(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
２θ角度７．６°±０．２°、９．１±０．２°、１２．２±０．２°、１３．７±０．２°、１５．２±０．２°、１８．０±０．２°、２０．６±０．２°、２２．８±０．２°、および２３．７±０．２°にピークを持つＸ線粉末回折図形により特徴付けられる、Ａ晶型チゲサイクリン塩酸塩。
【請求項２】
表２および図１に従うＸ線粉末回折図形により特徴付けられる、請求項１のＡ晶型チゲサイクリン塩酸塩。
【請求項３】
波数３４４３±２ｃｍ−１、３２７８±２ｃｍ−１、２３９３±２ｃｍ−１、１６８９±２ｃｍ−１、１６５１±２ｃｍ−１、１５４４±２ｃｍ−１、１３６２±２ｃｍ−１、１２７１±２ｃｍ−１、１１３０±２ｃｍ−１、１０５０±２ｃｍ−１、８７１±２ｃｍ−１、および８０８±２ｃｍ−１にピークを持つ赤外スペクトルにより特徴付けられる、請求項１のＡ晶型チゲサイクリン塩酸塩。
【請求項４】
図２に従う赤外スペクトルにより特徴付けられる、請求項１のＡ晶型チゲサイクリン塩酸塩。
【請求項５】
図３に従う示差走査熱量曲線により特徴付けられる、請求項１のＡ晶型チゲサイクリン塩酸塩。
【請求項６】
Ａ晶型は一塩酸塩である、請求項１のＡ晶型チゲサイクリン塩酸塩。
【請求項７】
Ａ晶型の含水量は０から６．０％の範囲である、請求項１のＡ晶型チゲサイクリン塩酸塩。
【請求項８】
１０％未満のＢ晶型または非晶質型を含有する、請求項１のＡ晶型チゲサイクリン塩酸塩。
【請求項９】
５％未満のＢ晶型または非晶質型を含有する、請求項１のＡ晶型チゲサイクリン塩酸塩。
【請求項１０】
１％未満のＢ晶型または非晶質型を含有する、請求項１のＡ晶型チゲサイクリン塩酸塩。
【請求項１１】
純粋な多型である、請求項１のＡ晶型チゲサイクリン塩酸塩。
【請求項１２】
請求項１から１１のいずれか一項のＡ晶型チゲサイクリン塩酸塩の調製のための方法であって、
ａ）室温において適した溶媒中でチゲサイクリンの懸濁物を撹拌する工程、
ｂ）懸濁液に塩酸を加える工程、
ｃ）Ａ晶型チゲサイクリン塩酸塩を単離する工程、
を含む、方法。
【請求項１３】
請求項１から１１のいずれか一項のＡ晶型チゲサイクリン塩酸塩の調製のための第二の方法であって、
ａ）チゲサイクリンを適した溶媒中に、室温から使用溶媒の沸点の範囲の温度で溶解させる工程、
ｂ）溶液に塩酸を加える工程、
ｃ）得られた懸濁液を室温以下に冷却する工程、
ｄ）Ａ晶型チゲサイクリン塩酸塩を単離する工程、
を含む、方法。
【請求項１４】
適した溶媒は、１２０℃より低い沸点を有する、ケトン、ニトリル、エステル、およびエーテルである、請求項１２および１３の方法。
【請求項１５】
適した溶媒は、アセトン、エチルメチルケトン、アセトニトリル、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、テトラヒドロフラン、および１，４−ジオキサンからなる群より選択される、請求項１２および１３の方法。
【請求項１６】
前記溶媒はアセトニトリルである、請求項１２および１３の方法。
【請求項１７】
適した溶媒は、極性溶媒と無極性溶媒の混合物である、請求項１２および１３の方法。
【請求項１８】
極性溶媒と無極性溶媒の混合物が、ジメチルホルムアミド（ｆｏｒｍａｍｉｄ）及びジエチルエーテルの混合物である請求項１７の方法。
【請求項１９】
抗感染薬剤の調製のための請求項１から１１のいずれか一項のＡ晶型チゲサイクリン塩酸塩の使用。
【請求項２０】
請求項１から１１のいずれか一項のＡ晶型チゲサイクリン塩酸塩を有効量含む薬学的組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Ａ晶型およびＢ晶型チゲサイクリン塩酸塩、ならびにこの調整法に関する。さらに本発明は、抗感染薬剤の処方のための中間体としての、Ａ晶型およびＢ晶型チゲサイクリン塩酸塩の使用に関する。さらに本発明は、Ａ晶型チゲサイクリン塩酸塩を有効量で含む薬学的組成物、およびＡ晶型チゲサイクリン塩酸塩の抗感染薬剤としての使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
チゲサイクリン、即ち（４Ｓ，４ａＳ，５ａＲ，１２ａＳ）−４，７−ビス（ジメチルアミノ）−９−［［［（１，１−ジメチルエチル）アミノ］アセチル］アミノ］−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，１０，１２，１２ａ−テトラヒドロキシ−１，１１−ジオキソ−２−ナフタセンカルボキサミドは、モノサイクリンの９−ｔ−ブチルグリシルアミド誘導体である（Ｍｅｒｃｋ  Ｉｎｄｅｘ  １４ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，ｍｏｎｏｇｒａｐｈ  ｎｕｍｂｅｒ  ９４３２、ＣＡＳ登録番号２２０６２０−０９−７）。他のテトラサイクリン抗生物質と比較して、チゲサイクリンの方がテトラサイクリン耐性株に対する活性が高く、許容度も高い。チゲサイクリンは、テトラサイクリン耐性を担う２つの主要な決定因子（リボソーム保護および薬物の細菌細胞外への能動拡散）を含有する分離菌に対して活性を有する。さらにチゲサイクリンは広範囲の活性を有する。例えば、チゲサイクリンは、グラム陽性病原菌（例えば、メチシリン耐性スタフィロコッカス・アウレウス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）、バンコマイシン耐性腸球菌）、グラム陰性病原菌（例えば、アシネトバクター・バウマニ（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｂａｕｍａｎｎｉｉ）、ステノトロホモナス・マルトフィリア（Ｓｔｅｎｏｔｒｏｐｈｏｍｏｎａｓ  ｍａｌｔｏｐｈｉｌｉａ））、および嫌気性病原菌に対して活性を有する。現在、チゲサイクリンは、複雑性皮膚軟組織感染症（ｃｏｍｐｌｉｃａｔｅｄ  ｓｋｉｎ  ａｎｄ  ｓｏｆｔ−ｔｉｓｓｕｅ  ｉｎｆｅｃｔｉｏｎｓ）および腹腔内感染症の治療に適応されている。（Ｐ．Ｊ．Ｐｅｔｅｒｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈ．１９９９；４３：７３８−７４４．Ｒ．Ｐａｔｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ  ２０００；３８：１７７−１７９．Ｈ．Ｗ．Ｂｏｕｃｈｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈ．４４：２２２５−２２２９．Ｄ．Ｊ．Ｂｉｅｄｅｎｂａｃｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ  ２００１；４０：１７３−１７７．Ｐ．Ｊ．Ｐｅｔｅｒｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈ．２００２；４６：２５９５−２６０１．Ｄ．Ｍｉｌａｔｏｖｉｃ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈ．４７：４００−４０４．Ｔ．Ｈｉｒａｔａ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈ．２００４；４８：２１７９−２１８４．Ｇ．Ａ．Ｐａｎｋｅｙ，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ  ２００５；５６：４７０−４８０．Ｒ．Ｈａｒｒｉｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐ＆Ｔ  ２００６；３１：１８−５９．）。
【０００３】
ＵＳ  ５６７５０３０は、遊離塩基のチゲサイクリン塩酸塩を塩酸で「処理」することによりこの塩酸塩を調製する方法を記載するが、結晶性チゲサイクリン塩酸塩の調製法を明示してもいないし、チゲサイクリン塩酸塩が結晶型で存在することも記載していない。前記特許の実施例９では、チゲサイクリン塩酸塩水溶液を凍結乾燥するが、特許ＵＳ  ５６７５０３０によれば、不明な固体状態のチゲサイクリン塩酸塩二水和物が得られる。しかしながら、実験を繰り返すと非晶質チゲサイクリン塩酸塩が得られた。
【０００４】
ＷＯ  ２００５／０５６５３８、ＷＯ  ２００６／１３０４１８、ＷＯ  ２００６／１３０４３１、ＷＯ  ２００６／１３０５００、およびＷＯ  ２００６／１３０５０１は、チゲサイクリン、チゲサイクリン酸付加塩、さらにこの調製方法を開示する。しかしながら、文献中に結晶性チゲサイクリン塩酸塩は記載されていない。
【０００５】
チゲサイクリンは、注射用の凍結乾燥粉末として市販されており、この開発元はＷｙｅｔｈである。処方過程の間、チゲサイクリンはまず水に溶解し、その後凍結乾燥する。従って、結晶型チゲサイクリンまたはこれに代わる結晶性チゲサイクリン酸付加塩は、高い水溶性を示すはずである。
【０００６】
２００７年に、開発元は米国でチゲサイクリンの新規製剤を発売した。市販のＴｙｇａｃｉｌ（登録商標）第二世代製品は、開発元によれば、以下の成分を含有する：
【０００７】
【表１】
0005574967.tif 000002
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】米国特許第５６７５０３０号
【特許文献２】国際公開第２００５／０５６５３８号
【特許文献３】国際公開第２００６／１３０４１８号
【特許文献４】国際公開第２００６／１３０４３１号
【特許文献５】国際公開第２００６／１３０５００号
【特許文献６】国際公開第２００６／１３０５０１号
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Ｐ．Ｊ．Ｐｅｔｅｒｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈ．１９９９；４３：７３８−７４４．
【非特許文献２】Ｒ．Ｐａｔｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ  ２０００；３８：１７７−１７９．
【非特許文献３】Ｈ．Ｗ．Ｂｏｕｃｈｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈ．４４：２２２５−２２２９．
【非特許文献４】Ｄ．Ｊ．Ｂｉｅｄｅｎｂａｃｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ  ２００１；４０：１７３−１７７．
【非特許文献５】Ｐ．Ｊ．Ｐｅｔｅｒｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈ．２００２；４６：２５９５−２６０１．
【非特許文献６】Ｄ．Ｍｉｌａｔｏｖｉｃ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈ．４７：４００−４０４．
【非特許文献７】Ｔ．Ｈｉｒａｔａ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈ．２００４；４８：２１７９−２１８４．
【非特許文献８】Ｇ．Ａ．Ｐａｎｋｅｙ，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ  ２００５；５６：４７０−４８０．
【非特許文献９】Ｒ．Ｈａｒｒｉｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐ＆Ｔ  ２００６；３１：１８−５９．
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明者らは、驚くべきことに、開発元によるこうしたバイアルが遊離塩基のチゲサイクリンの代わりに非晶質チゲサイクリン塩酸塩を含有することを、発見した。この現象はｐＨ調整用塩酸の添加によるものである。従って、凍結乾燥方法に、遊離塩基のチゲサイクリンの代わりに結晶性チゲサイクリン塩酸塩を用いることは合理的と思われる。なぜなら、この塩はどのような結晶型の遊離塩基のものよりも高い水溶性を示すからである。
【００１１】
さらに、チゲサイクリン対塩酸の比は、それ以上ｐＨ調整の必要がないように選択することができる。
【００１２】
一般に、結晶性固体は、非晶質型および結晶性の低い型のものよりも優れた化学的および物理的安定性を有する。従って、結晶性チゲサイクリン塩酸塩は、非晶質チゲサイクリン塩酸塩よりも好ましい。つまり、抗感染薬剤処方に適した溶解性および安定性を持つ結晶性チゲサイクリン塩酸塩が依然として必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
１つの実施形態において、本発明はＡ晶型チゲサイクリン塩酸塩に関する。
【００１４】
Ａ晶型チゲサイクリン塩酸塩は、２θ角度７．６°±０．２°、９．１±０．２°、１２．２±０．２°、１３．７±０．２°、１５．２±０．２°、１８．０±０．２°、２０．６±０．２°、２２．８±０．２°、および２３．７±０．２°のピークを含むＸ線粉末回折図形により記載することができる。
【００１５】
または、Ａ晶型チゲサイクリン塩酸塩は、波数３４４３±２ｃｍ−１、３２７８±２ｃｍ−１、２３９３±２ｃｍ−１、１６８９±２ｃｍ−１、１６５１±２ｃｍ−１、１５４４±２ｃｍ−１、１３６２±２ｃｍ−１、１２７１±２ｃｍ−１、１１３０±２ｃｍ−１、１０５０±２ｃｍ−１、８７１±２ｃｍ−１、および８０８±２ｃｍ−１のピークを含む赤外スペクトルにより記載することができる。
【００１６】
以下の工程：
ａ）室温でチゲサイクリンを適した溶媒に懸濁させて撹拌する工程、
ｂ）懸濁液に塩酸を加える工程、
ｃ）Ａ晶型チゲサイクリン塩酸塩を単離する工程、
を含むＡ晶型チゲサイクリン塩酸塩調製の第一方法も本発明の目的物である。
【００１７】
さらに、以下の工程：
ａ）室温から使用溶媒の沸点の範囲の温度で、チゲサイクリンを適した溶媒に溶解させる工程、
ｂ）溶液に塩酸を加える工程、
ｃ）得られた懸濁液を室温以下に冷却する工程、
ｄ）Ａ晶型チゲサイクリン塩酸塩を単離する工程、
を含むＡ晶型チゲサイクリン塩酸塩調製の第二方法も本発明の目的物である。
【００１８】
別の実施形態において、本発明は、Ｂ晶型チゲサイクリン塩酸塩に関する。
【００１９】
Ｂ晶型チゲサイクリン塩酸塩は、２θ角度５．８°±０．２°、７．０±０．２°、９．１±０．２°、９．７±０．２°、１４．１±０．２°、１５．５±０．２°、１７．３±０．２°、１８．３±０．２°、１９．６±０．２°、２２．４±０．２°、２５．５±０．２°、２７．１±０．２°、および２８．５±０．２°のピークを含むＸ線粉末回折図形により記載することができる。
【００２０】
または、Ｂ晶型チゲサイクリン塩酸塩は、波数３３６５±２ｃｍ−１、３２２８±２ｃｍ−１、１６８５±２ｃｍ−１、１６４８±２ｃｍ−１、１５４５±２ｃｍ−１、１３６０±２ｃｍ−１、１２６３±２ｃｍ−１、１２０４±２ｃｍ−１、および８７２±２ｃｍ−１のピークを含む赤外スペクトルにより記載することができる。
【００２１】
以下の工程：
ａ）チゲサイクリンと塩化メチレンの混合物を撹拌する工程、
ｂ）塩酸を加える工程、
ｃ）溶液を室温以下で撹拌してＢ晶型チゲサイクリン塩酸塩の結晶化をもたらす工程、
ｄ）Ｂ晶型チゲサイクリン塩酸塩を単離する工程、
を含むＢ晶型チゲサイクリン塩酸塩調製方法も本発明の目的物である。
【００２２】
さらに本発明は、Ａ晶型およびＢ晶型チゲサイクリン塩酸塩の、抗感染薬剤処方のための中間体としての使用に関する。
【００２３】
さらに本発明は、Ａ晶型チゲサイクリン塩酸塩を有効量で含む薬学的組成物に関する。
【００２４】
さらに本発明は、抗感染薬剤としてのＡ晶型チゲサイクリン塩酸塩の使用に関する。
【００２５】
本発明の他の目的、特徴、利点、および態様は、以下の記載から当業者に明らかになる。しかしながら、以下の記載および以下の具体例は、本発明の好適な実施形態を示すものの例示としてのみ与えられることが理解されるべきである。開示される本発明の精神および範囲内での様々な改変および修飾が、記載を読むことにより、および本開示の他の部分を読むことにより、当業者に容易に明らかとなる。
【図面の簡単な説明】
【００２６】
【図１】Ａ晶型チゲサイクリン塩酸塩のＸ線粉末回折図形を示す。
【図２】Ａ晶型チゲサイクリン塩酸塩の赤外スペクトルを示す。
【図３】Ａ晶型チゲサイクリン塩酸塩の示差走査熱量曲線を示す。
【図４】Ｂ晶型チゲサイクリン塩酸塩のＸ線粉末回折図形を示す。
【図５】Ｂ晶型チゲサイクリン塩酸塩の赤外スペクトルを示す。
【図６】Ｂ晶型チゲサイクリン塩酸塩の示差走査熱量曲線を示す。
【発明を実施するための形態】
【００２７】
本明細書中で用いられる場合、「非晶質」という用語は、規則的な結晶構造を欠く固体材料に関する。
【００２８】
本明細書中で用いられる場合、「室温」という用語は、適用した温度が重要なものではなく、ある温度に正確に維持する必要がないことを示す。通常、「室温」は、約１５℃から約２５℃の平均温度と理解される（例えばＥＵ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ  ６．０，１．２（２００８）を参照）。
【００２９】
「濃塩酸」という用語は、塩酸濃度が３７％である塩酸に関する。
【００３０】
本発明は、Ａ晶型およびＢ晶型チゲサイクリン塩酸塩、ならびにこの調製方法に関する。
【００３１】
チゲサイクリン塩酸塩の化学構造を図Ａに示す。
【００３２】
【化１】
0005574967.tif 000003
【００３３】
図Ａ：チゲサイクリン塩酸塩の化学構造
Ａ晶型およびＢ晶型チゲサイクリン塩酸塩は、例えば、代表的なＸ線粉末回折図形、赤外スペクトル、または示差走査熱量曲線により、特徴付けることができる。これらの特性はそれぞれがそのままで、曖昧さを残さずチゲサイクリン塩酸塩の結晶型を定義および同定するのに十分であるが、互いに組み合わせてもよい。
【００３４】
本発明は、２θ角度７．６°±０．２°、９．１±０．２°、１２．２±０．２°、１３．７±０．２°、１５．２±０．２°、１８．０±０．２°、２０．６±０．２°、２２．８±０．２°、および２３．７±０．２°のピークを持つＸ線粉末回折図形により特徴付けられるＡ晶型チゲサイクリン塩酸塩に関する。Ａ晶型チゲサイクリン塩酸塩の特徴的なＸ線粉末回折図形を図１に示し、特徴的なピークを幾つか表２にまとめる。
【００３５】
従って、好適な実施形態において、本発明は、実質的に表２および図１に従うＸ線粉末回折図形により特徴付けられるＡ晶型チゲサイクリン塩酸塩に関する。
【００３６】
【表２】
0005574967.tif 000004
【００３７】
Ａ晶型チゲサイクリン塩酸塩は、図２に示すとおりの代表的な赤外スペクトルによっても特徴付けられ得る。従って、さらに好適な実施形態において、本発明は、実質的に図２に従う赤外スペクトルにより特徴付けられるＡ晶型チゲサイクリン塩酸塩に関する。特徴的なバンドは、波数３４４３±２ｃｍ−１、３２７８±２ｃｍ−１、２３９３±２ｃｍ−１、１６８９±２ｃｍ−１、１６５１±２ｃｍ−１、１５４４±２ｃｍ−１、１３６２±２ｃｍ−１、１２７１±２ｃｍ−１、１１３０±２ｃｍ−１、１０５０±２ｃｍ−１、８７１±２ｃｍ−１、および８０８±２ｃｍ−１に存在する。
【００３８】
さらにＡ晶型チゲサイクリン塩酸塩は、図３に示すとおりの代表的な示差走査熱量曲線によって特徴付けることができる。この曲線は、脱溶媒和による可能性のある、約５９℃で最大となる第一の吸熱ピークを示す。約２３２℃で最大となる第二の吸熱ピークは、溶融方法によると思われる。ＷＯ  ２００６／１２８１５０に記載のＩ晶型からＶ晶型の融点（１６７℃から１７４℃の範囲である。）と比較すると、２３２℃という融点は熱安定性が高いことを証明している。
【００３９】
従って、別の好適な実施形態において、本発明は、実質的に図３に従う示差走査熱量曲線により特徴付けられるＡ晶型チゲサイクリン塩酸塩に関する。
【００４０】
１つの実施形態において、本発明は以下の工程：
ａ）室温でチゲサイクリンを適した溶媒に懸濁させて撹拌する工程、
ｂ）懸濁液に塩酸を加える工程、
ｃ）Ａ晶型チゲサイクリン塩酸塩を単離する工程、
を含むＡ晶型チゲサイクリン塩酸塩調製の第一方法を提供する。
【００４１】
別の実施形態において、本発明は以下の工程：
ａ）室温から使用溶媒の沸点の範囲の温度で、チゲサイクリンを適した溶媒に溶解させる工程、
ｂ）溶液に塩酸を加える工程、
ｃ）得られた懸濁液を室温以下に冷却する工程、
ｄ）Ａ晶型チゲサイクリン塩酸塩を単離する工程、
を含むＡ晶型チゲサイクリン塩酸塩調製の第二方法を提供する。
【００４２】
上記の方法の工程ａ）では、任意の形（例えば、非晶質型、結晶型、非晶質型と結晶型の混合物、異なる結晶型の混合物、水和物、または溶媒和物）のチゲサイクリンを用いることができる。適した結晶型としてＷＯ  ２００６／１２８１５０のＩ型からＶ型、ＷＯ  ２００７／１２７２９２のＩ型およびＩＩ型、またはこれらの混合物が可能である。
【００４３】
上記方法の工程ａ）でのチゲサイクリン濃度は、チゲサイクリンの形および用いる溶媒に依存する。一般に、第二方法は第一方法よりも低い濃度を要求する。なぜなら酸を加える前にチゲサイクリンを完全に溶解させるからである。第一方法において、チゲサイクリンは好ましくは５から２００ｇ／Ｌ、より好ましくは１０から５０ｇ／Ｌの範囲の濃度で用いられる。第二方法には、好ましくは５から５０ｇ／Ｌ、より好ましくは５から１５ｇ／Ｌの範囲の濃度が適用される。
【００４４】
上記第二方法の工程ａ）での温度は様々であってよい。しかしながら、この温度は、特定の形のチゲサイクリンが与えられた濃度で特定の溶媒に溶解して透明な溶液が得られるように選択される。従って、溶媒を加熱還流させることが必要になる場合もある。
【００４５】
上記方法の工程ａ）で適した溶媒は、例えば、ケトン（アセトンまたはエチルメチルケトンなど）、ニトリル（アセトニトリルなど）、エステル（酢酸メチル、酢酸エチル、および酢酸イソプロピルなど）、およびエーテル（テトラヒドロフランおよび１，４−ジオキサンなど）である。極性溶媒と無極性溶媒の混合物（ジメチルホルムアミド（ｆｏｒｍａｍｉｄ）／ジエチルエーテルなど）も適している。好ましくは、溶媒はアセトンまたはアセトニトリルから選択され、より好ましくは溶媒はアセトニトリルである。
【００４６】
任意の適した塩酸を、上記に記載の方法の工程ｂ）で用いることができる。濃度が３から３８％の範囲である希塩酸または濃塩酸のいずれかを用いることができる。好ましくは、濃度が約１０から３７％、より好ましくは濃度が約１８％である塩酸を用いる。
【００４７】
チゲサイクリン対用いる塩酸の比は様々であってよい。代表的には、約０．９から約１．５当量、より好ましくは１．０から１．４当量の塩酸対１当量のチゲサイクリン（ｍｏｌ：ｍｏｌ）が用いられる。しかしながら、この比は、遊離塩基がもう存在しない（結晶構造中１．０ｍｏｌ当量以上のＨＣＩ）ように、および望ましくない副生成物の量が最低限になるように選択するべきである。さらに、この比は、用いる塩酸の濃度にも依存する。望ましくない副生成物を許容範囲内に収めながらチゲサイクリン塩酸塩の結晶格子中に少なくとも１．０ｍｏｌ当量のＨＣＩが見られるようにする目的で、例えば、濃塩酸を用いる場合、好ましくは１．１ｍｏｌ当量が用いられ、５Ｎ塩酸を用いる場合、好ましくは１．０当量の塩酸が用いられる。表３は、用いた塩酸の量および濃度に従って見つかる、チゲサイクリン塩酸塩の結晶構造中の塩酸および望ましくない副生成物の量を示す。本発明者らは結晶格子中に０．９から１．４ｍｏｌ当量のＨＣＩが見出し、即ちＡ晶型は一塩酸塩である。
【００４８】
【表３】
0005574967.tif 000005
【００４９】
上記の方法は、薬学的規模拡大に適した簡単で迅速な様式でＡ晶型チゲサイクリン塩酸塩を調製する単刀直入な方法を表す。チゲサイクリン塩酸塩のＡ晶型は、合成の最終工程でチゲサイクリン塩酸塩を単離するのにも特に適した形である。
【００５０】
Ａ晶型チゲサイクリン塩酸塩の含水量は、約０から６．０％で様々であり得る。例えば、含水量は、２５℃で相対湿度１．７％で貯蔵すると０％であり、２５℃で相対湿度４２．７％で貯蔵すると２．７％であり、２５℃で相対湿度８０％で貯蔵すると５．８％である。
【００５１】
Ａ晶型チゲサイクリン塩酸塩は、長さが約５から２０μｍの範囲の、小楕円針状およびカラム状に結晶化する。
【００５２】
さらに、本発明は２θ角度５．８°±０．２°、７．０±０．２°、９．１±０．２°、９．７±０．２°、１４．１±０．２°、１５．５±０．２°、１７．３±０．２°、１８．３±０．２°、１９．６±０．２°、２２．４±０．２°、２５．５±０．２°、２７．１±０．２°、および２８．５±０．２°のピークを持つＸ線粉末回折図形により特徴付けられるＢ晶型チゲサイクリン塩酸塩に関する。Ｂ晶型チゲサイクリン塩酸塩の特徴的なＸ線粉末回折図形を図４に示し、特徴的なピークを幾つか表４にまとめる。
【００５３】
従って、好適な実施形態において、本発明は、実質的に表４および図４に従うＸ線粉末回折図形により特徴付けられるＢ晶型チゲサイクリン塩酸塩に関する。
【００５４】
【表４】
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【００５５】
Ｂ晶型チゲサイクリン塩酸塩は、図５に示すとおりの代表的な赤外スペクトルによっても特徴付けられる。従って、さらに好適な実施形態において、本発明は、実質的に図５に従う赤外スペクトルにより特徴付けられるＢ晶型チゲサイクリン塩酸塩に関する。特徴的なバンドは、波数３３６５±２ｃｍ−１、３２２８±２ｃｍ−１、１６８５±２ｃｍ−１、１６４８±２ｃｍ−１、１５４５±２ｃｍ−１、１３６０±２ｃｍ−１、１２６３±２ｃｍ−１、１２０４±２ｃｍ−１、および８７２±２ｃｍ−１に存在する。
【００５６】
図６のＤＳＣ曲線は、測定開始から約１７０℃まで最大が約９２℃の広い吸熱を示す。このピークは脱溶媒和によるものと思われる。
【００５７】
１つの実施形態において、本発明は、以下の工程：
ａ）チゲサイクリンと塩化メチレンの混合物を撹拌する工程、
ｂ）塩酸を加える工程、
ｃ）溶液を室温以下で撹拌してＢ晶型チゲサイクリン塩酸塩の結晶化をもたらす工程、
ｄ）Ｂ晶型チゲサイクリン塩酸塩を単離する工程、
を含むＢ晶型チゲサイクリン塩酸塩調製方法を提供する。
【００５８】
上記の方法の工程ａ）では、任意の形（例えば、非晶質型、結晶型、非晶質型と結晶型の混合物、異なる結晶型の混合物、水和物、または溶媒和物）のチゲサイクリンを用いることができる。適した結晶型としてＷＯ  ２００６／１２８１５０のＩ型からＶ型、ＷＯ  ２００７／１２７２９２のＩ型およびＩＩ型、またはこれらの混合物が可能である。
【００５９】
上記方法の工程ａ）でのチゲサイクリン濃度は、用いるチゲサイクリンの形に依存する。チゲサイクリンは好ましくは５から１００ｇ／Ｌ、より好ましくは５から５０ｇ／Ｌ、さらにより好ましくは５から１５ｇ／Ｌの範囲の濃度で用いられる。
【００６０】
驚いたことに、Ｂ晶型チゲサイクリン塩酸塩は塩化メチレンからのみ結晶化する。他の溶媒、例えば、アルコール（エタノール、イソプロパノール、または２−ブタノールなど）、ケトン（アセトンまたはエチルメチルケトンなど）、ニトリル（アセトニトリルなど）、エステル（酢酸メチル、酢酸エチル、および酢酸イソプロピルなど）、またはエーテル（テトラヒドロフランおよび１，４−ジオキサンなど）を用いると、Ｂ晶型チゲサイクリン塩酸塩は結晶化しない。本発明者らは、Ｂ晶型チゲサイクリン塩酸塩の塩化メチレン含量が０．４から０．５ｍｏｌの範囲であることを見出した（ＧＣで分析、表５）。
【００６１】
任意の適した塩酸を、上記に記載の方法の工程ｂ）で用いることができる。濃度が３から３８％の範囲である希塩酸または濃塩酸のいずれかを用いることができる。好ましくは、濃度が約１０から３７％、より好ましくは濃度が約１８％である塩酸を用いる。
【００６２】
チゲサイクリン対用いる塩酸の比は様々であってよい。代表的には、約０．９から約１．５当量、より好ましくは１．０から１．４当量の塩酸対１当量のチゲサイクリン（ｍｏｌ：ｍｏｌ）が用いられる。表５は、たとえ塩酸を１．０ｍｏｌ当量と１．４ｍｏｌ当量どちらで用いても、結晶格子中の塩酸量が１．０ｍｏｌ当量であることを示す。即ちＢ晶型チゲサイクリン塩酸塩は一塩酸塩である。
【００６３】
【表５】
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【００６４】
Ｂ晶型チゲサイクリン塩酸塩は、長さが約１０から１５μｍの範囲である小さい針状晶に結晶化する。
【００６５】
完成した剤型は、非晶質チゲサイクリンおよびチゲサイクリン塩酸塩それぞれが凍結乾燥したものを含有する。凍結乾燥前、非晶質チゲサイクリンおよびチゲサイクリン塩酸塩それぞれを水に溶解させるので、水溶性は考慮すべき重要な因子である。表６は、様々な晶型のチゲサイクリン遊離塩基の溶解性データとＡ晶型およびＢ晶型チゲサイクリン塩酸塩の溶解性データを比較して示す。Ａ晶型チゲサイクリン塩酸塩は水溶性が一番高いことがはっきりとわかる。例えば、Ａ晶型はＷＯ
２００６／１２８１５０のＩ型、ＩＩ型、ＩＩＩ型、ＩＶ型、およびＶ型よりも高い水溶性を示し、同じくＷＯ ２００７／１２７２９２のＩ晶型およびＩｌ晶型よりも高い水溶性を示す。一方で、Ｂ晶型チゲサイクリン塩酸塩はＡ晶型よりも溶解性が低い。そうは言っても、Ｂ晶型は、遊離塩基で最も溶解性が高いもの、即ちＷＯ
２００６／１２８１５０のＩＶ型と同様な水溶性を示す。従って、本発明の結晶型チゲサイクリン塩酸塩、特にＡ晶型のものは、抗感染薬剤を処方する目的の凍結乾燥方法に特に適した形である。
【００６６】
【表６】
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【００６７】
本発明の結晶型チゲサイクリン塩酸塩は、熱力学的に安定な形を表し、このことは、これらの結晶型がたとえ高温で貯蔵されても他の結晶型または非晶質型に変換しないことを意味する。例えば、本発明のＡ晶型およびＢ晶型チゲサイクリン塩酸塩は、８０℃で７日間貯蔵した後でも他の結晶型または非晶質型に変換しない。
【００６８】
分解およびその結果として望ましくない副生成物が構築されることを避ける目的で、チゲサイクリンは物理的にも安定な形で利用可能でなければならない。表７は、様々な晶型のチゲサイクリンの遊離塩基の安定性データと本発明の結晶型チゲサイクリン塩酸塩の安定性データを比較して示す。８０℃で７日間貯蔵した後、ＷＯ  ２００６／１２８１５０のＩ型およびＩＩ型では不純物合計が著しく増加していることがわかる。検査したチゲサイクリンおよびチゲサイクリン塩酸塩それぞれのその他全ての結晶型は、８０℃で７日間という条件が、活性医薬成分が通常の環境下でのこの寿命において決して経験することのない極端なものであることを考えると、満足できる安定性データを示した。例えば、Ａ晶型チゲサイクリン塩酸塩の４−Ｅｐｉ−チゲサイクリン含量は、特に変化せず、不純物合計の増加も少なかった。
【００６９】
【表７】
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【００７０】
さらに、本発明のＡ晶型およびＢ晶型チゲサイクリン塩酸塩は、非晶質チゲサイクリン塩酸塩よりも良い物理的安定性を示す。例えば、非晶質チゲサイクリン塩酸塩を、凍結乾燥で調製してから室温で約９ヶ月貯蔵した場合、このバッチは、１９．５６％の４−Ｅｐｉ−チゲサイクリン含量および２１．５５％の不純物合計を示した。従って、非晶質チゲサイクリン塩酸塩は、安定性が低いために、抗感染薬剤の処方のための中間体として適していない。
【００７１】
まとめると、Ａ晶型およびＢ晶型チゲサイクリン塩酸塩、特にＡ晶型は、優れた水溶性および良好な物理的および熱力学的安定性を有し、従って抗感染薬剤の処方のための中間体として適している。
【００７２】
水溶性は、処方過程の間にチゲサイクリンおよびチゲサイクリン塩酸塩それぞれを凍結乾燥前に水に溶解させることを考えると重要な因子である。このことが、本発明の結晶型、特に最も水溶性の高いＡ晶型のものが、抗感染薬剤の処方のための中間体として特に適している理由である。
【００７３】
さらに、本発明の結晶型の熱力学的および物理的安定性も満足できるものであった。本発明の２種の結晶型は、極端な条件での貯蔵後、不純物の認識可能な増加も結晶構造の変換も示さなかった。
【００７４】
本発明の新規Ａ晶型チゲサイクリン塩酸塩は、抗菌薬として単独で用いてもよく、新規Ａ晶型チゲサイクリン塩酸塩を含有する適した薬学的組成物の形で用いてもよい。さらに、本発明は、抗感染薬剤としてのＡ晶型チゲサイクリン塩酸塩の使用に関する。
【００７５】
新規Ａ晶型および新規Ｂ晶型チゲサイクリン塩酸塩は、特に感染の治療に有用である。従って、本発明は、Ａ晶型およびＢ晶型チゲサイクリン塩酸塩の、抗感染薬剤の処方のための中間体としての使用に関する。
【００７６】
さらに、本発明は、Ａ晶型チゲサイクリン塩酸塩を有効量含む薬学的組成物に関する。
【００７７】
本発明は、以下の実施例を参照してさらに記載される。これらの実施例は、例示のみを目的として提供され、いかなる方法でも本発明を制限することを意図しない。
【００７８】
実施例
Ｘ線粉末回折図形（ＸＲＰＤ）は、Ｕｎｉｓａｎｔｉｓ  ＸＭＤ３００  Ｘ線粉末回折計において、以下の取得条件で、平行ビーム光学系中、光位置検出素子（ｐｏｓｉｔｉｏｎ  ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ  ｄｅｔｅｃｔｏｒ）を用いて測定した：Ｘ線管の陽極：Ｃｕ、４０ｋＶ、０．８ｍＡ；３から４３°θ／２θ；検出素子分解能１０２４で１ステップあたり１０°の範囲の同時検出、１ステップあたり３００秒の計数時間。試料を、試料回転台上の標準試料ホルダーにセットして、室温で測定した。２θ値の代表的な精度は２θ±約０．２°の範囲である。従って、２θ＝５．０°で出現する回折ピークは、標準条件下、ほとんどのＸ線回折計で４．８°から５．２°の２θの間に出現する可能性がある。
【００７９】
赤外スペクトル（ＩＲ）は、ＭＫＩＩ  Ｇｏｌｄｅｎ  Ｇａｔｅ（商標）Ｓｉｎｇｌｅ  Ｒｅｆｌｅｃｔｉｏｎ  Ｄｉａｍｏｎｄ  ＡＴＲ（全反射吸収分光）セルを用いて、Ｂｒｕｋｅｒ  Ｔｅｎｓｏｒ  ２７  ＦＴＩＲ分光計で、周囲条件下、４ｃｍ−１分解能で測定した。スペクトルを測定するために、スパチュラ先端分の試料を粉末ダイヤモンドセル表面に付けた。その後サファイヤアンビルで試料をダイヤモンドセル上に圧縮し、スペクトルを記録した。何も付いていないダイヤモンドセルのスペクトルをバックグラウンドスペクトルとして用いた。波数値の代表的な精度は、約±２ｃｍ−１の範囲である。従って、１７１６ｃｍ−１に出現する赤外ピークは、標準条件下、ほとんどの赤外分光計で１７１４から１７１８ｃｍ−１の間に出現する可能性がある。
【００８０】
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）をＮｅｔｚｓｃｈ  ＤＳＣ  ２０４で行った。約４ｍｇの試料を、密閉性ではない蓋の付いた２５μｌＡｌ−Ｐａｎ中、室温から２５０℃まで１０℃／分の速度で加熱した。パージガスとして窒素（パージ速度２０ｍｌ／分）を用いた。
【実施例１】
【００８１】
Ａ晶型チゲサイクリン塩酸塩の調製
チゲサイクリン固体試料とアセトニトリルを表Ａに示す量で混合して、チゲサイクリン懸濁液を調製した。その後、混合物を室温で１時間撹拌してから、５Ｎ塩酸を表Ａに相当する量で加えた。約２０時間撹拌後、固体を濾別して、減圧下室温で乾燥させ、Ａ晶型チゲサイクリン塩酸塩を得た。
【００８２】
【表８】
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【実施例２】
【００８３】
Ａ晶型チゲサイクリン塩酸塩の調製
チゲサイクリン固体試料とアセトニトリルを表Ｂに示す量で混合して、チゲサイクリン懸濁液を調製した。その後、混合物を室温で１時間撹拌してから、濃塩酸を表Ｂに相当する量で加えた。約４時間撹拌後、固体を濾別して、減圧下室温で乾燥させ、Ａ晶型チゲサイクリン塩酸塩を得た。
【００８４】
【表９】
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【実施例３】
【００８５】
Ａ晶型チゲサイクリン塩酸塩の調製
チゲサイクリン固体試料５００ｍｇとアセトン１０ｍｌを混合して、チゲサイクリン溶液を調製した。約５分もしないで沈殿が出現するが、懸濁液をさらに１．７５時間撹拌した。５Ｎ塩酸１４３μｌ（１．０ｍｏｌ当量）をこの懸濁液に加え、さらに５時間撹拌を続けた。最後に固体を濾別して、アセトンで洗い、減圧下室温で乾燥させ、Ａ晶型チゲサイクリン塩酸塩４４０ｍｇ（収率９７％、ＨＰＬＣによる純度９８．７３％）を得た。
【実施例４】
【００８６】
Ａ晶型チゲサイクリン塩酸塩の調製
チゲサイクリン５０．０ｍｇ（Ｔｙｇａｃｉｌ（登録商標）５０ｍｇ、Ｗｙｅｔｈ、輸液用粉末）をアセトン１ｍｌに溶解して、溶液を室温で撹拌した。約１分後、橙色沈殿が出現した（Ｖｌ型）。その後、濃塩酸８．４ｍｇ（１当量）を加え、懸濁液を室温で撹拌した。約５分後、懸濁液の色は橙色から黄色に変わり、この懸濁液を室温で２．５時間撹拌した。固体を濾別して、アセトンで洗い、減圧下室温で乾燥させ、Ａ晶型チゲサイクリン塩酸塩５１．８ｍｇ（収率９８％）を得た。
【実施例５】
【００８７】
Ａ晶型チゲサイクリン塩酸塩の調製
チゲサイクリン５０．０ｍｇ（Ｔｙｇａｃｉｌ（登録商標）５０ｍｇ、Ｗｙｅｔｈ（登録商標）、輸液用粉末）をエチルメチルケトン５００μｌに溶解して、溶液を室温で撹拌した。約１分後、橙色沈殿が出現した（基本的に純粋なＩＩＩ型）。その後、濃塩酸８．４ｍｇ（１当量）を加え、懸濁液を約３時間撹拌した。固体を濾別して、エチルメチルケトンで洗い、減圧下室温で乾燥させ、Ａ晶型チゲサイクリン塩酸塩４３．７ｍｇ（収率８２％）を得た。
【実施例６】
【００８８】
Ｂ晶型チゲサイクリン塩酸塩の調製
チゲサイクリン固体試料と塩化メチレンを表Ｃに示す量で混合して、チゲサイクリン懸濁液を調製した。その後、混合物を室温で撹拌して、５Ｎ塩酸を表Ｃに相当する量で加えた。約９２時間撹拌後、固体を濾別して、減圧下室温で乾燥させ、Ｂ晶型チゲサイクリン塩酸塩を得た。
【００８９】
【表１０】
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【実施例７】
【００９０】
水溶性検査
ＵＶ−ｖｉｓ  Ｌａｍｂｄａ  ３５分光光度計（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）を用いた（λ＝３４７ｎｍ、１．０ｃｍ水晶セル）。Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ（登録商標）ＵＶ  ＷｉｎＬａｂ−５．１ソフトウェアを用いた。
【００９１】
チゲサイクリンおよびチゲサイクリン塩酸塩それぞれの蒸留水飽和溶液を調製し、この懸濁液を、撹拌速度１０００Ｕ／分で、室温で３０分間撹拌した。懸濁液を０．４５μｍフィルターで濾過した。最後に、検査溶液を１００００倍に希釈して、波長３４７ｎｍで水に対して測定した。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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