(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
0005467862.tif 000100
〔−Ａは置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロシクリル基であり、
−  Ｅ’は、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＯＨまたは−ＣＨ２−ヘテロシクリルである〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、結晶形態または多形。
【請求項２】
式（ＩＩ）
【化２】
0005467862.tif 000101
〔−Ａは置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロシクリル基であり、
−  Ｅ’は、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＯＨまたは−ＣＨ２−ヘテロシクリルである〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、結晶形態または多形。
【請求項３】
Ａが置換もしくは非置換フェニル、置換もしくは非置換ピリジン、置換もしくは非置換シクロヘキシル、置換もしくは非置換イソキサゾール、置換もしくは非置換オキサジアゾール、または置換もしくは非置換ピラゾールから選択される、請求項１または２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、結晶形態または多形。
【請求項４】
基Ｅ’のヘテロシクリル基が、
−  テトラゾール基、
−  トリアゾール基、
−  オキサジアゾール基、
−  チアジアゾール基、
−  ジアゾール基、
−  オキサゾール基、
−  チアゾール基、
−  オキサチアジアゾール基
から成る群から選択され、所望により、上記ヘテロシクリル基は、オキソ基、ヒドロキシル基および／またはチオール基から選択される１個以上の置換基を有する、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、結晶形態または多形。
【請求項５】
（４−｛４−［２−（３−フルオロフェニルアミノ）−ピリミジン−５−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸、
｛４−［４−（２−フェニルアミノピリミジン−５−イル）−フェニル］−シクロヘキシル｝−酢酸、
（４−｛４−［２−（３−メトキシフェニルアミノ）−チアゾール−４−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸、
（４−｛４−［２−（３−フルオロフェニルアミノ）−チアゾール−４−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸、
（４−｛４−［２−（２−クロロフェニルアミノ）−チアゾール−４−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸、
（４−｛４−［２−（３−シアノフェニルアミノ）−チアゾール−４−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸、
（４−｛４−［２−（３−トリフルオロメチルフェニルアミノ）−チアゾール−４−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸、
（４−｛４−［２−（３−フルオロフェニルアミノ）−チアゾール−４−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸、
（４−｛４’−［２−（３−クロロ−フェニルアミノ）−オキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロヘキシル）−酢酸、
（４−｛４−［６−（３−クロロ−フェニルアミノ）−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸、
（４−｛４−［６−（３−メチルフェニルアミノ）−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸、
（４−｛４−［６−（３−トリフルオロメチルフェニルアミノ）−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸、
（４−｛４−［６−（３−メトキシフェニルアミノ）−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸、
（４−｛４−［６−（２−フルオロフェニルアミノ）−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸、
（４−｛４−［６−（２−メトキシフェニルアミノ）−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸、
（４−｛４−［６−（２−メトキシフェニルアミノ）−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸、
（４−｛４−［５−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリジン−２−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸、
（４−｛４−［５−（ピリジン−２−イルアミノ）−ピリジン−２−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸、
｛４−［４−（５−フェニルアミノピリジン−２−イル）−フェニル］−シクロヘキシル｝−酢酸、
（４−｛４−［５−（５−シアノピリジン−３−イルアミノ）−ピリジン−２−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸、
（４−｛４−［５−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イルアミノ）−ピリジン−２−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸、
（４−｛４−［５−（４−トリフルオロメチルフェニルアミノ）−ピリジン−２−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸、
（４−｛４−［５−（５−メチルピリジン−２−イルアミノ）−ピリジン−２−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸、
（４−｛４−［５−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イルアミノ）−ピリジン−２−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸メチルエステル、
（４−｛４−［５−（５−クロロピリジン−２−イルアミノ）−ピリジン−２−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸、
（４−｛４−［５−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−ピリジン−２−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸、
（４−｛４−［５−（５−フルオロピリジン−２−イルアミノ）−ピリジン−２−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸、
（４−｛４−［５−（６−アセチルアミノピリジン−３−イルアミノ）−ピリジン−２−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸、
｛４−［４−（３−メトキシ−５−フェニルアミノ−ピリジン−２−イル）−フェニル］−シクロヘキシル｝−酢酸、
｛４−［４−（３−メトキシ−５−（３−フルオロフェニル）アミノ−ピリジン−２−イル）−フェニル］−シクロヘキシル｝−酢酸、
｛４−［４−（３−メトキシ−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）アミノ−ピリジン−２−イル）−フェニル］−シクロヘキシル｝−酢酸、
｛４−［４−（３−メトキシ−５−（３−クロロフェニル）アミノ−ピリジン−２−イル）−フェニル］−シクロヘキシル｝−酢酸、
（４−｛４−［５−（３−フルオロ−フェニルアミノ）−ピリジン−２−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸、
（４−｛４−［５−（３−クロロ−フェニルアミノ）−ピリジン−２−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸、
（４−｛４−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−ピリジン−２−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸、
（４−｛４−［５−（５−フルオロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリジン−２−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸、
（４−｛４−［５−（イソキサゾール−３−イルアミノ）−ピリジン−２−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸、
（４−｛４−［６−（３−クロロ−フェニルアミノ）−ピリダジン−３−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸、
（４−｛４−［６−（３−フルオロ−フェニルアミノ）−ピリダジン−３−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸、
｛４−［４−（６−ｍ−トリルアミノ−ピリダジン−３−イル）−フェニル］−シクロヘキシル｝−酢酸、
（４−｛４−［６−（３−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−ピリダジン−３−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸、
（４−｛４−［６−（３−メトキシ−フェニルアミノ）−ピリダジン−３−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸、
（４−｛４−［６−（３−シアノ−フェニルアミノ）−ピリダジン−３−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸、
（４−｛４−［６−（２−フルオロ−フェニルアミノ）−ピリダジン−３−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸、
（４−｛４−［６−（４−クロロ−フェニルアミノ）−ピリダジン−３−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸、
｛４−［４−（６−ｐ−トリルアミノ−ピリダジン−３−イル）−フェニル］−シクロヘキシル｝−酢酸、
（４−｛４−［６−（４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−ピリダジン−３−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸、
（４−｛４−［６−（３−クロロ−４−メトキシ−フェニルアミノ）−ピリダジン−３−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸、
（４−｛４−［６−（３−クロロ−２−メチル−フェニルアミノ）−ピリダジン−３−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸、
｛４−［４−（６−フェニルアミノ−ピリダジン−３−イル）−フェニル］−シクロヘキシル｝−酢酸、
（４−｛４−［６−（３−クロロ−２−メトキシ−フェニルアミノ）−ピリダジン−３−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸、
（４−｛４−［６−（２−メトキシ−フェニルアミノ）−ピリダジン−３−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸、
（４−｛４−［６−（４−メトキシ−フェニルアミノ）−ピリダジン−３−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸、
（４−｛４−［６−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリダジン−３−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸、
（４−｛４−［６−（４−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ）−ピリダジン−３−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸、
（４−｛４−［６−（４−フルオロ−フェニルアミノ）−ピリダジン−３−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸、
（４−｛４−［６−（６−アミノ−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリダジン−３−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸、
（４−｛４−［６−（メチル−ｍ−トリル−アミノ）−ピリダジン−３−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸、
［４−（４−｛６−［（３−クロロ−フェニル）−メチル−アミノ］−ピリダジン−３−イル｝−フェニル）−シクロヘキシル］−酢酸、
［４−（４−｛６−［（３−メトキシ−フェニル）−メチル−アミノ］−ピリダジン−３−イル｝−フェニル）−シクロヘキシル］−酢酸、
（４−｛４−［６−（２−メチル−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリダジン−３−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸、
（４−｛４−［６−（３−クロロ−２−メトキシ−フェニルアミノ）−ピリダジン−３−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸、
（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛４−［６−（３−クロロ−フェニルアミノ）−ピリダジン−３−イル］−ベンゾイルアミノ｝−シクロヘキサンカルボン酸、
４−｛４−［６−（３−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−ピリダジン−３−イル］−フェニル｝−シクロヘキサンカルボン酸、
２−（４−｛４−［６−（３−クロロ−フェニルアミノ）−ピリダジン−３−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−アセトアミド，
（６−｛４−［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−シクロヘキシル］−フェニル｝−ピリダジン−３−イル）−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アミン、
３−（４−｛４−［６−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリダジン−３−イル］−フェニル｝−シクロヘキシルメチル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン、
（４−｛４−［４−メチル−６−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリダジン−３−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸、
（４−｛４−［４−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−ピリダジン−３−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸、
（４−｛４−［５−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピラジン−２−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸、
（４−｛４−［５−（２，２−ジメチル−プロピオニルアミノ）−ピリジン−２−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸、
（４−｛４−［５−（ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−ピリジン−２−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸、
（４−｛４−［６−（６−メトキシ−ピリジン−３−イルアミノ）−５−メチル−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸、
（４−｛４−［５−フルオロ−６−（６−メトキシ−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸、
オキソ−（４−｛４−［６−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸、
｛４−［４−（５−アセチルアミノ−ピリジン−２−イル）−フェニル］−シクロヘキシル｝−酢酸、
（４−｛４−［５−（３−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−ピリジン−２−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸、
［４−（４−｛５−［（ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−ピリジン−２−イル｝−フェニル）−シクロヘキシル］−酢酸、
［４−（４−｛５−［３−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ウレイド］−ピリジン−２−イル｝−フェニル）−シクロヘキシル］−酢酸、
［４−（４−｛５−［３−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−ピリジン−２−イル｝−フェニル）−シクロヘキシル］−酢酸、
（４−｛４−［５−（３−ｏ−トリル−ウレイド）−ピリジン−２−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸、
［４−（４−｛５−［（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボニル）−アミノ］−ピリジン−２−イル｝−フェニル）−シクロヘキシル］−酢酸、
［４−（４−｛５−［（１Ｈ−インドール−３−カルボニル）−アミノ］−ピリジン−２−イル｝−フェニル）−シクロヘキシル］−酢酸、
［４−（４−｛５−［（ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−ピリジン−２−イル｝−フェニル）−シクロヘキシル］−酢酸、
［４−（４−｛５−［（６−メチル−ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−ピリジン−２−イル｝−フェニル）−シクロヘキシル］−酢酸、
［４−（４−｛５−［（５−ブロモ−ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−ピリジン−２−イル｝−フェニル）−シクロヘキシル］−酢酸、
［４−（４−｛５−［（５−クロロ−６−メトキシ−ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−ピリジン−２−イル｝−フェニル）−シクロヘキシル］−酢酸、
［４−（４−｛５−［（５−イソブチル−イソキサゾール−３−カルボニル）−アミノ］−ピリジン−２−イル｝−フェニル）−シクロヘキシル］−酢酸、
［４−（４−｛５−［（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−アミノ］−ピリジン−２−イル｝−フェニル）−シクロヘキシル］−酢酸、
［４−（４−｛５−［（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−ピリジン−２−イル｝−フェニル）−シクロヘキシル］−酢酸、
［４−（４−｛５−［（５−イソプロピル−イソキサゾール−３−カルボニル）−アミノ］−ピリジン−２−イル｝−フェニル）−シクロヘキシル］−酢酸、
｛４−［４−（５−イソブトキシカルボニルアミノ−ピリジン−２−イル）−フェニル］−シクロヘキシル｝−酢酸、
［４−（４−｛５−［（（Ｓ）−５−オキソ−ピロリジン−２−カルボニル）−アミノ］−ピリジン−２−イル｝−フェニル）−シクロヘキシル］−酢酸、
（４−｛４−［５−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−ピリジン−２−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸、
（４−｛４−［５−（４−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−ピリジン−２−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸、
［４−（４−｛５−［（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−ピリジン−２−イル｝−フェニル）−シクロヘキシル］−酢酸、
（４−｛４−［５−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−ピリジン−２−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸、
［４−（４−｛５−［（テトラヒドロ−ピラン−４−カルボニル）−アミノ］−ピリジン−２−イル｝−フェニル）−シクロヘキシル］−酢酸、
［４−（４−｛５−［（５−ブロモ−２−メトキシ−ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−ピリジン−２−イル｝−フェニル）−シクロヘキシル］−酢酸、
［４−（４−｛５−［（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−ピリジン−２−イル｝−フェニル）−シクロヘキシル］−酢酸、
［４−（４−｛５−［（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−カルボニル）−アミノ］−ピリジン−２−イル｝−フェニル）−シクロヘキシル］−酢酸、
［４−（４−｛５−［（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニル）−アミノ］−ピリジン−２−イル｝−フェニル）−シクロヘキシル］−酢酸、
［４−（４−｛５−［（１−メチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−アミノ］−ピリジン−２−イル｝−フェニル）−シクロヘキシル］−酢酸、
｛４−［４−（５−｛［４−（モルホリン−４−スルホニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボニル］−アミノ｝−ピリジン−２−イル）−フェニル］−シクロヘキシル｝−酢酸、
（４−｛４−［５−（２−フルオロ−２−メチル−プロピオニルアミノ）−ピリジン−２−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸、
［４−（４−｛５−［（１−メチル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−アミノ］−ピリジン−２−イル｝−フェニル）−シクロヘキシル］−酢酸メチルエステル、
（４−｛４−［５−（２−メチル−２−ピラゾール−１−イル−プロピオニルアミノ）−ピリジン−２−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸、
［４−（４−｛５−［（５−イソプロピル−イソキサゾール−４−カルボニル）−アミノ］−ピリジン−２−イル｝−フェニル）−シクロヘキシル］−酢酸、
［４−（４−｛５−［（１−メチル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−アミノ］−ピリジン−２−イル｝−フェニル）−シクロヘキシル］−酢酸、
［４−（４−｛５−［（５−シクロプロピル−イソキサゾール−４−カルボニル）−アミノ］−ピリジン−２−イル｝−フェニル）−シクロヘキシル］−酢酸、
［４−（４−｛５−［（５−シクロプロピル−イソキサゾール−４−カルボニル）−アミノ］−ピリジン−２−イル｝−フェニル）−シクロヘキシル］−酢酸メチルエステル、
［４−（４−｛５−［（５−シクロプロピル−イソキサゾール−３−カルボニル）−アミノ］−ピリジン−２−イル｝−フェニル）−シクロヘキシル］−酢酸、
［４−（４−｛５−［（６−メトキシ−ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−ピリジン−２−イル｝−フェニル）−シクロヘキシル］−酢酸、
（４−｛４−［５−（２，２−ジメチル−ブチリルアミノ）−ピリジン−２−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸、
（４−｛４−［５−（２−メトキシ−２−メチル−プロピオニルアミノ）−ピリジン−２−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸、
［４−（４−｛５−［（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−アミノ］−ピリジン−２−イル｝−フェニル）−シクロヘキシル］−酢酸、
（４−｛４−［５−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシカルボニルアミノ）−ピリジン−２−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸、
｛４−［４−（５−シクロプロピルメトキシカルボニルアミノ−ピリジン−２−イル）−フェニル］−シクロヘキシル｝−酢酸、
（４−｛４−［５−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシカルボニルアミノ）−ピリジン−２−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸、
（４−｛４−［５−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルメトキシカルボニルアミノ）−ピリジン−２−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸、
（４−｛４−［５−（３−メチル−オキセタン−３−イルメトキシカルボニルアミノ）−ピリジン−２−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸、
（４−｛４−［５−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメトキシカルボニルアミノ）−ピリジン−２−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸、
（４−｛４−［５−（２−メチル−ピリジン−３−イルメトキシカルボニルアミノ）−ピリジン−２−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸、
［４−（４−｛５−［３−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−ピリジン−２−イル｝−フェニル）−シクロヘキシル］−酢酸、
｛４−［４−（５−イソプロピルカルバモイル−ピリジン−２−イル）−フェニル］−シクロヘキシル｝−酢酸、
｛４−［４−（６−カルバモイル−ピリジン−２−イル）−フェニル］−シクロヘキシル｝−酢酸、
｛４−［４−（６−イソプロピルカルバモイル−ピリジン−２−イル）−フェニル］−シクロヘキシル｝−酢酸、
（４−｛４−［５−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルカルバモイル）−ピリジン−２−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸、
（４−｛４−［５−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−ピリジン−２−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸、
（４−｛４−［５−（３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−ピリジン−２−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸、
（４−｛４−［５−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホニルアミノ）−ピリジン−２−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸、
（４−｛４−［５−（５−フルオロ−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリジン−２−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸、
（４−｛４−［５−（６−イソプロポキシ−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリジン−２−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸、
（４−｛４−［５−（５−ブロモ−ピリジン−２−イルアミノ）−ピリジン−２−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸、
（４−｛４−［５−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸、
（４−｛４−［５−（６−メチルスルファニル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリジン−２−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸、
（４−｛４−［５−（［１，２，４］トリアジン−３−イルアミノ）−ピリジン−２−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸、
（４−｛４−［５−（２−ジメチルアミノ−ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸、
（４−｛４−［５−（５−メチルスルファニル−ピリジン−２−イルアミノ）−ピリジン−２−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸、
（４−｛４−［５−（３，５−ジフルオロ−ピリジン−２−イルアミノ）−ピリジン−２−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸、
（４−｛４−［５−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリジン−２−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸メチルエステル、
（４−｛４−［５−（５−クロロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリジン−２−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸、
（４−｛４−［５−（５−フルオロ−４−メチル−ピリジン−２−イルアミノ）−ピリジン−２−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸、
（４−｛４−［５−（３−クロロ−５−メチル−ピリジン−２−イルアミノ）−ピリジン−２−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸、
（４−｛４−［５−（５−ジフルオロメチル−６−メトキシ−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリジン−２−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸、
（４−｛４−［５−（５−メタンスルホニル−ピリジン−２−イルアミノ）−ピリジン−２−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸、
（４−｛４−［３−フルオロ−５−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリジン−２−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸、
（４−｛４−［５−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ）−ピリジン−２−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸、
（４−｛４−［５−（５−トリフルオロメチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルアミノ）−ピリジン−２−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸、
（４−｛４−［５−（６−メチル−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−ピリジン−２−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸、
（４−｛４−［５−（２−メチル−５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−ピリジン−２−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸、
（４−｛４−［５−（６−クロロ−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−ピリジン−２−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸メチルエステル、
（４−｛４−［５−（６−クロロ−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−ピリジン−２−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸、
（４−｛４−［５−（５−クロロ−６−メトキシ−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−ピリジン−２−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸、
（４−｛４−［５−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルアミノ）−ピリジン−２−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸、
（４−｛４−［２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリミジン−５−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸、
（４−｛４−［２−（５−クロロ−ピリジン−２−イルアミノ）−ピリミジン−５−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸、
（４−｛４−［６−（２−メチル−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸、
から成る群から選択される、化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、結晶形態または多形。
【請求項６】
４−｛４’−［２−（３−クロロフェニルアミノ）−オキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−カルボニル｝−シクロヘキサンカルボン酸、
（１Ｒ，２Ｒ）−２−｛４’−［２−（３−クロロフェニルアミノ）−オキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−カルボニル｝−シクロヘキサンカルボン酸、
（トランス）−２−｛４’−［２−（３−クロロフェニルアミノ）−オキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−カルボニル｝−シクロヘキサンカルボン酸、
４−｛４−［２−（３−フルオロフェニルアミノ）−ピリミジン−５−イル］−フェニル｝−２，２−ジメチル−４−オキソ−ブチル酸、
（１Ｓ，２Ｓ）−２−｛４−［２−（３−フルオロフェニルアミノ）−ピリミジン−５−イル］−ベンゾイル｝−シクロペンタンカルボン酸、
（１Ｓ，２Ｓ）−２−｛４−［２−（３−クロロフェニルアミノ）−ピリミジン−５−イル］−ベンゾイル｝−シクロペンタンカルボン酸、
３−｛４’−［２−（３−フルオロフェニルアミノ）−チアゾール−４−イル］−ビフェニル−４−イル｝−プロピオン酸、
｛４’−［２−（３−フルオロフェニルアミノ）−チアゾール−４−イル］−ビフェニル−４−イル｝−酢酸、
｛４’−［２−（３−クロロフェニルアミノ）−オキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−酢酸、
３−｛４’−［２−（３−クロロフェニルアミノ）−オキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−プロピオン酸、
４−｛４’−［２−（３−クロロフェニルアミノ）−オキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−２，２−ジメチル−４−オキソ−ブチル酸、
４−｛４’−［２−（３−クロロフェニルアミノ）−オキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−４−オキソ−ブチル酸、
（４−｛４−［２−（３−クロロフェニルアミノ）−オキサゾール−５−イル］−フェニル｝−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−オキソ−酢酸、
４−｛４−［２−（３−クロロ−フェニルアミノ）−オキサゾール−５−イル］−フェニル｝−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−スルホン酸アミド，
４−｛４−［２−（３−クロロ−フェニルアミノ）−オキサゾール−５−イル］−フェニル｝−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−スルホン酸アミド−Ｎ−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
４−（４−｛４−［２−（３−クロロ−フェニルアミノ）−オキサゾール−５−イル］−フェニル｝−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−２，２−ジメチル−４−オキソ−ブチル酸、
４−（４−｛４−［２−（３−クロロ−フェニルアミノ）−オキサゾール−５−イル］−フェニル｝−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−４−オキソ−ブチル酸、
２−（４−｛４−［２−（３−クロロ−フェニルアミノ）−オキサゾール−５−イル］−フェニル｝−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボニル）−安息香酸、
（トランス）−２−｛４’−［２−（３−クロロフェニルアミノ）−オキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−カルボニル｝−シクロペンタンカルボン酸、
（４−｛５−［６−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリジン−３−イル］−スピロシクロヘキシリデニル−１，１’−インダニル｝−酢酸、
（４−｛５−［６−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリジン−３−イル］−スピロシクロヘキシル−１，１’−インダニル｝−酢酸、
（４−｛５−［５−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリジン−２−イル］−スピロシクロヘキシリデニル−１，１’−インダニル｝−酢酸、
２−｛４−［６−（３−クロロ−フェニルアミノ）−ピリダジン−３−イル］−ベンゾイルアミノ｝−３−メチル−ブチル酸、
（Ｓ）−１−｛４−［６−（３−クロロ−フェニルアミノ）−ピリダジン−３−イル］−ベンゾイル｝−ピロリジン−２−カルボン酸、
（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛４−［６−（３−クロロ−フェニルアミノ）−ピリダジン−３−イル］−ベンゾイルアミノ｝−シクロペンタンカルボン酸、
３−｛４−［６−（３−クロロ−フェニルアミノ）−ピリダジン−３−イル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸、
（Ｓ）−３−｛４−［６−（３−クロロ−フェニルアミノ）−ピリダジン−３−イル］−ベンゾイルアミノ｝−５−メチル−ヘキサン酸、
（Ｓ）−１−｛４−［６−（３−クロロ−フェニルアミノ）−ピリダジン−３−イル］−ベンゾイル｝−ピペリジン−２−カルボン酸、
２−｛４−［６−（３−クロロ−フェニルアミノ）−ピリダジン−３−イル］−ベンゾイルアミノ｝−２−メチル−プロピオン酸、
（１−｛４−［６−（３−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−ピリダジン−３−イル］−フェニル｝−ピペリジン−４−イル）−酢酸、
オキソ−（４−｛４−［６−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−ピペリジン−１−イル）−酢酸、
（４−ヒドロキシ−４−｛４−［６−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−ピペリジン−１−イル）−酢酸
から成る群から選択される、化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、結晶形態または多形。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、結晶形態または多形および薬学的に許容される担体または賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項８】
請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、結晶形態または多形を含む、ＤＧＡＴ１活性に関連する状態または障害を処置するための医薬。
【請求項９】
ｉ）請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、結晶形態または多形、および
ｉｉ）下記群から選択される少なくとも１種の化合物：
ａ）抗糖尿病剤、
ｂ）脂質低下剤、
ｃ）抗肥満剤、
ｄ）抗高血圧剤、
ｅ）ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体のアゴニスト
を含む、医薬組合せ剤。
【請求項１０】
固定された組合せ剤または自由組合せ剤である、請求項９に記載の医薬組合せ剤。
【請求項１１】
ｉ）請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、
ｉｉ）下記群から選択される少なくとも１種の化合物
ａ）抗糖尿病剤、
ｂ）脂質低下剤、
ｃ）抗肥満剤、
ｄ）抗高血圧剤、
ｅ）ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体のアゴニスト、および
ｉｉｉ）１種以上の薬学的に許容される担体
を含む、医薬組成物。
【請求項１２】
インシュリン抵抗性、耐糖能異常、２型糖尿病、肥満、高血圧、大および小血管の虚血性疾患、脂質異常症、アテローム性動脈硬化症、血管再狭窄、過敏性腸症候群、膵炎、がん、骨粗鬆症、筋骨格疾患、神経変性疾患、感染症、および炎症および免疫系が関与する疾患の処置のための、請求項９または１０に記載の医薬組合せ剤。
【請求項１３】
請求項９または１０に記載の医薬組合せ剤を含む、ＤＧＡＴ１活性に関連する状態または障害を処置または予防するための医薬。
【請求項１４】
請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、結晶形態または多形を含む、ＤＧＡＴ１活性に関連する状態または障害を処置または予防するための医薬。
【請求項１５】
障害が、肥満、糖尿病、神経性無食欲症、過食症、悪液質、シンドロームＸ、インシュリン抵抗性、低血糖、高血糖、高尿酸血症、高インシュリン血症、高コレステロール血症、高脂血症、脂質異常症、混合脂質異常症、高トリグリセリド血症および非アルコール性脂肪肝疾患；アテローム性動脈硬化症、動脈硬化、急性心不全、鬱血性心不全、環状動脈疾患、心筋障害、心筋梗塞、狭心症、高血圧、低血圧、卒中、虚血、虚血性再灌流障害、動脈瘤、再狭窄、および血管狭窄；固形腫瘍、皮膚がん、黒色腫、リンパ腫、乳がん、肺がん、結直腸がん、胃がん、食道がん、膵臓がん、前立腺がん、腎臓がん、肝臓がん、膀胱がん、子宮頸部がん、子宮がん、睾丸がん、および卵巣がん；または尋常性ざ瘡から選択される、請求項８、１３または１４に記載の医薬。
【請求項１６】
障害が、肥満、糖尿病または高脂血症から選択される、請求項１５に記載の医薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の背景
肥満は、エネルギー供給がエネルギー支出を上回り、過剰カロリーのほとんどがトリグリセリドに変換されて脂肪組織に貯蔵される、エネルギーバランス障害と見ることができる。現在肥満の処置のために承認されている医薬は、第１に、食欲を抑制するか、または小腸での脂肪吸収を妨害してエネルギー供給を減少させることによってエネルギーバランスを回復しようと試みている。肥満患者数の世界的な激増および現在有効な医薬治療が欠如しているため、肥満についての新規薬学的治療が必要である。
【背景技術】
【０００２】
潜在的な治療戦略の１つに、トリグリセリド合成の阻害が含まれる。トリグリセリドは正常な生理に必須であるが、過剰なトリグリセリド蓄積は肥満をもたらし、とりわけそれが非脂肪組織で起こるとき、インシュリン抵抗性に結びつく。ＤＧＡＴはトリアシルグリセロール生合成の最終段階を触媒する酵素である。ＤＧＡＴは、１，２−ジアシルグリセロールと脂肪アシル−ＣｏＡを共役させてコエンザイムＡとトリアシルグリセロールをもたらす。ＤＧＡＴ活性を示す２種の酵素が同定されている：ＤＧＡＴ１（アシルｃｏＡ−ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ１、Cases et al, Proc. Natl. Acad. Sci. 95:13018-13023, 1998参照）およびＤＧＡＴ２（アシルｃｏＡ−ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ２、Cases et al, J. Biol. Chem. 276:38870-38876, 2001参照）。ＤＧＡＴ１およびＤＧＡＴ２は、顕著なタンパク質配列ホモロジーを共有しない。重要なことに、ＤＧＡＴ１ノックアウトマウスは高脂肪食誘導性体重増加およびインシュリン抵抗性から保護される（Smith et al, Nature Genetics 25:87-90, 2000）。ＤＧＡＴ１ノックアウトマウスの表現型は、ＤＧＡＴ１阻害剤が肥満および肥満関連合併症の処置に有用であることを示唆している。
【０００３】
ＷＯ２００６１１３９１９は、ＤＧＡＴ阻害活性を有するアリールアルキル酸誘導体を開示している。
ＷＯ２００６０４４７７５は、ＤＧＡＴ阻害活性を有するビフェニル−４−イル−カルボニルアミノ酸誘導体を開示している。
ＷＯ２００６１３４３１７は、ＤＧＡＴ阻害活性を有するオキサジアゾール誘導体を開示している。
ＷＯ２００６０８２９５２は、ＤＧＡＴ阻害活性を有するアミド誘導体を開示している。
ＷＯ２００６０８２０１０は、ＤＧＡＴ阻害活性を有する化合物を開示している。
ＷＯ  ２００６／０１９０２０  Ａ１およびＷＯ  ２００６／００４２００  Ａ１は、ＤＧＡＴ阻害活性を有するウレア誘導体を開示している。
【０００４】
ＷＯ  ２００５／０４４２５０  Ａ１は、ＤＧＡＴ阻害活性を有するスルホンアミド化合物を開示している。
ＷＯ  ２００５／０１３９０７  Ａ２は、ＤＧＡＴ阻害活性を有するピロロ［１，２−ｂ］誘導体を開示している。
ＷＯ  ２００５／０７２７４０  Ａ２は、ＤＧＡＴ阻害活性を有する化合物を開示している。
ＪＰ  ２００５／２０６４９２  Ａ２は、ＤＧＡＴ阻害活性を有するスルホンアミド化合物を開示している。
ＪＰ  ２００４／０６７６３５  Ａ２は、ＤＧＡＴ阻害活性を有するホスホン酸ジエステルを開示している。
ＵＳ  ２００４／０２２４９９７  Ａ１は、ＤＧＡＴ１阻害活性を有するアリールアルキル酸誘導体を開示している。
ＷＯ  ２００４／０４７７５  Ａ２は、ＤＧＡＴ阻害活性を有する縮合二環式窒素含有ヘテロ環を開示している。
ＵＳ  ２００５／０１０１６６０  Ａ１は、ＤＧＡＴ阻害活性を有するジベンゾ−ｐ−ジオキサン誘導体を開示している。
【０００５】
ＥＰ  ０５７３６９６  Ａ１は、凝集阻害活性を有する一般構造Ｒ１ＮＨ−Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３−Ｙ１−Ｙ１−Ｙ３−Ｙ４−Ｅのヘテロビアリール誘導体を開示している。
ＵＳ  ２００５／０１４３４２２  Ａ１は、ビアリールスルホンアミドおよびメタロプロテイナーゼ阻害剤としてのそれらの使用に関する。
ＷＯ  ００／２５７８０は、一般構造Ｘ−Ｎ（Ｒ）−Ｂ−Ｄのアミン化合物およびそれらのＩＭＰＤＨ阻害剤としての使用に関する。
ＷＯ  ０１／４２２４１は、サイトカイン阻害活性を有する置換ピリダジン化合物に関する。
ＷＯ  ０２／０５５４８４  Ａ１は、一般式Ｒ１−Ｘ１−Ｙ−Ｘ２−Ａ−Ｂ−Ｘ３−Ｎ（−Ｘ４−Ｒ２）−Ｚ−Ａｒ（式中、ＡおよびＢは５−もしくは６−員芳香環を意味する）の化合物に関する。当該化合物を血液脂質抑制剤として使用することができる。
【０００６】
ＷＯ  ０２／０８５８９１  Ａ１は、ベータ−３アドレノレセプター介在性状態の処置に有用である２，６−置換クロマン誘導体に関する。
ＷＯ  ０２／１１７２４  Ａ２は、虚血性細胞死の予防に使用することができる２−ピリジンアミンを含む医薬組成物に関する。
ＷＯ  ０３／０６２２１５  Ａ１は、１種以上のタンパク質キナーゼの活性を阻害するための置換チア−／オキサ−／ピラゾールに関する。
ＷＯ  ２００４／０００７８８  Ａ１は、セリンプロテアーゼ阻害剤として有用であるウレイド置換アニリン化合物に関する。
ＷＯ  ２００４／０３２８８２  Ａ２は、不適当なタンパク質キナーゼ活性に関連した疾患の処置に有用であるオキサゾール誘導体に関する。
【０００７】
ＷＯ  ２００４／０４１８１０  Ａ１は、タンパク質キナーゼ介在性障害の処置に有用である窒素含有ヘテロアリール化合物に関する。
ＷＯ  ２００４／０４６１３３  Ａ１は、疼痛の処置にＶＲ−１アンタゴニストとして有用であるアミノ−ヘテロ環に関する。
ＷＯ  ２００４／０８９２８６  Ａ２は、異常なチロシンキナーゼ活性に関連する障害の処置に有用である窒素含有ヘテロアリール化合物に関する。
ＷＯ  ２００４／１１０３５０  Ａ２は、一般構造（Ａ）−ＬＡ−（Ｂ）−ＬＢ−（Ｃ）−ＬＣ−（Ｄ）（式中、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤはアリール／ヘテロアリール基を意味する）の化合物に関する。当該化合物は神経変性疾患の処置に有用である。
ＷＯ  ２００５／０１２２９５  Ａ１は、糖尿病処置に有用である置換チアゾールベンゾイソチアゾールジオキソ誘導体に関する。
【０００８】
ＷＯ  ２００５／０１６８６２  Ａ１は、プロスタグランジン生産抑制活性を有する置換アリールアルカン酸誘導体に関する。
ＷＯ  ２００５／０８５２２７  Ａ１は、ＰＫＢ／ＡＫＴキナーゼ活性の阻害剤として、そしてがんおよび関節炎の処置に有用であるピリジン化合物に関する。
ＷＯ  ２００５／１００３４４  Ａ１は、置換ピリダジンおよびピリミジン基を含む化合物に関する。これらの化合物はセリン／スレオニンプロテインキナーゼ活性の阻害に有用である。
ＷＯ  ２００５／１１６００３  Ａ２は、糖尿病の処置に有用である置換オキサゾロベンゾイソチアゾールジオキシド誘導体に関する。
ＷＯ  ９８／４６５７４は、抗けいれん剤として有用であるピリダジンおよびフタラジン誘導体に関する。
ＷＯ  ９９／２４４０４は、抗炎症剤として有用である置換ピリジン化合物に関する。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
発明の簡単な説明
本発明は、動物、とりわけヒトのＤＧＡＴ１活性に関連する状態または障害の処置または予防に有用である誘導体を提供する。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明により提供される化合物は、下記構造：
Ａ−Ｌ１−Ｂ−Ｃ−Ｄ−Ｌ２−Ｅ
〔−Ａは置換もしくは非置換アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリル基であり、
−  Ｌ１は下記群：
＊  アミン基−ＮＨ−
＊  式−Ｎ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２−ＮＨ−または−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−の置換アミン基
＊  アミド基−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、
＊  スルホンアミド基−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−、または
＊  ウレア基−ＮＨＣ（Ｏ）−ＮＨ−
から成る群から選択され、
−  Ｂは置換もしくは非置換、単環式、５−もしくは６−員２価ヘテロアリール基であり、
−  Ｃ−Ｄは下記環状構造：
＊  Ｃ−Ｄは一体となって、置換もしくは非置換２価ビフェニル基であり、
＊  Ｃは置換もしくは非置換２価フェニル基であり、Ｄは単結合であり、
【００１１】
＊  Ｃは置換もしくは非置換２価フェニル基であり、Ｄは、飽和もしくは不飽和２価シクロアルキル基または飽和もしくは不飽和２価ヘテロシクロアルキル基から選択される置換もしくは非置換２価非芳香族性単環式環であり、
＊  Ｃ−Ｄは一体となってスピロ残基であり、ここで
・第１の環成分はベンゾ縮合環状成分であり、フェニル部分と縮合している当該環は、所望により１個以上のヘテロ原子を含む５−もしくは６−員環であり、第１の環成分は基Ｂとフェニル部分を介して結合しており、そして
・第２の環成分はＬ２と結合しているシクロアルキルまたはシクロアルキリデニル基である
から選択され、
【００１２】
−  Ｌ２は下記群：
＊  単結合、
＊  下記構造を有する２価基：
−  ［Ｒ１］ａ−［Ｒ２］ｂ−［Ｃ（Ｏ）］ｃ−［Ｎ（Ｒ３）］ｄ−［Ｒ４］ｅ−［Ｒ５］ｆ−
（式中、
ａは０または１であり、
ｂは０または１であり、
ｃは０または１であり、
ｄは０または１であり、
ｅは０または１であり、
ｆは０または１であるが、
ｄ＝１のとき（ａ＋ｂ＋ｃ＋ｄ＋ｅ＋ｆ）＞０かつｃ＝１であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５は、同一または異なって、置換もしくは非置換２価アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、アリールまたはヘテロシクリル基であり、
Ｒ３はＨまたはヒドロカルビルであるか、
またはＲ３とＲ４はそれらが結合している窒素原子と一体となって、５−または６−員ヘテロシクロアルキル基を形成するが、
ｃ＝１かつｄ＝ｅ＝ｆ＝０であり、カルボニル炭素原子が基Ｅと結合しているとき、Ｒ１とＲ２はいずれもがアルキルではない）
＊  基Ｄと二重結合を介して結合しているアルキリデニル基
から成る群から選択され、そして
【００１３】
−  Ｅは下記群：
＊  スルホン酸基およびその誘導体、
＊  カルボキシル基およびその誘導体（当該カルボキシル炭素原子はＬ２と結合している）、
＊  ホスホン酸基およびその誘導体、
＊  アルファ−ケトヒドロキシアルキル基、
＊  ヒドロキシアルキル基（ヒドロキシル基と結合している炭素原子は、１または２個のトリフルオロメチル基でさらに置換されている）、
＊  環に少なくとも２個のヘテロ原子と少なくとも１個の炭素原子を有する置換もしくは非置換５−員ヘテロシクリル基、ここで
・当該環の少なくとも１個の炭素原子は、２個のヘテロ原子と結合しており；
・当該環の炭素原子と結合している少なくとも１個のヘテロ原子は環のメンバーであり；
・そして当該環の炭素原子が結合している少なくとも１個のヘテロ原子、または当該環の少なくとも１個のヘテロ原子は水素原子を有しているが；
【００１４】
−  基Ｄが単結合であるとき、Ｌ２は単結合または２価アルキル基ではなく、
−  基Ｄが非置換２価フェニル基であり、Ｅがカルボン酸またはその誘導体であるとき、Ｌ２は単結合ではなく、
−  Ｌ２がアミド基を含むとき、Ｅはカルボキサミド基ではなく、
−  Ｄが単結合でありＬ２が−Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ（Ｏ）−基（ここで、カルボニル炭素原子はＬ基Ｅと結合している）であるとき、Ｅは−ＣＯＯＨ基ではなく、
−  基Ｅがピリジニル−１，２，４−トリアゾリル基であるとき、Ｌ２は２価Ｎ−メチルピペリジニル基ではなく、
−  Ｃが置換もしくは非置換２価フェニル基でありＤが単結合であるとき、Ｌ２は−Ｃ（Ｏ）−［Ｒ４］ｅ−［Ｒ５］ｆ−ではない〕
を有する。
【００１５】
特に記載が無い限り、上記式で提供される化合物は、あらゆる薬学的に許容される塩、プロドラッグ、立体異性体、結晶形態またはその多形を含むことを意味する。
【００１６】
本発明はまた、上記定義の化合物および薬学的に許容される担体または希釈剤を含む医薬組成物を提供する。
【００１７】
本発明はまた、動物、とりわけヒトにおけるＤＧＡＴ１活性に関連する状態または障害の処置または予防方法を提供する。
【発明の効果】
【００１８】
したがって本発明はまた、哺乳類におけるＤＧＡＴ１活性に関連する状態または障害の処置または予防方法であって、それを必要とする哺乳類に治療上有効量の本発明の化合物を投与することを含んで成る方法を提供する。好ましくは、障害は下記群から選択される：代謝障害、例えば肥満、糖尿病、神経性無食欲症、過食症、悪液質、シンドロームＸ、インシュリン抵抗性、低血糖、高血糖、高尿酸血症、高インシュリン血症、高コレステロール血症、高脂血症、脂質異常症、混合脂質異常症、高トリグリセリド血症、および非アルコール性脂肪肝疾患；心臓血管疾患、例えばアテローム性動脈硬化症、動脈硬化、急性心不全、鬱血性心不全、環状動脈疾患、心筋障害、心筋梗塞、狭心症、高血圧、低血圧、卒中、虚血、虚血性再灌流障害、動脈瘤、再狭窄、および血管狭窄；腫瘍性疾患、例えば固形腫瘍、皮膚がん、黒色腫、リンパ腫、および内皮性がん、例えば、乳がん、肺がん、結直腸がん、胃がん、胃腸管の他のがん（例えば、食道がんおよび膵臓がん）、前立腺癌、腎臓がん、肝臓がん、膀胱がん、子宮頸部がん、子宮がん、睾丸がん、および卵巣がん；皮膚病変、例えば尋常性ざ瘡。さらに他の局面において、本発明は、食欲減退薬としての本発明の化合物または組成物の使用方法を提供する。
【００１９】
本発明はまた、ＤＧＡＴ１関連障害の処置用医薬の製造のための下記構造：
Ａ−Ｌ１−Ｂ−Ｃ−Ｄ−Ｌ２−Ｅ
〔−Ａは置換もしくは非置換アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリル基であり、
−  Ｌ１は下記群：
＊  アミン基−ＮＨ−
＊  式−Ｎ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２−ＮＨ−または−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−の置換アミン基
＊  アミド基−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、
＊  スルホンアミド基−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−、または
＊  ウレア基−ＮＨＣ（Ｏ）−ＮＨ−
から成る群から選択され、
−  Ｂは置換もしくは非置換、単環式、５−もしくは６−員２価ヘテロアリール基であり、
【００２０】
−  Ｃ−Ｄは下記環状構造：
＊  Ｃ−Ｄは一体となって、置換もしくは非置換２価ビフェニル基であり、
＊  Ｃは置換もしくは非置換２価フェニル基であり、Ｄは単結合であり、
＊  Ｃは置換もしくは非置換２価フェニル基であり、Ｄは、飽和もしくは不飽和２価シクロアルキル基または飽和もしくは不飽和２価ヘテロシクロアルキル基から選択される置換もしくは非置換２価非芳香族性単環式環であり、
＊  Ｃ−Ｄは一体となってスピロ残基であり、ここで
・第１の環成分はベンゾ縮合環状成分であり、フェニル部分と縮合している当該環は、所望により１個以上のヘテロ原子を含む５−もしくは６−員環であり、第１の環成分は基Ｂとフェニル部分を介して結合しており、そして
・第２の環成分はＬ２と結合しているシクロアルキルまたはシクロアルキリデニル基である
から選択され、
【００２１】
−  Ｌ２は下記群：
＊  単結合、
＊  下記構造を有する２価基：
−［Ｒ１］ａ−［Ｒ２］ｂ−［Ｃ（Ｏ）］ｃ−［Ｎ（Ｒ３）］ｄ−［Ｒ４］ｅ−［Ｒ５］ｆ−
（式中、
ａは０または１であり、
ｂは０または１であり、
ｃは０または１であり、
ｄは０または１であり、
ｅは０または１であり、
ｆは０または１であるが、
ｄ＝１のとき（ａ＋ｂ＋ｃ＋ｄ＋ｅ＋ｆ）＞０かつｃ＝１であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５は、同一または異なって、置換もしくは非置換２価アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、アリールまたはヘテロシクリル基であり、
Ｒ３はＨまたはヒドロカルビルであるか、
またはＲ３とＲ４はそれらが結合している窒素原子と一体となって、５−または６−員ヘテロシクロアルキル基を形成するが、
ｃ＝１かつｄ＝ｅ＝ｆ＝０であり、カルボニル炭素原子が基Ｅと結合しているとき、Ｒ１とＲ２はいずれもがアルキルではない）
＊  基Ｄと二重結合を介して結合しているアルキリデニル基
から成る群から選択されるが、
Ｃが置換もしくは非置換２価フェニル基であり、Ｄが単結合であるとき、Ｌ２は−Ｃ（Ｏ）−［Ｒ４］ｅ−［Ｒ５］ｆ−ではなく、
【００２２】
−  Ｅは下記群：
＊  スルホン酸基およびその誘導体、
＊  カルボキシル基およびその誘導体（当該カルボキシル炭素原子はＬ２と結合している）、
＊  ホスホン酸基およびその誘導体、
＊  アルファ−ケトヒドロキシアルキル基、
＊  ヒドロキシアルキル基（ヒドロキシル基と結合している炭素原子は、１または２個のトリフルオロメチル基でさらに置換されている）、
＊  環に少なくとも２個のヘテロ原子と少なくとも１個の炭素原子を有する置換もしくは非置換５−員ヘテロシクリル基、ここで
・当該環の少なくとも１個の炭素原子は、２個のヘテロ原子と結合しており；
・当該環の炭素原子と結合している少なくとも１個のヘテロ原子は環のメンバーであり；
・そして当該環の炭素原子が結合している少なくとも１個のヘテロ原子、または当該環の少なくとも１個のヘテロ原子は水素原子を有している〕
を有する化合物の使用を提供する。
【００２３】
上記ＤＧＡＴ１関連障害または状態の処置または予防は、それを必要とする対象に、治療上有効量の本発明に記載の化合物を投与することからなる。処置はまた、さらなる治療薬剤との共投与を含み得る。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２４】
発明の詳細な説明
本発明の化合物を説明するために用いる様々な用語の定義を以下に示す。これらの定義は、それらが個別にまたはより大きな基の一部として具体的な例で限定されていない限り（例えばある基の結合点がその基の特定の原子に限られている）、明細書を通じて用いられている用語として適用される。
【００２５】
「置換もしくは非置換アルキル」なる用語は、１〜２０個の炭素原子、好ましくは１〜１０個の炭素原子を有し、０〜３個の置換基を含む直鎖または分枝鎖炭化水素を意味する。非置換アルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、４，４−ジメチルペンチル、オクチル等が含まれる。置換アルキル基には、これらに限定されないが、下記基の１個以上で置換されたアルキル基が含まれる：ハロ、ヒドロキシ、アルカノイル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルオキシ、アルカノイルオキシ、チオール、アルキルチオ、アルキルチオノ、アルキルスルホニル、スルファモイル、スルホンアミド、カルバモイル、シアノ、カルボキシ、アシル、アリール、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アラルカノイル、アラルキルチオ、アリールスルホニル、アリールチオ、アロイル、アロイルオキシ、アリールオキシカルボニル、アラルコキシ、グアニジノ、所望により置換されたアミノ、ヘテロシクリル。
【００２６】
「低級アルキル」なる用語は、１〜７個、好ましくは２〜４個の炭素原子を有する上記アルキル基を意味する。
【００２７】
「ハロゲン」または「ハロ」なる用語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を意味する。
【００２８】
「アルケニル」なる用語は、少なくとも２個の炭素原子を有しており、さらに結合点で炭素炭素二重結合を含む上記アルキルのいずれかを意味する。２〜４個の炭素原子を有する基が好ましい。
【００２９】
「アルキニル」なる用語は、少なくとも２個の炭素原子を有しており、さらに結合点で炭素炭素三重結合を含む上記アルキルのいずれかを意味する。２〜４個の炭素原子を有する基が好ましい。
【００３０】
「アルキレン」なる用語は、単結合で結合した４−６炭素原子の直鎖架橋、例えば−（ＣＨ２）ｘ−（ここで、ｘは４−６であり、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２またはＮＲ（ここで、Ｒは水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、アシル、カルバモイル、スルホニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニルまたはアラルコキシカルボニル等であり得る）から選択される１個以上のヘテロ原子で中断されていてもよい）を意味し；そしてアルキレンはさらに所望により置換されたアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、オキソ、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル等から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい。
【００３１】
「シクロアルキル」なる用語は、所望により置換された３−１２炭素原子の単環式、二環式または三環式炭化水素基を意味し、これは各々、１個以上の炭素炭素二重結合を含んでいてもよいか、またはシクロアルキルは１個以上の置換基、例えばアルキル、ハロ、オキソ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルカノイル、アシルアミノ、カルバモイル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、チオール、アルキルチオ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、スルホニル、スルホンアミド、スルファモイル、ヘテロシクリル等で置換されていてもよい。
【００３２】
「カルボキサミド」は、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＲα（ここで、Ｒαは水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル基、シクロアルキル基、置換もしくは非置換アリール基、置換もしくは非置換ヘテロシクリル基から選択される）を意味し、カルボキサミドは好ましくは−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２である。
【００３３】
単環式炭化水素基の例には、これらに限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシルおよびシクロヘキセニル等が含まれる。
【００３４】
二環式炭化水素基の例には、ボルニル、インジル、ヘキサヒドロインジル、テトラヒドロナフチル、デカヒドロナフチル、ビシクロ［２．１．１］ヘキシル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプテニル、６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプチル、２，６，６−トリメチルビシクロ［３．１．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル等が含まれる。
【００３５】
三環式炭化水素基の例には、アダマンチル等が含まれる。
【００３６】
「アルコキシ」なる用語は、アルキル−Ｏ−を意味する。
「アルカノイル」なる用語は、アルキル−Ｃ（Ｏ）−を意味する。
「アルカノイルオキシ」なる用語は、アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−を意味する。
「アルキルアミノ」および「ジアルキルアミノ」なる用語は、それぞれアルキル−ＮＨ−および（アルキル）２Ｎ−を意味する。
「アルカノイルアミノ」なる用語は、アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−を意味する。
「アルキルチオ」なる用語は、アルキル−Ｓ−を意味する。
【００３７】
「アルキルチオノ」なる用語は、アルキル−Ｓ（Ｏ）−を意味する。
「アルキルスルホニル」なる用語は、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−を意味する。
「アルコキシカルボニル」なる用語は、アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−を意味する。
「アルコキシカルボニルオキシ」なる用語は、アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−を意味する。
【００３８】
「カルバモイル」なる用語は、Ｈ２ＮＣ（Ｏ）−、アルキル−ＮＨＣ（Ｏ）−、（アルキル）２ＮＣ（Ｏ）−、アリール−ＮＨＣ（Ｏ）−、アルキル（アリール）−ＮＣ（Ｏ）−、ヘテロアリール−ＮＨＣ（Ｏ）−、アルキル（ヘテロアリール）−ＮＣ（Ｏ）−、アラルキル−ＮＨＣ（Ｏ）−、アルキル（アラルキル）−ＮＣ（Ｏ）−等を意味する。
【００３９】
「スルファモイル」なる用語は、Ｈ２ＮＳ（Ｏ）２−、アルキル−ＮＨＳ（Ｏ）２−、（アルキル）２ＮＳ（Ｏ）２−、アリール−ＮＨＳ（Ｏ）２、アルキル（アリール）−ＮＳ（Ｏ）２−、（アリール）２ＮＳ（Ｏ）２−、ヘテロアリール−ＮＨＳ（Ｏ）２−、アラルキル−ＮＨＳ（Ｏ）２−、ヘテロアラルキル−ＮＨＳ（Ｏ）２−等を意味する。
【００４０】
「スルホンアミド」なる用語は、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−、アリール−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−、アラルキル−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−、ヘテロアリール−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−、ヘテロアラルキル−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（アルキル）−、アリール−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（アルキル）−、アラルキル−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（アルキル）−、ヘテロアリール−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（アルキル）−、ヘテロアラルキル−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（アルキル）−等を意味する。
【００４１】
「スルホニル」なる用語は、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アラルキルスルホニル、ヘテロアラルキルスルホニル等を意味する。
【００４２】
「所望により置換されたアミノ」なる用語は、所望により置換基、例えばアシル、スルホニル、アルコキシカルボニル、シクロアルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、ヘテロアラルコキシカルボニル、カルバモイル等で置換されていてもよい１級または２級アミノ基を意味する。
【００４３】
「アリール」なる用語は、環部分に６−１２炭素原子を有する単環式または二環式芳香族性炭化水素基、例えばフェニル、ビフェニル、ナフチルおよびテトラヒドロナフチルを意味し、これらは各々所望により、１−４置換基、例えば所望により置換されたアルキル、トリフルオロメチル、シクロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アシル、アルカノイルオキシ、アリールオキシ、所望により置換されたアミノ、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アルキルチオノ、スルホニル、スルホンアミド、ヘテロシクリル等で置換されていてもよい。
【００４４】
「単環式アリール」なる用語は、アリールで記載の所望により置換されたフェニルを意味する。
「アラルキル」なる用語は、アルキル基と直接結合しているアリール基を意味する。
【００４５】
「アラルカノイル」なる用語は、アラルキル−Ｃ（Ｏ）−を意味する。
「アラルキルチオ」なる用語はは、アラルキル−Ｓ−を意味する。
「アラルコキシ」なる用語はは、アルコキシ基と直接結合しているアリール基を意味する。
「アリールスルホニル」なる用語は、アリール−Ｓ（Ｏ）２−を意味する。
「アリールチオ」なる用語は、アリール−Ｓ−を意味する。
「アロイル」なる用語は、アリール−Ｃ（Ｏ）−を意味する。
「アロイルオキシ」なる用語は、アリール−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−を意味する。
「アロイルアミノ」なる用語は、アリール−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−を意味する。
「アリールオキシカルボニル」なる用語は、アリール−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−を意味する。
【００４６】
「ヘテロシクリル」または「ヘテロシクロ」なる用語は、少なくとも１個の炭素原子含有環に少なくとも１個のヘテロ原子を有する、所望により置換された完全飽和または不飽和、芳香族性または非芳香族性環式基、例えば４−７員単環式、７−１２員二環式または１０−１５員三環式環系を意味する。ヘテロ原子を含むヘテロ環式基の各環は、窒素原子、酸素原子および硫黄原子（ここで、窒素および硫黄ヘテロ原子は所望により酸化されていてもよい）から選択される１、２または３個のヘテロ原子を有し得る。ヘテロ環式基はヘテロ原子または炭素原子と結合していてもよい。
【００４７】
単環式ヘテロ環式基の例には、ピロリジニル、ピロリル、ピラゾリル、オキセタニル、ピラゾリニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、トリアゾリル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソキサゾリニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、フリル、テトラヒドロフリル、チエニル、オキサジアゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロロジニル、２−オキソアゼピニル、アゼピニル、４−ピペリジニル（piperidonyl）、ピリジル、ピリジルＮ−オキシド、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、１，３−ジオキソランおよびテトラヒドロ−１，１−ジオキソチエニル、１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル等が含まれる。
【００４８】
二環式ヘテロ環式基の例には、インドリル、ジヒドリドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾチアジニル、キヌクリジニル、キノリニル、テトラヒドロキノリニル、デカヒドロキノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロイソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾピラニル、インドリジニル、ベンゾフリル、クロモニル、クマリニル、ベンゾピラニル、シノリニル、キノキサリニル、インダゾリル、ピロロピリジル、フロピリジニル（例えばフロ［２，３−ｃ］ピリジニル、フロ［３，２−ｂ］−ピリジニル］またはフロ［２，３−ｂ］ピリジニル）、ジヒドロイソインドリル、１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル、ジヒドロキナゾリニル（例えば３，４−ジヒドロ−４−オキソ−キナゾリニル）、フタラジニル等が含まれる。
【００４９】
三環式ヘテロ環式基の例には、カルバゾリル、ジベンゾアゼピニル、ジチエノアゼピニル、ベンズインドリル、フェナントロリニル、アクリジニル、フェナントリジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、キサンテニル、カルボリニル等が含まれる。
【００５０】
「ヘテロシクリル」なる用語は、置換ヘテロ環式基を含む。置換ヘテロ環式基は、１、２または３個の置換基で置換されたヘテロ環式基を意味する。置換基の例には、これらに限定されないが、下記のものを含む：
（ａ）  所望により置換されたアルキル；
（ｂ）  ヒドロキシル（または保護ヒドロキシル）；
（ｃ）  ハロ；
（ｄ）  オキソ、すなわち＝Ｏ；
（ｅ）  所望により置換されたアミノ；
（ｆ）  アルコキシ；
（ｇ）  シクロアルキル；
（ｈ）  カルボキシ；
（ｉ）  ヘテロシクロオキシ；
（ｊ）  アルコキシカルボニル、例えば非置換低級アルコキシカルボニル；
（ｋ）  メルカプト；
（ｌ）  ニトロ；
（ｍ）  シアノ；
（ｎ）  スルファモイル；
（ｏ）  アルカノイルオキシ；
（ｐ）  アロイルオキシ；
（ｑ）  アリールチオ；
（ｒ）  アリールオキシ；
（ｓ）  アルキルチオ；
（ｔ）  ホルミル；
（ｕ）  カルバモイル；
（ｖ）  アラルキル；または
（ｗ）  所望によりアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、アミノ、アシルアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノまたはハロで置換されたアリール。
【００５１】
「ヘテロシクロオキシ」なる用語は、酸素架橋と結合しているヘテロ環式基を意味する。
「飽和もしくは不飽和ヘテロシクロアルキル」または「ヘテロシクロアルキル」なる用語は、上記非芳香族性ヘテロ環式基またはヘテロシクリル基を意味する。
【００５２】
「ヘテロアリール」なる用語は、所望により例えば低級アルキル、低級アルコキシまたはハロで置換されている芳香族性ヘテロ環、例えば単環式または二環式アリール、例えばピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、フリル、チエニル、ピリジル、ピリジルＮ−オキシド、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフリル等を意味する。
【００５３】
「ヘテロアリールスルホニル」なる用語は、ヘテロアリール−Ｓ（Ｏ）２−を意味する。
「ヘテロアロイル」なる用語は、ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）−を意味する。
「ヘテロアロイルアミノ」なる用語は、ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−を意味する。
「ヘテロアラルキル」なる用語は、アルキル基と結合しているヘテロアリール基を意味する。
「ヘテロアラルカノイル」なる用語は、ヘテロアラルキル−Ｃ（Ｏ）−を意味する。
「ヘテロアラルカノイルアミノ」なる用語は、ヘテロアラルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−を意味する。
「アシル」なる用語は、アルカノイル、アロイル、ヘテロアロイル、アラルカノイル、ヘテロアラルカノイル等を意味する。
「アシルアミノ」なる用語は、アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、ヘテロアロイルアミノ、アラルカノイルアミノ、ヘテロアラルカノイルアミノ等を意味する。
【００５４】
「２価」なる用語は、少なくとも２個の基と結合しており、所望のよりさらなる置換基を有している基を意味する。例えば、本発明の文脈の範囲内において、「置換もしくは非置換２価フェニル基」なる表現は、「置換もしくは非置換２価フェニレン基」なる表現と等しいと理解される。
【００５５】
本発明は、下記構造：
Ａ−Ｌ１−Ｂ−Ｃ−Ｄ−Ｌ２−Ｅ
〔−Ａは置換もしくは非置換アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリル基であり、
−  Ｌ１は下記群：
＊  アミン基−ＮＨ−
＊  式−Ｎ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２−ＮＨ−または−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−の置換アミン基
＊  アミド基−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、
＊  スルホンアミド基−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−、または
＊  ウレア基−ＮＨＣ（Ｏ）−ＮＨ−
から成る群から選択され、
−  Ｂは置換もしくは非置換、単環式、５−もしくは６−員２価ヘテロアリール基であり、
【００５６】
−  Ｃ−Ｄは下記環状構造：
＊  Ｃ−Ｄは一体となって、置換もしくは非置換２価ビフェニル基であり、
＊  Ｃは置換もしくは非置換２価フェニル基であり、Ｄは単結合であり、
＊  Ｃは置換もしくは非置換２価フェニル基であり、Ｄは、飽和もしくは不飽和２価シクロアルキル基または飽和もしくは不飽和２価ヘテロシクロアルキル基から選択される置換もしくは非置換２価非芳香族性単環式環であり、
＊  Ｃ−Ｄは一体となってスピロ残基であり、ここで
・第１の環成分はベンゾ縮合環状成分であり、フェニル部分と縮合している当該環は、所望により１個以上のヘテロ原子を含む５−もしくは６−員環であり、第１の環成分は基Ｂとフェニル部分を介して結合しており、そして
・第２の環成分はＬ２と結合しているシクロアルキルまたはシクロアルキリデニル基である
から選択され、
【００５７】
−  Ｌ２は下記群：
＊  単結合、
＊  下記構造を有する２価基：
−［Ｒ１］ａ−［Ｒ２］ｂ−［Ｃ（Ｏ）］ｃ−［Ｎ（Ｒ３）］ｄ−［Ｒ４］ｅ−［Ｒ５］ｆ−
（式中、
ａは０または１であり、
ｂは０または１であり、
ｃは０または１であり、
ｄは０または１であり、
ｅは０または１であり、
ｆは０または１であるが、
ｄ＝１のとき（ａ＋ｂ＋ｃ＋ｄ＋ｅ＋ｆ）＞０かつｃ＝１であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５は、同一または異なって、置換もしくは非置換２価アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、アリールまたはヘテロシクリル基であり、
Ｒ３はＨまたはヒドロカルビルであるか、
またはＲ３とＲ４はそれらが結合している窒素原子と一体となって、５−または６−員ヘテロシクロアルキル基を形成するが、
ｃ＝１かつｄ＝ｅ＝ｆ＝０であり、カルボニル炭素原子が基Ｅと結合しているとき、Ｒ１とＲ２はいずれもがアルキルではない）
＊  基Ｄと二重結合を介して結合しているアルキリデニル基
から成る群から選択され、そして
【００５８】
−  Ｅは下記群：
＊  スルホン酸基およびその誘導体、
＊  カルボキシル基およびその誘導体（当該カルボキシル炭素原子はＬ２と結合している）、
＊  ホスホン酸基およびその誘導体、
＊  アルファ−ケトヒドロキシアルキル基、
＊  ヒドロキシアルキル基（ヒドロキシル基と結合している炭素原子は、１または２個のトリフルオロメチル基でさらに置換されている）、
＊  環に少なくとも２個のヘテロ原子と少なくとも１個の炭素原子を有する置換もしくは非置換５−員ヘテロシクリル基、ここで
・当該環の少なくとも１個の炭素原子は、２個のヘテロ原子と結合しており；
・当該環の炭素原子と結合している少なくとも１個のヘテロ原子は環のメンバーであり；
・そして当該環の炭素原子が結合している少なくとも１個のヘテロ原子、または当該環の少なくとも１個のヘテロ原子は水素原子を有しているが；
【００５９】
−  基Ｄが単結合であるとき、Ｌ２は単結合または２価アルキル基ではなく、
−  基Ｄが非置換２価フェニル基であり、Ｅがカルボン酸またはその誘導体であるとき、Ｌ２は単結合ではなく、
−  Ｌ２がアミド基を含むとき、Ｅはカルボキサミド基ではなく、
−  Ｄが単結合でありＬ２が−Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ（Ｏ）−基（ここで、カルボニル炭素原子はＬ基Ｅと結合している）であるとき、Ｅは−ＣＯＯＨ基ではなく、
−  基Ｅがピリジニル−１，２，４−トリアゾリル基であるとき、Ｌ２は２価Ｎ−メチルピペリジニル基ではない〕
を有する化合物、およびその薬学的に許容される塩およびプロドラッグを提供する。
【００６０】
本発明は、下記構造：
Ａ−Ｌ１−Ｂ−Ｃ−Ｄ−Ｌ２−Ｅ
〔−Ａは置換もしくは非置換アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリル基であり、
−  Ｌ１は下記群：
＊  アミン基−ＮＨ−
＊  式−Ｎ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２−ＮＨ−または−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−の置換アミン基
＊  アミド基−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、
＊  スルホンアミド基−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−、または
＊  ウレア基−ＮＨＣ（Ｏ）−ＮＨ−
から成る群から選択され、
−  Ｂは置換もしくは非置換、単環式、５−もしくは６−員２価ヘテロアリール基であり、
【００６１】
−  Ｃ−Ｄは下記環状構造：
＊  Ｃ−Ｄは一体となって、置換もしくは非置換２価ビフェニル基であり、
＊  Ｃは置換もしくは非置換２価フェニル基であり、Ｄは単結合であり、
＊  Ｃは置換もしくは非置換２価フェニル基であり、Ｄは、飽和もしくは不飽和２価シクロアルキル基または飽和もしくは不飽和２価ヘテロシクロアルキル基から選択される置換もしくは非置換２価非芳香族性単環式環であり、
＊  Ｃ−Ｄは一体となってスピロ残基であり、ここで
・第１の環成分はベンゾ縮合環状成分であり、フェニル部分と縮合している当該環は、所望により１個以上のヘテロ原子を含む５−もしくは６−員環であり、第１の環成分は基Ｂとフェニル部分を介して結合しており、そして
・第２の環成分はＬ２と結合しているシクロアルキルまたはシクロアルキリデニル基である
から選択され、
【００６２】
−  Ｌ２は下記群：
＊  単結合、
＊  下記構造を有する２価基：
−［Ｒ１］ａ−［Ｒ２］ｂ−［Ｃ（Ｏ）］ｃ−［Ｎ（Ｒ３）］ｄ−［Ｒ４］ｅ−［Ｒ５］ｆ−
（式中、
ａは０または１であり、
ｂは０または１であり、
ｃは０または１であり、
ｄは０または１であり、
ｅは０または１であり、
ｆは０または１であるが、
ｄ＝１のとき（ａ＋ｂ＋ｃ＋ｄ＋ｅ＋ｆ）＞０かつｃ＝１であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５は、同一または異なって、置換もしくは非置換２価アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、アリールまたはヘテロシクリル基であり、
Ｒ３はＨまたはヒドロカルビルであるか、
またはＲ３とＲ４はそれらが結合している窒素原子と一体となって、５−または６−員ヘテロシクロアルキル基を形成するが、
ｃ＝１かつｄ＝ｅ＝ｆ＝０であり、カルボニル炭素原子が基Ｅと結合しているとき、Ｒ１とＲ２はいずれもがアルキルではない）
＊  基Ｄと二重結合を介して結合しているアルキリデニル基
から成る群から選択され、そして
【００６３】
−  Ｅは下記群：
＊  スルホン酸基およびその誘導体、
＊  カルボキシル基およびその誘導体（当該カルボキシル炭素原子はＬ２と結合している）、
＊  ホスホン酸基およびその誘導体、
＊  アルファ−ケトヒドロキシアルキル基、
＊  ヒドロキシアルキル基（ヒドロキシル基と結合している炭素原子は、１または２個のトリフルオロメチル基でさらに置換されている）、
＊  環に少なくとも２個のヘテロ原子と少なくとも１個の炭素原子を有する置換もしくは非置換５−員ヘテロシクリル基、ここで
・当該環の少なくとも１個の炭素原子は、２個のヘテロ原子と結合しており；
・当該環の炭素原子と結合している少なくとも１個のヘテロ原子は環のメンバーであり；
・そして当該環の炭素原子が結合している少なくとも１個のヘテロ原子、または当該環の少なくとも１個のヘテロ原子は水素原子を有しているが；
【００６４】
−  基Ｄが単結合であるとき、Ｌ２は単結合または２価アルキル基ではなく、
−  基Ｄが非置換２価フェニル基であり、Ｅがカルボン酸またはその誘導体であるとき、Ｌ２は単結合ではなく、
−  Ｌ２がアミド基を含むとき、Ｅはカルボキサミド基ではなく、
−  Ｄが単結合でありＬ２が−Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ（Ｏ）−基（ここで、カルボニル炭素原子はＬ基Ｅと結合している）であるとき、Ｅは−ＣＯＯＨ基ではなく、
−  基Ｅがピリジニル−１，２，４−トリアゾリル基であるとき、Ｌ２は２価Ｎ−メチルピペリジニル基ではなく、
−  Ｃが置換もしくは非置換２価フェニル基でありＤが単結合であるとき、Ｌ２は−Ｃ（Ｏ）−［Ｒ４］ｅ−［Ｒ５］ｆ−ではない〕
を有する化合物、およびその薬学的に許容される塩およびプロドラッグを提供する。
【００６５】
特に記載が無い限り、上記式で提供される化合物は、あらゆる薬学的に許容される塩、プロドラッグ、立体異性体、結晶形態またはその多形を含むことを意味する。
【００６６】
好ましい態様において、基Ａは、置換もしくは非置換フェニル基および置換もしくは非置換単環式もしくは二環式ヘテロシクリル基から成る群から選択される。好ましい置換基は、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、シアノ、トリフルオロメチル、アルコキシ、ヒドロキシル、所望により置換されたアミノ、アシル、アルカノイルオキシ、アルカノイルアミノ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アルキルチオノ、スルホニル、スルホンアミド、およびヘテロシクリルである。より好ましくは、基Ａの置換基はハロゲン、アルキル、シクロアルキル、シアノ、トリフルオロメチル、アルコキシ、アルカノイルアミノ、ヒドロキシル、所望により置換されたアミノから選択される。または好ましくは、基Ａの置換基は、ハロゲン、低級アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、シアノ、トリフルオロメチル、低級アルコキシ、低級アルカノイルアミノ、ヒドロキシル、所望により置換されたアミノから選択される。
【００６７】
基Ａが単環式ヘテロシクリルであるとき、これは第１の好ましい態様においてヘテロアリールである。
基Ａが単環式ヘテロアリールであるとき、これは好ましくはピリジン、オキサジアゾール、ピリジンＮ−オキシド、ピラゾール、イソキサゾール、ピリダジン、ピリミジンまたはピラジン基である。
【００６８】
基Ａが二環式ヘテロシクリルであるとき、これは好ましくはベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、オキサゾロピリジン、チアゾロピリジン、イミダゾロピリジン、インドール、キノリン、イソキノリン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インダゾール、シンノリン、キナゾリン、キノキサリンまたはフタラジン基である。より好ましくは、二環式ヘテロシクリル基はベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、オキサゾロピリジン、チアゾロピリジンまたはイミダゾロピリジン基から選択される。
【００６９】
基Ａがシクロアルキル基であるとき、これは好ましくはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル基である。
【００７０】
好ましい態様において、リンカー基Ｌ１は、ヘテロ原子を含む二環式ヘテロアリール基の環と結合している。
好ましい態様において、Ｌ１基はアミン基−ＮＨ−である。
他の好ましい態様において、Ｌ１基はアミド基−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−または−ＮＨＣ（Ｏ）−である。
【００７１】
Ｌ１を意味するアミド基は、下記方向性を有する：
Ａ←Ｃ（Ｏ）−ＮＨ→ＢまたはＡ←−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）→Ｂ
しかし、好ましい態様において、カルボニル炭素原子が基Ａと結合している。
【００７２】
Ｌ１を意味する置換アミン基−ＣＨ２−ＮＨ−または−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−は、窒素原子または炭素原子を介して基Ｂと結合することができる。しかし、好ましい態様において、炭素原子が基Ａと結合している。
【００７３】
Ｌ１を意味するスルホンアミド基は、下記方向性を有する：
Ａ←Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ→ＢまたはＡ←−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２→Ｂ
しかし、好ましい態様において、硫黄原子が基Ａと結合している。
【００７４】
本発明において、基Ｂは置換もしくは非置換、単環式、５−もしくは６−員ヘテロアリール基である。上記のとおり、「２価」なる用語は、少なくとも２個のさらなる基と結合している基を意味する。本発明の文脈の範囲内において、「置換もしくは非置換単環式５−もしくは６−員ヘテロアレンジル基」なる表現は、上記表現と等しいと理解される。
【００７５】
それが結合しているＬ１およびＣ−Ｄに加えて、基Ｂは１〜３個のさらなる置換基を有し得る。好ましい置換基には、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、シアノ、トリフルオロメチル、アルコキシ、ヒドロキシル、および所望により置換されたアミノが含まれる。
【００７６】
好ましくは、基Ｂはヘテロ原子が窒素である６−員置換もしくは非置換２価ヘテロアリール基、またはヘテロ原子が窒素、酸素および／または硫黄である５−員置換もしくは非置換２価ヘテロアリール基から成る群から選択される。
【００７７】
好ましい態様において、基Ｂはピリジン、ピリジンＮ−オキシド、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、オキサゾール、またはチアゾール基から選択される。
【００７８】
本発明において、要素Ｃ−Ｄの基Ｃは、２価フェニル基である。上記の通り、「フェニレン」または「ベンゼンジル」なる表現は等しいと理解される。
【００７９】
２価フェニル基は非置換であるか、１〜４個の置換基を有し得る。好ましい置換基には、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、シアノ、トリフルオロメチル、アルコキシ、ヒドロキシル、および所望により置換されたアミノが含まれる。
【００８０】
構造要素Ｃ−Ｄが２価ビフェニル基であるとき、フェニル基Ｄは置換されているかまたは非置換であり得る。好ましい置換基は上記基Ｃについて記載のものである。
【００８１】
基Ｄが飽和もしくは不飽和２価シクロアルキル基または飽和もしくは不飽和２価ヘテロシクロアルキル基から選択される置換もしくは非置換２価非芳香族性単環式環であるとき、これは好ましくは、置換もしくは非置換２価シクロヘキシル基またはヘテロ原子が窒素である非芳香族性６−員置換もしくは非置換２価ヘテロシクロアルキル基から選択される。
【００８２】
好ましい態様において、６−員ヘテロシクロアルキル基はピペリジン基またはテトラヒドロ−ピリジン基から選択される。
２価非芳香族性単環式環の好ましい置換基は、上記基Ｃについて記載のものである。
【００８３】
基Ｄが置換もしくは非置換２価非芳香族性単環式環、とりわけシクロヘキシルであるとき、基Ａ−Ｌ１−Ｂ−Ｃ−および基−Ｌ２−Ｅは、トランス立体配置、例えば
【化１】
0005467862.tif 000002
である。
【００８４】
構造要素Ｃ−Ｄがスピロ基であるとき、スピロ基の第１の環状成分は好ましくは、インダニル基、ベンゾ−テトラヒドロフラニル基、ベンゾ−ピロリジニル基、ベンゾ−ピロリジノイル基、またはベンゾ−ピペリジニル基から選択される。
【００８５】
スピロ基の第２の環状成分は、好ましくはシクロヘキシル基またはシクロヘキシリデニル基から選択される。
【００８６】
好ましいスピロ基は、下記のものである：
【化２】
0005467862.tif 000003
【００８７】
他の好ましい態様において、第２の環状成分は下記シクロヘキシリデニル基であり得る：
【化３】
0005467862.tif 000004
【００８８】
スピロ基の第２の環状成分がシクロアルキリデニル基であるとき、基Ｌ２は好ましくは＝ＣＨ−である。
【００８９】
基Ｌ２が２価基−［Ｒ１］ａ−［Ｒ２］ｂ−［Ｃ（Ｏ）］ｃ−［Ｎ（Ｒ３）］ｄ−［Ｒ４］ｅ−［Ｒ５］ｆ−であるとき、これは好ましくは下記群から選択される：
−  １〜４個の炭素原子を有する２価アルキル基、
−  ２〜３個の炭素原子を有する２価アルケニル基、
−  −Ｃ（Ｏ）−基、
−  −Ｃ（Ｏ）−［Ｒ４］ｅ−Ｒ５−基（ここで、
＊  ｅは０であり、Ｒ５は２価置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ４−Ｃ８シクロアルキル基、フェニル基または５−もしくは６−員ヘテロシクリル基から成る群から選択されるか、または
＊  ｅは１であり、Ｒ４は２価置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ４アルキル基であり、そしてＲ５は２価置換もしくは非置換Ｃ４−Ｃ８シクロアルキル基、フェニル基または５−もしくは６−員ヘテロシクリル基である）、
−  −Ｒ１−Ｒ２−基（ここで、Ｒ１は２価置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ４アルキル基であり、Ｒ２は２価置換もしくは非置換Ｃ４−Ｃ８シクロアルキル基、フェニル基または５−もしくは６−員ヘテロシクリル基である）、
−  −Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−基、
−  −（ＣＨ２）１−３−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）１−３−基、
−  −Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ４−基（ここで、Ｒ４は２価置換もしくは非置換Ｃ１−７アルキル基、シクロヘキシル基またはシクロペンチル基から選択される）、
−  −Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３）−Ｒ４−基（ここで、Ｒ３とＲ４とＮ−原子は一体となって、ピロリジン環またはピペリジン環を形成する）。
【００９０】
基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５の好ましい置換基には、ヒドロキシル、アルコキシ、ケト、所望により置換されたアミノおよびアルキルが含まれる。
【００９１】
好ましくは、２価基−［Ｒ１］ａ−［Ｒ２］ｂ−［Ｃ（Ｏ）］ｃ−［Ｎ（Ｒ３）］ｄ−［Ｒ４］ｅ−［Ｒ５］ｆ−は、下記方向性を有する：
Ｃ−Ｄ←［Ｒ１］ａ−［Ｒ２］ｂ−［Ｃ（Ｏ）］ｃ−［Ｎ（Ｒ３）］ｄ−［Ｒ４］ｅ−［Ｒ５］ｆ→Ｅ。
【００９２】
Ｅがカルボキシル基またはその誘導体であるとき、これは好ましくは、−ＣＯＯＨ基、カルボキシルエステル基、またはカルボキサミド基から選択される。
【００９３】
好ましいカルボキシル基誘導体の化学式は、下記のものである：
【化４】
0005467862.tif 000005
【００９４】
上記カルボキシル基誘導体について、「Ｒ−ＰＲＯ」なる用語は、プロドラッグとして使用され得る一般的なエステル誘導体を意味する。
【００９５】
本発明の任意の化合物のプロドラッグ誘導体は、投与後、インビボで、何らかの化学的または生理学的なプロセスを介して親化合物を放出する前記化合物の誘導体であり、例えば生理学的なｐＨへと供することにより、または酵素作用を介して、プロドラッグは親化合物へと変換される。生理的条件下で加溶媒分解によって親カルボン酸、例えば低級アルキルエステル、シクロアルキルエステル、低級アルケニルエステル、ベンジルエステル、モノ−もしくはジ−置換低級アルキルエステル、例えばω−（アミノ、モノ−もしくはジ−低級アルキルアミノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル）−低級アルキルエステル、α−（低級アルカノイルオキシ、低級アルコキシカルボニルまたはジ−低級アルキルアミノカルボニル）−低級アルキルエステル、例えばピバロイルオキシメチルエステル等に変換可能な、当該技術分野において通常使用されている薬学的に許容されるエステル誘導体が好ましい。
【００９６】
Ｅがスルホン酸基またはその誘導体であるとき、これは好ましくは−Ｓ（Ｏ）２−ＯＨ基、または−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨＲ６基（ここで、Ｒ６は水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル基、シクロアルキル基、置換もしくは非置換アリール基、置換もしくは非置換ヘテロシクリル基、またはカルボン酸エステル基から選択される）から選択される。
【００９７】
スルホン酸基またはその誘導体は、基Ｌ２とその硫黄原子を介して、またはその窒素原子を介して結合していてよい。好ましくは、これは基Ｌ２とその硫黄原子を介して結合している。
【００９８】
好ましい態様の化学式はまた、下記に示す：
【化５】
0005467862.tif 000006
（ここで、Ｒは上記定義のＲ６と同じ意味を有する）。
【００９９】
Ｅがアルファ−ケトヒドロキシアルキル基であるとき、ヒドロキシル基を有する炭素原子はさらに置換されていてもよい。好ましい置換基はアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである。好ましい態様において、ヒドロキシル担持炭素原子は一体となって置換もしくは非置換シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基を形成する２個の置換基を有している。
【０１００】
好ましい態様の化学式はまた、下記に示す：
【化６】
0005467862.tif 000007
（ここで、ＲおよびＲ’は、独立して水素、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであるか、または基ＲとＲ’が共に一体となって、置換もしくは非置換シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基を形成する）。
【０１０１】
Ｅが、ヒドロキシル基と結合している炭素原子がさらに１または２個のトリフルオロメチル基で置換されているヒドロキシアルキル基であるとき、好ましい態様は下記構造を有し得る：
【化７】
0005467862.tif 000008
【０１０２】
Ｅが置換もしくは非置換５−員ヘテロシクリル基であるとき、これは好ましくは下記群から選択される：
−  テトラゾール基、
−  トリアゾール基、
−  オキサジアゾール基、
−  チアジアゾール基、
−  ジアゾール基、
−  オキサゾール基、
−  チアゾール基、
−  オキサチアジアゾール基、
所望によりオキソ基、ヒドロキシル基および／またはチオール基から選択される１個以上の置換基を有するヘテロシクリル基。
【０１０３】
基Ｅを意味する好ましいヘテロシクリル基の化学式はまた、下記に示す：
【化８】
0005467862.tif 000009
【０１０４】
さらなる態様において、本発明は式
【化９】
0005467862.tif 000010
の化合物（それぞれＳＩＧＭＡ基およびＳＩＧＭＡ’基と称する、基Ａ、Ｌ１、ＢおよびＬ２−Ｅは、上記構造Ａ−Ｌ１−Ｂ−Ｃ−Ｄ−Ｌ２−Ｅの好ましい基と同じである）に関する。
【０１０５】
ＳＩＧＭＡおよびＳＩＧＭＡ’基において；
−  基Ｂが下記群から選択される：置換もしくは非置換ピリジン基、置換もしくは非置換ピリダジン基、置換もしくは非置換ピリミジン基、置換もしくは非置換ピラジン基、置換もしくは非置換オキサゾール基、
−  Ｌ１基が下記群から選択される：アミン基−ＮＨ−、アミド基−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−または−ＮＨＣ（Ｏ）−基、
−  基Ａが置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロシクリル基であり、そして好ましくは置換もしくは非置換フェニル、置換もしくは非置換ピリジン、置換もしくは非置換シクロヘキシル、置換もしくは非置換イソキサゾール、置換もしくは非置換オキサジアゾール、または置換もしくは非置換ピラゾールから成る群から選択される、
【０１０６】
−  基−Ｌ２−、すなわち２価基−［Ｒ１］ａ−［Ｒ２］ｂ−［Ｃ（Ｏ）］ｃ−［Ｎ（Ｒ３）］ｄ−［Ｒ４］ｅ−［Ｒ５］ｆ−が下記群から選択される：
−    １〜４個の炭素原子を有する２価アルキル基
−    ２〜３個の炭素原子を有する２価アルケニル基
−    −Ｃ（Ｏ）−基
−    −Ｃ（Ｏ）−［Ｒ４］ｅ−Ｒ５−基（ここで、
＊  ｅは０であり、Ｒ５は２価置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ４−Ｃ８シクロアルキル基、フェニル基または５−もしくは６−員ヘテロシクリル基から成る群から選択されるか、または
＊  ｅは１であり、Ｒ４は２価置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ４アルキル基であり、そしてＲ５は２価置換もしくは非置換Ｃ４−Ｃ８シクロアルキルシクロアルキル基、フェニル基または５−もしくは６−員ヘテロシクリル基である）
【０１０７】
−  −Ｒ１−Ｒ２−基（ここで、Ｒ１は２価置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ４アルキル基であり、そしてＲ２は２価置換もしくは非置換Ｃ４−Ｃ８シクロアルキル基、フェニル基または５−もしくは６−員ヘテロシクリル基である）、
−  −Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−基、
−  −（ＣＨ２）１−３−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）１−３−基、
−  −Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ４−基（ここで、Ｒ４は２価置換もしくは非置換Ｃ１−７アルキル基、シクロヘキシル基またはシクロペンチル基から選択される）、
−  −Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３）−Ｒ４−基（ここで、Ｒ３とＲ４とＮ−原子は一体となって、ピロリジン環またはピペリジン環を形成する）
−  基Ｅは下記群から選択される：
−    ＣＯＯＨ、
−    炭素環式エステル基、
−    カルボキサミド基、
−    −Ｓ（Ｏ）２−ＯＨ基、
−    −Ｓ（Ｏ）２−ＮＨＲ６基（ここで、Ｒ６は水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル基、シクロアルキル基、置換もしくは非置換アリール基、置換もしくは非置換ヘテロシクリル基、またはカルボン酸エステル基から選択される）
である化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、立体異性体、結晶形態または多形が好ましい。
【０１０８】
本発明は、基−Ｌ２−Ｅが下記基Ｅ’と等しいＳＩＧＭＡおよびＳＩＧＭＡ’基の化合物を含む。
【０１０９】
式；
【化１０】
0005467862.tif 000011
の化合物（それぞれ、ＡＬＰＨＡ基およびＡＬＰＨＡ’基と称する）、または式；
【化１１】
0005467862.tif 000012
の化合物（それぞれ、ＢＥＴＡ基およびＢＥＴＡ’基と称する）、
【０１１０】
または式；
【化１２】
0005467862.tif 000013
の化合物（それぞれ、ＧＡＭＭＡ基およびＧＡＭＭＡ’基と称する）、または式；
【化１３】
0005467862.tif 000014
の化合物（それぞれ、ＤＥＬＴＡ基およびＤＥＬＴＡ’基と称する）、
【０１１１】
または式；
【化１４】
0005467862.tif 000015
の化合物（それぞれ、ＥＰＳＩＬＯＮ基およびＥＰＳＩＬＯＮ’基と称する）、または式；
【化１５】
0005467862.tif 000016
の化合物（それぞれ、ＴＨＥＴＡ基およびＴＨＥＴＡ’基と称する）、
【０１１２】
または式；
【化１６】
0005467862.tif 000017
の化合物（それぞれ、ＫＡＰＰＡ基およびＫＡＰＰＡ’基と称する）、または式；
【化１７】
0005467862.tif 000018
の化合物（それぞれ、ＺＥＴＡ基およびＺＥＴＡ’基と称する）；
ここで、
−  Ａは置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロシクリル基であり、
−  Ｅ’は−Ｌ２−Ｅである
またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、立体異性体、結晶形態または多形が好ましい。
【０１１３】
ＡＬＰＨＡ、ＡＬＰＨＡ’、ＢＥＴＡ、ＢＥＴＡ’、ＧＡＭＭＡ、ＧＡＭＭＡ’、ＤＥＬＴＡ、ＤＥＬＴＡ’、ＥＰＳＩＬＯＮ、ＥＰＳＩＬＯＮ’、ＴＨＥＴＡ、ＴＨＥＴＡ’、ＫＡＰＰＡ、ＫＡＰＰＡ’、ＺＥＴＡ、ＺＥＴＡ’基において、基Ａおよび基−Ｌ２−Ｅが上記構造Ａ−Ｌ１−Ｂ−Ｃ−Ｄ−Ｌ２−Ｅについて記載の好ましい基と同じである化合物が好ましい。
【０１１４】
ＡＬＰＨＡ、ＡＬＰＨＡ’、ＢＥＴＡ、ＢＥＴＡ’、ＧＡＭＭＡ、ＧＡＭＭＡ’、ＤＥＬＴＡ、ＤＥＬＴＡ’、ＥＰＳＩＬＯＮ、ＥＰＳＩＬＯＮ’、ＴＨＥＴＡ、ＴＨＥＴＡ’、ＫＡＰＰＡ、ＫＡＰＰＡ’、ＺＥＴＡ、ＺＥＴＡ’基において；
−  基−Ｌ２−、すなわち２価基−［Ｒ１］ａ−［Ｒ２］ｂ−［Ｃ（Ｏ）］ｃ−［Ｎ（Ｒ３）］ｄ−［Ｒ４］ｅ−［Ｒ５］ｆ−が下記群から選択され：
−    １〜４個の炭素原子を有する２価アルキル基
−    ２〜３個の炭素原子を有する２価アルケニル基
−    −Ｃ（Ｏ）−基
−    −Ｃ（Ｏ）−［Ｒ４］ｅ−Ｒ５−基（ここで、
＊  ｅは０であり、Ｒ５は２価置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ４−Ｃ８シクロアルキル基、フェニル基または５−もしくは６−員ヘテロシクリル基から成る群から選択されるか、または
＊  ｅは１であり、Ｒ４は２価置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ４アルキル基であり、そしてＲ５は２価置換もしくは非置換Ｃ４−Ｃ８シクロアルキルシクロアルキル基、フェニル基または５−もしくは６−員ヘテロシクリル基である）
【０１１５】
−  −Ｒ１−Ｒ２−基（ここで、Ｒ１は２価置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ４アルキル基であり、そしてＲ２は２価置換もしくは非置換Ｃ４−Ｃ８シクロアルキル基、フェニル基または５−もしくは６−員ヘテロシクリル基である）、
−  −Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−基、
−  −（ＣＨ２）１−３−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）１−３−基、
−  −Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ４−基（ここで、Ｒ４は２価置換もしくは非置換Ｃ１−７アルキル基、シクロヘキシル基またはシクロペンチル基から選択される）、
−  −Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３）−Ｒ４−基（ここで、Ｒ３とＲ４とＮ−原子は一体となって、ピロリジン環またはピペリジン環を形成する）
【０１１６】
−  基Ｅは下記群から選択される：
−    ＣＯＯＨ、
−    炭素環式エステル基、
−    カルボキサミド基、
−    −Ｓ（Ｏ）２−ＯＨ基、
−    −Ｓ（Ｏ）２−ＮＨＲ６基（ここで、Ｒ６は水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル基、シクロアルキル基、置換もしくは非置換アリール基、置換もしくは非置換ヘテロシクリル基、またはカルボン酸エステル基から選択される）
−  基Ａは置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロシクリル基であり、および好ましくは置換もしくは非置換フェニル、置換もしくは非置換ピリジン、置換もしくは非置換シクロヘキシル、置換もしくは非置換イソキサゾール、置換もしくは非置換オキサジアゾール、または置換もしくは非置換ピラゾールから成る群から選択される
である化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、立体異性体、結晶形態または多形が好ましい。
【０１１７】
ＡＬＰＨＡ、ＡＬＰＨＡ’、ＢＥＴＡ、ＢＥＴＡ’、ＧＡＭＭＡ、ＧＡＭＭＡ’、ＤＥＬＴＡ、ＤＥＬＴＡ’、ＥＰＳＩＬＯＮ、ＥＰＳＩＬＯＮ’、ＴＨＥＴＡ、ＴＨＥＴＡ’、ＫＡＰＰＡ、ＫＡＰＰＡ’、ＺＥＴＡ、ＺＥＴＡ’、ＳＩＧＭＡおよびＳＩＧＭＡ’基において；
−  Ｅ’が−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ２Ｈ４−Ｃ（Ｏ）ＯＨ−ＣＨ２−ヘテロシクリルである化合物が好ましい。
【０１１８】
ＡＬＰＨＡ、ＡＬＰＨＡ’、ＢＥＴＡ、ＢＥＴＡ’、ＧＡＭＭＡ、ＧＡＭＭＡ’、ＤＥＬＴＡ、ＤＥＬＴＡ’、ＥＰＳＩＬＯＮ、ＥＰＳＩＬＯＮ’、ＴＨＥＴＡ、ＴＨＥＴＡ’、ＫＡＰＰＡ、ＫＡＰＰＡ’、ＺＥＴＡ、ＺＥＴＡ’、ＳＩＧＭＡおよびＳＩＧＭＡ’基において；
−  Ａが置換もしくは非置換フェニル、置換もしくは非置換ピリジン、置換もしくは非置換シクロヘキシル、置換もしくは非置換イソキサゾールまたは置換もしくは非置換ピラゾールから選択される化合物が好ましい。
【０１１９】
ＡＬＰＨＡ、ＡＬＰＨＡ’、ＢＥＴＡ、ＢＥＴＡ’、ＧＡＭＭＡ、ＧＡＭＭＡ’、ＤＥＬＴＡ、ＤＥＬＴＡ’、ＥＰＳＩＬＯＮ、ＥＰＳＩＬＯＮ’、ＴＨＥＴＡ、ＴＨＥＴＡ’、ＫＡＰＰＡ、ＫＡＰＰＡ’、ＺＥＴＡ、ＺＥＴＡ’、ＳＩＧＭＡおよびＳＩＧＭＡ’基において；
−  Ａが置換もしくは非置換フェニル、置換もしくは非置換ピリジン、置換もしくは非置換シクロヘキシル、置換もしくは非置換イソキサゾール、置換もしくは非置換オキサジアゾールまたは置換もしくは非置換ピラゾールから選択され、そして
−  Ｅ’が−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２−ヘテロシクリルである化合物が好ましい。
【０１２０】
Ｅ’が−ＣＨ２−ヘテロシクリルであるとき、これは好ましくは
【化１８】
0005467862.tif 000019
から選択される。
【０１２１】
本発明はまた、ＡＬＰＨＡ、ＡＬＰＨＡ’、ＢＥＴＡ、ＢＥＴＡ’、ＧＡＭＭＡ、ＧＡＭＭＡ’、ＤＥＬＴＡ、ＤＥＬＴＡ’、ＥＰＳＩＬＯＮ、ＥＰＳＩＬＯＮ’、ＴＨＥＴＡ、ＴＨＥＴＡ’、ＫＡＰＰＡ、ＫＡＰＰＡ’、ＺＥＴＡ、ＺＥＴＡ’、ＳＩＧＭＡおよびＳＩＧＭＡ’基の上記化合物の、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、立体異性体、結晶形態または多形を含む。
【０１２２】
本発明はまた、上記定義の化合物と薬学的に許容される担体または希釈剤を含む医薬組成物を提供する。
【０１２３】
さらなる局面において、本発明は、ＤＧＡＴ１関連障害の処置用医薬の製造のための下記構造：
Ａ−Ｌ１−Ｂ−Ｃ−Ｄ−Ｌ２−Ｅ
〔−Ａは置換もしくは非置換アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリル基であり、
−  Ｌ１は下記群：
＊  アミン基−ＮＨ−
＊  式−Ｎ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２−ＮＨ−または−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−の置換アミン基
＊  アミド基−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、
＊  スルホンアミド基−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−、または
＊  ウレア基−ＮＨＣ（Ｏ）−ＮＨ−
から成る群から選択され、
−  Ｂは置換もしくは非置換、単環式、５−もしくは６−員２価ヘテロアリール基であり、
【０１２４】
−  Ｃ−Ｄは下記環状構造：
＊  Ｃ−Ｄは一体となって、置換もしくは非置換２価ビフェニル基であり、
＊  Ｃは置換もしくは非置換２価フェニル基であり、Ｄは単結合であり、
＊  Ｃは置換もしくは非置換２価フェニル基であり、Ｄは、飽和もしくは不飽和２価シクロアルキル基または飽和もしくは不飽和２価ヘテロシクロアルキル基から選択される置換もしくは非置換２価非芳香族性単環式環であり、
＊  Ｃ−Ｄは一体となってスピロ残基であり、ここで
・第１の環成分はベンゾ縮合環状成分であり、フェニル部分と縮合している当該環は、所望により１個以上のヘテロ原子を含む５−もしくは６−員環であり、第１の環成分は基Ｂとフェニル部分を介して結合しており、そして
・第２の環成分はＬ２と結合しているシクロアルキルまたはシクロアルキリデニル基である
から選択され、
【０１２５】
−  Ｌ２は下記群：
＊  単結合、
＊  下記構造を有する２価基：
−［Ｒ１］ａ−［Ｒ２］ｂ−［Ｃ（Ｏ）］ｃ−［Ｎ（Ｒ３）］ｄ−［Ｒ４］ｅ−［Ｒ５］ｆ−
（式中、
ａは０または１であり、
ｂは０または１であり、
ｃは０または１であり、
ｄは０または１であり、
ｅは０または１であり、
ｆは０または１であるが、
ｄ＝１のとき（ａ＋ｂ＋ｃ＋ｄ＋ｅ＋ｆ）＞０かつｃ＝１であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５は、同一または異なって、置換もしくは非置換２価アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、アリールまたはヘテロシクリル基であり、
Ｒ３はＨまたはヒドロカルビルであるか、
またはＲ３とＲ４はそれらが結合している窒素原子と一体となって、５−または６−員ヘテロシクロアルキル基を形成する）
＊  基Ｄと二重結合を介して結合しているアルキリデニル基
から成る群から選択され、
【０１２６】
−  Ｅは下記群：
＊  スルホン酸基およびその誘導体、
＊  カルボキシル基およびその誘導体（当該カルボキシル炭素原子はＬ２と結合している）、
＊  ホスホン酸基およびその誘導体、
＊  アルファ−ケトヒドロキシアルキル基、
＊  ヒドロキシアルキル基（ヒドロキシル基と結合している炭素原子は、１または２個のトリフルオロメチル基でさらに置換されている）、
＊  環に少なくとも２個のヘテロ原子と少なくとも１個の炭素原子を有する置換もしくは非置換５−員ヘテロシクリル基、ここで
・当該環の少なくとも１個の炭素原子は、２個のヘテロ原子と結合しており；
・当該環の炭素原子と結合している少なくとも１個のヘテロ原子は環のメンバーであり；
・そして当該環の炭素原子が結合している少なくとも１個のヘテロ原子、または当該環の少なくとも１個のヘテロ原子は水素原子を有している〕
の化合物、そのプロドラッグもしくは薬学的に許容される塩の使用を提供する。
【０１２７】
さらなる局面において、本発明は、ＤＧＡＴ１関連障害の処置用医薬の製造のための下記構造：
Ａ−Ｌ１−Ｂ−Ｃ−Ｄ−Ｌ２−Ｅ
〔−Ａは置換もしくは非置換アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリル基であり、
−  Ｌ１は下記群：
＊  アミン基−ＮＨ−
＊  式−Ｎ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２−ＮＨ−または−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−の置換アミン基
＊  アミド基−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、
＊  スルホンアミド基−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−、または
＊  ウレア基−ＮＨＣ（Ｏ）−ＮＨ−
から成る群から選択され、
−  Ｂは置換もしくは非置換、単環式、５−もしくは６−員２価ヘテロアリール基であり、
【０１２８】
−  Ｃ−Ｄは下記環状構造：
＊  Ｃ−Ｄは一体となって、置換もしくは非置換２価ビフェニル基であり、
＊  Ｃは置換もしくは非置換２価フェニル基であり、Ｄは単結合であり、
＊  Ｃは置換もしくは非置換２価フェニル基であり、Ｄは、飽和もしくは不飽和２価シクロアルキル基または飽和もしくは不飽和２価ヘテロシクロアルキル基から選択される置換もしくは非置換２価非芳香族性単環式環であり、
＊  Ｃ−Ｄは一体となってスピロ残基であり、ここで
・第１の環成分はベンゾ縮合環状成分であり、フェニル部分と縮合している当該環は、所望により１個以上のヘテロ原子を含む５−もしくは６−員環であり、第１の環成分は基Ｂとフェニル部分を介して結合しており、そして
・第２の環成分はＬ２と結合しているシクロアルキルまたはシクロアルキリデニル基である
から選択され、
【０１２９】
−  Ｌ２は下記群：
＊  単結合、
＊  下記構造を有する２価基：
−［Ｒ１］ａ−［Ｒ２］ｂ−［Ｃ（Ｏ）］ｃ−［Ｎ（Ｒ３）］ｄ−［Ｒ４］ｅ−［Ｒ５］ｆ−
（式中、
ａは０または１であり、
ｂは０または１であり、
ｃは０または１であり、
ｄは０または１であり、
ｅは０または１であり、
ｆは０または１であるが、
ｄ＝１のとき（ａ＋ｂ＋ｃ＋ｄ＋ｅ＋ｆ）＞０かつｃ＝１であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５は、同一または異なって、置換もしくは非置換２価アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、アリールまたはヘテロシクリル基であり、
Ｒ３はＨまたはヒドロカルビルであるか、
またはＲ３とＲ４はそれらが結合している窒素原子と一体となって、５−または６−員ヘテロシクロアルキル基を形成する）
＊  基Ｄと二重結合を介して結合しているアルキリデニル基
から成る群から選択されるが、
Ｃが置換もしくは非置換２価フェニル基でありそしてＤが単結合であるとき、Ｌ２は［Ｎ（Ｒ３）］ｄ−［Ｒ４］ｅ−［Ｒ５］ｆ−ではなく、
【０１３０】
−  Ｅは下記群：
＊  スルホン酸基およびその誘導体、
＊  カルボキシル基およびその誘導体（当該カルボキシル炭素原子はＬ２と結合している）、
＊  ホスホン酸基およびその誘導体、
＊  アルファ−ケトヒドロキシアルキル基、
＊  ヒドロキシアルキル基（ヒドロキシル基と結合している炭素原子は、１または２個のトリフルオロメチル基でさらに置換されている）、
＊  環に少なくとも２個のヘテロ原子と少なくとも１個の炭素原子を有する置換もしくは非置換５−員ヘテロシクリル基、ここで
・当該環の少なくとも１個の炭素原子は、２個のヘテロ原子と結合しており；
・当該環の炭素原子と結合している少なくとも１個のヘテロ原子は環のメンバーであり；
・そして当該環の炭素原子が結合している少なくとも１個のヘテロ原子、または当該環の少なくとも１個のヘテロ原子は水素原子を有している〕
の化合物、そのプロドラッグもしくは薬学的に許容される塩の使用を提供する。
【０１３１】
好ましい態様において、医薬の製造のために使用される化合物は、請求項１〜２４に定義のものであるか、またはＡＬＰＨＡ、ＡＬＰＨＡ’、ＢＥＴＡ、ＢＥＴＡ’、ＧＡＭＭＡ、ＧＡＭＭＡ’、ＤＥＬＴＡ、ＤＥＬＴＡ’、ＥＰＳＩＬＯＮ、ＥＰＳＩＬＯＮ’、ＴＨＥＴＡ、ＴＨＥＴＡ’、ＫＡＰＰＡ、ＫＡＰＰＡ’、ＺＥＴＡ、ＺＥＴＡ’基に定義のものである。
【０１３２】
好ましいＤＧＡＴ１関連障害には、下記のものが挙げられる：
代謝障害、例えば肥満、糖尿病、神経性無食欲症、過食症、悪液質、シンドロームＸ、インシュリン抵抗性、低血糖、高血糖、高尿酸血症、高インシュリン血症、高コレステロール血症、高脂血症、脂質異常症、混合脂質異常症、高トリグリセリド血症、膵炎、および非アルコール性脂肪肝疾患；心臓血管疾患、例えばアテローム性動脈硬化症、動脈硬化、急性心不全、鬱血性心不全、環状動脈疾患、心筋障害、心筋梗塞、狭心症、高血圧、低血圧、卒中、虚血、虚血性再灌流障害、動脈瘤、再狭窄、および血管狭窄；腫瘍性疾患、例えば固形腫瘍、皮膚がん、黒色腫、リンパ腫、および内皮性がん、例えば、乳がん、肺がん、結直腸がん、胃がん、胃腸管の他のがん（例えば、食道がんおよび膵臓がん）、前立腺癌、腎臓がん、肝臓がん、膀胱がん、子宮頸部がん、子宮がん、睾丸がん、および卵巣がん；皮膚病変、例えば尋常性ざ瘡。
【０１３３】
好ましくは、ＤＧＡＴ１関連障害は耐糖能異常、２型糖尿病および肥満である。
【０１３４】
さらに他の局面において本発明は、食欲減退薬として本発明の化合物または組成物を使用する方法を提供する。
【０１３５】
本発明の化合物は、置換基の性質に依存して、１個以上の立体中心を有する。えられるジアステレオマー、光学異性体、すなわちエナンチオマー、および幾何異性体、ならびにそれらの混合物は本発明に包含される。
【０１３６】
好ましい態様において、基Ａは置換もしくは非置換フェニル基または環に１または２個の窒素原子を含む６−員ヘテロアリール基であり、Ｌ１は−ＮＨ−であり、基Ｂは置換もしくは非置換２価ピリミジン基であり、基Ｃ−Ｄは単結合との組合せ（すなわちＤ）における置換もしくは非置換２価フェニル基（すなわちＣ）または５−もしくは６−員シクロアルキル基（すなわちＤ）との組合せにおける置換もしくは非置換２価フェニル基（すなわちＣ）から選択され、Ｌ２は２価Ｃ１−Ｃ４アルキル基または２価−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ４アルキル基から選択され、そしてＥはカルボキシル基またはその誘導体から選択される。
【０１３７】
他の好ましい態様において、基Ａは置換もしくは非置換フェニル基であり、Ｌ１は−ＮＨ−であり、基Ｂは置換もしくは非置換２価オキサゾール基であり、基Ｃ−Ｄは５−もしくは６−員シクロアルキル基（すなわちＤ）との組合せにおける置換もしくは非置換２価フェニル基（すなわちＣ）、置換もしくは非置換２価ビフェニル基（すなわちＣ＝Ｄ＝フェニル）、２価５−もしくは６−員非芳香族性ヘテロシクリル基、好ましくはテトラヒドロ−ピリジン基（すなわちＤ）との組合せにおける置換もしくは非置換２価フェニル基（すなわちＣ）から選択され、Ｌ２は２価Ｃ１−Ｃ４アルキル基、２価Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ）−Ｃ１−Ｃ４アルキル基（ここで、ＲはＨまたはＣ１−Ｃ４アルキル基である）、２価−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ４アルキル基、２価−Ｃ（Ｏ）−Ｃ５−Ｃ６シクロアルキル基、２価−Ｃ（Ｏ）−フェニル基、−Ｃ（Ｏ）−基、または２価−Ｒ１−Ｒ２−基（ここで、Ｒ１はシクロヘキシルであり、そしてＲ２はＣ１−Ｃ４アルキルである）から選択され、そしてＥはカルボキシル基もしくはその誘導体、スルホン酸もしくはその誘導体好ましくはスルホンアミド基から選択される。
【０１３８】
他の好ましい態様において、基Ａは置換もしくは非置換フェニル基であり、Ｌ１は−ＮＨ−、基Ｂは置換もしくは非置換２価チアゾール基であり、基Ｃ−Ｄは５−もしくは６−員シクロアルキル基（すなわちＤ）との組合せにおける置換もしくは非置換２価フェニル基（すなわちＣ）、または置換もしくは非置換ビフェニル基（すなわちＣ＝Ｄ＝フェニル）から選択され、Ｌ２は２価Ｃ１−Ｃ４アルキル基または２価−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ４アルキル基から選択され、そしてＥはカルボキシル基またはその誘導体から選択される。
【０１３９】
他の好ましい態様において、基Ａは置換もしくは非置換アルキル、シクロアルキル、フェニルまたは環に１もしくは２個の窒素原子を含む５−もしくは６−員ヘテロシクリル、好ましくはピリジン、ピラゾールまたはイソキサゾールから選択され、Ｌ１は−Ｎ（Ｈ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−または−ＮＨＣ（Ｏ）−から選択され、基Ｂは置換もしくは非置換２価ピリジンであり、基Ｃ−Ｄは５−もしくは６−員シクロアルキル基（すなわちＤ）との組合せにおける２価置換もしくは非置換フェニル基（すなわちＣ）であり、Ｌ２はＣ１−Ｃ４アルキル基またはスピロ基であり、そしてＥはカルボキシル基またはその誘導体である。好ましくは、Ｌ１を意味するアミノ基は、基Ｂを意味するピリジン基と環の２位または環の３位を介して結合している。
【０１４０】
他の好ましい態様において、基Ａは置換もしくは非置換アルキル、シクロアルキル、フェニルまたは環に１もしくは２個の窒素原子を含む５−もしくは６−員ヘテロシクリル基、好ましくはピリジンから選択され、Ｌ１は−Ｎ（Ｈ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、または−ＮＨＣ（Ｏ）−から選択され、基Ｂは２価置換もしくは非置換ピリダジン基であり、基Ｃ−Ｄは単結合（すなわちＤ）との組合せにおける置換もしくは非置換２価フェニル基（すなわちＣ）、所望により窒素のようなヘテロ原子を有する５−もしくは６−員シクロアルキル基（すなわちＤ）との組合せにおける置換もしくは非置換２価フェニル基（すなわちＣ）から選択され、Ｌ２はＣ１−Ｃ４アルキル基、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１）−Ｒ２−基（ここで、Ｒ１とＲ２は一体となって５−もしくは６−員非芳香族性ヘテロシクリル基を形成する）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１）−Ｒ２−基（ここで、Ｒ１はＣ１−Ｃ４アルキル基でありそしてＲ２は５−もしくは６−員シクロアルキル基またはＣ１−Ｃ４アルキル基である）から選択され、そしてＥはカルボキシル基もしくはその誘導体、または環に少なくとも２個のヘテロ原子と少なくとも１個の炭素原子を有する置換もしくは非置換５−員ヘテロシクリル基、好ましくはテトラゾール基またはオキソ置換オキサジアゾール基から選択される。
【０１４１】
本発明の具体的な態様は下記化合物である：
（４−｛４−［２−（３−フルオロフェニルアミノ）−ピリミジン−５−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸、
｛４−［４−（２−フェニルアミノピリミジン−５−イル）−フェニル］−シクロヘキシル｝−酢酸、
４−｛４−［２−（３−フルオロフェニルアミノ）−ピリミジン−５−イル］−フェニル｝−２，２−ジメチル−４−オキソ−ブチル酸、
（１Ｓ，２Ｓ）−２−｛４−［２−（３−フルオロフェニルアミノ）−ピリミジン−５−イル］−ベンゾイル｝−シクロペンタンカルボン酸、
（１Ｓ，２Ｓ）−２−｛４−［２−（３−クロロフェニルアミノ）−ピリミジン−５−イル］−ベンゾイル｝−シクロペンタンカルボン酸、
（４−｛４−［２−（３−メトキシフェニルアミノ）−チアゾール−４−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸、
（４−｛４−［２−（３−フルオロフェニルアミノ）−チアゾール−４−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸、
（４−｛４−［２−（２−クロロフェニルアミノ）−チアゾール−４−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸、
（４−｛４−［２−（３−シアノフェニルアミノ）−チアゾール−４−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸、
（４−｛４−［２−（３−トリフルオロメチルフェニルアミノ）−チアゾール−４−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸、
（４−｛４−［２−（３−フルオロフェニルアミノ）−チアゾール−４−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸、
【０１４２】
３−｛４’−［２−（３−フルオロフェニルアミノ）−チアゾール−４−イル］−ビフェニル−４−イル｝−プロピオン酸、
｛４’−［２−（３−フルオロフェニルアミノ）−チアゾール−４−イル］−ビフェニル−４−イル｝−酢酸、
（４−｛４−［２−（３−クロロフェニルアミノ）−オキサゾール−５−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸、
（４−｛４−［２−（４−クロロフェニルアミノ）−オキサゾール−５−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸、
（４−｛４−［２−（４−メトキシフェニルアミノ）−オキサゾール−５−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸、
（４−｛４−［２−（２−フルオロフェニルアミノ）−オキサゾール−５−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸、
｛４−［４−（２−フェニルアミノオキサゾール−５−イル）−フェニル］−シクロヘキシル｝−酢酸、
（４−｛４−［２−（３−フルオロフェニルアミノ）−オキサゾール−５−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸、
（４−｛４−［２−（２−クロロフェニルアミノ）−オキサゾール−５−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸、
（４−｛４−［２−（３−シアノフェニルアミノ）−オキサゾール−５−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸、
｛４−［４−（２−シクロヘキシルアミノオキサゾール−５−イル）−フェニル］−シクロヘキシル｝−酢酸、
【０１４３】
（４−｛４−［２−（３，４−ジクロロフェニルアミノ）−オキサゾール−５−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸、
（４−｛４−［２−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−オキサゾール−５−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸、
（４−｛４−［２−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニルアミノ）−オキサゾール−５−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸、
（４−｛４−［２−（３，５−ジフルオロフェニルアミノ）−オキサゾール−５−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸、
（４−｛４−［２−（３，５−ジクロロフェニルアミノ）−オキサゾール−５−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸、
（４−｛４−［２−（２−クロロ−４−トリフルオロメチルフェニルアミノ）−オキサゾール−５−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸、
（４−｛４−［２−（２−トリフルオロメチルフェニルアミノ）−オキサゾール−５−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸、
（４−｛４−［２−（３−フルオロ−４−メチルフェニルアミノ）−オキサゾール−５−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸、
｛４−［４−（２−ｐ−トリルアミノオキサゾール−５−イル）−フェニル］−シクロヘキシル｝−酢酸、
（４−｛４−［２−（３−クロロ−４−メチルフェニルアミノ）−オキサゾール−５−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸、
４−（４−｛４−［２−（３−クロロフェニルアミノ）−オキサゾール−５−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−ブチル酸、
【０１４４】
（Ｅ）−４−（４−｛４−［２−（３−クロロフェニルアミノ）−オキサゾール−５−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−ブト−２−エン酸、
３−［２−（４−｛４−［２−（３−クロロフェニルアミノ）−オキサゾール−５−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−アセチルアミノ］−プロピオン酸、
｛［２−（４−｛４−［２−（３−クロロフェニルアミノ）−オキサゾール−５−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−アセチル］−メチル−アミノ｝−酢酸、
｛４’−［２−（３−クロロフェニルアミノ）−オキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−酢酸、
３−｛４’−［２−（３−クロロフェニルアミノ）−オキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−プロピオン酸、
４−｛４’−［２−（３−クロロフェニルアミノ）−オキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−２，２−ジメチル−４−オキソ−ブチル酸、
４−｛４’−［２−（３−クロロフェニルアミノ）−オキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−４−オキソ−ブチル酸、
４−｛４’−［２−（３−クロロフェニルアミノ）−オキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−カルボニル｝−シクロヘキサンカルボン酸、
【０１４５】
（４−｛４−［２−（３−クロロフェニルアミノ）−オキサゾール−５−イル］−フェニル｝−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−オキソ−酢酸、
４−｛４−［２−（３−クロロ−フェニルアミノ）−オキサゾール−５−イル］−フェニル｝−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−スルホン酸アミド、
４−｛４−［２−（３−クロロ−フェニルアミノ）−オキサゾール−５−イル］−フェニル｝−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−スルホン酸アミド−Ｎ−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
４−（４−｛４−［２−（３−クロロ−フェニルアミノ）−オキサゾール−５−イル］−フェニル｝−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−２，２−ジメチル−４−オキソ−ブチル酸、
４−（４−｛４−［２−（３−クロロ−フェニルアミノ）−オキサゾール−５−イル］−フェニル｝−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−４−オキソ−ブチル酸、
２−（４−｛４−［２−（３−クロロ−フェニルアミノ）−オキサゾール−５−イル］−フェニル｝−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボニル）−安息香酸、
【０１４６】
（１Ｒ，２Ｒ）−２−｛４’−［２−（３−クロロフェニルアミノ）−オキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−カルボニル｝−シクロヘキサンカルボン酸、
（トランス）−２−｛４’−［２−（３−クロロフェニルアミノ）−オキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−カルボニル｝−シクロヘキサンカルボン酸、
（トランス）−２−｛４’−［２−（３−クロロフェニルアミノ）−オキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−カルボニル｝−シクロペンタンカルボン酸、
（４−｛４’−［２−（３−クロロ−フェニルアミノ）−オキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロヘキシル）−酢酸、
（４−｛５−［６−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリジン−３−イル］−スピロシクロヘキシリデニル−１，１’−インダニル｝−酢酸、
（４−｛５−［６−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリジン−３−イル］−スピロシクロヘキシル−１，１’−インダニル｝−酢酸、
（４−｛４−［６−（３−クロロ−フェニルアミノ）−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸、
（４−｛４−［６−（３−メチルフェニルアミノ）−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸、
【０１４７】
（４−｛４−［６−（３−トリフルオロメチルフェニルアミノ）−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸、
（４−｛４−［６−（３−メトキシフェニルアミノ）−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸、
（４−｛４−［６−（２−フルオロフェニルアミノ）−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸、
（４−｛４−［６−（２−メトキシフェニルアミノ）−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸、
（４−｛４−［６−（２−メトキシフェニルアミノ）−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸、
（４−｛４−［５−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリジン−２−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸、
（４−｛４−［５−（ピリジン−２−イルアミノ）−ピリジン−２−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸、
｛４−［４−（５−フェニルアミノピリジン−２−イル）−フェニル］−シクロヘキシル｝−酢酸、
（４−｛４−［５−（５−シアノピリジン−３−イルアミノ）−ピリジン−２−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸、
（４−｛４−［５−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イルアミノ）−ピリジン−２−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸、
（４−｛４−［５−（４−トリフルオロメチルフェニルアミノ）−ピリジン−２−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸、
（４−｛４−［５−（５−メチルピリジン−２−イルアミノ）−ピリジン−２−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸、
（４−｛４−［５−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イルアミノ）−ピリジン−２−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸メチルエステル、
【０１４８】
（４−｛４−［５−（５−クロロピリジン−２−イルアミノ）−ピリジン−２−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸、
（４−｛４−［５−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−ピリジン−２−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸、
（４−｛４−［５−（５−フルオロピリジン−２−イルアミノ）−ピリジン−２−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸、
（４−｛４−［５−（６−アセチルアミノピリジン−３−イルアミノ）−ピリジン−２−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸、
｛４−［４−（３−メトキシ−５−フェニルアミノ−ピリジン−２−イル）−フェニル］−シクロヘキシル｝−酢酸、
｛４−［４−（３−メトキシ−５−（３−フルオロフェニル）アミノ−ピリジン−２−イル）−フェニル］−シクロヘキシル｝−酢酸、
｛４−［４−（３−メトキシ−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）アミノ−ピリジン−２−イル）−フェニル］−シクロヘキシル｝−酢酸、
｛４−［４−（３−メトキシ−５−（３−クロロフェニル）アミノ−ピリジン−２−イル）−フェニル］−シクロヘキシル｝−酢酸、
（４−｛４−［５−（３−フルオロ−フェニルアミノ）−ピリジン−２−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸、
（４−｛４−［５−（３−クロロ−フェニルアミノ）−ピリジン−２−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸、
（４−｛４−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−ピリジン−２−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸、
（４−｛４−［５−（５−フルオロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリジン−２−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸、
（４−｛４−［５−（イソキサゾール−３−イルアミノ）−ピリジン−２−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸、
（４−｛５−［５−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリジン−２−イル］−スピロシクロヘキシリデニル−１，１’−インダニル｝−酢酸、
（４−｛４−［６−（３−クロロ−フェニルアミノ）−ピリダジン−３−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸、
（４−｛４−［６−（３−フルオロ−フェニルアミノ）−ピリダジン−３−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸、
【０１４９】
｛４−［４−（６−ｍ−トリルアミノ−ピリダジン−３−イル）−フェニル］−シクロヘキシル｝−酢酸、
（４−｛４−［６−（３−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−ピリダジン−３−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸、
（４−｛４−［６−（３−メトキシ−フェニルアミノ）−ピリダジン−３−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸、
（４−｛４−［６−（３−シアノ−フェニルアミノ）−ピリダジン−３−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸、
（４−｛４−［６−（２−フルオロ−フェニルアミノ）−ピリダジン−３−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸、
（４−｛４−［６−（４−クロロ−フェニルアミノ）−ピリダジン−３−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸、
｛４−［４−（６−ｐ−トリルアミノ−ピリダジン−３−イル）−フェニル］−シクロヘキシル｝−酢酸、
（４−｛４−［６−（４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−ピリダジン−３−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸、
（４−｛４−［６−（３−クロロ−４−メトキシ−フェニルアミノ）−ピリダジン−３−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸、
（４−｛４−［６−（３−クロロ−２−メチル−フェニルアミノ）−ピリダジン−３−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸、
｛４−［４−（６−フェニルアミノ−ピリダジン−３−イル）−フェニル］−シクロヘキシル｝−酢酸、
（４−｛４−［６−（３−クロロ−２−メトキシ−フェニルアミノ）−ピリダジン−３−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸、
【０１５０】
（４−｛４−［６−（２−メトキシ−フェニルアミノ）−ピリダジン−３−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸、
（４−｛４−［６−（４−メトキシ−フェニルアミノ）−ピリダジン−３−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸、
（４−｛４−［６−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリダジン−３−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸、
（４−｛４−［６−（４−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ）−ピリダジン−３−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸、
（４−｛４−［６−（４−フルオロ−フェニルアミノ）−ピリダジン−３−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸、
（４−｛４−［６−（６−アミノ−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリダジン−３−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸、
（４−｛４−［６−（メチル−ｍ−トリル−アミノ）−ピリダジン−３−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸、
［４−（４−｛６−［（３−クロロ−フェニル）−メチル−アミノ］−ピリダジン−３−イル｝−フェニル）−シクロヘキシル］−酢酸、
［４−（４−｛６−［（３−メトキシ−フェニル）−メチル−アミノ］−ピリダジン−３−イル｝−フェニル）−シクロヘキシル］−酢酸、
（４−｛４−［６−（２−メチル−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリダジン−３−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸、
（４−｛４−［６−（３−クロロ−２−メトキシ−フェニルアミノ）−ピリダジン−３−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸、
２−｛４−［６−（３−クロロ−フェニルアミノ）−ピリダジン−３−イル］−ベンゾイルアミノ｝−３−メチル−ブチル酸、
（Ｓ）−１−｛４−［６−（３−クロロ−フェニルアミノ）−ピリダジン−３−イル］−ベンゾイル｝−ピロリジン−２−カルボン酸、
（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛４−［６−（３−クロロ−フェニルアミノ）−ピリダジン−３−イル］−ベンゾイルアミノ｝−シクロペンタンカルボン酸、
【０１５１】
３−｛４−［６−（３−クロロ−フェニルアミノ）−ピリダジン−３−イル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸、
（Ｓ）−３−｛４−［６−（３−クロロ−フェニルアミノ）−ピリダジン−３−イル］−ベンゾイルアミノ｝−５−メチル−ヘキサン酸、
（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛４−［６−（３−クロロ−フェニルアミノ）−ピリダジン−３−イル］−ベンゾイルアミノ｝−シクロヘキサンカルボン酸、
（Ｓ）−１−｛４−［６−（３−クロロ−フェニルアミノ）−ピリダジン−３−イル］−ベンゾイル｝−ピペリジン−２−カルボン酸、
２−｛４−［６−（３−クロロ−フェニルアミノ）−ピリダジン−３−イル］−ベンゾイルアミノ｝−２−メチル−プロピオン酸、
４−｛４−［６−（３−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−ピリダジン−３−イル］−フェニル｝−シクロヘキサンカルボン酸、
２−（４−｛４−［６−（３−クロロ−フェニルアミノ）−ピリダジン−３−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−アセトアミド、
（６−｛４−［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−シクロヘキシル］−フェニル｝−ピリダジン−３−イル）−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アミン，
３−（４−｛４−［６−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリダジン−３−イル］−フェニル｝−シクロヘキシルメチル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン、
（１−｛４−［６−（３−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−ピリダジン−３−イル］−フェニル｝−ピペリジン−４−イル）−酢酸、
【０１５２】
（４−｛４−［４−メチル−６−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリダジン−３−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸、
（４−｛４−［４−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−ピリダジン−３−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸、
（４−｛４−［５−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピラジン−２−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸、
（４−｛４−［５−（２，２−ジメチル−プロピオニルアミノ）−ピリジン−２−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸、
（４−｛４−［５−（ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−ピリジン−２−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸、
（４−｛４−［６−（６−メトキシ−ピリジン−３−イルアミノ）−５−メチル−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸、
（４−｛４−［５−フルオロ−６−（６−メトキシ−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸、
オキソ−（４−｛４−［６−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸、
｛４−［４−（５−アセチルアミノ−ピリジン−２−イル）−フェニル］−シクロヘキシル｝−酢酸、
（４−｛４−［５−（３−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−ピリジン−２−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸、
［４−（４−｛５−［（ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−ピリジン−２−イル｝−フェニル）−シクロヘキシル］−酢酸、
【０１５３】
［４−（４−｛５−［３−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ウレイド］−ピリジン−２−イル｝−フェニル）−シクロヘキシル］−酢酸、
［４−（４−｛５−［３−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−ピリジン−２−イル｝−フェニル）−シクロヘキシル］−酢酸、
（４−｛４−［５−（３−ｏ−トリル−ウレイド）−ピリジン−２−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸、
［４−（４−｛５−［（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボニル）−アミノ］−ピリジン−２−イル｝−フェニル）−シクロヘキシル］−酢酸、
［４−（４−｛５−［（１Ｈ−インドール−３−カルボニル）−アミノ］−ピリジン−２−イル｝−フェニル）−シクロヘキシル］−酢酸、
［４−（４−｛５−［（ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−ピリジン−２−イル｝−フェニル）−シクロヘキシル］−酢酸、
［４−（４−｛５−［（６−メチル−ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−ピリジン−２−イル｝−フェニル）−シクロヘキシル］−酢酸、
［４−（４−｛５−［（５−ブロモ−ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−ピリジン−２−イル｝−フェニル）−シクロヘキシル］−酢酸、
［４−（４−｛５−［（５−クロロ−６−メトキシ−ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−ピリジン−２−イル｝−フェニル）−シクロヘキシル］−酢酸、
［４−（４−｛５−［（５−イソブチル−イソキサゾール−３−カルボニル）−アミノ］−ピリジン−２−イル｝−フェニル）−シクロヘキシル］−酢酸、
【０１５４】
［４−（４−｛５−［（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−アミノ］−ピリジン−２−イル｝−フェニル）−シクロヘキシル］−酢酸、
［４−（４−｛５−［（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−ピリジン−２−イル｝−フェニル）−シクロヘキシル］−酢酸、
［４−（４−｛５−［（５−イソプロピル−イソキサゾール−３−カルボニル）−アミノ］−ピリジン−２−イル｝−フェニル）−シクロヘキシル］−酢酸、
｛４−［４−（５−イソブトキシカルボニルアミノ−ピリジン−２−イル）−フェニル］−シクロヘキシル｝−酢酸、
［４−（４−｛５−［（（Ｓ）−５−オキソ−ピロリジン−２−カルボニル）−アミノ］−ピリジン−２−イル｝−フェニル）−シクロヘキシル］−酢酸、
（４−｛４−［５−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−ピリジン−２−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸、
（４−｛４−［５−（４−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−ピリジン−２−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸、
［４−（４−｛５−［（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−ピリジン−２−イル｝−フェニル）−シクロヘキシル］−酢酸、
（４−｛４−［５−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−ピリジン−２−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸、
【０１５５】
［４−（４−｛５−［（テトラヒドロ−ピラン−４−カルボニル）−アミノ］−ピリジン−２−イル｝−フェニル）−シクロヘキシル］−酢酸、
［４−（４−｛５−［（５−ブロモ−２−メトキシ−ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−ピリジン−２−イル｝−フェニル）−シクロヘキシル］−酢酸、
［４−（４−｛５−［（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−ピリジン−２−イル｝−フェニル）−シクロヘキシル］−酢酸、
［４−（４−｛５−［（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−カルボニル）−アミノ］−ピリジン−２−イル｝−フェニル）−シクロヘキシル］−酢酸、
［４−（４−｛５−［（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニル）−アミノ］−ピリジン−２−イル｝−フェニル）−シクロヘキシル］−酢酸、
［４−（４−｛５−［（１−メチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−アミノ］−ピリジン−２−イル｝−フェニル）−シクロヘキシル］−酢酸、
｛４−［４−（５−｛［４−（モルホリン−４−スルホニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボニル］−アミノ｝−ピリジン−２−イル）−フェニル］−シクロヘキシル｝−酢酸、
（４−｛４−［５−（２−フルオロ−２−メチル−プロピオニルアミノ）−ピリジン−２−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸、
［４−（４−｛５−［（１−メチル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−アミノ］−ピリジン−２−イル｝−フェニル）−シクロヘキシル］−酢酸メチルエステル、
【０１５６】
（４−｛４−［５−（２−メチル−２−ピラゾール−１−イル−プロピオニルアミノ）−ピリジン−２−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸、
［４−（４−｛５−［（５−イソプロピル−イソキサゾール−４−カルボニル）−アミノ］−ピリジン−２−イル｝−フェニル）−シクロヘキシル］−酢酸、
［４−（４−｛５−［（１−メチル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−アミノ］−ピリジン−２−イル｝−フェニル）−シクロヘキシル］−酢酸、
［４−（４−｛５−［（５−シクロプロピル−イソキサゾール−４−カルボニル）−アミノ］−ピリジン−２−イル｝−フェニル）−シクロヘキシル］−酢酸、
［４−（４−｛５−［（５−シクロプロピル−イソキサゾール−４−カルボニル）−アミノ］−ピリジン−２−イル｝−フェニル）−シクロヘキシル］−酢酸メチルエステル、
［４−（４−｛５−［（５−シクロプロピル−イソキサゾール−３−カルボニル）−アミノ］−ピリジン−２−イル｝−フェニル）−シクロヘキシル］−酢酸、
［４−（４−｛５−［（６−メトキシ−ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−ピリジン−２−イル｝−フェニル）−シクロヘキシル］−酢酸、
（４−｛４−［５−（２，２−ジメチル−ブチリルアミノ）−ピリジン−２−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸、
（４−｛４−［５−（２−メトキシ−２−メチル−プロピオニルアミノ）−ピリジン−２−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸、
【０１５７】
［４−（４−｛５−［（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−アミノ］−ピリジン−２−イル｝−フェニル）−シクロヘキシル］−酢酸、
（４−｛４−［５−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシカルボニルアミノ）−ピリジン−２−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸、
｛４−［４−（５−シクロプロピルメトキシカルボニルアミノ−ピリジン−２−イル）−フェニル］−シクロヘキシル｝−酢酸、
（４−｛４−［５−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシカルボニルアミノ）−ピリジン−２−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸、
（４−｛４−［５−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルメトキシカルボニルアミノ）−ピリジン−２−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸、
（４−｛４−［５−（３−メチル−オキセタン−３−イルメトキシカルボニルアミノ）−ピリジン−２−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸、
（４−｛４−［５−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメトキシカルボニルアミノ）−ピリジン−２−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸、
（４−｛４−［５−（２−メチル−ピリジン−３−イルメトキシカルボニルアミノ）−ピリジン−２−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸、
［４−（４−｛５−［３−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−ピリジン−２−イル｝−フェニル）−シクロヘキシル］−酢酸、
【０１５８】
｛４−［４−（５−イソプロピルカルバモイル−ピリジン−２−イル）−フェニル］−シクロヘキシル｝−酢酸、
｛４−［４−（６−カルバモイル−ピリジン−２−イル）−フェニル］−シクロヘキシル｝−酢酸、
｛４−［４−（６−イソプロピルカルバモイル−ピリジン−２−イル）−フェニル］−シクロヘキシル｝−酢酸、
（４−｛４−［５−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルカルバモイル）−ピリジン−２−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸、
（４−｛４−［５−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−ピリジン−２−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸、
（４−｛４−［５−（３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−ピリジン−２−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸、
（４−｛４−［５−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホニルアミノ）−ピリジン−２−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸、
（４−｛４−［５−（５−フルオロ−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリジン−２−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸、
（４−｛４−［５−（６−イソプロポキシ−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリジン−２−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸、
（４−｛４−［５−（５−ブロモ−ピリジン−２−イルアミノ）−ピリジン−２−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸、
（４−｛４−［５−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸、
（４−｛４−［５−（６−メチルスルファニル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリジン−２−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸、
（４−｛４−［５−（［１，２，４］トリアジン−３−イルアミノ）−ピリジン−２−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸、
【０１５９】
（４−｛４−［５−（２−ジメチルアミノ−ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸、
（４−｛４−［５−（５−メチルスルファニル−ピリジン−２−イルアミノ）−ピリジン−２−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸、
（４−｛４−［５−（３，５−ジフルオロ−ピリジン−２−イルアミノ）−ピリジン−２−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸、
（４−｛４−［５−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリジン−２−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸メチルエステル、
（４−｛４−［５−（５−クロロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリジン−２−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸、
（４−｛４−［５−（５−フルオロ−４−メチル−ピリジン−２−イルアミノ）−ピリジン−２−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸、
（４−｛４−［５−（３−クロロ−５−メチル−ピリジン−２−イルアミノ）−ピリジン−２−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸、
（４−｛４−［５−（５−ジフルオロメチル−６−メトキシ−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリジン−２−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸、
（４−｛４−［５−（５−メタンスルホニル−ピリジン−２−イルアミノ）−ピリジン−２−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸、
【０１６０】
（４−｛４−［３−フルオロ−５−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリジン−２−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸、
（４−｛４−［５−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ）−ピリジン−２−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸、
（４−｛４−［５−（５−トリフルオロメチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルアミノ）−ピリジン−２−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸、
（４−｛４−［５−（６−メチル−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−ピリジン−２−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸、
（４−｛４−［５−（２−メチル−５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−ピリジン−２−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸、
（４−｛４−［５−（６−クロロ−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−ピリジン−２−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸メチルエステル、
（４−｛４−［５−（６−クロロ−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−ピリジン−２−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸、
（４−｛４−［５−（５−クロロ−６−メトキシ−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−ピリジン−２−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸、
（４−｛４−［５−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルアミノ）−ピリジン−２−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸、
（４−｛４−［２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリミジン−５−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸、
（４−｛４−［２−（５−クロロ−ピリジン−２−イルアミノ）−ピリミジン−５−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸
オキソ−（４−｛４−［６−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−ピペリジン−１−イル）−酢酸、
（４−ヒドロキシ−４−｛４−［６−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−ピペリジン−１−イル）−酢酸、
（４−｛４−［６−（２−メチル−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸、
またはいずれか場合において、その薬学的に許容される塩。
【０１６１】
さらなる態様において、上記化合物はそれらの対応するカリウム塩、ナトリウム塩、塩酸塩、メタンスルホン酸塩、リン酸塩または硫酸塩である。塩を本明細書に記載の方法で製造することができる。
【０１６２】
さらなる態様において、基Ｄが置換もしくは非置換２価シクロヘキシル基である上記化合物は、図“Ｂ”
【化１９】
0005467862.tif 000020
で示されるトランス立体配置である。
【０１６３】
ＤＧＡＴ１関連障害の処置用医薬の製造のための本明細書に記載の化合物、そのプロドラッグまたは薬学的に許容される塩の使用。
【０１６４】
上記化合物の製造についての本明細書に記載の方法を、不活性雰囲気下、好ましくは窒素雰囲気下で行うことができる。
【０１６５】
本明細書に記載の方法で本発明の化合物に化合物に変換される出発化合物および中間体において、存在する官能基、例えばアミノ、チオール、カルボキシルおよびヒドロキシル基は、所望により製造有機化学において一般的な常套の保護基によって保護される。保護アミノ、チオール、カルボキシルおよびヒドロキシル基は、穏和な条件下で有利アミノ、チオール、カルボキシルおよびヒドロキシル基に、分子構造が破壊されることなく、または他の望ましくない副反応が起こらないように変換され得るものである。
【０１６６】
保護基を導入する目的は、所望の化学変換を行う条件下で反応性成分との望ましくない反応から官能基を保護することである。具体的な反応についての保護基の必要性および選択は、当業者に既知であり、保護する官能基（ヒドロキシル基、アミノ基等）の性質、置換基が一部である分子の構造および安定性、ならびに反応条件に依存する。
【０１６７】
これらの条件に合致しならびにこれらの導入および除去が記載されている周知の保護基は、例えばMcOmie, “Protective Groups in Organic Chemistry”, Plenum Press, London, NY (1973)；およびGreene and Wuts, “Protective Groups in Organic Synthesis”, John Wiley and Sons, Inc., NY (1999)に記載されている。
【０１６８】
上記反応を、標準的な方法によって、希釈剤、好ましくは例えば試薬に不活性でありその溶媒であるもの、触媒、縮合剤または前記他の薬剤それぞれの存在下または非存在下で、および／または不活性雰囲気で、低温、ＲＴまたは高温で、好ましくは使用する溶媒の沸点付近で、そして大気圧または大気圧以上で、行う。好ましい溶媒、触媒および反応条件は、下記実施例に記載されている。
【０１６９】
本発明はさらに、任意の段階で得られる中間体生成物を出発物質として用いて、残りの工程を行うか、または出発物質をインサイチュで、反応条件下で形成するか、または反応成分をそれらの塩または光学的に純粋な対掌体の形態で用いる本発明の方法のあらゆる変法を含む。
【０１７０】
本発明の化合物および中間体はまた、自体公知の方法で互いに変換することができる。
【０１７１】
本発明はまた、あらゆる新規出発物質、中間体およびそれらの製造方法に関する。
【０１７２】
出発物質および方法の選択に依存して、新規化合物は、１つの可能な異性体、またはそれらの混合物の形態、例えば実質的に純粋な幾何（シスまたはトランス）異性体、ジアステレオマー、光学異性体（対掌体）、ラセミ体またはそれらの混合物であり得る。上記可能な異性体またはそれらの混合物は、本発明の範囲内である。
【０１７３】
得られた異性体の混合物のいずれかを、構成物の物理化学的差に基づいて、純粋な幾何異性体もしくは光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体に、例えばクロマトグラフィーおよび／または分画結晶化によって、分離することができる。
【０１７４】
最終的に、本発明の化合物は遊離形またはその塩形で、好ましくはその薬学的に許容される塩形で、またはそのプロドラッグ誘導体として得られる。
【０１７５】
酸性基を有する本発明の化合物を、薬学的に許容される塩基との塩に変換することができる。かかる塩には、アルカリ金属塩、例えばナトリウム塩、リチウム塩およびカリウム塩；アルカリ土類金属塩、例えばカルシウム塩およびマグネシウム塩；有機塩基とのアンモニウム塩、例えばトリメチルアミン塩、ジエチルアミン塩、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩およびＮ−メチル−Ｄ−グルカミン塩；アルギニン、リシン等のようなアミノ酸との塩が含まれる。塩を、常套の方法を用いて、有利にはエーテル性またはアルコール性溶媒、例えば低級アルカノールの存在下で形成することができる。後者の溶液から、塩をエーテル、例えばジエチルエーテルまたはアセトニトリルで沈殿させることができる。得られた塩を酸で処理して遊離化合物に変換することができる。これらのまたは他の塩はまた、得られた化合物の精製のために用いることができる。
【０１７６】
あるいは、酸性化合物のアルカリ金属塩を、対応するエステル、すなわちメチルまたはエチルカルボン酸エステルから製造することもできる。適当なエステルのアルカリ塩基、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カルシウムまたは水酸化リチウムでの、エーテル性またはアルコール性溶媒中での処理によって、直接アルカリ金属塩を得ることができ、これは反応混合物からジエチルエーテルまたはアセトニトリルのような共溶媒の添加によって沈殿させることができる。
【０１７７】
本発明の化合物は、一般的に、酸付加塩、とりわけ薬学的に許容される塩に変換することができる。これらは、例えば無機酸、例えば鉱酸、例えば硫酸、リン酸またはハロゲン化水素酸と、または有機カルボン酸、例えば非置換であるかまたはハロゲンで置換されている例えば（Ｃ１−Ｃ４）−アルカンカルボン酸、例えば、酢酸、例えば飽和もしくは不飽和ジカルボン酸、例えばシュウ酸、コハク酸、マレイン酸もしくはフマル酸、例えばヒドロキシカルボン酸、例えば、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸もしくはクエン酸、例えばアミノ酸、例えばアスパラギン酸もしくはグルタミン酸、または有機スルホン酸、例えば（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルスルホン酸、例えばメタンスルホン酸；または置換（例えばハロゲンで）もしくは非置換アリールスルホン酸で形成される。塩酸、マレイン酸およびメタンスルホン酸で形成される酸が好ましい。
【０１７８】
これらの塩を、好ましい化合物を有機溶媒または水、もしくは２種の適当な混合物に懸濁または溶解させ、次に適当な酸を加えて製造することができる。得られた塩を沈殿または溶媒の除去によって単離することができる。塩の沈殿は、エーテル性溶媒またはアセトニトリルのような共溶媒の添加、冷却、種晶添加、または当業者に既知の他の方法によって促進することができる。
【０１７９】
本発明の任意の化合物のプロドラッグ誘導体は、投与後、インビボで、何らかの化学的または生理学的なプロセスを介して親化合物を放出する前記化合物の誘導体であり、例えば生理学的なｐＨへと供することにより、または酵素作用を介して、プロドラッグは親化合物へと変換される。プロドラッグ誘導体の例は、例えば遊離カルボン酸のエステル、ならびにチオール、アルコールまたはフェノールのＳ−アシル誘導体およびＯ−アシル誘導体（アシルは本明細書に定義の意味を有する）である。生理的条件下加溶媒分解によって親カルボン酸に変換可能な、当該技術分野において通常用いられている薬学的に許容されるエステル誘導体、例えば低級アルキルエステル、シクロアルキルエステル、低級アルケニルエステル、ベンジルエステル、モノ−もしくはジ−置換低級アルキルエステル、例えばω−（アミノ、モノ−もしくはジ−低級アルキルアミノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル）−低級アルキルエステル、α−（低級アルカノイルオキシ、低級アルコキシカルボニルまたはジ−低級アルキルアミノカルボニル）−低級アルキルエステル、例えばピバロイルオキシメチルエステル等が好ましい。
【０１８０】
遊離化合物とプロドラッグ誘導体およびそれらの塩形の化合物との密接な関係に鑑みて、本明細書において化合物が言及されているとき、それが可能または状況下で適当であ縷場合、プロドラッグ誘導体および対応する塩も意図される。
【０１８１】
塩を含む化合物を、水和物の形態で得ることができ、またはそれらの結晶化のための他の溶媒を含む。
【０１８２】
本明細書に記載の通り、本発明の化合物をＤＧＡＴ１活性よって介在される状態の処置に使用することができる。かかる化合物は、したがって、耐糖能異常、２型糖尿病および肥満の処置に治療的に用いることができる。
【０１８３】
さらに他の局面において、本発明は、ＤＧＡＴ１に関連する疾患または状態を処置または予防するための本発明の化合物または組成物を用いる方法を提供する。脂質代謝および細胞増殖に関連する疾患および状態、ならびにその合併症を、本発明の化合物および組成物で処置することができる。１つの態様の群において、ＤＧＡＴ１機能の阻害剤で処理することができるヒトおよび他の種の、慢性疾患を含む疾患および状態には、これらに限定されないが、代謝障害、例えば肥満、糖尿病、神経性無食欲症、過食症、悪液質、シンドロームＸ、インシュリン抵抗性、低血糖、高血糖、高尿酸血症、高インシュリン血症、高コレステロール血症、高脂血症、脂質異常症、混合脂質異常症、高トリグリセリド血症、膵炎、および非アルコール性脂肪肝疾患；心臓血管疾患、例えばアテローム性動脈硬化症、動脈硬化、急性心不全、鬱血性心不全、環状動脈疾患、心筋障害、心筋梗塞、狭心症、高血圧、低血圧、卒中、虚血、虚血性再灌流障害、動脈瘤、再狭窄、および血管狭窄；腫瘍性疾患、例えば固形腫瘍、皮膚がん、黒色腫、リンパ腫、および内皮性がん、例えば、乳がん、肺がん、結直腸がん、胃がん、胃腸管の他のがん（例えば、食道がんおよび膵臓がん）、前立腺癌、腎臓がん、肝臓がん、膀胱がん、子宮頸部がん、子宮がん、睾丸がん、および卵巣がん；皮膚病変、例えば尋常性ざ瘡が含まれる。
【０１８４】
さらに別の局面において、本発明は、食欲減退薬として本発明の化合物または組成物を使用する方法を提供する。
【０１８５】
本発明はさらに、治療上有効量の本発明の薬理学的活性化合物を、単独で、または１種以上の薬学的に許容される担体と共に含む医薬組成物を提供する。
【０１８６】
本発明の医薬組成物は、ヒトを含む哺乳類への、ＤＧＡＴ１活性によって介在される状態の処置のための経腸的、例えば経口または直腸；経皮および非経腸的投与に適したものである。かかる状態には耐糖能異常、２型糖尿病および肥満が含まれる。
【０１８７】
したがって、本発明の薬理学的活性化合物を、経腸または非経腸適用のための、その有効量と共に賦形剤または担体を共にまたは組合せで含む医薬組成物の製造において使用され得る。有効成分と共に：
ａ）希釈剤、例えばラクトース、デキストロース、ショ糖、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび／またはグリシン；
ｂ）滑沢剤、例えばシリカ、タルカム、ステアリン酸、そのマグネシウムエンもしくはカルシウムエン、および／またはポリエチレングリコール；錠剤について、また
ｃ）結合剤、例えばマグネシウムアルミニウムシリケート、デンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよびポリビニルピロリドン；所望により
ｄ）崩壊剤、例えばデンプン、寒天、アルギニン酸またはそのナトリウム塩、または発泡性混合物；および／または
ｅ）吸収剤、着色剤、芳香剤および甘味剤；
を含む錠剤およびゼラチンカプセル剤が好ましい。
【０１８８】
注射用組成物は、好ましくは水性等張溶液または懸濁液であり、座薬は有利には脂肪エマルジョンまたは懸濁液から製造される。
【０１８９】
組成物は、滅菌され、および／またはアジュバント、例えば保存剤、安定化剤、湿潤剤または乳化剤、溶解促進剤、浸透圧調節のための塩、および／またはバッファーを含み得る。さらに、それらはまた、他の治療上有用な物質を含んでいてもよい。当該組成物は常套の混合、造粒またはコーティング法によってそれぞれ製造され、そして約０．１−７５％、好ましくは約１−５０％の有効成分を含む。
【０１９０】
経皮投与のために適当な製剤には、治療上有効量の本発明の化合物と担体を含む。有利な担体には、宿主の皮膚を通過するのを補助するための、吸収可能な薬理学的に許容される溶媒が含まれる。特徴的には、経皮デバイスは裏打ち部材、所望により担体と共に化合物を含む貯蔵部、所望により化合物を患者の皮膚へ、制御されかつ予定された速度で長期にわたって送達する速度調節バリア、デバイスを皮膚に固定させる手段を含むバンデージの形態である。
【０１９１】
したがって、本発明はＤＧＡＴ１活性によって介在される状態、好ましくは、耐糖能異常、２型糖尿病および肥満の処置用上記医薬組成物を提供する。
【０１９２】
医薬組成物は治療上有効量の上記定義の本発明の化合物を、単独で、または例えば各々当該技術分野で報告されている有効な治療用量の他の治療剤との組合せで含み得る。かかる治療剤には：
ａ）抗糖尿病剤、例えばインシュリン、インシュリン誘導体および模倣剤；スルホニル尿素のようなインシュリン分泌促進剤、例えばグリピジド（Glipizide）、グリブライドおよびアマリール（Amaryl）；メグリチニドのようなインシュリン分泌促進スルホニル尿素受容体リガンド、例えばナテグリニドおよびレパグリニド；タンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤、例えばＰＴＰ−１１２；ＧＳＫ３（グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３）阻害剤、例えばＳＢ−５１７９５５、ＳＢ−４１９５０５２、ＳＢ−２１６７６３、ＮＮ−５７−０５４４１およびＮＮ−５７−０５４４５；ＲＸＲリガンド、例えばＧＷ−０７９１およびＡＧＮ−１９４２０４；ナトリウム−依存性グルコース共輸送体阻害剤、例えばＴ−１０９５；グリコーゲンホスホリラーゼＡ阻害剤、例えばＢＡＹ  Ｒ３４０１；ビグアニド、例えばメトホルミン；アルファ−グルコシダーゼ阻害剤、例えばアカルボース；ＧＬＰ−１（グルカゴン様ペプチド−１）、ＧＬＰ−１アナログ、例えばエキセンディン（Exendin）−４およびＧＬＰ−１模倣剤；およびＤＰＰＩＶ（ジペプチジルペプチダーゼＩＶ）阻害剤、例えばビダブリプチン；
【０１９３】
ｂ）３−ヒドロキシ−３−メチル−グルタリール補酵素Ａ（ＨＭＧ−ＣｏＡ）レダクターゼ阻害剤のような脂質低下剤、例えばロバスタチン、ピバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、メバスタチン、ベロスタチン、フルバスタチン、ダルバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチンおよびリバスタチン；スクアレンシンターゼ阻害剤；ＦＸＲ（ファルネソイドＸ受容体）およびＬＸＲ（肝臓Ｘ受容体）リガンド；コレスチラミン；フィブラート；ニコチン酸、胆汁酸結合樹脂、例えばコレスチラミン；フィブラート；ニコチン酸および他のＧＰＲ１０９アゴニスト、コレステロール吸収阻害剤、例えばエゼチミブ；ＣＥＴＰ阻害剤（コレステロールエステルトランスフェラーゼタンパク質阻害剤）およびアスピリン；
ｃ）オーリスタット、シブトラミンおよびカンナビノイド受容体１（ＣＢ１）アンタゴニスト、例えばリモナバントのような抗肥満剤；および
【０１９４】
ｄ）抗高血圧剤、例えばエタクリン酸、フロセミドおよびトルセミドのようなループ利尿剤；アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、例えばベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、フォシノプリル、リシノプリル、モエキシプリル、ペリノドプリル（perinodopril）、キナプリル、ラミプリルおよびトランドラプリル；Ｎａ−Ｋ−ＡＴＰアーゼ膜ポンプの阻害剤、例えばジゴキシン；中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）阻害剤；ＡＣＥ／ＮＥＰ阻害剤、例えばオマパトリラト、サンパトリラト（sampatrilat）およびファシドトリル；アンギオテンシンＩＩアンタゴニスト、例えばカンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、テルミサルタンおよびバルサルタン、とりわけバルサルタン；レニン阻害剤、例えばジテキレン、ザンキレン（zankiren）、テルラキレン（terlakiren）、アリスキレン、ＲＯ  ６６−１１３２およびＲＯ−６６−１１６８；β−アドレナリン作動受容体ブロッカー、例えばアセブトロール、アテノロール、ベタキソロール、ビソプロロール、メトプロロール、ナドロール、プロプラノロール、ソタロールおよびチモロール；強心剤、例えばジゴシキン、ドブタミンおよびミルリノン；カルシウムチャネルブロッカー、例えばアムロジピン、ベプリジル、ジルチアゼム、フェロジピン、ニカルジピン、ニモジピン、ニフェジピン、ニソルジピンおよびベラパミル；アルドステロン受容体アンタゴニスト；およびアルドステロンシンターゼ阻害剤；
【０１９５】
ｅ）ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体のアゴニスト、例えばフェノフィブレート、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、テサグリタザール、ＢＭＳ−２９８５８５、Ｌ−７９６４４９、特許出願ＷＯ  ２００４／１０３９９５に具体的に記載の化合物すなわち実施例１〜３５に記載の化合物またはとりわけ請求項２１に記載の化合物、または特許出願ＷＯ  ０３／０４３９８５に具体的に記載の化合物、すなわち実施例１〜７に記載の化合物またはとりわけ請求項１９に記載の化合物、およびとりわけ（Ｒ）−１−｛４−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−４−イルメトキシ］−ベンゼンスルホニル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシル酸またはその塩。
【０１９６】
各々の場合において、とりわけ請求項の化合物および実施例の最終生成物、最終生成物の対象、医薬組成物および請求項を、出典明示によりこれらの文献および特許出願を本明細書の一部とする。
【０１９７】
したがって、本発明は；
ｉ）請求項１〜２４のいずれかに記載の化合物、および
ｉｉ）下記群から選択される少なくとも１種の化合物：
ａ）抗糖尿病剤、
ｂ）脂質低下剤、
ｃ）抗肥満剤、
ｄ）抗高血圧剤、
ｅ）ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体のアゴニスト、
ｉｉ）１種以上の薬学的に許容される担体
を含む医薬組成物を含む。
【０１９８】
他の具体的な抗糖尿病化合物は、Patel MonaのExpert Opin Investig Drugs, 2003, 12(4), 623-633、図１〜７に記載されている（参照により本明細書の一部とする）。本発明の化合物は、他の有効成分と同時に、前にまたは後に、同じかまたは異なる投与経路によって、あるいは同じ医薬製剤で一緒に、投与することができる。
【０１９９】
コード番号、一般名または商品名により特定された治療剤の構造は、現行版の標準概要“The Merck Index”から、またはデータベース、例えばPatents International（例えばIMS World Publications）から得ることができる。その対応する内容を、参照により本明細書の一部とする。
【０２００】
したがって本発明は、好ましくは抗糖尿病剤、脂質低下剤、抗肥満剤または抗高血圧剤、最も好ましくは上記の抗糖尿病剤または脂質低下剤から選択される治療上有効量の他の治療剤との組合せで、治療上有効量の本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。
【０２０１】
本発明はさらに、医薬として使用するための上記医薬組成物に関する。
【０２０２】
本発明はさらに、ＤＧＡＴ１活性によって介在される状態、好ましくは耐糖能異常、２型糖尿病および肥満の処置用医薬の製造のための、上記の医薬組成物または組合せの使用に関する。
【０２０３】
したがって本発明はまた、医薬として使用するための請求項および上記定義の化合物；ＤＧＡＴ１活性によって介在される状態の予防および／または処置用医薬組成物の製造のための請求項および上記定義の化合物の使用、そして式請求項および上記定義の化合物またはその薬学的に許容される塩を、薬学的に許容される希釈剤または担体との組合せで含む、ＤＧＡＴ１活性によって介在される状態に使用するための医薬組成物に関する。
【０２０４】
本発明はさらに、ＤＧＡＴ１活性によって介在される状態の予防および／または処置方法であって、治療上有効量の本発明の化合物を投与することを含んでなる方法を提供する。
【０２０５】
約５０〜７０ｋｇの哺乳類のための単位投与形態は、約１ｍｇ〜１０００ｍｇ、有利には約５〜５００ｍｇの有効成分を含み得る。有効成分の治療上有効量は、温血動物（哺乳類）の種、体重、年齢および個体の状態に、投与の形態に、そして含まれる化合物に依存する。
【０２０６】
上記のとおり、本発明はまた、好ましくは抗糖尿病剤、脂質低下剤、抗肥満剤および抗高血圧剤、またはその薬学的に許容される塩から選択される他の薬剤を少なくとも含む少なくとも１種の医薬組成物と同時にまたは連続的に使用するための、請求項および上記定義の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、例えば本明細書に定義のいずれかの方法に使用するための治療組合せ剤、例えばキット、複数パーツのキットを提供する。キットはその投与のための指示書を含み得る。組合せ剤は、固定された組合せ剤（例えば同一の医薬組成物における）、または自由組合せ剤（例えば別個の医薬組成物）であり得る。
【０２０７】
同様に、本発明は成分（ｉ）から（ｉｉ）の２個の別々の単位の形態で：（ｉ）本発明の医薬組成物；および（ｉｉ）抗糖尿病剤、脂質低下剤、抗肥満剤および抗高血圧剤、その薬学的に許容される塩から選択される化合物を含む医薬組成物を含む、複数パーツのキットを提供する。
【０２０８】
同様に、本発明は治療上有効量の請求項および上記定義の化合物またはその薬学的に許容される塩と、抗糖尿病剤、脂質低下剤、抗肥満剤または抗高血圧剤、例えば上記のとおりである、前記第２の薬剤物質を、例えば同時にまたは連続的に、共投与することを含む上記定義の方法を提供する。
【０２０９】
好ましくは、本発明の化合物はそれを必要とする哺乳類に投与される。
【０２１０】
好ましくは、本発明の化合物はＤＧＡＴ１活性の調節に応答する疾患の処置のために使用される。
【０２１１】
好ましくは、グルコキナーゼ活性と関連した状態は耐糖能異常、２型糖尿病および肥満から選択される。
【０２１２】
最終的に、本発明は請求項および上記定義の化合物を、治療上有効量の抗糖尿病剤、脂質低下剤、抗肥満剤または抗高血圧剤との組合せで投与することを含む方法または使用を提供する。
【０２１３】
究極的に、本発明は本発明に記載の医薬組成物の形態での請求項および上記定義の化合物を投与することを含む方法または使用を提供する。
【０２１４】
明細書および特許請求の範囲で使用されるとおり、「処置」なる用語は、当業者に既知の全ての異なる形態または様式のものを含み、とりわけ予防、治療、進行の遅延および緩和処置を含む。
【０２１５】
上記特徴はインビトロおよびインビボ試験で、有利には哺乳類、例えばマウス、ラット、イヌ、サルまたは単離した臓器、組織、およびそれらの標本を使用して示すことができる。かかる化合物は溶液、例えば好ましくは水性溶液の形態でインビトロで、そして例えば懸濁液または水溶液としてインビボで、経腸、非経腸、有利には静脈内に、適用することができる。インビトロでの投与量は、約１０−２モル〜１０−９モルの濃度の範囲であり得る。投与の形態に依存して、治療上有効量は、インビボで、投与の形態に依存して、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜１０００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約１ｍｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲であり得る。
【０２１６】
本発明の化合物の活性を、下記方法または当業者に既知の方法によって評価する：
このアッセイで用いられた酵素標本は、ヒト（Ｈｉｓ）６ＤＧＡＴ１を過剰発現するＳｆ９細胞由来の膜標本である。全ての工程中、サンプルを４℃に冷却した。ヒト（Ｈｉｓ）６ＤＧＡＴ１を発現しているＳｆ９細胞をＲＴで解凍し、１０：１比（ｍＬバッファー／細胞のｇ）で、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１×完全プロテアーゼ阻害剤、ｐＨ７．５に再懸濁した。再懸濁したペレットを１分間、２０ｍｍジェネレーターを備えたBrinkman PT 10/35  ホモジナイザーを用いてホモジナイズした。細胞をAvestin Emulsiflex（４℃に冷却）を用いて１００００−１５０００ｐｓｉで溶解させた。溶解物を１００，０００×ｇで１時間、４℃で遠心分離した。上清を除去し、ペレットを上清の１／６の体積の５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１×完全プロテアーゼ阻害剤、ｐＨ７．５に再懸濁した。再懸濁したペレットをプールし、テフロン乳棒をセッティング７０で作動させるＧｌａｓ−Ｃｏｌモーター、１０ストロークでホモジナイズした。膜標本のタンパク質濃度を、１％ＳＤＳでＢＣＡタンパク質アッセイを用いて定量した。膜標本を等分し、ドライアイスで凍結させ、−８０℃で貯蔵した。
【０２１７】
５０ｍＬとして、２５ｍＬ  ０．２Ｍ  ＨＥＰＥＳ原液バッファー、０．５ｍＬ  １Ｍ  ＭｇＣｌ２（最終濃度）、および２４．５ｍＬ  ミリＱＨ２Ｏを５５ｍＬ  Wheaton Potter-Elvehjemホモジナイザーに加える。酵素標本（０．１ｍＬ）をバッファーに加え、混合物を氷上で、Ｇｌａｓ−Ｃｏｌ速度可変式ホモジナイザーシステムを用いてセッティング７０で、５ストロークでホモジナイズする。
【０２１８】
５０ｍＬとして、０．５ｍＬ  １０ｍＭ  ジオレインを５０ｍＬ  Ｆａｌｃｏｎスクリューカップコニカル遠沈管中の９．５ｍＬ  ＥｔＯＨに加える。５ｍＬ  １０ｍＭ  ナトリウムアセテート  ｐＨ４．５、次に０．５ｍＬ  １０ｍＭ  オレイル−ＣｏＡを加える。最後に、残りの４．５ｍＬ  １０ｍＭ  ナトリウムアセテート  ｐＨ４．５、次に３０ｍＬ  ミリＱＨ２Ｏを加える。溶液を手でゆっくりと攪拌して混合を誘導させる。ＥｔＯＨおよびナトリウムアセテートの最終濃度は、それぞれ２０％および２ｍＭである。
【０２１９】
乾燥化合物を適当体積のＤＭＳＯに、最終濃度１０ｍＭになるように溶解させる。１０点、３倍用量応答を用いて、化合物の能力を評価する。全ての希釈は、ＤＭＳＯでＧｒｅｉｎｅｒ３８４ウェルマイクロプレート中で行う。
【０２２０】
１．  ２μＬのＤＭＳＯ中化合物を、適当なウェルに加える。２μＬ  ＤＭＳＯを１００％活性および１００％阻害対照に加える。
【０２２１】
２．  ２５μＬの酵素混合物を全てのウェルに加え、プレートを１０分間ＲＴでインキュベートする。
【０２２２】
３．  １０μＬの２０％  酢酸クエンチを、１００％阻害対照ウェルに加える。プレートをＴｒｏｅｍｎｅｒマルチチューブボルテックスミキサー（セッティング７で１０秒間）を用いてボルテックスする。
【０２２３】
４．  ２５μＬの基質混合物を全てのウェルに加える。プレートをＴｒｏｅｍｎｅｒマルチチューブボルテックスミキサー（セッティング７で１０秒間）を用いてボルテックスする。プレートを３０分間、ＲＴでインキュベートする。
【０２２４】
５．  １０μＬの２０％  酢酸クエンチを全てのウェルに加える。プレートをＴｒｏｅｍｎｅｒマルチチューブボルテックスミキサー（セッティング７で１０秒間）を用いてボルテックスする。
【０２２５】
６．  ５０μＬの１−ブタノール  ｗ／グリセリルトリパルミトレエート内部標準を全てのウェルに加える。
【０２２６】
７．  プレートをテルモシーラーを用いて超貫通強（super pierce strong）プレートシーラーでシールする。
【０２２７】
８．  プレートをＴｒｏｅｍｎｅｒマルチチューブボルテックスミキサー（セッティング１０で５分間）を用いてボルテックスする。
【０２２８】
９．  プレートを１６２×ｇ（１０００ｒｐｍ  ＧＨ−３．８ローター）で５分間、Ｂｅｃｋｍａｎ  ＧＳ−６Ｒ卓上遠心分離器を用いて遠心分離する。
【０２２９】
サンプルを、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳで、水ｓ  １５２５μ  ＬＣおよびＱｕａｔｔｒｏ  Ｍｉｃｒｏ  ＡＰＩ  ＭＳを用いて分析した。記載のあるとき、トリパルミトレインを内部標準として用いて装置間変化を調節する。
【０２３０】
データを、カーブフィッティング前に下記式：
【数１】
0005467862.tif 000021
を用いて阻害％に変換する。
【０２３１】
上記方法を用いると、本発明の化合物は０．００１μＭ〜１００μＭの範囲のＩＣ５０値の阻害活性を有することが示された。
表１は代表的な化合物のヒトＤＧＡＴ１阻害活性（ＩＣ５０値）を示す。
【表１】
0005467862.tif 000022
【０２３２】
製造方法
本発明の化合物を、商業的に入手可能な試薬から、当業者に既知の一般的な合成技術を用いて製造することができる。下記説明は、かかる化合物の製造に適した反応スキームである。さらなる例は、下記実施例に見出される。
【０２３３】
スキーム１
【化２０】
0005467862.tif 000023
に示すとおり、Ｂがピリミジン環である本発明の化合物を適当な官能性出発物質から製造することができる。例えば、上記合成シーケンスにおいて、Ｙはハロゲン原子、トルエンスルホネート、メタンスルホネートまたはトリフルオロメタンスルホネートであり得る。アミン誘導体（Ｒ１ＮＨ２として上記）を官能性ピリミジンと、酸（すなわち濃ＨＣｌ、硫酸または塩化アンモニウム）または塩基（水素化ナトリウム、アルキルリチウム、リチウムアミド、トリエチルアミン、ＤＢＵ）の存在下で、有機溶媒または水性溶媒中で、典型的には高温で縮合させてアミノピリミジン付加物を得ることができる。この変換は遷移金属触媒によっても促進され；例えばさらなるリガンド（例えば、ホスフィンリガンド、例えばＢＩＮＡＰ、Ｘ−Ｐｈｏｓ、ｔｒｉ−ｔ−ブチルホスフィンまたはアミノリガンド、例えばＮ，Ｎ−シクロヘキサンジアミン誘導体）と複合体を形成していてもよい銅またはパラジウム試薬は、塩基の存在下でアミノピリミジン合成を促進し得る。
【０２３４】
得られたアミノピリミジンを適当な官能性アレーン中間体と共役させることができる。例えば、Ｘがハロゲン原子、トルエンスルホネート、メタンスルホネート、またはトリフルオロメタンスルホネートであるとき、上記スキームのＷは当業者に既知の遷移金属クロスカップリング条件に供され得る有機金属置換基（例えば、ボロン、スズ、亜鉛、マグネシウム）であり得る。かかるクロスカップリング事象は、さらにリガンド（ホスフィン、Ｎ−ヘテロ環式カルベン）で支持されていてもよいパラジウム複合体、例えばＰｄ（ＯＡｃ）２またはＰｄ（ＰＰｈ３）４で促進され得る。これらの反応は、無機塩基、例えば炭酸ナトリウムまたは酢酸カリウムの存在下で、水性または無水条件下で、行うことができる。
【０２３５】
Ｑが保護カルボン酸誘導体である場合、加水分解は水性塩基、例えば水酸化リチウムによって、または最終化合物を得るための酸性条件下で促進され得る。
【０２３６】
スキーム２
【化２１】
0005467862.tif 000024
に示すとおり、Ｂがチアゾール環である本発明の化合物を、適当なフェニル誘導体から出発して製造することができる。Ｌｅｗｉｓ酸、例えばアルミニウムトリクロライドの存在下での活性化カルボン酸誘導体でのアシル化（酸クロライドまたは酸ブロマイド）によって、上記ブロモアセトフェノン誘導体を得ることができる。塩基、例えば炭酸カリウムまたはトリエチルアミンの存在下で、適当な官能性チオウレアでこの中間体を縮合させて、上記アミノチアゾールを製造することができる。
【０２３７】
Ｂがオキサゾール環である本発明の化合物のために、スキーム３
【化２２】
0005467862.tif 000025
に記載の一般的な合成シーケンスを用いることができる。ブロモアセトフェノン誘導体の対応するアジド中間体への変換は、水を含んでいてもよいかまたは含まない有機溶媒中で、ナトリウムアジドまたはリチウムアジドの反応を介して起こり得る。アジドケトン中間体を、イソチオシアネートの存在下で、トリアリール−またはトリアルキルホスフィン（例えばトリフェニルホスフィン）で処理して、対応するアミノオキサゾールを得ることができる。この環化には、しばしば加熱が必要とされ、これはDhar et al in Bioorg. Med. Chem. Lett 12 (2002) 3125-3128に記載されている。
【０２３８】
Ｂがピリジン環である本発明の化合物のために、スキーム４
【化２３】
0005467862.tif 000026
に記載の一般的な合成シーケンスを用いることができる。アミノ誘導体を適当なピリジン誘導体と反応させて対応するアミノピリジン中間体を得ることができる。例えば、Ｙが適当に存在する脱離基（すなわち２または４位）、例えばハロゲン原子、トルエンスルホネート、メタンスルホネートまたはトリフルオロメタンスルホネートであるとき、アミノ誘導体Ｒ１ＮＨ２を酸（例えばＨＣｌまたは硫酸）または塩基（例えば水素化ナトリウム、トリエチルアミン、またはＤＢＵ）の存在下で反応させて、アミノピリジン中間体を得ることができる。遷移金属、例えばパラジウムまたは銅の使用によって、Ｙが処理されるかとは無関係に、この変換が促進され得る。あるいは、銅の塩はＹがボロン酸またはエステル誘導体であるプロセスを仲介することができる［Tet. Lett. (1998) vol. 39, p. 2941参照］。得られたアミノピリジン誘導体を上記アリール−Ｗ中間体と、遷移金属触媒クロスカップリング方法論を用いて共役することができる。例えば、Ｗがボロン酸／エステル、トリアルキルスズ、またはトリアルキルシランであるとき、Ｘがハロゲン原子またはスルホネートである適当なアリール−Ｘパートナーを遷移金属、例えばパラジウムの存在下で、この炭素−炭素結合構造をもたらす補助リガンドありまたはなしで、反応させることができる。あるいは、ＷおよびＸをこの結合の切断において逆転させることができる。
【０２３９】
あるいは、上記シーケンスを下記のとおりに再配列させることができる：
【化２４】
0005467862.tif 000027
上記スキームにおいて、Ｗはボロン酸エステルまたは適当な同等物であり、Ｘはハロゲンまあは適当なスルホネートであり、そしてＹは窒素前駆体、例えばニトロまたは保護窒素、例えばＮＨＢｏｃであり得る。Ｙを対応するアミノ誘導体に変化させることができ、これを適当なＲ１−Ｘ誘導体と、酸性、塩基性または金属促進条件下で、上記の通り共役させることができる。
【０２４０】
Ｂがピリダジン環である本発明の化合物のために、スキーム５
【化２５】
0005467862.tif 000028
に示す合成シーケンスを適用し得る。非官能性ピリダジン中間体、例えば３，６−ジクロロピリダジンを、アミノヌクレオフィルＲ１ＮＨ２と、酸（例えばＨＣｌまたは硫酸）または塩基（例えば水素化ナトリウム、トリエチルアミン、またはＤＢＵ）の存在下で反応させて、アミノピリダジン中間体を得ることができる。パラジウムまたは銅のような遷移金属の使用によって、ＸおよびＹが処理されるかとは無関係に、この変換を促進することもできる。得られたアミノピリダジン誘導体を上記アリール−Ｗ中間体と、遷移金属触媒クロスカップリング方法論を用いて共役させることができる。、例えば、Ｗがボロン酸／エステル、トリアルキルスズ、またはトリアルキルシランであるとき、Ｘがハロゲン原子またはスルホネートである適当なアリール−Ｘパートナーを遷移金属、例えばパラジウムの存在下で、この炭素−炭素結合構造をもたらす補助リガンドありまたはなしで、反応させることができる。あるいは、ＷおよびＸをこの結合の切断において逆転させることができる。
【０２４１】
Ｂがピリダジン環である本発明の化合物を、スキーム６
【化２６】
0005467862.tif 000029
に示す合成シーケンスによって製造することもできる。出発アレーン誘導体を適当なカルボン酸誘導体（すなわち酸クロライド）で、アルミニウムトリクロライドのようなＬｅｗｉｓ酸の存在下でアシル化して、示すアセトフェノン誘導体を製造することができる。ピリダゾン環の構成は、既出の文献と同様に行うことができる（Synthesis (1993) p. 334）。クロロまたはブロモピリダジンを介するピリダゾン中間体の活性化を、ホスホラスオキシクロライド、ホスホラスブロマイドまたは同等の活性試薬を介して行うことができる。アミンＲ１−ＮＨ２での置換を、酸性、塩基性または遷移金属促進条件下で行うことができる。
【０２４２】
Ｂがピラジン環である本発明の化合物のために、スキーム７
【化２７】
0005467862.tif 000030
に示す合成シーケンスを適用することができる。非官能性ピラジン中間体を、アミノヌクレオフィルＲ１ＮＨ２と、酸（例えばＨＣｌまたは硫酸）または塩基（例えば水素化ナトリウム、トリエチルアミン、またはＤＢＵ）の存在下で反応させて、アミノピリジン中間体を得ることができる。パラジウムまたは銅のような遷移金属の使用によって、ＸおよびＹが処理されるかとは無関係に、この変換を促進することもできる。得られたアミノピラジン誘導体をハロゲンまたはスルホネートのようなＸ基で官能化し、上記アリール−Ｗ中間体と、遷移金属触媒クロスカップリング方法論を用いて共役させることができる。、例えば、Ｗがボロン酸／エステル、トリアルキルスズ、またはトリアルキルシランであるとき、Ｘがハロゲン原子またはスルホネートである適当なアリール−Ｘパートナーを遷移金属、例えばパラジウムの存在下で、この炭素−炭素結合構造をもたらす補助リガンドありまたはなしで、反応させることができる。あるいは、ＷおよびＸをこの結合の切断において逆転させることができる。
【実施例】
【０２４３】
実施例
下記実施例は、本発明を説明することを意図しており、それらを限定するように構成されていない。特に記載が無い限り、全ての蒸発は減圧下、好ましくは約５０ｍｍＨｇ〜１００ｍｍＨｇで行う。最終生成物、中間体および出発物質の構造を、標準的な分析方法、例えば微量分析、融点（ｍ．ｐ．）および分光学的特性、例えばＭＳ、ＩＲおよびＮＭＲで確認する。使用する略語は当該技術分野において常套のものである。
【０２４４】
ＨＰＬＣ条件：
Ａ：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ  ４．６ｍｍ×５ｃｍ  Ｃ８−３カラム、５ｍＭ  ギ酸アンモニウム中１０〜９０％アセトニトリル、２分グラジエント、４ｍＬ／分、５０℃
Ｂ：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ  ４．６ｍｍ×５ｃｍ  Ｃ８−３カラム、５ｍＭ  ギ酸アンモニウム中４０〜９０％アセトニトリル、２分グラジエント、４ｍＬ／分、５０℃
Ｃ：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ  ４．６ｍｍ×５ｃｍ  Ｃ８−３カラム、５ｍＭ  ０．１％酢酸中４０〜９０％アセトニトリル、２分グラジエント、４ｍＬ／分、５０℃
Ｄ：カラム：Ａｔｌａｎｔｉｓ  Ｃ１８（Waters, Inc.）、１５ｃｍ×４．６ｍｍ×５μｍ
カラム温度：周囲
流速：１．４ｍＬ／分
注入体積：３．０μＬ
グラジエント：Ａ＝水中０．１％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）
Ｂ＝アセトニトリル中０．０５％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）
０−９５％Ｂで１９．０分、１．８分ホールド
Ｅ：Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８  ４．６×５０ｍｍ、５μｍ粒度；５−１００％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ＋５ｍＭＮＨ４０Ｈ／８分
【０２４５】
実施例１−１．
（４−｛４−［２−（３−フルオロフェニルアミノ）−ピリミジン−５−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸
【化２８】
0005467862.tif 000031
Ａ．（５−ブロモピリミジン−２−イル）−（３−フルオロフェニル）−アミン
マイクロウェーブバイアルに３−フルオロフェニルアミン（０．２９３ｍＬ、２．５８ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−２−クロロピリミジン（５００ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）および濃ＨＣｌ（０．２ｍＬ）を加える。反応混合物を５０℃で１５分間加熱する。水（２０ｍＬ）を加え、これをＥｔＯＡｃで抽出する。有機層をＮａＨＣＯ３で洗浄しで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮する。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物を得る：  1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 6.83 - 6.88 (m, 1 H) 7.24 - 7.26 (m, 1 H) 7.28 (br. s., 1H) 7.34 - 7.40 (m, 1 H)7.74 (dt, J=11.37, 2.27 Hz, 1 H) 8.56 (s, 2 H); (M+H)+ 269.9.
【０２４６】
Ｂ．（４−｛４−［２−（３−フルオロフェニルアミノ）−ピリミジン−５−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸メチルエステル
（５−ブロモピリミジン−２−イル）−（３−フルオロフェニル）−アミン（７５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、｛４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−シクロヘキシル｝−酢酸メチルエステル（特許ＷＯ２００４  ０４７７５５）（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ（１２ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（２Ｍ溶液、０．３５ｍＬ）およびＤＭＥ（２ｍＬ）の混合物をマイクロウェーブ中で１２５℃で、１５分間加熱する。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、ＮＨ４Ｃｌ溶液で洗浄する。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、これを直接次の工程で使用する：(M+H)+ 420.3.
【０２４７】
Ｃ．（４−｛４−［２−（３−フルオロフェニルアミノ）−ピリミジン−５−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸
（４−｛４−［２−（３−フルオロフェニルアミノ）−ピリミジン−５−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸メチルエステル（上記の粗生成物）のＤＭＦ（２．５ｍＬ）溶液にＬｉＯＨ（１０％溶液、１ｍＬ）を加え、反応混合物を６０℃に１．５時間加熱する。混合物をＨＰＬＣ精製に供して表題化合物を得る： 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.09 - 1.15 (m, 1 H) 1.50 (td, J=12.44, 9.98 Hz, 1 H) 1.63 (d, J=5.31 Hz, 6 H) 2.37 (d, J=7.58 Hz, 2 H) 6.76 (td, J=8.21, 2.27 Hz, 1 H) 7.28 - 7.39 (m, 4 H) 7.52 (dd, J=8.34, 1.26 Hz, 1 H) 7.65 (s, 1H) 7.63 (t, J=4.04 Hz, 2 H) 7.87 (d, J=12.38 Hz, 1 H) 8.84 - 8.86 (m, 2 H) 9.99 (s, 1 H); (M+H)+ = 406.2.
【０２４８】
あるいは、メチルエステルをＴＨＦに溶解させ、水酸化ナトリウム（４当量）水溶液で処理することができる。混合物を５０℃で１２時間攪拌し、その時点で水を加えて有機溶媒の大部分を減圧下で除去することができる。アセトニトリルを加え、冷却して、沈殿物を得て、これを濾過で単離して表題化合物を対応するナトリウム塩として得ることができる。
【０２４９】
下記実施例を、文献で知られているボロネートエステル（工程Ｂにおいて）を用いて同様の流れで合成した：例えば、２，２−ジメチル−４−オキソ−４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−ブチル酸（特許ＵＳ  ２００４  ０２２４９９７）および（１Ｓ，２Ｓ）−２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンゾイル］−シクロペンタンカルボン酸（特許ＵＳ  ２００４  ０２２４９９７）
【表２】
0005467862.tif 000032
【０２５０】
実施例１−６
（４−｛４−［２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリミジン−５−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸
【化２９】
0005467862.tif 000033
｛４−［４−（２−クロロ−ピリミジン−５−イル）−フェニル］−シクロヘキシル｝−酢酸メチルエステル。ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ（１２０ｍｇ、０．１４０ｍｍｏｌ）を｛４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−シクロヘキシル｝−酢酸メチルエステル（１．００ｇ、２．７９ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−２−クロロ−ピリミジン（５４０ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ）、２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（２．８ｍＬ）、およびＤＭＥ（７．５ｍＬ）の脱気した混合物に加える。混合物をガラス管に密封し、１２０℃に２０分間、マイクロウェーブ放射によって加熱する。反応物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈し、得られた懸濁液を濾過する。濾液を１Ｎ  ＨＣｌ（２５ｍＬ）で抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させる。濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、｛４−［４−（２−クロロ−ピリミジン−５−イル）−フェニル］−シクロヘキシル｝−酢酸メチルエステルを白色固体として得る：1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.14 - 1.27 (m, 2 H) 1.49 - 1.61 (m, 2 H) 1.86 - 1.98 (m, 5 H)  2.28 (d, J=6.82 Hz, 2H) 2.56 (tt, J=12.22, 3.19 Hz, 1 H) 3.70 (s, 3 H) 7.37 (d, J=8.08 Hz, 2 H) 7.49 (d, J=8.34 Hz, 2 H) 8.81 (s, 2 H); (M+H)+ 345.1.
【０２５１】
（４−｛４−［２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリミジン−５−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸。ガラスバイアルに６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルアミン（３５ｍｇ、０．２１７ｍｍｏｌ）、｛４−［４−（２−クロロ−ピリミジン−５−イル）−フェニル］−シクロヘキシル｝−酢酸メチルエステル（５０ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（５ｍｇ、５％ｍｏｌ）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（７ｍｇ、１０％ｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（１１８ｍｇ、０．３６３ｍｍｏｌ）を加える。Ｎ２でフラッシュする。ｔＢｕＯＨ（０．２５ｍＬ）、トルエン（０．７５ｍＬ）を加え、管を密封する。反応混合物を１５０℃に３０分間、マイクロウェーブ放射によって加熱する。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、濾過する。濾液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（２５−５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって（４−｛４−［２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリミジン−５−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸メチルエステルを、純度９０％として得る。（４−｛４−［２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリミジン−５−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸メチルエステル（４５ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．５ｍＬ）および４Ｍ  ＬｉＯＨ（０．５ｍＬ）中に取り、室温で１６時間攪拌する。反応物を５０℃に１２時間加熱し、次に７０℃に８時間加熱する。反応物を１Ｎ  ＨＣｌ（２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）で希釈する。沈殿を濾過によって回収し、ＨＰＬＣ（Ｘｔｅｒｒａ  Ｃ８  ３０×１００ｍｍ、２２−５０％  ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ＋５ｍＭ  ＮＨ４ＯＨ）で精製して（４−｛４−［２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリミジン−５−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸を白色固体として得る：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.05 - 1.18 (m, 2 H) 1.43 - 1.56 (m, J=12.95, 12.66, 12.66, 3.16 Hz, 2H) 1.68 - 1.87 (m, 6 H) 2.08 (d, J=6.57 Hz, 2 H) 7.35 (d, J=8.34 Hz, 2 H) 7.65 (d, J=8.34 Hz, 2 H) 7.85 (d,J=8.59 Hz, 1 H) 8.55 (dd, J=8.59, 2.02 Hz, 1 H) 8.91 (s, 2 H) 9.06 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 10.42 (s, 1 H); (M+H)+ 457.0 .
【０２５２】
同様の方法を用いて、下記化合物を製造することもできる：
【表３】
0005467862.tif 000034
【０２５３】
実施例２−１．
（４−｛４−［２−（３−メトキシフェニルアミノ）−チアゾール−４−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸
【化３０】
0005467862.tif 000035
Ａ．｛４−［４−（２−ブロモアセチル）−フェニル］−シクロヘキシル｝−酢酸エチルエステル
（４−フェニルシクロヘキシル）−酢酸エチルエステル（１０．０ｇ、４０．６ｍｍｏｌ）（特許ＷＯ２００４  ０４７７５５）のＤＣＭ（１００ｍＬ）溶液に、０℃でＡｌＣｌ３（９．９４ｇ、７４ｍｍｏｌ）を少量ずつ加える。これを−１．８℃で１０分間攪拌した後、ブロモアセチルブロマイド（３．５９ｍＬ、４０．６ｍｍｏｌ）を２分にわたって滴下する。反応混合物を−１．８℃で２時間攪拌する。これをゆっくりと水／氷混合物混合物（２００ｍＬ）に注ぎ、３０分間攪拌する。混合物をＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出する。有機相を分離し、ＮａＨＣＯ３（３×１００ｍＬ）および塩水（３×１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、高真空下で乾燥させて表題化合物（１２．８ｇ）を黄色固体として得る：1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.05 - 1.17 (m, 2 H) 1.20 (t, J=8.00 Hz, 3 H) 1.39 - 1.51 (m, 2 H) 1.56 - 1.68 (m, 1 H) 1.76 - 1.87 (m, 4 H) 2.18 (d, J=4.29Hz, 2 H) 2.48 (td, J=12.32, 2.65 Hz, 1 H) 4.08 (q, J=7.24 Hz, 2 H) 4.35 (s, 2 H) 7.25 (d, J=8.34 Hz, 2 H) 7.85(d, J=8.59 Hz, 2 H).
【０２５４】
Ｂ．（４−｛４−［２−（３−メトキシフェニルアミノ）−チアゾール−４−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸エチルエステル
｛４−［４−（２−ブロモアセチル）−フェニル］−シクロヘキシル｝−酢酸エチルエステル（１００ｍｇ、０．２７２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ／ＴＨＦ（４：１  ｖ／ｖ、５ｍＬ）溶液に、３−メトキシフェニルチオウレア（９９．６ｍｇ、０．２７２ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（５８ｍｇ、０．５４５ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を５０℃で３時間攪拌する。反応混合物を直接次の工程に使用する：(M+H)+ 451.1.
【０２５５】
Ｃ．（４−｛４−［２−（３−メトキシフェニルアミノ）−チアゾール−４−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸。一般的鹸化方法
Ｂからの（４−｛４−［２−（３−メトキシフェニルアミノ）−チアゾール−４−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸エチルエステルの反応混合物に、ＬｉＯＨ（１０％溶液、１ｍＬ）を加える。これを５０℃で１８時間加熱する。混合物をＨＣｌ溶液（１Ｎ）でｐＨ＝５に酸性化する。得られた固体を濾過し、高真空下で乾燥させて表題化合物（２６．８ｍｇ）を固体として得る；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.96 - 1.07 (m, 2 H) 1.31 - 1.43 (m, 2 H) 1.50 - 1.52 (m, 1 H) 1.58 - 1.64 (m, 1 H) 1.71 (d, J=9.60 Hz, 4 H) 2.03 (d, J=6.57 Hz, 2 H) 2.27 (br. s., 1 H) 3.67 (s, 3 H) 6.43 (dd, J=7.83, 1.77Hz, 1 H) 7.03 (dd, J=7.20, 0.88 Hz, 1 H) 7.09 - 7.20 (m, 4 H) 7.44 (br. s., 1 H) 7.70 (d, J=8.08 Hz, 2 H) 10.13 (br. s., 1 H); MS (M+H)+= 423.2.
【０２５６】
あるいは、メチルエステルをＴＨＦに溶解させて水酸化ナトリウム（４当量）水溶液で処理することができる。混合物を５０℃で１２時間攪拌し、その時点で水を加えて有機溶媒の大部分を減圧下で除去することができる。アセトニトリルを加え、冷却して、沈殿物を得て、これを濾過で単離して表題化合物を対応するナトリウム塩として得ることができる。
【０２５７】
下記化合物を同様の流れで製造する：
【表４】
0005467862.tif 000036
【０２５８】
実施例２−６．
（４−｛４−［２−（３−フルオロフェニルアミノ）−チアゾール−４−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸
【化３１】
0005467862.tif 000037
Ａ．［４−（４−ブロモフェニル）−チアゾール−２−イル］−（３−フルオロフェニル）−アミン
表題化合物を、実施例２−１の工程Ｂと同様に、２−ブロモ−１−（４−ブロモフェニル）−エタノンおよび３−フルオロフェニルチオウレアを用いて製造する： (M+H)+ 350.9.
【０２５９】
Ｂ．２，２−ジメチル−４−オキソ−４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−ブチル酸
マイクロウェーブバイアルに４−（４−ブロモフェニル）−２，２−ジメチル−４−オキソ−ブチル酸（１５０ｍｇ、０．５２６ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコレート）ジボロン（１６０ｍｇ、０．６３１ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（１５５ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ・ＣＨ２Ｃｌ２（１３ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）を加える。ＤＭＥ（２ｍＬ）を加え、混合物に窒素を２分間散布する。バイアルを密封し、マイクロウェーブで１２０℃に２０分間加熱する。反応混合物を直接次の工程に使用する：(M+H)+ 333.1.
【０２６０】
Ｃ．（４−｛４−［２−（３−フルオロフェニルアミノ）−チアゾール−４−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸
マイクロウェーブバイアルに［４−（４−ブロモフェニル）−チアゾール−２−イル］−（３−フルオロフェニル）−アミン（９２ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、２，２−ジメチル−４−オキソ−４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−ブチル酸（直前の工程の粗生成物の半分）、炭酸ナトリウム（２Ｍ溶液、０．５２６ｍＬ）および樹脂結合Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１３０ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物に窒素を２分間散布し、マイクロウェーブで１２０℃で２０分間加熱する。樹脂を濾取し、濾液を濃縮させる。残渣をエーテルで滴定する。得られた黄色固体を逆相分取ＨＰＬＣで精製して表題化合物を得る：1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.24 (s, 6 H), 2.49 (d, J=3.54 Hz, 4 H), 3.34 (s, 8 H), 6.73 - 6.82 (m, 1H), 7.05 (s, 2 H), 7.17 (s, 3 H), 7.33 (s, 2 H), 7.35 - 7.40 (m, 2 H), 7.50 (s, 1 H), 7.81 - 7.90 (m, 5 H), 8.04 (dd,J=8.34, 2.53 Hz, 4 H), 10.56 (s, 1 H); (M+H)+ = 475.0.
【０２６１】
下記化合物を同様の流れで製造する：
【表５】
0005467862.tif 000038
【０２６２】
実施例３−１．
（４−｛４−［２−（３−クロロフェニルアミノ）−オキサゾール−５−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸
【化３２】
0005467862.tif 000039
Ａ．｛４−［４−（２−アジドアセチル）−フェニル］−シクロヘキシル｝−酢酸エチルエステル
｛４−［４−（２−ブロモアセチル）−フェニル］−シクロヘキシル｝−酢酸エチルエステル（１６６ｍｇ、０．４５１ｍｍｏｌ）のアセトン／水（４：１、ｖ／ｖ、５ｍＬ）溶液に、ＮａＮ３（４４ｍｇ、０．６７６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を周囲温度で２時間攪拌する。水（１０ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃを用いて抽出する。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、高真空下で乾燥させて表題化合物（１５４ｍｇ）を得る：1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.05 - 1.16 (m, 2 H) 1.20 (t, J=7.07 Hz, 3 H) 1.40 - 1.49 (m, 2 H) 1.84 (d, J=10.11 Hz, 4 H) 1.76 - 1.87 (m, 1 H) 2.17 (d, J=6.82 Hz, 2 H) 2.48 (tt,J=12.25, 3.03 Hz, 1 H) 4.08 (q, J=7.16 Hz, 2 H) 4.45 (s, 2 H) 7.25 (d, J=8.34 Hz, 2 H) 7.76 (d, J=8.34 Hz, 2H).
【０２６３】
Ｂ．（４−｛４−［２−（３−クロロフェニルアミノ）−オキサゾール−５−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸エチルエステル
｛４−［４−（２−アジドアセチル）−フェニル］−シクロヘキシル｝−酢酸エチルエステル（１５４ｍｇ、０９６７ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５ｍＬ）溶液に、トリフェニルホスフィン（１２２ｍｇ、０．９６７ｍｍｏｌ）および１−クロロ−３−イソチオシアネートベンゼン（０．０５１ｍＬ、０．３８９ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を９０℃に３０分間加熱する。水（１０ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を用いて抽出する。有機相を塩水（１×１５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して表題化合物（１０９ｍｇ）オフホワイト色固体として得る：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.19 (t, J=7.20 Hz, 3 H) 1.12 - 1.19 (m, 2 H) 1.43 - 1.52 (m, 2 H) 1.81 (d, J=10.61 Hz, 4 H) 1.73 - 1.84 (m, 1 H) 2.23 (d, J=6.82 Hz, 2 H) 4.07 (q, J=7.07Hz, 2 H) 6.99 (ddd, J=7.83, 2.02, 0.76 Hz, 1 H) 7.28 - 7.36 (m, 3 H) 7.41 (s, 1 H) 7.47 - 7.53 (m, 3 H) 7.85 (t, J=2.02 Hz, 1 H) 10.52 (s, 1 H); (M+H)+ 439.2.
【０２６４】
Ｃ．（４−｛４−［２−（３−クロロフェニルアミノ）−オキサゾール−５−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸
（４−｛４−［２−（３−クロロフェニルアミノ）−オキサゾール−５−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸エチルエステル（０．１０  ｇ）の６ｍＬ  ＴＨＦ／水（２：１）溶液に、２ｍＬ  １０％  ＬｉＯＨ水溶液を加えた。反応混合物をマイクロウェーブ加熱下で１５０℃に２０分間加熱した。濃ＨＣｌで酸性にして沈殿を得て、これを濾過して表題化合物を得た：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.14 - 1.25 (m, 2 H) 1.48 - 1.60 (m, 2 H) 1.76 - 1.83 (m, 1 H) 1.86 - 1.94 (m, 4 H) 2.21 (d, J=7.07 Hz, 2 H) 7.06 (dd, J=8.21, 1.64 Hz, 1 H) 7.34 - 7.43 (m, 3 H) (s, 1 H) 7.53 - 7.59 (m, 3 H) 7.91 (t, J=2.02 Hz, 1 H) 10.59 (s, 1 H) 12.03 (br. s., 1H); MS (M+H)+=  411.1.
【０２６５】
あるいは、メチルエステルをＴＨＦに溶解させて水酸化ナトリウム（４当量）水溶液で処理することができる。混合物を５０℃で１２時間攪拌し、その時点で水を加えて有機溶媒の大部分を減圧下で除去することができる。アセトニトリルを加え、冷却して、沈殿物を得て、これを濾過で単離して表題化合物を対応するナトリウム塩として得ることができる。
【０２６６】
下記化合物を同様の流れで製造する：
【表６】
0005467862.tif 000040
【表７】
0005467862.tif 000041
【０２６７】
実施例３−２０．
４−（４−｛４−［２−（３−クロロフェニルアミノ）−オキサゾール−５−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−ブチル酸
【化３３】
0005467862.tif 000042
Ａ．（４−｛４−［２−（３−クロロフェニルアミノ）−オキサゾール−５−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−アセトアルデヒド
（４−｛４−［２−（３−クロロフェニルアミノ）−オキサゾール−５−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸エチルエステル（５００ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液に、−７８℃でＤＩＢＡＬ−Ｈ（トルエン中１Ｍ、２．１４ｍＬ、２．１４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を−７８℃で２時間攪拌する。メタノール（３ｍＬ）を加えて反応をクエンチする。反応混合物を氷およびＲｏｃｈｅｌｌｅ’ｓ塩（４ｇ）に注ぐ。水（２０ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出する（３×３０ｍＬ）。有機相を塩水（３×３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して表題化合物（２５３ｍｇ）を白色固体として得る：(M+H)+ 395.2.
【０２６８】
Ｂ．（Ｅ）−４−（４−｛４−［２−（３−クロロフェニルアミノ）−オキサゾール−５−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−ブト−２−エン酸ベンジルエステル
（ベンジルオキシカルボニルメチル）−トリフェニルホスフィオニウムブロマイド（３１５ｍｇ、０．６４２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍＬ）混合物に、０℃でＮａＨ（鉱油中６０％、２７ｍｇ、０．６４２ｍｍｏｌ）を加え、懸濁液を０℃で３０分間攪拌する。ＴＨＦ（４ｍＬ）中（４−｛４−［２−（３−クロロフェニルアミノ）−オキサゾール−５−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−アセトアルデヒド（２５３ｍｇ、０．６４２ｍｍｏｌ）を滴下する。反応混合物を０℃で３０分間、周囲温度で１８時間攪拌する。水（１０ｍＬ）およびＨＣｌ溶液（１Ｎ、１５ｍＬ）を加え、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出する（３×１５ｍＬ）。有機相を水（１×１５ｍＬ）、塩水（３×２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濃縮して表題化合物（２７９ｍｇ）をオフホワイト色固体として得る：1H NMR (400 MHz， クロロホルム−d) δ ppm 1.02 - 1.14 (m, 2 H) 1.34 - 1.49 (m, 3 H) 1.59 - 1.73 (m, 1 H) 1.80 - 1.87 (m, 3 H) 2.11 (t, J=8.00 Hz, 2 H) 2.46 (ddd, J=11.68, 9.16, 2.91 Hz, 1 H) 5.11 (s, 2 H) 5.82 (d, J=15.66 Hz, 1 H) 6.90 - 6.99 (m, 1 H) 7.14 - 7.17 (d, 8.08 Hz, 2H) 7.24 - 7.28 (m, 3 H) 7.28 - 7.32 (m, 6 H) 7.40 (d, J=8.08 Hz, 1 H) 7.49 (s, 1 H); (M+H)+ 527.2.
【０２６９】
Ｃ．４−（４−｛４−［２−（３−クロロフェニルアミノ）−オキサゾール−５−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−ブチル酸
（Ｅ）−４−（４−｛４−［２−（３−クロロフェニルアミノ）−オキサゾール−５−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−ブト−２−エン酸ベンジルエステル（１３９ｍｇ、０．２８３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ（５：１  ｖ／ｖ、６ｍＬ）溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）２（１００ｍｇ）を加え、混合物を１ａｔｍで７２時間、水素化しながら攪拌する。触媒を濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄する。濾液を濃縮させ、高真空下で乾燥させて表題化合物（１０７ｍｇ）を白色固体として得る：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.98 − 1.09 （m，2 H） 1.18 − 1.25 （m, 2H） 1.39 − 1.48 （m, 2H） 1.49 − 1.57 （m, 2 H） 1.82 （d, J=10.11 Hz, 4 H） 1.74 − 1.85 （m, 1 H） 2.18 （t, J=7.33 Hz, 2 H） 6.99 （ddd, J=7.96, 2.02, 0.88 Hz, 1 H） 7.28 − 7.33 （m, 3 H） 7.40 （s, 1 H) 7.47 − 7.52 （m, 3 H） 7.85 （t, J=2.02 Hz, 1 H）; （M+H）+= 439.0.
【０２７０】
実施例３−２１．
（Ｅ）−４−（４−｛４−［２−（３−クロロフェニルアミノ）−オキサゾール−５−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−ブト−２−エン酸
【化３４】
0005467862.tif 000043
（Ｅ）−４−（４−｛４−［２−（３−クロロフェニルアミノ）−オキサゾール−５−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−ブト−２−エン酸ベンジルエステル（１３９ｍｇ、０．２８３ｍｍｏｌ）の３ｍＬ  ＴＨＦ／水（２：１）溶液に、１ｍＬ  １０％  ＬｉＯＨ水溶液を加えた。均一な反応物を、５０℃で一晩攪拌した。濃ＨＣｌで酸性にして沈殿を得て、これを濾過し、逆相分取ＨＰＬＣで精製して表題化合物を得た：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.98 - 1.09 (m, 2 H) 1.41 (td, J=11.62, 3.28 Hz, 3 H) 1.71 - 1.78 (m, 4 H) 2.07 (t, J=6.82 Hz, 2 H) 5.72 (d, J=15.41 Hz, 1 H) 6.76 (ddd, J=15.47, 7.64, 7.45 Hz, 1 H) 6.92 (ddd, J=7.89, 1.96, 0.76 Hz, 1 H) 7.21 - 7.28 (m, 2 H) 7.23 (d, J=8.34 Hz, 1H) 7.34 (s, 1 H) 7.41 - 7.45 (m, 3 H) 7.78 (t, J=2.02 Hz, 1 H) 10.47 (br. s., 1 H); (M+H)+ 437.2.
【０２７１】
実施例３−２２．
３−［２−（４−｛４−［２−（３−クロロフェニルアミノ）−オキサゾール−５−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−アセチルアミノ］−プロピオン酸
【化３５】
0005467862.tif 000044
Ａ．３−［２−（４−｛４−［２−（３−クロロフェニルアミノ）−オキサゾール−５−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−アセチルアミノ］−プロピオン酸エチルエステル
３−アミノプロピオン酸エチルエステル（４１ｍｇ、０．２６８ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．０８２ｍＬ、０．７３０ｍｍｏｌ）の溶液に、（４−｛４−［２−（３−クロロフェニルアミノ）−オキサゾール−５−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸（１００ｍｇ、０．２４３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液、ＨＡＴＵ（１０２ｍｇ、０．２６８ｍｍｏｌ）およびｉＰｒ２ＮＥｔ（０．１２７ｍＬ、０．７３ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を周囲温度で１８時間攪拌する。水を加え、ＥｔＯＡｃを用いて抽出する。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して表題化合物（１４０ｍｇ）を褐色固体として得る：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.02 - 1.13 (m, 2 H) 1.18 (t, J=7.07Hz, 3 H) 1.38 - 1.50 (m, 2 H) 1.71 (dd, J=7.71, 4.17 Hz, 1 H) 1.78 (t, J=12.63Hz, 4 H) 1.98 (d, J=6.57 Hz, 2 H) 2.44 (t, J=6.82 Hz, 2 H) 3.25 - 3.28 (m, 2 H) 4.06 (q, J=7.07 Hz, 2 H) 6.99 (ddd, J=7.89, 1.96, 1.01 Hz, 1 H) 7.27 - 7.35 (m, 1 H) 7.29 (d, J=8.59 Hz, 2 H) 7.40 (s, 1H) 7.50 (d, J=8.34 Hz, 1 H) 7.47 - 7.52 (m, 1 H) 7.85 (t, J=2.02 Hz, 1 H) 7.88 (t, J=5.81 Hz, 1 H) 10.52 (s, 1H); (M+H)+ 510.2.
【０２７２】
Ｂ．３−［２−（４−｛４−［２−（３−クロロフェニルアミノ）−オキサゾール−５−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−アセチルアミノ］−プロピオン酸
表題化合物を、上記方法と同様の流れで製造する：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.98 - 1.10 (m, 2 H) 1.35 - 1.46 (m, 2 H) 1.63 - 1.70 (m, 1 H) 1.71 - 1.79 (m, 4 H) 1.95 (d, J=6.82 Hz, 2 H) 2.30 (t,J=6.95 Hz, 2 H) 2.38 - 2.44 (m, 1 H) 3.20 (d, J=19.45 Hz, 1 H) 3.20 (d, J=5.81 Hz, 1 H) 6.96 (ddd, J=7.96, 2.02, 0.88 Hz, 1 H) 7.27 (dd, J=9.85, 8.34 Hz, 3 H) 7.38 (s, 1 H) 7.44 - 7.49 (m, 3 H) 7.82 (t, J=2.02 Hz, 2 H) (M+H)=482.2.
【０２７３】
実施例３−２３．
｛［２−（４−｛４−［２−（３−クロロフェニルアミノ）−オキサゾール−５−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−アセチル］−メチル−アミノ｝−酢酸
【化３６】
0005467862.tif 000045
表題化合物を実施例３−２２と同様の流れで、メチルアミノ−酢酸エチルエステルを用いて製造する：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.90 - 0.99 (m, 2 H), 1.24 - 1.36 (m, 2 H), 1.60 - 1.70 (m, 5 H), 1.96 and 2.11 (d rotamers, J=6.57 Hz and 6.82 Hz, 2 H), 2.64 and 2.86 (s rotamers, 3 H), 3.78 and 3.80 (br.s. and s rotamers, 2 H), 6.84 (dt, J=7.83, 1.01 Hz, 1 H), 7.12 - 7.20 (m, 3 H), 7.26 (d, J=1.52 Hz, 1 H), 7.32 - 7.37 (m, 3 H),  7.70 (t, J=2.02 Hz, 1 H), 10.40 (br. s., 1 H); (M+H)+= 482.2.
【０２７４】
実施例３−２４．
｛４’−［２−（３−クロロフェニルアミノ）−オキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−酢酸
【化３７】
0005467862.tif 000046
表題化合物を実施例３−１と同様に、２−ブロモ−１−（４−ブロモフェニル）−エタノンおよび［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−酢酸を出発物質として用いて製造する：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.80 (s, 2 H) 7.19 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 7.50 - 7.58 (m, 3 H) 7.72 - 7.76 (m, 2 H) 7.83 - 7.90 (m, 4 H) 7.95 (m, 2 H) 8.05 (t, J=2.15 Hz, 1 H) 10.78 (s, 1 H) 12.51 (br. s., 1 H); (M+H)+= 405.1.
【０２７５】
下記化合物を同様の流れで製造する：
【表８】
0005467862.tif 000047
【０２７６】
実施例３−２９．
（４−｛４−［２−（３−クロロフェニルアミノ）−オキサゾール−５−イル］−フェニル｝−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−オキソ−酢酸
【化３８】
0005467862.tif 000048
Ａ．４−｛４−［２−（３−クロロフェニルアミノ）−オキサゾール−５−イル］−フェニル｝−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造は、記載されている［Tet. Lett. 41(19), 3705-3708, 2000］。ボロネートエステル（１．１ｇ、３．６ｍｍｏｌ、１．５当量）および［５−（４−ブロモ−フェニル）−オキサゾール−２−イル］−（３−クロロ−フェニル）−アミン（０．８４ｇ、２．４ｍｍｏｌ、１．０当量）を１２ｍＬ  ＤＭＥに溶解させ、３ｍＬ  ２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３溶液を加えた。ポリスチレン樹脂上Ｐｄ（Ｐｈ３）４（０．７２ｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）を加え、懸濁液に窒素を１０分間散布し、１００℃に一晩加熱した。反応物を濾過して触媒を除去し、溶媒を除去した後、生成物をヘキサンおよびエーテルで滴定して、表題化合物を得た：(M+H)+ 452.1.
【０２７７】
Ｂ．（３−クロロフェニル）−｛５−［４−（１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−フェニル］−オキサゾル−２−イル｝−アミン
４−｛４−［２−（３−クロロフェニルアミノ）−オキサゾール−５−イル］−フェニル｝−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．５ｇ、５．５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１ｍＬ）溶液に、ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（３ｍＬ）を加え、混合物をＲＴで２時間攪拌する。これを濃縮し、次の工程でビスＨＣｌ塩として使用する：(M+H)+ 352.1.
【０２７８】
Ｃ．（４−｛４−［２−（３−クロロフェニルアミノ）−オキサゾール−５−イル］−フェニル｝−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−オキソ−酢酸エチルエステル
（３−クロロフェニル）−｛５−［４−（１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−フェニル］−オキサゾール−２−イル｝−アミンビスＨＣｌ塩（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）溶液に、０℃でＤＩＥＡ（０．０５２ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）を加え、５分間攪拌した後、エチルクロロオキソアセテート（０．０１６ｍＬ、０．１４ｍｍｏｌ）を滴下する。混合物を２時間攪拌し、混合物をＲＰ−ＨＰＬＣで精製して表題化合物を得る：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.30 (q, J=7.07 Hz, 3 H) 2.58 (m, 2 H) 3.55 - 3.90 (m, 2 H) 4.07 - 4.20 (m, 1 H) 4.32 (m, 2 H) 6.21 - 6.29 (m, 1 H) 7.00 (dd, J=7.45, 1.64 Hz, 1 H) 7.34 (t, J=8.08 Hz, 1 H) 7.47 - 7.60 (m, 6 H) 7.86 (t, J=2.02 Hz, 1 H); (M+H)+ 452.1.
【０２７９】
Ｄ．（４−｛４−［２−（３−クロロフェニルアミノ）−オキサゾール−５−イル］−フェニル｝−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−オキソ−酢酸
上記鹸化方法を用いて、表題化合物を得る：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.37 (br. s., 2 H) 3.64 (d, J=15.92 Hz, 2 H) 4.08 (br.s., 2 H) 6.30 (br. s., 1 H) 7.05 (dd, J=7.83, 2.02 Hz, 1 H) 7.39 (t, J=8.08 Hz, 1 H) 7.53 - 7.60 (m, 4 H) 7.60 - 7.64 (m, 2 H) 7.92 (t, J=1.89 Hz, 1 H) 10.73 (d, J=4.04 Hz, 1 H); (M+H)+= 424.1.
【０２８０】
実施例３−３０．
４−｛４−［２−（３−クロロ−フェニルアミノ）−オキサゾール−５−イル］−フェニル｝−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−スルホン酸アミド
【化３９】
0005467862.tif 000049
表題化合物を（３−クロロフェニル）−｛５−［４−（１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−フェニル］−オキサゾール−２−イル｝−アミンビスＨＣｌ塩から、Ｎ−Ｂｏｃクロロスルホンアミドを用いて同様の流れで、その後ＴＦＡ介在脱保護によって製造する：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.55 (br. s., 2 H) 3.15 (t, J=5.56 Hz, 2 H) 3.65 (d, J=2.78 Hz, 2 H) 6.22 (t, J=3.28 Hz, 1 H) 6.92 (dd, J=7.83, 1.52 Hz, 1 H) 7.26 (t, J=8.08 Hz, 1 H) 7.39 - 7.53 (m, 7 H) 7.79 (t, J=2.02 Hz, 1 H); (M+H)+ 431.1.
【０２８１】
適当なアシル化剤を用いて、下記化合物を製造することもできる：
【表９】
0005467862.tif 000050
【０２８２】
実施例３−３５．
（１Ｒ，２Ｒ）−２−｛４’−［２−（３−クロロフェニルアミノ）−オキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−カルボニル｝−シクロヘキサンカルボン酸
【化４０】
0005467862.tif 000051
Ａ．（３−クロロ−フェニル）−｛５−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）
−  フェニル］−オキサゾール−２−イル｝−アミン
表題化合物を［５−（４−ブロモフェニル）−オキサゾール−２−イル］−（３−クロロフェニル）−アミンから、ビス（ピナコレート）ジボロン、ＫＯＡｃ、およびＤＭＥ中ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ・ＣＨ２Ｃｌ２を用いて、１２０℃で２０分間マイクロウェーブ加熱下で製造する。反応混合物を直接次の工程に使用する：(M+H)+ 397.1.
【０２８３】
Ｂ．（１Ｒ，２Ｒ）−２−｛４’−［２−（３−クロロフェニルアミノ）−オキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−カルボニル｝−シクロヘキサンカルボン酸
（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−ブロモ−ベンゾイル）−シクロヘキサンカルボン酸を用いて、表題化合物を製造することができる：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.16 - 1.28 (m, 1 H) 1.36 - 1.58 (m, 3H) 1.77 - 1.91 (m, 2 H) 2.01 (d, J=10.61 Hz, 1 H) 2.17 (dd, J=12.25, 2.91 Hz, 1 H) 2.75 (dd, J=11.75, 2.91 Hz, 1 H) 3.66 - 3.75 (m, 1 H) 7.08 (dd, J=7.83, 1.26 Hz, 1 H) 7.42 (t, J=8.08 Hz, 1 H) 7.59 (dd, J=8.34, 1.26 Hz, 1 H) 7.68 (s, 1 H) 7.79 (d, J=8.34 Hz, 2 H) 7.94 (t, J=8.59 Hz, 5 H) 8.15 (d, J=8.59 Hz, 2 H) 10.70 (br. s., 1 H); (M+H)+ = 501.0.
【０２８４】
下記化合物を同様の流れで製造する：
【表１０】
0005467862.tif 000052
【０２８５】
実施例４−１．
（４−｛５−［６−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリジン−３−イル］−スピロシクロヘキシリデニル−１，１’−インダニル｝−酢酸
【化４１】
0005467862.tif 000053
Ａ．｛４−［５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）］−スピロシクロヘキシリデニル−１，１’−インダニル｝−酢酸メチルエステル
（５−ブロモ−スピロシクロヘキシリデニル−１，１’−インダニル）−酢酸メチルエステル（ＷＯ２００４  ０４７７５５に報告されている、６．９ｇ、２０．７ｍｍｏｌ、１．０当量）の３５ｍＬ  ジメトキシエタン溶液にビス（ピナコレート）ジボロン（６．４ｇ、２４．８ｍｍｏｌ、１．２当量）、カリウムアセテート（５．０ｇ、５１．８ｍｍｏｌ、２．５当量）およびＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ（ジクロロメタン）複合体（０．６７ｇ、０．８３ｍｍｏｌ、０．０４当量）を加えた。反応混合物に窒素を１０分間散布し、密封し、１００℃に１８時間加熱した。反応物を室温に冷却し、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（５−１５％  ヘキサン中ＥｔＯＡｃ）で精製して表題化合物を白色固体として得た：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.26 (s, 12 H) 1.65 - 1.78 (m, 4 H) 2.00 - 2.15 (m, 3 H) 2.25 (m, 1 H) 2.33 (m, 1 H) 2.87 (t, J=7.33 Hz, 2 H) 3.63 (s, 3 H) 3.74 (m, 1 H) 5.63 (s, 1 H) 7.07 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 7.58 (dd, J=7.58, 0.76 Hz, 1 H) 7.62 (s, 1 H); (M+H)+ 383.2.
【０２８６】
Ｂ．（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アミン
５−アミノ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン（０．５ｇ、３．０ｍｍｏｌ、１．０当量）および５−ブロモ−２−フルオロピリジン（０．４７ｍＬ、４．６ｍｍｏｌ、１．５当量）の２ｍＬ  １−ブタノール混合物に、０．１５ｍＬ  ４．０Ｍ  ＨＣｌ（ジオキサン中）を加え、マイクロウェーブ加熱で１５０℃に加熱した。室温に冷却後、反応混合物を酢酸エチルと飽和ビカルボネートで分配し、有機抽出物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して表題化合物を得た：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.63 (br. s., 1 H) 6.67 (d, J=9.35 Hz, 1 H) 7.56 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 7.62 (dd, J=8.84, 2.53 Hz, 1 H) 8.22 - 8.66 (m, 2 H) 8.57 (d, J=2.78 Hz, 1 H);  (M+H)+ 320.0.
【０２８７】
Ｃ．（４−｛５−［６−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリジン−３−イル］−スピロシクロヘキシリデニル−１，１’−インダニル｝−酢酸メチルエステル
マイクロウェーブバイアルに５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アミン（０．２３ｇ、０．７１ｍｍｏｌ、１．０当量）および｛４−［５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）］−スピロシクロヘキシリデニル−１，１’−インダニル｝−酢酸メチルエステル（０．３０ｇ、０．７８ｍｍｏｌ、１．０当量）の４ｍＬ  ジメトキシエタン溶液を加えた。この溶液に２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（０．８９ｍＬ、２．５当量）、次にＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ（ジクロロメタン）複合体（０．０２３ｇ、０．０２８ｍｍｏｌ、０．０４当量）を加えた。混合物に窒素を５分間散布し、１５０℃に３０分間加熱した。反応物をＥｔＯＡｃと水で分配し、有機抽出物を塩水で洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して表題化合物を得た：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.69 - 1.80 (m, 4 H) 2.07 - 2.19 (m, 3 H) 2.24 − 2.32 (m, 1 H) 2.37 (m, 1 H) 2.94 (t, J=7.33 Hz, 2 H) 3.65 (s, 3 H) 3.77 (m, 1 H) 5.66 (s, 1 H) 6.84 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 6.90 (br. s., 1 H) 7.13 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 7.29 (dd, J=7.96, 1.64 Hz, 1 H) 7.33 (s, 1 H) 7.57 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 7.75 (dd, J=8.59, 2.53 Hz, 1 H) 8.29 (dd, J=8.72, 2.15 Hz, 1 H) 8.42 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 8.60 (d, J=2.53 Hz, 1 H); (M+H)+ 494.2.
【０２８８】
Ｄ．（４−｛５−［６−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリジン−３−イル］−スピロシクロヘキシリデニル−１，１’−インダニル｝−酢酸
（４−｛５−［５−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリジン−２−イル］−スピロシクロヘキシリデニル−１，１’−インダニル｝−酢酸メチルエステル（０．３６ｇ、０．７３ｍｍｏｌ、１．０当量）を３ｍＬ  ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（２：１）に溶解させ、１ｍＬ  １０％ＬｉＯＨ水溶液を加えた。反応物を６０℃で３時間攪拌した。揮発性有機物を除去し、ｐＨをｐＨ１に、数滴の濃ＨＣｌを用いて調節した。得られた沈殿を濾過し、一晩乾燥させて表題化合物を得た：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)  δ1.56 - 1.71 (m, 4 H) 2.08 (dd, J=14.91, 1.77 Hz, 2 H) 2.07 (s, 1 H) 2.26 (dd, J=3.54, 1.77 Hz, 1 H) 2.34 (dd, J=13.14, 8.84 Hz, 1 H) 2.88 (t, J=7.33 Hz, 2 H) 3.68 (d, J=13.89 Hz, 1 H) 5.60 (s, 1 H) 6.95 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 7.20 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 7.36 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 7.42 (s, 1 H) 7.72 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 7.89 (dd, J=8.84, 2.53 Hz, 1 H) 8.46 (d, J=2.53 Hz, 1 H) 8.50 (dd, J=8.84, 2.27 Hz, 1 H) 8.84 (d, J=2.53 Hz, 1 H) 9.79 (s, 1 H);  (M+H)+ 480.2.
【０２８９】
あるいは、メチルエステルをＴＨＦに溶解させて水酸化ナトリウム（４当量）水溶液で処理することができる。混合物を５０℃で１２時間攪拌し、その時点で水を加えて有機溶媒の大部分を減圧下で除去することができる。アセトニトリルを加え、冷却して、沈殿物を得て、これを濾過で単離して表題化合物を対応するナトリウム塩として得ることができる。
【０２９０】
実施例４−２．
（４−｛５−［６−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリジン−３−イル］−スピロシクロヘキシル−１，１’−インダニル｝−酢酸
【化４２】
0005467862.tif 000054
（４−｛５−［５−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリジン−２−イル］−スピロシクロヘキシリデニル−１，１’−インダニル｝−酢酸（０．１５ｇ、０．３１ｍｍｏｌ、１．０当量）の５ｍＬ  ＥｔＯＨ溶液に、２０ｍｇ  プラチナオキシドを加えた。反応容器を水素でパージし、バルーン圧下で一晩攪拌した。反応物をＣｅｌｉｔｅで濾過し、真空下で濃縮した。逆相ＨＰＬＣで精製して２つの分割可能なジアステレオマー（シスおよびトランス）を得た：
ジアステレオマー１：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.27 (m, 2 H) 1.55 - 1.63 (m, 2 H) 1.67 - 1.81 (m, 4 H) 1.84 (br. s., 1 H) 2.03 (t, J=7.33 Hz, 2 H) 2.24 (d, J=6.82 Hz, 2 H) 2.95 (t, J=7.45 Hz, 2 H) 7.09 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 7.33 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 7.53 (s, 1 H) 7.51 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 7.86 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 8.03 (dd, J=8.59, 2.53 Hz, 1 H) 8.60 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 8.64 (dd, J=8.46, 2.15 Hz, 1 H) 8.98 (d, J=2.53 Hz, 1 H) 9.91 (s, 1 H)
ジアステレオマー２：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.20 (m, 2 H) 1.25 - 1.35 (m, 2 H) 1.43 - 1.57 (m, 4 H) 1.72 (t, J=7.33 Hz, 2 H) 1.80 (br. s., 1 H) 2.17 (d, J=7.33 Hz, 2 H) 2.66 (t, J=7.07 Hz, 2 H) 6.80 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 7.24 (d, J=7.58 Hz, 2 H) 7.19 - 7.26 (m, 1 H) 7.57 (br. s., 1 H) 7.75 (dd, J=8.59, 2.53 Hz, 1 H) 8.31 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 8.35 (dd, J=8.84, 2.53 Hz, 1 H) 8.69 (d, J=2.53 Hz, 1 H) 9.63 (s, 1 H); (M+H)+ 482.2.
【０２９１】
実施例４−３．
（４−｛４−［６−（３−クロロ−フェニルアミノ）−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸
【化４３】
0005467862.tif 000055
Ａ．（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−（３−クロロフェニル）−アミン
１−ドラムバイアルに２，５−ジブロモピリジン（０．５ｇ、２．１ｍｍｏｌ、１．０当量）および３−クロロフェニルアミン（０．８９ｍＬ、８．４ｍｍｏｌ．４当量）を加えた。反応混合物原液を１８０℃に３時間加熱した。反応物を冷却し、フラッシュクロマトグラフィーで精製して表題化合物を得た。(M+H)+ 285.0.
【０２９２】
Ｂ．（４−｛４−［６−（３−クロロ−フェニルアミノ）−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸
表題化合物を、｛４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−シクロヘキシル｝−酢酸メチルエステルおよび上記方法を用いて合成した：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.30 - 1.36 (m, 1 H) 1.65 - 1.78 (m, 1 H) 1.85 (m, 5 H) 1.89 - 1.97 (m, 1 H) 2.00 - 2.11 (m, 1 H) 2.53 (d, J=7.58 Hz, 2 H) 2.80 (d, J=9.60 Hz, 1 H) 7.16 (t, J=8.21 Hz, 2 H) 7.57 (d, J=8.34 Hz, 2 H) 7.52 (t, J=8.08 Hz, 2 H) 7.81 (d, J=8.08 Hz, 2 H) 7.74 - 7.83 (m, 1 H) 8.15 (dd, J=8.59, 2.53 Hz, 1 H) 8.31 (t, J=2.02 Hz, 1 H) 8.76 (d, J=2.78 Hz, 1 H) 9.65 (s, 1 H); (M+H)+ 421.2.
【０２９３】
下記化合物を、同様の流れで、適当なアニリンを用いて製造することができる：
【化４４】
0005467862.tif 000056
【０２９４】
下記化合物を、同様の流れで、対応するアニリンおよびハロアレーンから製造することもできる：
【表１１】
0005467862.tif 000057
【０２９５】
実施例４−１２
（４−｛４−［６−（２−メチル−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸
【化４５】
0005467862.tif 000058
Ａ．（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−（２−メチル−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アミン
２，５−ジブロモピリジン（４７４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）および２−メチル−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルアミン（３５２ｇ、２ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（４ｍＬ）に、圧力容器中で溶解させた。Ｐｄ２ｄｂａ３（５５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）およびＸＡＮＴＰＨＯＳ（４６ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、次に炭酸セシウム（１．３ｇ、４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物に窒素を１０分間散布し、容器を密封し、１００℃で１８時間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃと飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で分配し、有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで、グラジエントＥｔＯＡｃ／ヘキサン（７−６０％）で溶出して精製し、標的化合物を固体として得た：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.62 (s, 3 H) 6.36 (br. s., 1 H) 6.75 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 7.53 (d, J=8.34 Hz, 1 H) 7.69 (dd, J=8.84, 2.53 Hz, 1 H) 8.32 - 8.37 (m, 2 H); MS (M+H)+ 334.7.
【０２９６】
Ｂ．（４−｛４−［６−（２−メチル−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸メチルエステル
（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−（２−メチル−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アミン（２９０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）および｛４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−シクロヘキシル｝−酢酸メチルエステル（３１２ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＥ（３ｍＬ）に、圧力容器中で溶解させた。ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ（２１ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）、次に炭酸ナトリウム（２Ｍ、０．８７０ｍＬ、１．７４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物に窒素を１０分間散布し、容器を密封して８０℃で１８時間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃと水で分配し、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターで濃縮する。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで、グラジエントＥｔＯＡｃ／ヘキサン（７−５０％）で溶出して精製し、標的化合物を固体として得た：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.08 - 1.21 (m, 2 H) 1.50 (td,J=12.44, 10.23 Hz, 2 H) 1.81 (m, 4 H) 2.25 (d, J=6.57 Hz, 2 H) 2.59 (s, 3 H) 3.60 (s, 3 H) 7.22 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 7.31 (d, J=8.34 Hz, 2 H) 7.57 (d, J=8.34 Hz, 2 H) 7.66 (d, J=8.59 Hz, 1H) 7.97 (dd, J=8.59, 2.53 Hz, 1 H) 8.48 (d, J=2.53 Hz, 1 H) 8.64 (s, 1 H) 8.66 (d, J=8.34 Hz, 1 H); MS (M+H)+ 484.3.
【０２９７】
Ｃ．（４−｛４−［６−（２−メチル−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸
（４−｛４−［６−（２−メチル−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸メチルエステル（３３２ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／ＭｅＯＨ（３：１、４ｍＬ）に溶解させ、これにＬｉＯＨ（４Ｍ、１ｍＬ）水溶液を加えた。混合物を室温で１８時間加熱し、有機溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。残余粗生成物を水で希釈し、ｐＨを１Ｍ  ＨＣｌで２に調節した。得られた沈殿を濾過で回収し、真空下で乾燥させて表題化合物を白色固体として得た：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.95 - 1.04 (m, 2 H) 1.44 (dd, J=12.51, 2.91Hz, 2 H) 1.67 (br. s., 1 H) 1.74 - 1.87 (m, 6 H) 2.47 (m, 1 H) 2.60 (s, 3 H) 7.25 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 7.30 (d, J=8.34 Hz, 2 H) 7.56 (d, J=8.34 Hz, 2 H) 7.66 (d, J=8.34 Hz, 1 H) 7.97 (dd, J=8.72, 2.65 Hz, 1 H) 8.48 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 8.67 (d, J=8.34 Hz, 1 H) 8.80 (s, 1 H); MS (M+H)+ 470.3.
【０２９８】
実施例４−１３
オキソ−（４−｛４−［６−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−ピペリジン−１−イル）−酢酸
【化４６】
0005467862.tif 000059
Ａ．４−（４−ブロモ−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４−（４−ブロモ−フェニル）−ピペリジン（１ｇ、４．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（１６８ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ、鉱油中６０％）を加えた。このスラリーを１５分間攪拌し、ジ−ｔブチルジカルボネート（９１５ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１８時間攪拌し、メタノールでクエンチし、３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンと水で分配した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターで濃縮して表題化合物を白色固体として得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した；1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ ppm 1.49 (s, 9 H) 1.58 (qd, J=12.67, 4.42 Hz, 2 H) 1.80 (d,J=13.14 Hz, 2 H) 2.61 (tt, J=12.22, 3.57 Hz, 1 H) 2.79 (t, J=12.63 Hz, 2 H) 4.24 (d, J=6.57 Hz, 2 H) 7.08 (m, 2 H) 7.43 (m, 2 H); MS (M+H)+ 340.8 and 342.8.
【０２９９】
Ｂ．４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４−（４−ブロモ−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．４ｇ、４．１ｍｍｏｌ）およびビスピナコラートジボロン（１．１５ｇ、４．５３ｍｍｏｌ）をＤＭＥ（３ｍＬ）に、圧力容器中で溶解させ、溶液にＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ（１００ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（８０８ｍｇ、８．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物に窒素を１０分間散布し、容器を密封し、８０℃で１８時間攪拌した。反応混合物ＥｔＯＡｃと水で分配し、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。粗物質をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで、グラジエントＥｔＯＡｃ／ヘキサン（５−２０％）で溶出して精製し、標的化合物を固体として得た： MS(M+H)+ 388.3.
【０３００】
Ｃ．４−｛４−［６−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．５６ｇ、４．１ｍｍｏｌ）および（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アミン（１．２８ｇ、４．０ｍｍｏｌ）をＤＭＥ（８ｍＬ）に、圧力容器中で溶解させ、溶液にＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ（１００ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（２．０Ｍ、４．０ｍＬ、８．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物に窒素を１０分間散布し、容器を密封し、８０℃で１８時間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃと飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で分配し、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで、グラジエントＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１０−５０％）で溶出して精製し、標的化合物を固体として得た：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.25 (br. s., 2 H) 1.42 (s, 9 H) 1.52 (qd, J=12.63, 4.55 Hz, 2 H) 1.77 (m, 2 H) 2.66 - 2.76 (m, 1 H) 4.09 (m, 2 H) 7.03 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 7.34 (d, J=8.34 Hz, 2 H) 7.60 (d, J=8.08 Hz, 2 H) 7.79 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 7.99 (dd, J=8.72, 2.65 Hz, 1 H) 8.56 (d, J=2.53 Hz, 1 H) 8.91 (d, J=2.53 Hz, 1 H) 9.87 (s, 1 H); MS (M+H)+ 499.3.
【０３０１】
Ｄ．［５−（４−ピペリジン−４−イル−フェニル）−ピリジン−２−イル］−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アミン
４−｛４−［６−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．０２ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン／ＭｅＯＨ（５：１、６ｍＬ）でスラリーにし、ＨＣｌ（１，４−ジオキサン中４Ｍ、２ｍＬ）で処理した。１８時間後、さらにＨＣｌ（４Ｍ、１，４−ジオキサン、３ｍＬ）を加え、２日間攪拌した。溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、粗生成物を真空下で乾燥させて、表題化合物の塩酸塩を粘性黄色固体として得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した：MS(M+H)+ 399.4.
【０３０２】
Ｅ．オキソ−（４−｛４−［６−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−ピペリジン−１−イル）−酢酸エチルエステル
［５−（４−ピペリジン−４−イル−フェニル）−ピリジン−２−イル］−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アミンヒドロクロライド（２００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）でスラリーにし、これにＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．３２０ｍＬ、７．６ｍｍｏｌ）を加えた。クロロ−オキソ−酢酸エチルエステル（０．０７６ｍＬ、０．６９ｍｍｏｌ）を滴下し、反応物を１８時間攪拌した。反応混合物ＥｔＯＡｃと水で分配し、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターで濃縮して、２２９ｍｇ  表題化合物を、粗油状物として得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した：MS(M+H)+ 499.2.
【０３０３】
Ｆ．オキソ−（４−｛４−［６−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−ピペリジン−１−イル）−酢酸
オキソ−（４−｛４−［６−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−ピペリジン−１−イル）−酢酸エチルエステル（２２９ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／ＭｅＯＨ／ＤＭＦ（３：１：１、５ｍＬ）に溶解させ、溶液にＬｉＯＨ（４Ｍ、１ｍＬ）水溶液を加えた。混合物を室温で１８時間攪拌し、反応混合物を濾過し、逆相分取ＨＰＬＣで精製して表題化合物を得る：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.41 (m, 1 H) 1.52 (m, 1 H) 1.76 (td, J=13.89, 1.52 Hz, 2 H) 2.72 - 2.81 (m, 1 H) 2.96 (td, J=12.63, 2.27 Hz, 1 H) 3.16 (d, J=5.31 Hz, 1 H) 3.85 (dd, J=11.37, 2.27 Hz, 1 H) 4.37 (ddd, J=12.69, 1.83, 1.64 Hz, 1 H) 7.03 (d,J=8.59 Hz, 1 H) 7.31 (d, J=8.34 Hz, 2 H) 7.60 (d, J=8.34 Hz, 2 H) 7.78 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 7.98 (dd, J=8.72, 2.65 Hz, 1 H) 8.55 (d, J=2.53 Hz, 1 H) 8.58 (dd, J=8.59, 2.02 Hz, 1 H) 8.90 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 9.91 (s, 1 H); MS (M+H)+ 471.2.
【０３０４】
実施例４−１４
（４−ヒドロキシ−４−｛４−［６−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−ピペリジン−１−イル）−酢酸
【化４７】
0005467862.tif 000060
Ａ．（４−ヒドロキシ−４−｛４−［６−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−ピペリジン−１−イル）−酢酸エチルエステル
４−｛４−［６−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−ピペリジン−４−オール（１５３ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、上記方法と同様に製造した）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解させ、これにＫ２ＣＯ３（１２８ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を、次にブロモ−酢酸エチルエステル（０．０５０ｍＬ、０．４４ｍｍｏｌ）を滴下し、反応物を１８時間攪拌した。反応混合物を４０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンと水で分配し、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターで濃縮して、表題化合物を粗油状物として得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した：MS(M+H)+ 499.4.
【０３０５】
Ｂ．（４−ヒドロキシ−４−｛４−［６−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−ピペリジン−１−イル）−酢酸
（４−ヒドロキシ−４−｛４−［６−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−ピペリジン−１−イル）−酢酸エチルエステル（１３７ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／ＭｅＯＨ／ＤＭＦ（３：１：１、５ｍＬ）に溶解させ、溶液にＬｉＯＨ（４Ｍ、１ｍＬ）水溶液を加えた。混合物を室温で１８時間攪拌し、反応混合物を濾過し、逆相分取ＨＰＬＣで精製して表題化合物を得た：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.54 (qd, J=12.38, 4.29 Hz, 1 H) 1.42 (qd, J=12.51, 4.42 Hz, 1 H) 1.77 (td, J=14.08, 1.14 Hz, 2 H) 2.78 (m, 1 H) 2.98 (td, J=12.63, 2.27 Hz, 1 H) 3.29 (s, 2 H) 3.87 (dd, J=11.37, 2.27 Hz, 1 H) 4.39 (ddd, J=12.69, 1.83, 1.64 Hz, 1 H) 7.04 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 7.32 (d, J=8.34 Hz, 2 H) 7.61 (d, J=8.34 Hz, 2 H) 7.80 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 7.99 (dd, J=8.72, 2.65 Hz, 1 H) 8.55 - 8.62 (m, 1 H) 8.57 (d, J=2.53 Hz, 1 H) 8.92 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 9.93 (s, 1 H); (M+H)+ 473.3.
【０３０６】
実施例５−１．
（４−｛４−［５−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリジン−２−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸
【化４８】
0005467862.tif 000061
Ａ．｛４−［４−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−フェニル］−シクロヘキシル｝−酢酸メチルエステル
｛４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−シクロヘキシル｝−酢酸メチルエステル（４．０ｇ、１１．２ｍｍｏｌ、１．０当量）および２，５−ジブロモピリジン（３．２ｇ、１３．４ｍｍｏｌ、１．２当量）の５０Ｍｌ  トルエン／エタノール（１：１）溶液に、２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（１６．８Ｍｌ、３当量）、次にＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．３８ｇ、０．３４ｍｍｏｌ、０．０３当量）を加えた。２相混合物に窒素を１０分間散布し、６０℃に３日間加熱した。反応物を室温に冷却し、酢酸エチルと飽和塩化アンモニウム溶液で分配した。有機抽出物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（７−４０％  ヘキサン中ＥｔＯＡｃ）で精製して表題化合物を黄色固体として得た：1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 1.11 (dd, J=13.01, 2.15 Hz, 2 H) 1.41 - 1.54 (m, 2 H) 1.76 - 1.90 (m, 5 H) 2.20 (d, J=6.57 Hz, 2 H) 2.46 (tt, J=12.09, 3.19 Hz, 1 H) 3.62 (s, 3 H) 7.23 (d, J=8.08 Hz, 2 H) 7.53 (dd, J=8.59, 0.76 Hz, 1 H) 7.77 (dd, J=8.46, 2.40 Hz, 1 H) 7.81 (q, J=3.87 Hz, 1 H) 7.81 (d, J=8.34 Hz, 1 H) 8.64 (d, J=1.77 Hz, 1 H); (M+H)+ 390.0.
【０３０７】
Ｂ．（４−｛４−［５−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリジン−２−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸メチルエステル
マイクロウェーブバイアルに｛４−［４−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−フェニル］−シクロヘキシル｝−酢酸メチルエステル（３．４ｇ、８．８ｍｍｏｌ、１．０当量）、３−アミノ−６−トリフルオロメチルピリジン（２．１ｇ、１３．１ｍｍｏｌ、１．２当量）、炭酸セシウム（７．１ｇ、２１．９ｍｍｏｌ、２．５当量）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（Ｘ−Ｐｈｏｓ、０．４２ｇ、０．８８ｍｍｏｌ、０．１当量）および２０Ｍｌ  トルエン／ｔ−ブタノール（９：１）中パラジウムアセテート（０．３０ｇ、０．４４ｍｍｏｌ、０．０５当量）を加えた。懸濁液に窒素を１０分間散布し、マイクロウェーブ加熱下で１５０℃に４５分間加熱した。反応物を室温に冷却し、酢酸エチルと水で分配した。有機抽出物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.10 - 1.21 (m, 1 H) 1.51 (qd, J=12.72, 2.78 Hz, 2 H) 1.70 - 1.87 (m, 5 H) 2.26 (d, J=6.57 Hz, 2 H) 2.50 (m, 1 H) 3.61 (s, 3 H) 7.33 (d, J=8.34 Hz, 2 H) 7.65 (d, J=2.53 Hz, 1 H) 7.67 - 7.74 (m, 2 H) 7.89 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 7.95 (d, J=8.34 Hz, 2 H) 8.46 (d, J=2.53 Hz, 1 H) 8.54 (d, J=2.53 Hz, 1 H) 9.18 (s, 1 H); (M+H)+ 427.3.
【０３０８】
Ｃ．（４−｛４−［５−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリジン−２−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸
（４−｛４−［５−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリジン−２−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸メチルエステルのＴＨＦ溶液を、１０％  ＬｉＯＨ水溶液で処理し、５０℃に一晩加熱した。反応の完了後、混合物を濃ＨＣｌで酸性にした。得られた沈殿を濾過によって単離して、表題化合物を得た： 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 1.08 - 1.19(m, 1 H) 1.14(dd, J=12.63, 2.27 Hz, 1 H) 1.44 - 1.56(m, 1H) 1.50(dd, J=12.51, 2.65 Hz, 1 H) 1.75(br. S., 1 H) 1.84(d, J=10.61 Hz, 4 H) 2.14(d, J=6.82 Hz, 2 H) 2.54(m, 1 H) 7.33(d, J=8.34 Hz, 2 H) 7.65(d, J=2.53 Hz, 1 H) 7.68 - 7.74(m, 1 H) 7.70(d, J=8.34 Hz, 1 H) 7.89(d, J=8.59 Hz, 1 H) 7.95(d, J=8.59 Hz, 2 H) 8.46(d, J=2.78 Hz, 1 H) 8.54(d, J=2.53 Hz, 1 H) 9.20(s, 1 H);(M+H)+ 456.3.  あるいは、メチルエステルをＴＨＦと水の混合物に溶解させて水酸化ナトリウム（４当量）水溶液で処理することができる。混合物を５０℃で１２時間攪拌し、その時点でＴＨＦを減圧下で除去してオペークの白色スラリーを得て、これを濾過して表題化合物を対応するナトリウム塩として得ることができる。1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 10.05 (s, 1 H), 8.59 (d, 1 H, J = 2.8 Hz), 8.54  (s, 1 H), 7.92  (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.86 (d, 1 H, J = 8.8 Hz), 7.75 (dd, 1 H, J = 8.7, 2.7 Hz), 7.69 (s, 2 H), 7.27 (d, 2 H, J = 8.5 Hz), 2.45 (m, 1 H), 1.84 (m, 4 H), 1.67-1.80 (m, 3 H), 1.41 (m, 2 H), 1.02 (m, 2 H); MS m/z 456 (M-Na+2H )+.
【０３０９】
適当なアミノ誘導体を用いて、下記化合物を製造することもできる：
【表１２】
0005467862.tif 000062
【０３１０】
実施例５−１３．
｛４−［４−（３−メトキシ−５−フェニルアミノ−ピリジン−２−イル）−フェニル］−シクロヘキシル｝−酢酸
【化４９】
0005467862.tif 000063
Ａ．｛４−［４−（３−メトキシ−５−ニトロ−ピリジン−２−イル）−フェニル］−シクロヘキシル｝−酢酸メチルエステル
２−クロロ−３−メトキシ−５−ニトロ−ピリジン（０．１０ｇ、０．５３ｍｍｏｌ、１．０当量）および｛４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−シクロヘキシル｝−酢酸メチルエステル（０．２ｇ、０．５６ｍｍｏｌ、１．０５当量）の５Ｍｌ  ＤＭＥ溶液に、０．５Ｍｌ  飽和炭酸カリウム溶液および１０ｍｇ  Ｐｄ（ＰＰｈ３）４触媒を加えた。反応物を１００℃で２時間加熱した。粗反応混合物を真空下で濃縮し、シリカゲルカラムに直接ロードした。３０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン溶出して表題化合物を得た：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.12 - 1.19 (m, 2 H) 1.15 (d, J=13.14 Hz, 1 H) 1.46 - 1.59 (m, 1 H) 1.51 (dd, J=12.38, 2.78 Hz, 2 H) 1.81 (d, J=5.56 Hz, 4 H) 2.26 (d, J=6.82 Hz, 2 H) 3.61 (s, 3 H) 4.00 (s, 3 H) 7.36 (d, J=8.34 Hz, 2 H) 7.90 (d, J=8.34 Hz, 2 H) 8.20 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 9.05 (s, 1 H); (M+H)+385.1.
【０３１１】
Ｂ．｛４−［４−（５−アミノ−３−メトキシ−ピリジン−２−イル）−フェニル］−シクロヘキシル｝−酢酸メチルエステル
｛４−［４−（３−メトキシ−５−ニトロ−ピリジン−２−イル）−フェニル］−シクロヘキシル｝−酢酸メチルエステル（０．１４ｇ）の１０Ｍｌ  ＥｔＯＡｃ溶液に３０ｍｇ  Ｐｄ／Ｃを加えた。反応容器を水素でパージし、一晩水素のバルーン雰囲気下で攪拌した。Ｃｅｌｉｔｅで濾過し、溶媒を真空下で除去して、表題化合物を得た：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.94 - 1.02 (m, 1 H) 1.01 (s, 3 H) 1.31 (td, J=12.57, 9.98 Hz, 2 H) 1.64 (d, J=11.37 Hz, 4 H) 2.09 (d, J=6.82 Hz, 2 H) 3.44 (s, 3 H) 3.59 (s, 3 H) 5.25 (s, 2 H) 6.52 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 7.02 (d, J=8.34 Hz, 2 H) 7.47 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 7.54 (d, J=8.34 Hz, 2 H); (M+H)+ 355.1.
【０３１２】
Ｃ．｛４−［４−（３−メトキシ−５−フェニルアミノ−ピリジン−２−イル）−フェニル］−シクロヘキシル｝−酢酸メチルエステル
｛４−［４−（５−アミノ−３−メトキシ−ピリジン−２−イル）−フェニル］−シクロヘキシル｝−酢酸メチルエステル（０．１２ｇ、０．３ｍｍｏｌ、１．０当量）およびフェニルボロン酸（０．０８２ｇ、０．６７ｍｍｏｌ、２．０当量）の５Ｍｌ  ジクロロメタン溶液に、ピリジン（０．０５４Ｍｌ、０．６７ｍｍｏｌ、２．０当量）、銅（ＩＩ）アセテート（０．０９２ｇ、０．５０ｍｍｏｌ、１．５当量）、および４Åモレキュラー・シーブを加えた。不均一な反応混合物を大気に解放して１８時間攪拌した。溶媒を除去し、シリカゲルクロマトグラフィー（４０％  ヘキサン中ＥｔＯＡｃ）で精製して表題化合物を得た：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.14 - 1.31 (m, 2 H) 1.50 (br. S., 1 H) 1.55 (dd, J=12.51, 2.40 Hz, 2 H) 1.87 (d, J=12.38 Hz, 5 H) 2.31 (d, J=6.57 Hz, 2 H) 3.66 (s, 3 H) 3.86 (s, 3 H) 6.96 (t, J=7.33 Hz, 1 H) 7.20 - 7.38 (m, 7 H) 7.82 (d, J=8.34 Hz, 2 H) 8.11 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 8.53 (s, 1 H); (M+H)+ 431.2.
【０３１３】
Ｄ．｛４−［４−（３−メトキシ−５−フェニルアミノ−ピリジン−２−イル）−フェニル］−シクロヘキシル｝−酢酸
｛４−［４−（３−メトキシ−５−フェニルアミノ−ピリジン−２−イル）−フェニル］−シクロヘキシル｝−酢酸メチルエステル（０．０８２ｇ）の５Ｍｌ  ＴＨＦ溶液に、５Ｍｌ  ４Ｍ  ＬｉＯＨ溶液を加えた。反応物を一晩室温で攪拌し、６０℃に５時間加熱した。濃ＨＣｌを用いてｐＨ１に酸性化して沈殿を得て、これを濾過して表題化合物を得た：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.02 - 1.13 (m, 1 H) 1.07 (dd, J=12.38, 2.27 Hz, 2 H) 1.39 - 1.59 (m, J=12.88, 12.63, 12.63, 3.03 Hz, 3 H) 1.77 (d, J=10.36 Hz, 4 H) 2.09 (d, J=6.82 Hz, 2 H) 3.84 (s, 3 H) 7.00 (t,J=7.33 Hz, 1 H) 7.20 - 7.24 (m, 2 H) 7.31 (dd, J=7.71, 1.89 Hz, 4 H) 7.34 (s, 1 H) 7.51 (d, J=1.52 Hz, 1 H) 7.61 (d, J=8.34 Hz, 2 H) 7.91 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 9.27 (br. S., 1 H); (M+H)+ 417.1.
【０３１４】
下記化合物を同様の流れで製造することができる：
【表１３】
0005467862.tif 000064
【０３１５】
実施例５−１７．
（４−｛４−［５−（３−フルオロ−フェニルアミノ）−ピリジン−２−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸
【化５０】
0005467862.tif 000065
Ａ．｛４−［４−（５−ニトロ−ピリジン−２−イル）−フェニル］−シクロヘキシル｝−酢酸メチルエステル
２−ブロモ−５−ニトロピリジン（０．８１ｇ、４．０ｍｍｏｌ、１．０当量）および｛４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−シクロヘキシル｝−酢酸メチルエステル（１．５ｇ、４．０ｍｍｏｌ、１．０５当量）の２０Ｍｌ  ＤＭＥ溶液に、２Ｍｌ  飽和炭酸カリウム溶液、次に５０ｍｇ  Ｐｄ（ＰＰｈ３）４触媒を加えた。反応物を８０℃に週末（weekend）にわたって加熱した。揮発物を真空下で除去し、シリカゲルクロマトグラフィー（２０％  ヘキサン中ＥｔＯＡｃ）によって、表題化合物を得た：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.94 - 1.06 (m, 1 H) 1.00 (dd, J=12.76, 2.15 Hz, 2 H) 1.30 - 1.42 (m,J=12.82, 12.60, 12.60, 2.91 Hz, 2 H) 1.65 (br. S., 2 H) 1.68 (d, J=3.54 Hz, 3 H) 2.11 (d, J=6.82 Hz, 2 H) 3.46 (s, 3 H) 7.27 (d, J=8.34 Hz, 2 H) 7.98 (d, J=8.34 Hz, 2 H) 8.08 (dd, J=8.84, 0.51 Hz, 1 H) 8.47 (dd, J=8.84,2.78 Hz, 1 H) 9.27 (d, J=2.27 Hz, 1 H) (M+H)+ 355.1.
【０３１６】
Ｂ．｛４−［４−（５−アミノ−ピリジン−２−イル）−フェニル］−シクロヘキシル｝−酢酸メチルエステル
｛４−［４−（５−ニトロ−ピリジン−２−イル）−フェニル］−シクロヘキシル｝−酢酸メチルエステル（１．４ｇ、４．０ｍｍｏｌ）の２０Ｍｌ  ＥｔＯＨ溶液に、Ｐｄ／Ｃ（０．４ｇ）、次にギ酸アンモニウム（２ｇ）を加えた。反応混合物を還流温度に４時間加熱し、室温に冷却し、Ｃｅｌｉｔｅで濾過した。溶媒を真空下で除去して、表題化合物を得た：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.08 - 1.20 (m, 2 H) 1.43 - 1.54 (m, 1 H) 1.48 (dd, J=12.57, 2.46 Hz, 2H) 1.81 (d, J=11.75 Hz, 6 H) 2.26 (d, J=6.69 Hz, 2 H) 3.61 (s, 3 H) 6.98 (dd, J=8.59, 2.78 Hz, 1 H) 7.24 (d,J=8.34 Hz, 2 H) 7.57 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 7.81 (d, J=8.34 Hz, 2 H) 8.00 (d, J=2.65 Hz, 1 H); (M+H)+ 325.2.
【０３１７】
Ｃ．（４−｛４−［５−（３−フルオロ−フェニルアミノ）−ピリジン−２−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸メチルエステル
｛４−［４−（５−アミノ−ピリジン−２−イル）−フェニル］−シクロヘキシル｝−酢酸メチルエステル（０．１０ｇ、０．３ｍｍｏｌ、１．０当量）および３−フルオロフェニルボロン酸（０．０８６ｇ、０．６１ｍｍｏｌ、２．０当量）の５Ｍｌ  ジクロロメタン溶液に、ピリジン（０．０５Ｍｌ、０．６１ｍｍｏｌ、２．０当量）、銅（ＩＩ）アセテート（０．０８４ｇ、０．４６ｍｍｏｌ、１．５当量）および４Åモレキュラー・シーブを加えた。不均一な混合物を大気に解放して１８時間攪拌した。シリカゲルクロマトグラフィー（２０−４５％  ヘキサン中ＥｔＯＡｃ）で精製して、表題化合物を得た：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.12 - 1.27 (m, 2 H) 1.47 (br. S., 1 H) 1.53 (dd, J=12.51, 2.65 Hz, 1 H) 1.67 (br. S., 1 H) 1.85 (d, J=12.38 Hz, 4 H) 2.29 (d, J=6.57 Hz, 2 H) 3.34 (s, 2 H) 3.64 (s, 3 H) 6.69 (td, J=8.46, 2.53 Hz, 1 H) 6.89 (dt, J=11.62, 2.15 Hz, 1 H) 6.96 (dd, J=7.83, 1.77 Hz, 1 H) 7.33 (d, J=8.34 Hz, 2H) 7.63 (dd, J=8.59, 2.78 Hz, 1 H) 7.84 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 7.95 (d, J=8.34 Hz, 2 H) 8.47 (s, 1 H) 8.71 (s, 1H); (M+H)+ 419.3.
【０３１８】
Ｄ．（４−｛４−［５−（３−フルオロ−フェニルアミノ）−ピリジン−２−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸
（４−｛４−［５−（３−フルオロ−フェニルアミノ）−ピリジン−２−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸メチルエステル（０．１０  ｇ）の５Ｍｌ  ＴＨＦ溶液に、５Ｍｌ  ４Ｍ  ＬｉＯＨ溶液を加えた。反応物を一晩室温で攪拌し、６０℃に一晩加熱した。濃ＨＣｌを用いてｐＨ１に酸性化して沈殿を得て、これを濾過して表題化合物を得た：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.95 - 1.12 (m, 1 H) 1.02 (dd, J=11.62, 9.35 Hz, 2 H) 1.33 (br. S., 1 H) 1.38 (dd, J=12.51, 2.65 Hz, 2 H) 1.62 (d, J=9.35 Hz, 2 H) 1.71 (d, J=10.11 Hz, 4 H) 2.03 (d, J=6.82 Hz, 2 H) 6.64 - 6.73 (m, 1 H) 6.86 - 6.93 (m, 2 H) 7.29 (d, J=8.34 Hz, 2 H) 7.21 - 7.35 (m, 1 H) 7.78 (d, J=8.34 Hz, 2H) 7.83 - 7.89 (m, 1 H) 7.89 - 7.97 (m, 1 H) 8.30 (s, 1 H) 9.26 (br. S., 1 H); (M+H)+ 405.1.
【０３１９】
下記化合物を同様の流れで製造することができる：
【表１４】
0005467862.tif 000066
【０３２０】
実施例５−１９．
（４−｛４−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−ピリジン−２−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸
【化５１】
0005467862.tif 000067
Ａ．（６−ブロモ−ピリジン−３−イル）−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン
１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（０．２３ｇ、２．３ｍｍｏｌ、１．０当量）および２−ブロモピリジル−５−ボロン酸（０．７０ｇ、３．５ｍｍｏｌ、１．５当量）の１０Ｍｌ  ジクロロメタン溶液に、ピリジン（０．４３Ｍｌ、５．４ｍｍｏｌ、２．４当量）、銅（ＩＩ）アセテート（０．６３ｇ、３．５ｍｍｏｌ、１．５当量）および４Åモレキュラー・シーブを加えた。不均一な反応混合物を大気に解放して激しく一晩攪拌した。反応物をＣｅｌｉｔｅで濾過し、真空下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製して表題化合物を得た：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.80 (s, 3 H) 5.84 (s, 1 H) 7.45 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 7.60 (d, J=2.02 Hz,1 H) 7.86 (dd, J=8.59, 3.03 Hz, 1 H) 8.41 (d, J=2.78 Hz, 1 H) 8.92 (s, 1 H); (M+H)+ 255.1.
【０３２１】
Ｂ．（４−｛４−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−ピリジン−２−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸メチルエステル
（６−ブロモ−ピリジン−３−イル）−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン（０．１５ｇ、０．６ｍｍｏｌ、１．０当量）および｛４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−シクロヘキシル｝−酢酸メチルエステル（０．２３ｇ、０．７ｍｍｏｌ、１．１当量）の５Ｍｌ  ＤＭＥ溶液に、０．５Ｍｌ  飽和炭酸カリウム溶液、次に５ｍｇ  Ｐｄ（ＰＰｈ３）４触媒を加えた。反応物を８０℃に２時間加熱した。揮発物を真空下で除去し、シリカゲルクロマトグラフィー（２０％  ヘキサン中ＥｔＯＡｃ）によって表題化合物を得た：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.14 - 1.26 (m, 2 H) 1.54 (qd, J=12.59, 2.40 Hz, 2 H) 1.68 (br. S., 1 H) 1.87 (d, J=11.12 Hz, 5 H) 2.31 (d, J=6.57 Hz, 2 H) 3.66 (s, 3 H) 3.82 (s, 3 H) 5.86 (s, 1 H) 7.33 (d, J=8.34 Hz, 2 H) 7.59 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 7.80 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 7.93 (d, J=8.34 Hz, 2 H) 7.97 (dd, J=8.84, 2.78 Hz, 1H) 8.65 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 8.83 (s, 1 H); (M+H)+ 405.2.
【０３２２】
Ｃ．（４−｛４−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−ピリジン−２−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸
（４−｛４−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−ピリジン−２−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸メチルエステル（０．１２ｇ）の５Ｍｌ  ＴＨＦ溶液に、５Ｍｌ  ４Ｍ  ＬｉＯＨ溶液を加えた。反応物を室温で一晩攪拌し、６０℃で一晩加熱した。濃ＨＣｌを用いてＰｈ１に酸性化して沈殿を得て、これを濾過して表題化合物を得た：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.02 - 1.13 (m, 2 H) 1.40 - 1.59 (m, J=12.82, 12.66, 12.66, 3.03 Hz, 3H) 1.77 (d, J=9.60 Hz, 5 H) 2.09 (d, J=6.82 Hz, 2 H) 2.48 - 2.54 (m, 1 H) 3.74 (s, 3 H) 5.84 (s, 1 H) 7.38 (d, J=8.34 Hz, 2 H) 7.58 (s, 1 H) 7.83 (d, J=8.34 Hz, 2 H) 8.09 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 8.23 (d, J=11.62 Hz, 1 H) 8.88(s, 1 H) 9.79 (br. S., 1 H); (M+H)+ 391.1.
【０３２３】
下記化合物を同様の流れで製造することができる：
【表１５】
0005467862.tif 000068
【０３２４】
実施例５−２１．
（４−｛４−［５−（５−フルオロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリジン−２−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸
【化５２】
0005467862.tif 000069
Ａ．（６−ブロモ−ピリジン−３−イル）−（５−フルオロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−アミン
６−ブロモ−ピリジン−３−イルアミン（０．２０ｇ、１．２ｍｍｏｌ、１．０当量）および２−メトキシ−３−フルオロピリジル−５−ボロン酸（０．３９ｇ、２．３ｍｍｏｌ、２．０当量）の１０Ｍｌ  ジクロロメタン溶液にピリジン（０．２４Ｍｌ、３．０ｍｍｏｌ、２．５当量）、銅（ＩＩ）アセテート（０．３２ｇ、１．７ｍｍｏｌ、１．５当量）および４Åモレキュラー・シーブを加えた。不均一な反応混合物を大気に解放して激しく一晩攪拌した。反応物をＣｅｌｉｔｅで濾過し、真空下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製して表題化合物を得た：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.96 (s, 3 H) 7.35 (d, J=3.03 Hz, 1 H) 7.37 (d, J=3.03 Hz, 1 H) 7.42 -7.46 (m, 1 H) 7.62 (dd, J=11.87, 2.27 Hz, 1 H) 7.88 (d, J=2.53 Hz, 1 H) 8.09 (s, 1 H) 8.52 (s, 1 H); (M+H)+ 300.0.
【０３２５】
Ｂ．（４−｛４−［５−（５−フルオロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリジン−２−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸メチルエステル
（６−ブロモ−ピリジン−３−イル）−（５−フルオロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−アミン（０．１７ｇ、０．６ｍｍｏｌ、１．０当量）および｛４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−シクロヘキシル｝−酢酸メチルエステル（０．２２ｇ、０．６ｍｍｏｌ、１．０当量）の１５Ｍｌ  ＤＭＥ溶液に、１Ｍｌ  飽和炭酸ナトリウム溶液、次に１０ｍｇ  Ｐｄ（ＰＰｈ３）４触媒を加えた。反応物を８０℃に一晩加熱した。揮発物を真空下で除去し、シリカゲルクロマトグラフィー（２０％  ヘキサン中ＥｔＯＡｃ）によって表題化合物を得た：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.93 - 1.08 (m, 1 H) 1.01 (d, J=2.78 Hz, 1 H) 1.31 - 1.52 (m, 3 H) 1.62 (s, 2 H) 1.69 (d, J=9.85 Hz, 4 H) 2.02 (d, J=7.07 Hz, 2 H) 3.81 (s, 3 H) 7.28 (d, J=8.34 Hz, 2 H) 7.58 (d, J=13.89 Hz, 1 H) 7.75 (d, J=8.34 Hz, 3 H) 7.70 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 7.81 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 7.89 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 8.15 (s, 1 H) 9.04 (br. S., 1 H); (M+H)+ 450.3.
【０３２６】
Ｃ．（４−｛４−［５−（５−フルオロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリジン−２−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸
上記鹸化方法を用いて、表題化合物を製造した：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.93 - 1.08 (m, 1 H) 1.01 (d, J=2.78 Hz, 1 H) 1.31 - 1.52 (m, J=12.95, 12.66, 12.66, 3.16 Hz, 3 H) 1.62 (s, 2 H) 1.69 (d, J=9.85 Hz, 4 H) 2.02 (d, J=7.07 Hz, 2 H) 3.81 (s, 3 H) 7.28 (d, J=8.34 Hz, 2 H) 7.58 (d, J=13.89 Hz, 1 H) 7.75 (d, J=8.34 Hz, 3 H) 7.70 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 7.81 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 7.89 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 8.15 (s, 1 H) 9.04 (br. S., 1 H); (M+H)+ 436.1.
【０３２７】
実施例５−２２．
（４−｛５−［５−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリジン−２−イル］−スピロシクロヘキシリデニル−１，１’−インダニル｝−酢酸
【化５３】
0005467862.tif 000070
Ａ．（６−ブロモ−ピリジン−３−イル）−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アミン
３−アミノ−６−トリフルオロメチルピリジン（０．２５ｇ、１．２ｍｍｏｌ、２．０当量）および２−ブロモピリジル−５−ボロン酸（０．１０ｇ、０．６２ｍｍｏｌ、１．０当量）の５Ｍｌ  ジクロロメタン溶液に、ピリジン（０．１０Ｍｌ、１．２ｍｍｏｌ、２．０当量）、銅（ＩＩ）アセテート（０．１７ｇ、０．９３ｍｍｏｌ、１．５当量）および４Åモレキュラー・シーブを加えた。不均一な反応混合物を大気に解放して激しく一晩攪拌した。反応物をＣｅｌｉｔｅで濾過し、真空下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製して表題化合物を得た：(M+H)+ 319.9.
【０３２８】
Ｂ．（４−｛５−［５−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリジン−２−イル］スピロシクロヘキシリデニル−１，１’−インダニル｝−酢酸メチルエステル
マイクロウェーブバイアルに（６−ブロモ−ピリジン−３−イル）−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アミン（０．０８７ｇ、０．２８ｍｍｏｌ、１．０当量）および３Ｍｌ  ジメトキシエタン中｛４−［５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）］−スピロシクロヘキシリデニル−１，１’−インダニル｝−酢酸メチルエステル（０．１０ｇ、０．２８ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。この溶液に２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（０．３５Ｍｌ、２．５当量）、次にＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ（ジクロロメタン）複合体（０．０１１ｇ、０．０１４ｍｍｏｌ、０．０５当量）を加えた。混合物に窒素を５分間散布し、そして１５０℃に３０分間加熱した。反応物をＥｔＯＡｃと水で分配し、有機抽出物を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して表題化合物を得た：(M+H)+ 494.2.
【０３２９】
Ｃ．（４−｛５−［５−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリジン−２−イル］−スピロシクロヘキシリデニル−１，１’−インダニル｝−酢酸
（４−｛５−［５−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリジン−２−イル］−スピロシクロヘキシリデニル−１，１’−インダニル｝−酢酸メチルエステル（０．０２０ｇ、０．０４１ｍｍｏｌ、１．０当量）の１．５Ｍｌ  ＤＭＦ溶液に、０．５Ｍｌ  １０％  ＬｉＯＨ溶液を加えた。均一な溶液を６０℃に３時間加熱した。逆相ＨＰＬＣで精製して、表題化合物を得た：1H NMR (400 MHz， DMSO−d6) δ 1.62 - 1.79 (m, 4 H) 2.01 - 2.10 (m, 1 H) 2.14 (td, J=7.58, 1.01 Hz, 2 H) 2.31 - 2.44 (m, 2 H) 2.95 (t, J=7.33 Hz, 2 H) 3.79 (d, J=14.15 Hz, 1 H) 5.63 (s, 1 H) 7.25 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 7.65 (d, J=2.53 Hz, 1 H) 7.68 - 7.74 (m, 2 H) 7.82 (d, J=8.08 Hz, 1 H) 7.88 (br. S., 1 H) 7.86 (d, J=4.04 Hz, 1 H) 8.46 (d, J=2.53 Hz, 1 H) 8.53 (d, J=3.03 Hz, 1 H) 9.20 (s, 1 H); (M+H)+ 480.2.
【０３３０】
実施例５−２３．
（４−｛４−［５−（ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−ピリジン−２−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸
【化５４】
0005467862.tif 000071
Ａ．（４−｛４−［５−（ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−ピリジン−２−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸メチルエステル
６５ｍｇ  ｛４−［４−（５−アミノ−ピリジン−２−イル）−フェニル］−シクロヘキシル｝−酢酸メチルエステルおよび０．３Ｍｌ  ２−クロロベンゾオキサゾールを１．５Ｍｌ  ｔ−ＢｕＯＨ／ＤＭＥ（１：１）に、攪拌子を備えた５Ｍｌ  マイクロウェーブチューブ中で溶解させる。ジオキサン中０．１Ｍｌ  ４Ｎ−ＨＣｌ  を加え、反応容器を密封し、１２０℃で２時間、マイクロウェーブで加熱した。反応物を酢酸エチルで希釈し、得られた沈殿を濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾過ケーキを空気で、吸引漏斗中で乾燥させ、分析した：1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)  δ ppm 1.2 (s, 3 H) 1.5 (s, 2 H) 1.8 (s, 6 H) 2.3 (d, J=6.8 Hz, 2 H) 3.6 (s, 4 H) 7.2 (m, 1 H) 7.3 (m, 1 H) 7.3 (d, J=8.3 Hz, 2 H) 7.5 (d, J=13.9 Hz, 2 H) 8.0 (m, 3 H) 8.4 (m, 1 H) 8.9 (d, J=2.3 Hz, 1 H) 11.0 (s, 1 H); (M+H)+ 442.2.
【０３３１】
Ｂ．  （４−｛４−［５−（ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−ピリジン−２−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸
（４−｛４−［５−（ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−ピリジン−２−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸メチルエステルを４Ｍｌ  ＴＨＦ／水（１：１）中で攪拌し、３０ｍｇ  ＬｉＯＨで周囲温度で処理した。反応物を５０℃で加熱し、一晩攪拌した。ＬＣ−ＭＳ分析は反応の完了を示した。反応物を水（２Ｍｌ）で希釈し、６Ｎ  ＨＣｌで中和した。得られた沈殿を濾過し、水および酢酸エチルで洗浄した。沈殿を乾燥させ、分析した： 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.1 (m, 2 H) 1.5 (s, 2 H) 1.8 (t, J=6.7 Hz, 1 H) 1.8 (s, 4 H) 2.2 (d, J=6.8 Hz, 2 H) 7.2 (td, J=7.8, 1.3 Hz, 1H) 7.3 (td, J=7.6, 1.1 Hz, 1 H) 7.3 (d, J=8.3 Hz, 2 H) 7.5 (dd, J=13.9, 7.3 Hz, 2 H) 8.0 (d, J=8.1 Hz, 3 H) 8.3 (dd, J=8.7, 2.7 Hz, 1 H) 8.9 (d, J=3.0 Hz, 1 H); (M+H)+ 428.1.
【０３３２】
あるいは、メチルエステルをＴＨＦに溶解させて水酸化ナトリウム（４当量）水溶液で処理することができる。混合物を５０℃で１２時間攪拌し、その時点で水を加えて有機溶媒の大部分を減圧下で除去することができる。アセトニトリルを加え、冷却して沈殿を得て、これを濾過によって単離して表題化合物を対応するナトリウム塩として得ることができる：1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 8.73 (s, 1 H), 8.29 (dd, 1 H, J = 8.7, 2.7 Hz), 7.86 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.81 (d, 1 H, J = 8.8 Hz), 7.31 (m, 2 H), 7.21 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.09 (t, 1 H, J = 7.6 Hz), 6.97 (t, 1 H, J = 7.7 Hz), 2.40 (m, 1 H), 1.83 (d, 2 H, J = 6.9 Hz), 1.75 (m, 4 H), 1.65 (m, 1 H), 1.40 (m, 2 H), 1.02 (m, 2 H); MS m/z 428 (M-Na+2H )+.
【０３３３】
実施例５−２４．
（４−｛４−［５−（２，２−ジメチル−プロピオニルアミノ）−ピリジン−２−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸
【化５５】
0005467862.tif 000072
Ａ．（４−｛４−［５−（２，２−ジメチル−プロピオニルアミノ）−ピリジン−２−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸メチルエステル
｛４−［４−（５−アミノ−ピリジン−２−イル）−フェニル］−シクロヘキシル｝−酢酸メチルエステル（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１０ｍｌ）混合物に、トリエチルアミン（４３μｌ、０．３ｍｍｏｌ）およびトリメチルアセチルクロライド（４０μｌ、０．３ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１５時間後、反応物をヘキサンで希釈して沈殿を得て、これを濾過によって回収した：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.15 (dd, J=12.69, 1.71 Hz, 2 H) 1.26 (s, 10 H) 1.42 - 1.56 (m, 1 H)1.50 (d, J=9.85 Hz, 1 H) 1.82 (d, J=11.37 Hz, 5 H) 2.26 (d, J=6.69 Hz, 2 H) 3.61 (s, 3 H) 7.32 (d, J=8.34 Hz, 2H) 7.87 (d, J=8.72 Hz, 1 H) 7.95 (d, J=8.34 Hz, 2 H) 8.15 (dd, J=8.72, 2.53 Hz, 1 H) 8.88 (d, J=2.53 Hz, 1 H)9.53 (s, 1 H); (M+H)+ 409.2.
【０３３４】
Ｂ．（４−｛４−［５−（２，２−ジメチル−プロピオニルアミノ）−ピリジン−２−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸
（４−｛４−［５−（２，２−ジメチル−プロピオニルアミノ）−ピリジン−２−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸メチルエステル（９０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の混合物を１５時間、１：１  ＴＨＦ／４Ｍ  ＬｉＯＨ（１０ｍｌ）の混合物中で攪拌した。濃ＨＣｌで中和して沈殿を得て、これを濾過によって単離した： 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.02 (dd, J=12.25, 1.89 Hz, 2 H) 1.19 (s, 10 H) 1.41 (dd, J=12.44,2.59 Hz, 2 H) 1.77 (t, J=13.14 Hz, 6 H) 1.95 (d, J=6.95 Hz, 2 H) 7.24 (d, J=8.34 Hz, 2 H) 7.78 (d, J=8.72 Hz,1 H) 7.87 (d, J=8.34 Hz, 2 H) 8.09 (dd, J=8.72, 2.53 Hz, 1 H) 8.83 (d, J=2.40 Hz,1 H) 9.52 (s, 1 H); (M+H)+ 395.1.
【０３３５】
実施例５−２５
［４−（４−｛５−［３−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ウレイド］−ピリジン−２−イル｝−フェニル）−シクロヘキシル］−酢酸
【化５６】
0005467862.tif 000073
５ｍＬ  ＤＣＭ中１５０ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）  ｛４−［４−（５−アミノ−ピリジン−２−イル）−フェニル］−シクロヘキシル｝−酢酸メチルエステルに、１０２ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）１−イソシアネート−４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンを加え、得られた混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物をヘキサンで希釈すると沈殿が生じ、これを濾過によって回収して［４−（４−｛５−［３−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ウレイド］−ピリジン−２−イル｝−フェニル）−シクロヘキシル］−酢酸メチルエステルを得た： M+1 = 528.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.09 - 1.20 (m, 2 H) 1.50 (td, J=12.63, 10.11 Hz, 2 H) 1.80 (s, 3 H)1.83 (d, J=3.28 Hz, 2 H) 2.25 (d, J=6.82 Hz, 2 H) 2.51 - 2.54 (m, 1 H) 3.61 (s, 3 H) 7.31 (dd, J=8.72, 3.16Hz, 4 H) 7.55 - 7.61 (m, 2 H) 7.86 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 7.94 (d, J=8.34 Hz, 2 H) 8.02 (dd, J=8.72, 2.65 Hz, 1H) 8.66 (d, J=2.78 Hz, 1 H) 8.99 (s, 1 H) 9.05 (s, 1 H).
【０３３６】
ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ；４：１）中２１０ｍｇ（０．４ｍｍｏｌ）  ［４−（４−｛５−［３−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ウレイド］−ピリジン−２−イル｝−フェニル）−シクロヘキシル］−酢酸メチルエステルに、５ｍＬ（４Ｍ）リチウムヒドロキシド水溶液を加え、混合物を６０℃で５時間攪拌した。濃塩酸で酸性にすると、所望の化合物が沈殿した。濾過し、真空下で乾燥させて［４−（４−｛５−［３−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ウレイド］−ピリジン−２−イル｝−フェニル）−シクロヘキシル］−酢酸を得て、これを次にメタノール（５ｍＬ）に溶解させ、１当量の水酸化カリウムおよび２ｍＬのＨ２Ｏを加え、得られた混合物を４０℃で２時間攪拌した。蒸発乾固して［４−（４−｛５−［３−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ウレイド］−ピリジン−２−イル｝−フェニル）−シクロヘキシル］−酢酸をカリウム塩として得た：1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 1.03 - 1.14 (m, 2 H) 1.45 (td, J=12.57, 9.98 Hz, 2 H) 1.75 - 1.87 (m, 5H) 2.03 (d, J=7.07 Hz, 2 H) 2.37 - 2.47 (m, 1 H) 7.12 (d, J=8.34 Hz, 2 H) 7.21 (d, J=8.34 Hz, 2 H) 7.43 -7.51 (m, 2 H) 7.64 - 7.73 (m, 3 H) 7.96 (dd, J=8.72, 2.65 Hz, 1 H) 8.58 (d, J=2.27 Hz, 1H); (M+H)+ 514.2.
【０３３７】
上記のものと同様の方法を用いて、下記化合物を製造することもできる：
【表１６】
0005467862.tif 000074
【表１７】
0005467862.tif 000075
【表１８】
0005467862.tif 000076
【表１９】
0005467862.tif 000077
【０３３８】
実施例５−７４
（４−｛４−［５−（５−メチルスルファニル−ピリジン−２−イルアミノ）−ピリジン−２−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸
【化５７】
0005467862.tif 000078
２−ブロモ−５−メチルスルファニル−ピリジン（５１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）および｛４−［４−（５−アミノ−ピリジン−２−イル）−フェニル］−シクロヘキシル｝−酢酸メチルエステル（７５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２ｍＬ）に、圧力容器中で溶解させた。Ｐｄ２ｄｂａ３（７ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）およびＸＡＮＴＰＨＯＳ（６ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、次に炭酸セシウム（１６３ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物に窒素を１０分間散布し、容器を密封し、８０℃で１８時間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃと水で分配し、有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。粗物質をさらに精製することなく次の工程で使用した； MS(M+H)+ 448.3.
【０３３９】
粗（４−｛４−［５−（５−メチルスルファニル−ピリジン−２−イルアミノ）−ピリジン−２−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸メチルエステルをＴＨＦ／ＭｅＯＨ（４：１、２．５ｍＬ）に溶解させて、これにＬｉＯＨ（４Ｍ、０．５ｍＬ）水溶液を加えた。混合物を室温で１８時間攪拌して、速やかに逆相ＨＰＬＣで精製して、表題化合物を白色固体として得た：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.08 - 1.20 (m, 2 H) 1.44 - 1.57 (m, 2 H) 1.84 (m, 5 H) 2.16 (d, J=6.82 Hz, 2 H) 2.50 (m, 1 H) 6.91 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 7.36 (d, J=8.34 Hz, 2 H) 7.70 (dd,J=8.59, 2.53 Hz, 1 H) 7.91 (d, J=8.34 Hz, 2 H) 7.95 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 8.21 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 8.33 (dd, J=9.09, 2.53 Hz, 1 H) 8.98 (br. s., 1 H) 9.64 (br. s., 1 H); MS (M+H)+ 434.2.
【０３４０】
実施例５−７５
（（４−｛４−［５−（５−トリフルオロメチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルアミノ）−ピリジン−２−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸）
【化５８】
0005467862.tif 000079
１２８ｍｇ  トリフルオロアセチルヒドラジドを、３ｍｌ  ＤＭＦ中で攪拌し、１７８ｍｇ  チオカルボニルジイミダゾールで室温で処理した。これを３時間攪拌し、ＬＣ−ＭＳで分析した。粗反応混合物を３３０ｍｇ  ｛４−［４−（５−アミノ−ピリジン−２−イル）−フェニル］−シクロヘキシル｝−酢酸メチルエステルで処理し、一晩室温で攪拌し、６０℃で８時間加熱した。反応物をＬＣ−ＭＳで分析したところ、出発物質の完全な消費を示した。この粗反応混合物を１００ｍｇ  ＥＤＣＩで６０℃で処理し、一晩同じ温度で攪拌した。反応物を室温に冷却し、水で希釈した。得られた沈殿を濾過によって回収し、カラムクロマトグラフィーで、溶離剤としてヘプタンおよび酢酸エチルを用いて精製して、（（４−｛４−［５−（５−トリフルオロメチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルアミノ）−ピリジン−２−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸メチルエステルを得た。全物質を次の加水分解工程のために得て、４ｍｌ  ＴＨＦおよび水（１：１混合物）に溶解させた。８０ｍｇ  ＬｉＯＨを加え、反応物を室温で２４時間攪拌した。ＬＣ−ＭＳによって反応の終了が示された。反応混合物を６Ｎ−ＨＣｌで中和し、得られた沈殿をヘプタンおよび酢酸エチル１：１混合物中で粉砕し、濾過によって回収した。クリーム状の濾過ケーキを空気で、吸引漏斗で乾燥させて、表題化合物を得た：1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm 1.17 (br. s., 1 H) 1.14 (d, J=12.38 Hz, 2 H) 1.49 (d, J=10.36 Hz, 3 H) 1.82 (br. s., 5 H) 2.15 (d, J=6.82 Hz, 2 H) 7.31 (d, J=8.59 Hz, 2 H) 7.92 (t, J=9.09 Hz, 3 H) 8.07 (dd, J=8.72, 2.65 Hz, 1 H) 8.67 (d, J=2.53 Hz, 1 H); LCMS  (M+H)+  = 447.2.
【０３４１】
あるいは、メチルエステルをＴＨＦに溶解させて水酸化ナトリウム（４当量）水溶液で処理することができる。混合物を５０℃で１２時間攪拌し、その時点で水を加えて有機溶媒の大部分を減圧下で除去することができる。アセトニトリルを加え、冷却して、沈殿物を得て、これを濾過で単離して表題化合物を対応するナトリウム塩として得ることができる。
【０３４２】
上記記載のものと同様の方法を用いて、下記化合物を製造することもできる：
【表２０】
0005467862.tif 000080
【表２１】
0005467862.tif 000081
【０３４３】
実施例５−９８
（４−｛４−［５−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−ピリジン−２−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸
【化５９】
0005467862.tif 000082
（４−｛４−［５−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−ピリジン−２−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸メチルエステル。．３００ｇ（．９２５ｍｍｏｌ）  ｛４−［４−（５−アミノ−ピリジン−２−イル）−フェニル］−シクロヘキシル｝−酢酸メチルエステルおよび８ｍＬ  ジクロロメタン溶液に、．１１２ｍＬ（１．３９ｍｍｏｌ）  ピリジン、．２７１ｇ（１．１１ｍｍｏｌ）  ４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルクロライドおよび．００４ｇ（．０２７７ｍｍｏｌ）  ＤＭＡＰを加えた。暗橙色溶液を室温で４時間攪拌した。混合物をジクロロメタンで抽出し、水、１Ｎ  ＨＣｌおよび塩水で洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。シリカゲル（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、９：１〜６：４）で精製して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d6) 0.99 - 1.10 (m, 2 H) 1.34 -1.46 (m, 2 H) 1.71 - 1.82 (m, 5 H) 2.14 (d, J=6.82 Hz, 2 H) 2.39 (tt, J=12.16, 3.25 Hz, 1 H) 3.57 (s, 3 H) 7.16 (d, J=8.34 Hz, 2 H) 7.54 (dd, J=2.53, 1.77 Hz, 2 H) 7.61 (d, J=8.34 Hz, 2 H) 7.73 (d, J=8.34 Hz, 2 H) 7.78 (d, J=8.08 Hz, 2 H) 8.14 (dd, J=2.27, 1.01 Hz, 1 H).
【０３４４】
（４−｛４−［５−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−ピリジン−２−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸。．１３６ｇ（．２５６ｍｍｏｌ）  （４−｛４−［５−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−ピリジン−２−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸メチルエステルのＴＨＦ／ＭｅＯＨ（４：１）溶液に．５００ｍＬ  ＬｉＯＨ（４Ｍ）を加え、室温で７２時間攪拌した。溶媒を真空下で除去した。残渣を水に取り、ｐＨ４にして、固体を濾過して表題化合物を得た。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.20 - 1.31(m, 2 H) 1.55 - 1.66(m, 2 H) 1.81 - 1.89 (m, 1H) 1.92 - 1.97(m, 4 H) 2.27(d, J=6.82 Hz, 2 H) 7.43(d, J=8.34 Hz, 2 H) 7.69(dd, J=8.59, 2.78 Hz, 1 H) 7.97(d, J=8.59 Hz, 1 H) 8.02(d, J=8.34 Hz, 2 H) 8.12(m, 4 H) 8.47(d, J=0.51 Hz, 1 H) 10.96(br. s., 1 H) 12.13(br. s., 1 H);(M+H)+ = 519.1.
【０３４５】
同様の方法を用いて、下記化合物を製造することもできる：
【表２２】
0005467862.tif 000083
【０３４６】
実施例６−１．
（４−｛４−［６−（３−クロロ−フェニルアミノ）−ピリダジン−３−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸
【化６０】
0005467862.tif 000084
Ａ．［４−（４−アセチル−フェニル）−シクロヘキシル］−酢酸エチルエステル
０℃の（４−フェニル−シクロヘキシル）−酢酸エチルエステル（１５ｇ、６１ｍｍｏｌ、１．０当量）の２００Ｍｌ  ＤＣＭ溶液に、アルミニウムトリクロライド（１６ｇ、１２２ｍｍｏｌ、２．０当量）を少量ずつ、１５分にわたって加えた。アセチルクロライド（４．７Ｍｌ、６７ｍｍｏｌ、１．１０当量）をシリンジで少量ずつ加えた。均一溶液を０℃で２時間攪拌し、注意深く３００Ｍｌ  氷水でクエンチした。混合物をＤＣＭ（３×１５０Ｍｌ）で抽出し、有機抽出物を飽和ビカルボネートおよび塩水で洗浄した。溶媒を真空下で除去して、表題化合物を得た：1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.10 (q, J=11.96 Hz, 2 H) 1.20 (t, J=7.20 Hz, 3 H) 1.40 - 1.51 (m, 2 H) 1.84 (d, J=11.12 Hz, 4 H) 1.76 - 1.87 (m, 1 H) 2.17 (d, J=6.82 Hz, 2 H) 2.50 (s, 3 H) 4.07 (q, J=7.07 Hz, 2 H) 7.22 (d, J=8.34 Hz, 2 H) 7.81 (d, J=8.08 Hz, 2 H); (M+H)+ 289.1.
【０３４７】
Ｂ．｛４−［４−（６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−フェニル］−シクロヘキシル｝−酢酸エチルエステル
［４−（４−アセチル−フェニル）−シクロヘキシル］−酢酸エチルエステル（１７ｇ、５９ｍｍｏｌ、１．０当量）の１００Ｍｌ  氷酢酸溶液に、グリオキシル酸モノ水和物（５．４ｇ、５９ｍｍｏｌ、１．０当量）を固体として加えた。溶液を１００℃に２時間加熱した。混合物を４０℃に冷却し、７５Ｍｌ  水、次に１２０Ｍｌ  ２８％アンモニウムヒドロキシド溶液を、Ｐｈが８になるまで加えた。ヒドラジン（２．０Ｍｌ、６５ｍｍｏｌ、１．１当量）をシリンジで加え、反応物を９５℃に２時間加熱した。室温に冷却して、固体沈殿物を濾取して、表題化合物と未除去生成物｛４−［４−（５−ヒドロキシ−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリダジン−３−イル）−フェニル］−シクロヘキシル｝−酢酸エチルエステルを得た。この混合物をさらに精製することなく次の工程で使用した。(M+H)+ 341.2.
【０３４８】
Ｃ．｛４−［４−（６−クロロ−ピリダジン−３−イル）−フェニル］−シクロヘキシル｝−酢酸エチルエステル
５０Ｍｌ  フラスコに２０Ｍｌ  トルエン中｛４−［４−（６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−フェニル］−シクロヘキシル｝−酢酸エチルエステル（０．７６ｇ、２．２ｍｍｏｌ、１．０当量）およびホスホラスオキシクロライド（０．６２Ｍｌ、６．７ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。懸濁液を１００℃に加熱し、その時点で均一溶液を得た。反応物を一晩１００℃で攪拌し、室温に冷却した。揮発物を真空下で除去して、表題化合物を得た：1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.07 - 1.17 (m, 2 H) 1.20 (t, J=7.07 Hz, 3 H) 1.43 - 1.53 (m, 2 H) 1.78 - 1.90 (m, 5 H) 2.18 (d, J=6.57 Hz, 2 H) 2.44 - 2.52 (m, 1 H) 4.08 (q,J=7.07 Hz, 2 H) 7.29 (d, J=8.34 Hz, 2 H) 7.46 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 7.72 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 7.90 (d, J=8.59 Hz, 2 H); (M+H)+ 359.
【０３４９】
Ｄ．（４−｛４−［６−（３−クロロ−フェニルアミノ）−ピリダジン−３−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸エチルエステル
｛４−［４−（６−クロロ−ピリダジン−３−イル）−フェニル］−シクロヘキシル｝−酢酸エチルエステル（２．０ｇ、５．６ｍｍｏｌ、１．０当量）の４０Ｍｌ  ジオキサン懸濁液に、３−クロロアニリン（０．７０Ｍｌ、６．７ｍｍｏｌ、１．２当量）およびジオキサン中２Ｍｌ  ４Ｎ  ＨＣｌを加えた。混合物を１００℃に一晩加熱した。反応物をＥｔＯＡｃと飽和ビカルボネート溶液で分配し、有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥させた。溶媒を真空下で除去して、表題化合物を得た：1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.07 - 1.17 (m, 2 H) 1.21 (t, J=7.20 Hz, 3 H) 1.42 - 1.53 (m, 2 H) 1.86 (t, J=10.99 Hz, 4 H) 1.78 - 1.90 (m, 1 H) 2.18 (d, J=6.57 Hz, 2H) 2.47 (td, J=12.00, 3.03 Hz, 1 H) 4.08 (q, J=7.24 Hz, 2 H) 7.03 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 7.26 (d, J=8.08 Hz, 3 H) 7.20 - 7.28 (m, 2 H) 7.45 (s, 1 H) 7.68 (d, J=9.35 Hz, 1 H) 7.84 (d, J=8.34 Hz, 2 H); (M+H)+ 450.2.
【０３５０】
Ｅ．４−｛４−［６−（３−クロロ−フェニルアミノ）−ピリダジン−３−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸
（４−｛４−［６−（３−クロロ−フェニルアミノ）−ピリダジン−３−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸エチルエステル（１．８ｇ）の５０Ｍｌ  ＴＨＦ／ＥｔＯＨ（４：１）溶液に、５Ｍｌ  １０％  ＬｉＯＨを加えた。反応物を５０℃で３時間攪拌し、一晩室温で攪拌した。濃ＨＣｌで酸性にして沈殿を得て、これをＥｔＯＨから再結晶化して表題化合物を得た：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.00 - 1.10 (m, 2 H) 1.37 - 1.48 (m, 2 H) 1.61 - 1.71 (m, 1H) 1.76 (d, J=11.12 Hz, 4 H) 2.05 (d, J=6.82 Hz, 2 H) 6.92 (ddd, J=7.83, 2.02, 0.76 Hz, 1 H) 7.14 (d, J=9.60 Hz, 1 H) 7.28 (dd, J=8.21, 6.44 Hz, 3 H) 7.49 (ddd, J=8.34, 2.02, 0.76 Hz, 1 H) 7.91 (dd, J=16.55, 8.97 Hz, 3H) 8.10 (t, J=2.02 Hz, 1 H) 9.52 (s, 1 H); (M+H)+ 422.2.
【０３５１】
あるいは、メチルエステルをＴＨＦに溶解させて水酸化ナトリウム（４当量）水溶液で処理することができる。混合物を５０℃で１２時間攪拌し、その時点で水を加えて有機溶媒の大部分を減圧下で除去することができる。アセトニトリルを加え、冷却して、沈殿物を得て、これを濾過で単離して表題化合物を対応するナトリウム塩として得ることができる。
【０３５２】
適当なアミンを用いて、下記化合物を同様の流れで製造することもできる：
【表２３】
0005467862.tif 000085
【表２４】
0005467862.tif 000086
【表２５】
0005467862.tif 000087
【０３５３】
実施例６−２６．
２−｛４−［６−（３−クロロ−フェニルアミノ）−ピリダジン−３−イル］−ベンゾイルアミノ｝−３−メチル−ブチル酸
【化６１】
0005467862.tif 000088
Ａ．４−［６−（３−クロロ−フェニルアミノ）−ピリダジン−３−イル］−安息香酸
４−［６−クロロ−ピラダジン−３−イル］−安息香酸（０．３０ｇ、１．３ｍｍｏｌ、１．０当量）の５Ｍｌ  ジオキサンスラリーに、３−クロロアニリン（０．１５Ｍｌ、１．４ｍｍｏｌ、１．１当量）、ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（０．３４Ｍｌ、１．４ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。懸濁液を１１０℃に１時間加熱した。冷却した反応物をＤＣＭで希釈し、得られた沈殿を濾過して、表題化合物を得た：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.90 (ddd, J=7.83, 2.02, 0.76 Hz, 1 H) 7.13 (d, J=9.35 Hz, 1 H) 7.23 (t, J=8.08 Hz, 1 H) 7.45 (ddd, J=8.34, 2.02, 0.76 Hz, 1 H) 7.91 - 7.95 (m, 2 H) 8.00 (d, J=9.35 Hz, 1 H) 8.03 - 8.08 (m, 3 H) 9.56 (s, 1 H) 12.90 (br. S., 1 H); (M+H)+ 325.9.
【０３５４】
Ｂ．２−｛４−［６−（３−クロロ−フェニルアミノ）−ピリダジン−３−イル］−ベンゾイルアミノ｝−３−メチル−ブチル酸
４−［６−（３−クロロ−フェニルアミノ）−ピリダジン−３−イル］−安息香酸（０．１０ｇ、０．３１ｍｍｏｌ、１．０当量）の２Ｍｌ  ＤＭＦ溶液に、ＨＡＴＵ（０．２３ｇ、０．６２ｍｍｏｌ、２．０当量）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２７Ｍｌ、１．５ｍｍｏｌ、５．０当量）を加えた。バリンメチルエステル（０．０６２ｇ、０．３７ｍｍｏｌ、１．０当量）を固体として加え、均一溶液を室温で一晩攪拌した。溶液に１Ｍｌ  １０％ＬｉＯＨ水溶液を加え、混合物を５５℃に加熱した。反応物を濾過し、逆相ＨＰＬＣで精製して表題化合物を得た：1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 0.96 (dd, J=9.35, 6.82 Hz, 6 H) 2.21 (dq, J=12.13, 6.82 Hz, 1 H) 4.41 (d, J=5.05 Hz, 1 H) 6.91 (ddd, J=1.26 Hz, 2.02, 1.01 Hz, 1 H) 7.21 (t, J=8.08 Hz, 1 H) 7.17 (d, J=9.35 Hz, 1 H) 7.48 (dd, J=9.22, 1.14 Hz, 1 H) 7.88 - 8.02 (m, 7 H); (M+H)+ 425.1.
【０３５５】
適当なアミノエステルを用いて、下記化合物を同様の流れで製造することもできる：
【表２６】
0005467862.tif 000089
【０３５６】
実施例６−３３．
２−｛４−［６−（３−クロロ−フェニルアミノ）−ピリダジン−３−イル］−ベンゾイルアミノ｝−２−メチル−プロピオン酸
【化６２】
0005467862.tif 000090
Ａ．４−（６−クロロ−ピリダジン−３−イル）−ベンゾイルクロライド
４−（６−クロロ−ピラジジン−３−イル）−安息香酸（２．０ｇ、８．５ｍｍｏｌ、１．０当量）懸濁液を過剰の塩化チオニル（３０Ｍｌ）に懸濁させ、還流温度で一晩加熱した。揮発物を真空下で除去して表題化合物を得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した：1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.59 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 7.85 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 8.15 (d, J=8.00 Hz, 2 H) 8.22 (d, J=8.00 Hz, 2 H).
【０３５７】
Ｂ．２−［４−（６−クロロ−ピリダジン−３−イル）−ベンゾイルアミノ］−２−メチル−プロピオン酸
４−（６−クロロ−ピリダジン−３−イル）−ベンゾイルクロライド（０．２５ｇ、１．０ｍｍｏｌ、１．０当量）の５Ｍｌ  ＴＨＦおよび３Ｍｌ  ＤＭＦ溶液を、２−アミノイソブチル酸（０．１０ｇ、１．０ｍｍｏｌ、１．０当量）および１Ｎ  ＮａＯＨ（２Ｍｌ、２．０ｍｍｏｌ、２．０当量）を含むバイアルに加えた。均一溶液を室温で一晩攪拌した。濃ＨＣｌを用いてＰｈ１に酸性化して沈殿を得て、これを濾過し、次の工程に直接用いた。
【０３５８】
Ｃ．２−｛４−［６−（３−クロロ−フェニルアミノ）−ピリダジン−３−イル］−ベンゾイルアミノ｝−２−メチル−プロピオン酸
１−ドラムバイアルに３−クロロアニリン（０．２Ｍｌ、過剰）および２−［４−（６−クロロ−ピリダジン−３−イル）−ベンゾイルアミノ］−２−メチル−プロピオン酸（０．７５ｇ）を固体として加えた。バイアルを１００℃に１．５時間加熱した。粗反応混合物を２Ｍｌ  ＤＭＦに溶解させ、逆相分取ＨＰＬＣで精製して表題化合物を得た：1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.47 (s, 6 H), 7.03 (dd, J=7.45, 1.64 Hz, 1 H), 7.28 (d, J=9.35 Hz, 1H), 7.36 (t, J=8.08 Hz, 1 H), 7.56 (dd, J=8.34, 1.26 Hz, 1 H), 7.99 (d, J=8.59 Hz, 2 H), 8.12 - 8.19 (m, 4 H),8.52 (s, 1 H), 9.71 (s, 1 H); (M+H)+ 411.0.
【０３５９】
実施例６−３４．
４−｛４−［６−（３−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−ピリダジン−３−イル］−フェニル｝−シクロヘキサンカルボン酸
【化６３】
0005467862.tif 000091
４−フェニル−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルの合成はＷＯ２００４  ０４７７５５に記載されている。４−フェニル−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルから出発して、Ｅｘ．６−１に記載のシーケンスによって、表題化合物をジアステレオマーの混合物として得て、これを逆相分取ＨＰＬＣで分割した：
ジアステレオマー１：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.20 - 1.37 (m, 4 H) 1.60 - 1.70 (m, 2 H) 1.79 (d, J=10.86 Hz, 2 H) 2.01 - 2.15 (m, 1 H) 2.33 (m, 1 H) 7.03 (d, J=9.35 Hz, 1 H) 7.07 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 7.16 (d, J=8.34 Hz, 2 H) 7.34 (t, J=8.21 Hz, 1 H) 7.76 (d, J=8.34 Hz, 2 H) 7.72 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 7.83 (d, J=9.35 Hz, 1 H) 8.17 (s, 1 H) 9.52 (s, 1 H)
ジアステレオマー２：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.69 - 1.80 (m, 4 H) 1.80 - 1.90 (m, 2 H) 2.25 (m, m 2 H) 2.75 - 2.80 (m, 2 H) 7.37 - 7.47 (m, 4 H) 7.69 (t, J=8.21 Hz, 1 H) 8.11 (d, J=8.34 Hz, 2 H) 8.08 (dd, J=8.46, 1.64 Hz, 1 H) 8.17 (d, J=9.35 Hz, 1 H) 8.52 (s, 1 H) 9.86 (s, 1 H); (M+H)+ 442.2.
【０３６０】
実施例６−３５．
２−（４−｛４−［６−（３−クロロ−フェニルアミノ）−ピリダジン−３−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−アセトアミド
【化６４】
0005467862.tif 000092
Ｅｘ．６−１（０．１０ｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１．０当量）の３Ｍｌ  ＤＭＦ溶液に、ＨＡＴＵ（０．１０ｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１．１当量）およびアンモニウムヒドロキシド（２８％水溶液の０．０６Ｍｌ）を加えた。均一反応物を室温で３時間攪拌した。反応物をＥｔＯＨと水で分配し、有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥させた。粗残渣を逆相分取ＨＰＬＣで精製して表題化合物を得た：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.06 - 1.17 (m, 2 H) 1.44 - 1.54 (m, 2 H) 1.72 - 1.77 (m, 1 H) 1.82 (br. S., 2 H) 1.84 (d,J=3.54 Hz, 2 H) 1.99 (d, J=6.82 Hz, 2 H) 2.52 - 2.57 (m, 1 H) 6.71 (br. S., 1 H) 7.01 (ddd, J=8.02, 2.08, 0.76Hz, 1 H) 7.22 (d, J=9.35 Hz, 1 H) 7.33 - 7.38  (m, 3 H) 7.57 (ddd, J=8.34, 2.02, 0.76 Hz, 1 H) 7.99 (dd, J=17.43, 8.84 Hz, 3 H) 8.18 (t, J=2.02 Hz, 1 H) 9.57 (s, 1 H); (M+H)+ 412.3.
【０３６１】
実施例６−３６．
（６−｛４−［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−シクロヘキシル］−フェニル｝−ピリダジン−３−イル）−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アミン
【化６５】
0005467862.tif 000093
Ａ．２−（４−｛４−［６−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリダジン−３−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−アセトアミド
Ｅｘ．６−１７および上記Ｅｘ．６−３５の方法を用いて、表題化合物を製造し、さらに精製することなく次の工程で使用した：(M+H)+ 456.3.
【０３６２】
Ｂ．（４−｛４−［６−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリダジン−３−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−アセトニトリル
２−（４−｛４−［６−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリダジン−３−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−アセトアミド（０．１８ｇ、０．４１ｍｍｏｌ、１．０当量）の３Ｍｌ  ＴＨＦ混合物に、トリフルオロ無水酢酸（０．０６８Ｍｌ、０．４９ｍｍｏｌ、１．２当量）およびトリエチルアミン（０．１２Ｍｌ、０．９０ｍｍｏｌ、２．２当量）を加えた。反応物を周囲温度で一晩攪拌し、真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１０−５０％  ヘキサン中ＥｔＯＡｃ）で精製して表題化合物を得た： 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.39 - 1.50 (m, J=12.82, 12.54, 12.54, 3.54 Hz, 2 H) 1.69 - 1.80 (m, J=12.88, 12.69, 12.69, 3.41 Hz, 2 H) 1.86 - 1.97 (m, J=11.91, 11.91, 6.06, 5.87, 2.91 Hz, 1 H) 2.09 (d, J=15.92 Hz, 1 H) 2.09 (dd, J=5.94, 3.66 Hz, 3 H) 2.76 (t, J=3.03 Hz, 1 H) 7.53 (d, J=9.35 Hz, 1 H) 7.59 (d, J=8.34 Hz, 2 H) 8.08 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 8.20 (d, J=8.34 Hz, 2 H) 8.30 (d, J=9.35 Hz, 1 H) 8.91 (dd, J=8.59, 2.27 Hz, 1H) 9.16 (d, J=2.53 Hz, 1 H) 10.25 (s, 1 H); (M+H)+ 438.3.
【０３６３】
Ｃ．（６−｛４−［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−シクロヘキシル］−フェニル｝−ピリダジン−３−イル）−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アミン
（４−｛４−［６−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリダジン−３−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−アセトニトリル（０．１２ｇ、０．２９ｍｍｏｌ、１．０当量）の３Ｍｌ  ＤＭＦ混合物に、ナトリウムアジド（０．０５７ｇ、０．８８ｍｍｏｌ、３．０当量）、および固体塩化アンモニウム（０．０６２ｇ、４．０当量）を加えた。反応物を１４０℃に、週末にわたって加熱した。冷却した反応混合物を１０Ｍｌ  水で希釈し、Ｐｈ４−５に酸性化した。沈殿を濾過して表題化合物を得た：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 103 - 1.16 (m, 2 H) 1.33 - 1.45 (m, 2 H) 1.73 (t, J=14.27 Hz, 5 H) 2.60 - 2.68 (m, 3 H) 7.27 (dd, J=17.94, 8.84 Hz, 3 H) 7.79 (d,J=8.84 Hz, 1 H) 7.86 - 7.95 (m, 2 H) 8.01 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 8.63 (dd, J=8.59, 1.77 Hz, 1 H) 8.87 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 9.99 (s, 1 H); (M+H)+ 481.7.
【０３６４】
実施例６−３７．
３−（４−｛４−［６−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリダジン−３−イル］−フェニル｝−シクロヘキシルメチル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン
【化６６】
0005467862.tif 000094
Ａ．Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−｛４−［６−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリダジン−３−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−アセトアミジン
（４−｛４−［６−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリダジン−３−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−アセトニトリル（０．１５ｇ、０．３４ｍｍｏｌ、１．０当量）の４Ｍｌ  ＤＭＳＯ溶液に、ヒドロキシルアミンヒドロクロライド（０．１２ｇ、１．７ｍｍｏｌ、５．０当量）およびトリエチルアミン（０．２５Ｍｌ、１．８ｍｍｏｌ、５．２当量）を加えた。黄色溶液を１２０℃に、マイクロウェーブを用いて１０分間加熱した。さらなるヒドロキシルアミンヒドロクロライドおよびトリエチルアミンを加え、反応物を一晩、７５℃で攪拌した。反応物をＥｔＯＡｃと水で分配し、有機抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３および塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して表題化合物を得て、これをさらに精製することなく使用した：(M+H)+ 471.2.
【０３６５】
Ｂ．［１−［（Ｚ）−ヒドロキシイミノ］−２−（４−｛４−［６−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリダジン−３−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−エチル］−カルバミン酸イソブチルエステル
Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−｛４−［６−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリダジン−３−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−アセトアミジン（０．１３ｇ、０．２８ｍｍｏｌ、１．０当量）の２Ｍｌ  ＤＭＦ溶液に、ピリジン（０．０２３Ｍｌ、０．３１ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えた。溶液を０℃に冷却し、イソブチルクロロホルメート（０．０４Ｍｌ、０．３１ｍｍｏｌ、１．１当量）をシリンジで滴下した。反応物を室温に温め、２時間攪拌した。抽出による水後処理によって表題化合物を得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。(M+H)+ 571.4.
【０３６６】
Ｃ．３−（４−｛４−［６−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリダジン−３−イル］−フェニル｝−シクロヘキシルメチル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン
［１−［（Ｚ）−ヒドロキシイミノ］−２−（４−｛４−［６−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリダジン−３−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−エチル］−カルバミン酸イソブチルエステル（０．１３ｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液をｍ−キシレン／ＴＨＦ（４：１）混合物に溶解させ、１８０℃に２０分間加熱した。冷却した反応物をＥｔＯＡｃと水で分配し、有機層を塩水で洗浄し、乾燥させた。シリカゲルクロマトグラフィー（１０−１００％  ＤＣＭ中ＭｅＯＨ）で精製して表題化合物を得た：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.99 - 1.10 (m, 2 H) 1.34 (q, J=11.79 Hz, 2 H) 1.59 (ddd, J=11.12, 7.58, 4.04 Hz, 1 H) 1.70 (t, J=14.02 Hz, 4 H) 2.29 (d, J=6.82 Hz, 2 H) 2.38 - 2.46 (m, 1H) 7.23 (d, J=8.08 Hz, 2 H) 7.18 (d, J=9.35 Hz, 1 H) 7.72 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 7.84 (d, J=8.08 Hz, 2 H) 7.94 (d, J=9.35 Hz, 1 H) 8.56 (dd, J=8.59, 1.26 Hz, 1 H) 8.81 (d, J=1.77 Hz, 1 H) 9.90 (s, 1 H) 12.03 (br. S., 1 H);  (M+H)+ 497.2.
【０３６７】
実施例６−３８．
（１−｛４−［６−（３−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−ピリダジン−３−イル］−フェニル｝−ピペリジン−４−イル）−酢酸
【化６７】
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Ａ．［１−（４−アセチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−酢酸エチルエステル
マイクロウェーブバイアルに４’−フルオロアセトフェノン（１．２Ｍｌ、１０．４ｍｍｏｌ、１．０当量）および２０Ｍｌ  ＤＭＳＯ中２−（ピペリジン−４−イル）−酢酸エチルエステル（３．５ｇ、２０．７ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。均一反応物を１５０℃で２０分間加熱した。冷却した反応物をエーテルで希釈し、飽和塩化アンモニウム、水、および塩水で連続的に洗浄した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮する。フラッシュクロマトグラフィー（１０−４０％  ヘキサン中ＥｔＯＡｃ）で精製して表題化合物を得た：1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.32 (t, J=7.07 Hz, 3 H) 1.47 (d, J=12.13 Hz, 2 H) 1.62 (br.s., 1 H) 1.90 (d, J=12.63 Hz, 2 H) 2.04 - 2.15 (m, J=11.18, 11.18, 7.45, 7.45, 3.79, 3.66 Hz, 1 H) 2.33 (d,J=7.07 Hz, 2 H) 2.57 (s, 3 H) 2.97 (td, J=12.57, 2.15 Hz, 2 H) 3.93 (d, J=12.88 Hz, 2 H) 4.20 (q, J=7.07 Hz, 2H) 6.96 (d, J=6.82 Hz, 2 H) 7.92 (d, J=9.09 Hz, 2 H);  (M+H)+ 290.1.
【０３６８】
Ｂ．（１−｛４−［６−（３−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−ピリダジン−３−イル］−フェニル｝−ピペリジン−４−イル）−酢酸
［１−（４−アセチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−酢酸エチルエステルから出発して、Ｅｘ．６−１の工程Ｂ−Ｄにしたがって、３−トリフルオロメチルアニリンを用いて表題化合物を得た：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.30 (td, J=11.94, 8.72 Hz, 2 H) 1.79 (br. S., 1 H) 1.76 (d, J=2.78 Hz, 1H) 1.86 (td, J=11.05, 4.17 Hz, 1 H) 2.20 (d, J=6.82 Hz, 2 H) 2.77 (t, J=11.37 Hz, 2 H) 3.82 (d, J=12.63 Hz, 2H) 7.04 (d, J=8.84 Hz, 2 H) 7.20 (d, J=9.35 Hz, 1 H) 7.28 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 7.55 (t, J=7.96 Hz, 1 H) 7.90 -8.00 (m, 2 H) 7.92 (d, J=8.84 Hz, 2 H) 8.40 (s, 1 H) 9.63 (s, 1 H) 12.10 (br. S., 1H); (M+H)+ 457.3.
【０３６９】
実施例６−３９．
（４−｛４−［４−メチル−６−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリダジン−３−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸
【化６８】
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Ａ．［４−（４−プロピオニル−フェニル）−シクロヘキシル］−酢酸エチルエステル
Ｅｘ．６−１の工程Ａのプロピオニルクロライドを用いて、表題化合物を同様の流れで合成した： 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.11 - 1.22 (m, 8 H) 1.40 - 1.51 (m, 2 H) 1.84 (d, J=10.11 Hz,4 H) 2.10 (s, 1 H) 2.17 (d, J=6.82 Hz, 2 H) 2.41 - 2.51 (m, 1 H) 2.90 (q, J=7.16 Hz, 2 H) 4.08 (q, J=7.07 Hz, 2H) 7.21 (d, J=8.34 Hz, 2 H) 7.82 (d, J=8.34 Hz, 2 H).
【０３７０】
Ｂ．（４−｛４−［４−メチル−６−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリダジン−３−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸
［４−（４−プロピオニル−フェニル）−シクロヘキシル］−酢酸エチルエステルから出発して、Ｅｘ．６−１の工程Ｂ−Ｄにしたがって、６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルアミンを用いて表題化合物を得た：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 1.04 - 1.15 (m, 2 H) 1.48 (m, 2 H) 1.74 (m, J=10.99, 4.17 Hz, 1 H) 1.85 (d, J=11.12 Hz, 4 H) 1.99 (d, J=6.32 Hz, 2 H) 2.30 (s, 3H) 7.20 (s, 1 H) 7.34 (d, J=8.08 Hz, 2 H) 7.49 (d, J=8.34 Hz, 2 H) 7.84 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 8.67 (dd, J=8.59, 2.27 Hz, 1 H) 8.98 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 10.27 (s, 1 H); (M+H)+ 471.2.
【０３７１】
実施例６−４０．
（４−｛４−［４−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−ピリダジン−３−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸
表題化合物を、４−トリフルオロメチルアニリンを用いて同様の流れで製造した：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.10 - 1.21 (m, 2 H) 1.47 - 1.58 (m, 2H) 1.71 - 1.80 (m, 1 H) 1.86 (d, J=10.11 Hz, 4 H) 2.16 (d, J=6.82 Hz, 2 H) 2.29 (s, 3 H) 2.56 (m, 1 H) 7.11 (s, 1 H) 7.35 (d, J=8.34 Hz, 2 H) 7.51 (d, J=8.08 Hz, 2 H) 7.66 (d, J=8.59 Hz, 2 H)7.99 (d, J=8.59 Hz, 2 H) 9.67 (s, 1 H) 12.01 (s, 1 H); (M+H)+ 470.2.
【０３７２】
実施例７．
（４−｛４−［５−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピラジン−２−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸
【化６９】
0005467862.tif 000097
Ａ．ピラジン−２−イル−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アミン
５−アミノ−２−トリフルオロメチルピリジン（０．８１ｇ）の３Ｍｌ  トルエン溶液に、クロロピラジン（０．４５Ｍｌ、１．０当量）をシリンジで加えた。均一溶液を９５℃に加熱し、室温に冷却し、真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（４０％  ヘキサン中ＥｔＯＡｃ）で精製して表題化合物を得た：1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 7.5 (s, 1 H) 7.6 (s, 1 H) 8.0 (s, 1 H) 8.2 (s, 1 H) 8.4 (s, 2 H) 8.8 (s, 1 H); (M+H)+ 241.1.
【０３７３】
Ｂ．（５−ブロモ−ピラジン−２−イル）−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アミン
ピラジン−２−イル−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アミン（０．４７ｇ）溶液を５０Ｍｌ  ＭｅＯＨに溶解させ、Ｎ−ブロモスクシンイミド（０．３５ｇ）を１回で固体として加えた。反応物を一晩室温で攪拌し、真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（２５％  ヘキサン中ＥｔＯＡｃ）で精製して表題化合物を得た：1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 6.7 (s, 1 H) 7.5 (s, 1 H) 7.9 (s, 1 H) 8.2 (s, 2 H) 8.6 (s, 1 H); (M+H)+ 320.9.
【０３７４】
Ｃ．（４−｛４−［５−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピラジン−２−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸メチルエステル
（５−ブロモ−ピラジン−２−イル）−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アミン（０．０７２ｇ）および｛４−［４−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−フェニル］−シクロヘキシル｝−酢酸メチルエステル（０．０８７ｇ）の２Ｍｌ  ＤＭＥ溶液に、２Ｍ  炭酸ナトリウム（１Ｍｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０２７ｇ、０．１当量）を加えた。２相混合物に窒素を３分間散布し、１３０℃でマイクロウェーブ加熱下で３０分間攪拌した。反応物をＥｔＯＡｃと水で分配し、有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（３３％  ヘキサン中ＥｔＯＡｃ）で精製して表題化合物を得た：(M+H)+ 471.2.
【０３７５】
Ｄ．（４−｛４−［５−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピラジン−２−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸
（４−｛４−［５−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピラジン−２−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸メチルエステル（０．０５１ｇ）の４Ｍｌ  ＴＨＦ／水（１：１）溶液に、固体リチウムヒドロキシド（０．０３０ｇ）を加えた。反応物を室温で４８時間攪拌し、４５℃に２４時間加熱した。反応物を６Ｎ  塩酸で中和し、逆相分取ＨＰＬＣで精製して表題化合物を得た：1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.1 (s, 2 H) 1.3 (s, 1 H) 1.6 (s, 2 H) 1.9 (s, 6 H) 3.5 (s, 6 H) 7.4 (s, 2 H) 7.9 (s, 1 H) 8.0 (s, 2 H) 8.6 (s, 1 H), 8.6 (s, 1 H) 8.9 (s, 1 H) 9.1 (s, 1 H) 10.9 (s, 1 H);  (M+H)+ 457.1.
【０３７６】
あるいは、メチルエステルをＴＨＦに溶解させて水酸化ナトリウム（４当量）水溶液で処理することができる。混合物を５０℃で１２時間攪拌し、その時点で水を加えて有機溶媒の大部分を減圧下で除去することができる。アセトニトリルを加え、冷却して、沈殿物を得て、これを濾過で単離して表題化合物を対応するナトリウム塩として得ることができる。
【０３７７】
実施例８−１
（４−｛４−［５−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルカルバモイル）−ピリジン−２−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸
【化７０】
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６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルアミン（９６３ｍｇ、６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶解させ、６−ブロモ−ニコチン酸（１ｇ、５ｍｍｏｌ）およびＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミドヒドロクロライド（１．９ｇ、１０ｍｍｏｌ）を加えた。一晩攪拌し、蒸発乾固させ、ヘキサン中３０％酢酸エチルで溶出させながらシリカゲルの小栓を通して精製して、６−ブロモ−Ｎ−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ニコチンアミドを得た：M+1 = 347.3. 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 7.91 (dd, J=19.83, 8.46 Hz, 2 H) 8.26 (dd, J=8.34, 2.53 Hz, 1 H) 8.46 (dd, J=8.34, 2.27 Hz, 1 H) 8.95 (d, J=2.53 Hz, 1 H) 9.06 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 11.00 (s, 1 H).
【０３７８】
２００ｍｇ（１ｍｍｏｌ）６−ブロモ−Ｎ−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ニコチンアミドに、ＤＭＥ（２０ｍＬ）中２１７ｍｇ（１ｍｍｏｌ）｛４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−シクロヘキシル｝−酢酸メチルエステル、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（３７ｍｇ、５ｍｏｌ％）、および飽和炭酸ナトリウム水溶液（２ｍＬ）を加え、混合物を８０℃で一晩、Ｎ２下で攪拌した。蒸発乾固し、シリカゲルの小栓を通して（ヘキサン中３０％酢酸エチル）精製して、（４−｛４−［５−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルカルバモイル）−ピリジン−２−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸メチルエステルを得た：M+1 = 498.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.06 (s, 4 H) 1.12 - 1.20 (m, 2 H) 1.45 - 1.57 (m, 2 H) 1.81 (d,J=8.59 Hz, 4 H) 2.25 (d, J=6.57 Hz, 2 H) 2.50 - 2.57 (m, 1 H) 3.60 (s, 2 H) 7.39 (d, J=8.34 Hz, 2 H) 7.94 (d,J=8.84 Hz, 1 H) 8.07 - 8.15 (m, 2 H) 8.35 - 8.43 (m, 1 H) 8.50 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 9.10 (s, 1 H) 9.20 (d,J=2.02 Hz, 1 H).
【０３７９】
ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ；４：１）中６０ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）（４−｛４−［５−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルカルバモイル）−ピリジン−２−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸メチルエステル、５ｍＬ（４Ｍ）リチウムヒドロキシド水溶液を加え、混合物を６０℃で５時間攪拌した。濃塩酸で酸性にして、所望の化合物を沈殿させた。濾過し、真空下で乾燥させて、（４−｛４−［５−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルカルバモイル）−ピリジン−２−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸を得た。これをメタノール（５ｍＬ）に溶解させ、１当量の水酸化カリウムおよび２ｍＬ  Ｈ２Ｏを加え、得られた混合物を４０℃で２時間攪拌した。蒸発乾固して（４−｛４−［５−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルカルバモイル）−ピリジン−２−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸をカリウム塩として得た： M+1 = 484.1. HRMS = 484.1822. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 0.79 (d, J=7.33 Hz, 1 H) 1.11 (td, J=12.44, 2.91 Hz, 3 H) 1.43 - 1.55(m, 2 H) 1.67 - 1.78 (m, J=7.14, 7.14, 6.95, 6.57 Hz, 2 H) 1.79 - 1.89 (m, 3 H) 2.02 (d, J=7.33 Hz, 2 H) 2.14(t, J=7.33 Hz, 1 H) 2.47 (s, 1 H) 7.29 (d, J=8.34 Hz, 2 H) 7.75 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 7.88 - 7.95 (m, 2 H) 8.31(dd, J=8.46, 2.40 Hz, 1 H) 8.43 (dd, J=8.46, 2.15 Hz, 1 H) 8.97 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 9.08 (d, J=1.52 Hz, 1H)
【０３８０】
あるいは、メチルエステルをＴＨＦに溶解させて水酸化ナトリウム（４当量）水溶液で処理することができる。混合物を５０℃で１２時間攪拌し、その時点で水を加えて有機溶媒の大部分を減圧下で除去することができる。アセトニトリルを加え、冷却して、沈殿物を得て、これを濾過で単離して表題化合物を対応するナトリウム塩として得ることができる。
【０３８１】
同様の方法にしたがって、下記化合物を製造することもできる：
【表２７】
0005467862.tif 000099
【０３８２】
本発明は、上記実施例のあらゆる塩も含む。とりわけ、カリウム塩、ナトリウム塩、塩酸塩、メタンスルホン酸塩、リン酸塩、硫酸（sufuric acid）塩、ｔｅｒｔ−ブチルアミン塩、およびジエチルアミン塩。塩を上記方法によって製造することができる。