(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
複数の自動臨床ＮＭＲ体外診断解析器のネットワークシステムであって、各々の自動臨床ＮＭＲ体外診断解析器が、
ボアを有するマグネット及びフロープローブを備えるＮＭＲスペクトロメータと、
前記ＮＭＲスペクトロメータの前記マグネットボア内の前記フロープローブ内に保持されたフローセル内に、バイオサンプルを自動的に導入すべく、前記ＮＭＲスペクトロメータと通信するインタラクティブな自動サンプルハンドラと、
前記ＮＭＲスペクトロメータと電子通信する制御回路とを備え、前記各々の自動臨床ＮＭＲ体外診断解析器が、
前記自動臨床ＮＭＲ体外診断解析器に配置され、前記制御回路と通信するとともに、前記制御回路が前記自動臨床ＮＭＲ体外診断解析器の所定の条件が目標動作範囲内にあることを検証できるように、所定の動作パラメータに関連するデータを検出するように構成された複数の電子センサとを備え、
前記複数の自動臨床ＮＭＲ体外診断解析器は、異なる使用サイトに配置され、遠隔制御システムにネットワークを通して接続され、所定のプロセスパラメータデータを監視するように構成され、各々の自動臨床ＮＭＲ体外診断解析器に関連するプロセス変数を特定し、磁場の均一性、ＲＦ励起パルス出力及びＲＦパルス出力の変化に関連するプロセス変数の測定値に対応するデータを統計的に解析することにより自動品質管理解析を行い、
前記各々の自動臨床ＮＭＲ体外診断解析器は、前記フロープローブ内に導入された基準検体を使用し、始動時に又は動作中に自動電子自己診断手続きを実行し、始動時に較正手続きを実行するように構成されていることを特徴とするネットワークシステム。
【請求項２】
対象のバイオサンプルの得られたＮＭＲ信号スペクトルのＮＭＲ信号ラインシェイプを自動的に且つ電子的に監視し、
監視された信号ラインシェイプに応じて前記バイオサンプルのＮＭＲ信号スペクトルを自動的に且つ電子的にスケーリングし、
ロック出力及びロック位相を電子的に調整し、
前記マグネットを所定レベルの均一性に電子的にシム調整し、
前記フローセルプローブの温度を監視し、
前記マグネットボア内の前記バイオサンプルを励起するために使用されるＲＦ励起パルスのパルス幅を電子的に決定し、
異なる自動臨床ＮＭＲ体外診断解析器の測定を標準化するための正規化ファクタをプログラムを用いて電子的に決定して前記ＮＭＲスペクトロメータ固有の感度をその場で調整し、
ＮＭＲ臨床試験データを前記バイオサンプルから電子的に取得するとともに、前記試験データをそれぞれの患者に対して電子的に関連付け、
試験条件が規定の許容限界から外れていると判断されたときに、バイオサンプルにおけるＮＭＲスペクトルを電子的に無効にし、取得せず、フラグ立てし或いは切り捨て、
前記それぞれのバイオサンプルが前記フローセル内にある時に前記それぞれのバイオサンプルの温度を電子的に決定し、
解析下のバイオサンプルに対してどのタイプの診断試験を実行すべきかを電子的に決定し、
血漿及び／又は血清サンプル内のリポタンパク質粒径及び濃度のＮＭＲ誘導測定値を電子的に取得し、
前記バイオサンプルのＮＭＲ誘導診断データ測定値を電子的に決定するとともに、前記データのそれぞれの電子的な患者報告を生成するように前記各々の自動臨床ＮＭＲ体外診断解析器が構成されている請求項１に記載のネットワークシステム。
【請求項３】
前記各々の自動臨床ＮＭＲ体外診断解析器は、異常な動作状態が検出されるときにローカル及び／又は遠隔サイトで警報を自動的に発するように構成される請求項１に記載のネットワークシステム。
【請求項４】
前記各々の自動臨床ＮＭＲ体外診断解析器で、前記フロープローブに関連する同調コンデンサが前記フロープローブの上側に装着され、前記フロープローブは外部からのアクセスを容易にするために、前記マグネットボアの上端から挿入される請求項１に記載のネットワークシステム。
【請求項５】
前記システムは、前記フロープローブに関連する特定の動作パラメータ値を記憶し、且つ交換したフロープローブにおいても使用できる請求項１に記載のネットワークシステム。
【請求項６】
異なるＮＭＲフロープローブは、当該プローブのＱファクタに基づいて異なる感度を有し、Ｑファクタは、共振回路の周波数を半値幅で割ったものとして定義され、トリメチル酢酸（ＴＭＡ）などの標準的なサンプルを前記ＮＭＲフロープローブを用いて流すことができ、ＣＨ3陽子の積分を、それを１つの所定の値に標準化するために測定することができ、前記所定の値とその当時の状態下での積分との間の比率は、異なる自動臨床ＮＭＲ体外診断解析器の測定を標準化するための正規化ファクタと称され、また、これは、任意の未加工のＮＭＲ強度に前記正規化ファクタを掛け合わせることにより前記自動臨床ＮＭＲ体外診断解析器を標準化するために使用できる請求項１に記載のネットワークシステム。
【請求項７】
前記各々の自動臨床ＮＭＲ体外診断解析器は、同じ標準サンプルを流して毎日の異なる自動臨床ＮＭＲ体外診断解析器の測定を標準化するための正規化ファクタを計算することにより、特定のＮＭＲスペクトロメータの同じフロープローブにおける毎日の比較的小さな感度差を調整できるように構成されており、それによって、各フロープローブにおける前記自動臨床ＮＭＲ体外診断解析器用にその場で前記ＮＭＲ正規化ファクタを計算でき、また、選択的に、前記自動臨床ＮＭＲ体外診断解析器用に所定の間隔で前記ＮＭＲ正規化ファクタを調整できる請求項１に記載のネットワークシステム。
【請求項８】
前記サンプルハンドラ７０は、自動駆動手段を有するステージング又は待機サンプルハンドラサブアセンブリを備える上流側部分７０ｕと、サンプル吸入部材７２を含む下流側部分７０ｄとを含み、バイオサンプルが前記上流側部分７０ｕから前記下流側部分７０ｄに流れ、前記上流側及び下流側部分の各々は、前記自動臨床ＮＭＲ体外診断解析器に関連した機器オートメーション制御モジュール８１と通信する対応するソフトウェアインタフェース７０Ｉ１、７０Ｉ２を有し、また、それぞれのサンプルハンドラのインタフェース７０Ｉ１、７０Ｉ２が互いに通信する請求項１に記載のネットワークシステム。
【請求項９】
コンピュータインタフェース及び／又は前記ＮＭＲスペクトロメータのネットワーク接続回路、モニタ及び／又は制御センサ、検出器、及び／又は、アラームと接続するとともに、エラー又は過度のプロセスパラメータ変動が検出されるときに特定の作用及び／又は機能が行なわれるようにし、遠隔ステーションへの遠隔アクセスを直接に及び／又は遠隔通信モジュールを介して行ない、自動始動及び自動プロセス制御監視をサポートするように構成された機器オートメーション制御モジュールをさらに備える請求項１に記載のネットワークシステム。
【請求項１０】
前記機器オートメーションモジュール８１は、ＬＩＳ（ラボラトリ情報システム）インタフェース８４を備えた遠隔通信モジュール８３と通信を行ない、前記ＬＩＳインタフェース８４は、ＬＩＳシステム８６と通信するとともに、特定の動作機能及び／又は試験報告パラメータの選択へのローカルユーザ入力を受け入れるユーザインタフェースモジュール８５と通信し、前記ＬＩＳインタフェース８４は、他の機器又はラボプログラムと通信する共通のインタフェースであってもよく、これにより、ローカルユーザが臨床検査室で使用できる単一の共通インタフェースが可能となり、前記ＬＩＳインタフェース８４は、試験定量解析又は評価プログラムコードを含む解析ソフトウェアモジュール８２と通信することができ、データは前記ＬＩＳシステムへ送信することができ、前記解析ソフトウェアモジュール８２は、選択的に、計測オートメーションモジュール８１及び／又は遠隔通信モジュール８３と直接に通信することができる請求項９に記載のネットワークシステム。
【請求項１１】
前記各々の自動臨床ＮＭＲ体外診断解析器は、
共通のパラメータ又はコンピュータプログラムルーチンを記憶する電子ライブラリ８２Ｌであって、サンプルハンドラインタフェース７０Ｉ、ユーザインタフェース８５、ＮＭＲ検出器５０からアクセスすることができる電子ライブラリ８２Ｌと、
前記遠隔制御システムと通信するためのコンピュータプログラムコードを備えたオートメーションモジュール４５０を備え、
前記オートメーションモジュール４５０は、自動マルチパラメータプロセス監視、時間及び／又は日付データを含む患者サンプル、選択可能な試験フォーマット及び選択可能な試験解析に関連付けられてもよい動作状態の記録、データ可変性及び／又はサービス履歴の記録、処理される患者サンプル及び遠隔問い合わせ、診断、他のデータのためのアーカイブされたプロセスパラメータ情報の数の記録を行なうプログラムコードを含む請求項１に記載のネットワークシステム。
【請求項１２】
前記各々の自動臨床ＮＭＲ体外診断解析器は、試験条件が許容範囲から外れていると見なされるときに前記所定の動作パラメータに関連するデータに基づいてそれぞれのバイオサンプルのＮＭＲスペクトルを電子的にフラグ立てし、無効にする及び／又は切り捨てる請求項１に記載のネットワークシステム。
【請求項１３】
前記遠隔制御システムは各自動臨床ＮＭＲ体外診断解析器に関連する選択されたローカル動作パラメータをリアルタイムに監視し、いずれかの自動臨床ＮＭＲ体外診断解析器で異常な動作状態が検出されるときに警報を発するように構成されている請求項１に記載のネットワークシステム。
【請求項１４】
オンサイトの専任ＮＭＲサポート技術者不在の試験検査室において複数の自動臨床ＮＭＲ体外診断解析器のネットワークシステムを動作させる方法であって、前記各々の自動臨床ＮＭＲ体外診断解析器は、ボアを有するマグネット及びフロープローブを有するＮＭＲスペクトロメータを備え、前記各々の自動臨床ＮＭＲ体外診断解析器で、
前記ＮＭＲスペクトロメータの前記マグネットボア内の前記フロープローブ内に保持されるフローセル内に、バイオサンプルを自動的に導入するステップと、
通常動作中に前記自動臨床ＮＭＲ体外診断解析器の所定の動作パラメータに関連するデータを電子的に検出するステップと、
前記自動臨床ＮＭＲ体外診断解析器の所定の条件が前記検出されたデータに基づき目標動作範囲内にあることを電子的に検証するステップと、
前記フロープローブ内に導入された基準検体を使用し、始動時に又は動作中に自動電子自己診断手続きを実行し、始動時に較正手続きを実行するステップとを実行し、
前記複数の自動臨床ＮＭＲ体外診断解析器は、異なる使用サイトに配置され、遠隔制御システムにネットワークを通して接続され、前記遠隔制御システム及び／又は前記各々の自動臨床ＮＭＲ体外診断解析器によって、
所定のプロセスパラメータデータを監視するステップと、
各々の自動臨床ＮＭＲ体外診断解析器に関連するプロセス変数を特定するステップと、
磁場の均一性、ＲＦ励起パルス出力及びＲＦパルス出力の変化に関連するプロセス変数の測定値に対応するデータを統計的に解析することにより自動品質管理解析を行うステップとを実行する方法。
【請求項１５】
オンサイトのＮＭＲサポート技術者不在の試験検査室において複数の自動臨床ＮＭＲ体外診断解析器のネットワークシステムを自動化するためのコンピュータプログラムであって、前記各々の自動臨床ＮＭＲ体外診断解析器は、ボアを有するマグネットとフロープローブとを備えたＮＭＲスペクトロメータを備え、前記コンピュータプログラムは、コンピュータ可読記憶媒体内に具現化されたコンピュータ可読プログラムコードを含み、
前記各々の自動臨床ＮＭＲ体外診断解析器のための前記コンピュータ可読プログラムコードは、
前記ＮＭＲスペクトロメータの前記マグネットボア内の前記フロープローブ内に保持されたフローセル内へバイオサンプルを自動的に導入すべく、インタラクティブな自動サンプルハンドラを制御するように構成されたコンピュータ可読プログラムコードと、
通常動作中に前記自動臨床ＮＭＲ体外診断解析器の所定の動作パラメータに関連するデータを電子的に検出するように構成されたコンピュータ可読プログラムコードと、
前記自動臨床ＮＭＲ体外診断解析器の所定の条件が前記検出されたデータに基づき目標動作範囲内にあることを検証するように構成されたコンピュータ可読プログラムコードと、
前記フロープローブ内に導入された基準検体を使用し、始動時に又は動作中に自動電子自己診断手続きを実行し、始動時に較正手続きを実行するように構成されたコンピュータ可読プログラムコードとを備え、
前記複数の自動臨床ＮＭＲ体外診断解析器は、異なる使用サイトに配置され、遠隔制御システムにネットワークを通して接続され、前記遠隔制御システム及び／又は前記各々の自動臨床ＮＭＲ体外診断解析器のための前記コンピュータ可読プログラムコードが、
所定のプロセスパラメータデータを監視するコンピュータ可読プログラムコードと、
各々の自動臨床ＮＭＲ体外診断解析器のプロセス変数を特定するコンピュータ可読プログラムコードと、
磁場の均一性、ＲＦ励起パルス出力及びＲＦパルス出力の変化に関連するプロセス変数の測定値に対応するデータを統計的に解析することにより自動品質管理解析を行うためのコンピュータ可読プログラムコードと
を含む、複数の自動臨床ＮＭＲ体外診断解析器のネットワークシステムを自動化するためのコンピュータプログラム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、２００４年４月１日に提出された米国仮出願第６０／５５８，５１６号の優
先権を主張し、前記仮出願の内容は、あたかも本明細書中に十分に記載されているように
、参照することにより本明細書に組み込まれる。
【０００２】
技術分野
本発明は、一般にＮＭＲシステムに関するものであり、特に、バイオサンプルを解析で
きる臨床ＮＭＲ体外診断システムに適用される。
【背景技術】
【０００３】
従来、ＮＭＲ検出器は、ＮＭＲリポプロファイル（登録商標）リポタンパク質パネル報
告を行なうために使用されてきた。ＮＭＲ検出器は、オンサイトサポートを伴う中央試験
施設に設置されていた。ノースカロライナ州のローリーに位置するリポサイエンス社から
市販されているリポプロファイル（登録商標）報告は、患者が冠状動脈疾患（「ＣＡＤ」
）を患うリスクを評価し且つＮＭＲ誘導（定量解析）リポタンパク質測定平均低密度リポ
タンパク質（ＬＤＬ）粒径及びＬＤＬ粒子数を与えるリポタンパク質パネルである。後者
は濃度又は量を（例えば、ｎｍｏｌ／Ｌの濃度単位で）表わしており、前者は、サンプル
中でＬＤＬを形成するＬＤＬ粒子の平均サイズを（ｎｍ単位で）表わしている。ＨＤＬ及
びＶＬＤＬサブクラス測定を行なうこともできる。これについては、ｗｗｗ．ｌｉｐｏｓ
ｃｉｅｎｃｅ．ｃｏｍ．及び特定のリポタンパク質サブクラスパラメータの典型的な報告
に関する米国特許第６，５７６，４７１号を参照されたい。この特許の内容は、あたかも
本明細書中に十分に記載されているように、参照することにより本明細書に組み込まれる
。
【０００４】
Ｏｔｖｏｓに対して付与され且つ「Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｂｌｏｏｄ  Ｌｉ
ｐｏｐｒｏｔｅｉｎ  Ｃｏｎｓｔｉｔｕｅｎｔｓ  ｂｙ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  Ｄａ
ｔａ  Ａｃｑｕｉｒｅｄ  ｆｒｏｍ  ａｎ  ＮＭＲ  Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ」と題さ
れた米国特許第４，９３３，８４４号及びＯｔｖｏｓに対して付与され且つ「Ｍｅｔｈｏ
ｄ  ａｎｄ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ  ｆｏｒ  Ｍｅａｓｕｒｉｎｇ  Ｃｌａｓｓｅｓ  ａｎ
ｄ  Ｓｕｂｃｌａｓｓｅｓ  ｏｆ  Ｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎｓ」と題された米国特許第５
，３４３，３８９号に記載されるように、体外血漿又は血清サンプル中の複数の異なるリ
ポタンパク質成分を同時に取得して測定するためにＮＭＲ分光評価技術を使用できること
は既知である。また、「Ｍｅｔｈｏｄ  Ｏｆ  Ｄｅｔｅｒｍｉｎｉｎｇ  Ｐｒｅｓｅｎｃ
ｅ  Ａｎｄ  Ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ  Ｏｆ  Ｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ  Ｘ  Ｉｎ  
Ｂｌｏｏｄ  Ｐｌａｓｍａ  Ａｎｄ  Ｓｅｒｕｍ」と題された米国特許第６，６１７，１
６７号及び「Ｍｅｔｈｏｄｓ，Ｓｙｓｔｅｍｓ  ａｎｄ  Ｃｏｍｐｕｔｅｒ  Ｐｒｏｇｒ
ａｍｓ  ｆｏｒ  Ａｓｓｅｓｓｉｎｇ  ＣＨＤ  Ｒｉｓｋ  Ｕｓｉｎｇ  Ｍａｔｈｅｍａ
ｔｉｃａｌ  Ｍｏｄｅｌｓ  ｔｈａｔ  Ｃｏｎｓｉｄｅｒ  Ｉｎ  Ｖｉｖｏ  Ｃｏｎｃｅ
ｎｔｒａｔｉｏｎ  Ｇｒａｄｉｅｎｔｓ  ｏｆ  ＬＤＬ  Ｐａｒｔｉｃｌｅ  Ｓｕｂｃｌ
ａｓｓｅｓ  ｏｆ  Ｄｉｓｃｒｅｔｅ  Ｓｉｚｅ」と題された同時係属・譲渡の米国仮特
許出願第６０／５１３，７９５号も参照されたい。前記全ての特許及び特許出願の内容は
、あたかも本明細書中に十分に記載されているように、参照することにより本明細書に組
み込まれる。
【０００５】
当業者に周知であるように、ＮＭＲ検出器は、ＲＦ増幅器と、ＲＦ励起コイル（例えば
、サドル又はヘルムホルツコイル）を有するＮＭＲプローブと、低温冷却された高磁場超
伝導マグネットと、マグネットボアの底部からマグネットボア内の所定の解析位置までサ
ンプルを連続的に流すように方向付ける密閉流路とを含む。ＮＭＲ検出器は、一般に、比
較的小さい容積内に生成される磁場レベルを減少させることができる磁気（及び／又はＲ
Ｆ）シールドされたハウジング内に収容された高磁場マグネットである。ＮＭＲ検出器は
、カリフォルニア州のパロアルトに本社を有するＶａｒｉａｎ社及びマサチューセッツ州
のビルリカに位置するＢｒｕｋｅｒ  ＢｉｏＳｐｉｎ社から市販されている。
【０００６】
動作時、血漿及び／又は血清サンプル中のリポタンパク質を評価するため、オペレータ
は患者サンプルをサンプルトレイ内に配置し、また、電子読取器は、一般にサンプルトレ
イ上のバーコードを使用してサンプルを患者に関連付ける。サンプルは、サンプル容器か
ら吸引され、ＮＭＲ検出器を貫通して延びる流路を通じて流れるように方向付けられる。
詳細なリポタンパク質解析のため、ＮＭＲ検出器は、陽子ＮＭＲスペクトルの化学シフト
領域内で複数のＮＭＲ分光誘導信号の振幅を決定するために１〜５分間にわたってサンプ
ルを解析する場合がある。これらの信号は、複合信号又は複合スペクトルの逆重畳によっ
て得られるとともに、患者が冠状動脈疾患又は心疾患を有する又は発現するリスクを評価
するために所定の試験基準と比較される。
【０００７】
従来、その全てが中央試験施設に配置された複数のＮＭＲスペクトロメータは、血漿サ
ンプルに関してリポタンパク質解析を実行してリポプロファイル（登録商標）試験報告を
生成するために使用されてきた。ＮＭＲスペクトロメータは、ローカルであるが遠隔のコ
ンピュータ（このコンピュータはスペクトロメータとは異なる部屋にある）と通信を行な
い、それにより、遠隔コンピュータは、ＮＭＲスペクトルを取得してＮＭＲスペクトルを
解析し、定量リポタンパク質値を伴う患者診断報告を生成することができる。残念ながら
、オペレータは、手動で入力された品質管理サンプルを使用して機器の調整を手動で実行
し、線幅を調整する。また、サンプルハンドラは、ＮＭＲスペクトロメータと通信を行な
わず、処理問題をシステムに電子的に知らせることができない。ＮＭＲスペクトロメータ
システムは、複雑であり、一般に専用の現場熟練した動作管理を要する。
【０００８】
以上に鑑みると、１つ以上の遠隔位置で大容量定量臨床用途において使用できる改良さ
れたＮＭＲ解析器の必要性が依然としてある。
【発明の開示】
【０００９】
本発明の特定の実施形態は、ＮＭＲ解析器を確実に動作させるための専用のオンサイト
ＮＭＲサポートスタッフ及び／又は必要以上の技術者サポートを必要とすることなく使用
できる自動ＮＭＲ臨床分析器を提供することに関するものである。自動ＮＭＲ臨床解析器
は、体外診断において使用できる定量解析測定値を得るように構成することができる。幾
つかの実施形態において、自動ＮＭＲ解析器は、医療装置に関する２１  ＣＦＲ（例えば
、２１  ＣＦＲ８２０及び２１  ＣＦＲ１１）における連邦規定を含む適用可能な連邦規
定に記載されるような政府の医療規制要件を満たすように構成することができる。
【００１０】
幾つかの実施形態において、ＮＭＲ解析器は、手動による支援の必要性を減少させ且つ
自動動作を与える選択された動作パラメータ「オンザフライ」を監視して調整することが
できる。ＮＭＲ解析器は、ＮＭＲスペクトロメータ及び／又は遠隔制御システムと通信す
るインタラクティブなサンプルハンドラを含むことができる。ＮＭＲ臨床解析器は、自動
解析器を動作させるために必要なオペレータの入力又は労力の量を減らしつつ、バイオサ
ンプルの大容量スループットでの診断試験のために確実に動作して定量化された臨床測定
値を得るように構成することができる。ＮＭＲ解析器は、アメリカ食品医薬品局（「ＵＳ
ＦＤＡ」）及び／又は対応する外国の機関からのＰＭＡ（上市前承認）及び／又は５１０
（ｋ）承認を得ることができるように構築し及び／又は構成することができる。
【００１１】
特定の実施形態は、臨床ＮＭＲ体外診断解析器を動作させる方法に関する。方法は、（
ａ）臨床ＮＭＲ解析器の選択された機器及び／又は環境動作試験状態に関連するデータを
電子的に監視する監視ステップと、（ｂ）監視されたデータに基づいて、選択された試験
条件が所望の動作範囲内にあるかどうかを電子的に決定する決定ステップと、（ｃ）電子
的に決定する前記決定ステップにより得られたデータに基づいて、臨床ＮＭＲ解析器の選
択された構成要素の動作パラメータを自動的に調整する調整ステップと、（ｄ）１つのバ
イオサンプルのＮＭＲ信号スペクトルを得る取得ステップと、（ｅ）得られたＮＭＲスペ
クトルを解析して、バイオサンプルの目標臨床測定値を生成するステップとを含む。
【００１２】
他の実施形態は臨床ＮＭＲ体外診断解析器に関するものである。解析器は、（ａ）臨床
ＮＭＲ解析器に関連するＮＭＲ分光機器の高磁場超伝導マグネットのマグネットボア内へ
バイオサンプルを自動的に導入するように構成された自動サンプルハンドラと、（ｂ）バ
イオサンプルのＮＭＲ信号スペクトルを自動的に得るための手段と、（ｃ）選択された動
作パラメータに関連するデータを自動的に且つ電子的に感知して、ＮＭＲ診断解析器の試
験条件が目標動作範囲内にあることを検証するための手段と、（ｄ）検証された試験条件
に基づいて、選択された動作パラメータを自動的に且つ電子的に調整するための手段とを
含む。
【００１３】
幾つかの実施形態は、（ａ）臨床ＮＭＲ解析器に関連するＮＭＲ分光機器の高磁場超伝
導マグネットのマグネットボア内へバイオサンプルを自動的に導入するように構成された
自動サンプルハンドラと、（ｂ）ＮＭＲ分光機器と電子通信する制御回路と、（ｃ）臨床
ＮＭＲ解析器内に配置され、前記制御回路と通信するとともに、選択された動作パラメー
タに関連するデータを検出して、ＮＭＲ診断解析器の選択された条件が目標動作範囲内に
あることを検証するように構成された複数の電子センサとを含む臨床ＮＭＲ体外診断解析
器に関するものである。臨床ＮＭＲ解析器は、それが目標プロセス制限内で動作するよう
に、前記電子センサによって供給されたデータに基づいて、選択された動作パラメータを
自動的に且つ電子的に調整するように構成されている。
【００１４】
更に他の実施形態は、臨床ＮＭＲ体外診断解析器を自動化するためのコンピュータプロ
グラムプロダクトに関する。コンピュータプログラムプロダクトは、その内部にコンピュ
ータ可読プログラムコードが具現化されたコンピュータ可読記憶媒体を含む。コンピュー
タ可読プログラムコードは、（ａ）臨床ＮＭＲ体外診断解析器のための自動自己診断品質
管理試験及び／又は較正試験を自動的に実行するように構成されたコンピュータ可読プロ
グラムコードと、（ｂ）動作中に経時的にＮＭＲ体外診断解析器の選択された動作パラメ
ータを自動的に且つ電子的に監視するように構成されたコンピュータ可読プログラムコー
ドとを含む。
【００１５】
更に他の実施形態は、（ａ）不希釈バイオサンプルの陽子ＮＭＲ複合スペクトルを得る
ことにより、また、（ｂ）スペクトル参照及び／又はアライメントのために陽子ＮＭＲス
ペクトルの所定のダブレット領域を使用してＮＭＲ複合スペクトルのスペクトル逆重畳を
生成することにより、不希釈血漿及び／又は血清を解析する方法に関する。
【００１６】
不希釈バイオサンプルは純粋な血清であってもよく、ダブレットは、陽子ＮＭＲスペク
トルの約１．３ｐｐｍにほぼ中心付けられる乳酸ダブレットを含んでもよい。不希釈サン
プルはグルコースを含む血清であってもよく、ダブレットは、ＮＭＲスペクトルの約５．
２ｐｐｍにほぼ位置される血清中のグルコースからのアノマー陽子信号であってもよい。
【００１７】
他の実施形態は、不希釈血漿及び／又は血清を解析するためのコンピュータプログラム
プロダクトに関する。コンピュータプログラムプロダクトは、その内部にコンピュータ可
読プログラムコードが具現化されたコンピュータ可読記憶媒体を含む。コンピュータ可読
プログラムコードは、（ａ）不希釈バイオサンプルの陽子ＮＭＲ複合スペクトルを得るよ
うに構成されるとともに、前記陽子ＮＭＲ複合スペクトルがＣａＥＤＴＡピークを欠いて
いるコンピュータ可読プログラムコードと、（ｂ）スペクトル参照及び／又はアライメン
トのために陽子ＮＭＲスペクトルの所定のダブレット領域を使用してＮＭＲ複合スペクト
ルのスペクトル逆重畳を生成するように構成されたコンピュータ可読プログラムコードと
を含む。
【００１８】
更に他の実施形態は、（ａ）それぞれのバイオサンプルを入力ポートへと連続的に供給
するための自動サンプルハンドラと、（ｂ）前記自動サンプルハンドラによって供給され
るそれぞれのバイオサンプルを連続的に流すように構成され、非磁性の硬質で略真っ直ぐ
なフローセルを含む密閉流路を含み、（ｃ）ＮＭＲフロープローブと通信するとともに、
マグネットボアを有する高磁場低温冷却超伝導マグネットを含むＮＭＲ検出器を含み、前
記フロープローブが前記マグネットボア内にほぼ位置するように構成され、真っ直ぐな前
記フローセルは、マグネットボア内へと延び且つ動作中にサンプルをマグネットボアの上
端からマグネットボア内へと連続的に流すべく構成されて寸法付けられ、（ｄ）バイオサ
ンプルのＮＭＲ信号スペクトルを取得して解析することによりそれぞれのバイオサンプル
の所望の定量的及び／又は定性的測定値を決定するためのコンピュータプログラムコード
を含むプロセッサを含む臨床ＮＭＲ体外解析器に関する。
【００１９】
本発明の幾つかの実施形態は、臨床ＮＭＲ解析器のネットワークシステムに関する。シ
ステムは、（ａ）異なる使用サイトに配置された複数の臨床ＮＭＲ解析器と、（ｂ）複数
の臨床ＮＭＲ解析器と通信する少なくとも１つの遠隔制御（サービス／サポート）システ
ムとを含む。少なくとも１つの遠隔制御システムは、各臨床ＮＭＲ解析器に関連する選択
されたローカル動作パラメータを監視するように構成されている。
【００２０】
幾つかの実施形態において、遠隔システムは、機器・定量試験結果の信頼性を高めるた
めに、ローカルＮＭＲ解析器を監視し、試験データが破損する前にダウン時間を抑制し及
び／又はプロセス変数を特定して訂正する。ローカル及び／又は遠隔システムは、所定の
プロセスパラメータデータ、サービス履歴、寒剤使用、患者試験データなどを監視するよ
うに構成することができる。
【００２１】
幾つかの実施形態において、ローカルシステムは、プロセス変動を監視して特定すると
ともに、適切な修正動作／調査のために遠隔システム（ローカル及び／又は遠隔サイト）
に対して送られる警報を発するように構成することができる。他の実施形態において、遠
隔システムは、プロセス変動を監視するとともに、遠隔サイトにいるサービス／サポート
技術者に対して警報を発することができる。ローカル監視と遠隔監視との組み合わせを使
用することもできる。遠隔ステーションは、各ローカル使用サイトで必要とされるオペレ
ータ知識及び／又は技術サポートを減らすことができ、それにより、比較的経済的な動作
コストをもってフィールドサイトで多くの臨床解析器を使用することができる。
【００２２】
ローカルシステムは、選択された動作パラメータの電子的な履歴ファイルを生成して記
憶してもよい。電子的な履歴ファイルは前記遠隔システムによりアクセスされるように構
成することができる。ローカル及び／又は遠隔システムは、プロセス変数を自動的に監視
するとともに監視されたプロセス変数の測定値に対応するデータを統計的に解析すること
により自動品質管理解析（例えばパラメータを３シグマに維持し、及び／又は、幾つかの
実施形態では、６シグマプロセス限界に維持する）を行なうように構成されてもよい。幾
つかの実施形態において、ローカルシステムは、監視されたデータに応じて、動作機器を
自動的に調整し、プロセス変数を所定の統計的変動内に維持するように構成することがで
きる。
【００２３】
幾つかの実施形態において、臨床ＮＭＲ解析器は、ＮＭＲラインシェイプの高さ及び／
又は幅が所望の範囲から外れるときにＮＭＲラインシェイプのスケーリングを自動的に調
整するように構成することができる。ローカルシステムは、ＲＦ励起パルス出力を監視す
ることができるとともに、ＲＦ励起パルス出力が所望の動作範囲外となり及び／又は所定
量及び／又はパーセンテージを超えてパルス毎に変化する場合にＲＦ励起パルス出力を自
動的に調整することができる。特定の実施形態において、臨床ＮＭＲ解析器は、ＲＦパル
スの出力変化が所定量よりも大きいときに得られたＮＭＲ信号データを無効にするように
構成することができる。
【００２４】
他の実施形態は、患者バイオサンプルの診断臨床報告のためのＮＭＲ誘導定量測定デー
タを生成する方法に関する。方法は、（ａ）複数の異なる臨床サイトで対象のバイオサン
プルをマグネット及びボアを備えるＮＭＲ分光機器を有するＮＭＲ解析器内へ自動的に連
続して導入する（ＮＭＲ解析器内にバイオサンプルを連続的に流す密閉流路へ吸引するこ
とにより実行できる）ステップと、（ｂ）１つの患者識別子を対応する患者バイオサンプ
ルに対して自動的に関連付けるステップと、（ｃ）診断報告のためにバイオサンプルのＮ
ＭＲ誘導定量測定値を得る取得ステップと、（ｄ）遠隔監視システムから異なる臨床サイ
トでＮＭＲ解析器を自動的に監視するステップとを含む。
【００２５】
幾つかの実施形態において、方法は、特定の患者バイオサンプルを解析する方法を原位
置で解析器／ユーザが決定できるようにするステップを含むことができる。前記取得ステ
ップは、体外の血漿及び／又は血清サンプル中のリポタンパク質のＮＭＲ誘導濃度測定値
を決定することを含む。
【００２６】
特定の実施形態において、自動臨床ＮＭＲ解析器は、自動サンプルハンドリングアセン
ブリと、ＮＭＲスペクトロメータと、ＮＭＲプローブと、ＮＭＲスペクトロメータへのサ
ンプル流路とを含むモジュールアセンブリを有して構成されており、これらはそれぞれ、
解放可能に取り付けられ且つその相手側のモジュール構成要素と共に動作するように構成
されており、それにより、修理及び／又は現場交換を容易に行なうことができる。
【００２７】
臨床ＮＭＲ解析器は、始動時に自動自己診断品質管理試験を自動的に実行するように構
成されている。解析器は、患者のそれぞれのバイオサンプルのＮＭＲ誘導定量測定値に基
づいて患者がＣＨＤを有する及び／又は発現するリスクを決定するように構成されたコン
ピュータプログラムコードを含んでもよく、及び／又は、患者のそれぞれのバイオサンプ
ルのＮＭＲ誘導定量測定値に基づいて患者がＩＩ型糖尿病を有する及び／又は発現するリ
スクを決定するように構成されたコンピュータプログラムコードを含んでもよい。
【００２８】
更なる他の実施形態は、バイオサンプル中のリポタンパク質成分に関するデータを得る
ための臨床ＮＭＲ体外診断装置に関する。装置は、（ａ）複数の体外血漿及び／又は血清
サンプルを含む自動サンプルハンドラシステムと、（ｂ）自動ハンドラシステムと通信し
、体外血漿及び／又は血清サンプルのＮＭＲ複合スペクトルを連続的に取得するＮＭＲス
ペクトロメータと、（ｃ）所望時にＮＭＲスペクトロメータ内へと及びＮＭＲスペクトロ
メータから繰り返し制御可能に流れるように構成された有効な制御材料のうちの少なくと
も１つのサンプルと、（ｄ）有効な制御材料のデータを受けるように構成されたプロセッ
サとを含む。プロセッサは、（ａ）有効な基準制御材料のスペクトルの演繹的な単一の基
本セットを規定するように構成されたコンピュータプログラムコードと、（ｂ）有効な制
御材料のＮＭＲスペクトルを得るように構成されたコンピュータプログラムコードと、（
ｃ）有効な制御材料の得られたＮＭＲスペクトルのＣＨ3領域のスペクトル逆重畳を行な
うように構成されるとともに、ＣＨ3領域のスペクトル逆重畳に関連するデータと有効な
制御材料の演繹的スペクトルに関連するデータとを比較して、ＮＭＲ解析器が適した動作
状態にある及び／又は診断試験動作できる状態にあるかどうかを決定するコンピュータプ
ログラムコードとを含む。
【００２９】
本発明を考慮すれば当業者に分かるように、本発明の実施形態は、方法、システム、装
置及び／又はコンピュータプログラムプロダクト又はこれらの組み合わせを含んでもよい
。
【００３０】
本発明の前記目的及び他の目的並びに態様については、以下に記載の明細書で詳細に説
明する。
【図面の簡単な説明】
【００３１】
【図１】リポタンパク質成分サブクラスの代表的なサンプルの化学シフトスペクトルを示すグラフである。
【図２】メチル基が示された、複合血漿サンプルとリポタンパク質サブクラス及びそのタンパク質成分におけるＮＭＲスペクトルを示すグラフである。
【図３Ａ】本発明の実施形態に係る血漿及び／又は血清サンプルの陽子ＮＭＲスペクトルのＣＨ3領域と共に使用される演算的データの単一の基本セットを示す概略図である。
【図３Ｂ】本発明の実施形態に係るスペクトルアライメントにおいて使用できる乳酸ダブレットを伴う血清の陽子ＮＭＲスペクトルのグラフである。
【図３Ｃ】本発明の実施形態に係るスペクトルアライメントにおいて使用できるアノマーグルコースダブレットを伴う陽子ＮＭＲスペクトルのグラフである。
【図４】本発明の実施形態に係る自動遠隔サービス／サポートシステムと通信する複数のローカル臨床ＮＭＲ解析器のネットワークシステムの概略図である。
【図５】本発明の実施形態に係る体外診断ＮＭＲ解析器の概略図である。
【図６】本発明の実施形態に係る自動臨床ＮＭＲ解析器の概略図である。
【図７】本発明に係る自動臨床解析器の他の実施形態の概略図である。
【図８Ａ】本発明の実施形態に係るＮＭＲ解析器ソフトウェアアーキテクチャの概略図である。
【図８Ｂ】本発明の実施形態に係るＮＭＲ解析器ソフトウェアアーキテクチャの概略図である。
【図９】本発明の実施形態に係るＮＭＲ解析器始動及び／又はプロセス評価手続きにおいて実行できる動作のフローチャートである。
【図１０】本発明の実施形態に係るＮＭＲ解析器を通じて有効材料の制御サンプルを流すために行なうことができる動作のフローチャートである。
【図１１】本発明の実施形態に係るＮＭＲ解析器の通常の実行モード又は動作のフローチャートである。
【図１２】本発明の実施形態に係るデータ処理システムの概略図である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３２】
以下、本発明について更に十分に説明する。以下には、本発明の実施形態が示される。
しかしながら、本発明は、異なる形態で具現化されてもよく、本明細書に示される実施形
態に限定されるものと解釈されるべきではない。むしろ、これらの実施形態は、この開示
内容が十分で完全であり且つ本発明の範囲を当業者に対して十分に伝えるように与えられ
ている。図面中、同様の参照符号は全体にわたって同様の要素を示しており、また、幾つ
かの構成要素、ライン、形態の厚さ、サイズ、寸法は、明確にするために誇張されている
場合がある。図面に示され又は請求項に記載された動作及び／又はステップの順序は、そ
れ以外に述べられていなければ与えられる順序に限定される意図はない。図中の破線は、
それが使用されている場合、それ以外に具体的に述べられていなければ、そのように示さ
れた形態、動作又はステップが随意的であることを示す。
【００３３】
言うまでもなく、層、領域又は基板などの形態が他の形態又は要素の「上」にあると言
われている場合には、それが他の特徴又は要素上に直接あってもよく、あるいは、介在す
る形態及び／又は要素が存在していてもよい。一方、要素が他の形態又は要素の「上に直
接に」あると言われている場合には、介在要素が存在しない。また、形態又は要素が他の
形態又は要素に対して「接続されている」、「取り付けられている」又は「結合されてい
る」と言われている場合には、それが他の要素に対して直接に接続され、取り付けられ又
は結合されてもよく、あるいは、介在要素が存在していてもよいことは言うまでもない。
一方、形態又は要素が他の要素に対して「直接に接続されている」、「直接に取り付けら
れている」又は「直接に結合されている」と言われる場合には、介在要素が存在しない。
１つの実施形態に関して説明し或いは示すが、そのように説明され或いは示される形態は
他の実施形態に対して適用できる。
【００３４】
他に規定されていなければ、本明細書で使用される全ての用語（専門用語及び科学用語
を含む）は、本発明が属する技術における当業者により共通に理解されている意味と同じ
意味を有する。また、用語、例えば一般に使用されている辞書で定められている用語は、
関連技術及び本出願に即した意味と一致する意味を有するものと解釈されるべきであり、
また、本明細書で理想的な或いは過度に形式的な意味で明確に規定されていなければ、そ
のように解釈されるべきではないことは言うまでもない。本明細書で使用される用語「及
び／又は」は、関連して記載された１つ以上の項目の任意の組み合わせ及び全ての組み合
わせを含む。
【００３５】
本明細書で使用される単数形「１つの（ａ，ａｎ）」及び「その（ｔｈｅ）」は、文脈
がそれ以外に明確に示していなければ、複数形も同様に含むものである。また、言うまで
もなく、用語「含む」及び／又は「含んでいる」は、本明細書で使用される場合、述べら
れている特徴、整数、ステップ、動作、要素及び／又は構成要素の存在を特定しているが
、１つ以上の他の特徴、整数、ステップ、動作、要素、構成要素及び／又はそのグループ
の存在又は付加を除外するものではない。
【００３６】
用語「バイオサンプル」としては、生の形態の及び／又は準備してある血液、血漿、血
清、尿、脳、脳脊髄液（ＣＳＦ）、リンパ液サンプル、便サンプル、組織、及び／又は、
体液が挙げられる。バイオサンプルは、任意の対象被検体からのものであってもよい。本
発明においては、被検者は、任意の動物の被検体であってもよく、好ましくは哺乳類の被
検体（例えば、人間、犬、猫、牛、山羊、羊、馬、齧歯動物（マウス、ラット、ハムスタ
ー、モルモット或いはその他のもの）、豚、霊長類、猿及び／又はウサギ目の動物）であ
る。動物は、自然に発生しようとも、遺伝子組み換え又は遺伝子操作されようとも、及び
／又は、実験室で生活様式が変更され及び／又は食生活が変更され又は薬物療法された動
物バリエーションであるとにかかわらず、実験動物又は非実験動物であってもよい。
【００３７】
データ測定に関する用語「臨床」は、治療目的又は診断目的で使用できる、一般的には
診断目的で使用できる定性測定及び／又は定量測定を意味しており、また、行なわれる試
験又は管轄に応じて、正確を期して適切な規制ガイドラインを満たしている。ＮＭＲ解析
器に関する用語「臨床」は、明細書の先の「課題を解決するための手段」において記載さ
れている。
【００３８】
用語「自動」は、そのように記載された動作のほぼ全て或いは全てを、人間のオペレー
タの積極的な手動入力を要することなく実行できることを意味しており、一般的には、動
作をプログラムで管理及び／又は実行できることを意味している。用語「電子的な（電子
）」は、システム、動作又は装置が、任意の適当な電子的媒体を使用して通信できること
、一般的には遠隔的であってもよい制御システムと１つ以上のローカルＮＭＲ解析器との
間のコンピュータネットワークを使用した通信のプログラム制御を使用することを意味し
ている。
【００３９】
用語「コンピュータネットワーク」は、１つ以上のローカルエリアネットワーク（ＬＡ
Ｎ）や広域ネットワーク（ＷＡＮ）を含み、特定の実施形態では、プライベートイントラ
ネット及び／又はパブリックインターネット（ワールドワイドウェブ又は「ウェブ」とし
ても既知である）含んでもよい。用語「ネットワーク」システムは、１又は複数のローカ
ル解析器が少なくとも１つの遠隔（ローカル及び／又はオフサイト）制御システムと通信
できることを意味している。遠隔制御システムは、ＮＭＲ臨床解析器から分離されたロー
カル「クリーン」ルーム内に保持されてもよく、また、ＮＭＲ臨床解析器と同じバイオハ
ザード制御要件／関連に晒されない。
【００４０】
当業者であれば分かるように、本発明は、装置、方法、データ又は信号処理システム、
及び／又は、コンピュータプログラムプロダクトとして具現化されてもよい。したがって
、本発明は、全体的にソフトウェアの実施形態、又は、ソフトウェア態様とハードウェア
態様とを組み合わせた実施形態の形を成してもよい。また、本発明の特定の実施形態は、
その内部にコンピュータ使用可能プログラムコード手段が具体化されたコンピュータ使用
可能な記憶媒体上のコンピュータプログラムプロダクトの形態を成してもよい。ハードデ
ィスク、ＣＤ−ＲＯＭ、光記憶装置、又は、磁気記憶装置を含む任意の適当なコンピュー
タ可読媒体が利用されてもよい。
【００４１】
コンピュータ使用可能媒体又はコンピュータ可読媒体は、電子的媒体、磁気的媒体、光
学的媒体、超伝導磁気的媒体、赤外線媒体であってもよく、あるいは、半導体システム、
装置、デバイス、又は、伝播媒体であってもよいが、これらに限定されない。コンピュー
タ可読媒体の更に特定の例（不完全なリスト）は、以下のもの、すなわち、１つ以上のワ
イヤを有する電子接続、ポータブルコンピュータディスケット、ランダムアクセスメモリ
（ＲＡＭ）、読み出し専用メモリ（ＲＯＭ）、消去可能プログラマブル読み取り専用モメ
モリ（ＥＰＲＯＭ又はフラッシュメモリ）、光ファイバ、及びポータブルコンパクトディ
スク読み取り専用メモリ（ＣＤ−ＲＯＭ）を含む。なお、コンピュータ使用可能媒体又は
コンピュータ可読媒体は、紙であってもよく、又は、その上にプログラムが印刷される他
の適当な媒体であってもよい。なぜなら、プログラムは、例えば紙又は他の媒体の光学的
走査により電子的に取得した後にコンパイルして解釈し或いは必要に応じて適当な方法で
処理できるとともに、その後にコンピュータメモリ内に記憶できるからである。
【００４２】
本発明の動作を実行するためのコンピュータプログラムコードは、Ｊａｖａ（登録商標
）Ｓｍａｌｌｔａｌｋ、Ｐｙｔｈｏｎ、Ｌａｂｖｉｅｗ、Ｃ＋＋又はＶｉｓｕａｌＢａｓ
ｉｃなどのオブジェクト指向プログラミング言語で書き込まれてもよい。しかしながら、
本発明の動作を実行するためのコンピュータプログラムコードは、「Ｃ」プログラミング
言語又はアセンブリ言語などの従来の手続き型プログラミング言語で書かれてもよい。プ
ログラムコードは、ユーザのコンピュータ上で全体的に実行してもよく、ユーザのコンピ
ュータ上で部分的に実行してもよく、ユーザのコンピュータ上でスタンドアロンソフトウ
ェアパッケージとして部分的に実行してもよく、また、遠隔コンピュータ上で部分的に或
いは遠隔コンピュータ上で全体的に実行してもよい。後者のシナリオにおいて、遠隔コン
ピュータは、ローカルエリアネットワーク（ＬＡＮ）又は広域ネットワーク（ＷＡＭ）を
介してユーザのコンピュータに接続されてもよく、あるいは、接続は、（例えば、インタ
ーネットサービスプロバイダを使用するインターネットを介して）外部コンピュータに対
して行なわれてもよい。
【００４３】
本図面の特定のフローチャート及びブロック図は、本発明に係る解析モデル及び評価シ
ステム及び／又はプログラムの可能な実施のアーキテクチャ、機能、及び動作を示す。こ
の点に関し、フローチャート又はブロック図の各ブロックは、特定の論理機能を実施する
ための１つ以上の実行可能な命令を含むモジュール、セグメント、動作、又は、コードの
一部を表わしている。なお、幾つかの他の実施において、ブロックに記された機能は、図
面に示された順序以外の順序で生じてもよい。例えば、連続的に示された２つのブロック
は、実際には、ほぼ同時に実行されてもよく、あるいは、ブロックは、時として、関連す
る機能に応じて逆の順序で実行されてもよい。
【００４４】
本発明の実施形態は、任意の体外バイオサンプルを解析するために使用されてもよい。
バイオサンプルは、液体、固体、及び／又は、半固体の形態を成していてもよい。バイオ
サンプルは、組織、血液、生物流体、バイオソリッドなどを含んでもよい。しかしながら
、前述したように、自動臨床ＮＭＲ解析器は、体外血清及び／又は血漿サンプル中のリポ
タンパク質データを解析するのに特に適していてもよい。リポタンパク質クラスのライン
シェイプにおける人間同士の間の小さな変化は、これらのリポタンパク質クラスのそれぞ
れの中に存在することで知られるサブクラス異成分によって引き起こされる。図１は、リ
ポタンパク質の多数のサブクラスにおけるラインシェイプ及び化学シフト（位置）を示す
。図１に示されるように、異なるサブクラス間の化学シフト及びラインシェイプの差異は
、主要なリポタンパク質クラス間の差異よりも十分に小さいが、完全に再現可能である。
したがって、個人の血漿からのＮＭＲ信号間の差異は、血漿中に存在するサブクラスから
の脂質共振の振幅の差によって引き起こされ、また、前記脂質共振の振幅の差は血漿中に
おける脂質濃度に比例する。これが図２に示される。図２には、血漿サンプルのＮＭＲ化
学シフトスペクトルが示される。図２において、メチル（ＣＨ3）陽子６０により生じる
スペクトルピーク（実線で示される）は、血清サンプルに関して示される。図２のスペク
トルピーク６１（破線で示される）は、図１の特定のサブクラスにより例示的に示される
ように、主要クラスＶＬＤＬ、ＬＤＬ、ＨＤＬ、タンパク質、キロミクロンのリポタンパ
ク質サブクラスにより生み出されるＮＭＲ信号の算術的合計によって生成される。図から
分かるように、全体の血漿スペクトルのラインシェイプは、血漿サンプル中におけるその
相対濃度に伴って（時として動的に）その振幅が変化するリポタンパク質サブクラスの相
対量に依存している。
【００４５】
血漿サンプル全体の観察されるＣＨ3ラインシェイプは、それらの成分リポタンパク質
クラスの脂質信号の適切に加重された合計により厳密にシミュレートされるため、任意の
サンプル中に存在するこれらの成分の濃度を抽出することができる。これは、観察される
血漿ＮＭＲスペクトルと計算された血漿スペクトルとの間に最良の適合を与える重み係数
を計算することにより達成される。一般的に言えば、ＮＭＲリポタンパク質解析のプロセ
スは、以下のステップにより、すなわち、（１）対象の血漿又は血清の「純粋な」個々の
成分リポタンパク質クラス及び／又はサブクラスのそれぞれにおけるＮＭＲ「基準」スペ
クトルの取得及び／又はその関連するグループ分け、（２）基準スペクトルを得るために
使用される測定条件とほぼ同じ測定条件を使用した、１つのサンプルにおける血漿又は血
清ＮＭＲスペクトル全体の取得、及び（３）対応するリポタンパク質基準の濃度の倍数と
して表わされる各リポタンパク質成分の濃度を与えるための、成分クラス及び／又はサブ
クラスに関するＮＭＲスペクトルのコンピュータ逆重畳（又は関連するそのグループ分け
）、により行なうことができる。
【００４６】
手続きはリポタンパク質クラスに関して実行できるが、リポタンパク質サブクラスにお
いてプロセスを実行すると、計算されたラインシェイプとＮＭＲラインシェイプとの間の
誤差を減らすことができ、したがって、各クラスのサブクラスプロファイルの同時決定を
可能にしつつ測定の精度を高めることができる。化学シフト及びサブクラスラインシェイ
プにおける差異は小さいため、特定の用途においては、各サブクラスの基準スペクトルと
血漿スペクトルとを正確にアライメントすることが重要となる場合がある。
【００４７】
これらのスペクトルのアライメントは、リポタンパク質スペクトルにおける場合と同じ
態様で温度などの環境変数やサンプル組成に対して応答することで既知であるスペクトル
における制御ピークのアライメントにより達成できる。既知であるように、そのような１
つの適したアライメントピークは、準備された（希釈された）サンプル混合物中で見出さ
れるＣａＥＤＴＡにより生み出されるピークであるが、他のＥＤＴＡピーク又は適当なピ
ークが利用されてもよい。スペクトルのアライメントにより、サブクラスのラインシェイ
プ及び化学シフトの僅かな変化を利用して、より高い精度及びサブクラスプロファイルが
生み出されてもよい。
【００４８】
これらの方法の更なる説明は、Ｏｔｖｏｓに対して付与された米国特許第４，９３３，
８４４号及び第５，３４３，３８９号において見出すことができる。ラインシェイプ適合
プロセスで使用される計算（すなわち、既知の関数の加重合計に関する未知の関数の最小
二乗適合）は、周知であり、数値解析の多くの教科書、例えばＦ．Ｂ．Ｈｉｌｄｅｂｒａ
ｎｄによる「Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｔｏ  Ｎｕｍｅｒｉｃａｌ  Ａｎａｌｙｓｉｓ
」（第２刊、３１４−３２６頁、５３９−５６７頁、ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，１９７５
）に記載されている。
【００４９】
検証制御材料及び動作状態評価
従来、始動又は定期的な品質アセスメントの一環として、少なくとも２つのタイプ／レ
ベルの制御材料サンプルがＮＭＲスペクトロメータに導入されるとともに、品質管理検査
において期待される結果に適合させるために複数のＮＭＲ誘導リポタンパク質パラメータ
が評価された（記憶された値と比較して）。
【００５０】
本発明の幾つかの実施形態においては、少なくとも１つの検証制御材料サンプルに関し
てスペクトルのＣＨ3領域又は他の適した領域のスペクトル逆重畳を行なうことにより、
予め検討された複数の変数を１つの変数へと減らすことができるということが考慮される
。検体ＮＭＲラインシェイプは、負でない制約をもって多変量解析を使用して逆重畳する
ことができる。これについては、Ｌａｗｓｏｎ，Ｃ．Ｌ．，Ｈａｎｓｏｎ，Ｒ．Ｊ．によ
る「Ｓｏｌｖｉｎｇ  Ｌｅａｓｔ  Ｓｑｕａｒｅｓ  ｐｒｏｂｌｅｍｓ」ペンシルベニア
州のフィラデルフィア：ＳＩＡＭ，１９９５，１６０−１６５頁）を参照されたい。
【００５１】
検体スペクトル配列は、Ｐi0で示される「ｍ」個（ｉ＝１，２．．．．ｍ）の不連続デ
ータ点から成る。有効制御スペクトルＰi0をｎ個の成分スペクトルの一次結合と適合させ
るための方法は、成分ｊの寄与に対応する係数ｃj及びサンプル血漿スペクトルの虚部に
対応する係数ｃPIのセットが存在し、それにより、各データ点毎にＰi0≒ＰiCとなるとい
う前提に基づいている。ここで、
方程式（１）
【数１】
0005395132.tif 000002
である。
【００５２】
最良の適合は、Ｖjがコンピュータに記憶された有効制御スペクトル配列の単一の（ｊ
＝１）基本セットだけを表わしているという点を除き米国特許第６，６１７，１６７号に
既に記載されている方法と類似する方法で２乗平均平方根誤差を最小にすることにより得
ることができる。この特許の内容は、あたかも本明細書中に十分に記載されているかのよ
うに、参照することにより本明細書に組み込まれる。
【００５３】
記憶された有効制御スペクトルに応じたＣＨ3領域の制御スペクトルの適合の相関係数
ｒは、解析器の状態の受容性を決定して臨床データを取得するために係数ｃjと共に使用
される。特定の実施形態において、ｒ及びｃjの両方は、実行可能な限り及び／又は可能
な限り１．０に近くなるように選択できる。１．０からの偏りにおいて許容できる限界は
、ＣＬＩＡにより義務付けられる標準的治療法に一致するように定めることができる。
【００５４】
「検証制御材料サンプル」というフレーズは、既知の基準サンプルの演繹的又は既知の
測定値のことである。この場合、既知のサンプルは、機器及び解析ソフトウェアを使用し
て評価を受けているサンプルのタイプに対応している（どんな生物タイプでも、すなわち
、血漿又は血清、尿などであっても）。制御材料のスペクトルのＣＨ3領域のスペクトル
逆重畳は、有効な既知の制御サンプルの記憶されたスペクトルの単一の基本セットを使用
して実行することができる。したがって、既知の検証サンプルを解析することができると
ともに、その関連する値を既知の値又は制御値として記憶することができる。定期的に、
検証制御サンプルをＮＭＲシステムにより再解析することにより、試験値が記憶された値
（期待値）と一致していることを確かめることができる。ＮＭＲ解析器は、システムを再
較正できるように、所定の基準からの過度の逸脱が存在するときにはフラグ立てする或い
は警告を行なうように構成することができる。
【００５５】
検証制御サンプル及び検証制御プロトコルは、一般に、始動時（各シフト又は毎日）に
実行でき、及び、必要に応じて更に増大された間隔で実行できる。増大された間隔は、未
知のサンプルが通常の限界の外側で定量化され及び／又は他の自動的に検出されて監視さ
れたパラメータに関して定量化される場合には、陽子ＮＭＲスペクトルラインシェイプ（
幅／高さ）の信号劣化に基づいていてもよい。
【００５６】
希釈されていないサンプル
特定の実施形態において、ＮＭＲ臨床解析器１０（図４）は、希釈されていない（純粋
な）血漿及び／又は血清を解析するように構成することができる。残念ながら、ＣａＥＤ
ＴＡピークは、サンプルが希釈されていない血清の場合には現れない場合があり、これが
逆重畳のためのスペクトル参照を妨げる可能性がある。したがって、特定の実施形態にお
いては、図３Ｂに示されるように、血清の陽子ＮＭＲスペクトルにおいて約１．３ｐｐｍ
にほぼ中心付けられる乳酸ダブレット６６が、ＮＭＲ誘導定量解析（例えば、血清サンプ
ルのリポタンパク質定量化）のためのスペクトル参照及びアライメントにおいて使用でき
る。他の実施形態では、図３Ｃに示されるように、血清中のグルコースからのアノマー陽
子信号が約５．２ｐｐｍにおいてダブレット６７として出現する可能性があり、また、こ
のダブレットは、スペクトルアライメントのための固定点として使用（一緒に又は単独で
）されてもよい。
【００５７】
臨床解析器のネットワーク
図４に示されるように、本発明の特定の実施形態は、臨床ＮＭＲ解析器１０のネットワ
ークシステム１８に関するものである。ネットワークシステム１８は、少なくとも１つの
遠隔システム１５と通信する少なくとも１つの臨床ＮＭＲ解析器１０を含む。一般に、共
通のローカル使用サイトに位置された複数の臨床ＮＭＲ解析器１０は、少なくとも１つの
遠隔サービス／サポートシステム１５のそれぞれと通信する。少なくとも１つの遠隔シス
テム１５は、各臨床ＮＭＲ解析器１０に関連する選択されたローカル動作パラメータを監
視するように構成することができる。幾つかの実施形態において、各ローカルサイトは、
互いに及び／又は少なくとも１つの遠隔制御システム１５と通信するように構成されてい
てもよい複数の（少なくとも２つの）ＮＭＲ解析器１０を含んでもよい。少なくとも１つ
の遠隔制御システム１５は、複数の異なるローカル解析器１０のための（一般的には、使
用サイトにある全てのローカル解析器のための）共通のローカル又はオフサイト制御ステ
ーションとして構成されてもよい。少なくとも１つの遠隔制御システム１５は、１つの或
いは選択されたローカル解析器１０と通信するように構成された複数のほぼ独立したステ
ーションであってもよい。他の実施形態において、少なくとも１つの制御システム１５は
、図４に随意的に示されるような他のオフサイト制御ステーション１５’と通信してもよ
い複数の遠隔制御システム１５であってもよい。それぞれの各ローカル解析器１０が１つ
の共通の遠隔制御システム１５と通信することができ、あるいは、複数のローカル解析器
が異なる制御システム及び／又はサイトと通信してもよい。また、ローカル解析器１０は
、他のローカル解析器とは無関係に動作するように構成されていてもよく、及び／又は、
互いに通信しないように構成されていてもよい。図４において遠隔制御ボックスの周囲に
描かれた破線のボックス１５Ｒは、遠隔制御システム１５を現場に（同じ設備に）設置す
ることもできるが、ＮＭＲ臨床解析器自体１０と同じバイオハザード、ラボラトリアクセ
ス／清浄度又は動作の制限を受けないようにＮＭＲ解析器１０から離れて囲まれる部屋１
５Ｒ内に設置することもできることを示す。
【００５８】
幾つかの実施形態において、一部のローカル解析器１０は、制御システム１５を使用し
て、例えば、これに限定されないが関連する場所又は共通のローカルサイトにある制御シ
ステムを使用して、直接的に或いは間接的に互いに通信するように構成されていてもよい
。通信は、（ａ）モバイル通信及び／又はサテライトシステムを使用して実行されてもよ
い無線などの電子通信、（ｂ）イントラネットを介した電子通信、（ｃ）インターネット
などのグローバルコンピュータネットワークを介した電子通信であってもよく、及び／又
は、（ｄ）ＰＯＴＳ（陸上「一般電話システム」）を使用することもできる。システム１
８は、通信システムの組み合わせを使用してもよい。
【００５９】
ローカル解析器１０は、動作中、例えばＮＭＲ解析中及び／又は起動中又は較正モード
中にインタラクティブな調整を可能にするような方法で遠隔システム１５により制御され
てもよい。このようにして、動作データ及び／又は試験解析データをほぼ「リアルタイム
」で遠隔制御システム１５へ中継することができる。ＮＭＲ解析器１０は、「スマートな
」監視状態を可能にするために遠隔制御システム１５とインタラクティブに通信するよう
に構成することができる。例えば、ＮＭＲ解析器１０は、試験が被検者にとって完全であ
る場合に制御システム１５に警告する信号を自動的に送ることができ、それにより、制御
システム１５は、ＮＭＲ解析器からデータを適時に得ることができるとともに、そのデー
タを使用して試験報告を生成することができる。
【００６０】
幾つかの特定の実施形態において、システム１８は、ウェブサーバを含むデータ処理シ
ステムを含むことができる。特に、データ処理システムは、カリフォルニア州のサンディ
エゴにあるＬｉｇｈｔｎｅｒ  ＥｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇによるＰＩＣＯＳＥＲＶＥＲ（登
録商標）アプライアンス（ｗｗｗ．ｐｉｃｏｗｅｂ．ｎｅｔも参照）などのインターネッ
トアプライアンス、あるいは、Ａｘｉｓ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓから市販されて
いるウェブサーバ又はＰＩＣＯＷＥＢ，ＲＡＢＢＩＴなどを含むがこれに限定されない他
のそのようなウェブサーバであってもよい。データ処理システムは、サポートサイト１５
からコマンドを受けることができるとともに、システム１０の特定の動作パラメータを制
御する。また、データ処理システムは、コンピュータネットワーク１０と試験管理サイト
１５との間に通信リンクを形成するためにＴＣＰスタック及びイーサネット（登録商標）
ＮＩＣを含むことができる。
【００６１】
処理システムは、ローカル解析器１０に関する情報を、ローカル装置１０で予め定めら
れ且つ記憶されてもよいウェブページとして管理サイト１５へ供給することができる。そ
のようなウェブページは、試験特有の情報を組み入れるために動的に生成されてもよい。
ウェブページは、クライアント、例えば試験管理サイト１５にあるユーザのウェブブラウ
ザによるユーザ入力を可能にするハイパーテキストマークアップ言語（ＨＴＭＬ）コモン
ゲートウェイインタフェース（ＣＧＩ）ウェブページであってもよい。ウェブページは、
管理サイト１５で管理データ処理システムの動作を制御するように試験管理サイトで実行
してもよいＪａｖａ（登録商標）スクリプトやＪａｖａ（登録商標）アプレットなどであ
ってもよく或いはこれらを含んでもよい。当業者であれば分かるように、ウェブサーバと
クライアントの間で通信するための他のメカニズムが使用されてもよい。例えば、ローカ
ル装置１０と管理サイト１５との間で通信するための無線マークアップ言語（ＷＭＬ）な
どの他のマークアップ言語が使用されてもよい。
【００６２】
特定の実施形態において、ウェブサーバ及びウェブクライアントの動作は、ローカル装
置１０のウェブサーバから最初のウェブページを要求する管理サイト１５としてのウェブ
ブラウザを含むことができる。そのような要求は、ローカル装置のウェブサーバのＩＰア
ドレスに対するハイパーテキスト転送プロトコル（ＨＴＴＰ）要求の形態を成していても
よい。ＩＰアドレスは、ローカル装置１０に対して予め割り当てられていてもよく、ある
いは、ローカル装置１０がネットワーク１５に接続するときに動的に割り当てられてもよ
い。したがって、ウェブブラウザは、ローカル装置１０のＩＰアドレスを予め知っていて
もよく、あるいは、セットアップ手続きの一部としてＩＰアドレスが知らされてもよい。
【００６３】
ローカル装置１０が最初のウェブページの要求を受けると、ローカル装置は、最初のウ
ェブページと、ウェブブラウザにその現在のウェブページを周期的にリロードさせるＪａ
ｖａ（登録商標）アプレットとを送る。あるいは、状態が更新されるべきときにデータを
ウェブブラウザへプッシュするための「プッシュ」技術をサーバにより使用することがで
きる。ウェブページがリロードされる速度は、中継された或いは検出されたデータのタイ
プ及び／又は表示されるウェブページに基づいていてもよい。同様に、速度は、接続が遅
いタイプの場合にリフレッシュ速度を減少させることができるように利用されるネットワ
ーク接続のタイプに基づいていてもよい。幾つかの実施形態において、Ｊａｖａ（登録商
標）アプレットは、最初のウェブページを用いて１回生成することができる。一方、他の
実施形態では、Ｊａｖａ（登録商標）アプレットに各ウェブページを与えることができる
とともに、リフレッシュ速度を、与えられる特定のウェブページに基づかせることができ
る。例えば、試験状態ウェブページよりも少ない頻度でセットアップウェブページをリフ
レッシュすることができる（又は、全くリフレッシュしない）。
【００６４】
いずれにしても、最初のウェブページがウェブブラウザに対して与えられた後、ローカ
ル装置１０のウェブサーバはウェブページのその後の要求を待つ。要求が受けられると、
その要求が、応答ウェブページ中に含まれるべき最後の２つのサンプルのラインシェイプ
幅及び／又は高さなどの動作状態問い合わせに対する応答に関するものであるかどうかが
決定されてもよい。要求が動作状態問い合わせに対する応答に関するものである場合、ウ
ェブページは、情報を示すように修正されてもよい。いずれにしても、例えばユーザ入力
を反映するＣＧＩ要求をウェブブラウザに対して与えることにより、要求が問い合わせの
ためのパラメータを定めるかどうかが決定されてもよい。そうである場合には、ＣＧＩ仕
様に基づいてパラメータが設定されるとともに、要求のＵＲＬに対応するウェブページが
ウェブブラウザへ戻される。問い合わせが終了する場合には、動作が終了されてもよい。
さもなければ、ウェブサーバは、ウェブブラウザからの次の要求を待つ。
【００６５】
幾つかの実施形態において、臨床ＮＭＲ解析器１０は高磁場ＮＭＲ超伝導マグネットを
含み、また、遠隔システムは、超伝導マグネットにより生成される磁場の均一性に関する
データを自動的に得る。均一性データは、解析を受けるバイオサンプルのラインシェイプ
特性に関するデータを含むことができる（均一性の経時的な低下を示すことができる）。
幾つかの実施形態において、ローカルＮＭＲ解析器１０は、選択された動作パラメータの
電子的な履歴ファイルを生成して記憶する。ローカルＮＭＲ解析器１０は、各サンプル試
験結果及び／又は再試験（拒絶）決定の自動承認を検討して生成するように構成すること
ができる。
【００６６】
履歴ファイルは、遠隔システム１５により電子的にアクセス可能となるように構成する
ことができる。幾つかの実施形態において、ローカル解析器１０及び／又は遠隔システム
１５は、プロセス変数を自動的に監視し且つ監視されたプロセス変数の測定値に対応する
データを統計的に解析することにより自動品質管理解析を行なうように構成される。特定
の実施形態において、ローカルシステム１０は、監視されたデータに応じた所定の統計的
変動内にプロセス変数を維持するように動作機器を自動的に調整するべく構成されている
。ローカルシステムは、異常な動作状態が検出されるときに警報を自動的に発するように
構成することができる。他の実施形態において、遠隔システム１５は、ローカルＮＭＲ解
析器サイト１０で異常な状態が検出されるときに自動的に警報を発するように構成される
。ローカル解析器１０は、遠隔システム１５により電子的にアクセス可能な電子的なサー
ビスログ及び／又は電子的なプロセス履歴ログを生成するように構成される。
【００６７】
ローカル解析器１０は、選択された動作パラメータの時間的に関連するデータを所望の
間隔で自動的に検出するとともに、その電子的なメンテナンスファイルを生成するように
構成することができ、また、ローカルＮＭＲ解析器１０は、遠隔システム１５による電子
的な問い合わせのためのそれらの対応するメンテナンスファイルを電子的に記憶するよう
に構成することができる。選択された動作パラメータは、ＮＭＲ信号ラインシェイプ及び
／又は１つ以上の患者サンプルのＮＭＲ信号ラインシェイプのスケーリングを含むことが
できる。メンテナンスファイルは、患者サンプルのＮＭＲ信号が得られたときに測定され
た選択された動作パラメータに関連付けられる対応する患者サンプル識別子を含んでもよ
く、また、時間及び／又は日付スタンプ又はデータを含んでもよい。ローカルＮＭＲ解析
器１０は、処理された各サンプル毎に選択された動作パラメータの電子的なメンテナンス
ファイルを生成するように構成することができる。ローカルＮＭＲ解析器１０は、受け入
れ患者識別子及び／又はサンプル希釈係数に関連するサンプルデータを（少なくとも一時
的に）電子的に記憶することができる。
【００６８】
幾つかの実施形態において、ローカル解析器１０は、１つ以上のバイオサンプルに関し
て解析されるＮＭＲサンプルデータの電子ログを生成することができ、また、ログは遠隔
システム１５によってアクセス可能となるように構成することができる。特定の実施形態
において、遠隔システム１５におけるオペレータ又はサービスプログラムは、技術サポー
トオンサイトをローカル臨床解析器１０に対して送るべき時期を決定する（技術サポート
オンサイトのためのサービスを注文する）。
【００６９】
特定の実施形態において、遠隔システム１５は、ローカル臨床ＮＭＲ解析器１０の選択
された特徴を自動的に制御する。ローカルＮＭＲ解析器１０は、ＮＭＲ解析における報告
フォーマット及び／又はサンプル変数を選択するためにローカルユーザ入力を受け入れ、
それによりサイト／領域により報告フォーマットをカスタマイズすることができるように
するユーザインタフェースを有して構成することができる。各ローカル臨床ＮＭＲ解析器
サイトにある解析器１０によって生成される患者報告にはサイト識別子を有することがで
き、また、報告を電子形式で及び／又は紙形式で生成することができる。
【００７０】
行なわれる試験数の監視を助けるため、遠隔システム１５は、各臨床ＮＭＲ解析器１０
により所望の間隔にわたって解析される患者サンプルの数に関するデータを自動的に得る
ことができる。この監視により、遠隔制御システムは、特定のサイトに対してカスタマイ
ズされた予測上の及び／又は実際の必要性に基づいて消耗品をオーダーすることができる
。
【００７１】
幾つかの実施形態において、各ＮＭＲ解析器１０は、定量測定を行なうために使用され
るＮＭＲ正規化ファクタを参照する所定のコンピュータプログラム機能の電子ライブラリ
を含むことができる。ＮＭＲ解析器１０は、血漿及び／又は血清サンプル中のリポタンパ
ク質のＮＭＲ誘導濃度測定値を得るように構成することができる。幾つかの実施形態にお
いて、ＮＭＲ解析器１０は、血漿及び／又は血清サンプル中のＬＤＬ、ＨＤＬ及び／又は
ＶＬＤＬサブクラス粒子のうちの１又は複数のＮＭＲ誘導濃度測定値を得るように構成す
ることができ、及び／又は、（ａ）リポタンパク質測定値に基づいて患者がＣＨＤを有す
る及び／又は発現するリスクを決定し、及び／又は、（ｂ）患者がＩＩ型糖尿病又は他の
インスリン抵抗性疾患を有する及び／又は発現するリスクを決定するように構成すること
ができる。
【００７２】
特定の実施形態において、各臨床ＮＭＲ解析器１０は、スタートアップ自己診断及び／
又は調節／較正ルーチンを自動的に実行するとともに、これに関する異常データを遠隔制
御システム１５へ中継するように構成することができる。臨床ＮＭＲ解析器１０は、機器
の調整が指摘されているかどうかを監視するため、経時的に、ＮＭＲ信号ラインシェイプ
を監視し及び／又はＮＭＲ信号ラインシェイプの高さ及び／又は幅を決定するように構成
することができる。例えば、臨床ＭＲ解析器１０は高磁場超伝導マグネットを含み、また
、臨床ＮＭＲ解析器は、ＮＭＲ分光磁場を自動的にシム調整して、線幅が所望量を超えて
低下する場合に均一性を高めるように構成することができる。
【００７３】
幾つかの実施形態において、臨床ＮＭＲ解析器１０は、バイオサンプルの陽子ＮＭＲス
ペクトルのＮＭＲラインシェイプの高さ及び／又は幅が所望の範囲から外れるときに当該
ＮＭＲラインシェイプのスケーリングを自動的に調整するように構成することができる。
【００７４】
幾つかの実施形態においては、監視された選択された動作パラメータのうちの１つがＲ
Ｆ励起パルス出力であってもよい。臨床ＮＭＲ解析器１０は、ＲＦ励起パルス出力が所望
の動作範囲外となり及び／又は所定量及び／又はパーセンテージを超えてパルス毎に（及
び／又はサンプル毎に）変化する場合にＲＦ励起パルス出力を自動的に調整（ＲＦ増幅器
を増大又は減少）するように構成することができる。臨床ＮＭＲ解析器１０は、ＲＦパル
スの出力変化が所定量よりも大きいときに得られたＮＭＲ信号データを無視する及び／又
は無効にするように構成することができる。幾つかの実施形態において、大きいＲＦ出力
変化が検出される場合には、エラーを起こしやすいフラグを無視し及び／又はサンプルデ
ータを無効にするように解析器１０を構成することができる。幾つかの実施形態において
は、所望の間隔で解析器１０内に導入される例えばＴＭＡを含有する標準的な溶液などの
制御されたサンプルを使用することにより、ＲＦ出力監視の制御の正確さを高めることが
できる。
【００７５】
ネットワークシステム１８は、ほぼリアルタイムで、少なくとも断続的に、及び／又は
、所望の間隔で、動作中にＮＭＲ解析器１０の動作状態に関連する特定のパラメータを監
視するように構成することができる。システム１８は、非アクティブ期間（ダウンシフト
）中に待機モードに入ってもよいが、寒剤レベルや電子回路過熱などの特定の主要なパラ
メータを監視してもよい。
【００７６】
自動臨床ＮＭＲ解析器
図５は、体外診断（ＩＶＤ）臨床ＮＭＲ解析器１０の一例の概略図である。図示のよう
に、解析器１０は、ＮＭＲ検出器５０と、密閉流路６５と、自動サンプルハンドラ７０と
、オペレーショナルソフトウェア８０ｓを有するコントローラ／プロセッサ８０（ＣＰＵ
として示される）とを含む。用語「ＮＭＲ検出器」は、当業者であれば分かるように、Ｎ
ＭＲスペクトロメータとして既知である場合もある。ＮＭＲ検出器５０は、マグネットボ
ア２０ｂを有するマグネット、一般的には低温冷却された高磁場超伝導マグネット２０と
、フロープローブ３０と、ＲＦパルス発生器４０とを含む。用語「高磁場」マグネットと
は、１テスラよりも大きい、一般的には５テスラよりも大きい、より一般的には約９テス
ラよりも大きいマグネットのことである。約１３テスラよりも大きい磁場は、ある状況で
は、一部のバイオサンプルの一部の解析において望ましくないかもしれない幅広いライン
シェイプを生成する場合がある。フロープローブ３０は、ＲＦパルス発生器４０と通信す
るとともに、ヘルムホルツコイルなどのＲＦ励起／受信回路３０ｃを含む。しかしながら
、当業者であれば分かるように、他の励起／受信回路構成が使用されてもよい。
【００７７】
なお、フローセル６０を使用してバイオサンプルを連続的に流すシステムとして示され
るが、他のサンプルハンドラ７０及びバイオサンプル導入手段を使用することができる。
例えば、バイオサンプルは、それが対応するチューブ又は他のサンプル容器（図示せず）
内に保持されるように処理することができる。幾つかの実施形態において、ＮＭＲ解析器
１０の各モジュール部品は、単一のハウジング又は外装体内に取り付けられるように寸法
付けられて構成されてもよい。
【００７８】
検出器５０の磁場均一性は、ＨＤＯ  ＮＭＲ信号のスペクトル線幅が０．６Ｈｚを下回
るまで約９９．８％Ｄ2Ｏのサンプルに関してシム調整することにより調整できる。Ｄ2Ｏ
測定において使用される９０°ＲＦ励起パルス幅は一般に約６〜７マイクロ秒である。他
のシミング技術を使用することもできる。例えば、磁場は、信号ラインシェイプ及び／又
はその幅あるいは高さに基づいて自動的に調整することができる。当業者に周知であるよ
うに、ＮＭＲ検出器５０は、随意的に、マグネットボア２０ｂ内に保持された傾斜磁場コ
イル４１と通信する傾斜磁場増幅器を含んでもよく、また、マグネットのシム調整を助け
るために傾斜磁場システムが使用されてもよい。
【００７９】
動作中、フロープローブ３０はマグネットボア２０ｂ内に保持される。フロープローブ
３０は、ボア２０ｂ内のフロープローブＲＦ回路３０ｃを磁場Ｂ0の適切に均一な部分の
約＋／−０．５ｃｍ内まで位置付けるように構成されている。また、フロープローブ３０
は、バイオサンプル密閉流路６５の一部を形成するフローセル６０を受けるように構成さ
れている。フローセル６０は、一般に、フロープローブ３０のＲＦ回路３０ｃと位置合わ
せされる大きな保持部６０ｈを含む。フローセル６０は、保持部６０ｈがマグネットボア
２０ｂ内にある所定の位置に保持されるとともに、バイオサンプルを保持部６０ｈへと連
続的に流すように構成されている。この場合、連続的なバイオサンプルは、流れるストリ
ーム中での二次汚染を防ぐために流体（一般に、エアギャップ）によって分離される。サ
ンプルは、一連のサンプルとして導入されてもよいが、より一般的には、同時に１回で導
入（注入）される。バイオサンプルは一般に約１〜５分間にわたって保持部６０ｈ内に保
持され、この間に、陽子ＮＭＲスペクトルが得られてサンプル受け入れ番号又は識別子（
すなわち患者識別子）に電子的に関連付けられる。フローセル６０は、ＮＭＲ検出器５０
の性能を低下させない非磁性体によって形成することができる。一般に、フローセル６０
は、適切なグレードのケイ酸塩（ガラス）材料によって形成されるが、セラミックスや高
分子などを含む他の磁場に適した無孔材料が使用されてもよい。
【００８０】
ユーザ及び／又はシステム１０がマグネットボア２０ｂ内の状態（すなわち、プローブ
の位置や漏れなど）を視覚的に監視できるように、磁気的に適した光学観察スコープ（例
えば光ファイバシステム）が使用されてもよい（図示せず）。観察スコープは、ボアに対
して装着することができ、あるいは、フローセル６０又はフロープローブ３０と一体に形
成することができる。同様に、バイオサンプルであろうと、洗剤であろうと、あるいは、
寒剤であろうと、流体の漏れを自動的に検出するために少なくとも１つの漏れセンサを配
置することもできる。前者の場合、漏れセンサは、流路の寸断によって引き起こされる漏
れを検出するために使用でき、また、後者の場合には、ガス検知器タイプのセンサを使用
することができる。ガスセンサはプローブから離れて位置させることができる。液体（ヘ
リウム及び／又は窒素）のレベルを監視して自動供給命令や使用率の増大の確認（マグネ
ットの不具合を指摘してもよい）などを可能にするために寒剤レベルセンサを使用するこ
ともできる。
【００８１】
図示の実施形態において、フローセル６０は、一端部が廃棄物容器６１と流体連通して
おり、他端部がサンプル吸入部７３と流体連通している。特定の実施形態において、解析
器１０は、流路６０の長さを短くし及び／又は流路の屈曲部が流れを妨げる可能性を減ら
すためにほぼ真直ぐな（すなわち、屈曲部が無い）主要部を有するフローセル６０を使用
して上端から下端までサンプルを流すように構成されている。幾つかの実施形態では、フ
ローセル６０の全体が真直ぐである。特定の実施形態においては、全体の流路６５がその
全長（吸入部から廃棄物容器への排出部までのフローセル６０の上流側及び下流側の部分
を含む）にわたって真直ぐでもよい。他の実施形態では、フローセル６０を流路６５のサ
ンプル吸入部に対して接続するためにエラストマーの、一般的には高分子の管路及び／又
はチューブ（ＴＥＦＬＯＮを含んでもよい）を使用することができ、また、望み通りに相
手側部品に接続するために管路及び／又はチューブが曲げられてもよい。しかしながら、
管路／チューブがマグネットボア２０ｂ内へと延びている場合、流路６５のその部分は、
フローセル６０に関して前述したように真直ぐになるべく構成されていてもよい。
【００８２】
幾つかの実施形態において、フローセル６０は、保持部６０ｈの上流側及び下流側で約
０．５ｍｍ〜約０．８ｍｍの内径を有する。流れ系での詰まりを防止するため、下流側部
分は一般に少なくとも約０．８ｍｍである。保持部６０ｈは、約１．０ｍｍ〜約４．０ｍ
ｍの直径を有してもよい。
【００８３】
バイオサンプルは、適切なサンプル体積に設定され、一般的には、血漿又は血清の場合
、約０．５ｍｌに設定されてもよい。血漿全体に関しては、約５０〜３００マイクロリッ
トルの小さいサンプルサイズ、一般的には約６０〜２００マイクロリットル、より一般的
には約６０〜１００マイクロリットルが望ましいかもしれない。幾つかの実施形態では、
ＮＭＲデータ収集及び関連する解析のためにサンプルを保持部６０ｈへ流すため、サンプ
ル流量が約２〜６ｍｌ／分であってもよい。
【００８４】
更に図５を参照すると、自動サンプルハンドラ７０は、適切なサンプル容器７０ｃ内で
複数のサンプル７０ｓを保持するように構成されるとともに、それぞれの容器７０ｃ内の
サンプル７０ｓを、密閉流路６５内へサンプルを方向付ける吸入部材７２へと与えるよう
に構成されてもよい。サンプルベッド７１は約５０〜１００個のサンプルを容器内に保持
してもよい。幾つかの実施形態において、ベッド７１は、随意的に、冷蔵された或いは冷
却された密閉区画室内に設けられ及び／又は保持されるように構成されてもよい。他の実
施形態においては、従来の小型及び／又は大型のサンプルチューブラックを使用すること
ができる。一般に、吸入部材７２は、サンプルを流路６５内へ吸引するように構成されて
いる。図示のように、吸入部材７２は、所望のサンプル量を容器７０ｃから引き出すピペ
ット及び／又はニードルを含むとともに、フローセル６０と流体連通する管路７３内へと
サンプルを方向付ける（一般的には、注入ポートを通じた注入により）。ピペットは、ト
レイサンプル又はラボオートメーションシステム（ＴＬＡ、ワークセルなど）にアクセス
するために約１８０度回転してもよい。しかしながら、他のサンプル移送手段が使用され
てもよい。他の実施形態では、吸入部材７２が中間管路７３を使用することなくフローセ
ル６０と直接に連通することができる。特定の実施形態において、サンプルは、サンプル
ハンドラトレイ上のソースチューブから直接に吸引されてもよい。サンプルハンドラシス
テム７０は、急速フロークリーニング及びサンプル供給を行なうように構成することがで
きる。特定の実施形態において、ハンドラシステム７０は、希釈及び／又はキャリーオー
バーを減らしつつ、約１分又はそれ未満のサイクル（ＮＭＲデータ取得を除く）で動作す
るように構成することができる。
【００８５】
マルチポートバルブ（注入ポートに取って代わり或いは注入ポートと共に使用されても
よい）は、サンプル間で実行されるフロークリーニングに起因する好ましくないサンプル
希釈を減少させるのに役立つように使用されてもよい。特定の実施形態において、吸入部
材７２は、ニードルの詰まりを防止するために従来の吸い取り紙ではなく強制空気又はガ
ス等の非接触手段を使用して急速に乾燥され得る吸引ニードルを含む。フローセル６０は
、フローセル６０を流路６５に関連するチューブ又は配管に接続するクロマトグラフィコ
ネクタを含んでもよい。
【００８６】
幾つかの実施形態において、解析器１０は、最初のサンプルを注入した直後、次のサン
プルを先取りする前に、注入ポートを吹き飛ばすように吸引力を方向付けることにより、
隣接するサンプル間で液体−空気ギャップを維持するように構成することができる。
【００８７】
サンプル容器７０ｃは、解析のために列状態でロードされて配置され得るベッド７１内
に保持することができる。試験結果に対する電子的な相関を可能にするために、サンプル
７０ｓには患者識別子が電子的に割り当てられる。従来、ベッド７１は、自動的に読み取
られてサンプル束のような電子記録としてコンピュータに入力されるバーコードを含み、
これにより、特定のサンプルにおける試験パラメータの調整が妨げられる。幾つかの実施
形態において、ＮＭＲ解析器システム１０は、各サンプルの識別のポイントが吸引のポイ
ントで自動的に実行されるように構成されている。したがって、光学的な読取器又は他の
適切な読取器は、特定のサンプルが吸引される間にそのサンプルに対して患者識別子を規
定するように構成することができる。いずれにしても、システム制御ソフトウェア８１は
、患者識別子（受け入れ番号としても知られる）及び希釈係数を含むアーカイバル患者デ
ータファイル記録、ＮＭＲ誘導測定値、試験データ、及び時間、使用される場合には「共
通の」ラック識別子、及び、サービス目的、動作目的及び／又は監査目的のために要望通
りに電子的に検索可能な他のプロセス情報を形成するように構成することができる。電子
記録は、（各地域又は国内の中央収集サイトなどの）記憶場所へ中継することができる及
び／又は局所的に記憶することができる。
【００８８】
動作時、患者バイオサンプルの診断臨床報告のためのＮＭＲ誘導定量測定データは、（
ａ）複数の異なる臨床サイトでマグネット及びボアを備えるＮＭＲ分光機器を有するＮＭ
Ｒ解析器へとバイオサンプルを連続的に流す密閉流路内へ対象のバイオサンプルを自動的
に連続して吸引することにより、（ｂ）１つの患者識別子を対応する患者バイオサンプル
に対して自動的に関連付けることにより、（ｃ）及び診断報告のためのバイオサンプルの
ＮＭＲ誘導定量測定値を得ることにより、生成することができる。幾つかの特定の実施形
態において、動作は、（ｄ）遠隔システムとは異なる臨床サイトでＮＭＲ解析器を自動的
に監視することを含んでもよい。
【００８９】
図５を参照すると、システム１０は、機器オートメーション制御ソフトウェア８１、解
析ソフトウェア８２、及び／又は、遠隔通信ソフトウェア８３を含む及び／又はこれらの
ソフトウェアと通信するコンピュータプログラムコード８０ｓをもって構成されるコント
ローラ／プロセッサ８０を含む。制御ソフトウェア８１は、主に、システム１０の自動動
作シーケンス及び監視プロトコルを管理することができ、一方、解析ソフトウェア８２は
、一般に、そのＮＭＲスペクトルを使用してＮＭＲ解析を受けるバイオサンプルの定量測
定を実行する所有権を主張できるソフトウェアを含む。少なくとも解析ソフトウェア８２
に関して、プロセッサ８０は、高速フーリエ変換を行なうことができるデジタル信号プロ
セッサを含んでもよい。
【００９０】
遠隔通信ソフトウェア８３は、ローカル解析器及び遠隔制御システム１０、１５のそれ
ぞれの間で通信を行なう及び／又は容易にするように構成されている。コントローラ／プ
ロセッサ８０は、システムコンポーネント間に所望の自動インタフェースを設けるために
互いに通信する単一のプロセッサ又は複数のプロセッサとして構成されていてもよい。
【００９１】
特定の実施形態においては、ＮＭＲ評価を受けるサンプルの温度を所望の温度に維持す
ることが望ましい場合がある。例えば、血漿及び／又は血清サンプルにおいては、一般に
、サンプルの温度を約４８℃に維持することが望ましい。
【００９２】
特定の実施形態において、システム１０は、解析を受けるサンプルの温度を監視する複
数の空間的に分布された温度センサを流路６５に沿って含む（図示せず）。サンプル温度
は、（ａ）サンプルがマグネットコア２０ｂ内に入る前、（ｂ）ＲＦパルスシーケンスを
開始する前、及び／又は、（ｃ）ＮＭＲデータ収集／信頼性を妨げる態様でＮＭＲライン
シェイプを乱すことなくプローブからの排出時及び排出場所、を含む解析における異なる
時間に決定され得る。温度は、ＮＭＲデータ取得中（例えば少なくとも２〜５秒毎）に監
視することができる。評価中にサンプルを積極的に冷却し及び／又は加熱することにより
、過度な温度勾配を伴うことなく略一定の均一なサンプル温度を維持することができる。
【００９３】
システムは、サンプル中のホットスポットを減少させるために分散した加熱及び／又は
冷却を行なうように構成される冷却及び加熱手段を含むことができる。ヒータの１つのタ
イプは、フローセル６０の外面上にわたって滑動されてもよいキャピラリーヒータである
。ヒータの一例は、Ｖａｒｉａｎ社に対して付与された米国特許第６，７６８，３０４号
に記載されており、その内容はこれを参照することにより本明細書に組み込まれる。フロ
ーセル６０を越えて上側へ延び（サンプルが上端からボア２０ｂ内へと流される場合）且
つ流路長の主要部を越えて上側へ延びる十分な長さを有してもよい長いキャピラリーヒー
タを使用できると考えられる。幾つかの実施形態において、システム１０は、プローブ３
０の上側（上端から下端へ流れる場合）及び／又はフローセル保持部６０ｈの上側にある
比較的大きな熱質量を有する伝導性の高いヒータ（ヒートシンクに類似している）を含み
、それにより、サンプルがプローブ３０へと移動するときにサンプルの過熱の可能性を減
少しつつ分散加熱が向上される。大きな熱質量はマグネットボア２０ｂの外側に配置され
てもよい。
【００９４】
幾つかの実施形態では、温度制御されたガスを循環して或いは強制的に供給してマグネ
ットボア内へ流し、ＮＭＲ解析中にサンプルを所望の温度に維持することができる。強制
空気の温度は、現場で測定されたサンプル温度に応じて比較的迅速に調整することができ
る。プローブ又はスペクトロメータ内の感度の高いエレクトロニクスへと誤って方向付け
られる場合がある水分を減らすため、ガスをマグネットボア２０ｂ内に導入する前にフィ
ルタ処理し及び／又は乾燥させることができる。
【００９５】
一般に、サンプルは、冷却された保管温度から予熱される。自動サンプルハンドラ７０
は、待ち行列状態でサンプルを保持できるとともに、所望の温度範囲（例えば約４５〜４
７．９℃）まで予熱されるサンプルを供給するために注入／入力ポートよりも前にあるス
テージでサンプルを徐々に加熱することができる。あるいは、サンプルは、それがフロー
セル６０内にくるまで加熱されなくてもよい。幾つかの特定の実施形態において、ハンド
ラ７０は、冷蔵された或いは冷却された状態でサンプルを保持するように構成されてもよ
い。両方の加熱技術の組み合わせが使用されてもよい。したがって、システム１０は、サ
ンプルがハンドラ７０上／内を移動する経路及び／又は流路６５に沿って、サンプルの温
度を検出し且つ予測又は規準からの任意の偏りに関してシステム１０が自動的に調整でき
るようにリアルタイムフィードバックを行なう温度センサを含むことができる。
【００９６】
いずれにしても、システム１０は、プロセッサ８０と電子的に通信し且つセンサの状態
に関してセンサから出力される電子データを受け入れて／監視するセンサモジュールを含
むことができる。
【００９７】
流路６５は、データ破損事象が検出されるとき（図示せず）に選択されたサンプルをそ
れがプローブ３０から出た後であって且つ廃棄物容器６１に到達する前にマグネットボア
２０ｂの上側の元の流路６５内へと再び方向付けることができるように流路６５及び／又
はフローセル６０から二股に分かれ且つ流路６５及び／又はフローセル６０内へ二股に分
かれるバルブ付きのフローバイパスチャンネル（図示せず）を有して構成されてもよい。
バイパスチャンネルは、バイパスチャンネルを使用後に自動フラッシングできる溶媒クリ
ーナと流体連通させることができる。他の実施形態において、冒されたサンプルは廃棄物
容器内へ追い出すことができ、また、解析器１０及び／又は遠隔制御システム１５はその
被検者のための再試験通知又は命令を発することができる。
【００９８】
モジュール方式
特定の実施形態では、図６に示されるように、自動臨床ＮＭＲ解析器１０は、自動サン
プルハドラ７０と、ＮＭＲスペクトロメータ又は検出器５０（モジュールＮＭＲプローブ
３０を有する）と、ＮＭＲスペクトロメータのマグネットボア２０ｂ内に存在するフロー
セルプローブ３０を有するフローセル６０を備えたサンプル流路６５とを含むモジュール
アセンブリを有して構成することができる。各モジュールアセンブリ部品は、その相手側
のモジュール部品と共に解除可能に動作することにより修理及び／又は現場交換を容易に
行なえるように構成することができる。また、解析器１０は、異なるモジュールアセンブ
リ間での動作中の交換を可能にするインタフェースソフトウェアを有して構成されている
。フローセル６０は、モジュール方式を目的として、ＮＭＲ検出器５０又はサンプルハン
ドラ７０の一部と見なされてもよい。いずれにせよ、ＮＭＲ検出器モジュール５０及びサ
ンプルハンドラモジュール７０が協働して大容量スループットでバイオサンプルを自動的
に連続して解析できるように、ＮＭＲ解析器１０は、自動サンプルハンドラ７０とＮＭＲ
検出器５０との間に適切なインタフェース（ソフトウェア及び／又はハードウェア）を含
む。
【００９９】
一般に、ＮＭＲ解析器１０は、２４時間当たり少なくとも約４００個、より一般的には
少なくとも約６００個のサンプルを診断によって解析することができる。モジュールシス
テム１０は、ＮＭＲサポート機能における訓練を殆どしていないスタッフにより実験室環
境内で動作できるように構成することができる。また、システム１０は、従来のＮＭＲ検
出器よりも少ないメンテナンス及び不稼動時間をもって動作してもよく、また、簡略化さ
れたユーザインタフェースを有することができる。
【０１００】
特定の実施形態において、ＮＭＲ検出器５０は、フローセルの漏れなどに起因するプロ
ーブ３０の故障又は汚染の確認時に現場において比較的短い時間でモジュール形態で交換
して較正できるフロープローブ３０を含むことができる。
【０１０１】
システム１０は、取り外されるフロープローブ３０の特定の動作値を記憶するように構
成することができ、また、それらの動作値を予め較正して、新しい又は交換したフロープ
ローブ３０のための規準を定めることができる。特定の実施形態において、フロープロー
ブ３０は、（設置時に及び／又は所望の間隔で自動的に入力される）特定の動作パラメー
タ値を記憶し且つ交換したフロープローブ３０においても使用できるメモリカード又はチ
ップを含むことができる。他の実施形態では、コンデンサ及び／又は他の調節可能な回路
部品を、ＮＭＲ解析器１０及び／又は制御システム１５により実行される自動調整ルーチ
ンによりプログラム調整することができる。
【０１０２】
フロープローブ３０は、外部からのアクセスを容易にするためにフロープローブの下側
（フープローブが下側からボア内に挿入される場合）又は上側（フロープローブがマグネ
ットボアの上端から挿入される場合）に同調コンデンサが装着されるように構成されても
よい。フロープローブ３０は、永久的（半田タイプ）接続を使用することなくマグネット
に対して取り外し可能に装着されるように構成された略硬質な部材であってもよい。
【０１０３】
図６はモジュール解析器１０の１つの実施形態を示す。この実施形態において、サンプ
ルハンドラアセンブリ７０は、自動駆動手段を有するステージング又は待機サンプルハン
ドラアセンブリを備える上流側部分７０ｕと、サンプル吸入部材（例えば注射器）を含む
下流側部分７０ｄとを含む。各部分７０ｕ，７０ｄは、機器オートメーション制御モジュ
ール８１と通信する対応するソフトウェアインタフェース７０Ｉ1，７０Ｉ2を有すること
ができる。また、随意的に、それぞれのインタフェース７０Ｉ1，７０Ｉ2が互いに通信し
てもよい。また、ＮＭＲ検出器５０は、オートメーション制御モジュール８１と通信する
ソフトウェアインタフェース５０Ｉを有する。機器オートメーション制御モジュール８１
は、コンピュータインタフェース及び／又はＮＭＲ検出器５０のネットワーク接続回路／
基板５０Ｂ（図７）、モニタ及び／又は制御センサ、検出器、及び／又は、アラームと接
続するとともに、エラー又は過度のプロセスパラメータ変動が検出されるときに特定の作
用及び／又は機能が行なわれるようにし、遠隔ステーション１５（図４）への遠隔アクセ
スを直接に及び／又は遠隔通信モジュール８３を介して行ない、自動始動及び自動（デイ
リー）プロセス制御監視をサポートするように構成することができる。
【０１０４】
図６に示されるように、機器オートメーションモジュール８１は、随意的に、遠隔通信
モジュール８３及びＬＩＳ（「ラボラトリ情報システム」）インタフェース８４と通信を
行なう。ＬＩＳインタフェース８４は、ＬＩＳシステム８６と通信するとともに、特定の
動作機能及び／又は試験報告パラメータの選択へのローカルユーザ入力を受け入れるユー
ザインタフェースモジュール８５と通信する。ＬＩＳインタフェース８４は、他の機器又
はラボプログラムと通信する共通のインタフェースであってもよく、これにより、ローカ
ルユーザが臨床検査室で使用できる単一の共通インタフェースが可能となる。ＬＩＳイン
タフェース８４は、試験定量解析又は評価プログラムコード（メーカ独自のものであって
もよく及び／又は行なわれる解析の各タイプに対してカスタマイズされてもよい）を含む
解析ソフトウェアモジュール８２と通信することができる。データ（未加工データ及び／
又は報告形式のもの）は検査室のＬＩＳへ送信することができる。破線の接続で示される
ように、解析ソフトウェアモジュール８２は、随意的に、計測オートメーションモジュー
ル８１及び／又は遠隔通信モジュール８３と直接に通信してもよい。
【０１０５】
用語「モジュール」とは、特定の動作機能、通信機能及び／又は監視機能を行なう及び
／又は管理するようになっているプログラムコードのことである。用語「モジュール」は
、モジュールプログラムコードが１つの特定のプロセッサ又は通信する複数のプロセッサ
内の分散コードであってもよいため、プログラムコードをコードのバンドルパッケージ又
は連続部分に限定することを意味していない。したがって、モジュールは、それぞれの単
一プロセッサ上のスタンドアロン型モジュールであってもよく、あるいは、１又は複数の
プロセッサ上の他のプログラムモジュールにプラグ接続するアーキテクチャ／階層を有し
て構成されていてもよい。また、選択されたモジュール又は図面に示された各モジュール
は、共通のコード又は機能を他のモジュールと共有してもよい。
【０１０６】
図７は自動臨床ＮＭＲ解析器１０の他の実施形態を示す。図示のように、ＮＭＲ検出器
５０は、インタフェース５０Ｉを有するＮＭＲオペレーショナルソフトウェアモジュール
５０Ｓを含む。ＮＭＲソフトウェアモジュール５０Ｓは遠隔アクセス／通信モジュール８
３と通信を行なう。遠隔アクセス／通信モジュール８３はユーザインタフェース８５と通
信してもよい。図示の実施形態において、システム１０は、共通のルーチン又は値を各装
置／コンポーネント内で別個にコード化する必要がないように複数のインタフェースコン
ポーネントによりアクセスできるＮＭＲ正規化ファクタなどの共通のパラメータ又はコン
ピュータプログラムルーチンを記憶する所定のコンピュータプログラム機能の電子ライブ
ラリ８２Ｌを含む。図示のように、サンプルハンドラインタフェース７０Ｉ、ユーザイン
タフェース８５、ＮＭＲ検出器５０は、共通のライブラリ（「ｄｌｌ」で示される）８２
Ｌ（図示のようにＮＭＲ検出器に対して直接に及び／又は随意的にＮＭＲソフトウェアモ
ジュール５０Ｓを介して）にアクセスできる。
【０１０７】
正規化ファクタは、異なるＮＭＲ解析器の測定を標準化するために使用される。異なる
ＮＭＲプローブは、当該プローブの「Ｑ」ファクタに基づいて異なる（典型的な機器の特
定の）感度を有する。Ｑは、共振回路の周波数を半値幅で割ったものとして定義される。
例えばトリメチル酢酸（ＴＭＡ）などの標準的なサンプルを異なるＮＭＲマシン上で異な
るプローブを用いて流すことができ、また、ＣＨ3陽子の積分を、それを１つの所定の値
に標準化するために測定することができる。所定の（固定された）値とその当時の状態下
での積分との間の比率は、「正規化ファクタ」と称され、また、これは、任意の未加工の
ＮＭＲ強度に正規化ファクタを掛け合わせることにより異なるＮＭＲ解析器を標準化する
ために使用できる。同じ概念を拡張すると、同じ標準サンプルを流して同様の方法で毎日
の正規化ファクタを計算することにより、特定のＮＭＲ解析器の同じプローブにおける毎
日毎日の比較的小さな感度差を調整できる。そのため、各プローブにおける各ＮＭＲ解析
器毎に原位置でＮＭＲ正規化ファクタを計算でき、また、幾つかの実施形態では、各ＮＭ
Ｒ解析器毎に所望の間隔でＮＭＲ正規化ファクタを調整できる（例えば、特定数のサンプ
ル後、始動時、選択されたローカル動作状態の変化の検出時）。
【０１０８】
図８Ａは、ＮＭＲ解析器１０の典型的な構造の更に他の実施形態を示す。この実施形態
において、システム調整ソフトウェア１８０は、解析ソフトウェア８２、ＬＩＳインタフ
ェース８４、ユーザインタフェース８５、ＮＭＲ制御ソフトウェア５０Ｓ、サンプルハン
ドラ制御／インタフェースソフトウェア７０Ｉ（図６に示されるように、上流側及び下流
側インタフェース７０Ｉ2，７０Ｉ1の両方をそれぞれ含むことができる）と通信を行なう
。この実施形態において、ハードウェアコンポーネントはインタフェースソフトウェアに
より制御される。ソフトウェアは、アプリケーションプログラミングインタフェース（「
ＡＰＩ」）を実施する機能呼び出しの収集を顕在化させることにより機能を与えることが
できる。機能呼び出しは中間レベル及び高レベルコマンドを含むことができる。例えば、
サンプルハンドラ７０において、「吸引せよ」又は「安全な移動高さまで移動せよ」は中
間レベルコマンドである。高レベルコマンドは、一般に、１つの高レベルコマンドにより
包含される複数の中間レベルコマンドを含む。例えば、「サンプルを注入せよ（ｘ）」の
高レベルコマンドは、この機能を達成するために、安全な移動高さまで移動するための要
件、サンプル（ｘ）上にわたる位置、下方への移動、サンプル（ｘ）の吸引などの複数の
中間レベルコマンドが実行されることを意味している。特定のＮＭＲ検出器機能において
使用されてもよいＡＰＩコマンドの例としては、以下が挙げられるが、これらに限定され
ない。
ＡｃｑｕｉｒｅＤａｔａ（［ＩＮ］ａｃｑｕｉｓｉｔｉｏｎ  ｐａｒａｍｅｔｅｒｓ，
［ＯＵＴ］ｆｉｄ  ｄａｔａ）このコマンドは、所望のＮＭＲ実験を規定するパラメータ
セットを与える。ＮＭＲは、実験を行なうとともに、取得されたデータ（おそらく、ｆｉ
ｄ）を呼び出しソフトウェアへ戻す。
ＡｐｐｌｙＰｈａｓｅ（［ＩＮ］ｆｔ  ｄａｔａ，［ＩＮ］ｐｈａｓｅ，［ＯＵＴ］ｆ
ｔ  ｄａｔａ）
ＡｕｔｏＰｈａｓｅ（［ＩＮ］ｆｔ  ｄａｔａ，［ＯＵＴ］ｆｔ  ｄａｔａ，［ＯＵＴ
］ｐｈａｓｅ）
Ｃａｌｉｂｒａｔｅ９０Ｐｕｌｓｅ（［ＩＮ］ｓｔａｒｔｉｎｇ  ａｃｑｕｉｓｉｔｉ
ｏｎ  ｐａｒａｍｅｔｅｒｓ，［ＯＵＴ］ｅｎｄｉｎｇ  ａｃｑｕｉｓｉｔｉｏｎ  ｐａ
ｒａｍｅｔｅｒｓ）
ＣａｌｉｂｒａｔｅＴｅｍｐｅｒａｔｕｒｅＣｏｎｔｒｏｌｌｅｒ（）
ＣｅｎｔｅｒＦｉｅｌｄ（［ＯＵＴ］ｆｉｅｌｄ  ｃｅｎｔｅｒ  ｐｏｓｉｔｉｏｎ）
ＣｏｍｐｕｔｅｒＦｔ（［ＩＮ］ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ  ｐａｒａｍｅｔｅｒ，［ＩＮ
］ｆｉｄ  ｄａｔａ，［ＯＵＴ］ｆｔ  ｄａｔａ）
ＧｒａｄｉｅｎｔＳｈｉｍ（［ＩＮ］ｓｈｉｍ  ｍａｐ，［ＯＵＴ］ｓｈｉｍ  ｖａｌ
ｕｅｓ）
ＰｈａｓｅＬｏｃｋＳｉｇｎａｌ（［ＯＵＴ］ｐｈａｓｅ）
ＳｅｔＰｈａｓｅ（［ＩＮ］ｐｈａｓｅ）
ＳｅｔＴｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ（［ＩＮ］ｔａｒｇｅｔ  ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ）
ＴｕｎｅＰｒｏｂｅ（［ＩＮ］ｃｈａｎｎｅｌ，［ＯＵＴ］ｆｒｅｑｕｅｎｃｙ，［Ｏ
ＵＴ］ｍａｔｃｈ  ｖａｌｕｅ）
ＴｕｎｅＴｅｍｐｅｒａｔｕｒｅＣｏｎｔｒｏｌｌｅｒ（）
【０１０９】
図８Ｂは、ＮＭＲ解析器１０において使用できる制御及び／又は通信アーキテクチャの
更に他の概略図である。前述したように、機器オートメーションモジュール６０７は、Ｎ
ＭＲ検出器５０、サンプルハンドラ７０、及びサンプル吸入部材７２（幾つかの実施形態
では、注射器であってもよい）と通信を行なうことができる。サンプル吸入部材７２は、
サンプルハンドラインタフェース６０４を機器モジュール６０７と共有してもよく及び／
又は図示のように機器モジュール６０７とのそれ自体の直接のインタフェース６０５を有
する代わりにサンプルハンドラ７０によって制御されてもよい。幾つかの実施形態におい
て、サンプル吸入部材７２は、前述したようにサンプルを流路６５内へ吸引するように構
成することができる。他の実施形態において、サンプル吸入部材７２は、容器内に保持さ
れたサンプルをＮＭＲ検出器５０内へ移動させるように構成することができる。いずれに
しても、図示のように、サンプルハンドラ７０及びＮＭＲ検出器５０のそれぞれは、イン
タフェース６０４、６０６をそれぞれ有する。
【０１１０】
機器オートメーションモジュール６０７は、データ取得品質管理モジュール６０８、Ｌ
ＩＳインタフェース６１０、機器ユーザインタフェース６１７、ＮＭＲ解析器（「ＮＭＲ
Ａ」）データベース６１１、及びＮＭＲＡファイルベース６１２と通信を行なうことがで
きる。また、システム１０は、ＮＭＲプラットフォームを使用する異なる診断試験オプシ
ョンの選択を可能にする試験オートメーションモジュール６１３を含むことができる。試
験Ｂモジュール及び試験Ｃモジュール６１５、６１６はそれぞれ、プラグインモジュール
として展開できる別個のモジュールとして構成することができる。試験オートメーション
モジュール６１３は、ＬＩＳインタフェース６１０及び機器ユーザインタフェース６１７
と通信できるとともに、計測オートメーションモジュール６０７と少なくとも間接的に通
信できる。
【０１１１】
自己診断／較正
図９は、自動自己診断、較正、及び／又は、「本当の」患者又は他の目標サンプルの評
価を許可する又は可能にする前にＮＭＲ解析器１０が臨床データを出力できる状態にする
のを助けることができる同調始動手続きの一部として実行できる典型的な動作（ブロック
２０１−２３０）のフローチャートである。始動手続きは、オペレータのサインイン又は
開始時に自動発効してもよい。また、始動手続きは、特定数のサンプルが処理された後及
び／又はプロセスが絶対又は相対プロセス限界から外れているように見えるときに所望の
間隔で実行するように構成されてもよい。
【０１１２】
図１０は、検出器５０を含むＮＭＲ解析器１０を通じて品質管理サンプルを流すための
自動手続きの一部として実行できる典型的な動作（ブロック３０１−３２７）のフローチ
ャートである。前述したように、動作は、始動時に及び／又は他の所望の間隔で実行でき
る。用語「品質管理走査」とは、所望時に解析器１０の動作状態／条件及び／又はその環
境を評価して解析器１０の動作状態又は条件及び／又はその環境を評価するために制御基
準検体及び／又はバイオサンプルに関して成される走査を言う。基準検体は、ＮＭＲ信号
中に基準ピークを生成するように構成されている。基準検体は、複数の異なる構成薬物の
較正溶液中に与えることができる。幾つかの実施形態において、基準検体はトリメチル酢
酸（「ＴＭＡ」）である。特定の実施形態において、ＴＭＡは、ＫＣｌ、ＣａＣｌ2、Ｎ
ａ2ＥＤＴＡ及びＤ2Ｏを含む溶液中にある。しかしながら、基準検体は、ＮＭＲ信号中に
基準ピークを生成できる任意の適当な検体であってもよい。幾つかの実施形態において、
基準検体は、質を平らにするため及び／又はＮＭＲスペクトル中の他のピークの位置を特
定するための基準として使用できる比較的はっきりとしたピークを生成できる分子を含む
ことができる。一般に、基準検体は、定量的ではなく定性的に使用されるが、必要に応じ
て定量的に使用されてもよい。
【０１１３】
図１１は、「通常」動作及び／又はＮＭＲ解析器１０を作動させる自動手続きのための
アクティブ解析実行モードの一部として実行できる典型的な動作（ブロック５０１−５２
６）のフローチャートである。
【０１１４】
特定の実施形態では、図９〜図１１のうちの任意の図又は各図からの特定のブロック、
ブロック群、及び／又は、ブロックの組み合わせを使用できる。
【０１１５】
図１２は、本発明の実施形態に係るシステム、方法、コンピュータプログラムプロダク
トを示すデータ処理システムの典型的な実施形態のブロック図である。プロセッサ４１０
はアドレス／データバス４４８を介してメモリ４１４と通信する。プロセッサ４１０は、
任意の市販のマイクロプロセッサ又はカスタムプロセッサであってもよい。メモリ４１４
は、データ処理システム４０５の機能を実施するために使用されるソフトウェア及びデー
タを含むメモリ装置の任意の階層全体を表わしている。メモリ４１４としては、以下のタ
イプの装置、すなわち、キャッシュ、ＲＯＭ、ＰＲＯＭ、ＥＰＲＯＭ、ＥＥＰＲＯＭ、フ
ラッシュメモリ、ＳＲＡＭ、及びＤＲＡＭを挙げることができるが、これらに限定されな
い。
【０１１６】
図１２に示されるように、メモリ４１４は、データ処理システム４０５で使用されるソ
フトウェア及びデータの幾つかのカテゴリー、すなわち、オペレーティングシステム４５
２、アプリケーションプログラム４５４、入力／出力（Ｉ／Ｏ）デバイスドライバ４５８
、自己調整較正、処理制御又は遠隔通信などの能力を与えてもよいオートメーションモジ
ュール４５０、データ４５６を含んでもよい。
【０１１７】
データ４５６は、データ又は信号取得システム４２０から得られてもよいＮＭＲ信号（
成分及び／又は複合スペクトルラインシェイプ）データ４６２を含んでもよい。データは
、値、漏れセンサ、温度センサ、圧力センサ、ＲＦ出力センサなどの対象の他の動作パラ
メータ又はプロセスパラメータ、連続する不規則なＮＭＲ信号走査の数、サービス履歴、
メンテナンスファイル、サンプル履歴ファイル等を含むことができる。当業者であれば分
かるように、オペレーティングシステム４５２は、データ処理システムと共に使用するの
に適した任意のオペレーティングシステム、例えばニューヨーク州アーモンク市にあるＩ
ｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｂｕｓｉｎｅｓｓ  Ｍａｃｈｉｎｅｓ社のＯＳ／２、ＡＩＸ
又はＯＳ／３９０、マイクロソフト社のＷｉｎｄｏｗｓ（登録商標）  ＣＥ、Ｗｉｎｄｏ
ｗｓ（登録商標）  ＮＴ、Ｗｉｎｄｏｗｓ（登録商標）  ９５、Ｗｉｎｄｏｗｓ（登録商
標）  ９８、Ｗｉｎｄｏｗｓ（登録商標）  ２０００又はＷｉｎｄｏｗｓ（登録商標）  
ＸＰ、パームソース社のＲｅｄｍｏｎｄ、ＷＡ、Ｐａｌｍ  ＯＳ、アップルコンピュータ
社のＳｕｎｎｙｖａｌｅ、ＣＡ、Ｍａｃ  ＯＳ、ＵＮＩＸ（登録商標）、ＦｒｅｅＢＳＤ
、又はＬｉｎｕｘ、例えば組み込みデータ処理システムのための独自仕様のオペレーティ
ングシステム又は専用のオペレーティングシステムであってもよい。
【０１１８】
Ｉ／Ｏデバイスドライバ４５８は、一般に、Ｉ／Ｏデータポート、データ記憶装置４５
６、特定のメモリ４１４コンポーネント及び／又はデータ取得システム４２０などのデバ
イスと通信するためにアプリケーションプログラム４５４によりオペレーティングシステ
ム４５２を介してアクセスされるソフトウェアルーチンを含む。アプリケーションプログ
ラム４５４は、データ処理システム４０５の様々な特徴を実施し且つ好ましくは本発明の
実施形態に係る動作をサポートする少なくとも１つのアプリケーションを含むプログラム
の例示である。最後に、データ４５４は、アプリケーションプログラム４５４、オペレー
ティングシステム４５２、Ｉ／Ｏデバイスドライバ４５８、及びメモリ４１４内に存在し
ていてもよい他のソフトウェアプログラムによって使用される静的及び動的なデータを表
わしている。
【０１１９】
例えば図１２のアプリケーションプログラムであるオートメーションモジュール４５０
に関して本発明を説明してきたが、当業者であれば分かるように、本発明の教示内容の利
益を依然として享受しつつ、他の構成が利用されてもよい。例えば、オートメーションモ
ジュール４５０は、オペレーティングシステム４５２、Ｉ／Ｏデバイスドライバ４５８、
又は、データ処理システム４０５の他のそのような論理部分に組み込まれていてもよい。
したがって、本発明は、図１２の構成に限定されるものと解釈されるべきではなく、本明
細書で説明した動作を実行できる任意の構成を網羅するものである。
【０１２０】
特定の実施形態において、オートメーションモジュール４５０は、遠隔制御システム（
ローカル又はオフサイト）と通信するためのコンピュータプログラムコードを含んでもよ
い。また、オートメーションモジュール４５０は、自動マルチパラメータプロセス監視及
び自己修正／調整、患者サンプル（時間／日付データを含む）、選択可能な試験フォーマ
ット及び選択可能な試験解析に関連付けられてもよい動作状態の記録、データ可変性及び
／又はサービス履歴の記録、（所望の間隔にわたって解析されてもよい）処理される患者
サンプル及び遠隔問い合わせ、診断、前述した他のデータのためのアーカイブされたプロ
セスパラメータ情報の数の記録を行なうプログラムコードを含むこともできる。
【０１２１】
特定の実施形態において、ＮＭＲ解析器１０は、選択された動作変数のための複数の構
成要素を電子的に監視し（単独で及び／又は遠隔制御システム１５と協働して）且つ特定
のバイオサンプルにおいて望ましい試験にしたがって異なる試験方法を実行して装置の自
動機能を自動的に容易にするように構成することができ、これにより、ＮＭＲ解析器１０
は、通常の動作中に過度な量の手動入力及び／又はオンサイトサービスサポートを要する
ことなく動作する。構成要素及び変数の例は、前述して図面に示したが、例えば、以下の
うちの１つ又は複数を含むことができる。
【０１２２】
選択された構成要素の測定値を電子的に監視するとともに、動作出力／入力を調整して
構成要素が所望の範囲内で作用するようにする。選択された電子部品を電子的に且つ自動
的に較正する。始動時に又は他の所望の間隔で自動化された較正ルーチンを実行する。フ
ローセルプローブを電子的に調整する。サンプル成分（サンプル溶媒であってもよい）の
共振を対象のＲＦウインドウ内に電子的に中心付ける（すなわち、磁場を取得ウインドウ
内に中心付ける）。ロック出力及びロック位相を電子的に調整する。マグネットを所望レ
ベルの均一性に電子的にシム調整する。フローセルプローブの温度を調整する。バイオサ
ンプルの温度を調整する。マグネットボア内のバイオサンプルを励起するために使用され
るＲＦ励起パルスのパルス幅を電子的に較正する。正規化ファクタを電子的に（プログラ
ムにより）決定して機器固有の感度を原位置で調整する。原位置で（例えば吸引点で）バ
イオサンプルを患者識別子に電子的に関連付ける。ＮＭＲ臨床試験データをバイオサンプ
ルから電子的に得るとともに、試験データを患者に対して電子的に関連付ける。バイオサ
ンプルのＮＭＲスペクトルを得る前にバイオサンプルへの試薬の導入を電子的に制御する
。ＮＭＲスペクトルを得る前に、選択された較正材料のバイオサンプルへの導入を電子的
に制御する。バイオサンプルを所望の温度範囲に調整する。適切なＮＭＲ試験を使用して
バイオサンプルのＮＭＲスペクトルを得る。臨床診断解析のためにバオサンプルのＮＭＲ
スペクトルを得るのとは別個に、バイオサンプル及び／又は制御検証サンプルのＮＭＲス
ペクトルを得て、試験条件を検証する。試験条件が規定の許容限界から外れているときに
、バイオサンプルにおけるＮＭＲスペクトルを電子的に無効にし、取得せず、フラグ立て
し或いは切り捨てる。バイオサンプルがマグネットボア内の試験場所へ適切に供給される
かどうかを電子的に検証する（例えば、バイオサンプルが静止していることを確認し、又
は、バイオサンプルが「無限サンプル」を構成し、それにより境界効果が存在しなくなる
か或いは減少するようにサンプルが検出領域を超えて延びているかどうかを確認する）。
供給されたバイオサンプルがＮＭＲプローブフローセル内にある時に気泡を有するかどう
かを電子的に決定する。バイオサンプルがフローセル内にある時にバイオサンプルの温度
を電子的に決定する（また、バイオサンプルの温度が許容限界から外れている場合に原位
置でバイオサンプルの温度を自動的に調整することを含んでもよい）。水信号の抑制が所
望の動作範囲内にあるかどうかを電子的に決定する（動作範囲内にない場合には、パラメ
ータを電子的に調整して、水抑制が所望の範囲内になるように調整する）。解析下のバイ
オサンプルに対してどのタイプの診断試験を実行すべきかを電子的に決定する。バイオサ
ンプル及び／又はその特性に基づいて実験プロトコルパラメータを電子的に調整する。リ
ポタンパク質粒径及び血漿及び／又は血清サンプルの濃度のＮＭＲ誘導測定値を電子的に
得る。ＮＭＲ誘導リポタンパク質測定値に基づいて患者がＣＨＤ及び／又はＩＩ型糖尿病
を有する及び／又は発現するリスクを電子的に決定する。バイオサンプルのＮＭＲ誘導診
断データ測定値を電子的に決定するとともに、データの電子的な患者報告を生成する。Ｎ
ＭＲスペクトルを電子的に得て、選択された種又は構成要素、亜種、検体、干渉材料、汚
染物質及び／又は毒素の存在又は非存在を定性的に決定する。ＮＭＲスペクトルを電子的
に得て、選択された種又は構成要素、亜種、検体、干渉材料、汚染物質及び／又は毒素の
存在又は非存在を定量的に決定する。
【０１２３】
以上は、本発明の例示であり、本発明を限定するものと解釈されるべきではない。本発
明の幾つかの典型的な実施形態について説明してきたが、当業者であれば容易に分かるよ
うに、本発明の新規な教示内容及び利点から実質的に逸脱することなく、典型的な実施形
態においては多くの変更が可能である。したがって、そのような変更の全ては、請求項に
規定される本発明の範囲内に含まれるものである。請求項中、ミーンズプラスファンクシ
ョン項は、それが使用される場合には、記載された機能を果たすように本明細書で説明し
た構造を網羅するとともに、構造的等価物だけでなく等価な構造も網羅するものである。
したがって、言うまでもなく、先の説明は、本発明の例示であり、開示された特定の実施
形態に限定されるものと解釈されるべきではなく、また、開示の実施形態に対する変更及
び他の実施形態は添付の請求項の範囲内に含まれるものである。本発明は以下の請求項に
よって規定され、また、その場合、請求項の等価物も本発明の中に含まれる。
【図１】
0005395132.tif 000003
【図２】
0005395132.tif 000004
【図３Ａ】
0005395132.tif 000005
【図３Ｂ】
0005395132.tif 000006
【図３Ｃ】
0005395132.tif 000007
【図４】
0005395132.tif 000008
【図５】
0005395132.tif 000009
【図６】
0005395132.tif 000010
【図７】
0005395132.tif 000011
【図８Ａ】
0005395132.tif 000012
【図８Ｂ】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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