(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物またはその塩：
【化１】
0005395668.tif 000099
（式中、
Ａ、ＢおよびＤは独立して＝Ｃ−または＝Ｎ−を表し；
Ｒ1は１以上の分子内カルボキシエステラーゼ酵素によりカルボン酸基に加水分解され得る式−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ9：
[式中、Ｒ9は、Ｒ20Ｒ21Ｒ22Ｃ−｛ここで、
（ｉ）Ｒ20は水素、または（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル−（Ｚ1）a−[（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル]b−または（Ｃ2〜Ｃ3）アルケニル−（Ｚ1）a−[（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル]b−（ここで、ａおよびｂは独立して０または１であり、Ｚ1は−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲc−（ここで、Ｒcは水素または（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルである）である）であり；Ｒ21およびＲ22は、独立して水素または（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル−であるか、
（ii）Ｒ20はＲ12Ｒ13Ｎ−（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル−（ここで、Ｒ12は水素または（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルであり、Ｒ13は水素または（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルであるか；またはＲ12およびＲ13はそれらが結合している窒素と一緒になって、５もしくは６の環原子の単環式複素環または８〜１０の環原子の２環式複素環系を形成し、ここで、単環式または２環式複素環は１〜４の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルで置換されていてもよい）であり、Ｒ21およびＲ22は独立して水素または（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル−であるか；あるいは、
（iii）Ｒ20およびＲ21はそれらが結合している炭素と一緒になって、３〜７の環原子の単環式炭素環または８〜１０の環原子の２環式炭素環系を形成し、ここで、単環式または２環式炭素環は１〜４の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルで置換されていてもよく、Ｒ22は水素である｝である］のエステル基であり；
Ｒ2は、ベンジル、フェニル、シクロヘキシルメチル、シクロヘキシル、ピリジン−３−イルメチル、ｔｅｒｔ−ブトキシメチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、１−ベンジルチオ−１−メチルエチル、１−メチルチオ−１−メチルエチル、１−メルカプト−１−メチルエチル、フェニルエチル、−ＣＨ2Ｓ（ｔ−Ｂｕ）または−ＣＨ（ＣＨ3）2であり；
Ｙは、結合手、−Ｓ（＝Ｏ）2−、−Ｃ（＝Ｓ）−ＮＲ3−、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＲ3−または−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＲ3−（ここで、Ｒ3は水素または（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルである）であり；
Ｌ1は式−（Ａｌｋ1）m（Ｑ）n（Ａｌｋ2）p−の２価の基
[ここで、ｍ、ｎおよびｐは独立して０または１であり、
Ｑは、
（ｉ）５〜１３員環の、２価の単環式もしくは２環式の炭素環式基または複素環式基（ここで、炭素環式基もしくは複素環式基は１〜４の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルで置換されていてもよい）であるか、あるいは
（ii）ｍおよびｐが共に０である場合、式−Ｘ2−Ｑ1−または−Ｑ1−Ｘ2−の２価の基｛ここで、Ｘ2は−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲA−（ここで、ＲAは水素もしくは（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルである）であり、Ｑ1は５〜１３員環の、２価の単環式もしくは２環式の炭素環式基または複素環式基（ここで、炭素環式基もしくは複素環式基は１〜４の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルで置換されていてもよい）である｝であり、
Ａｌｋ1およびＡｌｋ2は、独立して、１〜４の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルで置換されていてもよい、２価の（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル基、または直鎖状もしくは分枝鎖状の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキレン、（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニレンもしくは（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニレン基を表し、これらの基はエーテル（−Ｏ−）、チオエーテル（−Ｓ−）もしくはアミノ結合（−ＮＲA−）（ここで、ＲAは水素または（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルである）を任意に含んでいてもよいか、あるいは末端としていてもよい]であり；
Ｘ1は、結合手；−Ｃ（＝Ｏ）−；または−Ｓ（＝Ｏ）2−；−ＮＲ4Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ4−、−ＮＲ4Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ5−、−ＮＲ4Ｓ（＝Ｏ）2−もしくは−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＲ4−（ここで、Ｒ4およびＲ5は、独立して水素または（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルである）を表し；
ｚは０または１である；
ただし、基Ｒ1ＣＨ（Ｒ2）ＮＨ−の窒素は、カルボニル（−Ｃ（＝Ｏ）−）に直接結合しない）。
【請求項２】
Ａ、ＢおよびＤの1つが＝Ｎ−であり、その他がそれぞれ＝Ｃ−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
基ＨＯＮＨＣ（＝Ｏ）−ＣＨ2ＣＨ2−が、基Ｒ1Ｒ2ＣＨＮＨＹＬ1Ｘ1［ＣＨ2］z−に対してメタ−またはパラ−位で、Ａ、ＢおよびＤを含む環に結合している、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
基Ｒ1Ｒ2ＣＨＮＨＹＬ1Ｘ1［ＣＨ2］z−においてＹが結合手である、請求項１〜３のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項５】
基Ｒ1Ｒ2ＣＨＮＨＹＬ1Ｘ1［ＣＨ2］z−においてＸ1が結合手である、請求項１〜４のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項６】
基−ＹＬ1Ｘ1［ＣＨ2］z−が−ＣＨ2−である、請求項１〜３のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ9が、メチル、エチル、ｎ−もしくはイソプロピル、ｎ−、ｓｅｃ−もしくはｔｅｒｔ−ブチル、シクロヘキシル、アリルまたはメトキシエチルである、請求項１〜６のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ9がシクロペンチルである、請求項１〜６のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ2が、フェニル、ベンジル、フェニルエチル、ｔｅｒｔ−ブトキシメチルまたはイソブチルである、請求項１〜８のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ2が、−ＣＨ（ＣＨ3）2、シクロヘキシル、−ＣＨ2Ｏ（ｔ−Ｂｕ）、−ＣＨ2Ｓ（ｔ−Ｂｕ）またはフェニルである、請求項１〜８のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項１１】
化合物が、式（ＩＢ）：
【化２】
0005395668.tif 000100
（式中、Ｒ1およびＲ2は、請求項１または７〜１０のいずれか１つで定義されたとおりである）
を有する、請求項１または７〜１０のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項１２】
シクロペンチル  （２Ｓ）−シクロヘキシル（｛４−［３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロピル］ベンジル｝アミノ）アセテート、
シクロペンチル  Ｎ−｛４−［３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロピル］ベンジル｝−Ｌ−ロイシネート、
ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−｛４−［３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロピル］ベンジル｝−Ｌ−ロイシネート、
シクロペンチル  （２Ｓ）−シクロヘキシル［（｛６−［３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロピル］ピリジン−３−イル｝メチル）アミノ］アセテート、
ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−（｛６−［３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロピル］ピリジン−３−イル｝メチル）−Ｌ−ロイシネート、
シクロペンチル  （２Ｓ）−シクロヘキシル［（｛５−［３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロピル］ピリジン−２−イル｝メチル）アミノ］アセテート、
ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−（｛５−［３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロピル］ピリジン−２−イル｝メチル）−Ｌ−ロイシネート、
およびそれらの塩からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
シクロペンチル  （２Ｓ）−シクロヘキシル［（｛６−［３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロピル］ピリジン−３−イル｝メチル）アミノ］アセテートまたはその塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
請求項１〜１３のいずれか１つで定義された式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩である、請求項１〜１３のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項１５】
シクロペンチル  （２Ｓ）−シクロヘキシル［（｛６−［３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロピル］ピリジン−３−イル｝メチル）アミノ］アセテートの医薬的に許容される塩である、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
シクロペンチル  （２Ｓ）−シクロヘキシル［（｛６−［３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロピル］ピリジン−３−イル｝メチル）アミノ］アセテートである、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１７】
請求項１４〜１６のいずれか１つに記載の化合物を、医薬的に許容される担体と共に含む医薬組成物。
【請求項１８】
細胞増殖性疾患、ポリグルタミン病、神経変性疾患、自己免疫疾患、炎症性疾患、臓器移植拒絶、糖尿病、血液疾患または感染症の治療のための医薬の製造における、請求項１４〜１６のいずれか１つに記載の化合物の使用。
【請求項１９】
前記の治療が、癌、乾癬、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、慢性閉塞性肺疾患、喘息、多発性硬化症、糖尿病、アトピー性皮膚炎、移植片対宿主病、全身性紅斑性狼瘡またはリウマチ様関節炎の治療である、請求項１８に記載の使用。
【請求項２０】
前記の治療が、癌細胞増殖、ハンチントン病またはアルツハイマー病の治療である、請求項１８に記載の使用。
【請求項２１】
前記の治療がリウマチ様関節炎の治療である、請求項１８に記載の使用。
【請求項２２】
活性物質として請求項１４〜１６のいずれか１つに記載の化合物を含む、細胞増殖性疾患、ポリグルタミン病、神経変性疾患、自己免疫疾患、炎症性疾患、臓器移植拒絶、糖尿病、血液疾患または感染症の治療のための薬剤。
【請求項２３】
前記の治療が、癌、乾癬、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、慢性閉塞性肺疾患、喘息、多発性硬化症、糖尿病、アトピー性皮膚炎、移植片対宿主病、全身性紅斑性狼瘡またはリウマチ様関節炎の治療である、請求項２２に記載の薬剤。
【請求項２４】
前記の治療が、癌細胞増殖、ハンチントン病またはアルツハイマー病の治療である、請求項２２に記載の薬剤。
【請求項２５】
前記の治療がリウマチ様関節炎の治療である、請求項２２に記載の薬剤。
【請求項２６】
（２Ｓ）−シクロヘキシル［（｛６−［３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロピル］ピリジン−３−イル｝メチル）アミノ］酢酸である化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、酵素のヒストン脱アセチル化ファミリーのメンバーを阻害する化合物、ならびに癌を含む細胞増殖性疾患、ポリグルタミン病、例えばハンチントン病、神経変性疾患、例えばアルツハイマー病、自己免疫性疾患、例えばリウマチ様関節炎および臓器移植拒絶、糖尿病、血液疾患、炎症性疾患、心臓血管系疾患、アテローム性動脈硬化症および感染症の炎症性後遺症の治療におけるそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
真核細胞中で、ＤＮＡはクロマチンを形成するためにヒストンでパッケージされている。
ＤＮＡのおよそ１５０の塩基対が、クロマチンの基本単位であるヌクレオソームを形成するために、ヒストン・オクタマー(ヒストン２Ａ、２Ｂ、３および４のそれぞれ２つ)の周囲で２重に包まれている。
【０００３】
クロマチンの規則正しい構造は、関連する遺伝子の転写を可能とするために修飾される必要がある。転写の調節は、分化、増殖およびアポトーシスへの鍵であり、それ故に厳密に制御される。クロマチン構造中での変化の制御(および転写の結果)は、ヒストン、最も顕著にはＮ-末端尾への共有結合修飾により仲介される。
【０００４】
アミノ酸の側鎖の共有結合修飾(例えばメチル化、アセチル化、リン酸化およびユビキチン化)は、酵素的に仲介される。
ヒストンの共有結合修飾および転写の調節でのそれらの役割の総説は、S.L. Berger,Oncogene,2001,20,3007-3013で見られる。ヒストンのアセチル化および転写の総説については、M. Grunstein,Nature,1997,389,349-352;A.P. Wolffe,Science,1996,272,371-372;およびP.A.Wadeら,Trends Biochem.Sci.,1997,22,128-132を参照。
【０００５】
ヒストンのアセチル化は転写的に活性なクロマチンの領域と関連し、それ故に低アセチル化度のヌクレオソームは典型的には転写的に静かである。
ヒストンのアセチル化の状態は、反対の活性の、２つの酵素のクラス：ヒストン・アセチルトランスフェラーゼ(ＨＡＴ)およびヒストン脱アセチル化(ＨＤＡＣ)により制御される。
【０００６】
形質転換された細胞内で、ＨＤＡＣの不適切な発現は、腫瘍抑制遺伝子の沈黙をもたらすと信じられている。腫瘍形成におけるＨＤＡＣの潜在的役割の総説については、S.G. GrayおよびB.T.The,Curr.Mol.Med.,2001,1,401-429を参照。
【０００７】
ＨＤＡＣ酵素の阻害剤は文献に記載され、動物における癌細胞の増殖の阻害、アポトーシスの誘発および腫瘍細胞の成長の阻害をもたらす、特定の遺伝子の転写の再活性化を誘発することが示されている。総説として、W.K.Kellyら,Expert Opin.Investig.Drugs,
2002,11,1695-1713を参照。
【０００８】
そのような発見は、ＨＤＡＣ阻害剤が、癌のような増殖性疾患の治療において、治療の可能性を有することを提案している。O.H.Kramerら,Trends Endocrinol.,2001,12,294-300,;D.M.VigushinおよびR.C.Coombes,Anticancer Drugs,2002,13,1-13。
【０００９】
さらに、その他のものは、異常なＨＤＡＣの活性またはヒストンのアセチル化が次の疾患および障害；ポリグルタミン病、例えばハンチントン病(R.E.Hughes,Curr Biol,2002,12,R141-R143;A.McCampbellら,Proc.Soc.Natl.Acad.Sci.,2001,98,15179-15184;E.Hocklyら,Proc.Soc.Natl.Acad.Sci.,2003,100,2041-2046)、その他の神経変性疾患、例えばアルツハイマー病(B.HempenおよびJ.P.Brion,J.Neuropathol.Exp.Neurol.,
1996,55,964-972)、自己免疫疾患および臓器移植拒絶(S.Skovら,Blood,2003,101,1430-1438;N.Mishraら,J.Clin.Invest.,2003,111,539-552の)、糖尿病(A.L.MosleyおよびS.Ozcan,J.Biol.Chem.,2003,278,19660-19666)および糖尿病合併症、感染症(原虫感染を含む(S.J.Darkin-Rattrayら,Proc.Soc.Natl.Acad.Sci.,1996,93,13143-13147))、ならびにサラセミアを含む血液疾患(O.Wittら,Blood,2003,101,2001-2007)に関係していると提案していた。
【００１０】
これらの文献に含まれる知見は、ＨＤＡＣ阻害が、これらおよびその他の関連する疾患における治療上の恩恵を有するはずであると提案していた。
【００１１】
多くのタイプのＨＤＡＣ阻害剤の化合物、および現在臨床評価されているいくつかのそのようなの化合物が、癌の治療のために提案されていた。
例えば、次の特許文献がそのような化合物を開示している。
【００１２】
【表１】
0005395668.tif 000002
【００１３】
当技術分野において知られている多くのＨＤＡＣ阻害剤は、式（Ａ）：
【化１】
0005395668.tif 000003
として表され得る構造的なテンプレートを有する。式中、環Ａは任意の置換基Ｒを有する炭素環式または複素環式の環システムであり、[リンカー]は様々なタイプのリンカー基である。
【００１４】
ヒドロキサメート基は、折り畳まれた酵素の構造内の、ポケットの底に存在する、ＨＤＡＣ酵素の活性部位で金属イオンと相互作用する金属結合基として機能する。
環または環システムＡは、金属イオンを含むポケットの内部またはポケットの入口に存在し、−[リンカー]−基はＡと、金属と結合するヒドロキサム酸基とを結合する該ポケットの中へより深く広がっている。
【００１５】
当技術分野、時には本明細書において、環または環システムＡは非公式に阻害剤の「ヘッド基」と言われることもある。
【００１６】
標的臓器および標的物への投与を高めるため、または親薬剤の貧弱な薬理学的特性を克服するためのプロドラッグの使用は、よく知られた医化学的なアプローチである。
例えば、インビボで血清カルボキシエステラーゼにより活性な親化合物の酸に加水分解されるエステルのプロドラッグの投与は、親化合物の酸それ自体の投与より親の酸のより高い血清レベルをもたらすことができる。
【発明の概要】
【００１７】
発明の簡単な説明
本発明は、細胞壁を介する作用物質の浸透を容易とし、その結果、細胞内カルボキシエステラーゼに親化合物の酸を放出するためのエステルの加水分解を可能ならしめる、α−アミノ酸エステル基を有する１つの下位集合であり、ＨＤＡＣの細胞内での阻害から恩恵を受け、癌または炎症のような疾患の治療における医薬的な有用性を有する、ＨＤＡＣ阻害剤の新たなクラスを入手可能とする。
【００１８】
帯電しているとき、上記の酸は細胞から直ちには移動せず、それ故に蓄積して活性なＨＤＡＣ阻害剤の細胞内の濃度を増す。
このことは、作用の効力および持続の強化を引き起こす。
【００１９】
結果として、本発明の化合物のこの下位集合は、親化合物の分子のテンプレートおよび対応する脱エステル化した親化合物の酸に共有結合した（本明細書では「エステラーゼのモチーフ」とも呼ばれている）、分子内のカルボキシエステラーゼのための基質である、α−アミノ酸エステル部分を有することにより特徴付けられる。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
発明の詳細な説明
本発明によれば、式（Ｉ）の化合物、またはその塩、Ｎ−オキサイド、水和物もしくは溶媒和物が提供される。
【００２１】
【化２】
0005395668.tif 000004
【００２２】
（式中、
Ａ、ＢおよびＤは独立して＝Ｃ−または＝Ｎ−を表し；
Ｗは２価の基−ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ2ＣＨ2−であり；
Ｒ1はカルボン酸基（−ＣＯＯＨ）または１以上の分子内カルボキシエステラーゼ酵素によりカルボン酸基に加水分解され得るエステル基であり；
Ｒ2は天然または非天然のα−アミノ酸の側鎖であり；
Ｙは、結合手、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）2−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ3−、−Ｃ（＝Ｓ）−ＮＲ3、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＲ3または−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＲ3−（ここで、Ｒ3は水素または任意に置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルである）であり；
Ｌ1は式−（Ａｌｋ1）m（Ｑ）n（Ａｌｋ2）p−の２価の基
【００２３】
[ここで、ｍ、ｎおよびｐは独立して０または１であり、
Ｑは、（ｉ）任意に置換されていてもよい、５〜１３員環の、２価の単環式もしくは２環式の炭素環式基または複素環式基であるか、あるいは（ii）ｍおよびｐが共に０である場合、式−Ｘ2−Ｑ1−または−Ｑ1−Ｘ2−の２価の基｛ここで、Ｘ2は−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲA−（ここで、ＲAは水素もしくは、任意に置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルである）であり、Ｑ1は任意に置換されていてもよい、５〜１３員環の、２価の単環式もしくは２環式の炭素環式または複素環式基である｝であり、
Ａｌｋ1およびＡｌｋ2は、独立して、任意に置換されていてもよい、２価の（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル基、または任意に置換されていてもよい、直鎖状もしくは分枝鎖状の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキレン、（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニレンもしくは（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニレン基を表し、これらの基はエーテル（−Ｏ−）、チオエーテル（−Ｓ−）もしくはアミノ結合（−ＮＲA−）（ここで、ＲAは水素または任意に置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルである）を任意に含んでいてもよいか、あるいは末端としていてもよい]であり；
【００２４】
Ｘ1は、結合手；−Ｃ（＝Ｏ）−；または−Ｓ（＝Ｏ）2−；−ＮＲ4Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ4−、−ＮＲ4Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ5−、−ＮＲ4Ｓ（＝Ｏ）2−もしくは−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＲ4−（ここで、Ｒ4およびＲ5は、独立して水素または任意に置換されていてもよい、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルである）を表し；
ｚは０または１である；
【００２５】
ただし、Ａ、ＢおよびＤがそれぞれ＝Ｃ−であり、Ｗが−ＣＨ＝ＣＨ−であり、かつＲ1がカルボン酸基またはそのメチルもしくはｔｅｒｔ−ブチルエステルであるとき、Ｒ2はトリプトファンの側鎖、すなわちインドール−３−イルメチルではない）。
【００２６】
上記の定義は高分子量の分子を潜在的に含み得るが、医化学の実務での一般的な原則に従い、本発明が関連する化合物は６００以下の分子量を有することが好ましい。
【００２７】
もう1つの広汎な観点では、本発明はヒストン脱アセチル化活性を阻害するための組成物の調製における、本発明の化合物の使用を提供する。
【００２８】
本発明が関連する化合物は、エクスビボまたはインビボでの、ヒストン脱アセチル化活性の阻害のために用いられ得る。
【００２９】
本発明のある観点では、本発明の化合物は、細胞増殖性疾患、ポリグルタミン病、神経変性疾患、自己免疫性疾患、炎症性疾患、臓器移植拒絶、糖尿病、血液疾患および感染症
の治療のための組成物の調製に使用され得る。
【００３０】
もう1つの観点では、本発明は、そのような疾患を患う対象者に本発明の化合物の有効量を投与することを含む、前記疾患の治療方法を提供する。
【００３１】
用語
用語「エステル」または「エステル化されたカルボキシ基」は、観念的にアルコールＲ9ＯＨから誘導される、Ｒ9がエステルを特徴付ける基である、基Ｒ9Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−を意
味する。
【００３２】
ここで用いられている用語「（Ｃa〜Ｃb）アルキル」（ここで、ａおよびｂは整数である）は、ａ〜ｂの炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状のアルキル基をいう。
したがって、ａが１およびｂが６であるとき、例えば、この用語はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチルおよびｎ−ヘキシルを含む。
【００３３】
ここで用いられている用語「２価の（Ｃa〜Ｃb）アルキレン基」（ここで、ａおよびｂは整数である）は、ａ〜ｂの炭素原子および２つの遊離の価を有する、飽和炭化水素鎖をいう。
【００３４】
ここで用いられている用語「（Ｃa〜Ｃb）アルケニル」（ここで、ａおよびｂは整数である）は、適用できる場合にはＥまたはＺいずれかの立体化学の少なくとも1つの２重結
合を有し、ａ〜ｂの炭素原子を有する、直鎖状または分枝鎖状のアルケニル部分をいう。
この用語は、例えば、ビニル、アリル、１−および２−ブテニルならびに２−メチル−２−プロペニルを含む。
【００３５】
ここで用いられている用語「２価の（Ｃa〜Ｃb）アルケニレン基」は、ａ〜ｂの炭素原子、少なくとも1つの２重結合および２つの遊離の価を有する炭化水素鎖を意味する。
【００３６】
ここで用いられている用語「（Ｃa〜Ｃb）アルキニル」（ここで、ａおよびｂは整数である）は、ａ〜ｂの炭素原子を有し、かつ1つの３重結合を有する直鎖状または分枝鎖
状の炭化水素基をいう。
ａが２でありｂが６であるとき、この用語は、例えばエチニル、１−プロピニル、１−および２−ブチニル、２−メチル−２−プロピニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニルならびに５−ヘキシニルを含む。
【００３７】
ここで用いられている用語「２価の（Ｃa〜Ｃb）アルキニレン基」（ここで、ａおよびｂは整数である）は、ａ〜ｂの炭素原子および少なくとも1つの３重結合を有する２価の
炭化水素鎖をいう。
【００３８】
ここで用いられている用語「炭素環式基」は、全て炭素であり、１６までの環原子数を有する、１、２または３環式の基をいい、アリールおよびシクロアルキルを含む。
【００３９】
ここで用いられている用語「シクロアルキル」は、３〜８の炭素原子を有する単環式の飽和炭素環式基をいい、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルを含む。
【００４０】
ここで用いられる無条件の用語「アリール」は、１、２または３環式の炭素環式芳香族基をいい、共有結合により直接結合した２つの単環式の炭素環式芳香族環を有する基を含む。そのような基の具体例は、フェニル、ビフェニルおよびナフチルである。
【００４１】
ここで用いられる無条件の用語「ヘテロアリール」は、Ｓ、ＮおよびＯから選択される１以上のヘテロ原子を含む１、２または３環式の芳香族基をいい、共有結合により直接結合している、２つのそのような単環式環、または１つのそのような単環式環と１つの単環式アリール環を有する基を含む。
【００４２】
そのような基の具体例は、チエニル、ベンズチエニル、フリル、ベンズフリル、ピロリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、チアゾリル、ベンズチアゾリル、イソチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、ベンズオキサゾリル、イソオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、ベンズトリアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニリル、インドリルおよびインダゾリルである。
【００４３】
ここで用いられる無条件の用語「ヘテロ環式」は、上記で定義されたような「ヘテロアリール」を含み、非芳香族という意味で、Ｓ、ＮおよびＯから選択される１以上のヘテロ原子を含む、１、２または３環式の非芳香族基、およびその他のそのような基または単環式の炭素環式基に共有結合している、１以上の上記のようなヘテロ原子を含む、単環式の非芳香族基からなる基に関する。
【００４４】
そのような基の具体例は、ピロリル、フラニル、チエニル、ピペリジニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピロリジニル、ピリミジニル、モルホリニル、ピペラジニル、インドリル、ベンズフラニル、ピラニル、イソオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、メチレンジオキシフェニル、エチレンジオキシフェニル、マレイミドおよびスクシンイミド基である。
【００４５】
文中で特に規定されていない限り、ここでのいずれかの部分に適用される「置換された」という用語は、４つまでの矛盾のない置換基で置換されていることを意味し、置換基のそれぞれは独立して、例えば（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、メルカプト、メルカプト（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルチオ、フェニル、（フッ素、臭素および塩素を含む）ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、ニトリル（−ＣＮ）、オキソ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲA、−ＣＯＲA、−ＳＯ2ＲA、−ＣＯＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＣＯＮＨＲA、−ＣＯＮＲAＲB、−ＳＯ2ＮＲAＲB、−ＮＨ2、−ＮＨＲA、−ＮＲAＲB、−ＯＣＯＮＨ2、−ＯＣＯＮＨＲA、−ＯＣＯＮＲAＲB、−ＮＨＣＯＲA、−ＮＨＣＯＯＲA、−ＮＲBＣＯＯＲA、−ＮＨＳＯ2ＯＲA、−ＮＲBＳＯ2ＯＨ、−ＮＲBＳＯ2ＯＲA、−ＮＨＣＯＮＨ2、−ＮＲAＣＯＮＨ2、−ＮＨＣＯＮＨＲB、−ＮＲAＣＯＮＨＲB、−ＮＨＣＯＮＲAＲBまたは−ＮＲAＣＯＮＲAＲBであってもよい（ここで、ＲAおよびＲBは独立して、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキル、フェニルまたは５もしくは６員環の単環式ヘテロアリールであるか、またはＲAおよびＲBが同じ窒素原子に結合しているとき、ＲAおよびＲBは環状アミノ基（例えばモルホリノ、ピペリジニル、ピペラジニルまたはテトラヒドロピロリル）を形成する）。
「任意の置換基」は、上記の置換基の１つであり得る。
【００４６】
ここで用いられる用語「窒素置換基」は、窒素原子上の置換基を意味し、次のものから選択される。
アミノ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、例えばアミノエチル、（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルアミノ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ3）ジアルキルアミノ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、例えばヒドロキシエチル、（Ｃ1〜Ｃ3）アルコキシ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、例えばメトキシエチル、メルカプト（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルメルカプト−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、カルボキサミド（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、例えば−ＣＨ2ＣＯＮＨ2、アミノスルホニル（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、例えば−ＣＨ2ＳＯ2ＮＨ2、（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルアミノスルホニル（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、例えば−ＣＨ2ＳＯ2ＮＨＭｅ、（Ｃ1〜Ｃ3）ジアルキルアミノスルホニル−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、例えば−ＣＨ2ＳＯ2ＮＭｅ2、（Ｃ1〜Ｃ6）アルカノイル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルスルホニル、アミノスルホニル（−ＳＯ2ＮＨ2）、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノスルホニル、例えば−ＳＯ2ＮＨＭｅ、（Ｃ1〜Ｃ6）ジアルキルアミノスルホニル、例えば−ＳＯ2ＮＭｅ2、任意に置換されていてもよいフェニルアミノスルホニル、カルボキシアミド（−ＣＯＮＨ2）、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ1〜Ｃ6）ジアルキルアミノカルボニル、モルホリニル（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、イミダゾリル（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、トリアゾリル（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、イミダゾリル（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、トリアゾリル（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、またはイミダゾリル、トリアゾリルもしくはヘテロ環式環において任意に置換されていてもよい単環式複素環式アルキル（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、例えばピペリジニル（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ピペラジニル（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルもしくは４−（（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル）ピペラジニル（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル。
【００４７】
用語「天然または非天然のα−アミノ酸の側鎖」は、式ＮＨ2−ＣＨ（Ｒ2）−ＣＯＯＨの天然または非天然のアミノ酸の基Ｒ2をいう。
【００４８】
天然のα−アミノ酸の側鎖の例は、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、シスチン、グルタミン酸、ヒスチジン、５−ヒドロキシリシン、４−ヒドロキシプロリン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、バリン、α−アミノアジピン酸、α−アミノ−ｎ−酪酸、３，４−ジヒドロキシフェニルアラニン、ホモセリン、β−メチルセリン、オルニチン、ピペコリン酸およびチロキシンの側鎖を含む。
【００４９】
特徴的な側鎖に、官能性の置換基、例えばアミノ、カルボキシル、ヒドロキシ、メルカプト、グアニジル、イミダゾリル、またはインドリル基を含む天然のα−アミノ酸は、アルギニン、リシン、グルタミン酸、アスパラギン酸、トリプトファン、ヒスチジン、セリン、トレオニン、チロシンおよびシステインを含む。
本発明の化合物中のＲ2がこれらの側鎖の1つであるとき、官能性の置換基は任意に保護されていてもよい。
【００５０】
用語「保護された」は、天然のα−アミノ酸の側鎖中の官能性の置換基に関連して用いられるとき、実質的には非官能性であるそのような置換基の誘導体を意味する。
例えば、カルボキシ基はエステル化されていてもよく（例えば（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルエステルのように）、アミノ基はアミド（例えばＮＨＣＯ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミドのように）、またはカルバメート（例えば、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルまたはＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ2Ｐｈカルバメートのように）に変換されていてもよく、ヒドロキシ基はエーテル（例えばＯ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルまたはＯ（（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル）フェニルエーテル）またはエステル（例えばＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルエステル）に変換されていてもよく、またチオール基はチオエーテル（例えばｔｅｒｔ−ブチルまたはベンジルチオエーテル）またはチオエステル（例えばＳＣ（＝Ｏ）（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルチオエステル）に変換されていてもよい。
【００５１】
非天然のα−アミノ酸の側鎖の例は、本発明の化合物中で用いられる好適なＲ2基の考
察中で、以下に言及される側鎖が含まれる。
【００５２】
ここで用いられている用語「塩」は、塩基付加物、酸付加物および４級塩を含む。
酸性である本発明の化合物は、医薬的に許容される塩を含み、水酸化アルカリ金属、例えば水酸化ナトリウムおよびカリウム；または水酸化アルカリ土類金属、例えば水酸化カルシウム、バリウムおよびマグネシウム；または有機塩基、例えば、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、コリン  トリス（ヒドロキシメチル）アミノ−メタン、Ｌ−アルギニン、Ｌ−リシン、Ｎ−エチルピペリジンおよびジベンジルアミンなどの塩基との塩を形成することができる。
【００５３】
塩基性である化合物（Ｉ）は、医薬的に許容される塩を含み、無機酸、例えば塩酸または臭化水素酸のようなハロゲン化水素酸、硫酸、硝酸またはリン酸など、ならびに有機酸、例えば酢酸、酒石酸、琥珀酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、サリチル酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、安息香酸、ベンゼンスルホン酸、グルタミン酸、乳酸およびマンデル酸などとの塩を形成することができる。
【００５４】
本発明の化合物が、水和物または溶媒和物の形態で回収され得ることが期待される。
用語「溶媒和物」は、ここでは、本発明の化合物および化学量論的な量の１以上の医薬的に許容される溶媒分子、例えばエタノールを含む、分子複合体を指すのに用いられる。
用語「水和物」は上記の溶媒が水であるときに用いられる。
【００５５】
１以上の現実のまたは可能性のあるキラル中心を含む本発明の化合物は、不斉炭素原子の存在のため、それぞれのキラル中心でのＲもしくはＳの立体化学に関する多くのジアステレオマーとして存在し得る。
本発明は、そのような鏡像異性体およびジアステレオマーおよびそれらの混合物のすべてを含む。
【００５６】
さらなる考察
上記のように、本発明のエステルは、主として細胞内のエステラーゼにより対応するカルボン酸に変換されるプロドラッグである。
しかしながら、それらは加水分解されないままである限り、エステルはそれら自身にＨＤＡＣ阻害活性を有してもよい。
本発明の化合物は、エステルだけでなく対応するカルボン酸および加水分解物も含む。
【００５７】
ヒドロキサメート基−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＯＨ
本発明の化合物において、ヒドロキサメート基は、折り畳まれた酵素の構造内のポケットの底に存在するＨＤＡＣ酵素の活性部位で、金属イオンと相互に作用する金属結合基として機能する。
【００５８】
Ａ、ＢおよびＤを含む環
Ａ、ＢおよびＤはそれぞれ−Ｃ＝であってもよく、またはＡ、ＢおよびＤの少なくとも１つが−Ｎ＝であってもよく、またはＡが−Ｃ＝であり、ＢおよびＤがそれぞれ−Ｎ＝であってもよい。
【００５９】
基−Ｙ−Ｌ1−Ｘ1−[ＣＨ2]z−
Ｌ1は、次のものから選択され得る：
（ｉ）結合手；
【００６０】
（ｉｉ）−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）2−、−ＮＲ1−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ1−、−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＲ1−、−ＮＲ1Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲ1Ｓ（＝Ｏ）2−、−ＮＲ1（ＣＨ2）m−、−ＮＲ1Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ2）m−、−ＮＲ1Ｓ（＝Ｏ）2（ＣＨ2）m−、−ＮＲ2Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ1−、−ＮＲ1Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ2）mＡｒ−または−ＮＲ1Ｓ（＝Ｏ）2（ＣＨ2）mＡｒ−（ここで、Ｒ1およびＲ2は独立して、水素、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルまたは窒素置換基であり、ｍは０、１、２または３であり、Ａｒは２価のフェニル基または５〜１３員環の単環式もしくは２環式複素環である）；および
【００６１】
（ｉｉｉ）エーテル（−Ｏ−）、チオエーテル（−Ｓ−）あるいはアミノ（−ＮＲA−）結合（ここで、ＲAは水素、（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルまたは窒素置換基である）を任意に含んでいてもよく、あるいは末端としていてもよい、任意に置換されていてもよい、直鎖状または分枝鎖状の、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキレン、（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニレンもしくは（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニレン基；
【００６２】
存在するとき、基Ｌ1中のＡｌｋ1およびＡｌｋ2は、例えば−ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ2Ｏ−、−ＣＨ2ＣＨ2Ｏ−、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−ならびに２価のシクロプロピル、シクロペンチルおよびシクロヘキシル基から選択されてもよい。
【００６３】
基Ｌ1において、Ｑ1は例えば１，４−フェニレンであってもよい。
基Ｌ1において、Ｌ1、ｍおよびｐは共に０であるか、またはｎおよびｐは０であってもよく、他方のｍは１であるか、あるいはｍ、ｎおよびｐはすべて０であってもよい。
【００６４】
基−Ｙ−Ｌ1−Ｘ1−[ＣＨ2]z−の個々の例は、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−（ＣＨ2）v−、−（ＣＨ2）vＯ−、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ2）v−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ2）w−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ2）wＯ−、：
【化３】
0005395668.tif 000005
（ここで、ｖは１、２、３または４であり、ｗは１、２または３である）。
【００６５】
好ましい−Ｙ−Ｌ1−Ｘ1−[ＣＨ2]z−基としては、−ＣＨ2−、−ＣＨ2Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ2−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ2Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ2−または−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ2Ｏ−である。
【００６６】
Ｘ1は、例えば−ＮＲ3−、−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ3−、−ＮＲ3Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−であってもよい（ここで、Ｒ3は水素、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルもしくは窒素置換基、またはその他の場合、結合手である）。
【００６７】
存在するとき、基Ｌ1中のＡｌｋ1およびＡｌｋ2は、−ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−ならびに２価のシクロプロピル、シクロペンチルおよびシクロヘキシル基から選択され得る。
【００６８】
基Ｌ1中のＱ1は、例えば２価のフェニル基または１，４−フェニレンのような５〜１３員環の単環式または２環式ヘテロアリール基であってもよい。
【００６９】
基−Ｌ1−Ｘ1−[ＣＨ2]z−の個々の例は、−（ＣＨ2）3ＮＨ−、−ＣＨ2Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＣＨ2ＣＨ2Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＣＨ2Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ2Ｓ−、−ＣＨ2ＣＨ2Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−（ＣＨ2）4ＮＨ−、−ＣＨ2ＣＨ2Ｓ−、−ＣＨ2Ｏ−、−ＣＨ2ＣＨ2Ｏ−、：
【化４】
0005395668.tif 000006
【００７０】
本発明の化合物の簡単な下位集合では、基−ＹＬ1Ｘ1[ＣＨ2]z−は−ＣＨ2−である。
【００７１】
エステル基Ｒ1
エステル基Ｒ1は、本発明の化合物において、１以上の細胞内カルボキシエステラー
ゼ酵素によりカルボン酸基に加水分解され得るものでなければならない。
【００７２】
本発明の化合物のエステル基を対応する酸に加水分解し得る細胞内カルボキシエステラーゼ酵素は、３つの公知のヒト酵素のアイソタイプ、ｈＣＥ−１、ｈＣＥ−２およびｈＣＥ−３を含む。
これらは主要な酵素であると考えられているが、ビフェニルハイドロラーゼ（ＢＰＨ）のようなその他の酵素も、エステルを加水分解する役割を有している。
【００７３】
一般に、カルボキシエステラーゼが遊離アミノ酸エステルを親化合物の酸に加水分解する場合、
以下に記載のｈＣＥ−２およびｈＣＥ−３のＮ−カルボニルの依存を要件とすると、ＨＤＡＣ阻害剤に共有結合しているとき、エステルのモチーフも加水分解する。
したがって、破壊細胞の分析は、必要とされる加水分解の側面を有するエステルのための直線的で、速やかで、簡単な第一のスクリーンを提供する。
【００７４】
そのようにして選択されるエステルのモチーフは、選択された共役化学を介して、阻害剤に組み込まれたとき、それがまだその背後にあるカルボキシセルラーゼの基質であることを確認するため、同じカルボキシエステラーゼの分析で再評価されてもよい。
【００７５】
それらが細胞内カルボキシエステラーゼ酵素により加水分解され得ることを要件とすると、具体的なエステル基Ｒ1の例は、式−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ9のものを含む：
【００７６】
[式中、Ｒ9は、Ｒ20Ｒ21Ｒ22Ｃ−｛ここで、
（ｉ）Ｒ20は水素、または任意に置換されていてもよい、（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル−（Ｚ1）a−[（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル]b−または（Ｃ2〜Ｃ3）アルケニル−（Ｚ1）a−[（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル]b−（ここで、ａおよびｂは独立して０または１であり、Ｚ1は−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲc−（ここで、Ｒcは水素または（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルである）である）であり；Ｒ21およびＲ22は、独立して水素または（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル−であるか；
【００７７】
（ii）Ｒ20は水素、または任意に置換されていてもよいＲ12Ｒ13Ｎ−（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル−（ここで、Ｒ12は水素または（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルであり、Ｒ13は水素または（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルであるか；またはＲ12およびＲ13はそれらが結合している窒素と一緒になって、任意に置換されていてもよい、５もしくは６の環原子の単環式複素環、または８〜１０の環原子の２環式複素環システムを形成する）であり、Ｒ21およびＲ22は独立して水素または（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル−であるか；あるいは、
【００７８】
（iii）Ｒ20およびＲ21はそれらが結合している炭素と一緒になって、任意に置換されていてもよい、３〜７の環原子の単環式炭素環または８〜１０の環原子の２環式炭素環系を形成し、Ｒ22は水素である｝である]。
【００７９】
これらのクラス内で、Ｒ9は、例えばメチル、エチル、ｎ−もしくはイソプロピル、ｎ−、ｓｅｃ−もしくはｔｅｒｔ−ブチル、シクロヘキシル、アリル、フェニル、ベンジル、２−、３−もしくは４−ピリジルメチル、Ｎ−メチルピペリジン−４−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、メトキシエチル、インドニル、ノルボニル、ジメチルアミノエチル、モルホリノエチルであってもよい。
今のところ、Ｒ9はシクロペンチルであるのが好ましい。
【００８０】
大食球が、特殊なＴＮＦαおよびＩＬ−１で、サイトカインの放出を介して炎症性疾患で鍵となる役割を演ずることは公知である（van Roonら Arthritis and Rheumatism, 2003, 1229-1238）。
リウマチ性関節炎では、それらは関節炎および関節破壊のメンテナンスの主要な貢献者である。
【００８１】
大食球は、腫瘍の成長および発達にも関与する（Naldini and Carraro Curr Drug Targets Inflamm Allergy, 2005, 3-8）。
したがって、大食球細胞の増殖を選択的に標的とする作用物質は、癌および自己免疫性疾患の治療において価値を有し得る。
特異な細胞のタイプを標的とすることは、低減された副作用に到ることが期待される。
【００８２】
本発明者らは、ｈＣＥ−１を表す細胞、特に大食球ならびに単球、破骨細胞および樹状細胞のような骨髄単球系統から誘導されるその他の細胞への阻害剤を標的とする方法を見出した。
このことは、それが３つ全てのヒトカルボキシエステラーゼによってまたはｈＣＥ−１によってのみ加水分解されるか、その結果として異なるタイプの細胞中に蓄積するか否かを判定する阻害剤に結合しているエステラーゼのモチーフの観察に基づいている。
具体的には、大食球および通常および癌の両方の骨髄単球系統から誘導されるその他の細胞が、その他の細胞のタイプは含まない、ヒトカルボキシエストラーゼｈＣＥ−１を含むことが見出された。
【００８３】
一般式（Ｉ）において、エステラーゼのモチーフであるＲ1ＣＨ（Ｒ2）ＮＨ−の窒素がカルボニル（−Ｃ（＝Ｏ）−）に直接結合していないとき、すなわちＹが−Ｃ（＝Ｏ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ3−基でないとき、エステルはｈＣＥ−１によってのみ加水分解され、その結果、阻害剤は大食球に関連する細胞中に選択的に蓄積する。
【００８４】
アミノ酸の側鎖Ｒ2
エステル基Ｒ1が細胞内カルボキシエステラーゼ酵素により加水分解され得るという
ことを要件とすると、側鎖基Ｒ2の特性は、大食球の選択的な化合物にとって重大ではない。
【００８５】
アミノ酸の側鎖の例には以下のものが含まれる。
（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、フェニル、２−、３−または４−ヒドロキシフェニル、２−、３−または４−メトキシフェニル、２−、３−または４−ピリジルメチル、ベンジル、フェニルエチル、２−、３−または４−ヒドロキシベンジル、２−、３−または４−ベンジルオキシベンジル、２−、３−または４−（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシベンジルおよびベンジルオキシ（（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル）−基；
【００８６】
いずれの官能基も保護されていてよい、天然のα−アミノ酸の特徴的な基；
基−[Ａｌｋ]nＲ6（ここで、Ａｌｋは１以上の−Ｏ−もしくは−Ｓ−原子または−Ｎ（
Ｒ7）−基（ここで、Ｒ7は水素原子または（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基である）により任意に中断されていてもよい、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルまたは（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル基である）であり、ｎは０または１であり、Ｒ6は任意に置換されていてもよいシクロアルキルまたはシクロアルケニル基である）；
【００８７】
フェニル環において式−ＯＣＨ2ＣＯＲ8の基で置換されたベンジル基（ここで、Ｒ8は、ヒドロキシ、アミノ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、フェニル（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ、ジ（（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル）アミノ、フェニル（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ、アミノ酸または酸ハライド、そのエステルまたはアミド誘導体の残基であり、前記の残基はアミド結合を介して結合しており、前記のアミノ酸はグリシン、α−またはβ−アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、セリン、トレオニン、システイン、メチオニン、アスパラギン、グルタミン、リシン、ヒスチジン、アルギニン、グルタミン酸およびアスパラギン酸から選択される）；
【００８８】
非置換または複素環においてハロ、ニトロ、カルボキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、シアノ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルカノイル、トリフルオロメチル（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ、ホルミル、アミノ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ、ジ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ、メルカプト、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルチオ、ヒドロキシ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、メルカプト（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルまたは（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルフェニルメチルでモノまたはジ置換された複素環式（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基；ならびに
【００８９】
基−ＣＲaＲbＲc、（ここで：
Ｒa、ＲbおよびＲcはそれぞれ独立して、水素、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル、（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル、フェニル（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルキルであるか；または、
【００９０】
Ｒcは水素であり、ＲaおよびＲbは独立してフェニルもしくはピリジルのようなヘテロアリールであるか；または、
【００９１】
Ｒcは水素、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル、（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル、フェニル（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルもしくは（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルキルであり、ＲaおよびＲbはそれらが結合する炭素原子と一緒になって３〜８員のシクロアルキルまたは５〜６員の複素環式環を形成するか；または、
【００９２】
Ｒa、ＲbおよびＲcはそれらが結合している炭素原子と一緒になって３環式の環（例えば
、アダマンチル）を形成するか；または、
【００９３】
ＲaおよびＲbは、それぞれ独立して、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル、（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル、フェニル（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、またはＲcについて以下で定義される水素以外の基であるか、またはＲaおよびＲbはそれらが結合する炭素原子と一緒になってシクロアルキル環もしくは複素環を形成し、Ｒcは水素、−ＯＨ、−ＳＨ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＯ2Ｈ、（Ｃ1〜Ｃ4）パーフルオロアルキル、−ＣＨ2ＯＨ、−ＣＯ2（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、−Ｏ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、−Ｏ（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル、−Ｓ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、−ＳＯ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、−ＳＯ2（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、−Ｓ（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル、−ＳＯ（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル、−ＳＯ2（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニルまたは基−Ｑ−Ｗ（ここで、Ｑは結合手または−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−もしくは−ＳＯ2−を表し、Ｗはフェニル、フェニルアルキル、（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルキル、（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルキルアルキル、（Ｃ4〜Ｃ8）シクロアルケニル、（Ｃ4〜Ｃ8）シクロアルケニルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキル基を表し、基Ｗはヒドロキシ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、−ＣＯＮＨ（（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル）2、−ＣＨＯ、−ＣＨ2ＯＨ、（Ｃ1〜Ｃ4）パーフルオロアルキル、−Ｏ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、−Ｓ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、−ＳＯ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、−ＳＯ2（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、−ＮＯ2、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、−Ｎ(（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル)2、−ＮＨＣＯ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル、（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル、（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルキル、（Ｃ4〜Ｃ8）シクロアルケニル、フェニルまたはベンジルから独立して選択される１以上の置換基により任意に置換されていてもよい）である）。
【００９４】
Ｒ2基の個々の例は、水素（グリシンの「側鎖」）、ベンジル、フェニル、シクロヘキシルメチル、シクロヘキシル、ピリジン−３−イルメチル、ｔｅｒｔ−ブトキシメチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、１−ベンジルチオ−１−メチルエチル、１−メチルチオ−１−メチルエチル、１−メルカプト−１−メチルエチルおよびフェニルエチルを含む。
今のところ、好ましいＲ2基はフェニル、ベンジル、およびイソブチル、シクロヘキシルおよびｔ−ブトキシメチルを含む。
【００９５】
全身に投与される本発明の化合物については、それらが前全身性の新陳代謝に影響されにくいため、カルボキシエステラーゼの開裂の遅いエステルが好ましい。
したがって、標的物に無傷で達する化合物の性能は増加され、エステルは標的物の細胞内で酸物質に変換され得る。
【００９６】
しかしながら、エステルが直接的に標的物に適用されるか、または例えば吸引によりそこへ指向される局部投与については、全身への暴露およびその結果として起こる好ましくない副作用を低減するため、エステルはエステラーゼの開裂速度の速いことが望ましいこともある。
【００９７】
この発明の化合物において、α−アミノ酸エステルのα−炭素に隣接する炭素がモノ置換されている、すなわちＲ2がＣＨ2ＲZ（ＲZはモノ置換基である）である場合、該エステルはＲ2が例えばフェニルまたはシクロヘキシルである場合のように、該炭素がジまたはトリ置換されている場合より、さらに速く開烈する傾向がある。
【００９８】
大食球の選択的な化合物については、バリン（すなわち−ＣＨ（ＣＨ3）2）、シクロヘキシルグリシン（すなわちシクロヘキシル）、ｔ−ブチルセリン（すなわち−ＣＨ2Ｏ（ｔ−Ｂｕ））、ｔ−ブチルシステイン（すなわち−ＣＨ2Ｓ（ｔ−Ｂｕ））およびフェニルグリシン（すなわちフェニル）のような側鎖が今のところ好ましい。
【００９９】
本発明の化合物の１つの下位集合は、式（ＩＡ）：
【化５】
0005395668.tif 000007
を有する（Ｗ、Ｒ1およびＲ2は上記のように定義され、さらに考察される）。
【０１００】
本発明の化合物のもう１つの下位集合は、式（ＩＢ）：
【化６】
0005395668.tif 000008
を有する（Ｗ、Ｒ1およびＲ2は上記のように定義され、さらに考察される）。
【０１０１】
本発明の化合物のさらにもう１つの下位集合は、式（ＩＣ）：
【化７】
0005395668.tif 000009
を有する（Ｗ、Ｒ1およびＲ2は上記のように定義され、さらに考察される）。
【０１０２】
その他の実施態様
本発明の式（Ｉ）の化合物は、結合基−ＹＬ1Ｘ1[ＣＨ2]z−を介する、Ａ、ＢおよびＤを含む環への、α−アミノ酸またはエステラーゼにより加水分解され得るα−アミノ酸エステルのモチーフＲ1Ｒ2ＣＨＮＨ−の結合により特徴付けられる。
このようなＮ−結合の代わりに、α−アミノ酸またはエステラーゼにより加水分解され得るα−アミノ酸エステルのモチーフは、そのα−炭素に結合した結合基を介して、Ａ、ＢおよびＤを含む環にＣ−結合していてもよい。
【０１０３】
したがって、本発明のその他の実施態様には、式（ＩＩ）の化合物ならびにその塩、Ｎ−オキサイド、水和物および溶媒和物が含まれる：
【化８】
0005395668.tif 000010
［式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｗ、Ｌ1およびｚは、式（Ｉ）の化合物に関連して上記で定義され、考察されている：
ＹAは、結合手、−（Ｃ＝Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ2）−、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ3−、−ＮＲ3（Ｃ＝Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ2）ＮＲ3−、−ＮＲ3Ｓ（Ｏ2）−または−ＮＲ3（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ5−（ここで、Ｒ3およびＲ5は式（Ｉ）の化合物に関連して上記で定義され、考察されている）である；ならびに
【０１０４】
Ｒは式（Ｘ）または（Ｙ）の基である：
【化９】
0005395668.tif 000011
[式中、
Ｒ1は式（Ｉ）の化合物に関連して上記で定義され、考察されており、
Ｒ6は、水素；または任意に置換されていてもよい、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール、または−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ3、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ3または−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ3（ここで、Ｒ3は式（Ｉ）の化合物に関連して上記で定義され、考察されている）]］。
【０１０５】
化合物（ＩＩ）において、エステルのモチーフの窒素がカルボニルに直接結合していることに限定されることなく置換されているとき、すなわち式Ｘにおいて、Ｒ6がＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−もしくは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ3−基を介して窒素に結合している基でないとき、または式Ｙにおいて、環システムが−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−もしくは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−基をエステラーゼのモチーフの窒素に直接結合させていないとき、エステルはｈＣＥ−１によってのみ加水分解され、その結果、阻害剤は大食球中にのみ蓄積する。
【０１０６】
Ｒ6は、とりわけ、任意に置換されていてもよい、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール、例えばメチル、エチル、ｎ−もしくはイソプロピル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニルまたはピリジルであってもよい。
【０１０７】
大食球の特異性が必要とされない場合、Ｒ6は水素または−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ7であってもよい（ここで、Ｒ7は、任意に置換されていてもよい、メチル、エチル、ｎ−もしくはイソプロピルまたはｎ−、イソもしくはｓｅｃ−ブチルのような（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ピリジル、チエニルのような（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル、あるいはベンジル、４−メトキシフェニルメチルカルボニル、チエニルメチルもしくはピリジルメチルのような、フェニル（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、チエニル（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルまたはピリジル（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルである）。
【０１０８】
Ｒ6は、例えば−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ7または−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＲ7であってもよい（ここで、Ｒ7は、水素または任意に置換されていてもよい、メチル、エチルまたはｎ−もしくはイソプロピルのような（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルである）。
【０１０９】
全身に投与される化合物（ＩＩ）については、それらが前全身性の新陳代謝に影響されにくいため、エステラーゼの開裂の遅いエステルが好ましい。
したがって、標的物に無傷で達する化合物の性能は増加され、エステルは標的物の細胞内で酸物質に変換され得る。
【０１１０】
しかしながら、エステルが直接標的物に適用されるか、または例えば吸引によりそこへ指向される局部投与については、全身への暴露およびその結果として起こる好ましくない副作用を低減するため、エステルはエステラーゼの開裂速度の速いことが望ましいこともある。
【０１１１】
式（ＩＩ）中の基Ｒが結合している炭素原子が置換されていない、すなわちＲがメチレン（−ＣＨ2）−基に結合している場合、エステルは炭素が置換されているかまたはフェニルまたはシクロヘキシル環のような環システムの一部である場合より、さらに速く開烈する傾向がある。
【０１１２】
全身に投与される本発明の化合物については、化合物が前全身性の新陳代謝に影響されにくいため、エステラーゼの開裂の遅いエステルが好ましい。
したがって、標的物に無傷で達する化合物の性能は増加され、エステルは標的物の細胞内で酸物質に変換され得る。
【０１１３】
しかしながら、エステルが直接標的物に適用されるか、または例えば吸引によりそこへ指向される局部投与については、全身への暴露およびその結果として起こる好ましくない副作用を低減するため、エステルはエステラーゼの開裂速度の速いことが望ましいこともある。
【０１１４】
本発明の化合物では、α−アミノ酸エステルのα−炭素に隣接する炭素がモノ置換されている、すなわちＲ2が−ＣＨ2ＲZ（ＲZはモノ置換基である）である場合、該エステルはＲ2が例えばフェニルまたはシクロヘキシルである場合のように、該炭素がジまたはトリ置換されている場合より、さらに速く開烈する傾向がある。
【０１１５】
有用性
上記のように、本発明が関連する化合物はＨＤＡＣ活性の阻害剤であり、それ故に、癌、乾癬、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、慢性閉塞性肺疾患、喘息、多発性硬化症、糖尿病、アトピー性皮膚炎、移植片対宿主病または全身性紅斑性狼瘡およびリウマチ様関節炎のような疾患の治療において用いられる。
【０１１６】
個々の患者に対する服用レベルは、用いられる特定の化合物の活性、年齢、体重、一般的な健康状態、性別、食習慣、投与時間、投与経路、排泄速度、医薬の組合せおよび治療を受ける個々の疾患の症状を含む様々な要素に依存する。
最適な服用レベルおよび服用頻度は、臨床試験により決定される。
しかしながら、典型的な服用量は、体重のｋｇ当たり、約０．００１〜５０ｍｇの範囲内であることが期待される。
【０１１７】
本発明が関連する化合物は、それらの薬物動態学的属性と整合性がとれたいずれかの経路による投与のために調製され得る。
経口投与可能な組成物は、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、トローチ剤、経口、局所もしくは無菌の非経口用の溶液もしくは懸濁液のような液体またはゲル製剤の形態であってもよい。
【０１１８】
経口投与用の錠剤およびカプセル剤は、単回服用形態であってよく、結合剤、例えばシロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガントまたはポリビニルピロリドン；充填剤、例えば乳糖、砂糖、とうもろこし澱粉、リン酸カルシウム、ソルビトールまたはグリシン；錠剤用滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコールまたはシリカ；崩壊剤、例えば馬鈴薯澱粉、またはラウリル硫酸ナトリウムのような許容される湿潤剤のような通常の賦形剤を含んでいてもよい。
錠剤は通常の医薬的な実務でよく知られる方法によりコーティングされていてもよい。
【０１１９】
経口用の液体製剤は、例えば水性もしくは油性の懸濁液、溶液、乳液、シロップまたはエリキシル剤の形態であるか、または使用前に水またはその他の適切な媒体で再調製するための乾燥製品として提供される。
【０１２０】
そのような液体製剤は、懸濁化剤、例えばソルビトール、シロップ、メチルセルロース、グルコースシロップ、ゼラチン、硬化食用油脂；乳化剤、例えばレシチン、ソルビタンモノオレエートまたはアカシア；非水性媒体（食用オイルを含んでいてもよい）、例えばアーモンド油、分別ヤシ油、グリセリンのような油性エステル、プロピレングリコールまたはエタノール；防腐剤、例えばメチルもしくはプロピルｐ−ヒドロキシ安息香酸エステルまたはソルビン酸、および所望により風味剤または着色剤のような通常の添加剤を含んでいてもよい。
【０１２１】
皮膚への局所的な適用のため、医薬はクリーム、ローションまたは軟膏に調製されてもよい。
医薬のために用いられ得るクリームまたは軟膏製剤は、例えば英国薬局方のような調剤学の標準的な教科書に記載の、当技術分野においてよく知られる通常の製剤である。
【０１２２】
吸入による局所的な適用のため、医薬は例えば加圧式ジェット噴霧器もしくは超音波噴霧器によるか、あるいは好ましくは加圧ガス式定量エアゾル、または微粉末の非加圧ガス式投与、例えば吸入用カプセル剤またはその他の「乾燥粉末製剤」の投与システム用に調製されてもよい。
【０１２３】
例えば加圧ガス（例えば、定量エアゾルの場合のフリゲン）のような賦形剤、界面活性物質、乳化剤、安定化剤、防腐剤、風味剤および充填剤（例えば、粉末吸入の場合のラクトース）が、そのような吸入製剤に存在していてもよい。
吸入目的のため、患者にとって適当な吸入技術を用い、最適な粒子経のエアロゾルが生成され、投与され得る多数の器具が入手可能である。
【０１２４】
定量エアゾルのため、特に粉末吸入器の場合、アダプター（スペーサー、エクスパンダー）および洋梨型の容器（例えば、ネブレイター（Ｎｅｂｕｌａｔｏｒ（商標））、ヴォルマティック（Ｖｏｌｕｍａｔｉｃ（商標）））ならびにパファスプレーを放出する自動器具（オートヘイラー（Ａｕｔｏｈａｌｅｒ（商標）））の使用に加えて、多くの技術的な解決法が利用可能である（例えば、ディスクヘイラー（Ｄｉｓｋｈａｌｅｒ（商標））、ロタディスク（Ｒｏｔａｄｉｓｋ（商標））、ターボヘイラー（Ｔｕｒｂｏｈａｌｅｒ（商標））または、例えば欧州特許出願ＥＰ  ０５０５３２１２に記載の吸入器）。
【０１２５】
眼への局所的適用のため、医薬は適切な無菌の水性媒体または非水性媒体中の溶液または懸濁液に調製されてもよい。
添加剤、例えばメタ重亜硫酸ナトリウムまたはエデト酸２ナトリウムのような緩衝剤；酢酸フェニル水銀もしくは硝酸フェニル水銀、塩化ベンザルコニウムまたはクロルヘキシジンのような殺菌剤ならびに防かび剤を含む防腐剤、およびハイプロメロース（ｈｙｐｒｏｍｅｌｌｏｓｅ）のような増粘剤も含まれ得る。
【０１２６】
無菌の媒体中の有効成分は非経口でも投与され得る。
用いられる媒体および濃度にもよるが、薬剤は媒体中に懸濁または溶解され得る。
有利には、局所麻酔剤、防腐剤および緩衝剤のようなアジュバントが媒体中に溶解され得る。
【０１２７】
合成
本発明が関連する化合物を合成するために、複数の合成戦略があるが、全て有機合成化学者に知られた、公知の化学に基づくものである。
したがって、本発明による化合物を標準的な文献に記載の当業者によく知られている手順に従って合成することができる。
【０１２８】
典型的な文献のソースは、「Advanced organic chemistry」,第４版(Wiley),J March；「Comprehensive Organic Transformation」,第２版(Wiley),R.C.Larock；「Handbook of Heterocyclic Chemistry」,第２版(Pergamon),A.R.Katritzky；「Synthesis」,「Acc.Chem.Res」,「Chem.Rev」で見られるような総論あるいは標準的な文献の検索オンラインにより、または「Chemical Abstracts」もしくは「Beilstein」のような第２のソースから特定される主な文献のソースである。
以下の実施例の化合物の製造で用いられる合成経路は、類似する化合物の製造に適用され得る。
【０１２９】
以下の実施例は、本発明の特定の化合物の製造およびそのＨＤＡＣ阻害特性を示す：
【０１３０】
略語
ＭｅＯＨ＝メタノール
ＥｔＯＨ＝エタノール
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
Ｂｏｃ＝ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル
ＤＣＭ＝ジクロロメタン
ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド
ＤＣＥ＝１，２−ジクロロエタン
【０１３１】
ＴＭＳＯＫ＝トリメチルシラノレートカリウム
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキサイド
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
Ｎａ2ＣＯ3＝炭酸ナトリウム
Ｋ2ＣＯ3＝炭酸カリウム
【０１３２】
ＨＣｌ＝塩酸
ａｑ＝水溶液
ｓａｔ＝飽和の
ＤＩＰＥＡ＝ジイソプロピルエチルアミン
ＮａＨ＝水素化ナトリウム
ＮａＯＨ＝水酸化ナトリウム
ＳＴＡＢ＝トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム
ＮａＣＮＢＨ3＝シアノ水素化ホウ素ナトリウム
ＮａＨＣＯ3＝炭酸水素ナトリウム
【０１３３】
Ｐｄ／Ｃ＝パラジウム炭素
ＴＢＭＥ＝ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル
ＴＰＡＰ＝過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム
（ＣＯＣｌ）2＝塩化オキサリル
Ｎ2＝窒素
ＰｙＢｏｐ＝ベンゾトリアゾール−1−イル−オキシ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウム  ヘキサフルオロホスフェート
【０１３４】
Ｎａ2ＳＯ4＝硫酸ナトリウム
Ｅｔ3Ｎ＝トリエチルアミン
ＮＨ3＝アンモニア
ＴＭＳＣｌ＝トリメチルクロロシラン
ＮＨ4Ｃｌ＝塩化アンモニウム
ＬｉＡｌＨ4＝水素化アルミニウムリチウム
ＰｙＢｒＯＰ＝ブロモ−トリス−ピロリジノ  ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
ＭｇＳＯ4＝硫酸マグネシウム
【０１３５】
nＢｕＬｉ＝ｎ−ブチルリチウム
ＣＯ2＝二酸化炭素
ＥＤＣＩ＝Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ'−エチルカルボジイミド塩酸塩
Ｅｔ2Ｏ＝ジエチルエーテル
ＬｉＯＨ＝水酸化リチウム
ＨＯＢｔ＝１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィ
ＬＣＭＳ＝液体クロマトグラフィ/質量分析
【０１３６】
ｍｌ＝ミリリットル(s)
ｇ＝グラム(s)
ｍｇ＝ミリグラム(s)
ｍｏｌ＝モル(s)
ｍｍｏｌ＝ミリモル(s)
ＨＰＬＣ＝高性能液体クロマトグラフィ
ＮＭＲ＝核磁気共鳴
ＲＴ＝室温
ｈ＝時間（ｓ）
【０１３７】
基礎となる中間体
【化１０】
0005395668.tif 000012
【０１３８】
製造：
メチル  （２Ｅ）−３−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］アクリレート
【化１１】
0005395668.tif 000013
【０１３９】
表題の化合物を次の方法により製造した。
【化１２】
0005395668.tif 000014
【０１４０】
工程１  ４−［（１Ｅ）−３−メトキシ−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル］安息臭酸の製造
水（３５０ｍｌ）に４−ホルミル安息香酸（２０ｇ，０．１３３ｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（５５ｇ，０．３９８ｍｏｌ）を加え、０〜５℃に冷却した。反応温度を１５℃より低く維持しながら、トリメチルホスホノアセテート（２６ｍｌ，０．１６０ｍｏｌ）を滴下した。次いで反応液を温め、ｐＨ〜１に酸性とする前に室温で１．５時間攪拌した。得られた沈殿物を濾別し、真空下で乾燥して、表題の化合物を淡黄色の固体として得た（２９．５ｇ，定量的）。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ：７．８９−７．５２（５Ｈ，ｍ）、６．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ）、３．７（３Ｈ，ｓ）。
【０１４１】
工程２  メチル  （２Ｅ）−３−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］アクリレート（中間体Ａ）の製造
ＴＨＦ（８０ｍｌ）に工程１での生成物（１０ｇ，４８ｍｍｏｌ）を加え、０〜５℃に冷却した。ホウ素−ＴＨＦ複合体１ＭのＴＨＦ溶液（９７ｍｌ，９６ｍｍｏｌ）を滴下し、反応液を室温まで温め、２時間攪拌した。１０％ＨＣｌaq／ＴＨＦ（１：１）でクエンチし、真空下で有機相を除去した。残留物をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機相を飽和ＮａＨＣＯ3溶液（５０ｍｌ）、次いで食塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、真空下で濃縮して、表題の化合物を黄色の油状物として得た（２．７５ｇ，３０％）。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：７．７５−７．７０（５Ｈ，ｍ）、６．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ）、４．６４（２Ｈ，ｓ）、３．８０（３Ｈ，s）。
【０１４２】
中間体Ｂ：
メチル  ３−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］プロパン酸
【化１３】
0005395668.tif 000015
【０１４３】
表題の化合物を次の方法により製造した。
【化１４】
0005395668.tif 000016
【０１４４】
工程１  メチル  ３−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］プロパン酸（中間体Ｂ）の製造
０．５Ｎ  ＮａＯＨaq（５０ｍｌ）に中間体Ａ（３ｇ，１５．６ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（０．３ｇ，１．３ｍｍｏｌ）を加え、水素でパージし、水素下で４．５時間攪拌した。反応液をセライトを用いて濾過し、ＤＣＭ（３０ｍｌ）で洗浄し、１０％ＨＣｌaqでｐＨ〜１に酸性とし、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、真空下で濃縮して、表題の化合物を淡黄色の固体として得た（２．８５ｇ，９４％）。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：７．２５（４Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１０．９，２２．９Ｈｚ）、４．５７（２Ｈ，ｓ）、３．６８（３Ｈ，ｓ）、２．９２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．８Ｈｚ）、２．６０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．８Ｈｚ）。
【０１４５】
中間体Ｃ：
メチル  （２Ｅ）−３−［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］アクリル酸
【化１５】
0005395668.tif 000017
【０１４６】
表題の化合物を、中間体Ａを製造するのに用いたのと同じ方法により、３−ホルミル安息香酸から製造した。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ）、７．４２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．３０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、６．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ）、４．６１（２Ｈ，ｓ）、３．７７（３Ｈ，ｓ）。
【０１４７】
中間体Ｄ：
メチル  ３−［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］プロパン酸
【化１６】
0005395668.tif 000018
【０１４８】
表題の化合物を、中間体Ｂを製造するのに用いたのと同じ方法により、中間体Ｃから製造した。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ：６．７３−７．２５（４Ｈ，ｍ）、５．１３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）、４．７６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）、３．６０（３Ｈ，ｍ）、２．８４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、２．６２（２Ｈ，ｍ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）。
【０１４９】
中間体Ｅ：
エチル  （２Ｅ）−３−［５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル］アクリル酸
【化１７】
0005395668.tif 000019
【０１５０】
表題の化合物を次の方法により製造した。
【化１８】
0005395668.tif 000020
【０１５１】
工程１  ６−［（１Ｅ）−３−エトキシ−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル］ニコチン酸の製造
Ａｃ2Ｏ（２５ｍｌ）に６−メチルニコチン酸（５ｇ，３６ｍｍｏｌ）およびグリオキサル酸エチル（トルエン中５０％溶液−８．７ｍｌ，４４ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下で攪拌した。反応液を１３０℃で３時間加熱し、次いで１７時間かけて室温に冷却した。次いで反応液を水（１０ｍｌ）でクエンチし、真空下で濃縮乾固して、上記の物質を褐色の固体として得た（１１．６ｇ，＞１００％）。
ｍ／ｚ＝２２２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１５２】
工程２  エチル  （２Ｅ）−３−［５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル］アクリレート（中間体Ｅ）の製造
窒素雰囲気下で、工程１での生成物（１１．６ｇ，５２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍｌ）スラリーに、ホウ素−ＴＨＦ複合体（ＴＨＦ中１Ｍ−８４ｍｌ，０．０８４ｍｏｌ）を滴下した。反応液を室温で１．５時間攪拌し、次いで２Ｎ  ＨＣｌaq（２０ｍｌ）でクエンチした。真空下でＴＨＦを除去し、残留物をＫ2ＣＯ3でｐＨ〜９に塩基性とし、次いでＥｔＯＡｃ（３×３０ｍｌ）で抽出した。有機相を１つにまとめ、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、真空下で濃縮して、粗物質を褐色の油状物として得た。カラムクロマトグラフィにより精製して、所期の物質を黄色の固体として得た（１．８６ｇ，２５％）。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：８．５９（１Ｈ，ｓ）、７．９１−７．６３（３Ｈ，ｍ）、６．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ）、４．７０（２Ｈ，ｓ）、４．２８（２Ｈ，ｑ）、１．３５（３Ｈ，ｔ）。
【０１５３】
中間体Ｆ：
エチル  ３−［５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル］プロパン酸
【化１９】
0005395668.tif 000021
【０１５４】
表題の化合物を、中間体Ｂを製造するのに用いたのと同じ方法により、中間体Ｅから製造した。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：８．４９（１Ｈ，ｓ）、７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）、７．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、４．６８（２Ｈ，ｓ）、４．１３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、３．１２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、２．７７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、１．２４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）。
【０１５５】
中間体Ｇ
メチル  （２Ｅ）−３−［６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル］アクリル酸
【化２０】
0005395668.tif 000022
【０１５６】
表題の化合物を次の方法により製造した。
【化２１】
0005395668.tif 000023
【０１５７】
工程１  （６−メチルピリジン−３−イル）メタノールの製造
−７８℃の水酸化アルミニウムリチウム（７．２４ｇ，１９１ｍｍｏｌ）のＥｔ2Ｏ（４００ｍｌ）懸濁液に、６−メチルニコチン酸メチル（１９．６２ｇ，１３０ｍｍｏｌ）のＥｔ2Ｏ溶液（２００ｍｌ）を、１時間かけてカニューレを用いて加えた。いったん添加を終了し、混合物をさらに３時間攪拌した。過剰の水酸化アルミニウムリチウムをＥｔＯＡｃ（４０ｍｌ）の滴下によりクエンチした。次いで氷水浴を用いて混合物を温め、さらに飽和ＮＨ4Ｃｌ（５００ｍｌ）でクエンチした。エーテル層をデカントし、ＥｔＯＡｃを加えた（５００ｍｌ）。混合物を強く攪拌し、有機層を再度デカントした。抽出の手順を２度繰り返した（５００ｍｌ  ＥｔＯＡｃ）。合わせた有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濃縮して、所期の物質を得た（１３．６ｇ，８５％）。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：８．３９（１Ｈ，ｓ）、７．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．１Ｈｚ）、７．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、４．６８（２Ｈ，ｓ）、２．５４（３Ｈ，ｓ）。
【０１５８】
工程２  ６−メチルニコチンアルデヒドの製造
冷却した（氷浴）工程１での生成物（１４．８５ｇ，１２０．６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０００ｍｌ）溶液に、３０分間かけて１０ｇずつ酸化マンガン（１００ｇ）を加えた。混合物を室温まで温め、４５分間攪拌し、次いでセライトを用いて濾過した。残留物をＤＣＭ（５００ｍｌ）で洗浄し、合わせたＤＣＭの部分を濃縮して、所期の物質を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１０．００（１Ｈ，ｓ）、８．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）、８．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．１Ｈｚ）、７．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、２．６０（３Ｈ，ｓ）。
【０１５９】
工程３  メチル  （２Ｅ）−３−（６−メチルピリジン−３−イル）アクリレートの製造
工程２での生成物（１４．６０ｇ，１２０ｍｍｏｌ）の水（６００ｍｌ）溶液にＫ2ＣＯ3（５５ｇ，３９８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を冷却し（氷浴）、トリメチルホスホノ酢酸（２５ｍｌ，１５４ｍｍｏｌ）を１０分間かけて滴下した。混合物を５分間攪拌し、次いで室温まで温め、さらに１時間攪拌した。化合物を濾別により回収し、水洗し（２５０ｍｌ）、次いで真空下で乾燥して、所期の物質を得た（１５．７０８ｇ，２工程で７３％）。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ：８．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）、８．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．１Ｈｚ）、７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ）、７．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、６．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ）、３．７３（３Ｈ，ｓ）、２．５０（３Ｈ，s）。
【０１６０】
工程４  メチル  （２Ｅ）−３−（６−メチル−１−オキサイドピリジン−３−イル）アクリレートの製造
工程３での生成物（１０．０４ｇ，５７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２５０ｍｌ）溶液に、ｍＣＰＢＡ（１０．１ｇ，１０．７ｇ，４．７ｇ，１４７ｍｍｏｌ）を１時間かけて、３回に分けて加えた。混合物に無水硫酸マグネシウムを加えて乾燥し、濾別し、さらにＤＣＭ（２００ｍｌ）で洗浄した。混合物を濃縮し、シリカゲルのカラム上に充填し、１０％メタノール−ＤＣＭで溶出して、所期の物質を得た（１０．３５ｇ，９４％）。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ：８．７０（１Ｈ，ｓ）、７．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３，７．９Ｈｚ）、７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ）、７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、３．７４（３Ｈ，ｓ）、２．３４（３Ｈ，ｓ）。
【０１６１】
工程５  メチル  （２Ｅ）−３−［６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル］アクリレート（中間体Ｇ）の製造
冷却した（氷浴）工程４での生成物（２４．６０ｇ，１２７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５００ｍｌ）溶液にトリフルオロ酢酸無水物（２５ｍｌ，１８０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１５分間攪拌し、室温まで温めた。１時間攪拌した後、溶液を冷却し（氷浴）、混合物にＮａＨＣＯ3飽和溶液（１０００ｍｌ）を注意深く加えてクエンチした。化合物をＤＣＭ（３×５００ｍｌ）で抽出し、次いでフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ）により精製して、所期の物質を得た（１３．９７ｇ，５７％）。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：８．７０（１Ｈ，ｓ）、７．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．１Ｈｚ）、７．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ）、７．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、８．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ）、４．８１（２Ｈ，ｓ）、３．８５（３Ｈ，ｓ）。
【０１６２】
中間体Ｈ：
メチル  ３−［６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル］プロパン酸
【化２２】
0005395668.tif 000024
【０１６３】
表題の化合物を、中間体Ｂを製造するのに用いたのと同じ方法により、中間体Ｇの酸から製造した。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：８．４４（１Ｈ，ｓ）、７．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．１Ｈｚ）、７．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、４．７５（２Ｈ，ｓ）、３．６９（３Ｈ，ｓ）、２．９８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、２．６７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）。
【０１６４】
中間体Ｉ：
Ｏ−（１−イソブトキシエチル）ヒドロキシルアミン
【化２３】
0005395668.tif 000025
【０１６５】
表題の化合物を次の方法により製造した。
【化２４】
0005395668.tif 000026
【０１６６】
ＷＯ  ０１／６０７８５に記載の方法に従って中間体Ｉを製造した。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ：０．８５（６Ｈ，ｄ）、１．１５（３Ｈ，ｄ）、１．７５（１Ｈ，ｍ）、３．１８（１Ｈ，ｄｄ）、３．４２（１Ｈ，ｄｄ）、４．５３（１Ｈ，ｑ）、５．８２（２Ｈ，ｓ）。
【０１６７】
アミノ酸中間体：
【化２５】
0005395668.tif 000027
【０１６８】
製造：
以下の方法に従って、対応するアミノ酸およびアルコールから上記の中間体を製造した。
【化２６】
0005395668.tif 000028
【０１６９】
方法Ｉ（中間体Ｊ１について例示）
工程１  シクロペンチル  （２Ｓ）−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］（シクロヘキシル）アセテートの製造
０℃の（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−シクロヘキシル−プロピオン酸（５ｇ，１９．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍｌ）溶液に、シクロペンタノール（８．８ｍｌ，９７．１５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（４．０９ｇ，２１．３７ｍｍｏｌ）、最後にＤＭＡＰ（２３７ｇ，１．９４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温まで温め、１８時間攪拌した。ＤＭＦを真空下で除去して、澄明な油状物を得た。これを水とＥｔＯＡｃに分離した。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、真空下で濃縮した。粗抽出物をカラムクロマトグラフィ（ヘプタン中２５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、所期の物質を澄明な油状物として得た（１４．８７ｇ，５５％）。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ：７．０９（１Ｈ，ｄ）、５．０８（１Ｈ，ｔ）、３．７６（１Ｈ，ｔ）、１．５０−１．８５（１０Ｈ，ｂｒ ｍ）、１．３９（９Ｈ，ｓ）、１．００−１．２５（９Ｈ，ｂｒ ｍ）。
【０１７０】
工程２  シクロペンチル  （２Ｓ）−アミノ（シクロヘキシル）アセテート塩酸塩（中間体Ｊ１）の製造
工程１での生成物（１４．８７ｇ，４５．６９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１００ｍｌ）中に溶解し、４Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサン（２２．８ｍｌ，９１．３８ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物を室温で２４時間攪拌した。粗混合物を減圧下で濃縮して、オレンジ色の油状物を得た。これをＥｔ2Ｏで粉砕して白色沈殿物を得た。これをＥｔ2Ｏでさらに洗浄して、所期の物質を白色粉末として得た（７．７８ｇ，６５％）。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ：８．４５（３Ｈ，ｂｒ ｓ）、５．２２（１Ｈ，ｔ）、３．２８（１Ｈ，ｄ）、１．９５−１．５０（１０Ｈ，ｂｒ ｍ）、１．３０−０．９０（９Ｈ，ｂｒ ｍ）。
【０１７１】
方法ＩＩ（中間体Ｌ１について例示）
工程１  シクロペンチル  （２Ｓ）−アミノ（フェニル）アセテート  トシレート塩（中間体Ｌ１）を得るためのエステルの形成
（Ｓ）−フェニルグリシン（５ｇ，３３．１ｍｍｏｌ）のシクロヘキサン（１５０ｍｌ）スラリーに、シクロペンタノール（２９．８４ｍｌ，３３１ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸（６．９２ｇ，３６．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応液をディ−ン−スターク（Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ）レシーバーで固定し、完全に溶解するために１３５℃に加熱した。１２時間後、反応液を室温に冷却して、白色の固体の沈殿物を得た。減圧下で乾燥する前に、固形物を濾別し、ＥｔＯＡｃで洗浄して、所期の物質を白色の粉末として得た（１１．０１ｇ，８５％）。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ：８．８２（２Ｈ，ｂｒ ｓ）、８．７３（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、７．４７（７Ｈ，ｍ）、７．１１（２Ｈ，ｄ）、５．２５（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、５．１８（１Ｈ，ｍ）、２．２９（３Ｈ，ｓ）、１．８７−１．３６（８Ｈ，ｍ）。
【０１７２】
方法ＩＩＩ（中間体Ｏについて例示）
工程１  ［（２Ｓ）−２−[［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ]−３−ｔｅｒｔ−ブトキシプロパノイル］オキシの製造
０℃の（Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−プロピオン酸（２５ｇ，８４．６５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液に、シクロペンタノール（１５．３６ｍｌ，１６９．３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣｌ（１７．８５ｇ，９３．１１ｍｍｏｌ）および最後にＤＭＡＰ（１．０３ｇ，８．４６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温まで温め、１８時間攪拌した。ＤＭＦを真空下で除去して、黄色の油状物を得た。これを水とＥｔＯＡｃに分配した。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、真空下で濃縮した。粗抽出物をカラムクロマトグラフィ（ヘプタン中２５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、所期の物質を澄明な油状物として得た。これを同定することなく、次の工程で直接用いた。
【０１７３】
工程２  シクロペンチル  Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｌ−セリネート（中間体Ｏ）の製造
工程１での生成物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍｌ）中に溶解し、Ｐｄ（ＯＨ）2（１０ｍｏｌ％）で処理し、水素雰囲気下で３２時間攪拌した。反応終了後、セライトを用いた濾過により触媒を除去し、濾液を真空下で濃縮して、所期の物質を澄明な油状物として得た（１５．９６ｇ，２工程で８２％）。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ：５．１７（１Ｈ，ｔ）、３．４５（１Ｈ，ｍ）、３．３４（２Ｈ，ｑ）、１．９０−１．５０（９Ｈ，ｂｒ ｍ）、１．０８（９Ｈ，ｓ）。
【０１７４】
同定：
【表２−１】
0005395668.tif 000029
【０１７５】
【表２−２】
0005395668.tif 000030
【０１７６】
【表２−３】
0005395668.tif 000031
【０１７７】
【表２−４】
0005395668.tif 000032
【０１７８】
上記の中間体すべてを遊離塩基として、アミノ酸のカップリング反応で用いた。
適切な無機塩基（例えば、ＮａＨＣＯ3）で上記の塩を滴定することにより、それぞれの遊離塩基を製造できることは、当業者にとって自明である。
【０１７９】
実施例１
（２Ｓ）−［（[３−［（１Ｅ）−３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル］フェニル]スルホニル）アミノ］（フェニル）アセテート
【化２７】
0005395668.tif 000033
【０１８０】
表題の化合物を次の方法により製造した。
【化２８】
0005395668.tif 000034
【０１８１】
工程１  ３−ホルミルベンゼンスルホン酸ナトリウム塩の製造
ベンズアルデヒド（１０ｇ，９４ｍｍｏｌ）を２０％三酸化硫黄の発煙硫酸（２５ｍｌ）溶液に滴下し、反応温度を４０℃より低く維持しつつ、窒素雰囲気下で攪拌した。反応液を４０℃で１８時間攪拌した。反応液を氷（６０ｇ）に加えてクエンチし、水相をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）で抽出した。ＣＯ2の発生が終わるまで（ｐＨ〜６）、水相をＣａＣＯ3で処理した。得られた沈殿物を濾別し、水洗し、Ｎａ2ＣＯ3で濾液をｐＨ〜８に塩基性とした。沈殿物を濾過により除去し、濾液を真空下で蒸発乾固させた。残留物をＭｅＯＨで洗浄し、濾別し、洗浄液を濃縮して、所期の物質を白色の固体として得た（７．９４ｇ，８１％）。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：９．８８（１Ｈ，ｓ）、８．１９（１Ｈ，ｓ）、７．９９（２Ｈ，ｄｄ）、７．６３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）。
【０１８２】
工程２  ３−［（１Ｅ）−３−メトキシ−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル］ベンゼンスルホン酸ナトリウム塩の製造
工程１での生成物（１３．８ｇ，６６ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（１８．３ｇ，１３２ｍｍｏｌ）を、水（７０ｍｌ）中に溶解した。トリメチルホスホノアセテート（１４．５１ｇ，８０ｍｍｏｌ）を滴下し、反応液を室温で１５時間攪拌した。得られた沈殿物を濾別し、ＭｅＯＨで洗浄し、真空下で乾燥し、所期の物質を白色の固体として得た（５．７５ｇ，３３％）。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ：７．８４（１Ｈ，ｓ）、７．６５−７．７０（３Ｈ，ｍ）、７．４０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、６．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ）、３．７３（１Ｈ，ｓ）。
【０１８３】
工程３  メチル  （２Ｅ）−３−［３−（｛［（１Ｓ）−２−（シクロペンチルオキシ）−２−オキソー１−フェニルエチル］アミノ｝スルホニル）フェニル］アクリレートの製造
工程２での生成物（５．７５ｇ，２２ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下でトルエン（１７．５ｍｌ）およびＤＭＦ（６滴）に加えた。塩化チオニル（４．７５ｍｌ，６６ｍｍｏｌ）を滴下し、次いで反応液を還流させながら１時間加熱した。次いでこれを濃縮乾固し、残留物をトルエン（５０ｍｌ）中に溶解し、濾過し、濾液を濃縮乾固して、黄色の固体を得た。これをＤＣＭ（７ｍｌ）中に溶解し、中間体Ｌ１（１．９１ｇ，４．９ｍｍｏｌ）のピリジン（２．５ｍｌ）およびＤＣＭ（１０ｍｌ）の混液に加えた。反応液を室温で２時間攪拌し、次いで真空下で濃縮乾固し、残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）と１０％ＨＣｌaq（５０ｍｌ）に分離した。有機相を水（５０ｍｌ）、飽和ＮａＨＣＯ3（５０ｍｌ）および食塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、次いで乾燥し（ＭｇＳＯ4）、真空下で濃縮して、上記の物質を黄色の油状物として得た（１．７７ｇ，５４％）。
ｍ／ｚ＝４４２［Ｍ−Ｈ］-。
【０１８４】
工程４  （２Ｅ）−３−［３−（｛［（１Ｓ）−２−（シクロペンチルオキシ）−２−オキソ−１−フェニルエチル］アミノ｝スルホニル）フェニル］アクリル酸の製造
工程３での生成物（１．７７ｇ，４ｍｍｏｌ）およびヨウ化リチウム（２．６７ｇ，２０ｍｍｏｌ）をピリジン（１７．７ｍｌ）に加え、還流させながら２４時間加熱した。反応液を冷却し、１０％ＨＣｌaqでｐＨ〜１にクエンチし、ＤＣＭ（２×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を１０％ＨＣｌaq（４０ｍｌ）、次いで食塩水（４０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、真空下で濃縮して褐色の油状物を得た（１．１９ｇ，７３％）。
ｍ／ｚ＝４２８［Ｍ−Ｈ］-。
【０１８５】
工程５  シクロペンチル  （２Ｓ）−｛［（３−｛（１Ｅ）−３−［（１−イソブトキシエトキシ）アミノ］−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル｝フェニル）スルホニル］アミノ｝（フェニル）アセテートの製造
工程４での生成物（１．１９ｇ，２．８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣｌ（０．６４ｇ，３．３ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（０．４５ｇ，３．３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍｌ）に加え、室温で３０分間攪拌した。中間体Ｉ（２．０ｍｌ，１４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．０ｍｌ，１４ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で１．５時間攪拌した。反応液を水で分離し、水相をＤＣＭ（２０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機相を真空下で濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィにより精製して、上記の物質を褐色の油状物として得た（０．１７ｇ，１１％）。
ｍ／ｚ＝５４３［Ｍ−Ｈ］-。
【０１８６】
工程６  シクロペンチル  （２Ｓ）−［（｛３−［（１Ｅ）−３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル］フェニル｝スルホニル）アミノ］（フェニル）アセテートの製造（実施例１）
工程５での生成物（１７０ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）を無水ＤＣＭ（５ｍｌ）中に溶解した。４Ｎ  ＨＣｌのジオキサン（０．１６ｍｌ，０．６３ｍｍｏｌ）溶液を加え、反応液を室温で１時間攪拌した。反応液を真空下で濃縮乾固して、褐色の固体を得た。プレパラティブＨＰＬＣにより精製して、黄色の固体を得た（９ｍｇ，５％）。ＬＣＭＳ  純度＞９５％。
ｍ／ｚ＝５５８．５[Ｍ＋Ｈ]+、1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ：７．９５（１Ｈ，ｓ）、７．８９（２Ｈ，ｍ）、７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ）、７．５２（１Ｈ，ｔ）、７．２６（５Ｈ，ｓ）、６．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ）、４．９４（１Ｈ，ｍ）、１．２２−１．７０（８Ｈ，ｍ）。
【０１８７】
次の実施例の化合物を同じ方法を用いて製造した。
【化２９】
0005395668.tif 000035
【０１８８】
【表３】
0005395668.tif 000036
【０１８９】
実施例５
シクロペンチル  （２Ｓ）−シクロヘキシル（｛３−［（１Ｅ）−３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル］ベンゾイル｝アミノ）アセテート
【化３０】
0005395668.tif 000037
【０１９０】
表題の化合物を次の方法により製造した。
【化３１】
0005395668.tif 000038
【０１９１】
工程１  ３−［（１Ｅ）−３−メトキシ−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル］安息香酸の製造
３−カルボキシベンズアルデヒド（２５ｇ，０．１６７ｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（６９ｇ，０．４９９ｍｏｌ）を水（２５０ｍｌ）に加え、０〜５℃に冷却した。反応温度を１５℃より低く維持しながら、トリメチルホスホノアセテート（３２．３ｍｌ，０．２ｍｌ）を滴下した。反応液を温め、室温で１７時間攪拌した。混合物をｐＨ〜１に酸性とし、濾別し、真空下で乾燥して、上記の物質を類白色の固体として得た（３７．２５ｇ，＞１００％−やや湿っていた）。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：８．２３（１Ｈ，ｓ）、８．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．８６（１Ｈ，d，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ）、６．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ）、７．５４（１Ｈ，ｔ）、３．８１（３Ｈ，ｓ）。
【０１９２】
工程２  メチル  （２Ｅ）−３−（３−｛［（１Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−（シクロペンチルオキシ）−２−オキソエチル］カルバモイル｝フェニル）アクリレートの製造
工程１での生成物（５ｇ，２４ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下でトルエン（２０ｍｌ）およびＤＭＦ（６滴）に加えた。塩化チオニル（５．３ｍｌ，７２ｍｍｏｌ）を反応液に滴下し、次いで還流させながら１時間加熱した。次いで反応液を冷却し、真空下で濃縮乾固し、残留物をトルエン（４０ｍｌ）中に溶解し、濾過し、濾液を濃縮して、上記の物質を淡黄色の固体として得た（６．１ｇ，＞１００％−いくらかのＤＭＦを含む）。
中間体Ｊ１（０，５ｇ，１．９ｍｍｏｌ）をピリジン（１ｍｌ）およびＤＣＭ（１０ｍｌ）の混液に加えた。淡黄色の固体（０．５１ｇ，２．３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍｌ）中に溶解し、反応液に加え、室温で１８時間攪拌した。次いで、それを真空下で濃縮乾固し、残留物をＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）と１０％ＨＣｌaq（２０ｍｌ）に分離した。有機相を水（２０ｍｌ）、飽和ＮａＨＣＯ3溶液（２０ｍｌ）および食塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、次いで真空下で濃縮して、上記の物質を黄色の油状物として得た（０．８３ｇ，定量的）。さらに精製または同定することなく、これを次の工程で用いた。
【０１９３】
工程３  （２Ｅ）−３−（３−｛［（１Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−（シクロペンチルオキシ）−２−オキソエチル］カルバモイル｝フェニル）アクリル酸の製造
工程２での生成物（０．８３ｇ，２．０ｍｍｏｌ）およびヨウ化リチウム（１．３４ｇ，１０ｍｍｏｌ）をピリジン（８．３ｍｌ）に加え、還流させながら３日間加熱した。反応液を冷却し、１０％ＨＣｌaqでｐＨ〜１にクエンチし、ＤＣＭ（２×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を１０％ＨＣｌaq（２０ｍｌ）、次いで食塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、真空下で濃縮して褐色の油状物を得た（０．２２ｇ，３工程で２３％）。
ｍ／ｚ＝４００［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１９４】
工程４  シクロペンチル  （２Ｓ）−シクロヘキシル［（３−｛（１Ｅ）−３−［（１−イソブトキシエトキシ）アミノ］−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル｝ベンゾイル）アミノ］アセテートの製造
工程３での生成物（０．２２ｇ，０．５５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣｌ（０．１３ｇ，０．６６ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（０．０９ｇ，０．６６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍｌ）に加え、室温で３０分間攪拌した。中間体Ｉ（０．２３ｍｌ，１．６５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２３ｍｌ，１．６５ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で３．５時間攪拌した。反応液を水で分離し、水相をＤＣＭ（２０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機相を真空下で濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィにより精製して、上記の物質を褐色の油状物として得た（０．１４ｇ，５０％）。
ｍ／ｚ＝５３７［Ｍ＋Ｎａ］+。
【０１９５】
工程５  シクロペンチル  （２Ｓ）−シクロヘキシル（｛３−［（１Ｅ）−３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル］ベンゾイル｝アミノ）アセテートの製造（実施例５）
工程４での生成物（１４０ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）を無水ＤＣＭ（５ｍｌ）中に溶解した。４Ｎ  ＨＣｌのジオキサン（０．１６ｍｌ，０．５４ｍｏｌ）溶液を加え、反応液を室温で１時間攪拌した。混合物を真空下で濃縮乾固して黄色の油状物を得た。プレパラティブＨＰＬＣにより精製してピンク色の固体を得た（６８ｍｇ，６１％）。ＬＣＭＳ  純度９８％。
ｍ／ｚ＝４１５[Ｍ＋Ｈ]+、1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ：１０．８２（１Ｈ，ｓ）、９．０８（１Ｈ，ｓ）、８．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、８．０６（１Ｈ，ｓ）、７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．５４−７．４９（２Ｈ，ｍ）、６．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ）、５．１１（１Ｈ，ｍ）、４．２５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、１．９２−１．４７（１３Ｈ，ｍ）、１．３５−１．００（６Ｈ，ｍ）。
【０１９６】
次の実施例の化合物を同じ方法を用いて製造した。
【化３２】
0005395668.tif 000039
【０１９７】
【表４】
0005395668.tif 000040
【０１９８】
実施例９
シクロペンチル  （２Ｓ）−シクロヘキシル［（３−｛４−［（１Ｅ）−３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル］フェノキシ｝プロピル）アミノ］アセテート
【化３３】
0005395668.tif 000041
【０１９９】
表題の化合物を次の方法により製造した。
【化３４】
0005395668.tif 000042
【０２００】
工程１  （２Ｅ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（１−イソブトキシエトキシ）アクリルアミドの製造
４−ヒドロキシ桂皮酸（１ｇ，６．１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣｌ（１．７６ｇ，９．１ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（１．２４ｇ，９．１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍｌ）に加え、室温で４５分間攪拌した。中間体Ｉ（４．２ｍｌ，３０．５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４．１ｍｌ，３０．５ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で１．５時間攪拌した。反応液を水で分離し、水相をＤＣＭ（２０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、真空下で濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィにより精製して、上記の物質を澄明な油状物として得た（１．３９ｇ，８２％）。
ｍ／ｚ＝２７８［Ｍ−Ｈ］-。
【０２０１】
工程２  （２Ｅ）−３−［４−（３−ブロモプロポキシ）フェニル］−Ｎ−（１−イソブトキシエトキシ）アクリルアミドの製造
工程１での生成物（０．６６ｇ，２．４ｍｍｏｌ）、３−ブロモプロパン−１−オール（０．２４ｍｌ，２．６ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（０．９６ｇ，４．８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍｌ）に加え、窒素下で１０分間攪拌した。ＤＩＡＤ（０．５６ｍｌ，２．９ｍｍｏｌ）を滴下し、反応液を室温で１時間攪拌した。反応液を濃縮乾固して淡黄色の油状物を得た。カラムクロマトグラフィにより精製して上記の物質を白色の固体として得た（０．６８ｇ，７２％）。
ｍ／ｚ＝３９８／４００［Ｍ−Ｈ］-。
【０２０２】
工程３  シクロペンチル  （２Ｓ）−シクロヘキシル｛［３−（４−｛（１Ｅ）−３−［（１−イソブトキシエトキシ）アミノ］−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル｝フェノキシ）プロピル］アミノ｝アセテートの製造
中間体Ｊ１（０．１４ｇ，０．５４ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（０．３ｇ，２．２ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（０．１６ｇ，１．０７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍｌ）に加え、７０℃に加熱した。工程２での生成物（０．２２ｇ，０．５５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍｌ）中に溶解し、反応液に加え、７０〜８０℃、窒素下で、２４時間攪拌した。さらに、工程２での生成物（０．１ｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で４．５時間攪拌した。次いで反応液を真空下で濃縮乾固し、残留物を水（１０ｍｌ）とＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）で分離し、水相をＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を食塩水（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、真空下で濃縮して、粗物質を黄色の油状物として得た。カラムクロマトグラフィにより精製して、上記の物質を澄明な油状物として得た（０．１ｇ，３４％）。
ｍ／ｚ＝５４６［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２０３】
工程４  シクロペンチル  （２Ｓ）−シクロヘキシル［（３−｛４−［（１Ｅ）−３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル］フェノキシ｝プロピル）アミノ］アセテートの製造
工程３での生成物（１００ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）を無水ＤＣＭ（０．４ｍｌ）およびＭｅＯＨ（０．５ｍｌ）の混液中に溶解した。ＴＦＡ(０．１ｍｌ)を加え、反応液を室温で１時間攪拌した。次いでそれを真空下で濃縮乾固し黄色の油状物を得た。プレパラティブＨＰＬＣにより精製して、上記の物質を白色の固体として得た（１０ｍｇ，１２％）。ＬＣＭＳ  純度１００％。
ｍ／ｚ＝４４５[Ｍ＋Ｈ]+、1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：７．５３（３Ｈ，ｍ）、６．９７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ）、５．３３（２Ｈ，ｍ）、４．１６（２Ｈ，ｍ）、３．９０（１Ｈ，ｍ）、３．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ）、２．２３（２Ｈ，ｍ）、２．０９−１．５７（１２Ｈ，ｍ）、１．４５−０．９８（６Ｈ，ｍ）、０．９２（２Ｈ，ｍ）。
【０２０４】
次の実施例の化合物を同じ方法を用いて製造した。
【化３５】
0005395668.tif 000043
【０２０５】
【表５】
0005395668.tif 000044
【０２０６】
実施例１２
シクロペンチル  （２Ｓ）−シクロヘキシル（｛３−［（１Ｅ）−３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル］ベンジル｝アミノ）アセテート
【化３６】
0005395668.tif 000045
【０２０７】
表題の化合物を次の方法により製造した。
【化３７】
0005395668.tif 000046
【０２０８】
工程１  （２Ｅ）−３−［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］アクリル酸の製造
中間体Ｃ（１６．０４ｇ，８３．５ｍｍｏｌ）を１Ｍ  ＮａＯＨaq（２８ｍｌ）およびＭｅＯＨ（４１ｍｌ）の混液に加え、室温で１５．５時間攪拌した。ＭｅＯＨを真空下で除去し、残留物をＥｔＯＡｃで洗浄した。水層をｐＨ〜１に酸性とし、得られた沈殿物を濾別し、真空下で乾燥して、表題の化合物を白色の固体として得た（７．２９ｇ，４９％）。
ｍ／ｚ＝１７９[Ｍ＋Ｈ]+。
【０２０９】
工程２  （２Ｅ）−３−［３−（１−ヒドロキシエチル）フェニル］−Ｎ−（１−イソブトキシエトキシ）アクリルアミドの製造
工程１での生成物（７．２９ｇ，４１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣｌ（９．４ｇ，４９ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（６．６ｇ，４９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１００ｍｌ）に加え、室温で３０分間攪拌した。中間体Ｉ（１７．３ｍｌ，１２３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２８．５ｍｌ，２０５ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で２．５時間攪拌した。反応液を水で分離し、水相をＤＣＭ（５０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、真空下で濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィにより精製して、上記の物質を淡黄色の油状物として得た（６．５４ｇ，５４％）。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：７．７１−７．３３（５Ｈ，ｍ）、６．５７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ）、５．０１（１Ｈ，ｍ）、４．６５（２Ｈ，ｓ）、３．３２（２Ｈ，ｍ）、１．４０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）、０．９３（６Ｈ，ｍ）。
【０２１０】
工程３  （２Ｅ）−３−（３−ホルミルフェニル）−Ｎ−（イソブトキシエトキシ）アクリルアミドの製造
工程２での生成物（６．５ｇ，２２ｍｍｏｌ）および２酸化マンガン（９．６ｇ，１１０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１００ｍｌ）中、室温で１６時間攪拌した。反応液をセライトを用いて濾過し、濾液を濃縮乾固して、上記の物質を灰色の固体として得た（４．８ｇ，７５％）。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１０．０５（１Ｈ，ｓ）、８．０６（１Ｈ，ｓ）、７．９７−７．５２（４Ｈ，ｍ）、６．５５（１Ｈ，ｄ）、５．０５（１Ｈ，ｍ）、３．３５（２Ｈ，ｍ）、１．４７−１．４４（３Ｈ，ｍ）、０．９４（６Ｈ，ｍ）。
【０２１１】
工程４  シクロペンチル  （２Ｓ）−シクロヘキシル［（３−｛（１Ｅ）−３−［（１−イソブトキシエトキシ）アミノ］−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル｝ベンジル）アミノ］アセテートの製造
工程３での生成物（０．３ｇ，１．０３ｍｍｏｌ）および中間体Ｊ１（０．３２ｇ，１．２２ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン（１０ｍｌ）中に溶解した。ＳＴＡＢ（０．３３ｇ，１．５６ｍｍｏｌ）を加え、反応液を窒素下で１時間攪拌した。それを飽和ＮａＨＣＯ3溶液（１０ｍｌ）でクエンチした。水相をＤＣＭ（２×１０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、真空下で濃縮乾固して、上記の物質を渇色の油状物として得た（０．５９ｇ，＞１００％）。
ｍ／ｚ＝５０１[Ｍ＋Ｈ]+。
【０２１２】
工程５  シクロペンチル  （２Ｓ）−シクロヘキシル（｛３−［（１Ｅ）−３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル］ベンジル｝アミノ）アセテートの製造（実施例１２）
４Ｎ  ＨＣｌのジオキサン（０．５９ｍｌ，２．４ｍｍｏｌ）溶液を工程４での生成物（０．５９ｇ，１．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液に加え、反応液を３時間攪拌した。反応液を真空下で濃縮乾固して黄色の油状物を得た。プレパラティブＨＰＬＣにより精製して、所期の物質を白色の固体として得た（１１．５ｍｇ，２．４％）。ＬＣＭＳ  純度＞９５％。
ｍ／ｚ＝４００．５[Ｍ＋Ｈ]+、1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ：１０．７５（１Ｈ，ｓ）、９．０３（１Ｈ，ｓ）、７．２５−７．５１（５Ｈ，ｍ）、６．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ）、５．０９（１Ｈ，ｍ）、３．６４（２Ｈ，ｄｄ）、２．８３（１Ｈ，ｍ）、１．４２−１．９３（１３Ｈ，ｍ）、０．９２−１．２５（６Ｈ，ｍ）。
【０２１３】
次の実施例の化合物を同じ方法を用いて製造した。
【表６−１】
0005395668.tif 000047
【０２１４】
【表６−２】
0005395668.tif 000048
【０２１５】
【表６−３】
0005395668.tif 000049
【０２１６】
【表６−４】
0005395668.tif 000050
【０２１７】
【表６−５】
0005395668.tif 000051
【０２１８】
【表６−６】
0005395668.tif 000052
【０２１９】
【表６−７】
0005395668.tif 000053
【０２２０】
【表６−８】
0005395668.tif 000054
【０２２１】
【表６−９】
0005395668.tif 000055
【０２２２】
【表６−１０】
0005395668.tif 000056
【０２２３】
実施例７２
シクロペンチル  Ｎ−｛４−［（１Ｅ）−３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル］ベンジル｝−Ｄ−セリネート
【化３８】
0005395668.tif 000057
【０２２４】
表題の化合物を次の方法により製造した。
【化３９】
0005395668.tif 000058
【０２２５】
工程１  シクロペンチル  Ｎ−｛４−［（１Ｅ）−３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル］ベンジル｝−Ｄ−セリネートの製造（実施例７２）
実施例２０の製造における中間体（１００ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍｌ）中に溶解し、４Ｎ  ＨＣｌのジオキサン（０．１５ｍｌ，０．６０ｍｍｏｌ）溶液を加えた。反応液を濃縮乾固し、残留物をＴＨＦ（１０ｍｌ）中に溶解し、１Ｎ  ＨＣｌaq（１０ｍｌ）を加え、反応液を５０℃で１８時間攪拌した。次いで溶媒を真空下で除去し、残留物をプレパラティブＨＰＬＣにより精製して、所期の物質を得た（１２ｍｇ，１７％）。ＬＣＭＳ  純度１００％。
ｍ／ｚ＝３４９[Ｍ＋Ｈ]+、1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：７．８０−７．４４（５Ｈ，ｍ）、６．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ）、５．３３（１Ｈ，ｓ）、４．３２（２Ｈ，ｓ）、４．０６（３Ｈ，ｓ）、２．０３−１．２０（８Ｈ，ｍ）。
【０２２６】
実施例７３
シクロペンチル  （２Ｓ）−シクロヘキシル（｛４−［（｛３−［（１Ｅ）−３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル］ベンジル｝アミノ）メチル］ベンジル｝アミノ）アセテート
【化４０】
0005395668.tif 000059
【０２２７】
表題の化合物を次の方法により製造した。
【化４１】
0005395668.tif 000060
【０２２８】
工程１  ４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝安息香酸の製造
４−（アミノメチル）安息香酸（１０．００ｇ，６５．３６ｍｍｏｌ）をＢｏｃ2Ｏ（２８．００ｇ，１３０．７２ｍｍｏｌ）のＨ2Ｏ（１００ｍｌ）およびＴＨＦ（１００ｍｌ）の混液と共に室温で攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ3溶液をｐＨ〜６まで加え、反応液を１６時間攪拌した。次いで反応液を１Ｍ  ＨＣｌaqでｐＨ〜３に注意深く酸性とすることにより、固形物は沈殿した。これをを濾別し、乾燥して、上記の物質を白色の固体として得た（１６．１ｇ，９７％）。
ｍ／ｚ＝２７４[Ｍ＋Ｎａ]+。
【０２２９】
工程２  ｔｅｒｔ−ブチル  ［４−（ヒドロキシメチル）ベンジル］カルバメートの製造
工程１での生成物（１６．１ｇ，６４．１４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３００ｍｌ）およびジオキサン（２００ｍｌ）の混液中、０℃、窒素雰囲気下で攪拌した。次いでＬｉＡｌＨ4を加え、反応液を室温まで温め、１６時間攪拌した。それを０℃に冷却し、飽和ＮＨ4Ｃｌaqでクエンチした。Ｎａ2ＳＯ4を加え、混合物を３０分間攪拌した。その溶液をセライトを用いて濾過し、濾液を真空下で濃縮して、上記の物質を淡黄色の固体として得た（１３．１ｇ，９４％）。
ｍ／ｚ＝２６０[Ｍ＋Ｎａ]+。
【０２３０】
工程３  ｔｅｒｔ−ブチル  （４−ホルミルベンジル）カルバメートの製造
工程２での生成物（５．８７ｇ，２４．７３ｍｍｏｌ）を、ＭｎＯ2（１６．７１ｇ，１９２．２ｍｍｏｌ）と共に、ＤＣＭ（２００ｍｌ）中、室温で１６時間攪拌した。反応液をセライトを用いて濾過し、溶媒を真空下で除去して、上記の物質を黄色の油状物として得た（４．６３ｇ，８０％）。
ｍ／ｚ＝２５８[Ｍ＋Ｎａ]+。
【０２３１】
工程４  シクロペンチル  （２Ｓ）−［（４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝ベンジル）アミノ］（シクロヘキシル）アセテートの製造
工程３での生成物（６５０ｍｇ，２．７０ｍｍｏｌ）を中間体Ｊ１（７０７ｍｇ，２．７０ｍｍｏｌ）およびＳＴＡＢ（９１８ｍｇ，４．３３ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（２０ｍｌ）中、室温、窒素雰囲気下で、３時間攪拌した。この後、反応液をＨ2Ｏ（５０ｍｌ）で希釈し、Ｅｔ2Ｏ（２×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出液を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、溶媒を真空下で除去して、上記の物質を褐色の油状物として得た（１．１３ｇ，９５％）。
ｍ／ｚ＝４４５[Ｍ＋Ｈ]+。
【０２３２】
工程５  シクロペンチル  （２Ｓ）−｛［４−（アミノメチル）ベンジル］アミノ｝（シクロヘキシル）アセテートの製造
工程４での生成物（１．１３ｇ，２．５６ｍｍｏｌ）を４Ｍ  ＨＣｌのジオキサン（２ｍｌ）溶液と共に、ＤＣＭ（５ｍｌ）中、室温、窒素雰囲気下で、３時間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、残留物を乾燥して、上記の物質のＨＣｌ塩を褐色の固体として得た（９７１ｍｇ，９９％）。
ｍ／ｚ＝３４５[Ｍ＋Ｈ]+。
【０２３３】
工程６  シクロペンチル  （２Ｓ）−シクロヘキシル［（４−｛［（３−｛（１Ｅ）−３−［（１−イソブトキシエトキシ）アミノ］−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル｝ベンジル）アミノ］メチル｝ベンジル）アミノ］アセテートの製造
（２Ｅ）−３−（３−ホルミルフェニル）−Ｎ−（１−イソブトキシエトキシ）アクリルアミド（実施例１２に記載のようにして製造した−０．２ｇ，０．６９ｍｍｏｌ）および工程５での生成物（０．２６ｇ，０．６８ｍｍｏｌ）をＤＣＥ（１０ｍｌ）中に溶解し、窒素下で１７時間攪拌した。ＮａＢＨ3ＣＮ（０．０８７ｇ，１．４ｍｍｏｌ）を加え、反応液を２時間攪拌した。この後、反応液を水（１０ｍｌ）でクエンチし、次いで分離した。水相をＤＣＭ（２×１０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、真空下で濃縮乾固して、上記の物質を黄色の油状物として得た。カラムクロマトグラフィ（１：１ＥｔＯＡｃのヘプタン溶液）により精製して淡黄色の油状物を得た（０．０７ｇ，１６％）。
ｍ／ｚ＝６４２[Ｍ＋Ｎａ]+。
【０２３４】
工程７  シクロペンチル  （２Ｓ）−シクロヘキシル（｛４−［（｛３−［（１Ｅ）−３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル］ベンジル｝アミノ）メチル］ベンジル｝アミノ）アセテートの製造（実施例７３）
４Ｎ  ＨＣｌのジオキサン（０．０３ｍｌ，０．１２ｍｍｏｌ）溶液を工程６での生成物（０．０７ｇ，０．１１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍｌ）溶液に加え、反応液を３時間攪拌した。反応液を真空下で濃縮乾固して黄色の油状物を得た。プレパラティブＨＰＬＣにより精製して、所期の物質を白色の固体として得た（１５ｍｇ，２６％）。ＬＣＭＳ  純度＞９５％。
ｍ／ｚ＝５２０[Ｍ＋Ｈ]+、1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：７．７８−７．４７（９Ｈ，ｍ）、６．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ）、５．３１（１Ｈ，ｍ）、４．３８−４．２０（６Ｈ，ｍ）、３．７９（１Ｈ，ｍ）、２．０４−１．１８（１９Ｈ，ｍ）。
【０２３５】
実施例７４
シクロペンチル  Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−｛４−［（｛３−［（１Ｅ）−３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル］ベンジル｝アミノ）メチル］ベンジル｝−Ｌ−セリネート
【化４２】
0005395668.tif 000061
【０２３６】
表題の化合物を、実施例７３で用いたのと同じ方法により、中間体Ｏから製造した。ＬＣＭＳ  純度１００％。
ｍ／ｚ＝５２０[Ｍ＋Ｈ]+、1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：７．７８−７．４７（９Ｈ，ｍ）、６．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ）、５．３１（１Ｈ，ｍ）、４．３８−４．２０（６Ｈ，ｍ）、３．７９（１Ｈ，ｍ）、２．０４−１．１８（１９Ｈ，ｍ）。
【０２３７】
実施例７５
シクロペンチル  Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−｛４−［（｛４−［（１Ｅ）−３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル］ベンジル｝アミノ）メチル］ベンジル｝−Ｌ−セリネート
【化４３】
0005395668.tif 000062
【０２３８】
表題の化合物を次の方法により製造した。
【化４４】
0005395668.tif 000063
【０２３９】
工程１  シクロペンチル  Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−｛４−［（｛４−［（１Ｅ）−３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル］ベンジル｝アミノ）メチル］ベンジル｝−Ｌ−セリネートの製造（実施例７５）
シクロペンチル  Ｎ−［４−（アミノメチル）ベンジル］−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｌ−セリネート（実施例７３に記載のようにして製造した−０．２８２ｇ，０．６７ｍｍｏｌ）および（２Ｅ）−３−（４−ホルミルフェニル）−Ｎ−（１−イソブトキシエトキシ）アクリルアミド（実施例１２に記載のようにして製造した−０．２３０ｇ，０．７９ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（２５ｍｌ）溶液にＳＴＡＢ（０．７００ｇ，３．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３時間攪拌し、次いで飽和ＮａＨＣＯ3溶液（７５ｍｌ）でクエンチした。次いで上記の物質をＤＣＭ（３×１００ｍｌ）で抽出し、合わせた有機抽出液を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濃縮し、プレパラティブＨＰＬＣにより精製して、所期の物質を得た（５ｍｇ，２％）。ＬＣＭＳ  純度９８％。
ｍ／ｚ＝５２４．２５[Ｍ＋Ｈ]+、1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：７．４１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．２４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）、７．２０（３Ｈ，ｂｒ ｓ）、６．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ）、５．０９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）、３．４４−３．７５（８Ｈ，ｍ）、３．２５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝３Ｈｚ）、１．４５−１．９０（８Ｈ，ｍ）、１．０４（９Ｈ，ｓ）。
【０２４０】
次の実施例の化合物を同じ方法を用いて製造した。
【表７】
0005395668.tif 000064
【０２４１】
実施例７９
シクロペンチル  （２Ｓ）−シクロヘキシル［（｛４−［（｛３−［（１Ｅ）−３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル］ベンジル｝アミノ）メチル］シクロヘキシル｝メチル）アミノ］アセテート
【化４５】
0005395668.tif 000065
【０２４２】
表題の化合物を次の方法により製造した。
【化４６】
0005395668.tif 000066
【０２４３】
工程１  ［４−（アミノメチル）シクロヘキシル］メタノールの製造
４−（アミノメチル）シクロヘキサンカルボン酸（４．００ｇ，２５．４４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍｌ）中、０℃、窒素雰囲気下で攪拌した。次いでＬｉＡｌＨ4（２．９０ｇ，７６．３３ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温に温め、３時間攪拌した。次いで反応液を０℃に冷却し、Ｈ2Ｏでクエンチした。次いでＮａ2ＳＯ4を加え、混合物を１０分間攪拌した。次いで混合物をセライトを用いて濾過し、濾液を真空下で濃縮して無色の油状物を得た。この油状物を放置すると、固化して上記の物質を白色の固体として得た（３．７２ｇ，１００％）。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ：０．９５（４Ｈ，ｍ）、１．２２−１．４７（５Ｈ，ｍ）、１．８６（４Ｈ，ｍ）、２．５５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、４．４６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）。
【０２４４】
工程２  ｔｅｒｔ−ブチル  ｛［４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］メチル｝カルバメートの製造
工程１での生成物（３．７２ｇ，２６．０１ｍｍｏｌ）を、ＮａＯＨ（１．００ｇ，２６．０１ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジカルボネート（６．２４ｇ，２８．６１ｍｍｏｌ）の水（５０ｍｌ）およびジオキサン（５０ｍｌ）の混液と共に室温で１６時間攪拌した。次いで反応液を真空下で濃縮した。約５０％が蒸発したとき、溶液から沈殿した固形物を集め、乾燥して、上記の物質を白色の固体として得た（５．５ｇ，８７％）。
ｍ／ｚ＝２６６[Ｍ＋Ｎａ]+、1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：０．８２（４Ｈ，ｍ）、１．２８（２Ｈ，ｍ）、１．３７（９Ｈ，ｓ）、１．７０（４Ｈ，ｍ）、２．７６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、３．１９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、４．３２（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、６．７５（１Ｈ，ｍ）。
【０２４５】
工程３  ｔｅｒｔ−ブチル  ［（４−ホルミルシクロヘキシル）メチル］カルバメートの製造
ＤＣＭ（１００ｍｌ）および（ＣＯＣｌ）2（１．５８ｍｌ，１８．１４ｍｍｏｌ）の混液を窒素雰囲気下で攪拌し、−７８℃に冷却した。次いで温度を−６５℃より低く維持しながら、ＤＭＳＯ（２．２７ｍｌ，３２．０２ｍｍｏｌ）を加えた。次いで工程２での生成物（４．５ｇ，１７．７９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍｌ）溶液を調製し、再び温度を−６５℃より低く維持しながら、反応混合物にゆっくりと加えた。添加が終了したとき、再び温度を−６５℃より低く維持しながら、Ｅｔ3Ｎ（９．９９ｍｌ，７１．６９ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。添加が終了したとき、反応液を室温に温め、次いで溶媒を真空下で除去した。残留物をカラムクロマトグラフィ（０〜１０％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液）により精製して、上記の物質を淡黄色の油状物として得た（５ｇ，＞１００％−Ｅｔ3Ｎを少し含む）。
ｍ／ｚ＝２６６[Ｍ＋Ｎａ]+、1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１．０２（２Ｈ，ｍ）、１．３０（２Ｈ，ｍ）、１．４５（９Ｈ，ｓ）、１．９０（２Ｈ，ｍ）、２．０３（２Ｈ，ｍ）、３．０１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、４．５７（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、９．６３（１Ｈ，ｓ）。
【０２４６】
工程４  シクロペンチル  （２Ｓ）−｛［（４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）メチル］アミノ｝（シクロヘキシル）アセテートの製造
工程３での生成物（１．００ｇ，４．１４ｍｍｏｌ）を中間体Ｊ１（１．０８ｇ，４．１４ｍｍｏｌ）およびＳＴＡＢ（１．３３ｇ，６．２１ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（２０ｍｌ）溶液と共に、室温で１６時間攪拌した。次いで反応液をＨ2Ｏ（１００ｍｌ）で希釈し、ＤＣＭ（２×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出液を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、溶媒を真空下で除去して、灰色の固体として上記の物質を得（１．７４ｇ，９４％）、さらに精製することなく、次の工程で用いた。
ｍ／ｚ＝４５１[Ｍ＋Ｈ]+。
【０２４７】
工程５  シクロペンチル  （２Ｓ）−（｛［４−（アミノメチル）シクロヘキシル］メチル｝アミノ）（シクロヘキシル）アセテートの製造
工程４での生成物（１．７４ｇ，３．８７ｍｍｏｌ）を４Ｍ  ＨＣｌのジオキサン（３ｍｌ）溶液と共にＤＣＭ（１０ｍｌ）中、室温で１６時間攪拌した。次いで溶媒を真空下で除去し、残留物を真空下で乾燥して、上記の物質を白色の固体として得た（１．３６ｇ，９８％）。
ｍ／ｚ＝３５１[Ｍ＋Ｈ]+、1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ：０．９０−１．２０（９Ｈ，ｍ）、１．５０−２．００（２１Ｈ，ｍ）、２．６５（４Ｈ，ｍ）、３．８５（１Ｈ，ｍ）、５．２５（１Ｈ，ｍ）、７．８３（２Ｈ，ｍ）。
【０２４８】
工程６  シクロペンチル  （２Ｓ）−シクロヘキシル｛［（４−｛［（３−｛（１Ｅ）−３−［（１−イソブトキシエトキシ）アミノ］−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル｝ベンジル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）メチル］アミノ｝アセテートの製造
（２Ｅ）−３−（３−ホルミルフェニル）−Ｎ−（１−イソブトキシエトキシ）アクリルアミド（実施例１２に記載のようにして製造した−０．３ｇ，１ｍｍｏｌ）および工程５での生成物（０．４０ｇ，１ｍｍｏｌ）をＤＣＥ（１０ｍｌ）中に溶解し、２時間攪拌した。ＮａＢＨ3ＣＮ（０．１３ｇ，２．１ｍｍｏｌ）を加え、反応液を１５時間攪拌した。この後、反応液を水（１０ｍｌ）でクエンチし、次いで分離した。水相をＤＣＭ（２×１０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、真空下で濃縮乾固して、上記の物質を黄色の油状物として得た（０．９１ｇ，１４３％）。
ｍ／ｚ＝６２６[Ｍ＋Ｈ]+。
【０２４９】
工程７  シクロペンチル  （２Ｓ）−シクロヘキシル［（｛４−［（｛３−［（１Ｅ）−３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル］ベンジル｝アミノ）メチル］シクロヘキシル｝メチル）アミノ］アセテートの製造（実施例７９）
４Ｎ  ＨＣｌのジオキサン（０．５２ｍｌ，２ｍｍｏｌ）溶液を工程６での生成物（０．６５ｇ，１ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍｌ）溶液に加え、反応液を５分間攪拌した。反応液を真空下で濃縮乾固して黄色の油状物を得た。プレパラティブＨＰＬＣにより精製して、所期の物質を白色の固体として得た（２０ｍｇ，４％）。ＬＣＭＳ  純度＞９５％。
ｍ／ｚ＝５２６[Ｍ＋Ｈ]+、1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：７．８０−７．４２（５Ｈ，ｍ）、６．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ）、５．３６（１Ｈ，ｍ）、４．２６（１Ｈ，ｓ）、３．８５（１Ｈ，ｄ）、３．１２−２．７５（４Ｈ，ｍ）、２．１２−０．８７（２９Ｈ，ｍ）。
【０２５０】
実施例８０
シクロペンチル  （２Ｓ）−シクロヘキシル［（１−｛４−［（１Ｅ）−３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル］ベンジル｝ピペリジン−４−イル）アミノ］アセテート
【化４７】
0005395668.tif 000067
【０２５１】
表題の化合物を次の方法により製造した。
【化４８】
0005395668.tif 000068
【０２５２】
工程１  ｔｅｒｔ−ブチル  ４−｛［（１Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−（シクロペンチルオキシ）−２−オキソエチル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシレートの製造
中間体Ｊ１（１．１５ｇ，４．４ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（２０ｍｌ）溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（８００ｍｇ，４．０１ｍｍｏｌ）およびＳＴＡＢ（１．７３ｇ，８．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を４時間攪拌し、次いで飽和ＮａＨＣＯ3溶液（５０ｍｌ）を加えることによりクエンチした。上記の物質をＤＣＭ（２×５０ｍｌ）で抽出し、合わせた抽出液を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濃縮し、次いでカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ中１％ＭｅＯＨ）により精製して、所期の物質を得た（１．０５ｇ，６１％）。
ｍ／ｚ＝４０９．２５[Ｍ＋Ｈ]+。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：５．３２（１Ｈ，ｓ）、５．２２−５．２５（１Ｈ，ｍ）、３．８７−４．００（２Ｈ，ｍ）、３．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ）、３．０６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ）、２．８１−２．９４（２Ｈ，ｍ）、２．４６−２．５７（１Ｈ，ｍ）、０．９１−１．９５（２３Ｈ，ｍ）、１．４６（９Ｈ，ｓ）。
【０２５３】
工程２  シクロペンチル  （２Ｓ）−シクロヘキシル（ピペリジン−４−イルアミノ）アセテート  ２塩酸塩の製造
工程１での生成物（１．０５８ｇ，２．４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍｌ）溶液に、４Ｍ  ＨＣｌのジオキサン（５ｍｌ）溶液を加えた。混合物を２時間攪拌し、次いでＥｔ2Ｏ（５０ｍｌ）を加えて沈殿を誘発した。上記の物質を濾別により集めて類白色の固体を得た（９５２ｍｇ，定量的）。
ｍ／ｚ＝３０９．２５[Ｍ＋Ｈ]+。
【０２５４】
工程３  シクロペンチル  （２Ｓ）−シクロヘキシル［（１−｛４−［（１Ｅ）−３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル］ベンジル｝ピペリジン−４−イル）アミノ］アセテートの製造（実施例８０）
工程２での生成物（０．３９６ｇ，１．０３ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（５ｍｌ）溶液に、（２Ｅ）−３−（４−ホルミルフェニル）−Ｎ−（１−イソブトキシエトキシ）アクリルアミド（実施例１４に記載のようにして製造した−０．３２４ｇ，１．１１ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（５ｍｌ）溶液を加えた。次いでＳＴＡＢ（０．３２５ｇ，１．５３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３時間攪拌した。２Ｍ  ＨＣｌ（１０ｍｌ）を加えることにより反応液をクエンチし、３０分間攪拌した。次いで混合物を飽和ＮａＨＣＯ3溶液（１００ｍｌ）の中へ流し込み、上記の物質をＤＣＭ（３×７５ｍｌ）で抽出した。次いで混合物を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濃縮し、プレパラティブＨＰＬＣにより精製して、所期の物質を得た（３５ｍｇ，７％）。ＬＣＭＳ  純度＞９８％。
ｍ／ｚ＝４８８[Ｍ＋Ｈ]+、1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：７．４８−７．６５（３Ｈ，ｍ）、７．３６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、６．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ）、５．２０（１Ｈ，ｍ）、３．４５−３．６５（６Ｈ，ｍ）、３．３０−３．３５（２Ｈ，ｍ）、２．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ）、２．５０（１Ｈ，ｍ）、１．３０−２．１５（１２Ｈ，ｍ）、１．１６（９Ｈ，ｓ）。
【０２５５】
実施例８１
シクロペンチル  Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（１−｛４−［（１Ｅ）−３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル］ベンジル｝ピペリジン−４−イル）−Ｌ−セリネート
【化４９】
0005395668.tif 000069
【０２５６】
表題の化合物を、実施例８０で用いたのと同じ方法により、中間体Ｏから製造した。ＬＣＭＳ  純度＞９８％。
ｍ／ｚ＝４８８．２５[Ｍ＋Ｈ]+、1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ：７．４８−７．６５（３Ｈ，ｍ）、７．３６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、６．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ）、５．２０（１Ｈ，ｍ）、３．４５−３．６５（６Ｈ，ｍ）、３．３０−３．３５（２Ｈ，ｍ）、２．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ）、２．５０（１Ｈ，ｍ）、１．３０−２．１５（１２Ｈ，ｍ）、１．１６（９Ｈ，ｓ）。
【０２５７】
実施例８２
シクロペンチル  （２Ｓ）−｛［（１−｛４−［（１Ｅ）−３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル］ベンジル｝ピペリジン−４−イル）メチル］アミノ｝（フェニル）アセテート
【化５０】
0005395668.tif 000070
【０２５８】
表題の化合物を次の方法により製造した。
【化５１】
0005395668.tif 000071
【０２５９】
工程１  ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシレートの製造
ピペリジン−４−イルメタノール（５．１２２ｇ，４４．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（７０ｍｌ）溶液にジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（８．９１ｇ，４０．８ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で３時間攪拌し、次いでＥｔ2Ｏ（２５０ｍｌ）の中へ流し込んだ。次いで溶液を０．５Ｍ  ＨＣｌaq（３×７５ｍｌ）、食塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、次いで乾燥し（ＭｇＳＯ4）、真空下で濃縮して、所期の物質を得た（９．７８ｇ，定量的）。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：４．１４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ）、３．５２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）、２．７２（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２．２、１４．６Ｈｚ）、１．６５−１．７７（２Ｈ，ｍ）、１．４７（９Ｈ，ｓ）、１．１３−１．２６（３Ｈ，ｍ）。
【０２６０】
工程２  ｔｅｒｔ−ブチル  ４−ホルミルピペリジン−１−カルボキシレートの製造
工程１での生成物（９．７８ｇ，４４．５ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（２５０ｍｌ）溶液に、Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキサイド（６．６０ｇ，５５．３ｍｍｏｌ）およびＴＰＡＰ（２６０ｍｇ，０．７４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２４時間攪拌し、次いでさらにＮＭＯ（３．３７ｇ，２８．３ｍｍｏｌ）およびＴＰＡＰ（３０ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をさらに４８時間攪拌し、次いでさらにＮＭＯ（２．６０ｇ，２１．８ｍｍｏｌ）を加えた。さらに５時間攪拌後、混合物をＥｔ2Ｏ（５００ｍｌ）の中へ流し込み、０．５Ｍ  ＨＣｌaq（４×１００ｍｌ）および食塩水（１００ｍｌ）で洗浄した。次いで有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濃縮し、カラムクロマトグラフィにより精製して、所期の物質を得た（３．１４ｇ，３５％）。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：９．６８（１Ｈ，ｓ）、３．９７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ）、２．９５（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝３．１，１１．０Ｈｚ）、２．４１−２．４６（２Ｈ，ｍ）、１．８５−１．９０（２Ｈ，ｍ）、１．５３−１．５９（１Ｈ，ｍ）、１．４７（９Ｈ，ｓ）。
【０２６１】
工程３  ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（｛［（１Ｓ）−２−（シクロペンチルオキシ）−２−オキソ−１−フェニルエチル］アミノ｝メチル）ピペリジン−１−カルボキシレートの製造
工程２での生成物（０．７４８ｇ，３．５ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（２０ｍｌ）溶液に、中間体Ｌ１（１．６３ｇ，４．２ｍｍｏｌ）およびＳＴＡＢ（１．７６ｇ，８．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を４時間攪拌し、次いで飽和ＮａＨＣＯ3溶液（５０ｍｌ）を加えることによりクエンチした。次いで上記の物質をＤＣＭ（２×５０ｍｌ）で抽出し、まとめた抽出液を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、真空下で濃縮し、カラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ中１％ＭｅＯＨ）により精製して、所期の物質を得た。
ｍ／ｚ＝４１７．２５[Ｍ＋Ｈ]+、1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：７．２８−７．３９（５Ｈ，ｍ）、５．２０（１Ｈ，ｍ）、４．０８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ）、２．７０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ）、２．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．６，１１．３Ｈｚ）、２．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．８，１１．５Ｈｚ）、１．４７−１．８８（１４Ｈ，ｍ）、１．４７（９Ｈ，ｓ）。
【０２６２】
工程４  シクロペンチル  （２Ｓ）−フェニル［（ピペリジン−４−イルメチル）アミノ］アセテート  ２塩酸塩の製造
工程３での生成物に４Ｍ  ＨＣｌのジオキサン（５ｍｌ）溶液を加えた。混合物を３時間攪拌し、次いで真空下で濃縮して、所期の物質を得た（８９１ｍｇ，２工程で８０％）。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ：７．２４−７．４０（５Ｈ，ｍ）、５．０６（１Ｈ，ｍ）、４．２８（１Ｈ，ｓ）、３．１４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ）、２．７０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ）、２．２０−２．４０（２Ｈ，ｍ）、１．０８−１．８６（１４Ｈ，ｍ）。
【０２６３】
工程５  シクロペンチル  （２Ｓ）−｛［（１−｛４−［（１Ｅ）−３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル］ベンジル｝ピペリジン−４−イル）メチル］アミノ｝（フェニル）アセテートの製造（実施例８２）
工程４での生成物（２３６ｍｇ，０．７４ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（５ｍｌ）溶液に、（２Ｅ）−３−（４−ホルミルフェニル）−Ｎ−（１−イソブトキエトキシ）アクリルアミド（実施例１４に記載のようにして製造した−２１８ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）およびＳＴＡＢ（１５７ｍｇ，０．７４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３時間攪拌し、次いで３０分間かけて０．５Ｍ  ＨＣｌaq（２０ｍｌ）でクエンチした。溶液を飽和ＮａＨＣＯ3溶液で中和し、次いでＤＣＭ（３×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた抽出液を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、真空下で濃縮し、プレパラティブＨＰＬＣにより精製して、所期の物質を得た（１８ｍｇ，５％）。ＬＣＭＳ  純度＞９５％。
ｍ／ｚ＝４９２．２５[Ｍ＋Ｈ]+、1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：７．４５−７．６５（３Ｈ，ｍ）、７．２５−７．４５（７Ｈ，ｍ）、６．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ）、５．１５（１Ｈ，ｍ）、４．３０（１Ｈ，ｓ）、３．４５−３．５７（２Ｈ，ｍ）、２．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ）、２．３０−２．５０（２Ｈ，ｍ）、１．１３−２．１１（１５Ｈ，ｍ）。
【０２６４】
実施例８３
シクロペンチル  （２Ｓ）−シクロヘキシル｛［（１−｛４−［（１Ｅ）−３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル］ベンジル｝ピペリジン−４−イル）メチル］アミノ｝アセテート
【化５２】
0005395668.tif 000072
【０２６５】
表題の化合物を、実施例８２で用いたのと同じ方法により、中間体Ｊ１から製造した。ＬＣＭＳ  純度＞９８％。
ｍ／ｚ＝４９８．２５[Ｍ＋Ｈ]+、1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ：７．４８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ）、７．３０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、６．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ）、５．１０（１Ｈ，ｍ）、４．０７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）、３．４３（２Ｈ，ｂｒ ｓ）、３．１７（６Ｈ，ｍ）、２．７０−２．８５（３Ｈ，ｍ）、２．１０−２．４２（２Ｈ，ｍ）、０．９６−１．９４（１８Ｈ，ｍ）。
【０２６６】
実施例８４
シクロペンチル  （２Ｓ）−シクロヘキシル［（１−｛４−［（１Ｅ）−３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル］フェニル｝エチル）アミノ］アセテート
【化５３】
0005395668.tif 000073
【０２６７】
表題の化合物を次の方法により製造した。
【化５４】
0005395668.tif 000074
【０２６８】
工程１  メチル  （２Ｅ）−３−（４−アセチルフェニル）アクリレートの製造
４−ブロモアセトフェノン（１ｇ，５ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（３０ｍｌ）溶液に、メチルアクリレート（４５０μｌ，５ｍｍｏｌ）、炭酸水素ナトリウム（４２０ｍｇ，５ｍｍｏｌ）、臭化テトラブチルアンモニウム（１．６１ｇ，５ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（５６ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１３０℃で２時間加熱した。ＤＭＦを減圧下で濃縮により除去し、粗生成物をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）中に溶解し、水（１００ｍｌ）、次いで食塩水（１００ｍｌ）で洗浄した。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、真空下で濃縮して粗物質を得た。これをフラッシュカラムクロマトグラフィ（１：１  ヘプタン／ＥｔＯＡｃ）により精製して、所期の物質を得た（７８４ｍｇ，７７％）。
ｍ／ｚ＝２０５[Ｍ＋Ｈ]+；1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：７．９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ）、７．６３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、６．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ）、３．８５（３Ｈ，ｓ）、２．６４（３Ｈ，ｓ）。
【０２６９】
工程２  メチル  （２Ｅ）−３−［４−（１−｛［（１Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−（シクロペンチルオキシ）−２−オキソエチル］アミノ｝エチル）フェニル］アクリレートの製造
工程１での生成物（５００ｍｇ，２．４５ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液に、中間体Ｊ１（９４６ｍｇ，２．４５ｍｍｏｌ）、Ｅｔ3Ｎ（３４１μｌ，２．４５ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（４滴）および４オングストロームのモレキュラーシーブを加え、反応混合物を５０℃、Ｎ2雰囲気下で、１８時間加熱した。反応液を室温に冷却し、無水ＭｅＯＨ（５ｍｌ）、続いてＮａＢＨ4（９３ｍｇ，２．４５ｍｍｏｌ）を加えた。反応が終了するまで反応液を室温で攪拌した後、溶媒を真空下で除去した。粗生成物をＥｔＯＡｃ（２５ｍｌ）の中へ流し込み、水（２５ｍｌ）、１Ｍ  ＨＣｌ（２５ｍｌ）、次いで食塩水（２５ｍｌ）で洗浄した。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、真空下で濃縮して、所期の物質を得た（１ｇ，９７％）。
ｍ／ｚ＝４１４[Ｍ＋Ｈ]+。
【０２７０】
工程３  シクロペンチル  （２Ｓ）−シクロヘキシル［（１−｛４−［（１Ｅ）−３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル］フェニル｝エチル）アミノ］アセテートの製造（実施例８４）
工程２での生成物（６０ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１ｍｌ）溶液に、ヒドロキシルアミンの水（１００μｌ）溶液およびＮａＯＨ（６０ｍｇ）を加え、反応混合物を室温で２時間攪拌した。反応液に飽和ＮＨ4Ｃｌ（２ｍｌ）を加えることによりクエンチした。溶媒を濃縮し好ましくない塩を濾過した後、上記の物質をプレパラティブＨＰＬＣにより精製した（２１ｍｇ，３６％）。ＬＣＭＳ  純度＞９９％。
ｍ／ｚ＝４１５[Ｍ＋Ｈ]+、1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：７．６７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．４，８．６Ｈｚ）、７．５５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．４８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、６．６１−６．４６（１Ｈ，ｍ）、５．３０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）、４．５８−４．４５（１Ｈ，ｍ）、３．４１−３．３８（１Ｈ，ｍ）、１．９９−１．７８（６Ｈ，ｍ）、１．７５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．７２−１．４４（４Ｈ，ｍ）、１．３８−０．９２（８Ｈ，ｍ）。
【０２７１】
次の実施例の化合物を同じ方法を用いて製造した。
【表８】
0005395668.tif 000075
【０２７２】
実施例８７
ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−（２−｛４−［（１Ｅ）−３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル］フェニル｝エチル）−Ｌ−ロイシネート
【化５５】
0005395668.tif 000076
【０２７３】
表題の化合物を次の方法により製造した。
【化５６】
0005395668.tif 000077
【０２７４】
工程１  （４−ホルミルフェニル）酢酸の製造
Ｎ2下の［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］酢酸（３ｇ，１８ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ3（５０ｍｌ）溶液に２酸化マンガン（７．７ｇ，９０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を５０℃で１８時間攪拌した。粗物質をセライトのパッドを用いて濾過し、ＤＣＭ（５０ｍｌ）で洗浄し、減圧下で濃縮して、所期の物質を得た（１．７６ｇ，５９％）。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ：１２．４９（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、９．９９（１Ｈ，ｓ）、７．８９−７．８４（２Ｈ，ｍ）、７．５０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、３．７２（２Ｈ，ｓ）。
【０２７５】
工程２  ｛４−［（１Ｅ）−３−メトキシ−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル］フェニル｝酢酸の製造
工程１での生成物（１．０３ｇ，６．３ｍｍｏｌ）の水（１００ｍｌ）溶液に、Ｋ2ＣＯ3（２．６１ｇ，１８．９ｍｍｏｌ）、次いでトリメチルホスホノアセテート（１．２３ｍｌ，７．６ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応温度が１５℃より高くなるのを避けるために、１０分間かけて添加した。次いで反応混合物を室温で７２時間攪拌した。１Ｍ  ＨＣｌの溶液をｐＨ〜１まで加えた。白色の沈殿物を濾別により単離し、水洗し（１００ｍｌ）、濃縮し、凍結乾燥機内で乾燥して、所期の物質を白色の固体として得た（７８４ｍｇ，５７％）。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ：１２．４６（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、７．６９−７．６３（２Ｈ，ｍ）、７．３１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、６．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ）、６．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ）、３．７２（３Ｈ，ｓ）、３．６２（２Ｈ，ｓ）。
【０２７６】
工程３  メチル  （２Ｅ）−３−［４−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］アクリレートの製造
Ｎ2雰囲気下で工程２での生成物（７８４ｍｇ）のＤＣＭ（２０ｍｌ）溶液に、塩化オキサリル（２ｍｌ）およびＤＭＦ（３滴）を加えた。反応液を室温で１時間攪拌した。粗生成物を減圧下で濃縮した。無水ＴＨＦ（１０ｍｌ）、次いでリチウムボロハイドライドのＴＨＦ溶液（３ｍｌ，ＴＨＦ中２Ｍ）を０℃で加えた。これを１時間攪拌し、次いで飽和ＮＨ4Ｃｌ（１５ｍｌ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）で抽出した。有機相を食塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をバイオテージ（Ｂｉｏｔａｇｅ）自動精製システムで精製して純物質を得た（２５０ｍｇ，３４％）。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ）、７．５０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．２８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、６．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ）、３．９０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）、３．８２（３Ｈ，ｓ）、２．９１（２Ｈ，ｔ）。
【０２７７】
工程４  メチル  （２Ｅ）−３−［４−（２−オキソエチル）フェニル］アクリレートの製造
工程３での生成物（２００ｍｇ，０．９７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（1０ｍｌ）溶液に、デス−マーティン・ペルヨーディナン（Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ  ｐｅｒｉｏｄｉｎａｎｅ）（４９２ｍｇ，１．１６ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応混合物を室温で２時間攪拌した。反応液を飽和ＮａＨＣＯ3とハイドロサルファイトナトリウムの１／１混液（５ｍｌ）を加えてクエンチし、３０分間強く攪拌した。混合物をＤＣＭ（２×１０ｍｌ）で抽出し、食塩水（１０ｍｌ）で洗浄した。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧下で濃縮して、所期の物質を得た（１９８ｍｇ，定量的）。
ｍ／ｚ＝２０５[Ｍ＋Ｈ]+。
【０２７８】
工程５  ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−（２−｛４−［（１Ｅ）−３−メトキシ−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル］フェニル｝エチル）−Ｌ−ロイシネートの製造
工程４での生成物（８８ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（３ｍｌ）溶液に、中間体Ｋ２（８１ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）、続いてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１０９ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温、Ｎ2雰囲気下で、７２時間攪拌した。ＤＣＭ（１０ｍｌ）および水（１０ｍｌ）を加えた。有機層を分離し、飽和ＮａＨＣＯ3（１５ｍｌ）および食塩水（１５ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、減圧下で濃縮して、所期の物質を得た（１６２ｍｇ，定量的）。さらに精製することなく、この物質を最後の工程で直接用いた。
ｍ／ｚ＝３７６[Ｍ＋Ｈ]+。
【０２７９】
工程６  ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−（２−｛４−［（１Ｅ）−３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル］フェニル｝エチル）−Ｌ−ロイシネートの製造（実施例８７）
工程５での粗生成物（１６２ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍｌ）溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１２０ｍｇ，１．７２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を−５℃に冷却した。ＫＯＨ（１９３ｍｇ，３．４４ｍｍｏｌ）の水（０．５ｍｌ）溶液を調製し、冷却し、反応混合物にゆっくりと加えた。−５℃での３０分間攪拌した後、反応は終了した。１Ｍ  ＨＣｌの溶液を加えてｐＨを中和した。粗製生物をプレパラティブＨＰＬＣにより精製して、所期の物質を得た（１６ｍｇ，９％）。ＬＣＭＳ  純度９６％。
ｍ／ｚ＝３７７[Ｍ＋Ｈ]+。
【０２８０】
実施例８８
（２Ｓ）−シクロヘキシル（｛４−［（１Ｅ）−３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロプ−１−エン−１−１イル］ベンジル｝アミノ）酢酸
【化５７】
0005395668.tif 000078
【０２８１】
表題の化合物を次の方法により製造した。
【化５８】
0005395668.tif 000079
【０２８２】
工程１  （２Ｓ）−シクロヘキシル［（４−｛（１Ｅ）−３−［（１−イソブトキシエトキシ）アミノ］−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル｝ベンジル）アミノ］酢酸の製造
１Ｎ  ＮａＯＨaq（３ｍｌ）を、シクロペンチル  （２Ｓ）−シクロヘキシル［（４−｛（１Ｅ）−３−［（１−イソブトキシエトキシ）アミノ］−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル｝ベンジル）アミノ］アセテート（実施例１４に記載のようにして製造した−０．３ｇ，０．６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍｌ）溶液に加え、４５℃で４日間攪拌した。ＭｅＯＨを真空下で除去し、残留物をＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）で洗浄した。水相を飽和クエン酸溶液でｐＨ〜２に酸性とし、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍｌ）で抽出し、有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧下で濃縮して、上記の物質を黄色の油状物として得た（０．１４ｇ，５３％）。
ｍ／ｚ＝４３３[Ｍ＋Ｈ]+。
【０２８３】
工程２  （２Ｓ）−シクロヘキシル（｛４−［（１Ｅ）−３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル］ベンジル｝アミノ）酢酸の製造（実施例８８）
４Ｎ  ＨＣｌのジオキサン（０．１８ｍｌ，０．７２ｍｍｏｌ）溶液を工程１での生成物（０．１４ｇ，０．３２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液に加え、反応液を５分間攪拌した。次いで反応液を真空下で濃縮乾固し黄色の固体を得た。プレパラティブＨＰＬＣにより精製して、所期の物質を類白色の固体として得た（４ｍｇ，２％）。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ：１０．８０（１Ｈ，ｓ）、９．０８（１Ｈ，ｍ）、７．７３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．５２−７．４５（３Ｈ，ｍ）、６．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ）、４．１６（２Ｈ，ｍ）、３．７０（１Ｈ，ｍ）、１．９１（１Ｈ，ｍ）、１．８１−１．５０（５Ｈ，ｍ）、１．３２−０．８６（５Ｈ，ｍ）。
【０２８４】
次の実施例の化合物を同じ方法を用いて製造した。
【表９−１】
0005395668.tif 000080
【０２８５】
【表９−２】
0005395668.tif 000081
【０２８６】
【表９−３】
0005395668.tif 000082
【０２８７】
実施例１０９
Ｎ−｛４−［３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロピル］ベンジル｝−Ｌ−イソロイシン
【化５９】
0005395668.tif 000083
【０２８８】
表題の化合物を次の方法により製造した。
【化６０】
0005395668.tif 000084
【０２８９】
工程１  メチル  ３−（４−ホルミルフェニル）プロパノエートの製造
中間体Ｂ（３００ｍｇ，１．５４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２５ｍｌ）溶液に、２酸化マンガン（２．９８ｇ，３４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１５分間攪拌し、次いでセライトを用いて濾過し、追加のＤＣＭ（１００ｍｌ）で洗浄した。濾液を濃縮して、所期の物質を得た。さらに精製または同定することなく、この物質を次の工程で直接用いた。
【０２９０】
工程２  Ｎ−｛４−［（１Ｅ）−３−メトキシ−３−オキソプロピル］ベンジル｝−Ｌ−イソロイシンの製造
工程１での生成物（１５０ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ）の無水ＭｅＯＨ（５ｍｌ）溶液に、Ｌ−イソロイシン（１０３ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（４９ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で一夜攪拌した。溶媒を濃縮により除去し、残留物をＤＣＭ（２０ｍｌ）と水（２０ｍｌ）に分配した。有機相を水（２０ｍｌ）および食塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧下で濃縮して、所期の物質を無色の油状物として得た（１４０ｍｇ，５８％）。
ｍ／ｚ＝３０８[Ｍ＋Ｈ]+、1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：７．４２−７．３５（１Ｈ，ｍ）、７．２８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）、７．２２−７．１６（１Ｈ，ｍ）、４．５７（１Ｈ，ｓ）、３．６４（３Ｈ，ｓ）、３．３３（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝３．３，１．６Ｈｚ）、２．９２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、２．６４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝３．８Ｈｚ）、２．１７（２Ｈ，ｓ）、１．４１−１．２７（２Ｈ，ｍ）、０．９７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、０．９１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）。
【０２９１】
工程３  Ｎ−｛４−［３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロピル］ベンジル｝−Ｌ−イソロイシンの製造（実施例１０９）
工程２での生成物（１１０ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１ｍｌ）溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩を−５℃で加えた。ＫＯＨを最少量の水中に溶解し、冷却し、上記の溶液に加えた。得れらた混合物を−５℃で７０分間攪拌した。１Ｍ  ＨＣｌ溶液を加えてｐＨ７に調整した。次いで溶液を濃縮乾固し、ＭｅＯＨを加え、懸濁液を濾過して過剰の塩を除去した。濾液をプレパラティブＨＰＬＣにより精製して、表題の化合物を白色の固体として得た（３１ｍｇ，２８％）。ＬＣＭＳ  純度９３％。
ｍ／ｚ＝３０９[Ｍ＋Ｈ]+、1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：７．４６−７．３２（４Ｈ，ｍ）、４．２２（２Ｈ，ｓ）、３．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ）、２．９７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、２．４１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、２．０４−１．９７（１Ｈ，ｍ）、１．５２（９Ｈ，ｓ）、１．６５−１．３８（２Ｈ，ｍ）、１．０３−０．９８（６Ｈ，ｍ）。
【０２９２】
実施例１１０
Ｎ−（｛６−［３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロピル］ピリジン−３−イル｝メチル）−Ｌ−ロイシン
【化６１】
0005395668.tif 000085
【０２９３】
表題の化合物を次の方法により製造した。
【化６２】
0005395668.tif 000086
【０２９４】
工程１  Ｎ−（｛６−［３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロピル］ピリジン−３−イル｝メチル）−Ｌ−ロイシンの製造（実施例１１０）
実施例６６への中間体（５０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）を２５％ＴＦＡのＤＣＭ（３ｍｌ）溶液で処理し、室温で３時間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、ＴＦＡをトルエン（３×２５ｍｌ）と共沸させ、表題の化合物を白色の固体として得た（３０ｍｇ，定量的）。ＬＣＭＳ  純度８０％。
ｍ／ｚ＝３１０[Ｍ＋Ｈ]+、1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：８．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ）、７．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．４Ｈｚ）、７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、４．３２（２Ｈ，ｓ）、４．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，５．２Ｈｚ）、３．１７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、２．５７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、１．９５−１．８２（２Ｈ，ｍ）、１．８１−１．６９（１Ｈ，ｍ）、１．０４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）、１．０２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）。
【０２９５】
次の実施例の化合物を同じ方法を用いて製造した。
【表１０】
0005395668.tif 000087
【０２９６】
実施例１１３
シクロペンチル  ４−｛４−［３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロピル］ベンジル｝ピペラジン−２−カルボキシレート
【化６３】
0005395668.tif 000088
【０２９７】
表題の化合物を次の方法により製造した。
【化６４】
0005395668.tif 000089
【０２９８】
工程１  ３−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］プロパン酸の製造
中間体Ｂ（５ｇ，２５．７ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５０ｍｌ）と水（１０ｍｌ）の混液中に溶解した。ＬｉＯＨ（１．８５ｇ，７７．２ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で１８時間攪拌した。反応混合物を１Ｍ  ＨＣｌでｐＨ〜３に酸性とし、得られた沈殿物を濾別することにより単離して、所期の物質を得た（４．５７ｇ，定量的）。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ：７．１８（４Ｈ，ｑ）、４．４５（２Ｈ，ｄ）、２．８１（２Ｈ，ｔ）、２．６２（２Ｈ，ｔ）。
【０２９９】
工程２  ３−（４−ホルミルフェニル）プロパン酸の製造
工程１での生成物（２ｇ，１１ｍｍｏｌ）を無水ＤＣＭ（１００ｍｌ）中に溶解し、ＭｎＯ2（１０ｇ，１１５ｍｍｏｌ）で処理した。反応液を３５℃で１８時間攪拌した。得られた懸濁液をセライトを用いて濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、表題の化合物を白色の固体として得た（１．６４ｇ，８４％）。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１０．００（１Ｈ，ｓ）、７．８４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．４１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、３．０８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、２．２５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）。
【０３００】
工程３  ３−［４−（｛４−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−３−［（シクロペンチルオキシ）カルボニル］ピペラジン−１−イル｝メチル）フェニル］プロパン酸の製造
工程２での生成物（１３７ｍｇ，０．７７ｍｍｏｌ）、中間体Ｖ（２５６ｍｇ，０．６９ｍｍｏｌ）、ＳＴＡＢ（１９６ｍｇ，０．９２ｍｍｏｌ）およびＥｔ3Ｎ（１０４μｌ，０．７７ｍｍｏｌ）を無水ＤＣＥ（４ｍｌ）に加え、室温で１８時間攪拌した。反応混合物をＤＣＭ（５０ｍｌ）と水（５０ｍｌ）に分配した。有機層を食塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧下で濃縮して、所期の物質を得た（３４１ｍｇ，９０％）。
ｍ／ｚ＝４９５[Ｍ＋Ｈ]+。
【０３０１】
工程４  １−ベンジル  ２−シクロペンチル  ４−（４−｛３−［（１−イソブトキシエトキシ）アミノ］−３−オキソプロピル｝ベンジル）ピペラジン−１，２−ジカルボキシレートの製造
工程３での生成物（３４１ｍｇ，０．６９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍｌ）溶液に、ＥＤＣｌ（１５９ｍｇ，０．８３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１１２ｍｇ，０．８３ｍｍｏｌ）、Ｅｔ3Ｎ（４８０μｌ，３．４５ｍｍｏｌ）および中間体Ｉ（４７７μｌ，３．４５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１８時間攪拌し、次いで５０℃に加熱し、さらに３時間攪拌した。次いで反応混合物をＤＣＭ（５０ｍｌ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3（５０ｍｌ）および食塩水（５０ｍｌ）で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、真空下で濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィ（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ６：１）で精製して、表題の化合物を白色の固体として得た（３００ｍｇ，７２％）。
ｍ／ｚ＝６１０[Ｍ＋Ｈ]+。
【０３０２】
工程５  シクロペンチル  ４−（４−｛３−［（１−イソブトキエトキシ）アミノ］−３−オキソプロピル｝ベンジル）ピペラジン−２−カルボキシレートの製造
工程４での生成物（１５０ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（２５ｍｌ）に溶解し、溶液を脱気した。Ｐｄ（ＯＨ）2（５０ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）を加え、反応液をＨ2雰囲気下で、１時間攪拌した。セライトを用いた濾過により触媒を除去し、溶媒を減圧下で除去して、所期の物質を得た。さらに精製または同定することなく、この物質を次の工程で用いた。
【０３０３】
工程６  シクロペンチル  ４−｛４−［３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロピル］ベンジル｝ピペラジン−２−カルボキシレートの製造（実施例１１３）
工程５での粗物質（〜０．２４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍｌ）とＭｅＯＨ（１ｍｌ）の混液中に溶解した。４Ｍ  ＨＣｌのジオキサン（１２５μｌ，０．２５ｍｍｏｌ）溶液を加え、反応液を室温、Ｎ2雰囲気下で、１時間攪拌した。次いで反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をプレパラティブＨＰＬＣにより精製して表題の化合物を得た（１１ｍｇ，２工程で１２％）。ＬＣＭＳ  純度９９％。
ｍ／ｚ＝３７６[Ｍ＋Ｈ]+、1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ：１０．３９（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、９．２２（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、７．２６−７．１４（４Ｈ，ｍ）、７．２０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ）、５．２３−５．１５（１Ｈ，ｍ）、４．３４−４．２８（１Ｈ，ｍ）、３．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ）、３．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ）、３．３５−３．２３（１Ｈ，ｍ）、３．１２−３．０１（１Ｈ，ｍ）、２．９６−２．８９（１Ｈ，ｍ）、２．８０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）、２．７５−２．６２（２Ｈ，ｍ）、２．６０−２．５４（１Ｈ，ｍ）、２．４８−２．４１（１Ｈ，ｍ）、２．２５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、１．８９−１．７８（２Ｈ，ｍ）、１．６８−１．４８（６Ｈ，ｍ）。
【０３０４】
実施例１１４
４−｛４−［３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロピル］ベンジル｝ピペラジン−２−カルボン酸
【化６５】
0005395668.tif 000090
【０３０５】
表題の化合物を、実施例８８で用いたのと同じ方法により、実施例１１３から製造した。ＬＣＭＳ  純度９５％。
ｍ／ｚ＝３０８[Ｍ＋Ｈ]+、1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：５．９４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、５．７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、３．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．１，３．６Ｈｚ）、２．８５−２．７２（２Ｈ，ｍ）、２．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ）、２．１６−２．０９（１Ｈ，ｍ）、２．０２−１．９４（２Ｈ，ｍ）、１．８５−１．７９（１Ｈ，ｍ）、１．７０−１．６２（１Ｈ，ｍ）、１．４０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、０．８４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）。
【０３０６】
生物学的活性の測定
ヒストン脱アセチル化活性
ヒストン脱アセチル化活性を阻害する化合物の性能を、バイオモル（Ｂｉｏｍｏｌ）から市販されているＨＤＡＣ蛍光活性分析を用いて測定した。
簡単に言えば、ε−アミノ基をアセチル化したリシンであるＦｌｕｏｒ  ｄｅ  Ｌｙｓ（商標）の基質を、阻害剤の存在または非存在下でヒストン脱アセチル化活性のソース（ＨｅＬａ核抽出物）と共に培養した。
【０３０７】
基質の脱アセチル化は、フルオロフォアを発生する、Ｆｌｕｏｒ  ｄｅ  Ｌｙｓ（商標）のデベロッパーへの基質に感光性を与える。
したがって、ＨＤＡＣ活性のソースとの基質の培養は、ＨＤＡＣ阻害剤の存在下に減少されるシグナルの増加をもたらす。
【０３０８】
データを阻害剤の非存在下で測定し、次のようにして、
％  活性＝［（Ｓi−Ｂ）／（Ｓo−Ｂ）］×１００
全てのサンプルからバックグラウンドシグナルを差し引いた、対照のパーセントで表した（ここで、Ｓiは基質、酵素および阻害剤の存在下でのシグナルであり、Ｓoは基質、酵素および阻害剤を溶解した媒体の存在下でのシグナルであり、Ｂは酵素の非存在下で測定したバックグラウンドシグナルである）。
【０３０９】
ＩＣ50値を、グラフパッド・プリズム（Ｇｒａｐｈｐａｄ  Ｐｒｉｓｍ）ソフトウエアを用いて、様々な勾配を有するＳ字状の服用反応についての方程式を表す８個のデータを適合させた後に（化合物の対数濃度に対する％活性）、非線形回帰分析により判定した。
【０３１０】
ＨｅＬａ細胞由来の粗核抽出物からのヒストン脱アセチル化活性を、スクリーニングのために用いた。
４Ｃ（セネフェ（Ｓｅｎｅｆｆｅ）、ベルギー）から購入した組織標本を、指数増殖期に回収したＨｅＬａ細胞から調製した。
【０３１１】
核抽出物をＪ．Ｄ．ＤｉｇｎａｍらのNucl.Acid.Res.,1983,11,1475-1489に記載の方法に従って調製し、液体窒素中で瞬間凍結し、−８０℃で保存した。
最終的な緩衝剤組成物は、２０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ、１００ｍＭ  ＫＣｌ、０．２ＥＤＴＡ、０．２ｍＭ  ＰＭＳＦおよび２０％（ｖ／ｖ）グリセロールである。
【０３１２】
ＩＣ50の結果を次のようにして３つのレンジの１つに配分した。
レンジＡ：ＩＣ50＜１００ｎＭ
レンジＢ：１０１ｎＭ〜１０００ｎＭのＩＣ50および
レンジＣ：ＩＣ50＞１００１ｎＭ
ｎｔ＝未試験
【０３１３】
Ｕ９３７およびＨＵＴ細胞阻害分析
対数期に増殖する癌細胞株（Ｕ９３７およびＨＵＴ）を回収し、９６のウェルを有する組織培養プレート中に、１０００−２０００細胞／ウェルで接種した。
２４時間の増殖後に、細胞を化合物で処理した。
ＷＳＴ−１細胞生存分析を供給元（ロッシュ・アプライド・サイエンス）の指示書に従って実施する前に、プレートをさらに７２−９６時間再培養した。
【０３１４】
データを阻害剤の非存在下で測定し、次のようにして、
％  阻害＝１００−［（Ｓi／Ｓo）×１００］
対照のパーセントで表した（ここで、Ｓiは阻害剤の存在下でのシグナルであり、ＳoはＤＭＳＯの存在下でのシグナルである）。
【０３１５】
服用反応曲線を、６つのレプリカを用いて、８つの濃度（最高最終濃度１０μＭ、３倍希釈）から得た。
【０３１６】
ＩＣ50値を、グラフパッド・プリズム・ソフトウエアを用いて、様々な勾配を有するＳ字状の服用反応についての方程式を表す８個のデータを適合させた後に（化合物の対数濃度に対する％活性）、非線形回帰分析により判定した。
【０３１７】
ＩＣ50の結果を次のようにして３つのレンジの１つに配分した。
レンジＡ：ＩＣ50＜３３０ｎＭ
レンジＢ：３３１ｎＭ〜３３００ｎＭのＩＣ50および
レンジＣ：ＩＣ50＞３３０１ｎＭ
ｎｔ＝未試験
【０３１８】
ＨｅＬａ細胞阻害分析
対数期に増殖する癌細胞株ＨｅＬａ細胞を回収し、９６のウェルを有する組織培養プレート中に、１０００細胞／ウェル（２００μｌの最終体積）で接種した。
２４時間の細胞増殖後に、細胞を化合物で処理した（２０μＭの最終濃度）。
スルホロダミンＢ（ＳＲＢ）細胞生存分析をＳｋｅｈａｎらのJ.Natl.Canc.Inst.,
1990,82,1107-1112に記載の方法に従って実施する前に、プレートをさらに７２−９６時間再培養した。
【０３１９】
データを阻害剤の非存在下で測定し、次のようにして、
％  阻害＝１００−［（Ｓi／Ｓo）×１００］
対照のパーセント阻害で表した（ここで、Ｓiは阻害剤の存在下でのシグナルであり、ＳoはＤＭＳＯの存在下でのシグナルである）。
【０３２０】
ＩＣ50値を、グラフパッド・プリズム・ソフトウエアを用いて、様々な勾配を有するＳ字状の服用反応についての方程式を表す８個のデータを適合させた後に（化合物の対数濃度に対する％活性）、非線形回帰分析により判定した。
【０３２１】
ＩＣ50の結果を次のようにして３つのレンジの１つに配分した。
レンジＡ：ＩＣ50＜３３０ｎＭ
レンジＢ：３３１ｎＭ〜３３００ｎＭのＩＣ50および
レンジＣ：ＩＣ50＞３３０１ｎＭ
ｎｔ＝未試験
【０３２２】
結果の表
【表１１−１】
0005395668.tif 000091
【０３２３】
【表１１−２】
0005395668.tif 000092
【０３２４】
【表１１−３】
0005395668.tif 000093
【０３２５】
【表１１−４】
0005395668.tif 000094
【０３２６】
【表１１−５】
0005395668.tif 000095
【０３２７】
【表１１−６】
0005395668.tif 000096
「ｎｔ」は、「試験されていない」ことを意味する。
【０３２８】
大食球の選択性
表Ａは、エステラーゼのモチーフの添加が大食球（単球）の選択性を顕著に強化し得る方法を示す。
【０３２９】
実施例１４の化合物は、第２相臨床試験中である公知のＨＤＡＣ阻害剤、ベリノスタット（ｂｅｌｉｎｏｓｔａｔ）（Glaser KB,Biochem.Pharmacol.,2007,74,659-671）より、単球細胞株Ｕ９３７での抗増殖性剤として３０倍も活性が強い。
【０３３０】
この大食球（単球）の選択性は、ＨＵＴ細胞株だけでなく、Ｕ９３７細胞株内部に生じた酸の蓄積により示される、エステルの選択的な開裂に起因する。
Ｕ９３７細胞株のみがＨＣＥ−１を表す。
【０３３１】
さらに、非単球性細胞株ＨＵＴにおける実施例１４の化合物の効力は、その酵素の活性に基づいて期待されるもの、すなわち細胞の効力に対する酵素の割合は、実施例１４の化合物およびベリノスタットの場合と同じである。
【０３３２】
表Ａ
【表１２】
0005395668.tif 000097
【０３３３】
破壊細胞のカルボキシエステラーゼの分析
Ｒ1がエステル基である本発明の各化合物について、細胞内のエステラーゼにより加水
分解されるという要件に合致するか否かを判定するために、以下の分析により試験を行い得る。
【０３３４】
細胞抽出液の調製
Ｕ９３７またはＨｕｔ７８の腫瘍細胞（〜１０9）を、４倍の体積のダルベッコス（Ｄｕｌｂｅｃｃｏｓ）ＰＢＳ（〜１リットル）中で洗浄し、５２５ｇ、１０分間、４℃でペレット化した。
これを２度繰り返し、最終的な細胞ペレットを、３５ｍｌの冷均質緩衝液（トリズマ（Ｔｒｉｚｍａ）  １０ｍＭ、ＮａＣｌ  １３０ｍＭ、ＣａＣｌ2  ０．５ｍＭ、ｐＨ  ７．０、２５℃）中に再懸濁した。
【０３３５】
窒素キャビテーション（７００ｐｓｉ、５０分間、４℃）によりホモジネートを製造した。
氷上にホモジネートを保ち、阻害剤の混合物を以下の最終的な濃度で補った。
ロイペプチン    １μＭ
アプロチニン    ０．１μＭ
Ｅ６４          ８μＭ
ペプスタチン    １．５μＭ
ベスタチン      １６２μＭ
キモスタチン    ３３μＭ
５２５ｇ、１０分間の遠心分離により細胞ホモジネートを清澄化した後、得られた上澄液をエステラーゼ活性源として用い、必要となるまで−８０℃で保存した。
【０３３６】
エステル開裂の測定
エステルの対応するカルボン酸への加水分解を、上記のとおり調製した細胞抽出液を用いて測定し得る。
この効果について、細胞抽出液（〜３０μｇ／０．５ｍｌの総検定体積）を、２５℃でのｐＨが７．５である、トリス塩酸２５ｍＭ、１２５ｍＭ  ＮａＣｌ緩衝液中、３７℃で培養した。
【０３３７】
開始時、２．５μＭの最終濃度でエステル（基質）を加え、試料を３７℃で適当な時間（通常、０〜８０分）培養した。
３倍の体積のアセトニトリルを加えることにより、反応を停止させた。
開始時の試料について、アセトニトリルをエステル化合物に先立って加えた。
１２０００ｇ、５分間の遠心分離の後、エステルおよびそれに対応するカルボン酸について、ＬＣＭＳ（Ｓｃｉｅｘ ＡＰＩ  ３０００、ＨＰ１１００バイナリポンプ、ＣＴＣ ＰＡＬ）を用いて、室温で試料を分析した。
【０３３８】
クロマトグラフィは、ＡｃｅＣＮ（７５×２．１ｍｍ）カラムおよび５〜９５％アセトニトリル水溶液／０．１％蟻酸の移動層に基づいた。
加水分解の割合をｐｇ／ｍＬ／分で表す。
【０３３９】
ＨＤＡＣは分子内の酵素である。
次の表Ｂは、いくつかの異なる結合化学により様々な細胞内の酵素阻害剤と結合した、いくつかのアミノ酸エステルのモチーフが、全て分子内のカルボキシエステラーゼにより、対応する酸へ加水分解されていることを示すデータを表している。
【０３４０】
表Ｂ
【表１３】
0005395668.tif 000098