(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
キャビティを有する創傷を治療するシステムにおいて：
減圧を供給する圧力源と；
足場薄層と組織薄層を具える足場であって、当該足場薄層が多孔性構造及びエッジを有し、前記組織薄層と流体連通する積層を形成しており、当該積層が二つの端面を有するほぼ円筒形状に巻かれており、前記足場が前記創傷のキャビティ内で位置決めを行い、前記創傷に減圧を提供するためのものである、足場と；
前記圧力源と前記足場に流体連通して、前記足場薄層と前記創傷に減圧を提供するマニフォールドとを具え、
前記足場が組織形成用の構造的なマトリックスを提供することを特徴とするシステム。
【請求項２】
請求項１に記載のシステムが更に、実質的に不浸透性材料で形成したドレープを具え、前記創傷内の前記足場と前記マニフォールドを覆い、前記マニフォールドによって提供される場合に、前記創傷内の減圧を実質的に維持する、ドレープを具えることを特徴とするシステム。
【請求項３】
請求項１に記載のシステムにおいて、前記マニフォールドが前記足場の一方の端面近傍に、前記足場薄層の一方の端面に流体連結して配置されていることを特徴とするシステム。
【請求項４】
請求項１に記載のシステムにおいて、前記積層が更に、巻いた積層の端部部分を、やはり端部部分を具える足場薄層と共に具え、前記マニフォールドが前記足場薄層の端部部分と流体連通していることを特徴とするシステム。
【請求項５】
請求項１に記載のシステムにおいて、前記組織薄層が脂肪組織を具えることを特徴とするシステム。
【請求項６】
請求項５に記載のシステムにおいて、前記脂肪組織が吸引脂肪由来であることを特徴とするシステム。
【請求項７】
請求項１に記載のシステムにおいて、前記組織薄層が同種移植片、自己移植片、あるいは異種移植片を具えることを特徴とするシステム。
【請求項８】
請求項１に記載のシステムにおいて、前記足場薄層が生体不活性材料あるいは生体吸収性材料でできていることを特徴とするシステム。
【請求項９】
請求項１に記載のシステムにおいて、前記足場薄層が発泡体又はゲル材料でできていることを特徴とするシステム。
【請求項１０】
請求項１に記載のシステムにおいて、前記足場薄層が、抗生物質、抗体、及び成長ファクタからなる群から選択された生物活性剤を具えることを特徴とするシステム。
【請求項１１】
請求項１０に記載のシステムにおいて、前記生物活性剤が、成長ホルモン（ＧＨ）、骨形態形成たんぱく質（ＢＭＰ）、形質変換成長ファクタ−α（ＴＧＦ−α）、ＴＧＦ−β、繊維芽細胞成長ファクタ（ＦＧＦ）、顆粒球−コロニー刺激ファクタ（Ｇ−ＣＳＦ）、顆粒球／マクロファージ−コロニー刺激ファクタ（ＧＭ−ＣＳＦ）、上皮成長ファクタ（ＥＧＦ）、血小板由来成長ファクタ（ＰＤＧＦ）、インスリン様成長ファクタ（ＩＧＦ）、脈管内皮成長ファクタ（ＶＥＧＦ）、肝細胞成長ファクタ／散乱ファクタ（ＨＧＦ／ＳＦ）、インターロイキン、腫瘍壊死ファクタ−α（ＴＮＦ−α）、あるいは神経成長ファクタ（ＮＧＦ）であることを特徴とするシステム。
【請求項１２】
請求項８に記載のシステムにおいて、前記足場薄層がコラーゲンでできていることを特徴とするシステム。
【請求項１３】
請求項１に記載のシステムにおいて、前記マニフォールドが生物不活性材料でできていることを特徴とするシステム。
【請求項１４】
請求項１に記載のシステムにおいて、前記マニフォールドが生体吸収性材料でできていることを特徴とするシステム。
【請求項１５】
キャビティを有する創傷を治療する装置において：
足場薄層と組織薄層を具える足場であって、当該足場薄層が多孔性構造及びエッジを有し、前記組織薄層と流体連通する積層を形成しており、当該積層が二つの端面を有するほぼ円筒形状に巻かれており、前記足場が前記創傷のキャビティ内で位置決めを行い、前記創傷に減圧を提供する、足場と；
減圧源に連結しており、前記足場に流体連通して、前記足場薄層と前記創傷に減圧を提供するポートを有するマニフォールドとを具え、
前記足場が組織形成用の構造的なマトリックスを提供することを特徴とする装置。
【請求項１６】
請求項１５に記載の装置が更に、実質的に不浸透性材料で形成したドレープを具え、前記創傷内の前記足場と前記マニフォールドを覆い、前記マニフォールドによって提供される場合に、前記創傷内の減圧を実質的に維持する、ドレープを具えることを特徴とする装置。
【請求項１７】
請求項１５に記載の装置において、前記マニフォールドが前記足場の一方の端面近傍に、前記足場薄層の一方の端面に流体連通して配置されていることを特徴とする装置。
【請求項１８】
請求項１５に記載の装置において、前記積層が更に、前記巻いた積層の一方の端部に端部部分を、やはり端部部分を具える前記足場薄層と共に具え、前記マニフォールドが前記足場薄層の端部部分と流体連通していることを特徴とする装置。
【請求項１９】
請求項１５に記載の装置において、前記組織薄層が、脂肪組織を具えることを特徴とする装置。
【請求項２０】
請求項１９に記載の装置において、前記脂肪組織が吸引脂肪由来であることを特徴とする装置。
【請求項２１】
請求項１５に記載の装置において、前記組織薄層が同種移植片、自己移植片、あるいは異種移植片を具えることを特徴とする装置。
【請求項２２】
請求項１５に記載の装置において、前記足場薄層が生体不活性あるいは生体吸収性材料でできていることを特徴とする装置。
【請求項２３】
請求項１５に記載の装置において、前記足場薄層が発泡体又はゲル材料でできていることを特徴とする装置。
【請求項２４】
請求項１５に記載の装置において、前記足場薄層が、抗生物質、抗体、及び成長ファクタからなる群から選択された生物活性剤を具えることを特徴とする装置。
【請求項２５】
請求項２４に記載の装置において、前記生物活性剤が、成長ホルモン（ＧＨ）、骨形態形成たんぱく質（ＢＭＰ）、形質変換成長ファクタ−α（ＴＧＦ−α）、ＴＧＦ−β、繊維芽細胞成長ファクタ（ＦＧＦ）、顆粒球−コロニー刺激ファクタ（Ｇ−ＣＳＦ）、顆粒球／マクロファージ−コロニー刺激ファクタ（ＧＭ−ＣＳＦ）、上皮成長ファクタ（ＥＧＦ）、血小板由来成長ファクタ（ＰＤＧＦ）、インスリン様成長ファクタ（ＩＧＦ）、脈管内皮成長ファクタ（ＶＥＧＦ）、肝細胞成長ファクタ／散乱ファクタ（ＨＧＦ／ＳＦ）、インターロイキン、腫瘍壊死ファクタ−α（ＴＮＦ−α）、あるいは神経成長ファクタ（ＮＧＦ）であることを特徴とする装置。
【請求項２６】
請求項２２に記載の装置において、前記足場薄層がコラーゲンでできていることを特徴とする装置。
【請求項２７】
請求項１５に記載の装置において、前記マニフォールドが生物不活性材料でできていることを特徴とする装置。
【請求項２８】
請求項１５に記載の装置において、前記マニフォールドが生体吸収性材料でできていることを特徴とする装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願のクロスリファレンス
本発明は、２００８年１２月３１日に出願した、米国暫定特許出願第６１／１４２，０５３号及び第６１／１４２，０６５号の優先権を主張する。この出願はまた、２００９年８月１８日に出願した米国暫定特許出願第６１／２３４，６９２号、及び２００９年９月１日に出願した米国暫定特許出願第６１／２３８，７７０号の優先権を主張する。これらの各出願は、ここに、全体を引用して組み込まれている。
【背景技術】
【０００２】
本出願は、一般的に再生医療に関するものであり、特に、創傷治療において足場として使用するのに好適な装置及びシステムに関する。
【０００３】
関連技術の記載
臨床研究と診療は、組織部位近位に減圧を提供することが、その組織部位において新しい組織の成長を増進及び促進することを示している。この現象の適用は数多くあるが、減圧の適用は創傷治療に特に成功している。この治療（医学界では、頻繁に、「負圧創傷治療」、「減圧治療」、又は「真空治療」と呼ばれる）は、より早い治癒、及び肉芽組織の良好な形成を含む、多くの利点を提供する。典型的には、減圧は、多孔パッドあるいはその他のマニフォールドデバイスを介して組織に適用されている。多孔パッドは、減圧を組織に分配して、組織から取り出した流体を導くことができる孔を含んでいる。多孔パッドは、しばしば、治療を容易にするその他の部材を有するドレッシングに組み込まれている。足場も、欠陥部位に配置して、欠陥部位内への組織の成長をサポートすることができる。この足場は、通常、生体吸収性であり、新しい組織を適所に残す。
【０００４】
減圧治療用の足場は、例えば、ＷＯ０８／０９１５２１、ＷＯ０７／０９２３９７、ＷＯ０７／１９６５９０、ＷＯ０７／１０６５９４に記載されている。現在の足場の適合性は、創傷治癒の知識に照らして評価することができる。身体組織の損傷は、鬱血（数秒乃至数時間）、炎症（数時間乃至数日）、修復（数日乃至数週間）及びリモデリング（数週間乃至数カ月）を含む順次の治癒ステージに応じた創傷治癒をもたらす。創傷治癒プロセスの初期段階については、高レベルの相同性がほとんどの組織タイプに亘って存在する。しかしながら、様々な組織の治癒ステージは、時間が経過するにつれて、様々なタイプの成長ファクタ、サイトカイン、及び細胞を伴って広がり始める。創傷治癒反応の後期ステージは、前のステージに依存しており、反応の一時的なパターニングや、反応の各要素間における相互関係において複雑さが増す。
【０００５】
損傷を受けた組織の、正常な回復、再生、及び機能回復を容易にするための戦略は、この治癒反応、特にその後者の特徴における特定のステップをサポートし補強する方法に焦点が当てられている。この結果、成長ファクタ、サイトカイン、細胞外マトリックス（ＥＣＭ）類似体、外因性細胞および様々な足場技術が、単独であるいは互いに組み合わせて適用されている。このアプローチを用いてあるレベルでの成功は達成されたものの、重要な課題がいくつか残っている。一つの主な課題は、創傷治癒反応におけるサイトカインと成長ファクタの各々のタイミングと組織的影響が、適正な時点でかつ正しい強調パターンで、個々の外因性ファクタを加える能力を複雑なものにしている。外因性細胞の導入も、この細胞の潜在的な免疫原生、並びに細胞の生存能力を維持することの困難性により、更なる問題に直面している。
【０００６】
合成足場及び生物学的足場は、外因性細胞の付着、移動、及びコロニー形成を増強する三次元フレームワークを提供するのに用いられる。これまでは、ほとんどすべての足場が、足場を生物学を用いて動作するように作ることができるという考え方に基づいて設計されていた。しかしながら、従来の足場技術は、外因性たんぱく質、サイトカイン、成長ファクタ、及び細胞の、多孔性足場の間質への受動的な流入に頼っている。このように、外因性細胞の足場内へのコロニー形成は、組織のタイプに関係なく、足場の拡散限界内で栄養分サポートを提供している脈管要素から距離が離れるほど制限を受ける。更に、足場は、修復プロセスとインプラント周囲の繊維性被膜の形成を長引かせる、免疫原生あるいは異物反応を生じさせることがある。総合すると、これらの問題はすべて、インプラント部位あるいは障害部位における機能的組織再生を低下させる。
【０００７】
従って、特殊化した組織の修復及びリモデリング用の更なるシステムを提供することは有利である。本発明は、このようなシステムを提供する。
【発明の概要】
【０００８】
ここに述べた実施例のシステム、装置及び方法は、インプラントした足場及びマニフォールドを介する組織修復及び再生の能動的ガイダンスを提供するものである。一の実施例では、キャビティを有する創傷を治療する装置が開示されている。この装置は、足場薄層と組織薄層を具える足場を具え、足場薄層はエッジを有しており、組織薄層と流体連通する積層を形成している。この積層は、二つの端面を有するほぼ円筒形状に巻かれている。巻かれた足場は、創傷のキャビティ内に配置され、創傷に減圧を提供する。この装置は更に、足場と流体連通して配置されて、足場薄層と創傷に減圧を提供する減圧源に連結するポートを有するマニフォールドを具える。この装置は、また、実質的に不浸透性の材料で形成された足場を覆うドレープと、マニフォールドによって適用されるときに創傷内の減圧を実質的に維持する創傷内のマニフォールドを具える。同様に、創傷あるいは適用部位上の柔組織と皮膚を併合することによって、減圧を創傷内に維持することができる。
【０００９】
別の実施例では、キャビティを有する創傷を治療する方法が開示されており、この方法は組織薄層の近傍に足場薄層を配置して組織薄層に流体連通する積層を形成するステップと、この薄層を巻いて二つの端面を有するほぼ円筒形状にするステップと、創傷のキャビティ内に足場を配置して創傷に減圧を提供するステップとを具える。この方法は、更に、足場と流体連通するマニフォールドを配置して足場薄層と創傷に減圧を提供するステップと、次いで、創傷内の足場とマニフォールドを実質的な不浸透性材料で覆って、マニフォールドによって提供されるときに創傷内に減圧を維持するステップを具える。同様に、創傷あるいは適用部位上の柔組織と皮膚を併合することによって、創傷内に減圧を維持することができる。
【００１０】
実施例のその他の目的、特徴、及び利点は、図面と以下の詳細な説明を参照して明らかになる。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】図１Ａは、複合足場と横に配置したマニフォールドを具える患者の表面創傷を治療するシステムの第１の実施例を示す断面図である。図１Ｂは、図１Ａの１Ｂ−１Ｂ線に沿った複合足場の断面図である。
【図２】図２は、複合足場と横に配置したマニフォールドを具える患者の皮下創傷を治療するシステムの第２の実施例を示す断面図である。
【図３】図３は、図１及び図２の複合足場と横に配置したマニフォールドの斜視図である。
【図４】図４は、複合足場と横に配置したマニフォールドを具える患者の表面創傷を治療するシステムの第３の実施例を示す断面図である。
【図５】図５は、複合足場と横に配置したマニフォールドを具える患者の皮下創傷を治療するシステムの第４の実施例を示す断面図である。
【図６】図６は、図４及び図５の複合足場と横に配置したマニフォールドの斜視図である。
【図７】図７は、図１Ａと図４に示したシステムに用いる流体制御システムを示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
図に示す実施例の以下の詳細な説明においては、説明の一部を成す添付図面を参照する。これらの実施例は、当業者が発明を実施できるように十分詳細に記載されている。その他の実施例を用いることができ、論理構造的、機械的、電気的、化学的変更を発明の精神あるいは範囲から外れることなく行うことができると解するべきである。当業者がここに述べる実施例を実施するのに不要な詳細を省略するために、この説明は、当業者に公知の所定の情報を省くことができる。以下の詳細な説明は、従って、限定の意味ではなく、実施例の範囲は特許請求の範囲によってのみ規定される。
【００１３】
ここで用いられているように、「減圧」は、一般的に、治療を受ける組織部位における周囲圧より低い圧力をいう。ほとんどの場合、この減圧は、患者が位置している所の大気圧より低い。代替的に、源圧は組織部位における組織に用いる静水圧より低いものでもよい。用語「真空」及び「負圧」は、組織部位に適用する圧力を記載するのに使用することができるが、組織部位に適用する実際の圧力は、通常完全な真空に使われる圧力より高い。減圧は、初期に、組織部位の領域に流体フローを発生する。組織部位周辺の静水圧は所望の減圧に近いので、このフローがレベルを下げて、減圧が維持される。特に表示がない限り、ここで述べる圧力の値はゲージ圧である。同様に、減圧の増加への言及は、通常、絶対圧の低下を意味し、減圧の減少は、通常、絶対圧の増加を意味する。
【００１４】
図１Ａ及び図１Ｂを参照すると、患者の身体の組織部位に減圧を適用して欠陥を修復する減圧システム１００の第１の実施例が示されている。ここで使用されているように、用語「欠陥」は、組織修復あるいはバルキングを必要とする組織部位を意味する。例えば、欠陥は、裂傷、切開、やけど、あるいは潰瘍といった創傷である。欠陥は、健康な組織に組織をバルキングする目的で（美容整形など）外科医によって作られた切開あるいは穿刺といった誘発性欠陥であっても良い。本発明の装置のインプラントによってバルキングすることができる組織部位の例には、限定するものではないが、胸部、臀部、首、顔（例えば、唇、あご、あるいは頬）が含まれる。例えば、図１Ａは、上皮１０４が真皮１０６まで届き、キャビティを形成している開口を有する表面創傷１０２を示す。この表面創傷は、真皮１０６の下の皮下組織（図示せず）までを含む、様々な深さに延びている。図２を参照すると、減圧システム２００が、創傷の別の例と共に示されている。図２の創傷は、真皮１０６を通って皮下組織２０８内のキャビティに延びており、上皮１０４の切開による開口を有する皮下創傷２０２である。減圧システム２００は、図１の減圧システムとほぼ同様であり、同じ構成要素については、図１に示すものと同じ符号を用いている。
【００１５】
図２を参照すると共に図１に戻ると、減圧システム１００は、表面創傷１０２の上に配置したドレッシングアッセンブリ１１０と、ドレッシングアッセンブリ１１０に減圧を提供する減圧源１１２を具える。システム１００は更に、中にフィルタ（図示せず）を収納するキャニスタ１１４を具えており、このキャニスタ１１４は、減圧源１１２と導管１１６を介して流体連通して連結されている。キャニスタ１１４はまた、第２の導管１１８と導管コネクタ１１９を介して減圧ドレッシング１１０と流体連通している。キャニスタ１１４は、流体リザーバあるいは回収部材であり、表面創傷１０２から除去した滲出液およびその他の流体をろ過する、あるいは保持する。一の実施例では、キャニスタ１１４と減圧源１１２は、単一のハウジング構造に一体化されている。
【００１６】
ここで用いられているように、用語「連結」は、直接的な連結あるいは別の物体を介した間接的な連結を含む。用語「連結」はまた、同じ材料片でできている各部品によって互いに連続する二又はそれ以上の部品にも及ぶ。更に、用語「連結」には、化学的、機械的、熱的、あるいは電気的連結が含まれる。流体連結は、流体が指定した部品あるいは位置に連通していることを意味する。
【００１７】
ドレッシングアッセンブリ１１０は、更に、表面創傷１０２の開口に配置されるように構成した分配マニフォールド１２０と、この分配マニフォールド１２０を覆うように構成されており、表面創傷１０２のキャビティ内のドレープ１２２の下で減圧を維持するように構成したドレープ１２２を具える。ドレープ１２２は、開口部１２４を具え、これを通って導管コネクタ１１９が延在し、第２の導管１１８と分配マニフォールド１２０との間を流体連通させている。ドレープ１２２はまた、表面創傷１０２の開口の周辺を超えて延在する周辺部位１２６を具える。この開口は、ドレープ１２２を表面創傷１０２の開口近傍の健康な組織に固定する接着剤あるいは結合材（図示せず）を具える。一の実施例では、ドレープ１２２に配置した接着剤を用いて、上皮１０４とドレープ１２２との間を密封し、表面創傷１０２内の減圧を維持している。別の実施例では、例えば、ヒドロゲルあるいはその他の材料などのシール層（図示せず）をドレープ１２２と上皮１０４の間に配置して、接着剤のシーリング特性を強化するあるいはこれに代えるようにしている。
【００１８】
ドレープ１２２は、空気シールあるいは流体シールを提供するものであれば、どのような材料であっても良い。ドレープ１２２は、例えば、不透過性、あるいは半透過性、エラストマ性材料であっても良い。「エラストマ性」とは、エラストマの特性を有することを意味し、通常、ゴムのような特性を有するポリマ材料を意味する。より具体的には、ほとんどのエラストマは、１００％を超える伸び率を有し、有意な量の弾力を有する。材料の弾力とは、材料が弾性変形から回復する能力を意味する。エラストマの例には、限定するものではないが、天然ゴム、ポリイソピレン、スチレンブタジエンゴム、クロロピレンゴム、ポリブタジエン、ニトリルゴム、ブチルゴム、エチレンプロピレンゴム、エチレンプロピレンジエンモノマ、クロロスルホン酸ポリエチレン、ポリサルファイドゴム、ポリウレタン、ＥＶＡフィルム、共ポリエステル、及びシリコーンが含まれる。ドレープ材料の特別な例には、シリコーンドレープ、３Ｍ  Ｔｅｇａｄｅｒｍ（登録商標）ドレープ、Ｖ．Ａ．Ｃ．  Ｄｒａｐｅ（商標）、Ａｖｅｒｙ  Ｄｅｎｎｉｓｏｎ社から入手可能なものなどのアクリルドレープ、あるいは切りこみドレープが含まれる。
【００１９】
ドレッシングアッセンブリ１１０はさらに、表面創傷１０２のキャビティ内に配置され、表面創傷１０２のキャビティに減圧を適用するマニフォールド１２０と流体連通する複合足場１３０を具えており、表面創傷１０２のキャビティ内での組織の成長を促進する構造を提供している。複合足場１３０は、治療を受けている表面創傷１０２のキャビティ壁と部分的にあるいは完全に接触している。複合足場１３０が表面創傷１０２の壁に接触すると、複合足場１３０が表面創傷１０２のボイドを部分的にあるいは完全に埋める。複合足場１３０は、行われている治療のタイプ、あるいは表面創傷１０２のキャビティの特徴及びサイズなど、様々な要素に応じて、どのようなサイズ、形状あるいは厚さであっても良い。
【００２０】
一の実施例では、分配マニフォールド１２０は発泡体材料であり、分配マニフォールド１２０が複合足場１３０に接触するあるいは近傍にあるときに、複合足場１３０と表面創傷１０２のキャビティに減圧を分配する。発泡体材料は、疎水性でも親水性でも良い。非限定的な例では、分配マニフォールド１２０は、テキサス州サンアントニオ所在のＫｉｎｅｔｉｃ  Ｃｏｎｃｅｐｔｓ，  Ｉｎｃ．から入手可能なＧｒａｎｕＦｏａｍ（登録商標）ドレッシングなどの、開放セル型網状ポリウレタン発泡体である。分配マニフォールド１２０が親水性材料でできている例では、分配マニフォールド１２０は、複合足場１３０と表面創傷１０２のキャビティから流体を逃がすように作用する一方で、マニフォールドとして複合足場１３０に減圧を提供し続ける。分配マニフォールド１２０の流体を逃がす特性は、毛細管流動あるいはその他の流体を逃がすメカニズムによって、表面創傷１０２のキャビティから流体を排出する。親水性発泡体の一例は、ポリビニルアルコール、テキサス州サンアントニオ所在のＫｉｎｅｔｉｃ  Ｃｏｎｃｅｐｔｓ，  Ｉｎｃ．から入手可能なＶ．Ａ．Ｃ．  ＷｈｉｔｅＦｏａｍ（登録商標）ドレッシングなどの開放セル発泡体である。その他の親水性発泡体には、ポリエーテルでできたものが含まれる。親水性特性を示すその他の発泡体には、疎水性を提供するよう処理あるいはコーティングした疎水性発泡体がある。
【００２１】
図２を参照すると、減圧システム２００は更に、ドレープ１２２と上皮１０４との間に配置した導管コネクタ１１９のフランジ部分２１９と、このフランジ部分２１９によって支持されており、そこから皮下創傷２０２のキャビティへ延在する第３の導管２１８を具えている。減圧システム２００は更に、第３の導管２１８を介して導管コネクタ１１９に流体連結されている分配マニフォールド２２０を具える。流体マニフォールド２２０は分配マニフォールド１２０（図１）と実質的に同じであるが、ドレッシングアッセンブリ２１０を使用した後患者の身体から取り除かなくても良い生体吸収性材料で構成されている。適当な生体吸収性材料には、限定することなく、ポリ乳酸（ＰＬＡ）とポリグリコール酸（ＰＧＡ）のポリマーブレンドが含まれる。このポリマーブレンドには、また、限定することなく、ポリカーボネート、ポリフマル酸、カプロラクトンが含まれる。分配マニフォールド２２０は更に、新しい細胞成長用の足場としても作用し、あるいは、足場材料を分配マニフォールド２２０と共に用いて、細胞成長を促進することもできる。足場は、細胞成長のテンプレートを提供する三次元多孔構造体など、細胞の成長又は組織形成を強化又は促進するのに用いる物質あるいは構造体である。足場材料の例には、リン酸カルシウム、コラーゲン、ＰＬＡ／ＰＧＡ、さんごヒドロキシアパタイト、カルボン酸、あるいは処理済み同種移植片材料が含まれる。
【００２２】
図３を参照すると、複合足場１３０は、例えば、足場材料でできたストリップに挟まれた脂肪組織、すなわち、それぞれ積層１３６を形成している組織薄層１３４と足場薄層１３２など、組織のストリップを具えている。積層１３６は、図に示すように、ほぼ筒状に巻かれており、複合足場１３０の内部に巻かれる一方の端部部分、すなわち、内側端部部分１３８と、複合足場１３０の外側に巻かれる他方の端部部分、すなわち、外側端部部分１３７を具える。足場薄層１３２の表面は、組織薄層１３４の表面と流体連通している。一の実施例では、足場薄層１３２は比較的薄く、創傷１０２、２０２のキャビティに送られる前後の、組織薄層１３４の生存能力を維持するのに最も適している。別の実施例では、足場薄層１３２が比較的厚く、組織薄層１３４の生存能力を維持するのみならず、組織薄層１３４が足場薄層１３２内へ成長するときに組織薄層１３４を拡張して、創傷１０２、２０２のキャビティ内での体積及び嵩を増やす。複合体足場１３０又は薄層１３６は、患者に移送される前に、インビトロで流体で処理する、あるいは減圧を適用しても良く、及び／又は、創傷１０２、２０２のキャビティからの自然流体で、あるは図７に示すシステムと共に以下に説明するその他の流体で、インビボで処理を行っても良い。
【００２３】
上述したように、複合足場１３０が表面創傷１０２のキャビティ内に配置される場合は、上述したように、また図１Ａ及び図３に矢印１３９で示すように、マニフォールド１２０が足場薄層１３２のエッジと流体連通する。足場薄層１３２は、好ましくは生体吸収性であり、表面創傷１０２のキャビティ内の組織と、組織薄層１３４がインビボで成長して、キャビティを完全に埋めたときに吸収される。上述したように、複合足場１３０は、表面創傷１０２のキャビティと皮下創傷２０２を埋めるあるいは部分的に埋めるサイズと形状に巻かれる。
【００２４】
本発明による組織薄層１３４は、脂肪組織など、インプラントに望ましいどのようなタイプの組織であっても良い。所定の実施例では、組織薄層１３４の組織が、欠陥（例えば、創傷）部位を囲む組織と同じタイプの組織であっても良い。組織薄層１３４は、同種移植片、自家移植片、異種移植片組織であっても良く、あるいはインビトロで多能性細胞の母集団から成長させた組織であってもよい。所定の形態では、組織薄層１３４は、足場薄層１３２に合致する形状の、ほぼ無傷の組織スライスを具える。所定のその他の特徴では、組織薄層１３４は、生の吸引脂肪細胞あるいは吸引脂肪細胞から分離した細胞でできていても良い。
【００２５】
マニフォールド薄層１３２と脂肪組織でできた組織薄層１３４間の流体連通によって、脂肪組織中の細胞が生存しつづけ、一方で、導入した組織は新血管形成がなされる（移植片組織の場合は、再血管形成）。特に、組織を通る流体フローが、代謝廃棄生成物を組織から取り除き、酸素などの栄養素を周辺組織から導入した組織へ引き込む。従って、流体フローは、組織薄層１３４中の細胞の生存可能性を維持するのみならず、細胞の増殖と、表面創傷１０２などの組織欠陥のバルキングを促進する。
【００２６】
図４を参照すると、患者の身体中の組織部位に減圧を適用して表面創傷１０２を修復する減圧システム３００の第３の実施例が示されており、これは、参照符号で示すように、図１の減圧システム１００と同じ構成要素を具える。図５を参照すると、皮下創傷２０２に減圧を適用する第４の減圧システム４００が示されており、これは、参照符号で示すように、図２の減圧システム２００と同じ構成要素を具える。減圧システム３００と４００は、マニフォールドと複合足場以外は、システム１００と２００と、それぞれほぼ同じである。減圧システム３００と４００は、ドレッシングアッセンブリ３１０と４１０をそれぞれ具えており、このアッセンブリは各々が、分配マニフォールド３２０と複合足場３３０を具える。
【００２７】
複合足場３３０は、また、積層３３６を形成する足場薄層３３２と組織薄層３３４を具え、この積層も図６に示すように、ほぼ筒状に巻かれている。巻いた積層３３６は、また、複合足場３３０内に外側端部分３３７と内側端部部分３３８を具える。この実施例では、しかしながら、分配マニフォールド３２０が、足場薄層３３２の端部ではなく、複合足場３３０の外側端部部分３３７において足場薄層３３２に流体連結している。足場薄層３３２は、減圧を組織薄層３３４のほぼ全長に流体連通させるのに十分な空隙率を有する。足場薄層３３２は、複合足場３３０の内側に向けて増える空隙率を有しており、複合足場３３０内で減圧勾配を作っている。そうでなければ、足場薄層３３２は、足場薄層１３２とほぼ同様である。複合足場３３０が創傷１０２、２０２のいずれかのタイプに配置されている場合、マニフォールド３２０が第３の導管２１８に流体連結され、上述した通り、複合足場３３０に減圧を分配する。しかしながら、この実施例では、複合足場３３０が創傷１０２、２０２のキャビティ内を向いているため、複合足場３３０の長軸が、上皮１０４に垂直ではなく、ほぼ平行に整列される。この分配マニフォールド３２０と複合足場３３０の構造と方向性は、例えば、上皮１０４と真皮１０６を通るように切開された表面あるいは皮下創傷といった、様々なタイプの創傷により適している。
【００２８】
図７を参照すると、減圧治療システム１００、２００、３００及び４００（集合的に、「システム」と呼ぶ）は更に、第２の導管１１８に動作可能に連結された圧力センサ１４０を具え、マニフォールド１２０、２２０、３２０及び４２０（集合的に、「マニフォールド」と呼ぶ）に適用されている減圧を測定する。このシステムは、更に、圧力センサ１４０と減圧源１１２に電気的に接続された制御ユニット１４５を具える。圧力センサ１４０は、創傷１０２、２０２（集合的に「創傷」と呼ぶ）のキャビティ内の圧力を測定し、第２の導管１１８が血液あるいはその他の液体で塞がれているかどうかを表示することもできる。圧力センサ１４０は、また、制御ユニット１４５にフィードバックを提供しており、減圧源１１２によって、第２の導管１１８を介してマニフォールドに適用されている減圧治療を調整する。減圧治療システムは、また、第４の導管１５２を介して第２の導管１１８に流体連結されており、制御ユニット１４５に動作可能に接続された流体サプライ１５０を具える。この流体サプライ１５０を用いて、創傷の足場１３０及び３３０（集合的に「足場」と呼ぶ）へ成長剤及び／又は治癒剤を送達することができる。これは、限定することなく、抗菌材、抗生物質、細胞成長促進剤、灌水用流体、あるいはその他の化学活性物質を含む。このシステムは更に、第４の導管１５２に配置されて、この導管を通る流体フローを調整する第１のバルブ１５４と、減圧サプライ１１２と、第２の導管１１８と第４の導管１５２との間の連結点との間にある第２の導管１１８内に配置され、減圧フローを制御する第２のバルブ１５６を具えている。制御ユニット１４５は、第１及び第２のバルブ１５４、１５６に動作可能に接続されており、減圧及び／又は流体サプライ１５０からの流体のマニフォールドへの送達を、患者に投与されている特定の治療に要求される制御を行う。流体サプライ１５０は、上述したように、液体を送達するが、また、マニフォールドに空気を送達して創傷部位において治癒を促進しドレナージを容易にすることができる。
【００２９】
図７に示す実施例では、減圧源１１２が電気駆動式真空ポンプである。別の実装例では、減圧源１１２は、手動式あるいは電力を必要としない手動充電式ポンプであってもよい。減圧源１１２は、どのようなタイプの減圧ポンプであっても良く、代替的に、病院やその他の医療施設で用いられているような壁吸引ポートであってもよい。減圧源１１２は、減圧治療ユニット（図示せず）内に収納しても良く、あるいはこのユニットと共働して使用することもできる。このユニットも、所定のセンサ、処理ユニット、アラーム表示、メモリ、データベース、ソフトウエア、ディスプレイユニット、及び創傷への減圧治療の適用をより容易にするユーザインターフェースを具えていても良い。一例では、センサ又はスイッチ（図示せず）を減圧源１１２に、あるいはその近傍に配置して、減圧源１１２で発生した減圧を測定している。このセンサは、減圧源１１２によって送達される減圧をモニタし、制御する制御ユニット１４５と通信できる。
【００３０】
ここで用いられているように、用語「マニフォールド」は、組織部位への減圧を方向づけ、組織部位への流体の送達、あるいは組織部位からの流体除去をアシストするべく提供された物質又は構造を意味する。マニフォールドは、マニフォールド周囲の組織領域へ提供された、及びこの領域から除去した流体の配分を改善するべく相互接続された複数のフローチャネルあるいは経路を具えていても良い。マニフォールドの例には、限定することなく、フローチャネルを形成するよう配置された構造エレメント、開放セル発泡体などのセルラー発泡体、多孔質組織コレクション、液体、ゲル、及びフローチャネルを含む又は含む傾向にある発泡体、を有するデバイスが含まれる。本発明のマニフォールド及びその使用に関する詳細は以下に記載されている。
【００３１】
ここで用いられている用語「足場」は、創傷又は欠陥に適用され、細胞の成長及び／又は組織形成用の構造マトリックスを提供する物質又は構造を意味する。足場は、しばしば、３次元多孔性構造である。足場は、細胞、成長ファクタ、細胞外マトリックス成分、栄養素、インテグリン、あるいはその他の細胞の成長を促進する物質を注入した、又はこれらで被覆された、あるいはこれらから成るものでもよい。足場は、マトリックスを通してフローに方向性を持たせることによって、マニフォールドの特徴を帯びるようになる。マニフォールドは、フローを足場及び組織に送り、減圧治療のコンテキストにおいては、マニフォールドは足場と流体連通できる。本発明による足場及びその使用に関する詳細は以下に記載されている。
【００３２】
このように、本発明は、細胞レベルベースの流体フローパターンを制御する方法及び装置を開示している。これによって、マイクロスコープ、ナノスコープ、あるいはメゾスコープスケールで、構造マニフォールドと、選択的に細胞移動、分化、及び細胞の機能的再形成に必要な同様の挙動に必要な足場材料を提供する、パターン化されたたんぱく質構成を制御することができる。組織修復及び再生に関する現在の技術状態の受動的な特徴に比較して、ここに開示した方法、足場、マニフォールド、フロー源、及びシステムは、タンパク質の内因性付着と、足場又は組織スペースの細胞コロニー化を方向づける生化学的及び物理的キューを用いた暫定マトリックスの組織化を促進する能動的メカニズムを提供する。このように、本発明は、方向づけられた流体フローの活性力を外挿することによって、現在のテクノロジィを強化し、流体の影響の下に、生体の必要性に基づいてマニフォールド及び足場を設計するフレームワークを提供している。フローベクトルと経路を用いて、たんぱく質の付着と細胞のコロニー化を強化している。ここに提供したシステムは、足場又は組織部位を通って健康な組織エッジからの継ぎ目のない遷移を伴う暫定マトリックスネットワークの確立を促進し、機能的な組織連続体を促進するように設計されている。
【００３３】
このように、ここに開示した装置、方法及びシステムは、インプラントした足場を介してあるいは細胞部位内に組織再生の能動的ガイダンス手段を提供して、機能回復を促進する。この能動的ガイダンスは、制御された流体フローのメカニズムを介して生じ、これを用いて、身体の自己自然治癒プロセスの初期段階を開始する、あるいは増強することができる。マニフォールドは、制御された流体フローを作るのに必要な能動的ガイダンスを提供することができる。特に、マニフォールドが提供する制御されたフローベクトルを用いて、細胞とたんぱく質の足場内への方向性のある流入を容易にすることができる。組織部位あるいは足場内における特定のフロー経路の形成によって、マニフォールド、足場あるいは組織スペース内でのコラーゲンやフィブリンなどのたんぱく質のパターン化した付着を生じさせることができる。サイトカイン、成長ファクタ、あるいは暫定マトリックス内に結合した細胞からの生化学的キューは、暫定マトリックス及び細胞外マトリックスの自然物理的キューと共働して、治癒の修復ステージの間に外因性細胞の連続的な移動を案内する。これらのキューは、健康な組織から発し、足場あるいは組織空間を通過するトラックの形で作用して、組織化した組織再生のための連続的なガイダンス経路を促進する。
【００３４】
これを受けて、本開示は、流体フローの原理に基づく特別な生物学的ニーズに合うように設計した独自のマニフォールド技術を提供している。所定の態様では、本発明は創傷治癒、フロー（又は勾配）で作動する再生医療への新しい取り組みである。基本的には、この取り組みは、フロー源又はフロー発生器を具え、これは続けて形成される方向性のある暫定マトリックスを用いて、タンパク質の組織的付着及び／又は、サイトカイン及び成長ファクタの空間的濃度の勾配のための組織空間内への、あるいはこの空間からの、あるいは、この空間を通る内因性あるいは外因性流体の制御された移動に関する勾配を形成するものである。ここで規定されている組織空間には、限定されるものではないが、創傷あるいは切除を含む、組織の欠損あるいはダメージ部位を囲む領域が含まれる。
【００３５】
組織空間への、組織空間を通る、あるいは組織空間からの流体フローは、マニフォールド及び／又は足場を含むシステムに追加エレメントを含めることで純化して方向づけることができる。このシステムの適合したエレメントは、フローパラメータ、経路、及び、タンパク質の制御された吸収、マトリックス組織、及び、特定の細胞タイプの組織化されたコロニー形成に影響して方向づけることができるように十分に詳細なパターンを作るように設計されている。システムの個々のエレメントは以下のとおりである。
【００３６】
フロー源あるいはフロー発生器
フローは、機械的、化学的、及び／又は電気的ポテンシャルを変更する方法あるいは装置によって、組織空間内へ、組織空間を通って、あるいは組織空間から誘導される。これらのフロー発生器は、組織部位、内因性あるいは外因性流体の部位又はリザーバから、フロー発生器の位置あるいはその延長エレメント（すなわち、マニフォールド又は足場）の配置位置へ、ポテンシャルに勾配あるいは変化を付ける。一の実施例では、フロー源が、減圧源を具えている。本発明のシステム及び装置は、また、アプリケーションとマニフォールドに適用する負圧量を制御するバルブあるいはバルブアレイを具える。所定の態様では、ここに述べた足場及び／又はマニフォールドが、圧力センサを具える。このように、いくつかの実施例では、源によって適用される負圧量が、マニフォールド又は足場で、あるいは組織ダメージ部位において検出される負圧量に基づいて調整される。
【００３７】
マニフォールド
フロー発生器は、流体フローを刺激する駆動力である。マニフォールドは、フロー源あるいはフロー発生器と、組織空間との間のフローパターンを改善する装置である。マクロスケールレベルのフローは、単一ポイントへ、あるいは複数の選択的に配置されたポイントへ局在化するために使用される特別なマニフォールドによって改善され、マニフォールド／足場、及び、最終的には組織空間内のマイクロスケールフロー経路の開始部位を作る。マニフォールドは、また、組織空間からの流体を除去する導管及び、組織空間へ外因性流体を送達する装置としても作用する。
【００３８】
マニフォールドは、一般的に、液体、気体、及びたんぱく質、細胞、その他の部分など変形可能な物質の移動として規定される流体フローにおける変化に対して、機械的、化学的、電気的、あるいは同様の変更を行い変換をアシストする物理的物質あるいは構造を意味する。従って、この物理的デバイスは、上述したように、圧力、流体、及び足場内で流体の移動を変更できる同様の物質を退出又は排出させる単一ポイントあるいは複数のポイントを具えている。これは、限定するものではないが、細胞及び／又は治療モエティなどの外因性ファクタを、マニフォールドに存在するルーメンあるいは複数のルーメンを介して足場に導入することが含まれる。更に、ここで使用しているように、マニフォールドは、フローのポイント源に向けて足場からの流体を戻して入れるあるいは導入する、単一のポイント又は複数のポイントを具える。
【００３９】
マニフォールドによって分配されるフローは、外因性たんぱく質、成長ファクタ、サイトカイン、及び細胞を、宿主内におけるこれらの定住位置から、組織空間又は足場へと組織化された態様で移動させる。これらの経路に沿ったフローの確立によって、タンパク質の付着と、宿主を足場に結合するインターフェース外因性ネットワークを作る暫定マトリックスを生じさせる。足場設計を促進するフローを用いてマニフォールドフローの開始部位の選択的な位置決めを介してこのマトリックスを足場内で延長することができる。組織化されたたんぱく質の付着と、暫定マトリックスは、足場と組織空間を通る方向性のある経路に沿って、細胞の付着と移動を刺激する、生化学的及び物理的フレームワークを提供する。結果としてできる、タンパク質、成長ファクタ、及び細胞の外因性ネットワークが基礎を提供し、この基礎に基づいて自身の組織修復と再生メカニズムの連続的段階を確立することができる。
【００４０】
適所にある場合、マニフォールドは、存在するのであれば源及び足場を作るフローと共働する。フロー生成源は、負圧発生器に限定されるものではないが、正圧発生器、浸透性フロー発生器を含む。マニフォールドで確立されたフロー勾配は、足場を通って更に改善され、フロー勾配を足場に送達して、特定の欠陥に必要な場合に、この足場を通るフローを最適化する。ここに開示した実施例のほとんどが、圧力変化およびそのようなものを、方向性のある組織再生の目的で、選択的に物理的な足場を通って、流体の制御された動きに伝えることができるマニフォールドである。これらの実施例は、一般的には特定の組織の再生における特定のアプリケーションにほぼ特化しているが、特定の組織に限定されるものではない。
【００４１】
組織再生のためにフローを誘導するという目的を達成するために、上述した機械的、化学的、あるいは電気的機動力の変更を、唯一の勾配源から物理的物質又は足場に向けて移して、タンパク質の吸収、マトリックスの組織化、細胞移動、及びその他の組織再生に関する挙動における細胞レベルの変化を生じさせなければならない。これらの変更は、当然、多変量であり、創傷部位あるいは組織再生の所望の部位に適用されたときに足場に適用した圧力に物理的変化を生じさせる機械的変化や、タンパク質及び／又はイオン濃度に勾配を生じさせ、その結果フローを含む浸透性勾配を作る化学的変化や、ポイント源からの電気信号を伝達する電流／イオン交換の勾配を作る電気的変化を含む。しかしながら、出願人は、勾配及び流体フローが組織修復あるいは成長を生じさせる利点を誘導する特定の機構に縛られているものではないと解するべきである。これらの勾配を組織に有利に伝えるためには、源から足場又は組織部位へ、あるいはその逆に、フロー経路を導く物理的デバイスが必要である。
【００４２】
いくつかの実施例では、マニフォールドは、足場の内容物に密接同格である、あるいは足場の内容物内に物理的構造を具え、ポイント源から足場材料へこれらの変化を方向づける手段として、機械的、化学的、電気的、あるいは事実上同様のものであるかどうかにかかわらず、物理的パラメータの変更を伝達するように作用する。足場の配置に関するマニフォールドの位置に対する配置は、特定タイプの組織の、制御され、方向性のある再生を容易にするのに非常に重要である。例えば、マニフォールドは、組織薄層などのインプラントした組織が、マニフォールドと組織部位における血液源との間にあるように配置して、血液源からの流体又は間質液がインプラントした組織に、あるいはこの組織を介して流れるようにする。
【００４３】
マニフォールドは、生体吸収性あるいは生体不活性材料でできていても良い。例としては、医療グレードのシリコーンポリマ、金属、ポリビニルクロリド（ＰＶＣ）、及びポリウレタン（例えば、ＧｒａｎｕＦｏａｍ（登録商標））などの非生体吸収性材料が挙げられる。コラーゲン、ポリ乳酸（ＰＬＡ）、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）、ポリラクチド−コ−グリコライド（ＰＬＧＡ）、ポリサッカライド（例えば、アルギン酸）、ヒドロゲル、ポリエチレングリコール、又はこれらの組み合わせといった、生体吸収性ポリマを使用することもできる。所定の態様では、マニフォールドは、リン酸カルシウム、ヒドロキシアパタイト、ＤＢＭ、カーボネート、あるいはバイオガラスなど、機械的に剛性である材料でできている。このような機械的に剛性である材料は、特に、硬組織の欠陥を埋めるのに使用することができる。いくつかのマニフォールドは、また、非生体吸収性材料と生体吸収性材料の混合物である。足場に使用する一般的な材料は、マニフォールドにも使用することができ、この様な材料は更に以下に詳細されている。所定の態様では、マニフォールド材料は、改良された生体吸収特性を得るために、高空隙比となるように構成されている。いくつかの実施例では、マニフォールドは、足場の特徴を具体化したものである。
【００４４】
足場
組織再生の分野では生物学的及び合成足場を用いて、組織修復と再生用に、タンパク質付着と細胞の内方成長をサポートしている。足場技術におけるこの分野の現状は、タンパク質吸収と、細胞の移動のための周辺組織空間の固有の特性に頼っている。本発明によって使用する足場は、マニフォールドに連結されており、組織部位における流体フローの経路を導く物理的ガイダンスを提供して、付着したタンパク質と細胞のそれぞれの動きと移動用の道を作っている。これは、組織空間内で所定の組織化パターンをつくる暫定マトリックスの設定に一体化されている。流体フロー導入型及び勾配導入型の組織生成について述べた方法と装置は、足場の設計に直接関係する。このコンテキストにおいて、足場は、流体源からマニフォールド内のフロー開始ポイントへの、組織空間内の流体フローの経路を細胞レベルパターンに改善するように働く。足場は、マニフォールドの特徴を具体化する、あるいはマニフォールドと組み合わせて、組織部位内のフロー経路の改善を行う。所定の態様では、足場は、空隙率が高い改良型生体吸収特性を有する網状構造である。
【００４５】
好適な足場材料の非限定的な例には、フィブリン、コラーゲン、あるいはフィブロネクチンなどの細胞外マトリックスタンパク質や、合成あるいは天然ポリマが含まれる。このポリマは、ポリ乳酸（ＰＬＡ）、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）、ポリ乳酸−コ−グリコライド（ＰＬＧＡ）、ポリビニルピロリドン、ポリカプロラクトーン、ポリカルボン酸、ポリフマル酸、カプロラクトーン、ポリアミド、ポリサッカライド（アルギン酸（例えば、アルギン酸カルシウム）及びキトサンを含む）、ヒアルロン酸、ポリヒドロキシブチレート、ポリヒドロキシバレレート、ポリジオキサノン、ポリエチレングリコール、ポロキサマー、ポリホスファゼン、ポリアンハイドライド、ポリアミノ酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリシアノアクリレート、ポリウレタン、ポリアクリレート、エチレン−ビニルアセテートポリマ、及びその他のアクリル置換セルロースアセテート、及びこれらの誘導体、ポリスチレン、ポリビニルクロリド、ポリビニルフルオライド、ポリ（ビニルイミダゾール）、クロロスルホン酸ポリオレフィン、ポリエチレンオキサイド、ポリビニルアルコール、テフロン（登録商標）及びナイロン、などの生体吸収性又は非生体吸収性ポリマを含む。足場は、また、ヒドロキシアパタイト、コラリンアパタイト、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、カルボン酸カルシウム、あるいはその他のカルボン酸、バイオガラス、同種移植片、自家移植片、異種移植片、脱細胞化組織、あるいは上述したいずれかの複合体といったセラミックを具える。特定の実施例では、足場は、コラーゲン、ポリ乳酸（ＰＬＡ）、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）、ポリ乳酸−コ−グリコライド（ＰＬＧＡ）、ポリウレタン、ポリサッカライド、ヒドロキシアパタイト、あるいはポリエチレングリコールを含む。更に、足場は、二つ、三つ、あるいはそれ以上の材料を、足場の別の領域にあるいは非共有結合的に組合わせて、あるいは共有結合（例えば、ポリエチレンオキサイド−ポリプロピレングリコールブロックコポリマ、又はターポリマといったコポリマ）、あるいはこれらの組み合わせを具えていても良い。好適なマトリックス材料は、例えば、Ｍａ  ａｎｄ  Ｅｌｉｓｓｅｆｆ，  ２００５及びＳａｌｔｚｍａｎ，  ２００４に記載されている。
【００４６】
生物活性材
所定の態様では、本発明にかかる装置及び方法は、生物活性材に関する。生物活性材は、いくつかの場合は、マニフォールドあるいは足場材料に直接組み込まれていても良い（すなわち、生物活性マニフォールド及び／又は足場を作る）。例えば、コラーゲンあるいはフィブリンなど組織の成長を容易にする物質を、マニフォールド又は足場材料の上あるいは中に直接組み入れることができる。同様に、異常な免疫反応を防ぐ必要がある（例えば、組織移植）ようなアプリケーションでは、ラパミシンなどの免疫調整材をマニフォールド又は足場構造に組み込むことができる。
【００４７】
更なる態様では、水溶性生物活性材を組織のダメージ部位に、その組織部位を通るフローによって、導入することができる。例えば、マニフォールドが流体源と流体連通しており、生物活性材を流体源に導入して、これによって、マニフォールドと組織薄層に導入することができる。
【００４８】
様々なアプリケーションに使用できる生物活性成長ファクタの非限定的な例は、成長ホルモン（ＧＨ）、骨形態形成たんぱく質（ＢＭＰ）、形質変換成長ファクタ−α（ＴＧＦ−α）、ＴＧＦ−β、繊維芽細胞成長ファクタ（ＦＧＦ）、顆粒球−コロニー刺激ファクタ（Ｇ−ＣＳＦ）、顆粒球／マクロファージ−コロニー刺激ファクタ（ＧＭ−ＣＳＦ）、上皮成長ファクタ（ＥＧＦ）、血小板由来成長ファクタ（ＰＤＧＦ）、インスリン様成長ファクタ（ＩＧＦ）、脈管内皮成長ファクタ（ＶＥＧＦ）、肝細胞成長ファクタ／散乱ファクタ（ＨＧＦ／ＳＦ）、インターロイキン、腫瘍壊死ファクタ−α（ＴＮＦ−α）、あるいは神経成長ファクタ（ＮＧＦ）である。所定のアプリケーションでは、生物活性分子が、ＶＥＧＦなどの脈管形成を導く分子であっても良い。
【００４９】
組織の修復及び再生
ここに開示された装置とシステムは、以下のものを含む様々なコンテキストにおいて、組織修復及び再生に使用することができる。
【００５０】
欠損細胞の修復と再生
フロー発生器をマニフォールド及び／又は足場と組み合わせて、損傷部位又は機能障害部位において欠損組織の再生を促す。外傷、手術、やけどあるはその他の原因（例えば、炎症あるいは自己免疫障害）による組織欠損は、本発明の方法、足場、マニフォールド、フロー源及びシステムを用いて再生することができる。
【００５１】
組織病変状態の進行の遅延
フロー発生器をマニフォールド及び／又は足場と組み合わせて、例えば、自己免疫障害や、ブドウ球菌感染症などの消耗性感染症で生じるような、病気に冒された組織の病変進行を遅らせることができる。
【００５２】
組織の生存能力の維持
フロー発生器をマニフォールド及び／又は足場と組み合わせて、インビボでの研究、エックスビボでの足場又はインプラントの準備、あるいはインビボでの移植において、脂肪組織などの移植された組織の生存能力を維持することができる。マニフォールドと組み合わせたフロー発生器を用いて、組織に栄養素流体フローを提供し、組織からの廃棄物の除去を制御することができる。
【００５３】
組織の拡張
フロー発生器をマニフォールド及び／又は足場と組み合わせて、既存の組織の拡張を促進することができる。本発明の方法、足場、マニフォールド、フロー源及びシステムを用いて、追加の組織量を必要とする、あるいは所望される場合に組織の成長を促すことができる。組織の拡張は、インビボでも、例えば、必要な栄養素を組織に提供する組織培養環境などのエックスビボでもできる。ここでは、栄養素が減圧の適用によって注入される。
【００５４】
組織形成の促進あるいは新しい組織形成の促進
フロー発生器をマニフォールド及び／又は足場と組み合わせて、自然治癒反応において組織形成速度を速めることができる。本発明の方法、足場、マニフォールド、フロー源及びシステムを用いて、暫定マトリックスの形成を強化し、安定した位置決めを容易にし、組織空間への細胞の回復を助けることによって、組織の成長を早めることができる。同様に、ここに開示した装置と方法を用いて、選択した組織部位において新しい組織の形成を促進することができる。このような新しい細胞形成を用いて、組織部位をバルキング（すなわち、体積と質量を加える）することができる。このような方法を用いて、傷害によって失われた、又は成長する間の奇型による組織特徴を再生する、あるいは特徴の外観を改良することができる。
【００５５】
特定経路に沿った幹細胞の分化の刺激
フロー発生器をマニフォールド及び／又は足場と組み合わせて、幹細胞又はその他の多能性細胞の特定の系統への分化を刺激することができる。本発明の方法、足場、マニフォールド、フロー源及びシステムを用いたフローアプリケーションは、組織空間において発育を助ける必要がある特定の細胞系統へ多能性細胞を方向づけることができる。例えば、脂肪（例えば、茶色又は白色含脂肪細胞）前駆細胞を、組織薄層の部分として提供し、インビトロで、あるいはインビボの組織部位で、マトリックス上で成長させることができる。
【００５６】
たんぱく質、マトリックス、細胞、あるいは薬剤をインビボ環境へ導入
フロー発生器をマニフォールド及び／又は足場と組み合わせて、外因性成長ファクタ、たんぱく質、細胞、あるいは薬剤を組織空間に導入して、組織修復、再生、及び／又は、維持を強化することができる。
【００５７】
インビボでの移植用のインビボでのマトリックスの生成
フロー発生器をマニフォールド及び／又は足場と組み合わせて、インビボでの移植に順次使用できる、インビトロでのマトリクスの形成を容易にすることができる。
【００５８】
移植組織の一体化促進
フロー発生器をマニフォールド及び／又は足場と組み合わせて、移植した組織の宿主環境との一体化を促進することができる。これは自己移植、同種移植、あるいは異種移植に適用することができる。移植した組織は、周辺組織から、あるいは吸引脂肪などの順次分裂した組織から、切除した全組織部位であっても良い。このようなアプリケーションでは、マニフォールド材料は、免疫抑制剤を含んでおり、組織の拒絶のチャンスを低減することができる。
【００５９】
インビトロでの、細胞外マトリックス（ＥＣＭ）付着と方向づけを促す
フロー発生器をマニフォールド及び／又は足場と組み合わせて、細胞と組織によって発現したＥＣＭの付着とオリエンテーションを案内することができる。ＥＣＭのオリエンテーションは、続く細胞層と組織の付着及びコロニー化を組織化し、方向づける際にインパクトを有する。
【００６０】
文献
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米国暫定特許出願  ６１／１４２，０５３
米国暫定特許出願  ６１／１４２，０６５
Ａｎｄｅｒｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｔｉｓｓｕｅ  Ｅｎｇ．，１３：２５２５−３８，２００７．
Ｂｒｏｄｙ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．Ｂｉｏｍｅｄ．  Ｍａｔｅｒ．  Ｒｅｓ．  Ｂ：  Ａｐｐｌ．  Ｂｉｏｍａｔｅｒ．，  ８３：１６−４３，  ２００７
Ｇｅｍｍｉｔｉ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｔｉｓｓｕｅ  Ｅｎｇ．，  １２：４６９−７９，  ２００６
Ｌａｇｏ  ｅｔ  ａｌ．，  ＩＥＥＥ  Ｔｒａｎｓ．  Ｂｉｏｍｅｄ．  Ｅｎｇ．，  ５４：１１２９−３７，  ２００７．
Ｍａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｓｃａｆｆｏｌｄｉｎｇ  ｉｎ  Ｔｉｓｓｕｅ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ，  ２００５．
Ｍａｎｗａｒｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ，  ２２：３１５５−３１６８，  ２００１．
Ｍａｎｗａｒｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ，  ２２：３６３１−３６３８，  ２００４．
Ｍｅｒｃｉｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ，  ２６：１９４５−１９５２，  ２００５．
Ｍｉｋｏｓ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．Ｂｉｏｍｅｄ．  Ｍａｔｅｒ．  Ｒｅｆ．，  ２７：１８３−１８９，  ２００４．
Ｎｏｒｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｎｎ  Ｂｉｏｍｅｄ  Ｅｎｇ．，  ３４：８９−１０１，  ２００６．
ＰＣＴ国際出願  ＷＯ００／３８７５５Ａ２
ＰＣＴ国際出願  ＷＯ００／６１２０６Ａ１
ＰＣＴ国際出願  ＷＯ０３／０１８０９８Ａ２
ＰＣＴ国際出願  ＷＯ０３／０９２６２０Ａ２
ＰＣＴ国際出願  ＷＯ０４／０６０１４８Ａ２
ＰＣＴ国際出願  ＷＯ０４／１０５５７６Ａ２
ＰＣＴ国際出願  ＷＯ０５／００９４８８Ａ２
ＰＣＴ国際出願  ＷＯ０５／０３３２７３Ａ２
ＰＣＴ国際出願  ＷＯ０６／００４９５１
ＰＣＴ国際出願  ＷＯ０６／１２７８５３
ＰＣＴ国際出願  ＷＯ０７／０６７６８５Ａ２
ＰＣＴ国際出願  ＷＯ０７／０９２３９７Ａ２
ＰＣＴ国際出願  ＷＯ０７／１０６５８９Ａ２
ＰＣＴ国際出願  ＷＯ０７／１０６５９０Ａ２
ＰＣＴ国際出願  ＷＯ０７／１０６５９１Ａ２
ＰＣＴ国際出願  ＷＯ０７／１０６５９２Ａ２
ＰＣＴ国際出願  ＷＯ０７／１０６５９４Ａ２
ＰＣＴ国際出願  ＷＯ０７／１３３５５５Ａ２
ＰＣＴ国際出願  ＷＯ０７／１３３５５６Ａ２
ＰＣＴ国際出願  ＷＯ０７／１４３０６０Ａ２
ＰＣＴ国際出願  ＷＯ０７／１９６５９０
ＰＣＴ国際出願  ＷＯ０８／０１３８９６Ａ２
ＰＣＴ国際出願  ＷＯ０８／０３６１６２Ａ２
ＰＣＴ国際出願  ＷＯ０８／０３６３５９Ａ２
ＰＣＴ国際出願  ＷＯ０８／０３６３６１Ａ２
ＰＣＴ国際出願  ＷＯ０８／０４２４８１Ａ２
ＰＣＴ国際出願  ＷＯ０８／０９１５２１Ａ２
Ｐｆｉｓｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇｅｒｙ，  ６０：１３７−４１，  ２００７．
Ｓａｌｔｚｍａｎ，  Ｔｉｓｓｕｅ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ：  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｒｅｐｌａｃｅｍｅｎｔ  Ｏｒｇａｎｓ  ａｎｄ  Ｔｉｓｓｕｅｓ，  ２００４．
Ｓａｃｈｌｏｓ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｅｌｌｓ  ａｎｄ  Ｍａｔ．，  ５：２９−４０，  ２００３．
Ｓｅｇｖｉｃｈ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｂｉｏｍｅｄ．  Ｍａｔｅｒ．  Ｒｅｓ．  Ｂ：  Ａｐｐｌ．  Ｂｉｏｍａｔｅｒ．，  ８４Ｂ：３４０−３４９，  ２００８．
Ｓｈｉｍｋｏ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．Ｂｉｏｍｅｄ．  Ｍａｔｅｒ．  Ｒｅｓ．  Ｂ：  Ａｐｐｌ．  Ｂｉｏｍａｔｅｒ．，  ７３：３１５−２４，  ２００５．
Ｔａｋａｈａｓｈｉ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｅｌｌ，  １２６：６６３−７６，  ２００６．
Ｔａｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｏｎｅ，  ４１：７４５−７５１，  ２００７．
Ｔａｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｉｏｃｈｅｍ．  Ｂｉｏｐｈｙｓ．  Ｒｅｓ．  Ｃｏｍｍ．，  ３６９：１１５０−１１５４，  ２００８．
Ｗａｌｓｈ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｔｉｓｓｕｅ  Ｅｎｇ．，  １１：１０８５−１０９４，  ２００５．
Ｗｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｎａｎｏｓｔｒｕｃｔｕｒｅｄ  Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ  ａｎｄ  Ｔｈｅｉｒ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  Ｎａｎｏｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，  １−２３，  ２００５．
【００６１】
この明細書に挙げられているすべての引用例は、ここに引用として組み込まれている。これらの引用例についての議論は、単に、著者の主張をまとめるためだけのものであり、引用例が従来技術を構成するものであるとの告白をするものではない。出願人は、引用例の正確性と関連性にチャレンジする権利を留保している。
【００６２】
上記の点を考慮して、本発明の利点が達成され、その他の利点が達成される。上述の方法及び組成物には、本発明の範囲から離れることなく様々な変更を行うことができるので、上述し、図面に示したたすべての事項は、限定の意味に解釈すべきではない。
【図１Ａ】
0005611980.tif 000002
【図１Ｂ】
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【図２】
0005611980.tif 000004
【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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