(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式Ｉ：
【化１】
0005537507.tif 000039
［式中、Ｖは：
【化２】
0005537507.tif 000040
からなる群から選択され；
Ａｒは、１〜５個のＲ１置換基で置換されていてもよいフェニルであり；
各Ｒ１は、独立して：
ハロゲン、
シアノ、
ヒドロキシ、
１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、及び
１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシからなる群から選択され；
各Ｒ２は、独立して：
水素、
ハロゲン、
シアノ、
アルコキシが独立してフッ素及びヒドロキシから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい、Ｃ１−１０アルコキシ、
アルキルが独立してフッ素及びヒドロキシから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい、Ｃ１−１０アルキル、
アルケニルが独立してフッ素及びヒドロキシから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい、Ｃ２−１０アルケニル、
アリールが独立してヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい（ＣＨ２）ｎ−アリール（ここで、アルキル及びアルコキシは１〜５個のフッ素で置換されていてもよい）、
ヘテロアリールが独立してヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール（ここで、アルキル及びアルコキシは１〜５個のフッ素で置換されていてもよい）、
ヘテロシクリルが独立してオキソ、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル（ここで、アルキル及びアルコキシは１〜５個のフッ素で置換されていてもよい）、
シクロアルキルが独立してハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル（ここで、アルキル及びアルコキシは１〜５個のフッ素で置換されていてもよい）、
（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ、
（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＣ１−６アルキル、
（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ４Ｒ５、
（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＮＲ４Ｒ５、
（ＣＨ２）ｎ−ＯＣＯＮＲ４Ｒ５、
（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、
（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ２Ｒ６、
（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ７ＳＯ２Ｒ６、
（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ７ＣＯＮＲ４Ｒ５、
（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ７ＣＯＲ７、及び
（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ７ＣＯ２Ｒ６からなる群から選択され、ここで、（ＣＨ２）ｎ中の任意の個々のメチレン（ＣＨ２）炭素原子は、独立してフッ素、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル及びＣ１−４アルコキシから選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよく、アルキル及びアルコキシは１〜５個のフッ素で置換されていてもよく；
Ｒ３ａ及びＲ３ｂは、それぞれ独立して、水素又は１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−４アルキルであり；
Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、
水素、
（ＣＨ２）ｍ−フェニル、
（ＣＨ２）ｍ−Ｃ３−６シクロアルキル、及び
Ｃ１−６アルキルからなる群から選択され、ここで、アルキルは独立してフッ素及びヒドロキシから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよく、フェニル及びシクロアルキルは、独立してハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよく、ここで、アルキル及びアルコキシは１〜５個のフッ素で置換されていてもよく；
又はＲ４及びＲ５は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン及びモルホリンから選択される複素環を形成し、ここで、前記複素環は、独立してハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、アルキル及びアルコキシは１〜５個のフッ素で置換されていてもよく；
各Ｒ６は、独立してＣ１−６アルキルであり、ここでアルキルは、独立してフッ素及びヒドロキシルから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ７は水素又はＲ６であり；
Ｒ８は：
−ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、
−ＳＯ２Ｃ３−６シクロアルキル、
−ＳＯ２−アリール、
−ＳＯ２−ヘテロアリール、
−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、
−Ｃ（Ｏ）Ｃ３−６シクロアルキル、
−Ｃ（Ｏ）−アリール、
−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、
−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、
−Ｃ（Ｏ）ＯＣ３−６シクロアルキル、
−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、
−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１−６アルキル、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ３−６シクロアルキル、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アリール、及び
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、アルキル及びシクロアルキルは１〜５個のフッ素で置換されていてもよく、アリール及びヘテロアリールは、独立してヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシからなる群から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよく、アルキル及びアルコキシは１〜５個のフッ素で置換されていてもよく；
各ｎは独立して０、１、２又は３であり；そして
各ｍは独立して０、１又は２である］の化合物又は薬学的に許容されるその塩；
但し、以下の化合物又は薬学的に許容されるその塩を除く。
【化３】
0005537507.tif 000041
【請求項２】
Ａｒが、独立してフッ素、塩素、臭素、メチル、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシからなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ａｒが、２，５−ジフルオロフェニル又は２，４，５−トリフルオロフェニルである、請求項２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ３ａ及びＲ３ｂがいずれも水素である、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
Ｖが、
【化４】
0005537507.tif 000042
からなる群から選択される、請求項１記載の化合物
【請求項６】
Ｒ２が水素である、請求項５記載の化合物。
【請求項７】
Ｖが
【化５】
0005537507.tif 000043
であり、Ｒ２が水素である、請求項５記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ８が、
−ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、
−ＳＯ２Ｃ３−６シクロアルキル、
−ＳＯ２−アリール、及び
−ＳＯ２−ヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、アルキル及びシクロアルキルは、１〜５個のフッ素で置換されていてもよく、アリール及びヘテロアリールは、独立してヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシからなる群から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよく、アルキル及びアルコキシは１〜５個のフッ素で置換されていてもよい、請求項１記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ８が、−ＳＯ２Ｃ１−６アルキル又は−ＳＯ２Ｃ３−６シクロアルキルであり、ここでアルキル及びシクロアルキルは１〜５個のフッ素で置換されていてもよい、請求項８記載の化合物。
【請求項１０】
＊で印を付けた２個の不斉炭素原子において、示された立体配置を有する、構造式Ｉａ又はＩｂ
【化６】
0005537507.tif 000044
で表わされる、請求項１記載の化合物。
【請求項１１】
＊で印を付けた２個の不斉炭素原子において、示された絶対立体配置を有する、構造式Ｉａ
【化７】
0005537507.tif 000045
で表わされる、請求項１０記載の化合物。
【請求項１２】
＊で印を付けた３個の不斉炭素原子において、示された立体配置を有する、構造式Ｉｃ及びＩｄ
【化８】
0005537507.tif 000046
で表わされる、請求項１０記載の化合物。
【請求項１３】
＊で印を付けた３個の不斉炭素原子において、示された絶対立体配置を有する、構造式Ｉｃ
【化９】
0005537507.tif 000047
で表わされる、請求項１２記載の化合物。
【請求項１４】
Ｖが、
【化１０】
0005537507.tif 000048
からなる群から選択される、請求項１３記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ２が水素であり、Ｒ８が−ＳＯ２Ｃ１−６アルキル又は−ＳＯ２Ｃ３−６シクロアルキルであり、ここでアルキル及びシクロアルキルが１〜５個のフッ素で置換されていてもよい、請求項１４記載の化合物。
【請求項１６】
各Ｒ２が、独立して
水素；
アルキルが１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、及び
シクロアルキルが独立してハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル及びＣ１−４アルコキシから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい、Ｃ３−６シクロアルキル（ここで、アルキル及びアルコキシは１〜５個のフッ素で置換されていてもよい）からなる群から選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項１７】
各Ｒ２が水素である、請求項１６記載の化合物。
【請求項１８】
【化１１−１】
0005537507.tif 000049
【化１１−２】
0005537507.tif 000050
からなる群から選択される化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ酵素の阻害剤（「ＤＰＰ−４阻害剤」）であり、糖尿病、特に２型糖尿病のような、ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ酵素が関与する疾患の治療又は予防に有用である、新規の置換アミノテトラヒドロピランに関する。本発明は、また、このような化合物を含む医薬組成物、並びにジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ酵素が関与する前記疾患の予防又は治療における、これらの化合物及び組成物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
糖尿病は、複数の原因因子に由来し、空腹状態又は経口グルコース負荷試験の際のグルコースの投与後における血漿グルコースレベルの上昇又は高血糖により特徴づけられる疾病過程を意味する。持続的又は制御不能な高血糖は、増加した早期の罹患及び死亡に関連している。多くの場合に異常なグルコース恒常性が、脂質、リポタンパク質及びアポリポタンパク質代謝の変化、並びに他の代謝及び血行動態疾患に、直接的及び間接的に関連している。従って、２型糖尿病の患者においては、冠動脈性心疾患、脳卒中、末梢血管疾患、高血圧症、腎症、神経障害及び網膜症を含む、大血管性及び微小血管性合併症の危険性が特に増加する。従って、グルコース恒常性、脂質代謝及び高血圧の治療制御は、糖尿病の臨床管理及び治療において極めて重要である。
【０００３】
一般的に認識されている２種の糖尿病の形態がある。１型糖尿病又はインシュリン依存性糖尿病（ＩＤＤＭ）では、患者は、グルコース利用を調節するホルモンであるインシュンをほとんど生成しないか、又は全く生成しない。２型糖尿病又はインシュリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）では、患者は多くの場合において非糖尿病被験者と比べて同じであるか又は上昇さえしている血漿インシュリンレベルを有するが、これらの患者は、筋肉、肝臓及び脂肪組織である主なインシュリン感受性組織におけるグルコース及び脂質代謝に対するインシュリン刺激効果への抵抗性を発生し、血漿インシュリンレベルは上昇しているが、顕著なインシュリン抵抗性を克服するには不十分である。
【０００４】
インシュリン抵抗性は、主に、インシュリン受容体の数が減少することに起因するのではなく、未だに理解されていない、インシュリン受容体結合後欠陥に起因する。このインシュリンの反応性に対する抵抗性は、筋肉内へのグルコースの取り込み、酸化及び貯蔵における不十分なインシュリン活性化、並びに脂肪組織における脂肪分解及び肝臓におけるグルコース生成及び分泌の不十分なインシュリンの抑制をもたらす。
【０００５】
２型糖尿病に利用できる治療には、長年実質的に変わっていないが、限界があることが認識されている。運動及び食事カロリー摂取量の低減は糖尿病の病状を劇的に改善するが、この治療のコンプライアンスは、十分に定着した座りがちな生活様式及び過剰の食物消費、特に多量の飽和脂肪を含有する食物の消費のために非常に悪い。膵臓β細胞を刺激して多量のインシュリンを分泌させるスルホニル尿素（例えば、トルブタミド及びグリピザイド）又はメグリチニドを投与することにより及び／又はスルホニル尿素若しくはメグリチニドの効果がなくなった時にインシュリンを注入することにより、インシュリンの血漿レベルを上昇させることは、まさにインシュリン抵抗性組織を刺激するのに十分に高い濃度のインシュリンをもたらすことができる。しかし、危険なほど低いレベルの血漿グルコースは、インシュリン又はインシュリン分泌促進剤（スルホニル尿素又はメグリチド）の投与に起因し、より高い血漿インシュリンレベルに起因する、より上昇したレベルのインシュリン抵抗性が生じ得る。ビグアニド類はインシュリン感受性を増大し、高血糖にある程度の修正をもたらす。しかし、２種のビグアニド類、フェンホルミン及びメトホルミンは、乳酸アシドーシス及び嘔気／下痢を誘発し得る。メトホルミンは、フェンホルミンよりも副作用が少なく、２型糖尿病の治療においてしばしば処方されている。
【０００６】
グリタゾン類（すなわち、５−ベンジルチアゾリジン−２，４−ジオン）は、２型糖尿病の多くの症状を改善する可能性のある化合物の更なるクラスを構成する。これらの薬剤は、いくつかの２型糖尿病の動物モデルにおいて、筋肉、肝臓及び脂肪組織でインシュリン感受性を実質的に増加させ、低血糖症を起こすことなく、上昇したグルコース血漿レベルに部分的又は完全な修正をもたらす。現在市販されているグリタゾン類は、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）、主にＰＰＡＲ−ガンマサブタイプのアゴニストである。ＰＰＡＲ−ガンマアゴニズムは、一般に、グリタゾン類で観察される改善されたインシュリン感作の原因であると考えられている。２型糖尿病の治療のために試験されている新規なＰＰＡＲアゴニストは、アルファ、ガンマ若しくはデルタサブタイプ又はこれらの組み合わせのアゴニストであり、多くの場合、グリタゾン類と化学的に異なっている（すなわち、これらは、構造においてチアゾリジンジオンではない）。重篤な副作用（例えば、肝臓毒性）が、トログリタゾンのような一部のグリタゾン類で生じている。
【０００７】
この疾患を治療する追加の方法は、依然として研究中である。最近導入された、又は依然として開発中の新たな生化学的手法には、アルファ−グルコシダーゼ阻害剤（例えば、アカルボース）、ＧＬＰ−１模倣薬（例えば、エキセナチド及びリラグルチド）、グルカゴン受容体アンタゴニスト、グルコキナーゼ活性化剤及びＧＰＲ−１１９アゴニストが含まれる。
【０００８】
ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（「ＤＰＰ−４」）酵素の阻害剤である化合物は、糖尿病、特に２型糖尿病の治療に有用であることもわかっている。［ＷＯ９７／４０８３２；ＷＯ９８／１９９９８；米国特許第５，９３９，５６０号；米国特許第６，３０３，６６１号；米国特許第６，６９９，８７１号；米国特許第６，１６６，０６３号；Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，６：１１６３−１１６６（１９９６）；Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，６：２７４５−２７４８（１９９６）；Ｄ．Ｊ．Ｄｒｕｃｋｅｒ  ｉｎ  Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ，１２：８７−１００（２００３）；Ｋ．Ａｕｇｕｓｔｙｎｓ，ｅｔ  ａｌ．，Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ，１３：４９９−５１０（２００３）；Ａｎｎ  Ｅ．Ｗｅｂｅｒ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４７：４１３５−４１４１（２００４）；Ｊ．Ｊ．Ｈｏｌｓｔ，Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｅｍｅｒｇ．Ｄｒｕｇｓ，９：１５５−１６６（２００４）；Ｄ．Ｋｉｍ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４８：１４１−１５１（２００５）；Ｋ．Ａｕｇｕｓｔｙｎｓ，Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ，１５：１３８７−１４０７（２００５）；Ｈ．−Ｕ．Ｄｅｍｕｔｈ  ｉｎ  Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ，１７５１：３３−４４（２００５）及びＲ．Ｍｅｎｔｌｅｉｎ，Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ，１４：５７−６４（２００５）を参照されたい。
【０００９】
糖尿病の治療に有用なＤＰＰ−４阻害剤を開示する、追加の特許公報には、ＷＯ２００６／００９８８６（２００６年１月２６日）；ＷＯ２００６／０３９３２５（２００６年４月１３日）；ＷＯ２００６／０５８０６４（２００６年６月１日）；ＷＯ２００６／１２７５３０（２００６年１１月３０日）；ＷＯ２００７／０２４９９３（２００７年３月１日）；ＷＯ２００７／０７０４３４（２００７年６月２１日）；ＷＯ２００７／０８７２３１（２００７年８月２日）；ＷＯ０７／０９７９３１（２００７年８月３０日）；ＷＯ０７／１２６７４５（２００７年１１月８日）；ＷＯ０７／１３６６０３（２００７年１１月２９日）及びＷＯ０８／０６０４８８（２００８年５月２２日）が含まれる。
【００１０】
２型糖尿病の治療におけるＤＰＰ−４阻害剤の有用性は、ＤＰＰ−４がインビボでグルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）及び胃阻害性ペプチド（ＧＩＰ）を容易に不活性化するという事実に基づいている。ＧＬＰ−１及びＧＩＰはインクレチンであり、食物が消費される時に生成する。インクレチンはインシュリンの生成を促進する。ＤＰＰ−４の阻害は、インクレチンの不活性化の減少をもたらし、このことは、次に膵臓によるインシュリンの生成を促進するインクレチンの有効性の増大をもたらす。従って、ＤＰＰ−４の阻害は血清インシュリンレベルの増加をもたらす。有利なことに、インクレチンは、食物が消費される時にのみ身体により生成されるので、ＤＰＰ−４の阻害は、過剰な低血糖（低血糖症）をもたらす可能性がある食間のような不適切なときにインシュリンレベルを増加しないと予想される。従って、ＤＰＰ−４の阻害は、インシュリン分泌促進薬の使用に関連する危険な副作用である低血糖症の危険性を増加することなく、インシュリンを増加すると予想される。
【００１１】
ＤＰＰ−４阻害剤は、本明細書に記載されているように、他の治療的有用性をも有する。改善されたＤＰＰ−４阻害剤を糖尿病、並びに潜在的には他の疾患及び病状の治療のために見出すことができるように、新規な化合物が必要である。特に、静止細胞プロリンジペプチダーゼ（ＱＰＰ）、ＤＰＰ８及びＤＰＰ９を含むセリンペプチダーゼのファミリーの他のメンバーに対して選択的であるＤＰＰ−４阻害剤が必要である（Ｇ．Ｌａｎｋａｓ，ｅｔ  ａｌ．，「Ｄｉｐｅｐｔｉｄｙｌ  Ｐｅｐｔｉｄａｓｅ−ＩＶ  Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｔｙｐｅ  ２  Ｄｉａｂｅｔｅｓ：Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  Ｉｍｐｏｒｔａｎｃｅ  ｏｆ  Ｓｅｌｅｃｔｉｖｉｔｙ  Ｏｖｅｒ  Ｄｉｐｅｐｔｉｄｙｌ  Ｐｅｐｔｉｄａｓｅｓ  ８  ａｎｄ  ９」，Ｄｉａｂｅｔｅｓ，５４：２９８８−２９９４（２００５）；Ｎ．Ｓ．Ｋａｎｇ，ｅｔ  ａｌ．，「Ｄｏｃｋｉｎｇ−ｂａｓｅｄ  ３Ｄ−ＱＳＡＲ  ｓｔｕｄｙ  ｆｏｒ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ＤＰＰ４，ＤＰＰ８，ａｎｄ  ＤＰＰ９  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ」，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１７：３７１６−３７２１（２００７）を参照されたい）。
【００１２】
２型糖尿病の治療におけるＤＰＰ−４阻害剤の治療可能性は、（ｉ）Ｄ．Ｊ．Ｄｒｕｃｋｅｒ，Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ，１２：８７−１００（２００３）；（ｉｉ）Ｋ．Ａｕｇｕｓｔｙｎｓら，Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ，１３：４９９−５１０（２００３）；（ｉｉｉ）Ｊ．Ｊ．Ｈｏｌｓｔ，Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｅｍｅｒｇ．Ｄｒｕｇｓ，９：１５５−１６６（２００４）；（ｉｖ）Ｈ．−Ｕ．Ｄｅｍｕｔｈら，Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ，１７５１：３３−４４（２００５）；（ｖ）Ｒ．Ｍｅｎｔｌｅｉｎ，Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ，１４：５７−６４（２００５）；（ｖｉ）Ｋ．Ａｕｇｕｓｔｙｎｓ，「プロリン特異的ジペプチジルペプチダーゼの阻害剤：２型糖尿病の治療のための新規アプローチとしてのＤＰＰ  ＩＶ阻害剤」、Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ，１５：１３８７−１４０７（２００５）；（ｖｉｉ）Ｄ．Ｊ．Ｄｒｕｃｋｅｒ及びＭ．Ａ．Ｎａｕｃｋ，「インクレチンシステム：２型糖尿病におけるＧＬＰ−１受容体アゴニスト及びジペプチジルペプチダーゼ−４阻害剤」，Ｔｈｅ  Ｌａｎｃｅｔ，３６８：１６９６−１７０５（２００６）；（ｖｉｉｉ）Ｔ．Ｗ．ｖｏｎ  Ｇｅｌｄｅｒｎ及びＪ．Ｍ．Ｔｒｅｖｉｌｌｙａｎ，「「Ｔｈｅ  Ｎｅｘｔ  Ｂｉｇ  Ｔｈｉｎｇ」ｉｎ  Ｄｉａｂｅｔｅｓ：ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤における臨床的進行」，Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖ．Ｒｅｓ．，６７：６２７−６４２（２００６）；（ｉｘ）  Ｂ．Ｄ．Ｇｒｅｅｎら，「２型糖尿病の治療としてのジペプチジルペプチダーゼＩＶ活性の阻害」，Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｅｍｅｒｇｉｎｇ  Ｄｒｕｇｓ，１１：５２５−５３９（２００６）；（ｘ）Ｊ．Ｊ．Ｈｏｌｓｔ及びＣ．Ｆ．Ｄｅａｃｏｎ，「糖尿病治療における新しい展望」，Ｉｍｍｕｎ．，Ｅｎｄｏｃ．＆  Ｍｅｔａｂ．Ａｇｅｎｔｓ  ｉｎ  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，７：４９−５５（２００７）；（ｘｉ）Ｒ．Ｋ．Ｃａｍｐｂｅｌｌ，「ジペプチジルペプチダーゼ４阻害剤についての理論的解釈：２型糖尿病の治療のための新しいクラスの経口剤」，Ａｎｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ．，４１：５１−６０（２００７）；（ｘｉｉ）Ｚ．Ｐｅｉ，「ベンチから病室へ：ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤、新規なクラスの抗高血糖剤」，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，１１：５１２−５３２（２００８）及び（ｘｉｉｉ）Ｊ．Ｊ．Ｈｏｌｓｔら，「グルカゴン様ペプチド−１，グルコース恒常性及び糖尿病」，Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，１４：１６１−１６８（２００８）において議論されている。２型糖尿病の治療のために既に承認されているか又は臨床試験中である特定のＤＰＰ−４阻害剤には、シタグリプチン、ビルダグリプチン、サキサグリプチン、アログリプチン、カルメグリプチン、メログリプチン及びデュトグリプチンが含まれる。
【発明の概要】
【００１３】
発明の要旨
本発明は、新規置換３−アミノテトラヒドロピランに関し、これは、ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ酵素の阻害剤（「ＤＰＰ−４阻害剤」）であり、糖尿病、特に２型糖尿病のような、ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ酵素が関与する疾患の治療又は予防に有用である。本発明は、また、このような化合物を含む医薬組成物、並びにジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ酵素が関与する前記疾患の予防又は治療における、これらの化合物及び組成物の使用に関する。
【００１４】
発明の詳細な記載
本発明は、ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶの阻害剤として有用な新規置換３−アミノテトラヒドロピランに関する。本発明の化合物は、構造式Ｉ：
【００１５】
【化１】
0005537507.tif 000002
【００１６】
［式中、Ｖは：
【００１７】
【化２】
0005537507.tif 000003
からなる群から選択され；
Ａｒは、１〜５個のＲ１置換基で置換されていてもよいフェニルであり；
各Ｒ１は、独立して：
ハロゲン、
シアノ、
ヒドロキシ、
１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、及び
１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、からなる群から選択され；
各Ｒ２は、独立して：
水素、
ハロゲン、
シアノ、
アルコキシが独立してフッ素及びヒドロキシから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい、Ｃ１−１０アルコキシ、
アルキルが独立してフッ素及びヒドロキシから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい、Ｃ１−１０アルキル、
アルケニルが独立してフッ素及びヒドロキシから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい、Ｃ２−１０アルケニル、
アリールが独立してヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい、（ＣＨ２）ｎ−アリール（ここで、アルキル及びアルコキシは１〜５個のフッ素で置換されていてもよい）、
ヘテロアリールが独立してヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい、（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール（ここで、アルキル及びアルコキシは１〜５個のフッ素で置換されていてもよい）、
ヘテロシクリルが独立してオキソ、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい、（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル（ここで、アルキル及びアルコキシは１〜５個のフッ素で置換されていてもよい）、
シクロアルキルが独立してハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい、（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル（ここで、アルキル及びアルコキシは１〜５個のフッ素で置換されていてもよい）、
（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ、
（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＣ１−６アルキル、
（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ４Ｒ５、
（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＮＲ４Ｒ５、
（ＣＨ２）ｎ−ＯＣＯＮＲ４Ｒ５、
（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、
（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ２Ｒ６、
（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ７ＳＯ２Ｒ６、
（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ７ＣＯＮＲ４Ｒ５、
（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ７ＣＯＲ７、及び
（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ７ＣＯ２Ｒ６、からなる群から選択され、
ここで、（ＣＨ２）ｎ中の任意の個々のメチレン（ＣＨ２）炭素原子は、独立してフッ素、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル及びＣ１−４アルコキシから選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよく、アルキル及びアルコキシは１〜５個のフッ素で置換されていてもよく；
Ｒ３ａ及びＲ３ｂは、それぞれ独立して、水素又は１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−４アルキルであり；
Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、
水素、
（ＣＨ２）ｍ−フェニル、
（ＣＨ２）ｍ−Ｃ３−６シクロアルキル、及び
Ｃ１−６アルキル、からなる群から選択され、
ここで、アルキルは、独立してフッ素及びヒドロキシから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよく、フェニル及びシクロアルキルは、独立してハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよく、ここで、アルキル及びアルコキシは１〜５個のフッ素で置換されていてもよく；
又は、Ｒ４及びＲ５は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン及びモルホリンから選択される複素環を形成し、ここで、前記複素環は、独立してハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、アルキル及びアルコキシは１〜５個のフッ素で置換されていてもよく；
各Ｒ６は、独立してＣ１−６アルキルであり、ここでアルキルは、独立してフッ素及びヒドロキシルから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ７は、水素又はＲ６であり；
Ｒ８は：
−ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、
−ＳＯ２Ｃ３−６シクロアルキル、
−ＳＯ２−アリール、
−ＳＯ２−ヘテロアリール、
−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、
−Ｃ（Ｏ）Ｃ３−６シクロアルキル、
−Ｃ（Ｏ）−アリール、
−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、
−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、
−Ｃ（Ｏ）ＯＣ３−６シクロアルキル、
−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、
−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１−６アルキル、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ３−６シクロアルキル、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アリール、及び
−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ヘテロアリール、からなる群から選択され、
ここで、アルキル及びシクロアルキルは、１〜５個のフッ素で置換されていてもよく、アリール及びヘテロアリールは、独立してヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシからなる群から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよく、アルキル及びアルコキシは１〜５個のフッ素で置換されていてもよく；
各ｎは独立して０、１、２又は３であり；そして
各ｍは独立して０、１又は２である］の化合物又は薬学的に許容されるその塩により記載される。
【００１８】
本発明の化合物の一実施態様においては、Ａｒは、独立してフッ素、塩素、臭素、メチル、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシからなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい。この実施態様の一クラスにおいては、Ａｒは２，５−ジフルオロフェニル又は２，４，５−トリフルオロフェニルである。
【００１９】
本発明の化合物の第２の実施態様においては、Ｒ３ａ及びＲ３ｂはいずれも水素である。
【００２０】
本発明の化合物の第３の実施態様においては、Ｖは、
【００２１】
【化３】
0005537507.tif 000004
【００２２】
（式中、Ｒ２及びＲ８は前記で定義した通りである）からなる群から選択される。この実施態様の一クラスにおいては、Ｒ２は水素である。この第３の実施態様の他のクラスにおいては、Ｖは
【００２３】
【化４】
0005537507.tif 000005
である。このクラスの一サブクラスにおいては、Ｒ２は水素である。
本発明の化合物の第４の実施態様においては、Ｒ８は、
−ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、
−ＳＯ２Ｃ３−６シクロアルキル、
−ＳＯ２−アリール、及び
−ＳＯ２−ヘテロアリール、からなる群から選択され、
ここで、アルキル及びシクロアルキルは、１〜５個のフッ素で置換されていてもよく、アリール及びヘテロアリールは、独立してヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシからなる群から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよく、アルキル及びアルコキシは１〜５個のフッ素で置換されていてもよい。この第４の実施態様の一クラスにおいては、Ｒ８は、−ＳＯ２Ｃ１−６アルキル又は−ＳＯ２Ｃ３−６シクロアルキルであり、アルキル及びシクロアルキルは１〜５個のフッ素で置換されていてもよい。
【００２４】
本発明の化合物の第５の実施態様においては、＊で印を付けた２個の不斉テトラヒドロピラン炭素原子上のＡｒ及びＮＨ２置換基のトランス配向性を有する、示された立体配置の構造式Ｉａ及びＩｂ：
【００２５】
【化５】
0005537507.tif 000006
（式中、Ａｒ及びＶは前記の通りである）の化合物が提供される：
【００２６】
この第５の実施態様の一クラスにおいては、＊で印を付けた２個の不斉テトラヒドロピラン炭素原子上のＡｒ及びＮＨ２置換基のトランス配向性を有する、示された絶対立体配置の構造式Ｉａ：
【００２７】
【化６】
0005537507.tif 000007
の化合物が提供される。
【００２８】
第５の実施態様の第２のクラスにおいては、＊で印を付けた３個の不斉テトラヒドロピラン炭素原子上のＡｒ及びＮＨ２置換基のトランス配向性、Ａｒ及びＶ置換基のトランス配向性並びにＮＨ２及びＶ置換基のシス配向性を有する、示された立体配置の構造式Ｉｃ及びＩｄ：
【００２９】
【化７】
0005537507.tif 000008
の化合物が提供される。
【００３０】
このクラスの一サブクラスにおいては、＊で印を付けた３個の不斉テトラヒドロピラン炭素原子上のＡｒ及びＮＨ２置換基のトランス配向性、Ａｒ及びＶ置換基のトランス配向性並びにＮＨ２及びＶ置換基のシス配向性を有する示された絶対立体配置の構造式Ｉｃ：
【００３１】
【化８】
0005537507.tif 000009
の化合物が提供される。
【００３２】
このクラスの一サブクラスにおいては、Ｖは：
【００３３】
【化９】
0005537507.tif 000010
（式中、Ｒ２及びＲ８は前記で定義した通りである）からなる群から選択される。このサブクラスの一サブクラスにおいては、Ｒ２は水素であり、Ｒ８は−ＳＯ２Ｃ１−６アルキル又は−ＳＯ２Ｃ３−６シクロアルキルであり、ここでアルキル及びシクロアルキルは１〜５個のフッ素で置換されていてもよい。
【００３４】
この第５の実施態様の第３のクラスにおいては、＊で印を付けた３個の不斉テトラヒドロピラン炭素原子上のＡｒ及びＮＨ２置換基のトランス配向性、Ａｒ及びＶ置換基のシス配向性並びにＮＨ２及びＶ置換基のトランス配向性を有する示された立体配置の構造式Ｉｅ及びＩｆ：
【００３５】
【化１０】
0005537507.tif 000011
の化合物が提供される。
【００３６】
このクラスの一サブクラスにおいては、＊で印を付けた３個の不斉テトラヒドロピラン炭素原子上のＡｒ及びＮＨ２置換基のトランス配向性、Ａｒ及びＶ置換基のシス配向性並びにＮＨ２及びＶ置換基のトランス配向性を有する示された絶対立体配置の構造式Ｉｅ：
【００３７】
【化１１】
0005537507.tif 000012
の化合物が提供される。
【００３８】
このサブクラスの一サブクラスにおいては、Ｖは：
【００３９】
【化１２】
0005537507.tif 000013
（式中、Ｒ２及びＲ８は前記で定義した通りである）からなる群から選択される。このサブクラスの一サブクラスにおいては、Ｒ２は水素であり、Ｒ８は−ＳＯ２Ｃ１−６アルキル又は−ＳＯ２Ｃ３−６シクロアルキルであり、ここでアルキル及びシクロアルキルは１〜５個のフッ素で置換されていてもよい。
【００４０】
本発明の化合物の第６の実施態様においては、各Ｒ２は、独立して
水素、
アルキルが１〜５個のフッ素で置換されていてもよい、Ｃ１−６アルキル、及び
シクロアルキルが独立してハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル及びＣ１−４アルコキシから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい、Ｃ３−６シクロアルキル（ここで、アルキル及びアルコキシは１〜５個のフッ素で置換されていてもよい）、からなる群から選択される。
【００４１】
本発明の化合物の、この第６の実施態様の一クラスにおいては、各Ｒ２は、独立して水素、Ｃ１−３アルキル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル及びシクロプロピルからなる群から選択される。このクラスの一サブクラスにおいては、各Ｒ２は水素である。
【００４２】
ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ阻害剤として有用な本発明の化合物の非限定的な例は、３個の不斉テトラヒドロフラン炭素原子における、示された絶対立体配置を有する以下の構造及び薬学的に許容されるその塩である：
【００４３】
【化１３−１】
0005537507.tif 000014
【００４４】
【化１３−２】
0005537507.tif 000015
【００４５】
本明細書で用いられる場合、以下の定義が適用される。
【００４６】
「アルキル」並びにアルコキシ及びアルカノイルのような接頭辞「アルカ（ａｌｋ）」を有する他の基は、炭素鎖を特に定義しない限り、直鎖又は分岐鎖、並びにそれらの組み合わせである炭素鎖を意味する。アルキル基の具体例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−及びｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル等が含まれる。例えば、Ｃ３−１０のように、特定の数の炭素原子が許容される場合、用語アルキルは、シクロアルキル基、シクロアルキル構造と組み合わせた、直鎖又は分岐鎖アルキル鎖の組み合わせをも含む。炭素原子の数が特定されていない場合、Ｃ１−６を意味する。
【００４７】
「シクロアルキル」はアルキルのサブセットであり、特定の数の炭素原子を有する、飽和炭素環を意味する。シクロアルキルの具体例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等が含まれる。シクロアルキル基は、特に示さない限り、一般に単環式である。シクロアルキル基は、特に示さない限り飽和である。
【００４８】
「アルコキシ」なる用語は、特定の数の炭素原子（例えば、Ｃ１−６アルコキシ）又はこの範囲内の任意の数の直鎖又は分岐鎖アルコキシド［すなわち、メトキシ（ＭｅＯ−）、エトキシ、イソプロポキシ等］を意味する。
【００４９】
「アルキルチオ」なる用語は、特定の数の炭素原子（例えば、Ｃ１−１０アルキルチオ）又はこの範囲内の任意の数の直鎖又は分岐鎖アルキルスルフィド［すなわち、メチルチオ（ＭｅＳ−）、エチルチオ、イソプロピルチオ等］を意味する。
【００５０】
「アルキルアミノ」なる用語は、特定の数の炭素原子（例えば、Ｃ１−６アルキルアミノ）又はこの範囲内の任意の数の直鎖又は分岐鎖アルキルアミン［すなわち、メチルアミノ、エチルアミノ、イソプロピルアミノ、ｔ−ブチルアミノ等］を意味する。
【００５１】
「アルキルスルホニル」なる用語は、特定の数の炭素原子（例えば、Ｃ１−６アルキルスルホニル）又はこの範囲内の任意の数の直鎖又は分岐鎖アルキルスルホン［すなわち、メチルスルホニル（ＭｅＳＯ２−）、エチルスルホニル、イソプロピルスルホニル等］を意味する。
【００５２】
「アルキルオキシカルボニル」なる用語は、特定の数の炭素原子（例えば、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル）又はこの範囲内の任意の数の本発明のカルボン酸誘導体の直鎖又は分岐鎖エステル［すなわち、メチルオキシカルボニル（ＭｅＯＣＯ−）、エチルオキシカルボニル又はブチルオキシカルボニル等］を意味する。
【００５３】
「アリール」は、炭素環原子を含む、単環式又は多環式芳香族環構造を意味する。好ましいアリールは、単環式又は二環式の６〜１０員環芳香族環構造である。フェニル及びナフチルが好ましいアリールである。最も好ましいアリールはフェニルである。
【００５４】
「ヘテロシクリル」なる用語は、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子、更にイオウの酸化形態、すなわちＳＯ及びＳＯ２を含む、飽和又は不飽和の非芳香族環又は環構造を意味する。複素環の具体例には、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジヒドロフラン、１，４−ジオキサン、モルホリン、１，４−ジチアン、ピペラジン、ピペリジン、１，３−ジオキソラン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピロリン、ピロリジン、テトラヒドロピラン、ジヒドロピラン、オキサチオラン、ジチオラン、１，３−ジオキサン、１，３−ジチアン、オキサチアン、チオモルホリン、ピロリジノン、オキサゾリジン−２−オン、イミダゾリジン−２−オン、ピリドン等が含まれる。
【００５５】
「ヘテロアリール」は、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む、芳香族又は部分芳香族複素環を意味する。ヘテロアリールには、アリール、シクロアルキル及び芳香族でない複素環のような他の種類の環と縮合したヘテロアリールも含まれる。ヘテロアリール基の具体例には、ピロリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、２−オキソ−（１Ｈ）−ピリジニル（２−ヒドロキシ−ピリジニル）、オキサゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フリル、トリアジニル、チエニル、ピリミジニル、ピラジニル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、インドリニル、ピリダジニル、インダゾリル、イソインドリル、ジヒドロベンゾチエニル、インドリジニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、カルバゾリル、ベンゾジオキソリル、キノキサリニル、プリニル、フラザニル、イソベンジルフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、キノリル、インドリル、イソキノリル、ジベンゾフラニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、［１，２，４−トリアゾロ］［４，３−ａ］ピリジニル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、［１，２，４−トリアゾロ］［１，５−ａ］ピリジニル、２−オキソ−１，３−ベンゾキサゾリル、４−オキソ−３Ｈ−キナゾリニル、３−オキソ−［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ａ］−２Ｈ−ピリジニル、５−オキソ−［１，２，４］−４Ｈ−オキサジアゾリル、２−オキソ−［１，３，４］−３Ｈ−オキサジアゾリル、２−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾリル、３−オキソ−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾリル等が含まれる。ヘテロシクリル及びヘテロアリール基については、３〜１５個の原子を含み、１〜３個の環を形成する環及び環構造が含まれる。
【００５６】
「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を意味する。塩素及びフッ素が、一般的に好ましい。アルキル又はアルコキシ基上においてハロゲンが置換される場合、フッ素が最も好ましい（例えば、ＣＦ３Ｏ及びＣＦ３ＣＨ２Ｏ）。
【００５７】
本発明の化合物は、１個以上の不斉中心を含み、その結果、ラセミ体、ラセミ混合物、単一の鏡像異性体、ジアステレオ混合物及び個々のジアステレオマーとして存在し得る。特に、本発明の化合物は、式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ及びＩｆにおいて＊で印を付けた不斉炭素原子において不斉中心を有する。分子上の種々の置換基の性質に依存し、更なる不斉中心が存在し得る。このような各不斉中心は、独立して２種の光学異性体を生成し、これは、混合物において及び純粋な又は部分的に精製された化合物として、可能な全ての光学異性体及びジアステレオマーが本発明の範囲に包含されることを意味する。本発明は、これらの化合物のこのような全ての異性体形態を包含することを意味する。
【００５８】
本明細書に記載される化合物のいくつかはオレフィン二重結合を含み、特に指定がない限り、Ｅ及びＺ幾何異性体のいずれをも含むことを意味する。
【００５９】
本明細書に記載される化合物のいくつかは、１個以上の二重結合シフトに付随する水素の異なる結合点を有する互変異性体として存在し得る。例えば、ケトン及びそのエノール形態はケト−エノール互変異性体である。個々の互変異性体及びその混合物は、本発明の化合物に包含される。本発明の化合物に包含されることを意図する互変異性体の例を以下に示す：
【００６０】
【化１４】
0005537507.tif 000016
【００６１】
式Ｉは、好ましい立体化学を示さない化合物のクラスの構造を示す。式Ｉａ及びＩｂは、テトラヒドロピラン環におけるＮＨ２及びＡｒ基と結合する不斉炭素原子における好ましい立体化学を示す。式Ｉｃ及びＩｄは、テトラヒドロピラン環におけるＮＨ２、Ａｒ及びＶ基と結合する不斉炭素原子上における好ましい立体化学を示す。
【００６２】
これらのジアステレオマーの独立的な合成又はそれらのクロマトグラフィーによる分離は、本明細書に記載される方法の適切な修飾により、当該技術分野において公知のようにして達成することができる。絶対立体化学は、公知の絶対配置の不斉中心を含む試薬を用い、結晶性生成物又は必要であれば誘導化される結晶性中間体のＸ線結晶学により決定することができる。
【００６３】
所望であれば、化合物のラセミ混合物を、個々の鏡像異性体が単離するように分離することができる。この分離は、化合物のラセミ混合物を鏡像異性的に純粋な化合物とカップリングしジアステレオマー混合物を形成し、次いで個々のジアステレオマーを分別結晶化又はクロマトグラフィーのような標準的な方法により分離することのような、当該技術分野において周知の方法により実施することができる。カップリング反応は、鏡像異性的に純粋な酸又は塩基を用いて塩を形成する場合が多い。次いで、ジアステレオマー誘導体を、添加したキラル残基の開裂により純粋な鏡像異性体に変換することができる。化合物のラセミ混合物を、キラル固定相を利用するクロマトグラフィー法により直接分離することもでき、この方法は当該技術分野において周知である。
【００６４】
また、化合物の任意の鏡像異性体を、当該技術分野において周知の方法により光学的に純粋な出発原料又は公知の立体配置の試薬を用いて、立体選択的合成によって得ることができる。
【００６５】
一般式Ｉの化合物において、原子はその天然の同位体多数を示し、又は１種以上の原子は、同じ原子番号を有する特定の同位元素が人工的に濃縮されているが、原子質量又は質量数は、主に天然に見られる原子質量又は質量数とは異なっている。本発明は、一般式Ｉの化合物の全ての適切な同位体変異体を含むことが意図される。例えば、水素（Ｈ）の異なる同位体形態には、プロチウム（１Ｈ）及び重水素（２Ｈ）が含まれる。プロチウムは、天然に見られる主な水素の同位体である。重水素の濃縮は、特定の治療上の利点、例えば、インビボにおける半減期の増加又は投与量要求量の減少を提供し、又は生体試料の特徴づけのための標準として有用な化合物を提供し得る。一般式Ｉ中の同位体濃縮された化合物は、当業者に周知の従来の方法により、又は適切な同位体濃縮された試薬及び／又は中間体を用い、本明細書のスキーム及び実験に記載されたものと類似の方法により、過度の実験なしで調製することができる。
【００６６】
本明細書で用いられる場合、構造式Ｉの化合物に対する言及には、薬学的に許容される塩も含まれ、また、遊離化合物若しくはその薬学的に許容される塩に対する前駆体として、又は他の合成操作に用いられる場合は、薬学的に許容されない塩も含まれることを意味することが理解されよう。
【００６７】
本発明の化合物は、薬学的に許容される塩の形態で投与することができる。「薬学的に許容される塩」なる用語は、無機又は有機塩基及び無機又は有機酸を含む、薬学的に許容される非毒性の塩基又は酸から調製される塩を意味する。「薬学的に許容される塩」なる用語の範囲内に包含される塩基性化合物の塩は、本発明の化合物の非毒性塩を意味し、これは、一般に遊離塩基を適切な有機又は無機酸と反応させることにより調製される。本発明の塩基性化合物の代表的な塩には、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストール酸塩、エシル酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキシルレソルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシレート、臭化メチル、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、ムコ酸塩、ナプシレート、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミンアンモニウム塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パモエート（エンボネート）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシレート、トリエチオジド及び吉草酸塩が含まれるが、これらに限定されない。更に、本発明の化合物が酸性部分を有する場合、適切な薬学的に許容されるその塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン塩、第一マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛等を含む無機塩基から誘導される塩が含まれるが、これらに限定されない。特に好ましいものは、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム及びナトリウム塩である。薬学的に許容される有機非毒性塩基から誘導される塩には、第一級、第二級及び第三級アミン、環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン等の塩が含まれる。
【００６８】
また、カルボン酸（−ＣＯＯＨ）又はアルコール基が本発明の化合物中に存在する場合、薬学的に許容される、メチル、エチル若しくはピバロイルオキシメチルのようなカルボン酸誘導体エステル又はＯ−アセチル、Ｏ−ピバロイル、Ｏ−ベンゾイル及びＯ−アミノアシルのようなアルコールのアシル誘導体を使用することができる。含まれるものは、持続性放出又はプロドラッグ製剤として用いられる、可溶性又は加水分解特性を修飾することが当該技術分において知られているエステル及びアシル基である。
【００６９】
構造式Ｉの化合物の溶媒和物、特に水和物も同様に本発明に含まれる。
【００７０】
本発明を例示するものは、実施例及び本明細書に開示されている化合物の使用である。
【００７１】
本発明の化合物は、化合物の有効量を投与することを含む、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ酵素の阻害が必要な哺乳動物のような患者における前記阻害を行う方法において有用である。本発明は、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ酵素活性の阻害剤として明細書に開示されている化合物の使用に関する。
【００７２】
ヒトのような霊長類に加え、多種多様な他の哺乳動物を本発明の方法によって治療することができる。例えば、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、モルモット、ラット又は他のウシ科、ヒツジ科、ウマ科、イヌ科、ネコ科、げっ歯類若しくはネズミ科の種が含まれるが、これらに限定されない哺乳動物を治療することができる。しかし、本発明の方法は、鳥類（例えば、ニワトリ）のような他の種で実施することもできる。
【００７３】
本発明は、更に、本発明の化合物を薬学的に許容される担体又は稀釈剤と組み合わせることを含む、ヒト及び動物においてジペプチジルペプチダーゼＩＶ酵素活性を阻害する医薬の製造方法に関する。より詳細には、本発明は、哺乳動物において高血糖症、２型糖尿病、肥満症及び脂質障害からなる群から選択される病状を治療するのに用いられる医薬の製造における構造式Ｉの化合物の使用に関し、ここで脂質障害は、脂質異常症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬ及び高ＬＤＬからなる群から選択される。
【００７４】
本発明の方法において治療される患者は、一般に、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ酵素活性の阻害が望ましい哺乳動物、好ましくは男性又は女性のヒトである。「治療的有効量」なる用語は、研究者、獣医師、医師又は他の臨床医により求められる、組織、系、動物又はヒトにおける生物学的又は医学的反応を引き起こす、本発明の化合物の量を意味する。
【００７５】
本明細書で用いられる場合、「組成物」なる用語は、特定の量で特定の成分を含む生成物、並びに特定の成分の特定の量での組み合わせにより直接的又は間接的に得られる任意の生成物を包含することを意図する。医薬組成物に関するそのような用語は、活性成分及び担体を構成する不活性成分を含む生成物、並びに、任意の２種以上の成分の組み合わせ、複合体化若しくは凝集、又は１種以上の成分の解離又は１種以上の成分の他の種類の反応、若しくは相互作用により、直接的又は間接的に得られる任意の生成物を包含することを意図する。従って、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物を薬学的に許容される担体と混合して製造される任意の組成物を包含する。「薬学的に許容される」とは、担体、希釈剤又は賦形剤が、製剤の他の成分と適合性がなければならず、そのレシピエントに有害であってはならないことを意味する。
【００７６】
化合物の「投与」又は化合物を「投与する」なる用語は、本発明の化合物又は本発明の化合物のプロドラッグを治療の必要な個体に提供することを意味すると理解されるべきである。
【００７７】
ジペプチジルペプチダーゼＩＶ酵素活性の阻害剤としての本発明の化合物の有用性は、当該技術分野において公知の方法によって立証することができる。阻害定数は、下記のように決定される。ＤＰＰ−４により開裂されて蛍光ＡＭＣ遊離基を放出する基質Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−ＡＭＣを用いた、連続蛍光定量分析を使用する。この反応を記載する動力学的パラメーターは以下の通りである：Ｋｍ＝５０μＭ；ｋｃａｔ＝７５ｓ−１；ｋｃａｔ／Ｋｍ＝１．５×１０６Ｍ−１ｓ−１。典型的な反応は、約５０ｐＭの酵素、５０μＭのＧｌｙ−Ｐｒｏ−ＡＭＣ及びバッファー（１００ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、ＢＳＡ  ０．１ｍｇ／ｍＬ）を総反応容量の１００μＬ中に含む。ＡＭＣの放出は、励起波長３６０ｎｍ及び発光波長４６０ｎｍを用いて９６ウェルのプレート蛍光光度計において連続的に測定する。これらの条件下で、約０．８μＭのＡＭＣが２５℃、３０分間で生成される。これらの研究で用いた酵素は、バキュロウイルス発現系（Ｂａｃ−Ｔｏ−Ｂａｃ，Ｇｉｂｃｏ  ＢＲＬ）内で産生される可溶性（膜貫通ドメイン及び細胞質拡張を除く）ヒトタンパク質である。Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−ＡＭＣ及びＧＬＰ−１の加水分解の速度定数は、天然の酵素についての文献での値と一致していることがわかった。化合物の解離定数を測定するために、ＤＭＳＯ中の阻害剤の溶液を、酵素及び基質を含む反応に加えた（最終ＤＭＳＯ濃度は１％である）。全ての実験は、上記に記載された標準的反応条件を用いて、室温で実施した。解離定数（Ｋｉ）を決定するために、反応速度を競合的阻害のＭｉｃｈａｅｌｉｓ−Ｍｅｎｔｏｎ式に非線形回帰により適合させた。解離定数の再現における誤差は、通常は２倍未満である。
【００７８】
構造式（Ｉ）の化合物、特に、下記に示す実施例１〜１７の化合物は、前記アッセイにおいて、ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ酵素を阻害する活性を有し、通常、約１μＭ未満、更には０．１μＭ未満のＩＣ５０を有していた。このような結果は、ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ酵素活性の阻害剤としての使用のための本発明の化合物の本質的な活性を示す。
【００７９】
ジペプチジルペプチダーゼＩＶ酵素（ＤＰＰ−４）は細胞表面タンパク質であり、広範囲の生物学的機能に関与している。広範囲な組織分布（腸、腎臓、肝臓、膵臓、胎盤、胸腺、脾臓、上皮細胞、血管内皮、リンパ系及び骨髄細胞、血清）を有し、特定の組織及び細胞型発現レベルを有する。ＤＰＰ−４は、Ｔ細胞活性化マーカーＣＤ２６と同一であり、多くの免疫調節ペプチド、内分泌ペプチド及び神経ペプチドをインビトロで分解することができる。これは、ヒト又は他の種における多種多様な疾患過程における、このペプチダーゼの潜在的な役割を示唆している。
【００８０】
従って、本発明の化合物は、以下の疾病、疾患及び病状の予防又は治療方法に有用である。
【００８１】
２型糖尿病及び関連する疾患：インクレチンＧＬＰ−１及びＧＩＰは、ＤＰＰ−４によりインビボで急速に不活性化されることが十分に確立されている。ＤＰＰ−４（−／−）欠損マウスを用いた研究及び予備臨床試験は、ＤＰＰ−４阻害がＧＬＰ−１及びＧＩＰの定常状態濃度を上昇し、グルコース耐性の改善をもたらすことを示す。ＧＬＰ−１及びＧＩＰに対する類推により、グルコース調節に関与する他のグルカゴンファミリーペプチドもＤＰＰ−４により不活性化されると思われる（例えば、ＰＡＣＡＰ）。ＤＰＰ−４によるこれらのペプチドの不活性化は、グルコース恒常性においても役割を果たしている。従って、本発明のＤＰＰ−４阻害剤は、２型糖尿病の治療において、並びにＸ症候群（代謝症候群としても知られている）、反応性低血糖症及び糖尿病性脂質異常症を含む、多くの場合に２型糖尿病に付随して起こる多数の病状の治療及び予防において有用である。下記で議論する肥満症は、本発明の化合物を用いた治療に反応し得る、２型糖尿病でしばしば見出される別の病状である。
【００８２】
以下の疾病、疾患及び病状：すなわち（１）高血糖症、（２）低グルコース耐性、（３）インシュリン抵抗性、（４）肥満症、（５）脂質障害、（６）脂質異常症、（７）高脂血症、（８）高トリグリセリド血症、（９）高コレステロール血症、（１０）低ＨＤＬレベル、（１１）高ＬＤＬレベル、（１２）アテローム性動脈硬化症及びその後遺症、（１３）血管再狭窄、（１４）過敏性腸症候群、（１５）クローン病及び潰瘍性大腸炎を含む炎症性腸疾患、（１６）他の炎症性の病状、（１７）膵炎、（１８）腹部肥満、（１９）神経変性疾患、（２０）網膜症、（２１）腎症、（２２）神経障害、（２３）Ｘ症候群、（２４）卵巣アンドロゲン過剰症（多嚢胞性卵巣症候群）、並びにインシュリン抵抗性を要素とする他の疾患は２型糖尿病に関連し、従って、本発明の化合物を用いた治療によって治療、抑制又は場合によっては予防することができる。代謝症候群としても知られているＸ症候群においては、肥満は、インシュリン抵抗性、糖尿病、脂質異常症、高血圧症及び心血管の危険性の増大を促進すると考えられる。従って、ＤＰＰ−４阻害剤は、この病状に関連する高血圧症の治療にも有用であり得る。
【００８３】
肥満症：ＤＰＰ−４阻害剤は、肥満症の治療に有用であり得る。これは、ＧＬＰ−１及びＧＬＰ−２の食物摂取及び胃排出において観察された阻害効果に基づいている。ヒトにおけるＧＬＰ−１の外部からの投与は、有意に食物摂取を減少させ、胃排出を遅延させる（Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．，２７７：Ｒ９１０−Ｒ９１６（１９９９））。ラット及びマウスにおけるＧＬＰ−１の脳室内投与（ＩＣＶ）も、食餌摂取に対して顕著な効果を有する（Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，２：１２５４−１２５８（１９９６））。この食餌摂取の阻害は、ＧＬＰ−１Ｒ（−／−）マウスにおいては観察されず、これらの効果が脳ＧＬＰ−１受容体を通して媒介されることを示す。ＧＬＰ−１に対する類推により、ＧＬＰ−２もＤＰＰ−４によって調節されていると思われる。ＧＬＰ−２のＩＣＶ投与も、ＧＬＰ−１で観察された効果と同様に食餌摂取を阻害する（Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，６：８０２−８０７（２０００））。更に、ＤＰＰ−４欠損マウスによる研究は、これらの動物が食餌誘発肥満及び関連する病理（例えば高インスリン血症）に抵抗性であることを示唆している。
【００８４】
心血管疾患：ＧＬＰ−１は、急性心筋梗塞の後で患者に投与する場合に有益であることが示されており、一次血管形成術の後で改善された左心室機能及び死亡率の低減がもたらされる（Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，１０９：９６２−９６５（２００４））。ＧＬＰ−１投与は、拡張型心筋症のイヌにおける左心室収縮不全及び虚血性誘発左心室不全の治療にも有用であり、その結果、心不全の患者の治療において有用であることを証明することができる（米国特許公開第２００４／００９７４１１号）。ＤＰＰ−４阻害剤は、内在性ＧＬＰ−１を安定化する能力によって同様の効果を示すと予想される。
【００８５】
成長ホルモン欠乏症：ＤＰＰ−４阻害は、下垂体前葉からの成長ホルモンの放出を促進するペプチドである成長ホルモン放出因子（ＧＲＦ）が、ＤＰＰ−４酵素によりインビボで開裂されるという仮説に基づいて、成長ホルモン欠乏症の治療に有用であり得る（ＷＯ００／５６２９７）。以下のデータは、ＧＲＦが内在性基質であるという証拠をもたらす：（１）ＧＲＦはインビトロで効率的に開裂され、不活性生成物ＧＲＦ［３−４４］を生成する（ＢＢＡ  １１２２：１４７−１５３（１９９２））；（２）ＧＲＦは血漿中で急速に分解されて、ＧＲＦ［３−４４］となる；これは、ＤＰＰ−４阻害剤ジプロチンＡにより阻止される；（３）ＧＲＦ［３−４４］は、ヒトＧＲＦトランスジェニックブタの血漿中に見出される（Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，８３：１５３３−１５４０（１９８９））。従って、ＤＰＰ−４阻害剤は、成長ホルモン分泌促進剤が考慮される適応症と同じ範囲において有用であり得る。
【００８６】
腸管損傷：腸管障害の治療にＤＰＰ−４阻害剤を用いる可能性は、ＤＰＰ−４の内在性基質の可能性があるグルカゴン様ペプチド−２（ＧＬＰ−２）が、腸管上皮に栄養効果を示す場合があることを指摘する研究の結果により示唆される（Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ  Ｐｅｐｔｉｄｅｓ，９０：２７−３２（２０００））。ＧＬＰ−２の投与は、げっ歯類において小腸量を増大させ、大腸炎及び腸炎のげっ歯類モデルにおいて腸管損傷を減少させた。
【００８７】
免疫抑制：ＤＰＰ−４阻害は、ＤＰＰ−４酵素のＴ細胞活性化及びケモカインプロセッシングへの関与について、並びに疾患のインビボモデルにおけるＤＰＰ−４阻害剤の有効性についての研究に基づき、免疫反応の調節に有用であり得る。ＤＰＰ−４は、活性化免疫細胞の細胞表面マーカーであるＣＤ２６と同一であることが示されている。ＣＤ２６の発現は、免疫細胞の分化及び活性化状態によって調節される。ＣＤ２６はＴ細胞活性化のインビトロモデルにおいて共刺激分子として機能することが、一般に認められている。多数のケモカインは、おそらく非特異性アミノペプチダーゼによる分解から保護するために、最後から２番目の位置にプロリンを含む。これらの多くは、ＤＰＰ−４によりインビトロで処理されることが示されている。いくつかの場合において（ＲＡＮＴＥＳ、ＬＤ７８−ベータ、ＭＤＣ、エオタキシン、ＳＤＦ−１アルファ）、開裂は、走化性及びシグナリングアッセイにおいて変化した活性をもたらす。受容体選択性も、いくつかの場合において（ＲＡＮＴＥＳ）修飾されると思われる。ＤＰＰ−４加水分解の予測された生成物を含む、多数のケモカインの複数のＮ末端切断形態が、インビトロ細胞培養系で同定されている。
【００８８】
ＤＰＰ−４阻害剤は、移植及び関節炎の動物モデルにおいて有効な免疫抑制剤であることが示されている。ＤＰＰ−４の不可逆的阻害剤である、プロジピン（Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−ジフェニル−ホスホネート）は、ラットにおいて７日から１４日へと、心臓同種移植の生存期間を二倍にしたことが示された（Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ，６３：１４９５−１５００（１９９７））。ＤＰＰ−４阻害剤が、ラットでコラーゲン及びアルキルジアミン誘発関節炎について試験され、このモデルにおいて後足膨張が統計的に有意に減少することが示された［Ｉｎｔ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１９：１５−２４（１９９７）及びＩｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，４０：２１−２６（１９９８）］。ＤＰＰ−４は、リウマチ様関節炎、多発性硬化症、グレーブス病及び橋本甲状腺炎を含む、多数の自己免疫性疾患において上方制御される（Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  Ｔｏｄａｙ，２０：３６７−３７５（１９９９））。
【００８９】
ＨＩＶ感染：ＨＩＶ細胞の進入を阻害する多数のケモカイン類がＤＰＰ−４の基質である可能性があるので、ＤＰＰ−４阻害はＨＩＶ感染又はＡＩＤＳの治療又は予防に有用であり得る（Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  Ｔｏｄａｙ  ２０：３６７−３７５（１９９９））。ＳＤＦ−１アルファの場合、開裂は抗ウイルス活性を減少する（ＰＮＡＳ，９５：６３３１−６（１９９８））。従って、ＤＰＰ−４の阻害を介したＳＤＦ−１アルファの安定化は、ＨＩＶの感染力を減少させると予想される。
【００９０】
造血：ＤＰＰ−４が造血に関与し得るので、ＤＰＰ−４阻害は造血の治療又は予防に有用であり得る。ＤＰＰ−４阻害剤であるＶａｌ−Ｂｏｒｏ−Ｐｒｏが、シクロホスファミド誘発性好中球減少症のマウスモデルで造血を促進した（ＷＯ９９／５６７５３）。
【００９１】
神経障害：種々の神経プロセスに関与する多数のペプチドがＤＰＰ−４によりインビトロで開裂されるので、ＤＰＰ−４阻害は種々の神経又は精神障害の治療又は予防に有用であり得る。従って、ＤＰＰ−４阻害剤は、神経障害の治療において治療上の利益を有し得る。エンドモルフィン−２、ベータ−カゾモルフィン及びサブスタンスＰは、全てＤＰＰ−４のインビトロにおける基質であることが示されている。全ての場合において、インビトロ開裂は極めて効率的であり、ｋｃａｔ／Ｋｍは、約１０６Ｍ−１ｓ−１以上である。ラットにおける電気ショックジャンプ試験鎮痛モデルにおいて、ＤＰＰ−４阻害剤は、外来性エンドモルフィン−２の存在に関係なく、有意な効果を示した（Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，８１５：２７８−２８６（１９９９））。ＤＰＰ−４阻害剤の神経保護及び神経再生効果も、阻害剤の、興奮毒性細胞死から運動ニューロンを保護する能力、ＭＰＴＰと同時に投与された時のドーパミン作動性ニューロンの線条体神経支配を保護する能力、及びＭＰＴＰ治療後に治療的方法で与えられた時の線条体神経支配の密度の回復を促進する能力により実証された（Ｙｏｎｇ−Ｑ．Ｗｕ，ｅｔ  ａｌ．，「Ｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  Ｄｉｐｅｐｔｉｄｙｌ  Ｐｅｐｔｉｄａｓｅ−ＩＶ  Ｉｎ  Ｖｉｔｒｏ  ａｎｄ  Ｉｎ  Ｖｉｖｏ」，Ｉｎｔ．Ｃｏｎｆ．Ｏｎ  Ｄｉｐｅｐｔｉｄｙｌ  Ａｍｉｎｏｐｅｐｔｉｄａｓｅｓ：Ｂａｓｉｃ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ  ２６−２９，２００２（Ｂｅｒｌｉｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）を参照されたい）。
【００９２】
不安：生まれつきＤＰＰ−４を欠いているラットは、抗不安表現型を有する（ＷＯ０２／３４２４３；Ｋａｒｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｂｅｈａｖ．２００３）。ＤＰＰ−４欠損マウスは、ポルソルト及び明／暗モデルを用いた抗不安表現型も有する。従って、ＤＰＰ−４阻害剤は、不安及び関連する障害の治療に有用であることを証明することができる。
【００９３】
記憶及び認識力：ＧＬＰ−１アゴニストは、Ｄｕｒｉｎｇらにより実証されているように、学習（受動的回避、モリス水迷路）及び神経障害（カイネート誘発神経細胞アポトーシス）のモデルにおいて活性である（Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄ．９：１１７３−１１７９（２００３））。結果は、学習及び神経保護におけるＧＬＰ−１の生理学的役割を示唆している。ＤＰＰ−４阻害剤によるＧＬＰ−１の安定化は、同様の効果を示すと予想される。
【００９４】
心筋梗塞：ＧＬＰ−１は、急性心筋梗塞の後に患者に投与された時に有益であることが示されている（Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，１０９：９６２−９６５（２００４））。ＤＰＰ−４阻害剤は、内在性ＧＬＰ−１を安定化する能力によって同様の効果を示すと予想される。
【００９５】
腫瘍浸潤及び転移：ＤＰＰ−４を含むいくつかのエクトペプチダーゼの発現の増加又は減少が正常な細胞の悪性表現型への転換の際に観察されるので（Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，１９０：３０１−３０５（１９９９））、ＤＰＰ−４阻害は腫瘍浸潤及び転移の治療又は予防に有用であり得る。このタンパク質の上方又は下方制御は、組織及び細胞型に特異的であると思われる。例えば、ＣＤ２６／ＤＰＰ−４の発現の増加が、Ｔ細胞リンパ腫、Ｔ細胞急性リンパ芽球性白血病、細胞由来甲状腺癌、基底細胞癌及び乳癌において観察されている。従って、ＤＰＰ−４阻害剤は、そのような癌の治療に有用性を有し得る。
【００９６】
良性前立腺肥大症：ＤＰＰ−４活性の増大がＢＰＨ患者の前立腺組織で指摘されたので（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｃｈｅｍ．Ｃｌｉｎ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，３０：３３３−３３８（１９９２））、ＤＰＰ−４阻害は良性前立腺肥大症の治療に有用であり得る。
【００９７】
精子運動性／男性避妊：精液中の、精子の運動性に重要な前立腺由来細胞小器官であるプロスタトソームが非常に高いレベルのＤＰＰ−４活性を有するので（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｃｈｅｍ．Ｃｌｉｎ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，３０：３３３−３３８（１９９２））、ＤＰＰ−４阻害は精子運動性を変えるため及び男性避妊のために有用であり得る。
【００９８】
歯肉炎：ＤＰＰ−４活性が歯肉溝液で見出され、いくつかの研究において、歯周病の重篤度と相関していたので（Ａｒｃｈ．Ｏｒａｌ  Ｂｉｏｌ．，３７：１６７−１７３（１９９２））、ＤＰＰ−４阻害は歯肉炎の治療に有用であり得る。
【００９９】
骨粗鬆症：ＧＩＰ受容体が骨芽細胞に存在するので、ＤＰＰ−４阻害は骨粗鬆症の治療又は予防に有用であり得る。
【０１００】
幹細胞移植：ドナー幹細胞に対するＤＰＰ−４阻害は、骨髄のホーミング効率及び移植の増強、並びにマウスの生存期間の増大をもたらすことを示した（Ｃｈｒｉｓｔｏｐｈｅｒｓｏｎ，ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，３０５：１０００−１００３（２００４））。従って、ＤＰＰ−４阻害剤は骨髄移植に有用であり得る。
【０１０１】
本発明の化合物は、以下の病状又は疾病、すなわち：（１）高血糖症、（２）低グルコース耐性、（３）インシュリン抵抗性、（４）肥満症、（５）脂質障害、（６）脂質異常症、（７）高脂血症、（８）高トリグリセリド血症、（９）高コレステロール血症、（１０）低ＨＤＬレベル、（１１）高ＬＤＬレベル、（１２）アテローム性動脈硬化症及びその後遺症、（１３）血管再狭窄、（１４）過敏性腸症候群、（１５）クローン病及び潰瘍性大腸炎を含む炎症性腸疾患、（１６）他の炎症性の病状、（１７）膵炎、（１８）腹部肥満、（１９）神経変性疾患、（２０）網膜症、（２１）腎症、（２２）神経障害、（２３）Ｘ症候群、（２４）卵巣アンドロゲン過剰症（多嚢胞性卵巣症候群）、（２５）２型糖尿病、（２６）成長ホルモン欠乏症、（２７）好中球減少症、（２８）神経障害、（２９）腫瘍転移、（３０）良性前立腺肥大症、（３２）歯肉炎、（３３）高血圧症、（３４）骨粗鬆症、（３５）不安、（３６）記憶欠損、（３７）認知欠損、（３８）脳卒中、（３９）アルツハイマー病、並びにＤＰＰ−４の阻害により治療又は予防することができる他の病状の１種以上の治療又は予防に有用性を有する。
【０１０２】
本発明の化合物は、更に、上記の疾病、疾患及び病状を、他の薬剤と組み合わせて予防又は治療する方法において有用である。
【０１０３】
本発明の化合物は、式Ｉの化合物又は他の薬剤が有用性を有する場合がある疾病又は病状の治療、予防、抑制又は改善において、１種以上の他の薬剤と組み合わせて用いることができ、薬剤と一緒に組み合わせることは、いずれかの薬剤単独の場合よりも安全であるか又はより効果的である。そのような他の薬剤は、それに一般に用いられる経路及び量で、式Ｉの化合物と同時に又は連続して投与することができる。式Ｉの化合物が１種以上の他の薬剤と同時に使用される場合、そのような他の薬剤及び式Ｉの化合物を含有する、特に薬学的に許容される担体と組み合わせた単位投与形態の医薬組成物が好ましい。しかし、併用療法は、式Ｉの化合物及び１種以上の他の薬剤が異なる重複スケジュールで投与される療法をも含み得る。１種以上の他の活性成分と組み合わせて用いる場合、本発明の化合物及び他の活性成分は、それぞれ単独で用いられる場合よりも低い用量で用いることができることも考慮される。従って、本発明の医薬組成物には、式Ｉの化合物に加えて、１種以上の他の活性成分を含有するものが含まれる。
【０１０４】
本発明の化合物を、１種以上の他の薬剤と同時に用いる場合、本発明の化合物に加え、１種以上のこのような他の薬剤を含む医薬組成物が好ましい。従って、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物に加え、このような１種以上の他の活性成分をも含む。
【０１０５】
第二の活性成分に対する本発明の化合物の重量比は変えることができ、それぞれの成分の有効投与量に依存するであろう。一般に、それぞれの有効投与量が用いられる。従って、例えば、本発明の化合物を他の薬剤と併用する場合、他の薬剤に対する本発明の化合物の重量比は約１０００：１〜約１：１０００であり、好ましくは約２００：１〜約１：２００である。本発明の化合物及び他の活性成分の併用は、一般に前記範囲内であるが、各ケースにおいて、それぞれの活性成分の有効投与量を用いるべきである。
【０１０６】
本発明の化合物及び他の活性成分は、このような併用において別個に又は一緒に投与することができる。更に、一成分の投与は、他の薬剤の投与の前、同時又は後であってもよい。
【０１０７】
別々に投与されるか、同一の医薬組成物内で投与されるかのいずれかで式Ｉの化合物と組み合わせて投与することのできる他の活性成分の例には、
（１）（ｉ）グリタゾン類（例えば、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、ネトグリタゾン、リボグリタゾン及びバラグリタゾン）のようなＰＰＡＲγアゴニスト、及び他のＰＰＡＲリガンド（（１）ムラグリタザル、アレグリタザル、ソデルグリタザル及びナバグリタザルのようなＰＰＡＲα／γ二重アゴニスト、（２）フェノフィブリン酸誘導体（ゲムフィブロジル、クロフィブラート、シプロフィブラート、フェノフィブラート及びベザフィブラート）のようなＰＰＡＲαアゴニスト、（３）ＷＯ０２／０６０３８８、ＷＯ０２／０８１８８、ＷＯ２００４／０１９８６９、ＷＯ２００４／０２０４０９、ＷＯ２００４／０２０４０８及びＷＯ２００４／０６６９６３に開示された化合物のような選択的ＰＰＡＲγモジュレータ（ＳＰＰＡＲγＭ’ｓ）及び（４）ＰＰＡＲγ部分アゴニスト）；（ｉｉ）メトホルミン及び薬学的に許容されるその塩、特にメトホルミン塩酸塩のようなビグアニド類、並びにＧｌｕｍｅｔｚａ（登録商標）、Ｆｏｒｔａｍｅｔ（登録商標）及びＧｌｕｃｏｐｈａｇｅＸＲ（登録商標）のような、それらの徐放製剤、（ｉｉｉ）タンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤、を含むインシュリン増感剤；
（２）インシュリンｌｉｓｐｒｏ、インシュリンｄｅｔｅｍｉｒ、インシュリンｇｌａｒｇｉｎｅ、インシュリンｇｌｕｌｉｓｉｎｅ及びそれぞれの吸入可能製剤のような、インシュリン及びインシュリン類似体又は誘導体；
（３）メトレレプチンのような、レプチン及びレプチン誘導体、アゴニスト及び類似体；
（４）アミリン；ダバリンチドのようなアミリン類似体、及びプラムリンチドのようなアミリンアゴニスト；
（５）トルブタミド、グリブリド、グリピジド、グリメピリド、ミチグリニドのようなスルホニル尿素及び非スルホニル尿素インシュリン分泌促進剤、並びにナテグリニド及びレパグリニド等のメグリチニド類；
（６）α−グルコシダーゼ阻害剤（例えば、アカルボース、ボグリボース及びミグリトール）：
（７）ＷＯ９８／０４５２８、ＷＯ９９／０１４２３、ＷＯ００／３９０８８及びＷＯ００／６９８１０に開示された化合物のようなグルカゴン受容体アンタゴニスト；
（８）ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１類似体、誘導体及び模倣薬のようなインクレチン模倣薬（例えば、ＷＯ２００８／０１１４４６、米国特許第５５４５６１８号、米国特許第６１９１１０２及び米国特許第５６５８３１１１号を参照されたい）；オキシントモジュリン、並びにその類似体及び誘導体（例えば、ＷＯ２００３／０２２３０４、ＷＯ２００６／１３４３４０、ＷＯ２００７／１００５３５を参照されたい）、グルカゴン、並びにその類似体及び誘導体（例えば、ＷＯ２００８／１０１０１７を参照されたい）、鼻腔内、経皮及びそれらの週１回製剤、例えばエキセナチドＱＷを含む、エキセナチド、リラグルチド、タスポグルチド、アルビグルチド、ＡＶＥ００１０、ＣＪＣ−１１３４−ＰＣ、ＮＮ９５３５、ＬＹ２１８９２６５、ＬＹ２４２８７５７及びＢＩＭ−５１０７７のようなＧＬＰ−１受容体アゴニスト；
（９）（ｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ピタバスタチン及びロスバスタチン）、（ｉｉ）胆汁酸金属イオン封鎖剤（例えば、コレスチラミン、コレスチミド、塩酸コレセベラム、コレスチポール及び架橋デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体）、（ｉｉｉ）エゼチミブのようなコレステロール吸収の阻害剤、（ｉｖ）アバシミブのようなアシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤のような、ＬＤＬコレステロール低下剤；
【０１０８】
（１０）ナイアシン又はその塩、並びにそれらの徐放型；ナイアシンの徐放型及びＤＰ−１アンタゴニストのＭＫ−５２４の組み合わせであるＭＫ−５２４Ａ；並びにニコチン酸受容体アゴニストのような、ＨＤＬ増加剤；
（１１）抗肥満化合物；
（１２）アスピリン、非ステロイド抗炎症剤（ＮＳＡＩＤｓ）、グルココルチコイド及び選択的シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害剤のような、炎症状態において用いられることを意図する薬剤；
（１３）ＡＣＥ阻害剤（例えば、エナラプリル、リシノプリル、ラミプリル、カプトプリル、キナプリル及びタンドラプリル）、Ａ−ＩＩ受容体遮断薬（例えば、ロサルタン、カンデサルタン、イルベサルタン、オルメサルタンメドキソミル、バルサルタン、テルミサルタン及びエプロサルタン）、レニン阻害剤（例えば、アリスキレン）、ベータ遮断薬（例えば、カルシウムチャンネル遮断薬）のような、抗高血圧薬；
（１４）ＬＹ２５９９５０６のようなグルコキナーゼ活性化剤（ＧＫＡｓ）；
（１５）米国特許第６，７３０，６９０号；ＷＯ０３／１０４２０７；及びＷＯ０４／０５８７４１に開示された化合物のような、１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼＩ型の阻害剤；
（１６）トルセトラピブ及びＭＫ−０８５９のような、コレステリルエステル転移タンパク質（ＣＥＴＰ）の阻害剤；
（１７）米国特許第６，０５４，５８７号；第６，１１０，９０３号；第６，２８４，７４８号；第６，３９９，７８２号及び第６，４８９，４７６号に開示された化合物のような、フルクトース１，６−ビスホスファターゼの阻害剤；
（１８）アセチルＣｏＡカルボキシラーゼ−１又は２（ＡＣＣ１又はＡＣＣ２）の阻害剤；
（１９）ＡＭＰ活性化蛋白質キナーゼ（ＡＭＰＫ）活性化剤；
（２０）Ｇ−蛋白質共役受容体のアゴニスト：ＧＰＲ−１０９、ＧＰＲ−１１６、ＧＰＲ−１１９及びＧＰＲ−４０；
（２１）ＷＯ２００９／０１１８３６に開示された化合物のようなＳＳＴＲ３アンタゴニスト；
（２２）ニューロメジンＵ（ＮＭＵ）及びニューロメジンＳ（ＮＭＳ）並びにそれらの類似体及び誘導体を含むがこれらに限定されない、ＷＯ２００７／１０９１３５及びＷＯ２００９／０４２０５３に開示された化合物のような、ニューロメジンＵ受容体１（ＮＭＵＲ１）及び／又はニューロメジンＵ受容体２（ＮＭＵＲ２）アゴニスト；
（２３）ステアロイル−補酵素Ａデルタ−９デサチュラーゼ（ＳＣＤ）の阻害剤；
（２４）ＷＯ２００９／００００８７に開示された化合物のようなＧＰＲ−１０５（Ｐ２ＹＲ１４）アンタゴニスト；
（２５）ＳＧＬＴ−１のようなナトリウム−グルコーストランスポーター（ＳＧＬＴ）阻害剤及びその種々のアイソマー；ダパグリフロジン及びレモグリフロジンのようなＳＧＬＴ−２；並びにＳＧＬＴ−３のような、グルコース摂取の阻害剤；
（２６）アシル補酵素Ａ：ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ１及び２（ＤＧＡＴ−１及びＤＧＡＴ−２）の阻害剤；
（２７）脂肪酸シンターゼの阻害剤；
（２８）アシル補酵素Ａ：モノアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ１及び２（ＭＧＡＴ−１及びＭＧＡＴ−２）の阻害剤；
（２９）ＴＧＲ５受容体のアゴニスト（ＧＰＢＡＲ１、ＢＧ３７、ＧＰＣＲ１９、ＧＰＲ１３１及びＭ−ＢＡＲとしても知られている）；
（３０）ブロモクリプチンメシラート及びその急速放出製剤；
（３１）ヒスタミンＨ３受容体アゴニスト、及び
（３２）α２−アドレナリン作動性又はβ３−アドレナリン作動性受容体アゴニスト、
が含まれるが、これらに限定されない。
【０１０９】
式Ｉの化合物と併用することのできる抗肥満化合物には、トピラメート；ゾニサミド；ナルトレキソン；フェンテルミン；ブプロピオン；ブプロピオン及びナルトレキソンの組み合わせ；ブプロピオン及びゾニサミドの組み合わせ；トピラメート及びフェンテルミンの組み合わせ；フェンフルラミン；デクスフェンフルラミン；シブトラミン；オーリスタット及びセチリスタットのようなリパーゼ阻害剤；メラノコルチン受容体アゴニスト、特にメラノコルチン−４受容体アゴニスト；ＣＣＫ−１アゴニスト；メラニン凝集ホルモン（ＭＣＨ）受容体アンタゴニスト；神経ペプチドＹ１又はＹ５アンタゴニスト（例えばＭＫ−０５５７）；ＣＢ１受容体インバースアゴニスト及びアンタゴニスト（例えば、リモナバント及びタラナバント）；β３アドレナリン作動性受容体アゴニスト；グレリンアンタゴニスト；ボンベシン受容体アゴニスト（例えば、ボンベシン受容体サブタイプ−３アゴニスト）；ヒスタミンＨ３受容体インバースアゴニスト；５−ヒドロキシトリプタミン−２ｃ（５−ＨＴ２ｃ）アゴニスト、例えばロルカセリン、並びに脂肪酸シンターゼ（ＦＡＳ）の阻害剤が含まれる。本発明の化合物と併用することのできる抗肥満化合物の総説については、Ｓ．  Ｃｈａｋｉ  ｅｔ  ａｌ．，「Ｒｅｃｅｎｔ  ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  ｆｅｅｄｉｎｇ  ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｎｇ  ａｇｅｎｔｓ：ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｓｔｒａｔｅｇｙ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｏｂｅｓｉｔｙ」，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ，１１：１６７７−１６９２（２００１）；Ｄ．Ｓｐａｎｓｗｉｃｋ  ａｎｄ  Ｋ．Ｌｅｅ，「Ｅｍｅｒｇｉｎｇ  ａｎｔｉｏｂｅｓｉｔｙ  ｄｒｕｇｓ」，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｅｍｅｒｇｉｎｇ  Ｄｒｕｇｓ，８：２１７−２３７（２００３）；Ｊ．Ａ．Ｆｅｒｎａｎｄｅｚ−Ｌｏｐｅｚ，ｅｔ  ａｌ．，「Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｏｂｅｓｉｔｙ」，Ｄｒｕｇｓ，６２：９１５−９４４（２００２）；ａｎｄ  Ｋ．Ｍ．Ｇａｄｄｅ，ｅｔ  ａｌ．，「Ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ  ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｔｈｅｒａｐｉｅｓ  ｆｏｒ  ｏｂｅｓｉｔｙ」，Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ．，１０：９２１−９２５（２００９）を参照されたい。
【０１１０】
式Ｉの化合物と併用することのできるグルカゴン受容体アンタゴニストには、
Ｎ−［４−（（１Ｓ）−１−｛３−（３，５−ジクロロフェニル）−５−［６−（トリフルオロメトキシ）−２−ナフチル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝エチル）ベンゾイル］−β−アラニン；
Ｎ−［４−（（１Ｒ）−１−｛３−（３，５−ジクロロフェニル）−５−［６−（トリフルオロメトキシ）−２−ナフチル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝エチル）ベンゾイル］−β−アラニン；
Ｎ−（４−｛１−［３−（２，５−ジクロロフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ナフチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝ベンゾイル）−β−アラニン；
Ｎ−（４−｛（１Ｓ）−１−［３−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ナフチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝ベンゾイル）−β−アラニン；
Ｎ−（４−｛（１Ｓ）−１−［（Ｒ）−（４−クロロフェニル）（７−フルオロ−５−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］ブチル｝ベンゾイル）−β−アラニン、及び
Ｎ−（４−｛（１Ｓ）−１−［（４−クロロフェニル）（６−クロロ−８−メチルキノリン−４−イル）メチル］ブチル｝ベンゾイル）−β−アラニン；並びに薬学的に許容されるそれらの塩が含まれるが、これらに限定されない。
【０１１１】
式Ｉの化合物と併用することのできるステアロイル−補酵素Ａデルタ−９デサチュラーゼ（ＳＣＤ）の阻害剤には、
［５−（５−｛４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル］酢酸；
（２’−｛４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝−２，５’−ビ−１，３−チアゾール−４−イル）酢酸；
（５−｛３−［４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］イソキサゾール−５−イル｝−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）酢酸；
（３−｛３−［４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−１Ｈ−ピロール−１−イル）酢酸；
（５−｛５−［４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］ピラジン−２−イル｝−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）酢酸、及び
（５−｛２−［４−（５−ブロモ−２−クロロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］ピリミジン−５−イル｝−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）酢酸；並びに薬学的に許容されるそれらの塩が含まれるが、これらに限定されない。
【０１１２】
式Ｉの化合物と併用することのできるグルコキナーゼ活性化剤には、
３−（６−エタンスルホニルピリジン−３−イルオキシ）−５−（２−ヒドロキシ−１−メチル−エトキシ）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
５−（２−ヒドロキシ−１−メチル−エトキシ）−３−（６−メタンスルホニルピリジン−３−イルオキシ）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
５−（１−ヒドロキシメチル−プロポキシ）−３−（６−メタンスルホニルピリジン−３−イルオキシ）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
３−（６−メタンスルホニルピリジン−３−イルオキシ）−５−（１−メトキシメチル−プロポキシ）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
５−イソプロポキシ−３−（６−メタンスルホニルピリジン−３−イルオキシ）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
５−（２−フルオロ−１−フルオロメチル−エトキシ）−３−（６−メタンスルホニルピリジン−３−イルオキシ）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
３−（｛４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル｝チオ）−Ｎ−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−６−［（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオ］ピリジン−２−カルボキサミド；
３−（｛４−［（１−メチルアゼチジン−３−イル）オキシ］フェニル｝チオ）−Ｎ−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−６−［（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオ］ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−６−［（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオ］−３−｛［４−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）フェニル］チオ｝ピリジン−２−カルボキサミド、及び
３−［（４−｛２−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］エトキシ｝フェニル）チオ−Ｎ−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−６−［（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオ］ピリジン−２−カルボキサミド；並びに薬学的に許容されるそれらの塩が含まれるが、これらに限定されない。
【０１１３】
式Ｉの化合物と併用することのできるＧＰＲ−１１９受容体のアゴニストには、
ｒａｃ−シス５−クロロ−２−｛４−［２−（２−｛［５−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル］オキシ｝エチル）シクロプロピル］ピペリジン−１−イル｝ピリミジン；
５−クロロ−２−｛４−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２−｛［５−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル］オキシ｝エチル）シクロプロピル］ピペリジン−１−イル｝ピリミジン；
ｒａｃシス−５−クロロ−２−［４−（２−｛２−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］エチル｝シクロプロピル）ピペリジン−１−イル］ピリミジン；
５−クロロ−２−［４−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛２−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］エチル｝シクロプロピル）ピペリジン−１−イル］ピリミジン；
５−クロロ−２−［４−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−｛２−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］エチル｝シクロプロピル）ピペリジン−１−イル］ピリミジン；
ｒａｃシス−５−クロロ−２−［４−（２−｛２−［３−（メチルスルホニル）フェノキシ］エチル｝シクロプロピル）ピペリジン−１−イル］ピリミジン、及び
ｒａｃシス−５−クロロ−２−［４−（２−｛２−［３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェノキシ］エチル｝シクロプロピル）ピペリジン−１−イル］ピリミジン；並びに薬学的に許容されるそれらの塩が含まれるが、これらに限定されない。
【０１１４】
式Ｉの化合物と併用することのできる選択的ＰＰＡＲγモジュレータ（ＳＰＰＡＲγＭ’ｓ）には、
（２Ｓ）−２−（｛６−クロロ−３−［６−（４−クロロフェノキシ）−２−プロピルピリジン−３−イル］−１，２−ベンズイソキサゾール−５−イル｝オキシ）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−（｛６−クロロ−３−［６−（４−フルオロフェノキシ）−２−プロピルピリジン−３−イル］−１，２−ベンズイソキサゾール−５−イル｝オキシ）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−｛［６−クロロ−３−（６−フェノキシ−２−プロピルピリジン−３−イル）−１，２−ベンズイソキサゾール−５−イル］オキシ｝プロパン酸；
（２Ｒ）−２−（｛６−クロロ−３−［６−（４−クロロフェノキシ）−２−プロピルピリジン−３−イル］−１，２−ベンズイソキサゾール−５−イル｝オキシ）プロパン酸；
（２Ｒ）−２−｛３−［３−（４−メトキシ）ベンゾイル−２−メチル−６−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール−１−イル］フェノキシ｝ブタン酸；
（２Ｓ）−２−｛３−［３−（４−メトキシ）ベンゾイル−２−メチル−６−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール−１−イル］フェノキシ｝ブタン酸；
２−｛３−［３−（４−メトキシ）ベンゾイル−２−メチル−６−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール−１−イル］フェノキシ｝−２−メチルプロパン酸、及び
（２Ｒ）−２−｛３−［３−（４−クロロ）ベンゾイル−２−メチル−６−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール−１−イル］フェノキシ｝プロパン酸；並びに薬学的に許容されるそれらの塩が含まれるが、これらに限定されない。
【０１１５】
式Ｉの化合物と併用することのできる１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型の阻害剤には、
３−［１−（４−クロロフェニル）−トランス−３−フルオロシクロブチル］−４，５−ジシクロプロピル−ｒ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール；
３−［１−（４−クロロフェニル）−トランス−３−フルオロシクロブチル］−４−シクロプロピル−５−（１−メチルシクロプロピル）−ｒ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール；
３−［１−（４−クロロフェニル）−トランス−３−フルオロシクロブチル］−４−メチル−５−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−ｒ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール；
３−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−４−メチル−５−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール；
３−｛４−［３−（エチルスルホニル）プロピル］ビシクロ［２．２．２］オクタ−１−イル｝−４−メチル−５−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール；
４−メチル−３−｛４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ビシクロ［２．２．２］オクタ−１−イル｝−５−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール；
３−（４−｛４−メチル−５−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝ビシクロ［２．２．２］オクタ−１−イル）−５−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１，２，４−オキサジアゾール；
３−（４−｛４−メチル−５−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝ビシクロ［２．２．２］オクタ−１−イル）−５−（３，３，３−トリフルオロエチル）−１，２，４−オキサジアゾール；
５−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−３−（４−｛４−メチル−５−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝ビシクロ［２．２．２］オクタ−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール；
５−（１−フルオロ−１−メチルエチル）−３−（４−｛４−メチル−５−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝ビシクロ［２．２．２］オクタ−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール；
２−（１，１−ジフルオロエチル）−５−（４−｛４−メチル−５−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝ビシクロ［２．２．２］オクタ−１−イル）−１，３，４−オキサジアゾール；
２−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−５−（４−｛４−メチル−５−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝ビシクロ［２．２．２］オクタ−１−イル）−１，３，４−オキサジアゾール、及び
５−（１，１−ジフルオロエチル）−３−（４−｛４−メチル−５−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝ビシクロ［２．２．２］オクタ−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール；並びに薬学的に許容されるそれらの塩が含まれるが、これらに限定されない。
【０１１６】
式Ｉの化合物と併用することのできるソマトスタチンサブタイプ受容体３（ＳＳＴＲ３）アンタゴニストには、
【０１１７】
【化１５】
0005537507.tif 000017
；並びに薬学的に許容されるそれらの塩が含まれるが、これらに限定されない。
【０１１８】
式Ｉの化合物と併用することのできるＡＭＰ−活性化蛋白質キナーゼ（ＡＭＰＫ）活性化剤には、
【０１１９】
【化１６】
0005537507.tif 000018
；並びに薬学的に許容されるそれらの塩が含まれるが、これらに限定されない。
【０１２０】
式Ｉの化合物と併用することのできるアセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ−１及び２（ＡＣＣ−１及びＡＣＣ−２）の阻害剤には、
３−｛１’−［（１−シクロプロピル−４−メトキシ−１Ｈ−インドール−６−イル）カルボニル］−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル｝安息香酸；
５−｛１’−［（１−シクロプロピル−４−メトキシ−１Ｈ−インドール−６−イル）カルボニル］−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル｝ニコチン酸；
１’−［（１−シクロプロピル−４−メトキシ−１Ｈ−インドール−６−イル）カルボニル］−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン；
１’−［（１−シクロプロピル−４−エトキシ−３−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）カルボニル］−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン；
５−｛１’−［（１−シクロプロピル−４−メトキシ−３−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）カルボニル］−４−オキソ−スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル｝ニコチン酸；
４’−（｛６−（５−カルバモイルピリジン−２−イル）−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル｝カルボニル）−２’，６’−ジエトキシビフェニル−４−カルボン酸；
２’，６’−ジエトキシ−４’−｛［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル］カルボニル｝ビフェニル−４−カルボン酸；
２’，６’−ジエトキシ−３−フルオロ−４’−｛［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル］カルボニル｝ビフェニル−４−カルボン酸；
５−［４−（｛６−（３−カルバモイルフェニル）−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル｝カルボニル）−２，６−ジエトキシフェニル］ニコチン酸；
ナトリウム４’−（｛６−（５−カルバモイルピリジン−２−イル）−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル｝カルボニル）−２’，６’−ジエトキシビフェニル−４−カルボキシレート；
メチル４’−（｛６−（５−カルバモイルピリジン−２−イル）−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル｝カルボニル）−２’，６’−ジエトキシビフェニル−４−カルボキシレート；
１’−［（４，８−ジメトキシキノリン−２−イル）カルボニル］−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン；
（５−｛１’−［（４，８−ジメトキシキノリン−２−イル）カルボニル］−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル｝−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）メチルピバレート；
５−｛１’−［（８−シクロプロピル−４−メトキシキノリン−２−イル）カルボニル］−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル｝ニコチン酸；
１’−（８−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−２−ナフトイル）−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン、及び
１’−［（４−エトキシ−８−エチルキノリン−２−イル）カルボニル］−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン；並びに薬学的に許容されるそれらの塩が含まれるが、これらに限定されない。
【０１２１】
本発明の化合物は、経口的、非経口的（例えば、筋肉内、腹腔内、静脈、ＩＣＶ、嚢内注射又は注入、皮下注射又はインプラント）により、吸入スプレー、経鼻、膣、直腸、舌下又は局所投与経路によって投与することができ、各投与経路に適した、通常の非毒性の薬学的に許容される担体、アジュバント及び媒体を含む適切な投与単位製剤に単独又は一緒に製剤化することができる。マウス、ラット、ウマ、ウシ、ヒツジ、イヌ、ネコ、サル等の温血動物の治療に加え、本発明の化合物はヒトにおける使用について有効である。
【０１２２】
本発明の化合物の投与のための医薬組成物は、好都合なことに投与単位形態中に存在し、薬学の分野において周知の任意の方法により調製することができる。全ての方法は、活性成分を、１種以上の補助的成分を構成する担体と会合させる工程を含む。一般に、医薬組成物は、活性成分を液体担体若しくは微粉固体担体又はその両者と均一かつ密接に会合させ、次いで、必要であれば、生成物を所望の剤形に成形することにより調製される。医薬組成物において、目的の活性化合物は、疾患過程又は疾患の症状において所望の効果をもたらすのに十分な量で含まれる。本明細書で用いられる場合、「組成物」なる用語は、特定の成分を特定の量で含む生成物、並びに、特定の成分の特定の量での組み合わせから、直接的又は間接的にもたらされる任意の生成物を包含することを意味する。
【０１２３】
活性成分を含む医薬組成物は、経口的使用に適した形態、例えば、錠剤、トローチ、薬用キャンディー、水性若しくは油性懸濁液、分散性粉末若しくは顆粒、エマルション、硬カプセル若しくは軟カプセル、又はシロップ又はエリキシル剤であり得る。経口使用を意図する組成物は、医薬組成物の製造のための技術分野において公知の任意の方法により調製することができ、このような組成物は、薬学的に優雅で及び味のよい製剤を提供するために、甘味料、着香料、着色剤及び保存剤からなる群から選択される１種以上の薬剤を含んでいてもよい。錠剤は、錠剤の製造に適した、非毒性の薬学的に許容される賦形剤と一緒に活性成分を含む。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、乳糖、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウムのような不活性希釈剤；コーンスターチ又はアルギン酸のような造粒剤又は崩壊剤；デンプン、ゼラチン又はアラビアゴムのような結合剤；ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクのような滑沢剤であり得る。錠剤はコーティングされていないか、又は胃腸管中での分解及び吸収を遅延し、それによって長期間にわたって持続する作用をもたらすために公知の技術によってコーティングされていてもよい。例えば、グリセリルモノステアレート又はグリセリルジステアレートのような時間遅延物質を使用してもよい。錠剤を、米国特許第４，２５６，１０８号、米国特許第４，１６６，４５２号及び米国特許第４，２６５，８７４号に記載されている技術によってコーティングし、放出を制御するための浸透治療錠剤を形成してもよい。
【０１２４】
経口使用のための製剤は、活性成分が不活性固形希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム若しくはカオリンと混合される硬ゼラチンカプセルとして、又は活性成分が水若しくは油性媒体、例えばピーナッツ油、流動パラフィン若しくはオリーブ油と混合される軟ゼラチンカプセルとして存在することもできる。
【０１２５】
水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適した賦形剤と一緒に活性材料を含む。このような賦形剤は、懸濁化剤、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシ−プロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム及びアラビアゴムであり、分散又は湿潤剤は、天然ホスファチド、例えば、レシチンであってもよく、脂肪酸とアルキレンオキシドとの縮合生成物、例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレンであってもよく、長鎖脂肪族アルコールとエチレンオキシドとの縮合生成物、例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノールであってもよく、脂肪酸及びヘキシトールから誘導される部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物、例えば、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトールであってもよく、脂肪酸及びヘキシトール無水物から誘導される部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物、例えば、モノオレイン酸ポリエチレンソルビタンであってもよい。水性懸濁液は、１種以上の保存剤、例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル又はｎ−プロピル、１種以上の着色剤、１種以上の着香料及び１種以上の甘味料、例えば、ショ糖又はサッカリンを含有してもよい。
【０１２６】
油性懸濁液は、植物油、例えば、ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油又はヤシ油、又は鉱物油、例えば、流動パラフィン中に活性成分を懸濁させることにより生成することができる。油性懸濁液は、増粘剤、例えば、蜜蝋、固形パラフィン又はセチルアルコールを含有してもよい。前述したような甘味料及び着香料を添加して、味のよい経口製剤を提供することができる。これらの組成物は、アスコルビン酸のような抗酸化剤を加えることにより保存することができる。
【０１２７】
水の添加による水性懸濁液の調製に適する分散性粉末及び顆粒は、分散又は湿潤剤、懸濁化剤及び１種以上の保存剤との混合物の活性成分をもたらす。適切な分散又は湿潤剤及び懸濁化剤は、例えば前述したものである。追加の賦形剤、例えば甘味料、着香料及び着色剤を存在させてもよい。
【０１２８】
本発明の医薬組成物は、水中油型エマルションの形態であってもよい。この油相は、植物油、例えば、オリーブ油若しくはラッカセイ油であってもよく、鉱物油、例えば、流動パラフィンであってもよく、これらの混合物であってもよい。適切な乳化剤は、天然ゴム、例えば、アラビアゴム又はトラガカントゴム、天然ホスファチド、例えば、大豆、レシチン、並びに脂肪酸及び無水ヘキシトールから誘導されるエステル又は部分エステル、例えば、モノオレイン酸ソルビタン、並びにエチレンオキシドと前記部分エステルとの縮合生成物、例えば、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンであってもよい。エマルションは、甘味料及び着香料を含んでもよい。
【０１２９】
シロップ及びエリキシル剤は、甘味料、例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール又はショ糖を用いて製剤化することができる。このような製剤は、粘滑剤、保存剤、着香料及び着色剤を含有してもよい。
【０１３０】
医薬組成物は、無菌の注射用の水性又は油性懸濁液の形態であってもよい。この懸濁液は、前述した、適切な分散又は湿潤剤及び懸濁化剤を用いて、公知の技術によって製剤化することができる。無菌の注射用製剤は、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液のような、無菌注射用溶液又は非毒性で非経口的に許容される希釈剤又は溶媒中の懸濁液であってもよい。使用することができる許容可能な媒体及び溶媒は、水、リンゲル溶液及び等張塩化ナトリウム溶液である。更に、無菌不揮発油が溶媒又は懸濁媒体として従来使用されている。この目的のためには、合成モノ又はジグリセリドを含む任意の無菌不揮発油を使用することができる。更に、オレイン酸のような脂肪酸が注射用の製剤において用いられることが知られている。
【０１３１】
本発明の化合物は、薬物の直腸内投与用の坐剤の形態で投与することもできる。これらの組成物は、薬物を、常温で固体であるが直腸内温度では液体であり、その結果、直腸内で溶解してこの薬物を放出する、適切な無刺激賦形剤と混合することにより、調製することができる。このような材料は、カカオ脂及びポリエチレングリコールである。
【０１３２】
局所使用のためには、本発明の化合物を含むクリーム、軟膏、ゼリー、溶液又は懸濁液等が使用される。（この適用の目的のため、局所適用はマウスウォッシュ及びうがい薬を含むべきである。）
【０１３３】
本発明の医薬組成物及び方法は、前述した病的症状の治療において通常に適用される、本明細書に示すような他の治療活性化合物を更に含んでもよい。
【０１３４】
ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ酵素活性の阻害を必要とする病状の治療又は予防において、適切な投与レベルは、一般に、１日あたり患者の体重１ｋｇに対して約０．０１〜５００ｍｇ（１回又は複数投与で投与することができる）である。好ましくは、投与レベルは、１日あたり約０．１〜約２５０ｍｇ／ｋｇであり；更に好ましくは１日あたり約０．５〜約１００ｍｇ／ｋｇである。適切な投与レベルは、１日あたり約０．０１〜２５０ｍｇ／ｋｇ、１日あたり約０．０５〜１００ｍｇ／ｋｇ、又は１日あたり約０．１〜５０ｍｇ／ｋｇであってもよい。この範囲内で、投与量は、１日あたり０．０５〜０．５、０．５〜５、又は５〜５０ｍｇ／ｋｇであってもよい。経口投与のためには、組成物は、治療すべき患者に対する投与量を症状によって調整するために、好ましくは、１．０〜１０００ｍｇの活性成分、特に１．０、５．０、１０．０、１５．０、２０．０、２５．０、５０．０、７５．０、１００．０、１５０．０、２００．０、２５０．０、３００．０、４００．０、５００．０、６００．０、７５０．０、８００．０、９００．０及び１０００．０ｍｇの活性成分を含む錠剤の形態で提供される。化合物は、１日に１〜４回、好ましくは１日に１又は２回の投与レジメで投与することができる。
【０１３５】
糖尿病及び／又は高血糖症又は高トリグリセリド血症、又は本発明の化合物が指示される他の疾病を治療又は予防する場合、一般に本発明の化合物を、動物の体重１ｋｇあたり約０．１ｍｇ〜約１００ｍｇの１日投与量で投与する（好ましくは１日１回投与、又は１日に２〜６回の分割投与量で、又は持続放出形態で与える）時に満足な結果が得られる。大半の大動物について、全１日投与量は約１．０ｍｇ〜約１０００ｍｇ、好ましくは約１ｍｇ〜約５０ｍｇである。７０ｋｇの成人の場合、全１日投与量は、一般に約７ｍｇ〜約３５０ｍｇである。この投与レジメは、最適な治療応答をもたらすように調整することができる。
【０１３６】
しかし、任意の特定の患者に対する具体的な投与レベル及び投与頻度は、変わる場合があり、及び使用される具体的な化合物の活性、この化合物の代謝安定性及び作用の長さ、年齢、体重、全身の健康状態、性、食事、投与の様式及び時間、排泄率、薬の組み合わせ、特定の病状の重症度、並びに治療を受ける宿主を含む、種々の因子に依存することが理解されるであろう。
【０１３７】
本発明の化合物を調製するための合成法を下記スキーム及び実施例に示す。出発材料は市販されているか、又は当該技術分野において公知の方法により、又は本明細書に示すように製造することができる。
【０１３８】
本発明の化合物は、標準的な還元的アミノ化条件、それに続く脱保護を用いることにより、式ＩＩ及びＩＩＩ
【０１３９】
【化１７】
0005537507.tif 000019
（式中、Ａｒ及びＶは前記で定義した通りであり、Ｐは、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）又は９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）のような適切な窒素保護基である）の化合物のような中間体から調製することができる。これらの中間体の調製を下記スキームに示す。
【０１４０】
【化１８】
0005537507.tif 000020
【０１４１】
式ＩＩの中間体は文献において公知であるか、又は当業者によく知られている種々の方法により都合良く調製することができる。１つの一般的な経路をスキーム１に示す。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンのような塩基の存在下、置換ハロゲン化ベンゾイル１をフェノールで処理し、エステル２を得る。水素化ナトリウムを用いてニトロメタンから生成したアニオンで２を処理し、ニトロケトン３を得る。また、ニトロケトン３は、塩基の存在下でアルデヒド１ａをニトロメタンと反応させ、得られたニトロアルコール１ｂをジョーンズ試薬のような酸化剤を用いて酸化させることによって製造することができる。ニトロケトン３を、３−ヨード−２−（ヨードメチル）プロパ−１−エンと共に加熱してピラン４を得、水素化ホウ素ナトリウムを用いて還元し、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）のような塩基を用いて異性化し、トランスピラン５が得られる。５の鏡像異性体は、当業者に公知の種々の方法によりこの段階で分離することができる。好都合なことに、キラルカラムを用いたＨＰＬＣによりラセミ体を分割することができる。次いで、例えば、亜鉛及び塩酸のような酸を用いてニトロ置換ピラン５を還元し、例えば、得られたアミン６をジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネートを用いた処理により、そのＢＯＣ誘導体として保護し、７を得る。７を、四酸化オスミウム及びＮ−メチルモルホリンＮ−オキシドで処理してジオール８を得、これを過ヨウ素酸ナトリウムで処理して中間体ピラノンＩＩａを得る。
【０１４２】
【化１９】
0005537507.tif 000021
【０１４３】
式ＩＩＩの中間体は文献において公知であるか、又は当業者によく知られている種々の方法により都合良く調製することができる。テトラヒドロピロロピラゾールＩＩＩａを調製するための１つの一般的な経路をスキーム２に示す。トリチル−又はＢｏｃ保護ピロリジノール９を、当該技術分野において通常に知られている種々の方法、例えばＳｗｅｒｎ法により酸化してケトン１０を得、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（ＤＭＦ−ＤＭＡ）と処理して加熱し、１１を得る。次いで、所望の中間体ＩＩＩａは、場合によりナトリウムエトキシドのような塩基の存在下、適切な溶媒、例えばエタノール中で、１１の溶液をヒドラジン１２と共に加熱し、次いで、酸により保護基を除去することにより、容易に得ることができる。
【０１４４】
【化２０】
0005537507.tif 000022
【０１４５】
スキーム３に示すように、構造式（Ｉ）の本発明の化合物は、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン又はメタノールのような溶媒中、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、デカボラン又はナトリウムトリアセトキシボロハイドライドのような試薬を用いて、中間体ＩＩＩの存在下で、中間体ＩＩの還元的アミノ化により中間体ＩＶを提供することにより調製することができる。場合により、反応は、四塩化チタン又はオルトチタン酸テトライソプロピルのようなルイス酸の存在下で実施される。反応は、酢酸のような酸を加えることによっても促進され得る。ある場合には、中間体ＩＩＩは、塩酸塩又はトリフルオロ酢酸塩のような塩であってもよく、これらの場合には、反応混合物に、塩基、一般的にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを加えることが好都合である。次いで、保護基を、例えば、Ｂｏｃの場合にはトリフルオロ酢酸又はメタノール性塩化水素を用い、Ｃｂｚの場合にはパラジウム−炭素及び水素ガスを用いて除去して所望のアミンＩを得る。必要に応じて、生成物を、再結晶、粉砕、分取用薄層クロマトグラフィー、Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）装置を用いたもののようなシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー又はＨＰＬＣにより精製する。ＨＰＬＣにより精製された化合物は、対応する塩として単離することができる。
【０１４６】
ある場合には、前記スキームに示される生成物Ｉ又は合成中間体は、例えば、Ａｒ又はＶ上の置換基の操作により、更に修飾してもよい。これらの操作には、一般的に当業者に公知の還元、酸化、アルキル化、アシル化及び加水分解反応が含まれるが、これらに限定されない。ある場合には、反応を促進するために又は望ましくない反応生成物を回避するために、前記反応スキームを実施する順番を変えてもよい。
【０１４７】
本発明の構造式Ｉの化合物は、適切な材料を用いて、以下のスキーム及び実施例の方法に従って調製することができ、以下の特定の実施例により更に例示する。しかし、実施例に示す化合物は、本発明として認められる種類のみを形成するとして解釈されるべきではない。実施例は、本発明の化合物の調製の詳細をさらに示す。当業者は、以下の調製手順の条件及び手段の公知の変形が、これらの化合物を調製するために用いることができることを容易に理解するであろう。本発明の化合物は、通常、本明細書に前述したような薬学的に許容される塩の形態で単離される。単離される塩に対応するフリーのアミン塩基は、炭酸水素ナトリウム水溶液、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム及び水酸化カリウムのような適切な塩基による中和、遊離したアミンフリー塩基の有機溶媒中への抽出、それに続く蒸発により生成することができる。この方法で単離されたアミンフリー塩基は、有機溶媒中への溶解、それに続く適切な酸の添加、並びにそれに続く蒸発、沈殿又は結晶化により更に他の薬学的に許容される塩に変換することができる。特に示さない限り、全ての温度は摂氏温度である。質量スペクトル（ＭＳ）は、エレクトロンスプレイイオン質量分析により測定した。
【０１４８】
以下は、以下に示す中間体の合成及び実施例の説明において用いられる略語のリストである。
【０１４９】
【化２１】
0005537507.tif 000023
【０１５０】
中間体１
【０１５１】
【化２２】
0005537507.tif 000024
【０１５２】
ｔｅｒｔ−ブチル［（２Ｒ，３Ｓ）−５−オキソ−２−（２，４，５−トリフルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］カルバメート
工程Ａ：フェニル２，４，５−トリフルオロベンゾアート
フェノール（１３．３ｇ、１４１ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（３７０ｍＬ）中の溶液を氷浴中で冷却し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３４ｍＬ、１９３ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、２，４，５−トリフルオロベンゾイルクロライド（２５ｇ、１２９ｍｍｏｌ）を１５分間かけて滴下して加えた。氷浴を取り除き、室温で撹拌を２時間継続し、次いで、溶液を分液漏斗に移し、有機層を塩酸溶液（２Ｎ、１５０ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１５０ｍＬ）及び食塩水（１５０ｍＬ）で連続的に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、得られた固形生成物を、ヘキサン、次いでヘキサン中０〜５％エーテルの勾配様式で連続的に溶出し、シリカ上で何回に分けて精製し、フェニル２，４，５−トリフルオロベンゾアートを白色固体として得た。
【０１５３】
工程Ｂ：２−ニトロ−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）エタノン
水素化ナトリウム（１２ｇ、油中６０％、２９７ｍｍｏｌ）をヘキサンで洗浄し（４×１００ｍＬ）、無水窒素を吹きつけ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３５０ｍＬ）中に懸濁し、次いでニトロメタン（４４ｍＬ、８１ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を室温で２．５時間撹拌し、０℃まで冷却し、次いでフェニル２，４，５−トリフルオロベンゾアート（２２．８ｇ、９０．０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１８０ｍＬ）中の溶液で２時間処理した。反応混合物を同じ温度に一晩維持し、室温で更に１時間、撹拌を続けた。混合物を濃塩酸（４８ｍＬ）と一緒に氷（４００ｇ）に注ぎ入れた。水性混合物を酢酸エチル（３×２５０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を食塩水（４０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をエーテル−ヘキサン（１：１、２４０ｍＬ）及び水（２００ｍＬ）に溶解した。有機層を分離し、冷凍庫内に静置し、冷却して生成された結晶をろ過により回収し、乾燥し、２−ニトロ−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）エタノンを灰色がかった白色固体として得た。
【０１５４】
工程Ｃ：３−メチレン−５−ニトロ−６−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン
３−クロロ−２−（クロロメチル）プロパ−１−エン（１．０ｇ、８ｍｍｏｌ）及びヨウ化ナトリウム（６．６ｇ、４４ｍｍｏｌ）の混合物を、アセトン（６０ｍＬ）中、室温で２０時間撹拌し、減圧下で濃縮し、ジクロロメタン（１５０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）に溶解した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、３−ヨード−２−（ヨードメチル）プロパ−１−エンを赤みがかった油状物質（２．４５ｇ）として得た。２−ニトロ−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）エタノン（１１０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）及び３−ヨード−２−（ヨードメチル）プロパ−１−エン（１７０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）中の溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２０ｍＬ）を加え、混合物を６０℃で２．５時間加熱し、濃縮し、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｈｏｒｉｚｏｎ（登録商標）システム上でクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中０〜３０％ジクロロメタンの勾配）により精製し、３−メチレン−５−ニトロ−６−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピランを得た。
【０１５５】
工程Ｄ：（２Ｒ，３Ｓ）−５−メチレン−３−ニトロ−２−（２，４，５−トリフルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン
３−メチレン−５−ニトロ−６−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（７９８ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ）のクロロホルム（４２ｍＬ）及びイソプロピルアルコール（７．８ｍＬ）中の溶液に、シリカゲル（５．１ｇ）及び水素化ホウ素ナトリウム（４２０ｍｇ，１１．１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで、塩酸（６ｍＬ、２Ｎ）を滴下して加えることにより、反応混合物の反応を停止し、ろ過した。得られた固体の残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）で洗浄した。一緒にしたろ液を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び食塩水で連続的に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた褐色の油状物質（８０２ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）に溶解し、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ、４０μＬ）を加えた。溶液を１０５分間撹拌し、次いで酢酸エチル（１００ｍＬ）及び１Ｎ塩酸（５０ｍＬ）を含む分液漏斗に移した。有機層を食塩水で洗浄し、水層を酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中、８〜１０％エーテル）により精製し、トランス−５−メチレン−３−ニトロ−２−（２，４，５トリフルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピランを得た。この生成物（３８８ｍｇ）の一部をＨＰＬＣ（ＣｈｉｒａｌＣｅｌ  ＯＤ、ヘプタン中１．５％イソプロピルアルコール）により分割し、遅く移動する鏡像異性体、（２Ｒ，３Ｓ）−５−メチレン−３−ニトロ−２−（２，４，５−トリフルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピランを得た。
【０１５６】
工程Ｅ：（２Ｒ，３Ｓ）−５−メチレン−２−（２，４，５−トリフルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−アミン
（２Ｒ，３Ｓ）−５−メチレン−３−ニトロ−２−（２，４，５−トリフルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（２００ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）及び亜鉛粉末（５６１ｍｇ、８．５９ｍｍｏｌ）のエタノール（７ｍＬ）中の激しく撹拌した懸濁液に６Ｎ塩酸（２．３ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、混合物をエーテル（１００ｍＬ）及び水酸化ナトリウム水溶液（２．５Ｎ、４０ｍＬ）で処理した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、（２Ｒ，３Ｓ）−５−メチレン−２−（２，４，５−トリフルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−アミンを得、これは更に精製することなく次の工程で用いた。
【０１５７】
工程Ｆ：ｔｅｒｔ−ブチル［（２Ｒ，３Ｓ）−５−メチレン−２−（２，４，５−トリフルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］カルバメート
（２Ｒ，３Ｓ）−５−メチレン−２−（２，４，５−トリフルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−アミン（１７７ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）中の溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（２３９ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２．５時間撹拌した。減圧下で溶液を濃縮し、ｔｅｒｔ−ブチル［（２Ｒ，３Ｓ）−５−メチレン−２−（２，４，５−トリフルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］カルバメートを白色固体として得た。これを、更に精製することなく次の工程で用いた。
【０１５８】
工程Ｇ：ｔｅｒｔ−ブチル［（２Ｒ，３Ｓ）−５−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）−２−（２，４，５−トリフルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］カルバメート
ｔｅｒｔ−ブチル［（２Ｒ，３Ｓ）−５−メチレン−２−（２，４，５−トリフルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］カルバメート（２０３ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチルアルコール（６ｍＬ）、アセトン（３ｍＬ）及び水（１．５ｍＬ）中の溶液に、四酸化オスミウム（ｔｅｒｔ−ブチルアルコール中２．５％溶液、０．１１３ｍＬ、０．００９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１０分間撹拌し、次いでＮ−メチルモルホリンＮ−オキシド（９２ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）で処理し、撹拌した。２日後、反応混合物を亜硫酸水素ナトリウム水溶液（５ｍＬ、２．０Ｎ）、１０分後に酢酸エチルで処理した。有機層を、２Ｎ塩酸及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で連続的に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、ｔｅｒｔ−ブチル［（２Ｒ，３Ｓ）−５−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）−２−（２，４，５−トリフルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］カルバメートを得、これは更に精製することなく次の工程で用いた。
【０１５９】
工程Ｈ：ｔｅｒｔ−ブチル［（２Ｒ，３Ｓ）−５−オキソ−２−（２，４，５−トリフルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］カルバメート
ｔｅｒｔ−ブチル［（２Ｒ，３Ｓ）−５−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）−２−（２，４，５−トリフルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］カルバメート（２２３ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４ｍＬ）中の溶液に、過ヨウ素酸ナトリウム（１４３ｍｇ，０．６７ｍｍｏｌ）の水（１．３ｍＬ）中の溶液を加え、混合物を３時間撹拌した。混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、クロロホルム中５〜２０％酢酸エチルの勾配）により精製し、ｔｅｒｔ−ブチル［（２Ｒ，３Ｓ）−５−オキソ−２−（２，４，５−トリフルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］カルバメートを白色固体として得た。
中間体２
【０１６０】
【化２３】
0005537507.tif 000025
【０１６１】
ｔｅｒｔ−ブチル［（２Ｒ，３Ｓ）−５−オキソ−２−（２，５−ジフルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］カルバメート
工程Ａ：１−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−ニトロエタノール
５℃で、水酸化ナトリウム（１Ｎ、３Ｌ）及びメタノール（１５００ｍＬ）に、２，５−ジフルオロベンズアルデヒド（３５０ｇ、２．４６ｍｏｌ）及びニトロメタン（１５７ｍＬ、２．９ｍｏｌ）のメタノール（３５０ｍＬ）中の溶液を１時間かけて滴下して加えた。次いで、反応混合物を氷酢酸（１６５ｍＬ）で中和した。ジエチルエーテル（１５００ｍＬ）を加え、層を分離した。有機層を、飽和炭酸ナトリウム水溶液（１０００ｍＬ）及び飽和食塩水（１０００ｍＬ）で連続的に洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、１−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−ニトロエタノールを得、これは更に精製することなく工程Ｂで用いた。
【０１６２】
工程Ｂ：２−ニトロ−１−（２，５−ジフルオロフェニル）エタノン
１０℃で、デス−マーチンペルヨージナン（１２５ｇ）のジクロロメタン（６００ｍＬ）中の溶液を、工程Ａで製造したニトロアルコールの溶液（４６．３ｇ）に３０分間かけて加えた。撹拌を２時間続け、次いで、反応混合物を、水（３Ｌ）中の炭酸水素ナトリウム（３００ｇ）及びチオ硫酸ナトリウム（３３３ｇ）の混合物に注ぎ入れた。所望の生成物をメチルｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）（２Ｌ）で抽出した。水層をＨＣｌ（２Ｎ、１．５Ｌ）で中和し、ＭＴＢＥ（３Ｌ）で抽出した。一緒にした有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタンで溶出）により精製し、所望のニトロケトンを得た。
【０１６３】
工程Ｃ：３−ヨード−２−（ヨードメチル）プロパ−１−エン
３−クロロ−２−（クロロメチル）プロパ−１−エン（１．０ｇ、８ｍｍｏｌ）及びヨウ化ナトリウム（６．６ｇ、４４ｍｍｏｌ）の混合物を、アセトン（６０ｍＬ）中、室温で２０時間撹拌し、減圧下で濃縮し、ジクロロメタン（１５０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）で分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、３−ヨード−２−（ヨードメチル）プロパ−１−エンを赤みがかった油状物質として得た。
【０１６４】
工程Ｄ：３−メチレン−５−ニトロ−６−（２，５−ジフルオロフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１８４ｍＬ）を、２−ニトロ−１−（２，５−ジフルオロフェニル）エタノン（９２．７ｇ、４６１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０００ｍＬ）及び３−ヨード−２−（ヨードメチル）プロパ−１−エン（１５６ｇ、５０７ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。混合物を６０℃で２時間加熱し、濃縮し、クロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中０〜３０％ジクロロメタンの勾配）により精製し、３−メチレン−５−ニトロ−６−（２，５−ジフルオロフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピランを得た。
【０１６５】
工程Ｅ：（２Ｒ，３Ｓ）−５−メチレン−３−ニトロ−２−（２，５−ジフルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン
この化合物は、３−メチレン−５−ニトロ−６−（２，５−トリフルオロフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピランを用い、中間体１、工程Ｄに記載されたのと同じ方法に従って製造した。
【０１６６】
工程Ｆ：（２Ｒ，３Ｓ）−５−メチレン−２−（２，５−ジフルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−アミン
この化合物は、（２Ｒ，３Ｓ）−５−メチレン−３−ニトロ−２−（２，５−ジフルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピランを用い、中間体１、工程Ｅに記載されたのと同じ方法に従って製造した。
【０１６７】
工程Ｇ：ｔｅｒｔ−ブチル［（２Ｒ，３Ｓ）−５−メチレン−２−（２，５−ジフルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］カルバメート
この化合物は、（２Ｒ，３Ｓ）−５−メチレン−２−（２，５−ジフルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−アミンを用い、中間体１、工程Ｆに記載されたのと同じ方法に従って製造した。
【０１６８】
工程Ｈ：ｔｅｒｔ−ブチル［（２Ｒ，３Ｓ）−５−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］カルバメート
この化合物は、ｔｅｒｔ−ブチル［（２Ｒ，３Ｓ）−５−メチレン−２−（２，５−ジフルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］カルバメートを用い、中間体１、工程Ｇに記載されたのと同じ方法に従って製造した。
【０１６９】
工程Ｉ：ｔｅｒｔ−ブチル［（２Ｒ，３Ｓ）−５−オキソ−２−（２，５−ジフルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］カルバメート
０℃で、ｔｅｒｔ−ブチル［（２Ｒ，３Ｓ）−５−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）−２−（２，５−トリフルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］カルバメート（１０．５ｇ）のメタノール（１００ｍＬ）中の溶液に、ピリジン（７．８ｍＬ）及び四酢酸鉛（２１．７ｇ）を加えた。反応混合物を２０分間撹拌した。酢酸エチルによる水性の処理により、粗生成物を与え、これをクロマトグラフィー（シリカ、０〜５０％酢酸エチル／ヘプタン）により精製し、ｔｅｒｔ−ブチル［（２Ｒ，３Ｓ）−５−オキソ−２−（２，５−ジフルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］カルバメートを白色固体として得た。
【０１７０】
中間体３
【０１７１】
【化２４】
0005537507.tif 000026
【０１７２】
工程Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｚ）−３−［（ジメチルアミノ）メチレン］−４−オキソピロリジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル３−オキソピロリジン−１−カルボキシレート（４０ｇ、２１６ｍｍｏｌ）の溶液をＤＭＦ−ＤＭＡ（２６７ｇ、２２４１ｍｍｏｌ）で処理し、１０５℃で４０分間加熱した。溶液を冷却し、減圧下で濃縮し、得られた橙色の固体をヘキサン（２００ｍＬ）で処理し、冷凍庫内で３日間冷却した。このようにして得られた黄褐色の固体をろ過により集め、乾燥し、更に精製することなく次の工程で用いた。
【０１７３】
工程Ｂ：１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール
ヒドラジン（３ｍＬ）及びｔｅｒｔ−ブチル（３Ｚ）−３−［（ジメチルアミノ）メチレン］−４−オキソピロリジン−１−カルボキシレート（１９．２２ｇ）のエタノール（４０ｍＬ）中の溶液を、密封チューブ内、８５℃で４時間加熱した。減圧下で溶媒を除去し、残渣をジクロロメタン（１６０ｍＬ）及び酢酸エチル（１５ｍＬ）で粉砕した。得られた固体をろ過した。ろ液を濃縮し、得られた固体を再度粉砕し、ろ過した。一緒にした固体を、メタノール中の４Ｎ塩酸（２５０ｍＬ）で処理し、６時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、乾燥させた。得られた固体を、メタノール中の４Ｎ塩酸（２５０ｍＬ）で、再度６時間処理した。濃縮し、乾燥させた後、得られた塩酸塩をメタノール中のアンモニア（２Ｎ、３００ｍＬ）及び水中の水酸化アンモニウム溶液（２８％、３０ｍＬ）で処理し、濃縮し、乾燥させた。得られた固体をメタノール（７０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）で処理し、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｈｏｒｉｚｏｎ（登録商標）システム（シリカ、酢酸エチル中１０％濃縮水酸化アンモニウムを含む５〜１７％のメタノールの勾配）による３回のバッチで精製し、１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾールを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ４．０４（ｄ，４Ｈ）；７．３９（ｓ，１Ｈ）。
【０１７４】
中間体４
１−（シクロペンチルスルホニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール
２−（シクロペンチルスルホニル）−２，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール
【０１７５】
【化２５】
0005537507.tif 000027
【０１７６】
工程Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル１−（シクロペンチルスルホニル）−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキシレート（Ａ）及びｔｅｒｔ−ブチル２−（シクロペンチルスルホニル）−２，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（４Ｈ）−カルボキシレート（Ｂ）
Ｎ−Ｂｏｃ−ピラゾロピロリジン（中間体３、工程Ｂ）（３１６ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン中の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．７９１ｍＬ）、次いでシクロペンタンスルホニルクロライド（０．２９９ｍＬ、２．２６５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物をＢｉｏｔａｇｅ（商標）カラムに乗せ、ヘキサン中の５０％酢酸エチルでクロマトグラフに付し、中間体Ａ及びＢを、いずれも灰色がかった白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：３４２．０９（Ｍ＋１）。
【０１７７】
工程Ｂ：１−（シクロペンチルスルホニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール
前記工程で調製した中間体Ａ（８４ｍｇ）を、ジクロロメタン（４．０ｍＬ）中、トリフルオロ酢酸（４．０ｍＬ）で室温で２時間処理した。反応混合物を濃縮し、ジクロロメタン中の２．５〜５％メタノール及び０．２５〜０．５％水酸化アンモニウムで溶出するＢｉｏｔａｇｅ（商標）カラムにより精製し、標題の化合物を茶色のシロップとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ１．６０−１．８１（ｍ，４Ｈ）；１．９２−２．１１（ｍ，４Ｈ）；３．９２（ｍ，２Ｈ）；４．０５（ｍ，１Ｈ）；４．１２（ｍ，２Ｈ）；及び７．６０（ｓ，１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：２４２．１０（Ｍ＋１）。
【０１７８】
２−（シクロペンチルスルホニル）−２，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール
前記工程Ａで調製した中間体Ｂ（２７５ｍｇ）を、ジクロロメタン（４．０ｍＬ）中、トリフルオロ酢酸（４．０ｍＬ）で、室温で２時間処理した。反応物を濃縮し、残渣を、ジクロロメタン中の５％メタノール及び０．５％水酸化アンモニウムで溶出するシリカゲルカラムで精製し、標題の化合物を茶色のシロップとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ１．６０−１．７５（ｍ，４Ｈ）；１．８９−２．０７（ｍ，４Ｈ）；３．９３−４．０１（ｍ，５Ｈ）及び７．８４（ｓ，１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：２４２．０５（Ｍ＋１）。
【０１７９】
中間体５
【０１８０】
【化２６】
0005537507.tif 000028
【０１８１】
２−（メチルスルホニル）−２，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール
工程Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル１−（メチルスルホニル）］−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキシレート（Ａ）及びｔｅｒｔ−ブチル２−（メチルスルホニル）］−２，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（４Ｈ）−カルボキシレート（Ｂ）
Ｎ−Ｂｏｃ−ピラゾロピロリジン（中間体３、工程Ｂ）（２７．１６ｇ、１３０ｍｍｏｌ）の無水アセトニトリル（１．０Ｌ）中の懸濁液を温度計及び添加漏斗を取り付けた２．０Ｌの三ツ口フラスコに入れ、窒素雰囲気下、水素化ナトリウム（油中、６０％分散液、６．２３ｇ、１５６ｍｍｏｌ）で一度に処理した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、得られた白色の懸濁液を氷浴中で冷却し、塩化メタンスルホニル（２５．２ｍＬ、３２４ｍｍｏｌ）を添加漏斗を通してゆっくりと加えた。次いで、氷浴を取り除き、混合物を室温で１時間撹拌した。水（５００ｍＬ）を用いて反応混合物の反応を停止し、層を分離した。次いで、水層を２×５００ｍＬのジクロロメタンで抽出した。一緒にした有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、生成物Ａ及びＢの混合物を無色のシロップとして得た。ＣＤ３ＯＤ中のＮＭＲは、生成物Ａ中のピラゾール環のプロトンが７．７０ｐｐｍに現れるが、生成物Ｂ中のプロトンが７．９５ｐｐｍに現れる、２種の生成物の１：１混合物であることを示した。ＬＣ−ＭＳ：２８８．０８（Ｍ＋１）。
【０１８２】
工程Ｂ：２−（メチルスルホニル）−２，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール
０℃で、前記工程で調製した中間体Ａ及びＢ（４８．４ｇ、１６８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４００ｍＬ）中に含む溶液に、トリフルオロ酢酸（２００ｍＬ）をゆっくりと加えた。加えた後、冷却槽を取り除き、反応物を室温で２時間撹拌させた。減圧下で溶媒を除去し、次いで、得られたトリフルオロ酢酸塩を、ジクロロメタン中の２５％メタノール及び２．５％水酸化アンモニウム５００ｍＬで中和した。溶媒を除去した後、ジクロロメタン中、２．５〜１２．５％メタノール及び０．２５〜１．２５％水酸化アンモニウムで溶出するＢｉｏｔａｇｅ（商標）カラム（２×３４０ｇ）によるクロマトグラフィーの後に、所望の中間体５を得た。ＬＣ−ＭＳ：１０９．８５（Ｍ＋１）。
【０１８３】
中間体６
１−（シクロプロピルスルホニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール
２−（シクロプロピルスルホニル）−２，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール
【０１８４】
【化２７】
0005537507.tif 000029
【０１８５】
工程Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル１−（シクロプロピルスルホニル）−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキシレート（Ａ）及びｔｅｒｔ−ブチル２−（シクロペンチルスルホニル）−２，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（４Ｈ）−カルボキシレート（Ｂ）
室温で、窒素雰囲気下、水素化ナトリウム（油中、６０％分散液、１．５５ｇ、３８．７ｍｍｏｌ）の無水アセトニトリル（２００ｍＬ）中の懸濁液を、Ｎ−Ｂｏｃ−ピラゾロピロリジン（中間体３、工程Ｂ）（５．３ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）に一度に加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。得られた白色の懸濁液に、シクロプロパンスルホニルクロライド（６．９ｇ、４９．１ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、混合物を室温で１８時間撹拌し、水（１２０ｍＬ）により反応を停止し、層を分離した。次いで、水層を２×１００ｍＬのジクロロメタンで抽出した。一緒にした有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（３００ｇ  Ｂｉｏｔａｇｅ（商標）カラム）により粗生成物を精製し、ヘキサン中１５〜８０％酢酸エチルで溶出して原料を精製し、化合物Ａ及び化合物Ｂを、いずれも白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：３１４．２１（Ｍ＋１）。
【０１８６】
工程Ｂ：１−（シクロプロピルスルホニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール
室温で、化合物Ａ（６０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１．０ｍＬ）中の溶液をトリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ）で処理した。１．５時間後、反応物を濃縮し、ジクロロメタン中の５〜１０％メタノール及び０．５〜１％ＮＨ４ＯＨを用いるシリカゲルカラムにより精製し、標題の化合物を琥珀色の泡状物質として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ１．１４−１．２３（ｍ，２Ｈ）；１．３１−１．３８（ｍ，２Ｈ）；２．９１−２．９７（ｍ，１Ｈ）；４．０１−４．０５（ｍ，２Ｈ）；４．２０−４．２４（ｍ，２Ｈ）；７．６０（ｓ，１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：２１４．１３（Ｍ＋１）。
【０１８７】
２−（シクロプロピルスルホニル）−２，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール
【０１８８】
室温で、化合物Ｂ（２０５ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４．０ｍＬ）中の溶液をトリフルオロ酢酸（４．０ｍＬ）で処理した。１．５時間後、反応物を濃縮し、メタノール中の２Ｎ水酸化アンモニウムで中和し、標題の化合物を茶色のシロップとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ１．１７−１．２３（ｍ，２Ｈ）；１．３１−１．３８（ｍ，２Ｈ）；２．８４−２．９１（ｍ，１Ｈ）；３．９６−３．９９（ｍ，４Ｈ）；７．８２（ｓ，１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：２１４．１３（Ｍ＋１）。
【０１８９】
実施例１
【０１９０】
【化２８】
0005537507.tif 000030
【０１９１】
（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−５−［２−（メチルスルホニル）−２，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（４Ｈ）−イル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−アミン
工程Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル｛（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−５−［２−（メチルスルホニル）−２，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（４Ｈ）−イル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル｝カルバメート
中間体２（２６．３ｇ、８０ｍｍｏｌ）及び２−（メチルスルホニル）−２，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール（中間体５）（１５．０７ｇ、８０ｍｍｏｌ）の混合物を、無水メタノール（１．５Ｌ）中、室温で２時間撹拌した。得られた白色の懸濁液に、デカボラン（２．９５ｇ、２４．１５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。メタノールを除去し、残渣を、ジクロロメタン中５〜５０％酢酸エチルで溶出する、２本の６５ｉ  Ｂｉｏｔａｇｅ（商標）カラムにより精製し、標題の化合物を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：４９９．１０（Ｍ＋１）。
【０１９２】
工程Ｂ：（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−５−［２−（メチルスルホニル）−２，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（４Ｈ）−イル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−アミン
室温で、ジクロロメタン（２００ｍＬ）中のトリフルオロ酢酸（１００ｍＬ）を用い、工程Ａ由来の生成物（１３．７８ｇ、２７．６７ｍｍｏｌ）中のＢＯＣ基の除去を実施した。２時間撹拌した後、反応物を濃縮し、ジクロロメタン中の２５％ＭｅＯＨ及び２．５％水酸化アンモニウムで中和した。減圧下で溶媒を除去し、ジクロロメタン中の１．２５〜５％ＭｅＯＨ及び０．１２５〜０．５％水酸化アンモニウムで溶出する６５ｉ  Ｂｉｏｔａｇｅ（商標）カラムにより、得られた粗生成物を精製した。単離した物質を、６０℃で５：１のＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２から再結晶することにより更に精製した。結晶性生成物を、冷却した２：１のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで洗浄し、標題の化合物を淡褐色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：１．７１（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ），２．５６−２．６１（ｍ，１Ｈ），３．１１−３．１８（ｍ，１Ｈ），３．３６−３．４０（ｍ，１Ｈ），３．４８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ），３．８８−３．９４（ｍ，４Ｈ），４．３０−４．３５（ｍ，１Ｈ），４．５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ），７．１４−７．２３（ｍ，２Ｈ），７．２６−７．３０（ｍ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：３９９．０４（Ｍ＋１）。
【０１９３】
実施例２
【０１９４】
【化２９】
0005537507.tif 000031
【０１９５】
（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−５−［２−（メチルスルホニル）−２，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（４Ｈ）−イル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−アミン
工程Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル｛（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−５−［２−（メチルスルホニル）−２，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（４Ｈ）−イル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル｝カルバメート
中間体１（５１６ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）及び２−（メチルスルホニル）−２，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール（中間体５）（２８０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の混合物を、無水メタノール（７０ｍＬ）中、３０分間撹拌した後、デカボラン（５４．８ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１８時間撹拌した。反応物を濃縮し、微量の異性体を洗い流すために、ジクロロメタン中０〜１０％酢酸エチルで溶出し、ジクロロメタン中１．２５％メタノールで溶出する４０Ｍ  Ｂｉｏｔａｇｅ（商標）シリカカラムにより精製し、白色固体として得られる標題の化合物を溶出した。ＬＣ／ＭＳ：５１７．０５（Ｍ＋１）。
【０１９６】
工程Ｂ：（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−５−［２−（メチルスルホニル）−２，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（４Ｈ）−イル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−アミン
室温で、前記工程Ａで得られた中間体（３７９ｍｇ、０．７３４ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中、トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）で処理した。２時間後、反応物を濃縮し、ジクロロメタン中の１０％ＮＨ４ＯＨを含む０〜２％メタノールで溶出するシリカゲルカラム（４０Ｓ  Ｂｉｏｔａｇｅ（商標））により粗生成物を精製し、標題の化合物を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ１．５０（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ）；２．４３−２．４９（ｍ，１Ｈ）；２．８８（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２，６Ｈｚ）；３．１１−３．１８（ｍ，１Ｈ）；３．３４（ｓ，３Ｈ）；３．４０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ）；３．４８−３．９２（ｍ，４Ｈ）；４．２３−４．２８（ｍ，２Ｈ）；７．１４−７．２０（ｍ，１Ｈ）；７．３６−７．４２（ｍ，１Ｈ）；７．８６（ｓ，１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：４１７．１２（Ｍ＋１）。
【０１９７】
実施例３
【０１９８】
【化３０】
0005537507.tif 000032
【０１９９】
（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−５−［１−（シクロペンチルスルホニル）−２，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（４Ｈ）−イル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−アミン
工程Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル｛（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−５−［１−（シクロペンチルスルホニル）−２，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（４Ｈ）−イル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル｝カルバメート
中間体２（５０．１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及び１−（シクロペンチルスルホニル）−２，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール（中間体４）（３５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の混合物を、無水メタノール（１．０ｍＬ）中、３０分間撹拌した後、デカボラン（５．３２ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１８時間撹拌した後、反応混合物を濃縮し、ジクロロメタン中５０％酢酸エチルで溶出する分取用薄層クロマトグラフィープレートにより精製し、標題の化合物を無色のフィルムとして得た。ＬＣ−ＭＳ：５５３．４６（Ｍ＋１）。
【０２００】
工程Ｂ：（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−５−［１−（シクロペンチルスルホニル）−２，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（４Ｈ）−イル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−アミン
室温で、前記工程Ａで得られた中間体（４９ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４ｍＬ）中の溶液をトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）で処理した。１．５時間後、反応混合物を濃縮し、ジクロロメタン中の１０％ＮＨ４ＯＨを含む５％メタノールで溶出する分取用薄層クロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ１．５４（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ）；１．６２−１．７７（ｍ，４Ｈ）；１．９２−２．０８（ｍ，４Ｈ）；２．４２−２．４９（ｍ，１Ｈ）；２．９８−３．０６（ｍ，１Ｈ）；３．０７−３．１４（ｍ，１Ｈ）；３．４０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ）；３．８７−３．９１（ｍ，２Ｈ）；４．０１−４．０８（ｍ，１Ｈ）；４．０９−４．１７（ｍ，２Ｈ）；４．２０−４．２７（ｍ，１Ｈ）；４．３４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０Ｈｚ）；７．０８−７．１８（ｍ，２Ｈ）；７．２０−７．２５（ｍ，１Ｈ）；７．６４（ｓ，１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：４５３．１０（Ｍ＋１）。
【０２０１】
実施例４
【０２０２】
【化３１】
0005537507.tif 000033
【０２０３】
（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−５−［２−（シクロペンチルスルホニル）−２，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（４Ｈ）−イル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−アミントリフルオロ酢酸塩
工程Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル｛（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−５−［２−（シクロペンチルスルホニル）−２，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（４Ｈ）−イル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル｝カルバメート
中間体２（９２ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）及び２−（シクロペンチルスルホニル）−２，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール（中間体４）（６８ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の混合物を、無水メタノール（２．０ｍＬ）中、３０分間撹拌した後、デカボラン（１０．３ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１８時間撹拌した後、反応混合物を濃縮し、ジクロロメタン中３０％酢酸エチルで溶出する分取用薄層クロマトグラフィープレートにより精製し、標題の化合物を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：５５３．３７（Ｍ＋１）。
【０２０４】
工程Ｂ：（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−５−［２−（シクロペンチルスルホニル）−２，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（４Ｈ）−イル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−アミントリフルオロ酢酸塩
室温で、前記工程Ａで得られた中間体（９０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６ｍＬ）中の溶液をトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）で処理した。１．５時間後、反応混合物を濃縮し、標題の化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ１．６１−１．７４（ｍ，４Ｈ）；１．９２−２．０８（ｍ，４Ｈ）；２．１１（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ）；２．７８−２．８４（ｍ，１Ｈ）；３．６８（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２，４Ｈｚ）；３．７８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ）；３．８８−３．９６（ｍ，１Ｈ）；４．０２−４．１０（ｍ，１Ｈ）；４．４９−４．６７（ｍ，５Ｈ）；４．７１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ）；７．１９−７．２７（ｍ，２Ｈ）；７．２８−７．３３（ｍ，１Ｈ）；８．０９（ｓ，１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：４５３．０４（Ｍ＋１）。
【０２０５】
実施例５
【０２０６】
【化３２】
0005537507.tif 000034
【０２０７】
（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−５−［２−（シクロペンチルスルホニル）−２，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（４Ｈ）−イル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−アミントリフルオロ酢酸塩
工程Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル｛（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−５−［２−（シクロペンチルスルホニル）−２，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（４Ｈ）−イル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル｝カルバメート
中間体１（９７ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）及び２−（シクロペンチルスルホニル）−２，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール（中間体４）（６８ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の混合物を、無水メタノール（２．０ｍＬ）中、３０分間撹拌した後、デカボラン（１０．３ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１８時間撹拌した後、反応混合物を濃縮し、ジクロロメタン中３０％酢酸エチルで溶出する分取用薄層クロマトグラフィープレートにより精製し、標題の化合物を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：５７１．３４（Ｍ＋１）。
【０２０８】
工程Ｂ：（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−５−［２−（シクロペンチルスルホニル）−２，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（４Ｈ）−イル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−アミントリフルオロ酢酸塩
室温で、前記工程Ａで得られた中間体（９３ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６ｍＬ）中の溶液をトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）で処理した。１．５時間後、反応物を濃縮し、標題の化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ１．７１−１．７６（ｍ，４Ｈ）；１．９２−２．０８（ｍ，４Ｈ）；２．１２（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ）；２．７９−２．８５（ｍ，１Ｈ）；３．６４（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０，６Ｈｚ）；３．７９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ）；３．９０−３．９８（ｍ，１Ｈ）；４．０２−４．１０（ｍ，１Ｈ）；４．４８−４．５４（ｍ，１Ｈ）；４．５７−４．７２（ｍ，５Ｈ）；７．２４−７．３３（ｍ，１Ｈ）；７．４６−７．５４（ｍ，１Ｈ）；８．１０（ｓ，１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：４７１．０４（Ｍ＋１）。
【０２０９】
実施例６
【０２１０】
【化３３】
0005537507.tif 000035
【０２１１】
（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−５−［１−（シクロプロピルスルホニル）−２，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（４Ｈ）−イル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−アミントリフルオロ酢酸塩
工程Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル｛（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−５−［１−（シクロプロピルスルホニル）−２，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（４Ｈ）−イル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル｝カルバメート
中間体２（２６ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）及び１−（シクロプロピルスルホニル）−２，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール（中間体６）（１８ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）の混合物を、無水メタノール（１．０ｍＬ）中、３０分間撹拌した後、デカボラン（２．９ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１８時間撹拌した後、反応混合物を濃縮し、ジクロロメタン中５０％酢酸エチルで溶出する分取用薄層クロマトグラフィープレートにより精製し、標題の化合物を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：５２５．２（Ｍ＋１）。
【０２１２】
工程Ｂ：（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−５−［１−（シクロプロピルスルホニル）−２，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（４Ｈ）−イル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−アミントリフルオロ酢酸塩
室温で、前記工程Ａで得られた中間体（５２ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）中の溶液をトリフルオロ酢酸塩（１ｍＬ）で処理した。１．５時間後、反応混合物を濃縮し、０．０５ＴＦＡｖ／ｖを含むＨ２Ｏ／アセトニトリルを用いる逆相ＨＰＬＣにより精製し、標題の化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ１．２１−１．２７（ｍ，２Ｈ）；１．３８−１．４３（ｍ，２Ｈ）；２．０６（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝１４Ｈｚ）；２．７３−２．７９（ｍ，１Ｈ）；２．２９−３．０６（ｍ，１Ｈ）；３．５７−３．６４（ｍ，１Ｈ）；３．７４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ）；３．８１−３．９０（ｍ，１Ｈ）；４．４４−４．５４（ｍ，３Ｈ）；４．６９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ）；４．７１−４．８１（ｍ，２Ｈ）；７．１８−７．２６（ｍ，２Ｈ）；７．２７−７．３２（ｍ，１Ｈ）；７．７４（ｓ，１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：４２５．２１（Ｍ＋１）。
【０２１３】
実施例７
【０２１４】
【化３４】
0005537507.tif 000036
【０２１５】
（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−５−［２−（シクロプロピルスルホニル）−２，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（４Ｈ）−イル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−アミントリフルオロ酢酸塩
工程Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル｛（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−５−［２−（シクロプロピルスルホニル）−２，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（４Ｈ）−イル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル｝カルバメート
中間体２（１．１０ｇ、３．３８ｍｍｏｌ）及び２−（シクロプロピルスルホニル）−２，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール（中間体６）（６００ｍｇ、２．８１ｍｍｏｌ）の混合物を、無水メタノール（８０ｍＬ）中、３０分間撹拌した後、デカボラン（２０６ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１８時間撹拌した後、反応物を濃縮し、ジクロロメタン中の５％メタノール及び１％ＮＨ４ＯＨで溶出する分取用薄層クロマトグラフィープレートにより精製し、標題の化合物を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：４２５．０１（Ｍ＋１）。
【０２１６】
工程Ｂ：（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−５−［２−（シクロプロピルスルホニル）−２，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（４Ｈ）−イル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−アミントリフルオロ酢酸塩
室温で、前記工程Ａからの中間体（９３ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６ｍＬ）中の溶液をトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）で処理した。１．５時間後、反応混合物を濃縮し、標題の化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ１．１７−１．２３（ｍ，２Ｈ）；１．３４−１．４０（ｍ，２Ｈ）；２．０８（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ）；２．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ）；２．９１−２．９７（ｍ，１Ｈ）；３．５８−３．６６（ｍ，１Ｈ）；３．７６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ），３．８２−３．９０（ｍ，１Ｈ）；４．４７−４．６２（ｍ，５Ｈ）；４．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０Ｈｚ）；７．１８−７．２６（ｍ，２Ｈ）；７．２８−７．３２（ｍ，１Ｈ）；８．０５（ｓ，１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：４２５．０１（Ｍ＋１）。
【０２１７】
実施例８
【０２１８】
【化３５】
0005537507.tif 000037
【０２１９】
（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−５−［２−（シクロプロピルスルホニル）−２，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（４Ｈ）−イル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−アミントリフルオロ酢酸塩
工程Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル｛（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−５−［２−（シクロプロピルスルホニル）−２，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（４Ｈ）−イル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル｝カルバメート
中間体１（９４ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）及び２−（シクロプロピルスルホニル）−２，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール（中間体６）（５８ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の混合物を、無水メタノール中、３０分間撹拌した後、デカボラン（１０ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１８時間撹拌した後、反応混合物を濃縮し、ジクロロメタン中５０％酢酸エチルで溶出する分取用薄層クロマトグラフィープレートにより精製し、標題の化合物を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：５４３．３０（Ｍ＋１）。
【０２２０】
工程Ｂ：（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−５−［２−（シクロプロピルスルホニル）−２，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（４Ｈ）−イル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−アミントリフルオロ酢酸塩
室温で、前記工程Ａで得られた生成物（７４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６ｍＬ）中の溶液をトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）で処理した。１．５時間後、反応混合物を濃縮し、標題の化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ１．１８−１．２４（ｍ，２Ｈ）；１．３５−１．４０（ｍ，２Ｈ）；２．１２（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ）；２．７９−２．８６（ｍ，１Ｈ）；２．９２−２．９８（ｍ，１Ｈ）；３．６４（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２，６Ｈｚ）；３．７９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ）；３．９０−３．９８（ｍ，１Ｈ）；４．４８−４．５４（ｍ，１Ｈ）；４．５７−４．７２（ｍ，５Ｈ）；７．２５−７．３２（ｍ，１Ｈ）；７．４６−７．５３（ｍ，１Ｈ）；８．０８（ｓ，１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：４４３．０４（Ｍ＋１）。
【０２２１】
以下の追加実施例を、基本的に実施例１〜８について記載した方法に従って製造した。
【０２２２】
【化３６】
0005537507.tif 000038
【０２２３】
医薬製剤の実施例
経口医薬組成物の具体的な実施態様として、１００ｍｇの力価の錠剤を、実施例のいずれか１つに記載されたもの１００ｍｇ、微結晶性セルロース２６８ｍｇ、クロスカルメロースナトリウム２０ｍｇ及びステアリン酸マグネシウム４ｍｇから構成する。活性成分、微結晶性セルロース及びクロスカルメロースを最初に混合する。次いで、ステアリン酸マグネシウムで混合物を滑沢とし、錠剤に圧縮する。
【０２２４】
本発明を、特定の実施態様を参照して開示及び説明したが、当業者は、本発明の趣旨及び範囲を逸脱することなく、手順及びプロトコールの種々の適合、変更、修飾、置換、削除又は追加を実施し得ることと理解する。例えば、本明細書に前述された特定の投与量以外の有効投与量を、前述する任意の本発明の化合物により適応症が治療される哺乳動物の応答性における変化の結果として適用することができる。観察される特定の薬理学的反応は、選択される特定の活性化合物、又は薬学的担体が存在するか否か、並びに使用される製剤のタイプ及び投与方法に従って、及び依存して変化する場合があり、結果におけるこのような予測される変化又は相違は、本発明の目的及び実施に従って考慮される。従って、本発明は、後述する特許請求の範囲により定義され、このような請求項は、妥当である限り広く解釈されることが意図される。