(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
0005421368.tif 000056
（式中、
Ｈｙはピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、および１，２，４−オキサジアゾリルからなる群から選択され、該Ｈｙは炭素原子によってテトラヒドロピリジニルまたはジヒドロピロリル環に結合し；
Ｒ１は該Ｈｙ環の炭素原子に結合し、かつ
ａ）−Ｃ（＝Ｗ）ＮＲ３Ｒ４；
ｂ）−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５；
ｃ）−ＮＲ６−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７；
ｄ）シアノ；
ｅ）ヒドロキシアルキル；および
ｆ）５員含窒素芳香族複素環式基または５員部分不飽和含窒素複素環式基であり、各々は、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、およびジアルキルアミノからなる群から各々独立して選択される１または２の置換基で置換されていてもよい；
からなる群から選択され、
ここでＷはＯまたはＮＲ１４であり、
Ｒ１４は水素またはアルキルであり、
Ｒ３、Ｒ４、およびＲ７は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、複素環式基、複素環アルキル、アリール、アリールアルキル、芳香族複素環式基、および芳香族複素環アルキルからなる群から各々独立して選択され、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、アリール、および芳香族複素環式基部分はアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、およびヒドロキシアルキルアミノからなる群から各々独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ５およびＲ６は水素またはアルキルであり、
Ｒ２はアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアルキル、ニトロ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、およびジアルキルアミノからなる群から選択され、
ｍは０、１、２または３であり、
ｎは１であり、
Ｘは−ＣＨＲ８−または−Ｃ（＝Ｏ）−であり、
Ｒ８およびＲ９はともに水素であるか、一緒になって−（ＣＨ２）ｐ−架橋を形成し、
ｐは２、３または４であり、
ＺはＺ１またはＺ２であり、
Ｚ１は−ＳＯ２−Ｒ１０であり、
Ｒ１０はＣ３〜Ｃ１２アルキル、ハロ（Ｃ３〜Ｃ１２）アルキル、Ｃ５〜Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキルアルキル、Ｃ５〜Ｃ１２シクロアルケニル、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルケニルアルキル、複素環式基、複素環アルキル、アリール、アリールアルキル、芳香族複素環式基、芳香族複素環アルキル、アリールアミノ、およびアリールアルキルアミノからなる群から選択され、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、アリール、および芳香族複素環式基部分はアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、およびヒドロキシアルキルアミノからなる群から各々独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｚ２は−Ｃ（Ｒ１１Ｒ１２）Ｒ１３であり、
Ｒ１１およびＲ１２は水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアルキル、シアノ、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、およびジアルキルアミノアルキルからなる群から各々独立して選択され、
Ｒ１３はアリール、アリールアルキル、芳香族複素環式基、および芳香族複素環アルキルからなる群から選択され、アリール、および芳香族複素環式基部分はアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、およびヒドロキシアルキルアミノからなる群から各々独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよい。
ただし、Ｘが−ＣＨＲ８−であり、Ｒ８が水素である場合、以下の条件を満たす：
１）Ｒ１１およびＲ１２がともに水素であり、Ｒ１３がアリールまたはアリールアルキルである場合、Ｒ１３のアリール部分は少なくとも１つのハロアルキルまたはハロアルコキシで置換されている、または
２）Ｈｙがピリジン−２−イル環であるとき、Ｒ１は置換されていてもよい２−アミノフェニルアミノカルボニルまたは２−ヒドロキシフェニルアミノカルボニル以外である。）
で示される化合物、または製薬上許容される塩、もしくはそれらの溶媒和物。
【請求項２】
Ｘが−ＣＨＲ８−であり、Ｒ８およびＲ９がともに水素であり、式ＩＩ：
【化２】
0005421368.tif 000057
で示される、請求項１記載の化合物、または製薬上許容される塩、もしくはそれらの溶媒和物（ただし、Ｈｙがピリジン−２−イル環であるとき、Ｒ１は置換されていてもよい２−アミノフェニルアミノカルボニルまたは２−ヒドロキシフェニルアミノカルボニル以外である）。
【請求項３】
Ｘが−ＣＨＲ８−であり、Ｒ８およびＲ９が一緒になって−（ＣＨ２）ｐ−架橋を形成し、ｐが２、３または４であり、式ＩＩＩ：
【化３】
0005421368.tif 000058
で示される、請求項１記載の化合物、または製薬上許容される塩、もしくはそれらの溶媒和物。
【請求項４】
ｐが２である、式ＩＶ：
【化４】
0005421368.tif 000059
で示される、請求項３記載の化合物、または製薬上許容される塩、もしくはそれらの溶媒和物。
【請求項５】
Ｘが−Ｃ（＝Ｏ）−であり、Ｒ９が水素である、式Ｖ：
【化５】
0005421368.tif 000060
で示される、請求項１記載の化合物、または製薬上許容される塩、もしくはそれらの溶媒和物。
【請求項６】
Ｈｙがピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、ピラジン−２−イル、イミダゾール−２−イル、イミダゾール−４−イル、およびオキサゾール−２−イルからなる群から選択される、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物、または製薬上許容される塩、もしくはそれらの溶媒和物。
【請求項７】
Ｈｙがピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリミジン−２−イルまたはオキサゾール−２−イルである、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物、または製薬上許容される塩、もしくはそれらの溶媒和物。
【請求項８】
Ｒ１がＨｙ環の窒素原子に隣接する炭素原子に結合している、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物、または製薬上許容される塩、もしくはそれらの溶媒和物。
【請求項９】
式Ｘ：
【化１０】
0005421368.tif 000061
（式中、Ｑ１、Ｑ２またはＱ３の１つはＮであり、残りの２つはともにＣＨであるか、Ｑ１、Ｑ２、およびＱ３はそれぞれＣＨであり、Ｘ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ９およびｍは請求項１と同義）
で示される、請求項１及び３〜５のいずれかに記載の化合物、または製薬上許容される塩、もしくはそれらの溶媒和物。
【請求項１０】
式ＸＩ：
【化１１】
0005421368.tif 000062
で示される、請求項９に記載の化合物、または製薬上許容される塩、もしくはそれらの溶媒和物。
【請求項１１】
式ＸＩＩ：
【化１２】
0005421368.tif 000063
（式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ９およびｍは請求項１と同義）
で示される、請求項１記載の化合物、または製薬上許容される塩、もしくはそれらの溶媒和物。
【請求項１２】
（a）Ｘが−ＣＨＲ８−であり、Ｒ８およびＲ９がともに水素である、または、（b）Ｘが−ＣＨＲ８−であり、Ｒ８およびＲ９が一緒になって−（ＣＨ２）ｐ−を形成し、ｐが２、３、または４である、請求項９〜１１のいずれかに記載の化合物、または製薬上許容される塩、もしくはそれらの溶媒和物。
【請求項１３】
Ｘが−Ｃ（＝Ｏ）−であり、Ｒ９が水素である、請求項９〜１１のいずれかに記載の化合物、または製薬上許容される塩、もしくはそれらの溶媒和物。
【請求項１４】
Ｒ１が−Ｃ（＝Ｗ）ＮＲ３Ｒ４であり、ＷがＯまたはＮＲ１４であり、Ｒ１４が水素またはアルキルであり、Ｒ３およびＲ４が水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、複素環式基、複素環式アルキル、アリール、アリールアルキル、芳香族複素環式基、および芳香族複素環アルキルからなる群から各々独立して選択され、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、アリール、および芳香族複素環式基部分はアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、およびヒドロキシアルキルアミノからなる群から各々独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよい、請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物、または製薬上許容される塩、もしくはそれらの溶媒和物。
【請求項１５】
Ｒ１が、（a）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−シクロプロピル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２または−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−シクロプロピルである、または（b）−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ−ＣＨ２−シクロプロピルである、請求項１〜１４のいずれかに記載の化合物、または製薬上許容される塩、もしくはそれらの溶媒和物。
【請求項１６】
Ｒ１が−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５であり、Ｒ５が水素またはアルキルである、請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物、または製薬上許容される塩、もしくはそれらの溶媒和物。
【請求項１７】
Ｒ１が−ＮＲ６−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７であり、Ｒ６が水素またはアルキルであり、Ｒ７が水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、複素環式基、複素環式アルキル、アリール、アリールアルキル、芳香族複素環式基、および芳香族複素環アルキルからなる群から選択され、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、アリール、および芳香族複素環部分はアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、およびヒドロキシアルキルアミノからなる群から各々独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよい、請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物、または製薬上許容される塩、もしくはそれらの溶媒和物。
【請求項１８】
Ｒ１が−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−シクロプロピルである、請求項１〜１３および１７のいずれかに記載の化合物、または製薬上許容される塩、もしくはそれらの溶媒和物。
【請求項１９】
Ｒ１が、（a）シアノ、（b）ヒドロキシアルキル、または（c）５員含窒素芳香族複素環式基または５員部分不飽和含窒素複素環式基であり、各々は、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、およびジアルキルアミノからなる群から各々独立して選択される１または２の置換基で置換されていてもよい、請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物、または製薬上許容される塩、もしくはそれらの溶媒和物。
【請求項２０】
Ｒ１がオキサゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、およびチアゾリルからなる群から選択され、各々はアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、およびジアルキルアミノからなる群から各々独立して選択される１または２の置換基で置換されていてもよい、請求項１〜１３及び１９のいずれかに記載の化合物、または製薬上許容される塩、もしくはそれらの溶媒和物。
【請求項２１】
Ｒ１が
【化１３】
0005421368.tif 000064
（式中、R101はアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、およびジアルキルアミノからなる群から選択され、ＡはＯまたはＳであり、---- は二重結合を形成する任意の結合である）
からなる群から選択される、請求項２０に記載の化合物、または製薬上許容される塩、もしくはそれらの溶媒和物。
【請求項２２】
Ｒ２がＣ１〜Ｃ４アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、およびジ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノからなる群から選択される、請求項２１に記載の化合物、または製薬上許容される塩、もしくはそれらの溶媒和物。
【請求項２３】
ｍが０または１である、請求項１〜２２のいずれかに記載の化合物、または製薬上許容される塩、もしくはそれらの溶媒和物。
【請求項２４】
ＺがＺ１である、請求項１〜２３のいずれかに記載の化合物、または製薬上許容される塩、もしくはそれらの溶媒和物。
【請求項２５】
Ｒ１０がＣ４〜Ｃ８アルキル、ハロ（Ｃ３〜Ｃ６）アルキル、Ｃ５〜Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキルアルキル、Ｃ５〜Ｃ１２シクロアルケニル、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルケニルアルキル、複素環式基、複素環アルキル、アリール、アリールアルキル、芳香族複素環式基、芳香族複素環アルキル、アリールアミノ、およびアリールアルキルアミノからなる群から選択され、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、アリール、および芳香族複素環式基部分はアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、およびヒドロキシアルキルアミノからなる群から各々独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよい、請求項１〜２４のいずれかに記載の化合物、または製薬上許容される塩、もしくはそれらの溶媒和物。
【請求項２６】
ＺがＺ２である、請求項１〜２３のいずれかに記載の化合物、または製薬上許容される塩、もしくはそれらの溶媒和物。
【請求項２７】
Ｒ１１およびＲ１２がともに水素であり、Ｒ１３がアリール、アリールアルキル、芳香族複素環式基、および芳香族複素環アルキルからなる群から選択され、アリールおよび芳香族複素環式基部分はアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、およびヒドロキシアルキルアミノからなる群から各々独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよく、ただし、Ｘが−ＣＨＲ８−であり、Ｒ８が水素であり、Ｒ１３がアリールまたはアリールアルキルであるとき、アリール部分は少なくとも１つのトリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシで置換されている、請求項１〜２３および２６のいずれかに記載の化合物、または製薬上許容される塩、もしくはそれらの溶媒和物。
【請求項２８】
Ｒ１３が、フェニル、ベンジル、フェニルエチル、ピロリル、ピリジル、ピリミジル、イソキサゾリル、オキサゾリル、チエニル、ピロリル（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、ピリジル（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、ピリミジル（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、イソキサゾリル（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、オキサゾリル（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルまたはチエニル（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルであり、アリールおよび芳香族複素環式基部分はＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、シアノ、アミノ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ、およびヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノからなる群から各々独立して選択される１、２または３の置換基で置換されていてもよい、請求項２７に記載の化合物、または製薬上許容される塩、もしくはそれらの溶媒和物。
【請求項２９】
（a）Ｒ１１が水素であり、Ｒ１２がアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアルキル、シアノ、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、およびジアルキルアミノアルキルからなる群から選択され、Ｒ１３がアリール、アリールアルキル、芳香族複素環式基、および芳香族複素環アルキルからなる群から選択され、アリールおよび芳香族複素環部分はアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、およびヒドロキシアルキルアミノからなる群から各々独立して選択される１以上の基で置換されていてもよい、または
（b）Ｒ１１およびＲ１２が、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアルキル、シアノ、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、およびジアルキルアミノアルキルからなる群から各々独立して選択され、Ｒ１３がアリール、アリールアルキル、芳香族複素環式基、および芳香族複素環アルキルからなる群から選択され、アリールおよび芳香族複素環式基部分はアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、およびヒドロキシアルキルアミノからなる群から各々独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよい、請求項２６記載の化合物、または製薬上許容される塩、もしくはそれらの溶媒和物。
【請求項３０】
前記化合物が、式ＸＩまたは式ＸＩＩのいずれかを有し、
（i）Ｒ１が−Ｃ（＝Ｗ）ＮＲ３Ｒ４であり、
ＷがＯであり、
Ｒ３が水素であり、
Ｒ４がＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、モノヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ジヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルケニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルケニル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、フェニルまたはベンジルであり、シクロアルキル、シクロアルケニル、およびフェニル部分はアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、およびヒドロキシアルキルアミノからなる群から各々独立して選択される１、２または３の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ２がフルオロ、クロロまたはブロモであり、
ｍが０または１であり、
Ｘが−ＣＨＲ８−であり、
Ｒ８およびＲ９がともに水素であるか、一緒になって−（ＣＨ２）ｐ−架橋を形成し、
ｐが２、３または４であり、
Ｒ１０がＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、シアノ、アミノ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ、およびヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノからなる群から各々独立して選択される１、２または３の置換基で置換されたフェニルである、
または、
（ii）Ｒ１が−Ｃ（＝Ｗ）ＮＲ３Ｒ４であり、
ＷがＯであり、
Ｒ３が水素であり、
Ｒ４がＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、モノヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ジヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルケニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルケニル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、フェニルまたはベンジルであり、シクロアルキル、シクロアルケニル、およびフェニル部分はアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、およびヒドロキシアルキルアミノからなる群から各々独立して選択される１、２または３の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ２はフルオロ、クロロまたはブロモであり、
ｍは０または１であり、
Ｘは−Ｃ（＝Ｏ）−であり、
Ｒ９は水素であり、
Ｒ１０はＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、シアノ、アミノ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ、およびヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノからなる群から各々独立して選択される１、２または３の置換基で置換されたフェニルである、請求項９〜１１のいずれかに記載の化合物、または製薬上許容される塩、もしくはそれらの溶媒和物。
【請求項３１】
化合物が
１’−（３−トリフルオロメチルベンゼンスルホニル）−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−［２，４’］ビピリジニル−６−カルボン酸  シクロプロピルアミド；
１’−（４−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニル）−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−［２，４’］ビピリジニル−６−カルボン酸  シクロプロピルアミド；
１’−（３−クロロベンゼンスルホニル）−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−［２，４’］ビピリジニル−６−カルボン酸  シクロプロピルアミド；
１’−（２−トリフルオロメチルベンゼンスルホニル）−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−［２，４’］ビピリジニル−６−カルボン酸  シクロプロピルアミド；
１’−（４−トリフルオロメチルベンゼンスルホニル）−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−［２，４’］ビピリジニル−６−カルボン酸  シクロプロピルアミド；  
１’−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−［２，４’］ビピリジニル−６−カルボン酸  シクロプロピルアミド；
１’−（３−シアノベンゼンスルホニル）−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−［２，４’］ビピリジニル−６−カルボン酸  シクロプロピルアミド；
１’−（３，３，３−トリフルオロプロピルスルホニル）−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−［２，４’］ビピリジニル−６−カルボン酸  シクロプロピルアミド；
１’−シクロヘキシルスルホニル−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−［２，４’］ビピリジニル−６−カルボン酸  シクロプロピルアミド；  
１’−（２，４−ジクロロベンゼンスルホニル）−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−［２，４’］ビピリジニル−６−カルボン酸  シクロプロピルアミド；  
１’−（３−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニル）−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−［２，４’］ビピリジニル−６−カルボン酸  シクロプロピルアミド；  
１’−（３−シアノ−４−フルオロベンゼンスルホニル）−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−［２，４’］ビピリジニル−６−カルボン酸  シクロプロピルアミド；
１’−（ピリジン−２−イルスルホニル）−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−［２，４’］ビピリジニル−６−カルボン酸  シクロプロピルアミド；
１’−（ピリジン−３−イルスルホニル）−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−［２，４’］ビピリジニル−６−カルボン酸  シクロプロピルアミド；
１’−（３−トリフルオロメチルベンジルスルホニル）−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−［２，４’］ビピリジニル−６−カルボン酸  シクロプロピルアミド；
１’−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−［２，４’］ビピリジニル−６−カルボン酸  シクロプロピルアミド；  
１’−（２，４，６−トリフルオロベンゼンスルホニル）−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−［２，４’］ビピリジニル−６−カルボン酸  シクロプロピルアミド；
１’−（２−メチルプロピル−１−イルスルホニル）−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−［２，４’］ビピリジニル−６−カルボン酸  シクロプロピルアミド；
１’−シクロペンチルスルホニル−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−［２，４’］ビピリジニル−６−カルボン酸  シクロプロピルアミド；
１’−（チオフェン−３−イルスルホニル）−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−［２，４’］ビピリジニル−６−カルボン酸  シクロプロピルアミド；
１’−（４−トリフルオロメトキシベンジル）−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−［２，４’］ビピリジニル−６−カルボン酸  シクロプロピルアミド；
２−［１−（４−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−ピリミジン−４−カルボン酸  アミド；
２−［１−（３−トリフルオロメチルベンゼンスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−ピリミジン−４−カルボン酸  アミド；  
１’−（３−トリフルオロメチルベンゼンスルホニル）−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−［３，４’］ビピリジニル−２−カルボン酸  メチル  エステル；  
１’−（３−トリフルオロメチルベンゼンスルホニル）−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−［３，４’］ビピリジニル−２−カルボン酸  シクロプロピルメチルアミド；  
１’−（３−トリフルオロメチルベンゼンスルホニル）−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−［３，４’］ビピリジニル−２−カルボン酸  ２，２，２−トリフルオロエチルアミド；  
１’−（３−トリフルオロメチルベンゼンスルホニル）−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−［３，４’］ビピリジニル−２−カルボン酸  ３，３，３−トリフルオロプロピルアミド；
１’−（４−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニル）−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−［３，４’］ビピリジニル−２−カルボン酸  ２，２，２−トリフルオロエチルアミド；  
１’−（４−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニル）−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−［３，４’］ビピリジニル−２−カルボン酸  ３，３，３−トリフルオロプロピルアミド；
１’−（４−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニル）−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−［３，４’］ビピリジニル−２−カルボン酸  シクロプロピルメチルアミド；
１’−（３−トリフルオロメチルベンゼンスルホニル）−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−［２，４’］ビピリジニル−６−カルボン酸  シクロプロピルメチルアミド；
１’−（３−トリフルオロメチルベンゼンスルホニル）−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−［２，４’］−ビピリジニル−６−カルボン酸  ２，２，２−トリフルオロエチルアミド；
１’−（３−トリフルオロメチルベンゼンスルホニル）−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−［２，４’］−ビピリジニル−６−カルボン酸  ３，３，３−トリフルオロプロピルアミド；
１’−（４−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニル）−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−［２，４’］−ビピリジニル−６−カルボン酸  ２，２，２−トリフルオロエチルアミド；
１’−（４−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニル）−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−［２，４’］−ビピリジニル−６−カルボン酸  ３，３，３−トリフルオロプロピルアミド；
１’−（４−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニル）−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−［２，４’］−ビピリジニル−６−カルボン酸  ４−フルオロフェニルアミド；
１’−（３−トリフルオロメチルベンゼンスルホニル）−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−［２，４’］ビピリジニル−６−カルボン酸  アミド；
１’−（３−トリフルオロメチルベンゼンスルホニル）−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−［２，４’］ビピリジニル−６−カルボン酸  ２−ヒドロキシエチルアミド；
１’−（３−トリフルオロメチルベンゼンスルホニル）−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−［２，４’］ビピリジニル−６−カルボン酸  １，３−ジヒドロキシプロピル−２−イルアミド；  
１’−（３−トリフルオロメチルベンゼンスルホニル）−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−［２，４’］ビピリジニル−６−カルボニトリル；
Ｎ−シクロプロピルメチル−１’−（４−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニル）−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−［２，４’］ビピリジニル−６−カルボキサミジン；
２−［１−（３−トリフルオロメチルベンゼンスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］ピリミジン−４−カルボン酸  シクロプロピルアミド；
２−［１−（３−トリフルオロメチルベンゼンスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］ピリミジン−４−カルボン酸  シクロプロピルメチルアミド；
２−［１−（４−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］ピリミジン−４−カルボン酸  シクロプロピルアミド；  
５−クロロ−１’−（３−トリフルオロメチルベンゼンスルホニル）−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−［２，４’］ビピリジニル−６−カルボン酸  シクロプロピルアミド；
５−クロロ−１’−（４−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニル）−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−［２，４’］ビピリジニル−６−カルボン酸  シクロプロピルアミド；
６’−オキソ−１’−（３−トリフルオロメチルベンゼンスルホニル）−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−［２，４’］ビピリジニル−６−カルボン酸  シクロプロピルアミド；
６−［８−（３−トリフルオロメチルベンゼンスルホニル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−３−イル］ピリジン−２−カルボン酸  シクロプロピルアミド；
２−［１−（４−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］オキサゾール−４−カルボン酸  シクロプロピルアミド；
１’−［２，２，２−トリフルオロ−１−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−エチル］−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−［２，４’］ビピリジニル−６−カルボン酸  シクロプロピルアミド；
１’−［２，２，２−トリフルオロ−１−（４−ヒドロキシメチルフェニル）−エチル］−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−［２，４’］ビピリジニル−６−カルボン酸  シクロプロピルアミド；
Ｎ−シクロプロピル−６−｛１−［（３−トリフルオロメチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル｝ピコリンアミド；
１’−（３−トリフルオロメチルベンゼンスルホニル）−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−［２，４’］ビピリジニル−６−カルボン酸  メチル  エステル；
１’−（３−トリフルオロメチルベンゼンスルホニル）−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−［２，４’］ビピリジニル−６−カルボン酸；  
１’−（３−トリフルオロメチルベンゼンスルホニル）−１’，２’，３’，６’−−テトラヒドロ−［２，４’］ビピリジニル−６−イル］メタノール；
１’−（３−トリフルオロメチルベンゼンスルホニル）−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ［２，４’］ビピリジニル−６−シクロプロパノイルアミン；
１’−［（３−トリフルオロメチルベンゼン）アミノスルホニル］−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−［２，４’］ビピリジニル−６−カルボン酸  シクロプロピルアミド；
またはその製薬上許容される塩、もしくはそれらの溶媒和物である、請求項１記載の化合物。
【請求項３２】
１’−ジメチルスルファモイル−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−［２，４’］ビピリジニル−６−カルボン酸  シクロプロピルアミドである化合物、またはその製薬上許容される塩、もしくはそれらの溶媒和物。
【請求項３３】
請求項１〜３２のいずれかに記載の化合物および製薬上許容される担体を含有する医薬組成物。
【請求項３４】
請求項１〜３２のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩、もしくは溶媒和物を含有する、哺乳動物における、カルシウムチャネルの遮断に対して応答性の疾患を治療するための医薬組成物。
【請求項３５】
Ｎ型カルシウムチャネルの遮断に応答性の疾患を治療するための、請求項３４に記載の医薬組成物。
【請求項３６】
請求項１〜３２のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩、もしくは溶媒和物を含有する、哺乳動物における、卒中、頭部外傷に由来する神経損傷、癲癇、疼痛、片頭痛、気分障害、統合失調症、神経変性障害、鬱病、不安、精神病、高血圧、または心不整脈を治療するための医薬組成物。
【請求項３７】
疼痛を治療するための、請求項３６に記載の医薬組成物。
【請求項３８】
疼痛を先制的または緩和的に治療するための、請求項３７に記載の医薬組成物。
【請求項３９】
疼痛が慢性疼痛、神経因性疼痛、急性疼痛および外科的疼痛からなる群から選択される、請求項３８に記載の医薬組成物。
【請求項４０】
３Ｈ、１１Ｃまたは１４Ｃ放射性標識された化合物、またはその製薬上許容される塩、もしくは溶媒和物である、請求項１〜３２のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩、もしくは溶媒和物。
【請求項４１】
ａ）固定濃度の放射性標識化合物を可溶性もしくは膜結合タンパク質またはそのフラグメントに導入して混合物を形成すること；
ｂ）該混合物を候補化合物で滴定すること；および、
ｃ）該候補化合物の該受容体への結合を決定すること
を特徴とする、請求項４０記載の放射性標識された化合物を用い、タンパク質に結合する能力について、候補化合物をインビトロでスクリーニングする方法。
【請求項４２】
卒中、頭部外傷に由来する神経損傷、癲癇、疼痛、片頭痛、気分障害、統合失調症、神経変性障害、鬱病、不安、精神病、高血圧、または心不整脈を治療するための医薬の製造のための、請求項１〜３２のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩、もしくは溶媒和物の使用。
【請求項４３】
慢性疼痛、神経因性疼痛、急性疼痛および外科的疼痛から選択される疼痛を治療するための医薬の製造のための、請求項４２に記載の化合物、またはその製薬上許容される塩、もしくは溶媒和物の使用。
【請求項４４】
治療的に有効な量の請求項１〜３２のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩、もしくは溶媒和物を製薬上許容される担体と混合することを含む、医薬組成物を調製する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は医薬品化学の分野におけるものである。本発明は、新規なテトラヒドロピリジニルおよびジヒドロピロリル化合物、およびこれらの化合物のカルシウム（Ｃａ２＋）チャネルの遮断薬としての使用に関する。  
【背景技術】
【０００２】
カルシウムイオンは、多くの細胞プロセスの調節において基本的な役割を果たす。従って、その細胞内レベルを厳密でありながら動的な制御下に維持することが重要である。（（Ｄａｖｉｌａ、Ｈ．Ｍ．、Ａｎｎａｌｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｈｏｏｌ．１０２−１１７頁（１９９９））。電位開口型カルシウムチャネル（ＶＧＣＣ）は、細胞への高速カルシウム流入の重要な機構の１つとして機能している。カルシウムチャネルは、異種発現系において単独で機能性チャネルを形成することができる孔形成サブユニット（α１）、および補助または調節サブユニットからなるヘテロオリゴマー蛋白質である。カルシウムチャネルは、その薬理学的および／または電気生理学的特性に基づいて分類されている。電位開口型カルシウムチャネルの分類は、それらを３つの群に区分される：（ｉ）Ｌ、Ｎ、Ｐ、およびＱ型を含む高電位活性型（ＨＶＡ）チャネル；（ｉｉ）中（ＩＶＡ）電位活性化Ｒ型チャネル；および（ｉｉｉ）低電位活性化（ＬＶＡ）Ｔ型チャネル（Ｄａｖｉｌａ、上記）。電位開口型カルシウムチャネル（ＶＧＣＣ）は、電位依存性カルシウムチャネル（ＶＤＣＣ）または電位感受性カルシウムチャネル（ＶＳＣＣ）としても知られている。
【０００３】
電位感受性カルシウムチャネル（ＶＳＣＣ）は、細胞興奮性、神経伝達物質放出、ホルモン分泌、細胞内代謝、神経分泌活性および遺伝子発現などの種々の重要な神経機能に影響する細胞内カルシウム濃度を調節する。（Ｈｕら、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ８：１２０３−１２１２（２０００））。Ｎ型チャネルは主に中枢および末梢神経で見られ、シナプス前神経終末に主に位置している。これらのチャネルは、シナプス末端からの伝達物質の脱分極誘発放出に必要なカルシウム流入を調節する。末梢から中枢神経系（ＣＮＳ）への疼痛シグナルの伝達は脊髄に位置するＮ型カルシウムチャネルによって仲介される（Ｓｏｎｇら、Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４３：３４７４−３４７７（２０００））。
【０００４】
カルシウムチャネルの６つの型（すなわち、Ｌ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、ＲおよびＴ）は、神経系全体を通じて発現している（Ｗａｌｌａｃｅ、Ｍ．Ｓ．Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐａｉｎ  １６：５８０−５８５（２０００））。Ｎ型電位感受性カルシウムチャネルは背角の表在層に存在し、中枢機構によって侵害受容プロセッシングを調節すると考えられている。表在性背角におけるＮ型カルシウムチャネルの遮断は、膜興奮性を調節し、神経伝達物質の放出を阻害し、その結果、疼痛が緩和される。Ｗａｌｌａｃｅ（上記）は動物モデルに基づき、Ｎ型カルシウムチャネルアンタゴニストがナトリウムチャネルアンタゴニストより大きな鎮痛効力を有することを示唆している。
【０００５】
Ｎ型カルシウムチャネル遮断薬は、神経保護および鎮痛で有用性を有する。選択的Ｎ型カルシウムチャネル遮断薬であるジコノタイドは、動物モデルにおいて鎮痛活性を有し、局所および全身虚血モデルにおいて神経保護活性を有することが判明している（Ｓｏｎｇら、上記）。公知のカルシウムチャネル遮断薬の例はフルナリジン、フルスピリレン、シルニピド、ＰＤ１５７７６７、ＳＢ−２０１８２３、ＳＢ−２０６２８４、ＮＮＣ０９−００２６、およびＰＤ１５１３０７（Ｈｕら、上記）を含む。
【０００６】
Ｎ型チャネルの遮断は、種々の実験的および臨床的条件において自覚痛感ならびに一次および／または二次痛覚過敏および異痛症を予防および／または軽減することができる（Ｖａｎｅｇａｓ，Ｈ．ら、Ｐａｉｎ  ８５：９−１８（２０００））。Ｎ型電位開口型カルシウムチャネル（ＶＧＣＣ）はグルタメート、アセチルコリン、ドーパミン、ノルエピネフリン、γ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）およびカルシトニン遺伝子ペプチド（ＣＧＲＰ）などのシナプスメディエータの放出において主な役割を果たす。
【０００７】
電位開口型Ｌ型カルシウムチャネルの阻害は、神経保護のために有益であることが示されている（Ｓｏｎｇら、上記）。しかしながら、心臓Ｌ型カルシウムチャネルの阻害は低血圧に導きかねない。動脈圧の急速かつ甚大な低下は、Ｌ型カルシウムチャネルの遮断薬の神経保護効果を妨げる傾向があると考えられている。潜在的な低血圧効果を回避するために、Ｌ型カルシウムチャネルよりもＮ型カルシウムチャネルに対して選択的であるアンタゴニストに対する必要性が存在する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明は、カルシウム（Ｃａ２＋）チャネルの遮断薬としての、以下の式Ｉによって表されるテトラヒドロピリジニルおよびジヒドロピロリル化合物、並びにその製薬上許容される塩、プロドラッグおよびそれらの溶媒和物の使用に関する。式Ｉの化合物はＮ型カルシウムチャネル遮断薬としての選択性を示す。
【０００９】
本発明はまた、本明細書中に記載された、有効量の式Ｉの化合物、またはその製薬上許容される塩、プロドラッグもしくは溶媒和物を投与することによる、カルシウムチャネルの過剰な活性を患っている哺乳動物における該チャネルの遮断に応答性の障害の治療にも関する。具体的には、本発明は、本明細書中に記載された、有効量の式Ｉの化合物、またはその製薬上許容される塩、プロドラッグもしくは溶媒和物を投与することによる、Ｎ型カルシウムチャネルの過剰な活性を患う哺乳動物における該チャネルの遮断に対して応答性の障害を治療に関する。
【００１０】
本発明に有用な化合物は従来報告されていない。したがって、本発明の１つの態様は、新規な式Ｉの化合物、並びにその製薬上許容される塩、プロドラッグおよび溶媒和物を対象とする。
【００１１】
本発明のもう１つの態様は、新規な式Ｉの化合物、並びにその製薬上許容される塩、プロドラッグおよび溶媒和物の、Ｎ型カルシウムチャネル遮断薬としての使用を対象とする。
【００１２】
本発明のさらなる態様は、治療を必要とする哺乳動物に、有効量の式Ｉの化合物、またはその製薬上許容される塩、プロドラッグもしくは溶媒和物を投与することによって、疼痛（例えば、急性疼痛、慢性疼痛（限定されるものではないが、神経因性疼痛および炎症性疼痛を含む）、または外科的疼痛）を治療する方法を提供することである。特に、本発明は、治療を必要とする哺乳動物に、有効量の式Ｉの化合物、またはその製薬上許容される塩、プロドラッグもしくは溶媒和物を投与することによって、先制的または緩和的疼痛治療の方法を提供する。
【００１３】
本発明のさらなる態様は、有効量の式Ｉの化合物、またはその製薬上許容される塩、プロドラッグもしくは溶媒和物を、治療を必要とする哺乳動物に投与することによって、卒中、頭部外傷に由来する神経損傷、癲癇、片頭痛、気分障害、統合失調症、神経変性障害（例えば、アルツハイマー病、筋委縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、またはパーキンソン病）、鬱病、不安、精神病、高血圧または心不整脈を治療する方法を提供することである。
【００１４】
本発明のさらなる態様は、カルシウムイオンチャネル、特にＮ型カルシウムイオンチャネルの遮断に応答性の障害を治療するのに有用な医薬組成物であって、１以上の製薬上許容される担体と混合して、有効量の式Ｉの化合物、またはその製薬上許容される塩、プロドラッグもしくは溶媒和物を含有する医薬組成物を提供することである。
【００１５】
また、本発明の態様は、哺乳動物においてカルシウムチャネル、特にＮ型カルシウムチャネルを調節する方法であって、有効量の式Ｉの少なくとも１つの化合物、またはその製薬上許容される塩、プロドラッグもしくは溶媒和物を哺乳動物に投与することを特徴とする方法を提供することである。
【００１６】
本発明のさらなる態様は、式Ｉの放射性標識化合物、およびカルシウムチャネル上のその結合部位のための放射性リガンドとしての、そのような化合物、またはその製薬上許容される塩、プロドラッグもしくは溶媒和物の使用を提供することである。
【００１７】
本発明のさらなる態様は、限定されるものではないが、式Ｉの３Ｈ、１１Ｃもしくは１４Ｃ放射性標識化合物を含む放射性標識化合物、またはその製薬上許容される塩、プロドラッグもしくは溶媒和物を用いてタンパク質の結合部位に結合する能力について、候補化合物をスクリーニングする方法を提供することである。この方法は、ａ）固定濃度の放射性標識化合物を可溶性もしくは膜結合タンパク質またはそのフラグメントに導入して混合物を形成すること；ｂ）該混合物を候補化合物で滴定すること；および、ｃ）該候補化合物の該結合部位への結合を測定することを含む。
【００１８】
本発明のさらなる態様は、哺乳動物における疼痛を治療するための医薬の製造における式Ｉの化合物、またはその製薬上許容される塩、プロドラッグもしくは溶媒和物の使用を提供することである。１つの実施態様において、本発明は、先制的または緩和的疼痛治療（例えば、急性疼痛、慢性疼痛、外科的疼痛など）のための医薬の製造における式Ｉの化合物、またはその製薬上許容される塩、プロドラッグもしくは溶媒和物の使用を提供する。
【００１９】
本発明のさらなる態様は、哺乳動物における、卒中、頭部外傷に由来する神経損傷、癲癇、片頭痛、気分障害、統合失調症、神経変性障害、鬱病、不安、精神病、高血圧または心不整脈を治療するための医薬の製造における式Ｉの化合物、またはその製薬上許容される塩、プロドラッグもしくは溶媒和物の使用を提供することである。
【００２０】
本発明のさらなる実施態様および利点は、以下の記載において部分的に記載され、該記載から導かれ、または発明の実施によって理解されることもある。本発明の実施態様および利点は、添付の請求の範囲で特に指摘された要素および組合せによって理解され、達成されるであろう。
【００２１】
前記の概要および以下の詳細な記載の双方は、例示的かつ説明的なものに過ぎず、特許請求される発明を制限するものではないことが理解されるべきである。
【００２２】
本発明の１つの態様は、式Ｉの化合物、並びにその製薬上許容される塩、プロドラッグおよび溶媒和物のＣａ２＋チャネルの遮断薬としての使用に基づく。この特性を考慮すると、式Ｉの化合物、並びにその製薬上許容される塩、プロドラッグおよび溶媒和物は、カルシウムイオンチャネルの遮断に応答性の障害を治療するのに有用である。１つの態様において、式Ｉの化合物、並びにその製薬上許容される塩、プロドラッグおよび溶媒和物はＮ型カルシウムイオンチャネルを選択的に遮断し、かくして、Ｎ型カルシウムイオンチャネルの選択的遮断に応答性の障害を治療するのに有用である。
【課題を解決するための手段】
【００２３】
発明のこの態様に有用な化合物は、式Ｉで示される化合物、並びにその製薬上許容される塩、プロドラッグおよび溶媒和物である：
【化１】
0005421368.tif 000002
（式中、
Ｈｙは６員芳香族複素環、５員芳香族複素環または５員複素環であり、
該Ｈｙは少なくとも１つの窒素原子を有し、該Ｈｙは炭素原子によってテトラヒドロピリジニルまたはジヒドロピロリル環に結合し、
Ｒ１は該Ｈｙ環の炭素原子に結合し、かつ
ａ）−Ｃ（＝Ｗ）ＮＲ３Ｒ４、
ｂ）−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、
ｃ）−ＮＲ６−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、
ｄ）シアノ、
ｅ）ヒドロキシアルキル、および
ｆ）５員含窒素芳香族複素環式基または５員部分不飽和含窒素複素環式基であり、各々は、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、およびジアルキルアミノからなる群から各々独立して選択される１または２の置換基で置換されていてもよい、
からなる群から選択され、
ここでＷはＯまたはＮＲ１４であり、
Ｒ１４は水素またはアルキルであり、
Ｒ３、Ｒ４およびＲ７は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、複素環式基、複素環アルキル、アリール、アリールアルキル、芳香族複素環式基、および芳香族複素環アルキルからなる群から各々独立して選択され、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、アリール、および芳香族複素環式基部分はアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、およびヒドロキシアルキルアミノからなる群から各々独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ５およびＲ６は水素またはアルキルであり、
Ｒ２はアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアルキル、ニトロ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、およびジアルキルアミノからなる群から選択され、
ｍは０、１、２または３であり、
ｎは０または１であり、
Ｘは−ＣＨＲ８−または−Ｃ（＝Ｏ）−であり、
Ｒ８およびＲ９はともに水素であるか、一緒になって−（ＣＨ２）ｐ−架橋を形成し、
ここでｐは２、３または４であり、
ＺはＺ１またはＺ２であり、
ここでＺ１は−ＳＯ２−Ｒ１０であり、
ここでＲ１０はＣ３〜Ｃ１２アルキル、ハロ（Ｃ３〜Ｃ１２）アルキル、Ｃ５〜Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキルアルキル、Ｃ５〜Ｃ１２シクロアルケニル、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルケニルアルキル、複素環式基、複素環アルキル、アリール、アリールアルキル、芳香族複素環式基、芳香族複素環アルキル、アリールアミノ、およびアリールアルキルアミノからなる群から選択され、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、アリール、および芳香族複素環式基部分はアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、およびヒドロキシアルキルアミノからなる群から各々独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｚ２は−Ｃ（Ｒ１１Ｒ１２）Ｒ１３であり、
ここでＲ１１およびＲ１２は水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアルキル、シアノ、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、およびジアルキルアミノアルキルからなる群から各々独立して選択され、
Ｒ１３はアリール、アリールアルキル、芳香族複素環式基、および芳香族複素環アルキルからなる群から選択され、アリールおよび芳香族複素環式基部分はアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、およびヒドロキシアルキルアミノからなる群から各々独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよい。）
【００２４】
テトラヒドロピリジニルおよびジヒドロピロリル環に結合するＺ２の炭素は不斉中心になり得る。従って、それらの炭素原子の配置はＲまたはＳになり得る。
本発明のこの態様において有用な化合物の１群は、Ｘが−ＣＨＲ８−であり、Ｒ８が水素である場合、以下の条件つきで上述の式Ｉの化合物を包含する：
１）Ｒ１１およびＲ１２がともに水素であり、Ｒ１３がアリールまたはアリールアルキルである場合、Ｒ１３のアリール部分は少なくとも１つのハロアルキルまたはハロアルコキシで置換されている、または
２）Ｈｙがピリジン−２−イルであるとき、Ｒ１は置換されていてもよい２−アミノフェニルアミノカルボニルまたは２−ヒドロキシフェニルアミノカルボニル以外である。
【００２５】
１つの実施態様において、本発明に有用な化合物は、ｎが１（テトラヒドロピリジニル）である式Ｉの化合物である。
１つの実施態様において、本発明に有用な化合物は、ｎが０（ジヒドロピロリル）である式Ｉの化合物である。
１つの実施態様において、本発明に有用なテトラヒドロピリジニル化合物は、ｎが１であり、Ｘが−ＣＨＲ８−であり、Ｒ８およびＲ９がともに水素である式Ｉの化合物、すなわち、式ＩＩ：
【化２】
0005421368.tif 000003
（Ｈｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｚおよびｍは前記に定義の通りである）
である化合物、並びにその製薬上許容される塩、プロドラッグおよび溶媒和物である。
【００２６】
１つの実施態様において、本発明に有用なテトラヒドロピリジニル化合物は、ｎが１であり、Ｘが−ＣＨＲ８−であり、Ｒ８およびＲ９が一緒になって−（ＣＨ２）ｐ−架橋を形成する式Ｉの化合物、すなわち、式ＩＩＩ：
【化３】
0005421368.tif 000004
（式中、Ｈｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｚ、ｍおよびｐは前記に定義の通りである）
である化合物、並びにその製薬上許容される塩、プロドラッグおよび溶媒和物である。
【００２７】
１つの実施態様において、本発明に有用な化合物は、ｐが２である、式ＩＩＩの化合物、すなわち、式ＩＶ：
【化４】
0005421368.tif 000005
である化合物、並びにその製薬上許容される塩、プロドラッグおよび溶媒和物である。
【００２８】
もう１つの実施態様において、本発明に有用な化合物は、ｐが３である式ＩＩＩの化合物である。
さらなる実施態様において、本発明に有用な化合物は、ｐが４である式ＩＩＩの化合物である。
１つの実施態様において、本発明に有用なテトラヒドロピリジニル化合物は、ｎが１であり、Ｘが−Ｃ（＝Ｏ）−であり、Ｒ９が水素である式Ｉの化合物、すなわち、式Ｖ：
【化５】
0005421368.tif 000006
（式中、Ｈｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｚおよびｍは前記に定義の通りである）
である化合物、並びにその製薬上許容される塩、プロドラッグおよび溶媒和物である。
【００２９】
１つの実施態様において、本発明に有用なジヒドロピロリル化合物は、ｎが０であり、Ｘが−ＣＨＲ８−であり、Ｒ８およびＲ９がともに水素である式Ｉの化合物、すなわち、式ＶＩ：
【化６】
0005421368.tif 000007
（式中、Ｈｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｚおよびｍは前記に定義の通りである）
である化合物、並びにその製薬上許容される塩、プロドラッグおよび溶媒和物である。
【００３０】
１つの実施態様において、本発明に有用なジヒドロピロリル化合物は、ｎが０であり、Ｘが−ＣＨＲ８−であり、Ｒ８およびＲ９が一緒になって−（ＣＨ２）ｐ−架橋を形成する式Ｉの化合物、すなわち、式ＶＩＩ：
【化７】
0005421368.tif 000008
（式中、Ｈｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｚ、ｍおよびｐは前記に定義の通りである）
である化合物、並びにその製薬上許容される塩、プロドラッグおよび溶媒和物である。
【００３１】
１つの実施態様において、本発明に有用な化合物は、ｐが２である式ＶＩＩの化合物、すなわち、式ＶＩＩＩ：
【化８】
0005421368.tif 000009
である化合物、並びにその製薬上許容される塩、プロドラッグおよび溶媒和物である。
【００３２】
もう１つの実施態様において、本発明に有用な化合物は、ｐが３である式ＶＩＩの化合物である。
さらなる実施態様において、本発明に有用な化合物は、ｐが４である式ＶＩＩの化合物である。
１つの実施態様において、本発明に有用なジヒドロピロリル化合物は、ｎが０であり、Ｘが−Ｃ（＝Ｏ）−であり、Ｒ９が水素である、式Ｉの化合物、すなわち、式ＩＸ：
【化９】
0005421368.tif 000010
（式中、Ｈｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｚおよびｍは前記に定義の通りである）
である化合物、並びにその製薬上許容される塩、プロドラッグおよび溶媒和物である。
【００３３】
１つの実施態様において、本発明に有用な化合物は、Ｈｙが少なくとも１つの窒素原子を有する６員芳香族複素環である、式Ｉ〜ＩＸのいずれかの化合物である。もう１つの実施態様において、本発明に有用な化合物は、Ｈｙが少なくとも１つの窒素原子を有する、５員芳香族複素環または５員複素環である式Ｉ〜ＩＸのいずれかの化合物である。有用な化合物は、Ｈｙがピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、および１，２，４−オキサジアゾリルからなる群から選択されるものを包含する。好ましくはＨｙはピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、ピラジン−２−イル、イミダゾール−２−イル、イミダゾール−４−イル、およびオキサゾール−２−イルからなる群から選択される。さらに好ましくは、Ｈｙはピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリミジン−２−イルまたはオキサゾール−２−イルである。
Ｒ１は、Ｒ１が結合するＨｙ環のいずれの炭素原子上に存在する水素原子にも置き換わる。好ましくは、Ｒ１はＨｙ環の窒素原子に隣接する炭素原子に結合する。
Ｒ２は、Ｒ２が結合するＨｙ環のいずれの炭素原子上に存在する水素原子にも置き換わる。Ｒ１およびＲ２はＨｙ環の同一または異なった炭素原子に結合し得る。
【００３４】
１つの実施態様において、本発明に有用な化合物はＲ１がＨｙ環の窒素原子に隣接する炭素原子に結合している式Ｉ〜ＩＸの化合物のいずれかである。１つの実施態様において、発明のこの態様に有用な化合物は、式Ｘのテトラヒドロピリジニル化合物： 
【化１０】
0005421368.tif 000011
（式中、Ｑ１、Ｑ２またはＱ３のうち１つはＮであり、残りの２つはそれぞれＣＨである、またはＱ１、Ｑ２およびＱ３は各々ＣＨであり、
Ｘ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ９およびｍは式Ｉにおいて前記に定義の通りである）
並びにその製薬上許容される塩、プロドラッグおよび溶媒和物を包含する。
【００３５】
１つの実施態様において、式Ｘの有用な化合物はＱ１、Ｑ２またはＱ３のうち１つはＮであり、残りの２つはそれぞれＣＨである化合物を包含する。もう１つの実施態様において、式Ｘの有用な化合物はＱ１、Ｑ２またはＱ３がそれぞれＣＨである化合物、すなわち式ＸＩ：
【化１１】
0005421368.tif 000012
（式中、Ｘ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ９およびｍは式Ｉにおいて前記に定義の通りである）
である化合物、並びにその製薬上許容される塩、プロドラッグおよび溶媒和物を包含する。
【００３６】
１つの実施態様において、Ｒ１がＨｙ環の窒素原子に隣接した炭素原子に結合している、本発明に有用な化合物は式ＸＩＩ：
【化１２】
0005421368.tif 000013
（式中、Ｘ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ９およびｍは式Ｉにおいて前記に定義の通りである）
である化合物、並びにその製薬上許容される塩、プロドラッグおよび溶媒和物を包含する。
【００３７】
１つの実施態様において、本発明に有用な化合物は、Ｘが−ＣＨＲ８−であり、Ｒ８およびＲ９がともに水素である、式Ｘ〜ＸＩＩのいずれかの化合物である。
１つの実施態様において、本発明に有用な化合物は、Ｘが−ＣＨＲ８−であり、Ｒ８およびＲ９が一緒になって−（ＣＨ２）ｐ−架橋を形成し、ｐが２、３または４である、式Ｘ〜ＸＩＩのいずれかの化合物である。好ましくはｐは２である。
１つの実施態様において、本発明に有用な化合物は、Ｘが−Ｃ（＝Ｏ）−であり、Ｒ９が水素である、式Ｘ〜ＸＩＩのいずれかの化合物である。
１つの実施態様において、本発明に有用な化合物は、Ｒ１が−Ｃ（＝Ｗ）ＮＲ３Ｒ４であり、Ｗ、Ｒ３およびＲ４が式Ｉにおいて前記に定義の通りである、式Ｉ〜ＸＩＩのいずれかの化合物である。１つの実施態様において、本発明に有用な化合物は、ＷがＯであり、Ｒ３およびＲ４が式Ｉにおいて前記に定義の通りである、式Ｉ〜ＸＩＩのいずれかの化合物である。もう１つの実施態様において、本発明に有用な化合物はＷがＮＲ１４であり、Ｒ３、Ｒ４およびＲ１４が式Ｉにおいて前記に定義の通りである、式Ｉ〜ＸＩＩのいずれかの化合物である。好ましくは、Ｒ１４は水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルである。有用な化合物はＲ１４が水素であるものを包含する。
１つの実施態様において、本発明に有用な化合物はＲ１が−Ｃ（＝Ｗ）ＮＲ３Ｒ４であり、Ｒ３が水素またはアルキルであり、好ましくは水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ４が式Ｉにおいて前記に定義の通りである、式Ｉ〜ＸＩＩのいずれかの化合物である。
１つの実施態様において、本発明に有用な化合物はＲ１が−Ｃ（＝Ｗ）ＮＲ３Ｒ４であり、Ｒ３が水素であり、Ｒ４が式Ｉにおいて前記に定義の通りである、式Ｉ〜ＸＩＩのいずれかの化合物である。
【００３８】
有用な化合物はＲ４がアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、複素環式基、複素環アルキル、アリール、アリールアルキル、芳香族複素環、および芳香族複素環アルキルからなる群から選択される化合物を包含し、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、アリール、および芳香族複素環式基部分はアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、およびヒドロキシアルキルアミノからなる群から各々独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよく、Ｒ４は好ましくはＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルケニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルケニル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、５または６員複素環式基、５または６員芳香族複素環（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、５または６員芳香族複素環式、および５または６員芳香族複素環（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルからなる群から選択され、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、アリール、および芳香族複素環式基部分はアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、およびヒドロキシアルキルアミノからなる群から各々独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよい。
【００３９】
より好ましくは、Ｒ４はＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、モノヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ジヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルケニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルケニル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、フェニル、およびベンジルからなる群から選択され、フェニルまたはベンジルのフェニル部分はＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シアノ、アミノ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、およびヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノからなる群から各々独立して選択される１、２または３の置換基で置換されていてもよい。有利には、Ｒ４はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、３，３，３−トリフルオロプロピル、４，４，４−トリフルオロブチル、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、１，３−ジヒドロキシプロピル−２−イル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、フェニル（該フェニルはＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シアノ、アミノ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、およびヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノからなる群から各々独立して選択される１または２の置換基で置換されていてもよい）、ベンジル（該ベンジルはＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シアノ、アミノ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、およびヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノからなる群から各々独立して選択される１または２の置換基で置換されていてもよい）からなる群から選択される。
１つの実施態様において、本発明に有用な化合物は、Ｒ１が−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５であり、Ｒ５が水素またはアルキルであり、好ましくはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、さらに好ましくはＣ１〜Ｃ４アルキルである、式Ｉ〜ＸＩＩのいずれかの化合物である。
１つの実施態様において、本発明に有用な化合物は、Ｒ１が−ＮＲ６−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７であり、Ｒ６およびＲ７が式Ｉにおいて前記に定義の通りである式Ｉ〜ＸＩＩのいずれかの化合物である。有用な化合物は、Ｒ６が水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、好ましくは水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、さらに好ましくは水素であり、Ｒ７が式Ｉにおいて前記に定義の通りである、式Ｉ〜ＸＩＩのいずれかの化合物である。有用な化合物は、Ｒ７がアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、複素環式基、複素環アルキル、アリール、アリールアルキル、芳香族複素環式基、および芳香族複素環アルキルからなる群から選択される化合物を包含し、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、アリール、および芳香族複素環式基部分はアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、およびヒドロキシアルキルアミノからなる群から各々独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよく、好ましくはＲ７がＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルケニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルケニル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、５または６員複素環式基、５または６員複素環Ｃ１〜Ｃ４アルキル、アリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、５または６員芳香族複素環式基、および５または６員芳香族複素環（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルからなる群から選択される化合物を包含し、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、アリール、および芳香族複素環式基部分はアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、およびヒドロキシアルキルアミノからなる群から各々独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよい。
【００４０】
さらに好ましくはＲ７はＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、モノヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ジヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルケニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルケニル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、フェニル、およびベンジルからなる群から選択され、フェニルおよびベンジルのフェニル部分はＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シアノ、アミノ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、およびヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノからなる群から各々独立して選択される１、２または３の置換基で置換されていてもよい。有利には、Ｒ７はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、３，３，３−トリフルオロプロピル、４，４，４−トリフルオロブチル、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、１，３−ジヒドロキシプロピル−２−イル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、フェニル（フェニル基はＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シアノ、アミノ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、およびヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノからなる群から各々独立して選択される１または２の置換基で置換されていてもよい）およびベンジル（ベンジルはＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シアノ、アミノ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、およびヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノからなる群から各々独立して選択される１または２の置換基で置換されていてもよい）からなる群から選択される。
【００４１】
１つの実施態様において、本発明に有用な化合物はＲ１がシアノである、式Ｉ〜ＸＩＩのいずれかの化合物である。
１つの実施態様において、本発明に有用な化合物はＲ１がヒドロキシアルキルである、式Ｉ〜ＸＩＩのいずれかの化合物である。有用な化合物はＲ１が、例えばヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシプロピル、および１，３−ジヒドロキシプロピル−２−イルなどのモノヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはジヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであるものを包含する。
１つの実施態様において、本発明に有用な化合物は、Ｒ１が５員含窒素芳香族複素環式基または５員部分不飽和含窒素複素環式基であり、各々はアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、およびジアルキルアミノからなる群から各々独立して選択される１または２の置換基で置換されていてもよい、式Ｉ〜ＸＩＩのいずれかの化合物である。有用な化合物は、Ｒ１がオキサゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、およびチアゾリルからなる群から選択され、各々はアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、およびジアルキルアミノからなる群から各々独立して選択される１または２の置換基、さらに好ましくはＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、シアノ、アミノ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、Ｃ１−２アルキルアミノ、およびジ（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルアミノからなる群から各々独立して選択される、１または２の置換基で置換されていてもよい、式Ｉ〜ＸＩＩのいずれかの化合物である。
【００４２】
１つの実施態様において、本発明に有用な化合物はＲ１が
【化１３】
0005421368.tif 000014
（式中、Ｒ１０１はアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、およびジアルキルアミノからなる群から選択され、好ましくはＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シアノ、アミノ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、およびジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノからなる群から選択され、さらに好ましくはＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、シアノ、アミノ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルキルアミノ、およびジ（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルアミノからなる群から選択され、ＡはＯまたはＳであり、および----は二重結合を形成する任意の結合である）
からなる群から選択される式Ｉ〜ＸＩＩのいずれかの化合物である。
【００４３】
１つの実施態様において、本発明に有用な化合物はｍが０、１または２であり、好ましくはｍが０または１である式Ｉ〜ＸＩＩのいずれかの化合物である。有用な化合物はＲ２がＣ１〜Ｃ４アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、およびジ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノからなる群から選択される化合物を包含する。有利には、Ｒ２はＣ１〜Ｃ４アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ニトロ、シアノ、およびアミノからなる群から選択され、好ましくはＣ１〜Ｃ４アルキル、モノハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、トリハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロゲン、モノヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ジヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、トリハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、トリハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ニトロ、シアノ、およびアミノからなる群から選択され、さらに好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、フルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、３，３，３−トリフルオロプロピル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、１，３−ジヒドロキシｐｒｏｐ−２−イル、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、トリフルオロメトキシメチル、ニトロ、シアノ、およびアミノからなる群から選択される。
【００４４】
１つの実施態様において、本発明に有用な化合物はＺがＺ１、すなわち−ＳＯ２−Ｒ１０である式Ｉ〜ＸＩＩのいずれかの化合物である。有用な化合物はＲ１０がＣ４〜Ｃ８アルキル、ハロ（Ｃ３〜Ｃ６）アルキル、Ｃ５〜Ｃ１２シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル）アルキル、Ｃ５〜Ｃ１２シクロアルケニル、（Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルケニル）アルキル、複素環式基、複素環アルキル、アリール、アリールアルキル、芳香族複素環式基、芳香族複素環式基アルキル、アリールアミノ、およびアリールアルキルアミノからなる群から選択されるものを包含し、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、アリール、および芳香族複素環式基部分はアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、およびヒドロキシアルキルアミノからなる群から各々独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよい。好ましくは、Ｒ１０はＣ４〜Ｃ６アルキル、モノハロ（Ｃ３〜Ｃ６）アルキル、ジハロ（Ｃ３〜Ｃ６）アルキル、トリハロ（Ｃ３〜Ｃ６）アルキル、Ｃ５〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、Ｃ５〜Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニル（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、５または６員複素環式基、５または６員複素環（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、Ｃ６〜Ｃ１４アリール、Ｃ６〜Ｃ１４アリール（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、５または６員芳香族複素環式基、および５または６員芳香族複素環式基（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルからなる群から選択され、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、アリール、および芳香族複素環式基部分はＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、シアノ、アミノ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ、およびヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノからなる群から各々独立して選択される１、２または３の置換基で置換されていてもよい。
有用な化合物はＲ１０がＣ４〜Ｃ６アルキル；トリフルオロ（Ｃ３〜Ｃ６）アルキル；Ｃ５〜Ｃ８シクロアルキル；Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル；Ｃ５〜Ｃ８シクロアルケニル；Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニル（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル；ピロリジニル、ピペリジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、オキサゾリジニル、およびテトラヒドロチエニルからなる群から選択される複素環式基；ピロリジニル（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、ピペリジニル（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、ヘキサヒドロピリミジニル（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、オキサゾリジニル（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、およびテトラヒドロチエニル（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルからなる群から選択される複素環（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル；Ｃ６〜Ｃ１０アリール；Ｃ６〜Ｃ１０アリール（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル；ピロリル、ピリジル、ピリミジル、イソキサゾリル、オキサゾリル、およびチエニルからなる群から選択される芳香族複素環式基；ピロリル（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、ピリジル（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、ピリミジル（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、イソキサゾリル（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、オキサゾリル（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、およびチエニル（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルからなる群から選択される芳香族複素環（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルからなる群から選択される化合物を包含し、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、アリール、および芳香族複素環式基部分はＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、シアノ、アミノ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ、およびヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノからなる群から各々独立して選択される１、２または３の置換基で置換されていてもよい。
【００４５】
有利には、Ｒ１０は
ａ）シクロヘキシル、 
ｂ）シクロヘプチル、
ｃ）シクロヘキシルメチル、
ｄ）シクロヘプチルメチル、
ｅ）非置換またはＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、シアノ、アミノ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ、およびヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノからなる群から各々独立して選択される１、２または３の置換基、好ましくはハロゲン、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、およびシアノからなる群から各々独立して選択される１、２または３の置換基、で置換されたフェニル、
ｆ）非置換またはＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、シアノ、アミノ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ、およびヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノからなる群から各々独立して選択される１、２または３の置換基、好ましくはハロゲン、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、およびシアノからなる群から各々独立して選択される１、２または３の置換基、で置換されたベンジル、
ｇ）非置換またはＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、シアノ、アミノ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ、およびヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノからなる群から各々独立して選択される１、２または３の置換基、好ましくはハロゲン、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、およびシアノからなる群から各々独立して選択される１、２または３の置換基、で置換されたフェニルエチル、
ｈ）非置換またはハロゲン、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、およびシアノからなる群から各々独立して選択される１または２の置換基で置換された、ピリジン−１−イル、ピリジン−２−イルまたはピリジン−３−イル、
ｉ）非置換またはハロゲン、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、およびシアノからなる群から各々独立して選択される１または２の置換基で置換された、チオフェン−２−イルまたはチオフェン−３−イル、
ｊ）非置換またはハロゲン、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、およびシアノからなる群から各々独立して選択される１または２の置換基で置換された、イソキサゾール−３−イル、イソキサゾール−４−イル、またはイソキサゾール−５−イル、
ｋ）非置換またはハロゲン、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、およびシアノからなる群から各々独立して選択される１または２の置換基で置換された、オキサゾール−２−イル、オキサゾール−４−イル、オキサゾール−５−イル、および
ｌ）非置換またはハロゲン、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、およびシアノからなる群から各々独立して選択される１または２の置換基で置換された、イソキサゾール−３−イルメチル、イソキサゾール−４−イルメチル、またはイソキサゾール−５−イルメチル
からなる群から選択される。
【００４６】
１つの実施態様において、Ｒ１０は置換されたフェニル、ベンジルまたはフェニルエチルであり、好ましくはフェニルであり、置換基はフェニル部分の２位に位置する。好ましくは、置換基はハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはシアノである。
１つの実施態様において、Ｒ１０は置換されたフェニル、ベンジルまたはフェニルエチルであり、好ましくはフェニルであり、置換基はフェニル部分の３位に位置する。好ましくは置換基はハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはシアノである。
１つの実施態様において、Ｒ１０は置換されたフェニル、ベンジルまたはフェニルエチルであり、好ましくはフェニルであり、置換基はフェニル部分の４位に位置する。好ましくは置換基はハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはシアノである。
有利には、Ｒ１０が置換されたフェニル、ベンジルまたはフェニルエチルであるとき、置換基はフェニル部分の３位に位置する。
１つの実施態様において、本発明に有用な化合物はＺがＺ２、すなわち−Ｃ（Ｒ１１Ｒ１２）Ｒ１３である式Ｉ〜ＸＩＩのいずれかの化合物である。１つの実施態様において、本発明に有用な化合物はＲ１１およびＲ１２がともに水素であり、Ｒ１３が式Ｉにおいて前記に定義のとおりである、式Ｉ〜ＸＩＩのいずれかの化合物である。本発明のこの態様において、Ｘが−ＣＨＲ８−であり、Ｒ８が水素であり、Ｒ１３がアリールまたはアリールアルキルであるとき、アリール部分は少なくとも１つのハロアルキルまたはハロアルコキシ、特にトリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシで置換されている。本発明の１つの態様において、Ｘが−ＣＨＲ８−であり、Ｒ８およびＲ９が（ＣＨ２）ｐ架橋を形成し、ｐが２または３であり、ＺがＺ２であり、Ｒ１１およびＲ１２がともに水素であり、Ｒ１３がアリールまたはアリールアルキルであるとき、Ｒ１はシアノまたは５員含窒素芳香族複素環式基ではない。本発明の１つの態様において、Ｈｙが６員芳香族複素環であり、Ｒ１が−Ｃ（＝Ｗ）ＮＲ３Ｒ４であり、ＺがＺ２であり、Ｒ１１およびＲ１２がともに水素であるとき、Ｒ１３はアリール、アリールアルキル、芳香族複素環式基または芳香族複素環アルキルであり、アリール部分はフルオレニルではなく、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、およびヒドロキシアルキルアミノからなる群から各々独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよい単環または２環構造からなる。
【００４７】
１つの実施態様において、本発明に有用な化合物はＲ１１が水素であり、Ｒ１２がアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアルキル、シアノ、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、およびジアルキルアミノアルキルからなる群から選択され、Ｒ１３が式Ｉにおいて前記に定義のとおりである、式Ｉ〜ＸＩＩのいずれかの化合物である。
１つの実施態様において、本発明に有用な化合物はＲ１１およびＲ１２はアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアルキル、シアノ、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、およびジアルキルアミノアルキルからなる群から各々独立して選択され、Ｒ１３は式Ｉにおいて前記に定義のとおりである、式Ｉ〜ＸＩＩのいずれかの化合物である。
有用な化合物は、Ｒ１１およびＲ１２が水素以外であるとき、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、シアノ、アミノ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、およびジ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルからなる群から各々独立して選択されるものであり、好ましくはＣ１〜Ｃ４アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、およびハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルからなる群から各々独立して選択され、さらに好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、３，３，３−トリフルオロプロピル、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、１，３−ジヒドロキシプロピル−２−イル、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメトキシ、２−トリフルオロエトキシ、およびトリフルオロメトキシメチルからなる群から各々独立して選択される。
【００４８】
有用な化合物は、Ｒ１３がＣ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ６〜Ｃ１０アリール（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、５または６員芳香族複素環式基、および５または６員芳香族複素環式基（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルからなる群から選択される化合物を包含し、アリールおよび芳香族複素環式基部分はアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、およびヒドロキシアルキルアミノからなる群から各々独立して選択される１以上の置換基、好ましくはＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、シアノ、アミノ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ、およびヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノからなる群から各々独立して選択される１、２または３の置換基で置換されていてもよい。好ましくはＲ１３はフェニル、ベンジル、フェニルエチル、ピロリル、ピリジル、ピリミジル、イソキサゾリル、オキサゾリル、チエニル、ピロリル（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、ピリジル（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、ピリミジル（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、イソキサゾリル（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、オキサゾリル（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルまたはチエニル（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルであり、アリールおよび芳香族複素環式基部分はＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、シアノ、アミノ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ、およびヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノからなる群から各々独立して選択される１、２または３の置換基で置換されていてもよい。
【００４９】
有利には、Ｒ１３は
ａ）非置換またはＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、シアノ、アミノ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ、およびヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノからなる群から各々独立して選択される１、２または３の置換基、好ましくはハロゲン、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、およびシアノからなる群から各々独立して選択される１、２または３の置換基で置換されたフェニル、
ｂ）非置換またはＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、シアノ、アミノ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ、およびヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノからなる群から各々独立して選択される１、２または３の置換基、好ましくはハロゲン、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、およびシアノからなる群から各々独立して選択される１、２または３の置換基で置換されたベンジル、
ｃ）非置換またはＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、シアノ、アミノ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ、およびヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノからなる群から各々独立して選択される１、２または３の置換基、好ましくはハロゲン、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、およびシアノからなる群から各々独立して選択される１、２または３の置換基で置換されたフェニルエチル、
ｄ）非置換またはハロゲン、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、およびシアノからなる群から各々独立して選択される１または２の置換基で置換されたピリジン−１−イル、ピリジン−２−イル、またはピリジン−３−イル、
ｅ）非置換またはハロゲン、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、およびシアノからなる群から各々独立して選択される１または２の置換基で置換されたチオフェン−２−イルまたはチオフェン−３−イル、
ｆ）非置換またはハロゲン、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、およびシアノからなる群から各々独立して選択される１または２の置換基で置換されたイソキサゾール−３−イル、イソキサゾール−４−イル、またはイソキサゾール−５−イル、
ｇ）非置換またはハロゲン、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、およびシアノからなる群から各々独立して選択される１または２の置換基で置換されたオキサゾール−２−イル、オキサゾール−４−イル、またはオキサゾール−５−イル、および
ｈ）非置換またはハロゲン、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、およびシアノからなる群から各々独立して選択される１または２の置換基で置換されたイソキサゾール−３−イルメチル、イソキサゾール−４−イルメチル、またはイソキサゾール−５−イルメチル
からなる群から選択される。
【００５０】
１つの実施態様において、Ｒ１３は置換されたフェニル、ベンジルまたはフェニルエチルであり、好ましくはフェニルであり、置換基はフェニル部分の４位に位置する。好ましくは、置換基はハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはシアノである。
１つの実施態様において、本発明に有用な化合物はＺがＺ１であり、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ９、ｍおよびＲ１０が式Ｉにおいて前記に定義の通りである式ＸＩまたはＸＩＩの化合物である。好ましくは、これらの化合物において、Ｒ１０はＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、シアノ、アミノ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ、およびヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノからなる群から各々独立して選択される１、２または３の置換基で置換されたフェニルであり、好ましくはハロゲン、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、およびシアノからなる群から各々独立して選択される１、２または３の置換基で置換されており、さらに好ましくはフルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、およびシアノからなる群から各々独立して選択される１、２または３の置換基で置換されている。有用な化合物はｍが０または１であり、Ｒ２がクロロ、フルオロおよびブロモからなる群から選択される化合物を包含する。有利には、これらの化合物において、Ｒ１は−Ｃ（＝Ｗ）ＮＲ３Ｒ４であり、Ｗ、Ｒ３およびＲ４は式Ｉにおいて前記に定義の通りである。
１つの実施態様において、本発明に有用な化合物は
Ｒ１が−Ｃ（＝Ｗ）ＮＲ３Ｒ４であり、
ＷがＯであり、
Ｒ３が水素であり、
Ｒ４がＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、モノヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ジヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルケニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルケニル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、フェニル、またはベンジルであり、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびフェニル部分はアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、およびヒドロキシアルキルアミノからなる群から各々独立して選択される１、２または３の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ２がフルオロ、クロロまたはブロモであり、
ｍが０または１であり、
Ｘが−ＣＨＲ８−であり、
Ｒ８およびＲ９がともに水素であるか、一緒になって−（ＣＨ２）ｐ−を形成し、
ｐが２、３または４であり、
ＺがＺ１であり、Ｒ１０がＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、シアノ、アミノ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ、およびヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノからなる群から各々独立して選択される１、２または３の置換基で置換されたフェニルである、式ＸＩまたはＸＩＩの化合物である。１つの実施態様において、Ｒ８およびＲ９はともに水素である。もう１つの実施態様において、Ｒ８およびＲ９は一緒になって−（ＣＨ２）ｐ−架橋を形成する。
【００５１】
１つの実施態様において、本発明に有用な化合物は
Ｒ１が−Ｃ（＝Ｗ）ＮＲ３Ｒ４であり、
ＷがＯであり、
Ｒ３が水素であり、
Ｒ４がＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、モノヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ジヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルケニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルケニル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、フェニル、またはベンジルであり、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびフェニル部分はアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、およびヒドロキシアルキルアミノからなる群から各々独立して選択される１、２または３の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ２がフルオロ、クロロまたはブロモであり、
ｍが０または１であり、
Ｘが−Ｃ（＝Ｏ）−であり、
Ｒ９が水素であり、
ＺがＺ１であり、
Ｒ１０がＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、シアノ、アミノ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ、およびヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノからなる群から各々独立して選択される１、２または３の置換基で置換されたフェニルである、式ＸＩまたはＸＩＩの化合物である。
【００５２】
アリール、フェニルおよび芳香族複素環に結合する任意の置換基は、各々、アリール、フェニルまたは芳香族複素環のいずれの位置に存在する水素原子にも置き換わる。
本発明に有用な、典型的な好ましい化合物は以下を包含する：
１’−（３−トリフルオロメチルベンゼンスルホニル）−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−［２，４’］ビピリジニル−６−カルボン酸シクロプロピルアミド、
１’−（４−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニル）−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−［２，４’］ビピリジニル−６−カルボン酸シクロプロピルアミド、
１’−（３−クロロベンゼンスルホニル）−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−［２，４’］ビピリジニル−６−カルボン酸シクロプロピルアミド、
１’−（２−トリフルオロメチルベンゼンスルホニル）−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−［２，４’］ビピリジニル−６−カルボン酸シクロプロピルアミド、
１’−（４−トリフルオロメチルベンゼンスルホニル）−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−［２，４’］ビピリジニル−６−カルボン酸シクロプロピルアミド、
１’−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−［２，４’］ビピリジニル−６−カルボン酸シクロプロピルアミド、
１’−（３−シアノベンゼンスルホニル）−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−［２，４’］ビピリジニル−６−カルボン酸シクロプロピルアミド、
１’−ジメチルスルファモイル−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−［２，４’］ビピリジニル−６−カルボン酸シクロプロピルアミド、
１’−（３，３，３−トリフルオロプロピルスルホニル）−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−［２，４’］ビピリジニル−６−カルボン酸シクロプロピルアミド、
１’−シクロヘキシルスルホニル−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−［２，４’］ビピリジニル−６−カルボン酸シクロプロピルアミド、
１’−（２，４−ジクロロベンゼンスルホニル）−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−［２，４’］ビピリジニル−６−カルボン酸シクロプロピルアミド、
１’−（３−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニル）−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−［２，４’］ビピリジニル−６−カルボン酸シクロプロピルアミド、
１’−（３−シアノ−４−フルオロベンゼンスルホニル）−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−［２，４’］ビピリジニル−６−カルボン酸シクロプロピルアミド、
１’−（ピリジン−２−イルスルホニル）−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−［２，４’］ビピリジニル−６−カルボン酸シクロプロピルアミド、
１’−（ピリジン−３−イルスルホニル）−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−［２，４’］ビピリジニル−６−カルボン酸シクロプロピルアミド、
１’−（３−トリフルオロメチルベンジルスルホニル）−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−［２，４’］ビピリジニル−６−カルボン酸シクロプロピルアミド、
１’−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−［２，４’］ビピリジニル−６−カルボン酸シクロプロピルアミド、
１’−（２，４，６−トリフルオロベンゼンスルホニル）−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−［２，４’］ビピリジニル−６−カルボン酸シクロプロピルアミド、
１’−（２−メチルプロピル−１−イルスルホニル）−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−［２，４’］ビピリジニル−６−カルボン酸シクロプロピルアミド、
１’−シクロペンチルスルホニル−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−［２，４’］ビピリジニル−６−カルボン酸シクロプロピルアミド、
１’−（チオフェン−３−イルスルホニル）−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−［２，４’］ビピリジニル−６−カルボン酸シクロプロピルアミド、
１’−（４−トリフルオロメトキシベンジル）−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−［２，４’］ビピリジニル−６−カルボン酸シクロプロピルアミド、
２−［１−（４−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−ピリミジン−４−カルボン酸アミド、
２−［１−（３−トリフルオロメチルベンゼンスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−ピリミジン−４−カルボン酸アミド、
１’−（３−トリフルオロメチルベンゼンスルホニル）−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−［３，４’］ビピリジニル−２−カルボン酸メチルエステル、
１’−（３−トリフルオロメチルベンゼンスルホニル）−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−［３，４’］ビピリジニル−２−カルボン酸シクロプロピルメチルアミド、
１’−（３−トリフルオロメチルベンゼンスルホニル）−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−［３，４’］ビピリジニル−２−カルボン酸２，２，２−トリフルオロエチルアミド、
１’−（３−トリフルオロメチルベンゼンスルホニル）−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−［３，４’］ビピリジニル−２−カルボン酸３，３，３−トリフルオロプロピルアミド、
１’−（４−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニル）−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−［３，４’］ビピリジニル−２−カルボン酸２，２，２−トリフルオロエチルアミド、
１’−（４−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニル）−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−［３，４’］ビピリジニル−２−カルボン酸３，３，３−トリフルオロプロピルアミド、
１’−（４−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニル）−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−［３，４’］ビピリジニル−２−カルボン酸シクロプロピルメチルアミド、
１’−（３−トリフルオロメチルベンゼンスルホニル）−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−［２，４’］ビピリジニル−６−カルボン酸シクロプロピルメチルアミド、
１’−（３−トリフルオロメチルベンゼンスルホニル）−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−［２，４’］−ビピリジニル−６−カルボン酸２，２，２−トリフルオロエチルアミド、
１’−（３−トリフルオロメチルベンゼンスルホニル）−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−［２，４’］−ビピリジニル−６−カルボン酸３，３，３−トリフルオロプロピルアミド、
１’−（４−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニル）−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−［２，４’］−ビピリジニル−６−カルボン酸２，２，２−トリフルオロエチルアミド、
１’−（４−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニル）−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−［２，４’］−ビピリジニル−６−カルボン酸３，３，３−トリフルオロプロピルアミド、
１’−（４−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニル）−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−［２，４’］−ビピリジニル−６−カルボン酸４−フルオロフェニルアミド、
１’−（３−トリフルオロメチルベンゼンスルホニル）−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−［２，４’］ビピリジニル−６−カルボン酸アミド、
１’−（３−トリフルオロメチルベンゼンスルホニル）−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−［２，４’］ビピリジニル−６−カルボン酸２−ヒドロキシエチルアミド、
１’−（３−トリフルオロメチルベンゼンスルホニル）−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−［２，４’］ビピリジニル−６−カルボン酸１，３−ジヒドロキシプロピル−２−イルアミド、
１’−（３−トリフルオロメチルベンゼンスルホニル）−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−［２，４’］ビピリジニル−６−カルボニトリル、
Ｎ−シクロプロピルメチル−１’−（４−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニル）−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−［２，４’］ビピリジニル−６−カルボキサミジン、
２−［１−（３−トリフルオロメチルベンゼンスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］ピリミジン−４−カルボン酸シクロプロピルアミド、
２−［１−（３−トリフルオロメチルベンゼンスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］ピリミジン−４−カルボン酸シクロプロピルメチルアミド、
２−［１−（４−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］ピリミジン−４−カルボン酸シクロプロピルアミド、
５−クロロ−１’−（３−トリフルオロメチルベンゼンスルホニル）−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−［２，４’］ビピリジニル−６−カルボン酸シクロプロピルアミド、
５−クロロ−１’−（４−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニル）−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−［２，４’］ビピリジニル−６−カルボン酸シクロプロピルアミド、
６’−オキソ−１’−（３−トリフルオロメチルベンゼンスルホニル）−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−［２，４’］ビピリジニル−６−カルボン酸シクロプロピルアミド、
６−［８−（３−トリフルオロメチルベンゼンスルホニル）−８−ａｚａ−ビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−３−イル］ピリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド、
２−［１−（４−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］オキサゾール−４−カルボン酸シクロプロピルアミド、
１’−［２，２，２−トリフルオロ−１−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−エチル］−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−［２，４’］ビピリジニル−６−カルボン酸シクロプロピルアミド、
１’−［２，２，２−トリフルオロ−１−（４−ヒドロキシメチルフェニル）−エチル］−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−［２，４’］ビピリジニル−６−カルボン酸シクロプロピルアミド、
Ｎ−シクロプロピル−６−｛１−［（３−トリフルオロメチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル｝ピコリンアミド、
１’−（３−トリフルオロメチルベンゼンスルホニル）−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−［２，４’］ビピリジニル−６−カルボン酸メチルエステル、
１’−（３−トリフルオロメチルベンゼンスルホニル）−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−［２，４’］ビピリジニル−６−カルボン酸、
１’−（３−トリフルオロメチルベンゼンスルホニル）−１’，２’，３’，６’−−テトラヒドロ−［２，４’］ビピリジニル−６−イル］メタノール、
１’−（３−トリフルオロメチルベンゼンスルホニル）−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ［２，４’］ビピリジニル−６−シクロプロパノイルアミン、
１’−［（３−トリフルオロメチルベンゼン）アミノスルホニル］−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−［２，４’］ビピリジニル−６−カルボン酸シクロプロピルアミド、
並びにその製薬上許容される塩、プロドラッグ、および溶媒和物。
【００５３】
有用なシクロアルキル基はＣ３〜Ｃ１２シクロアルキルから選択される。代表的なシクロアルキル基はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルを包含する。
有用なシクロアルケニル基はＣ３〜Ｃ１２シクロアルケニルから選択される。代表的はシクロアルケニル基はシクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、およびシクロオクテニルを包含する。
有用はハロ（ｈａｌｏ）またはハロゲン基はフッ素、塩素、臭素、およびヨウ素を包含する。
有用なアルキル基は直鎖および分枝状のＣ１〜Ｃ１０アルキル基から選択され、より好ましくは直鎖Ｃ１〜Ｃ６アルキル基および分枝Ｃ３〜Ｃ６アルキル基であり、より好ましくは直鎖Ｃ１〜Ｃ４アルキル基および分枝Ｃ３〜Ｃ４アルキル基である。代表的なＣ１〜Ｃ１０アルキルはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、イソブチル、３−ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、およびデシルなどである。
有用なアルケニル基はＣ２〜Ｃ６アルケニル基から選択され、好ましくはＣ２〜Ｃ４アルケニルである。代表的なＣ２〜Ｃ６アルケニル基はエテニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、sec-ブテニル、ペンテニル、およびヘキセニルを包含する。代表的はＣ２〜Ｃ４アルケニル基はエテニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、およびsec-ブテニルを包含する。
有用なアルキニル基はＣ２〜Ｃ６アルキニル基から選択され、好ましくはＣ２〜Ｃ４アルキニルである。代表的なＣ２〜Ｃ６アルキニル基はエチニル、プロピニル、ブチニル、２−ブチニル、ペンチニル、およびヘキシニル基を包含する。代表的なＣ２〜Ｃ４アルキニル基はエチニル、プロピニル、ブチニル、および２−ブチニル基を包含する。
【００５４】
有用なアリールアルキル基は後述のＣ６〜Ｃ１４アリール基のいずれかで置換された、上記Ｃ１〜Ｃ１０アルキル基のいずれをも包含する。代表的なアリールアルキル基はベンジル、フェネチル、およびナフチルメチルを包含する。
有用なアリールアルケニル基は後述のＣ６〜Ｃ１４アリール基のいずれかで置換された、上記Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基のいずれをも包含する。
有用なアリールアルキニル基は後述のＣ６〜Ｃ１４アリール基のいずれかで置換された、上記Ｃ２〜Ｃ６アルキニルのいずれをも包含する。
有用なシクロアルキルアルキル基は上記シクロアルキル基のいずれかで置換された、上記Ｃ１〜Ｃ１０アルキル基のいずれをも包含する。
有用なハロアルキル基は１以上のフッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子により置換された上記Ｃ１〜Ｃ１０アルキル基のいずれをも（例えば、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、１，１−ジフルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、３，３，３−トリフルオロプロピル４，４，４−トリフルオロブチル、およびトリクロロメチル基）包含する。
有用なヒドロキシアルキル基はモノヒドロキシアルキル、およびジヒドロキシアルキルのような、１以上のヒドロキシ基で置換された上記Ｃ１〜Ｃ１０アルキル基のいずれをも（例えば、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、およびヒドロキシブチル基、特にヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシブチル、４−ヒドロキシブチル、２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル、および１，３−ジヒドロキシプロピル−２−イル）包含する。
【００５５】
有用なアルコキシ基は上記Ｃ１〜Ｃ１０アルキル基の１つで置換された酸素（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、およびペンチルオキシ）を包含する。
有用なアルコキシアルキル基は上記アルコキシ基のいずれかで置換された上記Ｃ１〜Ｃ１０アルキル基のいずれをも（例えば、メトキシメチル、メトキシエチル、メトキシプロピル、メトキシブチル、エトキシメチル、エトキシエチル、エトキシプロピル、エトキシブチル、プロポキシメチル、イソプロポキシメチル、プロポキシエチル、プロポキシプロピル、ブトキシメチル、ｔｅｒｔ−ブトキシメチル、イソブトキシメチル、ｓｅｃ−ブトキシメチル、およびペンチルオキシメチル）包含する。
有用はハロアルコキシ基は上記Ｃ１〜Ｃ１０ハロアルキル基の１つで置換された酸素（例えば、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、および２，２，２−トリフルオロエトキシ）を包含する。
有用なアリール基はＣ６〜Ｃ１４アリール、特にＣ６〜Ｃ１０アリールである。代表的なＣ６〜Ｃ１４アリール基はフェニル、ナフチル、フェナントリル、アントラシル、インデニル、アズレニル、ビフェニル、ビフェニレニル、およびフルオレニル基を包含し、より好ましくはフェニル、ナフチル、およびビフェニル基を包含する。
本明細書で用いられる「芳香族複素環式基」または「芳香族複素環」（ｈｅｔｅｒｏａｒｏｍａｔｉｃ）なる用語は、５〜１４個の環原子を有し、６、１０または１４π電子が環状配置（ｃｙｃｌｉｃ  ａｒｒａｙ）に共有され、炭素原子および１、２または３個の酸素、１、２または３個の窒素もしくは１、２または３個の硫黄複素原子、または４個の窒素原子を含む基を意味する。芳香族複素環式基の例は、チエニル、ベンゾ［ｂ］チエニル、ナフト［２，３−ｂ］チエニル、チアントレニル、フリル、ベンゾフリル、ピラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾオキサゾニル、クロメニル、キサンテニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、シンノリニル、キナゾリニル、プテリジニル、４ａＨ−カルバゾリル、カルバゾリル、β−カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ピリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、チアゾリル、イソチアゾリル、フェノチアゾリル、イソキサゾリル、フラザニル、およびフェノキサジニルを包含する。好ましい芳香族複素環式基はチエニル（例えば、チオフェン−２−イルおよびチオフェン−３−イル）、フリル（例えば、２−フリルおよび３−フリル）、ピロリル（例えば、１Ｈ−ピロール−２−イルおよび１Ｈ−ピロール−３−イル）、イミダゾリル（例えば、２Ｈ−イミダゾール−２−イルおよび２Ｈ−イミダゾール−４−イル）、ピラゾリル（例えば、１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１Ｈ−ピラゾール−４−イル、および１Ｈ−ピラゾール−５−イル）、ピリジル（例えばピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、およびピリジン−４−イル）、ピリミジニル（例えば、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、およびピリミジン−５−イル）、チアゾリル（例えば、チアゾール−２−イル、チアゾール−４−イル、およびチアゾール−５−イル）、イソチアゾリル（例えば、イソチアゾール−３−イル、イソチアゾール−４−イル、およびイソチアゾール−５−イル）、オキサゾリル（例えば、オキサゾール−２−イル、オキサゾール−４−イル、およびオキサゾール−５−イル）およびイソキサゾリル（例えば、イソキサゾール−３−イル、イソキサゾール−４−イル、およびイソキサゾール−５−イル）を包含する。
【００５６】
本明細書で用いられる「６員芳香族複素環」なる用語は、６個の環原子をもつ上記芳香族複素環式基のいずれをも包含する。
本明細書で用いられる「５員芳香族複素環」なる用語は、５個の環原子をもつ上記芳香族複素環式基のいずれをも包含する。
本明細書で用いられる「５員含窒素芳香族複素環式基」なる用語は、５個の環原子を有し、環原子として少なくとも１個の窒素原子を含む、上記芳香族複素環式基のいずれをも包含する。
有用な芳香族複素環アルキル基は上記芳香族複素環式基のいずれかで置換された、上記Ｃ１〜Ｃ１０アルキル基のいずれをも包含する。有用な例として、ピリジン−２−イルメチル、ピリジン−３−イルメチル、およびピリジン−４−イルメチルを包含する。
「複素環式基」および「複素環」（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｏ）なる用語は、本明細書中、飽和または全体的もしくは部分的に不飽和の、炭素原子ならびにＯ、ＮおよびＳからなる群から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子からなる３〜７員単環または７〜１０員の２環の環系を意味し、窒素および硫黄へテロ原子は任意に酸化され得、窒素原子は任意に４級化され得、上記複素環のいずれかがベンゼン環と縮合している２環式基を包含し、複素環は、もし得られる化合物安定であれば炭素原子または窒素原子上で置換されていてもよい。例えば、これに限定されるものではないが、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、テトラヒドロフラニル、オキサゾリジニル、テトラヒドロチエニル、イミダゾリジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、ベンゾジアゼピン等を包含する。
【００５７】
本明細書で用いられる「５員複素環」なる用語は、５員、すなわち、５個の環原子をもつ上記複素環式基のいずれをも包含する。
本明細書で用いられる「５員部分不飽和含窒素複素環式基」なる用語は、５員であって、部分的に不飽和であって、かつ環構成原子として少なくとも１個の窒素原子を含む、上記複素環式基のいずれをも包含する。
有用な複素環アルキル基は上記複素環式基のいずれかで置換された、上記Ｃ１〜Ｃ１０アルキル基のいずれをも包含する。
本明細書で用いられる「アミノ」または「アミノ基」なる用語は−ＮＨ２を意味する。
有用なアミノアルキル基は１個のアミノ基で置換された上記Ｃ１〜Ｃ１０アルキル基のいずれをも包含する。
有用なジアミノアルキル基は、２個のアミノ基で置換された上記Ｃ１〜Ｃ１０アルキル基のいずれをも包含する。
有用なアルキルアミノおよびジアルキルアミノ基は、それぞれ−ＮＨＲ１５および−ＮＲ１５Ｒ１６であり、Ｒ１５およびＲ１６は各々独立してＣ１〜Ｃ１０アルキル基から選択される。
有用なヒドロキシアルキルアミノ基は−ＮＨＲ１５であり、Ｒ１５は上記ヒドロキシアルキル基のいずれかである。
有用なアリールアミノ基は−ＮＨＲ１５であり、Ｒ１５は上記アリール基のいずれかであり、例えばフェニルアミノである。
【００５８】
有用なアリール（アルキル）アミノ基は−ＮＲ１５Ｒ１６であり、Ｒ１５は上記アリール基のいずれかであり、Ｒ１６は上記Ｃ１〜Ｃ１０アルキル基のいずれか（例えば、フェニル（メチル)アミノ、フェニル（エチル）アミノ、フェニル（プロピル）アミノ、およびフェニル（イソプロピル）アミノ基）である。
有用なアルキルアミノアルキルおよびジアルキルアミノアルキル基は、それぞれ上記アルキルアミノおよびジアルキルアミノ基のいずれかで置換された、上記Ｃ１〜Ｃ１０アルキル基のいずれかである。
本明細書で用いられる「アミノカルボニル」なる用語は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２を意味する。
有用なアルキルカルボニル基は、上記Ｃ１〜Ｃ１０アルキル基のいずれかで置換された、カルボニル基、すなわち−Ｃ（＝Ｏ）−、を包含する。
有用なアルキルカルボニルアミノ基は、メチルカルボニルアミノのような、アミノ窒素原子に結合した上記アルキルカルボニル基のいずれをも包含する。
有用なメルカプトアルキル基は−ＳＨ基で置換された上記Ｃ１〜Ｃ１０アルキル基のいずれをも包含する。
本明細書で用いられる「カルボキシ」なる用語は−ＣＯＯＨを意味する。
有用なカルボキシアルキル基は−ＣＯＯＨで置換された上記Ｃ１〜Ｃ１０アルキルのいずれをも包含する。
本明細書で用いられる「ウレイド」なる用語は−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２を意味する。
本明細書で用いられる「アジド」なる用語は−Ｎ３を意味する。
【００５９】
本明細書で用いられる「置換されていてもよい」なる用語は無置換でもよく、または置換されていてもよい基を意味する。
置換されていてもよい基の任意の置換基は、特に示されていない場合、１以上の基を包含し、好ましくは上記ハロ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール、複素環式基、シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、アリール（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、複素環（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ニトロ、アミノ、ウレイド、シアノ、アルキルカルボニルアミノ、ヒドロキシ、チオール、アルキルカルボニルオキシ、アジド、アルコキシ、カルボキシ、アミノカルボニル、およびメルカプト（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から独立して選択される１、２または３個の基である。好ましい任意の置換基は、ハロ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、ニトロ、C１〜C６アルキル、アルコキシ、およびアミノを包含する。
【００６０】
本明細書で開示される発明は、開示された化合物のプロドラッグを含むことも意味する。本明細書中、プロドラッグは、活性な親薬物をインビボで放出する共有結合した担体であると考えられる。一般的に、そのようなプロドラッグはインビボ、例えば代謝されることにより、容易に目的とする式Ｉ〜ＸＩＩの化合物に変換される、式Ｉ〜ＸＩＩの化合物の機能的誘導体である。適切なプロドラッグ誘導体の選択および調製のための通常の方法は、例えば、Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，  Ｈ．  Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編、Ｅｌｓｅｖｉｅｒら（１９８５）、“Ｄｒｕｇ  ａｎｄ  Ｅｎｚｙｍｅ  Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ，  Ｐａｒｔ  Ａ，”  Ｋ．  Ｗｉｄｄｅｒら編、Ｖｏｌ．１１２  ｉｎ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ  （１９８５）、  Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，“Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，”  Ｃｈａｐｔｅｒ  ５（ｐｐ．１１３−１９１）  ｉｎ  Ａ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，  Ｐ．  Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎ，  Ｈ．  Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編、Ｈａｒｗｏｏｄ  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ（１９９１）、Ｂｕｎｄｇａａｒｄら、Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｓ．８：１−３８（１９９２）、Ｂｕｎｄｇａａｒｄら、Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔ．  Ｓｃｉ．７７：２８５（１９８８）およびＫａｋｅｙａら、Ｃｈｅｍ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｂｕｌｌ．  ３２：６９２（１９８４）に記載されている。限定されるものではないが、プロドラッグの例は、置換基としてヒドロキシアルキルまたはアミノアルキルを有する式Ｉ〜ＸＩＩのいずれかの化合物のエステルまたはアミドを包含し、これらは、そのような親化合物を無水コハクさんなどの無水物と反応させることによって調製できる。
【００６１】
本明細書で開示された発明は、異なる原子質量または質量数を有する原子によって置き換えられた１以上の原子を有することによって同位体的に標識された（すなわち、放射性標識された）開示された化合物を含むことも意図される。開示された化合物に取り込まれ得る同位体の例は、各々、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆおよび３６Ｃｌ、好ましくは、３Ｈ、１１Ｃおよび１４Ｃなどの水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体を含む。本発明の同位体により標識された化合物は、当該分野で公知の方法によって調製することができる。
本発明の化合物は、具体的には３Ｈ、１１Ｃおよび１４Ｃ放射性標識された、式Ｉ〜ＸＩＩのいずれかの化合物、並びにその製薬上許容される塩、プロドラッグおよび溶媒和物、並びにカルシウムチャネル上のその結合部位に対する放射性リガンドとしてのそのような化合物のいずれかの使用も対象とする。例えば、本発明の標識化合物の１つの使用は、特異的受容体結合の特徴付けである。本発明の標識化合物の別の使用は、構造活性相関の評価のための動物試験に対する代替法である。例えば、受容体アッセイは、本発明の標識された化合物の一定の濃度にて、かつ競合アッセイにおける試験化合物の増大する濃度にて行ってもよい。例えば、式Ｉ〜ＸＩＩのいずれかのトリチウム化合物は、トリチウムを、特定の化合物に導入することによって、例えば、トリチウムでの触媒的脱ハロゲン化によって調製することができる。この方法は、適当な触媒、例えば、Ｐｄ／Ｃの存在下にて、塩基の存在下または非存在下で、化合物の適切にハロゲン置換された前駆体をトリチウムガスと反応させることを含んでよい。トリチウム化合物を調製するための他の適当な方法は、Ｆｉｌｅｒ、Ｉｓｏｔｏｐｅｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｐｈｙｓｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｖｏｌ．１、Ｌａｂｅｌｅｄ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（ＰａｒｔＡ）、Ｃｈａｐｔｅｒ  ６（１９８７）に見出すことができる。１４Ｃ−標識化合物は、１４Ｃ炭素を有する出発物質を使用することによって調製することができる。
【００６２】
本明細書で開示される化合物のいくつかは、１以上の不斉中心を含有してよく、かくして、エナンチオマー、ジアステレオマー、および他の立体異性体形態を生成することができる。本発明は、全てのそのような可能な形態、ならびにそのラセミ体および分割した形態およびその混合物の使用を含むことを意味する。個々のエナンチオマーは、本開示に鑑みて、当業者に公知の方法に従って分離することができる。本明細書に記載された化合物がオレフィン性二重結合、または幾何学的不斉の他の中心を含有する場合、特に断りのない限り、それらはＥおよびＺ幾何異性体を共に含むことを意図する。全ての互変異性体も、同様に、本発明によって含まれることを意図する。
本明細書で用いる場合、用語「立体異性体」は、その原子の空間配向のみが異なる個々の分子の全ての異性体に対する一般的用語である。「立体異性体」は、エナンチオマーおよび、相互に鏡像ではない１を超えるキラル中心を有する化合物の異性体（ジアステレオマー）を含む。
用語「キラル中心」とは、４つの異なる基が結合された炭素原子をいう。
用語「エナンチオマー」および「エナンチオマーの」（ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｉｃ）とは、その鏡像に重ねることができず、従って、光学的に活性である分子をいい、ここで、エナンチオマーは１つの方向に偏光面を回転させ、その鏡像化合物は反対方向に偏光面を回転させる。
用語「ラセミの」とは、エナンチオマーの等量混合物をいい、その混合物は光学的に不活性である。
用語「分割」とは、分子の二つのエナンチオマー形態の１つの分離、または濃縮、または枯渇をいう。
用語「ある」（「ａ」および「ａｎ」）とは、１以上をいう。
【００６３】
用語「治療する」（ｔｒｅａｔｉｎｇ）または「治療」（ｔｒｅａｔ）とは、先制的または緩和的治療を含む、改善または治療の目的で対象者に本発明化合物を投与することを包含することを意図する。
本明細書で開示される発明は、開示される化合物の全ての非毒性の製薬上許容される塩を含む、開示される化合物の塩の使用をも包含する。製薬上許容される付加塩の例として、無機および有機酸付加塩および塩基性塩を包含する。製薬上許容される塩は、特に限定されないが、ナトリウム塩、カリウム塩、セシウム塩などの金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、エタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩などの有機アミン塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩などの無機酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、マンデル酸塩、酢酸塩、ジクロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、シュウ酸塩、ギ酸塩などの有機酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩などのスルホン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩などのアミノ酸塩を包含する。
酸付加塩は、本発明の特定の化合物の溶液を、塩酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、クエン酸、酒石酸、炭酸、リン酸、シュウ酸、ジクロロ酢酸等の製薬上許容される非毒性酸の溶液と混合することによって形成することができる。塩基性塩は、本発明の特定の化合物の溶液を、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化コリン、炭酸ナトリウム等の製薬上許容される非毒性塩基の溶液と混合することによって形成することができる。
【００６４】
本明細書に開示される発明は、開示される化合物の溶媒和物を含むことも意図する。溶媒和物は、典型的には、化合物の生理学的活性または毒性に対して有意には寄与せず、それ自体が、薬理学的同等物として機能することができる。本明細書で用いられる「溶媒和物」なる用語は、溶媒分子と本発明の化合物の組み合わせ、物理的結合および／または溶媒和であり、例えば２溶媒和物、１溶媒和物、または半溶媒和物であり、本発明化合物に対する溶媒分子の比はそれぞれ２：１、１：１または１：２である。この物理的結合は、水素結合を含む、さまざまな程度のイオンおよび共有結合を含む。場合によっては、溶媒和物は１以上の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子に取り込まれている場合のように、分離することができる。その場合、「溶媒和物」は溶液相および分離可能な溶媒和物の両方を包含する。式Ｉ〜ＸＩＩのいずれかの化合物は、水、メタノール、エタノールなどの製薬上許容される溶媒と溶媒和形態として存在してもよく、本発明は式Ｉ〜ＸＩＩのいずれかの化合物の溶媒和および非溶媒和形態の両方を包含することを意図する。溶媒和物の１つの型は水和物である。「水和物」は溶媒分子が水である、溶媒和物の特定の下位群に関連する。溶媒和物は典型的には薬理学的同等物として機能し得る。溶媒和物の調製法は当該分野において公知である。例えば、酢酸エチルとの、および水との、フルコナゾールの溶媒和物の調製法を記載しているＭ．Ｃａｉｒａら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔ．Ｓｃｉ．，９３（３）：６０１−６１１（２００４）を参照。類似の溶媒和物、半溶媒和物、水和物等の調製法．はＥ．Ｃ．ｖａｎ  Ｔｏｎｄｅｒら、ＡＡＰＳ  Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．Ｔｅｃｈ．，５（１）：Ａｒｔｉｃｌｅ  １２（２００４）、およびＡ．Ｌ．Ｂｉｎｇｈａｍら、Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．：６０３−６０４（２００１）に記載されている。典型的には、限定されるものではないが、溶媒和物の調製法は式Ｉ〜ＸＩＩのいずれかの化合物を望ましい溶媒（有機類、水またはそれらの混合物）に約２０℃〜約２５℃の温度で溶解し、結晶を形成するのに充分な速度で溶媒を冷却し、例えばろ過などの公知の方法で結晶を単離する方法を包含する。赤外線分光法などの分析技術は溶媒和物の結晶中に溶媒が存在することを確認するために使用することができる。
【００６５】
式Ｉ〜ＸＩＩの化合物はカルシウム（Ｃａ２＋）チャネル遮断薬であるため、これらの化合物を適用することにより、カルシウムイオン流入により仲介される多くの疾患および状態は治療され得る（たとえばＧｏｕｌｄら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８０：５１２２−５１２５  （１９８３）；Ｓｃｈｗａｒｔｚら、Ａｍ．Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｌ．６２：３Ｇ−６Ｇ（１９８８）；Ｉｔｏ，Ｍ．，Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１２：８５−１０２（１９８９）；Ｎｕｇｌｉｓｃｈら、Ｊ．Ｃｅｒｅｂ．Ｂｌｏｏｄ  Ｆｌｏｗ  Ｍｅｔａｂ．１０：６５４−６５９（１９９０）；Ｊａｎｉｓ，Ｒ．Ｊ．＆Ｔｒｉｇｇｌｅ，Ｄ．Ｊ．，Ｄｒｕｇｓ  Ａｃｔｉｎｇ  ｏｎ  Ｃａｌｃｉｕｍ  Ｃｈａｎｎｅｌｓ，ｉｎ  Ｃａｌｃｉｕｍ  Ｃｈａｎｎｅｌｓ：Ｔｈｅｉｒ  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｆｕｎｃｔｉｏｎｓ，Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｒｅｌｅｖａｎｃｅ，ｐ．１９５−２４９，Ｈｕｒｗｉｔｚら編、ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ（１９９１）；Ｈｕら、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．９：２１５１−２１５６（１９９９）；Ｈｕら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４２：４２３９−４２４９（１９９９）；Ｈｕら、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．８：１２０３−１２１２（２０００）；Ｓｏｎｇら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４３：３４７４−３４７７（２０００）；Ｖａｎｅｇａｓら、Ｐａｉｎ  ８５：９−１８（２０００）；Ｗａｌｌａｃｅ，Ｍ．Ｓ．，Ｔｈｅ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐａｉｎ  １６：Ｓ８０−Ｓ８５（２０００）；Ｌｕｋｙａｎｅｔｚら、Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ  ４３：９−１８  （２００２）参照）。本発明は、一般的には、カルシウムチャネルの遮断、特に、Ｎ型カルシウムチャネルの選択的遮断に応答性の疾患に罹患している、または罹患するリスクのある動物において、該疾患を治療する方法であって、有効量の、定義された式Ｉ〜ＸＩＩのいずれかの式により示される化合物、またはその製薬上許容される塩、プロドラッグもしくは溶媒和物を該動物に投与すること特徴とする方法を対象とする。
【００６６】
本発明は、さらに、それを必要とする動物において、カルシウムチャネル、特にＮ型カルシウムチャネルを調節する方法であって、定義された式Ｉ〜ＸＩＩのいずれかにより示される少なくとも１つの化合物、またはその製薬上許容される塩、プロドラッグもしくは溶媒和物を該動物に投与することを特徴とする方法を対象とする。
より具体的には、本発明は卒中、頭部外傷に由来する神経損傷、癲癇、疼痛（例えば、急性疼痛、慢性疼痛（限定されないが、神経因性疼痛および炎症性疼痛を含む）または外科的疼痛）、片頭痛、気分障害、統合失調症、神経変性障害（例えば、アルツハイマー病、筋委縮性側索硬化症（ＡＬＳ）または、パーキンソン病）、鬱病、不安、精神病、高血圧、または心不整脈を治療する方法を提供する。１つの実施形態において、本発明は、疼痛を治療する方法を提供する。別の実施形態において、治療される疼痛の型は慢性疼痛である。別の実施形態において、治療される疼痛の型は神経因性疼痛である。別の実施形態において、治療される疼痛の型は炎症性疼痛である。別の実施形態において、治療される疼痛の型は急性疼痛である。別の実施形態において、疼痛治療（例えば神経因性疼痛または炎症性疼痛、急性疼痛または外科的疼痛）は先制的である。別の実施形態において、疼痛治療は緩和的である。各場合において、そのような治療方法は、そのような治療を必要とする動物に、該治療を達成するのに治療的に有効な一定量の本発明の化合物を投与することを必要とする。１つの実施形態において、そのような化合物の量は、インビボにてカルシウムチャネルを遮断するのに有効な量である。
【００６７】
慢性疼痛は、限定されるものではないが、炎症性疼痛、神経因性疼痛、術後疼痛、癌疼痛、転移性癌に関連する骨関節炎疼痛、三叉神経痛、急性ヘルペスおよびヘルペス後神経痛、糖尿病性神経障害、灼熱痛、腕神経叢裂離、後頭部神経痛、反射性交感神経性ジストロフィー、線維筋痛、痛風、幻肢痛、火傷疼痛、および他の形態の神経痛、神経病、および特発性疼痛症候群を含む。
慢性体性疼痛は、一般に、神経捕獲、外科的手法、癌、または関節炎などの組織負傷に対する炎症性応答に由来する（Ｂｒｏｗｅｒ、Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ２０００；１８：３８７−３９１）。
【００６８】
炎症プロセスは、組織傷害または外来性物質の存在に対して反応して活性化された生化学的および細胞的事象の複雑な連続である（Ｌｅｖｉｎｅ、Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  Ｐａｉｎ、Ｉｎ：Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐａｉｎ、Ｗａｌｌ  ａｎｄ  Ｍｅｌｚａｃｋ編、３ｒｄ  ｅｄ．、１９９４）。炎症は、しばしば、傷害を受けた組織、または外来性物質の部位において起こり、組織修復および治癒のプロセスに寄与する。炎症の主な兆候は紅斑（発赤）、発熱、浮腫（膨潤）、疼痛、および機能の喪失を含む（同書）。炎症性疼痛を有する患者の大部分は継続的に疼痛を経験しないが、むしろ、炎症部位が動かされ、または接触されると、強い疼痛を経験する。炎症性疼痛は、限定されるものではないが、変形性関節症および慢性関節リウマチを含む。
慢性神経因性疼痛は、明らかでない病因を有する不均一な病気状態である。慢性神経因性疼痛において、疼痛は複数のメカニズムによって媒介され得る。この種の疼痛は、一般に、末梢または中枢神経組織に対する傷害から起こる。症候群は、脊髄傷害に関連する疼痛、多発性硬化症、ヘルペス後神経痛、三叉神経痛、幻肢痛、灼熱痛、および反射性交感神経性ジストロフィーおよび腰痛を含む。慢性疼痛は、患者が、自発的疼痛、連続的な表層火傷様および／または深部疼痛として説明することができる異常な疼痛感覚を患っている点で、急性疼痛とは異なる。疼痛は、熱−、冷−、および機械的−痛覚過敏によって、または熱−、冷−、または機械的−異痛によって誘発され得る。
神経因性疼痛は、末梢感覚神経の傷害または感染によって引き起こされ得る。それは、限定されるものではないが、末梢神経外傷、ヘルペスウィルス感染、真性糖尿病、灼熱痛、腕神経叢裂離、神経腫、手足の切断、および血管炎からの疼痛を含む。神経因性疼痛は、慢性アルコール依存症、ヒト免疫不全ウィルス感染、甲状腺機能低下、尿毒症、またはビタミン欠乏からの神経損傷によっても引き起こされる。卒中（脊髄または脳）および脊髄損傷も神経因性疼痛を誘導し得る。癌関連神経因性疼痛は、隣接する神経、脳、または脊髄の腫瘍成長圧縮に由来する。加えて、化学療法および放射線療法を含めた癌治療も神経傷害を引き起こし得る。神経因性疼痛として、限定されるものではないが、例えば、糖尿病患者が罹る疼痛などの神経傷害によって引き起こされる疼痛が挙げられる。
【００６９】
本発明はまた、カルシウムチャネルの遮断に応答性の障害（例えば、上述に列挙した疾患のいずれか）を患う動物において、該障害を治療するための医薬の製造における、定義された式Ｉ〜ＸＩＩのいずれかによって表される化合物、またはその製薬上許容される塩、プロドラッグもしくは溶媒和物の使用も対象とする。１つの実施形態において、該障害は、Ｎ型カルシウムチャネルの選択的遮断に応答性である。
さらに、本発明は、それを必要とする動物において、カルシウムチャネル、特に、Ｎ型カルシウムチャネルを調節する方法であって、定義された式Ｉ〜ＸＩＩのいずれかによって表される少なくとも１つの化合物、またはその製薬上許容される塩、プロドラッグもしくは溶媒和物を該動物に投与することを特徴とする方法も対象とする。
本発明は、医薬、特に、それを必要とする動物において、カルシウムチャネル、特に、Ｎ型カルシウムチャネルを調節するための医薬の製造における、定義された式Ｉ〜ＸＩＩのいずれかによって表される化合物、またはその製薬上許容される塩、プロドラッグもしくはそれらの溶媒和物の使用も対象とする。
【００７０】
.
化合物の合成
本発明の化合物は本開示に鑑みて、当業者に公知の方法を用いて調製することができる。例えば、Ｘ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ８、Ｒ９およびｍが上記の通りである式Ｉの化合物はスキーム１に示されるように調製することができる。さらなる合成方法は後述の実施例において開示、説明される。
スキーム１
【化１４】
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化合物の試験
本発明の代表的な化合物を、カルシウム動員および／または電気生理学的アッセイによって、カルシウムチャネル遮断薬活性について評価した。本発明の１つの実施態様は、選択的Ｎ型カルシウムチャネル遮断薬として本明細書に記載された化合物の使用に基づく。本発明の１つの態様において、本明細書に記載されたある種の化合物はＮ型カルシウムチャネル遮断薬としての選択性を示すことが判明した。この特性に基づき、これらの化合物は、卒中、頭部外傷に由来する神経損傷、片頭痛、癲癇、気分障害、統合失調症、神経変性障害（例えば、アルツハイマー症、ＡＬＳ、またはパーキンソン病など）、精神病、鬱病、不安、高血圧、または心不整脈の治療に有用であると考えられる。また、本発明の化合物は、急性疼痛、慢性疼痛（限定されないが、神経因性疼痛および炎症性疼痛を含む）、または外科的疼痛などの疼痛の治療に有効であると期待される。
より具体的には、本発明は、カルシウムチャネル遮断薬である式Ｉ〜ＸＩＩの化合物を対象とする。本発明によると、好ましいＮ型カルシウムチャネルの遮断特性を有する化合物は、本明細書に記載されたカルシウム動員および／または電気生理学的アッセイにおいて約１００μＭ以下のＩＣ５０を示す。好ましくは、本発明の化合物は１０μＭ以下のＩＣ５０を示す。最も好ましくは、本発明の化合物は約１．０μＭ以下のＩＣ５０を示す。本発明の化合物は、以下のカルシウム動員および／または電気生理学的アッセイによって、そのＮ型およびＬ型のＣａ２＋チャネルの遮断活性について試験することができる。
１つの実施形態において、本発明において有用な化合物は、本明細書に記載されたカルシウム動員および／または電気生理学的アッセイにおいて、Ｌ型カルシウムチャネルよりもＮ型カルシウムチャネルに対して選択性を示す式Ｉ〜ＸＩＩのいずれかにより表されるものである。「Ｌ型カルシウムチャネルよりもＮ型カルシウムチャネルに対して選択性」とは、本明細書においては、本発明の化合物のＮ型チャネル遮断活性のＩＣ５０に対する、同化合物のＬ型チャネル遮断活性のＩＣ５０の比が１よりも大きい、すなわち、ＬＴＣＣ  ＩＣ５０／ＮＴＣＣ  ＩＣ５０＞１であることを意味するように用いる。好ましくは、本発明の化合物は、約２以上、約１０以上、約２０以上、約３０以上、約５０以上、または約１００以上のＬＴＣＣ  ＩＣ５０／ＮＴＣＣ  ＩＣ５０比率を呈する。
【００７１】
カルシウム動員および電気生理学的アッセイのプロトコル：
細胞の維持および分化。別途記載しない限り、細胞培養試薬はＭｅｄｉａｔｅｃｈ  ｏｆ  Ｈｅｒｎｄｏｎ、ＭＤから購入した。ＩＭＲ３２細胞（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ、ＡＴＣＣ、Ｍａｎｎａｓｓａｓ、ＶＡ）は、１０％胎児ウシ血清（ＦＢＳ、Ｈｙｃｌｏｎｅ、Ｌｏｇａｎ、ＵＴ）、１００Ｕ／ｍＬペニシリン、１００μｇ／ｍＬストレプトマイシン、２ｍＭ  Ｌ−グルタミン、１ｍＭ  ピルビン酸ナトリウム、および１×ＭＥＭ非必須アミノ酸を含有する最小必須培地よりなる成長培地中で定期的に培養した。細胞の８０〜９０％密集フラスコを、以下の分化培地を用いて分化させた：成長培地＋１ｍＭジブチリルサイクリックＡＭＰ（Ｓｉｇｍａ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）、および２．５μＭブロモデオキシウリジン（Ｓｉｇｍａ）。細胞は、２〜３日毎に分化培地を交換することによって８日間分化させた。
Ａ７ｒ５（ＡＴＣＣ）細胞は、１０％ＦＢＳ、１００Ｕ／ｍＬペニシリン、１００μｇ／ｍＬストレプトマイシン、４ｍＭ  Ｌ−グルタミン、および０．１５％炭酸水素ナトリウムを含有するダルベッコの改変イーグル培地よりなるＡ７ｒ５成長培地中に維持し、そこで定期的に培養した。細胞の８０〜９０％密集フラスコを、以下の分化培地を用いて分化させた：Ａ７ｒ５成長培地＋１ｍＭジブチルサイクリックＡＭＰ（Ｓｉｇｍａ）。２〜３日毎に分化培地を交換することによって、細胞を８日
間分化させた。
【００７２】
Ｎ型カルシウムチャネル（ＮＴＣＣ）サブユニット（α１ｂ、α２δ、およびβ３）またはＬ型カルシウムチャネル（ＬＴＣＣ）サブユニット（α１ｃ、α２δ、およびβ１）のいずれかで安定にトランスフェクトされた組換えヒト胚性腎臓細胞（ＨＥＫ２９３、ＡＴＣＣ）を、１０％ＦＢＳ、１００Ｕ／ｍＬペニシリン、１００μｇ／ｍＬストレプトマイシン、４ｍＭ  Ｌグルタミン、５００μｇ／ｍＬゲネチシン（Ｇ４１８）、２０μｇ／ｍＬブラスチシジンＳ（ＩｎＶｉｖｏｇｅｎ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）および５００μｇ／ｍＬゼオシン（ＩｎＶｉｖｏｇｅｎ）を含有するダルベッコの改変イーグル培地よりなる成長培地中で定期的に培養した。
Ｎ型カルシウムチャネルについてのＦＬＩＰＲカルシウム動員アッセイ。このアッセイを行う１日前に、分化したＩＭＲ３２細胞を１×ＣｅｌｌＳｔｒｉｐｐｅｒで処理し、２００，０００細胞／ウェルにて、ポリ−Ｄ−リシン被覆９６ウェル透明底黒色プレート（Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ、Ｆｒａｎｋｌｉｎ  Ｌａｋｅｓ、ＮＪ）に播種した。アッセイの日に、細胞プレートをＩＭＲ３２緩衝液（１２７ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍＭ  ＫＣｌ、２ｍＭ  ＭｇＣｌ２、７００μＭ  ＮａＨ２ＰＯ４、５ｍＭ  ＣａＣｌ２、５ｍＭ  ＮａＨＣＯ３、８ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１０ｍＭグルコース、ｐＨ７．４）で洗浄し、次いで、ＫＣｌ前刺激と導入は以下のように実施した：０．０５ｍＬのＩＭＲ３２緩衝液、２０μＭニトレンジピン（Ｓｉｇｍａ）を含有するＩＭＲ３２緩衝液で希釈された０．０５ｍＬの各被験化合物、およびＩＭＲ３２緩衝液に溶解した０．１ｍＬ  ＫＣｌ、さらにＦｌｕｏ−４を加えた（３μＭ最終濃度、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ、Ｅｕｇｅｎｅ、ＯＲ）。被験化合物の最終濃度は約８４６ｐＭ〜約１７μＭの範囲であり、ニトレンジピンの最終濃度は５μＭであり、ＫＣｌの最終濃度は９０ｍＭであった。１時間後、細胞を、ニトレンジピン含有ＩＭＲ３２緩衝液（ＫＣｌまたはＦｌｕｏ−４を含有しない）中で各被験化合物０．０５ｍＬで２回洗浄し、次いで、ニトレンジピン含有ＩＭＲ３２緩衝液中の各被験化合物の０．１ｍＬに置き換えた。次いで、プレートを、アッセイのために、蛍光イメージングプレートリーダー（ＦＬＩＰＲ９６、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ、Ｉｎｃ．、Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ、ＣＡ）に移した。ＦＬＩＰＲは基底Ｆｌｕｏ−４蛍光値を３１５秒間（すなわち、５分および１５秒）測定し、次いで、ＩＭＲ３２緩衝液に溶解した０．１ｍＬ  ＫＣｌアゴニストを加え、蛍光をさらに４５秒間測定した。ＦＬＩＰＲ読み取り後の細胞に対する被験化合物最終濃度は約８４６ｐＭ〜約１７μＭの範囲であり、ニトレンジピンの最終濃度は５μＭであり、ＫＣｌの最終濃度は９０ｍＭであった。データは全時間経過にわたって収集し、Ｅｘｃｅｌ、Ｇｒａｐｈ  Ｐａｄ  Ｐｒｉｓｍ（バージョン３．０２、Ｇｒａｐｈ  Ｐａｄ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）、またはインハウス非線形回帰分析ソフトウェアを用いて解析した。
【００７３】
Ｌ型カルシウムチャネルについてのＦＬＩＰＲカルシウム動員アッセイ。このアッセイを行う１日前に、組換えラットＬ型カルシウムチャネル（ＬＴＣＣ）サブユニット（α１ｃ、α２δ、およびβ１）を安定に発現するＨＥＫ２９３細胞をトリプシン処理し、次いで、７５，０００細胞／ウェルにて、ポリ−Ｄ−リシン被覆９６ウェル透明底黒色プレート（Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ、Ｆｒａｎｋｌｉｎ  Ｌａｋｅｓ、ＮＪ）に播種した。アッセイの日に、プレートをＬＴＣＣ洗浄緩衝液（１２７ｍＭ  ＮａＣｌ、２ｍＭ  ＭｇＣｌ２、７００μＭ  ＮａＨ２ＰＯ４、５ｍＭ  ＣａＣｌ２、５ｍＭ  ＮａＨＣＯ３、８ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１０ｍＭグルコース、ｐＨ７．４）で洗浄し、次いで、Ｆｌｕｏ−４（３μＭ最終濃度、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ、Ｅｕｇｅｎｅ、ＯＲ）を含有する０．１ｍＬのＬＴＣＣ洗浄緩衝液を導入した。１時間後に、細胞を０．１ｍＬ  ＬＴＣＣ洗浄緩衝液で洗浄し、０．０５ｍＬ  ＬＴＣＣアッセイ緩衝液（ＬＴＣＣ洗浄緩衝液と同一組成）に再懸濁させた。次いで、プレートをアッセイのためにＦＬＩＰＲ９６に移した。ＦＬＩＰＲは基底Ｆｌｕｏ−４蛍光値を１５秒間測定し、次いで、約８４６ｐＭ〜約１７μＭの範囲の最終濃度でＬＴＣＣアッセイ緩衝液に希釈した０．０５ｍＬの各被験化合物を加えた。次いで、Ｆｌｕｏ−４蛍光を５分間測定した。次いで、ＬＴＣＣアッセイ緩衝液に溶解した０．１ｍＬ  ＫＣｌアゴニストを細胞に加えて、９０ｍＭ  ＫＣｌの最終濃度を得、蛍光をさらに４５秒間測定した。データは全時間経過にわたって収集し、Ｅｘｃｅｌ、Ｇｒａｐｈ  Ｐａｄ  Ｐｒｉｓｍ、またはインハウス回帰分析ソフトウェアを用いて解析した。
【００７４】
Ｌ型カルシウムチャネルについての別のＦＬＩＰＲカルシウム動員アッセイ
別法として、以下の細胞系および手法を、Ｌ型カルシウムチャネルについてのＦＬＩＰＲカルシウム動員アッセイに用いることができる。このアッセイを行う１日前に、分化したＡ７ｒ５細胞をトリプシン処理し、次いで、密集Ｔ１５０ｃｍ２フラスコからの１：１の希釈にて、組織培養処理９６ウェル透明底黒色プレート（Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ、Ｆｒａｎｋｌｉｎ  Ｌａｋｅｓ、ＮＪ）に播種する。アッセイの日に、プレートをＡ７ｒ５洗浄緩衝液（１２７ｍＭ  ＮａＣｌ、２ｍＭ  ＭｇＣｌ２、７００μＭ  ＮａＨ２ＰＯ４、５ｍＭ  ＣａＣｌ２、５ｍＭ  ＮａＨＣＯ３、８ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１０ｍＭグルコース、ｐＨ７．４）で洗浄し、Ｆｌｕｏ−４（３μＭ最終濃度、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ、Ｅｕｇｅｎｅ、ＯＲ）を含有する０．１ｍＬのＡ７ｒ５洗浄緩衝液を導入する。１時間後、細胞を０．１ｍＬ  Ａ７ｒ５洗浄緩衝液で洗浄し、Ａ７ｒ５洗浄緩衝液＋５０μＭバリノマイシン（Ｓｉｇｍａ）よりなる０．０５ｍＬのＡ７ｒ５アッセイ緩衝液に再懸濁させる。次いで、プレートをアッセイのためにＦＬＩＰＲ９６に移す。ＦＬＩＰＲは基底Ｆｌｕｏ−４蛍光値を１５秒間測定し、次いで、約８４６ｐＭ〜約１７μＭの範囲の最終濃度でＡ７ｒ５アッセイ緩衝液に希釈したテストされる０．０５ｍＬの各化合物を加える。次いで、Ｆｌｕｏ−４蛍光を５分間測定する。次いで、Ａ７ｒ５アッセイ緩衝液に溶解した０．１ｍＬ  ＫＣｌアゴニストを細胞に加えて、９０ｍＭ  ＫＣｌの最終濃度を得、蛍光をさらに４５秒間測定した。データを全時間経過にわたって収集し、Ｅｘｃｅｌ、Ｇｒａｐｈ  Ｐａｄ  Ｐｒｉｓｍ、またはインハウス回帰分析ソフトウェアを用いて解析した。
【００７５】
ＮおよびＬ型のカルシウムチャネルサブユニットのオープンリーディングフレームｃＤＮＡのクローニング。ラットのＮ型またはＬ型カルシウムチャネルのサブユニットをコードする５つのｃＤＮＡをＰＣＲ増幅によってクローン化して、異種系において機能的チャネルを再構築した。これらはアルファ１ｂ（α１ｂ）、ベータ１（β１）、ベータ３（β３）、アルファ２デルタ（α２δ）、およびアルファ１ｃ（α１ｃ）サブユニットｃＤＮＡであった。アルファ１ｂサブユニットｃＤＮＡは、ＤｕｂｅｌらによってＰｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．８９：５０５８−５０６２（１９９２）に記載されている。ベータ１サブユニットｃＤＮＡはＰｒａｇｎｅｌｌらによってＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ．２９１：２５３−２５８（１９９１）に記載されている。ベータ３サブユニットｃＤＮＡはＣａｓｔｅｌｌａｎｏらによってＪ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６８：１２３５９−１２３６６（１９９３）に記載されている。アルファ２デルタサブユニットｃＤＮＡはＫｉｍらによってＰｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．８９：３２５１−３２５５（１９９２）に記載されている。アルファ１ｃサブユニットｃＤＮＡはＫｏｃｈらによってＪ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６５：１７７８６−１７７９１（１９９０）に記載されている。
【００７６】
全α１ｂオープンリーディングフレーム（ＯＲＦ）を含有する７．０ｋｂ  ｃＤＮＡを、２つの重複するｃＤＮＡ断片、すなわち、２．７ｋｂ  ５’断片および４．４ｋｂ  ３’断片としてＰＣＲ増幅した。５’断片はプライマー１（配列番号：１、表１）および２（配列番号：２、表１）を用いてラット脳ｃＤＮＡから増幅し、３’断片はプライマー３（配列番号：３、表１）および４（配列番号：４、表１）を用い、ラット脊髄ｃＤＮＡから増幅した。２つの断片を共通の制限部位においてライゲーションによって連結させて、全７．０ｋｂ  ｃＤＮＡを作製した。このＯＲＦは、Ｌｉｎら（Ｎｅｕｒｏｎ  １８：１５３−１６６（１９９７））の命名法に従って「＋Ａ  ΔＳＦＭＧ  ΔＥＴ」と称される選択的スプライシングによって生じた蛋白質アイソフォームをコードする。全ｃＤＮＡを、双方の鎖上の重複する範囲で配列決定した。次いで、Ｇａｔｅｗａｙシステム（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を用いる相同組換えによって、ｃＤＮＡを哺乳動物発現ベクターｐｃＤＮＡ６．２ＤＥＳＴ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｃａｒｌｓｂａｄ  ＣＡ）に挿入した。
β１サブユニットをコードする１．８ｋｂ  ｄＤＮＡ、ベータ３サブユニットをコードする１．４５ｋｂ  ｃＤＮＡ、およびアルファ２デルタサブユニットをコードする３．３ｋｂ  ｃＤＮＡを、ラット脊髄ｃＤＮＡ（β１）または脳ｃＤＮＡ（β３、α２δ）からＰＣＲ増幅によってクローニングした。プライマー５（配列番号：５、表１）および６（配列番号：６、表１）をβ１  ｃＤＮＡ増幅に用い；プライマー７（配列番号：７、表１）および８（配列番号：８、表１）をβ３  ｃＤＮＡ増幅に用い；プライマー９（配列番号：９、表１）および１０（配列番号：１０、表１）をα２δ  ｃＤＮＡ増幅に用いた。ＰＣＲ産物をサブクローニングし、双方の鎖上で完全に配列決定した。参照配列（β１：ＮＭ＿０１７３４６；β３：ＮＭ＿０１２８２８；α２δ：Ｍ８６６２１）、および遺伝子のＧｅｎＢａｎｋラットゲノムＤＮＡ配列に一致するクローンを、Ｇａｔｅｗａｙベクターアダプタキット（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を用いるＧａｔｅｗａｙ組換えシステムに適合するベクターに修飾されている、哺乳動物発現ベクターｐｃＤＮＡ３．２ＤＥＳＴ（β１、β３）、またはｐｃＤＮＡ３．１−Ｚｅｏ（α２δ）に組換えた。適切な組換えは、組換え誘導領域の配列決定によって確認した。β３発現ベクターについては、適切な蛋白質発現は、ラットβ３サブユニット（ＵＳＡ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ）に対するウサギポリクローナル抗血清を用いて、トランスフェクトされたＨＥＫ２９３細胞の溶解物のウェスタンブロット分析によって確認した。
【００７７】
Ｌ型カルシウムチャネルα１ｃサブユニットをコードする６．５ｋｂ  ｃＤＮＡを、プライマー１１（配列番号：１１、表１）および１２（配列番号：１２、表１）を用い、ラット心臓ｃＤＮＡからＰＣＲ増幅によってクローニングした。ＰＣＲ断片をサブクローニングし、双方の鎖上で完全に配列決定して、その同一性を確認した。コンセンサス参照配列Ｍ５９７８６およびラットゲノムＤＮＡ配列に一致するクローンを哺乳動物発現ベクターｐｃＤＮＡ６．２ＤＥＳＴに組み換えた。組換え誘導領域の周りの配列を配列決定して、発現ベクターへの正確な組換えを確認した。
【表１】
0005421368.tif 000016
【００７８】
Ｎ型の組換え細胞系の構築。Ｎ型カルシウムチャネルを発現するＨＥＫ−２９３細胞を二段階で作製した。段階１において以下のように作製した。ラットα１ｂ、およびβ３  ｃＤＮＡ発現構築体（各々、２．５μｇ）を、製造業者の指示に従い、リポフェクタミンプラス（Ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ  Ｐｌｕｓ）試薬（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）によってヒト胚性腎臓（ＨＥＫ−２９３）細胞にコトランスフェクトした。２４時間後、２０μｇ／ｍＬブラストサイジンおよび５００μｇ／ｍＬジェネテシンを含有する選択培地中で、細胞を複数の９６ウェルプレートに限界希釈で分配し、３７℃、５％ＣＯ２、９５％の湿度にて３時間インキュベートした。ウェル当たり≦１クローンを含有するプレートを、単一クローンに対して陽性のウェルが密集するまで培養した。次いで、個々のクローンを、目的の９６ウェルプレートの列に播き、培養の維持のために６ウェルプレートに部分的に分割した。アレイプレートをＩＭＲ３２緩衝液で１回洗浄し、Ｆｌｕｏ−４（３μＭ最終濃度、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ）を含有する０．１ｍＬのＩＭＲ３２緩衝液を細胞に１時間で負荷した。次いで、それを０．１ｍＬのＩＭＲ３２緩衝液で２回洗浄し、０．１ｍＬ  ＩＭＲ３２緩衝液で置き換えた。次いで、プレートをアッセイのためにＦＬＩＰＲ９６に移した。ＦＬＩＰＲは基底Ｆｌｕｏ−４蛍光値を３１５秒間測定し、次いで、ＩＭＲ３２緩衝液に溶解した０．１ｍＬ  ＫＣｌアゴニストを加え、蛍光をさらに４５秒間測定した。ＫＣｌの最終濃度は９０ｍＭであった。データを全時間経過にわたって収集し、Ｅｘｃｅｌ、Ｇｒａｐｈ  Ｐａｄ  Ｐｒｉｓｍ、またはＡｃｔｉｖｉｔｙ  Ｂａｓｅ（バージョン５．１、ＩＤＢＳ、Ｐａｒｓｉｐｐａｎｙ、ＮＪ）ソフトウェアを用いて分析した。最大のシグナル対ノイズ比、継代数に伴う最良の反応安定性、およびＰＤＬ予備被覆プレート（Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）への最良の接着を有するクローンを増殖させ、特性決定し、段階２の細胞系の構築に用いた。
【００７９】
Ｎ型の細胞系の構築の段階２は以下のように行った。製造業者の指示に従い、Ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ  Ｐｌｕｓ試薬（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）によって、ラットα２δ  ｃＤＮＡ発現構築体（各々、５μｇ）を段階１のＮ型クローン細胞系にトランスフェクトした。２４時間後、２０μｇ／ｍＬブラトサイジン、５００μｇ／ｍＬジェネテシン、および２５０μｇ／ｍＬゼオシンを含有する選択培地にて、細胞を複数の９６ウェルプレートに限界希釈で分配し、３７℃、５％ＣＯ２、９５％の湿度にて３週間インキュベートした。ウェル当たり≦１クローンを含有するプレートを培養し、段階１について前記したのと同一の工程および手法に従って培養し、処理した。最大のシグナル対ノイズ、継代数に伴う最少の反応安定性、およびＰＤＬ予備被覆プレート（Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）への最良の接着を有する３つのクローンを増殖させ、特性決定し、および以下に記載するような、最良の電流サイズについての電気生理学、Ｎ型薬理学、Ｎ型の特徴的な電流電圧曲線および反応速度について試験した。
【００８０】
Ｌ型の組換え細胞系の構築。Ｌ型カルシウムチャネルを発現するＨＥＫ−２９３細胞を二段階で作製した。段階１において以下のように作製した。製造業者の指示に従い、Ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ  Ｐｌｕｓ試薬（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）によって、ラットα１ｃ、およびβ１  ｃＤＮＡ発現構築体（各々、２．５μｇ）をヒト胚性腎臓（ＨＥＫ−２９３）細胞にコトランスフェクトした。２４時間後、２０μｇ／ｍＬブラストサイジン、および５００μｇ／ｍＬジェネテシンを含有する選択培地中で、複数の９６ウェルプレートに細胞を限界希釈で分配し、３７℃、５％ＣＯ２、９５％の湿度にて３週間インキュベートした。ウェル当たり≦１クローンを含有するプレートを、単一クローンについて陽性のウェルが密集するまで培養した。次いで、個々のクローンを目的の９６ウェルプレートの列に播き、培養の維持のために６ウェルプレートに部分的に分割した。アレイプレートをＬＴＣＣ洗浄（またはアッセイ）緩衝液で１回洗浄し、Ｆｌｕｏ−４（３μＭ最終濃度、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ）を含有する０．１ｍＬのＬＴＣＣ緩衝液を細胞に１時間で負荷した。次いで、０．１ｍＬのＬＴＣＣ緩衝液で２回洗浄し、０．１ｍＬのＬＴＣＣ緩衝液で置き換えた。次いで、プレートをアッセイのためにＦＬＩＰＲ９６に移した。ＦＬＩＰＲは基底Ｆｌｕｏ−４蛍光値を３１５秒間測定し、次いで、ＬＴＣＣ緩衝液に溶解した０．１ｍＬ  ＫＣｌアゴニストを加え、蛍光をさらに４５秒間測定した。ＫＣｌの最終濃度は９０ｍＭであった。データを全時間経過にわたって収集し、Ｅｘｃｅｌ、Ｇｒａｐｈ  Ｐａｄ  Ｐｒｉｓｍ、またはＡｃｔｉｖｉｔｙ  Ｂａｓｅソフトウェアを用いて解析した。最大のシグナル対ノイズ比、継代数に伴う最良の反応安定性、およびＰＤＬ予備被覆プレート（Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）に対する最良の接着を有するクローンを増殖させ、特性決定し、段階２の細胞系の構築に用いた。
【００８１】
Ｌ型細胞系の構築の段階２は以下のように行った。ラットα２δ  ｃＤＮＡ発現構築体（各々、５μｇ）を、製造業者の指示に従い、Ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ  Ｐｌｕｓ試薬（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）によって段階１のＬ型クローン細胞系にトランスフェクトした。２４時間後、細胞を、２０μｇ／ｍＬブラストサイジン、５００μｇ／ｍＬジェネテシン、および２５０μｇ／ｍＬゼオシンを含有する選択培地にて、複数の９６ウェルプレートに、限界希釈で播き、３７℃、５％ＣＯ２、９５％の湿度にて３週間インキュベートした。ウェル当たり≦１クローンを含有するプレートを培養し、段階１の細胞系について前記したのと同一の工程および手法に従い処理した。最大のシグナル対ノイズ、継代数に伴う最良の反応安定性、ＰＤＬ予備被覆プレート（Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）への最良の接着を有する３つのクローンを増殖させ、特性決定した。
【００８２】
組換え細胞におけるＮ型の電気生理学。電気生理学的記録のために、α１ｂ、β３およびα２δサブユニットを発現する細胞を、ほぼ１０４細胞／皿の密度にて、３５ｍｍ培養ペトリ皿に播種し、引き続いての記録のために最大で３日間、インキュベータ中に維持した。記録のために皿を倒立顕微鏡（Ｎｉｃｏｎ、Ｅｃｌｉｐｓｅ  Ｅ６００、日本）の試料台上に置き、ＢａＣｌ２（１１ｍＭ）、ＭｇＣｌ２（１．５ｍＭ）、ＨＥＰＥＳ（１０ｍＭ）、ＴＥＡ塩化物（１２０ｍＭ）、グルコース（１０ｍＭ）よりなる、ＫＯＨでｐＨ７．４に調整した浴溶液で表面灌流した。室温（２２〜２４℃）にて、慣用的なパッチクランプ技術（Ｈａｍｉｌｌら、Ｐｆｌｕｅｇｅｒｓ  Ａｒｃｈ．３９１：８５−１００（１９８１））を用いて、細胞全膜電位固定記録を行った。パッチクランプピペットはＷＰＩ、厚肉ホウケイ酸ガラス（ＷＰＩ、Ｓａｒａｓｏｔａ、ＦＬ）を引いて作成した。Ａｘｏｐａｔｃｈ２００Ａ増幅器（Ａｘｏｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、Ｕｎｉｏｎ  Ｃｉｔｙ、ＣＡ）を用いて電流を記録し、リークを差し引き（Ｐ／４）、低域フィルタリングし（１ｋＨｚ、４極Ｂｅｓｓｅｌ）、デジタル化し（２０〜５０μｓ間隔）、およびＤｉｇｉｄａｔａ  １２００ＢインターフェースおよびＰｃｌａｍｐ８．０／ＣｌａｍｐｅｘソフトウェアＡｘｏｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、Ｕｎｉｏｎ  Ｃｉｔｙ、ＣＡ）を用いて保存した。ピペットに、ＣｓＣｌ（１１０ｍＭ）、ＭｇＣｌ２（３ｍＭ）、ＥＧＴＡ（３ｍＭ）、ＨＥＰＥＳ（４０ｍＭ）、Ｍｇ−ＡＴＰ（４ｍＭ）、Ｎａ２ＧＴＰ（０．５ｍＭ）を含有する内部溶液を後部より充填し、ＣｓＯＨでｐＨ７．２に調整した。ピペットの抵抗は２〜３ＭＯｈｍの範囲であり、内蔵電子回路によって７５〜８０％まで補正された。
【００８３】
２０秒毎に、２０ミリ秒間の−９０ｍＶ〜０ｍＶの保持電位からのステッピングによって電流を誘発した。−９０ｍＶ膜電圧において、チャネルの約５０％は不活性化状態にあり、かくして、遮断薬は、静止および不活性チャネルの両方に作用する。各薬物を累積的に増大する３から４つの濃度で施与した。定常状態における分画阻害レベルを用いて、部分的阻害濃度曲線を描いて、−９０ｍＶにおけるＩＣ５０（すなわち、反応の大きさの５０％低下を引き起こす濃度）値を得た。
各被験化合物のストック溶液はＤＭＳＯを用いて調製した。所望の濃度まで段階希釈は、浴溶液で行い；最終溶液中のＤＭＳＯの濃度は０．１％であった。薬物は、細胞から０．５ｍｍ離れて配置した平面マルチバレルアレイシュータを用いて重力流によって加えた。
【００８４】
全ての曲線当てはめは、Ｏｒｉｇｉｎソフトウェア（バージョン５．０、Ｍｉｃｒｏｃａｌ）を用いて行った。ヒル方程式を濃度−阻害曲線に当てはめ、ＩＣ５０値を決定した。
【００８５】
神経細胞におけるＮ−型の電気生理学。Ｎ−型カルシウムチャネルについての静止−対−不活性化状態における解離定数を決定するために、Ｎ−型カルシウムチャネルを内在的に発現する神経細胞を用いることができる。電気生理学的記録のために、Ｎ型カルシウムチャネルを発現する神経細胞を、ほぼ１０４細胞／皿の密度にて３５−ｍｍ培養ペトリ皿に播種し、引き続いての記録のために最大で３日間インキュベータに維持する。記録のために、皿を倒立顕微鏡（Ｎｉｃｏｎ、Ｅｃｌｉｐｓｅ  Ｅ６００、日本）の試料台に置き、ＢａＣｌ２（１１ｍＭ）、ＭｇＣｌ２（１．５ｍＭ）、ＨＥＰＥＳ（１０ｍＭ）、ＴＥＡ塩化物（１２０ｍＭ）、グルコース（１０ｍＭ）よりなる、ＫＯＨでｐＨ７．４に調整された浴溶液で表面灌流する。室温（２２〜２４℃）にて、慣用的なパッチクランプ技術（Ｈａｍｉｌｌら、Ｐｆｌｕｅｇｅｒｓ  Ａｒｃｈ．３９１：８５−１００（１９８１））を用いて、細胞全膜電位固定記録を行う。パッチクランプピペットは、ＷＰＩ、厚肉ホウケイ酸ガラス（ＷＰＩ、Ｓａｒａｓｏｔａ、ＦＬ）から引く。Ａｘｏｐａｔｃｈ２００Ａ増幅器（Ａｘｏｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、Ｕｎｉｏｎ  Ｃｉｔｙ、ＣＡ）を用いて電流を記録し、リークを差し引き（Ｐ／４）、低域フィルタリングし（１ｋＨｚ、４極Ｂｅｓｓｅｌ）、デジタル化し（２０−５０−μｓ間隔）、Ｄｉｇｉｄａｔａ１２００ＢインターフェースおよびＰｃｌａｍｐ８．０／Ｃｌａｍｐｅｘソフトウェア（Ａｘｏｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、Ｕｎｉｏｎ  Ｃｉｔｙ、ＣＡ）を用いて保存する。ピペットに、ＣｓＣｌ（１１０ｍＭ）、ＭｇＣｌ２（３ｍＭ）、ＥＧＴＡ（３ｍＭ）、ＨＥＰＥＳ（４０ｍＭ）、Ｍｇ−ＡＴＰ（４ｍＭ）、Ｎａ２ＧＴＰ（０．５ｍＭ）を含有する内部溶液を後部より充填し、ＣｓＯＨでｐＨ７．２に調整した。ピペットの抵抗は２〜３ＭＯｈｍの範囲であり、内蔵電子回路によって７５〜８０％まで補正された。
【００８６】
１０秒毎に、２０ミリ秒間の−９０ｍＶ〜０ｍＶの保持電位からのステッピングによって電流を誘発する。−９０ｍＶ膜電圧において、一定割合のチャネルは不活性化状態にあり、かくして、遮断薬との接触は静止および不活性化チャネル双方との相互作用を含み得る。このプロトコルは第１段階スクリーニングとして用いられる。阻害の２つの構成要素（見掛けの解離定数Ｋｒを有する静止ブロックおよびＫｉを有する不活性化状態ブロック）の詳細な分析のために、二重パルスプロトコルを用いて定常状態不活性化曲線を収集する。１０ｍＶ段階で増大する３秒長脱分極プレパルスに続いて、０ｍＶまで１０ミリ秒のテストパルスを行う。各被験化合物のストック溶液は、ＤＭＳＯを用いて調製される。所望の濃度までの段階希釈は、浴溶液で行われ；最終溶液中のＤＭＳＯの濃度は０．１％である。薬物は、細胞から約１ｍｍ離れて位置する平面マルチバレルアレイシュータを用いて重力流によって加えた。
【００８７】
全ての曲線当てはめは、Ｏｒｉｇｉｎソフトウェア（バージョン５．０、Ｍｉｃｒｏｃａｌ）を用いて行うことができる。ヒル方程式を用いて、用量反応曲線に当てはめ、ＩＣ５０値を決定する。ボルツマン方程式を用いて不活性化曲線に当てはめ、半−不活性化電位Ｖ０．５、傾きｐおよび全てのチャネルが静止状態になる最も負の電位における電流の振幅を求める。これらのパラメータを用いて、見掛けの解離定数：Ｋｒ＝（（Ａｂ／Ａｃ）／（１−（Ａｂ／Ａｃ））＊［ｂ］）（式中、［ｂ］は薬物濃度であり、Ａｃは対照条件における最大試験電流振幅であり、Ａｂは遮断薬の存在下における最大試験電流振幅である）；Ｋｉ＝［ｂ］／（（ｅｘｐ（−（ｄｘ／ｐ））＊（１＋（［ｂ］／Ｋｒ））−１）（式中、ｄｘは薬物の存在下および不在下における半不活性化電位差Ｖ０．５であって、ｐは傾きである）を計算する。
【００８８】
インビボ薬理学
本発明の化合物は、最大電気ショック発作試験（ＭＥＳ）を含めた、マウスにおける数種の抗痙攣試験のいずれかを用い、静脈内、経口または腹腔内注射後のインビボ抗痙攣活性について試験することができる。最大電気ショック発作は、体重が１５〜２０ｇの雄ＮＳＡマウス、および体重が２００〜２２５ｇの雄Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットにおいて、Ｕｇｏ  Ｂａｓｉｌｅ  ＥＣＴデバイス（モデル７８０１）を用いる電流（マウスについて：５０ｍＡ、６０パルス／秒、０．８ミリ秒パルス幅、１秒の持続、Ｄ．Ｃ．；ラットについて：９９ｍＡ、１２５パルス／秒、０．８ミリ秒パルス幅、２秒の持続、Ｄ．Ｃ．）の適用によって誘導する。マウスは、背面の弛緩した皮膚を掴むことによって拘束し、生理食塩水−被覆角膜電極を２つの角膜に対して軽く保持する。ラットを、作業台上で自由に運動させ、イヤークリップ型電極を用いる。電流を適用し、動物を、強直性後肢伸筋反応の発生について３０秒までの時間にわたって観察する。強直痙攣は、身体の面から９０度を超える後肢伸長として定義される。結果は定量的に処理することができる。
【００８９】
化合物を、その抗侵害受容活性についてＨｕｎｓｋａａｒ、Ｓ．、Ｏ．Ｂ．Ｆａｓｍｅｒ、およびＫ．Ｈｏｌｅ、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｍｅｔｈｏｄｓ  １４：６９−７６（１９８５）に記載されたホルマリンモデルにおいて試験することができる。雄Ｓｗｉｓｓ  ＷｅｂｓｔｅｒＮＩＨマウス（２０〜３０ｇ；Ｈａｒｌａｎ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）を全ての実験で用いることができる。食物を実験日には取り除く。マウスを少なくとも１時間の間、プレキシガラスジャーに入れて、環境に順応させる。順応期間に続き、マウスの体重を測定し、目的の化合物、または対照としての適当な容量のビヒクル（例えば１０％Ｔｗｅｅｎ−８０または０．９％生理食塩水、および他の製薬上許容される担体）のいずれかを腹腔内または経口投与する。腹腔内投与から１５分後、および経口投与から３０分後に、マウスに、右後肢の背面にホルマリン（生理食塩水中の５％ホルムアルデヒド溶液２０μＬ）を注射する。マウスをプレキシガラスジャーに移し、注射された肢を舐めるまたは噛んで消費する時間量をモニタリングする。ホルマリン注射後、舐めるおよび噛む時間を５分間隔で１時間にわたって記録する。全ての実験は明周期の間に暗くして行う。ホルマリン応答の初期相を０〜５分の間の舐め／噛みとして測定し、後期相を１５〜５０分で測定する。ビヒクルおよび薬物処理群の差は、一元配置分散分析（ＡＮＯＶＡ）によって分析することができる。Ｐ値＜０．０５は有意と考えられる。化合物は、ホルマリン誘導肢舐め活性の初期および第２の相の両方をブロックする活性を有するとき、急性および慢性疼痛を治療するのに有効であると考えられる。
【００９０】
化合物は、末梢神経障害のＣｈｕｎｇモデル（ＫｉｍおよびＣｈｕｎｇ、Ｐａｉｎ  ５０：３５５−３６３（１９９２））を用い、慢性疼痛を治療する可能性（すなわち、抗アロディニアおよび抗痛覚過敏活性）について試験することができる。体重が２００〜２２５ｇの雄Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットをハロタン（７０％空気および３０％酸素の混合物中１〜３％）で麻酔し、恒温ブランケットの使用により、麻酔の間、体温を制御する。次いで、２ｃｍの背部正中切開をＬ５およびＬ６レベルで行い、傍脊椎筋群を両側に開創する。次いで、Ｌ５およびＬ６脊髄神経を露出させ、分離し、６−０または７−０絹縫合糸できつく結紮する。陰性対照として、結紮することなく、反対側Ｌ５およびＬ６脊髄神経を露出させ偽似手術を行う。
【００９１】
接触性アロディニア：非侵害性機械的刺激に対する感受性を動物において測定して、接触性アロディニアを評価することができる。ラットを、ワイヤーメッシュ床を有する高架式テストケージに移し、５〜１０分間順応させる。一連のフォンフレイ（ｖｏｎ  Ｆｒｅｙ）モノフィラメントを後肢の足底面に適用して、動物の引込み（withdrawal）閾値を決定する。用いた最初のフィラメントは９．１ｇｍ（対数値０．９６）の座屈重量を保有し、５回まで適用して、それが引込み応答を誘導するかを見る。動物が引込み応答を有する場合、一連のフィラメントのうち次に軽いフィラメントを５回まで適用して、それがやはり応答を誘導するかを決定する。次に軽いフィラメントでこの手順を繰り返し、応答が無くなるまで反復し、応答を誘導する最も軽いフィラメントの特性を記録する。動物が最初の９．１ｇｍフィラメントからの引込み応答を有しない場合、重量が増加した次のフィラメントを、フィラメントが応答を誘導するまで適用し、このフィラメントの特性を記録する。各動物について、各時点で３回の測定を行って、平均引込み閾値決定を行う。試験は薬物投与前、および投与後１、２、４および２４時間に行うことができる。
【００９２】
機械的痛覚過敏：侵害性機械的刺激に対する感受性を、動物において肢圧力テストを用いて測定し、機械的痛覚過敏を評価することができる。ラットにおいて、侵害性機械的刺激に応答して、グラムで測定した後肢引込み閾値（「ＰＷＴ」）を、Ｓｔｅｉｎ（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ＆Ｂｅｈａｖｉｏｒ  ３１：４５１−４５５（１９８８））に記載されたように、アナルゲシメータ（モデル７２００、イタリアのＵｇｏ  Ｂａｓｉｌｅから商業的に入手可能）を用いて決定する。ラットの肢を小さな台上に置き、段階的に最大２５０グラムまで重量をかける。終点は、肢が完全に引込まれる重量とする。ＰＷＴは各時点において各ラットについて１回決定される。ＰＷＴは傷害を受けた肢においてのみ、または傷害を受けたおよび傷害を受けていない肢の両方で測定することができる。１つの非限定的実施形態において、神経傷害によって誘発される疼痛（神経因性疼痛）に関連する機械的痛覚過敏をラットにおいて評価することができる。ラットを外科的処置の前に試験し、ベースライン、または正常ＰＷＴを決定する。ラットを外科的処置から２〜３週間後に、薬物投与前に、および投与後の種々の時点（例えば、１、３、５および２４時間）において再度試験する。薬物投与後のＰＷＴの増加は、被験化合物が機械的痛覚過敏を低下させることを示す。
【００９３】
医薬組成物
本発明の化合物は他の成分が存在しない原末（ｒａｗ  ｃｈｅｍｉｃａｌ）の形態で哺乳動物に投与することができるが、該化合物は、好ましくは、適当な製薬上許容される担体と組み合わせて該化合物を含有する医薬組成物の一部として投与される。そのような担体は、製薬上許容される賦形剤および助剤から選択することができる。
本発明の範囲内にある医薬組成物は、本発明の化合物が製薬上許容される担体と組み合わされた全ての組成物を含む。好ましい実施形態において、該化合物は、その意図した治療目的を達成するのに有効な量で組成物中に存在する。個々の必要性は変化し得るが、各化合物の有効量の最適範囲の決定は当業者の技量内である。典型的には、特定の障害を治療、予防または改善するために、化合物は、哺乳動物、例えばヒトに経口的に１日当たり体重１ｋｇ当たり約０．００２５〜約１５００ｍｇ、またはその製薬上許容される塩、プロドラッグまたはそれらの溶媒和物の同等量を投与することができる。哺乳動物に投与される本発明の化合物の有用な経口用量は、哺乳動物の体重１ｋｇ当たり約０．００２５〜約５０ｍｇ、またはその製薬上許容される塩、プロドラッグまたはそれらの溶媒和物の同等量である。筋肉内注射では、用量は典型的には経口用量の約１／２である。
単位経口用量は化合物の約０．０１〜約５０ｍｇ、好ましくは約０．１〜約１０ｍｇを含むことができる。単位用量は、各々が約０．０１〜約５０ｍｇの化合物、または同等量のその製薬上許容される塩、プロドラッグもしくは溶媒和物を含有する１以上の錠剤またはカプセル剤として毎日１回以上投与することができる。
【００９４】
本発明の医薬組成物は、本発明の化合物の有益な効果を経験することができるいずれの動物にも投与することができる。そのような動物の中で最も重要なのは哺乳動物、例えば、ヒトおよび愛玩動物であるが、本発明はそれに限定されることを意図していない。
本発明の医薬組成物は、その意図した目的を達成するいずれの手段によっても投与することができる。例えば、投与は、非経口、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、経皮、鼻腔内、経粘膜、直腸、膣内、または口腔経路によることができ、または吸入によることができる。投与される用量および投与の経路は、特定の対象の状況に依存し、かつ受容者の年齢、健康および体重、治療すべき状態または障害、もしあれば併用療法の種類、治療頻度、および望まれる効果の性質などの因子を考慮して変動するであろう。
１つの実施形態において、本発明の医薬組成物は経口投与することができ、錠剤、糖衣錠、カプセル剤または経口液体製剤に処方される。１つの実施形態において、経口製剤は本発明の化合物を特徴とする押出多粒子を含む。
別法として、本発明の医薬組成物は直腸投与することができ、坐薬に処方される。
別法として、本発明の医薬組成物は注射によって投与することができる。
別法として、本発明の医薬組成物は経皮投与することができる。
別法として、本発明の医薬組成物は吸入によって、または鼻腔内投与によって投与することができる。
別法として、本発明の医薬組成物は膣内経路によって投与することができる。
本発明の医薬組成物は約０．０１〜９９重量パーセント、好ましくは約０．２５〜７５重量パーセントの活性化合物を含有することができる。
【００９５】
本発明の方法は、例えば、それを必要とする動物においてカルシウムチャネルの遮断に応答性の障害を治療する方法である、本発明の化合物と組み合わせて動物に第２の治療剤を投与することをさらに含むことができる。１つの実施形態において、第２の治療剤は有効量にて投与される。
他の治療剤の有効量は当業者に知られている。しかしながら、第２の治療剤の最適な有効量の範囲を決定するのは十分に当業者の技量内である。
本発明の化合物（すなわち、第１の治療剤）および第２の治療剤は相加的に、または１つの実施形態において、相乗的に作用しうる。別法として、第２の治療剤は第１の治療剤が投与されている疾患または状態とは異なっている疾患または状態の治療のために用いられることができ、その疾患または状態は本明細書中に定義された状態または疾患であってもよく、そうでなくてもよい。１つの実施形態において、本発明の化合物を、第２の治療剤と同時に投与し；例えば、有効量の式Ｉ〜ＸＩＩのいずれかの化合物および有効量の第２の治療剤の両者を含有する単一の組成物を投与される。従って、本発明は、さらに、本発明化合物、第２の治療剤および製薬上許容される担体の組み合わせを含有する医薬組成物を提供する。別法として、有効量の式Ｉ〜ＸＩＩのいずれかの化合物を含有する第１の医薬組成物と有効量の第２の治療剤を含有する第２の医薬組成物を同時に投与することができる。別の実施形態において、有効量の本発明化合物を、有効量の第２の治療剤の投与の前に、または後に投与する。この実施形態において、本発明の化合物を、第２の治療剤がその治療効果を発揮する間に投与し、または第２の治療剤を、本発明の化合物が、疾患または状態を治療するための治療的効果を発揮する間に投与する。
【００９６】
第２の治療剤は、オピオイドアゴニスト、非オピオイド鎮痛剤、非ステロイド抗炎症剤、片頭痛剤、Ｃｏｘ−ＩＩ阻害剤、β−アドレナリン遮断薬、抗痙攣剤、抗鬱剤、抗癌剤、中毒性障害を治療するための薬剤、パーキンソン病およびパーキンソン症候群を治療するための薬剤、不安を治療するための薬剤、癲癇を治療するための薬剤、発作を治療するための薬剤、卒中を治療するための薬剤、掻痒状態を治療するための剤、精神病を治療するための薬剤、ＡＬＳを治療するための薬剤、認識障害を治療するための薬剤、片頭痛を治療するため薬の剤、嘔吐を治療するための薬剤、運動障害を治療するための薬剤、または鬱病を治療するための薬剤、およびその混合物であり得る。
有用なオピオイドアゴニストの例として、限定されるものではないが、アルフェンタニル、アリルプロジン、アルファプロジン、アニレリジン、ベンジルモルフィン、ベジトラミド、ブプレノルフィン、ブトルファノール、クロニタゼン、コデイン、デソモルフィン、デキストロモラミド、デゾシン、ジアムプロミド、ジアモルフォン、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルフィン、ジメノキサドール、ジメヘプタノール、ジメチルチアムブテン、ジオキサフェチルブチレート、ジピパノン、エプタゾシン、エトヘプタジン、エチルメチルチアムブテン、エチルモルフィン、エトニタゼン、フェンタニル、ヘロイン、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、ヒドロキシペチジン、イソメタドン、ケトベミドン、レボルファノール、レヴォフェナシルモルファン、ロフェンタニル、メペリジン、メプタジノール、メタゾシン、メタドン、メトポン、モルフィン、ミロフィン、ナルブフィン、ナルセイン、ニコモルフィン、ノルレヴォルファノール、ノルメタドン、ナノルフィン、ノルモルフィン、ノルピパノン、オピウム、オキシコドン、オキシモルフォン、パパベルレツム、ペンタゾシン、フェナドキソン、フェノモルファン、フェナゾシン、フェノペリジン、ピミノジン、ピリトラミド、プロヘプタジン、プロメドール、プロペリジン、プロピラン、プロポキシフェン、スルフェンタニル、チリジン、トラマドール、その製薬上許容される塩、およびそれらの混合物が挙げられる。
ある実施形態において、オピオイドアゴニストはコデイン、ヒドロモルフォン、ヒドロコドン、オキシコドン、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルフィン、モルフィン、トラマドール、オキシモルフォン、その製薬上許容される塩、およびそれらの混合物から選択される。
【００９７】
有用な非オピオイド鎮痛剤としては、例えば、アスピリン、イブプロフェン、ジクロフェナック、ナプロキセン、ベノキサプロフェン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、フルブフェン、ケトプロフェン、インドプロフェン、ピロプロフェン、カルプロフェン、オキサプロジン、プラモプロフェン、ムロプロフェン、トリオキサプロフェン、スプロフェン、アミノプロフェン、チアプロフェン酸、フルプロフェン、ブクロキソン酸、インドメタシン、スリンダック、トルメチン、ゾメピラック、チオピナック、ジドメタシン、アセメタシン、フェンチアザック、クリダナック、オキシピナック、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、ニフルム酸、トルフェナム酸、ジフルリサル、フルフェニサル、ピロキシカム、スドキシカム、イソキシカム、およびその製薬上許容される塩、およびそれらの混合物などの非ステロイド抗炎症剤が挙げられる。他の適当な非オピオイド鎮痛剤の例として、以下の鎮痛剤、抗発熱剤、非ステロイド抗炎症薬物の非限定的な化学的分類：アスピリン、サリチル酸ナトリウム、コリンマグネシウムトリサリチル酸、サルサレート、ジフルニサル、サリチルサリチル酸、スルファサラジン、およびオルサラジンを含むサリチル酸誘導体；アセトアミノフェンおよびフェナセチンを含むパラアミノフェノール誘導体；インドメタシン、スリンダクおよびエトドラクを含むインドールおよびインデン酢酸；トルメチン、ジクロフェナクおよびケトロラクを含むヘテロアリール酢酸；メフェナム酸およびメクロフェナム酸を含むアントラニル酸（フェナメート）；オキシカム（ピロキシカム、テノキシカム）、およびピラゾリジンジオン（フェニルブタゾン、オキシフェンタルタゾン）を含むエノール酸；およびナブメトンを含むアルカノンが挙げられる。ＮＳＡＩＤのより詳細な記載については、本明細書に参照によりその全体が組み込まれる、Ｐａｕｌ  Ａ．Ｉｎｓｅｌ、Ａｎａｒｇｅｓｉｃ  Ａｎｔｉｐｙｒｅｔｉｃ  ａｎｄ  Ａｎｔｉｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇｓ  Ｅｍｐｌｏｙｅｄ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｇｏｕｔ、ｉｎ  Ｇｏｏｄｍａｎ＆Ｇｉｌｍａｎ’ｓ  Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  ６１７−５７（Ｐｅｒｒｙ  Ｂ．Ｍｏｌｉｎｈｏｆｆ  ａｎｄ  Ｒａｙｍｏｎｄ  Ｗ．Ｒｕｄｄｏｎ  ＥＤＳ．、９ｔｈ  ｅｄ  １９９６）およびＧｌｅｎ．Ｒ．Ｈａｎｓｏｎ、Ａｎａｒｇｅｓｉｃ、Ａｎｔｉｐｙｒｅｔｉｃ  ａｎｄ  Ａｎｔｉ  Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  Ｄｒｕｇｓ  ｉｎ  Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ  Ｖｏｌ  ＩＩ  １１９６−１２２１（Ｅ．Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ  ｅｄ．１９ｔｈ  ｅｄ．１９９５）を参照。適当なＣｏｘ−ＩＩ阻害剤、および５−リポキシゲナーゼ阻害剤、ならびにその組合せは、本明細書に参照によりその全体が組み込まれる米国特許第６，１３６，８３９号に記載されている。有用なＣｏｘ−ＩＩ阻害剤の例として、限定されないが、ロフェコキシブおよびセレコキシブが挙げられる。
【００９８】
有用な抗片頭痛剤の例として、限定されないが、アルピロプリド、ブロモクリプチン、ジヒドロエルゴタミン、ドラセトロン、エルゴコルニン、エルゴコルニニン、エルゴクリプチン、エルゴノビン、エルゴット、エルゴタミン、フルメドロキソンアセテート、フォナジン、ケタンセリン、リスリド、ロメリジン、メチルエルゴノビン、メチルセルギド、メトプロロール、ナラトリプタン、オキセトロン、ピゾチリン、プロプラノロール、リスペリドン、リザトリプタン、スマトリプタン、チモロール、トラゾドン、ゾルミトリプタン、およびそれらの混合物が挙げられる。
有用なβ−アドレナリン遮断薬の例として、限定されないが、アセブトロール、アルプレノロール、アモスラボール、アロチノロール、アテノロール、ベフノロール、ベタキソロール、ベバントロール、ビソプロロール、ボピンドロール、ブクモロール、ブフェトロール、ブフラロール、ブニトロロール、ブプラノロール、塩酸ブチドリン、ブトフィロロール、カラゾロール、カルテオロール、カルベジロール、セリプロロール、セタモロール、クロラノロール、ジレバロール、エパノロール、エスモロール、インデノロール、ラベタロール、レボブノロール、メピンドロール、メチプラノロール、メトプロロール、モプロロール、ナドロール、ナドキソロール、ネビバロール、ニフェナロール、ニプラジロール、オキシプレノロール、ペンブトロール、ピンドロール、プラクトロール、プロネタロール、プロプラノロール、サトロール、スルフィナロール、タリノロール、テルタトロール、チリソロール、チモロール、トリプロロール、およびキシベノロールが挙げられる。
有用な抗痙攣剤の例として、限定されないが、アセチルフェネツリド、アルブトイン、アロキシドン、アミノグルテチミド、４−アミノ−３−ヒドロキシ酪酸、アトロラクタミド、ベクラミド、ブラメート、臭化カルシウム、カルバマゼピン、シンロミド、クロメチアゾール、クロナゼパム、デシメミド、ジエタジオン、ジメタジオン、ドキセニトロイン、エテロバルブ、エタジオン、エトスキシミド、エトトイン、フェルバメート、フルオレゾン、ガバペンチン、５−ヒドロキシトリプトファン、ラモトリジン、臭化マグネシウム、硫酸マグネシウム、メフェニトイン、メフォバルビタール、メタルビタール、メテトイン、メトスキシミド、５−メチル−５−（３−フェナントリル）−ヒダントイン、３−メチル−５−フェニルヒダントイン、ナルコバルビタール、ニメタゼパム、ニトラゼパム、オキシカルバゼピン、パラメタジオン、フェナセミド、フェネタルビタール、フェネツリド、フェノバルビタール、フェンスキシミド、フェニルメチルバルビツール酸、フェニトイン、フェテニレートナトリウム、臭化カリウム、プレガバリン、プリミドン、プロガビド、臭化ナトリウム、ソラヌム、臭化ストロンチウム、スクロフェニド、スルチアム、テトラントイン、チアガビン、トピラメート、トリメタジオン、バルプロ酸、バルプロミド、ビガバトリン、およびゾニサミドが挙げられる。
有用な抗鬱剤の例として、限定されないが、ビネダリン、カロキサゾン、シタロプラム、（Ｓ）−シタロプラム、ジメタザン、フェンカミン、インダルピン、塩酸インデロキサジン、ネフォパム、ノミフェンシン、オキシトリプタン、オキシペルチン、パロキセチン、セルトラリン、チアゼシム、トラゾドン、ベンモキシン、イプロクロジド、イプロニアジド、イソカルボキサジド、ニアラミド、オクタモキシン、フェネルジン、コチニン、ロリシプリン、ロリプラム、マプロチリン、メトラリンドール、ミアンセリン、ミルトラゼピン、アジナゾラム、アミトリプチリン、アミトリプチリノキシド、アモキサピン、ブトリプチリン、クロミプラミン、デメキシプチリン、デシプラミン、ジベンゼピン、ジメタクリン、ドチエピン、ドキセピン、フルアシジン、イミプラミン、イミプラミンＮ−オキシド、イプリンドール、ロフェプラミン、メリトラセン、メタプラミン、ノルトリプチリン、ノキシプチリン、オピプラモール、ピゾチリン、プロピゼピン、プロトリプチリン、キヌプラミン、チアネプチン、トリミプラミン、アドラフィニル、ベナクチジン、ブプロピオン、ブタセチン、ジオキサドロール、デュロキセチン、エトペリドン、フェバルバメート、フェモキセチン、フェンペンタジオール、フルオキセチン、フルボキサミン、ヘマトポルフィリン、ヒペリシン、レボファセトペラン、メジフォキサミン、ミルナシプラン、ミナプリン、モクロベミド、ネファゾドン、オキサフロザン、ピベラリン、プロリンタン、ピリスクシデアノール、リタンセリン、ロキシンドール、塩化ルビジウム、スルピリド、タンドスピロン、トザリノン、トフェナシン、トロキサトン、トラニルシプロミン、Ｌ−トリプトファン、ベンラファキシン、ビロキサジン、およびジメルジンが挙げられる。
【００９９】
有用な抗癌剤の例として、限定されないが、アシビシン、アクラルビシン、塩酸アコダゾール、アクロニン、アドゼレシン、アルデスロイキン、アルトレタミン、アンボマイシン、酢酸アメタントロン、アミノグルテチミド、アムサクリン、アナストロゾール、アントラマイシン、アスパラギナーゼ、アスペルリン、アザシチジン、アゼテパ、アゾトマイシン、バチマスタット、ベンゾデパ、ビカルタミド、塩酸ビサントレン、ビスナフィドジメシレート、ビゼレシン、硫酸ブレオマイシン、ブレキナーナトリウム、ブロピリミン、ブスルファン、カクチノマイシン、カルステロン、カラセミド、カルベチマー、カルボプラチン、カルムスチン、塩酸カルビシン、カルゼレシン、セデフィンゴール、クロラムブシル、シロレマイシン、およびシスプラチンが挙げられる。
中毒性障害を治療または予防するのに有用な治療剤として、限定されないが、メタドン、デシプラミン、アマンタジン、フルオキセチン、ブプレノルフィン、オピエートアゴニスト、３−フェノキシピリジン、またはセロトニンアンタゴニストが挙げられる。
パーキンソン病およびパーキンソン症候群を治療または予防するための有用な治療剤の例として、限定されないが、カルビドパ／レボドパ、ペルゴリド、ブロモクリプチン、ロピニロール、プラミペキソール、エンタカポン、トルカポン、セレギリン、アマンタジン、および塩酸トリヘキシフェニジルが挙げられる。
不安を治療または予防するための有用な治療剤の例として、限定されないが、アルプラゾラム、ブロチゾラム、クロルジアゼポキシド、クロバザム、クロナゼパム、クロラゼペート、デモキセパム、ジアゼパム、エスタゾラム、フルマゼニル、フルラゼパム、ハラゼパム、ロラゼパム、ミダゾラム、ニトラゼパム、ノルダゼパム、オキサゼパム、プラゼパム、クアゼパム、テマゼパム、およびトリアゾラムなどのベンゾジアゼピン；ブスピロン、ゲピロン、イプサピロン、チオスピロン、ゾルピコン、ゾルピデム、およびザレプロンなどの非ベンゾジアゼピン剤；バルビツール酸塩などのトランキライザー、例えば、アモバルビタール、アプロバルビタール、ブタバルビタール、ブタルビタール、メフォバルビタール、メトヘキシタール、ペンドバルビタール、フェノバルビタール、セコバルビタールおよびチオペンタール；およびメプロバメートおよびチバメートなどのブロパンジオールカルバメートが挙げられる。
癲癇または発作を治療または予防するための有用な治療剤の例として、限定されないが、カルバマゼピン、エトスクシミド、ガバペンチン、ラモトリジン、フェノバルビタール、フェニトイン、プリミドン、バルプロ酸、トリメタジオン、ベンゾジアゼピン、ガンマ−ビニルＧＡＢＡ、アセタゾラミド、およびフェルバメートが挙げられる。
卒中を治療または予防するための有用な治療剤の例として、限定されないが、ヘパリンなどの抗凝固剤、ストレプトキナーゼまたは組織プラスミノーゲンアクチベータなどの血餅を破壊する薬剤、マンニトールまたはコルチコステロイド、およびアセチルサリチル酸などの腫れを低下させる薬剤が挙げられる。
【０１００】
掻痒疾患を治療または予防するための有用な治療剤の例として、限定されないが、ナルトレキソン；ナルメフェン；ダナゾール；アミトリプチリン、イミプラミン、およびドキセピンなどの三環系；以下に掲げるものなどの抗鬱剤；メントール；カンファー；フェノール；パラモキシン；カプサイシン；タール；ステロイド；および抗ヒスタミン剤が挙げられる。
精神病を治療または予防するための有用な治療剤の例として、限定されないが、塩酸クロルプロマジン、メソリダジンベシレートおよび塩酸トリダジンなどのフェノチアジン；クロロプロチキセンおよびチオチキセン塩酸塩などのチオキサンテン；クロザピン；リスペリドン；オランザピン；クエチアピン；フマル酸クエチアピン；ハロペリドール；デカン酸ハロペリドール；コハク酸ロキサピン；塩酸モリンドン；ピモジド；およびジプラシドンが挙げられる。
ＡＬＳを治療または予防するための有用な治療剤の例として、限定されないが、バクロフェン、神経栄養因子、リルゾール、チザニジン、ベンゾジアゼピン（クロナゼパンおよびダントロレンなど）が挙げられる。
認識障害を治療または予防するための有用な治療剤の例として、限定されないが、タクリンなどの、認知症を治療または予防するための薬剤；ドネペジル；イブプロフェン；シオリダジンおよびハロペリドールなどの抗精神病薬物；後に掲げるものなどの抗鬱剤薬物が挙げられる。
片頭痛を治療または予防するための有用な治療剤の例として、限定されないが、スマトリプタン；メチセルギド；エルゴタミン；カフェイン；ならびにプロプラノロール、ベラパミル、およびジバルプロエックスなどのベータ遮断薬が挙げられる。
嘔吐を治療または予防するための有用な治療剤の例として、限定されないが、オンダンセトロン、ドラセトロン、グラニセトロン、およびトロピセトロンなどの５−ＨＴ３受容体アンタゴニスト；プロクロルペラジン、チエチルペラジン、クロルプロマジン、メトクロプラミド、およびドムペリドンなどのドーパミン受容体アンタゴニスト；デキサメタゾンなどのグルココルチコイド；ならびにロラゼパムおよびアルプラゾラムなどのベンゾジアゼピンが挙げられる。
運動障害を治療または予防するための有用な治療剤の例として、限定されないが、レセルピンおよびテトラベナジンが挙げられる。
鬱病を治療または予防するための有用な治療剤の例として、限定されないが、アミトリプチリン、アモキサピン、ブプロピオン、クロミプラミン、デシプラミン、ドキセピン、イミプラミン、マプロチリン、ネファザドン、ノルトリプチリン、プロトリプチリン、トラゾドン、トリミプラミン、およびベンラファキシンなどの三環系抗鬱剤；シタロプラム、（Ｓ）−シタロプラム、フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチン、およびセトラリンなどの選択的セロトニン再取り込み阻害剤；イソカルボキサジド、パルギリン、フェネルジン、およびトラニルシプロミンなどのモノアミンオキシダーゼ阻害剤；ならびにデキストロアンフェタミンおよびメチルフェニデートなどの精神刺激剤が挙げられる。
【０１０１】
本発明の医薬組成物は、好ましくは、本開示に照らしてそれ自体公知の方法、例えば、慣用的な混合、造粒、糖衣錠製造、溶解、押出、または凍結乾燥プロセスによって製造される。かくして、経口使用のための医薬組成物は、活性な化合物を固体賦形剤と合わせることにより得ることができ、所望また必要であれば適当な助剤を加えた後、得られた混合物を任意に粉砕し、顆粒の混合物を処理して、錠剤または糖衣錠コアを得ることができる。
適当な賦形剤として、糖類（例えば、ラクトース、スクロース、マンニトールまたはソルビトール）、セルロース調製物、リン酸カルシウム（例えば、リン酸三カルシウムまたはリン酸水素カルシウム）などの充填剤、ならびにデンプンペースト（例えば、トウモロコシデンプン、小麦デンプン、米デンプンまたはジャガイモデンプンを用いる）、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、および／またはポリビニルピロリドンなどの結合剤が挙げられる。所望により、前記デンプン、およびカルボキシメチルデンプン、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、もしくはアルギン酸もしくはその塩（アルギン酸ナトリウムなど）などの一以上の崩壊剤を加えることができる。
助剤は、典型的には、例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸またはその塩（例えば、ステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸カルシウム）およびポリエチレングリコールなどの流動調節剤および滑沢剤である。糖衣錠コアには、胃液に対して耐性である適当なコーティングを設ける。この目的では、濃縮された糖類溶液（所望により、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコールおよび／または二酸化チタン、ラッカー溶液および適当な有機溶媒または溶媒の混合物を含有してもよい）を用いることができる。胃液に対して耐性のコーティングを生成するには、フタル酸アセチルセルロースまたはフタル酸ヒドロキシプロピメチル−セルロースなどの適当なセルロース調製物の溶液を用いることができる。色素または顔料は、例えば、識別のために、または活性化合物の用量の組合せを特徴付けるために、錠剤または糖衣錠コーティングに加えてもよい。
【０１０２】
経口的に用いることができる他の医薬製剤の例は、ゼラチンで製造されたプッシュフィットカプセル、またはゼラチンおよび可塑剤（グリセロースまたはソルビトールなど）で製造された軟質密閉カプセルを含む。プッシュフィットカプセルは、顆粒形態の化合物（ラクトースなどの充填剤、デンプンなどの結合剤、ならびに／またはタルクもしくはステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤ならびに、所望により、安定化剤と混合してもよい）、または押出多粒子形態の化合物を含有することができる。ソフトカプセルにおいては、活性化合物を、好ましくは、脂肪油または流動パラフィンなどの適当な液体に溶解、または懸濁させる。さらに、安定化剤を加えてもよい。
直腸投与のための可能な医薬製剤として、例えば、一以上の活性な化合物と坐剤基剤との組合せよりなる坐薬が挙げられる。適当な坐剤基剤として、とりわけ、天然および合成トリグリセリド、ならびにパラフィン炭化水素を含む。また、活性な化合物と、例えば、液体トリグリセリド、ポリエチレングリコール、またはパラフィン炭化水素などの基剤材料との組合せよりなるゼラチン直腸カプセルを用いることも可能である。
非経口投与のための適当な製剤として、例えば、水溶性塩、アルカリ性溶液、または酸性溶液などの水溶性形態の活性化合物の水溶液が挙げられる。別法として、活性化合物の懸濁液を油性懸濁液として調製してもよい。懸濁液などのための適当な親油性溶媒、またはビヒクルとして、脂肪油（例えば、ゴマ油）、合成脂肪酸エステル（例えば、オレイン酸エチル）、トリグリセリド、またはポリエチレングリコール（例えば、ポリエチレングリコール−４００（ＰＥＧ−４００））を挙げることができる。水性懸濁液は、懸濁液の粘度を増大させる一以上の物質（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトールおよび／またはデキストランを含む）を含有してもよい。懸濁液は、所望により、安定化剤を含有してもよい。
【０１０３】
以下の実施例は、本発明の化合物、組成物および方法の説明であり、限定ではない。臨床療法で通常遭遇し、本開示に鑑みて当業者に明白である種々の条件およびパラメータの適当な変更および適応は、本発明の精神および範囲内にある。
【実施例】
【０１０４】
実施例  １
Ｎ−シクロプロピル−６−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ピコリンアミド  塩酸塩（５）
【化１５】
0005421368.tif 000017
ａ）化合物１（５００ｍｇ，３．１８ｍｍｏｌ，アルドリッチ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢｔ）（４３０ｍｇ，３．１８ｍｍｏｌ，アルドリッチ）およびＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）（６７２ｍｇ，３．５０ｍｍｏｌ，アルドリッチ）のジクロロメタン懸濁液に、攪拌しながら、ジイソプロピルエチルアミン（１．１ｍｌ，６．４ｍｍｏｌ）およびシクロプロピルアミン（２４５μｌ，３．５ｍｍｏｌ，アルドリッチ）を連続して加えた。反応液をゆっくりと室温まで昇温し、１２時間攪拌した。混合物をコンビフラッシュ（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ：登録商標）（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏ，Ｉｎｃ．，Ｌｉｎｃｏｌｎ，Ｎｅｂｒａｓｋａ）を用い、へキサン−酢酸エチル（８０：２０〜２０：８０）で精製し、化合物２を白色固体として得た（４８３ｍｇ，収率７７％）。
ｂ）化合物２（１８０ｍｇ，０．９２ｍｍｏｌ）、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ボロン酸ピナコールエステル（３）（２８４ｍｇ，０．９２ｍｍｏｌ，Ｃａｒｂｏｃｏｒｅ）、炭酸カリウム（２５４ｍｇ，１．８４ｍｍｏｌ）およびパラジウム  ビストリフェニルホスフィンジクロリド（５２ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ，アルドリッチ）のエチレングリコールジメチルエーテル／エタノール／水（割合：２／１／２）の懸濁液を、油浴中９５℃で、攪拌しながら０．５時間加温した。粗生成物を後処理することなく、コンビフラッシュ（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ：登録商標）を用い、へキサン−酢酸エチル（８０：２０〜６０：４０）で精製し、化合物４（２８３ｍｇ，収率９０％）を得た。
ｃ）化合物４（２８３ｍｇ，０．８３ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１０ｍｌ）溶液に、０℃にて４Ｎ  ＨＣｌの１，４−ジオキサン（５ｍｌ，２０ｍｍｏｌ）溶液を攪拌しながら加えた。得られた混合物を室温まで昇温し、１２時間攪拌した。混合物を減圧下乾燥し、酢酸エチルで懸濁した。ろ過およびへキサンによる洗浄後、目的化合物５を固体として得た（塩酸塩，１７３ｍｇ，収率８５％）。
1H NMR (400 MHz, CD3OD):  δ8.01 (m, 2H), 7.82 (m, 1H), 6.88 (m, 1H), 3.96 (m, 2H), 3.52 (m, 2H), 3.03 (m, 2H), 2.89 (m, 1H), 0.87 (m, 2H), 0.69 (m, 2H).
【０１０５】
実施例２
１’−（３−トリフルオロメチルベンゼンスルホニル）−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−［２，４’］ビピリジニル−６−カルボン酸  シクロプロピルアミド（７）
【化１６】
0005421368.tif 000018
ジイソプロピルエチルアミン（６６ｍｌ，０．３６ｍｍｏｌ）および３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホニルクロリド（６）（４４ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ，アルドリッチ）を連続して、化合物５（５０ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン混合物に０℃で攪拌しながら連続して加えた。反応は０．５時間で完了し、粗生成物を後処理することなく、コンビフラッシュ（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ：登録商標）を用い、へキサン−酢酸エチル（５０：５０〜０：１００）で精製し、目的化合物７を白色固体として得た（５０ｍｇ，収率６４％）。
1H NMR (400 MHz, CD3OD):  δ8.15 (m, 2H), 8.02-7.83 (m, 4H), 7.67 (dd, 1H, J=1.2, 7.6 Hz), 6.78 (m, 1H), 3.92 (m, 2H), 3.45 (m, 2H), 2.87 (m, 1H), 2.77 (m, 2H), 0.86 (m, 2H), 0.70 (m, 2H);
MS: 452 (M + H+), 474 (M + Na). 
【０１０６】
同様に、以下の化合物を、化合物５および適切な反応試薬を反応させることにより合成した（カッコ内は反応試薬名）：
１’−（４−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニル）−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−［２，４’］ビピリジニル−６−カルボン酸  シクロプロピルアミド（４−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニルクロリド）：
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ8.00 (m, 2H), 7.96 (dd, 1H, J=1.2, 7.2 Hz), 7.91 (t, 1H, J=7.6 Hz), 7.67 (dd, 1H, J=1.2, 7.2 Hz), 7.54 (m, 2H), 6.771 (m, 1H), 3.89 (m, 2H), 3.42 (m, 2H), 2.87 (m, 1H), 2.78 (m, 2H), 0.87 (m, 2H), 0.70 (m, 2H);
MS: 468 (M + H+), 490 (M + Na).
１’−（３−クロロベンゼンスルホニル）−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−［２，４’］ビピリジニル−６−カルボン酸シクロプロピルアミド（３−クロロベンゼンスルホニルクロリド）：
1H NMR (400 MHz, CD3OD):δ7.74-7.86 (m, 3H), 7.70 (m, 1H), 7.47-7.60 (m, 3H), 6.65 (m, 1H), 3.77 (m, 2H), 3.30 (m, 2H), 2.74 (m, 1H), 2.65 (m, 2H),  0.74 (m, 2H), 0.59 (m, 2H);
MS: 418 (M + H+), 440 (M + Na). 
１’−（２−トリフルオロメチルベンゼンスルホニル）−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−［２，４’］ビピリジニル−６−カルボン酸シクロプロピルアミド（２−トリフルオロメチルベンゼンスルホニルクロリド）：
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ8.07 (dd, 1H, J=7.2, 1.6 Hz), 7.89 (dd, 1H, J=1.6, 7.6 Hz), 7.86 (dd, 1H, J=1.2, 7.6 Hz), 7.81 (t, 1H, J=7.6 Hz), 7.74 (m, 2H), 7.60 (dd, 1H, J=1.2, 7.6 Hz),  6.71 (m, 1H), 3.95 (m, 2H), 3.51 (t, 2H, J=5.6 Hz), 2.76 (m, 1H), 2.68 (m, 2H), 0.73 (m, 2H), 0.60 (m, 2H);
MS: 452 (M + H+), 475 (M + Na). 
１’−（４−トリフルオロメチルベンゼンスルホニル）−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−［２，４’］ビピリジニル−６−カルボン酸シクロプロピルアミド（４−トリフルオロメチルベンゼンスルホニルクロリド）：
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ7.96 (d, 2H, J=8.4 Hz), 7.84 (d, 2H, J=7.6 Hz), 7.79 (t, 1H, J=7.6 Hz), 7.55 (dd, 1H, J=1.2, 7.6 Hz), 6.65 (m, 1H), 3.80 (m, 2H), 3.32 (t, 2H, J=5.6 Hz), 2.75 (m, 1H), 2.67 (m, 2H), 0.76 (m, 2H), 0.56 (m, 2H);
MS: 452 (M + H+), 474 (M + Na). 
１’−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−［２，４’］ビピリジニル−６−カルボン酸シクロプロピルアミド（４−フルオロベンゼンスルホニルクロリド）：
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ7.77 -7.86 (m, 4H), 7.56 (dd, 1H, J=8, 1.2 Hz), 7.26 (m, 2H), 6.65 (m, 1H), 3.75 (m, 2H), 3.26 (t, 2H, J=5.6 Hz),  2.75 (m, 1H), 2.67 (m, 2H),  0.75 (m, 2H), 0.60 (m, 2H);
MS: 402 (M + H+), 424 (M + Na). 
【０１０７】
１’−（３−シアノベンゼンスルホニル）−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−［２，４’］ビピリジニル−６−カルボン酸シクロプロピルアミド（３−シアノベンゼンスルホニルクロリド）：
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ8.15 (m, 1H), 8.05 (dt, 1H, J=1.6, 7.6 Hz), 7.92 (dt, 1H, J=1.2, 8 Hz), 7.84 (d, 1H, J=7.6 Hz), 7.79 (t, 1H, J=7.6 Hz), 7.70 (t, 1H, J=8 Hz), 7.56 (dd, 1H, J=8, 0.8 Hz), 6.67 (m, 1H), 3.81 (m, 2H), 3.31 (t, 2H, J=5.6 Hz),  2.75 (m, 1H), 2.66 (m, 2H),  0.73 (m, 2H), 0.59 (m, 2H);
MS: 409 (M + H+), 431 (M + Na).
１’−ジメチルスルホニル−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−［２，４’］ビピリジニル−６−カルボン酸シクロプロピルアミド（Ｎ，Ｎ’−ジメチルアミノスルホニルクロリド）：
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ7.95 (dd, 1H, J=0.8, 8 Hz), 7.90 (t, 1H, J=7.6 Hz), 7.69 (dd, 1H, J=7.6, 1.2 Hz), 6.81 (m, 1H), 3.99 (m, 2H), 3.52 (t, 2H, J=6 Hz),  2.89 (m, 1H), 2.85 (s, 6H), 2.77 (m, 2H), 0.84 (m, 2H), 0.71 (m, 2H);
MS: 351 (M + H+), 373 (M + Na).
１’−（３，３，３−トリフルオロプロピルスルホニル）−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−［２，４’］ビピリジニル−６−カルボン酸シクロプロピルアミド（３，３，３−トリフルオロプロピルスルホニルクロリド）：
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ7.86 (dd, 1H, J=1.2, 7.6 Hz), 7.81 (t, 1H, J=8 Hz), 7.61 (dd, 1H, J=1.2, 7.6 Hz), 6.74 (m, 1H), 3.99 (m, 2H), 3.50 (t, 2H, J=5.6 Hz), 3.25 (m, 4H),  2.76 (m, 1H), 2.71 (m, 2H), 2.61 (m, 2H),  0.78 (m, 2H), 0.61 (m, 2H);
MS: 404 (M + H+), 426 (M + Na).
１’−シクロヘキシルスルホニル−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−［２，４’］ビピリジニル−６−カルボン酸シクロプロピルアミド（シクロヘキシルスルホニルクロリド）：
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ7.85 (dd, 1H, J=1.2, 7.6 Hz), 7.80 (t, 1H, J=7.6 Hz), 7.59 (dd, 1H, J=1.2, 7.6 Hz), 6.71 (m, 1H), 3.99 (m, 2H), 3.49 (t, 2H, J=5.6 Hz), 3.02 (tt, 1H, J=3.2, 12 Hz),  2.76 (m, 1H), 2.65 (m, 2H), 2.03 (d, 1H, J=12 Hz), 1.75 (dt, 1H, J=13, 3.2 Hz), 1.60 (d, 1H, J=12 Hz), 1.42 (m, 2H), 1.22 (m, 2H), 1.13 (m, 1H), 0.74 (m, 2H), 0.61 (m, 2H);
MS: 390 (M + H+), 412 (M + Na).
１’−（２，４−ジクロロベンゼンスルホニル）−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−［２，４’］ビピリジニル−６−カルボン酸シクロプロピルアミド（２，４−ジクロロベンゼンスルホニルクロリド）：
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ80.7 (d, 1H, J=8.8 Hz), 7.94 (dd, 1H, J=8, 1.2 Hz), 7.89 (t, 1H, J=8 Hz), 7.68 (d, 1H, J= 2), 7.67 (dt, 1H, J=1.2, 7.6 Hz), 7.54 (dd, 1H, J=2, 8.4 Hz), 6.79 (m, 1H), 4.09 (m, 2H), 3.58 (t, 2H, J=5.6 Hz),  2.86 (m, 1H), 2.73 (m, 2H),  0.85 (m, 2H), 0.71 (m, 2H);
MS: 452 (M + H+).
１’−（３−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニル）−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−［２，４’］ビピリジニル−６−カルボン酸シクロプロピルアミド（３−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニルクロリド）：
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ7.82 (dd, 1H, J=1.2, 7.6 Hz), 7.77 (m, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.63 (t, 1H, J=8 Hz), 7.52 (dd, 1H, J=1.2, 8 Hz), 7.49 (m, 1H),  6.63 (m, 1H), 3.78 (m, 2H), 3.30 (t, 2H, J=5.6 Hz),  2.74 (m, 1H),  2.63 (m, 2H), 0.75 (m, 2H), 0.58 (m, 2H);
MS: 468 (M + H+). 
１’−（３−シアノ−４−フルオロベンゼンスルホニル）−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−［２，４’］ビピリジニル−６−カルボン酸シクロプロピルアミド（３−シアノ−４−フルオロベンゼンスルホニルクロリド）：
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ8.18-8.08 (m, 3H), 8.00 (bd, 1H, NH), 7.86 (t, 1H, J=8 Hz), 7.52 (dd, 1H, J=0.8, 8 Hz), 7.45 (t, 1H, J=8.8 Hz), 6.57 (m, 1H), 3.93 (m, 2H), 3.46 (t, 2H, J=5.6 Hz), 2.93 (m, 1H), 2.81 (m, 2H), 0.91(m, 2H), 0.68 m, 2H);
MS: 427 (M + H+). 
１’−（ピリジン−２−イルスルホニル）−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−［２，４’］ビピリジニル−６−カルボン酸シクロプロピルアミド（ピリジン−２−イルスルホニルクロリド）：
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ8.57 (m, 1H), 7.97 (dt, 1H, J=1.2, 7.2 Hz), 7.92 (m, 1H), 7.85 (dd, 1H, J=1.2, 7.6 Hz), 7.79 (t, 1H, J=7.6 Hz), 7.56 (dd, 1H, J=1.2, 7.6 Hz), 7.52 (ddd, 1H, J=1.6, 4.4, 7.6 Hz),  6.67 (m, 1H), 4.01 (m, 2H), 3.50 (t, 2H, J=5.6 Hz),  2.75 (m, 1H),  2.64 (m, 2H), 0.76 (m, 2H), 0.60 (m, 2H);
MS: 385 (M + H+), 407 (M + Na).
【０１０８】
１’−（ピリジン−３−イルスルホニル）−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−［２，４’］ビピリジニル−６−カルボン酸シクロプロピルアミド（ピリジン−３−イルスルホニルクロリド）：
1H NMR (400 MHz, CD3OD):δ8.91 (m, 1H), 8.69 (m, 1H), 8.18 (m, 1H), 7.79 (m, 2H), 7.55 (m, 2H), 6.67 (m, 1H), 3.81 (m, 2H), 3.33 (m, 2H),  2.75 (m, 1H), 2.65 (m, 2H), 0.72 (m, 2H), 0.58 (m, 2H);
MS: 385 (M + H+), 407 (M + Na). 
１’−（３−トリフルオロメチルベンゼンスルホニル）−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−［２，４’］ビピリジニル−６−カルボン酸シクロプロピルアミド（３−トリフルオロメチルベンゼンスルホニルクロリド）：
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ7.86 (dd, 1H, J=0.8, 7.6 Hz), 7.81 (t, 1H, J=7.6 Hz), 7.67 (s, 1H), 7.62 (d, 1H, J=7.6 Hz), 7.58 (dd, 1H, J=1.2, 7.6 Hz), 7.57 (d, 1H, J=7.6 Hz), 7.46 (t, 1H, J=7.6 Hz),  6.67 (m, 1H), 4.41(s, 2H),  3.88 (m, 2H), 3.37 (t, 2H, J=5.6 Hz),  2.76 (m, 1H), 2.58 (m, 2H), 0.76 (m, 2H), 0.60 (m, 2H);
MS: 466 (M + H+), 488 (M + Na).
１’−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−［２，４’］ビピリジニル−６−カルボン酸シクロプロピルアミド（３，５−ジクロロベンゼンスルホニルクロリド）：
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ7.85 (dd, 1H, J=1.2, 7.6 Hz), 7.80 (t, 1H, J=8 Hz), 7.72 (d, 2H, J=2 Hz), 7.68 (t, 1H, J=2 Hz), 7.57 (dd, 1H, J=1.2, 7.6 Hz),  6.66 (m, 1H), 3.79 (m, 2H), 3.34 (t, 2H, J=5.6 Hz), 2.76 (m, 1H), 2.66 (m, 2H), 0.75 (m, 2H), 0.60 (m, 2H);
MS: 452 (M + H+).
１’−（２，４，６−トリフルオロベンゼンスルホニル）−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−［２，４’］ビピリジニル−６−カルボン酸シクロプロピルアミド（２，４，６−トリフルオロベンゼンスルホニルクロリド）：
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ7.85 (dd, 1H, J=1.6, 7.2 Hz), 7.81 (t, 1H, J=7.6 Hz), 7.59 (dd, 1H, J=0.8, 7.6 Hz), 7.02 (t, 2H, J=9.2 Hz),  6.71 (m, 1H), 3.90 (m, 2H), 3.50 (t, 2H, J=5.6 Hz), 2.76 (m, 1H), 2.70 (m, 2H), 0.76 (m, 2H), 0.62 (m, 2H);
MS: 438 (M + H+).
１’−（２−メチルプロパン−１−イルスルホニル）−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−［２，４’］ビピリジニル−６−カルボン酸シクロプロピルアミド（２−メチルプロパン−１−イルスルホニルクロリド）：
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ8.51 (bd, 0.5H, NH), 7.85 (dd, 1H, J=0.8, 7.2 Hz), 7.80 (t, 1H, J=7.6 Hz), 7.59 (dd, 1H, J=0.8, 7.6 Hz), 6.73 (m, 1H), 3.92 (m, 2H), 3.43 (t, 2H, J=6 Hz), 2.85 (d, 2H, J=6.4 Hz), 2.76 (m, 1H), 2.69 (m, 2H),  2.15 (m, 1H), 1.01 (d, 6H, J=6.8 Hz), 0.75 (m, 2H), 0.61 (m, 2H);
MS: 364 (M + H+).
１’−シクロプロピルベンゼンスルホニル−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−［２，４’］ビピリジニル−６−カルボン酸シクロプロピルアミド（シクロプロピルベンゼンスルホニルクロリド）：
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ7.98d, 1H, J=7.6 Hz), 7.933 (t, 1H, J=7.6 Hz), 7.74 (d, 1H, J=7.6 Hz), 6.86 (m, 1H), 4.11 (m, 2H), 3.72 (m, 1H), 3.62 (t, 2H, J=5.6 Hz), 2.89 (m, 1H), 2.81 (m, 2H), 2.02 (m, 4H), 1.80 (m, 2H), 1.67 (m, 2H), 0.87 (m, 2H), 0.72 (m, 2H);
MS: 376 (M + H+).
１’−（チオフェン−３−イルスルホニル）−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−［２，４’］ビピリジニル−６−カルボン酸シクロプロピルアミド（チオフェン−３−イルスルホニルクロリド）：
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ8.19 (dd, 1H, J=0.8, 3.2 Hz), 7.96 (dd, 1H, J=1.6, 7.2 Hz), 7.91 (t, 1H, J=7.6 Hz), 7.69 (dd, 1H, J=1.2, 7.6 Hz), 7.67 (dd, 1H, J=3.2, 5.2 Hz), 7.41(dd, 1H, J=1.2, 6.4 Hz), 6.79 (m, 1H), 3.89 (m, 2H), 3.40 (t, 2H, J=5.6 Hz), 2.87 (m, 1H), 2.80 (m, 2H), 0.87 (m, 2H), 0.72 (m, 2H);
MS: 390 (M + H+). 
【０１０９】
実施例３
１’−（４−トリフルオロメトキシベンジル）−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−［２，４’］ビピリジニル−６−カルボン酸シクロプロピルアミド（９）
【化１７】
0005421368.tif 000019
化合物５（７２ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）、４−トリフルオロメトキシベンズアルデヒド（８）（アルドリッチ）および３オングストロームのモレキュラーシーブス（２００ｍｇ，アルドリッチ）の懸濁液に、ジイソプロピルエチルアミンを加え、１’−（４−トリフルオロメトキシベンジル）−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−［２，４’］ビピリジニル−６−カルボン酸シクロプロピルアミド（９）を合成した。混合物を１２時間攪拌し、ＮａＣＮＢＨ３を加えた。粗生成物をろ過し、分取用ＴＬＣ（ジクロロメタン中１０％ＭｅＯＨおよび１％ＮＨ４ＯＨ）で精製し、目的化合物９（２５ｍｇ，収率２３％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD, 塩酸塩): δ8.48 (bd, 1h, NH), 7.88 ( d, 1H, J=7.6 Hz), 7.83 (t, 1H, J=7.6 Hz), 7.65 (d, 1H, J=7.6 Hz), 7.57 (m, 2H), 7.32 (d, 2H, J=8.8 Hz), 6.68 (m, 1H), 4.39 (m, 2H), 3.85 (m, 2H), 3.68 (m, 1H), 3.26 (m, 1H), 3.12 (m, 1H), 2.82 (m, 1H), 2.71 (m, 1H), 0.72 m, 2H), 0.54 (m, 2H);
MS: 418.
【０１１０】
実施例４
２−［１−（４−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−ピリジン−４−カルボン酸アミド（１５）
【化１８】
0005421368.tif 000020
ａ）化合物１０（１４ｇ，９５ｍｍｏｌ，アルドリッチ）の氷酢酸（５０ｍｌ）溶液に、ＮａＮＯ２（１０．４ｇ，１５０ｍｍｏｌ）を数回に分けて加えた。ＮａＮＯ２を加える際に発熱反応が生じ、氷水で冷却した。ＮａＮＯ２の添加後、混合物を室温で３時間攪拌した。得られた懸濁液をろ過し、化合物１１を固体として得た。得られた固体を氷水で洗浄し、オーブン中５０で１２時間乾燥した。
ｂ）化合物１１をＰＯＣｌ３（４０ｍｌ）に加えた。得られた混合物を、激しい反応が終了するまで加熱し、その後、混合物を室温で１２時間攪拌した。ジメチルアニリン（５ｍｌ）を混合物に加え、得られた混合物を９０℃で４時間加熱した。室温に冷却し、混合物をさらに０℃に冷却し、激しい反応がおさまるまで氷を注意深く加えた。得られた混合物をジエチルエーテル（３ｘ１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下乾燥して化合物１２を得た。
ｃ）エチレングリコールジメチルエーテル／エタノール／水（５０ｍｌ，比率は２／１／２）の混合溶媒中、化合物１２（３ｇ，１９ｍｍｏｌ）、化合物３（５．９ｇ，１９．１ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（５．８ｇ，４２ｍｍｏｌ）およびパラジウムビストリフェニルホスフィンジクロリド（１ｇ，１．５２ｍｍｏｌ）の混合物を、油浴中、攪拌しながら９５℃で２時間加熱した。室温に冷却後、減圧下溶媒を留去した。残渣を酢酸エチル（１５０ｍｌ）に溶解し、飽和食塩水（２ｘ１００ｍｌ）で洗浄した。合わせた水相を、酢酸エチル（２ｘ１５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下乾燥した。得られた固体を、５０％の酢酸エチルのへキサン溶液で洗浄し、乾燥し、精製された化合物１３（６ｇ，収率１００％）を得た。
ｄ）化合物１３（１４０ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍｌ）溶液に、０℃にて１ｍｌのトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を加えた。１時間後、混合物を減圧乾燥し、粗化合物１４を得、更なる精製は行わずに次工程で使用した。
ｅ）ジイソプロピルエチルアミンおよび４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホニルクロリドを、連続して、化合物１４（１００ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液に０℃で加えた。反応液を室温に昇温し、後処理することなく、コンビフラッシュ（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ：登録商標）を用い、へキサン−酢酸エチル（５０：５０〜２０：８０）で精製し、目的化合物である２−［１−（４−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−ピリジン−４−カルボン酸アミド（１５）を白色固体として得た（３０ｍｇ，収率３０％）。
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ8.98 (d, 1H, J=5.2 Hz), 8.36 (bd, 1H, NH), 7.99 (d, 2H, J=9.2 Hz), 7.96 (bd, 1H, NH), 7.80 (d, 1H, J=5.2 Hz), 7.63 (m, 2H), 7.39 (m, 1H), 3.89 (m, 2H), 3.34 (m, 2H), 2.7 3 (m, 2H);
MS: 429, 451.
【０１１１】
同様に、２−［１−（３−トリフルオロメチルベンゼンスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−ピリジン−４−カルボン酸アミドを、化合物１４および３−トリフルオロメチルベンゼンスルホニルクロリドから得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ8.98 (d, 1H, J=4.8 Hz), 8.36 (bd, 1H, NH), 8.18 (d, 1H, J=7.6 Hz), 8.11 (d, 1H, J=8.4 Hz), 8.079 (s, 1H), 7.96 (bd, 1H, NH), 7.91 (t, 1H, J=4.0 Hz), 7.80 (d, 1H, J=4.8 Hz), 7.40 (m, 1H), 3.92 (m, 2H), 3.36 t, 2H, J=5.6 Hz), 2.72 (m, 2H);
MS: 413 (M + H+), 454 (M + Na).
【０１１２】
実施例５
１’−（３−トリフルオロメチルベンゼンスルホニル）−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−［３，４’］ビピリジニル−２−カルボン酸メチルエステル（１９）
１’−（３−トリフルオロメチルベンゼンスルホニル）−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−［３，４’］ビピリジニル−２−カルボン酸シクロプロピルメチルアミド（２１）
【化１９】
0005421368.tif 000021
ａ）化合物１６ａ（１ｇ，４．９ｍｍｏｌ，Ｍａｔｒｉｘ）のメタノール溶液に、室温で、数滴の濃硫酸を加えた。混合物を１２時間攪拌した。メタノールを除去した後、粗残渣を、シリカゲルカラム（コンビフラッシュ（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ：登録商標））を用い、へキサン−酢酸エチル（８０：２０〜５０：５０）で精製し、化合物１６ｂ（４５０ｍｇ，４１％）を得た。化合物１７（収率８２％）は、化合物１６ｂを出発原料とし、実施例１に記載された化合物４の合成と同様の方法で合成した。
ｂ）実施例４に記載された化合物５の合成と同様の方法で、化合物１７を４ＮＨＣｌで処理することにより、１’−（３−トリフルオロメチルベンゼンスルホニル）−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−［３，４’］ビピリジニル−２−カルボン酸メチルエステル（１９）を合成した。実施例２に記載された化合物７の合成と同様の方法で、化合物１８を３−トリフルオロメチルベンゼンスルホニルクロリド（６）と反応させ、化合物１９（収率３８％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ8.75 (dd, 1H, J=2, 5.2 Hz), 8.11 (s, 1H), 8.05 (d, 1H, J=9.2 Hz), 7.92 (d, 1H, J=8 Hz), 7.76 (t, 1H, J=8 Hz), 7.71 (dd, 1H, J=2, 7.6 Hz), 7.61 (dd, 1H, J=4.8, 8 Hz), 5.59 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.83 (m, 2H), 3.45 (t, 2H, J=5.6 Hz), 2.51 (m, 2H);
MS: 427 (M+H+).
ｃ）化合物１９を、室温にて、メタノール−２Ｎ  ＮａＯＨ水溶液混合物で１２時間処理し、混合物を０℃に冷却し、希塩酸を用いてｐＨ１の酸性に調製した。得られた混合物を凍結乾燥し、粗化合物２０を更なる精製を行わずに次工程に使用した。
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ8.67 (dd, 1H, J=4.4, 2 Hz), 8.12 (s, 1H), 8.05 (d, 1H, J=8 Hz), 7.92 (d, 1H, J=8 Hz), 7.75 (t, 1H, J=8 Hz), 7.54 (dd, 1H, J=7.6, 1.6 Hz), 7.45 (dd, 1H, J=4.8, 8 Hz), 5.539 (m, 1H), 3.82 (m, 2H), 3.45 (t, 2H, J=5.6 Hz), 2.51 (m, 2H);
MS: 427, 450.
ｄ）ジイソプロピルエチルアミン（７２ｍｌ，０．３９ｍｍｏｌ）およびシクロプロピルメチルアミンを、連続して、０℃にて、化合物２０（５３ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１７ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）およびＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’エチルカルボジイミド塩酸塩（２５ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン懸濁液中に加えた。得られた混合物を、室温に昇温した。反応液を後処理することなく、コンビフラッシュ（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ：登録商標）を用い、へキサン−酢酸エチル（５０：５０〜２０：８０）で精製し、目的化合物２１（７ｍｇ，収率１２％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ8.28 (dd, 1H, J=1.6, 4.8 Hz), 8.00 (bt, 1H, NH), 7.86 (s, 1H), 7.79 (d, 1H, J=7.6 Hz), 7.65 (d, 1H, J=7.6 Hz), 7.48 (t, 1H, J=8 Hz), 7.27 (dd, 1H, J=2, 8 Hz), 7.17 (dd, 1H, J=4.4, 7.6 Hz), 5.20 (m, 1H), 3.58 (m, 2H), 3.23 (t, 2H, J=5.6 Hz), 2.97 (dd, 2H, J=6, 7.2 Hz), 2.28 (m, 2H), 0.79 (m, 1H), 0.30 (m, 2H), 0.010 (m, 2H);
MS: 468 (M + H+).
【０１１３】
同様に、以下の化合物を、化合物２０と適切な試薬（カッコ内は反応試薬名）を反応させることにより合成した：
１’−（３−トリフルオロメチルベンゼンスルホニル）−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−［３，４’］ビピリジニル−２−カルボン酸２，２，２−トリフルオロエチルアミド（２，２，２−トリフルオロエチルアミン）：
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ8.55 (dd, 1H, J=1.6, 4.4 Hz), 8.55 (bd, 1H, NH), 8.12 (s, 1H), 8.04 (d, 1H, J=8 Hz), 7.90 (d, 1H, J=7.6 Hz), 7.74 (t, 1H, J=7.6 Hz), 7.57 (dd, 1H, J=1.6, 8 Hz), 7.49 (dd, 1H, J=4.8, 7.6 Hz), 5.50 (m, 1H), 4.03 (m, 2H), 3.84 (m, 2H), 3.48 (t, 2H, J=5.6 Hz), 2.50 (m, 2H);
MS: 494 (M + H+), 516 (M + Na).
１’−（３−トリフルオロメチルベンゼンスルホニル）−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−［３，４’］ビピリジニル−２−カルボン酸３，３，３−トリフルオロプロピルアミド（３，３，３−トリフルオロプロピルアミン）：
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ8.52 (dd, 1H, J=2, 4.8 Hz), 8.48 (bt, 1H, NH), 8.12 (s, 1H), 8.05 (d, 1H, J=8 Hz), 7.90 (d, 1H, J=8 Hz), 7.74 (t, 1H, J=7.6 Hz), 7.56 (dd, 1H, J=2, 8 Hz), 7.46 (dd, 1H, J=4.8, 8 Hz), 5.48 (m, 1H), 3.85 (m, 2H), 3.65 (q, 2H, J=6.4 Hz), 3.48 (t, 2H, J=5.2 Hz), 2.50 (m, 2H), 2.42 (m, 2H);
MS: 508 (M + H+), 530 (M + Na). 
【０１１４】
以下の化合物は、適切な試薬を用い、実施例５に記載の方法と同様の方法で合成した：
１’−（４−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニル）−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−［３，４’］ビピリジニル−２−カルボン酸２，２，２−トリフルオロエチルアミド：
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ8.55 (dd, 1H, J=1.6, 4.8 Hz), 8.54 (bd, 1H, NH), 7.91(m, 2H), 7.56 (dd, 1H, J=1.6, 7.6 Hz), 7.47 (dd, 1H, J=4.8, 7.6 Hz), 7.40 (m, 2H), 5.49 (m, 1H), 4.02 (m, 2H), 3.82 (m, 2H), 3.48 (t, 2H, J=5.6 Hz), 2.49 (m, 2H);
MS: 510 (M + H+), 532 (M + Na).
１’−（４−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニル）−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−［３，４’］ビピリジニル−２−カルボン酸３，３，３−トリフルオロプロピルアミド：
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ8.52 (dd, 1H, J=2, 4.8 Hz), 8.47 (bt, 1H, NH), 7.91 (m, 2H), 7.54 (dd, 1H, J=2, 8 Hz), 7.45 (dd, 1H, J=3.2, 8 Hz), 7.40 (m, 2H), 5.47 (m, 1H), 3.84 (m, 2H), 3.65 (q, 2H, J=6.4, 6.8 Hz), 3.48 (t, 2H, J=5.2 Hz), 2.51 (m, 2H), 2.42 (m, 2H);
MS: 524 (M + H+), 546 (M + Na).
１’−（４−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニル）−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−［３，４’］ビピリジニル−２−カルボン酸シクロプロピルメチルアミド：
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ8.29 (dd, 1H, J=2, 4.8 Hz), 8.07 (bt, 1H, NH), 7.65 (m, 2H), 7.31 (dd, 1H, J=1.6, 7.6 Hz), 7.20 (dd, 1H, J=4.8, 7.6 Hz), 7.16 (d, 2H, J=8 Hz), 5.22 (m, 1H), 3.57 (m, 2H), 3.23 (t, 2H, J=5.2 Hz), 3.00 (dd, 2H, J=5.6, 7.2 Hz), 2.28 (m, 2H), 0.81 (m, 1H), 0.32 (m, 2H), 0.026 (m, 2H);
MS: 482 (M + H+), 504 (M + Na).
【０１１５】
実施例６
１’−（３−トリフルオロメチルベンゼンスルホニル）−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−［２，４’］ビピリジニル−６−カルボン酸シクロプロピルメチルアミド（２７）
１’−（３−トリフルオロメチルベンゼンスルホニル）−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−［２，４’］ビピリジニル−６−カルボン酸アミド（２８）
【化２０】
0005421368.tif 000022
ａ）１’−（３−トリフルオロメチルベンゼンスルホニル）−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−［２，４’］−ビピリジニル−６−カルボン酸シクロプロピルメチルアミド（２７）は、実施例５に記載された化合物２１の合成方法にしたがって、出発原料として化合物１６の代わりに化合物２２を用いて合成した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ8.01 (s, 1H), 7.98 (dd, 1H, J=0.8, 8 Hz), 7.95 (d, 1H, J=8 Hz), 7.91 (bt, 1H, NH), 7.77 (d, 1H, J=8 Hz), 7.71 (t, 1H, J=7.6 Hz), 7.62 (t, 1H, J=7.6 Hz), 7.38 (dd, 1H, J=0.8, 8 Hz), 6.46 (m, 1H), 3.81 (m, 2H), 3.34 (t, 2H, J=6 Hz), 3.24 (dd, 2H, J=6, 6.8 Hz), 2.71 (m, 2H), 0.98 (m, 1H), 0.45 (m, 2H), 0.79 (m, 2H);
MS: 466 (M + H+), 489 (M + Na).
同様に、以下の化合物は、化合物２６を出発原料とし、適切な反応試薬（カッコ内は反応試薬名）を用いて合成した：
１’−（３−トリフルオロメチルベンゼンスルホニル）−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−［２，４’］−ビピリジニル−６−カルボン酸２，２，２−トリフルオロエチルアミド（２，２，２−トリフルオロエチルアミン）：
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ8.24 (bt, 1H, NH), 8.13 (s, 1H), 8.12 (d, 1H, J=7.6 Hz), 8.07 (d, 1H, J=8 Hz), 7.89 (d, 1H, J=7.6 Hz), 7.88 (t, 1H, J=7.6 Hz), 7.74 (t, 1H, J=7.6 Hz), 7.56 (d, 1H, J=8 Hz), 6.59 (m, 1H), 4.15 (m, 2H), 3.95 (m, 2H), 3.46 (t, 2H, J=5.6 Hz), 2.81 (m, 2H);
MS: 494 (M + H+), 516 (M + Na).
１’−（３−トリフルオロメチルベンゼンスルホニル）−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−［２，４’］−ビピリジニル−６−カルボン酸３，３，３−トリフルオロプロピルアミド（３，３，３−トリフルオロプロピルアミン）：
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ8.25 (bt, 1H, NH), 8.13 (s, 1H), 8.081 (m, 1H), 7.90 (d, 1H, J=7.6 Hz), 7.85 (t, 1H, J=8 Hz), 7.74 (t, 1H, J=8 Hz), 7.53 (dd, 1H, J=0.8, 8.4 Hz), 6.58 (m, 1H), 3.93 (m, 2H), 3.78 (q, 2H, J=6.4 Hz), 3.45 (t, 2H, J=6 Hz), 2.81 (m, 2H), 2.49 (m, 2H);
MS: 508 (M + H+), 530 (M + Na).
【０１１６】
以下の化合物は、適切な試薬を用い、実施例６に記載の方法に従って合成した：
１’−（４−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニル）−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−［２，４’］−ビピリジニル−６−カルボン酸２，２，２−トリフルオロエチルアミド：
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ8.256 (bd, 1H, NH), 8.12 (dd, 1H, J=0.8, 7.6 Hz), 7.93 (m, 2H), 7.88 t, 1H, J=8 Hz), 7.56 (dd, 1H, J=1.2, 8 Hz), 7.40 (m, 2H), 6.58 (m, 1H), 4.15 (m, 2H), 3.92 (m, 2H), 3.44 (t, 2H, J=5.6 Hz), 2.82 (m, 2H);
MS: 510 (M + H+), 532 (M + Na).
１’−（４−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニル）−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−［２，４’］−ビピリジニル−６−カルボン酸３，３，３−トリフルオロプロピルアミド：
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ8.29 (bt, 1H, NH), 8.10 (dd, 1H, J=0.8, 7.6 Hz), 7.93 (m, 2H), 7.86 (t, 1H, J=7.6 Hz), 7.54 (dd, 1H, J=1.2, 8 Hz), 7.40 (dd, 2H, J=0.8, 8.8 Hz), 6.58 (m, 1H), 3.92 (m, 2H), 3.78 (m, 2H), 3.43 (t, 2H, J=5.6 Hz), 2.81 (m, 2H), 2.49 (m, 2H);
MS: 524 (M + H+), 546 (M + Na).
１’−（４−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニル）−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−［２，４’］−ビピリジニル−６−カルボン酸４−フルオロフェニルアミド：
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ8.09-7.96 (m, 4H), 7.80 (m, 2H), 7.76 (m, 2H), 7.55 (m, 2H), 7.15 (m, 2H), 6.85 (m, 1H), 3.94 (m, 2H), 3.46 (t, 2H, J=6 Hz), 2.88 (m, 2H);
MS: 522 (M + H+), 544 (M + Na).
ｂ）１’−（３−トリフルオロメチルベンゼンスルホニル）−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−［２，４’］ビピリジニル−６−カルボン酸アミド（２８）は、以下のように合成した。化合物２５（５５ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）および２ＭＮＨ３のメタノール溶液を、室温で１２時間攪拌した。混合物を濃縮し、固体を２０％酢酸エチル−へキサンで洗浄し、乾燥し、目的化合物２８（４４ｍｇ，収率８５％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ8.16 (d, 1H, J=7.6 Hz), 8.12 (s, 1H), 8.00 (d, 1H, J=8 Hz), 7.98 (dd, 1H, J=1.2, 7.6 Hz), 7.91 (t, 1H, J=7.6 Hz), 7.86 (t, 1H, J=8 Hz), 7.70 (dd, 1H, J=1.2, 8 Hz), 6.78 (m, 1H), 3.93 (m, 2H), 3.45 (t, 2H, J=6 Hz), 2.79 (m, 2H); MS: 412 (M + H+), 434 (M + Na).
同様に、化合物２５を出発原料とし、適切な試薬（カッコ内や反応試薬名）を用い、以下の化合物を合成した：
１’−（３−トリフルオロメチルベンゼンスルホニル）−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−［２，４’］ビピリジニル−６−カルボン酸２−ヒドロキシエチルアミド（エタノールアミン）［生成物は、水での後処理を行わず、コンビフラッシュ（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ：登録商標）で精製した（４４ｍｇ，収率７０％）］：
1H NMR (400 MHz, CD3OD): 8.15 (m, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.022-7.85 (m, 4H), 7.69 (m, 1H), 6.79 (m, 1H), 3.93 (m, 2H), 3.73 (m, 2H), 3.57 (m, 2H), 3.45 (m, 2H), 2.80 (m, 2H);
MS: 456 (M + H+), 478 (M + Na).
１’−（３−トリフルオロメチルベンゼンスルホニル）−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−［２，４’］ビピリジニル−６−カルボン酸１，３−ジヒドロプロパン−２−イルアミド（２−アミノ−１，３−プロパンジオール）［生成物は、水での後処理を行わず、コンビフラッシュ（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ：登録商標）で精製した（５７ｍｇ，収率５３％）］：
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ8.16 (d, 1H, J=8 Hz), 8.13 (s, 1H), 8.00 (m, 1H), 7.93 (t, 1H, J=7.6 Hz), 7.86 (t, 1H, J=7.6 Hz), 7.71 (dd, 1H, J=1.2, 8 Hz), 6.77 (m, 1H), 4.13 (m, 1H), 3.92 (m, 2H), 3.81 (dd, 2H, J=5.2, 11 Hz), 3.74 (dd, 2H, J=5.2, 11 Hz), 3.45 (t, 2H, J=6 Hz), 2.80 (m, 2H);
MS: 486 (M + H+). 
【０１１７】
実施例７
１’−（３−トリフルオロメチルベンゼンスルホニル）−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−［２，４’］ビピリジニル−６−カルボニトリル（３２）
Ｎ−シクロプロピルメチル−１’−（４−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニル）−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−［２，４’］ビピリジニル−６−カルボキシアミジン（３４）
【化２１】
0005421368.tif 000023
ａ）１’−（３−トリフルオロメチルベンゼンスルホニル）−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−［２，４’］ビピリジニル−６−カルボニトリル（３２）は、実施例１に記載されている化合物７の合成と同様の方法で、化合物１の代わりに２−クロロ−６−シアノピリジン（２２）を出発原料として用いて合成した。
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ8.15 (d, 1H, J=8.4 Hz), 8.12 (s, 1H), 8.00 (d, 1H, J=7.6 Hz), 7.92 (m, 1H), 7.86 (m, 1H), 7.80 (m, 1H), 7.70 (m, 1H), 6.76 (m, 1H), 3.93 (m, 2H), 3.43 (m, 2H), 2.73 (m, 2H);
MS: 394 (M + H+).
ｂ）Ｎ−シクロプロピルメチル−１’−（４−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニル）−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−［２，４’］ビピリジニル−６−カルボキシアミジン（３４）は、以下のように合成した。化合物３３は、化合物３２を合成する上記の方法にしたがって、３−トリフルオロメチルベンゼンスルホニルクロリドの代わりに４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホニルクロリドを用いて合成した。化合物３３（１５４ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）のエタノール溶液に、シクロプロピルメチルアミン（５２ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を５５℃で１２時間加熱した。混合物を水による後処理なしに、コンビフラッシュ（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ：登録商標）を用いて精製し、更に分取用ＴＬＣにより精製し、目的化合物３４（７ｍｇ，収率４％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ7.97-7.85 (m, 4H), 7.77 (d, 1H, J=8 Hz), 7.43 (d, 2H, J=8.8 Hz), 6.76 (m, 1H), 3.81 (m, 2H), 3.32 (m, 4H), 2.71 (m, 2H), 1.14 (m, 1H), 0.58 (m, 2H), 0.31 (m, 2H);
MS: 481 (M + H+).
【０１１８】
実施例８
２−［１−（３−トリフルオロメチルベンゼンスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］ピリジン−４−カルボン酸シクロプロピルアミド（３９）
【化２２】
0005421368.tif 000024
２−［１−（３−トリフルオロメチルベンゼンスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］ピリジン−４−カルボン酸シクロプロピルアミド（３９）は、以下のように合成した：
ａ）化合物３７は、実施例１に記載された化合物４の合成方法と同様に、まず化合物３５（１５８ｍｇ，１ｍｍｏｌ，Ｃｈｅｍ−Ｉｍｐｅｘ）を出発原料として、化合物３６を合成した。ジイソプロピルエチルアミン（１３８μｌ，０．７５ｍｍｏｌ）およびシクロプロピルアミン（２０μｌ，０．２７ｍｍｏｌ）を、０℃にて、化合物３６（７５ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（３３ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’エチルカルボジイミド塩酸塩（５３ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液に、連続して加えた。混合物を室温まで昇温し、３時間攪拌した。混合物を減圧乾燥し、粗化合物３７（１５０ｍｇ，収率５０％）を得た。
ｂ）工程ａ）の残渣を酢酸エチルに溶解し、ＨＣｌの１，４−ジオキサン溶液を０℃にて加えた。混合物をゆっくり室温に昇温し、１２時間攪拌した。固体をろ過し、へキサンで洗浄し、乾燥し、化合物３８を得た。化合物３８のジクロロメタン懸濁液に、０℃にて、ジイソプロピルエチルアミン（１３８ｍｌ，０．７５ｍｍｏｌ）、続いて３−トリフルオロメチルベンゼンスルホニルクロリドを加えた。反応は１０分以内に終了し、粗生成物を水での後処理を行うことなしに、コンビフラッシュ（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ：登録商標）を用いて精製し、目的化合物３９（２８ｍｇ，化合物３６から収率２５％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD):   8.81 (m, 1H), 8.04 (m, 2H), 7.86 (m, 1H), 7.71 (m, 2H), 7.28 (m, 1H), 3.84 (m, 2H), 3.30 (m, 2H), 2.77 (m, 1H), 2.68 (m, 2H), 0.74 (m, 2H), 0.59 (m, 2H);
MS: 453 (M + H+).
以下の化合物を上記の方法に従って合成した：
２−［１−（３−トリフルオロメチルベンゼンスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］ピリジン−４−カルボン酸シクロプロピルメチルアミド：
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ8.82 (d, 1H, J=4.8 Hz), 8.05 (s, 1H), 7.97 (d, 1H, J=8.4 Hz), 7.89 (bt, 1H, NH), 7.87 (d, 1H, J=4.8 Hz), 7.81 (d, 1H, J=7.6 Hz), 7.65 (t, 1H, J=7.2 Hz), 7.17 (m, 1H), 3.90 (m, 2H), 3.37 (t, 2H, J=5.6 Hz), 3.28 (dd, 2H, J=5.6, 7.2 Hz), 2.80 (m, 2H), 1.01 (m 1H), 0.52 (m, 2H), 0.23 (m, 2H);
MS: 467 (M + H+).
２−［１−（４−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］ピリジン−４−カルボン酸シクロプロピルアミド：
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ8.78 (d, 1H, J=5.2 Hz), 7.85 (m, 2H), 7.70 (d, 1H, J=5.2 Hz), 7.38 (m, 2H), 7.23 (m, 1H), 3.80 (m, 2H), 3.27 (t, 2H, J=6 Hz), 2.75 (m, 1H), 2.69 (m, 2H), 0.73 (m, 2H), 0.58 (m, 2H);
MS: 469 (M + H+).
【０１１９】
実施例９
５−クロロ−１’−（３−トリフルオロメチルベンゼンスルホニル）−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−［２，４’］ビピリジニル−６−カルボン酸シクロプロピルアミド（４４）
【化２３】
0005421368.tif 000025
５−クロロ−１’−（３−トリフルオロメチルベンゼンスルホニル）−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−［２，４’］ビピリジニル−６−カルボン酸シクロプロピルアミド（４４）は、実施例８に記載された化合物３９の合成方法と同様の方法で、化合物３５の代わりに３，６−ジクロロピリジン−２−カルボン酸（４０）（Ｍａｔｒｉｘ）を出発化合物として合成した。
1H NMR (400 MHz, CD3OD):  δ8.15 (d, 1H, J=7.6 Hz), 8.12 (s, 1H), 8.02 (d, 1H, J=8.4 Hz), 7.86 (m, 2H), 7.59 (d, 1H, J=8.4 Hz), 6.72 (m, 1H), 3.90 (m, 2H), 3.42 (t, 2H, J=5.6 Hz), 2.87 (m, 1H), 2.72 (m, 2H), 0.84 (m, 2H), 0.66 (m, 2H);
MS: 486 (M + H+).
同様に、５−クロロ−１’−（４−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニル）−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−［２，４’］ビピリジニル−６−カルボン酸シクロプロピルアミドは、最終工程において３−トリフルオロメチルベンゼンスルホニルクロリドの代わりに４−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニルクロリドを用いて合成した。
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ7.99 (m, 2H), 7.85 (d, 1H, J=8.4 Hz), 7.59 (d, 1H, J=8.4 Hz), 7.54 (m, 2H), 6.72 (m, 1H), 3.87 (m, 2H), 3.39 (t, 2H, J=5.6 Hz), 2.87 (m, 1H), 2.73 (m, 2H), 0.83 (m, 2H), 0.66 (m, 2H);
MS: 502 (M + H+).
【０１２０】
実施例１０
６’−オキソ−１’−（３−トリフルオロメチルベンゼンスルホニル）−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−［２，４’］ビピリジニル−６−カルボン酸シクロプロピルアミド（４５）
【化２４】
0005421368.tif 000026
６’−オキソ−１’−（３−トリフルオロメチルベンゼンスルホニル）−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−［２，４’］ビピリジニル−６−カルボン酸シクロプロピルアミド（４５）は、以下のように合成した。過剰のＭｎＯ２を、実施例２で合成された化合物７（１４０ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）溶液に、室温で加えた。得られた懸濁液を１２時間攪拌した。混合物をろ紙を用いてろ過し、水での後処理なしコンビフラッシュ（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ：登録商標）を用いて精製し、目的化合物４５（１１ｍｇ，収率８％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ8.27 (d, 1H, J=9.6 Hz), 8.26 (s, 1H), 8.18 (dd, 1H, J=0.8, 7.6 Hz), 7.87 (t, 1H, J=8 Hz), 7.84 (d, 1H, J=8 Hz), 7.77 (bd, 1H, NH), 7.65 (m, 2H), 6.54 (m, 1H), 4.19 (t, 2H, J=6.4 Hz), 3.09 (dt, J=1.2, 6.8 Hz), 2.84 (m, 1H), 0.86 (m, 2H), 0.60 (m, 2H);
MS: 466 (M + H+).
【０１２１】
実施例１１
６−［８−（３−トリフルオロメチルベンゼンスルホニル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−３−イル］ピリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド（５５）
【化２５】
0005421368.tif 000027
６−［８−（３−トリフルオロメチルベンゼンスルホニル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−３−イル］ピリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド（５５）は以下のように合成した：
ａ）化合物４６（１ｇ，４．４ｍｍｏｌ，Ｃｈｅｍ−Ｉｍｐｅｘ）のＴＨＦ（５ｍｌ）溶液に、ヘキサメチルジシレートナトリウム（２．４ｍｌ，２Ｍ／ＴＨＦ，アルドリッチ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液を、−６０℃で加えた。添加後、混合物を−２０℃まで昇温し、２０分間同じ温度で維持した。ペルフルオロブタンスルホニルフルオリド（１．３５ｇ，４．４ｍｍｏｌ，アルドリッチ）を−２０℃で加え、混合物を−２０℃で２０分間攪拌した。粗生成物をシリカゲルカラムで精製し（０−１０％酢酸エチル−へキサン）、化合物４７（１．９ｇ，収率８５％）を得た。
ｂ）化合物４７（１．９ｇ，３．７５ｍｍｏｌ）、化合物４８（９４８ｍｇ，３．７５ｍｍｏｌ，Ｃａｒｂｏｃｏｒｅ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）ＣＨ２Ｃｌ２（８６ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ，アルドリッチ）、ジフェニルホスフィノフェロセン（６１ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ，アルドリッチ）およびＫＯＡｃ（１．０３ｇ，１０．５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１５ｍｌ）懸濁液を、８５℃で１時間加温した。室温に冷却した後、反応混合物を酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈し、飽和食塩水で洗浄した。水相を更に酢酸エチル（２ｘ１００ｍｌ）で抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧乾燥した。得られた残渣を、コンビフラッシュ（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ：登録商標）を用い、へキサン−酢酸エチル（９０：１０〜８０：２０）で精製し、化合物４９（６８８ｍｇ，収率５５％）を得た。
ｃ）化合物５１は、実施例６に記載された化合物２３の合成と同様の方法で、化合物５０（アルドリッチ）を出発原料として合成した。化合物５１（７２ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）のメタノール（１ｍｌ）溶液に、ＮａＯＨ（１ｍｌ，２Ｎ）水溶液を加えた。得られた溶液を１２時間攪拌した。メタノールを減圧下除去し、残渣を水で希釈し、０℃にて、ＨＣｌ水溶液を加えてｐＨ５の酸性に調製した。白色沈殿を含む懸濁液を、酢酸エチル（３ｘ２０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下乾燥し、化合物５２（６０ｍｇ，収率８７％）を得た。
ｄ）６−［８−（３−トリフルオロメチルベンゼンスルホニル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−３−イル］ピリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド（５５）は、実施例８に記載された化合物３９の合成方法と同様の方法で、化合物５２を出発原料として、収率５０％で合成した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ8.16 (s, 1H), 8.10 (d, 1H, J=8 Hz), 8.09 (dd, 1H, J=0.8, 7.6 Hz), 7.97 (bd, 1H, NH), 7.78 (t, 1H, J=8 Hz), 7.70 (d, 1H, J=7.6 Hz), 7.56 (t, 1H, J=7.6 Hz), 7.34 (dd, 1H, J=0.8, 8 Hz), 6.84 (dt, 1H, J=6, 1.6 Hz), 4.60 (m, 2H), 2.92 (m, 2H), 2.45 (d, 1H, J=16 Hz), 2.18 (m, 1H), 2.01 (m, 2H), 1.72 (m, 1H), 0.92 (m, 2H), 0.68 (m, 2H);
MS: 478 (M + H+), 500 (M + Na).
【０１２２】
実施例１２
２−［１−（４−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］オキサゾール−４−カルボン酸シクロプロピルアミド（６１）
【化２６】
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２−［１−（４−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］オキサゾール−４−カルボン酸シクロプロピルアミド（６１）は、実施例５に記載された化合物２１の合成方法と同様の方法で、化合物５６（Ｓｙｎｃｈｅｎ）を出発原料として合成した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ8.03 (s, 1H), 7.80 (m, 2H), 7.30 (m, 2H), 6.85 (s, 1H), 6.58 (m, 1H), 3.79 (m, 2H), 3.28 (t, 2H, J=5.6 Hz), 2.78 (m, 1H), 2.62 (m, 2H), 0.79 (m, 2H), 0.57 (m, 2H);
MS: 458 (M + H+), 480 (M + Na).
【０１２３】
実施例１３
１’−［２，２，２−トリフルオロ−１−（４−トリフルオロメトキシフェニル）エチル］−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−［２，４’］ビピリジニル−６−カルボン酸シクロプロピルアミド（６４）
【化２７】
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ａ）１−ブロモ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン（６２）（２３．４ｇ，９７．０ｍｍｏｌ，ＷＡＣＯ）のジエチルエーテル（３０ｍｌ）溶液を、３０分かけて、マグネシウム（２．６０ｇ，１０７ｍｍｏｌ）およびヨウ素（触媒量）のジエチルエーテル（８ｍｌ）懸濁液に滴下し、室温で１時間攪拌した。トリフルオロ酢酸無水物（ＴＦＡＡ）（１７．８ｍｌ，１２６ｍｍｏｌ）を反応液に０℃で滴下し、室温で１時間攪拌した。反応をＨＣｌ水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下濃縮した。得られた残渣を、カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／へキサン：１／９９〜２０／８０）により精製し、２，２，２−トリフルオロ−１−（４−トリフルオロメトキシフェニル）エタノン（６３）（５９９ｍｇ，収率２％）を無色オイルとして得た。
【化２８】
0005421368.tif 000030
ｂ）塩化チタン（ＩＶ）（０．０９８ｍｌ，０．８８７ｍｍｏｌ）を、Ｎ−シクロプロピル−６−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ピコリンアミドフリーベース（５ｂ）（４３２ｍｇ，１．７７ｍｍｏｌ）、２，２，２−トリフルオロ−１−（４−トリフルオロメトキシフェニル）エタノン（６３）（４５８ｍｇ，１．７７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．４９２ｍｌ，３．５５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１２ｍｌ）溶液に加え、室温で１８時間攪拌した。シアノ水素化ほう素ナトリウム（３３４ｍｇ，５．３２ｍｍｏｌ）のメタノール（４ｍｌ）溶液を、反応液に加え、１９時間攪拌した。反応をＮａＯＨ水溶液（２Ｎ）でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／へキサン：６７／３３）によって精製し、１’−［２，２，２−トリフルオロ−１−（４−トリフルオロメトキシフェニル）エチル］−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−［２，４’］ビピリジニル−６−カルボン酸シクロプロピルアミド（６４）（２２６ｍｇ，収率２６％）を淡橙色オイルとして得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ8.04 (m, 1H), 8.00 (brs, 1H), 7.77 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.47 (m, 3H), 7.26 (m, 2H),  6.58 (m, 1H), 4.21 (q, J = 7.9 Hz, 1H), 3.45 (m, 2H), 2.97 (m, 1H), 2.90 (m, 1H), 2.80 (m, 1H), 2.66 (m, 2H), 0.88 (m, 2H), 0.65 (m, 2H);
MS: 486 (M + H+).  
【化２９】
0005421368.tif 000031
【０１２４】
実施例１４
１’−［２−ヒドロキシ−１−（４−トリフルオロメトキシフェニル）エチル］−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−［２，４’］ビピリジニル−６−カルボン酸シクロプロピルアミド（６７）
【化３０】
0005421368.tif 000032
ａ）硫酸（０．４８４ｍｌ，９．０８ｍｍｏｌ）を、２−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）酢酸（２．０ｇ，９．０８ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍｌ）溶液に滴下し、還流下５時間加熱した。反応液を減圧下濃縮し、酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／へキサン：０／１００〜２０／８０）で精製し、エチル２−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセテート（２．０６ｇ，収率９１％）を黄色オイルとして得た。
【化３１】
0005421368.tif 000033
ｂ）エチル２−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセテート（１．９９ｇ，８．００ｍｍｏｌ）、Ｎ−ブロムスクシンイミド（ＮＢＳ）（１．５７ｇ，８．８０ｍｍｏｌ）および２，２’−アゾビス（２−メチルプロピオニトリル）（ＡＩＢＮ）（６６ｍｇ，０．４００ｍｍｏｌ）の四塩化炭素（１０ｍｌ）混合物を、還流下５時間加熱した。反応混合物を減圧下濃縮し、ジエチルエーテル（２００ｍｌ）で希釈し、水および飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下濃縮し、エチル２−ブロモ−２−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセテート（６５）（２．７０ｇ，定量的収率）を黄色オイルとして得た。
【化３２】
0005421368.tif 000034
ｃ）Ｎ−シクロプロピル−６−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ピコリンアミドフリーベース（５ｂ）（２００ｍｇ，０．８２２ｍｍｏｌ）、エチル２−ブロモ−２−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセテート（６５）（４０３ｍｇ，１．２３ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２２７ｍｇ，１．６４ｍｍｏｌ）およびＫＩ（１４ｍｇ，０．０８２ｍｍｏｌ）の混合物を、アセトニトリル（２ｍｌ）中２時間加熱還流した。反応を水でクエンチし、ＣＨＣｌ３で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／へキサン：６７／３３）で精製し、４−［１−（６−シクロプロピルカルバモイル−３’，６’−ジヒドロ−２’Ｈ−［２，４’］ビピリジニル−１’−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル］安息香酸エチルエステル（６６）（２８９ｍｇ，収率７２％）を黄色シロップとして得た。
【化３３】
0005421368.tif 000035
ｄ）水素化ホウ素リチウム（３４ｍｇ，１．６ｍｍｏｌ）を、４−［１−（６−シクロプロピルカルバモイル−３’，６’−ジヒドロ−２’Ｈ−［２，４’］ビピリジニル−１’−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エチル］安息香酸エチルエステル（６６）（２８２ｍｇ，０．５７６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン／エタノール（３：１，４ｍｌ）溶液に、室温で加え、２０時間攪拌した。反応を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（メタノール／ＣＨＣｌ３：１０／９０）で精製し、１’−［２，２，２−トリフルオロ−１−（４−ヒドロキシメチルフェニル）エチル］−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−［２，４’］ビピリジニル−６−カルボン酸シクロプロピルアミド（６７）（１８７ｍｇ，収率７３％）を無色泡状物質として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ8.05 (dd, J = 1.2, 7.8 Hz, 1H), 8.00 (brs, 1H), 7.78 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 1.2, 7.8 Hz, 1H), 7.34 (m, 2H ), 7.23 (m, 2H), 6.60 (m, 1H), 4.02 (m, 1H), 3.80 (m, 2H), 3.31 (m, 2H), 2.92 (m, 2H), 2.68 (m, 2H), 2.60 (m, 1H), 0.88 (m, 2H), 0.65 (m, 2H);
MS: 448 (M + H+).  
【化３４】
0005421368.tif 000036
【０１２５】
実施例１５
Ｎ−シクロプロピル−６−｛１−［（３−トリフルオロメチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル｝ピコリンアミド塩酸塩（７６）
【化３５】
0005421368.tif 000037
ａ）２，２，２−トリフルオロ酢酸（６８）（６．０ｇ，５２．６ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（８０ｍｌ）溶液を、８０分かけて、水素化アルミニウムリチウム（１．５２ｇ，４０．０ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（１００ｍｌ）懸濁液に、０℃で滴下し、室温で１５時間攪拌した。反応を、メタノール（３．６ｍｌ）、水（３．２ｍｌ）および濃Ｈ２ＳＯ４（６．４ｍｌ）でクエンチし、生じた沈殿物を濾取した。濾液を水および飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下濃縮し、２，２，２−トリフルオロエタン−１，１−ジオール（６９）の粗生成物を得た。得られた粗生成物をメタノール（１０ｍｌ）および氷水（２０ｇ）で希釈し、その後、混合物に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（４．０６ｇ，５８．４ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ水溶液（５０％，８．８ｇ，１１０ｍｍｏｌ）を連続して加えた。反応混合物を、室温で１６時間攪拌し、ジエチルエーテル（５０ｍｌ）で洗浄した。得られた水相を濃塩酸で中和し（ｐＨ＝６）、ジエチルエーテル（１００ｍｌｘ３）で抽出し、水および飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下濃縮した。残渣を蒸留により精製し、（Ｅ）−２，２，２−トリフルオロアセトアルデヒドオキシム（７０）（４．９４ｇ，収率５３％）を無色オイルとして得た（沸点：７５℃）。
【化３６】
0005421368.tif 000038
ｂ）Ｎ−ブロムスクシンイミド（ＮＢＳ）（４．９８ｇ，２８．０ｍｍｏｌ，アルドリッチ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）溶液を、１５分かけて、（Ｅ）−２，２，２−トリフルオロアセトアルデヒドオキシム（７０）（４．９３ｇ，２８．０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍｌ）溶液に滴下し、１６時間攪拌した。反応混合物を氷水（６０ｇ）に注ぎ、ジエチルエーテル（６０ｍｌｘ３）で抽出し、水および飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下濃縮した。残渣を蒸留により精製し、（Ｚ）−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−ヒドロキシアセトイミドイルブロミド（７１）（５．３７ｇ，収率６９％）を橙色オイルとして得た（沸点：８０−１１６℃）。
【化３７】
0005421368.tif 000039
ｃ）トリエチルアミン（５．３５ｍｌ，３８．６ｍｍｏｌ）のトルエン（１５ｍｌ）溶液を、１０分かけて、（Ｚ）−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−ヒドロキシアセトイミドイルブロミド（７１）（５．３５ｇ，１９．３ｍｍｏｌ）および２−プロピン−１−オール（７２）（３．２５ｇ，５７．９ｍｍｏｌ，ＴＣＩ＿ＪＰ）のトルエン（３７．５ｍｌ）溶液に滴下し、室温で１０時間攪拌した。反応を水（３０ｍｌ）でクエンチし、酢酸エチル（５０ｍｌ）で抽出し、飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下濃縮し、（３−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−５−イル）メタノール（７３）（１．８８ｇ，収率４７％）の粗生成物を茶色オイルとして得た。
【化３８】
0005421368.tif 000040
【０１２６】
ｄ）２−ヨードキシ安息香酸（７４）（８０４ｍｇ，２．８７ｍｍｏｌ，アルドリッチ）を、（３−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−５−イル）メタノール（７３）（３００ｍｇ，１．４４ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（３ｍｌ）溶液に室温で加え、８０℃で４時間攪拌した。０℃に冷却した後、不溶物を濾去し、濾液を減圧下濃縮し、３−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−５−カルバルデヒド（７５）（２７０ｍｇ，５７）の粗生成物を淡黄色固体として得た。
【化３９】
0005421368.tif 000041
ｅ）Ｎ−シクロプロピル−６−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ピコリンアミドフリーベース（５ｂ）（１３３ｍｇ，０．５４５ｍｍｏｌ）、３−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−５−カルバルデヒド（７５）（２７０ｍｇ，０．８１８ｍｍｏｌ）および酢酸（０．０３７ｍｌ，０．６５４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍｌ）混合物を、室温で１時間攪拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（３４７ｍｇ，１．６３６ｍｍｏｌ）を、反応混合物に加え、室温で１５時間攪拌した。反応を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍｌ）でクエンチし、酢酸エチル（５０ｍｌｘ３）で抽出し、飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／へキサン：７５／２５〜８５／１５）で精製し、目的のフリーベースを得た。得られたフリーベースを酢酸エチルで希釈し、ＨＣｌ溶液（４Ｎの１，４−ジオキサン溶液）を加えた。得られた個体を、へキサンで粉末化し、Ｎ−シクロプロピル−６−（１−（（３−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−５−イル）メチル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ピコリンアミド塩酸塩（７６）（３３ｍｇ，収率１４％）を淡黄色固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ8.52 (brs, 1H), 8.00 (m, 1H), 7.92 (m, 1H), 7.77 (m, 1H), 7.47 (m, 1H), 6.93 (s, 1H), 4.77 (m, 2H), 3.93 (m, 2H), 2.83-3.20 (m, 5H ), 0.72 (m, 2H), 0.64 (m, 2H);
MS: 393 (M + H+).
【化４０】
0005421368.tif 000042
【０１２７】
実施例１６
１’−（３−トリフルオロメチルベンゼンスルホニル）−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ［２，４’］ビピリジニル−６−シクロプロパノイルアミン（８２）
【化４１】
0005421368.tif 000043
ａ）化合物７７（２．５ｇ，１０．３ｍｍｏｌ，アルドリッチ）、化合物３（３．８ｇ，１２．４ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（２．１２ｇ，２０．６ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（３６２ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）を、ナス型フラスコ中、ＤＭＥ（１０ｍｌ）、エタノール（５ｍｌ）および水（１０ｍｌ）の混合物に溶解した。混合物を、９５℃で２時間攪拌し、室温に冷却し、酢酸エチルでワークアップし、分液し、乾燥し、ロータリーエバポレーターで減圧濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムに付し（へキサン／酢酸エチル）、化合物７８（２．６ｇ，収率７０％）を得た。
【化４２】
0005421368.tif 000044
ｂ）化合物７８を約５ｍｌのＤＣＭに溶解し、その後、約２０ｍｌの２ＮＨＣｌジエチルエーテル溶液を加えた。得られた残渣を、室温で終夜攪拌した。沈殿した化合物７９を減圧下濾取し、乾燥して化合物７９を定量的に得た。
【化４３】
0005421368.tif 000045
ｃ）ベンゼンスルホニルクロリド（６）（０．６５ｍｌ，４．０６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍｌ）溶液を、−２０℃にて、化合物７９（１．０ｇ，４．０６ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（２．２ｍｌ，１６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ懸濁液に滴下した。滴下完了後、混合物をゆっくりと２時間かけて室温まで昇温し、その後水で洗浄した。ＤＣＭ相を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒をエバポレートし、粗化合物８０を得た。粗化合物８０は、更なる精製は行わず、次工程で使用した。
【化４４】
0005421368.tif 000046
ｄ）化合物８１（０．１ｍｌ，０．５５ｍｍｏｌ）を、０℃にて、化合物８０（１９１ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．１ｍｌ）のＤＣＭ（５ｍｌ）溶液に、滴下した。滴下完了後、反応液を終夜かけてゆっくりと室温まで昇温した。混合物を、直接シリカゲルカラムに付し（フラッシュクロマトグラフィー；へキサン／酢酸エチル）、目的化合物８２を白色固体として得た（１６０ｍｇ，収率７１％）。
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ8.02 (d, 1H, J=7.2 Hz), 8.00 (s, 1H), 7.89 (d, 1H, J=8 Hz), 7.81 (d, 1H, J=8.4 Hz), 7.74 (t, 1H, J=7.6 Hz), 7.56 (t, 1H, J=7.6 Hz), 7.07 (d, 1H, J=7.6 Hz), 6.53 (m, 2H), 3.77 (m, 2H), 3.29 (t, 2H, J=6 Hz), 2.60 (m, 2H), 1.78 (m, 1H), 0.86 (m, 2H), 0.76 (m, 2H);
MS: 452 (M + H+).
【化４５】
0005421368.tif 000047
【０１２８】
実施例１７
１’−［（３−トリフルオロメチルベンゼン）アミノスルホニル］−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−［２，４’］ビピリジニル−６−カルボン酸シクロプロピルアミド（８６）
ａ）化合物５のアセトニトリル（５ｍｌ）懸濁液に、ＴＥＡおよび化合物８２（アルドリッチ）を加えた。混合物を室温で終夜攪拌した後、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機相を分離し、乾燥し、エバポレートした。得られた残渣をフラッシュカラムに付し、化合物８３を白色泡状物質として得た（０．２３ｇ，収率７０％）。
【化４６】
0005421368.tif 000048
ｂ）ＣＦ３ＳＯ３Ｍｅ（０．０７ｍｌ，０．６２ｍｍｏｌ）を、化合物８３（０．２３ｇ，０．６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液に０℃で加え、得られた混合物を終夜かけて室温まで昇温した。吸引ろ過により、沈殿物を濾取し、化合物８４を白色固体として得た（２００ｍｇ，８５％）。
【化４７】
0005421368.tif 000049
ｃ）化合物８４（１００ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）および対応するアニリン８５（３２ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）を、アセトニトリルに混合し、その後、この混合物にＴＥＡ（０．２ｍｌ）を加えた。反応混合物を、室温で１４時間攪拌し、その後、溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。残渣をフラッシュカラムに付し、目的化合物８６を白色泡状物質として得た（６０ｍｇ，収率７１％）。
1H NMR (CD3OD): δ  7.30- 8.1 (m, 7H), 6.85 (s, 1H), 4.05 (s, 2H), 3.54 (m, 2H), 2.90 ( m, 1H), 2.65 (m, 2H), 0.60-0.80 (m, 4H);
MS: 467 (M + H+).
【化４８】
0005421368.tif 000050
【０１２９】
実施例１８
本発明の化合物を、先に詳述したＮ型カルシウムチャネル遮断活性についてのカルシウム流入および／または電気生理学的アッセイにおいて試験した。代表的な値を表２に掲げる。
インビトロカルシウム流入アッセイ後のＮ型カルシウムチャネル（ＮＴＣＣ）遮断薬としての試験化合物の評価
【０１３０】
【表２】
0005421368.tif 000051
0005421368.tif 000052
0005421368.tif 000053
0005421368.tif 000054
0005421368.tif 000055
化合物１’−（４−トリフルオロメトキシベンジル）−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ-［２，４’］−ビピリジニル−６−カルボン酸シクロプロピルアミド（９）および６’−オキソ−１’−（３−トリフルオロメチルベンゼンスルホニル）−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−［２，４’］ビピリジニル−６−カルボン酸シクロプロピルアミド（４５）は上記に詳細に記載されているＬ型カルシウムチャネル遮断薬活性のカルシウム流入アッセイにおいても試験されており、そのアッセイにおいて、ＬＴＣＣ ＩＣ５０値は＞２０μＭであった。
【０１３１】
本発明をここで十分に記載したが、当業者によって、本発明の範囲またはそのいずれかの実施形態に影響することなく、広くかつ同等の範囲の条件、処方および他のパラメータ内で本発明を実施できることが理解されるであろう。
本発明の他の実施形態は、明細書の考察、および本明細書に開示された発明の実施から当業者に明らかであろう。明細書および実施例は例としてのみ考慮されることを意図しており、本発明の真の範囲および精神は後述の請求の範囲によって示される。
本明細書で引用された全ての特許および刊行物は、その全体が本明細書において参照により全て組みこまれる。
【配列表】
0005421368000001.app