(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
架橋された粘着剤層に２−［（１−ベンジル−４−ピペリジニル）メチル］−５，６−ジメトキシインダン−１−オンおよび／またはその塩酸塩と金属塩化物とを含有する経皮吸収製剤であって、
血漿中濃度プロファイルとして、前記経皮吸収製剤の単位面積当たりのＣｍａｘが０．０２５〜０．５ｎｇ／ｍｌ・ｃｍ2であるように患者に投与することを可能にする、
前記粘着剤層はアクリル系粘着剤から形成され、前記２−［（１−ベンジル−４−ピペリジニル）メチル］−５，６−ジメトキシインダン−１−オンおよび／またはその塩酸塩は、前記粘着剤層の総重量の１〜３０重量％であり、粘着剤の１００重量部に対し、４０〜１５０重量部の液状可塑剤を含む、経皮吸収製剤。
【請求項２】
前記Ｃｍａｘが、０．０２５〜０．４５ｎｇ／ｍｌ・ｃｍ2である、請求項１に記載の経皮吸収製剤。
【請求項３】
前記Ｃｍａｘが、０．０５〜０．４ｎｇ／ｍｌ・ｃｍ2である、請求項１に記載の経皮吸収製剤。
【請求項４】
前記経皮吸収製剤の単位面積当たりのＡＵＣが、７．５〜７５ｎｇ・ｈｒ／ｍｌ・ｃｍ2であり、
前記粘着剤層の厚さが２０〜３００μｍである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の経皮吸収製剤。
【請求項５】
前記ＡＵＣが、１０〜６２．５ｎｇ・ｈｒ／ｍｌ・ｃｍ2である、請求項４に記載の経皮吸収製剤。
【請求項６】
前記ＡＵＣが、１２．５〜５０ｎｇ・ｈｒ／ｍｌ・ｃｍ2である、請求項４に記載の経皮吸収製剤。
【請求項７】
Ｔｍａｘが、１２〜１９２ｈｒである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の経皮吸収製剤。
【請求項８】
前記Ｔｍａｘが、２４〜１８０ｈｒである、請求項７に記載の経皮吸収製剤。
【請求項９】
前記Ｔｍａｘが、４８〜１６８ｈｒである、請求項７に記載の経皮吸収製剤。
【請求項１０】
前記経皮吸収製剤の単位面積当たりのＡＵＣが、７．５〜７５ｎｇ・ｈｒ／ｍｌ・ｃｍ2であり、前記粘着剤層の厚さが２０〜３００μｍであり、Ｔｍａｘが、１２〜１９２ｈｒである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の経皮吸収製剤。
【請求項１１】
前記Ｔｍａｘが、２４〜１８０ｈｒである、請求項１０に記載の経皮吸収製剤。
【請求項１２】
前記Ｔｍａｘが、４８〜１６８ｈｒである、請求項１０に記載の経皮吸収製剤。
【請求項１３】
前記経皮吸収製剤の単位面積当たりのＡＵＣが、１０〜６２．５ｎｇ・ｈｒ／ｍｌ・ｃｍ2であり、前記粘着剤層の厚さが２０〜３００μｍであり、Ｔｍａｘが、１２〜１９２ｈｒである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の経皮吸収製剤。
【請求項１４】
前記Ｔｍａｘが、２４〜１８０ｈｒである、請求項１３に記載の経皮吸収製剤。
【請求項１５】
前記Ｔｍａｘが、４８〜１６８ｈｒである、請求項１３に記載の経皮吸収製剤。
【請求項１６】
前記経皮吸収製剤の単位面積当たりのＡＵＣが、１２．５〜５０ｎｇ・ｈｒ／ｍｌ・ｃｍ2であり、前記粘着剤層の厚さが２０〜３００μｍであり、Ｔｍａｘが、１２〜１９２ｈｒである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の経皮吸収製剤。
【請求項１７】
前記Ｔｍａｘが、２４〜１８０ｈｒである、請求項１６に記載の経皮吸収製剤。
【請求項１８】
前記Ｔｍａｘが、４８〜１６８ｈｒである、請求項１６に記載の経皮吸収製剤。
【請求項１９】
架橋された粘着剤層に２−［（１−ベンジル−４−ピペリジニル）メチル］−５，６−ジメトキシインダン−１−オンおよび／またはその塩酸塩と金属塩化物とを含有する経皮吸収製剤であって、
血漿中濃度プロファイルとして、前記経皮吸収製剤の単位面積当たりのＡＵＣが７．５〜７５ｎｇ・ｈｒ／ｍｌ・ｃｍ2であるように患者に投与することを可能にする、
前記粘着剤層の厚さが２０〜３００μｍであり、前記２−［（１−ベンジル−４−ピペリジニル）メチル］−５，６−ジメトキシインダン−１−オンおよび／またはその塩酸塩は、前記粘着剤層の総重量の１〜３０重量％であり、粘着剤の１００重量部に対し、４０〜１５０重量部の液状可塑剤を含む、経皮吸収製剤。
【請求項２０】
前記ＡＵＣが、１０〜６２．５ｎｇ・ｈｒ／ｍｌ・ｃｍ2である、請求項１９に記載の経皮吸収製剤。
【請求項２１】
前記ＡＵＣが、１２．５〜５０ｎｇ・ｈｒ／ｍｌ・ｃｍ2である、請求項１９に記載の経皮吸収製剤。
【請求項２２】
Ｔｍａｘが、１２〜１９２ｈｒであり、前記粘着剤層がアクリル系粘着剤から形成される、請求項１９〜２１のいずれか１項に記載の経皮吸収製剤。
【請求項２３】
前記Ｔｍａｘが、２４〜１８０ｈｒである、請求項２２に記載の経皮吸収製剤。
【請求項２４】
前記Ｔｍａｘが、４８〜１６８ｈｒである、請求項２２に記載の経皮吸収製剤。
【請求項２５】
架橋された粘着剤層に２−［（１−ベンジル−４−ピペリジニル）メチル］−５，６−ジメトキシインダン−１−オンおよび／またはその塩酸塩と金属塩化物とを含有する経皮吸収製剤であって、
血漿中濃度プロファイルとして、Ｔｍａｘが１２〜１９２ｈｒであるように患者に投与することを可能にする、
前記粘着剤層はアクリル系粘着剤から形成され、前記２−［（１−ベンジル−４−ピペリジニル）メチル］−５，６−ジメトキシインダン−１−オンおよび／またはその塩酸塩は、前記粘着剤層の総重量の１〜３０重量％であり、粘着剤の１００重量部に対し、４０〜１５０重量部の液状可塑剤を含む、経皮吸収製剤。
【請求項２６】
前記Ｔｍａｘが２４〜１８０ｈｒである、請求項２５に記載の経皮吸収製剤。
【請求項２７】
前記Ｔｍａｘが４８〜１６８ｈｒである、請求項２５に記載の経皮吸収製剤。
【請求項２８】
前記患者の皮膚５〜１５０ｃｍ2に適用する、請求項１〜２７のいずれか１項に記載の経皮吸収製剤。
【請求項２９】
前記患者に１〜７回／週で適用する、請求項１〜２８のいずれか１項に記載の経皮吸収製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、２−［（１−ベンジル−４−ピペリジニル）メチル］−５，６−ジメトキシインダン−１−オン（以下、「ドネペジル」とも称する。）および／またはその塩酸塩である２−［（１−ベンジル−４−ピペリジニル）メチル］−５，６−ジメトキシインダン−１−オン  モノハイドロクロライド（以下、「塩酸ドネペジル」とも称する。）を含有する経皮吸収製剤に関する。具体的には、皮膚面に貼付して、上記薬物を皮膚から生体内へ連続的に投与するための、良好な血漿中薬物濃度プロファイルを示す経皮吸収製剤である。
【背景技術】
【０００２】
塩基性薬物であるドネペジルまたはその塩酸塩である塩酸ドネペジルは、アセチルコリンエステラーゼ阻害作用を有し、抗アルツハイマー型認知症薬として使用されている。アルツハイマー型認知症患者には、高齢者が多く、高齢者には経口剤の嚥下が困難な者も多い。また、アルツハイマー型認知症の症状が進行した患者でも、経口剤の服薬が困難となる場合がある。【０００３】
また、速放錠として市販されているドネペジルを経口投与した場合、薬物の投与後２〜５時間以内に、患者における薬物の血漿中濃度は最高濃度に達し、急な山型（ｓｐｉｋｅ）様の曲線を示す（特許文献１を参照。）。
そして、Ｔｍａｘとして、薬物の血漿中濃度がｓｐｉｋｅ様曲線を示すことは、急激な血漿中濃度の上昇にともなう副作用の原因となるおそれがある。
これらのような場合には、薬物の血漿中濃度の緩やかな立ち上がりを実現する製剤が有用である。【０００４】
一方、非経口投与形態として、ドネペジルまたは塩酸ドネペジルを用いた経皮吸収製剤自体は公知であり、例えば、下記の特許文献２には、塩酸ドネペジルを含む経皮適用製剤（例えば軟膏剤、貼付剤等）が提案されている。また、下記の特許文献３には、粘着組成物がドネペジルまたはその塩酸塩を含む経皮吸収型痴呆治療製剤が提案され、ドネペジルの塩酸塩を用いる時には、酢酸塩を粘着組成物に含有させることにより、十分な皮膚透過速度を得ることができることが記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】米国特許出願公開第２００７／０１２９４０２号明細書
【特許文献２】特開平１１−３１５０１６号公報
【特許文献３】国際公開第２００３／０３２９６０号パンフレット
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
しかしながら、速放錠として市販されているドネペジルと比較して、ドネペジルの経皮吸収製剤が、副作用のおそれを生じさせない、良好な血漿中薬物濃度プロファイルを示すことは知られていない。
上記事情に鑑み、本発明が解決しようとする課題は、ドネペジルおよび／または塩酸ドネペジルを経皮吸収させるための経皮吸収型製剤であって、血漿中濃度の急激な立ち上がりを伴わない、良好な血漿中薬物濃度プロファイルを示す経皮吸収製剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、上課題を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、ドネペジルおよび／または塩酸ドネペジルを含有する経皮吸収製剤が、副作用の発生のおそれを抑制し得る、良好な血漿中薬物濃度プロファイルを示す経皮吸収製剤であることを見出し、本発明を完成する
に至った。【０００８】
すなわち、本発明は以下の通りである。
［１］
２−［（１−ベンジル−４−ピペリジニル）メチル］−５，６−ジメトキシインダン−１−オンおよび／またはその塩酸塩を含有する経皮吸収製剤であって、
血漿中濃度プロファイルとして、前記経皮吸収製剤の単位面積当たりのＣｍａｘが０．０２５〜０．５ｎｇ／ｍｌ*ｃｍ2であるように患者に投与することを可能にする、経皮吸収製剤。
［２］
前記Ｃｍａｘが、０．０２５〜０．４５ｎｇ／ｍｌ*ｃｍ2である、前記［１］に記載の経皮吸収製剤。
［３］
前記Ｃｍａｘが、０．０５〜０．４ｎｇ／ｍｌ*ｃｍ2である、前記［１］に記載の経皮吸収製剤。
［４］
前記経皮吸収製剤の単位面積当たりのＡＵＣが、７．５〜７５ｎｇ*ｈｒ／ｍｌ*ｃｍ2である、前記［１］〜［３］のいずれか１項に記載の経皮吸収製剤。
［５］
前記ＡＵＣが、１０〜６２．５ｎｇ*ｈｒ／ｍｌ*ｃｍ2である、前記［４］に記載の経皮吸収製剤。
［６］
前記ＡＵＣが、１２．５〜５０ｎｇ*ｈｒ／ｍｌ*ｃｍ2である、前記［４］に記載の経皮吸収製剤。
［７］
Ｔｍａｘが、１２〜１９２ｈｒである、前記［１］〜［３］のいずれか１項に記載の経皮吸収製剤。
［８］
前記Ｔｍａｘが、２４〜１８０ｈｒである、前記［７］に記載の経皮吸収製剤。
［９］
前記Ｔｍａｘが、４８〜１６８ｈｒである、前記［７］に記載の経皮吸収製剤。
［１０］
前記経皮吸収製剤の単位面積当たりのＡＵＣが、７．５〜７５ｎｇ*ｈｒ／ｍｌ*ｃｍ2であり、Ｔｍａｘが、１２〜１９２ｈｒである、前記［１］〜［３］のいずれか１項に記載の経皮吸収製剤。
［１１］
前記Ｔｍａｘが、２４〜１８０ｈｒである、前記［１０］に記載の経皮吸収製剤。
［１２］
前記Ｔｍａｘが、４８〜１６８ｈｒである、前記［１０］に記載の経皮吸収製剤。
［１３］
前記経皮吸収製剤の単位面積当たりのＡＵＣが、１０〜６２．５ｎｇ*ｈｒ／ｍｌ*ｃｍ2であり、Ｔｍａｘが、１２〜１９２ｈｒである、前記［１］〜［３］のいずれか１項に記載の経皮吸収製剤。
［１４］
前記Ｔｍａｘが、２４〜１８０ｈｒである、前記［１３］に記載の経皮吸収製剤。
［１５］
前記Ｔｍａｘが、４８〜１６８ｈｒである、前記［１３］に記載の経皮吸収製剤。
［１６］
前記経皮吸収製剤の単位面積当たりのＡＵＣが、１２．５〜５０ｎｇ*ｈｒ／ｍｌ*ｃｍ2であり、Ｔｍａｘが、１２〜１９２ｈｒである、前記［１］〜［３］のいずれか１項に記載の経皮吸収製剤。
［１７］
前記Ｔｍａｘが、２４〜１８０ｈｒである、前記［１６］に記載の経皮吸収製剤。
［１８］
前記Ｔｍａｘが、４８〜１６８ｈｒである、前記［１６］に記載の経皮吸収製剤。
［１９］
２−［（１−ベンジル−４−ピペリジニル）メチル］−５，６−ジメトキシインダン−１−オンおよび／またはその塩酸塩を含有する経皮吸収製剤であって、
血漿中濃度プロファイルとして、前記経皮吸収製剤の単位面積当たりのＡＵＣが７．５〜７５ｎｇ*ｈｒ／ｍｌ*ｃｍ2であるように患者に投与することを可能にする、経皮吸収製剤。
［２０］
前記ＡＵＣが、１０〜６２．５ｎｇ*ｈｒ／ｍｌ*ｃｍ2である、前記［１９］に記載の経皮吸収製剤。
［２１］
前記ＡＵＣが、１２．５〜５０ｎｇ*ｈｒ／ｍｌ*ｃｍ2である、前記［１９］に記載の経皮吸収製剤。
［２２］
Ｔｍａｘが、１２〜１９２ｈｒである、前記［１９］〜［２１］のいずれか１項に記載の経皮吸収製剤。
［２３］
前記Ｔｍａｘが、２４〜１８０ｈｒである、前記［２２］に記載の経皮吸収製剤。
［２４］
前記Ｔｍａｘが、４８〜１６８ｈｒである、前記［２２］に記載の経皮吸収製剤。
［２５］
２−［（１−ベンジル−４−ピペリジニル）メチル］−５，６−ジメトキシインダン−１−オンおよび／またはその塩酸塩を含有する経皮吸収製剤であって、
血漿中濃度プロファイルとして、Ｔｍａｘが１２〜１９２ｈｒであるように患者に投与することを可能にする、経皮吸収製剤。
［２６］
前記Ｔｍａｘが２４〜１８０ｈｒである、前記［２５］に記載の経皮吸収製剤。
［２７］
前記Ｔｍａｘが４８〜１６８ｈｒである、前記［２５］に記載の経皮吸収製剤。
［２８］
前記患者の皮膚５〜１５０ｃｍ2に適用する、前記［１］に記載の経皮吸収製剤。
［２９］
前記患者に１〜７回／週で適用する、前記［１］に記載の経皮吸収製剤。
【発明の効果】
【０００９】
本発明によれば、ドネペジルおよび／または塩酸ドネペジルを含有する、良好な血漿中薬物濃度プロファイルを示す経皮吸収製剤を提供することができる。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１】実施例３において実施した健常成人による単回投与試験におけるアリセプト５ｍｇ錠の経口投与後および実施例１の経皮吸収製剤の貼付後におけるドネペジルの血漿中濃度推移を示す。横軸は、投与後における経過時間を示し、縦軸は、血漿中濃度を示す。図における、■は、アリセプト５ｍｇ錠を投与した場合の、採血した時間およびその採血時における血漿中濃度を示し、●は、実施例１の経皮吸収製剤を貼付後の、採血した時間およびその採血時における血漿中濃度を示す。
【図２】実施例４において実施した健常成人による単回投与試験におけるアリセプト５ｍｇ錠の経口投与後および実施例２の経皮吸収製剤の貼付後におけるドネペジルの血漿中濃度推移を示す。横軸は、投与後における経過時間を示し、縦軸は、血漿中濃度を示す。図における、◇は、アリセプト５ｍｇ錠を投与した場合の、採血した時間およびその採血時における血漿中濃度を示し、○は、実施例２の経皮吸収製剤を貼付後の、採血した時間およびその採血時における血漿中濃度を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
以下、本発明をより詳しく説明する。
本発明の経皮吸収製剤は、ドネペジルおよび／または塩酸ドネペジル（以下、「ドネペジルおよび／または塩酸ドネペジル」を総称して「ドネペジル等」とも呼ぶことがある。）を経皮吸収させるためのものである。本発明の経皮吸収製剤は、ドネペジル等の血漿中濃度プロファイルとして、以下に記載のプロファイルを示すことにより、経皮吸収製剤の貼付後のドネペジル等の血漿中濃度の立ち上がりを緩徐にすることが可能である。また、本発明の経皮吸収製剤は、錠剤等の経口投与に比較してドネペジル等の有効血漿中濃度の持続性が付与され、頻回での貼り替えが不要となる経皮吸収製剤である。
特に、本発明の経皮吸収製剤は、経皮吸収製剤の単位面積当たりのＣｍａｘを本発明の範囲にコントロールすることにより副作用の発現頻度を低減することが期待できる。また、経皮吸収製剤の単位面積当たりのＣｍａｘおよびＡＵＣを本発明の範囲にコントロールすることで、錠剤を投与した場合の定常状態におけるドネペジル等の血漿中濃度を、実用的な製剤サイズの経皮吸収製剤によって維持することが可能となる。
【００１２】
本発明の経皮吸収製剤は、ドネペジル等を経皮吸収させるためのものであり、ドネペジル等の血漿中濃度プロファイルとして、経皮吸収製剤の単位面積当たりのＣｍａｘが０．０２５〜０．５ｎｇ／ｍｌ*ｃｍ2であるようにドネペジル等を患者に投与することを可能にする、経皮吸収製剤である。
本発明の経皮吸収製剤としては、経皮吸収製剤の単位面積当たりのＣｍａｘが０．０２５〜０．５ｎｇ／ｍｌ*ｃｍ2であるようにドネペジル等を患者に投与することを可能にする製剤であれば特に限定されるものではない。例えば、単回投与することにより上記Ｃｍａｘを達成しうる製剤であってもよく、複数回投与することにより上記Ｃｍａｘと同様のＣｍａｘを達成しうる製剤であってもよい。
本発明の経皮吸収性剤としては、ドネペジル等の血漿中濃度プロファイルとして、経皮吸収製剤の単位面積当たりの単回投与におけるＣｍａｘが０．０２５〜０．５ｎｇ／ｍｌ*ｃｍ2であるようにドネペジル等を患者に投与することを可能にする経皮吸収製剤であってもよく、また、経皮吸収製剤の単位面積当たりの、本発明の血漿中濃度プロファイルを示すために必要な複数回投与におけるＣｍａｘが０．０２５〜０．５ｎｇ／ｍｌ*ｃｍ2であるようにドネペジル等を患者に投与することを可能にする経皮吸収製剤であってもよい。
【００１３】
本発明において、Ｃｍａｘ［ｎｇ／ｍｌ］とは、薬物最大血漿中濃度である。薬物最大血漿中濃度とは、薬物投与後の薬物の血漿中濃度の最大値を意味する。
本発明において、経皮吸収製剤の単位面積当たりのＣｍａｘとは、本発明の経皮吸収製剤を投与した場合のＣｍａｘを、経皮吸収製剤の患者の皮膚に接する部分の面積で除した値である。
本発明において、経皮吸収製剤の単位面積当たりの単回投与におけるＣｍａｘとは、本発明の経皮吸収製剤を単回投与した場合のＣｍａｘを、経皮吸収製剤の患者の皮膚に接する部分の面積で除した値である。
本発明において、経皮吸収製剤の単位面積当たりの複数回投与におけるＣｍａｘとは、本発明の経皮吸収製剤を複数回投与した場合のＣｍａｘを、経皮吸収製剤の患者の皮膚に接する部分の面積で除した値である。
【００１４】
本発明の経皮吸収製剤は、経皮吸収製剤の単位面積当たりのＣｍａｘが、０．０２５〜０．４５ｎｇ／ｍｌ*ｃｍ2であることが好ましく、０．０５〜０．４ｎｇ／ｍｌ*ｃｍ2であることがより好ましい。
【００１５】
本発明の経皮吸収製剤は、ドネペジル等の血漿中濃度プロファイルとして、経皮吸収製剤の単位面積当たりのＡＵＣが７．５〜７５ｎｇ*ｈｒ／ｍｌ*ｃｍ2であるようにドネペジル等を患者に投与することを可能にする、経皮吸収製剤である。
本発明の経皮吸収製剤としては、経皮吸収製剤の単位面積当たりのＡＵＣが７．５〜７５ｎｇ*ｈｒ／ｍｌ*ｃｍ2であるようにドネペジル等を患者に投与することを可能にする製剤であれば特に限定されるものではない。例えば、単回投与することにより上記ＡＵＣを達成しうる製剤であってもよく、複数回投与することにより上記ＡＵＣと同様のＡＵＣを達成しうる製剤であってもよい。
本発明の経皮吸収製剤は、ドネペジル等の血漿中濃度プロファイルとして、経皮吸収製剤の単位面積当たりの単回投与におけるＡＵＣが７．５〜７５ｎｇ*ｈｒ／ｍｌ*ｃｍ2であるようにドネペジル等を患者に投与することを可能にする経皮吸収製剤であってもよく、また、経皮吸収製剤の単位面積当たりの、本発明の血漿中濃度プロファイルを示すために必要な複数回投与におけるＡＵＣが７．５〜７５ｎｇ*ｈｒ／ｍｌ*ｃｍ2であるようにドネペジル等を患者に投与することを可能にする経皮吸収製剤であってもよい。
【００１６】
本発明において、ＡＵＣ［ｎｇ*ｈｒ／ｍｌ］とは、血漿中濃度−時間曲線下面積である。血漿中濃度−時間曲線下面積とは、薬物の血漿中濃度の時間経過を表したグラフで描かれる曲線（薬物の血漿中濃度−時間曲線）と、横軸（時間軸）によって囲まれた部分の面積を意味する。
本発明において、経皮吸収製剤の単位面積当たりのＡＵＣとは、本発明の経皮吸収製剤を投与した場合のＡＵＣを、経皮吸収製剤の患者の皮膚に接する部分の面積で除した値である。
本発明において、経皮吸収製剤の単位面積当たりの単回投与におけるＡＵＣとは、本発明の経皮吸収製剤を単回投与した場合のＡＵＣを、経皮吸収製剤の患者の皮膚に接する部分の面積で除した値である。
本発明において、経皮吸収製剤の単位面積当たりの複数回投与におけるＡＵＣとは、本発明の経皮吸収製剤を複数回投与した場合のＡＵＣを、経皮吸収製剤の患者の皮膚に接する部分の面積で除した値である。
【００１７】
本発明において、ＡＵＣとは、ＡＵＣｉｎｆまたはＡＵＣｌａｓｔを意味し、特に限定されるものではないが、ＡＵＣｉｎｆであることが好ましい。
ＡＵＣｉｎｆとは、薬物の血漿中濃度を血中からの消失速度をもとに、時間を無限大（ｉｎｆｉｎｉｔｙ）まで外挿して得られるＡＵＣの値である。
ＡＵＣｌａｓｔとは、薬物の血漿中濃度―時間曲線において、最終（ｌａｓｔ）の測定ポイントまでのＡＵＣの値である。本発明において、ＡＵＣｌａｓｔは、ＡＵＣ0→528であることが好ましい。
【００１８】
本発明の経皮吸収製剤は、経皮吸収製剤の単位面積当たりのＡＵＣが、１０〜６２．５ｎｇ*ｈｒ／ｍｌ*ｃｍ2であることが好ましく、１２．５〜５０ｎｇ*ｈｒ／ｍｌ*ｃｍ2であることがより好ましい。
【００１９】
本発明の経皮吸収製剤は、ドネペジル等の血漿中濃度プロファイルとして、Ｔｍａｘが１２〜１９２ｈｒであるようにドネペジル等を患者に投与することを可能にする、経皮吸収製剤である。
本発明の経皮吸収製剤としては、Ｔｍａｘが１２〜１９２ｈｒであるようにドネペジル等を患者に投与することを可能にする製剤であれば特に限定されるものではない。例えば、単回投与することにより上記Ｔｍａｘを達成しうる製剤であってもよく、複数回投与することにより上記Ｔｍａｘと同様のＴｍａｘを達成しうる製剤であってもよい。
本発明の経皮吸収製剤は、ドネペジル等の血漿中濃度プロファイルとして、単回投与におけるＴｍａｘが１２〜１９２ｈｒであるようにドネペジル等を患者に投与することを可能にする経皮吸収製剤であってもよく、また、本発明の血漿中濃度プロファイルを示すために必要な複数回投与におけるＴｍａｘが１２〜１９２ｈｒであるようにドネペジル等を患者に投与することを可能にする経皮吸収製剤であってもよい。
【００２０】
本発明において、Ｔｍａｘとは、最高血漿中濃度到達時間である。最高血漿中濃度到達時間とは、薬物を投与した後に薬物の血漿中濃度が最大になるまでの時間を意味する。
本発明において、Ｔｍａｘとは、本発明の経皮吸収製剤を投与した場合のＴｍａｘの値である。
本発明において、単回投与におけるＴｍａｘとは、本発明の経皮吸収製剤を単回投与した場合のＴｍａｘの値である。
本発明において、複数回投与におけるＴｍａｘとは、本発明の経皮吸収製剤を複数回投与した場合のＴｍａｘの値である。
【００２１】
本発明の経皮吸収製剤は、Ｔｍａｘが、２４〜１８０ｈｒであることが好ましく、４８〜１６８ｈｒであることがより好ましい。
【００２２】
本発明の経皮吸収製剤は、好ましくは、ドネペジル等の血漿中濃度プロファイルとして、経皮吸収製剤の単位面積当たりのＣｍａｘが０．０２５〜０．５ｎｇ／ｍｌ*ｃｍ2であり、経皮吸収製剤の単位面積当たりのＡＵＣが７．５〜７５ｎｇ*ｈｒ／ｍｌ*ｃｍ2であるように患者に投与することを可能にする、経皮吸収製剤である。
本発明の経皮吸収製剤は、ドネペジル等の血漿中濃度プロファイルとして、経皮吸収製剤の単位面積当たりのＣｍａｘが０．０２５〜０．４５ｎｇ／ｍｌ*ｃｍ2であり、経皮吸収製剤の単位面積当たりのＡＵＣが７．５〜７５ｎｇ*ｈｒ／ｍｌ*ｃｍ2であるように患者に投与することを可能にする、経皮吸収製剤であることがより好ましい。
本発明の経皮吸収製剤は、ドネペジル等の血漿中濃度プロファイルとして、経皮吸収製剤の単位面積当たりのＣｍａｘが０．０５〜０．４ｎｇ／ｍｌ*ｃｍ2であり、経皮吸収製剤の単位面積当たりのＡＵＣが７．５〜７５ｎｇ*ｈｒ／ｍｌ*ｃｍ2であるように患者に投与することを可能にする、経皮吸収製剤であることがさらに好ましい。
【００２３】
本発明の経皮吸収製剤は、好ましくは、ドネペジル等の血漿中濃度プロファイルとして、経皮吸収製剤の単位面積当たりのＣｍａｘが０．０２５〜０．５ｎｇ／ｍｌ*ｃｍ2であり、経皮吸収製剤の単位面積当たりのＡＵＣが１０〜６２．５ｎｇ*ｈｒ／ｍｌ*ｃｍ2であるように患者に投与することを可能にする、経皮吸収製剤である。
本発明の経皮吸収製剤は、ドネペジル等の血漿中濃度プロファイルとして、経皮吸収製剤の単位面積当たりのＣｍａｘが０．０２５〜０．４５ｎｇ／ｍｌ*ｃｍ2であり、経皮吸収製剤の単位面積当たりのＡＵＣが１０〜６２．５ｎｇ*ｈｒ／ｍｌ*ｃｍ2であるように患者に投与することを可能にする、経皮吸収製剤であることがより好ましい。
本発明の経皮吸収製剤は、ドネペジル等の血漿中濃度プロファイルとして、経皮吸収製剤の単位面積当たりのＣｍａｘが０．０５〜０．４ｎｇ／ｍｌ*ｃｍ2であり、経皮吸収製剤の単位面積当たりのＡＵＣが１０〜６２．５ｎｇ*ｈｒ／ｍｌ*ｃｍ2であるように患者に投与することを可能にする、経皮吸収製剤であることがさらに好ましい。
【００２４】
本発明の経皮吸収製剤は、好ましくは、ドネペジル等の血漿中濃度プロファイルとして、経皮吸収製剤の単位面積当たりのＣｍａｘが０．０２５〜０．５ｎｇ／ｍｌ*ｃｍ2であり、経皮吸収製剤の単位面積当たりのＡＵＣが１２．５〜５０ｎｇ*ｈｒ／ｍｌ*ｃｍ2であるように患者に投与することを可能にする、経皮吸収製剤である。
本発明の経皮吸収製剤は、ドネペジル等の血漿中濃度プロファイルとして、経皮吸収製剤の単位面積当たりのＣｍａｘが０．０２５〜０．４５ｎｇ／ｍｌ*ｃｍ2であり、経皮吸収製剤の単位面積当たりのＡＵＣが１２．５〜５０ｎｇ*ｈｒ／ｍｌ*ｃｍ2であるように患者に投与することを可能にする、経皮吸収製剤であることがより好ましい。
本発明の経皮吸収製剤は、ドネペジル等の血漿中濃度プロファイルとして、経皮吸収製剤の単位面積当たりのＣｍａｘが０．０５〜０．４ｎｇ／ｍｌ*ｃｍ2であり、経皮吸収製剤の単位面積当たりのＡＵＣが１２．５〜５０ｎｇ*ｈｒ／ｍｌ*ｃｍ2であるように患者に投与することを可能にする、経皮吸収製剤であることがさらに好ましい。
【００２５】
本発明の経皮吸収製剤は、好ましくは、ドネペジル等の血漿中濃度プロファイルとして、経皮吸収製剤の単位面積当たりのＣｍａｘが０．０２５〜０．５ｎｇ／ｍｌ*ｃｍ2であり、Ｔｍａｘが１２〜１９２ｈｒであるように患者に投与することを可能にする、経皮吸収製剤である。
本発明の経皮吸収製剤は、ドネペジル等の血漿中濃度プロファイルとして、経皮吸収製剤の単位面積当たりのＣｍａｘが０．０２５〜０．４５ｎｇ／ｍｌ*ｃｍ2であり、Ｔｍａｘが１２〜１９２ｈｒであるように患者に投与することを可能にする、経皮吸収製剤であることがより好ましい。
本発明の経皮吸収製剤は、ドネペジル等の血漿中濃度プロファイルとして、経皮吸収製剤の単位面積当たりのＣｍａｘが０．０５〜０．４ｎｇ／ｍｌ*ｃｍ2であり、Ｔｍａｘが１２〜１９２ｈｒであるように患者に投与することを可能にする、経皮吸収製剤であることがさらに好ましい。
【００２６】
本発明の経皮吸収製剤は、好ましくは、ドネペジル等の血漿中濃度プロファイルとして、経皮吸収製剤の単位面積当たりのＣｍａｘが０．０２５〜０．５ｎｇ／ｍｌ*ｃｍ2であり、Ｔｍａｘが２４〜１８０ｈｒであるように患者に投与することを可能にする、経皮吸収製剤である。
本発明の経皮吸収製剤は、ドネペジル等の血漿中濃度プロファイルとして、経皮吸収製剤の単位面積当たりのＣｍａｘが０．０２５〜０．４５ｎｇ／ｍｌ*ｃｍ2であり、Ｔｍａｘが２４〜１８０ｈｒであるように患者に投与することを可能にする、経皮吸収製剤であることがより好ましい。
本発明の経皮吸収製剤は、ドネペジル等の血漿中濃度プロファイルとして、経皮吸収製剤の単位面積当たりのＣｍａｘが０．０５〜０．４ｎｇ／ｍｌ*ｃｍ2であり、Ｔｍａｘが２４〜１８０ｈｒであるように患者に投与することを可能にする、経皮吸収製剤であることがさらに好ましい。
【００２７】
本発明の経皮吸収製剤は、好ましくは、ドネペジル等の血漿中濃度プロファイルとして、経皮吸収製剤の単位面積当たりのＣｍａｘが０．０２５〜０．５ｎｇ／ｍｌ*ｃｍ2であり、Ｔｍａｘが４８〜１６８ｈｒであるように患者に投与することを可能にする、経皮吸収製剤である。
本発明の経皮吸収製剤は、ドネペジル等の血漿中濃度プロファイルとして、経皮吸収製剤の単位面積当たりのＣｍａｘが０．０２５〜０．４５ｎｇ／ｍｌ*ｃｍ2であり、Ｔｍａｘが４８〜１６８ｈｒであるように患者に投与することを可能にする、経皮吸収製剤であることがより好ましい。
本発明の経皮吸収製剤は、ドネペジル等の血漿中濃度プロファイルとして、経皮吸収製剤の単位面積当たりのＣｍａｘが０．０５〜０．４ｎｇ／ｍｌ*ｃｍ2であり、Ｔｍａｘが４８〜１６８ｈｒであるように患者に投与することを可能にする、経皮吸収製剤であることがさらに好ましい。
【００２８】
本発明の経皮吸収製剤は、好ましくは、ドネペジル等の血漿中濃度プロファイルとして、経皮吸収製剤の単位面積当たりのＡＵＣが７．５〜７５ｎｇ*ｈｒ／ｍｌ*ｃｍ2であり、Ｔｍａｘが１２〜１９２ｈｒであるように患者に投与することを可能にする、経皮吸収製剤である。
本発明の経皮吸収製剤は、ドネペジル等の血漿中濃度プロファイルとして、経皮吸収製剤の単位面積当たりのＡＵＣが１０〜６２．５ｎｇ*ｈｒ／ｍｌ*ｃｍ2であり、Ｔｍａｘが１２〜１９２ｈｒであるように患者に投与することを可能にする、経皮吸収製剤であることがより好ましい。
本発明の経皮吸収製剤は、ドネペジル等の血漿中濃度プロファイルとして、経皮吸収製剤の単位面積当たりのＡＵＣが１２．５〜５０ｎｇ*ｈｒ／ｍｌ*ｃｍ2であり、Ｔｍａｘが１２〜１９２ｈｒであるように患者に投与することを可能にする、経皮吸収製剤であることがさらに好ましい。
【００２９】
本発明の経皮吸収製剤は、好ましくは、ドネペジル等の血漿中濃度プロファイルとして、経皮吸収製剤の単位面積当たりのＡＵＣが７．５〜７５ｎｇ*ｈｒ／ｍｌ*ｃｍ2であり、Ｔｍａｘが２４〜１８０ｈｒであるように患者に投与することを可能にする、経皮吸収製剤である。
本発明の経皮吸収製剤は、ドネペジル等の血漿中濃度プロファイルとして、経皮吸収製剤の単位面積当たりのＡＵＣが１０〜６２．５ｎｇ*ｈｒ／ｍｌ*ｃｍ2であり、Ｔｍａｘが２４〜１８０ｈｒであるように患者に投与することを可能にする、経皮吸収製剤であることがより好ましい。
本発明の経皮吸収製剤は、ドネペジル等の血漿中濃度プロファイルとして、経皮吸収製剤の単位面積当たりのＡＵＣが１２．５〜５０ｎｇ*ｈｒ／ｍｌ*ｃｍ2であり、Ｔｍａｘが２４〜１８０ｈｒであるように患者に投与することを可能にする、経皮吸収製剤であることがさらに好ましい。
【００３０】
本発明の経皮吸収製剤は、好ましくは、ドネペジル等の血漿中濃度プロファイルとして、経皮吸収製剤の単位面積当たりのＡＵＣが７．５〜７５ｎｇ*ｈｒ／ｍｌ*ｃｍ2であり、Ｔｍａｘが４８〜１６８ｈｒであるように患者に投与することを可能にする、経皮吸収製剤である。
本発明の経皮吸収製剤は、ドネペジル等の血漿中濃度プロファイルとして、経皮吸収製剤の単位面積当たりのＡＵＣが１０〜６２．５ｎｇ*ｈｒ／ｍｌ*ｃｍ2であり、Ｔｍａｘが４８〜１６８ｈｒであるように患者に投与することを可能にする、経皮吸収製剤であることがより好ましい。
本発明の経皮吸収製剤は、ドネペジル等の血漿中濃度プロファイルとして、経皮吸収製剤の単位面積当たりのＡＵＣが１２．５〜５０ｎｇ*ｈｒ／ｍｌ*ｃｍ2であり、Ｔｍａｘが４８〜１６８ｈｒであるように患者に投与することを可能にする、経皮吸収製剤であることがさらに好ましい。
【００３１】
本発明の経皮吸収製剤は、好ましくは、ドネペジル等の血漿中濃度プロファイルとして、経皮吸収製剤の単位面積当たりのＣｍａｘが０．０２５〜０．５ｎｇ／ｍｌ*ｃｍ2であり、経皮吸収製剤の単位面積当たりのＡＵＣが７．５〜７５ｎｇ*ｈｒ／ｍｌ*ｃｍ2であり、Ｔｍａｘが１２〜１９２ｈｒであるように患者に投与することを可能にする、経皮吸収製剤である。
本発明の経皮吸収製剤は、Ｃｍａｘ、ＡＵＣおよびＴｍａｘで規定されるドネペジル等の血漿中濃度プロファイルを示す上記経皮吸収製剤として、経皮吸収製剤の単位面積当たりのＣｍａｘが、０．０２５〜０．４５ｎｇ／ｍｌ*ｃｍ2であることがより好ましく、０．０５〜０．４ｎｇ／ｍｌ*ｃｍ2であることがさらに好ましい。
本発明の経皮吸収製剤は、Ｃｍａｘ、ＡＵＣおよびＴｍａｘで規定されるドネペジル等の血漿中濃度プロファイルを示す上記経皮吸収製剤として、経皮吸収製剤の単位面積当たりのＡＵＣが、１０〜６２．５ｎｇ*ｈｒ／ｍｌ*ｃｍ2であることがより好ましく、１２．５〜５０ｎｇ*ｈｒ／ｍｌ*ｃｍ2であることがさらに好ましい。
本発明の経皮吸収製剤は、Ｃｍａｘ、ＡＵＣおよびＴｍａｘで規定されるドネペジル等の血漿中濃度プロファイルを示す上記経皮吸収製剤として、Ｔｍａｘが、２４〜１８０ｈｒであることがより好ましく、４８〜１６８ｈｒであることがさらに好ましい。
本発明の経皮吸収製剤は、よりさらに好ましくは、ドネペジル等の血漿中濃度プロファイルとして、経皮吸収製剤の単位面積当たりのＣｍａｘが０．０５〜０．４ｎｇ／ｍｌ*ｃｍ2であり、経皮吸収製剤の単位面積当たりのＡＵＣが１２．５〜５０ｎｇ*ｈｒ／ｍｌ*ｃｍ2であり、Ｔｍａｘが４８〜１６８ｈｒであるように患者に投与することを可能にする、経皮吸収製剤である。
【００３２】
本発明において、Ｔｌａｇとは、薬物を投与後に薬物が体内に吸収され、血漿中に薬物が出現するまでの時間を意味する。
【００３３】
本発明の経皮吸収製剤は、抗アルツハイマー型認知症薬として用いられうる。また、その他の用途としては、抗脳血管性認知症、片頭痛予防などが挙げられる。
【００３４】
本発明において、患者は、哺乳類、好ましくはヒトを意味する。患者は、男性および女性を含み、新生児、子供、大人を含む。中でもアルツハイマー型認知症、脳血管性認知症、および／または片頭痛を罹患しているヒトを含む。
【００３５】
本発明において経皮吸収製剤として、ドネペジルまたは塩酸ドネペジルを皮膚から吸収することができれば、適用する場所は特に限定されるものはない。
本発明の経皮吸収製剤の適用部位としては、背中、胸部、上腕部および大腿部などの、通常の貼付剤において使用される貼付部位が挙げられる。
【００３６】
本発明の経皮吸収製剤は、本発明の好適なドネペジル等の血漿中濃度プロファイルを示すために、粘着剤層を有する経皮吸収製剤であることが好ましい。具体的には、本発明の経皮吸収製剤は、ドネペジルおよび／または塩酸ドネペジルを含有する粘着剤層を有し、本発明の好適なドネペジル等の血漿中濃度プロファイルを示すように患者にドネペジル等を投与することを可能にする、経皮吸収製剤であることが好ましい。
本発明の経皮吸収製剤は、前記粘着剤層が架橋されている経皮吸収製剤であることが好ましい。本発明の経皮吸収製剤は、前記粘着剤層が架橋剤を使用して架橋されている経皮吸収製剤であることが好ましい。本発明の経皮吸収製剤は、前記粘着剤層がアクリル系粘着剤を含有する経皮吸収製剤であることが好ましい。本発明の経皮吸収製剤は、前記粘着剤層が液状可塑剤をさらに含有する経皮吸収製剤であることが好ましい。本発明の経皮吸収製剤は、前記粘着剤層が金属塩化物をさらに含有する経皮吸収製剤であることが好ましい。本発明の経皮吸収製剤は、前記粘着剤層の厚みが２０〜３００μｍである経皮吸収製剤であることが好ましい。本発明の経皮吸収製剤は、有効成分として、ドネペジルを２〜２５０ｍｇ含有する経皮吸収製剤であることが好ましい。
また、本発明の経皮吸収製剤は、本発明の好適なドネペジル等の血漿中濃度プロファイルを示すために、患者の皮膚５〜１５０ｃｍ2に適用する経皮吸収製剤であることが好ましい。本発明の経皮吸収製剤は、本発明の好適なドネペジル等の血漿中濃度プロファイルを示すために、患者に１〜７回／週で適用する経皮吸収製剤であることが好ましい。
【００３７】
本発明の経皮吸収製剤において、粘着剤層中のドネペジルおよび／または塩酸ドネペジルの含有量は、本発明の好適なドネペジル等の血漿中濃度プロファイルを示すために、粘着剤層の総重量の通常１〜３０重量％、好ましくは３〜２０重量％であることが好ましい。含有量が１重量％に満たない場合は治療に有効な量の放出が期待できず、また、３０重量％を超えると治療効果に限界が生じると共に経済的に不利となるおそれがある。
【００３８】
本発明の経皮吸収製剤おいて、粘着剤層を形成する粘着剤としては、架橋可能である限り特に限定されないが、例えば、アクリル系粘着剤；シリコーンゴム、ポリイソプレンゴム、ポリイソブチレンゴム、スチレン−ブタジエンゴム、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体ゴム、スチレン−ブタジエン−スチレンブロック共重合体ゴム等のゴム系粘着剤；シリコーン系粘着剤；ポリビニルアルコール、ポリビニルアルキルエーテル、ポリ酢酸ビニル等のビニル系高分子粘着剤等が挙げられる。
【００３９】
本発明の経皮吸収製剤では、粘着剤層が架橋されていることが好ましく、例えば、公知の化学的架橋処理や物理的架橋処理（例えば、物理的架橋処理としてのγ線のような電子線照射や紫外線照射による架橋処理や、化学的架橋処理としての架橋剤添加による架橋処理等）が施し得る。具体的には、本発明の経皮吸収製剤は、架橋されている粘着剤層を有し、本発明の好適なドネペジル等の血漿中濃度プロファイルを示すように患者に投与することを可能にする、経皮吸収製剤であることが好ましい。また、本発明の経皮吸収製剤は、架橋剤を使用して架橋されている粘着剤層を有し、本発明の好適なドネペジル等の血漿中濃度プロファイルを示すように患者に投与することを可能にする、経皮吸収製剤であることがより好ましい。
本発明において、粘着剤には水酸基、カルボキシル基、ビニル基等の架橋反応に関与できる官能基が導入されていることが好ましく、かかる粘着剤への架橋反応に関与できる官能基の導入は自体公知の方法で行われる。例えば、上記粘着剤となるポリマーの合成の際に、ヒドロキシエチル（メタ）アクリレート等の水酸基を有するモノマー、アクリル酸やマレイン酸などのカルボキシル基を有するモノマーなどを添加して共重合させる等で行うことができる。なお、粘着剤層の架橋処理は、上記粘着剤となるポリマーの合成の際にジビニルベンゼンやジメタクリル酸エチレングリコール等の２以上のビニル基を有するモノマー等を添加して共重合させることで、共重合反応時に分子間又は分子内架橋を生じさせる方法で行ってもよい。
【００４０】
本発明における粘着剤は、上述したもののなかでも、架橋処理がし易く、また、経皮吸収製剤としての皮膚への粘着性が良好である観点から、また、本発明の好適なドネペジル等の血漿中濃度プロファイルを示すために、アクリル系粘着剤が好ましい。中でも、Ｃｍａｘが、本発明の好適な血漿中濃度プロファイルを示すために、アクリル系粘着剤であることが好ましい。Ｃｍａｘは、粘着剤層の種々の構成に影響を受けるが、主に粘着剤層中のドネペジル等の濃度に依存すると考えられる。ドネペジル等はアクリル系粘着剤へ溶解しやすいことから、上記Ｃｍａｘのためには、粘着剤がアクリル系粘着剤であることが好ましい。
具体的には、本発明の経皮吸収製剤は、アクリル系粘着剤を含有する粘着剤層を有し、本発明の好適なドネペジル等の血漿中濃度プロファイルを示すように患者に投与することを可能にする、経皮吸収製剤であることが好ましい。
【００４１】
本発明におけるアクリル系粘着剤は、通常、（メタ）アクリル酸アルキルエステルを含むアクリル系粘着剤であり、好ましくは（メタ）アクリル酸アルキルエステルを主成分（主たる構成単位）とするアクリル系粘着剤であり、主成分である（メタ）アクリル酸アルキルエステル（第１モノマー成分）と、架橋反応に関与できる官能基を有するビニルモノマー（第２モノマー成分）との共重合体か、或いは、これら以外の他のモノマー（第３モノマー成分）がさらに共重合した共重合体が、架橋処理のしやすさ、人間の皮膚への接着性などの粘着物性、薬物溶解の操作性等の観点から特に好ましい。
【００４２】
上記（メタ）アクリル酸アルキルエステル（第１モノマー成分）の例としては、アルキル基の炭素数が１〜１８の直鎖状、分岐鎖状又は環状アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、へキシル、シクロヘキシル、へプチル、オクチル、２−エチルヘキシル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシルなど）である（メタ）アクリル酸アルキルエステルなどが挙げられ、アルキル基の炭素数が４〜１８の直鎖状、分岐鎖状又は環状アルキル基（例えば、ブチル、ペンチル、へキシル、シクロヘキシル、へプチル、オクチル、２−エチルヘキシル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシルなど）である（メタ）アクリル酸アルキルエステルが好ましい。さらに、常温で粘着性を与えるために、重合体のガラス転移温度を低下させるモノマー成分の使用がさらに好適であることから、アルキル基の炭素数が４〜８の直鎖状、分岐鎖状又は環状アルキル基（例えば、ブチル、ペンチル、へキシル、シクロヘキシル、へプチル、オクチル、２−エチルヘキシルなど、好ましくは、ブチル、２−エチルヘキシル、シクロヘキシル、特に好ましくは２−エチルヘキシル）である（メタ）アクリル酸アルキルエステルがより好ましい。具体的にはアクリル酸ブチル、アクリル酸２−エチルへキシル、メタクリル酸２−エチルへキシル、アクリル酸シクロへキシル、メタクリル酸シクロへキシルなどがより好ましく、中でも、アクリル酸２−エチルへキシルが最も好ましい。これら（メタ）アクリル酸アルキルエステル（第１モノマー成分）は１種又は２種以上を組み合わせて用いることができる。
【００４３】
一方、上記の架橋反応に関与できる官能基を有するビニルモノマー（第２モノマー成分）において、架橋反応に関与できる官能基としては、水酸基、カルボキシル基、ビニル基などが挙げられ、水酸基及びカルボキシル基が好ましい。当該モノマー（第２モノマー成分）の具体例としては、（メタ）アクリル酸ヒドロキシエチルエステル、（メタ）アクリル酸ヒドロキシプロピルエステル、（メタ）アクリル酸、イタコン酸、マレイン酸、無水マレイン酸、メサコン酸、シトラコン酸、グルタコン酸などが挙げられる。これらのうち、入手の容易性の観点から、アクリル酸、メタクリル酸、アクリル酸ヒドロキシエチルエステル（特に、アクリル酸２−ヒドロキシエチル）が好ましく、アクリル酸が最も好ましい。これらのモノマー（第２モノマー成分）は１種又は２種以上を組み合わせて用いることができる。
【００４４】
上記他のモノマー（第３モノマー成分）は、主として、粘着剤層の凝集力調整やドネペジル等の溶解性・放出性の調整などのために使用される。当該モノマー（第３モノマー成分）としては、例えば、酢酸ビニル、プロピオン酸ビニルなどのビニルエステル類；メチルビニルエーテル、エチルビニルエーテルなどのビニルエーテル類；Ｎ−ビニル−２−ピロリドン、Ｎ−ビニルカプロラクタムなどのビニルアミド類；（メタ）アクリル酸メトキシエチルエステル、（メタ）アクリル酸エトキシエチルエステル、（メタ）アクリル酸テトラヒドロフルフリルエステルなどの（メタ）アクリル酸アルコキシエステル；ヒドロキシプロピル（メタ）アクリレート、α−ヒドロキシメチルアクリレートなどのヒドロキシル基含有モノマー（第３モノマー成分としての使用なので架橋点とはしない）；（メタ）アクリルアミド、ジメチル（メタ）アクリルアミド、Ｎ−ブチル（メタ）アクリルアミド、Ｎ−メチロール（メタ）アクリルアミドなどのアミド基を有する（メタ）アクリル酸誘導体；（メタ）アクリル酸アミノエチルエステル、（メタ）アクリル酸ジメチルアミノエチルエステル、（メタ）アクリル酸ｔ−ブチルアミノエチルエステルなどの（メタ）アクリル酸アミノアルキルエステル；（メタ）アクリル酸メトキシエチレングリコールエステル、（メタ）アクリル酸メトキシジエチレングリコールエステル、（メタ）アクリル酸メトキシポリエチレングリコールエステル、（メタ）アクリル酸メトキシポリプロピレングリコールエステルなどの（メタ）アクリル酸アルコキシアルキレングリコールエステル；（メタ）アクリロニトリル；スチレンスルホン酸、アリルスルホン酸、スルホプロピル（メタ）アクリレート、（メタ）アクリロイルオキシナフタレンスルホン酸、アクリルアミドメチルスルホン酸などのスルホン酸を有するモノマー；ビニルピペリドン、ビニルピリミジン、ビニルピペラジン、ビニルピロール、ビニルイミダゾール、ビニルオキサゾール、ビニルモルホリンなどのビニル基含有モノマーなどが挙げられる。これらの中でも、ビニルエステル類、ビニルアミド類が好ましく、ビニルエステル類は酢酸ビニルが好ましく、ビニルアミド類はＮ−ビニル−２−ピロリドンが好ましい。これらのモノマー（第３モノマー成分）は１種又は２種以上を組み合わせて用いることができる。
【００４５】
当該アクリル系粘着剤は、（メタ）アクリル酸アルキルエステル（第１モノマー成分）と、架橋反応に関与できる官能基を有するビニルモノマー（第２モノマー成分）との共重合体である場合、（メタ）アクリル酸アルキルエステルと、架橋反応に関与できる官能基を有するビニルモノマーとは、（メタ）アクリル酸アルキルエステル：架橋反応に関与できる官能基を有するビニルモノマー＝９９〜８５：１〜１５の重量比で配合して共重合させることが好ましく、９９〜９０：１〜１０の重量比がより好ましい。
【００４６】
また、当該アクリル系粘着剤が、（メタ）アクリル酸アルキルエステル（第１モノマー成分）と、架橋反応に関与できる官能基を有するビニルモノマー（第２モノマー成分）と、これら以外の他のモノマー（第３モノマー成分）との共重合体である場合、（メタ）アクリル酸アルキルエステルと、架橋反応に関与できる官能基を有するビニルモノマーと、これら以外の他のモノマーとは、（メタ）アクリル酸アルキルエステル：架橋反応に関与できる官能基を有するビニルモノマー：これら以外の他のモノマー＝４０〜９４：１〜１５：５〜５０の重量比で配合して共重合させることが好ましく、５０〜８９：１〜１０：１０〜４０の重量比がより好ましい。
【００４７】
重合反応は、自体公知の方法で行えばよく特に限定されないが、例えば、上記のモノマーを、重合開始剤（例えば、過酸化ベンゾイル、アゾビスイソブチロニトリルなど）を添加して、溶媒（例えば、酢酸エチルなど）中で、５０〜７０℃で５〜４８時間反応させる方法が挙げられる。
【００４８】
本発明における特に好ましいアクリル系粘着剤としては、例えば、アクリル酸２−エチルへキシルエステル／アクリル酸／Ｎ−ビニル−２−ピロリドンの共重合体、アクリル酸２−エチルへキシルエステル／アクリル酸２−ヒドロキシエチルエステル／酢酸ビニルの共重合体、アクリル酸２−エチルへキシルエステル／アクリル酸の共重合体等であり、より好ましくは、アクリル酸２−エチルへキシルエステル／アクリル酸／Ｎ−ビニル−２−ピロリドンの共重合体である。
【００４９】
また、本発明におけるアクリル系粘着剤のガラス転移温度は、共重合組成によっても異なるが、経皮吸収製剤としての粘着性の観点から、通常−１００〜−１０℃であることが好ましく、より好ましくは−９０〜−２０℃である。
【００５０】
本発明の経皮吸収製剤においては、粘着剤層へのソフト感の付与、経皮吸収製剤を皮膚から剥離する時の皮膚接着力に起因する痛みや皮膚刺激性の軽減等の観点から、また、本発明の好適なドネペジル等の血漿中濃度プロファイルを示すために、粘着剤層に液状可塑剤を含有させることができる。具体的には、本発明の経皮吸収製剤は、液状可塑剤をさらに含有する粘着剤層を有し、本発明の好適なドネペジル等の血漿中濃度プロファイルを示すように患者に投与することを可能にする、経皮吸収製剤であることが好ましい。当該液状可塑剤としては、それ自体室温で液状であり、可塑化作用を示し、上記の粘着剤を構成する粘着性ポリマーと相溶するものであれば特に制限なく使用できるが、ドネペジル等の経皮吸収性、保存安定性を向上させるものが好ましい。また、粘着剤中へのドネペジル等の溶解性等をさらに高める目的でも配合することができる。このような液状可塑剤としては、脂肪酸アルキルエステル〔例えば、炭素数１〜４の低級１価アルコールと炭素数１２〜１６の飽和又は不飽和の脂肪酸とのエステル等〕； 炭素数８〜１０の飽和又は不飽和の脂肪酸〔例えば、カプリル酸（オクタン酸、Ｃ８）、ペラルゴン酸（ノナン酸、Ｃ９）、カプリン酸（デカン酸、Ｃ１０）、ラウリン酸（Ｃ１２）等〕；エチレングリコール、ジエチレングリコール、トリエチレングリコール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ポリプロピレングリコール等のグリコール類；オリーブ油、ヒマシ油、スクアレン、ラノリン等の油脂類；酢酸エチル、エチルアルコール、ジメチルデシルスルホキシド、デシルメチルスルホキシド、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルラウリルアミド、ドデシルピロリドン、イソソルビトール、オレイルアルコール等の有機溶剤；液状の界面活性剤；ジイソプロピルアジぺ−ト、フタル酸エステル、ジエチルセバケート等の可塑剤類；流動パラフィン等の炭化水素類等が挙げられる。また、エトキシ化ステアリルアルコール、グリセリンエステル（室温で液状の物）、ミリスチン酸イソトリデシル、Ｎ−メチルピロリドン、オレイン酸エチル、オレイン酸、アジピン酸ジイソプロピル、パルミチン酸オクチル、１，３−プロパンジオール、グリセリン等も挙げられる。これらの中でも、製剤の安定性等の観点から、脂肪酸アルキルエステル、飽和脂肪酸、炭化水素類、有機溶剤が好ましく、より好ましくは脂肪酸アルキルエステル、中でもドネペジル等の経皮吸収性の観点から、炭素数１〜４の低級１価アルコールと炭素数１２〜１６の飽和又は不飽和の脂肪酸との脂肪酸アルキルエステルである。これらの液状可塑剤はいずれかを単独でまたは２種以上の組み合わせで使用される。
【００５１】
また、粘着剤にアクリル系粘着剤を使用する場合、液状可塑剤は、上記の中でも、アクリル系粘着剤との相溶性等の観点から、脂肪酸アルキルエステルが好ましく、より好ましくは炭素数１〜４の低級１価アルコールと炭素数１２〜１６の飽和又は不飽和の脂肪酸とのエステルである。ここで、炭素数１２〜１６の飽和又は不飽和の脂肪酸は飽和脂肪酸が好ましく、また、炭素数１〜４の低級１価アルコールは直鎖でも分岐鎖でもよい。炭素数１２〜１６の脂肪酸の好適な例としては、ラウリン酸（Ｃ１２）、ミリスチン酸（Ｃ１４）、パルミチン酸（Ｃ１６）等が挙げられ、炭素数１〜４の低級１価アルコールの好適な例としては、イソプロピルアルコール、エチルアルコール、メチルアルコール、プロピルアルコール等が挙げられる。特に好ましい脂肪酸アルキルエステルの具体例としては、ミリスチン酸イソプロピル、ラウリン酸エチル、パルミチン酸イソプロピル等が挙げられる。具体的には、本発明の経皮吸収製剤は、架橋剤により架橋されたアクリル系粘着剤と脂肪酸アルキルエステル、例えば炭素数１〜４の低級１価アルコールと炭素数１２〜１６の飽和又は不飽和の脂肪酸とのエステル、例えばミリスチン酸イソプロピルである液状可塑剤を含有する粘着剤層を有し、本発明の好適なドネペジル等の血漿中濃度プロファイルを示すように患者に投与することを可能にする、経皮吸収製剤であることが好ましい。
【００５２】
なお、脂肪酸アルキルエステルを使用する場合、ドネペジル等の経皮吸収性向上の観点から、脂肪酸アルキルエステルとともに炭素数８〜１０の脂肪酸および／またはグリセリンを併用しても良い。
【００５３】
本発明において、液状可塑剤の配合量は上記粘着剤１００重量部当たり、好ましくは１０〜１６０重量部であり、より好ましくは４０〜１５０重量部である。配合量が１０重量部未満のとき、粘着剤層の可塑化が不充分なために良好なソフト感が得られなかったり、皮膚刺激性の低減効果が十分に得られない場合があり、逆に１６０重量部を超えるとき、粘着剤が有する凝集力によっても液状可塑剤を粘着剤中に保持できず、粘着剤層表面にブルーミングして粘着力が弱くなり過ぎて、貼付使用中に皮膚面から製剤が脱落する可能性が高くなる。
【００５４】
本発明の経皮吸収製剤では、粘着剤層には、前記のとおり、公知の化学的架橋処理（架橋剤添加による架橋処理等）や物理的架橋処理（γ線のような電子線照射や紫外線照射による架橋処理）等で架橋処理が施されるが、当該架橋処理は、当分野で一般的に行われている手法により行うことができる。なお、薬物に影響を及ぼしにくいという観点から、架橋剤添加による架橋処理が好ましい。本発明において、粘着物性を低下させることなく、必要量の液状可塑剤を粘着剤層に保持させることができる点で粘着剤層を架橋させることが好ましく、また、粘着剤層を架橋させるにより粘着剤層の接着特性を改良することで、皮膚への接着性がよくなり、ドネペジル等の血漿中濃度プロファイルに影響する可能性があると考えられるため粘着剤層が架橋されていることが好ましい。
【００５５】
架橋剤を用いた化学的架橋処理を施す場合、架橋剤には、ドネペジル等により架橋の形成が阻害されない架橋剤であれば特に制限されないが、例えば、過酸化物（例えば、過酸化ベンゾイル（ＢＰＯ）等）、金属酸化物（例えば、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等）、多官能性イソシアネート化合物、有機金属化合物（例えば、ジルコニウムアラニネート、亜鉛アラニネート、酢酸亜鉛、グリシンアンモニウム亜鉛、チタン化合物等）、金属アルコラート（例えば、テトラエチルチタネート、テトライソプロピルチタネート、アルミニウムイソプレピレート、アルミニウムsec−ブチレート等）、および金属キレート化合物（例えば、ジプロポキシビス（アセチルアセトナート）チタン、テトラオクチレングリコールチタン、アルミニウムイソプロピレート、エチルアセトアセテートアルミニウムジイソプロピレート、アルミニウムトリス（エチルアセトアセテート）、アルミニウムトリス（アセチルアセトネート）等）が挙げられる。これらの中でも、ドネペジルおよび／または塩酸ドネペジルの存在下で効率的に架橋を形成し得るという観点から、過酸化物、金属酸化物、有機金属化合物、金属アルコラート、金属キレート化合物が好ましく、より好ましくは金属アルコラート、金属キレート化合物であり、適度な架橋密度の架橋構造が得られ易いという観点から、最も好ましくは金属キレート化合物である。また、金属キレート化合物のなかでもエチルアセトアセテートアルミニウムジイソプロピレートが特に好ましい。これらの架橋剤は１種または２種以上を組み合わせて用いてもよい。
【００５６】
架橋剤の配合量は、架橋剤や粘着剤の種類によって異なるが、一般に、粘着剤１００重量部に対して０．１〜０．６重量部であり、好ましくは０．１５〜０．５重量部である。０．１重量部より少ないと架橋点が少なすぎて粘着剤層に充分な凝集力が付与できず、剥離時に凝集破壊に起因する糊残りや強い皮膚刺激が発現するおそれがあり、０．６重量部より多いと、凝集力は大きいが充分な皮膚接着力が得られなくなる場合がある。また、未反応の架橋剤の残留によって皮膚刺激がおこるおそれがある。
【００５７】
化学的架橋処理は、架橋剤の添加後、架橋反応温度以上に加熱することにより行うことができ、このときの加熱温度は、架橋剤の種類に応じて適宜選択されるが、好ましくは６０〜９０℃であり、より好ましくは６０〜８０℃である。加熱時間としては、好ましくは１２〜９６時間であり、より好ましくは２４〜７２時間である。
【００５８】
本発明の経皮吸収製剤では、架橋処理された粘着剤層がドネペジルおよび／または塩酸ドネペジルとともに金属塩化物を含有することが好ましい。粘着剤層が金属塩化物を含むことで、経皮吸収製剤をヒト皮膚に貼付した状態で、粘着剤層の凝集力の低下が軽減され、粘着剤層を剥離する際の凝集破壊が生じ難いものとなる。具体的には、本発明の経皮吸収製剤は、金属塩化物をさらに含有する粘着剤層を有する場合、粘着剤層の凝集力が低下して、皮膚から経皮吸収製剤が剥れ、脱落、ズレることを抑制できる。かくして、本発明の経皮吸収製剤は、金属塩化物をさらに含有する粘着剤層を有し、本発明の好適なドネペジル等の血漿中濃度プロファイルを示すように患者に投与することを可能にする、経皮吸収製剤であることが好ましい。
【００５９】
かかる金属塩化物としては、特に限定されないが、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属の塩化物；カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属の塩化物；塩化アルミニウム、塩化第一スズ、塩化第二鉄等が挙げられる。安全性及び粘着剤層の凝集力低下抑制能に優れる点から、塩化ナトリウム、塩化カルシウム、塩化アルミニウム、塩化第一スズ、塩化第二鉄が好ましく、塩化ナトリウム、塩化カルシウムがより好ましく、とりわけ好ましくは塩化ナトリウムである。これらはいずれかを単独で使用しても２種以上を併用してもよい。
【００６０】
金属塩化物の粒径は、一般に一次粒径と二次粒径とに大別される。金属塩化物を光学顕微鏡または電子顕微鏡下で観察した場合、小粒子として観察されるのが、一次粒子であり、複数の一次粒子が集合して形成され大粒子として観察されるものが二次粒子である。本明細書では、それぞれの最大粒径を一次粒径および二次粒径と称する。これらの金属塩化物の粒径は特に限定されないが、小さいほど、製造時のハンドリング性、並びに、粘着剤層の貼付面における平滑性に起因する良好な貼付感および外観の観点から好ましい。従って、金属塩化物の二次粒径は好ましく３００μｍ以下、より好ましくは２５０μｍ以下、最も好ましくは２００μｍ以下である。なお、二次粒径の下限は特に限定されないが、１μｍ以上であるのが好ましい。二次粒径が１μｍ未満であると、そのような金属塩化物の１次粒径はさらに小さいため、粒子の飛散など、製造時のハンドリング性が低下するおそれがある。
【００６１】
なお、粘着剤層中、金属塩化物の二次粒子は、扁平状、無定形状等の種々の形状で存在するが、予測できないことに、該粒子は粘着剤層にうまく収容されるので、金属塩化物の二次粒径が粘着剤層の厚さよりも大きい場合であっても、金属塩化物の二次粒径が上記の好ましい粒径であれば、粘着剤層の粘着面の平滑性が低下しにくく、かつ、外観の点でも問題のない製剤を得ることができる。後述するように、支持体が紙、織布、不織布等を粘着剤層側に含む比較的柔軟性の高い支持体である場合は、金属塩化物の粒子はその一部が支持体にめり込んだ状態で存在し得、金属塩化物の二次粒径が粘着剤層の厚さよりも大きい場合でも、平滑性の高い貼付面が極めて容易に得られる。支持体が比較的柔軟性に乏しいものであるときには、平滑性が十分に高い貼付面を効率的に得る観点から、金属塩化物の二次粒径は粘着剤層の厚さ以下であるのが好ましく、粘着剤層の厚さの１／２以下であるのがより好ましく、粘着剤層の厚さの１／３以下であるのがとりわけ好ましい。
【００６２】
金属塩化物が、後述の、粘着剤層の形成過程で、塩酸ドネペジルを金属を含有する無機塩基で中和して生じさせた塩である場合、上記の好ましい二次粒径を容易に再現することができる。
【００６３】
本発明の経皮吸収製剤中における金属塩化物の粒径（一次粒径、二次粒径）は次の測定方法で測定される値である。
経皮吸収製剤（試料）の粘着剤層の粘着面を目視観察する（なお、製剤に剥離シートが存在する場合は剥離シートを剥離し、露出した粘着剤層の粘着面を目視観察する。）。次に、光学顕微鏡ステージ上に、試料を粘着剤層の粘着面を上にしてのせ、目視により大きいと思われる粒子から順に少なくとも２０粒、光学顕微鏡下でスケールと共に撮像する。
このとき、観察対象が一次粒子であれば一次粒子のみ、観察対象が二次粒子であれば二次粒子のみを少なくとも２０粒撮像する。撮像された一次粒子または二次粒子のうち、スケール測定によって最大径を有する粒子として判別した粒子の粒径を、それぞれ、一次粒径または二次粒径として採用する。なお、ここでいう「粒径」とは、粒子の投映像に外接する円の直径を意味する（外接円相当径）。なお、「外接円相当径」は顕微鏡観察による粒径測定での便宜上からの粒径の定義として既知であり、例えば、「粉体−理論と応用−」（改訂第二版、第５５頁、昭和５４年５月１２日発行、丸善株式会社刊）に記載されている。
【００６４】
金属塩化物の配合量としては、上記の粘着剤１００重量部当たり、好ましくは０．１〜２０重量部、より好ましくは１〜１５重量部、最も好ましくは３〜１０重量部である。この配合量が０．１重量部未満の場合、粘着剤層の凝集力低下を抑制する効果が不充分となる場合があり、逆に２０重量部を超えた場合、抑制効果はあるものの粘着剤（粘着性ポリマー）中に均一に分散出来ず、製剤が外観不良を引き起こすことがある。
【００６５】
ところで、塩酸ドネペジルはドネペジルよりもより安定であり、ドネペジルは結晶多形を有するので扱いにくく、このような取扱い上の観点からは、塩酸ドネペジルがドネペジルよりも有利である。一方、ドネペジルの遊離形（フリー体）は、塩酸ドネペジルよりも経皮吸収性が高い。これら両者の利点を活かすために、本発明における金属塩化物は、粘着剤層を形成する際に、塩酸ドネペジルを金属を含有する無機塩基で中和して生じさせた塩であってもよい。当該塩としては、例えば、塩酸ドネペジルを水酸化ナトリウム等の金属を含有する無機塩基とともに溶媒中で混合攪拌して中和することによって生成する金属塩化物が該当する。これにより金属塩化物を添加しなくても金属塩化物を含む薬物含有液を調製することができ、該金属塩化物を含む薬物含有液を使用することで、最終的な粘着剤層中に金属塩化物とドネペジルが共存する。なお、塩酸ドネペジルを金属を含有する無機塩基とともに溶媒中で混合攪拌して金属塩化物を生成させた後、こうして得られた薬物（ドネペジル）含有液にさらに金属塩化物を添加してもよい。なお、金属を含有する無機塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアリカリ金属又はアルカリ土類金属の無機塩基等が挙げられ、副生成物を生じ難いという観点から、アリカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物が好ましく、より好ましくは水酸化ナトリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウムであり、水酸化ナトリウムが特に好ましい。
【００６６】
本発明の経皮吸収製剤において、粘着剤層には必要に応じて、抗酸化剤や各種顔料、各種充填剤、安定化剤、薬物溶解補助剤、薬物溶解抑制剤などの添加剤を配合することができる。例えば、そのような安定化剤または抗酸化剤は特に限定されないが、２−メルカプトベンゾイミダゾール、アスコルビン酸、アスコルビン酸パルミテート、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム等が好ましく、これらは１種または２種以上を組み合わせて使用できる。かかる安定化剤または抗酸化剤の粘着剤層中の含有量は、粘着剤層全体当たり、好ましくは約０．０００５〜５重量％、より好ましくは０．００１〜３重量％、最も好ましくは０．０１〜１重量％である。
【００６７】
本発明の経皮吸収製剤において、本発明の好適なドネペジル等の血漿中濃度プロファイルを示すために、粘着剤層の厚みは２０〜３００μｍが好ましく、３０〜３００μｍがより好ましく、５０〜３００μｍが最も好ましい。具体的には、本発明の経皮吸収製剤は、厚みが２０〜３００μｍである粘着剤層を有し、本発明の好適なドネペジル等の血漿中濃度プロファイルを示すように患者に投与することを可能にする、経皮吸収製剤であることが好ましい。ＡＵＣは、粘着剤層中のドネペジル等の単位面積あたりの量により影響を受けるので、ＡＵＣを調節するためには、粘着剤層の厚さを考慮することが有益である。
粘着剤層の厚みが２０μｍ未満であると、十分な粘着力を得ること、有効量のドネペジル等を含有させること、金属塩化物の二次粒子を収容することが困難となるおそれがあり、粘着剤層の厚みが３００μｍを超えると塗工困難のおそれがある。
【００６８】
本発明の経皮吸収製剤は、通常、支持体、粘着剤層及び剥離シートを備える。すなわち、本発明の経皮吸収製剤は、前述の粘着剤層を支持体の少なくとも片面に積層した構造を有し、粘着剤層の粘着面（粘着剤層の支持体に積層した面と反対の面）は、使用の直前まで剥離シートで被覆して保護されていることが好ましい。また、シリコーン系、フッ素系、ワックス等の背面処理剤を支持体上に塗布し、剥離シートを用いずにロール状の形態とすることもできる。
【００６９】
支持体は、特に限定はされないが、粘着剤層中のドネペジル等が支持体中を通ってその背面から失われて含有量が低下しないもの（即ち、ドネペジル等に対して不透過性を有する材料）が好ましく、また、後述するように粘着剤層中に液状可塑剤を含有させる態様の場合は、ドネペジル等と液状可塑剤が支持体中を通って背面から失われてそれらの含有量が低下しないもの（即ち、液状可塑剤及びドネペジル等に対して不透過性を有する材料）が好ましい。
【００７０】
具体的には、ポリエステル（例えば、ポエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）等）、ナイロン、ポリ塩化ビニル、ポリエチレン、ポリプロピレン、エチレン−酢酸ビニル共重合体、ポリテトラフルオロエチレン、アイオノマー樹脂などの単独フィルム、金属箔、又はこれらから選ばれる２種以上のフィルムを積層したラミネートフィルムなどが挙げられる。これらのうち、支持体として粘着剤層との接着性（投錨性）を向上させるために支持体を上記材質からなる無孔性フィルムと下記の多孔性フィルムとのラミネートフィルムとし、多孔性フィルム側に粘着剤層を形成することが好ましい。
【００７１】
当該多孔性フィルムとしては、粘着剤層との投錨性が向上するものであれば特に限定されず、例えば紙、織布、不織布（例えば、ポリエステル（例えば、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）など）不織布など）、上記のフィルム（例えば、ポリエステル、ナイロン、サラン、ポリエチレン、ポリプロピレン、エチレン−酢酸ビニル共重合体、ポリ塩化ビニル、エチレン−アクリル酸エチル共重合体、ポリテトラフルオロエチレン、金属箔、ポリエチレンテレフタレートなどの単独フィルム、及びこれらの１種または２種以上のフィルムを積層したラミネートフィルムなど）に機械的に穿孔処理したフィルムなどが挙げられ、特に紙、織布、不織布（例えば、ポリエステル不織布、ポリエチレンテレフタレート不織布など）が支持体の柔軟性の点から好ましい。多孔性フィルムの厚みは投錨性向上及び粘着剤層の柔軟性を考慮すると通常１０〜５００μｍ、プラスタータイプや粘着テープタイプのような薄手の経皮吸収製剤の場合は通常１〜２００μｍ程度である。織布や不織布の場合は、これらの目付量を５〜３０ｇ／ｍ2とすることが投錨力の向上の点で好ましい。
【００７２】
本発明の経皮吸収製剤の支持体の厚みは、特に限定されないが、好ましくは２〜２００μｍ、より好ましくは１０〜５０μｍである。２μｍ未満であると、自己支持性等の取扱い性が低下する傾向となり、２００μｍを超えると、違和感（ごわごわ感）を生じ、追従性が低下する傾向となる。
【００７３】
剥離シートとしては、特に制限されず、公知の剥離シートを用いることができる。具体的には、剥離シートとしては、剥離処理剤からなる剥離処理剤層が剥離シート用の基材の表面に形成された剥離シートや、それ自体が剥離性の高いプラスチックフィルム、剥離シート用の基材の表面に、前記剥離性の高いプラスチックフィルムの素材による剥離層を形成した構成の剥離シートなどが挙げられる。剥離シートの剥離面は、基材の片面のみであってもよく、両面であってもよい。
【００７４】
このような剥離シートにおいて、剥離処理剤としては、特に制限されず、例えば、長鎖アルキル基含有ポリマー、シリコーンポリマー（シリコーン系剥離剤）、フッ素系ポリマー（フッ素系剥離剤）などの剥離剤が挙げられる。剥離シート用の基材としては、例えば、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）フィルム、ポリイミドフィルム、ポリプロピレンフィルム、ポリエチレンフィルム、ポリカーボネートフィルム、ポリエステル（ＰＥＴを除く）フィルムなどのプラスチックフィルムやこれらのフィルムに金属を蒸着した金属蒸着プラスチックフィルム；和紙、洋紙、クラフト紙、グラシン紙、上質紙などの紙類；不織布、布などの繊維質材料による基材；金属箔などが挙げられる。
【００７５】
また、それ自体が剥離性の高いプラスチックフィルムとしては、例えば、ポリエチレン（低密度ポリエチレン、線状低密度ポリエチレン等）、ポリプロピレン、エチレン−プロピレン共重合体等のエチレン−α−オレフィン共重合体（ブロック共重合体又はランダム共重合体）の他、これらの混合物からなるポリオレフィン系樹脂によるポリオレフィン系フィルム；テフロン（登録商標）製フィルムなどを用いることができる。
【００７６】
なお、前記剥離シート用の基材の表面に形成される剥離層は、前記剥離性の高いプラスチックフィルムの素材を、前記剥離シート用の基材上に、ラミネート又はコーティングすることにより形成することができる。
【００７７】
剥離シートの厚み（全体厚）としては、特に限定するものではないが、通常２００μｍ以下、好ましくは２５〜１００μｍである。
【００７８】
本発明の経皮吸収製剤の製造方法は特に限定されるものではないが、例えば、下記の（ｉ）〜（iii）の製造方法により製造するのが好ましい。
【００７９】
（ｉ）ドネペジルおよび／または塩酸ドネペジルを、粘着剤、必要に応じて液状可塑剤やその他の添加剤などと共に溶媒へ溶解または分散させた薬物含有粘着剤液を調製し、これと、金属塩化物、あるいは、エタノールなどの溶媒に金属塩化物を分散した分散液とを混合攪拌し、さらに架橋剤を添加する。そして、このようにして得られた混合液を支持体の片面もしくは剥離シートの剥離処理面に塗布し、乾燥して粘着剤層を形成し、該粘着剤層に剥離シートもしくは支持体を貼り合わせた後、架橋のためのエージング処理を行う。
【００８０】
（ii）液状可塑剤を使用する場合は、ドネペジルおよび／または塩酸ドネペジル、粘着剤、液状可塑剤、必要に応じて使用する添加剤を、そのまま混合攪拌し、これと、金属塩化物、或いは、エタノールなどの溶媒に金属塩化物を分散した分散液とを、混合、攪拌し、さらに架橋剤を添加して得た混合液を、支持体の片面もしくは剥離シートの剥離処理面に塗布し、乾燥して粘着剤層を形成し、該粘着剤層に剥離シートもしくは支持体を貼り合わせた後、架橋のためのエージング処理を行う。
【００８１】
(iii）エタノールなどの溶媒に金属塩化物を分散した分散液とドネペジルおよび／または塩酸ドネペジルを混合攪拌して薬物含有溶液を調製する。薬物に塩酸ドネペジルを用いる場合は、塩酸ドネペジル、金属水酸化物及び必要によりエタノールなどの溶媒を混合攪拌して中和することによって金属塩化物を生成させ、さらに必要に応じて金属塩化物を添加、混合して、薬物含有溶液を調製する。一方、粘着剤を、必要に応じて液状可塑剤やその他の添加剤などと共に溶媒へ溶解乃至分散させた粘着剤含有液を調製するか、或いは、液状可塑剤を使用する場合は、粘着剤、液状可塑剤、必要に応じて使用する添加剤を、そのまま混合攪拌して粘着剤含有液を調製する。この後、粘着剤含有液に上記の薬物含有溶液を添加、攪拌し、さらに架橋剤を添加し、こうして得られた混合液を支持体の片面もしくは剥離シートの剥離処理面に塗布し、乾燥して粘着剤層を形成し、該粘着剤層に剥離シートもしくは支持体を貼り合わせた後、架橋のためのエージング処理を行なう。
【００８２】
上記（ｉ）〜(iii)の方法において、粘着剤等を溶解乃至分散させる溶媒には、例えば、酢酸エチル、トルエン、ヘキサン、２−プロパノール、メタノール、エタノール、水等が挙げられる。また、架橋剤を添加した後、これらを粘度調整のために使用することもできる。
【００８３】
なお、上記(iii)の方法では、ドネペジルよりも安定で取扱いやすい塩酸ドネペジルを使用して、最終的に粘着剤層中の薬物が経皮吸収性に優れるドネペジル（フリー体）が主体の製剤を製造できるので、本発明の好適なドネペジル等の血漿中濃度プロファイルを示すように投与することを可能にする、優れた経皮吸収性の製剤を確実に製造することができる。
【００８４】
本発明において、Ｔｍａｘ，ＣｍａｘおよびＡＵＣのそれぞれは、ドネペジル等の粘着剤層中の濃度、粘着剤層厚み、粘着剤の種類、ならびに液状可塑剤の種類および粘着剤層中の濃度に依存して変化し得る。本発明の経皮吸収製剤として、ドネペジル等の粘着剤層中の濃度、粘着剤層厚み、粘着剤の種類、ならびに液状可塑剤の種類および粘着剤層中の濃度を適宜変化させることにより、Ｔｍａｘ，ＣｍａｘおよびＡＵＣのそれぞれを、本発明の好適な範囲内とすることができる。
したがって、商業的実用性の高いドネペジル等の経皮吸収製剤としては、例えば次の処方が挙げられる：ドネペジル等の粘着剤層中の濃度：１〜３０重量％、好ましくは３〜２０重量％；粘着剤層の厚み：２０〜３００μｍ、好ましくは６０〜２４０μｍ；粘着剤の種類：アクリル系粘着剤；液状可塑剤の種類：脂肪酸アルキルエステル、好ましくは炭素数１〜４の低級１価アルコールと、炭素数１２〜１６の飽和または不飽和の脂肪酸とのエステル；かつ液状可塑剤の粘着剤層中の濃度：粘着剤１００重量部に対して１０〜１６０重量部、好ましくは４０〜１５０重量部。
【００８５】
本発明の経皮吸収製剤の形状は限定されず、例えば、テープ状、シート状などを含む。また、本発明の経皮吸収製剤の投与量は、使用する粘着剤や液状可塑剤の種類や量、患者の年齢、体重、症状などにより異なるが、本発明の好適なドネペジル等の血漿中濃度プロファイルを示すために、通常、成人に対して、ドネペジルまたは塩酸ドネペジル２〜２５０ｍｇを含有した経皮吸収製剤を皮膚５〜１５０ｃｍ2に、７日に１回〜１日に１回程度貼り付けるのが好ましい。具体的には、本発明の経皮吸収製剤は、ドネペジルまたは塩酸ドネペジルを２〜２５０ｍｇ含有し、本発明の好適なドネペジル等の血漿中濃度プロファイルを示すように、患者に投与することを可能にする、経皮吸収製剤であることが好ましい。また、本発明の経皮吸収製剤は、本発明の好適なドネペジル等の血漿中濃度プロファイルを示すように投与することを可能にする、患者の皮膚５〜１５０ｃｍ2に適用する経皮吸収製剤であることが好ましい。さらに、本発明の経皮吸収製剤は、本発明の好適なドネペジル等の血漿中濃度プロファイルを示すように患者に投与することを可能にする、７日に１回〜１日に１回患者に投与する経皮吸収製剤であることが好ましい。
【実施例】
【００８６】
以下に実施例を挙げて本発明を詳しく説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。なお、以下の文中で部とあるのは全て重量部を意味する。【００８７】
１．アクリル系粘着剤溶液の調製
不活性ガス雰囲気下、アクリル酸２−エチルへキシル７５部、Ｎ−ビニル−２−ピロリドン２２部、アクリル酸３部およびアゾビスイソブチロニトリル０．２部を酢酸エチル中６０℃にて溶液重合させてアクリル系粘着剤溶液（粘着剤固形分：２８重量％）を得た。【００８８】
２．塩酸ドネペジルを用いて製造する経皮吸収製剤
実施例１
粘着剤固形分を４０．３８部含む量のアクリル系粘着剤溶液、ミリスチン酸イソプロピル４９．８２部を容器中で均一になるように混合攪拌を行い、別な容器で、塩酸ドネペジル８．２７部と水酸化ナトリウム０．８０部を含むエタノール溶液とを混合攪拌した。そして、かかる薬液含有混合液を前記の粘着剤溶液とミリスチン酸イソプロピルの混合液に添加して、攪拌を行い、さらにアスコルビン酸０．０５部、メタ重亜硫酸ナトリウム０．５０部、エチルアセトアセテートアルミニウムジイソプロピレート０．１８部を順次添加して攪拌し、酢酸エチルで粘度を調整し、この液状物を、シリコーン離型処理したＰＥＴフィルム（７５μｍ厚）に乾燥後の厚みが１５０μｍになるように塗布し、乾燥して、粘着剤層を形成した。その粘着剤層に、ＰＥＴフィルム（２μｍ厚）‐ＰＥＴ不織布（目付量１２ｇ／ｍ2）積層体の不織布面を貼りあわせた後、７０℃で４８時間エージング処理を行い、経皮吸収製剤を得た。【００８９】
実施例２
乾燥後の厚みが２００μｍになるように塗布して、粘着剤層を形成した以外は、実施例１と同様にして、経皮吸収製剤を得た。【００９０】
３．経皮吸収製剤の単回投与試験
実施例１および２の経皮吸収製剤を用いて、以下の単回投与試験を行った。【００９１】
実施例３および４
１グループ１２名として、ＡおよびＢの２グループに対して、健常成人による単回投与試験を実施した。
各グループともに、Ｐｅｒｉｏｄ  １として、市販のアリセプト（登録商標）５ｍｇ錠１錠を飲料水とともに経口投与した。投与後２８８時間まで経時的に採血を行ない、血漿中のドネペジル量を測定した。
アリセプト(登録商標)５ｍｇ錠の投与試験が終了後、十分な休薬期間をおいた。
Ｐｅｒｉｏｄ  ２として各被験者に塩酸ドネペジル経皮吸収製剤を１週間貼付した。このとき、Ａグループ被験者には実施例１の経皮吸収製剤（４０ｃｍ2）を、Ｂグループ被験者には実施例２の経皮吸収製剤（４０ｃｍ2）を背中上部に１枚貼付した。貼付後、５２８時間後まで経時的に採血を行ない、血漿中のドネペジル量を測定した。
血漿中のドネペジル量の測定は、以下の方法により行った。得られた血漿１００μＬに内部標準物質を添加し、有機溶媒（抽出溶媒）でドネペジルおよび内部標準物質を抽出した。ついで、有機溶媒を蒸発留去した。得られた残渣にＨＰＬＣ注入用の溶解液を添加、溶解し、ＨＰＬＣ／ＭＳ／ＭＳ法により定量を行った。
ドネペジルの血漿中濃度推移を図１および図２に示す。また、ＡグループおよびＢグループにおける血漿中濃度に基づいて、ノンコンパートメント解析（プログラム：ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ  ｖｅｒ．５．１．１）により算出した薬物速度論的パラメータを表１に示す。【００９２】
【表１】
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【００９３】
表１ならびに図１および図２の結果から、本発明の経皮吸収製剤は、投与後２〜５時間以内において、ドネペジルの血漿中濃度が急な山型（ｓｐｉｋｅ）を示さないので、副作用のおそれを抑制することが期待できる。
また、本発明のドネペジルを含有する経皮吸収製剤は、Ｃｍａｘ、ＡＵＣおよびＴｍａｘ等において好適な薬物速度論的パラメータを示す製剤であり、長期間貼付可能な製剤として提供することができる。【００９４】
本出願は、２００８年５月３０日の日本特許出願（特願２００８−１４３５９１号）及び２００８年５月３０日の米国仮特許出願（６１／１２９，０１０）に基づくものであり、その内容はここに参照として取り込まれる。
【図１】
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【図２】
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