4.31 (q, J=6.8Hz, 2H); 5.18 (s, 2H); 7.16 (d, J=7.6Hz, 2H); 7.38 (d, J=8Hz, 2H); 7.95 (s, 1H); 8.21 (s, 1H)
【０１６６】
（工程II: 1-(3-p-トリル-プロパ-2-イン-1-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸）
1-(3-p-トリル-プロパ-2-イン-1-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸エチルエステル(0.226g, 0.84 mmol)を、THF:メタノール:水の溶媒混合物(3:1:1, 10ml)中に溶解させ、撹拌しながらLiOH (0.071g, 1.7mol)を添加した。次いで、反応混合物を20℃〜25℃にて2時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を水(0.5 ml)で希釈し、希HClで酸性にし、濾過し、乾燥させて、灰白色の沈殿である1-(3-p-トリル-プロパ-2-イン-1-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸を得た(0.182g, 90%)。
1HNMR(400MHz, CDCl3): δ 2.37 (s, 3H); 5.2 (s, 2H); 7.16 (d, J=7.6Hz, 2H); 7.38 (d, J=8Hz, 2H); 8.01 (s, 1H); 8.29 (s, 1H)
【０１６７】
（工程III: 1, 3-ジプロピル-8-[1-(3-p-トリル-プロパ-2-イン-1-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]-3, 7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン）
5,6-ジアミノ-1,3-ジプロピル-1H-ピリミジン-2,4-ジオン(0.075g, 0.33 mmol)、1-(3-p-トリル-プロパ-2-イン-1-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸(0.080gm, 0.33mmol)、メタノール(5ml)、EDCI (0.089g, 0.46mmol)を混合し、20〜25℃にて12時間撹拌した。この反応混合物を濃縮して、中間体1-(3-p-トリル-プロパ-2-イン-1-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 (6-アミノ-2, 4-ジオキソ-1, 3-ジプロピル)-1, 2, 3, 4-テトラヒドロ-ピリミジン-5イル)アミドを得た(50mg, 34%)。これをヘキサメチルジシラザン(HMDS)に溶解させた。この反応混合物に、硫酸アンモニウム(0.010g)を添加した。この反応混合物を、140℃にて18時間還流させた。揮発性有機物を蒸発させ、残渣を砕いた氷で処理し、生じた沈殿を濾過により取り出した。次いで、この生成物を、カラムクロマトグラフィー(CHCl3中の1%MeOH)で精製して、1, 3-ジプロピル-8-[1-(3-p-トリル-プロパ-2-イン-1-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]-3, 7-ジヒドロ-プリン-2, 6-ジオンを得た(0.035g, 92%)。
1HNMR(400MHz, DMSO d6): δ 0.76-0.87 (m, 6H); 1.51-1.57 (m, 2H); 1.68-1.74 (m, 2H); 2.29 (s, 3H); 3.82 (t, J=7.2Hz, 2H); 3.95 (t, J=7.2Hz, 2H); 5.36 (s, 2H); 7.18 (d, J=8Hz, 2H); 7.35 (d. J=8Hz, 2H); 8.08 (s, 1H); 8.49 (s, 1H); 13.9 (bs,1H)
【０１６８】
［実施例B1: 8-{1-[3-(3-フルオロ-フェニル)-プロパ-2-イン-1-イル]-1H-ピラゾール-4-イル}-1,3-ジメチル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン］
【化１２】
0005460690.tif 000013
【０１６９】
（3-(3-フルオロ-フェニル)-プロパ-2-イン-1-オール）
プロパルギルアルコール(0.200g, 5.4mmol)、3-フルオロ ヨードベンゼン(0.63ml, 5.4mmol)、ヨウ化銅(0.103g, 0.54mol)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II) (0.190g, 0.3mmol)、ジエチルアミン(10ml)の混合物を、10分間脱気し、25℃にて20時間撹拌した。過剰のジエチルアミンを減圧下で蒸発させて除いた。残渣を水(10 ml)で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相を塩水で洗浄し、Na2SO4で無水にした。溶媒を蒸発させ、粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(ヘキサン中の10%酢酸エチル)によって精製して、純粋な3-(3-フルオロ-フェニル)-プロパ-2-イン-1-オールを得た(0.750g, 93%)。
1HNMR(400MHz, CDCl3): δ 1.68 (t, J=4.8Hz, 1H); 4.50 (d, J=4.8Hz, 2H); 7.04-7.05 (m, 1H); 7.13-7.15 (m, 1H); 7.21-7.23 (m, 1H); 7.27-7.30 (m, 1H)
【０１７０】
（1-(3-ブロモ-プロパ-1-イン-1-イル)-3-フルオロベンゼン）
3-(3-フルオロ-フェニル)-プロパ-2-イン-1-オール (0.750g, 0.005mol)を、触媒量(0.05ml)のピリジンを含有するジエチルエーテル(10ml)に入れた。次いで、反応混合物を、-5℃〜0℃に冷却した。-5℃〜0℃にて、トリブロモホスフィン(0.26ml, 0.003mol)をゆっくりと添加し、同じ温度にて3時間撹拌した。この反応混合物の反応を、飽和NaHCO3溶液で停止させ、酢酸エチルで抽出した。この有機相を、飽和した塩水で洗浄し、Na2SO4,で無水にし、減圧下で蒸発させて1-(3-ブロモ-プロパ-1-イン-1-イル)-3-フルオロベンゼンを得た(0.805gm, 76%)。
1HNMR(400MHz, CDCl3): δ 4.15 (s, 2H); 7.04-7.08 (m, 1H); 7.13-7.16 (m, 1H); 7.22-7.24 (m, 1H); 728-7.32 (m, 1H)
【０１７１】
（工程I: 8-{1-[3-(3-フルオロ-フェニル)-プロパ-2-イン-1-イル]-1H-ピラゾール-4-イル}-1,3-ジメチル-7-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン）
1, 3-ジメチル-8-(1H-ピラゾール-4-イル)-7-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン(US6825349の手順にしたがって得たもの) (0.100g, 0.27mmol)、1-(3-ブロモ-プロパ-1-イン-1-イル)-3-フルオロベンゼン(0.057g, 0.27mmol)、K2CO3 (0.086mg, 0.62mmol)、およびアセトン(5ml)の混合物を、80℃にて5時間還流させた。この反応混合物を、室温に冷却し、固体K2CO3を濾過により除き、過剰の有機溶媒を減圧下で蒸発させた。生成物を、カラムクロマトグラフィー(クロロメタン中2%メタノール)によって精製して、純粋な8-{1-[3-(3-フルオロ-フェニル)-プロパ-2-イン-1-イル]-1H-ピラゾール-4-イル}-1,3-ジメチル-7-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオンを得た(0.111g, 82%)。
1HNMR(400MHz, CDCl3): δ 0.12 (s, 9H); 0.96 (t, J=7.2Hz, 2H); 3.45 (s, 3H); 3.66 (s, 3H); 3.82 (t, J=8.4Hz, 2H); 5.26 (s, 2H); 5.82 (s, 2H); 7.09-7.1 (m, 1H); 7.20 (m, 1H); 7.28-7.33 (m, 2H); 8.20 (s, 1H); 8.43 (s, 1H)
【０１７２】
（工程II: 8-{1-[3-(3-フルオロ-フェニル)-プロパ-2-イン-1-イル]-1H-ピラゾール-4-イル}-1,3-ジメチル-3,7-ジヒドロ-プリン-2, 6-ジオン）
EtOH (5 mL)中の8-{1-[3-(3-フルオロ-フェニル)-プロパ-2-イン-1-イル]-1H-ピラゾール-4-イル}-1,3-ジメチル-7-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン(0.100g, 0.19mmol)を、2N HCl(1.1mL)で処理し、80℃にて2時間加熱した。この反応混合物を、減圧下で濃縮し、残渣を、ジエチルエーテルを用いて結晶化させて、8-{1-[3-(3-フルオロ-フェニル)-プロパ-2-イン-1-イル]-1H-ピラゾール-4-イル}-1,3-ジメチル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオンを白色固体として得た(0.040mg, 54%)。
1HNMR(400 MHz, DMSO d6): δ 3.26 (s, 3H); 3.47 (s, 3H); 5.42 (s, 2H); 7.29-7.38 (m, 3H); 7.43-7.47 (m, 1H); 8.13 (s, 1H); 8.53 (s, 1H); 13.6 (bs, 1H)
【０１７３】
実施例B2〜B58は、実施例B1と類似の方法で、適切な中間体から合成した。
【０１７４】
【表１Ａ】
0005460690.tif 000014
【表１Ｂ】
0005460690.tif 000015
【表１Ｃ】
0005460690.tif 000016
【０１７５】
［実施例C1: 1,3-ジプロピル-8-{4-[3-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-プロパ-2-イン-1-イルオキシ]-フェニル}-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン］
【化１３】
0005460690.tif 000017
【０１７６】
（工程-I: 4-ベンジルオキシ-安息香酸 メチルエステル）
4-ヒドロキシ-安息香酸メチル(10.0 g, 0.066mol)および炭酸カリウム(20.9 g, 0.098mol)を、アセトン(50 ml)に入れ、50℃にて1時間撹拌した。この反応混合物に、ベンジルブロマイド(8.6 ml, 0.072 mol)を添加し、80℃にて5時間加熱した。この混合物を室温に冷却し、濾過し、アセトンで洗浄した。溶媒を除去して、4-ベンジルオキシ-安息香酸 メチルエステルを、白色固体として得た(16 g, 100 %)。
1HNMR(400MHz, CDCl3): δ 3.85 (s, 3H); 5.17 (s, 2H); 6.99 (d, J=8.8Hz, 2H); 7.38-7.42 (m, 5H); 8.00 (d, J=8.8Hz, 2H)
【０１７７】
（工程II: 4-ベンジルオキシ-安息香酸）
4-ベンジルオキシ-安息香酸 メチルエステル(8.0 g, 0.033mol)を、THF:メタノール:水(3:2:1, 80ml)に溶解させた。この反応混合物にNaOH (1.98g, 0.05mol)を添加し、50〜55℃にて3時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣を水で希釈し、ヘキサンで洗浄し、希HClで酸性にして、4-ベンジルオキシ-安息香酸を白色固体として得た(7.0 g, 92 %)。
1HNMR(400MHz, CDCl3): δ 5.14 (s, 2H); 7.02 (d, J=8.8Hz, 2H); 7.4-7.42 (m, 5H); 8.05 (d, J=8.8Hz, 2H)
【０１７８】
（工程III: 8-(4-ベンジルオキシ-フェニル)-1,3-ジプロピル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン）
4-ベンジルオキシ-安息香酸 (0.868 g, 3.8 mmol)、5,6-ジアミノ-1,3-ジプロピル-1H-ピリミジン-2,4-ジオン(1.0g, 3.8 mmol)、メタノール(15ml)、EDCI (0.95 g, 4.9 mmol)の混合物を、室温にて20時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、水を添加して、中間体N-(6-アミノ-2,4-ジオキソ-1,3-ジプロピル-1,2,3,4-テトラヒドロ-ピリミジン-5-イル)-4-ベンジルオキシ-ベンズアミドを得た。これをメタノール(32 ml)に溶解させ、10% NaOH (24ml)を添加した。この混合物を、80℃〜90℃にて3時間加熱した。この混合物を冷却し、溶媒を除去した。残渣を水(20 ml)に溶解させ、希HClで酸性にして、8-(4-ベンジルオキシ-フェニル)-1,3-ジプロピル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオンを白色固体とした得た(1.2 g , 75 % )。
1HNMR(400MHz, DMSO d6): δ 0.82-0.89 (m, 6H); 1.52-1.57 (m, 2H); 1.68-1.73 (m, 2H); 3.83 (t, J=7.2Hz, 2H); 3.98 (t, J=6.8Hz, 2H); 5.14 (s, 2H); 7.09 (d, J=8.8Hz, 2H); 7.3-7.45 (m, 5H); 8.03 (d, J=8.8Hz, 2H); 13.58 (bs, 1H)
【０１７９】
（工程IV: 8-(4-ベンジルオキシ-フェニル)-1,3-ジプロピル-7-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン）
8-(4-ベンジルオキシ-フェニル)-1,3-ジプロピル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン(1.2 g, 2.9 mmol)および炭酸カリウム(1.19 g, 8.6 mmol)を、DMF (15 ml)に入れ、0℃にて2-(トリメチルシリル)エトキシメチルクロライド(1.52 ml, 8.6 mmol)を滴下により添加し、混合物を、室温にて20時間撹拌した。この混合物を、10℃に冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和した塩水で洗浄し、Na2SO4で無水にした。溶媒を除去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィーでさらに精製して、純粋な8-(4-ベンジルオキシ-フェニル)-1,3-ジプロピル-7-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオンを得た(1.12 g, 71 % )。
1HNMR(400MHz, CDCl3): δ 0.12 (s, 9H); 0.94-1.00 (m, 8H); 1.66-1.72 (m, 2H); 1.81-1.86 (m, 2H); 3.89 (t, J=8.4Hz, 2H); 4.00 (t, J=7.6Hz, 2H); 4.13 (t, J=7.2Hz, 2H); 4.70 (s, 2H); 5.71 (s, 2H); 7.08 (d. J=8.8Hz, 2H); 7.34-7.45 (m, 5H); 7.93 (d, J=8.8Hz, 2H).
【０１８０】
（工程V: 8-(4-ヒドロキシ-フェニル)-1, 3-ジプロピル-7-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)- 3, 7-ジヒドロ-プリン-2, 6-ジオン）
メタノール (10ml)中の8-(4-ベンジルオキシ-フェニル)-1,3-ジプロピル-7-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン(0.500 g, 0.91 mmol)に、10% Pd/C (0.150 g)を添加し、室温、水素雰囲気下で2時間撹拌した。この混合物を濾過し、溶媒を除去し、残渣をヘキサンで洗浄して、8-(4-ヒドロキシ-フェニル)-1, 3-ジプロピル-7-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3, 7-ジヒドロ-プリン-2, 6-ジオンを白色結晶として得た(0.398 g, 95 %)。
1HNMR(400MHz, CDCl3): δ 0.12 (s, 9H); 0.94-1.00 (m, 8H); 1.66-1.72 (m, 2H); 1.81-1.86 (m, 2H); 3.89 (t, J=8.4Hz, 2H); 4.00 (t, J=7.6Hz, 2H); 4.13 (t, J=7.2Hz, 2H); 5.71 (s, 2H); 7.08 (d. J=8.8Hz, 2H); 7.93 (d, J=8.8Hz, 2H)
【０１８１】
（工程VI: 1, 3-ジプロピル-8-{4-[3-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-プロパ-2-イン-1-イルオキシ]-フェニル}-7-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3, 7-ジヒドロ-プリン-2, 6-ジオン）
アセトン(10 ml)中の、8-(4-ヒドロキシ-フェニル)-1,3-ジプロピル-7-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン (0.100 g, 0.22 mmol)、炭酸カリウム(0.076g, 0.53mmol)、および1-(3-ブロモ-プロパ-1-イン-1-イル)-4-トリフルオロメトキシ-ベンゼン(実施例E1で示す通りに得たもの) (0.073g, 0.26 mmol)の混合物を、80℃にて2時間加熱した。この混合物を、室温に冷却し、濾過し、アセトンで洗浄した。溶媒を蒸発させて残渣を得、これをプレパラティブTLCによって精製して、1, 3-ジプロピル-8-{4-[3-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-プロパ-2-イン-1-イルオキシ]-フェニル}-7-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3, 7-ジヒドロ-プリン-2, 6-ジオンを淡黄色固体として得た(0.053 g, 37 %).。
1HNMR(400MHz, CDCl3): δ 0.10 (s, 9H);  0.97-10.5 (m, 8H); 1.71-1.74 (m, 2H); 1.86-1.88 (m, 2H); 3.90 (t, J=8Hz, 2H); 4.03 (t, J=7.2Hz, 2H); 4.22 (t, J=7.2Hz, 2H); 5.01 (s, 2H); 5.75 (s, 2H); 7.18 (d, J=8.8Hz, 2H); 7.26 (d, J=8.8Hz, 2H); 7.49 (d, J=8.8Hz, 2H); 8.04 (d, J=8.8Hz, 2H)
【０１８２】
（工程VII: 1,3-ジプロピル-8-{4-[3-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-プロパ-2-イン-1-イルオキシ]-フェニル}-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン）
1,3-ジプロピル-8-{4-[3-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-プロパ-2-イン-1-イルオキシ]-フェニル}-7-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン (0.053g, 0.055 mmol)、2N HCl (2 ml)、エタノール(2 ml)の混合物を、85℃にて2時間加熱した。この混合物を冷却し、溶媒を蒸発させた。残渣をn-ペンタンで洗浄し、1,3-ジプロピル-8-{4-[3-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-プロパ-2-イン-1-イルオキシ]-フェニル}-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオンを得た(0.038 g, 88 %)。
1HNMR(400MHz, DMSO d6): δ 0.84-0.90 (m, 6H); 1.54-1.559 (m, 2H); 1.7-1.75 (m, 2H); 3.85 (t, J=7.6Hz, 2H); 3.99 (t, J=7.2Hz, 2H); 5.13 (s, 2H); 7.17 (d, J=8.8Hz, 2H); 7.37 (d, J=8.4Hz, 2H); 7.59 (d, J=8.4Hz, 2H); 8.09 (d, J=8.8Hz, 2H); 13.61 (s, 1H)
【０１８３】
実施例C2〜C15は、実施例C1と類似の方法で、適切な中間体から合成した。
【０１８４】
【表２】
0005460690.tif 000018
【０１８５】
［実施例D1: 8-{1-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ブタ-2-イン-1-イル]-1H-ピラゾール-4-イル}-1,3-ジプロピル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン］
【化１４】
0005460690.tif 000019
【０１８６】
（工程I: 8-{1-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ブタ-2-イン-1-イル]-1H-ピラゾール-4-イル}-1,3-ジプロピル-7-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン）
1,3-ジプロピル-8-(1-プロパ-2-イン-1-イル-1H-ピラゾール-4-イル)-7-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン(0.1 g, 0.212 mmol)、N-メチルピペラジン(0.025 g, 0.254 mmol)、ホルムアルデヒド(0.08 ml)、CuI (0.008 g)、およびDMSO (2 ml)の混合物を、30℃にて72時間撹拌した。この混合物を25℃に冷却し、残渣を水(10 ml)で希釈し、酢酸エチルで抽出した(2x10 ml)。有機相を飽和した塩水(50 ml)で洗浄し、Na2SO4で無水にした。溶媒を蒸発させて、純粋な8-{1-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ブタ-2-イン-1-イル]-1H-ピラゾール-4-イル}-1,3-ジプロピル-7-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオンを得た(0.105 g, 85 %)。
1HNMR(400MHz, DMSO d6): δ 0.10 (s, 9H); 0.82-0.93 (m, 8H); 1.54-1.57 (m, 2H); 1.70-1.72 (m, 2H); 2.49-2.53 (m, 8H); 3.29 (s, 3H); 3.39-3.41 ( m, 2H);  3.66 (t, J=8Hz, 2H); 3.86 (t, J=6.4Hz, 2H); 3.96-4.0 (m, 2H); 5.19 (s, 2H); 5.76 (s, 2H); 8.02 (s, 1H); 8.40 (s, 1H).
【０１８７】
（工程II: 8-{1-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ブタ-2-イン-1-イル]-1H-ピラゾール-4-イル}-1,3-ジプロピル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン）
8-{1-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ブタ-2-イン-1-イル]-1H-ピラゾール-4-イル}-1,3-ジプロピル-7-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン (0.105 g, 0.180 mmol)、2N HCl (2 ml)、エタノール(4 ml)の混合物を、85℃にて2時間加熱した。この混合物を冷却し、溶媒を蒸発させた。残渣をジメチルエーテルから結晶化させ、プレパラティブTLCによって精製して、純粋な8-{1-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ブタ-2-イン-1-イル]-1H-ピラゾール-4-イル}-1,3-ジプロピル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオンを得た(0.042g, 52 %)。
1HNMR(400MHz, DMSO d6): δ 0.82-0.89 (m, 6H); 1.51-1.53 (m, 2H); 1.68-1.70 (m, 2H); 2.12 (s, 2H); 2.44-2.50 ( m, 8H); 3.31 (s, 3H); 3.81 (t, J=6.8Hz, 2H); 3.92 (t, J=6.8Hz, 2H); 5.07 (s, 2H); 7.82 (s, 1H); 8.09 (s, 1H).
【０１８８】
実施例D2〜D6は、実施例D1と類似の方法で、適切な中間体から合成した。
【０１８９】
【表３】
0005460690.tif 000020
【０１９０】
［実施例E1: 1-プロピル-8-[1-(3-p-トリル-プロパ-2-イン-1-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン］
【化１５】
0005460690.tif 000021
【０１９１】
（工程I: 1-プロピル-8-[1-(3-p-トリル-プロパ-2-イン-1-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]-3,7-ビス-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン）
1-プロピル-8-(1H-ピラゾール-4-イル)-3,7-ビス-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン(US20080194593の手順に従って調製したもの) (0.1g, 0.18 mmol)、1-(3-ブロモ-プロパ-1-イン-1-イル)-4-メチル-ベンゼン(実施例E1に従って調製したもの) (0.039g, 0.18 mmol)、炭酸カリウム(0.051g, 0.37 mmol)、およびアセトン(10 ml)の混合物を、50℃〜55℃にて16時間加熱した。反応混合物を、20℃〜25℃に冷却し、濾過した。濾液を蒸発させ、残渣をプレパラティブTLCで精製して、1-プロピル-8-[1-(3-p-トリル-プロパ-2-イン-1-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]-3,7-ビス-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオンを褐色の粘稠な塊として得た(0.035 g, 28%)。
1HNMR(400MHz, DMSO d6): δ 0.12 (s, 18H); 0.91-1.02 (m, 7H); 1.68-1.69 (m, 2H); 2.36 (s, 3H); 3.75-3.80 (m, 4H); 3.99 (t, J=7.6Hz, 2H); 5.22 (s, 2H); 5.6 (s, 2H); 5.78 (s, 2H); 7.13 (d, J=7.6Hz, 2H); 7.37 (d, J=7.6Hz, 2H); 8.15 (s, 1H); 8.42 (s, 1H).
【０１９２】
（工程II: 1-プロピル-8-[1-(3-p-トリル-プロパ-2-イン-1-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン）
工程Iで得た1-プロピル-8-[1-(3-p-トリル-プロパ-2-イン-1-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]-3,7-ビス-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン(0.035 g, 0.053 mmol)、2 N HCl (1.5 ml)、エタノール(3 ml)の混合物を、85℃にて6時間加熱した。この混合物を、10℃〜15℃に冷却した。得られた固体を、濾過し、水(1ml)、エタノール(1ml)で洗浄して、1-プロピル-8-[1-(3-p-トリル-プロパ-2-イン-1-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオンを褐色固体として得た(0.009 g, 47 %)。
1HNMR(400MHz, DMSO d6): δ 0.84 (t, J=7.2Hz, 3H); 1.50-1.55 (m, 2H); 2.24 (s, 3H); 3.76 (t, J=7.2Hz, 2H); 5.34 (s, 2H); 7.17-7.19 (m, 2H); 7.34-7.36 (m, 2H); 8.04 (s, 1H); 8.44 (s, 1H); 11.81 (bs, 1H); 13.39 (bs,1H)
【０１９３】
実施例E2〜E8は、実施例E1と類似の方法で、適切な中間体から合成した。
【０１９４】
【表４】
0005460690.tif 000022
【０１９５】
［実施例F1: 8-{1-[3-(4-フルオロ-フェニル)-プロパ-2-イン-1-イル]-1H-ピラゾール-4-イル}-7-メチル-1,3-ジプロピル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン］
【化１６】
0005460690.tif 000023
【０１９６】
8-{1-[3-(4-フルオロ-フェニル)-プロパ-2-イン-1-イル]-1H-ピラゾール-4-イル}-1,3-ジプロピル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン(0.035g, 0.08 mmol)、炭酸カリウム(0.022g, 0.16 mmol)、ヨウ化メチル(0.005 ml, 0.088 mmol)、およびDMF (2 ml)の混合物を、50℃にて20時間加熱した。この混合物を、室温に冷却し、水(10 ml)で希釈した。水性相を酢酸エチルで抽出した。有機相を水および飽和塩水で洗浄し、Na2SO4で無水にした。溶媒を蒸発させ、残渣をヘキサンから結晶化させて標題化合物を得た(0.022 g, 61 %)。
1HNMR(400MHz, CDCl3): δ 0.94-0.99(m, 6H); 1.65-1.71 (m, 2H); 1.77-1.83 (m, 2H); 3.97 (t, J=7.6Hz, 2H); 4.05 (t, J=7.6Hz, 2H); 4.11 (s, 3H); 5.23 (s, 2H); 7.01-7.05 (m, 2H); 7.44-7.47 (m, 2H), 7.96 (s, 1H); 8.18 (s, 1H).
【０１９７】
実施例F2〜F8は、実施例F1と類似の方法で、適切な中間体から合成した。
【０１９８】
【表５】
0005460690.tif 000024
【０１９９】
［実施例G1: 8-{1-[3-(3-ヒドロキシメチル-フェニル)-プロパ-2-イン-1-イル]-1H-ピラゾール-4-イル}-1,3-ジプロピル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン］
【化１７】
0005460690.tif 000025
【０２００】
（工程I: 8-{1-[3-(3-ヒドロキシメチル-フェニル)-プロパ-2-イン-1-イル]-1H-ピラゾール-4-イル}-1,3-ジプロピル-7-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン）
THF (5ml)中の3-(3-{4-[2,6-ジオキソ-1,3-ジプロピル-7-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル]-ピラゾール-1-イル}-プロパ-1-イン-1-イル)-安息香酸エチルエステル (50 mg, 0.08 mmol)に、NaBH4 (5 mg, 0.16 mmol)を、0℃にてゆっくりと添加した。これを3時間室温にて撹拌した。この反応混合物に、水を添加して、酢酸エチルで抽出した。有機相を塩水で洗浄し、Na2SO4で無水にした後、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、カラムクロマトグラフィーで精製して、8-{1-[3-(3-ヒドロキシメチル-フェニル)-プロパ-2-イン-1-イル]-1H-ピラゾール-4-イル}-1,3-ジプロピル-7-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオンを黄色オイルとして得た(25 mg, 54 %)。
1HNMR(400MHz, CDCl3): δ 0.86-1.01 (m, 8H); 1.66-1.72 (m, 2H); 1.80-1.86 (m, 2H); 3.79-3.83 (t, J=8.4Hz, 2H); 3.98-4.01 (t, J= 7.2Hz, 2H); 4.09-4.13 (t, J=7.2Hz); 4.69 (s, 2H); 5.24 (s, 2H); 5.79 (s, 2H); 7.26-7.42 (m, 3H); 7.50 (s, 1H); 8.16 (s, 1H); 8.39 (s, 1H)
【０２０１】
（工程II: 8-{1-[3-(3-ヒドロキシメチル-フェニル)-プロパ-2-イン-1-イル]-1H-ピラゾール-4-イル}-1,3-ジプロピル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン）
8-{1-[3-(3-ヒドロキシメチル-フェニル)-プロパ-2-イン-1-イル]-1H-ピラゾール-4-イル}-1,3-ジプロピル-7-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン(25 mg)のエタノール(3 ml)溶液に、HCl水溶液(2 N, 1 ml)を添加し、反応混合物を2時間還流させた。揮発成分を蒸発させ、得られた残渣を酢酸エチルに溶解させた。有機相を水、塩水で洗浄し、Na2SO4で無水にし、減圧下で濃縮した。得られた残渣をカラムによって精製して、8-{1-[3-(3-ヒドロキシメチル-フェニル)-プロパ-2-イン-1-イル]-1H-ピラゾール-4-イル}-1,3-ジプロピル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオンを白色固体として得た(10 mg, 52 %)。
1HNMR(400MHz, CDCl3): δ 0.96-1.00(m, 6H); 1.69-1.75(m, 2H); 1.80-1.86(m, 2H); 4.05-4.14(m, 4H); 4.68(s, 2H); 5.24(s, 2H); 7.25-7.40(m, 3H); 7.51(s, 1H); 8.3(s, 1H); 8.42(s, 1H).
【０２０２】
（実施例H1: 4-{3-[4-(2,6-ジオキソ-1,3-ジプロピル-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル)-ピラゾール-1-イル]-プロパ-1-イン-1-イル}-ベンゼンスルホンアミド）
【化１８】
0005460690.tif 000026
【０２０３】
1,3-ジプロピル-8-(1-プロパ-2-イン-1-イル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン (200mg, 0.59mmol)、4-ヨード-ベンゼンスルホンアミド(166mg, 0.59mmol)、ヨウ化銅(10mg, 0.059mmol)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(II) (21mg, 0.03mmol),トリエチルアミン(2ml)、DMF (2ml)の混合物を、10分間脱気し、室温にて20時間撹拌した。この反応混合物を、水(10 ml)で希釈し、DCM (3X10ml)で抽出した。有機相を塩水(2X15ml)で洗浄し、Na2SO4で無水にした。揮発性有機物を蒸発させ、粗生成物を、HPLCを用いて精製して、純粋な4-{3-[4-(2,6-ジオキソ-1,3-ジプロピル-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル)-ピラゾール-1-イル]-プロパ-1-イン-1-イル}-ベンゼンスルホンアミドを得た(4.2 mg, 2%)。
1HNMR(400MHz, DMSO d6): δ 0.87-0.90 (m, 6H); 3.86 (t, J=6.8Hz, 2H); 3.99 (t, J=6.8Hz, 2H); 5.45 (s, 2H) 7.5 (s, 2H); 7.70 (d, J=8.4Hz, 2H); 7.85 (d, J=8.4Hz, 2H); 8.12 (s, 1H); 8.41 (s, 1H); 8.51 (s, 1H)
【０２０４】
（実施例I1: 3-{3-[4-(2,6-ジオキソ-1,3-ジプロピル-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル)-ピラゾール-1-イル]-プロパ-1-イン-1-イル}-ベンズアミド）
【化１９】
0005460690.tif 000027
【０２０５】
（工程I: 3-(3-{4-[2,6-ジオキソ-1,3-ジプロピル-7-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル]-ピラゾール-1-イル}-プロパ-1-イン-1-イル)-ベンズアミド）
3-(3-{4-[2,6-ジオキソ-1,3-ジプロピル-7-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-2,
3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル]-ピラゾール-1-イル}-プロパ-1-イン-1-イル)-安息香酸(100mg, 0.17mmol)、炭酸アンモニウム(33mg, 0.34mmol)、HOBT (36mg, 0.24mmol)、およびN-メチルモルホリン(34mg, 0.34mmol)をDMF (2ml)に入れ、冷却下でEDCI (130mg, 0.68mmol)を添加し、室温にて18時間撹拌した。この反応混合物を、水(10 ml)で希釈し、DCM (3X5ml)で抽出した。有機相を塩水(2X10ml)で洗浄し、Na2SO4で無水にした。有機溶媒を蒸発させ、粗生成物を、HPLCを用いて精製して、3-(3-{4-[2,6-ジオキソ-1,3-ジプロピル-7-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル]-ピラゾール-1-イル}-プロパ-1-イン-1-イル)-ベンズアミドを得た(33mg, 18%)。
1HNMR(400MHz, DMSO d6): δ 0.12 (s, 9H); 0.84-0.91 (m, 8H); 1.58 (q, J=6.8Hz, 2H); 1.73 (q, J=7.2Hz, 2H); 3.69 (t, J=8.4Hz, 2H); 3.87 (t, J=7.2Hz, 2H); 4.01 (t, J=7.2Hz, 2H); 5.47 (s, 2H); 5.80 (s, 2H); 7.49-7.53 (m, 2H); 7.65 (d, J=7.6Hz, 1H); 7.92 (d, J=7.6Hz, 1H); 7.99 (s, 1H); 8.10 (s, 1H); 8.14 (s, 1H); 8.56 (s, 1H).
【０２０６】
（工程II: 3-{3-[4-(2,6-ジオキソ-1,3-ジプロピル-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル)-ピラゾール-1-イル]-プロパ-1-イン-1-イル}-ベンズアミド）
上記生成物(33mg, 0.056mol)のエタノール(1ml)溶液に、2N HCl (0.5ml)を添加し、80℃にて3時間還流させた。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を、エーテルで洗浄して、3-{3-[4-(2,6-ジオキソ-1,3-ジプロピル-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル)-ピラゾール-1-イル]-プロパ-1-イン-1-イル}-ベンズアミドを得た(15mg, 60%)。
1HNMR(400MHz, DMSO d6): δ 0.85-0.92 (m, 6H); 1.58 (q, J=6.8Hz, 2H); 1.73 (q, J=7.2Hz, 2H); 3.87 (t, J=7.6Hz, 2H); 3.4 (t, J=7.2Hz, 2H); 5.44 (s, 2H); 7.49-7.53 (m, 2H); 7.65 (d, J=7.6Hz, 1H); 7.92 (d, J=7.6Hz, 1H); 7.99 (s, 1H); 8.10 (s, 1H); 8.14 (s, 1H); 8.56 (s, 1H); 13.6 (bs, 1H).
【０２０７】
（実施例J1: 1,3-ジプロピル-8-{1-[2-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-シクロプロピルメチル]-1H-ピラゾール-4-イル}-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン）
【化２０】
0005460690.tif 000028
【０２０８】
（工程-1: [2-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-シクロプロピル]-メタノール）
THF (5ml)中の2-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-シクロプロパンカルボン酸エチルエステル(文献の記載に従って調製したもの) (0.70 g, 2.7 mmol)を、水素化アルミニウムリチウム(0.123 g, 3.25 mmol)のTHF (5ml)溶液に、0℃にて10分間かけて添加し、20℃〜25℃にてさらに2時間撹拌した。この反応混合物を、THF (15 ml)で希釈し、反応を、10%NaOH溶液(5 ml)および水(10 ml)で停止させた。水性相を酢酸エチルで抽出し、飽和塩水で洗浄し、Na2SO4で無水にした。有機相を蒸発させて、[2-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-シクロプロピル]-メタノールを無色オイルとして得た(0.54g, 92 %)。
1HNMR(400MHz, CDCl3): δ 1.01 (t, J=7.2Hz, 2H); 1.45-1.53 (m, 2H); 1.87-1.92 (m, 1H); 3.64-3.66 (m, 2H); 7.24 (m, 1H); 7.31 (s, 1H); 7.34-7.4 (m, 2H)
【０２０９】
（工程-2: 1-(2-ブロモメチル-シクロプロピル)-3-トリフルオロメチル-ベンゼン）
工程1で得た[2-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-シクロプロピル]-メタノール(0.250g, 1.15 mmol)を、ジエチルエーテル(4 ml)に入れ、0℃に冷却した。ジエチルエーテル(4 ml)中のトリブロモホスフィン(0.06ml, 0.64 mmol)を、0℃にてゆっくりと添加し、15℃〜20℃にて2時間撹拌した。反応混合物の反応を、飽和NaHCO3溶液で停止させ、ジエチルエーテルで抽出した。有機相を飽和塩水で洗浄し、Na2SO4で無水にし、減圧下で蒸発させて、1-(2-ブロモメチル-シクロプロピル)-3-トリフルオロメチル-ベンゼンを、粘稠な塊として得た(0.26g, 80 %)。
1HNMR(400MHz, CDCl3): δ 1.08-1.13 (m, 1H); 1.19-1.28 (m, 1H); 1.58-1.67 (m, 1H); 1.97-2.02 (m, 1H); 3.46 (d, J=7.6Hz, 2H); 7.26-7.28 (m, 1H); 7.33 (s, 1H); 7.37-7.39 (m, 1H); 7.42-7.44 (m, 1H)
【０２１０】
（工程-3: 1,3-ジプロピル-8-{1-[2-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-シクロプロピルメチル]-1H-ピラゾール-4-イル}-7-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン）
1, 3-ジプロピル-8-(1H-ピラゾール-4-イル)-7-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3, 7-ジヒドロ-プリン-2, 6-ジオン(0.100g, 0.23mmol)、1-(2-ブロモメチル-シクロプロピル)-3-トリフルオロメチル-ベンゼン(0.64g, 0.23 mmol)、K2CO3 (0.063g, 0.46 mmol)、およびアセトン(10ml)の混合物を、50℃〜55℃にて16時間加熱した。反応混合物を、20℃〜25℃に冷却し、濾過した。濾液を蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、1,3-ジプロピル-8-{1-[2-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-シクロプロピルメチル]-1H-ピラゾール-4-イル}-7-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオンを得た(0.55g, 58 %)。
1HNMR(400MHz, CDCl3): δ 0.12 (s, 9H); (s, 9H); 0.93-0.99 (m, 8H); 1.16 (t, J=6.8Hz, 1H); 1.67-1.69 (m, 4H); 1.81-1.83 (m, 2H); 2.06-2.12 (m, 1H); 3.81 (t, J=8.4Hz, 2H); 3.99 (t, J=7.2Hz, 2H); 4.08-4.12 (m, 2H); 4.25 (d, J=6.8Hz, 2H); 5.76 (s, 2H); 7.22-7.25 (m, 1H); 7.30 (s, 1H); 7.33-7.37 (m, 1H); 7.40-7.42 (m, 1H); 8.13 (s, 1H); 8.17 (s, 1H).
【０２１１】
（工程-4: 1,3-ジプロピル-8-{1-[2-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-シクロプロピルメチル]-1H-ピラゾール-4-イル}-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン）
1,3-ジプロピル-8-{1-[2-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-シクロプロピルメチル]-1H-ピラゾール-4-イル}-7-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン(0.55 g, 0.087 mmol)、2 N HCl (2 ml)、エタノール(3 ml)の混合物を、85℃にて3時間加熱した。この混合物を、10℃〜15℃に冷却し、固体物質を分離した。これを、濾過し、水(1ml)、ジエチルエーテル(1ml)で洗浄して、標題化合物を得た(0.016 g, 37 %)。
1HNMR(400MHz, CDCl3): δ 0.97-1.01 (m, 6H); 1.18 (t, J=7.2Hz, 2H);1.67-1.86 (m, 5H); 2.09-2.10 (m, 1H); 4.08-4.15 (m, 4H); 4.23-4.27 (m, 2H); 7.22-7.42 (m, 4H); 8.22 (s, 1H); 8.36 (s, 1H); 12.87 (bs, 1H).
【０２１２】
実施例J2〜J4は、実施例J1と類似の方法で、適切な中間体から合成した。
【表６】
0005460690.tif 000029
【０２１３】
［実施例 K1: 8-{1-[1-(4-イソプロピル-フェニル)-5-オキソ-ピロリジン-3-イルメチル]-1H-ピラゾール-4-イル}-1,3-ジプロピル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン］
【化２１】
0005460690.tif 000030
【０２１４】
（工程-1: 1-(4-イソプロピル-フェニル)-5-オキソ-ピロリジン-3-カルボン酸）
4-イソプロピルアニリン(0.76 g, 0.565 mmol)およびイタコン酸(0.70g, 0.538 mmol)の混合物を、密封管内で、120℃〜130℃にて2.5時間加熱した。この混合物を冷却し、10% NaOH溶液(15 ml)に溶解させ、20分間撹拌した。水性相を酢酸エチルで洗浄し、希HClで酸性にした。沈殿を濾過して、1-(4-イソプロピル-フェニル)-5-オキソ-ピロリジン-3-カルボン酸を得た(1.0 g, 75 %)。
1HNMR(400MHz, CDCl3): δ 1.25 (d, J=7.2Hz, 6H); 2.90-2.98 (m, 3H); 3.41-3.45 (m, 1H); 4.06-4.08 (m, 1H); 4.14-4.18 (m, 1H); 7.26 (d, J=8.4Hz, 2H); 7.49 (d, J=8.4Hz, 2H)
【０２１５】
（工程-2: 1-(4-イソプロピル-フェニル)-5-オキソ-ピロリジン-3-カルボン酸エチルエステル）
工程1で得た1-(4-イソプロピル-フェニル)-5-オキソ-ピロリジン-3-カルボン酸(0.6 g, 2.42 mmol)、チオニルクロライド(0.35g, 2.90 mmol)、およびエタノール(10 ml)の混合物を、55℃〜60℃にて2時間加熱した。この混合物を冷却し、溶媒を除去した。残渣を酢酸エチル(20 ml)に溶解させた。有機相を、飽和NaHCO3および飽和塩水(20 ml)で洗浄した。有機相をNa2SO4で無水にし、蒸発させて、1-(4-イソプロピル-フェニル)-5-オキソ-ピロリジン-3-カルボン酸エチルエステルを黄色オイルとして得た(0.7g, 100 %)。
【０２１６】
（工程-3: 4-ヒドロキシメチル-1-(4-イソプロピル-フェニル)-ピロリジン-2-オン）
工程2で得た1-(4-イソプロピル-フェニル)-5-オキソ-ピロリジン-3-カルボン酸エチルエステル(0.7 g, 2.65 mmol)およびエタノールの混合物を、10℃〜15℃に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム(0.25g, 6.6 mmol)を少しずつに分けて20分間かけて添加し、この反応混合物を、20℃〜25℃にて3.5時間撹拌した。揮発性有機物を蒸発させ、残渣を塩水(15 ml)に注いだ。有機相を酢酸エチルで抽出し、Na2SO4で無水にし、蒸発させて、4-ヒドロキシメチル-1-(4-イソプロピル-フェニル)-ピロリジン-2-オンを灰白色固体として得た(0.5g, 81%)。
1HNMR(400MHz, CDCl3): δ 1.21 (d, J=6.8 Hz, 6H); 2.40-2.44 (m, 1H); 2.68-2.73 (m, 2H); 2.85-2.89 (m, 1H); 3.67-3.74 (m, 3H); 3.91-3.95 (m, 1H); 7.21 (d, J=8.4Hz, 2H); 7.49 (d, J=8.4Hz, 2H).
【０２１７】
（工程-4: メタンスルホン酸 1-(4-イソプロピル-フェニル)-5-オキソ-ピロリジン-3-イルメチルエステル）
工程3で得た4-ヒドロキシメチル-1-(4-イソプロピル-フェニル)-ピロリジン-2-オン(0.5 g, 2.14 mmol)、ジクロロメタン(8 ml)、およびトリエチルアミン(0.30g, 3.0 mol)の混合物を、0℃に冷却し、室温にて15分間撹拌した。この混合物に、メタンスルホニルクロライド(0.3g, 2.56 mmol)を5分間かけて添加し、この反応混合物を、10℃〜15℃にて1.5時間撹拌した。この反応混合物に、飽和NaHCO3溶液(10 ml)を添加し、有機相を分離した。水性相をジクロロメタン(20 ml)で抽出した。合わせた有機相を飽和塩水で洗浄し、Na2SO4で無水にし、蒸発させて、メタンスルホン酸 1-(4-イソプロピル-フェニル)-5-オキソ-ピロリジン-3-イルメチルエステルを、褐色オイルとして得た(0.6g, 90 %)。
1HNMR(400MHz, CDCl3): δ 1.21 (d, J=6.8Hz, 6H); 2.4-2.46 (m, 1H); 2.46-2.91 (m, 3H); 3.04 (s, 3H); 3.7-3.74 (m, 1H); 3.97-4.02 (m, 1H); 4.24-4.3 (m, 2H); 7.22 (d, J=8.4Hz, 2H); 7.46 (d, J=8.4Hz, 2H).
【０２１８】
（工程-5: 8-{1-[1-(4-イソプロピル-フェニル)-5-オキソ-ピロリジン-3-イルメチル]-1H-ピラゾール-4-イル}-1,3-ジプロピル-7-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン）
1,3-ジプロピル-8-(1H-ピラゾール-4-イル)-7-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン (0.100g, 0.23mmol)、メタンスルホン酸 1-(4-イソプロピル-フェニル)-5-オキソ-ピロリジン-3-イルメチルエステル(0.107g, 0.34mmol)、K2CO3 (0.048g, 0.34mmol)、およびDMF (1ml)の混合物を、75℃〜80℃にて16時間加熱した。反応混合物を、20℃〜25℃に冷却し、水(10 ml)を添加した。水性相を酢酸エチルで抽出し、飽和塩水で洗浄した。有機相をNa2SO4で無水にし、蒸発させて、粗生成物(0.2 g)を得た。この粗生成物を、プレパラティブTLCによって精製して、純粋な8-{1-[1-(4-イソプロピル-フェニル)-5-オキソ-ピロリジン-3-イルメチル]-1H-ピラゾール-4-イル}-1,3-ジプロピル-7-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオンを淡黄色オイルとして得た(0.12g, 80 %)。
1HNMR(400MHz, CDCl3): δ 0.12 (s, 9H); (s, 9H); 0.83-0.87 (m, 8H); 1.16 (d, J=6.8Hz, 6H); 1.53-1.58 (m, 2H); 1.67-1.72 (m, 2H); 2.34-2.38 (m, 1H); 2.66-2.89 (m, 2H); 3.17-3.21 (m, 1H); 3.72-3.78 (m, 2H); 3.8-3.88 (m, 2H); 3.91-4.12 (m, 2H); 4.17-4.21 (m, 2H); 4.26-4.38 (m, 2H); 5.79 (m, 2H); 7.21 (d, J=8.4Hz, 2H); 7.46 (d, J=8.4Hz, 2H); 8.18 (s, 1H); 8.40 (s, 1H).
【０２１９】
（工程-6: 8-{1-[1-(4-イソプロピル-フェニル)-5-オキソ-ピロリジン-3-イルメチル]-1H-ピラゾール-4-イル}-1,3-ジプロピル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン）
工程5で得た8-{1-[1-(4-イソプロピル-フェニル)-5-オキソ-ピロリジン-3-イルメチル]-1H-ピラゾール-4-イル}-1,3-ジプロピル-7-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン(0.1 g, 0.23 mmol)、2N HCl (3 ml)、エタノール(2 ml)の混合物を、85℃にて3時間加熱した。この混合物を10℃〜15℃に冷却した。得られた固体を濾過し、水(1 ml)、ジエチルエーテル(1 ml)で洗浄して、8-{1-[1-(4-イソプロピル-フェニル)-5-オキソ-ピロリジン-3-イルメチル]-1H-ピラゾール-4-イル}-1,3-ジプロピル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオンを白色結晶として得た(0.071 g, 76 %)。
1HNMR(400MHz, CDCl3): δ 0.83-0.87 (m, 6H); 1.15 (d, J=6.8Hz, 6H); 1.53-1.58 (m, 2H); 1.69-1.72 (m, 2H); 2.34-2.38 (m, 1H); 2.59-2.65 (m, 1H); 2.82-2.85 (m, 1H); 2.89-3.01 (m, 1H); 3.61-3.65 (m, 1H); 3.83-3.91 (m, 3H); 3.96 (t, J=6.8Hz, 2H); 4.31 (d, J=6.8Hz, 2H); 7.19 (d, J=8.4Hz, 2H); 7.47 (d, J=8.4Hz, 2H); 8.08 (s, 1H); 8.43 (s, 1H); 13.46 (s, 1H).
【０２２０】
実施例K2〜K33は、実施例K1と類似の方法で、適切な中間体から合成した。
【０２２１】
【表７Ａ】
0005460690.tif 000031
【表７Ｂ】
0005460690.tif 000032
【０２２２】
［実施例 L1: 8-{1-[2-オキソ-1-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ピロリジン-3-イルメチル]-1H-ピラゾール-4-イル}-1,3-ジプロピル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン］
【化２２】
0005460690.tif 000033
【０２２３】
（工程-1: 2-オキソ-1-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ピロリジン-3-カルボン酸）
3-トリフルオロメチル-フェニルアミン(2.8g, 17.5 mmol)および6,6-ジメチル-5,7-ジオキサ-スピロ[2.5]オクタン-4,8-ジオン(1.0g, 5.8 mmol)の混合物を、20℃〜25℃にて18時間撹拌した。この反応混合物を、ジクロロメタンで希釈し、10 % NaOH溶液(3 X 10 ml)で洗浄した。水性相を冷却し、希HClで酸性にした。この水性相をジクロロメタンで抽出し、飽和塩水で洗浄した。有機相をNa2SO4で無水にし、蒸発させて、2-オキソ-1-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ピロリジン-3-カルボン酸を灰白色固体として得た(1.1 g, 69 %)。
1HNMR(400MHz, CDCl3): δ 2.57-2.64 (m, 2H); 3.75 (t, J=9.6Hz, 1H); 3.99-4.03 (m, 2H); 7.51-7.61 (m, 2H); 7.88-7.9 (m, 2H).
【０２２４】
（工程-2: 2-オキソ-1-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ピロリジン-3-カルボン酸エチルエステル）
工程1で得た2-オキソ-1-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ピロリジン-3-カルボン酸(0.7 g, 2.56 mmol)、塩化チオニル(0.36g, 3.0 mmol)、およびエタノール(10 ml)の混合物を、55℃〜60℃にて2時間加熱した。混合物を冷却し、溶媒を除去した。残渣を酢酸エチル(20 ml)に溶解させた。有機相を飽和NaHCO3および飽和塩水で洗浄し、Na2SO4で無水にし、蒸発させて、2-オキソ-1-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ピロリジン-3-カルボン酸エチルエステルを黄色オイルとして得た(0.5g, 65 %)。
HNMR(400MHz, CDCl3): δ 1.31 (t, J=7.2Hz, 3H); 2.46-2.49 (m, 1H); 2.60-2.65 (m, 1H); 3.71 (t, J=7.6Hz, 1H); 3.89-3.95 (m, 1H); 4.04-4.09 (m, 1H); 4.31 (q, J=7.2Hz, 2H); 7.45-7.47 (m, 1H); 7.51-7.55 (m, 1H); 7.92 (m, 1H)
【０２２５】
（工程-3: 3-ヒドロキシメチル-1-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ピロリジン-2-オン）
A mixture of 2-オキソ-1-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ピロリジン-3-カルボン酸エチルエステル
工程2で得た2-オキソ-1-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ピロリジン-3-カルボン酸エチルエステル(0.5 g, 1.6 mmol)およびエタノールの混合物を10℃〜15℃に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム(0.126g, 3.3 mmol)を、少しずつに分けて20分間かけて添加し、この反応混合物を20℃〜25℃にて3.5時間撹拌した。揮発性有機物を蒸発させ、残渣を塩水(15 ml)に入れた。水性相を酢酸エチルで抽出し、Na2SO4で無水にし、蒸発させて、褐色の半固体を得た。これをプレパラティブTLCで精製して、3-ヒドロキシメチル-1-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ピロリジン-2-オンを無色オイルとして得た(0.177g, 43 %)。
【０２２６】
（工程-4: メタンスルホン酸 2-オキソ-1-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ピロリジン-3-イルメチルエステル）
工程3で得た3-ヒドロキシメチル-1-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ピロリジン-2-オン(0.17 g, 0.6 mmol)、ジクロロメタン(8 ml)、およびトリエチルアミン(0.085g, 0.84 mol)の混合物を、0℃に冷却し、この温度にて15分間撹拌した。この混合物に、メタンスルホニルクロライド(0.090g, 0.78 mmol)を5分間かけて添加し、10℃〜15℃にて1.5時間撹拌した。この反応混合物に、飽和NaHCO3溶液(10 ml)を加え、有機相を分離した。水性相をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を、飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4で無水にし、蒸発させて、メタンスルホン酸 2-オキソ-1-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ピロリジン-3-イルメチルエステルを褐色オイルとして得た(0.23g, 100 %)。
1HNMR(400MHz, CDCl3): δ 2.29-2.34 (m, 1H); 2.45-2.51 (m, 1H); 3.05-3.13 (m, 3H); 3.91-3.95 (m, 3H); 4.54-4.57 (m, 1H); 4.63-4.67 (m, 1H); 7.46-7.48 (m, 1H); 7.52-7.56 (m, 1H); 7.89-7.93 (m, 2H)
【０２２７】
（工程-5: 8-{1-[2-オキソ-1-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ピロリジン-3-イルメチル]-1H-ピラゾール-4-イル}-1,3-ジプロピル-7-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン）
1, 3-ジプロピル-8-(1H-ピラゾール-4-イル)-7-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3, 7-ジヒドロ-プリン-2, 6-ジオン(0.100g, 0.23mmol)、メタンスルホン酸 2-オキソ-1-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ピロリジン-3-イルメチルエステル(0.10g, 0.32mmol)、K2CO3 (0.045g, 0.32mmol)、およびDMF (1ml)の混合物を、75℃〜80℃にて16時間加熱した。この反応混合物を、20℃〜25℃に冷却し、水(10 ml)で希釈した。水性相を酢酸エチルで抽出し、飽和塩水で洗浄した。有機相を、Na2SO4で無水にし、蒸発させて、粗生成物を得た(0.2 g)。この粗生成物を、プレパラティブTLCによって精製して、純粋な8-{1-[2-オキソ-1-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ピロリジン-3-イルメチル]-1H-ピラゾール-4-イル}-1,3-ジプロピル-7-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオンを得た(0.10g, 65 %)。
1HNMR(400MHz, CDCl3): δ 0.10 (s, 9H); 0.96-1.01 (m, 8H); 1.69-1.77 (m, 2H); 1.85-1.90 (m, 2H); 2.08-2.14 (m, 1H); 2.47-2.49 (m, 1H); 3.32-3.42 (m, 1H); 3.75-3.79 (m, 2H); 3.87 (t. J=8.4Hz, 2H); 4.03 (t, J=7.6Hz, 2H); 4.34 (t, J=7.6Hz, 2H); 4.60-4.63 (m, 1H); 4.74-4.78 (m, 1H); 5.83-5.90 (m, 2H); 7.44-7.53 (m, 1H); 7.51-7.55 (m, 1H); 7.85-7.92 (m, 2H); 8.35 (s, 1H); 8.84 (s, 1H)
【０２２８】
（工程-6: 8-{1-[2-オキソ-1-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ピロリジン-3-イルメチル]-1H-ピラゾール-4-イル}-1,3-ジプロピル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン）
工程5で得た8-{1-[2-オキソ-1-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ピロリジン-3-イルメチル]-1H-ピラゾール-4-イル}-1,3-ジプロピル-7-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン(0.1 g, 0.148 mmol)、2N HCl (3 ml)、エタノール(2 ml)の混合物を、85℃にて3時間加熱した。この混合物を10℃〜15℃に冷却した。得られた固体を濾過し、水、ジエチルエーテルで洗浄して、標題化合物を白色結晶として得た(0.067 g, 83 %)。
1HNMR(400MHz, DMSO d6): δ 0.87-0.92 (m, 6H); 1.56-1.62 (m, 2H); 1.70-1.76 (m, 2H); 1.86-1.91 (m, 1H); 2.17-2.21 (m, 1H); 3.28-3.31 (m, 1H); 3.72-3.76 (m, 1H); 3.81-3.89 (m, 2H); 3.99 (t, J=7.2Hz, 2H); 4.47-4.6 (m, 2H); 7.53 (d, J=8Hz, 1H); 7.65 (dd, J=8Hz, 1H); 7.84 (d, J=8Hz, 1H); 8.11 (s, 1H); 8.21 (s, 1H); 8.42 (s, 1H); 13.59 (bs, 1H).
【０２２９】
実施例L2およびL3は、実施例L1と類似の方法で、適切な中間体から合成した。
【０２３０】
【表８】
0005460690.tif 000034
【０２３１】
［実施例M1: 1,3-ジプロピル-8-{1-[1-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ピロリジン-3-イルメチル]-1H-ピラゾール-4-イル}-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン］
【化２３】
0005460690.tif 000035
【０２３２】
（工程-1: [1-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ピロリジン-3-イル]-メタノール）
ジエチルエーテル(5 ml)中の5-オキソ-1-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ピロリジン-3-カルボン酸(0.35 g, 1.28 mmol)を、水素化アルミニウムリチウム(0.097 g, 2.56 mmol)のTHF (5 ml)溶液に、0℃にて10分間かけて添加した。この混合物を、2時間還流させた後、室温にて20時間撹拌した。この反応混合物を、ジエチルエーテル(15 ml)で希釈し、反応を水(10 ml)で停止させた。有機相を分離し、水性相をジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機相を飽和塩水で洗浄し、Na2SO4で無水にし、蒸発させて残渣を得た。これをプレパラティブTLCによって精製して[1-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ピロリジン-3-イル]-メタノールを、無色の塊として得た(0.2g, 64 %)。
1HNMR(400MHz, CDCl3): δ 1.85-1.90 (m, 1H); 2.16-2.21 (m, 1H); 2.60-2.63 (m, 1H); 3.17-3.21 (m, 1H); 3.36-3.50 (m, 4H); 3.65-3.75 (m, 2H); 6.77-6.80 (m, 2H); 6.94 (d, J=7.6Hz, 1H); 7.28-7.32 (m, 1H)
【０２３３】
（工程-2: メタンスルホン酸 1-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ピロリジン-3-イルメチルエステル）
実施例K1の工程4と同様の方法に従って合成した。
1HNMR(400MHz, CDCl3): δ 1.86-1.95 (m, 1H); 2.19-2.27 (m, 1H); 2.78-2.85 (m, 1H); 3.00 (s, 3H); 3.18-3.23 (m, 1H); 3.33-3.50 (m, 3H); 4.19-4.23 (m, 1H); 4.27-4.31 (m, 1H); 6.69-6.74 (m, 2H); 6.93 (d, J=7.6Hz, 1H); 7.28-7.34 (m, 1H).
【０２３４】
（工程-3: 1,3-ジプロピル-8-{1-[1-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ピロリジン-3-イルメチル]-1H-ピラゾール-4-イル}-7-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン）
実施例K1の工程5と同様の方法に従って合成した。
1HNMR(400MHz, CDCl3): δ 0.10 (s, 9H); 0.98-1.06 (m, 8H); 1.82-1.92 (m, 3H); 1.94-2.01 (m, 2H); 2.26-2.30 (m, 1H); 3.09-3.14 (m, 1H); 3.26-3.30 (m, 1H); 3.41-3.48 (m, 1H); 3.50-3.56 (m, 2H); 3.86 (t. J=8.0Hz, 2H); 4.03 (t, J=7.2Hz, 2H); 4.17 (t, J=7.6Hz, 2H); 4.34 (d, J=7.6Hz, 2H); 5.82-5.83 (m, 2H); 6.80-6.84 (m, 2H); 7.01-7.03 (m, 1H); 7.33-7.38 (m, 1H); 8.20 (s, 1H); 8.26 (s, 1H).
【０２３５】
（工程-4: 1,3-ジプロピル-8-{1-[1-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ピロリジン-3-イルメチル]-1H-ピラゾール-4-イル}-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン）
実施例K1の工程6と同様の方法に従って合成した。
1HNMR(400MHz, DMSO d6): δ 0.83-0.88 (m, 6H); 1.52-1.58 (m, 2H); 1.67-1.78 (m, 3H); 2.01-2.04 (m, 1H); 2.85-2.88 (m, 1H); 3.08-3.12 (m, 1H); 3.23-3.25 (m, 1H); 3.34-3.38 (m, 2H); 3.83 (t, J=7.6Hz, 2H); 3.95 (t, J=7.6Hz, 2H); 4.27 (d, J=6.0Hz, 2H); 6.66 (s, 1H); 6.75 (d, J=8.4Hz, 1H); 6.85 (d, J=7.2Hz, 1H); 7.31-7.35 (m, 1H); 8.09 (s, 1H); 8.41 (s, 1H); 13.46 (bs, 1H)
【０２３６】
実施例M2〜M6は、実施例M1と類似の方法で、適切な中間体から合成した。
【０２３７】
【表９】
0005460690.tif 000036
【０２３８】
［実施例N1: 8-{4-[1-(4-フルオロフェニル)-5-オキソ-ピロリジン-3-イルメトキシ]フェニル}-1,3-ジプロピル-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン］
【化２４】
0005460690.tif 000037
【０２３９】
（工程-1: 4-[1-(4-フルオロフェニル)-5-オキソ-ピロリジン-3-イルメトキシ]-安息香酸 メチルエステル）
4-ヒドロキシ安息香酸 メチルエステル(0.20 g, 1.314 mmol)、1-(4-フルオロ-フェニル)-4-ヒドロキシメチル-ピロリジン-2-オン(0.33 g, 1.577 mmol)、Ph3P (0.345 g, 1.314 mmol)、およびトリエチルアミン(0.20 ml, 1.577 mmol)を、アルゴン雰囲気下で混合した後、無水トルエン(10 ml)を添加した。この反応混合物を、0℃に冷却し、次いで、DIAD (0.3 mL, 0.788 mmol)を滴下により添加した。この反応混合物を室温に戻し、80℃にて24時間加熱した。反応を、5% HCl (10 mL)で停止させ、DCMで抽出した。有機相をNa2SO4で無水にし、濃縮して粗生成物を得た。これをフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、4-[1-(4-フルオロフェニル)-5-オキソ-ピロリジン-3-イルメトキシ]-安息香酸 メチルエステルを白色固体として得た(0.33 g, 73 %)。
1HNMR(400MHz, DMSO d6): δ 2.43 (dd, J=6.4, 6.4 Hz, 1H); 2.73 (dd, J=8.8, 9.2 Hz,1H); 2.99-2.89 (m, 1H); 3.70 (dd, J=5.2, 5.6Hz, 1H); 3.79 (s, 3H); 4.02 (t, J=9 Hz, 1H); 4.14-4.00 (m, 2H); 7.05 (d, J=8.8Hz, 2H); 7.20 (t, J=8.8Hz, 2H); 7.69-7.66 (m, 2H); 7.90 (d, J=8.8 Hz, 2H)
【０２４０】
（工程-2: 4-[1-(4-フルオロ-フェニル)-5-オキソ-ピロリジン-3-イルメトキシ]-安息香酸）
工程1で得た4-[1-(4-フルオロフェニル)-5-オキソ-ピロリジン-3-イルメトキシ]-安息香酸 メチルエステル(0.14g, 0.408 mmol)のTHF:MeOH:H2O (6 mL, 2:1:3)溶液に、撹拌下、LiOH・H2Oを20℃〜25℃にて添加した。この反応混合物を、この温度にて16時間撹拌した。溶媒を、減圧下で除去し、残渣を水(10 ml)で希釈した。水性相をDCMで洗浄し、2% HClで酸性にした。この酸性化された混合物を、酢酸エチルで抽出し、塩水で洗浄し、Na2SO4で無水にした。有機相を、減圧下で蒸発させて、4-[1-(4-フルオロ-フェニル)-5-オキソ-ピロリジン-3-イルメトキシ]-安息香酸を白色固体として得た(0.130 g, 定量的)。
1HNMR(400MHz, DMSO d6): δ 2.42 (dd, J=4.0, 8.0 Hz, 1H); 2.73 (dd, J=8.0, 8.0 Hz,1H); 2.96-2.89 (m, 1H); 3.70 (dd, J=8.0, 4.0 Hz, 1H); 4.02 (t, J=8.0 Hz, 1H); 4.14-4.11 (m, 2H); 7.03 (d, J=8.0 Hz, 2H); 7.20 (t, J=8.0 Hz, 2H); 7.69-7.66 (m, 2H); 7.87 (d, J=8.0 Hz, 2H); 12.6 (br s, 1H).
【０２４１】
（工程-3: N-(6-アミノ-2,4-ジオキソ-1,3-ジプロピル-1,2,3,4-テトラヒドロ-ピリミジン-5-イル)-4-[1-(4-フルオロフェニル)-5-オキソ-ピロリジン-3-イルメトキシ]-ベンズアミド）
工程2で得た4-[1-(4-フルオロ-フェニル)-5-オキソ-ピロリジン-3-イルメトキシ]-安息香酸(0.140 g, 0.426 mmol)および5,6-ジアミノ-1,3-ジプロピル-1H-ピリミジン-2,4-ジオンの塩酸塩(0.112 g, 0.426 mmol)のMeOH (5 mL)溶液に、撹拌下、EDCI (0.0136 g, 0.593 mmol)を添加した。20℃〜25℃にて16時間撹拌した後、反応混合物の反応を、水(5 ml)で停止させた。得られた固体を濾過し、水で洗浄して粗生成物を得た。この粗生成物を、カラムクロマトグラフィーによって精製して、N-(6-アミノ-2,4-ジオキソ-1,3-ジプロピル-1,2,3,4-テトラヒドロ-ピリミジン-5-イル)-4-[1-(4-フルオロフェニル)-5-オキソ-ピロリジン-3-イルメトキシ]-ベンズアミドを白色固体として得た(0.205 g, 90%)。
1HNMR(400MHz, DMSO d6): δ 0.89-0.79 (m, 6H); 1.58-1.45 (m, 4H); 2.44 (dd, J=8, 8Hz 1H); 2.74 (dd, J=9.2, 8 Hz, 1H); 2.95-2.86 (m, 1H); 3.73-3.68 (m, 3H); 3.82 (t, J=16Hz, 2H); 4.03 (t, J=8 Hz, 1H); 4.11-4.13 (m, 2H); 6.68 (s, 2H); 7.02 (d, J=8.0Hz, 2H); 7.21 (t, J=8.0Hz, 2H); 7.70-7.67 (m, 2H); 7.94 (d, J=8.0Hz, 2H); 8.76 (s, 1H)
【０２４２】
（工程-4: 8-{4-[1-(4-フルオロフェニル)-5-オキソ-ピロリジン-3-イルメトキシ]フェニル}-1,3-ジプロピル-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン）
工程3で得たN-(6-アミノ-2,4-ジオキソ-1,3-ジプロピル-1,2,3,4-テトラヒドロ-ピリミジン-5-イル)-4-[1-(4-フルオロ- フェニル)-5-オキソ-ピロリジン-3-イルメトキシ]-ベンズアミド(0.90 g, 0.167 mmol)を、MeOH (4 mL)および10% NaOH ( 0.020 g, 0.502 mmol)に溶解させ、80℃にて7時間撹拌した。MeOHを蒸留によって除去し、残渣をH2O (2 mL)に入れ、2N HClでpH 4〜5の酸性にした。沈殿を濾過し、水、メタノールで洗浄して、標題化合物を白色固体として得た(0.072 g, 83 %)。
1HNMR(400MHz, DMSO d6): δ 0.91-0.84 (m, 6H); 1.61-1.52 (m, 2H); 1.77-1.68 (m, 2H); 2.44 (dd, J=4 Hz, 1H); 2.74 (dd, J=8.0, 8.0 Hz, 1H); 2.97-2.89 (m, 1H); 3.71 (dd, J=8.0, 4.0Hz, 1H); 3.85 (t, J=8.0 Hz, 2H); 4.05-3.98 (m, 3H); 4.14-4.11 (m, 2H); 7.08 (d, J=8.8 Hz, 2H); 7.20 (t, J=8.8 Hz, 2H); 7.68 (m, 2H); 8.06 (d, J=8.8 Hz, 2H); 13.6 (br s,1H)
【０２４３】
実施例N2〜N43は、実施例N1と類似の方法で、適切な中間体から合成した。
【０２４４】
【表１０Ａ】
0005460690.tif 000038
【表１０Ｂ】
0005460690.tif 000039
【表１０Ｃ】
0005460690.tif 000040
【０２４５】
［実施例O1: 8-(1-{2-[5-オキソ-1-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ピロリジン-3-イル]-エチル}-1H-ピラゾール-4-イル)-1,3-ジプロピル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン］
【化２５】
0005460690.tif 000041
【０２４６】
（工程-1: [5-オキソ-1-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ピロリジン-3-イル]-アセトニトリル）
メタンスルホン酸 5-オキソ-1-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ピロリジン-3-イルメチルエステル (実施例 B1で示した通りに調製したもの)(0.9 g, 2.66 mmol)、DMF (5 ml)、およびシアン化ナトリウム(0.19g, 4.0 mol)の混合物を、50℃〜55℃にて20時間加熱した。この反応混合物に、水(50 ml)を加え、酢酸エチル(3x20 ml)で抽出した。有機相を、飽和塩水(20 ml)で洗浄した。有機相を、Na2SO4で無水にし、蒸発させて、[5-オキソ-1-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ピロリジン-3-イル]-アセトニトリルを茶色の粘稠な塊として得た(0.65g, 91 %)。
1HNMR(400MHz, CDCl3): δ 1.51 (m, 1H); 2.62-2.65 (m, 2H); 2.89-2.93 (m, 2H); 3.70-3.74 (m, 1H); 4.09-4.13 (m, 1H); 7.42-7.44 (m, 1H); 7.48-7.52 (m, 1H); 7.81-7.86 (m, 1H); 8.02 (s, 1H)
【０２４７】
（工程-2: [5-オキソ-1-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ピロリジン-3-イル]-酢酸）
[5-オキソ-1-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ピロリジン-3-イル]-アセトニトリル (0.25 g, 0.93 mmol)のエタノール溶液(6 mL)に、撹拌下、水酸化ナトリウム溶液(3mlの水中の0.074g, 1.86 mmol)を添加した。この反応混合物を、3時間還流させ、溶媒を減圧下で除去し、水(3 ml)で希釈し、ヘキサン(3x10 mL)で洗浄し、2N HClで酸性にした。水性相をDCM (3x15 mL)で抽出し、合わせた抽出物を塩水で洗浄し、Na2SO4で無水にし、減圧下で蒸発させて、[5-オキソ-1-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ピロリジン-3-イル]-酢酸を灰白色の半固体として得た(0.2g, 77 %)。
1HNMR(400MHz, CDCl3): δ 2.37-3.35 (m, 5H); 3.56-3.65 (m, 1H); 4.14-4.22 (m, 1H); 7.43-7.45 (m, 1H); 7.50-7.54 (m, 1H); 7.85-7.87 (m, 1H); 7.91-7.93 (m, 1H)
【０２４８】
工程-3〜工程-7 は、実施例K1で記述したとおりに実施した。
（工程-3: [5-オキソ-1-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ピロリジン-3-イル]-酢酸 メチルエステル）
1HNMR(400MHz, CDCl3): δ 2.23-2.37 (m, 1H); 2.59-2.61 (m, 2H); 2.85-2.95 (m, 2H); 3.61-3.66 (m, 1H); 3.74 (s, 3H); 4.09-4.15 (m, 1H); 7.43-7.45 (m, 1H); 7.50-7.54 (m, 1H); 7.85-7.87 (m, 1H); 7.91-7.93 (m, 1H).
【０２４９】
（工程-4: 4-(2-ヒドロキシ-エチル)-1-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ピロリジン-2-オン）
1HNMR(400MHz, CDCl3): δ 1.81-1.89 (m, 2H); 2.38-2.45 (m, 1H); 2.69-2.73 (m, 1H); 2.80-2.86 (m, 1H); 3.62-3.72 (m, 1H); 3.78-3.85 (m, 2H); 4.02-4.06 (m, 1H); 7.41-7.43 (m, 1H); 7.49-7.53 (m, 1H); 7.84 (s, 1H); 7.91-7.94 (m, 1H).
【０２５０】
（工程-5: メタンスルホン酸 2-[5-オキソ-1-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ピロリジン-3-イル]-エチルエステル）
1HNMR(400MHz, CDCl3): δ 2.02-2.09 (m, 2H); 2.39-2.45 (m, 1H); 2.72-2.76 (m, 1H); 2.84-2.91 (m, 1H); 3.08 (s, 3H); 3.61-3.64 (m, 1H); 4.04-4.09 (m, 1H); 4.35-4.39 (m, 2H); 7.42-7.44 (m, 1H); 7.50-7.54 (m, 1H); 7.85-7.89 (m, 2H).
【０２５１】
（工程-6: 8-(1-{2-[5-オキソ-1-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ピロリジン-3-イル]-エチル}-1H-ピラゾール-4-イル)-1,3-ジプロピル-7-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン）
1HNMR(400MHz, CDCl3): δ 0.10 (s, 9H); 0.97-1.04 (m, 8H); 1.68-1.74 (m, 2H); 1.83-1.88 (m, 2H); 2.21-2.26 (m, 2H); 2.36-2.42 (m, 1H); 2.49-2.57 (m, 1H); 2.77-2.83 (m, 1H); 3.58-3.62 (m, 1H); 3.85 (t, J=8.0Hz, 2H); 3.99-4.04 (m, 3H); 4.13-4.18 (m, 2H); 4.35 (t, J=6.8Hz, 2H); 5.82 (s, 2H); 7.42 (d, J=7.6Hz,1H); 7.49-7.53 (m, 1H); 7.79 (s, 1H); 7.90 (d, J=8.4Hz, 1H); 8.19 (s, 1H); 8.29 (s, 1H)
【０２５２】
（工程-7: 8-(1-{2-[5-オキソ-1-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ピロリジン-3-イル]-エチル}-1H-ピラゾール-4-イル)-1,3-ジプロピル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン）
1HNMR(400MHz, DMSO d6): δ 0.84-0.91 (m, 6H); 1.55-1.60 (m, 2H); 1.69-1.75 (m, 2H); 2.03-2.05 (m, 2H); 2.32-2.38 (m, 2H); 2.63-2.68 (m, 1H); 3.62-3.66 (m, 1H); 3.86 (t, J=6.8Hz, 2H); 3.96-4.01 (m, 3H); 4.30 (t, J=6.4Hz, 2H); 7.48 (d, J=8.0Hz, 1H); 7.60-7.64 (m, 1H); 7.85 (d, J=7.6Hz,1H); 8.11 (s, 2H); 8.45 (s, 1H); 13.55 (bs, 1H)
【０２５３】
［実施例P1: 8-(1-{1-[5-オキソ-1-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ピロリジン-3-イル]-エチル}-1H-ピラゾール-4-イル)-1,3-ジプロピル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン］
【化２６】
0005460690.tif 000042
【０２５４】
（工程-1: 5-オキソ-1-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ピロリジン-3-カルボン酸 メトキシ-メチル-アミド）
[5-オキソ-1-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ピロリジン-3-カルボン酸 (1 g, 3.66 mmol)のDCM (15mL)溶液に、撹拌下、1,1’-カルボニルジイミダゾール(0.65g, 4.02 mmol)を、10℃〜15℃にて、少しずつに分けて10分間かけて添加した。N,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(0.42g, 4.39 mmol)を、少しずつに分けて添加し、この温度で5分間撹拌した。この反応混合物に、トリエチルアミン(0.66ml, 4.75 mmol)を滴下により添加し、20℃〜25℃にて2時間撹拌した。この反応混合物を水(10 ml)で希釈し、水性相を分離した。水性相をDCM (2 X 25 ml)で抽出した。合わせた有機相を、5 % HCl (25 ml)、および飽和食塩水(25 ml)で洗浄した。有機相をNa2SO4で無水にし、減圧下で蒸発させて、5-オキソ-1-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ピロリジン-3-カルボン酸 メトキシ-メチル-アミドを、無色の粘稠な塊として得た(0.95g, 83 %)。
1HNMR(400MHz, CDCl3): δ 2.84-2.91 (m, 1H); 3.0-3.06 (m, 1H); 3.29 (s, 3H); 3.72-3.76 (m, 1H); 3.79 (s, 3H); 4.02-4.07 (m, 1H); 4.15-4.19 (m, 1H); 7.42-7.46 (m, 1H); 7.50-7.53 (m, 1H); 7.86 (s, 1H); 7.91-7.93 (m, 1H).
【０２５５】
（工程-2: 4-アセチル-1-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ピロリジン-2-オン）
5-オキソ-1-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ピロリジン-3-カルボン酸 メトキシ-メチル-アミド(0.6g, 1.89 mmol)のTHF (6mL)溶液に、撹拌下、メチルマグネシウムブロマイド(1.6 ml, 4.74 mmol、エーテル中3.0M)を、0℃にて10分間かけて、滴下により添加した。この反応混合物を、室温にて3時間撹拌した。この反応混合物の反応を、飽和塩化アンモニウム溶液(2 ml)で停止させ、酢酸エチル(2X15 ml)で抽出した。合わせた有機相を、飽和塩水(25 ml)で洗浄した。有機相をNa2SO4で無水にし、蒸発させて、4-アセチル-1-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ピロリジン-2-オンを褐色オイルとして得た(0.5g, 97%)。
1HNMR(400MHz, CDCl3): δ 2.33 (s, 3H); 2.82-2.88 (m, 1H); 2.92-2.99 (m, 1H); 3.48-3.52 (m, 1H); 3.97-4.01 (m, 1H); 4.12-4.22 (m, 1H); 7.43-7.45 (m, 1H); 7.50-7.54 (m, 1H); 7.86-7.91 (m, 2H)
【０２５６】
工程-3〜工程-6は、実施例K1と同様に実施した。
【０２５７】
（工程-3: 4-(1-ヒドロキシ-エチル)-1-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ピロリジン-2-オン）
1HNMR(400MHz, CDCl3): δ 1.30-1.34 (m, 3H); 2.47-2.51 (m, 1H); 2.69-2.73 (m, 2H); 3.76-3.87 (m, 1H); 3.91-3.99 (m, 3H); 7.41-7.43 (m, 1H); 7.49-7.53 (m, 1H); 7.85-7.88 (m, 1H); 7.94-7.96 (m, 1H)
【０２５８】
（工程-4: メタンスルホン酸 1-[5-オキソ-1-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ピロリジン-3-イル]-エチルエステル）
1HNMR(400MHz, CDCl3): δ 1.51-1.56 (m, 3H); 2.53-2.55 (m, 1H); 2.64-2.69 (m, 1H); 2.77-2.83 (m, 1H); 3.7 (s, 3H); 3.83-3.90 (m, 1H); 3.97-4.01 (m, 1H); 4.92-5.02 (m, 1H); 7.43-7.45 (m, 1H); 7.50-7.54 (m, 1H); 7.84-7.89 (m, 2H).
【０２５９】
（工程-5: 8-(1-{1-[5-オキソ-1-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ピロリジン-3-イル]-エチル}-1H-ピラゾール-4-イル)-1,3-ジプロピル-7-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン）
粗生成物を、そのまま次の工程に用いた。
【０２６０】
（工程-6: 8-(1-{1-[5-オキソ-1-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ピロリジン-3-イル]-エチル}-1H-ピラゾール-4-イル)-1,3-ジプロピル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン）
1HNMR(400MHz, DMSO d6): δ 0.86-0.91 (m, 6H); 1.51 (d, J=6.8Hz, 3H); 1.55-1.61 (m, 2H); 1.69-1.74 (m, 2H); 2.53-2.59 (m, 1H); 2.98-3.04 (m, 2H); 3.66-3.69 (m, 2H); 3.86 (t, J=7.2Hz, 2H); 3.98 (t, J=6.4Hz, 2H); 4.58-4.62 (m, 1H); 7.45-7.47 (d, J=8.0Hz, 1H); 7.54-7.58 (m, 1H); 7.66 (d, J=8.4Hz,1H); 8.11-8.13 (m, 2H); 8.46 (s, 1H); 13.51 (bs, 1H).
【０２６１】
［実施例Q1: 8-(1-{2-オキソ-2-[5-オキソ-1-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ピロリジン-3-イル]-エチル}-1H-ピラゾール-4-イル)-1,3-ジプロピル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン］
【化２７】
0005460690.tif 000043
【０２６２】
（工程-1: 4-(2-ブロモ-アセチル)-1-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ピロリジン-2-オン）
5-オキソ-1-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ピロリジン-3-カルボン酸 (1.0 g, 3.66 mmol)のDCM (10 ml)溶液に、撹拌下、塩化チオニル(0.9 ml, 12.44 mmol)およびDMF (2滴)を添加した。この反応混合物を室温にて1時間撹拌し、溶媒を除去した。残渣をトルエン(10 ml)で取り出し、再び濃縮して褐色オイルを得た。得られたオイルをアセトニトリル(10 ml)およびトリメチルシリルジアゾメタン(9.15 ml, 18.3 mmol)に入れた。これを室温にて1時間撹拌した。反応混合物を、0℃に冷却し、酢酸(4.17 ml, 23.79 mmol)中の33 % HBrを滴下により添加し、室温にて1時間撹拌した。この反応混合物に重炭酸ナトリウム(20 ml)を添加し、酢酸エチル(3 X 15 ml)で抽出した。合わせた有機相を飽和塩水(35 ml)で洗浄した。有機相をNa2SO4で無水にし、蒸発させて粗生成物を得た。この粗生成物を、シリカゲル(100-200)および溶出液としてヘキサン中の12％〜16％の酢酸エチルを用いるカラムクロマトグラフィーによって精製して、4-(2-ブロモ-アセチル)-1-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ピロリジン-2-オンを褐色の塊として得た(0.9g, 72 %)。
1HNMR(400MHz, CDCl3): δ 2.28-3.0 (m, 2H); 3.89-3.96 (m, 2H); 3.99-4.06 (m, 2H); 4.13-4.17 (m, 1H); 4.42-4.44 (m, 1H); 7.48-7.52 (m, 1H); 7.82 (s, 1H); 7.84-7.86 (m, 1H).
【０２６３】
（工程-2: 8-(1-{2-オキソ-2-[5-オキソ-1-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ピロリジン-3-イル]-エチル}-1H-ピラゾール-4-イル)-1,3-ジプロピル-7-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン）
1,3-ジプロピル-8-(1H-ピラゾール-4-イル)-7-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3,7-ジヒドロ-プリン-2, 6-ジオン(0.200g, 0.462mmol)、4-(2-ブロモ-アセチル)-1-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ピロリジン-2-オン(0.240g, 0.693mmol)、Cs2CO3 (0.30g, 0.924mmol)、およびアセトニトリル(2ml)の混合物を、密封管内で、90℃〜100℃にて6時間加熱した。反応混合物を、20℃〜25℃に冷却し、濾過した。揮発性有機物を蒸発させた。粗生成物を、プレパラティブTLCによって精製して、純粋な8-(1-{2-オキソ-2-[5-オキソ-1-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ピロリジン-3-イル]-エチル}-1H-ピラゾール-4-イル)-1,3-ジプロピル-7-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオンを、褐色の塊として得た(0.090g, 28 %)。
1HNMR(400MHz, CDCl3): δ 0.10 (s, 9H); 0.93-1.03 (m, 8H); 1.70-1.85 (m, 4H); 2.82-2.86 (m, 2H); 3.55-3.59 (m, 1H); 3.80-3.84 (m, 2H); 3.93-4.01 (m, 3H); 4.10-4.14 (m, 2H); 4.19-4.23 (m, 1H); 5.15 (s, 2H); 5.81 (d, J=2.0Hz, 2H); 7.42-7.44 (m, 1H); 7.48-7.52 (m, 1H); 7.80-7.85 (m, 2H); 8.23 (s, 1H); 8.28 (s, 1H).
【０２６４】
（工程-3: 8-(1-{2-オキソ-2-[5-オキソ-1-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ピロリジン-3-イル]-エチル}-1H-ピラゾール-4-イル)-1,3-ジプロピル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン）
反応は、上述したとおりに行った。
1HNMR(400MHz, DMSO d6): δ 0.82-0.87 (m, 6H); 1.51-1.57 (m, 2H); 1.65-1.71 (m, 2H); 2.80-2.83 (m, 2H); 3.64-3.68 (m, 1H); 3.82 (t, J=7.2Hz, 2H); 3.94 (t, J=6.8Hz, 2H); 4.09-4.11 (m, 2H); 5.43 (d, J=1.6Hz, 2H); 7.48 (d, J=7.6Hz, 1H); 7.59-7.63 (m, 1H); 7.83 (d, J=8.4Hz,1H); 8.08-8.11 (m, 2H); 8.34 (s, 1H); 13.56 (bs, 1H)
【０２６５】
［実施例R1: 8-(1-{2-ヒドロキシ-2-[5-オキソ-1-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ピロリジン-3-イル]-エチル}-1H-ピラゾール-4-イル)-1,3-ジプロピル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン］
【化２８】
0005460690.tif 000044
反応は、実施例K1の工程-3で記述した反応条件および方法に従って実施した。
1HNMR(400MHz, DMSO d6): δ 0.82-0.87 (m, 6H); 1.51-1.57 (m, 2H); 1.66-1.71 (m, 2H); 2.40-2.43 (m, 1H); 2.53-2.61 (m, 2H); 3.72-3.74 (m, 1H); 3.80-3.85 (m, 2H); 3.85-3.96 (m, 4H); 4.15-4.26 (m, 2H); 5.39-5.44 (m, 1H); 7.45 (d, J=7.6Hz, 1H); 7.57-7.61 (m, 1H); 7.83 (d, J=8.0Hz, 1H); 8.0 (s, 1H); 8.12 (s, 1H); 8.31(s, 1H); 13.45 (bs, 1H).
【０２６６】
［実施例 S1: 8-{1-[5-(4-フルオロ-ベンジル)-4,5-ジヒドロ-イソオキサゾール-3-イルメチル] 1Hピラゾール4-イル}-1,3-ジプロピル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン］
【化２９】
0005460690.tif 000045
【０２６７】
（工程-1: クロロ オキシム-酢酸 エチルエステル
水(5 ml)中のアミノ-酢酸エチルエステル(5 g, 48.53 mmol)および濃HCl (8 ml)の混合物に、NaNO2(4.91 g, 145.6 mmol)を水(5 ml)と共に0℃にて添加し、室温にて1時間撹拌した。反応が完結した後、化合物を酢酸エチルで抽出した。有機相をNa2SO4で無水にし、減圧下で濃縮して、1.5 g (20 %)のクロロオキシム-酢酸エチルエステルを白色固体として得た。
1HNMR(400MHz, CDCl3): δ 1.37-1.41 (t, J=7.2Hz, 3H); 4.38-4.43 (q, J=7.2Hz, 2H); 9.59-9.61 (m, 1H).
【０２６８】
（工程-2: 5-(4-フルオロ-ベンジル)-4,5-ジヒドロ-イソオキサゾール-3-カルボン酸エチルエステル）
1-アリル-4-フルオロ-ベンゼン(0.27 g, 0.198 mmol)およびNaHCO3 (0.166 gm, 0.198 mmol)の混合物に、クロロオキシム-酢酸エチルエステル(0.3 g, 0.198 mmol)を、室温にて添加した。反応混合物を6時間撹拌した後、得られた粘稠な塊を、ジエチルエーテルで洗浄した。このエーテル相を濃縮して黄色残渣を得た。これをカラムクロマトグラフィーによってさらに精製して、5-(4-フルオロ-ベンジル)-4,5-ジヒドロ-イソオキサゾール-3-カルボン酸エチルエステルを白色固体として得た(170 mg, 34 %)。
1HNMR(400MHz, CDCl3): δ 1.34-1.41 (m, 3H); 2.87-2.94 (m, 2H); 3.02-3.07 (m, 1H); 3.17-3.24 (m, 1H); 4.30-4.41 (m, 2H); 5.00-5.05 (m, 1H); 6.98-7.03 (m, 2H); 7.18-7.26 (m, 2H).
【０２６９】
（工程-3: [5-(4-フルオロ-ベンジル)-4,5-ジヒドロ-イソオキサゾール-3-イル]-メタノール）
5-(4-フルオロ-ベンジル)-4,5-ジヒドロ-イソオキサゾール-3-カルボン酸エチルエステル (0.17 g, 0.677 mmol)のTHF (10 ml)溶液に、NaBH4 (0.051 g, 0.81 mmol)を、0 °Cにてゆっくりと添加した。この反応混合物を、室温にて2時間撹拌した。この反応混合物に、水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル相を塩水で洗浄し、Na2SO4で無水にし、減圧下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、[5-(4-フルオロ-ベンジル)-4,5-ジヒドロ-イソオキサゾール-3-イル]-メタノールを黄色オイルとして得た(140 mg, 100 %)。
1HNMR(400MHz, CDCl3): δ 2.78-2.91 (m, 2H); 3.09-3.17 (m, 2H); 4.41 (s, 2H); 4.92-4.99 (m, 1H); 7.01-7.09 (m, 2H); 7.21-7.25 (m, 2H).
【０２７０】
（工程-4: メタンスルホン酸 5-(4-フルオロ-ベンジル)-4,5-ジヒドロ-イソオキサゾール-3-イルメチルエステル）
5-(4-フルオロ-ベンジル)-4,5-ジヒドロ-イソオキサゾール-3-イル]-メタノール(80 mg, 0.38 mmol)、TEA (57 mg, 0.57 mmol)のDCM (10 ml)溶液に、メタンスルホニルクロライド(43 mg, 0.38 mmol)を、0℃にてゆっくりと添加し、この混合物を、室温にて3時間撹拌した。この反応混合物にNaHCO3を添加し、塩化メチレンで抽出した。有機相を塩水で洗浄し、Na2SO4で無水にし、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、メタンスルホン酸 5-(4-フルオロ-ベンジル)-4,5-ジヒドロ-イソオキサゾール-3-イルメチルエステルを褐色オイルとして得た(82 mg, 75 %)。
【０２７１】
（工程-5: 8-{1-[5-(4-フルオロ-ベンジル)-4,5-ジヒドロ-イソオキサゾール-3-イルメチル]-1H-ピラゾール-4-イル}-1,3-ジプロピル-7-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン）
メタンスルホン酸 5-(4-フルオロ-ベンジル)-4,5-ジヒドロ-イソオキサゾール-3-イルメチルエステル(73 mg, 0.25 mmol)、1,3-ジプロピル-8-(1H-ピラゾール-4-イル)-7-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン(100 mg, 0.23 mmol)、およびK2CO3 (63 mg, 0.46 mmol)のアセトニトリル(10 ml)中の混合物を、80℃にて3時間加熱した。この反応混合物を、セライトを通して濾過し、アセトンで洗浄した。有機相を濃縮し、得られたオイルをカラムクロマトグラフィーによって精製して、8-{1-[5-(4-フルオロ-ベンジル)-4,5-ジヒドロ-イソオキサゾール-3-イルメチル]-1H-ピラゾール-4-イル}-1,3-ジプロピル-7-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオンを褐色オイルとして得た(85 mg, 60 %)。
1HNMR(400MHz, CDCl3): δ 0.01 (s, 9 H); 0.98-1.08 (m 8H); 1.64-2.08 (m, 4H); 2.68-2.97 (m, 1H); 2.90-3.09 (m, 3H); 3.82-3.97 (m, 2H); 4.01-4.07 (m, 2H); 4.23-4.31 (m, 2H); 4.95-5.00 (m, 1H); 5.12 (s, 2H); 5.81-5.95 (m, 2H); 6.97-7.06( m, 2H); 7.18-7.22 (m, 2H); 8.27 (s, 1H); 8.59 (s, 1H).
【０２７２】
（工程-6: 8-{1-[5-(4-フルオロ-ベンジル)-4,5-ジヒドロ-イソオキサゾール-3-イルメチル]-1H-ピラゾール-4-イル}-1,3-ジプロピル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン）
8-{1-[5-(4-フルオロ-ベンジル)-4,5-ジヒドロ-イソオキサゾール-3-イルメチル]-1H-ピラゾール-4-イル}-1,3-ジプロピル-7-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン(80 mg)のエタノール(5 ml)溶液に、HCl水溶液 (2N, 5 ml)を添加し、反応混合物を2時間還流させた。揮発物を蒸発させ、得られた残渣を酢酸エチルに溶解させ、水および塩水で洗浄した。有機相をNa2SO4で無水にし、減圧下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して8-{1-[5-(4-フルオロ-ベンジル)-4,5-ジヒドロ-イソオキサゾール-3-イルメチル]-1H-ピラゾール-4-イル}-1,3-ジプロピル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオンを白色固体として得た(100 mg, 98 %)。
1HNMR(400MHz, CDCl3): δ 0.82-0.98 (m, 6H); 1.56-1.64 (m, 2H); 1.71-1.8 (m, 2H); 2.58-2.62 (m, 2H); 2.78-2.98 (m, 3H); 3.82-3.97 (m, 2H); 4.01-4.07 (m, 2H); 4.79-4.84 (m, 1H); 5.19 (s, 1H); 7.07-7.16 (m, 2H); 7.24-7.28 (m, 2H); 8.17 (s, 1H); 8.41 (s, 1H)
【０２７３】
［実施例T1: 8-(1-{2-オキソ-2-[4-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-エチル}-1H-ピラゾール-4-イル)-1,3-ジプロピル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン］
【化３０】
0005460690.tif 000046
【０２７４】
（工程-1: {4-[2,6-ジオキソ-1,3-ジプロピル-7-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル]-ピラゾール-1-イル}-酢酸）
1,3-ジプロピル-8-(1H-ピラゾール-4-イル)-7-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン(600 mg, 1.38 mmol)、ブロモ酢酸(289 mg, 2.08 mmol)、およびK2CO3 (575 mg, 4.16 mmol)のアセトン(10 ml)中の混合物を、80℃にて3時間加熱した。この反応混合物を、セライトを通して濾過し、アセトンで洗浄した。有機相を濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、{4-[2,6-ジオキソ-1,3-ジプロピル-7-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル]-ピラゾール-1-イル}-酢酸を白色個体として得た(420 mg, 61%)。
【０２７５】
（工程-2: [4-(2,6-ジオキソ-1,3-ジプロピル-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル)-ピラゾール-1-イル]-アセチルクロライド）
{4-[2,6-ジオキソ-1,3-ジプロピル-7-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル]-ピラゾール-1-イル}-酢酸(350 mg, 0.71 mmol)を、塩化チオニル(25 ml)に入れ、3時間還流させた。揮発物を蒸発させて、[4-(2,6-ジオキソ-1,3-ジプロピル-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル)-ピラゾール-1-イル]-アセチルクロライドを黄色固体として得た(400 mg)。
【０２７６】
（工程-3: 8-(1-{2-オキソ-2-[4-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-エチル}-1H-ピラゾール-4-イル)-1,3-ジプロピル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン）
[4-(2,6-ジオキソ-1,3-ジプロピル-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル)-ピラゾール-1-イル]-アセチルクロライド(100 mg, 0.26 mmol)のTHF (10 ml)溶液に、TEA (53 mg, 0.53 mmol)および1-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ピペラジン(66 mg, 0.29 mmol)を、0℃にて添加し、この混合物を一晩撹拌した。この反応混合物を、濃縮し、HPLCによって精製して、8-(1-{2-オキソ-2-[4-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-エチル}-1H-ピラゾール-4-イル)-1,3-ジプロピル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオンを、白色固体として得た(30 mg, 21%)。
1HNMR(400MHz, DMSO d6)): δ 0.85-0.91 (m, 6H); 1.55-1.60 (m, 2H); 1.69-1.75 (m, 2H); 3.24-3.3 (m, 2H); 3.60-3.70 (m, 2H); 3.83-3.87 (t, J=7.6 Hz, 2H); 3.96 - 4.00 (t,  J= 6.8 Hz, 2H); 5.31 (s, 2H); 7.10-7.12 (d, J= 7.2 Hz, 4H); 7.28 (s, 1H); 7.26-7.28 (d, J= 8.4, 1H); 7.43-7.47 (t, J= 8 Hz, 1H); 8.05 (s, 1H); 8.30 (s, 1H); 13.5(bs, 1H).
【０２７７】
実施例T2〜T9は、実施例T1と類似の方法で、適切な中間体から合成した。
【０２７８】
【表１１】
0005460690.tif 000047
【０２７９】
［実施例U1: 4-[4-(2, 6-ジオキソ-1,3-ジプロピル-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル)-フェノキシメチル]-1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-ピロリジン-2-カルボン酸］
【化３１】
0005460690.tif 000048
【０２８０】
（工程-1: 4-オキソ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-tert-ブチルエステル 2-メチルエステル）
4-ヒドロキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-tert-ブチルエステル 2-メチルエステル (8 g, 32.65 mmol)のDCM (200 ml)溶液に、ピリジニウムジクロメート(24.55 g, 65.3 mmol)を、0℃にて添加した。これを室温にて一晩撹拌した。反応混合物を、セライトパッドを通して濾過し、DCM相を濃縮した。カラムクロマトグラフィーによって精製して、4-オキソ-ピロリジン-1, 2-ジカルボン酸 1-tert-ブチルエステル 2-メチルエステルを白色固体として得た(6 g, 76 %)。
1HNMR(400MHz, CDCl3): δ 1.45-1.47 (２つのs, 9H); 2.55-2.60 (m, 1H); 2.88-3.0 (m, 1H); 3.75 (s, 3H); 3.87-3.90 (d, 2H, J=13.2 Hz); 4.69-4.82 (m, 1H)
【０２８１】
（工程-2: 4-メチレン-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-tert-ブチルエステル 2-メチルエステル）
メチルトリフェニルホスホニウムヨーダイド(1.25 g, 3.08 mmol)のTHF (20 ml)懸濁液に、0℃にて、4-オキソ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-tert-ブチルエステル 2-メチルエステル (500 mg, 2.05 mmol)およびカリウムtert-ブトキシド(460 mg, 4.11 mmol)を添加した。これを、室温にて一晩撹拌した。水を添加し、化合物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで無水にし、濾過し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィーによって精製して、4-メチレン-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-tert-ブチルエステル 2-メチルエステルを、無色オイルとして得た(0.23 g, 46 %)。
1HNMR(400MHz, CDCl3): δ 1.45 - 1.50 (２つのs, 9H); 2.62-2.68 (m, 1H); 2.93- 3.06 (m, 1H); 3.76 (s, 3H); 4.08-4.12 (d, 2H, J=15.2 Hz); 4.41-4.55 (m, 1H); 5.03-5.06 (m, 2H).
【０２８２】
（工程-3: 4-ヒドロキシメチル-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-tert-ブチルエステル 2-メチルエステル）
4-メチレン-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-tert-ブチルエステル 2-メチルエステル (1g, 4.149 mmol)のTHF (25 ml)溶液に、0.5 Mの9-BBNのTHF溶液(9.8 ml, 4.979 mmol)を、0℃にて添加し、室温にて2時間撹拌した。反応混合物を0℃に冷却し、次いで、2N NaOH (2.43 ml, 4.979 mmol)および30% H2O2 (1.6 ml, 14.93 mmol)を添加した。この反応混合物を、室温にて4時間撹拌した後、水に注いだ。この混合物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル相を塩水で洗浄し、濾過し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィーによって精製して、4-ヒドロキシメチル-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-tert-ブチルエステル 2-メチルエステルを黄色オイルとして得た(6 g, 56 %)。
1HNMR(400MHz, CDCl3): δ 1.43 - 1.48 (２つのs, 9H); 1.74-1.81 (m, 1H); 2.37-2.58 (m, 2H); 3.20-3.29 (m, 1H); 3.58-3.72 (m, 3H); 3.74 (s, 3H)
【０２８３】
（工程-4: 4-メタンスルホニルメチル-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-tert-ブチルエステル 2-メチルエステル）
4-ヒドロキシメチル-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-tert-ブチルエステル 2-メチルエステル(0.5 g, 1.93 mmol)およびTEA (0.33 gm, 2.89 mmol)のDCM (20 ml)溶液に、メタンスルホニルクロライド(0.38g, 3.86 mmol)を、0℃にて添加した。この反応混合物を、室温にて4時間撹拌した。NaHCO3水溶液をこれに添加し、DCMで抽出した。有機相を塩水で洗浄し、Na2SO4で無水にし、ろ過し、減圧下で濃縮して、4-メタンスルホニルメチル-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-tert-ブチルエステル 2-メチルエステルを、黄色固体として得た(0.45 g, 69 %)。
1HNMR(400MHz, CDCl3): δ 1.45 - 1.50 (２つのs, 9H); 1.79-1.85 (m, 1H); 2.42-2.81 (m, 2H); 3.08 (s, 3H); 3.21-3.38 (m, 1H); 3.77 (s, 3H); 4.09-4.4 (m, 3H).
【０２８４】
（工程-5: 4-{4-[2,6-ジオキソ-1, 3-ジプロピル-7-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル]-フェノキシメチル}-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-tert-ブチルエステル 2-メチルエステル）
8-(4-ヒドロキシ-フェニル)-1,3-ジプロピル-7-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン(100mg, 0.231 mmol)、4-メタンスルホニルメチル-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-tert-ブチルエステル 2-メチルエステル(82 mg, 0.254 mmol)、およびK2CO3 (63 mg, 0.462 mmol)のDMF (8 ml)中の混合物を、80℃にて3時間加熱した。この反応混合物を、セライトを通して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで無水にし、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、4-{4-[2, 6-ジオキソ-1, 3-ジプロピル-7-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル]-フェノキシメチル}-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-tert-ブチルエステル 2-メチルエステルを、黄色固体として得た(110 mg, 36 %)。
1HNMR(400MHz, CDCl3): δ 0.1 (s, 9H); 0.98-1.04 (m, 8H); 1.45 - 1.47 (２つのs, 9H); 1.62-1.78 (m, 3H); 1.82-1.96 (m, 2H); 2.52-2.95 (m, 3H); 3.38-3.42 (m, 1H); 3.77 (s, 3H); 3.81-3.95 (m, 3H); 3.98-4.09 (m, 4H); 4.17-4.22 (m, 2H);  5.72 (s, 2H); 6.98-7.03 (m, 2H); 7.94-7.98 (m, 2H)
【０２８５】
（工程-6: 4-[4-(2,6-ジオキソ-1,3-ジプロピル-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル)-フェノキシメチル]-ピロリジン-2-カルボン酸 メチルエステル）
4-{4-[2,6-ジオキソ-1,3-ジプロピル-7-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル]-フェノキシメチル}-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-tert-ブチルエステル 2-メチルエステル (100 mg)のメタノール(3 ml)溶液に、メタノール性HCl (3 N, 0.5 ml)を、0℃にて添加し、反応混合物を、室温にて2時間撹拌した。この反応混合物を蒸発させ、得られた残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、4-[4-(2, 6-ジオキソ-1,3-ジプロピル-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル)-フェノキシメチル]-ピロリジン-2-カルボン酸 メチルエステルを、黄色固体として得た(50 mg, 74 %)。
1HNMR(400MHz, CDCl3): δ 0.65-0.79 (m, 6H); 1.37-1.59 (m, 4H); 1.98-2.86 (m, 3H); 3.15-3.18 (m, 2H); 3.37-3.42 (m, 1H); 3.61-3.68 (m, 2H); 3.69-3.79 (m, 5H); 3.91-3.98 (m, 2H); 6.78-6.83 (m, 2H); 7.48-7.58 (m, 2H).
【０２８６】
（工程-7: 4-[4-(2, 6-ジオキソ-1, 3-ジプロピル-2, 3, 6, 7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル)-フェノキシメチル]-1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-ピロリジン-2-カルボン酸 メチルエステル）
4-[4-(2,6-ジオキソ-1,3-ジプロピル-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル)-フェノキシメチル]-ピロリジン-2-カルボン酸 メチルエステル(50 mg, 0.106 mmol)およびTEA (32 mg, 0.319 mmol)のDCM (5 ml)溶液に、3-トリフルオロメチルベンジルブロマイド(30 mg, 0.127 mmol)を、0℃にて添加した。反応混合物を、室温にて4時間撹拌した。これに、水を添加し、DCMで抽出した。有機相を塩水で洗浄し、Na2SO4で無水にし、減圧下で濃縮して、4-[4-(2,6-ジオキソ-1,3-ジプロピル-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル)-フェノキシメチル]-1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-ピロリジン-2-カルボン酸 メチルエステルを、灰白色固体として得た(25 mg, 37 %)。
1HNMR(400MHz, CDCl3): δ 0.98-1.14 (m, 6H); 1.62-1.78 (m, 3H); 1.82-1.96 (m, 2H); 2.84-3.15 (m, 2H); 3.38-3.78 (m, 2H); 3.81-3.98 (m, 5H); 3.98-4.21 (m, 5H); 4.51-4.77 (m, 2H); 6.98-7.03 (m, 2H); 7.62-7.78 (m, 3H); 8.07-8.12 (m, 1H);  8.31-8.42 (bs, 2H); 13.91 (bs, 1H).
【０２８７】
（工程-8: 4-[4-(2, 6-ジオキソ-1, 3-ジプロピル-2, 3, 6, 7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル)-フェノキシメチル]-1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-ピロリジン-2-カルボン酸）
4-[4-(2, 6-ジオキソ-1,3-ジプロピル-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル)-フェノキシメチル]-1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-ピロリジン-2-カルボン酸 メチルエステル (25 mg, 0.039 mmol)のTHF (3 ml)溶液およびMeOH (1 ml)の混合物に、LiOH (3 mg, 0.079 mmol)のH2O (1 ml)溶液を0℃にて添加し、2時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を水で希釈し、HCl水溶液で酸性にした。水性相を酢酸エチルで抽出し、塩水で洗浄した。酢酸エチル相を濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製して、4-[4-(2, 6-ジオキソ-1, 3-ジプロピル-2, 3, 6, 7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル)-フェノキシメチル]-1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-ピロリジン-2-カルボン酸を粘稠なオイルとして得た(18 mg, 75 %)。
1HNMR(400MHz, CDCl3): δ 0.82-0.99 (m, 6H); 1.58-1.62 (m, 2H); 1.62-1.78 (m, 2H); 2.64-3.87 (m, 1H); 2.98-3.08 (m, 1H);  3.23-3.38 (m, 1H); 3.61-3.68 (m, 1H); 3.81-3.98 (m, 2H); 3.98-4.18 (m, 5H); 4.27-4.34 (m, 1H); 4.75-4.87 (m, 2H); 6.98-7.03 (m, 2H); 7.52-7.78 (m, 2H); 7.81-8.92 (m, 2H);  8.11-8.14 (m, 2H); 13.62 (bs, 1H).
【０２８８】
［実施例V1: 3-(2-アミノ-エチル)-8-{1-[5-オキソ-1-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ピロリジン-3-イルメチル]-1H-ピラゾール-4-イル}-1-プロピル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン］
【化３２】
0005460690.tif 000049
【０２８９】
（工程-1: 1-[5-オキソ-1-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ピロリジン-3-イルメチル]-1H-ピラゾール-4-カルボン酸エチルエステル）
オーブンで乾燥させた丸底二ツ口フラスコ内で、メタンスルホン酸 5-オキソ-1-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ピロリジン-3-イルエステル(3.2 g, 9.4 mmol)、1H-ピラゾール-4-カルボン酸エチルエステル(1.46 g, 10.0 mmol)、および炭酸カリウム(3.93 g, 28.0 mmol)を、アルゴン雰囲気下で混合した後、無水アセトン(60 mL)を室温にて添加した。この反応混合物を、80℃にて24時間還流させた。この反応混合物を、濾過し、蒸発させ、DCM (100 x 3 mL)で抽出し、Na2SO4で無水にし、ロータリーエバポレーターで濃縮して粗生成物を得た。生成物を、フラッシュクロマトグラフィーによって(ヘキサン:EtOAc, 2:3を用いて溶出)、粘稠なオイルとして単離した(2.7 g, 75%)。
1HNMR(400MHz, CDCl3): δ 1.35(t, J= 7.0 Hz, 3H), 2.46(dd, J= 17.0, 7.0Hz, 1H), 2.83(dd, J= 17.6, 8.0Hz, 1H), 3.14(m, 1H), 3.74(dd, J= 9.6, 6.0Hz, 1H), 3.97(t, J= 8.0Hz, 1H), 4.26-4.33(m, 4H), 7.41(d, J= 8.0Hz, 1H), 7.47(t, J= 8.0Hz, 1H), 7.81(br s, 2H), 7.94(d, J= 6.8Hz, 2H)
【０２９０】
（工程-2: 1-[5-オキソ-1-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ピロリジン-3-イルメチル]-1H-ピラゾール-4-カルボン酸）
1-[5-オキソ-1-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ピロリジン-3-イルメチル]-1H-ピラゾール-4-カルボン酸エチルエステル(2.6 g, 6.81 mmol)の14 mL MeOH:H2O (3:11)の溶液に、撹拌下、NaOH (0.4 g, 10.5 mmol)を室温にて添加した。この混合物を、100℃にて2時間加熱した。この反応混合物を冷却し、減圧下でMeOHを蒸発させて除去し、水で希釈し、DCMで洗浄し、1% HClで酸性にした。酸性化した混合物を、EtOAc (3x50 mL)で抽出し、合わせた抽出液を塩水で洗浄し、Na2SO4で無水にし、減圧下で蒸発させて、標題化合物を88%で得た(2.1 g)。
1HNMR(400MHz, DMSO d6 ): δ 2.43(dd, J= 17.0, 6.0Hz, 1H), 2.69(dd, J= 17.2, 8.8Hz, 1H), 3.01(m, 1H), 3.72(dd, J= 10.0, 5.0Hz, 1H), 3.98(t, J= 8.0Hz, 1H), 4.31(d, J= 6.8Hz, 2H), 7.49(d, J= 7.6Hz, 1H), 7.612(t, J= 8.0Hz, 1H), 7.75(d, J= 8.0Hz, 1H), 7.82(s, 1H), 8.13(s, 1H), 8.36(s, 1H), 12.4(br s, 1H).
【０２９１】
（工程-3: 1-[5-オキソ-1-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ピロリジン-3-イルメチル]-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 (6-アミノ-2,4-ジオキソ-3-プロピル-1,2,3,4-テトラヒドロ-ピリミジン-5-イル)-アミド）
1-[5-オキソ-1-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ピロリジン-3-イルメチル]-1H-ピラゾール-4-カルボン酸(1 g, 2.83 mmol)および5,6-ジアミノ-3-プロピル-1H-ピリミジン-2,4-ジオン(521 mg, 2.83 mmol)のMeOH (40 mL)溶液に、撹拌下、EDCI (813 mg, 4.24 mmol)を、アルゴン雰囲気下で添加した。室温にて一晩撹拌した後、この反応混合物の反応を水(10 mL)で停止させると、白色固体が析出した。この固体を濾過し、水で洗浄して粗生成物を得た。これをカラムクロマトグラフィーによって精製して(5% MeOH:DCMで溶出させた)、標題化合物を白色固体として得た(1.3 g, 88 %)。
1HNMR(400MHz, DMSO d6): δ 0.80(t, J= 7.0Hz, 3H), 1.47(m, 2H), 2.40(dd, J= 17.0, 6.4Hz,  1H), 2.66(dd, J= 16.8, 8.8Hz, 1H), 2.98(m, 1H), 3.62(t, J= 7.8Hz, 2H), 3.69(dd, J= 9.0, 5.0Hz, 1H), 3.96(t, J= 8.0Hz, 1H), 4.29(d, J= 6.4Hz, 2H), 6.00(br s, 2H), 7.47(d, J= 7.2Hz, 1H), 7.60(t, J= 8.0Hz, 1H), 7.74(d, J=8.0Hz, 1H), 7.97(s, 1H), 8.15(s, 1H), 8.29( s, 1H), 8.53(s, 1H), 10.4(br s, 1H).
【０２９２】
（工程-4: 1-[5-オキソ-1-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ピロリジン-3-イルメチル]-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 {6-アミノ-1-[2-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-エチル]-2,4-ジオキソ-3-プロピル-1,2,3,4-テトラヒドロ-ピリミジン-5-イル}-アミド）
1-[5-オキソ-1-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ピロリジン-3-イルメチル]-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 (6-アミノ-2,4-ジオキソ-3-プロピル-1,2,3,4-テトラヒドロ-ピリミジン-5-イル)-アミド (250 mg, 0.48 mmol)、K2CO3 (133 mg, 0.96 mmol)、無水DMF(4 ml)、および2-(2-ブロモ-エチル)-イソインドール-1,3-ジオン(183 mg, 0.72 mmol)の混合物を、室温にて一晩撹拌した。その後、塩水をこの反応混合物に加え、EtOAc (5X10 ml)で抽出した。合わせた抽出液をNa2SO4で無水にし、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィーによって3% MeOHおよびDCMを溶出液として用いて精製して、標題化合物を得た(120 mg, 36 %)。
1HNMR(400MHz, DMSO d6 ): δ 0.55 (t, J= 7.6Hz, 3H), 1.05(m, 2H), 2.45(m, 1H), 2.7(m, 1H), 3.0(m, 1H), 3.3-3.5(m, 2H), 3.76(m, 1H), 3.83(br t, 2H), 4.03(m, 1H), 4.25(br t, 2H), 4.35(m, 2H), 6.78(s, 2H), 7.50(m, 1H), 7.64(m, 1H), 7.78(m, 1H), 7.84(s, 4H), 8.06(s, 1H), 8.2(s, 1H), 8.36(s, 1H), 8.64(s, 1H)
【０２９３】
（工程-5: 3-[2-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-エチル]-8-{1-[5-オキソ-1-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ピロリジン-3-イルメチル]-1H-ピラゾール-4-イル}-1-プロピル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン）
1-[5-オキソ-1-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ピロリジン-3-イルメチル]-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 {6-アミノ-1-[2-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-エチル]-2,4-ジオキソ-3-プロピル-1,2,3,4-テトラヒドロ-ピリミジン-5-イル}-アミド(100 mg, 0.14 mmol)を、アルゴン雰囲気下、無水DMF(3 ml)に入れ、P2O5 (61.4 mg, 0.43 mmol)を添加し、反応フラスコを100℃のオイルバスに浸し、反応液を5分間撹拌した。次いで、反応混合物を冷却し、水で希釈し、濾過して、純粋な生成物として固体を得た(56 mg, 57%)。
1HNMR(400MHz, DMSO d6 ): δ 0.79(t, J= 7.6Hz, 3H), 1.42(m, 2H), 2.42(dd, J= 11.2Hz, 6.0Hz 1H), 2.7(m, 1H), 3.0(m, 1H), 3.75(m 3H), 3.9-4.04(m, 3H), 4.3(m, 4H), 7.50(d, J= 7.6Hz 1H), 7.62-7.67(m, 3H), 7.73-7.83(m, 4H), 8.06(s, 1H), 8.18(s, 1H), 13.4(s, 1H)
【０２９４】
（工程-6: 3-(2-アミノ-エチル)-8-{1-[5-オキソ-1-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ピロリジン-3-イルメチル]-1H-ピラゾール-4-イル}-1-プロピル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン）
3-[2-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-エチル]-8-{1-[5-オキソ-1-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ピロリジン-3-イルメチル]-1H-ピラゾール-4-イル}-1-プロピル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン(56 mg, 0.083 mmol)を、EtOH (10 ml)に入れ、これに、N2H4の一水和物(8.3 mg, 0.16 mmol)を添加し、反応混合物を室温にて1時間撹拌した。反応が完結した後、溶媒を減圧下で蒸発させ、固体を濾過し、DCMで洗浄し、濾液を濃縮して、純粋な生成物を白色固体として得た(20 mg, 44%)。
1HNMR(400MHz, DMSO d6): δ 0.89(t, J= 8.4Hz, 3H), 1.59(m, 2H), 2.45(m, 1H), 2.71(dd, J= 17.2, 8.8Hz 1H), 3.03(m, 3H), 3.74(m 1H), 3.85(t J= 7.6Hz, 2H), 4.02(t, J= 8.4Hz. 1H), 4.15(br t 2H), 4.36(d, J= 6.8Hz  2H), 7.49(d, J= 7.6Hz 1H), 7.62 (t, J= 8.0Hz 1H), 7.76(d, J= 8.0Hz 1H), 8.08(s, 1H), 8.14(s, 1H), 8.41(s, 1H).
【０２９５】
［実施例 W1: 8-{1-[1-(4-イソプロピル-フェニル)-5-オキソ-ピロリジン-3-イルメチル]-1H-ピラゾール-4-イル}-7-メチル-1,3-ジプロピル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン］
【化３３】
0005460690.tif 000050
8-{1-[1-(4-イソプロピル-フェニル)-5-オキソ-ピロリジン-3-イルメチル]-1H-ピラゾール-4-イル}-1,3-ジプロピル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン(0.030g, 0.057 mmol)、炭酸カリウム(0.016g, 0.115 mmol)、ヨウ化メチル(0.0039 ml, 0.0639 mmol)、およびDMF (1 ml)の混合物を、50°Cにて20時間加熱した。この混合物を、室温に冷却し、水(10 ml)で希釈した。水性相を酢酸エチルで抽出した。有機相を水、飽和塩水で洗浄し、Na2SO4で無水にした。溶媒を蒸発させ、得られた残渣をヘキサンから結晶化させて、標題化合物を得た(0.026 g, 84 %)。
1HNMR(400MHz, DMSO d6): δ 0.85-0.90 (m, 6H); 1.24 (d, J=6.8Hz, 6H); 1.53-1.58 (m, 2H); 1.69-1.72 (m, 2H); 2.40-2.44 (m, 1H); 2.63-2.74 (m, 1H); 2.82-2.85 (m, 1H); 2.89-3.01 (m, 1H); 3.61-3.65 (m, 1H); 3.83-3.91 (m, 3H); 3.96 (t, J=6.8Hz, 2H); 4.00(s, 3H); 4.38 (d, J=6.8Hz, 2H); 7.22 (d, J=8.4Hz, 2H); 7.50 (d, J=8.4Hz, 2H); 8.05 (s, 1H); 8.54 (s, 1H); 13.46 (s, 1H).
【０２９６】
実施例W2〜W8は、実施例W1と類似の方法で、適切な中間体から合成した。
【０２９７】
【表１２】
0005460690.tif 000051
【０２９８】
［生物学的活性］
［A2Bアデノシンレセプターへの放射性リガンドの結合］
ヒトA2BアデノシンレセプターcDNAを、HEK-293細胞中に安定にトランスフェクトした。HEK-A2B細胞を、0.25％トリプシン-EDTA（Sigma）を用いるトリプシン処理によって収集し、1X PBS中、1500 rpmで5分間室温にて洗浄した。この細胞を、150 mM NaCl、1 mM EDTA、50 mMのトリス(pH-7.4)を含有する洗浄用緩衝液中、1500 rpm、室温にて10分間の洗浄を2回行い、1 mM EDTA、5 mMのトリス(pH 7.4)を含有する超音波処理緩衝液中、4℃にて10分間インキュベートした。この細胞を、氷の上で、6分間超音波処理（各9秒の断続パルス6回）し、4℃にて10分間1000Xgで遠心分離した。ペレットを除去し、上清を4℃にて45分間49,000Xgで遠心分離した。このタンパク質ペレットを、1 mM EDTA、5 mMのトリス(pH-7.4)、1 Unit/mlのアデノシンデアミナーゼ(ADA)を含有する緩衝液に再びけん濁させ、室温にて30分間インキュベートした。このライゼート(lysate)を、1 mM EDTA、5 mMトリス(pH-7.4)を含有する緩衝液を用いて4℃にて45分間49,000Xgで2回洗浄し、タンパク質ペレットを、1 Unit/ml ADAおよび10%スクロースを添加した50 mMのトリス(pH-7.4)中に再けん濁させた。凍結アリコートを、-80℃にて貯蔵した。
【０２９９】
競争アッセイは、1.6 nM [3H]-MRS-1754を、1U/mlのアデノシンデアミナーゼを添加した反応緩衝液（50 mMのトリスpH 6.5、5 mM MgCl2、1 mM EDTA）中のさまざまな濃度の試験化合物および10μgの膜タンパク質と混合することによって開始させた。このアッセイ反応は、室温にて90分間インキュベートし、96ウェルプレートハーベスター(Molecular Devices)を用いてろ過することによって停止させ、氷冷50 mMトリス(pH 7.4)で4回洗浄した。非特異的結合を、200μM NECAの存在下で判別した。放射性リガンドの結合は、液体シンチレーションカウンター(Perkin Elmer)で読み取り、化合物の親和性（すなわちKi値）は、GraphPad softwareを使用して算出した。
【０３００】
試験した化合物は、マイクロモル〜ナノモルの活性を示した。
【０３０１】
［A1アデノシンレセプターへの放射性リガンドの結合］
ヒトA1アデノシンレセプターcDNAを、HEK-293細胞中に安定にトランスフェクトした。HEK-A2B細胞を、0.25％トリプシン-EDTA（Sigma）を用いるトリプシン処理によって収集し、1X PBS中、1500 rpmで5分間室温にて洗浄した。この細胞を、150 mM NaCl、1 mM EDTA、50 mMのトリス(pH-7.4)を含有する洗浄用緩衝液中、1500 rpm、室温にて10分間の洗浄を2回行い、1 mM EDTA、5 mMのトリス(pH 7.4)を含有する超音波処理緩衝液中、4℃にて10分間インキュベートした。この細胞を、氷の上で、6分間超音波処理（各9秒の断続パルス6回）し、4℃にて10分間1000Xgで遠心分離した。ペレットを除去し、上清を4℃にて45分間49,000Xgで遠心分離した。このタンパク質ペレットを、1 mM EDTA、5 mMのトリス(pH-7.4)、1 Unit/mlのアデノシンデアミナーゼ(ADA)を含有する緩衝液に再びけん濁させ、室温にて30分間インキュベートした。このライゼート(lysate)を、1 mM EDTA、5 mMトリス(pH-7.4)を含有する緩衝液を用いて4℃にて45分間49,000Xgで2回洗浄し、タンパク質ペレットを、1 Unit/ml ADAおよび10%スクロースを添加した50 mMのトリス(pH-7.4)中に再けん濁させた。凍結アリコートを、-80℃にて貯蔵した。
【０３０２】
競争アッセイは、1 nM [3H]-DPCPXを、1 Unit/ml ADAを添加した反応緩衝液（50 mMのトリスpH 7.4、1 mM EDTA）中のさまざまな濃度の試験化合物および5μgの膜タンパク質と混合することによって開始させた。このアッセイ反応は、室温にて90分間インキュベートし、96ウェルプレートハーベスター(Molecular Devices)を用いてろ過することによって停止させ、氷冷50 mMトリス(pH 7.4)で4回洗浄した。非特異的結合を、200μM NECAの存在下で判別した。放射性リガンドの結合は、液体シンチレーションカウンター(Perkin Elmer)で読み取り、化合物の親和性（すなわちKi値）は、GraphPad softwareを使用して算出した。
【０３０３】
試験した化合物は、マイクロモル〜ナノモルの活性を示した。
【０３０４】
［A2Aアデノシンレセプターへの放射性リガンドの結合］
ヒトA2AアデノシンレセプターcDNAを、HEK-293細胞中に安定にトランスフェクトした。HEK-A2B細胞を、0.25％トリプシン-EDTA（Sigma）を用いるトリプシン処理によって収集し、1X PBS中、1500 rpmで5分間室温にて洗浄した。この細胞を、150 mM NaCl、1 mM EDTA、50 mMのトリス(pH-7.4)を含有する洗浄用緩衝液中、1500 rpm、室温にて10分間の洗浄を2回行い、1 mM EDTA、5 mMのトリス(pH 7.4)を含有する超音波処理緩衝液中、4℃にて10分間インキュベートした。この細胞を、氷の上で、6分間超音波処理（各9秒の断続パルス6回）し、4℃にて10分間1000Xgで遠心分離した。ペレットを除去し、上清を4℃にて45分間49,000Xgで遠心分離した。このタンパク質ペレットを、1 mM EDTA、5 mMのトリス(pH-7.4)、1 Unit/mlのアデノシンデアミナーゼ(ADA)を含有する緩衝液に再びけん濁させ、室温にて30分間インキュベートした。このライゼート(lysate)を、1 mM EDTA、5 mMトリス(pH-7.4)を含有する緩衝液を用いて4℃にて45分間49,000Xgで2回洗浄し、タンパク質ペレットを、1 Unit/ml ADAおよび10%スクロースを添加した50 mMのトリス(pH-7.4)中に再けん濁させた。凍結アリコートを、-80℃にて貯蔵した。
【０３０５】
競争アッセイは、2 nM [3H]-ZM-241385を、1 Unit/ml ADAを添加した反応緩衝液（50 mMのトリスpH 7.4、1 mM EDTA）中のさまざまな濃度の試験化合物および5μgの膜タンパク質と混合することによって開始させた。このアッセイ反応は、室温にて90分間インキュベートし、96ウェルプレートハーベスター(Molecular Devices)を用いてろ過することによって停止させ、氷冷50 mMトリス(pH 7.4)で4回洗浄した。非特異的結合を、200μM NECAの存在下で判別した。放射性リガンドの結合は、液体シンチレーションカウンター(Perkin Elmer)で読み取り、化合物の親和性（すなわちKi値）は、GraphPad softwareを使用して算出した。
【０３０６】
試験した化合物は、マイクロモル〜ナノモルの活性を示した。
【０３０７】
［A3アデノシンレセプターへの放射性リガンドの結合］
ヒトA3アデノシンレセプターcDNAを、HEK-293細胞中に安定にトランスフェクトした。HEK-A2B細胞を、0.25％トリプシン-EDTA（Sigma）を用いるトリプシン処理によって収集し、1X PBS中、1500 rpmで5分間室温にて洗浄した。この細胞を、10 mM EDTA、10mM HEPES (pH-7.4)を含有する洗浄用緩衝液中、1500 rpm、室温にて10分間の洗浄を2回行い、1 mM EDTA、10 mMのHEPES (pH 7.4)を含有する超音波処理緩衝液中、4℃にて10分間インキュベートした。この細胞を、氷の上で、6分間超音波処理（各9秒の断続パルス6回）し、4℃にて10分間1000Xgで遠心分離した。ペレットを除去し、上清を4℃にて45分間49,000Xgで遠心分離した。このタンパク質ペレットを、1 mM EDTA、5 mMのHEPES (pH-7.4)、1 Unit/mlのアデノシンデアミナーゼ(ADA)を含有する緩衝液に再びけん濁させ、室温にて30分間インキュベートした。このライゼート(lysate)を、1 mM EDTA、10 mM HEPES (pH-7.4)を含有する緩衝液を用いて4℃にて45分間49,000Xgで2回洗浄し、タンパク質ペレットを、1 Unit/ml ADAおよび10%スクロースを添加した1 mM EDTA、5 mMのトリス(pH-7.4)中に再けん濁させた。凍結アリコートを、-80℃にて貯蔵した。
【０３０８】
競争アッセイは、2nM [3H]-HEM-ADOを、1 Unit/ml ADAを添加した反応緩衝液（50 mMのトリスpH 7.4、1 mM EDTA、10 mM MgCl2）中のさまざまな濃度の試験化合物および5μgの膜タンパク質と混合することによって開始させた。このアッセイ反応は、室温にて90分間インキュベートし、96ウェルプレートハーベスター(Molecular Devices)を用いてろ過することによって停止させ、氷冷50 mMトリス(pH 7.4)で4回洗浄した。非特異的結合を、200μM NECAの存在下で判別した。放射性リガンドの結合は、液体シンチレーションカウンター(Perkin Elmer)で読み取り、化合物の親和性（すなわちKi値）は、GraphPad softwareを使用して算出した。
【０３０９】
試験した化合物は、マイクロモル〜ナノモルの活性を示した。
【０３１０】
本発明の主題を、その特定の好ましい実施態様を参照しながら詳細に記述してきたが、その他の実施態様も可能である。したがって、添付の特許請求の範囲に記載の発明の精神および範囲は、本明細書に記述した好ましい実施態様には限定されない。