(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
１種以上の液状の医薬活性成分および１種以上の固形状の医薬活性成分を含む、シームレスカプセルであって、
液状の医薬活性成分が、液状医薬組成物の形態でカプセル内に封入されており、そして、固形状の医薬活性成分が、カプセルシェル層に分散されており、
液状医薬組成物が、液状の医薬活性成分としてω３-脂肪酸エチルエステルを９０％ｗ／ｗ以上含み、
ω３-脂肪酸エチルエステルが、ＥＰＡエチルエステルおよびＤＨＡエチルエステルを含み、液状医薬組成物が、これら２つの成分を合計で８０％ｗ／ｗ以上含み、
液状医薬組成物が、ＥＰＡエチルエステルを４０％ｗ／ｗ以上含み、かつＤＨＡエチルエステルを３４％ｗ／ｗ以上含み、
固形状の医薬活性成分が、スタチンであり、
カプセルシェル層が、グリセリン及びソルビトールを含むシェル組成物により形成される、シームレスカプセル。
【請求項２】
固形状の医薬活性成分を分散させたカプセルシェル層の外側に、さらに、医薬活性成分を含まないシェル層を有する、請求項１記載のシームレスカプセル。
【請求項３】
１種以上の液状の医薬活性成分および１種以上の固形状の医薬活性成分を含む、シームレスカプセルであって、
液状の医薬活性成分が、液状医薬組成物の形態でカプセル内に封入されており、そして、固形状の医薬活性成分が、該液状医薬組成物に分散されており、
液状医薬組成物が、液状の医薬活性成分としてω３-脂肪酸エチルエステルを９０％ｗ／ｗ以上含み、
ω３-脂肪酸エチルエステルが、ＥＰＡエチルエステルおよびＤＨＡエチルエステルを含み、液状医薬組成物が、これら２つの成分を合計で８０％ｗ／ｗ以上含み、
液状医薬組成物が、ＥＰＡエチルエステルを４０％ｗ／ｗ以上含み、かつＤＨＡエチルエステルを３４％ｗ／ｗ以上含み、
固形状の医薬活性成分が、スタチンであり、
カプセルシェル層が、グリセリン及びソルビトールを含むシェル組成物により形成される、シームレスカプセル。
【請求項４】
１種以上の液状の医薬活性成分および１種以上の固形状の医薬活性成分を含む、シームレスカプセルであって、
液状の医薬活性成分が、液状医薬組成物の形態でカプセル内に封入されており、そして、固形状の医薬活性成分が、医薬活性成分を含まないカプセルシェル層上にコーティングされており、
液状医薬組成物が、液状の医薬活性成分としてω３-脂肪酸エチルエステルを９０％ｗ／ｗ以上含み、
ω３-脂肪酸エチルエステルが、ＥＰＡエチルエステルおよびＤＨＡエチルエステルを含み、液状医薬組成物が、これら２つの成分を合計で８０％ｗ／ｗ以上含み、
液状医薬組成物が、ＥＰＡエチルエステルを４０％ｗ／ｗ以上含み、かつＤＨＡエチルエステルを３４％ｗ／ｗ以上含み、
固形状の医薬活性成分が、スタチンであり、
カプセルシェル層が、グリセリン及びソルビトールを含むシェル組成物により形成され、
固形状の医薬活性成分を含むコーティングが、糖衣基剤を含むコーティング液により形成される、シームレスカプセル。
【請求項５】
液状医薬組成物が、欧州薬局方名  OMEGA-3-ACID ETHYL ESTERS 90である、請求項１〜４のいずれか１項に記載のシームレスカプセル。
【請求項６】
固形状の医薬活性成分が、アトルバスタチンである、請求項１〜５のいずれか１項に記載のシームレスカプセル。
【請求項７】
固形状の医薬活性成分が、シンバスタチンである、請求項１〜５のいずれか１項に記載のシームレスカプセル。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、１種以上の液状の医薬活性成分および１種以上の固形状の医薬活性成分を含む、シームレスカプセルに関する。【０００２】
（発明の背景）
近年、医薬品分野において、薬効の相乗作用、副作用の軽減、患者の利便性の向上等を目的とし、複数の医薬活性成分を含有する単一の医薬製剤（合剤）の開発が活発に行われている。
液状の医薬活性成分の製剤に関し、特許文献１は、ω３−アルキルエステルをソフトゼラチンカプセルに充填した、１つの医薬活性成分のみを含有する製剤（単剤）を記載している。
シームレスカプセルに関して、特許文献２および３は、その製造方法を記載している。
【特許文献１】特許第２８１０９１６号公報
【特許文献２】特表平１０−５０６８４１号公報
【特許文献３】特許第３１５９７２４号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
合剤では、それに含まれる複数の医薬活性成分が、それぞれ、対応する医薬活性成分のみを含有する単剤と同等の生体吸収性を示す必要がある。また、合剤では、複数の医薬活性成分の合剤からの溶出速度が、合剤投与後の経時的薬効プロファイルに影響し得ることから、合剤を設計する際に、含有する複数の医薬活性成分の各々の溶出速度が最適となるよう、組成や構成を調節する必要がある。また、合剤では、各医薬活性成分を安定に存在させる必要もある。しかしながら、合剤において、各医薬活性成分の溶出性や安定性を調節することは、含有する複数の医薬活性成分の物性の違いから容易なことではない。さらに、合剤に限らず、固形製剤では、携帯や服用のし易さも求められる。しかしながら、合剤は、一般的に、単剤と比較してサイズが大きくなることが多い。特に、液状の医薬活性成分と固形状の医薬活性成分を配合した合剤において、携帯性や服用性において満足できるものは開発されていない。さらに、合剤は、一般的に、その製造工程が複雑になるため、製造コストも高くなることが多い。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明者らは、上記課題を解決すべく、鋭意研究を行った結果、１種以上の液状の医薬活性成分および１種以上の固形状の医薬活性成分を含むシームレスカプセル、特に、以下の特徴を有するシームレスカプセル：
（Ａ）液状の医薬活性成分が、液状医薬組成物の形態でカプセル内に封入されており、そして、固形状の医薬活性成分が、カプセルシェル層に分散されている、シームレスカプセル（本明細書中、「シームレスカプセル（Ａ）」という）；
（Ｂ）液状の医薬活性成分が、液状医薬組成物の形態でカプセル内に封入されており、そして、固形状の医薬活性成分が、該液状医薬組成物に分散されている、シームレスカプセル（本明細書中、「シームレスカプセル（Ｂ）」という）；または
（Ｃ）液状の医薬活性成分が、液状医薬組成物の形態でカプセル内に封入されており、そして、固形状の医薬活性成分が、医薬活性成分を含まないカプセルシェル層上にコーティングされている、シームレスカプセル（本明細書中、「シームレスカプセル（Ｃ）」という）；
とすることで、上記課題を解決できることを見出し、更なる研究の結果、本発明を完成するに至った。【０００５】
すなわち、本発明は、以下に関する：
［１］  １種以上の液状および１種以上の固形状の医薬活性成分を含む、シームレスカプセル；
［２］  シームレスカプセル（Ａ）である、上記［１］記載のシームレスカプセル；
［３］  固形状の医薬活性成分を分散させたカプセルシェル層の外側に、さらに、医薬活性成分を含まないシェル層を有する、上記［２］記載のシームレスカプセル；
［４］  シームレスカプセル（Ｂ）である、上記［１］記載のシームレスカプセル；
［５］  シームレスカプセル（Ｃ）である、上記［１］記載のシームレスカプセル；
［６］  液状の医薬活性成分が、ω３-脂肪酸エチルエステルである、上記［１］〜［５］のいずれかに記載のシームレスカプセル；
［７］  液状医薬組成物が、ω３-脂肪酸エチルエステルを９０％ｗ／ｗ以上含む、上記［１］〜［５］のいずれかに記載のシームレスカプセル；
［８］  ω３-脂肪酸エチルエステルが、ＥＰＡエチルエステルおよびＤＨＡエチルエステルを含み、液状医薬組成物が、これら２つの成分を合計で８０％ｗ／ｗ以上含む、上記［７］のシームレスカプセル；
［８ａ］  ω３-脂肪酸エチルエステルが、ＥＰＡエチルエステルおよびＤＨＡエチルエステルを含み、液状医薬組成物が、これら２つの成分を合計で７０％ｗ／ｗ以上含む、上記［７］のシームレスカプセル；
［９］  液状医薬組成物が、ＥＰＡエチルエステルを４０％ｗ／ｗ以上含み、かつＤＨＡエチルエステルを３４％ｗ／ｗ以上含む、上記［８］のシームレスカプセル；
［１０］  液状医薬組成物が、欧州薬局方名  OMEGA-3-ACID ETHYL ESTERS 90である、上記［９］のシームレスカプセル；
［１１］  固形状の医薬活性成分が、ラパキスタットアセテートである、上記［１］〜［５］のいずれかに記載のシームレスカプセル；
［１２］  固形状の医薬活性成分が、スタチンである、上記［１］〜［５］のいずれかに記載のシームレスカプセル；
［１３］  固形状の医薬活性成分が、アトルバスタチンである、上記［１２］のシームレスカプセル；
［１４］  固形状の医薬活性成分が、シンバスタチンである、上記［１２］のシームレスカプセル。
【発明の効果】
【０００６】
本発明のシームレスカプセルは、（１）液状および固形状の医薬活性成分のそれぞれが、対応する単剤と同等の生体吸収性を達成でき；（２）液状および固形状の医薬活性成分の各々の溶出性を制御でき；（３）各々の活性成分が安定に存在でき；（４）製剤を小型化できることにより携帯性や服用性に優れ；（５）製造工程を単純化できることにより、従来の合剤よりも製造コストを抑えることができる；などの利点を有する。
【図面の簡単な説明】
【０００７】
【図１】図１は、ラパキスタットアセテートの血中濃度プロファイルを示すグラフである。４８時間時点の血漿中濃度はいずれの製剤においても０であったため、グラフへの記載は省略した。
【図２】図２は、シンバスタチンの血中濃度プロファイルを示すグラフである。４８時間時点の血漿中濃度はいずれの製剤においても０であったため、グラフへの記載は省略した。
【０００８】
（発明の詳細な説明）
以下、本発明を詳細に説明する。
本明細書中、上記「１種以上の液状の医薬活性成分および１種以上の固形状の医薬活性成分を含むシームレスカプセル」、ならびに「シームレスカプセル（Ａ）」、「シームレスカプセル（Ｂ）」および「シームレスカプセル（Ｃ）」をまとめて、本発明のシームレスカプセルという場合がある。【０００９】
本発明のシームレスカプセルは、カプセル内容物およびカプセルシェル層により構成される。【００１０】
（カプセル内容物）
本発明のシームレスカプセルに封入される内容物は、液状医薬組成物である。ここで、液状医薬組成物は、液状の医薬活性成分および添加剤を含むか、あるいは、液状の医薬活性成分自体（添加剤を含まない）であってもよい。また、液状医薬組成物が含有する液状の医薬活性成分は、２種以上の医薬活性成分を組合せてもよい。【００１１】
添加剤としては、通常医薬品分野で使用される添加剤が用いられる。このような添加剤としては、例えば、不活性な希釈剤（例、中鎖脂肪酸トリグリセリド（ＭＣＴ）オイル、オリーブ油、大豆油、コーン油、水、エタノール、またはこれらの混合物）；ｐＨ調整剤（例、クエン酸塩、リン酸塩、炭酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、酢酸塩、アミノ酸塩）；界面活性剤（例、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート８０、ポリオキシエチレン（１６０）ポリオキシプロピレン（３０）グリコール）；安定化剤（例、トコフェロール、エデト酸四ナトリウム、ニコチン酸アミド、シクロデキストリン類）；酸味料（例、アスコルビン酸、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸）；香料（例、メントール、ハッカ油、レモン油、バニリン）；流動化剤（例、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素、タルク）；などが挙げられる。
本発明のシームレスカプセルは、「界面張力調整剤」および「ゲル化促進剤」を共に含有しないことが好ましい。しかし、上記添加剤で、界面張力を変化させる作用および／またはゲル化時間を短縮させる作用を有するものがあっても、界面張力を有意に変化させる量に満たない量、かつ、ゲル化時間を有意に短縮する量に満たない量であれば、本発明のシームレスカプセルに使用してもよい。【００１２】
液状の医薬活性成分は、５〜６０℃で液状であれば特に限定されないが、本発明のシームレスカプセルは、酸化されやすい性質を有する化合物や油状の化合物の製剤化に有利である。
このような液状の医薬活性成分の好適な例としては、高脂血症（例、高コレステロール血症、高LDLコレステロール血症、低HDLコレステロール血症、高トリグリセリド（TG)血症）などの治療、心血管イベントの防止などに有用な、ω３-脂肪酸アルキルエステル（好ましくは、ω３-脂肪酸Ｃ１−６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシル）エステル、より好ましくは、ω３-脂肪酸エチルエステル）などが挙げられる。ここで、ω３-脂肪酸アルキルエステルの「ω３-脂肪酸」としては、例えば、Ｃ１８−２２ω３-脂肪酸（例、オクタデカトリエン酸、オクタデカテトラエン酸、エイコサテトラエン酸、エイコサペンタエン酸、ヘンエイコサペンタエン酸、ドコサペンタエン酸、ドコサヘキサエン酸）が挙げられる。
ω３-脂肪酸エチルエステルは、より具体的には、オクタデカトリエン酸エチルエステル、オクタデカテトラエン酸エチルエステル、エイコサテトラエン酸エチルエステル、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）エチルエステル、ヘンエイコサペンタエン酸エチルエステル、ドコサペンタエン酸エチルエステル、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）エチルエステル、ならびに、これらの２以上を含む混合物（例、欧州薬局方名  OMEGA-3-ACID ETHYL ESTERS 90）が挙げられる。
液状の医薬活性成分がω３-脂肪酸アルキルエステルである場合、液状医薬組成物は、好ましくは、ω３-脂肪酸エチルエステルを９０％ｗ／ｗ以上（９０〜１００％ｗ／ｗ）含む。
ω３-脂肪酸エチルエステルの組成は、好ましくは、ＥＰＡエチルエステルとＤＨＡエチルエステルを、合計で７０％ｗ／ｗ以上（７０〜１００％ｗ／ｗ）、好ましくは８０％ｗ／ｗ以上（８０〜１００％ｗ／ｗ）含み、より好ましくは、ＥＰＡエチルエステルを４０％ｗ／ｗ以上（４０〜６６％ｗ／ｗ）含み、ＤＨＡエチルエステルを３４％ｗ／ｗ以上（３４〜６０％ｗ／ｗ）含み、かつそれらを合計で８０％ｗ／ｗ以上（８０〜１００％ｗ／ｗ）含む。【００１３】
本発明に用いられる液状医薬組成物の好適な具体例は、以下である：
１）ＥＰＡエチルエステルおよび／またはＤＨＡエチルエステルを主成分とする、ω３-脂肪酸アルキルエステルを９０％ｗ／ｗ以上（例、９０〜１００％ｗ／ｗ）含有する、組成物；
２）ＥＰＡエチルエステルおよびＤＨＡエチルエステルの両成分を含有し、かつ、両成分の合計含有率が８０％ｗ／ｗ以上（例、８０〜１００％ｗ／ｗ；好ましくは８０〜９０％ｗ／ｗ）である、上記１）の組成物（ここで、該組成物は、ＥＰＡエチルエステルおよびＤＨＡエチルエステル以外のω３-脂肪酸アルキルエステルを含んでもよい）；
３）ＥＰＡエチルエステルを４０％ｗ／ｗ以上（例、４０〜６６％ｗ／ｗ；好ましくは４０〜５０％ｗ／ｗ）かつＤＨＡエチルエステルを３４％ｗ／ｗ（例、３４〜６０％ｗ／ｗ；好ましくは３４〜４５％ｗ／ｗ）以上含有する、上記２）の組成物（ここで、ＥＰＡエチルエステルとＤＨＡエチルエステルとの合計含有率は８０％ｗ／ｗ以上である。また、該組成物は、ＥＰＡエチルエステルおよびＤＨＡエチルエステル以外のω３-脂肪酸アルキルエステルを含んでもよい）；
４）欧州薬局方名OMEGA-3-ACID ETHYL ESTERS 90で特定される、上記３）の組成物。
上記１）〜４）の液状医薬組成物は、ω３-脂肪酸アルキルエステルのみで構成されていてもよいし、添加剤をさらに含んでいてもよい。
このような添加剤としては、前述するものが挙げられるが、なかでも、安定化剤（好ましくは、α−トコフェロール）が好ましい。安定化剤を用いる場合、液状医薬組成物におけるその含量は、０．３〜０．５％ｗ／ｗである。
上記において、％ｗ／ｗは、液状医薬組成物の全重量に対する含有比率である。【００１４】
本発明のシームレスカプセル（Ｂ）において、上記液状医薬組成物は、さらに、後述する固形状の医薬活性成分を１種以上含む。このような液状医薬組成物は、例えば、固形状の医薬活性成分を、液状医薬組成物に分散させることにより調製することができる。このとき、固形状の医薬活性成分は、最終的に、液状医薬組成物中に溶解していてもよい。【００１５】
（シェル組成物）
本発明のシームレスカプセルにおける、カプセル内容物を被覆するカプセルシェル層（皮膜）は、ゼラチンおよび可塑剤を含有し、かつ、界面張力調整剤またはゲル化促進剤を実質的に含有しないシェル組成物により形成される。【００１６】
「ゼラチン」としては、シームレスカプセルの製造において通常使用されるもの、例えば、第１５改正日本薬局方で規定される医薬用ゼラチンが挙げられる。ここで、ゼラチンは、コハク化ゼラチンなどのゼラチン修飾物も含む。
本発明を実施するために好適なゼラチンとしては、以下の性質を有するものが挙げられる：
１）ゼラチンのゼリー強度（ＪＩＳ記載の方法に基づいて測定）が、２００〜３００ｇ、より好ましくは２４０〜２８０ｇである。
２）ゼラチンの粘度（ＪＩＳ記載の方法に基づいて測定）が、２〜６ｍＰａ・ｓ、より好ましくは３〜５ｍＰａ・ｓである。
３）ゼラチンが、豚皮膚由来である。
中でも、上記性質の中の、１つもしくは２つ以上を満たすゼラチンが、より好ましい。ゼラチンは、２種以上を組合せて用いてもよい。【００１７】
「可塑剤」としては、シームレスカプセルの製造において通常使用されるもの、例えば、グリセリン（例、濃グリセリン）、エチレングリコール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ポリプロピレングリコール等の多価アルコール；ソルビトール等の糖アルコール；などが好ましい。これらの可塑剤は、２種以上を組合せて用いてもよい。
中でも、グリセリン、ソルビトールが好ましい。
また、両者を混合して使用することも好ましい。この場合、グリセリンとソルビトールとの重量比を、１：５〜５：１の範囲で使用することが好ましく、１：３〜３：１の範囲で使用することがより好ましい。【００１８】
本発明のシームレスカプセルにおいて、シェル組成物は、ゼラチンと可塑剤とを、その重量比において、１０：1〜１：１０の範囲で含有することが好ましく、１０：１〜１：１の範囲で含有することがより好ましい。【００１９】
カプセル内容物（即ち、液状医薬組成物）と、シェル組成物における「ゼラチンと可塑剤の合計」との重量比は、通常１０：１〜１：１０、好ましくは１０：１〜１：３である。【００２０】
シェル組成物とカプセル内容物（即ち、液状医薬組成物）との重量比は、通常１０：１〜１：１０で、好ましくは３：１〜１：１０である。【００２１】
（界面張力調整剤およびゲル化促進剤）
本発明のシームレスカプセルにおいては、シェル組成物は、従来シームレスカプセルの製造に汎用されてきた「界面張力調整剤」および「ゲル化促進剤」を共に実質的に含有しないことを特徴とする。
カプセル内容物についても、同様に「界面張力調整剤」および「ゲル化促進剤」を共に実質的に含有しない。
ここで、「界面張力調整剤」とは、カプセル内容物とシェル組成物水溶液との油水界面に生じる張力を変化させる物質をいい、例えば、リン脂質、油脂類、界面活性剤、アルコール等の極性有機溶媒等が挙げられる。
「ゲル化促進剤」とは、シェル組成物水溶液の冷却ゲル化に対して、そのゲル化を促進する物質をいい、例えば、アルコール等の極性有機溶媒、多糖類等が挙げられる。
「界面張力調整剤またはゲル化促進剤を実質的に含有しない」とは、
１）両成分を全くシームレスカプセル中に含有しない場合、および、
２）両成分またはそのいずれか一方の成分をシームレスカプセル中に含有していても、その含有量が『界面張力を有意に変化させる量に満たない量』または『ゲル化時間を有意に短縮する量に満たない量』である場合、
のいずれかの場合であることを意味する。
ここで、「界面張力を有意に変化させる量」とは、例えば、ゼラチン水溶液（２１．２５％ｗ／ｗ、５０℃）と内容液（２４℃）との油水界面に生じる張力を測定した場合に、「界面張力調整剤」を添加しない場合に比べて５ｍＮ／ｍ以上の変化を認める量、あるいは１０％以上の変化を認める量をいう。界面張力の測定には例えば、First Ten Angstroms社のＦＴＡ２００を使用したペンダントドロップ法が用いられる。
「ゲル化時間を有意に短縮する量」とは、例えば、５５℃に加温したゼラチン水溶液（２１．２５％ｗ／ｗ）を４℃のＭＣＴオイル中に滴下した場合のゲル化に必要な時間、すなわち、４℃でのゼラチン水溶液の弾力の５０％レベルに達するまでの時間に関して、「ゲル化促進剤」を添加しない場合に比べて１０％以上の短縮が認められる量を意味する。【００２２】
本発明のシームレスカプセルは、「界面張力調整剤」および「ゲル化促進剤」以外の成分を所望により含んでいてもよく、例えば、着色剤を含んでいてもよい。該組成物中に含有され得る着色剤は特に限定されず、必要に応じて所望の着色剤が用いられるが、例えば、黄色色素５号、赤色色素２号、青色色素２号などの食用色素；βカロチン；食用レーキ色素；三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄などが挙げられる。【００２３】
さらに、単糖類（例、アラビノース、キシロース、リボース、２−デオキシリボース等の五炭糖類；ブドウ糖、果糖、ガラクトース、マンノース、ソルボース、ラムノース、フコース等の六炭糖類）；二糖類（例、麦芽糖、セロビオース、α，α−トレハロース、乳糖、ショ糖）；セルロース類（例、結晶セルロース（微結晶セルロースを含む））；無機物（例、無水リン酸カルシウム、沈降炭酸カルシウム、ケイ酸カルシウム）；等の成分を所望により添加してもよい。
上記成分で、界面張力を変化させる作用および／またはゲル化時間を短縮させる作用を有するものがある場合、このような作用を有する成分であっても、界面張力を有意に変化させる量に満たない量、かつ、ゲル化時間を有意に短縮する量に満たない量であれば、本発明のシームレスカプセルに使用してもよい。【００２４】
本発明のシームレスカプセル（Ａ）において、上記シェル組成物は、さらに、固形状の医薬活性成分を１種以上含む。このようなシェル組成物は、例えば、固形状の医薬活性成分を、不活性な溶媒（例、水、エタノール、またはこれらの混合物）に分散させて、固形状の医薬活性成分分散液を調製し、次いで、この固形状の医薬活性成分分散液と後述するシェル組成物水溶液とを混合することにより調製できる。【００２５】
また、本発明のシームレスカプセル（Ｂ）は、上記シェル組成物にさらに固形状の医薬活性成分を１種以上含んでもよい。【００２６】
本発明において液状の医薬活性成分と組み合わされる、固形状の医薬活性成分は、特に限定されないが、液状医薬活性成分との併用効果（例、薬効の相乗作用、副作用の軽減、患者の利便性の向上等）を考慮して適宜選択される。
例えば、液状の医薬活性成分が、上記ω３-脂肪酸アルキルエステルである場合、高脂血症治療剤としての併用効果を考慮して、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤（例、セリバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、イタバスタチン、ロスバスタチン、ピタバスタチンなどのスタチン、またはそれらの塩（例、ナトリウム塩、カルシウム塩））；スクアレン合成酵素阻害剤（例、ＷＯ９７／１０２２４に記載の化合物、好ましくは、ラパキスタットアセテート（lapaquistat acetate））；などが用いられる。中でも、アトルバスタチン、シンバスタチン、およびラパキスタットアセテートが好ましい。【００２７】
あるいは、ω３-脂肪酸アルキルエステルと組合せる固形状の医薬活性成分としては、糖尿病治療剤、糖尿病性合併症治療剤、降圧剤、抗肥満剤、利尿剤、化学療法剤、免疫療法剤、抗血栓剤、骨粗鬆症治療剤、抗痴呆剤、勃起不全改善剤、尿失禁・頻尿治療剤、排尿困難治療剤等を用いることができる。【００２８】
糖尿病治療剤としては、インスリン製剤（例、ウシ、ブタの膵臓から抽出された動物インスリン製剤；大腸菌、イーストを用い遺伝子工学的に合成したヒトインスリン製剤；インスリン亜鉛；プロタミンインスリン亜鉛；インスリンのフラグメントまたは誘導体（例、ＩＮＳ−１）、経口インスリン製剤）、インスリン抵抗性改善剤（例、ピオグリタゾンまたはその塩（好ましくは、塩酸塩）、ロシグリタゾンまたはその塩（好ましくは、マレイン酸塩）、テサグリタザール（Tesaglitazar）、ラガグリタザール（Ragaglitazar）、ムラグリタザール（Muraglitazar）、エダグリタゾン(Edaglitazone)、メタグリダセン(Metaglidasen)、ナベグリタザール（Naveglitazar）、AMG-131、THR-0921）、α−グルコシダーゼ阻害剤（例、ボグリボース、アカルボース、ミグリトール、エミグリテート）、ビグアナイド剤（例、メトホルミン、ブホルミンまたはそれらの塩（例、塩酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩））、インスリン分泌促進剤［例、スルホニルウレア剤（例、トルブタミド、グリベンクラミド、グリクラジド、クロルプロパミド、トラザミド、アセトヘキサミド、グリクロピラミド、グリメピリド、グリピザイド、グリブゾール）、レパグリニド、ナテグリニド、ミチグリニドまたはそのカルシウム塩水和物］、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤（例、アログリプチン（Alogliptin）、ヴィルダグリプチン(Vildagliptin)、シタグリプチン(Sitagliptin)、サクサグリプチン(Saxagliptin)、T-6666、TS-021）、β３アゴニスト（例、AJ-9677）、ＧＰＲ４０アゴニスト、ＧＬＰ−１受容体アゴニスト［例、GLP-1、GLP-1MR剤、NN-2211、AC-2993(exendin-4)、BIM-51077、Aib(8,35)hGLP-1(7,37)NH2、CJC-1131］、アミリンアゴニスト（例、プラムリンチド）、ホスホチロシンホスファターゼ阻害剤（例、バナジン酸ナトリウム）、糖新生阻害剤（例、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、グルコース−６−ホスファターゼ阻害剤、グルカゴン拮抗剤）、ＳＧＬＵＴ（sodium-glucose cotransporter）阻害剤（例、T-1095）、１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害薬（例、BVT-3498）、アジポネクチンまたはその作動薬、ＩＫＫ阻害薬（例、AS-2868）、レプチン抵抗性改善薬、ソマトスタチン受容体作動薬、グルコキナーゼ活性化薬（例、Ro-28-1675）、ＧＩＰ（Glucose-dependent insulinotropic peptide）等が挙げられる。【００２９】
糖尿病性合併症治療剤としては、アルドース還元酵素阻害剤（例、トルレスタット、エパルレスタット、ゼナレスタット、ゾポルレスタット、ミナルレスタット、フィダレスタット、ＣＴ−１１２、ラニレスタット（ＡＳ−３２０１））、神経栄養因子およびその増加薬（例、ＮＧＦ、ＮＴ−３、ＢＤＮＦ、ＷＯ０１／１４３７２に記載のニューロトロフィン産生・分泌促進剤（例えば、４−（４−クロロフェニル）−２−（２−メチル−１−イミダゾリル）−５−［３−（２−メチルフェノキシ）プロピル］オキサゾール））、ＰＫＣ阻害剤（例、ルボキシスタウリン  メシレート（ruboxistaurin mesylate））、ＡＧＥ阻害剤（例、ＡＬＴ９４６、ピマゲジン、Ｎ−フェナシルチアゾリウム  ブロマイド（ＡＬＴ７６６）、ＥＸＯ−２２６、ピリドリン（Pyridorin）、ピリドキサミン）、活性酸素消去薬（例、チオクト酸）、脳血管拡張剤（例、チアプリド、メキシレチン）、ソマトスタチン受容体作動薬（例、ＢＩＭ２３１９０）、アポトーシスシグナルレギュレーティングキナーゼ−１（ＡＳＫ−１）阻害薬が挙げられる。【００３０】
降圧剤としては、アンジオテンシン変換酵素阻害剤（例、カプトプリル、エナラプリル、デラプリル）、アンジオテンシンＩＩ拮抗剤（例、カンデサルタン  シレキセチル、ロサルタン、エプロサルタン、バルサンタン、テルミサルタン、イルベサルタン、オルメサルタン  メドキソミル、タソサルタン、１−［［２’−（２，５−ジヒドロ−５−オキソ−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−２−エトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−カルボン酸）、カルシウムチャネルブロッカー（例、マニジピン、ニフェジピン、ニカルジピン、アムロジピン、エホニジピン）、カリウムチャンネル開口薬（例、レブクロマカリム、Ｌ−２７１５２、ＡＬ０６７１、ＮＩＰ−１２１）、クロニジン等が挙げられる。【００３１】
抗肥満剤としては、例えば、中枢性抗肥満薬（例、デキスフェンフルラミン、フェンフルラミン、フェンテルミン、シブトラミン、アンフェプラモン、デキサンフェタミン、マジンドール、フェニルプロパノールアミン、クロベンゾレックス；ＭＣＨ受容体拮抗薬（例、ＳＢ−５６８８４９；ＳＮＡＰ−７９４１；ＷＯ０１／８２９２５およびＷＯ０１／８７８３４に記載の化合物）；ニューロペプチドＹ拮抗薬（例、ＣＰ−４２２９３５）；カンナビノイド受容体拮抗薬（例、ＳＲ−１４１７１６、ＳＲ−１４７７７８）；グレリン拮抗薬；１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害薬（例、ＢＶＴ−３４９８））、膵リパーゼ阻害薬（例、オルリスタット、セティリスタット(cetilistat)（ＡＴＬ−９６２））、β３アゴニスト（例、ＡＪ−９６７７）、ペプチド性食欲抑制薬（例、レプチン、ＣＮＴＦ（毛様体神経栄養因子））、コレシストキニンアゴニスト（例、リンチトリプト、ＦＰＬ−１５８４９）、摂食抑制薬（例、Ｐ−５７）等が挙げられる。【００３２】
利尿剤としては、例えば、キサンチン誘導体（例、サリチル酸ナトリウムテオブロミン、サリチル酸カルシウムテオブロミン）、チアジド系製剤（例、エチアジド、シクロペンチアジド、トリクロルメチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンチルヒドロクロロチアジド、ペンフルチジド、ポリチアジド、メチクロチアジド）、抗アルドステロン製剤（例、スピロノラクトン、トリアムテレン）、炭酸脱水酵素阻害剤（例、アセタゾラミド）、クロルベンゼンスルホンアミド系製剤（例、クロルタリドン、メフルシド、インダパミド）、アゾセミド、イソソルビド、エタクリン酸、ピレタニド、ブメタニド、フロセミド等が挙げられる。【００３３】
化学療法剤としては、例えば、アルキル化剤（例、サイクロフォスファミド、イフォスファミド）、代謝拮抗剤（例、メソトレキセート、５−フルオロウラシルおよびその誘導体（例、フルツロン、ネオフルツロン））、抗癌性抗生物質（例、マイトマイシン、アドリアマイシン）、植物由来抗癌剤（例、ビンクリスチン、ビンデシン、タキソール）、シスプラチン、カルボプラチン、エトポシド等が挙げられる。【００３４】
免疫療法剤としては、例えば、微生物または細菌成分（例、ムラミルジペプチド誘導体、ピシバニール）、免疫増強活性のある多糖類（例、レンチナン、シゾフィラン、クレスチン）、遺伝子工学的手法で得られるサイトカイン（例、インターフェロン、インターロイキン（ＩＬ）（例、ＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−１２））、コロニー刺激因子（例、顆粒球コロニー刺激因子、エリスロポエチン）等が挙げられる。【００３５】
抗血栓剤としては、例えば、ヘパリン（例、ヘパリンナトリウム、ヘパリンカルシウム、ダルテパリンナトリウム(dalteparin sodium)）、ワルファリン（例、ワルファリンカリウム）、抗トロンビン薬（例、アルガトロバン(aragatroban)）、血栓溶解薬（例、ウロキナーゼ(urokinase)、チソキナーゼ(tisokinase)、アルテプラーゼ(alteplase)、ナテプラーゼ(nateplase)、モンテプラーゼ(monteplase)、パミテプラーゼ(pamiteplase)）、血小板凝集抑制薬（例、塩酸チクロピジン(ticlopidine hydrochloride)、シロスタゾール(cilostazol)、イコサペント酸エチル、ベラプロストナトリウム(beraprost sodium)、塩酸サルポグレラート(sarpogrelate hydrochloride)）等が挙げられる。【００３６】
骨粗鬆症治療剤としては、例えば、アルファカルシドール（alfacalcidol）、カルシトリオール（calcitriol）、エルカトニン（elcatonin）、サケカルシトニン（calcitonin salmon）、エストリオール（estriol）、イプリフラボン（ipriflavone）、リセドロン酸二ナトリウム（risedronate disodium）、パミドロン酸二ナトリウム（pamidronate disodium）、アレンドロン酸ナトリウム水和物（alendronate sodium hydrate）、インカドロン酸二ナトリウム（incadronate disodium）等が挙げられる。【００３７】
抗痴呆剤としては、例えば、タクリン（tacrine）、ドネペジル（donepezil）、リバスチグミン（rivastigmine）、ガランタミン（galanthamine）等が挙げられる。【００３８】
勃起不全改善剤としては、例えば、アポモルフィン（apomorphine）、クエン酸シルデナフィル（sildenafil citrate）等が挙げられる。【００３９】
尿失禁・頻尿治療剤としては、例えば、塩酸フラボキサート（flavoxate hydrochloride）、塩酸オキシブチニン（oxybutynin hydrochloride）、塩酸プロピベリン（propiverine hydrochloride）等が挙げられる。【００４０】
排尿困難治療剤としては、例えば、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬（例、ジスチグミン）等が挙げられる。【００４１】
本発明のシームレスカプセルにおいて、固形状の医薬活性成分を１種以上用いてもよい。【００４２】
シェル組成物の各々の成分は、例えば、水性媒体（例、水、エタノール、およびこれらの混合物）中で混合溶解して、シームレスカプセルの製造に使用される（得られる溶液を「シェル組成物水溶液」という）。
「シェル組成物水溶液」中の水以外の成分の濃度（成分濃度）は、１５〜３５％ｗ／ｗで調製するのが好ましい。その際、低粘度のゼラチンを使用すると成分濃度を高めることができ、結果としてシームレスカプセル製造後の乾燥時間を短縮することができる。ここで、低粘度とは、２〜４ｍＰａ・ｓのものをいう。粘度は、例えば、ＪＩＳ記載の方法によって測定される。【００４３】
（キャリア液）
本発明のシームレスカプセルを製造するに当たっては、当分野で通常使用される「キャリア液」を使用することができる。
当分野で通常使用される「キャリア液」とは、例えば、中鎖脂肪酸トリグリセリド（ＭＣＴ）オイル、オリーブ油、大豆油、コーン油などの油性基材が挙げられる。【００４４】
（シームレスカプセルの調製）
本発明のシームレスカプセルは、上記「シェル組成物水溶液」および「カプセル内容物」を材料として、シームレスカプセルの製造に通常用いられるカプセル製造装置（例えば、スフェレックス；フロイント産業）を使用して、両成分の多重ノズルを用いた液中滴下法により調製される。
より具体的には、多重ノズルの内側のノズルから「カプセル内容物」、そして外側から「シェル組成物水溶液」を、一定速度でキャリア液中に流出させ、この２層の流液を一定間隔で切断し、界面張力で液滴としたのち、外側のシェル層を冷却によってゲル化させ、シームレスカプセルとする。得られたシームレスカプセルは一定時間冷却した後、乾燥することで製品とする。
但し、本発明のシームレスカプセルの製造は、これらの製造法に限定されるものではなく、当分野で公知の他の方法によっても製造することができる。【００４５】
本発明のシームレスカプセルの形状は、球形、ティアドロップ型などであるが、形状により本発明は限定されるものではない。
本発明のシームレスカプセルのサイズは、公知の方法により適宜調整することができるが、直径１〜１０ｍｍの範囲のものが好ましく、直径２〜６ｍｍの範囲のものがより好ましい。【００４６】
本発明のシームレスカプセルの製造に当たっては、製造時、カプセル形成点（多重ノズル付近）での温度条件の調節が適切に制御されることが好ましい。
特に、２５℃付近の温度での界面張力が、適正な界面張力に比べて過度に低い主成分、もしくは、過度に高い主成分を含有するカプセル内容物の場合（とりわけ、カプセル内容物中の界面張力が過度に低い、もしくは、過度に高い主成分の含有量が多い場合）には、適切な温度制御を行うことが、高品質のシームレスカプセルを製造する上で、とりわけ好ましい。
本発明において、適正な界面張力とは、例えば、ゼラチン水溶液（２１．２５％ｗ／ｗ、５０℃）との界面で１５〜５０ｍＮ／ｍであり、これより低い界面張力は「過度に低い」、高い界面張力は「過度に高い」と分類することができる。界面張力は、例えば、前述の方法により計測することができる。なお、この数値は一つの目安であって、本発明が適用されるカプセル内容物の種類によって合理的な範囲で変動するものである。当業者であれば、具体的な本発明の適用の場面で、適宜温度制御の必要性を考慮することができる。【００４７】
本発明のシームレスカプセルは、固形状の医薬活性成分を分散させたカプセルシェル層の外側に、さらに、医薬活性成分を含まないシェル層を設けてもよい。このようなシェル層としては、後述のコーティングが用いられる。【００４８】
（コーティング）
一つの実施形態では、本発明のシームレスカプセルは、服用のし易さ、製剤強度の増強、製剤からの医薬活性成分の溶出特性の調整などの観点から、さらにコーティングされ得る。ここで、カプセルシェル層の外側に形成されるコーティング層は、医薬活性成分を含んでもよいし、含まなくてもよい。【００４９】
本発明のシームレスカプセル（Ｃ）において、固形状の医薬活性成分は、シェル層ではなく、コーティング層に含まれる。即ち、シームレスカプセル（Ｃ）では、固形状の医薬活性成分を含まないカプセルシェル層の外側に、固形状の医薬活性成分を１種以上含むコーティング層を有する。
シームレスカプセル（Ｃ）は、以下の工程で製造できる：
１）上記と同様の手順で、シェル層に固形状の医薬活性成分を含まない、シームレスカプセル（液状医薬活性成分含有カプセル）を調製する；
２）固形状の医薬活性成分およびコーティング基剤、および、必要に応じて、コーティング添加剤を、不活性な溶媒（例、水、エタノール、またはこれらの混合物）に分散・混合して、固形状の医薬活性成分分散コーティング液（ここで、固形状の医薬活性成分はコーティング液に溶解していてもよい）を得る；
３）上記１）で得たカプセルに、転動流動層造粒機（例えば、MP-10；パウレック社）を用いて、上記２）で得たコーティング液を噴霧し、乾燥させる。【００５０】
本発明のシームレスカプセル（Ａ）および（Ｂ）では、コーティング層は、好ましくは、医薬活性成分を含まない。
シームレスカプセル（Ａ）および（Ｂ）に医薬活性成分を含まないコーティング層を形成させる場合、上記シームレスカプセル（Ｃ）の製法から固形状の医薬活性成分を除いた方法で行うことができる。【００５１】
コーティング基剤の好適な例としては、糖衣基剤、水溶性フィルムコーティング基剤、腸溶性フィルムコーティング基剤、徐放性フィルムコーティング基剤などが挙げられる。
糖衣基剤としては、ショ糖（白糖、グラニュウ糖を含む）、マンニトール、エリスリトールなどの、糖類および糖アルコール類が用いられ、さらに、タルク、結晶セルロース（微結晶セルロースを含む）、沈降炭酸カルシウム、ゼラチン、アラビアゴム（アラビアゴム末を含む）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酸化チタン、プルラン、カルナバロウなどから選ばれる１種または２種以上を併用してもよい。【００５２】
水溶性フィルムコーティング基剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例、ヒプロメロース2910）、ヒドロキシエチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロースなどのセルロース系高分子；ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ〔オイドラギットＥ（商品名）〕、ポリビニルピロリドンなどの合成高分子；プルラン、アルギン酸ナトリウムなどの多糖類などが挙げられる。【００５３】
腸溶性フィルムコーティング基剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース フタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース アセテートサクシネート、カルボキシメチルエチルセルロース、酢酸フタル酸セルロースなどのセルロース系高分子；メタアクリル酸コポリマーＬ〔オイドラギットＬ（商品名）〕、メタアクリル酸コポリマーＬＤ〔オイドラギットＬ−３０Ｄ５５（商品名）〕、メタアクリル酸コポリマーＳ〔オイドラギットＳ（商品名）〕などのアクリル酸系高分子；セラックなどの天然物などが挙げられる。【００５４】
徐放性フィルムコーティング基剤としては、例えば、エチルセルロースなどのセルロース系高分子；アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＲＳ〔オイドラギットＲＳ（商品名）〕、アクリル酸エチル・メタアクリル酸メチル共重合体懸濁液〔オイドラギットＮＥ（商品名）〕などのアクリル酸系高分子などが挙げられる。【００５５】
コーティング添加剤の好適な例としては、酸化チタンなどの遮光剤、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄などの着色剤；ポリエチレングリコール（例、マクロゴール6000）、クエン酸トリエチル、ヒマシ油、ポリソルベート類などの可塑剤；クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、アスコルビン酸などの有機酸；などが挙げられる。
上記添加剤は、２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。【００５６】
本発明のシームレスカプセルの製造において、分散、撹拌、コーティングなどの操作は、製剤技術分野において慣用の方法にしたがって行われる。
分散は、例えば、分散装置などを用いて行われ得る。
撹拌は、例えば、プロペラ撹拌機や撹拌回転子などの撹拌装置を用いて行われ得る。
コーティングは、例えば、流動造粒装置、フィルムコーティング装置などを用いて行われ得る。【００５７】
シェル組成物が固形状の医薬活性成分を含む場合、カプセル内の液状の医薬活性成分とカプセルシェル層内の固形状の医薬活性成分との接触による相互作用を回避することを目的として、カプセル内容物とカプセルシェル層の間に不活性な中間層を設けてもよい。
該中間層は、前述の医薬活性成分を含まないシェル組成物、コーティング基材および／またはコーティング添加剤を材料としてカプセル成形時に多重ノズルを用いて、医薬活性成分を含むシェル層と同時に成型することによって形成することができる。【００５８】
製剤からの医薬活性成分の溶出特性を調整する目的で、カプセルシェル層の製剤全体に対する成分比率を変えてもよい。【００５９】
製剤からの医薬活性成分の溶出特性を調整する目的で、カプセルシェル層の外側に設けた医薬活性成分を含まないコーティング層（シェル層）の製剤全体に対する成分比率を変えてもよい。【００６０】
本発明のシームレスカプセルは、別のカプセル（例、ハードカプセル）に充填して用いてもよい。
本発明のシームレスカプセルおよび該シームレスカプセルを充填したカプセルは、識別性のための刻印あるいは文字を印刷してあってもよい。【００６１】
本発明のカプセル製剤は、哺乳動物（例、マウス、ラット、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ウマ、サル、ヒト）に対して、安全に投与することができる。【００６２】
本発明のシームレスカプセルの投与量は、該シームレスカプセルに含まれる各医薬活性成分の有効量であればよい。また、本発明のシームレスカプセルの前記哺乳動物への１日あたりの投与回数は、含まれる医薬活性成分の性質に依存するが、代表的には、１日あたり１〜３回である。【００６３】
具体例として、OMEGA-3-ACID ETHYL ESTERS 90の有効量は、例えば、成人（体重60ｋｇ）１人あたり、１００〜６０００ｍｇ／日である。
ラパキスタットアセテートの有効量は、例えば、成人（体重60ｋｇ）１人あたり、１〜１００ｍｇ／日である。
スタチンの有効量は、例えば、成人（体重60ｋｇ）１人あたり、１〜１００ｍｇ／日である。【００６４】
１回に服用するシームレスカプセルの個数は、１カプセル中の医薬活性成分の含量に応じて適宜設定される。
１回に複数個のシームレスカプセルを服用する場合、１回に必要な個数のシームレスカプセルを１または数個の包装やカプセル（例、ハードカプセル）に分けて充填してもよい。【００６５】
本発明のシームレスカプセルの特に好ましい具体例としては、
１カプセルあたり、OMEGA-3-ACID ETHYL ESTERS 90を２５ｍｇおよびラパキスタットアセテートを１．２５ｍｇ含む、シームレスカプセル（Ｂ）；
１カプセルあたり、OMEGA-3-ACID ETHYL ESTERS 90を２５ｍｇおよびシンバスタチンを２ｍｇ含む、シームレスカプセル（Ｂ）；
１カプセルあたり、OMEGA-3-ACID ETHYL ESTERS 90を２５ｍｇおよびアトルバスタチンを２ｍｇ含む、シームレスカプセル（Ｂ）；
１カプセルあたり、OMEGA-3-ACID ETHYL ESTERS 90を２５ｍｇおよびラパキスタットアセテートを１．２５ｍｇ含む、シームレスカプセル（Ａ）；
１カプセルあたり、OMEGA-3-ACID ETHYL ESTERS 90を２５ｍｇおよびシンバスタチンを２ｍｇ含む、シームレスカプセル（Ａ）；
１カプセルあたり、OMEGA-3-ACID ETHYL ESTERS 90を２５ｍｇおよびラパキスタットアセテートを１．２５ｍｇ含む、シームレスカプセル（Ｃ）；
１カプセルあたり、OMEGA-3-ACID ETHYL ESTERS 90を２５ｍｇおよびシンバスタチンを２ｍｇ含む、シームレスカプセル（Ｃ）；
が挙げられる。【００６６】
長期保存時における各医薬活性成分の均一性や安定性の点では、シームレスカプセル（Ａ）および（Ｃ）が好ましい。
製造工程の単純化の点では、シームレスカプセル（Ｂ）が好ましい。
【実施例】
【００６７】
以下の実施例、対照例および評価例により、本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
なお、以下の実施例および対照例において、製剤添加物としては、日本薬局方第15改正、日本薬局方外医薬品規格または医薬品添加物規格2003の収載品を用いた。
以下の実施例において、組成比は重量比である。【００６８】
実施例１
以下の表１の組成比に従い、本発明のシームレスカプセル（Ｂ）を製造した。
ゼラチン（ゼリー強度２５０ｇ）２５４８．３ｇ、濃グリセリン３００．７ｇ、ソルビトール液２１４．８ｇ（固形分：１５０．３６ｇ）、および黄色色素５号０．６３ｇを、５２℃に加温した精製水６９３５．５６ｇに加えて溶解し、減圧脱気して、シェル組成物水溶液を得た。
OMEGA-３-ACID ETHYL ESTERS ９０ ６０００ｇに、粉末状のラパキスタットアセテート３００ｇを加え、分散装置（POLYTRON、KINEMATICA AG製）を用いて固形状の医薬活性成分を分散させ、カプセル内容物を得た。
シームレスカプセル製造装置（スフェレックス、フロイント産業社製）を用いて、シェル組成物水溶液およびカプセル内容物からシームレスカプセルを調製した。キャリア液には、ＭＣＴオイルを用い、秒速２５個の速度でカプセル化した。
得られたカプセルは、冷蔵庫で冷却した後、乾燥機で水分活性が０．２以下になるまで乾燥した。その後、カプセル表面についたキャリア液をふき取り、１カプセル当たり、OMEGA-３-ACID ETHYL ESTERS ９０を２５ｍｇおよびラパキスタットアセテートを１．２５ｍｇ含む、本発明のシームレスカプセル（Ｂ）を得た。【００６９】
【表１】
0005421126.tif 000002
【００７０】
実施例２
以下の表２の組成比に従い、本発明のシームレスカプセル（Ｂ）を製造した。
ゼラチン（ゼリー強度２６１ｇ）６３７２．０ｇ、濃グリセリン７５０．０ｇ、ソルビトール液５４０．０ｇ（固形分：３７８．０ｇ）、および黄色色素５号１．５６ｇを、５２℃に加温した精製水２２３３８ｇに加えて溶解し、減圧脱気して、シェル組成物水溶液を得た。
OMEGA-３-ACID ETHYL ESTERS ９０ ３０００ｇに、粉末状のシンバスタチン２４０ｇを加え、分散装置（POLYTRON、KINEMATICA AG製）を用いて固形状の医薬活性成分を分散させ、カプセル内容物を得た。
シームレスカプセル製造装置（スフェレックス、フロイント産業社製）を用いて、シェル組成物水溶液およびカプセル内容物からシームレスカプセルを調製した。キャリア液にはＭＣＴオイルを用い、秒速２５個の速度でカプセル化した。
得られたカプセルは、冷蔵庫で冷却した後、乾燥機で水分活性が０．２以下になるまで乾燥した。その後、カプセル表面についたキャリア液をふき取り、１カプセル当たり、OMEGA-３-ACID ETHYL ESTERS ９０を２５ｍｇおよびシンバスタチンを２ｍｇ含む、本発明のシームレスカプセル（Ｂ）を得た。【００７１】
【表２】
0005421126.tif 000003
【００７２】
実施例３
以下の表３の組成比に従い、本発明のシームレスカプセル（Ｂ）を製造した。
ゼラチン（ゼリー強度２６１ｇ）３１８６．０ｇ、濃グリセリン３７５．０ｇ、ソルビトール液２７０．０ｇ（固形分：１８９．０ｇ）、および黄色色素５号０．７８ｇを、５２℃に加温した精製水１１１６９ｇに加えて溶解し、減圧脱気して、シェル組成物水溶液を得た。
OMEGA-３-ACID ETHYL ESTERS ９０ ３０００ｇに粉末状のアトルバスタチン２４０ｇを加え、分散装置（POLYTRON、KINEMATICA AG製）を用い固形状の医薬活性成分を分散させ、カプセル内容物とした。
シームレスカプセル製造装置（スフェレックス、フロイント産業社製）を用いて、シェル組成物水溶液およびカプセル内容物からシームレスカプセルを調製した。キャリア液にはＭＣＴオイルを用い、秒速２５個の速度でカプセル化した。
得られたカプセルは、冷蔵庫で冷却した後、乾燥機で水分活性が０．２以下になるまで乾燥した。その後、カプセル表面についたキャリア液をふき取り、１カプセル当たり、OMEGA-３-ACID ETHYL ESTERS ９０を２５ｍｇおよびアトルバスタチンを２ｍｇ含む、本発明のシームレスカプセル（Ｂ）を得た。【００７３】
【表３】
0005421126.tif 000004
【００７４】
実施例４
以下の表４の組成比に従い、本発明のシームレスカプセル（Ａ）を製造した。
ゼラチン（ゼリー強度２５０ｇ）７５１７．５ｇ、濃グリセリン９０２．１ｇ、ソルビトール液６４４．４ｇ（固形分：４５１．１ｇ）、および黄色色素５号１．８５９ｇを、５２℃に加温した精製水２０８０７．８ｇに加えて溶解し、減圧脱気して、高濃度シェル組成物水溶液を得た。
加温した精製水２０００ｇに、粉末状のラパキスタットアセテート５２５ｇを入れ、分散装置（POLYTRON、KINEMATICA AG製）を用いて調製した固形状医薬活性成分の分散液を、高濃度シェル組成物水溶液１００００ｇに加え、撹拌混合し、減圧脱気して、固形状医薬活性成分を分散させたシェル組成物水溶液を得た。
高濃度シェル組成物水溶液に加温した精製水を加え、固形分濃度が２５％になるまで希釈（１０ｋｇあたり２ｋｇの精製水を加えた）し、撹拌混合し、減圧脱気して、シェル組成物水溶液を得た。
カプセル内容物としてOMEGA-３-ACID ETHYL ESTERS ９０ ５６１６ｇを用いた。
シームレスカプセル製造装置（スフェレックス、フロイント産業社製）を用いて、固形状医薬活性成分を分散させたシェル組成物水溶液から形成されるシェル層を内側（第１層）、シェル組成物水溶液から形成されるシェル層を外側（第２層）に配置した、２重皮膜構造のシームレスカプセルを調製した。キャリア液にはＭＣＴオイルを用い、秒速２０個でカプセル化した。
得られたカプセルは、冷蔵庫で冷却した後、乾燥機で水分活性０．２以下になるまで乾燥した。その後、カプセル表面についたキャリア液をふき取り、１カプセル当たり、OMEGA-３-ACID ETHYL ESTERS ９０を２５ｍｇおよびラパキスタットアセテートを１．２５ｍｇ含む、本発明のシームレスカプセル（Ａ）を得た。【００７５】
【表４】
0005421126.tif 000005
【００７６】
実施例５
以下の表５の組成比に従い、本発明のシームレスカプセル（Ａ）を製造した。
ゼラチン（ゼリー強度２６１ｇ）３１８６．０ｇ、濃グリセリン３７５．０ｇ、ソルビトール液２７０．０ｇ（固形分：１８９ｇ）、および黄色色素５号０．７８０ｇを、５２℃に加温した精製水８６６９．０ｇに加えて溶解し、減圧脱気して、３０％濃度シェル組成物水溶液を得た。
加温した精製水３３３ｇに、粉末状のシンバスタチン１４０ｇを入れ、分散装置（POLYTRON、KINEMATICA AG製）を用いて調製した固形状医薬活性成分の分散液を、３０％濃度シェル組成物水溶液１６６７ｇに加え、撹拌混合し、減圧脱気して、医薬活性成分分散シェル組成物水溶液を得た。
３０％濃度シェル組成物水溶液に加温した精製水を加え、固形分濃度が２５％になるまで希釈（１０ｋｇあたり２ｋｇの精製水を加えた）し、撹拌混合し、減圧脱気して、シェル組成物水溶液を得た。
カプセル内容物としてOMEGA-３-ACID ETHYL ESTERS ９０ ５０００ｇを用いた。
シームレスカプセル製造装置（スフェレックス、フロイント産業社製）を用いて、固形状医薬活性成分を分散させたシェル組成物水溶液から形成されるシェル層を内側（第１層）、シェル組成物水溶液から形成されるシェル層を外側（第２層）に配置した、２重皮膜構造のシームレスカプセルを調製した。キャリア液にはＭＣＴオイルを用い、秒速２０個でカプセル化した。
得られたカプセルは、冷蔵庫で冷却した後、乾燥機で水分活性が０．２以下になるまで乾燥した。その後、カプセル表面についたキャリア液をふき取り、１カプセル当たり、OMEGA-３-ACID ETHYL ESTERS ９０を２５ｍｇおよびシンバスタチンを２ｍｇ含む、本発明のシームレスカプセル（Ａ）を得た。【００７７】
【表５】
0005421126.tif 000006
【００７８】
実施例６
以下の表６の組成比に従い、本発明のシームレスカプセル（Ｃ）を製造した。
ゼラチン（１）（ゼリー強度２４５ｇ）３１５８ｇ、ゼラチン（２）（ゼリー強度２９７ｇ）１５７９ｇ、濃グリセリン５５９．０ｇ、ソルビトール液３９９．２ｇ（固形分：２９９．４ｇ）、および黄色色素５号１．１７ｇを、５２℃に加温した精製水１６６１０ｇに加えて溶解し、減圧脱気して、シェル組成物水溶液を得た。
カプセル内容物としてOMEGA-３-ACID ETHYL ESTERS ９０ １１０００ｇを用いた。
シームレスカプセル製造装置（スフェレックス、フロイント産業社製）を用いて、カプセル内容物およびシェル組成物水溶液からシームレスカプセルを調製した。キャリア液にはＭＣＴオイルを用い、秒速２５個の速度でカプセル化した。
得られたカプセルは、冷蔵庫で冷却した後、乾燥機で水分活性が０．２以下になるまで乾燥した。その後、カプセル表面についたキャリア液をふき取り、液状の医薬活性成分含有カプセルを得た。
エリスリトール２１０ｇ、アラビアゴム８０ｇを精製水８００ｇに溶解し、粉末状のラパキスタットアセテート５０ｇ、結晶セルロース２０ｇ、タルク４０ｇを加え、分散装置（IKA社製）で分散・混合して、固形状医薬活性成分を分散させたコーティング液を調製した。
液状の医薬活性成分含有カプセルに、転動流動層造粒機（MP-10、パウレック社製）を用いて、固形状医薬活性成分を分散させたコーティング液を噴霧し、乾燥することでコーティングして、１カプセル当たり、OMEGA-３-ACID ETHYL ESTERS ９０を２５ｍｇおよびラパキスタットアセテートを１．２５ｍｇ含む、本発明のシームレスカプセル（Ｃ）を得た。【００７９】
【表６】
0005421126.tif 000007
【００８０】
実施例７
以下の表７の組成比に従い、本発明のシームレスカプセル（Ｃ）を製造した。
ゼラチン（１）（ゼリー強度２４５ｇ）３１５８ｇ、ゼラチン（２）（ゼリー強度２９７ｇ）１５７９ｇ、濃グリセリン５５９．０ｇ、ソルビトール液３９９．２ｇ（固形分：２９９．４ｇ）、および黄色色素５号１．１７ｇを、５２℃に加温した精製水１６６１０ｇに加えて溶解し、減圧脱気して、シェル組成物水溶液を得た。
カプセル内容物としてOMEGA-３-ACID ETHYL ESTERS ９０ １１０００ｇを用いた。
シームレスカプセル製造装置（スフェレックス、フロイント産業社製）を用いて、カプセル内容物およびシェル組成物水溶液からシームレスカプセルを調製した。キャリア液にはＭＣＴオイルを用い、秒速２５個の速度でカプセル化した。
得られたカプセルは、冷蔵庫で冷却した後、乾燥機で水分活性０．２以下になるまで乾燥した。その後、カプセル表面についたキャリア液をふき取り、液状の医薬活性成分含有カプセルを得た。
エリスリトール１８０ｇ、アラビアゴム８０ｇを精製水８００ｇに溶解し、粉末状のシンバスタチン８０ｇ、結晶セルロース２０ｇ、タルク４０ｇを加え、分散装置（IKA社製）で分散・混合して、固形状医薬活性成分を分散させたコーティング液を調製した。
液状の医薬活性成分含有カプセルに、転動流動層造粒機（MP-10、パウレック社製）を用いて固形状医薬活性成分を分散させたコーティング液を噴霧し、乾燥することでコーティングして、１カプセル当たり、OMEGA-３-ACID ETHYL ESTERS ９０を２５ｍｇおよびシンバスタチンを２ｍｇ含む、本発明のシームレスカプセル（Ｃ）を得た。【００８１】
【表７】
0005421126.tif 000008
【００８２】
実施例８
以下の表８の組成比に従い、本発明のシームレスカプセル（Ｃ）を製造した。
ゼラチン（１）（ゼリー強度２４５ｇ）３１５８ｇ、ゼラチン（２）（ゼリー強度２９７ｇ）１５７９ｇ、濃グリセリン５５９．０ｇ、ソルビトール液３９９．２ｇ（固形分：２９９．４ｇ）、および黄色色素５号１．１７ｇを、５２℃に加温した精製水１６６１０ｇに加えて溶解し、減圧脱気して、シェル組成物水溶液を得た。
カプセル内容物としてOMEGA-３-ACID ETHYL ESTERS ９０ １１０００ｇを用いた。
シームレスカプセル製造装置（スフェレックス、フロイント産業社製）を用いて、カプセル内容物およびシェル組成物水溶液からシームレスカプセルを調製した。キャリア液にはＭＣＴオイルを用い、秒速２５個の速度でカプセル化した。
得られたカプセルは、冷蔵庫で冷却した後、乾燥機で水分活性が０．２以下になるまで乾燥した。その後、カプセル表面についたキャリア液をふき取り、液状の医薬活性成分含有カプセルを得た。
グラニュウ糖２１０ｇ、アラビアゴム８０ｇを精製水８００ｇに溶解し、粉末状のラパキスタットアセテート５０ｇ、結晶セルロース２０ｇ、タルク４０ｇを加え、分散装置（IKA社製）で分散・混合して、固形状医薬活性成分を分散させたコーティング液を調製した。
液状の医薬活性成分含有カプセルに、転動流動層造粒機（MP-10、パウレック社製）を用いて、固形状医薬活性成分を分散させたコーティング液を噴霧し、乾燥することでコーティングして、１カプセル当たり、OMEGA-３-ACID ETHYL ESTERS ９０を２５ｍｇおよびラパキスタットアセテートを１．２５ｍｇ含む、本発明のシームレスカプセル（Ｃ）を得た。【００８３】
【表８】
0005421126.tif 000009
【００８４】
実施例９
以下の表９の組成比に従い、本発明のシームレスカプセル（Ｃ）を製造した。
ゼラチン（１）（ゼリー強度２４５ｇ）３１５８ｇ、ゼラチン（２）（ゼリー強度２９７ｇ）１５７９ｇ、濃グリセリン５５９．０ｇ、ソルビトール液３９９．２ｇ（固形分：２９９．４ｇ）、および黄色色素５号１．１７ｇを、５２℃に加温した精製水１６６１０ｇに加えて溶解し、減圧脱気して、シェル組成物水溶液を得た。
カプセル内容物としてOMEGA-３-ACID ETHYL ESTERS ９０ １１０００ｇを用いた。
シームレスカプセル製造装置（スフェレックス、フロイント産業社製）を用いて、カプセル内容物およびシェル組成物水溶液からシームレスカプセルを調製した。キャリア液にはＭＣＴオイルを用い、秒速２５個の速度でカプセル化した。
得られたカプセルは、冷蔵庫で冷却した後、乾燥機で水分活性０．２以下になるまで乾燥した。その後、カプセル表面についたキャリア液をふき取り、液状の医薬活性成分含有カプセルを得た。
グラニュウ糖１６０ｇ、アラビアゴム８０ｇを精製水８００ｇに溶解し、粉末状のシンバスタチン８０ｇ、結晶セルロース２０ｇ、酸化チタン２０ｇ、タルク４０ｇを加え、分散装置（IKA社製）で分散・混合して、固形状医薬活性成分を分散させたコーティング液を調製した。
液状の医薬活性成分含有カプセルに、転動流動層造粒機（MP-10、パウレック社製）を用いて固形状医薬活性成分を分散させたコーティング液を噴霧し、乾燥することでコーティングして、１カプセル当たり、OMEGA-３-ACID ETHYL ESTERS ９０を２５ｍｇおよびシンバスタチンを２ｍｇ含む、本発明のシームレスカプセル（Ｃ）を得た。【００８５】
【表９】
0005421126.tif 000010
【００８６】
対照例１
表１に示す処方に従い製剤（フィルムコーティング錠）を製造した。
ラパキスタットアセテート（３７７６ｇ）、乳糖水和物（１２２７０ｇ）、およびトウモロコシデンプン（４５００ｇ）を流動層造粒機（ＦＤ−Ｓ２、パウレック社製）に入れ余熱混合し、５％ヒドロキシプロピルセルロース水溶液（１３５１０ｇ）を噴霧し、ラパキスタットアセテートの造粒末を調製した。得られたラパキスタットアセテートの造粒末（１９８１０ｇ）をパワーミル（昭和化学機械工作所製）を用いて整粒末とした。造粒および整粒を２回実施し、得られたラパキスタットアセテートの整粒末（３８２１０ｇ）に、カルメロースカルシウム（２０２５ｇ）およびステアリン酸マグネシウム（２７０ｇ）を加えて混合顆粒とした。この混合顆粒を丸型（９．５ｍｍ）の杵を用いて打錠機（アクエリアス３６Ｋ、菊水製作所製）で１錠重量３００ｍｇに製錠した。得られた錠剤（３４５００ｇ）にフィルムコーティング液［ヒドロキシプロピルメチルセルロース（２２４４ｇ）、ポリエチレングリコール６０００（４５０ｇ）、酸化チタン（３００ｇ）および赤色三二酸化鉄（６ｇ）からなる］をパン型コーティング機（ハイコーターＨＣＦ−１００Ｎ、フロイント産業社製）を用いて噴霧して１錠あたり１０ｍｇの被覆を行い、１錠あたりラパキスタットアセテートを５０ｍｇ含む、対照フィルムコーティング錠を得た。 
【表１０】
0005421126.tif 000011
【００８７】
対照例２
ゼラチン（１）（ゼリー強度２４５ｇ）３１５８ｇ、ゼラチン（２）（ゼリー強度２９７ｇ）１５７９ｇ、濃グリセリン５５９．０ｇ、ソルビトール液３９９．２ｇ（固形分：２９９．４ｇ）、および黄色色素５号１．１７ｇを、５２℃に加温した精製水１６６１０ｇに加えて溶解し、減圧脱気して、シェル組成物水溶液を得た。
カプセル内容物としてOMEGA-3-ACID ETYYL ESTERS ９０  １１０００ｇを用いた。
シームレスカプセル製造装置（スフェレックス、フロイント産業社製）を用いて、カプセル内容物およびシェル組成物水溶液からシームレスカプセルを調製した。キャリア液にはＭＣＴオイルを用い、秒速２５個の速度でカプセル化した。
得られたカプセルは、冷蔵庫で冷却した後、乾燥機で水分活性が０．２以下になるまで乾燥した。その後、カプセル表面についたキャリア液をふき取り、１カプセルあたりOMEGA-3-ACID ETYYL ESTERS ９０を２５ｍｇ含む、対照シームレスカプセルを得た。【００８８】
【表１１】
0005421126.tif 000012
【００８９】
対照例３
シンバスタチンを含む製剤として、ＺＯＣＯＲ  ８０ｍｇ錠剤（Ｍｅｒｃｋ社製）を用いた。【００９０】
評価例１
ラパキスタットアセテートの血漿中濃度を指標にして生体吸収性を評価した。
実施例１、実施例４および実施例８で製造した製剤、ならびに対照例１の製剤を、イヌに強制経口投与し、経時的に採血して、ラパキスタットアセテートの血漿中濃度を評価した。
実施例１、実施例４および実施例８の製剤、ならびに対照例１の製剤は、１週間の投与休止期間後に同じ個体に投与した。各投与前日は夕刻から絶食させ、投与日は投与後６時間の採血終了後に給餌した。
各々の製剤投与前１０分及び投与後５分にペンタガストリン筋肉内投与液（約６μｇ／ｋｇ）を筋肉内投与した。
製剤の投与方法は、以下のとおりである。製剤投与直前に約１０ｍＬの精製水をディスポーザブルシリンジにて与え、実施例１、実施例４および実施例８の製剤は１投与単位（４０個のシームレスカプセル）、他方、対照例１の製剤は１錠を、それぞれ、強制経口投与し、更に約４０ｍＬの精製水を追加で与えた。
採血は、投与前、ならびに投与後の０．５、１、２、３、４、６、８、１０、１２、２４および４８時間後（計１２時点）で実施した。投与前の採血は、ペンタガストリンの投与前に実施した。採血及び血漿分離方法は、ヘパリンナトリウム（ノボ・ヘパリン注１０，０００単位：持田製薬株式会社製）を加えたディスポーザブルシリンジを用いて、前腕橈側皮静脈から血液約２．５ｍＬ以上を採取した。採取した血液は遠心分離（４℃、３，０００ｒｐｍ、１５分間）し、０．５ｍＬ以上の血漿を得た。得られた血漿はサンプルチューブに分注後、−３０℃のフリーザー（ＭＤＦ−Ｕ５３７Ｄ、三洋電機バイオメディカ株式会社製、設定温度−３０℃、許容範囲−２０〜−４０℃）で凍結保存した。この凍結保存した血漿中のラパキスタットアセテートの濃度（ｎｇ／ｍＬ）を、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ試験により測定した。
結果を図１に示す。実施例１、実施例４および実施例８の製剤は、比較例１の製剤と同等のラパキスタットアセテート吸収プロファイルを示した。このことから、本発明のシームレスカプセルを用いても、それに含まれる医薬活性成分が単剤と同等の生体吸収性を達成できることが示された。【００９１】
評価例２
シンバスタチンの血漿中濃度を指標に生体吸収性を評価した。
実施例２、実施例５および実施例９で製造した製剤、ならびに対照例３の製剤をイヌに強制経口投与して、経時的に採血し、血漿中濃度を評価した。
実施例２、実施例５および実施例９の製剤、ならびに対照例３の製剤は、１週間の投与休止期間後に同じ個体に投与した。各投与前日は夕刻から絶食させ、投与日は投与後１２時間の採血終了後に給餌した。
各々の製剤投与前１０分及び投与後５分にペンタガストリン筋肉内投与液（約６μｇ／ｋｇ）を筋肉内投与した。
製剤の投与方法は、以下のとおりである。製剤投与直前に約１０ｍＬの精製水をディスポーザブルシリンジにて与え、実施例２、実施例５および実施例９の製剤は１投与単位（４０個のシームレスカプセル）、他方、対照例３の製剤は１錠を、それぞれ、強制経口投与し、更に約４０ｍＬの精製水を追加で与えた。
採血は、投与前、ならびに投与後０．５、１、２、４、８、１２、２４および４８時間後（計９時点）で実施した。投与前の採血は、ペンタガストリンの投与前に実施した。採血及び血漿分離方法は、ヘパリンナトリウム（ノボ・ヘパリン注１０，０００単位：持田製薬株式会社製）を加えたディスポーザブルシリンジを用いて、前腕橈側皮静脈から血液約２．０ｍＬを採取した。採取した血液は遠心分離（４℃、３，０００ｒｐｍ、１５分間）し、０．５ｍＬ以上の血漿を得た。得られた血漿はサンプルチューブに分注後、−３０℃のフリーザー（ＭＤＦ−Ｕ５３７Ｄ、三洋電機バイオメディカ株式会社製、設定温度−３０℃、許容範囲−２０〜−４０℃）で凍結保存した。この凍結保存した血漿中のシンバスタチンの濃度（ｎｇ／ｍＬ）を、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ試験により測定した。
結果を図２に示す。実施例２、実施例５および実施例９の製剤は、対照例３の製剤と同等のシンバスタチン吸収プロファイルを示した。このことから、本発明のシームレスカプセルを用いても、それに含まれる医薬活性成分が単剤と同等の生体吸収性を達成できることが示された。【００９２】
評価例３
実施例２で製造した製剤の安定性を評価した。実施例２の製剤をガラス瓶に小分けして封栓したものを、４０℃で７５％ＲＨに調湿した系（相対湿度７５％）で、２ヶ月間保存し、残存率および類縁物質（シンバスタチン由来の分解産物）を測定することで行った。対照例２の製剤についても、類縁物質の評価のため同様の手順で保存した。
実施例２の製剤中のシンバスタチンの定量を以下のように行った。実施例２のシームレスカプセルを２０カプセル採取し、１００ｍＬのメスフラスコに入れ、精製水５０ｍＬを加え完全に崩壊させた。その後、アセトニトリルを加え１００ｍＬとし、フィルター（Ａｃｒｏｄｉｓｃ  ＧＦ２５ｍｍ  ０．４５μｍ  ＰＶＤＦ、日本ポール社製）で濾過処理後、得られた液２０μＬを測定した。
シンバスタチンの含量の測定は、下記の条件で、ＨＰＬＣ法によって行った。【００９３】
［残存率測定］
測定波長：２４９ｎｍ
カラム：CAPCELL PAK C18 AQ、5μm、4.6mm i.d.×15cm（資生堂製）
移動相：アセトニトリル／０．０１ｍｏｌ／Ｌ  リン酸塩緩衝液（ｐＨ３．５）混液（３：２）
オーブン温度：２５℃付近【００９４】
［類縁物質測定］
測定波長：２４９ｎｍ
カラム：CAPCELL PAK C18 AQ、5μm、4.6mm i.d.×15cm（資生堂製）
移動相  Ａ：０．０１ｍｏｌ／Ｌ  リン酸塩緩衝液（ｐＨ３．５）／アセトニトリル混液（１４：１１）
移動相  Ｂ：０．０１ｍｏｌ／Ｌ  リン酸塩緩衝液（ｐＨ３．５）／アセトニトリル混液（１：４）
オーブン温度：２５℃付近
グラジェントプログラム（リニアグラジェント）【００９５】
【表１２】
0005421126.tif 000013
【００９６】
類縁物質の評価を以下のように行った。実施例２の製剤および対照例２の製剤の２ヶ月保存後の類縁物質の増加量を算出し、実施例２の製剤の類縁物質増加量から対照例２の製剤の類縁物質増加量を減じて算出した。増加量がマイナスの類縁物質については計算から除外した。
結果を表１３に示す。実施例２の製剤は、シンバスタチン含量の低下は認められず、類縁物質の増加量もＩＣＨ（日米ＥＵ医薬品規制調和国際会議）ガイドラインに定める、毒性確認の閾値を下回るものであった。このことから、本発明のシームレスカプセルは、安定性に優れることが示された。【００９７】
【表１３】
0005421126.tif 000014
【産業上の利用可能性】
【００９８】
本発明のシームレスカプセルは、（１）液状および固形状の医薬活性成分のそれぞれが、対応する単剤と同等の生体吸収性を達成でき；（２）液状および固形状の医薬活性成分の各々の溶出性を制御でき；（３）各々の活性成分が安定に存在でき；（４）製剤を小型化できることにより携帯性や服用性に優れ；（５）製造工程を単純化できることにより、従来の合剤よりも製造コストを抑えることができる；などの利点を有する。【００９９】
本出願は、日本で出願された特願２００８−００３６３４を基礎としており、その内容は本明細書にすべて包含される。
【図１】
0005421126.tif 000015
【図２】
0005421126.tif 000016