(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
キャスティングフィルムの破断点伸度(elongation at break)が１００〜７００％であるポリマーを含有する被覆層を有する、医薬活性成分の放出が制御された細粒を含有する口腔内崩壊性固形製剤であって、
該ポリマーが、メタクリル酸・アクリル酸メチル・メタクリル酸メチル共重合体を含み、
該医薬活性成分の放出が制御された細粒からの該医薬活性成分の溶出はｐＨ１．２液中での溶出率が２時間で１０％以下であり、ｐＨ６．８液中での溶出率が１時間で５％以下であり、
該細粒の平均粒子径が、５００μｍ以下である、
該口腔内崩壊性固形製剤。
【請求項２】
ポリマーを含有する被覆層が、腸溶性ポリマーおよび可塑剤を含有する請求項１記載の製剤。
【請求項３】
細粒が、医薬活性成分を含有する細粒上にキャスティングフィルムの破断点伸度が１００〜７００％であるポリマーを含有する被覆層で被覆されたものである請求項１記載の製剤。
【請求項４】
細粒が腸溶性細粒である請求項３記載の製剤。
【請求項５】
ポリマーが腸溶性ポリマーである請求項１記載の製剤。
【請求項６】
医薬活性成分を含有する細粒に対するポリマーの被覆量が、５〜８０重量％である請求項３〜５のいずれか１項記載の製剤。
【請求項７】
細粒の最外層に該被覆層を有する請求項１記載の製剤。
【請求項８】
細粒の最外層に、さらに水溶性糖アルコールを含有する被覆層を有する請求項１記載の製剤。
【請求項９】
可塑剤の含有量が、ポリマー固形分重量に対し、１〜２０重量％である請求項２記載の製剤。
【請求項１０】
可塑剤が、クエン酸トリエチルである請求項２記載の製剤。
【請求項１１】
医薬活性成分を含有する腸溶性細粒が、ｐＨ依存的放出制御細粒である請求項４記載の製剤。
【請求項１２】
ｐＨ依存的放出制御細粒が、医薬活性成分を含有する核粒上に放出制御被膜を被覆した細粒である請求項１１記載の製剤。
【請求項１３】
放出制御被膜が、ｐＨ６．０以上ｐＨ７．５以下の範囲で溶解する高分子物質を含有する請求項１２記載の製剤。
【請求項１４】
核粒に、さらに塩基性無機塩を含有する請求項１２記載の製剤。
【請求項１５】
放出制御被膜が、核粒上に形成された中間被覆層を介して形成されていることを特徴とする請求項１２または１３記載の製剤。
【請求項１６】
中間被覆層が、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、メチルセルロース、及びヒドロキシエチルメチルセルロースから選ばれる１種以上を含み、中間被覆層の量が、医薬活性成分を含有する核粒１重量部に対して、０．０２重量部〜１．５重量部である、請求項１５記載の製剤。
【請求項１７】
中間被覆層が、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、及びＤ−マンニトールの混合物を含み、中間被覆層の量が、医薬活性成分を含有する核粒１重量部に対して、０．０５重量部〜１重量部である、請求項１５記載の製剤。
【請求項１８】
高分子物質が、ヒプロメロースフタル酸エステル、セルロースアセテートフタレート、カルボキシメチルエチルセルロース、メタクリル酸メチル・メタクリル酸共重合体、メタクリル酸・アクリル酸エチル共重合体、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ポリビニルアセテートフタレートおよびシェラックからなる群から選ばれる１種または２種以上の混合物を含む請求項１３記載の製剤。
【請求項１９】
放出制御被膜における高分子物質の含有量が、細粒に対し、３０〜１００重量％である請求項１５〜１７のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項２０】
放出制御被膜における高分子物質の含有量が、中間被覆層を被覆した細粒に対し、５０〜１００重量％である請求項１５〜１７のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項２１】
医薬活性成分が酸に不安定な医薬活性成分である請求項１記載の製剤。
【請求項２２】
酸に不安定な医薬活性成分がプロトンポンプインヒビターである請求項２１記載の製剤。
【請求項２３】
プロトンポンプインヒビターが、ランソプラゾールまたはその光学活性体あるいはそれらの塩である請求項２２記載の製剤。
【請求項２４】
（１）キャスティングフィルムの破断点伸度(elongation at break)が１００〜７００％であるポリマーを含有する被覆層を有する、医薬活性成分の放出が制御された細粒Ａであって、
該ポリマーが、メタクリル酸・アクリル酸メチル・メタクリル酸メチル共重合体を含み、
該医薬活性成分の放出が制御された細粒Ａからの該医薬活性成分の溶出はｐＨ１．２液中での溶出率が２時間で１０％以下であり、ｐＨ６．８液中での溶出率が１時間で５％以下であり、
該細粒Ａの平均粒子径が、５００μｍ以下である、該細粒Ａ、および
（２）医薬活性成分の放出速度が（１）の細粒とは異なる細粒Ｂ
を含有する口腔内崩壊性固形製剤。
【請求項２５】
医薬活性成分の放出が制御された細粒Ａが、医薬活性成分を含有する核粒上に放出制御被膜を有するｐＨ依存的放出制御細粒であり、
該放出制御被膜が、核粒上に形成された中間被覆層を介して形成されており、
該中間被覆層が、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、メチルセルロース、及びヒドロキシエチルメチルセルロースから選ばれる１種以上を含み、中間被覆層の量が、医薬活性成分を含有する核粒１重量部に対して、０．０２重量部〜１．５重量部である、請求項２４記載の製剤。
【請求項２６】
医薬活性成分の放出が制御された細粒Ａが、医薬活性成分を含有する核粒上にｐＨ６．０以上ｐＨ７．５以下の範囲で溶解する高分子物質を含有する放出制御被膜を有するｐＨ依存的放出制御細粒であり、
該放出制御被膜が、核粒上に形成された中間被覆層を介して形成されており、
該中間被覆層が、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、メチルセルロース、及びヒドロキシエチルメチルセルロースから選ばれる１種以上を含み、中間被覆層の量が、医薬活性成分を含有する核粒１重量部に対して、０．０２重量部〜１．５重量部である、請求項２４記載の製剤。
【請求項２７】
医薬活性成分の放出が制御された細粒Ａが、医薬活性成分を含有する核粒上にｐＨ６．０以上ｐＨ７．５以下の範囲で溶解する高分子物質を含有する放出制御被膜を有するｐＨ依存的放出制御細粒であり、
該放出制御被膜が、核粒上に形成された中間被覆層を介して形成されており、
該中間被覆層が、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、及びＤ−マンニトールの混合物を含み、中間被覆層の量が、医薬活性成分を含有する核粒１重量部に対して、０．０５重量部〜１重量部である、請求項２４記載の製剤。
【請求項２８】
細粒Ａの医薬活性成分と細粒Ｂの医薬活性成分が同一である請求項２４〜２７のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項２９】
細粒Ｂの平均粒子径が、５００μｍ以下である請求項２４〜２７のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項３０】
細粒Ｂが、ｐＨ５．０以上ｐＨ６．０以下の範囲で溶解する腸溶性細粒である請求項２４〜２７のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項３１】
細粒Ｂが、ｐＨ５．０以上ｐＨ６．０以下の範囲で溶解する腸溶性ポリマーを含有する被覆層で被覆されたものである請求項２４〜２７のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項３２】
腸溶性細粒が、ヒプロメロースフタル酸エステル、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、メタクリル酸・アクリル酸エチル共重合体、メタクリル酸・アクリル酸メチル・メタクリル酸メチル共重合体、カルボキシメチルエチルセルロースおよびシェラックから選ばれる１種または２種以上の水系腸溶性高分子基剤を含有する請求項３０記載の製剤。
【請求項３３】
細粒Ｂが、医薬活性成分を含有する核粒上にｐＨ６．０以上ｐＨ７．５以下の範囲で溶解する高分子物質を含有する放出制御被膜を被覆したｐＨ依存的放出制御細粒であり、該放出制御被膜が、核粒上に形成された中間被覆層を介して形成されており、該放出制御被膜における高分子物質の含有量が、中間被覆層を被覆した細粒に対し、１０〜７０重量％である請求項２８記載の製剤。
【請求項３４】
細粒Ａと細粒Ｂにおける医薬活性成分の重量比が１：１０〜１０：１である請求項２８記載の製剤。
【請求項３５】
さらに添加剤を含有する請求項２４〜２７のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項３６】
添加剤が水溶性糖アルコールを含有する請求項３５記載の製剤。
【請求項３７】
添加剤が崩壊剤を含有する請求項３５記載の製剤。
【請求項３８】
製剤全体に対し、細粒Ａを１０〜５０重量％、細粒Ｂを１０〜３０重量％および添加剤を２０〜８０重量％含有する請求項３５記載の製剤。
【請求項３９】
製剤の全重量が１０００ｍｇ以下である請求項１および２４〜２７のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項４０】
口腔内崩壊時間が９０秒以内である請求項１および２４〜２７のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項４１】
経口投薬０．５時間後の胃内平均ｐＨが４以上であり、該ｐＨ以上に１４時間以上保持し得る請求項２４〜２７のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項４２】
医薬活性成分としてＲ−ランソプラゾールまたはその塩を含有し、医薬活性成分３０ｍｇ相当を経口投与した時、最高血中薬物濃度到達時間が５時間以内であり、１００ｎｇ／ｍＬ以上の血中薬物濃度が４時間以上持続する請求項２４〜２７のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項４３】
医薬活性成分の放出が制御された細粒および添加剤を打錠して製造される口腔内崩壊錠の、打錠時における細粒の破損を抑制する方法であって、キャスティングフィルムの破断点伸度(elongation at break)が１００〜７００％であるポリマーを含有する被覆層で細粒を被覆することを特徴とする方法であって、
該ポリマーが、メタクリル酸・アクリル酸メチル・メタクリル酸メチル共重合体を含み、
該医薬活性成分の放出が制御された細粒からの該医薬活性成分の溶出はｐＨ１．２液中での溶出率が２時間で１０％以下であり、ｐＨ６．８液中での溶出率が１時間で５％以下であり、
該細粒の平均粒子径が、５００μｍ以下である、該方法。
【請求項４４】
医薬活性成分の放出が制御された細粒が、医薬活性成分を含有する核粒上に放出制御被膜を有するｐＨ依存的放出制御細粒であり、
該放出制御被膜が、核粒上に形成された中間被覆層を介して形成されており、
該中間被覆層が、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、メチルセルロース、及びヒドロキシエチルメチルセルロースから選ばれる１種以上を含み、中間被覆層の量が、医薬活性成分を含有する核粒１重量部に対して、０．０２重量部〜１．５重量部である、請求項４３記載の方法。
【請求項４５】
医薬活性成分の放出が制御された細粒が、医薬活性成分を含有する核粒上にｐＨ６．０以上ｐＨ７．５以下の範囲で溶解する高分子物質を含有する放出制御被膜を有するｐＨ依存的放出制御細粒であり、
該放出制御被膜が、核粒上に形成された中間被覆層を介して形成されており、
該中間被覆層が、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、メチルセルロース、及びヒドロキシエチルメチルセルロースから選ばれる１種以上を含み、中間被覆層の量が、医薬活性成分を含有する核粒１重量部に対して、０．０２重量部〜１．５重量部である、請求項４３記載の方法。
【請求項４６】
医薬活性成分の放出が制御された細粒が、医薬活性成分を含有する核粒上にｐＨ６．０以上ｐＨ７．５以下の範囲で溶解する高分子物質を含有する放出制御被膜を有するｐＨ依存的放出制御細粒であり、
該放出制御被膜が、核粒上に形成された中間被覆層を介して形成されており、
該中間被覆層が、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、及びＤ−マンニトールの混合物を含み、中間被覆層の量が、医薬活性成分を含有する核粒１重量部に対して、０．０５重量部〜１重量部である、請求項４３記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、キャスティングフィルムの破断点伸度(elongation at break)が約１００〜約７００％であるポリマーを含有してなる被覆層で被覆され、医薬活性成分の放出が制御された細粒を含有する口腔内崩壊性固形製剤に関する。さらに本発明は、医薬活性成分の放出が制御された細粒および添加剤を打錠して製造される口腔内崩壊錠の、打錠時における細粒の破損を抑制する方法であって、キャスティングフィルムの破断点伸度が約１００〜約７００％であるポリマーを含有してなる被覆層で被覆することを特徴とする方法に関する。
【０００２】
（発明の背景）
人口の高齢化・生活環境の変化に伴い、錠剤の特徴である取り扱いの便利さを保ちつつも、水なしで容易に何時、何処でも随時服用することのできる、水なしで服用可能な口腔内崩壊性固形製剤の開発が要望されている。
医薬活性成分が苦味を呈する物質である場合は、服薬遵守性の観点から、これを被覆して苦味をマスキングすることが好ましい。医薬活性成分が酸によって分解されやすい物質である場合は、これを被覆して、胃酸による分解を防止し、十分に腸に到達させる必要がある。このような課題に対しては通常コーティング錠剤やカプセル剤等が用いられている。
これらの要求を満たすものとして、従来から、被覆された細粒を含有する錠剤が開発されてきている。例えば、特表平６−５０２１９４号公報（ＵＳＰ５，４６４，６３２）には医薬活性成分が被覆された微粒子等の形状で存在することを特徴とする急速崩壊性多粒子状錠剤が開示されている。また、特開２０００−２８１５６４号公報や特開２０００−１０３７３１号公報には被覆された細粒を含有する口腔内崩壊錠が開示されている。
しかし、被覆された細粒を含有する錠剤などの固形製剤の製造においては、打錠時に細粒の被覆層の一部が破壊されるなど、細粒が破損することがあり、これにより前記の苦味のマスキングの効果が低減したり、耐酸性が低下するといった問題がある。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】特表平６−５０２１９４号公報
【特許文献２】特開２０００−２８１５６４号公報
【特許文献３】特開２０００−１０３７３１号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明は、医薬活性成分の放出が制御された細粒を含有する口腔内崩壊性固形製剤（錠剤など）の製造において、打錠時における細粒の破損を抑制し、かくして、該固形製剤における細粒の崩壊性、医薬活性成分の溶出性などの特性を制御することが容易な口腔内崩壊性固形製剤を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者らは、医薬活性成分の放出が制御された細粒および添加剤を打錠して製造される錠剤等の口腔内崩壊性固形製剤において、キャスティングフィルムの破断点伸度が約１００〜約７００％であるポリマーを含有する被覆層で細粒を被覆することにより、打錠時における細粒の破損が低減できることを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００６】
すなわち、本発明は以下の通りである。
［１］  キャスティングフィルムの破断点伸度(elongation at break)が約１００〜約７００％であるポリマーを含有する被覆層を有する、医薬活性成分の放出が制御された細粒を含有する口腔内崩壊性固形製剤。
［２］  ポリマーを含有する被覆層が、腸溶性ポリマーおよび可塑剤を含有する［１］記載の製剤。
［３］  細粒が、医薬活性成分を含有する細粒上にキャスティングフィルムの破断点伸度が約１００〜約７００％であるポリマーを含有する被覆層で被覆されたものである［１］記載の製剤。
［４］  細粒が腸溶性細粒である［３］記載の製剤。
［５］  ポリマーが腸溶性ポリマーである［１］記載の製剤。
［６］  医薬活性成分を含有する細粒に対するポリマーの被覆量が、約５〜約８０重量％である［３］〜［５］の何れか１項記載の製剤。
［７］  細粒の平均粒子径が、約５００μｍ以下である［１］記載の製剤。
［８］  細粒の最外層に該被覆層を有する［１］記載の製剤。
［９］  細粒の最外層に、さらに水溶性糖アルコールを含有する被覆層を有する［１］記載の製剤。
［１０］  可塑剤の含有量が、ポリマー固形分重量に対し、約１〜約２０重量％である［２］記載の製剤。
［１１］  可塑剤が、クエン酸トリエチルである［２］記載の製剤。
［１２］  医薬活性成分を含有する腸溶性細粒が、ｐＨ依存的放出制御細粒である［４］記載の製剤。
［１３］  ｐＨ依存的放出制御細粒が、医薬活性成分を含有する核粒上に放出制御被膜を被覆した細粒である［１２］記載の製剤。
［１４］  放出制御被膜が、ｐＨ６．０以上ｐＨ７．５以下の範囲で溶解する高分子物質を含有する［１３］記載の製剤。
［１５］  核粒に、さらに塩基性無機塩を含有する［１３］記載の製剤。
［１６］  放出制御被膜が、核粒上に形成された中間被覆層を介して形成されていることを特徴とする［１３］または［１４］記載の製剤。
［１７］  高分子物質が、ヒプロメロースフタル酸エステル、セルロースアセテートフタレート、カルボキシメチルエチルセルロース、メタクリル酸メチル・メタクリル酸共重合体、メタクリル酸・アクリル酸エチル共重合体、メタクリル酸・アクリル酸メチル・メタクリル酸メチル共重合体、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ポリビニルアセテートフタレートおよびシェラックからなる群から選ばれる１種または２種以上の混合物を含む［１４］記載の製剤。
［１８］  放出制御被膜における高分子物質の含有量が、細粒に対し、約３０〜約１００重量％である［１６］記載の製剤。
［１９］  放出制御被膜における高分子物質の含有量が、細粒に対し、約５０〜約１００重量％である［１６］記載の製剤。
［２０］  医薬活性成分が酸に不安定な医薬活性成分である［１］記載の製剤。
［２１］  酸に不安定な医薬活性成分がプロトンポンプインヒビター（ＰＰＩ）である［２０］記載の製剤。
［２２］  ＰＰＩが、ランソプラゾールまたはその光学活性体あるいはそれらの塩である［２１］記載の製剤。
［２３］  キャスティングフィルムの破断点伸度(elongation at break)が約１００〜約７００％であるポリマーを含有する被覆層を有する、（１）医薬活性成分の放出が制御された細粒Ａおよび（２）医薬活性成分の放出速度が（１）の細粒とは異なる細粒Ｂを含有する口腔内崩壊性固形製剤。
［２４］  細粒Ａの医薬活性成分と細粒Ｂの医薬活性成分が同一である［２３］記載の製剤。
［２５］  細粒Ｂの平均粒子径が、約５００μｍ以下である［２３］記載の製剤。
［２６］  細粒Ｂが、ｐＨ５．０以上ｐＨ６．０以下の範囲で溶解する腸溶性細粒である［２３］記載の製剤。
［２７］  細粒Ｂが、ｐＨ５．０以上ｐＨ６．０以下の範囲で溶解する腸溶性ポリマーを含有する被覆層で被覆されたものである［２３］記載の製剤。
［２８］  腸溶性細粒が、ヒプロメロースフタル酸エステル、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、メタクリル酸・アクリル酸エチル共重合体、メタクリル酸・アクリル酸メチル・メタクリル酸メチル共重合体、カルボキシメチルエチルセルロースおよびシェラックから選ばれる１種または２種以上の水系腸溶性高分子基剤を含有する［２６］記載の製剤。
［２９］  細粒Ｂが、医薬活性成分を含有する核粒上にｐＨ６．０以上ｐＨ７．５以下の範囲で溶解する高分子物質を含有する放出制御被膜を被覆したｐＨ依存的放出制御細粒であり、該放出制御被膜が、核粒上に形成された中間被覆層を介して形成されており、該放出制御被膜における高分子物質の含有量が、中間被覆層を被覆した細粒に対し、約１０〜約７０重量％である［２４］記載の製剤。
［３０］  細粒Ａと細粒Ｂにおける医薬活性成分の重量比が１：１０〜１０：１である［２４］記載の製剤。
［３１］  さらに添加剤を含有する［２３］記載の製剤。
［３２］  添加剤が水溶性糖アルコールを含有する［３１］記載の製剤。
［３３］  添加剤が崩壊剤を含有する［３１］記載の製剤。
［３４］  製剤全体に対し、細粒Ａを１０〜５０重量％、細粒Ｂを１０〜３０重量％および添加剤を２０〜８０重量％含有する［３１］記載の製剤。
［３５］  製剤の全重量が約１０００ｍｇ以下である［１］または［２３］記載の製剤。
［３６］  口腔内崩壊時間が約９０秒以内である［１］または［２３］記載の製剤。
［３７］  経口投薬０．５時間後の胃内平均ｐＨが４以上であり、該ｐＨ以上に１４時間以上保持し得る［２３］記載の製剤。
［３８］  医薬活性成分として Ｒ−ランソプラゾールまたはその塩を含有し、医薬活性成分３０mg相当を経口投与した時、最高血中薬物濃度到達時間が約５時間以内であり、１００ｎｇ／ｍＬ以上の血中薬物濃度が約４時間以上持続する［２３］記載の製剤。
［３９］  医薬活性成分の放出が制御された細粒および添加剤を打錠して製造される口腔内崩壊錠の、打錠時における細粒の破損を抑制する方法であって、キャスティングフィルムの破断点伸度(elongation at break)が約１００〜約７００％であるポリマーを含有する被覆層で細粒を被覆することを特徴とする方法。
【発明の効果】
【０００７】
本発明の口腔内崩壊性固形製剤は、打錠時における細粒の破損が減じられている。従って、医薬活性成分、特に酸に不安定な医薬活性成分を含有する細粒を含む口腔内崩壊性固形製剤にあっては、胃中のような酸の存在下での医薬活性成分の放出を所望の溶出プロファイルに制御できる。また、製剤ごと、ロットごとでの溶出プロファイルのばらつき（溶出変動）も改善できる。
【０００８】
本発明の口腔内崩壊性固形製剤は、細粒の破損が抑制されているので、医薬活性成分の放出を所望通りの長時間にわたって制御することができる。従って、治療有効濃度の持続を可能にし、投与回数を低減でき、低投与量で有効な治療を実現できる。さらに、血中濃度の立ち上がりに起因する副作用の軽減などの効果が得られる。
【０００９】
本発明の口腔内崩壊性固形製剤は、口腔内での優れた崩壊性あるいは溶解性を有しているため、例え水なしであっても高齢者、小児までもが手軽に服用できる製剤として、種々の疾病の治療、予防に用いられる。さらに、医薬活性成分を含有する細粒が粉っぽさを感じない大きさで配合されるので、口当たりが良い。
【００１０】
（発明の詳細な説明）
本発明は、キャスティングフィルムの破断点伸度が約１００〜約７００％であるポリマーを含有する被膜層を有する、医薬活性成分の放出が制御された細粒を含有する口腔内崩壊性固形製剤（以下、本発明の製剤とも称する）に関する。
【００１１】
本発明で使用されるポリマーは、キャスティングフィルムの破断点伸度が約１００〜約７００％のポリマーである。
破断点伸度が約１００％未満では打錠時における細粒の破損を抑制する効果が不十分であり、約７００％を超えるとポリマーを含有する被覆層をコーティングする工程で、スプレーノズルの目詰まりや細粒同士の凝集が生じやすくなる等の問題がある。
破断点伸度の測定は、ＪＩＳ−Ｋ７１２７に準拠して行われる。すなわち、試験片（幅１０ｍｍ、長さ１５０ｍｍ、厚さ１ｍｍ）を、引張り試験機で引張り（速度２００ｍｍ／ｍｉｎ）、試験片が破断したときの長さを求め、次の式によって破断点伸度を算出する。
破断点伸度（％）＝（Ｌ−Ｌ０）／Ｌ０×１００
Ｌ０：試験前の試験片長さ、Ｌ：破断時の試験片長さ。
ポリマーの引張試験において、キャスティングフィルムの伸びは破断後には一部は弾性ひずみとして回復するが、その後は永久ひずみあるいは残留ひずみとして材料内に残存する。該破断点伸度は、ポリマーのフィルムに荷重をかけてフィルムを伸ばしていき、最終的に荷重に負けてフィルムが切れ、残留ひずみとして伸びた長さを数値として表したものである。単位は％である。例えば、１００ｃｍのフィルムに荷重をかけていき、１３０ｃｍで切れたとすると、そのフィルムの破断点伸度は、３０％である。
本発明のキャスティングフィルムの破断点伸度が約１００〜約７００％のポリマーは、例えばヒプロメロースフタル酸エステル、セルロースアセテートフタレート、カルボキシメチルエチルセルロース、メタクリル酸メチル・メタクリル酸共重合体、メタクリル酸・アクリル酸エチル共重合体、メタクリル酸・アクリル酸メチル・メタクリル酸メチル共重合体、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチル・メタクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチル共重合体、メタクリル酸ブチル・メタクリル酸２−ジメチルアミノエチル・メタクリル酸メチル共重合体、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチル共重合体、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ポリビニルアセテートフタレートおよびシェラック等が挙げられる。より具体的には市販品Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＦＳ３０Ｄ（メタクリル酸・アクリル酸メチル・メタクリル酸メチル共重合体：破断点伸度：３００％（１０重量％クエン酸トリエチル含有時））、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＲＳ１００（アクリル酸エチル・メタクリル酸メチル・メタクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチル共重合体、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ：破断点伸度：２５０％（２０重量％クエン酸トリエチル含有時））、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｅ１００（メタクリル酸メチル・メタクリル酸ブチル・メタクリル酸ジメチルアミノエチル共重合体、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ：破断点伸度：２００％）、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＮＥ３０Ｄ（メタクリル酸メチル・アクリル酸エチル共重合体：破断点伸度：６００％）等が挙げられる。
前記した中でも、腸溶性ポリマーが好ましく、メタクリル酸・アクリル酸メチル・メタクリル酸メチル共重合体が特に好ましい。
前記ポリマーは２種以上（好ましくは２〜３種）組み合わせて用いてもよい。
本発明において、ポリマーを複数種混合して用いるときは、混合ポリマーとしての破断点伸度を意味するものとする。
ポリマーを含有する層には、可塑剤を配合してもよい。可塑剤としては、クエン酸トリエチル、ポリエチレングリコール、フタル酸ジエチル、トリアセチン、グリセリン、グリセリン脂肪酸エステル、ゴマ油、ヒマシ油等が挙げられる。
ポリマーを含有する前記被膜層における可塑剤の含有量は、ポリマー固形分重量に対し、約１〜約２０重量％、好ましくは約３〜約１５重量％、より好ましくは約５〜約１２重量％である。
本発明において、ポリマーに可塑剤を配合するときは、可塑剤が配合されたポリマーの破断点伸度を意味するものとする。
【００１２】
本発明で用いられる医薬活性成分の形状としては、固形状、粉状、結晶状、油状、溶液状など何れのものでもよく、またその薬効にも特に制限はなく、例えば滋養強壮保健薬、解熱鎮痛消炎薬、向精神薬、抗不安薬、抗うつ薬、催眠鎮静薬、鎮痙薬、中枢神経作用薬、脳代謝改善剤、脳循環改善剤、抗てんかん剤、交感神経興奮剤、胃腸薬、制酸剤、抗潰瘍剤、鎮咳去痰剤、鎮吐剤、呼吸促進剤、気管支拡張剤、抗アレルギー薬、歯科口腔用薬、抗ヒスタミン剤、強心剤、不整脈用剤、利尿薬、血圧降下剤、血管収縮薬、冠血管拡張薬、末梢血管拡張薬、高脂血症用剤、利胆剤、抗生物質、化学療法剤、糖尿病用剤、骨粗しょう症用剤、抗リウマチ薬、骨格筋弛緩薬、ホルモン剤、アルカロイド系麻薬、サルファ剤、痛風治療薬、血液凝固阻止剤、抗悪性腫瘍剤、アルツハイマー病治療薬などから選ばれた１種または２種以上の成分が用いられる。
滋養強壮保健薬としては、例えばビタミンＡ、ビタミンＤ、ビタミンＥ（酢酸ｄ−α−トコフェロールなど）、ビタミンＢ１（ジベンゾイルチアミン、フルスルチアミン塩酸塩など）、ビタミンＢ２（酪酸リボフラビンなど）、ビタミンＢ6（塩酸ピリドキシンなど）、ビタミンＣ（アスコルビン酸、Ｌ−アスコルビン酸ナトリウムなど）、ビタミンＢ１２（酢酸ヒドロキソコバラミン、シアノコバラミンなど）のビタミン、カルシウム、マグネシウム、鉄などのミネラル、タンパク、アミノ酸、オリゴ糖、生薬などが挙げられる。
解熱鎮痛消炎薬としては、例えばアスピリン、アセトアミノフェン、エテンザミド、イブプロフェン、塩酸ジフェンヒドラミン、ｄｌ−マレイン酸クロルフェニラミン、リン酸ジヒドロコデイン、ノスカピン、塩酸メチルエフェドリン、塩酸フェニルプロパノールアミン、カフェイン、無水カフェイン、セラペプターゼ、塩化リゾチーム、トルフェナム酸、メフェナム酸、ジクロフェナクナトリウム、フルフェナム酸、サリチルアミド、アミノピリン、ケトプロフェン、インドメタシン、ブコローム、ペンタゾシンなどが挙げられる。
向精神薬としては、例えばクロルプロマジン、レセルピンなどが挙げられる。
抗不安薬としては、例えばアルプラゾラム、クロルジアゼポキシド、ジアゼパムなどが挙げられる。
抗うつ薬としては、例えばイミプラミン、塩酸マプロチリン、アンフェタミンなどが挙げられる。
催眠鎮静薬としては、例えばエスタゾラム、ニトラゼパム、ジアゼパム、ペルラピン、フェノバルビタールナトリウムなどが挙げられる。
鎮痙薬には、例えば臭化水素酸スコポラミン、塩酸ジフェンヒドラミン、塩酸パパベリン、塩酸メクリジン、ジメントヒドリナートなどが挙げられる。
中枢神経作用薬としては、例えばシチコリンなどが挙げられる。
脳代謝改善剤としては、例えば塩酸メクロフェニキセートなどが挙げられる。
脳循環改善剤としては、例えばビンポセチンなどが挙げられる。
抗てんかん剤としては、例えばフェニトイン、カルバマゼピンなどが挙げられる。
交感神経興奮剤としては、例えば塩酸イソプロテレノールなどが挙げられる。
胃腸薬には、例えばジアスターゼ、含糖ペプシン、ロートエキス、セルラーゼＡＰ３、リパーゼＡＰ、ケイヒ油などの健胃消化剤、塩化ベルベリン、耐性乳酸菌、ビフィズス菌などの整腸剤などが挙げられる。
制酸剤としては、例えば炭酸マグネシウム、炭酸水素ナトリウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ヒドロタルサイト、沈降炭酸カルシウム、酸化マグネシウムなどが挙げられる。
抗潰瘍剤としては、例えばランソプラゾール、オメプラゾール、ラベプラゾール、パントプラゾール、イラプラゾール、テナトプラゾール、ファモチジン、シメチジン、塩酸ラニチジンなどが挙げられる。
鎮咳去痰剤としては、例えば塩酸クロペラスチン、臭化水素酸デキストロメトルファン、テオフィリン、グァヤコールスルホン酸カリウム、グアイフェネシン、リン酸コデインなどが挙げられる。
鎮吐剤としては、例えば塩酸ジフェニドール、メトクロプラミドなどが挙げられる。
呼吸促進剤としては、例えば酒石酸レバロルファンなどが挙げられる。
気管支拡張剤としては、例えばテオフィリン、硫酸サルブタモールなどが挙げられる。
抗アレルギー薬としては、例えばアンレキサノクス、セラトロダストなどが挙げられる。
歯科口腔用薬としては、例えばオキシテトラサイクリン、トリアムシノロンアセトニド、塩酸クロルヘキシジン、リドカインなどが挙げられる。
抗ヒスタミン剤としては、例えば塩酸ジフェンヒドラミン、プロメタジン、塩酸イソチペンジル、ｄｌ−マレイン酸クロルフェニラミンなどが挙げられる。
強心剤としては、例えばカフェイン、ジゴキシンなどが挙げられる。
不整脈用剤としては、例えば塩酸プロカインアミド、塩酸プロプラノロール、ピンドロールなどが挙げられる。
利尿薬としては、例えばイソソルビド、フロセミド、ＨＣＴＺなどのチアシド剤などが挙げられる。
血圧降下剤としては、例えば塩酸デラプリル、カプトプリル、臭化ヘキサメトニウム、塩酸ヒドララジン、塩酸ラベタロール、塩酸マニジピン、カンデサルタンシレキセチル、メチルドパ、ロサルタン、バルサルタン、エポサルタン、イルベサルタン、タソサルタン、テルミサルタンなどが挙げられる。
血管収縮剤としては、例えば塩酸フェニレフリンなどが挙げられる。
冠血管拡張剤としては、例えば塩酸カルボクロメン、モルシドミン、塩酸べラパミルなどが挙げられる。
末梢血管拡張薬としては、例えばシンナリジンなどが挙げられる。
高脂血症用剤としては、例えばセリバスタチンナトリウム、シンバスタチン、プラバスタチンナトリウムなどが挙げられる。
利胆剤としては、例えばデヒドロコール酸、トレピプトンなどが挙げられる。
抗生物質には、例えばセファレキシン、セファクロル、アモキシシリン、塩酸ピブメシリナム、塩酸セフォチアムヘキセチル、セファドロキシル、セフィキシム、セフジトレンピボキシル、セフテラムピボキシル、セフポドキシミプロキセチル、塩酸セフォチアム、塩酸セファゾプラン、塩酸セフメノキシム、セフスロジンナトリウムなどのセフェム系、アンピシリン、シクラシリン、スルベニシリンナトリウム、ナリジクス酸、エノキサシンなどの合成抗菌剤、カルモナムナトリウムなどのモノバクタム系、ペネム系及びカルバペネム系抗生物質などが挙げられる。
化学療法剤としては、例えばスルファメチゾール、塩酸スルファメチゾール、チアゾスルホンなどが挙げられる。
糖尿病用剤としては、例えばトルブタミド、塩酸ピオグリタゾン、ボグリボース、グリベンクラミド、トログリダゾン、マレイン酸ロジグリタゾン、アカルボース、ミグリトール、エミグリテートなどが挙げられる。
骨粗しょう症用剤としては、例えばイプリフラボンなどが挙げられる。
骨格筋弛緩薬としては、例えばメトカルバモールなどが挙げられる。
抗リウマチ薬としては、例えばメソトレキセート、ブシラミンなどが挙げられる。
ホルモン剤としては、例えばリオチロニンナトリウム、リン酸デキサメタゾンナトリウム、プレドニゾロン、オキセンドロン、酢酸リュープロレリンなどが挙げられる。
アルカロイド系麻薬として、例えばアヘン、塩酸モルヒネ、トコン、塩酸オキシコドン、塩酸アヘンアルカロイド、塩酸コカインなどが挙げられる。
サルファ剤としては、例えばスルファミン、スルフィソミジン、スルファメチゾールなどが挙げられる。
痛風治療薬としては、例えばアロプリノール、コルヒチンなどが挙げられる。
血液凝固阻止剤としては、例えばジクマロールなどが挙げられる。
抗悪性腫瘍剤としては、例えば５−フルオロウラシル、ウラシル、マイトマイシンなどが挙げられる。
アルツハイマー病治療薬としては、例えばイデベノン、ビンポセチンなどが挙げられる。
【００１３】
前記した医薬活性成分の中でも、抗潰瘍剤が好適に用いられる。
本発明の効果を特に享受できる医薬活性成分は、酸に不安定な医薬活性成分である。
「酸に不安定な医薬活性成分」としては、酸性領域で不安定および／または酸により不活性となる化合物が挙げられ、具体的には例えば、ビタミン系化合物（ビタミンＢ１２、フルスルチアミン、葉酸、ビタミンＡ、ビタミンＤなど)、プロトンポンプインヒビター（ＰＰＩ）等が挙げられる。特に好ましくはＰＰＩであり、式（Ｉ）で示される公知の抗潰瘍作用を有するベンズイミダゾール系化合物、その光学活性体またはその塩などが挙げられる。
【００１４】
式（Ｉ）
【００１５】
【化１】
0005604304.tif 000002
【００１６】
〔式中、環Ａは置換基を有していてもよいベンゼン環またはピリジン環、Ｒ１は水素原子、置換基を有していてもよいアラルキル基、アシル基またはアシルオキシ基、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ同一または異なって、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルコキシ基または置換基を有していてもよいアミノ基を示す〕で表される化合物またはその光学活性体あるいはそれらの塩。
【００１７】
好ましい化合物としては、式（Ｉ）において、環Ａが、ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルキル基、ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルコキシ基および５または６員複素環基から選ばれた置換基を有していてもよいベンゼン環またはピリジン環であり、Ｒ１が水素原子であり、Ｒ２がＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ基またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基であり、Ｒ３が水素原子、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ基またはハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基であり、Ｒ４が水素原子またはＣ１−６アルキル基である化合物である。
【００１８】
上記式（Ｉ）で表される化合物において、環Ａで示される「置換基を有していてもよいベンゼン環またはピリジン環」の「置換基」としては、例えば、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、置換基を有していてもよいアルキル基、ヒドロキシ基、置換基を有していてもよいアルコキシ基、アリール基、アリールオキシ基、カルボキシ基、アシル基、アシルオキシ基、５ないし１０員複素環基などが挙げられ、これらの置換基はベンゼン環またはピリジン環に１ないし３個程度置換していてもよい。置換基の数が２個以上の場合、各置換基は同一または異なっていてもよい。これらの置換基のうち、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルコキシ基などが好ましい。
ハロゲン原子としては、フッ素、塩素、臭素原子などが挙げられる。なかでもフッ素が好ましい。
【００１９】
「置換基を有していてもよいアルキル基」の「アルキル基」としては、例えば、Ｃ１−７アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル基など）が挙げられる。「置換基を有していてもよいアルキル基」の「置換基」としては、例えば、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ等）、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル基等）、カルバモイル基などで例示でき、これらの置換基の数は１ないし３個程度であってもよい。置換基の数が２個以上の場合、各置換基は同一または異なっていてもよい。
【００２０】
「置換基を有していてもよいアルコキシ基」の「アルコキシ基」としては、例えば、Ｃ１−６アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ペントキシ等）などが挙げられる。「置換基を有していてもよいアルコキシ基」の「置換基」としては、上記「置換基を有していてもよいアルキル基」の「置換基」と同様のものが例示でき、置換基の置換数も同様である。
「アリール基」としては、例えば、Ｃ６−１４アリール基（例えば、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、ビフェニル、２−アンスリル基等）などが挙げられる。
「アリールオキシ基」としては、例えば、Ｃ６−１４アリールオキシ基（例えば、フェニルオキシ、１−ナフチルオキシ、２−ナフチルオキシ基等）などが挙げられる。
「アシル基」としては、例えば、ホルミル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アルキルカルバモイル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル基などが挙げられる。
「アルキルカルボニル基」としては、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例えば、アセチル、プロピオニル基等）などが挙げられる。
「アルコキシカルボニル基」としては、例えば、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル基等）などが挙げられる。
「アルキルカルバモイル基」としては、Ｎ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基（例えば、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル基等）、Ｎ，Ｎ−ジＣ１−６アルキル−カルバモイル基（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル基等）などが挙げられる。
「アルキルスルフィニル基」としては、例えば、Ｃ１−７アルキルスルフィニル基（例えば、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、イソプロピルスルフィニル基等）などが挙げられる。
「アルキルスルホニル基」としては、例えば、Ｃ１−７アルキルスルホニル基（例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル基等）などが挙げられる。
「アシルオキシ基」としては、例えば、アルキルカルボニルオキシ基、アルコキシカルボニルオキシ基、カルバモイルオキシ基、アルキルカルバモイルオキシ基、アルキルスルフィニルオキシ基、アルキルスルホニルオキシ基などが挙げられる。
「アルキルカルボニルオキシ基」としては、Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ基（例えば、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ基等）などが挙げられる。
「アルコキシカルボニルオキシ基」としては、例えばＣ１−６アルコキシ−カルボニルオキシ基（例えば、メトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、プロポキシカルボニルオキシ、ブトキシカルボニルオキシ基等）などが挙げられる。
「アルキルカルバモイルオキシ基」としては、Ｃ１−６アルキル−カルバモイルオキシ基（例えば、メチルカルバモイルオキシ、エチルカルバモイルオキシ基等）などが挙げられる。
「アルキルスルフィニルオキシ基」としては、例えばＣ１−７アルキルスルフィニルオキシ基（例えば、メチルスルフィニルオキシ、エチルスルフィニルオキシ、プロピルスルフィニルオキシ、イソプロピルスルフィニルオキシ基等）などが挙げられる。
「アルキルスルホニルオキシ基」としては、例えばＣ１−７アルキルスルホニルオキシ基（例えば、メチルスルホニルオキシ、エチルスルホニルオキシ、プロピルスルホニルオキシ、イソプロピルスルホニルオキシ基等）などが挙げられる。
【００２１】
「５ないし１０員複素環基」としては、例えば、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１個以上（例えば、１〜３個）を含む５ないし１０員（好ましくは５または６員）複素環基が挙げられ、具体例としては、２−または３−チエニル基、２−、３−または４−ピリジル基、２−または３−フリル基、１−、２−または３−ピロリル基、２−、３−、４−、５−または８−キノリル基、１−、３−、４−または５−イソキノリル基、１−、２−または３−インドリル基などが挙げられる。このうち好ましくは１−、２−または３−ピロリル基などの５または６員複素環基である。
好ましくは環Ａは、ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルキル基、ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルコキシ基および５または６員複素環基から選ばれる置換基を１または２個有していてもよいベンゼン環またはピリジン環である。
【００２２】
Ｒ１で示される「置換基を有していてもよいアラルキル基」の「アラルキル基」としては、例えば、Ｃ７−１６アラルキル基（例えば、ベンジル、フェネチルなどのＣ６−１０アリール−Ｃ１−６アルキル基等）などが挙げられる。「置換基を有していてもよいアラルキル基」の「置換基」としては、上記「置換基を有していてもよいアルキル基」の「置換基」と同様の置換基が例示でき、置換基の数は１ないし４個程度である。置換基の数が２個以上の場合、各置換基は同一または異なっていてもよい。
Ｒ１で示される「アシル基」としては、例えば、前記環Ａの置換基として記載した「アシル基」が挙げられる。
Ｒ１で示される「アシルオキシ基」としては、例えば、前記環Ａの置換基として記載した「アシルオキシ基」が挙げられる。
好ましいＲ１は水素原子である。
【００２３】
Ｒ２、Ｒ３またはＲ４で示される「置換基を有していてもよいアルキル基」としては、前記環Ａの置換基として記載した「置換基を有していてもよいアルキル基」が挙げられる。
Ｒ２、Ｒ３またはＲ４で示される「置換基を有していてもよいアルコキシ基」としては、前記環Ａの置換基として記載した「置換基を有していてもよいアルコキシ基」が挙げられる。
Ｒ２、Ｒ３またはＲ４で示される「置換基を有していてもよいアミノ基」としては、例えば、アミノ基、モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ基（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ等）、モノ−Ｃ６−１４アリールアミノ基（例えば、フェニルアミノ、１−ナフチルアミノ、２−ナフチルアミノ等）、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基（例えば、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ等）、ジ−Ｃ６−１４アリールアミノ基（例えば、ジフェニルアミノ等）などが挙げられる。
【００２４】
好ましいＲ２は、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ基、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基である。さらに好ましいＲ２はＣ１−３アルキル基またはＣ１−３アルコキシ基である。
好ましいＲ３は、水素原子、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ基またはハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基である。さらに好ましいＲ３はハロゲン化されているかまたはＣ１−３アルコキシ基で置換されていてもよいＣ１−３アルコキシ基である。
好ましいＲ４は、水素原子またはＣ１−６アルキル基である。さらに好ましいＲ４は水素原子またはＣ１−３アルキル基（特に水素原子）である。
【００２５】
式（Ｉ）で表される化合物の具体例としては、
２−［［［３−メチル−４−（２,２,２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジニル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール、２−［［（３，５−ジメチルー４−メトキシ−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−５−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール、２−［［［４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチル−２−ピリジニル]メチル]スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール・ナトリウム塩、５−ジフルオロメトキシ−２−［［（３，４−ジメトキシ−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール、２−[（ＲＳ）−[（４−メトキシ−３−メチルピリジン−２−イル）メチル]スルフィニル]−５−（１Ｈ−ピロール−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾールなどが挙げられる。
【００２６】
本発明において、ＰＰＩである、式（Ｉ）で表される化合物として、より具体的には、ランソプラゾール、オメプラゾール、エスオメプラゾール、パントプラゾール、ラベプラゾール、テナトプラゾール、イラプラゾールなどのベンズイミダゾール系化合物およびイミダゾピリジン化合物が好ましく用いられる。
これらの化合物のうち、ランソプラゾールすなわち２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジニル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールが特に好ましい。
なお、前記化合物（Ｉ）は、ラセミ体であってもよく、Ｒ−体、Ｓ−体などの光学活性体であってもよい。例えば、ランソプラゾールの光学活性体、すなわちランソプラゾールのＲ−体、Ｓ−体などであってもよい。特に（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジニル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールなどの光学活性体が好ましい。
【００２７】
また、本発明において、ＰＰＩは式（Ｉ）で表される化合物またはその光学活性体の薬学的に許容される塩であってもよい。このような塩としては、薬学的に許容される塩が好ましく、例えば、無機塩基との塩、有機塩基との塩、塩基性アミノ酸との塩などが挙げられる。
【００２８】
無機塩基との塩の好適な例としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩；アンモニウム塩などが挙げられる。
有機塩基との塩の好適な例としては、例えば、アルキルアミン（トリメチルアミン、トリエチルアミンなど）、複素環式アミン（ピリジン、ピコリンなど）、アルカノールアミン（エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミンなど）、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ,Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミンなどとの塩が挙げられる。
塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えば、アルギニン、リジン、オルニチンなどとの塩が挙げられる。
これらの塩のうち好ましくは、アルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩である。とりわけナトリウム塩が好ましい。
【００２９】
式（Ｉ）で表される化合物は、自体公知の方法により製造でき、例えば、特開昭６１−５０９７８号公報、米国特許４,６２８,０９８、特開平１０−１９５０６８号公報、ＷＯ  ９８／２１２０１等に記載の方法またはこれらに準じた方法により製造される。なお、光学活性な式（Ｉ）で表される化合物は、光学分割法（分別再結晶法、キラルカラム法、ジアステレオマー法、微生物または酵素を用いる方法など）、不斉酸化などの方法で得ることができる。例えばランソプラゾール  Ｒ体の場合は、ＷＯ  ００／７８７４５、ＷＯ  ０１／８３４７３、ＷＯ  ０１／８７８７４およびＷＯ  ０２／４４１６７等に記載の方法に従って製造することもできる。
【００３０】
前記医薬活性成分は、本発明の固形製剤中に１種配合されていても、２種以上（好ましくは２〜３種）配合されていてもよい。
医薬活性成分は、一般に医療、食品分野などで用いられる希釈剤などによって希釈されたものであってもよい。また医薬活性成分の苦味のマスキングを目的として処理したものを用いてもよい。
前記した医薬活性成分は、その総量として、本発明の製剤１００重量部に対して、例えば約０．０１〜約５０重量部、好ましくは約０．０５〜約３０重量部用いられる。
【００３１】
本発明において、「細粒」とは、第十五改正日本薬局方で規定される（散剤のうち、７５μｍの篩を通過するものが全量の１０％以下のもの）ものを意味するが、本発明の製剤における細粒（医薬活性成分の放出が制御された細粒）の平均粒子径は、本発明の製剤を服用時にザラツキ感や粉っぽさを感じないようにするため、平均粒子径を約５００μｍ以下、好ましくは約４００μｍ以下にするのが望ましい。例えば約１００〜約５００μｍ、好ましくは約１００〜約４００μｍである。
「平均粒子径」とは、特に断りのない限り、体積基準メジアン径（メジアン径：累積分布５０％相当粒子径）を示す。その測定方法としては、例えばレーザー回折式粒度分布測定法が挙げられ、具体例として、レーザー回折式粒度分布測定装置ＨＥＲＯＳ  ＲＯＤＯＳ（Sympatec社（ドイツ）製）を用いる方法が挙げられる。
本発明において、「医薬活性成分の放出が制御された」とは、日本薬局方溶出試験法第２法に準拠して界面活性剤を含まないｐＨ７．０の５０ｍＭリン酸緩衝液を試験液として溶出試験を実施する場合において、１時間以内に製剤中に含まれる医薬活性成分の放出される量は８０％以下であり、２時間から６時間以内に製剤中に含まれる医薬活性成分の８０％以上が放出されるように医薬活性成分の放出速度が制御されることを意味する。
【００３２】
本発明の製剤における「細粒」の一態様は、医薬活性成分の放出が制御された細粒（以下、放出制御細粒と称する場合がある）であって、キャスティングフィルムの破断点伸度が約１００〜約７００％であるポリマーを含有してなる被覆層を有する。すなわち、本発明の放出制御細粒は、(1)医薬活性成分を含有する腸溶性細粒を前記ポリマーで被覆した細粒であるか、あるいは(2)医薬活性成分を含有する主薬細粒を、前記ポリマーを含有する腸溶性ポリマーで被覆した細粒である。
「細粒」が、医薬活性成分を含有する腸溶性細粒を前記ポリマーで被覆した細粒である場合、好ましくは、キャスティングフィルムの破断点伸度が約１００〜約７００％であるポリマーの被覆層が細粒の最外層である。医薬活性成分を含有する腸溶性細粒に対する前記ポリマーの被覆量は、約５〜約３０重量％、好ましくは約５〜約２５重量％、より好ましくは約５〜約２０重量％である。
医薬活性成分を含有する腸溶性細粒の一態様は、「核」上に「医薬活性成分層」、その上に「中間層」、さらに「腸溶性被膜層」を有するものである。「核」および「中間層」については後述する。
本発明において、「核粒」とは、例えば「核」と「医薬活性成分層」および「中間層」等の層で被覆したものであって、放出制御被膜を被覆する前のものを意味する。
【００３３】
本発明における腸溶性細粒は、ｐＨ依存的に医薬活性成分を放出するｐＨ依存的放出制御細粒であることが好ましい。ｐＨ依存的放出制御細粒とは、例えば、医薬活性成分を含有する核粒上に、放出制御被膜（腸溶性被覆層、拡散制御被覆層あるいはこれらを組み合わせた被膜など）で被覆した細粒、あるいは医薬活性成分が放出制御性マトリックス中に分散した細粒などが挙げられ、医薬活性成分の放出の制御は、医薬活性成分を含有する細粒を、医薬活性成分の放出を制御する被膜で被覆して、または医薬活性成分を放出制御性マトリックス中に分散することによって行う。
【００３４】
なお、ｐＨ依存的とは、一定のｐＨ以上の環境で溶解／溶出することをいう。通常の腸溶コーティングではｐＨが約５．５程度で腸溶性細粒が溶解／溶出し、医薬活性成分の放出が開始するが、本発明においてはより高いｐＨ（好ましくは、ｐＨ６．０以上７．５以下、より好ましくはｐＨ６．５以上７．２未満）で溶出し、胃での医薬活性成分の放出をより制御するものが好ましい。すなわち、本発明において、放出制御被膜としては、例えばｐＨ５．５程度で溶解するような通常の腸溶性被膜に加え、より高いｐＨ領域で溶解する、ｐＨに依存して溶解する被膜または被膜自体は溶解しないが被膜自体を通じてあるいは被膜に生じた細孔を通じて医薬活性成分を放出する拡散制御被覆層など、より優れた医薬活性成分の放出遅延機能乃至放出持続機能を有する被膜も挙げられる。
放出制御被膜における被膜は、フィルム状の被覆層のみならず、より大きな厚みを持つ被覆層も含み、さらに、完全に内部の核粒もしくは層を被覆する被覆層のみならず、部分的には被覆しない部分はあるが、内部の核粒もしくは層の大部分を被覆する被覆層をも含む。内部の核粒もしくは層の大部分を被覆する被覆層とは、内部の核粒もしくは層の表面の少なくとも８０％以上、好ましくは全体を被覆する被膜である。
本発明において、腸溶性被膜に含有されるポリマーとしては、放出制御性を有するものが好ましく、例えばヒプロメロースフタル酸エステル、セルロースアセテートフタレート、カルボキシメチルエチルセルロース、メタクリル酸メチル・メタクリル酸共重合体、メタクリル酸・アクリル酸エチル共重合体、メタクリル酸・アクリル酸メチル・メタクリル酸メチル共重合体、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ポリビニルアセテートフタレートおよびシェラック等が挙げられ、具体的な市販品としてはヒプロメロースフタル酸エステル（ＨＰ−５５、ＨＰ−５０、信越化学(株)製）、セルロースアセテートフタレート、カルボキシメチルエチルセルロース（ＣＭＥＣ、フロイント産業(株)製）、メタクリル酸メチル・メタクリル酸共重合体(Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ１００（メタクリル酸コポリマーＬ）もしくはＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｓ１００（メタクリル酸コポリマーＳ）、Ｅｖｏｎｉｋ  Ｒｏｅｈｍ社製)、メタクリル酸・アクリル酸エチル共重合体(Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ１００−５５（乾燥メタクリル酸コポリマーＬＤ）もしくはＥｕｄｒａｇｉｔＬ３０Ｄ−５５（メタクリル酸コポリマーＬＤ）、Ｅｖｏｎｉk  Ｒｏｅｈｍ社製)、メタクリル酸・アクリル酸メチル・メタクリル酸メチル共重合体（Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＦＳ３０Ｄ、Ｅｖｏｎｉｋ  Ｒｏｅｈｍ社製）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ  信越化学(株)製）、ポリビニルアセテートフタレート、シェラックなどのポリマーが挙げられる。好ましくはメタクリル酸メチル・メタクリル酸共重合体、メタクリル酸・アクリル酸エチル共重合体、メタクリル酸・アクリル酸メチル・メタクリル酸メチル共重合体などである。これらの高分子物質は、２種以上（好ましくは２〜３種）混合して用いてもよい。
混合して用いる場合の好ましい態様としては、メタクリル酸・アクリル酸メチル・メタクリル酸メチル共重合体とメタクリル酸・アクリル酸エチル共重合体の混合ポリマーが挙げられる。
メタクリル酸・アクリル酸メチル・メタクリル酸メチル共重合体とメタクリル酸・アクリル酸エチル共重合体の好ましい混合比は重量比で５０〜１００：５０〜０、好ましくは８５〜１００：１５〜０である。
【００３５】
医薬活性成分の放出が制御された細粒の特に好ましい１つの態様として、少なくとも１つの医薬活性成分を含有する核粒上に放出制御被膜を被覆した細粒が挙げられる。
このような核粒は、不活性担体を核として、その上に医薬活性成分をコーティングすることにより、または医薬活性成分と通常製剤化に用いられる賦形剤を用いて造粒することにより得られる。例えば特開昭６３−３０１８１６号公報に記載の方法によって製造することができる。
該「核」の平均粒子径は、約４０〜約３５０μｍ、好ましくは約５０〜約２５０μｍ、より好ましくは約１００〜約２５０μｍ、特に好ましくは約１００〜約２００μｍである。前記の平均粒子径を有する核としては、４８号(３００μｍ)の篩を全通し、６０号(２５０μｍ)の篩に残留する粒子が全体の約５ｗ／ｗ％以下であり、かつ２７０号（５３μｍ）の篩を通過する粒子が全体の約１０ｗ／ｗ％以下であるような粒子が含まれる。「核」の比容は５ｍｌ／ｇ以下、好ましくは４ｍｌ／ｇ、より好ましくは３ｍｌ／ｇ以下である。
該「核」として使用される不活性担体としては、例えば、（１）結晶セルロースおよび乳糖の球形造粒品、（２）７５〜３００μｍの球形結晶セルロース（旭化成（株）製、セルフィア）、（３）乳糖（９部）とαデンプン（１部）による５０〜２５０μｍの撹拌造粒品、（４）特開昭６１−２１３２０１号公報に記載の微結晶セルロース球形顆粒を分級した２５０μｍ以下の微粒、（５）スプレーチリングや溶融造粒により球状に形成されたワックス類などの加工品、（６）オイル成分のゼラチンビーズ品などの加工品、（７）ケイ酸カルシウム、（８）デンプン、（９）キチン、セルロースおよびキトサンなどの多孔性粒子、（１０）グラニュー糖、結晶乳糖、結晶セルロースまたは塩化ナトリウムなどのバルク品およびそれらの製剤加工品などが挙げられる。さらに、これらの核を、自体公知の粉砕方法あるいは造粒方法により製造し、篩過して所望の粒子径の粒子を調製してもよい。
該「結晶セルロースおよび乳糖の球形造粒品」としては、例えば、（ｉ）結晶セルロース（３部）と乳糖（７部）とによる１００〜２００μｍの球形造粒品（例、ノンパレル１０５（７０−１４０）（粒子径１００〜２００μｍ）、フロイント社製）、（ｉｉ）結晶セルロース（３部）と乳糖（７部）とによる１５０〜２５０μｍの球形造粒品（例、ノンパレルＮＰ−７：３、フロイント社製）、（ｉｉｉ）結晶セルロース（４．５部）と乳糖（５．５部）とによる１００〜２００μｍの球形造粒品（例、ノンパレル１０５Ｔ（７０−１４０）（粒子径１００〜２００μｍ）、フロイント社製）など、（ｉｖ）結晶セルロース（５部）と乳糖（５部）とによる１５０〜２５０μｍの球形造粒品〔例、ノンパレルＮＰ−５：５、フロイント社製〕などが挙げられる。
適度の強度を保ちつつ溶解性にも優れた製剤を製造するためには、該「核」として、好ましくは結晶セルロースと乳糖による球形造粒品、より好ましくは結晶セルロースと乳糖による球形造粒品で乳糖を約５０重量％以上含有するものが挙げられる。結晶セルロースを好ましくは約２０〜約５０重量％、より好ましくは約４０〜約５０重量％および乳糖を好ましくは約５０〜約８０重量％、より好ましくは約５０〜約６０重量％含有する。
該「球形結晶セルロース」としては、例えば、セルフィアＣＰ−２０３（粒子径１５０〜３００μｍ）、ＣＰ−１０２（粒子径１０６〜２１２μｍ）、ＳＣＰ−１００（粒子径７５〜２１２μｍ）（各々、旭化成(株)製）などが挙げられる。
本発明に用いられる核としては、球形結晶セルロースもしくは結晶セルロースおよび乳糖の球形造粒品が好ましく、さらに好ましくは、１００〜２５０μｍの球形結晶セルロースもしくは結晶セルロース（４．５部）と乳糖（５．５部）とによる１００〜２００μｍの球形造粒品である。
後述の（１）核粒上に、腸溶性被覆層を有する細粒や、（２）核粒上に、拡散制御被覆層を有する細粒、あるいは核粒上に、腸溶性被覆層と拡散制御被覆層とを組み合わせた被膜を有する細粒などのように、不活性担体の核上に医薬活性成分をコーティングすることにより核粒を得る場合には、例えば転動流動層コーティング装置（ＳＰＩＲ−Ａ−ＦＬＯＷ（フロイント社製）、ＭＰ−１０特２型（パウレック(株)製））、遠心転動造粒装置（ＣＦ−ｍｉｎｉ、ＣＦ−３６０、フロイント社製）あるいは転動流動造粒装置（ＭＰ−１０、パウレック製）などを用い、湿式造粒により核粒を調製することができる。また結合剤等を含有する溶液を不活性担体の核上に噴霧等にて添加しながら医薬活性成分を散布してコーティングしてもよい。製造装置は限定されないが、例えば、後者のコーティングにおいては遠心転動造粒装置等を用いて製造するのが好ましい。前記の２種の装置によるコーティングを組み合わせて実施して医薬活性成分を２段階でコーティングしてもよい。不活性担体核を用いない場合には、乳糖、白糖、マンニトール、コーンスターチ、結晶セルロースなどの賦形剤と医薬活性成分をヒプロメロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルアルコール、マクロゴール、プルロニックＦ６８、アラビアゴム、ゼラチン、澱粉などの結合剤を用い、必要ならばカルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルボキシメチルセルロースナトリウム（Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ、ＦＭＣ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ社製）、ポリビニルピロリドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ）などの崩壊剤を加えて撹拌造粒機、湿式押し出し造粒機、流動層造粒機などで製造することにより得られる。なお、前記コーティング方法は、核粒以外の粒子へのコーティングにも利用できる。
【００３６】
本発明において、医薬活性成分（特に、酸に不安定な医薬活性成分）を製剤中で安定化するために、塩基性無機塩を粒体中、具体的には医薬活性成分を含有する核粒中に配合することが好ましい。塩基性無機塩は、医薬活性成分に接触させることが望ましく、好ましくは医薬活性成分と均一に混合して用いられる。
該「塩基性無機塩」としては、例えば、ナトリウム、カリウム、マグネシウムおよび／またはカルシウムの塩基性無機塩（例、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、重質炭酸マグネシウム、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウムなど）が挙げられる。
塩基性無機塩の使用量は、塩基性無機塩の種類により適宜選択すればよく、医薬活性成分に対して、例えば約０.３〜約２００重量％、好ましくは約１〜約１００重量％、さらに好ましくは約１０〜約５０重量％、最も好ましくは約２０〜約４０重量％である。
【００３７】
核粒（医薬活性成分を含有する粒）には後述する放出制御被膜を被覆する前に高分子物質によるコーティングを施して中間被覆層を設け、このような粒子を核粒としてもよい。医薬活性成分が、例えば、ＰＰＩなど酸に不安定である場合など、中間被覆層を設けて核粒と放出制御被膜との直接の接触を遮断することは、医薬活性成分の安定性の向上を図る上で好ましい。このような中間被覆層は複数の層で形成されていてもよい。放出制御被膜における高分子物質の含有量は、中間被覆層を被覆した粒に対し、約３０〜約１００重量％、好ましくは約３５〜約９０重量％、より好ましくは約４０〜約８０重量％である。また、放出制御被膜における高分子物質の含有量は、中間被覆層を被覆した粒子に対し、約５０〜約１００重量％でも好ましい。
中間被覆層用のコーティング物質としては、例えば、Ｌ−ＨＰＣ、ヒドロキシプロピルセルロース、ＨＰＭＣ（例えば、ＴＣ-５等）、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、メチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロースなどの高分子物質に、ショ糖〔精製白糖（粉砕したもの（粉糖）や粉砕しないもの）等〕、コーンスターチなどの澱粉糖、乳糖、蜂蜜および糖アルコール（Ｄ−マンニトール、エリスリトールなど）等の糖類を適宜配合したものなどが挙げられる。好ましくは、Ｌ−ＨＰＣ、ＨＰＭＣ、Ｄ−マンニトール、またはこれらの混合物である。中間被覆層には、この他にも下記する製剤化を行うため必要により添加される賦形剤（例、隠蔽剤（酸化チタン等）、静電気防止剤（酸化チタン、タルク等））を適宜加えてもよい。
中間被覆層の量は、「医薬活性成分を含有する粒」１重量部に対して、通常、約０．０２重量部〜約１．５重量部、好ましくは約０．０５〜約１重量部である。
被覆は常法によって行える。例えば、好ましい方法としては、前記の中間被覆層成分を精製水などで希釈し、液状として散布して被覆することが挙げられる。その際、ヒドロキシプロピルセルロース等の結合剤を噴霧しながら行うのが好ましい。
【００３８】
本発明の製剤が含有する医薬活性成分の放出が制御された細粒としては、前記核粒上に、腸溶性被覆層および／または拡散制御被覆層を有する細粒、あるいは医薬活性成分が放出制御性マトリックス中に分散した細粒であることが望ましい。
本発明における放出制御被膜は、腸溶性被覆層または拡散制御被覆層を被覆した形態が挙げられる。また、本発明における放出制御被膜は、腸溶性被覆層および拡散制御被覆層を組み合わせてなる被膜の形態も挙げられる。
（１）核粒上に、腸溶性被覆層を有する細粒
このような細粒の態様としては、前記核粒上に放出制御皮膜で被覆した細粒であって、該被膜には腸溶性被覆層を有する細粒が好ましい。本発明における腸溶性被覆層は、ｐＨ依存的に溶解/溶出し、医薬活性成分の放出を制御するコーティング物質（高分子物質）を含有する層であり、該物質が腸溶性被覆層を形成する。「ｐＨ依存的」とは、前述の通り、一定のｐＨ以上の環境で溶解/溶出し、医薬活性成分を放出することをいう。
腸溶性被覆層は、キャスティングフィルムの破断点伸度が約１００〜約７００％のポリマーを使用できる。
さらに前記した腸溶性被覆層のコーティング物質としてのポリマーを２種以上（好ましくは２〜３種）組み合わせて、順次コーティングして多層にしてもよい。異なるｐＨ範囲で溶解する２種類以上の被膜を有するように、例えばｐＨ６．０以上で溶解するポリマーとｐＨ７．０以上で溶解するポリマーを組み合わせて用いてもよい。例えば、ｐＨ６．０以上で溶解するポリマーとｐＨ７．０以上で溶解するポリマーを１：０．５〜１：５の割合で組み合わせて用いられる。
さらに本発明における腸溶性被覆層には必要に応じてポリエチレングリコール、セバシン酸ジブチル、フタル酸ジエチル、トリアセチン、クエン酸トリエチルなどの可塑剤、安定化剤などを用いてもよい。例えば、可塑剤がクエン酸トリエチルの場合には、クエン酸トリエチルの量を増やすことにより腸溶性被覆層の量が減少し、それによって細粒の小型化が図れ、製剤全体の小型化を実現できる。放出制御のために用いられるコーティング物質の量は放出制御被膜層を被覆した細粒に対して約２０〜約１００重量％、好ましくは約３０〜約９０重量％、より好ましくは約４０〜約８０重量％である。このようにして得られた医薬活性成分の放出が制御された細粒からの医薬活性成分の溶出はｐＨ１．２液中での溶出率が２時間で１０％以下、ｐＨ６．８液中での溶出率が１時間で５％以下でかつ８時間で６０％以上であることが望ましい。
このようにして得られた放出制御被膜を有する細粒上に、ポリエチレンオキサイド（ＰＥＯ、例えばＰｏｌｙｏｘ  ＷＳＲ３０３（分子量７００００００）、Ｐｏｌｙｏｘ  ＷＳＲ  Ｃｏａｇｕｌａｎｔ（分子量５００００００）、Ｐｏｌｙｏｘ  ＷＳＲ  ３０１（分子量４００００００）、Ｐｏｌｙｏｘ  ＷＳＲ  Ｎ−６０Ｋ（分子量２００００００）、Ｐｏｌｙｏｘ  ＷＳＲ  ２０５（分子量６０００００）；Ｄｏｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ社製）、ヒプロメロース（ＨＰＭＣ、Ｍｅｔｌｏｓｅ  ９０ＳＨ１００００、Ｍｅｔｌｏｓｅ  ９０ＳＨ５００００、Ｍｅｔｌｏｓｅ  ９０ＳＨ３００００、信越化学（株）製）、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ−Ｎａ、Ｓａｎｌｏｓｅ  Ｆ−１０００ＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ、例えばＨＰＣ−Ｈ、日本曹達（株）製）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、カルボキシビニルポリマー（ハイビスワコー（Ｒ）１０３、１０４、１０５、和光純薬（株）製；カーボポール９４３、Ｇｏｏｄｒｉｃｈ社製）、キトサン、アルギン酸ナトリウム、ペクチンなど水と接触することにより粘性を生じる物質を被覆してもよい。
【００３９】
（２）核粒上に、拡散制御被覆層を有する細粒
医薬活性成分の放出が制御された細粒としては、医薬活性成分を含有する核粒上に、放出制御被膜を被覆した細粒であって、該被膜には拡散制御被覆層を有する細粒が挙げられる。本発明における拡散制御被覆層とは、拡散により医薬活性成分の放出を制御する作用を奏する層である。このような拡散制御被覆層は拡散制御被膜形成ポリマーを含む。拡散制御被膜形成ポリマーとしてはアクリル酸エチル・メタクリル酸メチル・メタクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチル共重合体(Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＲＳ（アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＲＳ）もしくはＥｕｄｒａｇｉｔ  ＲＬ（アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＲＬ）、Ｅｖｏｎｉｋ  Ｒｏｅｈｍ社製)、メタクリル酸メチル・アクリル酸エチル共重合体(Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＮＥ３０Ｄ、Ｅｖｏｎｉｋ  Ｒｏｅｈｍ社製)、エチルセルロースなどが挙げられる。好ましくは、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチル・メタクリル酸塩化トリエチルアンモニウムエチル共重合体、メタクリル酸メチル・アクリル酸エチル共重合体である。これらの拡散制御膜形成ポリマーは１種または２種以上混合して使用することもできる。
これらの拡散制御被覆層における拡散制御被膜形成ポリマーは２種以上を適当な比率で混合してもよく、ＨＰＭＣ、ＨＰＣ、カルボキシビニルポリマー、ポリエチレングリコール６０００、乳糖、マンニトール、有機酸などの親水性ポア形成物質と一定の比率で混合して用いることもできる。
また本発明における放出制御被膜は、腸溶性被覆層および拡散制御被覆層を組み合わせてなる被膜の形態も挙げられる。医薬活性成分の放出が制御された細粒としては、前記拡散制御被覆層と前記（１）の腸溶性被覆層とを組み合わせた放出制御被膜を被覆した形態にしてもよい。このような形態としては、例えば(ｉ)医薬活性成分を含有する核粒上に、腸溶性被覆層を被覆した上に、さらに拡散制御被覆層を被覆した形態、(ｉｉ)医薬活性成分を含有する核粒上に、拡散制御被覆層を被覆した上に、さらに腸溶性被覆層を被覆した形態、および(ｉｉｉ)医薬活性成分を含有する核粒上に、前記の腸溶性被覆層を形成させるための医薬活性成分の放出をｐＨ依存的に制御するためのコーティング物質と拡散制御被覆層を形成させるための前記拡散制御被膜形成ポリマーとの混合物を被覆した形態などが挙げられる。
前記(ｉ)および(ｉｉ)の被覆層は必要に応じ多層にすることもできる。前記(ｉｉｉ)の医薬活性成分の放出をｐＨ依存的に制御するためのコーティング物質と拡散制御被膜形成ポリマーは全体に均一に混合されていても良いし、一部不均一であっても良い。医薬活性成分の放出をｐＨ依存的に制御するためのコーティング物質と拡散制御被膜形成ポリマーの混合比率は１：１０〜１０：１、より好ましくは１：５〜１０：１、さらに好ましくは１：１〜９：１である。
【００４０】
さらに一定のラグタイム後に医薬活性成分が放出されるように制御した細粒を得るために、前記の拡散制御被覆層をコーティングする前に、崩壊剤等の膨潤性物質をあらかじめコーティングして核粒と放出制御被膜との間に崩壊剤層を設けてもよい。例えば、医薬活性成分を含む核粒上にクロスカルメロースナトリウム（Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ、ＦＭＣ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ社製）、カルメロースカルシウム（ＥＣＧ５０５、五徳薬品製）、クロスポビドン（ＩＳＰ  Ｉｎｃ）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ、信越化学（株）製）などの膨潤性物質を１次コーティングし、さらにアクリル酸エチル・メタクリル酸メチル・メタクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチル共重合体（Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＲＳもしくはＥｕｄｒａｇｉｔ  ＲＬ、Ｅｖｏｎｉｋ  Ｒｏｅｈｍ社製）、メタクリル酸メチル・アクリル酸エチル共重合体（Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＮＥ３０Ｄ、Ｅｖｏｎｉｋ  Ｒｏｅｈｍ社製）、エチルセルロースなどを単独もしくは混合して、さらにはＨＰＭＣ、ＨＰＣ、カルボキシビニルポリマー、ポリエチレングリコール６０００、乳糖、マンニトール、有機酸などの親水性ポア形成物質と一定の比率で混合した拡散制御被膜を２次コーティングするのが好ましい。
このような２次コーティング物質としては、ヒプロメロースフタル酸エステル（ＨＰ−５５、ＨＰ−５０、信越化学（株）製）、セルロースアセテートフタレート、カルボキシメチルエチルセルロース（ＣＭＥＣ、フロイント産業（株）製）、メタクリル酸メチル・メタクリル酸共重合体（Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ１００（メタクリル酸コポリマーＬ）もしくはＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｓ１００（メタクリル酸コポリマーＳ）、Ｅｖｏｎｉｋ  Ｒｏｅｈｍ社製）、メタクリル酸・アクリル酸エチル共重合体（Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ１００−５５（乾燥メタクリル酸コポリマーＬＤ）もしくはＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ３０Ｄ−５５（メタクリル酸コポリマーＬＤ）、Ｅｖｏｎｉｋ  Ｒｏｅｈｍ社製）、メタクリル酸・アクリル酸メチル・メタクリル酸メチル共重合体（Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＦＳ３０Ｄ、Ｅｖｏｎｉｋ  Ｒｏｅｈｍ社製）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ  信越化学（株）製）、ポリビニルアセテートフタレート、シェラックなどのｐＨ依存的に医薬活性成分を放出する腸溶性ポリマーでもよい。
拡散制御による放出制御のために用いられるコーティング物質の量は核粒に対し約１〜約２００％、好ましくは約２〜約１００％、より好ましくは約５〜約６０％が望ましい。
【００４１】
さらにコーティングには必要に応じてポリエチレングリコール、セバシン酸ジブチル、フタル酸ジエチル、トリアセチン、クエン酸トリエチルなどの可塑剤、安定化剤などを用いてもよい。このようにして得られた医薬活性成分の放出が制御された細粒上に、ポリエチレンオキサイド（ＰＥＯ、例えばＰｏｌｙｏｘ  ＷＳＲ３０３（分子量７００００００）、Ｐｏｌｙｏｘ  ＷＳＲ  Ｃｏａｇｕｌａｎｔ（分子量５００００００）、Ｐｏｌｙｏｘ  ＷＳＲ  ３０１（分子量４００００００）、Ｐｏｌｙｏｘ  ＷＳＲ  Ｎ−６０Ｋ（分子量２００００００）、Ｐｏｌｙｏｘ  ＷＳＲ  ２０５（分子量６０００００）；Ｄｏｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ社製）、ヒプロメロース（ＨＰＭＣ、Ｍｅｔｌｏｓｅ  ９０ＳＨ１００００、Ｍｅｔｌｏｓｅ  ９０ＳＨ５００００、Ｍｅｔｌｏｓｅ  ９０ＳＨ３００００、信越化学（株）製）、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ−Ｎａ、Ｓａｎｌｏｓｅ  Ｆ−１０００ＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ、例えばＨＰＣ−Ｈ、日本曹達（株）製）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、カルボキシビニルポリマー（ハイビスワコー（Ｒ）１０３、１０４、１０５、和光純薬（株）製；カーボポール９４３、Ｇｏｏｄｒｉｃｈ社製）、キトサン、アルギン酸ナトリウム、ペクチンなど水と接触することにより粘性を生じる物質を被覆した細粒を放出制御細粒としてもよい。
【００４２】
前記（１）核粒上に、腸溶性被覆層を有する細粒や、（２）核粒上に、拡散制御被覆層を有する細粒において、医薬活性成分の放出条件が異なる２種類以上の放出制御被膜を有する細粒とする場合、該放出制御被膜間に医薬活性成分を含有する層を設けてもよい。このような放出制御被膜間に医薬活性成分を含む多層構造の態様として、放出制御被膜により医薬活性成分の放出が制御された細粒上に医薬活性成分をコーティングし、その後上述したような放出制御被膜をさらにコーティングした細粒が挙げられる。
【００４３】
（３）医薬活性成分が放出制御性マトリックス中に分散した細粒
医薬活性成分の放出が制御された細粒のもう１つの形態としては、医薬活性成分が放出制御性マトリックス中に分散した細粒であってもよい。このような放出制御細粒は、硬化ヒマシ油、硬化ナタネ油、ステアリン酸、ステアリルアルコールなどのワックス類やポリグリセリン脂肪酸エステルなどの疎水性担体中に医薬活性成分を均一に分散させることによって製造することができる。放出制御性マトリックスとは担体中に医薬活性成分が均一に分散している組成物のことであり、必要ならば、製剤調製に一般的に用いられる乳糖、マンニトール、コーンスターチ、結晶セルロースなどの賦形剤を医薬活性成分とともに分散させてもよい。さらにこの放出制御性マトリックス中に医薬活性成分、賦形剤とともに水と接触することにより粘性のゲルを生じるポリオキシエチレンオキサイド、架橋型アクリル酸ポリマー（ハイビスワコー（Ｒ）１０３、１０４、１０５、カーボポール）、ＨＰＭＣ、ＨＰＣ、キトサンなどの粉末を分散させてもよい。
調製方法としては、自体公知のスプレードライ、スプレーチリング、熔融造粒などの方法により調製することができる。
このようにして得られた医薬活性成分の放出が制御された細粒上に、ポリエチレンオキサイド（ＰＥＯ、例えばＰｏｌｙｏｘ  ＷＳＲ３０３  （分子量７００００００）、Ｐｏｌｙｏｘ  ＷＳＲ  Ｃｏａｇｕｌａｎｔ（分子量５００００００）、Ｐｏｌｙｏｘ  ＷＳＲ  ３０１（分子量４００００００）、Ｐｏｌｙｏｘ  ＷＳＲ  Ｎ−６０Ｋ（分子量２００００００）、Ｐｏｌｙｏｘ  ＷＳＲ  ２０５（分子量６０００００）；Ｄｏｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ社製）、ヒプロメロース（ＨＰＭＣ、Ｍｅｔｌｏｓｅ  ９０ＳＨ１００００、Ｍｅｔｌｏｓｅ  ９０ＳＨ５００００、Ｍｅｔｌｏｓｅ  ９０ＳＨ３００００、信越化学（株）製）、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ−Ｎａ、Ｓａｎｌｏｓｅ  Ｆ−１０００ＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ、例えばＨＰＣ−Ｈ、日本曹達（株）製）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、カルボキシビニルポリマー（ハイビスワコー（Ｒ）１０３、１０４、１０５、和光純薬（株）製；カーボポール９４３、Ｇｏｏｄｒｉｃｈ社製）、キトサン、アルギン酸ナトリウム、ペクチンなど水と接触することにより粘性を生じる物質を被覆した細粒を放出制御細粒としてもよい。
放出制御細粒は前記したような各種の放出制御性被膜や放出制御性マトリックスなどを組み合わせて有する形態にしてもよい。
【００４４】
前記したような腸溶性細粒を得た後に、キャスティングフィルムの破断点伸度が約１００〜約７００％であるポリマーを含有する被覆層で被覆（オーバーコート）することにより、打錠時における破損を抑制され得る「細粒」を得ることができる。
好ましくは、ポリマーを含有する被覆層は最外層である。
【００４５】
一方、前記「（１）核粒上に、腸溶性被覆層を有する細粒」であって、腸溶性被覆層にキャスティングフィルムの破断点伸度が約１００〜約７００％であるポリマーを使用した場合には、腸溶性細粒を得た後に、キャスティングフィルムの破断点伸度が約１００〜約７００％であるポリマーを含有する被覆層でオーバーコートしなくとも、打錠時における破損が十分に抑制された「細粒」を得ることができる。
例えば、前述のキャスティングフィルムの破断点伸度が約１００〜約７００％であるポリマーを単独で使用する場合、あるいは、該ポリマーと他の腸溶性ポリマーとを混合して使用してもよい。
他の腸溶性ポリマーとしては、例えばヒプロメロースフタル酸エステル、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、メタクリル酸共重合体〔例えば、オイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）Ｌ３０Ｄ−５５（商品名；Ｅｖｏｎｉｋ  Ｒｏｅｈｍ社製）、コリコートＭＡＥ３０ＤＰ（商品名；ＢＡＳＦ社製）、ポリキッドＰＡ３０（商品名;三洋化成社製）など〕、カルボキシメチルエチルセルロース、シェラックなどの水系腸溶性高分子基剤などが挙げられる。特に、メタクリル酸共重合体が好ましい。
腸溶性細粒に該ポリマーをオーバーコートせずに、本発明の効果を発揮させるための好ましい態様としては、腸溶性被覆層にキャスティングフィルムの破断点伸度が約１００〜約７００％であるポリマーを医薬活性成分を含む核粒に対し、１〜１００重量％、好ましくは５〜８０重量％用いるのが好ましい。
他の腸溶性ポリマーと混合して用いる場合の好ましい態様としては、メタクリル酸・アクリル酸メチル・メタクリル酸メチル共重合体とメタクリル酸・アクリル酸エチル共重合体の混合ポリマーが挙げられる。
メタクリル酸・アクリル酸メチル・メタクリル酸メチル共重合体とメタクリル酸・アクリル酸エチル共重合体の好ましい混合比は重量比で５０〜１００：５０〜０、好ましくは８５〜１００：１５〜０である。
当該腸溶性被覆層には、可塑剤を配合してもよい。可塑剤としては、クエン酸トリエチル、ポリエチレングリコール、フタル酸ジエチル、トリアセチン、グリセリン、グリセリン脂肪酸エステル、ゴマ油、ヒマシ油等が挙げられ、クエン酸トリエチルが好ましい。
当該腸溶性被膜層における可塑剤の含有量は、ポリマー固形分重量に対し、約１〜約２０重量％、好ましくは約３〜約１５重量％、より好ましくは約５〜約１２重量％である。
【００４６】
腸溶性細粒は、キャスティングフィルムの破断点伸度が約１００〜約７００％であるポリマーを含有する被覆層でオーバーコートする、しないに関わらず、さらに水溶性糖アルコール（マンニトールなど）を含有する被覆層を設けることもできる。これらの水溶性糖アルコールを加えることにより、（Ｉ）細粒以外の製剤添加物としてマンニトールが使用されているため、細粒との親和性を高めることができ、さらに（ＩＩ）細粒の凝集を防止することができる。
【００４７】
投薬後、より早い血中濃度の立ち上がり、あるいはより早い薬効の発現を得るため、長時間治療有効濃度を持続させるため、投与回数の低減のため、低投与量で有効に治療するため、血中濃度の立ち上がりに起因する副作用を軽減するために本発明の口腔内崩壊性固形製剤は、医薬活性成分の放出速度が異なる２種以上（好ましくは２〜３種）の細粒を含有してもよい。
【００４８】
本発明における細粒の大きさは、約５００μｍ以下、好ましくは約４００μｍ以下（例えば、約１００μｍ〜約５００μｍ、好ましくは約１００μｍ〜約４００μｍ）である。放出速度が異なる２種以上の細粒を用いることによって、細粒からの医薬活性成分の放出が連続的にあるいはパルス的に制御された製剤をデザインすることもできる。医薬活性成分の放出速度が異なるそれぞれの細粒には同一の医薬活性成分を含有してもよいが、他の医薬活性成分を含有させた合剤としてもよい。
【００４９】
すなわち、本発明は、（１）キャスティングフィルムの破断点伸度が約１００〜約７００％であるポリマーを含有する被覆層を有する、医薬活性成分の放出が制御された細粒と（２）医薬活性成分の放出速度が（１）の細粒とは異なる速度である細粒を組み合わせた口腔内崩壊性固形製剤を提供する。
【００５０】
例えば、本発明の製剤として、（１）キャスティングフィルムの破断点伸度が約１００〜約７００％であるポリマーを含有する被覆層を有する、医薬活性成分の放出が制御された細粒Ａおよび（２）医薬活性成分の放出速度が（１）の細粒とは異なる速度である細粒Ｂを含有する口腔内崩壊性固形製剤が挙げられる。該製剤を一例として詳述するが、これに限定されるものではない。
細粒Ａは、前述の、キャスティングフィルムの破断点伸度が約１００〜約７００％であるポリマーを含有する被覆層を有する、医薬活性成分の放出が制御された細粒である。好ましくは、前記被覆層は細粒Ａの最外層であるが、所望により、さらに水溶性糖アルコール（マンニトールなど）を含有する被覆層を設けることもできる。
【００５１】
前記本発明の製剤において、細粒Ｂの一例を以下に示す。
本発明における細粒Ｂの平均粒子径は、本発明の口腔内崩壊性固形製剤を服用時にザラツキ感や粉っぽさを感じないようにするため、約５００μｍ以下、好ましくは約４００μｍ以下（例えば、約１００μｍ〜約５００μｍ、好ましくは約１００μｍ〜約４００μｍ）である。
【００５２】
細粒Ｂにおける医薬活性成分は、例えば細粒Ｂの全重量１００重量部に対して１〜５０重量部、好ましくは２〜２０重量部用いられる。
本発明の製剤における細粒Ａと細粒Ｂの医薬活性成分は同一であってもよく、その場合、医薬活性成分の重量比は１：１０〜１０：１である。
【００５３】
医薬活性成分がＰＰＩなどの酸に不安定な医薬活性成分である場合、該医薬活性成分を製剤中で安定化するために塩基性無機塩を配合させることが好ましい。該塩基性無機塩としては、細粒Ａと同様のものが挙げられる。
塩基性無機塩の使用量は、塩基性無機塩の種類により適宜選択すればよく、医薬活性成分に対して、例えば０.３〜２００重量％、好ましくは１〜１００重量％、さらに好ましくは１０〜５０重量％、最も好ましくは２０〜４０重量％である。
【００５４】
細粒Ｂは医薬活性成分を含有する核または含有しない核を含んでいてもよい。このような核としては、細粒Ａが含有していてもよい不活性担体と同様のものが挙げられる。
核は、医薬活性成分などでコーティングされた後、さらに味・臭気のマスキング、腸溶化あるいは徐放化を目的として、自体公知の方法によってコーティングされていてもよい。この場合のコーティング剤としては、腸溶性被覆層を形成する目的で用いられるヒプロメロースフタル酸エステル、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、メタクリル酸共重合体〔例えば、オイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）Ｌ３０Ｄ−５５（商品名；Ｅｖｏｎｉｋ  Ｒｏｅｈｍ社製）、コリコートＭＡＥ３０ＤＰ（商品名；ＢＡＳＦ社製）、ポリキッドＰＡ３０（商品名;三洋化成社製）など〕、メタクリル酸・アクリル酸メチル・メタクリル酸メチル共重合体（例えば、オイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）ＦＳ３０Ｄなど）、カルボキシメチルエチルセルロース、シェラックなどの水系腸溶性高分子基剤；メタクリレート共重合体〔例えば、オイドラギットＮＥ３０Ｄ（商品名）、オイドラギットＲＬ３０Ｄ（商品名）、オイドラギットＲＳ３０Ｄ（商品名）など〕などの徐放性基剤；水溶性高分子；クエン酸トリエチル、ポリエチレングリコール、アセチル化モノグリセリド、トリアセチン、ヒマシ油などの可塑剤等が挙げられる。
これらは１種または２種以上混合して使用してもよい。
具体例として、本発明における細粒Ｂは、医薬活性成分を含有する核粒上に腸溶性被覆層を有する形態が挙げられる。本発明における細粒Ｂの腸溶性被覆層には、ヒプロメロースフタル酸エステル、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、メタクリル酸共重合体、メタクリル酸・アクリル酸メチル・メタクリル酸メチル共重合体、カルボキシメチルエチルセルロースおよびシェラックから選ばれる１種または２種以上の水系腸溶性高分子基剤を含有する。
細粒Ｂにおける腸溶性被覆層としては、メタクリル酸・アクリル酸エチル共重合体（例、オイドラギットＬ３０Ｄ−５５）とメタクリル酸・アクリル酸メチル・メタクリル酸メチル共重合体（例、オイドラギット  ＦＳ３０Ｄ）の混合ポリマーが好ましい。メタクリル酸・アクリル酸メチル・メタクリル酸メチル共重合体とメタクリル酸・アクリル酸エチル共重合体の好ましい混合比は重量比で０〜８５：１００〜１５、好ましくは７０〜８５：３０〜１５である。
細粒Ｂは、医薬活性成分を含有する核粒上にｐＨ６．０以上ｐＨ７．５以下の範囲で溶解する高分子物質を含有する放出制御被膜を被覆したｐＨ依存的放出制御細粒であることが好ましい。該放出制御被膜は、通常核粒上に形成された中間被覆層を介して形成されており、該放出制御被膜における高分子物質の含有量が、中間被覆層を被覆した細粒に対し、約１０〜約７０重量％、好ましくは約１５〜約６５重量％、より好ましくは約２０〜約６０重量％である。かかる細粒は高分子物質含有量を調整することによって、医薬活性成分の放出性を調整することができ、細粒Ａより速放出性とすることができる。
また、細粒Ｂの腸溶性被覆層は、通常ｐＨ５．０以上ｐＨ６．０以下の範囲で溶解する高分子物質を含有させることもできる。かくすることによって、細粒Ａより速放出性とすることができる。
また腸溶性被覆層は、水系腸溶性高分子基剤および徐放性基剤、必要により可塑剤などを組み合わせて形成するのが好ましい。
水系腸溶性高分子基剤として好ましくは、メタクリル酸・アクリル酸メチル・メタクリル酸メチル共重合体、メタクリル酸・アクリル酸エチル共重合体、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、カルボキシメチルエチルセルロースである。
また本発明における細粒Ｂの腸溶性被覆層には、徐放性基剤が含まれていても良い。徐放性基剤として好ましくは、メタクリル酸メチル・アクリル酸エチル共重合体、エチルセルロースである。
前記徐放性基剤の使用量は、水系腸溶性高分子基剤１００重量部に対して約５〜約３０重量部、好ましくは約５〜約１５重量部である。
【００５５】
細粒Ｂは、細粒Ａと同様に公知の造粒法により製造することもできる。
「造粒法」としては、転動造粒法（例、遠心転動造粒法）、流動造粒法（例、転動流動層造粒、流動造粒等）、撹拌造粒法などが挙げられる。このうち、流動造粒法が好ましい。特に好ましくは転動流動層造粒法である。
該転動造粒法の具体例としては、例えばフロイント社製の「ＣＦ装置」などを用いる方法が挙げられる。該転動流動層造粒法の具体例としては、例えば「スパイラフロー」、パウレック社製の「マルチプレックス」、不二パウダル社製の「ニューマルメ」などを用いる方法が挙げられる。混合液の噴霧方法は造粒装置の種類に応じて適当に選択でき、例えば、トップスプレー方式、ボトムスプレー方式、タンジェンシャルスプレー方式などの何れであってもよい。このうち、タンジェンシャルスプレー方式が好ましい。
【００５６】
より具体的には、例えば特開平５−０９２９１８号公報に記載の製造法（コーティング方法）を用いて、結晶セルロースおよび乳糖を含有する核に、医薬活性成分（例えば、酸に不安定な医薬活性成分）と、必要に応じ、塩基性無機塩、結合剤、滑沢剤、賦形剤、水溶性高分子などとを被覆する方法により医薬活性成分を含有する核粒が得られる。
塩基性無機塩、結合剤、滑沢剤、賦形剤は前記したものなどが用いられる。
【００５７】
核は、医薬活性成分を含んでいてもよいが、医薬活性成分を含む被覆層により、その医薬活性成分の放出性をコントロールできるので、核は医薬活性成分を含んでいなくてもよい。
核は、被覆量のバラツキを小さくするためには、できる限り均一な球状であることが好ましい。
核に対する被覆層の割合は、医薬活性成分の溶出性および組成物の粒度を制御できる範囲で選択でき、例えば、核１００重量部に対して、通常、約５０〜約４００重量部である。
被覆層は複数の被覆層で形成されていてもよい。複数の被覆層を構成する、医薬活性成分を有しない被覆層や下掛け用の被覆層、腸溶性被覆層など種々の被覆層の組み合わせは適宜選択されうる。
核を被覆する場合、例えば、前述の医薬活性成分および水溶性高分子を混合液として使用する。該混合液は、溶液でも分散液であってもよく、水またはエタノールなどの有機溶媒、またはこれらの混合液を用いて調製できる。
混合液中の水溶性高分子の濃度は、核に対する医薬活性成分の結合力を保持させるとともに、作業性を低下させない程度に混合液の粘度を維持させるため、医薬活性成分および添加剤の割合により異なるが、通常、約０．１〜約５０重量％、好ましくは約０．５〜約１０重量％である。
【００５８】
被覆層が複数の層で形成される場合、水溶性高分子の配合割合や粘度のグレードを選定したり、医薬活性成分や他の添加剤の割合が変化した混合液を用いて順次被覆し、各層の医薬活性成分濃度を連続的にまたは段階的に変動させてもよい。その場合、被覆層全体が水溶性高分子を約０．１〜約５０重量％含む限り、約０．１〜約５０重量％の配合割合を外れた混合液で被覆してもよい。さらには、公知の方法により不活性な被膜を形成し、医薬活性成分を含む各層の間を遮断するよう複数からなる被覆層としてもよい。
また、２種以上の配合性の悪い医薬活性成分を配合する場合、それぞれの混合液を同時にまたは別々に使用して、核を被覆してもよい。
乾燥した後、篩を用いることにより粒度の揃った核粒が得られる。核粒の形状は、通常、核に対応しているので、略球形の組成物を得ることもできる。篩としては、例えば５０号（３００μｍ）の丸篩が使用でき、この５０号の丸篩を通過するものを選別することにより、核粒が得られる。
【００５９】
前記細粒は、前記と同様の造粒法に従い、医薬活性成分の保護あるいは腸溶性の付与を目的として、核粒を腸溶性被覆層で被覆して製造される。必要に応じてさらに、水溶性糖アルコール（好ましくはマンニトール）で被覆（オーバーコート）されてもよい。水溶性糖アルコールで被覆した場合、細粒を含有する口腔内崩壊錠の強度が向上する。
腸溶性被覆層としては、例えば前記したような水系腸溶性高分子基剤、徐放性基剤、可塑剤などを組み合わせて、該医薬活性成分を含む組成物の表面全体を、約２０〜約７０μｍ、好ましくは約３０〜約５０μｍの厚みで覆う層であることが好ましい。従って、該組成物の粒径が小さければ小さいほど、腸溶性被覆層が細粒全体に占める重量％が大きくなる。本発明における細粒Ｂにおいては、腸溶性被覆層は細粒全体の約３０〜約７０重量％、好ましくは約５０〜約７０重量％である。
腸溶性被覆層は、複数の層（例、２〜３層）で形成されていてもよい。例えば、組成物に、ポリエチレングリコールを含有する腸溶性被覆層を被覆し、クエン酸トリエチルを含有する腸溶性被覆層を被覆し、さらに、ポリエチレングリコールを含有する腸溶性被覆層を被覆する方法等が挙げられる。
【００６０】
細粒Ｂの最外層もまた、細粒Ａと同様にキャスティングフィルムの破断点伸度が約１００〜約７００％であるポリマーを含有する被覆層で被覆されていてもよい。このような最外層にキャスティングフィルムの破断点伸度が約１００〜約７００％であるポリマーを含有する被覆層を被覆する場合の被覆方法は前記した細粒Ａと同様にして実施できる。
【００６１】
本発明の固形製剤（例、錠剤）は、製剤分野における慣用の方法により製造される。
例えば、前記細粒（単一の細粒、あるいは前記細粒Ａおよび細粒Ｂなどの２〜３種の細粒）および添加剤を混合し、成形し、さらに所望により乾燥する方法が挙げられる。具体的には、例えば細粒および添加剤、所望により水と混合し、成形し、さらに所望により乾燥する方法が挙げられる。
「混合」は、一般に用いられる混合方法、例えば混合、練合、造粒などにより行われる。該「混合」は、例えばバーチカルグラニュレーターＶＧ１０（パウレック社製）、万能練合機（畑鉄工所製）、流動層造粒機ＬＡＢ−１、ＦＤ−３Ｓ（パウレック社製）、Ｖ型混合機、タンブラー混合機などの装置を用いて行われる。
湿式打錠により製造する方法としては、特開平５−２７１０５４号公報などに記載の方法を用いることが好ましい。加湿させた後、乾燥させて製造することもできる。その方法としては、特開平９−４８７２６号公報や特開平８−２９１０５１号公報などに記載の方法を用いることが好ましい。即ち、打錠前あるいは打錠後に加湿し、その後乾燥させることにより硬度を増強させることが有効である。
「成形」は、例えば固形製剤が錠剤である場合、単発錠剤機（菊水製作所製）、ロータリー式打錠機（菊水製作所製）などを用い、約０．５〜約３ｔｏｎ／ｃｍ２、好ましくは約１〜約２ｔｏｎ／ｃｍ２の圧力で打錠することにより行われる。
「乾燥」は、例えば真空乾燥、流動層乾燥など製剤一般の乾燥に用いられる何れの方法によってもよい。
細粒以外に配合させる添加剤としては、例えば水溶性糖アルコール、結晶セルロース、Ｌ−ＨＰＣなどが用いられ、さらに結合剤、酸味剤、発泡剤、人口甘味料、香料、滑沢剤、着色剤、安定化剤、賦形剤、崩壊剤などを添加、混合して圧縮成形することにより経口投与用の口腔内崩壊性固形製剤とすることができる。また、医薬活性成分の水分散液を鋳型（例えば、ＰＴＰ成型ポケット）に分注し、凍結乾燥機や通風乾燥機などにより乾燥後、ヒートシールすることによって鋳型錠とすることもできる。
該「水溶性糖アルコール」は、糖アルコール１ｇを水に加え、２０℃において５分ごとに強く３０秒間振り混ぜて約３０分以内に溶かす際に、必要な水の量が３０ｍｌ未満である糖アルコールを意味する。
該「水溶性糖アルコール」としては、例えばマンニトール、ソルビトール、マルチトール、還元澱粉糖化物、キシリトール、還元パラチノース、エリスリトールなどが挙げられ、好ましくはマンニトール、キシリトール、エリスリトールが挙げられる。これらは、その２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。エリスリトールとしては、通常ブドウ糖を原料として酵母等による発酵により生産され、粒度が５０メッシュ以下のものが用いられる。該エリスリトールは、市販品〔日研化学（株）等〕として入手することができる。
水溶性糖アルコールは、全体の製剤１００重量部に対して通常、約３〜約５０重量部、好ましくは約５〜約３０重量部用いられる。
該「結晶セルロース」としては、α−セルロースを部分的に解重合して精製したものであればよい。また、微結晶セルロースと呼ばれるセルロースも含まれる。該結晶セルロースとして具体的には例えば、セオラスＫＧ  ８０１、セオラスＫＧ  ８０２、アビセルＰＨ  １０１、アビセルＰＨ  １０２、アビセルＰＨ  ３０１、アビセルＰＨ  ３０２、アビセルＲＣ−５９１（結晶セルロース・カルメロースナトリウム）等が挙げられる。好ましくは高成形アビセルと呼ばれているセオラスＫＧ  ８０１またはセオラスＫＧ  ８０２が挙げられる。これら結晶セルロースは単独に使用してもよいが、２種以上併用することもできる。これら結晶セルロースは市販品〔旭化成（株）製〕として入手することができる。
該結晶セルロースは、全体の製剤１００重量部に対して約３〜約５０重量部、好ましくは約５〜約４０重量部、最も好ましくは、約５〜約２０重量部程度配合すればよい。
該「低置換度ヒドロキシプロピルセルロース」としては、ＬＨ−１１、ＬＨ−２１、ＬＨ−２２、ＬＨ−Ｂ１、ＬＨ−３１、ＬＨ−３２、ＬＨ−３３等が挙げられる。これら低置換度ヒドロキシプロピルセルロースは市販品〔信越化学（株）製〕として入手することができる。
該低置換度ヒドロキシプロピルセルロースは、全体の製剤１００重量部に対して約１〜約５０重量部、好ましくは約３〜約４０重量部、最も好ましくは、約３〜約２０重量部程度配合すればよい。
細粒以外の添加剤として使用される、ＨＰＣ基含量が５.０〜７.０重量％あるいは７.０〜９.９％の該Ｌ−ＨＰＣは、十分な口腔内崩壊性および十分な製剤強度を得るために、全体の製剤１００重量部に対して通常、約１〜約５０重量部、好ましくは約１〜約４０重量部、さらに好ましくは約１〜約２０重量部用いられる。
結合剤としては、例えばヒドロキシプロピルセルロース、ＨＰＭＣ、結晶セルロース、α化デンプン、ポリビニルピロリドン、アラビアゴム末、ゼラチン、プルランなどが挙げられる。これらの結合剤は２種類以上、適宜の割合で混合して用いられてもよい。該結合剤として結晶セルロースを用いる場合、優れた口腔内速崩壊性を保持したままで、製剤強度のさらに大きい固形製剤を得ることができる。ここで、結晶セルロースとしては、α−セルロースを部分的に解重合して精製したものであればよい。また、微結晶セルロースと呼ばれているものも含まれる。結晶セルロースの具体例としては、例えばセオラスＫＧ  ８０１、セオラスＫＧ  ８０２、アビセルＰＨ  １０１、アビセルＰＨ  １０２、アビセルＰＨ  ３０１、アビセルＰＨ  ３０２、アビセルＲＣ−Ａ５９１ＮＦ（結晶セルロース・カルメロースナトリウム）、アビセルＲＣ−５９１（結晶セルロース・カルメロースナトリウム）等が挙げられる。なかでも、高成形性結晶セルロースと呼ばれているセオラスＫＧ  ８０１またはセオラスＫＧ  ８０２が好適に用いられる。これら結晶セルロースは、２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。また、これら結晶セルロースは、市販品〔旭化成（株）製〕として入手することができる。該結晶セルロースは、細粒を含まない固形製剤の場合は、全体の製剤１００重量部に対して、例えば約１〜約５０重量部、好ましくは約２〜約４０重量部、さらに好ましくは約２〜約２０重量部用いられる。
酸味剤としては、例えばクエン酸（無水クエン酸）、酒石酸、リンゴ酸などが挙げられる。
発泡剤としては、例えば重曹などが挙げられる。本発明の製剤は好ましくは発泡剤を含まない。
人口甘味料としては、例えばサッカリンナトリウム、グリチルリチン二カリウム、アスパルテーム、スクラロース、アセスルファムカリウム、ステビア、ソーマチンなどが挙げられる。
香料としては、合成物および天然物の何れでもよく、例えばレモン、レモンライム、オレンジ、メントール、ストロベリーなどが挙げられる。
滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、ショ糖脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、タルク、ステアリン酸などが挙げられる。該滑沢剤としてポリエチレングリコールを用いる場合、医薬活性成分の経日的分解が抑制された安定な固形製剤を得ることができる。この際、ポリエチレングリコールは、全体の製剤１００重量部に対して、例えば約０．０１〜約１０重量部、好ましくは約０．１〜約５重量部用いられる。
着色剤としては、例えば食用黄色５号、食用赤色２号、食用青色２号などの食用色素；食用レーキ色素、ベンガラなどが挙げられる。
安定化剤としては、塩基性医薬活性成分の場合には塩基性物質が、酸性医薬活性成分の場合には酸性物質が挙げられる。
賦形剤としては、例えば乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール（β−Ｄ−マンニトールなど）、デンプン、コーンスターチ、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸、酸化チタンなどが挙げられる。
崩壊剤としては、例えばクロスポビドン［ＩＳＰ  Ｉｎｃ．（米国）、ＢＡＳＦ（ドイツ）製］、クロスカルメロースナトリウム（ＦＭＣ−旭化成）、カルメロースカルシウム（五徳薬品）などスーパー崩壊剤と称される崩壊剤；ヒドロキシプロピルセルロース、Ｌ−ＨＰＣ；カルボキシメチルスターチナトリウム（松谷化学（株））；コーンスターチ等が挙げられ、中でも、クロスポビドンが好適に用いられる。これら崩壊剤は、２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
該クロスポビドンは、ポリビニルポリピロリドン（ＰＶＰＰ）、１−ビニル−２−ピロリジノンホモポリマーと称されているものも含め、１−エテニル−２−ピロリジノンホモポリマーと称される架橋された重合物であれば何れでもよく、通常分子量１，０００，０００以上のクロスポビドンが用いられる。市販品として入手可能なクロスポビドンの具体例としては、例えばクロス−リンクト（架橋）ポビドン、コリドンＣＬ［ＢＡＳＦ（ドイツ）製］、ポリプラスドンＸＬ、ポリプラスドンＸＬ−１０、ＩＮＦ−１０［ＩＳＰ  Ｉｎｃ．（米国）製］、ポリビニルポリピロリドン、ＰＶＰＰ、１−ビニル−２−ピロリジノンホモポリマーなどが挙げられる。
これら崩壊剤は、単独使用の他に、２種以上併用することもできる。例えばクロスポビドン単独、あるいはクロスポビドンと他の崩壊剤との併用が挙げられる。
このような崩壊剤は、全体の製剤１００重量部に対して、例えば約０．１〜約２０重量部、好ましくは約１〜約１０重量部、さらに好ましくは約３〜約７重量部用いられる。
本発明の製剤は、好ましくは、酸中和剤を含まない。
【００６２】
原料粉体や粒体を打錠する場合、室温で実施してもよいが、室温以上の温度（約２５〜約４０℃）で加温打錠してもよい。本明細書中、「室温」とは、通常の錠剤の製造において打錠を行う室内の温度をいい、その温度は通常約２０〜約２５℃をいう。
本発明の固形製剤は、好ましくは平均粒子径が約５００μｍ以下の細粒を含有し、かかる固形製剤は平均粒子径が約５００μｍ以下の細粒を打錠することによって製造することができる。
【００６３】
本発明の固形製剤の剤形としては、例えば錠剤（口腔内崩壊錠、水中崩壊錠）が好ましい。なかでも、口腔内急速崩壊錠が好ましい。
口腔内崩壊錠などの錠剤は、その直径を約６．５〜約２０ｍｍ、好ましくは約８〜約１４ｍｍにすると、服用の取り扱いが有利である。
医薬活性成分の放出速度が異なる２種以上（好ましくは２〜３種）の細粒を含有する製剤の場合、服用しやすい大きさである限り、それぞれの細粒およびその他の添加剤の含有量は特に限定されない。
本発明の（１）キャスティングフィルムの破断点伸度が約１００〜約７００％であるポリマーを含有してなる被覆層で被覆され、医薬活性成分の放出が制御された細粒Ａおよび（２）医薬活性成分の放出速度が（１）の細粒とは異なる細粒Ｂを含有する固形製剤の場合、さらに添加剤を含有しても良い。その場合は、製剤全体に対し、細粒Ａを約１０〜約５０重量％、細粒Ｂを約１０〜約３０重量％および添加剤を約２０〜約８０重量％含有する製剤が望ましい。
また、前記細粒Ａおよび細粒Ｂを含有する固形製剤に使用する添加剤としては、前述したものが挙げられるが、なかでも水溶性糖アルコール、崩壊剤等が好ましく使用される。水溶性糖アルコールおよび崩壊剤の定義、具体例、含有量等は前述した通りである。
本発明の固形製剤の全重量は、医薬活性成分３０ｍｇを含有する時、約１０００ｍｇ以下、好ましくは約３００〜約９００ｍｇである。
【００６４】
本発明の製剤の口腔内崩壊時間（健康な成人男子及び女子の口腔内の唾液のみで固形製剤が完全に崩壊するまでの時間）は、約９０秒以内、好ましくは約１分以内、より好ましくは約５〜約５０秒、さらに好ましくは約５〜約４０秒、特に好ましくは約５〜約３５秒である。
本発明の製剤の水中崩壊時間は、通常９０秒以内、好ましくは約１分以内、より好ましくは約５〜約４０秒、さらに好ましくは約５〜約３０秒、特に好ましくは約５〜約２５秒である。
また、本発明の製剤の強度（錠剤硬度計による測定値）は、通常約１０〜約１５０Ｎ（約１〜約１５ｋｇ）である。
本発明の固形製剤は、水なしで、または水とともに服用される。服用方法としては、（１）口に含みそのまま飲み込まず少量の水、または水なしで口腔内の唾液で溶解または崩壊させて服用する方法、または（２）水とともにそのまま飲み込んで服用する方法が挙げられる。また、錠剤を水で溶解または崩壊させた後、服用してもよい。
【００６５】
また、固形製剤（例、錠剤）の投与量は、医薬活性成分、投与対象、疾患の種類等により異なるが、医薬活性成分としての投与量が有効量となる範囲から選択すればよい。
例えば医薬活性成分がランソプラゾールまたはその光学活性体である場合、本発明の製剤は、消化性潰瘍（例、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、吻合部潰瘍、ゾリンジャー・エリソン（Zollinger-Ellison）症候群等）、胃炎、逆流性食道炎、食道炎を伴わない胃食道逆流症（symptomatic Gastroesophageal Reflux Disease (symptomatic GERD)）等の治療および予防；Ｈ．ピロリ除菌または除菌の補助；消化性潰瘍、急性ストレス潰瘍および出血性胃炎による上部消化管出血の抑制；侵襲ストレス（手術後に集中管理を必要とする大手術や集中治療を必要とする脳血管障害、頭部外傷、多臓器不全、広範囲熱傷から起こるストレス）による上部消化管出血の抑制；非ステロイド系抗炎症剤に起因する潰瘍の治療および予防；手術後ストレスによる胃酸過多および潰瘍の治療および予防；麻酔前投与等に有用であり、その投与量は、成人１人（６０ｋｇ体重）あたり、ランソプラゾールまたはその光学活性体として約０．５〜約１５００ｍｇ／日、好ましくは約５〜約５００ｍｇ／日、より好ましくは約５〜約１５０ｍｇ／日である。ランソプラゾールまたはその光学活性体は他の薬剤（抗腫瘍剤、抗菌剤等）と併用してもよい。とりわけ、エリスロマイシン系抗生物質（例、クラリスロマイシン等）、ペニシリン系抗生物質（例、アモキシシリン等）、イミダゾール系化合物（例、メトロニダゾール等）から選ばれる抗菌剤と併用することによりＨ．ピロリ除菌に優れた効果が達成できる。
【００６６】
本発明の製剤において、医薬活性成分としてランソプラゾールまたはその光学活性体などのＰＰＩを用いる場合、経口投薬０．５時間後の胃内平均ｐＨが４以上であり、該ｐＨ以上に１４時間以上保持するように放出制御された製剤が望ましい。
また、本発明の製剤は、例えば、医薬活性成分としてＲ−ランソプラゾールまたはその塩を含有し、医薬活性成分３０ｍｇ相当を経口投与した時、最高血中薬物濃度到達時間が約５時間以内であり、１００ｎｇ／ｍＬ以上の血中薬物濃度が約４時間以上持続する製剤である。
【００６７】
医薬活性成分がボグリボースである場合、本発明の製剤は、肥満症、脂肪過多症、過脂肪血症、糖尿病等の治療および予防に有用であり、その投与量は、成人１人（６０ｋｇ体重）あたり、ボグリボースとして約０．０１〜約３０ｍｇ／日、好ましくは約０．０１〜約１０ｍｇ／日、より好ましくは約０．１〜約３ｍｇ／日である。該錠剤は、１日１回または２〜３回に分けて投与してもよい。
【００６８】
本発明においては、医薬活性成分の放出が制御された細粒および添加剤を打錠して製造される口腔内崩壊錠の、打錠時における細粒の破損を抑制する方法であって、キャスティングフィルムの破断点伸度が約１００〜約７００％であるポリマーを含有する被覆層を有することを特徴とする、方法を提供する。該方法によれば、細粒が破損することによる医薬活性成分の苦味のマスキング効果の低減や耐酸性の低下を防ぐことができる。
【実施例】
【００６９】
以下、製造例、実施例、比較例および試験例に基づいて本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
以下の製剤の実施例および比較例で用いられる成分としては、第十五改正日本薬局方適合品を用いた。なお、特記しない限り、以下の％は重量％を示す。また、以下の実施例および比較例において化合物Ｘは（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)−２−ピリジニル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールである。実施例で得られた錠剤の物性は、下記試験法によって測定した。
（１）硬度試験
錠剤硬度計（富山産業（株）製）を用いて測定した。試験は１０回行い、その平均値を示す。
（２）口腔内崩壊試験
錠剤が口腔内の唾液のみで完全に崩壊するまでの時間を測定した。試験は被験者４名で行い、その平均値を示す。
【００７０】
製造例１
医薬活性成分被覆細粒の製造
放出制御細粒Ａの核となる核粒の製造を以下のように行った。精製水（７８０ｇ）にヒプロメロース（ＴＣ−５ＥＷ、６０ｇ）を添加して溶解し、この溶液に低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ−３２、３０ｇ）および炭酸マグネシウム（６０ｇ）を添加して分散した。得られた分散液に化合物Ｘ（１８０ｇ）を均一に分散させコーティング液を得た。この化合物Ｘ含有コーティング液（１１１０ｇ）のうち規定量（９７１ｇ）を、乳糖・結晶セルロース粒（ノンパレル１０５Ｔ、１５０ｇ）に、転動流動層コーティング装置（ＳＰＩＲ−Ａ−ＦＬＯＷ、フロイント産業株式会社製）を用いてコーティングした。コーティング条件は、ｉｎｌｅｔ温度を約３７℃、スプレー圧を約１ｋｇｆ／ｃｍ２、ｅｘｈａｕｓｔ  ａｉｒ目盛１００、ＢＥＤ圧を約２５０ｍｍＨｇ、ローター回転数を約３００ｒｐｍ、スプレー注入速度を約３ｇ／分、スプレー位置を下部側方とした。コーティング操作終了後、得られた細粒を４０℃で１６時間真空乾燥し、丸篩で篩過して、粒径１５０μｍ〜５００μｍの核粒を得た。
［医薬活性成分被覆細粒８５ｍｇ中の組成］
乳糖・結晶セルロース粒（ノンパレル１０５Ｔ）      ３０ｍｇ
化合物Ｘ                                          ３０ｍｇ
炭酸マグネシウム                                  １０ｍｇ
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース                ５ｍｇ
ヒプロメロース                                    １０ｍｇ
計                                                ８５ｍｇ
【００７１】
製造例２
中間層被覆細粒の製造
製造例１で得られた医薬活性成分被覆細粒に中間層コーティング液を転動流動層コーティング装置（ＳＰＩＲ−Ａ−ＦＬＯＷ、フロイント産業株式会社製）を用いてコーティングし、そのまま乾燥し下記組成の細粒を得た。中間層コーティング液は、精製水（６２０．４ｇ）にヒプロメロース（ＴＣ−５ＥＷ、３９．５ｇ）およびマンニトール（３９．５ｇ）を溶解し、得られる溶液に酸化チタン（１１．３ｇ）、タルク（１６．９ｇ）および低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ−３２、２８．２ｇ）を分散させ製造した。この中間層コーティング液（７５５．８ｇ）のうち規定量（６６１ｇ）を、製造例１で得られた医薬活性成分被覆細粒（４００ｇ）に、転動流動層コーティング装置（ＳＰＩＲ−Ａ−ＦＬＯＷ、フロイント産業株式会社製）を用いてコーティングした。コーティング条件は、ｉｎｌｅｔ温度を約６０℃、スプレー圧を約１ｋｇｆ／ｃｍ２、ｅｘｈａｕｓｔ  ａｉｒ目盛１００、ＢＥＤ圧を約２５０ｍｍＨｇ、ローター回転数を約３００ｒｐｍ、スプレー注入速度を約２．５ｇ／分、スプレー位置を下部側方とした。コーティング操作終了後、得られた細粒を４０℃で１６時間真空乾燥し、丸篩で篩過して、粒径１５０μｍ〜５００μｍの中間層被覆細粒を得た。
［中間層被覆細粒１１０ｍｇ中の組成］
医薬活性成分被覆細粒（製造例１）                      ８５ｍｇ
ヒプロメロース                                          ７ｍｇ
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース                    ５ｍｇ
タルク                                                  ３ｍｇ
酸化チタン                                              ３ｍｇ
マンニトール                                            ７ｍｇ
計                                                  １１０ｍｇ
【００７２】
製造例３
腸溶性細粒の製造
精製水（２８３．２ｇ）と無水エタノール（２５４５ｇ）との混液にメタクリル酸メチル・メタクリル酸共重合体（オイドラギットＳ１００、Ｅｖｏｎｉｋ  Ｒｏｅｈｍ社製）（１８４．８ｇ）およびクエン酸トリエチル（３７．２ｇ）を溶解し、得られる溶液にタルク（９２．４ｇ）を分散させコーティング溶液を製造した。製造例２で得られた中間層被覆細粒（２２０ｇ）に、前記コーティング溶液（３１４２．６ｇ）のうち規定量（２７４９ｇ）を転動流動層コーティング装置（ＳＰＩＲ−Ａ−ＦＬＯＷ、フロイント産業株式会社製）を用いてコーティングした。コーティング条件は、ｉｎｌｅｔ温度を約３５℃、スプレー圧を約１ｋｇｆ／ｃｍ２、ｅｘｈａｕｓｔ  ａｉｒ目盛１００、ＢＥＤ圧を約２５０ｍｍＨｇ、ローター回転数を約３００ｒｐｍ、スプレー注入速度を約２．０ｇ／分、スプレー位置を下部側方とし、ｐＨ依存的（一定のｐＨ以上の環境で医薬活性成分を放出する）に溶解する放出制御膜をコーティングした。得られた細粒を４０℃で１６時間真空乾燥し、丸篩で篩過して、１５０μｍ〜５００μｍの腸溶性細粒を得た。
［腸溶性細粒２４０．９ｍｇ中の組成］
中間層被覆細粒（製造例２）                        １１０ｍｇ
メタクリル酸メチル・メタクリル酸共重合体            ７７ｍｇ
タルク                                          ３８．５ｍｇ
クエン酸トリエチル                              １５．４ｍｇ
計                                            ２４０．９ｍｇ
【００７３】
製造例４
ポリマー被覆細粒の製造
精製水（１９０ｇ）を８０℃に加温した後、ポリソルベート８０（１．８４ｇ）、モノステアリン酸グリセリン（４．６ｇ）およびクエン酸トリエチル（４．６ｇ）を分散させた。この懸濁液を室温になるまで冷却後、メタクリル酸・アクリル酸メチル・メタクリル酸メチル共重合体分散液（オイドラギットＦＳ３０Ｄ、Ｅｖｏｎｉｋ  Ｒｏｅｈｍ社製）（３０７ｇ）に添加して均一に混合しコーティング溶液を製造した。製造例３で得られた腸溶性細粒（２００ｇ）に、前記コーティング溶液（５０８．０４ｇ）のうち規定量（１１６ｇ）を転動流動層コーティング装置（ＳＰＩＲ−Ａ−ＦＬＯＷ、フロイント産業株式会社製）を用いてコーティングした。コーティング条件は、ｉｎｌｅｔ温度を約３２℃、スプレー圧を約１ｋｇｆ／ｃｍ２、ｅｘｈａｕｓｔ  ａｉｒ目盛１００、ＢＥＤ圧を約２５０ｍｍＨｇ、ローター回転数を約３００ｒｐｍ、スプレー注入速度を約２．０ｇ／分、スプレー位置を下部側方とした。得られた細粒を４０℃で１６時間真空乾燥し、丸篩で篩過して、１５０μｍ〜５００μｍのポリマー被覆細粒を得た。
［ポリマー被覆細粒２６７．８７ｍｇ中の組成］
腸溶性細粒（製造例３）                                        ２４０．９ｍｇ
メタクリル酸・アクリル酸メチル・メタクリル酸メチル共重合体    ２４．０９ｍｇ
ポリソルベート８０                                              ０．４８ｍｇ
モノステアリン酸グリセリン                                        １．２ｍｇ
クエン酸トリエチル                                                １．２ｍｇ
計                                                          ２６７．８７ｍｇ
【００７４】
製造例５
外層成分造粒末の製造
マンニトール（４１４ｇ）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ−３３、６０ｇ）、結晶セルロース（６０ｇ）およびクロスポビドン（３０ｇ）を流動層造粒機（ＬＡＢ−１、パウレック社製）に仕込み、マンニトール（２４ｇ）を精製水（１３６ｇ）に溶解した水溶液を噴霧して造粒し、乾燥して外層成分造粒末（５７３ｇ）を得た。
【００７５】
実施例１
口腔内崩壊性固形製剤の製造
製造例４で得たポリマー被覆細粒（５４．０ｇ）、製造例５で得た外層成分造粒末（５８．８ｇ）およびステアリン酸マグネシウム（１．２ｇ）を袋混合し、混合末を得た。得られた混合末（１１４ｇ）をＡｕｔｏｇｒａｐｈ（商品名、島津製作所（株）社製）を用いて、１錠５６５．５ｍｇ、１３ｍｍφ隅角平面の杵で、打錠圧２０ｋＮ／ｃｍ２で打錠し化合物Ｘ（３０ｍｇ）を含有する本発明の口腔内崩壊性固形製剤（５６５．５ｍｇ）を製造した。
【００７６】
製造例６
ポリマー被覆細粒の製造
精製水（１９０ｇ）を８０℃に加温した後、ポリソルベート８０（１．６８ｇ）、モノステアリン酸グリセリン（４．２ｇ）およびクエン酸トリエチル（８．４ｇ）を分散させた。この懸濁液を室温になるまで冷却後、メタクリル酸・アクリル酸メチル・メタクリル酸メチル共重合体分散液（オイドラギットＦＳ３０Ｄ、Ｅｖｏｎｉk  Ｒｏｅｈｍ社製）（２８０ｇ）に添加して均一に混合しコーティング溶液を製造した。製造例３で得られた腸溶性細粒（２００ｇ）に、前記コーティング溶液（４８４．２８ｇ）のうち規定量（１２１ｇ）を転動流動層コーティング装置（ＳＰＩＲ−Ａ−ＦＬＯＷ、フロイント産業株式会社製）を用いてコーティングした。コーティング条件は、ｉｎｌｅｔ温度を約３２℃、スプレー圧を約１ｋｇｆ／ｃｍ２、ｅｘｈａｕｓｔ  ａｉｒ目盛１００、ＢＥＤ圧を約２５０ｍｍＨｇ、ローター回転数を約３００ｒｐｍ、スプレー注入速度を約２．０ｇ／分、スプレー位置を下部側方とした。得られた細粒を４０℃で１６時間真空乾燥し、丸篩で篩過して、１５０μｍ〜５００μｍのポリマー被覆細粒を得た。
［ポリマー被覆細粒２６９．０８ｍｇ中の組成］
腸溶性細粒（製造例３）                                        ２４０．９ｍｇ
メタクリル酸・アクリル酸メチル・メタクリル酸メチル共重合体    ２４．０９ｍｇ
ポリソルベート８０                                              ０．４８ｍｇ
モノステアリン酸グリセリン                                        １．２ｍｇ
クエン酸トリエチル                                              ２．４１ｍｇ
計                                                          ２６９．０８ｍｇ
【００７７】
実施例２
口腔内崩壊性固形製剤の製造
製造例６で得たポリマー被覆細粒（５４．０ｇ）、製造例５で得た外層成分造粒末（５８．８ｇ）およびステアリン酸マグネシウム（１．２ｇ）を袋混合し、混合末を得た。得られた混合末（５６８．０ｍｇ）をＡｕｔｏｇｒａｐｈ（商品名、島津製作所（株）社製）を用いて、１錠５６８．０ｍｇ、１３ｍｍφ隅角平面の杵で、打錠圧２０ｋＮ／ｃｍ２で打錠し化合物Ｘ（３０ｍｇ）を含有する本発明の口腔内崩壊性固形製剤（５６８．０ｍｇ）を製造した。
【００７８】
製造例７
医薬活性成分被覆細粒の製造
放出制御細粒Ｂの核となる核粒の製造を以下のように行った。精製水（６４０ｇ）にヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ、５０ｇ）およびマンニトール（３７．５ｇ）を添加して溶解し、この溶液にタルク（３７．５ｇ）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ−３２Ｗ、２５ｇ）および炭酸マグネシウム（５０ｇ）を添加して分散した。得られた分散液に化合物Ｘ（７５ｇ）を均一に分散させコーティング液を得た。この化合物Ｘ含有コーティング液（９１５ｇ）のうち規定量（７９３ｇ）を、乳糖・結晶セルロース粒（ノンパレル１０５Ｔ、１３０ｇ）に、転動流動層コーティング装置（ＳＰＩＲ−Ａ−ＦＬＯＷ、フロイント産業株式会社製）を用いてコーティングした。コーティング条件は、ｉｎｌｅｔ温度を約４０℃、スプレー圧を約１ｋｇｆ／ｃｍ２、ｅｘｈａｕｓｔ  ａｉｒ目盛１００、ＢＥＤ圧を約２５０ｍｍＨｇ、ローター回転数を約３００ｒｐｍ、スプレー注入速度を約６ｇ／分、スプレー位置を下部側方とした。コーティング操作終了後、得られた細粒を４０℃で１６時間真空乾燥し、丸篩で篩過して、粒径１２５μｍ〜５００μｍの核粒を得た。
［医薬活性成分被覆細粒８５ｍｇ中の組成］
乳糖・結晶セルロース粒（ノンパレル１０５Ｔ）      ３０ｍｇ
化合物Ｘ                                          １５ｍｇ
マンニトール                                    ７．５ｍｇ
タルク                                          ７．５ｍｇ
炭酸マグネシウム                                  １０ｍｇ
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース                ５ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース                      １０ｍｇ
計                                                ８５ｍｇ
【００７９】
製造例８
中間層被覆細粒の製造
製造例７で得られた医薬活性成分被覆細粒に中間層コーティング液を転動流動層コーティング装置（ＳＰＩＲ−Ａ−ＦＬＯＷ、フロイント産業株式会社製）を用いてコーティングし、そのまま乾燥し下記組成の細粒を得た。中間層コーティング溶液は、精製水（５４０ｇ）にヒプロメロース（置換度タイプ２９１０、１６．８ｇ）およびマンニトール（１６．８ｇ）を溶解し、得られる溶液に酸化チタン（７．２ｇ）、タルク（７．２ｇ）および低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ−３２Ｗ、１２ｇ）を分散させ製造した。この中間層コーティング液（６００ｇ）のうち規定量（５００ｇ）を、製造例７で得られた医薬活性成分被覆細粒（１７０ｇ）に、転動流動層コーティング装置（ＳＰＩＲ−Ａ−ＦＬＯＷ、フロイント産業株式会社製）を用いてコーティングした。コーティング条件は、ｉｎｌｅｔ温度を約６０℃、スプレー圧を約１ｋｇｆ／ｃｍ２、ｅｘｈａｕｓｔ  ａｉｒ目盛１００、ＢＥＤ圧を約２５０ｍｍＨｇ、ローター回転数を約３００ｒｐｍ、スプレー注入速度を約２．５ｇ／分、スプレー位置を下部側方とした。コーティング操作終了後、得られた細粒を４０℃で１６時間真空乾燥し、丸篩で篩過して、粒径１２５μｍ〜５００μｍの中間層コーティング細粒を得た。
［中間層被覆細粒１１０ｍｇ中の組成］
医薬活性成分被覆細粒（製造例７）                      ８５ｍｇ
ヒプロメロース                                          ７ｍｇ
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース                    ５ｍｇ
タルク                                                  ３ｍｇ
酸化チタン                                              ３ｍｇ
マンニトール                                            ７ｍｇ
計                                                  １１０ｍｇ
【００８０】
製造例９
腸溶性細粒の製造
精製水（７３．７ｇ）にモノステアリン酸グリセリン（２．４ｇ）、ポリソルベート８０（０．７２ｇ）、ベンガラ（０．０５ｇ）を添加し、ホモミキサー（Ｔ．Ｋ．ＡＵＴＯＨＯＭＯＭＩＸＥＲ、特殊機化工業製）を用いて７０℃に加温後、室温まで冷却しモノステアリン酸グリセリンエマルションを得た。精製水（５０ｇ）にマクロゴール６０００（４．０８ｇ）、クエン酸（０．０５ｇ）を溶解後、メタクリル酸・アクリル酸エチル共重合体分散液（オイドラギットＬ３０Ｄ−５５、Ｅｖｏｎｉｋ  Ｒｏｅｈｍ社製）（１２２．０８ｇ）およびメタクリル酸メチル・アクリル酸エチル共重合体分散液(オイドラギットＮＥ３０Ｄ、Ｅｖｏｎｉｋ  Ｒｏｅｈｍ社製)（１３．６ｇ）を添加した。得られる溶液にモノステアリン酸グリセリンエマルションを添加しコーティング溶液を製造した。製造例８で得た中間層被覆細粒（１１０ｇ）に、前記コーティング溶液（２６６．６８ｇ）のうち規定量（１１１．１ｇ）を転動流動層コーティング装置（ＳＰＩＲ−Ａ−ＦＬＯＷ、フロイント産業株式会社製）を用いてコーティングした。コーティング条件は、ｉｎｌｅｔ温度を約３５℃、スプレー圧を約１ｋｇｆ／ｃｍ２、ｅｘｈａｕｓｔ  ａｉｒ目盛１００、ＢＥＤ圧を約２５０ｍｍＨｇ、ローター回転数を約１５０ｒｐｍ、スプレー注入速度を約２．０ｇ／分、スプレー位置を下部側方とし、放出制御膜をコーティングした。得られた細粒を４０℃で１６時間真空乾燥し、丸篩で篩過して、１２５μｍ〜５００μｍの腸溶性細粒を得た。
［腸溶性細粒１３０ｍｇ中の組成］
中間層被覆細粒（製造例８）                            １１０ｍｇ
メタクリル酸・アクリル酸エチル共重合体            １５．２６ｍｇ
メタクリル酸メチル・アクリル酸エチル共重合体          １．７ｍｇ
マクロゴール６０００                                  １．７ｍｇ
モノステアリン酸グリセリン                            １．０ｍｇ
ポリソルベート８０                                    ０．３ｍｇ
クエン酸                                            ０．０２ｍｇ
ベンガラ                                            ０．０２ｍｇ
計                                                    １３０ｍｇ
【００８１】
製造例１０
腸溶性細粒の製造
精製水（４７０ｇ）にモノステアリン酸グリセリン（１４．４ｇ）、ポリソルベート８０（４．３２ｇ）、ベンガラ（０．２９ｇ）を添加し、ホモミキサー（Ｔ．Ｋ．ＡＵＴＯＨＯＭＯＭＩＸＥＲ、特殊機化工業製）を用いて７０℃に加温後、室温まで冷却しモノステアリン酸グリセリンエマルションを得た。精製水（３１９．４ｇ）にクエン酸トリエチル（４４．８８ｇ）、クエン酸（０．１２ｇ）を溶解後、メタクリル酸・アクリル酸エチル共重合体分散液（オイドラギットＬ３０Ｄ−５５、Ｅｖｏｎｉｋ  Ｒｏｅｈｍ社製）（６７２ｇ）およびメタクリル酸メチル・アクリル酸エチル共重合体分散液(オイドラギットＮＥ３０Ｄ、Ｅｖｏｎｉｋ  Ｒｏｅｈｍ社製)（７４．６４ｇ）を添加した。得られる
溶液にモノステアリン酸グリセリンエマルションを添加しコーティング溶液を製造した。製造例９で得た腸溶性細粒（１３０ｇ）に、前記コーティング溶液（１６００．０５ｇ）のうち規定量（６６６．７ｇ）を転動流動層コーティング装置（ＳＰＩＲ−Ａ−ＦＬＯＷ、フロイント産業株式会社製）を用いてコーティングした。コーティング条件は、ｉｎｌｅｔ温度を約３５℃、スプレー圧を約１ｋｇｆ／ｃｍ２、ｅｘｈａｕｓｔ  ａｉｒ目盛１００、ＢＥＤ圧を約２５０ｍｍＨｇ、ローター回転数を約１５０ｒｐｍ、スプレー注入速度を約２．０ｇ／分、スプレー位置を下部側方とし、放出制御膜をコーティングした。得られた細粒を４０℃で１６時間真空乾燥し、丸篩で篩過して、１２５μｍ〜５００μｍの腸溶性細粒を得た。
［腸溶性細粒２５０ｍｇ中の組成］
腸溶性細粒（製造例９）                                １３０ｍｇ
メタクリル酸・アクリル酸エチル共重合体                  ８４ｍｇ
メタクリル酸メチル・アクリル酸エチル共重合体        ９．３３ｍｇ
クエン酸トリエチル                                  １８．７ｍｇ
モノステアリン酸グリセリン                            ６．０ｍｇ
ポリソルベート８０                                    １．８ｍｇ
クエン酸                                            ０．０５ｍｇ
ベンガラ                                            ０．１２ｍｇ
計                                                    ２５０ｍｇ
【００８２】
製造例１１
腸溶性細粒の製造
精製水（３６．８ｇ）にモノステアリン酸グリセリン（１．２ｇ）、ポリソルベート８０（０．３６ｇ）、ベンガラ（０．０２ｇ）を添加し、ホモミキサー（Ｔ．Ｋ．ＡＵＴＯＨＯＭＯＭＩＸＥＲ、特殊機化工業製）を用いて７０℃に加温後、室温まで冷却しモノステアリン酸グリセリンエマルションを得た。精製水（２５ｇ）にマクロゴール６０００（２．０４ｇ）、クエン酸（０．０２ｇ）を溶解後、メタクリル酸・アクリル酸エチル共重合体分散液（オイドラギットＬ３０Ｄ−５５、Ｅｖｏｎｉｋ  Ｒｏｅｈｍ社製）（６１．０４ｇ）およびメタクリル酸メチル・アクリル酸エチル共重合体分散液（６．８ｇ）を添加した。得られる溶液にモノステアリン酸グリセリンエマルションを添加しコーティング溶液を製造した。製造例１０で得た腸溶性細粒（２５０ｇ）に、前記コーティング溶液（１３３．２８ｇ）のうち規定量（５５．５３ｇ）を転動流動層コーティング装置（ＳＰＩＲ−Ａ−ＦＬＯＷ、フロイント産業株式会社製）を用いてコーティングした。コーティング条件は、ｉｎｌｅｔ温度を約３５℃、スプレー圧を約１ｋｇｆ／ｃｍ２、ｅｘｈａｕｓｔ  ａｉｒ目盛１００、ＢＥＤ圧を約２５０ｍｍＨｇ、ローター回転数を約１５０ｒｐｍ、スプレー注入速度を約２．０ｇ／分、スプレー位置を下部側方とし、放出制御膜をコーティングした。得られた細粒を４０℃で１６時間真空乾燥し、丸篩で篩過して、１２５μｍ〜５００μｍの腸溶性細粒を得た。
［腸溶性細粒２６０ｍｇ中の組成］
腸溶性細粒（製造例１０）                              ２５０ｍｇ
メタクリル酸・アクリル酸エチル共重合体              ７．６３ｍｇ
メタクリル酸メチル・アクリル酸エチル共重合体        ０．８５ｍｇ
マクロゴール６０００                                ０．８５ｍｇ
モノステアリン酸グリセリン                            ０．５ｍｇ
ポリソルベート８０                                  ０．１５ｍｇ
クエン酸                                            ０．０１ｍｇ
ベンガラ                                            ０．０１ｍｇ
計                                                    ２６０ｍｇ
【００８３】
製造例１２
マンニトールオーバーコート腸溶性細粒の製造
精製水（２１６ｇ）にマンニトール（２４ｇ）を溶解し、コーティング溶液を製造した。製造例１１で得た腸溶性細粒（２６０ｇ）に、前記コーティング溶液（２４０ｇ）のうち規定量（１００ｇ）を転動流動層コーティング装置（ＳＰＩＲ−Ａ−ＦＬＯＷ、フロイント産業株式会社製）を用いてコーティングした。コーティング条件は、ｉｎｌｅｔ温度を約４０℃、スプレー圧を約１ｋｇｆ／ｃｍ２、ｅｘｈａｕｓｔ  ａｉｒ目盛１００、ＢＥＤ圧を約２５０ｍｍＨｇ、ローター回転数を約１５０ｒｐｍ、スプレー注入速度を約３．０ｇ／分、スプレー位置を下部側方とし、マンニトールをオーバーコーティングした。得られた細粒を４０℃で１６時間真空乾燥し、丸篩で篩過して、１２５μｍ〜５００μｍの最外層被覆細粒を得た。
［マンニトールオーバーコート腸溶性細粒２７０ｍｇ中の組成］
腸溶性細粒（製造例１１）        ２６０ｍｇ
マンニトール                      １０ｍｇ
計                              ２７０ｍｇ
【００８４】
製造例１３
外層成分造粒末の製造
マンニトール（４０１ｇ）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ−３３、６０ｇ）、結晶セルロース（６０ｇ）、クロスポビドン（３０ｇ）、無水クエン酸（６ｇ）、アスパルテーム（６ｇ）およびフレーバー（ＳＴＲＡＷＢＥＲＲＹ  ＤＵＲＡＲＯＭＥ、日本フィルメニッヒ（株））（０．９ｇ）を流動層造粒機（ＬＡＢ−１、パウレック社製）に仕込み、マンニトール（２４ｇ）を精製水（１３６ｇ）に溶解した水溶液を噴霧して造粒し、乾燥して造粒末（５８８ｇ）を得た。さらにステアリン酸マグネシウム（１２ｇ）を加え、袋混合し、外層成分造粒末（６００ｇ）を得た。
【００８５】
実施例３
口腔内崩壊性固形製剤の製造
製造例４で得たポリマー被覆細粒（２００．９ｇ）、製造例１２で得た腸溶性細粒（１３５ｇ）および製造例１３で得た外層成分造粒末（３７３．２ｇ）を袋混合し、混合末を得た。得られた混合末（７０９．１ｇ）のうち規定量（３５０ｇ）を、ロータリー式打錠機（コレクト１９Ｋ  ＡＷＣ）を用いて、１錠７０９．１ｍｇ、１３ｍｍφ隅角平面の杵で打錠圧２０ｋＮで打錠し、化合物Ｘ（３０ｍｇ）を含有する本発明の口腔内崩壊性固形製剤（７０９．１ｍｇ）を製造した。
【００８６】
実施例４
口腔内崩壊性固形製剤の製造
製造例６で得たポリマー被覆細粒（２０１．８ｇ）、製造例１２で得た腸溶性細粒（１３５ｇ）および製造例１３で得た外層成分造粒末（３７４．３ｇ）を袋混合し、混合末を得た。得られた混合末（７１１．１ｇ）のうち規定量（３５０ｇ）を、ロータリー式打錠機（コレクト１９Ｋ  ＡＷＣ）を用いて、１錠７１１．１ｍｇ、１３ｍｍφ隅角平面の杵で打錠圧２０ｋＮで打錠し、化合物Ｘ（３０ｍｇ）を含有する本発明の口腔内崩壊性固形製剤（７１１．１ｍｇ）を製造した。
【００８７】
比較例１
口腔内崩壊性固形製剤の製造
製造例３で得た腸溶性細粒（５４．０ｇ）、製造例５で得た外層成分造粒末（５８．８ｇ）およびステアリン酸マグネシウム（１．２ｇ）を袋混合し、混合末を得た。得られた混合末（１１４ｇ）をＡｕｔｏｇｒａｐｈ（商品名、島津製作所（株）社製）を用いて、１錠５０８．７ｍｇ、１３ｍｍφ隅角平面の杵で、打錠圧２０ｋＮ／ｃｍ２で打錠し化合物Ｘ（３０ｍｇ）を含有する口腔内崩壊性固形製剤（５０８．７ｍｇ）を製造した。
【００８８】
比較例２
腸溶性細粒カプセル剤の製造
製造例３で得た腸溶性細粒２４０．９ｍｇをＨＰＭＣカプセルに充填し、１カプセル当たり化合物Ｘを３０ｍｇ含有するカプセル剤を得た。
【００８９】
試験例１
比較例１、実施例１および実施例２で得られた錠剤について、硬度を錠剤硬度計（富山産業（株）製）を用いて測定した。また、日本薬局方溶出試験法第２法により０．１Ｎ  ＨＣｌ  ５００ｍＬ（１００ｒｐｍ）で２時間溶出試験を行い、溶出液を採取し、０．４５μｍのメンブランフィルターで濾過した後、吸光度を測定し、０．１Ｎ  ＨＣｌへの薬物の溶出率を算出した。結果を以下に示す。硬度試験は６回、溶出試験は２回行い、その平均値を示す。
【００９０】
【表１】
0005604304.tif 000003
【００９１】
表１から明らかなように、比較例１の錠剤に比べて、実施例１及び実施例２の錠剤では錠剤硬度が充分に高く、また溶出率も低く抑えられていることから、腸溶性細粒を、ポリマーを含有する被覆層で被覆することにより、打錠後の錠剤硬度ならびに耐酸性が改善されることが確認できた。
【００９２】
試験例２
比較例２で得られたカプセル剤、実施例１及び実施例２で得られた錠剤を、絶食したビーグル犬に、投与量３０ｍｇ（化合物Ｘ相当量）で経口投与した。投与後、１時間、２時間、４時間、６時間、８時間、１０時間及び１２時間後の血漿中化合物Ｘの濃度を測定し、台形公式により血漿中濃度−時間曲線下面積[ＡＵＣ（μｇ・ｈ／ｍＬ）]を算出した。さらに、最大血中濃度[Ｃｍａｘ（μｇ／ｍＬ）]及び最大血中濃度到達時間[Ｔｍａｘ（ｈ）]の測定も行った。結果を以下に示す。表中の値は平均値±ＳＤを示す。
【００９３】
【表２】
0005604304.tif 000004
【００９４】
表２から明らかなように、比較例２のカプセル剤に比べて、実施例１及び実施例２の錠剤では吸収性が著しく低下することはなかった。
試験例１および試験例２の結果より、腸溶性細粒を、ポリマーを含有する被覆層で被覆することにより、経口投与後の吸収性が著しく低下することなく、打錠後の錠剤硬度ならびに耐酸性が改善されることが確認できた。
【００９５】
製造例１４
医薬活性成分被覆細粒の製造
放出制御細粒Ａの核となる核粒の製造を以下のように行った。精製水（４６８０ｇ）にヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−ＳＬ−Ｔ、３６０ｇ）を添加して溶解し、この溶液に低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ−３２、１８０ｇ）および炭酸マグネシウム（３６０ｇ）を添加して分散した。得られた分散液に化合物Ｘ（１０８０ｇ）を均一に分散させコーティング液を得た。この化合物Ｘ含有コーティング液（６６６０ｇ）のうち規定量（５５５０ｇ）を、乳糖・結晶セルロース粒（ノンパレル１０５Ｔ、９４５ｇ）に、転動流動層コーティング装置（ＭＰ−１０特２型、パウレック株式会社製）を用いてコーティングした。コーティング条件は、給気温度を約８５℃、製品温度を約３１℃、スプレーエアー量を約８０ＮＬ／ｍｉｎ、ローター回転数を約５００ｒｐｍ、スプレー注入速度を約１７ｇ／分、ガン位置をタンジェンシャルスプレー方式とした。コーティング操作終了後、乾燥を約５０分間行った後、２５５０ｇの核粒を得た。
［医薬活性成分被覆細粒８５ｍｇ中の組成］
乳糖・結晶セルロース粒（ノンパレル１０５Ｔ）      ３０ｍｇ
化合物Ｘ                                          ３０ｍｇ
炭酸マグネシウム                                  １０ｍｇ
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース                ５ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース                      １０ｍｇ
計                                                ８５ｍｇ
【００９６】
製造例１５
中間層被覆細粒の製造
製造例１４で得られた医薬活性成分被覆細粒に中間層コーティング液を転動流動層コーティング装置（ＭＰ−１０特２型、パウレック株式会社製）を用いてコーティングし、そのまま乾燥し下記組成の細粒を得た。中間層コーティング溶液は、精製水（３９６０ｇ）にヒプロメロース（ＴＣ−５ＥＷ、２５２ｇ）およびマンニトール（２５２ｇ）を溶解し、得られる溶液に酸化チタン（１０８ｇ）、タルク（１０８ｇ）および低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ−３２、１８０ｇ）を分散させ製造した。この中間層コーティング液（４８６０ｇ）のうち規定量（４０５０ｇ）を、製造例１４で得られた医薬活性成分被覆細粒（２５５０ｇ）に、転動流動層コーティング装置（ＭＰ−１０特２型、パウレック株式会社製）を用いてコーティングした。コーティング条件は、給気温度を約８５℃、製品温度を約４１℃、スプレーエアー量を約１００ＮＬ／ｍｉｎ、ローター回転数を約５５０ｒｐｍ、スプレー注入速度を約１６ｇ／分、ガン位置をタンジェンシャルスプレー方式とした。コーティング操作終了後、乾燥を約３０分間行った後、丸篩で篩過して、粒径１５０μｍ〜３５５μｍの中間層被覆細粒を得た。
［中間層被覆細粒１１０ｍｇ中の組成］
医薬活性成分被覆細粒（製造例１４）                  ８５ｍｇ
ヒプロメロース                                        ７ｍｇ
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース                  ５ｍｇ
タルク                                                ３ｍｇ
酸化チタン                                            ３ｍｇ
マンニトール                                          ７ｍｇ
計                                                １１０ｍｇ
【００９７】
製造例１６
腸溶性細粒の製造
精製水（１２７２ｇ）と無水エタノール（１１４５１ｇ）との混液にメタクリル酸メチル・メタクリル酸共重合体（オイドラギットＳ１００、Ｅｖｏｎｉｋ  Ｒｏｅｈｍ社製）（８３２ｇ）およびクエン酸トリエチル（１６６ｇ）を溶解し、得られる溶液にタルク（４１６ｇ）を分散させコーティング溶液を製造した。製造例１５で得られた中間層被覆細粒（９９０ｇ）に、前記コーティング溶液（１４１３７ｇ）のうち規定量（１２３７０ｇ）を転動流動層コーティング装置（ＭＰ−１０特２型、パウレック株式会社製）を用いてコーティングした。コーティング条件は、給気温度を約５５℃、製品温度を約３０℃、スプレーエアー量を約１００ＮＬ／ｍｉｎ、ローター回転数を約６００ｒｐｍ、スプレー注入速度を約１８ｇ／分、ガン位置をタンジェンシャルスプレー方式とし、ｐＨ依存的（一定のｐＨ以上の環境で医薬活性成分を放出する）に溶解する放出制御膜をコーティングした。得られた細粒を４０℃で１６時間真空乾燥し、丸篩で篩過して、２５０μｍ〜４２５μｍの腸溶性細粒を得た。
［腸溶性細粒２４０．９ｍｇ中の組成］
中間層被覆細粒（製造例１５）                    １１０ｍｇ
メタクリル酸メチル・メタクリル酸共重合            ７７ｍｇ
タルク                                        ３８．５ｍｇ
クエン酸トリエチル                            １５．４ｍｇ
計                                          ２４０．９ｍｇ
【００９８】
製造例１７
ポリマー被覆細粒の製造
精製水（５８７．５ｇ）を８０℃に加温した後、ポリソルベート８０（５．１８ｇ）、モノステアリン酸グリセリン（１２．９６ｇ）およびクエン酸トリエチル（１２．９６ｇ）を分散させた。この懸濁液を室温になるまで冷却後、メタクリル酸・アクリル酸メチル・メタクリル酸メチル共重合体分散液（オイドラギットＦＳ３０Ｄ、Ｅｖｏｎｉk  Ｒｏｅｈｍ社製）（８６７．２ｇ）に添加して均一に混合しコーティング溶液を製造した。製造例１６で得られた腸溶性細粒（１０４０ｇ）に、前記コーティング溶液（１４８５．８ｇ）のうち規定量（６２４ｇ）を転動流動層コーティング装置（ＭＰ−１０特２型、パウレック株式会社製）を用いてコーティングした。コーティング条件は、給気温度を約６０℃、製品温度を約２６℃、スプレーエアー量を約１２０ＮＬ／ｍｉｎ、ローター回転数を約５５０ｒｐｍ、スプレー注入速度を約９ｇ／分、ガン位置をタンジェンシャルスプレー方式とした。コーティング操作終了後、１１５６ｇのポリマー被覆細粒を得た。
［ポリマー被覆細粒２６７．８７ｍｇ中の組成］
腸溶性細粒（製造例１６）                                      ２４０．９ｍｇ
メタクリル酸・アクリル酸メチル・メタクリル酸メチル共重合体    ２４．０９ｍｇ
ポリソルベート８０                                              ０．４８ｍｇ
モノステアリン酸グリセリン                                        １．２ｍｇ
クエン酸トリエチル                                                １．２ｍｇ
計                                                          ２６７．８７ｍｇ
【００９９】
製造例１８
マンニトール被覆細粒の製造
精製水（６４８ｇ）にマンニトール（１０８ｇ）を溶解し、コーティング溶液を製造した。製造例１７で得られたポリマー被覆細粒（１１５６ｇ）に、前記コーティング溶液（７５６ｇ）のうち規定量（３０２ｇ）を転動流動層コーティング装置（ＭＰ−１０特２型、パウレック株式会社製）を用いてコーティングした。コーティング条件は、給気温度を約８５℃、製品温度を約３４℃、スプレーエアー量を約１２０ＮＬ／ｍｉｎ、ローター回転数を約５５０ｒｐｍ、スプレー注入速度を約１２ｇ／分、ガン位置をタンジェンシャルスプレー方式とした。コーティング操作終了後、乾燥を約２分間行った後、丸篩で篩過して、粒径２５０μｍ〜４２５μｍのマンニトール被覆細粒を得た。
［マンニトール被覆細粒２７７．９ｍｇ中の組成］
ポリマー被覆細粒（製造例１７）          ２６７．９ｍｇ
マンニトール                              １０．０ｍｇ
計                                      ２７７．９ｍｇ
【０１００】
製造例１９
中間層被覆細粒の製造
製造例１４で得られた医薬活性成分被覆細粒に中間層コーティング液を転動流動層コーティング装置（ＭＰ−１０特２型、パウレック株式会社製）を用いてコーティングし、そのまま乾燥し下記組成の細粒を得た。中間層コーティング溶液は、精製水（５４００ｇ）にヒプロメロース（ＴＣ−５ＥＷ、５０４ｇ）およびマンニトール（５０４ｇ）を溶解し、得られる溶液に酸化チタン（２１６ｇ）、タルク（２１６ｇ）および低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ−３２、３６０ｇ）を分散させ製造した。この中間層コーティング液（７２００ｇ）のうち規定量（６０００ｇ）を、製造例１４で得られた医薬活性成分被覆細粒（２５５０ｇ）に、転動流動層コーティング装置（ＭＰ−１０特２型、パウレック株式会社製）を用いてコーティングした。コーティング条件は、給気温度を約８５℃、製品温度を約４１℃、スプレーエアー量を約１００ＮＬ／ｍｉｎ、ローター回転数を約５５０ｒｐｍ、スプレー注入速度を約１７ｇ／分、ガン位置をタンジェンシャルスプレー方式とした。コーティング操作終了後、乾燥を約３０分間行った後、丸篩で篩過して、粒径１５０μｍ〜３５５μｍの中間層被覆細粒を得た。
［中間層被覆細粒１３５ｍｇ中の組成］
医薬活性成分被覆細粒（製造例１４）                  ８５ｍｇ
ヒプロメロース                                      １４ｍｇ
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース                １０ｍｇ
タルク                                                ６ｍｇ
酸化チタン                                            ６ｍｇ
マンニトール                                        １４ｍｇ
計                                                １３５ｍｇ
【０１０１】
製造例２０
ポリマー被覆細粒の製造
精製水（１８８１．８ｇ）を８０℃に加温した後、ポリソルベート８０（１７．５ｇ）、モノステアリン酸グリセリン（４３．７４ｇ）、クエン酸トリエチル（４３．７４ｇ）、黄色三二酸化鉄（０．４９ｇ）およびベンガラ（０．４９ｇ）を分散させた。この懸濁液を室温になるまで冷却後、メタクリル酸・アクリル酸メチル・メタクリル酸メチル共重合体分散液（オイドラギットＦＳ３０Ｄ、Ｅｖｏｎｉｋ  Ｒｏｅｈｍ社製）（２８５７．６８ｇ）とメタクリル酸・アクリル酸エチル共重合体分散液（オイドラギットＬ３０Ｄ−５５、Ｅｖｏｎｉｋ  Ｒｏｅｈｍ社製）（５８．３２ｇ）との混合分散液（２９１６ｇ）に添加して均一に混合しコーティング溶液を製造した。製造例１９で得られた中間層被覆細粒（１２１５ｇ）に、前記コーティング溶液（４９０３．７６ｇ）のうち規定量（４２９１ｇ）を転動流動層コーティング装置（ＭＰ−１０特２型、パウレック株式会社製）を用いてコーティングした。コーティング条件は、給気温度を約４５℃、製品温度を約２６℃、スプレーエアー量を約１２０ＮＬ／ｍｉｎ、ローター回転数を約５５０ｒｐｍ、スプレー注入速度を約７ｇ／分、ガン位置をタンジェンシャルスプレー方式とした。コーティング操作終了後、２０３２ｇのポリマー被覆細粒を得た。
［ポリマー被覆細粒２２５．８１ｍｇ中の組成］
中間層被覆細粒（製造例１９）                                      １３５ｍｇ
メタクリル酸・アクリル酸メチル・メタクリル酸メチル共重合体    ７９．３８ｍｇ
メタクリル酸・アクリル酸エチル共重合体                          １．６２ｍｇ
ポリソルベート８０                                              １．６２ｍｇ
モノステアリン酸グリセリン                                      ４．０５ｍｇ
クエン酸トリエチル                                              ４．０５ｍｇ
黄色三二酸化鉄                                                ０．０４５ｍｇ
ベンガラ                                                      ０．０４５ｍｇ
計                                                          ２２５．８１ｍｇ
【０１０２】
製造例２１
マンニトール被覆細粒の製造
精製水（８１０ｇ）にマンニトール（１３５ｇ）を溶解し、コーティング溶液を製造した。製造例２０で得られたポリマー被覆細粒（２０３２ｇ）に、前記コーティング溶液（９４５ｇ）のうち規定量（６３０ｇ）を転動流動層コーティング装置（ＭＰ−１０特２型、パウレック株式会社製）を用いてコーティングした。コーティング条件は、給気温度を約７０℃、製品温度を約３４℃、スプレーエアー量を約１２０ＮＬ／ｍｉｎ、ローター回転数を約５５０ｒｐｍ、スプレー注入速度を約１０ｇ／分、ガン位置をタンジェンシャルスプレー方式とした。コーティング操作終了後、乾燥を約３分間行った後、丸篩で篩過して、粒径２５０μｍ〜４２５μｍのマンニトール被覆細粒を得た。
［マンニトール被覆細粒２３５．８ｍｇ中の組成］
ポリマー被覆細粒（製造例２０）          ２２５．８ｍｇ
マンニトール                              １０．０ｍｇ
計                                      ２３５．８ｍｇ
【０１０３】
製造例２２
ポリマー被覆細粒の製造
精製水（１８８１．８ｇ）を８０℃に加温した後、ポリソルベート８０（１７．５ｇ）、モノステアリン酸グリセリン（４３．７４ｇ）、クエン酸トリエチル（４３．７４ｇ）、黄色三二酸化鉄（０．４９ｇ）およびベンガラ（０．４９ｇ）を分散させた。この懸濁液を室温になるまで冷却後、メタクリル酸・アクリル酸メチル・メタクリル酸メチル共重合体分散液（オイドラギットＦＳ３０Ｄ、Ｅｖｏｎｉｋ  Ｒｏｅｈｍ社製）（２９１６ｇ）に添加して均一に混合しコーティング溶液を製造した。製造例１９で得られた中間層被覆細粒（１２１５ｇ）に、前記コーティング溶液（４９０３．７６ｇ）のうち規定量（４２９１ｇ）を転動流動層コーティング装置（ＭＰ−１０特２型、パウレック株式会社製）を用いてコーティングした。コーティング条件は、給気温度を約４５℃、製品温度を約２６℃、スプレーエアー量を約１２０ＮＬ／ｍｉｎ、ローター回転数を約５５０ｒｐｍ、スプレー注入速度を約７ｇ／分、ガン位置をタンジェンシャルスプレー方式とした。コーティング操作終了後、２０３２ｇのポリマー被覆細粒を得た。
［ポリマー被覆細粒２２５．８１ｍｇ中の組成］
中間層被覆細粒（製造例１９）                                １３５ｍｇ
メタクリル酸・アクリル酸メチル・メタクリル酸メチル共重合体    ８１ｍｇ
ポリソルベート８０                                        １．６２ｍｇ
モノステアリン酸グリセリン                                ４．０５ｍｇ
クエン酸トリエチル                                        ４．０５ｍｇ
黄色三二酸化鉄                                          ０．０４５ｍｇ
ベンガラ                                                ０．０４５ｍｇ
計                                                    ２２５．８１ｍｇ
【０１０４】
製造例２３
マンニトール被覆細粒の製造
精製水（８１０ｇ）にマンニトール（１３５ｇ）を溶解し、コーティング溶液を製造した。製造例２２で得られたポリマー被覆細粒（２０３２ｇ）に、前記コーティング溶液（９４５ｇ）のうち規定量（６３０ｇ）を転動流動層コーティング装置（ＭＰ−１０特２型、パウレック株式会社製）を用いてコーティングした。コーティング条件は、給気温度を約７０℃、製品温度を約３４℃、スプレーエアー量を約１２０ＮＬ／ｍｉｎ、ローター回転数を約５５０ｒｐｍ、スプレー注入速度を約１０ｇ／分、ガン位置をタンジェンシャルスプレー方式とした。コーティング操作終了後、乾燥を約３分間行った後、丸篩で篩過して、粒径２５０μｍ〜４２５μｍのマンニトール被覆細粒を得た。
［マンニトール被覆細粒２３５．８ｍｇ中の組成］
ポリマー被覆細粒（製造例２２）          ２２５．８ｍｇ
マンニトール                              １０．０ｍｇ
計                                      ２３５．８ｍｇ
【０１０５】
製造例２４
ポリマー被覆細粒の製造
精製水（１０２８．４ｇ）を８０℃に加温した後、ポリソルベート８０（８．７５ｇ）、モノステアリン酸グリセリン（２１．８７ｇ）、クエン酸トリエチル（４３．７４ｇ）、黄色三二酸化鉄（０．２５６ｇ）およびベンガラ（０．２５６ｇ）を分散させた。この懸濁液を室温になるまで冷却後、メタクリル酸・アクリル酸メチル・メタクリル酸メチル共重合体分散液（オイドラギットＦＳ３０Ｄ、Ｅｖｏｎｉｋ  Ｒｏｅｈｍ社製）（１４５８ｇ）に添加して均一に混合しコーティング溶液を製造した。製造例１９で得られた中間層被覆細粒（１２１５ｇ）に、前記コーティング溶液（２５６１．２７２ｇ）のうち規定量（２２４１ｇ）を転動流動層コーティング装置（ＭＰ−１０特２型、パウレック株式会社製）を用いてコーティングした。コーティング条件は、給気温度を約４５℃、製品温度を約２６℃、スプレーエアー量を約１２０ＮＬ／ｍｉｎ、ローター回転数を約５５０ｒｐｍ、スプレー注入速度を約７ｇ／分、ガン位置をタンジェンシャルスプレー方式とした。コーティング操作終了後、１６４２ｇのポリマー被覆細粒を得た。
［ポリマー被覆細粒１８２．４３２４ｍｇ中の組成］
中間層被覆細粒（製造例１９）                                    １３５ｍｇ
メタクリル酸・アクリル酸メチル・メタクリル酸メチル共重合体    ４０．５ｍｇ
ポリソルベート８０                                            ０．８１ｍｇ
モノステアリン酸グリセリン                                  ２．０２５ｍｇ
クエン酸トリエチル                                            ４．０５ｍｇ
黄色三二酸化鉄                                            ０．０２３７ｍｇ
ベンガラ                                                  ０．０２３７ｍｇ
計                                                    １８２．４３２４ｍｇ
【０１０６】
製造例２５
マンニトール被覆細粒の製造
精製水（８１０ｇ）にマンニトール（１３５ｇ）を溶解し、コーティング溶液を製造した。製造例２４で得られたポリマー被覆細粒（１６４２ｇ）に、前記コーティング溶液（９４５ｇ）のうち規定量（６３０ｇ）を転動流動層コーティング装置（ＭＰ−１０特２型、パウレック株式会社製）を用いてコーティングした。コーティング条件は、給気温度を約７０℃、製品温度を約３４℃、スプレーエアー量を約１２０ＮＬ／ｍｉｎ、ローター回転数を約５５０ｒｐｍ、スプレー注入速度を約１０ｇ／分、ガン位置をタンジェンシャルスプレー方式とした。コーティング操作終了後、乾燥を約３分間行った後、丸篩で篩過して、粒径２５０μｍ〜４２５μｍのマンニトール被覆細粒を得た。
［マンニトール被覆細粒１９２．４ｍｇ中の組成］
ポリマー被覆細粒（製造例２４）          １８２．４ｍｇ
マンニトール                              １０．０ｍｇ
計                                      １９２．４ｍｇ
【０１０７】
製造例２６
ポリマー被覆細粒の製造
精製水（１７１４．１ｇ）を８０℃に加温した後、ポリソルベート８０（１４．５８ｇ）、モノステアリン酸グリセリン（３６．４５ｇ）、クエン酸トリエチル（７２．９ｇ）、黄色三二酸化鉄（０．４２７ｇ）およびベンガラ（０．４２７ｇ）を分散させた。この懸濁液を室温になるまで冷却後、メタクリル酸・アクリル酸メチル・メタクリル酸メチル共重合体分散液（オイドラギットＦＳ３０Ｄ、Ｅｖｏｎｉｋ  Ｒｏｅｈｍ社製）（２４３０ｇ）に添加して均一に混合しコーティング溶液を製造した。製造例１９で得られた中間層被覆細粒（１２１５ｇ）に、前記コーティング溶液（４２６８．８８４ｇ）のうち規定量（３７３５ｇ）を転動流動層コーティング装置（ＭＰ−１０特２型、パウレック株式会社製）を用いてコーティングした。コーティング条件は、給気温度を約４５℃、製品温度を約２６℃、スプレーエアー量を約１２０ＮＬ／ｍｉｎ、ローター回転数を約５５０ｒｐｍ、スプレー注入速度を約７ｇ／分、ガン位置をタンジェンシャルスプレー方式とした。コーティング操作終了後、１９２６ｇのポリマー被覆細粒を得た。
［ポリマー被覆細粒２１４．０５４ｍｇ中の組成］
中間層被覆細粒（製造例１９）                                    １３５ｍｇ
メタクリル酸・アクリル酸メチル・メタクリル酸メチル共重合体    ６７．５ｍｇ
ポリソルベート８０                                            １．３５ｍｇ
モノステアリン酸グリセリン                                  ３．３７５ｍｇ
クエン酸トリエチル                                            ６．７５ｍｇ
黄色三二酸化鉄                                            ０．０３９５ｍｇ
ベンガラ                                                  ０．０３９５ｍｇ
計                                                      ２１４．０５４ｍｇ
【０１０８】
製造例２７
マンニトール被覆細粒の製造
精製水（８１０ｇ）にマンニトール（１３５ｇ）を溶解し、コーティング溶液を製造した。製造例２６で得られたポリマー被覆細粒（１９２６ｇ）に、前記コーティング溶液（９４５ｇ）のうち規定量（６３０ｇ）を転動流動層コーティング装置（ＭＰ−１０特２型、パウレック株式会社製）を用いてコーティングした。コーティング条件は、給気温度を約７０℃、製品温度を約３４℃、スプレーエアー量を約１２０ＮＬ／ｍｉｎ、ローター回転数を約５５０ｒｐｍ、スプレー注入速度を約１０ｇ／分、ガン位置をタンジェンシャルスプレー方式とした。コーティング操作終了後、乾燥を約３分間行った後、丸篩で篩過して、粒径２５０μｍ〜４２５μｍのマンニトール被覆細粒を得た。
［マンニトール被覆細粒２２４．１ｍｇ中の組成］
ポリマー被覆細粒（製造例２６）          ２１４．１ｍｇ
マンニトール                              １０．０ｍｇ
計                                      ２２４．１ｍｇ
【０１０９】
製造例２８
医薬活性成分被覆細粒の製造
放出制御細粒Ｂの核となる核粒の製造を以下のように行った。精製水（４６８０ｇ）にヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−ＳＬ−Ｔ、３６０ｇ）およびマンニトール（２７０ｇ）を添加して溶解し、この溶液にタルク（２７０ｇ）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ−３２、１８０ｇ）および炭酸マグネシウム（３６０ｇ）を添加して分散した。得られた分散液に化合物Ｘ（５４０ｇ）を均一に分散させコーティング液を得た。この化合物Ｘ含有コーティング液（６６６０ｇ）のうち規定量（５５５０ｇ）を、乳糖・結晶セルロース粒（ノンパレル１０５Ｔ、９４５ｇ）に、転動流動層コーティング装置（ＭＰ−１０特２型、パウレック株式会社製）を用いてコーティングした。コーティング条件は、給気温度を約８５℃、製品温度を約３１℃、スプレーエアー量を約８０ＮＬ／ｍｉｎ、ローター回転数を約５００ｒｐｍ、スプレー注入速度を約１４ｇ／分、ガン位置をタンジェンシャルスプレー方式とした。コーティング操作終了後、２５５０ｇの核粒を得た。
［医薬活性成分被覆細粒８５ｍｇ中の組成］
乳糖・結晶セルロース粒（ノンパレル１０５Ｔ）      ３０ｍｇ
化合物Ｘ                                          １５ｍｇ
マンニトール                                    ７．５ｍｇ
タルク                                          ７．５ｍｇ
炭酸マグネシウム                                  １０ｍｇ
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース                ５ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース                      １０ｍｇ
計                                                ８５ｍｇ
【０１１０】
製造例２９
中間層被覆細粒の製造
製造例２８で得られた医薬活性成分被覆細粒に中間層コーティング液を転動流動層コーティング装置（ＭＰ−１０特２型、パウレック株式会社製）を用いてコーティングし、そのまま乾燥し下記組成の細粒を得た。中間層コーティング溶液は、精製水（５４００ｇ）にヒプロメロース（ＴＣ−５ＥＷ、５０４ｇ）およびマンニトール（５０４ｇ）を溶解し、得られる溶液に酸化チタン（２１６ｇ）、タルク（２１６ｇ）および低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ−３２、３６０ｇ）を分散させ製造した。この中間層コーティング液（７２００ｇ）のうち規定量（６０００ｇ）を、製造例２８で得られた医薬活性成分被覆細粒（２５５０ｇ）に、転動流動層コーティング装置（ＭＰ−１０特２型、パウレック株式会社製）を用いてコーティングした。コーティング条件は、給気温度を約８５℃、製品温度を約４１℃、スプレーエアー量を約１００ＮＬ／ｍｉｎ、ローター回転数を約５５０ｒｐｍ、スプレー注入速度を約１７ｇ／分、ガン位置をタンジェンシャルスプレー方式とした。コーティング操作終了後、乾燥を約３０分間行った後、丸篩で篩過して、粒径１５０μｍ〜３５５μｍの中間層被覆細粒を得た。
［中間層被覆細粒１３５ｍｇ中の組成］
医薬活性成分被覆細粒（製造例２８）                  ８５ｍｇ
ヒプロメロース                                      １４ｍｇ
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース                １０ｍｇ
タルク                                                ６ｍｇ
酸化チタン                                            ６ｍｇ
マンニトール                                        １４ｍｇ
計                                                １３５ｍｇ
【０１１１】
製造例３０
ポリマー被覆細粒の製造
精製水（１５６８．２ｇ）を８０℃に加温した後、ポリソルベート８０（１４．５８ｇ）、モノステアリン酸グリセリン（３６．４５ｇ）、クエン酸トリエチル（３６．４５ｇ）、黄色三二酸化鉄（０．４０９ｇ）およびベンガラ（０．４０９ｇ）を分散させた。この懸濁液を室温になるまで冷却後、メタクリル酸・アクリル酸メチル・メタクリル酸メチル共重合体分散液（オイドラギットＦＳ３０Ｄ、Ｅｖｏｎｉｋ  Ｒｏｅｈｍ社製）（２１８７ｇ）とメタクリル酸・アクリル酸エチル共重合体分散液（オイドラギットＬ３０Ｄ−５５、Ｅｖｏｎｉk  Ｒｏｅｈｍ社製）（２４３ｇ）との混合分散液（２４３０ｇ）に添加して均一に混合しコーティング溶液を製造した。製造例２９で得られた中間層被覆細粒（１２１５ｇ）に、前記コーティング溶液（４０８６．４９８ｇ）のうち規定量（３５７６ｇ）を転動流動層コーティング装置（ＭＰ−１０特２型、パウレック株式会社製）を用いてコーティングした。コーティング条件は、給気温度を約４５℃、製品温度を約２６℃、スプレーエアー量を約１２０ＮＬ／ｍｉｎ、ローター回転数を約５５０ｒｐｍ、スプレー注入速度を約７ｇ／分、ガン位置をタンジェンシャルスプレー方式とした。コーティング操作終了後、１８９６ｇのポリマー被覆細粒を得た。
［ポリマー被覆細粒２１０．６７６ｍｇ中の組成］
中間層被覆細粒（製造例２９）                                      １３５ｍｇ
メタクリル酸・アクリル酸メチル・メタクリル酸メチル共重合体    ６０．７５ｍｇ
メタクリル酸・アクリル酸エチル共重合体                          ６．７５ｍｇ
ポリソルベート８０                                              １．３５ｍｇ
モノステアリン酸グリセリン                                    ３．３７５ｍｇ
クエン酸トリエチル                                            ３．３７５ｍｇ
黄色三二酸化鉄                                                ０．０３８ｍｇ
ベンガラ                                                      ０．０３８ｍｇ
計                                                        ２１０．６７６ｍｇ
【０１１２】
製造例３１
マンニトール被覆細粒の製造
精製水（８１０ｇ）にマンニトール（１３５ｇ）を溶解し、コーティング溶液を製造した。製造例３０で得られたポリマー被覆細粒（１８９６ｇ）に、前記コーティング溶液（９４５ｇ）のうち規定量（６３０ｇ）を転動流動層コーティング装置（ＭＰ−１０特２型、パウレック株式会社製）を用いてコーティングした。コーティング条件は、給気温度を約７０℃、製品温度を約３４℃、スプレーエアー量を約１２０ＮＬ／ｍｉｎ、ローター回転数を約５５０ｒｐｍ、スプレー注入速度を約１０ｇ／分、ガン位置をタンジェンシャルスプレー方式とした。コーティング操作終了後、乾燥を約３分間行った後、丸篩で篩過して、粒径２５０μｍ〜４２５μｍのマンニトール被覆細粒を得た。
［マンニトール被覆細粒２２０．７ｍｇ中の組成］
ポリマー被覆細粒（製造例３０）          ２１０．７ｍｇ
マンニトール                              １０．０ｍｇ
計                                      ２２０．７ｍｇ
【０１１３】
製造例３２
ポリマー被覆細粒の製造
精製水（１０２８．４ｇ）を８０℃に加温した後、ポリソルベート８０（８．７５ｇ）、モノステアリン酸グリセリン（２１．８７ｇ）、クエン酸トリエチル（４３．７４ｇ）、黄色三二酸化鉄（０．２５６ｇ）およびベンガラ（０．２５６ｇ）を分散させた。この懸濁液を室温になるまで冷却後、メタクリル酸・アクリル酸メチル・メタクリル酸メチル共重合体分散液（オイドラギットＦＳ３０Ｄ、Ｅｖｏｎｉｋ  Ｒｏｅｈｍ社製）（１３１２ｇ）とメタクリル酸・アクリル酸エチル共重合体分散液（オイドラギットＬ３０Ｄ−５５、Ｅｖｏｎｉｋ  Ｒｏｅｈｍ社製）（１４６ｇ）との混合分散液（１４５８ｇ）に添加して均一に混合しコーティング溶液を製造した。製造例２９で得られた中間層被覆細粒（１２１５ｇ）に、前記コーティング溶液（２５６１．２７２ｇ）のうち規定量（２２４１ｇ）を転動流動層コーティング装置（ＭＰ−１０特２型、パウレック株式会社製）を用いてコーティングした。コーティング条件は、給気温度を約４５℃、製品温度を約２６℃、スプレーエアー量を約１２０ＮＬ／ｍｉｎ、ローター回転数を約５５０ｒｐｍ、スプレー注入速度を約７ｇ／分、ガン位置をタンジェンシャルスプレー方式とした。コーティング操作終了後、１６４２ｇのポリマー被覆細粒を得た。
［ポリマー被覆細粒１８２．４３２４ｍｇ中の組成］
中間層被覆細粒（製造例２９）                                      １３５ｍｇ
メタクリル酸・アクリル酸メチル・メタクリル酸メチル共重合体    ３６．４５ｍｇ
メタクリル酸・アクリル酸エチル共重合体                          ４．０５ｍｇ
ポリソルベート８０                                              ０．８１ｍｇ
モノステアリン酸グリセリン                                    ２．０２５ｍｇ
クエン酸トリエチル                                              ４．０５ｍｇ
黄色三二酸化鉄                                              ０．０２３７ｍｇ
ベンガラ                                                    ０．０２３７ｍｇ
計                                                      １８２．４３２４ｍｇ
【０１１４】
製造例３３
マンニトール被覆細粒の製造
精製水（８１０ｇ）にマンニトール（１３５ｇ）を溶解し、コーティング溶液を製造した。製造例３２で得られたポリマー被覆細粒（１６４２ｇ）に、前記コーティング溶液（９４５ｇ）のうち規定量（６３０ｇ）を転動流動層コーティング装置（ＭＰ−１０特２型、パウレック株式会社製）を用いてコーティングした。コーティング条件は、給気温度を約７０℃、製品温度を約３４℃、スプレーエアー量を約１２０ＮＬ／ｍｉｎ、ローター回転数を約５５０ｒｐｍ、スプレー注入速度を約１０ｇ／分、ガン位置をタンジェンシャルスプレー方式とした。コーティング操作終了後、乾燥を約３分間行った後、丸篩で篩過して、粒径２５０μｍ〜４２５μｍのマンニトール被覆細粒を得た。
［マンニトール被覆細粒１９２．４ｍｇ中の組成］
ポリマー被覆細粒（製造例３２）          １８２．４ｍｇ
マンニトール                              １０．０ｍｇ
計                                      １９２．４ｍｇ
【０１１５】
製造例３４
外層成分造粒末の製造
マンニトール（１８９０ｇ）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ−３３、３００ｇ）、結晶セルロース（３００ｇ）、クロスポビドン（１５０ｇ）およびアスパルテーム（９０ｇ）を流動層造粒機（ＦＤ−３Ｓ、パウレック社製）に仕込み、マンニトール（１５０ｇ）および無水クエン酸（３０ｇ）を精製水（８２０ｇ）に溶解した水溶液を噴霧して造粒し、乾燥して外層成分造粒末（２９１０ｇ）を得た。
【０１１６】
実施例５
口腔内崩壊性固形製剤の製造
製造例２５で得たポリマー被覆細粒（３４６．３ｇ）、製造例３３で得たポリマー被覆細粒（２３０．９ｇ）、製造例３４で得た外層成分造粒末（６０７．６ｇ）、フレーバー（ＳＴＲＡＷＢＥＲＲＹ  ＤＵＲＡＲＯＭＥ、日本フィルメニッヒ（株））（６．１ｇ）およびステアリン酸マグネシウム（９．１ｇ）を袋混合し、混合末を得た。得られた混合末（１２００ｇ）を、ロータリー式打錠機（コレクト１９Ｋ  ＡＷＣ）を用いて、１錠５００ｍｇ、１２ｍｍφ隅角平面の杵で打錠圧１３ｋＮで打錠し、化合物Ｘ（３０ｍｇ）を含有する本発明の口腔内崩壊性固形製剤（５００ｍｇ）を製造した。
【０１１７】
実施例６
口腔内崩壊性固形製剤の製造
製造例２５で得たポリマー被覆細粒（３４６．３ｇ）、製造例３３で得たポリマー被覆細粒（２３０．９ｇ）、製造例３４で得た外層成分造粒末（８４１．８ｇ）、フレーバー（ＳＴＲＡＷＢＥＲＲＹ  ＤＵＲＡＲＯＭＥ、日本フィルメニッヒ（株））（８．４ｇ）およびステアリン酸マグネシウム（１２．６ｇ）を袋混合し、混合末を得た。得られた混合末（１４４０ｇ）を、ロータリー式打錠機（コレクト１９Ｋ  ＡＷＣ）を用いて、１錠６００ｍｇ、１２ｍｍφ隅角平面の杵で打錠圧１１ｋＮで打錠し、化合物Ｘ（３０ｍｇ）を含有する本発明の口腔内崩壊性固形製剤（６００ｍｇ）を製造した。
【０１１８】
実施例７
口腔内崩壊性固形製剤の製造
製造例２５で得たポリマー被覆細粒（３４６．３ｇ）、製造例３３で得たポリマー被覆細粒（２３０．９ｇ）、製造例３４で得た外層成分造粒末（１０７５．９ｇ）、フレーバー（ＳＴＲＡＷＢＥＲＲＹ  ＤＵＲＡＲＯＭＥ、日本フィルメニッヒ（株））（１０．８ｇ）およびステアリン酸マグネシウム（１６．１ｇ）を袋混合し、混合末を得た。得られた混合末（１６８０ｇ）を、ロータリー式打錠機（コレクト１９Ｋ  ＡＷＣ）を用いて、１錠７００ｍｇ、１２ｍｍφ隅角平面の杵で打錠圧９ｋＮで打錠し、化合物Ｘ（３０ｍｇ）を含有する本発明の口腔内崩壊性固形製剤（７００ｍｇ）を製造した。
【０１１９】
実施例８
口腔内崩壊性固形製剤の製造
製造例２７で得たポリマー被覆細粒（４０３．４ｇ）、製造例３３で得たポリマー被覆細粒（２３０．９ｇ）、製造例３４で得た外層成分造粒末（６６９．０ｇ）、フレーバー（ＳＴＲＡＷＢＥＲＲＹ  ＤＵＲＡＲＯＭＥ、日本フィルメニッヒ（株））（６．７ｇ）およびステアリン酸マグネシウム（１０．０ｇ）を袋混合し、混合末を得た。得られた混合末（１３２０ｇ）を、ロータリー式打錠機（コレクト１９Ｋ  ＡＷＣ）を用いて、１錠５５０ｍｇ、１２ｍｍφ隅角平面の杵で打錠圧１２ｋＮで打錠し、化合物Ｘ（３０ｍｇ）を含有する本発明の口腔内崩壊性固形製剤（５５０ｍｇ）を製造した。
【０１２０】
実施例９
口腔内崩壊性固形製剤の製造
製造例２７で得たポリマー被覆細粒（４０３．４ｇ）、製造例３３で得たポリマー被覆細粒（２３０．９ｇ）、製造例３４で得た外層成分造粒末（９０３．２ｇ）、フレーバー（ＳＴＲＡＷＢＥＲＲＹ  ＤＵＲＡＲＯＭＥ、日本フィルメニッヒ（株））（９．０ｇ）およびステアリン酸マグネシウム（１３．５ｇ）を袋混合し、混合末を得た。得られた混合末（１５６０ｇ）を、ロータリー式打錠機（コレクト１９Ｋ  ＡＷＣ）を用いて、１錠６５０ｍｇ、１２ｍｍφ隅角平面の杵で打錠圧１０ｋＮで打錠し、化合物Ｘ（３０ｍｇ）を含有する本発明の口腔内崩壊性固形製剤（６５０ｍｇ）を製造した。
【０１２１】
実施例１０
口腔内崩壊性固形製剤の製造
製造例２７で得たポリマー被覆細粒（４０３．４ｇ）、製造例３３で得たポリマー被覆細粒（２３０．９ｇ）、製造例３４で得た外層成分造粒末（１１３７．３ｇ）、フレーバー（ＳＴＲＡＷＢＥＲＲＹ  ＤＵＲＡＲＯＭＥ、日本フィルメニッヒ（株））（１１．４ｇ）およびステアリン酸マグネシウム（１７．１ｇ）を袋混合し、混合末を得た。得られた混合末（１８００．１ｇ）を、ロータリー式打錠機（コレクト１９Ｋ  ＡＷＣ）を用いて、１錠７５０ｍｇ、１２ｍｍφ隅角平面の杵で打錠圧９ｋＮで打錠し、化合物Ｘ（３０ｍｇ）を含有する本発明の口腔内崩壊性固形製剤（７５０ｍｇ）を製造した。
【０１２２】
製造例３５
医薬活性成分被覆細粒の製造
放出制御細粒Ａの核となる核粒の製造を以下のように行った。精製水（４６８０ｇ）にヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−ＳＬ−Ｔ、３６０ｇ）を添加して溶解し、この溶液に低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ−３２、１８０ｇ）および炭酸マグネシウム（３６０ｇ）を添加して分散した。得られた分散液に化合物Ｘ（１０８０ｇ）を均一に分散させコーティング液を得た。この化合物Ｘ含有コーティング液（６６６０ｇ）のうち規定量（５５５０ｇ）を、乳糖・結晶セルロース粒（ノンパレル１０５Ｔ、９００ｇ）に、転動流動層コーティング装置（ＭＰ−１０特２型、パウレック株式会社製）を用いてコーティングした。コーティング条件は、給気温度を約７０℃、製品温度を約３１℃、スプレーエアー量を約８０ＮＬ／ｍｉｎ、ローター回転数を約５００ｒｐｍ、スプレー注入速度を約１７ｇ／分、ガン位置をタンジェンシャルスプレー方式とした。コーティング操作終了後、２５５０ｇの核粒を得た。
［医薬活性成分被覆細粒６３．７５ｍｇ中の組成］
乳糖・結晶セルロース粒（ノンパレル１０５Ｔ）      ２２．５ｍｇ
化合物Ｘ                                          ２２．５ｍｇ
炭酸マグネシウム                                    ７．５ｍｇ
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース              ３．７５ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース                        ７．５ｍｇ
計                                              ６３．７５ｍｇ
【０１２３】
製造例３６
中間層被覆細粒の製造
製造例３５で得られた医薬活性成分被覆細粒に中間層コーティング液を転動流動層コーティング装置（ＭＰ−１０特２型、パウレック株式会社製）を用いてコーティングし、そのまま乾燥し下記組成の細粒を得た。中間層コーティング溶液は、精製水（２７００ｇ）にヒプロメロース（ＴＣ−５Ｅ、２５２ｇ）およびマンニトール（２５２ｇ）を溶解し、得られる溶液に酸化チタン（１０８ｇ）、タルク（１０８ｇ）および低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ−３２、１８０ｇ）を分散させ製造した。この中間層コーティング液（３６００ｇ）のうち規定量（３０００ｇ）を、製造例３５で得られた医薬活性成分被覆細粒（２５５０ｇ）に、転動流動層コーティング装置（ＭＰ−１０特２型、パウレック株式会社製）を用いてコーティングした。コーティング条件は、給気温度を約７０℃、製品温度を約４１℃、スプレーエアー量を約１００ＮＬ／ｍｉｎ、ローター回転数を約５５０ｒｐｍ、スプレー注入速度を約１６ｇ／分、ガン位置をタンジェンシャルスプレー方式とした。コーティング操作終了後、乾燥を約４０分間行った後、丸篩で篩過して、粒径１５０μｍ〜３５５μｍの中間層被覆細粒を得た。
［中間層被覆細粒８２．５ｍｇ中の組成］
医薬活性成分被覆細粒（製造例３５）            ６３．７５ｍｇ
ヒプロメロース                                  ５．２５ｍｇ
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース            ３．７５ｍｇ
タルク                                          ２．２５ｍｇ
酸化チタン                                      ２．２５ｍｇ
マンニトール                                    ５．２５ｍｇ
計                                              ８２．５ｍｇ
【０１２４】
製造例３７
中間層被覆細粒の製造
製造例３６で得られた中間層被覆細粒に中間層コーティング液を転動流動層コーティング装置（ＭＰ−１０特２型、パウレック株式会社製）を用いてコーティングし、下記組成の細粒を得た。中間層コーティング溶液は、精製水（２７００ｇ）にヒプロメロース（ＴＣ−５Ｅ、２５２ｇ）およびマンニトール（２５２ｇ）を溶解し、得られる溶液に酸化チタン（１０８ｇ）、タルク（１０８ｇ）および低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ−３２、１８０ｇ）を分散させ製造した。この中間層コーティング液（３６００ｇ）のうち規定量（９００ｇ）を、製造例３６で得られた中間層被覆細粒（９９０ｇ）に、転動流動層コーティング装置（ＭＰ−１０特２型、パウレック株式会社製）を用いてコーティングした。コーティング条件は、給気温度を約７０℃、製品温度を約４１℃、スプレーエアー量を約１００ＮＬ／ｍｉｎ、ローター回転数を約５５０ｒｐｍ、スプレー注入速度を約１６ｇ／分、ガン位置をタンジェンシャルスプレー方式とした。コーティング操作終了後、１２１５ｇの中間層被覆細粒を得た。
［中間層被覆細粒１０１．２５ｍｇ中の組成］
中間層被覆細粒（製造例３６）                    ８２．５ｍｇ
ヒプロメロース                                  ５．２５ｍｇ
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース            ３．７５ｍｇ
タルク                                          ２．２５ｍｇ
酸化チタン                                      ２．２５ｍｇ
マンニトール                                    ５．２５ｍｇ
計                                          １０１．２５ｍｇ
【０１２５】
製造例３８
ポリマー被覆細粒の製造
精製水（１７１４．４ｇ）を８０℃に加温した後、ポリソルベート８０（１４．５８ｇ）、モノステアリン酸グリセリン（３６．４５ｇ）、クエン酸トリエチル（７２．９ｇ）、黄色三二酸化鉄（０．６７５ｇ）およびベンガラ（０．６７５ｇ）を分散させた。この懸濁液を室温になるまで冷却後、メタクリル酸・アクリル酸メチル・メタクリル酸メチル共重合体分散液（オイドラギットＦＳ３０Ｄ、Ｅｖｏｎｉｋ  Ｒｏｅｈｍ社製）（２３０９ｇ）とメタクリル酸・アクリル酸エチル共重合体分散液（オイドラギットＬ３０Ｄ−５５、Ｅｖｏｎｉｋ  Ｒｏｅｈｍ社製）（１２１．５ｇ）との混合分散液（２４３０．５ｇ）に添加して均一に混合しコーティング溶液を製造した。製造例３７で得られた中間層被覆細粒（１２１５ｇ）に、前記コーティング溶液（４２７０ｇ）のうち規定量（３７３５ｇ）を転動流動層コーティング装置（ＭＰ−１０特２型、パウレック株式会社製）を用いてコーティングした。コーティング条件は、給気温度を約４０℃、製品温度を約２６℃、スプレーエアー量を約１２０ＮＬ／ｍｉｎ、ローター回転数を約５５０ｒｐｍ、スプレー注入速度を約７ｇ／分、ガン位置をタンジェンシャルスプレー方式とした。コーティング操作終了後、１９２７ｇのポリマー被覆細粒を得た。
［ポリマー被覆細粒１６０．５７５ｍｇ中の組成］
中間層被覆細粒（製造例３７）                                    １０１．２５ｍｇ
メタクリル酸・アクリル酸メチル・メタクリル酸メチル共重合体  ４８．０９３７５ｍｇ
メタクリル酸・アクリル酸エチル共重合体                        ２．５３１２５ｍｇ
ポリソルベート８０                                              １．０１２５ｍｇ
モノステアリン酸グリセリン                                    ２．５３１２５ｍｇ
クエン酸トリエチル                                              ５．０６２５ｍｇ
黄色三二酸化鉄                                              ０．０４６８７５ｍｇ
ベンガラ                                                    ０．０４６８７５ｍｇ
計                                                            １６０．５７５ｍｇ
【０１２６】
製造例３９
マンニトール被覆細粒の製造
精製水（９００ｇ）にマンニトール（１５０ｇ）を溶解し、コーティング溶液を製造した。製造例３８で得られたポリマー被覆細粒（１９２７ｇ）に、前記コーティング溶液（１０５０ｇ）のうち規定量（６３０ｇ）を転動流動層コーティング装置（ＭＰ−１０特２型、パウレック株式会社製）を用いてコーティングした。コーティング条件は、給気温度を約６０℃、製品温度を約３４℃、スプレーエアー量を約１２０ＮＬ／ｍｉｎ、ローター回転数を約５５０ｒｐｍ、スプレー注入速度を約１０ｇ／分、ガン位置をタンジェンシャルスプレー方式とした。コーティング操作終了後、乾燥を約４０分間行った後、丸篩で篩過して、粒径２５０μｍ〜４２５μｍのマンニトール被覆細粒を得た。
［マンニトール被覆細粒１６８．０７５ｍｇ中の組成］
ポリマー被覆細粒（製造例３８）      １６０．５７５ｍｇ
マンニトール                                ７．５ｍｇ
計                                  １６８．０７５ｍｇ
【０１２７】
製造例４０
ポリマー被覆細粒の製造
精製水（１７１４．４ｇ）を８０℃に加温した後、ポリソルベート８０（１４．５８ｇ）、モノステアリン酸グリセリン（３６．４５ｇ）、クエン酸トリエチル（７２．９ｇ）、黄色三二酸化鉄（０．６７５ｇ）およびベンガラ（０．６７５ｇ）を分散させた。この懸濁液を室温になるまで冷却後、メタクリル酸・アクリル酸メチル・メタクリル酸メチル共重合体分散液（オイドラギットＦＳ３０Ｄ、Ｅｖｏｎｉｋ  Ｒｏｅｈｍ社製）（２４３０ｇ）に添加して均一に混合しコーティング溶液を製造した。製造例３７で得られた中間層被覆細粒（１２１５ｇ）に、前記コーティング溶液（４２７０ｇ）のうち規定量（３７３５ｇ）を転動流動層コーティング装置（ＭＰ−１０特２型、パウレック株式会社製）を用いてコーティングした。コーティング条件は、給気温度を約４０℃、製品温度を約２６℃、スプレーエアー量を約１２０ＮＬ／ｍｉｎ、ローター回転数を約５５０ｒｐｍ、スプレー注入速度を約７ｇ／分、ガン位置をタンジェンシャルスプレー方式とした。コーティング操作終了後、１９２７ｇのポリマー被覆細粒を得た。
［ポリマー被覆細粒１６０．５７５ｍｇ中の組成］
中間層被覆細粒（製造例３７）                                  １０１．２５ｍｇ
メタクリル酸・アクリル酸メチル・メタクリル酸メチル共重合体    ５０．６２５ｍｇ
ポリソルベート８０                                            １．０１２５ｍｇ
モノステアリン酸グリセリン                                  ２．５３１２５ｍｇ
クエン酸トリエチル                                            ５．０６２５ｍｇ
黄色三二酸化鉄                                            ０．０４６８７５ｍｇ
ベンガラ                                                  ０．０４６８７５ｍｇ
計                                                          １６０．５７５ｍｇ
【０１２８】
製造例４１
マンニトール被覆細粒の製造
精製水（９００ｇ）にマンニトール（１５０ｇ）を溶解し、コーティング溶液を製造した。製造例４０で得られたポリマー被覆細粒（１９２７ｇ）に、前記コーティング溶液（１０５０ｇ）のうち規定量（６３０ｇ）を転動流動層コーティング装置（ＭＰ−１０特２型、パウレック株式会社製）を用いてコーティングした。コーティング条件は、給気温度を約６０℃、製品温度を約３４℃、スプレーエアー量を約１２０ＮＬ／ｍｉｎ、ローター回転数を約５５０ｒｐｍ、スプレー注入速度を約１０ｇ／分、ガン位置をタンジェンシャルスプレー方式とした。コーティング操作終了後、乾燥を約４０分間行った後、丸篩で篩過して、粒径２５０μｍ〜４２５μｍのマンニトール被覆細粒を得た。
［マンニトール被覆細粒１６８．０７５ｍｇ中の組成］
ポリマー被覆細粒（製造例４０）      １６０．５７５ｍｇ
マンニトール                                ７．５ｍｇ
計                                  １６８．０７５ｍｇ
【０１２９】
製造例４２
医薬活性成分被覆細粒の製造
放出制御細粒Ｂの核となる核粒の製造を以下のように行った。精製水（４６８０ｇ）にヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−ＳＬ−Ｔ、３６０ｇ）およびマンニトール（２７０ｇ）を添加して溶解し、この溶液にタルク（２７０ｇ）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ−３２、１８０ｇ）および炭酸マグネシウム（３６０ｇ）を添加して分散した。得られた分散液に化合物Ｘ（５４０ｇ）を均一に分散させコーティング液を得た。この化合物Ｘ含有コーティング液（６６６０ｇ）のうち規定量（５５５０ｇ）を、乳糖・結晶セルロース粒（ノンパレル１０５Ｔ、９００ｇ）に、転動流動層コーティング装置（ＭＰ−１０特２型、パウレック株式会社製）を用いてコーティングした。コーティング条件は、給気温度を約７０℃、製品温度を約３１℃、スプレーエアー量を約８０ＮＬ／ｍｉｎ、ローター回転数を約５００ｒｐｍ、スプレー注入速度を約１４ｇ／分、ガン位置をタンジェンシャルスプレー方式とした。コーティング操作終了後、２５５０ｇの核粒を得た。
［医薬活性成分被覆細粒４２．５ｍｇ中の組成］
乳糖・結晶セルロース粒（ノンパレル１０５Ｔ）        １５ｍｇ
化合物Ｘ                                          ７．５ｍｇ
マンニトール                                    ３．７５ｍｇ
タルク                                          ３．７５ｍｇ
炭酸マグネシウム                                      ５ｍｇ
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース              ２．５ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース                          ５ｍｇ
計                                              ４２．５ｍｇ
【０１３０】
製造例４３
中間層被覆細粒の製造
製造例４２で得られた医薬活性成分被覆細粒に中間層コーティング液を転動流動層コーティング装置（ＭＰ−１０特２型、パウレック株式会社製）を用いてコーティングし、そのまま乾燥し下記組成の細粒を得た。中間層コーティング溶液は、精製水（２７００ｇ）にヒプロメロース（ＴＣ−５Ｅ、２５２ｇ）およびマンニトール（２５２ｇ）を溶解し、得られる溶液に酸化チタン（１０８ｇ）、タルク（１０８ｇ）および低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ−３２、１８０ｇ）を分散させ製造した。この中間層コーティング液（３６００ｇ）のうち規定量（３０００ｇ）を、製造例４２で得られた医薬活性成分被覆細粒（２５５０ｇ）に、転動流動層コーティング装置（ＭＰ−１０特２型、パウレック株式会社製）を用いてコーティングした。コーティング条件は、給気温度を約７０℃、製品温度を約４１℃、スプレーエアー量を約１００ＮＬ／ｍｉｎ、ローター回転数を約５５０ｒｐｍ、スプレー注入速度を約１６ｇ／分、ガン位置をタンジェンシャルスプレー方式とした。コーティング操作終了後、乾燥を約４０分間行った後、丸篩で篩過して、粒径１５０μｍ〜３５５μｍの中間層被覆細粒を得た。
［中間層被覆細粒５５ｍｇ中の組成］
医薬活性成分被覆細粒（製造例４２）            ４２．５ｍｇ
ヒプロメロース                                  ３．５ｍｇ
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース            ２．５ｍｇ
タルク                                          １．５ｍｇ
酸化チタン                                      １．５ｍｇ
マンニトール                                    ３．５ｍｇ
計                                                ５５ｍｇ
【０１３１】
製造例４４
中間層被覆細粒の製造
製造例４３で得られた中間層被覆細粒に中間層コーティング液を転動流動層コーティング装置（ＭＰ−１０特２型、パウレック株式会社製）を用いてコーティングし、下記組成の細粒を得た。中間層コーティング溶液は、精製水（２７００ｇ）にヒプロメロース（ＴＣ−５Ｅ、２５２ｇ）およびマンニトール（２５２ｇ）を溶解し、得られる溶液に酸化チタン（１０８ｇ）、タルク（１０８ｇ）および低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ−３２、１８０ｇ）を分散させ製造した。この中間層コーティング液（３６００ｇ）のうち規定量（９００ｇ）を、製造例４３で得られた中間層被覆細粒（９９０ｇ）に、転動流動層コーティング装置（ＭＰ−１０特２型、パウレック株式会社製）を用いてコーティングした。コーティング条件は、給気温度を約７０℃、製品温度を約４１℃、スプレーエアー量を約１００ＮＬ／ｍｉｎ、ローター回転数を約５５０ｒｐｍ、スプレー注入速度を約１６ｇ／分、ガン位置をタンジェンシャルスプレー方式とした。コーティング操作終了後、１２１５ｇの中間層被覆細粒を得た。
［中間層被覆細粒６７．５ｍｇ中の組成］
中間層被覆細粒（製造例４３）                      ５５ｍｇ
ヒプロメロース                                  ３．５ｍｇ
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース            ２．５ｍｇ
タルク                                          １．５ｍｇ
酸化チタン                                      １．５ｍｇ
マンニトール                                    ３．５ｍｇ
計                                            ６７．５ｍｇ
【０１３２】
製造例４５
ポリマー被覆細粒の製造
精製水（１７１４．４ｇ）を８０℃に加温した後、ポリソルベート８０（１４．５８ｇ）、モノステアリン酸グリセリン（３６．４５ｇ）、クエン酸トリエチル（７２．９ｇ）、黄色三二酸化鉄（０．６７５ｇ）およびベンガラ（０．６７５ｇ）を分散させた。この懸濁液を室温になるまで冷却後、メタクリル酸・アクリル酸メチル・メタクリル酸メチル共重合体分散液（オイドラギットＦＳ３０Ｄ、Ｅｖｏｎｉｋ  Ｒｏｅｈｍ社製）（２３０９ｇ）とメタクリル酸・アクリル酸エチル共重合体分散液（オイドラギットＬ３０Ｄ−５５、Ｅｖｏｎｉｋ  Ｒｏｅｈｍ社製）（１２１．５ｇ）との混合分散液（２４３０．５ｇ）に添加して均一に混合しコーティング溶液を製造した。製造例４４で得られた中間層被覆細粒（１２１５ｇ）に、前記コーティング溶液（４２７０ｇ）のうち規定量（３７３５ｇ）を転動流動層コーティング装置（ＭＰ−１０特２型、パウレック株式会社製）を用いてコーティングした。コーティング条件は、給気温度を約４０℃、製品温度を約２６℃、スプレーエアー量を約１２０ＮＬ／ｍｉｎ、ローター回転数を約５５０ｒｐｍ、スプレー注入速度を約７ｇ／分、ガン位置をタンジェンシャルスプレー方式とした。コーティング操作終了後、１９２７ｇのポリマー被覆細粒を得た。
［ポリマー被覆細粒１０７．０５ｍｇ中の組成］
中間層被覆細粒（製造例４４）                                        ６７．５ｍｇ
メタクリル酸・アクリル酸メチル・メタクリル酸メチル共重合体    ２８．６８７５ｍｇ
メタクリル酸・アクリル酸エチル共重合体                          ５．０６２５ｍｇ
ポリソルベート８０                                                ０．６７５ｍｇ
モノステアリン酸グリセリン                                      １．６８７５ｍｇ
クエン酸トリエチル                                                ３．３７５ｍｇ
黄色三二酸化鉄                                                ０．０３１２５ｍｇ
ベンガラ                                                      ０．０３１２５ｍｇ
計                                                              １０７．０５ｍｇ
【０１３３】
製造例４６
マンニトール被覆細粒の製造
精製水（９００ｇ）にマンニトール（１５０ｇ）を溶解し、コーティング溶液を製造した。製造例４５で得られたポリマー被覆細粒（１９２７ｇ）に、前記コーティング溶液（１０５０ｇ）のうち規定量（６３０ｇ）を転動流動層コーティング装置（ＭＰ−１０特２型、パウレック株式会社製）を用いてコーティングした。コーティング条件は、給気温度を約６０℃、製品温度を約３４℃、スプレーエアー量を約１２０ＮＬ／ｍｉｎ、ローター回転数を約５５０ｒｐｍ、スプレー注入速度を約１０ｇ／分、ガン位置をタンジェンシャルスプレー方式とした。コーティング操作終了後、乾燥を約４０分間行った後、丸篩で篩過して、粒径２５０μｍ〜４２５μｍのマンニトール被覆細粒を得た。
［マンニトール被覆細粒１１２．０５ｍｇ中の組成］
ポリマー被覆細粒（製造例４５）      １０７．０５ｍｇ
マンニトール                                  ５ｍｇ
計                                  １１２．０５ｍｇ
【０１３４】
製造例４７
外層成分造粒末の製造
マンニトール（３４５２ｇ）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ−３３、５４４ｇ）、結晶セルロース（５４４ｇ）およびクロスポビドン（２７２ｇ）を流動層造粒機（ＦＤ−５Ｓ、パウレック社製）に仕込み、マンニトール（２７２ｇ）および無水クエン酸（５４．４ｇ）を精製水（１４８８ｇ）に溶解した水溶液を噴霧して造粒し、乾燥して外層成分造粒末（５１３８ｇ）を得た。
［外層成分造粒末３０２．２７５ｍｇ中の組成］
マンニトール                              ２１９．０７５ｍｇ
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース                ３２ｍｇ
結晶セルロース                                      ３２ｍｇ
クロスポビドン                                      １６ｍｇ
無水クエン酸                                      ３．２ｍｇ
計                                        ３０２．２７５ｍｇ
【０１３５】
実施例１１
口腔内崩壊性固形製剤の製造
製造例３９で得たマンニトール被覆細粒（１３４５ｇ）、製造例４６で得たマンニトール被覆細粒（８９６．４ｇ）、製造例４７で得た外層成分造粒末（２４１８ｇ）、スクラロース（７６．８ｇ）、フレーバー（ＳＴＲＡＷＢＥＲＲＹ  ＤＵＲＡＲＯＭＥ、日本フィルメニッヒ（株））（２５．６ｇ）およびステアリン酸マグネシウム（３８．４ｇ）をタンブラー混合機を用いて混合し、混合末を得た。得られた混合末（４８００ｇ）を、ロータリー式打錠機（アクエリアス、（株）菊水製作所製）を用いて、１錠６００ｍｇ、１２ｍｍφ隅角平面の杵で打錠圧１２．５ｋＮで打錠し、化合物Ｘ（３０ｍｇ）を含有する本発明の口腔内崩壊性固形製剤（６００ｍｇ）を製造した。得られた錠剤の硬度と口腔内崩壊時間は、それぞれ３６Ｎ、３７秒であった。得られた錠剤の０．１Ｎ  ＨＣｌへの薬物の溶出率は２時間後において１．３％であり、良好な耐酸性を示した。
［口腔内崩壊性固形製剤６００ｍｇ中の組成］
マンニトール被覆細粒（製造例３９）        １６８．０７５ｍｇ
マンニトール被覆細粒（製造例４６）          １１２．０５ｍｇ
外層成分造粒末（製造例４７）              ３０２．２７５ｍｇ
スクラロース                                      ９．６ｍｇ
フレーバー                                        ３．２ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                          ４．８ｍｇ
計                                                ６００ｍｇ
【０１３６】
実施例１２
口腔内崩壊性固形製剤の製造
製造例４１で得たマンニトール被覆細粒（１３４５ｇ）、製造例４６で得たマンニトール被覆細粒（８９６．４ｇ）、製造例４７で得た外層成分造粒末（２４１８ｇ）、スクラロース（７６．８ｇ）、フレーバー（ＳＴＲＡＷＢＥＲＲＹ  ＤＵＲＡＲＯＭＥ、日本フィルメニッヒ（株））（２５．６ｇ）およびステアリン酸マグネシウム（３８．４ｇ）をタンブラー混合機を用いて混合し、混合末を得た。得られた混合末（４８００ｇ）を、ロータリー式打錠機（アクエリアス、（株）菊水製作所製）を用いて、１錠６００ｍｇ、１２ｍｍφ隅角平面の杵で打錠圧１２．５ｋＮで打錠し、化合物Ｘ（３０ｍｇ）を含有する本発明の口腔内崩壊性固形製剤（６００ｍｇ）を製造した。得られた錠剤の硬度と口腔内崩壊時間は、それぞれ３７Ｎ、３８秒であった。得られた錠剤の０．１Ｎ  ＨＣｌへの薬物の溶出率は２時間後において０．７％であり、良好な耐酸性を示した。
［口腔内崩壊性固形製剤６００ｍｇ中の組成］
マンニトール被覆細粒（製造例４１）        １６８．０７５ｍｇ
マンニトール被覆細粒（製造例４６）          １１２．０５ｍｇ
外層成分造粒末（製造例４７）              ３０２．２７５ｍｇ
スクラロース                                      ９．６ｍｇ
フレーバー                                        ３．２ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                          ４．８ｍｇ
計                                                ６００ｍｇ
【０１３７】
製造例４８
中間層被覆細粒の製造
製造例３５で得られた医薬活性成分被覆細粒に中間層コーティング液を転動流動層コーティング装置（ＭＰ−１０特２型、パウレック株式会社製）を用いてコーティングし、そのまま乾燥し下記組成の細粒を得た。中間層コーティング溶液は、精製水（１３５０ｇ）にヒプロメロース（ＴＣ−５Ｅ、１２６ｇ）およびマンニトール（１２６ｇ）を溶解し、得られる溶液に酸化チタン（５４ｇ）、タルク（５４ｇ）および低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ−３２、９０ｇ）を分散させ製造した。この中間層コーティング液（１８００ｇ）のうち規定量（１５００ｇ）を、製造例３５で得られた医薬活性成分被覆細粒（２５５０ｇ）に、転動流動層コーティング装置（ＭＰ−１０特２型、パウレック株式会社製）を用いてコーティングした。コーティング条件は、給気温度を約８５℃、製品温度を約４１℃、スプレーエアー量を約１００ＮＬ／ｍｉｎ、ローター回転数を約５５０ｒｐｍ、スプレー注入速度を約１６ｇ／分、ガン位置をタンジェンシャルスプレー方式とした。コーティング操作終了後、乾燥を約４０分間行った後、丸篩で篩過して、粒径１５０μｍ〜３５５μｍの中間層被覆細粒を得た。
［中間層被覆細粒７３．１２５ｍｇ中の組成］
医薬活性成分被覆細粒（製造例３５）            ６３．７５ｍｇ
ヒプロメロース                                ２．６２５ｍｇ
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース          １．８７５ｍｇ
タルク                                        １．１２５ｍｇ
酸化チタン                                    １．１２５ｍｇ
マンニトール                                  ２．６２５ｍｇ
計                                          ７３．１２５ｍｇ
【０１３８】
製造例４９
中間層被覆細粒の製造
製造例４８で得られた中間層被覆細粒に中間層コーティング液を転動流動層コーティング装置（ＭＰ−１０特２型、パウレック株式会社製）を用いてコーティングし、下記組成の細粒を得た。中間層コーティング溶液は、精製水（１１２５ｇ）にヒプロメロース（ＴＣ−５Ｅ、１０５ｇ）およびマンニトール（１０５ｇ）を溶解し、得られる溶液に酸化チタン（４５ｇ）、タルク（４５ｇ）および低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ−３２、７５ｇ）を分散させ製造した。この中間層コーティング液（１５００ｇ）のうち規定量（５００ｇ）を、製造例４８で得られた中間層被覆細粒（９７５ｇ）に、転動流動層コーティング装置（ＭＰ−１０特２型、パウレック株式会社製）を用いてコーティングした。コーティング条件は、給気温度を約８５℃、製品温度を約４１℃、スプレーエアー量を約１００ＮＬ／ｍｉｎ、ローター回転数を約５５０ｒｐｍ、スプレー注入速度を約１６ｇ／分、ガン位置をタンジェンシャルスプレー方式とした。コーティング操作終了後、１１００ｇの中間層被覆細粒を得た。
［中間層被覆細粒８２．５ｍｇ中の組成］
中間層被覆細粒（製造例４８）                ７３．１２５ｍｇ
ヒプロメロース                                ２．６２５ｍｇ
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース          １．８７５ｍｇ
タルク                                        １．１２５ｍｇ
酸化チタン                                    １．１２５ｍｇ
マンニトール                                  ２．６２５ｍｇ
計                                              ８２．５ｍｇ
【０１３９】
製造例５０
ポリマー被覆細粒の製造
精製水（１５５１．９ｇ）を８０℃に加温した後、ポリソルベート８０（１３．２ｇ）、モノステアリン酸グリセリン（３３ｇ）、クエン酸トリエチル（６６ｇ）、黄色三二酸化鉄（０．３８６ｇ）およびベンガラ（０．３８６ｇ）を分散させた。この懸濁液を室温になるまで冷却後、メタクリル酸・アクリル酸メチル・メタクリル酸メチル共重合体分散液（オイドラギットＦＳ３０Ｄ、Ｅｖｏｎｉｋ  Ｒｏｅｈｍ社製）（２２００ｇ）に添加して均一に混合しコーティング溶液を製造した。製造例４９で得られた中間層被覆細粒（１１００ｇ）に、前記コーティング溶液（３８６５ｇ）のうち規定量（３３８２ｇ）を転動流動層コーティング装置（ＭＰ−１０特２型、パウレック株式会社製）を用いてコーティングした。コーティング条件は、給気温度を約４５℃、製品温度を約２６℃、スプレーエアー量を約１２０ＮＬ／ｍｉｎ、ローター回転数を約５５０ｒｐｍ、スプレー注入速度を約７ｇ／分、ガン位置をタンジェンシャルスプレー方式とした。コーティング操作終了後、１７４４ｇのポリマー被覆細粒を得た。
［ポリマー被覆細粒１３０．８１１ｍｇ中の組成］
中間層被覆細粒（製造例４９）                                    ８２．５ｍｇ
メタクリル酸・アクリル酸メチル・メタクリル酸メチル共重合体    ４１．２５ｍｇ
ポリソルベート８０                                            ０．８２５ｍｇ
モノステアリン酸グリセリン                                  ２．０６２５ｍｇ
クエン酸トリエチル                                            ４．１２５ｍｇ
黄色三二酸化鉄                                            ０．０２４１５ｍｇ
ベンガラ                                                  ０．０２４１５ｍｇ
計                                                        １３０．８１１ｍｇ
【０１４０】
製造例５１
マンニトール被覆細粒の製造
精製水（９００ｇ）にマンニトール（１５０ｇ）を溶解し、コーティング溶液を製造した。製造例５０で得られたポリマー被覆細粒（１７４４ｇ）に、前記コーティング溶液（１０５０ｇ）のうち規定量（７００ｇ）を転動流動層コーティング装置（ＭＰ−１０特２型、パウレック株式会社製）を用いてコーティングした。コーティング条件は、給気温度を約７０℃、製品温度を約３４℃、スプレーエアー量を約１２０ＮＬ／ｍｉｎ、ローター回転数を約５５０ｒｐｍ、スプレー注入速度を約１０ｇ／分、ガン位置をタンジェンシャルスプレー方式とした。コーティング操作終了後、乾燥を約４０分間行った後、丸篩で篩過して、粒径２５０μｍ〜４２５μｍのマンニトール被覆細粒を得た。
［マンニトール被覆細粒１３８．３１１ｍｇ中の組成］
ポリマー被覆細粒（製造例５０）      １３０．８１１ｍｇ
マンニトール                                ７．５ｍｇ
計                                  １３８．３１１ｍｇ
【０１４１】
製造例５２
ポリマー被覆細粒の製造
精製水（１５５１．９ｇ）を８０℃に加温した後、ポリソルベート８０（１３．２ｇ）、モノステアリン酸グリセリン（３３ｇ）、クエン酸トリエチル（６６ｇ）、黄色三二酸化鉄（０．３８６ｇ）およびベンガラ（０．３８６ｇ）を分散させた。この懸濁液を室温になるまで冷却後、メタクリル酸・アクリル酸メチル・メタクリル酸メチル共重合体分散液（オイドラギットＦＳ３０Ｄ、Ｅｖｏｎｉｋ  Ｒｏｅｈｍ社製）（２０９０ｇ）とメタクリル酸・アクリル酸エチル共重合体分散液（オイドラギットＬ３０Ｄ−５５、Ｅｖｏｎｉｋ  Ｒｏｅｈｍ社製）（１１０ｇ）との混合分散液（２２００ｇ）に添加して均一に混合しコーティング溶液を製造した。製造例４９で得られた中間層被覆細粒（１１００ｇ）に、前記コーティング溶液（３８６５ｇ）のうち規定量（３３８２ｇ）を転動流動層コーティング装置（ＭＰ−１０特２型、パウレック株式会社製）を用いてコーティングした。コーティング条件は、給気温度を約４５℃、製品温度を約２６℃、スプレーエアー量を約１２０ＮＬ／ｍｉｎ、ローター回転数を約５５０ｒｐｍ、スプレー注入速度を約７ｇ／分、ガン位置をタンジェンシャルスプレー方式とした。コーティング操作終了後、１７４４ｇのポリマー被覆細粒を得た。
［ポリマー被覆細粒１３０．８１１ｍｇ中の組成］
中間層被覆細粒（製造例４９）                                        ８２．５ｍｇ
メタクリル酸・アクリル酸メチル・メタクリル酸メチル共重合体    ３９．１８７５ｍｇ
メタクリル酸・アクリル酸エチル共重合体                          ２．０６２５ｍｇ
ポリソルベート８０                                                ０．８２５ｍｇ
モノステアリン酸グリセリン                                      ２．０６２５ｍｇ
クエン酸トリエチル                                                ４．１２５ｍｇ
黄色三二酸化鉄                                                ０．０２４１５ｍｇ
ベンガラ                                                      ０．０２４１５ｍｇ
計                                                            １３０．８１１ｍｇ
【０１４２】
製造例５３
マンニトール被覆細粒の製造
精製水（９００ｇ）にマンニトール（１５０ｇ）を溶解し、コーティング溶液を製造した。製造例５２で得られたポリマー被覆細粒（１７４４ｇ）に、前記コーティング溶液（１０５０ｇ）のうち規定量（７００ｇ）を転動流動層コーティング装置（ＭＰ−１０特２型、パウレック株式会社製）を用いてコーティングした。コーティング条件は、給気温度を約７０℃、製品温度を約３４℃、スプレーエアー量を約１２０ＮＬ／ｍｉｎ、ローター回転数を約５５０ｒｐｍ、スプレー注入速度を約１０ｇ／分、ガン位置をタンジェンシャルスプレー方式とした。コーティング操作終了後、乾燥を約４０分間行った後、丸篩で篩過して、粒径２５０μｍ〜４２５μｍのマンニトール被覆細粒を得た。
［マンニトール被覆細粒１３８．３１１ｍｇ中の組成］
ポリマー被覆細粒（製造例５２）      １３０．８１１ｍｇ
マンニトール                                ７．５ｍｇ
計                                  １３８．３１１ｍｇ
【０１４３】
製造例５４
中間層被覆細粒の製造
製造例４２で得られた医薬活性成分被覆細粒に中間層コーティング液を転動流動層コーティング装置（ＭＰ−１０特２型、パウレック株式会社製）を用いてコーティングし、そのまま乾燥し下記組成の細粒を得た。中間層コーティング溶液は、精製水（１３５０ｇ）にヒプロメロース（ＴＣ−５Ｅ、１２６ｇ）およびマンニトール（１２６ｇ）を溶解し、得られる溶液に酸化チタン（５４ｇ）、タルク（５４ｇ）および低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ−３２、９０ｇ）を分散させ製造した。この中間層コーティング液（１８００ｇ）のうち規定量（１５００ｇ）を、製造例４２で得られた医薬活性成分被覆細粒（２５５０ｇ）に、転動流動層コーティング装置（ＭＰ−１０特２型、パウレック株式会社製）を用いてコーティングした。コーティング条件は、給気温度を約８５℃、製品温度を約４１℃、スプレーエアー量を約１００ＮＬ／ｍｉｎ、ローター回転数を約５５０ｒｐｍ、スプレー注入速度を約１６ｇ／分、ガン位置をタンジェンシャルスプレー方式とした。コーティング操作終了後、乾燥を約４０分間行った後、丸篩で篩過して、粒径１５０μｍ〜３５５μｍの中間層被覆細粒を得た。
［中間層被覆細粒４８．７５ｍｇ中の組成］
医薬活性成分被覆細粒（製造例４２）            ４２．５ｍｇ
ヒプロメロース                                １．７５ｍｇ
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース          １．２５ｍｇ
タルク                                        ０．７５ｍｇ
酸化チタン                                    ０．７５ｍｇ
マンニトール                                  １．７５ｍｇ
計                                          ４８．７５ｍｇ
【０１４４】
製造例５５
中間層被覆細粒の製造
製造例５４で得られた中間層被覆細粒に中間層コーティング液を転動流動層コーティング装置（ＭＰ−１０特２型、パウレック株式会社製）を用いてコーティングし、下記組成の細粒を得た。中間層コーティング溶液は、精製水（１１２５ｇ）にヒプロメロース（ＴＣ−５Ｅ、１０５ｇ）およびマンニトール（１０５ｇ）を溶解し、得られる溶液に酸化チタン（４５ｇ）、タルク（４５ｇ）および低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ−３２、７５ｇ）を分散させ製造した。この中間層コーティング液（１５００ｇ）のうち規定量（５００ｇ）を、製造例５４で得られた中間層被覆細粒（９７５ｇ）に、転動流動層コーティング装置（ＭＰ−１０特２型、パウレック株式会社製）を用いてコーティングした。コーティング条件は、給気温度を約８５℃、製品温度を約４１℃、スプレーエアー量を約１００ＮＬ／ｍｉｎ、ローター回転数を約５５０ｒｐｍ、スプレー注入速度を約１６ｇ／分、ガン位置をタンジェンシャルスプレー方式とした。コーティング操作終了後、１１００ｇの中間層被覆細粒を得た。
［中間層被覆細粒５５ｍｇ中の組成］
中間層被覆細粒（製造例５４）                ４８．７５ｍｇ
ヒプロメロース                                １．７５ｍｇ
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース          １．２５ｍｇ
タルク                                        ０．７５ｍｇ
酸化チタン                                    ０．７５ｍｇ
マンニトール                                  １．７５ｍｇ
計                                                ５５ｍｇ
【０１４５】
製造例５６
ポリマー被覆細粒の製造
精製水（１５５１．９ｇ）を８０℃に加温した後、ポリソルベート８０（１３．２ｇ）、モノステアリン酸グリセリン（３３ｇ）、クエン酸トリエチル（６６ｇ）、黄色三二酸化鉄（０．３８６ｇ）およびベンガラ（０．３８６ｇ）を分散させた。この懸濁液を室温になるまで冷却後、メタクリル酸・アクリル酸メチル・メタクリル酸メチル共重合体分散液（オイドラギットＦＳ３０Ｄ、Ｅｖｏｎｉｋ  Ｒｏｅｈｍ社製）（１８７０ｇ）とメタクリル酸・アクリル酸エチル共重合体分散液（オイドラギットＬ３０Ｄ−５５、Ｅｖｏｎｉｋ  Ｒｏｅｈｍ社製）（３３０ｇ）との混合分散液（２２００ｇ）に添加して均一に混合しコーティング溶液を製造した。製造例５５で得られた中間層被覆細粒（１１００ｇ）に、前記コーティング溶液（３８６５ｇ）のうち規定量（３３８２ｇ）を転動流動層コーティング装置（ＭＰ−１０特２型、パウレック株式会社製）を用いてコーティングした。コーティング条件は、給気温度を約４５℃、製品温度を約２６℃、スプレーエアー量を約１２０ＮＬ／ｍｉｎ、ローター回転数を約５５０ｒｐｍ、スプレー注入速度を約７ｇ／分、ガン位置をタンジェンシャルスプレー方式とした。コーティング操作終了後、１７４４ｇのポリマー被覆細粒を得た。
［ポリマー被覆細粒８７．２１ｍｇ中の組成］
中間層被覆細粒（製造例５５）                                          ５５ｍｇ
メタクリル酸・アクリル酸メチル・メタクリル酸メチル共重合体    ２３．３７５ｍｇ
メタクリル酸・アクリル酸エチル共重合体                          ４．１２５ｍｇ
ポリソルベート８０                                                ０．５５ｍｇ
モノステアリン酸グリセリン                                      １．３７５ｍｇ
クエン酸トリエチル                                                ２．７５ｍｇ
黄色三二酸化鉄                                                ０．０１６１ｍｇ
ベンガラ                                                      ０．０１６１ｍｇ
計                                                              ８７．２１ｍｇ
【０１４６】
製造例５７
マンニトール被覆細粒の製造
精製水（９００ｇ）にマンニトール（１５０ｇ）を溶解し、コーティング溶液を製造した。製造例５６で得られたポリマー被覆細粒（１７４４ｇ）に、前記コーティング溶液（１０５０ｇ）のうち規定量（７００ｇ）を転動流動層コーティング装置（ＭＰ−１０特２型、パウレック株式会社製）を用いてコーティングした。コーティング条件は、給気温度を約７０℃、製品温度を約３４℃、スプレーエアー量を約１２０ＮＬ／ｍｉｎ、ローター回転数を約５５０ｒｐｍ、スプレー注入速度を約１０ｇ／分、ガン位置をタンジェンシャルスプレー方式とした。コーティング操作終了後、乾燥を約４０分間行った後、丸篩で篩過して、粒径２５０μｍ〜４２５μｍのマンニトール被覆細粒を得た。
［マンニトール被覆細粒９２．２１ｍｇ中の組成］
ポリマー被覆細粒（製造例５６）      ８７．２１ｍｇ
マンニトール                                ５ｍｇ
計                                  ９２．２１ｍｇ
【０１４７】
製造例５８
外層成分造粒末の製造
マンニトール（１８９０ｇ）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ−３３、３００ｇ）、結晶セルロース（３００ｇ）、クロスポビドン（１５０ｇ）およびアスパルテーム（９０ｇ）を流動層造粒機（ＦＤ−３Ｓ、パウレック社製）に仕込み、マンニトール（１５０ｇ）および無水クエン酸（３０ｇ）を精製水（８２０ｇ）に溶解した水溶液を噴霧して造粒し、乾燥して外層成分造粒末（２９１０ｇ）を得た。
［外層成分造粒末１６５．２ｍｇ中の組成］
マンニトール                            １１５．９ｍｇ
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース          １７ｍｇ
結晶セルロース                                １７ｍｇ
クロスポビドン                              ８．５ｍｇ
無水クエン酸                                １．７ｍｇ
アスパルテーム                              ５．１ｍｇ
計                                      １６５．２ｍｇ
【０１４８】
実施例１３
口腔内崩壊性固形製剤の製造
製造例５１で得たポリマー被覆細粒（２７６．６ｇ）、製造例５７で得たポリマー被覆細粒（１８４．４ｇ）、製造例５８で得た外層成分造粒末（３３０．７ｇ）、フレーバー（ＳＴＲＡＷＢＥＲＲＹ  ＤＵＲＡＲＯＭＥ、日本フィルメニッヒ（株））（３．３ｇ）およびステアリン酸マグネシウム（５ｇ）を袋混合し、混合末を得た。得られた混合末（８００ｇ）を、ロータリー式打錠機（コレクト１９Ｋ  ＡＷＣ）を用いて、１錠４００ｍｇ、１２ｍｍφ隅角平面の杵で打錠圧１５ｋＮで打錠し、化合物Ｘ（３０ｍｇ）を含有する本発明の口腔内崩壊性固形製剤（４００ｍｇ）を製造した。得られた錠剤の硬度と口腔内崩壊時間は、それぞれ３２Ｎ、４０秒であった。得られた錠剤の０．１Ｎ  ＨＣｌへの薬物の溶出率は２時間後において２．５％であり、良好な耐酸性を示した。
［口腔内崩壊性固形製剤４００ｍｇ中の組成］
マンニトール被覆細粒（製造例５１）        １３８．３１１ｍｇ
マンニトール被覆細粒（製造例５７）            ９２．２１ｍｇ
外層成分造粒末（製造例５８）                  １６５．２ｍｇ
フレーバー                                        １．７ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                          ２．５ｍｇ
計                                                ４００ｍｇ
【０１４９】
実施例１４
口腔内崩壊性固形製剤の製造
製造例５１で得たポリマー被覆細粒（２７６．６ｇ）、製造例５７で得たポリマー被覆細粒（１８４．４ｇ）、製造例５８で得た外層成分造粒末（４２８．２ｇ）、フレーバー（ＳＴＲＡＷＢＥＲＲＹ  ＤＵＲＡＲＯＭＥ、日本フィルメニッヒ（株））（４．３ｇ）およびステアリン酸マグネシウム（６．４ｇ）を袋混合し、混合末を得た。得られた混合末（９００ｇ）を、ロータリー式打錠機（コレクト１９Ｋ  ＡＷＣ）を用いて、１錠４５０ｍｇ、１２ｍｍφ隅角平面の杵で打錠圧１４ｋＮで打錠し、化合物Ｘ（３０ｍｇ）を含有する本発明の口腔内崩壊性固形製剤（４５０ｍｇ）を製造した。得られた錠剤の硬度と口腔内崩壊時間は、それぞれ３３Ｎ、３８秒であった。得られた錠剤の０．１Ｎ  ＨＣｌへの薬物の溶出率は２時間後において１．９％であり、良好な耐酸性を示した。
［口腔内崩壊性固形製剤４５０ｍｇ中の組成］
マンニトール被覆細粒（製造例５１）        １３８．３１１ｍｇ
マンニトール被覆細粒（製造例５７）            ９２．２１ｍｇ
外層成分造粒末（製造例５８）                  ２１４．１ｍｇ
フレーバー                                        ２．１ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                          ３．２ｍｇ
計                                                ４５０ｍｇ
【０１５０】
実施例１５
口腔内崩壊性固形製剤の製造
製造例５１で得たポリマー被覆細粒（２７６．６ｇ）、製造例５７で得たポリマー被覆細粒（１８４．４ｇ）、製造例５８で得た外層成分造粒末（５２５．９ｇ）、フレーバー（ＳＴＲＡＷＢＥＲＲＹ  ＤＵＲＡＲＯＭＥ、日本フィルメニッヒ（株））（５．３ｇ）およびステアリン酸マグネシウム（７．９ｇ）を袋混合し、混合末を得た。得られた混合末（１０００ｇ）を、ロータリー式打錠機（コレクト１９Ｋ  ＡＷＣ）を用いて、１錠５００ｍｇ、１２ｍｍφ隅角平面の杵で打錠圧１３ｋＮで打錠し、化合物Ｘ（３０ｍｇ）を含有する本発明の口腔内崩壊性固形製剤（５００ｍｇ）を製造した。得られた錠剤の硬度と口腔内崩壊時間は、それぞれ３４Ｎ、３９秒であった。得られた錠剤の０．１Ｎ  ＨＣｌへの薬物の溶出率は２時間後において１．６％であり、良好な耐酸性を示した。
［口腔内崩壊性固形製剤５００ｍｇ中の組成］
マンニトール被覆細粒（製造例５１）        １３８．３１１ｍｇ
マンニトール被覆細粒（製造例５７）            ９２．２１ｍｇ
外層成分造粒末（製造例５８）                  ２６２．９ｍｇ
フレーバー                                        ２．６ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                          ３．９ｍｇ
計                                                ５００ｍｇ
【０１５１】
実施例１６
口腔内崩壊性固形製剤の製造
製造例５３で得たポリマー被覆細粒（２７６．６ｇ）、製造例５７で得たポリマー被覆細粒（１８４．４ｇ）、製造例５８で得た外層成分造粒末（３３０．７ｇ）、フレーバー（ＳＴＲＡＷＢＥＲＲＹ  ＤＵＲＡＲＯＭＥ、日本フィルメニッヒ（株））（３．３ｇ）およびステアリン酸マグネシウム（５ｇ）を袋混合し、混合末を得た。得られた混合末（８００ｇ）を、ロータリー式打錠機（コレクト１９Ｋ  ＡＷＣ）を用いて、１錠４００ｍｇ、１２ｍｍφ隅角平面の杵で打錠圧１４ｋＮで打錠し、化合物Ｘ（３０ｍｇ）を含有する本発明の口腔内崩壊性固形製剤（４００ｍｇ）を製造した。得られた錠剤の硬度と口腔内崩壊時間は、それぞれ３７Ｎ、４３秒であった。得られた錠剤の０．１Ｎ  ＨＣｌへの薬物の溶出率は２時間後において２．２％であり、良好な耐酸性を示した。
［口腔内崩壊性固形製剤４００ｍｇ中の組成］
マンニトール被覆細粒（製造例５３）        １３８．３１１ｍｇ
マンニトール被覆細粒（製造例５７）            ９２．２１ｍｇ
外層成分造粒末（製造例５８）                  １６５．２ｍｇ
フレーバー                                        １．７ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                          ２．５ｍｇ
計                                                ４００ｍｇ
【０１５２】
実施例１７
口腔内崩壊性固形製剤の製造
製造例５３で得たポリマー被覆細粒（２７６．６ｇ）、製造例５７で得たポリマー被覆細粒（１８４．４ｇ）、製造例５８で得た外層成分造粒末（４２８．２ｇ）、フレーバー（ＳＴＲＡＷＢＥＲＲＹ  ＤＵＲＡＲＯＭＥ、日本フィルメニッヒ（株））（４．３ｇ）およびステアリン酸マグネシウム（６．４ｇ）を袋混合し、混合末を得た。得られた混合末（９００ｇ）を、ロータリー式打錠機（コレクト１９Ｋ  ＡＷＣ）を用いて、１錠４５０ｍｇ、１２ｍｍφ隅角平面の杵で打錠圧１３ｋＮで打錠し、化合物Ｘ（３０ｍｇ）を含有する本発明の口腔内崩壊性固形製剤（４５０ｍｇ）を製造した。得られた錠剤の硬度と口腔内崩壊時間は、それぞれ３８Ｎ、３５秒であった。得られた錠剤の０．１Ｎ  ＨＣｌへの薬物の溶出率は２時間後において１．６％であり、良好な耐酸性を示した。
［口腔内崩壊性固形製剤４５０ｍｇ中の組成］
マンニトール被覆細粒（製造例５３）        １３８．３１１ｍｇ
マンニトール被覆細粒（製造例５７）            ９２．２１ｍｇ
外層成分造粒末（製造例５８）                  ２１４．１ｍｇ
フレーバー                                        ２．１ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                          ３．２ｍｇ
計                                                ４５０ｍｇ
【０１５３】
実施例１８
口腔内崩壊性固形製剤の製造
製造例５３で得たポリマー被覆細粒（２７６．６ｇ）、製造例５７で得たポリマー被覆細粒（１８４．４ｇ）、製造例５８で得た外層成分造粒末（５２５．９ｇ）、フレーバー（ＳＴＲＡＷＢＥＲＲＹ  ＤＵＲＡＲＯＭＥ、日本フィルメニッヒ（株））（５．３ｇ）およびステアリン酸マグネシウム（７．９ｇ）を袋混合し、混合末を得た。得られた混合末（１０００ｇ）を、ロータリー式打錠機（コレクト１９Ｋ  ＡＷＣ）を用いて、１錠５００ｍｇ、１２ｍｍφ隅角平面の杵で打錠圧１１ｋＮで打錠し、化合物Ｘ（３０ｍｇ）を含有する本発明の口腔内崩壊性固形製剤（５００ｍｇ）を製造した。得られた錠剤の硬度と口腔内崩壊時間は、それぞれ３６Ｎ、３１秒であった。得られた錠剤の０．１Ｎ  ＨＣｌへの薬物の溶出率は２時間後において１．６％であり、良好な耐酸性を示した。
［口腔内崩壊性固形製剤５００ｍｇ中の組成］
マンニトール被覆細粒（製造例５３）        １３８．３１１ｍｇ
マンニトール被覆細粒（製造例５７）            ９２．２１ｍｇ
外層成分造粒末（製造例５８）                  ２６２．９ｍｇ
フレーバー                                        ２．６ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                          ３．９ｍｇ
計                                                ５００ｍｇ
【０１５４】
実施例１９
口腔内崩壊性固形製剤の製造
製造例５１で得たポリマー被覆細粒（２７６．６ｇ）、製造例５７で得たポリマー被覆細粒（１８４．４ｇ）、製造例５８で得た外層成分造粒末（４２８．２ｇ）、フレーバー（ＳＴＲＡＷＢＥＲＲＹ  ＤＵＲＡＲＯＭＥ、日本フィルメニッヒ（株））（４．３ｇ）およびステアリン酸マグネシウム（６．４ｇ）を袋混合し、混合末を得た。得られた混合末（９００ｇ）を、ロータリー式打錠機（コレクト１９Ｋ  ＡＷＣ）を用いて、１錠９００ｍｇ、１３ｍｍφ隅角平面の杵で打錠圧１４ｋＮで打錠し、化合物Ｘ（６０ｍｇ）を含有する本発明の口腔内崩壊性固形製剤（９００ｍｇ）を製造した。
［口腔内崩壊性固形製剤９００ｍｇ中の組成］
マンニトール被覆細粒（製造例５１）        ２７６．６２２ｍｇ
マンニトール被覆細粒（製造例５７）          １８４．４２ｍｇ
外層成分造粒末（製造例５８）                  ４２８．２ｍｇ
フレーバー                                        ４．２ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                          ６．４ｍｇ
計                                                ９００ｍｇ
【０１５５】
実施例２０
口腔内崩壊性固形製剤の製造
製造例５１で得たポリマー被覆細粒（２７６．６ｇ）、製造例５７で得たポリマー被覆細粒（１８４．４ｇ）、製造例５８で得た外層成分造粒末（５２５．９ｇ）、フレーバー（ＳＴＲＡＷＢＥＲＲＹ  ＤＵＲＡＲＯＭＥ、日本フィルメニッヒ（株））（５．３ｇ）およびステアリン酸マグネシウム（７．９ｇ）を袋混合し、混合末を得た。得られた混合末（１０００ｇ）を、ロータリー式打錠機（コレクト１９Ｋ  ＡＷＣ）を用いて、１錠１０００ｍｇ、１３ｍｍφ隅角平面の杵で打錠圧１３ｋＮで打錠し、化合物Ｘ（６０ｍｇ）を含有する本発明の口腔内崩壊性固形製剤（１０００ｍｇ）を製造した。
［口腔内崩壊性固形製剤１０００ｍｇ中の組成］
マンニトール被覆細粒（製造例５１）        ２７６．６２２ｍｇ
マンニトール被覆細粒（製造例５７）          １８４．４２ｍｇ
外層成分造粒末（製造例５８）                  ５２５．８ｍｇ
フレーバー                                        ５．２ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                          ７．８ｍｇ
計                                              １０００ｍｇ
【０１５６】
実施例２１
口腔内崩壊性固形製剤の製造
製造例５３で得たポリマー被覆細粒（２７６．６ｇ）、製造例５７で得たポリマー被覆細粒（１８４．４ｇ）、製造例５８で得た外層成分造粒末（４２８．２ｇ）、フレーバー（ＳＴＲＡＷＢＥＲＲＹ  ＤＵＲＡＲＯＭＥ、日本フィルメニッヒ（株））（４．３ｇ）およびステアリン酸マグネシウム（６．４ｇ）を袋混合し、混合末を得た。得られた混合末（９００ｇ）を、ロータリー式打錠機（コレクト１９Ｋ  ＡＷＣ）を用いて、１錠９００ｍｇ、１３ｍｍφ隅角平面の杵で打錠圧１３ｋＮで打錠し、化合物Ｘ（６０ｍｇ）を含有する本発明の口腔内崩壊性固形製剤（９００ｍｇ）を製造した。
［口腔内崩壊性固形製剤９００ｍｇ中の組成］
マンニトール被覆細粒（製造例５３）        ２７６．６２２ｍｇ
マンニトール被覆細粒（製造例５７）          １８４．４２ｍｇ
外層成分造粒末（製造例５８）                  ４２８．２ｍｇ
フレーバー                                        ４．２ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                          ６．４ｍｇ
計                                                ９００ｍｇ
【０１５７】
実施例２２
口腔内崩壊性固形製剤の製造
製造例５３で得たポリマー被覆細粒（２７６．６ｇ）、製造例５７で得たポリマー被覆細粒（１８４．４ｇ）、製造例５８で得た外層成分造粒末（５２５．９ｇ）、フレーバー（ＳＴＲＡＷＢＥＲＲＹ  ＤＵＲＡＲＯＭＥ、日本フィルメニッヒ（株））（５．３ｇ）およびステアリン酸マグネシウム（７．９ｇ）を袋混合し、混合末を得た。得られた混合末（１０００ｇ）を、ロータリー式打錠機（コレクト１９Ｋ  ＡＷＣ）を用いて、１錠１０００ｍｇ、１３ｍｍφ隅角平面の杵で打錠圧１１ｋＮで打錠し、化合物Ｘ（６０ｍｇ）を含有する本発明の口腔内崩壊性固形製剤（１０００ｍｇ）を製造した。
［口腔内崩壊性固形製剤１０００ｍｇ中の組成］
マンニトール被覆細粒（製造例５３）        ２７６．６２２ｍｇ
マンニトール被覆細粒（製造例５７）          １８４．４２ｍｇ
外層成分造粒末（製造例５８）                  ５２５．８ｍｇ
フレーバー                                        ５．２ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                          ７．８ｍｇ
計                                              １０００ｍｇ
【０１５８】
製造例５９
中間層被覆細粒の製造
製造例３５で得られた医薬活性成分被覆細粒に中間層コーティング液を転動流動層コーティング装置（ＭＰ−１０特２型、パウレック株式会社製）を用いてコーティングし、そのまま乾燥し下記組成の細粒を得た。中間層コーティング溶液は、精製水（５４００ｇ）にヒプロメロース（ＴＣ−５Ｅ、５０４ｇ）およびマンニトール（５０４ｇ）を溶解し、得られる溶液に酸化チタン（２１６ｇ）、タルク（２１６ｇ）および低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ−３２、３６０ｇ）を分散させ製造した。この中間層コーティング液（７２００ｇ）のうち規定量（６０００ｇ）を、製造例３５で得られた医薬活性成分被覆細粒（２５５０ｇ）に、転動流動層コーティング装置（ＭＰ−１０特２型、パウレック株式会社製）を用いてコーティングした。コーティング条件は、給気温度を約７０℃、製品温度を約４１℃、スプレーエアー量を約１００ＮＬ／ｍｉｎ、ローター回転数を約５５０ｒｐｍ、スプレー注入速度を約１６ｇ／分、ガン位置をタンジェンシャルスプレー方式とした。コーティング操作終了後、乾燥を約４０分間行った後、丸篩で篩過して、粒径１５０μｍ〜３５５μｍの中間層被覆細粒を得た。
［中間層被覆細粒１０１．２５ｍｇ中の組成］
医薬活性成分被覆細粒（製造例３５）              ６３．７５ｍｇ
ヒプロメロース                                    １０．５ｍｇ
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース                ７．５ｍｇ
タルク                                              ４．５ｍｇ
酸化チタン                                          ４．５ｍｇ
マンニトール                                      １０．５ｍｇ
計                                            １０１．２５ｍｇ
【０１５９】
製造例６０
ポリマー被覆細粒の製造
精製水（１７１４．４ｇ）を８０℃に加温した後、ポリソルベート８０（１４．５８ｇ）、モノステアリン酸グリセリン（３６．４５ｇ）、クエン酸トリエチル（７２．９ｇ）、黄色三二酸化鉄（０．６７５ｇ）およびベンガラ（０．６７５ｇ）を分散させた。この懸濁液を室温になるまで冷却後、メタクリル酸・アクリル酸メチル・メタクリル酸メチル共重合体分散液（オイドラギットＦＳ３０Ｄ、Ｅｖｏｎｉｋ  Ｒｏｅｈｍ社製）（２３０９ｇ）とメタクリル酸・アクリル酸エチル共重合体分散液（オイドラギットＬ３０Ｄ−５５、Ｅｖｏｎｉｋ  Ｒｏｅｈｍ社製）（１２１．５ｇ）との混合分散液（２４３０．５ｇ）に添加して均一に混合しコーティング溶液を製造した。製造例５９で得られた中間層被覆細粒（１２１５ｇ）に、前記コーティング溶液（４２７０ｇ）のうち規定量（３７３５ｇ）を転動流動層コーティング装置（ＭＰ−１０特２型、パウレック株式会社製）を用いてコーティングした。コーティング条件は、給気温度を約４０℃、製品温度を約２６℃、スプレーエアー量を約１２０ＮＬ／ｍｉｎ、ローター回転数を約５５０ｒｐｍ、スプレー注入速度を約７ｇ／分、ガン位置をタンジェンシャルスプレー方式とした。コーティング操作終了後、１９２７ｇのポリマー被覆細粒を得た。
［ポリマー被覆細粒１６０．５７５ｍｇ中の組成］
中間層被覆細粒（製造例５９）                                    １０１．２５ｍｇ
メタクリル酸・アクリル酸メチル・メタクリル酸メチル共重合    ４８．０９３７５ｍｇ
メタクリル酸・アクリル酸エチル共重合体                        ２．５３１２５ｍｇ
ポリソルベート８０                                              １．０１２５ｍｇ
モノステアリン酸グリセリン                                    ２．５３１２５ｍｇ
クエン酸トリエチル                                              ５．０６２５ｍｇ
黄色三二酸化鉄                                              ０．０４６８７５ｍｇ
ベンガラ                                                    ０．０４６８７５ｍｇ
計                                                            １６０．５７５ｍｇ
【０１６０】
製造例６１
マンニトール被覆細粒の製造
精製水（９００ｇ）にマンニトール（１５０ｇ）を溶解し、コーティング溶液を製造した。製造例６０で得られたポリマー被覆細粒（１９２７ｇ）に、前記コーティング溶液（１０５０ｇ）のうち規定量（６３０ｇ）を転動流動層コーティング装置（ＭＰ−１０特２型、パウレック株式会社製）を用いてコーティングした。コーティング条件は、給気温度を約６０℃、製品温度を約３４℃、スプレーエアー量を約１２０ＮＬ／ｍｉｎ、ローター回転数を約５５０ｒｐｍ、スプレー注入速度を約１０ｇ／分、ガン位置をタンジェンシャルスプレー方式とした。コーティング操作終了後、乾燥を約４０分間行った後、丸篩で篩過して、粒径２５０μｍ〜４２５μｍのマンニトール被覆細粒を得た。
［マンニトール被覆細粒１６８．０７５ｍｇ中の組成］
ポリマー被覆細粒（製造例６０）        １６０．５７５ｍｇ
マンニトール                                  ７．５ｍｇ
計                                    １６８．０７５ｍｇ
【０１６１】
製造例６２
ポリマー被覆細粒の製造
精製水（１７１４．４ｇ）を８０℃に加温した後、ポリソルベート８０（１４．５８ｇ）、モノステアリン酸グリセリン（３６．４５ｇ）、クエン酸トリエチル（７２．９ｇ）、黄色三二酸化鉄（０．６７５ｇ）およびベンガラ（０．６７５ｇ）を分散させた。この懸濁液を室温になるまで冷却後、メタクリル酸・アクリル酸メチル・メタクリル酸メチル共重合体分散液（オイドラギットＦＳ３０Ｄ、Ｅｖｏｎｉｋ  Ｒｏｅｈｍ社製）（２４３０ｇ）に添加して均一に混合しコーティング溶液を製造した。製造例５９で得られた中間層被覆細粒（１２１５ｇ）に、前記コーティング溶液（４２７０ｇ）のうち規定量（３７３５ｇ）を転動流動層コーティング装置（ＭＰ−１０特２型、パウレック株式会社製）を用いてコーティングした。コーティング条件は、給気温度を約４０℃、製品温度を約２６℃、スプレーエアー量を約１２０ＮＬ／ｍｉｎ、ローター回転数を約５５０ｒｐｍ、スプレー注入速度を約７ｇ／分、ガン位置をタンジェンシャルスプレー方式とした。コーティング操作終了後、１９２７ｇのポリマー被覆細粒を得た。
［ポリマー被覆細粒１６０．５７５ｍｇ中の組成］
中間層被覆細粒（製造例５９）                                  １０１．２５ｍｇ
メタクリル酸・アクリル酸メチル・メタクリル酸メチル共重合体    ５０．６２５ｍｇ
ポリソルベート８０                                            １．０１２５ｍｇ
モノステアリン酸グリセリン                                  ２．５３１２５ｍｇ
クエン酸トリエチル                                            ５．０６２５ｍｇ
黄色三二酸化鉄                                            ０．０４６８７５ｍｇ
ベンガラ                                                  ０．０４６８７５ｍｇ
計                                                          １６０．５７５ｍｇ
【０１６２】
製造例６３
マンニトール被覆細粒の製造
精製水（９００ｇ）にマンニトール（１５０ｇ）を溶解し、コーティング溶液を製造した。製造例６２で得られたポリマー被覆細粒（１９２７ｇ）に、前記コーティング溶液（１０５０ｇ）のうち規定量（６３０ｇ）を転動流動層コーティング装置（ＭＰ−１０特２型、パウレック株式会社製）を用いてコーティングした。コーティング条件は、給気温度を約６０℃、製品温度を約３４℃、スプレーエアー量を約１２０ＮＬ／ｍｉｎ、ローター回転数を約５５０ｒｐｍ、スプレー注入速度を約１０ｇ／分、ガン位置をタンジェンシャルスプレー方式とした。コーティング操作終了後、乾燥を約４０分間行った後、丸篩で篩過して、粒径２５０μｍ〜４２５μｍのマンニトール被覆細粒を得た。
［マンニトール被覆細粒１６８．０７５ｍｇ中の組成］
ポリマー被覆細粒（製造例６２）        １６０．５７５ｍｇ
マンニトール                                  ７．５ｍｇ
計                                    １６８．０７５ｍｇ
【０１６３】
製造例６４
中間層被覆細粒の製造
製造例４２で得られた医薬活性成分被覆細粒に中間層コーティング液を転動流動層コーティング装置（ＭＰ−１０特２型、パウレック株式会社製）を用いてコーティングし、そのまま乾燥し下記組成の細粒を得た。中間層コーティング溶液は、精製水（５４００ｇ）にヒプロメロース（ＴＣ−５Ｅ、５０４ｇ）およびマンニトール（５０４ｇ）を溶解し、得られる溶液に酸化チタン（２１６ｇ）、タルク（２１６ｇ）および低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ−３２、３６０ｇ）を分散させ製造した。この中間層コーティング液（７２００ｇ）のうち規定量（６０００ｇ）を、製造例４２で得られた医薬活性成分被覆細粒（２５５０ｇ）に、転動流動層コーティング装置（ＭＰ−１０特２型、パウレック株式会社製）を用いてコーティングした。コーティング条件は、給気温度を約７０℃、製品温度を約４１℃、スプレーエアー量を約１００ＮＬ／ｍｉｎ、ローター回転数を約５５０ｒｐｍ、スプレー注入速度を約１６ｇ／分、ガン位置をタンジェンシャルスプレー方式とした。コーティング操作終了後、乾燥を約４０分間行った後、丸篩で篩過して、粒径１５０μｍ〜３５５μｍの中間層被覆細粒を得た。
［中間層被覆細粒６７．５ｍｇ中の組成］
医薬活性成分被覆細粒（製造例４２）            ４２．５ｍｇ
ヒプロメロース                                      ７ｍｇ
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース                ５ｍｇ
タルク                                              ３ｍｇ
酸化チタン                                          ３ｍｇ
マンニトール                                        ７ｍｇ
計                                            ６７．５ｍｇ
【０１６４】
製造例６５
ポリマー被覆細粒の製造
精製水（１７１４．４ｇ）を８０℃に加温した後、ポリソルベート８０（１４．５８ｇ）、モノステアリン酸グリセリン（３６．４５ｇ）、クエン酸トリエチル（７２．９ｇ）、黄色三二酸化鉄（０．６７５ｇ）およびベンガラ（０．６７５ｇ）を分散させた。この懸濁液を室温になるまで冷却後、メタクリル酸・アクリル酸メチル・メタクリル酸メチル共重合体分散液（オイドラギットＦＳ３０Ｄ、Ｅｖｏｎｉｋ  Ｒｏｅｈｍ社製）（２３０９ｇ）とメタクリル酸・アクリル酸エチル共重合体分散液（オイドラギットＬ３０Ｄ−５５、Ｅｖｏｎｉｋ  Ｒｏｅｈｍ社製）（１２１．５ｇ）との混合分散液（２４３０．５ｇ）に添加して均一に混合しコーティング溶液を製造した。製造例６４で得られた中間層被覆細粒（１２１５ｇ）に、前記コーティング溶液（４２７０ｇ）のうち規定量（３７３５ｇ）を転動流動層コーティング装置（ＭＰ−１０特２型、パウレック株式会社製）を用いてコーティングした。コーティング条件は、給気温度を約４０℃、製品温度を約２６℃、スプレーエアー量を約１２０ＮＬ／ｍｉｎ、ローター回転数を約５５０ｒｐｍ、スプレー注入速度を約７ｇ／分、ガン位置をタンジェンシャルスプレー方式とした。コーティング操作終了後、１９２７ｇのポリマー被覆細粒を得た。
［ポリマー被覆細粒１０７．０５ｍｇ中の組成］
中間層被覆細粒（製造例６４）                                        ６７．５ｍｇ
メタクリル酸・アクリル酸メチル・メタクリル酸メチル共重合体    ２８．６８７５ｍｇ
メタクリル酸・アクリル酸エチル共重合体                          ５．０６２５ｍｇ
ポリソルベート８０                                                ０．６７５ｍｇ
モノステアリン酸グリセリン                                      １．６８７５ｍｇ
クエン酸トリエチル                                                ３．３７５ｍｇ
黄色三二酸化鉄                                                ０．０３１２５ｍｇ
ベンガラ                                                      ０．０３１２５ｍｇ
計                                                              １０７．０５ｍｇ
【０１６５】
製造例６６
マンニトール被覆細粒の製造
精製水（９００ｇ）にマンニトール（１５０ｇ）を溶解し、コーティング溶液を製造した。製造例６５で得られたポリマー被覆細粒（１９２７ｇ）に、前記コーティング溶液（１０５０ｇ）のうち規定量（６３０ｇ）を転動流動層コーティング装置（ＭＰ−１０特２型、パウレック株式会社製）を用いてコーティングした。コーティング条件は、給気温度を約６０℃、製品温度を約３４℃、スプレーエアー量を約１２０ＮＬ／ｍｉｎ、ローター回転数を約５５０ｒｐｍ、スプレー注入速度を約１０ｇ／分、ガン位置をタンジェンシャルスプレー方式とした。コーティング操作終了後、乾燥を約４０分間行った後、丸篩で篩過して、粒径２５０μｍ〜４２５μｍのマンニトール被覆細粒を得た。
［マンニトール被覆細粒１１２．０５ｍｇ中の組成］
ポリマー被覆細粒（製造例６５）        １０７．０５ｍｇ
マンニトール                                    ５ｍｇ
計                                    １１２．０５ｍｇ
【０１６６】
実施例２３
口腔内崩壊性固形製剤の製造
製造例６１で得たマンニトール被覆細粒（１３４５ｇ）、製造例６６で得たマンニトール被覆細粒（８９６．４ｇ）、製造例４７で得た外層成分造粒末（２４１８ｇ）、スクラロース（７６．８ｇ）、フレーバー（ＳＴＲＡＷＢＥＲＲＹ  ＤＵＲＡＲＯＭＥ、日本フィルメニッヒ（株））（２５．６ｇ）およびステアリン酸マグネシウム（３８．４ｇ）をタンブラー混合機を用いて混合し、混合末を得た。得られた混合末（４８００ｇ）を、ロータリー式打錠機（アクエリアス、（株）菊水製作所製）を用いて、１錠６００ｍｇ、１２ｍｍφ隅角平面の杵で打錠圧１２．５ｋＮで打錠し、化合物Ｘ（３０ｍｇ）を含有する本発明の口腔内崩壊性固形製剤（６００ｍｇ）を製造した。
［口腔内崩壊性固形製剤６００ｍｇ中の組成］
マンニトール被覆細粒（製造例６１）        １６８．０７５ｍｇ
マンニトール被覆細粒（製造例６６）          １１２．０５ｍｇ
外層成分造粒末（製造例４７）              ３０２．２７５ｍｇ
スクラロース                                      ９．６ｍｇ
フレーバー                                        ３．２ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                          ４．８ｍｇ
計                                                ６００ｍｇ
【０１６７】
実施例２４
口腔内崩壊性固形製剤の製造
製造例６３で得たマンニトール被覆細粒（１３４５ｇ）、製造例６６で得たマンニトール被覆細粒（８９６．４ｇ）、製造例４７で得た外層成分造粒末（２４１８ｇ）、スクラロース（７６．８ｇ）、フレーバー（ＳＴＲＡＷＢＥＲＲＹ  ＤＵＲＡＲＯＭＥ、日本フィルメニッヒ（株））（２５．６ｇ）およびステアリン酸マグネシウム（３８．４ｇ）をタンブラー混合機を用いて混合し、混合末を得た。得られた混合末（４８００ｇ）を、ロータリー式打錠機（アクエリアス、（株）菊水製作所製）を用いて、１錠６００ｍｇ、１２ｍｍφ隅角平面の杵で打錠圧１２．５ｋＮで打錠し、化合物Ｘ（３０ｍｇ）を含有する本発明の口腔内崩壊性固形製剤（６００ｍｇ）を製造した。
［口腔内崩壊性固形製剤６００ｍｇ中の組成］
マンニトール被覆細粒（製造例６３）        １６８．０７５ｍｇ
マンニトール被覆細粒（製造例６６）          １１２．０５ｍｇ
外層成分造粒末（製造例４７）              ３０２．２７５ｍｇ
スクラロース                                      ９．６ｍｇ
フレーバー                                        ３．２ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                          ４．８ｍｇ
計                                                ６００ｍｇ
【産業上の利用可能性】
【０１６８】
本発明の口腔内崩壊性固形製剤は、医薬活性成分、特に酸に不安定な医薬活性成分を含有する細粒を含む固形製剤にあっては、胃中のような酸の存在下での溶出が改善され、医薬活性成分の放出を所望の溶出プロファイルに制御できる。また、製剤ごと、ロットごとでのプロファイルのばらつき（溶出変動）も改善できる。医薬活性成分の放出を長時間にわたって制御することができるので、治療有効濃度の持続を可能にし、投与回数の低減のみならず、低投与量での治療の有効性及び血中濃度の立ち上がりに起因する副作用の軽減などを図ることができる。さらに、口腔内での優れた崩壊性あるいは溶解性を有しているため、高齢者、小児が例え水なしであっても手軽に服用できる製剤として種々の疾病の治療、予防に用いられる。さらに、医薬活性成分を含有する細粒が粉っぽさを感じない大きさで配合されるので、口当たりが良く服用感の優れた製剤を提供できる。
本出願は、日本で出願された特願２００８−０６１６７３（出願日：２００８年３月１１日）および特願２００８−３３４９２０（出願日：２００８年１２月２６日）を基礎としており、その内容は本明細書に全て包含されるものである。