(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＨＣＶに感染した哺乳類におけるＨＣＶ複製を阻害するための薬剤の製造のための式（Ｉ）：
【化１】
0005464686.tif 000023
［式中、
Ｒ1は水素、アミノまたはモノもしくはジ置換されたアミノであり、ここで、アミノの置換基はＣ1〜6アルキル、Ｃ1〜4アルキルオキシＣ1〜4アルキル、ジＣ1〜4アルキルアミノＣ1〜4アルキル、ピペリジン−１−イル−Ｃ1〜4アルキルおよびフェニルＣ1〜6アルキルから選択することができ、ここで、フェニル基はＣ1〜4アルコキシでさらに置換されることができ；
Ｌは−ＮＲ8−であり；
Ｒ2はＨｅｔ2を表し、ここで、該Ｈｅｔ2は６個の環員を有し、かつ、１個の窒素を含有する芳香族単環式複素環であり、該複素環は場合によりＣ1〜4アルキル、ポリハロＣ1〜4アルキル、ハロ、−ＣＯＯＲ7、−ＯＲ7および−ＳＲ5から選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく、そしてここで、Ｃ1〜4アルキルは−ＣＯＯＲ7でさらに置換されることができ；
Ｒ3は場合により１個または２個のハロで置換されていてもよい、フェニルを表し；
Ｒ5はＣ1〜4アルキルであり；
各Ｒ7は独立して水素またはＣ1〜4アルキルであり；そして
Ｒ8は水素またはＣ1〜10アルコキシカルボニルである］
で表される化合物または該化合物の製薬学的に許容しうる塩の使用。
【請求項２】
請求項１に記載の使用であって、
化合物が式（ＩＩ）
【化３】
0005464686.tif 000024
［式中、
Ｒ1、Ｒ3およびＲ8は請求項１において定義したとおりであり；
Ｒ9はＣ1〜4アルキル、ポリハロＣ1〜4アルキル、ハロ、−ＣＯＯＲ7、−ＯＲ7または−ＳＲ5を表し、そしてここで、Ｃ1〜4アルキルは−ＣＯＯＲ7でさらに置換されることができ；
Ｒ5はＣ1〜4アルキルであり；
各Ｒ7は独立して水素またはＣ1〜4アルキルであり；そして
ｎは０、１、２、３または４である］
で表される化合物である、使用。
【請求項３】
請求項１に記載の使用であって、
化合物が式（ＩＩＩ）
【化４】
0005464686.tif 000025
［式中、
Ｒ1、ＬおよびＲ2は請求項１において定義したとおりであり；そして
Ｒ10はハロを表し；そして
ｍは０、１または２である］
で表される化合物である、使用。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれか１項に記載の使用であって、
化合物が式（ＩＶ）
【化５】
0005464686.tif 000026
［式中、
Ｒ1、Ｒ8は請求項１において定義したとおりであり；
Ｒ9およびｎは請求項２において定義したとおりであり；そして
Ｒ10およびｍは請求項３において定義したとおりである］
で表される化合物である、使用。
【請求項５】
請求項１に記載の使用であって、
化合物が式（Ｖ）
【化６】
0005464686.tif 000027
［式中、
Ｒ1およびＲ8は請求項１において定義したとおりであり；
各Ｒ11およびＲ12は独立して水素、Ｃ1〜4アルキル、ポリハロＣ1〜4アルキル、ハロ、−ＣＯＯＲ7、−ＯＲ7または−ＳＲ5を表し、そしてここで、Ｃ1〜4アルキルは−ＣＯＯＲ7でさらに置換されることができ；
Ｒ5はＣ1〜4アルキルであり；
各Ｒ7は独立して水素またはＣ1〜4アルキルであり；
Ｒ13は水素またはハロを表し；そして
Ｒ14はハロを表す］
で表される化合物である、使用。
【請求項６】
請求項５に記載の使用であって、
Ｒ1が水素、アミノまたはモノもしくはジ置換されたアミノであり、ここで、アミノの置換基はＣ1〜6アルキル、Ｃ1〜4アルキルオキシＣ1〜4アルキル、ジＣ1〜4アルキルアミノＣ1〜4アルキル、ピペリジン−１−イル−Ｃ1〜4アルキルおよびフェニルＣ1〜6アルキルから選択することができ、ここで、フェニル基はＣ1〜4アルコキシでさらに置換されることができ；
Ｒ5がＣ1〜4アルキルであり；
各Ｒ7が独立して水素またはＣ1〜4アルキルであり；
Ｒ8が水素またはＣ1〜10アルコキシカルボニルであり；
Ｒ11およびＲ12が独立して水素、または−ＣＯＯＲ7でさらに置換されることができるＣ1〜4アルキルを表し；
Ｒ13が水素またはハロを表し；そして
Ｒ14がハロを表す、使用。
【請求項７】
請求項５に記載の使用であって、
Ｒ1が水素、アミノまたはモノもしくはジ置換されたアミノであり、ここで、アミノの置換基はＣ1〜4アルキルオキシＣ1〜4アルキル、ジＣ1〜4アルキルアミノＣ1〜4アルキル、ピペリジン−１−イル−Ｃ1〜4アルキルおよびフェニルＣ1〜6アルキルから選択することができ、ここで、フェニル基はＣ1〜4アルコキシでさらに置換されることができ；
Ｒ5がＣ1〜4アルキルであり；
各Ｒ7がＣ1〜4アルキルであり；
Ｒ8が水素またはＣ1〜10アルコキシカルボニルであり；
Ｒ11およびＲ12が独立して水素、または−ＣＯＯＲ7でさらに置換されることができるＣ1〜4アルキルを表し；
Ｒ13が水素またはハロを表し；そして
Ｒ14がハロを表す、使用。
【請求項８】
請求項５に記載の使用であって、
Ｒ1が水素、アミノまたはモノ置換されたアミノであり、ここで、アミノの置換基はＣ1〜4アルキルオキシＣ1〜4アルキル、ピペリジン−１−イル−Ｃ1〜4アルキルおよびフェニルＣ1〜6アルキルから選択することができ、ここで、フェニル基はＣ1〜4アルコキシでさらに置換されることができ；
Ｒ5がＣ1〜4アルキルであり；
各Ｒ7がＣ1〜4アルキルであり；
Ｒ8が水素またはＣ1〜10アルコキシカルボニルであり；
Ｒ11およびＲ12が独立して水素、−ＣＯＯＲ7でさらに置換されることができるＣ1〜4アルキル、ポリハロＣ1〜4アルキル、ハロ、−ＣＯＯＲ7、−ＯＲ7、−ＳＲ5を表し；
Ｒ13が水素またはハロを表し；そして
Ｒ14がハロを表す、使用。
【請求項９】
請求項１に記載の使用であって、
Ｒ1が水素またはアミノであり；
Ｒ5がＣ1〜4アルキルであり；
各Ｒ7がＣ1〜4アルキルであり；
Ｒ8が水素またはＣ1〜10アルコキシカルボニルであり；
Ｒ11およびＲ12が独立して水素、Ｃ1〜4アルキル、−ＯＲ7または−ＳＲ5を表し；
Ｒ13が水素またはハロを表し；そして
Ｒ14がハロを表す、使用。
【請求項１０】
請求項１〜３および５〜９のいずれか１項に記載の使用であって、
Ｒ8がＣ1〜10アルコキシカルボニルである、使用。
【請求項１１】
請求項１〜１０のいずれか１項において定義されている式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）で表される化合物を有効成分として含んでなる、ＨＣＶに感染した哺乳類におけるＨＣＶ複製を阻害するための製薬学的製剤。
【請求項１２】
式（Ｖ）
【化７】
0005464686.tif 000028
［式中、
Ｒ1はアミノ、またはモノもしくはジ置換されたアミノであり、ここで、アミノの置換基はＣ1〜6アルキル、Ｃ1〜4アルキルオキシＣ1〜4アルキル、ジＣ1〜4アルキルアミノＣ1〜4アルキル、ピペリジン−１−イル−Ｃ1〜4アルキル、フェニルＣ1〜6アルキルから選択することができ、ここで、フェニル基はＣ1〜4アルコキシでさらに置換されることができ；
Ｒ5はＣ1〜4アルキルであり；
各Ｒ7は独立して水素またはＣ1〜4アルキルであり；
Ｒ8は水素またはＣ1〜10アルコキシカルボニルであり；
Ｒ11およびＲ12は独立して水素、−ＣＯＯＲ7でさらに置換されることができるＣ1〜4アルキル、ポリハロＣ1〜4アルキル、ハロ、−ＣＯＯＲ7、−ＯＲ7または−ＳＲ5を表し；
Ｒ13は水素またはハロを表し；そして
Ｒ14はハロを表す］
の化合物または該化合物の製薬学的に許容しうる塩。
【請求項１３】
請求項１２に記載の化合物であって、
Ｒ1がアミノ、またはモノもしくはジ置換されたアミノであり、ここで、アミノの置換基はＣ1〜6アルキル、Ｃ1〜4アルキルオキシＣ1〜4アルキル、ジＣ1〜4アルキルアミノＣ1〜4アルキル、ピペリジン−１−イル−Ｃ1〜4アルキル、フェニルＣ1〜6アルキルから選択することができ、ここで、フェニル基はＣ1〜4アルコキシでさらに置換されることができ；
Ｒ５がＣ1〜4アルキルであり；
各Ｒ7が独立して水素またはＣ1〜4アルキルであり；
Ｒ8が水素またはＣ1〜10アルコキシカルボニルであり；
Ｒ11およびＲ12が独立して水素、Ｃ1〜4アルキル、ハロ、−ＯＲ7または−ＳＲ5を表し；
Ｒ13が水素またはハロを表し；そして
Ｒ14がハロを表す、化合物。
【請求項１４】
請求項１２に記載の化合物であって、
Ｒ11が水素であり；そして
Ｒ12がＣ1〜4アルキル、ハロ、Ｃ1〜4アルコキシ、Ｃ1〜4アルキルチオまたはトリフルオロメチルである、化合物。
【請求項１５】
Ｒ13およびＲ14がハロを表す、
請求項１２または１３に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ8がＣ1〜10アルコキシカルボニルである、請求項１２または１３に記載の化合物。
【請求項１７】
請求項１２〜１６のいずれか１項に記載の化合物および少なくとも１種の製薬学的に許容しうる賦形剤を含んでなるＨＣＶ複製を阻害するための製薬学的組成物。
【請求項１８】
１種もしくはそれ以上の他の抗ＨＣＶ薬と請求項１２〜１６のいずれか１項に記載の化合物との組み合わせ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＨＣＶ複製の阻害剤としてのピリド［２，３−ｄ］ピリミジンの使用ならびにＨＣＶ感染を処置するかもしくはそれと闘うことを目的とする製薬学的組成物におけるそれらの使用に関する。さらに、本発明は化合物それ自体に関する。本発明はまた、そのような化合物の製造方法、それらを含んでなる製薬学的組成物、および他の抗ＨＣＶ薬と該化合物との組み合わせにも関する。
【背景技術】
【０００２】
Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）は、非Ａ非Ｂ型ウイルス性肝炎の大部分に関与する因子としての１９８９年におけるその発見の後（非特許文献１）、多くの医学研究の焦点になっている（非特許文献２）。ＨＣＶはヘパシウイルス属におけるウイルスのフラビウイルス科のメンバーであり、そしてテングウイルスおよび黄熱病ウイルスのようなヒト疾患に関与する多数のウイルスが包含されるフラビウイルス属と、そしてウシウイルス性下痢ウイルス（ＢＶＤＶ）が包含される動物ペスチウイルス科と近縁関係にある。ＨＣＶは、約９，６００塩基のゲノムを有するプラスセンス一本鎖ＲＮＡウイルスである。ゲノムは、ＲＮＡ二次構造を取る５’および３’非翻訳領域の両方、ならびに約３，０１０〜３，０３０アミノ酸の単一ポリタンパク質をコードする中央のオープンリーディングフレームを含んでなる。ポリタンパク質は、ホストおよびウイルスプロテアーゼの両方により媒介される組織化された一連の翻訳時および翻訳後エンドプロテイオリティック（ｅｎｄｏｐｒｏｔｅｏｌｙｔｉｃ）切断により前駆体ポリタンパク質から生成される１０個の遺伝子産物をコードする。ウイルス構造タンパク質には、コアヌクレオキャプシドタンパク質ならびに２つのエンベロープ糖タンパク質Ｅ１およびＥ２が包含される。非構造(ＮＳ）タンパク質は、いくつかの必須ウイルス酵素機能(ヘリカーゼ、ポリメラーゼ、プロテアーゼ)、ならびに未知の機能のタンパク質をコードする。ウイルスゲノムの複製は、非構造タンパク質５ｂ（ＮＳ５Ｂ）によりコードされるＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼにより媒介される。ポリメラーゼに加えて、両方とも二機能性ＮＳ３タンパク質においてコードされる、ウイルスのヘリカーゼおよびプロテアーゼ機能は、感染のチンパンジーモデルにおいてＨＣＶ  ＲＮＡの複製に必須であることが示されている（非特許文献３）。ＮＳ３セリンプロテアーゼに加えて、ＨＣＶはまたＮＳ２領域においてメタロプロテイナーゼもコードする。
【０００３】
ＨＣＶは肝細胞において優先的に複製するが直接的に細胞変性性ではなく、持続感染をもたらす。特に、活発なＴリンパ球応答の欠如および突然変異するウイルスの高い傾向は、高い率の慢性感染を促進するように思われる。６つの主要なＨＣＶ遺伝子型および５０より多くのサブタイプがあり、これらは地理的に異なって分布している。ＨＣＶ１型は、米国および欧州における優勢遺伝子型である。例えば、ＨＣＶ１型は、米国における全てのＨＣＶ感染の７０〜７５％を占める。ＨＣＶの大きな遺伝的多様性は、おそらくワクチン開発の困難および治療への応答の欠如を説明する、重要な診断的および臨床的意味を有する。世界中で推定１億７千万人の人々がＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）に感染している。初期急性感染の後に、感染した個体の大部分は慢性肝炎を発症し、それは肝硬変、末期肝疾患およびＨＣＣ（肝細胞癌）をもたらす肝線維症に進行し得る（非特許文献４）。ＨＣＶ感染に起因する肝硬変は、米国だけにおいて年間約１０，０００人の死亡の原因であり、そして肝移植の主要な原因である。ＨＣＶの伝染は、例えば輸血もしくは静脈内薬物使用の後に、汚染された血液もしくは血液製剤との接触を介して起こり得る。血液スクリーニングにおいて使用される診断試験の導入は、輸血後のＨＣＶ発生率の減少傾向をもたらしている。しかしながら、末期肝疾患への緩徐な進行を考えると、現在の感染は数十年間
深刻な医学的および経済的負担を与え続ける（非特許文献５）。
【０００４】
現在の治療は部分的にのみ有効であり、そして望ましくない副作用により制限されるので、この慢性疾患の処置は満たされていない臨床的必要性である。
【０００５】
現在のＨＣＶ治療は、リバビリンと組み合わせた（ＰＥＧ化）インターフェロン−アルファ（ＩＦＮ−α）に基づく。この併用療法は、遺伝子型１型ウイルスに感染した患者の４０％より多くそして遺伝子型２および３型に感染したものの約８０％において持続性ウイルス学的著効をもたらす。ＨＣＶ１型への限られた効能に加えて、併用療法は重大な副作用を有し、そして多数の患者において十分に耐容されない。例えば、ＰＥＧ化インターフェロンおよびリバビリンの登録試験において、重大な副作用は患者の約１０〜１４％における処置の中断をもたらした。併用療法の主要な副作用には、インフルエンザ様症状、血液学的異常および神経精神症状が包含される。より有効な都合のよいそして耐容される処置の開発は、主要な公衆衛生目標である。
【０００６】
従って、ＨＣＶ複製の阻害をもたらす低分子量化合物の高い医学的必要性がある。
【０００７】
驚くべきことに、ピリド［２，３−ｄ］ピリミジンの誘導体はＨＣＶに感染した哺乳類において抗ウイルス活性を示し、特にこれらの誘導体はＨＣＶ複製を阻害することが見出されている。従って、これらの化合物は哺乳類においてＨＣＶ感染を処置するかもしくはそれと闘うことにおいて有用である。
【０００８】
特許文献１は、ＴＧＦβ−Ｒ１受容体キナーゼおよびＴＧＦ−βに媒介されるシグナル伝達の阻害剤であるキナゾリン誘導体を記述する。特許文献２は同様に、ＴＧＦ−βおよび／もしくはｐ３８−αキナーゼの阻害剤であるキナゾリン誘導体を記述する。
【０００９】
さらに、特許文献３はケモカイン受容体活性のアンタゴニストである化合物およびそのような化合物を製造する方法を記述する。該特許公開はまた、それらの化合物を含有する製薬学的組成物も包含する。さらにＣＣＲ４ケモカイン受容体関連疾患の処置および喘息、関節リウマチ、乾癬、実質臓器移植拒絶もしくは慢性閉塞性肺疾患の処置もしくは予防のための方法が提供される。
【００１０】
特許文献４は、ローキナーゼ阻害剤、その誘導体およびその合成を記述する。該化合物は腫瘍増殖を抑制するために、勃起障害を処置するためにそしてローキナーゼにより媒介される他の適応症、例えば冠状動脈性心臓病を処置するために有用である。
【００１１】
特許文献５は、心不全の予防および治療に有用なＧＲＫ阻害剤を開示する。
【００１２】
さらに、特許文献６は、上皮増殖因子受容体および関連受容体そして特にそれらのチロシンキナーゼ酵素活性を阻害する二環式複素芳香族化合物を記述する。該化合物は、有糸分裂誘発がＥＧＦＲファミリーメンバーにより非常に促進される、腫瘍、特に乳癌を抑制することにおいて有用である。さらに、該化合物は、関節炎における滑膜パンヌス浸潤、血管再狭窄、乾癬および血管新生が包含されるがこれらに限定されるものではない増殖性過剰増殖疾患に対する治療薬として有用性を有する。そこに開示される化合物はまた、膵炎および腎臓病を処置するためにそして避妊薬としても有用である。
【００１３】
特許文献７は、神経弛緩薬および精神安定剤として特に有用である、ピリド［２，３ｄ］ピリミジンの置換された誘導体を開示する。
【００１４】
非特許文献６は、抗炎症性および鎮痙性を有するピリド［２，３−ｄ］ピリミジン誘導
体、特に４−アミノ−２−アリールピリド［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体を記述する。
【００１５】
Ｃ型肝炎ウイルスへの初期暴露後に、ＨＣＶ  ＲＮＡは１〜３週のうちに血液において検出されることができる。平均５０日以内に実質的に全ての患者は肝細胞損傷を発症する。患者の大部分は、無症候性で無黄疸性である。２５〜３５％のみが倦怠感、脱力感もしくは食欲不振を発症し、そしてあるものは黄疸になる。ＨＣＶに対する抗体(抗ＨＣＶ)は、疾患の経過中にほとんど必ず検出可能になる。抗ＨＣＶは、症状の発症時に患者の５０〜７０％においてそして感染の開始後３ヶ月で患者の約９０％において検出されることができる。ＨＣＶ感染は、症例の１５％のみにおいて自己限定的である。回復は、血液からのＨＣＶ  ＲＮＡの消失および正常に肝臓酵素が戻ることを特徴とする。
【００１６】
ＨＣＶに感染した個体の約８５％は６ヶ月までにウイルスを取り除くことができず、そして間欠性である時もあるが、持続性のウイルス血症とともに慢性肝炎を発症する。慢性肝炎をもたらすこの能力は、ＨＣＶ感染の最も顕著な特徴の１つである。Ｃ型慢性肝炎は典型的に、仮にそうであるとしても、感染後最初の２０年間患者の大部分において症状もしくは身体的徴候なしに遅い速度で進行する潜行性プロセスである。症状は、進行した肝疾患の発症時にＣ型慢性肝炎にかかっている多くの患者において最初に現れる。
【００１７】
慢性肝炎において、炎症細胞は門脈路に浸潤し、そしてまた実質において小クラスター状に集まり得る。後者の場合は、通常、巣状肝細胞壊死を伴う。実質および門脈路の辺縁は、この部位での肝細胞壊死とともに、炎症を起こし得る（インターフェース肝炎）。もし疾患が進行する時は、炎症および肝細胞死は線維症をもたらし得る。軽度の線維症は門脈路および直接隣接した実質に限定される。より重度の線維症は、門脈路間および門脈路と肝静脈間の架橋をもたらす。そのような線維症は、線維性中隔が肝細胞のクラスターを結節に分離するびまん性線維症の状態として定義される肝硬変に進行し得る。線維症の程度は病期を決定し、そして確実に評価することができる。重度の線維症および壊死性炎症変化は、肝硬変への進行を予測する。いったん肝硬変が確立すると、黄疸、腹水、静脈瘤出血および脳症のような、肝不全にそして／もしくは門脈圧亢進症に続発する合併症が結果として起こり得る。これらの合併症のいずれかの発症は、代償性から非代償性肝硬変への移行を示す。
【００１８】
Ｃ型慢性肝炎感染は、感染の開始の２０年以内に患者の少なくとも２０％において肝硬変をもたらす。肝硬変および末期肝疾患は、時折、特にアルコール摂取を伴う患者間で、急速に発症し得る。ＨＣＶによる慢性感染は、肝臓癌の増加した危険性と関連する。一般概念は、肝細胞癌（ＨＣＣ）は約３０年以上の経過にわたる慢性肝炎と関連する炎症および再生の背景に対して起こるということである。ＨＣＶ関連ＨＣＣの大部分の症例は、肝硬変の存在下で起こる。
【００１９】
肝線維症は、肝臓が損傷を受ける場合に起こる過程の１つである。そのような損傷は、ウイルス活性（例えば、ＢもしくはＣ型慢性肝炎）もしくは他の肝臓感染（例えば、寄生虫、細菌）；化学物質（例えば、薬剤、娯楽のための薬物、過剰のアルコール、汚染物質への暴露）；免疫過程（例えば、自己免疫性肝炎）；代謝障害（例えば、脂質、グリコーゲンもしくは金属貯蔵障害）；または癌増殖（原発性もしくは続発性肝臓癌）の結果であり得る。線維症は、肝臓損傷の徴候および肝臓の進行性肝硬変による肝不全への潜在的寄与因子の両方である。
【００２０】
ＴＧＦβキナーゼファミリーの阻害は、肝線維症を包含する線維増殖性疾患の処置において有用であることが開示されている。しかしながら、上記のように、肝線維症はＣ型肝炎ウイルスを包含する異なる病原因子により引き起こされ得る。最も重要なことには、肝線維症はＨＣＶに感染した患者の疾患の進行における特定の症状である。
【００２１】
驚くべきことに、本発明の化合物はＨＣＶ複製を阻害することが見出された。ＨＣＶ複製は、ＨＣＶ  ＲＮＡのコピーを再生するかもしくは作る過程をさす。本発明において、ＨＣＶ複製は全体としてのＨＣＶウイルスの複製もしくはＨＣＶ  ＲＮＡゲノムの複製の両方をさす。
【００２２】
疾患の進行を防ぎ、それにより患者が慢性肝炎、肝線維症、肝硬変、肝細胞癌（ＨＣＣ）を発症するかもしくは死亡することを防ぐために初期段階でＨＣＶ感染患者を処置することは重要である。
【００２３】
本発明の化合物は、それらが検出されないレベルまで患者のＨＣＶウイルス量を減少し得る点において有益である。
【００２４】
【特許文献１】ＵＳ２００４／００３８８５６明細書
【特許文献２】ＷＯ００／１２４９７明細書
【特許文献３】ＷＯ０４／０２０５８４明細書
【特許文献４】ＷＯ２００３０５９９１３明細書
【特許文献５】ＪＰ２００３３２１４７２明細書
【特許文献６】ＷＯ９５／１９７７４明細書
【特許文献７】ＵＳ３８７３５４５明細書
【非特許文献１】Ｃｈｏｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４４，３５９−３６２，１９８９
【非特許文献２】Ｌａｕｅｒ，Ｇ．Ｍ．ａｎｄ  Ｗａｌｋｅｒ，Ｂ．Ｄ．，Ｎｅｗ  Ｅｎｇ．Ｊ  Ｍｅｄ．３４５，４１−５２，２００１
【非特許文献３】Ｋｏｌｙｋｈａｌｏｖ，Ａ．Ａ．，Ｍｉｈａｌｉｋ，Ｋ．，Ｆｅｉｎｓｔｏｎｅ，Ｓ．Ｍ．，ａｎｄ  Ｒｉｃｅ，Ｃ．Ｍ．Ｊ  Ｖｉｒｏｌ．７４，２０４６−２０５１，２０００
【非特許文献４】Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ  Ｓｔａｔｅｍｅｎｔ：Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ．Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，３６，５  Ｓｕｐｐｌ．Ｓ３−Ｓ２０，２００２
【非特許文献５】Ｋｉｍ，Ｗ．Ｒ．Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，３６，５  Ｓｕｐｐｌ．Ｓ３０−Ｓ３４，２００２
【非特許文献６】Ｏｓｓｅｌａｅｒｅ  ｅｔ  ａｌ．（１９７３，１９７４）
【発明の開示】
【００２５】
従って、本発明は、ＨＣＶに感染した哺乳類におけるＨＣＶ活性を阻害するために有用な薬剤の製造のための式（Ｉ）の化合物の使用に関する。該化合物は、式（Ｉ）：
【００２６】
【化１】
0005464686.tif 000002
【００２７】
［式中、
Ｒ１は水素、アミノ、モノもしくはジ置換されたアミノであり、ここで、アミノの置換基はＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキル、ジＣ１〜４アルキルアミノＣ１〜４アルキル、ピペリジン−１−イル−Ｃ１〜４アルキル、アリールＣ１〜６アルキルから選択することができ、ここで、アリール基はＣ１〜４アルキルもしくはＣ１〜４アルコキシでさらに置換されることができ；
Ｌは−ＮＲ８−、−ＮＲ８−Ｃ１〜６アルカンジイル−、−ＮＲ８−ＣＯ−Ｃ１〜６アルカンジイル−、−ＮＲ８−ＳＯ２−Ｃ１〜６アルカンジイル−、−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ１〜６アルカンジイル−、−Ｏ−ＣＯ−、−Ｏ−ＣＯ−Ｃ１〜６アルカンジイル−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｃ１〜６アルカンジイル−もしくは
【００２８】
【化２】
0005464686.tif 000003
【００２９】
であり、ここで、点線の環はＮおよびＺと一緒になって環員ＮおよびＺを含む５〜８員を有するＨｅｔ１サイクルを形成し、そしてここで、該Ｌ環は窒素原子によりピリド［２，３−ｄ］ピリミジン環に結合しており；
ＺはＮもしくはＣＨを表し；
Ｒ２は水素、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、アリール、Ｈｅｔ１もしくはＨｅｔ２を表し、ここで、該Ｃ３〜７シクロアルキル、アリール、Ｈｅｔ１およびＨｅｔ２は各々独立して場合によりＣ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、ポリハロＣ１〜４アルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−ＣＯＲ６、−ＣＯＯＲ７、−ＣＯＮＲ４ａＲ４ｂ、−ＯＲ７、−ＯＣＯＲ６、−ＯＣＯＮＲ４ａＲ４ｂ、−ＮＲ４ａＲ４ｂ、−ＮＲ４ａＣＯＲ６、−ＮＲ４ａＣＯＮＲ４ａＲ４ｂ、−ＮＲ４ａＳＯＲ５、−ＮＲ４ａＳＯ２Ｒ５、−ＳＲ５、−ＳＯＲ７、−ＳＯ２Ｒ５、−ＳＯ３Ｒ７、−ＳＯ２ＮＲ４ａＲ４ｂ、モルホリン−４−イル、フェニル、アミノフェニルおよびアミノフェニルカルボニルから選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく、そしてここで、Ｃ１〜４アルキルは−ＣＯＯＲ７でさらに置換されることができ；
Ｒ３は各々独立して場合によりＣ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、ポリハロＣ１〜４アルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−ＣＯＲ６、−ＣＯＯＲ７、−ＣＯＮＲ４ａＲ４ｂ、−ＯＲ７、−ＯＣＯＲ６、−ＯＣＯＮＲ４ａＲ４ｂ、−ＮＲ４ａＲ４ｂ、−ＮＲ４ａＣＯＲ６、−ＮＲ４ａＣＯＯＲ７、−ＮＲ４ａＣＯＮＲ４ａＲ４ｂ、−ＮＲ４ａＳＯＲ５、−ＮＲ４ａＳＯ２Ｒ５、−ＳＲ５、−ＳＯＲ７、−ＳＯ２Ｒ５、−ＳＯ３Ｒ７、および−ＳＯ２ＮＲ４ａＲ４ｂから選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよい、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、アリール、アリールＣ１〜６アルキル、Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ２もしくはＨｅｔ２−Ｃ１〜６アルキルを表し；
各Ｒ４ａおよびＲ４ｂは独立して水素、Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシＣ１〜４アルキル、Ｈｅｔ１−Ｃ１〜４アルキル、ポリハロＣ１〜４アルキル、シアノもしくはニトロであり；
各Ｒ５は独立して水素もしくはＣ１〜４アルキルであり；
各Ｒ６は独立して水素もしくはＣ１〜４アルキルであり；
各Ｒ７は独立して水素もしくはＣ１〜４アルキルであり；そして
各Ｒ８は独立して水素、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ１〜１０アルキルカルボニル、アミノＣ１〜１０アルキル、アリール、アリールカルボニル、アリールＣ１〜１０アルキル、Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ１Ｃ１〜６アルキルもしくは窒素保護基であり、ここで、アリールは場合によりＣ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アル
ケニル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ１〜４アルキルカルボニル、フェニル、Ｃ１〜４アルキルフェニル、フェニルカルボニル、アミノフェニル、アミノＣ１〜４アルキルフェニル、アミノフェニルカルボニル、ハロ、−ＯＲ６、−ＮＲ４ａＲ４ｂ、−ＳＲ５、−ＳＯＲ５、−ＮＲ４ａＳＯＲ５、−ＮＲ４ａＳＯ２Ｒ５、−ＳＯ２Ｒ５、−ＯＣＯＲ６、−ＮＲ４ａＣＯＲ６、−ＮＲ４ａＣＯＮＲ４ａＲ４ｂ、−ＮＲ４ａＣＯＯＲ６、−ＯＣＯＮＲ４ａＲ４ｂ、−ＣＯＯＲ６、−ＳＯ３Ｒ６、−ＣＯＮＲ４ａＲ４ｂ、−ＳＯ２ＮＲ４ａＲ４ｂ、シアノ、ポリハロＣ１〜４アルキルおよびニトロから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；
基もしくは基の一部としてのＨｅｔ１は、窒素、酸素もしくは硫黄から選択される１個もしくはそれ以上のヘテロ原子環員を含有しそして場合によりＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルオキシ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、場合によりモノもしくはジ置換されていてもよいアミノ、ニトロ、シアノ、ポリハロＣ１〜４アルキル、カルボキシル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、場合によりモノもしくはジ置換されていてもよいアミノカルボニル、メチルチオ、メチルスルホニル、アリールおよび窒素、酸素もしくは硫黄から選択される１個もしくはそれ以上のヘテロ原子環員を含有する３〜１２個の環員を有する飽和もしくは部分的に不飽和の単環式、二環式もしくは三環式複素環により１個もしくはそれ以上の炭素原子上で置換されていてもよい、好ましくは３〜１２個の環員、より好ましくは５〜１０個の環員、そしてより好ましくは５〜８個の環員を有する飽和したもしくは部分的に不飽和の単環式、二環式もしくは三環式複素環として定義され、そしてここで、いずれかのアミノ官能基上の場合による置換基は水素もしくはＣ１〜４アルキルであり；
基もしくは基の一部としてのＨｅｔ２は、窒素、酸素もしくは硫黄から各々独立して選択される１個もしくはそれ以上のヘテロ原子環員を含有しそして場合によりＣ１〜６アルキル、場合によりモノもしくはジ置換されていてもよいアミノＣ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルオキシ、ハロ、ヒドロキシ、場合によりモノもしくはジ置換されていてもよいアミノ、ニトロ、シアノ、ポリハロＣ１〜４アルキル、カルボキシル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、場合によりモノもしくはジ置換されていてもよいアミノカルボニル、メチルチオ、メチルスルホニル、アリール、Ｈｅｔ１および３〜１２個の環員を有する芳香族単環式、二環式もしくは三環式複素環により１個もしくはそれ以上の炭素原子上で置換されていてもよい、３〜１４個の環員、好ましくは５〜１０個の環員、そしてより好ましくは５〜６個の環員を有する芳香族単環式、二環式もしくは三環式複素環として定義され；ここで、いずれかのアミノ官能基上の場合による置換基は水素もしくはＣ１〜４アルキルであり；そして
基もしくは基の一部としてのアリールはフェニルである］
のピリド［２，３−ｄ］ピリミジン、そのＮ−オキシド、塩、立体異性体、ラセミ混合物、プロドラッグ、エステルもしくは代謝物である。
【００３０】
１つの態様において、本発明はＨＣＶに感染した哺乳類におけるＨＣＶ活性を阻害するために有用な薬剤の製造のための式（ＩＩ）
【００３１】
【化３】
0005464686.tif 000004
【００３２】
［式中、
Ｒ１、Ｒ３およびＲ８は上記に定義したとおりであり；
Ｒ９はＣ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、ポリハロＣ１〜４アルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−ＣＯＲ６、−ＣＯＯＲ７、−ＣＯＮＲ４ａＲ４ｂ、−ＯＲ７、−ＯＣＯＲ６、−ＯＣＯＮＲ４ａＲ４ｂ、−ＮＲ４ａＲ４ｂ、−ＮＲ４ａＣＯＲ６、−ＮＲ４ａＣＯＮＲ４ａＲ４ｂ、−ＮＲ４ａＳＯＲ５、−ＮＲ４ａＳＯ２Ｒ５、−ＳＲ５、−ＳＯＲ７、−ＳＯ２Ｒ５、−ＳＯ３Ｒ７、−ＳＯ２ＮＲ４ａＲ４ｂ、モルホリン−４−イル、フェニル、アミノフェニルもしくはアミノフェニルカルボニルを表し、そしてここで、Ｃ１〜４アルキルは−ＣＯＯＲ７でさらに置換されることができ；そして
ｎは０、１、２、３もしくは４である］
の化合物、そのＮ−オキシド、塩、立体異性体、ラセミ混合物、プロドラッグ、エステルもしくは代謝物の使用に関する。
【００３３】
１つの態様において、本発明はＨＣＶに感染した哺乳類におけるＨＣＶ活性を阻害するために有用な薬剤の製造のための式（ＩＩＩ）
【００３４】
【化４】
0005464686.tif 000005
【００３５】
［式中、
Ｒ１、ＬおよびＲ２は上記に定義したとおりであり；
Ｒ１０はＣ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、ポリハロＣ１〜４アルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−ＣＯＲ６、−ＣＯＯＲ７、−ＣＯＮＲ４ａＲ４ｂ、−ＯＲ７、−ＯＣＯＲ６、−ＯＣＯＮＲ４ａＲ４ｂ、−ＮＲ４ａＲ４ｂ、−ＮＲ４ａＣＯＲ６、−ＮＲ４ａＣＯＯＲ７、−ＮＲ４ａＣＯＮＲ４ａＲ４ｂ、−ＮＲ４ａＳＯＲ５、−ＮＲ４ａＳＯ２Ｒ５、−ＳＲ５、−ＳＯＲ７、−ＳＯ２Ｒ５、−ＳＯ３Ｒ７および−ＳＯ２ＮＲ４ａＲ４ｂを表し；そして
ｍは０、１、２、３もしくは４である］
の化合物、そのＮ−オキシド、塩、立体異性体、ラセミ混合物、プロドラッグ、エステル
もしくは代謝物の使用に関する。
【００３６】
１つの態様において、本発明はＨＣＶに感染した哺乳類におけるＨＣＶ活性を阻害するために有用な薬剤の製造のための式（ＩＶ）
【００３７】
【化５】
0005464686.tif 000006
【００３８】
［式中、
Ｒ１、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、ｍおよびｎは上記に定義したとおりである］
の化合物、そのＮ−オキシド、塩、立体異性体、ラセミ混合物、プロドラッグ、エステルおよび代謝物の使用に関する。
【００３９】
１つの態様において、本発明はＨＣＶに感染した哺乳類におけるＨＣＶ活性を阻害するために有用な薬剤の製造のための式（Ｖ）
【００４０】
【化６】
0005464686.tif 000007
【００４１】
［式中、
Ｒ１およびＲ８は上記に定義したとおりであり；
各Ｒ１１およびＲ１２は独立して水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、ポリハロＣ１〜４アルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−ＣＯＲ６、−ＣＯＯＲ７、−ＣＯＮＲ４ａＲ４ｂ、−ＯＲ７、−ＯＣＯＲ６、−ＯＣＯＮＲ４ａＲ４ｂ、−ＮＲ４ａＲ４ｂ、−ＮＲ４ａＣＯＲ６、−ＮＲ４ａＣＯＮＲ４ａＲ４ｂ、−ＮＲ４ａＳＯＲ５、−ＮＲ４ａＳＯ２Ｒ５、−ＳＲ５、−ＳＯＲ７、−ＳＯ２Ｒ５、−ＳＯ３Ｒ７、−ＳＯ２ＮＲ４ａＲ４ｂ、モルホリン−４−イル、フェニル、アミノフェニルもしくはア
ミノフェニルカルボニルを表し、そしてここで、Ｃ１〜４アルキルは−ＣＯＯＲ７でさらに置換されることができ；
Ｒ１３は水素もしくはハロを表し；そして
Ｒ１４はハロを表す］
の化合物、そのＮ−オキシド、塩、立体異性体、ラセミ混合物、プロドラッグ、エステルおよび代謝物の使用に関する。
【００４２】
１つの態様において、本発明はＨＣＶに感染した哺乳類におけるＨＣＶ複製を阻害するための薬剤の製造のための式（Ｖ）の化合物の使用に関する。該化合物は、式（Ｖ）：
【００４３】
【化７】
0005464686.tif 000008
【００４４】
［式中、
Ｒ１は水素、アミノ、モノもしくはジ置換されたアミノであり、ここで、アミノの置換基はＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキル、ジＣ１〜４アルキルアミノＣ１〜４アルキル、ピペリジン−１−イル−Ｃ１〜４アルキル、フェニルＣ１〜６アルキルから選択することができ、ここで、フェニル基はＣ１〜４アルキルもしくはＣ１〜４アルコキシでさらに置換されることができ；
各Ｒ４ａおよびＲ４ｂは独立して水素もしくはＣ１〜４アルキルであり；
各Ｒ５は独立して水素もしくはＣ１〜４アルキルであり；
各Ｒ６は独立して水素もしくはＣ１〜４アルキルであり；
各Ｒ７は独立して水素もしくはＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ８は水素もしくは窒素保護基であり；
各Ｒ１１およびＲ１２は独立して水素、−ＣＯＯＲ７でさらに置換されることができるＣ１〜４アルキル、ポリハロＣ１〜４アルキル、ハロ、−ＣＯＲ６、−ＣＯＯＲ７、−ＯＲ７、−ＮＲ４ａＲ４ｂ、−ＮＲ４ａＳＯ２Ｒ５、−ＳＲ５、−ＳＯ２Ｒ５もしくは−ＳＯ２ＮＲ４ａＲ４ｂを表し；
Ｒ１３は水素もしくはハロを表し；そして
Ｒ１４はハロを表す］
のピリド［２，３−ｄ］ピリミジン、その塩、立体異性体もしくはラセミ混合物である。
【００４５】
さらなる態様において、本発明はＨＣＶに感染した哺乳類におけるＨＣＶ複製を阻害する方法に関し、該方法は上記に特定したとおりのもしくは以下にさらに特定するような式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）もしくは（Ｖ）の化合物のＨＣＶ阻害有効量の投与を含んでなる。
【００４６】
さらなる態様において、本発明はＨＣＶに感染した哺乳類を処置する方法に関し、該方
法は上記に特定したとおりのもしくは以下にさらに特定するような式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）もしくは（Ｖ）の化合物のＨＣＶ阻害有効量の投与を含んでなる。
【００４７】
本発明のさらなる態様は、ＨＣＶに感染した哺乳類におけるＨＣＶ複製を阻害するための薬剤の製造のための式（Ｖ）の化合物の使用に関する。該化合物は、
Ｒ１が水素、アミノ、モノもしくはジ置換されたアミノであり、ここで、アミノの置換基はＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキル、ジＣ１〜４アルキルアミノＣ１〜４アルキル、ピペリジン−１−イル−Ｃ１〜４アルキル、フェニルＣ１〜６アルキルから選択することができ、ここで、フェニル基はＣ１〜４アルキルもしくはＣ１〜４アルコキシでさらに置換されることができ；
各Ｒ５が独立して水素もしくはＣ１〜４アルキルであり；
各Ｒ６が独立して水素もしくはＣ１〜４アルキルであり；
各Ｒ７が独立して水素もしくはＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ８が水素もしくは窒素保護基であり；
各Ｒ１１およびＲ１２が独立して水素、−ＣＯＯＲ７でさらに置換されることができるＣ１〜４アルキル、ポリハロＣ１〜４アルキル、ハロ、−ＣＯＲ６、−ＣＯＯＲ７、−ＯＲ７、−ＳＲ５を表し；
Ｒ１３が水素もしくはハロを表し；そして
Ｒ１４がハロを表す
式（Ｖ）のプテリジンおよびその塩、立体異性体もしくはラセミ混合物である。
【００４８】
従って、本発明のさらなる態様は、ＨＣＶに感染した哺乳類におけるＨＣＶ複製を阻害する方法に、そしてＨＣＶに感染した哺乳類を処置する方法に関し、該方法は、Ｒ１、Ｒ８、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４が前段落において定義したとおりである式（Ｖ）の化合物のＨＣＶ阻害有効量の投与を含んでなる。
【００４９】
本発明のさらなる態様は、ＨＣＶに感染した哺乳類におけるＨＣＶ複製を阻害するための薬剤の製造のための式（Ｖ）の化合物の使用に関する。該化合物は、
Ｒ１が水素、アミノ、モノ置換されたアミノであり、ここで、アミノの置換基はＣ１〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキル、ジＣ１〜４アルキルアミノＣ１〜４アルキル、ピペリジン−１−イル−Ｃ１〜４アルキル、フェニルＣ１〜６アルキルから選択することができ、ここで、フェニル基はＣ１〜４アルコキシでさらに置換されることができ；
各Ｒ５がＣ１〜４アルキルであり；
各Ｒ７がＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ８が水素もしくは窒素保護基であり；
各Ｒ１１およびＲ１２が独立して水素、−ＣＯＯＲ７でさらに置換されることができるＣ１〜４アルキル、ポリハロＣ１〜４アルキル、ハロ、−ＣＯＯＲ７、−ＯＲ７、−ＳＲ５を表し；
Ｒ１３が水素もしくはハロを表し；そして
Ｒ１４がハロを表す
式（Ｖ）のプテリジンおよびその塩、立体異性体もしくはラセミ混合物である。
【００５０】
従って、本発明のさらなる態様は、ＨＣＶに感染した哺乳類におけるＨＣＶ複製を阻害する方法に、そしてＨＣＶに感染した哺乳類を処置する方法に関し、該方法は、Ｒ１、Ｒ８、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４が前段落において定義したとおりである式（Ｖ）の化合物のＨＣＶ阻害有効量の投与を含んでなる。
【００５１】
本発明のさらなる態様は、ＨＣＶに感染した哺乳類におけるＨＣＶ複製を阻害するための薬剤の製造のための式（Ｖ）の化合物の使用に関する。該化合物は、
Ｒ１が水素、アミノ、モノ置換されたアミノであり、ここで、アミノの置換基はＣ１〜
４アルキルオキシＣ１〜４アルキル、ピペリジン−１−イル−Ｃ１〜４アルキル、フェニルＣ１〜６アルキルから選択することができ、ここで、フェニル基はＣ１〜４アルコキシでさらに置換されることができ；
各Ｒ５がＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ８が水素もしくは窒素保護基であり；
各Ｒ１１およびＲ１２が独立して水素、−ＣＯＯＲ７でさらに置換されることができるＣ１〜４アルキル、ハロ、−ＯＲ７もしくは−ＳＲ５を表し；
Ｒ１３が水素もしくはハロを表し；そして
Ｒ１４がハロを表す
式（Ｖ）のプテリジンおよびその塩、立体異性体もしくはラセミ混合物である。
【００５２】
従って、本発明のさらなる態様は、ＨＣＶに感染した哺乳類におけるＨＣＶ複製を阻害する方法に、そしてＨＣＶに感染した哺乳類を処置する方法に関し、該方法は、Ｒ１、Ｒ８、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４が前段落において定義したとおりである式（Ｖ）の化合物のＨＣＶ阻害有効量の投与を含んでなる。
【００５３】
本発明のさらなる態様は、ＨＣＶに感染した哺乳類におけるＨＣＶ複製を阻害するための薬剤の製造のための式（Ｖ）の化合物の使用に関する。該化合物は、
Ｒ１が水素もしくはアミノであり；
各Ｒ５がＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ８が水素もしくは窒素保護基であり；
各Ｒ１１およびＲ１２が独立して水素、Ｃ１〜４アルキル、−ＯＲ７もしくは−ＳＲ５を表し；
Ｒ１３が水素もしくはハロを表し；そして
Ｒ１４がハロを表す
式（Ｖ）のプテリジンおよびその塩、立体異性体もしくはラセミ混合物である。
【００５４】
従って、本発明のさらなる態様は、ＨＣＶに感染した哺乳類におけるＨＣＶ複製を阻害する方法に、そしてＨＣＶに感染した哺乳類を処置する方法に関し、該方法は、Ｒ１、Ｒ８、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４が前段落において定義したとおりである式（Ｖ）の化合物のＨＣＶ阻害有効量の投与を含んでなる。
【００５５】
哺乳類におけるＨＣＶ感染に関連する臨床症状を処置する方法、該方法は、Ｒ１、Ｒ８、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４が以下に定義するとおりである式（Ｖ）の化合物のＨＣＶ阻害有効量の投与を含んでなる。
【００５６】
臨床症状が肝線維症以外である前段落におけるような方法。
【００５７】
式（Ｉ）、(ＩＩ)、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）および（Ｖ）の化合物はＨＣＶウイルスに対する活性を示し、従って、薬剤として、そしてＨＣＶ感染と関連する感染もしくは疾患を防ぐか、処置するかもしくはそれと闘うための薬剤の製造において有用である。
【００５８】
式（Ｉ）、(ＩＩ)、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）および（Ｖ）の化合物はＨＣＶウイルスに対する活性を示し、従って、薬剤として、そして肝線維症以外のＨＣＶ感染と関連する臨床症状を防ぐか、処置するかもしくはそれと闘うための薬剤の製造において有用である。
【００５９】
基もしくは基の一部としての「Ｃ１〜２アルキル」という用語は、例えばメチル、エチルなどのような、１〜２個の炭素原子を有する直鎖状および分枝鎖状飽和炭化水素基を定義する。
【００６０】
基もしくは基の一部としての「Ｃ１〜４アルキル」という用語は、例えばＣ１〜２アルキルについて定義した基およびプロピル、ブチル、２−メチル−プロピルなどのような、１〜４個の炭素原子を有する直鎖状および分枝鎖状飽和炭化水素基を定義する。
【００６１】
基もしくは基の一部としての「Ｃ１〜６アルキル」という用語は、例えばＣ１〜４アルキルについて定義した基およびペンチル、ヘキシル、２−メチルブチル、３−メチルペンチルなどのような、１〜６個の炭素原子を有する直鎖状および分枝鎖状飽和炭化水素基を定義する。
【００６２】
基もしくは基の一部としての「Ｃ１〜１０アルキル」という用語は、例えばＣ１〜６アルキルについて定義した基およびヘプチル、オクチル、ノニル、デシルなどのような、１〜１０個の炭素原子を有する直鎖状および分枝鎖状飽和炭化水素基を定義する。
【００６３】
基もしくは基の一部としての「Ｃ２〜４アルケニル」という用語は、例えばエテニル、プロプ−１−エニル、ブト−１−エニル、ブト−２−エニルなどのような、飽和した炭素−炭素結合および少なくとも１個の二重結合を有しそして２〜４個の炭素原子を有する直鎖状および分枝鎖状炭化水素基を定義する。好ましいのは、１個の二重結合を有するＣ２〜４アルケニルである。
【００６４】
基もしくは基の一部としての「Ｃ２〜６アルケニル」という用語は、例えばＣ２〜４アルケニルについて定義した基およびペント−１−エニル、ペント−２−エニル、ヘキシ−１−エニル、ヘキシ−２−エニル、ヘキシ−３−エニル、１−メチル−ペント−２−エニルなどのような、飽和した炭素−炭素結合および少なくとも１個の二重結合を有しそして２〜６個の炭素原子を有する直鎖状および分枝鎖状炭化水素基を定義する。好ましいのは、１個の二重結合を有するＣ２〜６アルケニルである。
【００６５】
基もしくは基の一部としての「Ｃ２〜１０アルケニル」という用語は、例えばＣ２〜６アルケニルについて定義した基およびヘプト−１−エニル、ヘプト−２−エニル、２−メチル−ヘプト−１−エニル、オクト−３−エニル、ノン−４−エニル、１−メチル−ノン−２−エニルなどのような、飽和した炭素−炭素結合および少なくとも１個の二重結合を有しそして２〜１０個の炭素原子を有する直鎖状および分枝鎖状炭化水素基を定義する。好ましいのは、１個の二重結合を有するＣ２〜１０アルケニルである。
【００６６】
基もしくは基の一部としての「Ｃ２〜４アルキニル」という用語は、例えばエチニル、プロプ−１−イニル、ブト−１−イニル、ブト−２−イニルなどのような、飽和した炭素−炭素結合および少なくとも１個の三重結合を有しそして２〜４個の炭素原子を有する直鎖状および分枝鎖状炭化水素基を定義する。好ましいのは、１個の三重結合を有するＣ２〜４アルキニルである。
【００６７】
基もしくは基の一部としての「Ｃ２〜６アルキニル」という用語は、例えばＣ２〜４アルキニルについて定義した基およびペント−１−イニル、ペント−２−イニル、ヘキシ−１−イニル、ヘキシ−２−イニル、ヘキシ−３−イニル、１−メチル−ペント−２−イニル、ペント−２−エン−４−イニルなどのような、飽和した炭素−炭素結合および少なくとも１個の三重結合を有しそして２〜６個の炭素原子を有する直鎖状および分枝鎖状炭化水素基を定義する。好ましいのは、１個の三重結合を有するＣ２〜６アルキニルである。
【００６８】
基もしくは基の一部としての「Ｃ２〜１０アルキニル」という用語は、例えばＣ２〜６アルキニルについて定義した基およびヘプト−１−イニル、ヘプト−２−イニル、２−メチル−ヘプト−１−イニル、オクト−３−イニル、ノン−４−イニル、１−メチル−ノン−２−イニルなどのような、飽和した炭素−炭素結合および少なくとも１個の三重結合を
有しそして２〜１０個の炭素原子を有する直鎖状および分枝鎖状炭化水素基を定義する。好ましいのは、１個の三重結合を有するＣ２〜１０アルキニルである。
【００６９】
基もしくは基の一部としての「Ｃ１〜６アルカンジイル」という用語は、例えば、メタンジイル、１，２−エタンジイルもしくは１，１−エタンジイル、１，３−プロパンジイル、１，３−ブタンジイル、１，４−ブタンジイル、１，３−ペンタンジイル、１，５−ペンタンジイル、１，４−ヘキサンジイル、１，６−ヘキサンジイルなどのような１〜６個の炭素原子を有する２価の直鎖状および分枝鎖状炭化水素を定義する。
【００７０】
「Ｃ３〜７シクロアルキル」という用語は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルの総称である。
【００７１】
基もしくは基の一部としての「アリール」という用語には、フェニルもしくはナフチルが包含されるものとする。好ましい態様において、基もしくは基の一部としての「アリール」という用語はフェニルである。
【００７２】
「ハロ」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモもしくはヨードの総称である。
【００７３】
上記にそして以下に用いる場合、基もしくは基の一部としての「ポリハロＣ１〜４アルキル」はモノもしくはポリハロ置換されたＣ１〜４アルキル、例えば、１，１，１−トリフルオロエチル、１，１−ジフルオロ−エチル、以下に記載のポリハロメチル基などとして定義される。ポリハロＣ１〜４アルキルの好ましい亜群はポリハロメチルであり、ここで、基もしくは基の一部としての後者はモノもしくはポリハロ置換されたメチル、特に１個もしくはそれ以上のフルオロ原子を有するメチル、例えばジフルオロメチルもしくはトリフルオロメチルとして定義される。ポリハロメチルもしくはポリハロＣ１〜４アルキルの定義内で１個より多くのハロゲン原子がアルキル基に結合している場合、それらは同じものであるかもしくは異なることができる。
【００７４】
「窒素保護基」という用語は、アミノ保護基、例えば、ベンゾイル、アニソイル−、イソブチロイル−、アセチル−もしくはｔｅｒｔ−ブチルベンゾイルのような、Ｃ１〜１０アルコキシ−カルボニル、アリールＣ１〜１０アルコキシ−カルボニルをさす（Ｂｒｅｉｐｏｈｌ  ｅｔ  ａｌ．（１９９７）Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ５３，１４６７１−１４６８６）。窒素保護基は同様にジメトキシトリチルのような酸に不安定な窒素保護基であることができる。１つの態様において、窒素保護基はＣ１〜６アルキルオキシカルボニル、アリールメトキシカルボニル、トリフルオロアセチルおよびアリールメチルから選択される。別の態様において、窒素保護基はｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ベンジルもしくはトリフルオロメチルである。
【００７５】
また、他に示されない限り、定義において使用する任意の分子部分上の基の位置は、それが化学的に安定である限りそのような部分上の任意の場所であり得ることにも留意すべきである。例えば、ピリジルには２−ピリジル、３−ピリジルおよび４−ピリジルが包含され；ペンチルには１−ペンチル、２−ペンチルおよび３−ペンチルが包含される。
【００７６】
任意の変記号（例えば、ハロゲンもしくはＣ１〜４アルキル）が任意の成分において１回より多く存在する場合、各定義は独立している。
【００７７】
本発明の化合物のＮ−オキシド形態は、１個もしくは数個の窒素原子がいわゆるＮ−オキシドに酸化される本発明の化合物の任意の１つを含んでなるものとする。
【００７８】
治療用途のためには、本発明の化合物の塩は、対イオンが製薬学的にもしくは生理学的
に許容しうるものである。しかしながら、製薬学的に許容できない対イオンを有する塩もまた、例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）もしくは（Ｖ）の製薬学的に許容しうる化合物の製造もしくは精製において、用途を見出すことができる。全ての塩は、製薬学的に許容しうるかもしくはそうでないにしても、本発明の範囲内に包含される。
【００７９】
本発明の化合物が形成することのできる製薬学的に許容しうるもしくは生理学的に耐容しうる付加塩形態は、例えば、ハロゲン化水素酸、例えば塩酸もしくは臭化水素酸、硫酸、ヘミ硫酸、硝酸、リン酸などのような無機酸；もしくは例えば、酢酸、アスパラギン酸、ドデシル硫酸、ヘプタン酸、ヘキサン酸、安息香酸、ニコチン酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、パモン酸などのような有機酸のような適切な酸を用いて都合よく製造することができる。
【００８０】
逆に、該酸付加塩形態は、適切な塩基での処理により遊離塩基形態に転化することができる。
【００８１】
酸性プロトンを含有する式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）もしくは（Ｖ）の化合物はまた、適切な有機および無機塩基での処理によりそれらの無毒の金属もしくはアミン付加塩基塩形態に転化することもできる。適切な塩基塩形態は、例えば、アンモニウム塩、アルカリおよびアルカリ土類金属塩、例えばリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム塩など、有機塩基との塩、例えば、ベンザチン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、ヒドラバミン（ｈｙｄｒａｂａｍｉｎｅ）塩、ならびに例えばアルギニン、リシンなどのようなアミノ酸との塩を含んでなる。あるいはまた、カルボキシル部分が式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）もしくは（Ｖ）の化合物上に存在する場合、化合物はまた製薬学的に許容しうる陽イオンとの塩として供給することもできる。
【００８２】
逆に、該塩基付加塩形態は、適切な酸での処理により遊離酸形態に転化することができる。
【００８３】
「塩」という用語はまた、本発明の化合物が形成することのできる水和物および溶媒付加形態も含んでなる。そのような形態の例は、例えば、水和物、アルコラートなどである。
【００８４】
実際にいくつかがそうであるように、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）もしくは（Ｖ）の置換基のいずれかがキラル中心を含有する場合、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）もしくは（Ｖ）の化合物には、単離された立体異性体およびこれらの立体異性体の混合物の両方として、その全ての立体異性体が包含される。
【００８５】
本発明の化合物の立体化学的異性体という用語は、上記に用いる場合、本発明の化合物が有し得る、同じ順序の結合により結合している同じ原子で構成されているが交換できない異なる３次元構造を有する全ての可能な化合物を定義する。他に記載されないかもしくは示されない限り、化合物の化学表示には該化合物が有し得る全ての可能な立体化学的異性体の混合物が包含される。該混合物は、該化合物の基本分子構造の全てのジアステレオマーおよび／もしくは鏡像異性体を含有することができる。純粋形態のもしくは相互との混合物の両方の本発明の化合物の全ての立体化学的異性体は、本発明の範囲内に包含されるものとする。
【００８６】
本明細書に記載されるような化合物および中間体の純粋な立体異性体は、該化合物もしくは中間体の同じ基本分子構造の他の鏡像異性体もしくはジアステレオマー形態を実質的
に含まない異性体として定義される。特に、「立体異性的に純粋な」という用語は、少なくとも８０％の立体異性体過剰率（すなわち、最低９０％の一方の異性体および最大１０％のもう一方の可能な異性体）〜１００％の立体異性体過剰率（すなわち、１００％の一方の異性体およびもう一方は全くない）を有する化合物もしくは中間体、さらに特に９０％〜１００％の立体異性体過剰率を有する、なおさらに特に９４％〜１００％の立体異性体過剰率を有する、そして最も特に９７％〜１００％の立体異性体過剰率を有する化合物もしくは中間体に関する。「鏡像異性的に純粋な」および「ジアステレオマー的に純粋な」という用語は、同様に、しかしその場合問題になっている混合物のそれぞれ鏡像異性体過剰率およびジアステレオマー過剰率を考慮して理解されるべきである。
【００８７】
本発明の化合物および中間体の純粋な立体異性体は、当該技術分野で既知の方法の適用により得ることができる。例えば、鏡像異性体は、光学活性酸もしくは塩基でのそれらのジアステレオマー塩の選択的結晶化により相互から分離することができる。その例は、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルオイル酒石酸およびショウノウスルホン酸である。あるいはまた、鏡像異性体は、キラル固定相を用いてクロマトグラフィー技術により分離することができる。該純粋な立体化学的異性体はまた、反応が立体特異的に起こるならば、適切な出発物質の対応する純粋な立体化学的異性体から得ることもできる。好ましくは、特定の立体異性体が所望される場合、該化合物は立体特異的製造方法により合成される。これらの方法は、鏡像異性的に純粋な出発物質を都合よく用いる。
【００８８】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）もしくは（Ｖ）のジアステレオマーラセミ化合物は、常法により別個に得ることができる。都合よく用いることができる適切な物理的分離方法は、例えば、選択的結晶化およびクロマトグラフィー、例えばカラムクロマトグラフィーである。
【００８９】
本発明の化合物はまた、それらの互変異性形態において存在することもできる。そのような形態は、上記の式において明白に示されないが、本発明の範囲内に包含されるものとする。例えば、Ｈｅｔ２の定義内で、例えば１，２，４−オキサジアゾールは５位においてヒドロキシもしくはメルカプト基で置換されることができ、従って、以下に示されるようなそのそれぞれの互変異性形態と平衡状態にある。
【００９０】
【化８】
0005464686.tif 000009
【００９１】
「プロドラッグ」という用語は、本文の全体にわたって使用する場合、誘導体の得られるインビボ生体内転化産物が、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）もしくは（Ｖ）の化合物において定義したとおりの活性薬剤であるような、エステル、アミドおよびホスフェートのような薬理学的に許容しうる誘導体を意味する。一般にプロドラッグを記述するＧｏｏｄｍａｎおよびＧｉｌｍａｎによる参考文献（Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，８ｔｈｅｄ，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，Ｉｎｔ．Ｅｄ．１９９２，“Ｂｉｏｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｄｒｕｇｓ”，ｐ１３−１５）は、本明細書に組み込まれる。本発明の化合物のプロドラ
ッグは、改変が親化合物に日常的な操作によりもしくはインビボにおいて切断されるように化合物に存在する官能基を改変することにより製造される。例えば、スルフヒドリルを含有する置換基は、内因性酵素によりまたは例えば患者における特定の受容体もしくは位置を標的とする酵素により取り除かれるまで化合物を生物学的に不活性にする担体に連結することができる。
【００９２】
プロドラッグは優れた水溶性、増加した生物学的利用能を特徴とし、そしてインビボで活性阻害剤に容易に代謝される。
【００９３】
本発明はまた、本発明の化合物上に存在する原子の全ての同位体も包含するものとする。同位体には、同じ原子番号しかし異なる質量数を有する原子が包含される。一般的な例としてそして限定されずに、水素の同位体にはトリチウムおよび重水素が包含される。炭素の同位体には、Ｃ−１３およびＣ−１４が包含される。
【００９４】
以下に用いる場合はいつでも、「式（Ｉ）の化合物」、「式（ＩＩ）の化合物」、「式（ＩＩＩ）の化合物」、「式（ＩＶ）の化合物」、「式（Ｖ）の化合物」もしくは「本発明の化合物」という用語または同様の用語には、一般式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）もしくは（Ｖ）の化合物、それらのＮ−オキシド、塩、立体異性体、ラセミ混合物、プロドラッグ、エステルおよび代謝物ならびにそれらの四級化窒素アナログが包含されるものとする。本発明の化合物の興味深い亜群もしくはその任意の亜群は、そのＮ−オキシド、塩および全ての立体異性体である。
【００９５】
本発明の態様は、４−ピリジルがＮ−オキシド、例えば化合物番号２１のＮ−オキシドを形成する、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）もしくは（Ｖ）の化合物、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）もしくは（Ｖ）の化合物の亜群のいずれか、またはＨＣＶ活性を阻害するために有用な薬剤の製造のための該化合物の使用である。
【００９６】
【化９】
0005464686.tif 000010
【００９７】
本発明のさらなる態様は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）もしくは（Ｖ）の化合物が酸付加塩として存在し、ここで、該塩が好ましくは塩酸塩、臭化水素酸塩、トリフルオロ酢酸塩、フマル酸塩、クロロ酢酸塩、メタンスルホン酸塩、シュウ酸塩、酢酸塩およびクエン酸塩から選択される、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）もしくは（Ｖ）の化合物、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）もしくは（Ｖ）の化合物の亜群のいずれか、またはＨＣＶ活性を阻害するために有用な薬剤の製造のための該化合物の使用である。
【００９８】
本発明のさらなる態様は、Ｒ１が独立して水素、アミノ、モノもしくはジ置換されたアミノであり、ここで、アミノの置換基がＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜４アルキルオキシＣ１
〜４アルキル、ジＣ１〜４アルキルアミノＣ１〜４アルキル、ピペリジン−１−イル−Ｃ１〜４アルキル、フェニルＣ１〜６アルキルから選択することができ、ここで、フェニル基がＣ１〜４アルキルもしくはＣ１〜４アルコキシでさらに置換されることができる、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）もしくは（Ｖ）の化合物、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）もしくは（Ｖ）の化合物の亜群のいずれか、またはＨＣＶ活性を阻害するために有用な薬剤の製造のための該化合物の使用である。
【００９９】
本発明のさらなる態様は、Ｒ１が独立して水素、アミノ、モノもしくはジ置換されたアミノであり、ここで、アミノの置換基がＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキル、ジＣ１〜４アルキルアミノＣ１〜４アルキル、ピペリジン−１−イル−Ｃ１〜４アルキル、フェニルＣ１〜６アルキルから選択することができ、ここで、フェニル基がＣ１〜４アルコキシでさらに置換されることができる、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）もしくは（Ｖ）の化合物、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）もしくは（Ｖ）の化合物の亜群のいずれか、またはＨＣＶ活性を阻害するために有用な薬剤の製造のための該化合物の使用である。
【０１００】
本発明のさらなる態様は、Ｒ１が独立して水素、アミノ、モノもしくはジ置換されたアミノであり、ここで、アミノの置換基がＣ１〜２アルキル、Ｃ１〜２アルキルオキシＣ１〜２アルキル、ジＣ１〜２アルキルアミノＣ１〜２アルキル、ピペリジン−１−イル−Ｃ１〜２アルキル、フェニルＣ１〜２アルキルから選択することができ、ここで、フェニル基がＣ１〜２アルコキシでさらに置換されることができる、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）もしくは（Ｖ）の化合物、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）もしくは（Ｖ）の化合物の亜群のいずれか、またはＨＣＶ活性を阻害するために有用な薬剤の製造のための該化合物の使用である。
【０１０１】
本発明のさらなる態様は、Ｒ１が独立して水素、アミノ、モノもしくはジ置換されたアミノであり、ここで、アミノの置換基がメチル、メチルオキシエチル、ジメチルアミノエチル、ピペリジン−１−イルエチル、フェニルメチルから選択することができ、ここで、フェニル基がメトキシでさらに置換されることができる式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）もしくは（Ｖ）の化合物、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）もしくは（Ｖ）の化合物の亜群のいずれか、またはＨＣＶ活性を阻害するために有用な薬剤の製造のための該化合物の使用である。
【０１０２】
本発明のさらなる態様は、Ｒ１が独立して水素、アミノ、もしくはモノ置換されたアミノであり、ここで、アミノの置換基がメチルオキシエチル、ジメチルアミノエチル、ピペリジン−１−イルエチルおよびフェニルメチルから選択することができ、ここで、フェニル基がメトキシでさらに置換される、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）もしくは（Ｖ）の化合物、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）もしくは（Ｖ）の化合物の亜群のいずれか、またはＨＣＶ活性を阻害するために有用な薬剤の製造のための該化合物の使用である。
【０１０３】
本発明のさらなる態様は、Ｒ１が独立して水素もしくはアミノである、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）もしくは（Ｖ）の化合物、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）もしくは（Ｖ）の化合物の亜群のいずれか、またはＨＣＶ活性を阻害するために有用な薬剤の製造のための該化合物の使用である。
【０１０４】
本発明のさらなる態様は、Ｒ１がアミノ、またはモノもしくはジ置換されたアミノであり、ここで、アミノの置換基がＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキル、ジＣ１〜４アルキルアミノＣ１〜４アルキル、ピペリジン−１−イル−Ｃ１〜４アルキル、フェニルＣ１〜６アルキルから選択することができ、ここで、フェニル基がＣ１
〜４アルキルもしくはＣ１〜４アルコキシでさらに置換されることができる、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）もしくは（Ｖ）の化合物、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）もしくは（Ｖ）の化合物の亜群のいずれか、またはＨＣＶ活性を阻害するために有用な薬剤の製造のための該化合物の使用である。
【０１０５】
本発明のさらなる態様は、Ｒ８が水素、Ｃ１〜１０アルキル、アミノＣ１〜１０アルキル、フェニルＣ１〜１０アルキル、Ｈｅｔ１Ｃ１〜６アルキルもしくは窒素保護基であり、ここで、フェニルが場合によりＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキル−カルボニル、ハロ、−ＯＲ６、−ＮＲ４ａＲ４ｂ、−ＳＲ５およびポリハロ−Ｃ１〜４アルキルから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）もしくは（Ｖ）の化合物、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）もしくは（Ｖ）の化合物の亜群のいずれか、またはＨＣＶ活性を阻害するために有用な薬剤の製造のための該化合物の使用である。
【０１０６】
本発明のさらなる態様は、Ｒ８が水素、Ｃ１〜６アルキル、アミノＣ１〜６アルキル、フェニルＣ１〜６アルキル、Ｈｅｔ１Ｃ１〜６アルキルもしくはＣ１〜６アルコキシ−カルボニルである、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）もしくは（Ｖ）の化合物、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）もしくは（Ｖ）の化合物の亜群のいずれか、またはＨＣＶ活性を阻害するために有用な薬剤の製造のための該化合物の使用である。
【０１０７】
本発明のさらなる態様は、Ｒ８が水素、Ｃ１〜６アルキル、アミノＣ１〜４アルキル、フェニルＣ１〜４アルキル、ピロリジン−１−イル−Ｃ１〜４アルキルもしくはＣ１〜６アルコキシルカルボニルである、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）もしくは（Ｖ）の化合物、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）もしくは（Ｖ）の化合物の亜群のいずれか、またはＨＣＶ活性を阻害するために有用な薬剤の製造のための該化合物の使用である。
【０１０８】
本発明のさらなる態様は、各Ｒ１１およびＲ１２が独立して水素、Ｃ１〜４アルキル、ポリハロＣ１〜４アルキル、ハロ、−ＣＯＲ６、−ＣＯＯＲ７、−ＯＲ７、−ＮＲ４ａＲ４ｂもしくは−ＳＲ５を表し、そしてここで、Ｃ１〜４アルキルが−ＣＯＯＲ７でさらに置換されることができる、式（Ｖ）の化合物、式（Ｖ）の化合物の亜群のいずれか、またはＨＣＶ活性を阻害するために有用な薬剤の製造のための該化合物の使用である。
【０１０９】
本発明のさらなる態様は、各Ｒ１１およびＲ１２が独立して水素、メチル、トリフルオロメチル、ハロ、−ＣＯＲ６、−ＣＯＯＲ７、−ＯＲ７もしくは−ＳＲ５を表し、そしてここで、メチルが−ＣＯＯＲ７でさらに置換されることができる、式（Ｖ）の化合物、式（Ｖ）の化合物の亜群のいずれか、またはＨＣＶ活性を阻害するために有用な薬剤の製造のための該化合物の使用である。
【０１１０】
本発明のさらなる態様は、Ｒ１３が水素もしくはフルオロを表す、式（Ｖ）の化合物、式（Ｖ）の化合物の亜群のいずれか、またはＨＣＶ活性を阻害するために有用な薬剤の製造のための該化合物の使用である。
【０１１１】
本発明のさらなる態様は、Ｒ１４がクロロ、ブロモもしくはフルオロを表す、式（Ｖ）の化合物、式（Ｖ）の化合物の亜群のいずれか、またはＨＣＶ活性を阻害するために有用な薬剤の製造のための該化合物の使用である。
【０１１２】
本発明のさらなる態様は、
Ｒ１が独立して水素、アミノ、モノもしくはジ置換されたアミノであり、ここで、アミノの置換基はＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキル、ジＣ１〜４
アルキルアミノＣ１〜４アルキル、ピペリジン−１−イル−Ｃ１〜４アルキル、フェニルＣ１〜６アルキルから選択することができ、ここで、フェニル基はＣ１〜４アルキルもしくはＣ１〜４アルコキシでさらに置換されることができ；
Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７が式（Ｖ）の化合物について上記に定義したとおりであり；
Ｒ８が水素もしくは窒素保護基であり；
各Ｒ１１およびＲ１２が独立して水素、Ｃ１〜４アルキル、ポリハロＣ１〜４アルキル、ハロ、−ＣＯＲ６、−ＣＯＯＲ７、−ＯＲ７、−ＮＲ４ａＲ４ｂ、−ＮＲ４ａＳＯ２Ｒ５、−ＳＲ５、−ＳＯ２Ｒ５もしくは−ＳＯ２ＮＲ４ａＲ４ｂを表し；
Ｒ１３が水素もしくはハロを表し；
Ｒ１４がハロを表し；
ただし、以下の２つの化合物：
−２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−４−ピリジニル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
−２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−メチル−４−ピリジニル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
は除かれる；
式（Ｖ）の化合物、式（Ｖ）の化合物の亜群のいずれか、またはＨＣＶ活性を阻害するために有用な薬剤の製造のための該化合物の使用、ならびにそのＮ−オキシド、塩、立体異性体、ラセミ混合物、プロドラッグ、エステルおよび代謝物である。
【０１１３】
本発明のさらなる態様は、
Ｒ１がアミノ、またはモノもしくはジ置換されたアミノであり、ここで、アミノの置換基はＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキル、ジＣ１〜４アルキルアミノＣ１〜４アルキル、ピペリジン−１−イル−Ｃ１〜４アルキル、フェニルＣ１〜６アルキルから選択することができ、ここで、フェニル基はＣ１〜４アルキルもしくはＣ１〜４アルコキシでさらに置換されることができ；
各Ｒ４ａおよびＲ４ｂが独立して水素もしくはＣ１〜４アルキルであり；
各Ｒ５が独立して水素もしくはＣ１〜４アルキルであり；
各Ｒ６が独立して水素もしくはＣ１〜４アルキルであり；
各Ｒ７が独立して水素もしくはＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ８が水素もしくは窒素保護基であり；
各Ｒ１１およびＲ１２が独立して水素、−ＣＯＯＲ７でさらに置換されることができるＣ１〜４アルキル、ポリハロＣ１〜４アルキル、ハロ、−ＣＯＲ６、−ＣＯＯＲ７、−ＯＲ７、−ＮＲ４ａＲ４ｂ、−ＮＲ４ａＳＯ２Ｒ５、−ＳＲ５、−ＳＯ２Ｒ５もしくは−ＳＯ２ＮＲ４ａＲ４ｂを表し；
Ｒ１３が水素もしくはハロを表し；そして
Ｒ１４がハロを表す
式（Ｖ）の化合物、式（Ｖ）の化合物の亜群のいずれか、またはＨＣＶ活性を阻害するために有用な薬剤の製造のための該化合物の使用、ならびにそのＮ−オキシド、塩、立体異性体、ラセミ混合物、プロドラッグ、エステルおよび代謝物である。
【０１１４】
本発明のさらなる態様は、
Ｒ１がアミノ、またはモノもしくはジ置換されたアミノであり、ここで、アミノの置換基はＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキル、ジＣ１〜４アルキルアミノＣ１〜４アルキル、ピペリジン−１−イル−Ｃ１〜４アルキル、フェニルＣ１〜６アルキルから選択することができ、ここで、フェニル基はＣ１〜４アルキルもしくはＣ１〜４アルコキシでさらに置換されることができ；
各Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５、Ｒ７が独立して水素もしくはＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ８が水素もしくは窒素保護基であり；
各Ｒ１１およびＲ１２が独立して水素、Ｃ１〜４アルキル、ハロ、−ＯＲ７もしくは−ＳＲ５を表し；
Ｒ１３が水素もしくはハロを表し；そして
Ｒ１４がハロを表す
式（Ｖ）の化合物、式（Ｖ）の化合物の亜群のいずれか、またはＨＣＶ活性を阻害するために有用な薬剤の製造のための該化合物の使用、ならびにそのＮ−オキシド、塩、立体異性体、ラセミ混合物、プロドラッグ、エステルおよび代謝物である。
【０１１５】
本発明のさらなる態様は、
Ｒ１がアミノであり；
各Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５、Ｒ７が独立して水素もしくはＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ８が水素もしくは窒素保護基であり；
各Ｒ１１およびＲ１２が独立して水素、Ｃ１〜４アルキル、ハロ、−ＯＲ７もしくは−ＳＲ５を表し；
Ｒ１３が水素もしくはハロを表し；そして
Ｒ１４がハロを表す
式（Ｖ）の化合物、式（Ｖ）の化合物の亜群のいずれか、またはＨＣＶ活性を阻害するために有用な薬剤の製造のための該化合物の使用、ならびにそのＮ−オキシド、塩、立体異性体、ラセミ混合物、プロドラッグ、エステルおよび代謝物である。
【０１１６】
本発明のさらなる態様は、
Ｒ１１が水素であり；そして
Ｒ１２がＣ１〜４アルキル、ハロ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルチオもしくはトリフルオロメチルである
式（Ｖ）の化合物、式（Ｖ）の化合物の亜群のいずれか、またはＨＣＶ活性を阻害するために有用な薬剤の製造のための該化合物の使用、ならびにそのＮ−オキシド、塩、立体異性体、ラセミ混合物、プロドラッグ、エステルおよび代謝物である。
【０１１７】
本発明のさらなる態様は、
Ｒ１３およびＲ１４がハロを表す
式（Ｖ）の化合物、式（Ｖ）の化合物の亜群のいずれか、またはＨＣＶ活性を阻害するために有用な薬剤の製造のための該化合物の使用、ならびにそのＮ−オキシド、塩、立体異性体、ラセミ混合物、プロドラッグ、エステルおよび代謝物である。
【０１１８】
特に興味深い化合物は、以下の表１に記載する式（Ｉ）の化合物、特に化合物番号１、番号２、番号３、番号６、番号７、番号８、番号９、番号１０、番号１１、番号２２および番号２６、ならびにそのＮ−オキシド、塩および立体異性体である。
【０１１９】
本発明の化合物を製造するために多数の合成経路を用いることができる。一般に、それらは当該技術分野において既知である反応を用いて合成することができる。合成の任意の当該技術分野で既知の方法を用いることができる。しかしながら、以下の合成経路は本発明の化合物の製造に都合がよい。
【０１２０】
式（Ｖ）の化合物は、スキーム１に記載のとおりＷａｍｈｏｆｆ，Ｈ．；Ｋｒｏｔｈ，Ｅ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９９４，４０５−４１０から適応した方法に従って合成することができる。
【０１２１】
【化１０】
0005464686.tif 000011
【０１２２】
基本的に、２−アミノ−３−ピリジンカルボン酸メチル（１ａ）をクロロホルムもしくはピリジンのような適当な溶媒の存在下で塩化アシルと反応させて２−アシルアミノピリジン−３−カルボキシレート（１ｂ）を生成せしめる。該２−アシルアミノピリジン−３−カルボキシレート（１ｂ）を例えば水酸化アンモニウムで２−アシルアミノピリジン−３−アミド（１ｄ）に転化する。場合により、２−アシルアミノピリジン−３−アミド（１ｄ）は、２−アミノ−３−ピリジンアミド（１ｃ）のアシル化によりすでに得ることができる。
【０１２３】
次に、２−アシルアミノピリジン−３−アミド（１ｄ）を塩基の添加により環化して式（１ｅ）のピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール誘導体を形成する。次に、該アルコールを触媒量のジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）の存在下でクロロホルム、ジクロロエタンもしくはテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）のような適当な溶媒において塩化チオニルのようなハロゲン化剤の助けによりハロゲンで置換することができる。その後、求核置換をＤＣＭ、ＴＨＦもしくはＤＭＦのような有機溶媒においてＴＥＡもしくはＤＩＰＥＡのような適当な塩基と一緒に、式ＨＬＲ２のアミンもしくはアルコールで化合物（１ｆ）に行い、化合物（１ｇ）を生成せしめる。
【０１２４】
あるいはまた、２−アシルアミノピリジン−３−アミドは、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＰｙＢＯＰ）の存在下でＴＥＡもしくはＤＩＰＥＡのような適当な塩基と一緒に式ＨＬＲ２のアミンもしくはアルコールと式（１ｅ）の化合物を反応させることにより式（Ｖ）のピリド［２，３−ｄ］ピリミジンにワンポット法において転化することができる。式ＨＬＲ２において、Ｈは水素であり、そしてＬおよびＲ２は式（Ｖ）の化合物の置換基の定義において上記に示した意味を有する
【０１２５】
スキーム２
あるいはまた、スキーム２において以下に示されるように、式（Ｖ）の化合物は出発物質として対応するピリドピリミジノン誘導体から製造することができ、続いてイミノクロリドにそれらを転化し、そして次に４−アミノピリジンのような適切なアミンで塩素原子を置換する。
【０１２６】
【化１１】
0005464686.tif 000012
【０１２７】
（ｉ）塩化チオニル、ＤＭＦ；（ｉｉ）４−アミノニコチン酸メチルエステル、ＴＥＡ；（ｉｉｉ）ＮａＯＨ；（ｉｖ）ＰｙＢＯＰ、ＴＥＡ、ＨＮＲ４ａＲ４ｂ。
【０１２８】
以下に示すスキーム３および４は、ピリジル核への代替経路およびそのさらなる置換を提供する。
【０１２９】
【化１２】
0005464686.tif 000013
【０１３０】
【化１３】
0005464686.tif 000014
【０１３１】
【化１４】
0005464686.tif 000015
【０１３２】
スキーム１は、４−ヒドロキシピリミジンを４−ハロピリミジンに転化することができる方法を示し、それを次に４−アミノピリジンに連結する。連結はパラジウム触媒を用いて行い、そしてある場合には４−クロロピリミジン誘導体で行うことができるが、ある場合には４−ヨード誘導体で行った。
【０１３３】
必要な３−カルボキサミド基は、ピリジンがピリミジンに付加される場合に４−アミノ
ピリジン上に存在することができ、もしくはピリジル基はスキーム５において説明されるように３位でエステルを含有することができる。その場合、ピリジン基が導入された後にエステルを塩基で加水分解してカルボン酸を形成することができる。このカルボン酸は、スキーム２において説明されるようにアミド結合を形成するための当該技術分野において周知である方法により多種多様なアミン基に容易に連結される。利用可能である多種多様なアミンおよびこのアミド形成反応の一般性のために、この方法は本発明の非常に様々な化合物へのアクセスを提供する。
【０１３４】
本発明において具体化される化合物は、表１において以下に示される：
【０１３５】
【表１】
0005464686.tif 000016
【０１３６】
【表２】
0005464686.tif 000017
【０１３７】
【表３】
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【０１３８】
【表４】
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【０１３９】
【表５】
0005464686.tif 000020
【０１４０】
本発明において有用な化合物およびそれらの関連化合物の投与および製剤の方法は、症状の性質、症状の重度、処置する特定の患者および医師の判断により決まり、製剤は投与の形態により決まる。本発明の化合物は小分子であるので、それらは錠剤、カプセル剤、シロップ剤などを提供するためにそれらを適当な製薬学的賦形剤と調合することにより経口投与により都合よく投与される。経口投与に適当な製剤にはまた、バッファー、香料などのような微量成分を含むこともできる。典型的に、製剤における有効成分の量は全製剤の５％〜９５％の範囲であるが、担体により幅広いバリエーションが許容される。適当な担体には、ショ糖、ペクチン、ステアリン酸マグネシウム、ラクトース、ピーナッツ油、オリーブ油、水などが包含される。
【０１４１】
本発明において有用な化合物はまた、座薬もしくは他の経粘膜媒体によって投与することもできる。典型的に、そのような製剤は、製薬学的に許容しうる洗剤のような粘膜を通した化合物の通過を促進する賦形剤を含む。
【０１４２】
化合物はまた局所的に、もしくは皮膚に浸透することを目的とする製剤において投与することもできる。これらには、既知の方法により調合することができるローション、クリーム、軟膏などが包含される。
【０１４３】
化合物はまた、静脈内、筋肉内、皮下もしくは腹腔内注射を包含する注射により投与することもできる。そのような用途に典型的な製剤は、ハンクス溶液もしくはリンガー溶液のような等張媒体における液剤である。
【０１４４】
代わりの製剤には、当該技術分野において既知であるような、鼻腔用スプレー、リポソーム製剤、徐放製剤などが包含される。
【０１４５】
任意の適当な製剤を用いることができる。当該技術分野で既知の製剤の概要は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，最新版，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡに見出される。このマニュアルへの参照は、当該技術分野において日常的である。
【０１４６】
本発明の化合物の投薬量は、患者によって異なる多数の因子により決まる。しかしながら、一般に、毎日経口投薬量は０．００１〜１００ｍｇ／ｋｇ総体重、好ましくは０．０１〜５０ｍｇ／ｋｇ、そしてより好ましくは約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇを利用すると考えられる。しかしながら、投与処方計画は、処置する症状および医師の判断により異なる。
【０１４７】
本発明の化合物は個々の有効成分として、もしくはこの処方（ｆｏｒｍｕｌａ）のいくつかの態様の混合物として投与できることに留意すべきである。さらに、本発明の化合物は単一の治療薬としてもしくは他の治療薬と組み合わせて用いることができる。
【０１４８】
実施例から明らかであるように、本発明の化合物は、それらの望ましい抗ウイルス特性
のために、ＨＣＶに感染した個体の処理においてそしてこれらの個体の予防のために有用である。一般に、本発明の化合物はフラビウイルスに感染した温血動物の処置において有用であることができる。本発明の化合物で防ぐかもしくは処置することができる症状、特にＨＣＶならびに黄熱病、デング熱（１〜４型）、セントルイス脳炎、日本脳炎、マリーバレー脳炎、ウエストナイルウイルスおよびクンジンウイルスのような他の病原性フラビウイルスと関連する症状。ＨＣＶと関連する症状には、肝硬変、末期肝疾患およびＨＣＣをもたらす進行性肝線維症、炎症および壊死が包含され；そして他の病原性フラビウイルスでは症状には黄熱病、デング熱、出血熱および脳炎が包含される。
【０１４９】
従って、本発明の化合物もしくはその任意の亜群は、上記の症状に対する薬剤として用いることができる。薬剤としての該使用もしくは処置の方法は、ＨＣＶおよび他の病原性フラビウイルスと関連する症状と闘うために有効な量のＨＣＶ感染患者への全身投与を含んでなる。従って、本発明の化合物は、ＨＣＶおよび他の病原性フラビウイルスと関連する症状を処置するために有用な薬剤の製造において用いることができる。
【０１５０】
１つの態様において、本発明は哺乳類におけるＨＣＶ感染と関連する感染もしくは疾患を処置するかもしくはそれと闘うための薬剤の製造における本明細書において定義したとおりの式（Ｖ）の化合物もしくはその任意の亜群の使用に関する。本発明はまた、本明細書に定義したとおりの式（Ｖ）の化合物もしくはその亜群の有効量を処置を必要とする哺乳類に投与することを含んでなるフラビウイルス感染もしくはフラビウイルス感染と関連する疾患を処置する方法にも関する。
【０１５１】
別の態様において、本発明はフラビウイルス、特にＨＣＶに感染した哺乳類におけるＨＣＶ活性を阻害するために有用な薬剤の製造のための本明細書において定義したとおりの式（Ｖ）もしくはその任意の亜群の使用に関する。
【０１５２】
別の態様において、本発明はフラビウイルスに感染した哺乳類におけるＨＣＶ活性を阻害するために有用な薬剤の製造のための本明細書において定義したとおりの式（Ｖ）もしくはその任意の亜群の使用に関し、ここで、該ＨＣＶはその複製において阻害される。
【０１５３】
また、例えばインターフェロン−α（ＩＦＮ−α）、ＰＥＧ化インターフェロン−αおよび／もしくはリバビリンのようなこれまでに既知の抗ＨＣＶ化合物と本発明の化合物の組み合わせは、併用療法における薬剤として用いることもできる。「併用療法」という用語は、ＨＣＶ感染の処置における、特にＨＣＶ１型感染の処置における同時、別個もしくは逐次使用のための組み合わせた製剤として、必須の（ａ）本発明の化合物および（ｂ）場合により別の抗ＨＣＶ化合物を含有する生成物に関する。従って、ＨＣＶ感染と闘うかもしくはそれを処置するために、本発明の化合物は、例えばインターフェロン−α（ＩＦＮ−α）、ＰＥＧ化インターフェロン−αおよび／もしくはリバビリン、ならびにＨＣＶエピトープを標的とする抗体、低分子干渉ＲＮＡ（ＳｉＲＮＡ）、リボザイム、ＤＮＡザイム、アンチセンスＲＮＡ、例えばＮＳ３プロテアーゼ、ＮＳ３ヘリカーゼおよびＮＳ５Ｂポリメラーゼの低分子アンタゴニストに基づく治療法と組み合わせて共投与することができる。
【０１５４】
従って、本発明はＨＣＶウイルスに感染した哺乳類におけるＨＣＶ活性を阻害するために有用な薬剤の製造のための上記に定義したとおりの式（Ｖ）の化合物もしくはその任意の亜群の使用に関し、ここで、該薬剤は併用療法において用いられ、該併用療法は好ましくは式（Ｖ）の化合物および（ＰＥＧ化）ＩＦＮ−αおよび／もしくはリバビリンを含んでなる。
【０１５５】
式（Ｖ）の化合物は、実施例の節においてさらに例示される、Ｋｒｉｅｇｅｒｅｔ  ａ
ｌ．（２００１）Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｖｉｒｏｌｏｇｙ  ７５：４６１４−４６２４（引用することにより本明細書に組み込まれる）により記述されるさらなる改変を有する、Ｌｏｈｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．（１９９９）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２８５：１１０−１１３に基づく細胞ＨＣＶレプリコン系において試験できることが当業者により理解される。このモデルは、ＨＣＶの完全な感染モデルではないが、現在利用可能な自律的ＨＣＶ  ＲＮＡ複製の最も強力なそして効率のよいモデルとして広く受け入れられている。この細胞モデルにおいて抗ＨＣＶ活性を示す化合物は、哺乳類におけるＨＣＶ感染の処置におけるさらなる開発の候補とみなされる。ＨＣＶレプリコンモデルにおいて細胞傷害もしくは細胞静止効果を及ぼしそして結果としてＨＣＶ  ＲＮＡもしくは連結レポーター酵素濃度の減少を引き起こすものからＨＣＶ機能を特異的に妨げる化合物を区別することは重要であることが理解される。例えばレザズリンのような蛍光性レドックス色素を用いるミトコンドリア酵素の活性に基づく細胞傷害性の評価の分野においてアッセイは既知である。さらに、細胞カウンタースクリーニングは、ホタルルシフェラーゼのような連結レポーター遺伝子活性の非選択的阻害の評価のために存在する。適切な細胞タイプは、その発現が構成的に活性の遺伝子プロモーターに依存するルシフェラーゼレポーター遺伝子での安定なトランスフェクションにより用意することができ、そしてそのような細胞は非選択的阻害剤を除くためにカウンタースクリーニングとして用いることができる。
【０１５６】
前にもしくは以下に言及する全ての特許、特許出願および文献は、引用することにより本明細書に組み込まれる。
【０１５７】
実施例
以下の実施例は本発明を説明するものであるが、限定するものではない。
【実施例１】
【０１５８】
ピリド［２，３−ｄ］ピリミジンの合成
本発明において記述する分子は、ＷＯ０３／０９７６１５に記載の方法に従って、特に反応スキーム４により合成することができる。
【実施例２】
【０１５９】
ＨＣＶレプリコンアッセイにおける式（Ｖ）の化合物の活性
安定なレプリコン細胞レポーターアッセイ：
本発明の化合物を細胞アッセイにおいてＨＣＶ  ＲＮＡ複製の阻害における活性について調べた。アッセイは、本発明の化合物が細胞培養において機能性のＨＣＶレプリコンに対して活性を示すことを明らかにした。細胞アッセイは、複数標的スクリーニング戦略において、Ｋｒｉｅｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．（２００１）Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｖｉｒｏｌｏｇｙ  ７５：４６１４−４６２４により記述される改変を有するＬｏｈｍａｎｎ  ｅｔ
ａｌ．（１９９９）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ｖｏｌ．２８５  ｐｐ．１１０−１１３により記述されるような２シストロン性発現構築物に基づいた。本質的に、方法は下記のとおりであった。
【０１６０】
アッセイは、安定にトランスフェクションされた細胞系Ｈｕｈ−７  ｌｕｃ／ｎｅｏ（以下にＨｕｈ−Ｌｕｃと称する）を利用した。この細胞系は、レポーター部分（ＦｆＬ−ルシフェラーゼ）および選択可能なマーカー部分（ｎｅｏＲ、ネオマイシンホスホトランスフェラーゼ）が前に置かれる、脳心筋炎ウイルス（ＥＭＣＶ）からの内部リボソーム侵入部位（ＩＲＥＳ）から翻訳されるＨＣＶ  １ｂ型の野生型ＮＳ３−ＮＳ５Ｂ領域を含んでなる２シストロン性発現構築物をコードするＲＮＡを保有した。構築物は、ＨＣＶ  １ｂ型からの５’および３’ＮＴＲ（非翻訳領域）によって境された。Ｇ４１８（ｎｅｏＲ）の存在下でのレプリコン細胞の継続培養は、ＨＣＶ  ＲＮＡの複製に依存した。とりわけルシフェラーゼをコードする、自律的にそして高レベルに複製するＨＣＶ  ＲＮＡを発
現する安定にトランスフェクションされたレプリコン細胞を抗ウイルス化合物をスクリーニングするために用いた。
【０１６１】
細胞アッセイ実験方法：
レプリコン細胞を様々な濃度で加える試験およびコントロール化合物の存在下で３８４ウェルプレートにおいて平板培養した。３日のインキュベーションの後に、ルシフェラーゼ活性をアッセイすることにより（標準的なルシフェラーゼアッセイ基質および試薬ならびにＰｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  ＶｉｅｗＬｕｘＴｍ  ｕｌｔｒａＨＴＳマイクロプレート撮像装置を用いて）ＨＣＶ複製を測定した。コントロール培養物におけるレプリコン細胞は、あらゆる阻害剤の不在下で高いルシフェラーゼ発現を有した。ルシフェラーゼ活性への化合物の阻害活性をＨｕｈ−Ｌｕｃ細胞上でモニターし、各試験化合物の用量反応曲線を可能にした。次にＥＣ５０値を計算し、この値は検出されるルシフェラーゼ活性のレベル、もしくはさらに特に遺伝子的に連結されたＨＣＶレプリコンＲＮＡの複製する能力を５０％減少するために必要とされる化合物の量を表す。
【０１６２】
試験した化合物は、下記のような活性を有することが見出された：
【０１６３】
【表６】
0005464686.tif 000021
【０１６４】
【表７】
0005464686.tif 000022