(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(Ｉ)：
【化１】
0005555635.tif 000090
[式中、
Ｒ１は、ピリミジンであり、これは非置換であるかまたはハロゲン、ジ(Ｃ１−Ｃ４)アルキルアミノ、(Ｃ１−Ｃ７)アルコキシまたはヘテロシクリルから選択される１〜３個の置換基により置換されており、該ヘテロシクリルは、非置換であるかまたはヒドロキシ、(Ｃ１−Ｃ４)アルキルまたは(Ｃ１−Ｃ７)アルカノイルから選択される１〜３個の置換基により置換されており、
Ｒ２は、(Ｃ１−Ｃ７)アルキルであり、
Ｒ３は、ＨＯＣ(Ｏ)−Ｒ９−Ｃ(Ｏ)−またはＨＯＣ(Ｏ)−Ｒ９−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−であり、
Ｒ４は、(Ｃ１−Ｃ７)アルキルまたはフェニル−(Ｃ１−Ｃ４)アルキルであり、該フェニルは、非置換であるかまたは(Ｃ１−Ｃ４)アルキルまたはハロゲンから選択される１〜３個の置換基により置換されており、
Ｒ５は水素であり、
Ｒ６およびＲ７は、独立して水素または１〜３個のハロゲンで置換されている(Ｃ１−Ｃ７)アルキルであり、
Ｒ９は(Ｃ１−Ｃ４)アルキル、(Ｃ３−Ｃ６)シクロアルキル、(Ｃ１−Ｃ４)アルキル−(Ｃ３−Ｃ６)シクロアルキルまたは(Ｃ３−Ｃ６)シクロアルキル−(Ｃ１−Ｃ４)アルキルであり、ここで、該シクロアルキルは飽和シクロアルキルである。]
で示される化合物またはその医薬上許容される塩、またはその光学異性体、または光学異性体の混合物。
【請求項２】
Ｒ９が、
【化２】
0005555635.tif 000091
である、
請求項１に記載の化合物またはその医薬上許容される塩、またはその光学異性体、または光学異性体の混合物。
【請求項３】
【化３】
0005555635.tif 000092
【化４】
0005555635.tif 000093
から選択される化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項４】
【化５】
0005555635.tif 000094
である、請求項３に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項５】
【化６】
0005555635.tif 000095
である、請求項３に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項６】
【化７】
0005555635.tif 000096
である、請求項３に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項７】
請求項１または２に記載の化合物またはその医薬上許容される塩、またはその光学異性体、または光学異性体の混合物あるいは請求項３〜６のいずれかに記載の化合物またはその医薬上許容される塩の治療有効量を非ヒト対象に投与することを含む、非ヒト対象におけるＣＥＴＰ活性の阻害方法。
【請求項８】
動脈硬化症、脂質異常症、高βリポタンパク血症、低αリポタンパク血症、冠心疾患および冠動脈疾患から選択されるＣＥＴＰが介在するか、またはＣＥＴＰの阻害に応答する非ヒト対象における障害または疾患の処置方法であって、請求項１または２に記載の化合物またはその医薬上許容される塩、またはその光学異性体、または光学異性体の混合物あるいは請求項３〜６のいずれかに記載の化合物またはその医薬上許容される塩の治療有効量を非ヒト対象に投与することを含む方法。
【請求項９】
請求項１または２に記載の化合物またはその医薬上許容される塩、またはその光学異性体、または光学異性体の混合物あるいは請求項３〜６のいずれかに記載の化合物またはその医薬上許容される塩および医薬上許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項１０】
請求項１または２に記載の化合物またはその医薬上許容される塩、またはその光学異性体、または光学異性体の混合物あるいは請求項３〜６のいずれかに記載の化合物またはその医薬上許容される塩ならびに
(ｉ)ＨＭＧ−Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤またはその医薬上許容される塩、
(ii)アンギオテンシンII受容体アンタゴニストまたはその医薬上許容される塩、
(iii)アンギオテンシン変換酵素(ＡＣＥ)阻害剤またはその医薬上許容される塩、
(iv)カルシウムチャネル遮断薬またはその医薬上許容される塩、
(ｖ)アルドステロンシンターゼ阻害剤またはその医薬上許容される塩、
(vi)アルドステロンアンタゴニストまたはその医薬上許容される塩、
(vii)アンギオテンシン変換酵素／中性エンドペプチダーゼ(ＡＣＥ／ＮＥＰ)二重阻害剤またはその医薬上許容される塩、
(viii)エンドセリンアンタゴニストまたはその医薬上許容される塩、
(ix)レニン阻害剤またはその医薬上許容される塩、
(ｘ)利尿剤またはその医薬上許容される塩、および
(xi)ＡｐｏＡ−Ｉ模倣物質
から成る群から選択されるさらなる有効成分を含む、医薬用組み合わせ剤。
【請求項１１】
動脈硬化症、脂質異常症、高βリポタンパク血症、低αリポタンパク血症、冠心疾患および冠動脈疾患から選択されるＣＥＴＰが介在するかまたはＣＥＴＰの阻害に応答を示す対象における障害または疾患を処置するための医薬の製造を目的とする、請求項１または２に記載の化合物またはその医薬上許容される塩、またはその光学異性体、または光学異性体の混合物あるいは請求項３〜６のいずれかに記載の化合物またはその医薬上許容される塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式(Ｉ)：
【化１】
0005555635.tif 000002
[式中、
Ｒ１は、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アルキル−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−、アルカノイルまたはアルキルであり、各シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはアリールは、所望によりアルキル、アリール、ハロアルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、カルボキシ、チオール、シアノ、ＨＳＯ３−、シクロアルキル、アルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルキル−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−、アルカノイル、カルバモイル、アルキル−Ｓ−、アルキル−ＳＯ−、アルキル−ＳＯ２−、アミノ、モノ−またはジ−置換(アルキル、シクロアルキル、アリールおよび／またはアリール−アルキル−)アミノ、Ｈ２Ｎ−ＳＯ２−またはヘテロシクリルから選択される１〜３個の置換基により置換されていてもよいものとし、各アルカノイル、アルキル−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−、アルキル、アルコキシまたはヘテロシクリルは、さらに所望によりヒドロキシ、アルキル、ハロゲン、ニトロ、カルボキシ、チオール、シアノ、ＨＳＯ３−、シクロアルキル、アルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルキル−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−、アルカノイル、カルバモイル、アルキル−Ｓ−、アルキル−ＳＯ−、アルキル−ＳＯ２−、アミノ、モノ−またはジ−置換(アルキル、シクロアルキル、アリールおよび／またはアリール−アルキル−)アミノ、Ｈ２Ｎ−ＳＯ２−またはヘテロシクリルから選択される１〜３個の置換基により置換されていてもよいものとし、
Ｒ２は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル−またはアルコキシであり、各アルキル、シクロアルキルまたはアルコキシは、所望によりアルキル、アルコキシまたはハロゲンから選択される１〜３個の置換基により置換されていてもよいものとし、
Ｒ３は、ＨＯＣ(Ｏ)−Ｒ９−Ｃ(Ｏ)−またはＨＯＣ(Ｏ)−Ｒ９−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−であり、
Ｒ９は、−アルキル−、−アルキル−シクロアルキル−、−ヘテロシクリル−、−アルキル−ヘテロシクリル−、−ヘテロシクリル−アルキル−、−アルキル−アリール−、−シクロアルキル−、−シクロアルキル−アルキル−、−アリール−、−アリール−アルキル−または−シクロアルキル−アルキル−であるか、または各Ｒ９は、所望によりアルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、カルボキシ、チオール、シアノ、ＨＳＯ３−、シクロアルキル、アルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルキル−ハロアルキル、カルボキシ、カルボキシアミド、アシル、アルカノイル、カルバミミドイル、アルキル−Ｓ−、アルキル−ＳＯ−、アルキル−ＳＯ２−、アミノ、Ｈ２Ｎ−ＳＯ２−、ヘテロシクリルから選択される１〜３個の置換基により置換されていてもよいものとし、
Ｒ４およびＲ５は、独立して水素、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−アルキル−、シクロアルキル−アルキル−、オキソまたはヘテロアリール−アルキル−であり、各アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−アルキル−、シクロアルキル−アルキル−またはヘテロアリール−アルキル−は、所望によりアルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ニトロ、カルボキシ、チオール、シアノ、ＨＳＯ３−、シクロアルキル、アルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、ハロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルキル−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−、アルカノイル、カルバミミドイル、アルキル−Ｓ−、アルキル−ＳＯ−、アルキル−ＳＯ２−、アミノ、モノ−またはジ−置換(アルキル、シクロアルキル、アリールおよび／またはアリール−アルキル−)アミノ、Ｈ２Ｎ−ＳＯ２−、またはヘテロシクリルから選択される１〜３個の置換基により置換されていてもよいが、ただし、Ｒ４およびＲ５が同時に水素となることはあり得ないものとし、
Ｒ６およびＲ７は、独立して水素、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、ハロアルコキシである。]
で示される新規化合物、またはその医薬上許容される塩、またはその光学異性体、または光学異性体の混合物に関するものである。
【０００２】
本発明はまた、これらの化合物の製造方法、これらの化合物の使用および上記化合物Ｉの遊離形態または医薬上許容される塩形態を含む医薬製剤に関するものである。
【発明の概要】
【０００３】
徹底的な薬理学的研究により、例えば、化合物Ｉおよびそれらの医薬上許容される塩類が、ＣＥＴＰ(コレステリルエステル転送タンパク質)の阻害において著しい選択性を有することが示された。ＣＥＴＰは、生物体におけるリポタンパク質の代謝に関与し、コレステロール逆転送系において主要な役割を有する。すなわち、ＣＥＴＰは、末梢細胞におけるコレステロールの蓄積を阻止し、動脈硬化を予防する機構として注目されてきた。事実、このコレステロール逆転送系において重要な役割を有するＨＤＬに関しては、若干の疫学的研究により、血中ＨＤＬのＣＥ(コレステリルエステル)の減少が冠動脈疾患の危険因子の一つであることが示された。また、ＣＥＴＰ活性は動物種により異なるものであり、コレステロール負荷に起因する動脈硬化は活性の低い動物ではほとんど誘導されず、逆に、活性が高い動物では容易に誘導されること、および高ＨＤＬ血症および低ＬＤＬ(低密度リポタンパク質)血症はＣＥＴＰ欠損症の場合に誘導され、従って動脈硬化が発生しにくくなることも明らかにされたことから、血中ＨＤＬの意義、および血中ＬＤＬへのＨＤＬ中のＣＥの転送を担うＣＥＴＰの意義が認識されるにいたった。近年ＣＥＴＰの上記活性を阻害する薬剤の開発について多くの試みがなされてきたが、満足すべき活性を有する化合物はまだ開発されていない。
【０００４】
本明細書について理解し易くするため、以下の定義を適用し、適切であれば常に、単数形で使用している語については複数形の場合も含み、逆もまた同様であるものとする。
【０００５】
本明細書で使用している「アルキル」の語は、完全飽和分枝状または非分枝状炭化水素部分をいう。好ましくは、アルキルは、１〜２０個の炭素原子、さらに好ましくは１〜１６個の炭素原子、１〜１０個の炭素原子、１〜７個の炭素原子、または１〜４個の炭素原子を含む。アルキルの代表的な例としては、限定されるわけではないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、３−メチルヘキシル、２,２−ジメチルペンチル、２,３−ジメチルペンチル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシルなどがある。アルキル基が１つまたはそれ以上の不飽和結合を含むとき、それはアルケニル(二重結合の場合)またはアルキニル基(三重結合の場合)と称され得る。アルキル基が置換され得る場合、それは、好ましくはヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、カルボキシ、チオール、シアノ、ＨＳＯ３−、シクロアルキル、アルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルコキシカルボニル、カルバミミドイル、アルキル−Ｓ−、アルキル−ＳＯ−、アルキル−ＳＯ２−、アミノ、Ｈ２Ｎ−ＳＯ２−、アルカノイルまたはヘテロシクリルから選択される、さらに好ましくはヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、カルボキシ、チオール、シアノ、アルコキシまたはアミノから選択される１個、２個または３個の置換基により置換される。
【０００６】
「アリール」の語は、環部分に６〜２０個の炭素原子を有する単環式または二環式芳香族炭化水素基をいう。好ましくは、アリールは(Ｃ６−Ｃ１０)アリールである。非限定的な例としては、フェニル、ビフェニル、ナフチルまたはテトラヒドロナフチル、最も好ましくはフェニルがあり、それぞれ所望により１〜４個の置換基、例えばアルキル、トリフルオロメチルなどのハロアルキル、シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−、アリール−Ｏ−、ヘテロアリール−Ｏ−、アミノ、アシル、チオール、アルキル−Ｓ−、アリール−Ｓ−、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルキル−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−、カルバモイル、アルキル−Ｓ(Ｏ)−、スルホニル、スルホンアミド、ヘテロシクリル、アルケニル、ハロアルコキシ、シクロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルコキシカルボニル、アルキル−ＳＯ−、アルキル−ＳＯ２−、アミノ、モノ−もしくはジ−置換(アルキル、シクロアルキル、アリールおよび／またはアリールアルキル)アミノまたはＨ２Ｎ−ＳＯ２により置換され得る。
【０００７】
さらに、本明細書で使用している「アリール」の語は、単芳香族環、または縮合、共有結合、またはメチレンまたはエチレン部分などの共通基に結合された多芳香族環であり得る芳香族置換基をいう。共通結合基はまた、ベンゾフェノン中におけるカルボニルまたはジフェニルエーテル中における酸素またはジフェニルアミン中における窒素であり得る。
【０００８】
本明細書で使用している「アルコキシ」の語はアルキル−Ｏ−をいい、このアルキルは前記の意味である。アルコキシの代表例には、限定されるわけではないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２−プロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、シクロプロピルオキシ−、シクロヘキシルオキシ−などがある。好ましくは、アルコキシ基は、約１〜７個、さらに好ましくは１〜４個の炭素原子を有する。
【０００９】
本明細書で使用している「アシル」の語は、カルボニル官能基を通して親構造に結合された、直鎖、分枝状または環状立体配置またはそれらの組み合わせの１〜１０個の炭素原子を有するＲ−Ｃ(Ｏ)−基をいう。上記基は飽和または不飽和であり、脂肪族または芳香族であり得る。好ましくは、アシル残基中のＲは、アルキルまたはアルコキシまたはアリールまたはヘテロアリールである。Ｒがアルキルであるとき、その部分はアルカノイルと称される。また好ましくは、アシル残基中の１個またはそれ以上の炭素は、親構造への結合点がカルボニルに残っている限り、窒素、酸素または硫黄により置換され得る。例としては、限定されるわけではないが、アセチル、ベンゾイル、プロピオニル、イソブチリル、ｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルなどがある。低級アシルは、１〜４個の炭素を含むアシルをいう。
【００１０】
本明細書で使用している「アシルアミノ」の語はアシル−ＮＨ−をいい、この「アシル」は本明細書記載の意味である。本明細書で使用している「カルバモイル」の語は、Ｈ２ＮＣ(Ｏ)−、アルキル−ＮＨＣ(Ｏ)−、(アルキル)２ＮＣ(Ｏ)−、アリール−ＮＨＣ(Ｏ)−、アルキル(アリール)−ＮＣ(Ｏ)−、ヘテロアリール−ＮＨＣ(Ｏ)−、アルキル(ヘテロアリール)−ＮＣ(Ｏ)−、アリール−アルキル−ＮＨＣ(Ｏ)−、アルキル(アリール−アルキル)−ＮＣ(Ｏ)−などをいう。
【００１１】
本明細書で使用している「スルホニル」の語はＲ−ＳＯ２−をいい、このＲは、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−アルキル、ヘテロアリール−アルキル、アリール−Ｏ−、ヘテロアリール−Ｏ−、アルコキシ、アリールオキシ、シクロアルキルまたはヘテロシクリルである。
【００１２】
本明細書で使用している「スルホンアミド」の語は、アルキル−Ｓ(Ｏ)２−ＮＨ−、アリール−Ｓ(Ｏ)２−ＮＨ−、アリール−アルキル−Ｓ(Ｏ)２−ＮＨ−、ヘテロアリール−Ｓ(Ｏ)２−ＮＨ−、ヘテロアリール−アルキル−Ｓ(Ｏ)２−ＮＨ−、アルキル−Ｓ(Ｏ)２−Ｎ(アルキル)−、アリール−Ｓ(Ｏ)２−Ｎ(アルキル)−、アリール−アルキル−Ｓ(Ｏ)２−Ｎ(アルキル)−、ヘテロアリール−Ｓ(Ｏ)２−Ｎ(アルキル)−、ヘテロアリール−アルキル−Ｓ(Ｏ)２−Ｎ(アルキル)−などをいう。
【００１３】
本明細書で使用している「アルコキシカルボニル」または「アルキル−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−」の語は、アルコキシ−Ｃ(Ｏ)−をいい、アルコキシは本明細書記載の意味である。
【００１４】
本明細書で使用している「アルカノイル」の語はアルキル−Ｃ(Ｏ)−をいい、アルキルは本明細書記載の意味である。
【００１５】
本明細書で使用している「アルケニル」の語は、２〜２０個の炭素原子を有し、少なくとも１つの二重結合を含む直鎖または分枝状炭化水素基をいう。アルケニル基は、好ましくは約２〜８個の炭素原子を有する。
【００１６】
本明細書で使用している「アルケニルオキシ」の語はアルケニル−Ｏ−をいい、アルケニルは本明細書記載の意味である。
【００１７】
本明細書で使用している「シクロアルコキシ」の語はシクロアルキル−Ｏ−をいい、シクロアルキルは本明細書記載の意味である。
【００１８】
本明細書で使用している「ヘテロシクリル」または「ヘテロシクロ」の語は、例えば、少なくとも１個の炭素原子含有環に少なくとも１個のヘテロ原子を有する、４〜７員単環式、７〜１２員二環式または１０〜１５員三環式環系である、所望により置換されていてもよい、完全飽和または不飽和、芳香族または非芳香族環状基をいう。ヘテロ原子を含む複素環基の各環は、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を有し得、またその窒素および硫黄ヘテロ原子は所望により酸化され得る。複素環基は、ヘテロ原子または炭素原子のところで結合され得る。
【００１９】
単環式複素環基の例としては、ピロリジニル、ピロリル、ピラゾリル、オキセタニル、ピラゾリニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、トリアゾリル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、フリル、テトラヒドロフリル、チエニル、オキサジアゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロロジニル、２−オキソアゼピニル、アゼピニル、ピペラジニル、ピペリジニル、４−ピペリドニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、１,３−ジオキソランおよびテトラヒドロ−１,１−ジオキソチエニル、１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イルなどがある。
【００２０】
二環式複素環基の例としては、インドリル、ジヒドロインドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾチアジニル、キヌクリジニル、キノリニル、テトラヒドロキノリニル、デカヒドロキノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロイソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾピラニル、インドリジニル、ベンゾフリル、クロモニル、クマリニル、ベンゾピラニル、シンノリニル、キノキサリニル、インダゾリル、ピロロピリジル、フロピリジニル(例えばフロ[２,３−ｃ]ピリジニル、フロ[３,２−ｂ]ピリジニルまたはフロ[２,３−ｂ]ピリジニル)、ジヒドロイソインドリル、１,３−ジオキソ−１,３−ジヒドロイソインドール−２−イル、ジヒドロキナゾリニル(例えば３,４−ジヒドロ−４−オキソキナゾリニル)、フタラジニルなどがある。
【００２１】
三環式複素環基の例としては、カルバゾリル、ジベンゾアゼピニル、ジチエノアゼピニル、ベンズインドリル、フェナントロリニル、アクリジニル、フェナントリジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、キサンテニル、カルボリニルなどがある。
【００２２】
ヘテロシクリルが芳香族であるとき、この部分を「ヘテロアリール」と称す。
本明細書で使用している「ヘテロアリール」の語は、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１〜８個のヘテロ原子を有する、５〜１４員単環式または二環式または縮合多環式環系をいう。好ましくは、ヘテロアリールは５〜１０員環系である。典型的なヘテロアリール基には、２−または３−チエニル、２−または３−フリル、２−または３−ピロリル、２−、４−または５−イミダゾリル、３−、４−または５−ピラゾリル、２−、４−または５−チアゾリル、３−、４−または５−イソチアゾリル、２−、４−または５−オキサゾリル、３−、４−または５−イソオキサゾリル、３−または５−１,２,４−トリアゾリル、４−または５−１,２,３−トリアゾリル、テトラゾリル、２−、３−または４−ピリジル、３−または４−ピリダジニル、３−、４−または５−ピラジニル、２−ピラジニル、２−、４−または５−ピリミジニルがある。
【００２３】
また「ヘテロアリール」の語は、ヘテロ芳香族環が１個またはそれ以上のアリール、脂環式またはヘテロシクリル環と縮合している基をいい、その基または結合点はヘテロ芳香族環上にあるものとする。非限定的な例としては、１−、２−、３−、５−、６−、７−または８−インドリジニル、１−、３−、４−、５−、６−または７−イソインドリル、２−、３−、４−、５−、６−または７−インドリル、２−、３−、４−、５−、６−または７−インダゾリル、２−、４−、５−、６−、７−または８−プリニル、１−、２−、３−、４−、６−、７−、８−または９−キノリジニル、２−、３−、４−、５−、６−、７−または８−キノリル、１−、３−、４−、５−、６−、７−または８−イソキノリル、１−、４−、５−、６−、７−または８−フタラジニル、２−、３−、４−、５−または６−ナフチリジニル、２−、３−、５−、６−、７−または８−キナゾリニル、３−、４−、５−、６−、７−または８−シンノリニル、２−、４−、６−または７−プテリジニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−、７−または８−４ａＨカルバゾリル、１−、２−、３−、４−、５−、６−、７−または８−カルバゾリル、１−、３−、４−、５−、６−、７−、８−または９−カルボリニル、１−、２−、３−、４−、６−、７−、８−、９−または１０−フェナントリジニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−、７−、８−または９−アクリジニル、１−、２−、４−、５−、６−、７−、８−または９−ペリミジニル、２−、３−、４−、５−、６−、８−、９−または１０−フェナントロリニル、１−、２−、３−、４−、６−、７−、８−または９−フェナジニル、１−、２−、３−、４−、６−、７−、８−、９−または１０−フェノチアジニル、１−、２−、３−、４−、６−、７−、８−、９−または１０−フェノキサジニル、２−、３−、４−、５−、６−または１−、３−、４−、５−、６−、７−、８−、９−または１０−ベンズイソキノリニル、２−、３−、４−またはチエノ[２,３−ｂ]フラニル、２−、３−、５−、６−、７−、８−、９−、１０−または１１−７Ｈ−ピラジノ[２,３−ｃ]カルバゾリル、２−、３−、５−、６−または７−２Ｈ−フロ[３,２−ｂ]−ピラニル、２−、３−、４−、５−、７−または８−５Ｈ−ピリド[２,３−ｄ]−ｏ−オキサジニル、１−、３−または５−１Ｈ−ピラゾロ[４,３−ｄ]−オキサゾリル、２−、４−または５４Ｈ−イミダゾ[４,５−ｄ]チアゾリル、３−、５−または８−ピラジノ[２,３−ｄ]ピリダジニル、２−、３−、５−または６−イミダゾ[２,１−ｂ]チアゾリル、１−、３−、６−、７−、８−または９−フロ[３,４−ｃ]シンノリニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−、８−、９−、１０または１１−４Ｈ−ピリド[２,３−ｃ]カルバゾリル、２−、３−、６−または７−イミダゾ[１,２−ｂ][１,２,４]トリアジニル、７−ベンゾ[ｂ]チエニル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾオキサゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾイミダゾリル、２−、４−、４−、５−、６−または７−ベンゾチアゾリル、１−、２−、４−、５−、６−、７−、８−または９−ベンゾオキサピニル、２−、４−、５−、６−、７−または８−ベンゾオキサジニル、１−、２−、３−、５−、６−、７−、８−、９−、１０−または１１−１Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ][２]ベンゾアザピニルがあるが、これらに制限されるわけではない。典型的な縮合ヘテロアリール基には、限定されるわけではないが、２−、３−、４−、５−、６−、７−または８−キノリニル、１−、３−、４−、５−、６−、７−または８−イソキノリニル、２−、３−、４−、５−、６−または７−インドリル、２−、３−、４−、５−、６−または７−ベンゾ[ｂ]チエニル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾオキサゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾイミダゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾチアゾリルがある。
【００２４】
ヘテロアリール基は、単、二、三または多環式、好ましくは単、二または三環式、さらに好ましくは単または二環式であり得る。
【００２５】
さらに「ヘテロシクリル」の語は、以下、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ(または保護ヒドロキシ)、ハロ、オキソ、すなわち＝Ｏ、アミノ、モノまたはジ置換(アルキル、シクロアルキル、アリールおよび／またはアリールアルキル)アミノ、例えばアルキルアミノまたはジアルキルアミノ、アルコキシ、シクロアルキル、アルケニル、カルボキシ、ヘテロシクロオキシ(ただし、ヘテロシクロオキシは酸素架橋を通して結合した複素環基を示す)、アルキル−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−、メルカプト、ＨＳＯ３、ニトロ、シアノ、スルファモイルまたはスルホンアミド、アリール、アルキル−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−、アリール−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−、アリール−Ｓ−、シクロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシ、カルバモイル、アルキル−Ｓ−、アルキル−ＳＯ−、アルキル−ＳＯ２−、ホルミル、すなわちＨＣ(Ｏ)−、アリール−アルキル−、アシル、例えばアルカノイル、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキル−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−、アルキルアミノ、ジアルキルアミノまたはハロゲンにより置換されたヘテロシクリルおよびアリールから成る群から選択される１個、２個または３個の置換基により置換された本明細書記載の複素環基をいう。
【００２６】
本明細書で使用している「シクロアルキル」の語は、３〜１２個の炭素原子を有する所望により置換されていてもよい飽和または不飽和の単環式、二環式または三環式炭化水素基をいい、それぞれ１個またはそれ以上の置換基、例えばアルキル、ハロ、オキソ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルカノイル、アシルアミノ、カルバモイル、アルキル−ＮＨ−、(アルキル)２Ｎ−、チオール、アルキルチオ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルキル−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−、スルホニル、スルホンアミド、スルファモイル、ヘテロシクリルなどにより置換され得る。単環式炭化水素基の例としては、限定されるわけではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシルおよびシクロヘキセニルなどがある。二環式炭化水素基の例としては、ボルニル、インジル、ヘキサヒドロインジル、テトラヒドロナフチル、デカヒドロナフチル、ビシクロ[２.１.１]ヘキシル、ビシクロ[２.２.１]ヘプチル、ビシクロ[２.２.１]ヘプテニル、６,６−ジメチルビシクロ[３.１.１]ヘプチル、２,６,６−トリメチルビシクロ[３.１.１]ヘプチル、ビシクロ[２.２.２]オクチルなどがある。三環式炭化水素基の例としては、アダマンチルなどがある。本明細書で使用している「スルファモイル」の語は、Ｈ２ＮＳ(Ｏ)２−、アルキル−ＮＨＳ(Ｏ)２−、(アルキル)２ＮＳ(Ｏ)２−、アリール−ＮＨＳ(Ｏ)２−、アルキル(アリール)−ＮＳ(Ｏ)２−、(アリール)２ＮＳ(Ｏ)２−、ヘテロアリール−ＮＨＳ(Ｏ)２−、アリール−アルキル−ＮＨＳ(Ｏ)２−、ヘテロアリール−アルキル−ＮＨＳ(Ｏ)２−などをいう。
【００２７】
本明細書で使用している「アリールオキシ」の語は、−Ｏ−アリールおよび−Ｏ−ヘテロアリール基の両方を包含し、このアリールおよびヘテロアリールは本明細書記載の意味である。
【００２８】
本明細書で使用している「ハロゲン」または「ハロ」の語は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードをいう。
【００２９】
本明細書で使用している「ハロアルキル」の語は、本明細書で定義した１個またはそれ以上のハロ基により置換されている、本明細書で定義したアルキルをいう。好ましくは、ハロアルキルは、モノハロアルキル、ジハロアルキルまたはパーハロアルキルを含むポリハロアルキルであり得る。モノハロアルキルは、アルキル基内に１個のヨード、ブロモ、クロロまたはフルオロを有し得る。ジハロアルキルおよびポリハロアルキル基は、アルキル内に２個またはそれ以上の同一ハロ原子または異なるハロ基の組み合わせを有し得る。好ましくは、ポリハロアルキルは、１２個以下、１０個または８個、または６個、または４個、または３個、または２個のハロ基を含む。ハロアルキルの非限定的な例には、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチルおよびジクロロプロピルがある。パーハロアルキルは、全水素原子がハロ原子により置換されたアルキルをいう。
【００３０】
本明細書で使用している「ジアルキルアミノ」の語は、本明細書で定義したアルキルによりジ置換されたアミノ基をいい、その場合アルキルは同一または異なり得る。好ましくは、ジアルキルアミノは、同一アルキル置換基を有し得る。ジアルキルアミノの非限定的な例には、ジメチルアミノ、ジエチルアミノおよびジイソプロピルアミノがある。
【００３１】
本明細書で使用している「アリールアルキル」の語は、「アリール−アルキル−」と同意語であり、アリールおよびアルキルは本明細書記載の意味である。
【００３２】
本明細書で使用している「シクロアルキル−アルキル−」の語は、「シクロアルキルアルキル」と同意語であり、シクロアルキルおよびアルキルは本明細書記載の意味である。
【００３３】
本明細書で使用している「異性体」の語は、同一分子式を有する異なる化合物をいう。また、本明細書で使用している「光学異性体」の語は、本発明の所定の化合物について存在し得る様々な立体異性体立体配置を有するものをいい、幾何異性体も含まれる。置換基は、炭素原子のキラル中心で結合され得るものとする。従って、本発明は、化合物の鏡像体、ジアステレオマーまたはラセミ体を包含する。「鏡像体」は、相互に重なり得ない鏡像関係にある二つの立体異性体である。二つの鏡像体の１：１混合物は「ラセミ」混合物である。この語は、適切な場合にラセミ混合物を示すのに使用される。「ジアステレオマー」は、少なくとも２個の不斉原子を有するが、相互に鏡像関係ではない立体異性体である。絶対立体化学は、カーン−インゴルド−プレローグＲ−Ｓシステムにしたがって命名される。化合物が純粋な鏡像体であるとき、各キラル炭素での立体化学は、ＲまたはＳにより特定され得る。絶対立体配置が未知である分割化合物については、それらがナトリウムＤ線の波長での平面偏光を旋回させる方向(右旋性または左旋性)によって(＋)または(−)として示され得る。本明細書記載のある種の化合物は、１つまたはそれ以上の不斉中心を含むため、鏡像体、ジアステレオマー、および絶対立体化学に関して(Ｒ)−または(Ｓ)−として定義され得る他の立体異性体形態を生じさせ得る。本発明は、ラセミ混合物、光学純粋形態および中間体混合物を含め、それらの可能な異性体を全て包含するものとする。光学活性(Ｒ)−および(Ｓ)−異性体は、キラルシントンまたはキラル試薬を用いて製造されるかまたは慣用的技術を用いて分割され得る。化合物が二重結合を含む場合、置換基はＥまたはＺ立体配置であり得る。化合物がジ置換シクロアルキルを含む場合、シクロアルキル置換基は、シスまたはトランス立体配置を有し得る。また、互変異性体形態も全て包含されるものとする。
【００３４】
本明細書で使用している「医薬上許容される塩」の語は、本発明化合物の生物学的有効性および特性を保持しており、生物学的または他の点で有害ではない塩をいう。塩の非限定的な例としては、本発明化合物の非毒性無機および有機塩基または酸付加塩がある。多くの場合、本発明化合物は、アミノおよび／またはカルボキシル基またはそれらと類似した基の存在により酸および／または塩基塩類を形成することができる。医薬上許容される酸付加塩は、無機酸および有機酸により形成され得る。塩が誘導され得る無機酸には、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などがある。塩が誘導され得る有機酸には、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸などがある。医薬上許容される塩基付加塩は、無機および有機塩基により形成され得る。塩が誘導され得る無機塩基には、例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウムなどがある。特に好ましいのは、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウムおよびマグネシウム塩類である。塩が誘導され得る有機塩基には、例えば、第１級、第２級および第３級アミン、天然置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、塩基性イオン交換樹脂など、具体的には例えばイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミンおよびエタノールアミンがある。本発明の医薬上許容される塩類は、慣用的化学的方法により親化合物、塩基性または酸性部分から合成され得る。一般的に、上記の塩類は、これらの化合物の遊離酸形態を化学量論量の適切な塩基(例えばＮａ、Ｃａ、ＭｇまたはＫの水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩など)と反応させるか、またはこれらの化合物の遊離塩基形態を化学量論量の適切な酸と反応させることにより製造され得る。上記反応は、典型的には水中または有機溶媒中、または両者の混合物中で行われる。一般的に、実践可能な場合、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルなどの非水性媒質が好ましい。さらなる適切な塩類は、例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, 第２０版、Mack Publishing Company, イーストン、ペンシルベニア(1985)に列挙されており、これを出典明示により援用する。
【００３５】
本明細書で使用している「医薬上許容される担体」の語は、当業者に周知である、あらゆる溶媒、分散媒質、コーティング剤、界面活性剤、酸化防止剤、保存料(例、抗菌剤、抗真菌剤)、等張剤、吸収遅延剤、塩類、保存料、薬剤、薬剤安定剤、結合剤、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、甘味料、調味料、染料、それらと同様の物質それらの組み合わせを全て包含する(例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, 第１８版、Mack Printing Company, 1990, 1289 - 1329頁参照)。慣用的担体が有効成分と適合し得ないものでない限り、治療または医薬組成物におけるその使用が考えられる。
【００３６】
本発明化合物の「治療有効量」の語は、対象の生物学的または医学的応答を誘発するか、または症状を改善するか、病気の進行を緩和または遅延させるか、または病気を予防するなどの本発明化合物の量をいう。好ましい態様において、「有効量」は、ＣＥＴＰの発現または活性を阻害または低減化する量をいう。
【００３７】
本明細書で使用している「対象」の語は動物を指す。好ましくは、動物は哺乳類である。また対象は、例えば霊長類(例、ヒト)、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス、魚、鳥などをいう。好ましい態様では、対象はヒトである。
【００３８】
本明細書で使用している「障害」または「疾患」の語は、機能の障害または異常、病的な肉体または精神状態をいう。Dorland's Illustrated Medical Dictionary (W.B. Saunders Co. 第２７版、1988)参照。
【００３９】
本明細書で使用している「阻害」または「阻害する」の語は、所与の状態、症状または障害または疾患、または生物活性または過程のベースライン活性の著しい減少を縮小または抑制することをいう。好ましくは、その状態または症状または障害または疾患は、ＣＥＴＰ活性により伝達されるか、またはＣＥＴＰの阻害に応答性を示す。
【００４０】
本明細書で使用している、疾患または障害についての「処置する」または「処置」の語は、一態様においては、疾患または障害を改善する(すなわち、疾患またはその臨床症状の少なくとも一つの発現を止めるかまたは縮小する)ことをいう。別の態様において、「処置する」または「処置」は、患者が認識し得ない少なくとも１つの物理的パラメーターを改善することをいう。さらに別の態様において、「処置する」または「処置」は、疾患または障害を物理的(例、認識し得る症状の安定化)、生理学的(例、物理的パラメーターの安定化)またはその両方について調節することをいう。さらに別の態様において、「処置する」または「処置」は、疾患または障害の開始または発現または進行を阻止または遅延させることをいう。
【００４１】
本願の明細書で使用している、単数表現の語は、本明細書で特に断らなければ、または文脈と明らかに矛盾するものでなければ、単数および複数の両方の場合を含むものとする。本明細書では値の範囲を列挙しているが、これは単にその範囲内に含まれる各独立値を個々に示す略式方法としての役割を果たしているのに過ぎないものとする。本明細書において特に断らなければ、個々の各値は、それが明細書において個々に列挙されているがごとく、明細書に組み入れられているものとする。本明細書記載の方法は全て、特に断らなければ、または文脈と明らかに矛盾するものでなければ、任意の適切な順序で実施され得る。本明細書における全ての実例または例示的な言語(例、「例えば、などの」)の使用は、単に本発明をより明らかにすることを意図しているのに過ぎず、別の形で請求された発明の範囲に制限を設けるものではない。本明細書中で、本発明の実践に不可欠な非請求の要素を示すものとしてみなされるべき言語は一切無いものとする。
【００４２】
以下の式(Ｉ)における部分および記号の好ましい具体例は、互いに独立して使用され、より一般的な定義と置き換えられるため、本発明の特に好ましい態様を特定し得るものであり、残りの定義については上記または下記の本発明の局面で定義されている通り広義のままで示され得る。
【００４３】
一局面において、本発明は、
Ｒ１が、ヘテロシクリル、アリール、アルコキシカルボニル、アルカノイルまたはアルキルであり、各ヘテロシクリルまたはアリールが、所望によりアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、カルボキシ、チオール、シアノ、ＨＳＯ３−、シクロアルキル、アルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アルキル−Ｓ−、アルキル−ＳＯ−、アルキル−ＳＯ２−、アミノ、Ｈ２Ｎ−ＳＯ２−、アルカノイルまたはヘテロシクリルから選択される１〜３個の置換基により置換されていてもよいものとし、各アルカノイル、アルコキシカルボニルまたはアルキルが、所望によりヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、カルボキシ、チオール、シアノ、ＨＳＯ３−、シクロアルキル、アルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アルキル−Ｓ−、アルキル−ＳＯ−、アルキル−ＳＯ２−、アミノ、Ｈ２Ｎ−ＳＯ２−、アルカノイルまたはヘテロシクリルから選択される１〜３個の置換基により置換されていてもよいものとし、
Ｒ２がアルキルであり、
Ｒ３が、ＨＯ(Ｏ)Ｃ−Ｒ９−Ｃ(Ｏ)−またはＨＯ(Ｏ)Ｃ−Ｒ９−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−であり、
Ｒ９が、−アルキル−、−アルキル−シクロアルキル−、−ヘテロシクリル−、−アルキル−ヘテロシクリル−、−ヘテロシクリル−アルキル−、−アルキル−アリール−、−シクロアルキル−、−シクロアルキル−アルキル−、−アリール−、−アリール−アルキル−または−シクロアルキル−アルキル−であるか、または各Ｒ９が、所望によりアルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、カルボキシ、チオール、シアノ、ＨＳＯ３−、シクロアルキル、アルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルキル−ハロアルキル、カルボキシ、カルボキシアミド、アシル、アルカノイル、カルバミミドイル、アルキル−Ｓ−、アルキル−ＳＯ−、アルキル−ＳＯ２−、アミノ、Ｈ２Ｎ−ＳＯ２−、ヘテロシクリルから選択される１〜３個の置換基により置換されていてもよいものとし、
Ｒ４またはＲ５が、互いに独立して水素、アルキル、アリール−アルキル−、シクロアルキル−アルキル−またはヘテロアリール−アルキル−であり、各アリール、シクロアルキルまたはヘテロアリールが、所望によりアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、カルボキシ、チオール、シアノ、ＨＳＯ３−、シクロアルキル、アルケニル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルコキシカルボニル、アルキル−Ｓ−、アルキル−ＳＯ−、アルキル−ＳＯ２−、アミノ、モノ−またはジ−置換(アルキル、シクロアルキル、アリールおよび／またはアリール−アルキル−)アミノ、Ｈ２Ｎ−ＳＯ２−、またはアルカノイルから選択される１〜３個の置換基により置換されていてもよく、
Ｒ６およびＲ７が、独立して水素、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、ジアルキルアミノまたはアルコキシであるか、またはＲ６がアリールまたはヘテロアリールである
式(Ｉ)で示される化合物またはその医薬上許容される塩、またはその光学異性体、または光学異性体の混合物に関するものである。
【００４４】
Ｒ１についての好ましい定義
好ましくは、Ｒ１は、ヘテロシクリル、アリール、アルコキシカルボニル、アルカノイルまたはアルキルであり、各ヘテロシクリルまたはアリールは、所望によりアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、カルボキシ、チオール、シアノ、ＨＳＯ３−、シクロアルキル、アルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アルキル−Ｓ−、アルキル−ＳＯ−、アルキル−ＳＯ２−、アミノ、Ｈ２Ｎ−ＳＯ２−、アルカノイルまたはヘテロシクリルから選択される１〜３個の置換基により置換されていてもよいものとし、各アルカノイル、アルコキシカルボニルまたはアルキルは、所望によりヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、カルボキシ、チオール、シアノ、ＨＳＯ３−、シクロアルキル、アルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アルキル−Ｓ−、アルキル−ＳＯ−、アルキル−ＳＯ２−、アミノ、Ｈ２Ｎ−ＳＯ２−、アルカノイルまたはヘテロシクリルから選択される１〜３個の置換基により置換されていてもよい。さらに好ましくは、Ｒ１は、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルカノイルまたはアルコキシカルボニルであり、各ヘテロシクリルは、所望によりアルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、カルボキシ、チオール、シアノ、ＨＳＯ３−、シクロアルキル、アルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アルキル−Ｓ−、アルキル−ＳＯ−、アルキル−ＳＯ２−、アミノ、Ｈ２Ｎ−ＳＯ２−、アルカノイルまたはヘテロシクリル、さらに好ましくはアルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、カルボキシ、アルコキシ、アミノ、アルカノイルまたはヘテロシクリルから選択される１〜３個の置換基により置換されていてもよい。Ｒ１に関するヘテロシクリル部分のヘテロシクリル置換基についての好ましい例は、５〜６員の、好ましくはＯ、ＮまたはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子、さらに好ましくはＮを含む完全飽和環であり、最も好ましくは、それはモルホリニルである。
【００４５】
可変Ｒ１の好ましい意味は、好ましくは式
【化２】
0005555635.tif 000003
により表されるヘテロアリール、またはピリジルであり、特にそれぞれ非置換またはＣ１−Ｃ４アルキル、特にメチルまたはハロ、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールにより置換されたものである。
【化３】
0005555635.tif 000004
についての好ましい置換基はモルホリニル、または非置換またはＣ１−Ｃ４アルキルにより置換されたピラゾールである。
【００４６】
Ｒ２についての好ましい定義
好ましくは、Ｒ２は、本明細書記載の直鎖または分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキルである。例としては、メチル、エチル、イソプロピル、ｎ−プロピル、イソブチル、ｎ−ブチルまたはｓｅｃ−ブチル、さらに好ましくはエチルまたはイソブチル、最も好ましくはエチルがある。
【００４７】
Ｒ３についての好ましい定義
好ましくは、Ｒ３は、ＨＯ(Ｏ)Ｃ−Ｒ９−Ｃ(Ｏ)−またはＨＯ(Ｏ)Ｃ−Ｒ９−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−である。
【００４８】
Ｒ９についての好ましい定義
好ましくは、Ｒ９は、−アルキル−、−アルキル−シクロアルキル−、−ヘテロシクリル−、−アルキル−ヘテロシクリル−、−ヘテロシクリル−アルキル−、−アルキル−アリール−、−シクロアルキル−、−シクロアルキル−アルキル−、−アリール−、−アリール−アルキル−または−シクロアルキル−アルキル−であるか、または各Ｒ９は、所望によりアルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、カルボキシ、チオール、シアノ、ＨＳＯ３−、シクロアルキル、アルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルキル−ハロアルキル、カルボキシ、カルボキシアミド、アシル、アルカノイル、カルバミミドイル、アルキル−Ｓ−、アルキル−ＳＯ−、アルキル−ＳＯ２−、アミノ、Ｈ２Ｎ−ＳＯ２−、ヘテロシクリルから選択される１〜３個の置換基により置換されていてもよいものとする。最も好ましいのは、Ｃ２−５アルキル、Ｃ４−６シクロアルキル、−ＣＨ２−Ｃ４−６シクロアルキル、Ｃ４−６シクロアルキル−ＣＨ２−、Ｃ５−６アリール、Ｃ４−６ヘテロシクリルまたはＣ５−６ヘテロアリールである。最も好ましいのは、
【化４】
0005555635.tif 000005
である。
【００４９】
Ｒ４およびＲ５についての好ましい定義
好ましくは、Ｒ４またはＲ５は、互いに独立して水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−アルキル−、シクロアルキル−アルキル−またはヘテロアリール−アルキル−、さらに好ましくは水素、アリール−アルキル−、シクロアルキル−アルキル−またはヘテロアリール−アルキル−であり、各アルキルは、所望によりヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、カルボキシ、チオール、シアノ、ＨＳＯ３−、シクロアルキル、アルケニル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルコキシカルボニル、アルキル−Ｓ−、アルキル−ＳＯ−、アルキル−ＳＯ２−、アミノ、モノ−またはジ−置換(アルキル、シクロアルキル、アリールおよび／またはアリール−アルキル−)アミノ、Ｈ２Ｎ−ＳＯ２−またはアルカノイルから選択される１〜３個の置換基により置換されていてもよく、各アリール、シクロアルキルまたはヘテロアリールは、所望によりアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、カルボキシ、チオール、シアノ、ＨＳＯ３−、シクロアルキル、アルケニル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルコキシカルボニル、アルキル−Ｓ−、アルキル−ＳＯ−、アルキル−ＳＯ２−、アミノ、モノ−またはジ−置換(アルキル、シクロアルキル、アリールおよび／またはアリール−アルキル−)アミノ、Ｈ２Ｎ−ＳＯ２−またはアルカノイルから選択される１〜３個の置換基により置換されていてもよい。
【００５０】
さらに好ましくは、Ｒ４またはＲ５は、互いに独立して水素、ベンジルまたはシクロアルキル−ＣＨ２−であり、各ベンジルまたはシクロアルキルは、所望によりアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、カルボキシ、チオール、シアノ、ＨＳＯ３−、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−置換(アルキル、シクロアルキル、アリールおよび／またはアリール−アルキル−)アミノ、Ｈ２Ｎ−ＳＯ２−またはアルカノイルから選択される１〜３個の置換基により置換されていてもよい。
【００５１】
一態様において、Ｒ４およびＲ５の一方、好ましくは、Ｒ５は水素であり、他方、好ましくは、Ｒ４は、水素以外の本明細書記載の基である。
【００５２】
別の態様において、Ｒ４およびＲ５は両方とも水素である。
最も好ましくは、Ｒ４はエチルまたはベンジルである。また、この場合Ｒ５は水素であるのが好ましい。
【００５３】
Ｒ６およびＲ７についての好ましい定義
好ましくは、Ｒ６およびＲ７は、独立して水素、アルキル、ハロアルキル、ハロゲンまたはアルコキシである。
【００５４】
さらに好ましくは、Ｒ６およびＲ７は、独立して水素、アルキルまたはハロアルキル、例えばトリフルオロメチルである。
【００５５】
一態様において、Ｒ６およびＲ７の一方は水素であり、他方は水素以外の本明細書記載の基である。
【００５６】
別の好ましい態様において、Ｒ６およびＲ７は両方とも同じであり、本明細書記載の意味、最も好ましくはトリフルオロメチルである。
【００５７】
フェニル環におけるＲ６およびＲ７の位置は、好ましくは以下の通りである：
【化５】
0005555635.tif 000006
【００５８】
本発明化合物における不斉炭素原子は、(Ｒ)−、(Ｓ)−または(Ｒ,Ｓ)−立体配置、好ましくは(Ｒ)−または(Ｓ)−立体配置で存在し得る。不飽和結合を伴う原子における置換基は、可能ならば、シス−(Ｚ)−またはトランス−(Ｅ)−形態で存在し得る。従って、本発明化合物は、可能な異性体の一つまたはその混合物の形態であり、例えば実質的に純粋な幾何(シスまたはトランス)異性体、ジアステレオマー、光学異性体(対掌体)、ラセミ体またはその混合物として存在し得る。
【００５９】
本発明化合物の好ましい異性体は、以下の式により表され得る：
【化６】
0005555635.tif 000007
特に：
【化７】
0005555635.tif 000008
【００６０】
生じる異性体混合物は、構成成分の物理化学的差異に基づいて、例えばクロマトグラフィーおよび／または分別結晶化により純粋な幾何または光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体に分離され得る。
【００６１】
生じる最終生成物または中間体のラセミ体は、公知方法により、例えば光学活性酸または塩基により得られたそのジアステレオマー塩の分離および光学活性酸性または塩基性化合物の遊離により光学対掌体に分割され得る。特に、そのイミダゾリル部分を用いて、例えば光学活性酸、例えば酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジ−Ｏ,Ｏ'−ｐ−トルオイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸またはカンファー−１０−スルホン酸により形成された塩の分別結晶化により本発明化合物はそれらの光学対掌体に分割され得る。ラセミ生成物はまた、キラルクロマトグラフィー、例えばキラル吸着剤を用いる高圧液体クロマトグラフィー(ＨＰＬＣ)により分割され得る。
【００６２】
最後に、本発明化合物は、遊離形態で、その塩として、またはそのプロドラッグ誘導体として得られる。
【００６３】
塩基性基が本発明化合物中に存在するとき、化合物は、その酸付加塩、特に構造のイミダゾリル部分との酸付加塩、好ましくはその医薬上許容される塩に変換され得る。
【００６４】
これらは、無機酸または有機酸により形成される。適切な無機酸には、限定されるわけではないが、塩酸、硫酸、リン酸またはハロゲン化水素酸がある。適切な有機酸には、限定されるわけではないが、カルボン酸、例えば非置換またはハロゲンにより置換された例えば(Ｃ１−Ｃ４)アルカンカルボン酸、例えば酢酸、例えば飽和または不飽和ジカルボン酸、例えばシュウ酸、コハク酸、マレイン酸またはフマル酸、例えばヒドロキシカルボン酸、例えばグリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸またはクエン酸、例えばアミノ酸、例えばアスパラギン酸またはグルタミン酸、有機スルホン酸、例えば(Ｃ１−Ｃ４)アルキルスルホン酸、例えばメタンスルホン酸、または非置換または例えばハロゲンにより置換されたアリールスルホン酸がある。好ましいのは、塩酸、メタンスルホン酸およびマレイン酸により形成される塩類である。
【００６５】
酸性基が本発明化合物中に存在するとき、化合物は、医薬上許容される塩基により塩に変換され得る。上記塩類には、ナトリウム、リチウムおよびカリウム塩などのアルカリ金属塩類、カルシウムおよびマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩類、有機塩基によるアンモニウム塩類、例えばトリメチルアミン塩、ジエチルアミン塩、トリス(ヒドロキシメチル)メチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩およびＮ−メチル−Ｄ−グルカミン塩、アルギニン、リシンなどのアミノ酸による塩類がある。塩は、有利にはエーテル性またはアルコール性溶媒、例えば低級アルカノールの存在下、慣用的方法を用いて形成され得る。後者の溶液からは、塩がエーテル、例えばジエチルエーテルにより沈殿し得る。生じる塩は、酸での処理により遊離化合物に変換され得る。これらまたは他の塩類もまた、得られた化合物の精製に使用され得る。
【００６６】
塩基性基および酸性基の両方が同一分子中に存在するとき、本発明化合物はまた、内部塩を形成することもあり得る。
【００６７】
本発明はまた、インビボで本発明化合物に変換される本発明化合物のプロドラッグを提供する。プロドラッグは、対象へのプロドラッグの投与後にインビボ生理作用、例えば加水分解、代謝などを通して化学的修飾が加えられることにより本発明化合物となる活性または不活性化合物である。プロドラッグの製造および使用に関与する適性および技術は、当業者には周知である。プロドラッグは、概念的にバイオプレカーサープロドラッグおよびキャリアープロドラッグという２つの非排他的範ちゅうに分類され得る。The Practice of Medicinal Chemistry, 31-32章 (Wermuth 編、Academic Press, サンディエゴ、カリフォルニア、2001)参照。一般的に、バイオプレカーサープロドラッグは、不活性であるかまたは１個またはそれ以上の保護基を含む対応する活性薬剤化合物と比べて活性が低い化合物であり、代謝またはソルボリシスにより活性形態に変換される。活性薬剤形態および放出される代謝産物は両方とも当然許容できる程度に低毒性とすべきである。典型的には、活性薬剤化合物の形成は、代謝過程または反応、すなわち以下のタイプの一つを必然的に伴う：
１．酸化反応、例えばアルコール、カルボニルおよび酸官能基の酸化、脂肪族炭素のヒドロキシル化、脂環式炭素原子のヒドロキシル化、芳香族炭素原子の酸化、炭素−炭素二重結合の酸化、窒素含有官能基の酸化、珪素、リン、ヒ素および硫黄の酸化、酸化的Ｎ−脱アルキル化、酸化的Ｏ−およびＳ−脱アルキル化、酸化的脱アミノ化および他の酸化反応。
２．還元反応、例えばカルボニル基の還元、アルコール基および炭素−炭素二重結合の還元、窒素含有官能基の還元および他の還元反応。
３．酸化状態の変化を伴わない反応、例えばエステルおよびエーテルの加水分解、炭素−窒素単結合の加水分解的開裂、非芳香族複素環の加水分解的開裂、多重結合での水和および脱水、脱水反応から生じる新たな原子結合、加水分解的脱ハロゲン化、水素ハライド分子の除去および他の同様の反応。
【００６８】
キャリアープロドラッグは、例えば取込みおよび／または作用部位(複数も可)への局所送達を改善する、輸送部分を含む薬剤化合物である。かかるキャリアープロドラッグについて望ましくは、薬剤部分と輸送部分間の結合は共有結合であり、プロドラッグは不活性であるかまたは薬剤化合物より低活性であり、放出される輸送部分は許容し得る程度に非毒性である。輸送部分が取込みの促進を意図したプロドラッグの場合、典型的には輸送部分の放出は迅速であるべきである。他の場合、放出を遅らせる部分、例えばある種のポリマーまたは他の部分、例えばシクロデキストリンを利用するのが望ましい。Cheng et al., 米国特許第２００４００７７５９５号、出願番号第１０／６５６８３８号参照、これについては出典明示で援用する。上記キャリアープロドラッグは、経口投与薬剤に有利であることが多い。キャリアープロドラッグは、例えば以下の特性の一つまたはそれ以上を改善するのに使用され得る：親油性の増加、薬理学的効果の持続時間の増加、部位特異性の増加、毒性および有害反応の減少および／または薬物製剤化の改良(例、安定性、水溶性、望ましくない感覚刺激性または物理化学特性の抑制)。例えば、親油性は、親油性カルボン酸によるヒドロキシ基のエステル化、またはアルコール、例えば脂肪族アルコールによるカルボン酸基のエステル化により高められ得る。Wermuth, The Practice of Medicinal Chemistry, ３１−３２章、Werriuth 編、Academic Press, サンディエゴ、カリフォルニア、２００１。
【００６９】
プロドラッグの例としては、例えば遊離カルボン酸とチオール、アルコールまたはフェノールのＳ−アシルおよびＯ−アシル誘導体のエステルがあり、このアシルは本明細書記載の意味を有するものとする。好ましいのは、生理学的条件下でのソルボリシスにより親カルボン酸に変換され得る医薬上許容されるエステル誘導体、例えば当業界で慣用的に使用される低級アルキルエステル、シクロアルキルエステル、低級アルケニルエステル、ベンジルエステル、モノ−またはジ−置換低級アルキルエステル、例えばω−(アミノ、モノ−またはジ−低級アルキルアミノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル)−低級アルキルエステル、α−(低級アルカノイルオキシ、低級アルコキシカルボニルまたはジ低級アルキルアミノカルボニル)−低級アルキルエステル、例えばピバロイルオキシメチルエステルなどである。さらに、アミン類は、アリールカルボニルオキシメチル置換誘導体として遮蔽され、インビボでエステラーゼにより開裂されて遊離薬剤およびホルムアルデヒドを放出する(Bundgaard, J. Med. Chem. 2503 (1989))。さらに、イミダゾール、イミド、インドールなどの酸性ＮＨ基を含む薬剤は、Ｎ−アシルオキシメチル基により遮蔽されている(Bundgaard, Design of Prodrugs, Elsevier (1985))。ヒドロキシ基は、エステルおよびエーテルとして遮蔽されている。欧州特許第０３９０５１号(Sloan および Little)は、マンニッヒ塩基ヒドロキサム酸プロドラッグ、それらの製法および使用を開示している。
【００７０】
化合物、化合物の塩形態およびプロドラッグ形態間の密接な関係からして、本発明化合物といえば、適切で好都合な場合、本発明化合物の対応するプロドラッグも包含されるものとする。さらに、塩類を含む本発明化合物はまた、それらの水和物形態で得られるか、またはそれらの結晶化に使用される他の溶媒を含み得る。
【００７１】
本発明化合物は、貴重な薬理学的特性を有する。本発明化合物は、コレステリルエステル転送タンパク質(ＣＥＴＰ)についての阻害剤として有用である。ＣＥＴＰは７４KDグリコペプチドであり、肝臓により分泌され、血漿中の様々なリポタンパク質間における脂質移動の促進において鍵となる役割を演じる。ＣＥＴＰの第一の機能は、リポタンパク質間でコレステロールエステル(ＣＥ)およびトリグリセリドを再分布させることである。Assmann, G et al., “HDL cholesterol and protective factors in atherosclerosis,” Circulation, 109: 1118-1114 (2004)参照。血漿中のほとんどのトリグリセリドは、ＶＬＤＬで生じ、ほとんどのＣＥはレシチン：コレステロールアシルトランスフェラーゼにより触媒される反応においてＨＤＬ粒子で形成されるため、ＣＥＴＰの活性により、最終的に大部分のトリグリセリドがＶＬＤＬからＬＤＬおよびＨＤＬへ移動し、大部分のＣＥがＨＤＬからＶＬＤＬおよびＬＤＬへ移動する。すなわち、ＣＥＴＰは、潜在的にＨＤＬ−Ｃレベルを減少させ、ＬＤＬ−コレステロール(ＬＤＬ−Ｃ)レベルを増加させ、ＨＤＬおよびＬＤＬ粒子サイズを縮小させるため、ＣＥＴＰの阻害は、ＨＤＬ−コレステロール(ＨＤＬ−Ｃ)を高める治療戦略であり、リポタンパク質プロフィールに対し好適な影響を及ぼし、心血管疾患の危険を低下させ得る。したがって、ＣＥＴＰ阻害剤としての本発明化合物は、ＣＥＴＰが介在するかまたはＣＥＴＰの阻害に応答する障害または疾患の進行遅延および／または処置に有用である。本発明化合物により処置され得る障害、状態および疾患には、限定されるわけではないが、高脂血症、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、末梢血管疾患、脂質異常症、高βリポタンパク血症、低αリポタンパク血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症、心臓血管障害、冠心疾患、冠動脈疾患、冠状血管疾患、アンギナ、虚血、心虚血、血栓症、心梗塞、例えば心筋梗塞、卒中、末梢血管疾患、再灌流損傷、血管形成再狭窄、高血圧、うっ血性心不全、糖尿病、例えばII型真性糖尿病、糖尿病性血管合併症、肥満、感染症または住血吸虫卵胚形成、または内毒素血症などがある。
【００７２】
さらに、本発明は、以下のものを提供する：
−  医薬として使用される上記本発明化合物；
−  ＣＥＴＰが介在するか、またはＣＥＴＰの阻害に応答する障害または疾患の進行遅延および／または処置用の医薬組成物の製造を目的とする上記本発明化合物の使用；
−  高脂血症、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、末梢血管疾患、脂質異常症、高βリポタンパク血症、低αリポタンパク血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症、心臓血管障害、冠心疾患、冠動脈疾患、冠状血管疾患、アンギナ、虚血、心虚血、血栓症、心梗塞、例えば心筋梗塞、卒中、末梢血管疾患、再灌流損傷、血管形成再狭窄、高血圧、うっ血性心不全、糖尿病、例えばII型真性糖尿病、糖尿病性血管合併症、肥満または内毒素血症などから選択される障害または疾患の進行遅延および／または処置用の医薬組成物の製造を目的とする上記本発明化合物の使用。
【００７３】
式(Ｉ)の化合物は、以下の項に記載した手順により製造され得る。
一般的に、式(Ｉ)の化合物は、以下の一般的手順およびスキームに従って製造され得る。これらの全スキームにおいて、可変文字Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、特に断らなければ本明細書記載の意味を有する。
【００７４】
１．一般手順Ａ：ピペリジノンＡ１を使用
【化８】
0005555635.tif 000009
ルートＡＩ(Ｒ４およびＲ５が水素であるとき)：
【化９】
0005555635.tif 000010
(式中、Ｒ８は前記の意味、例えばｔ−Ｂｕ、Ｂｎ、２,２,２−トリクロロエチル、アリルであり、Ｍｘは、例えばＭｇＢｒ、ＭｇＩ、ＭｇＣｌ、Ｌｉ、同じくＺｎＣｌ２との組み合わせである)。
【００７５】
工程ｂ)では、１,４−還元についての標準条件、例えばＭｇ、アルコール；ＣｅＣｌ３、ＮａＢＨ４または接触還元が使用され得る。
【００７６】
ルートＡII(Ｒ４およびＲ５が水素であるとき)：
【化１０】
0005555635.tif 000011
(式中、Ｒ８は前記の意味、例えばｔ−Ｂｕ、Ｂｎ、２,２,２−トリクロロエチル、アリルである)。使用され得る適切なヒドリド剤は、例えばＮａＢＨ(ＯＡｃ)３、ＮａＢＨ(ＣＮ)３、ＮａＢＨ４またはＬｉＢＨ４、Ｋ(ＯｉＰｒ)ＢＨ ＮａＢ[ＣＨ(ＣＨ)ＣＨ]ＨまたはＮａＡｌＨ(ＯＣＨＣＨＯＣＨ)である。
【００７７】
工程ｂ)では、１,４−付加についての標準条件、例えばＲ２ＭｇＸ(Ｘ＝ハロ)、ＣｕＩまたはＲ２２Ｚｎ、触媒Ｃｕ種を使用する。
【００７８】
ルートＡIII(Ｒ５が水素であるとき)：
【化１１】
0005555635.tif 000012
(式中、Ｒ８は前記の意味、例えばｔ−Ｂｕ、Ｂｎ、２,２,２−トリクロロエチル、アリルであり、Ｍｘは、例えばＭｇＢｒ、ＭｇＩ、ＭｇＣｌ、Ｌｉ、同じくＺｎＣｌ２との組み合わせである)。
【００７９】
工程ｂ)では、１,４−付加についての標準条件、例えばＲ４ＭｇＸ(Ｘ＝ハロ)、ＣｕＩまたはＲ４２Ｚｎ、触媒Ｃｕ種を使用する。
【００８０】
ルートＡIV(Ｒ５が水素であるとき)：
【化１２】
0005555635.tif 000013
(式中、Ｒ８は前記の意味、例えばｔ−Ｂｕ、Ｂｎ、２,２,２−トリクロロエチル、アリルであり、Ｍｘは、例えばＭｇＢｒ、ＭｇＩ、ＭｇＣｌ、Ｌｉ、同じくＺｎＣｌ２との組み合わせである)。
【００８１】
工程ｂ)では、１,４−付加についての標準条件、例えばＲ２ＭｇＸ(Ｘ＝ハロ)、ＣｕＩまたはＲ２２Ｚｎ、触媒Ｃｕ種を使用する。
【００８２】
ルートＡＶ(Ｒ４が水素であるとき)：
【化１３】
0005555635.tif 000014
(式中、Ｒ８は本明細書記載の意味である)。使用され得る適切なヒドリド剤は、例えばＮａＢＨ(ＯＡｃ)３、ＮａＢＨ(ＣＮ)３、ＮａＢＨ４またはＬｉＢＨ４、Ｋ(ＯｉＰｒ)ＢＨ ＮａＢ[ＣＨ(ＣＨ)ＣＨ]ＨまたはＮａＡｌＨ(ＯＣＨＣＨＯＣＨ)である。
【００８３】
工程ｂ)では、アルキル化についての標準条件、例えば強塩基およびハライドＬＤＡ、Ｒ５ＸまたはＬＨＭＤＳまたはＫＨＭＤＳ、Ｒ５Ｘ(Ｘ＝ハロゲンまたはＯＭｓ、ＯＴｓ、ＯＴｆ)を使用する。
【００８４】
工程ｃ)では、１,４−付加についての標準条件、例えばＲ２ＭｇＸ(Ｘ＝ハロ)、ＣｕＩまたはＲ２２Ｚｎ、触媒Ｃｕ種を使用する。
Ｒ３の変換は、当業界で周知の標準的官能基操作により、または本明細書記載の要領で実施され得る。
【００８５】
ルートＡVI(Ｒ４が水素であるとき)：
【化１４】
0005555635.tif 000015
(式中、Ｒ８およびＲ３は本明細書記載の意味であり、Ｍｘは、例えばＭｇＢｒ、ＭｇＩ、ＭｇＣｌ、Ｌｉ、同じくＺｎＣｌ２との組み合わせである)。
【００８６】
工程ｂ)において、Ｒ３の変換は、当業界で周知の標準的官能基操作により、または本明細書記載の要領で実施され得る。
【００８７】
工程ｃ)では、エナミンアルキル化についての標準条件、例えばＲ５Ｘ(Ｘ＝ハロゲンまたはＯＭｓ、ＯＴｓ、ＯＴｆ)；加熱；またはｌ２および塩基の使用によるヨウ化ビニルの形成、次いで例えば標準的教科書に記載された Suzuki, Stille, Negishi または Kumadaなどの交差カップリング条件を使用する。
【００８８】
工程ｄ)では、１,４−還元についての標準条件、例えばＭｇ、アルコール；ＣｅＣｌ３、ＮａＢＨ４または接触還元が使用され得る。
【００８９】
ルートＡVII：
【化１５】
0005555635.tif 000016
(式中、Ｒ８およびＲ３は本明細書記載の意味であり、Ｍｘは、例えばＭｇＢｒ、ＭｇＩ、ＭｇＣｌ、Ｌｉ、同じくＺｎＣｌ２との組み合わせである)
【００９０】
工程ｂ)では、アルキル化についての標準条件、例えば強塩基およびハライド、例、ＬＤＡ、Ｒ４ＸまたはＬＨＭＤＳまたはＫＨＭＤＳ、Ｒ４Ｘ(Ｘ＝ハロゲンまたはＯＭｓ、ＯＴｓ、ＯＴｆ)を使用する。
【００９１】
工程ｃ)では、１,４−付加についての標準条件、例えばＲ５ＭｇＸ(Ｘ＝ハロ)、ＣｕＩまたはＲ５２Ｚｎ、触媒Ｃｕ種を使用する。
工程ｄ)において、Ｒ３の変換は、当業界で周知の標準的官能基操作により、または本明細書記載の要領で実施され得る。
【００９２】
上記ルートＡＩ〜ＡVIIのいずれかを用いて、ピペリドンＡ１は、下記に示すルートＡVIII、ＡIXまたはＡＸの一つを用いることにより式(Ｉ)の化合物に変換され得る。
ルートＡVIII：
【化１６】
0005555635.tif 000017
【００９３】
工程ａ)では、還元的アミノ化についての標準方法、例えばＡｒＣＨ２ＮＨ２、ヒドリド試薬[例、ＮａＢＨ(ＯＡｃ)３、ＮａＢＨ(ＣＮ)３、ＮａＢＨ４、ＬｉＢＨ４、ＢＨ３、ピコリン-ボラン、ボラン−ピリジン複合体]またはＴｉ(ＯｉＰｒ)４；次いでヒドリド試薬、例えばＮａＢＨ(ＯＡｃ)３、ＮａＢＨ(ＣＮ)３、ＮａＢＨ４、ＬｉＢＨ４、ボラン、ピコリン−ボラン、ボラン−ピリジン複合体、ＬｉＡｌＨ４、９−ＢＢＮ、Alpine borane(登録商標)、ＬｉＢ(ｓ−Ｂｕ)３Ｈ、ＬｉＢ(Ｓｉａ)３Ｈ;または酸による触媒または非触媒でのイミン形成、次いでヒドリド剤による還元(上記参照)を使用する。
【００９４】
工程ｂ)において、基Ｒ１は、アミンでの通常の官能基操作により、例えばアルキル化、カルバメート形成、尿素形成、ＳＲＮ１置換、アリールアミノ化および還元的アミノ化により導入される。
【００９５】
基Ｒ３については、当業界で周知または本明細書記載の標準窒素保護基化学の条件を満たすべく、請求の範囲で示された所望の定義を有するように適切な段階で修飾が加えられ得る。
【００９６】
ルートＡIX：
【化１７】
0005555635.tif 000018
工程ａ)では、例えば以下の要領で、第１級アミンの標準的導入方法を使用する：
ＮＨ３等価物[例、ＮＨ３／ＥｔＯＨ、ＮＨ４Ｃｌ、ＮＨ４ＯＨ]、ヒドリド試薬[例、ＮａＢＨ(ＯＡｃ)３、ＮａＢＨ(ＣＮ)３またはＴｉ(ＯｉＰｒ)４とＮａＢＨ４などのヒドリド剤との組み合わせ]の使用による、
ｉ)ヒドリド試薬(上記参照)での同時処理またはＢｎＮＨ２によるイミン形成を介した段階的処理、またはii)接触還元
ｉ)ヒドリド試薬(上記参照)での同時処理またはＰＭＢＮＨ２によるイミン形成を介した段階的処理、またはii)ＣＡＮまたはＤＤＱ(酸化的脱ベンジル化)またはＴＦＡ
ｉ)ＲＯＮＨ２[オキシム形成]ii)ＮａまたはＢＨ３または接触還元(例、Ｒａ−Ｎｉ、Ｐｄ−Ｃ、Ｐｔ−Ｃ)[オキシムの還元](ただし、Ｒは、例えばベンジル、ｐ−メトキシベンジルまたはアリルである)
ｉ)ヒドリド試薬[アルコールへの還元]ii)ＰＰｈ３、ＤＥＡＤ、Ｎ３アニオンを用いるミツノブ(Mitsunobu)条件またはＭｓＣｌおよび塩基、次いでＮ３アニオンによるメシル化またはＮＢＳ／ＰＰｈ３、ＰＢｒ３／ＰＰｈ３、ＣＢｒ４／ＰＰｈ３、次いでＮ３アニオンまたはＰＢｒ３／ＰＰｈ３、次いでＮ３アニオンなどの条件による臭素化 iii)ＰＲ３または接触還元[アジドの還元](ただし、Ｒは例えばエチルまたはフェニルである)
【００９７】
工程ｂ)およびｃ)では、基Ｒ１またはベンジル環は、それぞれアミンでの通常の官能基操作、例えば工程ｂ)についてはアルキル化、カルバメート形成、尿素形成、ＳＲＮ１置換、アリールアミノ化および還元的アミノ化および工程ｃ)については好ましくはアルキル化および還元的アミノ化により導入される。
【００９８】
基Ｒ３については、当業界で周知または本明細書記載の標準窒素保護基化学の条件を満たすべく、請求の範囲で示された所望の定義を有するように適切な段階で修飾が加えられ得る。
【００９９】
ルートＡＸ：
【化１８】
0005555635.tif 000019
(式中、ＬＧは、メシラート、トシラート、トリフラートまたはブロミドなどの脱離基である)。
【０１００】
工程ａ)では、例えばヒドリド剤、例えばＮａＢＨ４またはＫ−セレクトリドの使用などカルボニル基の標準的還元方法を使用する。
【０１０１】
工程ｂ)では、アルコールから脱離基(ＬＧ；メシラート、トシラートまたはブロミド)への標準的変換方法を使用する。これらの方法では、ＭｓＣｌ／塩基またはＴｓＣｌ／塩基またはＳＯＣｌ２またはＮＢＳ／ＰＰｈ３またはＣＢｒ４／ＰＰｈ３またはＴｆ２Ｏを使用し、当業界で周知の条件を用いる。
【０１０２】
工程ｃ)では、例えば第２級アミンおよびＮａＨ、ＫＯｔ−Ｂｕ、ＬＨＭＤＳなどの強塩基を用いることによる、標準的置換化学を用いてアミンユニットを導入する。
【０１０３】
基Ｒ３については、当業界で周知または本明細書記載の標準窒素保護基化学の条件を満たすべく、請求の範囲で示された所望の定義を有するように適切な段階で修飾が加えられ得る。
【０１０４】
２．一般的手順Ｂ：Ritter型化学を使用
ベンジル置換ピペリジンＢ１の製造に関する詳細は、bioorganic & Medical Chemistry Letters, 第６巻、第２４号、pp.3029-3034(１９９６)に記載されている。そこに記載された方法は、置換ピペリジンを得る場合にも同様に適用され得る。
【化１９】
0005555635.tif 000020
【０１０５】
またこのピペリジンをさらに反応させて、上記手順Ａ記載の要領でアルキル化方法および窒素保護基操作により式(Ｉ)で示される化合物が形成され得る。
【０１０６】
２．一般的手順Ｃ：Dieckmann化学を使用
式(Ｉ)で示される化合物は、Journal of Medicinal Chemistry, 2001, 第４４巻、第６号、pp. 972-987で概説された合成経路に従って直接的または類似方法で製造され得る。
【０１０７】
２．一般的手順Ｄ：Diels−Alder化学を使用
式(Ｉ)で示される化合物は、Tetrahedron Letters, 1999, 第５５巻、第６号、pp. 7601-7612 または Org. Lett., 第９巻、第２１号、2002 pp. 3667-3670で概説された合成経路に従って直接的または類似方法で製造され、得られたピペリジノンは例えば上記ルートＡVIII、ＡIXまたはＡＸで概説した方法により変換され得る。
【０１０８】
生成したラセミ体またはジアステレオマー混合物は、構成成分の物理化学的差異に基づいた公知方法で、例えば分別結晶化またはキラル固定相を用いるキラルクロマトグラフィーまたはＨＰＬＣ分離により純粋異性体またはラセミ体に分離され得る。得られたラセミ体は、さらに公知方法により、例えば光学活性溶媒からの再結晶化により、キラル吸着剤でのクロマトグラフィーにより、適切な微生物の助けにより、特異的固定化酵素での開裂により、例えばキラルクラウンエーテルを用い、一方の鏡像体のみ錯体形成させる包接化合物形成法により、または例えば塩基性最終物質ラセミ体と光学活性酸、例えばカルボン酸、例えば酒石酸またはリンゴ酸、またはスルホン酸、例えばカンファースルホン酸との反応、および例えばその溶解度差異に基づく、この方法で得られたジアステレオマー混合物から所望の鏡像体が適切な薬剤の作用により遊離され得るジアステレオマーへの分離によるジアステレオマー塩への変換により光学対掌体に分割され得る。活性が高い鏡像体の方が有利に単離される。
【０１０９】
本明細書記載の要領で本発明化合物に変換される出発化合物および中間体において、存在する官能基、例えばアミノ、チオール、カルボキシルおよびヒドロキシ基は、所望により調製的有機化学では一般的な慣用的保護基により保護されていてもよい。保護アミノ、チオール、カルボキシルおよびヒドロキシ基は、分子フレームワークの破壊または他の望ましくない副反応の発生を伴わずに緩い条件下で遊離アミノ、チオール、カルボキシルおよびヒドロキシ基に変換され得るものである。
【０１１０】
保護基を導入する目的は、所望の化学的変換の実施に使用する条件下で反応成分との望ましくない反応から官能基を保護することである。特定反応に関する保護基の必要性および選択は、当業者には周知であり、保護される官能基(ヒドロキシ基、アミノ基など)の性質、置換基が一部である分子の構造および安定性および反応条件により変動する。
【０１１１】
これらの条件を満たす周知の保護基およびそれらの導入および除去については、例えばMcOmie, “Protective Groups in Organic Chemistry”, Plenum Press, ロンドン、ニューヨーク(1973); および Greene および Wuts, “Protective Groups in Organic Synthesis”, John Wiley and Sons, Inc., ニューヨーク(1999)に記載されている。
【０１１２】
上記反応は、希釈剤、好ましくは試薬に対して不活性であり、その溶媒であるもの、触媒、縮合剤または上記の他の薬剤のそれぞれ、および／または不活性雰囲気の存在または非存在下において、低温、室温または高温、好ましくは使用溶媒の沸点またはその付近の温度、および大気圧または大気圧より高圧で標準方法に従って実施される。好ましい溶媒、触媒および反応条件は、後記実施例に示されている。
【０１１３】
さらに本発明は、本発明製造工程の変形、すなわち、そのいずれかの段階で得られる中間産物を出発物質として使用し、残りの工程を実施するか、または出発物質を反応条件下においてその場で形成させるか、または反応成分をそれらの塩または光学的に純粋な対掌体形態で使用する場合も包含する。
本発明化合物および中間体はまた、自体公知の方法に従って互いに変換され得る。
【０１１４】
別の態様において、本発明は、本発明化合物および医薬上許容される担体を含む医薬組成物を提供する。医薬組成物は、経口投与、非経口投与および直腸投与などの特定投与経路用に処方され得る。さらに、本発明医薬組成物は、カプセル剤、錠剤、丸薬、顆粒、散剤または坐薬を含む固体形態、または溶液、懸濁液またはエマルジョンを含む液体形態で製剤化され得る。医薬組成物は、滅菌などの慣用的製薬操作にかけられ、そして／または慣用的不活性希釈剤、滑沢剤または緩衝剤並びに補助薬、例えば保存料、安定剤、湿潤剤、乳化剤および緩衝液などを含み得る。
【０１１５】
好ましくは、医薬組成物は、有効成分と一緒に以下のものを含む錠剤およびゼラチンカプセルである：
ａ)希釈剤、例、乳糖、デキストロース、ショ糖、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび／またはグリシン；
ｂ)滑沢剤、例、シリカ、タルク、ステアリン酸、そのマグネシウムまたはカルシウム塩および／またはポリエチレングリコール；また、錠剤については
ｃ)結合剤、例、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、澱粉ペースト、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび／またはポリビニルピロリドン；所望ならば
ｄ)崩壊剤、例、澱粉、寒天、アルギン酸またはそのナトリウム塩または発泡性混合物；および／または
ｅ)吸収剤、着色剤、調味料および甘味料。
【０１１６】
錠剤には、当業界で周知の方法に従ってフィルムコーティングまたは腸溶コーティングが施され得る。経口投与に適切な組成物は、有効量の本発明化合物を錠剤、ロゼンジ、水性または油性懸濁液、分散性粉末または顆粒、エマルジョン、ハードまたはソフトカプセルまたはシロップまたはエリキシルの形態で含有する。経口使用が意図された組成物は、医薬組成物製造に関する当業界で周知の方法に従って製造され、また上記組成物は、医薬上洗練された嗜好性のある製品を提供するために甘味料、調味料、着色料および保存料から成る群から選択される一つまたはそれ以上の薬剤を含有し得る。錠剤は、錠剤の製造に適切な非毒性の医薬上許容される賦形剤と混合した形で有効成分を含む。これらの賦形剤は、例えば不活性希釈剤、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、乳糖、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム、造粒剤および崩壊剤、例えばコーンスターチ、またはアルギン酸、結合剤、例えば澱粉、ゼラチンまたはアラビアゴム、および滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクである。錠剤は、非コーティングまたは公知技術によるコーティング形態をとり、消化管での崩壊および吸収を遅らせることにより長期間にわたる持続作用を可能にする。例えば、グリセリンモノステアレートまたはグリセリンジステアレートなどの時間遅延材料が使用され得る。経口用製剤は、有効成分を不活性固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合しているハードゼラチンカプセル剤、または有効成分を水または油性媒質、例えば落花生油、液体パラフィンまたはオリーブ油と混合しているソフトゼラチンカプセル剤として提供され得る。
【０１１７】
注射可能組成物は、好ましくは水性等張溶液または懸濁液であり、坐薬は、好都合には脂肪性エマルジョンまたは懸濁液から製造される。上記組成物は、滅菌され、そして／または補助薬、例えば保存、安定、湿潤または乳化剤、溶解促進剤、浸透圧調節用の塩および／または緩衝液を含有し得る。さらに、それらはまた、他の治療上貴重な物質を含有し得る。上記組成物は、慣用的混合、造粒またはコーティング方法にそれぞれ従って製造され、約０.１〜７５％、好ましくは約１〜５０％の割合で有効成分を含有する。
【０１１８】
経皮適用に適切な組成物は、本発明化合物の有効量を担体と共に含有する。好都合な担体は、受容者の皮膚への浸透を助けるため吸収性の薬理学的に許容される溶媒を含む。例えば、経皮デバイスは、裏当て部材、所望により担体と共に化合物を含むレザバー、長期間にわたって制御され予定された速度で受容者の皮膚へ化合物を送達するための速度制御バリア、および皮膚にデバイスを固定する手段から成る包帯形態をとる。
【０１１９】
例えば皮膚および眼への局所適用に適切な組成物は、水溶液、懸濁液、軟膏、クリーム、ゲルまたは例えばエアロゾルなどによる送達用の噴霧可能な処方物を含む。上記の局所デリバリー系は、特に皮膚適用、例えば皮膚癌の処置用、例えば日焼け止めクリーム、ローション、スプレーなどにおける予防的使用に適切である。すなわち、それらは、当業界で周知の化粧品を含む局所製剤での使用に特に適している。それらは、可溶化剤、安定剤、張性促進剤、緩衝液および保存料を含有し得る。
【０１２０】
水は化合物によってはその分解を促進し得るため、本発明はさらに有効成分として本発明化合物を含む無水医薬組成物および用量形態を提供する。例えば、水(例、５％)の添加は、経時的に処方物の貯蔵寿命または安定性などの特性を測定するために長期貯蔵の模擬実験をする手段として医薬業界では広く認められている。例えば、Jens T. Carstensen, Drug Stability: Principles & Practice、第２版、Marcel Dekker、ニューヨーク、ニューヨーク、１９９５、３７９−８０頁参照。事実、水および熱は、化合物によってはその分解を加速する。すなわち、水分および／または湿気は、処方物の製造、取扱い、包装、貯蔵、発送および使用中に通例遭遇するため、処方物に対する水の影響は非常に重要であり得る。
【０１２１】
本発明の無水医薬組成物および用量形態は、無水または低含水成分および低水分または低湿度条件を用いて製造され得る。製造、包装および／または貯蔵中に水分および／または湿気とのかなりの接触が予測される場合、乳糖および第１級または第２級アミンを含む少なくとも１種の有効成分を含む医薬組成物および用量形態は、好ましくは無水のものである。
【０１２２】
無水医薬組成物は、その無水性が維持されるように製造および貯蔵されるべきである。したがって、無水組成物は、それらが適切な処方キットに内包され得るように、好ましくは水への暴露を阻止することが知られている材料を用いて包装される。適切なパッケージの例には、限定されるわけではないが、プラスチック、単位用量容器(例、バイアル)、ブリスターパックおよびストリップパックがある。
【０１２３】
さらに本発明は、有効成分としての本発明化合物が分解する速度を低減化する１種またはそれ以上の薬剤を含む医薬組成物および用量形態を提供する。本明細書では「安定剤」と称している上記薬剤には、限定されるわけではないが、酸化防止剤、例えばアスコルビン酸、ｐＨ緩衝液、または塩緩衝液などがある。
【０１２４】
また本発明は、式(Ｉ)、(ＩＡ)または(ＩＢ)でそれぞれ示される化合物またはその医薬上許容される塩とさらなる有効成分の組み合わせに関するものである。
【０１２５】
この組み合わせは、例えば以下のものから成る群から選択される有効成分により構成され得る：
(ｉ)ＨＭＧ−Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤またはその医薬上許容される塩、
(ii)アンギオテンシンII受容体アンタゴニストまたはその医薬上許容される塩、
(iii)アンギオテンシン変換酵素(ＡＣＥ)阻害剤またはその医薬上許容される塩、
(iv)カルシウムチャネル遮断薬またはその医薬上許容される塩、
(ｖ)アルドステロンシンターゼ阻害剤またはその医薬上許容される塩、
(vi)アルドステロンアンタゴニストまたはその医薬上許容される塩、
(vii)アンギオテンシン変換酵素／中性エンドペプチダーゼ(ＡＣＥ／ＮＥＰ)二重阻害剤またはその医薬上許容される塩、
(viii)エンドセリンアンタゴニストまたはその医薬上許容される塩、
(ix)レニン阻害剤またはその医薬上許容される塩、
(ｘ)利尿剤またはその医薬上許容される塩、および
(xi)ＡｐｏＡ−Ｉ模倣物質。
【０１２６】
アンギオテンシンII受容体アンタゴニストまたはその医薬上許容される塩は、アンギオテンシンII受容体のＡＴ１−受容体サブタイプに結合はするが、受容体の活性化を招くことはない有効成分であるものとする。ＡＴ１受容体阻害の結果として、これらのアンタゴニストは、例えば抗高血圧薬として、またはうっ血性心不全の処置に使用され得る。
【０１２７】
ＡＴ１受容体アンタゴニストのクラスは、異なる構造的特徴を有する化合物を含み、本質的に好ましいのは非ペプチド性のものである。例としては、バルサルタン、ロサルタン、カンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、サプリサルタン、タソサルタン、テルミサルタン、下式
【化２０】
0005555635.tif 000021
で示されるＥ−１４７７と称される化合物、下式
【化２１】
0005555635.tif 000022
で示されるＳＣ−５２４５８と称される化合物および下式
【化２２】
0005555635.tif 000023
で示されるＺＤ−８７３１と称される化合物またはそれぞれの場合におけるその医薬上許容される塩から成る群から選択される化合物が挙げられる。
【０１２８】
好ましいＡＴ１受容体アンタゴニストは、市販されている上記薬剤であり、最も好ましいのはバルサルタンまたはその医薬上許容される塩である。
【０１２９】
ＨＭＧ−Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤(γ−ヒドロキシ−γ−メチルグルタリル補酵素Ａレダクターゼ阻害剤とも称される)は、血中コレステロールを含む脂質レベルを下げるのに使用され得る活性物質であるものとする。
【０１３０】
ＨＭＧ−Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤のクラスは、異なる構造的特徴を有する化合物を含む。例としては、アトルバスタチン、セリバスタチン、コンパクチン、ダルバスタチン、ジヒドロコンパクチン、フルインドスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、ピタバスタチン、メバスタチン、プラバスタチン、リバスタチン、シムバスタチンおよびベロスタチンまたはそれぞれの場合におけるその医薬上許容される塩から成る群から選択される化合物が挙げられる。
【０１３１】
好ましいＨＭＧ−Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤は、市販されている上記薬剤であり、最も好ましいのはフルバスタチンおよびピタバスタチンまたはそれぞれの場合におけるその医薬上許容される塩である。
【０１３２】
いわゆるＡＣＥ阻害剤(アンギオテンシン変換酵素阻害剤とも称される)によるアンギオテンシンＩからアンギオテンシンIIへの酵素分解の中断は、血圧調節についての有効な変法であるため、うっ血性心不全を処置するための治療法で有効に利用され得る。
【０１３３】
ＡＣＥ阻害剤のクラスは、異なる構造的特徴を有する化合物を含む。例としては、アラセプリル、ベナゼプリル、ベナゼプリラット、カプトプリル、セロナプリル、シラザプリル、デラプリル、エナラプリル、エナプリラット、フォシノプリル、イミダプリル、リシノプリル、モベルトプリル、ペリンドプリル、キナプリル、ラミプリル、スピラプリル、テモカプリルおよびトランドラプリルまたはそれぞれの場合におけるその医薬上許容される塩から成る群から選択される化合物が挙げられる。
【０１３４】
好ましいＡＣＥ阻害剤は、市販されている上記薬剤であり、最も好ましいのはベナゼプリルおよびエナラプリルである。
【０１３５】
ＣＣＢのクラスは、本質的にジヒドロピリジン類(ＤＨＰ)および非ＤＨＰ類、例えばジルチアゼム型およびベラパミル型ＣＣＢにより構成される。
【０１３６】
上記組み合わせで有用なＣＣＢは、好ましくはアムロジピン、フェロジピン、リオシジン、イスラジピン、ラシジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニグルジピン、ニルジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピンおよびニバルジピンから成る群から選択される代表的なＤＨＰであり、また好ましくはフルナリジン、プレニルアミン、ジルチアゼム、フェンジリン、ガロパミル、ミベフラジル、アニパミル、チアパミルおよびベラパミルおよびそれぞれの場合におけるその医薬上許容される塩から成る群から選択される代表的な非ＤＨＰである。これらのＣＣＢは全て、例えば抗高血圧薬、抗狭心症または抗不整脈薬として治療に使用される。好ましいＣＣＢには、アムロジピン、ジルチアゼム、イスラジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピンおよびベラパミル、または例えば特異的ＣＣＢによっては、その医薬上許容される塩がある。ＤＨＰとして特に好ましいのは、アムロジピンまたはその医薬上許容される塩、特にそのベシル酸塩である。非ＤＨＰの特に好ましい典型例は、ベラパミルまたはその医薬上許容される塩、特にその塩酸塩である。
【０１３７】
アルドステロンシンターゼ(阻害剤)は、コルチコステロンをヒドロキシル化して１８−ＯＨ−コルチコステロンを形成させ、１８−ＯＨ−コルチコステロンをアルドステロンに変換することによりコルチコステロンをアルドステロンへ変換する酵素である。アルドステロンシンターゼ阻害剤のクラスは、高血圧および原発性アルドステロン症の処置に適用されることが知られており、ステロイド系および非ステロイド系の両アルドステロンシンターゼ阻害剤があり、後者が最も好ましい。
【０１３８】
好ましいのは、市販されているアルドステロンシンターゼ阻害剤または保健当局により認可されたアルドステロンシンターゼ阻害剤である。
【０１３９】
アルドステロンシンターゼ阻害剤のクラスは、異なる構造的特徴を有する化合物を含む。例としては、非ステロイド系アロマターゼ阻害剤アナストロゾール、ファドロゾール(その(＋)−鏡像体を含む)およびステロイド系アロマターゼ阻害剤エキセメスタンまたは適用可能な場合、それぞれの場合におけるその医薬上許容される塩から成る群から選択される化合物が挙げられる。
【０１４０】
最も好ましい非ステロイド系アルドステロンシンターゼ阻害剤は、式
【化２３】
0005555635.tif 000024
で示されるファドロゾールの塩酸塩の(＋)−鏡像体である(米国特許第４６１７３０７および４８８９８６１号)。
【０１４１】
好ましいステロイド系アルドステロンアンタゴニストは、式
【化２４】
0005555635.tif 000025
で示されるエプレレノンまたはスピロノラクトンである。
【０１４２】
好ましいアンギオテンシン変換酵素／中性エンドペプチダーゼ(ＡＣＥ／ＮＥＰ)二重阻害剤は、例えば、オマパトリラート(欧州特許第６２９６２７号参照)、ファシドトリルまたはファシドトリラート、または適切な場合、その医薬上許容される塩である。
【０１４３】
好ましいエンドセリンアンタゴニストは、例えばベセンタン(欧州特許第５２６７０８Ａ号参照)、さらにテゾセンタン(国際公開第９６／１９４５９号参照)またはそれぞれの場合におけるその医薬上許容される塩である。レニン阻害剤は、例えば、非ペプチド性レニン阻害剤、例えば２(Ｓ),４(Ｓ),５(Ｓ),７(Ｓ)−Ｎ−(３−アミノ−２,２−ジメチル−３−オキソプロピル)−２,７−ジ(１−メチルエチル)−４−ヒドロキシ−５−アミノ−８−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)フェニル]−オクタンアミドとして化学的に定義される、式
【化２５】
0005555635.tif 000026
で示される化合物である。この典型は、具体的には欧州特許第６７８５０３Ａ号に開示されている。特に好ましいのは、そのヘミフマル酸塩である。
【０１４４】
利尿剤は、例えば、クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、メチルクロチアジドおよびクロロタリドンから成る群から選択されるチアジド誘導体である。最も好ましいのはヒドロクロロチアジドである。
【０１４５】
ＡｐｏＡ−Ｉ模倣物質は、例えば、特に式D-W-F-K-A-F-Y-D-K-V-A-E-K-F-K-E-A-Fで示されるＤ４Ｆペプチドである。
【０１４６】
好ましくは、本発明の組み合わせによる有効成分の全体としての治療有効量は、同時または任意の順序で逐次的に、個別にまたは一定の組み合わせで投与され得る。
【０１４７】
一般名または登録商標名により同定される有効成分の構造は、標準便覧The Merck Indexの現行版またはデータベース、例えばIMS LifeCycle(例、IMS World Publications)から入手できる。その対応する内容については、出典明示により援用する。当業者であれば、基本的にこれらを参考にして有効成分を同定し、同様にそれらを製造し、インビトロおよびインビボの両方で標準試験モデルにおいて医薬適応および特性を試験することが十分可能なはずである。さらに、上記組み合わせは、同時、個別または逐次投与(使用)により対象に投与され得る。同時投与(使用)は、２種またはそれ以上の有効成分による一定の組み合わせの形態で、または独立して処方された２種またはそれ以上の化合物を同時に投与することにより行われ得る。逐次投与(使用)は、好ましくは一時点である組み合わせの１種(またはそれ以上)の化合物または有効成分を投与し、異なる時点で他の化合物または有効成分を投与する、すなわち、好ましくはその組み合わせが独立して投与された単化合物の場合よりも高い有効性を示す(特に相乗作用を示す)ように、長期的に時差を設けて投与することを意味する。個別投与(使用)は、好ましくは異なる時点で互いに独立して組み合わせの化合物または有効成分を投与することを意味し、好ましくは２種の化合物の測定可能な血中レベルが重複して(同時に)存在しないように両化合物が投与されることを意味する。
【０１４８】
また、好ましくは組み合わせの化合物−薬剤が、それらを治療有効性に対するそれらの相互作用が全く見出され得ないほど大きく間隔をあけて独立的に使用したときに見出される効果を超える合同治療効果を示すように、逐次、個別および同時投与の２またはそれ以上の組み合わせも可能であり、相乗効果は特に好ましい。
【０１４９】
さらに、本発明は、以下のものを提供する：
−  医薬として使用される本発明の医薬組成物または組み合わせ；
−  ＣＥＴＰが介在するかまたはＣＥＴＰの阻害に応答する障害または疾患の進行遅延および／または処置を目的とする本発明の医薬組成物または組み合わせの使用；
−  高脂血症、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、末梢血管疾患、脂質異常症、高βリポタンパク血症、低αリポタンパク血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症、心臓血管障害、冠心疾患、冠動脈疾患、冠状血管疾患、アンギナ、虚血、心虚血、血栓症、心梗塞、例えば心筋梗塞、卒中、末梢血管疾患、再灌流損傷、血管形成再狭窄、高血圧、うっ血性心不全、糖尿病、例えばII型真性糖尿病、糖尿病性血管合併症、肥満または内毒素血症などから選択される障害または疾患の進行遅延および／または処置を目的とする本発明の医薬組成物または組み合わせの使用。
【０１５０】
本発明の医薬組成物または組み合わせは、約５０〜７０kgの対象について有効成分約１〜１０００mg、好ましくは有効成分約５〜５００mgの単位用量であり得る。化合物、医薬組成物またはその組み合わせの治療有効用量は、対象の種、体重、年齢および個々の状態、処置されている障害または疾患またはその重症度により変動する。通常レベルの技能をもつ医師、臨床家または獣医であれば、障害または疾患を予防、処置またはその進行を阻止するのに必要な有効成分のそれぞれの有効量を容易に決定できるはずである。
【０１５１】
上記で挙げた用量特性は、好都合には哺乳類、例えばマウス、ラット、イヌ、サルまたは摘出臓器、組織およびその調製物を用いたインビトロおよびインビボ試験で立証され得る。本発明化合物は、インビトロでは溶液、好ましくは水溶液形態で、インビボでは経腸的、非経口的、有利には静脈経路により、例えば懸濁液として、または水溶液中で適用され得る。インビトロ用量は、約１０〜３モルおよび１０〜９モル間の濃度範囲であり得る。インビボ治療有効量は、投与経路により、約０.１〜５００mg／kg、好ましくは約１〜１００mg／kgの範囲であり得る。
【０１５２】
本発明化合物のＣＥＴＰ阻害効果は、当業界で周知の試験モデルまたは検定法を用いることにより測定され得る。例えば、欧州特許第１１１５６９５Ｂ１号は、インビトロおよびインビボＣＥＴＰ活性検定法の両方について報告しており、その内容については出典明示で援用する。特に以下の検定法が使用される。
【０１５３】
(１)ＣＥＴＰインビトロ検定法：
ＣＥＴＰ活性キット(＃ＲＢ−ＲＰＡＫ)をRoar Biochemical, Inc.(ニューヨーク、ニューヨーク、米国)から購入した。９６ウェルＮＢＳハーフエリアプレート(costar ＃３６８６)の各ウェルに、１.２ng／ウェルのドナー溶液、１μLのアクセプター溶液および１００％ＤＭＳＯ中で希釈した化合物溶液５μLを、１０mMのトリス、１５０mMのＮａＣｌおよび２mMのＥＤＴＡ、ｐＨ７.４を含む緩衝液３８μL中で加えた。次いで、プレートを、Themowell(登録商標)Sealers(costar ＃６５２４)で密閉し、次いで室温で１０秒間、パワー３でのMICROPLATE MIXER MPX-96(IWAKI)によるプレート振とう器で混合した。３７℃で１０分間のインキュベーション後、ｒｈＣＥＴＰ溶液(Cardiovascular Target、ニューヨーク、ニューヨーク、米国)５μLを加えることにより反応を開始させ、プレート振とう器で１０秒間混合し、次いで０分での蛍光強度を、４６５nmの励起波長および５３５nmの放射波長でARVO SX(Perkin Elmerr、米国)により測定した。３７℃で１２０分間インキュベーション後、蛍光強度を再び測定した。以下の計算式により、化合物によるｒｈＣＥＴＰ活性の阻害を計算した。阻害％＝{１−(Ｆ１２０−Ｆ０)／(ｆ１２０−ｆ０)}×１００[式中、Ｆ：０または１２０分で化合物により測定された蛍光強度。ｆ＝０または１２０分で化合物の非存在下において測定された蛍光強度。]
【０１５４】
Originソフトウェアによる用量効果曲線からＩＣ５０値を測定した。特に約０.１nM〜約５０μＭのＩＣ５０値が本発明化合物またはその医薬上許容される塩について測定された。
【０１５５】
(２)ハムスターにおける血漿ＨＤＬレベルの効果：
ハムスターにおけるＨＤＬ−コレステロールレベルに対する化合物の効果を、以前に報告された方法にある程度修正を加えることにより調べる(Eur, J. Phamacol, 466 (2003) 147-154)。簡単に述べると、雄ゴールデンハムスター(１０〜１１週令、ＳＬＣ、静岡、日本)に２週間高コレステロール飼料を与える。次いで、動物に対し、カルボキシメチルセルロース溶液で懸濁した化合物により単独に投薬する。１３％ポリエチレングリコール６０００でアポリポタンパク質Ｂ(ａｐｏＢ)含有リポタンパク質を沈殿させた後、市販のキット(Wako Pure Chemical、日本)を用いることにより、ＨＤＬ−コレステロールレベルを測定する。
【０１５６】
(３)ヒトプロ−アポリポタンパク質ＡＩ(プロ−アポＡＩ)の調製
ヒトプロ−アポＡＩのｃＤＮＡ(ＮＣＢＩ受入番号：ＮＭ＿００００３９)を、ヒト肝臓Quick-Clone(登録商標)cDNA(Clontech、カリフォルニア)からクローン化し、細菌発現用のｐＥＴ２８ａベクター(Novagen、ドイツ国)に挿入する。ＢＬ−２１Gold(ＤＥ３)(Strategene、カリフォルニア)においてＮ−末端に６×Ｈｉｓ標識をもつ融合タンパク質として発現されたタンパク質を、HiTrap Chelating(GE Healthcare、コネティカット)を用いて精製する。
【０１５７】
(４)ドナーマイクロエマルジョンの調製
ドナー粒子としてのプロ−アポＡＩ含有マイクロエマルジョンを、以前の報告(J. Biol. Chem., 280:14918-22)に従って調製する。グリセリルトリオレエート(６２.５ng、Sigma、ミズーリ)、３−ｓｎ−ホスファチジルコリン(５８３ng、Wako Pure Chemical Industries、日本)およびコレステリルBODIPY(登録商標)FL C12(２５０ng、Invitrogen、カリフォルニア)を、１mLのクロロホルムに溶かす。溶液を濃縮し、次いで残留溶媒を１時間より長時間真空下で除去する。乾燥した脂質混合物を、検定緩衝液(５０mMのトリス−ＨＣｌ(ｐＨ７.４)、１５０mMのＮａＣｌおよび２mMのＥＤＴＡ含有)５００μLに溶かし、出力００６で２分間、マイクロチップ(MICROSON(登録商標) ULTRASONIC CELL DISRUPTOR, Misonix、ファーミングデール、ニューヨーク)を取り付けて５０℃で超音波処理する。超音波処理後、溶液を４０℃に冷却し、１００μｇのヒトプロ−アポＡＩに加え、出力００４で５分間、４０℃で超音波処理する。溶液、ドナー分子としてのBODIPY-CEマイクロエマルジョンを、０.４５μmのＰＶＤＦフィルターで濾過後、４℃で貯蔵する。
【０１５８】
(５)ヒト血漿におけるインビトロＣＥＴＰ活性検定法
健康な人から採取したヒトＥＤＴＡ血漿試料を、New Drug Development Research Center, Inc.から購入する。検定緩衝液によるドナーマイクロエマルジョンの希釈液によりドナー溶液を調製する。ヒト血漿(５０μL)、検定緩衝液(３５μL)およびジメチルスルホキシド(１μL)に溶かした試験化合物を、９６ウェルハーフエリア黒色平底プレートの各ウェルに加える。ドナー溶液(１４μL)を各ウェルに添加することにより反応を開始させる。４８５nmの励起波長および５３５nmの放射波長により３７℃で３０分ごとに蛍光強度を測定する。ＣＥＴＰ活性(蛍光強度／分)を、３０〜９０分間における蛍光強度の変化として定義する。Originソフトウェア、バージョン７.５ＳＲ３を用いてロジスティック等式(Ｙ＝ボトム＋(トップ−ボトム)／(１＋(ｘ／ＩＣ５０)＾傾き))によりＩＣ５０値を得る。式Ｉで示される化合物は、約０.００１〜１００μＭ、特に０.０１〜１０μＭの範囲におけるＩＣ５０値で阻害活性を呈する。
【０１５９】
本発明化合物またはその医薬上許容される塩は、哺乳類(例、ヒト、サル、ウシ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウスなど)において優れたＣＥＴＰ阻害活性を有するため、ＣＥＴＰ活性阻害剤として使用され得る。さらに、本発明化合物またはその医薬上許容される塩の優れたＣＥＴＰ阻害活性を利用することにより、本発明化合物は、ＣＥＴＰが関与する疾患(例、高脂血症、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、末梢血管疾患、脂質異常症、高βリポタンパク血症、低αリポタンパク血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症、心臓血管障害、冠心疾患、冠動脈疾患、冠状血管疾患、アンギナ、虚血、心虚血、血栓症、心梗塞、例えば心筋梗塞、卒中、末梢血管疾患、再灌流損傷、血管形成再狭窄、高血圧、うっ血性心不全、糖尿病、例えばII型真性糖尿病、糖尿病性血管合併症、肥満または内毒素血症など)の顕在化(overt)に対する予防または処置または進行遅延に有効な医薬として、特に高脂血症または動脈硬化症の予防または治療薬として有用である。
【０１６０】
【表１】
0005555635.tif 000027
【０１６１】
略語
Ａｃ：アセチル
ａｑ：水性、水溶液
Ａｒ：芳香族
ＢＢＮ：ボラビシクロ[３.３.１]ノナン
ｄｂａ：ジベンジリデンアセトン
Ｂｎ：ベンジル
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル
ＣＡＮ：硝酸セリウムアンモニウム
ＤＤＱ：２,３−ジクロロ−５,６−ジシアノ−ｐ−ベンゾキノン
ＤＥＡＤ：ジエチルアゾジカルボキシレート
ＤＩＰＥＡ：Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ：Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＥ：ジメトキシエタン
ＤＭＭＥ：ジメトキシメタン
ＤＭＭＩＭ：１−ブチル−３−メチルイミダゾリウム
ＤＭＦ：Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ｄｐｐｆ：１,１−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン
ＥＤＴＡ：エチレンジアミン四酢酸
ＥＳＩ：エレクトロスプレーイオン化
Ｅｔ：エチル
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ｈ：時間
ＨＣｌ：塩化水素
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
ＩＰＡ：２−プロパノール
ｉＰｒ：イソプロピル
ＩＲ：赤外線
ＫＨＭＤＳ：カリウムヘキサメチルジシラミド
ＬＣ：液体クロマトグラフィー
ＬＤＡ：リチウムジイソプロピルアミド
ＬＨＭＤＳ：リチウムヘキサメチルジシラミド
Ｍｅ：メチル
ｍｉｎ：分
ＭＳ：質量分析法
Ｍｓ：メシル
ＮＢＳ：Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＮＭＲ：核磁気共鳴
Ｐｈ：フェニル
ＰＭＢ：ｐ−メトキシベンジル
ＲＰ：逆相
ＲＴ：室温
ｓ−Ｂｕ：ｓｅｃ−ブチル
Ｓｉａ：シアミル
ＳＦＣ：超臨界流体クロマトグラフィー
ＴＢＡＩ：テトラブチルアンモニウムヨージド
Ｔｆ：トリフラート
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー
Ｔｓ：トシル
ｔＢｕ：ｔｅｒｔ−ブチル
ｔｏｌ：トリル
【実施例】
【０１６２】
以下の実施例は、本発明の説明を意図したものであり、本発明に対して制限を設けるものとしてみなすべきではない。温度は摂氏で示している。特に断らなければ、蒸発は全て減圧下、好ましくは約１５mmHg〜１００mmHg(＝２０〜１３３mbar)の範囲で実施される。最終生成物、中間体および出発物質の構造は、標準的分析方法、例えば微量分析および分光学的特徴、例えばＭＳ、ＩＲ、ＮＭＲにより確認される。使用している略語は当業界において慣用的なものである。以下の実施例における化合物は、ＣＥＴＰについて約０.１nM〜約１００００nMの範囲のＩＣ５０値を有することが見出されている。
【０１６３】
保持時間を測定する際の条件は以下の通りである：
条件Ａ(ＨＰＬＣ)
カラム：ACQUITY UPLC(登録商標)BEH C18 １.７μm、５０×２.１mm
流速：０.５ml／分
移動相：Ａ)ＴＦＡ／水(０.１／１００、ｖ／ｖ)、Ｂ)ＴＦＡ／アセトニトリル(０.１／１００、ｖ／ｖ)
勾配：０.５分で５％Ｂ、次いで１.５分で５％Ｂから１００％Ｂへの直線勾配、次いで１分で１００％Ｂ
検出：２１５nmでのＵＶ
条件Ｂ(ＨＰＬＣ)
カラム：ACQUITY UPLC(登録商標)BEH C18 １.７μm、５０×２.１mm
流速：０.５ml／分
移動相：Ａ)ＴＦＡ／水(０.１／１００、ｖ／ｖ)、Ｂ)ＴＦＡ／アセトニトリル(０.１／１００、ｖ／ｖ)
勾配：０.５分で５％Ｂ、次いで５.０分で５％Ｂから１００％Ｂへの直線勾配、次いで１.５分で１００％Ｂ
検出：２１５nmでのＵＶ
条件Ｃ(ＨＰＬＣ)
カラム：CombiScreen ODS-AM、５０×４.６mm
流速：２.０ml／分
移動相：Ａ)ＴＦＡ／水(０.１／１００、ｖ／ｖ)、Ｂ)ＴＦＡ／アセトニトリル(０.１／１００、ｖ／ｖ)
勾配：５分で５％Ｂから１００％Ｂへの直線勾配、次いで２分で１００％Ｂ
検出：２１５nmでのＵＶ
【０１６４】
実施例
実施例１：(４−{シス−２−ベンジル−４−[(３,５−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル)−(５−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル)−アミノ]−６−エチルピペリジン−１−カルボニル}−シクロヘキシル)−酢酸の合成
【化２６】
0005555635.tif 000028
ＴＨＦ(１.７９ml)およびＨ２Ｏ(０.５１ml)中の(４−{シス−２−ベンジル−４−[(３,５−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル)−(５−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル)−アミノ]−６−エチルピペリジン−１−カルボニル}−シクロヘキシル)−酢酸エチルエステル(４１mg、０.０５１１mmol)の溶液に、１ＭのＬｉＯＨ水溶液(２５５μL)を室温で加える。混合物を室温で１８時間撹拌する。混合物に、１ＭのＨＣｌ水溶液(２５５μL)およびＨ２Ｏを加える。溶液をジクロロメタンで抽出し、有機層を減圧下で濃縮する。得られた残渣を逆相ＨＰＬＣで精製することにより、(４−{シス−２−ベンジル−４−[(３,５−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル)−(５−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル)−アミノ]−６−エチルピペリジン−１−カルボニル}−シクロヘキシル)−酢酸(２４.１mg、６０.８％)を得る；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：７７６[Ｍ＋１]+、保持時間４.５６分(条件Ｂ)。
【０１６５】
以下の化合物も実施例１の手順に従って製造される
【表２】
0005555635.tif 000029
【表３】
0005555635.tif 000030
【０１６６】
【表４】
0005555635.tif 000031
【表５】
0005555635.tif 000032
【０１６７】
【表６】
0005555635.tif 000033
【表７】
0005555635.tif 000034
【０１６８】
【表８】
0005555635.tif 000035
【表９】
0005555635.tif 000036
【０１６９】
【表１０】
0005555635.tif 000037
【０１７０】
【表１１】
0005555635.tif 000038
【表１２】
0005555635.tif 000039
【０１７１】
【表１３】
0005555635.tif 000040
【表１４】
0005555635.tif 000041
【０１７２】
【表１５】
0005555635.tif 000042
【０１７３】
実施例２：(４−{シス−２−ベンジル−４−[(３,５−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル)−(５−ブロモピリミジン−２−イル)−アミノ]−６−エチルピペリジン−１−カルボニル}−シクロヘキシル)−酢酸の合成
【化２７】
0005555635.tif 000043
ジオキサン(１mL)中の(４−{シス−２−ベンジル−４−[(３,５−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル)−(５−ブロモピリミジン−２−イル)−アミノ]−６−エチルピペリジン−１−カルボニル}−シクロヘキシル)−酢酸エチルエステル(１３mg、０.０１６３mmol)の溶液に、５ＭのＨＣｌ水溶液(１mL)を加える。混合物を１００℃で３時間撹拌する。生成物を逆相ＨＰＬＣで精製することにより、(４−{シス−２−ベンジル−４−[(３,５−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル)−(５−ブロモピリミジン−２−イル)−アミノ]−６−エチルピペリジン−１−カルボニル}−シクロヘキシル)−酢酸(２.３mg、１８％)を得る；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：７６９[Ｍ＋１]+、保持時間２.６１分(条件Ａ)。
【０１７４】
実施例３：トランス−４−{シス−２−ベンジル−４−[(３,５−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル)−(５−ブロモピリミジン−２−イル)−アミノ]−６−エチルピペリジン−１−カルボニル}−シクロヘキサンカルボン酸の合成
【化２８】
0005555635.tif 000044
ＴＨＦ(２mL)中のトランス−シクロヘキサン−１,４−ジカルボン酸(１３５mg、０.７８４mmol)の溶液に、塩化チオニル(５７２μL、７.８４mmol)を加える。混合物を室温で１８時間撹拌し、次いで混合物を減圧下で濃縮する。得られた残渣を、ＤＭＦ(２mL)中の(シス−２−ベンジル−６−エチルピペリジン−４−イル)−(３,５−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル)−(５−ブロモ−ピリミジン−２−イル)−アミン塩酸塩(５０mg、０.０７８４mmol)、トリエチルアミン(３２９μL、２.３５mmol)の溶液に加える。混合物を、マイクロ波照射下において１５０℃で１時間撹拌する。混合物に、ジクロロメタン(５mL)、Ｈ２Ｏ(５mL)およびＬｉ２ＣＯ３(１７３mg、２.３５mmol)を加える。混合物を室温で２時間撹拌し、ジクロロメタンで抽出する。有機層を減圧下で濃縮し、得られた残渣を逆相ＨＰＬＣで精製することにより、４−{シス−２−ベンジル−４−[(３,５−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル)−(５−ブロモピリミジン−２−イル)−アミノ]−６−エチルピペリジン−１−カルボニル}−シクロヘキサンカルボン酸(９.０mg、１５％)を得る；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ７５５[Ｍ＋１]+、保持時間２.６０分(条件Ａ)。
【０１７５】
以下の化合物も実施例３の手順に従って製造される。
【表１６】
0005555635.tif 000045
【０１７６】
実施例４：シス−４−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−[５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリミジン−２−イル]−アミノ}−２,６−ジエチル−ピペリジン−１−カルボン酸４−カルバモイル−ブチルエステルの合成
【化２９】
0005555635.tif 000046
アセトニトリル(１mL)中のシス−４−{(３,５−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル)−[５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリミジン−２−イル]−アミノ}−２,６−ジエチルピペリジン−１−カルボン酸４−カルボキシ−ブチルエステル(５０mg、０.０７３０mmol)、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル(２５.５mg、０.１１７mmol)およびピリジン(４.３４μL、０.０５３３mmol)の溶液に、炭酸水素アンモニウム(８.６５mg、０.１１０mmol)を室温で加える。混合物を室温で１５時間撹拌する。混合物に、水を加え、溶液をジクロロメタンで抽出する。溶媒を減圧下で除去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、シス−４−{(３,５−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル)−[５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリミジン−２−イル]−アミノ}−２,６−ジエチルピペリジン−１−カルボン酸４−カルバモイル−ブチルエステル(３７mg、７４％)を得る；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ:６８４[Ｍ＋１]+、保持時間２.３０分(条件Ａ)。
1Ｈ ＮＭＲ(400 MHz, クロロホルム-d)δ ppm 0.85 (t, J=7.33 Hz, 6 H) 1.41 - 1.55 (m, 4 H) 1.69 - 1.85 (m, 6H) 2.10 - 2.21 (m, 2H) 2.29 (t, 2H) 3.95 (s, 3H) 4.10 - 4.22 (m, 4H) 4.74 - 4.83 (m, 1H) 4.86 (s, 2H) 5.29 (br. s., 1H) 5.49 (br. s., 1H) 7.54 (s, 1H) 7.66 (s, 1H) 7.71 (s, 2H) 7.75 (s, 1H) 8.43 (s, 2H)。
【０１７７】
実施例５：シス−４−[(３,５−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル)−(５−イミダゾール−１−イル−ピリミジン−２−イル)−アミノ]−２,６−ジエチルピペリジン−１−カルボン酸トランス−４−カルボキシ−シクロヘキシルエステルの合成
【化３０】
0005555635.tif 000047
ジメチルスルホキシド(２mL)中のシス−４−[(３,５−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル)−(５−ブロモ−ピリミジン−２−イル)−アミノ]−２,６−ジエチルピペリジン−１−カルボン酸トランス−４−カルボキシ−シクロヘキシルエステル(０.５６mmol、３９８mg)、イミダゾール(１.１２mmol、７７mg)、ヨウ化銅(０.５６mmol、１０７mg)、ジメチルアミノ酢酸(０.５６mmol、５８mg)および炭酸カリウム(１.６８mmol、２３２mg)から成る混合物を、１２０℃に温め、６７時間撹拌する。混合物を室温に冷却し、次いで水を加える。混合物を濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。有機層を合わせ、減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＨ)により精製し、シス−４−[(３,５−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル)−(５−イミダゾール−１−イル−ピリミジン−２−イル)−アミノ]−２,６−ジエチルピペリジン−１−カルボン酸トランス−４−カルボキシ−シクロヘキシルエステル(１００mg、２６％)を得る；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：６９７[Ｍ＋１]＋、保持時間２.００分(条件Ａ)。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.85 (t, J=7.33 Hz, 6H) 1.36 - 1.51 (m, 2H) 1.52 - 1.65 (m, 4H) 1.72 - 1.85 (m, 4H) 2.02 - 2.22 (m, 6H) 2.28 - 2.39 (m, 1H) 4.12 - 4.23 (m, 2H) 4.62 - 4.69 (m, 1H) 4.72 - 4.83 (m, 1H) 4.89 (s, 2H) 7.13 (s, 1H) 7.24 (s, 1H) 7.70 (s, 2H) 7.72 (s, 1H) 7.77 (s, 1H) 8.39 (s, 2H)。
【０１７８】
出発物質は、以下の要領で製造され得る。
実施例６：シス−２−ベンジル−４−[(３,５−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル)−(５−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル)−アミノ]−６−エチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
【化３１】
0005555635.tif 000048
トルエン中のシス−２−ベンジル−４−[(３,５−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル)−(５−ブロモ−ピリミジン−２−イル)−アミノ]−６−エチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(３１５mg、０.４４９mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム(０)(８２.３mg、０.０９００mmol)、２−(ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ)ビフェニル(５３.７mg、０.１８０mmol)およびナトリウム・ｔｅｒｔ−ブトキシド(１７３mg、１８０mmol)から成る混合物に、窒素下室温でモルホリン(７８.５μL、０.８９８mmol)を加える。混合物を１００℃で３時間撹拌する。混合物を室温に冷却した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加え、ＡｃＯＥｔで抽出する。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、シス−２−ベンジル−４−[(３,５−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル)−(５−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル)−アミノ]−６−エチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２６５mg、８３.４％)を得る；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ７０８[Ｍ＋１]＋，保持時間２.６１分(条件Ａ)。
【０１７９】
実施例６の手順に従って、以下の化合物が製造される。
【表１７】
0005555635.tif 000049
【０１８０】
実施例７：[トランス−４−(シス−４−{(３,５−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル)−[５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリミジン−２−イル]−アミノ}−２,６−ジエチルピペリジン−１−カルボニル)−シクロヘキシル]−酢酸エチルエステルの合成
【化３２】
0005555635.tif 000050
(トランス−４−{シス−４−[(３,５−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル)−(５−ブロモ−ピリミジン−２−イル)−アミノ]−２,６−ジエチルピペリジン−１−カルボニル}−シクロヘキシル)−酢酸エチルエステル(２０５mg、０.４１９mmol)、１−メチル−４−(４,４,４,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール(８７.２mg、０.４１９mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)(３２.２mg、０.０２７９mmol)および炭酸ナトリウム(５９.１mg、０.５５８mmol)を、室温でＨ２Ｏ(０.５４mL)およびＤＭＥ(２.７mL)に溶かす。混合物を９５℃で３時間撹拌し、室温に冷却する。混合物に水を加え、溶液をジクロロメタンで抽出する。溶媒を減圧下で除去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、[トランス−４−(シス−４−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−[５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリミジン−２−イル]−アミノ}−２,６−ジエチルピペリジン−１−カルボニル)−シクロヘキシル]−酢酸エチルエステルを得る；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ７３７[Ｍ＋１]＋、保持時間２.３５分(条件Ａ)。
【０１８１】
実施例７の手順に従って、以下の化合物が製造される。
【表１８】
0005555635.tif 000051
【０１８２】
実施例８：[トランス−４−(シス−４−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−[５−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリミジン−２−イル]−アミノ}−２,６−ジエチルピペリジン−１−カルボニル)−シクロヘキシル]−酢酸エチルエステルの合成
【化３３】
0005555635.tif 000052
(トランス−４−{シス−４−[(３,５−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル)−(５−ブロモ−ピリミジン−２−イル)−アミノ]−２,６−ジエチルピペリジン−１−カルボニル}−シクロヘキシル)−酢酸エチルエステル(２０５mg、０.４１９mmol)、１−(テトラヒドロ−ピラン−２−イル)−４−(４,４,４,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール(１１６mg、０.４１９mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)(３２.２mg、０.０２７９mmol)および炭酸ナトリウム(５９.１mg、０.５５８mmol)を、Ｈ２Ｏ(０.５４mL)およびＤＭＥ(２.７mL)に溶かす。混合物を９５℃で２時間撹拌し、室温に冷却する。混合物にＥｔＯＨ(６mL)中の１Ｍ ＨＣｌを加え、溶液を室温で２時間撹拌する。混合物にジオキサン(６mL)中の４Ｍ ＨＣｌを加え、溶液を室温で２時間撹拌する。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を混合物に加え、溶液をジクロロメタンで抽出する。溶媒を減圧下で除去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、[トランス−４−(シス−４−{(３,５−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル)−[５−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリミジン−２−イル]−アミノ}−２,６−ジエチルピペリジン−１−カルボニル)−シクロヘキシル]−酢酸エチルエステル(１４０mg、６９.４％)を得る；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ７２３[Ｍ＋１]＋、保持時間２.２９分(条件Ａ)。
【０１８３】
実施例９：シス−４−{(３,５−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル)−[５−((Ｓ)−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル)−ピリミジン−２−イル]−アミノ}−２,６−ジエチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
【化３４】
0005555635.tif 000053
Ｐｄ２(ｄｂａ)３(１０.７mg、０.０１２mmol)および２−(ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ)ビフェニル(７.０mg、０.０２３mmol)をトルエン(２mL)に溶かす。冷却後、ナトリウム・ｔｅｒｔ−ブトキシド(９０mg、０.９４０mmol)、(Ｓ)−(−)−３−ベンゾイルオキシピロリジン(０.６７ｇ、５.５mmol)およびシス−４−[(３,５−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル)−(５−ブロモ−ピリミジン−２−イル)−アミノ]−２,６−ジエチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(０.５２ｇ、２.２mmol)を加え、反応混合物を３時間１００℃で加熱する。室温に冷却後、ＭｅＯＨ(４mL)、ＴＨＦ(１mL)および５ＭのＮａＯＨ水溶液を加え、反応混合物を室温でさらに１時間撹拌する。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加えた後、混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。ＭｇＳＯ４で乾燥後、有機層を合わせ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、無色油状物(１１０mg、７３％)としてシス−４−{(３,５−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル)−[５−((Ｓ)−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル)−ピリミジン−２−イル]−アミノ}−２,６−ジエチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得る。
【０１８４】
実施例３記載と同じ手順を用いて以下の化合物が製造される。
【表１９】
0005555635.tif 000054
【０１８５】
実施例１０：(４−{シス−２−ベンジル−４−[(３,５−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル)−(５−ブロモ−ピリミジン−２−イル)−アミノ]−６−エチルピペリジン−１−カルボニル}−シクロヘキシル)−酢酸エチルエステルの合成
【化３５】
0005555635.tif 000055
シス−２−ベンジル−４−[(３,５−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル)−(５−ブロモ−ピリミジン−２−イル)−アミノ]−６−エチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(９００mg、１.２９mmol)をＡｃＯＥｔ中の４Ｍ ＨＣｌに溶かす。溶液を室温で４時間撹拌し、次いで減圧下で除去する。得られた残渣にジエチルエーテルを加え、沈殿物をろ過し、エーテルで洗浄する。固体を減圧下で乾燥することにより、(シス−２−ベンジル−６−エチルピペリジン−４−イル)−(３,５−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル)−(５−ブロモ−ピリミジン−２−イル)−アミン塩酸塩(７７１mg、９３.６％)を得る；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ６０１[Ｍ＋１]＋、保持時間２.１４分(条件Ａ)。
【０１８６】
ＴＨＦ  １mL中の４−エトキシカルボニルメチル−シクロヘキサンカルボン酸(８３.９mg、０.３９２mmol)の溶液に、塩化チオニル(１４３μL、１.９６mmol)を加える。混合物を室温で１８時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮する。得られた残渣を、ＤＭＦ(２ml)中の(シス−２−ベンジル−６−エチルピペリジン−４−イル)−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−(５−ブロモ−ピリミジン−２−イル)−アミン塩酸塩(５０mg、０.０７８４mmol)、トリエチルアミン(１１０μL、０.７８４mmol)の溶液に加える。混合物をマイクロ波照射下において１５０℃で１時間撹拌する。生成物を逆相ＨＰＬＣで精製することにより、(４−{シス−２−ベンジル−４−[(３,５−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル)−(５−ブロモピリミジン−２−イル)−アミノ]−６−エチルピペリジン−１−カルボニル}−シクロヘキシル)−酢酸エチルエステル(１３mg、２０.８％)を得る；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ７９７[Ｍ＋１]＋、保持時間２.７９分(条件Ａ)。
【０１８７】
対応するカルボン酸を用いることにより、実施例１０の手順に従って以下の化合物が製造される。
【表２０】
0005555635.tif 000056
【０１８８】
実施例１１：シス−４−{(３,５−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル)−[５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリミジン−２−イル]−アミノ}−２,６−ジエチルピペリジン−１−カルボン酸３−メトキシカルボニル−プロピルエステルの合成
【化３６】
0005555635.tif 000057
シス−４−{(３,５−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル)−[５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリミジン−２−イル]−アミノ}−２,６−ジエチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、ＡｃＯＥｔ中４ＭのＨＣｌに溶かす。溶液を室温で２時間撹拌し、沈殿物をろ過により集める。その固体に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびＡｃＯＥｔを加え、溶液をＡｃＯＥｔで抽出する。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮することにより、(３,５−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル)−(シス−２,６−ジエチルピペリジン−４−イル)−[５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリミジン−２−イル]−アミン(５.０ｇ、９１％)を得る；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ５４１[Ｍ＋１]＋、保持時間１.８４分(条件Ａ)。
【０１８９】
４−ヒドロキシ−酪酸メチルエステル(４３.７mg、０.３７０mmol)に、ジクロロメタン(２mL)中のトリホスゲン(７３.６mg、０.２４８mmol)の溶液およびジクロロメタン(２mL)中のピリジン(３１.４μL、０.３８８mL)の溶液を０℃で連続的に加える。混合物を室温で３時間撹拌する。混合物に飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加え、混合物をジクロロメタンで抽出する。溶媒を減圧下で除去する。得られた残渣を室温でＤＭＦ(１００μL)中の(３,５−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル)−(シス−２,６−ジエチルピペリジン−４−イル)−[５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリミジン−２−イル]−アミン(１００mg、０.１８５mmol)の溶液に加え、次いでジイソプロピルエチルアミン(６０μL、０.４６３mmol)を加える。室温で１５時間撹拌後、Ｈ２Ｏを加え、溶液をジクロロメタンで抽出する。有機層を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、シス−４−{(３,５−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル)−[５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリミジン−２−イル]−アミノ}−２,６−ジエチルピペリジン−１−カルボン酸３−メトキシカルボニルプロピルエステル(１２１mg、９５.４％)を得る；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ６８５[Ｍ＋１]＋、保持時間２.２９分(条件Ａ)。
【０１９０】
対応するアルコールを用いることにより、実施例１１の手順に従って以下の化合物が製造される。
【表２１】
0005555635.tif 000058
【表２２】
0005555635.tif 000059
【表２３】
0005555635.tif 000060
【表２４】
0005555635.tif 000061
【表２５】
0005555635.tif 000062
【表２６】
0005555635.tif 000063
【表２７】
0005555635.tif 000064
【０１９１】
実施例１２
１)２−エチル−４−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
【化３７】
0005555635.tif 000065
−３５℃に冷却した乾燥ＴＨＦ(１Ｌ)中の４−メトキシピリジン(１５.６ｇ、１４３mmol)の溶液に、ＣｌＣＯ２Ｐｈ(２２.７ｇ、１４４mmol)を加える。スラリーを１時間撹拌した後、ＥｔＭｇＢｒ(１５０mL、１５０mmol)を３０分にわたってゆっくりと加える。混合物を２時間かけて１０℃に温め、次いでＨ２Ｏでクエンチングする。反応混合物をＥｔ２Ｏ(１Ｌ)で２回抽出し、有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧下で除去する。−７８℃の乾燥ＴＨＦ(５００mL)中の生成した無色油状物の溶液に、ｔ−ＢｕＯＫ(６４ｇ、５７２mmol)を加える。反応混合物を一晩撹拌し、室温に温める。反応混合物をＥｔ２Ｏで希釈し、氷でクエンチングし、分配し、有機層を１.５ＮのＮａＯＨ水溶液で３回、次いでブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下濃縮することにより、淡黄色油状物(２７.８ｇ、収率８６％)として２−エチル−４−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得る；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：２２６[Ｍ＋１]＋、保持時間１.６４分(条件Ａ)。
【０１９２】
以下の物質は、上記手順に従って製造される。
【表２８】
0005555635.tif 000066
【０１９３】
２)２,６−ジエチル−４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
【化３８】
0005555635.tif 000067
Ｎ２でパージしたフラスコ中のＣｕＩ(０.８２mmol、１５６mg)に、−７８℃のＥｔＭｇＢｒ(０.８２mmol、０.８２ml)の１.００Ｍテトラヒドロフラン溶液を加える。懸濁液を３０分間撹拌した後、ＢＦ３.Ｅｔ２Ｏ(０.４１mmol、５７.９mg)を加え、同温度で１０分間撹拌する。この懸濁液に、−７８℃の２−エチル−４−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(０.４１mmol、９２.７mg)のテトラヒドロフラン溶液(３.３mL)を加え、次いで混合物を１.５時間撹拌し、次いで２時間−４０℃で撹拌を続行する。混合物を室温に温め、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチングし、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液：ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１０／１)で精製し、ラセミ体２,６−ジエチル−４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(５０mg、５０％)のシスおよびトランス異性体に分離する；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：２００[Ｍ−ｔＢｕ＋２]＋、保持時間３.５１分(条件Ａ)。
【０１９４】
以下の物質は、上記手順に従って製造される。
【表２９】
0005555635.tif 000068
【０１９５】
３)シス−４−{(５−ブロモ−ピリミジン−２−イル)[３,５−ビス(トリフルオロメチルベンジル)]}アミノ−２,６−ジエチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
【化３９】
0005555635.tif 000069
ＭｅＯＨ(１５０mL)中のシス−２,６−ジエチル−４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１１.１ｇ、４４mmol)の混合物に、０℃でベンジルアミン(７.１mL、６５mmol)およびチタンテトライソプロポキシド(２６mL、８７mmol)を加える。混合物を室温に温めながら一晩撹拌する。水素化ホウ素ナトリウム(２.５ｇ、６５mmol)を添加後、混合物を室温でさらに１時間撹拌する。Ｈ２ＯおよびＥｔＯＡｃを混合物に加え、生じた沈殿物を濾過により除去する。濾液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで連続的に洗浄する。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥後、有機層を合わせ、濃縮し、精製した後、透明油状物(１３.９ｇ、９２％)としてシス−４−ベンジルアミノ−２,６−ジエチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得る。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３４６[Ｍ＋１]＋、保持時間１.８０分(条件Ａ)。
【０１９６】
シス−４−ベンジルアミノ−２,６−ジエチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(４.０ｇ、１１.４mmol)をＥｔＯＨ(８０mL)に溶かす。１０％Ｐｄ／Ｃ(４００mg)の存在下、反応混合物を水素下５５℃で５時間撹拌する。触媒を除去後、溶媒を蒸発させてシス−４−アミノ−２,６−ジエチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを透明油状物(２.９ｇ、９９％)として得、これをそれ以上精製せずに次の工程で使用する。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：２５６[Ｍ＋１]＋、保持時間１.６１分(条件Ａ)。
【０１９７】
シス−４−アミノ−２,６−ジエチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(７.２９mmol、１.８７ｇ)、５−ブロモ−２−クロロピリミジン(８.０２mmol、１.５５ｇ)、ｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ(１４.０mmol、２.５４mL)およびＤＭＦ(２０mL)から成る混合物を１２０℃で４時間撹拌する。室温に冷却後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄する。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮する。残った固体をｉ−Ｐｒ２Ｏおよびｎ−ヘキサンから再結晶化することにより、白色固体としてシス−４−(５−ブロモ−ピリミジン−２−イルアミノ)−２,６−ジエチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得る；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４１４[Ｍ＋１]＋、保持時間２.２９分(条件Ａ)。
【０１９８】
ＤＭＦ(６０mL)中のシス−４−(５−ブロモ−ピリミジン−２−イルアミノ)−２,６−ジエチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１４.６mmol、６.０５ｇ)の溶液に、０℃でＮａＨ(油中６０％、１７.６mmol、０.７０ｇ)を加える。１時間撹拌後、３,５−ビス(トリフルオロメチル)ベンジルブロミド(１７.６mmol、３.２３mL)を加え、反応混合物を室温に温める。２０分間撹拌後、反応を０℃のＨ２Ｏでクエンチングする。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮する。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、黄色油状物として４−{(５−ブロモ−ピリミジン−２−イル)[３,５−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]}アミノ−２,６−ジエチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(８.０２ｇ、８６％)を得る；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：６３９[Ｍ＋]＋、保持時間６.２７分(条件Ｂ)。
【０１９９】
【表３０】
0005555635.tif 000070
【０２００】
実施例１３：シス−４−[(３,５−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル)−(５−テトラゾール−１−イル−ピリミジン−２−イル)−アミノ]−２,６−ジエチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
【化４０】
0005555635.tif 000071
丸底フラスコにＰｄ２(ｄｂａ)３(１７mg、０.０１９mmol)およびＢＩＮＡＰ(３５mg、０.０５７mg)を充填し、窒素でパージする。そのフラスコに４−[(３,５−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル)−(５−ブロモ−ピリミジン−２−イル)−アミノ]−２,６−ジエチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１２０mg、０.１９mmol)、ベンゾフェノンイミン(３８μL、０.２３mmol)、ナトリウム・ｔ−ブトキシド(２７mg、０.２９mmol)およびトルエン(２mL)を加え、混合物を３時間１１０℃に加熱する。混合物を室温に冷却し、Ｅｔ２Ｏで希釈し、濾過し、濃縮することにより褐色油状物を得、これをそれ以上精製せずに次の工程で使用する。ＴＨＦ(１mL)中のイミン付加物の溶液に、２Ｍ ＨＣｌ水溶液(１mL)を加える。３０分間撹拌後、混合物を２Ｍ ＮａＯＨ水溶液で塩基性にする。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮する。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、シス−４−[(５−アミノ−ピリミジン−２−イル)−(３,５−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル)−アミノ]−２,６−ジエチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(６９mg、０.１２mmol、６０％)を得る。
【０２０１】
酢酸(１mL)中のシス−４−[(５−アミノ−ピリミジン−２−イル)−(３,５−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル)−アミノ]−２,６−ジエチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルに、窒素下でオルトギ酸トリエチル(３０μL、０.１８mmol)を加え、混合物を７５℃で加熱する。７５℃で３０分間撹拌後、ＮａＮ３(２４mg、０.２１mmol)を加え、３時間撹拌する。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３で塩基性にし、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、シス−４−[(３,５−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル)−(５−テトラゾール−１−イル−ピリミジン−２−イル)−アミノ]−２,６−ジエチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル２３mg(０.０６mmol、５２％)を得る。
【０２０２】
実施例１４：
１)２−クロロ−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリミジンの合成
【化４１】
0005555635.tif 000072
トルエン(１６mL)およびＴＨＦ(４mL)中の５−ブロモ−２−クロロ−ピリミジン(１０mmol、１.９３ｇ)およびホウ酸トリイソプロピル(１２mmol、２.８mL)の溶液に、−７８℃で４５分間にわたってヘキサン中のｎ−ブチルリチウム(１.５８Ｍ、１２mmol、７.６mL)を滴下し、−７８℃で１時間撹拌する。混合物を−２０℃に温め、次いで１Ｍ ＨＣｌ水溶液(２０mL)を加える。混合物を室温に温める。沈殿を集め、ヘキサンで洗浄することにより、無色粉末(８０８mg、５１％)を得る。トルエン(１０mL)中の粉末(３.６３mmol、５７５mg)、ピナコール(３.８１mmol、４５０mg)およびＭｇＳＯ４(１８.１５mmol、２.２ｇ)の混合物を室温で１５時間撹拌する。混合物を濾過し、溶液を減圧下で濃縮する。残った固体を水で洗浄することにより、２−クロロ−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリミジン(８７５mg、定量)を得る；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：１５９[Ｍ＋１−ピナコール]＋、保持時間１.７５分(条件Ａ)。
【０２０３】
２)シス−４−[(５−ベンジルオキシ−ピリミジン−２−イル)−(３,５−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル)−アミノ]−２,６−ジエチルピペリジン−１−カルボン酸４−メトキシカルボニル−シクロヘキシルエステルの合成
【化４２】
0005555635.tif 000073
ＤＭＦ(１２ml)中の４−アミノ−２,６−ジエチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(３.９mmol、１ｇ)、２−クロロ−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリミジン(４.７mmol、１.１ｇ)およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(５.９mmol、１.１mL)の溶液を１２０℃に温め、３時間撹拌する。混合物を室温に冷却し、次いで水を加える。混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮する。
【０２０４】
得られた残渣をＴＨＦ(１５mL)に溶かし、室温でＨ２Ｏ２水溶液(３５％、１.１４mL)を加える。混合物を室温で２時間撹拌する。混合物を０℃まで冷却し、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液でクエンチングする。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮する。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液：ヘキサン／ＥｔＯＡｃ)で精製することにより、２,６−ジエチル−４−(５−ヒドロキシ−ピリミジン−２−イルアミノ)−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１.１２ｇ、８３％)を得る；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３５１[Ｍ＋１]＋、保持時間１.７５分(条件Ａ)。
【０２０５】
ＤＭＦ(１２mL)中の２,６−ジエチル−４−(５−ヒドロキシ−ピリミジン−２−イルアミノ)−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１.７２mmol、５８０mg)および炭酸カリウム(３.２３mmol、１.１２ｇ)の混合物に、室温でベンジルアミン(３.５３mmol、０.４２mL)を加え、２時間撹拌する。水を混合物に加え、沈殿を集め、ヘキサンで洗浄することにより、無色固体として４−(５−ベンゾイルオキシ−ピリミジン−２−イルアミノ)−２,６−ジエチルピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル(１.２６ｇ、７４％)を得る。ＤＭＦ(２８mL)中の４−(５−ベンゾイルオキシ−ピリミジン−２−イルアミノ)−２,６−ジエチルピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル(２.８６mmol、１.２６ｇ)の溶液に、０℃の水素化ナトリウム(６０％油性懸濁液、５.７２mmol、２３０mg)を加え、室温で２０分間撹拌する。この混合物に０℃の１−ブロモメチル−３,５−ビス(トリフルオロメチル)ベンゼン(４.２９mmol、０.７９mL)を加え、室温で１７時間撹拌する。この混合物に、０℃で水素化ナトリウム(６０％油性懸濁液、２.８６mmol、１１５mg)および１−ブロモメチル−３,５−ビス(トリフルオロメチル)ベンゼン(２.７３mmol、０.５mL)を加え、室温で５時間撹拌する。この混合物に水を加え、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮する。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液：ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ)で精製することにより、シス−４−[(５−ベンジルオキシ−ピリミジン−２−イル)−(３,５−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル)−アミノ]−２,６−ジエチルピペリジン−１−カルボン酸４−メトキシカルボニル−シクロヘキシルエステル(８８０mg、４６％)を得る；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：６６７[Ｍ＋１]＋、保持時間２.６９分(条件Ａ)。
【０２０６】
３)シス−４−[[５−(２−アセトキシ−エトキシ)−ピリミジン−２−イル]−(３,５−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル)−アミノ]−２,６−ジエチル−ピペリジン−１−カルボン酸トランス−４−メトキシカルボニル−シクロヘキシルエステルの合成
【化４３】
0005555635.tif 000074
シス−４−[(５−ベンジルオキシ−ピリミジン−２−イル)−(３,５−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル)−アミノ]−２,６−ジエチルピペリジン−１−カルボン酸トランス−４−メトキシカルボニル−シクロヘキシルエステル(０.７２mmol、５４０mg)およびＭｅＯＨ中１０％Ｐｄ／Ｃを３０分間水素化する。溶液を減圧下で濃縮する。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液：ヘキサン／ＥｔＯＡｃ)で精製することにより、シス−４−[[５−(２−アセトキシ−エトキシ)−ピリミジン−２−イル]−(３,５−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル)−アミノ]−２,６−ジエチルピペリジン−１−カルボン酸トランス−４−メトキシカルボニル−シクロヘキシルエステル(３３５mg、７０％)を得る；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：６６１[Ｍ＋１]＋、保持時間２.３９分(条件Ａ)。
【０２０７】
ＴＨＦ(０.７５mL)中シス−４−[[５−(２−アセトキシ−エトキシ)−ピリミジン−２−イル]−(３,５−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル)−アミノ]−２,６−ジエチルピペリジン−１−カルボン酸トランス−４−メトキシカルボニル−シクロヘキシルエステル(０.１５mmol、１００mg)、酢酸２−ヒドロキシ−エチルエステル(０.２２５mmol、２１μL)およびトリフェニルホスフィン(０.２２５mmol、５９mg)から成る混合物に、室温でＤＥＡＤ(０.２２５mmol、３３μL)を加え、次いで１５時間撹拌する。この混合物に水を加え、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮する。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液：ヘキサン／ＥｔＯＡｃ)で精製することにより、４−[[５−(２−アセトキシ−エトキシ)−ピリミジン−２−イル]−(３,５−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル)−アミノ]−２,６−ジエチルピペリジン−１−カルボン酸トランス−４−メトキシカルボニル−シクロヘキシルエステル(４５mg、４０％)を得る；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：７４７[Ｍ＋１]＋、保持時間２.５４分(条件Ａ)。
【０２０８】
実施例１５：シス−４−{[４−(１−メチルピラゾール−４−イル)ピリミジン−２−イル](３,５−ジクロロベンジル)アミノ}−２,６−ジエチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
【化４４】
0005555635.tif 000075
シス−４−(５−ブロモ−ピリミジン−２−イルアミノ)−２,６−ジエチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２.４２mmol、１.００ｇ)、１−メチル−ピラゾール−４−ボロン酸ピナコールエステル(３.１４mmol、６５４mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０.２４２mmol、２８０mg)、炭酸ナトリウム(３.６３mmol、３８５mg)、Ｈ２Ｏ(１.９mL)およびＤＭＥ(１０mL)から成る混合物を、９０℃でＮ２雰囲気下において撹拌する。６時間撹拌後、混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈する。生じた混合物をＨ２Ｏおよびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮する。得られた残渣を、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液：ＭｅＯＨ／ジクロロメタン＝１／８)で精製し、得られた固体をｉ−Ｐｒ２Ｏおよびｎ−ヘキサンから再結晶化することにより、白色固体としてシス−２,６−ジエチル−４−[５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリミジン−２−イルアミノ]−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(７９３mg、７９％)を得る；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４１５[Ｍ＋１]＋、保持時間３.１２分(条件Ａ)。
【０２０９】
０℃に冷却した乾燥ＤＭＦ(１mL)中のＮａＨ(鉱油中６０％、０.０２２ｇ、０.５５mmol)の溶液に、シス−４−[４−(１−メチルピラゾール−４−イル)ピリミジン−２−イル]−２,６−ジエチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(０.１５ｇ、０.３６mmol)を加える。生成した溶液を室温で３０分間撹拌した後、３,５−ジクロロベンジルクロリド(０.１３ｇ、０.５４mmol)を加え、生成した混合物を２時間撹拌する。この混合物を１Ｍ ＨＣｌでクエンチングし、次いで酢酸エチルで２回抽出する。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮する。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、シス−４−{[４−(１−メチルピラゾール−４−イル)ピリミジン−２−イル](３,５−ジクロロベンジル)アミノ}−２,６−ジエチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(０.１０ｇ、４８％)を得る。１Ｈ−ＮＭＲ (４００MHz, ＣＤＣｌ３) : 0.85 (t, 6H), 1.40-1.55 (m, 4H), 1.48 (s, 9H), 1.75-1.83 (m, 2H), 2.10-2.19 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 4.07-4.14 (m, 2H), 4.73 (s, 2H), 4,73-4.83 (m, 1H), 7.12 (d, 2H), 7.22 (t, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 8.43 (s, 2H)。
【０２１０】
実施例１５の手順に従って以下の化合物が製造される。
【表３１】
0005555635.tif 000076
【０２１１】
実施例１６：
アルコールの製造
１)５−ヒドロキシ−ペンタン酸メチルエステルの合成
【化４５】
0005555635.tif 000077
無水ＭｅＯＨ(４ml)中のナトリウムメトキシド(７１.３mg、１.３２mmol)の溶液に、テトラヒドロ−ピラン−２−オン(１.３２ｇ、１３.２mmol)を窒素下室温で滴下する。混合物を５０℃で４時間撹拌し、シリカゲルショートカラム(溶離液：ジエチルエーテル)により濾過する。濾液を集め、減圧下で濃縮することにより、５−ヒドロキシ−ペンタン酸メチルエステルを得る；１Ｈ ＮＭＲ(４００MHz、クロロホルム−ｄ)ppm 1.57-1.76 (m, 4H), 2.35 (m, 2H), 3.65 (m, 5H)。
【０２１２】
２)シス−４−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルの合成
【化４６】
0005555635.tif 000078
ＤＭＦ(１７mL)中のトランス−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸(５.０mmol、７２１mg)、Ｋ２ＣＯ３(１５.０mmol、２.０７ｇ)の溶液にヨードメタン(６.０mmol、０.３７４mL)を加える。２時間撹拌後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈する。混合物をＨ２Ｏおよびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮する。残渣をそれ以上精製せずに次の反応で使用する(６４３mg、８１％)；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：１５９[Ｍ＋１]＋、保持時間１.３４分(条件Ａ)。
【０２１３】
３)トランス−４−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルの合成
【化４７】
0005555635.tif 000079
ＤＭＦ(１５mL)中のトランス−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸(１４.７mmol、２.１２ｇ)、Ｋ２ＣＯ３(１７.６mmol、２.４４ｇ)の溶液にヨードメタン(１７.６mmol、１.１０mL)を加える。２時間撹拌後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈する。混合物をＨ２Ｏおよびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮する。得られた残渣をそれ以上精製せずに次の反応で使用する(１.６２ｇ、７０％)；１Ｈ−ＮＭＲ(４００MHz, ＣＤＣｌ３)：1.24-1.33 (m, 2H), 1.45-1.53 (m, 2H), 1.98-2.28 (m, 4H), 2.21-2.29 (m, 1H), 3.57-3.64 (m, 1H), 3.67 (s, 3H)。
【０２１４】
４)５−ヒドロキシ−４,４−ジメチル−ペンタン酸メチルエステルの合成
【化４８】
0005555635.tif 000080
２,２−ジメチル−ペンタンジオン酸(３.０ｇ、１９mmol)の溶液に、室温でＫ２ＣＯ３(６.４９ｇ、４７mmol)およびヨードメタン(２.５ml、３９mmol)を加える。混合物を室温で１８時間撹拌する。この混合物に、Ｈ２Ｏを加え、溶液をＡｃＯＥｔで抽出する。有機層をＨ２Ｏ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥する。溶媒を減圧下で除去することにより、２,２−ジメチル−ペンタンジオン酸ジメチルエステル(２.４９ｇ、７０％)を得る；ＴＬＣ(ヘキサン／ＡｃＯＥｔ、３：１)Ｒｆ０.５０、１Ｈ ＮＭＲ(４００MHz、クロロホルム−ｄ)δ ppm 1.19 (s, 6H), 1.88 (m, 2H), 2.29 (m, 2H), 3.67 (s, 6H)。
【０２１５】
ＭｅＯＨ(１５ml)中の２,２−ジメチル−ペンタンジオン酸ジメチルエステル(２.４０ｇ、１２.８mmol)の溶液に、水酸化カリウム(０.７８８ｇ、１４.０mmol)を加える。混合物を室温で１６時間撹拌し、２時間還流させる。混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮する。得られた残渣に、１Ｍ ＨＣｌ水溶液(１４ml)を加え、溶液をエーテルで抽出する。有機層をＨ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮することにより、２,２−ジメチル−ペンタンジオン酸１−メチルエステル(１.９７ｇ、８８％)を得る；１Ｈ ＮＭＲ(４００MHz、クロロホルム−ｄ)δ ppm 1.20 (s, 6H), 1.87-1.91 (m, 2H), 2.32-2.36 (m, 2H), 3.67 (s, 3H)。
【０２１６】
ＴＨＦ(３mL)中の２,２−ジメチル−ペンタンジオン酸１−メチルエステル(１.００ｇ、５.７５mmol)の懸濁液に、窒素下１０℃より低温を維持しながらＴＨＦ中１ＭのＬｉＢＨＥｔ３(３８.０ml、３８.０mmol)を滴下する。混合物を１０℃で１時間撹拌する。この混合物に、５０％ＡｃＯＨ(４.６mL)およびＨ２Ｏを加える。溶液をＡｃＯＥｔで抽出し、有機層をＨ２Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮することにより、５−ヒドロキシ−４,４−ジメチル−ペンタン酸(８５０mg、定量)を得る；１Ｈ ＮＭＲ(４００MHz、クロロホルム−ｄ)δ ppm 1.06 (s, 6H), 1.70 (t, 2H), 2.56 (t, 2H), 3.98 (s, 2H)。
【０２１７】
ＤＭＦ(５ml)中の５−ヒドロキシ−４,４−ジメチル−ペンタン酸(３００mg、２.０５mmol)の溶液に、Ｋ２ＣＯ３(３６９mg、２.８７mmol)およびヨードメタン(１５４μｌ、２.４７mmol)を室温で加える。混合物を室温で１５時間撹拌する。この混合物に、Ｈ２Ｏを加え、溶液をＡｃＯＥｔで抽出する。有機層をＨ２Ｏおよびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、５,５−ジメチル−テトラヒドロ−ピラン−２−オン(１５０mg、４７％)を得る；ＴＬＣ(ヘキサン／ＡｃＯＥｔ、２：１)Ｒｆ０.４０、１Ｈ ＮＭＲ(４００MHz、クロロホルム−ｄ)δ ppm 1.06 (s, 6H), 1.70 (t, 2H), 2.56 (t, 2H), 3.97 (s, 2H)。
【０２１８】
無水ＭｅＯＨ(３４６mL)中のナトリウムメトキシド(６.３２mg、０.１１７mmol)の溶液に、窒素下室温で５,５−ジメチル−テトラヒドロ−ピラン−２−オン(１５０mg、１.１７mmol)を滴下する。混合物を５０℃で４時間撹拌し、シリカゲルショートカラム(溶離液：ジエチルエーテル)により濾過する。濾液を減圧下で濃縮することにより、５−ヒドロキシ−４,４−ジメチル−ペンタン酸メチルエステル(１７５mg、９３％)を得る；ＴＬＣ(ヘキサン／ＡｃＯＥｔ、２：１)Ｒｆ０.２７、１Ｈ ＮＭＲ(４００MHz、クロロホルム−ｄ)δ ppm 0.89 (s, 6H), 1.63 (m, 2H), 2.32 (m, 2H), 3.28 (d, 2H), 3.68 (s, 3H)。
【０２１９】
５)トランス−３−ヒドロキシ−シクロブタンカルボン酸メチルエステルの合成
【化４９】
0005555635.tif 000081
ＤＭＦ１３mL中の３−ヒドロキシ−シクロブタンカルボン酸メチルエステルのシス−トランス混合物(１.３０ｇ、１０mmol)の溶液に、ＮａＨ(油中５０％、７２０mg、１５mmol)を０℃で加える。０℃で１５分間撹拌後、臭化ベンジル(１.４３ml、１２mmol)を０℃で加える。混合物を室温で２時間撹拌し、Ｈ２Ｏでクエンチングする。溶液をＡｃＯＥｔで抽出する。有機層をＨ２Ｏおよびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、トランス−３−ベンジルオキシ−シクロブタンカルボン酸メチルエステル(３４０mg、１５.４％)を得る；ＴＬＣ(ヘキサン／ＡｃＯＥｔ、５：１)Ｒｆ０.４０、１Ｈ ＮＭＲ(４００MHz、クロロホルム−ｄ) ppm 2.26-2.34 (m, 2H), 2.48-2.52 (m, 2H), 3.02-3.06 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 4.26-4.33 (m, 1H), 4.42 (s, 2H), 7.27-7.35 (m, 5H)。
【０２２０】
ＭｅＯＨ中０.０５Ｍ溶液としてのトランス−３−ベンジルオキシ−シクロブタンカルボン酸メチルエステル(６８０mg、３.０９mmol)の溶液を、１０barで４０℃に加熱した１０mol％Ｐｄ／Ｃ触媒カートリッジを取り付けたH-Cube(登録商標)フロ−式水素化反応装置へポンプで注入する。流速を１ml／分に設定する。溶媒を減圧下で除去することにより、トランス３−ヒドロキシ−シクロブタンカルボン酸メチルエステル(３８０mg、９４.５％)を得る；ＴＬＣ(ヘキサン／ＡｃＯＥｔ、１：１)Ｒｆ０.３８、１Ｈ ＮＭＲ(４００MHz、クロロホルム−ｄ)δ ppm 2.18-2.25 (m, 2H), 2.55-2.61 (m, 2H), 3.01-3.08 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 4.53-4.61 (m, 1H)。
【０２２１】
６)シス−４−ヒドロキシメチル−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルの合成
【化５０】
0005555635.tif 000082
ＴＨＦ(２２mL)中のＮａＨ(４４０mg、１１mmol)のスラリーに、０℃のトランス−１,４−シクロヘキサンジメタノール(１.４４ｇ、１０mmol)を加え、混合物を室温に温めながら１時間撹拌する。臭化ベンジル(１.２mL、１０mmol)、次いでＴＢＡＩ(１８５mg、０.５mmol)を滴下する。反応物を１５時間６０℃に加熱する。室温に冷却後、Ｈ２Ｏを加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。ＭｇＳＯ４で乾燥した後、有機層を合わせ、濃縮し、精製した後、透明油状物(１.４０ｇ、６０％)として(４−ベンジルオキシメチル−シクロヘキシル)−メタノールを得る。
【０２２２】
ジクロロメタン２８mL中の(４−ベンジルオキシメチル−シクロヘキシル)−メタノール(１.４０ｇ、６mmol)の混合物に、０℃のデス−マーチンペルヨージナン(２.５３ｇ、６mmol)を加え、混合物を室温に温めながら０.５時間撹拌する。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加後、混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。ＭｇＳＯ４で乾燥した後、有機層を合わせ、濃縮し、精製した後に、透明油状物(１.０７ｇ、７９％)として４−ベンジルオキシメチル−シクロヘキサンカルボアルデヒドを得る。
【０２２３】
４−ベンジルオキシメチル−シクロヘキサンカルボアルデヒド(１.７０ｇ、２.０mmol)を酢酸(０.２４mL)および２mLのメタノールに溶かす。反応混合物を０℃〜５℃に冷却し、１０％ＮａＯＣｌ溶液(２.５mL、４mmol)を２０分間にわたって滴下しながら撹拌する。冷却浴を除去し、混合物を室温に到達させる。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加後、混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。ＭｇＳＯ４で乾燥した後、有機層を合わせ、濃縮し、精製した後に透明油状物(３４３mg、６５％)として４−ベンジルオキシメチル−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルを得る。４−ベンジルオキシメチル−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル(３４０mg、１.３０mmol)をＭｅＯＨ(１５mL)に溶かす。触媒量の１０％Ｐｄ／Ｃの存在下において、反応混合物を水素(１０bar)下で３時間撹拌する。１０％Ｐｄ／Ｃを除去した後、溶媒を蒸発させ、精製した後に、無色油状物(１６０mg、７２％)としてトランス−４−ヒドロキシメチル−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルを得る。１Ｈ−ＮＭＲ(４００MHz、ＣＤＣｌ３)、δ (ppm): 0.99 (m, 2H), 1.47 (m, 3H), 1.88 (m, 2H), 2.02 (m, 2H), 2.23 (m, 1H), 3.46 (d, 2H), 3.66 (s, 3H)。
【０２２４】
７)１−ヒドロキシメチル−シクロペンタンカルボン酸メチルエステルの合成
【化５１】
0005555635.tif 000083
ＤＭＦ(１００ml)中のマロン酸ジメチルエステル(５.２８ｇ、４０mmol)の溶液に、１,４−ジブロモ−ブタン(５.２６ml、４４mmol)、Ｋ２ＣＯ３(１３.８ｇ、１００mmol)、１−ブチル−３−メチルイミダゾリウムテトラフルオロボラート(０.９０４ｇ、４.０mmol)を室温で加える。混合物を室温で１５時間撹拌する。この混合物に水を加え、溶液をＡｃＯＥｔで抽出する。有機層をＨ２Ｏおよびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、シクロペンタン−１,１−ジカルボン酸ジメチルエステル(６.１３ｇ、８２％)を得る；ＴＬＣ(ヘキサン／ＡｃＯＥｔ、５：１)Ｒｆ０.４８、１Ｈ ＮＭＲ(４００MHz、クロロホルム−ｄ)δ ppm 1.67-1.71 (m, 4H), 2.17-2.21 (m, 4H), 3.72 (s, 6H)。
【０２２５】
ＭｅＯＨ(２５mL)中のシクロペンタン−１,１−ジカルボン酸ジメチルエステル(４.０ｇ、２１.５mmol)の溶液に、水酸化カリウム(１.３２ｇ、２３.７mmol)を加える。混合物を室温で１５時間撹拌し、減圧下で濃縮する。得られた残渣に、１Ｍ ＨＣｌ水溶液(５０mL)を加え、溶液をＡｃＯＥｔで抽出する。有機層をＨ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮することにより、シクロペンタン−１,１−ジカルボン酸メチルエステル(３.７２ｇ、定量)を得る；ＴＬＣ(ジクロロメタン／ＭｅＯＨ、１０：１)Ｒｆ０.２５、１Ｈ ＮＭＲ(４００MHz、クロロホルム−ｄ)δ ppm 1.67-1.74 (m, 4H), 2.17-2.25 (m, 4H), 3.75 (s, 3H)。
【０２２６】
ＴＨＦ(１５mL)中のシクロペンタン−１,１−ジカルボン酸メチルエステル(１.００ｇ、５.８１mmol)およびトリエチルアミン(８０８μL、５.８１mmol)の溶液に、０℃でクロロギ酸イソブチル(７５０μL、５.８１mmol)を加える。混合物を０℃で２０分間撹拌する。混合物を濾過し、濾液を、０℃でＴＨＦ(１５ml)中のＮａＢＨ４(２４２mg)の懸濁液に加える。混合物を０℃で３時間および室温で１２時間撹拌する。混合物にＨ２Ｏを加え、混合物をＡｃＯＥｔで抽出する。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮する。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、１−ヒドロキシメチル−シクロペンタンカルボン酸メチルエステル(４３３mg、４７％)を得る；ＴＬＣ(ヘキサン／ＡｃＯＥｔ、１：１)Ｒｆ０.４３、１Ｈ ＮＭＲ(４００MHz、クロロホルム−ｄ)δ ppm 1.61-1.77 (m, 6H), 1.93-2.00 (m, 2H), 2.53 (m, 1H), 3.57 (d, 2H), 3.72 (s, 3H)。
【０２２７】
８)トランス−(３−ヒドロキシ−シクロブチル)−酢酸メチルエステルの合成
【化５２】
0005555635.tif 000084
１,２−ジメトキシエタン(４.８９ml)およびジエチルエーテル(３７ml)中ブタ−３−エン酸メチルエステル(１.００ｇ、１０mmol)および亜鉛−銅カップル(１.９７ｇ)から成る混合物に、トリクロロアセチルクロリド(２.９８ml、２６.７mmol)を窒素下室温で加える。混合物を室温で３日間撹拌する。混合物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄する。濾液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、(２,２−ジクロロ−３−オキソ−シクロブチル)−酢酸メチルエステル(２.９３ｇ、定量)を得る；ＴＬＣ(ヘキサン／ＡｃＯＥｔ、３：１)Ｒｆ０.３５、１Ｈ ＮＭＲ(４００MHz、クロロホルム−ｄ)δ ppm 2.68-2.74 (m, 1H), 2.94-3.00 (m, 1H), 3.06-3.13 (m, 1H), 3.33-3.41 (m, 1H), 3.51-3.57 (m, 1H), 3.75 (s, 3H)。
【０２２８】
ＡｃＯＨ(１００ml)中の(２,２−ジクロロ−３−オキソ−シクロブチル)−酢酸メチルエステル(２.９３ｇ、１３.８mmol)の溶液に、亜鉛末(４.５１ｇ、６９.０mmol)を加える。混合物を１００℃で１５時間撹拌する。混合物を濾過し、ＡｃＯＨで洗浄する。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をＡｃＯＥｔに溶かし、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄する。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮することにより、(３−オキソ−シクロブチル)−酢酸メチルエステル(７１０mg、３６％)を得る；１Ｈ ＮＭＲ(４００MHz、クロロホルム−ｄ)δ ppm 2.64-2.66 (m, 2H), 2.78-2.86 (m, 3H), 3.22-3.32 (m, 2H), 3.70 (s, 3H)。
【０２２９】
ＭｅＯＨ(２０ml)中の(３−オキソ−シクロブチル)−酢酸メチルエステル(７００mg、４.９２mmol)の溶液に、ＮａＢＨ４(２０５mg、５.４１mmol)を０℃で加える。混合物を室温で５時間撹拌する。混合物にＨ２Ｏを加え、ＭｅＯＨの一部を減圧下で除去する。混合物をＡｃＯＥｔで抽出し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し減圧下で濃縮する。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、シス(３−ヒドロキシ−シクロブチル)−酢酸メチルエステル(５７８mg、８０％)を得る；ＴＬＣ(ヘキサン／ＡｃＯＥｔ、１：１)Ｒｆ０.３８、１Ｈ ＮＭＲ(４００MHz、クロロホルム−ｄ)δ ppm 1.56-1.65 (m, 1H), 1.76 (m, 1H), 2.08-2.16 (m, 2H), 2.44 (d, 2H), 2.51-2.59 (m, 2H), 3.66 (s, 3H), 4.16 (m, 1H)。
【０２３０】
乾燥ＴＨＦ(５０mL)中のシス(３−ヒドロキシ−シクロブチル)−酢酸メチルエステル(５７０mg、３.９６mmol)、トリフェニルホスフィン(２.０８ｇ、７.９２mmol)および４−ニトロ安息香酸(１.３２ｇ、７.９２mmol)の溶液に、室温でトルエン中４０％のジエチルアゾジカルボキシレート(１.４２mL、７.９２mmol)を加える。混合物を室温で１５時間撹拌する。溶媒を減圧下で除去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、トランス−４−ニトロ−安息香酸３−メトキシカルボニルメチル−シクロブチルエステル(５５８mg、４８％)を得る；ＴＬＣ(ヘキサン／ＡｃＯＥｔ、３：１)Ｒｆ０.３１、１Ｈ ＮＭＲ(４００MHz、クロロホルム−ｄ)δ ppm 2.28-2.35 (m, 2H), 2.44-2.51 (m, 2H), 2.56 (d, 2H), 2.82-2.87 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 5.33-5.40 (m, 1H).8.18-8.30 (m, 4H)。
【０２３１】
ＭｅＯＨ(２０mL)中のトランス−４−ニトロ−安息香酸３−メトキシカルボニルメチル−シクロブチルエステル(５４０mg、１.８４mmol)の溶液に、室温でＨ２Ｏ(２.４mL)、ＴＨＦ(１０mL)およびＫ２ＣＯ３(２５５mg、１.８４mmol)を加える。混合物を室温で４５分間撹拌する。溶媒を減圧下で除去する。水を得られた残渣に加え、混合物をジクロロメタンで抽出する。有機層を減圧下で濃縮し、次いでシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、トランス−(３−ヒドロキシ−シクロブチル)−酢酸メチルエステル(２３０mg、８７％)を得る；ＴＬＣ(ヘキサン／ＡｃＯＥｔ、１：１)Ｒｆ０.４０、１Ｈ ＮＭＲ(４００MHz、クロロホルム−ｄ)δ ppm 1.69-1.70 (m, 1H), 2.07-2.19 (m, 4H), 2.44-2.46 (d, 2H), 2.41-2.69 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 4.39-4.47 (m, 1H)。
【０２３２】
９)トランス−２−(３−ヒドロキシ−シクロブチル)−２−メチル−プロピオン酸メチルエステルの合成
【化５３】
0005555635.tif 000085
ＤＭＦ(１.５mL)中のトランス−(３−ヒドロキシ−シクロブチル)−酢酸メチルエステル(１６８mg、１.１７mmol)の溶液に、０℃でＮａＨ(油中６０％、７０mg、１.７５mmol)を加える。０℃で１５分間撹拌後、臭化ベンジル(１６７μL、１.４０mmol)を０℃で加える。混合物を室温で２時間撹拌し、Ｈ２Ｏでクエンチングする。混合物をジクロロメタンで抽出し、有機層を減圧下で濃縮する。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、トランス−(３−ベンジルオキシ−シクロブチル)−酢酸メチルエステル(１１０mg、４０％)を得る；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ２３５[Ｍ＋１]＋、保持時間１.９７分(条件Ａ)。
【０２３３】
ＴＨＦ(１mL)中のトランス−(３−ベンジルオキシ−シクロブチル)−酢酸メチルエステル(１１０mg、０.４７mmol)の溶液に、窒素下−７８℃でＴＨＦ中１.０９ＭのＬＤＡおよびヘキサン(１.５１mL、１.６５mmol)を加え、−７８℃で３０分間撹拌する。混合物に、ヨードメタン(２３２μｌ、３.７６mmol)を加え、混合物を−７８℃で３０分間撹拌する。温度を３時間室温までゆっくりと温める。混合物にＨ２Ｏを加え、ＡｃＯＥｔで抽出する。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮することにより、トランス−２−(３−ベンジルオキシ−シクロブチル)−プロピオン酸メチルエステル(９４mg、８０％)を得る；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ２４９[Ｍ＋１]＋、保持時間２.０７分(条件Ａ)。
【０２３４】
ＴＨＦ(１mL)中のトランス−２−(３−ベンジルオキシ−シクロブチル)−プロピオン酸メチルエステル(９４mg、０.３８mmol)の溶液に、窒素下−７８℃でＴＨＦ中１.０９ＭのＬＤＡおよびヘキサン(１.５１mL、１.６５mmol)を加え、−７８℃で３０分間撹拌する。混合物に、ヨードメタン(２３２μｌ、３.７６mmol)を加え、−７８℃で３０分間撹拌する。温度を３時間室温までゆっくりと温める。混合物にＨ２Ｏを加え、ＡｃＯＥｔで抽出する。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮することにより、トランス−２−(３−ベンジルオキシ−シクロブチル)−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル(７０mg、７０％)を得る；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ２６３[Ｍ＋１]＋、保持時間２.１７分(条件Ａ)。
【０２３５】
ＭｅＯＨ中０.０５Ｍ溶液としてのトランス−２−(３−ベンジルオキシ−シクロブチル)−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル(７０mg、０.２６mmol)の溶液を、１０barで４０℃に加熱した１０mol％Ｐｄ／Ｃ触媒カートリッジを取り付けたH-Cube(登録商標)フロ−式水素化反応装置へポンプで注入する。流速を１mL／分に設定する。溶媒を減圧下で除去することにより、トランス−２−(３−ヒドロキシ−シクロブチル)−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル(５４mg、定量)を得る；ＴＬＣ(ヘキサン／ＡｃＯＥｔ、１：１)Ｒｆ０.４５、１Ｈ ＮＭＲ(４００MHz、クロロホルム−ｄ)δ ppm 1.12 (s, 6H), 1.92-2.03 (m, 2H), 2.18-2.24 (m, 2H), 2.63-2.71 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 4.25-4.31 (m, 1H)。
【０２３６】
１０)４−ヒドロキシ−酪酸メチルエステルの合成
【化５４】
0005555635.tif 000086
無水ＭｅＯＨ(４mL)中のナトリウムメトキシド(７１.３mg、１.３２mmol)の溶液に、ジヒドロ−フラン−２−オン(１.１４ｇ、１３.２mmol)を窒素下室温で滴下する。混合物を５０℃で４時間撹拌し、シリカゲルショートカラムにより濾過する(溶離液：ジエチルエーテル)。濾液を減圧下で濃縮することにより、４−ヒドロキシ−酪酸メチルエステルを得る；１Ｈ ＮＭＲ(４００MHz、クロロホルム−ｄ)δ ppm 1.85-1.92 (m, 2H), 2.45 (t, 2H), 3.69 (m, 5H)。
【０２３７】
実施例１７：
１)シス−４−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−[５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリミジン−２−イル]−アミノ}−２,６−ジエチル−ピペリジン−１−カルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アゼチジン−３−イルエステルの合成
【化５５】
0005555635.tif 000087
４−ヒドロキシアゼチジン塩酸塩(４.６６mmol、５１０mg)、Ｂｏｃ２Ｏ(５.１２mmol、１.１２ｇ)、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液(５mL)および１,４−ジオキサン(５mL)から成る混合物を室温で１.５時間撹拌する。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮する。ＣＨ２Ｃｌ２(１０mL)中の得られた残渣の溶液に、０℃でピリジン(２.３５mmol、０.１９mL)およびトリホスゲン(１.１２mmol、３３２mg)を加える。混合物を室温に温め、１時間撹拌する。０℃に冷却後、反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチングする。生成した混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮する。粗物質(０.４０３mmol、９５mg)、シス−２,６−ジエチル−ピペリジン−４−イル)−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−[５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリミジン−２−イル]−アミン(０.２０２mmol、１０９mg)、ｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ(１.６１mmol、０.２８mL)から成る混合物をＤＭＦ(０.５mL)に溶かす。０.５時間撹拌後、さらなる粗物質(０.１７０mmol、４０mg)を加える。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮する。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、シス−４−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−[５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリミジン−２−イル]−アミノ}−２,６−ジエチル−ピペリジン−１−カルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アゼチジン−３−イルエステル(９４mg、６３％)を得る；１Ｈ ＮＭＲ(４００MHz、ＣＤＣｌ３)：0.86 (t, 6H), 1.45 (s, 9H), 1.45-1.62 (m, 4H), 1,76-1.84 (sept, 2H), 2.13-2.21 (m, 2H), 3.90 (dd, 2H), 3.95 (s, 3H), 4.13-4.21 (m, 2H), 4.23-4.28 (m, 2H), 4.76-4.84 (m, 1H), 4.87 (s, 2H), 5.11-5.14 (m, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 8.44 (s, 2H)。
【０２３８】
２)シス−４−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−[５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリミジン−２−イル]−アミノ}−２,６−ジエチルピペリジン−１−カルボン酸１−メトキシカルボニルメチル−アゼチジン−３−イルエステルの合成
【化５６】
0005555635.tif 000088
ＴＨＦ(１mL)中のシス−４−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−[５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリミジン−２−イル]−アミノ}−２,６−ジエチル−ピペリジン−１−カルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アゼチジン−３−イルエステル(０.０５７８mmol、３７mg)およびｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ(０.１１６mmol、０.０２０mL)の溶液に、ブロモ酢酸メチル(０.０８６７mmol、０.００８２mL)を加える。反応混合物を徐々に６０℃に温める。０.５時間撹拌後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮する。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、無色油状物としてシス−４−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−[５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリミジン−２−イル]−アミノ}−２,６−ジエチルピペリジン−１−カルボン酸１−メトキシカルボニルメチル−アゼチジン−３−イルエステル(２２mg、５４％)を得る；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ７１２[Ｍ＋１]＋、保持時間１.９５分(条件Ａ)。
【０２３９】
実施例１８：(Ｓ)−(−)−３−ベンゾイルオキシピロリジンの合成
【化５７】
0005555635.tif 000089
ジクロロメタン(５mL)およびピリジン(０.４６mL、５.６８mmol)中のＮ−ベンジル−３−ヒドロキシピロリジン(０.５０ｇ、２.８４mmol)の混合物に、０℃で塩化ベンゾイル(０.４mL、３.４１mmol)を加え、混合物を室温に温めながら１時間撹拌する。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加後、混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮する。生成したＮ−ベンジル−３−ベンゾイルオキシピロリジンをそれ以上精製せずに次の工程に使用する。
【０２４０】
ジクロロメタン(１mL)中のＮ−ベンジル−３−ベンゾイルオキシピロリジン(１１４mg、０.４１mmol)の粗混合物に、０℃でクロロギ酸α−クロロエチル(５７μL、０.４９mmol)を加え、混合物を室温に温めながら１時間撹拌する。ジクロロメタンを除去後、生成した混合物をＭｅＯＨで希釈する。反応混合物を０.５時間８０℃に加熱する。室温に冷却後、溶媒を減圧下で蒸発させることにより、(Ｓ)−(−)−３−ベンゾイルオキシピロリジンを得、それ以上精製せずに次の反応に使用する。
【０２４１】
以上、本明細書では、本発明の局面を説明目的で記載してきたが、本発明の精神および範囲から逸脱することなく、様々な修飾が加えられ得るものとする。したがって、本発明は添付の請求の範囲によってのみ制限される。