(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
３，５‐ジアミノ‐６‐（ジフェニルメチル）‐１，２，４‐トリアジン、
３，５‐ジアミノ‐６‐（１，１‐ジフェニルエチル）‐１，２，４‐トリアジン、
５‐アミノ‐６‐（１，１‐ジフェニルエチル）‐２，３‐ジヒドロ‐３‐イミノ‐２‐メチル‐１，２，４‐トリアジン、
３‐アミノ‐６‐（１，１‐ジフェニルエチル）‐２，５‐ジヒドロ‐５‐イミノ‐２‐メチル‐１，２，４‐トリアジン、
３，５‐ジアミノ‐６‐（トリフェニルメチル）‐１，２，４‐トリアジン、
３，５‐ジアミノ‐６‐（１‐シクロペンチル‐１‐フェニルメチル）‐１，２，４‐トリアジン、
３，５‐ジアミノ‐６‐［１‐（６‐メトキシナフタレン）メチル）‐１，２，４‐トリアジン、
３，５‐ジアミノ‐６‐（１‐プロピルブチル）‐１，２，４‐トリアジン、
３，５‐ジアミノ‐６‐［１‐（６‐メトキシナフタレン）エチル）‐１，２，４‐トリアジン、
３，５‐ジアミノ‐６‐（１‐イソプロピル‐１‐フェニルメチル）‐１，２，４‐トリアジン、
３，５‐ジアミノ‐６‐［１，１ビス‐（４‐クロロフェニル）メチル］‐１，２，４‐トリアジン、
３，５‐ジアミノ‐６‐（９‐キサンチル）‐１，２，４‐トリアジン、
３，５‐ジアミノ‐６‐｛１‐（４‐クロロフェノキシ）‐１‐メチル｝エチル‐１，２，４‐トリアジン、
５‐アミノ‐６‐｛１‐［１‐（４‐クロロフェニル）］シクロペンチル｝‐２，３‐ジヒドロ‐３‐イミノ‐２‐メチル‐１，２，４‐トリアジン、
３‐アミノ‐６‐｛１‐［１‐（４‐クロロフェニル）］シクロペンチル｝‐２，５‐ジヒドロ‐５‐イミノ‐２‐メチル‐１，２，４‐トリアジン、
３，５‐ジアミノ‐６‐［１‐（４‐クロロフェニル）‐１‐シクロペンチル］‐１，２，４‐トリアジン、
３，５‐ジアミノ‐６‐［１‐（４‐クロロフェニル）‐１‐シクロヘキシル］‐１，２，４‐トリアジン、
３，５‐ジアミノ‐６‐［１‐（４‐クロロフェニル）‐１‐シクロブチル］‐１，２，４‐トリアジン、
３，５‐ジアミノ‐６‐［１‐（４‐クロロフェニル）‐１‐シクロプロピル］‐１，２，４‐トリアジン、
３，５‐ジアミノ‐６‐（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）‐１，２，４‐トリアジン、及び、
３，５‐ジアミノ‐６‐［２‐（３，４，５トリクロロチエニル）］‐１，２，４‐トリアジン、
からなる群から選択される化合物。
【請求項２】
癲癇、多発性硬化症、緑内障およびウエビチス（ｕｅｖｉｔｉｓ）、脳外傷および脳虚血、脳卒中、頭部損傷、脊髄損傷、外科手術による外傷、神経変性疾患、運動ニューロン疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、慢性炎症性疼痛、神経因性疼痛、片頭痛、双極性障害、気分、不安、および認知障害、統合失調症、ならびに三叉神経自律神経性頭痛の治療のための、請求項１に記載の化合物および薬理学的に許容されるキャリアの医薬組成物。
【請求項３】
癲癇、多発性硬化症、緑内障およびウエビチス、脳外傷および脳虚血、脳卒中、頭部損傷、脊髄損傷、外科手術による外傷、神経変性疾患、運動ニューロン疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、慢性炎症性疼痛、神経因性疼痛、片頭痛、双極性障害、気分、不安、および認知障害、統合失調症、ならびに三叉神経自律神経性頭痛の治療のための医薬を作製するための、請求項１に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ナトリウムチャネル遮断特性を有するトリアジン化合物およびその環式ジアゾ類似体に関し、ならびに関連する障害を治療する医薬の作製のためのこれらの化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
特許文献１は、式（Ａ）：
【０００３】
【化１】
0005473944.tif 000002
【０００４】
の化合物を開示しており、
ここで、Ｒ１は、炭素数１〜１０のアルキル、炭素数２〜１０のアルケニル、炭素数２〜１０のアルキニル、または炭素数３〜１０のシクロアルキルであり、これらのいずれも所望される場合は置換されていてよく、ならびにＲ２からＲ６は、独立して、水素、ハロゲン、炭素数１〜６のアルキル、アルケニル、アルキニル、もしくはアルコキシ（すべて、所望される場合は、１もしくは２つ以上のハロゲン、ヒドロキシ、およびアリールで置換されていてよい）、アミノ、モノ‐もしくはジ‐置換アミノ、アルケニルオキシ、アシル、アシルオキシ、シアノ、ニトロ、アリール、およびアルキルチオ基から選択されるか、またはＲ２からＲ６のいずれかの隣接する２つが連結して（−ＣＨ＝ＣＨ‐ＣＨ＝ＣＨ−）基を形成する。これらの化合物は、心障害の治療において活性であり、特に不整脈の治療に有用であることが開示されている。
【０００５】
発明者らの特許出願である特許文献２（本願の優先日の後に公開）は、式（Ｂ）：
【０００６】
【化２】
0005473944.tif 000003
【０００７】
の化合物の使用を開示しており、
ここで、
Ｒ１は、水素（および＝ＮＨはＮＨ２）、またはカルボキシアミド、炭素数１〜１０のアルキル、炭素数２〜１０のアルケニル、炭素数１〜３のアルキル‐アリール、炭素数１〜３のアルキル‐へテロシクリル、もしくは炭素数３〜１０のシクロアルキルであり、これらのいずれも、所望される場合は、ヒドロキシ、ハロゲン、カルボキシアミド、ハロ炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のアルキル、または炭素数１〜６のアルコキシで置換されていてよく；
Ｒ２からＲ６は、独立して、水素、ハロゲン、炭素数１〜６のアルキル、アルケニル、アルキニル、もしくはアルコキシ（すべて、所望される場合は、１もしくは２つ以上のハロゲン、ヒドロキシ、およびアリールで置換されていてよい）、アミノ、モノ‐もしくはジ‐置換アミノ、アルケニルオキシ、アシル、アシルオキシ、シアノ、ニトロ、アリール、およびアルキルチオ基から選択され；
（ａ）哺乳類における障害の治療、特に、癲癇、多発性硬化症、緑内障およびウエビチス（ｕｅｖｉｔｉｓ）、脳外傷（ｃｅｒｅｂｒａｌ  ｔｒａｕｍａｓ）および脳虚血、脳卒中、頭部損傷、脊髄損傷、外科手術による外傷（ｓｕｒｇｉｃａｌ  ｔｒａｕｍａ）、神経変性疾患、運動ニューロン疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、慢性炎症性疼痛、神経因性疼痛、片頭痛、双極性障害、気分、不安、および認知障害、統合失調症、ならびに三叉神経自律神経性頭痛の、特にヒトにおける治療のための電位依存性ナトリウムチャネル遮断薬として；
（ｂ）哺乳類における障害の治療、特に、哺乳類の癌の治療のための葉酸代謝拮抗薬として、ならびに、特にヒトにおける三日熱マラリアおよび熱帯熱マラリアに対する抗マラリア薬として、
の使用を開示している。
【０００８】
炭素数１〜１０のアルキル基として、Ｒ１は、適切には、無置換炭素数１〜６のアルキル基、通常はメチル、エチル、ｉ‐プロピル、ｎ‐プロピル、ｉ‐ブチル、またはｎ‐ブチルである。別の選択肢として、このような基は、ヒドロキシ、またはクロロ、ブロモ、もしくはフルオロなどのハロゲンで置換されていてよい。
【０００９】
炭素数２〜１０のアルケニル基として、Ｒ１は、アリルなどの無置換炭素数２〜６のアルケニル基であってよい。
【００１０】
炭素数３〜１０のシクロアルキル基として、Ｒ１は、通常は、シクロヘキシルであり、所望される場合は、１もしくは２つ以上のハロゲン、ハロアルキル、またはアルコキシ基で置換されていてよく、例えば、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、メトキシ、またはエトキシである。
【００１１】
炭素数１〜３のアルキルアリール基として、Ｒ１は、通常はベンジルであり、所望される場合はそのフェニル基が１もしくは２つ以上のハロゲン、ハロアルキル、またはアルコキシ基で置換されていてよく、例えば、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メトキシ、またはエトキシである。
【００１２】
炭素数１〜３のアルキル‐へテロシクリルとして、Ｒ１は、適切には、所望される場合はＮ置換であってよいピペリジン‐メチル、またはチエニル‐メチル、またはフリル‐メチルである。
【００１３】
Ｒ２からＲ６で置換されたフェニル環は、適切には、１、２、もしくは３個の置換基を含む。
【００１４】
Ｒ２からＲ６は、水素以外の場合、好ましくは、ハロゲン、ハロ炭素数１〜６のアルキル、または炭素数１〜７のアルコキシ基から選択される。特に好ましい置換基は、２，３、もしくは２，４、もしくは２，５、もしくは  もしくは３，５、もしくは２，３，５ジ‐またはトリ−ハロ（特にクロロおよび／またはフルオロ）である。
【００１５】
化合物の１つのクラスでは、Ｒ１は水素ではない。化合物の別のクラスでは、Ｒ２は水素ではない。化合物のさらなるクラスでは、Ｒ１およびＲ２の両方が水素ということはない。
【００１６】
特許文献３の主題は、参照により本明細書に組み入れられる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１７】
【特許文献１】米国特許第４，６４９，１３９号
【特許文献２】国際公開第２００８‐００７１４９号
【特許文献３】国際公開第２００８‐００７１４号
【発明の概要】
【００１８】
本発明の化合物は、一般構造、
【００１９】
【化３】
0005473944.tif 000004
【００２０】
を有しており、
ここで、ＸおよびＹは、各々ＮまたはＣであり、ＸおよびＹの少なくとも一方がＮであり；
Ｚは、単結合または所望される場合は置換されていてもよい連結基であり、
Ｒ１は、水素または置換基であり；
Ｒ２は、アミノまたは置換基であり；
Ｎ＊は、Ｒ１が水素の場合はアミノであり、もしくはＲ１が置換基の場合は＝ＮＨであるか；または、
Ｎ＊は、ＲａおよびＲｂが独立してＨもしくはアルキル基である基ＮＲａＲｂであるか；または、
Ｎ＊は、所望される場合は置換されていてもよいピペラジニル環であり；ならびに、
Ａは、Ｒ２を介してトリアゾ／ジアゾ環と連結して縮合多環式環を形成していてもよい、所望される場合は置換されていてもよいヘテロ環式もしくは炭素環式の環系である。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
炭素環式要素として、Ａは、通常、所望される場合は置換されていてもよいフェニル、またはナフチル、またはアントラセニル、またはフルオレニル、またはアダマンチルである。
【００２２】
ヘテロ環式要素として、Ａは、通常、所望される場合は置換されていてもよい（ベンゾ）チエニル、または（ベンゾ）フリル、または（ベンゾ）ピラン、または（イソ）インドール、または（イソ）キノリン、またはピリジンである。
【００２３】
Ｒ１が置換基である場合、適切な基としては、ＰＣＴ／ＧＢ０７／０５０４０５にて式（Ｂ）のＲ１について開示されるものすべて、および上述のものが含まれ、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アルケニル、カルボキシアミド、ベンジル；ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、またはカルボキシアミドで置換されたベンジル、および以下で開示するさらなる基などである。
【００２４】
本明細書で述べるアルキルおよびアルコキシ基は、通常、１〜６個、または１〜４個の炭素原子を含み、ならびにアルケニル基は２〜４個の炭素原子である。
【００２５】
Ｒ２がアミノ以外の置換基である場合、適切な基としては、所望される場合は置換されていてもよいアルキルまたはフェニル基が挙げられる。
【００２６】
Ｚが連結基である場合、Ｚは、所望される場合は置換されていてよい１もしくは２つのアルキルまたはフェニル基を有する炭素原子であってよい。このアルキル基は、連結して、シクロプロピルまたはシクロブチルなどのシクロアルキル基を形成してよい。Ｚは、不飽和連結基であってもよく、例えば、所望される場合は置換されていてよいアルケニルであり、この場合、Ａ−Ｚ−はスチリルであってよい。
【００２７】
Ｎ＊がピペラジニルである場合、Ｎ＊は、通常、Ｎ‐アルキルピペラジニルである。特に、ＸがＣであり、ＹがＮであり、Ｒ１がＨである場合、Ｎ＊は、Ｎ‐メチルピペラジニルであってよい。
【００２８】
トリアジン／ジアジン環のＮ原子と共に四級塩が形成されていてよい。
【００２９】
アルキル基、ヘテロ環式、または炭素環式環に対する所望される場合は存在してもよい置換基としては、国際公開第２００８‐００７１４９号に開示されるものすべて、および上述のもの、および以下で開示するさらなる基が含まれる。国際公開第２００８‐００７１４９号の主題は、参照により本明細書に組み入れられる。
【００３０】
一般式（Ｉ）の化合物の１つの特別なクラスにおいて、ＸおよびＹはいずれもＮであり、トリアジン環を形成する。
【００３１】
式（Ｉ）の一般構造の範囲内において、Ａが、フェニル、ナフチル、アントラセニル、もしくはフルオレニルなどのアリール；または、アダマンチルなどの非アリール、またはアリール環と非アリール環との混合であってよい単環式、二環式、または三環式の炭素環式環系である化合物の群が存在する。この群において、環系Ａは、所望される場合は、上記で挙げた置換基で、または、特に、クロロもしくはブロモなどのハロゲンまたはＣＦ３などのフルオロアルキル、ＯＭｅもしくはＯＥｔなどのアルコキシ、またはフェノキシもしくはベンジルオキシなどのアリールオキシの１もしくは２つ以上で置換されていてよい。
【００３２】
この群において、典型的な単環式置換基Ａとしては、ジクロロフェニルおよびトリクロロフェニルなどのクロロフェニル、例えば、２，３‐、２，６‐、および３，５‐ジクロロ、ならびに２，３，５‐トリクロロ；２‐ブロモおよび３‐ブロモなどのブロモフェニル；ジ‐トリフルオロメチルなどのトリフルオロメチル‐フェニル、例えば、３，５‐トリフルオロメチル；ジメトキシ、ジエトキシ、トリメトキシ、およびトリエトキシ‐フェニルなどのメトキシ‐フェニル、エトキシ‐フェニル、例えば、４，５ジメトキシ、３，４，５トリメトキシ；ジ（フルオロメトキシ）‐フェニル、ジ（フルオロエトキシ）‐フェニルなどのフルオロメトキシ‐フェニル、フルオロエトキシ‐フェニル、例えば、２‐フルオロメトキシ、２‐フルオロエトキシ、４‐フルオロメトキシ、４‐フルオロエトキシ、２，４‐ジ（フルオロメトキシ）、および２，４‐ジ（フルオロエトキシ）、が挙げられる。
【００３３】
式（Ｉ）の化合物がトリアジンである場合、Ｙ窒素は、無置換であっても、またはメチル、エチルなどのアルキル基、フルオロメチル、フルオロエチルなどのフルオロアルキル基、例えば−ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＦ３、であることが適切である置換基Ｒ１を有していてもよい。
【００３４】
Ａが、所望される場合は置換されていてよいフェニル基である、式（Ｉ）のいくつかの典型的な単環式芳香族化合物は：
３，５‐ジアミノ‐６‐（３，４，５  トリメトキシフェニル）‐１，２，４‐トリアジン  ［ＣＥＮ‐０９５］
３，５‐ジアミノ‐６‐（２‐ブロモフェニル）‐１，２，４‐トリアジン  ［ＣＥＮ‐０６８］  
３，５‐ジアミノ‐６‐（３‐ブロモフェニル）‐１，２，４‐トリアジン  ［ＣＥＮ‐０６９］
３，５‐ジアミノ‐６‐（３，５‐ビストリフルオロメチルフェニル）‐１，２，４‐トリアジン  ［ＣＥＮ‐０９２］
３，５‐ジアミノ‐６‐（２，６‐ジクロロフェニル）‐１，２，４‐トリアジン  ［ＣＥＮ‐１０４］
３，５‐ジアミノ‐６‐（３，４‐ジメトキシフェニル）‐１，２，４‐トリアジン  ［ＣＥＮ‐１１５］
３，５‐ジアミノ‐６‐（２‐ブロモフェニル）‐１，２，４‐トリアジン  ［ＣＥＮ‐０６８］
３，５‐ジアミノ‐６‐（３‐ブロモフェニル）‐１，２，４‐トリアジン  ［ＣＥＮ‐０６９］
３，５‐ジアミノ‐６‐（２‐トリフルオロメトキシフェニル）‐１，２，４‐トリアジン  ［ＣＥＮ‐０５６］
３，５‐ジアミノ‐６‐［３‐（１，１，２，２‐テトラフルオロエトキシ）フェニル］‐１，２，４‐トリアジン  ［ＣＥＮ‐１０８］
３，５‐ジアミノ‐６‐［２‐（１，１，２，２‐テトラフルオロエトキシ）フェニル］‐１，２，４‐トリアジン  ［ＣＥＮ‐１３７］
３，５‐ジアミノ‐６‐［２，５‐ビス（２，２，２‐トリフルオロエトキシ）フェニル］‐１，２，４‐トリアジン  ［ＣＥＮ‐１４０］
３，５‐ジアミノ‐６‐［２‐ジフルオロメトキシ）フェニル］‐１，２，４‐トリアジン  ［ＣＥＮ‐１４２］
３，５‐ジアミノ‐６‐（３‐クロロ‐５‐トリフルオロメチルフェニル）‐１，２，４‐トリアジン  ［ＣＥＮ‐１７２］
３，５‐ジアミノ‐６‐［３，５（ビス‐トリフルオロメチル）フェニル］‐１，２，４‐トリアジン  ［ＣＥＮ‐１７５］
３，５‐ジアミノ‐６‐（２‐クロロ‐３‐トリフルオロメチルフェニル）‐１，２，４‐トリアジン  ［ＣＥＮ‐１７６］
３，５‐ジアミノ‐６‐［２‐クロロ‐４‐（メチルスルホニル）フェニル］‐１，２，４‐トリアジン  ［ＣＥＮ‐１７９］
３，５‐ジアミノ‐６‐（２，４，６‐トリイソプロピルフェニル）‐１，２，４‐トリアジン  ［ＣＥＮ‐１８０］
３，５‐ジアミノ‐６‐（４‐ｔｅｒｔブチルフェニル）‐１，２，４‐トリアジン  ［ＣＥＮ‐１８１］
３，５‐ジアミノ‐６‐（４‐ｎ‐ブチルフェニル）‐１，２，４‐トリアジン  ［ＣＥＮ‐１８３］
３，５‐ジアミノ‐６‐（３，５‐ジ‐ｔｅｒｔ‐ブチルフェニル）‐１，２，４‐トリアジン  ［ＣＥＮ‐１８７］
３，５‐ジアミノ‐６‐（３，５‐ジメトキシフェニル）‐１，２，４‐トリアジン  ［ＣＥＮ‐１９２］
３，５‐ジアミノ‐６‐［３，５‐ビス（２，２，２‐トリフルオロエトキシ）フェニル］‐１，２，４‐トリアジン  ［ＣＥＮ‐１９３］
３，５‐ジアミノ‐６‐（３‐クロロ‐２‐フルオロ‐５‐トリフルオロメチルフェニル）‐１，２，４‐トリアジン  ［ＣＥＮ‐１９７］
３，５‐ジアミノ‐６‐［２，５‐ビス（トリフルオロメチル）フェニル］‐１，２，４‐トリアジン  ［ＣＥＮ‐１９８］
３，５‐ジアミノ‐６‐（２‐クロロ‐３‐トリフルオロメチルフェニル）‐１，２，４‐トリアジン  ［ＣＥＮ‐１９９］
３，５‐ジアミノ‐６‐（５‐クロロ‐２‐トリフルオロメチルフェニル）‐１，２，４‐トリアジン  ［ＣＥＮ‐２００］
３，５‐ジアミノ‐６‐（２，３，４‐トリフルオロフェニル）‐１，２，４‐トリアジン  ［ＣＥＮ‐２０６］
３，５‐ジアミノ‐６‐（２‐クロロ‐４，５‐ジフルオロフェニル）‐１，２，４‐トリアジン  ［ＣＥＮ‐２０７］
３，５‐ジアミノ‐６‐（２，３，４，５‐テトラフルオロフェニル）‐１，２，４‐トリアジン  ［ＣＥＮ‐２０８］
３，５‐ジアミノ‐６‐（２，３‐ジクロロ‐６‐トリフルオロメチルフェニル）‐１，２，４‐トリアジン  ＣＥＮ２０９
［３，５‐ジアミノ‐６‐（２，３，４，５，６‐ペンタフルオロフェニル）‐１，２，４‐トリアジン  ［ＣＥＮ‐２１２］
３，５‐ジアミノ‐６‐（２，３，６‐トリクロロフェニル）‐１，２，４‐トリアジン  ［ＣＥＮ‐２１４］
５（３）‐アミノ‐６‐（２，３，５‐トリクロロフェニル）‐２，３（２，５）‐ジヒドロ‐３（５）‐イミノ‐２‐（２，２‐ジフルオロエチル）‐１，２，４‐トリアジン  ［ＣＥＮ‐０８５］
５（３）‐アミノ‐６‐（２，３，‐ジクロロフェニル）‐２，３（２，５）‐ジヒドロ‐３（５）‐イミノ‐２‐（２，２，２‐トリフルオロエチル）‐１，２，４‐トリアジン  ［ＣＥＮ‐０６７］
５（３）‐アミノ‐６‐（２，３，‐ジクロロフェニル）‐２，３（２，５）‐ジヒドロ‐３（５）‐イミノ‐２‐（２‐イソプロポキシ）エチル‐１，２，４‐トリアジン  ［ＣＥＮ‐０９１］
５（３）‐アミノ‐６‐フェニル‐２，３（２，５）‐ジヒドロ‐３（５）‐イミノ‐２‐メチル‐１，２，４‐トリアジンメタンスルホネート  ［ＣＥＮ‐０５１］  
５（３）‐アミノ‐６‐（２，５‐ジクロロフェニル）‐２，３（２，５）‐ジヒドロ‐３（５）‐イミノ‐２‐メチル‐１，２，４‐トリアジン  ［ＣＥＮ‐０５３］
５（３）‐アミノ‐６‐（３，５‐ジクロロフェニル）‐２，３（２，５）‐ジヒドロ‐３（５）‐イミノ‐２‐メチル‐１，２，４‐トリアジン  ［ＣＥＮ‐０５９］
５（３）‐アミノ‐６‐（２‐ジフルオロメトキシフェニル）‐２，３（２，５）‐ジヒドロ‐３（５）‐イミノ‐２‐メチル‐１，２，４‐トリアジン  ［ＣＥＮ‐１４６］
５（３）‐アミノ‐６‐（２‐クロロ‐３‐トリフルオロメチフェニル）‐２，３（２，５）‐ジヒドロ‐３（５）‐イミノ‐２‐メチル‐１，２，４‐トリアジン  ［ＣＥＮ‐１７７］
５（３）‐アミノ‐６‐（３‐クロロ‐２‐フルオロ‐５‐トリフルオロメチフェニル）‐２，３（２，５）‐ジヒドロ‐３（５）‐イミノ‐２‐メチル‐１，２，４‐トリアジン  ［ＣＥＮ‐２０２］
５（３）‐アミノ‐６‐（２‐クロロ‐４，５‐ジフルオロ‐５‐フェニル）‐２，３（２，５）‐ジヒドロ‐３（５）‐イミノ‐２‐メチル‐１，２，４‐トリアジン  ［ＣＥＮ‐２０４］
５（３）‐アミノ‐６‐フェニル‐２，３（２，５）‐ジヒドロ‐３（５）‐イミノ‐２‐エチル‐１，２，４‐トリアジン  ［ＣＥＮ‐０５２］
５（３）‐アミノ‐６‐（２，５‐ジクロロフェニル）‐２，３（２，５）‐ジヒドロ‐３（５）‐イミノ‐２‐エチル‐１，２，４‐トリアジン  ［ＣＥＮ‐０５４］
５（３）‐アミノ‐６‐（２，３，５‐トリクロロフェニル）‐２，３（２，５）‐ジヒドロ‐３（５）‐イミノ‐２‐エチル‐１，２，４‐トリアジン  ［ＣＥＮ‐０５５］
５（３）‐アミノ‐６‐（３，５‐ジクロロフェニル）‐２，３（２，５）‐ジヒドロ‐３（５）‐イミノ‐２‐エチル‐１，２，４‐トリアジン  ［ＣＥＮ‐０６０］
５（３）‐アミノ‐６‐（２‐ナフチル）‐２，３（２，５）‐ジヒドロ‐３（５）‐イミノ‐２‐エチル‐１，２，４‐トリアジン  ［ＣＥＮ‐０７５］
５（３）‐アミノ‐６‐（３，４，５‐トリメトキシフェニル）‐２，３（２，５）‐ジヒドロ‐３（５）‐イミノ‐２‐エチル‐１，２，４‐トリアジン  ［ＣＥＮ‐１１９］
５（３）‐アミノ‐６‐（２‐クロロ‐３‐トリフルオロメチフェニル）‐２，３（２，５）‐ジヒドロ‐３（５）‐イミノ‐２‐エチル‐１，２，４‐トリアジン  ［ＣＥＮ‐１７８］
５（３）‐アミノ‐６‐（３，５‐ビス‐ｔｅｒｔ‐ブチルフェニル）‐２，３（２，５）‐ジヒドロ‐３（５）‐イミノ‐２‐エチル‐１，２，４‐トリアジン  ［ＣＥＮ‐１８９］
５（３）‐アミノ‐６‐（３‐クロロ‐２‐フルオロ‐５‐トリフルオロメチフェニル）‐２，３（２，５）‐ジヒドロ‐３（５）‐イミノ‐２‐エチル‐１，２，４‐トリアジン  ［ＣＥＮ‐２０３］
５（３）‐アミノ‐６‐（２‐クロロ‐４，５‐ジフルオロ‐５‐フェニル）‐２，３（２，５）‐ジヒドロ‐３（５）‐イミノ‐２‐エチル‐１，２，４‐トリアジン  ［ＣＥＮ‐２０５］
５（３）‐アミノ‐６‐（３，４，５‐トリメトキシフェニル）‐２，３（２，５）‐ジヒドロ‐３（５）‐イミノ‐２‐メチル‐１，２，４‐トリアジン  ［ＣＥＮ‐１０１］
５（３）‐アミノ‐６‐［３，５‐（ビス‐トリフルオロメチル）フェニル］‐２，３（２，５）‐ジヒドロ‐３（５）‐イミノ‐２‐メチル‐１，２，４‐トリアジン  ［ＣＥＮ‐０９９］
５（３）‐アミノ‐６‐（３‐クロロ‐２‐フルオロ‐５‐トリフルオロメチフェニル）‐２，３（２，５）‐ジヒドロ‐３（５）‐イミノ‐２‐（２，２，３，３‐テトラフルオロプロピル）‐１，２，４‐トリアジン  ［ＣＥＮ‐２１０］
５（３）‐アミノ‐６‐（３‐クロロ‐２‐フルオロ‐５‐トリフルオロメチフェニル）‐２，３（２，５）‐ジヒドロ‐３（５）‐イミノ‐２‐（２，２，３，３，３‐ペンタフルオロプロピル）‐１，２，４‐トリアジン  ［ＣＥＮ‐２１１］
である。
【００３５】
この群において、典型的な二環式置換基Ａは、１‐ナフチルおよび２‐ナフチル、もしくはテトラヒドロナフチルなどのナフチル、メチレンジオキシフェニル、エチレンジオキシフェニルなどのアルキレンジオキシフェニル、またはベンゾジオキソロであり、これらのいずれも、所望される場合は、例えば、６‐ブロモナフチルを例とするブロモ、もしくは２，２‐ジフルオロベンゾジオキソロを例とするフルオロなどの１もしくは２つ以上のハロゲンによって、または、２‐もしくは３‐メトキシナフチル、エトキシナフチル、または１，４‐、２，５‐、もしくは３，７‐ジメトキシナフチル、ジエトキシナフチルを例とするメトキシ、エトキシなどの１もしくは２つ以上のアルコキシ基によって置換されていてよい。
【００３６】
前記のように、二環式置換基Ａを有する式（Ｉ）の化合物がトリアジンである場合、Ｙ窒素は、無置換であってよく、または置換基Ｒ１が、適切に、メチル、エチルなどのアルキル基、フルオロメチル、フルオロエチルなどのフルオロアルキル基、例えば−ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＦ３、であってもよい。
【００３７】
Ａが二環式置換基である式（Ｉ）のいくつかの典型的な化合物は：
６‐（１‐ナフチル）‐１，２，４‐トリアジン‐３，５‐ジアミン  ［ＣＥＮ‐０７２］
３，５‐ジアミノ‐６‐（２‐ナフチル）‐１，２，４‐トリアジン  ［ＣＥＮ‐０７３］
３，５‐ジアミノ‐６‐［２‐（６‐ブロモナフチル）‐１，２，４‐トリアジン  ［ＣＥＮ‐０９６］
３，５‐ジアミノ‐６‐［１‐（５，６，７，８‐テトラヒドロナフチル）‐１，２，４‐トリアジン  ［ＣＥＮ‐０９４］
３，５‐ジアミノ‐６‐［２‐（３‐メトキシナフチル）‐１，２，４‐トリアジン  ［ＣＥＮ‐１３９］
３，５‐ジアミノ‐６‐［１‐（２‐エトキシナフチル）‐１，２，４‐トリアジン  ［ＣＥＮ‐１１０］
３，５‐ジアミノ‐６‐［２‐（３‐エトキシナフチル）‐１，２，４‐トリアジン  ［ＣＥＮ‐１４１］
３，５‐ジアミノ‐６‐［２‐（３，７‐ジメトキシナフチル）‐１，２，４‐トリアジン  ［ＣＥＮ‐１４３］
３，５‐ジアミノ‐６‐［２‐（１，４‐ジメトキシナフチル）‐１，２，４‐トリアジン  ［ＣＥＮ‐１５１］
３，５‐ジアミノ‐６‐［１‐（２，５‐ジメトキシナフチル）‐１，２，４‐トリアジン  ［ＣＥＮ‐１５６］
３，５‐ジアミノ‐６‐［１‐（２，５‐ジメトキシナフチル）‐１，２，４‐トリアジン  ［ＣＥＮ‐１５７］
３，５‐ジアミノ‐６‐［１‐（２，５‐ジメトキシナフチル）‐１，２，４‐トリアジン  ［ＣＥＮ‐１５８］
５（３）‐アミノ‐６‐（１‐ナフチル）‐２，３（２，５）‐ジヒドロ‐３（５）‐イミノ‐２‐エチル‐１，２，４‐トリアジン  ［ＣＥＮ‐０７７］
５（３）‐アミノ‐６‐（１‐ナフチル）‐２，３（２，５）‐ジヒドロ‐３（５）‐イミノ‐２‐メチル‐１，２，４‐トリアジン  ［ＣＥＮ‐０７８］
５（３）‐アミノ‐６‐（２‐ナフチル）‐２，３（２，５）‐ジヒドロ‐３（５）‐イミノ‐２‐メチル‐１，２，４‐トリアジン  ［ＣＥＮ‐０７６］
５（３）‐アミノ‐６‐［１‐（５，６，７，８‐テトラヒドロナフチル）］‐２，３（２，５）‐ジヒドロ‐３（５）‐イミノ‐２‐メチル‐１，２，４‐トリアジン  ［ＣＥＮ‐１２０］
５（３）‐アミノ‐６‐（２‐ナフチル）‐２，３（２，５）‐ジヒドロ‐３（５）‐イミノ‐２‐エチル‐１，２，４‐トリアジン  ［ＣＥＮ‐０７５］
３，５‐ジアミノ‐６‐［５‐（２，２‐ジフルオロベンゾジオキソロ）］‐１，２，４‐トリアジン  ［ＣＥＮ‐１１７］
３，５‐ジアミノ‐６‐［４‐（２，２‐ジフルオロベンゾジオキソロ）］‐１，２，４‐トリアジン  ［ＣＥＮ‐０７０］
５（３）‐アミノ‐６‐［５‐（２，２‐ジフルオロベンゾジオキソロ）］‐ジヒドロ‐３（５）‐イミノ‐２‐メチル‐１，２，４‐トリアジン  ［ＣＥＮ‐０８１］
３，５‐ジアミノ‐６‐（３，４‐エチレンジオキシフェニル）‐１，２，４‐トリアジン  ［ＣＥＮ‐１０９］
３，５‐ジアミノ‐６‐（３，４‐メチレンジオキシフェニル）‐１，２，４‐トリアジン  ［ＣＥＮ‐１０３］  
である。
【００３８】
この群では、典型的な三環式置換基Ａは、１もしくは２つ以上の、アントラセニルもしくはフルオレニルなどの芳香族環、またはアダマンチルなどの非芳香族、を含む縮合環であり、これらのいずれも、所望される場合は上記の単環式および二環式化合物に対して提案された基によって置換されていてよい。三環式置換基Ａを有する式（Ｉ）の化合物がトリアジンである場合は、やはり、置換基Ｒ１は、所望される場合は上記の単環式および二環式化合物に対して提案されたように置換されていてよい。
【００３９】
典型的な式（Ｉ）の三環式化合物は、
６‐（９‐アントラセニル）‐３，５‐ジアミノ‐１，２，４‐トリアジン  ［ＣＥＮ‐１１８］
３，５‐ジアミノ‐６‐［４‐（９Ｈ‐フルオレニル）‐１，２，４‐トリアジン  ［ＣＥＮ‐１２９］
６‐アダマンチル‐３，５‐ジアミノ‐１，２，４‐トリアジン  ［ＣＥＮ‐０８３］
６‐アダマンチル‐５（３）‐アミノ‐２，３（２，５）‐ジヒドロ‐３（５）‐イミノ‐２‐メチル‐１，２，４‐トリアジン  ［ＣＥＮ‐１００］
である。
【００４０】
式（Ｉ）のＲ２がアミノではない化合物のクラスでは、Ｒ２は、適切には、フェニル基、または、アルキルもしくはアルコキシフェニル、またはハロフェニルなどの置換フェニル基であってよく；例えば、以下の実例としてのトリアジン化合物のようなものであり、これらは、Ｒ２およびＡが同一の集団としてビス‐アリール構造を形成する特別な群の化合物である。
【００４１】
前述のように、トリアジン置換基Ｒ１は、所望される場合は上記の単環式および二環式化合物に対して提案されたように置換されていてよい。
【００４２】
実例としてのビス‐フェニルトリアジン化合物は：
３‐アミノ‐５，６‐ビス（４‐メチルフェニル）‐１，２，４‐トリアジン  ［ＣＥＮ‐１２６］
３‐アミノ‐５，６‐ビス（２‐クロロフェニル）‐１，２，４‐トリアジン  ［ＣＥＮ‐１３２］
３‐アミノ‐５，６‐ビス（４‐メトキシルフェニル）‐１，２，４‐トリアジン  ［ＣＥＮ‐１２７］
３‐アミノ‐２‐メチル‐５，６‐ビス（４‐メチルフェニル）‐１，２，４‐トリアジン  ［ＣＥＮ‐１３４］
である。
【００４３】
式（Ｉ）の化合物の別のクラスでは、以下の実例としてのトリアジン化合物のように、環系Ａは、置換基Ｒ２と連結して縮合環構造を形成してよい：
【００４４】
【化４】
0005473944.tif 000005
【００４５】
これらの化合物は、所望される場合は、縮合環構造上にて、および前述の化合物のようにＲ１位にて置換されていてよい。
【００４６】
特別の態様では、一般式（Ｉ）の２つの構造が、それぞれのＡ環を介して互いに連結している。例えば、Ａが所望される場合は置換されていてもよいフェニルまたはナフチルの場合、この連結は、以下の化合物のように、メチレンまたはエーテルブリッジを介していてよい。
【００４７】
【化５】
0005473944.tif 000006
【００４８】
本態様の変形では、以下で例示するように、環Ａ構造が２つのトリアジン部分間で共有されている。
【００４９】
【化６】
0005473944.tif 000007
【００５０】
本発明は、その範囲内において、Ａ環が、既述の二環式および三環式構造、または以下で述べるヘテロ環式構造など、本明細書で述べるもの以外のいずれかであるこの一般的なビス型（ｂｉｓ−ｆｏｒｍａｔ）の化合物を含む。さらに、トリアジン環は、以下で述べるピリミジンおよびピラジン環で置き換えてもよい。
【００５１】
式（Ｉ）の化合物の特別なクラスでは、Ａ環上の置換基は、例えば、ハロゲンまたはアルコキシまたは上述のフェニル環上のその他の置換基（ｓｕｂｓｔｕｅｎｔｓ）によってフェニル環上にて所望される場合は置換されていてよいフェニルおよびフェノキシ、ベンジルおよびベンジルオキシを含む。このクラスは、以下のトリアジンで例示される。
３，５‐ジアミノ‐６‐（２‐ビフェニル）‐１，２，４‐トリアジン  ［ＣＥＮ‐０７４］
３，５‐ジアミノ‐６‐（４‐ビフェニル）‐１，２，４‐トリアジン  ［ＣＥＮ‐０８２］
３，５‐ジアミノ‐６‐（３‐フェノキシフェニル）‐１，２，４‐トリアジン  ［ＣＥＮ‐０８４］
３，５‐ジアミノ‐６‐（４‐フェノキシフェニル）‐１，２，４‐トリアジン  ［ＣＥＮ‐０９３］
３，５‐ジアミノ‐６‐（２‐フェノキシフェニル）‐１，２，４‐トリアジン  ［ＣＥＮ‐０９７］
５（３）‐アミノ‐６‐（４‐フェノキシフェニル）‐２，３（２，５）‐ジヒドロ‐３（５）‐イミノ‐２‐メチル‐１，２，４‐トリアジン  ［ＣＥＮ‐１０２］
５（３）‐アミノ‐６‐（２‐フェノキシフェニル）‐２，３（２，５）‐ジヒドロ‐３（５）‐イミノ‐２‐メチル‐１，２，４‐トリアジン  ［ＣＥＮ‐１０５］
５（３）‐アミノ‐６‐（３‐フェノキシフェニル）‐２，３（２，５）‐ジヒドロ‐３（５）‐イミノ‐２‐メチル‐１，２，４‐トリアジン  ［ＣＥＮ‐１０６］
３，５‐ジアミノ‐６‐（３‐ベンジルオキシフェニル）‐１，２，４‐トリアジン  ［８］［ＣＥＮ‐１２３］
３，５‐ジアミノ‐６‐（４‐ベンジルオキシフェニル）‐１，２，４‐トリアジン  ［ＣＥＮ‐１３１］
３，５‐ジアミノ‐６‐［３‐（２，４‐ジクロロベンジルオキシフェニル）］‐１，２，４‐トリアジン  ［ＣＥＮ‐１４４］
３，５‐ジアミノ‐６‐（２‐ベンジルオキシフェニル）‐１，２，４‐トリアジン  ［ＣＥＮ‐１６０］
３，５‐ジアミノ‐６‐［３‐（２，４‐トリフルオロメチルベンジルオキシ）フェニル］‐１，２，４‐トリアジン  ［ＣＥＮ‐１７１］
３，５‐ジアミノ‐６‐［３‐（２，６‐ジクロロベンジルオキシ）フェニル］‐１，２，４‐トリアジン  ［ＣＥＮ‐１８５］
３，５‐ジアミノ‐６‐（３‐フェニルフェニル）‐１，２，４‐トリアジン  ［ＣＥＮ‐１５９］
【００５２】
一般構造（Ｉ）の化合物の別のクラスでは、Ａは、所望される場合は置換されていてもよいヘテロ環式環系であり、例えば、１つ以上の酸素もしくは硫黄もしくは窒素原子を有する単環式、または二環式へテロ環、特に芳香族へテロ環式環系である：
【００５３】
例えば、チエニルおよびベンゾチエニルなどの硫黄含有へテロ環であり、前述の単環式および二環式Ａ構造のように、所望される場合は、例えばハロゲン、アルキル、またはアルコキシ、特に１、２、もしくは３個の塩素または臭素原子によって置換されていてよい。
【００５４】
このクラスの典型的な化合物は：
３，５‐ジアミノ‐６‐（２‐チエニル）‐１，２，４‐トリアジン  ［ＣＥＮ‐０５７］
３，５‐ジアミノ‐６‐（３‐チエニル）‐１，２，４‐トリアジン  ［ＣＥＮ‐０６４］
３，５‐ジアミノ‐６‐［３‐（２，５ジクロロチエニル）］‐１，２，４‐トリアジン  ［ＣＥＮ‐０７１］
３，５‐ジアミノ‐６‐［２‐（３，４，５トリクロロチエニル）］‐１，２，４‐トリアジン  ［ＣＥＮ‐０７９］
５（３）‐アミノ‐６‐（２‐チエニル）‐２，３（２，５）‐ジヒドロ‐３（５）‐イミノ‐２‐メチル‐１，２，４‐トリアジン  ［ＣＥＮ‐０６１］
５（３）‐アミノ‐６‐（２‐チエニル）‐２，３（２，５）‐ジヒドロ‐３（５）‐イミノ‐２‐エチル‐１，２，４‐トリアジン  ［ＣＥＮ‐０６２］
５（３）‐アミノ‐６‐［３‐（２，５‐ジクロロチエニル）］‐２，３（２，５）‐ジヒドロ‐３（５）‐イミノ‐２‐メチル‐１，２，４‐トリアジン  ［ＣＥＮ‐０８０］
５（３）‐アミノ‐６‐｛２‐（３，４，５‐トリクロロ）チエニル｝‐２，３（２，５）‐ジヒドロ‐３（５）‐イミノ‐２‐メチル‐１，２，４‐トリアジン  ［ＣＥＮ‐１９４］
５（３）‐アミノ‐６‐｛２‐（３，４，５‐トリクロロ）チエニル｝‐２，３（２，５）‐ジヒドロ‐３（５）‐イミノ‐２‐エチル‐１，２，４‐トリアジン  ［ＣＥＮ‐１９５］
３，５‐ジアミノ‐６‐［２‐（４，５‐ジブロモチエニル）］‐１，２，４‐トリアジン  ［ＣＥＮ‐１２２］
３，５‐ジアミノ‐６‐［２‐（５‐ブロモチエニル）］‐１，２，４‐トリアジン  ［ＣＥＮ‐１２４］
３，５‐ジアミノ‐６‐［２‐（３‐ブロモチエニル）］‐１，２，４‐トリアジン  ［ＣＥＮ‐１２５］
３，５‐ジアミノ‐６‐［２‐（５‐クロロチエニル）］‐１，２，４‐トリアジン  ［ＣＥＮ‐１３８］
３，５‐ジアミノ‐６‐［２‐（ベンゾ［ｂ］チオフェニル）］‐１，２，４‐トリアジン  ［ＣＥＮ‐１１３］
３，５‐ジアミノ‐６‐［２‐（３‐クロロベンゾ［ｂ］チオフェニル）］‐１，２，４‐トリアジン  ［ＣＥＮ‐１１４］
である。
【００５５】
例えば、フリル、フェニルフリル、およびベンゾピラニルなどの酸素含有へテロ環であり、前述の単環式および二環式Ａ構造のように、所望される場合は、例えばハロゲン、アルキル、またはアルコキシによって、特に１、２、もしくは３個の塩素または臭素原子によって置換されていてよい。
【００５６】
このクラスの典型的な化合物は：
３，５‐ジアミノ‐６‐［２‐（５‐フェニルフリル）］‐１，２，４‐トリアジン  ［ＣＥＮ‐１０７］
３，５‐ジアミノ‐６‐［２‐（４，５‐ジブロモフリル）］‐１，２，４‐トリアジン  ［ＣＥＮ‐１２１］
３，５‐ジアミノ‐６‐［３‐（２‐オキソ‐２Ｈ‐１‐ベンゾピラニル）‐１，２，４‐トリアジン  ［ＣＥＮ‐１３３］
５（３）‐アミノ‐６‐［２‐（４，５‐ジブロモフリル）］‐２，３（２，５）‐ジヒドロ‐３（５）‐イミノ‐２‐メチル‐１，２，４‐トリアジンメタンスルホネート  ［ＣＥＮ‐１３５］
である。
【００５７】
例えば、ピリジル、インドリル、キノリル、イソキノリルなどの窒素含有へテロ環であり、前述の単環式および二環式Ａ構造のように、所望される場合は、例えばハロゲン、アルキル、またはアルコキシによって、特に、クロロピリジルおよびジクロロピリジルなど、１、２、もしくは３個の塩素または臭素原子によって置換されていてよい。この窒素含有へテロ環は、所望される場合は、メチルなどのアルキルでＮ置換されていてもよく、またはフェノキシもしくはフェニルチオで置換されていてもよく、この場合のフェニルは、所望される場合は、クロロなどのハロゲンで置換されていてよい。
【００５８】
このクラスの典型的な化合物は：
３，５‐ジアミノ‐６‐［３‐（２‐クロロピリジル）］‐１，２，４‐トリアジン  ［ＣＥＮ‐１６４］
３，５‐ジアミノ‐６‐［２‐（６‐クロロピリジル）］‐１，２，４‐トリアジン  ［ＣＥＮ‐１６６］
３，５‐ジアミノ‐６‐［３‐（２‐フェノキシピリジル）］‐１，２，４‐トリアジン  ［ＣＥＮ‐１６７］
３，５‐ジアミノ‐６‐［３‐（５，６‐ジクロロピリジル）］‐１，２，４‐トリアジン  ［ＣＥＮ‐１６８］
３，５‐ジアミノ‐６‐（２‐キノリル）‐１，２，４‐トリアジン  ［ＣＥＮ‐１７３］
３，５‐ジアミノ‐６‐［３‐（２，６‐ジクロロピリジル）］‐１，２，４‐トリアジン  ［ＣＥＮ‐１７４］
３，５‐ジアミノ‐６‐［３‐（６‐クロロ‐ピリジル）］‐１，２，４‐トリアジン  ［ＣＥＮ‐１９１］
である。
【００５９】
ヘテロ環系では、Ａ環に対する所望される場合は存在してもよい置換基として、炭素環式Ａ環で開示したものが挙げられる。前述のように、トリアジンでは、置換基Ｒ１は、所望される場合は上記の単環式および二環式化合物に対して提案されたように置換されていてよい。
【００６０】
前述のビス‐フェニルトリアジン化合物と同様に、本発明は、ビス‐へテロ環化合物を含み、化合物３‐アミノ‐５，６‐ビス（２‐フリル）‐１，２，４‐トリアジン  ［ＣＥＮ‐１９６］で例示される。
【００６１】
一般構造（Ｉ）の範囲内の化合物の別のクラスでは、Ｚは、単結合以外の要素である。このクラスの範囲内には、Ｚが、構造ＡとＸＹ環との間に挿入された、シクロヘキシル環を例とする所望される場合は置換されていてもよいシクロアルキル環である化合物の群、または例示化合物３，５‐ジアミノ‐６‐［Ｅ‐２‐（３‐フェニル）プロペニル］‐１，２，４‐トリアジン  ［ＣＥＮ‐１１２］のように、Ｚが、所望される場合は、例えばメチルなどのアルキルもしくはシアノで置換されていてもよいアルケニルブリッジである化合物の群が存在する。
【００６２】
Ａ環とＸＹ環との間にブリッジを有する化合物のこのクラスの範囲内には、一般式（Ｖ）で表される化合物の群も存在し、
【００６３】
【化７】
0005473944.tif 000008
【００６４】
ここで、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５基は、独立して、水素、またはアルキル、または式（Ｉ）で定めるように、環系Ａであるが、ただし、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５のうちの１つだけが水素である。Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５のうちの少なくとも１つが環系Ａであることが適切である。Ｒ１、Ｒ２、およびＮ＊は、前記で定める通りである。
【００６５】
Ｒ３、Ｒ４、またはＲ５に対する適切なアルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、およびブチルが挙げられる。アルキル基は、例えばハロゲンまたはアルコキシ基で置換されていてよい。
【００６６】
Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５のうちの１もしくは２つ以上が、環Ａに対して提案されるようにヘテロ環式または炭素環式環系である場合、典型的な例は、前述の単環式、二環式、および三環式部分の代表として、フェニル、ナフチル、キサンチルである。環Ａに対して提案されるような所望される場合は存在してもよい置換基が存在していてよく、ハロゲン（クロロ、フルオロ、ブロモ）およびアルコキシなどであり、例えばメトキシである。
【００６７】
Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５置換基のうちの１もしくは２つ以上が、例えば、所望される場合は置換されていてもよいフェノキシ基として、酸素原子を介して共通の炭素原子に結合していてよい。
【００６８】
この群の実例として、式（Ｖ）の典型的なトリアジン化合物を以下に示す。
３，５‐ジアミノ‐６‐（ジフェニルメチル）‐１，２，４‐トリアジン  ［Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝Ｒ５＝Ｐｈ  ［ＣＥＮ‐１３０］
３，５‐ジアミノ‐６‐（１，１‐ジフェニルエチル）‐１，２，４‐トリアジン  ［Ｒ３＝Ｍｅ、Ｒ４＝Ｒ５＝Ｐｈ］  ［ＣＥＮ‐１４７］
５（３）‐アミノ‐６‐（１，１‐ジフェニルエチル）‐２，３（２，５）‐ジヒドロ‐３（５）‐イミノ‐２‐メチル‐１，２，４‐トリアジン  ［ＣＥＮ‐１４９］
３，５‐ジアミノ‐６‐（トリフェニルメチル）‐１，２，４‐トリアジン  ［Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｐｈ］  ［ＣＥＮ‐１５３］
３，５‐ジアミノ‐６‐（１‐シクロペンチル‐１‐フェニル）‐１，２，４‐トリアジン  ［Ｒ３＝シクロペンチル、Ｒ４＝Ｐｈ、Ｒ５＝Ｈ］  ［ＣＥＮ‐１６３］
３，５‐ジアミノ‐６‐［１‐（６‐メトキシナフタレン）メチル）‐１，２，４‐トリアジン  ［Ｒ３＝６‐メトキシナフチル、Ｒ４＝Ｍｅ、Ｒ５＝Ｈ］  ［ＣＥＮ‐１６５］
３，５‐ジアミノ‐６‐（１‐プロピルブチル）‐１，２，４‐トリアジン  ［Ｒ３＝Ｒ４＝プロピル、Ｒ５＝Ｈ］  ［ＣＥＮ‐１７０］
３，５‐ジアミノ‐６‐［１‐（６‐メトキシナフタレン）エチル）‐１，２，４‐トリアジン  ［Ｒ３  ＋  Ｒ４＝キサンチル、Ｒ５＝Ｈ］  ［ＣＥＮ‐１８２］
３，５‐ジアミノ‐６‐（１‐イソプロピル‐１‐フェニルメチ）‐１，２，４‐トリアジン  ［Ｒ３＝イソプロピル、Ｒ４＝フェニル、Ｒ５＝Ｈ］  ［ＣＥＮ‐２０１］
３，５‐ジアミノ‐６‐［１，１ビス‐（４‐クロロフェニル）メチル］‐１，２，４‐トリアジン  ［Ｒ３＝Ｒ４＝４‐クロロフェニル、Ｒ５＝Ｈ］  ［ＣＥＮ‐２１３］
３，５‐ジアミノ‐６‐｛１‐（４‐クロロフェノキシ）‐１‐メチル｝エチル‐１，２，４‐トリアジントシレート  ［ＣＥＮ  ２１５］
【００６９】
式（Ｖ）の変形において、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５のうちの２つが、２つのアルキル基として互いに連結して、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシル基などのシクロアルキル基を形成する。この変形の実例としては、化合物、
５（３）‐アミノ‐６‐｛１‐［１‐（４‐クロロフェニル）］シクロペンチル｝‐２，３（２，５）‐ジヒドロ‐３（５）‐イミノ‐２‐メチル‐１，２，４‐トリアジン  ［ＣＥＮ‐１５０］
３，５‐ジアミノ‐６‐［１‐（４‐クロロフェニル）‐１‐シクロペンチル］‐１，２，４‐トリアジン  ［ＣＥＮ‐１４８］
３，５‐ジアミノ‐６‐［１‐（４‐クロロフェニル）‐１‐シクロヘキシル］‐１，２，４‐トリアジン  ［ＣＥＮ‐１４５］
３，５‐ジアミノ‐６‐［１‐（４‐クロロフェニル）‐１‐シクロブチル］‐１，２，４‐トリアジン  ［ＣＥＮ‐１５２］
３，５‐ジアミノ‐６‐［１‐（４‐クロロフェニル）‐１‐シクロプロピル］‐１，２，４‐トリアジン  ［ＣＥＮ‐１５４］
である。
【００７０】
前述のように、トリアジンでは、置換基Ｒ１は、所望される場合は上記の単環式および二環式トリアジン化合物に対して提案されたように置換されていてもよい。
【００７１】
一般構造（Ｉ）の化合物の１つの特別なクラスでは、ＸがＮであり、ＹがＨであり、ピラジン環を形成する。
【００７２】
このクラスの範囲内において、典型的な化合物は、
２，６‐ジアミノ‐３‐（２，３，５‐トリクロロフェニル）ピラジン  ［ＣＥＮ‐８６］
２，６‐ジアミノ‐３‐（２，３‐ジクロロフェニル）ピラジン  ［ＣＥＮ‐８７］
２，６‐ジアミノ‐３‐（２‐ナフチル）ピラジン  ［ＣＥＮ‐８８］
２，６‐ジアミノ‐３‐（２，２‐ジフルオロベンゾジオキソロ‐４‐イル）ピラジン  ［ＣＥＮ‐８９］
である。
【００７３】
式（Ｉ）のピラジンにおけるＡ環およびＸＹ環に対する所望される場合は存在してもよい置換基としては、前記で考察したトリアジン化合物に対して提案されたもののいずれをも挙げることができる。さらに、ピラジンは、以下の化合物、
【００７４】
【化８】
0005473944.tif 000009
【００７５】
で例示されるように、Ｘ位においてＮ‐アルキル化、通常はＮ‐メチル化されていてもよい。
【００７６】
一般構造（Ｉ）の化合物の別の特別なクラスでは、ＸがＨであり、ＹがＮであり、ピリミジン環を形成する。
【００７７】
このクラスの範囲内において、典型的な化合物は、
２，４‐ジアミノ‐５‐（２，３‐ジクロロフェニル）ピリミジン、［ＣＥＮ‐４１］
４（２）‐アミノ‐５‐（２，３‐ジクロロフェニル）‐２，４（２，５）‐ジヒドロ‐２（４）‐イミノ‐１‐メチルピリミジン  ［ＣＥＮ‐４２］
４（２）‐アミノ‐５‐（２，３‐ジクロロフェニル）‐２，４（２，５）‐ジヒドロ‐２（４）‐イミノ‐１‐メチルピリミジン  ［ＣＥＮ‐４３］
２，４‐ジアミノ‐５‐（２，３，５‐トリクロロフェニル）ピリミジン  ［ＣＥＮ‐０４７］
【００７８】
式（Ｉ）のピリミジン（ｐｙｒｍｉｄｉｎｅｓ）におけるＡ環およびＸＹ環に対する所望される場合は存在してもよい置換基としては、前記で考察したトリアジン化合物に対して提案されたもののいずれをも挙げることができる。さらに、ピリミジンは、化合物２，４‐ジアミノ‐５‐（４‐クロロフェニル）‐６‐エチル‐ピリミジン  ［ＣＥＮ‐０４８］で例示されるように、Ｘ位にてアルキル化、通常はメチル化またはエチル化されていてもよい。
【００７９】
本発明は、以下で例示される式（Ｉ）のピペラジニルピリミジンの使用も含み、
【００８０】
【化９】
0005473944.tif 000010
【００８１】
これらは、欧州特許出願公開第０３７２９３４号明細書に記載の手順を用いて作製される。
【００８２】
式（Ｉ）のさらなるピリミジンおよびピラジン化合物は、Ｒ１およびＲ２において置換されており、式（Ｉ）のトリアジンに対して上記で開示されるように、種々のＡ環を有する。
【００８３】
式（Ｉ）の範囲内で置換パターンの違いを示すさらなる化合物は、以下の手順（４）で作製することができる化合物によって例示される。
【００８４】
【化１０】
0005473944.tif 000011
【００８５】
または、以下の手順（３）で作製することができる化合物によって例示される。
【００８６】
【化１１】
0005473944.tif 000012
【００８７】
または、以下の手順（１）で作製することができる化合物によって例示される。
【００８８】
【化１２】
0005473944.tif 000013
【００８９】
式（Ｉ）の化合物の塩の使用は、本発明の局面を形成する。好ましい塩は、薬理学的に許容される酸付加塩である。適切な薬理学的に許容される酸付加塩としては、有機酸および無機酸のいずれによって形成されるものも挙げられ、例えば、塩酸、硫酸、クエン酸、酒石酸、リン酸、乳酸、ピルビン酸、酢酸、マロン酸、コハク酸、シュウ酸、フマル酸、マレイン酸、オキサロ酢酸、メタンスルホン酸、ｐ‐トルエンスルホン酸、ベンゼン‐スルホン酸、グルタミン酸、ナフトエ酸、およびイセチオン酸から形成されるものである。エタンスルホン酸塩、リンゴ酸塩、マンダル酸塩（ｍａｎｄａｌａｔｅ）、安息香酸塩、およびサリチル酸塩も適切である。
【００９０】
式（Ｉ）の化合物の作製において、化合物またはその塩は、反応溶媒または結晶化溶媒またはこれらの成分の溶媒和物として得られる場合がある。そのような溶媒和物の使用は、本発明の別の局面を形成する。適切な薬理学的に許容される溶媒和物としては、水和物が挙げられる。
【００９１】
構造（Ｉ）の特定の化合物は、キラル中心を有しており、ラセミ体、ラセミ混合物として、および個々のエナンチオマーまたはジアステレオマーとして存在し得る。このような異性体はすべて本発明の範囲内に含まれる。式（Ｉ）の化合物の幾何異性体もすべて、個々の異性体であれ、またはそれらの混合物であれ、本発明の範囲内に含まれる。従って、トランスおよびシス配置を取る構造（Ｉ）の化合物は、本発明のさらなる局面を形成し；さらに、その混合物を含む構造（Ｉ）のその他の互変異性形態のすべてもそうである。さらに、構造（Ｉ）の化合物の結晶形態のいくつかは多形体（ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｓ）として存在することができ、これらはすべて本発明に含まれる。
【００９２】
式（Ｉ）の特定の化合物は、その全開示事項が参照により本明細書に組み入れられる上述の米国特許第４，６４９，１３９号に開示される手順によって作製することができる。
【００９３】
式（Ｉ）の特定の化合物は、その全開示事項が参照により本明細書に組み入れられる欧州特許出願公開第００２１１２１号に開示される方法によって作製することもできる。
【００９４】
上述の具体的な化合物の作製は、本明細書で後に例示する。本発明の範囲内の関連する化合物は、開示されたプロセスの明らかなまたは通常の変形により、適切な出発物質を用いて式（Ｉ）の範囲内の化合物の所望される置換基および部分を導入することで作製することができる。
【００９５】
式（Ｉ）の化合物の塩は、作製プロセスにおける残留酸の存在によって得ることができる。別の選択肢として、塩の作製は、遊離塩基としての式（Ｉ）の化合物を、適切な溶媒中にて薬理学的に許容される酸と混合し、溶媒を除去して塩を回収するか、または溶媒から塩を結晶化させることによって行うことができる。
【００９６】
さらなる局面では、本発明は、癲癇、多発性硬化症、緑内障およびウエビチス、脳外傷および脳虚血、脳卒中、頭部損傷、脊髄損傷、外科手術による外傷、神経変性疾患、運動ニューロン疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、慢性炎症性疼痛、神経因性疼痛、片頭痛、双極性障害、気分、不安、および認知障害、統合失調症、ならびに三叉神経自律神経性頭痛などの障害の治療；哺乳類の癌の治療；ならびに、マラリアの治療のための医薬組成物であって；式（Ｉ）の化合物、またはその薬理学的に許容される塩もしくは溶媒和物を薬理学的に許容されるキャリアとの混合物として含む医薬組成物を提供する。
【００９７】
式（Ｉ）の化合物は、効果単位剤形（ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ  ｕｎｉｔ  ｄｏｓａｇｅ  ｆｏｒｍ）として、すなわち、インビボにて障害に対して効果的である十分な量で、本発明の組成物中に存在する。
【００９８】
本発明の組成物中に存在する薬理学的に許容されるキャリアは、医薬を投与する目的で従来から用いられる物質であってよい。これらは、液体または固体の物質であってよく、これらは、それ以外の点では不活性であるかまたは医学的に許容され、および活性成分との適合性を有する。
【００９９】
これらの医薬組成物は、経口または非経口により投与することができ、例えば坐薬、軟膏、クリーム、粉末、または経皮パッチとしてである。しかし、これらの組成物は、経口投与および静脈内注射が好ましい。
【０１００】
経口投与については、微細粉末または顆粒は、希釈剤、分散剤、および／または界面活性剤を含み、ならびに、水中もしくはシロップ中の液体飲み薬（ｄｒａｕｇｈｔ）として、乾燥状態での、または懸濁剤が含まれていてよい非水性懸濁液でのカプセルもしくはサシェ（ｓａｃｈｅｔｓ）として、または、水中もしくはシロップ中の懸濁液として提供することができる。所望される場合または必要である場合は、香味料、保存料、懸濁剤、または増粘剤を含んでよい。乾燥粉末または顆粒は、圧縮して錠剤を形成してよく、またはカプセル内に収容してもよい。
【０１０１】
注射については、化合物は、酸化防止剤またはバッファーを含んでよい滅菌水性注射溶液として提供することができる。
【０１０２】
遊離塩基、またはその塩もしくは溶媒和物は、他の添加剤を伴わないそれ単独の形態で投与することもでき、その場合、カプセルまたはサシェがキャリアとして好ましい。
【０１０３】
別の選択肢として、活性化合物は、効果単位用量として単独の形態で、例えば圧縮して錠剤などとして、提供することができる。
【０１０４】
含有させてよいその他の化合物としては、例えば、医学的に不活性である成分であり、例えば、錠剤もしくはカプセルに対してはラクトース、デンプン、またはリン酸カルシウムなど；軟質カプセルに対してはオリーブ油またはオレイン酸エチルなど；および懸濁液もしくはエマルジョンに対しては水または植物油などの、固体ならびに液体希釈剤；タルクまたはステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤；コロイドクレイなどのゲル化剤；トラガカントガムまたはアルギン酸ナトリウムなどの増粘剤；ならびに、このような製剤のキャリアとして有用である湿潤剤、保存料、バッファー、および酸化防止剤などのその他の治療的に許容される副成分（ａｃｃｅｓｓｏｒｙ  ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔｓ）、である。
【０１０５】
錠剤、または個別のユニットとして提供されるその他の形態は、都合よく、式Ｉの化合物をそのような用量が効果的である量で、またはその倍数分の量で含有してよく、例えば、ユニットは、５ｍｇから５００ｍｇ、通常は約１０ｍｇから２５０ｍｇを含有する。
【０１０６】
本発明の医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物を薬理学的に許容されるキャリアと混合することによって作製することができる。従来の医薬賦形剤を必要に応じて混合してよい。適切な製剤の例は、上述の米国特許第４，６４９，１３９号に記載されている。
【０１０７】
本発明は、ナトリウムチャネル遮断薬および葉酸代謝拮抗薬に対して感受性のある哺乳類における障害、特に、癲癇、多発性硬化症、緑内障およびウエビチス（ｕｅｖｉｔｉｓ）、脳外傷（ｃｅｒｅｂｒａｌ  ｔｒａｕｍａｓ）および脳虚血、脳卒中、頭部損傷、脊髄損傷、外科手術による外傷（ｓｕｒｇｉｃａｌ  ｔｒａｕｍａ）、神経変性疾患、運動ニューロン疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、慢性炎症性疼痛、神経因性疼痛、片頭痛、双極性障害、気分、不安、および認知障害、統合失調症、ならびに三叉神経自律神経性頭痛などの障害の治療；哺乳類の癌の治療；ならびに、マラリアの治療、の方法を提供し；それは、式（Ｉ）の化合物、またはその薬理学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または上記で定める組成物の無毒性である効果量を投与することによる。
【０１０８】
本発明はさらに、ナトリウムチャネル遮断薬および葉酸代謝拮抗薬に対して感受性のある哺乳類における障害、特に、癲癇、多発性硬化症、緑内障およびウエビチス（ｕｅｖｉｔｉｓ）、脳外傷（ｃｅｒｅｂｒａｌ  ｔｒａｕｍａｓ）および脳虚血、脳卒中、頭部損傷、脊髄損傷、外科手術による外傷（ｓｕｒｇｉｃａｌ  ｔｒａｕｍａ）、神経変性疾患、運動ニューロン疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、慢性炎症性疼痛、神経因性疼痛、片頭痛、双極性障害、気分、不安、および認知障害、統合失調症、ならびに三叉神経自律神経性頭痛などの障害の治療；哺乳類の癌の治療；ならびに、マラリアの治療のための医薬を作製するための、式（Ｉ）の化合物、またはその薬理学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または上記で定める組成物を提供する。
【０１０９】
上記で示すように、式（Ｉ）の化合物は、一般に、そのような障害を経口投与または静脈内注射によって治療するのに有用である。
【０１１０】
式（Ｉ）の化合物は、通常、１日あたり０．０１ｍｇ／ｋｇから２０ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、好ましくは１日あたり０．１から５．０ｍｇ／ｋｇである。
【０１１１】
ラモトリギンなどの構造が類似する化合物、および式（Ｉ）の範囲内のその他の公知の化合物のヒトへの公知の使用を考えると、式（Ｉ）の化合物の使用において大きな毒性の問題は予測されない。しかし、臨床的な使用の前に、適切な試験手順を実施すべきである
（実施例）
【０１１２】
式（Ｉ）の例示化合物および試験に用いられるその他の化合物を作製する方法を以下に報告する。これは、本明細書で述べる追加のもしくは代わりの置換基または部分を有する類似化合物の作製に適用することができる。
【０１１３】
以下の手順において、融点の単位はすべて℃である。
【０１１４】
３，５‐ジアミノ‐６‐アリール‐１，２，４‐トリアジン化合物  −  手順［１］
【化１３】
0005473944.tif 000014
【０１１５】
３，４‐ジメトキシベンゾイルシアニド（３；Ａｒ＝３，４‐ジメトキシフェニル）
［手順Ａ］
３，４‐ジメトキシベンゾイルクロリド［ＡｃｒｏｓＯｒｇａｎｉｃｓ］（１４．０５ｇ；０．０７０ｍｏｌ）、乾燥トルエン（３２ｃｍ３）、乾燥アセトニトリル（８．０ｃｍ３）、銅（Ｉ）シアニド（８．５；０．０９５ｍｏｌ）、およびセライト（Ｃｅｌｉｔｅ）（５ｇ）のよく攪拌した混合物［パドルスターラー（ｐａｄｄｌｅ  ｓｔｉｒｒｅｒ）］を、酸クロリドがなくなるまで還流下で加熱した（約１．５時間）。この暗色の反応混合物を約７０°まで冷却し、トルエン（１５０ｃｍ３）で希釈した。さらに約３０分間攪拌した後、得られたスラリーを、クロマトグラフィ用シリカゲルの層（約２．５ｃｍ）でろ過し、淡黄色のろ液を重量が一定となるまで減圧蒸発させ、レモン色の固体として表題の化合物を得た。
収率＝１１．４１ｇ（８５．３％）
Ｍｐｔ＝１４３〜１４５℃
この生成物を直接次の段階で使用した。
【０１１６】
アミノグアニジンビスメシレート４
メタノール中（７２０ｃｍ３）の９９．５％メタンスルホン酸［Ａｌｄｒｉｃｈ］（４２２ｇ；４．４０ｍｏｌ）の４０°の攪拌溶液に、炭酸水素アミノグアニジン［Ａｌｄｒｉｃｈ］（２７２．０ｇ；２．００ｍｏｌ）を一部分ずつ３０分間かけて添加した。添加が完了したところで、温度が約４０°に下がるまでこの溶液を攪拌し、次に冷エーテル（５００ｃｍ３）でゆっくり処理した。添加の間に、無色の針状物が析出し始めた。得られたスラリーを０°で４時間静置し、ろ過し、生成物を冷エーテルで洗浄し、５０°にて一晩減圧乾燥した。収率＝５２８ｇ（９９．２５％）、ｍｐｔ＝１４９〜１５０°。
（文献値：国際公開第２００４／０２６８４５号；１４７．５°）
【０１１７】
シッフ塩基、シアノヒドラゾン（５、Ａｒ＝３，４‐ジメトキシフェニル）
［手順Ａ］
９９．５％メタンスルホン酸（２２ｇ）中のアミノグアニジンビスメシレート（１４．０ｇ；０．０５３ｍｏｌ）の６５〜７０°の攪拌溶液に、アセトニトリル（３０ｃｍ３）中の３，４‐ジメトキシベンゾイルシアニド（５．７ｇ；０．０３０ｍｏｌ）の温溶液を約２５分間かけて滴下した。次に、この混合物を、サンプルが水中の透明な溶液となるまで６８°で攪拌し（約２．５時間）、続いて粉砕した氷／水（１２５ｇ）上へ注ぎ入れ、淡黄色の析出物を得た。攪拌混合物を４８％水酸化ナトリウム（１９．０ｃｍ３）で中和し（ｐＨ８〜９）、明黄色の沈澱物を得た。生成物をろ過し、冷水で洗浄し、４５°で減圧乾燥した。
収率＝６．２１ｇ（８３．８％）
Ｍｐｔ＝９８〜１００℃
ＴＬＣ［ＳｉＯ２プレート、クロロホルム中１０％メタノール］、Ｒｆ＝０．５２
【０１１８】
この生成物を直接次の段階で使用した。
【０１１９】
３，５‐ジアミノ‐６‐（３，４‐ジメトキシフェニル）‐１，２，４‐トリアジン［６、Ａｒ＝３，４‐ジメトキシフェニル］  ［ＣＥＮ‐１１５］
プロパン‐１‐オール（７０ｃｍ３）中の上記シアノヒドラゾン（６．２１ｇ）の溶液を、エタノール（１．５ｃｍ３）中の２０％ナトリウムエトキシド溶液で処理してｐＨを９〜１０に調節し、この混合物を出発物質がなくなるまで還流下で加熱した（１．５時間）。この間、出発物質は部分的に溶解し、明黄色の結晶固体が析出した。室温で静置後、生成物をろ取し、冷アセトンで洗浄し、４５°で減圧乾燥して表題の化合物を得た（６．０６ｇ；９９．３％）。
Ｍｐｔ＝２８８〜２９０℃
ＴＬＣ［ＳｉＯ２プレート、クロロホルム中１０％メタノール］、Ｒｆ＝０．３５
【０１２０】
上記の手順を用いて以下の化合物を作製した：
【０１２１】
３，５‐ジアミノ‐６‐（３，４，５トリメトキシフェニル）‐１，２，４‐トリアジン  ［ＣＥＮ‐０９５］
３，４，５‐トリメトキシベンゾイルクロリド［Ｆｌｕｋａ］より、例［ＣＥＮ‐１１５］に対して用いたものに類似の方法を用いて、融点３０９〜３１１℃（分解）、ｔｌｃ（２０％メタノール＋クロロホルム）、Ｒｆ＝０．５７の淡オレンジ色から薄茶色のプリズム状物（ｐａｌｅ  ｏｒａｎｇｅ−ｂｕｆｆ  ｐｒｉｓｍｓ）として得た。
【０１２２】
３，５‐ジアミノ‐６‐（２‐チエニル）‐１，２，４‐トリアジン  ［ＣＥＮ‐０５７］
２‐チエニルカルボン酸より、例［ＣＥＮ‐１１５］に対して用いたものに類似の方法を用いて、融点２７１〜２７２℃（分解）、ｔｌｃ（１０％メタノール＋クロロホルム）、Ｒｆ＝０．５８の暗金色の板状物として得た。
【０１２３】
３，５‐ジアミノ‐６‐（３‐チエニル）‐１，２，４‐トリアジン  ［ＣＥＮ‐０６４］
３‐チエニルカルボン酸より、例［ＣＥＮ‐１１５］に対して用いたものに類似の方法を用いて、融点１９９〜２０１（分解）、ｔｌｃ（１０％メタノール＋クロロホルム）、Ｒｆ＝０．４４のベージュ色の粉末として得た。
【０１２４】
３，５‐ジアミノ‐６‐（２‐ブロモフェニル）‐１，２，４‐トリアジン  ［ＣＥＮ‐０６８］
２‐ブロモ安息香酸より、例［ＣＥＮ‐１１５］に対して用いたものに類似の方法を用いて、融点１９８〜２００℃、ｔｌｃ（２０％メタノール＋クロロホルム）、Ｒｆ＝０．６５の淡クリーム色の固体として得た。
【０１２５】
３，５‐ジアミノ‐６‐（３‐ブロモフェニル）‐１，２，４‐トリアジン  ［ＣＥＮ‐０６９］
３‐ブロモ安息香酸より、例［ＣＥＮ‐１１５］に対して用いたものに類似の方法を用いて、融点２２１〜２２２℃、ｔｌｃ（２０％メタノール＋クロロホルム）、Ｒｆ＝０．５２の淡黄色のプリズム状物として得た。
【０１２６】
３，５‐ジアミノ‐６‐［３‐（２，５ジクロロチエニル）］‐１，２，４‐トリアジン  ［ＣＥＮ‐０７１］
２，５‐ジクロロチオフェン‐３‐カルボン酸（Ａｌｆａａｅｓａｒ）より、例［ＣＥＮ‐１１５］に対して用いたものに類似の方法を用いて、融点１９０〜１９２°、ｔｌｃ（２０％メタノール＋クロロホルム）、Ｒｆ＝０．６８の暗金色の板状物として得た。
【０１２７】
３，５‐ジアミノ‐６‐［２‐（３，４，５トリクロロチエニル）］‐１，２，４‐トリアジン  ［ＣＥＮ‐０７９］
３，４，５‐トリクロロチオフェン‐２‐カルボン酸［Ａｌｆａａｅｓａｒ］より、例［ＣＥＮ‐１１５］に対して用いたものに類似の方法を用いて、融点２６３〜２６５°、ｔｌｃ（１０％メタノール＋クロロホルム）、Ｒｆ＝０．３３の淡黄から黄褐色の固体（ｐａｌｅ  ｙｅｌｌｏｗ−ｔａｎ  ｓｏｌｉｄ）として得た。
トルエンスルホン酸塩は、標準的な手順により、ｍｐｔ＝２０８〜２１０°の無色の小プリズム状物として作製した。
【０１２８】
６‐（１‐ナフチル）‐１，２，４‐トリアジン‐３，５‐ジアミン  ［ＣＥＮ‐０７２］
１‐ナフトエ酸より、例［ＣＥＮ‐１１５］に対して用いたものに類似の方法を用いて、融点１９４〜１９６°、ｔｌｃ（２０％メタノール＋クロロホルム）、Ｒｆ＝０．６０の淡黄色のプリズム状物として得た。
【０１２９】
３，５‐ジアミノ‐６‐（２‐ナフチル）‐１，２，４‐トリアジン  ［ＣＥＮ‐０７３］
２‐ナフトエ酸より、例［ＣＥＮ‐１１５］に対して用いたものに類似の方法を用いて、融点２１５〜２１６°、ｔｌｃ（２０％メタノール＋クロロホルム）、Ｒｆ＝０．６６の淡クリーム色の板状物として得た。
【０１３０】
３，５‐ジアミノ‐６‐［２‐（６‐ブロモナフチル）‐１，２，４‐トリアジン  ［ＣＥＮ‐０９６］
６‐ブロモ‐２‐ナフトエ酸［Ａｌｆａａｅｓａｒ］より、例［ＣＥＮ‐１１５］に対して用いたものに類似の方法を用いて、融点２６０〜２６２°、ｔｌｃ（２０％メタノール＋クロロホルム）、Ｒｆ＝０．６４のクリーム色の板状物として得た。
【０１３１】
３，５‐ジアミノ‐６‐（２‐ビフェニル）‐１，２，４‐トリアジン  ［ＣＥＮ‐０７４］
２‐ビフェニルカルボン酸［ＡｃｒｏｓＯｒｇａｎｉｃｓ］より、例［ＣＥＮ‐１１５］に対して用いたものに類似の方法を用いて、融点２２２〜２２４°、ｔｌｃ（１０％メタノール＋クロロホルム）、Ｒｆ＝０．５７の無色の固体として得た。
【０１３２】
３，５‐ジアミノ‐６‐（４‐ビフェニル）‐１，２，４‐トリアジン  ［ＣＥＮ‐０８２］
４‐ビフェニルカルボン酸［Ａｌｆａａｅｓａｒ］より、例［ＣＥＮ‐１１５］に対して用いたものに類似の方法を用いて、融点２８２〜２８４°、ｔｌｃ（１０％メタノール＋クロロホルム）、Ｒｆ＝０．５５の淡黄色のプリズム状物として得た。
【０１３３】
３，５‐ジアミノ‐６‐（２‐フェノキシフェニル）‐１，２，４‐トリアジン  ［ＣＥＮ‐０９７］
２‐フェノキシ安息香酸［Ａｌｄｒｉｃｈ］より、例［ＣＥＮ‐１１５］に対して用いたものに類似の方法を用いて、融点２００〜２０２°、ｔｌｃ（１０％メタノール＋クロロホルム）、Ｒｆ＝０．３２の淡黄色のプリズム状物として得た。
【０１３４】
３，５‐ジアミノ‐６‐（３‐フェノキシフェニル）‐１，２，４‐トリアジン  ［ＣＥＮ‐０８４］
３‐フェノキシ安息香酸［Ａｌｄｒｉｃｈ］より、例［ＣＥＮ‐１１５］に対して用いたものに類似の方法を用いて、融点１５２〜１５３°、ｔｌｃ（２０％メタノール＋クロロホルム）、Ｒｆ＝０．５７の淡黄色の固体として得た。
【０１３５】
３，５‐ジアミノ‐６‐（４‐フェノキシフェニル）‐１，２，４‐トリアジン  ［ＣＥＮ‐０９３］
４‐フェノキシ安息香酸［Ａｌｄｒｉｃｈ］より、例［ＣＥＮ‐１１５］に対して用いたものに類似の方法を用いて、融点２６６〜２６７°、ｔｌｃ（１０％メタノール＋クロロホルム）、Ｒｆ＝０．３３の淡黄色のプリズム状物として得た。
【０１３６】
３，５‐ジアミノ‐６‐（３，５‐ビストリフルオロメチルフェニル）‐１，２，４‐トリアジン  ［ＣＥＮ‐０９２］
３，５‐ビストリフルオロメチル安息香酸［Ａｌｄｒｉｃｈ］より、例［ＣＥＮ‐１１５］に対して用いたものに類似の方法を用いて、融点２１３〜２１５°、ｔｌｃ（２０％メタノール＋クロロホルム）、Ｒｆ＝０．６９のオフホワイト色のプリズム状物として得た。
【０１３７】
３，５‐ジアミノ‐６‐［１‐（５，６，７，８‐テトラヒドロナフチル）‐１，２，４‐トリアジン  ［ＣＥＮ‐０９４］
５，６，７，８‐テトラヒドロナフタレン‐１‐カルボン酸［Ｓｈａｎｇｈａｉ  ＦＷＤ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｌｉｍｉｔｅｄ，  中国］より、例［ＣＥＮ‐１１５］に対して用いたものに類似の方法を用いて、融点２０２〜２０４°、ｔｌｃ（１０％メタノール＋クロロホルム）、Ｒｆ＝０．５０の非常に淡いクリーム色のプリズム状物として得た。
【０１３８】
３，５‐ジアミノ‐６‐（３，４‐メチレンジオキシフェニル）‐１，２，４‐トリアジン  ［ＣＥＮ‐１０３］
ピペロニル酸［ＡｃｒｏｓＯｒｇａｎｉｃｓ］より、例［ＣＥＮ‐１１５］に対して用いたものに類似の方法を用いて、融点２１７〜２１８°、ｔｌｃ（２０％メタノール＋クロロホルム）、Ｒｆ＝０．４８の淡クリーム色の針状物として得た。
【０１３９】
３，５‐ジアミノ‐６‐（２，６‐ジクロロフェニル）‐１，２，４‐トリアジン  ［ＣＥＮ‐１０４］
２，６‐ジクロロ安息香酸より、例［ＣＥＮ‐１１５］に対して用いたものに類似の方法を用いて、融点１６０〜１６２°、ｔｌｃ（１０％メタノール＋クロロホルム）、Ｒｆ＝０．４６の淡ベージュ色のプリズム状物として得た。
【０１４０】
３，５‐ジアミノ‐６‐［２‐（５‐フェニルフリル）］‐１，２，４‐トリアジン  ［ＣＥＮ‐１０７］
５‐フェニル‐２‐フロン酸［Ｆｌｕｏｒｏｃｈｅｍ］より、例［ＣＥＮ‐１１５］に対して用いたものに類似の方法を用いて、融点２４７〜２４９°、ｔｌｃ（２０％メタノール＋クロロホルム）、Ｒｆ＝０．６８の鈍黄色の固体として得た。
【０１４１】
３，５‐ジアミノ‐６‐（３，４‐エチレンジオキシフェニル）‐１，２，４‐トリアジン  ［ＣＥＮ‐１０９］
３，４‐（エチレンジオキシ）安息香酸［Ａｐｏｌｌｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｌｔｄ］より、例［ＣＥＮ‐１１５］に対して用いたものに類似の方法を用いて、融点２２０〜２２２°、ｔｌｃ（１０％メタノール＋クロロホルム）、Ｒｆ＝０．２８の暗クリーム色のプリズム状物として得た。
【０１４２】
ビス‐［３，５‐ジアミノ‐６‐（４‐アリール）‐１，２，４‐トリアジン］  ［ＣＥＮ‐１１１］
【０１４３】
【化１４】
0005473944.tif 000015
【０１４４】
４，４’‐オキシビス（安息香酸）［Ａｌｄｒｉｃｈ］より、例［ＣＥＮ‐１１５］に対して用いたものに類似の方法を用いて、融点＞３６０°（約３００°で暗色化）、ｔｌｃ（２０％メタノール＋クロロホルム）、Ｒｆ＝０．２２の淡クリーム色の固体として得た。
【０１４５】
３，５‐ジアミノ‐６‐［Ｅ‐２‐（３‐フェニル）プロペニル］‐１，２，４‐トリアジン  ［ＣＥＮ‐１１２］
【０１４６】
【化１５】
0005473944.tif 000016
【０１４７】
（Ｅ）‐アルファ‐フェニルケイ皮酸［ＡｃｒｏｓＯｒｇａｎｉｃｓ］より、例［ＣＥＮ‐１１５］に対して用いたものに類似の方法を用いて、融点２１２〜２１３°、ｔｌｃ（１０％メタノール＋クロロホルム）、Ｒｆ＝０．５５の淡黄色の固体として得た。
【０１４８】
３，５‐ジアミノ‐６‐［２‐（ベンゾ［ｂ］チオフェニル）］‐１，２，４‐トリアジン  ［ＣＥＮ‐１１３］
ベンゾ［ｂ］チオフェン‐２‐カルボン酸［Ａｃｒｏｓ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ］より、例［ＣＥＮ‐１１５］に対して用いたものに類似の方法を用いて、融点３４４〜３４５°（分解）、ｔｌｃ（１０％メタノール＋クロロホルム）、Ｒｆ＝０．４４の暗クリーム色のプリズム状物として得た。
【０１４９】
３，５‐ジアミノ‐６‐［２‐（３‐クロロベンゾ［ｂ］チオフェニル）］‐１，２，４‐トリアジン  ［ＣＥＮ‐１１４］
３‐クロロベンゾ［ｂ］チオフェン‐２‐カルボン酸［Ｆｌｕｏｒｏｃｈｅｍ］より、例［ＣＥＮ‐１１５］に対して用いたものに類似の方法を用いて、融点３１８〜３２０°（分解）、ｔｌｃ（１０％メタノール＋クロロホルム）、Ｒｆ＝０．３０の淡クリーム色のプリズム状物として得た。
【０１５０】
６‐（９‐アントラセニル）‐３，５‐ジアミノ‐１，２，４‐トリアジン  ［ＣＥＮ‐１１８］
アントラセン‐９‐カルボン酸［Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ］より、例［ＣＥＮ‐１１５］に対して用いたものに類似の方法を用いて、融点３５０〜３５２°（分解）、ｔｌｃ（１０％メタノール＋クロロホルム）、Ｒｆ＝０．４３の薄灰色の粉末として得た。
【０１５１】
３，５‐ジアミノ‐６‐［２‐（４，５‐ジブロモフリル）］‐１，２，４‐トリアジン  ［ＣＥＮ‐１２１］
４，５‐ジブロモ‐２‐フロン酸［Ａｌｄｒｉｃｈ］より、例［ＣＥＮ‐１１５］に対して用いたものに類似の方法を用いて、融点２７２〜２７５°（起泡（ｅｆｆｅｒｖｅｓｃｅ．））、ｔｌｃ（１０％メタノール＋クロロホルム）、Ｒｆ＝０．１３の淡クリーム色の固体として得た。
【０１５２】
３，５‐ジアミノ‐６‐［２‐（４，５‐ジブロモチエニル）］‐１，２，４‐トリアジン  ［ＣＥＮ‐１２２］
４，５‐ジブロモチオフェン‐２‐カルボン酸［Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ］より、例［ＣＥＮ‐１１５］に対して用いたものに類似の方法を用いて、融点３１８〜３２０°（起泡）、ｔｌｃ（１０％メタノール＋クロロホルム）、Ｒｆ＝０．２２の淡クリーム色の固体として得た。
【０１５３】
３，５‐ジアミノ‐６‐［２‐（５‐ブロモチエニル）］‐１，２，４‐トリアジン  ［ＣＥＮ‐１２４］
５‐ブロモチオフェン‐２‐カルボン酸［Ａｌｄｒｉｃｈ］より、例［ＣＥＮ‐１１５］に対して用いたものに類似の方法を用いて、融点２６５〜２６８°（分解）、ｔｌｃ（１０％メタノール＋クロロホルム）、Ｒｆ＝０．４２の淡クリーム色の固体として得た。
【０１５４】
３，５‐ジアミノ‐６‐［２‐（３‐ブロモチエニル）］‐１，２，４‐トリアジン  ［ＣＥＮ‐１２５］
３‐ブロモチオフェン‐２‐カルボン酸［Ａｌｄｒｉｃｈ］より、例［ＣＥＮ‐１１５］に対して用いたものに類似の方法を用いて、融点２１５〜２１７°、ｔｌｃ（１０％メタノール＋クロロホルム）、Ｒｆ＝０．４２の淡クリーム色の板状物として得た。
【０１５５】
３，５‐ジアミノ‐６‐［４‐（９Ｈ‐フルオレニル）‐１，２，４‐トリアジン  ［ＣＥＮ‐１２９］
９Ｈ‐フルオレン‐４‐カルボン酸［Ａｃｒｏｓ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ］より、例［ＣＥＮ‐１１５］に対して用いたものに類似の方法を用いて、融点２４０〜２４２°、ｔｌｃ（１０％メタノール＋クロロホルム）、Ｒｆ＝０．３８のクリーム色のプリズム状の板状物（ｐｒｉｓｍｓ  ｐｌａｔｅｓ）として得た。
【０１５６】
３，５‐ジアミノ‐６‐［３‐（２‐オキソ‐２Ｈ‐１‐ベンゾピラニル）‐１，２，４‐トリアジン  ［ＣＥＮ‐１３３］
【０１５７】
【化１６】
0005473944.tif 000017
【０１５８】
クマリン‐３‐カルボン酸［Ｆｌｕｋａ］より、例［ＣＥＮ‐１１５］に対して用いたものに類似の方法を用いて、融点＞３５０°（分解）、ｔｌｃ（２５％メタノール＋クロロホルム）、Ｒｆ＝０．２７の黄褐色の結晶固体として得た。
【０１５９】
３，５‐ジアミノ‐６‐［２‐（５‐クロロチエニル）］‐１，２，４‐トリアジン  ［ＣＥＮ‐１３８］
５‐クロロチオフェン‐２‐カルボン酸［Ａｃｒｏｓ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ］より、例［ＣＥＮ‐１１５］に対して用いたものに類似の方法を用いて、融点３１２〜３１４°（分解）、ｔｌｃ（２０％メタノール＋クロロホルム）、Ｒｆ＝０．５７の鈍クリーム色の板状物として得た。
【０１６０】
３，５‐ジアミノ‐６‐（２‐トリフルオロメトキシフェニル）‐１，２，４‐トリアジン  ［ＣＥＮ‐０５６］
２‐トリフルオロメトキシ安息香酸［Ｆｌｕｏｒｏｃｈｅｍ］より、例［ＣＥＮ‐１１５］に対して用いたものに類似の方法を用いて、融点１４８〜１５０°、ｔｌｃ（１０％メタノール＋クロロホルム）、Ｒｆ＝０．５８の淡クリーム色の固体として得た。
【０１６１】
３，５‐ジアミノ‐６‐［４‐（２，２‐ジフルオロベンゾジオキソロ）］‐１，２，４‐トリアジン  ［ＣＥＮ‐０７０］
【０１６２】
【化１７】
0005473944.tif 000018
【０１６３】
２，２‐ジフルオロベンゾジオキソール‐４‐カルボン酸［Ａｐｏｌｌｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｌｔｄ］より、例［ＣＥＮ‐１１５］に対して用いたものに類似の方法を用いて、融点２００〜２０１°、ｔｌｃ（２０％メタノール＋クロロホルム）、Ｒｆ＝０．６３の淡黄色の固体として得た。
【０１６４】
３，５‐ジアミノ‐６‐［５‐（２，２‐ジフルオロベンゾジオキソロ）］‐１，２，４‐トリアジン  ［ＣＥＮ‐１１７］
【０１６５】
【化１８】
0005473944.tif 000019
【０１６６】
２，２‐ジフルオロベンゾジオキソール‐５‐カルボン酸［Ｆｌｕｏｒｏｃｈｅｍ］より、例［ＣＥＮ‐１１５］に対して用いたものに類似の方法を用いて、融点２２１〜２２２°、ｔｌｃ（２０％メタノール＋クロロホルム）、Ｒｆ＝０．５２の淡黄色の固体として得た。
【０１６７】
３，５‐ジアミノ‐６‐［３‐（１，１，２，２‐テトラフルオロエトキシ）フェニル］‐１，２，４‐トリアジン  ［ＣＥＮ‐１０８］
３‐（１，１，２，２‐テトラフルオロエトキシ）安息香酸［Ｆｌｕｏｒｏｃｈｅｍ］より、例［ＣＥＮ‐１１５］に対して用いたものに類似の方法を用いて、融点１９９〜２００°、ｔｌｃ（２０％メタノール＋クロロホルム）、Ｒｆ＝０．５６の淡クリーム色のプリズム状物として得た。
【０１６８】
３，５‐ジアミノ‐６‐［２‐（１，１，２，２‐テトラフルオロエトキシ）フェニル］‐１，２，４‐トリアジン  ［ＣＥＮ‐１３７］
２‐（１，１，２，２‐テトラフルオロエトキシ）安息香酸［Ｆｌｕｏｒｏｃｈｅｍ］より、例［ＣＥＮ‐１１５］に対して用いたものに類似の方法を用いて、融点１５８〜１６０°、ｔｌｃ（２０％メタノール＋クロロホルム）、Ｒｆ＝０．５７の淡クリーム色の針状物として得た。
【０１６９】
３，５‐ジアミノ‐６‐［２，５‐ビス（２，２，２‐トリフルオロエトキシ）フェニル］‐１，２，４‐トリアジン  ［ＣＥＮ‐１４０］
２，５‐ビス（２，２，２‐トリフルオロエトキシ）安息香酸［Ａｐｏｌｌｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｌｔｄ］より、例［ＣＥＮ‐１１５］に対して用いたものに類似の方法を用いて、融点９９〜１０１°、ｔｌｃ（２０％メタノール＋クロロホルム）、Ｒｆ＝０．５４の淡クリーム色の固体として得た。
【０１７０】
３，５‐ジアミノ‐６‐［２‐ジフルオロメトキシ）フェニル］‐１，２，４‐トリアジン  ［ＣＥＮ‐１４２］
２‐（ジフルオロメトキシ）安息香酸［Ａｐｏｌｌｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｌｔｄ］より、例［ＣＥＮ‐１１５］に対して用いたものに類似の方法を用いて、融点１５４〜１５５°、ｔｌｃ（１０％メタノール＋クロロホルム）、Ｒｆ＝０．４０の淡藤色のプリズム状物（ｐａｌｅ  ｌｉｌａｃ  ｐｒｉｓｍｓ）として得た。
【０１７１】
３，５‐ジアミノ‐６‐（３‐フェニルフェニル）‐１，２，４‐トリアジン  ［ＣＥＮ‐１５９］
３‐ビフェニルカルボン酸［Ｆｌｕｏｒｏｃｈｅｍ］より、例［ＣＥＮ‐１１５］に対して用いたものに類似の方法を用いて、融点２１５〜２１７°（分解）、ｔｌｃ（１０％メタノール＋クロロホルム）、Ｒｆ＝０．３４の淡クリーム色の板状物として、７５％の収率で得た。
【０１７２】
３，５‐ジアミノ‐６‐（２‐クロロ５トリフルオロメチルフェニル）‐１，２，４‐トリアジン  ［ＣＥＮ‐１６９］
２‐クロロ‐５‐トリフルオロメチル安息香酸［ＪＲＤ  Ｆｌｕｏｒｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｌｔｄ］より、例［ＣＥＮ‐１１５］に対して用いたものに類似の方法を用いて、融点２３８〜２３９°、ｔｌｃ（１０％メタノール＋クロロホルム）、Ｒｆ＝０．３７の淡薄茶色（ｐａｌｅ  ｂｕｆｆ）の板状物として、７０％の収率で得た。
【０１７３】
３，５‐ジアミノ‐６‐（３‐クロロ‐５‐トリフルオロメチルフェニル）‐１，２，４‐トリアジン  ［ＣＥＮ‐１７２］
３‐クロロ‐５‐トリフルオロメチル安息香酸［ＪＲＤ  Ｆｌｕｏｒｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｌｔｄ］より、例［ＣＥＮ‐１１５］に対して用いたものに類似の方法を用いて、融点２４９〜２５１°、ｔｌｃ（１０％メタノール＋クロロホルム）、Ｒｆ＝０．４７の淡薄茶色のプリズム状物として、８２％の収率で得た。
【０１７４】
３，５‐ジアミノ‐６‐［３，５（ビス‐トリフルオロメチル）フェニル］‐１，２，４‐トリアジン  ［ＣＥＮ‐１７５］
３，５‐（ビス‐トリフルオロメチル）安息香酸［ＪＲＤ  Ｆｌｕｏｒｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｌｔｄ］より、例［ＣＥＮ‐１１５］に対して用いたものに類似の方法を用いて、融点３５０〜３５２°（分解）、ｔｌｃ（１０％メタノール＋クロロホルム）、Ｒｆ＝０．４８の無色のプリズム状物として得た。
【０１７５】
３，５‐ジアミノ‐６‐（２‐クロロ‐３‐トリフルオロメチルフェニル）‐１，２，４‐トリアジン  ［ＣＥＮ‐１７６］
２‐クロロ‐３‐トリフルオロメチル安息香酸［ＪＲＤ  Ｆｌｕｏｒｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｌｔｄ］より、例［ＣＥＮ‐１１５］に対して用いたものに類似の方法を用いて、融点２５５〜２５６°、ｔｌｃ（１０％メタノール＋クロロホルム）、Ｒｆ＝０．３４の非常に淡いクリーム色の板状物として、５９％の収率で得た。
【０１７６】
３，５‐ジアミノ‐６‐［２‐クロロ‐４‐（メチルスルホニル）フェニル）‐１，２，４‐トリアジン  ［ＣＥＮ‐１７９］
２‐クロロ‐４‐（メチルスルホニル）安息香酸［Ｆｌｕｏｒｏｃｈｅｍ］より、例［ＣＥＮ‐１１５］に対して用いたものに類似の方法を用いて、融点２８６〜２８８°（起泡）、ｔｌｃ（１０％メタノール＋クロロホルム）、Ｒｆ＝０．３２の淡クリーム色のプリズム状物として、８５％の収率で得た。
【０１７７】
３，５‐ジアミノ‐６‐（２，４，６‐トリイソプロピルフェニル）‐１，２，４‐トリアジントシレート  ［ＣＥＮ‐１８０］
２，４，６‐トリイソプロピル安息香酸［Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ］より、例［ＣＥＮ‐１１５］に対して用いたものに類似の方法を用いて、融点分解温度２７５〜２８０°、ｔｌｃ（１０％メタノール＋クロロホルム）、Ｒｆ＝０．４８の淡クリーム色のプリズム状物として、１２．５％の収率で得た。
【０１７８】
３，５‐ジアミノ‐６‐（４‐ｔｅｒｔブチルフェニル）‐１，２，４‐トリアジン  ［ＣＥＮ‐１８１］
４‐ｔｅｒｔブチル安息香酸［Ａｃｒｏｓ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ］より、例［ＣＥＮ‐１１５］に対して用いたものに類似の方法を用いて、融点２７５〜２７６°、ｔｌｃ（１０％メタノール＋クロロホルム）、Ｒｆ＝０．３５の明淡黄色の平らな針状物として、９０．５％の収率で得た。
【０１７９】
３，５‐ジアミノ‐６‐（４‐ｎ‐ブチルフェニル）‐１，２，４‐トリアジン  ［ＣＥＮ‐１８３］
４‐ｎ‐ブチル安息香酸［Ａｃｒｏｓ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ］より、例［ＣＥＮ‐１１５］に対して用いたものに類似の方法を用いて、融点１８４〜１８６°、ｔｌｃ（１０％メタノール＋クロロホルム）、Ｒｆ＝０．３９の非常に淡いクリーム色のプリズム状物として、７８．５％の収率で得た。
【０１８０】
３，５‐ジアミノ‐６‐（４‐フルオロ‐３‐フェノキシルフェニル）‐１，２，４‐トリアジントシレート  ［ＣＥＮ‐１８４］
４‐フルオロ‐３‐フェノキシ安息香酸［Ａｃｒｏｓ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ］より、例［ＣＥＮ‐１１５］に対して用いたものに類似の方法を用いて、融点２２６〜２２７°、ｔｌｃ（１０％メタノール＋クロロホルム）、Ｒｆ＝０．３７の淡レモン色のプリズム状物として、３１．５％の収率で得た。
【０１８１】
ビス‐トリアジン  ［ＣＥＮ‐１８６］
【０１８２】
【化１９】
0005473944.tif 000020
【０１８３】
イソフタル酸［Ａｃｒｏｓ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ］より、例［ＣＥＮ‐１１５］に対して用いたものに類似の方法を用いて、融点３２５〜３２７°（起泡）、ｔｌｃ（２０％メタノール＋クロロホルム）、Ｒｆ＝０．２１の暗クリーム色の粉末として、９２．５％の収率で得た。
【０１８４】
３，５‐ジアミノ‐６‐（３，５‐ジ‐ｔｅｒｔ‐ブチルフェニル）‐１，２，４‐トリアジン  ［ＣＥＮ‐１８７］
３，５‐ジ‐ｔｅｒｔ‐ブチル安息香酸［Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ＆  Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ  Ｃｏ．，香港］より、例［ＣＥＮ‐１１５］に対して用いたものに類似の方法を用いて、融点２７８〜２８０°、ｔｌｃ（１０％メタノール＋クロロホルム）、Ｒｆ＝０．４３の無色の針状物として、８０．６％の収率で得た。
【０１８５】
３，５‐ジアミノ‐６‐（３，５‐ジメトキシフェニル）‐１，２，４‐トリアジン  ［ＣＥＮ‐１９２］
３，５‐ジメトキシ安息香酸［Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ］より、例［ＣＥＮ‐１１５］に対して用いたものに類似の方法を用いて、融点２２５〜２２８°、ｔｌｃ（１０％メタノール＋クロロホルム）、Ｒｆ＝０．４５の僅かに黄色の板状物として、９８．０％の収率で得た。
【０１８６】
３，５‐ジアミノ‐６‐［３，５‐ビス（２，２，２‐トリフルオロエトキシ）フェニル］‐１，２，４‐トリアジン  ［ＣＥＮ‐１９３］
３，５‐ビス（２，２，２‐トリフルオロエトキシ）安息香酸［Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ＆  Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ  Ｃｏ．，香港］より、例［ＣＥＮ‐１１５］に対して用いたものに類似の方法を用いて、融点１８５〜１８７°、ｔｌｃ（１０％メタノール＋クロロホルム）、Ｒｆ＝０．６１の淡クリーム色のプリズム状物として、６５．３％の収率で得た。
【０１８７】
３，５‐ジアミノ‐６‐（３‐クロロ‐２‐フルオロ‐５‐トリフルオロメチルフェニル）‐１，２，４‐トリアジン  ［ＣＥＮ‐１９７］
３‐クロロ‐２‐フルオロ‐５‐トリフルオロメチル安息香酸［ＪＲＤ  Ｆｌｕｏｒｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｌｔｄ］より、例［ＣＥＮ‐１１５］に対して用いたものに類似の方法を用いて、融点２１８〜２２０°、ｔｌｃ（１０％メタノール＋クロロホルム）、Ｒｆ＝０．３５のオフホワイト色の微結晶粉末として、１７％の収率で得た。
【０１８８】
３，５‐ジアミノ‐６‐［２，５‐ビス（トリフルオロメチル）フェニル］‐１，２，４‐トリアジントシレート  ［ＣＥＮ‐１９８］
３，５‐ビス‐トリフルオロメチル安息香酸［ＪＲＤ  Ｆｌｕｏｒｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｌｔｄ］より、例［ＣＥＮ‐１１５］に対して用いたものに類似の方法を用いて、融点２１８〜２２０°、ｔｌｃ（１０％メタノール＋クロロホルム）、Ｒｆ＝０．３７のオフホワイト色の微結晶粉末として、１６％の収率で得た。
【０１８９】
３，５‐ジアミノ‐６‐（２‐クロロ‐３‐トリフルオロメチルフェニル）‐１，２，４‐トリアジン  ［ＣＥＮ‐１９９］
２‐クロロ‐３‐トリフルオロメチル安息香酸［ＪＲＤ  Ｆｌｕｏｒｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｌｔｄ］より、例［ＣＥＮ‐１１５］に対して用いたものに類似の方法を用いて、融点２１８〜２２０°、ｔｌｃ（１０％メタノール＋クロロホルム）、Ｒｆ＝０．３９の淡黄褐色の針状物として、１７％の収率で得た。
【０１９０】
３，５‐ジアミノ‐６‐（５‐クロロ‐２‐トリフルオロメチルフェニル）‐１，２，４‐トリアジン  ［ＣＥＮ‐２００］
５‐クロロ‐２‐トリフルオロメチル安息香酸［ＪＲＤ  Ｆｌｕｏｒｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｌｔｄ］より、例［ＣＥＮ‐１１５］に対して用いたものに類似の方法を用いて、融点２４２〜２４３°、ｔｌｃ（１０％メタノール＋クロロホルム）、Ｒｆ＝０．４１のほぼ無色のプリズム状物として、６５％の収率で得た。
【０１９１】
３，５‐ジアミノ‐６‐（２，３，４‐トリフルオロフェニル）‐１，２，４‐トリアジン  ［ＣＥＮ‐２０６］
２，３，４‐トリフルオロ安息香酸［Ｆｌｕｏｒｏｃｈｅｍ］より、例［ＣＥＮ‐１１５］に対して用いたものに類似の方法を用いて、融点２４２〜２４３°、ｔｌｃ（１０％メタノール＋クロロホルム）、Ｒｆ＝０．３３のクリーム色の板状物として、７５％の収率で得た。
【０１９２】
３，５‐ジアミノ‐６‐（２‐クロロ‐４，５‐ジフルオロフェニル）‐１，２，４‐トリアジン  ［ＣＥＮ‐２０７］
２‐クロロ‐４，５‐ジフルオロ安息香酸［ＪＲＤ  Ｆｌｕｏｒｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｌｔｄ］より、例［ＣＥＮ‐１１５］に対して用いたものに類似の方法を用いて、融点２４０〜２４２°、ｔｌｃ（１０％メタノール＋クロロホルム）、Ｒｆ＝０．３８の淡黄褐色の板状物として、７４％の収率で得た。
【０１９３】
３，５‐ジアミノ‐６‐（２，３，４，５‐テトラフルオロフェニル）‐１，２，４‐トリアジン  ［ＣＥＮ‐２０８］
２，３，４‐テトラフルオロ安息香酸［Ｆｌｕｏｒｏｃｈｅｍ］より、例［ＣＥＮ‐１１５］に対して用いたものに類似の方法を用いて、融点２３３〜２３５°、ｔｌｃ（１０％メタノール＋クロロホルム）、Ｒｆ＝０．３６の非常に淡いクリーム色の微結晶粉末として、５２．２％の収率で得た。
【０１９４】
３，５‐ジアミノ‐６‐（２，３‐ジクロロ‐６‐トリフルオロメチルフェニル）‐１，２，４‐トリアジントシレート  ［ＣＥＮ‐２０９］
２，３‐ジクロロ‐６‐トリフルオロメチル安息香酸［ＪＲＤ  Ｆｌｕｏｒｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｌｔｄ］より、例［ＣＥＮ‐１１５］に対して用いたものに類似の方法を用いて、融点：分解温度＞２６５°、ｔｌｃ（１０％メタノール＋クロロホルム）、Ｒｆ＝０．３４の非常に淡い緑がかった黄色のプリズム状物として、６．５％の収率で得た。
【０１９５】
３，５‐ジアミノ‐６‐（２，３，４，５，６‐ペンタフルオロフェニル）‐１，２，４‐トリアジントシレート  ［ＣＥＮ‐２１２］
２，３，４，５，６‐ペンタフルオロ安息香酸［Ｆｌｕｏｒｏｃｈｅｍ］より、例［ＣＥＮ‐１１５］に対して用いたものに類似の方法を用いて、融点３５５〜３５８°、ｔｌｃ（１０％メタノール＋クロロホルム）、Ｒｆ＝０．３１の非常に淡いクリーム色の微結晶粉末として、２．５％の収率で得た。
【０１９６】
３，５‐ジアミノ‐６‐（２，３，６‐トリクロロフェニル）‐１，２，４‐トリアジントシレート  ［ＣＥＮ‐２１４］
２，３，６‐トリクロロ安息香酸［ＴＣＩ  Ｅｕｒｏｐｅ］より、例［ＣＥＮ‐１１５］に対して用いたものに類似の方法を用いて、融点：分解温度＞２６５°、ｔｌｃ（１０％メタノール＋クロロホルム）、Ｒｆ＝０．３９の淡クリーム色の粉末として、１６．５％の収率で得た。
【０１９７】
アルコキシ置換３，５‐ジアミノ‐６‐ナフチル‐１，２，４‐トリアジン化合物  −  手順［２］
３‐メトキシ‐２‐ナフトイルシアニド
［手順Ｂ］
３‐メトキシ‐２‐ナフトイルクロリド［標準的な手順により、３‐メトキシ‐２‐ナフトエ酸から作製］（２２．０８ｇ；０．１０ｍｏｌ）、乾燥トルエン（４８ｃｍ３）、乾燥アセトニトリル（１２．０ｃｍ３）、銅（Ｉ）シアニド（１２．２；０．１３６ｍｏｌ）、およびセライト（５ｇ）のよく攪拌した混合物［パドルスターラー］を、酸クロリドがなくなるまで還流下で加熱した（約４．０時間）。約５分後、この反応混合物は暗色化し、続いて複合体の形成のために明オレンジ色および粘性となった。このオレンジ色の複合体を分解する効果を有する追加のアセトニトリル（１５．０ｃｍ３）を添加した。この暗色の反応混合物を約８０°まで冷却し、トルエン（２００ｃｍ３）で希釈した。さらに約３０分間攪拌した後、得られたスラリーを、クロマトグラフィ用シリカゲルの層（約２．５ｃｍ）でろ過し、淡オレンジ色のろ液を重量が一定となるまで減圧蒸発させ、明オレンジ色の固体として表題の化合物を得た。
収率＝１９．２７ｇ（９１．３％）
Ｍｐｔ＝１３２〜１３５°
【０１９８】
３，５‐ジアミノ‐６‐［２‐（３‐メトキシナフチル）‐１，２，４‐トリアジン  ［ＣＥＮ‐１３９］
対応するシアノヒドラゾンより、例［ＣＥＮ‐１１５］に対して用いたものに類似の方法を用いて、融点２５２〜２５４°（分解）、ｔｌｃ（１５％メタノール＋クロロホルム）、Ｒｆ＝０．６６の淡クリーム色の固体として得た。
【０１９９】
以下の化合物を同様にして作製した：
【０２００】
３，５‐ジアミノ‐６‐［１‐（２‐エトキシナフチル）‐１，２，４‐トリアジン  ［ＣＥＮ‐１１０］
２‐エトキシ‐１‐ナフトエ酸より、例［ＣＥＮ‐１１５＋ＣＥＮ‐１３９］に対して用いたものに類似の方法を用いて、融点１７８〜８０°、ｔｌｃ（１０％メタノール＋クロロホルム）、Ｒｆ＝０．３７の淡クリーム色のプリズム状物として得た。
【０２０１】
３，５‐ジアミノ‐６‐［２‐（３‐エトキシナフチル）‐１，２，４‐トリアジン  ［ＣＥＮ‐１４１］
３‐エトキシ‐２‐ナフトエ酸より、例［ＣＥＮ‐１１５＋ＣＥＮ‐１３９］に対して用いたものに類似の方法を用いて、融点２１２〜２１４°、ｔｌｃ（１５％メタノール＋クロロホルム）、Ｒｆ＝０．５３のクリーム色のプリズム状物として得た。
【０２０２】
３，５‐ジアミノ‐６‐［２‐（３，７‐ジメトキシナフチル）‐１，２，４‐トリアジン  ［ＣＥＮ‐１４３］
３，７‐ジメトキシ‐２‐ナフトエ酸より、例［ＣＥＮ‐１１５＋ＣＥＮ‐１３９］に対して用いたものに類似の方法を用いて、融点２７４〜２７６°（分解）、ｔｌｃ（１０％メタノール＋クロロホルム）、Ｒｆ＝０．４７の暗クリーム色のプリズム状物として得た。
【０２０３】
３，５‐ジアミノ‐６‐［２‐（１，４‐ジメトキシナフチル）‐１，２，４‐トリアジン  ［ＣＥＮ‐１５１］
１，４‐ジメトキシ‐２‐ナフトエ酸より、例［ＣＥＮ‐１１５＋ＣＥＮ‐１３９］に対して用いたものに類似の方法を用いて、融点１４２〜１４４°（起泡、再固化）、１８４〜１８６°、ｔｌｃ（１０％メタノール＋クロロホルム）、Ｒｆ＝０．６４のベージュ色のプリズム状物として得た。
【０２０４】
３，５‐ジアミノ‐６‐［１‐（２，５‐ジメトキシナフチル）‐１，２，４‐トリアジン  ［ＣＥＮ‐１５６］
２，５‐ジメトキシ‐１‐ナフトエ酸より、例［ＣＥＮ‐１１５＋ＣＥＮ‐１３９］に対して用いたものに類似の方法を用いて、融点分解温度＞２７５°、ｔｌｃ（１０％メタノール＋クロロホルム）、Ｒｆ＝０．６０の淡ベージュ色のプリズム状物として得た。
【０２０５】
３，５‐ジアミノ‐６‐［１‐（２，５‐ジメトキシナフチル）‐１，２，４‐トリアジン  ［ＣＥＮ‐１５７］
２‐メトキシ‐１‐ナフトエ酸より、例［ＣＥＮ‐１１５＋ＣＥＮ‐１３９］に対して用いたものに類似の方法を用いて、融点２５５〜２５７°（起泡）、ｔｌｃ（１０％メタノール＋クロロホルム）、Ｒｆ＝０．５６の淡クリーム色のプリズム状物として得た。
【０２０６】
３，５‐ジアミノ‐６‐［１‐（２，５‐ジメトキシナフチル）‐１，２，４‐トリアジン  ［ＣＥＮ‐１５８］
４，７‐ジブロモ‐３‐メトキシ‐２‐ナフトエ酸より、例［ＣＥＮ‐１１５＋ＣＥＮ‐１３９］に対して用いたものに類似の方法を用いて、融点２２２〜２２４°（分解）、ｔｌｃ（１０％メタノール＋クロロホルム）、Ｒｆ＝０．４８の暗クリーム色のプリズム状物として得た。
【０２０７】
３，５‐ジアミノ‐６‐（３‐ビフェニル）‐１，２，４‐トリアジン  ［ＣＥＮ‐１５９］
３‐ビフェニルカルボン酸［Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，米国］より、例［ＣＥＮ‐１１５］に対して用いたものに類似の方法を用いて、融点２１５〜２１７°、ｔｌｃ（１０％メタノール＋クロロホルム）、Ｒｆ＝０．３４の淡金黄色の板状物として得た。
【０２０８】
３，５‐ジアミノ‐６‐ベンジルオキシフェニル‐１，２，４‐トリアジン化合物  −  手順［３］
反応スキーム：
【０２０９】
【化２０】
0005473944.tif 000021
【０２１０】
メチル３‐ベンジルオキシベンゾエート［３］
メチル３‐ヒドロキシベンゾエート［Ａｌｄｒｉｃｈ］（１５．２ｇ；０．１０ｍｏｌ）、ベンジルクロリド（１２．７ｇ；０．１０ｍｏｌ）、炭酸カリウム（１３．８ｇ；０．１０ｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（１．０ｇ）、およびアセトン（１５０ｃｍ３）の混合物を、ベンジルクロリドがなくなるまで室温で攪拌した（約２４時間）。
【０２１１】
次に、この混合物を粉砕した氷／水（２００ｃｍ３）中へ攪拌しながらゆっくり注ぎ入れ、沈澱した固体をろ取した。生成物を中性となるまで冷水で洗浄し、４５°で減圧乾燥して、無色粉末として表題の化合物を得た。
収率＝２３．９ｇ（９８．８％）
Ｍｐｔ＝７７〜７８°
Ｔｌｃ［シリカゲルプレート、クロロホルム］、Ｒｆ＝０．７２
【０２１２】
この生成物を直接次の段階で使用した。
【０２１３】
以下の化合物を同様にして作製した：
メチル２‐ベンジルオキシベンゾエート；収率＝９６．４％、ｍｐｔ＝４６〜４８°
メチル４‐ベンジルオキシベンゾエート；収率＝９８．７％、ｍｐｔ＝９６〜９８°
メチル３‐（２，６‐ジクロロベンジルオキシ）ベンゾエート；収率＝９４．８％、ｍｐｔ＝８７〜８８°
メチル３‐（３，４‐ジクロロベンジルオキシ）ベンゾエート；収率＝９７．８％、ｍｐｔ＝１１５〜１１７°
メチル３‐（３，５‐ビストリフルオロベンジルオキシ）ベンゾエート；収率＝９７．９％、ｍｐｔ＝５５〜５７°
【０２１４】
３‐ベンジルオキシ安息香酸  ［４］
メチル３‐ベンジルオキシベンゾエート（２３．９ｇ；０．０９９ｍｏｌ）、水酸化カリウム（８．４２ｇ；０．１５ｍｏｌ）、およびメタノール（１００ｃｍ３）の混合物を、水中の小サンプルが透明な溶液となるまで室温で攪拌した（約１８時間）。次に、この溶液を蒸発乾固させ、無色固体の残渣を水（１００ｃｍ３）に溶解し、得られた攪拌溶液を、５０％硫酸（３０ｃｍ３）でゆっくり酸性化した。約３０分間の攪拌の後、結晶沈澱物をろ過し、水で洗浄し、４０°で減圧乾燥して、無色粉末として表題の化合物を得た。
収率＝２２．０ｇ（９７．５％）
Ｍｐｔ＝１３３〜１３５°
【０２１５】
この生成物を直接次の段階で使用した。
【０２１６】
以下の化合物を同様にして作製した：
２‐ベンジルオキシ安息香酸；収率＝９８．４％、ｍｐｔ＝７７〜７９°
４‐ベンジルオキシ安息香酸；収率＝９７．８％、ｍｐｔ＝１８７〜１８９°
３‐（２，６‐ジクロロベンジルオキシ）安息香酸；収率＝９８．２％、ｍｐｔ＝１７３〜１７４°
３‐（３，４‐ジクロロベンジルオキシ）安息香酸；収率＝９７．５％、ｍｐｔ＝１６０〜１６２°
３‐（３，５‐ビストリフルオロベンジルオキシ）安息香酸；収率＝９７．７％、ｍｐｔ＝１８３〜１８４°
【０２１７】
３‐ベンジルオキシベンゾイルクロリド  ［５］
３‐ベンジルオキシ安息香酸（２２．０ｇ；０．０９６ｍｏｌ）および乾燥ジクロロメタン（１００ｃｍ３）中の乾燥ジメチルホルムアミド（２滴）の攪拌混合物を、ほぼ同量の４回分に分けたオキサリルクロリド（１９ｇ；０．１５ｍｏｌ）を約３０分間にわたって添加することで処理した。この混合物を、塩化水素の発生が止まるまで室温で攪拌した（約６時間）。得られた無色の溶液を重量が一定となるまで４０°にて減圧蒸発させることで、非常に淡い黄褐色のオイルが得られ、これは急速に固化してオフホワイト色の針状物として表題の化合物を得た。
収率＝２３．７ｇ（１００．０％）
【０２１８】
この生成物を直接次の段階で使用した。
【０２１９】
以下の化合物を同様にして作製した：
２‐ベンジルオキシベンゾイルクロリド
４‐ベンジルオキシベンゾイルクロリド
３‐（２，６‐ジクロロベンジルオキシ）ベンゾイルクロリド
３‐（３，４‐ジクロロベンジルオキシ）ベンゾイルクロリド
３‐（３，５‐ビストリフルオロベンジルオキシ）ベンゾイルクロリド
【０２２０】
３‐ベンジルオキシベンゾイルシアニド  ［６］
［手順Ａ］
３‐ベンジルオキシベンゾイルクロリド（１６．０５ｇ；０．０６５ｍｏｌ）、乾燥トルエン（３０ｃｍ３）、乾燥アセトニトリル（７．５ｃｍ３）、銅（Ｉ）シアニド（７．７ｇ；０．０８６ｍｏｌ）、およびセライト（４ｇ）のよく攪拌した混合物［パドルスターラー］を、酸クロリドがなくなるまで還流下で加熱した（約３．５時間）。この暗色の反応混合物を約７０°まで冷却し、トルエン（１２５ｃｍ３）で希釈した。さらに約３０分間攪拌した後、得られたスラリーを、クロマトグラフィ用シリカゲルの層（約２．５ｃｍ）でろ過し、淡黄褐色のろ液を重量が一定となるまで減圧蒸発させ、淡黄褐色のオイルとして表題の化合物を得た。
収率＝１４．８３ｇ（９６．３％）
【０２２１】
この生成物を直接次の段階で使用した。
以下の化合物を同様にして作製した：
２‐ベンジルオキシベンゾイルシアニド
４‐ベンジルオキシベンゾイルシアニド
３‐（２，６‐ジクロロベンジルオキシ）ベンゾイルシアニド
３‐（３，４‐ジクロロベンジルオキシ）ベンゾイルシアニド、淡黄色の固体（９５．５％）、ｍｐｔ＝１２２〜１２４°
３‐（３，５‐ビストリフルオロベンジルオキシ）ベンゾイルシアニド
【０２２２】
【化２１】
0005473944.tif 000022
【０２２３】
シッフ塩基、シアノヒドラゾン、Ｒ＝Ｈ  ［７］
［手順Ａ、低温］
９９．５％メタンスルホン酸（２４ｇ）中のアミノグアニジンビスメシレート（１５．４７ｇ；０．０５８ｍｏｌ）の５８〜６０°の攪拌溶液に、アセトニトリル（２０ｃｍ３）中の３‐ベンジルオキシベンゾイルシアニド（７．４ｇ；０．０３２ｍｏｌ）の溶液を約２５分間かけて滴下した。次に、この混合物を、サンプルが水中で透明な溶液となるまで６０°で攪拌し（約５．５時間）、続いて粉砕した氷／水（１５０ｇ）上へ注ぎ入れた。攪拌溶液を４８％水酸化ナトリウム（２０．５ｃｍ３）で中和し（ｐＨ８〜９）、沈澱した粘性のオイルを１：１  ブタノン＋酢酸エチル中へ抽出した（３×５０ｃｍ３）。１つにまとめた抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、重量が一定となるまで減圧蒸発させて、淡黄褐色のガム状物（ｇｕｍ）として表題の化合物を得た。
収率＝９．１ｇ（９７．８％）
ＴＬＣ［ＳｉＯ２プレート、クロロホルム中１０％メタノール］、Ｒｆ＝０．５８
【０２２４】
この生成物を直接次の段階で使用した。
【０２２５】
３，５‐ジアミノ‐６‐（３‐ベンジルオキシフェニル）‐１，２，４‐トリアジン  ［８］  ［ＣＥＮ‐１２３］
プロパン‐１‐オール（５０ｃｍ３）中の上記シアノヒドラゾン（９．１ｇ）の溶液を、エタノール（１．０ｃｍ３）中の２０％ナトリウムエトキシド溶液で処理してｐＨを９〜１０に調節し、この混合物を出発物質がなくなるまで還流下で加熱した（２時間）。この黄褐色の熱溶液をセライトの層（ｐａｄ  ｏｆ  Ｃｅｌｉｔｅ）でろ過して微細な不溶性物質の一部を除去し、このろ液を１０°にて数時間静置すると、淡ベージュ色のプリズム状物が析出した。生成物をろ取し、アセトン‐エーテル（１：１）で洗浄し、４５°で減圧乾燥して淡ベージュ色の固体として表題の化合物を得た（７．２６ｇ；７９．８％）。
Ｍｐｔ＝２８４〜２８６°
ＴＬＣ［ＳｉＯ２プレート、クロロホルム中１０％メタノール］、Ｒｆ＝０．４２
【０２２６】
３，５‐ジアミノ‐６‐（４‐ベンジルオキシフェニル）‐１，２，４‐トリアジン  ［ＣＥＮ‐１３１］
４‐ベンジルオキシ安息香酸より、上述のものと類似の手順を用いて作製した。表題の化合物は、淡クリーム色の結晶固体として４６％の収率で得た。
Ｍｐｔ＝２０５〜２０７°
ＴＬＣ［ＳｉＯ２プレート、クロロホルム中１０％メタノール］、Ｒｆ＝０．４４
【０２２７】
３，５‐ジアミノ‐６‐［３‐（２，４‐ジクロロベンジルオキシフェニル）］‐１，２，４‐トリアジン  ［ＣＥＮ‐１４４］
３‐（３，４‐ジクロロベンジルオキシ）安息香酸より、上述のものと類似の手順を用いて作製した。表題の化合物は、ｍｐｔ＝１６４〜１６６°、ｔｌｃ［クロロホルム中１０％メタノール］、Ｒｆ＝０．４８の淡クリーム色のプリズム状物として７７．５％の収率で得た。
【０２２８】
３，５‐ジアミノ‐６‐（２‐ベンジルオキシフェニル）‐１，２，４‐トリアジン  ［ＣＥＮ‐１６０］
２‐ベンジルオキシ安息香酸より、上述のものと類似の手順を用いて作製した。表題の化合物は、淡クリーム色の結晶固体として６５．９％の収率で得た。
Ｍｐｔ＝１８４〜１８６°
ＴＬＣ［ＳｉＯ２プレート、クロロホルム中１０％メタノール］、Ｒｆ＝０．４６
【０２２９】
３，５‐ジアミノ‐６‐［３‐（２，４‐トリフルオロメチルベンジルオキシ）フェニル］‐１，２，４‐トリアジン  ［ＣＥＮ‐１７１］
２，４‐ビストリフルオロメチルベンジルオキシ安息香酸より、上述のものと類似の手順を用いて作製した。表題の化合物は、ｍｐｔ＝１８４〜１８６°、ｔｌｃ（シリカプレート、クロロホルム中１０％メタノール）、Ｒｆ＝０．５３の淡クリーム色の微細針状物として６０．３％の収率で得た。
【０２３０】
３，５‐ジアミノ‐６‐［３‐（２，６‐ジクロロベンジルオキシ）フェニル］‐１，２，４‐トリアジン  ［ＣＥＮ‐１８５］
２‐ベンジルオキシ安息香酸より、上述のものと類似の手順を用いて作製した。表題の化合物は、ｍｐｔ＝１９０〜１９２°、ｔｌｃ（シリカプレート、クロロホルム中１０％メタノール）、Ｒｆ＝０．６２の暗クリーム色のプリズム状物として８５．１％の収率で得た。
【０２３１】
６‐アルキル／アラルキル‐３，５‐ジアミノ‐１，２，４‐トリアジン化合物  −  手順［４］
【０２３２】
【化２２】
0005473944.tif 000023
【０２３３】
トリフェニルアセチルクロリド  ［３；Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｐｈ］
トリフェニル酢酸（２１．７ｇ；０．０７５ｍｏｌ）および乾燥ジクロロメタン（１００ｃｍ３）中の乾燥ジメチルホルムアミド（２滴）の攪拌混合物を、ほぼ同量の４回分に分けたオキサリルクロリド（１４ｇ；０．１１ｍｏｌ）を約２５分間にわたって添加することで処理した。この混合物を、塩化水素の発生が止まるまで３５°で攪拌した（約４時間）。得られた無色の溶液を重量が一定となるまで４０°にて減圧蒸発させることで、無色の結晶固体として表題の化合物を得た。
収率＝２３．２４ｇ（１００．０％）
【０２３４】
この生成物を直接次の段階で使用した。
【０２３５】
同様にして以下の化合物を作製した：
【０２３６】
トリフェニルアセチルシアニド［４；Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｐｈ］
［手順Ｃ、ヨウ化カリウムを用いる］
トリフェニルアセチルシアニド（２３．２４ｇ；０．０７５ｍｏｌ）、乾燥トルエン（４０ｃｍ３）、乾燥アセトニトリル（１０ｃｍ３）、銅（Ｉ）シアニド（９．２０ｇ；０．１０３ｍｏｌ）、セライト（３．５ｇ）、および微粉末状のヨウ化カリウム（２ｇ）のよく攪拌した混合物［パドルスターラー］を、酸クロリドがなくなるまで還流下で加熱した（約１８時間）。この暗色の反応混合物を約７５°まで冷却し、トルエン（１５０ｃｍ３）で希釈した。さらに約３０分間攪拌した後、得られたスラリーを、クロマトグラフィ用シリカゲルの層（約２．５ｃｍ）でろ過し、無色のろ液を重量が一定となるまで減圧蒸発させ、無色の固体として表題の化合物を得た。
収率＝２１．９７ｇ（９８．７％）
Ｍｐｔ＝６７〜６９°
この生成物を直接次の段階で使用した。
【０２３７】
シッフ塩基、シアノヒドラゾン（４；Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｐｈ］
［手順Ｂ、より長い反応時間］
９９．５％メタンスルホン酸（２２．５ｇ）中のアミノグアニジンビスメシレート（１５．００ｇ；０．０５６４ｍｏｌ）の６５〜７０°の攪拌溶液に、アセトニトリル（２５ｃｍ３）中のトリフェニルアセチルシアニド（８．９１ｇ；０．０３０ｍｏｌ）の溶液を約２５分間かけて滴下した。次に、この混合物を、サンプルが水中で透明な溶液となるまで６８°で攪拌し（約２８時間）、続いて粉砕した氷／水（１５０ｇ）上へ注ぎ入れ、半固体の無色の沈澱を得た。混合物を４８％水酸化ナトリウム（１７．５ｃｍ３）で中和し（ｐＨ８〜９）、クリーム色の顆粒状固体として表題の化合物を得た。生成物をろ取し、水で洗浄し、４５°で減圧乾燥した。
収率＝８．４７ｇ（８０．０％）
Ｍｐｔ＝１１２〜１１４°
ＴＬＣ［ＳｉＯ２プレート、クロロホルム中１０％メタノール］、Ｒｆ＝０．６８
【０２３８】
この生成物を直接次の段階で使用した。
【０２３９】
３，５‐ジアミノ‐６‐（トリフェニルメチ）‐１，２，４‐トリアジン  ［５；Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｐｈ］］  ［ＣＥＮ‐１５３］
プロパン‐１‐オール（５０ｃｍ３）中の上記シアノヒドラゾン（８．４ｇ）の溶液を、エタノール（１．５ｃｍ３）中の２０％ナトリウムエトキシド溶液で処理してｐＨを９〜１０に調節し、この混合物を出発物質がなくなるまで還流下で加熱した（４．５時間）。この黄褐色の熱溶液をセライトの層でろ過して、微細な不溶性物質の一部を除去し、このろ液をほぼ蒸発乾固させた。得られた非常に淡い黄褐色のオイルをエーテル（３０ｃｍ３）に溶解し、この溶液を０°にて静置すると、クリーム色のプリズム状物が析出した。生成物をろ取し、ヘキサン‐エーテル（１：３）で洗浄し、４５°で減圧乾燥して淡クリーム色の固体として表題の化合物を得た（４．４２ｇ；５２．６％）。
Ｍｐｔ＝１２４〜１２６°
ＴＬＣ［ＳｉＯ２プレート、クロロホルム中１０％メタノール］、Ｒｆ＝０．６２
【０２４０】
同様にして以下の化合物を作製した：
【０２４１】
３，５‐ジアミノ‐６‐（ジフェニルメチ）‐１，２，４‐トリアジン  ［５；Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝Ｒ３＝Ｐｈ  ［ＣＥＮ‐１３０］
ジフェニル酢酸［Ａｌｄｒｉｃｈ］より、例［ＣＥＮ‐１５３］に対して用いたものに類似の方法を用いて、融点２３５〜２３７°、ｔｌｃ（１０％メタノール＋クロロホルム）、Ｒｆ＝０．５５の淡クリーム色のプリズム状物として得た。
【０２４２】
３，５‐ジアミノ‐６‐（１，１‐ジフェニルエチ）‐１，２，４‐トリアジン  ［５；Ｒ１＝Ｍ、Ｒ２＝Ｒ３＝Ｐｈ］  ［ＣＥＮ‐１４７］
２，２‐ジフェニルプロピオン酸［Ａｌｄｒｉｃｈ］より、例［ＣＥＮ‐１５３］に対して用いたものに類似の方法を用いて、融点１９７〜１９９°、ｔｌｃ（１０％メタノール＋クロロホルム）、Ｒｆ＝０．４３の僅かにピンク色のプリズム状物として得た。
【０２４３】
６‐アダマンチル‐３，５‐ジアミノ‐１，２，４‐トリアジン  ［ＣＥＮ‐０８３］
アダマンタンカルボン酸［Ａｌｄｒｉｃｈ］より、例［ＣＥＮ‐１５３］に対して用いたものに類似の方法を用いて、融点３０４〜３０６°、ｔｌｃ（２０％メタノール＋クロロホルム）、Ｒｆ＝０．３７の無色のプリズム状物として得た。
【０２４４】
３，５‐ジアミノ‐６‐［１‐（４‐クロロフェニル）‐１‐シクロヘキシル］‐１，２，４‐トリアジン  ［ＣＥＮ‐１４５］
１‐（４‐クロロフェニル）‐１‐シクロヘキサンカルボン酸［Ａｃｒｏｓ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ］より、例［ＣＥＮ‐１５３］に対して用いたものに類似の方法を用いて、融点２０５〜２０７°、ｔｌｃ（１０％メタノール＋クロロホルム）、Ｒｆ＝０．５４の淡ベージュ色の大きな針状物として得た。
【０２４５】
３，５‐ジアミノ‐６‐［１‐（４‐クロロフェニル）‐１‐シクロペンチル］‐１，２，４‐トリアジン  ［ＣＥＮ‐１４８］
１‐（４‐クロロフェニル）‐１‐シクロペンタンカルボン酸［Ａｃｒｏｓ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ］より、例［ＣＥＮ‐１５３］に対して用いたものに類似の方法を用いて、融点１８４〜１８６°、ｔｌｃ（１０％メタノール＋クロロホルム）、Ｒｆ＝０．３９の淡ベージュ色の大きな針状物として得た。
【０２４６】
３，５‐ジアミノ‐６‐［１‐（４‐クロロフェニル）‐１‐シクロブチル］‐１，２，４‐トリアジン  ［ＣＥＮ‐１５２］
１‐（４‐クロロフェニル）‐１‐シクロブタンカルボン酸［Ａｃｒｏｓ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ］より、例［ＣＥＮ‐１５３］に対して用いたものに類似の方法を用いて、融点１８７〜１８９°、ｔｌｃ（１５％メタノール＋クロロホルム）、Ｒｆ＝０．６２の淡クリーム色のプリズム状物として得た。
【０２４７】
３，５‐ジアミノ‐６‐［１‐（４‐クロロフェニル）‐１‐シクロプロピル］‐１，２，４‐トリアジン  ［ＣＥＮ‐１５４］
１‐（４‐クロロフェニル）‐１‐シクロプロパンカルボン酸［Ａｃｒｏｓ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ］より、例［ＣＥＮ‐１５３］に対して用いたものに類似の方法を用いて、融点１５７〜１５９°、ｔｌｃ（１５％メタノール＋クロロホルム）、Ｒｆ＝０．５５の淡クリーム色のプリズム状物として得た。
【０２４８】
３，５‐ジアミノ‐６‐（１‐シクロペンチル‐１‐フェニルメチ）‐１，２，４‐トリアジン  ［５；Ｒ１＝シクロペンチル、Ｒ２＝Ｐｈ、Ｒ３＝Ｈ］  トシレート  ［ＣＥＮ‐１６３］
アルファ‐フェニルシクロペンタン酢酸［ＴＣＩ  Ｅｕｒｏｐｅ］より、例［ＣＥＮ‐１５３］に対して用いたものに類似の方法を用いて、融点２６８〜２７０°、ｔｌｃ（１０％メタノール＋クロロホルム）、Ｒｆ＝０．２３の淡クリーム色のプリズム状物として、１６．６％の収率で得た。
【０２４９】
３，５‐ジアミノ‐６‐［１‐（６‐メトキシナフタレン）エチ）‐１，２，４‐トリアジン  ［５；Ｒ１＝６‐メトキシナフチル、Ｒ２＝Ｍｅ、Ｒ３＝Ｈ］  ［ＣＥＮ‐１６５］
（＋／−）‐６‐メトキシ‐アルファ‐メチル‐２‐ナフタレンセティックアシッド（（＋／−）−６−ｍｅｔｈｏｘｙ−ａｌｐｈａ−ｍｅｔｈｙｌ−２−ｎａｐｈｔｈａｌｅｎｅｃｅｔｉｃ  ａｃｉｄ）［ＴＣＩ  Ｅｕｒｏｐｅ］より、例［ＣＥＮ‐１５３］に対して用いたものに類似の方法を用いて、融点２１０〜２１２°、ｔｌｃ（１０％メタノール＋クロロホルム）、Ｒｆ＝０．３２の淡い色の微結晶固体として、１０．６％の収率で得た。
【０２５０】
３，５‐ジアミノ‐６‐（９‐キサンチル）‐１，２，４‐トリアジン  ［５；Ｒ１＋Ｒ２＝キサンチル、Ｒ３＝Ｈ］  ［ＣＥＮ‐１８２］
キサンテン‐９‐カルボン酸［ＴＣＩ  Ｅｕｒｏｐｅ］より、例［ＣＥＮ‐１５３］に対して用いたものに類似の方法を用いて、融点１５９〜１６１°、ｔｌｃ（１０％メタノール＋クロロホルム）、Ｒｆ＝０．４２の暗クリーム色のプリズム状物として、３６．８％の収率で得た。
【０２５１】
３，５‐ジアミノ‐６‐（１‐イソプロピル‐１‐フェニルメチ）‐１，２，４‐トリアジン  ［５；Ｒ１＝イソプロピル、Ｒ２＝フェニル、Ｒ３＝Ｈ］  トシレート  ［ＣＥＮ‐２０１］
アルファ‐イソプロピルフェニル酢酸［Ａｌｆａ  Ａｅｓｅｒ］より、例［ＣＥＮ‐１５３］に対して用いたものに類似の方法を用いて、融点＞３００°、ｔｌｃ（１０％メタノール＋クロロホルム）、Ｒｆ＝０．３２の淡い色の微結晶固体として、６．６％の収率で得た。
【０２５２】
３，５‐ジアミノ‐６‐［１，１ビス‐（４‐クロロフェニル）メチル）‐１，２，４‐トリアジン  ［５；Ｒ１＝Ｒ２＝４‐クロロフェニル、Ｒ３＝Ｈ］  トシレート  ［ＣＥＮ‐２１３］
ビス‐（４‐クロロフェニル）酢酸［Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ］より、例［ＣＥＮ‐１５３］に対して用いたものに類似の方法を用いて、融点＞３００°、ｔｌｃ（２０％メタノール＋クロロホルム）、Ｒｆ＝０．６５の僅かに緑色を帯びたプリズム状物として得た。
【０２５３】
２‐アルキルトリアジン化合物  −  手順［５］
【０２５４】
【化２３】
0005473944.tif 000024
【０２５５】
５（３）‐アミノ‐６‐（２‐フェノキシフェニル）‐２，３（２，５）‐ジヒドロ‐３（５）‐イミノ‐２‐メチル‐１，２，４‐トリアジン  ［ＣＥＮ‐１０５］
３，５‐ジアミノ‐６‐（２‐フェノキシフェニル）‐１，２，４‐トリアジン（５００ｍｇ）、メチルメタンスルホネート（０．５０ｇ、４．５ｍｍｏｌ）、およびメタノール（１５ｃｍ３）を４０°にて６０分間攪拌した。この溶液を蒸発乾固させ、残渣を８８０アンモニア（２ｃｍ３）で処理した。２０分間の攪拌の後、固体をろ過で回収し、水で洗浄して乾燥させた。この固体残渣をアセトンで再結晶することにより、ｍｐｔ１６４〜１６６°（起泡）の非常に淡いベージュ色のプリズム状物（４５０ｍｇ）として表題の化合物を得た。
【０２５６】
同様にして以下の化合物を作製した：
【０２５７】
５（３）‐アミノ‐６‐（３‐フェノキシフェニル）‐２，３（２，５）‐ジヒドロ‐３（５）‐イミノ‐２‐メチル‐１，２，４‐トリアジン  ［ＣＥＮ‐１０６］
表題の化合物は、ｍｐｔ１６０〜１６１°（分解）、ｔｌｃ（ＣＨＣｌ３中の２０％ＭｅＯＨ）、Ｒｆ＝０．３１の非常に淡い黄色のプリズム状物（６００ｍｇ）として得た。
【０２５８】
５（３）‐アミノ‐６‐（１‐ナフチル）‐２，３（２，５）‐ジヒドロ‐３（５）‐イミノ‐２‐エチル‐１，２，４‐トリアジン  ［ＣＥＮ‐０７７］
表題の化合物は、ｍｐｔ１９１〜１９３°、ｔｌｃ（ＣＨＣｌ３中の２０％ＭｅＯＨ）、Ｒｆ＝０．３４の感光性のある（ｌｉｇｈｔ  ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ）クリーム色のプリズム状物（４２０ｍｇ）として得た。
【０２５９】
５（３）‐アミノ‐６‐（１‐ナフチル）‐２，３（２，５）‐ジヒドロ‐３（５）‐イミノ‐２‐メチル‐１，２，４‐トリアジン  ［ＣＥＮ‐０７８］
表題の化合物は、ｍｐｔ２４８〜２５０°、ｔｌｃ（ＣＨＣｌ３中の２０％ＭｅＯＨ）、Ｒｆ＝０．２９の感光性のあるオフホワイト色の粉末（４７０ｍｇ）として得た。
【０２６０】
５（３）‐アミノ‐６‐［３‐（２，５‐ジクロロチエニル）］‐２，３（２，５）‐ジヒドロ‐３（５）‐イミノ‐２‐メチル‐１，２，４‐トリアジン  ［ＣＥＮ‐０８０］
表題の化合物は、ｍｐｔ２８６〜２８８°、ｔｌｃ（ＣＨＣｌ３中の１０％ＭｅＯＨ）、Ｒｆ＝０．２１の淡黄色のプリズム状物（４９０ｍｇ）として得た。
【０２６１】
５（３）‐アミノ‐６‐［５‐（２，２‐ジフルオロベンゾジオキソロ）］‐ジヒドロ‐３（５）‐イミノ‐２‐メチル‐１，２，４‐トリアジン  ［ＣＥＮ‐０８１］
表題の化合物は、ｍｐｔ２９７〜２９８°（分解）、ｔｌｃ（ＣＨＣｌ３中の１０％ＭｅＯＨ）、Ｒｆ＝０．２２の淡黄色の粉末（５１０ｍｇ）として得た
【０２６２】
５（３）‐アミノ‐６‐（２，３，５‐トリクロロフェニル）‐２，３（２，５）‐ジヒドロ‐３（５）‐イミノ‐２‐（２，２‐ジフルオロエチル）‐１，２，４‐トリアジン  ［ＣＥＮ‐０８５］
３，５‐ジアミノ‐６‐（２，３，５‐トリクロロフェニル）‐１，２，４‐トリアジン（５００ｍｇ）、２，２‐ジフルオロエチルメタンスルホネート（０．５０ｇ）、およびメタノール（１５ｃｍ３）を４００にて１００分間攪拌した。この溶液を蒸発乾固させ、固体残渣を０．８８０アンモニア溶液（３ｃｍ３）で処理した。１０分間の攪拌の後、黄褐色の残渣をろ過で回収し、アセトンで再結晶することにより、ｍｐｔ１６８〜１７０（分解）の淡黄褐色の針状物（１４５ｍｇ）として表題の化合物を得た。
【０２６３】
５（３）‐アミノ‐６‐（２，３，‐ジクロロフェニル）‐２，３（２，５）‐ジヒドロ‐３（５）‐イミノ‐２‐（２，２，２‐トリフルオロエチル）‐１，２，４‐トリアジン  ［ＣＥＮ‐０６７］
３，５‐ジアミノ‐６‐（２，３，‐ジクロロフェニル）‐１，２，４‐トリアジン（１．２８ｇ）、２，２，２‐トリフルオロエチルトリフレート（３．００ｇ）、およびジメチルホルムアミド（５ｃｍ３）の混合物を７０°にて１．５時間攪拌した。室温まで冷却後、この溶液を０．８８０アンモニア溶液（３ｃｍ３）で処理した。２４時間の攪拌の後、黄褐色の混合物を水（２０ｃｍ３）で処理し、沈澱したオレンジ色から黄色（ｏｒａｎｇｅ−ｙｅｌｌｏｗ）の固体をろ過で回収した。プロパン‐２‐オールでの再結晶により、ｍｐｔ１７９〜１８１°（分解）の淡黄色の固体（４７０ｍｇ）として表題の化合物を得た。Ｔｌｃ（ＤＣＭ＋ＭｅＯＨ＋水性ＮＨ３；３．５：０．５：０．２５）、Ｒｆ＝０．３２。
【０２６４】
５（３）‐アミノ‐６‐（２，３，‐ジクロロフェニル）‐２，３（２，５）‐ジヒドロ‐３（５）‐イミノ‐２‐（２‐イソプロポキシ）エチル‐１，２，４‐トリアジン  ［ＣＥＮ‐０９１］
３，５‐ジアミノ‐６‐（２，３，‐ジクロロフェニル）‐１，２，４‐トリアジン（１．００ｇ）、１‐ブロモ‐２‐クロロエタン（３．００ｇ）、およびジメチルホルムアミド（４ｃｍ３）の混合物を１１０°にて４８時間攪拌した。室温まで冷却後、淡黄褐色の固体が析出した。これをろ過し、エーテルで洗浄し、乾燥させることで、粗５（３）‐アミノ‐６‐（２，３，‐ジクロロフェニル）‐２，３（２，５）‐ジヒドロ‐３（５）‐イミノ‐２‐（２‐クロロ）エチル‐１，２，４‐トリアジンヒドロブロミド（４５０ｍｇ）を得た。
この化合物をプロパン‐２‐オール（１０ｃｍ３）中に溶解し、炭酸ナトリウム（１．０ｇ）で処理した。３時間の還流の後、この熱混合物をろ過して無機固体を除去した。静置することで表題の化合物が黄色の固体として析出した。これをろ過で回収した。収率＝１２０ｍｇ、ｍｐｔ  １９８〜２００°（分解）。Ｔｌｃ（ＤＣＭ＋ＭｅＯＨ；４．５：０．５）、Ｒｆ＝０．２１。
【０２６５】
Ｒ＝メチル
５（３）‐アミノ‐６‐（４‐フェノキシフェニル）‐２，３（２，５）‐ジヒドロ‐３（５）‐イミノ‐２‐メチル‐１，２，４‐トリアジンメタンスルホネート  ［ＣＥＮ‐１０２］
３，５‐ジアミノ‐６‐（４‐フェノキシフェニル）‐１，２，４‐トリアジン（５００ｍｇ）、メチルメタンスルホネート（０．５０ｇ、４．５ｍｍｏｌ）、およびメタノール（１５ｃｍ３）を４０°にて８０分間攪拌した。この溶液を蒸発乾固させ、固体残渣をアセトンで再結晶することにより、ｍｐｔ１７４〜１７６°の無色の針状物（５２５ｍｇ）として表題の化合物を得た。
【０２６６】
同様にして以下の化合物を作製した：
【０２６７】
５（３）‐アミノ‐６‐フェニル‐２，３（２，５）‐ジヒドロ‐３（５）‐イミノ‐２‐メチル‐１，２，４‐トリアジンメタンスルホネート  ［ＣＥＮ‐０５１］
表題の化合物は、ｍｐｔ２３０〜２３２°、ｔｌｃ（ＣＨＣｌ３中の２０％ＭｅＯＨ）、Ｒｆ＝０．３２の無色の粉末（４８５ｍｇ）として得た。
【０２６８】
５（３）‐アミノ‐６‐（２，５‐ジクロロフェニル）‐２，３（２，５）‐ジヒドロ‐３（５）‐イミノ‐２‐メチル‐１，２，４‐トリアジンメタンスルホネート  ［ＣＥＮ‐０５３］
表題の化合物は、ｍｐｔ２９７〜２９８°、ｔｌｃ（ＣＨＣｌ３中の２０％ＭｅＯＨ）、Ｒｆ＝０．３５の無色の粉末（４３５ｍｇ）として得た。
【０２６９】
５（３）‐アミノ‐６‐（３，５‐ジクロロフェニル）‐２，３（２，５）‐ジヒドロ‐３（５）‐イミノ‐２‐メチル‐１，２，４‐トリアジンメタンスルホネート  ［ＣＥＮ‐０５９］
表題の化合物は、ｍｐｔ２３４〜２３６°、ｔｌｃ（ＣＨＣｌ３中の１０％ＭｅＯＨ）、Ｒｆ＝０．１３の無色の粉末（２９５ｍｇ）として得た。
【０２７０】
５（３）‐アミノ‐６‐（２‐チエニル）‐２，３（２，５）‐ジヒドロ‐３（５）‐イミノ‐２‐メチル‐１，２，４‐トリアジンメタンスルホネート  ［ＣＥＮ‐０６１］
表題の化合物は、ｍｐｔ２０１〜２０２°、ｔｌｃ（ＣＨＣｌ３中の１０％ＭｅＯＨ）、Ｒｆ＝０．１６の非常に淡い黄色の板状物（５０５ｍｇ）として得た。
【０２７１】
５（３）‐アミノ‐６‐（２‐ナフチル）‐２，３（２，５）‐ジヒドロ‐３（５）‐イミノ‐２‐メチル‐１，２，４‐トリアジンメタンスルホネート  ［ＣＥＮ‐０７６］
表題の化合物は、ｍｐｔ２４３〜２４４°、ｔｌｃ（ＣＨＣｌ３中の２０％ＭｅＯＨ）、Ｒｆ＝０．３２の淡黄色の固体（５９０ｍｇ）として得た。
【０２７２】
５（３）‐アミノ‐６‐［１‐（５，６，７，８‐テトラヒドロナフチル）］‐２，３（２，５）‐ジヒドロ‐３（５）‐イミノ‐２‐メチル‐１，２，４‐トリアジンメタンスルホネート  ［ＣＥＮ‐１２０］
表題の化合物は、ｍｐｔ２３６〜２３７°、ｔｌｃ（ＣＨＣｌ３中の１０％ＭｅＯＨ）、Ｒｆ＝０．２２の淡クリーム色の針状物（４８０ｍｇ）として得た。
【０２７３】
５（３）‐アミノ‐６‐［２‐（４，５‐ジブロモフリル）］‐２，３（２，５）‐ジヒドロ‐３（５）‐イミノ‐２‐メチル‐１，２，４‐トリアジンメタンスルホネート  ［ＣＥＮ‐１３５］
表題の化合物は、ｍｐｔ１８３〜１８５°、ｔｌｃ（ＣＨＣｌ３中の１０％ＭｅＯＨ）、Ｒｆ＝０．２１の非常に淡いクリーム色のプリズム状物（３３０ｍｇ）として得た。
【０２７４】
５（３）‐アミノ‐６‐（２‐ジフルオロメトキシフェニル）‐２，３（２，５）‐ジヒドロ‐３（５）‐イミノ‐２‐メチル‐１，２，４‐トリアジンメタンスルホネート  ［ＣＥＮ‐１４６］
表題の化合物は、ｍｐｔ２１３〜２１５°、ｔｌｃ（ＣＨＣｌ３中の１０％ＭｅＯＨ）、Ｒｆ＝０．３３の淡クリーム色のプリズム状物（６９０ｍｇ）として得た。
【０２７５】
５（３）‐アミノ‐６‐（１，１‐ジフェニルエチル）‐２，３（２，５）‐ジヒドロ‐３（５）‐イミノ‐２‐メチル‐１，２，４‐トリアジンメタンスルホネート  ［ＣＥＮ‐１４９］
表題の化合物は、ｍｐｔ２４０〜２４２°、ｔｌｃ（ＣＨＣｌ３中の１０％ＭｅＯＨ）、Ｒｆ＝０．２９の無色のプリズム状物（５０５ｍｇ）として得た。
【０２７６】
５（３）‐アミノ‐６‐｛１‐［１‐（４‐クロロフェニル）］シクロペンチル｝‐２，３（２，５）‐ジヒドロ‐３（５）‐イミノ‐２‐メチル‐１，２，４‐トリアジンメタンスルホネート  ［ＣＥＮ‐１５０］
表題の化合物は、ｍｐｔ２７２〜２７３°、ｔｌｃ（ＣＨＣｌ３中の１０％ＭｅＯＨ）、Ｒｆ＝０．２８のオフホワイト色のプリズム状物（４１０ｍｇ）として得た。
【０２７７】
５（３）‐アミノ‐６‐（３‐ビフェニル）‐２，３（２，５）‐ジヒドロ‐３（５）‐イミノ‐２‐メチル‐１，２，４‐トリアジンメタンスルホネート  ［ＣＥＮ‐１６１］
表題の化合物は、ｍｐｔ１８０〜１８１°、ｔｌｃ（ＣＨＣｌ３中の１０％ＭｅＯＨ）、Ｒｆ＝０．３６の非常に淡いクリーム色のプリズム状物（収率７６．５％）として得た。
【０２７８】
５（３）‐アミノ‐６‐（２‐クロロ‐３‐トリフルオロメチフェニル）‐２，３（２，５）‐ジヒドロ‐３（５）‐イミノ‐２‐メチル‐１，２，４‐トリアジン  ［ＣＥＮ‐１７７］
表題の化合物は、ｍｐｔ２０５〜２０７°、ｔｌｃ（ＣＨＣｌ３中の１０％ＭｅＯＨ）、Ｒｆ＝０．３５の淡黄色の固体（収率８１．３％）として得た。
【０２７９】
５（３）‐アミノ‐６‐｛２‐（３，４，５‐トリクロロ）チエニル｝‐２，３（２，５）‐ジヒドロ‐３（５）‐イミノ‐２‐メチル‐１，２，４‐トリアジンメタンスルホネート  ［ＣＥＮ‐１９４］
表題の化合物は、ｍｐｔ１９２〜１９４°（１７５〜１８０°で収縮）、ｔｌｃ（ＣＨＣｌ３中の１０％ＭｅＯＨ）、Ｒｆ＝０．３６の非常に淡い黄色のプリズム状物（８５．３％）として得た。
【０２８０】
５（３）‐アミノ‐６‐（３‐クロロ‐２‐フルオロ‐５‐トリフルオロメチフェニル）‐２，３（２，５）‐ジヒドロ‐３（５）‐イミノ‐２‐メチル‐１，２，４‐トリアジンメシレート  ［ＣＥＮ‐２０２］
表題の化合物は、ｍｐｔ２７７〜２７９°、ｔｌｃ（ＣＨＣｌ３中の１０％ＭｅＯＨ）、Ｒｆ＝０．３５の淡黄色の固体（収率８３．３％）として得た。
【０２８１】
５（３）‐アミノ‐６‐（２‐クロロ‐４，５‐ジフルオロ‐５‐フェニル）‐２，３（２，５）‐ジヒドロ‐３（５）‐イミノ‐２‐メチル‐１，２，４‐トリアジンメシレート  ［ＣＥＮ‐２０４］
表題の化合物は、ｍｐｔ３１９〜３２１°、ｔｌｃ（ＣＨＣｌ３中の１０％ＭｅＯＨ）、Ｒｆ＝０．３７の無色のプリズム状物（収率８７．６％）として得た。
【０２８２】
Ｒ＝エチル
５（３）‐アミノ‐６‐フェニル‐２，３（２，５）‐ジヒドロ‐３（５）‐イミノ‐２‐エチル‐１，２，４‐トリアジンメタンスルホネート  ［ＣＥＮ‐０５２］
３，５‐ジアミノ‐６‐フェニル‐１，２，４‐トリアジン（５００ｍｇ）、エチルメタンスルホネート（１．０ｇ）、およびエタノール（１０ｃｍ３）を６０°にて４時間攪拌した。この溶液を蒸発乾固させた。アセトンで再結晶することにより、ｍｐｔ２４０〜２４１°、ｔｌｃ（ＣＨＣｌ３中の２０％ＭｅＯＨ）、Ｒｆ＝０．３７の無色の針状物（４２５ｍｇ）として表題の化合物を得た。
【０２８３】
同様にして以下の化合物を作製した：
【０２８４】
５（３）‐アミノ‐６‐（２，５‐ジクロロフェニル）‐２，３（２，５）‐ジヒドロ‐３（５）‐イミノ‐２‐エチル‐１，２，４‐トリアジンメタンスルホネート  ［ＣＥＮ‐０５４］
表題の化合物は、ｍｐｔ２６４〜２６５°（分解）、ｔｌｃ（ＣＨＣｌ３中の２０％ＭｅＯＨ）、Ｒｆ＝０．３９の無色の粉末（５１５ｍｇ）として得た。
【０２８５】
５（３）‐アミノ‐６‐（２，３，５‐トリクロロフェニル）‐２，３（２，５）‐ジヒドロ‐３（５）‐イミノ‐２‐エチル‐１，２，４‐トリアジンメタンスルホネート  ［ＣＥＮ‐０５５］
表題の化合物は、ｍｐｔ２６９〜２７１°（分解）、ｔｌｃ（ＣＨＣｌ３中の２０％ＭｅＯＨ）、Ｒｆ＝０．２９の無色の針状物（３４０ｍｇ）として得た。
【０２８６】
５（３）‐アミノ‐６‐（３，５‐ジクロロフェニル）‐２，３（２，５）‐ジヒドロ‐３（５）‐イミノ‐２‐エチル‐１，２，４‐トリアジンメタンスルホネート  ［ＣＥＮ‐０６０］
表題の化合物は、ｍｐｔ２１７〜２１９°、ｔｌｃ（ＣＨＣｌ３中の１０％ＭｅＯＨ）、Ｒｆ＝０．１７の無色のプリズム状物（４１５ｍｇ）として得た。
【０２８７】
５（３）‐アミノ‐６‐（２‐チエニル）‐２，３（２，５）‐ジヒドロ‐３（５）‐イミノ‐２‐エチル‐１，２，４‐トリアジンメタンスルホネート  ［ＣＥＮ‐０６２］
表題の化合物は、ｍｐｔ１９４〜１９６°、ｔｌｃ（ＣＨＣｌ３中の１０％ＭｅＯＨ）、Ｒｆ＝０．１９の非常に淡い黄色の粉末（３９０ｍｇ）として得た。
【０２８８】
５（３）‐アミノ‐６‐（２‐ナフチル）‐２，３（２，５）‐ジヒドロ‐３（５）‐イミノ‐２‐エチル‐１，２，４‐トリアジンメタンスルホネート  ［ＣＥＮ‐０７５］
表題の化合物は、ｍｐｔ１７５〜１７７°、ｔｌｃ（ＣＨＣｌ３中の２０％ＭｅＯＨ）、Ｒｆ＝０．４１の淡黄色のプリズム状物（５００ｍｇ）として得た。
【０２８９】
５（３）‐アミノ‐６‐（３，４，５‐トリメトキシフェニル）‐２，３（２，５）‐ジヒドロ‐３（５）‐イミノ‐２‐エチル‐１，２，４‐トリアジンメタンスルホネート  ［ＣＥＮ‐１１９］
表題の化合物は、ｍｐｔ３０５〜３０６°（分解）、ｔｌｃ（ＣＨＣｌ３中の１０％ＭｅＯＨ）、Ｒｆ＝０．２３の淡ピンク色の固体（５１５ｍｇ）として得た。
【０２９０】
５（３）‐アミノ‐６‐（３‐ビフェニル）‐２，３（２，５）‐ジヒドロ‐３（５）‐イミノ‐２‐エチル‐１，２，４‐トリアジンメタンスルホネート  ［ＣＥＮ‐１６２］
表題の化合物は、ｍｐｔ２２４〜２２６°、ｔｌｃ（ＣＨＣｌ３中の１０％ＭｅＯＨ）、Ｒｆ＝０．３８の非常に淡いクリーム色のプリズム状物（収率６７．２％）として得た。
【０２９１】
５（３）‐アミノ‐６‐（２‐クロロ‐３‐トリフルオロメチフェニル）‐２，３（２，５）‐ジヒドロ‐３（５）‐イミノ‐２‐エチル‐１，２，４‐トリアジンメタンスルホネート  ［ＣＥＮ‐１７８］
表題の化合物は、ｍｐｔ２０７〜２０９°、ｔｌｃ（ＣＨＣｌ３中の１０％ＭｅＯＨ）、Ｒｆ＝０．３５の淡黄色の固体（収率７６．２％）として得た。
【０２９２】
５（３）‐アミノ‐６‐（３，５  ビス‐ｔｅｒｔ‐ブチルフェニル）‐２，３（２，５）‐ジヒドロ‐３（５）‐イミノ‐２‐エチル‐１，２，４‐トリアジンメタンスルホネート  ［ＣＥＮ‐１８９］
表題の化合物は、ｍｐｔ２５８〜２６１°、ｔｌｃ（ＣＨＣｌ３中の１０％ＭｅＯＨ）、Ｒｆ＝０．４４の無色の針状物（収率５５．６％）として得た。
【０２９３】
５（３）‐アミノ‐６‐｛２‐（３，４，５‐トリクロロ）チエニル｝‐２，３（２，５）‐ジヒドロ‐３（５）‐イミノ‐２‐エチル‐１，２，４‐トリアジンメタンスルホネート  ［ＣＥＮ‐１９５］
表題の化合物は、ｍｐｔ２０２〜２０４°、ｔｌｃ（ＣＨＣｌ３中の１０％ＭｅＯＨ）、Ｒｆ＝０．４０の淡黄色のプリズム状物（６９．２％）として得た。
【０２９４】
５（３）‐アミノ‐６‐（３‐クロロ‐２‐フルオロ‐５‐トリフルオロメチフェニル）‐２，３（２，５）‐ジヒドロ‐３（５）‐イミノ‐２‐エチル‐１，２，４‐トリアジンメシレート  ［ＣＥＮ‐２０３］
表題の化合物は、ｍｐｔ２７７〜２７９°、ｔｌｃ（ＣＨＣｌ３中の１０％ＭｅＯＨ）、Ｒｆ＝０．３９の非常に淡いクリーム色のプリズム状物（収率９０．７％）として得た。
【０２９５】
５（３）‐アミノ‐６‐（２‐クロロ‐４，５‐ジフルオロ‐５‐フェニル）‐２，３（２，５）‐ジヒドロ‐３（５）‐イミノ‐２‐エチル‐１，２，４‐トリアジンメシレート  ［ＣＥＮ‐２０５］
表題の化合物は、分解温度＞２４５°、ｔｌｃ（ＣＨＣｌ３中の１０％ＭｅＯＨ）、Ｒｆ＝０．３９の非常に淡いクリーム色のプリズム状物（収率８３．４％）として得た。
【０２９６】
５（３）‐アミノ‐６‐（３，４，５‐トリメトキシフェニル）‐２，３（２，５）‐ジヒドロ‐３（５）‐イミノ‐２‐メチル‐１，２，４‐トリアジンメタンスルホネート  ［ＣＥＮ‐１０１］
３，５‐ジアミノ‐６‐（３，４，５‐トリメトキシフェニル）‐１，２，４‐トリアジン（５００ｍｇ）、メチルメタンスルホネート（０．５０ｇ、４．５ｍｍｏｌ）、メタノール（１０ｃｍ３）、およびジメチルホルムアミド（２ｃｍ３）を４０°にて３時間攪拌した。この混合物を蒸発乾固させ、固体残渣をプロパン‐２‐オールで再結晶することにより、ｍｐｔ２５８〜２５９°の無色のプリズム状物（６１５ｍｇ）として表題の化合物を得た。
【０２９７】
６‐アダマンチル‐５（３）‐アミノ‐２，３（２，５）‐ジヒドロ‐３（５）‐イミノ‐２‐メチル‐１，２，４‐トリアジンメタンスルホネート  ［ＣＥＮ‐１００］
６‐アダマンチル‐３，５‐ジアミノ‐１，２，４‐トリアジン（５００ｍｇ）、メチルメタンスルホネート（０．５０ｇ、４．５ｍｍｏｌ）、およびメタノール（１０ｃｍ３）を４０°にて２．５時間攪拌した。この溶液を蒸発乾固させ、固体残渣をアセトンで再結晶することにより、ｍｐｔ１２８〜１３０°の無色のプリズム状物（４３５ｍｇ）として表題の化合物を得た。
【０２９８】
５（３）‐アミノ‐６‐［３，５‐（ビス‐トリフルオロメチル）フェニル］‐２，３（２，５）‐ジヒドロ‐３（５）‐イミノ‐２‐メチル‐１，２，４‐トリアジンメタンスルホネート  ［ＣＥＮ‐０９９］
３，５‐ジアミノ‐６‐［３，５‐（ビス‐トリフルオロメチル）フェニル）‐１，２，４‐トリアジン（５００ｍｇ）、メチルメタンスルホネート（０．５０ｇ、４．５ｍｍｏｌ）、およびメタノール（１０ｃｍ３）を４０°にて１．５時間攪拌した。この混合物を蒸発乾固させ、固体残渣をアセトンで再結晶することにより、ｍｐｔ１７９〜１８１°の無色の針状物（６１５ｍｇ）として表題の化合物を得た。
【０２９９】
５（３）‐アミノ‐６‐（２‐フェノキシフェニル）‐２，３（２，５）‐ジヒドロ‐３（５）‐イミノ‐２‐（１，１，１‐トリフルオロエチル）‐１，２，４‐トリアジン  ［ＣＥＮ‐０９８］
３，５‐ジアミノ‐６‐（２‐フェノキシフェニル）‐１，２，４‐トリアジン（５００ｍｇ）、１‐ヨード‐２，２，２‐トリフルオロエタン［Ｆｌｕｏｒｏｃｈｅｍ］（１．０ｃｍ３）、およびエタノール（１０ｃｍ３）を、封管中にて４０°で１２４時間攪拌した。この溶液を蒸発乾固させ、残渣を８８０アンモニア（２ｃｍ３）で処理した。２０分間の攪拌の後、固体をろ過で回収し、水で洗浄して乾燥させた。この固体残渣をアセトンで再結晶することにより、ｍｐｔ１７５〜１７７°（再固化）、２５４〜２５６（分解）の無色のプリズム状物（４００ｍｇ）として表題の化合物を得た。
ＣＥＮ‐１１６
【０３００】
【化２４】
0005473944.tif 000025
【０３０１】
ビス‐トリアジン（５００ｍｇ）、メチルメタンスルホネート（１．００ｇ、９．０ｍｍｏｌ）、およびジメチルホルムアミド（５ｃｍ３）を、透明な溶液が得られるまで８０°で攪拌した（２．５時間）。攪拌混合物を約４５°まで冷却し、多量のエーテルを投入すると（５ｃｍ３）、淡黄色の固体が沈澱した。この粗生成物をろ過で回収し、プロパン‐２‐オールで再結晶することにより、ｍｐｔ２１４〜２１６°のレモン色の微細な針状物（３３５ｍｇ）として表題の化合物を得た。
【０３０２】
５（３）‐アミノ‐６‐（３‐クロロ‐２‐フルオロ‐５‐トリフルオロメチフェニル）‐２，３（２，５）‐ジヒドロ‐３（５）‐イミノ‐２‐（２，２，３，３‐テトラフルオロプロピル）‐１，２，４‐トリアジントリフルオロメタンスルホネート  ［ＣＥＮ‐２１０］
３，５‐ジアミノ‐６‐（３‐クロロ‐２‐フルオロ‐５‐トリフルオロメチリフェニル）‐１，２，４‐トリアジン（１．４ｇ）、２，２，３，３‐テトラフルオロプロピルトリフレート［Ａｐｏｌｌｏ］（１．５ｇ）、ブタン‐２‐オン（１０ｃｍ３）、およびジメチルホルムアミド（３滴）を、窒素雰囲気下にて８０°で１．５時間攪拌した。この溶液を蒸発乾固させ、残渣を８８０アンモニア（２ｃｍ３）で処理した。２０分間の攪拌の後、暗クリーム色の固体をろ過で回収し、水で洗浄して乾燥させた。この粗生成物をアセトンで再結晶することにより、ｍｐｔ２２７〜２２８°、ｔｌｃ（１０％メタノール‐クロロホルム）、Ｒｆ＝０．４４のクリーム色のプリズム状物（３７０ｍｇ）として表題の化合物を得た。
【０３０３】
５（３）‐アミノ‐６‐（３‐クロロ‐２‐フルオロ‐５‐トリフルオロメチフェニル）‐２，３（２，５）‐ジヒドロ‐３（５）‐イミノ‐２‐（２，２，３，３，３‐ペンタフルオロプロピル）‐１，２，４‐トリアジントリフルオロメタンスルホネート  ［ＣＥＮ‐２１１］
３，５‐ジアミノ‐６‐（３‐クロロ‐２‐フルオロ‐５‐トリフルオロメチリフェニル）‐１，２，４‐トリアジン（１．４ｇ）、２，２，３，３，３‐ペンタフルオロプロピルトリフレート［Ａｐｏｌｌｏ］（１．５ｇ）、ブタン‐２‐オン（１０ｃｍ３）、およびジメチルホルムアミド（３滴）を、窒素雰囲気下にて８０°で２．５時間攪拌した。この溶液を蒸発乾固させ、暗クリーム色の固体を得た。この粗生成物をアセトン‐エーテルで再結晶することにより、ｍｐｔ２２１〜２１４°（起泡）、ｔｌｃ（１０％メタノール‐クロロホルム）、Ｒｆ＝０．４５の非常に淡いクリーム色のプリズム状物（１．３６ｇ）として表題の化合物を得た。
【０３０４】
３‐アミノ‐５，６‐ビスアリール１，２，４‐トリアジン化合物  −  手順［６］
【０３０５】
【化２５】
0005473944.tif 000026
【０３０６】
３‐アミノ‐５，６‐ビス（４‐メチルフェニル）‐１，２，４‐トリアジン（２；Ｒ＝４‐Ｍｅ）  ［ＣＥＮ‐１２６］
４，４’‐ジメチルベンジル（２．３８ｇ；０．０１ｍｏｌ）、アミノグアニジンビスメシレート（３．３３ｇ；０．０１２５ｍｏｌ）、およびエタノール（１０ｃｍ３）の攪拌混合物を、出発物質がなくなるまで還流下で加熱すると（４時間）、クリーム色の固体が析出した。この混合物を半分の体積まで蒸発させ、８８０アンモニア＋水（１：１；４ｃｍ３）で塩基性化した。静置すると、明黄色のプリズム状物が析出した。生成物をろ取し、エタノール＋水（１：１）で洗浄し、４５０にて減圧乾燥した。
収率＝２．６５ｇ（９６．４％）
Ｍｐｔ＝１３４〜１３６°（文献値  １３２〜１３４°）
【０３０７】
別の選択肢としての文献＊の合成方法を用いて、同一の生成物を９２．３％（ｍｐｔ＝１３３〜１３５°）で得た。
＊（Synthesis and anticonvulsant activity of some potent 5,6-bis aryl 1,2,4-triazines BP. Mallikarjuna et al.; J Zhejiang Univ Sci B. 2007 July; 8(7): 526-532 [http://www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?artid=1906601]）
【０３０８】
３‐アミノ‐５，６‐ビス（２‐クロロフェニル）‐１，２，４‐トリアジン（２；Ｒ＝２‐Ｃｌ）  ［ＣＥＮ‐１３２］
上記の手順を用いて４，４’‐ジメトキシベンジルをアミノグアニジンビスメシレートと反応させることで作製した。表題の化合物を、ｍｐｔ＝２４０〜２４２°の淡黄色のプリズム状物として９１．８％で得た。
【０３０９】
３‐アミノ‐５，６‐ビス（４‐メトキシルフェニル）‐１，２，４‐トリアジン（２；Ｒ＝４‐ＭｅＯ）  ［ＣＥＮ‐１２７］
上記の手順を用いて４，４’‐ジメトキシベンジルをアミノグアニジンビスメシレートと反応させることで作製した。表題の化合物を、ｍｐｔ＝１７９〜１８１°の淡黄色の板状物として９２．５％で得た。
【０３１０】
３‐アミノ‐１，２，４‐トリアジンメシレート  （４）  ［ＣＥＮ‐１５５］
【０３１１】
【化２６】
0005473944.tif 000027
【０３１２】
アンモニアによる塩基性化の工程を省略したこと以外は上記の手順を用いてアセナフテンキノン（３）をアミノグアニジンビスメシレートと２４時間反応させることで作製した。表題の化合物を、ｍｐｔ＝２６４〜２６６°（泡立ち（ｆｒｏｔｈ））の明黄色のプリズム状物として８３．２％で得た。
【０３１３】
３‐アミノ‐１，２，４‐トリアジン  （６）  ［ＣＥＮ‐１２８］
【０３１４】
【化２７】
0005473944.tif 000028
【０３１５】
上記の手順を用いて９，１０‐フェナントレンキノン（５）をアミノグアニジンビスメシレートと反応させることで作製した。表題の化合物を、ｍｐｔ＝２７２〜２７４°の明黄色のプリズム状物として９９．２％で得た。
【０３１６】
３‐アミノ‐５，６‐ビス（２‐フリル）‐１，２，４‐トリアジン  ［ＣＥＮ‐１９６］
【０３１７】
【化２８】
0005473944.tif 000029
【０３１８】
１，２‐ジ（２‐フリル）‐１，２‐ジオン［Ａｃｒｏｓ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ］（２．８５ｇ；０．０１５ｍｏｌ）、アミノグアニジンビスメシレート（６．０ｇ；０．０２２５ｍｏｌ）、およびエタノール（２０ｃｍ３）の攪拌混合物を、出発物質がなくなるまで還流下で加熱した（２時間）。この混合物を活性炭を通してろ過し、半分の体積まで蒸発させ、８８０アンモニア＋水（１：１；４ｃｍ３）で塩基性化した。静置すると、茶色の針状物が析出した。生成物をろ取し、エタノール＋水（１：１）で洗浄し、４５°にて減圧乾燥した。
収率＝２．５０ｇ（７３．１％）
Ｍｐｔ＝２１１〜２１２°（起泡）
【０３１９】
３‐アミノ‐２‐メチル‐５，６‐ビス（４‐メチルフェニル）‐１，２，４‐トリアジンメシレート  （７）  ［ＣＥＮ‐１３４］
【０３２０】
【化２９】
0005473944.tif 000030
【０３２１】
３‐アミノ‐５，６‐ビス（４‐メチルフェニル）‐１，２，４‐トリアジン（５００ｍｇ）、メチルメタンスルホネート（０．５ｃｍ３）、およびメタノール（１０ｃｍ３）の混合物を４０°で２４時間攪拌し、次に蒸発乾固させた。得られた黄色の固体をアセトンで再結晶することで、表題の化合物を淡黄色の針状物として得た。
収率＝６２０ｍｇ（８９．２％）
Ｍｐｔ＝２０５〜２０７°
【０３２２】
３‐アミノ‐２‐メチル‐１，２，４‐トリアジンメシレート  （８）  ［ＣＥＮ‐１３６］
【０３２３】
【化３０】
0005473944.tif 000031
【０３２４】
３‐アミノ‐１，２，４‐トリアジン［６］（５００ｍｇ）、メチルメタンスルホネート（０．５ｃｍ３）、ジメチルホルムアミド（０．５ｃｍ３）、およびメタノール（１０ｃｍ３）の混合物を６０°で３０分間攪拌し、得られた深黄色の溶液を室温で２４時間静置させた。析出した深黄色の板状物をろ取し、アセトン‐エーテル（１：１）で洗浄し、乾燥させた。
収率＝５３０ｍｇ（７３．３％）
Ｍｐｔ＝２７７〜２７９°
【０３２５】
ピリミジン
２，４‐ジアミノ‐５‐（２，３‐ジクロロフェニル）ピリミジン、［ＣＥＮ‐４１］  ｍｐ２８９〜２９１℃を、欧州特許出願公開第０３７２９３４号明細書に記載の手順によって作製した。
【０３２６】
４（２）‐アミノ‐５‐（２，３‐ジクロロフェニル）‐２，４（２，５）‐ジヒドロ‐２（４）‐イミノ‐１‐メチルピリミジン  ［ＣＥＮ‐４２］および４（２）‐アミノ‐５‐（２，３‐ジクロロフェニル）‐２，４（２，５）‐ジヒドロ‐２（４）‐イミノ‐１‐メチルピリミジン  ［ＣＥＮ‐４３］
メタノール（１２ｍｌ）中の２，４‐ジアミノ‐５‐（２，３‐ジクロロフェニル）ピリミジン（０．７５ｇ）の攪拌懸濁液へヨードメタン（８ｍｌ）を添加した。この混合物を４５℃で６時間攪拌し、室温へ冷却し、エーテル（７０ｍｌ）で希釈した。黄色の固体が析出し、ろ過で取り出した。この物質（０．９ｇ）を０．８８水性アンモニア（６ｍｌ）および水（１０ｍｌ）と共に２時間攪拌した。白色固体をろ過で取り出し、減圧乾燥し、メタノールで再結晶することで、ｍｐ２２６〜２２８℃（分解）の４（２）‐アミノ‐５‐（２，３‐ジクロロフェニル）‐２，４（２，５）‐ジヒドロ‐２（４）‐イミノ‐１‐メチル‐ピリミジン、０．２５ｇを得た。
【０３２７】
ろ液を静置することで、ｍｐ２８９〜２９１℃の４（２）‐アミノ‐５‐（２，３‐ジクロロフェニル）‐２，４（２，５）‐ジヒドロ‐２（４）‐イミノ‐１‐メチルピリミジンが淡黄色の結晶として析出し、これをメタノールで再結晶した。収率０．２４ｇ。
１Ｈ（５００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ‐ｄ６）  ３．５２（３Ｈ，ｓ，ＮＣＨ３），７．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．５Ｈｚ，ａｒｏｍａｔｉｃ  Ｈ），ＮＨ），７．４‐７．５（１Ｈ，ｂｒｐｅａｋ，ＮＨ，ｅｘｃｈａｎｇ．），７．４８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，ａｒｏｍａｔｉｃ  Ｈ），７．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．５Ｈｚ，ａｒｏｍａｔｉｃ  Ｈ），７．９５（１Ｈ，ｓ，ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ  Ｈ），７．８‐８．２（１Ｈ，ｖｂｒ  ｐｅａｋ，ＮＨ，ｅｘｃｈａｎｇ．），８．２５（１Ｈ，ｂｒｐｅａｋ，ＮＨ，ｅｘｃｈａｎｇ．）．
【０３２８】
２，４‐ジアミノ‐５‐（２，３，５‐トリクロロフェニル）ピリミジン  ［ＣＥＮ‐０４７］
公知のピリミジン化合物ＢＷ１００３Ｃ８７。
【０３２９】
２，４‐ジアミノ‐５‐（４‐クロロフェニル）‐６‐エチル‐ピリミジン  ［ＣＥＮ‐０４８］
公知のピリミジン、ＰＹＲＩＭＥＴＨＡＭＩＮＥとして市販。
【０３３０】
ピラジン
２，６‐ジアミノ‐３‐（２，３，５‐トリクロロフェニル）ピラジン  ［ＣＥＮ‐８６］、ｍｐ１６８〜７０℃、を、米国特許第６，２５５，３０７号に記載の方法により作製した。
【０３３１】
２，６‐ジアミノ‐３‐（２，３‐ジクロロフェニル）ピラジン  ［ＣＥＮ‐８７］、ｍｐ１５０〜１５３℃（分解）、を、米国特許第６，２５５，３０７号に記載の方法により作製した。
【０３３２】
２，６‐ジアミノ‐３‐（２‐ナフチル）ピラジン  ［ＣＥＮ‐８８］、ｍｐ１６３〜１６５℃（分解）、を、米国特許第６，２５５，３０７号に記載の方法により作製した。
【０３３３】
２，６‐ジアミノ‐３‐（２，２‐ジフルオロベンゾジオキソロ‐４‐イル）ピラジン  ［ＣＥＮ‐８９］
工程１
２‐｛［シアノ‐（２，２‐ジフルオロベンゾジオキソロ‐４‐イル）メチル］アミノ｝アセタミジンヒドロブロミド
アミノアセタミジンジヒドロブロミド（１．１４ｇ、４．９ｍｍｏｌ）を、一部分ずつ、メタノール中（２５ｍｌ）の４‐ホルミル‐２，２‐ジフルオロベンゾジオキソール（１．０ｇ、５．４ｍｍｏｌ）の溶液へ添加した。次にシアン化カリウム（０．３２ｇ、４．９ｍｍｏｌ）を１回で添加し、この混合物を室温で４時間、続いて５０℃で２４時間攪拌した。この混合物を冷却し、溶媒を減圧留去した。残渣を酢酸エチル（２５ｍｌ）と水（１４ｍｌ）でスラリー化し、黄褐色の固体をろ過で取り出して乾燥させた。収率０．４０ｇ。
【０３３４】
工程２
２，６‐ジアミノ‐３‐（２，２‐ジフルオロベンゾジオキソロ‐４‐イル）ピラジン  
水酸化リチウム水和物（０．２０ｇ、４．８ｍｍｏｌ）を、完全に溶解するまで約５分間メタノール中（２０ｍｌ）で攪拌した。次に、２‐｛［シアノ‐（２，２‐ジフルオロベンゾジオキシ‐４‐イル）メチル］アミノ｝アセタミジンヒドロブロミド（０．４０ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を５分間かけて一部分ずつ添加し、この溶液を室温で３．５時間攪拌した。
この溶液を２ｍｌまで減圧濃縮した。水（４０ｍｌ）を添加し、析出物をろ過で取り出し、乾燥させた。トルエン‐へキサンで再結晶することにより、ｍｐ１３５〜１３６℃の薄黄褐色の固体（０．１４ｇ）として表題の化合物を得た。
【０３３５】
［ＣＥＮ‐９０］
２，６‐ジアミノ‐３‐（２，３，５‐トリクロロフェニル）ピラジン（１８０ｍｇ）、メチルメタンスルホネート（３６０ｍｇ）、およびジメチルホルムアミド（２．３ｃｍ３）の混合物を１００°にて１５分間攪拌した。室温まで冷却後、エーテル（１０ｃｍ３）を添加すると深赤色のオイル状の沈澱が生じた。エーテル層をデカントし、残渣をアセトンで結晶化させることで、融点が不明確な黄褐色の吸湿性固体（１８０ｍｇ）を得た。
【０３３６】
Ａ．ピリジル‐、キノリニル‐、イソキノリニル‐トリアジン化合物
これらは、上記で作製した他のヘテロアリール化合物と同様にして作製することができる。
【０３３７】
３，５‐ジアミノ‐６‐［３‐（２‐クロロピイジル）］‐１，２，４‐トリアジン  ［ＣＥＮ‐１６４］
【０３３８】
【化３１】
0005473944.tif 000032
【０３３９】
２‐クロロニコチン酸［Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ］より、上述の３，５‐ジアミノ‐６‐アリール‐１，２，４‐トリアジンに対して用いたものに類似の方法を用いることで得た。生成物は、ヒドラゾンから、融点２６５〜２６６°（起泡）、ｔｌｃ（１０％メタノール＋クロロホルム）、Ｒｆ＝０．３５の淡クリーム色の微結晶固体として、９３．３％で得た。
【０３４０】
３，５‐ジアミノ‐６‐［２‐（６‐クロロピイジル）］‐１，２，４‐トリアジン  ［ＣＥＮ‐１６６］
【０３４１】
【化３２】
0005473944.tif 000033
【０３４２】
２‐クロロピコリン酸［Ｆｌｕｏｒｏｃｈｅｍ］より、上述の３，５‐ジアミノ‐６‐アリール‐１，２，４‐トリアジンに対して用いたものに類似の方法を用いることで得た。生成物は、ヒドラゾンから、融点３００〜３０２°、ｔｌｃ（１０％メタノール＋クロロホルム）、Ｒｆ＝０．６７の淡黄褐色（ｆａｗｎ）のプリズム状物として、９３．７％で得た。
【０３４３】
３，５‐ジアミノ‐６‐［３‐（２‐フェノキシピイジル）］‐１，２，４‐トリアジン  ［ＣＥＮ‐１６７］
【０３４４】
【化３３】
0005473944.tif 000034
【０３４５】
２‐フェノキシニコチン酸［Ａｃｒｏｓ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ］より、上述の３，５‐ジアミノ‐６‐アリール‐１，２，４‐トリアジンに対して用いたものに類似の方法を用いることで得た。生成物は、ヒドラゾンから、融点２２３〜２２５°（起泡）、ｔｌｃ（１０％メタノール＋クロロホルム）、Ｒｆ＝０．２８の無色の結晶固体として、８１．７％で得た。
【０３４６】
３，５‐ジアミノ‐６‐［３‐（５，６‐ジクロロピイジル）］‐１，２，４‐トリアジン  ［ＣＥＮ‐１６８］
【０３４７】
【化３４】
0005473944.tif 000035
【０３４８】
５，６‐ジクロロニコチン酸［Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ］より、上述の３，５‐ジアミノ‐６‐アリール‐１，２，４‐トリアジンに対して用いたものに類似の方法を用いることで得た。生成物は、ヒドラゾンから、融点２５８〜２６０°（起泡）、ｔｌｃ（１０％メタノール＋クロロホルム）、Ｒｆ＝０．２８の淡カラシ色のプリズム状物として、７３．８％で得た。
【０３４９】
３，５‐ジアミノ‐６‐（２‐キノリル）‐１，２，４‐トリアジン  ［ＣＥＮ‐１７３］
【０３５０】
【化３５】
0005473944.tif 000036
【０３５１】
キナルジン酸［ＡｃｒｏｓＯｒｇａｎｉｃｓ］より、上述の３，５‐ジアミノ‐６‐アリール‐１，２，４‐トリアジンに対して用いたものに類似の方法を用いることで得た。生成物は、ヒドラゾンから、融点１９７〜１９８°（起泡）、ｔｌｃ（１０％メタノール＋クロロホルム）、Ｒｆ＝０．４２の淡カラシ色の微結晶固体として、３９．０％で得た。
【０３５２】
３，５‐ジアミノ‐６‐［３‐（２，６‐ジクロロピイジル）］‐１，２，４‐トリアジン  ［ＣＥＮ‐１７４］
【０３５３】
【化３６】
0005473944.tif 000037
【０３５４】
２，６‐ジクロロニコチン酸［Ｆｌｕｏｒｏｃｈｅｍ］より、上述の３，５‐ジアミノ‐６‐アリール‐１，２，４‐トリアジンに対して用いたものに類似の方法を用いることで得た。生成物は、ヒドラゾンから、融点２５５〜２５７°（分解）、ｔｌｃ（１０％メタノール＋クロロホルム）、Ｒｆ＝０．３８の淡カラシ色のプリズム状物として、８３．４％で得た。
【０３５５】
３，５‐ジアミノ‐６‐［２‐（３，６‐ジクロロピイジル）］‐１，２，４‐トリアジン  ［ＣＥＮ‐１８８］
【０３５６】
【化３７】
0005473944.tif 000038
【０３５７】
３，６‐ジクロロピリジンカルボン酸［Ａｐｏｌｌｏ］より、上述の３，５‐ジアミノ‐６‐アリール‐１，２，４‐トリアジンに対して用いたものに類似の方法を用いることで得た。生成物は、ヒドラゾンから、融点２６４〜２６６°（分解）、ｔｌｃ（１０％メタノール＋クロロホルム）、Ｒｆ＝０．６５の淡カラシ色のプリズム状物として、８６．５％で得た。
【０３５８】
３，５‐ジアミノ‐６‐［３‐（２，６‐ジクロロ‐５‐フルオロピイジル）］‐１，２，４‐トリアジン  ［ＣＥＮ‐１９０］
【０３５９】
【化３８】
0005473944.tif 000039
【０３６０】
２，６‐ジクロロ‐５‐フルオロピリジンカルボン酸［ＡｃｒｏｓＯｒｇａｎｉｃｓ］より、上述の３，５‐ジアミノ‐６‐アリール‐１，２，４‐トリアジンに対して用いたものに類似の方法を用いることで得た。生成物は、ヒドラゾンから、融点２５５〜２５７°、ｔｌｃ（１０％メタノール＋クロロホルム）、Ｒｆ＝０．６５の淡カラシ色のプリズム状物として、４５．６％で得た。
【０３６１】
３，５‐ジアミノ‐６‐［３‐（６‐クロロ‐ピリジル）］‐１，２，４‐トリアジン  ［ＣＥＮ‐１９１］
【０３６２】
【化３９】
0005473944.tif 000040
【０３６３】
６‐クロロ‐ニコチン酸［Ｆｌｕｏｒｏｃｈｅｍ］より、上述の３，５‐ジアミノ‐６‐アリール‐１，２，４‐トリアジンに対して用いたものに類似の方法を用いることで得た。生成物は、ヒドラゾンから、融点２４６〜２４８°、ｔｌｃ（１０％メタノール＋クロロホルム）、Ｒｆ＝０．２３の淡カラシ色のプリズム状物として、８０．２％で得た。
【０３６４】
Ｂ．塩基性側鎖
【０３６５】
【化４０】
0005473944.tif 000041
【０３６６】
これらに加えて、６‐フェニル位における類似の標的とする（２‐アルコキシ‐）および（４‐アルコキシ‐）置換。
【０３６７】
【化４１】
0005473944.tif 000042
Ｒ＝ヘテロ芳香族、ジフェニルメチル、およびトリアジン系からその他の基などの一連の基
【０３６８】
Ｃ．脂肪族側鎖
３，５‐ジアミノ‐６‐（１‐プロピルブチル）‐１，２，４‐トリアジントシレート  ［ＣＥＮ‐１７０］
【０３６９】
【化４２】
0005473944.tif 000043
【０３７０】
２‐プロピルペンタン酸［Ａｃｒｏｓ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ］より、上述の３，５‐ジアミノ‐６‐アリール‐１，２，４‐トリアジンに対して用いたものに類似の方法を用いることで得た。生成物は、融点２２８〜２３０°、ｔｌｃ（１０％メタノール＋クロロホルム）、Ｒｆ＝０．４５の淡クリーム色の微結晶固体として得た。
【０３７１】
以下の化合物は、上記の手順（４）を参照して、同様に作製される。
【０３７２】
【化４３】
0005473944.tif 000044
【０３７３】
Ｄ．フェノキシアルキル側鎖
３，５‐ジアミノ‐６‐｛１‐（４‐クロロフェノキシ）‐１‐メチル｝エチル‐１，２，４‐トリアジントシレート  ［ＣＥＮ  ２１５］
【０３７４】
【化４４】
0005473944.tif 000045
【０３７５】
２‐（４‐クロロフェノキシ）‐２‐メチルプロピオン酸［Ａｃｒｏｓ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ］より、上述の３，５‐ジアミノ‐６‐アリール‐１，２，４‐トリアジンに対して用いたものに類似の方法を用いることで得た。生成物は、融点２６６〜２６８°（分解）、ｔｌｃ（１０％メタノール＋クロロホルム）、Ｒｆ＝０．４５の淡ベージュ色の微結晶固体として得た。
【０３７６】
以下の化合物は、上記の手順（４）を参照して、同様に作製される。
【０３７７】
【化４５】
0005473944.tif 000046
【０３７８】
Ｅ．修飾６‐ベンジルオキシフェニル
【０３７９】
【化４６】
0005473944.tif 000047
【０３８０】
Ｆ．その他
【０３８１】
【化４７】
0005473944.tif 000048
【０３８２】
Ｇ．ジアミノ‐ピラジンおよびピリミジン化合物
【０３８３】
【化４８】
0005473944.tif 000049
【０３８４】
Ｒ基は、対応する置換トリアジンに対して上記で示した手順に準じて導入することができる。
【０３８５】
生物試験
式（Ｉ）の化合物を、以下に示すように種々の活性について試験した：
【０３８６】
スクリーニング法
スクリーニング法は、適切なナトリウムチャネル遮断活性を有し、および副作用の傾向が低い化合物を選択するために設計される。この目的のために、すべての化合物を一次ナトリウムチャネルアッセイ（ベラトリンに誘発される［１４Ｃ］グアニジンのラット前脳シナプトソームへの取り込み）によって処理し、作成した濃度‐効果曲線からＩＣ５０値の算出を行う。このデータを補完するために、選択された化合物に対して、［３Ｈ］ＢＴＸ‐Ｂの結合の阻害についてのＩＣ５０値も測定する。
【０３８７】
過去の研究では、置換トリアジンがジヒドロ葉酸レダクターゼ（ＤＨＦＲ）活性の潜在的な阻害薬であることが示されている（ＭｃＣｕｌｌｏｕｇｈ  ａｎｄ  Ｂｅｒｔｉｎｏ  １９７１、Ｃａｓｈｍｏｒｅ  ｅｔ  ａｌ，  １９７５、Ｂｏｏｔｈ  ｅｔ  ａｌ，  １９８７）およびＳａｐｓｅ  ｅｔ  ａｌ，  １９９４）。ＤＨＦＲの阻害薬（メトトレキサートなど）は種々の癌の治療に用いられており（Ｓｕｓｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ，  １９７８およびＮｉｃｕｌｅｓｃｕ−Ｄｕｖａｚ  ｅｔ  ａｌ，  １９８２）、それはこの酵素の阻害によって細胞の成長が妨害されるからであるが、この効果（細胞成長に対する）のために、ＤＨＦＲの阻害薬は、催奇性でもあり得る（Ｓｋａｌｋｏ  ａｎｄ  Ｇｏｌｄ，  １９７４、Ｆｅｌｄｃａｍｐ  ａｎｄ  Ｃａｒｅｙ，  １９９３、およびＢｕｃｋｌｅｙ  ｅｔ  ａｌ，  １９９７）。化合物がＤＨＦＲの強力な阻害薬であると分かった場合、そのような化合物は、それ自体が抗癌薬としての可能性を有し得る。ＤＨＦＲ活性の阻害の測定にはいくつかの方法が利用可能であり、本研究では、化合物による［３Ｈ］メトトレキサートの結合を阻害する効果について調べた（Ｍｙｅｒｓ  ｅｔ  ａｌ，  １９７５およびＲｏｔｈｅｎｂｅｒｇ  ｅｔ  ａｌ，  １９７７）。
【０３８８】
別の一般的な副作用のマーカーは、ヒトＥｔｈｅｒ‐ａ‐ｇｏ‐ｇｏ関連遺伝子カリウム（ｈＥＲＧ）カリウムチャネル（内向き整流性、ＩＫｒ）活性の阻害であり、これは、ＱＴ延長症候群の発症によってもたらされる心不全により致命的となり得る。このチャネルに影響を及ぼす可能性を評価するための有用な予備スクリーニングでは、ｈＥＲＧを発現する細胞膜への［３Ｈ］アステミゾールの結合の阻害を測定することによって評価する。１０μＭでの阻害を測定することによって、選択された化合物をこの活性について試験する。阻害値が１０％から９０％の間に収まると仮定すると、各化合物に対して外挿によるＩＣ５０を算出することが可能である。
【０３８９】
上記のスクリーニングのカスケードにより、上述の副作用の起こりやすい傾向が（より）低い、適切なナトリウムチャネル遮断活性を有する化合物が識別される。このような化合物をさらに開発するためには、その薬力学的な特性に関するある程度の知見が必要である。
【０３９０】
シパトリギン（Ｓｉｐａｔｒｉｇｉｎｅ）などのナトリウムチャネル遮断薬は、ラットにおける中大脳動脈閉塞術後、神経異常および梗塞体積の両方を低減し（Ｓｍｉｔｈ  ｅｔ  ａｌ，  １９９７）、フェニトイン（緑内障の実験モデルにおいて網膜神経節細胞の細胞死を防止（Ｈａｉｎｓ  ａｎｄ  Ｗａｘｍａｎ，  ２００５））は、神経変性の広範囲にわたるモデルにおいて、神経保護の効力を示す。酸素供給が不足すると、解糖および酸化的リン酸化の両方が損なわれるため、虚血性の損傷が、最終的には電気的不全（神経シグナル伝達）およびポンプ不全（細胞膜電位の回復）を引き起こす。これら（電気的およびイオンポンプ活性）の不全は、ＡＴＰの局所濃度の低下と関連している（Ａｓｔｒｕｐ  ｅｔ  ａｌ  １９８１）。従って、重症の代謝傷害（ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  ｉｎｓｕｌｔ）後のラット海馬の０．４ｍｍ試験片中において、化合物がＡＴＰ濃度を維持する効果を用いた。
【０３９１】
実験手順
ラット前脳シナプトソームおよびホモジネートの調製
体重１７５〜２５０ｇの雄のウィスターラットからの前脳（小脳／髄質を除いた全脳）を用いて実験を行った。使用する動物数を少なくするように最大限の努力を払い、実験はすべて、英国動物処置法（ＵＫ  Ａｎｉｍａｌｓ  （Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ）  Ａｃｔ，  １９８６）、および１９８６年１１月２４日施行のヨーロッパ共同体理事会指令（ｔｈｅ  Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｃｏｍｍｕｎｉｔｙ  Ｃｏｕｎｃｉｌ  Ｄｉｒｅｃｔｉｖｅ  ｏｆ  ２４  Ｎｏｖｅｍｂｅｒ  １９８６）（８６／６０９／ＥＥＣ）に従って行った。スタンニングおよび頭切除による動物の屠殺の後、前脳（小脳／髄質を除いた全脳）を素早く解体し、０．２５Ｍの氷冷スクロースを含む秤量したチューブへ移した。
【０３９２】
シナプトソーム（シナプトソームを含有する重および軽ミトコンドリア画分）は、前脳（既知の湿潤重量）を、９容量分の氷冷０．２５Ｍスクロースを添加しておいたガラス製ポッター用容器（ｇｌａｓｓ  Ｐｏｔｔｅｒ  ｖｅｓｓｅｌ）へ移し、テフロン（登録商標）製ペストルを用いて、Ｂｒａｕｎ製ポッターＳ電動ホモジナイザーを９００ｒｐｍに設定して８回の「上下ストローク」により均質化することで調製した。得られたホモジネートを、１０３６×ｇにて、４°で１０分間遠心分離に掛け、上清を回収した。残ったペレットを、上記のように新鮮な氷冷０．２５Ｍスクロース中に再懸濁させ、遠心分離工程を再度行った。上清画分をプールし、４０，０００×ｇ（平均）にて、４°で１５分間遠心分離に掛け、得られたペレットを適切なアッセイバッファー中へ再懸濁させ、濃度を、適切なアッセイバッファー１ｍｌあたりの湿潤重量で２０〜２５ｍｇとした。
【０３９３】
ホモジネートは、９容量分の氷冷５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳバッファー、ｐＨ７．４、を含有する冷却したチューブへ既知重量の前脳を移すことで調製した。この混合物を、最大速度に設定したＵｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘ（商標）ホモジナイザーの３×５秒のバースト（ｂｕｒｓｔ）により４°にて均質化した。得られたホモジネートを４０，０００×ｇ（平均）にて、４°で１５分間遠心分離に掛け、上清を廃棄した。得られたペレットを９容量分の新鮮な氷冷ｐＨ７．４バッファー中に再懸濁させ（上記のように）、遠心分離工程を再度行い、得られたペレットを［３Ｈ］ＢＴＸ‐Ｂ結合バッファー中に再懸濁させて、濃度を、アッセイバッファー１ｍｌあたりの湿潤重量で２０〜２５ｍｇとした。
【０３９４】
［１４Ｃ］グアニジンフラックスおよび［３Ｈ］ＢＴＸ‐Ｂの結合
両アッセイともに、１４ｍｌポリプロピレン試験管を用い、これに種々の濃度の試験化合物を添加して行った。試験化合物はＤＭＳＯに溶解し、ＤＭＳＯの最大濃度が２体積／体積％を超えないようにアッセイに添加した。
【０３９５】
［１４Ｃ］グアニジンフラックス：
［１４Ｃ］グアニジンフラックスアッセイでは、Ｐａｕｗｅｌｓ  ＰＪ  ｅｔ  ａｌ  （１９８６）の方法を用いて測定を行ったが、３０°にて２．５分間行った。
参考文献：
Pauwels PJ, Leysen JE, Laduron PM. [3H]Batrachotoxinin A 20-alpha-benzoate binding to sodium channels in rat brain: characterization and pharmacological significance. Eur J Pharmacol. 1986 May 27;124(3):291-8.
【０３９６】
［３Ｈ］ＢＴＸ‐Ｂの結合
［３Ｈ］ＢＴＸ‐Ｂの結合については、Ｃａｔｔｅｒａｌｌ  ｅｔ  ａｌ  （１９８１）に記載の方法を用いて行ったが、ただし、インキュベーション媒体からウシ血清アルブミンおよびＴＴＸの両方を省略した。
参考文献：
Catterall WA, Morrow CS, Daly JW, Brown GB. Binding of batrachotoxinin A 20-alpha-benzoate to a receptor site associated with sodium channels in synaptic nerve ending particles. J Bio. Chem. 1981 Sep. 10; 256(17): 8922-7.
【０３９７】
［３Ｈ］メトトレキサートの結合
工程はすべて４°（または氷上）で行った。新たに解体したラット肝臓を、０．２５Ｍ氷冷スクロース中へ解体して投入し、続いて１５ｍＭ  ジチオスレイトールを含む５０ｍＭ  ｐＨ６．０  リン酸バッファー中で均質化した（Ｕ−ｔｕｒｒａｘ）（１０ｍｌ／ｇ組織）。得られたホモジネートを４７，５００×ｇにて２０分間遠心分離し、上清（脱脂綿でろ過して脂肪の塊を除去）を使用するまで−８０°で保存した（Ｒｏｔｈｅｎｂｅｒｇ  ｅｔ  ａｌ）。
【０３９８】
ラット肝臓ホモジネート上清画分に対する［３Ｈ］メトトレキサートの結合の阻害は、実質的にＡｒｏｎｓ  ｅｔ  ａｌ，  １９７５に記載のようにして実施した。結果は、濃度‐効果曲線から得られたＩＣ５０値（下記参照）として、またはコントロールおよび冷メトトレキサート（最終濃度１０μＭ）の結合値の比較から決定されるパーセント阻害値として算出した。
参考文献：
Elliot Arons, Sheldon P. Rothenberg, Maria da Costa, Craig Fischer and M. Perwaiz Iqbal; Cancer Research 35, August 1, 1975, 2033-2038,
【０３９９】
ＩＣ５０値の算出
データは、カッコ内に示す実験数の平均±ｓｅｍとして表す。ＩＣ５０値は、放射性リガンド置換またはグアニジンフラックス阻害曲線から得られ、この曲線は、以下の数式：
ｙ＝Ｒｍｉｎ＋Ｒｓｐ／｛１＋ｅｘｐ［−ｎ（ｘ−Ｃ）］｝
に従って、ｌｏｇ１０濃度対結合リガンド／グアニジン取り込み、をプロットすることで得られ、
ここで、
ｙ  ＝  結合（ｄｐｍ）
ｘ  ＝  ｌｏｇ１０化合物濃度
Ｒｍｉｎ  ＝  下側漸近線（すなわち、１００％阻害）
Ｒｓｐ  ＝  上側漸近線−Ｒｍｉｎ（すなわち、特異的結合）
ｎ  ＝  傾き（ｌｏｇｅ）、および
Ｃ  ＝  ＩＣ５０（すなわち、特異的結合の５０％を阻害するのに要する濃度）
である。
【０４００】
海馬切片アッセイ
神経保護の効力を、代謝傷害剤（ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  ｉｎｓｕｌｔ）としてヨード酢酸（４００μＭ）２を用いた以外はＦｏｗｌｅｒ  ａｎｄ  Ｌｉ  （１９９８）１に記載の方法を用い、ラット海馬の０．４ｍｍ切片で測定した。化合物（通常は３０μＭ）は、その解糖阻害後の切片中のＡＴＰ濃度を維持する能力について、常にテトロドトキシン（１μＭ）３と直接比較した。
参考文献：
１．Fowler J C, Li Y. Contributions of Na+ flux and the anoxic depolarization to adenosine 5'-triphosphate levels in hypoxic/hypoglycemic rat hippocampal slices. Neuroscience 1998, 83, 717-722.
２．Reiner PB, Laycock AG, Doll CJ. A pharmacological model of ischemia in the hippocampal slice. Neurosci Lett 1990; 119:175-8
３．Boening JA, Kass IS, Cottrell JE, Chambers G. The effect of blocking sodium influx on anoxic damage in the rat hippocampal slice. Neuroscience. 1989. vol 33(2), 263-268. 
【０４０１】
ＡＴＰおよびタンパク質の測定
個々の切片を超音波処理で破壊し、得られたホモジネートを１００００×ｇにて４°で５分間遠心分離した。上清を新しいチューブにデカントし、残留上清は真空引きですべて除去した。ペレットを０．５ｍｌの０．１Ｍ  ＫＯＨ中に超音波処理によって再懸濁させ、得られた懸濁液を３７°にてゆっくり攪拌しながら３０分間加温した。
ＡＴＰ濃度の測定は、６μｌの上清を用い、ルシフェラーゼ試薬（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ製ＡＴＰＬｉｔｅ）と混合し、続いて９６‐ウェルプレートカウンターで蛍光を測定することによって行った。
【０４０２】
タンパク質濃度は、ＢＣＡ（商標）タンパク質アッセイ（Ｐｉｅｒｃｅ）により、レファレンス標準としてウシ血清アルブミンを用いて測定した。
【０４０３】
ＡＴＰ濃度は、ナノモル／ｍｇタンパク質として表し、神経保護の指標（％保護）は、１μＭ  ＴＴＸの効果と直接比較することによって算出した。
【０４０４】
ｈＥＲＧ：
ヒト組換えｈＥＲＧを発現するＨＥＫ‐２９３細胞への［３Ｈ］アステミゾールの結合の阻害を１０μＭの濃度で測定するために、化合物をＭＤＳ  Ｐｈａｒｍａへ送付した。結合の傾きが１．０であると仮定すると、５％から９５％の結合阻害を示す化合物に対してＩＣ５０値を算出（上記参照）することが可能である。
【０４０５】
Ｌ‐型カルシウムチャネル
ラット大脳皮質膜への［３Ｈ］ニトレンジピンの結合の阻害を１０μＭの濃度で測定するために、化合物をＭＤＳ  Ｐｈａｒｍａへ送付した。結合の傾きが１．０であると仮定すると、５％から９５％の結合阻害を示す化合物に対してＩＣ５０値を算出（上記参照）することが可能である。
【０４０６】
ラットミクロソームの安定性
ラット肝臓ミクロソームと共に３７°で４０分間インキュベーションした後、１μＭの濃度での安定性を測定するために、化合物をＢｉｏＦｏｃｕｓへ送付した。
【０４０７】
結果
種々の試験手順からのデータを以下の表に示す：
【０４０８】
【表１】
0005473944.tif 000050
【０４０９】
【数１】
0005473944.tif 000051
【０４１０】
【数２】
0005473944.tif 000052
【０４１１】
【数３】
0005473944.tif 000053
【０４１２】
【数４】
0005473944.tif 000054
【０４１３】
【表２】
0005473944.tif 000055
【０４１４】
［３Ｈ］バトラコトキシニン（ｂａｔｒａｃｈｏｔｏｘｉｎｉｎ）結合法の概要−２７９５１０  ナトリウムチャネル、サイト２
サンプル源：  ウィスターラット脳
リガンド：  ５ｎＭ［．Ｈ］バトラコトキシン
媒体：  １％ＤＭＳＯ
インキュベーション時間／温度：  ３７℃にて６０分間
インキュベーションバッファー：  ５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ‐ＨＣｌ、ｐＨ７．４、１３０ｍＭ  塩化コリン、５．４ｍＭ  ＫＣｌ、０．８ｍＭ  ＭｇＣｌ．、５．５ｍＭ  グルコース、４０μｇ／ｍｌ  ＬｑＴｘ
ＫＤ：  ０．０５２μＭ＊
非特異的リガンド：  １００μＭベラトリジン
Ｂｍａｘ：  ０．７ピコモル／ｍｇタンパク質＊
特異的リガンド：  ７７％
定量化方法：  放射性リガンド結合
有意基準：  最大刺激または阻害に対して、＞／＝５０％
【０４１５】
【表３】
0005473944.tif 000056
【０４１６】
【表４】
0005473944.tif 000057
【０４１７】
本発明の代表的な化合物に関して得られたスクリーニングデータは、ナトリウムチャネル遮断薬および葉酸代謝拮抗薬に対して感受性のある哺乳類における障害、特に、癲癇、多発性硬化症、緑内障およびウエビチス、脳外傷および脳虚血、脳卒中、頭部損傷、脊髄損傷、外科手術による外傷、神経変性疾患、運動ニューロン疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、慢性炎症性疼痛、神経因性疼痛、片頭痛、双極性障害、気分、不安、および認知障害、統合失調症、ならびに三叉神経自律神経性頭痛などの障害の治療；哺乳類の癌の治療；ならびに、マラリアの治療に対して、一般式（Ｉ））の化合物が適していることを示している。