(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ）ジアゾキシドのアニオンと；
ｂ）コリン又はヘキサメチルヘキサメチレンジアンモニウムから選択されるカチオンと；
を含むことを特徴とする塩。
【請求項２】
塩の多型であって、前記塩が、
ジアゾキシドと；
コリン又はヘキサメチルヘキサメチレンジアンモニウムからなる群から選択されるカチオンと；
を含むことを特徴とする塩の多型。
【請求項３】
請求項２に記載の塩の多型において、前記カチオンがコリンであることを特徴とする塩の多型。
【請求項４】
請求項３に記載の塩の多型において、前記多型のフォームＡがＸＲＰＤパターンにおいて、２θ値（ＣｕＫα、４０ｋＶ、４０ｍＡ）が約９．８、１０．５、１４．９、１７．８、１７．９、１８．５、１９．５、２２．１、２２．６、２６．２、２９．６および３１．２度で、特徴的ピークを有することを特徴とする塩の多型。
【請求項５】
請求項３に記載の塩の多型において、前記多型のフォームＢがＸＲＰＤパターンにおいて、２θ値（ＣｕＫα、４０ｋＶ、４０ｍＡ）が約８．９、１０．３、１２．０、１８．３、２０．６、２４．１、２４．５、２６．３、２７．１および２８．９度で、特徴的ピークを有することを特徴とする塩の多型。
【請求項６】
ジアゾキシド塩の調製方法であって：
水酸化コリンおよびヘキサメチルヘキサメチレンジアンモニウムジヒドロキシドからなる群から選択される等モル量のカチオン源を、ジアゾキシドと反応させるステップであって、前記ジアゾキシドがアセトニトリル、低分子量のケトン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミドおよびｎ−メチルピロリジノンからなる群から選択される溶媒に溶解されるステップと；
前記溶媒を除去するステップと；
を具えることを特徴とするジアゾキシド塩の調製方法。
【請求項７】
ジアゾキシドコリン塩を生成する方法であって、当該方法が：
溶媒中にジアゾキシドを懸濁させて、コリン塩と混合するステップと；
該ジアゾキシドコリン塩の形成および析出が生じるのに十分な条件下で、共溶媒を前記懸濁液に加えるステップと；
該析出物を回収し、前記ジアゾキシドコリン塩を得るステップと；
を具えることを特徴とするジアゾキシドコリン塩を生成する方法。
【請求項８】
請求項７に記載の方法において、前記溶媒がＴＨＦまたは２−ＭｅＴＨＦであることを特徴とする方法。
【請求項９】
請求項７に記載の方法において、前記共溶媒がＭＴＢＥであることを特徴とする方法。
【請求項１０】
請求項１に記載の塩において、前記カチオンがコリンであることを特徴とする塩。
【請求項１１】
請求項１に記載の塩において、前記カチオンがヘキサメチルヘキサメチレンジアンモニウムであることを特徴とする塩。
【請求項１２】
請求項１乃至１１のいずれか一項に記載の塩を含む製剤。
【請求項１３】
請求項１２に記載の製剤において、前記塩が：
ａ）ジアゾキシドのアニオンと；
ｂ）コリン又はヘキサメチルヘキサメチレンジアンモニウムから選択されるカチオンと；
を含むことを特徴とする製剤。
【請求項１４】
請求項１３に記載の製剤において、前記カチオンがコリンであることを特徴とする製剤。
【請求項１５】
請求項１３に記載の製剤において、前記カチオンがヘキサメチルヘキサメチレンジアンモニウムであることを特徴とする製剤。
【請求項１６】
経口投与に適していることを特徴とする請求項１２ないし１５のいずれかに記載の製剤。
【請求項１７】
請求項１２ないし１５のいずれかに記載の製剤が、胃を通過した後まで前記製剤からＫＡＴＰチャンネルオープナの放出を実質的に阻害する少なくとも１つの成分を更に含むことを特徴とする製剤。
【請求項１８】
肥満、体重超過または肥満傾向の対象に投与する製剤であって、（ａ）空腹時のインスリン分泌を阻害する、（ｂ）グルコース刺激インスリン分泌を阻害する、（ｃ）エネルギ消費を上昇させる、（ｄ）脂肪のβ酸化を上昇させる、または（ｅ）過食を阻害する、治療有効量の請求項１２ないし１５のいずれかに記載の製剤を含むことを特徴とする製剤。
【請求項１９】
肥満、体重超過または肥満傾向の対象に投与して体重を減量する製剤であって、治療有効量の請求項１２ないし１５のいずれかに記載の製剤を含むことを特徴とする製剤。
【請求項２０】
糖尿病前症の対象の糖尿病への移行するのを予防するために当該対象に投与する製剤であって、治療有効量の請求項１２ないし１５のいずれかに記載の製剤を含むことを特徴とする製剤。
【請求項２１】
抗精神薬で治療中の対象の体重増加、異常脂質血症、糖尿病または耐糖能障害を予防または治療するために当該対象に投与する製剤であって、治療有効量の請求項１２ないし１５のいずれかに記載の製剤を含むことを特徴とする製剤。
【請求項２２】
アルツハイマ疾患またはその危険性に苦しむ当該対象を治療するために対象に投与する製剤であって、治療有効量の請求項１２ないし１５のいずれかに記載の製剤を含むことを特徴とする製剤。
【請求項２３】
低血糖症に苦しむ対象を治療するために対象に投与する製剤であって、治療有効量の請求項１２ないし１５のいずれかに記載の製剤を含むことを特徴とする製剤。
【請求項２４】
上昇したトリグリセリドによる高リポタンパク血漿を治療するために対象に投与する製剤であって、治療有効量の請求項１２ないし１５のいずれかに記載の製剤を含むことを特徴とする製剤。
【請求項２５】
プラーダ・ヴィリ症候群に苦しむ対象を治療するために対象に投与する製剤であって、治療有効量の請求項１２ないし１５のいずれかに記載の製剤を含むことを特徴とする製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、カリウムＡＴＰ（ＫＡＴＰ）チャンネルオープナの塩、および、このような塩などの調製方法、例えば、糖尿病および肥満などの様々な疾患および症状の治療のための上記の塩の使用方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
本発明の背景に関する下記の記述は、単に本発明の理解の助けとして提供されるものであって、本発明を記述したり、従来技術が本発明に貢献することを認めるものではない。
【０００３】
ＡＴＰ感受性カリウム（ＫＡＴＰ）チャンネルは、細胞膜を電気活動とつなげることによって各種組織において重要な役割を果たしている。（ＫＡＴＰ）チャンネルは、４：４の化学量論的比率で集結する二つの無関係なタンパクから成る８量体複合体として認定されている。第１は、孔形成サブユニットＫｉｒ６．ｘであり、これは内向き整流特性K+チャンネルを形成し、一方、第２のものは、ＡＢＣ（ＡＴＰ結合カセット）トランスポーターで、別名スルホニル尿素受容体（ＳＵＲｘ）とも呼ばれる（Ｂａｂｅｎｋｏ等、Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．，６０：６６７−６８７（１９９８））。Ｋｉｒ６．ｘ孔形成サブユニットは、多くのタイプのＫＡＴＰチャンネルにとって共通であり、孔ループ（Ｈ５）によって結合される、二つの推定される膜貫通ドメイン（ＴＭ１及びＴＭ２と特定される）をもつ。ＳＵＲ受容体を含むサブユニットは、複数の膜陥入ドメインと、２個のヌクレオチド結合ホールドを含む。
【０００４】
その組織配置に従って、ＫＡＴＰチャンネルは、ＳＵＲ及びＫｉｒサブユニットが複数の組み合わせで集合する結果、様々なアイソフォーム又は亜種として存在する。ＳＵＲ１とＫｉｒ６．２サブユニット（ＳＵＲ１／Ｋｉｒ６．２）との組み合わせは、通常、脂肪細胞及び膵臓Ｂ細胞型のＫＡＴＰチャンネルを形成し、一方、ＳＵＲ２Ａ／Ｋｉｒ６．２及びＳＵＲ２Ｂ／Ｋｉｒ６．２又はＫｉｒ６．１の組み合わせは、通常、それぞれ、心臓型及び平滑筋型ＫＡＴＰチャンネルを形成する（Ｂａｂｅｎｋｏ，ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．，６０：６６７−６８７（１９９８））。更に、チャンネルは、Ｋｉｒ２．ｘサブユニットを含むとする証拠がある。このクラスのカリウムチャンネルは、細胞内ＡＴＰによって抑制され、細胞内ヌクレオシド二リン酸によって活性化される。このようなＫＡＴＰチャンネルは、細胞の代謝状態を、細胞膜電位と結びつけ、このようにして細胞活性の調節に重要な役割を果たしている。多くの興奮性細胞では、ＫＡＴＰチャンネルは正常な生理的状態では閉鎖され、組織が代謝的に損なわれると（例えば、（ＡＴＰ：ＡＤＰ）比が低下すると）開放する。これによって、Ｋ＋流出及び細胞の過分極が促進され、電圧動作性Ｃａ２＋チャンネル（ＶＯＣ）の開放を阻止する（Ｐｒｏｇ  Ｒｅｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，（２００１）３１：７７−８０）。
【０００５】
カリウムチャンネルオープナ（ＰＣＯ又はＫＣＯ）（またチャンネル活性化因子、或いはチャンネルアゴニストとも呼ばれる）は、細胞内ヌクレオチドによってＫＡＴＰチャンネルの阻害に拮抗する能力をもつ多様な化合物の群であるが、外見上共通の薬学的作用段（ファーマコフォア）をもたない。ジアゾキシドは、膵臓のβ細胞においてＫＡＴＰチャンネルを刺激するＰＣＯである（Ｔａｕｂｅ，ｅｔ  ａｌ．，Ｐｆｌｕｅｇｅｒｓ  Ａｒｃｈ  ｋＥｕｒ  Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ，４０７，４９３−９９（１９８６）を参照されたい）。ピナシジル及びクロマカリムは、筋細胞膜のカリウムチャンネルを活性化するＰＣＯである（Ｅｓｃａｎｄｅ，ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ｒｅｓ  Ｃｏｍｍｕｎ，１５４，６２０−６２５（１９８８）；Ｂａｂｅｎｋｏ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ，２７５（２），７１７−７２０（２０００）を参照されたい）。ジアゾキシドに対する反応性は、６から１１番目の予想膜貫通ドメイン（ＴＭＤ６−１１）、及び、ＳＵＲ１サブユニットの第１ヌクレオチド結合ホールド（ＮＢＦ１）に存在することが示された。
【０００６】
ジアゾキシドは、７−クロロ−３−メチル−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン１，１−ジオキシド（実験式Ｃ８Ｈ７ＣｌＮ２Ｏ２Ｓ）なる化学式を有する利尿作用をもたないベンゾチアジアジン誘導体であるが、下記の二つの異なる病状の治療のために、３つの別々の製剤で市販されている。すなわち、１）高血圧緊急症状、及び、２）高インスリン血症に伴う低血糖状態である。高血圧緊急症状は、Ｈｙｐｅｒｓｔａｔ  ＩＶ、すなわち、静注用のジアゾキシドの水性製剤で、水酸化ナトリウムでｐＨ１１．６に調整された製剤で治療される。Ｈｙｐｅｒｓｔａｔ  ＩＶは、悪性の高血圧又はスルホニル尿素の過剰投与を治療するために、末梢静脈にボーラス用量として投与される。この使用では、ジアゾキシドは、血管平滑筋のカリウムチャンネルを開放し、膜電位を静止レベルに安定させ、血管平滑筋の収縮が弛緩されるように働く。
【０００７】
高インスリン血症に伴う低血糖状態は、幼児、児童、及び成人への投与に有用なジアゾキシドの経口製剤版である、プログリセム（Ｐｒｏｇｌｙｃｅｍ）（登録商標）、によって治療される。これは、チョコレートミントの芳香を付した経口懸濁剤として市販されており、７．２５％アルコール、ソルビトール、チョコレートクリームフレーバー、プロピレングリコール、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ミントフレーバー、安息香酸ナトリウム、メチルパラベン、ｐＨを調節するための塩酸、ポロキサマー１８８、プロピルパラベン、及び水を含む。ジアゾキシドはまた、乳糖及びマグネシウムステアレートを含む５０又は１００ｍｇのジアゾキシドで、カプセルとしても市販されている。
【０００８】
ジアゾキシドのいくつかの試験的製剤が、ヒト及び動物に試験されている。これらには、薬物力学及び薬動力学的研究において試験された経口液、及び、抗高血圧剤として１９６０年代始めに開発され、まだ全く市販されていない錠剤製剤が挙げられる（Ｃａｌｅｓｎｉｃｋ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．５４：１２７７−１２８０（１９６５）；Ｒｅｄｄｙ  ｅｔ  ａｌ．，ＡＡＰＳ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ  Ｔｅｃｈ  ４（４）：１−９８，９（２００３）；特許文献１を参照されたい）。
【０００９】
ジアゾキシドの現在の経口製剤は、８又は１２時間間隔で、１日当たり２から３回投与するように表示されている。ジアゾキシドを服用する患者の多くは、１日当たり３回投与される。ジアゾキシドの市販及び試験製剤は、摂取後の速やかな薬剤放出によって特徴づけられ、約２時間以内に放出が完了する。異なる指示がない限り、用語「約」は、数値の文脈で用いられる場合、その数値の±１０％を意味する。ＸＲＰＤ研究からの２θ角において、用語「約」は、その数値の±５％を意味する。
【００１０】
治療的使用におけるジアゾキシドの現在の製剤は、ある範囲において有害副作用をもたらす。そのような副作用として、消化不良、悪心、下痢、むくみ、浮腫、ナトリウム、塩化物、及び尿酸の排泄率の低下、高血糖、嘔吐、腹痛、腸閉塞、頻脈、動悸、及び頭痛（プログリセリム（Ｐｒｏｇｌｙｃｅｍ（登録商標））の最近の包装ケース挿入案内を参照されたい）。ジアゾキシドによる経口治療は、治療の失敗は顕著な病状悪化及び死亡率増加を招く、重大な病気を経験する被験者（対象）に使用される。経口投与による有害副作用は、治療の利益が実質的であるために容認されるのである。ジアゾキシド経口服用の有害副作用プロファイルは、表示の範囲の１日当たり３から８ｍｇ／ｋｇの用量で肥満対象（被験者）を治療することの利便性に限界を与える。
【００１１】
糖尿病及び肥満症の動物モデル（例えば、肥満及び痩身糖尿病ラット）におけるジアゾキシドの作用が報告されている。例えばＡｌｅｍｚａｄｅｈ等を参照されたい（Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  １３３：７０５−７１２（１９９３），Ａｌｅｍｚａｄｅｈ  ｅｔ  ａｌ．（Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  ４５：３３４−３４１（１９９６）），Ａｌｅｍｚａｄｅｈ  ｅｔ  ａｌ．（Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  １４０：３１９７−３２０２（１９９９）），Ｓｔａｎｒｉｄｇｅ  ｅｔ  ａｌ．（ＦＡＳＥＢ  Ｊ  １４：４５５−４６０（２０００）），Ａｌｅｍｚａｄｅｈ  ｅｔ  ａｌ．（Ｍｅｄ  Ｓｃｉ  Ｍｏｎｉｔ  １０（３）：ＢＲ５３−６０（２００４）），Ａｌｅｍｚａｄｅｈ  ａｎｄ  Ｔｕｓｈａｕｓ  （Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  １４５（１２）：３４７６−３４８４（２００４）），Ａｉｚａｗａ  ｅｔ  ａｌ．（Ｊ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ  ２７５（１）：１９４−１９９（１９９５）），及びＳｕｒｗｉｔ  ｅｔ  ａｌ．（Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  １４１：３６３０−３６３７（２０００））。
【００１２】
肥満又は糖尿病を抱えるヒトにおけるジアゾキシドの作用が報告されている。例えば、Ｗｉｇａｎｄ  ａｎｄ  Ｂｌａｃｋａｒｄ（Ｄｉａｂｅｔｅｓ  ２８（４）：２８７−２９１（１９７９）；「インスリン受容体に対するジアゾキシドの評価」（ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｄｉａｚｏｘｉｄｅ  ｏｎ  ｉｎｓｕｌｉｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ），Ｒａｔｚｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．（Ｉｎｔ  Ｊ  Ｏｂｅｓｉｔｙ  ７（５）：４３５−４５８（１９８３）；「中等肥満患者における糖耐性及びインスリン感受性」（ｇｌｕｃｏｓｅ  ｔｏｌｅｒａｎｃｅ  ａｎｄ  ｉｎｓｕｌｉｎ  ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ  ｉｎ  ｍｏｄｅｒａｔｅｌｙ  ｏｂｅｓｅ  ｐａｔｉｅｎｔｓ），Ｍａｒｕｇｏ  ｅｔ  ａｌ．（Ｂｏｌｌ  Ｓｐｅｃ  Ｉｔ  Ｂｉｏｌ  Ｓｐｅｒ  ５３：１８６０−１８６６（１９７７）；「肥満患者の体重減少に対する中等用量ジアゾキシド治療」（ｍｏｄｅｒａｔｅ  ｄｏｓｅ  ｄｉａｚｏｘｉｄｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｎ  ｗｅｉｇｈｔ  ｌｏｓｓ  ｉｎ  ｏｂｅｓｅ  ｐａｔｉｅｎｔｓ），Ａｌｅｍｚａｄｅｈ  ｅｔ  ａｌ．（Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｅｎｄｏｃｒ  Ｍｅｔａｂ  ８３：１９１１−１９１５（１９９８）；「高インスリン血糖肥満患者の体重減少に対する低用量ジアゾキシド治療」（ｌｏｗ  ｄｏｓｅ  ｄｉａｚｏｘｉｄｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｎ  ｗｅｉｇｈｔ  ｌｏｓｓ  ｉｎ  ｏｂｅｓｅ  ｈｙｐｅｒｉｎｓｕｌｉｎｅｍｉｃ  ｐａｔｉｅｎｔｓ），Ｇｕｌｓｔｒａｎｄ  ｅｔ  ａｌ．（Ｄｉａｂｅｔｅｓ  ａｎｄ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  ２８：４４８−４５６（２００２）；「ＩＩ型糖尿病肥満患者におけるジアゾキシド」（ｄｉａｚｏｘｉｄｅ  ｉｎ  ｏｂｅｓｅ  ｔｙｐｅ  ＩＩ  ｄｉａｂｅｔｉｃ  ｐａｔｉｅｎｔｓ），Ｏｒｔｑｖｉｓｔ  ｅｔ  ａｌ．（Ｄｉａｂｅｔｉｃ  Ｃａｒｅ  ２７（９）：２１９１−２１９７（２００４）；「１型糖尿病の臨床開始期にある児童における循環Ｃ−ペプチドで測定したβ細胞機能」（ｂｅｔａ−ｃｅｌｌ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｍｅａｓｕｒｅｄ  ｂｙ  ｃｉｒｃｕｌａｔｉｎｇ  Ｃ−ｐｅｐｔｉｄｅ  ｉｎ  ｃｈｉｌｄｒｅｎ  ａｔ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｏｎｓｅｔ  ｏｆ  ｔｙｐｅ  １  ｄｉａｂｅｔｅｓ），Ｂｊｏｒｋ  ｅｔ  ａｌ．（Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｃａｒｅ  ２１（３）：４２７−４３０（１９９８）；「成人Ｉ型糖尿病患者におけるジアゾキシドの残留インスリン分泌に及ぼす作用」（ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ｄｉａｚｏｘｉｄｅ  ｏｎ  ｒｅｓｉｄｕａｌ  ｉｎｓｕｌｉｎ  ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ  ｉｎ  ａｄｕｌｔ  ｔｙｐｅ  Ｉ  ｄｉａｂｅｔｅｓ  ｐａｔｉｅｎｔｓ）及び、Ｑｖｉｇｓｔａｄ  ｅｔ  ａｌ．，（Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ２１：７３−７６（２００４））を参照されたい。
【００１３】
特許文献２は、空腹時には正常血糖及びインスリンレベルを示すが、経口グルコース耐性試験では、血糖レベルの上昇及び、下記の異常、すなわち、インスリンピーク遅延、インスリンピーク強調、及びインスリンピーク二次的上昇から成る群より選択される異常なインスリンレベルを呈する被験者（対象）において、血糖及びインスリンレベルを正常化するための方法を記載する。この参照文献によれば、該方法は、各食事前に血糖及びインスリンレベルを正常化するのに有効な量として、体重１ｋｇ当たり約０．４から約０．８ｍｇの量のジアゾキシドの投与を含む。
【００１４】
特許文献３は、Ｘ−症候群及びその合併症、例えば、高脂血症、高血圧、中心肥満、高インスリン血症、及び、血糖不耐性障害を含む合併症治療用としての、ジアゾキシドの投与を記載する。この参照文献によれば、ジアゾキシドは、内因性インスリン分泌を損なうことによって膵臓のランゲルハンス島の機能を妨げ、これが、その血糖レベルを正常化するために外来性のインスリン投与に依存する糖尿病患者と同等のインスリン欠乏と、高い血糖値状態をもたらす。
【００１５】
特許文献４は、ジアゾキシドの製剤および、高血圧治療のためのその使用を記載している。この特許は、アルカリ金属塩が、弱酸と強塩基の塩を調製を周知の方法により調製されることを主張する。さらに、ジアゾキシドのナトリウム塩を製造する特別な方法を開示している。この特許は、ジアゾキシドのいかなる塩の形成を支持するいかなる証拠を示しすものではない。
【００１６】
特許文献５は、眼の局所的投与用ジアゾキシドを記載している。
【００１７】
特許文献６は、関連する肥満を含むＸ−症候群治療のためのジアゾキシドの使用を記載している。
【００１８】
特許文献７は、脂肪含有食品の消費を下げるための化合物を含有するジアゾキシドを記載している。      
【００１９】
特許文献８は、肥満症の治療における、ジアゾキシドを加えたＣｏｘ−２阻害剤の使用を記載している。さらに、Ｃｏｘ−２阻害剤を加えた薬学的に許容可能なジアゾキシドの塩の使用を開示し、許容可能なカチオンは、アルカリ金属およびアルカリ土類金属を含むことを記載している。
【００２０】
特許文献９は、脂肪含有食品の消費を下げるために、ジアゾキシド及び金属塩を含むＫＡＴＰチャンネルオープナアゴニストの使用を記載する。この出願には、薬学的に許容可能な酸付加塩、薬学的に許容可能な金属塩および選択的なアルキル化アンモニウム塩について記載されているが、このような塩の調製方法に関しては記載および開示はない。さらに、この特許は、ＫＡＴＰチャンネルオープナ  アゴニストの任意の塩の形成を支持する証拠については何も示していない。
【００２１】
特許文献１０は、高血圧および抹消血管障害の治療に関するジアゾキシドおよびその誘導体の調製および使用を開示している。この特許は、毒性のないアルカリ金属塩について記載しているが、上記の塩の調製方法について開示または記載はしていない。この特許は、いかなるジアゾキシド塩およびその誘導体の形成を支持するいかなる証拠も示していない。
【特許文献１】米国特許第６，３６１，７９５号
【特許文献２】米国特許第５，２８４，８４５号
【特許文献３】米国特許第６，１９７，７６５号
【特許文献４】米国特許第２，９８６，５７３号
【特許文献５】米国特許第５，６２９，０４５号
【特許文献６】ＷＯ９８／１０７８６
【特許文献７】米国特許公開第２００３／００３５１０６号
【特許文献８】米国特許公開第２００４／０２０４４７２号
【特許文献９】米国特許公開第２００２／００３５１０６号
【特許文献１０】英国特許第９８２０７２号
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００２２】
本発明は、アルカリ金属、第三級アミン、ならびに、ジアゾキシドおよびジアゾキシド誘導体のアンモニウム塩、の調製および使用方法に関する。意外なことに、ジアゾキシドおよびその誘導体の塩を製造するのは困難であることがわかった。特に、本発明者は、米国特許第２，９８６，５７３号に記載された方法を用いてジアゾキシド塩の形成を再現することはできなかった。この文献に記載されていることとは逆に、ジアゾキシドおよびその誘導体との塩の形成は、溶媒および対イオンの適切な選択に依存している。
【課題を解決するための手段】
【００２３】
糖尿病および肥満などの様々な疾患および症状の治療のためのＫＡＴＰチャンネルオープナの薬学的製剤およびその使用を提供する。このような製剤は、生物が利用可能であることを特徴とする。本発明に使用されるＫＡＴＰチャンネルオープナは、以下の特性を１つまたは複数有する。（１）ＳＵＲｘ／Ｋｉｒ６．ｙカリウムチャンネルの開放、ここで、ｘ＝１，２Ａまたは２Ｂ、ｙ＝１または２；（２）ＫＡＴＰチャンネルオープナのＳＵＲｘサブユニットへの結合、および（３）該化合物をインビボで投与した後、グルコース誘発性インスリン放出の阻害、である。好ましくは、ＫＡＴＰチャンネルオープナは、これら３つの特性全てを有するＫＡＴＰチャンネルオープナである。ここで規定されるＫＡＴＰチャンネルオープナは、以下に記載するように、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物から調製された塩であることが好ましい。
【００２４】
さらに、本発明は、式Ｉ〜ＶＩＩＩによって規定される化合物の塩を提供する。本願で提供される式Ｉ〜ＩＶの塩は、１価のアルカリ金属塩、ならびに、１価および２価の有機化合物の塩、好ましくは、アンモニウム部分を含む有機化合物である。本願で提供される式Ｖ〜ＶＩＩＩの塩は、さらに、１価および２価の対イオンで調製されるのが好ましい。
【００２５】
式Ｉによって定義されるＫＡＴＰチャンネルオープナは：
0005543110.tif 000002
であり、Ｒ１は、水素、低級アルキル、置換低級アルキル、シクロアルキルおよび置換シクロアルキルからなる群から選択され、Ｒ１が、置換低級アルキルまたは置換シクロアルキルの場合、置換基は、アミノ基を含まず、
Ｒ２ａは、水素であり、
Ｘは、１、２または３原子鎖であり、各原子は、独立して、炭素、硫黄および窒素から選択され、各元素は、ハロゲン、ヒドロキシル、低級アルキル、置換低級アルキル、低級アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、置換低級アルコキシ、で任意に置換され、前記鎖の原子が、低級アルキル、置換低級アルコキシまたは置換シクロアルキルで置換される場合、この置換基はアミノ基を含まず、
環Ｂが、飽和、単環不飽和、多環不飽和または芳香族であり、
上記の塩、プロドラッグおよび異性体を含む全ての生物学的等価物、である。。
【００２６】
式Ｉのある態様においては、Ｘは、Ｃ（Ｒａ）Ｃ（Ｒｂ）、ここでＲａおよびＲｂは、互いに独立に、水素、ハロゲン、低級アルキル、置換低級アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、低級アルコキシ、置換低級アルコキシ、スルホニル等からなる群から選択される。好適な実施例おいては、環Ｂは、ヘテロ原子を含まない。
【００２７】
式Ｉによって規定されるチャンネルオープナの塩の実施例は、以下から調製される（ａ）金属水酸化物、好ましくは、アルカリ金属水酸化物（例えば、ＮａＯＨおよびＫＯＨ）、および（ｂ）有機水酸化物、好ましくは、少なくとも１つの第三級アミン、または、少なくとも１つの第四級アンモニウムイオン（例えば、ジエチルアミンエタノール、トリエチルアミン、ヒドロキシエチルピロリジン、コリンおよびヘキサメチルヘキサメチレンジアンモニウムなど）、を含む有機化合物である。
【００２８】
式ＩＩによって規定されるＫＡＴＰチャンネルオープナは、
0005543110.tif 000003
であり、ここで、
Ｒ１は、水素、低級アルキル、置換低級アルキル、シクロアルキル、および置換シクロアルキルからなる群から選択され、Ｒ１が、置換低級アルキルまたは置換シクロアルキルである場合は、置換基は、アミノ基を含まず、
Ｒ２ｂは水素であり、
Ｘは、１，２または３原子鎖であり、各原子は、互いに独立して、炭素、硫黄および窒素から選択され、各原子は、ハロゲン、ヒドロキシル、低級アルキル、置換低級アルキル、低級アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、または、置換低級アルコキシで任意に選択され、前記鎖の原子が、置換低級アルキル、置換シクロアルキルまたは置換低級アルコキシで置換される場合、置換基にはアミノ基を含まず、
環Ｂは、飽和、一不飽和、多不飽和または芳香族であり、
これらの塩、プロドラッグおよび異性体を含む全ての生物学的等価物、である。
【００２９】
式ＩＩのある態様においては、Ｘは、Ｃ（Ｒａ）Ｃ（Ｒｂ）であり、ＲａおよびＲｂは、互いに独立に、水素、ハロゲン、低級アルキル、置換低級アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、低級アルコキシ、置換低級アルコキシ、スルホニルなどからなる群から選択される。さらなる実施例においては、ＲａおよびＲｂは、互いに独立に、ヒドロキシル、置換オキシ、置換チオール、アルキルチオ、置換アルキルチオ、スルフィニル、スルホニル、置換スルフィニル、置換スルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルフォニル、ニトロなどからなる群から選択される。好適な実施例においては、環Ｂは、ヘテロ原子を含まない。
【００３０】
式ＩＩによって規定されるチャンネルオープナの実施例の塩は、以下：（ａ）金属水酸化物、好ましくはアルカリ金属水酸化物（例えば、ＮａＯＨおよびＫＯＨ）および（ｂ）有機水酸化物、好ましくは少なくとも１つの第三級アミンまたは少なくとも１つの第四級アンモニウムイオン（例えば、ジエチルアミンエタノール、トリエチルアミン、ヒドロキシエチルピロリジン、コリンおよびヘキサメチルヘキサメチレンジアンモニウムなど）を含む有機化合物、から調製される。
【００３１】
式ＩＩＩによって規定されるＫＡＴＰチャンネルオープナは、
0005543110.tif 000004
であり、ここで、
Ｒ１は、水素、低級アルキル、置換低級アルキル、シクロアルキル、および置換シクロアルキルからなる群から選択され、Ｒ１が、置換低級アルキルまたは置換シクロアルキルである場合は、置換基は、アミノ基を含まず、  
Ｒ２ａは水素であり、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、低級アルキル、置換低級アルキル、シクロアルキルおよび置換シクロアルキルからなる群から選択され、Ｒ３が、置換低級アルキルである場合は、置換基はアミノ基を含まず、
Ｒ４は、水素、ハロゲン、低級アルキル、置換低級アルキル、シクロアルキルおよび置換シクロアルキルからなる群から選択され、Ｒ４が置換低級アルキルである場合、置換基はアミノ基を含まず、
こららの塩、プロドラッグ、および異性体を含む全ての生物学的等価物、である。
【００３２】
式ＩＩＩのある態様においては、Ｒ１は、低級アルキル（好ましくエチルまたはメチル）；Ｒ２ａは、水素、Ｒ３およびＲ４は、互いに独立に、ハロゲンである。
【００３３】
式ＩＩＩの別の実施例においては、Ｒ１はメチル、Ｒ２は水素、Ｒ３は、水素、ハロゲン、低級アルキル、置換低級アルキル、シクロアルキル、および、置換シクロアルキルからなる群から選択され、Ｒ４はコリンである。
【００３４】
式ＩＩＩによって規定されるチャンネルオープナは、以下：（ａ）金属水酸化物、好ましくはアルカリ金属水酸化物（例えば、ＮａＯＨおよびＫＯＨ）および（ｂ）有機水酸化物、好ましくは少なくとも１つの第三級アミンまたは少なくとも１つの第四級アンモニウムイオン（例えば、ジエチルアミンエタノール、トリエチルアミン、ヒドロキシエチルピロリジン、コリンおよびヘキサメチルヘキサメチレンジアンモニウムなど）を含む有機化合物、から調製される。
【００３５】
式ＩＶによって規定されるＫＡＴＰチャンネルオープナは、
0005543110.tif 000005
であり、ここで、
Ｒ１は、水素、低級アルキル、置換低級アルキル、および、シクロアルキルからなる群から選択され、Ｒ１が、置換低級アルキルである場合は、置換基は、アミノ基を含まず、
Ｒ２ｂは水素であり、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、低級アルキル、置換低級アルキル、シクロアルキルおよび置換シクロアルキルからなる群から選択され、Ｒ３が、置換低級アルキルである場合は、置換基はアミノ基を含まず、
Ｒ４は、水素、ハロゲン、低級アルキル、置換低級アルキル、シクロアルキルおよび置換シクロアルキルからなる群から選択され、Ｒ４が置換低級アルキルである場合、置換基はアミノ基を含まず、
こららの塩、プロドラッグ、および異性体を含む全ての生物学的等価物、である。
【００３６】
式ＩＶのある態様においては、Ｒ１は、低級アルキル（好ましくエチルまたはメチル）；Ｒ２ｂは、水素、Ｒ３およびＲ４は、互いに独立に、ハロゲンである。
【００３７】
式ＩＶの他の実施例においては、Ｒ１は、メチル、Ｒ２ｂは、水素、Ｒ３は、水素、ハロゲン、低級アルキル、置換低級アルキル、シクロアルキルおよび置換シクロアルキルからなる群から選択され、Ｒ４は、コリンである。
【００３８】
式ＩＶによって規定されるチャンネルオープナの実施例の塩は、以下：（ａ）金属水酸化物、好ましくは、アルカリ金属水酸化物（例えば、ＮａＯＨおよびＫＯＨ）、および（ｂ）有機水酸化物、好ましくは、少なくとも１つの第三級アミン、または、少なくとも１つの第四級アンモニウムイオン（例えば、ジエチルアミンエタノール、トリエチルアミン、ヒドロキシエチルピロリジン、コリンおよびヘキサメチルヘキサメチレンジアンモニウムなど）、を含む有機化合物、から調製される。
【００３９】
式Ｖによって規定されるＫＡＴＰチャンネルオープナは、
0005543110.tif 000006
であり、ここで、
Ｒ１は、置換基を有することもあるアミノ、置換基を有することもあるアルキル、置換基を有することもあるシクロアルキル、置換基を有することもあるヘテロシクリル、置換基を有することもあるヘテロシクリルアルキル、置換基を有することもあるアリール、置換基を有することもあるヘテロアリール、および、置換基を有することもあるヘテロアリールアルキル、からなる群から選択され、
Ｒ２ａは、水素、および、低級アルキルからなる群から選択され、
Ｘは、１、２または３原子鎖であり、各原子は、互いに独立して、炭素、硫黄および窒素から選択され、各原子は、ハロゲン、ヒドロキシル、置換基を有することもある低級アルキル、置換基を有することもある低級アルキル、置換基を有することもある低級アルコキシ、置換基を有することもあるシクロアルキル、または、置換基を有することもあるアミノと選択的に置換され、
環Ｂは、飽和、一不飽和、多不飽和または芳香族であり、
Ｒ１またはＸの置換体の少なくとも１つは、アミノ基を含み、
全ての生物学的等価物は、これらの塩、プロドラッグおよび異性体を含む。
【００４０】
式Ｖのある態様においては、ＸはＣ（Ｒａ）Ｃ（Ｒｂ）であり、ＲａおよびＲｂは、互いに独立に、水素、ハロゲン、置換基を有することもある低級アルキル、置換基を有することもあるシクロアルキル、置換基を有することもある低級アルコキシ、アミノ、スルフォニルアミノ、アミノスルフォニル、スルフォニルなどからなる群から選択される。好ましくは、Ｒ１は、アミノ基を含む少なくとも１つの置換基を含む。さらなる実施例においては、ＲａおよびＲｂは、互いに独立に、ヒドロキシル、置換オキシ、置換チオール、アルキルチオール、置換アルキルチオ、スルフィニル、スルホニル、置換スルフィニル、置換スルホニル、置換スルホニルアミノ、置換アミノ、置換アミン、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアミノなどからなる群から選択される。好ましい実施例においては、環Ｂは、ヘテロ原子を含まない。
【００４１】
式ＶＩによって規定されたＫＡＴＰチャンネルオープナは、
0005543110.tif 000007
Ｒ１は、置換基を有することもあるアミノ、置換基を有することもあるアルキル、置換基を有することもあるシクロアルキル、置換基を有することもあるヘテロシクリル、置換基を有することもあるヘテロシクリルアルキル、置換基を有することもあるアリール、置換基を有することもあるヘテロアリール、および、置換基を有することもあるヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、
Ｒ２ｂは、水素および低級アルキルからなる群から選択され、
Ｘは、１，２または３原子鎖であり、各原子は、互いに独立して、炭素、硫黄および窒素から選択され、各原子は、ハロゲン、ヒドロキシル、置換基を有することもある低級アルキル、置換基を有することもある低級アルキル、置換基を有することもある低級アルコキシ、置換基を有することもあるシクロアルキル、または、置換基を有することもあるアミノと選択的に置換され、
環Ｂは、飽和、一不飽和、多不飽和または芳香族であり、
Ｒ１またはＸの置換体の少なくとも１つは、アミノ基を含み、
これらの塩、プロドラッグおよび異性体を含む全ての生物学的等価物、である。
【００４２】
式ＶＩのある態様においては、ＸはＣ（Ｒａ）Ｃ（Ｒｂ）であり、ＲａおよびＲｂは、互いに独立に、水素、ハロゲン、低級アルキル、置換低級アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、低級アルコキシ、置換低級アルコキシ、アミノ、スルホニルアミノ、アミノスルホニル、スルホニルなどからなる群から選択される。さらなる実施例においては、ＲａおよびＲｂは、互いに独立に、ヒドロキシル、置換オキシ、置換チオール、アルキルチオ、置換アルキルチオ、スルフィニル、スルホニル、置換スルフィニル、置換スルホニル、置換スルホニルアミノ、置換アミノ、置換アミン、アルキルスルフィニル、アルキルスルフォニル、アルキルスルフォニルアミノなどからなる群から選択される。好ましくはＲ１は、アミノ基を含む、少なくとも１つ置換基を含む。好適な実施例においては、環Ｂは、ヘテロ原子を含まない。
【００４３】
式ＶＩＩによって規定されるＫＡＴＰチャンネルオープナは、
0005543110.tif 000008
であり、ここで、
Ｒ１は、置換基を有することもあるアミノ、置換基を有することもあるアルキル、置換基を有することもあるシクロアルキル、置換基を有することもあるヘテロシクリル、置換基を有することもあるヘテロシクリルアルキル、置換基を有することもあるアリール、置換基を有することもあるヘテロアリール、および、置換基を有することもあるヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、
Ｒ２ａは、水素、低級アルキル、および置換低級アルキルからなる群から選択され、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、置換基を有することもあるアルキル、置換基を有することもあるアミノ、置換基を有することもあるシクロアルキルおよび置換基を有することもあるアリールからなる群から選択され、
Ｒ４は、水素、ハロゲン、置換基を有することもあるアルキル、置換基を有することもあるアミノ、置換基を有することもあるシクロアルキルおよび置換基を有することもあるアリールからなる群から選択され、
Ｒ１、Ｒ２、および、Ｒ４の少なくとも１つは、アミノ基を含む置換基を含み、
これらの塩、プロドラッグ、および異性体を含む全ての生物学的等価物、である。
【００４４】
好ましくは、Ｒ１は、アミノ基を含む置換基を含む。式ＶＩＩの具体的な実施例においては、Ｒ１は、アミノ置換基であり、Ｒ２ａは、水素、Ｒ３およびＲ４は、互いに独立に、ハロゲンである。
【００４５】
式ＶＩＩの他の実施例においては、Ｒ３は、水素、ハロゲン、低級アルキル、置換低級アルキル、アミノ、置換アミノ、シクロアルキル、および置換シクロアルキル、および、Ｒ４はコリンである。
【００４６】
式ＶＩＩＩによって規定されるＫＡＴＰチャンネルオープナは、
0005543110.tif 000009
であり、ここで、
Ｒ１は、置換基を有することもあるアミノ、置換基を有することもあるアルキル、置換基を有することもあるシクロアルキル、置換基を有することもあるヘテロシクリル、置換基を有することもあるヘテロシクリルアルキル、置換基を有することもあるアリール、置換基を有することもあるヘテロアリール、および、置換基を有することもあるヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、
Ｒ２ｂは、水素、低級アルキル、および、置換低級アルキルであり、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、置換基を有することもあるアルキル、置換基を有することもあるアミノ、置換基を有することもあるシクロアルキルおよび置換基を有することもあるアリールからなる群から選択され、
Ｒ４は、水素、ハロゲン、置換基を有することもあるアルキル、置換基を有することもあるアミノ、置換基を有することもあるシクロアルキルおよび置換基を有することもあるアリールからなる群から選択され、
Ｒ１、Ｒ３、および、Ｒ４の少なくとも１つは、アミノ基を含む置換基を含み、
こららの塩、プロドラッグ、および異性体を含む全ての生物学的等価物、である。
【００４７】
好ましくは、Ｒ１は、アミノ基を含む置換基を含む。式ＶＩＩＩの具体的な実施例においては、Ｒ２ｂは、水素、Ｒ３およびＲ４は、互いに独立に、ハロゲンである。
【００４８】
式ＶＩＩＩの他の実施例においては、Ｒ２ｂは、水素、Ｒ３は、水素、ハロゲン、低級アルキル、置換基を有することもある低級アルキル、置換基を有することもあるアミノ、および、置換基を有することもあるシクロアルキルからなる群から選択され、Ｒ４は、コリンである。
【００４９】
特定の指示がない限り、本出願において、ＫＡＴＰチャンネルオープナに対する参照は、式Ｉ〜ＶＩＩＩによって示される１つの化合物の塩を基準にして、かつ、下記の性質、すなわち、（１）ＳＵＲｘ／Ｋｉｒ６．ｙカリウムチャンネルを開放すること；ここで、ｘ＝１、２Ａ、２Ｂおよびｙ＝１または２；（２）ＫＡＴＰチャンネルのＳＵＲｘサブユニットに結合すること；及び、（３）該化合物をインビボで投与した後、インスリンのグルコース誘発性放出を抑制すること、これらの中の１つまたは複数、好ましくはその全てを含む、ＫＡＴＰチャンネルオープナを指すものと理解しなければならない。このようなＫＡＴＰチャンネルオープナは、式Ｉ〜ＶＩＩＩ、より好ましくは、式ＩＩＩ〜ＩＶの化合物の内の任意の化合物の構造をもつことが好ましく、ここで、環Ｂ又はその等価物はヘテロ原子を全く含まない。より好適には、この構造は、ジアゾキシドである。構造異性体または式Ｉ〜ＶＩＩＩによって規定される任意の化合物の生物学的等価物、例えば、誘導体、塩、プロドラッグ、または、異性体も、これらに含まれると考えられる。特に、式Ｉ〜ＩＶの金属塩であり、このカチオンは、アルカリ金属、または、第三級アミンまたは第四級アンモニウムイオンを含む有機化合物から選択される。好ましくは、塩は、ジアゾキシドのアニオン、およびナトリウムカチオンを含み、このような塩は、静脈内使用に適した形態ではない。他の実施例においては、アニオンが、静脈内使用に適した溶液中のジアゾキシドである場合、カチオンはナトリウムではない。他の実施例においては、静脈内使用に適した溶液中では、カチオンがナトリウムの場合、アニオンは、ジアゾキシドではない。ある態様においては、塩は、ジアゾキシドのアニオンおよびナトリウムカチオンを含み、塩は、液状ではない。さらに好ましくは、本発明に含まれるＫＡＴＰチャンネルオープナは、式ＩＩＩおよびＩＶの化合物の塩であり、カチオンは、ナトリウム、カリウム、コリンまたはヘキサメチルヘキサメチレンジアンモニウムから選択される。本発明で使用が考慮される他のＫＡＴＰチャンネルオープナとしては、ＢＰＤＺ６２，ＰＢＤＺ７３，ＮＮ４１４，ＢＰＤＺ１５４が挙げられる。
【００５０】
さらに、式Ｖ〜ＶＩＩＩの化合物の塩を提供し、式Ｖ〜ＶＩＩＩの化合物の少なくとも１つの置換基は、アミノ基を含む。他の実施例においては、式Ｖ〜ＶＩＩＩの化合物は、塩のアニオンを形成し、一価または二価の金属は、カチオンを形成する。他の実施例においては、第三級アミノまたは第四級アンモニウム基を含む。
【００５１】
ＫＡＴＰチャンネルオープナを介したインスリンのグルコース誘発性放出のインビトロ分析は、Ｄｅ  Ｔｕｌｌｉｏによって提供されたラットのランゲルハンス島を用いて（Ｊ．Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．，４６：３３４２−３３５３（２００３））、または、Ｂｊｏｒｋｌｕｎｄ  ｅｔ  ａｌ．によって提供されたヒトのランゲルハンス島を用いて（Ｄｉａｂｅｔｅ，４９：１８４０−１８４８（２０００））判定した。
【００５２】
放出調節医薬製剤などＫＡＴＰチャンネルオープナおよびその生物学的等価物の製剤（式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩を含む）を本明細書において提供する。１つの実施例においては、塩は、経口投与に続いて、放出調節されながら製剤される。このような製剤は、単一の投与量において、１０〜１００ｍｇ、２５〜１００ｍｇ、１００〜２００ｍｇ、２００ｍｇ〜３００ｍｇ、３００ｍｇ〜５００ｍｇまたは５００ｍｇ〜２０００ｍｇの式Ｉ〜ＶＩＩＩにおいて提供されるＫＡＴＰチャンネルオープナの塩を含む。ある態様においては、製剤に含まれるＫＡＴＰチャンネルオープナの投与量は、投与されるべき被験者（対象）の重量に基づいて決定され、すなわち、製剤は、単一投与において、被験者（対象）の体重１ｋｇあたり０．１〜２０ｍｇのＫＡＴＰチャンネルオープナを含み、被験者（対象）の体重１ｋｇあたり０．１〜０．５ｍｇのＫＡＴＰチャンネルオープナを含み、被験者（対象）の体重１ｋｇあたり０．１〜０．５ｍｇのＫＡＴＰチャンネルオープナを含み、被験者（対象）の体重１ｋｇあたり０．１〜１ｍｇのＫＡＴＰチャンネルオープナを含み、被験者（対象）の体重１ｋｇあたり１〜２ｍｇのＫＡＴＰチャンネルオープナを含み、被験者（対象）の体重１ｋｇあたり２〜５ｍｇのＫＡＴＰチャンネルオープナを含み、被験者（対象）の体重１ｋｇあたり５〜１０ｍｇのＫＡＴＰチャンネルオープナを含み、被験者（対象）の体重１ｋｇあたり１０〜１５ｍｇのＫＡＴＰチャンネルオープナを含み、被験者（対象）の体重１ｋｇあたり１５〜２０ｍｇのＫＡＴＰチャンネルオープナを含む。
【００５３】
さらに本発明においては、放出調節薬剤製剤は、式Ｉ〜ＶＩＩＩの塩から選択されるＫＡＴＰチャンネルオープナを含み、この放出調節薬剤製剤は、次のうちの少なくとも１つから得ることができる：（ａ）粉砕、噴霧乾燥、または、他の超微粉砕技術など粒子サイズの縮小、（ｂ）イオン交換樹脂の使用、（ｃ）例えばシクロデキストリンの包含複合体の使用、（ｄ）低粘性ヒプロメロース、低粘性メチルセルロースまたは同様の機能を有する賦形剤、あるいは、これらの組み合わせを含む可溶剤とＫＡＴＰチャンネルオープナのコンパクション、（ｅ）製剤前のＫＡＴＰチャンネルオープナと塩との結合、（ｆ）ＫＡＴＰチャンネルオープナの個体分散剤の使用、（ｇ）自己乳化システムの使用、（ｈ）製剤への１つまたは複数の界面活性剤の添加、（ｉ）ナノ分子の使用、または（ｊ）これらの手法の組み合わせ。
【００５４】
さらに本発明においては、放出調節薬剤製剤は、式Ｉ〜ＶＩＩＩによって規定される化合物の塩から選択されるＫＡＴＰチャンネルオープナを含み、この放出調節薬剤製剤は、胃通過後まで、製剤からのＫＡＴＰチャンネルオープナ活性体の放出を実質的に阻害する少なくとも１つの成分を含む。本明細書で用いる「実質的に阻害」は、胃通過中まで、製剤からの薬剤が１５％未満放出、より好適には１０％未満放出、さらにより好適には、５％未満放出されることを意味する。放出は、標準的なＵＳＰに基づいたインビトロ胃溶解（ｇａｓｔｒｉｃ  ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ）試験において目盛り付き溶解装置で測定することができる。Ｕ．Ｓ．Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ，Ｃｈａｐｔｅｒ７１１（２００５）を参照。
【００５５】
さらに本発明においては、ＫＡＴＰチャンネルオープナの経口薬剤製剤は、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択され、この経口薬剤製剤は、処方から胃通過後までＫＡＴＰチャンネルオープナの放出を実質的に阻害する少なくとも１つの成分を含む。胃通過中に薬剤を放出するのを実質的に阻害することは、（ａ）錠剤に加圧コーティングとして適用されるｐＨ感受性ポリマまたはコポリマ（ｂ）錠剤に薄膜として適用されるｐＨ感受性ポリマ、（ｃ）カプセル化システムに薄膜として適用されるｐＨ感受性ポリマまたはコポリマ、（ｄ）カプセル化微粒子に適用されるｐＨ感受性ポリマまたはコポリマ、（ｅ）錠剤に加圧コーティングとして適用される非水溶性ポリマまたはコポリマ、（ｆ）錠剤に薄膜として適用される非水溶性ポリマまたはコポリマ、（ｇ）カプセル化システムに薄膜として適用される非水溶性ポリマ、（ｈ）微粒子に適用される非水溶性ポリマ、からなる群から選択される成分を、製剤において含むことによって可能となり、ここで、ｐＨ感受性ポリマまたはコポリマは、酸性条件下で、分解に対する耐性がある。代替としては、胃通過中に薬剤を放出するのを実質的に阻害することは、浸透圧ポンプ系における製剤の取り込み、イオン交換樹脂により調節されたシステムの使用、任意の上記手法の組み合わせ、によって可能となる。
【００５６】
さらに本発明においては、ＫＡＴＰチャンネルオープナの放出調節薬剤製剤は、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択され、この製剤は、例えば、投与後２〜２４時間かけて、投与後２〜４時間かけて、投与後４〜８時間かけて、または、投与後８〜２４時間かけて、など時間を延長してＫＡＴＰチャンネルオープナを徐放するのに役立つ少なくとも１つの成分を含む。これらの製剤は、以下の構成要素の少なくとも１つを有する：（ａ）ｐＨ感受性ポリマコーティング、（ｂ）ヒドロゲルコーティング、（ｃ）コーティングされたマトリックスから薬剤の分散速度を調節するフィルムコーティング、（ｄ）薬剤放出速度を調節する浸食式（ｅｒｏｄａｂｌｅ）マトリックス、（ｅ）ポリマコーティングされたペレット、（ｆ）薬剤を含む浸透性ポンプ、（ｇ）加圧コーティングされた、薬剤の錠剤、（ｈ）上記の（ａ）〜（ｆ）の任意の手法の組み合わせ。
【００５７】
本明細書に用いるように、浸食式マトリックスは、錠剤製剤の中核をなすものであり、適宜の水溶性環境にさらされると、分解工程が開始され、マトリックスから薬剤の放出が促進される。錠剤からの薬剤放出速度は、薬剤の溶解度、およびマトリックスの分解速度の両方によって制御される。
【００５８】
上記の製剤は、さらに、肥満、糖尿病前段階、糖尿病、高血圧、鬱病、コレステロール上昇、むくみ、その他の肥満関連付随病態、虚血性及び再かん流損傷、てんかん、認識機能障害、統合失調症、躁病、又はその他の精神病から成る群より選択される病態の治療に有用な、１つまたは複数の更に別の薬理学的に活性をもつ薬剤（式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択されるＫＡＴＰチャンネルオープナ以外の）を含んでもよい。
【００５９】
さらに、本発明においては、ＫＡＴＰチャンネルオープナの放出調節医薬製剤は、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択され、肥満、体重過剰、又は肥満傾向の被験者（対象）に対して投与すると、下記の条件の中の少なくとも１つをもたらす。すなわち、（ａ）空腹時インスリン分泌の抑制、（ｂ）刺激時インスリン分泌の抑制、（ｃ）エネルギー消費の上昇、（ｄ）脂肪のβ酸化の上昇、又は、（ｅ）約２４時間の過食症の抑制、である。
【００６０】
さらに、本発明においては、ＫＡＴＰチャンネルオープナの放出調節医薬製剤は、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択され、肥満、体重過剰、又は肥満傾向の被験者（対象）に対して投与すると、下記の条件の中の少なくとも１つをもたらす製剤が、本明細書で更に提供される。すなわち、（ａ）空腹時インスリン分泌の抑制、（ｂ）グルコース刺激時インスリン分泌の抑制、（ｃ）エネルギー消費の上昇、（ｄ）脂肪のβ酸化の上昇、又は、（ｅ）約１８時間の過食症の抑制、である。
【００６１】
さらに、本発明においては、ＫＡＴＰチャンネルオープナの放出調節医薬製剤は、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択され、肥満、体重過剰、又は肥満傾向の被験者（対象）に対して投与すると、下記の条件の内の少なくとも１つをもたらす。すなわち、（ａ）空腹時インスリン分泌の抑制、（ｂ）刺激時インスリン分泌の抑制、（ｃ）エネルギー消費の上昇、（ｄ）脂肪のβ酸化の上昇、又は、（ｅ）約２４時間の過食症の抑制、である。
【００６２】
さらに、本発明においては、ＫＡＴＰチャンネルオープナの放出調節医薬製剤は、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択され、肥満、体重過剰、又は肥満傾向の被験者（対象）に対して投与すると、下記の条件の中の少なくとも１つをもたらす製剤が、本明細書で更に提供される。すなわち、（ａ）空腹時インスリン分泌の抑制、（ｂ）グルコース刺激時インスリン分泌の抑制、（ｃ）エネルギー消費の上昇、（ｄ）脂肪のβ酸化の上昇、又は、（ｅ）約１８時間の過食症の抑制、である。
【００６３】
本発明においては、低血糖症の治療法は、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択されるＫＡＴＰチャンネルオープナの調節放出製剤を経口的な投与を含む。
【００６４】
さらに本発明においては、肥満、体重過剰、又は肥満傾向の被験者（対象）において肥満関連付随病態を治療する方法は、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択されるＫＡＴＰチャンネルオープナの治療有効量の固形経口剤形、または、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択されるＫＡＴＰチャンネルオープナの放出調節医薬製剤、を投与を含む。ある好ましい態様では、投与は、２４時間当たり２回以下、又は２４時間当たり１回である。
【００６５】
さらに本発明においては、肥満、体重過剰、又は肥満傾向の被験者（対象）において減量を実現する方法は、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択されるＫＡＴＰチャンネルオープナの治療有効量の固形経口剤形、または、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択されるＫＡＴＰチャンネルオープナの放出調節医薬製剤の投与を含む。ある好ましい態様では、投与は、２４時間当たり２回以下、又は２４時間当たり１回である。投与される１日量は、５０から１８０ｍｇであることが好ましい。ある態様では、肥満の被験者（対象）は、方法の開始時に、３０ｋｇ／ｍ２を超える、３５ｋｇ／ｍ２を超える、４０ｋｇ／ｍ２を超える、５０ｋｇ／ｍ２を超える、６０ｋｇ／ｍ２を超えるボディマス指数をもつ。
【００６６】
さらに本発明においては、肥満、体重過剰、又は肥満傾向の被験者（対象）において減量を維持する方法は、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択されるＫＡＴＰチャンネルオープナの治療有効量の固形経口剤形、または、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択されるＫＡＴＰチャンネルオープナの放出調節医薬製剤、の投与を含む。太った被験者（対象）において、一旦ある程度の減量が見られたならば、代替薬は増量に導くことが予想される際、重量を維持することが好ましい。好ましい態様では、投与は、２４時間当たり２回以下、又は２４時間当たり１回である。  
【００６７】
体重過剰、肥満、又は肥満傾向の被験者（対象）においてエネルギー消費を上昇させる方法は、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択されるＫＡＴＰチャンネルオープナの治療有効量の固形経口剤形、または、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択されるＫＡＴＰチャンネルオープナの放出調節医薬製剤、の投与を含む。ある好ましい態様では、投与は、２４時間当たり２回以下、又は２４時間当たり１回である。ある態様では、該被験者（対象）は、方法の開始時に、２０ｋｇ／ｍ２を超える、２５ｋｇ／ｍ２を超える、３０ｋｇ／ｍ２を超える、３５ｋｇ／ｍ２を超える、４０ｋｇ／ｍ２を超える、５０ｋｇ／ｍ２を超える、６０ｋｇ／ｍ２を超えるボディマス指数をもつ。
【００６８】
さらに本発明においては、体重過剰、肥満、又は肥満傾向の被験者（対象）において脂肪のβ酸化を上昇させる方法は、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択されるＫＡＴＰチャンネルオープナの治療有効量の固形経口剤形、または、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択されるＫＡＴＰチャンネルオープナの放出調節医薬製剤、の投与を含む。ある好ましい態様では、投与は、２４時間当たり２回以下、又は２４時間当たり１回である。ある態様では、被験者（対象）は、方法の開始時に、２０ｋｇ／ｍ２を超える、２５ｋｇ／ｍ２を超える、３０ｋｇ／ｍ２を超える、３５ｋｇ／ｍ２を超える、４０ｋｇ／ｍ２を超える、５０ｋｇ／ｍ２を超える、６０ｋｇ／ｍ２を超えるボディマス指数をもつ。  
【００６９】
さらに本発明においては、体重増加、肥満、または肥満傾向の被験者（対象）において内臓脂肪を減少させる方法は、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択されるＫＡＴＰチャンネルオープナの治療有効量の固形経口剤形、または、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩のＫＡＴＰチャンネルオープナの放出調節医薬製剤、の投与を含む。ある好ましい態様では、投与は、２４時間当たり２回以下、又は２４時間当たり１回である。
【００７０】
さらなる本発明においては、糖尿病前段階の被験者（対象）において糖尿病への移行を遅らせる、または、阻止する方法は、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択されるＫＡＴＰチャンネルオープナの有効量、または、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択されるＫＡＴＰチャンネルオープナの放出調節医薬製剤、の投与を含む。ある好ましい態様では、投与は、２４時間当たり２回以下、又は２４時間当たり１回である。
【００７１】
さらなる本発明においては、糖尿病前段階の被験者（対象）において正常なグルコース耐性を回復する方法は、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択されるＫＡＴＰチャンネルオープナの有効量、または、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択されるＫＡＴＰチャンネルオープナの放出調節医薬製剤を投与を含む。ある好ましい態様では、投与は、２４時間当たり２回以下、又は２４時間当たり１回である。
【００７２】
さらなる本発明においては、糖尿病の被験者（対象）において正常なグルコース耐性を回復する方法において、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択されるＫＡＴＰチャンネルオープナの、有効量、または、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択されるＫＡＴＰチャンネルオープナの放出調節医薬製剤を投与を含む。ある好ましい態様では、投与は、２４時間当たり２回以下、又は２４時間当たり１回である。
【００７３】
さらなる本発明においては、被験者（対象）において糖尿病の進行を遅らせる、又は阻止する方法は、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択されるＫＡＴＰチャンネルオープナの有効量、または、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の化合物の塩から選択されるＫＡＴＰチャンネルオープナの放出調節医薬製剤を投与する方法が、本明細書で更に提供される。ある好ましい態様では、投与は、２４時間当たり２回以下、又は２４時間当たり１回である。
【００７４】
さらなる本発明においては、体重増加、グルコース耐性障害、又は、抗精神病薬の使用に関連する不全脂質血症を予防又は治療する方法は、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物から選択されるＫＡＴＰチャンネルオープナの有効量、または、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物から選択されるＫＡＴＰチャンネルオープナの放出調節医薬製剤の同時投与を含む。ある好ましい態様では、投与は、２４時間当たり２回以下、又は２４時間当たり１回である。
【００７５】
さらなる本発明においては、プラーダー・ヴィリ症候群の患者、フレーリッヒ症候群の患者、コーエン症候群の患者、サミット症候群の患者、アルストレーム症候群の患者、ベルエソン症候群の患者、バルデー・ビードル症候群の患者における肥満症又は過食症を治療する方法は、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択されるＫＡＴＰチャンネルオープナの有効量、または、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択されるＫＡＴＰチャンネルオープナの放出調節医薬製剤の投与を含む。ある好ましい態様では、投与は、２４時間当たり２回以下、又は２４時間当たり１回である。  
【００７６】
さらなる本発明においては、高脂質タンパク血症Ｉ型、ＩＩ型、ＩＩＩ型またはＩＶ型を患う患者の肥満又はトリグリセリドの上昇を治療する方法は、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択されるＫＡＴＰチャンネルオープナの治療有効量、または、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択されるＫＡＴＰチャンネルオープナの放出調節医薬製剤を投与を含む。ある好ましい態様では、投与は、２４時間当たり２回以下、又は２４時間当たり１回である。
【００７７】
さらに、本発明においては、被験者の疾病の治療においてＫＡＴＰチャンネルオープナの投与によって生ずる有害副作用の発生率を低減する方法は、下記の条件の内の任意の条件によって実現される。すなわち、（ａ）薬剤ピークレベルに関連する有害副作用の発生率を低減するために、プログリセリム（Ｐｒｏｇｌｙｃｅｍ）（登録商標）の経口懸濁剤又はカプセル製剤と比較して、投与の際にＣｍａｘを下げる剤形の使用、（ｂ）胃における薬剤濃度の放出に関連する有害副作用の発生率を低減するために、胃内移行が完了するまで放出を遅らせる剤形の使用、（ｃ）投与を治療効果のあるレベル未満で開始し、段階的に１日量を増し、最終的に治療用量が達せられるまで続ける投与法において、ステップ数を２から１０とし、そうすることによって、治療の開始時に一過性に起こる有害副作用の出現を抑えること、（ｄ）用量に関係した有害副作用の出現を抑えるために、所望の治療効果を実現する最小有効量を使用すること、又は、（ｅ）１日における投与のタイミング、かつ、食事に対するタイミングを最適化すること、である。
【００７８】
さらなる本発明においては、抗精神病薬によって治療される被験者における体重増加、不全脂質血症、又は、グルコース耐性障害を予防する方法は、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択されるＫＡＴＰチャンネルオープナの薬学的製剤の投与を含む。
【００７９】
さらなる本発明においては、抗精神病薬によって治療される被験者における体重増加、不全脂質血症、又は、グルコース耐性障害を治療する方法は、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択されるＫＡＴＰチャンネルオープナの薬学的製剤の投与を含む。
【００８０】
さらなる本発明においては、肥満症、過食症、不全脂質血症、又はエネルギー消費低下で特徴づけられる疾患、すなわち、（ａ）プラーダー・ヴィリ症候群、（ｂ）フレーリッヒ症候群、（ｃ）コーエン症候群、（ｄ）サミット症候群、（ｅ）アルストレーム症候群、（ｆ）ベルエソン症候群、（ｇ）バルデー・ビードル症候群、又は、（ｈ）Ｉ型、ＩＩ型、ＩＩＩ型、及びＩＶ型高脂質タンパク血症を含む疾患の治療法は、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択されるＫＡＴＰチャンネルオープナの薬学的製剤の投与を含む。
【００８１】
さらなる本発明においては、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択されるＫＡＴＰチャンネルオープナの薬学的製剤は、ＫＡＴＰチャンネルオープナ以外の薬理学的に活性をもつ薬剤を更に含む。この製剤において、他の薬理学的に活性をもつ薬剤とは、肥満、糖尿病前段階、糖尿病、高血圧、鬱病、コレステロール上昇、むくみ、又は、その他の肥満関連病態、虚血性及び再かん流損傷、癲癇、統合失調症、躁病、又はその他の精神病病態から成る群より選択される病態の治療のために有用な薬剤である。
【００８２】
本明細書に記載される式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択されるＫＡＴＰチャンネルオープナを含む製剤は、順応性、効力および安全性、の改善、ならびに、他の薬剤との共同処方を実現する。この共製剤は、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択されるＫＡＴＰチャンネルオープナを、相補的又は類似の活性又は標的をもつ、１つまたは複数の付加的な薬理学活性をもつ薬剤とともに共製剤にすることを含む。肥満傾向のある被験者（対象）の肥満症を治療するために、又は、減量を維持するために、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択されるＫＡＴＰチャンネルオープナと組み合わせることが可能な他の薬理学的に活性をもつ薬剤としては、シブトラミン、オルリスタット、フェンテルミン、リモナバント、利尿剤、抗痙攣剤、又は、その治療効果に減量を含む薬理的活性剤が挙げられるが、ただしこれらに限定されない。肥満の被験者（対象）において、一旦ある程度の減量が見られたならば、代替として増量に導くことが予想される場合は、重量を維持することが好ましい。II型糖尿病、又は糖尿病前段階を治療するために、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択されるＫＡＴＰチャンネルオープナと組み合わせてもよい、他の薬理学的に活性をもつ薬剤としては、アカルボース、ミグリトール、メトフォルミン、レパグリニド、ナテグリニド、ロシグリチゾン（ｒｏｓｉｇｌｉｔｉｚｏｎｅ）、プログリチゾン（ｐｒｏｇｌｉｔｉｚｏｎｅ）、ラミプリル、メタグリダセン、又は、他の任意の薬理学的活性剤であって、インスリン感受性又はグルコース利用又は血糖調節を改善するが、作用方式は、インスリン分泌強化ではない活性剤が挙げられる。肥満関連付随病態を治療するために、ＫＡＴＰチャンネルオープナと組み合わせてもよい、他の薬理学的活性剤としては、コレステロールを下げるために使用される薬剤、血圧を下げるために使用される薬剤、ｃｏｘ−２阻害剤ではない抗炎症剤、抗鬱剤、失禁を治療するために使用される薬剤、又は、正常な体重の被験者（対象）と比べて、体重過剰又は肥満の被験者（対象）において発生率が上昇する病態の治療に通例として使用される、他の薬剤、例えば、限定する趣旨ではないが、アテローム硬化症、変形性関節症、円板ヘルニア、膝及び腰の変性、乳ガン、子宮ガン、子宮頸ガン、結腸ガン、白血病、及び前立腺ガン、高脂血症、喘息／反応性気道疾患、胆石、ＧＥＲＤ、閉塞性睡眠時無呼吸、肥満低換気症候群、反復性腹部ヘルニア、月経不順及び不妊の治療に使用される薬剤、を含む。
【００８３】
本発明においては、肥満、肥満に関連して併存疾患、あるいは、ＫＡＴＰチャンネルに関連した他の疾患または症状の治療方法が開示されており、上記他の疾患または症状は、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物、式Ｉ〜ＶＩＩＩの任意の化合物の塩、または、これらの薬学的製剤、もしくは、以下の薬剤の群から選択される薬剤を、これらを必要とする被験者（対象）に有効量を同時投与されるものであり、上記の薬剤の群は、アンフェタミンまたはアンフェタミン混合物、シブトラミン、オルリスタット、リモナバント、ＣＢ−１アゴニスト、５ＨＴ２ｃ、受容体アゴニスト、中毒治療に用いられる薬剤、βアドレナリン受容体アゴニスト、ＡＣＣ阻害剤、レプチン、レプチンアナログ、レプチンアゴニスト、ソマトスタチンアゴニスト、アジポネクチンアゴニストまたは分泌促進剤、アミリン、ＰＹＹまたはＰＹＹアナログ、グレリンアンタゴニスト、胃腸リパーゼ、または、他の消化酵素、デノボ脂質生成、食用脂質の吸収阻害剤、成長ホルモンまたは成長ホルモンアナログ、成長ホルモン分泌促進剤、ＣＣＫアゴニスト、オレオイルエタノールアミン受容体アゴニスト、脂肪酸合成阻害剤、チロイド受容体アゴニスト、選択的アンドロゲン受容体モジュレータ、ＰＰＡＲアゴニスト、オキシントモジュリン、オレオイルエストロン、ＮＰＹ２受容体アンタゴニスト、ＮＰＹ５受容体アゴニスト、ＮＰＹアゴニスト、モノアミン取り込み阻害剤、ＭＴＰ阻害剤、ＭＣ４受容体アゴニスト、ＭＣＨ１受容体アンタゴニスト、５ＨＴ−６アンタゴニスト、ヒスタミン−３アンタゴニスト、グリシンアナログ、ｆｇｆ１阻害剤、ＤＧＡＴ−１阻害剤、カルボキシペプチターゼ阻害剤、食欲抑制剤、非チアジド系利尿剤、コレステロール低減剤、ＨＤＬコレステロール上昇剤、ＬＤＬコレステロール低減剤、血圧低下剤、抗うつ剤、インスリン感受性改善剤、グルコース使用または取り込み改善剤、抗てんかん剤、抗炎症剤、食欲抑制剤、循環性トリグリセリド低減剤、体重超過または肥満の被験者（対象）の体重低下を生じさせる薬剤、これらの薬理的に許容可能な塩、からなる群から選択される。
【００８４】
さらに本発明においては、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の多形体（ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｓ）が開示されており、Ｘ線回析装置によって、任意の形状パターンが実証される。
【００８５】
さらに本発明においては、ジアゾキシド塩の多形体は、ジアゾキシドおよびカチオンを含み、上記カチオンは、アルカリ金属と、第三級アミンまたは第四級アンモニウム基を含む化合物と、からなる群から選択される。
【００８６】
さらに本発明においては、ジアゾキシドコリン塩の製造方法は、溶媒にジアゾキシドを懸濁し、コリン塩と混合すること、ジアゾキシドコリン塩の形成および調製が生じるのに十分な状況下で、懸濁液にコ・ソルベントを加えること、を含む方法である。
【００８７】
さらに本発明においては、肥満の被験者（対象）における肥満または肥満関連病態の治療法が提供され、この方法は、治療を必要としている被験者（対象）に、有効量の式Ｖ〜ＶＩＩＩの化合物を投与することを含む。
【００８８】
さらに本発明においては、アルツハイマ病（ＡＤ）およびそのリスクに苦しむ被験者（対象）の治療方法は、任意の式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物を含む、治療有効量の薬理製剤を被験者（対象）に投与することを含む。ある態様においては、化合物は、ジアゾキシドである。さらに本発明においては、アルツハイマ病またはそのリスクに苦しむ被験者（対象）の治療方法は、任意の式Ｉ〜ＶＩＩＩによる治療有効量の化合物の塩を被験者（対象）に投与することを含む。ある態様においては、この化合物は、ジアゾキシドの塩である。
【００８９】
他の実施例においては、本発明は、ａ）式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩおよび式ＩＶからなる群から選択されたＫＡＴＰチャンネルオープナのアニオンと、カチオンと、を含み、前記カチオンは、アルカリ金属と、第三級アミンまたはアンモニウム基を含む化合物と、からなる
群から選択され；ｂ）塩は、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩおよび式ＶＩＩＩからなる群から選択されるＫＡＴＰチャンネルオープナのアニオンを含み、ｃ）式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩおよび式ＶＩＩＩからなる群から選択されるＫＡＴＰチャンネルオープナのカチオンを含み、少なくとも１つの置換基は、アミノ基を含む。
【００９０】
ある態様においては、低血糖は、ａ）夜間低血糖、ｂ）インスリン分泌の欠陥による低血糖、ｃ）インスリン分泌腫瘍、ｄ）薬剤誘導低血糖からなる群から選択される。
【００９１】
本明細書の記述においては「治療有効」又は「有効量」という用語は、物質、又は物質の量が、ある病気又は医学的状態の１つまたは複数の症状を、予防、改善、又は緩和するのに、或いは、治療される被験者の生存を延長するのに有効であることを示す。
【００９２】
「薬理学的に許容可能」という用語は、特定された物質が、正当な意味で慎重な医療施術者に、治療される病気又は病態及びそれぞれの投与ルートを考慮に入れた結果、その物質の患者に対する投与を回避させるような性質を持たないことを示す。例えば、そのような物質は、例えば、注入薬である場合、事実上無菌であることが一般的に要求される。    
【００９３】
本明細書で用いる「組成物」という用語は、治療目的で、意図される動物被験体に投与するのに好適な製剤であって、一つの薬理学的に活性な化合物と、少なくとも一つの薬理学的に許容可能な担体又は賦形剤を含む製剤を指す。本明細書で使用される他の用語は下記のように定義される。
【００９４】
脂肪細胞：脂肪の合成と保存のために特殊化した動物結合組織細胞。  
【００９５】
アゴニスト：天然物質によって正常に刺激される細胞受容体に対し親和性を持ち、かつ、該受容体において生理的活性を刺激する化学的化合物。ある受容体のアゴニストは、その受容体の活性因子と見なすことも可能である。
【００９６】
約：本明細書では、定量的換算でプラス・マイナス１０%の意味で使用される。
【００９７】
脂肪組織：主に脂肪細胞から構成される組織。
【００９８】
青年：１０から１９歳の人。
【００９９】
アジポネクチン：もっぱら脂肪細胞によって生産、分泌されるタンパクホルモンで、脂質及びグルコースの代謝を調節する。
【０１００】
アジポネクチンは、インスリンに対する生体の反応に影響を及ぼす。アジポネクチンはまた、血管の壁を内張りする細胞に対し抗炎症作用を及ぼす。
【０１０１】
アルカリ金属：リチウム、ナトリウム、カリウム、ルビジウム、セシウムおよびフランシウムなど、周期表の群Ｉに含まれる元素をさす。
【０１０２】
ある特定の薬理組成物の投与による、ある特定の障害の症状の改善：当該組成物の投与に帰せられる、又は関連する、症状の減退であって、恒久的であれ、一時的であれ、又は、永続的、一過性を問わない。
【０１０３】
アナログ：構造において類似するが、少なくとも１原子だけ異なる化合物。
【０１０４】
アンタゴニスト（拮抗剤）：受容体に対するアゴニストと直面する場合に、生物学的反応を引き起こさずに細胞受容体に結合する薬剤として、別の作用を無効にさせる傾向をもつ物質。
【０１０５】
アテローム硬化性プラーク：血管内部におけるアテローム硬化の作用によるコレステロール及び脂肪物質の蓄積。
【０１０６】
肥満外科：肥満症及び関連疾患の管理又は治療支援のために設計されるある範囲の外科処置。
【０１０７】
β細胞の休息：インスリン分泌抑制によって代謝ストレスの低下が起こる状態にβ細胞を一過性に置くこと。
【０１０８】
バイラミネート：二つの異なる物質の層から成る薬理剤形の成分。
【０１０９】
バイオアベイラビリティ：製剤から放出され、生体において、意図された薬剤活動部位において利用可能となった、治療活性物質の量又は範囲を指す。放出された薬剤の量又は範囲は、薬物速度論パラメータ、例えば、血液又は血漿内薬剤濃度−時間曲線（ＡＵＣ）下部面積、及び、薬剤の、血液又は血漿内ピーク濃度（Ｃｍａｘ）によって定めることが可能である。
【０１１０】
生物学的等価物：同じ活性物質から成る二つの製剤は、同じ条件の下で、同じモル用量で投与された場合、活性物質が、薬剤活動部位で利用可能となる速度及び範囲に有意差が無い時、生物学的に等価である。この定義における「製剤」は、活性物質の遊離塩基、又は活性物質の種々の塩を含んでもよい。生物学的等価性は、いくつかのインビボ及びインビトロ法で証明することが可能である。これらの方法を、好ましさの順で列挙すると、薬物速度論、薬理動態学、臨床的、及びインビトロ試験である。特に、生物学的等価性は、薬物速度論測定値、例えば、血液又は血漿内薬剤濃度−時間曲線（ＡＵＣ）下部面積、及び、薬剤の、血液又は血漿内ピーク濃度（Ｃｍａｘ）を統計学的基準を用いて証明することが可能である。
【０１１１】
カンナビノイド受容体：食物摂取及び煙草依存に関連するエンドカンナビノイド（ＥＣ）システムにおける受容体。カンナビノイド受容体を遮断することによって、煙草依存及び食物執着が低減される可能性がある。
【０１１２】
カプセル：ソフトゲル、カプレット、当分野の当業者に周知の他のカプセル化投与形態、またはこれらの部分。ソフトゲルは、ソフトゲルアソシエーションによって採択され受け入れられている命名であって、軟質ゼラチンカプセルを指す。ソフトゲルは、一部品で構成されるシール化されたソフトゼラチン（または他のフィルム形成材料）シェルであり、これは、溶液、懸濁液または半固体状ペーストを含む。
【０１１３】
組み合わせ：二つ以上の事物の間の、又は事物同士の任意の連関を指す。組み合わせは、二つ以上の別々の事物、例えば、二つの組成物、又は二つの採取物の間であってもよい。組み合わせは、それらの混合、例えば、二つ以上の事物の単一混合物であっても、又はその任意の変異種であってもよい。
【０１１４】
組成物：任意の混合物を指す。組成物は、溶液、懸濁液、液体、粉末、ペースト、水性液、非水性液、又はそれらの任意の組み合わせであってもよい。
【０１１５】
圧縮型錠剤：ある容量の錠剤基質に対して圧を印加することによって形成される錠剤。
【０１１６】
加圧コーティングされた錠剤：薬理学的活性成分を含む圧縮コアに対し圧縮によってコーティングを加えることによって形成される錠剤。
【０１１７】
誘導体：修飾又は置換によって別の物質から誘導される化学物質。
【０１１８】
１日量：単一用量として、または、複数回用量として摂取を問わず、２４時間に摂取された薬剤の合計量。
【０１１９】
ジアゾキシド：７−クロロ−３−メチル−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン１，１−ジオキシド、実験式Ｃ８Ｈ７ＣｌＮ２Ｏ２Ｓなる化学式、及び２３０．７の分子量を有する。
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【０１２０】
カプセル被覆システム：薬剤を薬理カプセル内部に含む構造的特徴。薬剤が取り込まれるゲルもカプセル被覆システムと見なされる。
【０１２１】
当量：薬剤の誘導体において、アッセイで、又は被験者への投与時、非誘導薬剤の定義された量と等しい作用をもたらす該誘導体の量。
【０１２２】
脂肪酸シンターゼ：アセチルＣｏＡ、マロニルＣｏＡ、及びＮＡＤＰＨからパルミチン酸塩の形成を触媒する複数酵素複合体の中心酵素。
【０１２３】
消化酵素リパーゼ：食物トリグリセリドの加水分解を触媒する消化管に分泌される酵素。
【０１２４】
流動促進剤：：加工工程で基質の団塊化を阻止する薬学的製剤の不活性成分。
【０１２５】
高インスリン血症：過度に高い血中インスリンレベルで、これは、膵臓ランゲルハンス島による過剰なインスリン分泌である高インスリン症とは区別される。高インスリン血症は、様々な病態、例えば、肥満及び妊娠の結果である可能性が高い。
【０１２６】
高インスリン症：膵臓ランゲルハンス島によるインスリンの過剰分泌。
【０１２７】
高脂質血症：脂質、例えば、コレステロール、トリグリセリド、及び脂質タンパクのどれか、又は全ての、血漿濃度上昇を指す一般的用語。
【０１２８】
過食症：最適量を超える量の食物摂取。
【０１２９】
薬理組成物の成分：薬理組成物の製造において使用される１種又はそれ以上の物質を指す。成分は、組成物の中の活性成分（薬剤）を指すこともあるし、或いは、他の成分を指すこともある。成分は、水及びその他の溶媒、塩、バッファー、界面活性剤、水、非水性溶媒、及び芳香剤を含んでもよい。
【０１３０】
インスリン耐性：生体組織のインスリンに対する反応が減少する状態。
【０１３１】
虚血性損傷：通常、組織に低酸素症をもたらす動脈血供給の遮断又は不十分な血流による低酸素状態によって引き起こされる組織に対する損傷。
【０１３２】
ケトアシドーシス：糖尿病アシドーシスの場合のように、生体組織及び流動体におけるケトン体の蓄積（ケトーシス）を伴うアシドーシス。
【０１３３】
キット：パックされた組み合わせ品を指す。パックされた組み合わせ品は、選択的に、１枚のラベル又は複数のラベル、手引書、及び／又は、組み合わせ品と共に使用される試薬を含んでもよい。
【０１３４】
Ｋｉｒ：ＫＡＴＰチャンネルの孔形成サブユニット。また、ＫＡＴＰチャンネルの内向き整流サブユニットとも呼ばれる。通常、Ｋｉｒ６．ｘとして存在するが、稀にＫｉｒ２．ｘ亜種として存在することもある。
【０１３５】
ＫＡＴＰチャンネル：スルホニル尿素の４コピーと、孔形成サブユニットＫｉｒの４コピーと、の結合によって形成される、細胞膜貫通ＡＴＰ感受性カリウムチャンネル。チャンネルに作用すると膜の過分極をもたらす。
【０１３６】
ＫＡＴＰチャンネルオープナ：本明細書において使用される場合は、任意の式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の、誘導体、塩、またはこれらのプロドラッグを指し、次の３つの特性のうち、１つまたは２つ、このましくは３つすべての特性を有する：（１）ＳＵＲｘ／Ｋｉｒ６．ｙカリウムチャンネルの開放（ｘ＝１，２Ａまたは２Ｂおよびｙ＝１または２）；（２）ＫＡＴＰチャンネルオープナのＳＵＲｘサブユニットへの結合；および（３）インビボでの前記化合物の投与後のインスリンのグルコース誘発性放出。
【０１３７】
レプチン：ｏｂ（肥満）遺伝子座の産物（１６ｋＤ）。これは、哺乳類の血漿に認められ、食物摂取を下げ、エネルギー消費を上げるホルモン活動を実行する。
【０１３８】
脂質生成：新しい脂質、主にトリグリセリドの生成。これは、複数の異なる酵素及び輸送分子の活動に依存する。
【０１３９】
脂質分解：複数の酵素の協調的活動による脂肪の分解。
【０１４０】
脂質タンパクリパーゼ：トリアシルグリセロールと水からジアシルグリセロールと脂肪酸アニオンを生成する反応を触媒する、ヒドロラーゼクラスの酵素。この酵素は、カイロミクロン、超低密度脂質タンパク、極低密度脂質タンパク、及びジアシルグリセロールにおけるトリアシルグリセロールの加水分解を触媒する。
【０１４１】
潤滑剤：各種加工工程、特に、錠剤作製時において、物質の流動を実現する薬学的製剤の不活性成分。
【０１４２】
微粒子：最終剤形を作製する前に被覆されてもよい薬学的製剤形成過程の中で形成される小さな粒子。
【０１４３】
肥満症：生体における脂肪の過度の蓄積による骨格及び肉体要求の限界を超えた体重の増加。３０ｋｇ／ｍ２を超えるボディマス指数をもつものと公式に定義される。
【０１４４】
肥満傾向：肥満の遺伝的性向又は既往のために、肥満になる危険度が平均よりも高い被験者（対象）。
【０１４５】
肥満関連付随病態：肥満又は肥満傾向にある被験者（対象）において発生率の高い、動物又はヒトの病気又は病態。このような病態の例としては、高血圧、糖尿病前段階、２型糖尿病、変形性関節症、及び循環器病態が挙げられる。
【０１４６】
浸透圧で調節された放出：活性薬剤の放出が、主に、製剤の膨潤可能な成分の水和によって実現される薬理剤形。
【０１４７】
過剰体重：その体重が、その被験者（対象）の身長にとって理想的な重量を上回るものの、肥満の分類基準には合致しない被験者（対象）。ボディマス指数（ｋｇ／ｍ２）を用いるヒトでは、体重過剰な被験者（対象）は、２５から３０のＢＭＩをもつ。
【０１４８】
脂肪の酸化：アシル補酵素Ａ化合物を含む一連の反応であって、その反応で化合物はβ酸化及び硫黄原子開裂を受けてアセチルＣｏＡを形成する。これは、生体組織における脂肪酸分解の主要経路である。
【０１４９】
薬理組成物：被験者（対象）に対する投与のために処方された、薬剤、及び１種又はそれ以上の他の成分を含む組成物を指す。薬剤は、薬理組成物の活性成分を指す。通常、活性成分は、病気又は病態の治療のために活性を示す。例えば、薬理組成物の中に含まれる薬剤は、肥満症又は糖尿病を治療するための薬剤を含む。薬理的に活性をもつ薬剤は、「薬理活性剤」と呼ばれる。
【０１５０】
薬理作用：病気又は障害の治療、又は、その症状の改善のために意図される薬剤の投与時に観察される作用を指す。
【０１５１】
薬理動態学：薬剤作用によって仲介される作用。
【０１５２】
薬物速度論：生体における薬剤の吸収、分布、代謝、及び排除に関する。
【０１５３】
多形体（ｐｏｌｙｍｏｒｐｈ）：少なくとも２つの結晶形態が存在する化合物の結晶形態。任意の化合物の多形体は、同様の化学式および／または組成によって規定され、２つの異なる化学化合物の結晶構造として、化学構造は異なる。このような化合物間では、パッキングや各々の結晶格子幾何学構成は異なる。化学的および／または物理的特性または各種多形体の特徴は、異なる多形体とで変化し、限定するものではないが、溶解度、融点、密度、硬度、結晶形状、光学および電気特性、蒸気圧および安定性、の変化量を含む。
【０１５４】
脂肪前駆細胞：脂肪細胞となる前駆細胞。
【０１５５】
前糖尿病：ＩＩ型糖尿病の診断に先行する病態。ＩＩ型糖尿病は、インスリン感度低下又は耐性によって特徴づけられる真正糖尿病の一形である。
【０１５６】
プロドラッグ：代謝されると、所望の活性化合物を生成する化合物を指す。典型的には、プロドラッグは、不活性、又は、活性化合物よりも活性が低いが、取り扱い、投与、又は代謝性において有利となることがある。例えば、あるプロドラッグは、活性化合物のエステル形であるが、代謝分解の際、エステル基が切り離されて活性薬剤を生成する。また、あるプロドラッグは、酵素的に活性化されて活性化合物を、或いは、更に化学的反応を経て、活性化合物を生成する化合物を生成する。
【０１５７】
長期投与（長期の基準）：薬剤の薬理学的に許容可能な製剤の７日以上に渡る投与。通常、徐放性投与は、少なくとも２週間、好ましくは少なくとも１ヶ月、更に好ましくは少なくとも２ヶ月（すなわち、少なくとも８週間）である。
【０１５８】
急速溶解製剤：経口投与されると、製剤から活性薬剤の実質的に全てを１０分以内に放出する可能性のある薬学的製剤。
【０１５９】
放出製剤（徐放性）、（又は「徐放性放出製剤」）：動物に投与されると、急速な摂取をもたらす同じ薬理活性体の製剤によってもたらされる期間よりも長期に渡って薬理活性体の放出を実現する薬学的製剤。類似の用語として、長期放出、延長放出、及び低速放出がある。いずれの場合も、定義により、当該製剤は活性物質の遅い放出速度である。
【０１６０】
放出製剤（遅延）、（又は「遅延放出製剤」）：遅延放出製剤は、放出が変更されているが、徐放性放出ではない。この製剤は、薬剤投与後のある時点で分散した量（単数又は複数）の薬剤の放出を実現する、例えば、腸コート製剤を含み、その間には、ほとんど、又は全く吸収が行われない時間のずれ（遅延時間）を示す。
【０１６１】
放出製剤（調節型）、（又は「調節放出製剤」）：投与された場合、徐放性放出について記載された同じやり方で、活性体の放出遅延と放出調節の両方を含む薬学的製剤。
【０１６２】
塩：酸または酸性ラジカルと、塩基または塩基性ラジカルとの結合によって形成される中性、塩基性または酸性化合物。
【０１６３】
固形経口剤形：カプセル及び錠剤を含む、経口投与用に設計された薬学的製剤。
【０１６４】
被験者（対象）：哺乳類、例えば、ヒトを含む動物を指す。
【０１６５】
スルホニル尿素受容体：スルホニル尿素、他のＫＡＴＰチャンネル拮抗剤、ジアゾキシド、及び、他のＫＡＴＰチャンネルアゴニストと相互作用をもつＫＡＴＰチャンネルの成分。
【０１６６】
錠剤：活性処方と賦形剤を含むある容量の基質を、経口投与に好適なサイズ及び形に形成することによって生産される製薬上の剤形。
【０１６７】
熱発生：生体における熱生産の生理的過程。
【０１６８】
閾値濃度：治療されるヒト又は動物の生体において、ある特定の代謝的、生理的、又は組成的変化をもたらすのに必要な、薬剤の循環最小濃度。
【０１６９】
治療：病態、障害、又は疾病の症状、又はその他の指標が、回復する、又は他のやり方で好転する。
【０１７０】
トリグリセリド：動物及びヒトの脂肪組織の貯蔵脂肪は、主に、飽和脂肪酸のグリセロールエステルからなる。
【０１７１】
Ｉ型糖尿病：β細胞が破壊されたために膵臓がほとんど、又は全くインスリンを製造しない慢性病態。
【０１７２】
脱共役タンパク：ミトコンドリア中の酸化が、通常同時的に起こるＡＴＰを生産するリン酸化無しに進行することを可能とする一群のタンパク質。
【０１７３】
内臓脂肪：主に、生体の皮下脂肪の下及び筋層に認められるヒトの脂肪組織。
【発明を実施するための最良の形態】
【０１７４】
本発明は、式I〜VIIIの化合物の塩及びそれらの製造方法を提供する。式I〜IVの化合物の塩は、１価のアルカリ金属カチオンと、１またはそれ以上の第三級アミンまたは第四級アンモニウム残基を含む化合物を用いて調製できる。このような塩では、式I〜IVの化合物は、アニオンの形で存在している。さらに、これらの塩の調製にとって溶媒の選択は、塩の形成において重要な役割を演じていることが見いだされている。本明細書で記載しているように、米国特許第２，０９６，５７３に記載の方法を用いてアルカリ金属アルコキシドからジアゾキシドの塩を得ることには失敗している。
【０１７５】
式V〜VIIIの化合物は、アニオンとカチオンの両方を形成することができ、このような塩は、アニオンとカチオンの両方を含む、対応する種々のイオンを用いて調製され得る。式ＶからVIIIの化合物のカチオンは、アミノ基で形成され得るし、式ＶからVIIIの化合物のアニオンは、アミノ基またはスルフォニル基のいずれかで形成され得る。式ＶからVIIIの化合物の塩の形成は、種々の溶媒中でなし得るが、好ましくは有機溶媒中でなし得る
【０１７６】
本明細書で記載しているように、ジアゾキシドのコリン（ｃｈｏｌｉｎｅ）塩の２種の多型（すなわち、Ａ形とＢ形）が確認されている。要するに、Ａ形とＢ形が、ジアゾキシドのコリン塩の無水結晶である。ジアゾキシドコリン塩Ａ形は、本明細書で提供したように、急速冷却法を用いて形成され得る。一方、緩和な冷却では一般的には、Ｂ形の形成が有利になる。スラリーの研究では、A形は、容易にＢ形に転換することが示されている。理論により縛られていることを望んでいないのであるが、スラリーの研究は、ジアゾキシドコリン塩のＢ形が熱力学的により安定型であることを示している。
【０１７７】
ジアゾキシドのカリウム塩については、７つの多型の形が確認されている（すなわち、Ａ形〜Ｇ形）。ジアゾキシドカリウム塩のＣ形、Ｄ形及びＦ形は、アセトン溶媒、半水和物（半水化物）、ジオキサン溶媒の各々で観察されている。Ａ形、Ｂ形、Ｅ形、及びＧ形は、通常、スクリーニング中は観察されなかった。元素分析ではＡ形、Ｂ形、Ｅ形およびＧ形は混合物であり得て、残存溶媒が存するか、または少なくとも一部がカリウム塩ではない。理論で縛られるのを望んでいないのであるが、スラリーの検討は、Ｄ形がジアゾキサイドカリウム多形の中で熱力学的に最も安定した多型である。
【０１７８】
さらに、被験者に投与されたとき、新規な薬理作用、薬物動態、治療、生理作用、および代謝による結果をもたらす式I〜VIIIの化合物の塩の特定のＫATPチャンネルオープナの製薬学的製剤を提供する。さらに、副作用の頻度を減少させる一方で、治療効果をもたらす式I〜VIIIにより定義された化合物の塩から選択された特定のＫATPチャンネルオープナの製薬学的製剤製剤、投与方法および用量を提供する。
【０１７９】
特に、式I〜VIIIにより定義された化合物の塩から選択され、そして経口剤用に製剤化された製薬学的な製剤は、以下のことを提示している、すなわち、一貫した吸収性の促進、投与患者についての薬物動態、薬力学、患者の服薬遵守への貢献および重篤な副作用の頻度を減少させるような、製品の安全性の改良である。前記製剤の投与による、ヒトおよび動物の代謝性疾患および他の疾患の治療方法を提供する。
【０１８０】
下記に示すように、ジアゾキシドおよびその誘導体は、プロトン互変異性体として提示することができる。プロトン互変異性は、水素原子と二重結合の位置においてのみ相互に異なる異性体である。水素原子と二重結合は、炭素原子とヘテロ原子、例えば、Ｎ、の位置を切り替える。このように窒素上の置換基が水素原子である場合、２つの異性体の化学構造が交互に用いられている。
0005543110.tif 000011
【０１８１】
本発明で用いられる特定のＫATPチャンネルオープナは、式I〜VIIIの範囲内のあらゆる化合物の塩を含んでいる。以前に報告した典型的な化合物は、ジアゾキシド、ＢＰＤＺ６２、ＢＰＤＺ７３、ＮＮ４１４およびＢＰＤＺ１５４である（例えば、Ｓｃｈｏｕ  ｅｔ．ａｌ．Ｂｉｏｏｒｇ.  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１３，１４１〜１５５（２００５）を参照）。化合物ＢＰＤＺ１５４は、インシュリン過剰症やインスリノーマ（膵島細胞腫）の患者に有効なＫATPチャンネル活性化剤である。化合物ＢＰＤＺの合成は、Ｃｏｓｇｒｏｖｅ等によりＪ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．，８７，４８６０〜４８６８（２０００）において提供されている。
【０１８２】
インシュリン放出阻害における減少活性と、血管性平滑筋での増強活性を示すチャンネルオープナは、以前に報告されており、例えば、３−イソプロピルアミノ−７−メトキシ−４H−１，２，４−ベンゾチアジアジン１，１−ヂオキシド(ａ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ Ｋｉｒ６．２／ＳＵＲ１  cｈａｎｎｅｌ  ｏｐｅｎｅｒ，  Ｄａｂｒｏｗｓｋｉ等、５１，１８９６〜１９０６（２００２）、および２−アルキル置換ジアゾオキシド（例えば、Ｏｕｅｄｒａｏｇｏ等、Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，３８３，１７５９〜１７６８（２００２）。）を参照）である。２−アルキル置換ジアザオキシドは、一般に、従来のカリウムチャンネル活性化剤としては機能しない、しかし、その代わり、Ｃａ2+ブロッカーとして有用である。 
【０１８３】
以前に報告されている他のジアザオキシドアナログは、Ｓｃｈｏｕ等によるＢｉｏｏｒｇ.  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１３，１４１〜１５５（２００５）に記載されているものを含むが、それらは下記に示されている。
0005543110.tif 000012
【０１８４】
分子内の３位に異なるアルキル置換基をもつジアザオキシドのアナログ（下記に、Ｒ３として認識されている）は、Ｂｅｒｔｏｌｏｎｏ等によりＲｅｃｅｐｔｏｒｓ  ａｎｄ  Ｃｈａｎｎｅｌｓ，１，２６７〜２７８（１９９３））に記載されている。    
0005543110.tif 000013
【０１８５】
化合物I〜VIIIおよび関連化合物の塩のＫＡＴＰチャンネル活性は、Ｓｃｈｏｕ等の、Ｂｉｏｏｒｇ.  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１３，１４１〜１５５（２００５）およびＤａｂｒｏｗｓｋｉ等のＤｉａｂｅｔｅｓ，５１，１８９６〜１９０６（２００２）による、膜電位試験により測定し得た。
【０１８６】
βＴＣ６細胞からのグルコース刺激インシュリン放出の阻害測定は、Ｓｃｈｏｕ等によるＢｉｏｏｒｇ.  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１３，１４１〜１５５（２００５）に記載されている。培養ラット膵臓小島からのインシュリンの放出を阻害する特定のＫＡＴＰチャンネルオープナの活性試験は、Ｏｕｅｄｒａｏｇｏ等Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，３８３，１７５９〜１７６８（２００２）の記載により行うことができる。
【０１８７】
ＫＡＴＰチャンネルオープナによる組替えＫＡＴＰチャンネルの活性化は、Ｋｉｒ６．２およびＳＵＲ１、ＳＵＲ２ＡまたはＳＵＲ２Ｂのいずれかが共発現しているアフリカツメカエル卵母細胞から裏返しにした膜パッチ（膜片）の肉眼で見える電流モニターにより試験することができる。ＳＵＲ発現膜は、公知の方法により調製できる。例えば、Ｄａｂｒｏｗｓｋｉ等、Ｄｉａｂｅｔｅｓ，５１、１８９６−１９０６（２００２）を参照されたい。
【０１８８】
ＳＵＲ１、ＳＵＲ２AまたはＳＵＲ２Bを結合するＫＡＴＰチャンネルオープナの活性を測定するために、結合試験を用いることができる。例えば、Ｓｃｈｗａｎｓｔｅｃｈｅｒ等におるＥＭＢＯ  Ｊ．，１７，５５２９〜５５３５（１９９８）、を参照されたい。
【０１８９】
ＳＵＲ１とＳＵＲ２Ａとのキメラの調製は、Ｂａｂｅｎｋｏ等らの記載のように、そのＳＵＲ１／Ｋｉｒ６．２とＳＵＲ２Ａ／Ｋｉｒ６.２カリウムチャンネルの薬理学的性状（すなわち、スルフォニル感受性およびジアザオキシドまたは他のカリウムチャンネルオープナへの反応性）の比較を可能にする。Ｂａｂｅｋｏ等のＪ．Ｃｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，
２７５（２）、７１７−７２０（２０００）を参照されたい。スルフォニルウレア受容体のクローニングと密かにＫ＋チャンネルの修正はＩｓｏｍｏｔｏ等による、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７１（４０），２４３２１〜２４３２４（１９９６）により、また、Ｄ’ｈａｈａｎ等によるＰＮＡＳ、９６（２１）,  １２１６２〜１２１６７（１９９９）に記載されている。                
【０１９０】
ヒトＳＵＲ１とヒトＳＵＲ２遺伝子の間の相違が、Ａｇｕｉｌａｒ−Ｂｒｙａｎ等ら、Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗ７８（１）：２２７〜２４５（１９９８）、に記載され示されている。
【０１９１】
「ハロ」および「ハロゲン」は、すべて、ハロゲンを意味し、すなわち、塩素（Ｃｌ）、フッ素（Ｆ）、臭素（Ｂｒ)、またはヨード（Ｉ）である。  
【０１９２】
「Hｙｄｒoｘｙ」と「ｈｙｄoｘｙ」は、「−ＯＨ」を意味する。                
【０１９３】
「置換オキシ」は、−OＲａａ基を意味し、Ｒａａは、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アリル、置換アリル、ヘテロアリル、置換へテロアリル、アラルキル、置換アラルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリルを意味する。
【０１９４】
「置換チオール」は、基−ＳＲｂｂを意味し、ここでＲｂｂは、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アラルキル、置換アラルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリルであり得る。  
【０１９５】
「アルキル」は、炭素数１〜１０、好ましくは１〜６、より好ましくは１〜４、さらに好ましくは１〜２のラジカル由来のアルカンを意味する。アルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、t−ブチル等のような、直鎖アルキル、分岐アルキルおよびシクロアルキルを含んでいる。アルキル基は、それらは安定な化合物をつくるあらゆる位置に付することができる。「アルキレン」は、２価のアルキルである。
【０１９６】
「置換アルキル」は、１またはそれ以上の、例えば、１，２または３であり、基または置換基で、独立して、置換されたアルキル基であり、それらは、ハロ、ヒドロキシ、置換基を有することもあるアルコキシ、置換基を有することもあるアルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルフォニル、置換基を有することもあるアミノ、置換基を有することもあるアミド、アミジノ、アルキル基を有することもあるウレア、Ｎ−モノまたは、アルキルＮ，Ｎ−ジ置換されることもあるアミノスルフォニル、アルキルスルフォニルアミノ、カルボキシル、ヘテロシクロ、置換ヘテロシクロ、ニトロ、シアノ、チオール、スルフォニルアミノ、または、それらは安定な化合物をつくるあらゆる位置に付することができる。特に、「フルオロ置換」は、１またはそれ以上の例えば、１、２、または３のフッ素原子、による置換を意味する。「フッ素原子により置換することもある」とは、フッ素原子が存在するかもしれない置換を意味するが、必ずしもその必要はないことを意味する。「置換基を有することもある」の用語は、ここでは、置換がされ得る、しかし必ずしもその必要はない、ことを意味する。
【０１９７】
「低級アルキル」は、炭素原子１〜６をもつアルキル基を意味する。
【０１９８】
「置換低級アルキル」は、１またはそれ以上で置換されたもの、例えば、１、２又は３の、上記で定義した基または置換基であり、それらは安定な化合物をつくるあらゆる位置に付することができる。
【０１９９】
「シクロアルキル」は、飽和または不飽和であり、環あたりの環員が３〜８、好ましくは３〜６員環の、非芳香性単環性、２環性または３環性の炭素環系であり、例えば、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロへキシル、アダマンチル、およびそのようなものを含む。「シクロアルキレン」は、２価のシクロアルキルである。
【０２００】
「置換シクロアルキル」は、飽和または不飽和、環あたりの環員が３〜８、より好ましくは３〜６の非芳香性単環性、２環性または３環性の炭素環系であり、例えば、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロへキシル、アダマンチル、およびそのようなものであって、独立して１又はそれ以上、例えば、１、２または３の基または置換基をもつ、それらとしては、ハロ、ヒドロキシ、置換基を有することもあるアルコキシ、置換基を有することもあるアルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルフォニル、置換基を有することもあるアミノ、置換基を有することもあるアミド、アミジノ、アルキル基で置換されることもあるウレア、N-モノアルキル置換またはN,N−ジアルキル置換されることもあるアミノスルフォニル基、アルキルスルフォニルアミノ、カルボキシル、ヘテロ環、置換ヘテロ環、ニトロ、シアノ、チオール、スルフォニルアミノ、又はそれらは安定な化合物をつくるあらゆる位置に付することができる。
【０２０１】
「アリール」は、単独または組み合わせて、フェニルまたはナフチルを意味し、好ましくは５〜７員環、より好ましくは、５〜６員環と融合することもある炭素環を意味する。
【０２０２】
「置換アリール」とは、上記で定義したように、１またはそれ以上のにより独立に置換されたアリール基であり、例えば、１、２または３の基または置換基であり、それには、ハロゲン、水酸基、置換基を有することもあるアルコキシ基、置換基を有することもあるアルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルフォニル、置換基を有することもあるアミノ、置換基を有することもあるアミド、アミジノ、アルキル基が置換することもある尿素、アルキルとのN-モノアルキル置換またはN，N−ジアルキル置換することもあるアミノスルフォニル、アルキルスルフォニルアミノ、カルボキシル、複素環、置換複素環、ニトロ、シアノ、チオール、スルフォニルアミノ、またはそれらと同様なものであり、それらは安定な化合物をつくるあらゆる位置に付することができる。
【０２０３】
「アルコキシ」は、基−ORｃｃを意味し、ここで、Rｃｃはアルキルである。「低級アルコキシ」は、基−ORｃｃｃを意味し、ここで、Rｃｃｃは、低級アルキルである。
【０２０４】
「置換アルコキシ」は、基−ORｄｄを意味し、ここでRｄｄは、置換されたアルキルである。「置換低級アルコキシ」は、基−ORｄｄｄを意味し、ここでRｄｄｄは、置換された低級アルキルである。
【０２０５】
「アルキルチオ」または「チオアルコキシ」は、基−S−Rｅｅを意味し、ここでRｅｅは、アルキルである。
【０２０６】
「置換アルキルチオ」または「置換チオアルコキシ」は、基−S−Rを意味し、ここでRは置換されたアルキルである。
【０２０７】
「スルフィニル」は、基−S（O）−を意味する。
【０２０８】
「スルフォニル」は、基−S（O）２−を意味する。
【０２０９】
「置換スルフィニル」は、基−S（O）−Rｆｆを意味し、ここで、Rｆｆ    は、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、置換シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、置換 ヘテロシクリルアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、ヘテロアラルキル、置換ヘテロアラルキル、アラルキルまたは置換アラルキルである。
【０２１０】
「置換スルフォニル」は、基−S（O）２Rｇｇを意味し、ここで、Rｇｇ  は、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、置換シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、置換ヘテロシクリルアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、ヘテロアラルキル、置換へテロアラルキル、アラルキルまたは置換アラルキルである。
【０２１１】
「スルフォニルアミノ」は、基−S（O）２NRｈｈ−を意味し、ここでRｈｈは、ハロゲンまたはアルキルである。
【０２１２】
「置換スルフォニルアミノ」は、基−S（O）２NRii−Rjjを意味し、ここでRiiは、水素または置換基を有することもあるアルキル、そして  Rjj は、アルキル、置換アルキル、
シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、ヘテロアラルキル、置換へテロアラルキル、アラルキルまたは置換アラルキルである。
【０２１３】
「アミノ」または「アミン」は、基−NH２を意味する。「２級アミン」は、基−NH−を意味する。「置換２級アミン」は、基−NRｋｋ−を意味し、ここで、Rｋｋは、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、アシル、
置換アシル、スルフォニルまたは置換スルフォニルである。
【０２１４】
「置換アミノ」または「置換アミン」は、基−NRｍｍ−Rｎｎを意味し、ここで、RｍｍおよびRｎｎは、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、アシル、置換アシル、スルフォニル、置換スルフォニルまたはシクロアルキルが提供される。しかしながら、RｍｍとRｎｎの少なくとも１つは、水素ではない。ＲｍｍＲｎｎ  は、窒素と一緒になって、置換基を有することもあるヘテロシクロ環、またはヘテロアリール環を形成する。
である。
【０２１５】
「アルキルスルフィニル」は、基−Ｓ（O）Ｒｏｏを意味し、ここで、Ｒｏｏは、置換基を有することもあるアルキルである。
【０２１６】
「アルキルスルフォニル」は、基−S（O）２Rｐｐを意味し、Rｐｐは、置換基を有することもあるアルキルである。
【０２１７】
「アルキルスルフォニルアミノ」は、基−ＮＲｑｑＳ（O）２Ｒｒｒを意味し、ここで、Ｒｒｒは、置換基を有することもあるアルキルであり、Ｒｑｑは、水素またはアルキルである。
【０２１８】
「第１級アミノ置換基」は、基−ＮＨ２を意味する。
【０２１９】
「第２級アミノ置換基」は、基−ＮＨＲｓｓを意味し、ここでＲｓｓは、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、アシル、置換アシル、スルフォニル、置換スルフォニルまたはシクロアルキルである。
【０２２０】
「第三級アミノ置換基」は、基−ＲｓｓＲＲｔｔを意味し、ＲｓｓとＲｔｔは、独立して、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、アシル、置換アシル、スルフォニル、置換スルフォニルまたはシクロアルキルである。
【０２２１】
「第四級アンモニウム置換基」は、基−Ｎ＋ＲｓｓＲｆｆＲｕｕを意味し、ここで、Ｒｓｓ、
ＲｆｆおよびＲｕｕは、独立して、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、アシル、置換アシル、スルフォニル、置換スルフォニルまたはシクロアルキルである。
【０２２２】
「ヘテロアリール」は、５または６員環原子を含む単環性芳香環構造または８〜１０原始をもつ２環性芳香環で、１またはそれ以上、好ましくは１〜４、さらに好ましくは１〜３、さらにより好ましくは１〜２のＯ、ＳおよびＮからなる群から選択されるヘテロ原子を、独立に有しているものを意味する。ヘテロアリールは、また、スルフィニル、スルフォニル、第三級環状窒素のＮ−酸化物のような、酸化硫黄または窒素を含むことを意味する。炭素または窒素原子が、安定な芳香環を保つヘテロ環構造の接点である。ヘテロアリール基の例としては、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニル、キナオキサリル、インドリジニル、ベンゾ[ｂ]チエニル、キナゾリニル、プリニル、インドリル、キノリニル、ピリミジニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、チエニル、イソキサゾリル、オキサチアジアゾリル、イソチアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、トリアジニル、フラニル、ベンゾフラニル、インドリルおよび同様なものをあげることができる。「ヘテロアリーレン」は、２価のへテロアリールを意味する。
【０２２３】
「ヘテロ環」または「ヘテロ環状」は、単環または多環縮合環基を有する飽和または不飽和の非芳香性環状炭素基であり、例えば、環内にある１〜３の炭素原子が、Ｏ、ＳまたはＮ等のヘテロ原子で置換されている５〜１０原子のシクロアルキル基、ベンゾまたは５〜６員環のヘテロアリールと融合することもある、シクロアルキル基である。ヘテロ環基は、スルフィニル、スルフォニル、第三級環窒素のＮ−酸化物等の酸化硫黄または窒素を含むことを意味する。ヘテロ環またはヘテロ環基の例としては、モルホリノ、テトラヒドロフラニル、ジヒドロピリジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロインドリルおよびそのようなものを含むことを意味する。
【０２２４】
「ヘテロシクリルアルキル」は、基−Ｒ−Ｈｅｔを意味し、ここで、Ｈｅｔは、ヘテロシクリル基であり、Ｒはアルキレン基である。
【０２２５】
「置換ヘテロアリール」、「置換ヘテロシクリル」、または「置換ヘテロシクリルアルキル」は、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキルが、各々独立に、１またはそれ以上の、例えば、１、２または３の次のような基または置換基に置換されたものである；つまり、ハロゲン、水酸基、置換基を有することもあるアルコキシ、置換基を有することもアルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルフォニル、アシルオキシ、置換基を有することもあるアリール、置換基を有することもあるアリルオキシ、置換基を有することもあるヘテロアリルオキシ、置換基を有することもあるアミノ、置換基を有することもあるアミド、アミジノ、アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基が置換することもあるウレア、アルキル、アリールまたはヘテロアリール基とのＮ−モノアルキル置換またはＮ，Ｎ−ジアルキル置換することもあるアミノスルフォニル、アルキルスルフォニルアミノ、アリールスルフォニルアミノ、ヘテロアリールスルフォニルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、カルボキシ、ヘテロ環、置換ヘテロ環、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ニトロ、シアノ、チオール、スルフォニルアミノ、置換基を有することもあるアルキル、置換基を有することもあるアルケニル、または置換基を有することもあるアルキニル、それらは安定な化合物をつくるためにあらゆる位置に付することができる。
【０２２６】
「アミド」は、基−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２を意味する。「置換アミド」は、基−Ｃ（Ｏ）ＮＲｋＲ１を意味し、ここでＲｋとＲｌは、独立して、水素、低級アルキル、置換低級アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、ＲｋとＲｌは置換ヘテロアリールであるが、ただし、少なくとも、ＲｋＲｌは、窒素と組み合わせて、置換基を有することもあるヘテロ環またはヘテロアリール環およびそのようなものを形成することができる。
【０２２７】
「アミジノ」は、基−Ｃ（＝ＮＲｍ）ＮＲｎＲｏを意味する、ここで、Ｒｍ、ＲｎおよびＲｏ
は、独立して水素、または置換基を有することもある低級アルキルである。
【０２２８】
「アシルオキシ」は、基−ＯＣ（Ｏ）Ｒｈを意味し、ここで、Ｒｈは、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールおよびそのようなものである。
【０２２９】
「アリールオキシ」は、基−ＯＡｒを意味し、ここで、Ａｒは、アリールまたは置換アリール基である。「ヘテロアリールオキシ」は、基−ＯＨｅｔを意味し、ここでＨｅｔは、置換基を有することもあるヘテロアリール基である。      
【０２３０】
「アリールスルフォニルアミノ」は、基−ＮＲｑS（O）２Rｓを意味し、ここでRｓは、
置換アリールであり、Ｒｑは、水素、または低級アルキルである。「ヘテロアリールスルフォニルアミノ」は、基−ＮＲｑS（O）２Rｔを意味し、ここで、Rｔは、置換基を有することもあるヘテロアリールであり、Ｒｑは、水素または低級アルキルである。
【０２３１】
「アルキルカルボニルアミノ」は、基−ＮＲｑＣ（Ｏ）Ｒｐを意味し、Ｒｐは、置換基を有することもあるアルキル、Ｒｐは、水素または低級アルキルである。
【０２３２】
「アリールカルボニルアミノ」は、基−ＮＲｑＣ（Ｏ）Ｒｓを意味し、Ｒｓは、置換基を有することもあるアリール、Ｒｐは、水素または低級アルキルである。
【０２３３】
「ヘテロアリールカルボニルアミノ」は、基−ＮＲｑＣ（Ｏ）Ｒｌを意味し、Ｒｌは、置換基を有することもあるアリール、Ｒｑは、水素または低級アルキルである。
【０２３４】
ＫＡＴＰチャンネルオープナを含む製薬学的製剤は、式Ｉ〜ＶＩＩＩのいずれかによっって定義される化合物の遊離塩基またはその塩を含む。本明細書で提供される式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩は、次の１またはそれ以上の特徴をもつ、すなわち、（１）合成中および製剤中の安定性、（２）固体での安定性、（３）錠剤製剤の製造中において使用する賦形剤とのＫＡＴＰチャンネルオープナ適合性、（４）刺激したまたは現実に働いている胃および十二指腸への接触に対するＫＡＴＰチャンネルオープナ定量的な回収性、（５）容易に溶解し、吸収されるに十分な微細粒子からのＫＡＴＰチャンネルオープナの放出、（６）製剤学的製剤に取り込まれたとき、投与量の８０％以上の吸収、（７）ＫＡＴＰチャンネルオープナの遊離塩基と比較して毒性の上昇がないこと、（８）肥満およびヒトのその他の病気の治療のために製薬学的に許容できる製剤に製剤化され得ること、（９）薬剤生産物の基準としてＦＤＡに受け入り可能であり、（１０）純度を上げるために再結晶され得る、（１１）そのＫＡＴＰチャンネルオープナの２以上の塩の共結晶を造るために使用できること、（１２）安定性を改善するために吸湿性が限定的なものであること、（１３）塩が形成される合成および結晶条件が様々であり、その結果、異なる結晶構造（多形）が、塩の合成において調節し得るものであること、（１４）生理的なｐＨ値で水系で遊離塩基に比べて溶解性が改善されていること、である。
【０２３５】
式Ｉ〜ＶＩＩＩに提供されたＫＡＴＰチャンネルオープナは、好ましくは、製薬的に許容可能な塩に製剤化される。製薬学的に許容可能な塩は、投与された容量と濃度において非毒性である。このような塩の製剤は、生理効果を発揮することを妨げることのなく化合物の物性を変えることにより、製薬学的な用途を促進し得る。生理的な特性の有用な改変は、経粘膜吸収と促進するための融点の低下、および薬剤の低い有効量の投与をもたらすような溶解度の増加を含んでいる。
【０２３６】
カチオンは、Ｉ族アルカリ金属から選択することができる。アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム、カルシウムおよびそのようなもの）のような、２価の金属カチオンは、式Ｉ〜ＩＶの化合物と塩基を形成するために有用でないことがわかっている。
【０２３７】
アルカリ金属カチオンを含む式Ｉ〜ＩＶの化合物の塩は、式Ｉ〜ＩＶの化合物を、ＮａＯＨ、ＫＯＨまたはＮａＯＣＨ３のようなアルカリ金属水酸化物またはアルカリ金属と共に低分子量ケトン（例えば、アセトン、メチルエチルケトン）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジメチルフォルムアミド（ＤＭＦ）およびｎ−メチルピロリドン等から選択される種々の溶媒中で反応させることにより調製することができる。驚くべきことに、アルコール特に、メタノールまたはエタノールのような低級アルコールは溶媒として用いたときは、アルカリ金属水酸化物またはアルコキシドとの塩の形成は認められないこと。このことは、粉末Ｘ線解析およびＮＭＲにより確認された、そして、アルコール中でジアゾキシド塩の形成を記載している米国特許第２，９８６，５７３、とは正反対である。
【０２３８】
式Ｉ〜ＩＶの化合物は、少なくとも１つの第三級アミンまたはアンモニウムを含む有機カチオン塩を形成し得る。有機カチオン化合物は、第三級アミンまたは四級アンモニウムカチオンを１つ、２つ、３つまたは４つを各々、分子内に含むことにより、１価、２価、３価および4価であり得る。多価化合物を用いたとき、第三級または第四級アンモニウム残基は、好ましくは、少なくとも４原子の鎖で、より好ましくは少なくとも６原子の鎖で離れているが、例えば、ヘキサメチルヘキサメチレンジアンモニウム２水酸化物の例があるが、ここで、第四級アンモニウム残基は、−（ＣＨ２）６−で離れている。第１級および第２級アミンは、式Ｉ〜ＩＶの化合物とは効率的に塩を形成しない。
【０２３９】
式Ｉ〜ＩＶの化合物の塩は、式Ｉ〜ＩＶの化合物を低分子量ケトン（例えば、アセトン、メチルエチルケトン）、テトラヒドロフラン、ジメチルフォルムアミドおよびｎ−メチルピロリドン等から選択される溶媒中で、少なくとも１つの第三級アミンまたは第四級アンモニウムイオン（例えば、コリン水酸化物、ヘキサメチルヘキサメチレンジアンモニウム２水酸化物）を含む化合物と反応させることにより調製することができる。アルカリ金属水酸化物からの塩の調製と同じように、アミンおよびアンモニウム含有化合物は、溶媒がアルコールである場合は塩を形成しない。
【０２４０】
式Ｉ〜ＩＶの化合物の製薬学的に許容できる塩は、また、塩基性付加塩を含んでいる、それには、ベンザチン、クロロプロカイン、コリン、ジエチルアミノーエタノール、ハイドロキシエチルピロリジン、アンモニウム、テトラプロピルアンモニウム、テトラブチルホスホニウム、ヘキサブチルジアンモニウム、メチルジエタナミン、トリエチルアミン、メグルミンおよびプロカインが含まれ、適切な対応する塩基を用いて調製し得る。。
【０２４１】
式Ｉ〜ＩＶの化合物の好ましい塩基性付加塩は、ヘキサメチルヘキサメチレンジアンモニウム、コリン、ナトリウム、カリウム、メチルエチルアミン、トリエチルアミン、ジエチルアミノ−エタノール、ハイドロキシエチルピロリジン、テトラプロピルアンモニウムおよびテトラブチルホスホニウム  イオンを含むそれらを含んでいる。
【０２４２】
式Ｉ〜ＩＶの好ましい塩基性付加塩は、ヘキサメチルメチレンジアンモニウム、ジアンモニウム２水酸化物、コリン水酸化物、水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、水酸化カリウム、水酸化メトキシド、水酸化アンモニウム、テトラプロピルアンモニウム水酸化物、およびテトラブチルホスホニウム水酸化物を用いて調製することができる。塩基性付加塩は、無機塩（例えば、ナトリウム、カリウム等）および有機塩（例えば、コリン、ヘキサメチルヘキサメチレンジアンモニウム水酸化物およびそのようなもの）に分けることができる。
【０２４３】
式Ｖ〜ＶＩＩＩの化合物は、アニオンとカチオンの両方を形成し得るユニークな性質をもつ。塩基性媒体中で、式Ｖ〜ＶＩＩＩの化合物は、典型的にはアニオンを形成する。アニオンは、アミノ、置換アミノ基、またはスルフォニル基のいずれかにより形成され得る。酸性媒体中では、式Ｖ〜ＶＩＩＩの化合物は、アミノ基のプロトン付加により一般的にはカチオンを形成し、それによりアンモニウム残基を形成する。
【０２４４】
式Ｖ〜ＶＩＩＩの化合物の塩は、金属カチオンを含むことができ、それには、Ｉ族アルカリ金属の１価のいずれかの金属カチオン、（例えば、ナトリウム、カリウム等）、アルカリ土類金属の２価金属カチオン（例えば、カルシウム、マグネシウム等）およびアルミニウムカチオンを含んでいる。
【０２４５】
金属カチオンを含む式Ｖ〜ＶＩＩＩの化合物の塩は、式Ｖ〜ＶＩＩＩの化合物をアルカリまたはアルカリ土類金属水酸化物またはアルコキシド、例えば、水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシドのようなものを、有機溶媒中、例えば、低級アルコール、低分子量ケトン（例えば、アセトン、メチルエチルケトン、等）、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、およびｎ−メチルピロリジノン等で、反応させることにより調製することができる。
【０２４６】
式Ｖ〜ＶＩＩＩの化合物の塩は、有機または無機の対イオンとしては、アセテート、アセトニド、アセチル、アジペート、アスパルテート、ベシレート、ビアセテート、ビタートレート、ブロミド、ブトキシド、ブチレート、カルシウム、カンシレート、カプロエート、カルボネート、シトレート、シプリオネート（ｃｙｐｒｉｏｎａｔｅ）、デカロエート、ジアセテート、ジメグルミン、ジニトレート、ジカリウム、ジプロピオネート、ジナトリウム、ジスルフィド、エジシレート、エナンテート、エストレート、エタボネート、エチルサクシネート、フマレート、フロエート、グルセプテート、グルコネート、ヘキサセトニド、ヒップレート（ｈｉｐｐｕｌａｔｅ）、ヒクレート（ｈｙｃｌａｔｅ）、ヒドロブロミド、塩化水素、イセチオネート、ラクトビオネート、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、メグルミン、メチルブロミド、メチルスルフェート、メトリゾ酸塩、ナフェート、ナプシレート、ニトレート、オレエート、パルミテート、パモエート、フェンプロピオネート、フォスフェート、ピバレート、ポリスチレックス（ｐｏｌｉｓｔｉｒｅｘ）、ポリガラクツロネート（Ｐｏｌｙｇａｌａｃｔｕｒｏｎａｔｅ）、プロブテート（ｐｒｏｂｕｔａｔｅ）、プロピオネート、サッカレート、グリシン酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、ステート（ｓｔａｔｅ）、スクシネート、スルフェート、スルフォネート、スルフォサリチレート（ｓｕｌｆｏｓａｌｉｃｙｌａｔｅ）、酒石酸塩（ｔａｒｔｒａｔｅ）、テブト酸塩、テレファレート、テレフタレート、トシレート、トリフルテート、トリヒドレート、トリシリケート、トロメタミン、バレレート、又はキシナフォレート（ｘｉｎａｆｏｒａｔｅ）が挙げられるが、ただしこれらに限定されない。
【０２４７】
他の、式Ｖ〜ＶＩＩＩの化合物の薬学的に許容できる塩は、硫酸塩、塩化物、塩酸塩、フマール酸塩、マレイン酸塩、リン酸塩、スルファミン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、シクロヘキサスルホン酸塩およびキニン酸を含む。式Ｖ〜ＶＩＩＩの化合物の薬的に許容できる塩は、塩酸、マレイン酸、硫酸、リン酸、酢酸、クエン酸、乳酸、酒石酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクロヘキサスルホン酸、フマール酸、およびキニン酸のような酸から得ることができる。
【０２４８】
式Ｖ〜ＶＩＩＩの化合物の薬学的に許容できる塩は、また、カルボン酸またはフェノールのような、酸性官能基が存する場合は、ベンザチン、クロロプロカイン、コリン、ジエチルエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン、プロカイン、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、アンモニウム、アルキルアミン、および亜鉛のような塩基性付加塩を含有する。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９ｔｈ  ｅｄ．，Ｍａｒｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ，Ｖｏｌ．２．ｐ．１４５７，１９９５．を参照されたい。式Ｖ〜ＶＩＩＩの化合物のこのような塩は、適切な対応する塩基を用いて調製され得る。
【０２４９】
式Ｖ〜ＶＩＩＩの化合物の塩は、化合物の遊離塩基形を、適切な酸を含む、水またはアルコール水溶液等の好適な溶媒に溶解させることにより、そして溶液を蒸発させることにより単離することができる。別の例では、塩は、遊離塩基と酸を有機溶媒中で反応させることにより調製される。
【０２５０】
式Ｖ〜ＶＩＩＩの化合物の塩は、錯体として存在することができる。錯体の例としては、８−クロロテオフィリン錯体（例えば、ジメンヒドリネート：ジフェニルヒドラミン８−クロロテオフィリン（１：１）錯体：Ｄｒａｍａｍｉｎｅ）及び、各種のシクロデキストリン包摂錯体が挙げられる。
【０２５１】
式Ｖ〜ＶＩＩＩの化合物の製薬学的に許容できる塩の調製における有用な溶媒は、アセトニトリル、アセトン、アルコール（メタノール、エタノールおよびイソプロピルアルコ−ル）、テトラヒドロフラン、メチルエチルケトン（ＭＥＫ）、エーテル（例えば、ジエチルエーテル）、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、およびＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）等の有機溶媒を含む。有機溶媒は、アセトニトリルおよびＭＥＫから選択することが好ましい。
【０２５２】
式Ｖ〜ＶＩＩＩの化合物の塩は、錯体として存在することができる。錯体の例としては、８−クロロテオフィリン錯体（例えば、ジメンヒドリネート：ジフェニルヒドラミン８−クロロテオフィリン（１：１）錯体：Ｄｒａｍａｍｉｎｅ）及び、各種のシクロデキストリン包接錯体が挙げられる。
【０２５３】
本明細書で提供した式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩の製剤は、次に述べる特徴の少なくとも１つ、好ましくはいくつかの、より好ましくはさらにいくつかの特徴を示す、すなわ
（１）それらは、最小１年間周囲温で安定である、（２）それらは、経口投与が簡単である、（３）それらは、患者の服用順守を促進する、（４）投与されると、それらは、活性処方の高い吸収レベルを一貫して促進する、（５）１日１回又は２回経口投与されると、それらは、長時間枠に渡って式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択されるＫＡＴＰチャンネルオープナの放出を可能とし、そのために、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択されるＫＡＴＰチャンネルオープナ、又は代謝的に活性な代謝産物の循環濃度は、治療的に有効な濃度以下に低下することはない、（６）それらは、治療される個人の消化管のｐＨに依存しない結果を達成する、及び、（７）それらは、胃内通過が完了する、又はほとんど完了するまで放出を遅らせる。
【０２５４】
式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩の経口投与用に設計された処方は、例えば、カプセル又は錠剤または速溶錠またはフィルムとして提供される。カプセル又は錠剤製剤は、いくつかの、それぞれ異なる成分を含む。一つは、ＫＡＴＰチャンネルオープナの吸収を改善する成分である。もう一つは、薬剤の放出を２時間以上に渡って持続する。第３のものは、胃内通過が完了するまで薬剤の実質的放出を遅らせる。
【０２５５】
式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩の経口剤が、提供され得る。例えば、経口用懸濁液、経口用溶液、カプセル化した経口用懸濁液、カプセル化した経口用溶液である。製剤は、即時放出用または放出調整用に設計することができる。ジアゾキシドのナトリウム塩の溶液型から経口製剤が製造されることは好ましくない。
【０２５６】
式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩の製剤は、経皮用に、経鼻用、静脈（Ｉ．Ｖ．）投与用、に調製し得るが、アニオンがジアゾキシドであり、カチオンが、ナトリウムであるときは製剤は静脈内用には用いられない。
【０２５７】
別の態様では、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩の製剤は、経皮用または経鼻用、に調製される、ただし、アニオンがジアゾキシドであり、カチオンがナトリウムであるときは、製剤は式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩の液体溶液型を用いて製造されることはない。
【０２５８】
別の態様では、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩の製剤は、経皮用、経鼻用、静脈投与用に調製される。ただし、前記において、ジアゾキシドのナトリウム塩は除かれる。
【０２５９】
本明細書に開示される製剤は、従来のこの種の薬剤の製剤に比べて、ＫＡＴＰチャンネルオープナの可溶性及び吸収の改善を示す。これらの有利な性質は、下記の方法の中から任意に選択される１つまたはそれ以上によって実現される。すなわち、（１）粉砕、噴霧乾燥、又はその他の微細化技術による、製剤の粒子径の低減、（２）処方におけるイオン交換樹脂の使用、（３）包接錯体、例えば、シクロデキストリンの使用、（５）低粘度ヒプロメルロース、低粘度メチルセルロース、又は同様に機能する賦形剤、又はそれらの併用を含む可溶化剤とＫＡＴＰチャンネルオープナの圧縮化、(６)製剤前に、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択されるＫＡＴＰチャンネルオープナを塩との会合、(７)ＫＡＴＰチャンネルオープナの固体分散、（８）自己乳化システムの使用、（９）１種又はそれ以上の界面活性剤の製剤への添加、（１０）ナノ粒子の製剤への使用、又は、（１１）上記の方法の組み合わせ、である。
【０２６０】
式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から、（２〜３０時間）の持続時間を超えるＫＡＴＰチャンネルオープナの放出が、下記の方法の１つ以上を用いることによって実現され得る、すなわち、（１）ｐＨ感受性ポリマーコーティングの使用、（２）ヒドロゲルの使用、（３）被覆マトリックスからの薬剤拡散速度を調節するフィルムコーティングの使用、（４）薬剤の放出速度を調節する侵食性マトリックスの使用、（５）更に被覆され、または錠剤に圧縮されてもよいてもよい、ポリマー被覆ペレット、顆粒または微粒子の使用、（６）浸透圧ポンプシステムの使用、（７）加圧被覆錠剤の使用、又は（８）上記の手段の組み合わせ、である。
【０２６１】
胃内通過が完了するまで式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択されるＫＡＴＰチャンネルオープナの製剤からの放出を遅らせることは、いくつかのメカニズムのいずれかにより本発明で提供される製剤において達成される。ｐＨ感受性ポリマー又はコポリマーは、薬剤マトリックスの周囲に適用されると、ｐＨ３．０以下では、活性成分の放出に対して有効な障壁として機能し、ｐＨ５．５以上では機能が不安定になる。これによって、胃内における活性化合物の放出が調節されるが、一旦製剤が小腸へ移行すると、急速に放出が可能となる。ｐＨ感受性ポリマーまたはコポリマーの代替は、非水溶性であるポリマー又はコポリマーである。胃環境における放出に対する抵抗性の程度は、非水性可溶性ポリマー及び水性可溶性ポリマーの混合物によるコーティングにより調節が可能である。この方法では、混合されるポリマー又はコポリマーのいずれのものもｐＨ感受性ではない。ｐＨ感受性コポリマーの一つの例は、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（商標）メタクリル酸コポリマーであり、例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ１００、Ｓ１００、またはＬ１００−５５固体、Ｌ３０Ｄ−５５、またはＦＳ３０Ｄ分散液、または、Ｌ１２，５またはＳ１２，５有機溶液を含む。
【０２６２】
放出を遅らせるポリマーは、噴霧コーティング（薄層として）、または加圧コーティングのいずれかによって錠剤に適用可能である。カプセルを用いるのであれば、ポリマーは、カプセルの表面に適用されるか、または、薬剤の微粒子に適用され、次にこの粒子を、例えばカプセルまたはゲルに被覆してもよい。カプセルが被覆されると、それは、胃内通過が終わるまで崩壊に抵抗する。微粒子が被覆されると、カプセルは胃の中で崩壊するが、薬剤は、遊離微粒子が胃内通過を完了するまではほとんど、又は全く放出されない。最後に、浸透圧ポンプシステムが使用される場合には、例えば、膨潤性ヒドロゲルを用いて、胃における薬剤放出を遅らせることが可能である。膨潤性ヒドロゲルは、投与後水分を吸収する。ゲルの膨張は、薬剤のシステムからの位置ずれを引き起こす。薬剤放出のタイミングと速度は、使用されるゲル、及び、水分がゲルに達する速度に依存する。後の速度は、流体が進入するシステムの開口のサイズによって調節することが可能である。Ｄｏｎｇ等によるオンライン記事における薬剤搬送技術、「Ｌ−ＯＲＯＳ（商標）ＳＯＦＴＣＡＰＴＭ  ｆｏｒ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ  ｏｆ  Ｎｏｎ−Ａｑｕｅｏｕｓ  Ｌｉｑｕｉｄ  Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ」を参照されたい。
【０２６３】
従って、本発明の製剤において、胃内通過が完了するまでは、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩として調製した ＫＡＴＰチャンネルオープナの製剤の放出を遅らせることは、限定されるものではないが、いくつかのメカニズムの中の任意のものによって達成が可能である。その機構とは、（ａ）錠剤の表面上に加圧コーティングとして適用されるｐＨ感受性ポリマー又はコポリマー、（ｂ）錠剤の表意面上に薄膜として適用されるｐＨ感受性ポリマー又はコポリマー、（ｃ）カプセルシステムに対して薄膜として適用されるｐＨ感受性ポリマー又はコポリマー、（ｄ）カプセル化微粒子に適用されるｐＨ感受性ポリマー又はコポリマー、（ｅ）錠剤の表面上に加圧コーティングとして適用される非水溶性ポリマー又はコポリマー、（ｆ）錠剤の表面上に薄膜として適用される非水溶性ポリマーまたはコポリマー、（ｇ）カプセルシステムに対して薄膜として適用される非水溶性ポリマー又はコポリマー、（ｈ）微粒子に適用される非水溶性ポリマー又はコポリマー、（ｉ）浸透圧ポンプシステムにおける製剤への取り込み、または（ｊ）イオン交換樹脂によって調節されるシステムの使用、又は（ｋ）これらの手段の組み合わせであって、ｐＨ感受性ポリマー又はコポリマーは、酸性条件下での分解に対し抵抗性をもつ。
【０２６４】
１日（例えば、２４時間に１回）１回投与のために設計される製剤が提供される。これらは、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の２５〜５００ｍｇまでのＫＡＴＰチャンネルオープナを含むことができる。１日（２４時間当たり）２回の投与のために設計される製剤も提供される。これらは、２５〜２５０ｍｇのＫＡＴＰチャンネルオープナを含んでもよい。
【０２６５】
本発明において提供される製剤は、投与される薬剤製品の改善された安全性を示している。この安全性の改善は、少なくとも二つのメカニズムによって起こる。先ず、胃内通過が完了するまでは活性薬剤の放出が遅れるが、これが、悪心、嘔吐、消化不良、腹痛、下痢、及び腸閉塞を含むある範囲の消化管の有害副作用の発生率を下げることを可能とする。第２に、活性剤の放出を、２時間以上〜２４時間の長期間に渡って持続することによって、ピーク薬剤レベルが、持続又は調節放出をもたない経口剤による同じ投与用量で観察されるピーク薬剤レベルに比べて、低下させることができる。このピーク薬剤レベルにおける低下は、有害副作用の低下に寄与する。なぜなら、副作用は、ピーク薬剤レベルによって部分的にまたは完全に決められるからである。このような有害作用としては、ナトリウム、塩化物、及び尿酸の排泄速度の低下と関連するむくみ、高血糖症、及び、ケトアシドーシスへの潜在的に伴う進行、白内障、及び、非ケトン体高浸透圧性昏睡、頭痛、頻脈、及び動悸が挙げられる。
【０２６６】
さらに、本発明で提供されるのは、表１に示すＡ〜Ｄのそれぞれから１つの特質をもつ、式Ｉ〜Ｖ ＩＩＩの化合物の塩からの調製されたＫＡＴＰチャンネルオープナの調節放出製剤である。
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【０２６７】
例えば、調節放出組成物は、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩の２５〜１００ｍｇを含む錠剤であって、２〜４時間の調節放出時間を達成するために１日１回投与される錠剤であってもよい。上記製剤は全て、さらに、胃内通過が完了するまで活性薬剤の放出を実質的に遅らせる特質を含んでもよい。
【０２６８】
さらに、表１の上記製剤のいずれもＫＡＴＰチャンネルオープナの可溶性又は吸収を向上させる少なくとも１つの特質を含んでもよい。
【０２６９】
本明細書に示される調節放出製剤は、活性化合物（すなわち、式Ｉ〜ＶＩＩＩのいずれかの化合物の塩から選択されるＫＡＴＰチャンネルオープナ）及び、水性流体に接触すると膨張するゲル剤を含むマトリックスを具える。ゲルの中に捕捉される活性化合物は、ゲルの溶解と共に生体の中に放出される。活性化合物は、マトリックスの中に均等に分散してもよいし、或いは、マトリクス中に薬剤ポケットとして存在してもよい。例えば、薬剤は、マトリックス中に分散される小顆粒として製剤されてもよい。さらに、薬剤顆粒はまたマトリックスを含んでもよく、このようにして、Ｒｈｏｄｅｓらによる米国特許第４，８８０，８３０号に記載されているように、一次及び二次マトリックスを形成してもよい。
【０２７０】
ゲル化剤は、重合性材料であることが好ましい。この材料は、例えば、製薬学的に許容可能な、水可溶性の、又は水不溶性の徐放性ポリマー、例えば、キサンタンゴム、ゼラチン、セルロースエーテル、アラビアゴム、ローカストビーンゴム、グアゴム、カルボキシビニルポリマー、寒天、アカシアゴム、トラガカント、ヴィーゴム（ｖｅｅｇｕｍ）、アルギン酸ナトリウム又はアルギン酸、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、又はフィルム形成ポリマー、例えば、メチルセルロース（ＭＣ）、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、エチルセルロース（ＥＣ）、アクリル樹脂、又は上記の混合物を含む（例えば、米国特許第５，４１５，８７１号参照）。
【０２７１】
マトリックスのゲル化剤は、また米国特許第５，３９９，３５９号に記載されるように、速やかに形成される硬質ゲルを製造するヘテロポリサッカライド成分及びホモポリサッカライド成分を含むヘテロ分散ゴムであってもよい。マトリックスはまた、架橋剤、例えば、一価又は多価の金属カチオンであって、さらにマトリックスの剛性を加え、解離性を下げ、したがって薬剤の放出速度を下げる架橋剤を含んでもよい。加えるべき架橋剤の量は、当業者にとっては通例の方法を用いて決められる。
【０２７２】
調節放出組成物のマトリックスはまた、当業者には認識済みの、１種又はそれ以上の薬学的に許容できる賦形剤、すなわち、製剤賦形剤を含んでもよい。このような賦形剤としては、例えば、結合剤：ポリビニルピロリドン、ゼラチン、でん粉ペースト、微細結晶セルロース；希釈剤（又は充填剤）：でん粉、スクロース、デキストロース、ラクトース、フルクトース、キシリトール、ソルビトール、塩化ナトリウム、デキストリン、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム；及び潤滑剤：ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、プレシロール（登録商標）、及び流動補助剤、例えば、タルク、又はコロイド状二酸化シリコンが挙げられる。
【０２７３】
調節放出組成物のマトリックスはさらに、米国特許第５，３９９，３５９号に記載されるように、マトリックスの親水性を壊すことなくゲル化剤の水和を遅くする疎水性物質を含んでもよい。疎水性ポリマーとしては、例えば、エチルセルロースのようなアルキルセルロース、他の疎水性セルロース物質、アクリルまたはメタクリル酸エステルから得られるポリマー又はコポリマー、アクリル及びメタクリル酸エステルのコポリマー、ゼイン、ワックス、シェラック、水素添加植物油、ワックス及びワックス様物質、例えば、カルノーバワックス、スペルマセチワックス、キャンデリラワックス、カカオバター、セトステリルアルコール、蜜蝋、セレシン、パラフィン、ミリスチルアルコール、ステアリルアルコール、セチルアルコール及びステアリン酸、及び、当業者に公知の他の任意の製薬学的に許容可能な組成性物質が挙げられる。
【０２７４】
調節された放出組成物の中に含まれる疎水性物質の量は、環境流体への暴露に対して、マトリックスの親水性を壊すことなくゲル化剤の水和を遅くするのに有効な量である。ある好ましい実施態様では、疎水性物質は、約１から約２０重量パーセントの量としてマトリックスに含まれ、対応量の製剤賦形剤を置換する。疎水性物質の溶媒は、水性溶媒、又は有機溶媒、又は両者の混合物であってもよい。
【０２７５】
市販のアルキルセルロースの例として、Ａｑｕａｃｏａｔ（商標）（エチルセルロースの水性分散液、ＦＭＣから市販される）、及びＳｕｒｅｌｅａｓｅ（商標）（エチルセルロースの水性分散液、Ｃｏｌｏｒｃｏｎから市販される）がある。疎水性物質として使用するのに好適な、市販のアクリルポリマーの例としては、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（商標）ＲＳ及びＲＬ（低含量（例えば、１：２０又は１：４０）の第四級アンモニウム化合物を含む、アクリル酸及びメタクリル酸エステルのコポリマー）がある。
【０２７６】
調節された徐放組成物は、また、液体の活性化合物への接触を遅らせるために、及び／又は、フィルムコーティングを貫通する活性化合物の放出を遅らせるために、被覆されてもよい。フィルムコーティングは、消化管における組成物の急速な溶解を抑えることによって、胃内抵抗性及び腸管内溶解性という特徴を与える。フィルムコーティングは一般に、調節された徐放組成物の約５〜１５重量％を占める。コアが重量にして組成物の約９０%を占め、残りの１０%がコーティングによって与えられるのが好ましい。このようなコーティングは、従来技術でよく知られたコーティングであり、ゲル、ワックス、脂肪、乳化剤、脂肪及び乳化剤の組み合わせ、ポリマー、でん粉等を含む。
【０２７７】
ポリマー及びコポリマーは、薄膜コーティングとして有用である。活性化合物を単独で、又はマトリックスと組み合わせて被覆するには、溶液コーティング又は分散コーティングが用いられる。コーティングは、従来技術でよく知られるように、薬剤、又は、薬剤とマトリックスの併用を、固形のコア物質として適用することが好ましい。
【０２７８】
コーティング液は、有機溶媒及び水性溶媒の両方から成るシステムにポリマを含んでもよく、通常さらに、可塑剤として働く１種又はそれ以上の化合物を含む。コーティング組成物に有用なポリマーとしては、例えば、メチルセルロース（Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（商標）Ａ；Ｄｏｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．）、分子量が１，０００から４，０００，０００のヒドロキシプロピルメチルセルロース（Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（商標）Ｅ；Ｄｏｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．，または、Ｐｈａｒｍａｃｏａｔ（商標）；Ｓｈｉｎ  Ｅｔｓｕ）、分子量が２，０００から２，０００，０００のヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース、セルロースアセテート、セルローストリアセテート、セルロースアセテートブチレート、セルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートトリメリテート（Ｅａｓｔｍａｎ  Ｋｏｄａｋ）、カルボキシメチルセルロース（Ｄｕｏｄｃｅｌ（商標））、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、エチルセルロース、メチルセルロース、及び、一般に、セルロース誘導体、オリメタクリル酸・メタクリル酸コポリマー（ｏｌｙｍｅｔｈａｃｒｙｌｉｃ−ａｃｉｄ  ｍｅｔｈａｃｒｙｌｉｃ−ａｃｉｄ  ｃｏｐｏｌｙｍｅｒ）（Ａ型１：１  Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ１００；Ｂ型１：２  Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｓ１００；及びＣ型１：１Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ１００−５５、水性分散液３０％固体、ＥｕｄｒａｇｉｔＬ３０Ｄ）、ポリ（メタ）クリルエステル；ポリ（エチルアクリレート、メチルメタクリレート２：１）、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＮＥ３０Ｄ水性分散液３０％固体、ポリアミノメタクリレートＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｅ１００、ポリ（トリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロリド）アンモニオメタクリレート・コポリマー、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＲＬ３０Ｄ及びＥｕｄｒａｇｉｔ  ＲＳ３０Ｄ、カルボキシビニルポリマー、ポリビニルアルコール、グルカン、スクレログルカン、マンナン、及び、キサンタンが挙げられる。
【０２７９】
水性ポリマー分散液としては、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ３０Ｄ及びＲＳ／ＲＬ３０Ｄ、及びＮＥ３０Ｄ、Ａｑｕａｃｏａｔ（商標）ブランドのエチルセルロース、Ｓｕｒｅｌｅａｓｅブランドのエチルセルロース、ＥＣブランドのＮ−１０Ｆエチルセルロース、Ａｑｕａｔｅｒｉｃブランドのセルロースアセテートフタレート、Ｃｏａｔｅｒｉｃブランドのポリ（ビニルアセテートフタテート）、Ａｑｕａｃｏａｔブランドのヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネートが挙げられる。これらの分散液の多くはラテックス、擬似ラテックス粉末、又は、微細粉末媒体である。
【０２８０】
ポリマーフィルムの弾性及び安定性を改善するために、また、長期の保存時にポリマー透過性の変化を防ぐために、コーティングには可塑剤を含めてもよい。そのような変化は、薬剤の放出速度に悪影響を及ぼす可能性がある。好適な従来の可塑化剤としては、例えば、フタル酸ジエチル、グリセロールトリアセテート、アセチル化モノグリセリド、アセチルトリブチルシトレート、アセチルトリエチルシトレート、ヒマシ油、クエン酸エステル、ジブチルフタレート、ジブチルセバケート、ジエチルオキサレート、ジエチルマレート、ジエチルフマレート、フタル酸ジエチル、ジエチルスクシネート、ジエチルマロネート、ジエチルタートレート、ジメチルフタレート、グリセリン、グリセロール、グリセリルトリアセテート、グリセリルトリブチレート、鉱油及びラノリンアルコール、ワセリン及びラノリンアルコール、フタル酸エステル、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、菜種油、ごま油、トリアセチン、トリブチルシトレート、トリエチルシトレート及びトリエチルアセチルシトレート、或いは、上記の、任意の二つ以上のものの混合物が挙げられる。水性コーティングのために有用な可塑剤としては、例えば、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ４００）、トリアセチン、ポリソルベート８０、トリエチルシトレート、及びジエチルｄ−タルトレートが挙げられる。
【０２８１】
可塑剤としてのポリマー及びジブチルセバケートとして、ヒドロキシメチルセルロースと水性エチルセルロース（例えば、Ａｑｕａｃｏａｔブランド）の混合物を含むコーティング液は、微細粒子をコートするために使用されてよい。（Ａｑｕａｃｏａｔは、エチルセルロースの水性ポリマー分散液で、ラウリル硫酸ナトリウムとセチルアルコールを含む）。可塑剤は、組成物の約１〜２％を占めるのが好ましい。
【０２８２】
このポリマに加えてさらに、コーティング層は、コーティング液の調製を補助する賦形剤を含んでもよい。そのような賦形剤として、潤滑剤又は湿潤剤が挙げられる。フィルムコーティング用の賦形剤として好適な潤滑剤としては、例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、コロイド状二酸化ケイ素、グリセリン、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、ポリエチレングリコール及びステアリン酸亜鉛、ステアリン酸アルミニウム、または、上記の任意の二つ以上のものの混合物が挙げられる。好適な湿潤剤としては、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム、アカシア、塩化ベンザルコニウム、セトマクロゴール乳化ワックス、セトステアリルアルコール、セチルアルコール、コレステロール、ジエタノールアミン、ドキュセート  ナトリウム（ｄｏｃｕｓａｔｅ  ｓｏｄｉｕｍ）、ステアリン酸ナトリウム、乳化ワックス、モノステアリン酸グリセロール、ヒドロキシプロピルセルロース、ラノリンアルコール、レシチン、鉱油、オノエタノールアミン（ｏｎｏｅｔｈａｎｏｌａｍｉｎｅ）、ポロキサマー、ポリオキシエチレンアルキルエステル、ポリオキシエチレンひまし油誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンステアレート、プロピレングリコールアルギネート、ソルビタンエステル、ステアリルアルコール及びトリエタノールアミン、又は、上記の、任意の二つ以上のものの混合物が挙げられる。
【０２８３】
表１の特定の錠剤又はカプセル製剤は、肥満症治療薬剤（ＫＡＴＰチャンネルオープナに加えて）を含む共製剤を含んでもよい。使用してもよい肥満症治療剤としては、例えば、シブトラミン塩酸（５〜３０ｍｇ／単位）、オルリスタット（５〜３６０ｍｇ／単位）、フェンテルミン塩酸又は樹脂複合体（１５〜４０ｍｇ／単位）、ゾニサミド（１００〜６００ｍｇ／単位）、トピラメート（６４〜４００ｍｇ／単位）、ナルトレキソン塩酸（５０〜６００ｍｇ／単位）、リモナバント（５〜２０ｍｇ／単位）、ＡＤＰ３５６（５〜２５ｍｇ／単位）、ＡＴＬ９６２（２０〜４００ｍｇ／単位）、又はＡＯＤ９６０４（１〜１０ｍｇ／単位）が挙げられる。これらの製剤は１日１回使用されるのが好ましい。１日２回投与では、ＫＡＴＰチャンネルオープナの量は、１日１回処方に含まれる量の半分であり、共製剤の肥満治療薬は、その特定量の半分である。別の肥満治療薬は下記を含んでよい、すなわち、選択的セロトニン２ｃ受容体作用剤、ドーパミン拮抗剤、カンナビノイド１受容体作用剤、レプチン  アナログ、レプチン輸送及び／又はレプチン受容体プロモーター、ニューロペプチドＹ及びアグーチ関連ペプチド拮抗剤、プロオピオメラノコルチン及びコカイン、及び、アンフェタミン調節転写プロモーター、メラノサイト刺激ホルモン  アナログ、メラノコルチン−４−受容体アゴニスト、及び、インスリン代謝／活性に影響を及ぼす薬剤であって、タンパク−チロシンフォスファターゼ−１Ｂ阻害剤、ペルオキシソム増殖因子活性化受容体拮抗剤、短期活性型ブロモクリプチン（エルゴセット）、ソマトスタチンアゴニスト（オクトレオチド）、及び、アジポネクチン、消化管神経経路に作用する薬剤、例えば、コレシストキニン活性を増すもの、グルカゴン様ペプチドＩ活性を増すもの（エキステンジン４、リラグルチド、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ抑制）、及び、タンパクＹＹ３−３６活性を増すもの、グレリン活性を下げるもの、及び、アミリン類縁体、すなわち、休息時の代謝率を増す薬剤（「選択的」β−３刺激因子／アゴニスト、脱共役タンパク相同体、及び、甲状腺受容体アゴニスト）、メラニン濃縮ホルモン拮抗剤、フィトスタノール類縁体、アミラーゼ阻害剤、成長ホルモン断片、硫酸デヒドロエピアンドロステロンの合成類縁体、脂肪細胞１１Ｂヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１タイプ活性の拮抗剤、副腎皮質刺激放出ホルモンアゴニスト、脂肪酸合成の阻害剤、カルボキシペプチダーゼ阻害剤、インダノン／インダノール、アミノステロール、及び、その他の消化管リパーゼ阻害剤である。
【０２８４】
表１の特定錠剤又はカプセル製剤は、（式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択されるＫＡＴＰチャンネルオープナに加えて）糖尿病治療薬剤を含む共製剤を含んでもよい。使用してもよい糖尿病治療剤としては、例えば、アカルボース（５０〜３００ｍｇ／単位）、ミグリトール（２５〜３００ｍｇ／単位）、塩酸メトフォルミン（３００〜２０００ｍｇ／単位）、レパグリニド（１〜１６ｍｇ／単位）、ナテグリニド（２００〜４００ｍｇ／単位）、ロシグリチゾン（５〜５０ｍｇ／単位）、メタグリダセン（１００〜４００ｍｇ／単位）、又は、インスリン感受性を改善しグルコースの利用及び取り込みを改善する任意の薬剤が挙げられるが、ただしそれらに限定されない。これらの製剤は、１日１回使用されるのが好ましい。１日２回投与では、ＫＡＴＰチャンネルオープナの量は、１日１回製剤に含まれる量の半分であり、共製剤の糖尿病治療薬は、その特定量の半分である。
【０２８５】
表１の特定錠剤又はカプセル製剤は、コレステロール低下剤との共製剤を含んでもよい。使用してもよいコレステロール低下剤としては、例えば、プラバスタチン又はシンバスタチン又はアトルバスタチン又はフルバスタチン、ロスバスタチン又はロバスタチン（全て１０〜８０ｍｇ／単位）が挙げられるが、ただしそれらに限定されない。これらの製剤は、１日１回使用されるのが好ましい。１日２回投与では、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択されるＫＡＴＰチャンネルオープナの量２５〜２００ｍｇ／単位は、１日１回製剤に含まれる量の半分であり、共製剤の糖尿病治療薬は、その特定量の半分である。
【０２８６】
表１の特定錠剤又はカプセル製剤は、鬱治療剤との共製剤を含んでもよい。使用してもよい鬱治療剤としては、例えば、臭化水素酸シタロプラム（１０〜８０ｍｇ／単位）、臭化水素酸エシタロプラム（５〜４０ｍｇ／単位）、マレイン酸フルボキサミン（２５〜３００ｍｇ／単位）、塩酸パロキセチン（１２．５〜７５ｍｇ／単位）、塩酸フルオキセチン（３０〜１００ｍｇ／単位）、塩酸セトラリン（２５〜２００ｍｇ／単位）、塩酸アミトリプチリン（１０〜２００ｍｇ／単位）、塩酸デシプラミン（１０〜３００ｍｇ／単位）、塩酸ノルトリプチリン（１０〜１５０ｍｇ／単位）、塩酸デュロキセチン（２０〜２１０ｍｇ／単位）、塩酸ベンラファキシン（３７．５〜１５０ｍｇ／単位）、硫酸フェネルジン（１０〜３０ｍｇ／単位）、塩酸ブプロピオン（２００〜４００ｍｇ／単位）、又はミルタザピン（７．５〜９０ｍｇ／単位）が挙げられるが、ただしそれらに限定されない。これらの製剤は、１日１回使用されるのが好ましい。１日２回投与では、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択されるＫＡＴＰチャンネルオープナの量は、１日１回製剤に含まれる量の半分であり、共製剤の糖尿病治療薬は、その特定量の半分である。
【０２８７】
表１の特定錠剤又はカプセル製剤は、高血圧治療剤との共製剤を含んでいてもよい。使用してもよい高血圧治療剤としては、例えば、マレイン酸エナラプリル（２．５〜４０ｍｇ／単位）、カプトプリル（２．５〜１５０ｍｇ／単位）、リシノプリル（１０〜４０ｍｇ／単位）、塩酸ベンザエプリル（１０〜８０ｍｇ／単位）、キナプリル塩酸（１０〜８０ｍｇ／単位）、ペリドプリルエルブミン（４〜８ｍｇ／単位）、ラミプリル（１．２５〜２０ｍｇ／単位）、トランドラプリル（１〜８ｍｇ／単位）、フォシノプリルナトリウム（１０〜８０ｍｇ／単位）、塩酸モエキシプリル（５〜２０ｍｇ／単位）、ロサルタンカリウム（２５〜２００ｍｇ／単位）、イルベサルタン（７５〜６００ｍｇ／単位）、バルサルタン（４０〜６００ｍｇ／単位）、カンデサルタンシレキセチル（４〜６４ｍｇ／単位）、オルメサルタンメドキサミル（５〜８０ｍｇ／単位）、テルミサルタン（２０〜１６０ｍｇ／単位）、エプロサルタンメシレート（７５〜６００ｍｇ／単位）、アテノロール（２５〜２００ｍｇ／単位）、プロパノロール塩酸（１０〜１８０ｍｇ／単位）、メトプロロールタルテート、スクシネート、又はフマレート（全て２５〜４００ｍｇ／単位）、ナドロール（２０〜１６０ｍｇ／単位）、ベータキソロール塩酸（１０〜４０ｍｇ／単位）、アセブトロール塩酸（２００〜８００ｍｇ／単位）、ピンドロール（５〜２０ｍｇ／単位）、フマル酸ビソプロロール（５〜２０ｍｇ／単位）、ニフェジピン（１５〜１００ｍｇ／単位）、フェロジピン（２．５〜２０ｍｇ／単位）、アムロジピンベシレート（２．５〜２０ｍｇ／単位）、ニカルジピン（１０〜４０ｍｇ／単位）、ニソルジピン（１０〜８０ｍｇ／単位）、塩酸テラゾシン（１〜２０ｍｇ／単位）、ドキサソシンメシレート（４〜１６ｍｇ／単位）、塩酸プラゾシン（２．５〜１０ｍｇ／単位）、又は塩酸アルフゾシン（１０〜２０ｍｇ／単位）が挙げられるが、ただしそれらに限定されない。これらの処方は、１日１回使用されるのが好ましい。１日２回投与では、ＫＡＴＰチャンネルオープナの量は、１日１回製剤に含まれる量の半分であり、共製剤の糖尿病治療薬は、その特定量の半分である。
【０２８８】
表１の特定錠剤又はカプセル製剤は、浮腫を治療する利尿剤との共製剤を含んでもよい。使用してもよい利尿剤としては、例えば、塩酸アミロリド（１〜１０ｍｇ／単位）、スピロノラクトン（１０〜１００ｍｇ／単位）、トリアムテレン（２５〜２００ｍｇ／単位）、ブメタニド（０．５〜４ｍｇ／単位）、フロセミド（１０〜１６０ｍｇ／単位）、エタクリル酸又はエタクリネートナトリウム（各１０〜５０ｍｇ／単位）、トルセミド（５〜１００ｍｇ／単位）、クロルタリドン（１０〜２００ｍｇ／単位）、インダパミド（１〜５ｍｇ／単位）、ヒドロクロロチアジド（１０〜１００ｍｇ／単位）、クロロチアジド（５０〜５００ｍｇ／単位）、ベンドロフルメチアジド（５〜２５ｍｇ／単位）、ヒドロフルメチアジド（１０〜５０ｍｇ／単位）、メチクロチアジド（１〜５ｍｇ／単位）、又はポリチアジド（１〜１０ｍｇ／単位）が挙げられるが、ただしそれらに限定されない。これらの製剤は、１日１回使用されるのが好ましい。１日２回投与では、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択されるＫＡＴＰチャンネルオープナの量は、１日１回製剤に含まれる量の半分であり、共製剤の糖尿病治療薬は、その特定量の半分である。
【０２８９】
表１の特定錠剤又はカプセル製剤は、炎症又は疼痛を治療する薬剤との共製剤を含んでもよい。使用してもよい炎症又は疼痛の治療薬としては、例えば、アスピリン（１００〜１０００ｍｇ／単位）、塩酸トラマドール（２５〜１５０ｍｇ／単位）、ガバペンチン（１００〜８００ｍｇ／単位）、アセトミノフェン（１００〜１０００ｍｇ／単位）、カルバマゼピン（１００〜４００ｍｇ／単位）、イブプロフェン（１００〜１６００ｍｇ／単位）、ケトプロフェン（１２〜２００ｍｇ／単位）、フェンプロフェンナトリウム（１００〜６００ｍｇ／単位）、フルルビプロフェンナトリウム又はフルルビプロフェン（両方共５０〜２００ｍｇ／単位）、又は、上記の任意のものとステロイド又はアスピリンの組み合わせが挙げられるが、ただしそれらに限定されない。これらの処方は、１日１回使用されるのが好ましい。１日２回投与では、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択されるＫＡＴＰチャンネルオープナの量は、１日１回処方に含まれる量の半分であり、共製剤の糖尿病治療薬は、その特定量の半分である。
【０２９０】
表１の特定錠剤又はカプセル製剤は、肥満付随病態を治療する薬剤との共製剤を含んでもよい。使用してもよい肥満付随病態を治療する薬剤としては、例えば、糖尿病、コレステロール、鬱病、高血圧、及び浮腫を治療するための上述したもの、或いは、アテローム硬化症、関節変形症、円板ヘルニア、膝と腰の変性、乳ガン、子宮内膜ガン、子宮頸部ガン、結腸ガン、白血病、及び前立腺ガン、高脂血症、喘息／反応性気道疾患、胆石、ＧＥＲＤ、閉塞性睡眠時無呼吸、肥満過剰換気症候群、反復性腹部ヘルニア、月経不順及び不妊を治療するための薬剤が挙げられる。
【０２９１】
表１の特定錠剤又はカプセル製剤は、抗精神病薬との共製剤であって、組み合わせは、治療される被験者における精神病状態を治療し、かつ、体重増加、不全脂質血症、又はグルコース耐性障害を治療するのに使用される共製剤を含んでもよい。使用してもよい、各種精神病の治療薬としては、例えば、リチウム又はその塩（２５０〜２５００ｍｇ／単位）、カルバマゼピン又はその塩（５０〜１２００ｍｇ／単位）、バルプロエート、バルプロ酸、又はジバルプロエックス（１２５〜２５００ｍｇ／単位）、ラモトリジン（１２．５〜２００ｍｇ／単位）、オランザピン（５〜２０ｍｇ／単位）、クロザピン（１２．５〜４５０ｍｇ／単位）、又はリスペリドン（０．２５〜４ｍｇ／単位）が挙げられるが、ただしそれらに限定されない。これらの処方は、１日１回使用されるのが好ましい。１日２回投与では、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択されるＫＡＴＰチャンネルオープナの量は、１日１回製剤に含まれる量の半分であり、共製剤の抗精神病治療薬は、その特定量の半分である。
【０２９２】
表１の特定錠剤又はカプセル製剤は、虚血性又は再環流損傷を治療又は予防する薬剤との共製剤を含んでもよい。使用してもよい虚血性又は再環流損傷を治療又は予防する薬剤としては、例えば、低分子量ヘパリン（ダルテパリン、エノキサパリン、ナドロパリン、チンザパリン、又は、ダナパロイド）、アンクルド（ａｎｃｒｄ）、ペントキシフィリン、ニモジピン、フルナリジン、エブセレン、チリラザド、クロメチアゾール、ＡＭＰＡアゴニスト（ＧＹＫＩ５２４６６，ＮＢＱＸ，ＹＭ９０Ｋ，ゾナムパネル、又はＭＰＯＸ）、ＳＹＭ２０８１、セルフォテル、セレスタット、ＣＰ−１０１，６０６、デキストロファン、デキストロメトルファン、ＭＫ−８０１、ＮＰＳ１５０２、レマセミド、ＡＣＥＡ１０２１、ＧＶ１５０５２６、エリプロジル、エリプロジルイフェンプロジル、ルベルゾール、ナロキソン、ナルフェメン、シチコリン、アセチル−ｌ−カルニチン、ニフェジピン、レスベラトロル、ニトロン誘導体、クロピドグレル、ダビガトラム、プラスグレル、トロキソプロジル、ＡＧＹ−９４８０６、又はＫＡＩ−９８０３が挙げられるが、ただし、それらに限定されない。
【０２９３】
肥満又は体重過剰な被験者に、１日に１回又は２回連続的に投与されると、減量を誘発するのに十分な循環濃度の式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択されるＫＡＴＰチャンネルオープナをもたらす製剤が提供される。減量は、特に体脂肪を減らすことによって起こる。更にその上の減量は、製剤を、低カロリー食事と組み合わせて投与された場合に起こることがある。
【０２９４】
肥満、体重過剰、又は肥満傾向をもつ被験者に単回用量として投与される式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択されるＫＡＴＰチャンネルオープナの製剤であって、空腹時、又はグルコース刺激によるインスリン分泌の阻止を約２４時間、又は約１８時間達成する製剤が提供される。
【０２９５】
肥満、体重過剰、又は肥満傾向を持つ被験者に単回用量として投与される式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択されるＫＡＴＰチャンネルオープナの製剤であって、エネルギー消費の上昇を約２４時間、又は約１８時間達成する製剤が提供される。
【０２９６】
肥満、体重過剰、又は肥満傾向を持つ被験者に単回用量として投与される式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択されるＫＡＴＰチャンネルオープナの処方であって、脂肪のβ酸化の上昇を約２４時間、又は約１８時間達成する製剤が提供される。
【０２９７】
肥満、体重過剰、又は肥満傾向を持つ被験者に単回用量として投与される式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択されるＫＡＴＰチャンネルオープナの製剤であって、過食症の抑制を約２４時間、又は約１８時間実現する製剤が提供される。
【０２９８】
被験者に、１日（２４時間当たり）に１回又は２回連続的に投与されると、β細胞の休息又はインスリン感度の改善のいずれか、又はその両方を誘発するのに十分な循環濃度の式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択されるＫＡＴＰチャンネルオープナをもたらす製剤が提供される。このようなβ細胞の休息及びインスリン感度の改善は、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、及び、前糖尿病の効果的治療に貢献することができる。このようなβ細胞の休息及びインスリン感度の改善は、ＩＩ型糖尿病及び糖尿病前駆病態の被験者において、正常なグルコース耐性の効果的回復に貢献することができる。
【０２９９】
各種式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択されるＫＡＴＰチャンネルオープナの製剤は、様々な応用、例えば、下記を含む応用がある、すなわち、（１）肥満症の治療、（２）肥満になりやすい被験者における体重増加の阻止、（３）高インスリン血症又は高インスリン症の治療、（４）低血糖症の治療、（５）高脂血症の治療、（６）ＩＩ型糖尿病の治療、（７）Ｉ型糖尿病における膵臓機能の維持、（８）代謝症候群（又はＸ症候群）の治療、（９）前糖尿病から糖尿病への移行の阻止、（１０）インスリン分泌欠損の是正及びインスリン感度の是正による前糖尿病及びＩＩ型糖尿病への貢献、（１１）多嚢胞性卵巣症候群の治療、（１２）虚血性又は再環流損傷の治療、（１３）抗精神病薬による治療を受ける被験者の体重増加、脂質異常症、又はグルコース耐性障害の治療、（１４）抗精神病薬による治療を受ける被験者の体重増加、脂質異常症、又はグルコース耐性障害の予防、（１５）高脂血症、高インスリン血症、高インスリン症、過食症、又は肥満が病気の重度又は進行に対する寄与因子である病気、例えば、プラーダー・ヴィリ症候群、フレーリッヒ症候群、コーエン症候群、サミット症候群、アルストレーム症候群、ベルエソン症候群、バルデー・ビードル症候群、又は、Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、及びＩＶ型高脂質タンパク血症を含む、ただしこれらに限定されない、病気の治療、である。
【０３００】
ある１つの態様では、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択されるＫＡＴＰチャンネルオープナは、体重過剰、又は肥満の被験者に対し、減量を誘発するために、経口剤として、２４時間当たり１回投与される。更に別の態様では、該被験者は、（ａ）Ｉ型糖尿病ではなく、（ｂ）ＩＩ型糖尿病ではなく、（ｃ）慢性、反復性、又は薬剤誘発性低血糖症を経験しておらず、（ｄ）代謝症候群を持たず、又は、（ｅ）悪性高血圧を経験していない。
【０３０１】
１つの態様では、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択されるＫＡＴＰチャンネルオープナは、体重過剰、又は肥満の被験者に対し、減量を誘発するために、経口投与剤として、２４時間当たり２回投与される。更に別の態様では、被験者は、（ａ）インスリン分泌性腫瘍を持たず、（ｂ）多嚢胞性卵巣症候群を患っておらず、（ｃ）Ｉ型糖尿病ではなく、（ｄ）ＩＩ型糖尿病ではなく、（ｅ）代謝症候群を持たず、（ｆ）慢性、反復性、又は薬剤誘発性低血糖症を経験しておらず、（ｇ）ハロペリドールによる統合失調症の治療を受けておらず、又は、（ｈ）悪性高血圧を経験していない。更に別の態様では、体重過剰又は肥満の青年は、（ａ）Ｉ型又はＩＩ型糖尿病と診断されたことはなく、（ｂ）慢性、反復性、又は薬剤誘発性低血糖症を経験しておらず、又は、（ｃ）代謝症候群を持つと診断されたことはない。
【０３０２】
別の態様では、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択されるＫＡＴＰチャンネルオープナは、体重過剰、又は肥満の被験者に対し、減量を誘発するために、経口投与剤として、２４時間当たり３回投与される。この治療が、減量を誘発するための唯一の治療であってもよい。更に別の実施態様では、体重過剰、又は肥満の被験者は、（ａ）インスリン分泌性腫瘍を持たず、（ｂ）多嚢胞性卵巣症候群を患っておらず、（ｃ）Ｉ型糖尿病ではなく、（ｄ）ＩＩ型糖尿病ではなく、（ｅ）代謝症候群を持たず、又は、（ｆ）慢性、反復性、又は薬剤誘発性低血糖症を経験していない。
【０３０３】
別の態様では、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択されるＫＡＴＰチャンネルオープナは、体重過剰、又は肥満の青年に対し、減量を誘発するために、経口剤型として、２４時間当たり３回投与される。この治療が、減量を誘発するための唯一の治療であってもよい。更に別の態様では、体重過剰、又は肥満の青年は、（ａ）Ｉ型糖尿病か、ＩＩ型糖尿病であり、（ｂ）慢性、反復性、又は薬剤誘発性低血糖症を経験しておらず、又は、（ｃ）代謝症候群を持たない。
【０３０４】
別の態様では、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択されるＫＡＴＰチャンネルオープナは、体重過剰、又は肥満の成人に対し、減量を誘発するために、経口剤型として、２４時間当たり３回投与される。該成人は、（ａ）同時に、グルカゴン注射、トリヨードチロキシン、又はフロセミドを服用せず、（ｂ）ハロペリドールによる統合失調症の治療を受けておらず、又は、（ｃ）悪性高血圧を経験していない。
【０３０５】
別の態様では、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択されるＫＡＴＰチャンネルオープナは、体重過剰、又は肥満の個人に対し、減量を誘発するために、経口剤型として、２４時間当たり４回投与される。
【０３０６】
別の態様では、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択されるＫＡＴＰチャンネルオープナは、体重過剰、又は肥満の被験者に対し、減量を誘発するために、経口剤形として、２４時間当たり１、２、３、又は４回投与される。更に別の態様では、体重過剰、又は肥満の個人は、（ａ）Ｉ型糖尿病ではなく、（ｂ）ＩＩ型糖尿病ではなく、（ｃ）慢性、反復性、又は薬剤誘発性低血糖症を経験しておらず、又は、（ｄ）代謝症候群を持たない。
【０３０７】
別の態様では、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択されるＫＡＴＰチャンネルオープナは、体重過剰、又は肥満の被験者に対し、減量を誘発するために、経口剤形として、１日当たりの用量１３０から２７５  ｍｇとして２４時間当たり１、２、３、又は４回投与される。更に別の実施態様では、体重過剰、又は肥満の個人は、（ａ）Ｉ型糖尿病ではなく、（ｂ）ＩＩ型糖尿病ではなく、（ｃ）慢性、反復性、又は薬剤誘発性低血糖症を経験しておらず、又は、（ｄ）代謝症候群を持たない。
【０３０８】
他の態様では、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択されるＫＡＴＰチャンネルオープナは、体重過剰、又は肥満傾向の被験者に対し、減量を維持するために、経口剤型として、２４時間当たり１、２、３、又は４回投与される。なぜなら、一旦若干の減量が見られたならば、代替治療は再度の体重増加となるので、肥満被験者の体重を維持することが好ましいからである。ある別の態様では、ＫＡＴＰチャンネルオープナの１日当たりの投与用量は、５０から２７５ｍｇである。
【０３０９】
他の態様では、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択されるＫＡＴＰチャンネルオープナは、体重過剰、又は肥満の被験者に対し、（ａ）エネルギー消費を上昇させるため、（ｂ）脂肪のβ酸化を上昇させるため、又は、（ｃ）トリグリセリドの循環濃度を下げるため、に経口剤型として投与される。
【０３１０】
他の態様では、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択されるＫＡＴＰチャンネルオープナの経口剤は、減量を必要とする被験者に対し、初期体脂肪の２５％、５０％、又は７５％の減量を誘発するために投与される。
【０３１１】
別の態様では、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択されるＫＡＴＰチャンネルオープナの経口剤は、長期治療を必要とする被験者に対し、（ａ）体脂肪の選択的減少、又は、（ｂ）内臓体脂肪の選択的減少のために投与される。
【０３１２】
更に付け加えられる態様では、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択されるＫＡＴＰチャンネルオープナの経口投与量は、被験者に対し、１日当たりの投与量５０から２７５ｍｇとして２４時間当たり１、２、３、又は４回、（ａ）初期体脂肪の２５％、５０％、又は７５％の減量を誘発する、又は、（ｂ）内臓脂肪の選択的減少のために投与される。
【０３１３】
別の態様では、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択されるＫＡＴＰチャンネルオープナの経口剤は、被験者に対し、初期体脂肪の減量を誘発するため、及び、循環トリグリセリドの低下を誘発するために投与される。
【０３１４】
別の実施では、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択されるＫＡＴＰチャンネルオープナの経口剤は、シブトラミン、オルリスタット、リモナバント、食欲抑制剤、抗鬱剤、抗癲癇剤、フロセミドではない利尿剤、ＫＡＴＰチャンネルオープナとは異なるメカニズムを通じて減量を誘発する薬剤、ＫＡＴＰチャンネルオープナとは異なるメカニズムを通じて減量を誘発する薬剤ではあるが、メトフォルミンではない薬剤、フロセミド、又はトリヨードチロキシン、又は血圧を下げる薬、と共に、体重過剰、肥満、又は肥満傾向の被験者において、減量を誘発する、及び／又は、肥満関連付随病態を治療するために投与される。更に別の態様では、体重過剰、肥満、又は肥満傾向の被験者は、（ａ）Ｉ型糖尿病であり、（ｂ）ＩＩ型糖尿病ではなく、（ｃ）慢性、反復性、又は薬剤誘発性低血糖症を経験しておらず、又は、（ｄ）代謝症候群をもたない。
【０３１５】
別の態様では、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択されるＫＡＴＰチャンネルオープナの経口投与用量は、抗鬱剤、血圧を下げる薬、コレステロールを下げる薬、ＨＤＬを上げる薬、Ｃｏｘ−２阻害剤ではない抗炎症剤、循環トリグリセリドを下げる薬、と共に、体重過剰、肥満、又は肥満傾向の個人において、減量を誘発する、及び／又は、肥満関連付随病態を治療するために投与される。更に別の態様では、体重過剰、肥満、又は肥満傾向の個人は、（ａ）Ｉ型糖尿病ではなく、（ｂ）ＩＩ型糖尿病ではなく、（ｃ）慢性、反復性、又は薬剤誘発性低血糖症を患っておらず、又は、（ｄ）代謝症候群を持たない。
【０３１６】
別の態様では、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択されるＫＡＴＰチャンネルオープナの経口投与用量は、血圧を下げる薬、コレステロールを下げる薬、ＨＤＬを上げる薬、Ｃｏｘ−２阻害剤ではない抗炎症剤、循環トリグリセリドを下げる薬、と共に、体重過剰、肥満、又は肥満傾向の被験者において、体重を維持する、及び／又は、肥満関連付随病態を治療するために投与される。なぜなら、一旦若干の減量が見られたならば、代替治療は再度の体重増加となるので、肥満被験者の体重を維持することが好ましいからである。更に別の態様では、体重過剰、肥満、又は肥満傾向の個人は、（ａ）Ｉ型糖尿病ではなく、（ｂ）ＩＩ型糖尿病ではなく、（ｃ）慢性、反復性、又は薬剤誘発性低血糖症を患っておらず、又は、（ｄ）代謝症候群を持たない。
【０３１７】
別の態様では、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択されるＫＡＴＰチャンネルオープナの錠剤製剤は、肥満治療を必要とする、肥満、体重過剰、又は肥満傾向の被験者に対し、（ａ）β細胞の休息を実現する、（ｂ）Ｉ型又はＩＩ型糖尿病を治療する、又は、（ｃ）糖尿病の発生を予防するために、ＫＡＴＰチャンネルオープナの治療的有効量の投与のために使用される。
【０３１８】
更に別の態様では、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択されるＫＡＴＰチャンネルオープナの経口投与剤は、フェンテルミン又はその誘導体と共に、肥満の成人又は青年に対し、減量を誘発するため、及び／又は、肥満関連付随病態を治療するために同時投与される。別の態様では、ＫＡＴＰチャンネルオープナの経口固体剤型又は錠剤製剤は、フェンテルミン又はその誘導体と共に、肥満の成人又は成人に対し、治療を必要とする患者の代謝症候群を治療するために同時投与される。
【０３１９】
更に別の態様では、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択されるＫＡＴＰチャンネルオープナの製薬学的に許容可能な製剤は、１日当たり５０から７００ｍｇの用量において、フェンテルミン又はその誘導体の１日当たりの用量１５から３７．５ｍｇと共に、体重過剰、又は肥満の成人に対し、減量を誘発するため、代謝症候群を治療するため、又は、減量を誘発し、肥満関連付随病態を治療するために投与される。
【０３２０】
別の態様では、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択されるＫＡＴＰチャンネルオープナの速溶剤は、治療を必要とする患者に対し治療的有効量を供給するために使用される。
【０３２１】
更に別の態様では、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択されるＫＡＴＰチャンネルオープナは、２４時間当たり１回、５０から７００ｍｇの用量において、体重過剰、又は肥満の被験者に対し投与される。
【０３２２】
更に別の態様では、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択されるＫＡＴＰチャンネルオープナは、経口投与用錠剤又はカプセルとして処方される。この錠剤又はカプセルは、メトフォルミンと共同投与されてもよい。別の態様では、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択されるＫＡＴＰチャンネルオープナは、経口懸濁液または溶液として製剤されるが、この経口懸濁液または溶液は、別の態様ではカプセル化することもできる。
【０３２３】
別の態様では、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択されるＫＡＴＰチャンネルオープナの製薬塩は、経口投与用の錠剤又はカプセルとして、又は経口懸濁液として、又は経口溶液として、又はカプセルにカプセル化される経口溶液として製剤化される。この式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩からオープナがジアゾキシドである場合、塩はナトリウム塩ではないことが好ましい。
【０３２４】
別の態様では、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択されるＫＡＴＰチャンネルオープナは、経口投与に好適な製薬学的な製剤において、ヒドロクロロチアジド、クロロチアジド、シクロチアジド、ベンズチアジド、メチクロチアジド、ベンドロフルメチアジド、ヒドロフルメチアジド、トリクロロメチアジド、又は、ポリジアジド、と共製剤化される。
【０３２５】
本発明において提供される製剤をヒト又は動物に投与すると、下記の作用の内のいくつか又は全てが観察される。すなわち、（１）脂肪細胞による脂質タンパクリパーゼの生産が減少する；（２）脂肪細胞による脂肪分解の増強；（３）脂肪細胞による脂肪酸合成酵素の発現が減少する；（４）脂肪細胞のグリセルアルデヒドフォスフェートデヒドロゲナーゼ（ｇｌｙｃｅｒａｌｄｅｈｉｄｅｓ  ｐｈｏｓｐｈａｔｅ  ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ）の活性が抑えられる；（５）脂肪細胞で新規トリグリセリドはほとんど又は全く合成、保存されない、(６)β３アドレナリン受容体（β３ＡＲ）の発現強化、すなわち、脂肪細胞におけるアドレナン機能の改善；（７）膵臓Ｂ細胞による、グルコース刺激インスリン分泌の低下；（８）インスリン血症の緩和；（９）血糖レベルの増加；（１０）脂肪細胞における脱共役蛋白質１の発現増大、（１１）白色及び褐色脂肪組織における熱発生の強調；（１２）血漿トリグリセリド濃度の低下；（１３）循環レプチン濃度の減少；（１４）インスリン受容体の上方調整；（１５）グルコース取り込みの強化；（１６）脂肪組織過形成の緩和；（１７）脂肪細胞肥大の緩和；（１８）脂肪細胞前駆細胞から脂肪細胞への変換率の低下；（１９）過食症発生率の低下；（２０）ＣＮＳ、心臓、その他の組織の、虚血性又は再環流損傷からの保護の増大；（２１）インスリン感度の改善；（２２）ＣＳＦインスリン濃度の上昇；（２３）循環アジポネクチン濃度の上昇；（２４）循環トリグリセリド濃度の低下；（２５）β細胞の休息の増強である。
【０３２６】
本発明の閾値濃度は、体重過剰、又は肥満の被験者に対して、静注製剤、速放経口製剤、調節放出製剤、経皮製剤、又は、経鼻投与製剤の投与により得られる式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択されるＫＡＴＰチャンネルオープナの循環濃度であって、下記の事象をもたらす濃度を含む。すなわち、（１）空腹時インスリンレベルの測定可能な抑制、（２）同じ被験者において、ＫＡＴＰチャンネルオープナによる治療前の基礎測定値に対し、少なくとも２０％の空腹時インスリンレベルの抑制、（３）同じ被験者において、ＫＡＴＰチャンネルオープナによる治療前の基礎測定値に対し、少なくとも３０%の空腹時インスリンレベルの抑制、(４) 同じ被験者において、ＫＡＴＰチャンネルオープナによる治療前の基礎測定値に対し、少なくとも４０％の空腹時インスリンレベルの抑制、（５）同じ被験者において、ＫＡＴＰチャンネルオープナによる治療前の基礎測定値に対し、少なくとも５０％の空腹時インスリンレベルの抑制、（６）同じ被験者において、ＫＡＴＰチャンネルオープナによる治療前の基礎測定値に対し、少なくとも６０%の空腹時インスリンレベルの抑制、（７）同じ被験者において、ＫＡＴＰチャンネルオープナによる治療前の基礎測定値に対し、少なくとも７０％の空腹時インスリンレベルの抑制、（８）同じ被験者において、ＫＡＴＰチャンネルオープナによる治療前の基礎測定値に対し、少なくとも８０％の空腹時インスリンレベルの抑制、（９）減量、（１０）休息時のエネルギー消費の上昇、又は、（１１）脂肪又は脂肪酸酸化の上昇、である。本発明の閾値作用は、（１）体重減少、および（２）体重維持をもたらしている肥満傾向にある被験者に対し、本薬剤の静注製剤、本薬剤の経口速放製剤、本薬剤の調節放出製剤又は持続放出製剤、経皮投与製剤、又は、経鼻投与製剤により得られるＫＡＴＰチャンネルオープナの循環濃度を含む。本発明の閾値作用は、Ｉ型糖尿病の個人に対して、静注製剤、速放経口製剤、調節放出製剤又は持続放出製剤、経皮用製剤、又は、経鼻投与製剤により得られる式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択されるＫＡＴＰチャンネルオープナの循環濃度であって、前糖尿病から糖尿病への移行を防ぐ結果をもたらす濃度を含む。本発明の閾値作用は、Ｉ型糖尿病の被験者に対して、静注製剤、速放経口製剤、調節放出製剤又は持続放出製剤、経皮用製剤、又は、経鼻投与製剤により得られる式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択されるＫＡＴＰチャンネルオープナの循環濃度であって、β細胞の休息をもたらす濃度を含む。
【０３２７】
本発明によって提供されるように、体重過剰、肥満、又は肥満傾向の被験者に対するＫＡＴＰチャンネル式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩からオープナの持続投与によって体重が維持される、又は減量する、その作用機作は、下記の内の１つ以上を含むが、ただしそれらに限定されない。すなわち、（１）エネルギー消費の強化、（２）脂肪及び脂肪酸酸化の増強、（３）脂肪組織における脂質分解の増強、（４）組織によるグルコース取り込みの増強とインスリン感度の増強、及び、（５）βアドレナリン応答の向上である。肥満または肥満傾向にある患者に、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択されるＫＡＴＰチャンネルオープナの長期投与によって体重が維持される、又は減量する、その作用機作はまた、食欲の抑制を含んでいる。
【０３２８】
体重過剰、又は肥満のヒト又は動物に対する式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩からＫＡＴＰチャンネルオープナの製剤の長期投与によって、実質的で持続的な減量がもたらされるが、それは、下記の作用の内のいくつか、或いはその全てを含む。すなわち、（１）体脂肪の優先的減少；（２）初期体脂肪質量の２５％を超える低下；（３）初期体脂肪質量の５０％を超える低下；（４）初期体脂肪質量の７５％を超える低下；（５）休息時のエネルギー消費の有意の増加；（６）脂肪及び脂肪酸酸化の上昇、（７）血圧の低下、（８）脂肪細胞による脂質タンパクリパーゼの生産が抑えられる；（９）脂肪細胞による脂質分解の強化；（１０）脂肪細胞による脂肪酸合成酵素の発現抑制；（１１）脂肪細胞のグリセルアルデヒドフォスフェートデヒドロゲナーゼの活性が抑えられる；（１２）脂肪細胞によって、新規トリグリセリドはほとんど又は全く合成、保存されない、(１３) β３アドレナリン受容体（β３ＡＲ）の発現強化、すなわち、脂肪細胞におけるアドレナン機能の改善；（１４）膵臓Ｂ細胞による、グルコース刺激によるインスリン分泌の低下；（１５）インスリン血症の緩和；（１６）血糖レベルの強化；（１７）脂肪細胞における脱共役タンパク１の発現増大、（１８）白色及び褐色脂肪組織における熱発生の増強；（１９）血漿トリグリセリド濃度の低下；（２０）循環レプチン濃度の減少；（２１）インスリン受容体の上方調整；（２２）グルコース取り込みの増強；（２３）脂肪組織過形成の緩和；（２４）脂肪細胞肥大の緩和；（２５）脂肪細胞前駆細胞から脂肪細胞への変換率の低下；（２６）過食症発生率の低下；（２７）順序的減量であって、先ず代謝的にもっとも活動的な脂肪組織（内臓）の減量、次いで代謝的に活動度の低い脂肪組織の減量、（２８）循環アジポネクチン濃度の上昇；（２９）脳脊髄液インスリンレベルの上昇；（３０）ランゲルハンス島のインスリンｍＲＮＡ及びインスリン含量の増加；又は、（３１）インスリンの代謝効率の向上である。
【０３２９】
種々のタイプの肥満手術を受けた被験者を含む、肥満傾向にあるヒトまたは動物に対する式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択されるＫＡＴＰチャンネルオープナの製剤の長期投与によって、持続的な体重維持がもたらされるが、それは、下記の作用の内のいくつか、或いはその全てを含む。すなわち、（１）休息時のエネルギー消費の増加；（２）脂肪及び脂肪酸酸化の上昇；（３）血圧の低下、（４）脂肪細胞による脂質タンパクリパーゼの生産が抑えられる；（５）脂肪細胞による脂質分解の増強；（６）脂肪細胞による脂肪酸合成酵素の発現抑制；（７）脂肪細胞のグリセルアルデヒドフォスフェートデヒドロゲナーゼの活性が抑えられる；（８）脂肪細胞によって、新規トリグリセリドはほとんど又は全く合成、保存されない、(９) β３アドレナリン受容体（β３ＡＲ）の発現強化、すなわち、脂肪細胞におけるアドレナン機能の改善；（１０）膵臓Ｂ細胞による、グルコース刺激インスリン分泌の低下；（１１）インスリン血症の緩和；（１２）血糖レベルの強化；（１３）脂肪細胞における脱共役タンパク１の発現増大、（１４）白色及び褐色脂肪組織における熱発生の強調；（１５）血漿トリグリセリド濃度の低下；（１６）循環レプチン濃度の減少；（１７）インスリン受容体の上方調整；（１８）グルコース取り込みの強化；（１９）脂肪組織過形成の緩和；（２０）脂肪細胞肥大の緩和；（２１）脂肪細胞前駆細胞から脂肪細胞への変換率の低下；（２２）過食症発生率の低下；（２３）循環アジポネクチン濃度の上昇；（２４）脳脊髄液インスリンレベルの上昇；（２５）ランゲルハンス島のインスリンｍＲＮＡ及びインスリン含量の増加；又は、（２６）インスリンの代謝効率の向上である。
【０３３０】
ヒト又は動物の前糖尿病、又はI型糖尿病に対する式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択されるＫＡＴＰチャンネルオープナの製剤の即時投与又は長期投与によって、β細胞不能の阻止がもたらされるが、それは、下記の作用の内のいくつか、或いはその全てを含む。すなわち、（１）休息時のエネルギー消費の増加；（２）脂肪及び脂肪酸酸化の上昇；（３）血圧の低下、（４）脂肪細胞による脂質タンパクリパーゼの生産が抑えられる；（５）脂肪細胞による脂質分解の強化；（６）脂肪細胞による脂肪酸シンターゼ発現の抑制；（７）脂肪細胞のグリセルアルデヒドフォスフェートデヒドロゲナーゼ（ｇｌｙｃｅｒａｌｄｅｈｉｄｅｓ  ｐｈｏｓｐｈａｔｅ  ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ）の活性が抑えられる；（８）脂肪細胞によって、新規トリグリセリドはほとんど又は全く合成、保存されない、(９) β３アドレナリン受容体（β３ＡＲ）の発現強化、すなわち、脂肪細胞におけるアドレナン機能の改善；(１０）膵臓Ｂ細胞による、グルコース刺激インスリン分泌の低下；（１１）インスリン血症の緩和；（１２）血糖レベルの強化；（１３）脂肪細胞における脱共役タンパク１の発現増大、（１４）白色及び褐色脂肪組織における熱発生の強調；（１５）血漿トリグリセリド濃度の低下；（１６）循環レプチン濃度の減少；（１７）インスリン受容体の上方調整；（１８）グルコース取り込みの強化；（１９）脂肪組織過形成の緩和；（２０）脂肪細胞肥大の緩和；（２１）脂肪細胞前駆細胞から脂肪細胞への変換率の低下；（２２）過食症発生率の低下；（２３）循環アジポネクチン濃度の上昇；（２４）脳脊髄液インスリンレベルの上昇；（２５）ランゲルハンス島のインスリンｍＲＮＡ及びインスリン含量の増加；又は、（２６）インスリンの代謝効率の向上である。
【０３３１】
心筋梗塞又は発作の危険性をもつ、又は、心臓又は脳への血流回復の外科処置を受けたヒト又は動物に対する式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択されるＫＡＴＰチャンネルオープナの製剤の、即時又は長期投与によって、術後の治療成績が改善され、或いは、心筋梗塞又は発作の発生の後、血流回復後、組織の生存が改善され、組織の不能状態が緩和され、かつ、炎症反応の性質が変わる。
【０３３２】
本発明において提供される製薬学的製剤は、肥満症、高脂血症、高血圧、体重維持、Ｉ型糖尿病、糖尿病前駆状態、ＩＩ型糖尿病、或いは、減量、トリグリセリド循環の低下、又はベータ細胞休息が治療効果をもたらすとされる任意の病態において、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択されるＫＡＴＰチャンネルオープナの投与用量にたいする薬理動態学及び薬物速度論反応において、ある範囲の重要な変化をもたらすが、その変化は下記の内の１つ以上を含む。すなわち、（１）投与用量の薬理動態作用を、インスリン分泌の抑制で測定した場合、２４時間を超える長さに延長する、（２）小腸における活性製薬成分の実質的取り込みを実現する、（３）大腸における活性製薬成分の実質的取り込みを実現する、（４）活性製薬成分の同じ投与用量において、現行の経口懸濁液又はカプセル製剤と比べて、Ｃｍａｘが低下される、（５）単一投与量により、２４時間以上に渡って、閾値濃度よりも高い、非結合活性有効成分の循環濃度を達成する、及び、（６）既存のカプセル処方と比べて、治療される被験者においてより一貫性をもって薬剤吸収が達成される。
【０３３３】
ヒト及び動物におけるある範囲の病態を治療するように設計された本発明の共製剤は、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択されるＫＡＴＰチャンネルオープナと、下記のものの組み合わせを含む。すなわち、（１）利尿剤、（２）血圧を下げる薬、（３）食欲を抑える薬、（４）カンナビノイド受容体拮抗剤、（５）胃のリパーゼの活動を抑える薬、（６）減量を誘発するのに使用される任意の薬、（７）コレステロールを下げる薬、（８）ＬＤＬ結合コレステロールを上げる薬、（９）インスリン感度を改善する薬、（１０）グルコース利用又は取り込みを改善する薬、（１１）アテローム硬化性プラークの発生を抑える薬、（１２）炎症を抑える薬、（１３）抗鬱性を持つ薬、（１４）抗癲癇作用をもつ薬、又は（１５）抗精神病作用をもつ薬、である。
【０３３４】
式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択されるＫＡＴＰチャンネルオープナの製剤による、本発明のヒト又は動物の治療は、下記を含む有害副作用の発生率の低下をもたらす。すなわち、むくみ、塩化ナトリウム及び尿酸排泄率の低下、高血糖、ケトアシドーシス、悪心、嘔吐、消化不良、腸閉塞、及び頭痛であるが、ただしこれらに限定されない。有害副作用の頻度の、この低下は、下記によって実現される。すなわち、（１）個人への投与を治療作用以下の用量で始め、治療的用量に達するまで毎日段階的に用量を増していき、その際、用量のステップアップが行われた日数が２から１０日とする、（２）所望の治療効果を実現するための最小有効用量の使用、（３）胃内移行が完了するまで活性成分の放出を遅らせる製剤処方の使用、（４）  胃内移行が完了するまで活性成分の放出を遅らせる製剤処方の使用、（５）同じ投与用量において、瞬時放出経口懸濁液又はカプセル処方と比べ、低い循環ピーク薬剤レベルをもたらす製剤の使用、及び、（６）１日の内で、食事に対し、用量の投与のタイミングの最適化、である。
【０３３５】
プラーダー・ヴィリ症候群、フレーリッヒ症候群、コーエン症候群、サミット症候群、アルストレーム症候群、ベルエソン症候群、バルデー・ビードル症候群、又は、Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、及びＩＶ型高脂質タンパク血症を患う患者の、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択されるＫＡＴＰチャンネルオープナの製剤に基づく本発明による治療は、下記の治療結果のいくつか、又は全てをもたらす。すなわち、（１）減量、（２）体重増加率の低下、（３）過食症の抑制、（４）グルコース耐性障害、糖尿病前駆病態、又は糖尿病発生率の低下、（５）先天的心臓不全発生率の低下、及び、（６）高血圧の緩和、（７）全ての死亡原因の発生率の低下である。
【０３３６】
前糖尿病被験者の、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択されるＫＡＴＰチャンネルオープナの製剤に基づく本発明による治療は、下記の治療結果のいくつか、又は全てをもたらす。すなわち、（１）減量、（２）正常なグルコース耐性の回復、（３）糖尿病への進行速度の低下、（４）高血圧の緩和、及び、（５）全ての死亡原因の発生率の低下である。
【０３３７】
糖尿病被験者の、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択されるＫＡＴＰチャンネルオープナの製剤に基づく本発明による治療は、下記の治療結果のいくつか、又は全てをもたらす。すなわち、（１）減量、（２）正常なグルコース耐性の回復、（３）糖尿病の進行速度の低下、（４）グルコース耐性の改善、（５）高血圧の緩和、及び、（６）全ての死亡原因の発生率の低下である。
【０３３８】
体重過剰、肥満、又は肥満傾向のヒト及び動物被験体における疾患の治療において、薬剤と、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択されるＫＡＴＰチャンネルオープナの同時投与は、ＫＡＴＰチャンネルオープナの製薬学的に許容可能な製剤と、下記の薬剤の受容可能な処方との共同投与を含む。すなわち、（１）シブトラミン、（２）オルリスタット、（３）リモナバント、（４）食欲抑制剤、（５）肥満又は体重過剰な被験者において減量を誘発するために使用される任意の薬、（６）非サイアザイド利尿剤、（７）コレステロールを下げる薬、（８）ＨＤＬコレステロールを上げる薬、（９）ＬＤＬ結合コレステロールを下げる薬、（１０）血圧を下げる薬、（１１）抗鬱作用をもつ薬、（１２）インスリン感度を改善する薬、（１３）グルコース利用又は取り込みを改善する薬、（１４）抗癲癇作用をもつ薬、（１５）抗炎症作用をもつ薬、又は、（１６）循環トリグリセリドを下げる薬、である。
【０３３９】
抗精神病薬で治療される被験者における、体重増加、不全脂血症、又はグルコース耐性障害の治療と予防において、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択されるＫＡＴＰチャンネルオープナと同時投与できる薬剤は、ＫＡＴＰチャンネルオープナの薬学的に許容可能な製剤と同時投与を許容できる下記の薬剤を含む；すなわち、リチウム、カルバマゼピン、バルプロ酸及びジバルプロエックス、ラモトリジン、一般にモノアミンオキシダーゼ阻害剤と分類される抗鬱剤で、イソカルボキサジド、硫化フェネルジン及び硫化トラニルシプロサミンを含む、トリサイクル抗鬱剤で、ドキセピン、クロミプラミン、アミトリプチリン、マプロイリン（ｍａｐｒｏｉｌｉｎｅ）、デシプロミン、ノルトリプチリン、デシプラミン、ドキセピン、トリミプラミン、及びプロトリプチリンを含む、テトラサイクル抗鬱剤で、ミアンセリン、ミルタザピン、マプロチリン、オキサプロチリン、デレクヮミン、レボプロトリン（ｌｅｖｏｐｒｏｔｌｉｎｅ）、トリフルカルビン（ｔｒｉｆｌｕｃａｒｂｉｎｅ）、セチプチリン、ロルタラリン（ｌｏｒｔａｌａｌｉｎｅ）、アジプラミン、マレイン酸アプタザピン及びピルリンドールを含む、及び、主要鎮静剤及び非典型的抗精神病薬で、パロプロキシドール（ｐａｌｏｐｒｏｘｉｄｏｌ）、ペルフェナジン、チオリダジン、リスペリドン、クロザピン、オランザピン、及び、クロルプロマジンを含む抗精神病薬である。
【０３４０】
１つの態様では、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択されるＫＡＴＰチャンネルオープナは、体重過剰、又は肥満の被験者に対し、経口、経皮、経鼻用製剤として投与され、空腹時インスリンレベルを長期に渡って測定可能な程度に下げるのに必要な閾値濃度に達し、かつ維持する。好ましくは、ＫＡＴＰチャンネルオープナは、空腹時インスリンレベルを、少なくとも２０％、より好ましくは少なくとも３０％、より好ましくは少なくとも４０％、より好ましくは少なくとも５０％、より好ましくは少なくとも６０％、より好ましくは少なくとも７０％、より好ましくは少なくとも８０％下げる。絶食時インスリンレベルは、通常、グルコース耐性試験（ＯＧＴＴ）を用いて測定される。一晩の絶食後、患者は既知の量のグルコースを服用する。初期グルコースレベルは、血液及び尿における試験前のグルコースレベルを測定することによって求められる。血液のインスリンレベルは、グルコースが服用されて後最大３時間まで毎時間抽出される血液によって測定される。絶食時グルコースアッセイにおいて、グルコース負荷後２時間において２００ｍｇ／ｄｌを超える血漿グルコース値をもつ被験者は、グルコース耐性障害を示す。
【０３４１】
別の態様では、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択されるＫＡＴＰチャンネルオープナは、体重過剰、又は肥満の被験者に対し、経口、経皮、又は経鼻用製剤として投与され、長期に渡って減量を誘発するのに必要な閾値濃度に達し、かつ維持する。
【０３４２】
別の態様では、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択されるＫＡＴＰチャンネルオープナは、体重過剰、又は肥満の被験者に対し、経口、経皮又は経鼻用製剤として投与され、長期に渡って休息時のエネルギー消費を上げるのに必要な閾値濃度に達し、かつ維持する。
【０３４３】
別の態様では、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択されるＫＡＴＰチャンネルオープナは、体重過剰、又は肥満の被験者に対し、経口、経皮又は経鼻用製剤として投与され、長期に渡って脂肪酸の酸化を上昇させるに必要な閾値濃度に達し、かつ維持する。
【０３４４】
別の態様では、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択されるＫＡＴＰチャンネルオープナは、体重過剰、又は肥満の被験者に対し、経口、経皮、又は経鼻用製剤として投与され、長期に渡って体重減少を誘発するのに必要な閾値濃度に達し、かつ維持する。
【０３４５】
別の態様では、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択されるＫＡＴＰチャンネルオープナは、体重過剰、又は肥満の被験者に対し、経口、経皮、又は経鼻用製剤として投与され、長期に渡って体重を維持するのに必要な閾値濃度に達し、かつ維持する。
【０３４６】
別の態様では、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択されるＫＡＴＰチャンネルオープナは、体重過剰、又は肥満の被験者に対し、経口、経皮、又は経鼻用製剤として投与され、長期に渡って減量を誘発するのに必要な閾値濃度を超える薬剤濃度に達し、かつ維持する。
【０３４７】
別の態様では、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択されるＫＡＴＰチャンネルオープナは、体重過剰、又は肥満の個人に対し、経口、経皮、又は経鼻用製剤として、長期に渡って体脂肪を２５％以上、より好ましくは少なくとも５０％、より好ましくは少なくとも７５％下げるために投与される。
【０３４８】
別の態様では、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択されるＫＡＴＰチャンネルオープナは、体重過剰、又は肥満の被験者に対し、経口、経皮、又は経鼻用製剤として、長期に渡って内臓脂肪の堆積を選択的に下げるために投与される。
【０３４９】
別の態様では、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択されるＫＡＴＰチャンネルオープナは、体重過剰、又は肥満の被験者に対し、経口、経皮、又は経鼻用製剤として、長期に渡って内臓脂肪の堆積及び他の脂肪堆積を下げるために投与される。
【０３５０】
別の態様では、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択されるＫＡＴＰチャンネルオープナは、正常血中インスリンをもつ体重過剰、又は肥満の被験者に対し、経口、経皮、又は経鼻用製剤として投与され、長期に渡って減量を誘発するのに必要な閾値濃度を超える薬剤濃度に達し、かつ維持する。
【０３５１】
別の態様では、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択されるＫＡＴＰチャンネルオープナは、前糖尿病の被験者に対し、経口、経皮、又は経鼻用製剤として投与され、長期に渡って糖尿病への移行を阻止するのに必要な閾値濃度を超える薬剤濃度に達し、かつ維持する。
【０３５２】
別の態様では、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択されるＫＡＴＰチャンネルオープナは、Ｉ型糖尿病の被験者に対し、経口、経皮又は経鼻用製剤として投与され、長期に渡ってベータ細胞の休息を誘発するのに必要な閾値濃度を超える薬剤濃度に達し、かつ維持する。
【０３５３】
別の態様では、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択されるＫＡＴＰチャンネルオープナの製薬学的に許容可能な製剤の単回投与が、治療を必要とする被験者に対し投与され、インスリンの分泌を２４時間以上に渡って下げるのに十分な活性薬剤循環濃度をもたらす。
【０３５４】
別の態様では、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択されるＫＡＴＰチャンネルオープナの製薬学的に許容可能な製剤が、治療を必要とする被験者に対し２４時間当たり１回以下長期的に投与され、インスリンの分泌を連続的に下げるのに十分な活性薬剤循環濃度をもたらす。
【０３５５】
別の態様では、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択されるＫＡＴＰチャンネルオープナの製薬学的に許容可能な製剤の単回投与が、治療を必要とする被験者に対し投与され、循環における非エステル化脂肪酸を２４時間以上に渡って上げるのに十分な活性薬剤循環濃度をもたらす。
【０３５６】
別の態様では、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択されるＫＡＴＰチャンネルオープナの製薬学的に許容可能な製剤が、治療を必要とする被験者に対し２４時間当たり１回以下長期的に投与され、循環における非エステル化脂肪酸を連続的に上げるのに十分な活性薬剤循環濃度をもたらす。
【０３５７】
別の態様では、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択されるＫＡＴＰチャンネルオープナの製薬学的に許容可能な製剤の単回投与が、治療を必要とする被験者に対し投与され、循環における低血糖を２４時間以上に渡って治療するのに十分な活性薬剤循環濃度をもたらす。
【０３５８】
別の態様では、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択されるＫＡＴＰチャンネルオープナの薬学的に許容可能な製剤が、治療を必要とする被験者に対し長期的に２４時間当たり１回以下投与され、低血糖を連続的に治療するのに十分な活性薬剤循環濃度をもたらす。
【０３５９】
別の態様では、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択されるＫＡＴＰチャンネルオープナの薬学的に許容可能な製剤が、治療を必要とする被験者に対し長期的に２４時間当たり１回以下投与され、減量を連続的に誘発するのに十分な活性薬剤循環濃度をもたらす。
【０３６０】
別の態様では、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択されるＫＡＴＰチャンネルオープナの薬学的に許容可能な製剤が、治療を必要とする被験者に対し長期的に２４時間当たり１回以下投与され、減量を連続的に誘発するのに十分な活性薬剤循環濃度をもたらす。なぜなら、一旦若干の減量が見られたならば、代替治療は再度の体重増加となるので、肥満被験者の体重を維持することが好ましいからである。
【０３６１】
別の態様では、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択されるＫＡＴＰチャンネルオープナの薬学的に許容可能な製剤が、治療を必要とする被験者に対し長期的に２４時間当たり１回以下投与され、循環グリセリドレベルを連続的に下げるのに十分な活性薬剤循環濃度をもたらす。
【０３６２】
別の態様では、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択されるＫＡＴＰチャンネルオープナの薬学的に許容可能な製剤の単回投与が、治療を必要とする被験者に対し投与され、循環における虚血性又は再循環損傷を２４時間以上抑えるか、又は阻止するのに十分な活性薬剤循環濃度をもたらす。
【０３６３】
別の態様では、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択されるＫＡＴＰチャンネルオープナの薬学的に許容可能な製剤が、治療を必要とする被験者に対し長期的に２４時間当たり１回より多くなく投与され、循環における虚血性又は再循環損傷を連続的に抑えるか、又は阻止するのに十分な活性薬剤循環濃度をもたらす。
【０３６４】
別の態様では、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択されるＫＡＴＰチャンネルオープナの治療における副作用頻度は、治療を必要とする被験者に対し、ジアゾキシド又はその誘導体の薬学的に許容可能な製剤を日替わりベースで用いることによって低減される。すなわち、最初の用量は、公知の治療量以下とし、その後、毎日の用量を、治療量に達するまで、段階的に上昇させる。
【０３６５】
別の態様では、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択されるＫＡＴＰチャンネルオープナの治療における副作用頻度は、治療を必要とする被験者に対し、Ｋチャンネルオープナの薬学的に許容可能な製剤を日替わりベースで用いることによって低減される。すなわち、活性成分は、胃内通過が完了するまでは製剤から放出されない。
【０３６６】
別の態様では、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択されるＫＡＴＰチャンネルオープナの治療における副作用頻度は、治療を必要とする被験者に対し、ＫＡＴＰチャンネルオープナの薬学的に許容可能な製剤を日替わりベースで用いることによって低減される。すなわち、活性成分の最大循環濃度は、プログリセム（商標）の経口懸濁液またはカプセル製剤を用いた同じ容量の投与によって達成されるものよりも低い。
【０３６７】
別の態様では、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択されるＫＡＴＰチャンネルオープナの治療における副作用頻度は、治療を必要とする被験者に対し、ＫＡＴＰチャンネルオープナの薬学的に許容可能な製剤を日替わりベースで用いることによって低減される。すなわち、第１用量は、公知の治療用量以下とし、その後、毎日の用量を、治療量に達するまで、段階的に上昇させ、活性成分は、胃内通過が完了するまでは製剤から放出されず、活性成分の最大循環濃度は、プログリセム（商標）の経口懸濁液またはカプセル製剤を用いた同じ容量の投与によって達成されるものよりも低い。
【０３６８】
別の態様では、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択されるＫＡＴＰチャンネルオープナの治療における副作用頻度は、治療を必要とする被験者に対し、ＫＡＴＰチャンネルオープナの薬学的に許容可能な製剤を日替わりベースで用いることによって低減される。すなわち、最初の用量は、公知の治療用量以下とし、その後、毎日の用量を、治療量に達するまで、段階的に上昇させ、活性成分は、胃内通過が完了するまでは製剤から放出されず、活性成分の最大循環濃度は、プログリセム（商標）の経口懸濁液またはカプセル製剤を用いた同じ容量の投与によって実現されるものよりも低く、かつ、その最大用量は、５ｍｇ／ｋｇ／日未満である。
【０３６９】
別の態様では、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択されるＫＡＴＰチャンネルオープナの治療における副作用頻度は、治療を必要とする被験者に対し、ＫＡＴＰチャンネルオープナの薬学的に許容可能な処方を日替わりベースで用いることによって低減される。すなわち、最初の用量は、公知の治療用量以下とし、その後、毎日の用量を、治療用量に達するまで、段階的に上昇させ、活性成分は、胃内移行が完了するまでは処方から放出されず、活性成分の最大循環濃度は、経口懸濁液又はカプセル製剤による同じ用量投与によって達成されるものよりも低く、かつ、最大用量は、２．５ｍｇ／ｋｇ／日未満である。
【０３７０】
別の態様では、体重過剰又は肥満の被験者の治療は、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択されるＫＡＴＰチャンネルオープナの薬学的に許容可能な製剤の２４時間当たり１回の投与によって減量に関して最適化される。すなわち、製剤からの活性成分の放出は、少なくとも６時間は、連続的な放出を達成するように改良される。
【０３７１】
別の態様では、体重過剰又は肥満の被験者の治療は、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択されるＫＡＴＰチャンネルオープナの薬学的に許容可能な製剤の２４時間当たり１回の投与によって減量に関して最適化される。すなわち、製剤からの活性成分の放出は、少なくとも１２時間は、連続的な放出を達成するように改良される。
【０３７２】
別の態様では、体重過剰又は肥満の被験者の治療は、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択されるＫＡＴＰチャンネルオープナの薬学的に許容可能な製剤の２４時間当たり１回の投与によって減量に関して最適化される。すなわち、製剤からの活性成分の放出は、少なくとも８時間薬剤循環濃度の上昇を達成するように改良される。
【０３７３】
別の態様では、体重過剰又は肥満の被験者の治療は、ＫＡＴＰチャンネルオープナの薬学的に許容可能な製剤の２４時間当たり１回の投与によって減量に関して最適化される。すなわち、製剤からの活性成分の放出は、少なくとも１２時間薬剤循環濃度の上昇を達成するように改良される。
【０３７４】
別の態様では、体重過剰又は肥満の被験者の治療は、ＫＡＴＰチャンネルオープナの薬学的に許容可能な製剤の２４時間当たり１回の投与によって減量に関して最適化される。すなわち、製剤からの活性成分の放出は、インスリンの基礎分泌のパターンにマッチするように改良される。
【０３７５】
別の態様では、ＫＡＴＰチャンネルオープナの治療における副作用頻度は、治療を必要とする肥満傾向の被験者に対し、ＫＡＴＰチャンネルオープナの薬学的に許容可能な製剤を日替わりベースで用いることによって低減される。すなわち、最初の用量は、公知の治療用量以下とし、その後、毎日の用量を、治療用量に達するまで、段階的に上昇させ、活性成分は、胃内通過が完了するまでは製剤から放出されず、活性成分の最大循環濃度は、経口懸濁液又はカプセル製剤による同じ用量投与によって達成されるものよりも低く、かつ、最大用量は、５ｍｇ／ｋｇ／日未満である。
【０３７６】
別の態様では、ＫＡＴＰチャンネルオープナの治療における副作用頻度は、治療を必要とする肥満傾向の被験者に対し、ＫＡＴＰチャンネルオープナの薬学的に許容可能な製剤を日替わりベースで用いることによって低減される。すなわち、最初の用量は、公知の治療用量以下とし、その後、毎日の用量を、治療用量に達するまで、段階的に上昇させ、活性成分は、胃内通過が完了するまでは製剤から放出されず、活性成分の最大循環濃度は、経口懸濁液又はカプセル製剤による同じ用量投与によって達成されるものよりも低く、かつ、最大用量は、２．５ｍｇ／ｋｇ／日未満である。
【０３７７】
別の態様では、肥満の傾向にある被験者の治療は、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択されるＫＡＴＰチャンネルオープナの薬学的に許容可能な製剤の２４時間当たり１回の投与によって体重維持に関して最適化される。すなわち、製剤からの活性成分の放出は、少なくとも６時間は、連続的な放出を達成するように改良される。
【０３７８】
別の態様では、肥満の傾向にある被験者の治療は、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択されるＫＡＴＰチャンネルオープナの薬学的に許容可能な製剤の２４時間当たり１回の投与によって体重維持に関して最適化される。すなわち、製剤からの活性成分の放出は、少なくとも１２時間は、連続的な放出を達成するように改良される。
【０３７９】
別の態様では、肥満の傾向にある被験者の治療は、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択されるＫＡＴＰチャンネルオープナの薬学的に許容可能な製剤の２４時間当たり１回の投与によって体重維持に関して最適化される。すなわち、製剤からの活性成分の放出は、少なくとも８時間薬剤循環濃度の上昇を達成するように改良される。
【０３８０】
別の態様では、肥満の傾向にある被験者の治療は、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択されるＫＡＴＰチャンネルオープナの薬学的に許容可能な製剤の２４時間当たり１回の投与によって体重維持に関して最適化される。すなわち、製剤からの活性成分の放出は、少なくとも１２時間薬剤循環濃度の上昇を達成するように改良される。
【０３８１】
別の態様では、肥満の傾向にある被験者の治療は、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択されるＫＡＴＰチャンネルオープナの薬学的に許容可能な製剤の２４時間当たり１回の投与によって減量に関して最適化される。すなわち、製剤からの活性成分の放出は、インスリンの基礎分泌のパターンにマッチするように改良される。
【０３８２】
別の態様では、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択されるＫＡＴＰチャンネルオープナの薬学的に許容可能な製剤は、減量を誘発するようにシブトラミンと同時投与される。
【０３８３】
別の態様では、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択されるＫＡＴＰチャンネルオープナの薬学的に許容可能な製剤は、体重過剰、又は肥満の被験者に対し減量を誘発するようにオルリスタットと同時投与される。
【０３８４】
別の態様では、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択されるＫＡＴＰチャンネルオープナの薬学的に許容可能な製剤は、体重過剰、又は肥満の被験者に対し減量を誘発するようにリモナバンと同時投与される。
【０３８５】
別の態様では、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択されるＫＡＴＰチャンネルオープナの薬学的に許容可能な製剤は、体重過剰、又は肥満の個人に対し減量を誘発するように食欲抑制剤と同時投与される。
【０３８６】
別の態様では、ＫＡＴＰチャンネルオープナの薬学的に許容可能な製剤は、体重過剰、肥満傾向又は肥満の被験者に対し、減量を誘発し肥満関連付随病態を治療するために、製薬学的に許容可能な製剤に溶解した抗鬱剤と同時投与される。
【０３８７】
別の態様では、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択されるＫＡＴＰチャンネルオープナの薬学的に許容可能な製剤は、体重過剰、肥満傾向又は肥満の被験者に対し、減量を誘発し肥満関連付随病態を治療するために、薬学的に許容可能な製剤に溶解した抗癲癇活性剤と同時投与される。
【０３８８】
別の態様では、Ｋ式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択されるＫＡＴＰチャンネルオープナの薬学的に許容可能な製剤は、体重過剰、又は肥満の個人に対し減量を誘発するように非サイアザイド利尿剤と共に投与される。
【０３８９】
別の態様では、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択されるＫＡＴＰチャンネルオープナの薬学的に許容可能な製剤は、体重過剰、又は肥満の被験者に対し減量を誘発するようにジアゾキシドとは異なるメカニズムによって減量を誘発する薬剤と同時投与される。  
【０３９０】
別の態様では、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択されるＫＡＴＰチャンネルオープナの薬学的に許容可能な製剤は、体重過剰、肥満傾向又は肥満の被験者に対し、減量を誘発し肥満関連付随病態を治療するために、血圧を低下させる薬剤と共に同時投与される。
【０３９１】
別の態様では、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択されるＫＡＴＰチャンネルオープナの薬学的に許容可能な製剤は、体重過剰、肥満傾向又は肥満の被験者に対し、減量を誘発し肥満関連付随病態を治療するために、コレステロールを低下させる薬剤と同時投与される。
【０３９２】
別の態様では、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択されるＫＡＴＰチャンネルオープナの薬学的に許容可能な製剤は、体重過剰、肥満傾向又は肥満の被験者に対し、減量を誘発し肥満関連付随病態を治療するために、コレステロールに会合したＨＤＬ濃度を上昇させる薬剤と同時投与される。
【０３９３】
別の態様では、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択されるＫＡＴＰチャンネルオープナの薬学的に許容可能な製剤は、体重過剰、肥満傾向又は肥満の被験者に対し、減量を誘発し肥満関連付随病態を治療するために、インスリン感受性を改善する薬剤と同時投与される。
【０３９４】
別の態様では、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択されるＫＡＴＰチャンネルオープナの薬学的に許容可能な製剤は、体重過剰、肥満傾向又は肥満の被験者に対し、減量を誘発し肥満関連付随病態を治療するために、抗炎症活性剤と同時投与される。
【０３９５】
別の態様では、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択されるＫＡＴＰチャンネルオープナの薬学的に許容可能な製剤は、体重過剰、肥満傾向又は肥満の被験者に対し、減量を誘発し肥満関連付随病態を治療するために、循環しているトリグリセライドを低下させる薬剤と同時投与される。
【０３９６】
別の実施態様では、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択されるＫＡＴＰチャンネルオープナの製薬学的に許容可能な製剤は、体重過剰、肥満傾向又は肥満の被験者に対し、減量を誘発し肥満関連付随病態を治療するために、薬学的に許容可能な製剤中でジブトラミンと同時投与される。
【０３９７】
別の実施態様では、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択されるＫＡＴＰチャンネルオープナの薬学的に許容可能な製剤は、体重過剰、肥満傾向又は肥満の被験者に対し、減量を誘発し肥満関連付随病態を治療するために、薬学的に許容可能な製剤中でオルリスタットまたは、胃リパーゼの作用を抑制する他剤と同時投与される。
【０３９８】
別の態様では、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択されるＫＡＴＰチャンネルオープナの薬学的に許容可能な製剤は、体重過剰、肥満傾向又は肥満の被験者に対し、減量を誘発し肥満関連付随病態を治療するために、薬学的に許容可能な製剤中で 非サイアザイド利尿剤と共製剤される。
【０３９９】
別の態様では、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択されるＫＡＴＰチャンネルオープナの薬学的に許容可能な製剤は、体重過剰、肥満傾向又は肥満の被験者に対し、減量を誘発し肥満関連付随病態を治療するために、薬学的に許容可能な製剤で食欲抑制剤と同時投与される。
【０４００】
別の態様では、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択されるＫＡＴＰチャンネルオープナの薬学的に許容可能な製剤は、体重過剰、肥満傾向又は肥満の被験者に対し、減量を誘発し肥満関連付随病態を治療するために、薬学的に許容可能なカンナビノイド受容体拮抗剤と同時投与される。
【０４０１】
別の態様では、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択されるＫＡＴＰチャンネルオープナの薬学的に許容可能な製剤は、体重過剰、肥満傾向又は肥満の被験者に対し、減量を誘発し肥満関連付随病態を治療するために、薬学的に許容可能なコレステロール活性低下剤と同時投与される。
【０４０２】
別の態様では、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択されるＫＡＴＰチャンネルオープナの薬学的に許容可能な製剤は、体重過剰、肥満傾向又は肥満の被験者に対し、減量を誘発し肥満関連付随病態を治療するために、薬学的に許容可能な抗高血圧剤と同時投与される。
【０４０３】
別の実施態様では、ＫＡＴＰチャンネルオープナの薬学的に許容可能な製剤は、体重過剰、肥満傾向又は肥式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択される満の被験者に対し、減量を誘発し肥満関連付随病態を治療するために、薬学的に許容可能なインスリン感受性活性化剤と同時投与される。
【０４０４】
別の実施態様では、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択されるＫＡＴＰチャンネルオープナの薬学的に許容可能な製剤は、体重過剰、肥満傾向又は肥満の被験者に対し、減量を誘発し肥満関連付随病態を治療するために、薬学的に許容可能な抗炎症剤と同時投与される。
【０４０５】
別の実施態様では、ＫＡＴＰチャンネルオープナの薬学的に許容可能な製剤は、体重過剰、肥満傾向又は肥式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択される満の被験者に対し、減量を誘発し肥満関連付随病態を治療するために、薬学的に許容可能な抗鬱剤と同時投与される。
【０４０６】
別の態様では、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択されるＫＡＴＰチャンネルオープナの薬学的に許容可能な製剤は、体重過剰、肥満傾向又は肥満の被験者に対し、減量を誘発し肥満関連付随病態を治療するために、薬学的に許容可能な抗てんかん剤と同時投与される。
【０４０７】
別の態様では、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択されるＫＡＴＰチャンネルオープナの薬学的に許容可能な製剤は、体重過剰、肥満傾向又は肥満の被験者に対し、減量を誘発し肥満関連付随病態を治療するために、薬学的に許容可能な、アテローム性動脈硬化巣の発生頻度を減少させる薬剤と同時投与される。
【０４０８】
別の態様では、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択されるＫＡＴＰチャンネルオープナの薬学的に許容可能な製剤は、体重過剰、肥満傾向又は肥満の被験者に対し、減量を誘発し肥満関連付随病態を治療するために、薬学的に許容可能な、体循環中のトリグリセライドを低下させる薬剤と同時投与される。
【０４０９】
体重過剰、肥満、又は肥満傾向被験者における体循環トリグリセリドの低下は、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択されるＫＡＴＰチャンネルオープナの有効量の経口剤の投与によって達成される。
【０４１０】
式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択されるＫＡＴＰチャンネルオープナの経口剤は、治療を必要とする体重過剰又は肥満傾向の被験者に対し体重の維持のために投与される。なぜなら、一旦若干の減量が見られたならば、代替は再度の体重回復となるので、肥満の被験者の体重を維持することが好ましいからである。
【０４１１】
別の態様では、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択されるＫＡＴＰチャンネルオープナは、肥満の被験者を治療薬と同時投与される。このような同時投与剤は、２４時間に１回経口投与として、胃内を完全に通過する放出が遅延されるように、また、２時間から２４時間の期間にわたり薬剤の放出が維持されるように、製剤することができる。このような肥満治療剤は、限定されるものではないが、塩酸ジブトラミン５〜３０ｍｇ）、オルリスタット（５０〜３６０ｍｇ）、塩酸フェンテルミンまたは樹脂錯体（１５〜４０ｍｇ）、ゾニサミド（１００〜６００ｍｇ）、トピラメート（６４〜４００ｍｇ）、塩酸ナルトレキソン（５０〜６００ｍｇ）またはリモナバント（５〜２０ｍｇ）を含む。
【０４１２】
同時投与される別の態様は、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択されるＫＡＴＰチャンネルオープナおよび肥満を治療するための薬剤を含む。このような同時投与剤は、２４時間に１回経口投与として、胃内を完全に通過する放出が遅延されるように、また、２時間から２４時間の期間にわたり薬剤の放出が維持されるように、製剤することができる。このような肥満治療剤は、限定されるものではないが、塩酸ジブトラミン２．５〜１５ｍｇ／単位）、オルリスタット（２５〜１８０ｍｇ）、塩酸フェンテルミンまたは樹脂錯体（７．５〜２０ｍｇ）、ゾニサミド（５０〜３００ｍｇ）、トピラメート（３２〜２００ｍｇ）、塩酸ナルトレキソン（２５〜３００ｍｇ）またはリモナバント（２．５〜１０ｍｇ）を含む。
【０４１３】
式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択されるＫＡＴＰチャンネルオープナの別の態様は、肥満、糖尿病、代謝性疾患、または肥満関連病態の治療薬と同時投与される。このような症状を治療するこのような薬剤は、α１−ノルアドレナリン受容体刺激、β２−ノルアドレナリン受容体を刺激し；ノルアドレナリン放出を刺激し、ノルアドレナリンの取り込みを阻害し；５−ＨＴ放出を刺激シ、５−ＨＴ放出を阻害し、セロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン）２Ｃ受容体アゴニストであり、アセチルＣｏＡカルボキシラーゼ２に拮抗し、Ｄ１受容体を刺激し；Ｈ３−受容体に拮抗し；レプチンアナログであり；レプチン受容体に拮抗し；レプチン受容体に対しＣＮＳ組織を感作する；ＭＣ４受容体を刺激し；ＮＰＹ−１を刺激し；ＮＰＹ−Ｙ２を刺激し；ＮＰＹ−Ｙ４を刺激し； ＮＰＹ−Ｙ５を刺激し；ＭＣＨ受容体に拮抗し；ＣＲＨ−ＢＰを阻害し；ＣＲＨ受容体を刺激し；ウロコルチン受容体を刺激し；ガラニン受容体に拮抗し；オレキシン受容体に拮抗し；ＣＡＲＴ受容体を刺激し；Ａｍｙｌｉｎ受容体を刺激し；Ａｐｏ（ＡＩＶ）受容体を刺激し；ＣＢ−１受容体に拮抗し；αＭＳＨアナログであり；ＰＴＰ−１Ｂを阻害し；ＰＰＡＲγ受容体に拮抗し；短時間作用のブロモクリプチンであり；ソマトスタチンを刺激し；アジポネクチンを増加させ；ＣＣＫ活性を増強させ；ＰＹＹ活性を増加させ；ＧＬＰ−１活性を増加させ；グレリン活性を減少させ；選択的なＢ３の刺激剤であるか、またはアゴニストであり；甲状腺受容体を刺激し；腸管内リパーゼまたは他の消化酵素を阻害し；食事性の脂肪吸収を阻害し；または脂肪酸デノボ（新規）合成を阻害する。付け加えると、肥満を治療するためのこのような薬剤は、これらに限定されるものではないが、以下を含むことができる；すなわち、１１Ｂハイドロキシステロイド脱水素酵素タイプＩの機能または発現に拮抗するか刺激するもの；アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ１；ＡＤＡＭ１２、ディスインテグリン（インテグリン阻害物質）またはメタロプロテアーゼファミリーの員１２、またはその短分泌型；アグーチ関連蛋白；アンギオテンシノーゲン；脂肪細胞脂肪結合蛋白；アドレナリン作動性受容体；アセチル化刺激蛋白；ボンベシン受容体サブタイプ−３；Ｃ／ＥＢＰ、ＣＣＡＡＴ／増強結合蛋白；  コカイン−およびアンフェタミン転写物；コレシストキニン；コレシストキニンＡ受容体；ＣＤ３６、脂肪酸転移酵素；副腎皮質放出ホルモン；ジアシルグリセロールアセチルトランスフェラーゼ；Ｅ２Ｆ転写因子；真核細胞翻訳開始因子４e結合蛋白１；エストロゲン受容体；脂肪酸合成酵素；繊維芽細胞増殖因子；フォークヘッド ボックスＣ２；グルコース依存性インシュリン分泌性蛋白；ＧＩＰ受容体；Ｇ蛋白αサブユニット阻害；グルカゴン様蛋白１；ＧＬＰ−１受容体；グリセロール３リン酸アセチルトランスフェラーゼ；グリセロール３リン酸デハイドロゲナーゼ；刺激性Ｇ蛋白αサブユニット；高移動度群リン酸化タンパク質イソフォームＩ−Ｃ；ホルモン感受性リパーゼ；誘導し得る一酸化窒素合成酵素；Ｊａｎｕｓキナーゼ；リポ蛋白リパーゼ；メラノコルチン−３受容体；メラノコルチン−４受容体；ミトコンドリアＧＰＡＴ；メタロチオ���イン−ＩおよびＩＩ；ｎｅｓｃｉｅｎｔへリックス−ループ−ヘリックス２；ニュロペプチドＹ；ニュロペプチドＹ−１受容体；  ニュロペプチドＹ−２受容体；  ニュロペプチドＹ−４受容体；  ニュロペプチドＹ−５受容体；プラスミノーゲンアクチベー阻害剤；ＰＰＡＲγコアクチベータ１； プロ−オピオメラノコルチン； ペルオキシソーム増殖活性化受容体；蛋白チロシンリン酸化酵素１Ｂ；プロテインキナーゼＡの調節スブユニトＩＩβ；レチノイドＸ受容体；ステロイド産生の因子１； シングルマインド１（ｓｉｎｇｌｅ−ｍｉｎｄｅｄ  １）；ステロール調節要素結合蛋白；チロシン水酸化酵素； 甲状腺ホルモン受容体a2; 脱共役蛋白；蛋白誘導神経増殖因子；ロイシンジッパー転写因子；ａ−メラニン刺激ホルモン。
【０４１４】
本発明の別の態様では、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択されるＫＡＴＰチャンネルオープナは、糖尿病の治療薬と共製剤される。このような共製剤は、２４時間に１回経口投与用に製剤化することができ、胃内通過が完了するまで活性体薬剤の放出遅延用の、そして２〜２４時間にわたる薬剤の持続放出用に製剤化することができる。このよな糖尿病治療薬には、これらに限定されるものではないが、アカルボース（５０〜３００ｍｇ）、ミグリトール（２５〜３００ｍｇ）、塩酸メトフォルミン（３００〜２０００ｍｇ）、レパグリニド（１〜１６ｍｇ）、ナテグリニド（２００〜４００ｍｇ）またはロシグリチゾン（５〜５０ｍｇ）を含む。
【０４１５】
さらなる態様においては、同時投与製剤は、１日２回経口投与のために共製剤化をすることができ、胃内通過が完了するまで薬剤の遅延放出するため、２〜１２時間にわたる薬剤の持続放出するために製剤化をすることができる。このような糖尿病を治療する薬剤には、これらの限定されるものではないが、アカルボース（２５〜１５０ｍｇ）、ミグリトール（１２．５〜１５０ｍｇ）、塩酸メトフォルミン（１５０〜１０００ｍｇ）、レパグリニド（０．５〜８ｍｇ）、ナテグリニド（１００〜２００ｍｇ）またはロシグリチゾン（２．５〜２５ｍｇ）を含む。
【０４１６】
本発明の別の態様においては、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択されるＫＡＴＰチャンネルオープナは、上昇したコレステロールを治療する薬剤と共製剤化することができる。このような共製剤は、２４時間に１回経口投与するために共製剤することができ、胃内通過が完了するまで活性体薬剤の放出遅延するため、そして２〜２４時間にわたる薬剤の持続放出にするための製剤化することができる。このような上昇したコレステロール治療をする薬剤には、これらに限定されるものではないが、プラバスタチン、シンバスタチン、アトロバスタチン、フラバスタチン、ロスバスタチン、または、マタハロバスタチン（１０〜８０ｍｇ）が含まれる。
【０４１７】
さらなる態様においては、共製剤は、２４時間に２回経口投与のために、胃内通過が完了するまで薬剤の遅延放出するため、２〜１２時間にわたる薬剤の持続放出するための製剤化することができる。このような上昇したコレステロールの治療をする薬剤には、これらに限定されるものではないが、プラバスタチン、シンバスタチン、アトロバスタチン、フラバスタチン、ロスバスタチン、マタハロバスタチン（５〜４０ｍｇ）が含まれる。
【０４１８】
本発明の別の態様においては、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択されるＫＡＴＰチャンネルオープナは、鬱病を治療する薬剤と共製剤化され得る。このような共製剤は、２４時間に１回経口投与するために製剤化することができ、胃内通過が完了するまで活性体薬剤の放出遅延するため、そして２〜２４時間にわたる薬剤の持続放出にするための製剤化することができる。このような鬱病を治療するための薬剤は、これらに限定されるものではないが、臭化水素酸シタロプラム（１０〜８０ｍｇ）、臭化水素酸エシタロプラム（５〜４０ｍｇ）、マレイン酸フルボキサミン（２５〜３００ｍｇ）、塩酸パロキセチン（１２．５〜７５ｍｇ）、塩酸フルオキセチン（３０〜１００ｍｇ）、塩酸セトラリン（２５〜２００ｍｇ）、塩酸アミトリプチリン（１０〜２００ｍｇ）、塩酸デシプラミン（１０〜３００ｍｇ）、塩酸ノルトリプチリン（１０〜１５０ｍｇ）、塩酸デュロキセチン（２０〜２１０ｍｇ）、塩酸ベンラファキシン（３７．５〜１５０ｍｇ）、硫酸フェネルジン（１０〜３０ｍｇ）、塩酸ブプロピオン（２００〜４００ｍｇ）、又はミルタザピン（７．５〜９０ｍｇ）を含む。
【０４１９】
本発明の別の態様においては、２４時間に２回経口投与するための共製剤は、胃内通過が完了するまで活性薬剤の放出遅延をするために、そして２〜１２時間にわたる薬剤の持続放出にするために、製剤化することができる。このような鬱病を治療するための薬剤は、これらに限定されるものではないが、臭化水素酸シタロプラム（５〜４０ｍｇ）、臭化水素酸エシタロプラム（２．５〜２０ｍｇ）、マレイン酸フルボキサミン（１２.５〜１５０ｍｇ）、塩酸パロキセチン（６.２５〜３７．５ｍｇ）、塩酸フルオキセチン（１５〜５０ｍｇ）、塩酸セトラリン（１２.５〜１００ｍｇ）、塩酸アミトリプチリン（５〜１００ｍｇ）、塩酸デシプラミン（５〜１５０ｍｇ）、塩酸ノルトリプチリン（５〜７５ｍｇ）、塩酸デュロキセチン（１０〜１００ｍｇ）、塩酸ベンラファキシン（１８〜７５ｍｇ）、硫酸フェネルジン（５〜１５ｍｇ）、塩酸ブプロピオン（１００〜２００ｍｇ）、又はミルタザピン（４〜４５ｍｇ）を含む。
【０４２０】
本発明の別の態様においては、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択されるＫＡＴＰチャンネルオープナは、高血圧を治療する薬剤と共製剤化することができる。このような共製剤は、２４時間に２回経口投与するために、胃内通過が完了するまで活性体薬剤の放出遅延するため、そして２〜２４時間にわたる薬剤の持続放出にするために製剤化することができる。このような高血圧を治療するための薬剤は、これらに限定されるものではないが、マレイン酸エナラプリル（２．５〜４０ｍｇ）、カプトプリル（２．５〜１５０ｍｇ）、リシノプリル（１０〜４０ｍｇ）、塩酸ベンザエプリル（１０〜８０ｍｇ）、塩酸キナプリル（１０〜８０ｍｇ）、ペリドプリルエルブミン（４〜８ｍｇ）、ラミプリル（１．２５〜２０ｍｇ）、トランドラプリル（１〜８ｍｇ）、フォシノプリルナトリウム（１０〜８０ｍｇ）、塩酸モエキシプリル（５〜２０ｍｇ）、ロサルタンカリウム（２５〜２００ｍｇ）、イルベサルタン（７５〜６００ｍｇ）、バルサルタン（４０〜６００ｍｇ）、カンデサルタンシレキセチル（４〜６４ｍｇ）、オルメサルタンメドキサミル（５〜８０ｍｇ）、テルミサルタン（２０〜１６０ｍｇ）、エプロサルタンメシレート（７５〜６００ｍｇ）、アテノロール（２５〜２００ｍｇ）、塩酸プロパノロール（１０〜１８０ｍｇ）、メトプロロールタルテート、スクシネート、又はフマレート（全て２５〜４００ｍｇ）、ナドロール（２０〜１６０ｍｇ）、塩酸ベータキソロール（１０〜４０ｍｇ）、塩酸アセブトロール（２００〜８００ｍｇ）、ピンドロール（５〜２０ｍｇ）、フマル酸ビソプロロール（５〜２０ｍｇ）、ニフェジピン（１５〜１００ｍｇ）、フェロジピン（２．５〜２０ｍｇ）、アムロジピンベシレート（２．５〜２０ｍｇ）、ニカルジピン（１０〜４０ｍｇ）、ニソルジピン（１０〜８０ｍｇ）、塩酸テラゾシン（１〜２０ｍｇ）、ドキサソシンメシレート（４〜１６ｍｇ）、塩酸プラゾシン（２．５〜１０ｍｇ）、又は塩酸アルフゾシン（１０〜２０ｍｇ）が挙げられる。
【０４２１】
本発明の別の態様においては、２４時間に２回経口投与するための共製剤は、胃内通過が完了するまで活性薬剤の放出遅延をするために、そして２〜１２時間にわたる薬剤の持続放出にするために、製剤化することができる。このような高血圧を治療するための薬剤は、これらに限定されるものではないが、マレイン酸エナラプリル（１.２５〜２０ｍｇ）、カプトプリル（２〜７５ｍｇ）、リシノプリル（５〜２０ｍｇ）、塩酸ベンザエプリル（５〜４０ｍｇ）、塩酸キナプリル（５〜４０ｍｇ）、ペリドプリルエルブミン（２〜４ｍｇ）、ラミプリル（１〜１０ｍｇ）、トランドラプリル（１〜４ｍｇ）、フォシノプリルナトリウム（５〜４０ｍｇ）、塩酸モエキシプリル（２．５〜１０ｍｇ）、ロサルタンカリウム（１２.５〜１００ｍｇ）、イルベサルタン（３７．５〜３００ｍｇ）、バルサルタン（２０〜３００ｍｇ）、カンデサルタンシレキセチル（２〜３２ｍｇ）、オルメサルタンメドキサミル（２．５〜４０ｍｇ）、テルミサルタン（１０〜８０ｍｇ）、エプロサルタンメシレート（３７.５〜３００ｍｇ）、アテノロール（１２.５〜１００ｍｇ）、塩酸プロパノロール（５〜９０ｍｇ）、メトプロロールタルテート、スクシネート、又はフマレート（全て１２.５〜２００ｍｇ）、ナドロール（１０〜８０ｍｇ）、塩酸ベータキソロール（５〜２０ｍｇ）、塩酸アセブトロール（１００〜４００ｍｇ）、ピンドロール（２．５〜１０ｍｇ）、フマル酸ビソプロロール（２．５〜１０ｍｇ）、ニフェジピン（７．５〜５０ｍｇ）、フェロジピン（１〜１０ｍｇ）、アムロジピンベシレート（１〜１０ｍｇ）、ニカルジピン（５〜２０ｍｇ）、ニソルジピン（５〜４０ｍｇ）、塩酸テラゾシン（１〜１０ｍｇ）、ドキサソシンメシレート（２〜８ｍｇ）、塩酸プラゾシン（１〜５ｍｇ）、又は塩酸アルフゾシン（５〜１０ｍｇ）が挙げられる。
【０４２２】
本発明の別の態様においては、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択されるＫＡＴＰチャンネルオープナは、利尿剤と共製剤にされる。このような共製剤は、２４時間に１回経口投与するために、胃内通過が完了するまで活性体薬剤の放出遅延するため、そして２〜２４時間にわたる薬剤の持続放出にするために製剤化することができる。このような利尿剤としては、これらに限定されるものではないが、塩酸アミロリド（１〜１０ｍｇ）、スピロノラクトン（１０〜１００ｍｇ）、トリアムテレン（２５〜２００ｍｇ）、ブメタニド（０．５〜４ｍｇ）、フロセミド（１０〜１６０ｍｇ）、エタクリル酸又はエタクリネートナトリウム（各１０〜５０ｍｇ）、トルセミド（５〜１００ｍｇ）、クロルタリドン（１０〜２００ｍｇ）、インダパミド（１〜５ｍｇ）、ヒドロクロロチアジド（１０〜１００ｍｇ）、クロロチアジド（５０〜５００ｍｇ）、ベンドロフルメチアジド（５〜２５ｍｇ）、ヒドロフルメチアジド（１０〜５０ｍｇ）、メチクロチアジド（１〜５ｍｇ）、又はポリチアジド（１〜１０ｍｇ）が挙げられる。
【０４２３】
さらなる態様においては、共製剤は、２４時間に２回経口投与のために、胃内通過が完了するまで薬剤の遅延放出するため、２〜１２時間にわたる薬剤の持続放出するための製剤化することができる。このような利尿剤には、これらの限定されるものではないが、塩酸アミロリド（０．５〜５ｍｇ）、スピロノラクトン（５〜５０ｍｇ）、トリアムテレン（１２〜１００ｍｇ）、ブメタニド（０．２〜２ｍｇ）、フロセミド（５〜１６０ｍｇ）、エタクリル酸又はエタクリネートナトリウム（各５〜２５ｍｇ）、トルセミド（２〜５０ｍｇ）、クロルタリドン（５〜１００ｍｇ）、インダパミド（０．５〜２．５ｍｇ）、ヒドロクロロチアジド（５〜５０ｍｇ）、クロロチアジド（２５〜２５０ｍｇ）、ベンドロフルメチアジド（２〜１２.５ｍｇ）、ヒドロフルメチアジド（５〜２５ｍｇ）、メチクロチアジド（０．５〜２．５ｍｇ）、又はポリチアジド（０．５〜５ｍｇ）が挙げられる。
【０４２４】
本発明の別の態様においては、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択されるＫＡＴＰチャンネルオープナは、炎症または痛みを治療する薬剤と共製剤化され得る。このような共製剤は、２４時間に１回経口投与するために、胃内通過が完了するまで活性体薬剤の放出遅延するため、そして２〜２４時間にわたる薬剤の持続放出にするための製剤化することができる。このような炎症または痛みを治療するための薬剤は、これらに限定されるものではないが、アスピリン（１００〜１０００ｍｇ）、塩酸トラマドール（２５〜１５０ｍｇ）、ガバペンチン（１００〜８００ｍｇ）、アセトミノフェン（１００〜１０００ｍｇ）、カルバマゼピン（１００〜４００ｍｇ）、イブプロフェン（１００〜１６００ｍｇ）、ケトプロフェン（１２〜２００ｍｇ）、フェンプロフェンナトリウム（１００〜６００ｍｇ）、フルルビプロフェンナトリウム又はフルルビプロフェン（両方共５０〜２００ｍｇ）、又は、上記の任意のものとステロイド又はアスピリンの組み合わせが挙げられる。
【０４２５】
さらなる態様においては、共製剤は、２４時間に２回経口投与のために、胃内通過が完了するまで薬剤の遅延放出するため、２〜１２時間にわたる薬剤の持続放出するための製剤化することができる。このような炎症または痛みを治療する薬剤には、これらの限定されるものではないが、アスピリン（１００〜６５０ｍｇ）、塩酸トラマドール（１２〜７５ｍｇ）、ガバペンチン（５０〜４００ｍｇ）、アセトミノフェン（５０〜５００ｍｇ）、カルバマゼピン（５０〜２００ｍｇ）、イブプロフェン（５０〜８００ｍｇ）、ケトプロフェン（６〜１００ｍｇ）、フェンプロフェンナトリウム（５０〜３００ｍｇ）、フルルビプロフェンナトリウム又はフルルビプロフェン（両方共２５〜１００ｍｇ）、又は、上記の任意のものとステロイド又はアスピリンの組み合わせが挙げられる。
【０４２６】
体重過剰又は肥満の被験者において初期体脂肪の２５％を超える減量を誘発する方法は、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択されるＫＡＴＰチャンネルオープナの経口剤形の長期投与によって達成される。
【０４２７】
体重過剰又は肥満の被験者において初期体脂肪の５０％を超える減量を誘発する方法は、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択されるＫＡＴＰチャンネルオープナの経口剤形の長期投与によって達成される。
【０４２８】
体重過剰又は肥満の被験者において初期体脂肪の７５％を超える減量を誘発する方法は、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択されるＫＡＴＰチャンネルオープナの経口剤形の長期投与によって達成される。
【０４２９】
体重過剰又は肥満の被験者において内臓脂肪の好ましい減量を誘発する方法は、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択されるＫＡＴＰチャンネルオープナの経口剤形の長期投与によって達成される。
【０４３０】
体重過剰又は肥満の被験者において体脂肪の減少および循環トリグリセライドの減少を誘導する方法は、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択されるＫＡＴＰチャンネルオープナの経口剤形の長期投与によって達成される。
【０４３１】
ある態様においては、本発明は、塩の多形を提供するが、その塩には、ジアゾキシドおよびアルカリ金属からなる群、および第三級アミンまたは第四級アンモニウム基を含む化合物から選択されるカチオンを含んでいる。ある態様においては、カチオンは、コリンである。
【０４３２】
ある態様においては、ジアゾキシドコリン塩の多形は、２つのシータ（θ）（ＣｕＫα、４０ｋＶ、４０ｍＡ）値で、ＸＲＰＤにおけるパターンにおいて、約９．８、１０．５、１４．９、１７．８、１７．９、１８．５、１９．５、２２．１、２２．６、２６．２、２９．６、および３１．２度において特徴的なピークをもつＦｏｒｍ  Ａである。  
【０４３３】
ある態様においては、ジアゾキシドコリン塩の多形体は、ＸＲＰＤパターンにおいて、２θ値（ＣｕＫα、４０ｋＶ、４０ｍＡ）が、約８．９、１０．３、１２．０、１８．３、２０．６、２４．１、２４．５、２６．３、２７．１および２８．９°である特徴的ピークを有するフォームＢである。
【０４３４】
ある態様においては、ジアゾキシドコリン塩の多形体は、２９２６、２６５４、１５９２、１４４９および１２４８ｃｍ−１で、特徴的な赤外吸光度を有するフォームＡである。
【０４３５】
ある態様においては、ジアゾキシドコリン塩の多形体は、３２５６、２１７４、２８９０、１６０５、１４６３および１２３５ｃｍ−１で、特徴的な赤外吸光度を有するフォームＢである。
【０４３６】
ある態様においては、ジアゾキシドの多形体は、カチオンとしてカリウムを含む。
【０４３７】
ある態様においては、ジアゾキシドカリウム塩の多形体は、ＸＲＰＤパターンにおいて、２θ値（ＣｕＫα、４０ｋＶ、４０ｍＡ）が、約６．０、８．１、１６．３、１７．７、１８．６、１９．１、２２．９、２３．３、２３．７、２４．７、２５．４、２６．１、２８．２、２９．６、３０．２°である特徴的ピークを有するフォームＡである。
【０４３８】
ある態様においては、ジアゾキシドカリウム塩の多形体は、ＸＲＰＤパターンにおいて、２θ値（ＣｕＫα、４０ｋＶ、４０ｍＡ）が、約８．５、１０．８、１６．９、１８．２、２１．６、２５．５、２６．１および２８．９°である特徴的なピークを有するフォームＢである。
【０４３９】
ある態様においては、ジアゾキシドカリウム塩の多形体は、ＸＲＰＤパターンにおいて、２θ値（ＣｕＫα、４０ｋＶ、４０ｍＡ）が、約５．７、６．１、１７．９、２３．９、２５．１および３７．３°である特徴的なピークを有するフォームＣである。
【０４４０】
ある態様においては、ジアゾキシドカリウム塩の多形体は、ＸＲＰＤパターンにおいて、２θ値（ＣｕＫα、４０ｋＶ、４０ｍＡ）が、約５．７、６．２、８．１、８．５、８．８、１６．９、１８．６、２３．２、２４．５、２５．８および２６．１°である特徴的なピークを有するフォームＤである。
【０４４１】
ある態様においては、ジアゾキシドカリウム塩の多形体は、ＸＲＰＤパターンにおいて、２θ値（ＣｕＫα、４０ｋＶ、４０ｍＡ）が、約６．７、７．１、および２１．２度で特徴的なピークを有するフォームＥである。
【０４４２】
あるの態様においては、ジアゾキシドカリウム塩の多形体は、ＸＲＰＤパターンにおいて、２θ値（ＣｕＫα、４０ｋＶ、４０ｍＡ）が、約８．５、９．０、１８．７、２０．６、２３．５、２７．５および３６．３度で特徴的なピークを有するフォームＦである。
【０４４３】
あるの態様においては、ジアゾキシドカリウム塩の多形体は、ＸＲＰＤパターンにおいて、２θ値（ＣｕＫα、４０ｋＶ、４０ｍＡ）が、約５．２、５．５、１３．１、１６．５、１９．３、２２．８、２４．８、２６．４、２８．７および３４．１度で特徴的なピークを有するフォームＧである
【０４４４】
ある態様においては、ジアゾキシドカリウム塩の多形体は、１５０３、１３７４、１３３９、１２０７、１１３１，１０５６および７７１ｃｍ−１で、特徴的な赤外吸光度を有するフォームＡである。
【０４４５】
ある態様においては、ジアゾキシドカリウム塩の多形体は、１５０９、１４６４、１３７８および１３４７ｃｍ−１で、特徴的な赤外吸光度を有するフォームＢである。
【０４４６】
ある態様においては、ジアゾキシドカリウム塩の多形体は、１７０６、１２０８、１１４６および７４６ｃｍ−１で、特徴的な赤外吸光度を有するフォームＣである。
【０４４７】
ある態様においては、ジアゾキシドカリウム塩の多形体は、１５９５、１２５８、１２１９および８９０ｃｍ−１で、特徴的な赤外吸光度を有するフォームＤである。
【０４４８】
ある態様においては、ジアゾキシドカリウム塩の多形体は、１５５０、１５０８、１２６８、１１０１および１００６ｃｍ−１で、特徴的な赤外吸光度を有するフォームＥである。
【０４４９】
ある態様においては、ジアゾキシドカリウム塩の多形体は、１６４３、１５９５、１２３４、１１４５および８１０ｃｍ−１で、特徴的な赤外吸光度を有するフォームＦである。
【０４５０】
ある態様においては、ジアゾキシドカリウム塩の多形体は、１６７５、１５９１、１５０４、１４５８、１４３２、１２６６、９９９、９５８、９０５および８７２ｃｍ−１で、特徴的な赤外吸光度を有するフォームＧである。
【０４５１】
ある態様においては、ジアゾキシドコリン塩の多形体は、実質的に図１６（ａ）に示されるＸＲＰＤパターン、および、実質的に図１７（ａ）に示されるＮＭＲスペクトルにおける特徴的なピークを有するフォームＡである。
【０４５２】
ある態様においては、ジアゾキシドコリン塩の多形体は、実質的に図１６（ｃ）に示されるＸＲＰＤパターン、および、実質的に図１７（ｂ）に示されるＮＭＲスペクトルにおける特徴的なピークを有するフォームＢである。
【０４５３】
ある態様においては、ジアゾキシドカリウム塩の多形体は、１つ又は複数のフォームＡ〜Ｇを含み、これらのフォームＡ〜Ｇの各々は、実質的に図１８および１９に示されるＸＲＰＤパターンにおいて特徴的なピークを有する。
【０４５４】
本発明のある態様において、ジアゾキシドコリン塩を製造する方法を提供する。この方法は、溶媒（例えば、メタノール、Ｉ〜ＢｕＯＨ、Ｉ〜ＡｍＯＨ、ｔ−ＢｕＯＨなどのアルコール、ケトン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ｎ−メチルピロリジノンなど）中にジアゾキシドを懸濁し、前記ジアゾキシドコリンの形成および析出が生じるのに十分な条件下で、コリン塩（例えば、コリンヒドロキシド）と混合し、共溶媒（例えば、ＭＴＢＥ、ＥｔＯＡ、ＩＰＡ、ｃ−ヘキサン、ヘプタン、トルエン、ＣＨ２Ｃｌ２、ジオキサンなど）を上述の懸濁液に加え、析出物を回収し、ジアゾキシドコリン塩を得る。
【０４５５】
ある態様においては、この溶媒は、テトラヒドロフランである。ある態様において、上記溶媒は、２メチルテトラヒドロフラン（２−ＭｅＴＨＦ）である。
【０４５６】
ある態様においては、ジアゾキシドおよび溶媒は、溶媒１ｍｌあたり約１ｇジアゾキシドから溶媒５ｍｌあたり約１ｇジアゾキシドまでの範囲の比率で存在する。ある態様においては、溶媒３ｍｌあたり約１ｇのジアゾキシドの比率で存在する。  
【０４５７】
ある態様においては、コリン塩は、ＭｅＯＨ溶液である。ある態様においては、コリン塩は、メタノール溶液中で約４５％（例えば、４０％、４１％、４２％、４３％、４４％、４５％、４６％、４７％、４８％、４９％、５０％）のコリンヒドロキシドである。
【０４５８】
ある態様においては、コリン塩は、１モル当量のジアゾキシドとして加えられる。
【０４５９】
ある態様においては、共溶媒は、ＭＴＢＥである。
【０４６０】
ある態様においては、共溶媒は、溶媒量との比率が約３：１４（溶媒：共溶媒）（例えば、３：１２、３：１３、３：１４、３：１５、３：１６）となるように加える。
【０４６１】
ある態様においては、ジアゾキシドコリン塩の多形体を製造する方法は、回収ステップの前に、ジアゾキシドコリン塩多形体フォームＢの結晶を播種するステップを含む。
【０４６２】
ジアゾキシドコリン塩の製造方法に関するある態様においては、前記塩は、実質的に多形体フォームＡのない多形体フォームＢを含み、この多形体フォームＢは、ＸＲＰＤパターンにおいて、２θ値（ＣｕＫα、４０ｋＶ、４０ｍＡ）が、約８．５、１０．８、１６．９、１８．２、２１．６、２５．５、２６．１および２８．９°である特徴的なピークを有する。
【０４６３】
肥満被験者（対象）における肥満または肥満関連付随病態の治療に関するある態様においては、化合物は、式Ｖの化合物である。
【０４６４】
肥満被験者（対象）における肥満または肥満関連付随病態の治療に関するある態様においては、化合物は、式ＶＩの化合物である。
【０４６５】
肥満被験者（対象）における肥満または肥満関連病態の治療に関するある態様においては、化合物は、式ＶＩＩの化合物である。
【０４６６】
肥満被験者（対象）における肥満または肥満関連付随病態の治療に関するある態様においては、化合物は、式ＶＩＩＩの化合物である。              
【０４６７】
肥満被験者（対象）における肥満または肥満関連付随病態の治療に関するある態様において、この方法は、シブトラミン、オルリスタット、リモナバント、食欲抑制剤、チアジド系利尿剤、コレステロール低下薬剤、ＨＣＬコレステロール上昇薬剤、ＬＤＬコレステロール低下薬剤、血圧低下薬剤、抗うつ薬剤、抗てんかん薬剤、抗炎症薬剤、食欲抑制薬剤、トリグリセリドの循環を低下させる薬剤、体重超過または肥満の被験者（対象）における体重低減を誘導するのに使用される薬剤、からなる群から選択される薬剤の投与をさらに具える。
【０４６８】
肥満被験者（対象）における肥満または肥満関連付随病態を治療する方法に関するある態様においては、この方法は、ＫＡＴＰチャンネルオープナではない、他の薬学的に活性のある薬剤の投与を具える。ある態様においては、この他の薬学的に活性のある薬剤は、肥満、糖尿病前段階、糖尿病、高血圧、うつ病、コレステロール上昇、むくみ、肥満関連付随病態、虚血性及び再かん流損傷、てんかん、認識機能障害、統合失調症、躁病、又はその他の精神病から成る群より選択される症状の治療に有用である薬剤、からなる群から選択される症状を治療するのに有効な薬剤である。
【０４６９】
アルツハイマ疾患（ＡＤ）、またはその危険性に苦しむ被験者（対象）を治療する方法に関するある態様において、この方法が、本明細書において提供される塩を含む、治療効果のある量のジアゾキシド塩を被験者（対象）への投与を含む。アルツハイマ疾患、またはその危険性に苦しむ被験者（対象）を治療する方法に関するある態様において、この方法は、任意の式Ｉ〜ＶＩＩＩによる治療効果のある量を被験者（対象）への投与を含む。ある態様においては、この化合物は、ジアゾキシド、またはその塩である。
【０４７０】
アルツハイマ疾患（ＡＤ）は、脳の皮質および辺縁系に亘り、細胞内神経原繊維のもつれ、および、細胞外アミロイドプラークの異常な蓄積、ならびに、シナプスおよびニューロンによって特徴付けられる神経変性疾患である。さらに、アルツハイマ疾患は、認識および記憶の重度の機能障害によって特徴付けられる。βアミロイドプラークは、βアミロイドペプチド（すなわち、“αβ”、Ｈ−Ａｓｐ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｈｉｓ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ｔｙｒ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｇｌｎ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｐｈｅ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ａｓｐ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｓｅｒ−Ａｓｎ−Ｌｙｓ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｉｌｅ−Ｉｌｅ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｖａｌ−Ｉｌｅ−Ａｌａ−ＯＨ、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：  ）、あるいは、ガンマ分泌酵素による切断後のアミロイド前駆ペプチドから放出される１−４０または１−４２ペプチド、から形成される。プラーク形成に加えて、βアミロイドペプチドは、モノマとして、または、寿命の短いオリゴマー中間体として、細胞毒性がある。βアミロイドペプチド（モノマー、ダイマーまたはオリゴマー）は、ＣＳＦ（脳脊髄液）および血清の両者において、同定することができる。アミロイド血管症は、αβ堆積物によって特徴付けられ、アルツハイマの開始に先立つ脳血管異常の原因となる。
【０４７１】
本発明は、以下の非限定的な例示を参考として記載する。
実施例
Ａ．カリウムＡＴＰチャンネル活性化因子含有製剤
１．ジアゾキシド塩またはその誘導体の圧縮錠剤製剤
【０４７２】
約１５〜３０重量％のジアゾキシド塩またはその誘導体を、約５５〜８０重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロース、約３〜１０重量／体積％のエチルセルロース、ならびに、各々３重量％以下のマグネシウムステアレート（潤滑剤）およびタルク（流動促進剤）と混合する。この混合液を、圧縮錠剤を製造するために使用する（Ｒｅｄｄｙら、ＡＡＰＳ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ  Ｔｅｃｈ４（４）：１−９（２００３））。この錠剤を、微粒子に関して下記で示すように、薄膜状にコーティングしてもよい。
【０４７３】
１００ｍｇのジアゾキシド塩またはその誘導体を含む錠剤は、さらに、約４００ｍｇのヒドロキシプロピルセルロースおよび１０ｍｇのエチルセルロースを含む。５０ｍｇのジアゾキシド塩またはその誘導体を含む錠剤は、さらに、約２００ｍｇのヒドロキシプロピルおよび５ｍｇのエチルセルロースを含む。２５ｍｇのジアゾキシド塩またはその誘導体を含む錠剤は、さらに、約１００ｍｇのヒドロキシプロピルセルロースおよび２．５ｍｇのエチルセルロースを含む。
２．ジアゾキシド塩またはその誘導体のカプセル化かつコーティングされた微粒子製剤
【０４７４】
ジアゾキシド塩またはその誘導体を、周知の方法（米国特許第６，０２２，５６２号参照）で微粒子内にカプセル化させる。ジアゾキシド塩またはその誘導体を含む直径１００〜５００ミクロンの微粒子を、単独でまたは１つまたは複数の適宜な賦形剤と組み合わせて、造粒機（グラニュレータ）を利用しながら形成し、篩過し、適宜のサイズの微粒子を分離する。微粒子を、商業的に入手可能な器具（例えばＵｎｉｇｌａｔｔ噴霧コーティング機械）を用いて噴霧乾燥させる。この薄膜は、エチルセルロース、セルロースアセテート、ポリビニルピロリドン、および／または、ポリアクリルアミドを含む。薄膜のコーティング溶液は、ひまし油、ジエチルフタル酸エステル、トリエチルクエン酸塩、および、サリチル酸、でもよい可塑剤を含むことが可能である。コーティング溶液は、さらに、マグネシウムステアレート、オレイン酸ナトリウム、またはポリオキシエチレン化ソルビタンラウレートでもよい潤滑剤を含むことが可能である。さらに、コーティング溶液は、タルク、コロイド状の珪酸、または、この薄膜でコーティングされた粒子のケーキングを防ぐために、１．５〜３重量％で上記２つを加えた混合物、でもよい賦形剤を含むことが可能である。
３．ジアゾキシドまたはその誘導体の放出調節製剤
３．１．放出調節されるジアゾキシドまたはその誘導体の錠剤形状の製剤
【０４７５】
混合前に、活性化成分およびヒドロキシプロピルメチルセルロース（Ｄｏｗ  Ｍｅｔｈｏｃｅｌ  Ｋ４ＭＰ）の両方を、ＡＳＴＭ８０メッシュの篩にかける。混合物は、１部のジアゾキシド塩またはその誘導体から４部のヒドロキシプロピルメチルセルロースまでで形成される。混合を介した後、造粒剤としての十分な量のエチルセルロースのエタノール溶液を、ゆっくり加える。最終的な製剤における錠剤あたりのエチルセルロースの量は、約１０分の１部である。造粒剤を混合した塊（ｍａｓｓ）を、２２／２４メッシュを介して篩にかける。得られた粒子を、４０℃で１２時間乾燥させ、１２時間室温のデシケータ内で保持する。４４メッシュに捕獲された乾燥粒子を、１５％の微細粒子（４４メッシュを通過した粒子）と混合する。タルクおよびマグネシウムステアレートを、流動促進剤および潤滑剤として、各々２重量％ずつ加える。さらに、着色剤を加える。この錠剤を、単一のパンチ式錠剤圧縮機械を用いて圧縮する。
３．２．ジアゾキシドまたはその誘導体を放出調製する圧縮錠剤形状の製剤
【０４７６】
ジアゾキシドまたはその誘導体を、２０〜４０重量％で、３０重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロース（Ｄｏｗ  Ｍｅｔｈｏｃｅｌ  Ｋ１００ＬＶＰ）および極微量の２０〜４０重量％のラクトースと混合する。この混合物に、水を付加して粒子化した。粒子化された混合物を、湿式粉砕して、１１０℃で１２時間乾燥させる。乾燥させた混合物を乾燥粉砕する。粉砕後、２５重量％のエチルセルロール樹脂を加え（Ｄｏｗ  Ｅｔｈｏｃｅｌ  １０ＦｐまたはＥｔｈｏｃｅｌ１００ＦＰ）、続いて、０．５重量％のマグネシウムステアレートを加える。さらに、着色剤を加える。この錠剤を、単一のパンチ式錠剤圧縮機械を用いて圧縮する（Ｄａｓｂａｃｈら、ＡＡＰＳの２００２年大会のポスター（Ｎｏｖ．１０−１４））。
３．３．ジアゾキシドまたはその誘導体を放出調節する圧縮コーティング錠剤の製剤
【０４７７】
錠剤のコアを、１００ｍｇのジアゾキシド塩またはその誘導体をエチルセルロース（Ｄｏｗ  Ｅｔｈｏｃｅｌ  １０ＦＰ）と混合することによって、あるいは、７５ｍｇのジアゾキシドまたはその誘導体を２５ｍｇのラクトースおよび１０ｍｇのエチルセルロース（Ｄｏｗ  Ｅｔｈｏｃｅｌ  １０ＦＰ）と混合することによって、もしくは、５０ｍｇのジアゾキシドまたはその誘導体を５０ｍｇのラクトースおよび１０ｍｇのエチルセルロース（Ｄｏｗ  Ｅｔｈｏｃｅｌ  １０ＦＰ）と混合することによって、製剤化する。この錠剤コアを、凹状器具を具えた自動プレス機で成形する。４００ｍｇのポリエチレン酸化物（Ｕｎｉｏｎ  Ｃａｒｂｉｄｅ  ＰＯＬＹＯＸ  ＷＳＲ  Ｃｏａｇｕｌａｎｔ）からなる圧縮コーティング錠剤に、３０００ｐｓｉを適用し圧縮する（Ｄａｓｂａｃｈら、ＡＡＰＳの２００３年大会のポスター（Ｏｃｔ．２６−３０））。
３．４．ジアゾキシドコリン塩の放出調節錠剤形状の製剤
３．４．１．放出調節製剤
【０４７８】
放出調節される錠剤化したジアゾキシドコリン塩製剤を、錠剤化した製剤の製造に関する製薬分野の当業者に周知の各種特性について、例えば、製造の容易性および一貫性、外観（例えば、光沢、圧縮性、顕微鏡観察による外観）、および、溶解特性（例えば、溶解速度、溶解度および溶解限度）について、開発や調査がなされた。圧縮する前に、ジアゾキシドコリン塩と賦形剤との得られた混合物を、所定の錠剤総重量にして、錠剤を各々プレス機で製造した。表２に示されるように、製剤Ａ−Ｈ、ＪおよびＬは、コリン塩として５０．０ｍｇのジアゾキシドを含み（すなわち全体として７２．５ｍｇのジアゾキシドコリン塩として示される）、製剤ＩおよびＫは、コリン塩として２００ｍｇジアゾキシド（すなわち、全体として２９０．０ｍｇのジアゾキシドコリン塩）を含む。製剤Ｌの製造は、例示的な当業者に可能な製造方法である。製剤Ｌに関して、ジアゾキシド塩、タルク、および、約半分のコロイド状二酸化珪素（Ｃａｂ−ｏ−ｓｉｌ）を、ＫＧ−５混合ボールにおいて、約３００ｒｐｍのインペラ速度、約３０００ｒｐｍのチョッパ速度で４分間、混合した。この混合物を、０２４Ｒスクリーン、四角形パドルおよび０．１７５’’スペーサを具えた共粉砕器（ｃｏ−ｍｉｌ）にかけた。８−ｑｔのＶ字シェル中のミキサの上記の粉砕混合物に対して、約１０分間混合しながら、＃２０メッシュハンドスクリーンを介して、エンコンプレス（Ｅｍｃｏｍｐｒｅｓｓ）を加えた。この混合物に、＃２０メッシュのハンドスクリーンを介したＰＥＯ  Ｎ７５０およびＰＥＯ３０３を加え、１０分間混合した。この混合物に、＃２０のハンドスクリーンを介した、ＰｒｕｖおよびＣａｂ−ｏ−ｓｉｌの残りを加え、５分間撹拌した。この混合物を、０．２２２０’’×０．５７２０’’のカプレット形状器具を用いて加圧した（Ｍａｎｅｓｔｙ  Ｂｅｔａ  Ｐｒｅｓｓ）。
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【０４７９】
製剤Ａを有する錠剤の顕微鏡観察によって、ジアゾキシドコリン塩の粒状の外観が明らかになり、製剤Ａ中のジアゾキシドコリン塩が２９％の充填率で、この混合は弱い流れ特性を有した。従って、製剤Ｂ中では、ジアゾキシドコリンの充填率を減少させた。約６ｍｍ×１５ｍｍのカプレット形状器具は、許容できる錠剤の外観、光沢、および、圧縮容易性を得られることがわかった。しかしながら、製剤Ｂも、流れの混合が弱かった。
【０４８０】
これに続く製剤（例えば、製剤Ｃ〜Ｌ）は、錠剤混合物内に組み込む前に、ジアゾキシドコリン塩の粉砕ステップを組み込んだ。適宜な粉砕プロセスを評価し判定するために、各種スクリーン寸法を設けた試験用粉砕機を用いて、粉砕試験を行った。４０μｍの参照用ビーズと視覚的に比較することによって、粒子寸法を判定した。表３に示されるように、０２４Ｒスクリーンを用いることで、ＡＰＩ（すなわち、“活性成分、ａｃｔｉｖｅ  ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ”＝ジアゾキシドコリン塩としてのジアゾキシド）の回収が最良となり、最も広範囲の粒子寸法を得た。従って、０２４Ｒスクリーンを介して粉砕した物質を、その後の製剤用に選択した。
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３．４．２．溶解試験  
【０４８１】
表４に記載の製剤を有する錠剤の溶解を詳細に調べた。表示された錠剤化製剤の１つまたは複数の錠剤（例えば、１または２）を、既知の緩衝液の塩濃度（例えば、ｐＨ８．６の０．０５Ｍカリウムリン酸塩；ｐＨ７．５の０．０５Ｍカリウムリン酸塩）、界面活性剤（例えば、０．０５％ＣＴＡＢ）、あるいは界面活性剤なしで、既知の温度（例えば、３７℃）で、ある量の緩衝液（例えば９００ｍＬ）内に移した。撹拌条件は、例えば５０ＲＰＭでパドルを用いた。時間の関数として除去した一定分量（アリコート：例えば、１０ｍｌ）を分析前にろ過した（例えば、０．４５μｍＧＭＦフィルタ）。
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【０４８２】
プログリセム（登録商標）カプセル（１００ｍｇ）および本明細書に記載されるジアゾキシドの放出調節錠剤製剤の溶解プロファイル（すなわち、時間での溶解度％）を、表５に示す。表５の５０ｍｇの錠剤の項目は、製剤Ｊ（表２）を参照し、タルクおよびＣａｂ−ｏ−ｓｉｌは、各々、２％および１％存在した。表５の項目である２００ｍｇ錠剤は、製剤Ｋ（表２）を参照し、タルクおよびＣａｂ−ｏ−ｓｉｌは、各々、２％および１％存在した。
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【０４８３】
表５によって明らかになったのは、１００ｍｇのプログリセム（登録商標）カプセルは、本明細書に記載される錠剤に対してジアゾキシドは比較的早く溶解する。約７９％のプログリセム（登録商標）のジアゾキシド成分は、３時間後、溶解緩衝液より回収される。一方、表５に記載の５０ｍｇおよび２００ｍｇの錠剤は、各々３時間で、２５％および２２％の濃度で溶解した。１２時間で、１００ｍｇのプログリセム（登録商標）カプセルは、９２％溶解し、５０ｍｇおよび２００ｍｇの錠剤は、各々、７０％および５４％溶解した。１００ｍｇのプログリセム（登録商標）カプセルおよび５０ｍｇの錠剤は、２４時間で、ほぼ全て溶解した。
３．４．３．賦形剤の適合性試験
【０４８４】
各種賦形剤に対するジアゾキシドコリン塩の適合性を判定する試験を、表６にまとめる。賦形剤（１００ｍｇ）およびジアゾキシドコリン塩（１００ｍｇ）の各々の混合液を、アセトニトリル中で１０ｍｌ作成した。サンプルをすぐに分析し（すなわち、表６中の「初期値」の列）、条件ａ）、４０℃／７５％ＲＨ（相対湿度）、およびｂ）５０℃で、１ヶ月保存した。
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【０４８５】
エチルセルロース、コリドン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ）ＳＲ、および、ポリエチレンオキシドの初期値の低い値は、ジアゾキシドコリン塩および賦形剤のサンプルを再調製することで詳細に調べた。表６に示されるように、再調製されたサンプルの初期サンプルの回復は、方法の精度を示している。
【０４８６】
任意のサンプルにおいて、報告されるような不純物は検出されず、５０℃で１ヶ月後に、ジアゾキシドの回収率が８１％だったマンニトールを除いて、１ヶ月間貯蔵されたサンプルに分解は観察されなかった。
３．４．４．ジアゾキシドコリンの放出調節錠剤の安定性試験
【０４８７】
放出調節錠剤としてのジアゾキシドコリン塩製剤の安定性を判定するための試験を、表２に記載したサンプル製剤を基に行い、その結果を表７に示す。これらの試験において、保存条件を以下のようにした：ａ）２５℃／６０％ＲＨ、およびｂ）４０℃／７５％ＲＨ。表７において、用語「外観」は、試験の錠剤の物理的外観を指す。用語「アッセイ％」は、サンプルの名目上（５０ｍｇまたは２００ｍｇ）の含有量に対して、分析したジアゾキシドコリン塩の割合を指す。用語「溶解（％）」は、本明細書に記載の方法によって分析されたジアゾキシドコリン塩のパーセントで示される量を指す。
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３．５．浸透圧的な放出調節システムを用いたジアゾキシドまたはその誘導体の放出調節形態の投与量
【０４８８】
ジアゾキシド塩またはその誘導体は、浸透圧的調節放出システムとして製剤化される。一般的に、２つの成分、および、活性のある薬剤を放出させる膨張可能なヒドロゲルを、ジアゾキシド塩またはその誘導体とともに、半透性の二重層シェル内に集める。集める際に、ヒドロゲルの水和反応に基づいて活性化因子の放出を促進させるように、シェルに穴を開ける。
【０４８９】
浸透圧輸送システムとして構成、設計および形状化される投与形状を以下のように作製する：第１に、ポリエチレンオキシド、ジアゾキシド塩またはその誘導体、および、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを均一な混合物に、混合することによって、ジアゾキシド塩またはその誘導体の組成を得る。次に、乾燥質量で７０重量％のある量の変性無水エタノールを、５分間かけて継続的に混合しながらゆっくり加えた。新しく調製した湿潤な粒子（グラニュエーション）を、２０メッシュスクリーンを介して篩にかけ、１６時間室温で乾燥させ、再度、２０メッシュスクリーンを介して篩にかけた。最終的に、篩にかけた粒子を、０．５重量％のマグネシウムステアレートと５分間混合する。
【０４９０】
ヒドロゲル組成を、以下のように調製した：まず、６９重量％のポリエチレンオキシド、２５重量％の塩化ナトリウムおよび１重量％の酸化鉄を、別々に、４０メッシュスクリーンを介して篩にかけた。次に、篩にかけた成分を５重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロースと混合し、均一な混合物を作製した。次に、５０％の乾燥質量に等しい、ある量の変性無水アルコールを、５分間継続的に混合しながら、混合物にゆっくり加えた。新たに調製した湿潤な粒子（グラニュエーション）を、２０メッシュ篩にかけた。篩にかけた粒子を、０．５重量％のマグネシウムステアレートと５分間混合した（Ｋｕｃｚｙｎｓｋｉらに付与された米国特許第６，３６１，７９５号参照）。
【０４９１】
ジアゾキシド塩の組成、またはその誘導体、およびヒドロゲルの組成を、二重層の錠剤に圧縮した。まず、ジアゾキシド塩またはその誘導体の組成を加えて、詰め込んだ。次に、ヒドロゲル組成を加え、二層を、接触している層構造内に、２トンの圧力水頭で加圧した。
【０４９２】
二重層構造を、半透性の壁（すなわち、薄膜）でコーティングする。この壁を形成する成分は、３９．８％のアセチル基を含む９３％の酢酸セルロースと、７％のポリエチレングリコールと、を含む。この壁を形成する組成を、二重層の上、および、その周囲に噴霧する。
【０４９３】
最後に、半透壁に穴をあけて出口経路をつくり、ジアゾキシド塩またはその誘導体の薬剤層を、投与システム外部とつなぐことができる。残りの溶媒を、５０℃かつ５０％湿度で乾燥させることで除去する。この浸透圧システムを５０℃で乾燥させ、過剰な水分を除去する（Ｋｕｃｚｙｎｓｋｉらに付与された米国特許第６，３６１，７９５号参照）。
４．ジアゾキシド塩の調製
４．１．ナトリウム塩の調製
【０４９４】
ジアゾキシドのナトリウム塩を、３００ｍｇのジアゾキシドを約４５ｍｌのメチルエチルケトン（ＭＥＫ）に溶解することで調製した。このジアゾキシド／ＭＥＫ溶液を、確実に溶解させるためにオービタルシェーカで７５℃に加熱した。溶液に１．３ｍｌの１Ｍ水酸化ナトリウム（１モル当量）を加えた。この混合液を７５℃で約３０分間加熱し、室温に戻した。この混合液を減圧下で濃縮し、真空中で５５℃、３０水銀柱インチ（ｉｎＨｇ）で乾燥させた。元素分析：Ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ、３８．０３％Ｃ、２．３９％Ｈ、１１．０９％Ｎ、および９．１％Ｎａ；Ｆｏｕｎｄ、３８．４０％Ｃ、２．２５％Ｈ、１０．８３％Ｎおよび７．４％Ｎａ。
【０４９５】
さらに、ジアゾキシドのナトリウム塩を、３００ｍｇのジアゾキシドを約４５ｍｌのアセトニトリルに溶解することによって調製した。このジアゾキシド／アセトニトリル溶液を確実に溶解するためにオービタルシェーカで７５℃に加熱した。この溶液に１．３ｍｌの１Ｍ水酸化ナトリウム（約１モル当量）を加えた。この混合溶液を７５℃で約３０分間加熱してから、室温に戻した。この混合液を減圧下で濃縮し、真空中で５５℃、３０水銀柱インチ（ｉｎＨｇ）で乾燥させた。
４．２．カリウム塩の調製
【０４９６】
３００ｍｇのジアゾキシドを、約４５ｍｌのメチルエチルケトン（ＭＥＫ）に溶解することによって、ジアゾキシドのカリウム塩を調製した。ジアゾキシド／ＭＥＫ溶液を確実に溶解するためにオービタルシェーカで７５℃に加熱した。この溶液に１．３ｍｌの１Ｍ水酸化カリウム（約１モル当量）を加えた。この混合溶液をオービタルシェーカに戻し、７５℃で約３０分間加熱してから、室温まで冷却した。溶媒を減圧下で除去し、固体を真空中で５５℃、３０水銀柱インチ（ｉｎＨｇ）で乾燥させた。元素分析：Ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ、３３．５９％Ｃ、２．８１％Ｈ、９．７７％Ｎ、および、１３．６３％Ｋ、Ｆｏｕｎｄ、３４．７１％Ｃ、２．６２％Ｈ、９．６０％Ｎ、および１０．６０％Ｋ。
【０４９７】
さらに、ジアゾキシドのカリウム塩を、約４５ｍｌのテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）に溶解することによって、ジアゾキシドのカリウム塩を調製した。このジアゾキシド／ＴＨＦ溶液を確実に溶解するためにオービタルシェーカで７５℃に加熱した。この溶液に１．３ｍｌの１Ｍ水酸化カリウム（約１モル当量）を加え、得られた溶液をオービタルシェーカに戻し、７５℃で約３０分間、室温まで冷却した。減圧下でＴＨＦを除去し、固体を真空中で５５℃、３０水銀柱インチ（ｉｎＨｇ）で乾燥させた。
４．３．コリン塩の調製
４．３．１．コリン塩の調製：薬効の実証（ＰＯＣ）
【０４９８】
３００ｍｇのジアゾキシドを約４５ｍｌのメチルエチルケトン（ＭＥＫ）に溶解することによって、ジアゾキシドのコリン塩を調製した。ジアゾキシド／ＭＥＫ溶液を確実に溶解するためにオービタルシェーカで７５℃に加熱した。この溶液に約５０重量％のコリンヒドロキシド（約１モル当量）約３１５ｍｇを加え、この溶液をオービタルシェーカに戻し、７５℃で約３０分間撹拌した。この溶媒を減圧下で除去し、固体を真空中で５５℃、３０水銀柱インチ（ｉｎＨｇ）で乾燥させた。元素分析：Ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ、４６．７７％Ｃ、５．８６％Ｈ、および、１２．００％Ｎ；Ｆｏｕｎｄ、４６．２５％Ｃ、６．０４％Ｈ、１２．５９％Ｎである。
４．３．２．コリン塩の調製プロセス
【０４９９】
ジアゾキシドのコリン塩製剤を最適化するのに必要な最小量の溶媒量の詳細な検討を、ＭＴＢＥの存在下および非存在下のスモールスケールで、ＭｅＣＮ、ＴＨＦ、ＭＥＫおよび２−ＭｅＴＨＦで行った。全ての反応物の１ＨＮＭＲおよびＸＲＰＤの分析は、割り当てられた構造およびジアゾキシドコリン塩のフォームＢに一致した。
４．３．２．１．単一の溶媒システムを具えた溶媒効率試験
【０５００】
溶媒ＴＨＦ、ＭＥＫおよび２−ＭｅＴＨＦを用いて、ジアゾキシドコリン塩の単一の溶媒システム合成の詳細な検討を行い、その結果を表８に示す。これらの結果が示すことは、ＴＨＦまたは２−ＭｅＴＨＦにおける単一の溶媒システムとともに得られる。これらの結果が示すことは、ＴＨＦまたは２−ＭｅＴＨＦにおける単一溶媒システムから析出物を得ることができることである。最良の結果（すなわち、表８の「項目」１４−１７）を、２−ＭｅＴＨＦで得た。しかしながら、２−ＭｅＴＨＦの３つ溶媒量（ｖｏｌｕｍｅｓ）、および、それ以上において、完全な溶解は、コリンヒドロキシドを加えた後ではなされなかったことが観察された。
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４．３．２．２．二成分溶媒システムでの溶媒効率試験
【０５０１】
表８の溶媒量に対して１〜２０の溶媒量（すなわち、１〜８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０）の第二の溶媒を加えることで、ジアゾキシド塩製造収率が最適化されると予想した。溶媒であるＴＨＦ、アセトニトリル（以下、ＭｅＣＮ）、ＭＥＫ、および、２−ＭｅＴＨＦ、ならびに、共溶媒であるＭＴＢＥを用いて、ジアゾキシドコリン塩の二成分溶媒合成システムを使用して、析出を促進し、収率を上昇させる方法の詳細な検討結果を、表９に示す。ジアゾキシドコリン塩の調製に関して最適な条件として、ＴＨＦの１〜３の溶媒量（表８項目１〜３参照）を得て、この３つの溶媒量（ｖｏｌｕｍｅ）は、ラージスケールでスラリを撹拌する間に、過剰な薬剤を除去するために選択する比率である。
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４．３．２．３．共溶媒効率およびＭＴＢＥとの最適化
【０５０２】
３つの溶媒量において、最適な共溶媒（ＭＴＢＥ）の溶媒量（ｖｏｌｕｍｅ）の結果を表１０に示す。
0005543110.tif 000026
【０５０３】
二成分溶媒システムにおけるジアゾキシドコリン塩の製造に最適化された条件として、３：１４（すなわち、１：４．７）ＴＨＦ／ＭＴＢＥ（ｖ／ｖ）を得た。
４．３．２．４．冷却プロファイルの最適化
【０５０４】
ジアゾキシドコリン塩の析出調節を最適化することを、冷却温度および保持時間を変化させることで行った。反応を、ＭｅＣＮ、ＴＨＦ、および、２−ＭｅＴＨＦ（３ｖｏｌ）にＭＴＢＥ（１４ｖｏｌ）を加えた中で行った。この結果を表１１に示す。これらの結果が示唆することは、最適な結晶成長は、ＭｅＣＮ（項目１、２および４）と比較した場合、ＴＨＦおよび２−ＭｅＴＨＦ（項目５、６）中で８時間、０〜５℃に冷却することで得られることである。しかしながら、これらの結果は、スラリが２時間撹拌されたときのＴＨＦおよび２−ＭｅＴＨＦで行われた先の試験と比べて、析出が改善されたことを示していなかった。また、−１５℃までさらに冷却しても、あるいは、室温でろ過しても、顕著な改善はみられなかった。
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４．３．２．５．共溶媒付加の最適速度
【０５０５】
ジアゾキシドコリン塩の析出に関して、共溶媒付加の速度および保持時間の効果を試験した。この反応を、３溶媒量の主要な溶媒と１４溶媒量のＭＴＢＥ（ＴＨＦおよび２−ＭｅＴＨＦ）、または、溶媒量比率１：３（ＭｅＣＮ）において、５００ｍｇスケールで行った。項目１に関しては、共溶媒の付加は、一部を液滴状で行い、項目２、３に関しては、共溶媒を１ｍＬ／２０分の速度で加え、７ｍＬを付加するのにかかった総保持時間は、１４０分であった。表１２に示されるこれらの結果から、ジアゾキシドコリン塩の最適な析出は、ＴＨＦまたは２−ＭｅＴＨＦ（項目２、３）の双方で、２０分の保持時間でＭＴＢＥを加えることによって得た。
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４．３．２．６．熱安定性試験
【０５０６】
単離したジアゾキシド塩の安定性を詳細に検討し、分解が生じることなく、残りの溶媒を最小限にする最適な乾燥条件を決定した。ＴＨＦおよびＭＴＢＥ（項目１〜４）で調製されたジアゾキシドコリン塩のサンプルを、スモールスケール（１００ｍｇ）で、各々の継続時間の間に亘り、真空中４０℃で乾燥させた。次にこの試験を５ｇのスケール（項目５）で、真空中、３０℃、８時間で行い、ラージスケールでの再現性を示した。これらの結果を表１３に示す。表１３に示される１ＨＮＭＲ、ＸＲＰＤ、および、ＨＰＬＣによるサンプルの分析は、温度上昇および乾燥時間の延長によって、化合物が分解されたり、または、化合物の形状に影響が生じることがないことを示している。
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４．３．２．６．  ５０ｇスケールでのＴＨＦ中のジアゾキシドコリン塩の合成の実証
【０５０７】
ジアゾキシドコリン塩の調製を、ＴＨＦおよびＭＴＢＥの体積比が１：４．７（溶媒／共溶媒）のＴＨＦおよびＭＴＢＥの二成分溶媒システムで行い、２時間撹拌しながら０〜５℃に冷却した。ラージスケールに関する実証を、修正した手順に従って、５０ｇスケールで行った。高温（６２℃）のＴＨＦ懸濁液としてのジアゾキシド（５０ｇ）に、コリンヒドロキシド（４５％メタノール溶液、１．０モル当量）を２ｍｌ／分で３０分かけて加えながら処理した。得られた溶液を３０分間撹拌し、５２℃に冷却し、４５分かけてＭＴＢＥ（１４ｖｏｌ）を加えた。２容量の共溶媒の添加によって、析出が観察された。次に、得られたスラリを、室温まで自然に冷却し、それから、氷／水槽で、０〜５℃まで冷却して、さらに２時間撹拌した。析出物を真空ろ過で単離し、フィルターケーキを氷冷したＭＴＢＥ（〜５０ｍＬ）で洗浄し、真空中、室温で１２時間乾燥させた。ＯＶＩ分析は、ＴＨＦ濃度が、推奨のＩＣＨガイドライン（７９９ｐｐｍ）以上であることを示唆し、この物質を３０℃で８時間オーブンに戻して、白色結晶固体として、ジアゾキシドコリン塩［７０．８７ｇ、９７％収率、９７％純度ＡＵＣ］を得た。１ＨＮＭＲ、ＸＲＰＤおよびＨＰＬＣによる分析は、フォームＢの構造に帰属し、高収率とともに高純度を維持した。
４．３．２．７．  ５０ｇスケールでの２−ＭｅＴＨＦ中のジアゾキシドコリン塩の合成の実証
【０５０８】
上記のようにジアゾキシドコリン塩のラージスケールでの製造に用いたＴＨＦ／ＭＴＢＥの代替として、２−ＭｅＴＨＦ／ＭＴＢＥで５０ｇ程の合成を再現した。反応の間に何も問題や懸案事項は生じなかったが、コリンヒドロキシドを添加した後は、溶解は完全にはなされなかった。共溶媒の添加後、白色沈殿が形成され、真空ろ過を介して単離し、真空中で３０℃８時間乾燥させ、白色結晶固体として、ジアゾキシドコリン塩［７１．５１ｇ、９７％収率］を得た。ＸＲＰＤおよびＨＰＬＣによる分析は、割り当てられた構造およびフォームＢに一致した。ＯＶＩ分析は、２−ＭｅＴＨＦおよびＭＴＢＥの濃度が、各々、１２５ｐｐｍおよび１９１ｐｐｍで、ＩＣＨガイドライン未満であった。
４．３．２．８．  ２５０ｇスケールのＴＨＦでのジアゾキシドコリン塩の合成
【０５０９】
ジアゾキシドコリン塩のラージスケールの析出を、１：４．７（ｖ／ｖ）体積比で、ＴＨＦおよびＭＴＢＥの二成分溶媒システムで行った。高温（６２℃）のＴＨＦ（７４５ｍｌ）懸濁液としてジアゾキシドに、４５％メタノール溶液（１．０モル当量）としてコリンヒドロキシドを３０分かけて加えて、処理した。この溶液を３０分間撹拌し、５２℃に冷却し、４５分かけてＭＴＢＥ（１４ｖｏｌ）を加えた。２容量の共溶媒を加え、析出が観察された。次に、このスラリを、周囲温度まで自然に冷却し、さらに氷／水槽で０〜５℃に冷却した。析出物を真空ろ過で単離し、フィルターケーキを氷冷したＭＴＢＥ（約２５０ｍＬ）で洗浄し、真空中、３０℃、３８時間で乾燥させ、白色結晶固体として、ジアゾキシドコリン塩（３５０．２８ｇ、９７．７％収率）を得た。１ＨＮＭＲ、ＸＲＰＤおよびＨＰＬＣによる分析は、フォームＢの帰属構造に一致し、高収率とともに高純度を維持した。
４．３．２．９．  ２ｋｇスケールのＴＨＦでのジアゾキシドコリン塩の合成
【０５１０】
１２Ｌの反応用フラスコに、２．０ｋｇのジアゾキシドおよび５．０ＬのＴＨＦを充填し、撹拌し５５℃まで加熱した。コリンヒドロキシド（４５％メタノール溶液２．３２Ｌ）を、この反応混合液に、２．５時間かけて撹拌しながら、液滴状で加えた。温度を、６０±５℃に保った。コリンヒドロキシドの添加後、約３０分間、撹拌を続けた。あらかじめろ過した２ＬのＴＨＦがすでに充填された２２Ｌフラスコに移す際に、この反応混合液を１０ミクロンのインライン式フィルターでろ過して透明化し、それから、このフラスコ内にあらかじめろ過した１０ＬのＭＴＢＥを液滴状で加えた。この反応混合液を、別のフラスコに移し、それから、このフラスコにあらかじめろ過した、さらなる３０ＬのＭＴＢＥを液滴状に加え、温度を５℃未満に調整し、約２時間撹拌した。真空ろ過によってジアゾキシドコリン塩を回収し、２．７２４ｋｇ（９４％）のジアゾキシドコリン塩（９９．８％、ＨＰＬＣ純度）を得て、１ＨＮＭＲ、ＩＲおよびＵＶ／可視光分析で確認した。
４．４．ヘキサメチルヘキサメチレンジアンモニウムヒドロキシド塩の調製
【０５１１】
ジアゾキシドのヘキサメチルヘキサメチレンアンモニウム塩を、約７．５ｍｌのメチルエチルケトン（ＭＥＫ）中に５０ｍｇのジアゾキシドを溶解することによって調製した。このジアゾキシド／ＭＥＫ溶液を確実に溶解するためにオービタルシェーカで７５℃に加熱した。この溶液に、約２．１７ｍｌの０．１Ｍヘキサメチルヘキサメチレンアンモニウムヒドロキシド溶液（１モル当量）を加え、７５℃でさらに１０分間撹拌し、次に、３０℃／時間の速度で室温まで冷却した。溶媒を減圧下で除去し、固体を真空中、５５℃、３０水銀柱で乾燥させた。
４．５．ジアゾキシドおよびその誘導体の塩を取得することの失敗  
４．５．１．アルカリ金属水酸化物からの塩を取得することの失敗  
【０５１２】
米国特許第２，９８６，５７３号（「’５７３特許」）は、アルカリ金属アルコキシドの存在下で、水溶性、または、非水溶性の溶液において、ジアゾキシド金属塩の合成を記載している。’５７３特許によると、ジアゾキシドをアルカリ金属溶液に溶解し、気化させ、塩を得る。さらに開示されているのは、非水溶性媒体から塩を形成する方法であり、ジアゾキシドおよびナトリウムメトキシドを、無水メタノールに溶解し、溶媒を気化させ、白色固体のジアゾキシドのナトリウム塩を得る。
【０５１３】
’５７３特許に記載された方法によって、アルカリ金属水酸化物からジアゾキシド塩の調製を試みた。塩の析出が、基本溶液の１Ｍ水酸化ナトリウムにジアゾキシドを溶解することによって水溶性媒体で生じ、それから溶媒を気化した。固体を得て、ＸＲＰＤ（粉末Ｘ線回析）およびＮＭＲによって分析した。しかしながら、この分析からわかったことは、得られた固体は、ジアゾキシド、つまり出発材料であり、塩ではなかったことである。
【０５１４】
塩の調製を、ナトリウムメトキシドまたはカリウムメトキシドの存在下で、無水メタノールにジアゾキシドを溶解することによって、非水溶性の媒体で行い、この混合物を６０℃１５分間撹拌した。約２時間後、固体が回収され、ろ過して単離し、真空中で乾燥させた。ＸＲＰＤによる分析によって、この得られた固体は、ジアゾキシド、つまり出発物質であって、塩ではないことがわかった。
４．５．２．  ’５７３特許によるメタノールまたはエタノールの塩の調製
【０５１５】
メタノールおよびエタノールのジアゾキシド塩の調製を、’５７３特許に記載された方法によって、２２個の様々な対イオンを用いて行った。例えば、２０ｍｇのジアゾキシドを５ｍｌのメタノールに溶解し、撹拌し、加熱して、ジアゾキシドを完全に溶解した。この撹拌した溶液に、約１モル当量のナトリウムメトキシドを加えた。この溶液を約１０〜１５分間、６０℃で撹拌し、約２時間かけて室温まで冷却した。得られた固体の析出物を、窒素硫化で濃縮し、ろ過して回収した。この製造物を真空中で乾燥させて、ＸＲＰＤによって分析した。図１５に示されるように、ナトリウムメトキシドの試験から回収した固体（ならびに、同様の条件下で行ったカリウムメトキシドの試験から回収された固体）をＸＲＰＤにかけることによって、固体は、ジアゾキシド、つまり出発材料であり、ナトリウム塩またはカリウム塩が調製されたのではないことが明らかとなった。図１５において、（ｄ）は、フリーフォームジアゾキシドのＸＲＰＤパターンであり、（ｂ）は、メタノール中のカリウムメトキシドの生成物のＸＲＰＤパターンであり、（ｃ）は、メタノール中のナトリウムメトキシドの生成物のＸＲＰＤパターンである。
【０５１６】
いずれの理論にも拘束されるべきではないが、’５７３特許の方法によって（すなわち、例えばメタノールやエタノールなどアルコールの存在下で）ジアゾキシド塩を調製するのに失敗した可能性のある要因は、アルコールがジアゾキシドのアルカリ塩を安定化させる効果を有することであると考えられる。このことは、ジアゾキシドのアルカリ塩（ナトリウムおよびカリウム）のＵＶ分光学的分析によって支持される。ジアゾキシドのナトリウム塩およびカリウム塩の双方を、ＭＥＫ中のＮａＯＨあるいはＫＯＨとジアゾキシドを反応することによって合成した。元素分析、ＮＭＲおよびＳＲＰＤは、これらの塩が形成されたことを裏付けた。
【０５１７】
アセトニトリル中のナトリウムまたはカリウムの溶解に際し、ＵＶスペクトルは、フリーフォームジアゾキシドの約２６８ｎｍから、カリウム塩およびナトリウム塩の両方の約２９８ｎｍへと、λｍａｘのスペクトルの赤色領域にシフトする（図１参照）。同様に、これらの塩は、ｐＨが９．０より上に上昇することによって、水溶液中で安定化可能である。ＵＶ分光学を用いて、ｐＨ９．０における最大吸収において同様のシフトがみられた。続いて、ｐＨ９．０以上からｐＨ６．２以下に調整することで、塩が加水分解され、ジアゾキシド遊離塩基のＵＶ吸収パターンの回復によって測定される（図２参照）。対照的に、ナトリウムまたはカリウムが、メタノールに溶解される場合、ＵＶ−Ｖｉｓの塩のスペクトルが、ジアゾキシド、つまり出発材料のスペクトルとして同定される（図３参照）。
【０５１８】
これらの結果は、溶媒としてメタノールを用いることは、ジアゾキシドのアルカリ塩の合成と相性が悪いことを示している。さらに、これらの結果は、ジアゾキシドのアルカリ金属塩（あるいは他の任意の塩）の単離は、メタノールなどのアルコールの存在下では、不可能であることを示している。
４．５．３．酸性対イオンから塩を得られなかった
【０５１９】
例えば、塩酸、マレイン酸、硫酸、リン酸、スルファミン酸、酢酸、クエン酸、乳酸、酒石酸、マロン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクロヘキシルスルファミン酸、フマル酸、安息香酸、ウンデシレン酸、サリチル酸、および、キナ酸、などの酸性対イオンを用いて、ジアゾキシドとの塩形成を試した。しかしながら、あらゆる溶媒におけるあらゆる酸に関して塩形成は観察されなかった。
【０５２０】
例えば、１００ｍｇのジアゾキシドを５０ｍｌのアセトンに溶解し、３５℃まで加熱した。撹拌した溶液に、約４．６５モル当量のＨＣｌを加えた。反応混合液を、約３時間室温まで冷却し、析出物は観察されなかった。溶媒を真空中で除去した。得られた固体をＸＲＰＤによって分析し、観察されたＸＲＰＤパターンは、フリーフォームのジアゾキシド開始物質と一致した。これらの全ての場合、酸からジアゾキシド塩を合成する試しみは、試した全ての溶媒で不成功となった。
４．６．式Ｖ−ＶＩＩＩの化合物の塩の調製
【０５２１】
３−アミノ−４−メチル−１，２，４−ベンゾチアジアジン−１，１−ジオキシドの塩化物を、４５ｍｌのアセトニトリルに約３００ｍｇ（１．４ｍｍｏｌ）溶解することによって調製した。この混合液を約７５℃まで加熱し、３０分間撹拌した。撹拌した溶液に対して、約１モル当量のＨＣｌを液滴状で加え、約３０分間７５℃で撹拌した。この混合液を室温まで冷却し、溶媒を減圧下で除去し、固体として塩化物を得た。
【０５２２】
３−アミノ−４−メチル−１，２，４−ベンゾチアジアジン−１，１−ジオキシドのナトリウム塩を、４５ｍｌアセトニトリルに約３００ｍｇ（１．４ｍｍｏｌ）溶解した。混合液を約７５℃まで加熱し、３０分間撹拌した。撹拌した溶液に、約１モル当量のＮａＯＨを液滴状で加え、約３０分間７５℃で撹拌した。この混合液を室温まで冷却し、溶媒を減圧下で除去し、固体のナトリウム塩を得た。
５．調製したジアゾキシド塩の特性
【０５２３】
所望の塩の合成を、粉末Ｘ線回析（ＸＲＰＤ）、ＵＶ−Ｖｉｓ分光分析法およびＮＭＲによって確認した。すべてのスペクトルを、フリーフォームのジアゾキシド（すなわち、塩ではない）のスペクトルと比較した。さらに、示差走査熱量計（ＤＳＣ）、熱重量分析（ＴＧＡ）、ＦＴＩＲ（フーリエ変換赤外分光法）、ＮＭＲ、ＵＶ−Ｖｉｓ分光分析法および吸湿分析を行った。
５．１．試験手順
【０５２４】
ＤＳＣ分析については、サンプルを３０℃から、３００〜５００℃まで、１０℃／分の速度で加熱する際、サンプルによって放出されるエネルギ量を測定することでＭｅｔｔｌｅｒ８２２ＤＳＣで行った。ＤＳＣ分析の通常の適用は、融点温度、および、融解熱の決定、ガラス遷移温度の測定、硬化および結晶化研究、相変態の特定を含む。
【０５２５】
ＴＧＡ測定については、サンプルを３０℃から２３０℃まで、１０℃／分の速度で加熱する際、上昇する温度の関数として重量損失を測定することにより、Ｍｅｔｔｌｅｒ８５１ＳＤＴＡ／ＴＧＡで行った。このＴＧＡ法を、脱吸収および分解特性を分析し、酸化特性を特徴化し、バーンアウトまたは条件パラメータ（温度／傾斜率／時間）を設定し、化学組成を決定するのに使用することができる。
【０５２６】
ＣｕＫα、４０ｋＶ、４０ｍＡＸ線チューブを用いて、ＸＲＰＤサンプルをＳｈｉｍａｄｚｕＸＲＤ−６０００システムで分析した。発散スリットおよび散乱スリットは、１．００ｄｅｇとし、受光スリットを０．３ｍｍとした。サンプルを３．０〜４５．０ｄｅｇ、ステップ寸法を０．０４ｄｅｇ、スキャン速度を２ｄｅｇ、の範囲で継続的にスキャンした。
【０５２７】
フーリエ変換赤外分光法を、Ｓｍａｒｔ  Ｅｎｄｕｒａｎｃｅ  Ａｔｔｅｎｕａｔｅｄ  Ｔｏｔａｌ  Ｒｅｆｌｅｃｔｉｏｎ（減衰全反射：ＡＴＲ）付属品とともに、Ｔｈｅｒｍｏ−Ｎｉｃｏｌｅｔ  Ａｖａｔａｒ３７０で行った。圧縮されたサンプルを、バックグラウンドのノイズを較正しながら分析した。ＩＲスペクトルを用いて、化学結合および有機化合物の分子構造を特定した。減衰全反射（ＡＴＲ）によって、薄膜、有機および無機物の分析を、１０〜１５ミクロンほどの小さな領域において行った。
【０５２８】
４ｍｍのＣＰ／ＭＡＳのＨ−Ｘプローブを用いた４００ＭＨｚのＢｒｕｋｅｒＡｖａｎｃｅで、核磁気共鳴（ＮＭＲ）を行った。１ＨＮＭＲスペクトルの取得を、約０．７８ｍＬのＤＭＳＯ−ｄ６に溶解したサンプルを５〜１０ｍｇとって行った。スペクトルを、１０μ秒（３０°）パルス幅、１．０秒のパルスディレイを用いて、１６または３２スキャンで得た。
【０５２９】
ＵＶ分光学を、Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ  Ｌａｍｂｄａ２５スペクトロメータで行った。サンプルを、アセトニトリル、水及びｐＨが５．６〜１０のバッファシステムに溶解した。バックグランド較正を行いながら１ｃｍ経路長を用いて、３４０ｎｍ〜１９０ｎｍの間のスペクトルを得た。
【０５３０】
吸湿分析を、Ｈｉｄｅｎ社製ＩＧＡｓｏｒｐ吸湿装置で行った。まず、サンプルが、重量が平衡状態に達するまで、もしくは、最大で４時間、相対湿度０％、２５℃で乾燥させた。次に、相対湿度１０〜９０％で、１０％のステップで、サンプルを等温（２５℃）スキャンにかけた。サンプルは、最大４時間、各ポイントで、ある重量に漸近して平衡状態になった。吸収後、相対湿度８５％（２５℃）から脱離（ｄｅｓｏｒｐｔｉｏｎ）スキャンを、−１０％のステップで行い、サンプルが平衡するように、最大で４時間再び行った。脱離後、得られたサンプルを８０℃で２時間乾燥させ、ＸＲＰＤによって分析した。
５．２．フリーフォームジアゾキシドの特性
【０５３１】
フリーフォームジアゾキシドは、ＸＲＰＤ、示差走査熱量計（ＤＳＣ）、熱重量分析（ＴＧＡ）、吸湿、１ＨＮＭＲ、ＦＴＩＲおよびＵＶ−Ｖｉｓ分光分析法によって特性化され、（ジアゾキシド）塩との比較用のベースラインを得た。フリーフォームジアゾキシドは、ＸＲＰＤパターンによって示されるように、高結晶性である（図４（ａ）参照）。ＤＳＣ法によって、３３０℃で大きな吸熱が示され、ＴＧＡ法によって、フリーフォームジアゾキシドは無水物であり、このジアゾキシドは、２００℃未満では質量損失はみられず、２３０℃未満で０．２％のみ質量損失があったことが示される。フリーフォームジアゾキシドの吸湿（分析）は、物質が非吸湿性であることを示している。ジアゾキシドによる吸湿を、０〜９０％相対湿度（ＲＨ）、２５℃で試験し、６０％ＲＨで約０．０４重量％、９０％ＲＨで約０．２０重量％を示した。この分子は、脱離中にヒステリシスが欠如することが示されるように、安定した水和物を形成しない。さらに、ジアゾキシドに関するＸＲＰＤパターンは、水分を吸収する前後で、同様の結晶フォームを示した。
【０５３２】
中性水溶液中のフリーフォームジアゾキシドから得たＵＶ−Ｖｉｓスペクトルの測定値は、約２６８ｎｍのλｍａｘを示す。アセトニトリル中で、λｍａｘは、２６４ｎｍであり、小さなソルバトクロミック（ｓｏｌｖａｔｏｃｈｒｏｍｉｃ）シフトを示した。図２で示されるように、分子の電子におけるの変化により、ｐＨが上昇し、λｍａｘも、約２６５ｎｍから約２８０ｎｍまで上昇した。
【０５３３】
さらに、熱応力下での変換および分解の可能性を評価するために研究を行った。サンプルを、６０℃で約１４日間、閉環境で加熱し、光を遮断した。このジアゾキシドは、７日または１４日で変換または分解しなかったことが示された。ジアゾキシドのサンプルは、ＸＲＰＤおよびＤＳＣに関して、開始物質と一致した。
【０５３４】
室温で、光が存在せず、水、イソプロピルアルコール、ジクロロメタンおよびトルエンを用いて、フリーフォームジアゾキシドについて、固体形状（フォーム）の内部変換の性質を決定するためのスラリ試験を行った。約２０ｍｇのフリーフォームジアゾキシドを１４日間撹拌した。ＸＲＰＤ、ＤＳＣおよびＨＰＬＣによる分析は、開始物質と一致し、フリーフォームジアゾキシドは、結晶構造を変化させるように変換されなかったことが示された。
５．３．ジアゾキシドナトリウム塩の特性
【０５３５】
ジアゾキシドナトリウム塩のＸＲＰＤパターンを分析したところ、結晶性のある物質が示された（図４（ｄ）参照）。ＤＳＣ分析は、４４８℃で、主な発熱事象があることを明らかにした。４００℃未満でのわずかな遷移は、サンプルの不完全性によると思われる。ＴＧＡ分析は、１２０℃未満で、結合溶媒によると思われる０．２および０．０３％の重量損失を示した。２５℃、０〜９０％相対湿度で行われた吸湿は、サンプルが９０％相対湿度で潮解する場合、物質が吸湿性であることが示された。サンプルは、６０％のＲＨで１．２重量％の水を吸収し、８０％ＲＨで６．６重量％の水を吸収した。６５％ＲＨおよび５５％ＲＨで、脱離の際、ヒステリシスが観察され、このことによって、水和物形成の可能性が示唆される。（吸収された水分量は、０．５モル未満だが、水和物形成の可能性は、注目すべきである）。１ＨＮＭＲは、芳香族系の変化に起因すると思われる、ナトリウム塩の芳香族およびメチル共鳴における化学シフトを示した。フリーフォームジアゾキシド（ａ）、および、ジアゾキシドのナトリウム塩（ｃ）のＮＭＲスペクトルを示す図５を参照されたい。ＦＴＩＲは、ナトリウム塩に対する予測された変化を示した。
【０５３６】
塩の元素分析は、塩が、約１：１の比率で形成され、ナトリウムの割合がわずかに低かった（約３．４％）ことが示された。ＮＭＲは、サンプルが比較的高い純度を有していることを示唆しているので、このような不足は、マトリックス効果によると思われる。
【０５３７】
中性水溶液のＵＶ−Ｖｉｓ測定は、約２７１ｎｍ（図１参照）のλｍａｘを示している。この値は、フリーフォームジアゾキシド（２６５ｎｍ）よりもわずかに高い。アセトニトリル中では、ナトリウム塩のλｍａｘは、約２９６ｎｍへのソルバトクロミックシフトを示す（図３参照）。溶液のｐＨの増加によって、約２６５ｎｍから約２８０ｎｍへの深色（ｂａｔｈｏｃｈｒｏｍｉｃ）シフトが生じると思われる。
【０５３８】
室温で、ｐＨ２，７および１２の１０ｍＭリン酸緩衝液で行われる溶解度測定によって、各々が、１３．０ｍｇ／ｍｌ、１８．１ｍｇ／ｍｌおよび４８．６ｍｇ／ｍｌとなるジアゾキシドのナトリウム塩の溶解度を示した。
【０５３９】
フリーフォームジアゾキシド塩に関して記載したように、熱応力下での構造変換および分解を行い、１４日間に亘り、塩には、構造変化または分解の傾向をほとんどなかったことが示された。同様に、スラリ試験を、ｎヘプタン、ジクロロメタンおよびトルエンにおけるフリーフォームジアゾキシドに関して記載したように行い、内在的な変換が生じる傾向は示されなかった。図６を参照すると、（ａ）は、ジアゾキシドのナトリウム塩のＸＲＰＤパターンであり、（ｂ）は、スラリ試験後のナトリウム塩に関するＸＲＰＤパターンであり、（ｃ）は、フリーフォームジアゾキシドのＸＲＰＤパターンである。
５．４．カリウムジアゾキシド塩の特性
【０５４０】
ジアゾキシドのカリウム塩に関するＸＲＰＤパターンを分析し、その結果、結晶性のある物質が示された（図４（ｂ）参照）。ＤＳＣ分析は、１２８℃および３５４℃での２つの発熱を明らかにした（図７参照）。わずかな吸熱反応は、サンプルの不純度または溶媒の存在に起因すると思われる。ＴＧＡ分析は、２２０℃未満で７．７％の重量損失を示し、これは吸湿の結果であると思われる（図８参照）。ジアゾキシド塩の一水和物に対する理論上の質量損失は、６．６％である。２５℃、０〜９０％ＲＨで行われた吸湿によって、９０％ＲＨでこのサンプルが潮解するので、この物質が吸湿性であることが示され、３８．３重量％の水分を示した。このサンプルは、６０％ＲＨで、５．４重量％の水分を吸収した。物質は、０〜３０％のＲＨで０．５水和物（ｈｅｍｉｈｙｄｒａｔｅ）、３５〜７５％ＲＨで一水和物であることがわかったが、脱離に関してヒステリシスが観察された。離脱分析後のＸＲＰＤは、サンプルが別の結晶性構造に変化したことを示した。１ＨＮＭＲは、芳香族系に対する変化に起因していると考えられる、芳香族における化学シフトおよびナトリウム塩のメチル共鳴を示した。（フリーフォームジアゾキシド（ａ）およびジアゾキシドカリウム塩（ｂ）のスペクトルを示す図５参照）。ＦＴＩＲは、カリウム塩に関する予想された変化を示した。
【０５４１】
カリウム塩の元素分析によって、塩が約１：１の比率で形成されることが示され、このカリウム比率は、わずかに低かった（約１．６％）。ＮＭＲは、サンプルが高い純度を有していることを示しているので、このような損失は、マトリックス効果に起因していると思われる。
【０５４２】
中性水溶液においてカリウムジアゾキシド塩のＵＶ−Ｖｉｓ測定によって、フリーフォームジアゾキシドλｍａｘと等しい、約２６５ｎｍのλｍａｘが示された（図１参照）。アセトニトリル中で、カリウム塩のλｍａｘは、約２９６ｎｍへのソルバトクロミック移動を示した（図３参照）。ｐＨ関連性試験においてカリウム塩を用いて、溶液のｐＨを上昇させることで、約２６５ｎｍから約２８０ｎｍにλｍａｘの深色移動（ｂａｔｈｏｃｈｒｏｍｉｃ）が生じることが示された。
【０５４３】
室温で、ｐＨ２、７および１２の１０ｍＭリン酸緩衝液で行った溶解度測定によって、ジアゾキシドナトリウム塩の溶解度は、各々、９．９ｍｇ／ｍｌ、１４．４ｍｇ／ｍｇおよび４３．０ｍｇ／ｍｌを示した。カリウム塩は、フリーフォームジアゾキシドよりも高い溶解度を示し、ジアゾキシドナトリウム塩に関しても同様の溶解度を示した。溶解度分析後に得られた固体のＸＲＰＤパターンは、カリウム塩が、フリーフォームジアゾキシド物質へと戻ったことを示した。
【０５４４】
熱応力下において構造変換および分解に関する傾向分析は、フリーフォームジアゾキシド塩に関して記載されているように行った。７日および１４日後のサンプルのＳＲＰＤパターンは、カリウム塩出発材料と比較して、独自のピークを示した。さらに、１４日後のＤＳＣ分析でも、同様に、独自のピークを示した。グラジエントエリアパーセント（ｇｒａｄｉｅｎｔ  ａｒｅａ  ｐｅｒｃｅｎｔ）分析を用いるＨＰＬＣは、カリウム塩の有意な分解が全くなかったことを示した。
【０５４５】
ｎ−ヘプタン、ジクロロメタンおよびトルエン中のフリーフォームジアゾキシドに関して記載されるように行ったスラリ試験は、内在性の変換が生じる傾向が示されなかった。７日および１４日後のサンプルのＸＲＰＤ分析は、熱応力研究で観察されたのと同様の独自のピークを示した。図９を参照、ここで、（ａ）は、ジアゾキシドカリウム塩のＸＲＰＤパターン、（ｂ）は、トルエンでのスラリ試験後の、ジアゾキシドカリウム塩のＸＲＰＤパターン、および、（ｃ）トルエンでのスラリ試験の１４日後の、カリウム塩のＸＲＰＤパターンである。さらに、１４日後のＤＳＣ分析は、出発材料と比較して、独自のピークを示した。グラジエントエリアパーセント分析を用いるＨＰＬＣは、試験後に有意な分解が全くなかったことを示した。
５．５．コリンジアゾキシド塩の特性
【０５４６】
ジアゾキシドのコリン塩のＸＲＰＤパターンを分析し、結晶性のある物質が示された（図１０ｂ参照）。ＤＳＣ分析は、主な発熱が１６７℃で生じることを明らかにした（図１１参照）。比較的に小さな吸熱が、１１９℃でみられ、これは、サンプル不純度または残りの溶媒の存在によるものと思われる。ＴＧＡ分析は、１００〜１４０℃の間で０．８％の重量損失を示し、これは、残りの溶媒によるものと思われる（図１２参照）。０〜９０％の相対湿度（ＲＨ）で行われた吸湿によって、このサンプルが８０％湿度で、２８％を超えて吸収し、９０％ＲＨで潮解したので、物質が吸湿性があることが示された。脱離に際してヒステリシスは観察されず、コリン塩は、安定的な水和物を形成しなかったことが示された。この脱離分析後のＸＲＰＤパターンは、サンプルが、水和とそれに続く脱離の間で別の結晶構造へと変化していたことが示唆された（図１３ｃ参照）。１ＨＮＭＲは、対イオンに対するジアゾキシドのモル比率１：１と一致した。また、１ＨＮＭＲは、コリンの対イオンの存在による、芳香族システムの局所的な環境における変化に起因すると思われる、芳香族の化学シフトおよびメチル共鳴における予想される差異を有していた（図１４ｂ参照）。ＦＴＩＲは、コリン塩に関する予想される変化を示し、同様に、ナトリウム塩およびカリウム塩でも、この変化はみられた。
【０５４７】
コリン塩の元素分析は、約１：１の比率において、塩を形成することを示した。これは、１ＨＮＭＲと一致する。
【０５４８】
中性水溶液でのジアゾキシドコリン塩のＵＶ−Ｖｉｓ測定は、フリーフォームジアゾキシドのλｍａｘである２６５ｎｍに近い約２６８ｎｍのλｍａｘを示した。アセトニトリル中では、コリン塩のλｍａｘは、２９６ｎｍへのソルバトクロミック移動を示し、これは、ナトリウム塩およびカリウム塩のジアゾキシドと一致した。このカリウム塩を、ｐＨ関連性試験において使用し、溶液ｐＨの上昇によって、約２６５ｎｍから約２８０ｎｍへのλｍａｘの深色（ｂａｔｈｏｃｈｒｏｍｉｃ）移動が生じたことが示された。
【０５４９】
ｐＨ２、７および１２の１０ｍＭリン酸緩衝液（室温）で行われた溶解度測定は、各々、２８．２ｍｇ／ｍｌ、４１．５ｍｇ／ｍｌ、および、２９３ｍｇ／ｍｌ以上、のジアゾキシドのナトリウム塩の溶解度を示した。コリン塩は、１２時間の平衡を保持することができた後で、フリーフォームジアゾキシドよりも高い溶解度を示した。溶解度分析後に、得られた固体（ｐＨ２および７のみ）のＸＲＰＤパターンは、コリン塩がフリーフォームジアゾキシド物質へと戻ったことが示した。
【０５５０】
熱応力下で構造変換および分解に関するコリン塩の傾向分析は、フリーフォームジアゾキシド塩に関して記載されているように行った。７日および１４日後のサンプルのＸＲＰＤ分析は、ＸＲＰＤパターンが出発材料と一致したこと、ならびに、さらなる独自のピークの存在を示した。（より多くの独自のピークが、７日後より１４日後に存在した）。１４日後のＤＳＣ分析は、重要な差異を示さず、１１７℃で小さな吸熱、１６８℃で大きな吸熱があった。（最初のＤＳＣ分析は、１１９℃での吸熱、および、１６７℃での大きな吸熱があった）。グラジエントエリアパーセント分析を用いるＨＰＬＣは、コリン塩の有意な分解が全くなかったことを示した。
【０５５１】
ｎ−ヘプタン、ジクロロメタンおよびトルエン中のフリーフォームジアゾキシドに関して記載されるように行ったスラリ試験は、内在的な変換の傾向を示さなかった。７日および１４日後のサンプルのＸＲＰＤ分析は、さらなる独自のピークが存在することともに、開始物質に関連したシグナルを示した（図１３（ｃ））。ｎ−ヘプタンからのスラリ試験用サンプルのＸＲＰＤパターンは、開始物質に関連したシグナル、ならびに、他の独自のシグナルを示した。ジクロロメタンおよびトルエンからのスラリ試験用サンプルのＸＲＰＤパターンは、熱試験および吸湿分析後に得られたスペクトルと一致した。１４日後のＤＳＣ分析は、１０９℃での小さな吸熱があり、および、１６７℃で主な吸熱があることを示した。グラジエントエリアパーセント分析を用いるＨＰＬＣは、試験後に有意な分解が全くなかったことを示した。                
５．６．ヘキサメチルヘキサメチレンジアンモニウムヒドロキシド（ＨＨＤＡＤＨ）のジアゾキシド塩の特性
【０５５２】
ジアゾキシドのＨＨＤＡＤＨ塩のＸＲＰＤを分析し、結晶性のある固体物質が示された。（図１０（ｃ）参照）。１ＮＭＲスペクトルの集積は、ジアゾキシドに対する対イオンのモル比率２：１と一致し（ＨＨＤＡＤＨの対イオンは、二価である場合）、また、コリンの対イオンの存在による芳香族系の局所的環境における変化、芳香族の化学シフトおよびメチル共鳴における予想される差異を有した。ＵＶ−ｖｉｓで測定したアセトニトリルでのＨＨＤＡＤＨジアゾキシド塩のλｍａｘは、２９６ｎｍであり、これは、ナトリウム塩、カリウム塩およびコリン塩のジアゾキシドと一致した。
【０５５３】
フリーフォームジアゾキシドの特性、およびカリウム、ナトリウム、コリンおよびヘキサメチルヘキサメチレンジアンモニウムヒドロキシド塩のジアゾキシドの特性を表１４に示す。
0005543110.tif 000030
【０５５４】
さらなる溶解度試験を、遊離塩基形態のジアゾキシド、および、ジアゾキシドコリン塩に関して行い、表１５に示した。２度繰り返して行って決定し、ｐＨ７の１００ｍＭのリン酸緩衝液において、各サンプルをスラリ化した。２つのサンプルを、０．１Ｎのリン酸溶液を用いて、ｐＨ７．０およびｐＨ８．８に滴定して、周囲温度で１８時間撹拌した。その後、全てのサンプルを遠心分離し、上澄液を移動相（ｍｏｂｉｌｅ  ｐｈａｓｅ）（ＭｅＣＮ／水）で希釈した。次に、溶解度を、ＨＰＬＣ分析によるジアゾキシドに関する検量線を用いて得た。表１５において、用語「フリーフォームジアゾキシド」は、遊離塩基のジアゾキシドを指し；「ジアゾキシドコリン塩」は、本明細書で記載されるようにジアゾキシドのコリン塩であり；用語「粉砕されたジアゾキシドコリン塩」は、本明細書に記載された方法で粉砕されたジアゾキシドのコリン塩を指す。表１５は、１００ｍＭのリン酸緩衝液（ｐＨ７）中で、０．１Ｎリン酸（ｐＨ約６．８〜８．８）で滴定した溶解度が、ｐＨ１０〜１１での溶解度と比較して、顕著に抑制されたことを示す。さらに、ジアゾキシドのコリン塩については、遊離塩基と比較した場合に、溶解度が上昇したことがわかった。
0005543110.tif 000031
６．ジアゾキシド塩の多形体
【０５５５】
ジアゾキシド塩の多形体、特性およびその調製について、記載する。
６．１．ジアゾキシドのコリン塩の多形体
６．１．１．ジアゾキシドコリン塩の多形体フォームＢの実証
【０５５６】
１Ｌの丸底フラスコに、ジアゾキシド（５ｇ）、ＭＥＫ（７５０ｍｌ）およびコリンヒドロキシド（５．２５ｇの５０重量％水溶液）を充填し、７７℃に加熱した。この混合液を約３０℃以下に冷却し、ろ過して不溶性の褐色残さを除去した。次に、ろ液を減圧下で濃縮し、黄色オイルを得て、これを、真空中、５５℃、３０水銀柱インチで乾燥させ、約７．８ｇのろう質の固体を得た。この固体を、真空中、５５℃、３０水銀柱インチで乾燥させ、７．１３ｇの結晶固体としてのジアゾキシドコリン塩を得た。元素分析。理論上：Ｃ４６．７７％、Ｈ６．０４％、および、Ｎ１２．５９％。測定値：Ｃ４５．４４％、Ｈ５．９８％、および、Ｎ１１．４６％。
６．１．２．ジアゾキシドコリン塩の多形体フォームＢの特性
【０５５７】
ジアゾキシドコリン塩の多形体フォームＢを、ＸＲＰＤ、ＤＳＣおよび１ＨＮＭＲによって分析した。図１６に示されるように、２つの特定されたジアゾキシドコリン塩の多形体は、異なるＸＲＰＤパターンを示した。図１６を参照されたい。ここでは、（ａ）は、ジアゾキシドコリン塩の多形体フォームＡを示す。
【０５５８】
図１７に示されるように、ジアゾキシドコリン塩の多形体フォームＢの１ＨＮＭＲは、多形体フォームＡから変わっていないことが示された。
【０５５９】
２５℃、０〜８０％相対湿度（ＲＨ）で行われたジアゾキシドコリン塩の多形体フォームＢ結晶構造の吸湿によって、このサンプルが７０％相対湿度で１４．５％以上吸収し、８０％ＲＨで潮解したので、物質が吸湿性であることが示された。この脱離分析後のＸＲＰＤパターンは、サンプルが、水和およびそれに続く脱離の間にフォームＢ結晶構造に保持されることを示唆する。
【０５６０】
ｐＨ２、７および１２の１０ｍＭリン酸緩衝液（室温）で行われる溶解度測定は、ジアゾキシドコリン塩のフォームＢ結晶構造の溶解度が、各々、３２．８ｍｇ／ｍｌ、８０．１ｍｇ／ｍｌ、および、２１６ｍｇ／ｍｌであった。溶解度分析後に得られた固体のＸＲＰＤパターン（ｐＨ２および７）は、ジアゾキシドコリン塩のフォームＢが依然として存在していたことを示唆した。
【０５６１】
スラリ試験を、各構造について行て、変換の傾向を判定し、起こりうる新規および／またはユニークなフォームを探索した。構造ＢをＣＨ２Ｃｌ２、ｎ−ヘプタン、およびトルエンでスラリ化する際、構造変換は観察されなかった。
６．１．３．ジアゾキシドコリン塩の多形体フォームＢからジアゾキシドコリン塩の多形体フォームＡの調製の実証
【０５６２】
約２０ｍｇのジアゾキシドコリン塩の多形体フォームＢを、約１ｍｌのアセトンに加え、約５５℃まで加熱した。この混合液を高温のままろ過し、冷蔵庫（４℃）に１６時間置いた。析出物は観察されなかった。この溶媒を、緩流窒素を用いて乾燥度を下げ、気化した。さらに、この固体を、真空中、室温、３０水銀柱で乾燥させた。ＸＲＰＤ分析によって、塩が多形体フォームＢから多形体フォームＡへと変換されたことが示された。
６．１．４．ジアゾキシドコリン塩の多形体フォームＡの特性
【０５６３】
フォームＡは、ＤＳＣにおける約１６５℃の吸熱反応を伴う、ジアゾキシドコリンの無水結晶体である（図２０参照）。フォームＡのＸＲＰＤパターンは、図２１に示されるフォームＢのＸＲＰＤパターンと比較して、独自なものである。ＦＴＩＲ（ＡＴＲ）分光分析法は、２つの構造間での差異をさらに示している。１ＨＮＭＲ分析によって、ジアゾキシドと一致するスペクトルおよび化合物／対応イオンの１：１の比率を得た。さらに、ＮＭＲデータは、芳香族の化学シフトにおける移動およびメチルプロトン共鳴による証拠から、ジアゾキシド構造の磁場環境が、フリーフォームと多形体との間で変化することを示唆した。加えて、アミンプロトンに起因した共鳴は、観察されず、これは溶液における脱プロトン化を示唆する。ＴＧＡによる重量損失は、１％未満であり、これは、残った溶媒によるものと思われる。重量損失の温度は、１００℃より上で、これは、溶媒が結合していること（すなわち、溶媒和物（ｓｏｌｖａｔｅ））を示唆する。２５℃で０〜８０ＲＨ（吸収）および７５〜０％ＲＨ（脱離）で行われた吸湿分析は、フォームＡが吸湿性固体であり、６０％ＲＨでの２．４重量％の水を示した。このサンプルは、７５％ＲＨ以上で潮解することがわかった。一方、フォームＢも吸収性であり、６０％ＲＨで７．４重量％の水、８０％ＲＨで潮解することを示した。吸湿試験後のＸＲＰＤ分析によって、フォームＡと一致するパターンを得た。ｐＨ２、７および１２のリン酸緩衝液で行った２つのフォームに関する溶解度試験は、差異を示し、フォームＡは、各々、２８、４１および２９３ｍｇ／ｍｌを示した。溶解度濃度は、ＨＰＬＣ較正曲線とともに領域割合（エリアパーセント）計算法を用いて決定した。変換の傾向を決定するために、および、独自のフォームが生成したかを確認するために、各フォームについてスラリ試験を行った。ＣＨ２Ｃｌ２、ｎ−ヘプタン、および、トルエンのフォームＡのスラリ化では、７日後、フォームＢへの変換が観察された。これらの結果が提示するのは、ステージのオストワルド（Ｏｓｔｗａｌｄ）法則によると、フォームＡが、上記の条件下では、フォームＢよりも熱力学的安定性が少ないことである。
６．１．５．ジアゾキシドコリン塩の多形体フォームに関するスクリーニング
【０５６４】
ジアゾキシドコリン塩の多形体スクリーニングを、一連の結晶化条件およびスラリ条件で行った。本明細書に記載するように、ジアゾキシドコリン塩のフォームＡおよびＢの相互交換は、この研究の際に観察された。この研究に起因するジアゾキシドコリン塩の多形体の各々は、本明細書に記載の技術および手順を用いて特徴化された。特性試験の概要は、表１６に掲載する。
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６．１．５．１．有機溶媒の溶解度スクリーニング
【０５６５】
５０重量％水溶液としてのコリンヒドロキシドを用いて、ＭＥＫ中で調製したジアゾキシドコリン（上述）は、以下の溶媒：アセトニトリル、アセトン、エタノール、ＩＰＡ、ＭＥＫ、ＤＭＦおよびメタノールにおいて、ある程度の溶解度を示した。これらの溶媒を、機能性、極性、沸点およびジアゾキシドの溶解能における差異によって選択した。塩の溶解能が低い他の溶媒は、アンチ溶媒（ａｎｔｉｓｏｌｖｅｎｔ）として、および、スラリ試験において使用し、いくらかの溶解度が、ジオキサン、ＭＴＢＥ、ＥｔＯＡｃ、ＩＰＡｃ、ＴＨＦ、水、シクロヘキサン、ヘプタン、ＣＨ２Ｃｌ２、および、トルエンにおいて観察された。
【０５６６】
スクリーニング中の結晶化用溶媒を、表１７にまとめた溶解度スクリーニングに基づいて選択した。全条件からジアゾキシドコリンの結晶化によって、全部で２つのフォームＡおよびＢを得た。フォームＡおよびＢは、ジアゾキシドコリンの無水多形体として発見された。フォームＢは、使用したほとんどの溶媒から生成されることが観察された。フォームＡを生成することが確認されるスモールスケール（約５０ｍｇまたはそれ未満）の条件と同様に、ラージスケール（＞５０ｍｇ）でピュアなフォームＡを単離することは困難であり、ラージスケールでは、フォームＢまたは両方のフォームの混合液となることがわかった。室温のスラリ試験に基づいて、無水フォームＢは、この試験において熱力学的に安定な構造であることがわかった。フォームＡは、使用した全てのスラリ溶媒において、フォームＢに変換された。
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６．１．５．２．単一溶媒結晶
【０５６７】
高速冷却手順；ジアゾキシド（約２０ｍｇ）を検量して、バイアルに入れ、十分な溶媒（０．２５ｍｌから開始）を、物質が高温で完全に溶解するまで加えた。高温のままろ過した後、バイアルを冷蔵庫（４℃）に１６時間置いた。冷却手順後、サンプルに析出物が観察され、ろ過によって単離した。析出物のないバイアルを、緩流窒素を用いて乾燥度を下げ、気化した。全ての固体を真空中で、周囲温度、３０水銀柱で乾燥させた。
【０５６８】
低速冷却手順：ジアゾキシド（コリン塩約３０ｇ）を検量して、バイアルに入れ、十分な溶媒を、物質が高温で溶解するまで加えた。高温ろ過後、次に、バイアルを２０℃／時の速度でゆっくりと室温まで冷却し、室温で１〜２時間撹拌した。全ての固体を真空中、周囲温度、３０水銀柱で乾燥させた。
【０５６９】
最初の溶解度試験に基づいて、７つの溶媒を高速冷却結晶化に関して選択した：アセトニトリル、アセトン、エタノール、ＩＰＡ、ＭＥＫ、ＤＭＦおよびメタノール。表１８は、使用される溶媒、および、上記物質を溶解するのに必要な溶媒量、のリストを示す。冷却手順後、析出物が、サンプル＃２、３、５および６において確認され、これらの固体をろ過により単離した。他のサンプル（＃１、４および７）を、緩流窒素を用いて乾燥度を下げ気化した。ジアゾキシドコリン塩は、全ての固体について、ＸＲＰＤ分析を行うと、例外としてのサンプル＃２（フリーフォームに一致し）とサンプル＃５（観察された好適な方向でフォームＢと一致）を除いて、フォームＡと一致することがわかった。
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【０５７０】
高速冷却試験から得られたデータによると、固体の析出がみられる４つの溶媒を、低速冷却試験のために選択した：メタノール、エタノール、ＭｅＣＮ、および、ＩＰＡ（表１９）。得られた分析可能なコリン塩の固体全ては、ＸＲＰＤによって、フォームＢに一致していたが、例外として、項目＃１は、フリーフォームジアゾキシドと一致し、項目＃２は、分析不可能であった。項目＃２の母液を濃縮して乾燥し、残さの固体をＸＲＰＤによって分析して、フォームＢ物質であることがわかった。メタノール中の単一溶媒結晶からフリーフォーム物質を得た結果から、さらなる３つのアルコールを、高速冷却および低速冷却手順を用いて、単一溶媒結晶用に試験した。表２０および２１は、使用された溶媒、および、物質を溶解するのに必要な溶媒量、のリストを提供する。高速冷却手順のＸＲＰＤパターンは、３つの溶媒すべてからフォームＢの物質を得た低速冷却手順と比べた場合、イソブタノールからフリーフォームジアゾキシド、イソアミルアルコールからフォームＢ、および、第三級アミルアルコールからフォームＡを得たことを示した。
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【０５７１】
コリン塩の単一溶媒の高速冷却結晶、および低速冷却結晶の結果は（表１９〜２１参照）、フォームＡが、高速冷却プロファイルで単離される傾向にあり、フォームＢが、低速冷却プロファイルで単離される傾向にあることを示している。
６．１．５．３．二成分溶媒結晶
【０５７２】
コリン塩の二成分溶媒再結晶を、高速冷却プロファイルを用いて（上述）、４つの主な溶媒（メタノール、エタノール、ＩＰＡおよびＭｅＣＮ）および９つの共溶媒（ＭＴＢＥ、ＥｔＯＡｃ、ＩＰＡｃ、ＴＨＦ、ｃ−ヘキサン、ヘプタン、トルエン、ＣＨ２Ｃｌ２、および、ジオキサン）を用いて行った。ＸＲＰＤパターンは、ＭＴＢＥ、ＥｔＯＡｃ、ＩＰＡｃ、トルエン、および、ジオキサンとメタノールとの混合液からフォームＢを得たことを示した。表２２に示されるように、ＴＨＦとメタノール混合液乾燥させて、溶媒を気化した後ＣＨ２Ｃｌ２を加えて、フォームＡを得た。シクロヘキサンおよびヘプタンのメタノール混合液より、フリーフォームジアゾキシドを得た。主溶媒としてエタノール、ＩＰＡおよびＭｅＣＮを用いた高速冷却手順から得られた固体全てから、フォームＢ物質を得た。
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【０５７３】
２つの主溶媒（ＩＰＡおよびＭｅＣＮ）、ならびに、９つの共溶媒（ＭＴＢＥ、ＥｔＯＡｃ、ＩＰＡｃ、ＴＨＦ、ｃ−ヘキサン、ヘプタン、トルエン、ＣＨ２Ｃｌ２、および、ジオキサン）を用いて、低速冷却手順によるコリン塩の二成分溶媒結晶化を行った。主溶媒としてのＩＰＡおよびＭｅＣＮを用いる低速冷却手順から、全ての固体を得た。二成分溶媒結晶に関するこれらの結果が示唆するのは、フォームＢが、ジアゾキシドコリンの中で熱力学的に最も安定な構造であることである。
６．１．５．４．共溶媒として水を用いる二成分溶媒結晶
【０５７４】
コリン塩の水和物形成を研究する試みにおいて、高速冷却および低速冷却手順、ならびに、共溶媒としての水、を用いて試験を行った。
【０５７５】
高速冷却手順（上述）を、水と混和性のあった以下の様々な主溶媒を除いて行った：アセトン、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＩＰＡ、ｉ−ＢｕＯＨ（イソブタノール）、ｉ−ＡｍＯＨ（アミルアルコール）、ｔ−ＡｍＯＨ。これらの結晶において水を共溶媒として使用した。共溶媒として水を用いた高速冷却手順から得られた全固体は、ＸＲＰＤ分析によって、フリーフォームジアゾキシド物質であることがわかった。
【０５７６】
高速冷却手順から得られた結果と比較するために、低速冷却手順および共溶媒としての水を用いて、一対の試験を行った。得られた固体全てを、ＸＲＰＤによって分析し、フリーフォームジアゾキシドに一致するパターンを得た。いかなる理論にも拘束されるべきではないが、これらの結果が示唆するのは、結晶化に利用するための条件によって、コリン塩の解離が生じたことである。第２の収穫物（ｃｒｏｐ）の少量を、各サンプルより得たが、そのうちの２つのサンプルのみをＸＲＰＤで分析し、サンプルがフリーフォーム物質であることが示唆された。母液全てを気化して乾燥させ、残渣の固体をさらに、ＸＲＰＤで分析し、コリン塩のフォームＢと一致するパターンを得た。
６．１．５．５．準安定ゾーン幅（ＭＳＺＷ）の評価
【０５７７】
フォームＢ：おおよその工程を作製するために、検討中の各種固体フォームの溶解度プロファイルを把握することが必要である。実用上の観点から、これには、ピュアな構造の準安定ゾーン幅（ＭＳＺＷ）の測定が含まれ、これにより、十分に明確な濃度および温度範囲に亘って、各種フォームの飽和曲線および不飽和曲線が形成される。次に、このような知見を、所望のフォームの選択的な結晶成長に理想的に作用する結晶化プロトコルの設計に利用することができる。
【０５７８】
ジアゾキシドコリン塩のフォームＢは、ＭｅＣＮ／ＭｅＯＨ／ＭｔＢＥ（１０：１：１２、体積比）からなる溶媒混合液中で、中程度の溶解度を示した。表２３に示される準安定化ゾーンの幅広な幅によって、多くのシーディング（ｓｅｅｄｉｎｇ）オプションを得た。準安定ゾーン幅（ＭＳＺＷ）測定中、結晶物質の一定量をとりだし、試験中にフォームの変換が生じていないことを確認するために、ＸＲＰＤによって分析した。実際に、試験中に、物質は変化しなかった。
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【０５７９】
フォームＡ：この多形体は、試験中にフォームＢに変換されたので、フォームに対する準安定ゾーン幅は、測定できなかった。
６．１．５．６．ジアゾキシドコリン塩フォームＡの結晶化
【０５８０】
ジアゾキシドコリン塩（１６０．３ｍｇ）を、１ｍＬのＩＰＡに５５℃で溶解し、次に、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ０．４５μＭフィルタを介して、透明なバイアルに入れた。このバイアルを、−２０℃の冷凍庫に一晩置いた。固体は認められなかったが、小型へらでフラスコを掻き取った。このバイアルを冷凍庫に戻し、１０分後に結晶の核形成がされた。この固体を真空ろ過によって回収し、１ｍｌのＭｔＢＥ（メチル第三級ブチルエーテル）で洗浄した。固体を真空中、４０℃、３０水銀柱インチで乾燥させ、ＸＲＰＤによって確認した７０ｍｇ（回収率４３．６％）のフォームＡを得た。
６．１．５．７．  ５００ｍｇスケールのジアゾキシドコリン塩フォームＢの結晶
【０５８１】
ジアゾキシドコリン塩（５２４．３ｍｇ）を７８℃、ＩＰＡ３ｍｌに溶解し、次にこの溶液を、ＭｔＢＥを加えるために５５℃に冷却した。核形成が観察されるまでＭｔＢＥ（４ｍｌ）を加えた。核形成後、バッチ処理して、２０℃／時の速度で室温まで冷却した。真空ろ過によって固体を回収し、１ｍｌのＭｔＢＥで洗浄した。これらの固体を、真空中、４０℃、３０水銀柱インチで乾燥させ、ＸＲＰＤによって確認した４２６．７ｍｇのフォームＢ（回収率８１．３％）を得た。
６．１．５．８．  ２ｇスケールのジアゾキシドコリン塩フォームＢの結晶
【０５８２】
ジアゾキシドコリン塩（２．００１５ｇ）を、７８℃で５．５ｍｌのＩＰＡに溶解し、透明な溶液を得た。この溶液をＭｉｌｌｉｐｏｒｅ  Ｍｉｌｌｅｘ  ＦＨ０．４５μＭフィルタに通した。次に、この溶液を５５℃に冷却した。ＭｔＢＥを、１ｍｌづつ、２分間隔で加えた。核形成は、２回目のＭｔＢＥの添加後にみられた。この懸濁液を２０℃／時の速度で室温まで冷却し、１６時間この温度で撹拌した。この固体を、真空ろ過によって回収し、１ｍｌのＭｔＢＥで洗浄した。固体を真空中、４０℃、３０水銀柱インチで乾燥させ、ＸＲＰＤで確認した１．６９０１ｇのフォームＢ（回収率８０．４％）を得た。
６．１．５．９．フォーム不純物の検出
【０５８３】
少量の方のフォームＡをフォームＢに加えることによって、ジアゾキシドコリンのフォームＡおよびＢの混合物を調製した。約１分間、乳鉢および乳棒を用いて手で軽くすりつぶした。それから、サンプルをＸＲＰＤによって分析した。ＸＲＰＤ分析によって、フォームＢ中では５％のフォームＡが好適であることがわかった。
６．２．ジアゾキシドカリウム塩の多形体フォーム
【０５８４】
ジアゾキシドカリウム塩の３つの共通の結晶フォームに関する特性試験の概要を、表２４に挙げた。結晶用溶媒を、下記でまとめたように、溶解度スクリーニングに基づいて選択した。本明細書に使用される全条件によるジアゾキシドカリウム塩の結晶は、全体で７つとなるフォームＡ〜Ｇの独自の結晶となった。フォームＣ、Ｄ、およびＦは、結晶化スクリーニングの間にもっとも共通なものであり、従って、さらなる特性試験のためにスケールアップした。
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【０５８５】
ジアゾキシドカリウム塩のフォームＣ、ＤおよびＦは、各々、アセトン溶媒、１／２水和物、およびジアゾキシドカリウムのジオキサン溶媒和物であったことが観察された。フォームＣは、アセトンが結晶化に使用された場合に、主として生成されたアセトン和物であった。フォームＤの１／２水和物は、用いたほとんどの溶媒から生成された。フォームＦは、ジオキサンがアンチ溶媒として使用された場合に生成されるジオキサン溶媒和物である。フォームＡ、Ｂ、ＥおよびＧは、通常は、結晶化中には観察されない。元素分析のデータは、観察された独自のフォームが混合物であること、および／または、残留溶媒が存在することを示している。
【０５８６】
提示された室温のスラリ試験に基づいて、フォームＤは、この試験において発見されたフォームの中で熱力学的に最も安定なフォームであることがわかった。フォームＣおよびＦは、使用した全てのスラリ溶媒でフォームＤに容易に変換された。いかなる理論にも拘束されるべきではないが、非水溶性溶媒を用いていたので、溶媒を除去する際に、物質は、１／２水和物であるフォームＤに変換されたと考えられる。
６．２．１．ジアゾキシドのカリウム塩の多形体フォームＡの調製の実証
【０５８７】
ジアゾキシドカリウム塩の多形体フォームＡを、上記のように調製した。
６．２．２．ジアゾキシドのカリウム塩の多形体フォームＢの調製の実証
【０５８８】
ジアゾキシド（２．９５ｇ）を、４５０ｍｌのメチルエチルケトンと混合し、約７７℃に加熱して、ジアゾキシドを溶解した。この溶液に、約１３ｍｌの１Ｍ水酸化カリウムを、約２０ｍｌ／分の速度で加え、撹拌し、室温まで冷却した。この溶液を室温で約１６時間撹拌した。この溶媒を減圧下で除去し、残渣の固体を、真空中、５７℃、３０水銀柱インチで乾燥させ、３．７ｇのカリウム塩を得た。
６．２．３．ジアゾキシドのカリウム塩の多形体フォームＢの特性
【０５８９】
ジアゾキシドのカリウム塩の多形体フォームＢを、ＸＲＰＤおよび１ＨＮＭＲで分析した。図１８は、（ａ）ジアゾキシドの多形体フォームＡ、（ｂ）ジアゾキシドのカリウム塩の多形体フォームＢ、のＸＲＰＤパターンを示す。
【０５９０】
フォームＢの１ＨＮＭＲのジアゾキシドカリウム塩は、多形体フォームＡからの変化を示さなかった。
６．２．４．フォームＢからのジアゾキシドカリウム塩の多形体フォームＡの調製の実証
【０５９１】
ジアゾキシドカリウム塩の多形体フォームＢ、約２０ｍｇを、２ｍｌのアセトンに加え、物質が完全に溶解するまで５５℃に加熱した。この溶液を高温のままろ過し、４℃の冷蔵庫に１６時間置いた。析出物は形成されなかった。暖流窒素を用いて溶媒を気化して乾燥させ、得られた固体を、真空中、室温、３０水銀柱インチで乾燥させた。この固体をＸＲＰＤによって分析し、物理的フォームを決定した。図１８（ａ）参照。
６．２．５．フォームＢからのジアゾキシドカリウム塩の多形体フォームＣの調製
【０５９２】
約２０ｍｇのジアゾキシドカリウム塩のフォームＢ多形体を、６ｍｌの酢酸エチルに加え、物質が完全に溶解するまで約７５℃に加熱した。この溶液を高温のままろ過し、４℃の冷蔵庫に１６時間置いた。析出物は形成されなかった。暖流窒素を用いて溶媒を気化して乾燥させ、得られた固体を、真空中、室温、３０水銀柱インチで乾燥させた。この固体をＸＲＰＤによって分析し、物理的フォームを決定した。図１８（ｃ）参照。
６．２．６．フォームＢからのジアゾキシドカリウム塩の多形体フォームＤの調製
【０５９３】
約２０ｍｇのジアゾキシドカリウム塩のフォームＢ多形体を、０．３ｍｌのイソプロピルアルコールに加え、物質が完全に溶解するまで６２℃に加熱した。この溶液を高温のままろ過し、４℃の冷蔵庫に１６時間置いた。析出物は形成されなかった。緩流窒素を用いて溶媒を気化して乾燥させ、得られた固体を、真空中、室温、３０水銀柱インチで乾燥させた。この固体をＸＲＰＤによって分析し、物理的フォームを決定した。図１９（ａ）参照。
６．２．７．フォームＢからのジアゾキシドカリウム塩の多形体フォームＥの調製
【０５９４】
約２０ｍｇのジアゾキシドカリウム塩のフォームＢ多形体を、２．５ｍｌの第三級アミルアルコールに加え、物質が完全に溶解するまで９５℃に加熱した。この溶液を高温のままろ過し、４℃の冷蔵庫に１６時間置いた。析出物は形成されなかった。緩流窒素を用いて溶媒を気化して乾燥させ、得られた固体を、真空中、室温、３０水銀柱で乾燥させた。この固体をＸＲＰＤによって分析し、物理的フォームを決定した。図１９（ｂ）参照。
６．２．８．フォームＢからのジアゾキシドカリウム塩の多形体フォームＦの調製
【０５９５】
約２０ｍｇのジアゾキシドカリウム塩のフォームＢ多形体を、０．６ｍｌのアセトニトリルに加え、物質が完全に溶解するまで８０℃に加熱した。この溶液を高温のままろ過し、６ｍｌのジオキサンを加え、４℃の冷蔵庫に１６時間置いた。析出物は形成されなかった。緩流窒素を用いて溶媒を気化して乾燥させ、得られた固体を、真空中、室温、３０水銀柱インチで乾燥させた。この固体をＸＲＰＤによって分析し、物理的フォームを決定した。図１９（ｃ）参照。
６．２．９．フォームＢからのジアゾキシドカリウム塩の多形体フォームＧの調製
【０５９６】
約２２．３ｍｇのフォームＢ多形体のジアゾキシドカリウム塩を０．５ｍｌのイソアミルアルコールに加え、物質が完全に溶解するまで７３℃に加熱した。この溶液を高温のままろ過し、６ｍｌの酢酸イソプロピルを加え、この溶液を４℃の冷蔵庫に１６時間置いた。析出物は形成されなかった。緩流窒素を用いて溶媒を気化して乾燥させ、得られた固体を、真空中、室温、３０水銀柱インチで乾燥させた。この固体をＸＲＰＤによって分析し、物理的フォームを決定した。図１９（ｄ）参照。
【０５９７】
表２５および２６に示されるように、再結晶化に使用される溶媒および冷却速度（すなわち、再結晶化の間における高速冷却ｖｓ低速冷却）の両者は、一度、生成物を単離して得られる結晶構造に影響を与える。
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【０５９８】
６．２．１０．二成分溶媒におけるジアゾキシドカリウム塩の再結晶によって得られる多形体
表２７および２８に示されるように、各種二成分溶媒システムからジアゾキシドカリウム塩を再結晶化することは、別のフォームにカリウム塩を変換することを示している。主溶媒としてのアセトニトリルを使用することは表２７に示されており、主溶媒としてアセトンを使用することは、表２８に示されている。表２７に示されるように、第二溶媒として、メチル第三級ブチルエーテル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、テトラヒドロフラン、ｃ−ヘキサン、ヘプタン、トルエンおよびジクロロメタンを用いて、アセトニトリルからジアゾキシドカリウム塩のフォームＢ多形体を再結晶化することによって、全てから、カリウム塩のフォームＤ多形体を得た。第二溶媒としてジオキサンを用いてアセトニトリルから再結晶化することによって、ジアゾキシドカリウム塩のフォームＦ多形体を得た。
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【０５９９】
表２８に示されるように、第二溶媒として、メチル第三級ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、およびｃ−ヘキサンを用いて、アセトンからジアゾキシドカリウム塩のフォームＢ多形体を再結晶化することによって、ジアゾキシドのカリウム塩のフォームＡ多形体を得た。第二溶媒として酢酸エチル、ヘプタン、トルエンおよびジクロロメタンを用いて、アセトンから再結晶化することによって、カリウム塩のフォームＣ多形体を得た。第二の溶媒として酢酸イソプロピルを用いてアセトンから再結晶化することによって、ジアゾキシドカリウム塩のフォームＤ多形体を得た。第二溶媒としてジオキサンを用いて、アセトンから再結晶化することによって、ジアゾキシドカリウム塩のフォームＦ多形体を得た。
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６．２．１１．ジアゾキシドカリウム塩の多形体フォームのスクリーニング
【０６００】
ジアゾキシドカリウム塩の多形体スクリーニング試験を、下記のように、一連の結晶化条件に従って行った。
６．２．１１．１．ジアゾキシドカリウム塩の多形体の溶解度スクリーニング
【０６０１】
１Ｍ水酸化カリウム水溶液を用いて、ＭＥＫに調製したジアゾキシドカリウムは、下記の１０個の溶媒において、溶解度を示した：アセトン、ＴＨＦ、ＥｔＯＡｃ、ＭＥＫ、ＭｅＣＮ、ＩＰＡ、水、ｔ−ＡｍＯＨ、ｉ−ＡｍＯＨ、および、ＤＭＦ。これらの溶媒は、機能性、極性および沸点、ならびに、ジオキサンの溶解度における差異によって選択した。低い溶解度から中程度の溶解度の溶媒を、二成分／三成分溶媒結晶ならびにスラリ試験におけるアンチ溶媒として使用した。表２９に、溶解度スクリーニングの結果をまとめる。
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６．２．１１．２．ジアゾキシドカリウム塩の多形体の単一溶媒スクリーニング
【０６０２】
カリウム塩の単一溶媒結晶化を、以下の１０種の溶媒を用いて行った：アセトン、ＴＨＦ、ＥｔＯＡｃ、ＭＥＫ、ＭｅＣＮ、ＩＰＡ、水、ｔ−ＡｍＯＨ、ｉ−ＡｍＯＨ、およびＤＭＦを高速冷却手順、ならびに、６つの溶媒（ＥｔＯＡｃ、ＭｅＣＮ、ＩＰＡ、水、ｔ−ＡｍＯＨ、および、ｉ−ＡｍＯＨ）を低速冷却手順、に用いた。この「高速」および「低速」手順は、上述の通りである。溶媒のうちの４つは、急速冷却試験の間に固体を得られず、気化して乾燥させる必要があったため、低速冷却試験から除外した。表３０および表３１は、使用した溶媒、および、物質を溶解するのに必要な溶媒量を提供する。全ての固体を、ＸＲＰＤで分析し、物理的フォームを決定し、６つの独自のパターン（フォームＡ〜Ｅ、Ｇ）が観察された。
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６．２．１１．３．ジアゾキシドカリウム塩の多形体の二成分溶媒スクリーニング
【０６０３】
高速冷却手順を用いたカリウム塩の二成分溶媒結晶化を、主溶媒としてＭｅＣＮ、アセトンおよびイソアミルアルコール、ならびに、以下の９つの共溶媒を使用して行った：ＭＴＢＥ、ＥｔＯＡｃ、ＩＰＡｃ、ＴＨＦ、ｃ−ヘキサン、ヘプタン、トルエン、ＣＨ２Ｃｌ２およびジオキサン。表３２は、主溶媒としてアセトニトリルを用いた代表例である。主溶媒としてアセトニトリルを用いた結晶からのＸＲＰＤパターンは、フォームＤと一致し、１つの例外として、ＭｅＣＮ／ジオキサンの混合液から得られた固体は、独自のパターン（フォームＦ）の物質であった。
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【０６０４】
高速冷却手順を利用して、主溶媒としてアセトンを用いた二成分溶媒結晶からのＸＲＰＤパターンは、４つのフォームＡ、Ｃ、ＤおよびＦとなった。ＭＴＢＥ、ＴＨＦおよびシクロヘキサンとのアセトン混合液から、フォームＡ物質を得た；フォームＣを、ＥｔＯＡｃ、ヘプタン、トルエン、および、ＣＨ２Ｃｌ２とのアセトン混合液から得た。ＩＰＡＣとアセトン混合液から、フォームＤを得て、ジオキサンとアセトン混合液からフォームＦ固体を得た。
【０６０５】
高速冷却手順を利用して、主溶媒としてイソアミルアルコールを用いた二成分溶媒結晶からのＸＲＰＤパターンは、５つのフォームＣ、Ｄ、Ｅ、ＦおよびＧとなった。フォームＣを、共溶媒としてＭＴＢＥおよびＥｔＯＡｃを用いた結晶から得た。フォームＤを、ヘプタン、トルエンおよびＣＨ２Ｃｌ２とのイソアミルアルコール混合液から得た。フォームＥを、ｉ−ＡｍＯＨ／ＴＨＦおよびｉ−ＡｍＯＨ／シクロヘキサンから結晶化した。フォームＦをｉ−ＡｍＯＨ／ＩＰＡｃから得て、フォームＧをｉ−ＡｍＯＨ／ジオキサンから得た。フォームＤは、結晶から観察される最も一般的なフォームであった。フォームＦは、アンチ溶媒としてジオキサンを使用した場合のみに観察された。
【０６０６】
低速冷却手順を用いたカリウム塩の二成分溶媒結晶化を、３つの溶媒（ＭｅＣＮ、アセトンおよびｉ−ＡｍＯＨ）および８つの共溶媒（ＭＴＢＥ、ＥｔＯＡｃ、ＩＰＡｃ、ｃ−ヘキサン、ヘプタン、トルエン、ＣＨ２Ｃｌ２およびジオキサン）を用いて行った。全ての固体を、ＸＲＰＤで分析して、物理的フォームを決定した。２つのパターンは、付加的なピークを示すとともに、各々、フォームＣおよびＤとして観察された。他の結晶化によって、フォームＤ、ＣまたはＦを得た。フォームＤを、以下の溶媒混合液から得た：ＭｅＣＮ／ＭＴＢＥ、ＭｅＣＮ／ＩＰＡｃ、ＭｅＣＮ／トルエン、ＭｅＣＮ／ＣＨ２Ｃｌ２、さらに、ＭＴＢＥ、ＩＰＡｃ、シクロヘキサン、ヘプタンおよびトルエンとのｉ−ＡｍＯＨ混合液からも得た。フォームＣは、ＭｅＣＮ／ヘプタン、ｉ−ＡｍＯＨ／ＥｔＯＡｃ、ならびに、ＭＴＢＥ、ＥｔＯＡｃ、ＩＰＡｃ、シクロヘキサン、ヘプタン、トルエンおよびＣＨ２Ｃｌ２とのアセトン混合液、から得た。フォームＦを、ＭｅＣＮ／ジオキサンおよびＩ〜ＡｍＯＨ／ジオキサン混合液から結晶化した。ＭｅＣＮ／ＥｔＯＨ溶媒混合液よりアモルファス物質を得た。元素分析の結果から、観察されたフォームは、純粋なものではなく、かつ／または、結合した溶媒または残りの溶媒があることが示唆された。フォームＣ、ＤおよびＦは、単離されたカリウム塩の最も一般的なフォームであることがわかり、これらの結果に基づいて、これらのフォームを、スケールアップして、さらなる特性試験のために選択した。不純物プロファイル、結晶化度、およびフォーム純度における差異があったので、多量にスケールアップしたＸＲＰＤパターンおよびＦＴＩＲスペクトルに、差異がみられた。
６．２．１１．４．ジアゾキシドカリウム塩の多形体Ｃの特性
【０６０７】
ジアゾキシドカリウム塩のフォームＣは、ジアゾキシド／溶媒の比が２：１のアセトン溶媒であった。ジアゾキシドカリウム塩の結晶フォームは、ＤＳＣ分析において、１８７℃および３６０℃で吸熱を伴った。フォームＣに関するＸＲＰＤパターンは、他の全ての観察されたフォームと比較して、独自なものであった。ＦＴＩＲ（ＡＴＲ）分光分析法は、フォーム同士の間の差異を示した。１ＨＮＭＲスペクトルは、アセトン０．５モル当量を用いたジアゾキシド構造と一致した。さらに、ＮＭＲデータが示唆するのは、ジアゾキシド構造の磁気環境が変化したことが、芳香族の化学シフトおよびメチルプロトン共鳴における移動によって、裏付けられたことであった。さらに、アミンプロトンによる共鳴が観察されず、このことは溶液中での脱プロトンを示唆する。ＴＧＡによる重量損失は、８．９％であり、アセトンの０．５モル当量に一致し、１８０℃付近で生じ、ＤＳＣ試験において観察された吸熱と一致した。吸湿分析は、０〜９０％ＲＨ（吸収）および８５〜０℃ＲＨ（脱離）、２５℃で行い、フォームＣが吸湿性であり、サンプルが潮解したことを示す９０％ＲＨで、約４７重量％の水を有することが示された。比較すると、フォームＤおよびＦ（１／２水和物およびジオキサン溶媒和物）は、各々、９０％ＲＨで、約２６重量％および２２重量％の水であることが示された。吸湿試験に続くＸＲＰＤ分析では、フォームＤに一致するパターンを得た。変換傾向を判定し、独自のフォームが生成されたかどうかをみるために、スラリ試験を、フォームＣ、Ｄ、およびＦで５０／５０混合液で行った。酢酸エチル、アセトニトリルおよびイソプロパノール中のいずれのフォームＣ混合液をスラリ化する際、フォームＤへの変換が、全ての溶媒中で観察された。いずれのの理論にも拘束されるべきではないが、これらの結果、ならびに、このような条件におけるフォームＦからフォームＤへの変換は、フォームＤが、ステージのオストワルド法則に従って、フォームＣおよびフォームＦよりも熱的に安定であることを示唆している。６０℃でのフォームＣにおける熱安定試験より、フォームＣが安定であることがわかった。他のフォームへの変換はみられなかった。
６．２．１１．５．ジアゾキシドカリウム塩の多形体フォームＤの特性
【０６０８】
ジアゾキシドカリウム塩のフォームＤは、１／２水和物である。ジアゾキシドカリウムの結晶形態は、ＤＳＣ分析での１３０℃、１９１℃、および、３５２℃で吸熱を伴う。１ＨＮＭＲスペクトルは、ジアゾキシド構造に一致したことがわかった。さらに、ＮＭＲデータが示唆することは、ジアゾキシド構造の磁気環境に変化が生じたことが、芳香族の化学シフト、および、メチルプロトン共鳴における移動によって裏付けられることである。さらに、溶液中での脱プロトンを示唆するアミンプロトンによる共鳴は、観察されなかった。ＴＧＡによる重量損失は、４．５％で、０．５モル当量の水と一致し、１１０℃付近で生じ、ＤＳＣ試験で観察される吸熱と一致した。２５℃、０〜９０％ＲＨ（吸熱）および８５〜０％ＲＨ（脱離）で行われる吸湿分析によって示されるのは、フォームＤが、９０％ＲＨで約２６重量％の水を示す吸湿性である。比較として、フォームＣおよびＦ（アセトンおよびジオキサン溶媒和物）は、９０％ＲＨで、各々、４７重量％および２２重量％の水を示した。吸湿試験に続くＸＲＰＤ分析によって、フォームＤと一致するパターンを得た。溶解度試験を、フォームＤに関してｐＨ２、７および１２で行い、各々、２９、３３、および５９ｍｇ／ｍｌを示した。溶解度濃度を、ＨＰＬＣ較正曲線とともにエリアパーセント計算法を用いて、決定した。変換傾向を判定し、独自のフォームが形成されたかどうかをみるために、スラリ試験を、フォームＣ、ＤおよびＦの５０／５０混合液で行った。酢酸エチル、アセトニトリル、およびイソプロパノールにおいて、フォームＣまたはフォームＦとともにフォームＤの混合液をスラリ化する際、フォームＤへの変換が、全ての溶媒において、観察された。
６．２．１１．６．ジアゾキシドカリウム塩の多形体フォームＦの特性
【０６０９】
ジアゾキシドカリウム塩のフォームＦは、ジアゾキシド／溶媒が２：１の比率のジオキサン溶媒和物である。ジアゾキシドカリウム塩の結晶フォームは、ＤＳＣ分析で１９１℃および３６３℃で吸熱を伴う。フォームＦに関するＸＲＰＤパターンは、観察される他の全てのフォームと比較して、独自なものであった。ＦＴＩＲ（ＡＴＲ）分光法は、フォーム間での差異を示した。１ＨＮＭＲスペクトルは、表示されるジオキサンの０．５モル当量を有するジアゾキシド構造と一致したことがわかった。ＮＭＲデータは、さらに、ジアゾキシド構造の磁気環境が変化したことが、芳香族の化学シフトおよびメチルプロトン共鳴の移動によって裏付けられた。さらに、溶液中での脱プロトンを示唆する、アミンプロトンによる共鳴が観察されなかった。ＴＧＡによる重量損失は、１３．１％で、ジオキサンの０．５モル当量に一致し、１８０℃付近で生じ、ＤＳＣ試験で観察される吸熱と一致した。２５℃、０〜９０％ＲＨ（吸収）および８５〜０％ＲＨ（脱離）で行った吸湿分析によって、９０％ＲＨで約２２重量％の水を示すフォームＦが吸湿性固体であることが示された。比較として、フォームＣおよびＤ（アセトン和物および１／２水和物）は、９０％ＲＨで、各々、４７重要％および２６重量％の水を示した。吸湿試験に続くＸＲＰＤ分析によってフォームＤと一致したパターンを得た。変換傾向を判定し、独自のフォームが形成されたかどうかをみるために、スラリ試験を、フォームＣ、ＤおよびＦの５０／５０混合液で行った。酢酸エチル、アセトニトリル、およびイソプロパノールにおいて、フォームＣおよびフォームＤとフォームＦとの混合液をスラリ化する際、フォームＤへの変換が、全ての溶媒において、観察された。
Ｂ．インビボ肥満試験
１．肥満症動物モデル
【０６１０】
本明細書に記載されるように調製された式Ｉ〜ＩＶの任意の化合物の塩の製剤を、Ｓｕｒｉｔらによって記載されたように、肥満のモデル動物における有効性について試験可能である（Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ１４１：３６３０−３６３７（２０００））。簡単には、４週齢Ｂ６雄マウスを、温度調節された試験室（２２℃）において、１２時間の明期、１２時間の暗期サイクルで、ケージあたり５匹を飼育した。高脂肪（ＨＦ）および低脂肪（ＬＦ）試験食は、各々、５８％および１１％の脂肪からのカロリを含む。マウス群に、試験の最初の４週間に関してはＨＦ食を与え、残りの１５匹のマウスには、ＬＦ食を与えた。ＬＦ食を割り当てられたマウスは、やせ型マウス群のコントロールとして、試験中にＬＦ食を与え続けた。４週目、全てのＨＦ食マウスを、２つの群に分けた。第１の群は、肥満群のコントロールとして試験中に、ＨＦ食を与え続けた。残りの３つのマウス群には、ＨＦ食を与え、経口カテーテル（ｇａｖａｇｅ）によって単回投与として、約１５０ｍｇ／ｋｇ／日で式Ｉ〜ＩＶの化合物のいずれかの塩の放出調節製剤を投与した。動物（マウス）を週毎に体重測定し、食餌消費量を、週に２回、ケージ毎に測定し、これを食餌が４週目に変更されるまで続け、４週目からは、体重および食餌摂取量を毎日測定した。食餌効率（消費カロリあたりの得られた体重ｇ）は、ケージ毎に計算される。インスリン、グルコースおよびレプチンの分析用サンプルを、２４日目（食餌を変更する４日前）、３２日目（食餌を変更して４日後）、その後は週に２回、回収する。全てのケースについて、サンプル回収の８時間前に食餌を取り除く。グルコースを、グルコースオキシターゼ方法で分析する。インスリンおよびレプチンの濃度を、二重抗体ＲＩＡによって決定する。このインスリン分析は、ラット標準に基づいており、レプチン分析は、マウス標準に基づいている。試験の終わりに、食餌後の血漿サンプルを回収し、トリグリセリドおよび非エステル脂肪酸濃度を分析する。薬剤処置から４週後、各群から１０匹のサブセットを屠殺する。この精巣上体白色脂肪細胞（ＥＷＡＴ）、腹膜後方（ＲＰ）脂肪、肩甲間の褐色脂肪細胞（ＩＢＡＴ）脂肪パッド、腓腹筋を、取り出し、切り取り、重量測定する。体脂肪割合は、精巣上体脂肪パッドの重量から測定する。各群からの５匹のサブセットに、０．５ｇ／ｋｇグルコースを腹腔内注射した。注射の３０分後、血漿サンプルを回収し、グルコースオキシダーゼ方法によって、グルコース含量を分析した。
２．ヒト肥満症治療
【０６１１】
本明細書に記載される式Ｉ〜ＩＶの任意の化合物の製剤によって、Ａｌｅｍｚａｄｅｈ（Ａｌｅｍｚａｄｅｈら、Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｅｎｄｏｃｒ  Ｍｅｔａｂ  ８３：１９１１−１９１５（１９９８））に記載されるヒト肥満症における有効性の試験をした。被験者は、ボディマス指数（ＢＭＩ）が３０ｋｇ／ｍ２またはそれ以上の、中程度から病的な肥満症の成人からなる。各試験者は、初期評価で、完全な身体検査を受け、標準的な電子秤で体重を測定し、ＤＥＸＡによって身体組成を測定した。
【０６１２】
試験開始前に、全ての被験者に、開始前の１週間の間、低カロリ食を与える。これは、協力的でない被験者を除外し、治療前に安定的な体重となるように、設計される。最大５０人の被験者を、各々の薬剤投与に供した。１日量を１００、２００および３００ｍｇ／日に設定した。１日量を、２回にわけて投与する。各投与時間での投与量を、１つ、２つまたは３つの５０ｍｇカプセルまたは錠剤として投与する。被験者に、最大１２ヶ月の間、毎日投与する。被験者を毎週検査し、体重測定し、副作用またはそのときの病状を聞く。
【０６１３】
各患者から、２４時間食事想起（リコール）が得られる。食事想起は、標準的コンピュータソフトウェアプログラムを用いて分析する。全ての患者に低カロリー食が与えられ、かつ、規則的運動に参加することが奨励される。
【０６１４】
開始前と、試験の終了後、下記の臨床検査を得た：すなわち、血圧、空腹時血漿グルコース、インスリン、コレステロール、トリグリセリド、遊離脂肪酸（ＦＦＡ）、グリコヘモグロビン、及び、血漿由来脂肪酸の出現（ａｐｐｅａｒａｎｃｅ）速度及び酸化速度の測定値。更に、グルコース不寛容（不耐性）及び／又は電解質異常の証拠を示す被験者を特定するために、通例の化学的プロフィールと空腹時血漿グルコースを得た。血漿中で、グルコースはグルコースオキシダーゼ法によって分析する。
【０６１５】
インスリン濃度は、二重抗体キットを用いＲＩＡによって定量される。コレステロール及びトリグリセリドの濃度は、酵素法によって測定される。血漿ＦＦＡは、酵素比色法によって定量される。ＳＩは、修正最小モデル（ｍｏｄｉｆｉｅｄ  ｍｉｎｉｍａｌ  ｍｏｄｅｌ）を用いた静脈グルコース耐性テスト（ＩＶＧＴＴ）によって評価される。一晩の絶食の後、グルコース（３００ｍｇ／ｋｇ）をボーラス投与し、次いで（２０分後）、インスリンをボーラス投与した。グルコース及びインスリン定量用血液を、対側静脈から、−３０，−１５，０，２，３，４，５，６，８，１０，１９，２２，２５，３０，４０，５０，７０，１００，１４０，及び１８０分時に得る。ＳＩ及びグルコース効果（ＳＧ）は、Ｂｅｒｇｍａｎの修正最小モデルコンピュータプログラムを用いて、試験前及び完了後において計算する。グルコースに対する急性反応は、ＩＶＧＴＴの最初の１９分間にかけて決定し、グルコースの消失（ｄｉｓａｐｐｅａｒａｎｃｅ）速度（Ｋｇ）は、ＩＶＧＴＴの８〜１９分から決定する。体組成は、試験前及び完了後において生体電気インピーダンスによって測定する。休息時のエネルギー消費（ＲＥＥ）は、一晩１２時間の絶食後、被験者を３０分仰向けに寝かせて間接的熱量測定によって測定する。試験前後の、総窒素の測定及び基質利用の定量を行うために、尿を、対応する２４時間に亘って採取する。
３．ジアゾキシドおよびフェタミンの同時投与によるヒト肥満症の治療    
【０６１６】
中等度から病的肥満で、ボディマス指数（ＢＭＩ）が３０ｋｇ／ｍ２以上の肥満したヒトにおいて、式Ｉ〜ＩＶの任意の化合物の塩の固体経口投与形態、及びフェンテルミンの長期同時投与の評価を行う。各被験者は、最初の評価において徹底的な身体検査を受ける。体重は、標準的な電子秤で測定され、体組成はＤＥＸＡによって測定される。
【０６１７】
試験開始前に、全ての被験者に、開始前の１週間の間、低カロリ食を与える。これは、協力的でない被験者を除外し、治療前に体重が安定するように、設計される。最大１００人の被験者を試験した。式Ｉ〜ＩＶの化合物のいずれかの塩の１日量を、２００ｇに設定した。１日量を、２回にわけて投与する。投与は、投与の各時間において、１００ｍｇカプセルまたは錠剤として行う。被験者に、最大１２ヶ月の間、毎日投与する。フェンテルミンは、単回１日量を１５ｍｇとして投与した。被験者を、毎週検査し、体重測定し、副作用またはそのときの病状を聞いた。
【０６１８】
全ての被験者は低カロリー食の食事を続け、規則的運動に参加することが奨励される。開始前と、試験の終了後、上述の例示において記載したように、臨床検査試験を行う。
４．前ヒト糖尿病における糖尿病の予防
【０６１９】
本実施例は、糖尿病前段階の被験者（対象）において、糖尿病の発症を予防するための式Ｉ〜ＩＶの化合物のいずれかの塩の使用を記載する。試験に含まれる被験者は皆、二つの方法の内の一方で測定した場合の糖尿病を発症する危険度が高かった。空腹時グルコースアッセイでは、被験者は、１００〜１２５ｍｇ／ｄｌの血漿グルコース値を有し、これは、空腹時グルコースの欠陥を示唆しており、また、経口グルコース耐性試験では、グルコース負荷後２時間で１４０〜１９９ｍｇ／ｄｌの血漿グルコース値を有し、これも、グルコース耐性の欠陥を示唆している。治療は、どちらかの基準に適合した全ての被験者に対して行われる。治療される被験者は、１日当たり２００ｍｇのジアゾキシドを、１００ｍｇのカプセル又は錠剤を１日当たり２回か、或いは、２個の１００ｍｇカプセル又は錠剤を１日当たり１回として服用する。プラシーボ処置される被験者は、１個のプラシーボカプセル又は錠剤を１日当たり２回、或いは、２個のプラシーボカプセル又は錠剤を１日当たり１回として服用する。
【０６２０】
治療は、ＯＧＴＴ又は空腹時グルコースを毎月測定しながら１年間続ける。
５．糖尿病患者治療のための、ジアゾキシドＨＣｌ及びメトフォルミンＨＣｌの徐放性放出共通製剤の使用
【０６２１】
ジアゾキシドＨＣｌ及びメトフォルミンＨＣｌの持続放出共製剤は、７５０ｍｇのメトフォルミンＨＣｌ及び１００ｍｇのジアゾキシドＨＣｌを含む圧縮錠剤マトリックスを形成することによって製造される。これらの活性成分を、カルボキシメチルセルロースナトリウム（約５％（ｗ／ｗ））、ヒプロメロース（約２５％（ｗ／ｗ））、及び、マグネシウムステアレート（＜２％（ｗ／ｗ））と混合する。圧縮錠剤は更に、水和速度と薬剤放出を調節するために、エチルセルロース（８０％（ｗ／ｗ））、及びメチルセルロース（２０％（ｗ／ｗ））の混合物の薄層でコートされる。
【０６２２】
ＩＩ型糖尿病患者は、１日当たり１回２つ錠剤、又は１２時間置きに１つの錠剤からなる経口投与によって治療を受ける。薬剤による患者の治療は、二つの治療評価項目の内の一方が達せられるまで、又は、患者が投与によって治療利益を得ている限り、続けられる。治療を止める決断の根拠となる二つの治療評価項目は、患者のボディマス指数（ＢＭＩ（ｋｇ／ｍ２））が１８乃至２５に達すること、又は、治療の無い場合でも正常なグルコース耐性が再び確立すること、を含む。患者は定期的に（ａ）経口グルコース耐性試験によるグルコース耐性、（ｂ）標準的血中グルコースアッセイによる血糖調節、（ｃ）体重増加又は減少、（ｄ）糖尿病合併症の進行、及び（ｅ）上記活性成分の使用に関連する有害作用、について監視される。
６．オランザピンによって治療される患者における体重増加の予防又は治療
【０６２３】
統合失調症に対する薬物療法は、統合失調症に関するＤＳＭＩＩＩ−Ｒの基準に合致した患者に対して開始される。患者には、１０ｍｇのオランザピン（Ｚｙｐｒｅｘａ，Ｌｉｌｌｙ）が１日１回投与される。統合失調症患者に対する補助療法は、２５０ｍｇ当量のバルプロ酸を、ジバルプロエックスナトリウム（Ｄｅｐａｋｏｔｅ，Ａｂｂｏｔｔ  Ｌａｂｓ）として与えることを含む。このような抗精神病薬の組み合わせで治療される患者において高頻度に見られる有害事象は、体重増加、不全脂血症、グルコース耐性障害、または、メタボリック症候群である。体重増加、不全脂血症及びグルコース耐性障害、または、メタボリック症候群は、治療的有効量のＫＡＴＰチャンネルオープナの同時投与によって治療される。患者は、任意の式Ｉ〜ＩＶの化合物の塩２００ｍｇ／日を、１日１回の錠剤製剤として投与されて治療される。式Ｉ〜ＩＶの任意の化合物の塩の投与は、体重増加、不全脂血症、グルコース耐性障害、または、メタボリック症候群が適正に回復されるまで、あるいは、オランザピンによる患者の治療が中断されるまで続けられる。不全脂血症は、ＨＤＬ及びＬＤＬコレステロール、トリグリセリド、及び、非エステル化脂肪酸の循環濃度の総計を測定することによって検出される。グルコース耐性障害は、経口による、又は、静注によるグルコース耐性試験によって検出される。メタボリック症候群は、その最重要危険因子、すなわち、中心肥満、不全脂血症、グルコース耐性障害、及び、炎症に先行する重要サイトカインの循環濃度を含む危険因子を測定することによって検出される。
７．肥満被験者に、プログリセム（登録商標）経口懸濁剤、または、ジアゾキシドコリン放出調節錠剤、として投与されるジアゾキシドの単一投与の比較
７．１．試験設計
７．１．１．  試験目標
【０６２４】
プログリセム（登録商標）（経口懸濁剤）およびジアゾキシドコリン塩（放出調節錠剤）が投与される肥満被験者に対して、任意抽出して、非盲検試験を含み、かつ安全性、耐性およびバイオアベイラビリティ（すなわち、薬物動態学）を比較することを同時に行うプロトコルを用いた臨床試験を行った。このような試験によって、ジアゾキシドの単一投与量、２００ｍｇ（約２ｍｇ／ｋｇ）の安全性および耐性を評価した。さらにこの試験によって、断食中の肥満被験者で、フリーベースのジアゾキシド（ポリグリセム（登録商標））の経口懸濁剤の単一投与と、ジアゾキシドコリンの放出調節錠剤化製剤と、を比較した。
７．１．２．試験の論理的根拠
【０６２５】
ジアゾキシドの経口投与に代わる他の分子として、ジアゾキシドコリンを選択したのは、フリーベースのジアゾキシドよりも水溶性溶解度が大幅に上昇すること、水溶性環境にさらされた際のジアゾキシド塩基への高速変換、および、徐放性放出製剤に組み込むことの不適合性からである。インビトロの水溶性媒体におけるジアゾキシドコリンの動態は、広い範囲で認知されている。任意の理論に拘束されるべきではないが、この塩は、放出調節された錠剤製剤から溶解すると、吸収前に、フリーベースのジアゾキシドとコリン水酸化物とに加水分解される。このことは、ＵＶ／Ｖｉｓ吸収を用いて、広い範囲で認知されており、ｐＨ２．０〜８．５の生理的に関連のあるｐＨ値で生じる。このような加水分解は、脱イオン水、緩衝化水溶液、および、微量の水を含む極性溶媒において生じる。従って、動物またはヒトに対してジアゾキシドコリン塩を経口投与した後、遊離塩基としてのジアゾキシドが、吸収される分子形状である。ＴＫおよびＰＫ分析に用いられた血清および血漿アッセイによって、ジアゾキシド遊離塩基の濃度を測定する。溶解アッセイによって、ジアゾキシド遊離塩基を測定する。ジアゾキシドの血漿濃度−時間プロファイルの差異は、腸管における錠剤マトリックスからのジアゾキシドコリンの放出に依存するであろう。歴史的に、ジオキサンの経口懸濁剤および速放性カプセルの両製剤は、商業的に入手可能であり、プログリセム（登録商標）として市販されている。経口懸濁剤は、投与に際し、高いバイオアベイラビリティおよび迅速な吸収を示した。経口懸濁剤からの溶解特性を示すのは困難であるので、プログリセム（登録商標）カプセルのインビトロでの溶解を、標準化状態で、ジアゾキシドコリンの放出調節錠剤（５０ｍｇおよび２００ｍｇ）と比較した。
７．１．３．試験対象患者基準
【０６２６】
本試験に関する試験対象患者の基準は、年齢が１８〜６５歳、ＢＭＩが３０〜４５ｋｇ／ｍ２、インフォームドコンセントに署名していること、を含む。女性の参加者には、閉経後少なくとも１年経過していること、外科的不妊（両側卵管結紮、卵巣摘出手術、子宮切除）、または、薬学的に許容される方法による妊娠調節を行うこと、のいずれかを要求した。試験対象患者基準は、腎臓、消化器官、心臓および血管、肺、肝臓、目、神経、脳、肌、内分泌系、骨、または、血を含む重大な内科的疾患がないことを、さらに含む。被験者は、メディカルヒストリ、健康診断、バイタルサイン（生命情報）、１２誘導心電図、臨床検査評価によって記録されるように、肥満状態以外、概ね健康である。被験者の特性を、表３３に記載される試験において任意抽出した。
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７．１．４．除外基準
【０６２７】
除外基準は、投与前２８日間における試験研究中の薬剤での治療、臨床上の重大な疾患の存在および履歴、受容される基準範囲外の臨床検査値、ＨＢＶ、ＨＣＶまたはＨＩＶに対するスクリーニング反応性、体重、脂質またはグルコース代謝、に影響を与える全ての２ヶ月間内の薬剤使用、ホルモン避妊薬を除いた、投与スクリーニングの前１４日前からシステム的処方薬の使用、薬物乱用に対する陽性反応、現時点での喫煙、妊娠中、授乳中、を含む。
７．１．５．無作為に抽出（Ｒａｎｄｍｏｍｉｚａｔｉｏｎ）
【０６２８】
本研究において、総被験者３０人を無作為に抽出した。１５人の被験者を、各治療群に無作為に抽出した。便宜上のため、３０人の被験者を２つの集団に分けた。２００６年１０月１２日に病院にチェックインした集団１に、２００６年１０月１４日に投与し、投与後７２時間病院内に滞在し、投与後９６時間、１２０時間で戻る。集団１は、プログリセム経口懸濁剤を投与される、無作為に抽出した１０人、および、ジアゾキシドコリン放出調節錠剤を投与される、無作為に抽出した１０人、を含む。２００６年１０月１４日にチェックインした集団２に、２００６年１０月１６日に投与し、投与後７２時間病院内に滞在し、投与後９６時間、１２０時間で戻る。集団２は、プログリセム（登録商標）経口懸濁剤を投与される無作為に抽出した５人、および、ジアゾキシドコリン放出調節錠剤を投与される無作為に抽出した１０人、を含む。全ての被験者が、試験を完了させた。
７．１．６．投薬
【０６２９】
プログリセム（登録商標）経口懸濁剤群として無作為に抽出された被験者は、単回用量２００ｍｇ（４ｍｌ）を、室温の水２４０ｍｌと一緒に摂取した。ジオキサイドコリン放出調節錠剤群に無作為抽出された被験者は、 ジアゾキシド２００ｍｇに等しい、２９０ｍｇのジアゾキシドコリンを含む単回用錠剤を摂取した。一晩絶食した後、投与し、投与後約４．２５時間まで絶食を続け、投与後各時間で、標準的食事を配給した。
７．１．７．安全モニタ試験
【０６３０】
血液学、臨床血清化学、および尿検査を含む臨床検査試験を、スクリーニング時点および研究の終了時点で行った。血清学は、ヘモグロビン、ヘマトクリット、および、白血球細胞の数の差（ｗｉｔｈ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ）、赤血球の数および血漿板の数、を含む。臨床血清化学は、ナトリウム、カリウム、ＢＵＮ（血中尿素窒素）、クレアチニン、総ビリルビン、総タンパク、アルブミン、アルカリ、ホスファターゼ、ＡＳＴ（アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ）、ＡＬＴ（アラニンアミノトラスフェラーゼ）、グルコース、総コレステロール、ＨＤＬコレステロール、および、トリグリセリド、の評価を含む。尿検査は、ｐＨ、比重、タンパク質、グルコース、ケトン、ビリルビン、血、亜硝酸化合物、ウロビリノーゲン、（免疫）白血球分析、および、サンプルが尿検査陽性の場合の顕微鏡尿分析を含む。有害事象の全てを記録した。バイタルサインを、投与後１、３、６、９、１２、２４、４８、７２および１２０時間の投与前の１時間に、スクリーニングして収集した。継続的に２つのリード心臓モニタリング（テレメトリ）を、投与前２４時間から、投与後２４時間まで、（基準データを作成するために）、被験者に行った。
７．１．８．調査評価項目
【０６３１】
本試験における３つの調査評価項目を評価した。血中グルコース、インスリン、および、非エステル化脂肪酸（ＮＥＦＡ）を、投与前、および、投与後１、３、６、９、１２、２４および４８時間に測定した。血中グルコースおよびインスリン濃度を試験終了時に評価した。投与後、１、３、２４および４８時間で回収したデータを、断食条件下で得た。残りのデータポイントは、食餌後に測定した。バイオベイラビリティを評価する薬物動態学分析に対するサンプルを、投与前、および、投与後１、２、４、６、８、１２、１６、２０、２４、３２、４０、４８、７２、９６および１２０時間で回収した。
７．２．結果
７．２．１．有害事象
【０６３２】
２つの製剤の各々で観察される有害事象を表３４および表３５にまとめる。プログリセム（登録商標）経口懸濁剤で治療された被験者において、アセトアミノフェンの治療を必要とする中程度の頭痛のあった１つの例外を除いて、全ての有害事象は、軽度ものであった。２つの製剤は、試験において、良い耐性を示した。ジアゾキシドコリン放出調節錠剤を投与した一人の被験者に、軽度の食欲低下が生じた。ほとんどの肥満症および肥満糖尿病動物に関するジアゾキシド研究によって、供給消費量が減量することが示されるので、従って、食欲低下は、有害事象ではなく、肥満患者における薬剤に対する薬力学的応答の一部と考えられる。
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７．２．２．臨床化学
【０６３３】
空腹時のグルコース、空腹時のインスリン、ＮＥＦＡ、および、血清ナトリウム（Ｎａ）、カリウム（Ｋ）、および、クレアチニン濃度の概要を、表３６に示す。どの治療も、研究目的に対する基準から、血清中のナトリウム、カリウム、または、クレアチニンにおいて、大幅な変化を示さなかった。ジアゾキシドでの治療は主に、基礎的なインスリン分泌ではなく、グルコース誘発性インスリン分泌に影響を与える。空腹時グルコース濃度は、投与後の最初の３時間において、わずかに上昇した。このような上昇は、ジアゾキシドコリン放出調節錠剤群と比較して、プログリセム（登録商標）経口懸濁剤群において比較的顕著にみられた。これらの結果は、これらの製剤からの測定された溶解速度（本明細書中の表５参照）の差、および、ＰＫレベル（本明細書の表２４および表２５）と一致する。この試験において、ジアゾキシドの単回投与の後、空腹時インスリンに関する減少の証拠は何もない。さらに、投与後２４時間、または４８時間で測定される空腹時グルコースの大幅な増加に関する証拠もない。最も敏感な薬力学的反応測定法は、ＮＥＦＡである。ジアゾキシド治療は、ＮＥＦＡに関して、短期間で上昇がみられ、約６時間で、基準線上の、または、それ以下の濃度に戻る。２つの製剤は、ＮＥＦＡに関して、一時的に上昇することを示す。プログリセム（登録商標）経口懸濁剤での処置は、３時間で、ＮＥＦＡに関して、統計的に大幅な上昇（ｐ＜０．００１）がみられ、投与後６時間で、十分に基準以下の濃度に戻った。同様に、ジアゾキシドコリン放出調節錠剤の投与後３時間で、ＮＥＦＡの上昇は、統計的に大きかった（ｐ＜０．００１２）。ジアゾキシドコリン放出調節錠剤におけるＮＥＦＡ濃度は、投与後６時間で、十分に基準以下の濃度に戻る。
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【０６３４】
血液学、臨床血清化学、尿検査を含む他の全ての臨床検査試験は、肥満被験者に関して通常の範囲であった。
７．２．３．バイタルサイン
【０６３５】
投薬後、基準および各時間で、血圧が基準に位置することを示す表を、図２２に示す。治療は、徐放的に低下、あるいは、上昇する血圧との関連はなく、投与後６、９、１２または２４時間に亘り、基準に対して顕著な動向はなかった。脈拍数は、投与後から投与後３時間までの間において、基準濃度から徐々に低下する（図２３）。投与後、６時間から１２時間の期間において、脈拍数は、基準と等しいレベルか、もしくは基準よりもわずかに高いレベルまで上昇し、投与後２４時間から研究終了まで基準レベルは維持される（図２３）。全ての被験者に関する基準心電図遠隔測定データのレビューを朝の投与時に行った。臨床的に重大な異常がないことを確認して、全ての被験者に、投与を開始した。投与後０〜２４時間の試験から心電図遠隔測定データを評価した。臨床的に重大な異常（例えば、不整脈）は、観察されなかった。
７．２．４．ジアゾキシド血漿薬物動態の予備評価
【０６３６】
プログリセム（登録商標）経口懸濁剤と比較して、ジアゾキシドコリン放出調節錠剤は、これらの製剤がジアゾキシドの２００ｍｇ当量として経口で投与された場合、ピーク値（ｐｅａｋ  ｅｘｐｏｓｕｒｅ）（Ｃｍａｘ）が３０％、および、総計値（ｔｏｔａｌ  ｅｘｐｏｓｕｒｅ）（ＡＵＣ）が１５％、低かった（表３７）。血漿濃度（Ｔｍａｘ）のピークの時期は、経口懸濁剤の投与の４時間後、および、ジアゾキシドコリン放出調節錠剤の投与の２０時間後、に生じた。得られたジアゾキシドの半減期は、２つの製剤と同様であった（経口懸濁剤は２９時間、および、錠剤は３２時間）。これらの２つの製剤のＣｍａｘおよびＡＵＣに対する患者間のばらつきは、同様だった。単一投与後、２つの製剤間の最も特徴的な差異は、錠剤製剤の濃度−時間プロファイルの方が、ピークが低く、幅広いだったことである（図２４および図２５）。錠剤製剤に関するピーク濃度は、懸濁剤と比べて、約３０％未満、および、約１６時間後であった。図２４および図２５は、平均ピーク濃度が、ジアゾキシドコリン放出調節錠剤製剤投与後１２〜２４時間の間で、実質的に変化しなかったことを示している。錠剤製剤は、より徐放パターンであるので、経口懸濁剤よりも、長期間投与でより大きな蓄積率（ａｃｃｕｍｌａｔｉｏｎ  ｆａｃｔｏｒ）を有すると考えられる（３．９６ｖｓ２．８４）。２つの製剤を用いて、投与を毎日繰り返すことをシミュレーションすると（直線的な薬力学を仮定した場合）、２つの製剤は、安定状態（２２−２３μｇ／ｍｌ）で、同様のトラフ型濃度変化（ｔｒｏｕｇｈ  ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ）を有するものと予想される（図２６参照）。
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７．３．肥満被験者において、プログリセム（登録商標）経口懸濁剤、または、ジアゾキシドコリン放出調節錠剤、としてのジアゾキシドの単回投与の比較結果
【０６３７】
肥満患者において、ジアゾキシドコリン放出調節錠剤の単回投与と、プログリセム（登録商標）経口懸濁剤として投与される等量のジアゾキシドと、の比較に関する本臨床試験は、両製剤が十分に許容されることを示唆する。１つの例外として、プログリセム（登録商標）で治療された被験者において、アセトアミノフェンの治療を必要とする中程度の頭痛があったことを除いて、全ての有害事象は、軽度なものだった。頭痛がなくなり、めまいの頻度が減ることから、ジアゾキシドコリン放出調節錠剤は、プログリセム（登録商標）経口懸濁剤より、優れたＣＮＳ安全性プロファイルをもつものと考えられる。調査評価項目は、有害な影響を示さなかった。予備的な薬動力学的分析は、プログリセム（登録商標）経口懸濁剤と比較して、ジアゾキシドコリン放出調節錠剤は、２００ｍｇジアゾキシド当量に関して、ピーク値（Ｃｍａｘ）が３０％、および、総計値（ＡＵＣ）が１５％低かった。ピーク血漿濃度（Ｔｍａｘ）の時期は、経口懸濁剤の投与後平均して４時間（ｍｅｄｉａｎ  ｔｉｍｅ）で生じ、ジアゾキシドコリン錠剤の投与後２０時間で生じた。ジアゾキシドの最終的な半減期は、２つの製剤と同様だった（経口懸濁剤は、２９時間、および、錠剤は、３２時間）。これらの２つの製剤は、ＣｍａｘおよびＡＵＣに関する患者間のばらつきは、同様だった。
【０６３８】
本明細書に引用された特許及びその他の参考文献は全て、本発明が関わる当業者の技術レベルを示すものであり、これらの引用文献は、参照することにより、表及び図を含むその全体を、各参考文献を個別に参照することによってその全体を含む場合と同様に、本明細書に含まれる。
【０６３９】
当業者であれば、本発明は、言及された目的及び利点を獲得するためばかりでなく、その中に内在する目的や利点を獲得するにもよく適応していることがすぐに了解されるであろう。本明細書において、現在好ましい態様を表すものとして記載される方法、変法、及び組成物は例示であって、本発明の範囲を限定する意図ではない。該範囲内での変化、及び他の用法が、当業者には思い浮かぶであろう。これらは、本発明の意図の中に含まれるもので、特許請求の範囲によって定義される。
【０６４０】
本明細書に与えられる定義は、特に指示しない限り、当業者によって一般的に理解される意味から離れることを意図しない。
【０６４１】
本明細書に具体的に説明された本発明は、本明細書に特異的に開示されない何かの要素（単複）、又は、何かの限定（単複）が無くとも、適切に実施することが可能である。従って、例えば、「具える（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「含む（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」等は、広く、限定無く読み取らなければならない。更に、本明細書に用いられる用語及び表現は、記述するための用語として用いられるのであって、限定を意味するものではなく、また、これらの用語及び表現の使用には、示された特性、記述された特性、又は特性の一部、の等価物を排除する意図ではなく、むしろ、ここにクレームされる本発明の範囲内において種々の修飾が可能であることが認識される。従って、本発明は、好ましい態様及び選択的特性に基づいて詳細に開示されてきたわけであるが、本明細書に具体化された本発明の変更及び変形に当業者が関係することもあるかもしれないが、そのような変更及び変形は、本発明の範囲内にあるものと見なされることを理解されたい。
【０６４２】
本発明を、広く、一般的に記述してきた。一般的開示の範囲の中に入る、より狭い種及び下位群もそれぞれ、本発明の一部を形成する。これは、属から任意の主題を外すことは、使用される物質が本明細書の中で特異的に記述されると否とを問わず、消極的な限定であるとする条件付きで、本発明の一般的記述を含む。他の実施例は、添付のクレームに含まれる。さらに、本発明の特性および側面が、マーカッシュグループの用語で記載される場合、当業者は、マーカッシュグループのサブグループの個々のメンバーの用語において記載されることを理解されたい。
【図面の簡単な説明】
【０６４３】
【図１】図１は、アセトニトリル中のジアゾキシド、ならびに、ナトリウムおよびジアゾキシドのカリウム塩からのＵＶスペクトルを示す図である。
【図２】図２は、ｐＨを変化させた場合のジアゾキシド遊離体のＵＶスペクトルを示す図である。
【図３】図３は、ジアゾキシド遊離体、ならびに、メタノール中のナトリウムおよびジアゾキシドのカリウム塩のＵＶスペクトルを示す図である。
【図４Ａ】図４Ａは、ジアゾキシド遊離体に関する粉末Ｘ線回析パターンを示す図である。
【図４Ｂ】図４Ｂは、ＴＨＦからのジアゾキシドのカリウム塩に関する粉末Ｘ線回析パターンを示す図である。
【図４Ｃ】図４Ｃは、ＭＥＫからのジアゾキシドのリシン塩に関する粉末Ｘ線回析パターンを示す図である。
【図４Ｄ】図４Ｄは、アセトニトリルからのジアゾキシドのナトリウム塩に関する粉末Ｘ線回析パターンを示す図である。
【図５Ａ】図５Ａは、遊離型ジアゾキシドに関するＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ６溶媒）を示す図である。
【図５Ｂ】図５Ｂは、カリウム塩に関するＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ６溶媒）を示す図である。
【図５Ｃ】図５Ｃは、ナトリウム塩に関するＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ６溶媒）を示す図である。
【図６Ａ】図６Ａは、ジアゾキシドのナトリウム塩の粉末Ｘ線回析パターンを示す図である。
【図６Ｂ】図６Ｂは、水中でスラリ化した後のジアゾキシドのナトリウム塩の粉末Ｘ線回析パターンを示す図である。
【図６Ｃ】図６Ｃは、遊離型ジアゾキシドの粉末Ｘ線回析パターンを示す図である。
【図７】図７は、フリーフォームジアゾキシド（上）およびジアゾキシドのカリウム塩（下）のＤＳＣスペクトルを示す図である。説明：「ａ」（積分値＝−３１７．５６ｍＪ；正規化値＝−８４．８２Ｊｇ−１；開始＝１２０．８１℃；ピーク１２１．２９℃）；「ｂ」（積分値＝−１１７０．４３ｍＪ；正規化（ノーマライズ）値＝−１５４．６４Ｊｇ−１；開始＝３２９．５４℃；ピーク＝３２９．２１℃）；「ｃ」（エクストラップピーク（ｅｘｔｒａｐ．  ｐｅａｋ）＝３５５．０１℃；ピーク値＝−４．５８ｍＷ；正規化値＝−１．２２Ｗｇ−１；ピーク＝３５３．５３℃）
【図８】図８は、フリーフォームジアゾキシド（上）およびジアゾキシドのカリウム塩（下）のＴＧＡスペクトルを示す図である。
【図９Ａ】図９Ａは、ジアゾキシドのカリウム塩の粉末Ｘ線回析パターンを示す図である。
【図９Ｂ】図９Ｂは、トルエン中でスラリーにした後のジアゾキシドのカリウム塩の粉末Ｘ線回析パターンを示す図である。
【図９Ｃ】図９Ｃは、１４日間トルエン中でスラリーにした後のジアゾキシドのカリウム塩の粉末Ｘ線回析パターンを示す図である。
【図１０Ａ】図１０Ａは、ジアゾキシド遊離体の粉末Ｘ線回析パターンを示す図である。
【図１０Ｂ】図１０Ｂは、ジアゾキシドのコリン塩の粉末Ｘ線回析パターンを示す図である。
【図１０Ｃ】図１０Ｃは、ジアゾキシドのヘキサメチルヘキサメチレンジアンモニウムヒドロキシド塩の粉末Ｘ線回析パターンを示す図である。
【図１１】図１１は、ジアゾキシド（上）およびジアゾキシドのコリン塩（下）のＤＳＣスペクトルを示す図である。説明：「ａ」（積分値＝−４１．２４ｍＪ；正規化値＝−８．０５Ｊｇ−１：開始＝１０１．２３℃；ピーク＝１１９．２９℃）；「ｂ」（積分値＝−４９７．３７ｍＪ；正規化値＝−９７．１０Ｊｇ−１；開始＝１６６．０３℃；ピーク＝１６７．２７℃；「ｃ」（積分値＝−１１６７．８３ｍＪ；正規化値＝−１５４．２９Ｊｇ−１；開始＝３２９．５４℃；ピーク＝３２９．２１℃）
【図１２】図１２は、ジアゾキシド（上）およびジアゾキシドのコリン塩（下）のＴＧＡスペクトルを示す図である。
【図１３Ａ】図１３Ａは、ジアゾキシドのコリン塩に関する粉末Ｘ線分析パターンを示す図である。
【図１３Ｂ】図１３Ｂは、７日間ジクロロメタンで巣ラリーにした後のジアゾキシドのコリン塩に関する粉末Ｘ線分析パターンを示す図である。
【図１３Ｃ】図１３Ｃは、吸湿分析後のジアゾキシドのコリン塩に関する粉末Ｘ線分析パターンを示す図である。
【図１４Ａ】図１４Ａは、ジアゾキシド遊離体のＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ６溶媒）を示す図である。
【図１４Ｂ】図１４Ｂは、コリン塩のＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ６溶媒）を示す図である。
【図１４Ｃ】図１４Ｃは、ジアゾキシドのヘキサメチルヘキサメチレンジアンモニウムヒドロキシド塩のＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ６溶媒）を示す図である。
【図１５Ａ】図１５Ａは、ジアゾキシド遊離体、メタノール中のカリウム製造物およびメタノール中のナトリウムメトキシドの製造物のＸＰＲＤパターンを示す図である。
【図１５Ｂ】図１５Ｂは、メタノール中のジアゾキシドと反応するカリウムメトキシドの製造物のＸＰＲＤパターンを示す図である。
【図１５Ｃ】図１５Ｃは、メタノール中のジアゾキシドと反応するナトリウムメトキシドの製造物のＸＰＲＤパターンを示す図である。
【図１５Ｄ】図１５Ｄは、遊離体ジアゾキシドのＸＰＲＤパターンを示す図である。
【図１６Ａ】図１６Ａは、ジアゾキシドのコリン塩の多形態フォームＡのＸＲＰＤパターンを示す図である。
【図１６Ｂ】図１６Ｂは、ジアゾキシドのコリン塩の多形態フォームＡおよびＢの混合物のＸＲＰＤパターンを示す図である。
【図１７Ａ】図１７Ａは、ジアゾキシドのコリン塩の多形態ＡのＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ６溶媒）を示す。
【図１７Ｂ】図１７Ｂは、ジアゾキシドのコリン塩の多形態ＢのＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ６溶媒）を示す。
【図１８Ａ】図１８Ａは、ジアゾキシドのカリウム塩の多形態ＡのＸＲＰＤパターンを示す図である。
【図１８Ｂ】図１８Ｂは、ジアゾキシドのカリウム塩の多形態フォームＢのＸＲＰＤパターンを示す図である。
【図１８Ｃ】図１８Ｃは、ジアゾキシドのカリウム塩の多形態フォームＣのＸＲＰＤパターンを示す図である。
【図１９Ａ】図１９Ａは、ジアゾキシドのカリウム塩の多形フォームＤのＸＲＰＤパターンを示す図である。
【図１９Ｂ】図１９Ｂは、ジアゾキシドのカリウム塩の多形フォームＥのＸＲＰＤパターンを示す図である。
【図１９Ｃ】図１９Ｃは、ジアゾキシドのカリウム塩の多形フォームＦのＸＲＰＤパターンを示す図である。
【図１９Ｄ】図１９Ｄは、ジアゾキシドのカリウム塩の多形フォームＧのＸＲＰＤパターンを示す図である。
【図２０】図２０は、ジアゾキシドのコリン塩フォームＡのＤＳＣスペクトルを示す図である。説明：「ａ」（エクストラップピーク＝１２０．４４℃；ピーク値＝−１．０２ｍＷ；正規化値＝−０．２０Ｗｇ−１；ピーク＝１１８．６３℃）；「ｂ」（エクストラップピーク＝１６７．９４；ピーク値＝−１９．３９ｍＷ；正規化値＝−３．７９Ｗｇ−１；ピーク＝１６７．２７℃）
【図２１】図２１は、ジアゾキシドのコリン塩フォームＢのＤＳＣスペクトルを示す図である。「ａ」（エクストラップピーク＝１６５．０５℃；ピーク値＝−３．８５ｍＷ；正規化値＝−０．８６Ｗｇ−１；ピーク＝１６２．６６℃）
【図２２】図２２は、投与後の各時間において（平均±ＳＥＭ）、プログリセムオーラル懸濁液（プログリセム）およびジアゾキシドコリン放出調節錠剤（ＤＣＣＲＴ）に関する最大血圧（ＳＢＰ）および最低血圧（ＤＢＰ）を示す図である。
【図２３】図２３は、投与後の各時間において（平均±ＳＥＭ）、プログリセムオーラル懸濁液（プログリセム）およびジアゾキシドコリン放出調節錠剤（ＤＣＣＲＴ）に関する脈拍数を示す図である。
【図２４】図２４は、２００ｍｇジアゾキシド投与後、プラズマジアゾキシド（±ＳＤ）平均濃度を示す（直線座標）図である。
【図２５】図２５は、２００ｍｇジアゾキシド投与後、プラズマジアゾキシド（±ＳＤ）平均濃度を示す（半対数座標）図である。
【図２６】図２６は、１日量の２００ｍｇジアゾキシドの安定化状態を示す図である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【図４Ｃ】
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【図４Ｄ】
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【図５Ａ】
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【図５Ｂ】
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【図５Ｃ】
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【図６Ａ】
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【図６Ｂ】
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【図６Ｃ】
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【図７】
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【図８】
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【図９Ａ】
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【図９Ｂ】
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【図９Ｃ】
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【図１０Ａ】
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【図１０Ｂ】
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【図１０Ｃ】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３Ａ】
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【図１３Ｂ】
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【図１３Ｃ】
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【図１４Ａ】
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【図１４Ｂ】
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【図１４Ｃ】
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【図１５Ａ】
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【図１５Ｂ】
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【図１５Ｃ】
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【図１５Ｄ】
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【図１６Ａ】
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【図１６Ｂ】
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【図１７Ａ】
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【図１７Ｂ】
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【図１８Ａ】
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【図１８Ｂ】
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【図１８Ｃ】
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【図１９Ａ】
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【図１９Ｂ】
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【図１９Ｃ】
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【図１９Ｄ】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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