(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
男性対象者の血清総テストステロンまたは遊離血清テストステロンのレベルを低下させて、アンドロゲン除去療法（ＡＤＴ）に伴う副作用を生じることなくＡＤＴを提供するための医薬の製造における、治療的有効量の式Ｉの化合物またはその異性体、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、多形体、水和物、またはそれらの任意の組み合わせの使用方法であって、
【化１】
0005611991.tif 000060
式中、
Ｙは、Ｃ（Ｏ）またはＣＨ２であり、
Ｒ１、Ｒ２は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、Ｎ（Ｒ）２、アルキル、ハロアルキル、またはアリールであり、
Ｒ３、Ｒ４は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、ＮＨＣＯＲ、Ｎ（Ｒ）２、アルキル、ハロアルキル、アリール、または保護ヒドロキシルであり、
Ｒは、アルキル、水素、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、アリール、フェニル、ハロゲン、アルケニル、ＣＮ、ＮＯ２、またはＯＨであり、
ｊおよびｋは、独立して、１〜４である、方法。
【請求項２】
式Ｉの前記化合物は、
【化２】
0005611991.tif 000061
から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
血清総テストステロンまたは遊離血清テストステロンのレベルの低下は、血清黄体形成ホルモンレベルの減少により生じる、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
血清総テストステロンまたは遊離血清テストステロンのレベルの低下は、血清黄体形成ホルモンレベルの減少と無関係である、請求項１または２に記載の方法。
【請求項５】
血清総テストステロンまたは遊離血清テストステロンのレベルの低下は、性ホルモン結合グロブリン（ＳＨＢＧ）の増加、精巣内のライディッヒ細胞によるテストステロン産生もしくは分泌の阻害、または副腎ステロイド産生の減少に起因する、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記血清総テストステロンは、遊離テストステロンと、結合テストステロンとを含み、血清黄体形成ホルモンレベルの減少と無関係な前記遊離テストステロンのレベルの低下は、ＳＨＢＧの増加に起因する、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記男性対象者は、前立腺癌を有する、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
前記血清総テストステロンまたは遊離血清テストステロンは、５０ｎｇ／ｄＬ未満に低減される、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
前記化合物の投与は、ほてり、女性化乳房、骨塩密度の低下、または骨折の増加を生じることなく前記血清総テストステロンまたは遊離血清テストステロンのレベルを低下させる、請求項１または２に記載の方法。
【請求項１０】
血清総テストステロンまたは遊離血清テストステロンのレベルの低下は、血清黄体形成ホルモンレベルの減少により生じる、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
血清総テストステロンまたは遊離血清テストステロンのレベルの低下は、血清黄体形成ホルモンレベルの減少と無関係である、請求項９に記載の方法。
【請求項１２】
前記化合物の投与はさらに、進行した前立腺癌を治療する、請求項１または２に記載の方法。
【請求項１３】
前記化合物の投与はさらに、進行した前立腺癌を抑制し、発症を低減し、重症度を軽減し、または阻害する、請求項１または２に記載の方法。
【請求項１４】
前記化合物の投与はさらに、進行した前立腺癌の緩和治療を提供する、請求項１または２に記載の方法。
【請求項１５】
前記血清総テストステロンまたは遊離血清テストステロンは１００ｎｇ／ｄＬ未満に低減される、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
前記血清総テストステロンまたは遊離血清テストステロンは２５ｎｇ／ｄＬ未満に低減される、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、男性対象者において、黄体形成ホルモン（ＬＨ）の減少による、またはＬＨレベルと無関係である、テストステロンレベルを低下させる方法、および進行した前立腺癌の治療、抑制、発生を低減、重症度を軽減、または阻害する方法、および進行した前立腺癌の緩和治療の方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
エストロゲンは、組織および骨の維持にとって重要であり、そのために使用される内因性ホルモンおよび合成ホルモンの群を指す。エストロゲンは、生殖器系の発達および維持に関与する細胞過程における内分泌調節剤である。生殖に関する生物現象、閉経後のほてりの防止、および閉経後の骨粗しょう症の防止におけるエストロゲンの役割は、十分に確立されている。エストラジオールは、主な内因性ヒトエストロゲンであり、女性および男性の両方に見られる。
【０００３】
エストロゲンおよび抗エストロゲンの生物学的作用は、２つの異なる細胞内受容体である、エストロゲン受容体アルファ（ＥＲα）およびエストロゲン受容体ベータ（ＥＲβ）を介して現れる。内因性エストロゲンは、典型的には、両方の受容体サブタイプの強力な活性剤である。例えば、エストラジオールは、乳房組織、骨組織、心臓血管組織、および中枢神経系組織を含む多くの組織において、ＥＲα作動薬としての機能を果たす。選択的エストロゲン受容体モジュレータは、一般に、異なる組織において異なる機能を有する。例えば、ＳＥＲＭは、乳房において、ＥＲα拮抗薬であり得るが、子宮、骨、および心臓血管系において、部分的にＥＲα作動薬であり得る。したがって、エストロゲン受容体リガンドとしての機能を果たす化合物は、種々の病状および疾患を治療する上で有用である。
【０００４】
前立腺癌は、米国において、男性で最も頻繁に診断される非皮膚癌のうちの１つであり、今年は１８万件以上の新規症例、および２万９千の死亡件数が予想される、２番目の一般的な癌による死亡原因である。進行した前立腺癌を罹患する患者は、典型的に、黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）作動薬、または両側精巣摘除のいずれかによる、アンドロゲン除去療法（ＡＤＴ）を受ける。エストロゲンがテストステロンの芳香族化に由来し、そのレベルがＡＤＴによって欠損するため、アンドロゲン除去療法は、テストステロンを減少させるだけでなく、エストロゲンレベルもまた低下させる。アンドロゲン除去療法誘発エストロゲン欠損は、ほてり、女性化乳房および乳房痛、骨量の減少、骨質および強度の低下、骨粗しょう症および致命的な骨折、有害な脂質変化、ならびにより高度の心臓血管疾患および心筋梗塞、ならびに鬱および他の情緒変化を含む、著しい副作用をもたらす。ＡＤＴのエストロゲン欠損の副作用の多くは、ＥＲαによって媒介されると考えられている。
【０００５】
酢酸ロイプロリド（Ｌｕｐｒｏｎ（Ｒ））は、天然に存在するゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨまたはＬＨ−ＲＨ）の合成非ペプチド類似体である。酢酸ロイプロリドは、最終的に、下垂体によるＬＨ分泌を抑制するＬＨ−ＲＨ超作動薬である。酢酸ロイプロリドは、ゴナドトロピン分泌の強力阻害剤としての機能を果たし、卵巣および精巣のステロイド産生の抑制をもたらす。ヒトでは、酢酸ロイプロリドの投与は、黄体形成ホルモン（ＬＨ）および卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）の血中レベルの初期増加をもたらし、性腺ステロイド（男性におけるテストステロンおよびジヒドロテストステロン、ならびに閉経前の女性におけるエストロンおよびエストラジオール）の一過的なレベルの増加につながる。しかしながら、酢酸ロイプロリドの継続投与は、ＬＨおよびＦＳＨのレベルの低下をもたらす。男性では、テストステロンは、去勢レベル（５０ｎｇ／ｄＬ以下）まで減少する。閉経前の女性では、エストロゲンは、閉経後レベルまで減少する。テストステロンは、前立腺の癌細胞に対する公知の刺激剤である。したがって、テストステロン分泌の抑制およびテストステロン作用の阻害は、前立腺癌療法の必要な構成要素である。酢酸ロイプロリドは、前立腺癌を治療するための去勢レベルまでの血清テストステロンの減少および低減である、ＬＨ抑制のために使用することができる。
【０００６】
ＬＨＲＨ作動薬の導入前に、エストロゲン、主に、ジエチルスチルベストロール（ＤＥＳ）を介して、下垂体内のエストロゲン活性を増加させることによって、去勢テストステロンレベルを達成した。ＤＥＳは、去勢レベルまでテストステロンを抑制する上でＬＨＲＨ作動薬と同等に有効であった。ＤＥＳで治療された患者は、ほてりまたは骨量の減少を有さなかったが、ＬＨＲＨ作動薬を用いるＡＤＴよりも高い比率で女性化乳房を有した。残念ながら、ＤＥＳおよびエストラジオール等の非常に強力な純粋なエストロゲンは、しばしば、重度の心臓血管および血栓塞栓性合併症の高いリスクを伴い、それらの臨床使用を制限している。
【０００７】
本発明の化合物は、テストステロンレベルを去勢レベルまで抑制し、骨量の減少、ほてり、および／または女性化乳房をもたらすことなく、血栓事象のリスクの増大を防止しながら、前立腺癌を治療するために使用し得る。
【発明の概要】
【０００８】
一実施形態では、本発明は、男性対象者において、血清総テストステロンレベルを低下させる方法を提供し、本明細書において下記に説明する、治療的有効量の式Ｉ〜ＸＩＩの化合物を投与することを含む。
【０００９】
一実施形態では、本発明は、男性対象者において、血清総テストステロンレベルを低下させる方法を提供し、本明細書において下記に説明する、治療的有効量の式Ｉ〜ＸＩＩの化合物を投与することを含み、血清総テストステロンの低下は、血清黄体形成ホルモンレベルの減少によって生じる。
【００１０】
一実施形態では、本発明は、男性対象者において、血清総テストステロンレベルを低下させる方法を提供し、本明細書において下記に説明する、治療的有効量の式Ｉ〜ＸＩＩの化合物を投与することを含み、血清総テストステロンの低下は、血清黄体形成ホルモンレベルの減少と無関係である。
【００１１】
一実施形態では、本発明は、男性対象者において、血清総テストステロンレベルを低下させる方法を提供し、本明細書において下記に説明する、治療的有効量の式Ｉ〜ＸＩＩの化合物を投与することを含み、式Ｉ〜ＸＩＩの該化合物の投与は、アンドロゲン除去療法（ＡＤＴ）に伴う副作用が生じることを防止、または治療し、該対象者は、前立腺癌を有する。
【００１２】
一実施形態では、本発明は、対象者において、アンドロゲン除去療法のための方法を提供し、本明細書において下記に説明する、治療的有効量の式Ｉ〜ＸＩＩの化合物を投与することを含み、該対象者は、前立腺癌を有する。
【００１３】
一実施形態では、本発明は、進行した前立腺癌を抑制、発生を低減、重症度を軽減、または阻害する方法を提供し、本明細書において下記に説明する、治療的有効量の式Ｉ〜ＸＩＩの化合物を投与することを含む。
【００１４】
一実施形態では、本発明は、進行した前立腺癌の緩和治療の方法を提供し、本明細書において下記に説明する、治療的有効量の式Ｉ〜ＸＩＩの化合物を投与することを含む。
本発明に関する主題を、具体的に、明細書のまとめの部分に示し、明確に請求する。しかしながら、本発明は、構成および操作方法双方に関して、その目的、特徴、および利点とともに、以下の添付の図面をとともに読む際に、詳細な説明を参照することにより、最も良く理解され得る。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
【図１】化合物ＩＶの３０ｍｇ／ｋｇの経口投与（０日目の第１の投与量）後の無損傷のオスのサルにおける血清テストステロン（太線）および総アンドロゲン（点線）レベルを図示する（実施例８を参照）。
【図２】化合物ＩＶ（０．３、１、１０、３０ｍｇ／ｋｇ）で処置された無損傷のラットにおけるテストステロンレベルを図示する。「Ｉ」は、無損傷の媒体対照に対するＰ＜０．０５を示す。ＢＬＯＱ値を、０．０８ｎｇ／ｍＬの定量限界で図式的に表す（実施例９を参照）。
【図３】１７β−ＨＳＤ５酵素活性への化合物ＩＶの阻害作用を図示する（実施例１２を参照）。
【図４】ＤＥＳ、１７β−エストラジオール（Ｅ２）、および化合物ＩＶの存在下のヒト血小板のインビトロ凝集を図示する。多血小板血漿（ＰＲＰ）を、０．３ユニットのトロンビンとの凝集を誘発する前に、媒体、Ｅ２、ＤＥＳ、または化合物ＩＶで、３０秒間、培養した。凝集を、５分間監視し、媒体対照に対する割合で表示した（実施例１３を参照）。
【図５】化合物ＩＩ〜ＸＩＩの調製のための一般合成スキーム（実施例１を参照）。
【図６】化合物ＩＶの調製のための合成スキーム（実施例２を参照）。
【図７】化合物ＶＩの調製のための合成スキーム（実施例３を参照）。
【図８】化合物ＩＸおよびＸの調製のための合成スキーム（実施例５を参照）。
【図９】３ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、および３００ｍｇ／ｋｇの用量で、化合物ＩＶで処置された無損傷ラットにおける、２４時間後、７２時間後、および１６８時間後のテストステロンレベルを図示する（実施例９を参照）。
【図１０Ａ】０．３ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、および３０ｍｇ／ｋｇの用量の化合物ＩＶを用いて処置された、無損傷ラットおよび精巣摘除された（ＯＲＸ）ラットのＬＨレベルを図示する。「Ｉ」は、無損傷の媒体対照に対するＰ＜０．０５を示す。「Ｏ」は、ＯＲＸ媒体対照に対するＰ＜０．０５を示す。ＢＬＯＱ値を、定量限界０．０８ｎｇ／ｍＬで図式的に表す（実施例９を参照）。
【図１０Ｂ】０．３ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、および３０ｍｇ／ｋｇの用量の化合物ＩＶを用いて処置された、無損傷ラットおよび精巣摘除された（ＯＲＸ）ラットのＦＳＨレベルを図示する。「Ｉ」は、無損傷の媒体対照に対するＰ＜０．０５を示す。「Ｏ」は、ＯＲＸ媒体対照に対するＰ＜０．０５を示す。ＢＬＯＱ値を、定量限界０．０８ｎｇ／ｍＬで図式的に表す（実施例９を参照）。
【図１０Ｃ】０．３ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、および３０ｍｇ／ｋｇの用量の化合物ＩＶを用いて処置された、無損傷ラットおよび精巣摘除された（ＯＲＸ）ラットのテストステロンレベルを図示する。「Ｉ」は、無損傷の媒体対照に対するＰ＜０．０５を示す。「Ｏ」は、ＯＲＸ媒体対照に対するＰ＜０．０５を示す。ＢＬＯＱ値を、定量限界０．０８ｎｇ／ｍＬで図式的に表す（実施例９を参照）。
【図１０Ｄ】０．３ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、および３０ｍｇ／ｋｇの用量の化合物ＩＶを用いて処置された、無損傷ラットおよび精巣摘除された（ＯＲＸ）ラットの前立腺重量レベルを図示する。「Ｉ」は、無損傷の媒体対照に対するＰ＜０．０５を示す。「Ｏ」は、ＯＲＸ媒体対照に対するＰ＜０．０５を示す。ＢＬＯＱ値を、定量限界０．０８ｎｇ／ｍＬで図式的に表す（実施例９を参照）。
【図１０Ｅ】０．３ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、および３０ｍｇ／ｋｇの用量の化合物ＩＶを用いて処置された、無損傷ラットおよび精巣摘除された（ＯＲＸ）ラットの精嚢重量レベルを図示する。「Ｉ」は、無損傷の媒体対照に対するＰ＜０．０５を示す。「Ｏ」は、ＯＲＸ媒体対照に対するＰ＜０．０５を示す。ＢＬＯＱ値を、定量限界０．０８ｎｇ／ｍＬで図式的に表す（実施例９を参照）。
【図１０Ｆ】０．３ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、および３０ｍｇ／ｋｇの用量の化合物ＩＶを用いて処置された、無損傷ラットおよび精巣摘除された（ＯＲＸ）ラットの肛門挙筋重量を図示する。「Ｉ」は、無損傷の媒体対照に対するＰ＜０．０５を示す。「Ｏ」は、ＯＲＸ媒体対照に対するＰ＜０．０５を示す。ＢＬＯＱ値を、定量限界０．０８ｎｇ／ｍＬで図式的に表す（実施例９を参照）。
【図１１】化合物ＩＶ（Ａ）およびＤＥＳ（Ｂ）を異なる用量で投与することによる、無損傷ラットおよびＯＲＸラットにおける前立腺の大きさを図示する（実施例１５を参照）。
【図１２Ａ】ＤＥＳと化合物ＩＶとの差異を図示し、ＤＥＳは、グルココルチコイド受容体（ＧＲ）と交差反応するが、化合物ＩＶは交差反応しない（実施例１５を参照）。
【図１２Ｂ】ＤＥＳと化合物ＩＶとの差異を図示し、ＤＥＳは、アンドロゲン受容体（ＡＲ）と交差反応する。それは、ＡＲ作用を軽度に刺激し、軽度に阻害する（すなわち、それは、部分的作動薬／拮抗薬である）が、化合物ＩＶは、それらをしない（実施例１５を参照）。
【図１２Ｃ】ＤＥＳと化合物ＩＶとの差異を図示し、ＤＥＳは、エストロゲン関連受容体（ＥＲＲ）トランス活性化を無効にするが、化合物ＩＶは無効にしない（実施例１５を参照）。
【図１３】モルヒネ禁断モデルにおける、５ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、および３０ｍｇ／ｋｇの用量での、ほてりの軽減への化合物ＩＶの作用を図示する。グループ当たりＮ＝７匹の動物。１７β−Ｅ２を、１００％のＤＭＳＯ中で５ｍｇ／ｋｇで使用した（実施例１４を参照）。
【図１４】化合物ＩＶを９１日間投与することによる、サルの用量依存性の体重（ｋｇ）低下（１００ｍｇ／ｋｇで約２０％）を図示する。女性化乳房または高エストロゲン性の兆候は認められなかった（実施例１６を参照）。
【図１５】陽性対照（ＬＨＲＨ作動薬）と比較した、化合物ＩＶの連日経口投与後のサルにおける、用量依存性の血清テストステロンレベルの減少（ｎｇ／ｍＬ）を図示する。点線は、化学的に去勢された患者のテストステロンレベルを示し、太い点線は、外科的に去勢されたサルのテストステロンレベルを示す（実施例１６を参照）。
【図１６】ベースライン時に、および２８日目に化合物ＩＶを投与することによる、サルにおける、用量依存性の前立腺特異的抗原（ＰＳＡ）レベル（ｎｇ／ｍＬ）を図示する。ＰＳＡレベルは、化合物ＩＶの処置で顕著に減少した（実施例１６）。
【図１７】陽性対照（ＬＨＲＨ作動薬）と比較した、６週間目に化合物ＩＶを投与することによる、サルにおける、経直腸超音波（ＴＲＵＳ）を使用した用量依存性前立腺体積を図示する（実施例１６を参照）。
【図１８】化合物ＩＶ（図１８Ａ）投与することによる、９０日目の、用量依存性の臓器重量（前立腺、精嚢、および精巣）を、サルの対照との比率で図示する。化合物ＩＶ（図１８Ｂ）の連日経口投与後のサルにおける１３週間目の剖検での前立腺重量（実施例１６を参照）。
【図１９】化合物ＩＶ（１００ｍｇ、３００ｍｇ、６００ｍｇ、および１０００ｍｇ）を投与することによる、１〜１１日間の期間のヒトにおける用量依存性の平均総テストステロンレベル（ｎｍｏｌ／Ｌ）を図示する（実施例１７を参照）。
【図２０】化合物ＩＶ（１００ｍｇ、３００ｍｇ、６００ｍｇ、および１０００ｍｇ）を投与することによる、１〜１０日間の期間のヒトにおける用量依存性の平均ＬＨレベル（ＩＵ／Ｌ）を図示する。（実施例１７を参照）。
【図２１】化合物ＩＶ（１００ｍｇ、３００ｍｇ、６００ｍｇ、および１０００ｍｇ）を投与することによる、１〜１０日間の期間のヒトにおける用量依存性の平均遊離テストステロンレベル（ｐｇ／ｍＬ）を図示する。（実施例１７を参照）。
【図２２】化合物ＩＶ（１００ｍｇ、３００ｍｇ、６００ｍｇ、および１０００ｍｇ）を投与することによる、１〜１０日間の期間のヒトにおける用量依存性の平均ＰＳＡレベル（μｇ／Ｌ）を図示する。（実施例１７を参照）。
【図２３】化合物ＩＶの投与の１４日間の回復後の無損傷ラットにおける用量依存性血清テストステロンレベル（ｎｇ／ｍＬ）を図示する。「Ｉ」は、無損傷の媒体対照に対するＰ＜０．０５を示す。（実施例１０を参照）。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
図解を簡潔および明確にするために、図面に示す要素は、必ずしも原寸に比例して描かれてはいないことを理解されたい。例えば、要素のうちのいくつかの寸法は、明確にするために、他の要素に対して誇張され得る。さらに、適切であると考えられる場合では、参照番号は、対応する要素または類似要素を指すために図面で反復され得る。
【００１７】
以下の詳細な説明では、本発明についての完全な理解を提供するために、多くの具体的な詳細を説明する。しかしながら、当業者は、本発明がこれらの具体的な詳細なく実践し得ることを理解するであろう。他の例では、本発明を曖昧にしないよう、周知の方法、手順、および構成要素を詳細に説明していない。
【００１８】
一実施形態では、本明細書に説明する化合物、および／またはそれを含む組成物は、男性対象者において、血清総テストステロンレベルを低下させるために使用され得る。
一実施形態では、本明細書に説明する化合物、および／またはそれを含む組成物は、男性対象者において、血清総テストステロンレベルを低下させるために使用され得、血清総テストステロンの低下は、血清黄体形成ホルモン（ＬＨ）レベルの減少により生じる。
【００１９】
一実施形態では、本明細書に説明する化合物、および／またはそれを含む組成物は、男性対象者において、血清総テストステロンレベルを低下させるために使用され得、血清総テストステロンの低下は、血清黄体形成ホルモンレベルの減少と無関係である。
【００２０】
一実施形態では、本発明は、男性対象者において血清総テストステロンレベルを低下させる方法を提供し、治療的有効量の化合物またはその異性体、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、多形体、水和物、またはそれらの任意の組み合わせを投与することを含み、それは式Ｉ：
【００２１】
【化１】
0005611991.tif 000002
の構造で表され、式中、
Ｙは、Ｃ（Ｏ）またはＣＨ２であり、
Ｒ１、Ｒ２は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、Ｎ（Ｒ）２、スルホンアミド、ＳＯ２Ｒ、アルキル、ハロアルキル、アリール、Ｏ−Ａｌｋ−ＮＲ５Ｒ６、またはＯ−Ａｌｋ−複素環であり、複素環は、３〜７員の置換または非置換複素環式環、任意に芳香族であり、
Ｒ３、Ｒ４は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、ＮＨＣＯＲ、Ｎ（Ｒ）２、スルホンアミド、ＳＯ２Ｒ、アルキル、ハロアルキル、アリール、または保護ヒドロキシルであり、
Ｒは、アルキル、水素、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、アリール、フェニル、ハロゲン、アルケニル、ＣＮ、ＮＯ２、またはＯＨであり、
Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素、フェニル、１〜６個の炭素原子のアルキル基、３〜７員のシクロアルキル、３〜７員の複素環、５〜７員のアリールであるか、またはＲ５およびＲ６は、窒素原子とともに、３〜７員の環を形成し、
ｊおよびｋは、独立して、１から４であり、
Ａｌｋは、１〜７個の炭素の直鎖アルキル、１〜７個の炭素の分岐鎖アルキル、または３〜８個の炭素の環状アルキルである。
【００２２】
本明細書に説明する方法のさらなる実施形態では、式Ｉの化合物は、式ＩＡ：
【００２３】
【化２】
0005611991.tif 000003
によって表され、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｊ、およびｋは、式Ｉについて定義するとおりである。
【００２４】
一実施形態では、本発明は、男性対象者において、血清総テストステロンレベルを低下させる方法を提供し、治療的有効量の化合物またはその異性体、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、多形体、水和物、またはそれらの任意の組み合わせを投与することを含み、その化合物は式ＩＩ：
【００２５】
【化３】
0005611991.tif 000004
で表される。
【００２６】
一実施形態では、本発明は、男性対象者において、血清総テストステロンレベルを低下させる方法を提供し、治療的有効量の化合物またはその異性体、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、多形体、水和物、またはそれらの任意の組み合わせを投与することを含み、その化合物は式ＩＩＩ：
【００２７】
【化４】
0005611991.tif 000005
で表される。
【００２８】
一実施形態では、本発明は、男性対象者において、血清総テストステロンレベルを低下させる方法を提供し、治療的有効量の化合物またはその異性体、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、多形体、水和物、またはそれらの任意の組み合わせを投与することを含み、その化合物は式ＩＶ：
【００２９】
【化５】
0005611991.tif 000006
で表される。
【００３０】
一実施形態では、本発明は、男性対象者において、血清総テストステロンレベルを低下させる方法を提供し、治療的有効量の化合物またはその異性体、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、多形体、水和物、またはそれらの任意の組み合わせを投与することを含み、その化合物は式Ｖ：
【００３１】
【化６】
0005611991.tif 000007
で表される。
【００３２】
一実施形態では、本発明は、男性対象者において、血清総テストステロンレベルを低下させる方法を提供し、治療的有効量の化合物またはその異性体、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、多形体、水和物、またはそれらの任意の組み合わせを投与することを含み、その化合物は式ＶＩ：
【００３３】
【化７】
0005611991.tif 000008
で表される。
【００３４】
一実施形態では、本発明は、男性対象者において、血清総テストステロンレベルを低下させる方法を提供し、治療的有効量の化合物またはその異性体、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、多形体、水和物、またはそれらの任意の組み合わせを投与することを含み、その化合物は式ＶＩＩ：
【００３５】
【化８】
0005611991.tif 000009
で表される。
【００３６】
一実施形態では、本発明は、男性対象者において、血清総テストステロンレベルを低下させる方法を提供し、治療的有効量の化合物またはその異性体、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、多形体、水和物、またはそれらの任意の組み合わせを投与することを含み、その化合物は式ＶＩＩＩ：
【００３７】
【化９】
0005611991.tif 000010
で表される。
【００３８】
一実施形態では、本発明は、前立腺癌を有する男性対象者において、黄体形成ホルモン（ＬＨ）レベルの減少によって、血清総テストステロンレベルを低下させる方法を提供し、治療的有効量の化合物またはその異性体、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、多形体、水和物、またはそれらの任意の組み合わせを投与することを含み、その化合物は式ＩＸ：
【００３９】
【化１０】
0005611991.tif 000011
で表される。
【００４０】
一実施形態では、本発明は、男性対象者において、血清総テストステロンレベルを低下させる方法を提供し、治療的有効量の化合物またはその異性体、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、多形体、水和物、またはそれらの任意の組み合わせを投与することを含み、その化合物は式Ｘ：
【００４１】
【化１１】
0005611991.tif 000012
で表される。
【００４２】
一実施形態では、本発明は、男性対象者において、血清総テストステロンレベルを低下させる方法を提供し、治療的有効量の化合物またはその異性体、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、多形体、水和物、またはそれらの任意の組み合わせを投与することを含み、その化合物は式ＸＩ：
【００４３】
【化１２】
0005611991.tif 000013
で表される。
【００４４】
一実施形態では、本発明は、男性対象者において、血清総テストステロンレベルを低下させる方法を提供し、治療的有効量の化合物またはその異性体、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、多形体、水和物、またはそれらの任意の組み合わせを投与することを含み、その化合物は式ＸＩＩ：
【００４５】
【化１３】
0005611991.tif 000014
で表される。
【００４６】
一実施形態では、本発明は、男性対象者において、血清総テストステロンレベルを低下させる方法を提供し、治療的有効量の式ＩＡ、Ｉ〜ＸＩＩの化合物またはその異性体、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、多形体、水和物、またはそれらの任意の組み合わせを投与することを含む。別の実施形態では、男性対象者は、前立腺癌を有する。別の実施形態では、血清総テストステロンは、約１００ｎｇ／ｄＬ未満に低減される。別の実施形態では、血清総テストステロンは、約５０ｎｇ／ｄＬ未満に低減される。別の実施形態では、血清総テストステロン濃度は、約２５ｎｇ／ｄＬ未満に低減される。
【００４７】
一実施形態では、本発明は、男性対象者において、血清総テストステロンレベルを低下させる方法を提供し、治療的有効量の式ＩＡ、Ｉ〜ＸＩＩの化合物またはその異性体、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、多形体、水和物、またはそれらの任意の組み合わせを投与することを含み、血清総テストステロンの低下は、血清黄体形成ホルモン（ＬＨ）レベルの減少によって生じる。別の実施形態では、男性対象者は、前立腺癌を有する。別の実施形態では、血清総テストステロンは、約１００ｎｇ／ｄＬ未満に低減される。別の実施形態では、血清総テストステロンは、約５０ｎｇ／ｄＬ未満に低減される。別の実施形態では、血清総テストステロン濃度は、約２５ｎｇ／ｄＬ未満に低減される。
【００４８】
一実施形態では、本発明は、男性対象者において、遊離血清テストステロンレベルを低下させる方法を提供し、治療的有効量の式ＩＡ、Ｉ〜ＸＩＩの化合物またはその異性体、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、多形体、水和物、またはそれらの任意の組み合わせを投与することを含み、遊離血清テストステロンの低下は、血清黄体形成ホルモン（ＬＨ）レベルの減少によって生じる。別の実施形態では、男性対象者は、前立腺癌を有する。
【００４９】
一実施形態では、本発明は、男性対象者において、血清総テストステロンレベルを低下させる方法を提供し、治療的有効量の式ＩＡ、Ｉ〜ＸＩＩの化合物またはその異性体、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、多形体、水和物、またはそれらの任意の組み合わせを投与することを含み、血清総テストステロンの低下は、血清黄体形成ホルモン（ＬＨ）レベルの減少と無関係である。別の実施形態では、男性対象者は、前立腺癌を有する。別の実施形態では、血清総テストステロンは、約１００ｎｇ／ｄＬ未満に低減される。別の実施形態では、血清総テストステロンは、約５０ｎｇ／ｄＬ未満に低減される。別の実施形態では、血清総テストステロン濃度は、約２５ｎｇ／ｄＬ未満に低減される。
【００５０】
一実施形態では、本発明は、男性対象者において、遊離血清テストステロンレベルを低下させる方法を提供し、治療的有効量の式ＩＡ、Ｉ〜ＸＩＩの化合物またはその異性体、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、多形体、水和物、またはそれらの任意の組み合わせを投与することを含み、遊離血清テストステロンレベルの低下は、血清黄体形成ホルモン（ＬＨ）レベルの減少と無関係である。別の実施形態では、男性対象者は、前立腺癌を有する。
【００５１】
一実施形態では、本発明は、男性対象者において、血清総テストステロンレベル、または遊離血清テストステロンレベルを低下させる方法を提供し、該男性対象者は、前立腺癌を有する。別の実施形態では、該対象者は、進行した前立腺癌を有する。
【００５２】
一実施形態では、テストステロンの血清濃度の減少は、可逆的であり、本発明の化合物での治療後にベースラインレベルに戻る。
別の実施形態では、テストステロンの血清濃度は、図２３および実施例１０に従う化合物ＩＶでの治療後に可逆的である。
【００５３】
一実施形態では、本発明は、男性対象者において、血清総テストステロンレベルを低下させる方法を提供し、治療的有効量の式ＩＡ、Ｉ〜ＸＩＩの化合物またはその異性体、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、多形体、水和物、またはそれらの任意の組み合わせを投与することを含む。別の実施形態では、血清総テストステロンは、約１００ｎｇ／ｄＬ未満に低下される。別の実施形態では、血清総テストステロンは、約５０ｎｇ／ｄＬ未満に低減される。別の実施形態では、血清総テストステロンは、約２５ｎｇ／ｄＬ未満に低減される。別の実施形態では、血清総テストステロンは、約７５ｎｇ／ｄＬ未満に低減される。別の実施形態では、血清総テストステロンは、約７５ｎｇ／ｄＬ〜１００ｎｇ／ｄＬに低減される。別の実施形態では、血清総テストステロンは、約５０ｎｇ／ｄＬ〜７５ｎｇ／ｄＬに低減される。別の実施形態では、血清総テストステロンは、約４０ｎｇ／ｄＬ〜５０ｎｇ／ｄＬに低減される。別の実施形態では、血清総テストステロン濃度は、約２５ｎｇ／ｄＬ〜５０ｎｇ／ｄＬに低減される。別の実施形態では、血清総テストステロンは、約４０ｎｇ／ｄＬ〜６０ｎｇ／ｄＬに低減される。
【００５４】
テストステロンは、「遊離」（つまり、生物学的に利用可能、および未結合）、または「総」（タンパク質結合したものの割合を含み、利用不可能）血清レベルとして測定することができる。４０歳以上の前立腺癌を有さない男性は、２５０ｎｇ／ｄＬ（＜８．７ｎｍｏｌ／Ｌ）未満の総テストステロンレベル、または０．７５ｎｇ／ｄＬ（＜０．０３ｎｍｏｌ／Ｌ）未満の遊離テストステロンレベルを有し、低いテストステロンレベルを示す。
【００５５】
一実施形態では、本発明は、前立腺癌を有する男性対象者において、黄体形成ホルモン（ＬＨ）レベルの減少と無関係に、またはＬＨレベルの減少によって、血清総テストステロンレベル、および／または遊離テストステロンレベルを低下させる方法を提供する。別の実施形態では、テストステロンレベルの変化は、治療前のレベルからの減少でなければならない。別の実施形態では、血清総テストステロンレベルは、１００ｎｇ／ｄＬ未満に低減される。別の実施形態では、血清総テストステロンは、５０ｎｇ／ｄＬ未満に低減される。別の実施形態では、血清総テストステロンは、２５ｎｇ／ｄＬ未満に低減される。別の実施形態では、遊離テストステロンは、２ｎｇ／ｄＬ未満に低減される。別の実施形態では、遊離テストステロンは、約１ｎｇ／ｄＬ未満に低減される。別の実施形態では、遊離テストステロンは、約０．５ｎｇ／ｄＬ未満に低減される。別の実施形態では、遊離テストステロンは、約０．２５ｎｇ／ｄＬ未満に低減される。
【００５６】
遊離血清テストステロンレベルおよび血清総テストステロンレベルを決定する方法は、血液試験によって、一連の治療期間中にテストステロンレベルを監視することを含む。総テストステロンは、担体タンパク質（アルブミン、ＳＨＢＧ、トランスコルチン、トランスフェリン）に結合した循環テストステロンと、遊離／未結合ホルモンとの組み合わせである。総テストステロンレベルは、体内のホルモンを運搬する血中のタンパク質レベル、年齢、肥満、および一般に使用される試験方法に伴う干渉を含む、種々の要因によって影響される場合がある。
【００５７】
遊離テストステロン（ＦＴ）を測定するために使用可能な方法は、類似体トレーサを使用して、複雑である（平衡透析および算出された遊離テストステロン）か、または単純であり得る（市販のＦＴキット「Ｃｏａｔ−Ａ−Ｃｏｕｎｔ」）。別の実施形態では、総テストステロン血清レベル、および遊離テストステロン血清レベルの測定は、総テストステロンおよびＳＨＢＧ（例えば、Ｉｒｍａ−Ｃｏｕｎｔ，ＤＰＣ）の同時測定、次いで、算出された遊離テストステロン（ＣＦＴ）によって達成することができる。別の実施形態では、総テストステロンおよび遊離テストステロンの測定は、当業者の知識に従う。
【００５８】
一実施形態では、男性対象者において、血清総テストステロンレベル、または遊離血清テストステロンレベルを低下させる方法を提供し、治療的有効量の１つまたは複数の別の形態のＡＤＴと式ＩＡ、Ｉ〜ＸＩＩの化合物またはその異性体との組み合わせ、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、多形体、水和物、またはそれらの任意の組み合わせを投与することを含む。別の実施形態では、総テストステロン、または遊離血清テストステロンの低減は、血清黄体形成ホルモン（ＬＨ）レベルの減少によって生じる。別の実施形態では、総テストステロンレベル、または遊離血清テストステロンレベルは、血清黄体形成ホルモンレベルの減少と無関係である。
【００５９】
本発明の方法は、別の形態のＡＤＴと本発明の化合物との組み合わせを投与することを含む。一実施形態では、別の形態のＡＤＴは、ＬＨＲＨ作動薬を含む。別の実施形態では、ＬＨＲＨ作動薬は、酢酸ロイプロリド（Ｌｕｐｒｏｎ（Ｒ））（米国特許第５，４８０，６５６号、同第５，５７５，９８７号、同第５，６３１，０２０号、同第５，６４３，６０７号、同第５，７１６，６４０号、同第５，８１４，３４２号、同第６，０３６，９７６号はすべて、参照することにより、本明細書に組み込まれる）、または酢酸ゴセレリン（Ｚｏｌａｄｅｘ（登録商標））（米国特許第７，１１８，５５２号、同第７，２２０，２４７、同第７，５００，９６４号はすべて、参照することにより、本明細書に組み込まれる）を含む。一実施形態では、別の形態のＡＤＴは、ＬＨＲＨ拮抗薬を含む。別の実施形態では、ＬＨＲＨ拮抗薬は、デガレリクスを含む。一実施形態では、別の形態のＡＤＴは、抗アンドロゲンを含む。別の実施形態では、抗アンドロゲンは、ビカルタミド、フルタミド、フィナステリド、デュタステリド、ＭＤＶ３１００、ニルタミド、クロルマジノン、またはそれらの任意の組み合わせを含む。
【００６０】
一実施形態では、本発明の方法は、治療的有効量の抗アンドロゲン、および本発明の化合物を投与することを含む。一実施形態では、本発明の方法は、治療的有効量のＬＨＲＨ作動薬、および本発明の化合物を投与することを含む。一実施形態では、本発明の方法は、治療的有効量の抗アンドロゲン、ＬＨＲＨ作動薬、および本発明の化合物を投与することを含む。
【００６１】
一実施形態では、本発明は、男性対象者において、アンドロゲン除去療法（ＡＤＴ）を生成する目的で、前立腺癌を有する男性対象者において、黄体形成ホルモン（ＬＨ）レベルの減少により、または黄体形成ホルモンレベルの減少と無関係で、血清総テストステロンレベル、および／または遊離テストステロンレベルを低下させる方法を提供し、治療的有効量の式ＩＡ、Ｉ〜ＸＩＩの化合物を投与することを含む。別の実施形態では、化合物は、化合物ＩＶである。
【００６２】
別の実施形態では、本発明は、対象者において、アンドロゲン除去療法（ＡＤＴ）のための方法を提供し、治療的有効量の式ＩＡ、Ｉ〜ＸＩＩの化合物またはその異性体、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、多形体、水和物、またはそれらの任意の組み合わせを投与することを含む。別の実施形態では、該対象者は、前立腺癌を有する。別の実施形態では、化合物は、化合物ＩＶである。
【００６３】
別の実施形態では、ＡＤＴを、前立腺癌を治療するため、前立腺癌の進行を遅延するため、または前立腺癌の再発を防止する、および／または治療するために使用する。
一実施形態では、本発明は、前立腺癌を治療する、前立腺癌の進行を遅延する、前立腺癌の再発の防止する、および／または治療する方法を提供し、本発明の化合物を投与することを含む。別の実施形態では、ＬＨＲＨ類似体、可逆性抗アンドロゲン（ビカルタミドまたはフルタミド等）、抗エストロゲン、抗癌剤、５−アルファ還元酵素阻害剤、アロマターゼ阻害剤、プロゲスチン、選択的アンドロゲン受容体モジュレータ（ＳＡＲＭＳ）、または他の核ホルモン受容体を介して作用する薬剤と組み合わせて、本発明の化合物を投与する。
【００６４】
一実施形態では、本発明は、前立腺癌を治療し、ＬＨレベルを減少させることによるか、またはＬＨレベルの減少と無関係に、血清総テストステロン、および／または遊離血清テストステロンレベルを減少させる方法を提供し、式ＩＡ、Ｉ〜ＸＩＩの化合物を投与することを含む。別の実施形態では、化合物ＩＶを投与する。
【００６５】
アンドロゲン除去療法は、テストステロンを減少させるだけでなく、エストロゲンレベルもまた、テストステロンの芳香族化に由来するため、低減される。アンドロゲン除去療法により誘発されるエストロゲン欠乏は、ほてり、女性化乳房、および乳房痛、骨量の減少、骨質および強度の低下、骨粗しょう症、骨減少症、および致命的な骨折、有害な脂質変化、およびより高い心臓血管疾患、および心筋梗塞、性欲減弱、インポテンス、筋肉量の低下（サルコペニア）、疲労、認知機能障害、ならびに鬱および他の情緒変化を含む、著しい副作用をもたらす。
【００６６】
他の実施形態では、本発明は、ＡＤＴに伴う任意の疾患、障害、または症状を治療する方法を提供する。他の実施形態では、本発明は、治療する方法を提供する。テストステロン枯渇に伴う任意の疾患、障害、または症状を治療する方法を提供する。各疾患、障害、または症状は、本発明の別個の実施形態を表す。
【００６７】
一実施形態では、本発明は、男性対象者において、血清総テストステロンレベルを低下させる方法を提供し、治療的有効量の式ＩＡ、Ｉ〜ＸＩＩの化合物またはその異性体、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、多形体、水和物、またはそれらの任意の組み合わせを投与することを含み、該式ＩＡ、Ｉ〜ＸＩＩの化合物またはその異性体、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、多形体、水和物、またはそれらの任意の組み合わせを投与することは、アンドロゲン除去療法（ＡＤＴ）に伴う副作用が発生することを防止し、抑制し、発症を低減し、阻害し、または治療し、該対象者は、前立腺癌を有する。別の実施形態では、総テストステロンレベル、または遊離血清テストステロンレベルの低減は、ＬＨレベルを減少させることによるものであるか、またはＬＨレベルの減少と無関係である。
【００６８】
一実施形態では、本発明の化合物を投与することは、従来のアンドロゲン除去療法（ＡＤＴ）に伴う典型的な副作用の発生を抑制し、発症を低減し、阻害し、または治療する。別の実施形態では、対象者は、前立腺癌を有する。副作用のかかる防止および／または減少は、プラシーボまたは対照群と比較した、相対的なものである。一実施形態では、従来のアンドロゲン除去療法（ＡＤＴ）に伴う典型的な副作用は、ほてり、女性化乳房、骨塩密度の低下、および骨折の増加を含む。別の実施形態では、本発明の化合物を投与することは、従来の形態のアンドロゲン除去療法（ＡＤＴ）を使用すると認められるであろう、ほてりが発生することを防止する。別の実施形態では、本発明の化合物を投与することは、従来の形態のアンドロゲン除去療法（ＡＤＴ）を使用すると認められるであろう、女性化乳房が発生することを防止する。別の実施形態では、本発明の化合物を投与することは、従来の形態のアンドロゲン除去療法（ＡＤＴ）を使用すると認められるであろう、骨塩密度（ＢＭＤ）の低下が発生することを防止する。別の実施形態では、本発明の化合物を投与することは、従来の形態のアンドロゲン除去療法（ＡＤＴ）を使用すると認められるであろう、骨折の増加が発生することを防止する。別の実施形態では、骨折の増加は、病理学的骨折、非外傷性骨折、脊椎骨折、非脊椎骨折、新規形態学的骨折、臨床骨折、またはそれらの組み合わせである。
【００６９】
一実施形態では、「従来のアンドロゲン除去療法」という用語は、外科医が精巣を除去する、精巣摘除（外科的去勢）を対象とする。別の実施形態では、「従来のアンドロゲン除去療法」という用語は、黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）類似体を投与することを対象とし、これらの薬剤は、精巣によって生成されるテストステロンの量を低下させる。米国で使用可能なＬＨＲＨ類似体の例は、ロイプロリド（Ｌｕｐｒｏｎ，Ｖｉａｄｕｒ（登録商標），Ｅｌｉｇａｒｄ（登録商標））、ゴセレリン（Ｚｏｌａｄｅｘ（登録商標））、トリプトレリン（Ｔｒｅｌｓｔａｒ）、およびヒストレリン（Ｖａｎｔａｓ）を含む。別の実施形態では、「従来のアンドロゲン除去療法」という用語は、抗アンドロゲンを投与することを対象とし、抗アンドロゲンは、任意のアンドロゲンを使用する身体の能力を阻止する。精巣摘除後、またはＬＨＲＨ類似体を用いた治療中であっても、少量のアンドロゲンは、依然として、副腎によって生成される。抗アンドロゲン薬剤の例は、フルタミド（Ｅｕｌｅｘｉｎ）、ビカルタミド（Ｃａｓｏｄｅｘ（登録商標））、およびニルタミド（Ｎｉｌａｎｄｒｏｎ）を含む。別の実施形態では、「従来のアンドロゲン除去療法」という用語は、アバレリックス（Ｐｌｅｎａｘｉｓ（登録商標））等の黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）拮抗薬を投与することを対象とし、デガレリックス（Ｆｉｒｍａｇｏｎ（登録商標））は、２００８年にＦＤＡによって、進行した前立腺癌を治療するために使用が認可された、新規ＬＨＲＨ拮抗薬である。別の実施形態では、「従来のアンドロゲン除去療法」という用語は、フィナステライド（Ｐｒｏｓｃａｒ（登録商標））およびデュタステリド（Ａｖｏｄａｒｔ（登録商標））等の５α−還元酵素阻害剤を投与することを対象とし、５α−還元酵素阻害剤は、テストステロンを、より活性的なアンドロゲン、５α−ジヒドロテストステロン（ＤＨＴ）に転換する身体の能力を阻止する。別の実施形態では、「従来のアンドロゲン除去療法」という用語は、ケトコナゾール（Ｎｉｚｏｒａｌ（登録商標））等のテストステロン生合成の阻害剤を投与することを対象とする。別の実施形態では、「従来のアンドロゲン除去療法」という用語は、ジエチルスチルベストロール、または１７β−エストラジオール等のエストロゲンを投与することを対象とする。
【００７０】
一実施形態では、「ほてり」という用語は、上半身、または全身の急激な熱感、顔面および首筋の紅潮、胸部、背部、および腕に発現する赤色斑、多量の発汗、寒気等を指す。
一実施形態では、「女性化乳房」という用語は、乳房の腺構成要素の増殖から生じる、男性乳房の両性肥大を指し、疼痛を伴う場合、または伴わない場合がある。女性化乳房は、乳首から同心円状に伸びるゴム状または硬い腫瘤の存在によって、臨床的に定められている。擬似女性化乳房、または脂肪堆積（ｌｉｐｏｍａｓｔｉａ）として公知の病状は、腺増殖のない脂肪沈着を特徴とする。女性化乳房は、通常、両側性であるが、片側性である場合もある。
【００７１】
一実施形態では、本発明の方法は、テストステロンの減少によって、骨量の減少およびほてりをもたらさずに、前立腺癌または進行した前立腺癌を有する男性を治療することを対象とする。別の実施形態では、本発明の方法は、ＩＡ、Ｉ〜ＸＩＩの化合物を活用し、化合物は、前立腺癌のための現在のアンドロゲン枯渇療法（ＡＤＴ）に一般である、骨量の減少およびほてり等の副作用をもたらさずに、前立腺癌の一次刺激であるテストステロンを減少させる可能性を有する。
【００７２】
別の実施形態では、下記の表８（実施例１１）は、化合物ＩＶを投与することによる、骨量の減少をもたらさないテストステロンの減少を表す。
一実施形態では、本発明の方法は、式ＩＡ、Ｉ〜ＸＩＩの化合物を投与することによる、テストステロンレベルの減少を対象とし、それはさらに、進行した前立腺癌を治療する。一実施形態では、本発明の方法は、式ＩＡ、Ｉ〜ＸＩＩの化合物を投与することによる、テストステロンレベルの減少を対象とし、それはさらに、発症を抑制し、減少させ、重症度を軽減し、または進行した前立腺癌を阻害する。一実施形態では、本発明の方法は、式ＩＡ、Ｉ〜ＸＩＩの化合物を投与することによる、テストステロンレベルの減少を対象とし、それはさらに、進行した前立腺癌の緩和治療を提供する。
【００７３】
一実施形態では、本発明の方法は、進行した前立腺癌を治療することを対象とする。一実施形態では、本発明の方法は、発症を抑制し、減少させ、重症度を軽減し、または進行した前立腺癌を阻害することを対象とする。一実施形態では、本発明の方法は、進行した前立腺癌の緩和治療を対象とする。別の実施形態では、本発明の方法は、ＩＡ、Ｉ〜ＸＩＩの化合物を活用する。別の実施形態では、本発明は、進行した前立腺癌を治療することを対象とする。別の実施形態では、本発明は、進行した前立腺癌を抑制することを対象とする。別の実施形態では、本発明は、進行した前立腺癌の発症を減少させることを対象とする。別の実施形態では、本発明は、進行した前立腺癌の重症度を軽減することを対象とする。別の実施形態では、本発明は、進行した前立腺癌を阻害することを対象とする。
【００７４】
「進行した前立腺癌」という用語は、前立腺に由来し、精嚢、骨盤リンパ節、もしくは骨、または身体の他の部分を含むように、周辺組織等の前立腺を超えて広く転移している転移性癌を指す。前立腺癌病理学は、悪性度の増加の順に１〜５のグリーソン分類で分類される。別の実施形態では、前立腺癌による進行性疾患および／または死の有意なリスクを有する患者は、定義に含まれなければならず、ＩＩＢという低い疾患段階の前立腺被膜の外側に癌を有する任意の患者は、明らかに「進行した」疾患を有する。
【００７５】
一実施形態では、本明細書に提供する方法および／または本明細書に提供する化合物の使用は、視床下部−下垂体−精巣軸（ＨＰＴ軸）上のフィードバックを提供する上で有効である。フィードバックは、１つの臓器または組織内に生成された物質の、それ自体の活性に影響を及ぼす別の臓器または組織の活性を調節する能力を指す。一実施形態では、視床下部−下垂体−精巣軸（ＨＰＴ軸）上のフィードバックは、ＬＨレベルの減少をもたらす。一実施形態では、視床下部−下垂体−精巣軸（ＨＰＴ軸）上のフィードバックは、血清総テストステロンレベルの減少をもたらす。一実施形態では、視床下部−下垂体−精巣軸（ＨＰＴ軸）上のフィードバックは、遊離血清テストステロンレベルの減少をもたらす。一実施形態では、視床下部−下垂体−精巣軸（ＨＰＴ軸）上のフィードバックは、アンドロゲンの血清レベル、組織レベル、または腫瘍レベルの減少をもたらす。
【００７６】
視床下部−下垂体−精巣（ＨＰＴ）軸は、視床下部、下垂体腺、および精巣内のホルモンレベルを調節する、内分泌生理学系を指す。ＬＨＲＨ（黄体形成ホルモン放出ホルモン）は、視床下部によって放出され、下垂体を刺激して、ＬＨおよびＦＳＨ（ゴナドトロピン）を合成して分泌させる。次いで、ＬＨおよびＦＳＨは、精巣に作用し、テストステロンおよび精子産生を刺激する。次いで、テストステロンは、視床下部ＬＨＲＨ分泌に直接的な負のフィードバック作用、および下垂体ＬＨおよびＦＳＨ産生に間接的負のフィードバックを有する。エストロゲン、アンドロゲン、および血清タンパク質（例えば、インヒビン）はまた、ＬＨＲＨ分泌、ならびにＬＨおよびＦＳＨの分泌に負の影響を有する。
【００７７】
下垂体腺は、体内のテストステロンのレベルを制御する、１つの腺である。
テストステロンレベルが低い時、下垂体腺は、黄体形成ホルモン（ＬＨ）を放出する。このホルモンは、
精巣を誘発して、より多くのテストステロンを生成させる。テストステロンのレベルは、思春期中に増大する。テストステロンのレベルは、約２０歳〜４０歳で最高であり、次いで、年配の男性では、徐々に少なくなる。女性は、男性と比較すると、体内にはるかに少量のテストステロンを有する。しかし、テストステロンは、男性および女性の体内にわたって重要な役割を担う。それは、脳、骨、筋肉量、脂肪分布、血管系、エネルギーレベル、生殖器組織、および性機能に影響を及ぼす。循環テストステロンの大半は、性ホルモン結合グロブリンと称されるタンパク質、またはアルブミンと称される別の血清タンパク質に結合している。結合しない（または「遊離」）テストステロンもまた、臨床的に判定することができる。
【００７８】
別の実施形態では、血清黄体形成ホルモンレベルの減少と無関係に血清総テストステロンまたは遊離血清テストステロンレベルを低下させるのは、性ホルモン結合グロブリン（ＳＨＢＧ）の増加によるものである。別の実施形態では、血清黄体形成ホルモンレベルの減少と無関係な遊離テストステロンレベルを低下させるのは、性ホルモン結合グロブリン（ＳＨＢＧ）の増加によるものである。別の実施形態では、血清黄体形成ホルモン（ＬＨ）レベルの減少と無関係に血清総テストステロンレベルまたは遊離血清テストステロンレベルを低下させるのは、精巣内のライディッヒ細胞によるテストステロン産生または分泌の阻害によるものである。別の実施形態では、血清黄体形成ホルモン（ＬＨ）レベルの減少と無関係に血清総テストステロンレベルまたは遊離血清テストステロンレベルを低下させるのは、副腎ステロイド産生の減少によるものである。
【００７９】
一実施形態では、本明細書に説明する化合物、および／またはそれらを含む組成物は、黄体形成ホルモン（ＬＨ）レベルの減少のために使用し得る。別の実施形態では、本発明の化合物および／または組成物を使用して、内因性性ホルモンを減少させ得る。
【００８０】
ヒドロキシステロイド脱水素酵素（ＨＳＤ）ファミリー成員は、循環ステロイドの変換に関与する。１７β−ＨＳＤ５は、アンドロステンジオンをテストステロンに、エストロンをエストラジオールに転換する。加えて、それはまた、プロスタグランジン合成に関与する。一実施形態では、本発明の化合物は、ＨＳＤを阻害し、具体的には、１７β−ヒドロキシステロイド脱水素酵素５（１７β−ＨＳＤ５）阻害である。かかる阻害は、末梢／性腺外テストステロン合成を防止することによって、ＡＤＴにおいて有用であり得、それは、ＨＰＴ軸制御を逃れ、総テストステロンまたは遊離血清テストステロンの不完全な減少をもたらし得るか、または局所的に上昇した細胞内テストステロンレベルを可能にし得、それらのいずれかは、ＡＤＴにおいて有害である可能性がある。
【００８１】
ＬＨＲＨ作動薬療法、すなわち、黄体形成ホルモン放出ホルモン作動薬（ＬＨＲＨ）、またはその類似体の投与によって達成される、アンドロゲン除去療法（ＡＤＴ）は、下垂体からのゴナドトロピン放出の初期刺激、および精巣からのテストステロン産生（「フレア反応」と称される）、およびそれに続くゴナドトロピン放出の低下、ならびにテストステロンレベル、およびエストロゲンレベルの両方の低下をもたらす。ＬＨＲＨ作動薬療法によって引き起こされた「フレア反応」は、アンドロゲン／テストステロンレベルの増加により、前立腺癌の治療へのマイナスの影響を有する。加えて、ＬＨＲＨ療法には、糖尿病および心臓血管疾患のリスクの増大が伴う（Ｓｍｉｔｈ（２００８）Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｓｔａｔｅ  Ｒｅｐｏｒｔｓ．６：１４９−１５４）。
【００８２】
ＬＨＲＨ療法のフレア反応を克服するために、ＬＨＲＨ／抗アンドロゲン療法アプローチと組み合わせた抗アンドロゲン単独療法（ビカルタミド、フルタミド、クロルマジノン）、およびＬＨＲＨ拮抗薬（デガレリクス）が示唆されている（Ｓｕｚｕｋｉ  ｅｔ  ａｌ．，（２００８）Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．１３：４０１−４１０、Ｓｈａｒｉｆｉ，Ｎ．ｅｔ  ａｌ．，（２００５）ＪＡＭＡ。２９４（２）：２３８−２４４）。抗アンドロゲン単独療法は、対象者におけるアンドロゲンレベルを減少させない。ビカルタミド抗アンドロゲン単独療法は、骨転移を有する前立腺癌の患者において、ＡＤＴよりも有効性が少ないことが分かっている。加えて、ビカルタミド療法で認められた悪影響は、乳房圧痛および乳房肥大（女性化乳房および乳房痛）を含む（Ｓｕｚｕｋｉ  ｅｔ  ａｌ．，同書）。抗アンドロゲン療法に伴う付加的なリスクは、肝トランスアミナーゼの増加を含む。
【００８３】
一実施形態では、本発明は、「フレア」反応の産生なく、かつ、従来のＡＤＴ方法を使用して、テストステロンの減少によって引き起こされる、エストロゲン欠損に伴う悪影響を克服しながら、ＬＨレベルの減少、ならびにそれによる、血清総テストステロンレベルおよび／または遊離血清テストステロンの減少を提供する。対象化合物の方法／使用は、骨組織の維持（骨組織への作動薬の作用）、血栓の潜在性の低下、および／または、エストラジオールもしくはジエチルスチルベストロールよりも少ない、もしくは中立的なほてり、および／または乳房組織への作用を提供する、組織選択的エストロゲン活性を提供する。
【００８４】
一実施形態では、化合物ＩＶは、作動作用を示すが、拮抗作用は示さず（実施例６および７）、したがって、化合物ＩＶは、ゴナドトロピンおよびテストステロンの増加を引き起こさない。
【００８５】
一実施形態では、化合物ＩＶは、血清ホルモン、テストステロン、および総アンドロゲンの減少に対する、強力な薬理学的反応を表す、作動薬活性（実施例８〜１１）を示す。
一実施形態では、本明細書において提供する化合物および／または組成物を使用する、本明細書において提供する方法は、従来の形態のＡＤＴの使用によるＬＨの減少によって引き起こされる骨吸収作用を減少させ、または除去する上で有効である。一実施形態では、本明細書において提供する方法、および／または本明細書において提供する組成物の使用は、従来の形態のＡＤＴの使用によるテストステロンレベルの減少によって引き起こされる骨吸収作用を減少させ、または除去する上で有効である。一実施形態では、本明細書において提供する組成物を使用する、本明細書において提供する方法は、ＬＨレベルの減少の結果、エストロゲンの減少によって引き起こされる骨吸収作用を減少させ、または除去する上で有効である。一実施形態では、本明細書において提供する化合物および／または組成物を使用する、本明細書において提供する方法は、従来の形態のＡＤＴの使用によるＬＨレベルの減少に伴う骨吸収作用を防止する。一実施形態では、本明細書において提供する化合物および／または組成物を使用する、本明細書において提供する方法は、従来の形態のＡＤＴの使用による内因性ＬＨ、テストステロン、および／またはエストラジオール減少に伴う骨量の減少を防止する。一実施形態では、本明細書において提供する化合物および／または組成物を使用する、本明細書において提供する方法は、ＬＨレベルの減少を提供しながら、骨量密度（ＢＭＤ）を増加させる。一実施形態では、本明細書において提供する化合物および／または組成物を使用する、本明細書において提供する方法は、内因性ＬＨ、テストステロン、および／またはエストラジオールレベルの低下を提供しながら、骨容量の割合を増加させる。
【００８６】
いくつかの実施形態では、本発明は、本発明の化合物またはその異性体、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、多形体、水和物、またはそれらの任意の組み合わせを投与することによって、血栓塞栓症を回避し、および／または減少させる方法を提供する。
【００８７】
一実施形態では、本明細書において提供する化合物および／または組成物を使用する、本明細書において提供する方法は、乳房組織において有効である。一実施形態では、本明細書において提供する化合物および／または組成物を使用する、本明細書において提供する方法は、従来のＡＤＴによって達成されたＬＨレベルの減少に伴う女性化乳房を防止しながら、ＬＨレベルの減少を提供する。
【００８８】
一実施形態では、実施例１３は、特定の毒性研究を開示し、ヒトの血小板を用いるインビボ研究は、化合物ＩＶが、ＤＥＳよりもさらに低い凝固促進活性を有したことを示した。したがって、ＥＲ選択的作動薬である化合物ＩＶは、ＤＥＳよりも少ない血栓事象のリスクを有するとともにＤＥＳの前立腺癌の利点をもたらし、また、骨量の減少、ほてり、または有害な脂質プロファイルを引き起こすことなく、ＬＨＲＨ作動薬または拮抗薬の利点をもたらすはずである。
【００８９】
単独の、または他のＡＤＴと組み合わせたジエチルスチルベストロール（ＤＥＳ）療法は、ＤＥＳが前立腺癌を有する患者において骨吸収を防止したことを示した。ＤＥＳの使用は、前立腺癌の療法として推進されているが、血管新生および悪性腫瘍へのＤＥＳの作用は、ＤＥＳ代謝物によって媒介されると考えられ、エストロゲン受容体を介して機能することは考えられない。加えて、治療的使用のために投与されるＤＥＳの用量レベルは、血管疾患、心臓血管罹患率、血栓毒性、女性化乳房、勃起不全、および性欲減退を含む、数々の有害な副作用を示す（Ｓｃｈｅｒｒ  ａｎｄ  Ｐｉｔｔｓ，同書、およびＰｒｅｓｔｉ，Ｊ．Ｃ．Ｊｒ．（１９９６）ＪＡＭＡ．２７５（１５）：１１５３−６）。
【００９０】
一実施形態では、本発明は、単独の、または抗アンドロゲンまたはＤＥＳと組み合わせた、ＬＨＲＨ作動薬または拮抗薬療法のマイナスの副作用を克服する。別の実施形態では、対象発明の方法は、有害な骨関連病状等の有害なエストロゲン欠損の副作用がなく、かつ女性化乳房等の有害なエストロゲン刺激副作用がない、アンドロゲン除去療法を提供する。別の実施形態では、本発明の方法は、ＬＨレベルの減少を提供し、それによって、ＬＨの減少によって引き起こされるエストロゲン欠損に伴う悪影響を克服し、かつＤＥＳ療法で認められた、一般的エストロゲン作動薬の増加に伴う悪影響を克服しながら、「フレア」作用を産生せずに、総テストステロンレベル、および／または遊離血清テストステロンレベルの減少を提供する。対象化合物の方法／使用は、組織選択的エストロゲン活性を提供し、それによって、骨組織の維持（骨組織への作動薬作用）、血栓の潜在性の低下、および乳房組織への中立的作用を提供する。
【００９１】
視床下部レベルのタモキシフェン、トレミフェン、およびラロキシフェン等の従来の選択的エストロゲン受容体モジュレータ（ＳＥＲＭ）の抗エストロゲン作用は、男性において、ゴナドトロピンレベルの増加、またはＬＨレベルの増加をもたらし、それによって、潜在的に、テストステロン血清レベルの増加をもたらす（Ｔｓｏｕｒｉ  ｅｔ  ａｌ．，２００８，Ｆｅｒｔｉｌｉｔｙ  ａｎｄ  Ｓｔｅｒｉｌｉｔｙ  ｄｏｉ：１０．１０１６）。対照的に、式ＩＡ、Ｉ〜ＸＩＩの化合物を投与することを含む、本発明の方法は、男性対象者において、ＬＨの減少を提供する。
式Ｉの化合物のためのさらなる実施形態：
本発明の方法の一実施形態では、式Ｉの化合物のＹは、Ｃ（Ｏ）である。別の実施形態では、Ｙは、ＣＨ２である。別の実施形態では、式ＩまたはＩＡの化合物のＲ１およびＲ２は、独立して、Ｏ−Ａｌｋ−ＮＲ５Ｒ６、またはＯ−Ａｌｋ−複素環である。別の実施形態では、上記に説明する、該Ｏ−Ａｌｋ−複素環、Ｏ−Ａｌｋ−ＮＲ５Ｒ６、−Ａｌｋ−複素環、およびＡｌｋ−ＮＲ５Ｒ６のＡｌｋは、１〜７個の炭素の直鎖アルキル、１〜７個の炭素の分岐鎖アルキル、または３〜８個の炭素の環状アルキルである。別の実施形態では、アルキルは、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）である。別の実施形態では、Ａｌｋは、メチレン（−ＣＨ２−）である。別の実施形態では、Ａｌｋは、プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）である。別の実施形態では、Ａｌｋは、２−メチルプロピレン（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−）である。
【００９２】
本発明の方法の一実施形態では、式ＩまたはＩＡの化合物のＲ１は、パラ位にある。本発明の方法の一実施形態では、式ＩまたはＩＡの化合物のＲ１およびＲ２は、異なる。本発明の方法の別の実施形態では、式ＩまたはＩＡの化合物のＲ１およびＲ２は、同一である。本発明の方法の別の実施形態
では、式ＩまたはＩＡの化合物のＲ１は、
【００９３】
【化１４】
0005611991.tif 000015
である。方法の別の実施形態では、式ＩまたはＩＡの化合物のＲ１は、ヒドロキシルである。方法の別の実施形態では、式ＩまたはＩＡの化合物のＲ１は、アルコキシである。方法の別の実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、Ｎ（Ｒ）２、スルホンアミド、ＳＯ２Ｒ、アルキル、ハロアルキル、アリール、Ｏ−Ａｌｋ−ＮＲ５Ｒ６、またはＯ−Ａｌｋ−複素環であり、複素環は、３〜７員の置換または非置換複素環式環、任意に芳香族である。方法の別の実施形態では、式ＩまたはＩＡの化合物のＲ１およびＲ２は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、Ｎ（Ｒ）２、スルホンアミド、ＳＯ２Ｒ、アルキル、ハロアルキル、アリール、Ｏ−Ａｌｋ−ＮＲ５Ｒ６、またはＯ−Ａｌｋ−複素環であり、複素環は、３〜７員の置換または非置換複素環式環、任意に芳香族である。方法の別の実施形態では、式ＩまたはＩＡの化合物のＲ２は、ハロゲンである。方法の別の実施形態では、式ＩまたはＩＡの化合物のＲ２は、Ｆである。方法の別の実施形態では、式Ｉの化合物のＲ２は、Ｃｌである。方法の別の実施形態では、式ＩまたはＩＡの化合物のＲ２は、Ｂｒである。方法の別の実施形態では、式ＩまたはＩＡの化合物のＲ２は、Ｉである。方法の別の実施形態では、式ＩまたはＩＡの化合物のＲ２は、ヒドロキシルである。方法の別の実施形態では、Ｒ１および／またはＲ２は、ＣＦ３である。別の実施形態では、Ｒ１および／またはＲ２は、ＣＨ３である。別の実施形態では、Ｒ１および／またはＲ２は、ハロゲンである。別の実施形態では、Ｒ１および／またはＲ２は、Ｆである。別の実施形態では、Ｒ１および／またはＲ２は、Ｃｌである。別の実施形態では、Ｒ１および／またはＲ２は、Ｂｒである。別の実施形態では、Ｒ１および／またはＲ２は、Ｉである。別の実施形態では、式Ｉの化合物のＲ２は、パラ位にある。
【００９４】
本発明の方法の一実施形態では、式ＩまたはＩＡの化合物のＲ３およびＲ４は、同一である。本発明の方法の別の実施形態では、式ＩまたはＩＡの化合物のＲ３およびＲ４は、異なる。方法の別の実施形態では、式ＩまたはＩＡの化合物のｊおよびｋは、独立して、１である。方法の別の実施形態では、式ＩまたはＩＡの化合物のＲ３およびＲ４は、独立して、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシル、またはアルキルである。方法の別の実施形態では、式ＩまたはＩＡの化合物のＲ３およびＲ４は、独立して、Ｆである。方法の別の実施形態では、式ＩまたはＩＡの化合物のＲ３およびＲ４は、独立して、Ｂｒである。方法の別の実施形態では、式ＩまたはＩＡの化合物のＲ３およびＲ４は、独立して、Ｃｌである。別の実施形態では、Ｒ４は、パラ位にある。別の実施形態では、Ｒ３は、オルト位にある。別の実施形態では、Ｒ３は、メタ位にある。別の実施形態では、Ｒ３および／またはＲ４は、ＣＦ３である。別の実施形態では、Ｒ３および／またはＲ４は、ＣＨ３である。
【００９５】
本発明の方法の一実施形態では、式ＩまたはＩＡの化合物のＲ５およびＲ６は、その窒素原子とともに、３〜７員の環を形成する。別の実施形態では、環は、飽和または不飽和環である。別の実施形態では、環は、飽和または不飽和環である。本発明の方法の別の実施形態では、式ＩまたはＩＡの化合物のＲ５およびＲ６は、その窒素とともに、ピペラジン環を形成する。方法の別の実施形態では、式ＩまたはＩＡの化合物のＲ５およびＲ６は、その窒素とともに、ピラジン環を形成する。方法の別の実施形態では、式ＩまたはＩＡの化合物のＲ５およびＲ６は、その窒素とともに、ピペラジン環を形成する。方法の別の実施形態では、式ＩまたはＩＡの化合物のＲ５およびＲ６は、その窒素とともに、モルホリン環を形成する。方法の別の実施形態では、式ＩまたはＩＡの化合物のＲ５およびＲ６は、その窒素とともに、ピロール環を形成する。方法の別の実施形態では、式ＩまたはＩＡの化合物のＲ５およびＲ６は、ピロリジンを形成する。方法の別の実施形態では、式ＩまたはＩＡの化合物のＲ５およびＲ６は、窒素を有する、ピリジン環を形成する。別の実施形態では、環は、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アルキレン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アミノ、アミド、ＣＯＯＨ、またはアルデヒドによって置換される。
【００９６】
本発明の方法の別の実施形態では、式ＩまたはＩＡの化合物のＲ１、および式ＩまたはＩＡの化合物のＲ２は、独立して、Ｏ−Ａｌｋ−複素環、またはＯＣＨ２ＣＨ２−複素環である。別の実施形態では、「複素環」基という用語は、一実施形態では、環の一部として、炭素原子に加えて、硫黄、酸素、窒素、またはそれらの任意の組み合わせを含む、環構造を指す。別の実施形態では、複素環は、３〜１２員環である。別の実施形態では、複素環は、６員環である。別の実施形態では、複素環は、５〜７員環である。別の実施形態では、複素環は、４〜８員環である。別の実施形態では、複素環基は、置換されないか、またはハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、カルボニル、アミド、アルキルアミド、ジアルキルアミド、シアノ、ニトロ、ＣＯ２Ｈ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシル、チオ、および／またはチオアルキルによって置換され得る。別の実施形態では、複素環式環は、別の飽和または不飽和シクロアルキル、または３〜８員の複素環に縮合され得る。別の実施形態では、複素環式環は、飽和環である。別の実施形態では、複素環式環は、不飽和環である。別の実施形態では、複素環は、ピペリジンである。別の実施形態では、複素環は、ピリジンである。別の実施形態では、複素環は、ピペリジン、ピリジン、フラン、チオフェン、ピロール、ピロリジン、ピラジン、ピペラジン、またはピリミジンである。
【００９７】
「シクロアルキル」という用語は、炭素原子および水素原子を含む、非芳香族環、単環式環、または多環式環を指す。シクロアルキル基は、環内に１つまたは複数の炭素−炭素二重結合を有することができるが、それらの存在によって芳香族にされない場合に限られる。シクロアルキル基の例には、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル基（シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロへプチル、ならびに飽和単環式および二環式テルペン等）、および（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルケニル基（シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、およびシクロヘプテニル、ならびに不飽和単環式および二環式テルペン等）が挙げられるが、これらに限定されない。シクロアルキル基は、置換されないか、または１個または２個の置換基によって置換することができる。好ましくは、シクロアルキル基は、単環式または二環式環である。
【００９８】
「アルキル」という用語は、一実施形態では、直鎖アルキル基、分岐鎖アルキル基、および環状アルキル基を含む、飽和脂肪族炭化水素を指す。一実施形態では、アルキル基は、１〜１２個の炭素を有する。別の実施形態では、アルキル基は、１〜７個の炭素を有する。別の実施形態では、アルキル基は、１〜６個の炭素を有する。別の実施形態では、アルキル基は、１〜４個の炭素を有する。別の実施形態では、環状アルキル基は、３〜８個の炭素を有する。別の実施形態では、環状アルキル基は、３〜１２個の炭素を有する。別の実施形態では、分岐鎖アルキルは、１〜５個の炭素のアルキル側鎖によって置換されたアルキルである。別の実施形態では、分岐鎖アルキルは、１〜５個の炭素のハロアルキル側鎖によって置換されたアルキルである。アルキル基は、非置換であり得るか、またはハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシカルボニル、アミド、アルキルアミド、ジアルキルアミド、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシル、チオ、および／またはチオアルキルによって置換され得る。
【００９９】
「アルケニル」基は、別の実施形態では、１つまたは複数の二重結合を有する、直鎖基、分岐鎖基、および環状基を含む、不飽和炭化水素を指す。アルケニル基は、１つの二重結合、２つの二重結合、３つの二重結合等を有し得る。別の実施形態では、アルケニル基は、２〜１２個の炭素を有する。別の実施形態では、アルケニル基は、２〜６個の炭素を有する。別の実施形態では、アルケニル基は、２〜４個の炭素を有する。アルケニル基の例は、エテニル、プロペニル、ブテニル、シクロヘキセニル等である。アルケニル基は、非置換であり得るか、またはハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシカルボニル、アミド、アルキルアミド、ジアルキルアミド、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシル、チオ、および／またはチオアルキルによって置換され得る。
【０１００】
「アリール」基は、少なくとも１つの炭素環式芳香族基または複素環式芳香族基を有する、芳香族基を指し、それは、非置換であり得るか、またはハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシカルボニル、アミド、アルキルアミド、ジアルキルアミド、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、またはチオもしくはチオアルキルから選択される、１つまたは複数の基によって置換され得る。アリール環の非制限的例は、フェニル、ナフチル、ピラニル、ピロリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、ピリジニル、フラニル、チオフェニル、チアゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル等である。一実施形態では、アリール基は、４〜８員環である。別の実施形態では、アリール基は、４〜１２員環である。別の実施形態では、アリール基は、６員環である。別の実施形態では、アリール基は、５員環である。別の実施形態では、アリール基は、２〜４個の縮合環系である。
【０１０１】
「アルデヒド」基は、一実施形態では、ホルミル基によって置換された、アルキル、またはアルケニルを指し、アルキルまたはアルケニルは、上で定義したとおりである。別の実施形態では、アルデヒド基は、ホルミル基によって置換された、アリールまたはフェニル基であり、アリールは、上で定義したとおりである。アルデヒドの例は、ホルミル、アセタル、プロパナール、ブタナール、ペンタナール、ベンズアルデヒドである。別の実施形態では、アルデヒド基は、ホルミル基である。
【０１０２】
「ハロアルキル」基は、別の実施形態では、１個または複数個のハロゲン原子によって、例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩによって置換された、上で定義されるアルキル基を指す。
【０１０３】
「ヒドロキシル」基は、別の実施形態では、ＯＨ基を指す。当業者は、本発明の化合物中のＲ１、Ｒ２、またはＲ３が、ＯＲである場合、ＲはＯＨではないことを理解する。
一実施形態では、「ハロゲン」または「ハロ」という用語は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ等のハロゲンを指す。
【０１０４】
別の実施形態では、「フェノール」という句は、ベンゼンのアルコール（ＯＨ）誘導体を指す。
保護ヒドロキシルへの言及は、いくつかの実施形態において、ベンゼン環の酸素部分に結合した置換基の組込みを含み、置換基は、容易に除去し得る。いくつかの実施形態では、フェノール保護基は、メチルエーテル（メトキシ）、アルキルエーテル（アルコキシ）、ベンジルエーテル（Ｂｎ）、メトキシメチル（ＭＯＭ）エーテル、ベンゾイルオキシメチル（ＢＯＭ）エーテル、ベンジル、カルボベンゾキシ、メトキシエトキシメチル（ＭＥＭ）エーテル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル（ＳＥＭ）エーテル、メチルチオメチル（ＭＴＭ）エーテル、フェニルチオメチル（ＰＴＭ）エーテル、アジドメチルエーテル、シアノメチルエーテル、２，２−ジクロロ−１，１−ジフルオロエチルエーテル、２−クロロエチルエーテル、２−ブロモエチルエーテル、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）エーテル、１−エトキシエチル（ＥＥ）エーテル、フェナシルエーテル、４−ブロモフェナシルエーテル、シクロプロピルメチルエーテル、アリルエーテル、プロパルギルエーテル、イソプロピルエーテル、シクロヘキシルエーテル、ｔ−ブチルエーテル、２，６−ジメチルベンジルエーテル、４−メトキシベンジルエーテル、ｏ−ニトロベンジルエーテル、２，６−ジクロロベンジルエーテル、３，４−ジクロロベンジルエーテル、４−（ジメチルアミノ）カルボニルベンジルエーテル、４−メチルスルフィニルベンジルエーテル、４−アントリルメチルエーテル、４−ピコリルエーテル、ヘプタフルオロ−ｐ−トリル、テトラフルオロ−４−ピリジルエーテル、トリメチルシリル（ＴＭＳ）エーテル、ｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）エーテル、ｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）エーテル、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）エーテル、アリールギ酸、アリール酢酸、アリールレブリン酸、アリールピバル酸、アリール安息香酸、アリール９−フルオレンカルボン酸、炭酸アリールメチル、炭酸１−アダマンチル、炭酸ｔ−ブチル、炭酸４−メチルスルフィニルベンジル、炭酸２，４−ジメチルペント−３−イル、炭酸アリール２，２，２−トリクロロエチル、炭酸アリールベンジル、炭酸アリール、ジメチルホスフィニルエステル（Ｄｍｐ−ＯＡｒ）、ジメチルホスフィノチオニルエステル（Ｍｐｔ−ＯＡｒ）、ジフェニルホスフィノチオニルエステル（Ｄｐｔ−ＯＡｒ）、アリールメタンスルホン酸、アリールトルエンスルホン酸、またはアリール２−ホルミルベンゼンスルホン酸を含み得る。
【０１０５】
一実施形態では、本発明の方法は、Ｎ，Ｎ−ビス（４−ヒドロキシフェニル）−４−プロピルベンズアミド（ＩＩ）またはその異性体、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、多形体、水和物、またはそれらの任意の組み合わせを活用する。別の実施形態では、本発明の方法は、４，４’−（２，３−ジメチル−ベンジルアザンイジル）ジフェノール（ＩＩＩ）またはその異性体、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、多形体、水和物、またはそれらの任意の組み合わせを活用する。別の実施形態では、本発明の方法は、３−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）ベンズアミド（ＩＶ）またはその異性体、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、多形体、水和物、またはそれらの任意の組み合わせを活用する。別の実施形態では、本発明の方法は、Ｎ，Ｎ−ビス（４−ヒドロキシフェニル）−２，３−ジメチルベンズアミド（Ｖ）またはその異性体、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、多形体、水和物、またはそれらの任意の組み合わせを活用する。別の実施形態では、本発明の方法は、Ｎ，Ｎ−ビス（４−ヒドロキシフェニル）−２−ナフチルアミド（ＶＩ）またはその異性体、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、多形体、水和物、またはそれらの任意の組み合わせを活用する。別の実施形態では、本発明の方法は、３−フルオロ−４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−ヒドロキシフェニル）−ベンズアミド（ＶＩＩ）またはその異性体、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、多形体、水和物、またはそれらの任意の組み合わせを活用する。別の実施形態では、本発明の方法は、４−（（４−フルオロフェニル）（４−ヒドロキシベンジル）アミノ）フェノール（ＶＩＩＩ）またはその異性体、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、多形体、水和物、またはそれらの任意の組み合わせを活用する。別の実施形態では、本発明の方法は、４−フルオロ−Ｎ−（４−ヒドロキシ−フェニル）−Ｎ−［４−（２ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−２−トリフルオロメチル−ベンズアミド（ＩＸ）またはその異性体、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、多形体、水和物、またはそれらの任意の組み合わせを活用する。別の実施形態では、本発明の方法は、ＩＸの塩酸塩（ＩＸのＨＣｌ塩）もしくは４−フルオロ−Ｎ−（４−ヒドロキシ−フェニル）−Ｎ−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−２−トリフルオロメチル−ベンズアミド塩酸塩（Ｘ）またはその異性体、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、多形体、水和物、またはそれらの任意の組み合わせを活用する。別の実施形態では、本発明の方法は、３−フルオロ−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−フェニルベンズアミド（ＸＩ）またはその異性体、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、多形体、水和物、またはそれらの任意の組み合わせを活用する。別の実施形態では、本発明の方法は、３−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ビス−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−メチル−ベンズアミド（ＸＩＩ）またはその異性体、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、多形体、水和物、またはそれらの任意の組み合わせを活用する。
【０１０６】
一実施形態では、本発明の方法は、化合物の「薬学的に許容される塩」を活用し、それは、酸または塩基との本発明の化合物の反応によって産生され得る。
本発明の方法の化合物のアミンの好適な薬学的に許容される塩は、無機酸から、または有機酸から調製し得る。一実施形態では、アミンの無機塩の例は、重硫酸塩、ホウ酸塩、臭化物、塩化物、ヘミ硫酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、２−ヒドロキシエチルスルホン酸塩（ヒドロキシエタンスルホン酸塩）、ヨウ素酸塩、ヨウ化物、イソチオナート、硝酸塩、過硫酸塩、リン酸塩、硫酸塩、スルファミン酸塩、スルファニル酸塩、スルホン酸（アルキルスルホン酸塩、アリールスルホン酸塩、ハロゲン置換アルキルスルホン酸塩、ハロゲン置換アリールスルホン酸塩）、スルホン酸塩、およびチオシアン酸塩である。
【０１０７】
一実施形態では、アミンの有機塩の例は、有機酸の脂肪族、脂環式、芳香族、アル脂肪族、複素環式、カルボン酸およびスルホン酸クラスから選択され得、それらの例は、酢酸塩、アルギニン塩、アスパラギン酸塩、アスコルビン酸塩、アジピン酸塩、アントラニル酸塩、アルギン酸塩、アルカンカルボン酸塩、置換アルカンカルボン酸塩、アルギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、重炭酸塩、酸性酒石酸塩、カルボン酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、シクロヘキシルスルファミン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、エデト酸カルシウム、カンシル酸塩、炭酸塩、クラブラン酸塩、ケイ皮酸塩、ジカルボン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシルスルホン酸塩、二塩酸塩、デカン酸塩、エナント酸塩、エタンスルホン酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストラート、エシラート、フマル酸塩、ギ酸塩、フッ化物、ガラクツロン酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、グルコレート（ｇｌｕｃｏｒａｔｅｓ）、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、グルセプチン酸塩、アルサニル酸グリコリル、グルタラート、グルタミン酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、ヒドロキシカルボキシル酸、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、フッ化水素酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、メチレンビス（ベータ−オキシナフトエ酸塩）、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メタンスルホン酸塩、メチル臭化物、メチル硝酸塩、メチルスルホン酸塩、一カリウムマレイン酸塩、ムコ酸塩、モノカルボン酸塩、硝酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、ナプシル酸塩、Ｎ−メチルグルカミン、シュウ酸塩、オクタン酸塩、オイレン酸塩、パモ酸塩、フェニル酢酸、ピクリン酸塩、フェニル安息香酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、フタル酸塩、ペクチニン酸塩、フェニルプロピオン酸塩、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、ピルビン酸塩、キナ酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、ステアリン酸塩、スフラニル酸塩、塩基性酢酸塩、酒石酸塩、テオフィリン酢酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸（トシラート）、トリフルオロ酢酸、テレフタル酸塩、タンニン酸塩、テオクル酸塩、トリハロ酢酸塩、トリエチオダイド、トリカルボン酸塩、ウンデカン酸塩、および吉草酸塩である。
【０１０８】
一実施形態では、カルボン酸またはフェノールの無機塩の例は、アンモニウム、アルカリ金属（リチウム、ナトリウム、カリウム、セシウムを含む）、アルカリ土類金属（カルシウム、マグネシウム、アルミニウム）、亜鉛、バリウム、コリン、第４級アンモニウムから選択され得る。
【０１０９】
別の実施形態では、カルボン酸またはフェノールの有機塩の例は、アルギニン、有機アミン（脂肪族有機アミンを含む）、脂環式有機アミン、芳香族有機アミン、ベンザチン、ｔ−ブチルアミン、ベネタミン（Ｎ−ベンジルフェネチルアミン）、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミン、ジエタノールアミン、エタノールアミン、エチレンジアミン、ヒドラバミン、イミダゾール、リジン、メチルアミン、メグラミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ニコチンアミド、有機アミン、オルニチン、ピリジン、ピコリ、ピペラジン、プロカイン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン、トリエチルアミン、トリエタノールアミン、トリメチルアミン、トロメタミン、および尿素から選択され得る。
【０１１０】
一実施形態では、これらの塩は従来の方法によって形成されてもよく、例えば生成物の遊離塩基または遊離酸形態を、塩が不溶性である溶媒または媒体中または水等の溶媒中で、適切な酸または塩基の１つまたは複数の等価物と反応させることによって形成され、その溶媒または媒体は、真空で、または凍結乾燥によって、あるいは別のイオンまたは好適なイオン交換樹脂のために既存の塩のイオンを交換することによって、除去される。
【０１１１】
一実施形態では、本発明の方法は、本発明の化合物の薬学的に許容される塩を活用する。一実施形態では、本発明の方法は、式ＩＡ、Ｉ〜ＸＩＩの化合物の薬学的に許容される塩を活用する。一実施形態では、本発明の方法は、本発明の式ＩＡ、Ｉ〜ＸＩＩの化合物のアミンの塩を活用する。一実施形態では、本発明の方法は、本発明の式ＩＡ、Ｉ〜ＸＩＩの化合物のフェノールの塩を活用する。
【０１１２】
一実施形態では、本発明の方法は、式ＩＡ、Ｉ〜ＸＩＩの遊離塩基、遊離酸、非荷電、または非錯体化合物、またはその異性体、薬学的生成物、水和物、多形体、またはそれらの組み合わせを活用する。
【０１１３】
本発明のいくつかの実施形態では、本発明の化合物は、アミド結合によって互いに結合した３個のフェニル基を含む。一実施形態では、本発明の化合物は、非荷電構造である。別の実施形態では、本発明の化合物は、遊離塩基構造である。別の実施形態では、本発明の化合物は、遊離酸構造である。別の実施形態では、本発明の化合物は、非錯体構造である。別の実施形態では、本発明の化合物は、非イオン化構造である。別の実施形態では、本発明の化合物は、薬学的に許容される塩である。別の実施形態では、本発明のいくつかの化合物は、塩酸（ＨＣｌ）塩を含む。
【０１１４】
一実施形態では、本発明の方法は、式ＩＡ、Ｉ〜ＸＩＩの化合物の異性体を活用する。一実施形態では、本発明の方法は、式ＩＡ、Ｉ〜ＸＩＩの化合物の薬学的生成物を活用する。一実施形態では、本発明の方法は、式ＩＡ、Ｉ〜ＸＩＩの化合物の水和物を活用する。一実施形態では、本発明の方法は、式ＩＡ、Ｉ〜ＸＩＩの化合物の多形体を活用する。一実施形態では、本発明の方法は、式ＩＡ、Ｉ〜ＸＩＩの化合物の代謝物を活用する。別の実施形態では、本発明の方法は、本明細書に説明する、式ＩＡ、Ｉ〜ＸＩＩの化合物を含む組成物を活用し、または別の実施形態では、式ＩＡ、Ｉ〜ＸＩＩの化合物の異性体、代謝物、薬学的生成物、水和物、多形体の組み合わせを活用する。
【０１１５】
一実施形態では、「異性体」という用語は、光学的異性体および類似体、構造的異性体および類似体、立体構造的異性体および類似体、ならびに同等物を含むが、これらに限定されない。
【０１１６】
一実施形態では、「異性体」という用語は、化合物の光学的異性体を包含することを意味する。一実施形態では、「異性体」という用語は、化合物の立体異性体を包含することが意図される。本発明の化合物は、そのシスまたはトランス異性体化にあり得る、アミド結合を保持する。本発明は、任意の光学的活性形態、または立体異性体形態、またはそれらの混合物を包含し、これらの任意の用途のための使用は本発明の範囲内と見なされることを理解されたい。
【０１１７】
別の実施形態では、本発明はさらに、化合物の水和物を含む。一実施形態では、「水和物」という用語は、当該技術分野において公知のとおり、半水和物、一水和物、二水和物、三水和物、またはその他を指す。
合成プロセス
式ＩまたはＩＡの化合物は、例えば、塩基の存在下で、置換ジフェニルアミンを安息香酸またはハロゲン化ベンゾイルと反応させて、ベンズアミドを得ることによって、容易に調製し得る。一実施形態では、塩基はピリジンである。別の実施形態では、ハロゲン化ベンゾイルは塩化ベンゾイルである。別の実施形態では、ヒドロキシル置換基は、ジフェニルアミンと安息香酸またはハロゲン化ベンゾイルとの反応中に保護される。別の実施形態では、ヒドロキシルのための保護基は、任意に、最終工程において除去される。また、米国公報第２００９／００６２４２３１号も参照されたく、それは、参照することにより、その全体として組み込まれる。
【０１１８】
例えば、式ＩＡ：
【０１１９】
【化１５】
0005611991.tif 000016
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４、ｊおよびＫは、上述のとおりである）
の化合物は、
【０１２０】
【化１６】
0005611991.tif 000017
を、
【０１２１】
【化１７】
0005611991.tif 000018
ととも反応させて、
【０１２２】
【化１８】
0005611991.tif 000019
を得る工程を含むプロセスによって調製され得、
ジフェニルアミン（３）を、塩基の存在下で、
【０１２３】
【化１９】
0005611991.tif 000020
と反応させて、
【０１２４】
【化２０】
0005611991.tif 000021
を得、
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４が、独立して、ＯＨ、Ｏ−Ａｌｋ−Ｒ５Ｒ６、またはＯ−Ａｌｋ−複素環である場合は、Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’、およびＲ４’は、保護されたヒドロキシル基であり、保護基は、除去されて、遊離ヒドロキシルを得るか、または任意に、その後にＣｌ−Ａｌｋ−複素環、またはＣｌ−Ａｌｋ−ＮＲ５Ｒ６と反応させて、式ＩＡ：
【０１２５】
【化２１】
0005611991.tif 000022
の化合物を得、
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４が、独立して、ＯＨ、Ｏ−Ａｌｋ−ＮＲ５Ｒ６、またはＯ−Ａｌｋ−複素環と異なる場合は、Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’、およびＲ４’はそれぞれ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４である。
【０１２６】
別の例として、式ＩＡ：
【０１２７】
【化２２】
0005611991.tif 000023
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、上述のとおりである）、の化合物の調製のためのプロセスは、塩基の存在下で、
【０１２８】
【化２３】
0005611991.tif 000024
を、
【０１２９】
【化２４】
0005611991.tif 000025
と反応させて、
【０１３０】
【化２５】
0005611991.tif 000026
を得る工程を含み、
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４が、独立して、ＯＨ、Ｏ−Ａｌｋ−Ｒ５Ｒ６、またはＯ−Ａｌｋ−複素環である場合は、Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’、およびＲ４’は、保護されたヒドロキシル基であり、保護基は、除去されて、遊離ヒドロキシルを得るか、または任意に、その後にＣｌ−Ａｌｋ−複素環、またはＣｌ−Ａｌｌｋ−ＮＲ５Ｒ６と反応させて、式ＩＡ：
【０１３１】
【化２６】
0005611991.tif 000027
の化合物を得、
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４が、独立して、ＯＨ、Ｏ−Ａｌｋ−ＮＲ５Ｒ６、またはＯ−Ａｌｋ−複素環と異なる場合は、Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’、およびＲ４’はそれぞれ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４である。
【０１３２】
一例では、化合物ＩＩは、実施例１および図５に従い調製される。
別の例では、化合物ＩＩＩは、実施例１および図５に従い調製される。
さらなる例では、式ＩＶ：
【０１３３】
【化２７】
0005611991.tif 000028
の化合物は、塩基の存在下で、
【０１３４】
【化２８】
0005611991.tif 000029
を、
【０１３５】
【化２９】
0005611991.tif 000030
と反応させて、
【０１３６】
【化３０】
0005611991.tif 000031
を得た後に、保護基の脱保護により、化合物ＩＶ：
【０１３７】
【化３１】
0005611991.tif 000032
を得ることによって、調製され得、
式中、ＰおよびＰ’は、同一、または異なる保護基である。一例では、化合物ＩＶは、実施例２、および図６に従い調製される。
【０１３８】
別の例では、化合物Ｖは、実施例１、および図５に従い調製される。
さらなる例では、化合物ＶＩは、実施例３、および図７に従い調製される。
別の例では、化合物ＶＩＩは、実施例１、および図５に従い調製される。
【０１３９】
別の例では、化合物ＶＩＩＩは、実施例４、および図５に従い調製される。
別の例では、化合物ＩＸは、実施例５、および図８に従い調製される。
別の例では、化合物Ｘ塩酸塩は、実施例５、および図８に従い調製される。
【０１４０】
別の例では、化合物ＸＩは、実施例１、および図５に従い調製される。
別の例では、化合物ＸＩＩは、実施例１、および図５に従い調製される。
好適なヒドロキシル保護基は、例えば、メチルエーテル（メトキシ）、ベンジルエーテル（ベンジルオキシ）メトキシメチル（ＭＯＭ）エーテル、ベンゾイルオキシメチル（ＢＯＭ）エーテル、ベンジル、カルボベンゾオキシ、メトキシエトキシメチル（ＭＥＭ）エーテル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル（ＳＥＭ）エーテル、メチルチオメチル（ＭＴＭ）エーテル、フェニルチオメチル（ＰＴＭ）エーテル、アジドメチルエーテル、シアノメチルエーテル、２，２−ジクロロ−１，１−ジフルオロエチルエーテル、２−クロロエチルエーテル、２−ブロモエチルエーテル、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）エーテル、１−エトキシエチル（ＥＥ）エーテル、フェナシルエーテル、４−ブロモフェナシルエーテル、シクロプロピルメチルエーテル、アリルエーテル、プロパルギルエーテル、イソプロピルエーテル、シクロヘキシルエーテル、ｔ−ブチルエーテル、ベンジルエーテル、２，６−ジメチルベンジルエーテル、４−メトキシベンジルエーテル、ｏ−ニトロベンジルエーテル、２，６−ジクロロベンジルエーテル、３，４−ジクロロベンジルエーテル、４−（ジメチルアミノ）カルボニルベンジルエーテル、４−メチルスルフィニルベンジルエーテル、４−アントリルメチルエーテル、４−ピコリルエーテル、ヘプタフルオロ−ｐ−トリル、テトラフルオロ−４−ピリジルエーテル、トリメチルシリル（ＴＭＳ）エーテル、ｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）エーテル、ｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）エーテル、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）エーテル、アリールギ酸、アリール酢酸、アリールレブリン酸、アリールピバル酸、アリール安息香酸、アリール９−フルオレンカルボン酸、アリールメチルカルボン酸、１−アダマンチルカルボン酸、ｔ−ブチルカルボン酸、４−メチルスルフィニルベンジルカルボン酸、２，４−ジメチルペント−３−イルカルボン酸、アリール２，２，２−トリクロロエチルカルボン酸、アリールベンジルカルボン酸、アリールカルバミン酸、ジメチルホスフィニルエステル（Ｄｍｐ−ＯＡｒ）、ジメチルホスフィノチオニルエステル（Ｍｐｔ−ＯＡｒ）、ジフェニルホスフィノチオニルエステル（Ｄｐｔ−ＯＡｒ）、アリールメタンスルホン酸、アリールトルエンスルホン酸、またはアリール２−ホルミルベンゼンスルホン酸を含む。
【０１４１】
本発明の方法は、化合物ＩＡ、Ｉ〜ＸＩＩの使用を含み、本発明の化合物の調製のためのプロセスは、塩基の存在下で、塩化ベンゾイルとのジフェニルアミンの反応を含む。好適な塩基は、例えば、ピリジン、トリエチルアミン、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、メチルアミン、イミダゾール、ベンズイミダゾール、ヒスチジン、トリブチルアミン、またはそれらの任意の組み合わせを含む。一実施形態では、塩基は、ピリジンである。
【０１４２】
本発明の方法は、化合物ＩＡ、Ｉ〜ＸＩＩの使用を含み、本発明の化合物の調製のためのプロセスは、保護されたヒドロキシルの脱保護を含む。別の実施形態では、脱保護条件は、保護基によって異なる。いくつかの実施形態では、脱保護工程は、Ｐｄ／Ｃの存在下での水素化を含む。別の実施形態では、脱保護は、ＢＢｒ３との反応を含む。別の実施形態では、脱保護工程は、酸との反応を含む。
【０１４３】
さらなる実施形態では、化合物ＩＡ、Ｉ〜ＸＩＩは、図５〜８、および実施例１〜５に従い調製される。
薬学的組成物
いくつかの実施形態では、本発明は、説明した化合物を含有する組成物を投与する工程を含む使用方法を提供する。本明細書において使用されるとき、「薬学的組成物」は、薬学的に許容される担体または希釈剤を伴う「治療的有効量」の活性成分、すなわち、本発明の化合物を意味する。本明細書において使用されるとき、「治療的有効量」は、所与の病状および投与レジメンに対して治療効果を提供する量を指す。
【０１４４】
本明細書において使用されるとき、「投与する」という用語は、対象者を本発明の化合物と接触させることを指す。本明細書において使用されるとき、投与は、インビトロ（すなわち試験管内）、またはインビボ（すなわち有機体、例えばヒトの細胞もしくは組織内）で達成することができる。一実施形態では、本発明は、男性対象者に本発明の化合物を投与することを含む。
【０１４５】
本発明は、他の実施形態では、本明細書に説明する化合物の薬学的生成物を提供する。「薬学的生成物」という用語は、他の実施形態では、例えば、本明細書に説明する、薬学的使用に好適な組成物（薬学的組成物）を指す。
【０１４６】
本発明の化合物は、単独で、または製剤の活性成分として投与することができる。したがって、本発明はまた、例えば、１つまたは複数の薬学的に許容される担体を含有する、式Ｉの化合物の薬学的組成物も含む。
【０１４７】
本発明に従う、化合物を投与するために好適な種々の製剤を調製するための処置を説明する、数々の標準的参考文献が利用可能である。潜在的製剤の例および調製は、例えば、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ（最新版）、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ（Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ，Ｌａｃｈｍａｎ  ａｎｄ  Ｓｃｈｗａｒｔｚ，ｅｄｉｔｏｒｓ）最新版、（Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．ならびにＲｅｍｉｎｇｔｏｎ‘ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ａｒｔｈｕｒ  Ｏｓｏｌ，ｅｄｉｔｏｒ）から刊行、１５５３−１５９３（ｃｕｒｒｅｎｔ  ｅｄｉｔｉｏｎ）に含まれている。
【０１４８】
投与方法および剤形は、所与の治療用途に望ましく、かつ有効である化合物または組成物の治療量に密接に関連する。
好適な剤形は、経口、直腸、舌下、粘膜、鼻腔、眼、皮下、筋肉内、静脈内、経皮、脊髄、髄腔内、関節内、動脈内、くも膜下、気管支、リンパ管、および子宮内投与、ならびに活性成分全身送達のための他の剤形を含むが、これらに限定されない。経口投与に好適な製剤が望ましい。
【０１４９】
かかる薬学的剤形を調製するために、従来の薬学的配合技術に従い、活性成分を薬学的担体と混合し得る。担体は、投与に望ましい調製の形態によって多種多様な形態を成し得る。
【０１５０】
経口剤形に組成物を調製する際に、通常の薬学的媒体のうちのいずれをも使用し得る。したがって、例えば、懸濁液、エリキシル剤、および溶液等の液体経口調製剤では、好適な担体および添加剤は、水、グリコール、油、アルコール、香味剤、防腐剤、着色剤、および同等物を含む。例えば、粉末、カプセル、および錠剤等の固体経口調製剤では、好適な担体および添加剤は、スターチ、糖、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤を含む。錠剤およびカプセルは、それらの容易な投与のため、最良の有益な経口投与単位形態を示す。必要に応じて、錠剤は、標準的技術によって、糖衣化または腸溶化され得る。
【０１５１】
非経口製剤では、他の成分、例えば、溶解を補助するか、または保存のための成分が含まれ得るが、担体は、通常、無菌水を含む。注入可能な溶液はまた、調製され得、その場合、適切な安定剤が用いられ得る。
【０１５２】
いくつかの用途では、リポソームまたは他のカプセル媒体中の活性剤のカプセル化による、またはタンパク質、リポタンパク質、糖タンパク質、および多糖等の生体分子への活性剤の固着による、例えば、共有結合、キレート化、または関連配位等による、「ベクトル化」形態の活性剤を用いることが有益であり得る。
【０１５３】
経口投与に好適な製剤を使用する、本発明の治療方法は、カプセル、カシェー、錠剤、またはロゼンジ剤等の不連続単位で表され得、それぞれ、例えば、粉末または顆粒として、所定量の活性成分を含有する。任意に、シロップ、エリキシル剤、乳剤または注ぎ出し（ｄｒａｕｇｈｔ）等の水性液または非水性液体中の懸濁液を使用し得る。
【０１５４】
錠剤は、任意に１つまたは複数の副成分を用いて、圧縮もしくは成形、または湿式造粒により作製し得る。圧縮された錠剤は、例えば、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、不活性希釈剤、界面活性剤、または抜染剤と任意に混合される、粉末または顆粒等の自由流動性形態にある活性化合物を用いて、好適な機械で圧縮することによって調製され得る。粉末状活性化合物と好適な担体との混合物から成る、成形された錠剤は、好適な機械で成形することによって作製され得る。
【０１５５】
シロップは、糖、例えば、スクロースの濃縮水溶液に活性化合物を添加することによって作製され得、そこに副成分も添加し得る。かかる副成分は、香味剤、好適な防腐剤、糖の結晶化を遅延する薬剤、任意の他の成分の溶解度を増大する薬剤（ポリヒドロキシアルコール、例えば、グリセロールまたはソルビトール等）を含み得る。
【０１５６】
非経口投与に好適な製剤は、好ましくは、受容者の血液と等張性である、活性化合物の無菌水性調製剤（例えば、生理食塩溶液）を含み得る。かかる製剤は、懸濁剤および濃化剤、ならびにリポソーム、または、化合物を血液構成要素、もしくは１つまたは複数の臓器に標的化するように設計される他の微粒子系を含み得る。製剤は、単位容量、または多用量形態で提示され得る。
【０１５７】
非経口投与は、全身送達のための任意の好適な形態を含み得る。投与は、例えば、静脈内、動脈内、髄腔内、筋肉内、皮下、筋肉内、腹内（例えば、腹腔内）等であり得、輸液ポンプ（外部または埋め込み型）、または所望の投与モダリティに適切な、任意の他の好適な手段によって達成され得る。
【０１５８】
鼻腔および他の粘膜スプレー製剤（例えば、吸入型形態）は、防腐剤または等張剤を有する、活性化合物の精製された水溶液を含むことができる。かかる製剤は、好ましくは、鼻腔または他の粘膜に適合するｐＨおよび等張状態に調節される。代替的には、それらは、ガス担体中に懸濁された、微細固体粉末の形態である可能性がある。かかる製剤は、任意の好適な手段または方法によって、例えば、ネブライザー、アトマイザー、定量吸入器、または同等物によって送達され得る。
【０１５９】
直腸投与の製剤は、ココアバター、硬化油脂、または硬化油脂カルボン酸等の好適な担体を有する、座薬として提供され得る。
経皮製剤は、セルロース媒体、例えば、メチルセルロースまたはヒドロキシエチルセルロース等のチキソトロピーまたはゼラチン状担体中に活性剤を組み込むことによって調製し得、次いで、得られた製剤は、使用者の皮膚と皮膚接触して固着されるように適合された経皮デバイス内に充填される。
【０１６０】
先述の成分に加えて、本発明の製剤はさらに、希釈剤、緩衝剤、香味剤、結合剤、崩壊剤、界面活性剤、増粘剤、滑沢剤、防腐剤（抗酸化剤を含む）、および同等物から選択される、１つまたは複数の副成分を含み得る。
【０１６１】
本発明の製剤は、当業者に公知の即効放出、持続放出、遅延放出、または任意の他の放出プロファイルを有することができる。
一実施形態では、本発明は、ａ）血清総テストステロンレベルを低下させる方法、ｂ）前立腺癌を有する男性対象者において、黄体形成ホルモン（ＬＨ）の減少によって、またはＬＨホルモンの減少と無関係に、遊離血清テストステロンレベルを低下させる方法を提供し、式ＩＡ、Ｉ〜ＸＩＩの化合物を含有する、経口組成物を投与することを含む。付加的な実施形態では、本発明の方法は、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＩＸ、式Ｘ、式ＸＩ、または式ＸＩＩの化合物を含有する経口組成物を活用する。
【０１６２】
一実施形態では、本発明は、前立腺癌を有する男性対象者において、ＬＨレベルを減少させることによるか、またはＬＨレベルの減少と無関係に、前立腺癌を治療する方法を提供し、式ＩＡ、Ｉ〜ＸＩＩの化合物を含有する経口組成物を投与することを含む。さらなる実施形態では、本発明の方法は、前立腺癌を有する男性対象者において、ＬＨレベルを減少させることによるか、またはＬＨレベルの減少と無関係に、前立腺癌を治療する方法を提供し、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＩＸ、式Ｘ、式ＸＩ、または式ＸＩＩの化合物を含有する経口組成物を投与することを含む。
【０１６３】
本発明は、いくつかの実施形態では、「本発明の化合物」と称される、本明細書に説明する化合物の任意の実施形態を包含することを理解されたい。
一実施形態では、本発明の方法は、種々の用量での本発明の化合物の投与を含む。一実施形態では、本発明の化合物は、１日当たり１〜１５００ｍｇの用量で投与される。付加的な実施形態では、本発明の化合物は、１日当たり１〜１０ｍｇ、１日当たり３〜２６ｍｇ、１日当たり３〜６０ｍｇ、１日当たり３〜１６ｍｇ、１日当たり３〜３０ｍｇ、１日当たり１０〜２６ｍｇ、１日当たり１５〜６０ｍｇ、１日当たり５０〜１００ｍｇ、１日当たり５０〜２００ｍｇ、１日当たり１５０〜３００ｍｇ、１日当たり２０〜５０ｍｇ、１日当たり５〜５０ｍｇ、１日当たり２００〜５００ｍｇ、１日当たり１５０〜５００ｍｇ、１日当たり２００〜１０００ｍｇ、１日当たり３００〜１５００ｍｇ、または１日当たり１００〜１０００ｍｇの用量で投与される。
【０１６４】
一実施形態では、本発明の方法は、種々の用量での本発明の化合物の投与を含む。一実施形態では、本発明の化合物は、３ｍｇの用量で投与される。付加的な実施形態では、本発明の化合物は、１０ｍｇ、３０ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４５０ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、９００ｍｇ、１０００ｍｇ、または１５００ｍｇの用量で投与される。
【０１６５】
一実施形態では、本発明の方法は、種々の用量での本発明の化合物の投与を含む。一実施形態では、本発明の化合物は、０．１ｍｇ／ｋｇ／日の用量で投与される。付加的な実施形態では、本発明の化合物は、０．２〜３０ｍｇ／ｋｇ／日、または０．２ｍｇ／ｋｇ／日、０．３ｍｇ／ｋｇ／日、１ｍｇ／ｋｇ／日、３ｍｇ／ｋｇ／日、５ｍｇ／ｋｇ／日、１０ｍｇ／ｋｇ／日、２０ｍｇ／ｋｇ／日、もしくは３０ｍｇ／ｋｇ／日の用量で投与される。
【０１６６】
本発明の方法の一実施形態では、式ＩＡ、Ｉ〜ＸＩＩの化合物を含有する薬学的組成物の使用を提供する。付加的な実施形態では、本発明の方法は、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＩＸ、式Ｘ、式ＸＩ、または式ＸＩＩの化合物を含有する薬学的組成物の使用のために提供される。
【０１６７】
ある実施形態では、薬学的組成物は、固体剤形である。別の実施形態では、薬学的組成物は、錠剤である。別の実施形態では、薬学的組成物は、カプセルである。別の実施形態では、薬学的組成物は、溶液である。別の実施形態では、薬学的組成物は、経皮パッチである。
【０１６８】
一実施形態では、本発明の化合物またはそれを含有する組成物の使用は、当業者に理解されるとおり、対象者において、所望の反応を阻害、抑制、強化、または刺激する上で有用性がある。別の実施形態では、組成物はさらに、付加的な活性成分を含有し得、その活性は、本発明の化合物が投与される特定の用途に有用である。
【０１６９】
哺乳類、および特にヒトへの投与のために、医師が、実際の用量および治療期間を決定することが予期されており、それは、個人に最も好適であり、特定の個人の年齢、体重、遺伝子、および／または反応によって異なる可能性がある。
【０１７０】
いくつかの実施形態では、本発明の組成物のうちのいずれかは、本明細書に説明する任意の形態または実施形態の本発明の化合物を含有する。いくつかの実施形態では、本発明の組成物のうちのいずれもが本明細書に説明する任意の形態または実施形態の本発明の化合物から成る。いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、本明細書に説明する任意の形態または実施形態の本発明の化合物から本質的に成る。いくつかの実施形態では、「含有する」という用語は、薬学業界において公知のとおり、本発明の化合物等の指示した活性剤の含有、ならびに他の活性剤、および薬学的に許容される担体、賦形剤、皮膚軟化剤、安定剤等の含有を指す。いくつかの実施形態では、「から本質的に成る」という用語は、その活性成分のみが指示した活性成分である組成物を指すが、指示した活性成分の治療効果に直接関与しない、製剤を安定、保存する等のための他の化合物が含まれ得る。いくつかの実施形態では、「から本質的に成る」という用語は、活性成分の放出を促進する構成要素を指す。いくつかの実施形態では、「から成る」という用語は、活性成分および薬学的に許容される担体または賦形剤を含む組成物を指す。
【０１７１】
本明細書に説明する化合物のうちのいずれの、いかなる使用も、本明細書において説明する、任意の疾患、障害、または病状の治療に使用され得、本明細書の一実施形態を表すことを理解されたい。一実施形態では、化合物は、遊離塩基、遊離酸、非荷電または非錯体化合物である。
【０１７２】
本発明の好ましい実施形態をより完全に例証するために、以下の実施例を提示する。しかしながら、それらは、本発明の広い範囲を制限するものと一切解釈されてはならない。
実施例
実施例１
式ＩＩ〜ＸＩＩの化合物および合成中間体のための一般的合成手順
有機溶媒、界面活性剤、および抗酸化剤等は、本明細書に説明する組成物に使用され得、典型的には、商業的供給源から容易に入手可能である。例えば、ＰＥＧ−３００、ポリソルベート８０、Ｃａｐｔｅｘ（商標）２００、Ｃａｐｍｕｌ（商標）ＭＣＭ  Ｃ８は、例えば、Ｄｏｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ社（ミシガン州ミッドランド）、ＩＣＩ  Ａｍｅｒｉｃａｓ社（デラウェア州ウィルミントン）、またはＡｂｉｔｅｃ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（ウィスコンシン州ジェーンズビル）から購入可能である。
【０１７３】
本明細書に説明するエストロゲン受容体リガンドは、当業者に公知の多くの方法で調製され得る。例えば、本明細書に説明するエストロゲン受容体リガンドは、米国特許出願公開第２００９／００６２３４１号明細書において説明される合成方法によって調製され得、それぞれの開示は、参照することにより、その全体として組み込まれる。
Ｎ，Ｎ−ビスアリール  ベンズアミド誘導体の一般的合成
ジアリールアニリンの一般的合成（図５）。アリールアミン（１．５当量）、アリールヨウ化物（１当量）、Ｋ２ＣＯ３（２当量）、ＣｕＩ（０．１当量）、およびＬ−プロリン（０．２当量）の混合物をともに混合し、室温で、無水ＤＭＳＯ中で溶解した。次いで、反応混合物を２８時間、９０℃で攪拌および加熱した。混合物を室温まで冷却し、水で加水分解した。ＥｔＯＡｃを添加して、溶液を分割した。ＥｔＯＡｃ層を分離し、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。固体残渣を、溶離液として５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）によって精製し、対応するジアリールアニリンを得た。
【０１７４】
ビス−（４−メトキシフェニル）アミン（１ａ）：淡黄色固体、７３％の収率。融点９８．６〜９９．０℃。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ６．９３−６．８１（ｍ，８Ｈ），５．３７（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），３．７８（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２２８．４（Ｍ−Ｈ）＋
Ｎ−（４−メトキシフェニル）−フェニルアミン（１ｂ）：淡黄色固体、７０％の収率。融点１０６．３〜１０６．５℃。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ７．２４−７．１８（ｍ，３Ｈ），７．０８−７．０６（ｍ，２Ｈ），６．９２−６．８４（ｍ，４Ｈ），５．６１（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２００．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７５】
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−４−メトキシフェニルアミン（１ｃ）：淡黄色固体、５４％の収率。融点６０．６〜６１．０℃。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ７．０１−６．８３（ｍ，８Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２１７（Ｍ）＋。
【０１７６】
Ｎ−（４−ベンジルオキシフェニル）−Ｎ−４−メトキシフェニルアミン（１ｄ）：淡黄色固体、５４％の収率。融点１０８．０〜１０８．４℃。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ７．３４−７．０８（ｍ，５Ｈ），６．９０−６．８１（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３０６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７７】
ベンズアミドの一般的合成。アリールアリニン（１当量）、ベンゾイル塩化物（１．３当量）、およびピリジン（６当量）をともに混合し、室温で、無水ＴＨＦ中で溶解した。２４時間、反応混合物を攪拌し、還流させた。反応溶液を室温まで冷却し、２Ｎ  ＨＣｌ溶液の添加により加水分解した。溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄して、過剰な酸を除去し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（３／７ｖ／ｖ）を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、対応するベンズアミド化合物を得た。
【０１７８】
３−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−４−メトキシ−Ｎ−（４−メトキシフェニル）ベンズアミド（２ａ）：黄色固体、融点５４〜５６℃，１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）δ７．２４−７．１１（ｍ，４Ｈ），７．０５−６．９７（ｍ，４Ｈ），６．８５−６．７８（ｍ，３Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３７０．１［Ｍ＋Ｈ］＋
４−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシフェニル）−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（２ｂ）：無色油、８４．２％の収率。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ７．３４−７．２６（ｍ，４Ｈ），７．０９−７．０１（ｍ，３Ｈ），６．９１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），６．８７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４２．１（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０１７９】
４−メトキシ−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−ベンズアミド（２ｃ）（２ｃ）：白色固体、９７％の収率、融点１３３．５．０〜１３４．５℃。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ８．１１−６．６６（ｍ，１５Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８０】
Ｎ−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−ナフチルアミド（２ｄ）：白色固体、５８％の収率。融点１７４．９〜１７５．５℃。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ８．０４（ｓ，１Ｈ），７．７７−７．７４（ｍ，２Ｈ），７．６４−７．６１（ｍ，１Ｈ），７．５１−７．４３（ｍ，４Ｈ），７．４０−７．３１（ｍ，４Ｈ），７．１３−７．１０  ｍ，４Ｈ），６．８８−６．７８（ｍ，４Ｈ），４．９９（ｓ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４６０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８１】
４−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシフェニル）−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（２ｅ）：無色油、８４．２％の収率。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ７．３４−７．２６（ｍ，４Ｈ），７．０９−７．０１（ｍ，３Ｈ），６．９１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），６．８７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４２．１（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０１８２】
ＢＢｒ３を使用した、ベンズアミド誘導体のデメチル化のための一般手順。メトキシベンズアミド化合物を、乾燥ＣＨ２Ｃｌ２中で溶解した。ＢＢｒ３（１．０ＭのＣＨ２Ｃｌ２溶液）を、０℃で滴加した。反応溶液を、ゆっくりと室温まで温め、室温で一晩攪拌した。混合物を、氷浴中で０℃に冷却し、水を添加して加水分解した。ＥｔＯＡｃを添加し、溶液を分割した。有機層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。残渣を、ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（１／９  ｖ／ｖ）を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、対応するフェノール化合物を得た。
【０１８３】
４−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−ヒドロキシフェニル）−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（３ａ）：白色固体、９２．５％の収率。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ９．５５（ｓ，１Ｈ），９．５３（ｓ，１Ｈ），７．６９−７．５８（ｍ，２Ｈ），７．４６−７．３９（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），６．９３（ｄ，４Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．０３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．７８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），６．５７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９２．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８４】
以下の化合物を上述のとおり合成し、表１に特徴付け、要約する：Ｎ，Ｎ−ビス（４−ヒドロキシフェニル）−４−プロピルベンズアミド（ＩＩ）、３−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）ベンズアミド（ＩＶ）、Ｎ，Ｎ−ビス（４−ヒドロキシフェニル）−２，３−ジメチルベンズアミド（Ｖ）、３−フルオロ−４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−ヒドロキシフェニル）−ベンズアミド（ＶＩＩ）、３−フルオロ−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−フェニルベンズアミド（ＸＩ）、および３−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−ヒドロキシフェニル）−２−メチルベンズアミド（ＸＩＩ）。
【０１８５】
ベンジルオキシフェニル−ベンズアミドのデベンジル化の一般手順。化合物を、２５０ｍＬの水素化ボトル内のＥｔＯＨ中で溶解した。Ｐｄ／Ｃ粉末（５％ｍｏｌ）を溶液に添加した。反応容器を、１３８ｋＰａ（２０ｐｓｉ）圧力水素ガス下で水素化装置に装着した。出発物質が消失するまで、反応をＴＬＣによって監視した。次いで、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝３／２ｖ／ｖを有するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物を得た。
【０１８６】
以下の化合物を上述のとおり合成し、表１に特徴付け、要約する：Ｎ，Ｎ−ビス（４−ヒドロキシフェニル）−２−ナフチルアミド（ＶＩ）。
脱保護ベンズアミドの還元のための一般手順。ベンズアミド化合物を、室温で、２０ｍＬの無水ＴＨＦ中で溶解した。Ｈ３Ｂ（ＳＭｅ２）を、アルゴン下で、室温で、注射器を介して添加した。反応溶液を攪拌し、加熱して６時間還流させた。次いで、０℃の１０ｍＬのＭｅＯＨを添加することにより、反応を停止した。溶媒を減圧下で除去した。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝９／１ｖ／ｖ）に供し、所望の生成物を得た。
【０１８７】
以下の化合物を上述のとおり合成し、表１に特徴付け、要約する：４，４’−（２，３−ジメチルベンジルアザンイジル）ジフェノール（ＩＩＩ）、４−（（４−フルオロフェニル）（４−ヒドロキシベンジル）アミノ）フェノール（ＶＩＩＩ）。
【０１８８】
Ｏ−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）−ベンズアミド、および類似体の一般的合成。アセトン中のベンズアミド類似体（１当量）を含有するヒドロキシフェニルの溶液に、Ｋ２ＣＯ３（３当量）およびＮ−クロロエチル−ピペリジン塩酸塩（１．２当量）を添加した。溶液を、６時間、加熱して還流させた。乾燥するまで溶液を蒸発させた。残渣を、水を添加することにより加水分解し、次いで、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。残渣を、塩化メチレン／メタノール＝９／１  ｖ／ｖで、フラッシュクロマトグラフィーによって精製し、所望の化合物を得た。Ｅｔ２Ｏ中のＨＣｌを化合物のメタノール溶液に添加した後、溶媒を蒸発させることにより、塩酸塩を調製した。
【０１８９】
以下の化合物を上述のとおり合成し、表１に特徴付け、要約する：４−フルオロ−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（４−（２−ピペリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（ＩＸ）、および４−フルオロ−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（４−（２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミド塩酸塩（Ｘ）（ＩＸのＨＣｌ塩である）。
【０１９０】
【表１】
0005611991.tif 000033
0005611991.tif 000034
実施例２
式ＩＶの化合物の合成（図６）。
【０１９１】
【化３２】
0005611991.tif 000035
４−フルオロアニリン（７８．６３ｇ、０．７０８ｍｏｌ）、４−ヨードアニソール（１３８．００ｇ、０．５９０ｍｏｌ）、無水Ｋ２ＣＯ３（１２２．２３ｇ、０．８８４ｍｏｌ）、ＣｕＩ（１１．２３ｇ、５８．９６ｍｍｏｌ）、およびＬ−プロリン（１３．５８ｇ、０．１１８ｍｏｌ）の混合物をともに、攪拌棒、還流冷却器、およびアルゴン導入口を装着した、乾燥した１Ｌの三つ口丸底フラスコ中で混合した。無水ＤＭＳＯ（３００ｍＬ）を室温で添加した。反応混合物を、アルゴン下で、２０時間、９０℃で攪拌および加熱した。次いで、混合物を室温まで冷却し、水（３００ｍＬ）で加水分解した。ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）を添加して、溶液を分割した。ＥｔＯＡｃ層を分離した。水性層を、１００ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ層を混合し、ブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４（５０ｇ）上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。褐色油の残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝９／１ｖ／ｖ）によって精製し、黄色固体生成物（９９．７０ｇ、７７．８％の収率）として、４−フルオロ−Ｎ−（４−メトキシフェニル）アニリン（１ｃ）を得た。融点４６〜４８℃。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２１８．１［Ｍ＋Ｈ］＋，１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ７．７７（ｂｓ，１Ｈ），７．０３−６．９８（ｍ，４Ｈ），６．９３−６．８２（ｍ，４Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ）。
【０１９２】
【化３３】
0005611991.tif 000036
４−フルオロ−Ｎ−（４−メトキシフェニル）アニリン（１ｃ）（９０．７８ｇ、０．４１８ｍｏｌ）、および３−フルオロ−４−塩化メトキシベンゾイル（９４．５５ｇ、０．５０１ｍｏｌ）を、攪拌棒、還流冷却器、およびアルゴン導入口を装着した、乾燥した１Ｌの三つ口丸底フラスコ内で、ともに混合し、無水ＴＨＦ（２００ｍＬ）中で溶解した。無水ピリジン（１３２．２２ｇ、１．６７２ｍｏｌ）を、アルゴン下で、室温で、注射器を介して添加した。反応混合物を、攪拌し、加熱して一晩還流させた。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、ろ過して、ピリジン塩を除去した。溶液を濃縮して、ＴＨＦ溶媒を除去した。残渣油を、２００ｍＬの２Ｎ  ＨＣｌ溶液で洗浄し、酢酸エチル（２ｘ２００ｍＬ）で抽出した。混合した有機層を、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１５０ｍＬ）で洗浄して、過剰塩化ベンゾイルおよび酸を除去し、ＭｇＳＯ４（５０ｇ）上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、油を得た。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２／アセトン（５０／１ｖ／ｖ）を有する、シリカゲル使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、黄色固体として純粋な対応するベンズアミド化合物を得た。融点５４〜５６℃。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３７０．１［Ｍ＋Ｈ］＋，１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）δ７．２４−７．１１（ｍ，４Ｈ），７．０５−６．９７（ｍ，４Ｈ），６．８５−６．７８（ｍ，３Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ）。
【０１９３】
【化３４】
0005611991.tif 000037
化合物３−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−４−メトキシ−Ｎ−（４−メトキシフェニル）ベンズアミド（２ａ）（１３８．０ｇ、０．３７４ｍｏｌ）を、アルゴン下で、室温で、無水ＣＨ２Ｃｌ２（６００ｍＬ）中で溶解した。ＢＢｒ３（３７４．７５ｇ、１．４９６ｍｏｌ）を、アルゴン下で、氷浴中で、０℃で、注射器を介して、攪拌しながら滴加した。反応溶液を、一晩、室温で攪拌した。次いで、溶液を、１Ｌの氷水に攪拌しながら注入した。スラリー混合物を、２時間、室温で攪拌した。白色沈殿物をろ過し、水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させた。ＣＨ２Ｃｌ２層を分離し、無水ＭｇＳＯ４（５０ｇ）上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で乾燥するまで濃縮した。ＣＨ２Ｃｌ２溶液からの白色沈殿物および残渣を混合し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２／アセトン／ＭｅＯＨ＝９０／７／３ｖ／ｖ／ｖ）によって精製して、淡黄褐色固体を得、それを、二度、熱いＥｔＯＡｃ／ヘキサン溶液から再結晶させて、白色結晶固体（１０４．０ｇ、８１．６％の収率）を得た。融点１１０〜１１２℃。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３６４．１［Ｍ＋Ｎａ］＋，１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．１４（ｂｓ，１Ｈ），９．７１（ｂｓ，１Ｈ），７．２５−７．１１（ｍ，５Ｈ），７．０５−６．９９（ｍ，３Ｈ），６．７８（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）。
実施例３
式ＶＩの化合物の合成（図７）
４−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）アニリン（１ｄ）の合成
４−ベンジルオキシアニリン（１６．６ｇ、８３．３１ｍｍｏｌ）、４−ヨードアニソール（１５．０ｇ、６４．０９ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１７．７２ｇ、１２８．１８ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１．２２ｇ、６．４１ｍｍｏｌ）、およびＬ−プロリン（１．４８ｇ、１２．８２ｍｍｏｌ）の混合物をともに、室温で混合し、無水ＤＭＳＯ（１２０ｍＬ）中で溶解した。次いで、反応混合物を、４８時間、９０℃で攪拌および加熱した。混合物を室温まで冷却し、水で加水分解した。ＥｔＯＡｃを添加して、溶液を分割した。ＥｔＯＡｃ層を分離し、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。固体残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１／９  ｖ／ｖ）を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）によって精製し、黄色固体（９．８ｇ、５０％の収率）として、対応するジアリールアニリンを得た。融点１０８．０〜１０８．４℃。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ７．３４−７．２５（ｍ，５Ｈ），６．９０−６．８１（ｍ，８Ｈ），５．０２（ｓ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３０６（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ−（４−ベンジルオキシフェニル）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−２−ナフトアミド（２ｄ）の合成
１当量の４−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）アニリン（０．８０ｇ、２．６２ｍｍｏｌ）を、磁気攪拌棒および還流冷却器を装着した、乾燥した三つ口丸底フラスコ内で、１．５当量の２−塩化ナフトイル（０．７５ｇ、３．９３ｍｍｏｌ）、および４当量のピリジン（０．８３ｇ、１０．４８ｍｍｏｌ）と混合した。混合物を、無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）中で溶解し、加熱して、２０時間還流させた。反応溶液を室温まで冷却し、ろ過した。溶媒を減圧下で除去した。残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（３／７  ｖ／ｖ）を用いる、シリカゲルを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、白色固体（０．７０ｇ、５８％の収率）として、純粋な対応するナフトアミド化合物を得た。融点１７４．９〜１７５．５℃。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ８．０４（ｓ，１Ｈ），７．７７−７．７４（ｍ，２Ｈ），７．６４−７．６１（ｍ，１Ｈ），７．５１−７．４３（ｍ，４Ｈ），７．４０−７．３１（ｍ，４Ｈ），７．１３−７．１０（ｍ，４Ｈ），６．８８−６．７８（ｍ，４Ｈ），４．９９（ｓ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４６０（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ，Ｎ−ビス（４−ヒドロキシフェニル）−２−ナフチルアミド（ＶＩ）の合成。
【０１９４】
化合物Ｎ−（４−ベンジルオキシフェニル）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−２−ナフトアミド（２ｄ）（０．５０ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）を、室温で、無水ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中で溶解した。ＢＢｒ３（３．２６ｍＬの１．０ＭのＣＨ２Ｃｌ２溶液、３．２６ｍｍｏｌ）を、室温で、注射器を介して滴加した。反応溶液を、室温で一晩攪拌した。混合物を、氷浴内で、０℃まで冷却し、水を添加して加水分解した。ＥｔＯＡｃを添加して、溶液を分割した。有機層を分離し、水性層を、二度、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を混合し、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を真空下で除去した。残渣を、ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（１／９  ｖ／ｖ）を用いる、シリカゲルを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、白色固体（０．２７ｇ）、白色固体（７０％の収率）として、純粋な所望のフェノール化合物を得た。融点２６４．３〜２６５．２℃（分解）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ９．４６（ｓ，２Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．８５−７．７５（ｍ，２Ｈ），７．７５−７．７３（ｍ，２Ｈ），７．５４−７．４８（ｍ，２Ｈ），７．４５−７．４３（ｍ，１Ｈ），７．０５（ｓ，４Ｈ），６．６６（ｓ，４Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３５６（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例４
式ＶＩＩＩの化合物の合成
【０１９５】
【化３５】
0005611991.tif 000038
化合物Ｎ−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（ヒドロキシフェニル）ベンズアミド（０．３０ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を、室温で、２０ｍＬの無水ＴＨＦ中で溶解した。Ｈ３Ｂ（ＳＭｅ２）（１．８６ｍＬの２ＭのＴＨＦ溶液、３．７１ｍｍｏｌ）を、アルゴン下で、室温で、注射器を介して添加した。反応溶液を、攪拌し、加熱して、６時間還流させた。次いで、０℃の１０ｍＬのＭｅＯＨを添加することによって、反応を停止した。溶媒を減圧下で除去した。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝９／１  ｖ／ｖ）に供し、黄色油（０．２６ｇ、９２％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ９．２９（ｓ，１Ｈ），９．２４（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．９８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），６．９４−６．９１（ｍ，２Ｈ），６．７３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），６．６８−６．６４（ｍ，４Ｈ），４．７０（ｓ，２Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３０７．８（Ｍ−Ｈ）。
実施例５
化合物ＩＸおよびＸの化合物の合成（図８）。
【０１９６】
ジアリールアニリンの合成。アリールアミン（１．５当量）、ヨードアリール（１当量）、Ｋ２ＣＯ３（２当量）、ＣｕＩ（０．１当量）、およびＬ−プロリン（０．２当量）の混合物をともに、室温で混合し、無水ＤＭＳＯ中で溶解した。次いで、反応混合物を、２８時間、９０℃で攪拌および加熱した。混合物を室温まで冷却し、水で加水分解した。ＥｔＯＡｃを添加して、溶液を分割した。ＥｔＯＡｃ層を分離し、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。固体残渣を、溶媒としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン（３／７  ｖ／ｖ）を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）によって精製して、対応するジアリールアニリンを得た。ビス−（４−メトキシフェニル）アミン（１ａ）：淡黄色固体、７３％の収率。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ６．９３−６．８１（ｍ，８Ｈ），５．３７（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），３．７８（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２２８．４（Ｍ−Ｈ）＋。
４−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシフェニル）−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（２ｅ）の合成
１当量のビス−（４−メトキシフェニル）アミン（１ａ）（０．７３ｇ、３．１８ｍｍｏｌ）を、磁気攪拌棒および還流冷却器を装着した、乾燥した三つ口丸底フラスコ内で、１．２当量の４−フルオロ−２−塩化トリフルオロメチルベンゾイル（０．８７ｇ、３．８２ｍｍｏｌ）、および６当量のピリジン（１．５１ｇ、１９．０８ｍｍｏｌ）と混合した。混合物を無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中で溶解し、９０℃で２０時間加熱した。反応溶液を室温まで冷却し、ろ過した。溶媒を減圧下で除去した。残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（３／７  ｖ／ｖ）を有する、シリカゲルを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、無色油（１．１２ｇ、８４．２％の収率）として、純粋な対応するベンズアミド化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ７．３４−７．２６（ｍ，４Ｈ），７．０９−７．０１（ｍ，３Ｈ），６．９１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），６．８７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４２．１（Ｍ＋Ｎａ）＋。
４−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−ヒドロキシフェニル）−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（３ａ）の合成。
【０１９７】
化合物４−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシフェニル）−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（２ｅ）（１．００ｇ、２．３８ｍｍｏｌ）を、室温で、無水ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中で溶解した。ＢＢｒ３（１０ｍＬの１．０ＭのＣＨ２Ｃｌ２溶液、１０．０ｍｍｏｌ）を、室温で、注射器を介して滴加した。反応溶液を室温で一晩攪拌した。混合物を、氷浴内で０℃まで冷却し、水を添加して加水分解した。ＥｔＯＡｃを添加して、溶液を分割した。有機層を分離し、水性層を、二度、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を混合し、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を真空下で除去した。残渣を、ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（１／９  ｖ／ｖ）を有する、シリカゲルを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、白色固体（０．８６ｇ、９２．５％の収率）として、純粋な所望のフェノール化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ９．５５（ｓ，１Ｈ），９．５３（ｓ，１Ｈ），７．６９−７．５８（ｍ，２Ｈ），７．４６−７．３９（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），６．９３（ｄ，４Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．０３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．７８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），６．５７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９２．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
４−フルオロ−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−［４−（２−ピペリジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（ＩＸ）の合成
アセトン中の４−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−ヒドロキシフェニル）−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（３ａ）（０．６１ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１．２９ｇ、９．３６ｍｍｏｌ）、およびＮ−クロロエチル−ピペリジン塩酸塩（０．３４ｇ、１．８７ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を加熱して２０時間還流させた。乾燥するまで溶液を蒸発させた。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、塩化メチレン／メタノール＝９／１  ｖ／ｖ）によって精製して、白色固体（０．４５ｇ、５７．５％の収率）として、所望の化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ９．５７（ｓ，１Ｈ），７．７１−７．６８（ｍ，２Ｈ），７．４７−７．４４（ｍ，１Ｈ），７．２８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．１３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．０５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），６．８０−６．７６（ｍ，２Ｈ），６．５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８７。Ｈｚ），４．０６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．９３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），２．６６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），２．５５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），２．４４（ｓ，２Ｈ），２．３６（ｓ，２Ｈ），１．４９−１．３７（ｍ，６Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ５０１．０（Ｍ−Ｈ）。
【０１９８】
Ｅｔ２Ｏ中のＨＣｌを化合物のメタノール溶液に添加した後に、溶媒を蒸発させることによって塩酸塩（Ｘ）を調製した。
実施例６
エストロゲン受容体結合親和性、作動薬および拮抗薬活性
インビボ競合的ラジオリガンド結合アッセイを使用して、天然の高親和性ＥＲリガンドである［２，４，６，７−３Ｈ（Ｎ）］−エストラジオール（［３Ｈ］Ｅ２）、および細菌で発現したＧＳＴ縮合ＥＲ−α、またはＥＲ−βリガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）タンパク質との化合物のＥＴ結合親和性を決定した。
方法
組み換えＥＲ−α、またはＥＲ−βを、［３Ｈ］Ｅ２と組み合わせて、［３Ｈ］Ｅ２の平衡解離定数（Ｋｄ）を決定した。全結合または非特異的結合を決定するために、タンパク質を、漸増濃度の［３Ｈ］Ｅ２とともに、高濃度の非標識Ｅ２の存在下または不在下で、１８時間、４℃で培養した。非特異的結合を減算し、非線形回帰を使用して、Ｅ２のＫｄ（ＥＲα：０．７１ｎＭ、ＥＲβ：１．１３ｎＭ）を判定した。加えて、ＥＲ−αおよびＥＲ−βＬＢＤを飽和させるのに必要とされる［３Ｈ］Ｅ２の濃度は、４〜６ｎＭであると決定した。
【０１９９】
漸増濃度の化合物（範囲：１０−１１〜１０−６Ｍ）を、上述の条件を使用して、［３Ｈ］Ｅ２（５．７ｎＭ）、およびＥＲ  ＬＢＤとともに培養した。培養後、プレートを、Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒ−９６  Ｈａｒｖｅｓｔｅｒ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）上のＧＦ／Ｂろ過で採取し、氷冷緩衝液Ｂ（５０ｍＭトリス、ｐＨ７．２）で、３度洗浄した。ろ過プレートを室温で乾燥させ、次いで、３５μｌのＭｉｃｒｏｓｃｉｎｔ−Ｏカクテルを各ウェルに添加し、ろ過プレートをＴｏｐＳｅａｌ−Ａで密封した。放射能を、Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔカクテル（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）内の３Ｈの設定を使用して、ＴｏｐＣｏｕｎｔ（Ｒ）ＮＸＴマイクロプレートシンチレーション計測器内で計数した。
【０２００】
化合物の各濃度における、［３Ｈ］Ｅ２の非特異的結合を減算することによって、［３Ｈ］Ｅ２の特異的結合を決定（１０−６Ｍの非標識Ｅ２とともに培養することによって決定）し、それを、試験化合物の不在下での特異的結合に対する割合で示した。［３Ｈ］Ｅ２の特異的結合を５０％減少させる化合物の濃度（ＩＣ５０）を決定した。次いで、化合物の平衡結合定数（Ｋｉ）を、Ｋｉ＝Ｋｄ×ＩＣ５０／（Ｋｄ＋Ｌ）により、算出した。式中、Ｋｄは、［３Ｈ］Ｅ２（ＥＲ−α＝０．７１ｎＭ、ＥＲ−β＝１．１３ｎＭ）の平衡解離定数であり、Ｌは、［３Ｈ］Ｅ２（ＥＲ−α：５．７ｎＭ、ＥＲ−β：５．７ｎＭ）の濃度である。
結果
結合アッセイは、リガンドが、３．７５ｎＭから１０００ｎＭ以上の範囲の種々の濃度、および化合物が、イソ型選択的から、非イソ型選択的である選択的範囲において、ＥＲ−α、およびＥＲ−βに結合したことを明らかにした。代表的化合物の結果を表２に記載する。
【０２０１】
【表２】
0005611991.tif 000039
0005611991.tif 000040
化合物ＩＶは、ＥＲαおよびＥＲβに結合する。インビトロ競合的ラジオリガンド結合アッセイを使用して、［２，４，６，７−３Ｈ（Ｎ）］−エストラジオール（［３Ｈ］Ｅ２）、天然の高親和性ＥＲリガンド、および細菌で発現したＧＳＴ縮合ＥＲαまたはＥＲβリガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）タンパク質との化合物ＩＶのＥＲ結合親和性を決定した。このアッセイでは、化合物ＩＶのＥＲαおよびＥＲβ結合親和性（Ｋｉ値）はそれぞれ、２１．７±１．７ｎＭ（ｎ＝３）、および１５．２±４．１ｎＭ（ｎ＝３）であった。ＥＲへの結合の際、化合物ＩＶは、組織選択的な方法で、薬理反応に関与する標的遺伝子の発現または抑制につながる、複雑な一連の分子事象を開始する。遷移トランスフェクションアッセイでは、化合物ＩＶは、ＥＲαおよびＥＲβ作動薬であり、ＥＲβ媒介転写活性化と比較して、ＥＲα媒介転写活性化を刺激する効率がより高いことが示された。エストラジオールはＥＲαおよびＥＲβを活性化するが、ＥＲαに対する選択性は５．１倍高い。一方、化合物ＩＶは、ＥＲαに対して、４９．０倍の選択性を示す。したがって、相対的トランス活性化能（エストラジオール値に標準化）において、化合物ＩＶは、ＥＲβよりもＥＲαに対して相対的に９．７倍の選択性を有する。さらに、拮抗薬作用は、最大１０μＭの濃度まで、化合物ＩＶのエストラジオール（１ｎＭ）−刺激転写活性化において認められなかった。多くのステロイドリガンドは、他の核ホルモン受容体と交差反応するが、化合物ＩＶの作用は、ＥＲαおよびＥＲβに対して特異的である。化合物ＩＶを、転写活性化アッセイにおける作動薬および拮抗薬モードの両方で、グルココルチコイド受容体（ＧＲ）のラットイソ型、ミネラルコルチコイド受容体（ＭＲ）のラットイソ型、プロゲステロン受容体（ＰＲ）のラットイソ型、アンドロゲン受容体（ＡＲ）のラットイソ型、ならびにファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）のヒトイソ型、肝臓Ｘ受容体（ＬＸＲ）、ペルオキシソーム活性受容体（ＰＰＡＲ−αおよびＰＰＡＲ−γ）のヒトイソ型、およびレチノイドＸ受容体（ＲＸＲ−α）のヒトイソ型に対する交差反応に対してスクリーニングした。化合物ＩＶは、これらのアッセイのうちのいずれかにおいて、任意の作動薬活性または拮抗薬活性を表わさず、化合物ＩＶが、これらの核ホルモン受容体スーパーファミリー成員と機能的に交差反応しないという結論を支持した。
実施例７
選択した化合物のトランス活性化
作動薬および拮抗薬モードでトランス活性化アッセイを実施して、化合物が、作動薬、拮抗薬、または、部分的であるか否かを特定した。
【０２０２】
方法
ラットエストロゲン受容体（ＥＲ−αおよびＥＲ−β）を、ラット卵巣ｃＤＮＡから、ｐＣＲ３．１プラスミドベクター骨格にクローン化した。配列決定を実施して、任意の突然変異の欠如を判定した。ＨＥＫ−２９３細胞を、ダルベッコ最小必須培地（ＤＭＥＭ）＋５％活性炭除去ウシ胎児血清（ｃｓＦＢＳ）において、プレーティングした。０．２５μｇのＥＲＥ−ＬＵＣ、０．０２μｇのＣＭＶ−ＬＵＣ（ウミシイタケルシフェラーゼ）、および１２．５ｎｇのラットＥＲ−α、または２５ｎｇのラットＥＲ−βを有する、Ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社、カリフォルニア州カールズバッド）を使用して、細胞をトランスフェクトした。種々の濃度の化合物、または化合物およびエストラジオールの組み合わせのトランスフェクト２４時間後、細胞を処理して、拮抗薬活性を判定した。ルシフェラーゼアッセイを、トランスフェクト４８時間後、実施した。
結果
トランス活性化システムにおける本発明の化合物のスクリーニングは、化合物が、３つのすべての分類、すなわち、作動薬、拮抗薬、および部分的作動薬に属したことを明らかにした。作動薬および拮抗薬の一例を表３に示す。トランス活性化結果は、イソ型選択性に対する結合結果と非常によく一致した。
【０２０３】
表３は、いくつかの選択した本発明の化合物のＥＣ５０およびＩＣ５０トランス活性化値を提供する。
【０２０４】
【表３】
0005611991.tif 000041
実施例８
カニクイザルにおけるテストステロン抑制
２歳の生殖腺無損傷のオスのカニクイザル（ｎ＝２）を、霊長類の餌および水への自由なアクセス（経口投与前の絶食を除く）で、ＵＳＤＡガイドラインに従い、研究の間収容した。動物は、連続７日間、Ｔｗｅｅｎ８０／脱イオン水のマイクロエマルション媒体で、３０ｍｇ／ｋｇの式ＩＶの化合物の１日１回の強制経口投与用量が与えられた。血清サンプルを、１日目（ベースライン）、３日目、４日目、５日目、６日目、および７日目に、経口用量投与前に静脈穿刺によって採取した。ＨＰＬＣ方法と組み合わせた、またはそれを用いない酵素免疫アッセイ（ＥＩＡ）方法のそれぞれを使用して、テストステロンおよび総アンドロゲンを定量化した。６日間の式ＩＶの化合物での処理後、テストステロンおよび総アンドロゲン（テストステロン／ジヒドロテストステロン）では、時間依存性の減少が明らかであった。式ＩＶの化合物は、ベースライン値に対して、テストステロンのレベルを、動物＃１および動物＃３ではそれぞれ、５８％および６４％抑制した（図１の太線、表４を参照）。同様に、総アンドロゲンレベルは、ベースライン値と比較して、動物＃１および＃３の両方において、５６％抑制された。
【０２０５】
男性の下垂体−精巣軸エストロゲンフィードバックと一致して、これらの結果は、式ＩＶの化合物の反復経口用量（３０ｍｇ／ｋｇ）の後、無損傷の非ヒト霊長類（カニクイザル）における血清ホルモン（テストステロンおよび総アンドロゲン）の抑制に対して、強い薬理反応を表す。
【０２０６】
【表４】
0005611991.tif 000042
実施例９
ラットにおける、ＬＨおよびテストステロンホルモンレベルの抑制
インビボ用量反応研究を実施して、無損傷および精巣摘除された（ＯＲＸ）オスのラットにおける、ＬＨ抑制への化合物ＩＶの作用を評価した。無損傷およびＯＲＸ動物において、１日当たり≧１０ｍｇ／ｋｇの用量で、化合物は、対応する対照と比較した時、ＬＨレベルを有意に抑制した（ＦＳＨレベルにおいて、同一の抑制パターンが認められた）。ＬＨ抑制は、０．０８ｎｇ／ｍＬである、定量下限以下（ＢＬＯＱ）まで、テストステロンレベルの確実な減少をもたらし、また、前立腺、精嚢、肛門挙筋はアンドロゲン依存性が高い臓器であるため、これらの重量の減少をもたらした。無損傷の動物では、これらの標的臓器の重量における用量依存性の減少は、去勢された対照のレベルに対する精嚢および肛門挙筋重量で顕著であった。前立腺重量は、無損傷の動物において有意に減少したが、これらの値は、去勢された対照のレベルに到達しなかった。結果を下記の表６に要約する。
材料および方法：
約２００ｇの重量のオスのスプラーグドーリーラットを、不断給の餌（２０１６Ｔｅｋｌａｄ  Ｇｌｏｂａｌ  １６％タンパク質げっ歯類食餌、Ｈａｒｌａｎ社、ウィスコンシン州マディソン）および水で、１２時間の明暗サイクルで維持した。動物プロトコルが再検討され、テネシー州の動物管理使用委員会により承認された。
【０２０７】
本研究のための試験物品を計量し、ＰＥＧ３００（Ａｃｒｏｓ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ社、ニュージャージー州）で希釈した１０％のＤＭＳＯ（Ｆｉｓｈｅｒ）中で溶解して、適切な用量の製剤を調製した。本研究のために、６０匹のオスのスプラーグドーリーラットを、体重によって無作為化し、１２の治療グループのうちの１つに割り当てた（ｎ＝５匹の動物／グループ）。処置グループを表５に記載する。動物を、ケージ当たり２〜３匹の動物のグループに収容した。対照グループ（無損傷および精巣摘除された（ＯＲＸ））に、連日、媒体を投与した。化合物ＩＶを、０．３、１、３、１０、および３０ｍｇ／ｋｇ／日の用量で、無損傷およびＯＲＸグループに皮下注射（２００μＬ）を介して投与した。
【０２０８】
１４日間の投薬レジメン後、動物を麻酔（ケタミン／キシラジン、８７：１３ｍｇ／ｋｇ）化で安楽死させ、体重を記録した。加えて、腹側前立腺、精嚢、および肛門挙筋を除去し、外部組織を除去し、個々に計量した。臓器重量を、体重に対して標準化し、無損傷対照の割合として示した。イソフルラン麻酔下で、腹部大動脈から血液を採取し、凝血させた。血清ホルモンレベルの判定前に、血清を遠心分離によって分離し、−８０℃で保管した。血清黄体形成ホルモン（ＬＨ）および卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）濃度を、製造者の指示に従い、ラット下垂体ルミネックスアッセイ（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ社、マサチューセッツ州ビレリカ）によって決定した。このアッセイの定量下限は、ＬＨでは、３．２ｐｇ／ｍＬ、ＦＳＨでは、３２ｐｇ／ｍＬであった。テストステロンを、０．０８ｎｇ／ｍＬのＬＬＯＱを用いる、テストステロンＥＩＡ（Ａｌｐｃｏ  Ｄｉａｎｏｓｔｉｃｓ社、ニューハンプシャー州セーレム）によって測定した。定量下限以下の血清ホルモン値を、グループ平均の分析から除外した。したがって、サンプルＢＬＯＱを有するグループにおけるＬＨおよびＴの報告された値は、実際の値よりも高い。この分析方法は、ＬＨおよびＴ抑制の最も控えめな推定を提供した。フィッシャーの最小有意差検定を使用して、個々の用量グループを、無損傷およびＯＲＸ媒体対照グループと比較した。有意性を、Ｐ値＜０．０５として事前に定義した。
【表５】
0005611991.tif 000043
無損傷およびＯＲＸラットにおける黄体形成ホルモンレベル（表６）
無損傷およびＯＲＸ媒体対照グループにおけるＬＨレベル（平均±標準偏差）はそれぞれ、１．４６±０．６４、および１１．１±３．９ｎｇ／ｍＬであった。化合物ＩＶは、無損傷動物において、ＬＨレベルを用量依存的に低下し、１日用量≧３ｍｇ／ｋｇで、統計的に有意な減少に達した。無損傷の化合物ＩＶで処置された動物におけるＬＨレベルは、０．３、１、３、１０、および３０ｍｇ／ｋｇ／日の用量後にそれぞれ、０．８６３±０．３８４、０．７０４±０．５３０、０．３９５±０．３０２、０．２２６±０．１６５、および０．２３６±０．１７６ｎｇ／ｍＬであった。ＯＲＸのオスにおけるＬＨレベルもまた、化合物ＩＶ治療によって有意に減少した。ＯＲＸ動物では、ＬＨレベルは、０．３、１、３、１０、および３０ｍｇ／ｋｇ／日の用量後にそれぞれ、１５．４±２．９、１３．５±２．２、６．５±５．６、０．４．４２５±０．１３５、および０．３６８±０．１１９ｎｇ／ｍＬであった。結果を、図１０Ａに図式的に表す。
無損傷およびＯＲＸラットにおける卵胞刺激ホルモンレベル（表６）
無損傷およびＯＲＸ媒体対照グループにおける血清ＦＳＨレベルは、それぞれ、２０．９±８．５、および９３．５±１３．８ｎｇ／ｍＬであった。無損傷動物では、化合物ＩＶは、≧１０ｍｇ／ｋｇ／日の用量で認められた有意な減少で、ＦＳＨレベルを用量依存的に減少させた。無損傷の化合物ＩＶで処置された動物におけるＦＳＨレベルは、０．３、１、３、１０、および３０ｍｇ／ｋｇ／日の用量後にそれぞれ、１７．３±６．４、１５．７±７．３、１８．４±７．７、９．２±４．０．および６．３±１．８ｎｇ／ｍＬであった。ＯＲＸ動物では、ＬＨレベルは、０．３、１、３、１０、および３０ｍｇ／ｋｇ／日の用量後にそれぞれ、１１５±１７、１１４±２２、６５．２±３１．９、２７．６±８．２、および１５．１±４．１ｎｇ／ｍＬであった。結果を、図１０Ｂに図式的に表す。
無損傷およびＯＲＸラットにおけるテストステロンレベル
無損傷媒体対照グループにおける血清テストステロンレベルは、２．４±１．１ｎｇ／ｍＬであった。Ｔの定量下限は、０．０８ｎｇ／ｍＬであった。０．０８ｎｇ／ｍＬ未満の値を、定量下限以下（ＢＬＯＱ）として指定した。無損傷動物では、式ＩＶの化合物は、１日当たり≧３ｍｇ／ｋｇの用量で認められた有意な減少で、Ｔレベルを用量依存的に低下させた。式ＩＶの化合物で処置された無損傷動物におけるテストステロンレベルは、１日当たり０．３、１、３、１０、および３０ｍｇ／ｋｇの用量後にそれぞれ、２．６±１．７、１．６±１．０、０．７±０．４、ＢＬＯＱ、およびＢＬＯＱｎｇ／ｍＬであった。ＯＲＸ動物では、Ｔレベルは、化合物ＩＶで治療されたすべてのグループ、および媒体で処置されたグループでは、ＢＬＯＱであった。無損傷動物では、結果を図１０Ｃ（および図２）に図式的に表す（ＢＬＯＱ値を、図式目的のために、定量限界で表す）。
【０２０９】
図９に表すとおり、無損傷のオスのラットにおいて、３ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、および３００ｍｇ／ｋｇの用量で化合物ＩＶを投与することにより、２４時間後、７２時間後、１６８時間後に、血清テストステロンの迅速かつ強力な抑制が測定された。
臓器重量（表６）
前立腺、精嚢、および肛門挙筋重量を測定して、Ｔの抑制を確認した。臓器重量（平均±標準偏差）をそれぞれ、図１０Ｄ、１０Ｅ、および１０Ｆに表す。前立腺、精嚢、肛門挙筋重量における用量依存性の低下が、化合物ＩＶで処置された無損傷動物において認められた。無損傷動物における前立腺重量は、０．３、１、３、１０、および３０ｍｇ／ｋｇ／日の用量後にそれぞれ、８４．０±１９．２、７５．２±２０．７、６８．２±８．２、４５．１±２０．０、および４３．６±８．８であった。ＯＲＸ動物における前立腺重量は、０．３、１、３、１０、および３０ｍｇ／ｋｇ／日の用量後にそれぞれ、１９．０±４．２、１７．４±３．４、１９．６±６．７、２２．９±５．４、および２０．６±２．１であった。無損傷動物における精嚢重量は、０．３、１、３、１０、および３０ｍｇ／ｋｇ／日の用量後にそれぞれ、７６．２±７．８、６６．３±２７．２、５１．８±２８．５、１９．１±７．０、および１７．９±３．３であった。ＯＲＸ動物における精嚢重量は、０．３、１、３、１０、および３０ｍｇ／ｋｇ／日の用量後にそれぞれ、１２．２±１．３、１６．６±５．４、１６．５±４．８、１３．３±１．９、および１２．９±２．１であった。無損傷動物における肛門挙筋重量は、０．３、１、３、１０、および３０ｍｇ／ｋｇ／日の用量後にそれぞれ、８６．９±１０．０、８２．１±１２．１、６５．２±４．４、５７．８±１１．２、および５８．１±４．７であった。ＯＲＸ動物における肛門挙筋重量は、０．３、１、３、１０、および３０ｍｇ／ｋｇ／日の用量後にそれぞれ、５４．５±６．６、４９．６±７．０、５３．６±１０．０、５１．１±４．９、および４９．２±４．２であった。
ＬＨ抑制および臓器重量データを、表６に要約する。
【０２１０】
【表６】
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実施例１０
ラットおよびサルにおける化合物ＩＶによる抑制後のテストステロンレベルの回復
化合物ＩＶとの化学的去勢の可逆性を研究した。
材料および方法
約２００ｇの重量の３５匹のオスのスプラーグドーリーラットを、不断給の餌（２０１６  Ｔｅｋｌａｄ  Ｇｌｏｂａｌ  １６％タンパク質げっ歯類食餌、Ｈａｒｌａｎ社、ウィスコンシン州マディソン）および水で、１２時間の明暗サイクルで維持した。動物プロトコルは再検討され、テネシー州の動物管理使用委員会により承認された。
【０２１１】
本研究のための試験物品を計量し、ＰＥＧ３００（１００％）（Ａｃｒｏｓ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ社、ニュージャージー州）中で溶解して、適切な用量の製剤を調製した。動物を、１０の処置グループのうちの１つに無作為に割り当てた（ｎ＝５匹の動物／グループ）。処置グループを表７に記載する。動物を、ケージ当たり２〜３匹の動物のグループに収容した。無損傷動物におけるベースラインの決定のために、グループ１を、研究の開始（１日目）に安楽死させた。グループ２〜７は、３日間、強制経口投与（〜２００μＬ）を介して、１、３、または３０ｍｇ／ｋｇの１日用量を受けた。グループ２、３、および４を、４日目に安楽死させ、最大テストステロン抑制を測定した。グループ５、６、および７を、薬物を与えない休薬期間で１４日間、回復させた。
【表７】
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結果：
無損傷ラットにおける血清テストステロンレベルは、ベースラインにおいて、６．４±３．１ｎｇ／ｍＬ（平均±標準偏差）であった。３日間、３、および３０ｍｇ／ｋｇの用量で投与された化合物ＩＶは、血清テストステロンレベルをそれぞれ、１．４７±０．２６、および１．６２±０．４９まで有意に抑制した。有意な抑制は、３日間、１ｍｇ／ｋｇの化合物ＩＶを受けた動物において認められなかった。最も重要なことには、１４日間の回復期間後に測定された時、血清テストステロンレベルは、３日間、１、３、または３０ｍｇ／ｋｇの化合物ＩＶを受けた動物においてそれぞれ、３．３±１．９２、３．００±１．０６、および３．８±１．７２であり、図２３に図示するとおり、無損傷ラットにおけるベースライン血清テストステロン濃度とは統計的に有意に異ならなかった。
【０２１２】
本研究は、化合物ＩＶが、無損傷のオスのラットにおける血清テストステロンレベルを迅速に抑制することを示す前回の結果を裏付けている。我々は、３日間、≧３ｍｇ／ｋｇ／日を受けた用量グループにおいて、血清テストステロンレベル抑制を認めた。血清テストステロンの有意な減少は、１ｍｇ／ｋｇの用量グループで認められなかった。しかしながら、１４日間の回復以内で、血清テストステロンレベルは、無損傷対照のレベルまで戻った。本研究は、化合物ＩＶによる薬理学的去勢は、ラットにおいて可逆性であることを示す。
【０２１３】
無損傷のオスのサルにおけるテストステロンレベルの抑制および回復への化合物ＩＶの作用を、経口薬物動態研究と併せて評価した。これらの治療に使われていない３匹のオスのカニクイザル（２〜３歳）に、連続７日間、強制経口投与により、３０ｍｇ／ｋｇで化合物ＩＶを投与した。血液サンプルを採取し、テストステロンおよび化合物ＩＶの定量的測定のために、それぞれ、血清および血漿に分割した。結果は、化合物ＩＶの１日経口用量が、ベースラインレベル（治療のベースライン、２日目、および６日目［平均±ＳＥＭ］では、それぞれ、１５９１±７２．５、９９７±１０４、および８５２±１３６ｎｇ／ｍＬのレベル）と比較して、３匹のサルすべてにおいて、循環アンドロゲン（主に、テストステロンおよびジヒドロテストステロン）レベルを最大４７％ほど有意に低下させたことを示す。１８日間の薬物フリーの回復期間後、アンドロゲンレベルは、通常に戻り、治療前のベースラインレベル（回復後、１７５７．７±３６９．５ｎｇ／ｍＬ）とは、有意に異ならなかった。
実施例１１
ラットにおけるＬＨおよびテストステロンの減少に反する骨の保存（表８）
骨への処置に対する式ＩＶの化合物の作用を研究した。経口的に投与された、式ＩＶの化合物は、無損傷のオスのラットにおいて、ＬＨ抑制に伴う骨量の減少を完全に防止した。ＬＨの有意な減少は、無損傷動物において、１日当たり≧１０ｍｇ／ｋｇの用量レベルで、式ＩＶの化合物によって誘発された。１日当たり１ｍｇ／ｋｇでは、式ＩＶの化合物はＬＨレベルを有意に減少させなかったものの、前立腺、精嚢、および肛門挙筋における有意な減少は、この用量で明らかであり、循環テストステロンの低下が、生理学的に、これらのアンドロゲン反応臓器に関連することを示す。しかしながら、１日当たり１ｍｇ／ｋｇの式ＩＶの化合物は、骨梁量（大腿遠位において測定）を無損傷対照のレベルに維持した。１日当たり１０、および３０ｍｇ／ｋｇの用量で投与された時、式ＩＶの化合物は、無損傷対照の大腿遠位よりも大腿遠位の骨量を有意に増大させた。これらのデータは、化合物ＩＶが、無損傷ラットにおいてＬＨレベルを低減する用量レベルで、骨梁塩濃度（ＢＭＤ）、および骨量の割合を増大させたことを示す。本研究からのデータを表８に示す。_Ref216166047_Toc217378480
【０２１４】
【表８】
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実施例１２
１７βヒドロキシステロイド脱水素酵素５（１７β−ＨＳＤ５）酵素活性への作用
ＨＳＤファミリー成員は、循環ステロイドの転換に関与する。１７β−ＨＳＤ５は、アンドロステンジオンをテストステロンに、エストロンをエストラジオールに転換する。加えて、それはまた、プロスタグランジン合成にも関与する。ここで、いくつかの選択した本発明の化合物の１７β−ＨＳＤ５活性を阻害する能力を示す。
方法
ヒト１７β−ＨＳＤ５を、ｐＧＥＸ４ｔ１ベクターにクローン化し、精製タンパク質を調製した。精製タンパク質を、適切な緩衝液中の代表的な本発明の化合物、１４Ｃアンドロステンジオン、およびＮＡＤＰＨとともに培養した。合成テストステロンを、酢酸エチルを使用して抽出し、空気乾燥させ、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）プレート上にスポットし、展開した。ＴＬＣをホスフォイメージャーに暴露し、テストステロンバンドの強度を定量化した。インドメトシンを陽性対照（ＬＨＲＨ作動薬）として使用した。
結果
化合物ＩＶを試験し、それは、１７β−ＨＳＤ５酵素活性への部分的阻害作用を有した。陽性対照（ＬＨＲＨ作動薬）であるインドメトシンは、図３に示すとおり、予想通り、この酵素の強力な阻害を呈した。
実施例１３
毒性研究
インビトロヒト血小板凝集アッセイを使用して、化合物ＩＶおよびジエチルスチルベストロール（ＤＥＳ、陽性対照）の血栓の可能性を比較するために、研究を実施した。男性が化合物ＩＶ（ＬＨ抑制）の対象とする治療群であるため、健康な男性ドナーからの血液を研究に使用した。多血小板血漿を、３０秒間、エストラジオール（Ｅ２）、ＤＥＳ、化合物ＩＶ、または媒体のいずれかとともに、事前に培養し、次いで、トロンビン（０．３単位）を添加して、血小板凝集を誘発した。研究結果は、ＤＥＳを用いる事前培養が、トロンビン誘発血小板凝集を約１０倍ほど増大させたことを示す。しかしながら、化合物ＩＶおよびエストラジオールは、多血小板血漿において凝集を減少した。これらのデータは、化合物ＩＶが、ＤＥＳと比較して、インビトロでのヒト血小板の反応性を低減させたことを示し、化合物ＩＶが、ＤＥＳよりも低い血栓塞栓症の可能性を有し得ることを示唆する（図４）。
実施例１４
ほてりへの化合物ＩＶの作用
Ｓｉｍｐｋｉｎｓら（１９８３）によって開発され、閉経後のほてりとの種々の類似点を有することが示されている、モルヒネ依存ラットモデル（ＭＤモデル）を使用して研究を実施し、ほてりへの化合物ＩＶの作用を調査した。ヒトの状態との類似点に加えて、この実験動物モデルは、短い応答時間を有しているため、血管運動症状を緩和することのできる化合物を、尾部皮膚温度（ＴＳＴ）を使用して特定できる有用なハイスループットスクリーニングのツールである。ＴＳＴプローブＴＡ−４０（Ｄａｔａ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ社、ミネソタ州）を、尾基底にテープで貼りつけ、１５分間、ベースライン温度を取得した。１５分後、動物を、ナロキソン（１ｍｇ／ｋｇ、ＳＱ）で処理して、モルヒネの作用を減弱させた。尾部皮膚温度（ＴＳＴ）を、ナロキソン処理後に、１時間、一連の実験にわたり、５秒のサンプリング度数で測定した。データ取得の後、各動物で６０秒毎に記録された、温度の移動平均を算出し、さらに分析した。ベースライン温度を、ナロキソン投与前に、１５分間にわたって取得された平均温度として計算した。線形台形法を使用して、ナロキソン投与後のすべての値をベースラインから減算することによって、湾曲（ＡＵＣ）の下の面積を算出した。
【０２１５】
化合物ＩＶは、モルヒネ禁断モデル（図１３を参照）におけるほてりを軽減し、１０ｍｇの化合物ＩＶで最良結果となった。１７βＥ２を、１００％のＤＭＳＯ中で、５ｍｇ／ｋｇで使用した。
実施例１５
ラットにおける化合物ＩＶ対ＤＥＳ
ＬＨＲＨ作動薬の導入前に、去勢テストステロンレベルを、エストロゲン、主に、ジエチルスチルベストロール（ＤＥＳ）を介して、下垂体内のエストロゲン活性を増大させることによって達成した。ＤＥＳは、テストステロンを去勢レベルに抑制する上でＬＨＲＨ作動薬と同等に有効であった。ＤＥＳで治療された患者は、ほてりまたは骨量の減少を有さなかったが、ＬＨＲＨ作動薬を用いたＡＤＴよりも高い比率で女性化乳房を有した。残念ながら、ＤＥＳおよびエストラジオール等の非常に強力な純粋エストロゲンは、しばしば、それらの臨床使用を制限する、深刻な心臓血管および血栓塞栓性合併症の高リスクを伴う。ＤＥＳでの静脈血栓塞栓性合併症のリスクの増加は、他のホルモン受容体とのその交差反応性によるものであると仮定されているが、証明されてはいない。ヒト血小板を用いるインビトロ研究は、化合物ＩＶが、ＤＥＳよりもさらに低い前凝固化成を有したことを明らかにした。したがって、ＥＲ−α選択的作動薬である化合物ＩＶは、骨粗しょう症または有害な脂質プロファイルを引き起こすことなく、ＤＥＳの前立腺癌の利点をもたらし得、ＬＨＲＨ作動薬の利点ももたらし得る。
【０２１６】
化合物ＩＶは、ラットにおける前立腺の寸法を減少させ（図１１Ａ）、ＯＲＸラットの前立腺の寸法の中等度の増大を発現させる（図１１Ｂ）上で、ＤＥＳと同様に有効である。
【０２１７】
ＤＥＳと化合物ＩＶとの間の差異を、図１２Ａ〜１２Ｃに提示する。ＤＥＳは、グルココルチコイド受容体（ＧＲ）（図１２Ａ）、およびアンドロゲン受容体（ＡＲ）（図１２Ｂ）と交差反応したが、化合物ＩＶは、交差反応しなかった。加えて、ＤＥＳは、エストロゲン関連受容体（ＥＲＲ）トランス活性化を拮抗したが、化合物ＩＶは、拮抗しなかった。化合物ＩＶは、図１２Ｃに図示するとおり、３つのＥＲＲイソ型（ＥＲＲ−α、ＥＲＲ−β、およびＥＲＲ−γ）との交差反応に失敗した。
実施例１６
サルの毒性研究−９０日間
モーリシャス生息のコロニー繁殖のマカク属カニクイザルを入手した。前向き研究を、１３週間の中間期間を有する、オスのカニクイザルにおける、化合物ＩＶおよび陽性対照（ＬＨＲＨ作動薬）の３９週間の経口薬理学および毒物学評価として、設計した。合計３９匹の性成熟したオスのサル（５〜８歳）を、治療開始前に、５つのグループに無作為に割り当てた。グループには、１）媒体対照、２）１ｍｇ／ｋｇの化合物ＩＶ、３）１０ｍｇ／ｋｇの化合物ＩＶ、４）１００ｍｇ／ｋｇの化合物ＩＶ、および５）陽性対照（ＬＨＲＨ作動薬）が含まれた。薬物を、グループ１および５では、媒体対照物品（Ｔｗｅｅｎ  ８０／ＰＲＡＮＧ（商標））を、グループ２、３、および４では、媒体中の化合物ＩＶを用いて、３９週間、１日１回、ケージ横投与によって、経口送達した。化合物ＩＶの用量レベルは、グループ２、３、および４ではそれぞれ、１、１０、１００ｍｇ／ｋｇ／日であった。経口用量を、各動物の最新の利用可能な体重に基づき算出したとおり、１０ｍＬ／ｋｇ用量体積で送達した（図１４）。グループ５の動物はまた、３９週間の研究期間の間、１日１回、陽性対照（ＬＨＲＨ作動薬）（０．０２ｍＬの定容量）の皮下注射を受けた。連日、一般的外見および臨床兆候を観察し、記録した。定期的評価および他の選択研究調査を、研究プロトコルに示すとおり、実施した。選択パラメータは、テストステロン、前立腺特異的抗原（ＰＳＡ）、および前立腺体積および重量を含むが、これらに限定されない。
【０２１８】
テストステロンおよび全ＰＳＡレベルを、酵素免疫アッセイ（ＥＩＡ）方法および化学発光免疫アッセイ（ＬＩＡ，ＡＬＰＣＯ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ社、ニューハンプシャー州セーレム）をそれぞれ使用して、（標準的処置に従い）血清サンプル中で定量化した。テストステロン評価の血液サンプルを、ベースライン（すなわち、治療開始前）、および１日目、３日目、７日目、１４日目、２８日目、６４日目、および９０日目に、すべての動物（絶食状態）から採取した。ＰＳＡ決定のための血液試料を、ベースラインおよび６週目中に、すべての動物（絶食状態）から採取した。考察目的のために、テストステロンおよびＰＳＡアッセイで、定量下限以下（ＢＬＱ）の濃度を有するサンプルの結果を、アッセイの定量下限（ＬＬＯＱ）の半分として算出し、「推定最終濃度」と見なす。表９〜１６のデータを、「推定最終濃度」（すなわち、アッセイのＬＬＯＱの半分として含まれた、ＢＬＱ結果を有するサンプル）に加えて、「定量化可能濃度のみ」（すなわち、ＢＬＱ値を除く）として提示する。ベースライン、および６週目に、経直腸超音波（ＴＲＵＳ）処置を使用して、前立腺体積を麻酔下の生きた動物で測定した。前立腺の幅および高さを記録した。前立腺体積を、幅×幅×高さ×パイ／６として算出し、体重に対して標準化した。前立腺の湿潤重量を、脂肪のない組織、および外部組織をトリミングした後に、剖検で記録した。
結果および考察：
血清テストステロンレベルを、図１５および表９〜１２に提示する。ベースラインにおいて、研究のすべてのサルのテストステロンレベルは、性成熟したオスのカニクイザルでは、正常範囲であった。しかしながら、テストステロンレベルは、１００ｍｇ／ｋｇ／日で、化合物ＩＶを受けたサル、および陽性対照（ＬＨＲＨ作動薬）で処置されたサルにおいて、有意に減少した。陽性対照（ＬＨＲＨ作動薬）グループにおけるテストステロンレベルは、二相性変化を示し、１日目、および３日目にそれぞれ、４７．４％および５４７％（ｐ＜０．０１）の初期の有意な増加（すなわち、炎症）の後、７日目、１４日目、２８日目、６４日目、および９０日目に、３．６％、６７％、７３％、８３％、および８５％の減少を有した（図１５、および表９〜１２を参照）。同様の炎症は、最高の用量レベル（すなわち、１００ｍｇ／ｋｇ／日）でさえも、化合物ＩＶで処置されたいかなる動物においても認められなかった。用量および治療期間は、化合物ＩＶの薬理活性に重要であり、１００ｍｇ／ｋｇ／日の用量は、ベースライン値に対して、血清テストステロンを、３日目、７日目、１４日目、２８日目、および６４日目にそれぞれ、６０％、５１％、４２％、７９％、および９２％ほど抑制した（図１５、および表９および１０を参照）。１００ｍｇ／ｋｇ／日の化合物ＩＶでの治療の９０日後に、１０匹のグループ４のサルのうちの６匹のテストステロンレベルは、アッセイの定量下限以下の濃度まで減少した（表１１を参照）。グループ４のサルの平均血清テストステロンレベルは、相対的ベースライン値と比較して、９６％ほど減少した（「推定最終濃度」、すなわち、ＢＬＱ値を有する、６／１０匹のサルのテストステロンレベルを、ＬＬＯＱ濃度の５０％として算出した表１０を参照）。９０日目までに、１００ｍｇ／ｋｇ／日で、化合物ＩＶは、血清テストステロンを、陽性対照（ＬＨＲＨ作動薬）よりも有意に低いレベルまで減少させたこと（ｐ＝０．０１３）に留意することが重要である。
【０２１９】
【表９】
0005611991.tif 000047
【０２２０】
【表１０】
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【０２２１】
【表１１】
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【０２２２】
【表１２】
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血清ＰＳＡレベルもまた、治療開始の４週間以内に、化合物ＩＶによって有意に抑制された。６９％および８７％（平均）のＰＳＡ減少は、４週間、１０ｍｇ／ｋｇ、および１００ｍｇ／ｋｇで、化合物ＩＶを受けたサルでは顕著であり、ＰＳＡレベルは、陽性対照（ＬＨＲＨ作動薬）グループにおいて、６０％ほど減少した（図１６、および表１３〜１６）。
【０２２３】
【表１３】
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【０２２４】
【表１４】
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【０２２５】
【表１５】
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【０２２６】
【表１６】
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前立腺体積を、研究期間にわたり、定期的に、ＴＲＵＳによって測定した。治療の６週間後に取得された結果は、サルの前立腺への化合物ＩＶおよび陽性対照（ＬＨＲＨ作動薬）の強力な作用を示す。化合物ＩＶは、前立腺体積を、１０ｍｇ／ｋｇ、および１００ｍｇ／ｋｇ用量レベルでそれぞれ、２５％および４５％、有意に抑制し、前立腺体積は、陽性対照（ＬＨＲＨ作動薬）グループにおいて、２８％減少した（図１７、ならびに表１７および１８）。
【０２２７】
【表１７】
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【０２２８】
【表１８】
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前立腺体積における化合物ＩＶ関連の減少は、剖検において、前立腺重量の評価により裏付けられた。治療の１３週間後に、化合物ＩＶは、１０および１００ｍｇ／ｋｇ／日の動物において、平均前立腺重量をそれぞれ、２４％および２１％、有意に減少させた（図１８Ｂ、ならびに表１９および２０）。
【０２２９】
【表１９】
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【０２３０】
【表２０】
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血小板凝集、プロトロンビン時間（ＰＴ）、または活性化部分的トロンボプラスチン時間（ＡＰＴＴ）への明らかな作用は、認められなかった。
実施例１７
ヒトへの化合物ＩＶの研究
男性への化合物ＩＶの作用を判定するための研究を実施した。コホート毎に１２名の対象者を、１００、３００、６００、および１０００ｍｇの化合物ＩＶの用量で調査した。表２１は、１００、３００、６００、および１０００ｍｇの用量で化合物ＩＶを投与することによる、男性における、ＬＨ、血清ＰＳＡ、遊離テストステロン、および総テストステロンレベルの平均変化を表す。ヒトにおける用量依存性平均総テストステロンレベル（ｎｍｏｌ／Ｌ）を、１〜１１日間の期間で測定した（図１９）。総テストステロンレベルは、６００ｍｇおよび１０００ｍｇの用量でそれぞれ、５１．９％、４７．９％低下した。
【０２３１】
ヒトにおける用量依存性平均ＬＨレベル（ＩＵ／Ｌ）を、１〜１０日間の期間で測定した（図２０）。ＬＨレベルは、１００ｍｇ、３００ｍｇ、６００ｍｇ、および１０００ｍｇの用量でそれぞれ、２０．７％、４６．９％、２７．６％、および２９．２％低下した。
【０２３２】
ヒトにおける用量依存性平均遊離テストステロンレベル（ｐｇ／ｍＬ）を、１〜１０日間の期間で測定した（図２１）。遊離テストステロンレベルは、１００ｍｇ、３００ｍｇ、６００ｍｇ、および１０００ｍｇの用量でそれぞれ、１７．０％、１８．５％、７２．７％、および５３．２％低下した。
【０２３３】
ヒトにおける用量依存性平均ＰＳＡレベル（μｇ／Ｌ）を、１〜１０日間の期間で測定した（図２２）。ＰＳＡレベルは、１００ｍｇ、３００ｍｇ、６００ｍｇ、および１０００ｍｇの用量でそれぞれ、９．２％、２４．４％、２７．５％、および２９．９％低下した。１０および３０ｍｇの用量では、変化を示さなかった。
【０２３４】
【表２１】
0005611991.tif 000059
実施例１８
化合物ＩＶの生物学的利用率
化合物ＩＶは、ラット、イヌ、サルへの経口投与後に迅速に吸収された。ラットにおける、化合物ＩＶの経口生物学的利用率は、用量が投与される製剤によって、６％〜２５％の範囲であった。ポリエチレングリコール３００（ＰＥＧ３００）を使用する製剤は、一般に、脱イオン水中で希釈されたＴｗｅｅｎ８０中で調製されたマイクロエマルションよりも高い暴露を生じた。イヌでは、血漿濃度−時間プロファイルの目視検査は、最終相の第２のピークで分かるとおり、化合物ＩＶが、腸肝再循環を受けることを示唆した。重要なことには、イヌでは、オスの３０ｍｇ／ｋｇのＰＥＧ３００の経口用量グループにおける暴露は、ＬＨ抑制のラットモデルにおける前立腺減少への最大作用を産生するために必要な暴露を超過した。サルでは、予備の薬物動態研究は、７日間の期間にわたる、化合物ＩＶの血漿濃度および血清テストステロンの抑制によって明らかなとおり、この種における経口生物学的利用率は、イヌの経口生物学的利用率に近似するか、または超過することを示唆した。総じて、これらのデータは、十分な経口暴露を、２つの非げっ歯類の動物種において達成して、所望の薬理作用を産生することができることを示唆する（ＡＵＣデータに基づく）。さらに、ラットおよびサルにおける内分泌データは、化合物ＩＶの薬理作用が可逆性である（すなわち、化合部ＩＶによる治療を停止した時に、テストステロンの血清濃度が、ベースラインまたは正常レベルに戻る）ことを示唆する。
実施例１９
化合物ＩＶの薬物動態
インビトロ（マウス、ラット、イヌ、サル、およびヒト）、およびインビボ（ラット）代謝研究からの予備データは、化合物ＩＶ、そのヒドロキシル化された代謝物、およびそのＮ−ジアルキル化された代謝物の共役が、動物およびヒトにおいて、化合物ＩＶの全体の体内動態に寄与することを示唆する。種間比較の結果は、定性的のみであるが、非臨床種の全代謝物プロファイルが、ヒト肝ミクロソーム内に生成されたプロファイルを的確に反映することを示す。これらの結果に基づき、ラットおよびイヌはそれぞれ、薬理評価および毒性評価において、適切なげっ歯種および非げっ歯種である。インビトロ研究は、化合物ＩＶが、関連ＣＹＰ４５０イソ型（ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｂ６、またはＣＹＰ３Ａ４）を誘導せず、＜３０μＭの濃度ではＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｄ６、またはＣＹＰ３Ａ４／５を阻害しないことを示す。ＣＹＰ２Ｃ９は、化合物ＩＶによって阻害されるが、高濃度（Ｋｉ＝８μＭ）のみにおいてであり、薬物動態的薬物−薬物相互作用の可能性は、高くないと見なされる。
実施例２０
化合物ＩＶの生物活性
化合物ＩＶは、ｈＥＲＧチャネルへのインビトロ阻害作用（ＩＣ５０≧３００μＭ）をほとんど、または全く発揮しない。化合物は、インビトロの単離したイヌのプルキンエ線維中で、１０および１００μＭの濃度で、ＡＰＤ５０およびＡＰＤ９０を、化合物用量依存的に減少させた。しかしながら、化合物ＩＶは、遠隔計測されたイヌにおいて、いかなる用量（最大３００ｍｇ／ｋｇ）でも、血行動態または心臓機能（血圧、心拍数、心電図形態、またはＱＴ間隔）に影響を及ぼさなかった。神経薬理学的作用または経肺作用は、認められなかった。最大の３０ｍｇ／ｋｇまでの化合物ＩＶの単一経口用量では、腎機能への有意な作用を示さなかった。尿排出量および尿中のカリウムおよび塩素の排出量の増大のみが、試験した最大用量（１００ｍｇ／ｋｇ）で認められた。ラットにおいて、３０〜３００ｍｇ／ｋｇの用量での化合物ＩＶの経口投与は、蠕動の有意な増加をもたらし、ラットにおいて、３０ｍｇ／ｋｇの用量での化合物ＩＶの経口投与は、消化管運動および胃内酸度の有意な増加をもたらした（恐らく、平滑筋への影響によるものではない）。
【０２３５】
化合物ＩＶは、変異原性ではなく、インビトロのヒト末梢血リンパ球において、最大２００μＭまでの濃度で、構造的または数的染色体異常を誘発しなかった。化合物ＩＶは、単一および反復経口投与（最大２８日間）後に、ラットおよびイヌによる耐容性が良好であった。腎臓、肝臓、心臓、および他の非標的関連臓器において、病理学的変化は、認められなかった。最大２８日間のオスまたはメスのイヌへの化合物ＩＶの経口投与に伴う深刻な物理的兆候、体重効果、臨床的病理学変化、眼科的変化、心電図変化、または組織病理学的変化は、存在しなかった。
【０２３６】
本発明のある特徴を、本明細書に例証し、説明してきたが、当業者には、多くの修正、変更、および等価物が思い当たるであろう。したがって、添付の特許請求の範囲は、本発明の真の精神に当てはまる、すべてのかかる修正および変更を網羅することを意図していることを理解されたい。
【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図１２Ａ】
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【図１３】
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【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図９】
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【図１０Ａ】
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【図１０Ｂ】
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【図１０Ｃ】
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【図１０Ｄ】
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【図１０Ｅ】
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【図１０Ｆ】
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【図１１】
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【図１２Ｂ】
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【図１２Ｃ】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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