(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）のカルボキサミド化合物
【化１】
0005574975.tif 000053
［式中、
Ｒ１は、水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル（挙げられている最後の３種の基は、部分的にまたは完全にハロゲン化されていてもよくおよび／または１個、２個もしくは３個の置換基Ｒ１ａを有してもよい。）、
Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４アルキル（挙げられている最後の２種の基のシクロアルキル部分中のＣＨ２基はＯ、ＮＨまたはＳによって置き換えられていてもよく、または２個の隣接しているＣ原子は二重結合を形成していてもよく、ここで、シクロアルキル部分はさらに１個、２個、３個または４個の基Ｒ１ｂを有してもよい。）、
アリール、ヘタリール、アリール−Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、ヘタリール−Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはヘタリール−Ｃ２−Ｃ６アルケニル（挙げられている最後の６種の基中のアリールおよびヘタリールは非置換であるかまたは１個、２個、３個もしくは４個の同一のまたは異なる基Ｒ１ｃを有してもよい。）であり、ここで
Ｒ１ａは、互いに独立に、ＯＨ、ＳＨ、ＣＯＯＨ、ＣＮ、ＯＣＨ２ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルチオ、ＣＯＯＲａ１、ＣＯＮＲａ２Ｒａ３、ＳＯ２ＮＲａ２Ｒａ３、−ＮＲａ２−ＳＯ２−Ｒａ４、ＮＲａ２−ＣＯ−Ｒａ５、ＳＯ２−Ｒａ４、ＮＲａ６Ｒａ７から選択され、
Ｒ１ｂは、互いに独立に、ＯＨ、ＳＨ、ＣＯＯＨ、ＣＮ、ＯＣＨ２ＣＯＯＨ、ハロゲン、フェニル（１個、２個もしくは３個の置換基Ｒ１ｄを有してもよい。）、またはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ（挙げられている最後の３種の置換基中のアルキル部分は部分的にまたは完全にハロゲン化されていてもよくおよび／または１個、２個もしくは３個の置換基Ｒ１ａを有してもよい。）、
ＣＯＯＲｂ１、ＣＯＮＲｂ２Ｒｂ３、ＳＯ２ＮＲｂ２Ｒｂ３、ＮＲｂ２−ＳＯ２−Ｒｂ４、ＮＲｂ２−ＣＯ−Ｒｂ５、ＳＯ２−Ｒｂ４、ＮＲｂ６Ｒｂ７から選択され、
加えて、２個のＲ１ｂ基は、一緒になってＣ１−Ｃ４アルキレン基を形成してもよく、またはシクロアルキルの隣接しているＣ原子に結合している２個のＲ１ｂ基は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、やはりベンゼン環を形成してもよく、
Ｒ１ｃは、互いに独立に、ＯＨ、ＳＨ、ハロゲン、ＮＯ２、ＮＨ２、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、Ｏ−ＣＦ３、Ｏ−ＣＨＦ２、Ｏ−ＣＨ２Ｆ、ＣＯＯＨ、ＯＣＨ２ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ（挙げられている最後の４種の置換基中のアルキル部分は部分的にまたは完全にハロゲン化されていてもよくおよび／または１個、２個もしくは３個の置換基Ｒ１ａを有してもよい。）、
Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルオキシ（挙げられている最後の３種の基のシクロアルキル部分は１個、２個、３個もしくは４個のＲ１ｂ基を有してもよく、ならびにシクロアルキル部分中の１個もしくは２個のＣＨ２基はＯ、ＮＨまたはＳによって置き換えられていてもよい。）、
アリール、ヘタリール、Ｏ−アリール、Ｏ−ＣＨ２−アリール（挙げられている最後の３種の基はアリール部分中において非置換であるかまたは１個、２個、３個もしくは４個の基Ｒ１ｄを有してもよい。）、
ＣＯＯＲｃ１、ＣＯＮＲｃ２Ｒｃ３、ＳＯ２ＮＲｃ２Ｒｃ３、ＮＲｃ２−ＳＯ２−Ｒｃ４、ＮＲｃ２−ＣＯ−Ｒｃ５、ＳＯ２−Ｒｃ４、
ｐ＝０、１、２、３、４、５または６である−（ＣＨ２）ｐ−ＮＲｃ６Ｒｃ７、および
ｑ＝２、３、４、５または６であるＯ−（ＣＨ２）ｑ−ＮＲｃ６Ｒｃ７から選択され、ここで
Ｒａ１、Ｒｂ１およびＲｃ１は、互いに独立に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、１個、２個もしくは３個の置換基Ｒ１ａを有するＣ１−Ｃ６アルキル、またはＣ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ７ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、アリール、アリール−Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヘタリールまたはヘタリール−Ｃ１−Ｃ４アルキル（挙げられている最後の４種の基中のアリールおよびヘタリールは、非置換であるかまたは１個、２個もしくは３個の置換基Ｒ１ｄを有する。）であり、
Ｒａ２、Ｒｂ２およびＲｃ２は、互いに独立に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、１個、２個もしくは３個の置換基Ｒ１ａを有するＣ１−Ｃ６アルキル、またはＣ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ７ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、アリール、アリール−Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヘタリールまたはヘタリール−Ｃ１−Ｃ４アルキル（挙げられている最後の４種の基中のアリールおよびヘタリールは非置換であるかまたは１個、２個もしくは３個の置換基Ｒ１ｄを有する。）であり、ならびに
Ｒａ３、Ｒｂ３およびＲｃ３は、互いに独立に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、１個、２個もしくは３個の置換基Ｒ１ａを有するＣ１−Ｃ６アルキル、またはＣ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ７ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、アリール、アリール−Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヘタリールまたはヘタリール−Ｃ１−Ｃ４アルキル（挙げられている最後の４種の基中のアリールおよびヘタリールは非置換であるかまたは１個、２個もしくは３個の置換基Ｒ１ｄを有する。）であり、
または
２つの基Ｒａ２およびＲａ３、またはＲｂ２およびＲｂ３またはＲｃ２およびＲｃ３は、Ｎ原子と一緒になって、３から７員の置換されていてもよい窒素へテロ環を形成し、このヘテロ環はＯ、Ｎ、Ｓから成る群からの１個、２個もしくは３個の異なるまたは同一であるさらなるヘテロ原子を環員として有してもよく、
Ｒａ４、Ｒｂ４およびＲｃ４は、互いに独立に、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、１個、２個もしくは３個の置換基Ｒ１ａを有するＣ１−Ｃ６アルキル、またはＣ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ７ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、アリール、アリール−Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヘタリールまたはヘタリール−Ｃ１−Ｃ４アルキル（挙げられている最後の４種の基中のアリールおよびヘタリールは非置換であるかまたは１個、２個もしくは３個の置換基Ｒ１ｄを有する。）であり、ならびに
Ｒａ５、Ｒｂ５およびＲｃ５は、互いに独立に、Ｒａ１、Ｒｂ１およびＲｃ１について挙げられた意味の１つを有し；
Ｒａ６、Ｒｂ６およびＲｃ６は、互いに独立に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、１個、２個もしくは３個の置換基Ｒ１ａを有するＣ１−Ｃ６アルキル、またはＣ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ７ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、ＣＯ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＣＯ−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、ヘタリール、Ｏ−アリール、ＯＣＨ２−アリール、アリール−Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヘタリール−Ｃ１−Ｃ４アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−ヘタリール、ＣＯ−（アリール−Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ＣＯ−（ヘタリール−Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ＣＯ−Ｏ−アリール、ＣＯ−Ｏ−ヘタリール、ＣＯ−Ｏ−（アリール−Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ＣＯ−Ｏ−（ヘタリール−Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ＳＯ２−アリール、ＳＯ２−ヘタリール、ＳＯ２−（アリール−Ｃ１−Ｃ４アルキル）またはＳＯ２−（ヘタリール−Ｃ１−Ｃ４アルキル）（挙げられている最後の１８種の基中のアリールおよびヘタリールは非置換であるかまたは１個、２個もしくは３個の置換基Ｒ１ｄを有する。）であり、ならびに
Ｒａ７、Ｒｂ７およびＲｃ７は、互いに独立に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、１個、２個もしくは３個の置換基Ｒ１ａを有するＣ１−Ｃ６アルキル、またはＣ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ７ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、アリール、アリール−Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヘタリールまたはヘタリール−Ｃ１−Ｃ４アルキル（挙げられている最後の４種の基中のアリールおよびヘタリールは非置換であるかまたは１個、２個もしくは３個の置換基Ｒ１ｄを有する。）であり、または
２つの基Ｒａ６およびＲａ７、またはＲｂ６およびＲｂ７またはＲｃ６およびＲｃ７は、Ｎ原子と一緒になって、３から７員の置換されていてもよい窒素へテロ環を形成し、このヘテロ環はＯ、ＮおよびＳから成る群からの１個、２個もしくは３個の異なるまたは同一であるさらなるヘテロ原子を環員として有してもよく、
または隣接しているＣ原子に結合している２つの基Ｒ１ｂまたはＲ１ｃはこれらが結合しているＣ原子と一緒になって、４、５、６または７員の置換されていてもよい炭素環またはＯ、ＮおよびＳから成る群からの１個、２個もしくは３個の異なるまたは同一であるヘテロ原子を環員として有する、置換されていてもよいヘテロ環を形成し、
Ｒ１ｄは、ハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、ＮＯ２、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＨＯ、ＣＮ、ＮＨ２、ＯＣＨ２ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルチオ、ＣＯ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＣＯ−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＮＨ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＮＨＣＨＯ、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＳＯ２−Ｃ１−Ｃ６アルキルから選択され、
Ｒ２は、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４アルキル（挙げられている最後の２種の基のシクロアルキル部分中のＣＨ２基はＯ、ＮＨまたはＳによって置き換えられていてもよく、または２つの隣接しているＣ原子は二重結合を形成していてもよく、ここでシクロアルキル部分はさらに１個、２個、３個もしくは４個のＲ２ａ基を有してもよい。）；
アリール、Ｏ−アリール、Ｏ−ＣＨ２−アリール、ヘタリール、アリール−Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、ヘタリール−Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはヘタリールＣ２−Ｃ６アルケニル（挙げられている最後の８種の基中のアリールおよびヘタリールは非置換であっても１個、２個、３個または４個の同一のまたは異なるＲ２ｂ基を有してもよい。）であり、ここで、
Ｒ２ａは、Ｒ１ｂについて示された意味の１つを有し、ならびに
Ｒ２ｂは、Ｒ１ｃについて示された意味の１つを有し、
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、一緒になって、Ｓ−Ａｌｋ−Ｓ、Ｏ−Ａｌｋ−ＳまたはＯ−Ａｌｋ−Ｏ部分を形成し、ここで、Ａｌｋは直鎖Ｃ２−Ｃ５アルカンジイルであり、非置換であってもＣ１−Ｃ４アルキルまたはハロゲンから選択される１個、２個、３個もしくは４個の基で置換されていてもよく、
Ｘは、式Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒｘ１、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｘ２Ｒｘ３、Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒｘ４）−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−ＮＲｘ２Ｒｘ３またはＣ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒｘ４）ＮＲｘ２Ｒｘ３の基であり、ここで、
Ｒｘ１は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、１個、２個もしくは３個の置換基Ｒｘａを有するＣ１−Ｃ６アルキル、またはＣ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ７ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキル（挙げられた最後の６種の基中のアルキル、アルケニル、アルコキシ、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルは非置換であるかまたは１個、２個もしくは３個の置換基Ｒｘａを有する。）またはアリール、アリール−Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヘタリールまたはヘタリール−Ｃ１−Ｃ４アルキル（挙げられた最後の４種の基中のアリールおよびヘタリールは非置換であるかまたは１個、２個もしくは３個の置換基Ｒｘｄを有する。）であり、
Ｒｘ２は、Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、１個、２個もしくは３個の置換基Ｒｘａを有するＣ１−Ｃ６アルキル、またはＣ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ７ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、ＣＯ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＣＯ−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル（挙げられた最後の１０種の基中のアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルは非置換であるかまたは１個、２個もしくは３個の置換基Ｒｘａを有する。）、
アリール、Ｏ−アリール、Ｏ−ＣＨ２−アリール、ヘタリール、Ｏ−ＣＨ２−ヘタリール、アリール−Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヘタリール−Ｃ１−Ｃ４アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−ヘタリール、ＣＯ−（アリール−Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ＣＯ−（ヘタリール−Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ＣＯ−Ｏ−アリール、ＣＯ−Ｏ−ヘタリール、ＣＯ−Ｏ−（アリール−Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ＣＯ−Ｏ−（ヘタリール−Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ＳＯ２−アリール、ＳＯ２−ヘタリール、ＳＯ２−（アリール−Ｃ１−Ｃ４アルキル）またはＳＯ２−（ヘタリール−Ｃ１−Ｃ４アルキル）（挙げられている最後の１９種の基中のアリールおよびヘタリールは非置換であるかまたは１個、２個もしくは３個の置換基Ｒｘｄを有する。）であり、ならびに
Ｒｘ３は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、１個、２個もしくは３個の置換基Ｒｘａを有するＣ１−Ｃ６アルキル、またはＣ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ７ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキル（挙げられた最後の６種の基中のアルキル、アルケニル、アルコキシ、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルは非置換であるかまたは１個、２個もしくは３個の置換基Ｒｘａを有する。）、
アリール、アリール−Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヘタリールまたはヘタリール−Ｃ１−Ｃ４アルキル（挙げられた最後の４種の基中のアリールおよびヘタリールは非置換であるかまたは１個、２個もしくは３個の置換基Ｒｘｄを有する。）であり、または
２つの基Ｒｘ２およびＲｘ３は、Ｎ原子と一緒になって、３から７員の窒素へテロ環を形成し、この環はＯ、Ｎ、Ｓから成る群からの１個、２個もしくは３個の異なるまたは同一であるさらなるヘテロ原子を環員として有してもよく、このヘテロ環は１個、２個もしくは３個の置換基Ｒｘｂを有してもよく、
Ｒｘ４は、Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、１個、２個もしくは３個の置換基Ｒｘａを有するＣ１−Ｃ６アルキル、またはＣ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ７ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、ＣＯ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＣＯ−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ６アルキル（挙げられた最後の９種の基中のアルキル、アルケニル、アルコキシ、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルは非置換であるかまたは１個、２個もしくは３個の置換基Ｒｘａを有する。）、
アリール、Ｏ−アリール、Ｏ−ＣＨ２−アリール、ヘタリール、アリール−Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヘタリール−Ｃ１−Ｃ４アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−ヘタリール、ＣＯ−（アリール−Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ＣＯ−（ヘタリール−Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ＣＯ−Ｏ−アリール、ＣＯ−Ｏ−ヘタリール、ＣＯ−Ｏ−（アリール−Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ＣＯ−Ｏ−（ヘタリール−Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ＳＯ２−アリール、ＳＯ２−ヘタリール、ＳＯ２−（アリール−Ｃ１−Ｃ４アルキル）またはＳＯ２−（ヘタリール−Ｃ１−Ｃ４アルキル）（挙げられている最後の１８種の基中のアリールおよびヘタリールは非置換であるかまたは１個、２個もしくは３個の置換基Ｒｘｄを有する。）であり、ならびに
ここで、ＲｘａはＲ１ａについて示された意味の１つを有し、ＲｘｂはＲ１ｂについて示された意味の１つを有し、ならびに
ＲｘｄはＲ１ｄについて示された意味の１つを有し；
ｎは、０、１または２であり、
変数Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３またはＹ４の１つは、窒素原子であり、および残りの変数Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３またはＹ４はＣＨであり；
Ｒｙは、互いに独立に、ＯＨ、ＳＨ、ハロゲン、ＮＯ２、ＮＨ２、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、Ｏ−ＣＦ３、Ｏ−ＣＨＦ２、Ｏ−ＣＨ２Ｆ、ＣＯＯＨ、ＯＣＨ２ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ（挙げられている最後の４種の基は部分的にまたは完全にハロゲン化されていてもよくおよび／または１個、２個または３個の置換基Ｒｙａを有してもよい。）、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−Ｏ（挙げられている最後の３種の基中のシクロアルキル部分は１個、２個、３個もしくは４個のＲｙｂ基を有してもよく、ならびにシクロアルキル部分中の１個または２個のＣＨ２基はＯ、ＮＨまたはＳによって置き換えられていてもよい。）、
アリール、ヘタリール、Ｏ−アリール、ＣＨ２−アリール、Ｏ−ＣＨ２−アリール（挙げられている最後の４種の基はアリール部分中では非置換であるかまたは１個、２個、３個もしくは４個のＲｙｄ基を有してもよい。）、
ＣＯＯＲｙ１、ＣＯＮＲｙ２Ｒｙ３、ＳＯ２ＮＲｙ２Ｒｙ３、−ＮＨ−ＳＯ２−Ｒｙ４、
ＮＨ−ＣＯ−Ｒｙ５、ＳＯ２−Ｒｙ４、
ｐ＝０、１、２、３、４、５または６である−（ＣＨ２）ｐ−ＮＲｙ６Ｒｙ７、および
ｑ＝２、３、４、５または６であるＯ−（ＣＨ２）ｑ−ＮＲｙ６Ｒｙ７；
から選択され、
または隣接しているＣ原子に結合している２個のＲｙ基は、これらが結合しているＣ原子と一緒になって、４、５、６もしくは７員の置換されていてもよい炭素環またはＯ、Ｎ、Ｓの群からの１個、２個または３個の異なるまたは同一のヘテロ原子を環員として有する置換されていてもよいヘテロ環を形成し、ここで
Ｒｙａは、Ｒ１ａについて示されている意味の１つを有し、
Ｒｙｂは、Ｒ１ｂについて示されている意味の１つを有し、
Ｒｙｄは、Ｒ１ｄについて示されている意味の１つを有し、
Ｒｙ１は、Ｒｃ１について示されている意味の１つを有し、
Ｒｙ２は、Ｒｃ２について示されている意味の１つを有し、
Ｒｙ３は、Ｒｃ３について示されている意味の１つを有し、
Ｒｙ４は、Ｒｃ４について示されている意味の１つを有し、
Ｒｙ５は、Ｒｃ５について示されている意味の１つを有し、
Ｒｙ６は、Ｒｃ６について示されている意味の１つを有し、ならびに
Ｒｙ７は、Ｒｃ７について示されている意味の１つを有し、
Ｗは、窒素を介して連結される式（Ｗ１）または（Ｗ２）の基であり；
【化２】
0005574975.tif 000054
式中、
＊は、６員のヘテロ芳香族環への連結を意味し、ならびに＃はＲ２への連結を意味し、
ｍは、０、１または２であり、ならびに
Ｒｗは、ＯＨ、ＳＨ、ハロゲン、ＮＯ２、ＮＨ２、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、Ｏ−ＣＦ３、Ｏ−ＣＨＦ２、Ｏ−ＣＨ２Ｆ、ＣＯＯＨ、ＯＣＨ２ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ（挙げられている最後の４種の基は部分的にまたは完全にハロゲン化されていてもよくおよび／または１個、２個または３個の置換基Ｒｗａを有してもよい。）、
Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルオキシ（挙げられた最後の３種の基のシクロアルキル部分は１個、２個、３個または４個のＲｗｂ基を有してもよい。）、
アリール、Ｏ−アリール、Ｏ−ＣＨ２−アリール、ヘタリール（挙げられている最後の４種の基はアリール部分中で非置換であるかまたは１個、２個、３個または４個のＲｗｄ基を有してもよい。）、
ＣＯＯＲｗ１、ＣＯＮＲｗ２Ｒｗ３、ＳＯ２ＮＲｗ２Ｒｗ３、ＮＲｗ２−ＳＯ２−Ｒｗ４、
ＮＲｗ２−ＣＯ−Ｒｗ５、ＳＯ２−Ｒｗ４、
ｐ＝０、１、２、３、４、５または６である−（ＣＨ２）ｐ−ＮＲｗ６Ｒｗ７、および
ｑ＝２、３、４、５または６であるＯ−（ＣＨ２）ｑ−ＮＲｗ６Ｒｗ７；
から選択され、
または隣接しているＣ原子に結合している２個のＲｗ基はこれらが結合しているＣ原子と一緒になって、４、５、６もしくは７員の置換されていてもよい炭素環またはＯ、Ｎ、Ｓの群からの１個、２個または３個の異なるまたは同一のヘテロ原子を環員として有する、置換されていてもよいヘテロ環を形成し、ここで
Ｒｗａは、Ｒ１ａについて示されている意味の１つを有し、
Ｒｗｂは、Ｒ１ｂについて示されている意味の１つを有し、
Ｒｗｄは、Ｒ１ｄについて示されている意味の１つを有し、
Ｒｗ１は、Ｒｃ１について示されている意味の１つを有し、
Ｒｗ２は、Ｒｃ２について示されている意味の１つを有し、
Ｒｗ３は、Ｒｃ３について示されている意味の１つを有し、
Ｒｗ４は、Ｒｃ４について示されている意味の１つを有し、
Ｒｗ５は、Ｒｃ５について示されている意味の１つを有し、
Ｒｗ６は、Ｒｃ６について示されている意味の１つを有し、
Ｒｗ７は、Ｒｃ７について示されている意味の１つを有し、
または
Ｗは、Ｒ２と一緒になって、窒素を介して連結される式（Ｗ３）、（Ｗ４）、（Ｗ５）、（Ｗ６）、（Ｗ７）または（Ｗ８）の二環または三環の基を形成し；
【化３】
0005574975.tif 000055
式中、
＊は、６員のヘテロ芳香族環への連結を意味し、
ｍは、０、１または２であり、ならびに
Ｒｗ３＊、Ｒｗ４＊、Ｒｗ５＊、Ｒｗ６＊、Ｒｗ７＊およびＲｗ８＊は、互いに独立に、Ｒｗについて示された意味の１つを有し、
Ｅは、次の意味：−ＣＲＥ２ＲＥ３−、−ＣＨＲＥ２−ＣＨＲＥ３、ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＲＥ１−、−ＮＲＥ１−ＣＯ−、−Ｏ−、−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−、−Ｓ−、−Ｓ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｓ−、−ＳＯ−、ＣＨ２−ＳＯ−、−ＳＯ−ＣＨ２−、−ＳＯ２−、−ＣＨ２−ＳＯ２−、−ＳＯ２−ＣＨ２−、−ＮＲＥ１−、−ＮＲＥ１−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＮＲＥ１、−ＳＯ２−ＮＲＥ１−、−ＮＲＥ１−ＳＯ２−、−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−、−Ｃ（＝ＣＲＥ２ＲＥ３）−、−ＣＲＥ２＝ＣＲＥ３−の１つを有し、ここで
ＲＥ１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、１個、２個もしくは３個の置換基ＲＥ１ａを有するＣ１−Ｃ６アルキル、またはＣ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ７ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、ＣＯ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＣＯ−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、ヘタリール、アリール−Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヘタリール−Ｃ１−Ｃ４アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−ヘタリール、ＣＯ−（アリール−Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ＣＯ−（ヘタリール−Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ＣＯ−Ｏ−アリール、ＣＯ−Ｏ−ヘタリール、ＣＯ−Ｏ−（アリール−Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ＣＯ−Ｏ−（ヘタリール−Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ＳＯ２−アリール、ＳＯ２−ヘタリール、ＳＯ２−（アリール−Ｃ１−Ｃ４アルキル）またはＳＯ２−（ヘタリール−Ｃ１−Ｃ４アルキル）であり、ここで、挙げられている最後の１６種の基中のアリールおよびヘタリールは非置換であるかまたは１個、２個もしくは３個の置換基ＲＥ１ｄを有し、
ＲＥ２、ＲＥ３は、互いに独立に、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル（挙げられている最後の４種の基は部分的にまたは完全にハロゲン化されていてもよくおよび／または１個、２個または３個の置換基ＲＥ１ａを有してもよい。）、
Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−Ｏ（挙げられている最後の３種の基のシクロアルキル部分中のＣＨ２基はＯ、ＮＨもしくはＳによって置き換えられていてもよく、または２つの隣接するＣ原子は二重結合を形成していてもよく、ここで、シクロアルキル部分はさらに１個、２個、３個もしくは４個のＲＥ１ｂ基を有してもよい。）、
アリール、ヘタリール、アリール−Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはヘタリール−Ｃ１−Ｃ４アルキル（挙げられている最後の４種の基中のアリールおよびヘタリールは非置換であってもよくまたは１個、２個、３個もしくは４個の同一のまたは異なるＲＥ１ｄ基を有してもよい。）から選択され、ここで
ＲＥ１ａは、Ｒ１ａについて示されている意味の１つを有し、ＲＥ１ｂは、Ｒ１ｂについて示されている意味の１つを有し、ならびにＲＥ１ｄは、Ｒ１ｄについて示されている意味の１つを有する。］、
該化合物の互変異性体または薬剤として適切なこれらの塩。
【請求項２】
ｍが０または１であり、ならびにｍ＝１である場合、ＲｗがＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＦ３、非置換であるかまたは１個、２個もしくは３個の置換基Ｒｗａを有してもよいＣ１−Ｃ６アルキル、またはＣ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシおよびＣ３−Ｃ７シクロアルキルから選択される、請求項１に記載のカルボキサミド化合物。
【請求項３】
式（Ｉ）中のＸが、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｘ２Ｒｘ３基であり、Ｒｘ２およびＲｘ３が前述の意味の１つを有する、請求項１または２に記載のカルボキサミド化合物。
【請求項４】
Ｒｘ２が、Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、１個、２個もしくは３個の置換基Ｒｘａを有するＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ７ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、アリール、ヘタリール、アリール−Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはヘタリール−Ｃ１−Ｃ４アルキル（挙げられた最後の４種の基中のアリールおよびヘタリールは非置換であるかまたは１個、２個もしくは３個の置換基Ｒｘｄを有する。）であり、ならびに
Ｒｘ３が、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルまたは１個、２個もしくは３個の置換基Ｒｘａを有するＣ１−Ｃ６アルキルである、または
ＮＲｘ２Ｒｘ３が、次式の窒素へテロ環
【化４】
0005574975.tif 000056
［式中、Ｒｘ５は水素であるかまたは請求項１においてＲｘｂについて示されている意味を有する。］
である、請求項３に記載のカルボキサミド化合物。
【請求項５】
Ｘが、Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２である、請求項４に記載のカルボキサミド化合物。
【請求項６】
Ｒ１が、フェニル−Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびヘタリール−Ｃ１−Ｃ４アルキル（挙げられた最後の２種の基中のフェニルおよびヘタリールは非置換であってよくまたは１個、２個、３個もしくは４個の同一のまたは異なるＲ１ｃ基を有してもよい。）から選択される、請求項１から５のいずれかに記載のカルボキサミド化合物。
【請求項７】
Ｒ２が、アリール、ヘタリール、アリール−Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール−Ｃ２−Ｃ６アルケニルおよびヘタリール−Ｃ１−Ｃ４アルキル（挙げられている最後の５種の基中のアリールおよびヘタリールは非置換であってよくまたは１個、２個、３個もしくは４個の同一のまたは異なるＲ２ｂ基を有してもよい。）から選択される、請求項１から６のいずれかに記載のカルボキサミド化合物。
【請求項８】
Ｒ２が、アリールおよびヘタリール（アリールおよびヘタリールは非置換であってよくまたは１個、２個、３個もしくは４個の同一のまたは異なるＲ２ｂ基を有してもよい。）から選択される、請求項７に記載のカルボキサミド化合物。
【請求項９】
Ｒｙが、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＮＨ２、ＣＮ、ＣＦ３、−ＣＨＦ２、Ｏ−ＣＦ３、Ｏ−ＣＨＦ２、Ｏ−ＣＨ２Ｆ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、イミダゾリル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、ＣＯＮＲｙ２Ｒｙ３、ＳＯ２ＮＲｙ２Ｒｙ３、−ＮＨ−ＳＯ２−Ｒｙ４、−（ＣＨ２）ｐ−ＮＲｙ６Ｒｙ７、ＮＨ−ＣＯ−Ｒｙ５（ｐは１、２、３、４または５であり、ならびにＲｙ２、Ｒｙ３、Ｒｙ４、Ｒｙ５、Ｒｙ６、Ｒｙ７は、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである。）、フェニル、ベンジルおよびＯ−ベンジル（挙げられている最後の３種の基中のフェニル環はハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、ＮＯ２、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＨＯ、ＣＮ、ＮＨ２、ＯＣＨ２ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルチオ、ＣＯ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＣＯ−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＮＨ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＮＨＣＨＯ、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＳＯ２−Ｃ１−Ｃ６アルキルから選択される１個、２個もしくは３個の置換基を有してもよい。）から選択される、請求項１から８のいずれかに記載のカルボキサミド化合物。
【請求項１０】
式（Ｉ−Ａ）
【化５】
0005574975.tif 000057
［式中、ｍ、ｎ、Ｘ、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、ＲｙおよびＲｗは前述の意味を有する。］
に対応する、請求項１から９のいずれかに記載のカルボキサミド化合物、これらの互変異性体または薬剤として適切なこれらの塩。
【請求項１１】
式（Ｉ−ａ）
【化６】
0005574975.tif 000058
［式中、ｎ、Ｘ、Ｗ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒｙは前述の意味を有する。］
に対応する、請求項１から１０のいずれかに記載のカルボキサミド化合物、これらの互変異性体または薬剤として適切なこれらの塩。
【請求項１２】
式（Ｉ−Ａ．ａ）
【化７】
0005574975.tif 000059
［式中、ｍ、ｎ、Ｒ１、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ２、ＲｙおよびＲｗは前述の意味を有する。］
に対応する、請求項１１に記載のカルボキサミド化合物、これらの互変異性体または薬剤として適切なこれらの塩。
【請求項１３】
式（Ｉ’）
【化８】
0005574975.tif 000060
［式中、ｎ、Ｘ、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｗ、Ｒ１、Ｒ２およびＲｙは前述の意味を有し、ならびにＲ３は水素またはＣ１−Ｃ４アルキルである。］
に対応する、請求項１から１２のいずれかに記載のカルボキサミド化合物、これらの互変異性体または薬剤として適切なこれらの塩。
【請求項１４】
式（Ｉ−Ａ’）
【化９】
0005574975.tif 000061
［式中、ｍ、ｎ、Ｘ、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｒｗ、Ｒ１、Ｒ２およびＲｙは前述の意味を有し、ならびにＲ３は水素またはＣ１−Ｃ４アルキルである。］
に対応する、請求項１から１３のいずれかに記載のカルボキサミド化合物、これらの互変異性体または薬剤として適切なこれらの塩。
【請求項１５】
式（Ｉ−ａ’）
【化１０】
0005574975.tif 000062
［式中、ｎ、Ｘ、Ｗ、Ｒ１、Ｒ２およびＲｙは前述の意味を有し、ならびにＲ３は水素またはＣ１−Ｃ４アルキルである。］
に対応する、請求項１から１４のいずれかに記載のカルボキサミド化合物、これらの互変異性体または薬剤として適切なこれらの塩。
【請求項１６】
式（Ｉ−Ａ．ａ’）
【化１１】
0005574975.tif 000063
［式中、ｍ、ｎ、Ｘ、Ｒｗ、Ｒ１、Ｒ２およびＲｙは前述の意味を有し、ならびにＲ３は水素またはＣ１−Ｃ４アルキルである。］
に対応する、請求項１１に記載のカルボキサミド化合物、これらの互変異性体または薬剤として適切なこれらの塩。
【請求項１７】
Ｒ１基を有している炭素原子においてＳ立体配置を有する、請求項１から１６のいずれかに記載のカルボキサミド化合物。
【請求項１８】
下記から選択される請求項１から１７のいずれかに記載のカルボキサミド化合物、その互変異性体または薬剤として適切な塩、
N-[1-[2-(アミノカルボニル)-1,3-ジオキソラン-2-イル]-2-(4-フルオロフェニル)エチル]-2-[3-(2,4-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-1-イル]ニコチンアミド,
N-{1-[2-(アミノカルボニル)-1,3-ジオキソラン-2-イル]-2-フェニルエチル}-2-{3-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピラゾール-1-イル}ニコチンアミド,
N-{1-[2-(アミノカルボニル)-1,3-ジオキソラン-2-イル]-2-フェニルエチル}-2-[3-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-1-イル]ニコチンアミド,
N-[1-(2-カルバモイル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-2-フェニル-エチル]-2-(4-フェニル-イミダゾール-1-イル)-ニコチンアミド,
N-[1-(2-カルバモイル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-ペンチル]-2-(4-フェニル-イミダゾール-1-イル)-ニコチンアミド,
N-[1-(2-カルバモイル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-ペンチル]-2-(4-フェニル-ピラゾール-1-イル)-ニコチンアミド,
N-[1-(2-カルバモイル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-2-フェニル-エチル]-2-(4-フェニル-ピラゾール-1-イル)-ニコチンアミド,
N-[1-(2-カルバモイル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-2-フェニル-エチル]-2-(3-フェニル-ピラゾール-1-イル)-ニコチンアミド,
N-[1-(2-カルバモイル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-ペンチル]-2-(3-フェニル-ピラゾール-1-イル)-ニコチンアミド,
N-[1-(2-カルバモイル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-2-フェニル-エチル]-2-[4-(4-フルオロ-フェニル)-イミダゾール-1-イル]-ニコチンアミド,
N-[1-(2-カルバモイル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-2-フェニル-エチル]-2-[4-(4-クロロ-フェニル)-イミダゾール-1-イル]-ニコチンアミド,
N-[1-(2-カルバモイル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-ペンチル]-2-[4-(4-クロロ-フェニル)-イミダゾール-1-イル]-ニコチンアミド,
N-[1-(2-カルバモイル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-ペンチル]-2-[4-(4-フルオロ-フェニル)-イミダゾール-1-イル]-ニコチンアミド,
N-[1-(2-カルバモイル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-ペンチル]-2-[4-(4-メトキシ-フェニル)-イミダゾール-1-イル]-ニコチンアミド,
N-[1-(2-カルバモイル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-2-フェニル-エチル]-2-[4-(4-メトキシ-フェニル)-イミダゾール-1-イル]-ニコチンアミド,
N-[1-(2-カルバモイル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-2-フェニル-エチル]-2-[4-(4-モルホリン-4-イル-フェニル)-イミダゾール-1-イル]-ニコチンアミド,
N-[1-(2-カルバモイル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-ペンチル]-2-[4-(4-モルホリン-4-イル-フェニル)-イミダゾール-1-イル]-ニコチンアミド,
N-[1-(2-カルバモイル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-2-フェニル-エチル]-2-[4-(4-ジエチルアミノ-フェニル)-イミダゾール-1-イル]-ニコチンアミド,
N-[1-(2-カルバモイル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-ペンチル]-2-[4-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-イミダゾール-1-イル]-ニコチンアミド,
N-[1-(2-カルバモイル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-2-フェニル-エチル]-2-[4-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-イミダゾール-1-イル]-ニコチンアミド,
N-[1-(2-カルバモイル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-2-フェニル-エチル]-2-[4-(2-クロロ-フェニル)-イミダゾール-1-イル]-ニコチンアミド,
N-[1-(2-カルバモイル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-ペンチル]-2-[4-(2-クロロ-フェニル)-イミダゾール-1-イル]-ニコチンアミド,
N-[1-(2-カルバモイル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-ペンチル]-2-[4-(3-クロロ-フェニル)-イミダゾール-1-イル]-ニコチンアミド,
N-[1-(2-カルバモイル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-2-フェニル-エチル]-2-[4-(3-クロロ-フェニル)-イミダゾール-1-イル]-ニコチンアミド,
N-[1-(2-カルバモイル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-2-フェニル-エチル]-5-クロロ-2-(4-フェニル-イミダゾール-1-イル)-ニコチンアミド,
N-[1-(2-カルバモイル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-ペンチル]-5-クロロ-2-(4-フェニル-イミダゾール-1-イル)-ニコチンアミド,
N-[1-(2-カルバモイル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-3-メチル-ブチル]-5-クロロ-2-(4-フェニル-イミダゾール-1-イル)-ニコチンアミド,
N-[1-(2-カルバモイル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-2-フェニル-エチル]-2-[4-(4-モルホリン-4-イルメチル-フェニル)-イミダゾール-1-イル]-ニコチンアミド,
N-[1-(2-カルバモイル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-2-フェニル-エチル]-5-クロロ-2-(3-フェニル-ピラゾール-1-イル)-ニコチンアミド,
N-[1-(2-カルバモイル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-ペンチル]-5-クロロ-2-(3-フェニル-ピラゾール-1-イル)-ニコチンアミド,
N-[1-(2-カルバモイル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-2-フェニル-エチル]-2-[3-(4-モルホリン-4-イル-フェニル)-ピラゾール-1-イル]-ニコチンアミド,
N-[1-(2-カルバモイル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-3-メチル-ブチル]-2-(3-フェニル-ピラゾール-1-イル)-ニコチンアミド,
N-[1-(2-カルバモイル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-2-フェニル-エチル]-5-クロロ-2-[3-(4-モルホリン-4-イル-フェニル)-ピラゾール-1-イル]-ニコチンアミド,
N-[1-(2-カルバモイル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-3-メチル-ブチル]-5-クロロ-2-(3-フェニル-ピラゾール-1-イル)-ニコチンアミド,
N-[1-(2-カルバモイル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-ペンチル]-2-[3-(4-モルホリン-4-イル-フェニル)-ピラゾール-1-イル]-ニコチンアミド,
N-[1-(2-カルバモイル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-3-メチル-ブチル]-2-[3-(4-モルホリン-4-イル-フェニル)-ピラゾール-1-イル]-ニコチンアミド,
N-[1-(2-カルバモイル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-2-チオフェン-2-イル-エチル]-2-(3-フェニル-ピラゾール-1-イル)-ニコチンアミド,
N-[1-(2-カルバモイル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-ペンチル]-2-[3-(4-フルオロ-フェニル)-ピラゾール-1-イル]-ニコチンアミド,
N-[1-(2-カルバモイル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-2-フェニル-エチル]-2-[3-(4-ジエチルアミノ-フェニル)-ピラゾール-1-イル]-ニコチンアミド,
N-[1-(2-カルバモイル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-ペンチル]-2-[3-(4-ジエチルアミノメチル-フェニル)-ピラゾール-1-イル]-ニコチンアミド,
N-[1-(2-カルバモイル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-ペンチル]-2-[3-(4-モルホリン-4-イルメチル-フェニル)-ピラゾール-1-イル]-ニコチンアミド,
N-[1-(2-カルバモイル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-2-フェニル-エチル]-2-[3-(4-モルホリン-4-イルメチル-フェニル)-ピラゾール-1-イル]-ニコチンアミド,
N-[1-(2-カルバモイル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-ペンチル]-2-[3-(4-ジエチルアミノ-フェニル)-ピラゾール-1-イル]-ニコチンアミド,
N-[1-(2-カルバモイル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-ペンチル]-2-[3-(4-メトキシ-フェニル)-ピラゾール-1-イル]-ニコチンアミド,
N-[1-(2-カルバモイル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-2-(4-クロロ-フェニル)-エチル]-2-(3-フェニル-ピラゾール-1-イル)-ニコチンアミド,
N-[1-(2-カルバモイル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-2-フェニル-エチル]-5-フルオロ-2-(3-フェニル-ピラゾール-1-イル)-ニコチンアミド,
N-[1-(2-カルバモイル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-2-フェニル-エチル]-2-[3-(3-モルホリン-4-イルメチル-フェニル)-ピラゾール-1-イル]-ニコチンアミド,
N-[1-(2-カルバモイル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-2-フェニル-エチル]-2-[3-(2-クロロ-フェニル)-ピラゾール-1-イル]-ニコチンアミド,
N-[1-(2-カルバモイル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-2-フェニル-エチル]-2-(3-チオフェン-2-イル-ピラゾール-1-イル)-ニコチンアミド,
N-[1-(2-カルバモイル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-2-チオフェン-2-イル-エチル]-2-[3-(4-フルオロ-フェニル)-ピラゾール-1-イル]-ニコチンアミド,
N-[1-(2-カルバモイル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-2-フェニル-エチル]-2-[3-(3-モルホリン-4-イル-フェニル)-ピラゾール-1-イル]-ニコチンアミド,
N-[1-(2-カルバモイル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-ペンチル]-2-[3-(3-モルホリン-4-イル-フェニル)-ピラゾール-1-イル]-ニコチンアミド,
N-[1-(2-カルバモイル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-2-フェニル-エチル]-2-[3-(4-シアノ-フェニル)-ピラゾール-1-イル]-ニコチンアミド,
N-[1-(2-カルバモイル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-2-フェニル-エチル]-2-(4,5-ジヒドロ-ベンゾ[g]インダゾール-2-イル)-ニコチンアミド,
N-[1-(2-カルバモイル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-2-フェニル-エチル]-2-[3-(4-ピペリジン-1-イル-フェニル)-ピラゾール-1-イル]-ニコチンアミド,
N-[1-(2-カルバモイル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-2-シクロヘキシル-エチル]-2-(3-フェニル-ピラゾール-1-イル)-ニコチンアミド,
N-[1-(2-カルバモイル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-2-(4-クロロ-フェニル)-エチル]-2-[3-(4-フルオロ-フェニル)-ピラゾール-1-イル]-ニコチンアミド,
N-[1-(2-カルバモイル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-2-フェニル-エチル]-2-[3-(4-ピロリジン-1-イル-フェニル)-ピラゾール-1-イル]-ニコチンアミド,
N-[1-(2-カルバモイル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-2-フェニル-エチル]-2-[3-(3-クロロ-フェニル)-ピラゾール-1-イル]-ニコチンアミド,
N-[1-(2-カルバモイル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-2-フェニル-エチル]-2-[3-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-ピラゾール-1-イル]-ニコチンアミド,
N-[1-(2-カルバモイル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-2-フェニル-エチル]-2-[3-(3-ピロリジン-1-イル-フェニル)-ピラゾール-1-イル]-ニコチンアミド,
N-[1-(2-カルバモイル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-2-フェニル-エチル]-2-[3-(2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-5-イル)-ピラゾール-1-イル]-ニコチンアミド,
N-[1-(2-カルバモイル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-2-フェニル-エチル]-2-[3-(2-フルオロ-フェニル)-ピラゾール-1-イル]-ニコチンアミド,
N-[1-(2-カルバモイル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-2-フェニル-エチル]-2-インダゾール-1-イル-ニコチンアミド,
N-[1-(2-カルバモイル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-2-フェニル-エチル]-2-インダゾール-2-イル-ニコチンアミド,
N-[1-(2-カルバモイル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-2-フェニル-エチル]-2-[3-(2,4-ジクロロ-フェニル)-ピラゾール-1-イル]-ニコチンアミド,
N-[1-(2-カルバモイル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-2-(4-メトキシ-フェニル)-エチル]-2-(3-フェニル-ピラゾール-1-イル)-ニコチンアミド,
N-[1-(2-カルバモイル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-2-(4-メトキシ-フェニル)-エチル]-2-[3-(4-フルオロ-フェニル)-ピラゾール-1-イル]-ニコチンアミド,
N-[1-(2-カルバモイル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-2-フェニル-エチル]-5-シアノ-2-(3-フェニル-ピラゾール-1-イル)-ニコチンアミド,
N-[1-(2-カルバモイル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-2-フェニル-エチル]-2-(4-メチル-3-フェニル-ピラゾール-1-イル)-ニコチンアミド,
N-[1-(2-カルバモイル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-2-フェニル-エチル]-2-[3-(2,6-ジフルオロ-フェニル)-ピラゾール-1-イル]-ニコチンアミド,
N-[1-(2-カルバモイル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-2-フェニル-エチル]-2-(3-メチル-4-フェニル-ピラゾール-1-イル)-ニコチンアミド,
N-[1-(2-カルバモイル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-2-フェニル-エチル]-2-[3-(4-イソプロピル-フェニル)-ピラゾール-1-イル]-ニコチンアミド,
N-[1-(2-カルバモイル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-2-ピリジン-3-イル-エチル]-2-(3-フェニル-ピラゾール-1-イル)-ニコチンアミド,
N-[1-(2-カルバモイル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-2-フェニル-エチル]-2-[3-(2-メトキシ-フェニル)-ピラゾール-1-イル]-ニコチンアミド,
N-[1-(2-カルバモイル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-2-フェニル-エチル]-2-[3-(3,5-ジフルオロフェニル)-ピラゾール-1-イル]-ニコチンアミド,
N-[1-(2-カルバモイル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-2-(4-メトキシ-フェニル)-エチル]-2-[3-(2-フルオロフェニル)-ピラゾール-1-イル]-ニコチンアミド,
N-[1-(2-カルバモイル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-2-フェニル-エチル]-2-(3-o-トリル-ピラゾール-1-イル)-ニコチンアミド,
N-[1-(2-カルバモイル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-2-フェニル-エチル]-2-[3-(2,4-ジフルオロフェニル)-ピラゾール-1-イル]-ニコチンアミド,
N-[1-(2-カルバモイル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-2-フェニル-エチル]-2-[3-(2,6-ジクロロフェニル)-ピラゾール-1-イル]-ニコチンアミド,
2-[3-(3-ベンジルオキシ-フェニル)-ピラゾール-1-イル]-N-[1-(2-カルバモイル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-2-フェニル-エチル]-ニコチンアミド,
N-[1-(2-カルバモイル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-2-(4-メトキシ-フェニル)-エチル]-2-[3-(2,4-ジフルオロフェニル)-ピラゾール-1-イル]-ニコチンアミド,
N-[1-(2-カルバモイル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-2-(4-メトキシ-フェニル)-エチル]-2-[3-(2,4-ジクロロフェニル)-ピラゾール-1-イル]-ニコチンアミド,
N-[1-(2-カルバモイル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-2-フェニル-エチル]-2-[3-(2-クロロ-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-ピラゾール-1-イル]-ニコチンアミド,
N-[1-(2-カルバモイル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-2-フェニル-エチル]-2-(4H-クロメノ[4,3-c]ピラゾール-2-イル)-ニコチンアミド,
N-[1-(2-カルバモイル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-2-フェニル-エチル]-2-[3-(4-イミダゾール-1-イル-フェニル)-ピラゾール-1-イル]-ニコチンアミド,
N-[1-(2-カルバモイル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-2-フェニル-エチル]-2-[3-(2-フルオロ-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-ピラゾール-1-イル]-ニコチンアミド,
N-[1-(2-カルバモイル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-2-フェニル-エチル]-2-[3-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-ピラゾール-1-イル]-ニコチンアミド,
N-[1-(2-カルバモイル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-2-フェニル-エチル]-2-(4-フェニル-ピラゾール-1-イル)-ニコチンアミド,
N-[(S)-1-(2-カルバモイル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-2-フェニル-エチル]-2-(3-フェニル-ピラゾール-1-イル)-ニコチンアミド,
N-[(S)-1-(2-カルバモイル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-2-フェニル-エチル]-2-[3-(4-フルオロフェニル)-ピラゾール-1-イル]-ニコチンアミド,
N-[1-(2-カルバモイル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-2-フェニル-エチル]-2-[3-(3-クロロ-チオフェン-2-イル)-ピラゾール-1-イル]-ニコチンアミド,
N-[1-(2-カルバモイル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-2-フェニル-エチル]-2-(3-ナフタレン-1-イル-ピラゾール-1-イル)-ニコチンアミド,
N-[1-(2-カルバモイル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-2-(4-メトキシ-フェニル)-エチル]-2-[3-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-ピラゾール-1-イル]-ニコチンアミド,
N-[1-(2-カルバモイル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-2-フェニル-エチル]-2-[3-(2,5-ジクロロフェニル)-ピラゾール-1-イル]-ニコチンアミド,
N-[1-(2-カルバモイル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-2-フェニル-エチル]-2-[3-(2,3-ジクロロフェニル)-ピラゾール-1-イル]-ニコチンアミド,
N-[1-(2-カルバモイル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-2-フェニル-エチル]-2-[3-(2,4,6-トリフルオロフェニル)-ピラゾール-1-イル]-ニコチンアミド,
N-[1-(2-カルバモイル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-2-フェニル-エチル]-2-[3-(2,4-ジメトキシフェニル)-ピラゾール-1-イル]-ニコチンアミド,
N-[1-(2-カルバモイル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-2-フェニル-エチル]-2-[3-(2,2-ジフルオロベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル)-ピラゾール-1-イル]-ニコチンアミド,
N-[1-(2-カルバモイル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-2-フェニル-エチル]-2-[3-(2,2-ジフルオロベンゾ[1,3]ジオキソール-4-イル)-ピラゾール-1-イル]-ニコチンアミド,
N-[1-(2-カルバモイル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-2-フェニル-エチル]-2-[3-(2,3-ジクロロ6-フルオロフェニル)-ピラゾール-1-イル]-ニコチンアミド,
N-[1-(2-カルバモイル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-2-フェニル-エチル]-2-[3-(2-メトキシ-3,5-ジメチルフェニル)-ピラゾール-1-イル]-ニコチンアミド,
N-[2-(4-ブロモ-フェニル)-1-(2-カルバモイル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-エチル]-2-(3-フェニル-ピラゾール-1-イル)-ニコチンアミド,
N-[1-(2-カルバモイル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-2-(4-フルオロフェニル)-エチル]-2-(3-フェニル-ピラゾール-1-イル)-ニコチンアミド,
N-[1-(2-カルバモイル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-2-フェニル-エチル]-2-[3-(2-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ピラゾール-1-イル]-ニコチンアミド,
N-[1-(2-カルバモイル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-2-フェニル-エチル]-2-[3-(4-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-ピラゾール-1-イル]-ニコチンアミド,
N-[1-(2-カルバモイル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-2-(4-メトキシ-フェニル)-エチル]-2-[3-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ピラゾール-1-イル]-ニコチンアミド,
N-[2-(4-ベンジルオキシ-フェニル)-1-(2-カルバモイル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-エチル]-2-(3-フェニル-ピラゾール-1-イル)-ニコチンアミド,
2-(3-ベンゾオキサゾール-5-イル-ピラゾール-1-イル)-N-[1-(2-カルバモイル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-2-フェニル-エチル]-ニコチンアミド,
N-[1-(2-カルバモイル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-2-フェニル-エチル]-2-[3-(5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-ピラゾール-1-イル]-ニコチンアミド,
N-[1-(2-カルバモイル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-2-フェニル-エチル]-2-[3-(5-クロロ-2-メトキシ-フェニル)-ピラゾール-1-イル]-ニコチンアミド,
N-[1-(2-カルバモイル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-2-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-エチル]-2-(3-フェニル-ピラゾール-1-イル)-ニコチンアミド,
N-[1-(2-カルバモイル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-2-(4-メトキシ-フェニル)-エチル]-2-(3-ナフタレン-1-イル-ピラゾール-1-イル)-ニコチンアミド,
N-[1-(2-カルバモイル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-2-(4-メトキシ-フェニル)-エチル]-2-[3-(4-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-ピラゾール-1-イル]-ニコチンアミド,
N-[1-(2-カルバモイル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-2-フェニル-エチル]-2-[3-(4-クロロ-2-メトキシ-フェニル)-ピラゾール-1-イル]-ニコチンアミド,
N-[1-(2-カルバモイル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-2-フェニル-エチル]-2-(8-クロロ-4H-クロメノ[4,3-c]ピラゾール-2-イル)-ニコチンアミド,
N-[1-(2-カルバモイル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-2-フェニル-エチル]-2-(7-メトキシ-4H-クロメノ[4,3-c]ピラゾール-2-イル)-ニコチンアミド,
N-[1-(2-カルバモイル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-2-フェニル-エチル]-2-(8-イソプロピル-4H-クロメノ[4,3-c]ピラゾール-2-イル)-ニコチンアミド,
N-[1-(2-カルバモイル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-2-フェニル-エチル]-2-[3-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-ピラゾール-1-イル]-ニコチンアミド,
N-[1-(2-カルバモイル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-2-(4-フルオロフェニル)-エチル]-2-[3-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ピラゾール-1-イル]-ニコチンアミド,
N-[1-(2-カルバモイル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-2-フェニル-エチル]-2-[3-(2,5-ジメトキシフェニル)-ピラゾール-1-イル]-ニコチンアミド,
N-[1-(2-カルバモイル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-2-(4-フルオロフェニル)-エチル]-2-[3-(2-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ピラゾール-1-イル]-ニコチンアミド,
N-[1-(2-カルバモイル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-2-(4-メトキシ-フェニル)-エチル]-2-[3-(2,3-ジクロロフェニル)-ピラゾール-1-イル]-ニコチンアミド,
N-[1-(2-カルバモイル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-2-(4-フルオロフェニル)-エチル]-2-[3-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-ピラゾール-1-イル]-ニコチンアミド,
N-[1-(2-カルバモイル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-2-(4-メトキシ-フェニル)-エチル]-2-[3-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-ピラゾール-1-イル]-ニコチンアミド,
N-[1-(2-カルバモイル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-2-(4-フルオロフェニル)-エチル]-2-[3-(2,3-ジクロロフェニル)-ピラゾール-1-イル]-ニコチンアミド,
N-[1-(2-カルバモイル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-2-フェニル-エチル]-2-(3-キノリン-8-イル-ピラゾール-1-イル)-ニコチンアミド,
N-[1-(2-カルバモイル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-2-(3-フルオロフェニル)-エチル]-2-[3-(2-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ピラゾール-1-イル]-ニコチンアミド,
N-[1-(2-カルバモイル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-2-フェニル-エチル]-2-[3-(2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-7-イル)-ピラゾール-1-イル]-ニコチンアミド,
N-[1-(2-カルバモイル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-2-フェニル-エチル]-2-[3-(2-ジフルオロメトキシ-フェニル)-ピラゾール-1-イル]-ニコチンアミド,
N-[1-(2-カルバモイル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-2-フェニル-エチル]-2-[3-(3-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ピラゾール-1-イル]-ニコチンアミド,
N-[2-(4-ブロモ-フェニル)-1-(2-カルバモイル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-エチル]-2-[3-(4-フルオロフェニル)-ピラゾール-1-イル]-ニコチンアミド,
N-[1-(2-カルバモイル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-2-フェニル-エチル]-2-(4H-チオクロメノ[4,3-c]ピラゾール-2-イル)-ニコチンアミド,
N-[1-(2-カルバモイル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-2-フェニル-エチル]-2-(5,5-ジオキソ-4,5-ジヒドロ-チオクロメノ[4,3-c]ピラゾール-2-イル)-ニコチンアミド
N-[1-(2-カルバモイル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-2-フェニル-エチル]-2-(6-クロロ-4H-クロメノ[4,3-c]ピラゾール-2-イル)-ニコチンアミド,
N-[1-(2-カルバモイル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-2-フェニル-エチル]-2-[4-モルホリン-4-イルメチル-3-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ピラゾール-1-イル]-ニコチンアミド,
N-[1-(2-カルバモイル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-2-フェニル-エチル]-2-(8-フルオロ-4H-クロメノ[4,3-c]ピラゾール-2-イル)-ニコチンアミド,
N-[1-(2-カルバモイル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-2-フェニル-エチル]-2-(6-エトキシ-4H-クロメノ[4,3-c]ピラゾール-2-イル)-ニコチンアミド,
N-[1-(2-カルバモイル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-2-フェニル-エチル]-2-(8-メトキシ-4H-クロメノ[4,3-c]ピラゾール-2-イル)-ニコチンアミド, 
N-[1-(2-カルバモイル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-2-フェニル-エチル]-2-[4-クロロ-3-(4-フルオロ-フェニル)-ピラゾール-1-イル]-ニコチンアミド,
N-[1-(2-カルバモイル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-2-フェニル-エチル]-2-(8-メチル-4H-クロメノ[4,3-c]ピラゾール-2-イル)-ニコチンアミド,
N-[1-(2-カルバモイル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-2-フェニル-エチル]-2-[3-(4-フルオロ-フェニル)-4-(メタンスルホニルアミノ-メチル)-ピラゾール-1-イル]-ニコチンアミド,
N-[1-(2-カルバモイル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-2-フェニル-エチル]-5-シアノ-2-[3-(2-フルオロ-フェニル)-ピラゾール-1-イル]-ニコチンアミド,
N-[1-(2-カルバモイル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-2-フェニル-エチル]-2-(3-シクロヘキシル-ピラゾール-1-イル)-ニコチンアミド,
2-(3-アダマンタン-1-イル-ピラゾール-1-イル)-N-[1-(2-カルバモイル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-2-フェニル-エチル]-ニコチンアミド,
2-(3-tert-ブチル-ピラゾール-1-イル)-N-[1-(2-カルバモイル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-2-フェニル-エチル]-ニコチンアミドまたは
N-[1-(2-カルバモイル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-2-フェニル-エチル]-2-(4-フルオロ-3-フェニル-ピラゾール-1-イル)-ニコチンアミド。
【請求項１９】
薬剤としての使用のための、請求項１から１８のいずれかに記載のカルボキサミド化合物、これらの互変異性体または薬剤として適切なこれらの塩。
【請求項２０】
請求項１から１８のいずれかに記載の少なくとも１つのカルボキサミド化合物、これらの互変異性体または薬剤として適切なこれらの塩を含む薬剤。
【請求項２１】
高いカルパイン活性に付随する障害、機能不全または状態の治療における使用のための、請求項１から１８のいずれかに記載のカルボキサミド化合物、これらの互変異性体または薬剤として適切なこれらの塩であって、
前記高いカルパイン活性に付随する障害、機能不全または状態が、神経変性障害、慢性的な脳供給不足、虚血、または外傷の結果として起こる神経変性障害、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、多発性硬化症およびこれに付随する神経系の損傷、てんかん、疼痛、心虚血後の心臓の損傷、腎虚血後の腎臓の損傷、骨格筋の損傷、筋ジストロフィー、平滑筋細胞の増殖を通じて生じる損傷、冠攣縮性狭心症、脳血管攣縮、黄斑変性症、眼の白内障、血管形成後の血管の再狭窄、リウマチ又は関節リウマチから選択される高いインターロイキン−１、ＴＮＦまたはＡβレベルに付随する障害または機能障害から選択される請求項１から１８のいずれかに記載のカルボキサミド化合物、これらの互変異性体または薬剤として適切なこれらの塩。
【請求項２２】
腫瘍およびこれの転移の化学療法における使用のための、請求項１から１８のいずれかに記載のカルボキサミド化合物、これらの互変異性体および薬剤として適切なこれらの塩。
【請求項２３】
ＨＩＶ患者の治療における使用のための、請求項１から１８のいずれかに記載のカルボキサミド化合物、これらの互変異性体および薬剤として適切なこれらの塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規なカルボキサミド化合物および薬剤の製造のためのこれらの使用に関する。カルボキサミド化合物はカルパイン（カルシウム依存性システインプロテアーゼ）の阻害剤のプロドラッグである。したがって、本発明は、高いカルパイン活性に付随する疾患を治療するためのこれらのカルボキサミド化合物の使用にも関する。
【背景技術】
【０００２】
カルパインは、システインプロテアーゼ群に属する細胞内のタンパク質分解酵素であり、多くの細胞中で見出される。酵素カルパインは高いカルシウム濃度によって活性化され、カルパインＩすなわちμモル濃度のカルシウムイオンによって活性化されるμ−カルパインとカルパインＩＩすなわちｍｍｏｌ濃度のカルシウムイオンによって活性化されるｍ−カルパインとは区別されている。現在では、その他のカルパインアイソザイムもあるとされている（Ｍ．Ｅ．Ｓａｅｚら；Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｔｏｄａｙ  ２００６年、１１巻（１９／２０号）、９１７−９２３頁；Ｋ．Ｓｕｚｕｋｉら、Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．Ｈｏｐｐｅ−Ｓｅｙｌｅｒ、１９９５年、３７６巻（９号）、５２３−９頁）。
【０００３】
カルパインは様々な生理学的過程において重要な役割を果たしている。これらの過程は、プロテインキナーゼＣなどの種々の調節タンパク質、Ｍａｐ２およびスペクトリンなどの細胞骨格タンパク質、ならびに筋肉タンパク質の開裂、関節リウマチにおけるタンパク質分解、血小板の活性化におけるタンパク質、神経ペプチドの代謝、有糸分裂におけるタンパク質、ならびにＭ．Ｊ．Ｂａｒｒｅｔら、Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ．１９９１年、４８巻、１６５９−６９頁；Ｋ．Ｗａｎｇら、Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．１９９４年、１５巻、４１２−４１９頁に列挙されている他のものを含む。
【０００４】
高いカルパインレベルは、様々な病態生理学的過程、例えば心臓（例えば心筋梗塞）、腎臓または中枢神経系（例えば脳卒中）の虚血、炎症、筋ジストロフィー、眼の白内障、糖尿病、ＨＩＶ障害、中枢神経系に対する傷害（例えば脳損傷）、アルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病、多発性硬化症などにおいて測定されてきている（上記Ｋ．Ｋ．Ｗａｎｇを参照されたい。）。これらの疾患と全体的または持続的に高い細胞内カルシウムレベルとの間には関連があると推測されている。これはカルシウム依存性の過程が過剰活性化されるという結果をもたらし、もはや通常の生理学的制御が利かなくなる。対応するカルパインの過剰活性化は病態生理学的過程の引き金ともなり得る。
【０００５】
この理由のために、カルパインの阻害剤がこれらの疾患を治療するために有用であるものと考えられていた。この前提は種々の研究によって確認された。こうして、Ｓｅｕｎｇ−Ｃｈｙｕｌ  Ｈｏｎｇら、Ｓｔｒｏｋｅ  １９９４年、２５巻（３号）、６６３−６６９頁およびＲ．Ｔ．Ｂａｒｔｕｓら、Ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｒｅｓ．１９９５年、１７巻、２４９−２５８頁は、カルパイン阻害剤が脳卒中後に起こるものなどの急性の神経変性障害または虚血において神経保護効果を有することを実証した。Ｋ．Ｅ．Ｓａａｔｍａｎら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、１９９６年、９３巻、３４２８−３４３３頁は、実験的脳外傷後に、カルパイン阻害剤は記憶能力の欠損および運動神経障害からの回復をも向上させたことを記載している。Ｃ．Ｌ．Ｅｄｅｌｓｔｅｉｎら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、１９９５年、９２巻、７６６２−６頁は、カルパイン阻害剤が低酸素によって損傷された腎臓に対する保護効果を有することを見出した。Ｙｏｓｈｉｄａ、Ｋｅｎ  Ｉｓｃｈｉら、Ｊａｐ．Ｃｉｒｃ．Ｊ．１９９５年、５９巻（１号）、４０−４８頁は、カルパイン阻害剤が虚血または再かん流によって生じた心臓障害後に好ましい作用を有することを指摘した。
【０００６】
近年、アルツハイマー病の発病に関与するいくつかの重要なタンパク質の機能および代謝の双方がカルパインによって調節されることが示されてきた。様々な外部影響、例えば興奮性毒素、酸化性ストレスまたはアミロイドタンパク質の作用などが神経細胞中のカルパインの過剰活性化に導き、順次、中枢神経系特異性キナーゼｃｄｋ５の調節異常および続いていわゆるタウタンパク質の過剰リン酸化を引き起こす。タウタンパク質の実際の役割は微細管を安定化させ、こうして細胞骨格を安定化させることから成るが、リン酸化されたタウはもはやこの機能を果たす能力がなく、細胞骨格が崩壊し、物質の軸索輸送が損なわれ、こうして結局は神経細胞が変性する（Ｇ．Ｐａｔｒｉｃｋら、Ｎａｔｕｒｅ  １９９９年、４０２巻、６１５−６２２頁；Ｅ．Ａ．Ｍｏｎａｃｏら、Ｃｕｒｒ．Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ  Ｒｅｓ．２００４年、１巻（１号）、３３−３８頁）。リン酸化されたタウの蓄積は、加えていわゆる神経原線維変化（ＮＦＴ）の形成を導き、これが周知のアミロイド斑と一緒になって、アルツハイマー病の重要な特徴を表す。タウタンパク質の同様の変化は、一般にタウオパチーと称される例えば発作、脳の炎症、パーキンソン症候群、常圧水頭症およびクロイツフェルト−ヤコブ病などの他の（神経）変性障害においても観察されている。
【０００７】
遺伝子組換えマウスの神経変性過程へのカルパインの関与を適切な阻害剤を用いて実証することが可能であった（Ｈｉｇｕｃｈｉら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２００５年、２８０巻、（１５号）、１５２２９−１５２３７頁）。カルパイン阻害剤を用いて、多発性硬化症のマウスモデルにおける自己免疫性脳脊髄炎の臨床徴候を著明に低減することが可能であった（Ｆ．Ｍｏｋｈｔａｒｉａｎら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  ２００６年、１８０巻、１３５−１４６頁）。さらに、カルパイン阻害剤は一方で神経細胞のＡβ誘導性の変性を阻止し（Ｐａｒｋら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２００５年、２５巻、５３６５−５３７５頁）、加えてβアミロイド前駆体タンパク質（βＡＰＰ）放出を低減することが示されている（Ｊ．Ｈｉｇａｋｉら、Ｎｅｕｒｏｎ、１９９５年、１４巻、６５１−６５９頁）。この背景があるので、十分なＣＳＮ利用可能性を有するカルパイン阻害剤は、一般的に神経変性障害、特に同様にアルツハイマー病の治療のための新規の治療原理を意味する。
【０００８】
インターロイキン−Ｉαの放出はカルパイン阻害剤によって同様に阻害される（Ｎ．Ｗａｔａｎａｂｅら、Ｃｙｔｏｋｉｎｅ  １９９４年、６巻（６号）、５９７−６０１頁）。加えて、カルパイン阻害剤は腫瘍細胞に対する細胞毒性作用を示すことも見出されている（Ｅ．Ｓｈｉｂａら、２０ｔｈ  Ｍｅｅｔｉｎｇ  Ｉｎｔ．Ａｓｓ．Ｂｒｅａｓｔ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．、仙台  日本、１９９４年９月２５−２８日、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｏｎｃｏｌ．Ｓ（補遺）、１９９４年、３８１頁）。
【０００９】
ＨＩＶ障害におけるカルパインの関与はつい最近になって示された。こうして、ＨＩＶ誘導性の神経毒性がカルパインによって仲介されることが実証されている（Ｏ’Ｄｏｎｎｅｌｌら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２００６年、２６巻（３号）、９８１−９９０頁）。ＨＩＶウイルスの複製へのカルパインの関与も示されている（Ｔｅｒａｎｉｓｈｉら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．２００３年、３０３巻（３号）、９４０−９４６頁）。
【００１０】
最近の研究は、カルパインがいわゆる侵害受容である痛みの知覚において関与していることを示している。カルパイン阻害剤は、様々な前臨床的に関連する痛覚モデル、例えばラットにおける熱的に誘導される痛覚過敏において（Ｋｕｎｚら、Ｐａｉｎ  ２００４、１１０巻、４０９−４１８頁）、タキソール誘導性神経障害において（Ｗａｎｇら、Ｂｒａｉｎ  ２００４年、１２７巻、６７１−６７９頁）、ならびに急性および慢性の炎症性過程において（Ｃｕｚｚｏｃｒｅａら、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ  ２０００年、１５７巻（６号）、２０６５−２０７９頁）、際立って有益な効果を示した。
【００１１】
カルパイン阻害剤のさらなる可能な用途は、Ｍ．Ｅ．Ｓａｅｚら、Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｔｏｄａｙ  ２００６年、１１巻（１９／２０号）、９１７−９２３頁；Ｎ．Ｏ．Ｃａｒｒａｇｈｅｒ、Ｃｕｒｒ．Ｐｈａｒｍ．Ｄｅｓｉｇｎ  ２００６年、１２巻、６１５−６３８頁；Ｋ．Ｋ．Ｗａｎｇら、Ｄｒｕｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｆｕｔｕｒｅ  １９９８年、２３巻（７号）、７４１−７４９頁；およびＴｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．、１９９４年、１５巻、４１２−４１９頁に詳述されている。
【００１２】
これまでに記載されたカルパイン阻害剤については、不可逆的阻害剤と可逆的阻害剤およびペプチド阻害剤と非ペプチド阻害剤との間は一般的区別がされている。
【００１３】
不可逆的阻害剤は通常、アルキル化物質である。これらはまず非選択的に反応することおよび／または体内において不安定であることという欠点を有する。したがって、相当する阻害剤はしばしば毒性などの望まれない副作用を示し、したがって、これらの用途は極めて限定される。不可逆的阻害剤は、例えばＥ６４などのエポキシド、α−ハロケトンおよびジスルフィドを含む。
【００１４】
多くの知られている可逆的カルパイン阻害剤はペプチドアルデヒドであり、これらは特にジペプチドまたはトリペプチド、例えばＺ−Ｖａｌ−Ｐｈｅ−Ｈ（ＭＤＬ  ２８１７０）などから誘導される。構造的にアルデヒドから誘導される誘導体およびプロドラッグ、特に対応するアセタールおよびヘミアセタール（例えばヒドロキシテトラヒドロフラン、ヒドロキシオキサゾリンジン、ヒドロキシモルフォリンなど）も記載されているが、イミンまたはヒドラゾンも記載されている。しかし、生理学的条件下において、ペプチドアルデヒドおよび関連する化合物は、通常これらの反応性により、しばしば不安定であり、迅速に代謝され、同様に毒性作用の原因となり得る非特異性反応を起こしがちであるという不都合を有する（Ｊ．Ａ．ＦｅｈｒｅｎｔｚおよびＢ．Ｃａｓｔｒｏ、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  １９８３年、６７６−７８頁）。
【００１５】
近年、アミン部分中にβ−ケト官能基を有し、カルパインを阻害するいくつかの非ペプチドカルボキサミドが記載された。こうして、ＷＯ９８／１６５１２は、３−アミノ−２−オキソカルボン酸誘導体を記載しており、これらの誘導体のアミノ基は４−ピペリジンカルボン酸化合物でアミド化されている。ＷＯ９９／１７７７５はキノリンカルボン酸でアミド化されている類似の化合物を記載している。ＷＯ９８／２５８８３、ＷＯ９８／２５８９９およびＷＯ９９／５４２９４は３−アミノ−２−オキソカルボン酸誘導体を記載しており、これらの誘導体のアミノ基は置換安息香酸でアミド化されている。ＷＯ９９／６１４２３は３−アミノ−２−オキソカルボン酸誘導体を記載しており、これらの誘導体のアミノ基はテトラヒドロキノキサリン／イソキノリンおよび２，３−ジヒドロインドール／イソインドール残基を有している芳香族カルボン酸でアミド化されている。芳香族カルボン酸残基がリンカーを介して場合によって連結されているヘテロシクロアルキル基または（ヘテロ）アリール基を有する類似の化合物が、ＷＯ９９／５４３２０、ＷＯ９９／５４３１０、ＷＯ９９／５４３０４、ＷＯ９９／５４３０５に記載されている。ＷＯ９９／５４２９３は、４−アミノ−３−オキソカルボン酸誘導体のベンズアミドを記載している。ＷＯ０３／０８０１８２は、肺疾患の治療のための前述のアミドの使用を記載している。これらにおいて言及されている非ペプチドカルパイン阻害剤もいくつかの欠点を有し、特に様々なカテプシンなどの関連するシステインプロテアーゼに関して選択性が低いまたはないことが、同様に望まれない副作用に導く可能性がある。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１６】
【特許文献１】国際公開第９８／１６５１２号明細書
【特許文献２】国際公開第９９／１７７７５号明細書
【特許文献３】国際公開第９８／２５８８３号明細書
【特許文献４】国際公開第９８／２５８９９号明細書
【特許文献５】国際公開第９９／５４２９４号明細書
【特許文献６】国際公開第９９／６１４２３号明細書
【特許文献７】国際公開第９９／５４３２０号明細書
【特許文献８】国際公開第９９／５４３１０号明細書
【特許文献９】国際公開第９９／５４３０４号明細書
【特許文献１０】国際公開第９９／５４３０５号明細書
【特許文献１１】国際公開第９９／５４２９３号明細書
【特許文献１２】国際公開第０３／０８０１８２号明細書
【非特許文献】
【００１７】
【非特許文献１】Ｍ．Ｅ．Ｓａｅｚら；Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｔｏｄａｙ  ２００６年、１１巻（１９／２０号）、９１７−９２３頁
【非特許文献２】Ｋ．Ｓｕｚｕｋｉら、Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．Ｈｏｐｐｅ−Ｓｅｙｌｅｒ、１９９５年、３７６巻（９号）、５２３−９頁
【非特許文献３】Ｍ．Ｊ．Ｂａｒｒｅｔら、Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ．１９９１年、４８巻、１６５９−６９頁
【非特許文献４】Ｋ．Ｗａｎｇら、Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．１９９４年、１５巻、４１２−４１９頁
【非特許文献５】Ｓｅｕｎｇ−Ｃｈｙｕｌ  Ｈｏｎｇら、Ｓｔｒｏｋｅ  １９９４年、２５巻（３号）、６６３−６６９頁
【非特許文献６】Ｒ．Ｔ．Ｂａｒｔｕｓら、Ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｒｅｓ．１９９５年、１７巻、２４９−２５８頁
【非特許文献７】Ｋ．Ｅ．Ｓａａｔｍａｎら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、１９９６年、９３巻、３４２８−３４３３頁
【非特許文献８】Ｃ．Ｌ．Ｅｄｅｌｓｔｅｉｎら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、１９９５年、９２巻、７６６２−６頁
【非特許文献９】Ｙｏｓｈｉｄａ、Ｋｅｎ  Ｉｓｃｈｉら、Ｊａｐ．Ｃｉｒｃ．Ｊ．１９９５年、５９巻（１号）、４０−４８頁
【非特許文献１０】Ｇ．Ｐａｔｒｉｃｋら、Ｎａｔｕｒｅ  １９９９年、４０２巻、６１５−６２２頁
【非特許文献１１】Ｅ．Ａ．Ｍｏｎａｃｏら、Ｃｕｒｒ．Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ  Ｒｅｓ．２００４年、１巻（１号）、３３−３８頁
【非特許文献１２】Ｈｉｇｕｃｈｉら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２００５年、２８０巻、（１５号）、１５２２９−１５２３７頁
【非特許文献１３】Ｆ．Ｍｏｋｈｔａｒｉａｎら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  ２００６年、１８０巻、１３５−１４６頁
【非特許文献１４】Ｐａｒｋら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２００５年、２５巻、５３６５−５３７５頁
【非特許文献１５】Ｊ．Ｈｉｇａｋｉら、Ｎｅｕｒｏｎ、１９９５年、１４巻、６５１−６５９頁
【非特許文献１６】Ｎ．Ｗａｔａｎａｂｅら、Ｃｙｔｏｋｉｎｅ  １９９４年、６巻（６号）、５９７−６０１頁
【非特許文献１７】Ｅ．Ｓｈｉｂａら、２０ｔｈ  Ｍｅｅｔｉｎｇ  Ｉｎｔ．Ａｓｓ．Ｂｒｅａｓｔ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．、仙台  日本、１９９４年９月２５−２８日、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｏｎｃｏｌ．Ｓ（補遺）、１９９４年、３８１頁
【非特許文献１８】Ｏ’Ｄｏｎｎｅｌｌら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２００６年、２６巻（３号）、９８１−９９０頁
【非特許文献１９】Ｔｅｒａｎｉｓｈｉら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．２００３年、３０３巻（３号）、９４０−９４６頁
【非特許文献２０】Ｋｕｎｚら、Ｐａｉｎ  ２００４、１１０巻、４０９−４１８頁
【非特許文献２１】Ｗａｎｇら、Ｂｒａｉｎ  ２００４年、１２７巻、６７１−６７９頁
【非特許文献２２】Ｃｕｚｚｏｃｒｅａら、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ  ２０００年、１５７巻（６号）、２０６５−２０７９頁
【非特許文献２３】Ｎ．Ｏ．Ｃａｒｒａｇｈｅｒ、Ｃｕｒｒ．Ｐｈａｒｍ．Ｄｅｓｉｇｎ  ２００６年、１２巻、６１５−６３８頁
【非特許文献２４】Ｋ．Ｋ．Ｗａｎｇら、Ｄｒｕｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｆｕｔｕｒｅ  １９９８年、２３巻（７号）、７４１−７４９頁
【非特許文献２５】Ｊ．Ａ．ＦｅｈｒｅｎｔｚおよびＢ．Ｃａｓｔｒｏ、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  １９８３年、６７６−７８頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１８】
本発明はこのように、特に、低い血清濃度においてもカルパインを選択的にインビボで阻害する化合物を提供する目的に基づいている。これらの化合物は、特に、インビボでカルパインの阻害に関する高い選択性を示す、すなわち他のシステインプロテアーゼ、例えばカテプシンを全く阻害しないまたは高い濃度においてのみ阻害することが目的とされている。
【課題を解決するための手段】
【００１９】
今、下記の一般式Ｉのカルボキサミド化合物、薬剤として適切なこれらの塩およびこれらの互変異性体がインビボで式ＩＩの化合物に変換されることが見出されている。式ＩＩの化合物、これらの塩およびこれらの水和物は、その全体が参照されているＰＣＴ／ＥＰ２００７／０６４６１７（ＷＯ２００８／０８０９６９として刊行されている。）に選択的カルパイン阻害剤として記載されている。
【００２０】
【化１】
0005574975.tif 000002
【００２１】
式Ｉ中および同じく式ＩＩ中（適用可能な場合）、変数は以下の意味を有する：
Ｒ１は、水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル（挙げられている最後の３種の基は、部分的にまたは完全にハロゲン化されていてもよくおよび／または１個、２個もしくは３個の置換基Ｒ１ａを有してもよい。）、
Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４アルキル（挙げられている最後の２種の基のシクロアルキル部分中のＣＨ２基はＯ、ＮＨまたはＳによって置き換えられていてもよい、または２個の隣接しているＣ原子は二重結合を形成していてもよく、ここで、シクロアルキル部分はさらに１個、２個、３個または４個の基Ｒ１ｂを有してもよい。）、
アリール、ヘタリール、アリール−Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、ヘタリール−Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはヘタリール−Ｃ２−Ｃ６アルケニル（挙げられている最後の６種の基中のアリールおよびヘタリールは非置換であるかまたは１個、２個、３個もしくは４個の同一のまたは異なる基Ｒ１ｃを有してもよい。）であり、ここで
Ｒ１ａは、互いに独立に、ＯＨ、ＳＨ、ＣＯＯＨ、ＣＮ、ＯＣＨ２ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルチオ、ＣＯＯＲａ１、ＣＯＮＲａ２Ｒａ３、ＳＯ２ＮＲａ２Ｒａ３、−ＮＲａ２−ＳＯ２−Ｒａ４、ＮＲａ２−ＣＯ−Ｒａ５、ＳＯ２−Ｒａ４、ＮＲａ６Ｒａ７から選択され、
Ｒ１ｂは、互いに独立に、ＯＨ、ＳＨ、ＣＯＯＨ、ＣＮ、ＯＣＨ２ＣＯＯＨ、ハロゲン、フェニル（１個、２個もしくは３個の置換基Ｒ１ｄを有してもよい。）、またはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ（挙げられている最後の３種の置換基中のアルキル部分は部分的にまたは完全にハロゲン化されていてもよくおよび／または１個、２個もしくは３個の置換基Ｒ１ａを有してもよい。）、
ＣＯＯＲｂ１、ＣＯＮＲｂ２Ｒｂ３、ＳＯ２ＮＲｂ２Ｒｂ３、ＮＲｂ２−ＳＯ２−Ｒｂ４、ＮＲｂ２−ＣＯ−Ｒｂ５、ＳＯ２−Ｒｂ４、ＮＲｂ６Ｒｂ７から選択され、
加えて、２個のＲ１ｂ基は、一緒になってＣ１−Ｃ４アルキレン基を形成してもよく、またはシクロアルキルの隣接しているＣ原子に結合している２個のＲ１ｂ基は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、やはりベンゼン環を形成してもよく、
Ｒ１ｃは、互いに独立に、ＯＨ、ＳＨ、ハロゲン、ＮＯ２、ＮＨ２、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、Ｏ−ＣＦ３、Ｏ−ＣＨＦ２、Ｏ−ＣＨ２Ｆ、ＣＯＯＨ、ＯＣＨ２ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ（挙げられている最後の４種の置換基中のアルキル部分は部分的にまたは完全にハロゲン化されていてもよくおよび／または１個、２個もしくは３個の置換基Ｒ１ａを有してもよい。）、
Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルオキシ（挙げられている最後の３種の基のシクロアルキル部分は１個、２個、３個もしくは４個のＲ１ｂ基を有してもよく、ここで、シクロアルキル部分中の１個もしくは２個のＣＨ２基はＯ、ＮＨまたはＳによって置き換えられていてもよい。）、
アリール、ヘタリール、Ｏ−アリール、Ｏ−ＣＨ２−アリール（挙げられている最後の３種の基はアリール部分中において非置換であるかまたは１個、２個、３個もしくは４個の基Ｒ１ｄを有してもよい。）、
ＣＯＯＲｃ１、ＣＯＮＲｃ２Ｒｃ３、ＳＯ２ＮＲｃ２Ｒｃ３、ＮＲｃ２−ＳＯ２−Ｒｃ４、ＮＲｃ２−ＣＯ−Ｒｃ５、ＳＯ２−Ｒｃ４、
ｐ＝０、１、２、３、４、５または６である−（ＣＨ２）ｐ−ＮＲｃ６Ｒｃ７、および
ｑ＝２、３、４、５または６であるＯ−（ＣＨ２）ｑ−ＮＲｃ６Ｒｃ７から選択され、ここで
Ｒａ１、Ｒｂ１およびＲｃ１は、互いに独立に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、１個、２個もしくは３個の置換基Ｒ１ａを有するＣ１−Ｃ６アルキル、またはＣ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ７ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、アリール、アリール−Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヘタリールまたはヘタリール−Ｃ１−Ｃ４アルキル（挙げられている最後の４種の基中のアリールおよびヘタリールは、非置換であるかまたは１個、２個もしくは３個の置換基Ｒ１ｄを有する。）であり、
Ｒａ２、Ｒｂ２およびＲｃ２は、互いに独立に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、１個、２個もしくは３個の置換基Ｒ１ａを有するＣ１−Ｃ６アルキル、またはＣ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ７ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、アリール、アリール−Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヘタリールまたはヘタリール−Ｃ１−Ｃ４アルキル（挙げられている最後の４種の基中のアリールおよびヘタリールは非置換であるかまたは１個、２個もしくは３個の置換基Ｒ１ｄを有する。）であり、
Ｒａ３、Ｒｂ３およびＲｃ３は、互いに独立に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、１個、２個もしくは３個の置換基Ｒ１ａを有するＣ１−Ｃ６アルキル、またはＣ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ７ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、アリール、アリール−Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヘタリールまたはヘタリール−Ｃ１−Ｃ４アルキル（挙げられている最後の４種の基中のアリールおよびヘタリールは非置換であるかまたは１個、２個もしくは３個の置換基Ｒ１ｄを有する。）であり、
または
２つの基Ｒａ２およびＲａ３、またはＲｂ２およびＲｂ３またはＲｃ２およびＲｃ３は、Ｎ原子と一緒になって、３から７員の置換されていてもよい窒素へテロ環を形成し、このヘテロ環はＯ、Ｎ、Ｓから成る群からの１個、２個もしくは３個の異なるまたは同一であるさらなるヘテロ原子を環員として有してもよく、
Ｒａ４、Ｒｂ４およびＲｃ４は、互いに独立に、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、１個、２個もしくは３個の置換基Ｒ１ａを有するＣ１−Ｃ６アルキル、またはＣ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ７ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、アリール、アリール−Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヘタリールまたはヘタリール−Ｃ１−Ｃ４アルキル（挙げられている最後の４種の基中のアリールおよびヘタリールは非置換であるかまたは１個、２個もしくは３個の置換基Ｒ１ｄを有する。）であり、
Ｒａ５、Ｒｂ５およびＲｃ５は、互いに独立に、Ｒａ１、Ｒｂ１およびＲｃ１について挙げられた意味の１つを有し；
Ｒａ６、Ｒｂ６およびＲｃ６は、互いに独立に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、１個、２個もしくは３個の置換基Ｒ１ａを有するＣ１−Ｃ６アルキル、またはＣ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ７ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、ＣＯ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＣＯ−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、ヘタリール、Ｏ−アリール、ＯＣＨ２−アリール、アリール−Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヘタリール−Ｃ１−Ｃ４アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−ヘタリール、ＣＯ−（アリール−Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ＣＯ−（ヘタリール−Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ＣＯ−Ｏ−アリール、ＣＯ−Ｏ−ヘタリール、ＣＯ−Ｏ−（アリール−Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ＣＯ−Ｏ−（ヘタリール−Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ＳＯ２−アリール、ＳＯ２−ヘタリール、ＳＯ２−（アリール−Ｃ１−Ｃ４アルキル）またはＳＯ２−（ヘタリール−Ｃ１−Ｃ４アルキル）（挙げられている最後の１８種の基中のアリールおよびヘタリールは非置換であるかまたは１個、２個もしくは３個の置換基Ｒ１ｄを有する。）であり、
Ｒａ７、Ｒｂ７およびＲｃ７は、互いに独立に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、１個、２個もしくは３個の置換基Ｒ１ａを有するＣ１−Ｃ６アルキル、またはＣ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ７ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、アリール、アリール−Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヘタリールまたはヘタリール−Ｃ１−Ｃ４アルキル（挙げられている最後の４種の基中のアリールおよびヘタリールは非置換であるかまたは１個、２個もしくは３個の置換基Ｒ１ｄを有する。）であり、または
２つの基Ｒａ６およびＲａ７、またはＲｂ６およびＲｂ７またはＲｃ６およびＲｃ７は、Ｎ原子と一緒になって、３から７員の置換されていてもよい窒素へテロ環を形成し、このヘテロ環はＯ、ＮおよびＳから成る群からの１個、２個もしくは３個の異なるまたは同一であるさらなるヘテロ原子を環員として有してもよく、
または隣接しているＣ原子に結合している２つの基Ｒ１ｂまたはＲ１ｃはこれらが結合しているＣ原子と一緒になって、４、５、６または７員の置換されていてもよい炭素環またはＯ、ＮおよびＳから成る群からの１個、２個もしくは３個の異なるまたは同一であるヘテロ原子を環員として有する、置換されていてもよいヘテロ環を形成し、
Ｒ１ｄは、ハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、ＮＯ２、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＨＯ、ＣＮ、ＮＨ２、ＯＣＨ２ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルチオ、ＣＯ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＣＯ−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＮＨ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＮＨＣＨＯ、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＳＯ２−Ｃ１−Ｃ６アルキルから選択され、
Ｒ２は、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４アルキル（挙げられている最後の２種の基のシクロアルキル部分中のＣＨ２基はＯ、ＮＨまたはＳによって置き換えられていてもよく、または２つの隣接しているＣ原子は二重結合を形成していてもよく、ここでシクロアルキル部分はさらに１個、２個、３個もしくは４個のＲ２ａ基を有してもよい。）；
アリール、Ｏ−アリール、Ｏ−ＣＨ２−アリール、ヘタリール、アリール−Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、ヘタリール−Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはヘタリールＣ２−Ｃ６アルケニル（挙げられている最後の８種の基中のアリールおよびヘタリールは非置換であっても１個、２個、３個または４個の同一のまたは異なるＲ２ｂ基を有してもよい。）であり、ここで、
Ｒ２ａは、Ｒ１ｂについて示された意味の１つを有し、
Ｒ２ｂは、Ｒ１ｃについて示された意味の１つを有し、
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、一緒になって、Ｓ−Ａｌｋ−Ｓ、Ｏ−Ａｌｋ−ＳまたはＯ−Ａｌｋ−Ｏ部分を形成し、ここで、Ａｌｋは直鎖Ｃ２−Ｃ５アルカンジイルであり、これは非置換であってもＣ１−Ｃ４アルキルまたはハロゲンから選択される１個、２個、３個もしくは４個の基で置換されていてもよく、
Ｘは、式Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒｘ１、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｘ２Ｒｘ３、Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒｘ４）−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−ＮＲｘ２Ｒｘ３またはＣ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒｘ４）ＮＲｘ２Ｒｘ３の基であり、ここで、
Ｒｘ１は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、１個、２個もしくは３個の置換基Ｒｘａを有するＣ１−Ｃ６アルキル、またはＣ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ７ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキル（挙げられた最後の６種の基中のアルキル、アルケニル、アルコキシ、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルは非置換であるかまたは１個、２個もしくは３個の置換基Ｒｘａを有する。）またはアリール、アリール−Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヘタリールまたはヘタリール−Ｃ１−Ｃ４アルキル（挙げられた最後の４種の基中のアリールおよびヘタリールは非置換であるかまたは１個、２個もしくは３個の置換基Ｒｘｄを有する。）であり、
Ｒｘ２は、Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、１個、２個もしくは３個の置換基Ｒｘａを有するＣ１−Ｃ６アルキル、またはＣ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ７ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、ＣＯ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＣＯ−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル（挙げられた最後の１０種の基中のアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルは非置換であるかまたは１個、２個もしくは３個の置換基Ｒｘａを有する。）、
アリール、Ｏ−アリール、Ｏ−ＣＨ２−アリール、ヘタリール、Ｏ−ＣＨ２−ヘタリール、アリール−Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヘタリール−Ｃ１−Ｃ４アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−ヘタリール、ＣＯ−（アリール−Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ＣＯ−（ヘタリール−Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ＣＯ−Ｏ−アリール、ＣＯ−Ｏ−ヘタリール、ＣＯ−Ｏ−（アリール−Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ＣＯ−Ｏ−（ヘタリール−Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ＳＯ２−アリール、ＳＯ２−ヘタリール、ＳＯ２−（アリール−Ｃ１−Ｃ４アルキル）またはＳＯ２−（ヘタリール−Ｃ１−Ｃ４アルキル）（挙げられている最後の１９種の基中のアリールおよびヘタリールは非置換であるかまたは１個、２個もしくは３個の置換基Ｒｘｄを有する。）であり、
Ｒｘ３は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、１個、２個もしくは３個の置換基Ｒｘａを有するＣ１−Ｃ６アルキル、またはＣ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ７ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキル（挙げられた最後の６種の基中のアルキル、アルケニル、アルコキシ、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルは非置換であるかまたは１個、２個もしくは３個の置換基Ｒｘａを有する。）、
アリール、アリール−Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヘタリールまたはヘタリール−Ｃ１−Ｃ４アルキル（挙げられた最後の４種の基中のアリールおよびヘタリールは非置換であるかまたは１個、２個もしくは３個の置換基Ｒｘｄを有する。）であり、または
２つの基Ｒｘ２およびＲｘ３は、Ｎ原子と一緒になって、３から７員の窒素へテロ環を形成し、この環はＯ、Ｎ、Ｓから成る群からの１個、２個もしくは３個の異なるまたは同一であるさらなるヘテロ原子を環員として有してもよく、このヘテロ環は１個、２個もしくは３個の置換基Ｒｘｂを有してもよく、
Ｒｘ４は、Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、１個、２個もしくは３個の置換基Ｒｘａを有するＣ１−Ｃ６アルキル、またはＣ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ７ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、ＣＯ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＣＯ−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ６アルキル（挙げられた最後の９種の基中のアルキル、アルケニル、アルコキシ、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルは非置換であるかまたは１個、２個もしくは３個の置換基Ｒｘａを有する。）、アリール、Ｏ−アリール、Ｏ−ＣＨ２−アリール、ヘタリール、アリール−Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヘタリール−Ｃ１−Ｃ４アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−ヘタリール、ＣＯ−（アリール−Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ＣＯ−（ヘタリール−Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ＣＯ−Ｏ−アリール、ＣＯ−Ｏ−ヘタリール、ＣＯ−Ｏ−（アリール−Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ＣＯ−Ｏ−（ヘタリール−Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ＳＯ２−アリール、ＳＯ２−ヘタリール、ＳＯ２−（アリール−Ｃ１−Ｃ４アルキル）またはＳＯ２−（ヘタリール−Ｃ１−Ｃ４アルキル）（挙げられている最後の１８種の基中のアリールおよびヘタリールは非置換であるかまたは１個、２個もしくは３個の置換基Ｒｘｄを有する。）であり、
ここで、ＲｘａはＲ１ａについて示された意味の１つを有し、ＲｘｂはＲ１ｂについて示された意味の１つを有し、ＲｘｄはＲ１ｄについて示された意味の１つを有し；
ｎは、０、１または２であり、
変数Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３またはＹ４の１つは、窒素原子であり、残りの変数Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３またはＹ４はＣＨであり；
Ｒｙは、互いに独立に、ＯＨ、ＳＨ、ハロゲン、ＮＯ２、ＮＨ２、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、Ｏ−ＣＦ３、Ｏ−ＣＨＦ２、Ｏ−ＣＨ２Ｆ、ＣＯＯＨ、ＯＣＨ２ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ（挙げられている最後の４種の基は部分的にまたは完全にハロゲン化されていてもよくおよび／または１個、２個または３個の置換基Ｒｙａを有してもよい。）、
Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−Ｏ（挙げられている最後の３種の基中のシクロアルキル部分は１個、２個、３個もしくは４個のＲｙｂ基を有してもよい。）、
アリール、Ｏ−アリール、ＣＨ２−アリール、Ｏ−ＣＨ２−アリール（挙げられている最後の４種の基はアリール部分中では非置換であるかまたは１個、２個、３個もしくは４個のＲｙｄ基を有してもよい。）、
ＣＯＯＲｙ１、ＣＯＮＲｙ２Ｒｙ３、ＳＯ２ＮＲｙ２Ｒｙ３、−ＮＨ−ＳＯ２−Ｒｙ４、
ＮＨ−ＣＯ−Ｒｙ５、ＳＯ２−Ｒｙ４、
ｐ＝０、１、２、３、４、５または６である−（ＣＨ２）ｐ−ＮＲｙ６Ｒｙ７、および
ｑ＝２、３、４、５または６であるＯ−（ＣＨ２）ｑ−ＮＲｙ６Ｒｙ７；
から選択され、
または隣接しているＣ原子に結合している２個のＲｙ基は、これらが結合しているＣ原子と一緒になって、４、５、６もしくは７員の置換されていてもよい炭素環またはＯ、Ｎ、Ｓの群からの１個、２個または３個の異なるまたは同一のヘテロ原子を環員として有する置換されていてもよいヘテロ環を形成し、ここで
Ｒｙａは、Ｒ１ａについて示されている意味の１つを有し、
Ｒｙｂは、Ｒ１ｂについて示されている意味の１つを有し、
Ｒｙｄは、Ｒ１ｄについて示されている意味の１つを有し、
Ｒｙ１は、Ｒｃ１について示されている意味の１つを有し、
Ｒｙ２は、Ｒｃ２について示されている意味の１つを有し、
Ｒｙ３は、Ｒｃ３について示されている意味の１つを有し、
Ｒｙ４は、Ｒｃ４について示されている意味の１つを有し、
Ｒｙ５は、Ｒｃ５について示されている意味の１つを有し、
Ｒｙ６は、Ｒｃ６について示されている意味の１つを有し、
Ｒｙ７は、Ｒｃ７について示されている意味の１つを有し、
Ｗは、式Ｗ１またはＷ２の基であり、これは窒素を介して連結されており；
【００２２】
【化２】
0005574975.tif 000003
【００２３】
式中、
＊は、６員のヘテロ芳香族環への連結を意味し、＃はＲ２への連結を意味し、
ｍは、０、１または２であり、
Ｒｗは、ＯＨ、ＳＨ、ハロゲン、ＮＯ２、ＮＨ２、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、Ｏ−ＣＦ３、Ｏ−ＣＨＦ２、Ｏ−ＣＨ２Ｆ、ＣＯＯＨ、ＯＣＨ２ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ（挙げられている最後の４種の基は部分的にまたは完全にハロゲン化されていてもよくおよび／または１個、２個または３個の置換基Ｒｗａを有してもよい。）、
Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルオキシ（挙げられた最後の３種の基のシクロアルキル部分は１個、２個、３個または４個のＲｗｂ基を有してもよく、シクロアルキル部分の１個または２個のＣＨ２基はＯ、ＮＨまたはＳによって置き換えられていてもよい。）、アリール、ヘタリール、Ｏ−アリール、Ｏ−ＣＨ２−アリール、ヘタリール（挙げられている最後の４種の基はアリール部分中で非置換であるかまたは１個、２個、３個または４個のＲｗｄ基を有してもよい。）、
ＣＯＯＲｗ１、ＣＯＮＲｗ２Ｒｗ３、ＳＯ２ＮＲｗ２Ｒｗ３、ＮＲｗ２−ＳＯ２−Ｒｗ４、
ＮＲｗ２−ＣＯ−Ｒｗ５、ＳＯ２−Ｒｗ４、
ｐ＝０、１、２、３、４、５または６である−（ＣＨ２）ｐ−ＮＲｗ６Ｒｗ７、および
ｑ＝２、３、４、５または６であるＯ−（ＣＨ２）ｑ−ＮＲｗ６Ｒｗ７；
から選択され、
または隣接しているＣ原子に結合している２個のＲｗ基はこれらが結合しているＣ原子と一緒になって、４、５、６もしくは７員の置換されていてもよい炭素環またはＯ、Ｎ、Ｓの群からの１個、２個または３個の異なるまたは同一のヘテロ原子を環員として有する、置換されていてもよいヘテロ環を形成し、ここで
Ｒｗａは、Ｒ１ａについて示されている意味の１つを有し、
Ｒｗｂは、Ｒ１ｂについて示されている意味の１つを有し、
Ｒｗｄは、Ｒ１ｄについて示されている意味の１つを有し、
Ｒｗ１は、Ｒｃ１について示されている意味の１つを有し、
Ｒｗ２は、Ｒｃ２について示されている意味の１つを有し、
Ｒｗ３は、Ｒｃ３について示されている意味の１つを有し、
Ｒｗ４は、Ｒｃ４について示されている意味の１つを有し、
Ｒｗ５は、Ｒｃ５について示されている意味の１つを有し、
Ｒｗ６は、Ｒｃ６について示されている意味の１つを有し、
Ｒｗ７は、Ｒｃ７について示されている意味の１つを有し、
または
Ｗは、Ｒ２と一緒になって、窒素を介して連結される式Ｗ３、Ｗ４、Ｗ５、Ｗ６、Ｗ７またはＷ８の二環または三環の基を形成し；
【００２４】
【化３】
0005574975.tif 000004
【００２５】
式中、
＊は、６員のヘテロ芳香族環への連結を意味し、
ｍは、０、１または２であり、
Ｒｗ３＊、Ｒｗ４＊、Ｒｗ５＊、Ｒｗ６＊、Ｒｗ７＊およびＲｗ８＊は、互いに独立に、Ｒｗについて示された意味の１つを有し、
Ｅは、次の意味：−ＣＲＥ２ＲＥ３−、−ＣＨＲＥ２−ＣＨＲＥ３、ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＲＥ１−、−ＮＲＥ１−ＣＯ−、−Ｏ−、−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−、−Ｓ−、−Ｓ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｓ−、−ＳＯ−、ＣＨ２−ＳＯ−、−ＳＯ−ＣＨ２−、−ＳＯ２−、−ＣＨ２−ＳＯ２−、−ＳＯ２−ＣＨ２−、−ＮＲＥ１−、−ＮＲＥ１−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＮＲＥ１、−ＳＯ２−ＮＲＥ１−、−ＮＲＥ１−ＳＯ２−、−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−、−Ｃ（＝ＣＲＥ２ＲＥ３）−、−ＣＲＥ２＝ＣＲＥ３−の１つを有し、ここで
ＲＥ１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、１個、２個もしくは３個の置換基ＲＥ１ａを有するＣ１−Ｃ６アルキル、またはＣ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ７ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、ＣＯ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＣＯ−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、ヘタリール、アリール−Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヘタリール−Ｃ１−Ｃ４アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−ヘタリール、ＣＯ−（アリール−Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ＣＯ−（ヘタリール−Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ＣＯ−Ｏ−アリール、ＣＯ−Ｏ−ヘタリール、ＣＯ−Ｏ−（アリール−Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ＣＯ−Ｏ−（ヘタリール−Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ＳＯ２−アリール、ＳＯ２−ヘタリール、ＳＯ２−（アリール−Ｃ１−Ｃ４アルキル）またはＳＯ２−（ヘタリール−Ｃ１−Ｃ４アルキル）であり、ここで、挙げられている最後の１６種の基中のアリールおよびヘタリールは非置換であるかまたは１個、２個もしくは３個の置換基ＲＥ１ｄを有し、
ＲＥ２、ＲＥ３は、互いに独立に、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル（挙げられている最後の４種の基は部分的にまたは完全にハロゲン化されていてもよくおよび／または１個、２個または３個の置換基ＲＥ１ａを有してもよい。）、
Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−Ｏ（挙げられている最後の３種の基のシクロアルキル部分中のＣＨ２基はＯ、ＮＨもしくはＳによって置き換えられていてもよく、または２つの隣接するＣ原子は二重結合を形成していてもよく、ここで、シクロアルキル部分はさらに１個、２個、３個もしくは４個のＲＥ１ｂ基を有してもよい。）、
アリール、ヘタリール、アリール−Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはヘタリール−Ｃ１−Ｃ４アルキル（挙げられている最後の４種の基中のアリールおよびヘタリールは非置換であってもよくまたは１個、２個、３個もしくは４個の同一のまたは異なるＲＥ１ｄ基を有してもよい。）から選択され、ここで
ＲＥ１ａは、Ｒ１ａについて示されている意味の１つを有し、ＲＥ１ｂは、Ｒ１ｂについて示されている意味の１つを有し、ＲＥ１ｄは、Ｒ１ｄについて示されている意味の１つを有する。
【００２６】
したがって、本発明は、一般式Ｉのカルボキサミド化合物、これらの互変異性体ならびに式Ｉのカルボキサミド化合物およびＩの互変異性体の薬剤として適切な塩に関する。
【００２７】
式Ｉの本発明のカルボキサミド化合物、これらの塩およびこれらの互変異性体は、インビボで式ＩＩの化合物に代謝され、したがってＩＩの化合物のプロドラッグである。これによって達成される式ＩＩの化合物の血清レベルは、式ＩＩの化合物、ＩＩの互変異性体または薬剤として適切な塩を直接投与することによって達成される血清レベルと同等またはそれよりもほんのわずかに低い。
【００２８】
式ＩＩの化合物は低い濃度においてさえもカルパインを効果的に阻害する。これらの化合物は加えてカテプシンＢ、カテプシンＫ、カテプシンＬおよびカテプシンＳなどの他のシステインプロテアーゼと比較して高いカルパインの阻害に関する選択性によって際立っている。
【００２９】
したがって、式Ｉの本発明のカルボキサミド化合物、これらの塩およびこれらの互変異性体は、動物、特にヒトにおける高いカルパイン活性に付随する障害および状態を治療するために特に適切である。
【００３０】
したがって、本発明は、式Ｉのカルボキサミド化合物、これらの互変異性体および薬剤として適切なこれらの塩の薬剤、特に高いカルパイン活性に付随する障害および状態の治療のために適切な薬剤の製造のための使用にも関する。
【００３１】
本発明はさらに、薬剤、特に高いカルパイン活性に付随する障害および状態の治療のために適切な薬剤に関する。この薬剤は、少なくとも１つの本明細書において記載されている式Ｉのカルボキサミド化合物、互変異性体または化合物ＩもしくはＩの互変異性体の薬剤として適切な塩を含む。
【００３２】
生理学的条件下において、式ＩＩのカルボキサミド化合物は式ＩＩにおいて描かれている通りβ−ケト化合物の形態であってよく、式ＩＩ−Ｈにおいて描かれている通り水和物の形態であってもよい。
【００３３】
【化４】
0005574975.tif 000005
【００３４】
水の存在下では、特に生理学的条件下においては、通常β−ケト形態ＩＩおよび水和物形態ＩＩの両方が混合物で存在し得る。
【００３５】
式Ｉのカルボキサミド化合物またはこれらの互変異性体の薬剤として適切な塩、特に生理学的に忍容される有機酸または無機酸との付加塩を使用することは等しく可能である。適切な生理学的に忍容される有機酸および無機酸の例は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、１−１２個の炭素原子を有する有機スルホン酸、例えばメタンスルホン酸などのＣ１−Ｃ４アルキルスルホン酸、Ｓ−（＋）−１０−カンファースルホン酸などの脂環族スルホン酸、ならびにベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸などの芳香族スルホン酸、ジ−およびトリカルボン酸、ならびにシュウ酸、マロン酸、マレイン酸、フマル酸、粘液酸、乳酸、酒石酸、クエン酸、グリコール酸などの２−１０個の炭素原子を有するヒドロキシカルボン酸、ならびにアジピン酸、同様にシス−およびトランス−桂皮酸、フラン−２−カルボン酸ならびに安息香酸である。さらなる適切な酸は、Ｆｏｒｔｓｃｈｒｉｔｔｅ  ｄｅｒ  Ａｒｚｎｅｉｍｉｔｔｅｌｆｏｒｓｃｈｕｎｇ、１０巻、２２４頁以下参照、Ｂｉｒｋｈａｕｓｅｒ  Ｖｅｒｌａｇ、Ｂａｓｅｌ  ａｎｄ  Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ、１９６６年に記載されている。式Ｉの化合物の生理学的に忍容される塩は、一、二、三または四塩の形態であればよく、これらの塩は式Ｉの１分子当りに１、２、３または４個の前述の酸分子を含み得ることを意味している。酸分子はこれらの酸形態においてまたはアニオンとして存在し得る。
【００３６】
本発明の化合物はジアステレオマー混合物の形態で、または２つのジアステレオマーの一方が富化されたジアステレオマー混合物の形態で、または本質的にジアステレオマーとして純粋な化合物の形態であり得る（ジアステレオマー過剰率、ｄｅ＞９０％）。これらの化合物は、好ましくは本質的にジアステレオマーとして純粋な化合物の形態である（ジアステレオマー過剰率、ｄｅ＞９０％）。本発明の化合物Ｉは、さらにエナンチオマーの混合物（例えばラセミ体）の形態で、２つのエナンチオマーの一方が富化されたエナンチオマーの混合物の形態で、または本質的にエナンチオマーとして純粋な化合物であり得る（エナンチオマー過剰率、ｅｅ＞９０％）。しかし、本発明の化合物はＲ１基を有している炭素原子の立体化学に関してラセミ化しやすいことが多いので、この炭素原子に関して混合物がしばしば得られるまたは生理学的条件下においてこのＣ原子に関して均一な立体化学を示す化合物が混合物を形成することになる。しかし、他の立体中心およびこれに付随するエナンチオマーおよびジアステレオマーの発生に関しては、エナンチオマーとして純粋なまたはジアステレオマーとして純粋な化合物を使用することが好ましい。
【００３７】
本記述の場合は、別途に記載のない限り、用語「アルキル」、「アルコキシ」、「アルキルチオ」、「ハロアルキル」、「ハロアルコキシ」、「ハロアルキルチオ」、「アルケニル」、「アルキニル」、「アルキレン」およびこれらから誘導される基は、それぞれ分岐していないおよび分岐している「アルキル」、「アルコキシ」、「アルキルチオ」、「ハロアルキル」、「ハロアルコキシ」、「ハロアルキルチオ」、「アルケニル」、「アルキニル」および「アルキレン」を常に含む。
【００３８】
Ｃｎ−Ｃｍという接頭語はこれらの炭化水素単位中のそれぞれの炭素数を表示している。別途に表示のない限り、ハロゲン化された置換基は好ましくは１−５個の同一のまたは異なるハロゲン原子、特にフッ素原子または塩素原子を有する。Ｃ０アルキレンまたは（ＣＨ２）０または類似の表現は、本記述の文脈では別途に表示のない限り単結合を指定する。
【００３９】
「ハロゲン」という用語はそれぞれの場合において、フッ素、臭素、塩素またはヨウ素、特にフッ素、塩素または臭素を示す。
【００４０】
他の意味の例は次の通りである：
アルキルおよび、例えばアルコキシ、アルキルチオ、アリールアルキル、ヘタリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはアルコキシアルキル中のアルキル部分：１つまたは複数のＣ原子、例えば１−４個、１−６個または１−１０個の炭素原子を有する飽和で、直鎖のまたは分岐している炭化水素基、例えばメチル、エチル、プロピル、１−メチルエチル、ブチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル、１，１−ジメチルエチル、ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ヘキシル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、１−エチルブチル、２−エチルブチル、１，１，２−トリメチルプロピル、１，２，２−トリメチルプロピル、１−エチル−１−メチルプロピル、１−エチル−２−メチルプロピルなどのＣ１−Ｃ６アルキル。本発明の一実施形態において、アルキルはＣ１−Ｃ４アルキルなどの小さいアルキル基を表す。本発明の別の実施形態において、アルキルはＣ５−Ｃ１０アルキルなどのより大きいアルキル基を表す。
【００４１】
ハロアルキル：水素原子がフッ素、塩素、臭素および／またはヨウ素原子などのハロゲン原子によって部分的にまたは完全に置き換えられている、上記のような、通常、１−６または１−４個のＣ原子を有するアルキル基、例えばクロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロフルオロメチル、ジクロロフルオロメチル、クロロジフルオロメチル、２−フルオロエチル、２−クロロエチル、２−ブロモエチル、２−ヨードエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２−クロロ−２−フルオロエチル、２−クロロ−２，２−ジフルオロエチル、２，２−ジクロロ−２−フルオロエチル、２，２，２−トリクロロエチル、ペンタフルオロエチル、２−フルオロプロピル、３−フルオロプロピル、２，２−ジフルオロプロピル、２，３−ジフルオロプロピル、２−クロロプロピル、３−クロロプロピル、２，３−ジクロロプロピル、２−ブロモプロピル、３−ブロモプロピル、３，３，３−トリフルオロプロピル、３，３，３−トリクロロプロピル、２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル、ヘプタフルオロプロピル、１−（フルオロメチル）−２−フルオロエチル、１−（クロロメチル）−２−クロロエチル、１−（ブロモメチル）−２−ブロモエチル、４−フルオロブチル、４−クロロブチル、４−ブロモブチルおよびノナフルオロブチル。
【００４２】
シクロアルキルおよび、例えばシクロアルコキシまたはシクロアルキルＣ１−Ｃ６アルキル中のシクロアルキル部分：３個以上のＣ原子、例えば３−７個の炭素環員を有する単環で飽和の炭化水素基、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなど。
【００４３】
アルケニルおよび、例えばアリール−（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル中のアルケニル部分：２個以上のＣ原子、例えば２−４個、２−６個または２−１０個の炭素原子および任意の位置に１個の二重結合を有するモノ不飽和で直鎖のまたは分岐している炭化水素基、例えば、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、１−メチルエテニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、１−メチル−１−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−メチル−２−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、１−メチル−１−ブテニル、２−メチル−１−ブテニル、３−メチル−１−ブテニル、１−メチル−２−ブテニル、２−メチル−２−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−メチル−３−ブテニル、２−メチル−３−ブテニル、３−メチル−３−ブテニル、１，１−ジメチル−２−プロペニル、１，２−ジメチル−１−プロペニル、１，２−ジメチル−２−プロペニル、１−エチル−１−プロペニル、１−エチル−２−プロペニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニル、１−メチル−１−ペンテニル、２−メチル−１−ペンテニル、３−メチル−１−ペンテニル、４−メチル−１−ペンテニル、１−メチル−２−ペンテニル、２−メチル−２−ペンテニル、３−メチル−２−ペンテニル、４−メチル−２−ペンテニル、１−メチル−３−ペンテニル、２−メチル−３−ペンテニル、３−メチル−３−ペンテニル、４−メチル−３−ペンテニル、１−メチル−４−ペンテニル、２−メチル−４−ペンテニル、３−メチル−４−ペンテニル、４−メチル−４−ペンテニル、１，１−ジメチル−２−ブテニル、１，１−ジメチル−３−ブテニル、１，２−ジメチル−１−ブテニル、１，２−ジメチル−２−ブテニル、１，２−ジメチル−３−ブテニル、１，３−ジメチル−１−ブテニル、１，３−ジメチル−２−ブテニル、１，３−ジメチル−３−ブテニル、２，２−ジメチル−３−ブテニル、２，３−ジメチル−１−ブテニル、２，３−ジメチル−２−ブテニル、２，３−ジメチル−３−ブテニル、３，３−ジメチル−１−ブテニル、３，３−ジメチル−２−ブテニル、１−エチル−１−ブテニル、１−エチル−２−ブテニル、１−エチル−３−ブテニル、２−エチル−１−ブテニル、２−エチル−２−ブテニル、２−エチル−３−ブテニル、１，１，２−トリメチル−２−プロペニル、１−エチル−１−メチル−２−プロペニル、１−エチル−２−メチル−１−プロペニル、１−エチル−２−メチル−２−プロペニルなどのＣ２−Ｃ６アルケニル。
【００４４】
アルキニル：２個以上のＣ原子、例えば２−４個、２−６個または２−１０個の炭素原子および任意であるが隣接していない位置に１個または２個の三重結合を有する直鎖のまたは分岐している炭化水素基、例えばエチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−メチル−２−プロピニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−メチル−２−ブチニル、１−メチル−３−ブチニル、２−メチル−３−ブチニル、３−メチル−１−ブチニル、１，１−ジメチル−２−プロピニル、１−エチル−２−プロピニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、５−ヘキシニル、１−メチル−２−ペンチニル、１−メチル−３−ペンチニル、１−メチル−４−ペンチニル、２−メチル−３−ペンチニル、２−メチル−４−ペンチニル、３−メチル−１−ペンチニル、３−メチル−４−ペンチニル、４−メチル−１−ペンチニル、４−メチル−２−ペンチニル、１，１−ジメチル−２−ブチニル、１，１−ジメチル−３−ブチニル、１，２−ジメチル−３−ブチニル、２，２−ジメチル−３−ブチニル、３，３−ジメチル−１−ブチニル、１−エチル−２−ブチニル、１−エチル−３−ブチニル、２−エチル−３−ブチニル、１−エチル−１−メチル−２−プロピニルなどのＣ２−Ｃ６アルキニル。
【００４５】
アルコキシまたは例えばアルコキシアルキル中のアルコキシ部分：
Ｏ原子を介して連結される、好ましくは１−６個または１−４個のＣ原子を有する上記において定義されたアルキル：例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、１−メチルエトキシ、ブトキシ、１−メチルプロポキシ、２−メチルプロポキシまたは１，１−ジメチルエトキシ、ペントキシ、１−メチルブトキシ、２−メチルブトキシ、３−メチルブトキシ、１，１−ジメチルプロポキシ、１，２−ジメチルプロポキシ、２，２−ジメチルプロポキシ、１−エチルプロポキシ、ヘキソキシ、１−メチルペントキシ、２−メチルペントキシ、３−メチルペントキシ、４−メチルペントキシ、１，１−ジメチルブトキシ、１，２−ジメチルブトキシ、１，３−ジメチルブトキシ、２，２−ジメチルブトキシ、２，３−ジメチルブトキシ、３，３−ジメチルブトキシ、１−エチルブトキシ、２−エチルブトキシ、１，１，２−トリメチルプロポキシ、１，２，２−トリメチルプロポキシ、１−エチル−１−メチルプロポキシまたは１−エチル−２−メチルプロポキシ。
【００４６】
ハロアルコキシ：基中の水素原子が部分的にまたは完全にハロゲン原子によって置き換えられている、上記のアルコキシ、すなわち、例えば、クロロメトキシ、ジクロロメトキシ、トリクロロメトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、クロロフルオロメトキシ、ジクロロフルオロメトキシ、クロロジフルオロメトキシ、２−フルオロエトキシ、２−クロロエトキシ、２−ブロモエトキシ、２−ヨードエトキシ、２，２−ジフルオロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、２−クロロ−２−フルオロエトキシ、２−クロロ−２，２−ジフルオロエトキシ、２，２−ジクロロ−２−フルオロエトキシ、２，２，２−トリクロロエトキシ、ペンタフルオロエトキシ、２−フルオロプロポキシ、３−フルオロプロポキシ、２，２−ジフルオロプロポキシ、２，３−ジフルオロプロポキシ、２−クロロプロポキシ、３−クロロプロポキシ、２，３−ジクロロプロポキシ、２−ブロモプロポキシ、３−ブロモプロポキシ、３，３，３−トリフルオロプロポキシ、３，３，３−トリクロロプロポキシ、２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロポキシ、ヘプタフルオロプロポキシ、１−（フルオロメチル）−２−フルオロエトキシ、１−（クロロメチル）−２−クロロエトキシ、１−（ブロモメチル）−２−ブロモエトキシ、４−フルオロブトキシ、４−クロロブトキシ、４−ブロモブトキシ、ノナフルオロブトキシ、５−フルオロ−１−ペントキシ、５−クロロ−１−ペントキシ、５−ブロモ−１−ペントキシ、５−ヨード−１−ペントキシ、５，５，５−トリクロロ−１−ペントキシ、ウンデカフルオロペントキシ、６−フルオロ−１−ヘキソキシ、６−クロロ−１−ヘキソキシ、６−ブロモ−１−ヘキソキシ、６−ヨード−１−ヘキソキシ、６，６，６−トリクロロ−１−ヘキソキシまたはドデカフルオロヘキソキシ、特にクロロメトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２−フルオロエトキシ、２−クロロエトキシまたは２，２，２−トリフルオロエトキシなどのＣ１−Ｃ６ハロアルコキシ。
【００４７】
アルコキシアルキル：１個の水素原子が通常、１−６個または１−４個のＣ原子を有するアルコキシ基によって置き換えられている通常１−４個のＣ原子を有するアルキル基。これらの例はＣＨ２−ＯＣＨ３、ＣＨ２−ＯＣ２Ｈ５、ｎ−プロポキシメチル、ＣＨ２−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、ｎ−ブトキシメチル、（１−メチルプロポキシ）メチル、（２−メチルプロポキシ）メチル、ＣＨ２−ＯＣ（ＣＨ３）３、２−（メトキシ）エチル、２−（エトキシ）エチル、２−（ｎ−プロポキシ）エチル、２−（１−メチルエトキシ）エチル、２−（ｎ−ブトキシ）エチル、２−（１−メチルプロポキシ）エチル、２−（２−メチルプロポキシ）エチル、２−（１，１−ジメチルエトキシ）エチル、２−（メトキシ）プロピル、２−（エトキシ）プロピル、２−（ｎ−プロポキシ）プロピル、２−（１−メチルエトキシ）プロピル、２−（ｎ−ブトキシ）プロピル、２−（１−メチルプロポキシ）プロピル、２−（２−メチルプロポキシ）−プロピル、２−（１，１−ジメチルエトキシ）プロピル、３−（メトキシ）プロピル、３−（エトキシ）プロピル、３−（ｎ−プロポキシ）プロピル、３−（１−メチルエトキシ）プロピル、３−（ｎ−ブトキシ）プロピル、３−（１−メチルプロポキシ）プロピル、３−（２−メチルプロポキシ）プロピル、３−（１，１−ジメチルエトキシ）プロピル、２−（メトキシ）−ブチル、２−（エトキシ）ブチル、２−（ｎ−プロポキシ）ブチル、２−（１−メチルエトキシ）ブチル、２−（ｎ−ブトキシ）ブチル、２−（１−メチルプロポキシ）ブチル、２−（２−メチルプロポキシ）ブチル、２−（１，１−ジメチルエトキシ）ブチル、３−（メトキシ）ブチル、３−（エトキシ）ブチル、３−（ｎ−プロポキシ）ブチル、３−（１−メチルエトキシ）ブチル、３−（ｎ−ブトキシ）ブチル、３−（１−メチルプロポキシ）ブチル、３−（２−メチルプロポキシ）ブチル、３−（１，１−ジメチルエトキシ）ブチル、４−（メトキシ）ブチル、４−（エトキシ）ブチル、４−（ｎ−プロポキシ）ブチル、４−（１−メチルエトキシ）ブチル、４−（ｎ−ブトキシ）ブチル、４−（１−メチルプロポキシ）ブチル、４−（２−メチルプロポキシ）ブチル、４−（１，１−ジメチルエトキシ）ブチルなどである。
【００４８】
アルキルチオ：Ｓ原子を介して連結される、好ましくは１−６個または１−４個のＣ原子を有する上記において定義されたアルキル、例えばメチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオなど。
【００４９】
ハロアルキルチオ：Ｓ原子を介して連結される、好ましくは１−６個または１−４個のＣ原子を有する上記において定義されたハロアルキル、例えばフルオロメチルチオ、ジフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルチオ、２−フルオロエチルチオ、２，２−ジフルオロエチルチオ、２，２，２−トリフルオロエチルチオ、ペンタフルオロエチルチオ、２−フルオロプロピルチオ、３−フルオロプロピルチオ、２，２−ジフルオロプロピルチオ、２，３−ジフルオロプロピルチオおよびヘプタフルオロプロピルチオ。
【００５０】
アリール：フェニルまたはナフチルなどの単環、二環または三環式芳香族炭化水素基、特にフェニル。
【００５１】
ヘテロシクリル：通常、３、４、５、６、７または８個の環原子を有し、環員としての炭素原子に加えて通常、１、２、３または４個、特に１、２または３個の環原子がＮ、ＳまたはＯなどのヘテロ原子である飽和、部分的に不飽和または芳香族であり得るヘテロ環状基。
【００５２】
飽和ヘテロ環の例は特に次の通りである：
ヘテロシクロアルキル：すなわち通常、３、４、５、６または７個の環原子を有し、環員としての炭素原子に加えて通常、１、２または３個の環原子がＮ、ＳまたはＯなどのヘテロ原子である飽和のヘテロ環状基。これらは例えば次のものを含む：
Ｃ結合される、３−４員飽和環、例えば
２−オキシラニル、２−オキセタニル、３−オキセタニル、２−アジリジニル、
３−チエタニル、１−アゼチジニル、２−アゼチジニルなど。
【００５３】
Ｃ結合される、５員飽和環、例えば
テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロチエン−２−イル、テトラヒドロチエン−３−イル、テトラヒドロピロール−２−イル、テトラヒドロピロール−３−イル、テトラヒドロピラゾール−３−イル、テトラヒドロピラゾール−４−イル、テトラヒドロイソオキサゾール−３−イル、テトラヒドロイソオキサゾール−４−イル、テトラヒドロイソオキサゾール−５−イル、１，２−オキサチオラン−３−イル、１，２−オキサチオラン−４−イル、１，２−オキサチオラン−５−イル、テトラヒドロイソチアゾール−３−イル、テトラヒドロイソチアゾール−４−イル、テトラヒドロイソチアゾール−５−イル、１，２−ジチオラン−３−イル、１，２−ジチオラン−４−イル、テトラヒドロイミダゾール−２−イル、テトラヒドロイミダゾール−４−イル、テトラヒドロオキサゾール−２−イル、テトラヒドロオキサゾール−４−イル、テトラヒドロオキサゾール−５−イル、テトラヒドロチアゾール−２−イル、テトラヒドロチアゾール−４−イル、テトラヒドロチアゾール−５−イル、１，３−ジオキソラン−２−イル、１，３−ジオキソラン−４−イル、１，３−オキサチオラン−２−イル、１，３−オキサチオラン−４−イル、１，３−オキサチオラン−５−イル、１，３−ジチオラン−２−イル、１，３−ジチオラン−４−イル、１，３，２−ジオキサチオラン−４−イルなど。
【００５４】
Ｃ結合される、６員飽和環、例えば
テトラヒドロピラン−２−イル、テトラヒドロピラン−３−イル、テトラヒドロピラン−４−イル、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、テトラヒドロチオピラン−２−イル、テトラヒドロチオピラン−３−イル、テトラヒドロチオピラン−４−イル、１，３−ジオキサン−２−イル、１，３−ジオキサン−４−イル、１，３−ジオキサン−５−イル、１，４−ジオキサン−２−イル、１，３−ジチアン−２−イル、１，３−ジチアン−４−イル、１，３−ジチアン−５−イル、１，４−ジチアン−２−イル、１，３−オキサチアン−２−イル、１，３−オキサチアン−４−イル、１，３−オキサチアン−５−イル、１，３−オキサチアン−６−イル、１，４−オキサチアン−２−イル、１，４−オキサチアン−３−イル、１，２−ジチアン−３−イル、１，２−ジチアン−４−イル、ヘキサヒドロピリミジン−２−イル、ヘキサヒドロピリミジン−４−イル、ヘキサヒドロピリミジン−５−イル、ヘキサヒドロピラジン−２−イル、ヘキサヒドロピリダジン−３−イル、ヘキサヒドロピリダジン−４−イル、テトラヒドロ−１，３−オキサジン−２−イル、テトラヒドロ−１，３−オキサジン−４−イル、テトラヒドロ−１，３−オキサジン−５−イル、テトラヒドロ−１，３−オキサジン−６−イル、テトラヒドロ−１，３−チアジン−２−イル、テトラヒドロ−１，３−チアジン−４−イル、テトラヒドロ−１，３−チアジン−５−イル、テトラヒドロ−１，３−チアジン−６−イル、テトラヒドロ−１，４−チアジン−２−イル、テトラヒドロ−１，４−チアジン−３−イル、テトラヒドロ−１，４−オキサジン−２−イル、テトラヒドロ−１，４−オキサジン−３−イル、テトラヒドロ−１，２−オキサジン−３−イル、テトラヒドロ−１，２−オキサジン−４−イル、テトラヒドロ−１，２−オキサジン−５−イル、テトラヒドロ−１，２−オキサジン−６−イルなど。
【００５５】
Ｎ結合される、５員飽和環、例えば
テトラヒドロピロール−１−イル、テトラヒドロピラゾール−１−イル、テトラヒドロイソオキサゾール−２−イル、テトラヒドロイソチアゾール−２−イル、テトラヒドロイミダゾール−１−イル、テトラヒドロオキサゾール−３−イル、テトラヒドロチアゾール−３−イルなど。
【００５６】
Ｎ結合される、６員飽和環、例えば
ピペリジン−１−イル、ヘキサヒドロピリミジン−１−イル、ヘキサヒドロピラジン−１−イル、ヘキサヒドロ−ピリダジン−１−イル、テトラヒドロ−１，３−オキサジン−３−イル、テトラヒドロ−１，３−チアジン−３−イル、テトラヒドロ−１，４−チアジン−４−イル、テトラヒドロ−１，４−オキサジン−４−イル、テトラヒドロ−１，２−オキサジン−２−イルなど。
【００５７】
通常、４、５、６または７個の環原子を有し、環員としての炭素原子に加えて通常１、２または３個の環原子がヘテロ原子である不飽和へテロ環状基。これには例えば次のものが含まれる。
【００５８】
Ｃ結合される、５員部分的不飽和環、例えば
２，３−ジヒドロフラン−２−イル、２，３−ジヒドロフラン−３−イル、２，５−ジヒドロフラン−２−イル、２，５−ジヒドロフラン−３−イル、４，５−ジヒドロフラン−２−イル、４，５−ジヒドロフラン−３−イル、２，３−ジヒドロチエン−２−イル、２，３−ジヒドロチエン−３−イル、２，５−ジヒドロチエン−２−イル、２，５−ジヒドロチエン−３−イル、４，５−ジヒドロチエン−２−イル、４，５−ジヒドロチエン−３−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−イル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−イル、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−２−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−３−イル、３，４−ジヒドロ−５Ｈ−ピロール−２−イル、３，４−ジヒドロ−５Ｈ−ピロール−３−イル、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル、４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル、４，５−ジヒドロイソオキサゾール−４−イル、４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル、２，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル、２，５−ジヒドロイソオキサゾール−４−イル、２，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル、２，３−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル、２，３−ジヒドロイソオキサゾール−４−イル、２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル、４，５−ジヒドロイソチアゾール−３−イル、４，５−ジヒドロイソチアゾール−４−イル、４，５−ジヒドロイソチアゾール−５−イル、２，５−ジヒドロイソチアゾール−３−イル、２，５−ジヒドロイソチアゾール−４−イル、２，５−ジヒドロイソチアゾール−５−イル、２，３−ジヒドロイソチアゾール−３−イル、２，３−ジヒドロイソチアゾール−４−イル、２，３−ジヒドロイソチアゾール−５−イル、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル、４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル、４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル、４，５−ジヒドロオキサゾール−５−イル、２，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル、２，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル、２，５−ジヒドロオキサゾール−５−イル、２，３−ジヒドロオキサゾール−２−イル、２，３−ジヒドロオキサゾール−４−イル、２，３−ジヒドロオキサゾール−５−イル、４，５−ジヒドロチアゾール−２−イル、４，５−ジヒドロチアゾール−４−イル、４，５−ジヒドロチアゾール−５−イル、２，５−ジヒドロチアゾール−２−イル、２，５−ジヒドロチアゾール−４−イル、２，５−ジヒドロチアゾール−５−イル、２，３−ジヒドロチアゾール−２−イル、２，３−ジヒドロチアゾール−４−イル、２，３−ジヒドロチアゾール−５−イル、１，３−ジオキソール−２−イル、１，３−ジオキソール−４−イル、１，３−ジチオール−２−イル、１，３−ジチオール−４−イル、１，３−オキサチオール−２−イル、１，３−オキサチオール−４−イル、１，３−オキサチオール−５−イルなど。
【００５９】
Ｃ結合される、６員部分的不飽和環、例えば
２Ｈ−３，４−ジヒドロピラン−６−イル、２Ｈ−３，４−ジヒドロピラン−５−イル、２Ｈ−３，４−ジヒドロピラン−４−イル、２Ｈ−３，４−ジヒドロピラン−３−イル、２Ｈ−３，４−ジヒドロピラン−２−イル、２Ｈ−３，４−ジヒドロチオピラン−６−イル、２Ｈ−３，４−ジヒドロチオピラン−５−イル、２Ｈ−３，４−ジヒドロチオピラン−４−イル、２Ｈ−３，４−ジヒドロチオピラン−３−イル、２Ｈ−３，４−ジヒドロチオピラン−２−イル、１，２，３，４−テトラヒドロピリジン−６−イル、１，２，３，４−テトラヒドロピリジン−５−イル、１，２，３，４−テトラヒドロピリジン−４−イル、１，２，３，４−テトラヒドロピリジン−３−イル、１，２，３，４−テトラヒドロピリジン−２−イル、２Ｈ−５，６−ジヒドロピラン−２−イル、２Ｈ−５，６−ジヒドロピラン−３−イル、２Ｈ−５，６−ジヒドロピラン−４−イル、２Ｈ−５，６−ジヒドロピラン−５−イル、２Ｈ−５，６−ジヒドロピラン−６−イル、２Ｈ−５，６−ジヒドロチオピラン−２−イル、２Ｈ−５，６−ジヒドロチオピラン−３−イル、２Ｈ−５，６−ジヒドロチオピラン−４−イル、２Ｈ−５，６−ジヒドロチオピラン−５−イル、２Ｈ−５，６−ジヒドロチオピラン−６−イル、１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−２−イル、１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル、１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−４−イル、１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−５−イル、１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−６−イル、２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル、２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−３−イル、２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−４−イル、２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−５−イル、２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−６−イル、４Ｈ−ピラン−２−イル、４Ｈ−ピラン−３−イル、４Ｈ−ピラン−４−イル、４Ｈ−チオピラン−２−イル、４Ｈ−チオピラン−３−イル、４Ｈ−チオピラン−４−イル、１，４−ジヒドロピリジン−２−イル、１，４−ジヒドロピリジン−３−イル、１，４−ジヒドロピリジン−４−イル、２Ｈ−ピラン−２−イル、２Ｈ−ピラン−３−イル、２Ｈ−ピラン−４−イル、２Ｈ−ピラン−５−イル、２Ｈ−ピラン−６−イル、２Ｈ−チオピラン−２−イル、２Ｈ−チオピラン−３−イル、２Ｈ−チオピラン−４−イル、２Ｈ−チオピラン−５−イル、２Ｈ−チオピラン−６−イル、１，２−ジヒドロピリジン−２−イル、１，２−ジヒドロピリジン−３−イル、１，２−ジヒドロピリジン−４−イル、１，２−ジヒドロピリジン−５−イル、１，２−ジヒドロピリジン−６−イル、３，４−ジヒドロピリジン−２−イル、３，４−ジヒドロピリジン−３−イル、３，４−ジヒドロピリジン−４−イル、３，４−ジヒドロピリジン−５−イル、３，４−ジヒドロピリジン−６−イル、２，５−ジヒドロピリジン−２−イル、２，５−ジヒドロピリジン−３−イル、２，５−ジヒドロピリジン−４−イル、２，５−ジヒドロピリジン−５−イル、２，５−ジヒドロピリジン−６−イル、２，３−ジヒドロピリジン−２−イル、２，３−ジヒドロピリジン−３−イル、２，３−ジヒドロピリジン−４−イル、２，３−ジヒドロピリジン−５−イル、２，３−ジヒドロピリジン−６−イル、２Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，２−オキサジン−３−イル、２Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，２−オキサジン−４−イル、２Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，２−オキサジン−５−イル、２Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，２−オキサジン−６−イル、２Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，２−チアジン−３−イル、２Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，２−チアジン−４−イル、２Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，２−チアジン−５−イル、２Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，２−チアジン−６−イル、４Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，２−オキサジン−３−イル、４Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，２−オキサジン−４−イル、４Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，２−オキサジン−５−イル、４Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，２−オキサジン−６−イル、４  Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，２−チアジン−３−イル、４Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，２−チアジン−４−イル、４Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，２−チアジン−５−イル、４Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，２−チアジン−６−イル、２Ｈ−３，６−ジヒドロ−１，２−オキサジン−３−イル、２Ｈ−３，６−ジヒドロ−１，２−オキサジン−４−イル、２Ｈ−３，６−ジヒドロ−１，２−オキサジン−５−イル、２Ｈ−３，６−ジヒドロ−１，２−オキサジン−６−イル、２Ｈ−３，６−ジヒドロ−１，２−チアジン−３−イル、２Ｈ−３，６−ジヒドロ−１，２−チアジン−４−イル、２Ｈ−３，６−ジヒドロ−１，２−チアジン−５−イル、２Ｈ−３，６−ジヒドロ−１，２−チアジン−６−イル、２Ｈ−３，４−ジヒドロ−１，２−オキサジン−３−イル、２Ｈ−３，４−ジヒドロ−１，２−オキサジン−４−イル、２Ｈ−３，４−ジヒドロ−１，２−オキサジン−５−イル、２Ｈ−３，４−ジヒドロ−１，２−オキサジン−６−イル、２Ｈ−３，４−ジヒドロ−１，２−チアジン−３−イル、２Ｈ−３，４−ジヒドロ−１，２−チアジン−４−イル、２Ｈ−３，４−ジヒドロ−１，２−チアジン−５−イル、２Ｈ−３，４−ジヒドロ−１，２−チアジン−６−イル、２，３，４，５−テトラ−ヒドロピリダジン−３−イル、２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−４−イル、２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−５−イル、２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−６−イル、３，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル、３，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−４−イル、１，２，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル、１，２，５，６−テトラヒドロピリダジン−４−イル、１，２，５，６−テトラヒドロピリダジン−５−イル、１，２，５，６−テトラヒドロピリダジン−６−イル、１，２，３，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル、１，２，３，６−テトラヒドロピリダジン−４−イル、４Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，３−オキサジン−２−イル、４Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，３−オキサジン−４−イル、４Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，３−オキサジン−５−イル、４Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，３−オキサジン−６−イル、４Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，３−チアジン−２−イル、４Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，３−チアジン−４−イル、４Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，３−チア���ン−５−イル、４Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，３−チアジン−６−イル、３，４，５−６−テトラヒドロピリミジン−２−イル、３，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−４−イル、３，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−５−イル、３，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−６−イル、１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−２−イル、１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−５−イル、１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−２−イル、１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−４−イル、１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル、１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−６−イル、２，３−ジヒドロ−１，４−チアジン−２−イル、２，３−ジヒドロ−１，４−チアジン−３−イル、２，３−ジヒドロ−１，４−チアジン−５−イル、２，３−ジヒドロ−１，４−チアジン−６−イル、２Ｈ−１，３−オキサジン−２−イル、２Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル、２Ｈ−１，３−オキサジン−５−イル、２Ｈ−１，３−オキサジン−６−イル、２Ｈ−１，３−チアジン−２−イル、２Ｈ−１，３−チアジン−４−イル、２Ｈ−１，３−チアジン−５−イル、２Ｈ−１，３−チアジン−６−イル、４Ｈ−１，３−オキサジン−２−イル、４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル、４Ｈ−１，３−オキサジン−５−イル、４Ｈ−１，３−オキサジン−６−イル、４Ｈ−１，３−チアジン−２−イル、４Ｈ−１，３−チアジン−４−イル、４Ｈ−１，３−チアジン−５−イル、４Ｈ−１，３−チアジン−６−イル、６Ｈ−１，３−オキサジン−２−イル、６Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル、６Ｈ−１，３−オキサジン−５−イル、６Ｈ−１，３−オキサジン−６−イル、６Ｈ−１，３−チアジン−２−イル、６Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル、６Ｈ−１，３−オキサジン−５−イル、６Ｈ−１，３−チアジン−６−イル、２Ｈ−１，４−オキサジン−２−イル、２Ｈ−１，４−オキサジン−３−イル、２Ｈ−１，４−オキサジン−５−イル、２Ｈ−１，４−オキサジン−６−イル、２Ｈ−１，４−チアジン−２−イル、２Ｈ−１，４−チアジン−３−イル、２Ｈ−１，４−チアジン−５−イル、２Ｈ−１，４−チアジン−６−イル、４Ｈ−１，４−オキサジン−２−イル、４Ｈ−１，４−オキサジン−３−イル、４Ｈ−１，４−チアジン−２−イル、４Ｈ−１，４−チアジン−３−イル、１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル、１，４−ジヒドロピリダジン−４−イル、１，４−ジヒドロピリダジン−５−イル、１，４−ジヒドロピリダジン−６−イル、１，４−ジヒドロピラジン−２−イル、１，２−ジヒドロピラジン−２−イル、１，２−ジヒドロピラジン−３−イル、１，２−ジヒドロピラジン−５−イル、１，２−ジヒドロピラジン−６−イル、１，４−ジヒドロピリミジン−２−イル、１，４−ジヒドロピリミジン−４−イル、１，４−ジヒドロピリミジン−５−イル、１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル、３，４−ジヒドロピリミジン−２−イル、３，４−ジヒドロピリミジン−４−イル、３，４−ジヒドロピリミジン−５−イルまたは３，４−ジヒドロピリミジン−６−イルなど。
【００６０】
Ｎ結合される、５員部分的不飽和環、例えば
２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル、２，５−ジヒドロイソオキサゾール−２−イル、２，３−ジヒドロイソオキサゾール−２−イル、２，５−ジヒドロイソチアゾール−２−イル、２，３−ジヒドロイソオキサゾール−２−イル、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル、２，３−ジヒドロオキサゾール−３−イル、２，３−ジヒドロチアゾール−３−イルなど。
【００６１】
Ｎ結合される、６員部分的不飽和環、例えば
１，２，３，４−テトラヒドロピリジン−１−イル、１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−１−イル、１，４−ジヒドロピリジン−１−イル、１，２−ジヒドロピリジン−１−イル、２Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，２−オキサジン−２−イル、２Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，２−チアジン−２−イル、２Ｈ−３，６−ジヒドロ−１，２−オキサジン−２−イル、２Ｈ−３，６−ジヒドロ−１，２−チアジン−２−イル、２Ｈ−３，４−ジヒドロ−１，２−オキサジン−２−イル、２Ｈ−３，４−ジヒドロ−１，２−チアジン−２−イル、２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−２−イル、１，２，５，６−テトラヒドロピリダジン−１−イル、１，２，５，６−テトラヒドロピリダジン−２−イル、１，２，３，６−テトラヒドロピリダジン−１−イル、３，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−３−イル、１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル、１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−１−イル、１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−３−イル、２，３−ジヒドロ−１，４−チアジン−４−イル、２Ｈ−１，２−オキサジン−２−イル、２Ｈ−１，２−チアジン−２−イル、４Ｈ−１，４−オキサジン−４−イル、４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル、１，４−ジヒドロピリダジン−１−イル、１，４−ジヒドロピラジン−１−イル、１，２−ジヒドロピラジン−１−イル、１，４−ジヒドロピリミジン−１−イルまたは３，４−ジヒドロピリミジン−３−イルなど。
【００６２】
ヘタリール：通常、１、２、３または４個の窒素原子または酸素およびイオウから選択されるヘテロ原子を有し、適切な場合には、環員としての炭素原子に加えて環員として１、２または３個の窒素原子を有する５員または６員の芳香族ヘテロ環基、例えば
Ｃ結合される、１、２、３または４個の窒素原子または酸素およびイオウから選択されるヘテロ原子および適切な場合は１、２または３個の窒素原子を環員として有する５員のヘテロ芳香族基、例えば
２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、ピロール−２−イル、ピロール−３−イル、ピラゾール−３−イル、ピラゾール−４−イル、イソオキサゾール−３−イル、イソオキサゾール−４−イル、イソオキサゾール−５−イル、イソチアゾール−３−イル、イソチアゾール−４−イル、イソチアゾール−５−イル、イミダゾール−２−イル、イミダゾール−４−イル、オキサゾール−２−イル、オキサゾール−４−イル、オキサゾール−５−イル、チアゾール−２−イル、チアゾール−４−イル、チアゾール−５−イル、１，２，３−オキサジアゾール−４−イル、１，２，３−オキサジアゾール−５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、１，２，４，−オキサジアゾール−５−イル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、１，２，３−チアジアゾール−４−イル、１，２，３−チアジアゾール−５−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−イル、１，２，４−チアジアゾール−５−イル、１，３，４−チアジアゾリル−２−イル、１，２，３−トリアゾール−４−イル、１，２，４−トリアゾール−３−イル、テトラゾール−５−イルなど。
【００６３】
Ｃ結合される、１、２、３または４個の窒素原子を環員として有する６員のヘテロ芳香族基、例えば
ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピリダジン−３−イル、ピリダジン−４−イル、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、ピラジン−２−イル、１，３，５−トリアジン−２−イル、１，２，４−トリアジン−３−イル、１，２，４−トリアジン−５−イル、１，２，４−トリアジン−６−イル、１，２，４，５−テトラジン−３−イルなど。
【００６４】
Ｎ結合される、１、２、３または４個の窒素原子を環員として有する５員のヘテロ芳香族基、例えば
ピロール−１−イル、ピラゾール−１−イル、イミダゾール−１−イル、１，２，３−トリアゾール−１−イル、１，２，４−トリアゾール−１−イル、テトラゾール−１−イルなど。
【００６５】
ヘテロシクリルは、前述の５員または６員へテロ環の１つと、これに縮合されているさらなる飽和、不飽和または芳香族炭素環、例えばベンゼン、シクロヘキサン、シクロヘキセンまたはシクロヘキサジエン環またはこれに縮合されているさらなる５員または６員のヘテロ環（後者は同様に飽和、不飽和または芳香族であり得る。）とを有する二環式ヘテロ環も含む。これらは例えばキノリニル、イソキノリニル、インドリル、インドリジニル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾ［ｂ］チアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズチアゾリルおよびベンズイミダゾリルを含む。縮合ベンゼン環を含む５−６員ヘテロ環基の例は、ジヒドロインドリル、ジヒドロインドリジニル、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、クロメニルおよびクロマニルを含む。
【００６６】
アリールアルキル：アルキレン基を介して、特にメチレン、１，１−エチレンまたは１，２−エチレン基を介して連結された上記において定義されたアリール基、例えばベンジル、１−フェニルエチルおよび２−フェニルエチル。
【００６７】
アリールアルケニル：アルケニレン基を介して、特に１，１−エテニル、１，２−エテニルまたは１，３−プロペニル基を介して連結された上記において定義されたアリール基、例えば２−フェニルエテン−１−イルおよび１−フェニルエテン−１−イル。
【００６８】
シクロアルコキシ：酸素原子を介して連結される上記において定義されたシクロアルキル基、例えばシクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシまたはシクロヘキシルオキシ。
【００６９】
シクロアルキルアルキル：アルキレン基を介して、特にメチレン、１，１−エチレンまたは１，２−エチレン基を介して連結される上記において定義されたシクロアルキル基、例えばシクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチルまたはシクロヘキシルメチル。
【００７０】
ヘテロシクリルアルキルおよびヘタリールアルキル：アルキレン基を介して、特にメチレン、１，１−エチレンまたは１，２−エチレン基を介して連結される上記において定義されたヘテロシクリル基またはヘタリール基。
【００７１】
「置換されていてもよい」という表現は本発明の文脈では、それぞれの部分が置換されているまたはハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ＯＨ、ＳＨ、ＣＮ、ＣＦ３、Ｏ−ＣＦ３、ＣＯＯＨ、Ｏ−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ＣＯＯ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＳＯ２ＮＨ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＣＯＮ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、ＳＯ２Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、ＮＨ−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＮＨ−ＣＯ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｏ−フェニル、Ｏ−ＣＨ２−フェニル、ＣＯＮＨ−フェニル、ＳＯ２ＮＨ−フェニル、ＣＯＮＨ−ヘタリール、ＳＯ２ＮＨ−ヘタリール、ＳＯ２−フェニル、ＮＨ−ＳＯ２−フェニル、ＮＨ−ＣＯ−フェニル、ＮＨ−ＳＯ２−ヘタリールおよびＮＨ−ＣＯ−ヘタリールから選択される１個、２個または３個の、特に１個の置換基を有することを意味し、ここで、挙げられた最後の１１種の基中のフェニルおよびヘタリールは非置換であるかまたはハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシおよびＣ１−Ｃ４ハロアルコキシから選択される１個、２個または３個の置換基を有していてもよい。
【００７２】
当業者は、式Ｉ中のＲ３ａ基およびＲ３ｂ基から形成されるＳ−Ａｌｋ−Ｓ、Ｏ−Ａｌｋ−ＳまたはＯ−Ａｌｋ−Ｏ部分中のイオウ原子または酸素原子が、それぞれＲ３ａおよびＲ３ｂを有している炭素原子と結合していることを容易に理解する。選択的カルパイン阻害剤のプロドラッグとしてのこれらの使用に関して、Ｓ−Ａｌｋ−Ｓ、Ｏ−Ａｌｋ−ＳまたはＯ−Ａｌｋ−Ｏ部分中のＡｌｋ部分は、好ましくは非置換または１個もしくは２個のＣ１−Ｃ４アルキル基によって置換されている１，２−エタンジイルおよび１，３−プロパンジイルから選択される。Ｒ３ａ基およびＲ３ｂ基が一緒になって式Ｏ−Ａｌｋ−Ｏの部分を形成し、ここでＡｌｋは上記において定義された通りであり、特に非置換または１個もしくは２個のＣ１−Ｃ４アルキル基によって置換されている１，２−エタンジイルまたは１，３−プロパンジイルである式Ｉの化合物が特に好ましい。より好ましくは、Ｒ３ａ基およびＲ３ｂ基は一緒になって式Ｏ−ＣＨ２−ＣＨＲ３−Ｏの部分を形成し、ここでＲ３は水素またはＣ１−Ｃ４アルキルである。したがって、本発明の好ましい実施形態は式Ｉ’の化合物、これらの互変異性体および薬剤として適切なこれらの塩に関する。
【００７３】
【化５】
0005574975.tif 000006
【００７４】
式中、ｎ、Ｘ、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｗ、Ｒ１、Ｒ２およびＲｙは前述の意味を有し、Ｒ３は水素またはＣ１−Ｃ４アルキルである。
【００７５】
変数Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４について、当業者は、ｎ＝１または２に対して、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４部分の（ｎの数に応じて）１個または２個がＣ−Ｈの代わりにＣ−Ｒｙであることを容易に認識する。これは別として、本発明の好ましい実施形態は式ＩおよびＩ’の化合物（および同様に式ＩＩの化合物に）およびこれらの互変異性体および薬剤として適切なこれらの塩に関し、この場合、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３はＣＨ（またはｎが１もしくは２の場合、それぞれＣ−Ｒｙ）であるが、Ｙ４は窒素である。これらの化合物は次の式Ｉ−ａおよびＩ−ａ’によって表すことができる。
【００７６】
【化６】
0005574975.tif 000007
【００７７】
式中、ｎ、Ｘ、Ｗ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒｙは、本明細書において与えられた意味を有する。
【００７８】
選択的カルパイン阻害剤のプロドラッグとしてのこれらの使用に関して、式Ｉ、Ｉ’、Ｉ−ａおよびＩ−ａ’中の（同様に式ＩＩ中の）変数ｍ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｗ、Ｘは、好ましくは次の意味を有し、この場合、これらは単独および他の１つとの組合せの両方において考慮されて、式Ｉ、Ｉ’、Ｉ−ａ、Ｉ−ａ’およびＩＩの化合物の特別の実施形態を表す：
ｍは、０または１、特に０であり；
ｎは、０または１、特に０であり；
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、好ましくはＣ３−Ｃ８アルキル（部分的または完全にハロゲン化されていてもよいおよび／または１個、２個もしくは３個の置換基Ｒ１ａを有していてもよい。）、特に非置換のＣ１−Ｃ１０アルキル、具体的には非置換のＣ３−Ｃ８アルキル、
Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４アルキル、具体的にはＣ３−Ｃ７シクロアルキルメチル、１−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）エチルまたは２−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）エチル（シクロアルキル部分は１個、２個、３個もしくは４個のＲ１ｂ基を有していてもよい。）、極めて具体的にはシクロヘキシルメチル、
フェニル−Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびヘタリール−Ｃ１−Ｃ４アルキル、特にベンジル、１−フェニルエチル、２−フェニルエチル、ヘタリールメチル、１−ヘタリールエチル、２−ヘタリールエチル、例えばチエニルメチル、ピリジニルメチル（挙げられた最後の基中のフェニルおよびヘタリールは非置換であってもまたは１個、２個、３個もしくは４個の同一のまたは異なるＲ１ｃ基を有してもよい。）である。
【００７９】
これらのうちで好ましいのは、Ｒ１がフェニル−Ｃ１−Ｃ４アルキル、特にベンジルであり、フェニルは非置換であっても１個、２個、３個もしくは４個の同一のまたは異なるＲ１ｃ基を有してもよい一般式Ｉ、Ｉ’、Ｉ−ａおよびＩ−ａ’の化合物である。
【００８０】
これに関連して、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂおよびＲ１ｃは、存在する場合、前述の意味を有する。特に：
Ｒ１ａは、Ｃ１−Ｃ４アルコキシまたはＣ１−Ｃ４ハロアルコキシであり；
Ｒ１ｂは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシまたはＣ１−Ｃ４ハロアルコキシであり；
Ｒ１ｃは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ＯＨ、ＳＨ、ＣＮ、ＣＦ３、Ｏ−ＣＦ３、ＣＯＯＨ、Ｏ−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ＣＯＯ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＳＯ２ＮＨ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＣＯＮ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、ＳＯ２Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、ＮＨ−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＮＨ−ＣＯ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｏ−フェニル、Ｏ−ＣＨ２−フェニル、ＣＯＮＨ−フェニル、ＳＯ２ＮＨ−フェニル、ＣＯＮＨ−ヘタリール、ＳＯ２ＮＨ−ヘタリール、ＳＯ２−フェニル、ＮＨ−ＳＯ２−フェニル、ＮＨ−ＣＯ−フェニル、ＮＨ−ＳＯ２−ヘタリール、ＮＨ−ＣＯ−ヘタリール（最後に挙げられた１１種の基中のフェニルおよびヘタリールは非置換であるかまたはハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシおよびＣ１−Ｃ４ハロアルコキシから選択される１、２または３個の置換基を有してもよい。）、
ｐ＝０、１、２、３、４、５または６、特に０である−（ＣＨ２）ｐ−ＮＲｃ６Ｒｃ７、および
ｑ＝２、３、４、５または６、特に２である−Ｏ−（ＣＨ２）ｑ−ＮＲｃ６Ｒｃ７（Ｒｃ６、Ｒｃ７は互いに独立に、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルである、またはこれらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリン、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジンもしくはピペラジン残基であり、ここで最後に挙げた５種の基は非置換であるかまたはＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシおよびＣ１−Ｃ４ハロアルコキシから選択される１個、２個、３個もしくは４個の基を有してもよい。）である。Ｒ１ｃは特にハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシまたはＣ１−Ｃ４ハロアルコキシである。
【００８１】
Ｒ２は、アリールまたはヘタリール（最後に挙げられた２種の基中のアリールおよびヘタリールは非置換であり得る、または１個、２個、３個もしくは４個の同一のまたは異なるＲ２ｂ基を有してよい。）、アリール−Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール−Ｃ２−Ｃ６アルケニルもしくはヘタリール−Ｃ１−Ｃ４アルキルを有してもよく、（最後に挙げられた３種の基中のアリールおよびヘタリールは非置換であってもまたは１個、２個、３個もしくは４個の同一のまたは異なるＲ２ｂ基を有してもよい。）である。
【００８２】
これらのうちで好ましいのは、Ｒ２がアリールおよびヘタリールから、具体的にはフェニル、チエニルおよびピリジルから選択される一般式Ｉ、Ｉ’、Ｉ−ａおよびＩ−ａ’の化合物であり、ここでアリールおよびヘタリール（またはフェニル、チエニルおよびピリジル）は非置換であっても、１個、２個、３個もしくは４個の、特に１個もしくは２個の、同一のまたは異なるＲ２ｂ基を有してもよい。Ｒ２が、非置換の、または１個、２個、３個もしくは４個の、特に１個または２個の、同一のまたは異なるＲ２ｂ基を有するフェニルである、一般式Ｉ、Ｉ’、Ｉ−ａおよびＩ−ａ’の化合物が、特に好ましい。
【００８３】
これに関連して、Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、存在する場合、前述の意味を有する。特に：
Ｒ２ａは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ３、Ｏ−ＣＦ３、ＣＯＯＨ、Ｏ−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、ＣＯＯ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＳＯ２ＮＨ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＣＯＮＨ−フェニル、ＳＯ２ＮＨ−フェニル、ＣＯＮＨ−ヘタリール、ＳＯ２ＮＨ−ヘタリール、ＣＯＮ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、ＳＯ２Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、ＮＨ−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＮＨ−ＣＯ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＳＯ２−フェニル、ＮＨ−ＳＯ２−フェニル、ＮＨ−ＣＯ−フェニル、ＮＨ−ＳＯ２−ヘタリール、ＮＨ−ＣＯ−ヘタリールまたはＮＲｂ６Ｒｂ７であり、ここでＮＲｂ６、Ｒｂ７は互いに独立に、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルである、またはこれらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリン、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジンもしくはピペラジン残基であり、ここで、挙げられた最後の５種の基は非置換である、またはＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシから選択される１個、２個、３個もしくは４個の基を有してもよく；
Ｒ２ｂは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ＯＨ、ＳＨ、ＣＮ、ＣＦ３、Ｏ−ＣＦ３、ＣＯＯＨ、Ｏ−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ＣＯＯ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＳＯ２ＮＨ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＣＯＮ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、ＳＯ２Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、ＮＨ−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＮＨ−ＣＯ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｏ−フェニル、Ｏ−ＣＨ２−フェニル、ＣＯＮＨ−フェニル、ＳＯ２ＮＨ−フェニル、ＣＯＮＨ−ヘタリール、ＳＯ２ＮＨ−ヘタリール、ＳＯ２−フェニル、ＮＨ−ＳＯ２−フェニル、ＮＨ−ＣＯ−フェニル、ＮＨ−ＳＯ２−ヘタリール、ＮＨ−ＣＯ−ヘタリールであり、ここで、挙げられた最後の１１種の基中のフェニルおよびヘタリールは非置換である、またはＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシおよびＣ１−Ｃ４ハロアルコキシから選択される１個、２個もしくは３個の置換基を有してもよく；
ｐ＝０、１、２、３、４、５または６、特に０である−（ＣＨ２）ｐ−ＮＲｃ６Ｒｃ７、および
ｑ＝２、３、４、５または６、特に２である−Ｏ−（ＣＨ２）ｑ−ＮＲｃ６Ｒｃ７（Ｒｃ６、Ｒｃ７は互いに独立に、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルである、またはこれらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリン、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジンもしくはピペラジン残基であり、ここで最後に挙げた５種の基は非置換であるかまたはＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシまたはＣ１−Ｃ４ハロアルコキシから選択される１個、２個、３個もしくは４個の基を有してもよい。）であり、Ｒ１ｃは特にハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシまたはＣ１−Ｃ４ハロアルコキシである。
【００８４】
Ｘは、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｘ２Ｒｘ３基であり、ここでＲｘ２およびＲｘ３は前述の意味の１つを有する。これらのうちで好ましい化合物は次の化合物である：
Ｒｘ２が、Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、１個、２個もしくは３個の置換基Ｒｘａを有するＣ１−Ｃ６アルキル、またはＣ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ７ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、アリール、ヘタリール、アリール−Ｃ１−Ｃ４アルキルもしくはヘタリール−Ｃ１−Ｃ４アルキルであり、ここで、挙げられた最後の４種の基中のアリールおよびヘタリールは非置換であるかまたは１個、２個もしくは３個の置換基Ｒｘｄを有する。特に、Ｒｘ２は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、１個もしくは２個の置換基Ｒｘａを有するＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ７ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４アルキル、アリール、ヘタリール、アリール−Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはヘタリール−Ｃ１−Ｃ４アルキルである。Ｒｘ２は極めて特に好ましくは水素である。
【００８５】
Ｒｘ３が、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルまたは１個、２個もしくは３個の置換基Ｒｘａを有するＣ１−Ｃ６アルキルである。特にＲｘ３は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、１個もしくは２個の置換基Ｒｘａを有するＣ１−Ｃ６アルキルである。Ｒｘ３は、極めて特に好ましくは水素である。
【００８６】
同様に好ましい式Ｉ、Ｉ’、Ｉ−ａおよびＩ−ａ’の化合物は、ＮＲｘ２Ｒｘ３基が次式の窒素ヘテロ環である化合物である：
【００８７】
【化７】
0005574975.tif 000008
【００８８】
式中、Ｒｘ５は、水素であるかまたはＲｘｂに関して示された意味を有する。特に、Ｒｘ５は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、１個、２個もしくは３個の置換基Ｒｘａを有するＣ１−Ｃ６アルキル、またはＣ３−Ｃ７シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ７ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、アリール−Ｃ１−Ｃ４アルキルもしくはヘタリール−Ｃ１−Ｃ４アルキル（挙げられた最後の２種の基中のアリールおよびヘタリールは非置換であるかまたは１個、２個もしくは３個の置換基Ｒｘｄを有する。）またはＣＯＯ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＳＯ２ＮＨ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＣＯＮ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、ＳＯ２Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、ＮＨ−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＣＯＮＨ−フェニル、ＳＯ２ＮＨ−フェニル、ＣＯＮＨ−ヘタリール、ＳＯ２ＮＨ−ヘタリール（挙げられた最後の４種の基中のフェニルおよびヘタリールは非置換であるかまたはハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシおよびＣ１−Ｃ４ハロアルコキシから選択される１個、２個または３個の置換基を有してもよい。）である。特に、Ｒｘ５はハロゲンまたはＣ１−Ｃ４アルキルである。
【００８９】
本発明の特に好ましい実施形態において、式Ｉ、Ｉ’、Ｉ−ａおよびＩ−ａ’中のＸはＣ（Ｏ）−ＮＨ２である。
【００９０】
本発明のもう１つの実施形態において、ＸはＣ（Ｏ）ＯＲｘ１であり、ここで、Ｒｘ１は前述された意味を有する。特に、Ｒｘ１はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、１個、２個もしくは３個の置換基Ｒｘａを有するＣ１−Ｃ６アルキル、またはＣ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ７ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、アリール、ヘタリール、アリール−Ｃ１−Ｃ４アルキルもしくはヘタリール−Ｃ１−Ｃ４アルキルであり、ここで、挙げられた最後の４種の基中のアリールおよびヘタリールは非置換であるかまたは１個、２個もしくは３個の置換基Ｒｘｄを有する。
【００９１】
これに関連して、Ｒｘａは前述された意味を有し、特にＣ１−Ｃ４アルコキシまたはＣ１−Ｃ４ハロアルコキシである。これに関連して、Ｒｘｄは前述された意味を有し、好ましくはＦ、Ｃｌ、ＯＨ、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＮ、ＮＨ２、ＯＣＨ２ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキルチオ、ＣＯ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、ＣＯ−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、ＮＨ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＳＯ２−Ｃ１−Ｃ４アルキルである。
【００９２】
Ｗは、式Ｗ１もしくはＷ２の基またはＷ−Ｒ２基は式Ｗ６の基である。
【００９３】
式Ｗ１およびＷ２において、Ｒ２は好ましくは次の式Ｗ１ａ、Ｗ１ｂおよびＷ２ａに示されている通り３位または４位にある炭素に結合されている：
【００９４】
【化８】
0005574975.tif 000009
【００９５】
式Ｗ１ａ、Ｗ１ｂおよびＷ２ａにおいて、＊、＃、ｍおよびＲｗの意味は上述されたものである。特に、ｍは０または１であり、詳しくは０である。ｍが１である場合は、Ｒｗは好ましくはハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、１個、２個もしくは３個の置換基Ｒｗａによって置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、またはＯＨ、ＳＨ、ＣＮ、ＣＦ３、Ｏ−ＣＦ３、ＣＯＯＨ、Ｏ−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ＣＯＯ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＳＯ２ＮＨ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＣＯＮ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、ＳＯ２Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、ＮＨ−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＮＨ−ＣＯ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｏ−フェニル、Ｏ−ＣＨ２−フェニル、ＣＯＮＨ−フェニル、ＳＯ２ＮＨ−フェニル、ＣＯＮＨ−ヘタリール、ＳＯ２ＮＨ−ヘタリール、ＳＯ２−フェニル、ＮＨ−ＳＯ２−フェニル、ＮＨ−ＣＯ−フェニル、ＮＨ−ＳＯ２−ヘタリール、ＮＨ−ＣＯ−ヘタリールから選択され、ここで、挙げられた最後の１１種の基中のフェニルおよびヘタリールは非置換であるかまたはＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシおよびＣ１−Ｃ４ハロアルコキシから選択される１個、２個または３個の置換基を有してもよい。Ｒｗは、特にＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＦ３、非置換であるかまたは１個、２個もしくは３個の置換基Ｒｗａを有してもよいＣ１−Ｃ６アルキル、またはＣ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシおよびＣ３−Ｃ７シクロアルキルから選択される。これに関して、Ｒｗａは前述された意味を有し、特にＣ１−Ｃ４アルコキシまたはＣ１−Ｃ４ハロアルコキシである。Ｒｗは、特に好ましくはＦ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５およびＯＣＨ３から選択される。
【００９６】
Ｗ−Ｒ２基が式Ｗ６の基である場合は、ｍは好ましくは０または１であり、詳しくは０である。ｍが１である場合は、Ｒｗ６＊は好ましくはハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、１、２または３個の置換基Ｒｗａによって置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、またはＯＨ、ＳＨ、ＣＮ、ＣＦ３、Ｏ−ＣＦ３、ＣＯＯＨ、Ｏ−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ＣＯＯ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＳＯ２ＮＨ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＣＯＮ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、ＳＯ２Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、ＮＨ−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＮＨ−ＣＯ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｏ−フェニル、Ｏ−ＣＨ２−フェニル、ＣＯＮＨ−フェニル、ＳＯ２ＮＨ−フェニル、ＣＯＮＨ−ヘタリール、ＳＯ２ＮＨ−ヘタリール、ＳＯ２−フェニル、ＮＨ−ＳＯ２−フェニル、ＮＨ−ＣＯ−フェニル、ＮＨ−ＳＯ２−ヘタリール、ＮＨ−ＣＯ−ヘタリールから選択され、ここで、挙げられた最後の１１種の基中のフェニルおよびヘタリールは非置換であるかまたはＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシおよびＣ１−Ｃ４ハロアルコキシから選択される１個、２個もしくは３個の置換基を有してもよい。Ｒｗ６＊は、特にＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＦ３、非置換であるかまたは１個、２個もしくは３個の置換基Ｒｗａを有してもよいＣ１−Ｃ６アルキル、またはＣ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシおよびＣ３−Ｃ７シクロアルキルから選択される。これに関連して、Ｒｗａは、前述された意味を有し、特にＣ１−Ｃ４アルコキシまたはＣ１−Ｃ４ハロアルコキシである。Ｗ６中のＥは、好ましくは次の意味の１つを有する：ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＯ、ＣＯ−ＮＨ、Ｏ、ＣＨ＝ＣＨ、ＣＨ２Ｏ、ＯＣＨ２、ＳＯ２、ＳＯ２ＮＲＥ１またはＮＲＥ１ＳＯ２、特にＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、Ｏ、ＣＨ＝ＣＨ、ＣＨ２Ｏ、ＯＣＨ２、ＳＯ２、ＳＯ２ＮＲＥ１またはＮＲＥ１ＳＯ２である。これに関連して、ＲＥ１は前述された意味の１つを有し、特に水素またはＣ１−Ｃ４アルキルである。
【００９７】
一般式Ｉ、Ｉ’、Ｉ−ａおよびＩ−ａ’の本発明の化合物のうちで特に好ましい式Ｉ、Ｉ’、Ｉ−ａおよびＩ−ａ’の化合物は、ＷがＷ１ａ基であるものであり、これらのうちで特に好ましいのはｍが０または１であり、詳しくは０であるものである。ＷがＷ１基であり、Ｒ２がピラゾール環の３位に結合している式Ｉ、Ｉ’、Ｉ−ａおよびＩ−ａ’の化合物がより好ましい。この特に好ましい実施形態の化合物は、次の式Ｉ−Ａ、Ｉ−Ａ’、Ｉ−Ａ．ａおよびＩ−Ａ．ａ’によって表すことができる。
【００９８】
【化９】
0005574975.tif 000010
【００９９】
式中、ｍ、ｎ、Ｘ、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、ＲｙおよびＲｗは、前述された意味、特に好ましい意味を有する。
【０１００】
式Ｉ−Ａ、Ｉ−Ａ’、Ｉ−Ａ．ａおよびＩ−Ａ．ａ’の化合物のうちで、式Ｉ−Ａ、Ｉ−Ａ’、Ｉ−Ａ．ａおよびＩ−Ａ．ａ’中の変数ｍ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｘは個々にまたは好ましくは組合せにおいて次の意味を有する：
ｍは、０または１、特に０であり；
ｎは、０または１、特に０であり；
Ｒ１は、フェニル−Ｃ１−Ｃ４アルキル、特にベンジルであり、ここでフェニルは非置換であるかまたは１個、２個、３個もしくは４個の同一のまたは異なる基Ｒ１ｃを有してもよく；
Ｒ２は、アリールおよびヘタリールから、詳しくはフェニル、チエニルおよびピリジルから選択され、ここでアリールおよびヘタリール（またはフェニル、チエニルおよびピリジル）は非置換であるかまたは１個、２個、３個または４個の、特に１個または２個の、同一のまたは異なる基Ｒ２ｂを有してもよい。Ｒ２が非置換であるかまたは１個、２個、３個もしくは４個の、特に１個または２個の同一のまたは異なる基Ｒ２ｂを有するフェニルである一般式Ｉ−Ａ、Ｉ−Ａ’、Ｉ−Ａ．ａおよびＩ−Ａ．ａ’の化合物が最も好ましく；
Ｘは、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｘ２Ｒｘ３基であり、式中のＲｘ２およびＲｘ３は前述された意味の１つを有する。これらのうちで好ましい化合物は、
Ｒｘ２が、Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、１個、２個もしくは３個の置換基Ｒｘａを有するＣ１−Ｃ６アルキル、またはＣ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ７ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、アリール、ヘタリール、アリール−Ｃ１−Ｃ４アルキルもしくはヘタリール−Ｃ１−Ｃ４アルキルであり、ここで、挙げられた最後の４種の基中のアリールおよびヘタリールは非置換であるかまたは１個、２個もしくは３個の置換基Ｒｘｄを有する。特に、Ｒｘ２は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、１個または２個の置換基Ｒｘａを有するＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ７ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４アルキル、アリール、ヘタリール、アリール−Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはヘタリール−Ｃ１−Ｃ４アルキルである。Ｒｘ２は極めて特に好ましくは水素である。
【０１０１】
Ｒｘ３が、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルまたは１個、２個もしくは３個の置換基Ｒｘａを有するＣ１−Ｃ６アルキルである。特に、Ｒｘ３は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、１個または２個の置換基Ｒｘａを有するＣ１−Ｃ６アルキルである。Ｒｘ３は極めて特に好ましくは水素である。
【０１０２】
同様に好ましい式Ｉ−Ａ、Ｉ−Ａ’、Ｉ−Ａ．ａおよびＩ−Ａ．ａ’の化合物は、ＮＲｘ２Ｒｘ３基が次式の窒素へテロ環である化合物である：
【０１０３】
【化１０】
0005574975.tif 000011
【０１０４】
式中、Ｒｘ５は水素であるかまたはＲｘｂについて示された意味を有する。特に、Ｒｘ５はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、１個、２個もしくは３個の置換基Ｒｘａを有するＣ１−Ｃ６アルキル、またはＣ３−Ｃ７シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ７ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、アリール−Ｃ１−Ｃ４アルキルもしくはヘタリール−Ｃ１−Ｃ４アルキル（挙げられた最後の２種の基中のアリールおよびヘタリールは非置換であるかまたは１個、２個もしくは３個の置換基Ｒｘｄを有する。）またはＣＯＯ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＳＯ２ＮＨ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＣＯＮ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、ＳＯ２Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、ＮＨ−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＣＯＮＨ−フェニル、ＳＯ２ＮＨ−フェニル、ＣＯＮＨ−ヘタリール、ＳＯ２ＮＨ−ヘタリール（挙げられた最後の４種の基中のフェニルおよびヘタリールは非置換であるかまたはハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシおよびＣ１−Ｃ４ハロアルコキシから選択される１個、２個もしくは３個の置換基を有してもよい。）である。特に、Ｒｘ５は水素またはＣ１−Ｃ４アルキルである。
【０１０５】
本発明の特に好ましい実施形態において、式Ｉ−Ａ、Ｉ−Ａ’、Ｉ−Ａ．ａおよびＩ−Ａ．ａ’中のＸはＣ（Ｏ）−ＮＨ２である。
【０１０６】
同様に好ましいのは、Ｗ−Ｒ２がＷ６基である式Ｉ、Ｉ’、Ｉ−ａおよびＩ−ａ’の化合物であり、これらのうちで特に好ましいのは、ｍが０または１、特に０であるものである。この特に好ましい実施形態の化合物は、次の式Ｉ−Ｂ、Ｉ−Ｂ’、Ｉ−Ｂ．ａおよびＩ−Ｂ．ａ’で表すことができる。
【０１０７】
【化１１】
0005574975.tif 000012
【０１０８】
式中、ｍ、ｎ、Ｘ、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｅ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、ＲｙおよびＲｗ６＊は、前述された意味、特に好ましい意味を有する。
【０１０９】
式Ｉ−Ｂ、Ｉ−Ｂ’、Ｉ−Ｂ．ａおよびＩ−Ｂ．ａ’の化合物のうちでは式Ｉ−Ｂ、Ｉ−Ｂ’、Ｉ−Ｂ．ａおよびＩ−Ｂ．ａ’中の変数ｍ、ｎ、Ｅ、Ｒ１、Ｒ２が個々にまたは好ましくは組合せにおいて次の意味を有するものが特に好ましい：
ｍは、０または１、特に０であり；
ｎは、０または１、特に０であり；
Ｒ１は、フェニル−Ｃ１−Ｃ４アルキル、特にベンジルであり、ここでフェニルは非置換であるかまたは１個、２個、３個もしくは４個の同一のまたは異なる基Ｒ１ｃを有してもよく；
Ｒ２は、アリールおよびヘタリールから、詳しくはフェニル、チエニルおよびピリジルから選択され、ここでアリールおよびヘタリール（またはフェニル、チエニルおよびピリジル）は非置換であるかまたは１個、２個、３個または４個の、特に１個または２個の、同一のまたは異なる基Ｒ２ｂを有してもよい。Ｒ２が非置換であるかまたは１個、２個、３個もしくは４個の、特に１個または２個の同一のまたは異なる基Ｒ２ｂを有するフェニルである一般式Ｉ−Ｂ、Ｉ−Ｂ’、Ｉ−Ｂ．ａおよびＩ−Ｂ．ａ’の化合物が最も好ましく；
Ｘは、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｘ２Ｒｘ３基であり、式中のＲｘ２およびＲｘ３は前述された意味の１つを有する。これらのうちで好ましい化合物は、
Ｒｘ２が、Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、１個、２個もしくは３個の置換基Ｒｘａを有するＣ１−Ｃ６アルキル、またはＣ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ７ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、アリール、ヘタリール、アリール−Ｃ１−Ｃ４アルキルもしくはヘタリール−Ｃ１−Ｃ４アルキルであり、ここで、挙げられた最後の４種の基中のアリールおよびヘタリールは非置換であるかまたは１個、２個もしくは３個の置換基Ｒｘｄを有する。特に、Ｒｘ２は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、１個または２個の置換基Ｒｘａを有するＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ７ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４アルキル、アリール、ヘタリール、アリール−Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはヘタリール−Ｃ１−Ｃ４アルキルである。Ｒｘ２は極めて特に好ましくは水素である。
【０１１０】
Ｒｘ３が、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルまたは１個、２個もしくは３個の置換基Ｒｘａを有するＣ１−Ｃ６アルキルである。特に、Ｒｘ３は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、１個または２個の置換基Ｒｘａを有するＣ１−Ｃ６アルキルである。Ｒｘ３は極めて特に好ましくは水素である。
【０１１１】
同様に好ましい式Ｉ−Ｂ、Ｉ−Ｂ’、Ｉ−Ｂ．ａおよびＩ−Ｂ．ａ’の化合物は、ＮＲｘ２Ｒｘ３基が次式の窒素へテロ環であるものである：
【０１１２】
【化１２】
0005574975.tif 000013
【０１１３】
式中、Ｒｘ５は水素であるかまたはＲｘｂについて示された意味を有する。特に、Ｒｘ５はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、１個、２個もしくは３個の置換基Ｒｘａを有するＣ１−Ｃ６アルキル、またはＣ３−Ｃ７シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ７ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、アリール−Ｃ１−Ｃ４アルキルもしくはヘタリール−Ｃ１−Ｃ４アルキル（挙げられた最後の２種の基中のアリールおよびヘタリールは非置換であるかまたは１個、２個もしくは３個の置換基Ｒｘｄを有する。）またはＣＯＯ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＳＯ２ＮＨ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＣＯＮ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、ＳＯ２Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、ＮＨ−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＣＯＮＨ−フェニル、ＳＯ２ＮＨ−フェニル、ＣＯＮＨ−ヘタリール、ＳＯ２ＮＨ−ヘタリール（挙げられた最後の４種の基中のフェニルおよびヘタリールは非置換であるかまたはハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシおよびＣ１−Ｃ４ハロアルコキシから選択される１個、２個もしくは３個の置換基を有してもよい。）である。特に、Ｒｘ５は水素またはＣ１−Ｃ４アルキルである。
【０１１４】
本発明の特に好ましい実施形態において、式Ｉ−Ｂ、Ｉ−Ｂ’、Ｉ−Ｂ．ａおよびＩ−Ｂ．ａ’中のＸはＣ（Ｏ）−ＮＨ２である。
【０１１５】
Ｒｙが存在する場合は、Ｒｙは好ましくは、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＮＨ２、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、Ｏ−ＣＦ３、Ｏ−ＣＨＦ２、Ｏ−ＣＨ２Ｆ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、イミダゾリル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、ＣＯＮＲｙ２Ｒｙ３、ＳＯ２ＮＲｙ２Ｒｙ３、ＮＨ−ＳＯ２−Ｒｙ４、−（ＣＨ２）ｐ−ＮＲｙ６Ｒｙ７（式中、ｐは０、１、２、３、４または５である。）、ＮＨ−ＣＯ−Ｒｙ５から選択され、ここで、Ｒｙ２、Ｒｙ３、Ｒｙ４、Ｒｙ５、Ｒｙ６、Ｒｙ７は前述された意味、好ましくは下記に好ましいとして挙げられている意味を有し、特にＨおよびＣ１−Ｃ６アルキル、フェニル、ベンジルおよびＯ−ベンジルであり、ここで、挙げられている最後の３種の基中のフェニル環は、ハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、ＮＯ２、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＨＯ、ＣＮ、ＮＨ２、ＯＣＨ２ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルチオ、ＣＯ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＣＯ−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＮＨ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＮＨＣＨＯ、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＳＯ２−Ｃ１−Ｃ６アルキルから選択される１個、２個もしくは３個の置換基を有してもよい。
【０１１６】
特に、ＲｙはＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＮＨ２、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、Ｏ−ＣＦ３、Ｏ−ＣＨＦ２、Ｏ−ＣＨ２Ｆ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、イミダゾリル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、ＣＯＮＨ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、ＮＨ−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＮＨ−ＣＯ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）ｐ−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２であり、ここで、ｐは２、３または４である。
【０１１７】
特に好ましくは、ＲｙはＦ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、Ｏ−ＣＦ３、Ｏ−ＣＨＦ２、Ｏ−ＣＨ２ＦまたはＣ１−Ｃ３アルキルである。
【０１１８】
この他に、Ｒｘ４、Ｒｙａ、Ｒｗａ、ＲＥ１ａ、Ｒｙｂ、Ｒｗｂ、ＲＥ１ｂ、Ｒｙｄ、Ｒｗｄ、ＲＥ１ｄ、Ｒａ１、Ｒｂ１、Ｒｃ１、Ｒｙ１、Ｒｗ１、Ｒａ２、Ｒｂ２、Ｒｃ２、Ｒｙ２、Ｒｗ２、Ｒａ３、Ｅｂ３、Ｒｃ３、Ｒｙ３、Ｒｗ３、Ｒａ４、Ｒｂ４、Ｒｃ４、Ｒｙ４、Ｒｗ４、Ｒａ５、Ｒｂ５、Ｒｃ５、Ｒｙ５、Ｒｗ５、Ｒａ６、Ｒｂ６、Ｒｃ６、Ｒｙ６、Ｒｗ６、Ｒａ７、Ｒｂ７、Ｒｃ７、Ｒｙ７およびＲｗ７基は、別途に表示のない限り、互いに独立に、好ましくは次の意味の１つを有する：
Ｒｘ４：水素またはＣ１−Ｃ６アルキル。
【０１１９】
Ｒｙａ、Ｒｗａ、ＲＥ１ａ（互いに独立に）：Ｃ１−Ｃ４アルコキシまたはＣ１−Ｃ４ハロアルコキシ。
【０１２０】
Ｒｙｂ、Ｒｗｂ、ＲＥ１ｂ（互いに独立に）：ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシまたはＣ１−Ｃ４ハロアルコキシ。
【０１２１】
Ｒｙｄ、Ｒｗｄ、ＲＥ１ｄ（互いに独立に）：Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＮ、ＮＨ２、ＯＣＨ２ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキルチオ、ＣＯ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、ＣＯ−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、ＮＨ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＳＯ２−Ｃ１−Ｃ４アルキル。
【０１２２】
Ｒａ１、Ｒｂ１、Ｒｃ１、Ｒｙ１、Ｒｗ１（互いに独立に）：水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、フェニル、ベンジル、ヘタリールおよびヘタリールメチル（挙げられている最後の４種の基中のフェニルおよびヘタリールは、非置換であるかまたはハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシおよびＣ１−Ｃ４ハロアルコキシから選択される１個、２個または３個の置換基を有する。）。
【０１２３】
Ｒａ２、Ｒｂ２、Ｒｃ２、Ｒｙ２、Ｒｗ２（互いに独立に）：水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フェニル、ベンジル、ヘタリールおよびヘタリールメチル（挙げられている最後の４種の基中のフェニルおよびヘタリールは、非置換であるかまたはハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシおよびＣ１−Ｃ４ハロアルコキシから選択される１個、２個または３個の基を有する。）。
【０１２４】
Ｒａ３、Ｒｂ３、Ｒｃ３、Ｒｙ３、Ｒｗ３（互いに独立に）：水素またはＣ１−Ｃ６アルキル、
またはＲａ２とＲａ３（および同様にＲｂ２とＲｂ３、Ｒｃ２とＲｃ３、Ｒｙ２とＲｙ３およびＲｗ２とＲｗ３）は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリン、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジンまたはピペラジン残基（挙げられている最後の５種の基は、非置換であるかまたはＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシまたはＣ１−Ｃ４ハロアルコキシから選択される１個、２個、３個または４個の基を有してもよい。）。
【０１２５】
Ｒａ４、Ｒｂ４、Ｒｃ４、Ｒｙ４、Ｒｗ４（互いに独立に）：水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フェニル、ベンジル、ヘタリールおよびヘタリールメチル（挙げられている最後の４種の基中のフェニルおよびヘタリールは、非置換であるかまたはハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシおよびＣ１−Ｃ４ハロアルコキシから選択される１個、２個または３個の基を有する。）。
【０１２６】
Ｒａ５、Ｒｂ５、Ｒｃ５、Ｒｙ５、Ｒｗ５（互いに独立に）：水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フェニル、ベンジル、ヘタリールおよびヘタリールメチル（挙げられている最後の４種の基中のフェニルおよびヘタリールは、非置換であるかまたはハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシおよびＣ１−Ｃ４ハロアルコキシから選択される１個、２個または３個の基を有する。）。
【０１２７】
Ｒａ６、Ｒｂ６、Ｒｃ６、Ｒｙ６、Ｒｗ６（互いに独立に）：水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フェニル、ベンジル、ヘタリールおよびヘタリールメチル（挙げられている最後の４種の基中のフェニルおよびヘタリールは、非置換であるかまたはハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシおよびＣ１−Ｃ４ハロアルコキシから選択される１個、２個または３個の基を有する。）。
【０１２８】
Ｒａ７、Ｒｂ７、Ｒｃ７、Ｒｙ７およびＲｗ７（互いに独立に）：水素またはＣ１−Ｃ６アルキル、
またはＲａ６とＲａ７（および同様にＲｂ６とＲｂ７、Ｒｃ６とＲｃ７、Ｒｙ６とＲｙ７およびＲｗ６とＲｗ７）は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリン、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジンまたはピペラジン残基（挙げられている最後の５種の基は非置換であるかまたはＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシおよびＣ１−Ｃ４ハロアルコキシから選択される１個、２個、３個または４個の基を有してもよい。）。
【０１２９】
下記の表１−２０に示されている一般式Ｉ−ａ’の化合物、およびこれらの互変異性体および薬剤として許容される塩は、これら自体が本発明の好ましい実施形態を表している。下の表Ａ中に示されているＲ１、Ｒ２およびＷについての意味は、互いに独立に、詳しくは組合せにおいて同様に好ましい本発明の実施形態を表している。
【０１３０】
【化１３】
0005574975.tif 000014
【０１３１】
表１
ｎ＝０、すなわち（Ｒｙ）ｎが存在せず、Ｘがカルバモイルであり、Ｒ３が水素である式Ｉ−ａ’の化合物およびそれぞれの場合における化合物に関するＲ１、Ｒ２およびＷの組合せは表Ａの１つの行に相当する。
【０１３２】
表２
Ｘがカルバモイルであり、Ｒ３が水素であり、（Ｒｙ）ｎが５−Ｆである式Ｉ−ａ’の化合物およびそれぞれの場合における化合物に関するＲ１、Ｒ２およびＷの組合せは表Ａの１つの行に相当する。
【０１３３】
表３
Ｘがカルバモイルであり、Ｒ３が水素であり、（Ｒｙ）ｎが５−Ｃｌである式Ｉ−ａ’の化合物およびそれぞれの場合における化合物に関するＲ１、Ｒ２およびＷの組合せは表Ａの１つの行に相当する。
【０１３４】
表４
Ｘがカルバモイルであり、Ｒ３が水素であり、（Ｒｙ）ｎが５−ＣＮである式Ｉ−ａ’の化合物およびそれぞれの場合における化合物に関するＲ１、Ｒ２およびＷの組合せは表Ａの１つの行に相当する。
【０１３５】
表５
Ｘがカルバモイルであり、Ｒ３が水素であり、（Ｒｙ）ｎが５−ＣＨ３である式Ｉ−ａ’の化合物およびそれぞれの場合における化合物に関するＲ１、Ｒ２およびＷの組合せは表Ａの１つの行に相当する。
【０１３６】
表６
Ｒ３が水素であり、ＸがＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ３であり、ｎ＝０、すなわち（Ｒｙ）ｎが存在しない式Ｉ−ａ’の化合物およびそれぞれの場合における化合物に関するＲ１、Ｒ２およびＷの組合せは表Ａの１つの行に相当する。
【０１３７】
表７
Ｒ３が水素であり、Ｘが−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、（Ｒｙ）ｎが５−Ｆである式Ｉ−ａ’の化合物およびそれぞれの場合における化合物に関するＲ１、Ｒ２およびＷの組合せは表Ａの１つの行に相当する。
【０１３８】
表８
Ｒ３が水素であり、Ｘが−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、（Ｒｙ）ｎが５−Ｃｌである式Ｉ−ａ’の化合物およびそれぞれの場合における化合物に関するＲ１、Ｒ２およびＷの組合せは表Ａの１つの行に相当する。
【０１３９】
表９
Ｒ３が水素であり、Ｘが−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、（Ｒｙ）ｎが５−ＣＮである式Ｉ−ａ’の化合物およびそれぞれの場合における化合物に関するＲ１、Ｒ２およびＷの組合せは表Ａの１つの行に相当する。
【０１４０】
表１０
Ｒ３が水素であり、Ｘが−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、（Ｒｙ）ｎが５−ＣＨ３である式Ｉ−ａ’の化合物およびそれぞれの場合における化合物に関するＲ１、Ｒ２およびＷの組合せは表Ａの１つの行に相当する。
【０１４１】
表１１
Ｒ３がメチルであり、Ｘがカルバモイルであり、ｎ＝０、すなわち（Ｒｙ）ｎが存在しない式Ｉ−ａ’の化合物およびそれぞれの場合における化合物に関するＲ１、Ｒ２およびＷの組合せは表Ａの１つの行に相当する。
【０１４２】
表１２
Ｒ３がメチルであり、Ｘがカルバモイルであり、（Ｒｙ）ｎが５−Ｆである式Ｉ−ａ’の化合物およびそれぞれの場合における化合物に関するＲ１、Ｒ２およびＷの組合せは表Ａの１つの行に相当する。
【０１４３】
表１３
Ｒ３がメチルであり、Ｘがカルバモイルであり、（Ｒｙ）ｎが５−Ｃｌである式Ｉ−ａ’の化合物およびそれぞれの場合における化合物に関するＲ１、Ｒ２およびＷの組合せは表Ａの１つの行に相当する。
【０１４４】
表１４
Ｒ３がメチルであり、Ｘがカルバモイルであり、（Ｒｙ）ｎが５−ＣＮである式Ｉ−ａ’の化合物およびそれぞれの場合における化合物に関するＲ１、Ｒ２およびＷの組合せは表Ａの１つの行に相当する。
【０１４５】
表１５
Ｒ３がメチルであり、Ｘがカルバモイルであり、（Ｒｙ）ｎが５−ＣＨ３である式Ｉ−ａ’の化合物およびそれぞれの場合における化合物に関するＲ１、Ｒ２およびＷの組合せは表Ａの１つの行に相当する。
【０１４６】
表１６
Ｒ３がメチルであり、Ｘが−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３であり、ｎ＝０、すなわち（Ｒｙ）ｎが存在しない式Ｉ−ａ’の化合物およびそれぞれの場合における化合物に関するＲ１、Ｒ２およびＷの組合せは表Ａの１つの行に相当する。
【０１４７】
表１７
Ｒ３がメチルであり、Ｘが−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３であり、（Ｒｙ）ｎが５−Ｆである式Ｉ−ａ’の化合物およびそれぞれの場合における化合物に関するＲ１、Ｒ２およびＷの組合せは表Ａの１つの行に相当する。
【０１４８】
表１８
Ｒ３がメチルであり、Ｘが−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３であり、（Ｒｙ）ｎが５−Ｃｌである式Ｉ−ａ’の化合物およびそれぞれの場合における化合物に関するＲ１、Ｒ２およびＷの組合せは表Ａの１つの行に相当する。
【０１４９】
表１９
Ｒ３がメチルであり、Ｘが−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３であり、（Ｒｙ）ｎが５−ＣＮである式Ｉ−ａ’の化合物およびそれぞれの場合における化合物に関するＲ１、Ｒ２およびＷの組合せは表Ａの１つの行に相当する。
【０１５０】
表２０
Ｒ３がメチルであり、Ｘが−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３であり、（Ｒｙ）ｎが５−ＣＨ３である式Ｉ−ａ’の化合物およびそれぞれの場合における化合物に関するＲ１、Ｒ２およびＷの組合せは表Ａの１つの行に相当する。
【０１５１】
【表１】
0005574975.tif 000015
0005574975.tif 000016
0005574975.tif 000017
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【０１５２】
一般式Ｉの本発明の化合物およびこれらを調製するために使用される出発原料は、有機化学の標準的な著作、例えばＨｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ、「Ｍｅｔｈｏｄｅｎ  ｄｅｒ  Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ  Ｃｈｅｍｉｅ」、Ｔｈｉｅｍｅ−Ｖｅｒｌａｇ、Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ、Ｊｅｒｒｙ  Ｍａｒｃｈ「Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、５版、Ｗｉｌｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  およびこの中で引用されている文献、およびＲ．Ｌａｒｏｃｋ、「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ」、２版、Ｗｅｉｎｈｅｉｍ、１９９９年およびこの中で引用されている文献に記載されている有機化学の知られている方法と類似の方法において調製され得る。一般式Ｉの本発明のカルボキサミド化合物は以下および／または実験項に記載されている方法によって好都合に調製される。
【０１５３】
式Ｉの化合物は、式ＩＩの化合物から、例えばＪ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９３年、１１５巻、８１２５頁、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｏｍｂｉｎａｔｏｒｉａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２００４年）、６巻（２号）、１８１−１９５頁、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｅｍｉｓｔｒｙ（１９９３年）、３６巻（２２号）、３４７２−８０頁またはＢｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２００７年、１５巻、９３１−９３８頁に記載されているように、ケトカルボニル基の環状ケタール、１，３−チオケタールまたは１−チオ−３−オキソケタールへの変換のための標準的な反応によって調製され得る。
【０１５４】
本発明の好ましい実施形態において、Ｒ３ａがＲ３ｂと一緒になって、ＺがＯまたはＳであるＺ−Ａｌｋ−Ｏ部分を形成している式Ｉの化合物が、スキーム１に描かれている反応によって調製され得る。
【０１５５】
【化１４】
0005574975.tif 000044
【０１５６】
スキーム１において、変数ｎ、Ｒｙ、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｒ１、Ｒ２、Ｗ、ＸおよびＡｌｋは本明細書において定義された通りである。Ｚは酸素またはイオウであり、ＬＧはハロゲン、特に塩素、臭素またはヨウ素、またはアリールスルホネートまたはアルキルスルホネートＲ−ＳＯ３−などの適切な脱離基（このＲはＣ１−Ｃ４アルキルおよびフェニルから選択され、後者は１個もしくは２個のＣ１−Ｃ４アルキル基により置換されていてもよい。）である。
【０１５７】
式ＩＩの化合物および二価の化合物ＨＺ−Ａｌｋ−ＬＧは、好ましくは塩基の存在下において反応させる。適切な塩基は、アルカリ金属水素化物、例えばＮａＨまたはＫＨ、ナトリウムメトキシドまたはナトリウムエトキシドなどのアルカリ金属アルコレート、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩などの無機塩基、および有機塩基例えば窒素塩基、特にトリアルキルアミンなどの第三級アミン、ＤＭＡＰ（４−ジメチルアミノピリジン）などのアリールジアルキルアミンおよび好ましくはＤＡＢＣＯ（１，８−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン）などの多環式アミン、およびＤＢＮ（１，４−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン）およびＤＢＵ（１，６−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン）などのアミジン塩基を含む。反応は、好ましくは有機溶媒中、特にジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホールトリアミド（ＨＭＰＴ）、テトラメチル尿素、またはＮ，Ｎ−ジメチルイミダゾリノンなどの非プロトン性極性溶媒中または溶媒混合物中で行われる。化合物ＨＺ−Ａｌｋ−ＬＧの化合物ＩＩに対するモル比は、好ましくは少なくとも１：１である。好ましくは化合物ＨＺ−Ａｌｋ−ＬＧが過剰に使用される。
【０１５８】
本発明のもう１つの実施形態において、Ｒ３ａがＲ３ｂと一緒になって、ＺがＯまたはＳであるＺ−Ａｌｋ−Ｓを形成している式Ｉの化合物は、スキーム２に描かれている反応によって調製され得る。
【０１５９】
【化１５】
0005574975.tif 000045
【０１６０】
スキーム２において、変数ｎ、Ｒｙ、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｒ１、Ｒ２、Ｗ、ＸおよびＡｌｋは本明細書において定義された通りである。Ｚは酸素またはイオウである。ルイス酸は好ましくはＢＦ３またはＢＦ３＊Ｏ（Ｃ２Ｈ５）２などのＢＦ３エーテル錯体である。この反応はＪｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｏｍｂｉｎａｔｏｒｉａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２００４年）、６巻（２号）、１８１−１９５頁、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９３年）、３６巻（２２号）、３４７２−８０頁またはＢｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２００７年、１５巻、９３１−９３８頁に記載されている反応と同様の反応によって行われ得る。
【０１６１】
式ＩＩの出発化合物は、ＰＣＴ／ＥＰ２００７／０６４６１７に記載されており、またはこれらはＷＯ９９／５４３０５号、６−１０頁に記載されているスキームおよび方法と同様にして調製され得る。式ＩＩの化合物への重要な接近手段はスキーム３に描かれている。
【０１６２】
【化１６】
0005574975.tif 000046
【０１６３】
スキーム３および次のスキームにおいて、Ｒ１、Ｒ２、ＷおよびＸは前述の意味を示す。Ｙは基を表す。
【０１６４】
【化１７】
0005574975.tif 000047
【０１６５】
式中、ｎ、Ｒｙ、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４は、本明細書において定義された通りであり、＊はＷへの結合点を示し、＃はカルボニル基への結合点を示す。
【０１６６】
第１のステップｉ）において、カルボン酸ＩＩＩがアミノアルコールＩＶとの反応によって対応するヒドロキシアミドＶに変換される。これに関して、従来のペプチドカップリング法、例えばＲ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ、ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒ、１９８９年、９７２−９７６頁またはＨｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ、Ｍｅｔｈｏｄｅｎ  ｄｅｒ  ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ  Ｃｈｅｍｉｅ、４版、Ｅ５、Ｖ章に記載されている方法が通常使用される。まずカルボン酸ＩＩＩを活性化させることが好都合であり得る。この目的のために、例えばカルボン酸ＩＩＩをジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）または１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）などのカルボジイミドとヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、ニトロフェノール、ペンタフルオロフェノール、２，４，５−トリクロロフェノールまたはＮ−ヒドロキシコハク酸の存在下において反応させて、活性化されたエステルＩＩａを得る。活性化されたエステルＩＩＩａを塩基、例えば第三級アミンの存在下において調製することがさらに好都合であり得る。活性化されたエステルＩＩＩａは、続いて式ＩＶのアミノアルコールまたはこれのハロゲン化水素塩と反応させられてヒドロキシアミドＶをもたらす。この反応は普通、塩素化炭化水素、例えばジクロロメタンまたはジクロロエタン、エーテル、例えばテトラヒドロフランまたは１，４−ジオキサンまたはカルボキサミド、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセタミドまたはＮ−メチルピロリドンなどの無水の不活性溶媒中で起こる。ステップｉ）は普通−２０℃から＋２５℃までの範囲内の温度において行われる。
【０１６７】
続いて、第２のステップｉｉ）において、ヒドロキシアミド化合物Ｖが酸化されて、カルボキサミド化合物ＩＩとなる。例えば、スワーン酸化およびスワーン類似の酸化（Ｔ．Ｔ．Ｔｉｄｗｅｌｌ、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  １９９０年、８５７−８７０頁）またはＰｆｉｔｚｎｅｒ−Ｍｏｆｆａｔｔ酸化などの様々な従来の酸化反応がこれのために適切である（Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ、ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒ、１９８９年、６０４頁以下参照）。適切な酸化剤は、ジシクロヘキシルカルボジイミドと組み合わせたジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）または１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、ピリジン−ＳＯ３錯体と組み合わせたジメチルスルホキシドまたは塩化オキサリルと組み合わせたジメチルスルホキシド、次亜塩素酸ナトリウム／ＴＥＭＰＯ（Ｓ．Ｌ．Ｈａｒｂｅｎｓｏｎら、Ｊ．ＭＥＤ：Ｃｈｅｍ．１９９４年、３７巻、２９１８−２９２９頁）またはＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８３年、４８巻、４１５５頁）である。使用される酸化剤に依存して、ヒドロキシアミド化合物Ｖの酸化は−５０℃から＋２５℃までの温度において起こる。
【０１６８】
Ｘが−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｘ４）−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−ＮＲｘ２Ｒｘ３または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｘ４）ＮＲｘ２Ｒｘ３（Ｒｘ２、Ｒｘ３およびＲｘ４が前述された意味を有する。）である式ＩＩの化合物は、ＸがＣＯＯＨである式ＩＩの化合物を式ＮＨ（Ｒｘ４）ＮＲｘ２Ｒｘ３のヒドラジン化合物または式ＮＨ（Ｒｘ４）−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−ＮＲｘ２Ｒｘ３のジアミンと反応させることによって調製され得る。この反応はスキーム１のステップｉ）と同様に行われ得る。
【０１６９】
アミノアルコールＩＶは購入によって得られるまたは文献に開示されている方法によって（アミノヒドロキシカルボン酸誘導体については、例えばＳ．Ｌ．Ｈａｒｂｅｎｓｏｎら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９４年、３７巻、２９１８−２９２９頁またはＪ．Ｐ．Ｂｕｒｋｈａｒｄｔら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１９８８年、２９巻、３４３３−３４３６頁を参照のこと。）または調製実施例に記載されている方法と同様にして調製され得る。
【０１７０】
カルボン酸ＩＩＩは、カルボン酸エステルＶＩを酸または塩基を用いて一般的に慣習的な条件下において加水分解することによって調製され得る。この加水分解は好ましくはアルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムなどの塩基を用いて水性担体中においてまたは水および有機溶媒、例えばメタノールまたはエタノールなどのアルコール、テトラヒドロフランまたはジオキサンなどのエーテルの混合物中において、室温または２５−１００℃などの高い温度で起こる。
【０１７１】
【化１８】
0005574975.tif 000048
【０１７２】
式ＩＩＩおよびＶＩにおいて、Ｒ２、ＷおよびＹは前述された意味を有する。式ＶＩにおいて、Ｒ’はアルキル、好ましくはＣ１−Ｃ６アルキルである。
【０１７３】
式ＶＩのカルボン酸エステルは、一般式ＶＩＩのカルボン酸エステルをイミダゾールまたはピラゾール化合物ＶＩＩＩと反応させることによって好都合に得ることができる。スキーム４を参照のこと。
【０１７４】
【化１９】
0005574975.tif 000049
【０１７５】
スキーム４において、ＬＧは求核的に置き換え可能な脱離基を表す。適切な求核的に置き換え可能な脱離基の例は、ハロゲン、例えば塩素もしくは臭素、またはトシレートである。Ｒ’は、アルキル、好ましくはＣ１−Ｃ６アルキルである。Ｒ２、ＹおよびＷは、前述された意味を有する。
【０１７６】
スキーム４において示されている通り、エステルＶＩＩは式ＶＩＩＩの適切なイミダゾールまたはピラゾール化合物と反応させられる。この反応は通常、従来の条件下で不活性溶媒中の塩基の存在下において高い温度において行われる。適切な場合は、反応を触媒的に活性な量の遷移金属、特に周期律表中の１０族または１１族の金属の存在下で行うことが好都合であり得る。
【０１７７】
この反応は好ましくは高い温度において希釈剤を用いずにまたはエーテルなどの不活性溶媒、例えばテトラヒドロフランもしくはジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセタミドもしくはＮ−メチルピロリドンなどのカルボキサミド、またはベンゼン、トルエンまたはｏ−、ｍ−もしくはｐ−キシレンなどの芳香族炭化水素中で行われる。反応は、無機または有機の塩基およびクラウンエーテルの存在下において起こる。適切な無機塩基はナトリウムアミドなどのアルカリ金属またはアルカリ土類金属のアミド、炭酸カリウムまたは炭酸セシウムなどのアルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩、または水素化ナトリウムなどのアルカリ金属水素化物である。適切な有機塩基は、第三級アミン、例えばトリメチルアミンまたはトリエチルアミンなどである。適切なクラウンエーテルは、１８−クラウン−６である。Ｃｕ（Ｉ）塩、例えばＣｕＩ、ＣｕＣＮ、Ｃｕ２Ｏは触媒として適切な場合に加えられる（例えばＵＳ４，８２６，８３５およびＷＯ８８／００４６８を参照のこと。）。
【０１７８】
カルボン酸エステルＶＩＩのピラゾールまたはイミダゾール化合物ＶＩＩＩとの反応も、例えばＨ．Ｊ．Ｃｒｉｓｔｅａｕら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００４年、６９５−７０９頁およびＳ．Ｌ．Ｂｕｃｈｗａｌｄら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００４年、６９巻、５５７８−５５８７頁に記載されている通り遷移金属に触媒されるＮ−アリール化によって起こる。この反応は、触媒として活性な量の周期律表中の１０族の金属の存在下で、特にニッケル（ＩＩ）化合物、Ｎｉ（０）化合物、Ｐｄ（ＩＩ）化合物またはＰｄ（０）化合物の存在下でしばしば起こる。適切な方法の例は、Ｂｕｃｈｗａｌｄクロスカップリングである。
【０１７９】
Ｂｕｃｈｗａｌｄクロスカップリングは通常リン含有リガンド、特に単座配位または二座配位のホスフィンリガンドの存在下で起こる。パラジウム上の好ましいリガンドはトリフェニルホスフィン、トリ（ｏ−トルイル）ホスフィン、トリ（シクロヘキシル）ホスフィン、ＢＩＮＡＰ（２，２’−ビス−（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル）またはＢｕｃｈｗａｌｄホスフィンなどのかさ高い単座配位または二座配位のホスフィンである。リガンドはパラジウム化合物中に存在するまたは別個に加えられる。適切なパラジウム化合物は、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、パラジウム（ＩＩ）ビス（ｏ−トルイル）ホスフィンクロリドおよびパラジウム（ＩＩ）アセテートを含む。Ｂｕｃｈｗａｌｄクロスカップリングは、通常有機溶媒中で起こる。適切な有機溶媒は、ベンゼンまたはトルエンなどの芳香族炭化水素、クロロベンゼンなどのハロゲン化芳香族炭化水素、ジクロロメタン、トリクロロメタン、ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素、テトラヒドロフラン、ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルなどのエーテル、またはジメチルホルムアミドもしくはＮ−メチルピロリドンなどのアミド、およびこれらの混合物である。Ｂｕｃｈｗａｌｄカップリング反応は、通常の条件下においてまたはマイクロウエーブを使用して行われ得る。
【０１８０】
イミダゾールまたはピラゾール化合物ＶＩＩＩは購入され得るまたは以下に簡単に要点を述べる従来の方法によって、購入によって得ることができる前駆体から調製され得る。
【０１８１】
イミダゾールの調製の概説はＷ．Ｍ．Ｍｅｎｇｅ、Ｐｈａｒｍａｃｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｉｂｒａｒｙ  １９９８年、３０巻、１４５−１５８頁で見出される。使用されたイミダゾール化合物ＶＩＩは、Ｂｒｅｄｅｒｅｃｋらによって（Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．１９５３年、８６巻、８８−９６頁）に記載されている方法によって特に好都合に調製され、この方法においてα−ハロケトンまたはα−ヒドロキシケトンがホルムアミドと反応させられて−通常は加熱して−イミダゾールＶＩＩをもたらす。
【０１８２】
一般式ＶＩＩＩのピラゾールを調製するための一般的方法は、例えばＲ．Ｆｕｓｃｏの「Ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ：Ｐｙｒａｚｏｌｅｓ，Ｐｙｒａｚｏｌｉｎｅｓ，Ｐｙｒａｚｏｌｉｄｉｎｅｓ，Ｉｎｄａｚｏｌｅｓ  ａｎｄ  Ｃｏｎｄｅｎｓｅｄ  Ｒｉｎｇｓ」、Ｗｉｌｅｙ，Ｒ．Ｈ．、編；Ｗｉｌｅｙ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９６７年；２２巻、１−１７４頁；またはＪ．Ｅｌｇｕｅｒｏの「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｐｏｔｔｓ，Ｋ．Ｔ．編；Ｐｅｒｇａｍｏｎ：Ｏｘｆｏｒｄ  １９８４年；５巻、２９１−２９８頁に記載されている。最も一般的に使用されている方法の１つは、１，３−ジカルボニル化合物または相応に反応性の類似物のヒドラジンまたは置換されたヒドラジン誘導体との縮合環化である。
【０１８３】
３−アリールまたは３−ヘタリール置換されたピラゾールＶＩＩＩは、１−アリール−または１−ヘタリール−３−ジメチルアミノ−２−プロペン化合物をヒドラジンと、例えばＭ．Ａ．Ｈａｌｃｒｏｗら；Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｄａｌｔｏｎ  Ｔｒａｎｓ．１９９７年、４０２５−４０３５頁に記載されている方法と同様にして反応させることによって特に好都合に調製される。出発原料として必要とされる１−アリール−または１−ヘタリール−３−ジメチルアミノ−２−プロペンは、類似の芳香族アセチル化合物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（または類似的に対応するジエチルアセタールを使用して）と縮合させることによって容易に調製され得る。この反応は、普通は希釈剤を用いずにまたは例えばジメチルホルムアミドまたはトルエンなどの不活性溶媒中で、高い温度において行われる。この反応のために必要な活性化エネルギーを反応混合物中にマイクロウエーブによっても導入し、Ａ．Ｋ．Ｐｌｅｉｅｒ、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ２００１年、１巻、５５−６２頁に記載されているように高い圧力下において反応を行うことが特に好都合である。
【０１８４】
一般式ＶＩＩＩの類似の４−置換されたピラゾールは、例えばアリール−またはヘタリール酢酸から出発して調製され、アリール−またはヘタリール酢酸はＶｉｌｓｍｅｉｅｒ試薬によって対応するγ−ジメチルアミノ−２−プロペナールに転化され、続くヒドラジンを用いる環化を伴う、例えばＵＳ４，８８８，３５２を参照のこと。
【０１８５】
式ＶＩＩＩの置換されたピラゾールを調製するためのさらなる一般的可能性は、適切なピラゾールボロン酸またはピラゾールボロン酸エステルのＳｕｚｕｋｉカップリングであり、例えばＮ．Ｚｈｅら；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００５年、４８巻（５号）、１５６９−１６０９頁；Ｙｏｕｎｇら；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００４年、４７巻（６号）、１５４７−１５５２頁；Ｃ．Ｓｌｅｅら；Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００１年、９巻、３２４３−３２５３頁に記載されている通りである。適切な代替法はハロゲン化されたピラゾール誘導体の適切な錫オルガニルとのＳｔｉｌｌｅカップリングでもあり、例えばＪ．Ｅｌｕｇｕｅｒｏら；Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  １９９７年、５巻、５６３−５６６頁に記載されている通りである。
【０１８６】
１，４−ジヒドロベンゾピラノピラゾールの調製は、Ｃｈａｎｄｒａｓｅｋｈａｒ，Ｓ．ら；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ２００１年、４２巻（３７号）、６５９９−６６０１頁によって記載されている方法により行われ得る。
【０１８７】
本発明の化合物は、スキーム３に描かれている方法と密接に関連しているスキーム５に描かれている方法と同様にして調製され得る。
【０１８８】
【化２０】
0005574975.tif 000050
【０１８９】
反応混合物は、常套的な方法で、例えば水と混合すること、相を分離することおよび適切な場合は粗製生成物をクロマトグラフィーによって精製することによって後処理される。中間体および最終生成物は一部の事例では無色または薄い茶色の粘性オイルの形態でもたらされ、これらは減圧下で中程度の高い温度において揮発物を除去されるまたは精製される。中間体および最終生成物が固体として得られる場合は、精製は再結晶化または温浸によっても行われる。
【０１９０】
個々の化合物Ｉが上記の経路によって得られない場合は、他の化合物Ｉの誘導体化によって調製され得る。
【０１９１】
式Ｉの化合物、これらの塩および互変異性体自体は弱いカルパイン阻害剤である。同様に、これらの化合物は、カテプシンＢ、カテプシンＫ、カテプシンＬまたはカテプシンＳなどの他のシステインプロテアーゼは阻害しない。一般的に、カルパインおよび他のシステインプロテアーゼの阻害に関するＫｉ値は＞１０μＭである。
【０１９２】
式Ｉの化合物は、インビトロ条件下における式ＩＩの化合物への転化に関して予想外に安定である。例えば、ジオキサン／水中のｐＨ１における酸性の水性環境においては、式ＩＩの対応する化合物の多くの形成は３７℃において１週間後でさえも観察されない。
【０１９３】
しかし、式Ｉの化合物がインビボ代謝されてこれになる式ＩＩの化合物は、カルパインの阻害に関して極めて低いＫｉ値を示し、したがって、低い血清レベルにおいてカルパイン、特にカルパインＩの効率的な阻害を可能にする。式ＩＩの化合物（および同様にこれらの塩および互変異性体）は通常カルパインのインビトロ阻害に関して＜５００ｎＭ、特には＜１００ｎＭ、詳しくは≦４０ｎＭのＫｉ値を示す。したがって、本発明の化合物は高いカルパイン活性に付随する疾患の治療のために特に適切である。
【０１９４】
加えて、式ＩＩの化合物は選択性のカルパイン阻害剤であり、すなわちカテプシンＢ、カテプシンＫ、カテプシンＬまたはカテプシンＳなどの他のシステインプロテアーゼの阻害は、カルパインの阻害に必要な濃度よりも明らかに高い濃度においてしか起こらない。したがって、本発明の化合物は、カルパインの阻害に関して比較的非選択的であって他のシステインプロテアーゼも同様に阻害する先行技術の化合物よりも明らかに少ない副作用を示すはずである。
【０１９５】
本発明による好ましい化合物は、代謝されて式ＩＩの化合物になり、この化合物は≧１０、特に≧３０の、カテプシンＢの阻害に関するＫｉとカルパインの阻害に関するＫｉとの比の形で表現されたカテプシンＢの阻害に関する選択性を有している。
【０１９６】
本発明による好ましい化合物は、代謝されて式ＩＩの化合物になり、この化合物は≧１０、特に≧３０の、カテプシンＫの阻害に関するＫｉとカルパインの阻害に関するＫｉとの比の形で表現されたカテプシンＫの阻害に関する選択性を有している。
【０１９７】
本発明による好ましい化合物は、代謝されて式ＩＩの化合物になり、この化合物は≧３０、特に≧５０の、カテプシンＬの阻害に関するＫｉとカルパインの阻害に関するＫｉとの比の形で表現されたカテプシンＬの阻害に関する選択性を有している。
【０１９８】
本発明による好ましい化合物は、代謝されて式ＩＩの化合物になり、この化合物は≧５０、特に≧１００の、カテプシンＳの阻害に関するＫｉとカルパインの阻害に関するＫｉとの比の形で表現されたカテプシンＳの阻害に関する選択性を有している。
【０１９９】
式Ｉの化合物の、カルパインに対する強い阻害効果および他のシステインプロテアーゼとの比較によるカルパインに関する高い選択性を示す、式ＩＩの化合物に代謝される能力により、式Ｉの化合物、これらの互変異性体および薬剤として適切なこれらの塩は、例えば、冒頭において引用された先行技術に記載されたような高いカルパイン活性に付随する障害または状態の治療のために特に適切である。
【０２００】
高いカルパイン活性に付随する疾患は、特に神経変性障害、特に慢性的な脳供給不足、虚血（脳卒中）または脳外傷などの外傷の結果として起こる神経変性障害、および神経変性障害であるアルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、また多発性硬化症およびこれに付随する神経系の損傷、特に視神経（視神経炎）および眼の動きを制御する神経の損傷である。したがって、本発明の好ましい実施形態は、神経変性障害、特に前述されたヒトの神経変性障害の治療に関し、また式Ｉの本発明の化合物、これらの互変異性体および薬剤として適切なこれらの塩のこれらの疾患の治療のための薬剤の製造のための使用に関する。
【０２０１】
高いカルパイン活性に付随する疾患は、てんかんも含む。したがって、本発明の好ましい実施形態は、ヒトのてんかんの治療に関し、また式Ｉの本発明の化合物、これらの互変異性体および薬剤として適切なこれらの塩のてんかんの治療のための薬剤の製造のための使用に関する。
【０２０２】
高いカルパイン活性に付随する障害または状態は、疼痛および疼痛を伴う状態も含む。したがって、本発明の好ましい実施形態は、哺乳動物、特にヒトの疼痛および疼痛を伴う状態の治療に関し、また式Ｉの本発明の化合物、これらの互変異性体および薬剤として適切なこれらの塩の疼痛および疼痛を伴う状態の治療のための薬剤の製造のための使用に関する。
【０２０３】
高いカルパイン活性に付随する障害または状態は、心虚血後の心臓の損傷、腎虚血後の腎臓の損傷、骨格筋の損傷、筋ジストロフィー、平滑筋細胞の増殖を通じて生じる損傷、冠攣縮性狭心症、脳血管攣縮、黄斑変性症、眼の白内障、または血管形成後の血管の再狭窄も含む。したがって、本発明の好ましい実施形態は、哺乳動物、特にヒトにおける心虚血後の心臓の損傷、腎虚血後の腎臓の損傷、骨格筋の損傷、筋ジストロフィー、平滑筋細胞の増殖により生じる損傷、冠攣縮性狭心症、脳血管攣縮、黄斑変性症、眼の白内障、または血管形成後の血管の再狭窄に付随する障害または状態の治療に関し、また式Ｉの本発明の化合物、これらの互変異性体、プロドラッグおよび薬剤として適切なこれらの塩のこれらの疾患の治療のための薬剤の製造のための使用に関する。
【０２０４】
さらにカルパインの阻害が腫瘍細胞に対して細胞毒性効果をもたらすことが明らかになった。したがって、本発明の化合物は腫瘍およびこれの転移の化学療法のために適切である。したがって、本発明の好ましい実施形態は、式Ｉの本発明の化合物、これらの互変異性体および薬剤として適切なこれらの塩の腫瘍および転移の治療における使用に関し、また腫瘍および転移の治療のための薬剤の製造のためのこれらの使用に関する。
【０２０５】
ＨＩＶ疾患に付随する様々な機能障害、特に神経損傷（ＨＩＶによって誘起される神経毒性）が、カルパインによって仲介され、したがってカルパインの阻害はかかる機能障害が治療されるまたは軽減されることを可能にすることがさらに見出されている。したがって、式Ｉの本発明の化合物、これらの互変異性体、これらのプロドラッグおよび薬剤として適切なこれらの塩はＨＩＶ患者の治療のために適切である。したがって、本発明の好ましい実施形態は、式Ｉの本発明の化合物、これらの互変異性体および薬剤として適切なこれらの塩の、ＨＩＶに感染している患者の治療、特にＨＩＶによって誘起される神経毒性によって引き起こされる機能障害の治療のための使用に関し、またＨＩＶ患者の治療のための薬剤の製造のためのこれらの使用に関する。
【０２０６】
インターロイキン−Ｉ、ＴＮＦまたはβ−アミロイドペプチド（ＡβまたはＡβ−ペプチド）の放出はカルパイン阻害剤によって低減され得るまたは完全に阻害され得ることがさらに見出されている。したがって、高いインターロイキン−Ｉ、ＴＮＦまたはＡβレベルに付随する機能不全または障害は、式Ｉの本発明の化合物、これらの互変異性体および薬剤として適切なこれらの塩を使用することによって治療され得る。したがって、本発明の好ましい実施形態は、式Ｉの本発明の化合物、これらの互変異性体、これらのプロドラッグおよびこれらの薬剤として許容される塩の、高いインターロイキン−Ｉ、ＴＮＦまたはＡβレベルに付随する機能不全または障害、例えばリウマチ、関節リウマチなどの治療のための使用に関し、またかかる機能不全または障害の治療のための薬剤の製造のためのこれらの使用に関する。
【０２０７】
本発明は、少なくとも１つの式Ｉの本発明の化合物、この互変異性体およびその薬剤として適切なこの塩および、適切な場合は、１つまたは複数の適切な薬剤担体を含む医薬組成物（すなわち薬物）にも関する。
【０２０８】
薬剤担体は薬剤の形態および所望の投与方式によって選択される。
【０２０９】
一般式Ｉの本発明の化合物、これらの互変異性体およびこれらの化合物の薬剤として適切な塩は、経口、舌下、皮下、筋肉内、静脈内、局所的、気管内、鼻腔内、経皮または直腸内の投与のための医薬組成物を製造するために使用され得、また動物またはヒトに単位投与形態で従来の薬剤担体と混合されて、上記の機能障害または疾患の予防または治療のために投与され得る。
【０２１０】
適切な単位投与形態は、錠剤、ゼラチンカプセル剤、散剤、粒剤および経口摂取のための溶液または懸濁液などの経口投与のための形態、舌下、口腔内、気管内または鼻腔内投与のための形態、エアロゾル、インプラント、皮下、筋肉内または静脈内投与の形態および直腸内投与の形態を含む。
【０２１１】
本発明の化合物は、局所的投与のためのクリーム、軟膏またはローション中に使用され得る。
【０２１２】
所望の予防または治療効果を達成するために、活性基本成分の投与量は体重１ｋｇ当り１日当り０．０１および５０ｍｇの間で異なり得る。
【０２１３】
それぞれの単位投与量は０．０５から５０００ｍｇまで、好ましくは１から１０００ｍｇまでの活性成分を薬剤担体との組合せで含み得る。この単位投与量は１日の投与量０．５から２５０００ｍｇまで、好ましくは１から５０００ｍｇまでが投与されるように１日に１回から５回投与され得る。
【０２１４】
固体組成物が錠剤の形態で調製される場合は、主要成分がゼラチン、デンプン、乳糖、ステアリン酸マグネシウム、タルク、二酸化ケイ素などの薬剤担体と混合される。
【０２１５】
錠剤は蔗糖、セルロース誘導体または他の適切な物質でコーティングされてもよく、または延長されたまたは遅延された活性を示すようにおよび所定量の活性基本成分を連続的に放出するように別の方法で処理されてもよい。
【０２１６】
ゼラチンカプセル剤の形態の製剤は、活性成分を増量剤と混合し、得られた混合物をソフトまたはハードのゼラチンカプセル中に入れることによって得られる。
【０２１７】
シロップまたはエリキシルの形態またはドロップの形態における投与のための製剤は、活性成分を好ましくはカロリーのない甘味料、防腐剤としてのメチルパラベンまたはプロピルパラベン、香味料および適切な着色料と一緒に含む。
【０２１８】
水分散性粉末または顆粒は、分散化剤、湿潤剤またはポリビニルピロリドンなどの懸濁化剤および甘味料または味覚向上剤と混合された活性成分を含む。
【０２１９】
直腸投与は、直腸温度において融解する結合剤、例えばココアバター、ポリエチレングリコールを用いて調製された座薬の使用によって達成される。非経口投与は、薬理学的に適切な分散化剤および／または湿潤剤、例えばプロピレングリコールまたはポリエチレングリコールを含む水性懸濁液、等張塩溶液または無菌および注入可能な溶液を使用することによって達成される。
【０２２０】
活性基本成分は、適切である場合は１つまたは複数の担体または添加物と一緒に、マイクロカプセルまたはリポソーム／セントロソームとしても製剤され得る。
【０２２１】
本発明の組成物は、一般式Ｉの化合物これらの互変異性体または薬剤として適切なこれらの塩に加えて、上記において示された機能障害または疾患の治療のために有益であり得るさらなる活性基本成分を含み得る。
【０２２２】
かくして、本発明はさらにその中に複数の活性基本成分が一緒に存在し、それらの少なくとも１つは本発明の化合物である医薬組成物に関する。
【０２２３】
以下の実施例は本発明を限定することなく例示する。反応および後処理の操作に応じて、一般式Ｉの化合物はカルボニル形態および対応する水和物の混合物として生じる。純粋なカルボニル化合物への転換は、一般的にこの物質を不活性溶媒中においてＨＣｌで処理することによって行われる。
【０２２４】
Ｉ  調製の実施例
実施例１の出発原料、すなわちＮ−［３−アミノ−１−（４−フルオロベンジル）−２，３−ジオキソプロピル］−２−［３−（２，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ニコチンアミド（以後化合物ＩＩ−１）は、ＰＣＴ／ＥＰ２００７／０６４６１７の実施例１１４に相当する。
【０２２５】
実施例２の出発原料、すなわちＮ−（３−アミノ−１−ベンジル−２，３−ジオキソプロピル）−２−｛３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ニコチンアミド（以後化合物ＩＩ−２）は、ＰＣＴ／ＥＰ２００７／０６４６１７の実施例８３に相当する。
【０２２６】
実施例３の出発原料、すなわちＮ−（３−アミノ−１−ベンジル−２，３−ジオキソプロピル）−２−［３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ニコチンアミド（以後化合物ＩＩ−３）は、ＰＣＴ／ＥＰ２００７／０６４６１７の実施例３８に相当する。
【実施例１】
【０２２７】
Ｎ−［１−［２−（アミノカルボニル）−１，３−ジオキソラン−２−イル］−２−（４−フルオロフェニル）エチル］−２−［３−（２，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ニコチンアミド（化合物Ｉ−１）
Ｎ−［３−アミノ−１−（４−フルオロベンジル）−２，３−ジオキソプロピル］−２−［３−（２，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ニコチンアミド（０．０９ｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、１．７ｍｌ）中に溶解させるとわずかに黄色の溶液が形成された。次いで、２−ブロモエタノール（０．０５９ｍｌ、０．８３８ｍｍｏｌ）および１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ、０．０９０ｍｌ、０．５９８ｍｍｏｌ）を室温において撹拌しながら加えた。撹拌を一晩続けた。反応混合物に水を加えると所望の生成物の沈殿を生じた。この懸濁液を０−５℃において３０分間撹拌した。懸濁液を減圧下においてろ過し、沈殿を氷冷水で３回洗浄し、続いて減圧下において４０℃で乾燥した。残った残渣（８５ｍｇ）をジクロロメタン／メタノール混合物（９７：３、ｖ／ｖ）で処理し、生じた懸濁液を室温において３０分間撹拌した。沈殿を減圧下においてろ過し、わずかな量のジクロロメタンで洗浄し、続いて減圧下において４０℃で乾燥しオフホワイトの粉末１９ｍｇを得た。蒸発させたろ液のカラムクロマトグラフィーによって、さらなる量の純粋な所望の生成物を得ることができた。
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝５７０．１／５７２．１
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ  ＤＭＳＯ）δｐｐｍ：８．５５（ｓ，１Ｈ）、８．３４（ｄ，１Ｈ）、８．１８（ｓ，１Ｈ）、７．７７（ｓ，１Ｈ）、７．６１（ｄｄ，２Ｈ）、７．３０−７．５５（ｍ，４Ｈ）、７．１５（ｓ，２Ｈ）、６．８５−７．００（ｍ，３Ｈ）、４．７６（ｓ  ｂｒ，１Ｈ）、３．８０−３．９５（ｍ，３Ｈ）、３．７１（ｓ  ｂｒ，１Ｈ）、２．７０−２．８５（ｍ，１Ｈ）、２．５５−２．７０（ｍ，１Ｈ）
【実施例２】
【０２２８】
Ｎ−｛１−［２−（アミノカルボニル）−１，３−ジオキソラン−２−イル］−２−フェニルエチル｝−２−｛３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ニコチンアミド（化合物Ｉ−２）
標題化合物を、実施例１に要点を述べた手順によって、出発原料としてＮ−（３−アミノ−１−ベンジル−２，３−ジオキソプロピル）−２−｛３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ニコチンアミドを使用して調製した。
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝５５２．２
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ  ＤＭＳＯ）δｐｐｍ：８．５４（ｓ  ｂｒ，１Ｈ）、８．３５（ｓ  ｂｒ，１Ｈ）、８．１３（ｓ  ｂｒ，２Ｈ）、７．９９（ｓ  ｂｒ，１Ｈ）、７．３０−７．７０（ｍ，６Ｈ）、６．９５−７．３０（ｍ，６Ｈ）、４．８０（ｓ  ｂｒ，１Ｈ）、３．６５−４．００（ｍ，４Ｈ）、２．５５−２．９５（ｍ，２Ｈ）ｂｒ：広幅
【実施例３】
【０２２９】
Ｎ−｛１−［２−（アミノカルボニル）−１，３−ジオキソラン−２−イル］−２−フェニルエチル｝−２−［３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ニコチンアミド（化合物Ｉ−３）
標題化合物を、実施例１に要点を述べた手順によって、出発原料としてＮ−（３−アミノ−１−ベンジル−２，３−ジオキソプロピル）−２−［３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ニコチンアミドを使用して調製した。
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝５０２．２
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ  ＤＭＳＯ）δｐｐｍ：８．５１（ｄ，１Ｈ）、８．３３（ｄ，１Ｈ）、８．０２（ｄ，１Ｈ）、７．８８（ｄｄ，２Ｈ）、７．５１（ｓ，１Ｈ）、７．４６（ｄ，２Ｈ）、７．３８−７．４３（ｍ，２Ｈ）、７．１３−７．２５（ｍ，７Ｈ）、６．８７（ｄ，１Ｈ）、４．７９−４．８６（ｍ，１Ｈ）、３．７８−３．９４（ｍ，３Ｈ）、３．６８−３．７６（ｍ，１Ｈ）、２．８３（ｄｄ，１Ｈ）、２．６３（ｄｄ，１Ｈ）。
【０２３０】
実施例１から３の化合物は、水性の酸性環境において意外にも安定であった。ジオキサン／水中の３７℃、ｐＨ１において１週間後でさえ、ＨＰＬＣ  ＭＳＤによって測定して、対応する式ＩＩの化合物の多くの形成を観察することはできなかった。
【実施例４】
【０２３１】
Ｎ−［１−（２−カルバモイル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−２−フェニル−エチル］−２−（４−フェニル−イミダゾール−１−イル）−ニコチンアミド
標題化合物は実施例１に要点を述べた手順によって、Ｎ−（３−アミノ−１−ベンジル−２，３−ジオキソプロピル）−２−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ニコチンアミドから出発して調製することができる（ＷＯ２００８／０８０９６９中の実施例１）。
【実施例５】
【０２３２】
Ｎ−［１−（２−カルバモイル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−ペンチル］−２−（４−フェニル−イミダゾール−１−イル）−ニコチンアミド
標題化合物は実施例１に要点を述べた手順によって、Ｎ−｛１−［アミノ（オキソ）アセチル］ペンチル｝−２−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ニコチンアミドから出発して調製することができる（ＷＯ２００８／０８０９６９中の実施例２）。
【実施例６】
【０２３３】
Ｎ−［１−（２−カルバモイル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−ペンチル］−２−（４−フェニル−ピラゾール−１−イル）−ニコチンアミド
標題化合物は実施例１に要点を述べた手順によって、Ｎ−｛１−［アミノ（オキソ）アセチル］ペンチル｝−２−（４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミドから出発して調製することができる（ＷＯ２００８／０８０９６９中の実施例３）。
【実施例７】
【０２３４】
Ｎ−［１−（２−カルバモイル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−２−ペンチル−エチル］−２−（４−フェニル−ピラゾール−１−イル）−ニコチンアミド
標題化合物は実施例１に要点を述べた手順によって、Ｎ−（３−アミノ−１−ベンジル−２，３−ジオキソプロピル）−２−（４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミドから出発して調製することができる（ＷＯ２００８／０８０９６９中の実施例４）。
【実施例８】
【０２３５】
Ｎ−［１−（２−カルバモイル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−２−フェニル−エチル］−２−（３−フェニル−ピラゾール−１−イル）−ニコチンアミド
標題化合物は実施例１に要点を述べた手順によって、Ｎ−（３−アミノ−１−ベンジル−２，３−ジオキソプロピル）−２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミドから出発して調製することができる（ＷＯ２００８／０８０９６９中の実施例５）。
【実施例９】
【０２３６】
Ｎ−［１−（２−カルバモイル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−ペンチル］−２−（３−フェニル−ピラゾール−１−イル）−ニコチンアミド
標題化合物は実施例１に要点を述べた手順によって、Ｎ−｛１−［アミノ−（オキソ）アセチル］ペンチル｝−２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミドから出発して調製することができる（ＷＯ２００８／０８０９６９中の実施例６）。
【実施例１０】
【０２３７】
Ｎ−［１−（２−カルバモイル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−２−フェニル−エチル］−２−［４−（４−フルオロ−フェニル）−イミダゾール−１−イル］−ニコチンアミド
標題化合物は実施例１に要点を述べた手順によって、Ｎ−（３−アミノ−１−ベンジル−２，３−ジオキソプロピル）−２−［４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ニコチンアミドから出発して調製することができる（ＷＯ２００８／０８０９６９中の実施例８）。
【実施例１１】
【０２３８】
Ｎ−［１−（２−カルバモイル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−２−フェニル−エチル］−２−［４−（４−クロロ−フェニル）−イミダゾール−１−イル］−ニコチンアミド
標題化合物は実施例１に要点を述べた手順によって、Ｎ−（３−アミノ−１−ベンジル−２，３−ジオキソプロピル）−２−［４−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ニコチンアミドから出発して調製することができる（ＷＯ２００８／０８０９６９中の実施例９）。
【実施例１２】
【０２３９】
Ｎ−［１−（２−カルバモイル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−ペンチル］−２−［４−（４−クロロ−フェニル）−イミダゾール−１−イル］−ニコチンアミド
標題化合物は実施例１に要点を述べた手順によって、Ｎ−｛１−［アミノ−（オキソ）アセチル］ペンチル｝−２−［４−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ニコチンアミドから出発して調製することができる（ＷＯ２００８／０８０９６９中の実施例１０）。
【実施例１３】
【０２４０】
Ｎ−［１−（２−カルバモイル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−ペンチル］−２−［４−（４−フルオロ−フェニル）−イミダゾール−１−イル］−ニコチンアミド
標題化合物は実施例１に要点を述べた手順によって、Ｎ−｛１−［アミノ−（オキソ）アセチル］ペンチル｝−２−［４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ニコチンアミドから出発して調製することができる（ＷＯ２００８／０８０９６９中の実施例１１）。
【実施例１４】
【０２４１】
Ｎ−［１−（２−カルバモイル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−ペンチル］−２−［４−（４−メトキシ−フェニル）−イミダゾール−１−イル］−ニコチンアミド
標題化合物は実施例１に要点を述べた手順によって、Ｎ−｛１−［アミノ−（オキソ）アセチル］ペンチル｝−２−［４−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ニコチンアミドから出発して調製することができる（ＷＯ２００８／０８０９６９中の実施例１２）。
【実施例１５】
【０２４２】
Ｎ−［１−（２−カルバモイル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−２−フェニル−エチル］−２−［４−（４−メトキシ−フェニル）−イミダゾール−１−イル］−ニコチンアミド
標題化合物は実施例１に要点を述べた手順によって、Ｎ−（３−アミノ−１−ベンジル−２，３−ジオキソプロピル）−２−［４−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ニコチンアミドハイドロクロライドから出発して調製することができる（ＷＯ２００８／０８０９６９中の実施例１３）。
【実施例１６】
【０２４３】
Ｎ−［１−（２−カルバモイル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−２−フェニル−エチル］−２−［４−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−イミダゾール−１−イル］−ニコチンアミド
標題化合物は実施例１に要点を述べた手順によって、Ｎ−（３−アミノ−１−ベンジル−２，３−ジオキソプロピル）−２−［４−（４−モルホリン−４−イルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ニコチンアミドから出発して調製することができる（ＷＯ２００８／０８０９６９中の実施例１４）。
【実施例１７】
【０２４４】
Ｎ−［１−（２−カルバモイル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）ペンチル］−２−［４−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−イミダゾール−１−イル］−ニコチンアミド
標題化合物は実施例１に要点を述べた手順によって、Ｎ−｛１−［アミノ−（オキソ）アセチル］ペンチル｝−２−［４−（４−モルホリン−４−イルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ニコチンアミドハイドロクロライドから出発して調製することができる（ＷＯ２００８／０８０９６９中の実施例１５）。
【実施例１８】
【０２４５】
Ｎ−［１−（２−カルバモイル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−２−フェニル−エチル］−２−［４−（４−ジエチルアミノ−フェニル）−イミダゾール−１−イル］−ニコチンアミド
標題化合物は実施例１に要点を述べた手順によって、Ｎ−（３−アミノ−１−ベンジル−２，３−ジオキソプロピル）−２−｛４−［４−（ジエチルアミノ）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝ニコチンアミドハイドロクロライドから出発して調製することができる（ＷＯ２００８／０８０９６９中の実施例１６）。
【実施例１９】
【０２４６】
Ｎ−［１−（２−カルバモイル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−ペンチル］−２−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−イミダゾール−１−イル］−ニコチンアミド
標題化合物は実施例１に要点を述べた手順によって、Ｎ−｛１−［アミノ−（オキソ）アセチル］ペンチル｝−２−｛４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝ニコチンアミドハイドロクロライドから出発して調製することができる（ＷＯ２００８／０８０９６９中の実施例１７）。
【実施例２０】
【０２４７】
Ｎ−［１−（２−カルバモイル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−２−フェニル−エチル］−２−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−イミダゾール−１−イル］−ニコチンアミド
標題化合物は実施例１に要点を述べた手順によって、Ｎ−（３−アミノ−１−ベンジル−２，３−ジオキソプロピル）−２−｛４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝ニコチンアミドハイドロクロライドから出発して調製することができる（ＷＯ２００８／０８０９６９中の実施例１８）。
【実施例２１】
【０２４８】
Ｎ−［１−（２−カルバモイル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−２−フェニル−エチル］−２−［４−（２−クロロ−フェニル）−イミダゾール−１−イル］−ニコチンアミド
標題化合物は実施例１に要点を述べた手順によって、Ｎ−（３−アミノ−１−ベンジル−２，３−ジオキソプロピル）−２−［４−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ニコチンアミドハイドロクロライドから出発して調製することができる（ＷＯ２００８／０８０９６９中の実施例１９）。
【実施例２２】
【０２４９】
Ｎ−［１−（２−カルバモイル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−ペンチル］−２−［４−（２−クロロ−フェニル）−イミダゾール−１−イル］−ニコチンアミド
標題化合物は実施例１に要点を述べた手順によって、Ｎ−｛１−［アミノ（オキソ）アセチル］ペンチル｝−２−［４−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ニコチンアミドハイドロクロライドから出発して調製することができる（ＷＯ２００８／０８０９６９中の実施例２０）。
【実施例２３】
【０２５０】
Ｎ−［１−（２−カルバモイル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−ペンチル］−２−［４−（３−クロロ−フェニル）−イミダゾール−１−イル］−ニコチンアミド
標題化合物は実施例１に要点を述べた手順によって、Ｎ−（３−アミノ−１−ベンジル−２，３−ジオキソプロピル）−２−［４−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ニコチンアミドハイドロクロライドから出発して調製することができる（ＷＯ２００８／０８０９６９中の実施例２１）。
【実施例２４】
【０２５１】
Ｎ−［１−（２−カルバモイル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−２−フェニル−エチル］−２−［４−（３−クロロ−フェニル）−イミダゾール−１−イル］−ニコチンアミド
標題化合物は実施例１に要点を述べた手順によって、Ｎ−（３−アミノ−１−ベンジル−２，３−ジオキソプロピル）−２−［４−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ニコチンアミドから出発して調製することができる（ＷＯ２００８／０８０９６９中の実施例２２）。
【実施例２５】
【０２５２】
Ｎ−［１−（２−カルバモイル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−２−フェニル−エチル］−５−クロロ−２−（４−フェニル−イミダゾール−１−イル）−ニコチンアミド
標題化合物は実施例１に要点を述べた手順によって、Ｎ−（３−アミノ−１−ベンジル−２，３−ジオキソプロピル）−５−クロロ−２−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝ニコチンアミドハイドロクロライドから出発して調製することができる（ＷＯ２００８／０８０９６９中の実施例２３）。
【実施例２６】
【０２５３】
Ｎ−［１−（２−カルバモイル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−ペンチル］−５−クロロ−２−（４−フェニル−イミダゾール−１−イル）−ニコチンアミド
標題化合物は実施例１に要点を述べた手順によって、Ｎ−｛１−［アミノ（オキソ）アセチル］ペンチル｝−５−クロロ−２−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝ニコチンアミドハイドロクロライドから出発して調製することができる（ＷＯ２００８／０８０９６９中の実施例２４）。
【実施例２７】
【０２５４】
Ｎ−［１−（２−カルバモイル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−３−メチル−ブチル］−５−クロロ−２−（４−フェニル−イミダゾール−１−イル）−ニコチンアミド
標題化合物は実施例１に要点を述べた手順によって、Ｎ−｛１−［アミノ（オキソ）アセチル］−３−メチルブチル｝−５−クロロ−２−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝ニコチンアミドから出発して調製することができる（ＷＯ２００８／０８０９６９中の実施例２５）。
【実施例２８】
【０２５５】
Ｎ−［１−（２−カルバモイル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−２−フェニル−エチル］−２−［４−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−イミダゾール−１−イル］ニコチンアミド
標題化合物は実施例１に要点を述べた手順によって、Ｎ−（３−アミノ−１−ベンジル−２，３−ジオキソプロピル）−２−｛４−［４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝ニコチンアミドハイドロクロライドから出発して調製することができる（ＷＯ２００８／０８０９６９中の実施例２６）。
【実施例２９】
【０２５６】
Ｎ−［１−（２−カルバモイル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−２−フェニル−エチル］−５−クロロ−２−（３−フェニル−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド
標題化合物は実施例１に要点を述べた手順によって、Ｎ−（３−アミノ−１−ベンジル−２，３−ジオキソプロピル）−５−クロロ−２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミドから出発して調製することができる（ＷＯ２００８／０８０９６９中の実施例２７）。
【実施例３０】
【０２５７】
Ｎ−［１−（２−カルバモイル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−ペンチル］−５−クロロ−２−（３−フェニル−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド
標題化合物は実施例１に要点を述べた手順によって、Ｎ−｛１−［アミノ（オキソ）アセチル］ペンチル｝−５−クロロ−２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミドから出発して調製することができる（ＷＯ２００８／０８０９６９中の実施例２８）。
【実施例３１】
【０２５８】
Ｎ−［１−（２−カルバモイル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−２−ペンチル−エチル］−２−［３−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−ピラゾール−１−イル］ニコチンアミド
標題化合物は実施例１に要点を述べた手順によって、Ｎ−（３−アミノ−１−ベンジル−２，３−ジオキソプロピル）−２−［３−（４−モルホリン−４−イルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ニコチンアミドハイドロクロライドから出発して調製することができる（ＷＯ２００８／０８０９６９中の実施例２９）。
【実施例３２】
【０２５９】
Ｎ−［１−（２−カルバモイル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−３−メチル−ブチル］−２−（３−フェニル−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド
標題化合物は実施例１に要点を述べた手順によって、Ｎ−｛１−［アミノ（オキソ）アセチル］−３−メチルブチル｝−２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミドから出発して調製することができる（ＷＯ２００８／０８０９６９中の実施例３０）。
【実施例３３】
【０２６０】
Ｎ−［１−（２−カルバモイル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−２−フェニル−エチル］−５−クロロ−２−［３−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−ピラゾール−１−イル］ニコチンアミド
標題化合物は実施例１に要点を述べた手順によって、Ｎ−（３−アミノ−１−ベンジル−２，３−ジオキソプロピル）−５−クロロ−２−［３−（４−モルホリン−４−イルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ニコチンアミドから出発して調製することができる（ＷＯ２００８／０８０９６９中の実施例３１）。
【実施例３４】
【０２６１】
Ｎ−［１−（２−カルバモイル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−３−メチル−ブチル］−５−クロロ−２−（３−フェニル−ピラゾール−１−イル）−ニコチンアミド
標題化合物は実施例１に要点を述べた手順によって、Ｎ−｛１−［アミノ（オキソ）アセチル］−３−メチルブチル｝−５−クロロ−２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミドから出発して調製することができる（ＷＯ２００８／０８０９６９中の実施例３２）。
【実施例３５】
【０２６２】
Ｎ−［１−（２−カルバモイル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−ペンチル］−２−［３−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−ピラゾール−１−イル］−ニコチンアミド
標題化合物は実施例１に要点を述べた手順によって、Ｎ−｛１−［アミノ（オキソ）アセチル］ペンチル｝−２−［３−（４−モルホリン−４−イルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ニコチンアミドから出発して調製することができる（ＷＯ２００８／０８０９６９中の実施例３３）。
【実施例３６】
【０２６３】
Ｎ−［１−（２−カルバモイル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−３−メチル−ブチル］−２−［３−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−ピラゾール−１−イル］−ニコチンアミド
標題化合物は実施例１に要点を述べた手順によって、Ｎ−｛１−［アミノ（オキソ）アセチル］−３−メチルブチル｝−２−［３−（４−モルホリン−４−イルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ニコチンアミドから出発して調製することができる（ＷＯ２００８／０８０９６９中の実施例３４）。
【実施例３７】
【０２６４】
Ｎ−［１−（２−カルバモイル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−２−チオフェン−２−イル−エチル］−２−（３−フェニル−ピラゾール−１−イル）−ニコチンアミド
標題化合物は実施例１に要点を述べた手順によって、Ｎ−［３−アミノ−２，３−ジオキソ−１−（２−チエニルメチル）プロピル］−２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−カルボキサミドから出発して調製することができる（ＷＯ２００８／０８０９６９中の実施例４０）。
【実施例３８】
【０２６５】
Ｎ−［１−（２−カルバモイル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）ペンチル］−２−［３−（４−フルオロ−フェニル）−ピラゾール−１−イル］−ニコチンアミド
標題化合物は実施例１に要点を述べた手順によって、Ｎ−｛１−［アミノ（オキソ）アセチル］ペンチル｝−２−［３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ニコチンアミドから出発して調製することができる（ＷＯ２００８／０８０９６９中の実施例４１）。
【実施例３９】
【０２６６】
Ｎ−［１−（２−カルバモイル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−２−フェニル−エチル］−２−［３−（４−ジエチルアミノ−フェニル）−ピラゾール−１−イル］−ニコチンアミド
標題化合物は実施例１に要点を述べた手順によって、Ｎ−（３−アミノ−１−ベンジル−２，３−ジオキソプロピル）−２−｛３−［４−（ジエチルアミノ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ニコチンアミドから出発して調製することができる（ＷＯ２００８／０８０９６９中の実施例４２）。
【実施例４０】
【０２６７】
Ｎ−［１−（２−カルバモイル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−ペンチル］−２−［３−（４−ジエチルアミノメチル−フェニル）−ピラゾール−１−イル］−ニコチンアミド
標題化合物は実施例１に要点を述べた手順によって、Ｎ−｛１−［アミノ（オキソ）アセチル］ペンチル｝−２−（３−｛４−［（ジエチルアミノ）メチル］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミドから出発して調製することができる（ＷＯ２００８／０８０９６９中の実施例４４）。
【実施例４１】
【０２６８】
Ｎ−［１−（２−カルバモイル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−ペンチル］−２−［３−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−ピラゾール−１−イル］−ニコチンアミド
標題化合物は実施例１に要点を述べた手順によって、Ｎ−｛１−［アミノ（オキソ）アセチル］ペンチル｝−２−｛３−［４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ニコチンアミドから出発して調製することができる（ＷＯ２００８／０８０９６９中の実施例４５）。
【実施例４２】
【０２６９】
Ｎ−［１−（２−カルバモイル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−フェニル−エチル］−２−［３−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−ピラゾール−１−イル］−ニコチンアミド
標題化合物は実施例１に要点を述べた手順によって、Ｎ−（３−アミノ−１−ベンジル−２，３−ジオキソプロピル）−２−｛３−［４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ニコチンアミドから出発して調製することができる（ＷＯ２００８／０８０９６９中の実施例４６）。
【実施例４３】
【０２７０】
Ｎ−［１−（２−カルバモイル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−ペンチル］−２−［３−（４−ジエチルアミノ−フェニル）−ピラゾール−１−イル］−ニコチンアミド
標題化合物は実施例１に要点を述べた手順によって、Ｎ−｛１−［アミノ（オキソ）アセチル］ペンチル｝−２−｛３−［４−（ジエチルアミノ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ニコチンアミドから出発して調製することができる（ＷＯ２００８／０８０９６９中の実施例４７）。
【実施例４４】
【０２７１】
Ｎ−［１−（２−カルバモイル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−ペンチル］−２−［３−（４−メトキシ−フェニル）−ピラゾール−１−イル］−ニコチンアミド
標題化合物は実施例１に要点を述べた手順によって、Ｎ−｛１−［アミノ（オキソ）アセチル］ペンチル｝−２−［３（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ニコチンアミドから出発して調製することができる（ＷＯ２００８／０８０９６９中の実施例４９）。
【実施例４５】
【０２７２】
Ｎ−［１−（２−カルバモイル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−２−（３−フェニル−ピラゾール−１−イル）−ニコチンアミド
標題化合物は実施例１に要点を述べた手順によって、Ｎ−［３−アミノ−１−（４−クロロベンジル）−２，３−ジオキソプロピル］−２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミドから出発して調製することができる（ＷＯ２００８／０８０９６９中の実施例５０）。
【実施例４６】
【０２７３】
Ｎ−［１−（２−カルバモイル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−２−フェニル−エチル］−５−フルオロ−２−（３−フェニル−ピラゾール−１−イル）−ニコチンアミド
標題化合物は実施例１に要点を述べた手順によって、Ｎ−（３−アミノ−１−ベンジル−２，３−ジオキソプロピル）−５−フルオロ−２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミドから出発して調製することができる（ＷＯ２００８／０８０９６９中の実施例５１）。
【実施例４７】
【０２７４】
Ｎ−［１−（２−カルバモイル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−２−フェニル−エチル］−２−［３−（３−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−ピラゾール−１−イル］−ニコチンアミド
標題化合物は実施例１に要点を述べた手順によって、Ｎ−（３−アミノ−１−ベンジル−２，３−ジオキソプロピル）−２−｛３−［３−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ニコチンアミドハイドロクロライドから出発して調製することができる（ＷＯ２００８／０８０９６９中の実施例５２）。
【実施例４８】
【０２７５】
Ｎ−［１−（２−カルバモイル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−２−フェニル−エチル］−２−［３−（２−クロロ−フェニル）−ピラゾール−１−イル］−ニコチンアミド
標題化合物は実施例１に要点を述べた手順によって、Ｎ−（３−アミノ−１−ベンジル−２，３−ジオキソプロピル）−２−［３−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ニコチンアミドから出発して調製することができる（ＷＯ２００８／０８０９６９中の実施例５４）。
【実施例４９】
【０２７６】
Ｎ−［１−（２−カルバモイル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−２−フェニル−エチル］−２−（３−チオフェン−２−イル−ピラゾール−１−イル）−ニコチンアミド
標題化合物は実施例１に要点を述べた手順によって、Ｎ−（３−アミノ−１−ベンジル−２，３−ジオキソプロピル）−２−［３−（２−チエニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ニコチンアミドから出発して調製することができる（ＷＯ２００８／０８０９６９中の実施例５５）。
【実施例５０】
【０２７７】
Ｎ−［１−（２−カルバモイル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−２−チオフェン−２−イル−エチル］−２−［３−（４−フルオロ−フェニル）−ピラゾール−１−イル］−ニコチンアミド
標題化合物は実施例１に要点を述べた手順によって、Ｎ−［３−アミノ−２，３−ジオキソ−１−（２−チエニルメチル）プロピル］−２−［３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ニコチンアミドから出発して調製することができる（ＷＯ２００８／０８０９６９中の実施例５７）。
【実施例５１】
【０２７８】
Ｎ−［１−（２−カルバモイル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−２−フェニル−エチル］−２−［３−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−ピラゾール−１−イル］−ニコチンアミド
標題化合物は実施例１に要点を述べた手順によって、Ｎ−（３−アミノ−１−ベンジル−２，３−ジオキソプロピル）−２−［３−（３−モルホリン−４−イルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ニコチンアミドから出発して調製することができる（ＷＯ２００８／０８０９６９中の実施例５８）。
【実施例５２】
【０２７９】
Ｎ−［１−（２−カルバモイル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−ペンチル］−２−［３−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−ピラゾール−１−イル］−ニコチンアミド
標題化合物は実施例１に要点を述べた手順によって、Ｎ−｛１−［アミノ（オキソ）アセチル］ペンチル｝−２−［３−（３−モルホリン−４−イルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ニコチンアミドから出発して調製することができる（ＷＯ２００８／０８０９６９中の実施例５９）。
【実施例５３】
【０２８０】
Ｎ−［１−（２−カルバモイル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−２−フェニル−エチル］−２−［３−（４−シアノ−フェニル）−ピラゾール−１−イル］−ニコチンアミド
標題化合物は実施例１に要点を述べた手順によって、Ｎ−（３−アミノ−１−ベンジル−２，３−ジオキソプロピル）−２−［３−（４−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ニコチンアミド（ＷＯ２００８／０８０９６９中の実施例６２）。
【実施例５４】
【０２８１】
Ｎ−［１−（２−カルバモイル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−２−フェニル−エチル］−２−（４，５−ジヒドロ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−２−イル）−ニコチンアミド
標題化合物は実施例１に要点を述べた手順によって、Ｎ−（３−アミノ−１−ベンジル−２，３−ジオキソプロピル）−２−（４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−２−イル）ニコチンアミドから出発して調製することができる（ＷＯ２００８／０８０９６９中の実施例６３）。
【実施例５５】
【０２８２】
Ｎ−［１−（２−カルバモイル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−２−フェニル−エチル］−２−［３−（４−ピペリジン−１−イル−フェニル）−ピラゾール−１−イル］−ニコチンアミド
標題化合物は実施例１に要点を述べた手順によって、Ｎ−（３−アミノ−１−ベンジル−２，３−ジオキソプロピル）−２−［３−（４−ピペリジン−１−イルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ニコチンアミドから出発して調製することができる（ＷＯ２００８／０８０９６９中の実施例６４）。
【実施例５６】
【０２８３】
Ｎ−［１−（２−カルバモイル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−２−シクロヘキシル−エチル］−２−（３−フェニル−ピラゾール−１−イル）−ニコチンアミド
標題化合物は実施例１に要点を述べた手順によって、Ｎ−［３−アミノ−１−（シクロヘキシルメチル）−２，３−ジオキソプロピル］−２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミドから出発して調製することができる（ＷＯ２００８／０８０９６９中の実施例６６）。
【実施例５７】
【０２８４】
Ｎ−［１−（２−カルバモイル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−２−［３−（４−フルオロ−フェニル）−ピラゾール−１−イル］−ニコチンアミド
標題化合物は実施例１に要点を述べた手順によって、Ｎ−［３−アミノ−１−（４−クロロベンジル）−２，３−ジオキソプロピル］−２−［３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ニコチンアミドから出発して調製することができる（実施例６７中のＷＯ２００８／０８０９６９）。
【実施例５８】
【０２８５】
Ｎ−［１−（２−カルバモイル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−２−フェニル−エチル］−２−［３−（４−ピロリジン−１−イル−フェニル）−ピラゾール−１−イル］−ニコチンアミド
標題化合物は実施例１に要点を述べた手順によって、Ｎ−（３−アミノ−１−ベンジル−２，３−ジオキソプロピル）−２−［３−（４−ピロリジン−１−イルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ニコチンアミドから出発して調製することができる（ＷＯ２００８／０８０９６９中の実施例６９）。
【実施例５９】
【０２８６】
Ｎ−［１−（２−カルバモイル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−２−フェニル−エチル］−２−［３−（３−クロロ−フェニル）−ピラゾール−１−イル］−ニコチンアミド
標題化合物は実施例１に要点を述べた手順によって、Ｎ−（３−アミノ−１−ベンジル−２，３−ジオキソプロピル）−２−［３−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ニコチンアミドから出発して調製することができる（ＷＯ２００８／０８０９６９中の実施例７０）。
【実施例６０】
【０２８７】
Ｎ−［１−（２−カルバモイル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−２−フェニル−エチル］−２−［３−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−ピラゾール−１−イル］−ニコチンアミド
標題化合物は実施例１に要点を述べた手順によって、Ｎ−（３−アミノ−１−ベンジル−２，３−ジオキソプロピル）−２−［３−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ニコチンアミドから出発して調製することができる（ＷＯ２００８／０８０９６９中の実施例７１）。
【実施例６１】
【０２８８】
Ｎ−［１−（２−カルバモイル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−２−フェニル−エチル］−２−［３−（３−ピロリジン−１−イル−フェニル）−ピラゾール−１−イル］−ニコチンアミド
標題化合物は実施例１に要点を述べた手順によって、Ｎ−（３−アミノ−１−ベンジル−２，３−ジオキソプロピル）−２−［３−（３−ピロリジン−１−イルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ニコチンアミドから出発して調製することができる（ＷＯ２００８／０８０９６９中の実施例７４）。
【実施例６２】
【０２８９】
Ｎ−［１−（２−カルバモイル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−２−フェニル−エチル］−２−［３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル）−ピラゾール−１−イル］−ニコチンアミド
標題化合物は実施例１に要点を述べた手順によって、Ｎ−（３−アミノ−１−ベンジル−２，３−ジオキソプロピル）−２−［３−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ニコチンアミドから出発して調製することができる（ＷＯ２００８／０８０９６９中の実施例７５）。
【実施例６３】
【０２９０】
Ｎ−［１−（２−カルバモイル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−２−フェニル−エチル］−２−［３−（２−フルオロ−フェニル）−ピラゾール−１−イル］−ニコチンアミド
標題化合物は実施例１に要点を述べた手順によって、Ｎ−（３−アミノ−１−ベンジル−２，３−ジオキソプロピル）−２−［３−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ニコチンアミドから出発して調製することができる（ＷＯ２００８／０８０９６９中の実施例７６）。
【実施例６４】
【０２９１】
Ｎ−［１−（２−カルバモイル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−２−フェニル−エチル］−２−インダゾール−１−イル−ニコチンアミド
標題化合物は実施例１に要点を述べた手順によって、Ｎ−（３−アミノ−１−ベンジル−２，３−ジオキソプロピル）−２−（１Ｈ−インダゾール−１−イル）ニコチンアミドから出発して調製することができる（ＷＯ２００８／０８０９６９中の実施例７７）。
【実施例６５】
【０２９２】
Ｎ−［１−（２−カルバモイル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−２−フェニル−エチル］−２−インダゾール−２−イル−ニコチンアミド
標題化合物は実施例１に要点を述べた手順によって、Ｎ−（３−アミノ−１−ベンジル−２，３−ジオキソプロピル）−２−（２Ｈ−インダゾール−２−イル）ニコチンアミドから出発して調製することができる（ＷＯ２００８／０８０９６９中の実施例７８）。
【実施例６６】
【０２９３】
Ｎ−［１−（２−カルバモイル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−２−フェニル−エチル］−２−［３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−ピラゾール−１−イル］−ニコチンアミド
標題化合物は実施例１に要点を述べた手順によって、Ｎ−（３−アミノ−１−ベンジル−２，３−ジオキソプロピル）−２−［３−（２，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ニコチンアミドから出発して調製することができる（ＷＯ２００８／０８０９６９中の実施例７９）。
【実施例６７】
【０２９４】
Ｎ−［１−（２−カルバモイル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−２−（３−フェニル−ピラゾール−１−イル）−ニコチンアミド
標題化合物は実施例１に要点を述べた手順によって、Ｎ−［３−アミノ−１−（４−メトキシベンジル）−２，３−ジオキソプロピル］−２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミドから出発して調製することができる（ＷＯ２００８／０８０９６９中の実施例８０）。
【実施例６８】
【０２９５】
Ｎ−［１−（２−カルバモイル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−２−［３−（４−フルオロ−フェニル）−ピラゾール−１−イル］−ニコチンアミド
標題化合物は実施例１に要点を述べた手順によって、Ｎ−［３−アミノ−１−（４−メトキシベンジル）−２，３−ジオキソプロピル］−２−［３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ニコチンアミドから出発して調製することができる（ＷＯ２００８／０８０９６９中の実施例８１）。
【実施例６９】
【０２９６】
Ｎ−［１−（２−カルバモイル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−２−フェニル−エチル］−５−シアノ−２−（３−フェニル−ピラゾール−１−イル）−ニコチンアミド
標題化合物は実施例１に要点を述べた手順によって、Ｎ−（３−アミノ−１−ベンジル−２，３−ジオキソプロピル）−５−シアノ−２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミドから出発して調製することができる（ＷＯ２００８／０８０９６９中の実施例８２）。
【実施例７０】
【０２９７】
Ｎ−［１−（２−カルバモイル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−２−フェニル−エチル］−２−（４−メチル−３−フェニル−ピラゾール−１−イル）−ニコチンアミド
標題化合物は実施例１に要点を述べた手順によって、Ｎ−（３−アミノ−１−ベンジル−２，３−ジオキソプロピル）−２−（４−メチル−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミドから出発して調製することができる（ＷＯ２００８／０８０９６９中の実施例８４）。
【実施例７１】
【０２９８】
Ｎ−［１−（２−カルバモイル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−２−フェニル−エチル］−２−［３−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−ピラゾール−１−イル］−ニコチンアミド
標題化合物は実施例１に要点を述べた手順によって、Ｎ−［３−アミノ−２，３−ジオキソ−１−（フェニルメチル）プロピル］−２−［３−（２，６−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミドから出発して調製することができる（ＷＯ２００８／０８０９６９中の実施例８５）。
【実施例７２】
【０２９９】
Ｎ−［１−（２−カルバモイル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−２−フェニル−エチル］−２−（３−メチル−４−フェニル−ピラゾール−１−イル）−ニコチンアミド
標題化合物は実施例１に要点を述べた手順によって、Ｎ−［３−アミノ−２，３−ジオキソ−１−（フェニルメチル）プロピル］−２−（４−メチル−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−カルボキサミドから出発して調製することができる（ＷＯ２００８／０８０９６９中の実施例８６）。
【実施例７３】
【０３００】
Ｎ−［１−（２−カルバモイル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−２−フェニル−エチル］−２−［３−（４−イソプロピル−フェニル）−ピラゾール−１−イル］−ニコチンアミド
標題化合物は実施例１に要点を述べた手順によって、Ｎ−［３−アミノ−２，３−ジオキソ−１−（フェニルメチル）プロピル］−２−｛３−［４−（１−メチルエチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ピリジン−３−カルボキサミドから出発して調製することができる（ＷＯ２００８／０８０９６９中の実施例８７）。
【実施例７４】
【０３０１】
Ｎ−［１−（２−カルバモイル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−２−ピリジン−３−イル−エチル］−２−（３−フェニル−ピラゾール−１−イル）−ニコチンアミド
標題化合物は実施例１に要点を述べた手順によって、Ｎ−［３−アミノ−２，３−ジオキソ−１−（ピリジン−３−イルメチル）プロピル］−２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−カルボキサミドハイドロクロライドから出発して調製することができる（ＷＯ２００８／０８０９６９中の実施例８８）。
【実施例７５】
【０３０２】
Ｎ−［１−（２−カルバモイル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−２−フェニル−エチル］−２−［３−（２−メトキシ−フェニル）−ピラゾール−１−イル］−ニコチンアミド
標題化合物は実施例１に要点を述べた手順によって、Ｎ−［３−アミノ−２，３−ジオキソ−１−（フェニルメチル）プロピル］−２−｛３−［２−（メチルオキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ピリジン−３−カルボキサミドから出発して調製することができる（ＷＯ２００８／０８０９６９中の実施例９０）。
【実施例７６】
【０３０３】
Ｎ−［１−（２−カルバモイル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−２−フェニル−エチル］−２−［３−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−ピラゾール−１−イル］−ニコチンアミド
標題化合物は実施例１に要点を述べた手順によって、Ｎ−［３−アミノ−２，３−ジオキソ−１−（フェニルメチル）プロピル］−２−［３−（３，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミドから出発して調製することができる（ＷＯ２００８／０８０９６９中の実施例９１）。
【実施例７７】
【０３０４】
Ｎ−［１−（２−カルバモイル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−２−［３−（２−フルオロ−フェニル）−ピラゾール−１−イル］−ニコチンアミド
標題化合物は実施例１に要点を述べた手順によって、Ｎ−（３−アミノ−１−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−２，３−ジオキソプロピル）−２−［３−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミドから出発して調製することができる（ＷＯ２００８／０８０９６９中の実施例９２）。
【実施例７８】
【０３０５】
Ｎ−［１−（２−カルバモイル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−２−フェニル−エチル］−２−（３−ｏ−トリル−ピラゾール−１−イル）−ニコチンアミド
標題化合物は実施例１に要点を述べた手順によって、Ｎ−［３−アミノ−２，３−ジオキソ−１−（フェニルメチル）プロピル］−２−［３−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミドから出発して調製することができる（ＷＯ２００８／０８０９６９中の実施例９３）。
【実施例７９】
【０３０６】
Ｎ−［１−（２−カルバモイル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−２−フェニル−エチル］−２−［３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−ピラゾール−１−イル］−ニコチンアミド
標題化合物は実施例１に要点を述べた手順によって、Ｎ−［３−アミノ−２，３−ジオキソ−１−（フェニルメチル）プロピル］−２−［３−（２，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミドから出発して調製することができる（ＷＯ２００８／０８０９６９中の実施例９４）。
【実施例８０】
【０３０７】
Ｎ−［１−（２−カルバモイル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−２−フェニル−エチル］−２−［３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ピラゾール−１−イル］−ニコチンアミド
標題化合物は実施例１に要点を述べた手順によって、Ｎ−［３−アミノ−２，３−ジオキソ−１−（フェニルメチル）プロピル］−２−［３−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミドから出発して調製することができる（ＷＯ２００８／０８０９６９中の実施例９５）。
【実施例８１】
【０３０８】
２−［３−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−［１−（２−カルバモイル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−２−フェニル−エチル］−ニコチンアミド
標題化合物は実施例１に要点を述べた手順によって、Ｎ−［３−アミノ−２，３−ジオキソ−１−（フェニルメチル）プロピル］−２−（３−｛３−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−カルボキサミドから出発して調製することができる（ＷＯ２００８／０８０９６９中の実施例９６）。
【実施例８２】
【０３０９】
Ｎ−［１−（２−カルバモイル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−２−［３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−ピラゾール−１−イル］−ニコチンアミド
標題化合物は実施例１に要点を述べた手順によって、Ｎ−（３−アミノ−１−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−２，３−ジオキソプロピル）−２−［３−（２，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミドから出発して調製することができる（ＷＯ２００８／０８０９６９中の実施例９７）。
【実施例８３】
【０３１０】
Ｎ−［１−（２−カルバモイル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−２−［３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−ピラゾール−１−イル］−ニコチンアミド
標題化合物は実施例１に要点を述べた手順によって、Ｎ−（３−アミノ−１−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−２，３−ジオキソプロピル）−２−［３−（２，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミドから出発して調製することができる（ＷＯ２００８／０８０９６９中の実施例９８）。
【実施例８４】
【０３１１】
Ｎ−［１−（２−カルバモイル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−２−フェニル−エチル］−２−［３−（２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−フェニル）−ピラゾール−１−イル］−ニコチンアミド
標題化合物は実施例１に要点を述べた手順によって、Ｎ−［３−アミノ−２，３−ジオキソ−１−（フェニルメチル）プロピル］−２−［３−（２−クロロ−４−モルホリン−４−イルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミドから出発して調製することができる（ＷＯ２００８／０８０９６９中の実施例９９）。
【実施例８５】
【０３１２】
Ｎ−［１−（２−カルバモイル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−２−フェニル−エチル］−２−（４Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−２−イル）−ニコチンアミド
標題化合物は実施例１に要点を述べた手順によって、Ｎ−［３−アミノ−２，３−ジオキソ−１−（フェニルメチル）プロピル］−２−クロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−２（４Ｈ）−イルピリジン−３−カルボキサミドから出発して調製することができる（ＷＯ２００８／０８０９６９中の実施例１００）。
【実施例８６】
【０３１３】
Ｎ−［１−（２−カルバモイル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−２−フェニル−エチル］−２−［３−（４−イミダゾール−１−イル−フェニル）−ピラゾール−１−イル］−ニコチンアミド
標題化合物は実施例１に要点を述べた手順によって、Ｎ−［３−アミノ−２，３−ジオキソ−１−（フェニルメチル）プロピル］−２−｛３−［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ピリジン−３−カルボキサミドから出発して調製することができる（ＷＯ２００８／０８０９６９中の実施例１０１）。
【実施例８７】
【０３１４】
Ｎ−［１−（２−カルバモイル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−２−フェニル−エチル］−２−［３−（２−フルオロ−４−モルホリン−４−イル−フェニル）−ピラゾール−１−イル］−ニコチンアミド
標題化合物は実施例１に要点を述べた手順によって、Ｎ−［３−アミノ−２，３−ジオキソ−１−（フェニルメチル）プロピル］−２−［３−（２−フルオロ−４−モルホリン−４−イルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミドから出発して調製することができる（ＷＯ２００８／０８０９６９中の実施例１０２）。
【実施例８８】
【０３１５】
Ｎ−［１−（２−カルバモイル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−２−フェニル−エチル］−２−［３−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−ピラゾール−１−イル］−ニコチンアミド
標題化合物は実施例１に要点を述べた手順によって、Ｎ−［３−アミノ−２，３−ジオキソ−１−（フェニルメチル）プロピル］−２−［３−（５−クロロ−２−チエニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミドから出発して調製することができる（ＷＯ２００８／０８０９６９中の実施例１０３）。
【実施例８９】
【０３１６】
Ｎ−［１−（２−カルバモイル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−２−フェニル−エチル］−２−（４−フェニル−ピラゾール−１−イル）−ニコチンアミド
標題化合物は実施例１に要点を述べた手順によって、Ｎ−［３−アミノ−２，３−ジオキソ−１−（フェニルメチル）プロピル］−２−［４−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミドから出発して調製することができる（ＷＯ２００８／０８０９６９中の実施例１０４）。
【実施例９０】
【０３１７】
Ｎ−（（Ｓ）−１−［１，３］ジオキソラン−２−イル−２−フェニル−エチル）−２−（３−フェニル−ピラゾール−１−イル）−ニコチンアミド
標題化合物は実施例１に要点を述べた手順によって、Ｎ−［（１Ｓ）−１−ホルミル−２−フェニルエチル］−２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−カルボキサミドから出発して調製することができる（ＷＯ２００８／０８０９６９中の実施例１０５）。
【実施例９１】
【０３１８】
２−｛２−フェニル−１−［２−（３−フェニル−ピラゾール−１−イル）−ベンゾイルアミノ］−エチル｝−［１，３］ジオキソラン−２−カルボン酸アミド
標題化合物は実施例１に要点を述べた手順によって、Ｎ−［３−アミノ−２，３−ジオキソ−１−（フェニルメチル）プロピル］−２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンズアミドから出発して調製することができる（ＷＯ２００８／０８０９６９中の実施例１０６）。
【実施例９２】
【０３１９】
Ｎ−［（Ｓ）−１−（２−カルバモイル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−２−フェニル−エチル］−２−（３−フェニル−ピラゾール−１−イル）−ニコチンアミド
標題化合物は実施例１に要点を述べた手順によって、Ｎ−［（１Ｓ）−３−アミノ−２，３−ジオキソ−１−（フェニルメチル）プロピル］−２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−カルボキサミドから出発して調製することができる（ＷＯ２００８／０８０９６９中の実施例１０７）。
【実施例９３】
【０３２０】
Ｎ−［（Ｓ）−１−（２−カルバモイル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−２−フェニル−エチル］−２−［３−（４−フルオロ−フェニル）−ピラゾール−１−イル］−ニコチンアミド
標題化合物は実施例１に要点を述べた手順によって、Ｎ−［（１Ｓ）−３−アミノ−２，３−ジオキソ−１−（フェニルメチル）プロピル］−２−［３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミドから出発して調製することができる（ＷＯ２００８／０８０９６９中の実施例１０８）。
【実施例９４】
【０３２１】
Ｎ−［１−（２−カルバモイル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−２−フェニル−エチル］−２−［３−（３−クロロ−チオフェン−２−イル）−ピラゾール−１−イル］−ニコチンアミド
標題化合物は実施例１に要点を述べた手順によって、Ｎ−［３−アミノ−２，３−ジオキソ−１−（フェニルメチル）プロピル］−２−［３−（３−クロロ−２−チエニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミドから出発して調製することができる（ＷＯ２００８／０８０９６９中の実施例１０９）。
【実施例９５】
【０３２２】
Ｎ−［１−（２−カルバモイル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−２−フェニル−エチル］−２−（３−ナフタレン−１−イル−ピラゾール−１−イル）−ニコチンアミド
標題化合物は実施例１に要点を述べた手順によって、Ｎ−［３−アミノ−２，３−ジオキソ−１−（フェニルメチル）プロピル］−２−（３−ナフタレン−１−イル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−カルボキサミドから出発して調製することができる（ＷＯ２００８／０８０９６９中の実施例１１０）。
【実施例９６】
【０３２３】
Ｎ−［１−（２−カルバモイル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−２−［３−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−ピラゾール−１−イル］−ニコチンアミド
標題化合物は実施例１に要点を述べた手順によって、Ｎ−（３−アミノ−１−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−２，３−ジオキソプロピル）−２−［３−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミドから出発して調製することができる（ＷＯ２００８／０８０９６９中の実施例１１１）。
【実施例９７】
【０３２４】
Ｎ−［１−（２−カルバモイル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−２−フェニル−エチル］−２−［３−（２，５−ジクロロ−フェニル）−ピラゾール−１−イル］−ニコチンアミド
標題化合物は実施例１に要点を述べた手順によって、Ｎ−［３−アミノ−２，３−ジオキソ−１−（フェニルメチル）プロピル］−２−［３−（２，５−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミドから出発して調製することができる（ＷＯ２００８／０８０９６９中の実施例１１２）。
【実施例９８】
【０３２５】
Ｎ−［１−（２−カルバモイル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−２−フェニル−エチル］−２−［３−（２，３−ジクロロ−フェニル）−ピラゾール−１−イル］−ニコチンアミド
標題化合物は実施例１に要点を述べた手順によって、Ｎ−［３−アミノ−２，３−ジオキソ−１−（フェニルメチル）プロピル］−２−［３−（２，３−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミドから出発して調製することができる（ＷＯ２００８／０８０９６９中の実施例１１５）。
【実施例９９】
【０３２６】
Ｎ−［１−（２−カルバモイル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−２−フェニル−エチル］−２−［３−（２，４，６−トリフルオロ−フェニル）−ピラゾール−１−イル］−ニコチンアミド
標題化合物は実施例１に要点を述べた手順によって、Ｎ−［３−アミノ−２，３−ジオキソ−１−（フェニルメチル）プロピル］−２−［３−（２，４，６−トリフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミドから出発して調製することができる（ＷＯ２００８／０８０９６９中の実施例１１６）。
【実施例１００】
【０３２７】
Ｎ−［１−（２−カルバモイル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−２−フェニル−エチル］−２−［３−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−ピラゾール−１−イル］−ニコチンアミド
標題化合物は実施例１に要点を述べた手順によって、Ｎ−［３−アミノ−２，３−ジオキソ−１−（フェニルメチル）プロピル］−２−｛３−［２，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ピリジン−３−カルボキサミドから出発して調製することができる（ＷＯ２００８／０８０９６９中の実施例１１７）。
【実施例１０１】
【０３２８】
Ｎ−［１−（２−カルバモイル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−２−フェニル−エチル］−２−［３−（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−ピラゾール−１−イル］−ニコチンアミド
標題化合物は実施例１に要点を述べた手順によって、Ｎ−［３−アミノ−２，３−ジオキソ−１−（フェニルメチル）プロピル］−２−［３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミドから出発して調製することができる（ＷＯ２００８／０８０９６９中の実施例１１８）。
【実施例１０２】
【０３２９】
Ｎ−［１−（２−カルバモイル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−２−フェニル−エチル］−２−［３−（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル）−ピラゾール−１−イル］−ニコチンアミド
標題化合物は実施例１に要点を述べた手順によって、Ｎ−［３−アミノ−２，３−ジオキソ−１−（フェニルメチル）プロピル］−２−［３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミドから出発して調製することができる（ＷＯ２００８／０８０９６９中の実施例１１９）。
【実施例１０３】
【０３３０】
Ｎ−［１−（２−カルバモイル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−２−フェニル−エチル］−２−［３−（２，３−ジクロロ−６−フルオロ−フェニル）−ピラゾール−１−イル］−ニコチンアミド
標題化合物は実施例１に要点を述べた手順によって、Ｎ−［３−アミノ−２，３−ジオキソ−１−（フェニルメチル）プロピル］−２−［３−（２，３−ジクロロ−６−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミドから出発して調製することができる（ＷＯ２００８／０８０９６９中の実施例１２０）。
【実施例１０４】
【０３３１】
Ｎ−［１−（２−カルバモイル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−２−フェニル−エチル］−２−［３−（２−メトキシ−３，５−ジメチル−フェニル）−ピラゾール−１−イル］−ニコチンアミド
標題化合物は実施例１に要点を述べた手順によって、Ｎ−［３−アミノ−２，３−ジオキソ−１−（フェニルメチル）プロピル］−２−｛３−［３，５−ジメチル−２−（メチルオキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ピリジン−３−カルボキサミドから出発して調製することができる（ＷＯ２００８／０８０９６９中の実施例１２１）。
【実施例１０５】
【０３３２】
Ｎ−［２−（４−ブロモ−フェニル）−１−（２−カルバモイル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−エチル］−２−（３−フェニル−ピラゾール−１−イル）−ニコチンアミド
標題化合物は実施例１に要点を述べた手順によって、Ｎ−｛３−アミノ−１−［（４−ブロモフェニル）メチル］−２，３−ジオキソプロピル｝−２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−カルボキサミドから出発して調製することができる（ＷＯ２００８／０８０９６９中の実施例１２２）。
【実施例１０６】
【０３３３】
Ｎ−［１−（２−カルバモイル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−２−（３−フェニル−ピラゾール−１−イル）−ニコチンアミド
標題化合物は実施例１に要点を述べた手順によって、Ｎ−｛３−アミノ−１−［（４−フルオロフェニル）メチル］−２，３−ジオキソプロピル｝−２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−カルボキサミドから出発して調製することができる（ＷＯ２００８／０８０９６９中の実施例１２３）。
【実施例１０７】
【０３３４】
Ｎ−［１−（２−カルバモイル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−２−フェニル−エチル］−２−［３−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピラゾール−１−イル］−ニコチンアミド
標題化合物は実施例１に要点を述べた手順によって、Ｎ−［３−アミノ−２，３−ジオキソ−１−（フェニルメチル）プロピル］−２−（３−｛２−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−カルボキサミドから出発して調製することができる（ＷＯ２００８／０８０９６９中の実施例１２４）。
【実施例１０８】
【０３３５】
Ｎ−［１−（２−カルバモイル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−２−フェニル−エチル］−２−［３−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピラゾール−１−イル］−ニコチンアミド
標題化合物は実施例１に要点を述べた手順によって、Ｎ−［３−アミノ−２，３−ジオキソ−１−（フェニルメチル）プロピル］−２−｛３−［４−フルオロ−２−（メチルオキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ピリジン−３−カルボキサミドから出発して調製することができる（ＷＯ２００８／０８０９６９中の実施例１２５）。
【実施例１０９】
【０３３６】
Ｎ−［１−（２−カルバモイル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−２−［３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾール−１−イル］−ニコチンアミド
標題化合物は実施例１に要点を述べた手順によって、Ｎ−（３−アミノ−１−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−２，３−ジオキソプロピル）−２−｛３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ピリジン−３−カルボキサミドから出発して調製することができる（ＷＯ２００８／０８０９６９中の実施例１２６）。
【実施例１１０】
【０３３７】
Ｎ−［２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−１−（２−カルバモイル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−エチル］−２−（３−フェニル−ピラゾール−１−イル）−ニコチンアミド
標題化合物は実施例１に要点を述べた手順によって、Ｎ−［３−アミノ−２，３−ジオキソ−１−（｛４−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）プロピル］−２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−カルボキサミドから出発して調製することができる（ＷＯ２００８／０８０９６９中の実施例１２７）。
【実施例１１１】
【０３３８】
２−（３−ベンゾオキサゾール−５−イル−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−［１−（２−カルバモイル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−２−フェニル−エチル］−ニコチンアミド
標題化合物は実施例１に要点を述べた手順によって、Ｎ−［３−アミノ−２，３−ジオキソ−１−（フェニルメチル）プロピル］−２−［３−（１，３−ベンゾオキサゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミドから出発して調製することができる（ＷＯ２００８／０８０９６９中の実施例１２９）。
【実施例１１２】
【０３３９】
Ｎ−［１−（２−カルバモイル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−２−フェニル−エチル］−２−［３−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピラゾール−１−イル］−ニコチンアミド
標題化合物は実施例１に要点を述べた手順によって、Ｎ−［３−アミノ−２，３−ジオキソ−１−（フェニルメチル）プロピル］−２−｛３−［５−フルオロ−２−（メチルオキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ピリジン−３−カルボキサミドから出発して調製することができる（ＷＯ２００８／０８０９６９中の実施例１３０）。
【実施例１１３】
【０３４０】
Ｎ−［１−（２−カルバモイル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−２−フェニル−エチル］−２−［３−（５−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−ピラゾール−１−イル］−ニコチンアミド
標題化合物は実施例１に要点を述べた手順によって、Ｎ−［３−アミノ−２，３−ジオキソ−１−（フェニルメチル）プロピル］−２−｛３−［５−クロロ−２−（メチルオキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ピリジン−３−カルボキサミドから出発して調製することができる（ＷＯ２００８／０８０９６９中の実施例１３１）。
【実施例１１４】
【０３４１】
Ｎ−［１−（２−カルバモイル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エチル］−２−（３−フェニル−ピラゾール−１−イル）−ニコチンアミド
標題化合物は実施例１に要点を述べた手順によって、Ｎ−［３−アミノ−２，３−ジオキソ−１−（｛４−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝メチル）プロピル］−２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−カルボキサミドから出発して調製することができる（ＷＯ２００８／０８０９６９中の実施例１３３）。
【実施例１１５】
【０３４２】
Ｎ−［１−（２−カルバモイル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−２−（３−ナフタレン−１−イル−ピラゾール−１−イル）−ニコチンアミド
標題化合物は実施例１に要点を述べた手順によって、Ｎ−（３−アミノ−１−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−２，３−ジオキソプロピル）−２−（３−ナフタレン−１−イル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−カルボキサミドから出発して調製することができる（ＷＯ２００８／０８０９６９中の実施例１３５）。
【実施例１１６】
【０３４３】
Ｎ−［１−（２−カルバモイル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−２−［３−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピラゾール−１−イル］−ニコチンアミド
標題化合物は実施例１に要点を述べた手順によって、Ｎ−（３−アミノ−１−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−２，３−ジオキソプロピル）−２−｛３−［４−フルオロ−２−（メチルオキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ピリジン−３−カルボキサミドから出発して調製することができる（ＷＯ２００８／０８０９６９中の実施例１３６）。
【実施例１１７】
【０３４４】
Ｎ−［１−（２−カルバモイル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−２−フェニル−エチル］−２−［３−（４−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−ピラゾール−１−イル］−ニコチンアミド
標題化合物は実施例１に要点を述べた手順によって、Ｎ−［３−アミノ−２，３−ジオキソ−１−（フェニルメチル）プロピル］−２−｛３−［４−クロロ−２−（メチルオキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ピリジン−３−カルボキサミドから出発して調製することができる（ＷＯ２００８／０８０９６９中の実施例１３９）。
【実施例１１８】
【０３４５】
Ｎ−［１−（２−カルバモイル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−２−フェニル−エチル］−２−（８−クロロ−４Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−２−イル）−ニコチンアミド
標題化合物は実施例１に要点を述べた手順によって、Ｎ−［３−アミノ−２，３−ジオキソ−１−（フェニルメチル）プロピル］−２−（８−クロロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−２（４Ｈ）−イル）ピリジン−３−カルボキサミドから出発して調製することができる（ＷＯ２００８／０８０９６９中の実施例１４０）。
【実施例１１９】
【０３４６】
Ｎ−［１−（２−カルバモイル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−２−フェニル−エチル］−２−（４，５−ジヒドロ−６−オキサ−１，２−ジアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−２−イル）−ニコチンアミド
標題化合物は実施例１に要点を述べた手順によって、Ｎ−［３−アミノ−２，３−ジオキソ−１−（フェニルメチル）プロピル］−２−（４，５−ジヒドロ−２Ｈ−［１］ベンゾオキセピノ［５，４−ｃ］ピラゾール−２−イル）ピリジン−３−カルボキサミドから出発して調製することができる（ＷＯ２００８／０８０９６９中の実施例１４１）。
【実施例１２０】
【０３４７】
Ｎ−［１−（２−カルバモイル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−２−フェニル−エチル］−２−（７−メトキシ−４Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−２−イル）−ニコチンアミド
標題化合物は実施例１に要点を述べた手順によって、Ｎ−［３−アミノ−２，３−ジオキソ−１−（フェニルメチル）プロピル］−２−［７−（メチルオキシ）クロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−２（４Ｈ）−イル］ピリジン−３−カルボキサミドから出発して調製することができる（ＷＯ２００８／０８０９６９中の実施例１４２）。
【実施例１２１】
【０３４８】
Ｎ−［１−（２−カルバモイル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−２−フェニル−エチル］−２−（８−イソプロピル−４Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−２−イル）−ニコチンアミド
標題化合物は実施例１に要点を述べた手順によって、Ｎ−［３−アミノ−２，３−ジオキソ−１−（フェニルメチル）プロピル］−２−［８−（１−メチルエチル）クロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−２（４Ｈ）−イル］ピリジン−３−カルボキサミドから出発して調製することができる（ＷＯ２００８／０８０９６９中の実施例１４４）。
【実施例１２２】
【０３４９】
Ｎ−［１−（２−カルバモイル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−２−フェニル−エチル］−２−［３−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−ピラゾール−１−イル］−ニコチンアミド
標題化合物は実施例１に要点を述べた手順によって、Ｎ−［３−アミノ−２，３−ジオキソ−１−（フェニルメチル）プロピル］−２−［３−（２−クロロ−３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミドから出発して調製することができる（ＷＯ２００８／０８０９６９中の実施例１４５）。
【実施例１２３】
【０３５０】
Ｎ−［１−（２−カルバモイル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−２−［３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾール−１−イル］−ニコチンアミド
標題化合物は実施例１に要点を述べた手順によって、Ｎ−｛３−アミノ−１−［（４−フルオロフェニル）メチル］−２，３−ジオキソプロピル｝−２−｛３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ピリジン−３−カルボキサミドから出発して調製することができる（ＷＯ２００８／０８０９６９中の実施例１４７）。
【実施例１２４】
【０３５１】
Ｎ−［１−（２−カルバモイル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−２−フェニル−エチル］−２−［３−（２，５−ジメトキシ−フェニル）−ピラゾール−１−イル］−ニコチンアミド
標題化合物は実施例１に要点を述べた手順によって、Ｎ−［３−アミノ−２，３−ジオキソ−１−（フェニルメチル）プロピル］−２−｛３−［２，５−ビス（メチルオキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ピリジン−３−カルボキサミドから出発して調製することができる（ＷＯ２００８／０８０９６９中の実施例１５１）。
【実施例１２５】
【０３５２】
Ｎ−［１−（２−カルバモイル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−２−［３−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピラゾール−１−イル］−ニコチンアミド
標題化合物は実施例１に要点を述べた手順によって、Ｎ−｛３−アミノ−１−［（４−フルオロフェニル）メチル］−２，３−ジオキソプロピル｝−２−（３−｛２−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−カルボキサミドから出発して調製することができる（ＷＯ２００８／０８０９６９中の実施例１５２）。
【実施例１２６】
【０３５３】
Ｎ−［１−（２−カルバモイル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−２−［３−（２，３−ジクロロ−フェニル）−ピラゾール−１−イル］−ニコチンアミド
標題化合物は実施例１に要点を述べた手順によって、Ｎ−（３−アミノ−１−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−２，３−ジオキソプロピル）−２−［３−（２，３−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミドから出発して調製することができる（ＷＯ２００８／０８０９６９中の実施例１５３）。
【実施例１２７】
【０３５４】
Ｎ−［１−（２−カルバモイル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−２−［３−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−ピラゾール−１−イル］−ニコチンアミド
標題化合物は実施例１に要点を述べた手順によって、Ｎ−｛３−アミノ−１−［（４−フルオロフェニル）メチル］−２，３−ジオキソプロピル｝−２−［３−（２−クロロ−３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミドから出発して調製することができる（ＷＯ２００８／０８０９６９中の実施例１５４）。
【実施例１２８】
【０３５５】
Ｎ−［１−（２−カルバモイル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−２−［３−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−ピラゾール−１−イル］−ニコチンアミド
標題化合物は実施例１に要点を述べた手順によって、Ｎ−（３−アミノ−１−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−２，３−ジオキソプロピル）−２−［３−（２−クロロ−３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミドから出発して調製することができる（ＷＯ２００８／０８０９６９中の実施例１５７）。
【実施例１２９】
【０３５６】
Ｎ−［１−（２−カルバモイル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−２−［３−（２，３−ジクロロ−フェニル）−ピラゾール−１−イル］−ニコチンアミド
標題化合物は実施例１に要点を述べた手順によって、Ｎ−｛３−アミノ−１−［（４−フルオロフェニル）メチル］−２，３−ジオキソプロピル｝−２−［３−（２，３−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミドから出発して調製することができる（ＷＯ２００８／０８０９６９中の実施例１５８）。
【実施例１３０】
【０３５７】
Ｎ−［１−（２−カルバモイル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−２−フェニル−エチル］−２−（３−キノリン−８−イル−ピラゾール−１−イル）−ニコチンアミド
標題化合物は実施例１に要点を述べた手順によって、Ｎ−［３−アミノ−２，３−ジオキソ−１−（フェニルメチル）プロピル］−２−（３−キノリン−８−イル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−カルボキサミドから出発して調製することができる（ＷＯ２００８／０８０９６９中の実施例１６０）。
【実施例１３１】
【０３５８】
Ｎ−［１−（２−カルバモイル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−２−（３−フルオロ−フェニル）−エチル］−２−［３−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピラゾール−１−イル］−ニコチンアミド
標題化合物は実施例１に要点を述べた手順によって、Ｎ−｛３−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−２，３−ジオキソプロピル｝−２−（３−｛２−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−カルボキサミドから出発して調製することができる（ＷＯ２００８／０８０９６９中の実施例１６２）。
【実施例１３２】
【０３５９】
Ｎ−［１−（２−カルバモイル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−２−フェニル−エチル］−２−［３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−イル）−ピラゾール−１−イル］−ニコチンアミド
標題化合物は実施例１に要点を述べた手順によって、Ｎ−［３−アミノ−２，３−ジオキソ−１−（フェニルメチル）プロピル］−２−［３−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミドから出発して調製することができる（ＷＯ２００８／０８０９６９中の実施例１６４）。
【実施例１３３】
【０３６０】
Ｎ−［１−（２−カルバモイル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−２−フェニル−エチル］−２−［３−（２−ジフルオロメトキシ−フェニル）−ピラゾール−１−イル］−ニコチンアミド
標題化合物は実施例１に要点を述べた手順によって、Ｎ−［３−アミノ−２，３−ジオキソ−１−（フェニルメチル）プロピル］−２−（３−｛２−［（ジフルオロメチル）オキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−カルボキサミドから出発して調製することができる（ＷＯ２００８／０８０９６９中の実施例１６６）。
【実施例１３４】
【０３６１】
Ｎ−［１−（２−カルバモイル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−２−フェニル−エチル］−２−［３−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピラゾール−１−イル］−ニコチンアミド
標題化合物は実施例１に要点を述べた手順によって、Ｎ−［３−アミノ−２，３−ジオキソ−１−（フェニルメチル）プロピル］−２−（３−｛３−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−カルボキサミドから出発して調製することができる（ＷＯ２００８／０８０９６９中の実施例１６８）。
【実施例１３５】
【０３６２】
Ｎ−［２−（４−ブロモ−フェニル）−１−（２−カルバモイル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−エチル］−２−［３−（４−フルオロ−フェニル）−ピラゾール−１−イル］−ニコチンアミド
標題化合物は実施例１に要点を述べた手順によって、Ｎ−｛３−アミノ−１−［（４−ブロモフェニル）メチル］−２，３−ジオキソプロピル｝−２−［３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミドから出発して調製することができる（ＷＯ２００８／０８０９６９中の実施例１７１）。
【実施例１３６】
【０３６３】
Ｎ−［１−（２−カルバモイル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−２−フェニル−エチル］−２−（４Ｈ−チオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−２−イル）−ニコチンアミド
標題化合物は実施例１に要点を述べた手順によって、Ｎ−［３−アミノ−２，３−ジオキソ−１−（フェニルメチル）プロピル］−２−チオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−２（４Ｈ）−イルピリジン−３−カルボキサミドから出発して調製することができる（ＷＯ２００８／０８０９６９中の実施例１７３）。
【実施例１３７】
【０３６４】
Ｎ−［１−（２−カルバモイル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−２−フェニル−エチル］−２−（５，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−５λ＊６＊−チオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−２−イル）−ニコチンアミド
標題化合物は実施例１に要点を述べた手順によって、Ｎ−［３−アミノ−２，３−ジオキソ−１−（フェニルメチル）プロピル］−２−（５，５−ジオキシドチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−２（４Ｈ）−イル）ピリジン−３−カルボキサミドから出発して調製することができる（ＷＯ２００８／０８０９６９中の実施例１７４）。
【実施例１３８】
【０３６５】
Ｎ−［１−（２−カルバモイル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−２−フェニル−エチル］−２−（６−クロロ−４Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−２−イル）−ニコチンアミド
標題化合物は実施例１に要点を述べた手順によって、Ｎ−［３−アミノ−２，３−ジオキソ−１−（フェニルメチル）プロピル］−２−（６−クロロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−２（４Ｈ）−イル）ピリジン−３−カルボキサミドから出発して調製することができる（ＷＯ２００８／０８０９６９中の実施例１７５）。
【実施例１３９】
【０３６６】
Ｎ−［１−（２−カルバモイル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−２−フェニル−エチル］−２−［４−モルホリン−４−イルメチル−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾール−１−イル］−ニコチンアミド
標題化合物は実施例１に要点を述べた手順によって、Ｎ−［３−アミノ−２，３−ジオキソ−１−（フェニルメチル）プロピル］−２−｛４−（モルホリン−４−イルメチル）−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ピリジン−３−カルボキサミドから出発して調製することができる（ＷＯ２００８／０８０９６９中の実施例１７７）。
【実施例１４０】
【０３６７】
Ｎ−［１−（２−カルバモイル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−２−フェニル−エチル］−２−（８−フルオロ−４Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−２−イル）−ニコチンアミド
標題化合物は実施例１に要点を述べた手順によって、Ｎ−［３−アミノ−２，３−ジオキソ−１−（フェニルメチル）プロピル］−２−（８−フルオロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−２（４Ｈ）−イル）ピリジン−３−カルボキサミドから出発して調製することができる（ＷＯ２００８／０８０９６９中の実施例１８１）。
【実施例１４１】
【０３６８】
Ｎ−［１−（２−カルバモイル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−２−フェニル−エチル］−２−（６−エトキシ−４Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−２−イル）−ニコチンアミド
標題化合物は実施例１に要点を述べた手順によって、Ｎ−［３−アミノ−２，３−ジオキソ−１−（フェニルメチル）プロピル］−２−［６−（エチルオキシ）クロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−２（４Ｈ）−イル］ピリジン−３−カルボキサミドから出発して調製することができる（ＷＯ２００８／０８０９６９中の実施例１８２）。
【実施例１４２】
【０３６９】
Ｎ−［１−（２−カルバモイル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−２−フェニル−エチル］−２−（８−メトキシ−４Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−２−イル）−ニコチンアミド
標題化合物は実施例１に要点を述べた手順によって、Ｎ−［３−アミノ−２，３−ジオキソ−１−（フェニルメチル）プロピル］−２−［８−（メチルオキシ）クロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−２（４Ｈ）−イル］ピリジン−３−カルボキサミドから出発して調製することができる（ＷＯ２００８／０８０９６９中の実施例１８３）。
【実施例１４３】
【０３７０】
Ｎ−［１−（２−カルバモイル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−２−フェニル−エチル］−２−［４−クロロ−３−（４−フルオロ−フェニル）−ピラゾール−１−イル］−ニコチンアミド
標題化合物は実施例１に要点を述べた手順によって、Ｎ−［３−アミノ−２，３−ジオキソ−１−（フェニルメチル）プロピル］−２−［４−クロロ−３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミドから出発して調製することができる（ＷＯ２００８／０８０９６９中の実施例１８４）。
【実施例１４４】
【０３７１】
Ｎ−［１−（２−カルバモイル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−２−フェニル−エチル］−２−（８−メチル−４Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−２−イル）−ニコチンアミド
標題化合物は実施例１に要点を述べた手順によって、Ｎ−［３−アミノ−２，３−ジオキソ−１−（フェニルメチル）プロピル］−２−（８−メチルクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−２（４Ｈ）−イル）ピリジン−３−カルボキサミドから出発して調製することができる（ＷＯ２００８／０８０９６９中の実施例１８６）。
【実施例１４５】
【０３７２】
Ｎ−［１−（２−カルバモイル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−２−フェニル−エチル］−２−［３−（４−フルオロ−フェニル）−４−（メタンスルホニルアミノ−メチル）−ピラゾール−１−イル］−ニコチンアミド
標題化合物は実施例１に要点を述べた手順によって、Ｎ−［３−アミノ−２，３−ジオキソ−１−（フェニルメチル）プロピル］−２−［３−（４−フルオロフェニル）−４−｛［（メチルスルホニル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミドから出発して調製することができる（ＷＯ２００８／０８０９６９中の実施例１８７）。
【実施例１４６】
【０３７３】
Ｎ−［１−（２−カルバモイル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−２−フェニル−エチル］−５−シアノ−２−［３−（２−フルオロ−フェニル）−ピラゾール−１−イル］−ニコチンアミド
標題化合物は実施例１に要点を述べた手順によって、Ｎ−［３−アミノ−２，３−ジオキソ−１−（フェニルメチル）プロピル］−５−シアノ−２−［３−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミドから出発して調製することができる（ＷＯ２００８／０８０９６９中の実施例１８８）。
【実施例１４７】
【０３７４】
Ｎ−［１−（２−カルバモイル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−２−フェニル−エチル］−２−（３−シクロヘキシル−ピラゾール−１−イル）−ニコチンアミド
標題化合物は実施例１に要点を述べた手順によって、Ｎ−［３−アミノ−２，３−ジオキソ−１−（フェニルメチル）プロピル］−２−（３−シクロヘキシル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−カルボキサミドから出発して調製することができる（ＷＯ２００８／０８０９６９中の実施例１９２）。
【実施例１４８】
【０３７５】
２−（３−アダマンタン−１−イル−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−［１−（２−カルバモイル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−２−フェニル−エチル］−ニコチンアミド
標題化合物は実施例１に要点を述べた手順によって、Ｎ−［３−アミノ−２，３−ジオキソ−１−（フェニルメチル）プロピル］−２−（３−トリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−１−イル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−カルボキサミドから出発して調製することができる（ＷＯ２００８／０８０９６９中の実施例１９３）。
【実施例１４９】
【０３７６】
２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−［１−（２−カルバモイル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−２−フェニル−エチル］−ニコチンアミド
標題化合物は実施例１に要点を述べた手順によって、Ｎ−［３−アミノ−２，３−ジオキソ−１−（フェニルメチル）プロピル］−２−［３−（１，１−ジメチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミドから出発して調製することができる（ＷＯ２００８／０８０９６９中の実施例１９５）。
【実施例１５０】
【０３７７】
Ｎ−［１−（２−カルバモイル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−２−フェニル−エチル］−２−（４−フルオロ−３−フェニル−ピラゾール−１−イル）−ニコチンアミド
標題化合物は実施例１に要点を述べた手順によって、Ｎ−（１−ベンジル−２−カルバモイル−２−オキソ−エチル）−２−（４−フルオロ−３−フェニル−ピラゾール−１−イル）−ニコチンアミド。
【０３７８】
ＩＩ  インビボ薬物動態プロファイルの評価
実施例２に記載されている化合物を、１０ｍｇ／ｋｇ（５ｍＬ／ｋｇ）経口投与のために適切な濃度の溶液（２０％ＥｔＯＨ、４０％ＰＥＧ４００、ｑｃ．Ａｍｐｕｗａ）として調製した。
【０３７９】
この試験では３匹の雄性Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（２００−３００ｇ；Ｅｌｅｖａｇｅ  Ｊａｎｖｉｅｒ，Ｆｒａｎｃｅ）を使用した。サイズの理由で、各ラットは常套的なバリア条件下でＭａｃｒｏｌｏｎ  Ｔｙｐｅ  １１１のケージに収容した。試験継続中を通し、動物は投与前に一晩絶食させたが、水は自由摂取させ、餌は通常投与６時間後に与えた。対照動物はイソフルラン深麻酔下に置き、出血（心穿刺）によって安楽死させ、組織を取り出し、サンプル分析中にブランク標準として使用した。
【０３８０】
群は３匹のラットを含んでいた。ラットの群には１０ｍｇ／ｋｇ（５ｍＬ／ｋｇ）を経口強制投与した。試験の終りに、ラットをイソフルラン深麻酔下で出血（心穿刺）によって安楽死させた。
【０３８１】
サンプルの収集
薬剤投与の０．２５、０．５、１、１．５、２、３、４、６、８および２４時間後に、カリウム−ＥＤＴＡ血液サンプル（約２００−３００μｌ）を各動物の尾静脈からバタフライカテーテルによって採取した。収集後すぐにサンプルを迅速に氷浴に入れ、サンプル収集後２時間以内に約４℃において遠心分離した。試験完了後、動物をイソフルランを使用して深麻酔状態にし、出血（心穿刺）により安楽死させた。得られた血漿サンプルはクリーンなＰＰチューブに入れ、分析までフリーザー中に貯蔵した。
【０３８２】
血漿サンプルは化合物Ｉおよび対応する薬剤ＩＩについて適切な液体クロマトグラフィー質量分析手順を使用して分析した。
【０３８３】
薬物動態および統計的方法：
ピーク血漿濃度（Ｃｍａｘ）およびピーク血漿濃度までの時間（Ｔｍａｘ）は、各ラットについての血漿濃度データから直接読み取った。薬剤およびプロドラッグの血漿濃度データはＷｉｎＮｏｎｌｉｎを使用して多重指数関数曲線にあてはめた。投与後０からｔ時間（最後の測定可能な血漿濃度の時間）までの血漿濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ０−ｔ）を血漿濃度−時間プロファイルのための線形台形則を使用して計算した。残りの領域は無限大まで外挿し、最終消失速度定数（β）で割った最終的な測定された血漿濃度（Ｃｔ）として決定し、ＡＵＣ０−ｔに加えて曲線下全面積（ＡＵＣ０−∞）を得た。見掛けの全血漿クリアランス（ＣＬｐ）は、投与された投与量をＡＵＣ０−∞で割ることによって計算した。初期分布容積（Ｖｃ）は、外挿された時間＝０（Ｃ０）における濃度で割った投与量として計算した。定常状態における分布容積Ｖｓｓは血漿クリアランス（ＣＬｐ）および平均滞留時間（ＭＲＴ）の積として推定し；最終分布容積Ｖβは、血漿消失速度定数（β）で割った血漿クリアランス値（ＣＬｐ）から誘導した。バイオアベイラビリティは、経口投与からの投与量で正規化されたＡＵＣ０−∞を静脈内投与から誘導された対応する値で割ったものとして計算した。
【０３８４】
結果は次の表１にまとめられている。
【０３８５】
【表２】
0005574975.tif 000051
【０３８６】
ＩＩＩ．カルパインおよびカテプシンの阻害の生物学的研究
次の溶液および緩衝液を使用した：
−ＨＢＳ（４０ｍｌに対して）：１Ｍ  ＨＥＰＥＳ  ８００μｌ；１００ｍＭ  ＫＣｌ  ２．１６ｍｌ；１Ｍ  ＮａＣｌ  ４．８ｍｌ；５％グルコース３．５９ｍｌ；１Ｍ  ＭｇＳＯ４  ６０μｌ；１００ｍＭピルビン酸Ｎａ  ４００μｌ、水２８．１９ｍｌ；ｐＨ７．２−７．５。
【０３８７】
−溶解バッファー（２０ｍｌに対して）：１Ｍ  トリスｐＨ８．２  ４００μｌ；１Ｍ  ＮａＣｌ  ２．７４ｍｌ；０．５Ｍ  ＥＤＴＡ  ５２０μｌ；１０％トリトンＸ−１００  ２ｍｌ；ＣｏｍｐｌｅｔｅＰｌｕｓ（１錠／２ｍｌ  Ｈ２Ｏ）０．８ｍｌ（＝１．２５）；１００ｍＭ  Ｐｅｆａｂｌｏｃ  ２００μｌ；水１３．３４ｍｌ、ｐＨ８．２。
【０３８８】
−ＴＢＳＴ（１０×）（１ｌに対して）：１００ｍＭトリス（１２．１ｇ）；１．５Ｍ  ＮａＣｌ（８７ｇ）；１％トゥイーン２０（１０ｇ）、ｐＨ８に調節。
【０３８９】
Ｉ  インビトロでの酵素阻害
対応する酵素活性のブロックのための試験は、動力学的蛍光アッセイによって行った（励起３９０ｎｍ、発光４６０ｎｍ）。
【０３９０】
見掛けのＫｉ値は実験的に決定したＩＣ５０値からチェン−プルソフ式によって可逆的競合酵素阻害を仮定して計算した。上記で示したアッセイ条件下において使用した基質のＫｍ値は：９０μＭ（Ｚ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−ＡＭＣ、カテプシンＢ）、１０μＭ（Ｚ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−ＡＭＣ、カテプシンＫ）、２μＭ（Ｚ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−ＡＭＣ、カテプシンＬ）および３０μＭ（Ｚ−Ｖａｌ−Ｖａｌ−Ａｒｇ−ＡＭＣ、カテプシンＳ）であった。
【０３９１】
示されたＫｉ値は２−４件の独立投与効果プロットに基づいて計算した阻害定数の平均である。
【０３９２】
次のアッセイを使用した：
１．カルパインＩ
２０ｎＭのカルパインＩ−ヒト赤血球から単離（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ  ＃２０８７１３）。基質として、６２ｍＭのイミダゾール、０．３ｍＭ  ＣａＣｌ２、０．１０％  ＣＨＡＰＳ、０．０５％  ＢＳＡ、１ｍＭ  ＤＴＴを含む緩衝液中（ｐＨ７．３および室温）の１００μＭ  Ｓｕｃ−Ｌｅｕ−Ｔｙｒ−ＡＭＣ（Ｂａｃｈｅｍ  ＃Ｉ−１３５５）。
【０３９３】
２．カテプシンＢ
０．２５ｎＭのカテプシンＢ−ヒト肝臓から単離（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ  ＃２１９３６２）。基質として、５０ｍＭ  ＭＥＳ、２ｍＭ  ＥＤＴＡ、０．０５％  Ｂｒｉｊ  ３５、２．５ｍＭ  Ｌ−システイン（ｐＨ６．０、室温）中の１００μＭのＺ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−ＡＭＣ（Ｂａｃｈｅｍ  ＃Ｉ−１１６０）。
【０３９４】
３．カテプシンＫ
３ｎＭのカテプシンＫ−Ｅ．ｃｏｌｉからの組換えヒトプロカテプシンＫから活性化（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ  ＃３４２００１）。基質として、５０ｍＭ  ＭＥＳ、２ｍＭ  ＥＤＴＡ、０．０５％  Ｂｒｉｊ  ３５、２．５ｍＭ  Ｌ−システイン（ｐＨ６．０、室温）中の１０μＭ  Ｚ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−ＡＭＣ（Ｂｉｏｍｏｌ  ＃Ｐ−１４２）。
【０３９５】
４．カテプシンＬ
１ｎＭのカテプシンＬ−ヒト肝臓から単離（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ  ＃２１９４０２）。基質として、５０ｍＭ  ＭＥＳ、２ｍＭ  ＥＤＴＡ、０．０５％  Ｂｒｉｊ  ３５、２．５ｍＭ  Ｌ−システイン（ｐＨ６．０、室温）中の２μＭのＺ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−ＡＭＣ（Ｂａｃｈｅｍ  ＃Ｉ−１１６０）。
【０３９６】
５．  カテプシンＳ
０．５ｎＭのＥ．ｃｏｌｉからの組換えヒトカテプシンＳ（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ  ＃２１９３４３）。基質として、５０ｍＭ  ＭＥＳ、２ｍＭ  ＥＤＴＡ、０．０５％  Ｂｒｉｊ  ３５、２．５ｍＭ  Ｌ−システイン（ｐＨ６．０、室温）中の２０μＭ  Ｚ−Ｖａｌ−Ｖａｌ−Ａｒｇ−ＡＭＣ（Ｂａｃｈｅｍ  ＃１−１５４０）。
【０３９７】
インビトロでの測定の結果を表２に示している。表２では次の略記を使用している。
【０３９８】
「カルパイン活性」欄では、＋＋は≦４０ｎＭのカルパインのＫｉ（Ｋｉ（カルパイン））を表し、＋は４０ｎＭ＜Ｋｉ（カルパイン）≦１００ｎＭを意味し、０は１００ｎＭ＜Ｋｉ（カルパイン）≦１μＭを意味し、−は１μＭ＜Ｋｉ（カルパイン）≦１０μＭを意味し、−−はＫｉ（カルパイン）＞１０μＭを意味する。
【０３９９】
「カテプシンＢ選択性」欄では、Ｋｉ（カテプシンＢ）／Ｋｉ（カルパイン）比を示す。これに関係して、＋＋はＫｉ（カテプシンＢ）／Ｋｉ（カルパイン）比≧３０を意味し、＋は１０≦Ｋｉ（カテプシンＢ）／Ｋｉ（カルパイン）＜３０を意味する。
【０４００】
「カテプシンＫ選択性」欄では、Ｋｉ（カテプシンＫ）／Ｋｉ（カルパイン）比を示す。これに関係して、＋＋はＫｉ（カテプシンＫ）／Ｋｉ（カルパイン）比≧３０を意味し、＋は１０≦Ｋｉ（カテプシンＫ）／Ｋｉ（カルパイン）＜３０を意味する。
【０４０１】
「カテプシンＬ選択性」欄では、Ｋｉ（カテプシンＬ）／Ｋｉ（カルパイン）比を示す。これに関係して、＋＋はＫｉ（カテプシンＬ）／Ｋｉ（カルパイン）比≧５０を意味し、＋は３０≦Ｋｉ（カテプシンＬ）／Ｋｉ（カルパイン）＜５０を意味する。
【０４０２】
「カテプシンＳ選択性」欄では、Ｋｉ（カテプシンＳ）／Ｋｉ（カルパイン）比を示す。これに関係して、＋＋はＫｉ（カテプシンＳ）／Ｋｉ（カルパイン）比≧１００を意味し、＋は５０≦Ｋｉ（カテプシンＳ）／Ｋｉ（カルパイン）＜１００を意味する。
【０４０３】
【表３】
0005574975.tif 000052
【０４０４】
ＩＩ  細胞のカルパイン阻害を決定するためのスペクトリンｍｏｌｔ−４アッセイ
このアッセイのデザインおよび手順はＣｈａｔｔｅｒｊｅｅ；ＢＭＣ  １９９８年、６巻、５０９−５２２頁に開示されており；ＥＣ５０値は、投与量の関数としてスベクトリンの分解パーセンテージから計算される。
【０４０５】
細胞培養条件：ｍｏｌｔ−４細胞は、１０％ＦＣＳおよび５０μｇ／ｍｌのゲンタマイシンを含むＰＲＭＩ  １６４０＋  Ｇｌｕｔａｍａｘ（商標）Ｉ培地（Ｇｉｂｃｏ）中、３７℃、５％ＣＯ２に維持し、週２回の１：１５に分割した。
【０４０６】
ｍｏｌｔ−４細胞の調製：細胞は洗浄し、計数し、２×１０７細胞／ｍｌの濃度でＨＢＳバッファー中に入れる。
【０４０７】
阻害剤物質の希釈：すべての阻害剤は１０−２Ｍの濃度でＤＭＳＯ中に溶解させる。次いで保存溶液を１：１５でＤＭＳＯで希釈する（＝６．６７×１０−４Ｍ）。その後、１：１５で希釈された保存溶液を１：４でＤＭＳＯで２段階で希釈する（＝１．６７×１０−４Ｍおよび４．１７×１０−５Ｍ）。その後、これらの３つの溶液をさらに１：５０でＨＢＳバッファーで希釈して、１．３３×１０−５Ｍ、３．３６×１０−６Ｍおよび８．３４×１０−７Ｍの濃度を有する溶液を得る。
【０４０８】
試験混合物：各混合物に対し、１０６細胞を１．５ｍｌのエッペンドルフ管中に導入する。これらにそれぞれの場合において１５０μｌの希釈された物質を加えて（最終濃度、１０−５Ｍ；２．５×１０−６Ｍおよび６．２５×１０−７Ｍ）十分に混合する。対照として陰性対照および陽性対照を使用する。この場合は、初めに１５０μｌのＨＢＳバッファーだけを細胞上にピペットで入れる。すべての混合物をインキュベーター中で３７℃、５％ＣＯ２において１０分間インキュベートする。その後、陰性対照以外に、それぞれの場合においてＣａＣｌ２（最終濃度５ｍＭ）およびイオノマイシン（最終濃度５μＭ）を加え、十分に混合し、インキュベーター中で３７℃、５％ＣＯ２において３０分間インキュベートする。次いで、７００ｇにおいて５分間遠心分離する。上澄み液を廃棄し、ペレットを２０μｌの溶解化バッファー中に取り出す。続いて、混合物を３０−６０分間氷上に置き、次いで１５０００ｇにおいて１５分間遠心分離する。上澄み液を除去し、新しいエッペンドルフ管中に入れる。次いで、タンパク質の測定はその上で、例えばＭｉｃｒｏＢＣＡアッセイ（Ｐｉｅｒｃｅ）を用いて行う。
【０４０９】
ＳＤＳ−ＰＡＧＥ電気泳動法：各混合物からの１０μｇの全タンパク質を新しいエッペンドルフ管に入れ、同じ容積の２×トリス−グリシンＳＤＳサンプルバッファー（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）および１／１０容積の１Ｍ  ＤＴＴにピペットで入れ、十分に混合し、９５℃において１５分間加熱する。溶液を短時間遠心分離し、６％ＳＤＳゲル（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）上に載せる。ゲルを１００Ｖにおいて１×トリス−グリシンＩａｅｍｍｌｉバッファー（Ｂｉｏｍｏｌ）を用いて、マーカーの下のバンドがゲルの底に到達するまで作動させる。
【０４１０】
ウエスタンブロッティング：ゲルを装置から取り出し、ニトロセルロース上に１×トリス−グリシントランスファーバッファー（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）＋２０％メタノール中でＦａｓｔＢｌｏｔチャンバー（Ｂｉｏｍｅｔｒａ）中の１．５Ａ／ｃｍ２を用いて３０分間ブロットする。ニトロセルロースフィルターを取り外し、ＴＢＳＴバッファー中で簡単に洗浄し、ＴＢＳＴ／５％ミルクパウダー中に室温において１時間ブロックする。次いで、ブロックされたニトロセルロースをアンチ−スペクトリンＡｂ（Ｃｈｅｍｉｃｏｎ）（ＴＢＳＴ／５％ミルクパウダー中１：１００００）を用いて室温で３時間または４℃で一晩インキュベートする。ニトロセルロースをＴＢＳＴバッファー中で３回洗浄する。次いで、これをアンチ−マウスＩｇＧ（ＰＯＤ）抗体（Ｓｉｇｍａ）（ＴＢＳＴ／５％ミルクパウダー中１：１００００）を用いて室温で１時間インキュベートする。
【０４１１】
次いで、ニトロセルロースをＴＢＳＴバッファー中で５回洗浄する。次のステップにおいて、調製されたＳｕｐｅｒＳｉｇｎａｌ（登録商標）Ｗｅｓｔ  Ｐｉｃｏ化学発光基質（Ｐｉｅｒｃｅ）の溶液５ｍｌをフィルター上に置き、５分間インキュベートする。次いで、ニトロセルロースを溶液から取り出し、そっとたたいて乾燥させ、現像フォルダーフィルム（Ｔｒｏｐｉｘ）に挿入する。デジタル画像解析システム（ＶｅｒｓａＤｏｃ、Ｂｉｏｒａｄ）をＥＣＬ（ＱｕａｎｔｉｔｙＯｎｅ）を記録し定量化するために使用し、スペクトリンの分解パーセンテージをデータから計算する。Ｇｒａｐｈ−ｐａｄプリズムを使用して、スペクトルの劣化のパーセンテージを投与量の関数としてＳ字形の投与量−効果プロットにフィットさせ（頂上を１００％に固定し底を０％に固定する。）、ＥＣ５０％を計算する。