(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の化合物：
５−（２，４−ジフルオロ−ビフェニル）メチル−２−（２，３−ジフルオロフェニル）−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン、
５−（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）−２−（２，３−ジフルオロフェニル）−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン、
５−（２，４−ジフルオロベンジル）−２−（２，３−ジフルオロフェニル）−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン、
【化１Ａ】
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から選択される、化合物、またはその塩、互変異性体、立体異性体もしくは溶媒和物。
【請求項２】
医薬上許容される賦形剤、および請求項１に記載の化合物、またはその塩、互変異性体、立体異性体もしくは溶媒和物を含む医薬組成物。
【請求項３】
ウイルス感染の治療または予防のための、請求項１に記載の化合物、またはその塩、互変異性体、立体異性体もしくは溶媒和物を含む組成物。
【請求項４】
前記ウイルス感染は、Ｃ型肝炎ウイルス感染である、請求項３に記載の組成物。
【請求項５】
前記組成物は、少なくとも１つの付加的な抗ウイルス治療と組み合わせて投与される、請求項４に記載の組成物。
【請求項６】
前記付加的な治療は、インターフェロンアルファまたはリバビリンである、請求項５に記載の組成物。
【請求項７】
前記ウイルス感染は、フラビウイルス科（Ｆｌａｖｉｒｉｄａｅ）およびピコルナウイルス科（Ｐｉｃｏｒｎａｖｉｒｉｄａｅ）の科に属するウイルスによる感染である、請求項３に記載の組成物。
【請求項８】
前記ウイルス感染は、コクサッキー（Ｃｏｘｓａｃｋｉｅ）ウイルスまたはウシウイルス性下痢症（Ｂｏｖｉｎｅ  Ｖｉｒａｌ  Ｄｉａｒｒｈｅａ）ウイルスによる感染である、請求項３に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は一連の新規なイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン化合物、その調製方法、ウイルス感染を治療または予防するためのそれらの使用、およびウイルス感染、特に、ＦｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅおよびＰｉｃｏｒｎａｖｉｒｉｄａｅの科に属するウイルスでの感染、より好ましくはＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）での感染を治療または予防するための薬剤を製造するためのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅの科は３つの属、ペスチウイルス、フラビウイルスおよびヘパシウイルスよりなり、また、属に帰属しないＧ型肝炎ウイルス（ＨＧＶ／ＧＢＶ−Ｃ）も含む。古典的なブタ発熱ウイルス（ＣＳＦＶ）、ウシウイルス下痢ウイルス（ＢＶＤＶ）およびボーダー（Ｂｏｒｄｅｒ）病ウイルス（ＢＤＶ）のようなペスチウイルスは家畜（各々、ブタ、ウシ、およびヒツジ）の感染を引き起こし、世界的にかなりの経済的損失の原因である。ＢＶＤＶ、ペスチウイルス属のプロトタイプの代表は普遍的であって、流産、奇形発生、呼吸器系の問題、慢性消耗性疾患、免疫系機能障害、および二次的ウイルスおよび細菌感染に対する素因を含めたある範囲の臨床的発現を引き起こし、または急性の致死的病気も引き起こし得る。ウシの胎児は持続的にＢＶＤＶに感染する可能性があり、これらの動物は生涯を通じてウイルス血症のままであり、群れにおいて拡大するウイルスについての継続的源として働く。
【０００３】
ワクチンはいくつかの国においてペスチウイルス病を制御するのに種々の成功した程度でもって用いられている。他の国においては動物の選択および屠殺を用いて、ペスチウイルス病の大発生を制御している。
【０００４】
世界保健機構は、世界中で１億７０００万の人々（世界の人口の３％）が慢性的にＨＣＶに感染していると見積もっている。これらの慢性キャリアは硬変および／または肝癌を発症する危険性がある。１０〜２０年の追跡による研究において、硬変は患者の２０〜３０％で発症し、続く数年間で肝癌を発症するのは１〜５％である。今日利用可能な唯一の治療オプションはインターフェロンα−２（またはそのペグ化形態）の単独、またはリバビリンと組み合わせたものの使用である。しかしながら、維持された応答は患者の約４０％で観察されるに過ぎず、治療は深刻な有害効果を伴う。したがって、ＨＣＶでの感染を治療するためにＨＣＶの複製の優れたかつ選択的阻害剤に対する緊急の要望が存在する。さらに、ＨＣＶ複製の特異的阻害剤の研究は、細胞培養においてＨＣＶを（効果的に）増殖させることができないという事実によって妨げられてきた。ＨＣＶおよびペスチウイルスは同一ウイルス科に属し、多くの同様性（ゲノムの組織化、類似の遺伝子産物および複製サイクル）を共有するが、ペスチウイルスがＨＣＶに対するモデルおよび代理として採用されてきた。例えば、ＢＶＤＶはＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）に密接に関連し、ＨＣＶ感染に対する薬物開発において代理ウイルスとして用いられる。
【０００５】
化合物３−［（（２−ジプロピルアミノ）エチル）チオ］−５Ｈ−１，２，４−トリアジノ［５，６−ｂ］インドールは、ＢＶＤＶおよび他のペスチウイルスの複製を選択的に阻害すると報告されている（Ｂａｇｉｎｓｋｉ  ＳＧ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．２０００  Ｊｕｌ．５；９７（１４）：７９８１−６）。現在、ペスチウイルスによって引き起こされた感染を制御するために利用できる治療戦略はない。
【０００６】
コクサッキーウイルスはＰｉｃｏｒｎａｖｉｒｉｄｓａｅの科、エンテロウイルスの群に属する。それはヘルパンギナ、無菌性髄膜炎、感冒様症候群、非麻痺性ポリオ様症候群、流行性胸膜痛（流行病において一般に起こる急性の、有熱性の感染疾患）、手足口症候群、小児および成人膵炎および深刻な真菌炎を含めた不均一群の感染を引き起こす。
【０００７】
現在までに、プレコナリル（３−１３，５−ジメチル−４−［［３−メチル−５−イソオキサゾリル］プロピル］フェニル］−５−（トリフルオロメチル−１，２，４−オキサジアゾール））およびエンビロキシム（２−アミノ−１−（イソプロピルスルホニル）−６−ベンズイミダゾールフェニルケトンオキシム）のみが、エンテロウイルスでの感染の治療で臨床的に研究されてきた。プレコナリルはいわゆる「キャプシド機能−阻害剤」であり；エンビロキシムはＲＮＡ複製中間体の形成を妨げる。エンビロキシムによって、いくつかの研究において中程度の臨床的およびウイルス学的利点がもたらされたに過ぎず、他の研究では利点はもたらされなかった。プレコナリル臨床での応答はいくつかの研究で観察されてきたが、当該化合物はＦｏｏｄ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎによって認可されなかった（２００２年３月１８日のヒアリング）。
【０００８】
関連する開示は米国特許第４，９１４，１０８号；第４，９８８，７０７号；第４，９９０，５１８号；第５，１３７，８９６号；第５，２０８，２４２号；第５，２２７，３８４号；第５，３０２，６０１号；第５，３７４，６３８号；第５，４０５，９６４号；第５，４３８，０６３号；第５，４８６，５２５号；第６，４７９，５０８号；および米国特許公開番号ＵＳ２００３／０１０８８６２  Ａ１，カナダ国特許第２４２３８００  Ａ１号，ドイツ国特許第４２１１４７４  Ａ１号，第４２３６０２６号，第４３０９９６９号，第４３１８８１３号，欧州特許番号ＥＰ  ０  １３８  ５５２  Ａ２，ＥＰ  ０  ７０６  ７９５  Ａ２，ＥＰ  １  １３２  ３８１  Ａ１，英国特許第２１５８４４０  Ａ号，ＰＣＴ特許公開番号  ＷＯ  ００／２０４１６，ＷＯ  ００／３９１２７，ＷＯ  ００／４０５８３，ＷＯ  ０３／００７９４５  Ａ１，ＷＯ  ０３／０１０１４０  Ａ２，ＷＯ  ０３／０１０１４１  Ａ２，ＷＯ  ９３／０２０８０，ＷＯ  ９３／１４０７２，ＷＯ  ９６／１１１９２，ＷＯ  ９６／１２７０３，ＷＯ  ９９／２７９２９，Ａｋａｍａｔｓｕ，ｅｔ  ａｌ．，「Ｎｅｗ  Ｅｆｆｉｃｉｅｎｔ  Ｒｏｕｔｅ  ｆｏｒ  Ｓｏｌｉｄ−Ｐｈａｓｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  Ｂｅｎｚｉｍｉｄａｚｏｌｅ  Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ」，４：４７５−４８３，Ｊ．ＣＯＭＢ．ＣＨＥＭ，２００２，Ｃｌｅｖｅ  ｅｔ  ａｌ．，「Ｄｅｒｉｖａｔｅ  ｄｅｓ  Ｉｍｉｄａｚｏ［４，５−ｂ］−  ｕｎｄ  Ｉｍｉｄａｚｏ［４，５−ｃ］ｐｙｒｉｄｉｎｓ」，７４７：１５８−１７１，ＪＵＳＴＵＳ  ＬＩＥＢＩＧＳ  ＡＮＮＡＬＥＮ  ＤＥＲ  ＣＨＥＭＩＣＡ，１９７１，Ｋｉｙａｍａ，ｅｔ  ａｌ．，「Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｎｏｖｅｌ  Ｎｏｎｐｅｐｔｉｄｅ  Ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ  ＩＩ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ：Ｉｍｉｄａｚｏ［４，５−ｃ］ｐｙｒｉｄｉｎｅ  Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ  ｗｉｔｈ  ａｎ  Ａｒｏｍａｔｉｃ  Ｓｕｂｓｔｉｔｕｅｎｔ」，４３（３）：４５０−６０，ＣＨＥＭ  ＰＨＡＲＭ  ＢＵＬＬ，１９９５，Ｍｅｄｅｒｓｋｉ  ｅｔ  ａｌ．，「Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ  Ａｓｓｉｇｎｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｓｏｍｅ  Ｎ−ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ  Ｉｍｉｄａｚｏｐｙｒｉｄｉｎｅ  Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ」，４８（４８）：１０５４９−５８，ＴＥＴＲＡＨＥＤＲＯＮ，１９９２，Ｙｕｔｉｌｏｖ  ｅｔ  ａｌ．，２３（１）：５６−９，ＫＨＩＭＩＫＯ−ＦＡＲＭＡＴＳＥＶＴＩＣＨＥＳＫＩＩ  ＺＨＵＲＮＡＬ，１９８９を含む。本明細書に記載された全ての引用の開示は、かかる開示が本明細書内容に関連する程度において、引用により明示的に一体化させる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
生物学的利用性、効率、非毒性、最適クリアランス、効力等のような抗ウイルスおよび他の望ましい特性を有する化合物に対する要望が存在する。特に、Ｃ型肝炎ウイルスを含めたＦｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅの科に属するウイルスに対して、およびＰｉｃｏｒｎａｖｉｒｉｄａｅの科に属するウイルスに対して選択的活性を有する化合物に対する要望が存在する。本発明のこれらおよび他の目的は、全体として本明細書中を考慮すると当業者に明らかであろう。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
発明の概要
本発明の実施形態は一般式（Ａ）：
【００１１】
【化１】
0005395844.tif 000002
【００１２】
［式中、
点線は任意の二重結合を表し、但し、２つの二重結合は相互に隣接せず、この点線は少なくとも３つ、任意で４つの二重結合を表し；
Ｒ１は水素、アリール、複素環、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、Ｃ１−Ｃ１０チオアルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ１０ジアルキルアミノ、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ４−１０シクロアルケニル、およびＣ４−１０シクロアルキニルから選択され、ここで、各々は、任意で、１以上のＲ６で置換され；
Ｙは単結合、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍ、ＮＲ１１、またはＣ１−１０アルキレン、Ｃ２−１０アルケニレン、Ｃ２−１０アルキニレンから選択され、ここで、各々は、任意で、Ｏ、ＳまたはＮから選択される１〜３のヘテロ原子を含んでもよく；
Ｒ２およびＲ４は、独立して、水素、Ｃ１−１８アルキル、Ｃ２−１８アルケニル、Ｃ２−１８アルキニル、Ｃ１−１８アルコキシ、Ｃ１−１８アルキルチオ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲ７Ｒ８、ハロアルキルオキシ、ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ９、ＳＨ、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、アリールアルキル、Ｃ１−１８ヒドロキシアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキルオキシ、Ｃ３−１０シクロアルキルチオ、Ｃ３−１０シクロアルケニル、Ｃ７−１０シクロアルキニル、または複素環から選択され、但し、Ｒ２５またはＲ２６のうちの１つが存在する場合、Ｒ２またはＲ４のいずれかは（＝Ｏ）、（＝Ｓ）、および＝ＮＲ２７から選択され；
ＸはＣ１−Ｃ１０アルキレン、Ｃ２−１０アルケニレンまたはＣ２−１０アルキニレンから選択され、ここで、各々はＯ、ＳまたはＮから選択される１以上のヘテロ原子を含むことができ、但し、かかるヘテロ原子はいずれも環中のＮに隣接しておらず；
ｍは０〜２のいずれかの整数であり；
Ｒ３はアリール、アリールオキシ、アリールチオ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール−Ｎ（Ｒ１０）−、または複素環から選択され、ここで、この各置換基は任意で少なくとも１つのＲ１７で置換されていてもよく、但し、シクロアルケニルについては、二重結合は窒素に隣接しておらず、但し、Ｒ３−Ｍ−Ｑはビフェニルではなく；
Ｒ５は水素；Ｃ１−１８アルキル、Ｃ２−１８アルケニル、Ｃ２−１８アルキニル、Ｃ１−１８アルコキシ、Ｃ１−１８アルキルチオ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲ７Ｒ８、ハロアルキルオキシ、ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ９、ＳＨ、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、アリールアルキル、Ｃ１−１８ヒドロキシアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキルオキシ、Ｃ３−１０シクロアルキルチオ、Ｃ３−１０シクロアルケニル、Ｃ７−１０シクロアルキニル、または複素環から選択され；
Ｒ６は水素、Ｃ１−１８アルキル、Ｃ２−１８アルケニル、Ｃ２−１８アルキニル、Ｃ１−１８アルコキシ、Ｃ１−１８アルキルチオ、Ｃ１−１８アルキルスルホキシド、Ｃ１−１８アルキルスルホン、Ｃ１−１８ハロ−アルキル、Ｃ２−１８ハロ−アルケニル、Ｃ２−１８ハロ−アルキニル、Ｃ１−１８ハロ−アルコキシ、Ｃ１−１８ハロ−アルキルチオ、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルケニル、Ｃ７−１０シクロアルキニル、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、シアノアルキル、−ＣＯ２Ｒ１８、ＮＯ２、−ＮＲ７Ｒ８、Ｃ１−１８ハロアルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１８、Ｃ（＝Ｓ）Ｒ１８、ＳＨ、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、アリールスルホキシド、アリールスルホン、アリールスルホンアミド、アリール（Ｃ１−１８）アルキル、アリール（Ｃ１−１８）アルキルオキシ、アリール（Ｃ１−１８）アルキルチオ、複素環、Ｃ１−１８ヒドロキシアルキルから選択され、ここで、各々は任意で少なくとも１つのＲ１９で置換され；
Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素、Ｃ１−１８アルキル、Ｃ１−１８アルケニル、アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ４−１０シクロアルケニル、複素環、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２；−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ１２、それらのカルボキシル基を通じて連結したアミノ酸残基から選択され、あるいはＲ７およびＲ８は窒素と一緒になって複素環を形成し；
Ｒ９およびＲ１８は、独立して、水素、ＯＨ、Ｃ１−１８アルキル、Ｃ２−１８アルケニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ４−１０シクロアルケニル、Ｃ１−１８アルコキシ、−ＮＲ１５Ｒ１６、アリール、アミノ酸のアミノ基を通じて連結したアミノ酸残基、ＣＨ２ＯＣＨ（＝Ｏ）Ｒ９ａ、またはＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ９ａから選択され，ここで、Ｒ９ａはＣ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ６−Ｃ２０アリール、Ｃ６−Ｃ２０アルキルアリール、またはＣ６−Ｃ２０アラルキルであり；
Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、水素、Ｃ１−１８アルキル、Ｃ２−１８アルケニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ４−１０シクロアルケニル、アリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、複素環、またはアミノ酸残基からなる群から選択され；
Ｒ１２は水素、Ｃ１−１８アルキル、Ｃ２−１８アルケニル、アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ４−１０シクロアルケニル、またはアミノ酸残基からなる群から選択され；
Ｒ１３およびＲ１４は、独立して、水素、Ｃ１−１８アルキル、Ｃ２−１８アルケニル、アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ４−１０シクロアルケニル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ１２、またはアミノ酸残基から選択され；
Ｒ１５およびＲ１６は、独立して、水素、Ｃ１−１８アルキル、Ｃ２−１８アルケニル、Ｃ２−１８アルキニル、アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ４−１０シクロアルケニル、またはアミノ酸残基から選択され；
Ｒ１７は、独立して、Ｍ−Ｑ−であり、ここで、Ｍは任意で１以上のＲ１９で置換されていてもよい環であり、Ｑは結合、あるいは１〜１０の原子を有し、かつ任意で１以上のＲ１９で置換されていてもよいＲ３にＭを連結させる連結基であり；
Ｒ１９は水素、Ｃ１−１８アルキル、Ｃ２−１８アルケニル、Ｃ２−１８アルキニル、Ｃ１−１８アルコキシ、Ｃ２−１８アルケニルオキシ、Ｃ２−１８アルキニルオキシ、Ｃ１−１８アルキルチオ、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ４−１０シクロアルケニル、Ｃ４−１０シクロアルキニル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、シアノアルキル、−ＮＯ２、−ＮＲ２０Ｒ２１、Ｃ１−１８ハロアルキル、Ｃ１−１８ハロアルキルオキシ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１８、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１８、−ＯアルケニルＣ（＝Ｏ）ＯＲ１８、−ＯアルキルＣ（＝Ｏ）ＮＲ２０Ｒ２１、−ＯアルキルＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１８、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ１８、ＳＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）（Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）、アリール、複素環、Ｃ１−１８アルキルスルホン、アリールスルホキシド、アリールスルホンアミド、アリール（Ｃ１−１８）アルキルオキシ、アリールオキシ、アリール（Ｃ１−１８アルキル）オキシ、アリールチオ、アリール（Ｃ１−１８）アルキルチオまたはアリール（Ｃ１−１８）アルキルから選択され、ここで、各々は任意で１以上の＝Ｏ、ＮＲ２０Ｒ２１、ＣＮ、Ｃ１−１８アルコキシ、複素環、Ｃ１−１８ハロアルキル、複素環アルキル、アルキルによってＲ１７に連結した複素環、アルコキシアルコキシまたはハロゲンで置換され；
Ｒ２０およびＲ２１は、独立して、水素、Ｃ１−１８アルキル、Ｃ２−１８アルケニル、Ｃ２−１８アルキニル、アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ４−１０シクロアルケニル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、または−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ１２から選択され；
Ｒ２２は水素、−ＯＨ、Ｃ１−１８アルキル、Ｃ２−１８アルケニル、Ｃ１−１８アルコキシ、−ＮＲ２３Ｒ２４、アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、およびＣ４−１０シクロアルケニルから選択され；
Ｒ２３およびＲ２４は、独立して、水素、Ｃ１−１８アルキル、またはＲ２２のＮと一緒になってＣ２−３アルキルによって形成された複素環（この複素環は任意でＯＨまたはアリールで置換される）、またはアミノ酸のカルボキシル基を通じて連結されたアミノ酸残基から選択され；
Ｒ２５およびＲ２６は存在せず、あるいは独立して、水素、Ｃ１−１８アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、アリール、複素環から選択され、ここで、各々は、任意で独立してＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ、ＣＨ２ＯＨ、ベンジルオキシおよびＯＨのうちの１〜４で置換され；および
Ｒ２７は水素、Ｃ１−１８アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、（Ｃ３−１０シクロアルキル）−Ｃ１−６アルキル、アリール、およびアリールＣ１−１８アルキルから選択される］
を有する化合物、ならびにその塩、互変異性体、異性体および溶媒和物を提供する。
【００１３】
本発明のもう１つの実施形態は一般式（Ａ）：
【００１４】
【化２】
0005395844.tif 000003
【００１５】
［式中、
点線は任意の二重結合を表し、但し、２つの二重結合は相互に隣接せず、この点線は少なくとも３つ、任意で４つの二重結合を表し；
Ｒ１は水素、アリール、複素環、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、Ｃ１−Ｃ１０チオアルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ１０ジアルキルアミノ、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ４−１０シクロアルケニル、およびＣ４−１０シクロアルキニルから選択され、ここで、各々は、任意で、１以上のＲ６で置換され；
Ｙは単結合、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍ、ＮＲ１１、またはＣ１−１０アルキレン、Ｃ２−１０アルケニレン、Ｃ２−１０アルキニレンから選択され、ここで、各々は、任意で、Ｏ、ＳまたはＮから選択される１〜３のヘテロ原子を含んでもよく；
Ｒ２およびＲ４は、独立して、水素、Ｃ１−１８アルキル、Ｃ２−１８アルケニル、Ｃ２−１８アルキニル、Ｃ１−１８アルコキシ、Ｃ１−１８アルキルチオ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲ７Ｒ８、ハロアルキルオキシ、ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ９、ＳＨ、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、アリールアルキル、Ｃ１−１８ヒドロキシアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキルオキシ、Ｃ３−１０シクロアルキルチオ、Ｃ３−１０シクロアルケニル、Ｃ７−１０シクロアルキニル、または複素環から選択され、但し、Ｒ２５またはＲ２６のうちの１つが存在する場合、Ｒ２またはＲ４のいずれかは（＝Ｏ）、（＝Ｓ）、および＝ＮＲ２７から選択され；
ＸはＣ１−Ｃ１０アルキレン、Ｃ２−１０アルケニレンまたはＣ２−１０アルキニレンから選択され、ここで、各々はＯ、ＳまたはＮから選択される１以上のヘテロ原子を含むことができ、但し、かかるヘテロ原子はいずれも環中のＮに隣接しておらず；
ｍは０〜２のいずれかの整数であり；
Ｒ３は任意で少なくとも１つのＲ１７で置換された複素環であり、但し、任意で少なくともＲ１７で置換されたＲ３がピリジニルまたは５−クロロチエニルではなく、但し、Ｒ３−ＭＱはビフェニルではなく；
Ｒ５は水素；Ｃ１−１８アルキル、Ｃ２−１８アルケニル、Ｃ２−１８アルキニル、Ｃ１−１８アルコキシ、Ｃ１−１８アルキルチオ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲ７Ｒ８、ハロアルキルオキシ、ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ９、ＳＨ、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、アリールアルキル、Ｃ１−１８ヒドロキシアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキルオキシ、Ｃ３−１０シクロアルキルチオ、Ｃ３−１０シクロアルケニル、Ｃ７−１０シクロアルキニル、または複素環から選択され；
Ｒ６は水素、Ｃ１−１８アルキル、Ｃ２−１８アルケニル、Ｃ２−１８アルキニル、複素環、Ｃ１−１８アルコキシ、Ｃ１−１８アルキルチオ、Ｃ１−１８アルキルスルホキシド、Ｃ１−１８アルキルスルホン、Ｃ１−１８ハロ−アルキル、Ｃ２−１８ハロ−アルケニル、Ｃ２−１８ハロ−アルキニル、Ｃ１−１８ハロ−アルコキシ、Ｃ１−１８ハロ−アルキルチオ、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルケニル、Ｃ７−１０シクロアルキニル、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、シアノアルキル、−ＣＯ２Ｒ１８、ＮＯ２、−ＮＲ７Ｒ８、Ｃ１−１８ハロアルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１８、Ｃ（＝Ｓ）Ｒ１８、ＳＨ、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、アリールスルホキシド、アリールスルホン、アリールスルホンアミド、アリール（Ｃ１−１８）アルキル、アリール（Ｃ１−１８）アルキルオキシ、アリール（Ｃ１−１８）アルキルチオ、Ｃ１−１８ヒドロキシアルキルから選択され、ここで、各々は任意で少なくとも１つのＲ１９で置換され；
Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素、Ｃ１−１８アルキル、Ｃ１−１８アルケニル、アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ４−１０シクロアルケニル、複素環、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２；−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ１２、それらのカルボキシル基を通じて連結したアミノ酸残基から選択され、あるいはここで、Ｒ７およびＲ８は窒素と一緒になって複素環を形成し；
Ｒ９およびＲ１８は、独立して、水素、ＯＨ、Ｃ１−１８アルキル、Ｃ２−１８アルケニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ４−１０シクロアルケニル、Ｃ１−１８アルコキシ、−ＮＲ１５Ｒ１６、アリール、アミノ酸のアミノ基を通じて連結したアミノ酸残基、ＣＨ２ＯＣＨ（＝Ｏ）Ｒ９ａ、またはＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ９ａから選択され，ここで、Ｒ９ａはＣ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ６−Ｃ２０アリール、Ｃ６−Ｃ２０アルキルアリール、またはＣ６−Ｃ２０アラルキルであり；
Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、水素、Ｃ１−１８アルキル、Ｃ２−１８アルケニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ４−１０シクロアルケニル、アリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、複素環、またはアミノ酸残基からなる群から選択され；
Ｒ１２は水素、Ｃ１−１８アルキル、Ｃ２−１８アルケニル、アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ４−１０シクロアルケニル、またはアミノ酸残基からなる群から選択され；
Ｒ１３およびＲ１４は、独立して、水素、Ｃ１−１８アルキル、Ｃ２−１８アルケニル、アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ４−１０シクロアルケニル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ１２、またはアミノ酸残基から選択され；
Ｒ１５およびＲ１６は、独立して、水素、Ｃ１−１８アルキル、Ｃ２−１８アルケニル、Ｃ２−１８アルキニル、アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ４−１０シクロアルケニル、またはアミノ酸残基から選択され；
Ｒ１７は、独立して、水素、Ｃ１−１８アルキル、Ｃ２−１８アルケニル、Ｃ２−１８アルキニル、Ｃ１−１８アルコキシ、Ｃ１−１８アルキルチオ、Ｃ１−１８アルキルスルホキシド、Ｃ１−１８アルキルスルホン、Ｃ１−１８ハロゲン化アルキル、Ｃ２−１８ハロゲン化アルケニル、Ｃ２−１８ハロゲン化アルキニル、Ｃ１−１８ハロゲン化アルコキシ、Ｃ１−１８ハロゲン化アルキルチオ、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルケニル、Ｃ７−１０シクロアルキニル、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ１８、ＮＯ２、ＮＲ７Ｒ８、ハロアルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１８、Ｃ（＝Ｓ）Ｒ１８、ＳＨ、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、アリースルホキシド、アリールスルホン、アリールスルホンアミド、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アリールアルキルチオ、複素環、Ｃ１−１８ヒドロキシアルキルからなる群から選択され、ここで、このアリール、アリールオキシ、アリールチオ、アリールスルホキシド、アリールスルホン、アリールスルホンアミド、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アリールアルキルチオ、複素環、またはＣ１−１８ヒドロキシアルキルは任意で１以上のＲ１９で置換され；
Ｒ１９は水素、Ｃ１−１８アルキル、Ｃ２−１８アルケニル、Ｃ２−１８アルキニル、Ｃ１−１８アルコキシ、Ｃ２−１８アルケニルオキシ、Ｃ２−１８アルキニルオキシ、Ｃ１−１８アルキルチオ、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ４−１０シクロアルケニル、Ｃ４−１０シクロアルキニル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、シアノアルキル、−ＮＯ２、−ＮＲ２０Ｒ２１、Ｃ１−１８ハロアルキル、Ｃ１−１８ハロアルキルオキシ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１８、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１８、−ＯアルケニルＣ（＝Ｏ）ＯＲ１８、−ＯアルキルＣ（＝Ｏ）ＮＲ２０Ｒ２１、−ＯアルキルＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１８、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ１８、ＳＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）（Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）、アリール、複素環、Ｃ１−１８アルキルスルホン、アリールスルホキシド、アリールスルホンアミド、アリール（Ｃ１−１８）アルキルオキシ、アリールオキシ、アリール（Ｃ１−１８アルキル）オキシ、アリールチオ、アリール（Ｃ１−１８）アルキルチオまたはアリール（Ｃ１−１８）アルキルから選択され、ここで、各々は任意で１以上の＝Ｏ、ＮＲ２０Ｒ２１、ＣＮ、Ｃ１−１８アルコキシ、複素環、Ｃ１−１８ハロアルキル、複素環アルキル、アルキルによってＲ１７に連結した複素環、アルコキシアルコキシまたはハロゲンで置換され；
Ｒ２０およびＲ２１は、独立して、水素、Ｃ１−１８アルキル、Ｃ２−１８アルケニル、Ｃ２−１８アルキニル、アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ４−１０シクロアルケニル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、カルボキシルエステル−置換複素環または−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ１２から選択され；
Ｒ２２は水素、−ＯＨ、Ｃ１−１８アルキル、Ｃ２−１８アルケニル、Ｃ１−１８アルコキシ、−ＮＲ２３Ｒ２４、アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、およびＣ４−１０シクロアルケニルから選択され；
Ｒ２３およびＲ２４は、独立して、水素、Ｃ１−１８アルキル、またはＲ２２のＮと一緒になってＣ２−３アルキルによって形成された複素環（この複素環は任意でＯＨまたはアリールで置換される）、またはアミノ酸のカルボキシル基を通じて連結されたアミノ酸残基から選択され；
Ｒ２５およびＲ２６は存在せず、あるいは独立して、水素、Ｃ１−１８アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、アリール、複素環から選択され、ここで、各々は、任意で独立してＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ、ＣＨ２ＯＨ、ベンジルオキシおよびＯＨのうちの１〜４で置換され；および
Ｒ２７は水素、Ｃ１−１８アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、（Ｃ３−１０シクロアルキル）−Ｃ１−６アルキル、アリール、およびアリールＣ１−１８アルキルから選択される］
を有する化合物、ならびにその塩、互変異性体、異性体および溶媒和物を提供する。
【００１６】
本発明の１つの実施形態は一般式（Ａ）：
【００１７】
【化３】
0005395844.tif 000004
【００１８】
［式中、
点線は任意の二重結合を表し、但し、２つの二重結合は相互に隣接せず、この点線は少なくとも３つ、任意で４つの二重結合を表し；
Ｒ１は水素、アリール、複素環、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、Ｃ１−Ｃ１０チオアルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−アミノ、Ｃ１−Ｃ１０ジアルキル−アミノ、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ４−１０シクロアルケニル、およびＣ４−１０シクロアルキニルから選択され、ここで、各々は、任意で、１以上のＲ６で置換され；
Ｙは単結合、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍ、ＮＲ１１、またはＣ１−１０アルキレン、Ｃ２−１０アルケニレン、Ｃ２−１０アルキニレンから選択され、ここで、各々は、任意で、Ｏ、ＳまたはＮから選択される１〜３のヘテロ原子を含んでもよく；
Ｒ２およびＲ４は、独立して、水素、Ｃ１−１８アルキル、Ｃ２−１８アルケニル、Ｃ２−１８アルキニル、Ｃ１−１８アルコキシ、Ｃ１−１８アルキルチオ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲ７Ｒ８、ハロアルキルオキシ、ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ９、ＳＨ、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、アリールアルキル、Ｃ１−１８ヒドロキシアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキルオキシ、Ｃ３−１０シクロアルキルチオ、Ｃ３−１０シクロアルケニル、Ｃ７−１０シクロアルキニル、または複素環から選択され、但し、Ｒ２５またはＲ２６のうちの１つが存在する場合、Ｒ２またはＲ４のいずれかは（＝Ｏ）、（＝Ｓ）、および＝ＮＲ２７から選択され；
ＸはＣ１−Ｃ１０アルキレン、Ｃ２−１０アルケニレンまたはＣ２−１０アルキニレンから選択され、ここで、各々はＯ、ＳまたはＮから選択される１以上のヘテロ原子を含むことができ、但し、かかるヘテロ原子はいずれも環中のＮに隣接しておらず；
ｍは０〜２のいずれかの整数であり；
Ｒ３は任意で少なくとも１つのＲ１７で置換された複素環であり、但し、Ｒ３−ＭＱはビフェニルではなく；
Ｒ５は水素；Ｃ１−１８アルキル、Ｃ２−１８アルケニル、Ｃ２−１８アルキニル、Ｃ１−１８アルコキシ、Ｃ１−１８アルキルチオ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲ７Ｒ８、ハロアルキルオキシ、ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ９、ＳＨ、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、アリールアルキル、Ｃ１−１８ヒドロキシアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキルオキシ、Ｃ３−１０シクロアルキルチオ、Ｃ３−１０シクロアルケニル、Ｃ７−１０シクロアルキニル、または複素環から選択され；
Ｒ６は水素、Ｃ１−１８アルキル、Ｃ２−１８アルケニル、Ｃ２−１８アルキニル、Ｃ１−１８アルコキシ、Ｃ１−１８アルキルチオ、Ｃ１−１８アルキルスルホキシド、Ｃ１−１８アルキルスルホン、Ｃ１−１８ハロ−アルキル、Ｃ２−１８ハロ−アルケニル、Ｃ２−１８ハロ−アルキニル、Ｃ１−１８ハロ−アルコキシ、Ｃ１−１８ハロ−アルキルチオ、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルケニル、Ｃ７−１０シクロアルキニル、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、シアノアルキル、−ＣＯ２Ｒ１８、ＮＯ２、−ＮＲ７Ｒ８、Ｃ１−１８ハロアルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１８、Ｃ（＝Ｓ）Ｒ１８、ＳＨ、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、アリールスルホキシド、アリールスルホン、アリールスルホンアミド、アリール（Ｃ１−１８）アルキル、アリール（Ｃ１−１８）アルキルオキシ、アリール（Ｃ１−１８）アルキルチオ、複素環、Ｃ１−１８ヒドロキシアルキルから選択され、ここで、各々は任意で少なくとも１つのＲ１９で置換され；
Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素、Ｃ１−１８アルキル、Ｃ１−１８アルケニル、アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ４−１０シクロアルケニル、複素環、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２；−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ１２、それらのカルボキシル基を通じて連結したアミノ酸残基から選択され、あるいはここで、Ｒ７およびＲ８は窒素と一緒になって複素環を形成し；
Ｒ９およびＲ１８は、独立して、水素、ＯＨ、Ｃ１−１８アルキル、Ｃ２−１８アルケニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ４−１０シクロアルケニル、Ｃ１−１８アルコキシ、−ＮＲ１５Ｒ１６、アリール、アミノ酸のアミノ基を通じて連結したアミノ酸残基、ＣＨ２ＯＣＨ（＝Ｏ）Ｒ９ａ、またはＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ９ａから選択され、ここで、Ｒ９ａはＣ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ６−Ｃ２０アリール、Ｃ６−Ｃ２０アルキルアリール、またはＣ６−Ｃ２０アラルキルであり；
Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、水素、Ｃ１−１８アルキル、Ｃ２−１８アルケニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ４−１０シクロアルケニル、アリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、複素環、またはアミノ酸残基からなる群から選択され；
Ｒ１２は水素、Ｃ１−１８アルキル、Ｃ２−１８アルケニル、アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ４−１０シクロアルケニル、またはアミノ酸残基からなる群から選択され；
Ｒ１３およびＲ１４は、独立して、水素、Ｃ１−１８アルキル、Ｃ２−１８アルケニル、アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ４−１０シクロアルケニル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ１２、またはアミノ酸残基から選択され；
Ｒ１５およびＲ１６は、独立して、水素、Ｃ１−１８アルキル、Ｃ２−１８アルケニル、Ｃ２−１８アルキニル、アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ４−１０シクロアルケニル、またはアミノ酸残基から選択され；
Ｒ１７は、Ｍ−Ｑ−であり、ここで、Ｍは任意で１以上のＲ１９で置換されたＣ３−１０シクロアルキルであり、およびＱは結合であるか、または任意で１以上のＲ１９で置換されたＣ１−１０アルキルであり；
Ｒ１９は水素、Ｃ１−１８アルキル、Ｃ２−１８アルケニル、Ｃ２−１８アルキニル、Ｃ１−１８アルコキシ、Ｃ２−１８アルケニルオキシ、Ｃ２−１８アルキニルオキシ、Ｃ１−１８アルキルチオ、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ４−１０シクロアルケニル、Ｃ４−１０シクロアルキニル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、シアノアルキル、−ＮＯ２、−ＮＲ２０Ｒ２１、Ｃ１−１８ハロアルキル、Ｃ１−１８ハロアルキルオキシ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１８、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１８、−ＯアルケニルＣ（＝Ｏ）ＯＲ１８、−ＯアルキルＣ（＝Ｏ）ＮＲ２０Ｒ２１、−ＯアルキルＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１８、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ１８、ＳＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）（Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）、アリール、複素環、Ｃ１−１８アルキルスルホン、アリールスルホキシド、アリールスルホンアミド、アリール（Ｃ１−１８）アルキルオキシ、アリールオキシ、アリール（Ｃ１−１８アルキル）オキシ、アリールチオ、アリール（Ｃ１−１８）アルキルチオまたはアリール（Ｃ１−１８）アルキルから選択され、ここで、各々は任意で１以上の＝Ｏ、ＮＲ２０Ｒ２１、ＣＮ、Ｃ１−１８アルコキシ、複素環、Ｃ１−１８ハロアルキル、複素環アルキル、アルキルによってＲ１７に連結した複素環、アルコキシアルコキシまたはハロゲンで置換され；
Ｒ２０およびＲ２１は、独立して、水素、Ｃ１−１８アルキル、Ｃ２−１８アルケニル、Ｃ２−１８アルキニル、アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ４−１０シクロアルケニル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、または−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ１２から選択され；
Ｒ２２は水素、−ＯＨ、Ｃ１−１８アルキル、Ｃ２−１８アルケニル、Ｃ１−１８アルコキシ、−ＮＲ２３Ｒ２４、アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、およびＣ４−１０シクロアルケニルから選択され；
Ｒ２３およびＲ２４は、独立して、水素、Ｃ１−１８アルキル、またはＲ２２のＮと一緒になってＣ２−３アルキルによって形成された複素環（この複素環は任意でＯＨまたはアリールで置換される）、またはアミノ酸のカルボキシル基を通じて連結されたアミノ酸残基から選択され；
Ｒ２５およびＲ２６は存在せず、あるいは独立して、水素、Ｃ１−１８アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、アリール、複素環から選択され、ここで、各々は、任意で独立してＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ、ＣＨ２ＯＨ、ベンジルオキシおよびＯＨのうちの１〜４で置換され；および
Ｒ２７は水素、Ｃ１−１８アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、（Ｃ３−１０シクロアルキル）−Ｃ１−６アルキル、アリール、およびアリールＣ１−１８アルキルから選択される］
を有する化合物、ならびにその塩、互変異性体、異性体および溶媒和物を提供する。
【００１９】
本発明のなおもう１つの実施形態は式（Ｂ）：
【００２０】
【化４】
0005395844.tif 000005
【００２１】
［式中、点線は任意の二重結合を表し、但し、２つの二重結合は相互に隣接せず、この点線は少なくとも３つ、任意で４つの二重結合を表し；およびＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ２５、Ｒ２６、ＸおよびＹは上述の開示の通りである］
を有する化合物を提供する。
【００２２】
本発明の１つの実施形態は、Ｙが単結合であって、Ｒ１がアリールである式（Ｂ）の化合物を提供する。
【００２３】
本発明のもう１つの実施形態は、ＸがＣ１−Ｃ１０アルキレン、Ｃ２−１０アルケニレンまたはＣ２−１０アルキニレンである式（Ｂ）の化合物を提供する。
【００２４】
本発明のもう１つの実施形態は、Ｒ３が複素環である式（Ｂ）の化合物を提供する。
本発明のもう１つの実施形態は、Ｒ３がＲ１７で置換された複素環であり、ここで、Ｑが結合であって、Ｍがアリールである式（Ｂ）の化合物を提供する。
【００２５】
本発明のもう１つの実施形態はＹが単結合であって、Ｒ１がフェニルである式（Ｂ）の化合物を提供する。
【００２６】
本発明のもう１つの実施形態は、Ｒ３がＲ１７で置換されたイソオキサゾールであり、ここで、Ｑが結合であって、Ｍがアリールである式（Ｂ）の化合物を提供する。
【００２７】
本発明のもう１つの実施形態は、Ｒ３がＲ１７で置換されたイソオキサゾールであり、ここで、Ｑが結合であって、Ｍがフェニルである式（Ｂ）の化合物を提供する。
【００２８】
本発明のなおもう１つの実施形態は、式（Ｃ）：
【００２９】
【化５】
0005395844.tif 000006
【００３０】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ２５、Ｒ２６、ＸおよびＹは上述の開示の通りである］
を有する化合物を提供する。
【００３１】
本発明の１つの実施形態は、Ｙが単結合であって、Ｒ１がアリールである式（Ｃ）の化合物を提供する。
【００３２】
本発明のもう１つの実施形態は、ＸはＣ１−Ｃ１０アルキレン、Ｃ２−１０アルケニレンまたはＣ２−１０アルキニレンである式（Ｃ）の化合物を提供する。
【００３３】
本発明のもう１つの実施形態は、Ｒ３が複素環である式（Ｃ）の化合物を提供する。
本発明のもう１つの実施形態は、Ｒ３がＲ１７で置換された複素環であり、Ｑが結合であって、Ｍがアリールである式（Ｃ）の化合物を提供する。
【００３４】
本発明のもう１つの実施形態は、Ｙが単結合であって、Ｒ１がフェニルである式（Ｃ）の化合物を提供する。
【００３５】
本発明のもう１つの実施形態は、Ｒ３がＲ１７で置換されたイソオキササゾールであり、ここにＱが結合であって、Ｍがアリールである式（Ｃ）の化合物を提供する。
【００３６】
本発明のもう１つの実施形態は、Ｒ３がＲ１７で置換されたイソオキサゾールであり、ここで、Ｑが結合であって、Ｍがフェニルである式（Ｃ）の化合物を提供する。
【００３７】
式（Ａ）の化合物は任意で薬理学的に許容される賦形剤と組み合わされる。
式（Ａ）の化合物は治療上有効量にて、特に、ＦｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅおよびＰｉｃｏｒｎａｖｉｒｉｄａｅ、特に、ＢＶＤＶ、ＨＣＶおよびコクサッキーウイルスの感染、増殖または複製を阻害するために抗ウイルス療法を必要とする対象（ヒトまたは動物）に投与される。
【００３８】
本発明は、さらに、式（Ａ）の化合物を供し、この化合物の抗−ウイルス活性を測定することを含む、抗ウイルス化合物をスクリーニングする方法に関する。
【００３９】
また、本発明の範囲内には、式（Ａ）の化合物を対象に投与し、対象から代謝産物を回収するプロセスによって作成された式（Ａ）の化合物の代謝産物がある。
【００４０】
また、本発明は、
（ａ）少なくとも１つの置換基がＷＯ  ２００４／００５２８６によって開示されていない式（Ａ）の化合物を調製する工程、および、
（ｂ）工程（ａ）の化合物の抗−ＨＣＶの活性を測定する工程；
ことを含む、式（Ａ）の化合物：
【００４１】
【化６】
0005395844.tif 000007
【００４２】
［式中、置換基はＷＯ  ２００４／００５２８６で定義されている］
のアナログの構造−活性測定の方法を含む。
本発明は例えば、以下の項目を提供する：
（項目１）
一般式（Ａ）：
【化１】
0005395844.tif 000008
［式中、
点線は任意の二重結合を表し、但し、２つの二重結合は相互に隣接せず、前記点線は少なくとも３つ、任意で４つの二重結合を表し；
Ｒ１は水素、アリール、複素環、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、Ｃ１−Ｃ１０チオアルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ１０ジアルキルアミノ、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ４−１０シクロアルケニル、およびＣ４−１０シクロアルキニルから選択され、ここで、各々は、任意で、１以上のＲ６で置換され；
Ｙは単結合、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍ、ＮＲ１１、またはＣ１−１０アルキレン、Ｃ２−１０アルケニレン、Ｃ２−１０アルキニレンから選択され、ここで、各々は、任意で、Ｏ、ＳまたはＮから選択される１〜３のヘテロ原子を含んでもよく；
Ｒ２およびＲ４は、独立して、水素、Ｃ１−１８アルキル、Ｃ２−１８アルケニル、Ｃ２−１８アルキニル、Ｃ１−１８アルコキシ、Ｃ１−１８アルキルチオ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲ７Ｒ８、ハロアルキルオキシ、ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ９、ＳＨ、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、アリールアルキル、Ｃ１−１８ヒドロキシアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキルオキシ、Ｃ３−１０シクロアルキルチオ、Ｃ３−１０シクロアルケニル、Ｃ７−１０シクロアルキニル、または複素環から選択され、但し、Ｒ２５またはＲ２６のうちの１つが存在する場合、Ｒ２またはＲ４のいずれかは（＝Ｏ）、（＝Ｓ）、および＝ＮＲ２７から選択され；
ＸはＣ１−Ｃ１０アルキレン、Ｃ２−１０アルケニレンまたはＣ２−１０アルキニレンから選択され、ここで、各々はＯ、ＳまたはＮから選択される１以上のヘテロ原子を含むことができ、但し、かかるヘテロ原子はいずれも環中のＮに隣接しておらず；
ｍは０〜２のいずれかの整数であり；
Ｒ３はアリール、アリールオキシ、アリールチオ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール−Ｎ（Ｒ１０）−、または複素環から選択され、ここで、各前記置換基は任意で少なくとも１つのＲ１７で置換されていてもよく、但し、シクロアルケニルについては、二重結合は窒素に隣接しておらず、但し、Ｒ３Ｍ−Ｑ−はビフェニルではなく；
Ｒ５は水素；Ｃ１−１８アルキル、Ｃ２−１８アルケニル、Ｃ２−１８アルキニル、Ｃ１−１８アルコキシ、Ｃ１−１８アルキルチオ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲ７Ｒ８、ハロアルキルオキシ、ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ９、ＳＨ、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、アリールアルキル、Ｃ１−１８ヒドロキシアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキルオキシ、Ｃ３−１０シクロアルキルチオ、Ｃ３−１０シクロアルケニル、Ｃ７−１０シクロアルキニル、または複素環から選択され；
Ｒ６は水素、Ｃ１−１８アルキル、Ｃ２−１８アルケニル、Ｃ２−１８アルキニル、Ｃ１−１８アルコキシ、Ｃ１−１８アルキルチオ、Ｃ１−１８アルキルスルホキシド、Ｃ１−１８アルキルスルホン、Ｃ１−１８ハロ−アルキル、Ｃ２−１８ハロ−アルケニル、Ｃ２−１８ハロ−アルキニル、Ｃ１−１８ハロ−アルコキシ、Ｃ１−１８ハロ−アルキルチオ、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルケニル、Ｃ７−１０シクロアルキニル、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、シアノアルキル、−ＣＯ２Ｒ１８、ＮＯ２、−ＮＲ７Ｒ８、Ｃ１−１８ハロアルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１８、Ｃ（＝Ｓ）Ｒ１８、ＳＨ、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、アリールスルホキシド、アリールスルホン、アリールスルホンアミド、アリール（Ｃ１−１８）アルキル、アリール（Ｃ１−１８）アルキルオキシ、アリール（Ｃ１−１８）アルキルチオ、複素環、Ｃ１−１８ヒドロキシアルキルから選択され、ここで、各々は任意で少なくとも１つのＲ１９で置換され；
Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素、Ｃ１−１８アルキル、Ｃ１−１８アルケニル、アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ４−１０シクロアルケニル、複素環、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２；−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ１２、それらのカルボキシル基を通じて連結したアミノ酸残基から選択され、あるいはＲ７およびＲ８は窒素と一緒になって複素環を形成し；
Ｒ９およびＲ１８は、独立して、水素、ＯＨ、Ｃ１−１８アルキル、Ｃ２−１８アルケニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ４−１０シクロアルケニル、Ｃ１−１８アルコキシ、−ＮＲ１５Ｒ１６、アリール、アミノ酸のアミノ基を通じて連結したアミノ酸残基、ＣＨ２ＯＣＨ（＝Ｏ）Ｒ９ａ、またはＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ９ａから選択され，ここで、Ｒ９ａはＣ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ６−Ｃ２０アリール、Ｃ６−Ｃ２０アルキルアリール、またはＣ６−Ｃ２０アラルキルであり；
Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、水素、Ｃ１−１８アルキル、Ｃ２−１８アルケニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ４−１０シクロアルケニル、アリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、複素環、またはアミノ酸残基からなる群から選択され；
Ｒ１２は水素、Ｃ１−１８アルキル、Ｃ２−１８アルケニル、アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ４−１０シクロアルケニル、またはアミノ酸残基からなる群から選択され；
Ｒ１５およびＲ１６は、独立して、水素、Ｃ１−１８アルキル、Ｃ２−１８アルケニル、Ｃ２−１８アルキニル、アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ４−１０シクロアルケニル、またはアミノ酸残基から選択され；
Ｒ１７は、独立して、Ｍ−Ｑ−であり、ここで、Ｍは任意で１以上のＲ１９で置換される環であり、Ｑは結合、あるいは１〜１０の原子を有し、かつ任意で１以上のＲ１９で置換されるＲ３にＭを連結させる連結基であり；
Ｒ１９は水素、Ｃ１−１８アルキル、Ｃ２−１８アルケニル、Ｃ２−１８アルキニル、Ｃ１−１８アルコキシ、Ｃ２−１８アルケニルオキシ、Ｃ２−１８アルキニルオキシ、Ｃ１−１８アルキルチオ、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ４−１０シクロアルケニル、Ｃ４−１０シクロアルキニル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、シアノアルキル、−ＮＯ２、−ＮＲ２０Ｒ２１、Ｃ１−１８ハロアルキル、Ｃ１−１８ハロアルキルオキシ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１８、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１８、−ＯアルケニルＣ（＝Ｏ）ＯＲ１８、−ＯアルキルＣ（＝Ｏ）ＮＲ２０Ｒ２１、−ＯアルキルＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１８、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ１８、ＳＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）（Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）、アリール、複素環、Ｃ１−１８アルキルスルホン、アリールスルホキシド、アリールスルホンアミド、アリール（Ｃ１−１８）アルキルオキシ、アリールオキシ、アリール（Ｃ１−１８アルキル）オキシ、アリールチオ、アリール（Ｃ１−１８）アルキルチオまたはアリール（Ｃ１−１８）アルキルから選択され、ここで、各々は任意で１以上の＝Ｏ、ＮＲ２０Ｒ２１、ＣＮ、Ｃ１−１８アルコキシ、複素環、Ｃ１−１８ハロアルキル、複素環アルキル、アルキルによってＲ１７に連結した複素環、アルコキシアルコキシまたはハロゲンで置換され；
Ｒ２０およびＲ２１は、独立して、水素、Ｃ１−１８アルキル、Ｃ２−１８アルケニル、Ｃ２−１８アルキニル、アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ４−１０シクロアルケニル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、または−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ１２から選択され；
Ｒ２７は水素、Ｃ１−１８アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、（Ｃ３−１０シクロアルキル）−Ｃ１−６アルキル、アリール、およびアリールＣ１−１８アルキルから選択される］
を有する化合物、ならびにその塩、互変異性体、異性体および溶媒和物。
（項目２）
一般式（Ａ）：
【化２】
0005395844.tif 000009
［式中、
点線は任意の二重結合を表し、但し、２つの二重結合は相互に隣接せず、前記点線は少なくとも３つ、任意で４つの二重結合を表し；
Ｒ１は水素、アリール、複素環、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、Ｃ１−Ｃ１０チオアルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ１０ジアルキルアミノ、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ４−１０シクロアルケニル、およびＣ４−１０シクロアルキニルから選択され、ここで、各々は、任意で、１以上のＲ６で置換され；
Ｙは単結合、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍ、ＮＲ１１、またはＣ１−１０アルキレン、Ｃ２−１０アルケニレン、Ｃ２−１０アルキニレンから選択され、ここで、各々は、任意で、Ｏ、ＳまたはＮから選択される１〜３のヘテロ原子を含んでもよく；
Ｒ２およびＲ４は、独立して、水素、Ｃ１−１８アルキル、Ｃ２−１８アルケニル、Ｃ２−１８アルキニル、Ｃ１−１８アルコキシ、Ｃ１−１８アルキルチオ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲ７Ｒ８、ハロアルキルオキシ、ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ９、ＳＨ、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、アリールアルキル、Ｃ１−１８ヒドロキシアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキルオキシ、Ｃ３−１０シクロアルキルチオ、Ｃ３−１０シクロアルケニル、Ｃ７−１０シクロアルキニル、または複素環から選択され、但し、Ｒ２５またはＲ２６のうちの１つが存在する場合、Ｒ２またはＲ４のいずれかは（＝Ｏ）、（＝Ｓ）、および＝ＮＲ２７から選択され；
ＸはＣ１−Ｃ１０アルキレン、Ｃ２−１０アルケニレンまたはＣ２−１０アルキニレンから選択され、ここで、各々はＯ、ＳまたはＮから選択される１以上のヘテロ原子を含むことができ、但し、かかるヘテロ原子はいずれも環中のＮに隣接しておらず；
ｍは０〜２のいずれかの整数であり；
Ｒ３は任意で少なくとも１つのＲ１７で置換された複素環であり、但し、任意で少なくとも１つのＲ１７で置換されたＲ３はピリジニルまたは５−クロロチエニルではなく、但し、Ｒ３−ＭＱはビフェニルではなく；
Ｒ５は水素；Ｃ１−１８アルキル、Ｃ２−１８アルケニル、Ｃ２−１８アルキニル、Ｃ１−１８アルコキシ、Ｃ１−１８アルキルチオ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲ７Ｒ８、ハロアルキルオキシ、ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ９、ＳＨ、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、アリールアルキル、Ｃ１−１８ヒドロキシアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキルオキシ、Ｃ３−１０シクロアルキルチオ、Ｃ３−１０シクロアルケニル、Ｃ７−１０シクロアルキニル、または複素環から選択され；
Ｒ６は水素、Ｃ１−１８アルキル、Ｃ２−１８アルケニル、Ｃ２−１８アルキニル、複素環、Ｃ１−１８アルコキシ、Ｃ１−１８アルキルチオ、Ｃ１−１８アルキルスルホキシド、Ｃ１−１８アルキルスルホン、Ｃ１−１８ハロ−アルキル、Ｃ２−１８ハロ−アルケニル、Ｃ２−１８ハロ−アルキニル、Ｃ１−１８ハロ−アルコキシ、Ｃ１−１８ハロ−アルキルチオ、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルケニル、Ｃ７−１０シクロアルキニル、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、シアノアルキル、−ＣＯ２Ｒ１８、ＮＯ２、−ＮＲ７Ｒ８、Ｃ１−１８ハロアルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１８、Ｃ（＝Ｓ）Ｒ１８、ＳＨ、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、アリールスルホキシド、アリールスルホン、アリールスルホンアミド、アリール（Ｃ１−１８）アルキル、アリール（Ｃ１−１８）アルキルオキシ、アリール（Ｃ１−１８）アルキルチオ、Ｃ１−１８ヒドロキシアルキルから選択され、ここで、各々は任意で少なくとも１つのＲ１９で置換され；
Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素、Ｃ１−１８アルキル、Ｃ１−１８アルケニル、アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ４−１０シクロアルケニル、複素環、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２；−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ１２、それらのカルボキシル基を通じて連結されたアミノ酸残基から選択されるか、あるいはここで、Ｒ７およびＲ８は窒素と一緒になって複素環を形成し；
Ｒ９およびＲ１８は、独立して、水素、ＯＨ、Ｃ１−１８アルキル、Ｃ２−１８アルケニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ４−１０シクロアルケニル、Ｃ１−１８アルコキシ、−ＮＲ１５Ｒ１６、アリール、アミノ酸のアミノ基を通じて連結されたアミノ酸残基、ＣＨ２ＯＣＨ（＝Ｏ）Ｒ９ａ、またはＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ９ａから選択され、ここで、Ｒ９ａはＣ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ６−Ｃ２０アリール、Ｃ６−Ｃ２０アルキルアリールまたはＣ６−Ｃ２０アラルキルであり；
Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、水素、Ｃ１−１８アルキル、Ｃ２−１８アルケニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ４−１０シクロアルケニル、アリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、複素環、またはアミノ酸残基からなる群から選択され；
Ｒ１２は水素、Ｃ１−１８アルキル、Ｃ２−１８アルケニル、アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ４−１０シクロアルケニル、またはアミノ酸残基からなる群から選択され；
Ｒ１５およびＲ１６は、独立して、水素、Ｃ１−１８アルキル、Ｃ２−１８アルケニル、Ｃ２−１８アルキニル、アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ４−１０シクロアルケニル、またはアミノ酸残基から選択され；
Ｒ１７は、独立して、水素、Ｃ１−１８アルキル、Ｃ２−１８アルケニル、Ｃ２−１８アルキニル、Ｃ１−１８アルコキシ、Ｃ１−１８アルキルチオ、Ｃ１−１８アルキルスルホキシド、Ｃ１−１８アルキルスルホン、Ｃ１−１８ハロゲン化アルキル、Ｃ２−１８ハロゲン化アルケニル、Ｃ２−１８ハロゲン化アルキニル、Ｃ１−１８ハロゲン化アルコキシ、Ｃ１−１８ハロゲン化アルキルチオ、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルケニル、Ｃ７−１０シクロアルキニル、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ１８、ＮＯ２、ＮＲ７Ｒ８、ハロアルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１８、Ｃ（＝Ｓ）Ｒ１８、ＳＨ、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、アリールスルホキシド、アリールスルホン、アリールスルホンアミド、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アリールアルキルチオ、複素環、Ｃ１−１８ヒドロキシアルキルからなる群から選択され、ここで、前記アリール、アリールオキシ、アリールチオ、アリールスルホキシド、アリールスルホン、アリールスルホンアミド、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アリールアルキルチオ、複素環、またはＣ１−１８ヒドロキシアルキルの各々は任意で１以上のＲ１９で置換され；
Ｒ１９は水素、Ｃ１−１８アルキル、Ｃ２−１８アルケニル、Ｃ２−１８アルキニル、Ｃ１−１８アルコキシ、Ｃ２−１８アルケニルオキシ、Ｃ２−１８アルキニルオキシ、Ｃ１−１８アルキルチオ、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ４−１０シクロアルケニル、Ｃ４−１０シクロアルキニル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、シアノアルキル、−ＮＯ２、−ＮＲ２０Ｒ２１、Ｃ１−１８ハロアルキル、Ｃ１−１８ハロアルキルオキシ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１８、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１８、−ＯアルケニルＣ（＝Ｏ）ＯＲ１８、−ＯアルキルＣ（＝Ｏ）ＮＲ２０Ｒ２１、−ＯアルキルＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１８、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ１８、ＳＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）（Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）、アリール、複素環、Ｃ１−１８アルキルスルホン、アリールスルホキシド、アリールスルホンアミド、アリール（Ｃ１−１８）アルキルオキシ、アリールオキシ、アリール（Ｃ１−１８アルキル）オキシ、アリールチオ、アリール（Ｃ１−１８）アルキルチオまたはアリール（Ｃ１−１８）アルキルから選択され、ここで、各々は任意で１以上の＝Ｏ、ＮＲ２０Ｒ２１、ＣＮ、Ｃ１−１８アルコキシ、複素環、Ｃ１−１８ハロアルキル、複素環アルキル、アルキルによってＲ１７に連結された複素環、アルコキシアルコキシまたはハロゲンで置換され；
Ｒ２０およびＲ２１は、独立して、水素、Ｃ１−１８アルキル、Ｃ２−１８アルケニル、Ｃ２−１８アルキニル、アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ４−１０シクロアルケニル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、カルボキシルエステル−置換複素環または−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ１２から選択され；
Ｒ２５およびＲ２６は存在しないか、あるいは独立して、水素、Ｃ１−１８アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、アリール、複素環から選択され、ここで、各々は任意で、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ、ＣＨ２ＯＨ、ベンジルオキシおよびＯＨのうちの１〜４で置換され；および
Ｒ２７は水素、Ｃ１−１８アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、（Ｃ３−１０シクロアルキル）−Ｃ１−６アルキル、アリール、およびアリールＣ１−１８アルキルから選択される］
を有する化合物、ならびにその塩、互変異性体、異性体および溶媒和物。
（項目３）
一般式（Ａ）：
【化３】
0005395844.tif 000010
［式中、
点線は任意の二重結合を表し、但し、２つの二重結合は相互に隣接せず、前記点線は少なくとも３つ、任意で４つの二重結合を表し；
Ｒ１は水素、アリール、複素環、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、Ｃ１−Ｃ１０チオアルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ１０ジアルキルアミノ、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ４−１０シクロアルケニル、およびＣ４−１０シクロアルキニルから選択され、ここで、各々は、任意で、１以上のＲ６で置換され；
Ｙは単結合、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍ、ＮＲ１１、またはＣ１−１０アルキレン、Ｃ２−１０アルケニレン、Ｃ２−１０アルキニレンから選択され、ここで、各々は、任意で、Ｏ、ＳまたはＮから選択される１〜３のヘテロ原子を含んでもよく；
Ｒ２およびＲ４は、独立して、水素、Ｃ１−１８アルキル、Ｃ２−１８アルケニル、Ｃ２−１８アルキニル、Ｃ１−１８アルコキシ、Ｃ１−１８アルキルチオ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲ７Ｒ８、ハロアルキルオキシ、ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ９、ＳＨ、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、アリールアルキル、Ｃ１−１８ヒドロキシアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキルオキシ、Ｃ３−１０シクロアルキルチオ、Ｃ３−１０シクロアルケニル、Ｃ７−１０シクロアルキニル、または複素環から選択され、但し、Ｒ２５またはＲ２６のうちの１つが存在する場合、Ｒ２またはＲ４のいずれかは（＝Ｏ）、（＝Ｓ）、および＝ＮＲ２７から選択され；
ＸはＣ１−Ｃ１０アルキレン、Ｃ２−１０アルケニレンまたはＣ２−１０アルキニレンから選択され、ここで、各々はＯ、ＳまたはＮから選択される１以上のヘテロ原子を含むことができ、但し、かかるヘテロ原子はいずれも環中のＮに隣接しておらず；
ｍは０〜２のいずれかの整数であり；
Ｒ３は、任意で、少なくとも１つのＲ１７で置換される複素環、但し、Ｒ３−Ｍ−Ｑはビフェニルではなく；
Ｒ５は水素；Ｃ１−１８アルキル、Ｃ２−１８アルケニル、Ｃ２−１８アルキニル、Ｃ１−１８アルコキシ、Ｃ１−１８アルキルチオ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲ７Ｒ８、ハロアルキルオキシ、ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ９、ＳＨ、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、アリールアルキル、Ｃ１−１８ヒドロキシアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキルオキシ、Ｃ３−１０シクロアルキルチオ、Ｃ３−１０シクロアルケニル、Ｃ７−１０シクロアルキニル、または複素環から選択され；
Ｒ６は水素、Ｃ１−１８アルキル、Ｃ２−１８アルケニル、Ｃ２−１８アルキニル、Ｃ１−１８アルコキシ、Ｃ１−１８アルキルチオ、Ｃ１−１８アルキルスルホキシド、Ｃ１−１８アルキルスルホン、Ｃ１−１８ハロ−アルキル、Ｃ２−１８ハロ−アルケニル、Ｃ２−１８ハロ−アルキニル、Ｃ１−１８ハロ−アルコキシ、Ｃ１−１８ハロ−アルキルチオ、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルケニル、Ｃ７−１０シクロアルキニル、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、シアノアルキル、−ＣＯ２Ｒ１８、ＮＯ２、−ＮＲ７Ｒ８、Ｃ１−１８ハロアルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１８、Ｃ（＝Ｓ）Ｒ１８、ＳＨ、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、アリールスルホキシド、アリールスルホン、アリールスルホンアミド、アリール（Ｃ１−１８）アルキル、アリール（Ｃ１−１８）アルキルオキシ、アリール（Ｃ１−１８）アルキルチオ、複素環、Ｃ１−１８ヒドロキシアルキルから選択され、ここで、各々は任意で少なくとも１つのＲ１９で置換され；
Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素、Ｃ１−１８アルキル、Ｃ１−１８アルケニル、アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ４−１０シクロアルケニル、複素環、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２；−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ１２、それらのカルボキシル基を通じて連結されたアミノ酸残基から選択され、あるいはここにＲ７およびＲ８は窒素と一緒になって複素環を形成し；
Ｒ９およびＲ１８は、独立して、水素、ＯＨ、Ｃ１−１８アルキル、Ｃ２−１８アルケニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ４−１０シクロアルケニル、Ｃ１−１８アルコキシ、−ＮＲ１５Ｒ１６、アリール、アミノ酸のアミノ基を通じて連結されたアミノ酸残基、ＣＨ２ＯＣＨ（＝Ｏ）Ｒ９ａ、またはＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ９ａから選択され、ここで、Ｒ９ａはＣ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ６−Ｃ２０アリール、Ｃ６−Ｃ２０アルキルアリールまたはＣ６−Ｃ２０アラルキルであり；
Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、水素、Ｃ１−１８アルキル、Ｃ２−１８アルケニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ４−１０シクロアルケニル、アリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、複素環、またはアミノ酸残基からなる群から選択され；
Ｒ１２は水素、Ｃ１−１８アルキル、Ｃ２−１８アルケニル、アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ４−１０シクロアルケニル、またはアミノ酸残基からなる群から選択され；
Ｒ１５およびＲ１６は、独立して、水素、Ｃ１−１８アルキル、Ｃ２−１８アルケニル、Ｃ２−１８アルキニル、アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ４−１０シクロアルケニル、またはアミノ酸残基から選択され；
Ｒ１７はＭ−Ｑ−であり、ここで、Ｍは任意で１以上のＲ１９で置換されるＣ３−１０シクロアルキルであり、およびＱは結合であるか、あるいは任意で１以上のＲ１９で置換されるＣ１−１０アルキルであり；
Ｒ１９は水素、Ｃ１−１８アルキル、Ｃ２−１８アルケニル、Ｃ２−１８アルキニル、Ｃ１−１８アルコキシ、Ｃ２−１８アルケニルオキシ、Ｃ２−１８アルキニルオキシ、Ｃ１−１８アルキルチオ、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ４−１０シクロアルケニル、Ｃ４−１０シクロアルキニル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、シアノアルキル、−ＮＯ２、−ＮＲ２０Ｒ２１、Ｃ１−１８ハロアルキル、Ｃ１−１８ハロアルキルオキシ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１８、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１８、−ＯアルケニルＣ（＝Ｏ）ＯＲ１８、−ＯアルキルＣ（＝Ｏ）ＮＲ２０Ｒ２１、−ＯアルキルＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１８、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ１８、ＳＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）（Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）、アリール、複素環、Ｃ１−１８アルキルスルホン、アリールスルホキシド、アリールスルホンアミド、アリール（Ｃ１−１８）アルキルオキシ、アリールオキシ、アリール（Ｃ１−１８アルキル）オキシ、アリールチオ、アリール（Ｃ１−１８）アルキルチオまたはアリール（Ｃ１−１８）アルキルから選択され、ここで、各々は任意で１以上の＝Ｏ、ＮＲ２０Ｒ２１、ＣＮ、Ｃ１−１８アルコキシ、複素環、Ｃ１−１８ハロアルキル、複素環アルキル、アルキルによりＲ１７に連結された複素環、アルコキシアルコキシまたはハロゲンで置換され；
Ｒ２０およびＲ２１は、独立して、水素、Ｃ１−１８アルキル、Ｃ２−１８アルケニル、Ｃ２−１８アルキニル、アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ４−１０シクロアルケニル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、または−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ１２から選択され；
Ｒ２５およびＲ２６は存在しないか、あるいは独立して、水素、Ｃ１−１８アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、アリール、複素環から選択され、ここで、各々は任意で、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ、ＣＨ２ＯＨ、ベンジルオキシ、およびＯＨのうちの１〜４で置換され；および
Ｒ２７は水素、Ｃ１−１８アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、（Ｃ３−１０シクロアルキル）−Ｃ１−６アルキル、アリール、およびアリールＣ１−１８アルキルから選択される］
を有する化合物、ならびにその塩、互変異性体、異性体および溶媒和物。
（項目４）
Ｒ３が複素環である項目１、２または３に記載の化合物。
（項目５）
ＹＲ１がハロフェニルである項目１、２または３に記載の化合物。
（項目６）
ハロフェニルがオルト−フルオロフェニルである項目５に記載の化合物。
（項目７）
Ｒ３が１つのＲ１７で置換されたイソオキサゾリルである項目１、２または３に記載の化合物。
（項目８）
Ｒ１７がアリール、または１、２または３のＲ１９で置換された芳香族複素環である項目１、２または３に記載の化合物。
（項目９）
ＹＲ１が水素、置換されていないＣ３−１０シクロアルキル、またはＣ１−６アルキルのいずれでもない項目１、２または３に記載の化合物。
（項目１０）
ＹＲ１が水素ではない項目９に記載の化合物。
（項目１１）
Ｒ１９がトリハロメチル、トリハロメトキシ、アルコキシまたはハロゲンである項目１、２または３に記載の化合物。
（項目１２）
Ｒ１がアリール、または１、２または３のＲ６で置換された芳香族複素環であり、ここで、Ｒ６がハロゲン、Ｃ１−１８アルコキシ；またはＣ１−１８ハロアルキルである項目１、２または３に記載の化合物。
（項目１３）
Ｒ１が１、２または３のハロゲンで置換されたフェニルである項目１２に記載の化合物。
（項目１４）
ハロゲンがフルオロである項目１、２または３に記載の化合物。
（項目１５）
Ｙが単結合、Ｏ、Ｃ１−６アルキレン、Ｃ２−６アルケニレン、Ｃ２−６アルキニレン、またはＯ、ＳまたはＮＲ１１から選択される１〜３のヘテロ原子を含有する前記基のうちの１つである項目１、２または３に記載の化合物。
（項目１６）
Ｙが−Ｏ（ＣＨ２）１−５−、−（ＣＨ２）１−４−Ｏ−（ＣＨ２）１−４−、−Ｓ−（ＣＨ２）１−５−、−（ＣＨ２）１−４−Ｓ−（ＣＨ２）１−４−、−ＮＲ１１−（ＣＨ２）１−５−、−（ＣＨ２）１−４−ＮＲ１１−（ＣＨ２）１−４またはＣ３−１０シクロアルキリデンである項目１５に記載の化合物。
（項目１７）
Ｙが−ＯＣＨ２−、−ＣＨ２Ｏ−、Ｃ１−２アルキレン、Ｃ２−３アルケニレン、Ｃ２−３アルキニレン、Ｏまたは結合である項目１５に記載の化合物。
（項目１８）
Ｙが結合である項目１５に記載の化合物。
（項目１９）
ＹＲ１がＨ、置換されていないＣ３−１０シクロアルキルまたはＣ１−Ｃ６アルキルのいずれか１つではない項目１、２または３に記載の化合物。
（項目２０）
ＹＲ１がＨではない項目１、２または３に記載の化合物。
（項目２１）
ＹＲ１がハロまたはハロメチル−置換フェニルである項目１、２または３に記載の化合物。
（項目２２）
ハロまたはハロメチルがオルトまたはメタである項目１、２または３に記載の化合物。
（項目２３）
Ｘがアルキレン、アルキニレンまたはアルケニレン、および鎖内Ｎ、ＯまたはＳへテロ原子を有する前記炭化水素からなる群から選択される項目１、２または３に記載の化合物。
（項目２４）
Ｘがアルキルである項目１、２または３に記載の化合物。
（項目２５）
Ｘが−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２、−（ＣＨ２）２−４−Ｏ−（ＣＨ２）２−４−、−（ＣＨ２）２−４−Ｓ−（ＣＨ２）２−４−、−（ＣＨ２）２−４−ＮＲ１０−（ＣＨ２）２−４−、Ｃ３−１０シクロアルキリデン、Ｃ２−６アルケニレンおよびＣ２−６アルキニレンからなる群から選択される項目２３に記載の化合物。
（項目２６）
Ｘがメチレンである項目１、２または３に記載の化合物。
（項目２７）
Ｒ３が０〜３のＲ１７で置換されたアリールまたは複素環である項目１、２または３に記載の化合物。
（項目２８）
前記複素環が芳香族複素環である項目２７に記載の化合物。
（項目２９）
前記複素環が１、２または３のＮ、ＳまたはＯ原子を環内に含有し、環炭素原子を通じてＸに連結され、かつ４〜６の合計環原子を含有する項目２８に記載の化合物。
（項目３０）
Ｒ３が１〜３のＲ１７で置換されたイソオキサゾリルである項目１、２または３に記載の化合物。
（項目３１）
Ｒ１７が、さらに、１〜３のＲ１９で置換されたアリールまたは複素環である項目１、２または３に記載の化合物。
（項目３２）
Ｍがアリールまたは芳香族複素環である項目１または３に記載の化合物。
（項目３３）
ＱがＣ、Ｏ、Ｓ、ＮおよびＨから選択される０〜２０の原子を含有する項目１または３に記載の化合物。
（項目３４）
ＭがＲ１７から選択される環状基である項目１または３に記載の化合物。
（項目３５）
Ｒ１７がＣ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルケニル、Ｃ７−１０シクロアルキニル、ハロゲン、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、アリールスルホキシド、アリールスルホン、アリールスルホンアミド、アリールアルキル；アリールアルキルオキシ；アリールアルキルチオ；複素環；Ｃ１−１８ヒドロキシアルキルからなる群から選択され、前記Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルケニル、Ｃ７−１０シクロアルキニル、ハロゲン、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、アリールスルホキシド、アリールスルホン、アリールスルホンアミド、アリールアルキル；アリールアルキルオキシ；アリールアルキルチオ；複素環；およびＣ１−１８ヒドロキシアルキルの各々は置換されていないか、または１以上のＲ１９で置換された項目２に記載の化合物。
（項目３６）
Ｒ１７がアリールおよび複素環からなる群から選択され、ここで、前記アリールまたは複素環が任意で１以上のＲ１９で置換される項目２に記載の化合物。
（項目３７）
Ｒ９およびＲ１８がＨ、ＯＨまたはアルキルである項目１、２または３に記載の化合物。
（項目３８）
Ｒ５がＨである項目１、２または３に記載の化合物。
（項目３９）
Ｒ６がハロゲンである項目１、２または３に記載の化合物。
（項目４０）
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ２０およびＲ２１が独立してＨまたはＣ１−１８アルキルである項目１、２または３に記載の化合物。
（項目４１）
Ｒ１２がＯＨまたはアルキルである項目１、２または３に記載の化合物。
（項目４２）
Ｒ１９がＨ；Ｃ１−１８アルキル；Ｃ２−１８アルケニル；Ｃ２−１８アルキニル；Ｃ１−１８アルコキシ；アルケニルオキシ；アルキニルオキシ；Ｃ１−１８アルキルチオ；Ｃ３−１０シクロアルキル；Ｃ４−１０シクロアルケニル；Ｃ４−１０シクロアルキニル；ハロゲン；ＯＨ；ＣＮ；シアノアルキル；ＮＯ２；ＮＲ２０Ｒ２１；ハロアルキル；ハロアルキルオキシ；Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１８；Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１８；ＯアルケニルＣ（＝Ｏ）ＯＲ１８；−ＯアルキルＣ（＝Ｏ）Ｒ２０Ｒ２１；アリール；複素環；−ＯアルキルＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１８；Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）、Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）（Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）；アリールアルキルオキシ；アリールオキシ；アリールアルキルオキシ；およびアリールアルキルからなる群から選択され；その各々は置換されていないか、あるいは１以上の＝Ｏ；ＮＲ２０Ｒ２１；ＣＮ；アルコキシ；複素環；ハロアルキル−またはアルキル−置換複素環；およびアルキルによってＲ１７に連結された複素環；アルコキシアルコキシまたはハロゲンで置換される項目１、２または３に記載の化合物。
（項目４３）
Ｒ１９が、独立して、ハロゲン、Ｎ（Ｒ２０Ｒ２１）、アルコキシ、ハロ−置換アルキルおよびハロ−置換アルコキシからなる群から選択される項目４２に記載の化合物。
（項目４４）
Ｒ２５およびＲ２６が存在しない項目１、２または３に記載の化合物。
（項目４５）
Ｒ２５において置換されていないが、Ｒ２６において置換されており、およびＲ２またはＲ４のいずれかが（＝Ｏ）、（＝Ｓ）、および（＝ＮＲ２７）から選択される項目１、２または３に記載の化合物。
（項目４６）
ハロアルキルまたはハロアルキルオキシが−ＣＦ３または−ＯＣＦ３である項目１、２または３に記載の化合物。
（項目４７）
医薬上許容される賦形剤および項目１、２または３に記載の化合物を含む組成物。
（項目４８）
一般式（Ｂ）：
【化４】
0005395844.tif 000011
［式中、
点線は任意の二重結合を表し、但し、２つの二重結合は相互に隣接せず、前記点線は少なくとも３つ、任意で４つの二重結合を表し；
Ｒ１は水素、アリール、複素環、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、Ｃ１−Ｃ１０チオアルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ１０ジアルキルアミノ、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ４−１０シクロアルケニル、およびＣ４−１０シクロアルキニルから選択され、ここで、各々は、任意で、１以上のＲ６で置換され；
Ｙは単結合、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍ、ＮＲ１１、またはＣ１−１０アルキレン、Ｃ２−１０アルケニレン、Ｃ２−１０アルキニレンから選択され、ここで、各々は、任意で、Ｏ、ＳまたはＮから選択される１〜３のヘテロ原子を含んでもよく；
Ｒ２およびＲ４は、独立して、水素、Ｃ１−１８アルキル、Ｃ２−１８アルケニル、Ｃ２−１８アルキニル、Ｃ１−１８アルコキシ、Ｃ１−１８アルキルチオ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲ７Ｒ８、ハロアルキルオキシ、ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ９、ＳＨ、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、アリールアルキル、Ｃ１−１８ヒドロキシアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキルオキシ、Ｃ３−１０シクロアルキルチオ、Ｃ３−１０シクロアルケニル、Ｃ７−１０シクロアルキニル、または複素環から選択され、但し、Ｒ２５またはＲ２６のうちの１つが存在する場合、Ｒ２またはＲ４のいずれかは（＝Ｏ）、（＝Ｓ）、および＝ＮＲ２７から選択され；
ＸはＣ１−Ｃ１０アルキレン、Ｃ２−１０アルケニレンまたはＣ２−１０アルキニレンから選択され、ここで、各々はＯ、ＳまたはＮから選択される１以上のヘテロ原子を含むことができ、但し、かかるヘテロ原子はいずれも環中のＮに隣接しておらず；
ｍは０〜２のいずれかの整数であり；
Ｒ３はアリール、アリールオキシ、アリールチオ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール−Ｎ（Ｒ１０）−、または複素環から選択され、ここで、各前記置換基は任意で少なくとも１つのＲ１７で置換されていてもよく、但し、シクロアルケニルについては、二重結合は窒素に隣接しておらず、かつ、Ｒ３Ｍ−Ｑ−はビフェニルではなく；
Ｒ５は水素；Ｃ１−１８アルキル、Ｃ２−１８アルケニル、Ｃ２−１８アルキニル、Ｃ１−１８アルコキシ、Ｃ１−１８アルキルチオ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲ７Ｒ８、ハロアルキルオキシ、ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ９、ＳＨ、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、アリールアルキル、Ｃ１−１８ヒドロキシアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキルオキシ、Ｃ３−１０シクロアルキルチオ、Ｃ３−１０シクロアルケニル、Ｃ７−１０シクロアルキニル、または複素環から選択され；
Ｒ６は水素、Ｃ１−１８アルキル、Ｃ２−１８アルケニル、Ｃ２−１８アルキニル、Ｃ１−１８アルコキシ、Ｃ１−１８アルキルチオ、Ｃ１−１８アルキルスルホキシド、Ｃ１−１８アルキルスルホン、Ｃ１−１８ハロ−アルキル、Ｃ２−１８ハロ−アルケニル、Ｃ２−１８ハロ−アルキニル、Ｃ１−１８ハロ−アルコキシ、Ｃ１−１８ハロ−アルキルチオ、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルケニル、Ｃ７−１０シクロアルキニル、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、シアノアルキル、−ＣＯ２Ｒ１８、ＮＯ２、−ＮＲ７Ｒ８、Ｃ１−１８ハロアルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１８、Ｃ（＝Ｓ）Ｒ１８、ＳＨ、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、アリールスルホキシド、アリールスルホン、アリールスルホンアミド、アリール（Ｃ１−１８）アルキル、アリール（Ｃ１−１８）アルキルオキシ、アリール（Ｃ１−１８）アルキルチオ、複素環、Ｃ１−１８ヒドロキシアルキルから選択され、ここで、各々は任意で少なくとも１つのＲ１９で置換され；
Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素、Ｃ１−１８アルキル、Ｃ１−１８アルケニル、アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ４−１０シクロアルケニル、複素環、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２；−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ１２、それらのカルボキシル基を通じて連結されたアミノ酸残基から選択され、あるいはここで、Ｒ７およびＲ８は窒素と一緒になって複素環を形成し；
Ｒ９およびＲ１８は、独立して、水素、ＯＨ、Ｃ１−１８アルキル、Ｃ２−１８アルケニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ４−１０シクロアルケニル、Ｃ１−１８アルコキシ、−ＮＲ１５Ｒ１６、アリール、アミノ酸のアミノ基を通じて連結されたアミノ酸残基、ＣＨ２ＯＣＨ（＝Ｏ）Ｒ９ａ、またはＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ９ａから選択され、ここで、Ｒ９ａはＣ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ６−Ｃ２０アリール、Ｃ６−Ｃ２０アルキルアリールまたはＣ６−Ｃ２０アラルキルであり；
Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、水素、Ｃ１−１８アルキル、Ｃ２−１８アルケニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ４−１０シクロアルケニル、アリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、複素環、またはアミノ酸残基からなる群から選択され；
Ｒ１２は水素、Ｃ１−１８アルキル、Ｃ２−１８アルケニル、アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ４−１０シクロアルケニル、またはアミノ酸残基からなる群から選択され；
Ｒ１５およびＲ１６は、独立して、水素、Ｃ１−１８アルキル、Ｃ２−１８アルケニル、Ｃ２−１８アルキニル、アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ４−１０シクロアルケニル、またはアミノ酸残基から選択され；
Ｒ１７は独立してＭ−Ｑ−であり、ここで、Ｍは任意で１以上のＲ１９で置換されていてもよい環であって、Ｑは結合であるか、あるいは１〜１０の原子を有し、かつ任意で１以上のＲ１９で置換されていてもよいＲ３にＭを連結する連結基であり；
Ｒ１９は水素、Ｃ１−１８アルキル、Ｃ２−１８アルケニル、Ｃ２−１８アルキニル、Ｃ１−１８アルコキシ、Ｃ２−１８アルケニルオキシ、Ｃ２−１８アルキニルオキシ、Ｃ１−１８アルキルチオ、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ４−１０シクロアルケニル、Ｃ４−１０シクロアルキニル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、シアノアルキル、−ＮＯ２、−ＮＲ２０Ｒ２１、Ｃ１−１８ハロアルキル、Ｃ１−１８ハロアルキルオキシ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１８、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１８、−ＯアルケニルＣ（＝Ｏ）ＯＲ１８、−ＯアルキルＣ（＝Ｏ）ＮＲ２０Ｒ２１、−ＯアルキルＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１８、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ１８、ＳＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）（Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）、アリール、複素環、Ｃ１−１８アルキルスルホン、アリールスルホキシド、アリールスルホンアミド、アリール（Ｃ１−１８）アルキルオキシ、アリールオキシ、アリール（Ｃ１−１８アルキル）オキシ、アリールチオ、アリール（Ｃ１−Ｃ１８）アルキルチオまたはアリール（Ｃ１−１８）アルキルから選択され、ここで、各々は任意で１以上の＝Ｏ、ＮＲ２０Ｒ２１、ＣＮ、Ｃ１−１８アルコキシ、複素環、Ｃ１−１８ハロアルキル、複素環アルキル、アルキルによってＲ１７に連結された複素環、アルコキシアルコキシまたはハロゲンで置換され；
Ｒ２０およびＲ２１は、独立して、水素、Ｃ１−１８アルキル、Ｃ２−１８アルケニル、Ｃ２−１８アルキニル、アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ４−１０シクロアルケニル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、または−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ１２から選択され；
Ｒ２７は水素、Ｃ１−１８アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、（Ｃ３−１０シクロアルキル）−Ｃ１−６アルキル、アリール、およびアリールＣ１−１８アルキルから選択される］
を有する化合物、ならびにその塩、互変異性体、異性体および溶媒和物。
（項目４９）
Ｙが単結合であって、Ｒ１がアリールである項目４８に記載の化合物。
（項目５０）
ＸがＣ１−Ｃ１０アルキレン、Ｃ２−１０アルケニレンまたはＣ２−１０アルキニレンである項目４８に記載の化合物。
（項目５１）
Ｒ３が複素環である項目４８に記載の化合物。
（項目５２）
Ｒ３がＲ１７で置換された複素環であり、ここで、Ｑが結合であって、Ｍがアリールである項目４８に記載の化合物。
（項目５３）
Ｙが単結合であって、Ｒ１がフェニルである項目４８に記載の化合物。
（項目５４）
Ｒ３がＲ１７で置換されたイソオキサゾールであり、ここで、Ｑが結合であって、Ｍがアリールである項目４８に記載の化合物。
（項目５５）
Ｒ３がＲ１７で置換されたイソオキサゾールであり、ここで、Ｑが結合であって、Ｍがフェニルである項目４８に記載の化合物。
（項目５６）
一般式（Ｃ）：
【化５】
0005395844.tif 000012
［式中、
点線は任意の二重結合を表し、但し、２つの二重結合は相互に隣接せず、前記点線は少なくとも３つ、任意で４つの二重結合を表し；
Ｒ１は水素、アリール、複素環、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、Ｃ１−Ｃ１０チオアルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ１０ジアルキルアミノ、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ４−１０シクロアルケニル、およびＣ４−１０シクロアルキニルから選択され、ここで、各々は、任意で、１以上のＲ６で置換され；
Ｙは単結合、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍ、ＮＲ１１、またはＣ１−１０アルキレン、Ｃ２−１０アルケニレン、Ｃ２−１０アルキニレンから選択され、ここで、各々は、任意で、Ｏ、ＳまたはＮから選択される１〜３のヘテロ原子を含んでもよく；
Ｒ２およびＲ４は、独立して、水素、Ｃ１−１８アルキル、Ｃ２−１８アルケニル、Ｃ２−１８アルキニル、Ｃ１−１８アルコキシ、Ｃ１−１８アルキルチオ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲ７Ｒ８、ハロアルキルオキシ、ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ９、ＳＨ、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、アリールアルキル、Ｃ１−１８ヒドロキシアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキルオキシ、Ｃ３−１０シクロアルキルチオ、Ｃ３−１０シクロアルケニル、Ｃ７−１０シクロアルキニル、または複素環から選択され、但し、Ｒ２５またはＲ２６のうちの１つが存在する場合、Ｒ２またはＲ４のいずれかは（＝Ｏ）、（＝Ｓ）、および＝ＮＲ２７から選択され；
ＸはＣ１−Ｃ１０アルキレン、Ｃ２−１０アルケニレンまたはＣ２−１０アルキニレンから選択され、ここで、各々はＯ、ＳまたはＮから選択される１以上のヘテロ原子を含むことができ、但し、かかるヘテロ原子はいずれも環中のＮに隣接しておらず；
ｍは０〜２のいずれかの整数であり；
Ｒ３はアリール、アリールオキシ、アリールチオ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール−Ｎ（Ｒ１０）−、または複素環から選択され、ここで、各前記置換基は任意で少なくとも１つのＲ１７で置換されていてもよく、但し、シクロアルキルについては二重結合は窒素に隣接しておらず、但し、Ｒ３Ｍ−Ｑ−はビフェニルではなく；
Ｒ５は水素；Ｃ１−１８アルキル、Ｃ２−１８アルケニル、Ｃ２−１８アルキニル、Ｃ１−１８アルコキシ、Ｃ１−１８アルキルチオ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲ７Ｒ８、ハロアルキルオキシ、ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ９、ＳＨ、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、アリールアルキル、Ｃ１−１８ヒドロキシアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキルオキシ、Ｃ３−１０シクロアルキルチオ、Ｃ３−１０シクロアルキニル、Ｃ７−１０シクロアルキニル、または複素環から選択され；
Ｒ６は水素、Ｃ１−１８アルキル、Ｃ２−１８アルケニル、Ｃ２−１８アルキニル、Ｃ１−１８アルコキシ、Ｃ１−１８アルキルチオ、Ｃ１−１８アルキルスルホキシド、Ｃ１−１８アルキルスルホン、Ｃ１−１８ハロ−アルキル、Ｃ２−１８ハロ−アルケニル、Ｃ２−１８ハロ−アルキニル、Ｃ１−１８ハロ−アルコキシ、Ｃ１−１８ハロ−アルキルチオ、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルケニル、Ｃ７−１０シクロアルキニル、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、シアノアルキル、−ＣＯ２Ｒ１８、ＮＯ２、−ＮＲ７Ｒ８、Ｃ１−１８ハロアルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１８、Ｃ（＝Ｓ）Ｒ１８、ＳＨ、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、アリールスルホキシド、アリールスルホン、アリールスルホンアミド、アリール（Ｃ１−１８）アルキル、アリール（Ｃ１−１８）アルキルオキシ、アリール（Ｃ１−１８）アルキルチオ、複素環、Ｃ１−１８ヒドロキシアルキルから選択され、ここに各々は任意で少なくとも１つのＲ１９で置換され；
Ｒ７およびＲ８が、独立して、水素、Ｃ１−１８アルキル、Ｃ１−１８アルケニル、アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ４−１０シクロアルケニル、複素環、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２；−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ１２、それらのカルボキシル基を通じて連結されたアミノ酸残基から選択されて、あるいはＲ７およびＲ８は窒素と一緒になって複素環を形成し；
Ｒ９およびＲ１８は、独立して、水素、ＯＨ、Ｃ１−１８アルキル、Ｃ２−１８アルケニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ４−１０シクロアルケニル、Ｃ１−１８アルコキシ、−ＮＲ１５Ｒ１６、アリール、アミノ酸のアミノ基を通じて連結されたアミノ酸残基、ＣＨ２ＯＣＨ（＝Ｏ）Ｒ９ａ、またはＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ９ａから選択され、ここで、Ｒ９ａはＣ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ６−Ｃ２０アリール、Ｃ６−Ｃ２０アルキルアリールまたはＣ６−Ｃ２０アラルキルから選択され；
Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、水素、Ｃ１−１８アルキル、Ｃ２−１８アルケニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ４−１０シクロアルケニル、アリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、複素環、アミノ酸残基からなる群から選択され；
Ｒ１２は水素、Ｃ１−１８アルキル、Ｃ２−１８アルケニル、アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ４−１０シクロアルケニル、またはアミノ酸残基からなる群から選択され；
Ｒ１５およびＲ１６は、独立して、水素、Ｃ１−１８アルキル、Ｃ２−１８アルケニル、Ｃ２−１８アルキニル、アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ４−１０シクロアルケニル、またはアミノ酸残基から選択され；
Ｒ１７は、独立して、Ｍ−Ｑ−であり、ここで、Ｍは任意で１以上のＲ１９で置換されていてもよい環であって、Ｑは結合であるか、あるいは１〜１０の原子を有し、かつ任意で１以上のＲ１９で置換されていてもよいＲ３にＭを結合する連結基であり；
Ｒ１９は水素、Ｃ１−１８アルキル、Ｃ２−１８アルケニル、Ｃ２−１８アルキニル、Ｃ１−１８アルコキシ、Ｃ２−１８アルケニルオキシ、Ｃ２−１８アルキニルオキシ、Ｃ１−１８アルキルチオ、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ４−１０シクロアルケニル、Ｃ４−Ｃ１０シクロアルキニル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、シアノアルキル、−ＮＯ２、−ＮＲ２０Ｒ２１、Ｃ１−１８ハロアルキル、Ｃ１−１８ハロアルキルオキシ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１８、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１８、−ＯアルケニルＣ（＝Ｏ）ＯＲ１８、−ＯアルキルＣ（＝Ｏ）ＮＲ２０Ｒ２１、−ＯアルキルＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１８、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ１８、−ＳＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）（Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）、アリール、複素環、Ｃ１−１８アルキルスルホン、アリールスルホキシド、アリールスルホンアミド、アリール（Ｃ１−１８）アルキルオキシ、アリールオキシ、アリール（Ｃ１−１８アルキル）オキシ、アリールチオ、アリール（Ｃ１−１８）アルキルチオまたはアリール（Ｃ１−１８）アルキルから選択され、ここで、各々は、任意で１以上の＝Ｏ、ＮＲ２０Ｒ２１、ＣＮ、Ｃ１−１８アルコキシ、複素環、Ｃ１−１８ハロアルキル、複素環アルキル、アルキルによってＲ１７に連結された複素環、アルコキシアルコキシまたはハロゲンで置換され；
Ｒ２０およびＲ２１は、独立して、水素、Ｃ１−１８アルキル、Ｃ２−１８アルケニル、Ｃ２−１８アルキニル、アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ４−１０シクロアルケニル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、または−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ１２から選択され；
Ｒ２７は水素、Ｃ１−１８アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、（Ｃ３−１０シクロアルキル）−Ｃ１−６アルキル、アリール、およびアリールＣ１−１８アルキルから選択される］
を有する化合物、ならびにその塩、互変異性体、異性体および溶媒和物。
（項目５７）
Ｙが単結合であって、Ｒ１はアリールである項目５６に記載の化合物。
（項目５８）
ＸがＣ１−１０アルキレン、Ｃ２−１０アルケニレンまたはＣ２−１０アルキニレンである項目５６に記載の化合物。
（項目５９）
Ｒ３が複素環である項目５６に記載の化合物。
（項目６０）
Ｒ３がＲ１７で置換された複素環であり、ここで、Ｑが結合であって、Ｍがアリールである項目５６に記載の化合物。
（項目６１）
Ｙが単結合であって、Ｒ１がフェニルである項目５６に記載の化合物。
（項目６２）
Ｒ３がＲ１７で置換されたイソオキサゾールであり、ここで、Ｑが結合であって、Ｍがアリールである項目５６に記載の化合物。
（項目６３）
Ｒ３がＲ１７で置換されたイソオキサゾールであり、ここで、Ｑが結合であって、Ｍがフェニルである項目５６に記載の化合物。
（項目６４）
抗ウイルスに有効量の項目１、２，３、４８または５６に記載の化合物をウイルス感染の治療または予防を必要とする対象に投与することを含む方法。
（項目６５）
前記ウイルス感染がＣ型肝炎ウイルスの感染である項目６４に記載の方法。
（項目６６）
さらに、少なくとも１つの更なる抗ウイルス療法を対象に投与することを含む項目６５に記載の方法。
（項目６７）
更なる療法がインターフェロンアルファおよびリバビリンからなる群から選択される項目６６に記載の方法。
（項目６８）
項目１、２、３、４８または５６に記載の化合物を供し、前記化合物の抗−ウイルス活性を測定することを特徴とする抗ウイルス化合物をスクリーニングする方法。
（項目６９）
前記抗−ウイルス活性がＦｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅおよび／またはＰｉｃｏｒｎａｖｉｒｉｄａｅの科に属する１以上のウイルスに対する前記化合物の活性によって決定される項目６８に記載の方法。
（項目７０）
（ｃ）少なくとも１つの置換基がＷＯ  ２００４／００５２８６に開示されていない式（Ａ）の化合物を調製し；および、
（ｄ）工程（ｃ）の化合物の抗−ＨＣＶ活性を測定する；
ことを特徴とする、式（Ａ）の化合物：
【化６】
0005395844.tif 000013
［式中、置換基はＷＯ  ２００４／００５２８６に定義されている］
のアナログの構造−活性をアッセイする方法。
（項目７１）
前記置換基がＲ３、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ２６および／またはＲ５に位置する項目７０に記載の方法。
【発明を実施するための形態】
【００４３】
発明の詳細な記載
「アルキル」は飽和炭化水素部位を意味し、ここで、この部位は非環式、環式、または非環式および環式部分の組合せであり得る。非環式部分は１〜３の炭素原子を含むことができ、各環は３〜６の炭素原子を含むことができる（例えば、３−メチルシクロヘキシル）。この定義内においては、用語「シクロアルキル」とは、環状である飽和炭化水素部位をいう。「アルキル」の例としては、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−メチル−１−プロピル（ｉ−Ｂｕ）、２−ブチル（ｓ−Ｂｕ）２−メチル−２−プロピル（ｔ−Ｂｕ）、１−ペンチル（ｎ−ペンチル）、２−ペンチル、３−ペンチル、２−メチル−２−ブチル、３−メチル−２−ブチル、３−メチル−１−ブチル、２−メチル−１−ブチル、１−ヘキシル、２−ヘキシル、３−ヘキシル、２−メチル−２−ペンチル、３−メチル−２−ペンチル、４−メチル−２−ペンチル、３−メチル−３−ペンチル、２−メチル−３−ペンチル、２，３−ジメチル−２−ブチル、３，３−ジメチル−２−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘプチル、シクロオクチル等、または、例えば、ノルボルニル、フェンキル、トリメチルトリシクロヘプチルまたはアダマンチルのような７〜１０の炭素原子を有するＣ７−１０多環飽和炭化水素基を含む。
【００４４】
「アルケニル」は、少なくとも１つの二重結合不飽和の部位を持つ炭化水素部位を意味し、ここで、この部位は非環式、環式または非環式および環式部分の組合せであり得る。非環式部分は１〜３の炭素原子を含むことができ、各環式部分は３〜６の炭素原子を含むことができる。二重結合の不飽和部分は、非環式部分、環式部分にあり得る。非環式および環式部分の組合せを有する部位の例において、この部分の各々における二重結合不飽和の部位があり得る。この定義内においては、用語「シクロアルケニル」とは、環式である二重結合不飽和炭化水素部位をいう。用語「アルケニル」の例としては、限定されるものではないが、エチレン、またはビニル（−ＣＨ＝ＣＨ２）、アリル（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）、シクロペンテニル（−Ｃ５Ｈ７）、５−ヘキセニル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）、１−シクロペント−１−エニル、１−シクロペント−２−エニル、１−シクロペント−３−エニル、１−シクロヘクス−１−エニル、１−シクロヘクス−２−エニル、および１−シクロヘクス−３−エニルを含む。二重結合は、任意で、シスまたはトランス立体配置である。
【００４５】
「アルキニル」は、少なくとも１つの三重結合不飽和の部位を持つ炭化水素部位を意味し、ここで、この部位は非環式、環式、または非環式および環式部分の組合せであってよい。非環式部位は１〜３の炭素原子を含有することができ、各環式部分は７以上の炭素原子を含有することができる。この定義内においては、用語「シクロアルキニル」とは、環式である三重結合不飽和炭化水素部位をいう。用語「アルキニル」の例としては、限定されるものではないが、−Ｃ≡ＣＨ、−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ、−ＣＨ２Ｃ≡Ｃ−シクロヘキシル、または−ＣＨ２−シクロヘプチニルを含む。
【００４６】
アルキル、アルケニル、およびアルキニル基との関連で用いる接尾辞「−エン」とは、少なくとも２つの置換の部分を持つそのような基をいう。かかる多価炭化水素基は、限定されるものではないが、メチレン（−ＣＨ２−）、１，２−エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、１，３−プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、１，４−ブチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、１，２−エチレン（−ＣＨ＝ＣＨ−）、−Ｃ≡Ｃ−、プロパルギル（−ＣＨ２Ｃ≡Ｃ−）、および４−ペンチニル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ−）を含む。
【００４７】
「アリール」は、各々において４〜６の炭素原子、通常、５または６の炭素原子を持つ１以上の環、一般には、１、２または３の環を含む芳香族炭化水素を意味する。
【００４８】
「アリールアルキル」、「アリールアルケニル」および「アリールアルキニル」は、各々、水素原子の１つ、典型的には、末端またはｓｐ３炭素原子がアリール基で置き換えられたアルキル、アルケニル、またはアルキニル基を意味する。典型的なアリールアルキル基は、限定されるものではないが、ベンジル、２−フェニルエタン−１−イル、２−フェニルエテン−１−イル、ナフチルメチル、２−ナフチルエタン−１−イル、２−ナフチルエテン−１−イル、ナフトベンジル、２−ナフトフェニルエタン−１−イル等を含む。
【００４９】
前述したように、炭素環は、任意で、単一の環または複数の環系として見出される。通常、式（Ａ）の化合物の炭化水素は単一環である。単環炭素環は、一般には、３〜６の環原子、なおより典型的には５または６の環原子を有する。二環炭素環は、典型的には、例えば、ビシクロ［４，５］、［５，５］、［５，６］、または［６，６］系として配置される７〜１２の環原子、またはビシクロ［５，６］または［６，６］系として配置される９または１０の環原子を有する。
【００５０】
炭素原子の数が炭化水素に対して特定されない場合、典型的には、炭素原子の数は、炭素原子の数が典型的には不飽和炭化水素では２〜１８の範囲であり、アリールでは６〜１０の範囲である以外は、１〜１８の範囲であろう。
【００５１】
「複素環式」または「複素環」は、Ｏ、ＮまたはＳからなる群から選択される１以上のヘテロ原子を含有するいずれかの４、５、６、７、８または９員の単一または縮合環系を意味する。複素環は、任意で、完全に芳香族であり、完全に飽和しており、あるいは不飽和、典型的には、二重結合の１以上の環内部位を含む。複数の複素環式環（ヘテロ原子を含有する１以上）は架橋されているかスピロである。一般には、複素環式環は芳香族であり、通常、それらは単一環である。複素環の例としては、オキサザシクロアルキル、モルホリニル、ジオキサシクロアルキル、チアシクロアルケニル、ピリジル、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリジル（ピペリジル）、チアゾリル、テトラヒドロチオフェニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラニル、ピラゾリル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、イミダゾリル、テトラゾリル、ベンゾフラニル、チアナフタレニル、インドリル、インドレニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、２−ピロリドニル、ピロリニル、テトラヒドロフラニル、ビス−テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ビス−テトラヒドロフラニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、オクタヒドロイソキノリニル、アゾシニル、トリアジニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、チアンスレニル、ピラニル、イソベンゾフラニル、クロメニル、キサンテニル、フェノキサチニル、２Ｈ−ピロリル、イソチアゾリル、イソチアゾレジニル、イソオキサゾリル、オキサゾリニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、インドリジニル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、１Ｈ−インダゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、プテリジニル、４ａＨ−カルバゾリル、カルバゾリル、β−カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ピリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フラザニル、フェノキサジニル、イソクロマニル、クロマニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペラジニル、インドリニル、イソインドリニル、キヌクリジニル、オキサゾリジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイソオキサゾリル、オキシインドリル、ベンゾオキサゾリニル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリルおよびイサチノイルを含む。他の好適な複素環はＲｉｇａｕｄｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ  ｏｆ  ｏｒｇａｎｉｃ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｓｅｃｔｉｏｎｓ  Ａ−Ｈ（１９７９）  ａｔ  ｐｐ．５３−７６およびＦｌｅｔｃｈｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ  ｏｆ  ｏｒｇａｎｉｃ  ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ａｄｖ．Ｃｈｅｍ．Ｓｅｒ．１２６（１９７４）  ａｔ  ｐｐ４９−６４に例示されている。
【００５２】
本発明の化合物の残りに対する付着点を供する複素環の位置は臨界的ではないが、当業者であれば、化合物の安定性および／または合成の容易性に最適な置換部位を認識するであろう。炭素結合複素環は、典型的には、ピリジンの２、３、４、５または６位、ピリダジンの３、４、５または６位、ピリミジンの２、４、５または６位、ピラジンの２、３、５または６位、フラン、テトラヒドロフラン、チオフラン、チオフェン、ピロールまたはテトラヒドロピロールの２、３、４または５位、オキサゾール、イミダゾールまたはチアゾールの２、４または５位、イソオキサゾール、ピラゾールまたはイソチアゾールの３、４または５位、アジリジンの２または３位、アゼチジンの２、３または４位、キノリンの２、３、４、５、６、７または８位、またはイソキノリンの１、３、４、５、６、７または８位において結合する。なおより典型的には、炭素結合複素環は２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、５−ピリジル、６−ピリジル、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル、５−ピリダジニル、６−ピリダジニル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、６−ピリミジニル、２−ピラジニル、３−ピラジニル、５−ピラジニル、６−ピラジニル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、または５−チアゾリルを含む。
【００５３】
窒素含有複素環は窒素または炭素において、典型的には炭素原子において結合される。これらは、例えば、アジリジン、１−アジリジル、１−アゼテジル、１−ピロリル、１−イミダゾリル、１−ピラゾリル、１−ピペリジニル、２−ピロリン、３−ピロリン、２−イミダゾリン、３−イミダゾリン、９−カルバゾール、４−モルホリン、９−アルファまたはベータ−カルボリン、２−イソインドール、２−ピラゾリンおよび３−ピラゾリン、ならびに類似な、アゼチジン、ピロール、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、インドール、ピラゾリン、インドリン、イミダゾール、イミダゾリジン、１Ｈ−インダゾールおよびイソインドリンの１位を含む。これらおよび他のＮ−含有複素環は当業者によく知られており、それらの結合部位は任意のものである。
【００５４】
硫黄含有複素環は炭素または硫黄を通じて結合する。それらは−Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｏ）のような酸化された状態を含む。一般には、それらはＮ−含有複素環と同様にして式（Ａ）の化合物において連結される。
【００５５】
「アルコキシ」、「シクロアルコキシ」、「アリールオキシ」、「アリールアルキルオキシ」、「オキシ複素環」、「チオアルキル」、「チオシクロアルキル」、「アリールチオ」および「アリールアルキルチオ」は、限定されるものではないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、チオエチル、チオメチル、フェニルオキシ、ベンジルオキシ、メルカプトベンジル等のような、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはアリールアルキルが単結合を通じて酸素原子または硫黄原子に結合した置換基を意味する。
【００５６】
「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素からなる群から選択されるいずれかの原子を意味する。
【００５７】
本発明の化合物における１を超える部位で見出されるいずれかの置換基の指定は独立して選択されるべきである。
【００５８】
基が「１以上の」もう１つの基で置換されるという場合、これは、典型的には、１〜３の置換基、通常は１、２または３の置換基を意味する。
【００５９】
当業者であれば、本発明の化合物は、とりわけ、その環境のｐＨに応じて、多くの異なるプロトン化状態で存在し得ることも認識するであろう。本明細書中で供される構造式はいくつかの可能なプロトン化の状態のただ１つの状態における化合物を示すが、これらの構造は単に例示的なものであり、本発明はいずれかの特定のプロトン化の状態に限定されず、この化合物のいずれかのおよび全てのプロトン化形態は本発明の範囲内に入ることが意図されるのが理解されるであろう。
【００６０】
アミノ酸
「アミノ酸」とは、化学式Ｈ２Ｎ−ＣＨＲ２８−ＣＯＯＨを有する分子に由来する基をいい、ここで、Ｒ２８は天然に生じるまたは公知の合成アミノ酸の側鎖である。アミノ酸は、任意で、１以上のカルボキシルまたはアミノ基において、典型的には１または８の炭素の炭化水素で置換されており、アミノ酸を本発明の化合物の残りに連結された後にそれらの基が側鎖にあるか、または遊離されているかである。
【００６１】
任意で、アミノ酸残基はモノ−またはジ−アルキルまたはアリールアミノ酸、シクロアルキルアミノ酸等のような疎水性残基である。任意で、残基はスルフヒドリルまたはグアニジノ置換基を含まない。
【００６２】
天然に生じるアミノ酸残基は、植物、動物または微生物、特にその蛋白質において天然で見出される残基である。ポリペプチドは、最も典型的には、そのような天然に生じるアミノ酸残基から実質的に構成されるであろう。これらのアミノ酸はグリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、セリン、スレオニン、システイン、メチオニン、グルタミン酸、アスパラギン酸、リシン、ヒドロキシリシン、アルギニン、ヒスチジン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、プロリン、アスパラギン、グルタミンおよびヒドロキシプロリンである。加えて、非天然アミノ酸、例えば、バラニン、フェニルグリシンおよびホモアルギニンも含まれる。
【００６３】
一般に、親分子中のいずれかの部位のうちただ１つがアミノ酸で置換されるが、１を超える許容される部位においてアミノ酸を導入するのは本発明の範囲内のものである。一般には、アミノ酸のα−アミノまたはα−カルボキシル基は分子の残りに結合しており、すなわち、アミノ酸側鎖におけるカルボキシルまたはアミノ基は、一般には、親化合物とアミド結合を形成するのに用いられない（が、これらの基はコンジュゲートの合成の間に保護する必要があり得る）。
【００６４】
アミノ酸エステルは、任意で、酸性（ｐＨ＜３）または塩基性（ｐＨ＞１０）条件下でイン・ビボまたはイン・ビトロで加水分解可能である。任意で、それらはヒトの胃腸管において実質的に安定であるが、血液中または細胞内環境において酵素的に加水分解される。
【００６５】
Ｒ２８は通常はＣ１−Ｃ６アルキルまたはアミノ、カルボキシル、アミド、カルボキシル（ならびに前述したエステル）、ヒドロキシル、Ｃ６−Ｃ７アリール、グアニジニル、イミダゾリル、インドリル、スルフヒドリル、スルホキシドおよび／またはアルキルホスフェートで置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである。Ｒ２８はまたアミノ酸α−と一緒になってプロリン残基を形成する窒素である。しかしながら、Ｒ２８は、一般には、上述の天然に生じるアミノ酸の側基、例えば、Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨＣＨ３−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｃ６Ｈ５、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＳＨ、−ＣＨ２−Ｃ６Ｈ４ＯＨ、−ＣＨ２−ＣＯ−ＮＨ２、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯ−ＮＨ２、−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）４−ＮＨ２および−（ＣＨ２）３−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ２）−ＮＨ２である。Ｒ２８はまた１−グアニジノプロプ−３−イル、ベンジル、４−ヒドロキシベンジル、イミダゾール−４−イル、インドール−３−イル、メトキシフェニル、およびエトキシフェニルを含む。
【００６６】
例示的実施形態
Ｒ１は、一般には、１、２または３のＲ６で置換されたアリールまたは芳香族複素環であり、ここで、Ｒ６はハロゲン、Ｃ１−１８アルコキシ；またはＣ１−１８ハロアルキルである。典型的には、Ｒ１は１、２または３のハロゲン、通常フルオロで置換されたフェニルである。
【００６７】
Ｙは、一般には、単結合、Ｏ、Ｃ１−６アルキレン、Ｃ２−６アルケニレン、Ｃ２−６アルキニレン、あるいはＯ、ＳまたはＮＲ１１から選択される１〜３、通常は１のヘテロ原子を含有するこれらの基の１つである。例としては−Ｏ（ＣＨ２）１−５−、−（ＣＨ２）１−４−Ｏ−（ＣＨ２）１−４−、−Ｓ−（ＣＨ２）１−５−、−（ＣＨ２）１−４−Ｓ−（ＣＨ２）１−４−、−ＮＲ１１−（ＣＨ２）１−５−、−（ＣＨ２）１−４−ＮＲ１１−（ＣＨ２）１−４またはＣ３−１０シクロアルキリデンを含む。典型的には、Ｙは−ＯＣＨ２−、−ＣＨ２Ｏ−、Ｃ１−２アルキレン、Ｃ２−３アルケニレン、Ｃ２−３アルキニレン、Ｏまたは結合であるが、通常は結合である。
【００６８】
一般には、ＹＲ１はＨ、置換されていないＣ３−１０シクロアルキルまたはＣ１−６アルキルのいずれでもない。典型的には、ＹＲ１はハロまたはハロメチル−置換（典型的にはトリハロメチル）フェニル（および通常はオルトまたはメタにおける１〜２の置換基）である。
【００６９】
Ｘは、通常、アルキレン、アルキニレン、またはアルケニレン、典型的には、アルキレン、あるいは鎖内へテロ原子、典型的にはＯまたはＳを有する該炭化水素である。例としては−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２、−（ＣＨ２）２−４−Ｏ−（ＣＨ２）２−４−、−（ＣＨ２）２−４−Ｓ−（ＣＨ２）２−４−、−（ＣＨ２）２−４−ＮＲ１０−（ＣＨ２）２−４−、Ｃ３−１０シクロアルキリデン、（−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−のような）Ｃ２−６アルケニレン、およびＣ２−６アルキニレンを含む。通常、Ｘはメチレンである。
【００７０】
Ｒ３は、一般には、アリールまたは複素環、典型的には、芳香族複素環である。複素環は、一般には、環中に１、２または３のＮ、ＳまたはＯ原子を含み、通常は、環炭素原子を通じてＸに連結し、典型的には４〜６、通常５の合計環原子を含む。Ｒ３アリールまたは複素環は、通常、１、２または３、通常は１のＲ１７で置換されている。Ｒ３は任意でインドリルではない。
【００７１】
Ｒ３がＲ１７で置換されている場合、Ｒ１７は、典型的には、１以上、通常１、２または３のＲ１９でさらに置換されたアリールまたは複素環である。
【００７２】
Ｒ１７は本発明のいくつかの実施形態においてＭ−Ｑである。Ｍは環である。これは、炭素環または複素環を問わず、かつ飽和、不飽和、または芳香族または単一または縮合環系を問わず、いずれかの環状有機構造を意味する。Ｍは生物学的系において構造的に安定な環から選択される。一般には、Ｍはアリールまたは芳香族複素環であり、ここで、複素環は前記に定義されている。
【００７３】
Ｑはスペーサー基であり、臨海的ではない。典型的には、それは環状ではなく、０〜３の原子、一般にはＣ、ＯまたはＳ、通常ＣまたはＯを含む。
【００７４】
Ｒ１７は、典型的には、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルケニル、Ｃ７−１０シクロアルキニル、ハロゲン、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、アリールスルホキシド、アリールスルホン、アリールスルホンアミド、アリールアルキル；アリールアルキルオキシ（任意でベンジルオキシ）；アリールアルキルチオ（任意でベンジルチオ）；複素環；Ｃ１−１８ヒドロキシアルキルからなる群から選択されるが、典型的にはアリールまたは複素環であり、ここで、このアリール、アリールオキシ、アリールチオ、アリールスルホキシド、アリールスルホン、アリールスルホンアミド、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アリールアルキルチオまたは複素環の各々は任意で１以上のＲ１９で置換されていてもよい。Ｒ１７は一般にはＸに対して末端側に位置する。任意で、Ｒ１７はＣ（Ｏ）Ｒ１８ではない。
【００７５】
Ｒ９およびＲ１８は、典型的には、Ｈ、ＯＨまたはアルキルである。Ｒ１８は任意でＮＲ１５Ｒ１６ではない。
【００７６】
Ｒ５は典型的にはＨである。
Ｒ６は一般にはハロゲンである。任意で、ＲはＣ（Ｏ）Ｒ１８ではない。
【００７７】
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２３、およびＲ２４は、典型的には、独立して、ＨまたはＣ１−１８アルキルである。
【００７８】
Ｒ１２およびＲ２２は、典型的には、独立して、ＯＨまたはアルキルである。
Ｒ１９は通常Ｈ；Ｃ１−１８アルキル；Ｃ２−１８アルケニル；Ｃ２−１８アルキニル；Ｃ１−１８アルコキシ；アルケニルオキシ；アルキニルオキシ；Ｃ１−１８アルキルチオ；Ｃ３−１０シクロアルキル；Ｃ４−１０シクロアルケニル；Ｃ４−１０シクロアルキニル；ハロゲン；ＯＨ；ＣＮ；シアノアルキル；ＮＯ２；ＮＲ２０Ｒ２１；ハロアルキル；ハロアルキルオキシ；Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１８；Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１８；ＯアルケニルＣ（＝Ｏ）ＯＲ１８；−ＯアルキルＣ（＝Ｏ）ＮＲ２０Ｒ２１；アリール；複素環；−ＯアルキルＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１８；Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）、Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）（Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）；アリールアルキルオキシ；アリールオキシ；アリールアルキルオキシ；およびアリールアルキルであり；その各々は置換されていないか、あるいは１以上の＝Ｏ；ＮＲ２０Ｒ２１；ＣＮ；アルコキシ；複素環；ハロアルキル−またはアルキル−置換複素環；アルキルによってＲ１７に連結された複素環；アルコキシアルコキシまたはハロゲンで置換されている。本明細書中において置換基としてのＲ１８は一般にはＨではない。Ｒ１９は典型的には独立してハロゲン、Ｎ（Ｒ２０Ｒ２１）、アルコキシまたはハロ−置換アルキルまたはアルコキシである。
【００７９】
Ｒ２５およびＲ２６は通常は存在しないが、もしそれらが存在すれば、典型的にはそれらはシクロペンチルまたはシクロヘキシルである。もし化合物がＲ２５またはＲ２６で置換されていれば、Ｒ２またはＲ４は（＝Ｏ）、（＝Ｓ）、および（＝ＮＲ２７）から選択されて、通常は、＝Ｏである。
【００８０】
Ｍは、典型的には、芳香族環、通常は単一または２つの縮合環であり、４〜１０の原子を含む。通常、Ｍは炭化水素であるが、任意で、１〜３のＮ、Ｏおよび／またはＳへテロ原子を含む。
【００８１】
Ｑは通常は炭化水素鎖であり、典型的には、ノルマルまたは第２級アルキレンであり、これは任意で少なくとも１つのオキシまたはチオエステルを含んでもよい。一般には、Ｑは１〜６の原子、通常１〜３の原子である。Ｑは典型的にはＲ１９で置換されていないが、それが置換される場合、典型的にはそれは１つのＲ１９で置換されている。Ｑ上に置換されているＲ１９は通常はハロゲン、ニトロまたはシアノである。置換基は任意で結合と共にまたは無しに指定される。結合の表示に拘らず、もし置換基が（言及される構造中のその位置に基づいて）多価であれば、置換基のいずれかのおよび全ての可能な配向が意図される。
【００８２】
ハロアルキルまたはハロアルキルオキシは典型的には−ＣＦ３または−ＯＣＦ３である。
【００８３】
本発明は、実施例セクションにおけるパートＢ「抗ウイルスのおよび細胞増殖抑制性活性の測定方法」のような、本明細書を通じて教示される手法に従って測定された抗ウイルス活性を有する以下の構造式：
【００８４】
【化７】
0005395844.tif 000014
【００８５】
の式（Ａ）の化合物を提供する。この化合物の調製は実施例６におけるように本明細書を通じて教示される。
【００８６】
本発明は、さらに、実施例セクションにおけるパートＢ「抗ウイルスのおよび細胞増殖抑制性活性の測定方法」のような、本明細書を通じて教示される手法に従って測定された抗ウイルス活性を有する以下の構造式：
【００８７】
【化８】
0005395844.tif 000015
【００８８】
の式（Ａ）の化合物を提供する。この化合物の調製は実施例８Ａにおけるように本明細書を通じて教示される。
【００８９】
式（Ａ）は任意の単結合または二重結合を描く。式（Ａ）の核の芳香族性質が維持されるように結合が存在し、すなわち、これらの式は全ての可能な互変異性体を含むことを意図するのが理解されるであろう。例えば、もしそれらが式に示したように結合する環Ｎが二重結合によって近接する環炭素原子に連結されれば、Ｒ２５またはＲ２６は存在しない。他方、式に示すようにそれが結合するＮ原子が単結合のみによってその近接する炭素原子に連結する場合、Ｒ２５またはＲ２６は存在することができ；この場合には、芳香族性は他の置換基によって保有され、例えば、Ｒ２またはＲ４はオキソである。
【００９０】
本明細書中で用いる用語「プロドラッグ」とは、生物学的系に投与された場合に、自然化学反応、酵素触媒化学反応、光分解、および／または代謝化学反応の結果として、薬物物質、すなわち、活性成分を生じるあらゆる化合物もいう。かくして、プロドラッグは治療的に活性な化合物の共有結合により修飾されたアナログまたは潜在的形態である。
【００９１】
プロドラッグ
本明細書で、特定の化合物は、好適な選択された官能体（ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｉｔｉｅｓ）で置換された場合に、プロドラッグとして作用することができる。これらは、加水分解、酵素切断、またはいくつかの他のプロセスによって、細胞内部で、代謝の間に系統的に活性な阻害化合物から分離する不安定な官能基である（Ｂｕｎｄｇａａｒｄ、  Ｈａｎｓ、  「Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」  ｉｎ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  （１９９１）  Ｐ．Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎ  ａｎｄ  Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編、  Ｈａｒｗｏｏｄ  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ、  ｐｐ．１１３−１９１）。これらのプロドラッグ部位は溶解性、吸収および親油性を増強して、薬物の送達、生物学的利用性および効力を最適化するように働くことができる。かくして、「プロドラッグ」は治療的に活性な化合物の共有結合による修飾されたアナログである。プロドラッグ部位は、もちろん、それ自身の権利において治療的に活性であり得る。
【００９２】
例示的なプロドラッグ部位は、カルボン酸（−ＣＯ２Ｈ）の加水分解的に感受性のまたは不安定なエステル（−ＣＯ２Ｒ'）、または本発明のイミダゾ［４、５−ｃ］ピリジン化合物に結合した酸性プロトンを持つ他の官能基を含む。そのような加水分解的に感受性または不安定エステルのＲ'基は（ｉ）アシルオキシメチルエステル−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９ａ；および（ｉｉ）Ｒ９ａがＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６置換アルキル、Ｃ６−Ｃ２０アリールまたはＣ６−Ｃ２０置換アリールであるアシルオキシメチルカルボネート−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ９ａを含む。アシルオキシアルキルエステル、アルコキシカルボニルオキシアルキルエステル（カルボネート）の近い変種もまた本発明の化合物におけるプロドラッグ部位として経口生物学的利用性を増強させることができる。例示的なアシルオキシメチルエステルＲ基はピバロイルオキシメトキシ、（ＰＯＭ）−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３である。例示的なアシルオキシメチルカルボネートプロドラッグ部位はピバロイルオキシメチルカルボネート（ＰＯＣ）−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３である。プロドラッグの官能体として機能することができる切断可能な部位は、本発明の化合物上のあらゆる許容される部位、例えば、Ｒ３およびその置換基のいずれかにおいて任意で連結されてよい。
【００９３】
排除される化合物
本発明は、本出願で記載した（当該文献が当てはまるように新規性または進歩性／自明性を阻害するものとして効果的である程度に）いずれかの先行技術文献に明示的に開示された全ての化合物（ならびにいずれかの文献特許ファミリーメンバーに開示されたあらゆる化合物）、および本出願の特許請求の範囲が、適用される法律の元で、それに対して新規ではなく、または進歩性を有しない他のあらゆる化合物を排除する。
【００９４】
本発明は、必要に応じて、次の一般式（Ａ）に従う化合物を排除する。
（ａ）置換基Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５のいずれもセファロスポリンであるか、あるいは置換基Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５はアザビシクロ基である場合、より特別には、５−チア−１―アザビシクロ［４、２、０］オクト−２−エン−８−オン；
（ｂ）この化合物が（ＥＰ  １１３２３８１の実施例５２に開示されたような）臭化５−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イウム（Ｘ＝エチル、Ｙ＝結合、Ｒ１＝ＯＨに対してパラで置換されたフェニル、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝ピペリジニル、およびＲ４、Ｒ５＝Ｈ）である；
（ｃ）この化合物が（ＥＰ  １１３２３８１の実施例５４に開示されたような）４−［５−（２−｛４−［ビス−（４−フルオロフェニル）−メチル］−ピペラジン−１−イル｝−エチル）−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］フェノール（Ｘ＝エチル、Ｙ＝結合、Ｒ１＝ＯＨに対してパラで置換されたフェニル、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝２つのＮへテロ原子をもつ複素環、ここで、１つのＮはＣＨ（フェニル）２よりなるアリールアルキルで置換されており、ここで、各フェニルはパラにおいてＦを担う）である；
（ｄ）この化合物が（ＥＰ  １１３２３８１の実施例５５に開示されたような）４−［５−（３−｛４−［ビス−（４−フルオロフェニル）−メチル］−ピペラジン−１−イル｝−プロピル）５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］フェノール（Ｘ＝ブチル、Ｙ＝結合、Ｒ１＝ＯＨに対してパラで置換されたフェニル、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝２つのＮへテロ原子をもつ複素環、ここで、１つのＮはＣＨ（フェニル）２よりなるアリールアルキルで置換されており、ここで、各フェニルはパラにおいてＦを担う）である；
（ｅ）この化合物が（米国特許第５，３０２、６０１号の実施例３５に開示されたような）フェニルがＣＯＮＲ１５Ｒ１６で置換されており、Ｒ１５が分岐したＣ３アルキルであって、Ｒ１６がフェニルである５−（フェニルメチル）−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン（Ｘ＝−ＣＨ２−；Ｙ＝結合；Ｒ１＝水素；Ｒ２＝Ｈ；Ｒ３＝１つのＣ（＝Ｏ）Ｒ１８で置換されたフェニル、ここで、Ｒ１８はＮＲ１５Ｒ１６であり、Ｒ１５およびＲ１６は分岐したＣ６アルキルであり；Ｒ４＝Ｈ）である；
（ｆ）この化合物が（米国特許第４、９９０、５１８号の実施例６に開示されたような）６−（５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル−メチル）−Ｎ−（１メチルエチル）−Ｎ−フェニル−３−ピリジンカルボキシアミド（Ｘ＝−ＣＨ２−；Ｙ＝結合；Ｒ１＝水素；Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝１つのＲ６で置換されたピリジン、ここでＲ６＝１つのＣ＝Ｏ  Ｒ１８、ここでＲ１８はＮＲ１５Ｒ１６であり、ここでＲ１５＝イソプロピルおよびＲ１６＝フェニル）である；
（ｇ）この化合物が（米国特許第４、９９０、５１８号に開示されたような）Ｘ＝−ＣＨ２−；Ｙ＝結合；Ｒ１＝水素；Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝５〜６員複素環、特に、Ｒ１７がＣ（＝Ｏ）Ｒ１８であり、ここでＲ１８がＮＲ１５Ｒ１６であって、Ｒ１５およびＲ１６がいずれかのＣ１−１８アルキル、特に、メチル、エチルまたはイソプロピル、Ｃ２−１８アルケニル、特に、２−メチルアリル、またはＣ３−１０シクロアルキル、特にシクロペンチルまたはシクロヘキシルである１つのＲ１７で置換されたピリジニルまたはフラニルである化合物である；
（ｈ）この化合物がＸ＝−ＣＨ２−；Ｙ＝結合；Ｒ１＝水素；Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝５〜６員の複素環、特に、Ｒ１７がＣ（＝Ｏ）Ｒ１８であって、Ｒ１８がＣ３−１０シクロアルキルまたはＣ４−１０シクロアルケニルである１つのＲ１７で置換されたピリジニルまたはフラニルである化合物である；
（ｉ）この化合物が（ＷＯ  ９６／１２７０３の実施例６に開示されているような）２，６−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−［［２−（５Ｈ−イミダゾ−［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）エチル］チオ］−フェノール水和物および／または２，６−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−［［２−（５Ｈ−イミダゾ−［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）プロピル］チオ］−フェノール水和物（Ｘ＝ＣＨ２−ＣＨ２−；Ｙ＝結合；Ｒ１＝水素、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝３つのＲ６で置換されたチオアリール、ここでＲ６＝メタにおける２つの分岐Ｃ４アルキルおよびパラにおけるＯＨ）である；
（ｊ）この化合物が（ＷＯ  ９６／１１１９２に開示されたような）５−［２−（ビフェニル−４−イルオキシ）−エチル］−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン（Ｘ＝ＣＨ２ＣＨ２、Ｙ＝結合、Ｒ１＝水素、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝パラにおいて１つのＲ１７で置換されたフェノキシ、ここでＲ１７＝ベンジル；Ｒ４＝Ｈ）である；
（ｋ）この化合物が（ＷＯ  ９６／１１１９２に開示されたような）５−［２−（４−フェノキシ−フェノキシ）−エチル］−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン（Ｘ＝ＣＨ２ＣＨ２、Ｙ＝結合、Ｒ１＝水素、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝パラにおける１つのＲ１７で置換されたフェノキシ、ここでＲ１７＝フェノキシ；Ｒ４＝Ｈ）である；
（ｌ）この化合物が（ＥＰ７６５３０に開示されたような）［５−（４−フルオロベンジル）−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］−メチルアミン（Ｘ＝ＣＨ２、Ｙ＝ＮＲ１１、ここでＲ１１＝メチル、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝パラにおいて１つのＲ１７で置換されたフェニル、ここで、Ｒ６はＦであり、Ｒ４＝Ｈ、Ｒ５＝Ｈ）である；
（ｍ）この化合物が（ＷＯ  ９６／１２７０３に開示されたような）２，６−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−［［３−（５Ｈ−イミダゾ−［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）プロピル］チオ］−フェノール水和物（Ｘ＝ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２、Ｙ＝結合；Ｒ１＝水素、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝３つのＲ６で置換されたチオフェニル、ここで、Ｒ６＝メタにおける２つの分岐したＣ４アルキルおよびパラにおけるＯＨ）である；
（ｎ）この化合物が（ＷＯ  ９６／１１１９２に開示されたような）５−［２−（４−フェニルメチルオキシ−フェノキシ）−エチル］−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン（Ｘ＝ＣＨ２ＣＨ２、Ｙ＝結合、Ｒ１＝水素、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝パラにおいて１つのＲ１７で置換されたフェノキシ、ここで、Ｒ１７＝ベンジルオキシ）である；
（ｏ）この化合物が（ＷＯ  ９６／１１１９２に開示されたような）５−［３−（４−フェノキシ−フェノキシ）−プロピル］−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン（Ｘ＝ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、Ｙ＝結合、Ｒ１＝水素、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝パラにおいて１つのＲ６で置換されたフェノキシ、ここで、Ｒ６＝Ｆでパラにおいて置換されたフェノキシ；Ｒ４＝Ｈ）である；
（ｐ）この化合物が（ＷＯ  ９６／１１１９２に開示されたような）５−｛２−［４−（４−フルオロフェノキシ）−フェノキシ］−エチル｝−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン（Ｘ＝ＣＨ２ＣＨ２、Ｙ＝結合、Ｒ１＝水素、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝パラにおいて１つのＲ６で置換されたフェノキシ、ここで、Ｒ６＝Ｆでパラにおいて置換されたフェノキシ；Ｒ４＝Ｈ）である；
（ｑ）この化合物が（ＷＯ  ９６／１１１９２に開示されたような）５−［３−（４−フェニルメチル−フェノキシ）−プロピル］−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン（Ｘ＝ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、Ｙ＝結合、Ｒ１＝水素、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝パラにおいて１つのＲ６で置換されたフェノキシ、ここで、Ｒ６＝ベンジル；Ｒ４＝Ｈ）である；
（ｒ）この化合物が（米国特許第５、４８６、５２５号に開示されたような）（１Ｈ−インドール−３−イル）−［３−（２−メチル−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−フェニル］−メタノン（Ｘ＝−（Ｃ＝Ｏ）−またはＳＯ２、Ｙ＝ＣＨ２、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝１つのＲ６で置換されたフェニル、ここで、Ｒ６はＣ（＝Ｏ）Ｒ１８、ここで、Ｒ１８はインドールである）である；
（ｓ）この化合物が（米国特許第５，４８６、５２５号に開示されたような）４または３−［（２−メチル−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）メチル］−安息香酸アルキルエステルまたは５−［４または３−（アルコキシカルボニル−フェニル）−メチル］−２−メチル−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン、特に４または３−［（２−メチル−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）メチル］−メチルエステル（Ｘ＝ＣＨ２、Ｙ＝ＣＨ２、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝１つのＲ１７でパラまたはメタの位置において置換されたフェニル、ここで、Ｒ１７は（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１８であり、ここで、Ｒ１８＝アルコキシ）である；
（ｔ）この化合物が（米国特許第５、１３７、８９６号に開示されたような）５−［（フルオフロフェニル）メチル］−２−アミノ−５−Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］−ピリジン（ＸＲ３＝フルオロベンジル、Ｙ＝ＮＲ１１、Ｒ１１＝メチル、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４＝Ｈ）である；
（ｕ）この化合物が（米国特許第５、１３７、８９６号に開示されたような）（（５−［４−（フルオロフェニル）メチル］−５−Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］−ピリジン−２−イル）−メチル）−カルバメート、メチルエステル、（ＸＲ３＝フルオロベンジル、Ｙ＝Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、Ｒ１２＝メチル、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４＝Ｈ）である；
（ｖ）この化合物が（Ｊｕｓｔｕｓ  Ｌｉｅｂｉｇｓ  Ａｎｎａｌｅｎ  ｄｅｒ  Ｃｈｅｍｉｅ（１９７１）、  ７４７、  １５８−１７１に開示されているような）５−（４−クロロフェニルメチル）−２−（ピペリジン−１−イルメチル）−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジンおよびそのニ塩酸塩（ＸＲ３＝クロロベンジル、Ｙ＝−ＣＨ２−、Ｒ１＝ピペリジニル）である；
（ｗ）この化合物が（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ［ｓｅｃｔｉｏｎ  Ｂ］：Ｐｈｙｓｉｃａｌ  Ｏｒｇａｎｉｃ  （１９６６）  ４、  ２８５−２９１に開示されたような）５−（４−クロロフェニルメチル）−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン（ＸＲ３＝クロロベンジル、Ｙ＝−ＣＨ２−、Ｒ１＝ピペラジニル、Ｒ６＝メチル）である；
（ｘ）Ｃｌｅｖｅ  ｅｔ  ａｌ．「Ｌｉｅｂｉｇｓ  Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ．７４７：１５８−１７１（１９７１）」の１６０ページの化合物、特に化合物９：
（ｙ）Ｋｉｙａｍａ  ｅｔ  ａｌ．「Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．４３（３）：４５０−４６０（１９９５）」の化合物、特に化合物１９および２０；および
（ｚ）Ｍｅｄｅｒｅｓｋｉ  ｅｔ  ａｌ．「Ｔｅｔ．Ｌｔ．」４８（４８）：１０５４９―１０５５８（１９９２）の化合物、特に化合物１４。
【００９５】
本発明の化合物は、任意で、（ａ）ＹＲ１がＯＨでパラ置換されたフェニルではなく、または（ｂ）がＨ、置換されていないＣ３−１０シクロアルキル、またはＣ１−６アルキルである、前述した一般式（Ａ）による化合物を排除することができる。
【００９６】
本発明の化合物は、任意で、Ｒ１がＨではなく、ＹがＣ１−６アルキルまたはメチルのＲ１１をもつＮＲ１１ではなく、および／またはＹＲ１がモノメチルアミノではない、前述した一般式（Ａ）による化合物を排除することができる。
【００９７】
本発明の化合物は、任意で、Ｒ１が１つのＲ６で置換されたフェニルであり、Ｒ６がＣ（＝Ｏ）Ｒ１８であり、Ｒ１８がｔ−ブトキシである前述した一般式（Ａ）による化合物を排除することができる。
【００９８】
本発明の化合物は、任意で、Ｒ１がピペリジニルではなく、かつメチルで置換されたピペラジニルではない、前述した一般式（Ａ）による化合物を排除することができる。
【００９９】
本発明の化合物は、ＷＯ  ２００４／００５２８６で開示された化合物、特に、その表８における化合物を排除する。
【０１００】
本発明の化合物は、任意で、ＸＲ３が、本明細書中に明示的に引用してその開示を援用する、米国特許第５、３０２、６０１号の第１欄４９行〜第２欄３８行、および米国特許第５、３０２、６０１号の特許ファミリーのいずれかのメンバーにおける相当する開示に記載されたサブ構造−（ＣＨ２）ｎ−Ｙ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）と同等な定義であるものを排除することができる。
【０１０１】
本発明の化合物は、任意で、Ｒ５がＷＯ  ００／３９１２７に＜＜Ａｒ＞＞として命名された置換基のすべて、特に、アリール、アリールフェノキシまたはベンジルを含むものを排除することができる。
【０１０２】
本発明の化合物は、任意で、米国特許第５、３０２、６０１号の実施例３５、米国特許第４、９９０、５１８号の実施例６、米国特許第４、９８８、７０７号の実施例１〜５、米国特許第５、２０８、２４１号の実施例１〜５、米国特許第５、１３７、８９６号の実施例３９、ＷＯ  ９９／２７９２９のアザベンズイミダゾール化合物、米国特許第５、２２７、３８４号の実施例１〜２０および４５、ＷＯ  ９６／１２７０３の実施例３および／または１１の化合物、および／またはＷＯ  ９６／１１１９２の化合物３４０Ａ、３４７Ｃ、３４９Ｃ、３５１Ｃ、３５５Ｃおよび／または３５６Ｃを含まない。
【０１０３】
本発明の化合物は、任意で、ＸＲ３が、米国特許第４、９９０、５１８号の第１欄４１行〜第２欄２４行に記載されたサブ構造−（ＣＨ２）ｎ−Ｈｅｔ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）と同等であるものを排除することができる。
【０１０４】
本発明の化合物は、前述した発明の背景にリストされた特許、Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ａｂｓｔｒａｃｔｓ  ａｃｃ  ｎｏ．１９８７：１８４３５およびＣｈｅｍｉｃａｌ  Ａｂｓｔｒａｃｔｓ  ａｃｃ  ｎｏ．１９８３：５９４８１２に明示的に開示された化合物を含まない。
【０１０５】
本発明の化合物は、Ｊｕｓｔｕｓ  Ｌｉｅｂｉｇｓ  Ａｎｎａｌｅｎ  ｄｅｒ  Ｃｈｅｍｉｅ（１９７１）、  ７４７、１５８−１７１、またはＪｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ［ＳｅｃｔｉｏｎＢ］：Ｐｈｙｓｉｃａｌ  Ｏｒｇａｎｉｃ  （１９６６）、４、２８５−２９１に明示的に開示された化合物を含まない。
【０１０６】
任意で、本発明の化合物は、ＹＲ１が米国特許第５、４８６、５２５号の第５欄２２〜３８行においてＲ１３と命名された置換基のうちの１つであり、および／またはＲ２および／またはＲ５が米国特許第５、４８６、５２５号の第５欄３８〜５３行においてＲ１４およびＲ１５と集合的に命名された置換基の１つである化合物を排除する。
【０１０７】
任意で、本発明の化合物は本明細書中に特別に引用したいずれかの公開されたまたは発行された特許のいずれかの特許ファミリーメンバーで見出される化合物を排除する。
【０１０８】
最後に、本発明の化合物が、任意で、本発明の範囲から排除されるこれまでに知られた化合物のメチレンホモログも排除する。任意で排除された化合物はその塩も含むと理解される。
【０１０９】
有用性
本発明の化合物、またはイン・ビボにてこれらの化合物から生じた代謝産物は多くの使用法を有する。それらは、とりわけ、免疫学、クロマトグラフィー、診断剤および治療剤の分野で有用である。
【０１１０】
式（Ａ）の化合物は、この化合物へ、または免疫学的に認識されたエピトープ（抗体結合の部位）を保有するそれらの代謝産物へポリペプチドに特異的に結合することができる抗体を誘導する試薬として免疫学的ポリペプチドにコンジュゲートされる。これらの免疫原性組成物は、したがって、診断剤、品質管理などにおいて、または式（Ａ）の化合物またはその新規な代謝産物についてのアッセイで用いる抗体の調製において中間体として有用である。この化合物は、この化合物が未修飾コンジュゲーテッド蛋白質と交差反応する免疫応答を刺激するハプテン部位として働く点で、そうでなければ非免疫原性ポリペプチドに対する抗体を生起させるのに有用である。
【０１１１】
アルブミンまたはキーホールリンテッドヘモシアニンのような免疫原性ポリペプチドと式（Ａ）の化合物のコンジュゲートは、一般には、免疫原として有用である。このポリペプチドはアミノ酸につき示されたのと同一部位においてコンジュゲートする。前述した代謝産物は、本発明の化合物との免疫学的交差反応性の実質的程度を保有することができる。かくして、本発明の抗体は、保護された化合物へ結合することなく本発明の未保護化合物に結合することができるであろう。あるいは、代謝産物は、本発明の保護された化合物に結合することなく保護された化合物および／または代謝産物に結合することができるか、あるいはいずれかの１つまたは全て３つに特異的に結合することができるであろう。抗体は、望ましくは、天然に生じる物質に実質的に交差反応しないであろう。実質的交差反応性は、アッセイの結果と干渉するのに十分な特異的分析物に対する特異的アッセイ条件下での反応性である。
【０１１２】
本発明の免疫原は、免疫原性物質と会合する所望のエピトープを提示する本発明の化合物を含む。本発明の文脈内では、そのような会合は、（適用可能な場合には）免疫原性コンジュゲート、または非共有結合した物質の混合物、前記の組合せを形成するための共有結合を意味する。免疫原性物質はフロイントのアジュバントのようなアジュバント、ウイルス、細菌、酵母、植物および動物ポリペプチド、特に、キーホールリンペッドヘモシアニン、血清アルブミン、ウシチログロブリンまたは大豆トリプシン阻害剤のような免疫原性蛋白質、および免疫原性多糖を含む。典型的には、所望のエピトープの構造を有する化合物は、多機能性（通常２機能性）架橋剤の使用によって免疫原性ポリペプチドまたは多糖に共有結合コンジュゲートする。ハプテン免疫原の製造方法はそれ自体慣用的であり、ハプテンを免疫原性ポリペプチド等にコンジュゲートするための前記にて使用される方法のいずれも、架橋で利用できる前駆体または加水分解産物上の官能基、および免疫原性とは反対に問題のエピトープに特異的な抗体を生じる尤度を考慮して、同様にここでは適切に使用される。
【０１１３】
典型的には、ポリペプチドは、認識すべきエピトープから離れた本発明の化合物上の部位にコンジュゲートする。
【０１１４】
コンジュゲートは慣用的方法で調製される。例えば、架橋剤Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、コハク酸無水物またはａｌｋＮ＝Ｃ＝Ｎａｌｋは本発明のコンジュゲートを調製するのにおいて有用である。コンジュゲートは、結合、または免疫原性物質に対する１〜１００、典型的には１〜２５、より典型的には１〜１０の炭素原子の連結基によって結合された本発明の化合物を含む。コンジュゲートはクロマトグラフィー等を用いて出発物質からおよび生成物ごとに分離され、次いで、滅菌濾過され、貯蔵のためにバイアルに入れられる。
【０１１５】
動物は、典型的には、免疫原性コンジュゲートまたは誘導体、および慣用的方法で調製された抗血清またはモノクローナル抗体に対して免疫化される。
【０１１６】
本発明の化合物はアフィニティー吸収マトリックスを調製するにおいてリンカー、スペーサーまたはアフィニティー（典型的には疎水性）部位として有用である。本発明の化合物は、任意で、化合物の基の性質に応じて、不溶性マトリックスに共有結合させ、アフィニティークロマトグラフィー分離で用いられ、例えば、ペンダントアリール基を有する化合物は疎水性アフィニティーを作成するのに有用である。
【０１１７】
それらはプロセス制御のための固定化酵素を調製するのにおいて、または免疫アッセイ試薬を作成するにおいてリンカーおよびスペーサーとして有用である。本発明の化合物は所望の物質を架橋させるための部位として好適な官能基を含む。例えば、ホルモン、ペプチド、抗体、薬物等のようなアフィニティー試薬を不溶性物質に連結させるのが慣用的である。これらの不溶化試薬は公知の様式で使用され、製造された製剤、診断試料および他の不純な混合物からアフィニティー試薬のための結合パートナーを吸収する。同様に、固定化酵素を用いて、酵素の容易な回収にて触媒変換を行う。２機能性化合物を通常は用いて、診断試薬を調製するにおいて分析物を検出可能な基に連結させる。
【０１１８】
本発明の化合物はビオチン、放射性同位体、酵素等のような検出可能な部位で診断目的で標識される。式（Ａ）の化合物の標識を達成するための好適な技術はよく知られており、全体として本明細書を考慮すると当業者に明らかであろう。例えば、標識するための１つの好適な部位がＲ１７またはＲ１９である。
【０１１９】
しかしながら、より典型的には、本発明の化合物は黄熱ウイルス、デングウイルス、Ｂ型肝炎ウイルス、Ｇ型肝炎ウイルス、古典的ブタ発熱ウイルスまたはボーダー病ウイルス、より特別にはフラビウイルスまたはピコルナウイルス感染、特に、ＨＣＶおよびＢＶＤＶのようなウイルス感染の治療または予防で使用される。
【０１２０】
本発明の治療化合物は、当該分野で良く知られたいずれかの手段によって、すなわち、経口、鼻腔内、皮下、筋肉内、経皮、静脈内、動脈内、非経口によりまたはカテーテルにより（ヒトを含めた）対象哺乳動物に投与される。化合物の治療上有効量はフラビウイルスまたはピコルナウイルスの増殖を阻害する量である。より好ましくは、それはフラビウイルスまたはピコルナウイルス複製阻害量、または式（Ａ）の化合物のフラビウイルスまたはピコルナウイルス酵素阻害量である。これは、約１μｇ／ｍｌおよび１００ｍｇ／ｍｌの間、任意で１０ｍｇ／ｍｌの血漿中レベルを確保する量に対応すると考えられる。これは、任意で、ヒトについては、１ｋｇ体重当たり１日につき０．００１ｍｇ〜６０ｍｇ、好ましくは０．０１ｍｇ〜１０ｍｇ、好ましくは０．１ｍｇ〜１ｍｇの範囲の用量の投与によって達成される。これらは本発明の化合物の最適な用量を決定するための出発点である。実際の量は、それが、とりわけ、プロドラッグ機能、対象における代謝および分布、およびその効力を含むか否かを問わず、化合物の生物学的利用性を含めた当業者に知られた多くの因子に依存する。典型的には、臨床的状況における適切な用量を決定することが必要であり、これは十分に当業者の技量内のものである。本発明の化合物の治療上有効量は、任意で、１日当たり数サブユニットに分けられ、または治療すべき病理学的疾患、患者の状態、および本発明の化合物の性質に応じて、毎日、または１を超える日間隔で投与される。
【０１２１】
当該分野で慣用的であるように、薬物組合せにおける相乗効果の評価が、Ｃｈｏｕ  ｅｔ  ａｌ．ｉｎ  Ａｄｖ．Ｅｎｚｙｍｅ  Ｒｅｇ．（１９８４）  ２２：２７によって記載されたメジアン効果の原理または限定されるものではないが、割合阻害濃度を計算するためにＥＣ５０を用いる、Ｅｌｉｏｎ  ｅｔ  ａｌ．ｉｎ  Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．（１９５４）  ２０８：４７７−４８８によって、およびＢａｂａ  ｅｔ  ａｌ．ｉｎ  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．（１９８４）２５：５１５−５１７によって以前記載されたイソボログラム（ＩＳＯＢＯＬＯＧＲＡＭ）方法のようなテストを用いて、個々の薬物の間の相互作用の定量を分析することによって成すことができる。
【０１２２】
組合せ抗ウイルス組成物に含めるための、または一連の治療における共投与のための好適な抗−ウイルス剤は、例えば、当業者によって容易に決定できるように、本発明の化合物の１〜９９．９重量％、好ましくは１〜９９重量％、より好ましくは５〜９５重量％の量の、インターフェロンアルファ、リバビリン、ＥＰ１１６２１９６、ＷＯ  ０３／０１０１４１、ＷＯ  ０３／００７９４５およびＷＯ  ０３／０１０１４０の開示の範囲内にある化合物、ＷＯ  ００／２０４４２５、およびそれらの特許ファミリー内の他の特許または特許出願の開示の範囲内にある化合物を含む。そのような共投与される剤は、本発明の化合物と同一の投与形態に処方する必要はない。それらは、任意で、式（Ａ）の化合物での一連の治療と共に一連の治療において対象に単に投与される。
【０１２３】
本発明は、さらに、例えば、ＢＶＤＶの治療において、したがって、動物担体と共に前記定義の少なくとも１つの活性成分を含む動物組成物を提供する。動物担体は組成物を投与する目的で有用な物質であって、そうでなければ動物分野で不活性または許容され、かつ本発明の化合物に適合する賦形剤である。これらの動物組成物は経口、非経口またはいずれかの他の望まれる経路によって投与されることができる。
【０１２４】
塩
本明細書中で用いる用語「医薬上許容される塩」は、式（Ａ）の化合物によって形成される治療上活性な非−毒性塩形態を意味する。そのような塩は酸アニオン部位、典型的には、カルボン酸とアルカリおよびアルカリ土類金属イオンまたはアンモニウムおよび第４級アミノイオンのような好適なカチオンとの組合せによってもたらされるものを含むことができる。
【０１２５】
本発明の化合物は多数の正または負の電荷を担うことができる。本発明の化合物の正味の電荷は正または負であり得る。いずれかの会合した対イオンは、典型的には、それにより化合物が得られる合成および／または単離方法によって決まる。典型的な対イオンは、限定されるものではないが、アンモニウム、ナトリウム、カリウム、リチウム、ハライド、アセテート、トリフルアセテート等、およびその混合物を含む。いずれかの会合した対イオンの同一性が本発明の臨界的特徴ではなく、本発明はいずれのタイプの対イオンと会合した化合物も含むと理解されるであろう。さらに、化合物は種々の異なる形態で存在できるので、本発明は対イオンと会合した化合物の形態（例えば、乾燥塩）のみならず、対イオンと会合していない形態（例えば、水性または有機溶液）を含むことを意図する。
【０１２６】
金属塩は、典型的には、金属水酸化物を本発明の化合物と反応させることによって調製される。このようにして調製される金属塩の例としてはＬｉ＋、Ｎｉ＋、Ｃａ＋２およびＭｇ＋２およびＫ＋を含む塩である。溶解性の小さい金属塩は、好適な金属化合物の添加によってより可溶性の塩の溶液から沈殿させることができる。加えて、塩は、特定の有機および無機酸の、塩基性中心、典型的にはアミンへの、または酸性基への酸添加から形成することができる。そのような好適な酸の例としては、ヒドロハロゲン酸、例えば、塩酸または臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等のような無機酸；または例えば、酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、安息香酸、２−ヒドロキシプロパン酸、２−オキソプロパン酸、乳酸、フマル酸、酒石酸、ピルビン酸、マレイン酸、マロン酸、リンゴ酸、サルチル酸（すなわち、２−ヒドロキシ安息香酸）、ｐ−アミノサレチル酸、イセチオン酸、ラクトビオン酸、コハク酸、シュウ酸およびクエン酸のような有機酸；メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、およびｐ−トルエンスルホン酸のような有機スルホン酸；および塩酸、硫酸、リン酸のような無機酸およびスルファミン酸、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクロヘキサンスルファミン酸等を含む。好ましい塩はメシレートおよびＨＣｌを含む。
【０１２７】
本発明の化合物は、例えば、水和物、アルコレート等のような、式（Ａ）の化合物およびそれらの塩とで形成された溶媒和物を含む。ここで、該組成物はそれらの非イオン化、ならびに双子イオン形態の本発明の化合物、および水和物におけるような化学量論量の水との組み合わせを含む。
【０１２８】
前述した１以上のアミノ酸と式（Ａ）の化合物との塩も本発明の範囲内に含まれる。アミノ酸は、典型的には、塩基性または酸性基をもつ側鎖を担うもの、例えば、リシン、アルギニンまたはグルタミン酸、あるいはグリシン、セリン、スレオニン、アラニン、イソロイシンまたはロイシンのような中性基をもつ側鎖を担うものである。
【０１２９】
生理学的に許容されない酸または塩基の塩もまた、例えば、式（Ａ）の化合物の調製または精製において用途を見出すことができる。すべての塩は、生理学的に許容される酸または塩基に由来するか否かを問わず、本発明の範囲内にある。
【０１３０】
異性体
本明細書中で用いる用語「異性体」は、式（Ａ）の化合物が有し得る互変異性体および立体化学形態を含めた、すべての可能な異性体形態を含むが、位置異性体を含まない。典型的には、本明細書中に示す構造は化合物のただ１つの互変異性体または共鳴形態を例示するが、対応する別の立体配置も同様に考えられる。特記しない限り、化合物の化学的表示はすべての可能な立体化学的異性体形態の混合物を示し、この混合物はすべてのジアステレオマーおよびエナンチオマー（と言うのは、式（Ａ）の化合物は１以上のキラル中心を有することができるからである）、ならびに立体化学的に純粋なまたは立体化学的に高められた（ｅｎｒｉｃｈｅｄ）異性体を含む。より具体的には、立体中心はＲ−またはＳ−立体配置いずれかを有することができ、二重結合または三重結合は任意でシス−またはトランス−立体配置いずれかである。
【０１３１】
本発明の化合物の高められた異性体形態は、化合物の他のエナンチオマーまたはジアステレオマーを実質的に含まない単一異性体と定義される。特に、用語「立体異性的に高められた」または「キラル的に高められた」は、少なくとも約８０％（すなわち、少なくとも９０％の１つの異性体およびせいぜい１０％の他の可能な異性体）、好ましくは少なくとも９０％、より好ましくは少なくとも９４％、最も好ましくは少なくとも９７％の単一立体異性体割合を有する化合物に関する。用語「エナンチオマー的に純粋な」および「ジアステレオマー的に純粋な」は、検出できないレベルの他のあらゆる異性体を含む。
【０１３２】
立体異性体の分離は、当業者に知られた標準的な方法によって達成される。本発明の化合物の１つのエナンチオマーは、光学的に活性な分割剤を用いるジアステレオマーの形成のような方法によってその反対エナンチオマーを実質的に含まずして分離することができる（「Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」）（１９６２）  ｂｙ  Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ、  Ｍｃｇｒａｗ  Ｈｉｌｌ；Ｌｏｃｈｍｕｌｌｅｒ、  Ｃ．Ｈ．、（１９７５）  Ｊ．Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．、１１３：（３）２８３−３０２。混合物中の異性体の分離は：（１）キラル化合物とのイオン性ジアステレオマー塩の形成、および分別結晶化または他の方法による分離、（２）キラル誘導体化試薬とのジアステレオマー化合物の形成、ジアステレオマーの分離、および純粋なエナンチオマーへの変換、または（３）エナンチオマーはキラル条件下で直接的に分離できる、を含めたいずれかの好適な方法によって達成することができる。方法（１）下では、ジアステレオマー塩は、ブルシン、キニン、エフェドリン、ストリキニネ、ａ−メチル−ｂ−フェニルエチルアミン（アンフェタミン）等のようなエナンチオマー的に純粋なキラル塩基と、カルボン酸およびスルホン酸のような酸性機能を有する不斉化合物との反応によって形成できる。
【０１３３】
ジアステレオマー塩は、任意で、分別結晶化またはイオンクロマトグラフィーによって分離されるように誘導される。アミノ化合物の光学異性体の分離では、ショウノウスルホン酸、酒石酸、マンデル酸、または乳酸のようなキラルカルボン酸またはスルホン酸の添加の結果、ジアステレオマー塩が形成される。別法として、方法（２）によって、分割すべき基質はキラル化合物の１つのエナンチオマーと反応して、ジアステレオマー対を形成することができる（Ｅｌｉｅｌ、Ｅ．ａｎｄ  Ｗｉｌｅｎ、  Ｓ．（１９９４）．Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ、  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、  Ｉｎｃ．、ｐ．３２２）。ジアステレオマー化合物は、不斉化合物をメンチル誘導体のようなエナンチオマー的に純粋なキラル誘導体化試薬と反応させ、続いて、ジアステレオマーを分離し、加水分解して、遊離したエナンチオマー的に高められたキサンテンを得ることによって形成することができる。光学純度を測定する方法は、ラセミ混合物の、メンチルエステルまたはＭｏｓｈｅｒエステル、ａ−メトキシ−ａ−（トリフルオロメチル）フェニルアセテートのようなキラルエステルを作成し（Ｊａｃｏｂ  ＩＩＩ．（１９８２）  Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４７：４１６５）、２つのアトロプ異性体ジアステレオマーの存在につきＮＭＲスペクトルを分析することを含む。安定なジアステレオマーは、アトロプ異性体ナフチル−イソキノリン（Ｈｏｙｅ、  Ｔ．、  ＷＯ  ９６／１５１１１）の分離のための方法に従い、順相および逆相クロマトグラフィーによって分離し、単離することができる。方法（３）下では、２つの不斉エナンチオマーのラセミ混合物はキラル静止相を用いるクロマトグラフィーによって分離される。好適なキラル静止相は、例えば、多糖、特にセルロースまたはアミロースである。商業的に入手可能な多糖ベースのキラル静止相はＣｈｉｒａｌＣｅｌＴＭ  ＣＡ、ＯＡ、ＯＢ５、ＯＣ５、ＯＤ、ＯＦ、ＯＧ、ＯＪおよびＯＫ、およびＣｈｉｒａｌｐａｋＴＭ  ＡＤ、ＡＳ、ＯＰ（＋）およびＯＴ（＋）である。この多糖キラル静止相との組合せで用いられる好適な溶離剤または移動相は、エタノール、イソプロパノール等で修飾されたヘキサン等である（「Ｃｈｉｒａｌ  Ｌｉｑｕｉｄ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ」（１９８９）  Ｗ．Ｊ．Ｌｏｕｇｈ編  Ｃｈａｐｍａｎ  ａｎｄ  Ｈａｌｌ、  ＮｅｗＹｏｒｋ；Ｏｋａｍｏｔｏ、（１９９０）。「Ｏｐｔｉｃａｌ  ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｏｆ  ｄｉｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｉｎｅ  ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ  ｂｙ  Ｈｉｇｈ−ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ  ｌｉｑｕｉｄ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ  ｕｓｉｎｇ  ｐｈｅｎｙｌｃａｒｂａｍａｔｅｓ  ｏｆ  Ｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅｓ  ａｓ  ａ  ｃｈｉｒａｌ  ｓｔａｔｉｏｎａｒｙ  ｐｈａｓｅ」、  Ｊ．ｏｆ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．５１３：３７５−３７８）。
【０１３４】
代謝産物
また、本発明は、産物が新規であって、先行技術から非自明である程度まで、本明細書中に記載された化合物のイン・ビボ代謝産物を提供する。そのような産物は、例えば、主として酵素的プロセスにより、投与された化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、エステル化等により得ることができる。したがって、本発明は、その代謝産物を得るのに十分な時間、本発明の化合物を哺乳動物と接触させることを含むプロセスによって生産された新規かつ非自明な化合物を含む。そのような産物は、典型的には、本発明の放射性標識（例えば、Ｃ１４またはＨ３）化合物を調製し、それを検出可能な用量（例えば、約０．５ｍｇ／ｋｇよりも大）にてラット、マウス、モルモット、サルまたはヒトのような動物に非経口投与し、十分な時間代謝を起こさせ（典型的には、約３０秒〜約３０時間、次いで、尿、血液または他の生物学的試料からその変換産物を単離することによって同定される。これらの産物は容易に単離される。というのは、それらは標識されているからである（他のものは代謝産物中で生存するエピトープに結合することができる抗体の使用によって単離される）。代謝産物の構造は、例えば、ＭＳまたはＮＭＲ分析によって慣用的に決定される。一般には、代謝産物の分析は当業者に良く知られた慣用的薬物代謝研究と同様な方法でなされる。変換産物は、それがイン・ビボで見出されない限りは、たとえそれらがそれら自身の抗ウイルス活性を保有しなくても、本発明の化合物の治療投与のための診断アッセイで有用である。
【０１３５】
製剤物
本発明の化合物は、任意で、通常のプラクティスにしたがって選択される、慣用的医薬担体および賦形剤とともに製剤される。錠剤は賦形剤、グライダント、充填剤、バインダー等を含む。水性製剤物は滅菌形態で調製され、経口投与以外による送達を意図する場合、一般には、等張であろう。製剤物は、任意で、「Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ」（１９８６）に記載されたもののような賦形剤を含有してもよく、アスコルビン酸および他の抗酸化剤、ＥＤＴＡのようなキレート化剤、デキストリン、ヒドロキシアルキルセルロース、ヒドロキシアルキルメチルセルロースのような炭水化物、ステアリン酸等を含む。
【０１３６】
引き続いて、本明細書中で用いる用語「医薬上許容される担体」は、活性成分がそれとでともに製剤されて、例えば、この組成物を溶解し、分散しまたは拡散することによって処置すべき遺伝子座への適用または伝播を容易とし、および／またはその有効性を損なうことなくその貯蔵、輸送または取扱いを容易とするいずれかの材料または物質を意味する。医薬上許容される担体は固体または液体または液体を形成するように圧縮された気体であってよく、すなわち、本発明の組成物は適切には濃縮物、エマルジョン、溶液、顆粒剤、ダスト、スプレイ、エアロゾル、懸濁液、軟膏、クリーム、錠剤、ペレットまたは粉末として用いることができる。
【０１３７】
この医薬組成物およびそれらの製剤物で用いられる好適な医薬担体は当業者に良く知られており、本発明内でそれらの選択に特に制限はない。それらは湿潤剤、分散剤、スティッカー、接着剤、乳化剤、溶媒、コーティング、抗菌剤および抗真菌剤（例えば、フェノール、ソルビン酸、クロロブタノール）、（糖または塩化ナトリウムのような）等張剤のような添加剤を含むこともできるが、但し、それは医薬プラクティスと合致するものとし、すなわち、担体および添加剤は哺乳動物に対して永久的な損傷を生じないものである。本発明の医薬組成物は、例えば、１−工程または複数工程手法にて、選択された担体物質と活性成分とを均一に混合し、コーティングし、および／または粉砕することによって公知の方法で調製することができ、好適な場合には、界面活性剤のような他の添加剤を、例えば、通常約１〜１０ｇｍの直径を有するマイクロスフィアの形態でそれらを得るという観点から、すなわち、有効成分の制御されたまたは維持された放出のためのマイクロカプセルの製造のために、マイクロナイゼーションによって調製することもできる。
【０１３８】
本発明の医薬組成物で用いるべきエマルジェントまたは乳化剤としても知られた好適な界面活性剤は、良好な乳化、分散および／または湿潤特性を有する非イオン、カチオンおよび／またはアニオン物質である。好適なアニオン界面活性剤は水溶性石鹸および水溶性合成界面活性剤を共に含む。好適な石鹸はアルカリまたはアルカリ土類金属塩、高級脂肪酸（Ｃ１０−Ｃ２２）の置換されていないまたは置換されたアンモニウム塩、例えば、オレイン酸またはステアリン酸の、またはヤシ油または牛脂油から得ることができる天然脂肪酸混合物のナトリウムまたはカリウム塩である。合成界面活性剤は、ポリアクリル酸のナトリウムまたはカルシウム塩；脂肪スルホネートおよびスルフェート；スルホン化ベンズイミダゾール誘導体およびアルキルアリールスルホネートを含む。脂肪スルホネートまたはスルフェートは、通常、アルカリまたはアルカリ土類金属塩、置換されていないアンモニウム塩、または８〜２２の炭素原子を有するアルキルまたはアシル基で置換されたアンモニウム塩、例えば、リグノスルホン酸またはドデシルスルホン酸、または天然脂肪酸から得られた脂肪アルコールスルフェートの混合物のナトリウムまたはカルシウム塩、（ラウリル硫酸ナトリウムのような）硫酸またはスルホン酸エステル、および脂肪アルコールのスルホン酸／エチレンオキサイドアダクトのアルカリまたはアルカリ土類金属塩の形態である。好適なスルホン化ベンズイミダゾール誘導体は、好ましくは、８〜２２の炭素原子を含む。アルキルアリールスルホネートの例としては、ドデシルベンゼンスルホン酸またはジブジル−ナフタレンスルホン酸またはナフタレン−スルホン酸／ホルムアミド縮合産物のナトリウム、カルシウムまたはアルコールアミン塩である。また、好適なのは、対応するホスフェート、例えば、リン酸エステル、およびｐ−ノニルフェノールのエチレンおよび／またはプロピレンオキサイド、またはホスファチドとのアダクトの塩である。この目的で適したホスホリピドは、例えば、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルグリセリン、リソレシチン、カルジオリピン、ジオクタニルホスファチジルコリン、ジパルミトイルホスファチジル−コリンおよびそれらの混合物のようなセファリンまたはレシチンタイプの天然（動物または植物細胞に由来）または合成ホスホリピドである。
【０１３９】
好適な非イオン界面活性剤は分子中に少なくとも１２の炭素原子を含有するアルキルフェノール、脂肪アルコール、脂肪酸、脂肪族アミンまたはアミドのポリエトキシル化およびポリプロポキシル化誘導体、脂肪族およびシクロ脂肪族アルコール、飽和および不飽和脂肪酸およびアルキルフェノールのポリグリコールエーテル誘導体のようなアルキルアレンスルホネートおよびジアルキルスルホスクシネートを含み、この誘導体は、好ましくは、（脂肪族）炭化水素部位において３〜１０のグリコールエーテル基および８〜２０の炭素原子、およびアルキルフェノールのアルキル部位において６〜１８の炭素原子を含有する。さらに、好適な非イオン界面活性剤はアルキル鎖において１〜１０の炭素原子を含有する、ポリプロピレングリコール、エチレンジアミノポリプロピレングリコールとポリエチレンエキサイドとの水溶性アダクトであり、そのアダクトは２０〜２５０のエチレングリコールエーテル基および／または１０〜１００のプロピレングリコールエーテル基を含有する。そのような化合物は、通常、プロピレングリコール単位当たり１〜５のエチレングリコール単位を含有する。非イオン界面活性剤の代表的な例はノニルフェノール−ポリエトキシエタノール、ヒマシ油ポリグリコールエーテル、ポリプロピレン／ポリエチレンオキサイドアダクト、トリブチルフェノキシポリエトキシエタノール、ポリエチレングリコールおよびオクチルフェノキシポリエトキシエタノールである。（ポリオキシエチレンソルビタントリオレエートのような）ポリエチレンソルビタン、グリセロール、ソルビタン、スクロースおよびペンタエリスリトールの脂肪酸エステルもまた好適な非イオン界面活性剤である。
【０１４０】
好適なカチオン界面活性剤は任意でハロ、フェニル、置換されたフェニルまたはヒドロキシで置換されていてもよい４つの炭化水素基を有する第４級アンモニウム塩、特に、ハライド；例えば、Ｎ−置換基として少なくとも１つのＣ８〜Ｃ２２アルキル基（例えば、セチル、ラウリル、パルミチル、ミリスチル、オレイル等）および、さらなる置換基として、置換されていないまたはハロゲン化低級アルキル、ベンジルおよび／またはヒドロキシ低級−アルキル基を含有する第４級アンモニウム塩を含む。
【０１４１】
この目的に適した界面活性剤のより詳細な記載は、例えば、「ＭｃＣｕｔｃｈｅｏｎ'ｓ  Ｄｅｔｅｒｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｅｍｕｌｓｉｆｉｅｒｓ  Ａｎｎｕａｌ」（ＭＣ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｒｐ．、  Ｒｉｄｇｅｗｏｏｄ、  Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ、  １９９８）、「Ｔｅｎｓｉｄ−Ｔａｓｃｈｅｎｂｕｃｗ」、  第２版（Ｈａｎｓｅｒ  Ｖｅｒｌａｇ、  Ｖｉｅｎｎａ、  １９８１）  および「Ｅｎｃｙｃｌｏｐａｅｄｉａ  ｏｆ  Ｓｕｒｆａｃｔａｎｔｓ」（Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．、  ＮｅｗＹｏｒｋ、  １９８１）に見出すことができる。
【０１４２】
本発明の化合物およびそれらの生理学上許容される塩（以下、集合的に活性成分という）は、治療すべき状態に適したいずれかの経路、経口、直腸、鼻腔、（目、バッカルおよび舌下を含めた）局所、膣、および（皮下、筋肉内、静脈内、経皮、クモ膜下腔内および硬膜外を含めた）非経口を含めた好適な経路によって投与することができる。好ましい投与の経路は、例えば、受容者の状態で変化し得る。
【０１４３】
活性成分が単独で投与されるのは可能であるが、それらを医薬製剤物として与えるのが好ましい。動物およびヒト使用用の、本発明の製剤物は、１以上の医薬上許容される担体および、任意で、他の治療成分と共に、前述した少なくとも１つの活性成分を含む。担体は、最適には、製剤物の他の成分に適合し、その受容者に対して有害ではない意味で「許容される」。製剤物は経口、直腸、鼻腔、（バッカルおよび舌下を含めた）局所、膣、または（皮下、筋肉内、静脈内、皮内、クモ膜下腔内および硬膜外を含めた）非経口に適したものを含む。製剤物は、便宜には、単位投与形態で供することができ、製薬分野で良く知られた方法のいずれかによって調製することができる。そのような方法は、１以上のアクセサリー成分を構成する担体と活性成分とを合わせる工程を含む。一般に、製剤物は、活性成分を液体担体または微粉砕固体担体、または双方と均一かつ親密に合わせ、必要であれば、次いで、生成物を成形することによって調製される。
【０１４４】
経口投与に適した本発明の製剤物は、各々が、所定量の活性成分を含有するカプセル、カシェ剤または錠剤のような区別される単位；粉末または顆粒；水性液体または非水性液体中の溶液または懸濁液；または水中油型液体エマルジョンまたは油中水型液体エマルジョンとして供することができる。活性成分はボーラス、ねり薬またはペーストとして供することもできる。
【０１４５】
錠剤は、任意で、１以上のアクセサリー成分と共に圧縮または成型することによって作成することができる。圧縮錠剤は、好適なマシーンにて、任意で、バインダー、滑沢剤、不活性希釈剤、保存剤、界面活性剤または分散剤と混合された粉末または顆粒のような自由流動形態において活性成分を圧縮することによって調製することができる。成型された錠剤は、好適なマシーンにて、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末化化合物の混合物を成型することによって作成することができる。錠剤は、任意で、コーティングし、または刻むことができ、その中の活性成分のゆっくりとしたまたは制御された放出を供するように製剤することができる。目または他の外部組織、例えば、口および皮膚の感染では、製剤物は、任意で、例えば、（０．６％ｗ／ｗ、０．７％ｗ／ｗなどのような０．１％ｗ／ｗの増分にて０．１％および２０％の間の範囲の活性成分を含む）０．０７５〜２０％ｗ／ｗ、好ましくは０．２〜１５％ｗ／ｗ、最も好ましくは０．５〜１０％ｗ／ｗの量にて活性成分を含有する局所軟膏またはクリームとして適用される。軟膏に製剤する場合、活性成分はパラフィン性軟膏基剤または水混和性軟膏基剤いずれかと共に使用することができる。あるいは、活性成分は水中油型クリーム基剤と共にクリームに製剤することができる。所望であれば、クリーム基剤の水性相は、例えば、少なくとも３０％ｗ／ｗの多価アルコール、すなわち、プロピレングリコール、ブタン１，３−ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロールおよびポリエチレングリコール（ＰＥＧ４００を含む）およびその混合物のような２以上のヒドロキシル基を有するアルコールを含むことができる。局所製剤物は、望ましくは、皮膚または他の患部領域を介した活性成分の吸収または浸透を増強する化合物を含むことができる。そのような皮膚浸透促進剤の例としてはジメチルスルホキシドおよび関連するアナログを含む。
【０１４６】
本発明のエマルジョンの油相は公知の方法にて公知の成分から構成することができる。この相は（エマルゲントとして知られた）乳化剤を単に含んでもよいが、それは望ましくは油、あるいは脂肪または油および脂肪の双方と少なくとも１つの乳化剤の混合物を含む。任意で、安定化剤として作用する親油性乳化剤とともに親水性乳化剤を含める。また、油および脂肪を共に含めるのも好ましい。一緒に考えると、安定化剤を含むまたは含まない乳化剤はいわゆる乳化ワックスを形成し、このワックスは油および脂肪と一緒になって、クリーム製剤物の油分散相を形成するいわゆる乳化軟膏基剤を形成する。
【０１４７】
製剤物のための好適な油または脂肪の選択は、所望の化粧品的特性を達成することに基づく。というのは、医薬エマルジョン製剤物で用いられるようなほとんどの油中の活性化合物の溶解性は非常に低いからである。かくして、クリームは任意で非−グリース状、非−汚染性および洗浄性製品とすべきであり、チューブまたは他の容器からの漏れを回避するのに好適に合致するものである。ジ−イソアジペート、イソセチルステアレート、ヤシ脂肪酸のプロピレングリコールジエステル、イソプロピルミリステート、デシルオレエート、イソプロピルパルミテート、ブチルステアレート、２−エチルヘキシルパルミテート、またはＣｒｏｄａｍｏｌ  ＣＡＰとして知られた分岐鎖エステルのブレンドのような直鎖または分岐鎖一または二塩基性アルキルエステルを用いることができ、最後の３つが好ましいエステルである。これらは必要な特性に応じて、単独または組み合わせて用いることができる。あるいは、白色ソフトパラフィンおよび／または液体パラフィンまたは他の鉱油のような高融解点脂質を用いることができる。
【０１４８】
目への局所投与に適した製剤物はまた点眼剤を含み、そこでは、活性成分が好適な担体、特に活性成分用の水性溶媒に溶解させ、または懸濁させる。活性成分は、任意で、０．５〜２０％、有利には０．５〜１０％、特に約１．５ｗ／ｗの濃度でそのような製剤物中に存在させる。口中への局所投与に適した製剤物はフレーバーベース、通常スクロースおよびアカシアまたはトラガカント中に活性成分を含むロゼンジ；ゼラチンおよびグリセリン、またはスクロースおよびアカシアのような不活性ベース中に活性成分を含むパスチレ；および活性成分を好適な液体担体中に含むマウスウォッシュを含む。
【０１４９】
直腸投与用の製剤物は、例えば、ココアバターまたはサリシレートを含む好適な基剤を含む坐薬として供することができる。担体が固体である鼻腔内投与に適した製剤物は、息を吸う方法で、すなわち、鼻近くに保持された粉末の容器から鼻腔通路を通っての迅速な吸入によって投与される、例えば、２０〜５００ミクロンの範囲の粒子サイズ（３０ミクロン、３５ミクロンなどのような５ミクロンの増分での２０および５００ミクロンの範囲の粒子サイズを含む）を有する粗い粉末を含む。例えば、鼻腔スプレイまたは点鼻剤としての投与用の、担体が液体である好適な製剤物は活性成分の水性または油性溶液を含む。エアロゾル投与に適した製剤物は、慣用的な方法に従って調製することができ、他の治療剤と共に送達することができる。
【０１５０】
膣投与に適した製剤物は、活性成分に加えて、適切であることが当該分野で知られている担体を含有するペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォームまたはスプレイ製剤物として供することができる。
【０１５１】
非経口投与に適した製剤物は、抗−酸化剤、緩衝液、静菌剤、および製剤物を意図した受容者の血液と等張とする溶質を含有し得る水性および非水性滅菌注射溶液；および懸濁化剤および増粘剤を含んでよい水性および非水性滅菌懸濁液を含む。製剤物は単位−用量または多−用量容器、例えば、密封したアンプルおよびバイアルにて供することができ、使用直前に、滅菌液体担体、例えば、注射用水の添加のみを必要とする凍結乾燥条件で貯蔵することができる。即席作成注射溶液および懸濁液は、前述した種類の滅菌粉末、顆粒および錠剤から調製することができる。
【０１５２】
好ましい単位投与製剤物は、活性成分の、本明細書中にて前述した毎日の用量または単位日サブ−用量、またはその好適な部分を含有するものである。
【０１５３】
特に前述した成分に加えて、本発明の製剤物は問題とする製剤物のタイプに関連する当該分野で慣用的な他の剤を含むことができ、例えば、経口投与に適したものはフレーバー剤を含むことができる。
【０１５４】
本発明の化合物は、活性成分として１以上の本発明の化合物を含有する制御放出医薬製剤物（「制御放出製剤物」）を供するように用いることができ、そこでは、活性成分の放出は制御され、調節されて、頻度の低い投与を可能とし、または与えられた本発明の化合物の薬物動態学または毒性プロフィールを改善することができる。別個のユニットが本発明の１以上の化合物を含む経口投与に適合した、制御放出製剤物は、慣用的方法に従って調製することができる。
【０１５５】
さらなる成分を含めることにより、組成物中の活性成分の作用の持続を制御することができる。かくして、制御放出組成物は、例えば、ポリエステル、ポリアミノ酸、ポリビニルピロリドン、エチレン−ビニルアセテートコポリマー、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、プロタミンスルフェートなどのような好適なポリマー担体を選択することによって達成することができる。薬物放出の速度および作用の持続は、活性成分をヒドロゲル、ポリ乳酸、ヒドロキシメチルセルロース、ポリメチルメタクリレートおよび他の前述したポリマーのようなポリマー物質の粒子、例えば、マイクロカプセル中に一体化させることによって制御することもできる。そのような方法はリポソーム、マイクロスフィア、マイクロエマルジョン、ナノ粒子、ナノカプセルなどのようなコロイド薬物送達系を含む。投与の経路に応じて、医薬組成物は保護コーティングを必要とするであろう。注射使用に適した医薬形態は、滅菌水性溶液または分散液、およびその即席製剤用の滅菌粉末を含む。従って、この目的のための典型的な担体は生体適合性水性緩衝液、エタノール、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど、およびその混合物を含む。
【０１５６】
数個の活性成分を組み合わせて用いる場合には、それらは治療すべき哺乳動物において同時に直接的にそれらの共同治療効果を必ずしも発揮しないという事実に鑑みて、対応する組成物は、別々であるが隣接した容器または区画中の２つの成分を含有する医療キットまたはパッケージの形態とすることもできる。後者の関連では、従って、各活性成分は他の成分のそれとは異なる投与経路に適したように製剤することができ、例えば、それらの１つは経口または非経口の製剤物形態とすることができ、他方、他のものは静脈内注射またはエアロゾルのためのアンプルの形態とする。
【０１５７】
合成方法
式（Ａ）の化合物は、当業者によく知られた一連の化学反応を用いて調製され、これらはすべて一緒になってこの化合物を調製するためのプロセスを構成し、さらに例示される。さらに記載されたプロセスは実施例としてのみ意味し、断じて、本発明の範囲を限定するつもりではない。
【０１５８】
また、本発明は、本発明の組成物を製造する方法にも関する。該組成物は有機合成の適用可能な技術のいずれかによって調製される。多くのそのような技術が当該分野で良く知られている。しかしながら、公知の技術の多くは「Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｍｅｔｈｏｄｓ」（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ），Ｖｏｌ．１，Ｉａｎ  Ｔ．Ｈａｒｒｉｓｏｎ  ａｎｄ  Ｓｈｕｙｅｎ  Ｈａｒｒｉｓｏｎ，１９７１；Ｖｏｌ．２，Ｉａｎ  Ｔ．Ｈａｒｒｉｓｏｎ  ａｎｄ  Ｓｈｕｙｅｎ  Ｈａｒｒｉｓｏｎ，１９７４；Ｖｏｌ．３，Ｌｏｕｉｓ  Ｓ．Ｈｅｇｅｄｕｓ  ａｎｄ  Ｌｅｒｏｙ  Ｗａｄｅ，１９７７；Ｖｏｌ．４，Ｌｅｒｏｙ  Ｇ．Ｗａｄｅ，Ｊｒ．，１９８０；Ｖｏｌ．５，Ｌｅｒｏｙ  Ｇ．Ｗａｄｅ，Ｊｒ．，１９８４；およびＶｏｌ．６，Ｍｉｃｈａｅｌ  Ｂ．Ｓｍｉｔｈ；ならびにＭａｒｃｈ  Ｊ．，「Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｔｈｉｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ」，（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９８５）、「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ．Ｓｅｌｅｃｔｉｖｉｔｙ，Ｓｔｒａｔｅｇｙ  ＆  Ｅｆｆｉｃｉｅｎｃｙ  ｉｎ  Ｍｏｄｅｒｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．Ｉｎ  ９  Ｖｏｌｕｍｅｓ」，Ｂａｒｒｙ  Ｍ．Ｔｒｏｓｔ，主任編集者（Ｐｅｒｇａｍｏ  Ｐｒｅｓｓ  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９３  ｐｒｉｎｔｉｎｇ）に詳しく述べられている。
【０１５９】
本発明の組成物の調製のための例示的な方法を以下に掲げる。これらの方法は、そのような調製の性質を説明することを意図するものであって、適用可能な方法の範囲を限定する意図のものではない。
【０１６０】
一般に、温度、反応時間、溶媒、後処理手法のような反応条件は、実行すべき特定の反応についての当該分野で一般的なものであろう。そこに引かれた資料と共に引用された文献資料はそのような条件の詳細な記載を含む。典型的には、温度は−１００℃〜２００℃であり、溶媒は非プロトン性またはプロトン性であって、反応時間は１０秒〜１０日間であろう。後処理は、典型的には、いずれかの未反応試薬のクエンチング、続いての、水／有機層システムの間の分配（抽出）および生成物を含有する層の分離よりなる。
【０１６１】
酸化および還元反応は、典型的には、室温に近い温度（約２０℃）で行うが、金属水素化物還元では、頻繁には、温度は０℃〜−１００℃まで低下させ、溶媒は典型的には還元のために非プロトン性であって、酸化のためにはプロトン性または非プロトン性いずれかであり得る。反応時間は所望の変換を達成するように調整される。
【０１６２】
縮合反応は、典型的には、室温に近い温度で行われるが、非−平衡で、速度論的に制御された縮合では、低い温度（０℃〜−１００℃）も一般的である。溶媒はプロトン性（平衡反応で一般的）または非プロトン性（速度論的に制御された反応で一般的）いずれかであり得る。
【０１６３】
反応副産物の共沸および無水反応条件の使用（例えば、不活性ガス環境）のような標準合成技術は当該分野で一般的であり、適用可能であれば適用されるであろう。
【０１６４】
これらの例示的方法の一般的態様を以下に記載する。以下のプロセスの生成物の各々は、任意で、引き続いてのプロセスでのその使用に先立って分離し、単離し、および／または精製される。
【０１６５】
用語「処理される」、「処理する」、「処理」などは、接触すること、混合すること、反応すること、反応を許すこと、接触させるを意味し、１以上の化学物質がそれを１以上の他の化学物質に変換するように処理されることを示す当該分野で一般的な他の用語を意味する。これは、「化合物１を化合物２で処理する」は「化合物１と化合物２との反応を許す」、「化合物１を化合物２と接触させる」、「化合物１を化合物２と反応させる」と同義であり、化合物１を化合物２で「処理し」、「反応させ」、「反応を許す」などすることを合理的に示す有機合成の分野で一般的な他の表現と同義である。
【０１６６】
「処理する」は、有機化学物質が反応することを許される合理的かつ通常の方法を示す。通常の濃度（０．０１Ｍ〜１０Ｍ、典型的には０．１Ｍ〜１Ｍ）、温度（−１００℃〜２５０℃、典型的には−７８℃〜１５０℃、より典型的には−７８℃〜１００℃、なおより典型的には０℃〜１００℃）、反応容器（典型的には、ガラス、プラスチック、金属）、溶媒、圧力、雰囲気（典型的には、酸素および水非感受性反応では空気、酸素または水感受性では窒素またはアルゴン）などが特記しない限り意図される。有機合成の分野で公知の同様な反応の知識が、与えられたプロセスにおいて「処理する」ための条件および装置を選択するのに用いられる。特に、有機合成の分野における当業者は、当該分野の知識に基づいて記載されたプロセスの化学反応を成功して行うことが合理的に予測される条件および装置を選択する。
【０１６７】
例示されたスキームおよび実施例の修飾は、前記で生じた具体的例示物質の種々のアナログに至る。有機合成の好適な方法を記載する引用はそのような修飾に適用することができる。
【０１６８】
例示的スキームにおいて、相互からおよび／または出発物質から反応生成物を分離するのが有利であろう。各工程または一連の工程の所望の生成物は、当該分野で一般的な技術によって所望の均一性の程度まで分離しおよび／または精製する（以下、分離する）。典型的には、そのような分離は多相抽出、溶媒または溶媒混合物からの結晶化、蒸留または昇華、またはクロマトグラフィーを含む。クロマトグラフィーは、例えば、サイズ排除またはイオン交換クロマトグラフィー、高、中程度または低圧液体クロマトグラフィー、小規模および分取用厚または薄層クロマトグラフィー、ならびに小規模薄層およびフラッシュクロマトグラフィーの技術を含めたいずれかの数の方法を含むことができる。
【０１６９】
もう１つのクラスの分離方法は、所望の生成物、未反応出発物質、反応副産物などに結合し、またはそうでなければ分離可能とするように選択された試薬との混合物の処理を含む。そのような試薬は活性炭、モレキュラーシーブ、イオン交換媒体などのような吸着剤または吸収剤を含む。別法として、試薬は塩基性物質の場合の酸、酸性物質の場合の塩基、抗体、結合蛋白質のような結合試薬、クラウンエーテルのような選択的キレーター、液体／液体イオン抽出試薬（ＬＩＸ）などであり得る。
【０１７０】
分離の好適な方法の選択は、関連する物質の性質に依存する。例えば、沸点、および蒸留および昇華における分子量、クロマトグラフィーにおける極性官能基の存在または不存在、多相抽出における酸性および塩基性媒体中での物質の安定性など。当業者であれば、所望の分離を最も達成するような技術を適用するであろう。
【０１７１】
本発明の化合物を製造するための好適な方法はＷＯ  ２００４／００５２８６、特にそこでのスキーム１〜１３に見出される。
【０１７２】
５−ベンジル−２−フェニル−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジンおよびアナログに至るもう１つの合成経路をスキーム１に示す。
【０１７３】
スキーム１
【０１７４】
【化９】
0005395844.tif 000016
【０１７５】
以下のリストはスキーム１の縮合、閉環反応で使用できるカルボン酸反応体を含む。結果生じた化合物はＹＲ１の部位において酸の残基を担うであろう。任意で、分子の残りは実施例２〜７の化合物のいずれかにおけるもののようであろう。
【０１７６】
【表１】
0005395844.tif 000017
【０１７７】
【表２】
0005395844.tif 000018
【０１７８】
【表３】
0005395844.tif 000019
【０１７９】
【表４】
0005395844.tif 000020
【０１８０】
【表５】
0005395844.tif 000021
【０１８１】
【表６】
0005395844.tif 000022
【０１８２】
以下のリストは、スキーム１のピリジルアルキル化反応で使用することができるアルキル化剤を含む。ここで、アルキル化剤の残基は本発明の化合物のＸＲ３部位に位置する。任意で、化合物の残りは実施例２〜７の化合物のいずれかに見出される通りである。
【０１８３】
【表７】
0005395844.tif 000023
【０１８４】
【表８】
0005395844.tif 000024
【０１８５】
【表９】
0005395844.tif 000025
【０１８６】
【表１０】
0005395844.tif 000026
【０１８７】
【表１１】
0005395844.tif 000027
【０１８８】
【表１２】
0005395844.tif 000028
【０１８９】
【表１３】
0005395844.tif 000029
【０１９０】
【表１４】
0005395844.tif 000030
【０１９１】
【表１５】
0005395844.tif 000031
【０１９２】
【表１６】
0005395844.tif 000032
【０１９３】
【表１７】
0005395844.tif 000033
【０１９４】
【表１８】
0005395844.tif 000034
【０１９５】
【表１９】
0005395844.tif 000035
【０１９６】
【表２０】
0005395844.tif 000036
【０１９７】
【表２１】
0005395844.tif 000037
【０１９８】
スキーム２は、５−ビアリールメチル−２−フェニル−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジンおよび５−ベンジル−２−ビアリール−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジンに至る合成経路を示す。
【０１９９】
スキーム２
【０２００】
【化１０】
0005395844.tif 000038
【０２０１】
スキーム３は、５−（アルコキシベンジル）−２−フェニル−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジンおよび５−ベンジル−２−アルコキシベンジル−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジンに至る合成経路を示す。Ｒ、Ｒ'およびＲ"はアルキル、ベンジルまたはヘテロベンジル基のいずれかであり得る。
【０２０２】
スキーム３
【０２０３】
【化１１】
0005395844.tif 000039
【０２０４】
類似の化合物は、当業者によく知られているように、出発物質、中間体、溶媒および条件を変化させることによってこれまでのスキームと同様にして合成できる。
【実施例】
【０２０５】
実施例
パートＡ
化合物の合成
実施例１
２−（２，３−ジフルオロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン
【０２０６】
【化１２】
0005395844.tif 000040
【０２０７】
五酸化リン（２４．５６ｇ）をメタンスルホン酸（１６５．８ｍＬ）に５０℃で攪拌しながら溶解させた。この溶液に、３，４−ジアミノピリジン（１２．３ｇ，０．１１モル）および２，３−ジフルオロ安息香酸（１９．４ｇ，０．１２モル）を加えた。反応混合物を１９０℃で３時間、加熱した。反応を３回行った。反応混合物を５０℃まで冷却し、攪拌しながら氷に注いだ。この段階で、全ての３つのバッチを合わせた。反応混合物を、ｐＨが８になるまで攪拌しながらＮａＯＨの添加によって中和した。溶液から沈殿した固体物質を濾過によって収集し、風乾した。最終生成物をエタノール／水から２回再結晶して、３６ｇの２−（２，３−ジフルオロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジンを得た。１Ｈ  ３００ＭＨｚ（ＣＤ３ＯＤ）シグマ７．３−７．４２（ｍ，１ｐ）；７．４３−７．５８（ｍ，１ｐ）；７．７０（ｄ，１ｐ）；８．０（ｍ，１ｐ）；８．３４（ｄ，１ｐ）；および８．９５（ｓ，１ｐ）。ＬＤ／ＭＳデータＭ／Ｚ＝２３２
前記教示の手法に従い、かつ２，３−ジフルオロ安息香酸を２−フルオロ安息香酸で置き換えて、化合物２−（２−フルオロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジンを調製することができる。
【０２０８】
実施例２
５−（（３−（４−クロロフェニル）イソオキサゾール−５−イル）メチル）−２−（２−フルオロフェニル）−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン
【０２０９】
【化１３】
0005395844.tif 000041
【０２１０】
ＤＭＦ中の２−（２−フルオロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン（１１．０ｇ，５０．０ミリモル）の懸濁液に１０％（ｗ／ｖ）ＮａＯＨ水溶液を加えた。この溶液に、ＤＭＦに溶解させた５−（クロロメチル）−３−（４−クロロフェニル）イソオキサゾール（１３．６８ｇ，６０．０ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で攪拌し、ＬＣＭＳによって半時間ごとに測定した。ＬＣＭＳが２時間および４時間の測定点の間で進行を示さなかった後で、反応を４時間で停止させた。反応生成物をまず水で、次いで、ＥｔＯＡｃ（３×）で粉末状にした。物質を加熱によりＭｅＯＨに溶解させ、続いて水で沈殿させることによって物質を結晶化させた。次いで、この結晶化プロセスを繰り返して、５−（（３−（４−クロロフェニル）イソオキサゾール−５−イル）メチル）−２−（２−フルオロフェニル）−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン（１５．３８５ｇ，３８ミリモル）を収率７４％で白色結晶として得た。１Ｈ  ３００Ｍｈｚ（ｄ６−ＤＭＳＯ）シグマ６．０２（ｓ，２ｐ）；７．１３（ｓ，１ｐ）；７．２６−７．３５（ｍ，２ｐ）；７．４３−７．５２（ｍ，１ｐ）；７．５６（ｄ，２ｐ）；７．８４（ｄ，１）；７．８９（ｄ，２ｐ）；８．２４（ｄ，１）；８．２８−８．３６（ｍ，１ｐ）；および９．１９（ｓ，１ｐ）。ＬＣＭＳデータＭ／Ｚ＝４０５．３１
実施例３Ａ
５−（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）−２−（２，３−ジフルオロフェニル）−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン
【０２１１】
【化１４】
0005395844.tif 000042
【０２１２】
まず、２−（２，３−ジフルオロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン（２０ｇ，８６．６ミリモル）を４３０ｍＬのＤＭＦに加えた。固体物質のいくらかは溶解しなかった。この溶液に４３ｍＬの１０％ＮａＯＨ（ｗ／ｖ）溶液を加えた。激しく攪拌しながら、溶解しなかった物質を溶液にした。得られた溶液を、マイクロ波反応容器に収まるように、１６．３ｍＬ、３ミリモルの２−（２，３−ジフルオロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジンの３０の等しい部分に分けた。各反応容器に、１−（クロロメチル）−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン（６９３ｍｇ，３ミリモル）を加えた。各反応混合物を１１０℃で１分間マイクロ波処理した。全てのマイクロ波反応が完了した後に、反応容器の全てを後処理用に３つのバッチに合わせた（１つは容器の破壊のため失われた）。各バッチでは、ＤＭＦを真空によって除去し、得られた物質を脱イオン水で３回洗浄した。得られた粗物質をＣＨ２Ｃｌ２に溶解させ、３３０ｇのＳｉＯ２カラム（Ｒｅｄｉｓｅｐ（Ｉｓｃｏ）０％〜０％／５分〜１０％Ｂ／３０分〜２０％／５分）を用いて精製し、得られた物質をエタノール／Ｈ２Ｏから再結晶した。３つのバッチにより１４ｇ、３３．５ミリモルの５−（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）−２−（２，３−ジフルオロフェニル）−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジンを得た。１Ｈ  ３００Ｍｈｚ（ＣＤ３ＯＤ）シグマ５．７９（ｓ，２ｐ）；７．２５−７．３５（ｍ，１ｐ）；７．３７（ｄ，２ｐ）；７．３８−７．４２（ｍ，２ｐ）；７．５５（ｄ，２ｐ）；７．８８−７．９５（ｍ，１ｐ）；８．２５（ｄ，１ｐ）；および９．０５（ｓ，１ｐ）。ＬＣ／ＭＳ  Ｍ／ｚ＝４０６．２３
実施例３Ｂ
前記教示の手法に従い、かつ１−（クロロメチル）−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンを１−（クロロメチル）−２，４−ジフルオロベンゼンで置き換え、化合物５−（４−ヨードベンジル）−２−（２，３−ジフルオロフェニル）−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジンを調製することができる。
【０２１３】
実施例４
５−（２，４−ジフルオロ−ビフェニル）メチル−２−（２，３−ジフルオロフェニル）−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン
【０２１４】
【化１５】
0005395844.tif 000043
【０２１５】
２，４−ジフルオロフェニルボロン酸（１９６ｍｇ，１．２４ミリモル）をＤＭＦ（１０ｍＬ）中の５−（４−ヨードベンジル）−２−（２，３−ジフルオロフェニル）−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン（４６０ｍｇ，１．０３ミリモル）の溶液に加えた。Ｎａ２ＣＯ３をＨ２Ｏに溶解させ、ＤＭＦ溶液に加え、攪拌した。次に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４をＤＭＦ反応混合物に加えた。反応混合物をマイクロ波にて２００℃で２分間加熱した。酢酸エチル／水を用いた抽出処理の後、各精製にＩｓｃｏ  ４０ｇ  ＳｉＯ２カラム（０〜１０％Ｂ／２０分，Ａ＝ＣＨ２Ｃｌ２，Ｂ＝ＭｅＯＨ，流速＝４０ｍｌ／分）を用いた２つのバッチにおいて粗生成物を精製した。純粋な生成物画分を合わせ、濃縮した。得られた個体をＣＨ２Ｃｌ／ヘキサンから再結晶した。収集した結晶を高真空下で一晩乾燥して、５−（２，４−ジフルオロ−ビフェニル）メチル−２−（２，３−ジフルオロフェニル）−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン（２２３ｍｇ，０．５１５ミリモル）を収率５０％で得た。１Ｈ  ３００Ｍｈｚ（ＣＤ３ＯＤ）シグマ５．８（ｓ，２ｐ）；７．０−７．１（ｍ，２ｐ）；７．２５−７．３５（ｍ，１ｐ）；７．３５−７．４５（ｍ，１ｐ）；７．４５−７．６０（ｍ，５ｐ）；７．８５（ｄ，１ｐ）；７．８５−８．０（ｍ，１ｐ）；８．３（ｄ，１ｐ）；および９．１０（ｓ，１ｐ）。ＬＣ／ＭＳデータＭ／ｚ＝４３４．１８
実施例５
５−（（３−（４−クロロフェニル）イソオキサゾール−５−イル）メチル）−２−（２，３−ジフルオロフェニル）−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン
【０２１６】
【化１６】
0005395844.tif 000044
【０２１７】
ＤＭＦ中のアザベンズイミダゾール（１０ｇ，４３．３ミリモル）の溶液に１０％（ｗ／ｖ）ＮａＯＨ水溶液、続いて、ＤＭＦ中の５−（クロロメチル）−３−（４−クロロフェニル）イソオキサゾール（１１．８ｇ，５１．９ミリモル）の溶液を加えた。反応混合物を室温で７時間攪拌し、次いで、濃縮した。固体物質をＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏで処理し、濾過によって収集した。次いで、固体物質をＨ２ＯおよびＥｔＯＡｃで粉末状にし、風乾した。固体を、ＭｅＯＨからの再結晶によってさらに精製して、５−（（３−（４−クロロフェニル）イソオキサゾール−５−イル）メチル）−２−（２，３−ジフルオロフェニル）−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン（８．５ｇ，２０．１ミリモル）を４６．６％収率で得た。１Ｈ  ３００Ｍｈｚ（ＤＭＳＯ−ｄ６）シグマ６．０３（ｓ，２ｐ）；７．１２（ｓ，１ｐ）；７．２５−７．３５（ｍ，１ｐ）；７．４４−７．５３（ｍ，１ｐ）；７．５５（ｄ，２ｐ）；７．８８（ｄ，３ｐ）；８．１１−８．１８（ｍ，１ｐ）；８．２４−８．２９（ｄｄ，１ｐ）；および９．２３（ｓ，１ｐ）。ＬＣ／ＭＳデータＭ／ｚ＝４２３．３４，４２５．２２
実施例６
５−（（３−（２，４−トリフルオロメチルフェニル）イソオキサゾール−５−イル）メチル）−２−（２−フルオロフェニル）−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン
【０２１８】
【化１７】
0005395844.tif 000045
【０２１９】
２，４−（ビス−トリフルオロメチル）ベンズアルドキシム
ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（１：２，２３０ｍＬ，０．０９Ｍ）に懸濁させた芳香族アルデヒド（０．０２１モル）にヒドロキシルアミン塩酸塩（１．５８ｇ，０．０２３モル）を加え、４℃まで冷却した。この溶液に５０％ｗ／ｗＮａＯＨ水溶液（４．１３ｍＬ，０．０５２モル）を滴下した。室温で１．５時間攪拌した後、反応混合物を２Ｎ塩酸で酸性化し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機溶液を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒の除去により粗オキシム（５．３ｇ，定量的）が得られ、これを次の工程でそのまま用いた。
【０２２０】
２，４−（ビス−トリフルオロメチル）フェニルクロロメチルイソオキサゾール
２，４−（ビス−トリフルオロメチル）ベンズアルドキシム（９．７５ｇ，０．０３８モル）をＣＨ２Ｃｌ２（４５ｍＬ，０．８５Ｍ）に懸濁させ、４℃まで冷却した。塩化プロパルギル（２．７２ｍＬ，０．０３８モル）を反応混合物に加え、続いて、ＮａＯＣｌ（１０〜１３％遊離塩素，３７．６ｍＬ，０．０６１モル）を滴下した。反応混合物を４℃で１５分間攪拌し、次いで、３時間加熱還流した。室温まで冷却した後、反応をＣＨ２Ｃｌ２およびＨ２Ｏの間で分割した。有機層を分離し、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒の除去の後、シリカ上のカラムクロマトグラフィー（１０％ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン）（６．５ｇ，０．０２０モル）によって、粗生成物クロロメチルイソオキサゾールを精製した。
【０２２１】
５−（（３−（２，４−トリフルオロメチルフェニル）イソオキサゾール−５−イル）メチル）−２−（２−フルオロフェニル）−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン
ＤＭＦ（４０ｍＬ）に懸濁させたイミダゾピリジン（１４．２８ｇ，０．０６７モル）に１０％ｗ／ｗＮａＯＨ水溶液（３２．２ｍＬ，０．０８０モル）を滴下し、続いて、ＤＭＦ（１６ｍＬ）中の前記工程からのクロロメチルイソオキサゾール（２６．３ｇ，０．０８０モル）を加えた。室温で１２時間攪拌した後、溶媒を蒸発させて淡黄色固体として粗生成物を得た。粗製固体をＨ２Ｏ（７×）で粉末状にし、ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（２：１）から結晶化（２×）して、純粋な標記生成物を得た。
ＮＭＲ；３００Ｍｈｚ  Ｄ６ＭＳＯ
化学シフト，多重度，プロトンの数：
６．１，ｓ，２
７．０，ｓ，１
７．３，ｔ，２
７．４−７．５，ｍ，１
７．８−７．９，ｄ，１
７．９−８．０，ｄ，１
８．２−８．４，ｍ，４
９．２，ｓ，１
実施例７
５−（（３−（４−トリフルオロメチル−２−フルオロフェニル）イソオキサゾール−５−イル）メチル）−２−（２−フルオロフェニル）−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジンイソオキサゾールの合成
【０２２２】
【化１８】
0005395844.tif 000046
【０２２３】
【表２２】
0005395844.tif 000047
【０２２４】
「Ａ」を０℃でジクロロメタンに懸濁させ、激しく攪拌しながらＮａＯＣｌを０℃で加え、続いて塩化プロパルギルを加えた。反応を０℃で５分間攪拌し、次いで、２時間加熱還流した。次いで、それを室温まで冷却し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮して、黄色固体を得た。それを、３〜５０％酢酸エチル−ヘキサンで溶出するシリカゲルカラム上でのコンビフラッシュにて精製した。４．５ｇの輝く白色固体が得られた。
【０２２５】
【化１９】
0005395844.tif 000048
【０２２６】
【表２３】
0005395844.tif 000049
【０２２７】
「Ｂ」を１３．７３ｍＬのＤＭＦに懸濁させ、１０％（ｗ／ｖ）ＮａＯＨ水溶液をそれに加えた。「Ａ」を６．５６ｍＬのＤＭＦに溶解させ、この溶液を攪拌しながら前記に加えた。反応を室温で５時間攪拌した。ＤＭＦを真空中で濃縮することによって除去し、得られた固体を水で２回、次いで、酢酸エチルで粉末状にした。得られた固体をメタノール−水から再結晶して、５３３ｍｇの所望の化合物を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）データ：
化学シフト，多重度，プロトンの数：
６．１４，ｓ，２
７．１８，ｄ，１
７．２８−７．３６，ｍ，２
７．４４−７．５４，ｍ，１
７．７０−７．７６，ｄ，１
７．８６−７．９０，ｄ，１
７．９０−７．９６，ｄ，１
８．０８−８．１６，ｔ，１
８．２８−８．３６，ｔ，２
９．２４，ｓ，１
実施例８Ａ
５−（（３−（２−トリフルオロメチル−４−フルオロフェニル）イソオキサゾール−５−イル）メチル）−２−（２−フルオロフェニル）−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン
【０２２８】
【化２０】
0005395844.tif 000050
【０２２９】
ＤＭＦ（１２０ｍＬ）中のアザベンズイミダゾール（１２．７ｇ，５９．６ミリモル）の溶液に１０％（ｗ／ｖ）ＮａＯＨ水溶液（３０．５ｍＬ，７６．６ミリモル）、続いて、ＤＭＦ（６０ｍＬ）中の５−（クロロメチル）−３−（２−トリフルオロメチル−４−フルオロフェニル）−イソオキサゾール（２１．３ｇ，７６．６ミリモル）の溶液を加えた。反応混合物を室温で１８時間攪拌し、次いで、濃縮した。物質をＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏから沈殿させ、濾過によって収集した。固体物質をＥｔＯＡｃ／ヘキサンから再結晶して、５−（（３−（２−フルオロメチル−４−フルオロフェニル）イソオキサゾール−５−イル）メチル）−２−（２−フルオロフェニル）−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジンを収率６９％で得た。
ＮＭＲデータ
３００Ｍｈｚ  Ｄ６ＭＳＯ
化学シフト，多重度，プロトンの数：
６．１５，ｓ，２
６．９１，ｓ，１
７．３，ｔ，２
７．４２−７．５２，ｍ，１
７．６５−７．９，ｍ，２
７．８４−７．９，ｍ，２
８．２２−８．４５，ｍ，２
９．１９，ｓ，１
実施例８Ｂ
５−（（３−（２−トリフルオロメチル−４−フルオロフェニル）イソオキサゾール−５−イル）メチル）−２−（２−フルオロフェニル）−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジンの塩
メタンスルホン酸塩
５−（（３−（２−トリフルオロメチル−４−フルオロフェニル）イソオキサゾール−５−イル）メチル）−２−（２−フルオロフェニル）−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン遊離塩基（２００ｍｇ）を２．０ｍＬアセトンにスラリー化した。メタンスルホン酸（４２．６ｍｇ）を加え、混合物を〜６０℃まで温めた。溶液が必要な１１０μＬになるまで、水を少量ずつ加えた。溶液を雰囲気温度まで冷却し、一晩攪拌した。スラリーを氷浴中で冷却し、その後、濾過し、アセトンで洗浄した。得られた固体を４０℃で乾燥して、１４９ｍｇの所望の塩を得た。ＤＳＣ吸熱２１３．１℃。ＮＭＲは所望の構造と合致した。
【０２３０】
ＨＣｌ塩
５−（（３−（２−トリフルオロメチル−４−フルオロフェニル）イソオキサゾール−５−イル）メチル）−２−（２−フルオロフェニル）−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン遊離塩基（２００ｍｇ）を２．０ｍＬのアセトン中にスラリー化した。濃塩酸（４６ｍｇ）を加え、混合物を〜６０℃まで温めた。溶液が必要な１００μＬになるまで、水を少量ずつ濃厚なスラリーに加えた。溶液を雰囲気温度まで冷却し、一晩攪拌した。スラリーを氷浴中で冷却し、その後、濾過し、アセトンで洗浄した。得られた固体を４０℃で乾燥して、８０ｍｇの所望の塩を得た。ＤＳＣ吸熱２４１．５℃。ＮＭＲは所望の構造と合致する。
【０２３１】
実施例８Ｂ
５−（（３−（２−フルオロメチル−４−フルオロフェニル）イソオキサゾール−５−イル）メチル）−２−（２−フルオロフェニル）−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン塩の製剤物
実施例７Ｂのいずれかの塩を乾燥したプレゼラチン化澱粉中で１：１重量で混合した。１００ｍｇの混合物をハードゲルカプセルに詰めた。
【０２３２】
本発明のさらなる化合物を手法Ａ、Ｃ、Ｄ、ＥおよびＦの方法によって作成した。
手法Ａ；アルキル化
【０２３３】
【化２１】
0005395844.tif 000051
【０２３４】
アレイフォーマットで調製した化合物に対して、１００ｕｍのスカフォールド（この場合、２−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン）を各反応で用いた。２−（２，３−ジフロロ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジンの合計量を十分なＤＭＦに溶解させて、５００ｕｌ／反応を得た。各溶液に６０μＬの１０％（ｗ／ｖ）ＮａＯＨ／Ｈ２Ｏを加えた。アルキル化剤を濃度４８０μモル／ｍＬでＤＭＦに溶解させ、２５０μＬのこれらの溶液を各反応に加えた。次いで、マイクロ波照射を用いて各反応を１分間で１１０℃まで加熱した。冷却後、反応を０．４５ｕｍフィルターを通して濾過した。次いで、溶離溶媒として０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏおよび０．１％ＴＦＡ／アセトニトリルを用いるＣ−１８逆相カラムでの質量ベースの分別によって、各化合物を精製した。各化合物をそのマススペクトルによって同定し、２５４ｍｎにおけるＵＶ吸収によって純度を決定した。ＨＰＬＣ画分を遠心蒸発によって濃縮し、秤量して、集めた量を測定した。
【０２３５】
手法Ｃ：鈴木ボロン酸
【０２３６】
【化２２】
0005395844.tif 000052
【０２３７】
アリールボロン酸（１．２当量）を、ＤＭＦ中の５−（４−ヨードベンジル）−２−（２，３−ジフルオロフェニル）−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン（１当量）の溶液に加えた。Ｎａ２ＣＯ３（２当量）をＨ２Ｏに溶解させ、ＤＭＦ溶液に加え、攪拌した。次いで、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５モル％）をＤＭＦ反応混合物に加えた。反応混合物をマイクロ波にて２００℃で２分間加熱した。反応混合物を１ｇの固相抽出カートリッジ（Ｃ−１８）に適用し、カラムを３×２ｍＬのメタノールで洗浄した。溶出物を０．４５ｕｍフィルターを通して濾過し、次いで、濃縮乾固した。得られた物質をＤＭＦに再度溶解させ、逆相ＨＰＬＣ／ＭＳによって精製した。
【０２３８】
手法Ｄ
オキシム形成の一般的手法
ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（１：２）に懸濁させた芳香族アルデヒドにヒドロキシルアミン塩酸塩（１．１当量）を加え、４℃まで冷却した。この溶液に５０％ｗ／ｗＮａＯＨ水溶液（２．５当量）を滴下した。室温で１．５時間攪拌した後、反応混合物を２Ｎ塩酸で酸性化し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機溶液を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒の除去により粗製オキシムが得られ、これを次の工程でそのまま用いた。
【０２３９】
付加環化の一般的手法
オキシムをＣＨ２Ｃｌ２に懸濁させ、４℃まで冷却した。塩化プロパルギル（１当量）を反応溶液に加え、続いて、ＮａＯＣｌ（１０〜１３％遊離塩素，１当量）を滴下した。反応混合物を４℃で１５分間攪拌し、次いで、３時間加熱還流した。室温まで冷却した後、反応をＣＨ２Ｃｌ２およびＨ２Ｏの間で分割した。有機層を分離し、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒の除去の後、粗生成物を粉末状化（ヘキサン）によって、またはシリカ上のカラムクロマトグラフィー（１０％ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン）によって精製した。
【０２４０】
アルキル化のための一般的手法
ＤＭＦに懸濁させたイミダゾピリジンに１０％ｗ／ｗＮａＯＨ水溶液（１．２当量）を滴下し、続いて、ＤＭＦ中のクロロメチルイソオキサゾール（１．２当量）を加えた。室温で１２時間攪拌した後、溶媒を蒸発させて、粗生成物を淡黄色固体として得た。粗固体をＨ２Ｏで粉末状にし、ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（２：１）から結晶化して、純粋な最終生成物を得た。
【０２４１】
手法Ｅ；鈴木臭化物
【０２４２】
【化２３】
0005395844.tif 000053
【０２４３】
臭化アリール（１．２当量）を、ＤＭＦ中の４−（（２−（２，３−ジフルオロフェニル）−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）メチル）フェニルボロン酸（１当量）の溶液に加えた。Ｎａ２ＣＯ３（２当量）をＨ２Ｏに溶解させ、ＤＭＦ溶液に加え、攪拌した。次いで、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５モル％）をＤＭＦ反応混合物に加えた。反応混合物をマイクロ波にて２００℃で２分間加熱した。反応混合物を１ｇ固相抽出カートリッジ（Ｃ−１８）に適用し、カラムを３×２ｍＬのメタノールで洗浄した。流出物を０．４５ｕｍフィルターを通して濾過し、次いで、濃縮乾固した。得られた物質をＤＭＦに再度溶解させ、逆相ＨＰＬＣ／ＭＳによって精製した。
【０２４４】
手法Ｆ
ビフェニルアレイの調製
【０２４５】
【化２４】
0005395844.tif 000054
【０２４６】
まず、塩基として水酸化ナトリウム水溶液を用い、２−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン）（１）をＤＭＦ中の１−ブロモメチル−４−ヨードベンゼン（２）で処理することによって、適切に置換された４'−［２−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イルメチル］−ビフェニル−４−オール（５）スカフォールドを調製した。得られた２−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−５−（４−ヨード−ベンジル）−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン（３）（１当量）を、鈴木カップリング条件（炭酸ナトリウム、水、パラジウムテトラキス（トリフェニル）ホスフィン）下で、３つの異なる置換４−ヒドロキシフェニルボロン酸（（４−ヒドロキシフェニル）ボロン酸、４−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸および（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）ボロン酸）および（４−フルオロ−２−ヒドロキシ）フェニルボロン酸（１．１当量）で処理して、適切に置換された４'−［２−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イルメチル］−ビフェニル−４−オールまたは−［２−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イルメチル］−ビフェニル−２−オールを得た。生成物を酢酸エチル中で沈殿させ、媒体フリットで濾過し、続いて、水で洗浄し、純粋な生成物（５）を得た。
【０２４７】
一般的タイプ（７）のアレイフォーマットで調製した化合物については、２５０μＬのＤＭＦ中の５０μＭのスカフォールド（５）を各反応で用いた。各反応に１．４当量の炭酸セシウムを加えた。アルキル化剤（６）をＤＭＦ中の０．４Ｍ溶液（０．０５ミリモル）として加えた。反応を６０℃で４時間振盪し、分析ＬＣ／ＭＳによって測定した。各反応を０．４５μＭフィルターを通して濾過し、溶離溶媒として０．１％ＴＦＡ／水および０．１％ＴＦＡ／アセトニトリルを用いるＣ−１８逆相カラム上の質量−ベースの分別によって精製した。各化合物はそのマススペクトルによって同定し、２５４ｎｍにおけるそのＵＶ吸収によって純度を決定した。ＨＰＬＣ画分を真空中で濃縮し、秤量して、生成物（７）をそのトリフルオロアセテート塩として得た。
【０２４８】
これらの手法および実施例に従って製造された化合物、およびそれらのある特性を以下の表に記載する。「Ｃ」で示される置換基はメチルである。
【０２４９】
【表２４】
0005395844.tif 000055
【０２５０】
【表２５】
0005395844.tif 000056
【０２５１】
【表２６】
0005395844.tif 000057
【０２５２】
【表２７】
0005395844.tif 000058
【０２５３】
【表２８】
0005395844.tif 000059
【０２５４】
【表２９】
0005395844.tif 000060
【０２５５】
【表３０】
0005395844.tif 000061
【０２５６】
【表３１】
0005395844.tif 000062
【０２５７】
【表３２】
0005395844.tif 000063
【０２５８】
【表３３】
0005395844.tif 000064
【０２５９】
【表３４】
0005395844.tif 000065
【０２６０】
【表３５】
0005395844.tif 000066
【０２６１】
【表３６】
0005395844.tif 000067
【０２６２】
【表３７】
0005395844.tif 000068
【０２６３】
【表３８】
0005395844.tif 000069
【０２６４】
【表３９】
0005395844.tif 000070
【０２６５】
【表４０】
0005395844.tif 000071
【０２６６】
【表４１】
0005395844.tif 000072
【０２６７】
【表４２】
0005395844.tif 000073
【０２６８】
【表４３】
0005395844.tif 000074
【０２６９】
【表４４】
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【０２７０】
【表４５】
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【０２７１】
【表４６】
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【０２７２】
【表４７】
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【０２７３】
【表４８】
0005395844.tif 000079
【０２７４】
【表４９】
0005395844.tif 000080
【０２７５】
【表５０】
0005395844.tif 000081
【０２７６】
【表５１】
0005395844.tif 000082
【０２７７】
【表５２】
0005395844.tif 000083
【０２７８】
【表５３】
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【０２７９】
【表５４】
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【０２８０】
【表５５】
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【０２８１】
【表５６】
0005395844.tif 000087
【０２８２】
【表５７】
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【０２８３】
【表５８】
0005395844.tif 000089
【０２８４】
【表５９】
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【０２８５】
【表６０】
0005395844.tif 000091
【０２８６】
【表６１】
0005395844.tif 000092
【０２８７】
【表６２】
0005395844.tif 000093
【０２８８】
【表６３】
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【０２８９】
【表６４】
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【０２９０】
【表６５】
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【０２９１】
【表６６】
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【０２９２】
【表６７】
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【０２９３】
【表６８】
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【０２９４】
【表６９】
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【０２９５】
【表７０】
0005395844.tif 000101
【０２９６】
【表７１】
0005395844.tif 000102
【０２９７】
【表７２】
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【０２９８】
【表７３】
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【０２９９】
【表７４】
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【０３００】
【表７５】
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【０３０１】
【表７６】
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【０３０２】
【表７７】
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【０３０３】
【表７８】
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【０３０４】
【表７９】
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【０３０５】
【表８０】
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【０３０６】
【表８１】
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【０３０７】
【表８２】
0005395844.tif 000113
【０３０８】
【表８３】
0005395844.tif 000114
【０３０９】
【表８４】
0005395844.tif 000115
【０３１０】
【表８５】
0005395844.tif 000116
【０３１１】
【表８６】
0005395844.tif 000117
【０３１２】
【表８７】
0005395844.tif 000118
【０３１３】
【表８８】
0005395844.tif 000119
【０３１４】
【表８９】
0005395844.tif 000120
【０３１５】
【表９０】
0005395844.tif 000121
【０３１６】
【表９１】
0005395844.tif 000122
【０３１７】
【表９２】
0005395844.tif 000123
【０３１８】
【表９３】
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【０３１９】
【表９４】
0005395844.tif 000125
【０３２０】
【表９５】
0005395844.tif 000126
【０３２１】
【表９６】
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【０３２２】
【表９７】
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【０３２３】
【表９８】
0005395844.tif 000129
【０３２４】
【表９９】
0005395844.tif 000130
【０３２５】
【表１００】
0005395844.tif 000131
【０３２６】
【表１０１】
0005395844.tif 000132
【０３２７】
【表１０２】
0005395844.tif 000133
【０３２８】
【表１０３】
0005395844.tif 000134
【０３２９】
【表１０４】
0005395844.tif 000135
【０３３０】
【表１０５】
0005395844.tif 000136
【０３３１】
【表１０６】
0005395844.tif 000137
【０３３２】
【表１０７】
0005395844.tif 000138
【０３３３】
【表１０８】
0005395844.tif 000139
【０３３４】
【表１０９】
0005395844.tif 000140
【０３３５】
【表１１０】
0005395844.tif 000141
【０３３６】
【表１１１】
0005395844.tif 000142
【０３３７】
【表１１２】
0005395844.tif 000143
【０３３８】
【表１１３】
0005395844.tif 000144
【０３３９】
【表１１４】
0005395844.tif 000145
【０３４０】
【表１１５】
0005395844.tif 000146
【０３４１】
【表１１６】
0005395844.tif 000147
【０３４２】
【表１１７】
0005395844.tif 000148
【０３４３】
【表１１８】
0005395844.tif 000149
【０３４４】
【表１１９】
0005395844.tif 000150
【０３４５】
【表１２０】
0005395844.tif 000151
【０３４６】
【表１２１】
0005395844.tif 000152
【０３４７】
【表１２２】
0005395844.tif 000153
【０３４８】
【表１２３】
0005395844.tif 000154
【０３４９】
【表１２４】
0005395844.tif 000155
【０３５０】
【表１２５】
0005395844.tif 000156
【０３５１】
【表１２６】
0005395844.tif 000157
【０３５２】
【表１２７】
0005395844.tif 000158
【０３５３】
【表１２８】
0005395844.tif 000159
【０３５４】
【表１２９】
0005395844.tif 000160
【０３５５】
【表１３０】
0005395844.tif 000161
【０３５６】
【表１３１】
0005395844.tif 000162
【０３５７】
【表１３２】
0005395844.tif 000163
【０３５８】
【表１３３】
0005395844.tif 000164
【０３５９】
【表１３４】
0005395844.tif 000165
【０３６０】
【表１３５】
0005395844.tif 000166
【０３６１】
【表１３６】
0005395844.tif 000167
【０３６２】
【表１３７】
0005395844.tif 000168
【０３６３】
【表１３８】
0005395844.tif 000169
【０３６４】
【表１３９】
0005395844.tif 000170
【０３６５】
【表１４０】
0005395844.tif 000171
【０３６６】
【表１４１】
0005395844.tif 000172
【０３６７】
【表１４２】
0005395844.tif 000173
【０３６８】
【表１４３】
0005395844.tif 000174
【０３６９】
【表１４４】
0005395844.tif 000175
【０３７０】
実施例３７４
イソオキサゾールアナログ
【０３７１】
【化２５】
0005395844.tif 000176
【０３７２】
Ａｒ＝（置換された）フェニル、（置換された）ヘテロアリール
Ｘ＝Ｂｒ，Ｃｌ
３７４ａの合成：
【０３７３】
【化２６】
0005395844.tif 000177
【０３７４】
５０％エタノール（７ｍＬ）中の４−エトキシ−ベンズアルデヒド（３．０００ｇ）の攪拌溶液に、氷（１０ｇ）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（２．１００ｇ）を加え、続いて、３０％水酸化ナトリウム水溶液（３．５ｍＬ）を加えた。反応完了（１時間）後、塩酸を加えてｐＨを１に調整し、懸濁液を氷浴で冷却し、濾過した。粗オキシムを精製することなく次の工程で用いることができる。別法として、それはジイソプロピルエーテルおよび酢酸エチルの混合液から再結晶することができる。収率：７１％
ジクロロメタン（９．５ｍＬ）中の塩化プロパルギル（６５５ｍｇ，１当量）およびトリエチルアミン（３５ｍｇ，０．１当量）の溶液に、引き続いて、冷却しながら、１０％次亜塩素酸ナトリウム水溶液（９．５ｍＬ，１．５当量）を加え、次いで、１５分間にわたってオキシムの溶液（１．４０ｇ，ジクロロメタン中〜１．３Ｍ）を加え、さらに１時間攪拌を継続した。反応をＴＬＣ（シリカゲル，溶離剤：ジクロロメタン中の５％ＭｅＯＨ）によって測定した。完了後、反応混合物を３０ｍＬのジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル，酢酸エチル／石油エーテル＝１：９）によって、粗５−（クロロメチル）−３−（４−エトキシフェニル）−イソオキサゾールを精製した。収量：１．１ｇ
３，４−ジアミノピリジン（２．００ｇ）、２，３−ジフルオロ安息香酸（１当量）およびポリリン酸（５０ｇ）の混合物を、攪拌しながら、１８０℃で４時間加熱した。次いで、混合物を雰囲気温度まで冷却し、氷／水に注いだ。得られた混合物を固体ＮａＯＨの添加によって中和した。粗２−（２，３−ジフルオロフェニル）−１（３）Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジンを濾過によって収集し、水で洗浄し、乾燥した。それをさらに精製することなく次の工程で用いた。収率：８８％
２−（２，３−ジフルオロフェニル）−１（３）Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン（０．５００ｇ）を乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解させ、得られた溶液を０℃まで冷却した。５０％水酸化ナトリウム水溶液（１．５当量）を加え、混合物を１５分間攪拌した。次いで、５−（クロロメチル）−３−（４−エトキシフェニル）−イソオキサゾール（１．２当量）を加え、得られた混合物を室温で２４時間攪拌した。最後に、水（５０ｍＬ）を加え、沈殿を濾過によって収集し、乾燥して粗生成物を得た。
【０３７５】
酢酸エチルから再結晶した；無色結晶：収率：３５％
１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．２４（ｄ，１Ｈ，Ｈ４，Ｊ＝１．２Ｈｚ），８．２８（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ６，Ｊ＝６．６，１．２Ｈｚ），８．１５（ｍ，１Ｈ，フェニル−Ｈ），７，８９（ｄ，１Ｈ，Ｈ７，Ｊ＝６．６Ｈｚ），７．７７（ＡＡ'ＢＢ'，２Ｈ，ベンジル−Ｈ），７．４９（ｍ，１Ｈ，フェニル−Ｈ），７．３１（ｍ，１Ｈ，フェニル−Ｈ），７．０７−７．００（ｍ，３Ｈ，芳香族Ｈ），６．０２（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２），４．０６（ｑ，２Ｈ，ＯＣＨ２，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．３２（ｔ，３Ｈ，ＣＨ３，Ｊ＝６．９Ｈｚ）。
【０３７６】
以下の実施例を前記手法と同様にして調製した：
３７４ｂ
【０３７７】
【化２７】
0005395844.tif 000178
【０３７８】
４−メトキシベンズアルデヒドから出発。
１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．２３（ｄ，１Ｈ，Ｈ４，Ｊ＝１．２Ｈｚ），８．２８（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ６，Ｊ＝６．６，１．２Ｈｚ），８．１５（ｍ，１Ｈ，フェニル−Ｈ），７，８８（ｄ，１Ｈ，Ｈ７，Ｊ＝６．６Ｈｚ），７．７９（ＡＡ'ＢＢ'，２Ｈ，ベンジル−Ｈ），７．４９（ｍ，１Ｈ，フェニル−Ｈ），７．３１（ｍ，１Ｈ，フェニル−Ｈ），７．０９−７．００（ｍ，３Ｈ，芳香族Ｈ），６．０１（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２），３．８０（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）。
３７４ｃ
【０３７９】
【化２８】
0005395844.tif 000179
【０３８０】
４−メチルベンズアルデヒドから出発
１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．２４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，Ｈ４），８．２９（ｄ，１Ｈ，Ｈ６，Ｊ＝６．７Ｈｚ），８．１４（ｍ，１Ｈ，フェニル−Ｈ），７．８８（ｄ，１Ｈ，Ｈ７，Ｊ＝６．７Ｈｚ），７．５８−７．２７（ｍ，６Ｈ，芳香族Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ，イソオキサゾール−Ｈ，６．０４（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２），２．４１（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）。
３７４ｄ
【０３８１】
【化２９】
0005395844.tif 000180
【０３８２】
２−フルアルデヒドから出発。
１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．２４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，Ｈ４），８．２８（ｄ，１Ｈ，Ｈ６，Ｊ＝６．７Ｈｚ），８．１５（ｍ，１Ｈ，フェニル−Ｈ），７．９０−７．８７（ｍ，２Ｈ，芳香族Ｈ），７．５１（ｍ，１Ｈ，フェニル−Ｈ），７．３２（ｍ，１Ｈ，フェニル−Ｈ），７．１５（ｄ，１Ｈ，フラン−Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），６．９６（ｓ，１Ｈ，イソオキサゾール−Ｈ），６．６８（ｍ，１Ｈ，フラン−Ｈ），６．０２（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２）。
３７４ｅ
【０３８３】
【化３０】
0005395844.tif 000181
【０３８４】
チオフェン−２−カルボキシアルデヒドから出発。
１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．２３（ｄ，１Ｈ，Ｈ４，Ｊ＝１．６Ｈｚ），８．２７（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ６，Ｊ＝７．０，１．６Ｈｚ），８．１４（ｍ，１Ｈ，フェニル−Ｈ），７．８８（ｄ，１Ｈ，Ｈ７，Ｊ＝７．０Ｈｚ），７．７５−７．７０（ｍ，２Ｈ，芳香族Ｈ），７．５０（ｍ，１Ｈ，フェニル−Ｈ），７．３１（ｍ，１Ｈ，フェニル−Ｈ），７．１９（ｄｄ，１Ｈ，チオフェン−Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ，イソオキサゾール−Ｈ），６．０２（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２）。
３７４ｆ
【０３８５】
【化３１】
0005395844.tif 000182
【０３８６】
４−ジメチルアミノベンズアルデヒドから出発。
１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．２３（ｄ，１Ｈ，Ｈ４，Ｊ＝１．６Ｈｚ），８．２７（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ６，Ｊ＝７．０，１．６Ｈｚ），８．１４（ｍ，１Ｈ，フェニル−Ｈ），７．８８（ｄ，１Ｈ，Ｈ７，Ｊ＝７．０Ｈｚ），７．６５（ＡＡ'ＢＢ'，２Ｈ，ベンジル−Ｈ），７．４９（ｍ，１Ｈ，フェニル−Ｈ），７．３１（ｍ，１Ｈ，フェニル−Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ，イソオキサゾール−Ｈ），６．７６（ＡＡ'ＢＢ'，２Ｈ，ベンジル−Ｈ），５．７５（２，２Ｈ，ＣＨ２），２．９５（ｓ，６Ｈ，Ｎ（ＣＨ３）２）。
３７４ｇ
【０３８７】
【化３２】
0005395844.tif 000183
【０３８８】
４−ビフェニルカルボキシアルデヒドから出発
１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．２５（ｄ，１Ｈ，Ｈ４，Ｊ＝１．６Ｈｚ），８．３０（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ６，Ｊ＝７．０，１．６Ｈｚ），８．１６（ｍ，１Ｈ，フェニル−Ｈ），７．９８−７．７０（ｍ，７Ｈ，芳香族Ｈ），７．５７−７．２６（ｍ，５Ｈ，芳香族Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ，イソオキサゾール−Ｈ），６．０５（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２）。
３７４ｈ
【０３８９】
【化３３】
0005395844.tif 000184
【０３９０】
４−ブロモベンズアルデヒドから出発。
１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．２３（ｄ，１Ｈ，Ｈ４，Ｊ＝１．６Ｈｚ），８．２８（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ６，Ｊ＝７．０，１．６Ｈｚ），８．１６（ｍ，１Ｈ，フェニル−Ｈ），７．９０−７．６８（ｍ，４Ｈ，芳香族Ｈ），７．５１（ｍ，１Ｈ，フェニル−Ｈ），７．３１（ｍ，１Ｈ，フェニル−Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ，イソオキサゾール−Ｈ），６．０５（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２）。
３７４ｉ
【０３９１】
【化３４】
0005395844.tif 000185
【０３９２】
４−ベンジルオキシベンズアルデヒドから出発。
１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．２３（ｄ，１Ｈ，Ｈ４，Ｊ＝１．６Ｈｚ），８．２７（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ６，Ｊ＝７．０，１．６Ｈｚ），８．１５（ｍ，１Ｈ，フェニル−Ｈ），７．９０−７．７６（ｍ，３Ｈ，芳香族Ｈ），７．５７−７．２６（ｍ，７Ｈ，芳香族Ｈ），７．１５−７．０５（ｍ，３Ｈ，芳香族Ｈ），６．０１（ｓ，２Ｈ，Ｎ−ＣＨ２），５．１６（ｓ，２Ｈ，Ｏ−ＣＨ２）。
３７４ｊ
【０３９３】
【化３５】
0005395844.tif 000186
【０３９４】
４−（メチルチオ）ベンズアルデヒドから出発。
１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．２３（ｄ，１Ｈ，Ｈ４，Ｊ＝１．２Ｈｚ），８．２８（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ６，Ｊ＝６．６，１．２Ｈｚ），８．１５（ｍ，１Ｈ，フェニル−Ｈ），７．８８（ｄ，１Ｈ，Ｈ７，Ｊ＝６．６Ｈｚ），７．７９（ＡＡ'ＢＢ'，２Ｈ，ベンジル−Ｈ），７．５０（ｍ，１Ｈ，フェニル−Ｈ），７．３８−７．２５（ｍ，３Ｈ，芳香族Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ，イソオキサゾール−Ｈ），６．０３（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２），２．５１（ｓ，３Ｈ，ＳＣＨ３）。
３７４ｋ
【０３９５】
【化３６】
0005395844.tif 000187
【０３９６】
２−フルオロ−４−メトキシベンズアルデヒドから出発。
１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．２６（ｄ，１Ｈ，Ｈ４，Ｊ＝１．２Ｈｚ），８．３０（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ６，Ｊ＝６．６，１．２Ｈｚ），８．１４（ｍ，１Ｈ，フェニル−Ｈ），７．８８（ｄ，１Ｈ，Ｈ７，Ｊ＝６．６Ｈｚ），７．８０（ｍ，１Ｈ，ベンジル−Ｈ），７．４９（ｍ，１Ｈ，フェニル−Ｈ），７．３１（ｍ，１Ｈ，フェニル−Ｈ），７．０４−６．７１（ｍ，３Ｈ，芳香族Ｈ），６．０３（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２），３．８２（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）。
３７４ｗ
【０３９７】
【化３７】
0005395844.tif 000188
【０３９８】
４−クロロ−２−フルオロベンズアルデヒドから出発して前述したように調製。１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．２６（ｄ，１Ｈ，Ｈ４，Ｊ＝１．４Ｈｚ），８．３０（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ６，Ｊ＝６．８，１．４Ｈｚ），８．１４（ｍ，１Ｈ，フェニル−Ｈ），７．９０−７．８７（ｍ，２Ｈ，芳香族Ｈ），７．６６（ｄｄ，１Ｈ，芳香族Ｈ，Ｊ＝１０．８，１．８Ｈｚ），７．５３−７．４１（ｍ，２Ｈ，芳香族Ｈ），７．３１（ｍ，１Ｈ，フェニル−Ｈ），７．１０（ｄ，１Ｈ，イソオキサゾール−Ｈ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），６．０６（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２）。
３７４ｌ
【０３９９】
【化３８】
0005395844.tif 000189
【０４００】
４−プロポキシベンズアルデヒドから出発。
１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．２３（ｄ，１Ｈ，Ｈ４，Ｊ＝１．２Ｈｚ），８．２９（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ６，Ｊ＝６．６，１．２Ｈｚ），８．１４（ｍ，１Ｈ，フェニル−Ｈ），７．８８（ｄ，１Ｈ，Ｈ７，Ｊ＝６．６Ｈｚ），７．７８（ＡＡ'ＢＢ'，２Ｈ，ベンジル−Ｈ），７．４９（ｍ，１Ｈ，フェニル−１Ｈ），７．３１（ｍ，１Ｈ，フェニル−Ｈ），７．０６−７．００（ｍ，３Ｈ，芳香族Ｈ），６．０１（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２），３．９７（ｔ，２Ｈ，ＯＣＨ２，Ｊ＝６．５Ｈｚ），１．７３（ｈｅｘ，２Ｈ，ＣＨ２），０．９７（ｔ，３Ｈ，ＣＨ３，Ｊ＝７．３Ｈｚ）。
３７４ｍ
【０４０１】
【化３９】
0005395844.tif 000190
【０４０２】
４−フェノキシベンズアルデヒドから出発。
１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．２５（ｄ，１Ｈ，Ｈ４，Ｊ＝１．２Ｈｚ），８．２９（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ６，Ｊ＝６．６，１．２Ｈｚ），８．１６（ｍ，１Ｈ，フェニル−Ｈ），７．９２−７．８３（ｍ，３Ｈ，芳香族Ｈ），７．５８−７．０５（ｍ，１０Ｈ，芳香族Ｈ），６．０４（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２）。
３７４ｎ
【０４０３】
【化４０】
0005395844.tif 000191
【０４０４】
１−メチルピロール−２−カルボキシアルデヒドから出発。
１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．２４（ｄ，１Ｈ，Ｈ４，Ｊ＝１．２Ｈｚ），８．２８（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ６，Ｊ＝６．８，１．２Ｈｚ），８．１６（ｍ，１Ｈ，フェニル−Ｈ），７．８９（ｄ，１Ｈ，Ｈ７，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．５０（ｍ，１Ｈ，フェニル−Ｈ），７．３１（ｍ，１Ｈ，フェニル−Ｈ），６．９８（ｄｄ，１Ｈ，ピロール−Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ，イソオキサゾール−Ｈ），６．６８（ｄｄ，１Ｈ，ピロール−Ｈ），６．１２（ｄｄ，１Ｈ，ピロール−Ｈ），６．００（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２）。
３７４ｏ
【０４０５】
【化４１】
0005395844.tif 000192
【０４０６】
４−イソプロポキシベンズアルデヒドから出発。
１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．２４（ｄ，１Ｈ，Ｈ４，Ｊ＝１．４Ｈｚ），８．２８（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ６，Ｊ＝７．０，１．４Ｈｚ），８．１５（ｍ，１Ｈ，フェニル−Ｈ），７．８９（ｄ，１Ｈ，Ｈ７，Ｊ＝７．０Ｈｚ），７．７６（ＡＡ'ＢＢ'，２Ｈ，ベンジル−Ｈ），７．５０（ｍ，１Ｈ，フェニル−Ｈ），７．３１（ｍ，１Ｈ，フェニル−Ｈ），７．０５−６．９８（ｍ，３Ｈ，芳香族Ｈ），６．０１（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２），４．６７（ｈｅｐｔ，１Ｈ，ＯＣＨ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），１．２６（ｄ，６Ｈ，（ＣＨ３）２，Ｊ＝６．２Ｈｚ）。
３７４ｐ
【０４０７】
【化４２】
0005395844.tif 000193
【０４０８】
５−クロロチオフェン−２−カルボキシアルデヒドから出発して前述したようにして合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．２３（ｄ，１Ｈ，Ｈ４，Ｊ＝１．４Ｈｚ），８．２７（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ６，Ｊ＝７．０，１．４Ｈｚ），８．１４（ｍ，１Ｈ，フェニル−Ｈ），７．８９（ｄ，１Ｈ，Ｈ７，Ｊ＝７．０Ｈｚ），７．６３（ｄ，１Ｈ，チオフェン−Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），７．５１（ｍ，１Ｈ，フェニル−Ｈ），７．３７−７．２４（ｍ，２Ｈ，芳香族Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ，イソオキサゾール−Ｈ），６．０３（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２）。
３７４ｑ
【０４０９】
【化４３】
0005395844.tif 000194
【０４１０】
５−ブロモチオフェン−２−カルボキシアルデヒドから出発し、前述したようにして合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．２３（ｄ，１Ｈ，Ｈ４，Ｊ＝１．４Ｈｚ），８．２７（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ６，Ｊ＝６．６，１．４Ｈｚ），８．１４（ｍ，１Ｈ，フェニル−Ｈ），７．８９（ｄ，１Ｈ，Ｈ７，Ｊ＝６．６Ｈｚ），７．５９（ｄ，１Ｈ，チオフェン−Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），７．５０（ｍ，１Ｈ，フェニル−Ｈ），７．３６−７．２７（ｍ，２Ｈ，芳香族Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ，イソオキサゾール−Ｈ），６．０２（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２）。
３７４ｒ
【０４１１】
【化４４】
0005395844.tif 000195
【０４１２】
（４−ヒドロキシベンズアルデヒドのアルキル化によって調製した）４−ブトキシベンズアルデヒドから出発し、前述したようにして合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．２４（ｄ，１Ｈ，Ｈ４，Ｊ＝１．２Ｈｚ），８．２８（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ６，Ｊ＝６．６，１．２Ｈｚ），８．１５（ｍ，１Ｈ，フェニル−Ｈ），７．８９（ｄ，１Ｈ，Ｈ７，Ｊ＝６．６Ｈｚ），７．７８（ＡＡ'ＢＢ'，２Ｈ，ベンジル−Ｈ），７．５０（ｍ，１Ｈ，フェニル−Ｈ），７．３１（ｍ，１Ｈ，フェニル−Ｈ），７．０７−７．０１（ｍ，３Ｈ，芳香族Ｈ），６．０１（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２），４．０１（ｔ，２Ｈ，ＯＣＨ２，Ｊ＝６．５Ｈｚ），１．７２（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），１．４２（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），０．９３（ｔ，３Ｈ，ＣＨ３，Ｊ＝７．２Ｈｚ）。
３７４ｓ
【０４１３】
【化４５】
0005395844.tif 000196
【０４１４】
４−プロポキシベンズアルデヒドから出発し、かつ２−（２，３−ジフルオロフェニル）−１（３）Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジンの代わりに２−（２−フルオロフェニル）−１（３）Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジンを用い、前述したようにして合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１８（ｄ，１Ｈ，Ｈ４，Ｊ＝１．２Ｈｚ），８．３８−８．２３（ｍ，２Ｈ，芳香族Ｈ），７．８５（ｄ，１Ｈ，Ｈ７，Ｊ＝６．６Ｈｚ），７．７８（ＡＡ'ＢＢ'，２Ｈ，ベンジル−Ｈ），７．５４−７．２５（ｍ，３Ｈ，フェニル−Ｈ），７．０６−７．００（ｍ，３Ｈ，芳香族Ｈ），６．００（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２），３．９８（ｔ，２Ｈ，ＯＣＨ２，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．７３（ｈｅｘ，２Ｈ，ＣＨ２），０．９７（ｔ，３Ｈ，ＣＨ３，Ｊ＝７．３Ｈｚ）。
３７４ｔ
【０４１５】
【化４６】
0005395844.tif 000197
【０４１６】
４−アリルオキシベンズアルデヒドから出発した。
１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．２３（ｄ，１Ｈ，Ｈ４，Ｊ＝１．２Ｈｚ），８．２７（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ６，Ｊ＝６．７，１．２Ｈｚ），８．１４（ｍ，１Ｈ，フェニル−Ｈ），７．８９（ｄ，１Ｈ，Ｈ７，Ｊ＝６．７Ｈｚ），７．７９（ＡＡ'ＢＢ'，２Ｈ，ベンジル−Ｈ），７．５０（ｍ，１Ｈ，フェニル−Ｈ），７．３１（ｍ，１Ｈ，フェニル−Ｈ），７．０９−７．００（ｍ，３Ｈ，芳香族Ｈ），６．１５−５．９８（ｍ，３Ｈ），５．４５−５．２４（ｍ，２Ｈ），４．６２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）。
３７４ｕ
【０４１７】
【化４７】
0005395844.tif 000198
【０４１８】
５−（クロロメチル）−３−（４−クロロフェニル）−イソオキサゾール（２．００ｇ）、ＮＣＳ（１１．７５ｇ，１０当量）、氷酢酸（３５ｍＬ）および２０滴の濃硫酸の混合物を３日間加熱還流する。室温まで冷却した後、ジクロロメタン（１００ｍＬ）を加え、得られた混合物を水（２×１００ｍＬ）および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２×１００ｍＬ）で抽出する。次いで、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。そのようにして得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル＝１９／１）によって精製して、１．１４ｇを得た。
【０４１９】
最終工程は前述したようにして行った。酢酸エチルおよびエタノールの混合液から再結晶。収率：６０％
１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．２０（ｄ，１Ｈ，Ｈ４，Ｊ＝１．４Ｈｚ），８．２５（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ６，Ｊ＝６．８，１．４Ｈｚ），８．１５（ｍ，１Ｈ，フェニル−Ｈ），７．８９（ｄ，１Ｈ，Ｈ７，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．８３（ＡＡ'ＢＢ'，２Ｈ，ベンジル−Ｈ），７．６６（ＡＡ'ＢＢ'，２Ｈ，ベンジル−Ｈ），７．５１（ｍ，１Ｈ，ベンジル−Ｈ），７．３１（ｍ，１Ｈ，フェニル−Ｈ），６．１４（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２）。
３７４ｖ
【０４２０】
【化４８】
0005395844.tif 000199
【０４２１】
１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１８（ｄ，１Ｈ，Ｈ４，Ｊ＝１．４Ｈｚ），８．２２（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ６，Ｊ＝６．８，１．４Ｈｚ），８．１４（ｍ，１Ｈ，フェニル−Ｈ），７．８９（ｄ，１Ｈ，Ｈ７，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．８０（ＡＡ'ＢＢ'，２Ｈ，ベンジル−Ｈ），７．６５（ＡＡ'ＢＢ'，２Ｈ，ベンジル−Ｈ），７．４９（ｍ，１Ｈ，フェニル−Ｈ），７．３０（ｍ，１Ｈ，フェニル−Ｈ），６．１１（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２）。
【０４２２】
クロロイソオキサゾール誘導体３７４ｕと同様にして合成した：４当量ＮＢＳ，２．５時間還流，収率：９１％。
【０４２３】
実施例３７５
【０４２４】
【化４９】
0005395844.tif 000200
【０４２５】
４ｍＬの四塩化炭素中の５００ｍｇの３−メチル−１−フェニルピラゾールの溶液に７０℃で６７８ｍｇ（１．２当量）のＮＢＳおよびＡＩＢＮ（６２．３ｍｇ，０．１２当量）の混合物を少量ずつ添加する。得られた混合物をさらに１５分間加熱還流し、次いで、室温まで冷却する。沈殿を濾去し、濾液を濃縮して粗生成物（３８０ｍｇ）を沈殿させ、濾過および乾燥による収集の後に、これをさらに精製することなく次の工程で用いた。
【０４２６】
最終工程は前述したようにして行った。酢酸エチルから再結晶した。収率３５％
実施例３７６
イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−オンアナログ
【０４２７】
【化５０】
0005395844.tif 000201
【０４２８】
４−クロロ−３−ニトロ−ピリジン−２−オン（１．００ｇ）、塩化４−（トリフルオロメチル）ベンジル（１．２２６ｇ）、無水炭酸カリウム（０．８７１ｇ）および無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）の混合物を雰囲気温度にて２４時間攪拌した。水（１００ｍＬ）を加え、得られた沈殿を濾過によって収集し、水で洗浄し、乾燥した。収率：５８．２％  ４−クロロ−３−ニトロ−１−（４−トリフルオロメチル）ベンジル−ピリジン−２−オン
４−クロロ−３−ニトロ−１−（４−トリフルオロメチル）ベンジル−ピリジン−２−オン（５００ｍｇ）を無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解させた。次いで、濃アンモニア水（７．５ｍＬ）を加え、得られた混合物を室温で２４時間攪拌した。水（５０ｍＬ）を加え、得られた沈殿を濾過によって収集し、水で洗浄し、乾燥した。収率：４−アミノ−３−ニトロ−１−（４−トリフルオロメチル）ベンジル−ピリジン−２−オンの４５．８％
４−アミノ−３−ニトロ−１−（４−トリフルオロメチル）ベンジル−ピリジン−２−オン（１．４００ｇ）、飽和塩化アンモニウム水溶液（９．４ｍＬ）、亜鉛粉末（１．４００ｇ）およびメタノール（２３５ｍＬ）の混合物を室温で１時間攪拌した。次いで、さらに亜鉛粉末（１．４００ｇ）を加え、得られた混合物をさらに２３時間攪拌した。溶媒の蒸発の後、水（３０ｍＬ）を加え、２Ｎ  ＮａＯＨの添加によってｐＨを８〜９に調整した。得られた混合物を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。収率：５３．４％  ３，４−ジアミノ−１−（４−トリフルオロメチル）ベンジル−ピリジン−２−オン
３，４−ジアミノ−１−（４−トリフルオロメチル）ベンジル−ピリジン−２−オン（０．２００ｍｇ）、２，３−ジフルオロベンズアルデヒド（１００ｍｇ）、ピロ亜硫酸ナトリウム（０．１３４ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（４．６ｍＬ）の混合物を１３０℃で２４時間加熱した。次いで、水（３０ｍＬ）を加え、得られた沈殿を濾過によって収集し、水で洗浄し、乾燥した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤：ジクロロメタン／メタノール＝１２／１）によって粗生成物を精製し、次いで、ジイソプロピルエーテルおよび酢酸エチルの混合液から再結晶した。収率：１６．８％
融点：２７９−２８３℃
１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．０５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，ＮＨ），７．８８（ｍ，１Ｈ，フェニル−Ｈ），７．７４−７．３２（ｍ，７Ｈ，芳香族Ｈ），６．６９（ｂｒ  ｄ，１Ｈ，Ｈ７，Ｊ＝６．０Ｈｚ），５．３４（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２）。
【０４２９】
実施例３７７
４−メチルアナログ３７７の合成
【０４３０】
【化５１】
0005395844.tif 000202
【０４３１】
２−（２，３−ジフルオロフェニル）−１（３）Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン（２．００ｇ）、５０ｍｇのメチルトリオキソレニウム、１００ｍＬのメタノールおよび３０％過酸化水素水溶液（４ｍＬ）の混合物を室温で４日間攪拌した。次いで、さらに５０ｍｇのメチルトリオキソレニウムおよび３０％過酸化水素（４ｍＬ）を加え、得られた混合物をさらに２日間攪拌した。メタノールの蒸発の後、水（２００ｍＬ）を加え、２Ｎ  ＮａＯＨの添加によってｐＨを９に調整した。得られた沈殿を濾過し、乾燥し、酢酸エチル（２０ｍＬ）およびエタノール（５３ｍＬ）の混合物から再結晶して、１．２０８ｇ（５６．５％）の２−（２，３−ジフルオロフェニル）−１（３）Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン５−オキサイドを得た。
【０４３２】
２−（２，３−ジフルオロフェニル）−１（３）Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン５−オキサイド（１．００ｇ）を乾燥したテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）に溶解させ、ＭｅＭｇＢｒ−溶液（１４ｍＬ，ジエチルエーテル中３Ｍ）をアルゴン下で滴下した。得られた混合物を雰囲気温度にて１．５時間攪拌した。次いで、水（１００ｍＬ）をゆっくりと加え、ｐＨを８．５に調整した。酢酸エチル（３×７０ｍＬ）での抽出、無水硫酸ナトリウムでの合わせた有機相の乾燥、および溶媒の蒸発により、０．６３０ｇ（６０％）の粗２−（２，３−ジフルオロフェニル）−４−メチル−１（３）Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジンを得た。ジイソプロピルエーテル（２０ｍＬ）および酢酸エチル（３４ｍＬ）の混合液からの再結晶により、２４０ｍｇ（２４．２％）の純粋な２−（２，３−ジフルオロフェニル）−４−メチル−１（３）Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジンを得た。
【０４３３】
最終工程は前述したように行った。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル，溶離剤：ジクロロメタン／メタノール＝２０／１）による精製。収率：２２．４％
１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．２５（ｄ，１Ｈ，Ｈ６，Ｊ＝６．８Ｈｚ），８．１１（ｍ，１Ｈ，フェニル−Ｈ），７．８９（ＡＡ'ＢＢ'，２Ｈ，ベンジル−Ｈ），７．７７（ｄ，１Ｈ，Ｈ７，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．６０−７．４１（ｍ，３Ｈ，芳香族Ｈ），７．３０（ｍ，１Ｈ，フェニル−Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ，イソオキサゾール−Ｈ），６．０５（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２），３．０５（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）。
【０４３４】
実施例３７８
７−置換アナログの合成
【０４３５】
【化５２】
0005395844.tif 000203
【０４３６】
３−メチル−４−ニトロピリジン１−オキサイド（５．８５ｇ）を氷酢酸（１１５ｍＬ）に溶解させ、パール水素化装置（触媒：２２０ｍｇ  ＰｔＯ２×２Ｈ２Ｏ，５０ｐｓｉ）にて雰囲気温度で２．５時間水素化した。触媒を濾去し、溶媒を蒸発させた。１５０ｍＬの水の添加の後、２Ｎ  ＮａＯＨの添加によってｐＨを１２に調整した。得られた溶液を１００ｍＬの（５％メタノールを含有する）ジクロロメタンで１０回抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発して、３．８１ｇ（８３．６％）の４−アミノ−３−メチルピリジンを得た。
【０４３７】
４−アミノ−３−メチルピリジン（３．００ｇ）を氷で溶解しながら濃硫酸（３６ｍＬ）に溶解させた。次いで、発煙硝酸（４．７２ｇ）を滴下した。室温で１時間攪拌した後、溶液を６０℃で１４時間加熱した。雰囲気温度まで冷却した後、反応混合物を氷に注ぎ、得られた溶液を固体ＫＯＨの添加によってｐＨ１３に調整した。沈殿を濾去し、水で洗浄し、乾燥した。収率：１．１９８ｇ（３１．３％）  ４−アミノ−３−メチル−５−ニトロピリジン
４−アミノ−３−メチル−５−ニトロピリジン（１．１９８ｇ）、鉄粉末（１．７４８ｇ）、エタノール（５２ｍＬ）および塩酸（１３ｍＬ）の混合物を３時間加熱還流した。室温まで冷却した後、エタノールを留去し、得られたサスペンションを水で５０ｍＬまで希釈し、２Ｎ  ＮａＯＨの添加によってｐＨを１３に調整した。酢酸エチル（３×７０ｍＬ）での抽出、無水硫酸ナトリウムでの合わせた有機相の乾燥、および溶媒の蒸発により、０．５７９ｇ（６０％）の３，４−ジアミノ−５−メチルピリジンを得た。
【０４３８】
ＰＰＡ中での２，３−ジフルオロ安息香酸での環化を前述したように行った。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル，溶離剤：ジクロロメタン／メタノール＝１２／１）によって精製した。収率：２２．２％
最終工程は前述したように行った。酢酸エチルおよびエタノールの混合液から再結晶した。収率：４２．９％３７８ａ
１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１４（ｄ，１Ｈ，Ｈ４，Ｊ＝１．２Ｈｚ），８．１７−８．１０（ｍ，２Ｈ，芳香族Ｈ），７．９０（ＡＡ'ＢＢ'，２Ｈ，ベンジル−Ｈ），７．６０−７．４２（ｍ，３Ｈ，芳香族Ｈ），７．３２（ｍ，１Ｈ，フェニル−Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ，イソオキサゾール−Ｈ），５．９９（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２），２．５８（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）。
【０４３９】
以下の化合物は前記手法と同様にして調製した。
３７８ｂ
【０４４０】
【化５３】
0005395844.tif 000204
【０４４１】
１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．３２（ｄ，１Ｈ，Ｈ４，Ｊ＝１．４Ｈｚ），８．６７（ｄ，１Ｈ，Ｈ６，Ｊ＝１．４Ｈｚ），８．１６（ｍ，１Ｈ，フェニル−Ｈ），７．７８（ＡＡ'ＢＢ'，２Ｈ，ベンジル−Ｈ），７．５４（ｍ，１Ｈ，フェニル−Ｈ），７．３４（ｍ，１Ｈ，フェニル−Ｈ），７．０７−７．００（ｍ，３Ｈ，芳香族−Ｈ），６．００（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２），４．０７（ｑ，２Ｈ，ＯＣＨ２，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．３３（ｔ，３Ｈ，ＣＨ３，Ｊ＝７．０Ｈｚ）。
３７８ｃ
【０４４２】
【化５４】
0005395844.tif 000205
【０４４３】
１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．４７（ｄ，１Ｈ，Ｈ４，Ｊ＝１．４Ｈｚ），８．９４（ｄ，１Ｈ，Ｈ６，Ｊ＝１．４Ｈｚ），８．１６（ｍ，１Ｈ，フェニル−Ｈ），７．８９（ＡＡ'ＢＢ'，２Ｈ，ベンジル−Ｈ），７．６３−７．５０（ｍ，３Ｈ，芳香族Ｈ），７．３５（ｍ，１Ｈ，フェニル−Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ，イソオキサゾール−Ｈ），６．１０（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２）。
３７８ｄ
【０４４４】
【化５５】
0005395844.tif 000206
【０４４５】
１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．３０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，Ｈ４），８．６６（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ６，Ｊ＝７．４，１．４Ｈｚ），８．１５（ｍ，１Ｈ，フェニル−１Ｈ），７．８９（ＡＡ'ＢＢ'，２Ｈ，ベンジル−Ｈ），７．６１−７．４７（ｍ，３Ｈ，芳香族Ｈ），７．３３（ｍ，１Ｈ，フェニル−Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ，イソオキサゾール−Ｈ），６．０４（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２）。
【０４４６】
実施例３７９
１，２，４−オキサジアゾール
３７９ａ
【０４４７】
【化５６】
0005395844.tif 000207
【０４４８】
４−メトキシベンゾニトリル（１．００ｇ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（０．７８５ｇ）、ＫＯＨ（０．６４０ｇ）およびメタノール（２０ｍＬ）の混合物を３時間加熱還流した。室温まで冷却した後、沈殿を濾去し、濾液を蒸発させた。得られた残渣を１Ｎ塩酸（１００ｍＬ）に溶解させ、得られた溶液をジエチルエーテル（１００ｍＬ）で抽出した。水性相を固体ＮａＨＣＯ３の添加によって中和し、ジエチルエーテル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて４５０ｍｇの所望のアミドキシムが得られ、これをさらに精製することなく用いた。
【０４４９】
トルエン（３０ｍＬ）中の７００ｍｇの（４−メトキシフェニル）アミドキシムおよび１．０８ｇ（１．５当量）のクロロ酢酸無水物の溶液を３時間加熱還流した。雰囲気温度まで冷却した後、反応混合物を、引き続いて、水（５０ｍＬ２回）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ２回）および水（５０ｍＬ）で抽出した。最後に、トルエン相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて、６６０ｍｇの所望のオキサジアゾールが得られ、これをさらに精製することなく用いた。
【０４５０】
最終工程は前述したようにして行った（例えば、イソオキサゾールアナログ参照）。酢酸エチルおよびエタノールの混合液から再結晶した。収率：３５％
１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．２３（ｄ，１Ｈ，Ｈ４，Ｊ＝１．４Ｈｚ），８．２８（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ６，Ｊ＝６．８，１．４Ｈｚ），８．１５（ｍ，１Ｈ，フェニル−Ｈ），７．９２−７．７７（ｍ，３Ｈ，芳香族Ｈ），７．４９（ｍ，１Ｈ，フェニル−Ｈ），７．３３（ｍ，１Ｈ，フェニル−Ｈ），７．０８−７．００（ｍ，３Ｈ，芳香族Ｈ），６．０１（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２），３．８０（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）。
３７９ｂ
【０４５１】
【化５７】
0005395844.tif 000208
【０４５２】
４−メチルベンゾニトリルから出発し、前述したように調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．２３（ｄ，１Ｈ，Ｈ４，Ｊ＝１．４Ｈｚ），８．３１（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ６，Ｊ＝６．８，１．４Ｈｚ），８．１４（ｍ，１Ｈ，フェニル−Ｈ），７．９３−７．７８（ｍ，３Ｈ，芳香族Ｈ），７．５０（ｍ，１Ｈ，フェニル−Ｈ），７．３５−７．２７（ｍ，３Ｈ，芳香族Ｈ），６．２５（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２），２．３５（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）。
３７９ｃ
【０４５３】
【化５８】
0005395844.tif 000209
【０４５４】
ピリジン−２−カルボニトリルから出発し、前述したようにして調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．２４（ｄ，１Ｈ，Ｈ４，Ｊ＝１．４Ｈｚ），８．７２（ｄｄｄ，１Ｈ，ピリジン−Ｈ），８．３２（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ６，Ｊ＝６．８，１．４Ｈｚ），８．１５（ｍ，１Ｈ，フェニル−Ｈ），８．００−７．９０（ｍ，３Ｈ，芳香族Ｈ），７．６４−７．２７（ｍ，３Ｈ，芳香族Ｈ），６．３０（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２）。
３７９ｄ
【０４５５】
【化５９】
0005395844.tif 000210
【０４５６】
４−クロロベンゾニトリルから出発し、前述したようにして調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．２４（ｄ，１Ｈ，Ｈ４，Ｊ＝１．４Ｈｚ），８．３１（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ６，Ｊ＝６．８，１．４Ｈｚ），８．１６（ｍ，１Ｈ，フェニル−Ｈ），７．９６−７．９０（ｍ，３Ｈ，芳香族Ｈ），７．６０（ＡＡ'ＢＢ'，２Ｈ，ベンジル−Ｈ），７．４９（ｍ，１Ｈ，フェニル−Ｈ），７．３４（ｍ，１Ｈ，フェニル−Ｈ），６．２８（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２）。
３７９ｅ
【０４５７】
【化６０】
0005395844.tif 000211
【０４５８】
ピリジン−４−カルボニトリルから出発し、前述したようにして調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．２４（ｄ，１Ｈ，Ｈ４，Ｊ＝１．４Ｈｚ），８．７７（ＡＡ'ＢＢ'，２Ｈ，ピリジン−Ｈ２／６），８．３２（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ６，Ｊ＝７．０，１．４Ｈｚ），８．１５（ｍ，１Ｈ，フェニル−Ｈ），７．９３（ｄ，１Ｈ，Ｈ７，Ｊ＝７．０Ｈｚ），７．８６（ＡＡ'ＢＢ'，２Ｈ，ピリジン−Ｈ３／５），７．５１（ｍ，１Ｈ，フェニル−Ｈ），７．３２（ｍ，１Ｈ，フェニル−Ｈ），６．３２（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２）。
【０４５９】
パートＢ
抗ウイルスおよび細胞増殖抑制性活性の測定方法
細胞およびウイルス
Ｍａｄｉｎ−Ｄａｒｂｅｙウシ腎臓（ＭＤＢＫ）細胞を、湿潤化５％ＣＯ２雰囲気中で３７℃で、無ＢＶＤＶ５％ウシ胎仔血清（ＤＭＥＭＥ−ＦＣＳ）を補足したダルベッコ修飾イーグル培地（ＤＭＥＭ）中で保持した。ＢＶＤＶ−１（株ＰＥ５１５）を用いて、ＭＤＢＫ細胞における抗ウイルス活性を評価した。
【０４６０】
抗−ＢＶＤＶアッセイ
９６ウェル細胞培養プレートにＤＭＥＭ−ＦＣＳ中のＭＤＢＫ細胞で、細胞が２４時間後に密集に到達するように接種した。次いで、培地を除去し、テスト化合物の系列５倍希釈を合計容量１００μＬで加え、その後、ウイルス接種物（１００μＬ）を各ウェルに加えた。用いたウイルス接種物の結果、５日間、３７℃のインキュベーションの後に、細胞単層が９０％を超えて破壊された。未感染細胞、および化合物なくしてウイルスを受け取った細胞を各アッセイプレートに含めた。５日後、培地を除去し、９０μＬのＤＭＥＭ−ＦＣＳおよび１０μＬのＭＴＳ／ＰＭＳ溶液（Ｐｒｏｍｅｇａ）を各ウェルに加えた。３７℃における２時間のインキュベーションの後、マイクロプレートリーダーにて４９８ｎｍでウェルの光学密度を読んだ。５０％有効濃度（ＥＣ５０）値は、ウイルス−誘導細胞障害効果から細胞単層の５０％を保護する化合物の濃度と定義した。
【０４６１】
抗−ＨＣＶアッセイ／レプリコンアッセイ−１
Ｈｕｈ−５−２細胞［執拗なＨＣＶレプリコンＩ３８９ＬＵＣ−ＵＢＩ−ＮＥＯ／ＮＳ３−３'／５．１を持つ細胞系；ホタルルシフェラーゼ−ユビキチン−ネオマイシンホスホトランスフェラーゼ融合蛋白質およびＥＭＣＶ−ＩＲＥＳ駆動ＮＳ３−５Ｂ  ＨＣＶポリプロテインを持つレプリコン］を、１０％ウシ胎仔血清、２ｍＭ  Ｌ−グルタミン（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）、１×非−必須アミノ酸（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）；１００  ＩＵ／ｍＬペニシリンおよび１００ｕｇ／ｍｌストレプトマイシンおよび２００ｕｇ／ｍＬ  Ｇ４１８（ゲネティシン，Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を補足したＲＰＭＩ培地（Ｇｉｂｃｏ）中で培養した。Ｇ４１８を除いて、前述したのと同一の成分を含有する培地中で９６ウェルＶｉｅｗ  ＰｌａｔｅＴＭ（Ｐａｃｋａｒｄ）にてウェル当たり７０００細胞の密度で細胞を接種した。細胞を接着させ、２４時間増殖させた。その時点で、培養基を除去し、テスト化合物の系列希釈をＧ４１８を欠く培養基に加えた。インターフェロンアルファ２ａ（５００  ＩＵ）を陽性対照として含めた。プレートを３７℃および５％ＣＯ２にて７２時間さらにインキュベートした。Ｈｕｈ−５細胞におけるＨＣＶレプリコンの複製の結果、細胞中でルシフェラーゼ活性がもたらされる。ルシフェラーゼ活性は、１５分間で５０μＬの１×Ｇｌｏ−溶解緩衝液（Ｐｒｏｍｅｇａ）を加え、続いて、５０μＬの定常−Ｇｌｏルシフェラーゼアッセイ試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ）を加えることによって測定する。ルシフェラーゼ活性はルミノメーターで測定し、各個々のウェルにおけるシグナルを未処理培養のパーセンテージとして表す。古典的９６−ウェル細胞培養プレート（Ｂｅｃｔｏｎ−Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）の７０００細胞／ウェルの密度にて接種したＨｕｈ―５−２細胞の平行培養を、Ｇｌｏ−溶解緩衝液または定常−Ｇｌｏルシフェラーゼ試薬を加えなかった以外は同様にして処理する。代わりに、培養の密度をＭＴＳ方法（Ｐｒｏｍｅｇａ）によって測定する。
【０４６２】
Ｔａｑｍａｎリアル−タイムＲＴ−ＰＣＲによるＨＣＶ  ＲＮＡの定量的分析
レプリコン細胞を、１０％ウシ胎仔血清、１％非必須アミノ酸および１ｍｇ／ｍｌのゲネティシンを含有するダルベッコ修飾必須培地中で、３７℃および５％ＣＯ２で９６−ウェルプレートの複数プレートでウェル当たり７．５×１０３細胞で平板培養した。２４時間細胞を付着させた後、化合物の異なる希釈物を培養に加えた。プレートを５日間インキュベートし、その時点で、Ｑｉａｍｐ  Ｒｎｅａｚｙｉキット（Ｑｉａｇｅｎ，Ｈｉｌｄｅｎ，ドイツ国）を用いてＲＮＡを抽出した。５０μＬ  ＰＣＲ反応はＴａｑＭａｎ  ＥＺ緩衝液（５０ミリモル／Ｌビシン（Ｂｉｃｉｎｅ）、１１５ミリモル／Ｌ酢酸カリウム、０．０１ミリモル／Ｌ  ＥＤＴＡ、６０ナノモル／Ｌ  ６−カルボキシ−Ｘ−ローダミン、および８％グリセロール、ｐＨ８．２；Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｃｏｒｐ．／Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）、３００マイクロモル／Ｌデオキシアデノシン三リン酸、３００マイクロモル／Ｌデオキシグアノシン三リン酸、３００マイクロモル／Ｌデオキシシチジン三リン酸、６００マイクロモル／Ｌデオキシウリジン三リン酸、２００マイクロモル／Ｌ順方向プライマー［５'−ｃｃｇ  ｇｃＴ  Ａｃｃ  Ｔｇｃ  ｃｃＡ  ＴＴｃ］、２００マイクロモル／Ｌ逆方向プライマー［ｃｃＡ  ＧａＴ  ｃＡＴ  ｃｃＴ  ｇＡＴ  ｃｇＡ  ｃＡＡ  Ｇ］，１００マイクロモル／Ｌ  ＴａｑＭａｎプローブ［６−ＦＡＭ−ＡｃＡ  Ｔｃｇ  ｃＡＴ  ｃｇＡ  ｇｃｇ  Ａｇｃ  Ａｃｇ  ＴＡｃ−ＴＡＭＲＡ］、３ミリモル／Ｌ酢酸マンガン、０．５Ｕ  ＡｍｐＥｒａｓｅウラシル−Ｎ−グリコシラーゼ、７．５Ｕ  ｒＴｔｈ  ＤＮＡポリメラーゼ、および１０μｌのＲＮＡ溶離剤を含有した。５０℃で２分間のウラシル−Ｎ−グリコシラーゼの初期活性化の後、ＲＴを６０℃で３０分間行い、続いて、９０℃で５分間、ウラシル−Ｎ−グリコシラーゼを不活化した。引き続いてのＰＣＲ増幅は、ＡＢＩ７７００配列ディテクターにおいて、９４℃で２０秒間の変性、および６２℃における１分間のアニーリングおよび延長の４０サイクルよりなるものであった。各ＰＣＲランでは、陰性鋳型および陽性鋳型試料を用いた。サイクル閾値値（Ｃｔ−値）は、陽性値を規定する、ベースラインをシグナルが超えるＰＣＲサイクルの数と定義される。試料は、もしＣｔ−値が＜５０であれば陽性と考えられた。結果をゲノム当量（ＧＥ）として表す。
抗−ＨＣＶアッセイ／レプリコンアッセイ−２
ＨＣＶレプリコン培地
ＤＭＥＭ  ｗ／高グルコース（またはＭＥＭ）
１×グルタミン
１×ピルビン酸ナトリウム
１０％加熱不活化ＦＢＳ
１×抗生物質
細胞培養調製
１．  １０〜１２ｍｌの培地中の凍結ストックを未解凍
２．  Ｇ４１８を加える前に細胞を付着させる（４〜６時間）
３．  ２００ｕｇ／ｍＬの最終濃度にてＧ４１８を加える（より高い量が可能であるが、細胞はゆっくりと増殖する）。
４．  最適な増殖のために細胞を１：４〜１：６に分割する。
５．  イン−ハウスレプリコンは〜２０継代の間ルシフェラーゼシグナルを維持するようである。
ＨＣＶレプリコンアッセイ
１．  化合物を（Ｇ４１８を含まない）１００ｕＬのＨＣＶレプリコン培地中で希釈する。もし化合物がＤＭＳＯ中で希釈されるならば、ＤＭＳＯを培地に加える（最終ＤＭＳＯ濃度は＜１％とすべきである）。
２．  一旦細胞が８０〜９０％密集に到達したならば、１×トリプシンでトリプシン処理する。
３．  過剰にトリプシン処理をしてはならない。もし過剰にトリプシン処理すれば、これらの細胞は凝集する傾向がある。
４．  ９６ウェルフォーマットでは、ウェル当たり６０００〜８０００細胞を加える（化合物のテストの間にＧ４１８は与えない）。
５．  ３７℃で３日間インキュベートする。細胞は密集に非常に近くすべきである。
６．  培地を除去し、細胞を１×ＰＢＳで洗浄する。
７．  ＰＢＳを除去し、１００μＬの１×Ｐｒｏｍｅｇａ溶解緩衝液を加える。
８．  室温で５〜２０分間細胞をインキュベートする。
９．  １００μＬの室温のルシフェラーゼ基質溶液（Ｐｒｏｍｅｇａ）をマイクロフロール・ブラック・プレート（Ｍｉｃｒｏｆｌｕｏｒ  Ｂｌａｃｋ  Ｐｌａｔｅ）（ＶＷＲ）に加える。
１０．  ルシフェラーゼ基質に加える前に細胞ライゼートを徹底的に混合する（上方または下方へピペット処理する）。
１１．  ７５μＬのライゼートをルシフェラーゼ基質溶液に加える。
１２．  トップカウントにてプレートを読む（ＦｕｓｉｏｎＬｕｃＢプログラム〜５秒の読み）。
１３．  放置したライゼートを凍結し、後の分析に用いることができる。
【０４６３】
ＭＤＢＫ細胞に対する細胞増殖抑制性効果の測定
指数関数的に増殖するＭＤＢＫ細胞に対する薬物の効果は以下のように評価した。１０％ウシ胎仔血清、２ｍＭ  Ｌ−グルタミン（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）および炭酸水素塩（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を補足したＭＥＭ培地（Ｇｉｂｃｏ）中にて、細胞を９６ウェルプレートにおいて５０００細胞／ウェルの密度で接種した。細胞を２４時間培養し、その後、テスト化合物の系列希釈を加えた。次いで、培養を再度さらに３日間インキュベートし、その後、細胞増殖に対するＭＴＳ方法（Ｐｒｏｍｅｇａ）によって定量した。細胞増殖の５０％阻害をもたらす濃度を５０％細胞増殖抑制性濃度（ＣＣ５０）と定義する。
【０４６４】
ＨＣＶ  ＣＣ５０アッセイプロトコル
ＨＣＶレプリコン培地
ＤＭＥＭ  ｗ／高グルコース（またはＭＥＭ）
１×グルタミン
１×ピルビン酸ナトリウム
１０％加熱不活化ＦＢＳ
１×抗生物質
細胞培養調製
１．  １０〜１２ｍｌ培地中で凍結ストックを未解凍とする。
２．  Ｇ４１８を加える前に細胞を付着させる（４〜６時間）。
３．  ２００ｕｇ／ｍｌの最終濃度でＧ４１８を加える（より高い量は可能であるが、細胞はゆっくりと増殖する）。
４．  最適な増殖のために細胞を１：４〜１；６に分ける。
５．  イン−ハウスレプリコンは〜２０継代の間ルシフェラーゼシグナルを維持するようである。
ＨＣＶレプリコンアッセイ
１．  １００ｕＬの（Ｇ４１８を含まない）ＨＣＶレプリコン培地中で化合物を希釈する。もし化合物がＤＭＳＯに希釈されれば、ＤＭＳＯを培地に加える（最終ＤＭＳＯ濃度は＜１％とすべきである）。
２．  一旦細胞が８０〜９０％密集に到達すれば、１×トリプシンでトリプシン処理する。
３．  過剰トリプシン処理をしてはならない。もし過剰トリプシン処理すれば、これらの細胞は凝集する傾向がある。
４．  ９６ウェルフォーマットでは、ウェル当たり６０００〜８０００の細胞を加える（化合物テストの間にはＧ４１８を加えない）。
５．  ３７℃で３日間インキュベートする。細胞は密集に非常に近くすべきである。
６．  培地を除去し、培地中に調製した０．２ｍｇ／ｍＬのＭＴＴ溶液の２００μＬを加える。
７．  １．５時間〜２時間インキュベートする。
８．  培地を除去し、１５０μＬのＤＭＳＯを加える。
９．  混合し、室温で５分間インキュベートする。
１０．  プレートリーダーにおいて５３０ｎｍにおいてプレートを読む。
結果
実施例２、３Ａ、４および５の化合物は、各々、マイクロモルで表して、０．０１、０．０２、０．０１および０．００３９のレプリコンアッセイ２におけるＥＣ５０を有し、かつ各々マイクロモルで表して、２６、３４、１９および１０．８（複製１３．４）のＣＣ５０アッセイプロトコルにおけるＣＣ５０を有することが判明した。
【０４６５】
表１中の化合物の実質的に全ては抗−ＨＣＶ／レプリコンアッセイシステムにおいて少なくとも１マイクロモラーの活性を示した。加えて、多数の化合物は抗−ＢＶＤＶ活性も呈した。