(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉａａ、ＩｄｄまたはＩｅｅ:
【化１】
0005611044.tif 000087
［式中、
Ｌが−アルキル−（Ｗ２）ｎであり；
Ｌａａが−アルケニル−（Ｗ１）ｎまたは−アルキル−（Ｗ２ａａ）ｎであり；
Ｌｅｅが−シクロアルキル−（Ｗ１）ｎまたは−アルキル−（Ｗ２ｅｅ）ｎであり；
ｎが１〜２であり；
Ｗ１が各々独立して、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ６、−ＣＯＮＲ８Ｒ８ａ、−ＯＣＯＮＲ８Ｒ８ａ、−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ８ａ、−ＳＯＲ６、−ＳＯ２Ｒ６、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アリールスルホニル、アミノアルキル、アリールアミノまたはヘテロアリールアミノであり；
Ｗ２が独立して、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ６、−ＣＯＮＲ８Ｒ８ａ、−ＯＣＯＲ６、−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ８ａ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ２−アルキル、−ＮＲ９ＳＯ２Ｒ９ａ、−ＮＲ９ＣＯＲ９ａ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルケニル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノまたはアミノアルキルであり；
Ｗ２ａａが独立して、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒ６、−ＣＯＮＲ８Ｒ８ａ、−ＯＣＯＲ６、−ＯＣＯＮＲ８Ｒ８ａ、−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ８ａ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ２−アルキル、−ＮＲ９ＳＯ２Ｒ９ａ、アルキル、アルコキシ、アルケニル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノまたはアミノアルキルであり；
Ｗ２ｅｅが独立して、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒ６、−ＣＯＮＲ８Ｒ８ａ、−ＯＣＯＲ６、−ＯＣＯＮＲ８Ｒ８ａ、−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ８ａ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ２−アルキル、−ＮＲ９ＳＯ２Ｒ９ａ、アルキル、アルケニル、ハロアルコキシ、アルキルチオまたはアミノアルキルであるが；
但し、Ｗ２ａａまたはＷ２ｅｅは、ハロゲンのみではなく；
Ｒ３、Ｒ３ａおよびＲ３ｂが独立して、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｒ８ａ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アリールスルホニル、アルキルアミノ、アミノアルキル、アリールアミノ、またはヘテロアリールアミノであり；
Ｒ４がアルキルまたは３、４もしくは８員シクロアルキルであって、それらがいずれも適宜、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−ＣＮ、−ＣＯＲ６、−ＣＯ２Ｒ６、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＮＲ８Ｒ８ａ、−ＳＯ２Ｒ６、アルキル、アルコキシ、アリール、アミノ、ヘテロサイクリルまたはヘテロアリール（その中でアルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリルが適宜、Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、およびＲ７ｃで置換されてもよい）から選択される１またはそれ以上の置換基で置換されてもよく；
Ｒ４ａａが３、４もしくは８員シクロアルキルであって、それが適宜、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−ＣＮ、−ＣＯＲ６、−ＣＯ２Ｒ６、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＮＲ８Ｒ８ａ、−ＳＯ２Ｒ６、アルキル、アルコキシ、アリール、アミノ、ヘテロサイクリルまたはヘテロアリール（その中でアルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリルが適宜、Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、およびＲ７ｃで置換されてもよい）から選択される１またはそれ以上の置換基で置換されてもよく；
Ｒ４ｅｅがアルキルであって、それが適宜、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−ＣＮ、−ＣＯＲ６、−ＣＯ２Ｒ６、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＮＲ８Ｒ８ａ、−ＳＯ２Ｒ６、アルキル、アルコキシ、アリール、アミノ、ヘテロサイクリルまたはヘテロアリール（その中でアルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリルが適宜、Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、およびＲ７ｃで置換されてもよい）から選択される１またはそれ以上の置換基で置換されてもよく；
Ｒ６が各々独立して、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであって、それらがいずれも適宜、Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、およびＲ７ｃで置換されてもよく；
Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、およびＲ７ｃが各々独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアリール、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、アミノ、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｒ８、−ＣＯＮＲ８Ｒ８ａ、ヒドロキシアルキル、アシル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アルキルチオ、アリールアルキルチオ、アリールオキシアリール、アルキルアミド、アルカノイルアミノ、アリールカルボニルアミノ、−ＳＯ２Ｒ９ｂ−ＮＯ２、−ＣＮまたはチオールであって、その中でアリールまたはヘテロアリールが適宜、Ｒ１０、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、およびＲ１０ｃで置換されてもよく；
Ｒ８およびＲ８ａが各々独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであって、それらがいずれも適宜、Ｒ１０、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、およびＲ１０ｃで置換されてもよく；
Ｒ９およびＲ９ａが各々独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールであって、それらがいずれも適宜、Ｒ１０、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、およびＲ１０ｃで置換されてもよく；
Ｒ９ｂが各々独立して、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであって、それらがいずれも適宜、Ｒ１０、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、およびＲ１０ｃで置換されてもよく；並びに
Ｒ１０、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、およびＲ１０ｃが各々独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアリール、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、アミノ、−ＯＨ、ヒドロキシアルキル、アシル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アルキルチオ、アリールアルキルチオ、アリールオキシアリール、アルキルアミド、アルカノイルアミノ、アリールカルボニルアミノ、−ＮＯ２、−ＣＮまたはチオールであるが、
但し、以下：
0005611044.tif 000088
を除く］
の化合物、あるいはそれのエナンチオマー、ジアステレオマー、または塩。
【請求項２】
Ｌが−アルキル−（Ｗ２）ｎであり；
Ｌａａが−アルケニル−（Ｗ１）ｎまたは−アルキル−（Ｗ２ａａ）ｎであり；
Ｌｅｅが−シクロアルキル−（Ｗ１）ｎまたは−アルキル−（Ｗ２ｅｅ）ｎであり；
ｎが１〜２であり；
Ｗ１が各々独立して、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ６、−ＣＯＮＲ８Ｒ８ａ、−ＯＣＯＮＲ８Ｒ８ａ、−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ８ａ、−ＳＯＲ６、−ＳＯ２Ｒ６、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アリールスルホニル、アリールアミノまたはヘテロアリールアミノであり；
Ｗ２が独立して、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ６、−ＣＯＮＲ８Ｒ８ａ、−ＯＣＯＲ６、−ＯＣＯＮＲ８Ｒ８ａ、−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ８ａ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ２−アルキル、−ＮＲ９ＳＯ２Ｒ９ａ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルケニル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノまたはアミノアルキルであり；
Ｗ２ａａが独立して、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒ６、−ＣＯＮＲ８Ｒ８ａ、−ＯＣＯＲ６、−ＯＣＯＮＲ８Ｒ８ａ、−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ８ａ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ２−アルキル、−ＮＲ９ＳＯ２Ｒ９ａ、アルキル、アルコキシ、アルケニル、ハロアルコキシまたはアルキルチオであり；
Ｗ２ｅｅが独立して、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒ６、−ＣＯＮＲ８Ｒ８ａ、−ＯＣＯＲ６、−ＯＣＯＮＲ８Ｒ８ａ、−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ８ａ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ２−アルキル、−ＮＲ９ＳＯ２Ｒ９ａ、アルキル、アルケニル、ハロアルコキシまたはアルキルチオであるが；
但し、Ｗ２ａａまたはＷ２ｅｅは、ハロゲンのみではなく；
Ｒ３、Ｒ３ａおよびＲ３ｂが独立して、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アリールスルホニル、アルキルアミノ、アミノアルキル、アリールアミノ、またはヘテロアリールアミノであり；
Ｒ４ｅｅがアルキルであって、それが適宜、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−ＣＮ、−ＣＯＲ６、−ＣＯ２Ｒ６、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＮＲ８Ｒ８ａ、−ＳＯ２Ｒ６、アルキル、アルコキシ、アリール、アミノ、ヘテロサイクリルまたはヘテロアリール（その中でアルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリルが適宜、Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、およびＲ７ｃで置換されてもよい）から選択される１またはそれ以上の置換基で置換されてもよく；
Ｒ６が各々独立して、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであって、それらがいずれも適宜、Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、およびＲ７ｃで置換されてもよく；
Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、およびＲ７ｃが各々独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアリール、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、アミノ、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｒ８、−ＣＯＮＲ８Ｒ８ａ、ヒドロキシアルキル、アシル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アルキルチオ、アリールアルキルチオ、アリールオキシアリール、アルキルアミド、アルカノイルアミノ、アリールカルボニルアミノ、−ＳＯ２Ｒ９ｂ−ＮＯ２、−ＣＮまたはチオールであって、その中でアリールまたはヘテロアリールが適宜、Ｒ１０、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、およびＲ１０ｃで置換されてもよく；
Ｒ８およびＲ８ａが各々独立して、水素、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであって、それらがいずれも適宜、Ｒ１０、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、およびＲ１０ｃで置換されてもよく；
Ｒ９およびＲ９ａが各々独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであって、それらがいずれも適宜、Ｒ１０、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、およびＲ１０ｃで置換されてもよく；
Ｒ９ｂが各々独立して、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであって、それらがいずれも適宜、Ｒ１０、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、およびＲ１０ｃで置換されてもよく；並びに
Ｒ１０、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、およびＲ１０ｃが各々独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアリール、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、アミノ、−ＯＨ、ヒドロキシアルキル、アシル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アルキルチオ、アリールアルキルチオ、アリールオキシアリール、アルキルアミド、アルカノイルアミノ、アリールカルボニルアミノ、−ＮＯ２、−ＣＮまたはチオールである、
請求項１の化合物。
【請求項３】
Ｌが−アルキル−（Ｗ２）ｎであり；
Ｌａａが−アルキル−（Ｗ２ａａ）ｎであり；
Ｌｅｅが−アルキル−（Ｗ２ｅｅ）ｎであり；
ｎが１〜２であり；
Ｗ２が独立して、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ６、−ＣＯＮＲ８Ｒ８ａ、−ＯＣＯＲ６、−ＯＣＯＮＲ８Ｒ８ａ、−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ８ａ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ２−アルキル、−ＮＲ９ＳＯ２Ｒ９ａ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシまたはハロアルコキシであり；
Ｗ２ａａが独立して、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒ６、−ＣＯＮＲ８Ｒ８ａ、−ＯＣＯＮＲ８Ｒ８ａ、−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ８ａ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ２−アルキル、−ＮＲ９ＳＯ２Ｒ９ａ、アルキル、アルコキシ、アルケニルまたはハロアルコキシであり；
Ｗ２ｅｅが独立して、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒ６、−ＣＯＮＲ８Ｒ８ａ、−ＯＣＯＮＲ８Ｒ８ａ、−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ８ａ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ２−アルキル、−ＮＲ９ＳＯ２Ｒ９ａ、アルキル、アルコキシ、アルケニルまたはハロアルコキシであるが；
但し、Ｗ２ａａまたはＷ２ｅｅは、ハロゲンのみではなく；
Ｒ３、Ｒ３ａおよびＲ３ｂが独立して、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アリールスルホニル、アルキルアミノ、またはアミノアルキルであり；
Ｒ４ｅｅがアルキルであって、それが適宜、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−ＣＮ、−ＣＯＲ６、−ＣＯ２Ｒ６、−ＣＯ２Ｈ、アルキル、アルコキシ、アリール、アミノ、ヘテロサイクリルまたはヘテロアリール（その中でアルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリルが適宜、Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、およびＲ７ｃで置換されてもよい）から選択される１またはそれ以上の置換基で置換されてもよく；
Ｒ６が各々独立して、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、およびＲ７ｃが各々独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアリール、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、アミノ、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｒ８、ヒドロキシアルキル、アシル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アルキルチオ、アリールアルキルチオ、アリールオキシアリール、アルキルアミド、アルカノイルアミノ、アリールカルボニルアミノ、−ＳＯ２Ｒ９ｂ−ＮＯ２、−ＣＮまたはチオールであって、その中でアリールまたはヘテロアリールが適宜、Ｒ１０、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、およびＲ１０ｃで置換されてもよく；
Ｒ８およびＲ８ａが各々独立して、水素、アルキルまたはアリールであって、それらがいずれも適宜、Ｒ１０、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、およびＲ１０ｃで置換されてもよく；
Ｒ９およびＲ９ａが各々独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであって、それらがいずれも適宜、Ｒ１０、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、およびＲ１０ｃで置換されてもよく；
Ｒ９ｂが各々独立して、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；並びに
Ｒ１０、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、およびＲ１０ｃが各々独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアリール、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、アミノ、−ＯＨ、ヒドロキシアルキル、アシル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アルキルチオ、アリールアルキルチオ、アリールオキシアリール、アルキルアミド、アルカノイルアミノ、アリールカルボニルアミノ、−ＮＯ２、−ＣＮまたはチオールである、
請求項１の化合物。
【請求項４】
Ｌが−アルキル−（Ｗ２）ｎであり；
Ｌａａが−アルキル−（Ｗ２ａａ）ｎであり；
Ｌｅｅが−アルキル−（Ｗ２ｅｅ）ｎであり；
ｎが１〜２であり；
Ｗ２が独立して、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ６、−ＣＯＮＲ８Ｒ８ａ、−ＯＣＯＲ６、−ＯＣＯＮＲ８Ｒ８ａ、−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ８ａ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ２−アルキル、アルキルまたはハロアルキルであり；
Ｗ２ａａが独立して、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒ６、−ＣＯＮＲ８Ｒ８ａ、−ＯＣＯＮＲ８Ｒ８ａ、−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ８ａ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ２−アルキル、−ＮＲ９ＳＯ２Ｒ９ａ、アルキル、アルコキシまたはハロアルコキシであり；
Ｗ２ｅｅが独立して、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒ６、−ＣＯＮＲ８Ｒ８ａ、−ＯＣＯＮＲ８Ｒ８ａ、−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ８ａ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ２−アルキル、−ＮＲ９ＳＯ２Ｒ９ａ、アルキル、アルコキシまたはハロアルコキシであるが；
但し、Ｗ２ａａまたはＷ２ｅｅは、ハロゲンのみではなく；
Ｒ３、Ｒ３ａおよびＲ３ｂが独立して、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アリールスルホニル、アルキルアミノ、またはアミノアルキルであり；
Ｒ４ｅｅがアルキルであって、それが適宜、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−ＣＮ、−ＣＯＲ６、−ＣＯ２Ｒ６、−ＣＯ２Ｈ、アルキル、アルコキシ、アリール、アミノ、ヘテロサイクリルまたはヘテロアリール（その中でアルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリルが適宜、Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、およびＲ７ｃで置換されてもよい）から選択される１またはそれ以上の置換基で置換されてもよく；
Ｒ６が各々独立して、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、およびＲ７ｃが各々独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアリール、アリールアルキル、シクロアルキル、アミノ、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｒ８、ヒドロキシアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキル、アルキルチオ、アリールアルキルチオ、−ＮＯ２または−ＣＮであって、その中でアリールまたはヘテロアリールが適宜、Ｒ１０、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、およびＲ１０ｃで置換されてもよく；
Ｒ８およびＲ８ａが各々独立して、水素またはアルキルであって、その中でアルキルは適宜、Ｒ１０、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、およびＲ１０ｃで置換されてもよく；並びに
Ｒ９およびＲ９ａが各々独立して、水素、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであって、それらがいずれも適宜、Ｒ１０、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、およびＲ１０ｃで置換されてもよく；
Ｒ９ｂが各々独立して、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；並びに
Ｒ１０、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、およびＲ１０ｃが各々独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアリール、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、アミノ、−ＯＨ、ヒドロキシアルキル、アシル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アルキルチオ、アリールアルキルチオ、アリールオキシアリール、アルキルアミド、アルカノイルアミノ、アリールカルボニルアミノ、−ＮＯ２、−ＣＮまたはチオールである、
請求項１の化合物。
【請求項５】
Ｌが−アルキル−（Ｗ２）ｎであり；
Ｌａａが−アルキル−（Ｗ２ａａ）ｎであり；
Ｌｅｅが−アルキル−（Ｗ２ｅｅ）ｎであり；
ｎが１〜２であり；
Ｗ２が独立して、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ６、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ２−アルキル、アルキル、またはハロアルキルであり；
Ｗ２ａａが独立して、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ６、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ２−アルキル、アルキル、アルコキシ、またはハロアルコキシであり；
Ｗ２ｅｅが独立して、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ６、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ２−アルキル、アルキルまたはハロアルコキシであり；
Ｒ３、Ｒ３ａおよびＲ３ｂが独立して、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アリールスルホニル、アルキルアミノ、またはアミノアルキルであり；
Ｒ４ｅｅがアルキルであって、それが適宜、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−ＣＮ、アルキル、アルコキシ、アリール、アミノ、ヘテロサイクリルまたはヘテロアリール（その中でアルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリルが適宜、Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、およびＲ７ｃで置換されてもよい）から選択される１またはそれ以上の置換基で置換されてもよく；
Ｒ６が各々独立して、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；並びに
Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、およびＲ７ｃが各々独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキル、シクロアルキル、アミノ、−ＯＨ、ヒドロキシアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキル、アルキルチオ、アリールアルキルチオ、−ＮＯ２、または−ＣＮである、
請求項１の化合物。
【請求項６】
Ｒ４ａａの３、４もしくは８員シクロアルキルがシクロプロピルまたはシクロブチルであって；並びに
Ｒ４ｅｅのアルキルがイソプロピルである、
請求項１の化合物。
【請求項７】
化合物が式ＩａａまたはＩｅｅ:
【化２】
0005611044.tif 000089
を有する、請求項１の化合物。
【請求項８】
化合物が式ＩａａまたはＩｅｅ:
【化３】
0005611044.tif 000090
［式中、
Ｌａａが−アルキル−ＯＨであり；
Ｌｅｅが−アルキル−ＯＨであり；
Ｒ３、Ｒ３ａおよびＲ３ｂが独立して、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、ＯＣＦ３、アルキルまたはアルコキシから選択される］
を有する、請求項１の化合物。
【請求項９】
Ｒ３、Ｒ３ａおよびＲ３ｂが独立して、水素またはハロゲンから選択され；
Ｒ４ａａがシクロプロピルまたはシクロブチルであって、それらがいずれも適宜、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＲ６、−ＣＮ、−ＣＯＲ６、−ＣＯ２Ｒ６、−ＣＯ２Ｈ、アルキル、アルコキシ、アリール、アミノ、ヘテロサイクリルまたはヘテロアリール（その中でアルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリルが適宜、Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、およびＲ７ｃで置換されてもよい）から選択される１またはそれ以上の置換基で置換されてもよく；
Ｒ４ｅｅがイソプロピルであって、それが適宜、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＲ６、−ＣＮ、−ＣＯＲ６、−ＣＯ２Ｒ６、−ＣＯ２Ｈ、アルキル、アルコキシ、アリール、アミノ、ヘテロサイクリルまたはヘテロアリール（その中でアルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリルが適宜、Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、およびＲ７ｃで置換されてもよい）から選択される１またはそれ以上の置換基で置換されてもよく；
Ｒ６が各々独立して、アルキル、またはシクロアルキルであり；並びに
Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、およびＲ７ｃが各々独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキル、シクロアルキル、アミノ、−ＯＨ、ヒドロキシアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、アルキルチオ、−ＮＯ２、または−ＣＮである、
請求項１の化合物。
【請求項１０】
以下：
【化４】
0005611044.tif 000091
【化５】
0005611044.tif 000092
【化６】
0005611044.tif 000093
【化７】
0005611044.tif 000094
【化８】
0005611044.tif 000095
【化９】
0005611044.tif 000096
【化１０】
0005611044.tif 000097
【化１１】
0005611044.tif 000098
【化１２】
0005611044.tif 000099
【化１３】
0005611044.tif 000100
【化１４】
0005611044.tif 000101
【化１５】
0005611044.tif 000102
【化１６】
0005611044.tif 000103
【化１７】
0005611044.tif 000104
【化１８】
0005611044.tif 000105
【化１９】
0005611044.tif 000106
【化２０】
0005611044.tif 000107
からなる群より選択される化合物あるいは、それのエナンチオマー、ジアステレオマー、または塩。
【請求項１１】
以下：
【化２１】
0005611044.tif 000108
の化合物あるいは、それのエナンチオマー、ジアステレオマー、または塩。
【請求項１２】
以下：
【化２２】
0005611044.tif 000109
の化合物あるいは、それのエナンチオマー、ジアステレオマー、または塩。
【請求項１３】
化合物が塩酸塩または硫酸水素塩である、請求項１〜１２のいずれか１つの化合物。
【請求項１４】
前記の塩酸塩が、請求項１２の化合物の塩酸塩の結晶形であって、該結晶形が室温で以下、６.７±０.１、１１.１±０.１、１３.４±０.１、１３.７±０.１、１６.３±０.１、１９.１±０.１、１９.６±０.１、２２.３±０.１および２４.６±０.１の２θ値（Ｃｕ Ｋα λ−１.５４１８Å）を含む粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられる、請求項１３の化合物。
【請求項１５】
請求項１〜１４のいずれか１つの化合物を含む医薬組成物。
【請求項１６】
医薬的に許容される担体、および適宜含まれる少なくとも１つの他の治療薬をさらに含む、請求項１５の医薬組成物。
【請求項１７】
少なくとも１つの請求項１〜１４の化合物を含む、糖尿病、高血糖、肥満症、脂質異常症、高血圧症、認知障害、関節リウマチ、骨関節炎、緑内障、クッシング病、アテローム性動脈硬化症、急性冠症候群、心筋梗塞、狭心症、末梢血管疾患、間欠性跛行、心臓機能異常、心筋虚血、脳卒中およびメタボリックシンドロームの治療剤、予防剤、または進行の遅延剤。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
ステロイドホルモンであるコルチゾールは、多くの生理的プロセスにおける主要な制御因子である。しかしながら、クッシング病で生じるような過剰のコルチゾールは、深刻な代謝異常（例えば、２型糖尿病、循環器疾患、肥満症、および骨粗鬆症）を引き起こす。一方、これらの疾患を有する患者の多くでは、血漿中におけるコルチゾール量の著しい増加が見られない。血漿コルチゾールに加えて、個々の組織も、生体内における不活性コルチゾンから活性ホルモンのコルチゾールへの変換を通じて、グルココルチコイド量を制御することができる。実際、通常の高い血漿中コルチゾン濃度は、細胞内酵素の１１β−水酸化ステロイド脱水素酵素タイプ１（１１β−ＨＳＤ１）を通じて、コルチゾールへ変換する前駆体の十分な供給をもたらす。
【０００２】
１１β−ＨＳＤ１は、酵素の中で、短鎖脱水素酵素スーパーファミリーの一員である。コルチゾンからコルチゾールへの変換を触媒することにより、１１β−ＨＳＤ１は、その発現量および活性レベルに従って、細胞内グルココルチコイド量を調節する。この方法によって１１β−ＨＳＤ１は、器官における全体の代謝状態を決定することができる。１１β−ＨＳＤ１は、肝臓において高いレベルで、また代謝が活性な多くの組織（脂肪、ＣＮＳ、膵臓、および下垂体を含む）では低いレベルで発現している。肝臓を例に取ると、高いレベルの１１β−ＨＳＤ１活性が糖新生を刺激し、全体としてグルコースの生産を刺激することが予想される。逆に、１１β−ＨＳＤ１活性の減少は糖新生を減少させ、結果として血漿グルコースレベルを低下させる。
【０００３】
これらの仮説を支持する様々な研究が行われている。例えば、遺伝子組み換えマウスの脂肪組織のみに通常量の２倍の１１β−ＨＳＤ１を発現させると、腹部肥満、高血糖、およびインスリン耐性を示す［Masuzaki, H. et al., “A Transgenic Model of Visceral Obesity and the Metabolic Syndrome”, Science, 294:2166-2170 (2001)］。逆に、１１β−ＨＳＤ１遺伝子を相同組換えによって切断した場合、結果としてマウスは食餌性肥満および併発するグルコース代謝調節不全に対して耐性を有する［Morton, N.M. et al., “Novel Adipose Tissue-Mediated Resistance to Diet-induced Visceral Obesity in 11β-Hydroxysteroid Dehydrogenase Type 1-Deficient Mice”, Diabetes, 53:931-938 (2004)］。また、肥満症および糖尿病の遺伝的マウスモデル（ｏｂ／ｏｂ、ｄｂ／ｄｂおよびＫＫＡｙマウス）に、１１β−ＨＳＤ１の特定の阻害剤を処理すると、肝臓からのグルコース生成が減少し、全体としてインスリン感受性が上昇する［Alberts, P. et al., “Selective Inhibition of 11β-Hydroxysteroid Dehydrogenase Type I Improves Hepatic Insuling Sensitivity in Hyperglycemic Mice Strains”, Endocrinology, 144:4755-4762 (2003)］。さらには、１１β−ＨＳＤ１の阻害剤は、高脂肪食を与えらたマウスにおいて、メタボリックシンドロームおよびアテローム性動脈硬化症を治療するのに効果的であることが示されている［Hermanowski-Vosatka et al., J. Exp. Med., 202(4):517-527 (2002)］。これらの研究の一部に基づけば、コルチゾール量を局所的に調節することは、これらのモデル系の代謝疾患にとって重要であると考えられる。また、これらの研究の結果は、１１β−ＨＳＤ１を阻害することが代謝疾患（例えば２型糖尿病、肥満症、およびメタボリックシンドローム）を治療するための現実的な方法であることも示唆する。
【０００４】
これらの考えを一層支持するものに、予備臨床研究の一連の結果がある。例えば、複数の報告において、肥満個体の脂肪組織では１１β−ＨＳＤ１活性が上昇値であることを示している。また、１１β−ＨＳＤ１および１１β−ＨＳＤ２（腎臓で、コルチゾールをコルチゾンに変換する）のいずれもを阻害する甘草由来の天然物であるカルベノキソロンの研究に関して、有望な結果が得られている。２型糖尿病である中くらいの肥満個体でカルベノキソロンのクロスオーバー研究を７日間、二重盲検で、プラセボ対照群を用いて行ったところ、プラセボ群ではなくて阻害剤を処理した方の患者で、肝臓のグルコース生産が減少したことを示した［Andrews, R.C. et al., J. Clin. Endocrinol. Metab., 88:285-291 (2003)］。この観察結果は、肝臓の１１β−ＨＳＤ１阻害と一致している。これらの予備（初期）臨床研究の結果は、１１β−ＨＳＤ１を強力かつ選択的な阻害剤で処理することが、２型糖尿病、肥満症、およびメタボリックシンドロームに羅患した患者に対して、効果的な治療であるという考えを強く支持する。
【発明の概要】
【０００５】
本発明において、二環式および関連化合物が提供されており、それらは式Ｉ：
【化１】
0005611044.tif 000002
（式中、Ｇ、Ｑ、Ｘ、Ｙ、Ｒ３、Ｒ３ａ、およびＲ３ｂは下記で定義される）
の一般式を有する。
【０００６】
本発明の化合物は、酵素である１１β−水酸化ステロイド脱水素酵素タイプ１活性を阻害する。したがって、本発明の化合物は、１１β−水酸化ステロイド脱水素酵素タイプ１に関連する、複数の疾患または障害（例えば、糖尿病および関連症状、糖尿病に関連する微小血管合併症、糖尿病に関連する大血管合併症、循環器疾患、メタボリックシンドロームおよびその構成要素の症状、炎症疾患並びに他の疾病）の治療に用いてもよい。酵素である１１β−水酸化ステロイド脱水素酵素タイプ１の活性に関連する疾患または障害で、本発明によって予防、阻害、もしくは治療することができるもの例には、これらに限定されないが、糖尿病、高血糖、耐糖能障害、インスリン耐性、高インスリン血症、網膜症、神経障害、腎障害、創傷治癒遅延、アテローム性動脈硬化症およびその続発症（急性冠症候群、心筋梗塞、狭心症、末梢血管疾患、間欠性跛行）、心臓機能異常、心筋虚血、脳卒中、メタボリックシンドローム、高血圧症、肥満症、脂質異常症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬ、高ＬＤＬ、非心臓性虚血、感染、癌、血管性再狭窄、膵炎、神経変性疾患、脂質障害、認知障害および痴呆、骨疾患、ＨＩＶプロテアーゼ関連のリポジストロフィー、緑内障および炎症疾患（例えば、関節リウマチ、クッシング病、アルツハイマー病および骨関節炎）が含まれる。
【０００７】
本発明は、式Ｉの化合物、該化合物を用いる医薬組成物、および該化合物の使用方法を提供する。特に、本発明は、治療上有効な量の式Ｉの化合物を単独で、または医薬的に許容される担体と組み合わせて含む、医薬組成物を提供する。
【０００８】
さらに、本発明は、酵素である１１β−水酸化ステロイド脱水素酵素タイプ１活性に関連する疾患または障害（それらは上述および後述される）の進行または開始を予防、阻害、治療するための方法であって、治療上有効な量の式Ｉの化合物が、治療を必要とする哺乳類（すなわち、ヒト）患者に投与される方法を提供する。
【０００９】
本発明の化合物は、単独で、他の本発明の化合物と組み合わせて、または１もしくはそれ以上の薬剤と組み合わせて用いることができる。
【００１０】
さらに、本発明は、上述または後述する疾患の予防、阻害、または治療するための方法であって、式Ｉの化合物および別の式Ｉの化合物および／または少なくとも１の他の種類の治療薬を組み合わせた治療上有効な量が、治療を必要とする哺乳類（すなわち、ヒト）患者に投与される方法を提供する。
【００１１】
さらに、本発明は、式Ｉの化合物の結晶形、該結晶形を用いる医薬組成物、および該結晶形の使用方法を提供する。
【００１２】
さらに、本発明は、式Ｉの化合物の製法を提供する。これらの製法は、これらに限定されないが、ａ）大規模生産（例えば、パイロット・プラントまたは製造業規模）への適応容易性；ｂ）純度（キラル純度を含む）、安定度、および／または中間体および／もしくは最終化合物の扱いの容易さを向上させるための製法工程および／または技術；並びに／あるいは、ｃ）より少ない工程、の特徴を有してもよい。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１】図１は、式Ｉの化合物の塩のＮ−１結晶形に関する、観察（室温で実験）およびシミュレーション（室温で計算）された、粉末Ｘ線回折パターン（Ｃｕ Ｋα λ＝１.５４１８Å）を示す。
【００１４】
【図２】図２は、式Ｉの化合物の塩のＮ−１結晶形に関する、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを示す。
【００１５】
【図３】図３は、式Ｉの化合物の塩のＮ−１結晶形に関する、熱重量分析（ＴＧＡ）曲線を示す。
【００１６】
【図４】図４は、式Ｉの化合物の塩のＮ−１結晶形に関する、水分収着等温線分析を示す。
【００１７】
【図５】図５は、式Ｉの化合物の塩のＮ−２結晶形に関する、観察（室温で実験）およびシミュレーション（室温で計算）された粉末Ｘ線回折パターン（Ｃｕ Ｋα λ＝１.５４１８Å）を示す。
【００１８】
【図６】図６は、式Ｉの化合物の塩のＮ−２結晶形に関する、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを示す。
【００１９】
【図７】図７は、式Ｉの化合物の塩のＮ−２結晶形に関する、熱重量分析（ＴＧＡ）曲線を示す。
【００２０】
【図８】図８は、別の、式Ｉの化合物の塩のＮ−１結晶形に関する、観察（室温で実験）およびシミュレーション（室温で計算）された、粉末Ｘ線回折パターン（Ｃｕ Ｋα λ＝１.５４１８Å）を示す。
【００２１】
（発明の詳細な説明）
本発明において、式Ｉ： 
【化２】
0005611044.tif 000003
［式中、
ＱはＬ、ＬａａまたはＬｅｅであり；
ＸはＣであって、ＹはＮであるか；
あるいはＸはＮであって、ＹはＣであり；
ＧはＲ４、Ｒ４ａａまたはＲ４ｅｅであり；
Ｌは−アルケニル−（Ｗ１）ｎ、−シクロアルキル−（Ｗ１）ｎまたは−アルキル−（Ｗ２）ｎであり；
Ｌａａは−アルケニル−（Ｗ１）ｎまたは−アルキル−（Ｗ２ａａ）ｎであり；
Ｌｅｅは−アルケニル−（Ｗ１ｅｅ）ｎ、−シクロアルキル−（Ｗ１）ｎまたは−アルキル−（Ｗ２ｅｅ）ｎであり；
ｎは１〜３であり；
Ｗ１は各々独立して、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ６、−ＣＯＮＲ８Ｒ８ａ、−ＯＣＯＮＲ８Ｒ８ａ、−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ８ａ、−ＳＯＲ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＮＲ９ＳＯ２Ｒ９ａ、−ＮＲ９ＣＯ２Ｒ９ａ、−ＮＲ９ＣＯＲ９ａ、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アリールスルホニル、アルキルアミノ、アミノ、アミノアルキル、アリールアミノまたはヘテロアリールアミノであり；
Ｗ１ｅｅは独立して、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ６、−ＣＯＮＲ８Ｒ８ａ、−ＯＣＯＮＲ８Ｒ８ａ、−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ８ａ、−ＳＯＲ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＮＲ９ＳＯ２Ｒ９ａ、−ＮＲ９ＣＯ２Ｒ９ａ、−ＮＲ９ＣＯＲ９ａ、シクロアルキル、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アリールスルホニル、アルキルアミノ、アミノ、アミノアルキル、アリールアミノまたはヘテロアリールアミノであり；
Ｗ２は独立して、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ６、−ＣＯＮＲ８Ｒ８ａ、−ＯＣＯＲ６、−ＯＣＯＮＲ８Ｒ８ａ、−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ８ａ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ２−アルキル、−ＮＲ９ＳＯ２Ｒ９ａ、−ＮＲ９ＣＯ２Ｒ９ａ、−ＮＲ９ＣＯＲ９ａ、シクロアルキル、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルケニル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、アミノまたはアミノアルキルであり；
Ｗ２ａａは独立して、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒ６、−ＣＯＮＲ８Ｒ８ａ、−ＯＣＯＲ６、−ＯＣＯＮＲ８Ｒ８ａ、−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ８ａ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ２−アルキル、−ＮＲ９ＳＯ２Ｒ９ａ、−ＮＲ９ＣＯ２Ｒ９ａ、−ＮＲ９ＣＯＲ９ａ、−ＯＲ９ｂＯＲ９ｂＳｉ（Ｒ９ｂ）３、シクロアルキル、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルケニル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、アミノまたはアミノアルキルであり；
Ｗ２ｅｅは独立して、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒ６、−ＣＯＮＲ８Ｒ８ａ、−ＯＣＯＲ６、−ＯＣＯＮＲ８Ｒ８ａ、−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ８ａ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ２−アルキル、−ＮＲ９ＳＯ２Ｒ９ａ、−ＮＲ９ＣＯ２Ｒ９ａ、−ＮＲ９ＣＯＲ９ａ、シクロアルキル、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、アミノ、アミノアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリルであって、その中でアリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリルは適宜、Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、およびＲ７ｃで置換されてもよいが；
但し、Ｗ２ａａまたはＷ２ｅｅは、ハロゲンまたはアルキルのみではなく；
Ｒ３、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは独立して、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｒ８ａ、−ＣＯＮＲ８Ｒ８ａ、−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ８ａ、−ＳＯＲ８ａ、−ＳＯ２Ｒ８ａ、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ６、−ＮＲ８ＣＯ２Ｒ６、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルケニル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アリールスルホニル、アルキルアミノ、アミノアルキル、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリルであって、その中でアリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリルは適宜、Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、およびＲ７ｃで置換されてもよく；
Ｒ４はアルキル、シクロアルキルまたはヘテロサイクリルであって、それらはいずれも適宜、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−ＯＣＯＲ６、−ＣＮ、−ＮＲ５ＣＯＲ６、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ６、−ＣＯＲ６、−ＣＯ２Ｒ６、−ＣＯ２Ｈ、−ＯＣＯＮＲ８Ｒ８ａ、−ＣＯＮＲ８Ｒ８ａ、−ＮＲ５ＣＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｒ６、アルキル、アルコキシ、アリール、アミノ、ヘテロサイクリルまたはヘテロアリール（その中でアルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリルは適宜、Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、およびＲ７ｃで置換されてもよい）から選択される１またはそれ以上の置換基で置換されてもよく；
Ｒ４ａａはシクロアルキルであって、それは適宜、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−ＯＣＯＲ６、−ＣＮ、−ＮＲ５ＣＯＲ６、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ６、−ＣＯＲ６、−ＣＯ２Ｒ６、−ＣＯ２Ｈ、−ＯＣＯＮＲ８Ｒ８ａ、−ＣＯＮＲ８Ｒ８ａ、−ＮＲ５ＣＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｒ６、アルキル、アルコキシ、アリール、アミノ、ヘテロサイクリルまたはヘテロアリール（その中でアルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリルは適宜、Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、およびＲ７ｃで置換されてもよい）から選択される１またはそれ以上の置換基で置換されてもよく；
Ｒ４ｅｅはアルキルまたはシクロアルキルであって、それらはいずれも適宜、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−ＯＣＯＲ６、−ＣＮ、−ＮＲ５ＣＯＲ６、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ６、−ＣＯＲ６、−ＣＯ２Ｒ６、−ＣＯ２Ｈ、−ＯＣＯＮＲ８Ｒ８ａ、−ＣＯＮＲ８Ｒ８ａ、−ＮＲ５ＣＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｒ６、アルキル、アルコキシ、アリール、アミノ、ヘテロサイクリルまたはヘテロアリール（その中でアルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリルは適宜、Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、およびＲ７ｃで置換されてもよい）から選択される１またはそれ以上の置換基で置換されてもよく；
Ｒ５は各々独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ハロアルキル、ＣＯＲ８ａ、ＣＯ２Ｒ８ａ、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ８ａ、またはＳＯ２Ｒ８ａであり；
Ｒ６は各々独立して、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであって、それらはいずれも適宜、Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、およびＲ７ｃで置換されてもよく；
Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、およびＲ７ｃは各々独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、シアノアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアリール、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、アミノ、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｒ８、−ＣＯＮＲ８Ｒ８ａ、ヒドロキシアルキル、アシル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アルキルチオ、アリールアルキルチオ、アリールオキシアリール、アルキルアミド、アルカノイルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アルキルシリカアルキルオキシ、−ＳＯ２Ｒ９ｂ、−ＮＯ２、−ＣＮまたはチオールであって、その中でアリールまたはヘテロアリールは適宜、Ｒ１０、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、およびＲ１０ｃで置換されてもよく；
Ｒ８およびＲ８ａは各々独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリルであって、それらはいずれも適宜、Ｒ１０、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、およびＲ１０ｃで置換されてもよく；
あるいはＲ８およびＲ８ａは、それらが結合している窒素と一緒になって、Ｎ、ＮＨ、ＯおよびＳからなる群より独立して選択される１、２、３、または４のヘテロ原子を含むヘテロサイクリル環（それは適宜、Ｒ１０、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、およびＲ１０ｃで置換されてもよい）を形成することができ；
Ｒ９およびＲ９ａは各々独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリルであって、それらはいずれも適宜、Ｒ１０、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、およびＲ１０ｃで置換されてもよく；
Ｒ９ｂは各々独立して、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであって、それらはいずれも適宜、Ｒ１０、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、およびＲ１０ｃで置換されてもよく；並びに
Ｒ１０、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、およびＲ１０ｃは各々独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、シアノアルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアリール、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、アミノ、−ＯＨ、ヒドロキシアルキル、アシル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アルキルチオ、アリールアルキルチオ、アリールオキシアリール、アルキルアミド、アルカノイルアミノ、アリールカルボニルアミノ、−ＮＯ２、−ＣＮまたはチオールであるが；
但し、
（ａ）ｎが１であって、Ｒ４、Ｒ４ａａまたはＲ４ｅｅがシクロアルキルである場合、Ｗ１、Ｗ１ｅｅ、Ｗ２、またはＷ２ａａはシクロアルキルではなく；
（ｂ）ｎが１であって、Ｒ４ｅｅがシクロアルキルである場合、Ｗ２ｅｅはシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリルではなく；
（ｃ）（i）Ｌｅｅがシクロアルキルであって、（ii）Ｒ４ｅｅがアリール、ヘテロサイクリルまたはヘテロアリールで置換されたシクロアルキルであって、（iii）該アリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリルがＲ７、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、またはＲ７ｃで置換されていて；並びに（iv）Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、およびＲ７ｃがアリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリルである場合、Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、およびＲ７ｃは、少なくとも１つのＲ１０、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、またはＲ１０ｃで置換されなければならず、
（ｄ）Ｒ４ａａまたはＲ４ｅｅが適宜置換されたアリール部位で置換されている場合、ＬａａおよびＬｅｅはＣ１〜３アルキルまたはハロＣ１〜３アルキルではなくて；並びに
（ｅ）Ｒ４ｅｅがアルキルである場合、Ｗ２ｅｅはハロゲン、アルキル、ハロアルキルまたはアリールではない。］
の化合物、あるいはそれのエナンチオマー、ジアステレオマー、または塩が提供される。
【００２２】
別の態様において、化合物は式Ｉａａ、ＩｄｄまたはＩｅｅ:
【化３】
0005611044.tif 000004
［但し式中、
（ａ）ｎが１であって、Ｒ４、Ｒ４ａａまたはＲ４ｅｅがシクロアルキルである場合、Ｗ１、Ｗ１ｅｅ、Ｗ２、またはＷ２ａａはシクロアルキルではなく；
（ｂ）ｎが１であって、Ｒ４ｅｅがシクロアルキルである場合、Ｗ２ｅｅはシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリルではなく；
（ｃ）（i）Ｌｅｅがシクロアルキルであって、（ii）Ｒ４ｅｅがアリール、ヘテロサイクリルまたはヘテロアリールで置換されたシクロアルキルであって、（iii）該アリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリルがＲ７、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、またはＲ７ｃで置換されていて；並びに（iv）Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、およびＲ７ｃがアリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリルである場合、Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、およびＲ７ｃは、少なくとも１つのＲ１０、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、またはＲ１０ｃで置換されなければならず；
（ｄ）Ｒ４ａａまたはＲ４ｅｅが適宜置換されたアリール部位で置換されている場合、ＬａａおよびＬｅｅはＣ１〜３アルキルまたはハロＣ１〜３アルキルではなくて；並びに
（ｅ）Ｒ４ｅｅがアルキルである場合、Ｗ２ｅｅはハロゲン、アルキル、ハロアルキルまたはアリールではない］
の化合物である。
【００２３】
別の態様において、化合物は、
Ｌが−アルケニル−（Ｗ１）ｎまたは−アルキル−（Ｗ２）ｎであり；
Ｌａａが−アルケニル−（Ｗ１）ｎまたは−アルキル−（Ｗ２ａａ）ｎであり；
Ｌｅｅが−アルケニル−（Ｗ１ｅｅ）ｎ、−シクロアルキル−（Ｗ１）ｎまたは−アルキル−（Ｗ２ｅｅ）ｎであり；
ｎが１〜３であり；
Ｗ１が各々独立して、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ６、−ＣＯＮＲ８Ｒ８ａ、−ＯＣＯＮＲ８Ｒ８ａ、−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ８ａ、−ＳＯＲ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＮＲ９ＳＯ２Ｒ９ａ、−ＮＲ９ＣＯ２Ｒ９ａ、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アリールスルホニル、アルキルアミノ、アミノアルキル、アリールアミノまたはヘテロアリールアミノであり；
Ｗ１ｅｅが独立して、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ６、−ＣＯＮＲ８Ｒ８ａ、−ＯＣＯＮＲ８Ｒ８ａ、−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ８ａ、−ＳＯＲ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＮＲ９ＳＯ２Ｒ９ａ、−ＮＲ９ＣＯ２Ｒ９ａ、シクロアルキル、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アリールスルホニル、アルキルアミノ、アミノアルキル、アリールアミノまたはヘテロアリールアミノであり；
Ｗ２が独立して、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ６、−ＣＯＮＲ８Ｒ８ａ、−ＯＣＯＲ６、−ＯＣＯＮＲ８Ｒ８ａ、−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ８ａ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ２−アルキル、−ＮＲ９ＳＯ２Ｒ９ａ、−ＮＲ９ＣＯ２Ｒ９ａ、−ＮＲ９ＣＯＲ９ａ、シクロアルキル、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルケニル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、アミノまたはアミノアルキルであり；
Ｗ２ａａが独立して、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒ６、−ＣＯＮＲ８Ｒ８ａ、−ＯＣＯＲ６、−ＯＣＯＮＲ８Ｒ８ａ、−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ８ａ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ２−アルキル、−ＮＲ９ＳＯ２Ｒ９ａ、−ＮＲ９ＣＯ２Ｒ９ａ、−ＮＲ９ＣＯＲ９ａ、−ＯＲ９ｂＯＲ９ｂＳｉ（Ｒ９ｂ）３、シクロアルキル、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルケニル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、アミノまたはアミノアルキルであり；
Ｗ２ｅｅが独立して、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒ６、−ＣＯＮＲ８Ｒ８ａ、−ＯＣＯＲ６、−ＯＣＯＮＲ８Ｒ８ａ、−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ８ａ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ２−アルキル、−ＮＲ９ＳＯ２Ｒ９ａ、−ＮＲ９ＣＯ２Ｒ９ａ、−ＮＲ９ＣＯＲ９ａ、シクロアルキル、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、アミノアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリルであって、その中でアリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリルが適宜、Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、およびＲ７ｃで置換されてもよいが；
但し、Ｗ２ａａまたはＷ２ｅｅは、ハロゲンのみではなく；
Ｒ３、Ｒ３ａおよびＲ３ｂが独立して、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｒ８ａ、−ＣＯＮＲ８Ｒ８ａ、−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ８ａ、−ＳＯＲ８ａ、−ＳＯ２Ｒ８ａ、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ６、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルケニル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アリールスルホニル、アルキルアミノ、アミノアルキル、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリルであって、その中でアリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリルが適宜、Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、およびＲ７ｃで置換されてもよく；
Ｒ４がアルキルまたはシクロアルキルであって、それらがいずれも適宜、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−ＯＣＯＲ６、−ＣＮ、−ＮＲ５ＣＯＲ６、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ６、−ＣＯＲ６、−ＣＯ２Ｒ６、−ＣＯ２Ｈ、−ＯＣＯＮＲ８Ｒ８ａ、−ＣＯＮＲ８Ｒ８ａ、−ＮＲ５ＣＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｒ６、アルキル、アルコキシ、アリール、アミノ、ヘテロサイクリルまたはヘテロアリール（その中でアルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリルが適宜、Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、およびＲ７ｃで置換されてもよい）から選択される１またはそれ以上の置換基で置換されてもよく；
Ｒ４ａａがシクロアルキルであって、それが適宜、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−ＯＣＯＲ６、−ＣＮ、−ＮＲ５ＣＯＲ６、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ６、−ＣＯＲ６、−ＣＯ２Ｒ６、−ＣＯ２Ｈ、−ＯＣＯＮＲ８Ｒ８ａ、−ＣＯＮＲ８Ｒ８ａ、−ＳＯ２Ｒ６、アルキル、アルコキシ、アリール、アミノ、ヘテロサイクリルまたはヘテロアリール（その中でアルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリルが適宜、Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、およびＲ７ｃで置換されてもよい）から選択される１またはそれ以上の置換基で置換されてもよく；
Ｒ４ｅｅがアルキルまたはシクロアルキルであって、それらがいずれも適宜、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−ＯＣＯＲ６、−ＣＮ、−ＮＲ５ＣＯＲ６、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ６、−ＣＯＲ６、−ＣＯ２Ｒ６、−ＣＯ２Ｈ、−ＯＣＯＮＲ８Ｒ８ａ、−ＣＯＮＲ８Ｒ８ａ、−ＳＯ２Ｒ６、アルキル、アルコキシ、アリール、アミノ、ヘテロサイクリルまたはヘテロアリール（その中でアルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリルが適宜、Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、およびＲ７ｃで置換されてもよい）から選択される１またはそれ以上の置換基で置換されてもよく；
Ｒ５が各々独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ハロアルキル、ＣＯＲ８ａまたはＣＯ２Ｒ８ａであり；
Ｒ６が各々独立して、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであって、それらがいずれも適宜、Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、およびＲ７ｃで置換されてもよく；
Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、およびＲ７ｃが各々独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、シアノアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアリール、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、アミノ、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｒ８、−ＣＯＮＲ８Ｒ８ａ、ヒドロキシアルキル、アシル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アルキルチオ、アリールアルキルチオ、アリールオキシアリール、アルキルアミド、アルカノイルアミノ、アリールカルボニルアミノ、−ＳＯ２Ｒ９ｂ−ＮＯ２、−ＣＮまたはチオールであって、その中でアリールまたはヘテロアリールが適宜、Ｒ１０、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、およびＲ１０ｃで置換されてもよく；
Ｒ８およびＲ８ａが各々独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリルであって、それらがいずれも適宜、Ｒ１０、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、およびＲ１０ｃで置換されてもよく；
あるいはＲ８およびＲ８ａが、それらが結合している窒素と一緒になって、Ｎ、ＮＨ、ＯおよびＳからなる群より独立して選択される１、２、３、または４のヘテロ原子を含むヘテロサイクリル環（それは適宜、Ｒ１０、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、およびＲ１０ｃで置換されてもよい）を形成することができ；
Ｒ９およびＲ９ａが各々独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリルであって、それらがいずれも適宜、Ｒ１０、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、およびＲ１０ｃで置換されてもよく；
Ｒ９ｂが各々独立して、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであって、それらがいずれも適宜、Ｒ１０、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、およびＲ１０ｃで置換されてもよく；
Ｒ１０、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、およびＲ１０ｃが各々独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、シアノアルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアリール、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、アミノ、−ＯＨ、ヒドロキシアルキル、アシル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アルキルチオ、アリールアルキルチオ、アリールオキシアリール、アルキルアミド、アルカノイルアミノ、アリールカルボニルアミノ、−ＮＯ２、−ＣＮまたはチオールであるが；
但し、
（ａ）ｎが１であって、Ｒ４、Ｒ４ａａまたはＲ４ｅｅがシクロアルキルである場合、Ｗ１、Ｗ１ｅｅ、Ｗ２、またはＷ２ａａはシクロアルキルではなく；
（ｂ）ｎが１であって、Ｒ４ｅｅがシクロアルキルである場合、Ｗ２ｅｅはシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリルではなく；
（ｃ）（i）Ｌｅｅがシクロアルキルであって、（ii）Ｒ４ｅｅがアリール、ヘテロサイクリルまたはヘテロアリールで置換されたシクロアルキルであって、（iii）該アリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリルがＲ７、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、またはＲ７ｃで置換されていて；並びに（iv）Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、およびＲ７ｃがアリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリルである場合、Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、およびＲ７ｃは、少なくとも１つのＲ１０、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、またはＲ１０ｃで置換されなければならず；
（ｄ）Ｒ４ａａまたはＲ４ｅｅが適宜置換されたアリール部位で置換されている場合、ＬａａおよびＬｅｅはＣ１〜３アルキルまたはハロＣ１〜３アルキルではなくて；並びに
（ｅ）Ｒ４ｅｅがアルキルである場合、Ｗ２ｅｅはハロゲン、アルキル、ハロアルキルまたはアリールではない。
【００２４】
別の態様において、化合物は、
Ｌが−アルケニル−（Ｗ１）ｎまたは−アルキル−（Ｗ２）ｎであり；
Ｌａａが−アルケニル−（Ｗ１）ｎまたは−アルキル−（Ｗ２ａａ）ｎであり；
Ｌｅｅが−アルケニル−（Ｗ１ｅｅ）ｎ、−シクロアルキル−（Ｗ１）ｎまたは−アルキル−（Ｗ２ｅｅ）ｎであり；
ｎが１〜３であり；
Ｗ１が各々独立して、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ６、−ＣＯＮＲ８Ｒ８ａ、−ＯＣＯＮＲ８Ｒ８ａ、−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ８ａ、−ＳＯＲ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＮＲ９ＳＯ２Ｒ９ａ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アリールスルホニル、アルキルアミノ、アミノアルキル、アリールアミノまたはヘテロアリールアミノであり；
Ｗ１ｅｅが独立して、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ６、−ＣＯＮＲ８Ｒ８ａ、−ＯＣＯＮＲ８Ｒ８ａ、−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ８ａ、−ＳＯＲ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＮＲ９ＳＯ２Ｒ９ａ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アリールスルホニル、アルキルアミノ、アミノアルキル、アリールアミノまたはヘテロアリールアミノであり；
Ｗ２が独立して、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ６、−ＣＯＮＲ８Ｒ８ａ、−ＯＣＯＲ６、−ＯＣＯＮＲ８Ｒ８ａ、−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ８ａ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ２−アルキル、−ＮＲ９ＳＯ２Ｒ９ａ、−ＮＲ９ＣＯＲ９ａ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルケニル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、アミノまたはアミノアルキルであり；
Ｗ２ａａが独立して、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒ６、−ＣＯＮＲ８Ｒ８ａ、−ＯＣＯＲ６、−ＯＣＯＮＲ８Ｒ８ａ、−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ８ａ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ２−アルキル、−ＮＲ９ＳＯ２Ｒ９ａ、−ＮＲ９ＣＯＲ９ａ、−ＯＲ９ｂＯＲ９ｂＳｉ（Ｒ９ｂ）３、アルキル、アルコキシ、アルケニル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、アミノまたはアミノアルキルであり；
Ｗ２ｅｅが独立して、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒ６、−ＣＯＮＲ８Ｒ８ａ、−ＯＣＯＲ６、−ＯＣＯＮＲ８Ｒ８ａ、−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ８ａ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ２−アルキル、−ＮＲ９ＳＯ２Ｒ９ａ、−ＮＲ９ＣＯ２Ｒ９ａ、アルキル、アルケニル、ハロアルコキシ、アルキルチオまたはアミノアルキルであるが；
但し、Ｗ２ａａまたはＷ２ｅｅは、ハロゲンのみではなく；
Ｒ３、Ｒ３ａおよびＲ３ｂが独立して、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｒ８ａ、−ＣＯＮＲ８Ｒ８ａ、−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ８ａ、−ＳＯＲ８ａ、−ＳＯ２Ｒ８ａ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アリールスルホニル、アルキルアミノ、アミノアルキル、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリルであって、その中でアリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリルが適宜、Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、およびＲ７ｃで置換されてもよく；
Ｒ４がアルキルまたはシクロアルキルであって、それらがいずれも適宜、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−ＯＣＯＲ６、−ＣＮ、−ＣＯＲ６、−ＣＯ２Ｒ６、−ＣＯ２Ｈ、−ＯＣＯＮＲ８Ｒ８ａ、−ＣＯＮＲ８Ｒ８ａ、−ＳＯ２Ｒ６、アルキル、アルコキシ、アリール、アミノ、ヘテロサイクリルまたはヘテロアリール（その中でアルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリルが適宜、Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、およびＲ７ｃで置換されてもよい）から選択される１またはそれ以上の置換基で置換されてもよく；
Ｒ４ａａがシクロアルキルであって、それが適宜、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−ＯＣＯＲ６、−ＣＮ、−ＣＯＲ６、−ＣＯ２Ｒ６、−ＣＯ２Ｈ、−ＯＣＯＮＲ８Ｒ８ａ、−ＣＯＮＲ８Ｒ８ａ、−ＳＯ２Ｒ６、アルキル、アルコキシ、アリール、アミノ、ヘテロサイクリルまたはヘテロアリール（その中でアルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリルが適宜、Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、およびＲ７ｃで置換されてもよい）から選択される１またはそれ以上の置換基で置換されてもよく；
Ｒ４ｅｅがアルキルであって、それが適宜、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−ＯＣＯＲ６、−ＣＮ、−ＣＯＲ６、−ＣＯ２Ｒ６、−ＣＯ２Ｈ、−ＯＣＯＮＲ８Ｒ８ａ、−ＣＯＮＲ８Ｒ８ａ、−ＳＯ２Ｒ６、アルキル、アルコキシ、アリール、アミノ、ヘテロサイクリルまたはヘテロアリール（その中でアルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリルが適宜、Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、およびＲ７ｃで置換されてもよい）から選択される１またはそれ以上の置換基で置換されてもよく；
Ｒ６が各々独立して、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであって、それらがいずれも適宜、Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、およびＲ７ｃで置換されてもよく；
Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、およびＲ７ｃが各々独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、シアノアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアリール、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、アミノ、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｒ８、−ＣＯＮＲ８Ｒ８ａ、ヒドロキシアルキル、アシル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アルキルチオ、アリールアルキルチオ、アリールオキシアリール、アルキルアミド、アルカノイルアミノ、アリールカルボニルアミノ、−ＳＯ２Ｒ９ｂ−ＮＯ２、−ＣＮまたはチオールであって、その中でアリールまたはヘテロアリールが適宜、Ｒ１０、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、およびＲ１０ｃで置換されてもよく；
Ｒ８およびＲ８ａが各々独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリルであって、それらがいずれも適宜、Ｒ１０、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、およびＲ１０ｃで置換されてもよく；
あるいはＲ８およびＲ８ａが、それらが結合している窒素と一緒になって、Ｎ、ＮＨ、ＯおよびＳからなる群より独立して選択される１、２、３、または４のヘテロ原子を含むヘテロサイクリル環（それは適宜、Ｒ１０、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、およびＲ１０ｃで置換されてもよい）を形成することができ；
Ｒ９およびＲ９ａが各々独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリルであって、それらがいずれも適宜、Ｒ１０、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、およびＲ１０ｃで置換されてもよく；
Ｒ９ｂが各々独立して、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであって、それらがいずれも適宜、Ｒ１０、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、およびＲ１０ｃで置換されてもよく；並びに
Ｒ１０、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、およびＲ１０ｃが各々独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、シアノアルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアリール、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、アミノ、−ＯＨ、ヒドロキシアルキル、アシル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アルキルチオ、アリールアルキルチオ、アリールオキシアリール、アルキルアミド、アルカノイルアミノ、アリールカルボニルアミノ、−ＮＯ２、−ＣＮまたはチオールである。
【００２５】
別の態様において、化合物は、
Ｌが−アルケニル−（Ｗ１）ｎまたは−アルキル−（Ｗ２）ｎであり；
Ｌａａが−アルケニル−（Ｗ１）ｎまたは−アルキル−（Ｗ２ａａ）ｎであり；
Ｌｅｅが−シクロアルキル−（Ｗ１）ｎまたは−アルキル−（Ｗ２ｅｅ）ｎであり；
ｎが１〜３であり；
Ｗ１が各々独立して、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ６、−ＣＯＮＲ８Ｒ８ａ、−ＯＣＯＮＲ８Ｒ８ａ、−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ８ａ、−ＳＯＲ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＮＲ９ＳＯ２Ｒ９ａ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アリールスルホニル、アミノアルキル、アリールアミノまたはヘテロアリールアミノであり；
Ｗ２が独立して、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ６、−ＣＯＮＲ８Ｒ８ａ、−ＯＣＯＲ６、−ＯＣＯＮＲ８Ｒ８ａ、−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ８ａ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ２−アルキル、−ＮＲ９ＳＯ２Ｒ９ａ、−ＮＲ９ＣＯＲ９ａ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルケニル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノまたはアミノアルキルであり；
Ｗ２ａａが独立して、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒ６、−ＣＯＮＲ８Ｒ８ａ、−ＯＣＯＲ６、−ＯＣＯＮＲ８Ｒ８ａ、−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ８ａ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ２−アルキル、−ＮＲ９ＳＯ２Ｒ９ａ、−ＮＲ９ＣＯＲ９ａ、−ＯＲ９ｂＯＲ９ｂＳｉ（Ｒ９ｂ）３、アルキル、アルコキシ、アルケニル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノまたはアミノアルキルであり；
Ｗ２ｅｅが独立して、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒ６、−ＣＯＮＲ８Ｒ８ａ、−ＯＣＯＲ６、−ＯＣＯＮＲ８Ｒ８ａ、−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ８ａ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ２−アルキル、−ＮＲ９ＳＯ２Ｒ９ａ、アルキル、アルケニル、ハロアルコキシ、アルキルチオまたはアミノアルキルであるが；
但し、Ｗ２ａａまたはＷ２ｅｅは、ハロゲンのみではなく；
Ｒ３、Ｒ３ａおよびＲ３ｂが独立して、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｒ８ａ、−ＣＯＮＲ８Ｒ８ａ、−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ８ａ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アリールスルホニル、アルキルアミノ、アミノアルキル、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリルであって、その中でアリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリルが適宜、Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、およびＲ７ｃで置換されてもよく；
Ｒ４がアルキルまたはシクロアルキルであって、それらがいずれも適宜、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−ＯＣＯＲ６、−ＣＮ、−ＣＯＲ６、−ＣＯ２Ｒ６、−ＣＯ２Ｈ、−ＯＣＯＮＲ８Ｒ８ａ、−ＣＯＮＲ８Ｒ８ａ、−ＳＯ２Ｒ６、アルキル、アルコキシ、アリール、アミノ、ヘテロサイクリルまたはヘテロアリール（その中でアルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリルが適宜、Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、およびＲ７ｃで置換されてもよい）から選択される１またはそれ以上の置換基で置換されてもよく；
Ｒ４ａａがシクロアルキルであって、それが適宜、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−ＯＣＯＲ６、−ＣＮ、−ＣＯＲ６、−ＣＯ２Ｒ６、−ＣＯ２Ｈ、−ＯＣＯＮＲ８Ｒ８ａ、−ＣＯＮＲ８Ｒ８ａ、−ＳＯ２Ｒ６、アルキル、アルコキシ、アリール、アミノ、ヘテロサイクリルまたはヘテロアリール（その中でアルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリルが適宜、Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、およびＲ７ｃで置換されてもよい）から選択される１またはそれ以上の置換基で置換されてもよく；
Ｒ４ｅｅがアルキルであって、それが適宜、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−ＯＣＯＲ６、−ＣＮ、−ＣＯＲ６、−ＣＯ２Ｒ６、−ＣＯ２Ｈ、−ＯＣＯＮＲ８Ｒ８ａ、−ＣＯＮＲ８Ｒ８ａ、−ＳＯ２Ｒ６、アルキル、アルコキシ、アリール、アミノ、ヘテロサイクリルまたはヘテロアリール（その中でアルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリルが適宜、Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、およびＲ７ｃで置換されてもよい）から選択される１またはそれ以上の置換基で置換されてもよく；
Ｒ６が各々独立して、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであって、それらがいずれも適宜、Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、およびＲ７ｃで置換されてもよく；
Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、およびＲ７ｃが各々独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアリール、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、アミノ、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｒ８、−ＣＯＮＲ８Ｒ８ａ、ヒドロキシアルキル、アシル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アルキルチオ、アリールアルキルチオ、アリールオキシアリール、アルキルアミド、アルカノイルアミノ、アリールカルボニルアミノ、−ＳＯ２Ｒ９ｂ−ＮＯ２、−ＣＮまたはチオールであって、その中でアリールまたはヘテロアリールが適宜、Ｒ１０、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、およびＲ１０ｃで置換されてもよく；
Ｒ８およびＲ８ａが各々独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリルであって、それらがいずれも適宜、Ｒ１０、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、およびＲ１０ｃで置換されてもよく；
Ｒ９およびＲ９ａが各々独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリルであって、それらがいずれも適宜、Ｒ１０、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、およびＲ１０ｃで置換されてもよく；
Ｒ９ｂが各々独立して、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであって、それらがいずれも適宜、Ｒ１０、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、およびＲ１０ｃで置換されてもよく；並びに
Ｒ１０、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、およびＲ１０ｃが各々独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアリール、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、アミノ、−ＯＨ、ヒドロキシアルキル、アシル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アルキルチオ、アリールアルキルチオ、アリールオキシアリール、アルキルアミド、アルカノイルアミノ、アリールカルボニルアミノ、−ＮＯ２、−ＣＮまたはチオールである。
【００２６】
別の態様において、化合物は、
Ｌが−アルキル−（Ｗ２）ｎであり；
Ｌａａが−アルケニル−（Ｗ１）ｎまたは−アルキル−（Ｗ２ａａ）ｎであり；
Ｌｅｅが−シクロアルキル−（Ｗ１）ｎまたは−アルキル−（Ｗ２ｅｅ）ｎであり；
ｎが１〜２であり；
Ｗ１が各々独立して、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ６、−ＣＯＮＲ８Ｒ８ａ、−ＯＣＯＮＲ８Ｒ８ａ、−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ８ａ、−ＳＯＲ６、−ＳＯ２Ｒ６、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アリールスルホニル、アミノアルキル、アリールアミノまたはヘテロアリールアミノであり；
Ｗ２が独立して、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ６、−ＣＯＮＲ８Ｒ８ａ、−ＯＣＯＲ６、−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ８ａ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ２−アルキル、−ＮＲ９ＳＯ２Ｒ９ａ、−ＮＲ９ＣＯＲ９ａ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルケニル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノまたはアミノアルキルであり；
Ｗ２ａａが独立して、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒ６、−ＣＯＮＲ８Ｒ８ａ、−ＯＣＯＲ６、−ＯＣＯＮＲ８Ｒ８ａ、−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ８ａ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ２−アルキル、−ＮＲ９ＳＯ２Ｒ９ａ、アルキル、アルコキシ、アルケニル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノまたはアミノアルキルであり；
Ｗ２ｅｅが独立して、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒ６、−ＣＯＮＲ８Ｒ８ａ、−ＯＣＯＲ６、−ＯＣＯＮＲ８Ｒ８ａ、−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ８ａ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ２−アルキル、−ＮＲ９ＳＯ２Ｒ９ａ、アルキル、アルケニル、ハロアルコキシ、アルキルチオまたはアミノアルキルであるが；
但し、Ｗ２ａａまたはＷ２ｅｅは、ハロゲンのみではなく；
Ｒ３、Ｒ３ａおよびＲ３ｂが独立して、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｒ８ａ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アリールスルホニル、アルキルアミノ、アミノアルキル、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリルであって、その中でアリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリルが適宜、Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、およびＲ７ｃで置換されてもよく；
Ｒ４がアルキルまたはシクロアルキルであって、それらがいずれも適宜、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−ＣＮ、−ＣＯＲ６、−ＣＯ２Ｒ６、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＮＲ８Ｒ８ａ、−ＳＯ２Ｒ６、アルキル、アルコキシ、アリール、アミノ、ヘテロサイクリルまたはヘテロアリール（その中でアルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリルが適宜、Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、およびＲ７ｃで置換されてもよい）から選択される１またはそれ以上の置換基で置換されてもよく；
Ｒ４ａａがシクロアルキルであって、それが適宜、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−ＣＮ、−ＣＯＲ６、−ＣＯ２Ｒ６、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＮＲ８Ｒ８ａ、−ＳＯ２Ｒ６、アルキル、アルコキシ、アリール、アミノ、ヘテロサイクリルまたはヘテロアリール（その中でアルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリルが適宜、Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、およびＲ７ｃで置換されてもよい）から選択される１またはそれ以上の置換基で置換されてもよく；
Ｒ４ｅｅがアルキルであって、それが適宜、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−ＣＮ、−ＣＯＲ６、−ＣＯ２Ｒ６、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＮＲ８Ｒ８ａ、−ＳＯ２Ｒ６、アルキル、アルコキシ、アリール、アミノ、ヘテロサイクリルまたはヘテロアリール（その中でアルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリルが適宜、Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、およびＲ７ｃで置換されてもよい）から選択される１またはそれ以上の置換基で置換されてもよく；
Ｒ６が各々独立して、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであって、それらがいずれも適宜、Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、およびＲ７ｃで置換されてもよく；
Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、およびＲ７ｃが各々独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアリール、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、アミノ、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｒ８、−ＣＯＮＲ８Ｒ８ａ、ヒドロキシアルキル、アシル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アルキルチオ、アリールアルキルチオ、アリールオキシアリール、アルキルアミド、アルカノイルアミノ、アリールカルボニルアミノ、−ＳＯ２Ｒ９ｂ−ＮＯ２、−ＣＮまたはチオールであって、その中でアリールまたはヘテロアリールが適宜、Ｒ１０、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、およびＲ１０ｃで置換されてもよく；
Ｒ８およびＲ８ａが各々独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであって、それらがいずれも適宜、Ｒ１０、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、およびＲ１０ｃで置換されてもよく；
Ｒ９およびＲ９ａが各々独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールであって、それらがいずれも適宜、Ｒ１０、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、およびＲ１０ｃで置換されてもよく；
Ｒ９ｂが各々独立して、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであって、それらがいずれも適宜、Ｒ１０、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、およびＲ１０ｃで置換されてもよく；並びに
Ｒ１０、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、およびＲ１０ｃが各々独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアリール、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、アミノ、−ＯＨ、ヒドロキシアルキル、アシル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アルキルチオ、アリールアルキルチオ、アリールオキシアリール、アルキルアミド、アルカノイルアミノ、アリールカルボニルアミノ、−ＮＯ２、−ＣＮまたはチオールである。
【００２７】
別の態様において、化合物は、
Ｌが−アルキル−（Ｗ２）ｎであり；
Ｌａａが−アルケニル−（Ｗ１）ｎまたは−アルキル−（Ｗ２ａａ）ｎであり；
Ｌｅｅが−シクロアルキル−（Ｗ１）ｎまたは−アルキル−（Ｗ２ｅｅ）ｎであり；
ｎが１〜２であり；
Ｗ１が各々独立して、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ６、−ＣＯＮＲ８Ｒ８ａ、−ＯＣＯＮＲ８Ｒ８ａ、−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ８ａ、−ＳＯＲ６、−ＳＯ２Ｒ６、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アリールスルホニル、アリールアミノまたはヘテロアリールアミノであり；
Ｗ２が独立して、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ６、−ＣＯＮＲ８Ｒ８ａ、−ＯＣＯＲ６、−ＯＣＯＮＲ８Ｒ８ａ、−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ８ａ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ２−アルキル、−ＮＲ９ＳＯ２Ｒ９ａ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルケニル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノまたはアミノアルキルであり；
Ｗ２ａａが独立して、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒ６、−ＣＯＮＲ８Ｒ８ａ、−ＯＣＯＲ６、−ＯＣＯＮＲ８Ｒ８ａ、−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ８ａ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ２−アルキル、−ＮＲ９ＳＯ２Ｒ９ａ、アルキル、アルコキシ、アルケニル、ハロアルコキシまたはアルキルチオであり；
Ｗ２ｅｅが独立して、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒ６、−ＣＯＮＲ８Ｒ８ａ、−ＯＣＯＲ６、−ＯＣＯＮＲ８Ｒ８ａ、−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ８ａ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ２−アルキル、−ＮＲ９ＳＯ２Ｒ９ａ、アルキル、アルケニル、ハロアルコキシまたはアルキルチオであるが；
但し、Ｗ２ａａまたはＷ２ｅｅは、ハロゲンのみではなく；
Ｒ３、Ｒ３ａおよびＲ３ｂが独立して、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アリールスルホニル、アルキルアミノ、アミノアルキル、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリルであって、その中でアリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリルが適宜、Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、およびＲ７ｃで置換されてもよく；
Ｒ４がシクロアルキルであって、それが適宜、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−ＣＮ、−ＣＯＲ６、−ＣＯ２Ｒ６、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＮＲ８Ｒ８ａ、−ＳＯ２Ｒ６、アルキル、アルコキシ、アリール、アミノ、ヘテロサイクリルまたはヘテロアリール（その中でアルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリルが適宜、Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、およびＲ７ｃで置換されてもよい）から選択される１またはそれ以上の置換基で置換されてもよく；
Ｒ４ａａがシクロアルキルであって、それが適宜、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−ＣＮ、−ＣＯＲ６、−ＣＯ２Ｒ６、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＮＲ８Ｒ８ａ、−ＳＯ２Ｒ６、アルキル、アルコキシ、アリール、アミノ、ヘテロサイクリルまたはヘテロアリール（その中でアルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリルが適宜、Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、およびＲ７ｃで置換されてもよい）から選択される１またはそれ以上の置換基で置換されてもよく；
Ｒ４ｅｅがアルキルであって、それが適宜、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−ＣＮ、−ＣＯＲ６、−ＣＯ２Ｒ６、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＮＲ８Ｒ８ａ、−ＳＯ２Ｒ６、アルキル、アルコキシ、アリール、アミノ、ヘテロサイクリルまたはヘテロアリール（その中でアルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリルが適宜、Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、およびＲ７ｃで置換されてもよい）から選択される１またはそれ以上の置換基で置換されてもよく；
Ｒ６が各々独立して、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであって、それらがいずれも適宜、Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、およびＲ７ｃで置換されてもよく；
Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、およびＲ７ｃが各々独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアリール、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、アミノ、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｒ８、−ＣＯＮＲ８Ｒ８ａ、ヒドロキシアルキル、アシル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アルキルチオ、アリールアルキルチオ、アリールオキシアリール、アルキルアミド、アルカノイルアミノ、アリールカルボニルアミノ、−ＳＯ２Ｒ９ｂ−ＮＯ２、−ＣＮまたはチオールであって、その中でアリールまたはヘテロアリールが適宜、Ｒ１０、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、およびＲ１０ｃで置換されてもよく；
Ｒ８およびＲ８ａが各々独立して、水素、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであって、それらがいずれも適宜、Ｒ１０、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、およびＲ１０ｃで置換されてもよく；
Ｒ９およびＲ９ａが各々独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであって、それらがいずれも適宜、Ｒ１０、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、およびＲ１０ｃで置換されてもよく；
Ｒ９ｂが各々独立して、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであって、それらがいずれも適宜、Ｒ１０、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、およびＲ１０ｃで置換されてもよく；並びに
Ｒ１０、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、およびＲ１０ｃが各々独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアリール、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、アミノ、−ＯＨ、ヒドロキシアルキル、アシル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アルキルチオ、アリールアルキルチオ、アリールオキシアリール、アルキルアミド、アルカノイルアミノ、アリールカルボニルアミノ、−ＮＯ２、−ＣＮまたはチオールである。
【００２８】
さらに別の態様において、化合物は、
Ｌが−アルキル−（Ｗ２）ｎであり；
Ｌａａが−アルキル−（Ｗ２ａａ）ｎであり；
Ｌｅｅが−アルキル−（Ｗ２ｅｅ）ｎであり；
ｎが１〜２であり；
Ｗ２が独立して、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ６、−ＣＯＮＲ８Ｒ８ａ、−ＯＣＯＲ６、−ＯＣＯＮＲ８Ｒ８ａ、−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ８ａ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ２−アルキル、−ＮＲ９ＳＯ２Ｒ９ａ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシまたはハロアルコキシであり；
Ｗ２ａａが独立して、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒ６、−ＣＯＮＲ８Ｒ８ａ、−ＯＣＯＮＲ８Ｒ８ａ、−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ８ａ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ２−アルキル、−ＮＲ９ＳＯ２Ｒ９ａ、アルキル、アルコキシ、アルケニルまたはハロアルコキシであり；
Ｗ２ｅｅが独立して、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒ６、−ＣＯＮＲ８Ｒ８ａ、−ＯＣＯＮＲ８Ｒ８ａ、−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ８ａ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ２−アルキル、−ＮＲ９ＳＯ２Ｒ９ａ、アルキル、アルコキシ、アルケニルまたはハロアルコキシであるが；
但し、Ｗ２ａａまたはＷ２ｅｅは、ハロゲンのみではなく；
Ｒ３、Ｒ３ａおよびＲ３ｂが独立して、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アリールスルホニル、アルキルアミノ、アミノアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリルであって、その中でアリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリルが適宜、Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、およびＲ７ｃで置換されてもよく；
Ｒ４が３〜１０員シクロアルキルであって、それが適宜、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−ＣＮ、−ＣＯＲ６、−ＣＯ２Ｒ６、−ＣＯ２Ｈ、アルキル、アルコキシ、アリール、アミノ、ヘテロサイクリルまたはヘテロアリール（その中でアルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリルが適宜、Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、およびＲ７ｃで置換されてもよい）から選択される１またはそれ以上の置換基で置換されてもよく；
Ｒ４ａａがシクロアルキルであって、それが適宜、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−ＣＮ、−ＣＯＲ６、−ＣＯ２Ｒ６、−ＣＯ２Ｈ、アルキル、アルコキシ、アリール、アミノ、ヘテロサイクリルまたはヘテロアリール（その中でアルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリルが適宜、Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、およびＲ７ｃで置換されてもよい）から選択される１またはそれ以上の置換基で置換されてもよく；
Ｒ４ｅｅがアルキルであって、それが適宜、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−ＣＮ、−ＣＯＲ６、−ＣＯ２Ｒ６、−ＣＯ２Ｈ、アルキル、アルコキシ、アリール、アミノ、ヘテロサイクリルまたはヘテロアリール（その中でアルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリルが適宜、Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、およびＲ７ｃで置換されてもよい）から選択される１またはそれ以上の置換基で置換されてもよく；
Ｒ６が各々独立して、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、およびＲ７ｃが各々独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアリール、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、アミノ、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｒ８、ヒドロキシアルキル、アシル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アルキルチオ、アリールアルキルチオ、アリールオキシアリール、アルキルアミド、アルカノイルアミノ、アリールカルボニルアミノ、−ＳＯ２Ｒ９ｂ−ＮＯ２、−ＣＮまたはチオールであって、その中でアリールまたはヘテロアリールが適宜、Ｒ１０、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、およびＲ１０ｃで置換されてもよく；
Ｒ８およびＲ８ａが各々独立して、水素、アルキルまたはアリールであって、それらがいずれも適宜、Ｒ１０、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、およびＲ１０ｃで置換されてもよく；
Ｒ９およびＲ９ａが各々独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであって、それらがいずれも適宜、Ｒ１０、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、およびＲ１０ｃで置換されてもよく；
Ｒ９ｂが各々独立して、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；並びに
Ｒ１０、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、およびＲ１０ｃが各々独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアリール、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、アミノ、−ＯＨ、ヒドロキシアルキル、アシル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アルキルチオ、アリールアルキルチオ、アリールオキシアリール、アルキルアミド、アルカノイルアミノ、アリールカルボニルアミノ、−ＮＯ２、−ＣＮまたはチオールである。
【００２９】
ある態様において、化合物は、
Ｌが−アルキル−（Ｗ２）ｎであり；
Ｌａａが−アルキル−（Ｗ２ａａ）ｎであり；
Ｌｅｅが−アルキル−（Ｗ２ｅｅ）ｎであり；
ｎが１〜２であり；
Ｗ２が独立して、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ６、−ＣＯＮＲ８Ｒ８ａ、−ＯＣＯＲ６、−ＯＣＯＮＲ８Ｒ８ａ、−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ８ａ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ２−アルキル、アルキルまたはハロアルキルであり；
Ｗ２ａａが独立して、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒ６、−ＣＯＮＲ８Ｒ８ａ、−ＯＣＯＮＲ８Ｒ８ａ、−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ８ａ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ２−アルキル、−ＮＲ９ＳＯ２Ｒ９ａ、アルキル、アルコキシまたはハロアルコキシであり；
Ｗ２ｅｅが独立して、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒ６、−ＣＯＮＲ８Ｒ８ａ、−ＯＣＯＮＲ８Ｒ８ａ、−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ８ａ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ２−アルキル、−ＮＲ９ＳＯ２Ｒ９ａ、アルキル、アルコキシまたはハロアルコキシであるが；
但し、Ｗ２ａａまたはＷ２ｅｅは、ハロゲンのみではなく；
Ｒ３、Ｒ３ａおよびＲ３ｂが独立して、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アリールスルホニル、アルキルアミノ、アミノアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリルであり；
Ｒ４が３〜７員シクロアルキルであって、それが適宜、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−ＣＮ、アルキル、アルコキシ、アリール、アミノ、ヘテロサイクリルまたはヘテロアリール（その中でアルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリルが適宜、Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、およびＲ７ｃで置換されてもよい）から選択される１またはそれ以上の置換基で置換されてもよく；
Ｒ４ａａがシクロアルキルであって、それが適宜、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−ＣＮ、アルキル、アルコキシ、アリール、アミノ、ヘテロサイクリルまたはヘテロアリール（その中でアルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリルが適宜、Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、およびＲ７ｃで置換されてもよい）から選択される１またはそれ以上の置換基で置換されてもよく；
Ｒ４ｅｅがアルキルであって、それが適宜、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−ＣＮ、−ＣＯＲ６、−ＣＯ２Ｒ６、−ＣＯ２Ｈ、アルキル、アルコキシ、アリール、アミノ、ヘテロサイクリルまたはヘテロアリール（その中でアルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリルが適宜、Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、およびＲ７ｃで置換されてもよい）から選択される１またはそれ以上の置換基で置換されてもよく；
Ｒ６が各々独立して、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、およびＲ７ｃが各々独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアリール、アリールアルキル、シクロアルキル、アミノ、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｒ８、ヒドロキシアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキル、アルキルチオ、アリールアルキルチオ、−ＮＯ２または−ＣＮであって、その中でアリールまたはヘテロアリールが適宜、Ｒ１０、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、およびＲ１０ｃで置換されてもよく；
Ｒ８およびＲ８ａが各々独立して、水素またはアルキルであって、その中でアルキルは適宜、Ｒ１０、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、およびＲ１０ｃで置換されてもよく；並びに
Ｒ９およびＲ９ａが各々独立して、水素、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであって、それらがいずれも適宜、Ｒ１０、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、およびＲ１０ｃで置換されてもよく；
Ｒ９ｂが各々独立して、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；並びに
Ｒ１０、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、およびＲ１０ｃが各々独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアリール、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、アミノ、−ＯＨ、ヒドロキシアルキル、アシル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アルキルチオ、アリールアルキルチオ、アリールオキシアリール、アルキルアミド、アルカノイルアミノ、アリールカルボニルアミノ、−ＮＯ２、−ＣＮまたはチオールである。
【００３０】
さらに別の態様において、化合物は、
Ｌが−アルキル−（Ｗ２）ｎであり；
Ｌａａが−アルキル−（Ｗ２ａａ）ｎであり；
Ｌｅｅが−アルキル−（Ｗ２ｅｅ）ｎであり；
ｎが１〜２であり；
Ｗ２が独立して、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ６、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ２−アルキル、アルキル、またはハロアルキルであり；
Ｗ２ａａが独立して、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ６、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ２−アルキル、アルキル、アルコキシ、またはハロアルコキシであり；
Ｗ２ｅｅが独立して、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ６、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ２−アルキル、アルキルまたはハロアルコキシであり；
Ｒ３、Ｒ３ａおよびＲ３ｂが独立して、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アリールスルホニル、アルキルアミノ、アミノアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリルであり；
Ｒ４が３または４員シクロアルキルであって、それが適宜、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−ＣＮ、アルキル、アルコキシ、アリール、アミノ、ヘテロサイクリルまたはヘテロアリール（その中でアルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリルが適宜、Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、およびＲ７ｃで置換されてもよい）から選択される１またはそれ以上の置換基で置換されてもよく；
Ｒ４ａａがシクロアルキルであって、それが適宜、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−ＣＮ、アルキル、アルコキシ、アリール、アミノ、ヘテロサイクリルまたはヘテロアリール（その中でアルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリルが適宜、Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、およびＲ７ｃで置換されてもよい）から選択される１またはそれ以上の置換基で置換されてもよく；
Ｒ４ｅｅがアルキルであって、それが適宜、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−ＣＮ、アルキル、アルコキシ、アリール、アミノ、ヘテロサイクリルまたはヘテロアリール（その中でアルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリルが適宜、Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、およびＲ７ｃで置換されてもよい）から選択される１またはそれ以上の置換基で置換されてもよく；
Ｒ６が各々独立して、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；並びに
Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、およびＲ７ｃが各々独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキル、シクロアルキル、アミノ、−ＯＨ、ヒドロキシアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキル、アルキルチオ、アリールアルキルチオ、−ＮＯ２、または−ＣＮである。
【００３１】
さらに別の態様において、化合物は、
Ｒ４ａａがシクロプロピルまたはシクロブチルであって、それらがいずれも適宜、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−ＯＣＯＲ６、−ＣＮ、−ＮＲ５ＣＯＲ６、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ６、−ＣＯＲ６、−ＣＯ２Ｒ６、−ＣＯ２Ｈ、−ＯＣＯＮＲ８Ｒ８ａ、−ＣＯＮＲ８Ｒ８ａ、−ＮＲ５ＣＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｒ６、アルキル、アルコキシ、アリール、アミノ、ヘテロサイクリルまたはヘテロアリール（その中でアルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリルが適宜、Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、およびＲ７ｃで置換されてもよい）から選択される１またはそれ以上の置換基で置換されてもよく；並びに
Ｒ４ｅｅがイソプロピルであって、それが適宜、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−ＯＣＯＲ６、−ＣＮ、−ＮＲ５ＣＯＲ６、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ６、−ＣＯＲ６、−ＣＯ２Ｒ６、−ＣＯ２Ｈ、−ＯＣＯＮＲ８Ｒ８ａ、−ＣＯＮＲ８Ｒ８ａ、−ＮＲ５ＣＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｒ６、アルキル、アルコキシ、アリール、アミノ、ヘテロサイクリルまたはヘテロアリール（その中でアルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリルが適宜、Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、およびＲ７ｃで置換されてもよい）から選択される１またはそれ以上の置換基で置換されてもよい。
【００３２】
さらに別の態様において、化合物は式ＩａａまたはＩｅｅ:
【化４】
0005611044.tif 000005
の化合物である。
【００３３】
別の態様において、化合物は式ＩａａまたはＩｅｅ:
【化５】
0005611044.tif 000006
［式中、
Ｌａａが−アルキル−ＯＨであり；
Ｌｅｅが−アルキル−ＯＨであり；
Ｒ３、Ｒ３ａおよびＲ３ｂが独立して、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、ＯＣＦ３、アルキルまたはアルコキシから選択される］
の化合物である。
【００３４】
別の態様において、化合物は、
Ｒ３、Ｒ３ａおよびＲ３ｂが独立して、水素またはハロゲンから選択され；
Ｒ４ａａがシクロプロピルまたはシクロブチルであって、それらがいずれも適宜、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＲ６、−ＣＮ、−ＣＯＲ６、−ＣＯ２Ｒ６、−ＣＯ２Ｈ、アルキル、アルコキシ、アリール、アミノ、ヘテロサイクリルまたはヘテロアリール（その中でアルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリルが適宜、Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、およびＲ７ｃで置換されてもよい）から選択される１またはそれ以上の置換基で置換されてもよく；
Ｒ４ｅｅがイソプロピルであって、それが適宜、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＲ６、−ＣＮ、−ＣＯＲ６、−ＣＯ２Ｒ６、−ＣＯ２Ｈ、アルキル、アルコキシ、アリール、アミノ、ヘテロサイクリルまたはヘテロアリール（その中でアルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリルが適宜、Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、およびＲ７ｃで置換されてもよい）から選択される１またはそれ以上の置換基で置換されてもよく；
Ｒ６が各々独立して、アルキル、またはシクロアルキルであり；並びに
Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、およびＲ７ｃが各々独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキル、シクロアルキル、アミノ、−ＯＨ、ヒドロキシアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、アルキルチオ、−ＮＯ２、または−ＣＮである。
【００３５】
別の態様において、本発明の化合物は実施例（好ましくは実施例１、１１、２４および９１であり、より好ましくは実施例１）で例示される化合物から選択される。
【００３６】
別の態様において、本発明の化合物は実施例１の塩酸塩または硫酸水素塩である。
【００３７】
さらに別の態様において、本発明の化合物は実施例１の塩酸塩である。
【００３８】
さらに別の態様において、本発明の化合物は実施例１の塩酸塩の結晶形であり、好ましくはＮ−１またはＮ−２型、より好ましくはＮ−１型である。
【００３９】
ある態様において、結晶形は実質的に純粋な形である。
【００４０】
ある態様において、実施例１の塩酸塩の結晶形は、実質的に以下と等しい単位格子パラメータの特徴を有する。
格子定数：
ａ＝１３.５２０９（３）
ｂ＝１０.０１５４（２）
ｃ＝１３.４６０７（３）
α＝９０
β＝１０２.１３９（１）
γ＝９０
空間群：Ｐ２１／ｃ
分子／非対称単位（Ｚ’）：１
計算上の密度（ｇ・ｃｍ−３）：１.３５８
【００４１】
ある態様において、実施例１の塩酸塩の結晶形は、室温で以下、６.７±０.１、１１.１±０.１、１３.４±０.１、１３.７±０.１、１６.３±０.１、１９.１±０.１、１９.６±０.１、２２.３±０.１および２４.６±０.１の２θ値（Ｃｕ Ｋα λ−１.５４１８Å）を含む粉末Ｘ線回折パターンの特徴を有する。
【００４２】
ある態様において、実施例１の塩酸塩の結晶形は、実質的に図１で示される粉末Ｘ線回折パターンの特徴を有する。
【００４３】
ある態様において、実施例１の塩酸塩の結晶形は、約１５０℃以上で吸熱転移を有する、実質的に図２で示される示唆走査熱量測定サーモグラムの特徴を有する。
【００４４】
ある態様において、実施例１の塩酸塩の結晶形は、約１００℃まで重量減少が無視できる、実質的に図３で示される熱重量分析曲線の特徴を有する。
【００４５】
別の態様において、実施例１の塩酸塩の結晶形は、実質的に以下と等しい単位格子パラメータの特徴を有する。
格子定数：
ａ＝１２.９０８（４）
ｂ＝１２.８１３（４）
ｃ＝１０.９５９（２）
α＝９０
β＝９０
γ＝９０
空間群：Ｐｃａ２１
分子／非対称単位（Ｚ’）：１
計算上の密度（ｇ・ｃｍ−３）：１.３３５
【００４６】
別の態様において、実施例１の塩酸塩の結晶形は、室温で以下、６.９±０.１、１３.７±０.１、１５.４±０.１、１７.４±０.１、２１.２±０.１、２２.４±０.１および２３.３±０.１の２θ値（Ｃｕ Ｋα λ − １.５４１８ Å）を含む粉末Ｘ線回折パターンの特徴を有する。
【００４７】
別の態様において、実施例１の塩酸塩の結晶形は、実質的に図５で示される粉末Ｘ線回折パターンの特徴を有する。
【００４８】
別の態様において、実施例１の塩酸塩の結晶形は、約１５０℃以上で吸熱転移を有する、実質的に図６で示される示唆走査熱量測定サーモグラムの特徴を有する。
【００４９】
別の態様において、実施例１の塩酸塩の結晶形は、約１００℃まで重量減少が無視できる、実質的に図７で示される熱重量分析曲線の特徴を有する。
【００５０】
別の態様において、本発明の化合物は、実施例１の硫酸水素塩である。
【００５１】
別の態様において、実施例１は硫酸水素塩の結晶形であり、好ましくはＮ−１型、より好ましくは実質的に純粋な形である。
【００５２】
別の態様において、実施例１の硫酸水素塩の結晶形は、実質的に以下と等しい単位格子パラメータの特徴を有する。
格子定数：
ａ＝１０.０１６（１）
ｂ＝１９.７７２（３）
ｃ＝１０.１６９（１）
α＝９０
β＝１０３.４５４（７）
γ＝９０
空間群：Ｐ２１／ｃ
分子／非対称単位（Ｚ’）：１
計算上の密度（ｇ・ｃｍ−３）：１.４４４
【００５３】
ある態様において、実施例１の硫酸水素塩の結晶形は、実質的に図８で示される粉末Ｘ線回折パターンの特徴を有する。
【００５４】
別の態様において本発明は、本発明（好ましくは実施例１、１Ｇ、１Ｈ、１１、２４および９１）の化合物の治療上有効な量を単独で、あるいは適宜含まれる、医薬的に許容される担体および／または１もしくはそれ以上の薬剤と組み合わせて含む医薬組成物に関する。
【００５５】
別の態様において本発明は、本発明（好ましくは実施例１、１Ｇ、１Ｈ、１１、２４および９１）の化合物の治療上有効な量を単独で、あるいは適宜含まれる、本発明の別の化合物および／または少なくとも１の他の種類の治療薬と組み合わせて、処置が必要な哺乳類患者（例えばヒト患者）に投与することを特徴とする、酵素である１１β−水酸化ステロイド脱水素酵素タイプ１の活性の阻害方法に関する。
【００５６】
別の態様において本発明は、本発明（好ましくは実施例１、１Ｇ、１Ｈ、１１、２４および９１）の化合物の治療上有効な量を単独で、あるいは適宜含まれる、本発明の別の化合物および／または少なくとも１の他の種類の治療薬と組み合わせて、予防、阻害または治療が必要な哺乳類患者（例えばヒト患者）に投与することを特徴とする、酵素である１１β−水酸化ステロイド脱水素酵素タイプ１の活性に関連する疾患または障害の進行または発症の予防方法、阻害方法または治療方法に関する。
【００５７】
本発明によって予防、阻害または治療することができる、酵素である１１β−水酸化ステロイド脱水素酵素タイプ１の活性に関連する疾患または障害の例には、これらに限定されないが、糖尿病、高血糖、耐糖能障害、インスリン耐性、高インスリン血症、網膜症、神経障害、腎障害、創傷治癒遅延、アテローム性動脈硬化症、急性冠症候群、心筋梗塞、狭心症、末梢血管疾患、間欠性跛行、心臓機能異常、心筋虚血、脳卒中、メタボリックシンドローム、高血圧症、肥満症、脂質異常症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬ、高ＬＤＬ、非心臓性虚血、感染、癌、血管性再狭窄、膵炎、神経変性疾患、脂質障害、認知障害および痴呆、骨疾患、ＨＩＶプロテアーゼ関連のリポジストロフィー、緑内障、関節リウマチ、クッシング病、アルツハイマー病並びに骨関節炎が含まれる。
【００５８】
別の態様において本発明は、本発明（好ましくは実施例１、１Ｇ、１Ｈ、１１、２４および９１）の化合物の治療上有効な量を単独で、あるいは適宜含まれる、本発明の別の化合物および／または少なくとも１の他の種類の治療薬と組み合わせて、予防、阻害または治療が必要な哺乳類患者（例えばヒト患者）に投与することを特徴とする、糖尿病、高血糖、肥満症、脂質異常症、高血圧症、認知障害、関節リウマチ、骨関節炎、緑内障、クッシング病およびメタボリックシンドロームの進行または発症の予防方法、阻害方法または治療方法に関する。
【００５９】
別の態様において本発明は、本発明（好ましくは実施例１、１Ｇ、１Ｈ、１１、２４および９１）の化合物の治療上有効な量を単独で、あるいは適宜含まれる、本発明の別の化合物および／または少なくとも１の他の種類の治療薬と組み合わせて、予防、阻害または治療が必要な哺乳類患者（例えばヒト患者）に投与することを特徴とする、糖尿病の進行または発症の予防方法、阻害方法または治療方法に関する。
【００６０】
さらに別の態様において本発明は、本発明（好ましくは実施例１、１Ｇ、１Ｈ、１１、２４および９１）の化合物の治療上有効な量を単独で、あるいは適宜含まれる、本発明の別の化合物および／または少なくとも１の他の種類の治療薬と組み合わせて、予防、阻害または治療が必要な哺乳類患者（例えばヒト患者）に投与することを特徴とする、高血糖の進行または発症の予防方法、阻害方法または治療方法に関する。
【００６１】
別の態様において本発明は、本発明（好ましくは実施例１、１Ｇ、１Ｈ、１１、２４および９１）の化合物の治療上有効な量を単独で、あるいは適宜含まれる、本発明の別の化合物および／または少なくとも１の他の種類の治療薬と組み合わせて、予防、阻害または治療が必要な哺乳類患者（例えばヒト患者）に投与することを特徴とする、肥満症の進行または発症の予防方法、阻害方法または治療方法に関する。
【００６２】
ある態様において本発明は、本発明（好ましくは実施例１、１Ｇ、１Ｈ、１１、２４および９１）の化合物の治療上有効な量を単独で、あるいは適宜含まれる、本発明の別の化合物および／または少なくとも１の他の種類の治療薬と組み合わせて、予防、阻害または治療が必要な哺乳類患者（例えばヒト患者）に投与することを特徴とする、脂質異常症の進行または発症の予防方法、阻害方法または治療方法に関する。
【００６３】
別の態様において本発明は、本発明（好ましくは実施例１、１Ｇ、１Ｈ、１１、２４および９１）の化合物の治療上有効な量を単独で、あるいは適宜含まれる、本発明の別の化合物および／または少なくとも１の他の種類の治療薬と組み合わせて、予防、阻害または治療が必要な哺乳類患者（例えばヒト患者）に投与することを特徴とする、高血圧症の進行または発症の予防方法、阻害方法または治療方法に関する。
【００６４】
別の態様において本発明は、本発明（好ましくは実施例１、１Ｇ、１Ｈ、１１、２４および９１）の化合物の治療上有効な量を単独で、あるいは適宜含まれる、本発明の別の化合物および／または少なくとも１の他の種類の治療薬と組み合わせて、予防、阻害または治療が必要な哺乳類患者（例えばヒト患者）に投与することを特徴とする、認知障害の進行または発症の予防方法、阻害方法または治療方法に関する。
【００６５】
別の態様において本発明は、本発明（好ましくは実施例１、１Ｇ、１Ｈ、１１、２４および９１）の化合物の治療上有効な量を単独で、あるいは適宜含まれる、本発明の別の化合物および／または少なくとも１の他の種類の治療薬と組み合わせて、予防、阻害または治療が必要な哺乳類患者（例えばヒト患者）に投与することを特徴とする、関節リウマチの進行または発症の予防方法、阻害方法または治療方法に関する。
【００６６】
別の態様において本発明は、本発明（好ましくは実施例１、１Ｇ、１Ｈ、１１、２４および９１）の化合物の治療上有効な量を単独で、あるいは適宜含まれる、本発明の別の化合物および／または少なくとも１の他の種類の治療薬と組み合わせて、予防、阻害または治療が必要な哺乳類患者（例えばヒト患者）に投与することを特徴とする、骨関節炎の進行または発症の予防方法、阻害方法または治療方法に関する。
【００６７】
別の態様において本発明は、本発明（好ましくは実施例１、１Ｇ、１Ｈ、１１、２４および９１）の化合物の治療上有効な量を単独で、あるいは適宜含まれる、本発明の別の化合物および／または少なくとも１の他の種類の治療薬と組み合わせて、予防、阻害または治療が必要な哺乳類患者（例えばヒト患者）に投与することを特徴とする、メタボリックシンドロームの進行または発症の予防方法、阻害方法または治療方法に関する。
【００６８】
別の態様において本発明は、本発明（好ましくは実施例１、１Ｇ、１Ｈ、１１、２４および９１）の化合物の治療上有効な量を単独で、あるいは適宜含まれる、本発明の別の化合物および／または少なくとも１の他の種類の治療薬と組み合わせて、予防、阻害または治療が必要な哺乳類患者（例えばヒト患者）に投与することを特徴とする、緑内障の進行または発症の予防方法、阻害方法または治療方法に関する。
【００６９】
別の態様において本発明は、本発明（好ましくは実施例１、１Ｇ、１Ｈ、１１、２４および９１）の化合物の治療上有効な量を単独で、あるいは適宜含まれる、本発明の別の化合物および／または少なくとも１の他の種類の治療薬と組み合わせて、予防、阻害または治療が必要な哺乳類患者（例えばヒト患者）に投与することを特徴とする、クッシング病の進行または発症の予防方法、阻害方法または治療方法に関する。
【００７０】
別の態様において本発明は、本発明（好ましくは実施例１、１Ｇ、１Ｈ、１１、２４および９１）の化合物の結晶形の治療上有効な量を単独で、あるいは適宜含まれる、医薬的に許容される担体および／または１もしくはそれ以上の薬剤と組み合わせて含む医薬組成物に関する。
【００７１】
別の態様において本発明は、本発明（好ましくは実施例１、１Ｇ、１Ｈ、１１、２４および９１）の化合物の結晶形の治療上有効な量を単独で、あるいは適宜含まれる、本発明の別の化合物および／または少なくとも１の他の種類の治療薬と組み合わせて、処置が必要な哺乳類患者（例えばヒト患者）に投与することを特徴とする、酵素である１１β−水酸化ステロイド脱水素酵素タイプ１の活性の阻害方法に関する。
【００７２】
別の態様において本発明は、本発明（好ましくは実施例１、１Ｇ、１Ｈ、１１、２４および９１）の化合物の結晶形の治療上有効な量を単独で、あるいは適宜含まれる、本発明の別の化合物および／または少なくとも１の他の種類の治療薬と組み合わせて、予防、阻害または治療が必要な哺乳類患者（例えばヒト患者）に投与することを特徴とする、酵素である１１β−水酸化ステロイド脱水素酵素タイプ１の活性に関連する疾患または障害の進行または発症の予防方法、阻害方法または治療方法に関する。
【００７３】
本発明によって予防、阻害または治療することができる、酵素である１１β−水酸化ステロイド脱水素酵素タイプ１の活性に関連する疾患または障害の例には、これらに限定されないが、糖尿病、高血糖、耐糖能障害、インスリン耐性、高インスリン血症、網膜症、神経障害、腎障害、創傷治癒遅延、アテローム性動脈硬化症、急性冠症候群、心筋梗塞、狭心症、末梢血管疾患、間欠性跛行、心臓機能異常、心筋虚血、脳卒中、メタボリックシンドローム、高血圧症、肥満症、脂質異常症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬ、高ＬＤＬ、非心臓性虚血、感染、癌、血管性再狭窄、膵炎、神経変性疾患、脂質障害、認知障害および痴呆、骨疾患、ＨＩＶプロテアーゼ関連のリポジストロフィー、緑内障、関節リウマチ、クッシング病、アルツハイマー病並びに骨関節炎。
【００７４】
別の態様において本発明は、本発明（好ましくは実施例１、１Ｇ、１Ｈ、１１、２４および９１）の化合物の結晶形の治療上有効な量を単独で、あるいは適宜含まれる、本発明の別の化合物および／または少なくとも１の他の種類の治療薬と組み合わせて、予防、阻害または治療が必要な哺乳類患者（例えばヒト患者）に投与することを特徴とする、糖尿病、高血糖、肥満症、脂質異常症、高血圧症、認知障害、関節リウマチ、骨関節炎、緑内障、クッシング病およびメタボリックシンドロームの進行または発症の予防方法、阻害方法または治療方法に関する。
【００７５】
別の態様において本発明は、本発明（好ましくは実施例１、１Ｇ、１Ｈ、１１、２４および９１）の化合物の結晶形の治療上有効な量を単独で、あるいは適宜含まれる、本発明の別の化合物および／または少なくとも１の他の種類の治療薬と組み合わせて、予防、阻害または治療が必要な哺乳類患者（例えばヒト患者）に投与することを特徴とする、糖尿病、の進行または発症の予防方法、阻害方法または治療方法に関する。
【００７６】
さらに別の態様において本発明は、本発明（好ましくは実施例１、１Ｇ、１Ｈ、１１、２４および９１）の化合物の結晶形の治療上有効な量を単独で、あるいは適宜含まれる、本発明の別の化合物および／または少なくとも１の他の種類の治療薬と組み合わせて、予防、阻害または治療が必要な哺乳類患者（例えばヒト患者）に投与することを特徴とする、高血糖の進行または発症の予防方法、阻害方法または治療方法に関する。
【００７７】
別の態様において本発明は、本発明（好ましくは実施例１、１Ｇ、１Ｈ、１１、２４および９１）の化合物の結晶形の治療上有効な量を単独で、あるいは適宜含まれる、本発明の別の化合物および／または少なくとも１の他の種類の治療薬と組み合わせて、予防、阻害または治療が必要な哺乳類患者（例えばヒト患者）に投与することを特徴とする、肥満症の進行または発症の予防方法、阻害方法または治療方法に関する。
【００７８】
ある態様において本発明は、本発明（好ましくは実施例１、１Ｇ、１Ｈ、１１、２４および９１）の化合物の結晶形の治療上有効な量を単独で、あるいは適宜含まれる、本発明の別の化合物および／または少なくとも１の他の種類の治療薬と組み合わせて、予防、阻害または治療が必要な哺乳類患者（例えばヒト患者）に投与することを特徴とする、脂質異常症の進行または発症の予防方法、阻害方法または治療方法に関する。
【００７９】
別の態様において本発明は、本発明（好ましくは実施例１、１Ｇ、１Ｈ、１１、２４および９１）の化合物の結晶形の治療上有効な量を単独で、あるいは適宜含まれる、本発明の別の化合物および／または少なくとも１の他の種類の治療薬と組み合わせて、予防、阻害または治療が必要な哺乳類患者（例えばヒト患者）に投与することを特徴とする、高血圧症の進行または発症の予防方法、阻害方法または治療方法に関する。
【００８０】
別の態様において本発明は、本発明（好ましくは実施例１、１Ｇ、１Ｈ、１１、２４および９１）の化合物の結晶形の治療上有効な量を単独で、あるいは適宜含まれる、本発明の別の化合物および／または少なくとも１の他の種類の治療薬と組み合わせて、予防、阻害または治療が必要な哺乳類患者（例えばヒト患者）に投与することを特徴とする、認知障害の進行または発症の予防方法、阻害方法または治療方法に関する。
【００８１】
別の態様において本発明は、本発明（好ましくは実施例１、１Ｇ、１Ｈ、１１、２４および９１）の化合物の結晶形の治療上有効な量を単独で、あるいは適宜含まれる、本発明の別の化合物および／または少なくとも１の他の種類の治療薬と組み合わせて、予防、阻害または治療が必要な哺乳類患者（例えばヒト患者）に投与することを特徴とする、関節リウマチの進行または発症の予防方法、阻害方法または治療方法に関する。
【００８２】
別の態様において本発明は、本発明（好ましくは実施例１、１Ｇ、１Ｈ、１１、２４および９１）の化合物の結晶形の治療上有効な量を単独で、あるいは適宜含まれる、本発明の別の化合物および／または少なくとも１の他の種類の治療薬と組み合わせて、予防、阻害または治療が必要な哺乳類患者（例えばヒト患者）に投与することを特徴とする、骨関節炎の進行または発症の予防方法、阻害方法または治療方法に関する。
【００８３】
別の態様において本発明は、本発明（好ましくは実施例１、１Ｇ、１Ｈ、１１、２４および９１）の化合物の結晶形の治療上有効な量を単独で、あるいは適宜含まれる、本発明の別の化合物および／または少なくとも１の他の種類の治療薬と組み合わせて、予防、阻害または治療が必要な哺乳類患者（例えばヒト患者）に投与することを特徴とする、メタボリックシンドロームの進行または発症の予防方法、阻害方法または治療方法に関する。
【００８４】
別の態様において本発明は、本発明（好ましくは実施例１、１Ｇ、１Ｈ、１１、２４および９１）の化合物の結晶形の治療上有効な量を単独で、あるいは適宜含まれる、本発明の別の化合物および／または少なくとも１の他の種類の治療薬と組み合わせて、予防、阻害または治療が必要な哺乳類患者（例えばヒト患者）に投与することを特徴とする、緑内障の進行または発症の予防方法、阻害方法または治療方法に関する。
【００８５】
別の態様において本発明は、本発明（好ましくは実施例１、１Ｇ、１Ｈ、１１、２４および９１）の化合物の結晶形の治療上有効な量を単独で、あるいは適宜含まれる、本発明の別の化合物および／または少なくとも１の他の種類の治療薬と組み合わせて、予防、阻害または治療が必要な哺乳類患者（例えばヒト患者）に投与することを特徴とする、クッシング病の進行または発症の予防方法、阻害方法または治療方法に関する。
【００８６】
別の態様において本発明は、代謝疾患治療に用いるための、本発明（好ましくは実施例１、１Ｇ、１Ｈ、１１、２４および９１）の化合物を提供する。
【００８７】
別の態様において本発明は、治療において同時に、別々にまたは連続に用いるための、本発明（好ましくは実施例１、１Ｇ、１Ｈ、１１、２４および９１）の化合物および他の治療薬を組み合わせた製剤を提供する。
【００８８】
別の態様において本発明は、代謝疾患治療において同時に、別々にまたは連続に用いるための、本発明（好ましくは実施例１、１Ｇ、１Ｈ、１１、２４および９１）の化合物および他の治療薬を組み合わせた製剤を提供する。
【００８９】
別の態様において本発明は、以下：
（ａ）第一容器；
（ｂ）第一容器内に医薬組成物が入っており、その組成物が第一治療薬［本発明（好ましくは実施例１、１Ｇ、１Ｈ、１１、２４および９１）の化合物が含まれる］を含む医薬組成物；並びに
（ｃ）その医薬組成物が代謝疾患治療に用いることができることを提示した添付文書
を含む製造の新規な商品を提供する。
【００９０】
別の好ましい態様において本発明は、さらに以下：
（ｄ）第二容器であって、前記構成要素の（ａ）および（ｂ）が第二容器の中に位置しており、並びに前記構成要素の（ｃ）が第二容器の内側か外側に位置している第二容器
を含む製造の新規な商品を提供する。
【００９１】
別の態様において本発明は、以下：
（ａ）第一容器；
（ｂ）第一容器内に医薬組成物が入っており、その組成物が第一治療薬［本発明（好ましくは実施例１、１Ｇ、１Ｈ、１１、２４および９１）の化合物が含まれる］を含む医薬組成物；並びに
（ｃ）その医薬組成物が、代謝疾患治療のために第二治療薬と組み合わせて用いることができることを提示した添付文書
を含む製造の新規な商品を提供する。
【００９２】
別の態様において本発明は、代謝疾患治療に用いるための、本発明（好ましくは実施例１、１Ｇ、１Ｈ、１１、２４および９１）の化合物の結晶形を提供する。
【００９３】
別の態様において本発明は、治療において同時に、別々にまたは連続に用いるための、本発明（好ましくは実施例１、１Ｇ、１Ｈ、１１、２４および９１）の化合物の結晶形および他の治療薬を組み合わせた製剤を提供する。
【００９４】
別の態様において本発明は、代謝疾患治療において同時に、別々にまたは連続に用いるための、本発明（好ましくは実施例１、１Ｇ、１Ｈ、１１、２４および９１）の化合物の結晶形および他の治療薬を組み合わせた製剤を提供する。
【００９５】
別の態様において本発明は、以下：
（ａ）第一容器；
（ｂ）第一容器内に医薬組成物が入っており、その組成物が第一治療薬［本発明（好ましくは実施例１、１Ｇ、１Ｈ、１１、２４および９１）の化合物の結晶形が含まれる］を含む医薬組成物；並びに
（ｃ）その医薬組成物が代謝疾患治療に用いることができることを提示した添付文書
を含む製造の新規な商品を提供する。
【００９６】
別の好ましい態様において本発明は、さらに以下：
（ｄ）第二容器であって、前記構成要素の（ａ）および（ｂ）が第二容器の中に位置しており、並びに前記構成要素の（ｃ）が第二容器の内側か外側に位置している第二容器
を含む製造の新規な商品を提供する。
【００９７】
別の態様において本発明は、以下：
（ａ）第一容器；
（ｂ）第一容器内に医薬組成物が入っており、その組成物が第一治療薬［本発明（好ましくは実施例１、１Ｇ、１Ｈ、１１、２４および９１）の化合物の結晶形が含まれる］を含む医薬組成物；並びに
（ｃ）その医薬組成物が、代謝疾患治療のために第二治療薬と組み合わせて用いることができることを提示した添付文書
を含む製造の新規な商品を提供する。
【００９８】
別の態様において、式（ＶＩＩ−ｆ）：
【化６】
0005611044.tif 000007
を有する化合物の製造方法が開示されており、その方法は高温で溶媒の存在下、式ＶＩＩ−ｄのヒドラジドをカルボン酸化合物またはＰｈ３ＰＣｌ２／ジイソプロピルエチルアミンと反応させ、式ＶＩＩ−ｅの１，２，４−トリアゾロピリジンを得て、次いで式ＶＩＩ−ｅの１，２，４−トリアゾロピリジンを適当な酸と接触させ、式（ＶＩＩ−ｆ）の化合物を提供することを特徴とする。
【化７】
0005611044.tif 000008
【００９９】
ある態様における製造方法では、式ＶＩＩ−ｄのヒドラジドを溶媒の存在下、該カルボン酸化合物と反応させる。
【０１００】
ある態様における製造方法では、式ＶＩＩ−ｄのヒドラジドを溶媒の存在下、還流で該カルボン酸化合物と反応させる。
【０１０１】
ある態様における製造方法では、該カルボン酸化合物が酢酸、ｐ−トシル酸、安息香酸、２−、３−もしくは４−クロロ安息香酸、４−フルオロ安息香酸、２−クロロベンゼン酢酸、２−もしくは４−メチル安息香酸、４−メトキシ安息香酸、２，６−ジメチル安息香酸、２，６−ジメトキシ安息香酸、２−メチルプロピオン酸および２，２−ジメチルプロパン酸から選択される。
【０１０２】
ある態様における製造方法では、溶媒がトルエン、１−プロパノールおよびそれの混合物から選択され、好ましくはトルエンである。
【０１０３】
別の態様における製造方法では、式ＶＩＩ−ｄ：
【化８】
0005611044.tif 000009
のヒドラジドが、式ＶＩＩ−ｂのヒドラジニルピリジニル塩酸塩を、式ＶＩＩ−ｃの酸およびシュウ酸クロリドと、溶媒中、塩基の存在下で反応させることにより製造される。
【化９】
0005611044.tif 000010
【０１０４】
ある態様における製造方法では、式ＶＩＩ−ｂのヒドラジニルピリジニル塩酸塩と、式ＶＩＩ−ｃの酸およびシュウ酸クロリドとの反応が周囲温度で行われる。
【０１０５】
ある態様における製造方法では、式ＶＩＩ−ｂのヒドラジニルピリジニル塩酸塩と、式ＶＩＩ−ｃの酸およびシュウ酸クロリドとの反応に用いられる溶媒が、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジエチルアミン、テトラヒドロフラン、水、ジクロロメタン、２−メチルＴＨＦ、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルおよびそれの混合物から選択され、好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランおよびそれの混合物から選択される。
【０１０６】
ある態様における製造方法では、式ＶＩＩ−ｂのヒドラジニルピリジニル塩酸塩と、式ＶＩＩ−ｃの酸およびシュウ酸クロリドとの反応に用いられる塩基が、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、トリエチルアミンおよびリン酸二カリウムから選択され、好ましくは水酸化ナトリウムおよび炭酸カリウムから選択され、より好ましくは炭酸カリウムである。
【０１０７】
別の態様における製造方法では、式ＶＩＩ−ｂ：
【化１０】
0005611044.tif 000011
のヒドラジニルピリジニル塩酸塩が以下により製造される；まず式ＶＩＩ−ａのハロピリジンをヒドラジンと高温で反応させ、続いて塩酸でＨＣｌ塩形成させて式ＶＩＩ−ｂのヒドラジニルピリジニル塩酸塩を形成させることにより製造される。
【化１１】
0005611044.tif 000012
【０１０８】
ある態様における製造方法では、式ＶＩＩ−ａのハロピリジンがヒドラジンと、アルコール（好ましくは、イソプロパノール、１−プロパノール、１，４−ジオキサン、ジメトキシエタン、およびそれの混合物）またはエーテル中で反応する。
【０１０９】
ある態様における製造方法では、式ＶＩＩ−ａのハロピリジンがヒドラジンと、９０〜１００℃（好ましくは９２〜９４℃）で反応する。
【０１１０】
本発明は、それの精神または基本的な性質から逸脱することなく、別の特定の形態によって具体化されてもよい。本発明はまた、本明細書で記載されている、本発明の別の態様のあらゆる組み合わせも包含する。本発明のありとあらゆる態様は、本発明の付加的な態様を記載するための、他のいずれかの態様と併用して用いてもよいことが理解される。さらには、ある態様のいずれの要素も、付加的な態様を記載するための態様のいずれかからの、ありとあらゆる他の要素と組み合わせてもよい。
【０１１１】
（定義）
本明細書で記載される化合物は、不斉中心を有してもよい。不斉に置換された原子を含む本発明の化合物は、光学活性形態またはラセミ形態で単離されてもよい。ラセミ形態の分割によってまたは光学活性出発物質からの合成によってなどで光学活性形態を調製する仕方は当技術分野においてよく知られている。オレフィン、Ｃ＝Ｎ二重結合などの多くの幾何異性体も、本明細書で記載される化合物中に存在してもよく、このような安定な異性体はすべて本発明において企図される。本発明の化合物のシスおよびトランス幾何異性体は、異性体の混合物としてまたは分離された異性体の形態として記載され、かつ単離されてもよい。具体的な立体化学または異性体の形態が具体的に示されない限り、構造のキラル、ジアステレオマー、ラセミ形態のすべておよび幾何異性体形態のすべてが意図される。
【０１１２】
式Ｉの化合物の１つのエナンチオマーは、他と比べて優れた活性を示し得る。したがって、その立体化学のすべては本発明の一部であると考えられる。必要に応じて、ラセミ物質の分離は、キラルカラムを用いるＨＰＬＣによって、またはYoung, S.D. et al.、Antimicrobial Agents and Chemotherapy、2602〜2605頁（1995年）にあるような樟脳酸クロリドなどの分割剤を用いる分割によって達成されてもよい。
【０１１３】
式Ｉの化合物、およびその塩が、それらの互変異性形態で存在し得る限度において、このような互変異性形態のすべては本発明の一部として本明細書で企図される。
【０１１４】
本明細書で用いられるように、「置換された」という用語は、指定された原子または環原子の通常の原子価を超えず、置換が安定な化合物をもたらすことを条件として、指定された原子または環上の任意の１またはそれ以上の水素が、示された群からの選択で置き換えられていることを意味する。置換がケト（すなわち、＝Ｏ）である場合、その原子上の２個の水素が置き換えられている。
【０１１５】
任意の記号（例えば、Ｒ４）が、化合物のための任意の構成要素または式に２回以上存在する場合、各々におけるその定義は、他のすべてにおけるその定義から独立している。したがって、例えば、基が（Ｒ４）ｍで置換されることが示され、ｍが０〜３である場合、該基は最大３個までのＲ４基で適宜置換されてもよく、各々におけるＲ４はＲ４の定義から独立して選択される。また、置換および／または記号の組み合わせは、このような組み合わせが安定な化合物を生じる場合のみ許容される。
【０１１６】
置換基への結合が環における２個の原子を連結する結合を横切って示される場合、このような置換基はその環上の任意の原子に結合されてもよい。このような置換基がそれを介して所定の式の化合物の残基に結合しているその原子を示すことなく、置換基が記載されている場合、このような置換基はこのような置換基における任意の原子を介して結合されてもよい。置換および／または記号の組み合わせは、このような組み合わせが安定な化合物をもたらす場合のみ許容される。
【０１１７】
本明細書で用いられるように、「アルキル」は、その直鎖中に１〜２０個の炭素、好ましくは１〜１０個の炭素、より好ましくは１〜８個の炭素を含む、分岐鎖および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を含み、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、４，４−ジメチルペンチル、オクチル、２，２，４−トリメチル−ペンチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、それらの種々の分岐鎖異性体などを含むことが意図され、並びにそのような基には、例えば、ハロ（例えば、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、もしくはＩ、またはＣＦ３）、アルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリール（アリール）もしくはジアリール、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、アミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アシル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アルキルチオ、アリールアルキルチオ、アリールオキシアリール、アルキルアミド、アルカノイルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ニトロ、シアノ、チオール、ハロアルキル、トリハロアルキル、および／またはアルキルチオなどの１〜４個の置換基が適宜含まれてもよい。
【０１１８】
特に断りがなければ、それ自体または別の基の一部として本明細書で用いられるような「アルケニル」という用語は、直鎖における２〜２０個の炭素、好ましくは２〜１２個の炭素、より好ましくは１〜８個の炭素の直鎖または分岐鎖の基を指し、これには、例えば、ビニル、２−プロペニル、３−ブテニル、２−ブテニル、４−ペンテニル、３−ペンテニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、２−ヘプテニル、３−ヘプテニル、４−ヘプテニル、３−オクテニル、３−ノネニル、４−デセニル、３−ウンデセニル、４−ドデセニル、４，８，１２−テトラデカトリエニルなどの、直鎖における１〜６つの二重結合が含まれ、かつこれらは、１〜４個の置換基、すなわち、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、アミノ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、シクロヘテロアルキル、アルカノイルアミノ、アルキルアミド、アリールカルボニル−アミノ、ニトロ、シアノ、チオール、アルキルチオ、および／または本明細書で提示される任意のアルキル置換基で適宜置換されてもよい。
【０１１９】
特に断りがなければ、それ自体または別の基の一部として本明細書で用いられるような「アルキニル」という用語は、直鎖における２〜２０個の炭素、好ましくは２〜１２個の炭素、より好ましくは２〜８個の炭素の直鎖または分岐鎖の基を指し、これには、２−プロピニル、３−ブチニル、２−ブチニル、４−ペンチニル、３−ペンチニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、２−ヘプチニル、３−ヘプチニル、４−ヘプチニル、３−オクチニル、３−ノニニル、４−デシニル、３−ウンデシニル、４−ドデシニルなどの、直鎖における１つの三重結合が含まれ、かつこれらは、１〜４個の置換基、すなわち、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、アミノ、ヘテロアリール、シクロヘテロアルキル、ヒドロキシ、アルカノイルアミノ、アルキルアミド、アリールカルボニルアミノ、ニトロ、シアノ、チオール、および／またはアルキルチオ、並びに／あるいは本明細書で提示される任意のアルキル置換基で適宜置換されてもよい。
【０１２０】
特に断りがなければ、単独でまたは別の基の一部として本明細書で用いられるような「シクロアルキル」という用語には、単環式アルキル、二環式アルキル（またはビシクロアルキル）および三環式アルキルを含む、１〜１０環、好ましくは１〜３環を含む飽和または部分不飽和（１または２つの二重結合を含む）の環式炭化水素基が含まれ、それらには環を形成する合計で３〜２０個の炭素、環を形成する好ましくは３〜１５個の炭素、より好ましくは３〜１０個の炭素を含み、それらはアリールに関して記載されたような１または２個の芳香族環に縮合されてもよい。そのようなシクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロデシル、シクロドデシル、シクロヘキセニル、
【化１２−１】
0005611044.tif 000013
が含まれ、これらの任意の基は、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキル、シクロアルキル、アルキルアミド、アルカノイルアミノ、オキソ、アシル、アリールカルボニルアミノ、アミノ、ニトロ、シアノ、チオール、および／またはアルキルチオ、並びに／あるいはアルキルに関する任意の置換基などの１〜４個の置換基で適宜置換されてもよい。
【０１２１】
上の定義と同義のアルキル基が異なる２個の炭素原子において他の基への結合のための単結合を有する場合、それらは「アルキレン」基と称され、「アルキル」に関して上に定義されたように適宜置換されてもよい。
【０１２２】
上の定義と同義のアルケニル基および上の定義と同義のアルキニル基が、それぞれ、異なる２個の炭素原子において結合のための単結合を有する場合、それらは、それぞれ、「アルケニレン基」および「アルキニレン基」と称され、「アルケニル」および「アルキニル」に関して上に定義されたように適宜置換されてもよい。
【０１２３】
本明細書で用いられるような「ハロ」または「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードを指し；「ハロアルキル」は、１またはそれ以上のハロゲン［例えば、−ＣｖＦｗ（ここで、ｖ＝１〜３およびｗ＝１から（２ｖ＋１））］で置換された特定数の炭素原子を有する、分岐鎖および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基、例えば、ＣＦ３を含むことが意図される。
【０１２４】
特に断りがなければ、単独でまたは別の基の一部として本明細書で用いられるような「アリール」という用語は、環部分（フェニルまたは、１−ナフチルおよび２−ナフチルを含むナフチルなど）において６〜１０個の炭素を含む単環式および二環式芳香族基を指し、炭素環式環またはヘテロ環式環（アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはシクロヘテロアルキル環）に縮合した１〜３個のさらなる環、例えば、
【化１２−２】
0005611044.tif 000014
を適宜含んでもよく、１、２、または３個の置換基、例えば、水素、ハロ、ハロアルキル、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルケニル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アルキニル、シクロアルキル−アルキル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、アリールアルコキシ、アリールチオ、アリールアゾ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、置換アミノ［ここで、アミノには１または２個の置換基（これらはアルキル、アリール、またはその定義において言及される任意の他のアリール化合物）が含まれる］、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アリールチオアルキル、アルコキシアリールチオ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アリールスルフィニル、アリールスルフィニルアルキル、アリールスルホニルアミノ、もしくはアリールスルホンアミノカルボニル、および／または本明細書で提示される任意のアルキル置換基で利用可能な炭素原子によって適宜置換されてもよい。
【０１２５】
特に断りがなければ、単独でまたは別の基の一部として本明細書で用いられるような「低級アルコキシ」、「アルコキシ」、「アリールオキシ」または「アラルコキシ」という用語には、酸素原子に連結された任意の上記のアルキル、アラルキル、またはアリール基が含まれる。
【０１２６】
特に断りがなければ、単独でまたは別の基の一部として本明細書で用いられるような「アミノ」という用語は、同じであっても異なっていてもよい１または２個の置換基、例えば、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、またはチオアルキルで置換されていてもよいアミノを指す。これらの置換基は、カルボン酸および／または任意のＲ１基もしくは上に提示されたようなＲ１に関する置換基でさらに置換されていてもよい。さらに、アミノ置換基は、これらが結合しているその窒素原子と一緒になって、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ハロ、トリフルオロメチル、またはヒドロキシで適宜置換された、１−ピロリジニル、１−ピペリジニル、１−アゼピニル、４−モルホリニル、４−チアモルホリニル、１−ピペラジニル、４−アルキル−１−ピペラジニル、４−アリールアルキル−１−ピペラジニル、４−ジアリールアルキル−１−ピペラジニル、１−ピロリジニル、１−ピペリジニル、または１−アゼピニルを形成してもよい。
【０１２７】
特に断りがなければ、単独でまたは別の基の一部として本明細書で用いられるような「低級アルキルチオ」、「アルキルチオ」、「アリールチオ」または「アラルキルチオ」という用語には、硫黄原子に連結された任意の上記のアルキル、アラルキル、またはアリール基が含まれる。
【０１２８】
特に断りがなければ、単独でまたは別の基の一部として本明細書で用いられるような「低級アルキルアミノ」、「アルキルアミノ」、「アリールアミノ」または「アリールアルキルアミノ」という用語には、窒素原子と連結された任意の上記のアルキル、アリール、またはアリールアルキル基が含まれる。
【０１２９】
本明細書で用いられるように、「ヘテロサイクリル」、「ヘテロ環式系」または「ヘテロ環」という用語は、飽和、部分的不飽和または不飽和（芳香族）である安定な３〜１４員の単環式、二環式または三環式のヘテロ環式環を意味することが意図され、これは、炭素原子並びに、Ｎ、ＮＨ、ＯおよびＳからなる群から独立して選択される１、２、３、または４個のヘテロ原子からなり、任意の上記定義のヘテロ環式環がベンゼン環に縮合している任意の二環式基を含む。窒素および硫黄のヘテロ原子は、適宜酸化されていてもよい。ヘテロ環式環は任意のヘテロ原子または炭素原子においてそのペンダント基に結合していてもよく、これは安定な構造をもたらす。得られる化合物が安定であれば、本明細書で記載されるヘテロ環式環は炭素原子上または窒素原子上で置換されていてもよい。具体的に記載される場合、ヘテロ環中の窒素は適宜四級化されていてもよい。ヘテロ環中のＳ原子およびＯ原子の総数が１を超える場合、これらのヘテロ原子は互いに隣接していないことが好ましい。本明細書で用いられるように、「芳香族ヘテロ環式系」または「ヘテロアリール」という用語は、炭素原子並びに、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子からなり、事実上芳香族である安定な５〜７員の単環式もしくは二環式または７〜１０員の二環式ヘテロ環式芳香族環を意味することが意図される。
【０１３０】
ヘテロ環の例には、１Ｈ−インダゾール、２−ピロリドニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、２Ｈ−ピロリル、１Ｈ−インドリル、４−ピペリドニル、４ａＨ−カルバゾール、４Ｈ−キノリジニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、アクリジニル、アゾシニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイミダザロニル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、β−カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル（ベンズイミダゾリル）、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニルペリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナルサジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、ピペリドニル、４−ピペリドニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、カルボリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、テトラゾリル、およびキサンテニルが含まれるが、これらに限定されない。本発明の別の態様において、ヘテロ環には、ピリジニル、チオフェニル、フラニル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、イミダゾリル、インドリル、イソインドリル、ピペリジニル、ピペリドニル、４−ピペリドニル、ピペロニル、ピラゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラジニ���、およびピリミジニルが含まれるが、これらに限定されない。また、例えば、上記ヘテロ環を含む縮合環およびスピロ化合物も含まれる。
【０１３１】
ヘテロアリールの具体的な例は、１Ｈ−インダゾール、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、インドリル、４ａＨ−カルバゾール、４Ｈ−キノリジニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、アクリジニル、アゾシニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイミダザロニル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、β−カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル（ベンズイミダゾリル）、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニルペリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナルサジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、ピペリドニル、４−ピペリドニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピラゾロトリアジニル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、カルボリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チエノフェニル、トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、テトラゾリル、およびキサンテニルである。本発明の別の態様において、ヘテロアリールの例は、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイミダザロニル、シンノリニル、フラニル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピラゾロトリアジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、キ���ゾリニル、キノリニル、チアゾリル、チエニル、およびテトラゾリルである。
【０１３２】
単独でまたは別の基の一部として本明細書で用いられるような「ヘテロサイクリルアルキル」または「ヘテロサイクリル」という用語は、アルキル鎖にＣ原子またはヘテロ原子によって連結された上の定義と同義のヘテロサイクリル基を指す。
【０１３３】
単独でまたは別の基の一部として本明細書で用いられるような「ヘテロアリールアルキル」または「ヘテロアリールアルケニル」という用語は、上の定義と同義のアルキル鎖、アルキレン、またはアルケニレンにＣ原子またはヘテロ原子によって連結された上の定義と同義のヘテロアリール基を指す。
【０１３４】
本明細書で用いられるような「シアノ」という用語は、−ＣＮ基を指す。
【０１３５】
本明細書で用いられるような「ニトロ」という用語は、−ＮＯ２基を指す。
【０１３６】
本明細書で用いられるような「ヒドロキシ」という用語は、ＯＨ基を指す。
【０１３７】
「医薬的に許容される」という表現は、健全な医学的判断の範囲内で、合理的な利益／リスク比に相応して、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症を有しないでヒトおよび動物の組織と接触して使用するために適切であるような化合物、物質、組成物、および／または剤形を指す。
【０１３８】
本明細書で用いられるように「医薬的に許容される塩」は、親化合物が、その酸塩または塩基塩を作ることによって変性される開示された化合物の誘導体を指す。医薬的に許容される塩の例には、アミンなどの塩基性残基の鉱酸塩または有機酸塩；カルボン酸などの酸残基のアルカリ塩または有機塩などが含まれるが、これらに限定されない。医薬的に許容される塩には、例えば、非毒性無機酸または有機酸から形成される、親化合物の従来の非毒性の塩または四級アンモニウム塩が含まれる。例えば、このような従来の非毒性の塩には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などの無機酸由来のもの；および酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタン二スルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸、硫酸水素酸などの有機酸から調製される塩が含まれる。
【０１３９】
本発明の医薬的に許容される塩は、従来の化学的方法によって、塩基性部分または酸性部分を含む親化合物から合成されてもよい。一般に、このような塩は、これらの化合物の遊離の酸または塩基形態を化学量論的量の適切な塩基または酸と、水中もしくは有機溶媒中、またはこれらの２つの混合物中で反応させることによって調製されてもよく；一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルのような非水性媒体が好ましい。好適な塩の一覧は、Remington's Pharmaceutical Sciences、第17版、Mack Publishing Company、Easton、PA、 p.1418（1985）に見出され、この開示は参照により本明細書に組み込まれる。
【０１４０】
インビボで変換されて生物活性剤（すなわち、式Ｉの化合物）を与え得る任意の化合物は、本発明の範囲および精神の範囲内のプロドラッグである。
【０１４１】
本明細書で用いられるような「プロドラッグ」という用語には、当業者に知られている手順を用いて、１種または複数の式Ｉの化合物のヒドロキシルをアルキル、アルコキシ、またはアリール置換アシル化剤と反応させて、酢酸塩、ピバリン酸、メチルカーボネート、安息香酸塩などを生成させることによって形成されるエステルおよびカーボネートが含まれる。
【０１４２】
様々な形態のプロドラッグが当技術分野でよく知られており、以下：
ａ）The Practice of Medicinal Chemistry, Camille G. Wermuth et al., Ch. 31, （Academic Press, 1996）；
ｂ）Design of Prodrugs, H. Bundgaard編（Elsevier, 1985）；
ｃ）A Textbook of Drug Design and Development, P. Krogsgaard-LarsonおよびH. Bundgaard編, 第Ch. 5, pp. 113〜191（Harwood Academic Publishers, 1991）；並びに
ｄ）Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism, Bernard TestaおよびJoachim M. Mayer, （Wiley-VCH、2003）
に記載されている。これらの引用文献は参照により本明細書に組み込まれる。
【０１４３】
また、式Ｉの化合物は、それらの調製の後で、好ましくは単離および精製されて、重量で９９％に等しいかそれを超える量の式Ｉの化合物（「実質的に純粋な」化合物Ｉ）を含む組成物を得て、次いで、本明細書で記載されるように使用または処方される。このような式Ｉの「実質的に純粋な」化合物も、本発明の一部として本明細書において企図される。
【０１４４】
本発明の化合物のすべての立体異性体は、混合形態でまたは純粋形態でもしくは実質的に純粋形態でのいずれかで企図される。本発明の化合物は、Ｒ置換基のいずれか１つを含む任意の炭素原子で不斉中心を有しおよび／または多形を示し得る。したがって、式Ｉの化合物はエナンチオマー、もしくはジアステレオマーの形態、またはそれらの混合物で存在してもよい。調製のための方法では、出発物質としてラセミ化合物、エナンチオマー、またはジアステレオマーを用いてもよい。ジアステレオマーまたはエナンチオマー生成物が調製される場合、それらは従来の方法、例えば、クロマトグラフまたは分別結晶で分離されてもよい。また、式Ｉの化合物は互変異性体として存在してもよい。そのような式Ｉの互変異性体もまた、本発明の一部として本明細書で考慮されている。
【０１４５】
「安定な化合物」および「安定な構造」は、反応混合物から有用な程度の純度への単離、処理および貯蔵並びに有効な治療薬への製剤に耐えるために十分強い化合物を示すことが意味される。本発明では、安定な化合物を具体化することが意図される。
【０１４６】
「治療上有効な量」は、酵素である１１β−水酸化ステロイド脱水素酵素タイプ１の活性を阻害するのに有効であるかまたは、代謝もしくは他の疾患を治療もしくは予防するのに有効である、本発明の化合物単独の量もしくは請求の範囲に記載された化合物の組み合わせの量または他の活性成分と組み合わせた本発明の化合物の量を含むことが意図される。
【０１４７】
本明細書で用いられるように、「治療する」または「治療」は、哺乳動物（特にヒト）における疾患状態の治療に関して以下：
（ａ）疾患状態が哺乳動物に起こることから予防すること（特に、このような哺乳動物が疾患状態に罹患しやすいが、まだそれを有すると診断されていない場合）；
（ｂ）疾患状態を阻害すること、すなわち、その進行を止めること；および／または
（ｃ）疾患状態を緩和すること、すなわち、疾患状態の退行を引き起こすこと
が含まれる。
【０１４８】
（合成）
本発明の化合物は、以下の反応スキームおよび本明細書、並びに当業者に用いられ得る関連文献の手順で示されるように製造されてもよい。これらの反応に関する典型的な試薬および手順は、本明細書の以下、および実施例で説明する。
【０１４９】
【化１３】
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スキームＩは、式Ｉ−ａの化合物（式Ｉの化合物の一部）の製法を記載する。フルオロ−、クロロ−またはブロモピリジン中間体Ｉ−ｂは商業的に得ることができ、文献で公知の方法、または当業者に公知の他の方法によって製造できる。式Ｉ−ｂの化合物とヒドラジンとの反応を高温で行い、中間体Ｉ−ｃを得た。中間体Ｉ−ｃと酸Ｉ−ｄを、適当なアミドカップリング試薬［例えばＮＭＭ／クロロギ酸イソブチル、ＥＤＡＣ／ＨＯＢＴ、または Bodanszky, M., The Practice of Peptide Synthesis, 2nd Ed. (Spring-Verlag, 1993) に記載される他の試薬］を用いてアシル化して、ヒドラジド中間体Ｉ−ｆを得た。あるいは、ヒドラジドＩ−ｆは、適当な塩基（例えばＤＩＥＡまたはＴＥＡ）の存在下で、Ｉ−ｃおよび酸塩化物Ｉ−ｅの反応から製造できる。１，２，４−トリアゾロピリジンＩ−ｇの形成は、塩基（例えばＴＥＡ／ヒューニッヒ塩基）の存在下でＩ−ｆとＥｔ３Ｐ／ＣＣｌ４と、または塩基（例えばＴＥＡ）の存在下でＩ−ｆとＰｈ３ＰＣｌ２との反応により達成することができる。１，２，４−トリアゾロピリジンＩ−ｇの形成は、酢酸の存在下、高温で、通常の加熱によってかもしくはマイクロ波反応器内で、Ｉ−ｆから達成することもできる。あるいは、１，２，４−トリアゾロピリジンＩ−ｇの形成は、高温でＩ−ｆとＰＯＣｌ３との反応から、または当業者に公知の他の方法によって達成することができる。１，２，４−トリアゾロピリジンメチルカルボキシレートＩ−ｈの形成は、ＣＯおよびメタノールの存在下、パラジウムで触媒された炭酸化反応によって達成することができる。そのエステルＩ−ｈは、グリニャール試薬または有機リチウム試薬で処理してカルビノールＩ−ａを生成することができ、あるいはグリニャール試薬で処理し、続いてＮａＢＨ４のような試薬を用いて還元してヒドロキシル化合物Ｉ−ａ（Ｒ′＝水素）を生成することでき、あるいはこれを当業者に公知の他の方法によって行うことができる。
【０１５０】
【化１４】
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スキームＩＩは、式ＩＩ−ａの化合物（式Ｉの化合物の一部）の製法を記載する。試薬ＩＩ−ｂおよび／またはＩＩ−ｃは商業的に得ることができ、あるいは文献で公知の方法、または当業者に公知の他の方法によって製造できる。化合物ＩＩ−ａの形成は、パラジウム触媒の存在下で、亜鉛試薬ＩＩ−ｂまたはボロン酸ＩＩ−ｃとブロモ−、クロロ−またはヨード−置換中間体Ｉ−ｇ（Ｚ１はＢｒ、ＣｌまたはＩ）とのカップリング反応を通して得ることができる。それらの反応は室温で、または加熱しながら、またはマイクロ波反応器内で行うことができる。
【０１５１】
【化１５】
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スキームＩＩＩは、式ＩＩＩ−ｂ、ＩＩＩ−ｃ、およびＩＩＩ−ｄの化合物（式Ｉａａの化合物の一部）の製法を記載する。化合物ＩＩＩ−ｂの形成は、パラジウム触媒並びに塩基（例えば炭酸カリウム）およびフッ化亜鉛の存在下、高温で、ＩＩＩ−ａとブロモ−またはヨード−置換中間体Ｉ−ｇ（Ｚ１はＢｒ、Ｉ）とのカップリング反応を通して得ることができる。それらの反応は、通常の手順の下で行うか、またはマイクロ波反応器内で行うことができる［J. Am. Chem. Soc., 125:11176 (2003)］。あるいは、化合物ＩＩＩ−ｂは当業者に公知の他の方法によって製造することができる。酸ＩＩＩ−ｃは、塩基（例えばＬｉＯＨ）でＩＩＩ−bを加水分解して得ることができる。アミドＩＩＩ−ｄの形成は、適当なアミドカップリング試薬［例えばＮＭＭ／クロロギ酸イソブチル、ＥＤＡＣ／ＨＯＢＴ、または Bodanszky, M., The Practice of Peptide Synthesis, 2nd Ed. (Spring-Verlag, 1993) に記載される他の試薬］を用いて、酸ＩＩＩ−ｃとアミンＲ′Ｒ′′ＮＨとのカップリングによって達成することができる。あるいは、アミドＩＩＩ−ｄは、高温で、式ＩＩＩ−ｂの化合物およびアミンの反応から、または当業者に公知の他の方法によって製造できる。
【０１５２】
【化１６】
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スキームＩＶは、式ＩＶ−ｂの化合物（式ＩａａまたはＩｅｅの化合物の一部）の製法を記載する。化合物ＩＶ−ｂの形成は、アルキル金属試薬（例えばＢｕＬｉまたはイソプロピルマグネシウムクロリド）を用いてＩ−ｇをメタル化（金属−ハロゲンを交換）し、続いてアルデヒドまたはケトンＩＶ−ａを加えてＩＶ−ｂを生成することにより、得ることができる。あるいは、化合物ＩＶ−ｂは当業者に公知の他の方法によって製造できる。
【０１５３】
【化１７】
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スキームＶは、式Ｖ−ｄの化合物（式ＩａａまたはＩｅｅの化合物の一部）の製法を記載する。フルオロ−、クロロ−またはブロモピリジン中間体Ｖ−ａは商業的に得ることができ、あるいは文献で公知の方法、または当業者に公知の他の方法によって製造できる。適当な溶媒（例えば１−プロパノールまたはイソプロピルアルコール）中で、式Ｖ−ａの化合物とヒドラジンとの反応を高温で行うことができ、中間体Ｖ−ｂを得ることができる。Ｖ−ｂは直接、または適当な塩の形（例えば、ＨＣｌ塩）を通して単離されてもよい。適当なアミドカップリング試薬［例えばＮＭＭ／クロロギ酸イソブチル、ＥＤＡＣ／ＨＯＢＴ、または Bodanszky, M., The Practice of Peptide Synthesis, 2nd Ed. (Spring-Verlag, 1993) に記載される他の試薬］を用いて、中間体Ｖ−ｂと酸Ｉ−ｄとのアシル化をして、ヒドラジド中間体Ｖ−ｃを得る。あるいは、ヒドラジドＶ−ｃは、適当な塩基（例えばＮａＯＨ、Ｋ２ＣＯ３、ＤＩＥＡまたはＴＥＡ）の存在下で、式Ｖ−ｂの化合物および酸塩化物Ｉ−ｅ［適当な溶媒（例えばトルエン、ＤＭＦ、またはＴＨＦ）の存在下で、酸Ｉ−ｄとシュウ酸クロリドとの反応によって製造されてもよい］の反応から製造できる。１，２，４−トリアゾロピリジンＶ−ｄの形成は、塩基（例えばＴＥＡ／ヒューニッヒ塩基）の存在下でＶ−ｃとＥｔ３Ｐ／ＣＣｌ４と、または塩基（例えばＴＥＡまたはＤＩＥＡ）の存在下でＶ−ｃとＰｈ３ＰＣｌ２との反応から得ることができる。１，２，４−トリアゾロピリジンＶ−ｄの形成は、カルボン酸（例えば、酢酸、ｐ−トシル酸、安息香酸、２−，３−もしくは４−クロロ安息香酸、４−フルオロ安息香酸、２−クロロベンゼン酢酸、２−もしくは４−メチル安息香酸、４−メトキシ安息香酸、２，６−ジメチル安息香酸、２，６−ジメトキシ安息香酸、２−メチルプロピオン酸および２，２−ジメチルプロパン酸）の存在下、溶媒（例えばトルエン）中、高温（例えば還流）で、通常の手順またはマイクロ波反応器のいずれかの下で、１，２，４−トリアゾロピリジンＶ−ｄを得ることによっても達成することができる。あるいは、１，２，４−トリアゾロピリジンＶ−ｄの形成は、高温でＶ−ｃとＰＯＣｌ３との反応から、または当業者に公知の他の方法によって達成することができる。
【０１５４】
【化１８】
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スキームＶＩは、式ＶＩ−ｅの化合物（式Ｉｄｄの化合物の一部）の製法を記載する。ブロモピリジン中間体ＶＩ−ａは商業的に得ることができ、文献で公知の方法、または当業者に公知の他の方法によって製造できる。式ＶＩ−ａの化合物をｎ−ＢｕＬｉまたは他のメタル化試薬と処理し、続いて化合物ＶＩ−ｂを加えて、ケトン中間体ＶＩ−ｃを得る。１，２，３−トリアゾロピリジンＶＩ−ｄの形成は、塩基［例えば、モルホリン(Tetrahedron, 53:8257-8268 (1997))］の存在下で、化合物ＶＩ−ｃおよびベンゼンスルホノヒドラジドの反応をさせるか、またはこれを当業者に公知の他の方法で行い、続いてヨードベンゼンジアセタートのような試薬で環化させることによって得ることができる。化合物ＶＩ−ｅの形成は、スキームＩ〜ＩＶに記載されたのと同様の変換を用いて、または当業者に公知の他の方法によって達成することができる。
【発明を実施するための形態】
【０１５５】
以下の実施例は、いくつかの本発明の好ましい態様を、より分かりやすく例示するのに役立つのであって、限定するためではない。
【０１５６】
（一般）
用語ＨＰＬＣは、以下の方法の一つを有する、島津 高速液体クロマトグラフィーを指す。
方法Ａ：ＹＭＣまたはＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｃ１８ ５ ｍｉｃｒｏｎ ４.６×５０ｍｍカラム、４分間グラジエントで、０〜１００％溶媒Ｂ［９０％ＭｅＯＨ：１０％Ｈ２Ｏ：０.２％Ｈ３ＰＯ４］および１００〜０％溶媒Ａ［１０％ＭｅＯＨ：９０％Ｈ２Ｏ：０.２％Ｈ３ＰＯ４］を用い、流速は４ｍＬ／分、１分保持、紫外線（ＵＶ）検出器は２２０ｎｍで設置。
方法Ｂ：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓ５ ＯＤＳ ４.６×３０ｍｍカラム、グラジエント溶離 ０〜１００％Ｂ／Ａを２分間（溶媒Ａ＝１０％ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏで０.１％ＴＦＡを含む、溶媒Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏで０.１％ＴＦＡを含む）、流速５ｍＬ／分、２２０ｎｍでＵＶ検出。
方法Ｃ：ＹＭＣ Ｓ７ ＯＤＳ ３.０×５０ｍｍカラム、グラジエント溶離 ０〜１００％Ｂ／Ａを２分間（溶媒Ａ＝１０％ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏで０.１％ＴＦＡを含む、溶媒Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏで０.１％ＴＦＡを含む）、流速５ｍＬ／分、２２０ｎｍでＵＶ検出。
【０１５７】
用語ｐｒｅｐ ＨＰＬＣは、溶媒Ａ（１０％ＭｅＯＨ／９０％Ｈ２Ｏ／０.２％ＴＦＡ）および溶媒Ｂ（９０％ＭｅＯＨ／１０％Ｈ２Ｏ／０.２％ ＴＦＡ）の混合を用いる、自動 島津 ＨＰＬＣシステムを指す。プレパラティブカラムを、ＹＭＣまたはＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ＯＤＳ Ｃ１８ ５ ｍｉｃｒｏｎ樹脂または同等物と一緒に充填した。
【０１５８】
（結晶形を決定するための手順）
単結晶データ
グラファイトモノクロメーターでＣｕ Ｋα照射（λ＝１.５４０５６Å）を備えた、Ｂｒｕｋｅｒ ＳＭＡＲＴ ２Ｋ ＣＣＤ回折計を用いて、室温で回折データを得た。完全な一式のデータを、結晶と検出器の距離を４.９８ｃｍで、２θ範囲にわたり、ωスキャンモードを用いて得た。経験的な吸収補正には、回折計（Bruker AXS. 1998, SMART and SAINTPLUS. Area Detector Control and Integration Software, Bruker AXS, Madison, Wisconsin, USA）を有するＳＡＤＡＢＳルーティン（routine）を利用した。最終単位格子パラメータを、データ全てを用いて決定した。
【０１５９】
全ての構造は直接的な方法によって解析して、完全行列最小二乗法により精密化し、ＳＨＥＬＸＴＬソフトウェアパッケージ(Sheldrick, GM. 1997, SHELXTL. Structure Determination Programs. Version 5.10, Bruker AXS, Madison, Wisconsin, USA.)を用いた。精密化において最小化した関数は、Σｗ（｜ＦＯ｜−｜ＦＣ｜）２であった。ＲをΣ｜｜ＦＯ｜−｜ＦＣ｜｜／Σ｜ＦＯ｜として定義し、一方、Ｒｗ＝［Σｗ（｜ＦＯ｜−｜ＦＣ｜）２／Σｗ｜ＦＯ｜２］１／２と定義した（ここでｗは観測強度における誤差に基づく適当な重み関数である）。示差フーリエマップ（Difference Fourier maps）を、精密化の全段階で調べた。全ての非水素原子を、異方性転移（displacement）パラメータで精密化した。水素結合を伴う水素原子を最終の示差フーリエマップ中に位置づける一方、他の水素原子の位置を、標準の結合長さおよび角度を有する、理想的な配置から計算した。それらを等方性温度因子に割り当て、固定パラメータとともに構造因子計算値に含めた。
【０１６０】
あるいは、単結晶データをＢｒｕｋｅｒ−Ｎｏｎｉｕｓ（BRUKER AXS, Inc., 5465 East Cheryl Parkway, Madison, WI 53711 USA）ＣＡＤ４連続回折計で得た。単位格子パラメータを、２５高反射の実験用回折計の最小二乗分析を通じて得た。強度を、θ−２θ可変走査法による恒温でのＣｕ Ｋα照射（λ＝１．５４１８Å）を用いて測定し、ローレンツ偏光因子についてのみ補正した。バックグラウンド計数を、走査時間の半分について走査の終端（extreme）で得た。あるいは、単結晶データを、Ｃｕ Ｋα照射（λ＝１.５４１８Å）を用いてＢｒｕｋｅｒ−Ｎｏｎｉｕｓ Ｋａｐｐａ ＣＣＤ２０００システムで得た。測定した強度データの索引付けおよび加工を、集積プログラムスイート(Collect program suite)（Data collection and processing user interface: Collect: Data collection software, R. Hooft, Nonius B.V., 1998.）中のＨＫＬ２０００ソフトウェアパッケージ（Otwinowski, Z. & Minor, W. (1997) in Macromolecular Crystallography, eds. Carter, W.C. Jr & Sweet, R.M. (Academic, NY), Vol. 276, pp.307-326.）で行った。あるいは、単結晶データを、Ｃｕ Ｋα照射（λ＝１．５４１８Å）を用いてＢｒｕｋｅｒ−ＡＸＳ ＡＰＥＸ２ ＣＣＤシステムで得た。測定した強度データの索引付けおよび加工を、ＡＰＥＸ２ソフトウェアパッケージ／プログラムスイート（APEX2 Data collection and processing user interface: APEX2 User Manual, Vol. 27; BRUKER AXS, Inc., 5465 East Cheryl Parkway Madison, WI 53711 USA.）で行った。
【０１６１】
必要であれば、結晶をデータ収集の間、オックスフォード極低温システム（Oxford Cryosystems Cryostream cooler: J. Cosier and A.M. Glazer, J. Appl. Cryst., 1986, 19, 105.）の冷却流の中で冷却した。
【０１６２】
構造を直接的な方法によって解析し、マイナー部分の改良を施したＳＤＰ［SDP, Structure Determination Package, Enraf-Nonius, Bohemia NY 11716。ＳＤＰソフトウェアにおいて、ｆ′よびｆ′′を含む散乱因子（Scattering factors）は、"International Tables for Crystallography", Kynoch Press, Birmingham, England, 1974, Vol IV, Tables 2.2A and 2.3.1.から得た］ソフトウェアパッケージ、または結晶学パッケージＭＡＸＵＳ（maXus solution and refinement software suite:  S. Mackay, C.J. Gilmore, C. Edwards, M. Tremayne, N. Stewart, K. Shankland. ｍａＸｕｓは、回折データから結晶構造を解析し、精密化するためのコンピュータプログラムである）、もしくはＳＨＥＬＸＴＬ（APEX2 Data collection and processing user interface: APEX2 User Manual, Vol. 27; BRUKER AXS, Inc., 5465 East Cheryl Parkway Madison, WI 53711 USA.）を用いて、観測した反射に基づいて精密化した。
【０１６３】
導かれた原子パラメータ（座標および温度因子）を、完全行列最小二乗法により精密化した。精密化において最小化した関数は、Σｗ（｜ＦＯ｜−｜ＦＣ｜）２であった。ＲをΣ｜｜ＦＯ｜−｜ＦＣ｜｜／Σ｜ＦＯ｜として定義し、一方、Ｒｗ＝［Σｗ（｜ＦＯ｜−｜ＦＣ｜）２／Σｗ｜ＦＯ｜２］１／２と定義した（ここでｗは観測強度における誤差に基づく適当な重み関数である）。距離マップを、精密化の全段階で調べた。水素を、等方性温度因子を用いて理想的な位置に導入したが、水素パラメータは変化させなかった。
【０１６４】
ＰＸＲＤ
粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）データを、Ｂｒｕｋｅｒ Ｃ２ ＧＡＤＤＳ（General Area Detector Diffraction System）を用いて得た。放射線は、Ｃｕ Ｋα（４０ＫＶ、５０ｍＡ）であった。サンプルと検出器の距離は１５ｃｍであった。粉末サンプルを、直径１ｍｍまたはそれより小さい密封ガラス（sealed glass）キャピラリー中に置き；キャピラリーをデータ収集の間回転させた。データを、少なくとも２０００秒のサンプル照射時間で３°≦２θ≦３５°について得た。得られた二次元の回折弧を積分して、３〜３５°２θの範囲で０．０２°２θのステップサイズ（step size）を用いて、従来の一次元ＰＸＲＤパターンを作成した。
【０１６５】
あるいは、粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）データを、Ｂｒｕｋｅｒ ＧＡＤＤＳ ｍａｎｕａｌ ｃｈｉ ｐｌａｔｆｏｒｍ角度計を用いて得た。粉末サンプルを、直径１ｍｍまたはそれより小さい薄壁性ガラスキャピラリー中に置き；キャピラリーをデータ収集の間回転させた。サンプルと検出器の距離は１７ｃｍであった。放射線は、Ｃｕ Ｋα（λ＝１．５４１８Å）であった。データを、少なくとも３００秒のサンプル照射時間で３°≦２θ≦３５°について得た。
【０１６６】
ＤＳＣ
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）実験を、ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ（登録商標）モデル、Ｑ２０００、Ｑ１０００または２９２０で行った。サンプル（約２〜６ｍｇ）をアルミ皿ではかり、１００分の１ミリグラムまで正確に記録し、ＤＳＣへ移した。その装置を、５０ｍＬ／分で、窒素ガスを用いてパージした。データを、加温速度１０℃／分で、室温〜３００℃の間で得た。プロットを得たところ、下方を向いている吸熱ピークであった。
【０１６７】
ＴＧＡ
熱重量分析（ＴＧＡ）実験を、ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ（登録商標）モデル、Ｑ５００または２９５０で行った。サンプル（約１０〜３０ｍｇ）を、予め重さを量ってある白金皿に置いた。サンプルの重量を正確に量り、その装置により１０００分の１ミリグラムまで記録した。加熱炉を、１００ｍＬ／分で、窒素ガスを用いてパージした。データを、加温速度１０℃／分で、室温〜３００℃の間で得た。
【０１６８】
水分収着
水分収着等温線を、約１０ｍｇのサンプルを用いて、ＶＴＩ ＳＧＡ−１００ Ｓｙｍｍｅｔｒｉｃ Ｖａｐｏｒ Ａｎａｌｙｚｅｒで得た。そのサンプルを、損失率で０.０００５重量％／分が１０分間得られるまで、６０℃で乾燥した。サンプルを、２５℃で、かつ３もしくは４、５、１５、２５、３５、４５、５０、６５、７５、８５、および９５％ＲＨで試験した。各ＲＨが平衡に達したのは、０.０００３重量％／分が３５分間達成された場合、または最大で６００分の場合である。
【０１６９】
（略語）
以下の略語を、実施例および本明細書の他の至るところで用いた。
Ｐｈ＝フェニル
Ｂｎ＝ベンジル
ｉ−Ｂｕ＝イソ−ブチル
Ｍｅ＝メチル
Ｅｔ＝エチル
Ｐｒ＝プロピル
Ｂｕ＝ブチル
ＡＩＢＮ＝２，２’−アゾビスイソブチロニトリル
Ａｑ．＝水性
ＢｏｃまたはＢＯＣ＝ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
Ｃｂｚ＝カルボベンジルオキシまたはカルボベンゾキシまたはベンジルオキシカルボニル
ＣＯ＝一酸化炭素
ＤＣＭ＝ジクロロメタン
ＤＥＡＤ＝ジエチルアゾジカルボキシレート
ＤＩＡＤ＝ジイソプロピルアゾジカルボキシレート
ＤＩＥＡ＝Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルアセチルアミド
ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
ＥＤＡＣ＝３−エチル−３’−（ジメチルアミノ）プロピル−カルボジイミド塩酸塩（または１−［（３−（ジメチル）アミノ）プロピル］）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩）
ＦＭＯＣ＝フルオレニルメトキシカルボニル
ＨＯＡｃまたはＡｃＯＨ＝酢酸
ＨＯＡＴ＝１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール
ＨＯＢＴ＝１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＩＰＡ＝イソプロピルアルコールまたはイソプロパノール
ＬＡＨ＝水素化アルミニウムリチウム
ＭＴＢＥ＝メチル第三ブチルエーテル
ｍＣＰＢＡ＝３−クロロペルオキシ安息香酸
ＮＭＭ＝Ｎ−メチルモルホリン
ＮＢＳ＝Ｎ−ブロモスクシンイミド
ｎ−ＢｕＬｉ＝ｎ−ブチルリチウム
Ｏｘｏｎｅ（登録商標）＝モノ過硫酸塩
Ｐｄ／Ｃ＝パラジウム炭素
ＰｔＯ２＝酸化白金
ＰｙＢＯＰ試薬＝ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
ＲＨ＝相対湿度
ＳＯＣｌ２＝塩化チオニル
ＴＢＡＦ＝テトラブチルアンモニウムフルオリド
ＴＢＳ＝ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
ＴＭＳ＝トリメチルシリル
ＴＥＡ＝トリエチルアミン
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
Ｅｑ．またはｅｑｕｉｖ＝等量
ｍｉｎ＝分
ｈまたはｈｒ＝時間
Ｌ＝リットル
ｍＬ＝ミリリットル
ｍＬ＝マイクロリットル
ｇ＝グラム
ｍｇ＝ミリグラム
ｍｏｌ＝モル
ｍｍｏｌ＝ミリモル
ｍｅｑ＝ミリ当量
ｒｔまたはＲＴ＝室温
ｓａｔまたはｓａｔ’ｄ＝飽和
ａｑ．＝水性
ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー
ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー
ＨＰＬＣ Ｒｔ＝ＨＰＬＣ保持時間
ＬＣ／ＭＳ＝高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ＭＳまたはＭａｓｓ Ｓｐｅｃ＝質量分析
ＮＭＲ＝核磁気共鳴
ｍｐ＝融点
Ｋ３ＰＯ４＝リン酸三カリウム
Ｎａ２ＳＯ４＝硫酸ナトリウム
ＳｉＯ２＝二酸化ケイ素
ＥＡ＝エチルアミン
Ｅｔ２Ｏ＝ジエチルエーテル
ＭｅＯＨ＝メタノール
Ｈ３ＰＯ４＝リン酸
ＭｇＳＯ４＝硫酸マグネシウム
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２［ＣＨ２Ｃｌ２］＝ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）とジクロロメタンの複合体（１：１）
ＺｎＦ２＝フッ化亜鉛
Ｐｄ（ｄｂａ）２＝ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム
Ｐ（ｔＢｕ）３＝トリブチルホスフィン
【０１７０】
実施例１
２−（３−（１−（４−クロロフェニル）シクロプロピル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−８−イル）プロパン−２−オール
【化１９】
0005611044.tif 000021
化合物１Ａ：３−ブロモ−２−ヒドラジニルピリジン
【化２０】
0005611044.tif 000022
２−クロロ−３−ブロモピリジン（１４.５ｇ、７５.１ｍｍｏｌ）のジオキサン溶液（１００ｍＬ）に、無水ヒドラジン（３５.４ｍＬ、１１３０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を還流で１５時間加熱し、次いで室温まで冷却した。大部分の溶媒を減圧下で除去した後、生じた残渣を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、残渣を得た。残渣を酢酸エチルおよびヘキサン中で再結晶化して、固形物として化合物１Ａを得た（１２.９ｇ、９１％）。LC/MS (m/z) = 188 (M+H)+.
【０１７１】
化合物１Ｂ：Ｎ’−（３−ブロモピリジン−２−イル）−１−（４−クロロフェニル）シクロプロパンカルボヒドラジド
【化２１】
0005611044.tif 000023
攪拌した、１−（４−クロロフェニル）シクロプロパンカルボン酸（８.７１ｇ、４４.３ｍｍｏｌ）およびＮＭＭのＴＨＦ溶液（２００ｍＬ）を、０℃に冷却した。いったん所定の温度で、イソブチルクロリドを１０分かけて滴下して加え、生じた白い懸濁液を１時間攪拌した。その後、化合物１Ａ（８.３３g、４４.３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２５０ｍＬ）を１０分かけて加えた。添加の完了後、反応混合物を１５分間攪拌した。この期間の終わりに、反応混合物を室温まで加温し、そのまま２時間攪拌した。その後、反応混合物を酢酸エチルおよび水で分液処理した。その有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、次いで減圧下で濃縮して、オフ・ホワイトの固形物として化合物１Ｂを得た（１０.２ｇ、２７.８ｍｍｏｌ、収率６３％）。LC/MS (m/z) = 366 (M+H)+.
【０１７２】
化合物１Ｃ：８−ブロモ−３−（１−（４−クロロフェニル）シクロプロピル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン
【化２２】
0005611044.tif 000024
攪拌した、化合物１Ｂ（１０ｇ、２７.３ｍｍｏｌ）、四塩化炭素（３１.６ｍＬ、３２７ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（２８.６ｍＬ、１６４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２７５ｍｌ）を、０℃まで冷却した。トリエチルホスフィン（１２.１ｍＬ、８２ｍｍｏｌ）を溶液に１０分かけて、滴下して加えた。添加の完了後、反応混合物をゆっくりと室温まで加温し、そのまま１６時間攪拌した。その後、反応混合物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチルで抽出した（２×２００ｍＬ）。プールした有機相を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、次いで減圧下で濃縮して、黄色の固形物を得た。その黄色の固形物を、１００ｍｌの酢酸エチル／ヘキサン（２:１、ｖ／ｖ）でトリチュレートし、生じた混合物を濾過した。生じた固形物にさらなる酢酸エチル（５０ｍｌ）をすすぎ、化合物１Ｃ（７.２ｇ）を濾過により回収して、淡黄色の固形物として得た。LC/MS (m/z) = 348 (M+H)+.
【０１７３】
化合物１Ｄ：３−（１−（４−クロロフェニル）シクロプロピル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−８−カルボン酸メチル
【化２３】
0005611044.tif 000025
加圧反応フラスコ（pressure reaction flask）に、化合物１Ｃ（２.５ｇ、７.１７ｍｍｏｌ）、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（０.５９２ｇ、１.４３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３.００ｍＬ、２１.５ｍｍｏｌ）、およびＭｅＯＨ（５０ｍＬ）を満たした。その混合物をＣＯで２分間バブリングし、次いで密封し、２５ｐｓｉのＣＯ（気体）にさらした。反応混合物を８０℃まで加熱し、そのまま２４時間攪拌した。その後、ＭｅＯＨを減圧下で除去し、２０ｍｌの食塩水を加えた。生じた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×３０ｍｌ）。有機層を合わせて、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。その粗生成物をカラムクロマトグラフィー［ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０〜１００％）で溶離］によって精製して、淡黄色の泡沫状物として化合物１Ｄを得た（２.０２ｇ）。LC/MS (m/z) = 328 (M+H)+.
【０１７４】
実施例１
窒素雰囲気下の室温で、マイクロ波管に化合物１Ｄ（１３１ｍｇ、０.４０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（３ｍｌ）を満たし、続いてメチルマグネシウムクロライド（４００μＬ、３ＭのＴＨＦ溶液、１.２ｍｍｏｌ）を加えた。添加の完了後、反応液を室温で１時間攪拌し、次いで６５℃まで加熱し、そのまま６時間攪拌した。その後、反応混合物を室温まで冷却した。反応混合物を食塩水（３ｍｌ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×５ｍｌ）。有機層を合わせて、濃縮して、カラムクロマトグラフィー（４０ｇシリカゲルカラム、０％〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、白い泡沫状物として実施例１を得た（４５ｍｇ）。LC/MS (m/z) = 328 (M+H)+.  1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d): δ 1.51 (dd, J = 6.9, 4.8 Hz, 2H), 1.66 (dd, J = 6.8, 4.8 Hz, 2H,), 1.74 (s, 6H), 5.12 (s, 1H), 6.70 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 7.04 (dt, J = 12, 4.0 Hz, 2H),7.11 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.21 (dt, J = 8.0, 4.0 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 7.8, Hz, 1H) .  13C NMR (100.6 MHz, クロロホルム-d6): δ 15.25, 19.83, 29.24, 72.04, 113.91, 121.02, 121.17, 127.75, 128.99, 132.73, 137.19, 138.37, 148.27, 149.23.
【０１７５】
実施例１Ｇ
２−（３−（１−（４−クロロフェニル）シクロプロピル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−８−イル）プロパン−２−オールＨＣｌ塩
【化２４】
0005611044.tif 000026
化合物１Ｅ：２−（２−ヒドラジニルピリジン−３−イル）プロパン−２−オール塩酸塩一水和物
【化２５】
0005611044.tif 000027
２.０リットルの丸底フラスコに、連続的に２−（２−フルオロピリジン−３−イル）プロパン−２−オール（６０.０ｇ、３８６.７ｍｍｏｌ、１.０等量）、１−プロパノール（１２０ｍＬ）およびＮａ２ＣＯ３（４３.０ｇ、４０５.７ｍｍｏｌ、１.０５等量）を満たした。ヒドラジン一水和物（９６.８g；１９３０ｍｍｏｌ、５.２等量）をそのフラスコに満たし、生じた混合物を９２〜９４℃で加熱した。いったん所定の温度で、２−（２−フルオロピリジン−３−イル）プロパン−２−オール出発物質が消費されるまで反応混合物をＨＰＬＣによりモニターし、約２４〜２６時間を要した。生じた二相性スラリーを２０℃に冷却し、次いで水、続いてトルエン（９００ｍＬ）を加えた。添加の完了後、生じた混合物を２０℃で〜１０〜１５分間攪拌した。その後、その有機相および水相を１０分間静置し、次いで水相を分離した。有機相を２０％食塩水溶液（４５０ｍＬ）で洗浄し、次いで減圧中、〜５５〜６０℃で濃縮して、トルエン溶液（〜２４０ｍＬ）を得た。そのトルエン溶液を２５℃に冷却し、１−プロパノール（６０ｍＬ）を加えた。生じた溶液にＨＣｌ（５〜６Ｎ）のＩＰＡ溶液（０.６等量）を、３０〜４０分間かけて加えた。添加の完了後、予め準備した２−（２−ヒドラジニルピリジン−３−イル）プロパン−２−オール塩酸塩一水和物（１.０％ｗｔ.）の種晶、およびさらなるＨＣｌ（５〜６Ｎ）のＩＰＡ溶液（０.７等量）を加えた。生じたスラリーを２０℃で少なくとも１２時間攪拌し、次いで濾過した。その濾過ケーキを１−プロパノールおよびトルエンの混合物（９:１、ｖ／ｖ、２００ｍＬ×３）で洗浄し、次いで減圧中、室温で４〜５時間乾燥した。その後、その濾過ケーキを窒素下、４０℃で２〜３時間さらに乾燥し、次いで室温で約１６時間乾燥して、粗製の化合物１Ｅを得た（５２.１ｇ、収率６０.７％、ＨＰＬＣ純度＞９９％面積百分率）。
【０１７６】
化合物１Ｅも、粗製の２−（２−ヒドラジニルピリジン−３−イル）プロパン−２−オール塩酸塩一水和物（２５ｇ、１１３ｍｍｏｌ）、ＩＰＡ（１５０ｍＬ）および１−プロパノール（１００.０ｍＬ）を５００ｍＬの丸底フラスコ中で混合して再結晶化した。生じたスラリーを窒素下、５５〜６０℃で加温し、そのまま〜５〜１０分間攪拌した。その後、トルエン（１００ｍｌ）を加えた。生じた混合物を２−（２−ヒドラジニルピリジン−３−イル）プロパン−２−オール塩酸塩一水和物（１.０％ｗｔ．）で種晶添加し、次いでさらにトルエン（１００ｍＬ、トルエンの総量２００ｍＬ）を加えた（トルエン添加を完了するのに要した総合時間は３０分）。添加の完了後、その混合物を約１６時間攪拌し、次いで生じたスラリーを濾過した。その濾過ケーキをトルエンおよびイソプロピルアルコール溶液（２:１、ｖ／ｖ、２５ｍＬ×２）で洗浄し、次いで真空オーブン中、室温で窒素下乾燥し、約１６時間スイープして（sweeping）、再結晶化合物１Ｅを得た［１３.４ｇ、回収率５３％、融点:８８.１〜１１１.２℃（１２月）］。IR (KBr) 3392, 3329, 3291, 3246, 3202, 3108, 2983, 1653, 1625, 1600, 1552, 1455, 1390, 1249, 1171, 1105, 1050, 963, 940, 878, 798, 788, 765, 690, 502 cm-1.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.61 (s, 6H), 6.16 (br s, 1H), 6.91 (dd, J = 7.3, 5.4 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 8.93 (s, 1H), 9.65 (br s, 2H).  13C NMR (100.5 MHz, DMSO-d6): δ 30.0, 72.0, 115.8, 129.2, 135.2, 141.8, 153.2.  HRMS 化合物1E (M + 1): 計算値 168.1137, 実験値, 168.1137.  分析, 化合物1Eの計算値: C, 43.35; H, 7.27; N, 18.95; Cl, 15.99.  実験値: C, 43.53; H, 7.29; N, 19.06, Cl, 15.99.
【０１７７】
化合物１Ｆ：１−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−（３−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボヒドラジド
【化２６】
0005611044.tif 000028
１−（４−クロロフェニル）シクロプロパンカルボン酸（３４.７g；１７７ｍｍｏｌ；１.１等量）のトルエン（１４２ｍＬ）スラリー中にＤＭＦ（１２４μＬ；１.６ｍｍｏｌ；０.０１等量）を加えた。添加の完了後、そのスラリーを〜２５℃で〜５分間攪拌し、次いで無溶媒のシュウ酸クロリド（１４.８ｍＬ；１６７ｍｍｏｌ；１.０等量）を室温で２０分かけて加えた。生じたスラリーを〜４時間攪拌した（固形物は反応が進行するにつれて、徐々に溶解した）。別のフラスコで、化合物１Ｅ（３５.５g；１６０ｍｍｏｌ；１.０等量）および炭酸カリウム（５１g；３６９ｍｍｏｌ；２.３等量）のＴＨＦ溶液（３５５ｍＬ）の混合物を〜５℃に冷却した。いったん所定の温度で、水（２４８ｍＬ）を加え、その二相性混合物を１５分間攪拌した。この期間の終わりに、酸塩化物溶液を二相性溶液に２０分かけて移した。移すのが完了した後、反応混合物を３０分間攪拌した。反応混合物をＨＰＬＣにより分析したところ、反応が完了したことを示した。水層を除去し、有機層を水（１８０ｍＬ×２）で洗浄し、次いで〜６０℃で減圧蒸留により濃縮し、リッチ生成物溶液（１７８ｍＬ）を得た。トルエン（７０ｍＬ）をリッチ生成物溶液に加え、生じた溶液を〜７０℃に加熱した。いったん所定の温度で、ｎ−ヘプタン（４２５ｍＬ）を３０分間加えて、スラリーを生じさせた。そのスラリーを〜２０℃に冷却し、そのまま３時間攪拌した。その後、スラリーを濾過した。その濾過ケーキをｎ−ヘプタン（１４２ｍＬ）で洗浄し、次いで減圧中の室温で４８時間乾燥して、粗製の化合物１Ｆを得た（５１ｇ、収率９２％）。粗製の化合物１Ｆをアセトニトリル（７７０ｍＬ）および水（３５ｍＬ）中で懸濁し、生じた混合物を〜７５℃に加熱し、そのまま５分間攪拌して、完全に溶解させた。生じた溶液を次いで〜６０℃に冷却した。いったん所定の温度で、水（２８０ｍＬ）を１時間加えた。生じたスラリーを〜２０℃で２時間冷却した。いったん所定の温度で、そのスラリーを２時間攪拌した。生じた固形物を濾過により回収し、水（１４２ｍＬ）で洗浄し、次いで減圧中の〜７０℃で乾燥して、再結晶化合物１Ｆを得た（４６ｇ、収率８３％）。ＨＰＬＣ純度９９.６４％。
【０１７８】
化合物１Ｆもまた、粗製の化合物１Ｆ（１７g）をメタノール溶液（１７０ｍＬ）中で懸濁し、次いで生じたスラリーを加熱還流し、完全に溶解させることにより、再結晶化した。溶解後、水（８.５ｍＬ）を加え、生じたスラリーを〜２０℃に冷却した。いったん所定の温度で、そのスラリーを約１６時間攪拌し、次いで濾過した。その濾過ケーキを水（６８ｍＬ）で洗浄し、次いで減圧中の〜７０℃で乾燥し、再結晶化合物１Ｆを得た（１４.１ｇ、収率８３％、融点１９１℃）。IR (KBr) 3355, 3226, 2978, 1633, 1591, 1574, 1541, 1494, 1456, 1384, 1316, 1269, 1240, 1139, 1098, 978, 766, 534 cm-1.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.07 (dd, J = 6.9, 4.1 Hz, 2H), 1.44 (dd, J = 6.8, 4.0 Hz, 2H,), 1.51 (s, 6H), 5.72 (s, 1H), 6.69 (dd, J = 7.4, 4.9 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 7.6, 1.5 Hz, 1H), 7.43 (dt, J = 5.6, 2.3 Hz, 2H), 7.50 (dt, J = 5.5, 2.3 Hz, 2H), 7.95 (dd, J = 4.9, 1.6 Hz, 1H), 8.97 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 9.06 (dd, J = 3.3 Hz, 1H).  13C NMR (100.6 MHz, DMSO-d6): δ 14.6, 28.6, 28.8, 71.1, 114.4, 127.0, 128.4, 131.6, 131.8, 132.7, 138.7, 145.3, 155.3, 169.7.  MS 化合物1F (M + 1): m/e, 346.15.  分析,化合物1Fの計算値: C, 62.52; H, 5.827; N, 12.15; Cl, 10.25.  実験値: C, 62.58; H, 5.78; N, 12.27, Cl, 10.26.  
【０１７９】
実施例１Ｇ
三首の５０ｍＬ丸底フラスコ中で、化合物１Ｆ（１.５ｇ、４.３４ｍｍｏｌ、１.０等量）、トルエン（１５ｍＬ）および酢酸（３ｍＬ、３.２ｇ、５２.４ｍｍｏｌ、１２.１等量）の混合物を〜１００〜１０５℃に加熱し、そのまま３５.０時間よりも長い時間攪拌した。その後、その混合物をＨＰＬＣにより分析したところ、反応の９７％より多くが完了したことを示した。反応混合物を常圧蒸留して、残渣を得た（〜１０.０ｍＬ）。トルエン（１５ｍＬ）を残渣に加え、生じた混合物を再び常圧蒸留で濃縮して、体積を〜１６.５ｍＬとした。生じた混合物を２０℃に冷却し、そのまま約１６時間攪拌した。この期間の終わりに、混合物を水（１２ｍＬ）で希釈し、次いで濃ＨＣｌ（５６０μＬ、６.５ｍｍｏｌ、１.５等量）を加えた。生じた混合物を〜１０分間攪拌し、次いで有機層を分離し、廃棄した。その水層をトルエン／ヘプタン混合物（２:１、ｖ／ｖ、６ｍＬ）で抽出した。有機相を再び分離し、廃棄した。トルエン（１５ｍＬ）を水層に加え、生じた水性の二相性混合物を〜５℃に冷却した。いったん所定の温度で、ＮａＯＨ（１０Ｎ、水性、９５０μＬ；９.５ｍｍｏｌ；２.２等量）を加えて、ｐＨを〜１４に調整した。添加の完了後、生じた混合物を１５分間攪拌し、次いで有機層および水層を分離した。有機相を１０％ｗｔ．のＮａＣｌ（水性、７.５ｍＬ）で洗浄し、次いでトルエン（７.５ｍＬ）で希釈した。生じた混合物を常圧蒸留により濃縮して、最終容積を〜１３.５ｍＬとした。この溶液を〜２０℃に冷却し、次いで濃ＨＣｌ（５６０μＬ、水性、６.５ｍｍｏｌ；１.５等量）のＩＰＡ溶液（１.５ｍＬ）の混合物（〜０.５ｍＬ、０.４等量）をゆっくりと加え、続いて実施例１Ｇ（７.９ｍｇ、０.５％）の種晶を加えた。生じた薄いスラリーに濃ＨＣｌ／ＩＰＡ混合物の残部（〜１.５ｍＬ、１.１等量）を１０分かけて加えた。添加の完了後、生じたスラリーを〜２０℃で約１６時間攪拌した。この期間の終わりに、そのスラリーを濾過した。その濾過ケーキをトルエン（５ｍＬ）で洗浄し、次いで減圧中で乾燥して、粗製の実施例１Ｇを白い固形物として得た（１.２ｇ、収率＝７２.８％）。ＨＰＬＣ純度９９.２９％。
【０１８０】
あるいは、実施例１Ｇは以下のように製造できる。
【０１８１】
５０ｍＬの三首丸底フラスコ中で、化合物１Ｆ（１.０ｇ、２.９５ｍｍｏｌ、１等量）、トルエン（５.１ｍＬ）および酢酸（１.７ｍＬ、１.８ｇ、２９.５ｍｍｏｌ、１０等量）の混合物を、〜１００℃で２４時間加熱した。その混合物をトルエン（１５ｍＬ）で希釈した。生じた混合物を〜１１０℃で蒸留することにより濃縮して、最終容積が〜８.０ｍＬの溶液を得た。この溶液を〜２０℃に冷却し、次いで濃ＨＣｌ（５４０μＬ、水性、６.３ｍｍｏｌ、２.１等量）の溶液（〜０.５ｍＬ、０.５等量）をイソプロピルアルコール（１.５ｍＬ）中で加えた。添加の完了後、実施例１Ｇ（１１.８ｍｇ）の種晶を加えて、薄いスラリーを生じさせた。その薄いスラリーに、濃ＨＣｌ／ＩＰＡ混合物の残部（〜１.５ｍＬ、１.６等量）を３分間加えた。生じたスラリーを、〜２０℃で約１６時間攪拌した。この期間の終わりに、そのスラリーを濾過した。その濾過ケーキをトルエン（４ｍＬ）で洗浄し、次いで減圧中で乾燥して、白い固形物として粗製の実施例１Ｇを得た（〜１.０ｇ）。ＨＰＬＣ純度９９.１３％。
【０１８２】
実施例１Ｇの結晶Ｎ−１型の製造
粗製の実施例１Ｇ（１.１５g）をＥｔＯＨ（７.５ｍＬ）中に〜６５℃で溶解した。溶解後、ｎ−ヘプタン（７.５ｍＬ）および実施例１Ｇの種晶を加えて、種晶床（seed bed）を生成させ、生じた薄いスラリーを〜１０分間攪拌した。その後、さらなるｎ−ヘプタン（１５ｍＬ）を１５分間加えた。この生じたスラリーを６５℃で３０分間攪拌し、次いで〜２０℃に冷却し、そのまま１６時間より長い時間攪拌した。この期間の終わりに、そのスラリーを濾過した。その濾過ケーキを１０％エタノールのｎ−ヘプタン溶液中（５ｍＬ）で洗浄し、次いで真空オーブン中、４５℃で約１６時間乾燥し、白い固形物として実施例１Ｇを得た（１.０ｇ、収率６３.９％）。その物質を上記の方法によって分析したところ、結晶性物質であった。その結晶性物質をＮ−１型と指定した。  1H NMR (600.1 MHz, CD3OD-d4): δ 1.74 (s, 6H), 1.74, 1.82 (オーバーラップ, dd, J = 7.6, 5.1 Hz, 2H, 2H), 7.32 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.51 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 7.3, 0.9 Hz, 1H), 8.51 (dd, J = 6.8, 0.9 Hz, 1H).  13C NMR (125.8 MHz, CD3OD-d4): δ 16.1, 20.6, 30.5, 72.6, 119.9, 125.0, 129.6, 130.4, 133.6, 134.6, 136.3, 138.3, 144.5, 150.0.
【０１８３】
あるいは、実施例１Ｇの結晶Ｎ−１型を、粗製の実施例１Ｇから以下のように製造した。
【０１８４】
粗製の実施例１Ｇ（〜１.０ｇ）をＥｔＯＨ（５ｍＬ）中に〜６５℃で溶解した。溶解後、ｎ−ヘプタン（５ｍＬ）を加え、生じた混合物を１０分間攪拌して、種晶床を生成させた。その薄いスラリーを〜１０分間攪拌し、次いでさらなるｎ−ヘプタン（７.５ｍＬ）を１５分間加えた。添加の完了後、そのスラリーを３０分間攪拌し、次いで〜２０℃に冷却し、そのまま約１６時間攪拌した。この期間の終わりに、そのスラリーを濾過した。その濾過ケーキを１０％エタノールのｎ−ヘプタン溶液中（５ｍＬ）で洗浄し、次いで真空オーブン中、４５℃で約１６時間乾燥し、白い固形物として実施例１Ｇを得た（０.８ｇ、収率７２.４％）。ＨＰＬＣ純度、９９.８３％面積百分率。その固形物は、上述したのと類似の物理的性質を有することが分かった。
【０１８５】
実施例１Ｇの結晶Ｎ−２型の製造
粗製の実施例１Ｇ（３１８ｍｇ）をトルエン（１.８Ｌ）中に９０℃で溶解した。生じた溶液を９０℃で３０分間攪拌し、次いで３時間かけてゆっくりと２０℃に冷却した。いったん所定の温度で冷却槽を止めて、生じたスラリーを約１６時間攪拌した。その後、生じた白い固形物を濾過により回収し、３０℃で真空オーブン中、約１６時間乾燥して、２２０ｍｇの物質を得た。その物質をＰＸＲＤにより分析したところ、結晶性物質であった。その結晶性物質をＮ−２型と指定した。
【０１８６】
あるいは、実施例１Ｇの結晶Ｎ−２型を粗製の実施例１Ｇから以下のように製造した。
【０１８７】
粗製の実施例１Ｇ（１００ｍｇ）をＭＴＢＥ（０.６Ｌ）中に７５℃で溶解した。生じた溶液を７５℃で２０分間攪拌し、次いで２.５時間かけてゆっくりと２０℃に冷却した。いったん所定の温度で冷却槽を止めて、生じたスラリーを約１６時間攪拌した。その後、生じた白い固形物を濾過により回収し、３０℃で真空オーブン中、約１６時間乾燥して、固形物を得た。その固形物は、上記のＮ−２型と類似の物理的性質を有することが分かった。
【０１８８】
実施例１Ｇの結晶形を製造し、それらを実施例１Ｇ（ａ）および１Ｇ（ｂ）として表にして、下記の表１に示す。前記結晶形は、Ｎ−１およびＮ−２型の結晶を含む。実施例１Ｇの形態を、１またはそれ以上の、本明細書で記載されている試験方法を用いて分析した。
【表１】
0005611044.tif 000029
【０１８９】
実施例１Ｇ（ａ）
単結晶Ｘ線測定
上の単結晶データ手順に従い、実施例１ＧのＮ−１型に関して、室温のサンプル温度で測定された、オングストローム（Å）でのおおよその単位格子定数、並びに結晶格子の体積（Ｖ）、空間群（ｓｇ）、単位格子あたりの分子、および結晶密度を下記に示す。
格子定数：
ａ＝１３.５２０９（３）
ｂ＝１０.０１５４（２）
ｃ＝１３.４６０７（３）
α＝９０
β＝１０２.１３９（１）
γ＝９０
空間群：Ｐ２１／ｃ
分子／非対称単位（Ｚ’）：１
計算上の密度（ｇ・ｃｍ−３）：１.３５８
【０１９０】
既に本明細書で参照により援用している、Stout et al., X-Ray Structure Determination: A Practical Guide (MacMillian, 1968)、に記載される手順に従い、単結晶Ｘ線結晶解析から上記の単位格子パラメータを得た。
【０１９１】
水分収着研究は、Ｎ−１型が２５℃、約２５〜約７５％の相対湿度で非吸湿性であることを示す。図４は、実施例１ＧのＮ−１結晶形に関する水分収着等温線分析を示す。
【０１９２】
粉末Ｘ線回折
本明細書で前述したＰＸＲＤ手順を用いて、Ｘ線粉末回折（ＰＸＲＤ）データを得た。表２ａおよび図１は、実施例１ＧのＮ−１結晶形に関するＰＸＲＤデータを示す。
表２ａ
室温での特徴的な回折ピーク位置（２θ±０.１度）は、ＮＩＳＴまたは他の適当な標準でキャリブレーションした２θを用い、回転キャピラリー(spinning capillary)を有する回折計（ＣｕＫα）で得た質の高いパターンに基づいている。
【表２】
0005611044.tif 000030
【０１９３】
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）
示差走査熱量測定を、各結晶形について、ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ（登録商標）モデルＱ１０００を用いて行った。各分析について、ＤＳＣセル／サンプル室に、上から５０ｍＬ／分の超高純度窒素ガスをパージした。装置は、高純度インジウムでキャリブレーションした。加熱速度は、２５℃〜３００℃の温度範囲で１０℃／分とした。サンプル重量によって標準化した熱流量を、測定したサンプル温度に対してプロットした。データをワット／グラム（「Ｗ／ｇ」）の単位で記録した。プロットをして、下方を向いている吸熱ピークとなった。図２は、実施例１ＧのＮ−１結晶形に関するＤＳＣサーモグラムを示し、約１５０℃以上で吸熱転移を有することが観察された。
【０１９４】
熱重量分析（ＴＧＡ）
熱重量分析を、上記の手順を用いて行った。図３は、実施例１ＧのＮ−１結晶形に関するＴＧＡ曲線を示し、それは約１００℃まで無視できる重量減少を有する。
【０１９５】
実施例１Ｇ（ｂ）
単結晶Ｘ線測定
上の単結晶データ手順に従い、実施例１ＧのＮ−２型に関して、室温のサンプル温度で測定された、オングストローム（Å）でのおおよその単位格子定数、並びに結晶格子の体積（Ｖ）、空間群（ｓｇ）、単位格子あたりの分子、および結晶密度を下記に示す。
格子定数：
ａ＝１２.９０８（４）
ｂ＝１２.８１３（４）
ｃ＝１０.９５９（２）
α＝９０
β＝９０
γ＝９０
空間群：Ｐｃａ２１
分子／非対称単位（Ｚ’）：１
計算上の密度（ｇ・ｃｍ−３）：１.３３５
【０１９６】
既に本明細書で参照により援用している、Stout et al., X-Ray Structure Determination: A Practical Guide (MacMillian, 1968)、に記載される手順に従い、単結晶Ｘ線結晶解析から上記の単位格子パラメータを得た。
【０１９７】
粉末Ｘ線回折
本明細書で前述したＰＸＲＤ手順を用いて、Ｘ線粉末回折（ＰＸＲＤ）データを得た。表２ｂおよび図５は、実施例１ＧのＮ−２結晶形に関するＰＸＲＤデータを示す。
表２ｂ
室温での特徴的な回折ピーク位置（２θ±０.１度）は、ＮＩＳＴまたは他の適当な標準でキャリブレーションした２θを用い、回転キャピラリー(spinning capillary)を有する回折計（ＣｕＫα）で得た質の高いパターンに基づいている。
【表３】
0005611044.tif 000031
【０１９８】
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）
示差走査熱量測定を、各結晶形について、ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ（登録商標）モデルＱ１０００を用いて行った。各分析について、ＤＳＣセル／サンプル室に、上から５０ｍＬ／分の超高純度窒素ガスをパージした。装置は、高純度インジウムでキャリブレーションした。加熱速度は、２５℃〜３００℃の温度範囲で１０℃／分とした。サンプル重量によって標準化した熱流量を、測定したサンプル温度に対してプロットした。データをワット／グラム（「Ｗ／ｇ」）の単位で記録した。プロットをして、下方を向いている吸熱ピークとなった。図６は、実施例１ＧのＮ−２結晶形に関するＤＳＣサーモグラムを示し、約１５０℃以上で吸熱転移を有することが観察された。
【０１９９】
熱重量分析（ＴＧＡ）
熱重量分析を、上記の手順を用いて行った。図７は、実施例１ＧのＮ−２結晶形に関するＴＧＡ曲線を示し、それは約１００℃まで無視できる重量減少を有する。
【０２００】
実施例１Ｈ
２−（３−（１−（４−クロロフェニル）シクロプロピル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−８−イル）プロパン−２−オール硫酸水素塩
【化２７】
0005611044.tif 000032
溶解を促すために、硫酸水溶液（〜５:１、ｖ／ｖ）を、粗製の実施例１を含むバイアル（２分の１ドラム）に室温で加えた。硫酸水溶液を加えて１分以内に、攪拌をせずとも、固形物が沈殿した。生じた固形物を濾過により回収して、白い固形物として実施例１Ｈを得た。その物質を１またはそれ以上の上記の方法により分析したところ、結晶性物質であった。その結晶性物質をＮ−１型と指定した。
【０２０１】
単結晶Ｘ線測定
上の単結晶データ手順に従い、実施例１HのＮ−１型に関して、室温のサンプル温度で測定された、オングストローム（Å）でのおおよその単位格子定数、並びに結晶格子の体積（Ｖ）、空間群（ｓｇ）、単位格子あたりの分子、および結晶密度を下記に示す。
格子定数：
ａ＝１０.０１６（１）
ｂ＝１９.７７２（３）
ｃ＝１０.１６９（１）
α＝９０
β＝１０３.４５４（７）
γ＝９０
空間群：Ｐ２１／ｃ
分子／非対称単位（Ｚ’）：１
計算上の密度（ｇ・ｃｍ−３）：１.４４４
【０２０２】
Stout et al., X-Ray Structure Determination: A Practical Guide (MacMillian, 1968) 、に記載される手順に従い、単結晶Ｘ線結晶解析から上記の単位格子パラメータを得た。
【０２０３】
粉末Ｘ線回折
本明細書で前述したＰＸＲＤ手順を用いて、Ｘ線粉末回折（ＰＸＲＤ）データを得た。図８は、実施例１ＨのＮ−１結晶形に関するＰＸＲＤデータを示す。
【０２０４】
実施例２
１−（３−（１−（４−クロロフェニル）シクロプロピル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−８−イル）シクロブタノールＴＦＡ塩
【化２８】
0005611044.tif 000033
−１０℃で、化合物１Ｃ（７０ｍｇ、０.２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ懸濁液（２ｍｌ）に、イソ−プロピルマグネシウムクロリド＝塩化リチウム複合体（０.６０２ｍｌ、０.６０２ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。添加の完了後、その混合物を−１０℃で１時間攪拌し（短時間、０℃に加温し）、次いでシクロブタノン（７０.４ｍｇ、１.０ｍｍｏｌ）を素早く加えた。反応混合物を−１０℃で３０分間攪拌し、次いでゆっくりと室温で加温し、そのまま３時間攪拌した。その後、反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×５ｍｌ）。有機層を合わせて、それらを濃縮し、その粗生成物をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ／ＴＦＡ、２０％〜１００％Ｂ、３０×１００Ｌｕｎａカラム）で精製して、油状物（ＴＦＡ塩）として実施例２を得た（１５ｍｇ、１６％）。LC/MS (m/z) = 340 (M+H)+.  ＨＰＬＣ純度＞９５％。
【０２０５】
実施例３
３−（１−（４−クロロフェニル）シクロプロピル）−８−（プロパ−１−エン−２−イル））−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンＴＦＡ塩
【化２９】
0005611044.tif 000034
アルゴンを、化合物１Ｃ（０.０７０ｇ、０.２０１ｍｍｏｌ）、ボロン酸エステルである４，４，５，５−テトラメチル−２−（プロパ−１−エン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（０.０３８ｍＬ、０.２０１ｍｍｏｌ）、およびＫ３ＰＯ４（０.１０７ｇ、０.５０２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）中で５分間攪拌した混合物に、勢いよく通じてバブリングした。その後、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２（０.０１６ｇ、０.０２０ｍｍｏｌ）を加えた。添加の完了後、反応容器をアルゴンでフラッシュし、キャップし、次いで９０℃で２０時間加熱した。この期間の終わりに、反応混合物を室温に冷却し、濾過して、粗生成物を回収した。粗製の化合物をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ／ＴＦＡ、２０％〜１００％Ｂ、３０×１００Ｌｕｎａカラム）により精製して、油状物（ＴＦＡ塩）として実施例３を得た（３０ｍｇ、４８％）。LC/MS (m/z) = 310 (M+H)+.  ＨＰＬＣ純度＞９５％。
実施例３Ｂ
３−（１−（４−クロロフェニル）シクロプロピル）−８−（プロパ−１−エン−２−イル））−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン
【化３０】
0005611044.tif 000035
【０２０６】
化合物１Ｆ（１５.１ｇ；４３.６ｍｍｏｌ；１等量）のトルエン（１３５ｍＬ）スラリー中に塩化ホスホリル（２１ｍＬ、２２４ｍｍｏｌ、５.１等量)を５分間かけて加えた。添加の完了後、反応混合物を９５℃まで加熱し、そのまま２２時間維持した。その後、反応混合物を減圧蒸留下で濃縮して、容積を〜４５ｍＬにした。アセトニトリル（１５０ｍＬ）を残渣溶液に加えた。生じた溶液を常圧蒸留により濃縮して最小容量とし、次いでアセトニトリル（６０ｍＬ）を加えて、最終容積を〜１０５ｍＬとした。生じた有機溶液を〜５℃に冷却し、炭酸カリウム（水性、１３.３ｇ、９５.３ｍｍｏｌ、２.２等量）の水溶液（２６０ｍＬ）を加えて、スラリーを得た。そのスラリーを〜２０℃に加温し、そのまま１８時間攪拌した。この期間の終わりに、そのスラリーを濾過した。その濾過ケーキを水（７５ｍＬ）で洗浄し、減圧中で〜３時間乾燥して、粗生成物を得た（１２.１ｇ）。
【０２０７】
その粗生成物をフラスコに加え、続いてトルエンを加えた（５０ｍＬ）。生じた混合物を２０分間攪拌し、完全に溶解させた。完全に溶解させた後、濃塩酸（４.３ｍＬ、５０.１ｍｍｏｌ、１.２等量）およびイソプロピルアルコール（１５ｍＬ）の混合物を、その溶液に１５分間かけて加えた。生じたＨＣｌ塩スラリーを〜２０℃で１８時間攪拌した。生じた固形物を濾過により回収し、トルエン（２５ｍＬ）で洗浄し、次いで減圧中で３時間乾燥して、ＨＣｌ塩として実施例３Ｂを得た（１１.２g）。そのＨＣｌ塩をフラスコに移し、次いでアセトニトリル（４５ｍＬ）および水（４５ｍＬ）を加えた。生じた混合物を〜５分間攪拌し、完全に溶解させ、次いで〜５℃に冷却した。いったん所定の温度で、炭酸カリウム（７ｇ、５０.１ｍｍｏｌ、１.２等量）および水（９０ｍＬ）の溶液を１５分間加えた。生じたスラリーを３０分間室温で攪拌した。生じた固形物を濾過により回収し、水（６０ｍＬ）で洗浄し、次いで減圧中の室温で４８時間乾燥して、遊離塩基として実施例３Ｂを得た（９.５g）。その遊離塩基（９.５g）をアセトニトリル（４５ｍＬ）中に〜４０℃で溶解した。溶解の完了後、その溶液を〜２０℃に冷却し、水（９０ｍＬ、６ｖｏｌ）を加えた。添加の完了後、生じたスラリーを〜３時間攪拌した。その後、生じた固形物を濾過により回収し、水（４５ｍＬ）で洗浄し、次いで減圧中の７０℃で約１８時間乾燥して、再結晶化した実施例３Ｂを得た（収率:８.５ｇ、６３％。純度、９９.６１％、融点１２８.９℃）。IR (KBr) 3099, 3025, 1630, 1601, 1484, 1451, 1368, 1325, 1107, 1091, 1044, 1007, 924, 916, 749, 675, 531 cm-1.  1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.47-1.60 (m, 2H), 1.66-1.78 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 5.63 (br s, 1H), 6.75 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.16-7.27 (m, 3H), 6.99-7.10 (m, 2H), 7.74 (d, J = 6.1, 1H).  13C NMR (100.6 MHz, CDCl3): δ 15.4, 19.8, 22.0, 113.6, 121.0, 121.4, 123.5, 127.6, 128.9, 129.9, 132.6, 137.3, 138.7, 148.4, 149.3.  Mass C18H17ClN3 (M + 1): m/e, 310.13.  分析,C18H16ClN3の計算値: C, 69.79; H, 5.21; N, 13.56; Cl, 11.44.  実験値: C, 69.44; H, 5.02; N, 13.48, Cl, 11.45.
【０２０８】
実施例４
３−（３−（１−（４−クロロフェニル）シクロプロピル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−８−イル）プロパン−１−オール
【化３１】
0005611044.tif 000036
化合物４Ａ：８−（２−（１，３−ジオキサン−２−イル）エチル−３−（１−（４−クロロフェニル）シクロプロピル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン
【化３２】
0005611044.tif 000037
塩化亜鉛（２７４ｍｇ、２.０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（４ｍＬ）に、（２−（１，３−ジオキサン−２−イル）エチル）マグネシウムブロミド（８.８ｍＬ、４.４ｍｍｏｌ、０.５ＭのＴＨＦ)を加え、ビス（２−（１，３ジオキサン−２−イル）エチル）亜鉛を得た。別の反応容器中で、化合物１Ｃ（３４８.６ｍｇ、１.０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２７６ｍｇ、２.０ｍｍｏｌ）を混合したＤＭＦ（５ｍＬ）溶液を、室温で３時間攪拌した。その後、アルゴンを混合物に５分間通じてバブリングし、次いでビス（２−（１，３ジオキサン−２−イル）エチル）亜鉛およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２［ＣＨ２Ｃｌ２］（８１.７ｍｇ、０.１０ｍｍｏｌ）を加えた。添加の完了後、反応容器をアルゴンでフラッシュし、キャップし、次いで９０℃で１６時間加熱した。その後、反応混合物をジエチルエーテルおよび水で分液処理し、勢いよく１５分間攪拌した。その有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。その残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜１００％酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、続いてプレパラティブＨＰＬＣ［Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ａｘｉａ Ｌｕｎａカラム（３０×１００ｍｍ）；０〜１００％Ｂで１５分、次いで３分Ｂで保持、４０ｍＬ／分；溶媒Ａ＝１０％ＭｅＣＮ、９０％Ｈ２Ｏ；溶媒Ｂ＝９０％ＭｅＣＮ、１０％Ｈ２Ｏ］により精製して、淡黄色の泡沫状物として化合物４Ａを得た（２８９ｍｇ、７５％）。LC/MS (m/z) = 384 (M+H)+.
【０２０９】
化合物４Ｂ：３−（３−（１−（４−クロロフェニル）シクロプロピル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−８−イル）プロパノール
【化３３】
0005611044.tif 000038
化合物４Ａ（９６.０ｍｇ、０.２５ｍｍｏｌ）のアセトン溶液（２.５ｍＬ）に、硫酸（１１１μＬ、１.０ｍｍｏｌ、９Ｍ）を加えた。生じた混合物を加熱還流し、そのまま２時間攪拌した。その後、反応混合物を酢酸エチルおよび５０％飽和炭酸水素ナトリウム水で分液処理し、次いで固形の塩化ナトリウムを加え、水相を飽和させた。その有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。その残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜１００％酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、オフ・ホワイトの泡沫状物として化合物４Ｂを得た（９５.６ｍｇ、７３％）。
【０２１０】
実施例４
０℃の、化合物４Ｂ（３２.６ｍｇ、０.１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１ｍＬ）中に、水素化ホウ素ナトリウム（３.９ｍｇ、０.１ｍｍｏｌ）を一回で加えた。添加の完了後、反応混合物を１時間攪拌した。その後、５０％飽和塩化アンモニウム水（１ｍＬ）を加え、生じた混合物を勢いよく１時間攪拌した。この期間の終わりに、酢酸エチル（２ｍＬ）を加え、有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、次いで減圧下で濃縮して、残渣を得た。その残渣をプレパラティブＨＰＬＣ［Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ａｘｉａ Ｌｕｎａカラム（３０×１００ｍｍ）；０〜１００％Ｂで１５分、次いで３分Ｂで保持、４０ｍＬ／分；溶媒Ａ＝１０％ＭｅＣＮ、９０％Ｈ２Ｏと０.１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ＝９０％ＭｅＣＮ、１０％Ｈ２Ｏと０.１％ＴＦＡ］により精製し、目的のフラクションを回収し、飽和ＮａＨＣＯ３水で洗浄し、次いで濃縮して、淡黄色の泡沫状物として実施例４を得た（９.５ｍｇ、２９％）。LC/MS (m/z) = 328 (M+H)+.  ＨＰＬＣ純度＞９５％。
【０２１１】
実施例５
２−（３−（１−（４−クロロフェニル）シクロブチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−８−イル）−２−メチルプロピオン酸メチル
【化３４】
0005611044.tif 000039
クリンプトップマイクロ波バイアルに、８−ブロモ−３−（１−（４−クロロフェニル）シクロブチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン（５０ｍｇ、０.１４ｍｍｏｌ）（実施例１と同様の方法で製造）、ＺｎＦ２（７.２ｍｇ、０.０６９ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ｄｂａ）２（７.９ｍｇ、０.０１４ｍｍｏｌ）を加えた。そのバイアルをアルゴンでフラッシュし、次いでＰ（ｔＢｕ）３（２８μＬ、１.０Ｍ、０.０２８ｍｍｏｌ）、（１−メトキシ−２−メチルプロパ−１−エニルオキシ）トリメチルシラン（３６ｍｇ、０.２０７ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（１ｍＬ）を加えた。バイアルをキャップし、８０℃で１６時間加熱した。その後、反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル／Ｅｔ２Ｏ（１:１）および水で分液処理した。その有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。その残渣をｐｒｅｐ ＨＰＬＣ［Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ａｘｉａ Ｌｕｎａカラム（３０×１００ｍｍ）；５０〜７０％Ｂを１５分、次いで３分Ｂで保持、４０ｍＬ／分；溶媒Ａ＝１０％ＭｅＯＨ、９０％Ｈ２Ｏ、０.１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ、１０％Ｈ２Ｏ、０.１％ＴＦＡ）により精製した。生成物を含むフラクションを、炭酸水素カートリッジ（ＰｏｌｙｍｅｒＬａｂｓ、ＰＬ−ＨＣＯ３ ＭＰ−Ｒｅｓｉｎ、０.３６ｍｍｏｌ、１つのカートリッジが１８ｍＬチューブ）を通過する経路（グラビティ）によって中和し、次いで濃縮して、白い泡沫状物として実施例５を得た（１６ｍｇ、３０％）。LC/MS (m/z) = 384 (M+H)+.  ＨＰＬＣ純度＞９５％。
【０２１２】
実施例６
２−（３−（１−（４−クロロフェニル）シクロプロピル）−［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）プロパン−２−オール
【化３５】
0005611044.tif 000040
化合物６Ａ：（６−ブロモピリジン−２−イル）（１−（４−クロロフェニル）シクロプロピル）メタノン
【化３６】
0005611044.tif 000041
乾燥した２５０ｍＬの丸底フラスコに、ＴＨＦ（１５ｍＬ）およびｎ−ＢｕＬｉ（２.５Ｍ、８.４ｍＬ、２１.１ｍｍｏｌ）を加えた。そのフラスコを−７８℃で冷却し、それに２，６−ジブロモピリジン（５ｇ、２１.１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（４０ｍＬ）を、窒素下の雰囲気で、漏斗により滴下して加えた。添加の完了後、その混合物をさらに１５分間、−７８℃で攪拌した。生じた濃緑の溶液に、−７８℃で１−（４−クロロフェニル）シクロプロパンカルボニトリル（４.５ｇ、２５.３ｍｍｏｌ）を１分かけて加えた。反応混合物を次いで室温まで加温し、それにＨＣｌ（６Ｎ、２７.５ｍＬ、１６５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１０分間加熱還流し、続いて室温で１.５時間攪拌した。その溶液を次いでＮａＯＨ（１Ｎ）を０℃で加えて塩基性にした。有機相を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮して、橙色の油状物として粗製物質を得た（８.７ｇ）。それを３３０ｇのシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン:ＥｔＯＡｃ＝９５:５で溶離）により精製し、白い固形物として化合物６Ａを得た（３.３ｇ、収率４７％）。1H NMR: δ 7.62 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 8 Hz, 2H), 1.79-1.76 (m, 2H), 1.30-1.28 (m, 2H).  LC/MS (m/z) = 338 (M + H)+.
【０２１３】
化合物６Ｂ：（Ｅ）−Ｎ’−（（６−ブロモピリジン−２−イル）（１−（４−クロロフェニル）シクロプロピル）メチレン）−４−メチルベンゼンスルホンヒドラジド
【化３７】
0005611044.tif 000042
２５ｍＬの丸底フラスコに、化合物６Ａ（０.１２ｇ、０.３６ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホンヒドラジド（０.０７ｇ、０.３６ｍｍｏｌ）およびメタノール（０.７ｍＬ）を加えた。反応混合物を６５℃で６時間攪拌し、室温に冷却し、その固形物を減圧濾過により単離し、白い粉末状物として化合物６Ｂを得た（０.１３ｇ、収率７１％）。1H NMR: δ 13.34 (s, 1H), 7.90 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.51-7.50 (m, 2H), 7.42-7.40 (m, 1H), 7.31 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 9 Hz, 2H), 6.90 (d, J = 9, 2H), 2.43 (s, 3H), 1.36 (dd, J = 2, 7 Hz, 2H), 1.22 (dd, J = 2, 7, 2H).  LC/MS (m/z) = 506 (M + H)+.
【０２１４】
化合物６Ｃ：７−ブロモ−３−（１−（４−クロロフェニル）シクロプロピル）−［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【化３８】
0005611044.tif 000043
化合物６Ｂ（０.６８ｇ、１.３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１３ｍＬ）に、ヨードベンゼンジアセタート（０.６５ｇ、２.０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を室温で４５分間攪拌した。その後、溶媒を減圧中で除去し、メタノール（３ｍＬ）を加え、生じた固形物を減圧濾過により単離し、オフ・ホワイトの固形物として化合物６Ｃを得た（１２５ｍｇ、収率２７％）。1H NMR: δ 7.28 (s, 4H), 7.16 (dd, J = 1, 7 Hz, 1H), 7.05 (dd, 1, 9 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 2, 7 Hz, 1H), 1.70 (dd, J = 2, 7 Hz, 2H), 1.43 (dd, J = 3, 7 Hz, 2H).  LC/MS (m/z) = 350 (M + H)+.
【０２１５】
化合物６Ｄ：３−（１−（４−クロロフェニル）シクロプロピル）−［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボン酸メチル
【化３９】
0005611044.tif 000044
５０ｍＬ圧力容器に、化合物６Ｃ（５０ｍｇ、０.１４ｍｍｏｌ）、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（１１.８ｍｇ、０.０３ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（II）（６.４ｍｇ、０.０３ｍｍｏｌ）、メタノール（４ｍＬ）およびトリエチルアミン（０.０６ｍＬ、０.４３ｍｍｏｌ）を加えた。その容器を密封し、ＣＯで５分間バブリングし、次いでＣＯで加圧して２５ＰＳＩとした。反応混合物を５０℃で１７時間、２５ＰＳＩのＣＯの下で攪拌した。その混合物を室温に冷却し、メタノールで希釈し、セライトパッドを通して濾過し、減圧中で濃縮した。その残渣を、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）および食塩水（１０ｍＬ）で分液処理した。有機相を水（２×５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮して、残渣を得た。その残渣をアセトニトリル中に溶解し、濾過し、逆相ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎ Ｌｕｎａ ５ｕ Ｃ１８カラム、３０分間グラジエントで、２０％〜１００％Ｂ。Ａ＝Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ／ＴＦＡ ９０:１０:０.１、Ｂ＝ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２０／ＴＦＡ ９０:１０:０.１、流速が２０ｍＬ／分）により精製した。目的のフラクションを減圧下で濃縮して、鮮黄色の固形物として化合物６Ｄを得た（３２.２ｍｇ、収率６８％）。1H NMR (メタノール-d3): δ 7.75 (d, J = 7 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.25-7.18 (m, 5H), 3.96 (s, 3H), 1.51 (dd, J = 2, 7 Hz, 2H), 1.39 (dd, J = 3, 7 Hz, 2H).  LC/MS (m/z) = 328 (M + H)+.
【０２１６】
実施例６
化合物６Ｄ（０.０３ｇ、０.０９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２ｍＬ）に、メチルマグネシウムクロライド（０.０９ｍＬ、０.２８ｍｍｏｌ）を、窒素下の雰囲気で、２分間かけて滴下して加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌した。その後、反応混合物を飽和塩化ナトリウム水（４ｍＬ）でクエンチし、有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮して、オフ・ホワイトの固形物として粗製のアルコールを得た。その固形物をメタノール中に溶解し、濾過し、逆相ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎ Ｌｕｎａ ５ｕ Ｃ１８ カラム、３０分間グラジエントで、２０％〜１００％Ｂ。Ａ＝Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ９０:１０、Ｂ＝ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２０９０:１０、流速が３０ｍＬ／分）により精製した。目的のフラクションを減圧下で濃縮して、白い固形物として実施例６を得た（１７.２ｍｇ、収率５７％）。1H NMR: δ 7.24-7.19 (m, 4H), 7.02-6.98 (m, 2H), 6.80 (dd, J = 2, 7 Hz, 1H), 1.75 (s, 6H), 1.60 (dd, J = 3, 7 Hz, 2H), 1.36 (dd, J = 2, 7 Hz, 2H)。カルボニルヒドロキシルプロトンは、１Ｈ ＮＭＲで観察されなかった。LC/MS (m/z) = 328/330 (M + H)+.
【０２１７】
実施例７〜１６
表３の実施例７〜１６を、上記の手順に従ってか、あるいは他の類似する当業者に公知の方法によって他の適当な試薬と一緒に合成した。
【表４】
0005611044.tif 000045
【表５−１】
0005611044.tif 000046
【０２１８】
実施例１７
２−（３−（４−（３−（４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾリル−５−イル）ビクロ［２.２.２］オクタン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−８−イル）プロパン−２−オール
【化４０】
0005611044.tif 000047
化合物１７Ａ：４−（３−（４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾリル−５−イル）ビクロ［２.２.２］オクタン−１−カルボン酸メチル
【化４１】
0005611044.tif 000048
４−（メトキシカルボニル）ビクロ［２.２.２］オクタン−１−カルボン酸（３.９ｇ、１８.２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン懸濁液（６０ｍＬ）に、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（４.４ｇ、２７.３ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌し、次いで４−フルオロ−Ｎ’−ヒドロキシベンズイミドアミド（５.０ｇ、３２.４ｍｍｏｌ）を加え、続いて室温で８時間攪拌した。その後、その混合物を減圧中で濃縮し、トルエン（４０ｍＬ）中で希釈し、還流で１６時間攪拌した。その後、反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、３０ｍＬの食塩水で洗浄した。有機相を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧中で濃縮した。生じた粗製物質を、３３０ｇのシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（０〜２０％酢酸エチルのヘキサン溶液中で溶離）により精製し、白い固形物として化合物１７Ａを得た（３.０ｇ、９.１ｍｍｏｌ、５０％）。LCMS (m/z) = 331 (M+H)+.
【０２１９】
化合物１７Ｂ：４−（３−（４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾリル−５−イル）ビクロ［２.２.２］オクタン−１−カルボン酸
【化４２】
0005611044.tif 000049
化合物１７Ａ（３.０ｇ、９.１ｍｍｏｌ）のメタノール懸濁液（７ｍＬ）に、ＬｉＯＨ水（４Ｍ、２.４ｍＬ、９.６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。添加の完了後、反応混合物を攪拌し、６５℃まで加熱し、そのまま３時間攪拌した。この期間の終わりに、反応混合物を室温に冷却し、次いで減圧中で濃縮した。生じた水性残渣を酢酸エチルおよび水で分液処理した。濃ＨＣｌを加えて、ｐＨを１に調整した。有機相を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した（３×１５ｍＬ）。有機層を合わせて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、白い固形物として化合物１７Ｂを得た（２.８ｇ、８.９ｍｍｏｌ、９７％）。LCMS (m/z) = 315 (M-H)-.
【０２２０】
化合物１７Ｃ：Ｎ’−（３−ブロモピリジン−２−イル）−４−（３−（４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾリル−５−イル）ビクロ［２.２.２］オクタン−１−カルボヒドラジド
【化４３】
0005611044.tif 000050
化合物１７Ｂ（１.０ｇ、３.２ｍｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロフラン溶液（２５ｍＬ）に、ＮＭＭ（０.６５ｍＬ、５.９ｍｍｏｌ）を室温で加えた。添加の完了後、その溶液を０℃に冷却し、エチルカルボノクロリダート（０.３８ｍＬ、３.９５ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。生じた混合物を０℃で３０分間攪拌し、次いで３−ブロモ−２−ヒドラジニルピリジン（化合物１Ａ、１.４９ｇ、３.９５ｍｍｏｌ）を一回で加えた。反応混合物を０℃で３０分間攪拌し、次いで室温で２.５時間攪拌した。その後、反応混合物を水でクエンチした。有機相を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧中で濃縮した。生じた粗製残渣を１２０ｇのシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（０〜４０％酢酸エチルのヘキサン溶液中でグラジエント溶離）により精製し、白い固形物として化合物１７Ｃを得た（０.７３ｇ、１.５ｍｍｏｌ、４７％）。LCMS (m/z) = 488 (M+H)+.
【０２２１】
化合物１７Ｄ：５−（４−（８−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）ビクロ［２.２.２］オクタン−１−イル）−３−（４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール
【化４４】
0005611044.tif 000051
０℃に冷却した、化合物１７Ｃ（０.７３ｇ、１.５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフランおよび四塩化炭素を混合した溶液（２２ｍＬ、２.７:１）に、ＤＩＥＡ（２.１ｍＬ、１２.０ｍｍｏｌ）を加え、続いてトリエチルホスフィン（０.６７ｍＬ、４.５ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。生じた鮮黄色の懸濁液を０℃で１.５時間攪拌し、その時点においてＨＰＬＣは出発物質が消費されたことを示した。反応混合物を次いで水でクエンチし、有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。その粗製物質をメタノール（５ｍＬ）中に取り込み、生じた固形物を減圧濾過により単離し、次いで冷メタノールで洗浄し、黄色の固形物として化合物１７Ｄを得た（０.４８ｇ、１.０２ｍｍｏｌ、６８％）。LCMS (m/z) = 470 (M+H)+.
【０２２２】
化合物１７Ｅ：３−（４−（３−（４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾリル−５−イル）ビクロ［２.２.２］オクタン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−８−カルボン酸メチル
【化４５】
0005611044.tif 000052
圧力容器に化合物１７Ｄ（０.４ｇ、０.８５ｍｍｏｌ）、メタノール（１７ｍＬ）、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（０.０７ｇ、０.１７ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（II）（０.０３８ｇ、０.１７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０.３６ｍＬ、２.６ｍｍｏｌ）を加えた。その圧力容器を脱気し（evacuate）、次いで２５ＰＳＩのＣＯを室温で満たした。反応混合物を次いで６０℃まで加熱し、そのまま１８時間攪拌した。その後、反応混合物を室温に冷却した。いったん所定の温度で、反応混合物をメタノールで希釈し、セライトパッドを通して濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。その残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）および食塩水（５０ｍＬ）で分液処理した。有機相を水（２×２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。その粗生成物を、４０ｇのシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（０〜１００％酢酸エチルのヘキサン溶液中でグラジエント溶離）により精製し、白い固形物として化合物１７Ｅを得た（０.３５ｇ、０.７９ｍｍｏｌ、９３％）。LCMS （m／z） ＝ ４４８ （M+H）+.
【０２２３】
実施例１７
化合物１７Ｅ（１００ｍｇ、０.２２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（４.５ｍＬ）に、メチルマグネシウムクロライド（４４７μＬ、１.３４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３Ｍ）溶液を室温で滴下して加えた。添加の完了後、反応混合物を室温で２時間攪拌し、次いでさらに６等量のメチルマグネシウムクロライドを加えた。３０分後、反応混合物をＨＰＬＣにより分析したところ、ケトンが消費されたことを示した。反応混合物を次いで飽和塩化ナトリウム水（１０ｍＬ）、飽和塩化アンモニウム水（１０ｍＬ）でクエンチし、次いで２つの相が明確に出現するまで酢酸エチルを加えた。有機相を分離し、水層を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。その粗製物質を、４０ｇのシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（０〜１００％酢酸エチルのヘキサン溶液中で溶離）により精製し、白い固形物として実施例１７を得た（５０ｍｇ、０.１１ｍｍｏｌ、５０％）。LCMS (m/z) = 470 (M+H)+.  LCMS (m/z) = 448 (M+H)+.
実施例１８
５−（４−（８−シクロプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）ビクロ［２.２.２］オクタン−１−イル）−３−（４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール
【化４６】
0005611044.tif 000053
【０２２４】
１０ｍＬのマイクロ波バイアルに、化合物１７Ｄ（４０ｍｇ、０.０８５ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（１４.７ｍｇ、０.１７ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（５４.４ｍｇ、０.２６ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（II）（０.７１ｍｇ、３.１６μｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（１.８ｍｇ、６.４１μｍｏｌ）、トルエン（７３９μＬ）および水（３７μＬ）を加えた。添加の完了後、そのバイアルを窒素でフラッシュし、密封し、１００℃で加熱し、そのまま１８時間攪拌し、次いで室温に冷却した。いったん所定の温度で、その混合物をメタノール（５ｍＬ）で希釈し、セライトパッドを通して濾過し、減圧中で濃縮した。生じた残渣をクロロホルム（１０ｍＬ）中に溶解し、水（３ｍＬ）で２回洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮して、残渣を得た。この残渣をアセトニトリル中に溶解し、濾過し、逆相ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎ ＡＸＩＡ Ｌｕｎａ ７５×３０ｍｍ５ｕカラム、１０分間グラジエントで、２０〜１００％Ｂ。Ａ＝Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ／ＴＦＡ ９０:１０:０.１、Ｂ＝ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ ９０:１０:０.１、流速が３０ｍＬ／分）により精製した。目的のフラクションを回収し、減圧中、過剰の炭酸水素ナトリウムで、水が残るまで濃縮した。その水層をクロロホルムで抽出し、有機層を合わせて、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮して、白い固形物として実施例１８を得た（２０.０ｍｇ、０.０４６ｍｍｏｌ、５３％）。LCMS (m/z) = 430 (M+H)+.
【０２２５】
実施例１９
２−（３−（１−（４−クロロフェニル）シクロブチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−８−イル）プロパン−２−アミン、ＴＦＡ塩
【化４７】
0005611044.tif 000054
化合物１９Ａ：４−メトキシベンジル２−（３−（１−（４−クロロフェニル）シクロブチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−８−イル）プロパン−２−イルカルバメート
【化４８】
0005611044.tif 000055
実施例１４（１２０ｍｇ、０.３２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（３.２ｍＬ）に、１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルプロパ−１−エン−１−アミン（５２μＬ、０.３９ｍｍｏｌ）を１分間滴下して加えた。添加の完了後、反応混合物を１時間攪拌し、次いでそれを減圧中で濃縮した。生じた残渣を、アセトン（８１０μＬ）中に溶解し、次いでナトリウムアジド（３２ｍｇ、０.４９ｍｍｏｌ）の水溶液（８１０μＬ）を１分間滴下して加えた。添加の完了後、反応混合物を１時間攪拌した。その後、反応混合物をジエチルエーテルおよび水で分液処理し、勢いよく１５分間攪拌した。この期間の終わりに、有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧中で濃縮した。生じた残渣をトルエン（３.２４ｍＬ）中に溶解し、加熱還流し、そのまま１６時間攪拌した。その後、反応混合物を室温に冷却した。いったん所定の温度で、４−メトキシベンジルアルコール（８１μＬ、０.６５ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（３００μＬ）を加え、生じた溶液を加熱還流し、そのまま１８時間攪拌した。この期間の終わりに、反応混合物を減圧中で濃縮し、生じた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜１００％酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、白い泡沫状物として化合物１９Ａを得た（１１５ｍｇ、７１％）。LC/MS (m/z) = 505 (M+H)+.
【０２２６】
実施例１９
化合物１９Ａ（１００ｍｇ、０.１９８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（９９０μＬ）にトリフルオロ酢酸（９９０μＬ）を加えた。添加の完了後、反応混合物を３０分間攪拌し、次いで過剰の５０％飽和炭酸水素ナトリウム水へ慎重に注いだ。生じた混合物を酸が全て中性になるまで攪拌した。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧中で濃縮した。生じた残渣をプレパラティブＨＰＬＣ［Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ａｘｉａ Ｌｕｎａカラム（３０×７５ｍｍ）；０〜１００％Ｂで１５分、次いで３分Ｂで保持、４０ｍＬ／分；溶媒Ａ＝１０％ＭｅＣＮ、９０％Ｈ２Ｏと０.１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ＝９０％ＭｅＣＮ、１０％Ｈ２Ｏと０.１％ＴＦＡ］により精製し、白い泡沫状物（ＴＦＡ塩）として実施例１９を得た（７８.２ｍｇ、８２％）。LC/MS (m/z) = 341 (M+H)+.  ＨＰＬＣ純度＞９５％。
【０２２７】
実施例２０
８−（２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）プロパン−２−イル）−３−（１−（４−クロロフェニル）シクロブチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン
【化４９】
0005611044.tif 000056
化合物２０Ａ：２−（３−（１−（４−クロロフェニル）シクロブチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−８−イル）−Ｎ−（２−シアノエチル）−２−メチルプロパンアミド
【化５０】
0005611044.tif 000057
実施例１４（１０２ｍｇ、０.２７６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（２.８ｍＬ）に、１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルプロパ−１−エン−１−アミン（４４μＬ、０.３３１ｍｍｏｌ）を１分間滴下して加えた。添加の完了後、反応混合物を９０分間攪拌した。この期間の終わりに、反応混合物を０℃に冷却し、次いで３−アミノプロパンニトリル（１２２μＬ、１.６５ｍｍｏｌ）を１分間滴下して加えた。生じた混合物を３０分間攪拌し、次いで冷却槽を除去した。その混合物を１６時間攪拌し、次いでシリカゲルカラムに充填し、フラッシュクロマトグラフィー［ＳｉＯ２、０〜３０％（２５％メタノール／７５％酢酸エチル）／ヘキサン、次いで０〜１００％酢酸エチル／ヘキサンで溶離し、ＳｉＯ２で再び精製］により精製し、無色の粘性油状物として化合物２０Ａを得た（８７ｍｇ、７０％）。LC/MS (m/z) = 422 (M+H)+.
【０２２８】
化合物２０Ｂ：３−（５−（２−（３−（１−（４−クロロフェニル）シクロブチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−８−イル）プロパン−２−イル）−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパンニトリル
【化５１】
0005611044.tif 000058
化合物２０Ａ（３０ｍｇ、０.０７１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（７００μＬ）に、ピリジン（３５μＬ、０.４２７ｍｍｏｌ）および五塩化リン（２２ｍｇ、０.１０７ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を加熱還流し、そのまま２時間攪拌した。その後、反応混合物を室温に冷却し、アジドトリメチルシラン（１４μＬ、０.１０７ｍｍｏｌ）を加えた。添加の完了後、生じた混合物を１６時間攪拌した。この期間の終わりに、さらにアジドトリメチルシラン（１４μＬ、０.１０７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をさらに２時間攪拌した。この期間の終わりに、反応混合物をシリカゲルカラムに充填し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜６０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、無色の粘性油状物として化合物２０Ｂを得た（２０ｍｇ、６２％）。LC/MS (m/z) = 447 (M+H)+.
【０２２９】
実施例２０
化合物２０Ｂ（１６ｍｇ、０.３６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ溶液（１８０μＬ／１８０μＬ）に、水酸化ナトリウム水（７２μＬ、０.０７２ｍｍｏｌ、１.０Ｍ）を加えた。生じた混合物を勢いよく１６時間攪拌した。その後、反応混合物のｐＨをＨＣｌ水（１Ｍ）で調整して３〜４にし、生じた混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧中で濃縮した。生じた残渣をフラッシュクロマトグラフィー［ＳｉＯ２、０〜６０％（２５％メタノール／７５％酢酸エチル）／ヘキサン］により精製し、白い固形物として実施例２０を得た（１１ｍｇ、７７％）。LC/MS (m/z) = 394 (M+H)+.
【０２３０】
実施例２１
３−（１−（４−ブロモフェニル）シクロプロピル）−８−（２−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）プロパン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン
【化５２】
0005611044.tif 000059
化合物２１Ａ：２−（２−クロロピリジン−３−イル）プロパン−２−オール
【化５３】
0005611044.tif 000060
２−クロロニコチン酸メチル（１０.０g、５８.３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２３３ｍＬ）に、メチルマグネシウムクロライド溶液（５８.３ｍＬ、１７５ｍｍｏｌ、３.０Ｍ）を３分間かけて加え、５０℃の発熱が生じた。添加の完了後、反応混合物を３０分間攪拌した。その後、反応混合物を慎重に５０％飽和塩化アンモニウム水でクエンチし、次いでジエチルエーテルおよび過剰の５０％飽和塩化アンモニウム水で分液処理した。生じた混合物を勢いよく３０分間攪拌した。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧中で濃縮した。生じた油状物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜１００％酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、無色の粘性油状物として化合物２１Ａを得た（８.３６ｇ、８４％）。LC/MS (m/z) = 172 (M+H)+.
【０２３１】
化合物２１Ｂ：２−クロロ−３−（２−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）プロパン−２−イル）ピリジン
【化５４】
0005611044.tif 000061
化合物２１Ａ（４.０ｇ、２３.３ｍｍｏｌ）、ヒューニッヒ塩基（１６.３ｍＬ、９３.０ｍｍｏｌ）、およびテトラブチルアンモニウムヨージド（１８.９g、５１.３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（４６.６ｍＬ）に、（２−（クロロメトキシ）エチル）トリメチルシラン（８.２ｍＬ、４６.６ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を加熱還流し、そのまま２２時間攪拌した。この期間の終わりに、反応混合物をシリカゲルカラムに充填し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜３０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、無色の油状物として化合物２１Ｂを得た（５.３４ｇ、７６％）。LC/MS (m/z) = 302 (M+H)+.
【０２３２】
化合物２１Ｃ：２−ヒドラジニル−３−（２−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）プロパン−２−イル）ピリジン
【化５５】
0005611044.tif 000062
化合物２１Ｂ（４.２ｇ、１３.９ｍｍｏｌ）のピリジン溶液（１３.５ｍＬ）に、ヒドラジン（４.３７ｍＬ、１３９ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を１００℃に加熱し、そのまま５日間攪拌した。その後、反応混合物を減圧中で濃縮した。生じた油状物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜１００％酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、淡黄色の油状物として化合物２１Ｃを得た（３.３５ｇ、８１％）。LC/MS (m/z) = 298 (M+H)+.
【０２３３】
実施例２１
０℃の、１−（４−ブロモフェニル）シクロプロパンカルボン酸（８１０ｍｇ、３.３６ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（４０７μＬ、３.７０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１３.５ｍＬ）に、イソブチルクロリド（４６４μＬ、３.５３ｍｍｏｌ）を２分間、滴下して加えた。添加の完了後、その混合物を２時間攪拌し、次いで化合物２１Ｃ（１.００ｇ、３.３６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２０ｍＬ）を４分間かけて加えた。添加の完了後、反応混合物を１時間攪拌した。その後、反応混合物を酢酸エチルおよび水で分液処理した。その有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧中で濃縮した。生じた残渣をＴＨＦ（２０ｍＬ）および四塩化炭素（１３.５ｍＬ）中に溶解し、次いで０℃に冷却した。いったん所定の温度で、ヒューニッヒ塩基（４.４０ｍＬ、２５.２ｍｍｏｌ）を加え、続いてトリエチルホスフィン（１.２４ｍＬ、８.４０ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。生じた混合物を３０分間攪拌し、次いでさらにトリエチルホスフィン（６００μＬ）を加えた。添加の完了後、反応混合物をさらに３０分間攪拌した。この期間の終わりに、反応混合物を慎重に水でクエンチし、次いで酢酸エチルおよび水で分液処理した。その有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧中で濃縮した。生じた油状物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜１００％酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、淡黄色の粘性油状物として実施例２１を得た（１.１６ｇ、６９％）。LC/MS (m/z) = 502 (M+H)+.
【０２３４】
実施例２２
２−（３−（１−（４−（１H−テトラゾール−５−イル）フェニル）シクロブチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−８−イル）プロパン−２−オール
【化５６】
0005611044.tif 000063
化合物２２Ａ：４−（１−（８−（２−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）プロパン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）シクロプロピル）安息香酸メチル
【化５７】
0005611044.tif 000064
化合物２２Ａを、上述した化合物１Ｄの手順と同様の方法で、実施例２１から製造した。LC/MS (m/z) = 482 (M+H)+.
【０２３５】
化合物２２Ｂ：Ｎ−（２−シアノエチル）−４−（１−（８−（２−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）プロパン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）シクロプロピル）ベンズアミド
【化５８】
0005611044.tif 000065
化合物２２Ｂを、上述した化合物２０Ａの手順と同様の方法で、化合物２２Ａから製造した。LC/MS (m/z) = 520 (M+H)+. 
【０２３６】
化合物２２Ｃ：３−（５−（４−（１−（８−（２−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）プロパン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）シクロプロピル）フェニル）−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパンニトリル
【化５９】
0005611044.tif 000066
化合物２２Ｂ（８２ｍｇ、０.１５８ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（５０ｍｇ、０.１９０ｍｍｏｌ）、およびアジドトリメチルシラン（２５μＬ、０.１９０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１.６ｍＬ）に、ジエチルアゾジカルボキシレート（３０μＬ、０.１９０ｍｍｏｌ）を１分間滴下して加えた。添加の完了後、その混合物を１６時間攪拌した。その後、さらにトリフェニルホスフィン（５０ｍｇ、０.１９０ｍｍｏｌ）、アジドトリメチルシラン（２５μＬ、０.１９０ｍｍｏｌ）およびジエチルアゾジカルボキシレート（３０μＬ、０.１９０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２時間攪拌し、次いでシリカゲルカラムに充填し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜６０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、白い泡沫状物として化合物２２Ｃを得た（５３ｍｇ、６１％）。LC/MS (m/z) = 545 (M+H)+.
【０２３７】
化合物２２Ｄ：３−（５−（４−（１−（８−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）シクロプロピル）フェニル）−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパンニトリル
【化６０】
0005611044.tif 000067
０℃、化合物２２Ｃ（５０ｍｇ、０.０９２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（９２０μＬ）に、トリフルオロ酢酸（９２０μＬ）を加えた。添加の完了後、反応混合物を１時間攪拌し、次いで過剰の５０％飽和炭酸水素ナトリウム水へ慎重に注いだ。生じた混合物を酸が全て中性になるまで攪拌した。その有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧中で濃縮した。生じた残渣をフラッシュクロマトグラフィー［ＳｉＯ２、０〜１００％（２５％メタノール／７５％酢酸エチル）／ヘキサン］により精製し、白い泡沫状物として化合物２２Ｄを得た（３５ｍｇ、９３％）。LC/MS (m/z) = 415 (M+H)+.
【０２３８】
実施例２２
実施例２２を、上述した実施例２０の手順と同様の方法で、化合物２２Ｄから製造した。LC/MS (m/z) = 362 (M+H)+。ＨＰＬＣ純度＝＞９９％。
【０２３９】
実施例２３
２−（３−（１−（１−ベンジル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）シクロプロピル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−８−イル）プロパン−２−オール
【化６１】
0005611044.tif 000068
化合物２３Ａ：１−（８−（２−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）プロパン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボン酸メチル
【化６２】
0005611044.tif 000069
化合物２３Ａを、上述した実施例２１の手順と同様の方法で製造した。LC/MS (m/z) = 406 (M+H)+.
【０２４０】
化合物２３Ｂ：Ｎ−ベンジル−１−（８−（２−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）プロパン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【化６３】
0005611044.tif 000070
化合物２３Ｂを、上述した化合物２０Ａの手順と同様の方法で製造した。LC/MS (m/z) = 481 (M+H)+.
【０２４１】
化合物２３Ｃ：３−（１−（１−ベンジル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）シクロプロピル）−８−（２−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）プロパン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン
【化６４】
0005611044.tif 000071
化合物２３Ｃを、上述した化合物２０Ｂの手順と同様の方法で、化合物２３Ｂから製造した。LC/MS (m/z) = 506 (M+H)+. 
【０２４２】
実施例２３
実施例２３を、上述した実施例２０の手順と同様の方法で、化合物２３Ｃから製造した。LC/MS (m/z) = 376 (M+H)+。ＨＰＬＣ純度＝＞９９％。
【０２４３】
実施例２４
２−（３−（１−（４−フェニルチアゾール−２−イル）シクロプロピル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−８−イル）プロパン−２−オール
【化６５】
0005611044.tif 000072
化合物２４Ａ：１−（８−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロパン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボチオアミド
【化６６】
0005611044.tif 000073
１−（８−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロパン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド（１７０ｍｇ、０.４５４ｍｍｏｌ）（上述した化合物２３Ｂの手順と同様の方法で製造）のジクロロメタン溶液（２.３ｍＬ）に、ローソン試薬（３６７ｍｇ、０.９０８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（２.３ｍＬ）を加えた。添加の完了後、その混合物を３日間攪拌した。その後、さらなるローソン試薬（１８０ｍｇ）を加え、反応混合物をさらに２４時間攪拌した。この期間の終わりに、反応混合物を慎重に２５％飽和炭酸水素ナトリウム水でクエンチし、次いで過剰の２５％飽和炭酸水素ナトリウム水およびジクロロメタンを加えた。生じた混合物を勢いよく３０分間攪拌したところ、濃い乳濁液が生じた。乳濁液が消失した後、有機層を分離し、食塩水で、次いで硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで減圧中で濃縮した。生じた残渣をフラッシュクロマトグラフィー［ＳｉＯ２、０−３０％（２５％メタノール／７５％酢酸エチル）／ヘキサン］により精製し、淡黄色の固形物として化合物２４Ａを得た（１４２ｍｇ、８０％）。LC/MS (m/z) = 391 (M+H)+.
【０２４４】
実施例２４
化合物２４Ａ（２０ｍｇ、０.０５１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（５１０μＬ）に、２−ブロモ−１−フェニルエタノン（２０ｍｇ、０.１０２ｍｍｏｌ）を加えた。添加の完了後、反応混合物を１６時間攪拌した。この期間の終わりに、反応混合物を酢酸エチルおよび５０％飽和炭酸水素ナトリウム水で分液処理した。生じた混合物を勢いよく１５分間攪拌した。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで減圧中で濃縮した。生じた残渣をＴＨＦ（５１０μＬ）中に溶解し、テトラブチルアンモニウムフルオリド溶液（１５３μＬ、０.１５３ｍｍｏｌ、１.０Ｍ）を加えた。添加の完了後、生じた混合物を加熱還流し、そのまま１時間攪拌した。その後、反応混合物を室温に冷却し、次いで酢酸エチルおよび５０％飽和塩化アンモニウム水で分液処理した。生じた混合物を勢いよく１５分間攪拌した。有機相を分離し、食塩水次いで硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧中で濃縮した。生じた残渣をフラッシュクロマトグラフィー［ＳｉＯ２、０〜６０％（２５％メタノール／７５％酢酸エチル）／ヘキサン］により精製し、オフ・ホワイトの泡沫状物として実施例２４を得た（４.９ｍｇ、２５％）。LC/MS (m/z) = 377 (M+H)+。ＨＰＬＣ純度＞９９％。
【０２４５】
実施例２５〜１１９
表４の実施例２５〜１１９を、上記の手順に従ってか、あるいは他の類似する当業者に公知の方法によって他の適当な試薬と一緒に合成した。
【表５−２】
0005611044.tif 000074
【表６】
0005611044.tif 000075
【表７】
0005611044.tif 000076
【表８】
0005611044.tif 000077
【表９】
0005611044.tif 000078
【表１０】
0005611044.tif 000079
【表１１】
0005611044.tif 000080
【表１２】
0005611044.tif 000081
【表１３】
0005611044.tif 000082
【表１４】
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【表１５】
0005611044.tif 000084
【０２４６】
（１１-β-水酸化ステロイド脱水素酵素活性についてのアッセイ）
組み換えヒト１１β-ＨＳＤ１のインビトロ阻害を下記のように測定した。
【０２４７】
５０Ｃｉ／ｍｍｏｌの比放射能を持つ[３Ｈ]-コルチゾン(ART 743、ロット: 050906)はAmerican Radiolabeled Chemicals、Inc.(セントルイス、MO)製であり；コルチゾールに対するモノクローナルａｂ(P01-9294M-P、ロット: L-28)はEast Coast Bio.(North Berwick、ME)製であり；タンパク質Ａ-ケイ酸イットリウム、タイプ−１、ＳＰＡビーズＮＪ（登録商標）(RPN-143)はAmersham LifeSciences(Piscataway、NJ)製であり;３８４ウェルＯｐｔｉプレート３８４（登録商標）(#6007299)はPerkinElmer(ボストン、MA)製であり；ＤＰＢＳ、ｐＨ７．４(14040)はGIBCO(グランドアイラン、NY)製であり;カルベノキソロン(C4790)はSigma(セントルイス、MO)製であった。
【０２４８】
完全長組み換えヒト１１β−ＨＳＤ−１ ｃＤＮＡおよびヒト１１β−ＨＳＤ−２をコードするｃＤＮＡをＨＥＫ ２９３ ＥＢＮＡ細胞で安定に発現させた。細胞を、１０％ＦＢＳの存在下、ＤＭＥＭ(高グルコース)［ＭＥＭ非必須アミノ酸、Ｌ-グルタミン、ハイグロマイシンＢ(２００μｇ／ｍＬ)、およびＧ−４１８(２００μｇ／ｍＬ）を含む］中で増殖させた。
【０２４９】
ヒト１１β−ＨＳＤ−１トランスフェクトＨＥＫ ２９３ ＥＢＮＡ細胞を８０％培養密度に増殖させ、その細胞ペレットを急速冷凍し、−８０℃で貯蔵し、精製した。−８０℃貯蔵からの細胞ペースト４０ｇを水中で解凍し、次いで、１００ｍＬのホモジナイゼーション緩衝液Ｈ［０．２５Ｍ ショ糖およびプロテアーゼ阻害剤カクテル(Roche #1836145 ５０ｍＬにつき１錠）を含有する、０．０１Ｍ リン酸ナトリウム ｐＨ６．５］を加えて、ペーストを完全に解凍した。その細胞ペースト懸濁液を、ポリトロンを用いて２０秒間ホモジナイズして、均一な混合物を得た。さらに緩衝液Ｈを体積３００ｍＬまで加え、細胞を、窒素ボンベ(４℃で)を用いて、２バッチで、５００ｐｓｉにて処理することによって破砕した。抽出物を７５０×ｇで３０分間遠心分離した。上清を２０，０００×ｇで３０分間遠心分離した。その上清をさらに１０５，０００×ｇで６０分間遠心分離した。その１０５，０００×ｇのペレットを緩衝液Ｈ中に再懸濁し、１０５，０００×ｇで６０分間遠心分離した。ミクロソームペレットを管の底からこすり取り、０．０１Ｍ リン酸緩衝液、ｐＨ６．５中［プロテアーゼ阻害剤(Roche #1836145、５０ｍＬにつき１錠)を含む］に再懸濁した。必要な時まで、アリコートを−８０℃で保管した。そのタンパク質濃度を、標準ＢＳＡを用いるＢｉｏＲａｄ法によって、測定した。
【０２５０】
化合物をＤＭＳＯに溶解して、１０ｍＭのストック濃度を得た。その１０ｍＭストックから、化合物をＤＭＳＯに希釈して、該濃度を得た。
【０２５１】
（１１β−ＨＳＤ１ ＳＰＡ酵素アッセイ）
１１β−ＨＳＤ−１を、３８４ウェル パーキンエルマーホワイトプレート中で、シンチレーション近接アッセイによってアッセイした。化合物の用量反応を、化合物の１１半対数希釈（half-log dilutions）（ＤＭＳＯ中）を用いて２回測定した。各ウェルに、０．５μｌの化合物希釈物（ＤＭＳＯ中）を加えた。次に、１５μｌのアッセイ緩衝液(ブランクとして)または１５μｌのヒトミクロソーム／アッセイ緩衝液を加え、そのプレートを室温で１０分間インキュベートした。該最終ミクロソームのタンパク質濃度は、１．１μｇ／アッセイであった。２回の測定は、同一プレート内で、他方より１つ下方の列で行った。１０μlの３Ｈ-コルチゾン(最終濃度４０ｎＭ)を各ウェルに加え、プレートを沈降させて、混ぜ、そしてウェルの底に内容物を下げた。プレートを、室温で穏やかに振とうしながら４時間インキュベートした。その反応を、１０μｌの１０ｍＭカルベノキソロンを添加して止めた。次いで、抗コルチゾール抗体と結合したケイ酸イットリウムＳＰＡビーズ０．５ｍｇ、２０μｌ中を、プレートの全てのウェルに加え、それをもう一度沈降させ、室温で終夜インキュベートした。プレートをＴｏｐＣｏｕｎｔ（登録商標）(１分／ウェル)で読みこんだ。デ−タをデータの収集および計算のためのＴｏｏｌ Ｓｅｔ、Ｌｅａｄ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎインフォマティックスプログラムに自動的にアップロードした。グラフをＣｕｒｖｅ Ｍａｓｔｅｒプログラムで作成した。
【０２５２】
本発明の化合物を上に記載されたアッセイで試験し、下記の表５に示される結果を得た。
【表１６】
0005611044.tif 000085
【０２５３】
組み換えヒト１１β-ＨＳＤ１のインビボ阻害を下記のように測定した。
【０２５４】
試験は、ジャクソンラボラトリー(ME、USA)から入手した食餌性肥満の(DIO)マウスを利用して行った。これらのマウスに、離乳後まもなく６０％脂肪食餌(Research Diets D12492)を与え、この食餌を２４週間続けた。これらのマウスを個別に飼育した。全てのマウスを、管理された温度(２３℃)および照明(午前６時〜午後６時の１２時間は明るく、１２時間は暗い)の下で、水の摂取は自由として飼育した。それらの動物にこの食餌を続け、３０〜３２週齢で実験に使用し、その時のこれらマウスの体重は４５〜５５グラムであった。
【０２５５】
１１-デヒドロコルチコステロン（ＤＨＣ）をマウスへ投与してコルチコステロンを生成する基本的なモデルが、１１βＨＳＤの活性の臨床的および前臨床的評価に関する文献に報告されている。基本的には、ＤＨＣ(Steraloids INC、Newport RI)を、ビヒクル中、濃度１０ｍｇ／ｋｇ、容量７．５ｍＬ／ｋｇ（マウス体重）で懸濁した。典型的な試験として、非断食マウスの体重を量り（その体重は、それぞれ統計的に差はなかった）、グループに分けた(ｎ＝６)。０時間試料として、動物を尾ニック（tail knick）により出血させ、次いでビヒクルまたは薬剤(７．５ｍＬ／ｋｇ)を経口投与した。ビヒクルまたは化合物を投与して６０分後に、マウスを尾端より再度出血させ、ＤＨＣ（１０ｍｇ／ｋｇ、７．５ｍＬ／ｋｇ)を経口投与した。連続してＤＨＣ投与後３０、６０および１２０分後に、全ての動物を出血させた。３５マイクロリットルの全血を、時点毎に、ＥＤＴＡ(Sarstedt Tubes Microvette CB 300／血液学カリウム EDTA # 16.444.300)でコートされたマイクロベットチューブに回収し、氷上で保管した。その試料を、４℃で、Beckman Coulter遠心分離機を２５００ ＲＰＭにして１０分間遠心分離した。血漿を分離し、回収し、直ちに−２０℃でコルチコステロン分析を評価できるまで冷凍した。
【０２５６】
血漿コルチコステロンを、ＥＩＡ(IDS AC-14F1)を用いて測定した。試料を、−３０(または−６０分)および０時点について（１:２)で、３０、６０および１２０分時点について(１：１０)で、測定した。グラフパッドを用いて曲線下面積（AUC）を計算し、０時点をベースラインとして使用した。一元配置分散分析（one way ANOVA）は、Ｓｉｇｍａｓｔａｔを用いて計算した。ダネット法での事後解析により得た０．０５未満のｐ値を、統計的有意性を決定するために使用した。
【０２５７】
化合物の懸濁のために使用したビヒクルは、０．５％メトセル（methocel）;０．１％ｔｗｅｅｎ ８０（水中）であった。メトセルセルロース(M-0262)をシグマアルドリッチ、セントルイス、MO 6から購入した。Ｔｗｅｅｎ ８０(274364)をシグマアルドリッチ、セントルイス、MOから購入した。化合物を、７．５ｍＬ／ｋｇの体積で、試験および評価化合物に依存して最終投与量０．１〜３００ｍｇ／ｋｇで、投与した。
【０２５８】
本発明の化合物を上に記載されたアッセイで試験し、下記の表６に示される結果を得た。
【表１７】
0005611044.tif 000086
【０２５９】
（利用・組み合わせ）
Ａ．利用
本発明の化合物は酵素１１β−水酸化ステロイド脱水素酵素タイプ１の阻害剤としての活性を有するので、１１β−水酸化ステロイド脱水素酵素タイプ１活性に関連する疾患の治療に用いてもよい。１１β−水酸化ステロイド脱水素酵素タイプ１の阻害を通じて、本発明の化合物は好ましくはグルココルチコイド産生を阻害または調節するのに用いてもよく、それによりコルチゾンまたはコルチゾール産生を妨害または調節する。
【０２６０】
したがって、本発明の化合物は、様々な症状および疾患の治療［これらに限定されないが、糖尿病および関連症状、糖尿病に関連する微小血管合併症、糖尿病に関連する大血管合併症、循環器疾患s、メタボリックシンドロームおよびその構成要素の症状、炎症疾患並びに他の疾病を治療、予防または進行を遅らせること含む］のために、哺乳類（好ましくはヒト）に投与することができる。結果として、本発明の化合物は糖尿病、高血糖、耐糖能障害、インスリン耐性、高インスリン血症、網膜症、神経障害、腎障害、創傷治癒遅延、アテローム性動脈硬化症およびそれの続発症（急性冠症候群、心筋梗塞、狭心症、末梢血管疾患、間欠性跛行）、心臓機能異常、心筋虚血、脳卒中、メタボリックシンドローム、高血圧症、肥満症、脂質異常症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬ、高ＬＤＬ、非心臓性虚血、感染、癌、血管性再狭窄、膵炎、神経変性疾患、脂質障害、認知障害および痴呆、骨疾患、ＨＩＶプロテアーゼ関連のリポジストロフィー、緑内障並びに炎症疾患（例えば、関節リウマチ、クッシング病、アルツハイマー病および骨関節炎）の予防、抑制または治療に用いてもよいと考えられる。
【０２６１】
メタボリックシンドロームまたは「シンドロームＸ」は、Ford et al., J. Am. Med. Assoc., 287:356-359 (2002) および Arbeeny et al., Curr. Med. Chem. - Imm., Endoc. & Metab. Agents, 1:1-24 (2001)に記載されている。
【０２６２】
Ｂ．組み合わせ
本発明はその範囲に、活性成分として、治療上有効な量の少なくとも１つの式Ｉの化合物を単独でか、または医薬的担体もしくは希釈剤と組み合わせて含む医薬組成物を包含する。適宜、本発明の化合物を単独でか、本発明の他の化合物と組み合わせてか、または１もしくはそれ以上の他の治療薬（例えば抗糖尿病薬もしくは他の医薬的活性物質）と組み合わせて使用することができる。
【０２６３】
本発明の化合物は、他の１１β−水酸化ステロイド脱水素酵素タイプ１阻害剤、または上述した疾患の治療に有用な１もしくはそれ以上の他の適した治療薬［例えば、抗糖尿病薬、抗高血糖症薬、抗高インスリン血症薬、抗網膜症薬、抗神経障害薬、抗腎障害薬、抗アテローム性動脈硬化症薬、抗虚血薬、抗高血圧薬、抗肥満薬、抗高脂血症薬、抗脂質異常薬、抗脂質代謝異常薬、抗高トリグリセリド血症薬、抗高コレステロール血症薬、抗再狭窄薬、抗膵臓薬、脂質低下薬、食欲抑制剤、記憶増強剤、認知促進剤（cognition promoting agent）および抗炎症薬］と組み合わせて用いてもよい。
【０２６４】
本発明の化合物と組み合わせて用いるのに適した抗糖尿病薬の例には、インスリンおよびインスリン類似体：ＬｙｓＰｒｏインスリン、インスリンを含む吸入製剤；グルカゴン様ペプチド；スルホニル尿素類およびその類似体：クロルプロパミド、グリベンクラミド、トルブタミド、トラザミド、アセトヘキサミド、グリピリジド（glypizide）、グリブリド、グリメピリド、レパグリニド、メグリチニド；ビグアニド類：メトホルミン、フェンホルミン、ブホルミン；α２−アンタゴニストおよびイミダゾリン類：ミダグリゾール、イサグリドール、デリグリドール、イダゾキサン、エファロキサン、フルパロキサン；他のインスリン分泌促進剤：リノグリリド、インスリノトロピン（insulinotropin）、エキセンディン−４、BTS-67582、A-4166；チアゾリジンジオン類：シグリタゾン、ピオグリタゾン、トログリタゾン、ロジグリタゾン；PPAR−γアゴニスト；PPAR−αアゴニスト；PPARα/γ二重アゴニスト；ＳＧＬＴ２阻害剤；ジペプチジルペプチダーゼ-ＩＶ（DPP4）阻害剤；グルカゴン様ペプチド−１（GLP-1）受容体アゴニスト；アルドース還元酵素阻害剤；ＲＸＲアゴニスト：JTT-501、MCC-555、MX-6054、DRF2593、GI-262570、KRP-297、LG100268；脂肪酸酸化阻害剤：クロモキシル、エトモキシル；α−グルコシダーゼ阻害剤：プレコース（precose）、アカルボース、ミグリトール、エミグリテート、ボグリボーズ、MDL-25,637、カミグリボース、MDL-73,945；β-アゴニスト：BRL 35135、BRL 37344、Ro 16-8714、ICI D7114、CL 316,243、TAK-667、AZ40140；ホスホジエステラーゼ阻害剤（ｃＡＭＰタイプおよびｃＧＭＰタイプとも）：シルデナフィル、L686398、L-386,398；アミリンアンタゴニスト：プラムリンチド、AC-137；リポキシゲナーゼ阻害剤：マソプロカル（masoprocal）；ソマトスタチン類似体：BM-23014、セグリチド、オクトレオチド；グルカゴンアンタゴニスト：BAY 276-9955；インスリンシグナリングアゴニスト、インスリンミメティック、PTP1B阻害剤：L-783281、TER17411、TER17529；糖新生阻害剤：GP3034；ソマトスタチン類似体およびアンタゴニスト；抗脂肪分解剤：ニコチン酸、アシピモクス、WAG 994；グルコース輸送刺激剤：BM-130795；グルコースシンターゼキナーゼ阻害剤：塩化リチウム、CT98014、CT98023；およびガラニン受容体アゴニストなどが含まれる。
【０２６５】
他の適したチアゾリジンジオン類には、三菱のMCC-555（米国特許第5,594,016号に開示されている）、Glaxo-WellcomeのGL-262570、エングリタゾン（CP-68722, Pfizer）、またはダルグリタゾン（CP-86325, Pfizer）、イサグリタゾン（isaglitazone）（MIT/J&J）、JTT-501（JPNT/P&U）、L-895645（Merck）、R-119702（三共/WL）、NN-2344（Dr. Reddy/NN）、またはYM-440（山之内）が含まれる。
【０２６６】
適したPPARα/γ二重アゴニストには、AR-HO39242（Astra/Zeneca）、GW-409544（Glaxo-Wellcome）、KRP297（杏林-Merck）、並びにMurakami et al., "A Novel Insulin Sensitizer Acts As a Coligand for Peroxisome Proliferation-Activated Receptor Alpha(PPAR alpha) and PPAR gamma; Effect of PPAR alpha Activation on Abnormal Lipid Metabolism in Liver of Zucker Fatty Rats" Diabetes, 47: 1841-1847(1998)および国際公開第０１／２１６０２号（これらの開示は参照により本明細書に組み入れられる）に開示されているもの（これらは、そこに記載されている投薬量で使用され、そこで好ましいとされている化合物は、本発明における使用にも好ましい）が含まれる。
【０２６７】
適したα２アンタゴニストには、国際公開第００／５９５０６号に開示されているものも含まれ、それらは本明細書に記載する投薬量で用いられる。
【０２６８】
適したＳＧＬＴ２阻害剤には、T-1095、フロリジン、WAY-123783、および国際公開第０１／２７１２８号に記載されているもの含まれる。
【０２６９】
適したＤＰＰ４阻害剤には、サクサグリプタン（saxagliptan）、シタグリプタン（sitagliptan）、ビルダグリプタン（vildagliptan）、およびデナグリプタン（denagliptan）が含まれる。
【０２７０】
適したアルドース還元酵素阻害剤には、国際公開第９９／２６６５９号に開示されているものが含まれる。
【０２７１】
適したメグリチニド類には、ナテグリニド（Novartis）またはＫＡＤ１２２９（PF/キッセイ）が含まれる。
【０２７２】
グルカゴン様ペプチド−１(GLP-1)受容体アゴニストの例には、エクセナチド［Byetta（商標）］、NN2211（リラグルチド, Novo Nordisk）、AVE0010（Sanofi-Aventis）、R1583（Roche/Ipsen）、SUN E7001（第一/サントリー）、GSK-716155（GSK/Human Genome Sciences）およびエキセンディン−４［PC-DAC（商標）］が含まれる。
【０２７３】
本発明の化合物と組み合わせて用いることができる他の抗糖尿病薬として、エルゴセット（ergoset）およびＤ−カイロイノシトールなどがある。
【０２７４】
適した抗虚血薬には、これらに限定されないが、医師用卓上教科書に記載されているものおよびＮＨＥ阻害剤（例えば国際公開第９９／４３６６３号に開示されているものを含む）などがある。
【０２７５】
本発明の化合物と組み合わせて用いるのに適した脂質低下薬の例には、１もしくはそれ以上のＭＴＰ阻害剤、ＨＭＧ ＣｏＡ還元酵素阻害剤、スクアレン合成酵素阻害剤、フィブリン酸誘導体、ＡＣＡＴ阻害剤、リポキシゲナーゼ阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、回腸Ｎａ＋／胆汁酸共輸送体阻害剤、ＬＤＬ受容体活性の上方制御剤、胆汁酸捕捉剤、コレステロールエステル転移タンパク質阻害剤［例えば、CP-529414（Pfizer）］、および／またはニコチン酸並びにそれの誘導体が含まれる。
【０２７６】
上記のように用いてもよいＭＴＰ阻害剤として、米国特許第５，５９５，８７２号、５，７３９，１３５号、５，７１２，２７９号、５，７６０，２４６号、５，８２７，８７５号、５，８８５，９８３号、および５，９６２，４４０号に開示されているものが含まれる。
【０２７７】
１もしくはそれ以上の式Ｉの化合物と組み合わせて用いてもよいＨＭＧ ＣｏＡ還元酵素阻害剤には、米国特許第３，９８３，１４０号に開示されているメバスタチンとその関連化合物、米国特許第４，２３１，９３８号に開示されているロバスタチン（メビノリン）とその関連化合物、米国特許第４，３４６，２２７号に開示されているプラバスタチンとその関連化合物、米国特許第４，４４８，７８４号および同第４，４５０，１７１号に開示されているシンバスタチンとその関連化合物などがある。本発明において用いてもよい他のＨＭＧ ＣｏＡ還元酵素阻害剤には、これらに限定されないが、米国特許第５，３５４，７７２号に開示されているフルバスタチン；米国特許第５，００６，５３０号および同第５，１７７，０８０号に開示されているセリバスタチン；米国特許第４，６８１，８９３号、同第５，２７３，９９５号、同第５，３８５，９２９号および同第５，６８６，１０４号に開示されているアトルバスタチン；米国特許第５，０１１，９３０号に開示されているアタバスタチン（atavastatin）（日産/三共のニスバスタチン（NK-104））；米国特許第５，２６０，４４０号に開示されているビサスタチン（visastatin）（塩野義-Astra/Zeneca（ZD-4522））などがある。
【０２７８】
好ましい抗高脂血症薬は、プラバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、セリバスタチン、アタバスタチン、およびZD-4522である。
【０２７９】
１もしくはそれ以上の式Ｉの化合物と組み合わせて用いてもよいフィブリン酸誘導体には、フェノフィブラート、ゲムフィブロジル、クロフィブラート、ベザフィブラート、シプロフィブラート、クリノフィブラート、米国特許第３，６７４，８３６号に開示されているプロブコールとその関連化合物、フェノフィブラートおよびゲムフィブロジルは好ましく、コレスチラミン、コレスチポールおよびＤＥＡＥ−セファデックス［Secholex（登録商標）、Policexide（登録商標）］などの胆汁酸吸着剤、並びにリポスタビル（Rhone-Poulenc）、エーザイE-5050（Ｎ−置換エタノールアミン誘導体）、イマニキシル（HOE-402）、テトラヒドロリプスタチン（THL）、スチグマスタニルホスホリルコリン（SPC、Roche）、アミノシクロデキストリン（田辺製薬）、味の素AJ-814（アズレン誘導体）、メリナミド（住友）、Sandoz 58-035、American Cyanamid CL-277,082およびCL-283,546（二置換尿素誘導体）、ニコチン酸、アシピモクス、アシフラン、ネオマイシン、p-アミノサリチル酸、アスピリン、ポリ(ジアリルメチルアミン)誘導体、例えば米国特許第4,759,923号に開示されているもの、４級アミンポリ(ジアリルジメチル塩化アンモニウム）およびイオネン、例えば米国特許第４，０２７，００９号に開示されているもの、並びに他の公知血清コレステロール低下剤が含まれる。
【０２８０】
１もしくはそれ以上の式Ｉの化合物と組み合わせて用いてもよいＡＣＡＴ阻害剤には、Drugs of the Future, 24:9-15 (1999) (Avasimibe); Nicolosi et al., “The ACAT inhibitor, Cl-1011 is effective in the prevention and regression of aortic fatty streak area in hamsters”, Atherosclerosis (Shannon, Irel.), 137(1):77-85 (1998); Ghiselli, G., “The pharmacological profile of FCE 27677: a novel ACAT inhibitor with potent hypolipidemic activity mediated by selective suppression of the hepatic secretion of ApoB100-containing lipoprotein”, Cardiovasc. Drug Rev., 16(1):16-30 (1998); Smith, C. et al., “RP 73163: a bioavailable alkylsulfinyl-diphenylimidazole ACAT inhibitor”, Bioorg. Med. Chem. Lett., 6(1):47-50 (1996); Krause, B.R. et al., Chapter 6:  “ACAT Inhibitors:  Physiologic Mechanisms for Hypolipidemic and Anti-Atherosclerotic Activities in Experimental Animals”, Inflammation:  Mediators and Pathways, CRC Press, Inc., publ., Ruffolo, Jr., R.R. et al., eds., pp. 173-198 (1995); Sliskovic et al., “ACAT inhibitors: potential anti-atherosclerotic agents”, Curr. Med. Chem., 1(3):204-25 (1994); Stout et al., “Inhibitors of acyl-CoA:cholesterol O-acyl transferase (ACAT) as hypocholesterolemic agents. 6. The first water-soluble ACAT inhibitor with lipid-regulating activity. Inhibitors of acyl-CoA:cholesterol acyltransferase (ACAT). 7. Development of a series of substituted N-phenyl-N’-[(1-phenylcyclopentyl)methyl]ureas with enhanced hypocholesterolemic activity”, Chemtracts: Org. Chem., 8(6):359-362 (1995) に開示されているもの、またはTS-962 (大正製薬)が含まれる。
【０２８１】
抗高脂血症薬はＬＤＬ受容体活性の上方制御剤であってもよく、例えばMD-700（大正製薬）およびLY295427（Eli Lilly）などである。
【０２８２】
本発明の化合物と組み合わせて用いるのに適したコレステロール吸収阻害剤の例には、エゼチミベ［Zetia（登録商標）］が含まれる。
【０２８３】
本発明の化合物と組み合わせて用いるのに適した回腸Ｎａ＋/胆汁酸共輸送体阻害剤の例には、Drugs of the Future, 24:425-430(1999)に開示されている化合物が含まれる。
【０２８４】
１もしくはそれ以上の式Ｉの化合物と組み合わせて用いてもよいリポキシゲナーゼ阻害剤には、１５-リポキシゲナーゼ（１５−ＬＯ）阻害剤、例えば国際公開第９７／１２６１５号に開示されているベンゾイミダゾール誘導体、国際公開第９７／１２６１３号に開示されている15-LO阻害剤、国際公開第９６／３８１４４号に開示されているイソチアゾロン類、並びに Sendobry et al., “Attenuation of diet-induced atherosclerosis in rabbits with a highly selective 15-lipoxygenase inhibitor lacking significant antioxidant properties”, Brit. J. Pharmacology, 120:1199-1206 (1997), and Cornicelli et al., “15-Lipoxygenase and its Inhibition: A Novel Therapeutic Target for Vascular Disease”, Current Pharmaceutical Design, 5:11-20 (1999) に開示されている１５−ＬＯ阻害剤などがある。
【０２８５】
本発明の化合物と組み合わせて用いるのに適した抗高血圧薬の例には、βアドレナリン遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬［Ｌ型およびＴ型；例えばジルチアゼム、ベラパミル、ニフェジピン、アムロジピンおよびミベフラジル（mybefradil）］、利尿剤［例えばクロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、フルメチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンドロフルメチアジド、メチルクロロチアジド、トリクロロメチアジド、ポリチアジド、ベンズチアジド、エタクリン酸トリクリナフェン（ethacrynic acid tricrynafen）、クロルタリドン、フロセミド、ムソリミン（musolimine）、ブメタニド、トリアムトレネン（triamtrenene）、アミロライド、スピロノラクトン］、レニン阻害剤（例えばアリスキレン）、ＡＣＥ阻害剤［例えばカプトプリル、ゾフェノプリル、フォシノプリル、エナラプリル、セラノプリル（ceranopril）、シラゾプリル（cilazopril）、デラプリル、ペントプリル、キナプリル、ラミプリル、リシノプリル］、ＡＴ−１受容体アンタゴニスト（例えばロサルタン、イルベサルタン、バルサルタン）、ＥＴ受容体アンタゴニスト［例えばシタクスセンタン、アトルセンタン（atrsentan）、および米国特許第５，６１２，３５９号および同第６，０４３，２６５号に開示されている化合物］、二重ＥＴ／ＡＩＩアンタゴニスト（例えば国際公開第００／０１３８９に開示されている化合物）、中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）阻害剤、バソペプシダーゼ（vasopepsidase）阻害剤（二重ＮＥＰ−ＡＣＥ阻害剤）（例えばオマパトリラートおよびゲモパトリラート）、並びに硝酸塩が含まれる。
【０２８６】
本発明の化合物と組み合わせて用いるのに適した抗肥満薬の例には、カンナビノイド受容体１アンタゴニストまたはインバースアゴニスト、β３アドレナリンアゴニスト、リパーゼ阻害剤、セロトニン（およびドーパミン）再取り込み阻害剤、甲状腺受容体β薬、および／または食欲抑制剤が含まれる。
【０２８７】
本発明の化合物と適宜組み合わせて用いてもよいカンナビノイド受容体１アンタゴニストおよびインバースアゴニストには、リモナバント、SLV 319、CP-945598（Pfizer）、SR-147778（Sanofi-Aventis）、MK0364（Merck）および Hertzog, D.L., Expert Opin. Ther. Patents, 14:1435-1452(2004) で論じられているものが含まれる。
【０２８８】
本発明の化合物と適宜組み合わせて用いてもよいβ３アドレナリンアゴニストには、AJ9677（武田／大日本）、L750355（Merck）、もしくはCP331648（Pfizer）、または米国特許第５，５４１，２０４号、同第５，７７０，６１５号、同第５，４９１，１３４号、同第５，７７６，９８３号、および同第５，４８８，０６４号に開示されている他の公知β３アゴニストが含まれ、AJ9677、L750,355、およびCP331648が好ましい。
【０２８９】
本発明の化合物と適宜組み合わせて用いてもよいリパーゼ阻害剤の例には、オルリスタットまたはATL-962（Alizyme）が含まれ、オルリスタットが好ましい。
【０２９０】
式Ｉの化合物と適宜組み合わせて用いてもよいセロトニン（およびドーパミン）再取り込み阻害剤および／または修飾薬には、シブトラミン、トピラメート（Johnson & Johnson）、APD-356（Arena）またはアキソキン（Regeneron）が含まれ、シブトラミンおよびAPD-356が好ましい。
【０２９１】
本発明の化合物と適宜組み合わせて用いてもよい甲状腺受容体β化合物の例には、甲状腺受容体リガンド、例えば国際公開第９７／２１９９３号（カリフォルニア大学サンフランシスコ校）、国際公開第９９／００３５３号（KaroBio）、および国際公開第００／０３９０７７号（KaroBio）に開示されているものが含まれ、KaroBio出願の化合物が好ましい。
【０２９２】
本発明の化合物と適宜組み合わせて用いるてもよい食欲抑制剤には、デキサンフェタミン、フェンテルミン、フェニルプロパノールアミン、またはマジンドールが含まれ、デキサンフェタミンが好ましい。
【０２９３】
本発明の化合物と組み合わせて用いることができる他の化合物には、ＣＣＫ受容体アゴニスト（例えばSR-27895B）；ＭＣＨＲ１アンタゴニスト（例えばGSK856464）；ガラニン受容体アンタゴニスト；MCR-4アンタゴニスト（例えばHP-228）；レプチンまたはレプチンミメティック；ウロコルチンミメティック、ＣＲＦアンタゴニスト、およびＣＲＦ結合タンパク質（例えばRU-486、ウロコルチン）が含まれる。
【０２９４】
さらに本発明の化合物は、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤［これらに限定されないが、Reyataz（登録商標）およびKaletra（登録商標）が含まれる］と組み合わせて用いてもよい。
【０２９５】
本発明の化合物と組み合わせて用いるのに適した記憶増強剤、抗痴呆剤、または認知促進剤の例には、これらに限定されないが、ドネペジル、リバスチグミン、ガランタミン、メマンチン、タクリン、メトリホナート、ムスカリン、キサノメリン、デプレニルおよびフィソスチグミンが含まれる。
【０２９６】
本発明の化合物と組み合わせて用いるのに適した抗炎症薬の例には、これらに限定されないが、プレドニゾン、アセトアミノフェン、アスピリン、コデイン、フェンタニル、イブプロフェン、インドメタシン、ケトロラク、モルヒネ、ナプロキセン、フェナセチン、ピロキシカム、ステロイド系鎮痛薬、スフェンタニル、スリンダク、インターフェロンα、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾン、フルカチゾン（flucatisone）、ベタメタゾン、ヒドロコルチゾンおよびベクロメタゾンが含まれる。
【０２９７】
上述した特許および特許出願は参照により本明細書で援用される。
【０２９８】
上述した他の治療薬は、本発明の化合物と組み合わせて用いる場合、例えば医師用卓上教科書に示されている量、上述の特許に示されている量、または他の方法で当業者が決定した量で使用してもよい。
【０２９９】
式Ｉの化合物は、非毒性の医薬的に許容されるビヒクルまたは希釈剤を含む投与単位製剤に入れて、任意の適した方法［例えば、経口投与（錠剤、カプセル剤、顆粒剤または散剤の形態）；舌下に投与；口腔内投与；非経口投与（皮下、静脈内、筋肉内、もしくは胸骨内注射など、または例えば、滅菌注射可能な水性もしくは非水性溶液もしくは懸濁液としての注入技法）；吸入スプレーなどによる経鼻投与（鼻膜への投与を含む）；局所的投与（例えば、クリーム剤または軟膏剤の形態）；あるいは直腸投与（例えば、坐剤の形態）］によって、本明細書で記載されるいずれの用途をも目的として、投与することができる。
【０３００】
糖尿病およびその関連疾患治療のために本発明の方法を実施する際には、式Ｉの化合物を、他の抗糖尿病薬および/もしくは抗高脂質血症薬および/もしくは他の種類の治療薬と共に、またはそれらを伴わずに、医薬的ビヒクルまたは希釈剤を一緒に含む医薬組成物が使用される。医薬組成物は、通常の固形または液状のビヒクルまたは希釈剤、および所望する投与様式に適した種類の医薬的添加剤（例えば医薬的に許容される担体、賦形剤、結合剤など）を使って、製剤化することができる。化合物は、哺乳動物患者（ヒト、サル、イヌなどを含む）に、経口経路（例えば錠剤、カプセル剤、ビーズ、顆粒剤または粉末剤などの形）で、投与することができる。成人への用量は、好ましくは、１〜２，０００ｍｇ／日であり、これを１日あたり１回で投与するか、１〜４回に分けて投与することができる。
【０３０１】
経口投与用の典型的なカプセル剤には、構造Ｉの化合物（２５０ｍｇ）、ラクトース（７５ｍｇ）、およびステアリン酸マグネシウム（１５ｍｇ）が含まれる。その混合物を６０メッシュのふるいに通し、Ｎｏ．１ゼラチンカプセルに充填する。
【０３０２】
典型的な注射用調製物は、構造Ｉの化合物（２５０ｍｇ）を無菌的に、バイアルに入れ、無菌的に凍結乾燥し、密封することによって製造される。使用するには、バイアルの内容物を生理食塩水（２ｍＬ）と混合して注射用調製物を作る。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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