(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１２】
0005458093.tif 000013
（式中、Ｒは、メチル、フェニル、４−ヒドロキシ−フェニルまたは４−メトキシフェニルである）
で示される化合物、ならびにその薬学的な塩、互変異性体および立体異性体を製造する方法であって、式II：
【化１３】
0005458093.tif 000014
で示される化合物およびその塩を、式III：
【化１４】
0005458093.tif 000015
（式中、Ｒは、上記に定義されたとおりである）
で示される化合物と、無機および／または有機塩基の存在下、極性溶媒または溶媒混合物中で反応させ、ここで、該塩基が、Ｋ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３、ＮａＯＭｅ、Ｎａ２ＣＯ３、ピペリジン及びモルホリンからなる群から選択されることを特徴とする方法。
【請求項２】
Ｒが、メチルまたは４−ヒドロキシフェニルである、請求項１記載の方法。
【請求項３】
塩基が、ＮａＯＭｅまたはピペリジンの群から選択される、請求項１または２記載の方法。
【請求項４】
溶媒が、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、２−ブタノール、ｉ−ブタノール、ｔ−ブタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの群から単独の溶媒または溶媒混合物として選択される、請求項１〜３のいずれか１項記載の方法。
【請求項５】
式IIの化合物の濃度が、０．１〜４mol/Lである、請求項１〜４のいずれか１項記載の方法。
【請求項６】
式IIIの化合物が、式IIの化合物に対して１〜１０当量である、請求項１〜５のいずれか１項記載の方法。
【請求項７】
塩基が、式IIの化合物に対して０．９〜１０当量である、請求項１〜６のいずれか１項記載の方法。
【請求項８】
式IIIの化合物が、アセトアルデヒドである、請求項１〜７のいずれか１項記載の方法。
【請求項９】
反応が、周囲圧力下、−１０〜８０℃の温度で実施される、請求項１〜８のいずれか１項記載の方法。
【請求項１０】
反応が、周囲圧力下、−５〜６０℃の温度で実施される、請求項１〜９のいずれか１項記載の方法。
【請求項１１】
反応が、周囲圧力下、−５〜２０℃の温度で実施される、請求項１〜１０のいずれか１項記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
３，６−ジヒドロ−１，３，５−トリアジン誘導体は、インスリン抵抗性症候群に付随する病理学的状態の処置における薬理学的特性を示す。いくつかの特許は、３，６−ジヒドロ−１，３，５−トリアジン誘導体の製造を記載している。たとえば、米国特許第３，２８７，３６６号明細書には、下記の構造を有するジヒドロトリアジンの合成が記載されている：
【０００２】
【化１】
0005458093.tif 000002
【０００３】
この合成は、酸の存在下、高い温度でのモノ置換ビスグアニジンおよびアルデヒドまたはケトンの反応を含む。
【０００４】
特開昭４８−６４０８８号公報には、下記の構造を有するジヒドロトリアジンの合成が記載されている：
【０００５】
【化２】
0005458093.tif 000003
【０００６】
同様の合成も、酸性条件下での加熱を含む。
【０００７】
特開昭５４−１４９８６号公報には、下記の構造を有するジヒドロトリアジンの合成が記載されている：
【０００８】
【化３】
0005458093.tif 000004
【０００９】
同様に、この方法は、酸性条件下での加熱を必要とする。
【００１０】
国際公開第０１／５５１２２号公報には、下記の構造を有するジヒドロトリアジンの合成が記載されている：
【００１１】
【化４】
0005458093.tif 000005
【００１２】
この合成は、酸の存在下、高い温度でのモノ置換ビスグアニジンおよびアセタール、ヘミアセタール、ケタール、ヘミケタール、アルデヒドまたはケトンの反応を対象としている。
【００１３】
公表された手順に共通するのは、高い温度（低沸点の出発物質を用いるならば、還流条件または高圧を必要とし得る）と酸の使用とを必要とすることである。本発明は、周囲条件下でありながら廉価な出発材料のみを用いる、新規な反応を見出すことを目的とした。
【００１４】
これは、エネルギーを節約し、方法の安全性を向上させるであろう。
【００１５】
予想外のことに、式Ｉで示される化合物を、塩基の不在下でも、Ｋ2ＣＯ3、ＮａＨＣＯ3、ＮａＯＭｅ、Ｎａ2ＣＯ3、ピペリジン、モルホリンの群から選択される塩基の存在下でも、周囲圧力下、好ましくは−５〜８０℃の温度で製造できることが見出された。
【００１６】
より好ましくは、この反応は、周囲圧力下、−５〜６０℃の温度で実施される。
【発明の概要】
【００１７】
本発明は、式Ｉ：
【００１８】
【化５】
0005458093.tif 000006
【００１９】
（式中、Ｒは、メチル、フェニル、４−ヒドロキシ−フェニルまたは４−メトキシフェニルである）
で示される化合物、ならびにその薬学的な塩、互変異性体および立体異性体を製造する方法であって、式II：
【００２０】
【化６】
0005458093.tif 000007
【００２１】
で示される化合物およびその塩を、式III：
【００２２】
【化７】
0005458093.tif 000008
【００２３】
（式中、Ｒは上記に定義されたとおりである）
で示される化合物と、無機および／または有機塩基の存在もしくは不在下、極性溶媒または溶媒混合物中で反応させ、ここで、該塩基がＫ2ＣＯ3、ＮａＨＣＯ3、ＮａＯＭｅ、Ｎａ2ＣＯ3、ピペリジン、モルホリンの群から選択されることを特徴とする方法に関する。
【００２４】
溶媒は、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、２−ブタノール、ｉ−ブタノール、ｔ-ブタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたは溶媒のいかなる組合せからも選んでよい。
【００２５】
特に好ましい塩基は、ＮａＯＭｅまたはピペリジンである。
【００２６】
特に好ましい溶媒は、メタノール、イソプロパノールまたは水およびメタノールの混合物である。
【００２７】
式IIの化合物の濃度は、０．１〜４mol/Lの範囲にわたる。式IIIの化合物の濃度は、式IIの化合物に対して１〜１０当量の範囲にわたる。
【００２８】
塩基は、式IIの化合物に対して０．５〜１０当量の範囲にわたる。
【００２９】
式Ｉの化合物は、その溶媒和物、およびその薬学的に用い得る誘導体も意味する。
【００３０】
用語「化合物の溶媒和物」は、該化合物への不活性溶媒分子の、それら相互の引力のために形成される付加物を意味するものとする。溶媒和物は、たとえばモノ−もしくはジ−水和物またはアルコラートである。
【００３１】
用語「薬学的に用い得る誘導体」は、たとえば、本発明の化合物の塩、およびいわゆるプロドラッグ化合物を意味するものとする。
【００３２】
用語「プロドラッグ誘導体」は、たとえばアルキルもしくはアシル基、糖またはオリゴペプチドで修飾されており、生物体内で急速に切断されて、本発明の活性化合物を形成する、式Ｉの化合物を意味するものとする。
【００３３】
これらは、たとえばInt. J. Pharm. 115, 61-67 (1995) に記載されたような、本発明の化合物の生分解性の重合誘導体も含む。
【００３４】
式Ｉは、該化合物の互変異性体形態も包含する。
【００３５】
Ｒがメチルである式Ｉの化合物の互変異性体：
【００３６】
【化８】
0005458093.tif 000009
【００３７】
式Ｉの化合物の製造のための好ましい方法は、Ｒがメチルまたは４−ヒドロキシフェニルであり；最も好ましくはＲがメチルである化合物に関するものである。
【００３８】
Ｎ，Ｎ−ジメチルビグアニド塩酸塩をエダクト（educt）として用いるならば、塩基の存在下でこの方法を実施する。
【００３９】
Ｎ，Ｎ−ジメチルビグアニド（塩基）をエダクトとして用いるならば、塩基の不在下でこの方法を実施する。
【００４０】
反応は、メタノール中、−５〜２０℃の温度で、塩基としてのＮａＯＭｅを用いて実施するのが最も好ましい。
【００４１】
最も好ましいのは、式Ｉ：
【００４２】
【化９】
0005458093.tif 000010
【００４３】
（式中、Ｒはメチルである）
で示される化合物、ならびにその薬学的な塩、互変異性体および立体異性体を製造する方法であって、式II：
【００４４】
【化１０】
0005458093.tif 000011
【００４５】
で示される化合物を、式III：
【００４６】
【化１１】
0005458093.tif 000012
【００４７】
（式中、Ｒは上記に定義されたとおりである）
で示される化合物と、無機および／または有機塩基の存在下、極性溶媒または溶媒混合物中で反応させ、該塩基がＫ2ＣＯ3、ＮａＨＣＯ3、ＮａＯＭｅ、Ｎａ2ＣＯ3、ピペリジン、モルホリンの群から選択されることを特徴とする方法である。
【００４８】
本発明に関する更なる詳細を示す実施例を記載するが、本発明は、実施例の範囲内に限定されない。
【００４９】
実施例１
２−アミノ−３，６−ジヒドロ−４−ジメチルアミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジンの製造：
メタノール５０ml中のＮ，Ｎ−ジメチルビグアニド塩酸塩１０g（６０mmol）の懸濁液を０〜−５℃に冷却した。ＮａＯＭｅ溶液（メタノール中３０％）５．３g（１２０mmol）および１０．９g（６０mmol）を加えた。２０時間後のＨＰＬＣは、所望の生成物への転換を示した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.37 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 2.98 (s, 6H), 3.46 (s, 1H), 4.83 (q, J = 6.0 Hz, 1H)。13C NMR (300 MHz, CDCl3) δ 24.5, 36.4, 63.0。
【００５０】
実施例２
２−アミノ−３，６−ジヒドロ−４−ジメチルアミノ−６−（４−ヒドロキシフェニル）−１，３，５−トリアジンの製造：
イソプロパノール３００ml中のＮ，Ｎ−ジメチルビグアニド３０．４２g（０．２３５mol）、ｐ−ヒドロベンズアルデヒド３０．２g（０．２４６mol）およびピペリジン３mlの懸濁液を、還流にて２０時間撹拌した。冷却すると固体の沈殿を生じ、これを回収し、冷イソプロパノールで洗浄した。収量：４２ｇ、２−アミノ−３，６−ジヒドロ−４−ジメチルアミノ−６−（４−ヒドロキシフェニル）−１，３，５−トリアジン。