(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下：
【化１】
0005555240.tif 000011
【化２】
0005555240.tif 000012
から選択される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項２】
医薬組成物であって、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩を活性成分として含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、窒素含有複素環化合物、それらの調製、および抗菌薬としての使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
出願ＷＯ０４／０５２８９１は、特に、以下の式に適合する化合物を説明する。
【０００３】
【化１】
0005555240.tif 000002
【０００４】
式中、
Ｒ１は、水素原子、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ、ＣＮ、（ＣＨ２）ｎ’Ｒ５、ＣＯＮＲ６Ｒ７、または
【０００５】
【化２】
0005555240.tif 000003
ラジカル、
【０００６】
Ｒは、１個以上のハロゲン原子またはピリジルラジカルによって任意に置換される１ないし６個の炭素原子を有するアルキルラジカル、合計で３ないし９個の炭素原子を有する−ＣＨ２−アルケニルラジカル、１ないし４個の酸素原子および３ないし１０個の炭素原子を有する（ポリ）アルコキシアルキル基、６ないし１０個の炭素原子を有するアリールラジカルまたは７ないし１１個の炭素原子を有するアラルキルラジカル（該アリールまたはアラルキルラジカルの環は、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＯ２、１ないし６個の炭素原子を有するアルキルラジカル、１ないし６個の炭素原子を有するアルコキシ基によって、あるいは１個以上のハロゲン原子によって任意に置換される）形成される群から選択され、
Ｒ５は、ＣＯＯＨ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＯ−ＮＲ６Ｒ７、ＣＯＯＲ、ＯＲラジカルによって形成される群から選択され、Ｒが上記のように定義され、
Ｒ６およびＲ７は、水素原子、１ないし６個の炭素原子を有するアルキルラジカル、１ないし６個の炭素原子を有するアルコキシラジカル、６ないし１０個の炭素原子を有するアリールラジカル、およびピリジルラジカルによって置換される７ないし１１個の炭素原子を有するアラルキルラジカルおよび１ないし６個の炭素原子を有するアルキルラジカルによって形成される群から個々に選択され、
ｎ’は１または２に等しく、
Ｒ３およびＲ４は、フェニル、または１つ以上のＲ’基によって置換され、窒素、酸素、および硫黄から選択される１ないし４個のヘテロ原子を含む５もしくは６個の頂点を持つ芳香族性を有する複素環を、一緒に形成するもので、Ｒ’は
−（Ｏ）ａ−（ＣＨ２）ｂ−（Ｏ）ａ−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−（Ｏ）ａ−（ＣＨ２）ｂ−ＯＳＯ３Ｈ，−（Ｏ）ａ−（ＣＨ２）ｂ−ＳＯ３Ｈ、−（Ｏ）ａ−ＳＯ２Ｒ、−（Ｏ）ａ−ＳＯ２−ＣＨａｌ３、−（Ｏ）ａ−（ＣＨ２）ｂ−ＮＲ６Ｒ７、−（Ｏ）ａ−（ＣＨ２）ｂ−ＮＨ−ＣＯＯＲ，−（ＣＨ２）ｂ−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）ｂ−ＣＯＯＲ、−ＯＲ″、ＯＨ、−（ＣＨ２）ｂ−フェニルラジカル、並びに窒素、酸素、および硫黄から選択される１ないし４個のヘテロ原子を含む５または６個の頂点を持つ芳香族性を有する−（ＣＨ２）ｂ−複素環によって形成される群から選択されるもので、フェニルおよび複素環が、１種類以上のハロゲン、１ないし６個の炭素原子を含むアルキル、１ないし６個の炭素原子を含むアルコキシ、またはＣＦ３によって任意に置換され、Ｒ、Ｒ６、およびＲ７は既に定義した通りであり、Ｒ″は、１つ以上のヒドロキシ、保護ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、またはシアノラジカルによって置換された１ないし６個の炭素原子を含むアルキルラジカルによって形成される群から選択され、ａは０または１に等しく、ｂは０ないし６の整数であり、Ｒ’がＯＨである場合にＲ１がラジカルＣＯＮＲ６Ｒ７（式中、Ｒ６またはＲ７は１ないし６個の炭素原子を含むアルコキシ）であり、
Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子、およびＲ、Ｓ（Ｏ）ｍＲ、ＯＲ、ＮＨＣＯＲ、ＮＨＣＯＯＲ、およびＮＨＳＯ２Ｒラジカルによって形成される群から選択され、Ｒはすでに定義されたとおりであり、ｍは０、１、もしくは２に等しいもの、
Ｘは、炭素原子を介して窒素原子に結合した二価基−Ｃ（Ｏ）−Ｂ−を表し、
Ｂは、酸素原子を介してカルボニルに結合した二価基−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ”−、窒素原子を介してカルボニルに結合した基−ＮＲ８−（ＣＨ２）ｎ”−またはＮＲ８−Ｏ−を表し、ｎ”は、０または１に等しく、並びにＲ８は水素原子、ＯＨ、Ｒ、ＯＲ、Ｙ、ＯＹ、Ｙ１、ＯＹ１、Ｙ２、ＯＹ２、Ｙ３、Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒ、ＳｉＲａＲｂＲｃおよびＯＳｉＲａＲｂＲｃラジカル、Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｃは、個々に、直鎖状または分岐状の１ないし６個の炭素原子を含有するアルキルラジカルまたは６ないし１０個の炭素原子を含むアリールラジカルであり、Ｒおよびｍはすでに定義されたとおりであり、
Ｙは、ＣＯＨ、ＣＯＲ、ＣＯＯＲ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ、ＣＯＮＨＯＨ、ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ、ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＣＨ２ＣＯＯＲ、ＣＨＦ−ＣＯＯＨ、ＣＨＦ−ＣＯＯＲ、ＣＦ２−ＣＯＯＨ、ＣＦ２−ＣＯＯＲ、ＣＮ、ＣＨ２ＣＮ、ＣＨ２ＣＯＮＨＯＨ、ＣＨ２ＣＯＮＨＣＮ、ＣＨ２−テトラゾール、ＣＨ２−（保護テトラゾール）、ＣＨ２ＳＯ３Ｈ、ＣＨ２ＳＯ２Ｒ、ＣＨ２ＰＯ（ＯＲ）２、ＣＨ２ＰＯ（ＯＲ）（ＯＨ）、ＣＨ２ＰＯ（Ｒ）（ＯＨ）、およびＣＨ２ＰＯ（ＯＨ）２ラジカルによって形成される群から選択され、
Ｙ１は、ＳＯ２Ｒ、ＳＯ２ＮＨＣＯＨ、ＳＯ２ＮＨＣＯＲ、ＳＯ２ＮＨＣＯＯＲ、ＳＯ２ＮＨＣＯＮＨＲ、ＳＯ２ＮＨＣＯＮＨ２、およびＳＯ３Ｈラジカルによって形成される群から選択され、
Ｙ２は、ＰＯ（ＯＨ）２、ＰＯ（ＯＲ）２、ＰＯ（ＯＨ）（ＯＲ）、およびＰＯ（ＯＨ）（Ｒ）ラジカルによって形成される群から選択され、
Ｙ３は、ラジカル、テトラゾール、ラジカルＲによって置換されたテトラゾール置換、スクアラート、ＮＨまたはＮＲテトラゾール、ラジカルＲによって置換されたＮＨまたはＮＲテトラゾール、ＮＨＳＯ２ＲおよびＮＲＳＯ２Ｒ、ＣＨ２−テトラゾール、およびＲによって置換されたＣＨ２−テトラゾールによって形成される群から選択され、ここでＲは上記に定義したとおり、ならびに、
ｎは１または２に等しく、
さらに、無機または有機の塩基または酸を有するこれらの化合物の塩類である。
【０００７】
式（Ｉ）の化合物に含まれる不斉炭素原子は、各々独立して、Ｒ、Ｓ、またはＲＳ立体配置を有することから、式（Ｉ）の化合物は純粋な光学異性体もしくは純粋なジアステレオ異性体として、あるいは光学異性体（特にラセミ化合物）の混合物、またはジアステレオ異性体の混合物として、現れる。
【０００８】
さらに、一方では個々に得られた置換基Ｒ１、Ｒ２、またはＲ４および他方ではＸが、それらが結合する環に対して相対的にシス位および／またはトランス位にあってもよく、式（Ｉ）の化合物は、シス異性体もしくはトランス異性体またはそれらの混合物として現れる。
【０００９】
さらに、出願ＷＯ０２／１００８６０では、関連化合物が説明されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】ＷＯ０４／０５２８９１
【特許文献２】ＷＯ０２／１００８６０
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
本発明の課題は、窒素含有複素環化合物、それらの調製、および抗菌薬としての使用を実現することである。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明は、可能な異性体またはジアステレオ異性体形態、あるいは混合物の状態にある一般式（Ｉ）の化合物であって、
【００１３】
【化３】
0005555240.tif 000004
【００１４】
式中、Ｒ１は、（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ２ラジカルを表し、ｎは１または２に等しく；
Ｒ２は、水素原子を表し；
Ｒ３およびＲ４は、一緒に、１、２、または３個の窒素原子を含む５個の頂点を持つ芳香族性を有する窒素含有複素環を形成するもので、この窒素原子上またはこれらの窒素原子の１つ上で（ＣＨ２）ｍ−（Ｃ（Ｏ））ｐ−Ｒ５基によって置換され、ｍは０、１、２、または３に等しく、ｐは０または１に等しく、Ｒ５はヒドロキシ基を表し、ｐが１に等しい場合、またはアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたはジ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ基、あるいは１または２個の窒素原子および必要に応じて酸素原子または硫黄原子を含む５または６個の芳香族性を有する窒素含有複素環であり；
亜基（Ｃ（Ｏ））ｐ−Ｒ５がカルボキシ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、またはジ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ基を形成する場合、ｍが０または１とは異なるものとし；
遊離の形態で、および薬学的に許容し得る無機もしくは有機の塩基および酸を持つ両性イオンおよび塩類としてある、化合物である。
【発明の効果】
【００１５】
本出願は、出願ＷＯ０４／０５２８９１に記載された化合物のなかで、この出願の実験の部分にはどれも記述されていないある種の特定の化合物に、思いもよらない抗菌特性があることを、発見した。
【００１６】
本発明の化合物の他に類を見ない特徴は、院内感染で頻繁にみられるのみならず、嚢胞性線維症にかかった患者にも頻繁にみられる緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）に対して優れた活性を持つという事実にある。
【００１７】
この興味深く、かつ予期せぬ活性は、出願ＷＯ０４／０５２８９１で調製されたような、それらに最も近い化合物には存在していない。このことは、実験の部で後述する。
【００１８】
さらに、本発明の化合物は、一般に用いられる抗生物質に対して耐性を示す株を含む動物感染モデルに対して、活性のあることが証明された。本発明の化合物は、β−ラクタマーゼ、排出ポンプ、およびポリンの変異である菌耐性の主なメカニズムを妨げることができる。
【００１９】
本発明の化合物は、上記の式に合う化合物であり、式中、Ｒ２は水素原子、Ｘは二価基Ｃ（Ｏ）ＮＲ８を表し、ここでＲ８はＯＹ１ラジカルであり、Ｙ１はＳＯ３Ｈラジカルであり、特に以下の置換基Ｒ１、Ｒ３、およびＲ４の特定の組み合わせが挙げられる。すなわち、
Ｒ１は、アミノラジカルによって置換されるアルキルラジカルを表し、Ｒ３およびＲ４は一緒に、アミノまたはアミノ化芳香族複素環またはカルボキシ型の極性置換基を含む、またはからなる基によって置換される５個の頂点を持つ芳香族性を有する窒素含有複素環を形成する。
【００２０】
したがって、本発明の目的は、一般式（Ｉ）の化合物、該化合物の考えられる異性体もしくはジアステレオ異性体の形態または混合物である。
【００２１】
【化４】
0005555240.tif 000005
【００２２】
式中、Ｒ１は、（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ２ラジカルを表し、ｎは１または２に等しく；
Ｒ２は、水素原子を表し；
Ｒ３およびＲ４は、一緒に、１、２、または３個の窒素原子を含む５個の頂点を持つ芳香族性を有する窒素含有複素環を形成するもので、この窒素原子上またはこれらの窒素原子の１つ上で（ＣＨ２）ｍ−（Ｃ（Ｏ））ｐ−Ｒ５基によって置換され、ｍは０、１、２、または３に等しく、ｐは０または１に等しく、Ｒ５はヒドロキシ基を表し、ｐが１に等しい場合、またはアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたはジ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ基、あるいは１または２個の窒素原子および必要に応じて酸素原子または硫黄原子を含む５または６個の芳香族性を有する窒素含有複素環であり；
亜基（Ｃ（Ｏ））ｐ−Ｒ５がカルボキシ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、またはジ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ基を形成する場合、ｍが０または１とは異なるものとし；
遊離の形態で、および薬学的に許容し得る無機もしくは有機の塩基および酸を持つ両性イオンおよび塩類としてある。
【００２３】
とりわけ、１ないし６個の炭素原子を含有するアルキルラジカルが意味するものは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルラジカル、さらに、直鎖状または分岐状のブチル、ペンチル、またはヘキシルラジカルを意味する。
【００２４】
１、２、または３個の窒素原子を含む頂点が５個の芳香族性を有する窒素含有複素環が意味するものは、以下のリストで選択されるものであり、２つの結合がＲ３およびＲ４によって形成される窒素含有環による結合を表している。
【００２５】
【化５】
0005555240.tif 000006
【００２６】
１または２個の窒素原子および必要に応じて１個の酸素または硫黄原子を含む頂点が５または６個の芳香族性を有する窒素含有複素環が意味するものは、上記した種類のもの、あるいはオキサゾールもしくはチアゾール環、またはピリジン、ピラジン、ピリミジン、もしくはピリダジン型の頂点が６個の環であり、該複素環は窒素原子または炭素原子を介してＲ３およびＲ４によって形成される複素環または鎖に結合している。
【００２７】
式（Ｉ）の生成物の酸性塩類のなかでも、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、またはリン酸等の無機酸によって形成されるもの、またはギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、安息香酸、マレイン酸、フマル酸、クエン酸、酒石酸、クエン酸、シュウ酸、グリオキシル酸、アスパラギン酸、アルカン−スルホン酸（例えば、メタン?スルホン酸およびエタン?スルホン酸）、アリールスルホン酸（例えば、ベンゼン−スルホン酸およびパラトルエン−スルホン酸）等の有機酸によって形成されたものを欠いた状態で説明がなされていると考えられる。
【００２８】
式（Ｉ）の生成物の塩類として、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、もしくは水酸化アンモニウム等の無機塩基によって形成されるもの、あるいはメチルアミン、プロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、ＮＮ−ジメチルエタノールアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、エタノールアミン、ピリジン、ピコリン、ジシクロヘキシルアミン、モルホリン、ベンジルアミン、プロカイン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、Ｎ−メチルグルカミン、もしくはさらなるホスホニウム塩（例えば、アルキルホスホニウム、アリールホスホニウム、アルキルアリールホスホニウム、アルケニルアリールホスホニウム）、または四級アンモニウム塩（例えば、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム塩）等の有機塩基によって形成されるものが挙げられる。
【００２９】
式（１）の化合物に含まれる不斉炭素原子は、互いに独立して、Ｒ、Ｓ、またはＲＳ配置を有することから、式（Ｉ）の化合物は純粋な光学異性体もしくは純粋なジアステレオ異性体として、あるいは光学異性体（特にラセミ化合物）の混合物、またはジアステレオ異性体の混合物として、存在する。
【００３０】
さらに、一方では個々に得られた置換基Ｒ１および他方では−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＯＳＯ３Ｈ）−が、それらが結合する環に対して相対的にシス位および／またはトランス位にあってもよく、式（Ｉ）の化合物は、シス異性体もしくはトランス異性体またはそれらの混合物として存在する。
【００３１】
式（Ｉ）の化合物のなかでも、本発明の目的は、特に、Ｒ３およびＲ４が一緒に、置換ピラゾリル複素環を形成する化合物である。
【００３２】
式（Ｉ）の化合物のなかでも、本発明の目的は、特に、Ｒ１が（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ２基で、ｎが１に等しく、Ｒ３およびＲ４によって形成される複素環が、既に定義された（ＣＨ２）ｍ−（Ｃ（Ｏ））ｐ−Ｒ５基によって置換される化合物であり、後者の中でもより詳しくは、Ｒ５がアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたはジ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ｍおよびｐが既に定義したとおりであるものである。
【００３３】
式（Ｉ）の化合物において、本発明の目的は、より詳しくは、実験の部で後述する化合物であり、特に以下の名称のものである。
−  トランス８−（アミノメチル）−２−カルバモイル−４，８−ジヒドロ−５−（スルホ−オキシ）−４，７−メタノ−７Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−６（５Ｈ）−オン、
−  トランス８−（アミノメチル）−２−ジメチルカルバモイル−４，８−ジヒドロ−５−（スルホオキシ）−４，７−メタノ−７Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−６（５Ｈ）−オン、
−  トランス８−（アミノメチル）−２−メチルカルバモイル−４，８−ジヒドロ−５−（スルホオキシ）−４，７−メタノ−７Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−６（５Ｈ）−オン、
−  トランス８−（アミノメチル）−１−（２−アミノエチル）−４，８−ジヒドロ−５−（スルホオキシ）−４，７−メタノ−７Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−６（５Ｈ）−オン、
−  トランス８−（アミノメチル）−２−（２−アミノエチル）−４，８−ジヒドロ−５−（スルホオキシ）−４，７−メタノ−７Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−６（５Ｈ）−オン、
−  トランス８−（アミノメチル）−２−（２−ピリジニル）−４，８−ジヒドロ−５−（スルホ−オキシ）−４，７−メタノ−７Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−６（５Ｈ）−オン、
−  トランス［［８−（アミノメチル）−５，６−ジヒドロ−６−オキソ−５−（スルホオキシ）−４Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−２（８Ｈ）−酢酸、
−  トランス８−（アミノメチル）−５，６−ジヒドロ−６−オキソ−５−（スルホオキシ）−４Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−２（８Ｈ）−アセトアミドであり、遊離形態で、薬学的に許容し得る無機または有機の塩基および酸を有する両性イオンおよび塩として、ならびにそれらの可能な異性体またはジアステレオ異性体、あるいは混合物としてある。
【００３４】
本発明の別の目的は、式（Ｉ）の化合物を調製する方法であり、式（ＩＩ）の化合物を、塩基の存在下、式（ＩＩＩ）の化合物によって処理する。
【００３５】
【化６】
0005555240.tif 000007
【００３６】
式中、Ｒ’１はＲ１ラジカルを表し、ここで窒素原子は保護されており、Ｒ２は上記に定義したとおり、Ｒ’３およびＲ’４は一緒に、１、２、または３個の窒素原子を含む頂点が５個の芳香族性を有する窒素含有複素環を形成し、Ｐは、ヒドロキシラジカルを保護する基を示す。
【００３７】
Ｘ−（ＣＨ２）ｍ−（Ｃ（Ｏ））ｐ−Ｒ’５      （ＩＩＩ）
【００３８】
式中、Ｘは、活性化してもよいハロゲン原子またはＯＨ基、ｍおよびｐは上記に定義したとおり、ならびにＲ’５はＲ５ラジカルを表し、ここで反応性アミノまたはカルボキシ基は、必要に応じて、保護されるもので、これは式（ＩＶ）の化合物を得るためである。
【００３９】
【化７】
0005555240.tif 000008
【００４０】
式中、Ｒ’１、Ｒ２、およびＰは既に定義したとおりであり、Ｒ”３およびＲ”４は一緒に、Ｒ３およびＲ４に関しては上記に定義したとおりであり、（ＣＨ２）ｍ−（Ｃ（Ｏ））ｐ−Ｒ’５基によって置換され、ｍ、ｐ、およびＲ’５が上記した通りである頂点が５個の芳香族性を有する窒素含有複素環を形成するもので、
それによってヒドロキシルラジカルを脱保護し、得られた化合物を錯体化ＳＯ３の作用による硫酸化反応処理し、さらに、必要に応じて、得られた化合物に対して、１種類以上の以下の反応を、適当な順番で、おこなう。
−  本アミノ官能基の脱保護、および必要に応じてカルボキシル基の脱保護、
−  塩化、
−  イオン交換、
−  ジアステレオ異性体の分解または分離。
【００４１】
Ｒ’１およびＲ’５の仮保護（仮保護）は、とりわけ、ベンジル化またはトリチル化誘導体、カルバメート（特に、アリル、ベンジル、フェニル、またはｔｅｒｔ−ブチルカルバメート）の形態で、あるいはさらに、シリル化誘導体、例えば、ｔｅｒｔ−ブチルジメチル、トリメチル、トリフェニル、またはさらにジフェニルｔｅｒｔ−ブチル−シリル誘導体、あるいはさらにフェニルスルホニルアルキルまたはシアノアルキル誘導体の形態で、おこなわれる。
【００４２】
脱保護は、保護基の性質に応じて、当業者に公知の異なる方法を用いて実施することが可能である。とりわけ、それは、酸、例えばトリフルオロ酢酸の作用を介しておこなってもよく、それによって脱保護化合物が該酸の塩として得られる。さらに、それを、水素添加によって、またはパラジウム（０）の可溶性複合体を用いた、もしくはテトラブチルアンモニウムの作用を介した水素添加によって、あるいは還元によって、おこなってもよい。さらなる説明は実験の部でおこなうこととする。
【００４３】
Ｒ’５カルボキシの仮保護は、とりわけ、エステル型の誘導体、特にアルキル、アリル、ベンジル、ベンズヒドリル、またはｐ−ニトロベンジルエステルの形態で、おこなわれる。
【００４４】
脱保護は、当業者に公知の異なる方法、例えば鹸化、酸加水分解、水素添加加水分解、またはパラジウム（０）の可溶性複合体による切断によって、おこなわれるものであってもよい。
【００４５】
その存在によって式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物が反応する塩基は、例えば、アルカリ炭酸塩であってもよいが、当業者に公知の他の塩基を用いてもよい。
【００４６】
標準的な方法により、エーテル、エステル、または炭酸塩の形態で、式（ＩＩ）の化合物のヒドロキシルを仮保護する。エーテルは、アルキルもしくはアルコキシアルキルエーテル、好ましくはメチルもしくはメトキシエトキメチルエーテル、アリールエーテル、または好ましくはアラルキルエーテル、例えばベンジルエーテル、あるいはシリル化エーテル、例えば上記したシリル化誘導体であってもよい。エステルは、当業者に公知の任意の切断可能なエステル、好ましくは酢酸塩、プロピオン酸塩、または安息香酸塩もしくはｐ−ニトロ安息香酸塩であってもよい。炭酸塩は、例えば、メチル、ｔｅｒｔ−ブチル、アリル、ベンジル、またはｐ−ニトロベンジル炭酸塩であってもよい。
【００４７】
脱保護は、当業者に公知の手段、とりわけ鹸化、水素添加分解、パラジウム（０）の可溶性複合体による切断、酸性メジウムでの加水分解、またはさらに、シリカ誘導体に関しては、テトラブチルアンモニウム塩による処理によっておこなわれ、さらなる説明は実験の部でおこなう。
【００４８】
式（ＩＩＩ）に示す化合物のヒドロキシの考え得る活性化は、メシラートまたはトシラートの形態で、当業者に公知の条件下で達成される。
【００４９】
硫酸化反応は、ＳＯ３複合体、例えばＳＯ３ピリジンまたはＳＯ３ジメチルホルムアミドの作用によっておこなわれ、ピリジン中またはジメチルホルムアミド中での操作により、形成される塩、例えばピリジンの塩は、例えば別のアミン、四級アンモニウムまたはアルカリ金属からの塩と置き換わってもよい。説明は実験の部でおこなう。
【００５０】
酸による塩化は、必要に応じて、可溶相にある酸を化合物に添加することによって、おこなわれる。スルホ−オキシ官能基の塩による塩化は、アミン塩、とりわけＳＯ３−アミンの作用中に得られるピリジン塩から達成される。また、他の塩類はこのアミン塩から得られる。とりわけ、樹脂上でのイオン交換により操作することが可能である。
【００５１】
光学異性体およびジアステレオ異性体を、当業者に公知の技術、とりわけ、キラル相上またはそれ以外でのクロマトグラフィにもとづいて、分離することが可能である。
【００５２】
使用可能な条件の例もまた、出願ＷＯ０４／０５２８９１またはさらに、出願ＷＯ０２／１００８６０に記載されている。
【００５３】
式（Ｉ）の化合物（式中、ｎは０に等しく、ｐは１に等しく、さらにＲ５はＲ”を表し、Ｒ”５はアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、またはジ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノを表す）を、さらに、塩基の存在下、上記のように定義される式（ＩＩ）の化合物をジホスゲンで処理し、次に式：
Ｈ−Ｒ”５
（式中、Ｒ”５は上記Ｒ５の値を有する）のアミンと処理する点で特徴付けられる方法によって、以下の式（ＩＶ’）の化合物を得るために、得られるものであってもよい。
【００５４】
【化８】
0005555240.tif 000009
【００５５】
式中、Ｒ’１、Ｒ２、およびＰは上記の定義どおりであり、またＲ３およびＲ４は、上記に定義したように、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ”５基（該Ｒ”５が上記に定義したとおり）によって置換される頂点が５個の芳香族性を有する窒素含有複素環を一緒に形成するもので、さらにその合成が、式（ＩＶ）の化合物の場合に上記したとおりに続く。
【００５６】
ジホスゲンの作用の過程で使用される塩基は、とりわけ、トリエチルアミン等の三級アミンであってもよい。
【００５７】
これらの式（Ｉ）の同一化合物は、さらに、必要に応じて、上記に定義したような式（ＩＩ）の化合物を、トリメチルシリルイソシアネートまたは式
（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ
のイソシアネートによって処理することを特徴とする方法によって、得られるものであってもよい。
【００５８】
対応する式（ＩＶ）の化合物を得るために、次に合成を上記のように続ける。
【００５９】
Ｒ５が複素環を表す式（Ｉ）の化合物は、Ｃ−Ｎ結合を形成するための当業者に公知の異なる反応を用いて、またとりわけ、後述の実施例の１つで説明されるもののように、パラジウムまたは銅による触媒作用によって、得られるものであってもよい。
【００６０】
上記したように、一般式（Ｉ）の化合物は、緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）に対して、一般的に用いられている抗菌剤に対して耐性を有する株による動物感染モデルのみならず、緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）に対しても優れた抗生物質活性を有する。この顕著かつ思いがけない抗生物質活性は、出願ＷＯ０４／０５２８９１に記載された化合物と、とりわけ該化合物に対して構造的に近縁の化合物とでは、観察されなかった。このことは、後で説明する。これらの特性は、緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ）による重症感染症、とりわけ院内感染、一般的には、危険性のある患者の主要な感染の処置において薬物として使用するために、上記化合物を遊離の形態に適したものあるいは上記化合物を薬学的に許容し得る酸および塩基の塩類または両性イオンとして適したものにする。特に、これらの感染症として、呼吸器感染症（例えば急性肺炎もしくは下気道の慢性疾患）、血液感染症（例えば、敗血症、尿試験管の急性もしくは慢性感染症）、聴覚系の感染症（例えば、悪性外耳炎、もしくは化膿性皮膚洞）、皮膚および柔組織の感染症（例えば、皮膚炎、感染創、毛嚢炎、膿皮症、頑丈な座瘡）、眼感染症（例えば、角膜潰瘍）、神経系の感染症（とりわけ脳膜炎および脳膿瘍）、心感染症（例えば、心内膜炎）、骨および関節の感染症（例えば、骨関節感染症、化膿性脊椎炎、恥骨結合炎）、消化器官の感染症（例えば、壊死全腸炎および直腸周囲感染症）が挙げられる。
【００６１】
したがって、本発明の目的はまた、遊離形態並びに薬学的に許容し得る無機または有機の塩基および酸を有する塩類および両性イオンとしての薬物、とりわけ抗生物質の形態である上記に定義したとおりの式（Ｉ）の化合物である。
【００６２】
式（Ｉ）の化合物のなかでも、本発明の目的は、とりわけ、薬物としての化合物であり、式中、Ｒ３およびＲ４は一緒に、置換ピラゾリル複素環を形成する。
【００６３】
式（Ｉ）の化合物のなかでも、本発明の目的は、より詳しくは、薬物としての化合物であり、式中、Ｒ１は（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ２基であり、ｎは１に等しく、かつＲ３およびＲ４は既に定義したとおりの（ＣＨ２）ｍ（Ｃ（Ｏ））ｐ−Ｒ５基によって置換され、より詳しくは後者のなかでも、Ｒ５がアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、またはジ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ基を表し、ｍおよびｐは既に定義したとおりである。
【００６４】
式（Ｉ）の化合物のなかでも、本発明の目的は、より詳しくは、薬物としての化合物であり、以下の名称、すなわち、
−  トランス８−（アミノメチル）−２−カルバモイル−４，８−ジヒドロ−５−（スルホ−オキシ）−４，７−メタノ−７Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−６（５Ｈ）−オン、
−  トランス８−（アミノメチル）−２−ジメチルカルバモイル−４，８−ジヒドロ−５−（スルホオキシ）−４，７−メタノ−７Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−６（５Ｈ）−オン、
−  トランス８−（アミノメチル）−２−メチルカルバモイル−４，８−ジヒドロ−５−（スルホオキシ）−４，７−メタノ−７Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−６（５Ｈ）−オン、
−  トランス８−（アミノメチル）−１−（２−アミノエチル）−４，８−ジヒドロ−５−（スルホオキシ）−４，７−メタノ−７Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−６（５Ｈ）−オン、
−  トランス８−（アミノメチル）−２−（２−アミノエチル）−４，８−ジヒドロ−５−（スルホオキシ）−４，７−メタノ−７Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−６（５Ｈ）−オン、
−  トランス８−（アミノメチル）−２−（２−ピリジニル）−４，８−ジヒドロ−５−（スルホ−オキシ）−４，７−メタノ−７Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−６（５Ｈ）−オン、
−  トランス［［８−（アミノメチル）−５，６−ジヒドロ−６−オキソ−５−（スルホオキシ）−４Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−２（８Ｈ）−酢酸、
−  トランス８−（アミノメチル）−５，６−ジヒドロ−６−オキソ−５−（スルホオキシ）−４Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−２（８Ｈ）−アセトアミド、
を有するものであり、遊離形態で、薬学的に許容し得る無機または有機の塩基および酸を有する両性イオンおよび塩として、ならびにそれらの可能な異性体またはジアステレオ異性体、あるいは混合物としてある。
【００６５】
本発明の目的はまた、活性成分として、上記の本発明にもとづく化合物の少なくとも１つを含む医薬組成物である。これらの組成物を、口腔、直腸、非経口、とりわけ、筋肉内経路を介して投与してもよく、あるいは、皮膚および粘膜に局所適用することによって投与してもよい。
【００６６】
本発明にもとづく組成物は、固形または液体であってもよく、ヒトの医薬で現在使用されている剤形、例えば、糖衣錠剤、ゼラチンカプセル、顆粒、坐剤、注射用製剤、軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤として存在し得る。これらの剤形は、通常の方法にもとづいて調製される。活性成分を、これらの医薬組成物で通常用いられるタルク、アラビアゴム、ラクトース、スターチ、ステアリン酸マグネシウム、ココアバター、水性担体もしくはそうではないもの、動物もしくは植物由来の脂肪、パラフィン誘導体、グリコール、種々の湿潤剤、分散剤もしくは乳化剤、防腐剤等の賦形剤に取り込ませてもよい。
【００６７】
これらの組成物は、例えば無発熱原性滅菌水に即座に溶解することを意図した凍結乾燥品として、存在するものであってもよい。
【００６８】
投薬量は、処置疾患、問題になっている患者、投与経路、および関連生成物に応じて変えられる。実施例１、４、または５に記述する生成物により、例えば、ヒトでは連日０．２５０ｇないし１０ｇを連日経口投与、または０．２５ｇないし１０ｇを連日、筋肉内もしくは静脈経路を介するものであってもよい。
【００６９】
式（Ｉ）の生成物を、外科用器具の消毒剤としても用いることが可能である。
【発明を実施するための形態】
【００７０】
以下の実施例は、本発明を説明するものである。
【実施例】
【００７１】
実施例１：  トランス８−（アミノメチル）−２−カルバモイル−４，８−ジヒドロ−５−（スルホオキシ）−４，７−メタノ−７Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−６（５Ｈ）−オンの三リン酸ナトリウム塩
【００７２】
ステージＡ
トランス−８−（ヒドロキシメチル）−４，８−ジヒドロ−６−オキソ−５−（フェニルメトキシ）−４，７−メタノ−７Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−６（５Ｈ）−オン
【００７３】
出願ＷＯ２００４／０５２８９１（実施例１、ステージＫ）に記述されたエステルであるメチルトランス−４，５，６，８−テトラヒドロ−６−オキソ−５−（フェニルメトキシ）−４，７−メタノ−７Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−カルボキシレート（５ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）を、窒素下、無水メタノール／テトラヒドロフラン混合物１／１（１００ｍＬ）に加えて溶かす。次に、ＮａＢＨ４（２．３ｇ、６０．９ｍｍｏｌ）を滴加する。室温で一晩撹拌後、反応混合物を１０％ＮａＨ２ＰＯ４水溶液（１００ｍＬ）で処理する。乾燥蒸発後、反応メジウムを採取して水に入れる。形成された沈殿物を一晩氷中で撹拌し、次に、Ｐ２Ｏ５存在下、減圧下でろ過および乾燥することで、期待される化合物（３．３０ｇ、１１．０ｍｍｏｌ、７２％）を白色の粉末として得られるようにする。
ＭＳ（ＥＳ（＋））：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０１
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）＝３．１８−３．５０（ＡＢＸ、２Ｈ、Ｎ−ＣＨ２−ＣＨ−Ｎ）、３．６５−３．７６（ＡＢＸ、２Ｈ、Ｎ−ＣＨ−ＣＨ２−ＯＨ）、４．３４（ｔ、１Ｈ、Ｎ−ＣＨ−ＣＨ２−ＯＨ）、４．４６（ｄ、１Ｈ、Ｎ−ＣＨ２−ＣＨ−Ｎ）、４．８８（ｓ、２Ｈ、ＣＨ２−Ｐｈ）、７．２９−７．４３（ｍ、５Ｈ、Ｐｈ）、７．６６（ｓ、１Ｈ、Ｈピラゾール）、１２．７２（ブロード、１Ｈ、ＯＨ）。
【００７４】
ステージＢ
１，１−ジメチルトランス［［４，５，６，８−テトラヒドロ−６−オキソ−５−（フェニル−メトキシ）−４，７−メタノ−７Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−イル］メチル］−カルバメート
【００７５】
実施例１のステージＡで得られたアルコール（１．７３ｇ、５．７６ｍｍｏｌ）を、０℃、窒素下、無水ピリジン（３５ｍＬ）に溶かし、塩化メタンスルホニル（１．７８ｍＬ、２３ｍｍｏｌ）を滴加する。室温で撹拌を２時間３０分間おこなった後、反応メジウムを飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍＬ）で処理し、次に酢酸エチルで抽出する。続いて、合わせた有機相を飽和塩化アンモニウム水溶液で洗い、乾燥させた後に減圧下で濃縮することで、期待されるジメシレート化誘導体を黄色の油として得られるようにする。
【００７６】
ジメシレート化中間体を、窒素下、窒化ナトリウム（１．１２ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）存在下で、無水ジメチルホルムアミド（４５ｍＬ）に溶かす。この反応混合物を２４時間にわたって７０℃に加熱する。転化が完了するように、必要に応じて１当量の窒素を添加する。反応が完了したから、混合物をＮａＨ２ＰＯ４の１０％水溶液（１００ｍＬ）で処理し、次にジクロロメタンで抽出する。合わせた有機相を乾燥させ、次に減圧下で濃縮することで、期待される窒化物を黄色の油として得られるようにする。
【００７７】
中間体を、窒素下、エタノール（１７．５ｍＬ）中で反応させ、次に二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．３８ｇ、６．３４ｍｍｏｌ）、トリエチルシラン（１．３８ｍＬ、８．６４ｍｍｏｌ）、および活性炭担持１０％水酸化パラジウム（５２ｍｇ）を続けて添加する。室温で一晩の後、反応混合物をろ過し、次に濃縮することで、黄色油状の粗生成物が得られるようにする。この粗生成物をシリカカラムによるクロマトグラフィ（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ勾配は１％刻みで１００／０から９５／５まで）で精製することで、期待される化合物（１．３６ｇ、３．４０ｍｍｏｌ、３４％）を白色の固体として得られることになる。
ＭＳ（ＥＳ（＋））：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０１
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）：δ（ｐｐｍ）＝１．５１（ｓ、９Ｈ、Ｃ（ＣＨ３）３）、３．２１−３．５９（ｍ、４Ｈ、Ｎ−ＣＨ２−ＣＨ−ＮおよびＮ−ＣＨ−ＣＨ２−ＮＨＢｏｃ）、４．３６（ｍ、１Ｈ、Ｎ−ＣＨ−ＣＨ２−ＯＨ）、４．４６（ｍ、１Ｈ、Ｎ−ＣＨ２−ＣＨ−Ｎ）、４．９９（ＡＢ、２Ｈ、ＣＨ２−Ｐｈ）、７．４１−７．５２（ｍ、５Ｈ、Ｐｈ）、７．６３（ｓ、１Ｈ、Ｈピラゾール）。
【００７８】
ステージＣ
１，１−ジメチルエチルトランス［［２−カルバモイル−４，５，６，８−テトラヒドロ−６−オキソ−５−（フェニルメトキシ）−４，７−メタノ−７Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−イル］メチル］−カルバメート
【００７９】
窒素下、実施例１（１００ｍｇ、０．２５０ｍｍｏｌ）のステージＢで得られたアミンをジクロロメタンに溶かす。０℃で、トリエチルアミン（７０μＬ、０．５００ｍｍｏｌ）を添加し、それに続いて迅速に滴加する（４５μＬ、０．３７６ｍｍｏｌ）。０℃で２時間３０分間撹拌した後、アンモニア（２０％水溶液、０．４ｍＬ）を迅速に添加し、室温で１時間にわたり、メジウムを激しく撹拌する。メジウムを分離漏斗に移し、ジクロロメタン（５ｍＬ）で濯いだ後、１０％リン酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で洗う。水相をジクロロメタン（１０ｍＬ）で抽出する。有機相を回収し、飽和ＮａＣｌ溶液で洗い、減圧下で乾燥および濃縮することで、シリカカラムによるクロマトグラフィ（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／酢酸エチル７０／３０）の後、期待される誘導体（９４ｍｇ、０．２１２ｍｍｏｌ、８５％）をベージュ色の固体として得られるようにする。
ＭＳ（ＥＳ（＋））：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４３
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）＝１．４４（ｓ、９Ｈ、Ｃ（ＣＨ３）３）、３．０９（ｄｄ、１Ｈ、Ｎ−ＣＨ２−ＣＨ−Ｎ）、３．３２（ｍ、２Ｈ、ＣＨ−ＣＨ２−ＮＨＢｏｃ）、３．７２（ｄｄ、１Ｈ、Ｎ−ＣＨ２−ＣＨ−Ｎ）、３．９８（ｄ，１Ｈ、Ｎ−ＣＨ２−ＣＨ−Ｎ）、４．５９（ｍ、１Ｈ、ＣＨ−ＣＨ２−ＮＨＢｏｃ）、４．９２（ＡＢ、２Ｈ、Ｎ−Ｏ−ＣＨ２−Ｐｈ）、５．９３（ブロード、１Ｈ、ＮＨ）、６．９５（ブロード、１Ｈ、ＮＨ）、７．３７−７．４１（ｍ、５Ｈ、Ｐｈ）、８．０３（ｓ、１Ｈ、Ｈピラゾール）。
【００８０】
ステージＤ
１，１−ジメチルエチルトランス［［２−カルバモイル−４，５，６，８−テトラヒドロ−６−オキソ−５−（スルホオキシ）−４，７−メタノ−７Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−イル］メチル］−カルバメートのピリジニウム塩
【００８１】
窒素下、ステージＣで得られた誘導体（９４ｍｇ、０．２１２ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（０．３ｍＬ）およびジクロロメタン（０．９ｍＬ）
に溶かし、次に水５０％とともに１０％の活性炭担持パラジウム（６８ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）を添加する。真空／窒素でパージした後、ＨＰＬＣで初期生成物が見られなくなるまで、反応メジウムを水素雰囲気下に置く。次に、真空中で濃縮した後、無水ジクロロメタンと共沸させ、最後に、Ｐ２Ｏ５存在下で、２時間にわたって減圧下で乾燥することで、期待されるジベンジル化中間体が得られるようにする。ジベンジル化誘導体を、ピリジン／三酸化硫黄錯体（６８ｍｇ、０．４２５ｍｍｏｌ）の存在下、無水ピリジン（０．６ｍＬ）に採取する。次に、反応メジウムを、ＨＰＬＣで完全転化するまで、室温で撹拌した後、さらに水を加えて処理してから乾燥蒸発させる。反応粗生成物をシリカカラムによるクロマトグラフィ（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ勾配は５％刻みで１００／０から８０／２０まで）にかけることで、期待される生成物（５０ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ、４３％）を白色の固体として得られるようにする。
ＭＳ（ＥＳ（−））：ｍ／ｚ［Ｍ−］＝４３１
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）：δ（ｐｐｍ）＝１．５２（ｓ、９Ｈ、Ｃ（ＣＨ３）３）、３．４１−３．５３、３．６２−３．７５（ｍ、４Ｈ、Ｎ−ＣＨ２−ＣＨ−ＮおよびＣＨ−ＣＨ２−ＮＨＢｏｃ）、４．６４（ｍ、１Ｈ、ＣＨ−ＣＨ２−ＮＨＢｏｃ）、４．９８（ｄ，１Ｈ、Ｎ−ＣＨ２−ＣＨ−Ｎ）、８．００（ｍ、２Ｈ、Ｐｙ）、８．２８（ｓ、１Ｈ、Ｈピラゾール）、８．７４（ｍ、１Ｈ、Ｐｙ）、８．９５（ｍ、２Ｈ、Ｐｙ）。
【００８２】
ステージＥ
１，１−ジメチルエチルトランス［［２−カルバモイル−４，５，６，８−テトラヒドロ−６−オキソ−５−（スルホオキシ）−４，７−メタノ−７Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−イル］メチル］−カルバメートのナトリウム塩
【００８３】
６ｇのＤＯＷＥＸ５０ＷＸ８樹脂を含む２Ｎ重炭酸ナトリウム溶液（３０ｍＬ）からなる懸濁液を１時間撹拌し、次にクロマトグラフィカラムに注ぐ。カラムを脱塩水により中性ｐＨに至るまでコンディショニングした後、水／ＴＨＤ９０／１０混合液でコンディショニングする。実施例１のステージＤで得られた誘導体（４９ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）を最低限のメタノールに溶解し、カラムに載せ、次に水／ＴＨＦ９０／１０混合液で溶出する。基質を含む分画を回収し、凍結し、さらに凍結乾燥することで、期待されるナトリウム塩（４４ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ、１００％）をベージュ色の固体として得られるようにする。
ＭＳ（ＥＳ（−））：ｍ／ｚ［Ｍ−Ｈ］−＝４３１
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）：δ（ｐｐｍ）＝１．５２（ｓ、９Ｈ、Ｃ（ＣＨ３）３）、３．４１−３．５３、３．６２−３．７５（ｍ、４Ｈ、Ｎ−ＣＨ２−ＣＨ−ＮおよびＣＨ−ＣＨ２−ＮＨＢｏｃ）、４．６４（ｍ、１Ｈ、ＣＨ−ＣＨ２−ＮＨＢｏｃ）、４．９８（ｄ，１Ｈ、Ｎ−ＣＨ２−ＣＨ−Ｎ）、８．２９（ｓ、１Ｈ、Ｈピラゾール）。
【００８４】
ステージＦ
トランス８−（アミノメチル）−２−カルバモイル−４，８−ジヒドロ−５−（スルホオキシ）−４，７−メタノ−７Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−６（５Ｈ）−オンのトリフルオロ酢酸ナトリウム塩
【００８５】
トリフルオロ酢酸（２．４ｍＬ）を含むジクロロメタン（２．４ｍＬ）からなる溶液を、窒素下、ステージＥで得られたナトリウム塩（４２ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）を含むジクロロメタン（１．２ｍＬ）からなる溶液に滴加して、０℃に冷やす。撹拌しながら、この反応を室温で１時間にわたり保つ。混合物を乾燥蒸発させ、水の中に採取することで、ベージュ色の沈殿物が得られるようにする。沈殿物をろ過し、次にエタノールで洗うことで、期待される誘導体（１２ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ、２８％）をベージュ色の固体として得られるようにする。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）＝３．１８（ｍ、１Ｈ、Ｎ−ＣＨ２−ＣＨ−Ｎ）、３．４０−３．４７（ｍ、３Ｈ、Ｎ−ＣＨ２−ＣＨ−ＮおよびＣＨ−ＣＨ２−ＮＨ３＋）、４．６８（ｍ、１Ｈ、ＣＨ−ＣＨ２−ＮＨ３＋）、４．８５（ｄ、１Ｈ、Ｎ−ＣＨ２−ＣＨ−Ｎ）、７．７９（ブロード、１Ｈ、ＣＯＮＨ２）、７．８７（ブロード、１Ｈ、ＣＯＮＨ２）、８．０９（ブロード、３Ｈ、ＮＨ３＋）、８．２６（ｓ、１Ｈ、Ｈピラゾール）。
【００８６】
実施例２：トランス８−（アミノメチル）−２−ジメチルカルバモイル−４，８−ジヒドロ−５−（スルホオキシ）−４，７−メタノ−７Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−６（５Ｈ）−オンのトリフルオロ酢酸ナトリウム塩
【００８７】
ステージＡ
１，１−ジメチルエチルトランス［［４，５，６，８−ジヒドロ−２−ジメチルカルバモイル−６−オキソ−５−（フェニルメトキシ）−４，７−メタノ−７Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−イル］メチル］−カルバメート
【００８８】
実施例１のステージＢに示したように進めることで、実施例１（２００ｍｇ、０．５０１ｍｍｏｌ）のステージＢで得られた誘導体の使用、ジクロロメタン（２６ｍＬ）の使用、トリエチルアミン（１４０μＬ、１．００ｍｍｏｌ）の使用、ジホスゲン（９１μＬ、０．７５１ｍｍｏｌ）の使用、ジメチルアミン（４０重量％水溶液、０．６３４ｍＬ、５．０１ｍｍｏｌ）によって、シリカカラムによるクロマトグラフィ（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ９９／１）の後、ベージュ色の固体として、期待される誘導体（１７０ｍｇ、０．３６１ｍｍｏｌ、７２％）が得られる。
ＭＳ（ＥＳ（＋））：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７１
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）＝１．２０（ｓ、９Ｈ、Ｃ（ＣＨ３）３）、２．８０（ｄｄ、１Ｈ、Ｎ−ＣＨ２−ＣＨ−Ｎ）、２．９３（ｓ、６Ｈ、Ｎ（ＣＨ３）２）、３．０９（ｍ、２Ｈ、ＣＨ−ＣＨ２−ＮＨＢｏｃ、Ｎ−ＣＨ２−ＣＨ−Ｎ）、３．５１（ｍ、１Ｈ、ＣＨ−ＣＨ２−ＮＨＢｏｃ）、３．７４（ｄ，１Ｈ、Ｎ−ＣＨ２−ＣＨ−Ｎ）、４．３３（ｍ、１Ｈ、ＣＨ−ＣＨ２−ＮＨＢｏｃ）、４．６９（ＡＢ、２Ｈ、ＣＨ２−Ｐｈ）、４．９０（ブロード、１Ｈ、ＮＨ）、７．１２−７．１８（ｍ、５Ｈ、Ｐｈ）、７．７２（ｓ、１Ｈ、Ｈピラゾール）。
【００８９】
ステージＢ
１，１−ジメチルエチルトランス［［４，５，６，８−テトラヒドロ−２−ジメチルカルバモイル−６−オキソ−５−（スルホオキシ）−４，７−メタノ−７Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−イル］メチル］−カルバメートのピリジニウム塩
【００９０】
実施例１のステージＤに示したように進めることで、ステージＡで得られた誘導体（１７６ｍｇ、０．３７４ｍｍｏｌ）の使用、ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）の使用、ジクロロメタン（１．６ｍＬ）の使用、および水５０％とともに１０％の活性炭担持パラジウム（１１９ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）の使用によって、期待されるジベンジル化中間体が得られる。
【００９１】
ジベンジル化中間体、ピリジン（１．１ｍＬ）、およびピリジン／三酸化硫黄錯体（１１９ｍｇ、０．７４８ｍｍｏｌ）によって、シリカカラムによるクロマトグラフィ（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ勾配は５％刻みで１００／０から８０／２０まで）の後、ベージュ色の固体として、期待される誘導体（１６７ｍｇ、０．３０９ｍｍｏｌ、８３％）が得られる。
ＭＳ（ＥＳ（−））：ｍ／ｚ［Ｍ−Ｈ］−＝４５９
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）：δ（ｐｐｍ）＝１．５２（ｓ、９Ｈ、Ｃ（ＣＨ３）３）、３．２３（ｓ、６Ｈ、Ｎ（ＣＨ３）２）、３．４１−３．５３、３．５６−３．６５（ｍ、４Ｈ、Ｎ−ＣＨ２−ＣＨ−ＮｅｔＣＨ−ＣＨ２−ＮＨＢｏｃ）、４．６４（ｍ、１Ｈ、ＣＨ−ＣＨ２−ＮＨＢｏｃ）、４．９８（ｄ、１Ｈ、Ｎ−ＣＨ２−ＣＨ−Ｎ）、８．０７（ｍ、２Ｈ、Ｐｙ）、８．２０（ｓ、１Ｈ、Ｈピラゾール）、８．６０（ｍ、１Ｈ、Ｐｙ）、８．８８（ｍ、２Ｈ、Ｐｙ）。
【００９２】
ステージＣ
トランス８−（アミノメチル）−２−ジメチルカルバモイル−４，５，６，８−テトラヒドロ−５−（スルホオキシ）−４，７−メタノ−７Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−６（５Ｈ）−オンのトリフルオロ酢酸ナトリウム塩
【００９３】
実施例１のステージＥに示したように進めることで、実施例１のステージＢで得られた誘導体（１６７ｍｇ、０．３０９ｍｍｏｌ）の使用、ＤＯＷＥＸ５０ＷＸ８樹脂（２０ｇ）の使用、および２Ｎ重炭酸ナトリウム（１００ｍＬ）の使用によって、期待されるナトリウム塩（１３９ｍｇ、０．２８８ｍｍｏｌ、９３％）が得られる。
【００９４】
実施例１のステージＦに示したように進めることで、ナトリウム塩（１３９ｍｇ、０．２８８ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（４ｍＬ）、トリフルオロ酢酸（７．９ｍＬ）含有ジクロロメタン（７．９ｍＬ）によって、粗誘導体が得られ、該粗誘導体を水（〜２ｍＬ）に取り、次に凍結および凍結乾燥することで、期待される誘導体（１４３ｍｇ、０．２８８ｍｍｏｌ、１００％）をベージュ色の固体として得られるようにする。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）＝３．０７（ｓ、６Ｈ、Ｎ（ＣＨ３）２）、３．２３−３．２７、３．３７−３．４２（ｍ、４Ｈ、Ｎ−ＣＨ２−ＣＨ−ＮおよびＣＨ−ＣＨ２−ＮＨ３＋）、４．６８（ｍ、１Ｈ、ＣＨ−ＣＨ２−ＮＨ３＋）、４．８５（ｄ、１Ｈ、Ｎ−ＣＨ２−ＣＨ−Ｎ）、８．１１（ブロード、３Ｈ、ＮＨ３＋）、８．１９（ｓ、１Ｈ、Ｈピラゾール）。
【００９５】
実施例３：トランス８−（アミノメチル）−２−メチルカルバモイル−４，８−ジヒドロ−５−（スルホオキシ）−４，７−メタノ−７Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−６（５Ｈ）−オンのトリフルオロ酢酸ナトリウム塩
【００９６】
ステージＡ
１，１−ジメチルエチルトランス［［４，５，６，８−テトラヒドロ−２−メチルカルバモイル−６−オキソ−５−（フェニルメトキシ）−４，７−メタノ−７Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−イル］メチル］−カルバメート
【００９７】
実施例１のステージＣに示したように進めることで、実施例１のステージＢで得られた誘導体（２００ｍｇ、０．５０１ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（２６ｍＬ）、トリエチルアミン（１４０μＬ、１．００ｍｍｏｌ）、ジホスゲン（９１μＬ、０．７５１ｍｍｏｌ）、およびメチルアミン溶液（４０重量％水溶液、０．４３７ｍＬ、５．０１ｍｍｏｌ）に適用する反応を２回繰り返す。粗生成物を寄せ集め、シリカカラムによるクロマトグラフィ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＡｃＯＥｔ１００／０から８０／２０まで）にかけた後に、期待される誘導体（１７０ｍｇ、０．３７２ｍｍｏｌ，６０％）が得られる。
ＭＳ（ＥＳ（＋）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５７
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）＝１．４９（ｓ、９Ｈ、Ｃ（ＣＨ３）３）、３．０２（ｄ、３Ｈ、ＮＨ−ＣＨ３）、３．１０（ＡＢ、１Ｈ、Ｎ−ＣＨ２−ＣＨ−Ｎ）、３．３４−３．３８（ｍ、２Ｈ、Ｎ−ＣＨ２−ＣＨ−ＮｅｔＣＨ−ＣＨ２−ＮＨＢｏｃ）、３．８（ブロード、１Ｈ、ＣＨ−ＣＨ２−ＮＨＢｏｃ）、４．００（ｄ、１Ｈ、Ｎ−ＣＨ２−ＣＨ−Ｎ）、４．５６−４．６０（ｍ、１Ｈ、ＣＨ−ＣＨ２−ＮＨＢｏｃ）、４．８８−５．０６（ＡＢ、２Ｈ、Ｎ−Ｏ−ＣＨ２−Ｐｈ）、５．１０（ブロード、１Ｈ、ＮＨ）、６．９５（ブロード、１Ｈ、ＮＨ）、７．４２−７．７５（ｍ、５Ｈ、Ｐｈ）、８．０７（ｓ、１Ｈ、Ｈピラゾール）。
【００９８】
ステージＢ
１，１−ジメチルエチルトランス［［４，５，６，８−テトラヒドロ−２−メチルカルバモイル−６−オキソ−５−（スルホオキシ）−４，７−メタノ−７Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−イル］メチル］−カルバメートのピリジニウム塩
【００９９】
実施例１のステージＤに示したように進めることで、ステージＡで得られた誘導体（１６０ｍｇ、０．３５０ｍｍｏｌ）、ジメチルホルムアミド（０．５１ｍＬ）、ジクロロメタン（１．５２ｍＬ）、水５０％とともに１０％の活性炭担持パラジウム（１１２ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）の適用、および２時間１５分にわたる水素化によって、期待されるジベンジル化中間体が得られる。
【０１００】
ピリジン（１．０ｍＬ）のジベンジル化中間体およびピリジン／三酸化硫黄錯体（１１１ｍｇ、０．６９９ｍｍｏｌ）のジベンジル化中間体の適用によって、シリカカラムコンデットによるクロマトグラフィ（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ１００／０から８０／２０まで）、ベージュ色の固体として、期待される誘導体（１２０ｍｇ、０．２２４ｍｍｏｌ、６４％）が得られる。
ＭＳ（ＥＳ（＋）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４７）および（ＥＳ（−））：ｍ／ｚ［Ｍ−Ｈ］−＝４４５
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）＝１．４８（ｓ、９Ｈ、Ｃ（ＣＨ３）３）、３．０１（ｄ、３Ｈ、ＮＨ−ＣＨ３）、３．２５（ブロード、１Ｈ、Ｎ−ＣＨ２−ＣＨ−Ｎ）、３．４０（ブロード、１Ｈ、ＣＨ−ＣＨ２−ＮＨＢｏｃ）、３．７（ブロード、１Ｈ、Ｎ−ＣＨ２−ＣＨ−Ｎ）、３．８５（ブロード、１Ｈ、ＣＨ−ＣＨ２−ＮＨＢｏｃ）４．６０（ブロード、１Ｈ、Ｎ−ＣＨ２−ＣＨ−Ｎ）、５．０３（ｓ、１Ｈ、ＣＨ−ＣＨ２−ＮＨＢｏｃ）、５．４０（ブロード、１Ｈ、ＮＨ）、７．１０（ブロード、１Ｈ、ＮＨ）、７．８７−７．９１（ｍ、２Ｈ、ピリジン）、８．２０（ｓ、１Ｈ、Ｈピラゾール）、８．３６（ｔ、１Ｈ、ピリジン）、８．９４（ｄ、２Ｈ、ピリジン）。
【０１０１】
ステージＣ
１，１−ジメチルエチルトランス［［４，５，６，８−テトラヒドロ−２−メチルカルバモイル−６−オキソ−５−（スルホオキシ）−４，７−メタノ−７Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−イル］メチル］−カルバメートのナトリウム塩
【０１０２】
実施例１のステージＥに示したように進めることで、最小限の水に沈殿させたステージＢで得られた誘導体（１２０ｍｇ、０．２２８ｍｍｏｌ）の適用、ＤＯＷＥＸ５０ＷＸ８樹脂（２０ｇ）の適用、および２Ｎ重炭酸ナトリウム（７０ｍＬ）の適用によって、白色の凍結乾燥品として、期待されるナトリウム塩（１００ｍｇ、０．２１３ｍｍｏｌ、９３％）が得られる。
ＭＳ（ＥＳ（−））：ｍ／ｚ［Ｍ−Ｈ］−＝４４５
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）：１．４８（ｓ、９Ｈ、Ｃ（ＣＨ３）３）、２．８５（ｓ、３Ｈ、ＮＨ−ＣＨ３）、３．４０−３．７０（ｍ、４Ｈ、Ｎ−ＣＨ２−ＣＨ−ＮおよびＣＨ−ＣＨ２−ＮＨＢｏｃ）、４．６０（ｍ、１Ｈ、Ｎ−ＣＨ２−ＣＨ−Ｎ）、５．１０（ｓ、１Ｈ、ＣＨ−ＣＨ２−ＮＨＢｏｃ）、８．２３（ｓ、１Ｈ、Ｈピラゾール）。
【０１０３】
ステージＤ
トランス８−（アミノメチル）−２−メチルカルバモイル−４，８−ジヒドロ−５−（スルホオキシ）−４，７−メタノ−７Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−６（５Ｈ）−オンのトリフルオロ酢酸ナトリウム塩
【０１０４】
実施例１のステージＦに示したように進めることで、ステージＣで得られたナトリウム塩（９４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の適用、ジクロロメタン（３ｍＬ）の適用、およびトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）の適用によって、粗誘導体が得られ、該粗誘導体を水（１０ｍＬ）に取った後、凍結および凍結乾燥する。褐色の固体として、期待される誘導体（９５ｍｇ、０．１９６ｍｍｏｌ、９８％）が得られる。
ＭＳ（ＥＳ（−））：ｍ／ｚ［Ｍ−Ｈ］−＝３４５およびＥＳ（＋）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４７
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６＋１滴のＤ２Ｏ）：３．７７（ｓ、３Ｈ、ＮＨ−ＣＨ３）；３．２２−３．４８（ｍ、４Ｈ、Ｎ−ＣＨ２−ＣＨ−ＮおよびＣＨ−ＣＨ２−ＮＨＢｏｃ）、４．６６−４．７０（ｍ、１Ｈ、Ｎ−ＣＨ２−ＣＨ−Ｎ）、４．８４（ｓ、１Ｈ、ＣＨ−ＣＨ２−ＮＨＢｏｃ）、８．２３（ｓ、１Ｈ、Ｈピラゾール）。
【０１０５】
実施例４：トランス８−（アミノメチル）−１−（２−アミノ−エチル）−４，８−ジヒドロ−５−（スルホオキシ）−４，７−メタノ−７Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−６（５Ｈ）−オンのトリフルオロ酢酸ナトリウム塩
【０１０６】
ステージＡ
メチルトランス−１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エチル）−４，５，６，８−テトラヒドロ−６−オキソ−５−（フェニルメトキシ）−４，７−メタノ−７Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−カルボキシレート、メチルトランス−２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エチル）−４，５，６，８−テトラヒドロ−６−オキソ−５−（フェニルメトキシ）−４，７−メタノ−７Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−カルボキシレート
【０１０７】
ＷＯ２００４／０５２８９１（実施例１、ステージＫ）に記載されているエステルであるメチルトランス−４，５，６，８−テトラヒドロ−６−オキソ−５−（フェニルメトキシ）−４，７−メタノ−７Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−カルボキシレート（１．１３ｇ、３．４４ｍｍｏｌ）を、炭酸カリウム（７１２ｍｇ、５．１６ｍｍｏｌ）および２−（ｂｏｃ−アミノ）−エチルブロマイド（７７０ｍｇ、３．４４ｍｍｏｌ）の存在下、無水ジメチルホルムアミド（４．０ｍＬ）に溶かす。反応メジウムを５５℃に加熱する。追加量のＫ２ＣＯ３（２ｘ７１２ｍｇ、２ｘ５．１６ｍｍｏｌ）と追加量の臭素物（２ｘ７７０ｍｇ、２ｘ３．４４ｍｍｏｌ）とを、４時間後およびさらに１４時間過ぎた後に添加する。反応をさらに、５５℃で８時間続ける。懸濁液を冷やし、濾過し、さらに酢酸エチルで濯ぐ。有機層を１０％酒石酸溶液で洗い、さらに減圧下で乾燥および濃縮する。粗生成物をシリカ上でクロマトグラフィ（溶離液：勾配ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ１００／０から９０／１０まで）により精製することで、Ｎ１置換誘導体（３８０ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ、２３％）とともにＮ２置換異性体（４７５ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ、２９％）が得られる。
【０１０８】
Ｎ１置換誘導体：
ＭＳ（ＥＳ（＋））：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７２
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）＝１．４５（ｓ、９Ｈ、Ｃ（ＣＨ３）３）、３．２４（ｄ、１Ｈ、Ｎ−ＣＨ２−ＣＨ−Ｎ）、３．４２（ｄｄ、１Ｈ、Ｎ−ＣＨ２−ＣＨ−Ｎ）、３．５０（ｍ、１Ｈ、ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨＢｏｃ）、３．６０（ｍ、１Ｈ、ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨＢｏｃ）、３．８６（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３）、３．９８（ｄ、１Ｈ、Ｎ−ＣＨ２−ＣＨ−Ｎ）、４．０９（ｍ、２Ｈ、ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨｂｏｃ）、４．９５（ＡＢ、２Ｈ、ＣＨ２−Ｐｈ）、５．１９（ブロード、１Ｈ、ＮＨ）、５．２３（ｓ、１Ｈ、ＣＨ−ＣＯ２Ｍｅ）、７．３９−７．４４（ｍ、６Ｈ、Ｈピラゾール＋Ｐｈ）
【０１０９】
Ｎ２置換誘導体：
ＭＳ（ＥＳ（＋））：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７２
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）＝１．４５（ｓ、９Ｈ、Ｃ（ＣＨ３）３）、３．４８−３．５３（ｍ、４Ｈ、Ｎ−ＣＨ２−ＣＨ−Ｎ、ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨＢｏｃ）、３．８５（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３）、３．９７（ｄ、１Ｈ、Ｎ−ＣＨ２−ＣＨ−Ｎ）、４．１８（ｍ、２Ｈ、ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨｂｏｃ）、４．９５（ＡＢ、２Ｈ、ＣＨ２−Ｐｈ）、５．２９（ｓ、１Ｈ、ＣＨ−ＣＯ２Ｍｅ）、７．２５（ｓ、１Ｈ、Ｈピラゾール）、７．３８−７．４３（マッシブ、５Ｈ、Ｐｈ）
【０１１０】
ステージＢ
トランス１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノエチル）−８−（ヒドロキシメチル）−４，５，６，８−テトラヒドロ−５−（フェニルメトキシ）−４，７−メタノ−７Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−６（５Ｈ）−オン
【０１１１】
実施例１のステージＡに示したように進めることで、ステージＡで得られたＮ１置換エステル（４７５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の適用、ＮａＢＨ４（７６ｍｇ＋７６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ＋２．０ｍｍｏｌ）の適用、テトラヒドロフラン（１２．５ｍＬ）の適用、およびメタノール（１２．５ｍＬ）の適用は、０℃でおこなわれ、シリカカラムによるクロマトグラフィ（溶離液：勾配ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ１００／０から９０／１０まで）の後に、期待される誘導体（３２１ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ、７２％）が得られる。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）＝１．４２（ｓ、９Ｈ、Ｃ（ＣＨ３）３））、３．２６−３．３２（ｍ、３Ｈ、Ｎ−ＣＨ２−ＣＨ−Ｎ、ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨＢｏｃ）、３．５０（ｍ、２Ｈ、Ｎ−ＣＨ２−ＣＨ−Ｎ、ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨｂｏｃ）、３．９５（ｄ、１Ｈ、Ｎ−ＣＨ２−ＣＨ−Ｎ）、４．０６（ｍ、３Ｈ、ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨＢｏｃ、ＣＨ−ＣＨ２−ＯＨ）、４．６２（ｍ、１Ｈ、ＣＨ−ＣＨ２−ＯＨ）、４．９５（ＡＢ、２Ｈ、ＣＨ２−Ｐｈ）、５．２８（ブロード、１Ｈ、ＮＨ）、７．３６−７．４４（ｍ、６Ｈ、Ｐｈ＋Ｈピラゾール）。
【０１１２】
ステージＣ
１，１−ジメチルトランス［［１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノエチル）−４，５，６，８−テトラヒドロ−６−オキソ−５−（フェニルメトキシ）−４，７−メタノ−７Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−イル］メチル］−カルバメート
【０１１３】
実施例１のステージＢに示したように進めることで、実施例Ｂで得られたアルコール（３２０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を含むジクロロメタン（２０ｍＬ）の適用、塩化メタンスルホニル（８３μＬ＋５５μＬ、１．０８ｍｍｏｌ＋０．７２ｍｍｏｌ）の適用、およびトリエチルアミン（１５１μＬ＋１００μＬ、１．０８ｍｍｏｌ＋０．７２ｍｍｏｌ）の適用によって、シリカカラムによるクロマトグラフィ（溶離液：勾配ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  １００／０から９０／１０まで）の後、期待されるメシル化誘導体（２２９ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ、６１％）が得られる。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）＝１．４６（ｓ、９Ｈ、Ｃ（ＣＨ３）３）、３．１７（ｓ、３Ｈ、ＳＯ２Ｍｅ）、３．２３（ｄ、１Ｈ、Ｎ−ＣＨ２−ＣＨ−Ｎ）、３．３７（ｄｄ、１Ｈ、Ｎ−ＣＨ２−ＣＨ−Ｎ）、３．５４（ｍ、２Ｈ、ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨＢｏｃ）、３．９７（ｄ、１Ｈ、Ｎ−ＣＨ２−ＣＨ−Ｎ）、４．０７（ｍ、２Ｈ、ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨＢｏｃ）、４．６２（ｍ、２Ｈ、ＣＨ２−ＯＭｓ）、４．８７（ｍ、１Ｈ、ＣＨ−ＣＨ２−ＯＭｓ）、４．９５（ＡＢ、２Ｈ、ＣＨ２−Ｐｈ）、５．０６（ブロード、１Ｈ、ＮＨ）、７．３８−７．４５（ｍ、６Ｈ、Ｐｈ、Ｈピラゾール）。
【０１１４】
メシル化中間体（３００ｍｇ、０．５７５ｍｍｏｌ）を含むジメチルホルムアミド（４ｍＬ）およびＮａＮ３（７５ｍｇ＋７５ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ＋１．１５ｍｍｏｌ）によって、期待されるアジドが得られる。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）＝１．４３（ｓ、９Ｈ、Ｃ（ＣＨ３）３）、３．２４（ｄ、１Ｈ、Ｎ−ＣＨ２−ＣＨ−Ｎ）、３．３１（ｄｄ、１Ｈ、Ｎ−ＣＨ２−ＣＨ−Ｎ）、３．４９（ｍ、２Ｈ、ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨＢｏｃ）、３．７５（ｍ、２Ｈ、ＣＨ２−Ｎ３）、３．９４（ｄ、１Ｈ、Ｎ−ＣＨ２−ＣＨ−Ｎ）、３．９９（ｍ、２Ｈ、ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨＢｏｃ）、４．６８（ｄｄ、１Ｈ、ＣＨ−ＣＨ２−Ｎ３）、４．９１（ＡＢ、２Ｈ、ＣＨ２−Ｐｈ）、５．１７（ブロード、１Ｈ、ＮＨ）、７．３３−７．４１（ｍ、６Ｈ、Ｐｈ、Ｈピラゾール）。
【０１１５】
トリメチルホスフィン（１Ｍが含まれるテトラヒドロフラン溶液、７４８μＬ、０．７５ｍｍｏｌ）を０℃で、上記のように得たアジド（３２０ｍｇ、０．５７５ｍｍｏｌ）含有テトラヒドロフラン（２．５ｍＬ）およびトルエン（２．５ｍＬ）に添加する。この溶液を室温で２時間にわたり撹拌し、次に０℃まで冷やして、ＢＯＣ−ＯＮ（２１２ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）含有トラヒドロフラン（２ｍＬ）からなる溶液を添加する。この溶液を室温で１時間にわたり撹拌し、次に飽和ＮａＨＣＯ３溶液を添加することで加水分解し、続いて酢酸エチルで抽出する。回収した有機相を乾燥させた後、回収する。残渣を、シリカカラム上でのクロマトグラフィ（溶離液：勾配シクロヘキサン／酢酸エチル６０／４０から３０／７０まで）によって精製することで、期待される誘導体（２２０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、７０％）が得られるようにする。
ＭＳ（ＥＳ（＋））：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４３
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）＝１．４４（ｓ、９Ｈ、Ｃ（ＣＨ３）３）、１．４５（ｓ、９Ｈ、Ｃ（ＣＨ３）３）、３．１３（ｄ、１Ｈ、Ｎ−ＣＨ２−ＣＨ−Ｎ）、３．２５（ｍ、２Ｈ、Ｎ−ＣＨ２−ＣＨ−Ｎ、ＣＨ−ＣＨ２−ＮＨＢｏｃ）、３．５６（ｍ、２Ｈ、ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨＢｏｃ）、３．７５（ｍ、１Ｈ、ＣＨ−ＣＨ２−ＮＨＢｏｃ）、３．９５（ｄ、１Ｈ、Ｎ−ＣＨ２−ＣＨ−Ｎ）、４．１１（ｍ、２Ｈ、ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨＢｏｃ）、４．５５（ｄｄ、１Ｈ、ＣＨ−ＣＨ２−ＮＨＢｏｃ）、４．９２（ＡＢ、２Ｈ、ＣＨ２−Ｐｈ）、５．２９（ブロード、２Ｈ、ＮＨ）、７．３５−７．４３（ｍ、６Ｈ、Ｐｈ、Ｈピラゾール）。
【０１１６】
ステージＤ
トランス８−（アミノメチル）−１−（２−アミノ−エチル）−４，８−ジヒドロ−５−（スルホオキシ）−４，７−メタノ−７Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−６（５Ｈ）−オンのトリフルオロ酢酸ナトリウム塩
【０１１７】
実施例１のステージＤに示したように進めることで、ステージＣで得られた化合物（２１０ｍｇ、０．３８７ｍｍｏｌ）を含むジメチルホルムアミド（１ｍＬ）の適用およびジクロロメタン（３ｍＬ）、Ｐｄ／Ｃ（５０％Ｈ２Ｏ、７５ｍｇ＋４０ｍｇ）の適用によって、期待されるジベンジル誘導体が得られる。
【０１１８】
ジベンジル化中間体の適用、ピリジン／三酸化硫黄錯体（１２３ｍｇ、０．７７５ｍｍｏｌ）の適用、およびピリジン（２ｍＬ）の適用は、シリカカラムによるクロマトグラフィ（溶離液：勾配ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ１００／０から８０／２０まで）による精製の後、期待されるピリジニウム塩（２３０ｍｇ、０．３８７ｍｍｏｌ、１００％）が得られる。
【０１１９】
実施例２のステージＣに示したように進めることで、上記で得られたピリジニウム塩（２３０ｍｇ、０．３８７ｍｍｏｌ）の適用、２Ｎ重炭酸ナトリウム溶液（５０ｍＬ）の適用、およびＤＯＷＥＸ５０ＷＸ８樹脂（１８ｇ）の適用によって、白色の粉末として、期待されるナトリウム塩（１２１ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、５６％）が得られる。
ＭＳ（ＥＳ（−））：ｍ／ｚ［Ｍ−Ｈ］−＝５３１
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）＝１．３７（ｓ、９Ｈ、Ｃ（ＣＨ３）３）、１．４１（ｓ、９Ｈ、Ｃ（ＣＨ３）３）、３．２０−３．３３（ｍ、５Ｈ、Ｎ−ＣＨ２−ＣＨ−Ｎ、ＣＨ−ＣＨ２−ＮＨＢｏｃ、ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨＢｏｃ）、３．４３（ｍ、１Ｈ、ＣＨ−ＣＨ２−ＮＨＢｏｃ）、３．９９（ｍ、２Ｈ、ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨＢｏｃ）、４．４４（ｄｄ、１Ｈ、ＣＨ−ＣＨ２−ＮＨＢｏｃ）、４．６５（ｄ、１Ｈ、Ｎ−ＣＨ２−ＣＨ−Ｎ）、６．９２（ブロード、１Ｈ、ＮＨ）、７．１１（ブロード、１Ｈ、ＮＨ）、７．４３（ｓ、１Ｈ、Ｈピラゾール）。
【０１２０】
ナトリウム塩（５５ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）含有ジクロロメタン（１．５ｍＬ）の適用と、トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）の混合物の適用と、ジクロロメタン（３ｍＬ）の適用とによって、クリーム色の粉末として、期待されるトリフルオロ酢酸ナトリウム塩（４７ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ、７０％）が得られる。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）＝３．２６−３．４２（ｍ、６Ｈ、Ｎ−ＣＨ２−ＣＨ−Ｎ、ＣＨ−ＣＨ２−ＮＨ３＋、ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ３＋）、４．２３（ｍ、２Ｈ、ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ３＋）、４．７８（ｍ、２Ｈ、ＣＨ−ＣＨ２−ＮＨ３＋、Ｎ−ＣＨ２−ＣＨ−Ｎ）、７．６０（ｓ、１Ｈ、Ｈピラゾール）、８．０２（ブロード、３Ｈ、ＮＨ３＋）、８．１９（ブロード、３Ｈ、ＮＨ３＋）。
【０１２１】
実施例５：トランス８−（アミノメチル）−２−（２−アミノエチル）−４，８−ジヒドロ−５−（スルホオキシ）−４，７−メタノ−７Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−６（５Ｈ）−オンのトリフルオロ酢酸ナトリウム塩
【０１２２】
ステージＡ
トランス−２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノエチル）−８−（ヒドロキシメチル）−４，８−ジヒドロ−５−（フェニルメトキシ）−４，７−メタノ−７Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−６（５Ｈ）−オン
【０１２３】
実施例１のステージＡに示したように進めることで、０℃への実施例４のステージＡで得られたＮ２置換エステル（６２３ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）の適用、ＮａＢＨ４（３００ｍｇ、７．９２ｍｍｏｌ）の適用、テトラヒドロフラン（１３ｍＬ）の適用、およびメタノール（１３ｍＬ）の適用によって、シリカカラムによるクロマトグラフィ（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ９８／２から９０／１０まで）の後に、期待される誘導体（２５０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ、４３％）が得られる。
ＭＳ（ＥＳ（＋））：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４４
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）＝１．４０（ｓ、９Ｈ、Ｃ（ＣＨ３）３）、３．２４（ｄ、１Ｈ、Ｎ−ＣＨ２−ＣＨ−Ｎ）、３．３１（ｄｄ、１Ｈ、Ｎ−ＣＨ２−ＣＨ−Ｎ）、３．３５（ｍ、１Ｈ、ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨＢｏｃ）、３．４８（ｍ、１Ｈ、ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨＢｏｃ）、３．８９−４．１１（ｍ、５Ｈ、ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨＢｏｃ、Ｎ−ＣＨ２−ＣＨ−Ｎ、ＣＨ−ＣＨ２−ＯＨ）、４．６１（ｄｄ、１Ｈ、Ｎ−ＣＨ−ＣＨ２−Ｎ）、４．９２（ＡＢ、２Ｈ、ＣＨ２−Ｐｈ）、５．１８（ブロード、１Ｈ、ＮＨ）、７．２１（ｓ、１Ｈ、Ｈピラゾール）、７．３３−７．４２（ｍ、５Ｈ、Ｐｈ）。
【０１２４】
ステージＢ
１，１−ジメチルトランス［［２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノエチル）−４，５，６，８−テトラヒドロ−６−オキソ−５−（フェニルメトキシ）−４，７−メタノ−７Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−イル］メチル］−カルバメート
【０１２５】
実施例４のステージＣに示したように進めることで、ステージＡで得られたアルコール（４５０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を含むジクロロメタン（３０ｍＬ）の用途、塩化メタンスルホニル（１３１μＬ、１．６８ｍｍｏｌ）の適用、およびトリエチルアミン（２３７μＬ、１．６８ｍｍｏｌ）の適用によって、期待されるメシル化誘導体（５３２ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ、９７％）が得られる。
ＭＳ（ＥＳ（＋））：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２２
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）＝１．４５（ｓ、９Ｈ、Ｃ（ＣＨ３）３）、３．１５（ｓ、３Ｈ、ＳＯ２ＣＨ３）、３．２０（ｄ、１Ｈ、Ｎ−ＣＨ２−ＣＨ−Ｎ）、３．４０（ｄｄ、１Ｈ、Ｎ−ＣＨ２−ＣＨ−Ｎ）、３．５０（ｍ、２Ｈ、ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨｂｏｃ）、３．９８（ｄ、１Ｈ、Ｎ−ＣＨ２−ＣＨ−Ｎ）、４．１３（ｍ、２Ｈ、ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨＢｏｃ）、４．６１（ｍ、２Ｈ、ＣＨ２−ＯＭｓ）、４．８８（ｍ、１Ｈ、ＣＨ−ＣＨ２−ＯＭｓ）、４．９５（ＡＢ、２Ｈ、ＣＨ２−Ｐｈ）、７．２４（ｓ、１Ｈ、Ｈピラゾール）、７．３７−７．４５（ｍ、５Ｈ、Ｐｈ）。
【０１２６】
メシル化中間体（５３２ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を含むジメチルホルムアミド（７．５ｍＬ）の適用およびＮａＮ３（６１５ｍｇ、９．４５ｍｍｏｌ）の適用によって、期待されるアジド（５６６ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）が得られる。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）＝１．４１（ｓ、９Ｈ、Ｃ（ＣＨ３）３））、３．２０（ｄ、１Ｈ、Ｎ−ＣＨ２−ＣＨ−Ｎ）、３．３５（ｄｄ、１Ｈ、Ｎ−ＣＨ２−ＣＨ−Ｎ）、３．４４（ｍ、２Ｈ、ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨＢｏｃ）、３．６５（ｍ、２Ｈ、ＣＨ２−Ｎ３）、３．９５（ｄ、１Ｈ、Ｎ−ＣＨ２−ＣＨ−Ｎ）、４．０９（ｍ、２Ｈ、ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨＢｏｃ）、４．７１（ｄｄ、１Ｈ、ＣＨ−ＣＨ２−Ｎ３）、４．９２（ＡＢ、２Ｈ、ＣＨ２−Ｐｈ）、４．９８（ブロード、１Ｈ、ＮＨ）、７．２１（ｓ、１Ｈ、Ｈピラゾール）、７．３３−７．４１（ｍ、５Ｈ、Ｐｈ）。
【０１２７】
上記アジド（５６５ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）の適用、トリメチルホスフィン（１Ｍが含まれるテトラヒドロフラン溶液、１．３６ｍＬ、１．３６ｍｍｏｌ）の適用、ＢＯＣ−ＯＮ（３８８ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）の適用、テトラヒドロフラン（５．５ｍＬ）の適用、およびトルエン（３ｍＬ）によって、期待される生成物（２０５ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、３６％）が得られる。
ＭＳ（ＥＳ（＋））：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４３
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ）＝１．４５（ｓ、９Ｈ、Ｃ（ＣＨ３）３）、１．４６（ｓ、９Ｈ、Ｃ（ＣＨ３）３）、３．１０（ｄ、１Ｈ、Ｎ−ＣＨ２−ＣＨ−Ｎ）、３．２９（ｄｄ、１Ｈ、Ｎ−ＣＨ２−ＣＨ−Ｎ）、３．３７（ｍ、１Ｈ、ＣＨ−ＣＨ２−ＮＨＢｏｃ）、３．４９（ｍ、２Ｈ、ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨＢｏｃ）、３．６９（ｍ、１Ｈ、ＣＨ−ＣＨ２−ＮＨＢｏｃ）、３．９４（ｄ、１Ｈ、Ｎ−ＣＨ２−ＣＨ−Ｎ）、４．１０（ｍ、２Ｈ、ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨＢｏｃ）、４．５８（ｄｄ、１Ｈ、ＣＨ−ＣＨ２−ＮＨＢｏｃ）、４．９１（ブロード、１Ｈ、ＮＨ）、４．９２（ＡＢ、２Ｈ、ＣＨ２−Ｐｈ）、５．１３（ブロード、１Ｈ、ＮＨ）、７．２０（ｓ、１Ｈ、Ｈピラゾール）、７．３７−７．４４（ｍ、５Ｈ、Ｐｈ）。
【０１２８】
ステージＣ
トランス８−（アミノメチル）−２−（２−アミノ−エチル）−４，８−ジヒドロ−５−（スルホオキシ）−４，７−メタノ−７Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−６（５Ｈ）−オンのトリフルオロ酢酸ナトリウム塩
【０１２９】
実施例１のステージＤに示したように進めることで、ステージＢで得られた化合物（８５ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）を含むジメチルホルムアミド／ジクロロメタン混合物（１／３、２ｍＬ）の適用と、Ｐｄ／Ｃ（５０％Ｈ２Ｏ、３０ｍｇ）の適用とによって、期待されるジベンジル化誘導体が得られる。
【０１３０】
得られたジベンジル化中間体の適用、ピリジン／三酸化硫黄錯体（５０ｍｇ、０．３１４ｍｍｏｌ）の適用、およびピリジン（０．７５ｍＬ）の適用は、シリカカラムによるクロマトグラフィ（溶離液：勾配ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ９８／２ないし８０／２０）による精製の後に、期待されるピリジニウム塩（８５ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ、８６％）が得られる。
【０１３１】
実施例２のステージＣに示したように進めることで、ピリジニウム塩（８５ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）の適用、２Ｎ重炭酸ナトリウム溶液（４２ｍＬ）の適用、およびＤＯＷＥＸ５０ＷＸ８（８．５ｇ）の適用によって、クリーム色の粉末として、期待されるナトリウム塩（７５ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ、８６％）が得られる。
ＭＳ（ＥＳ（−））：ｍ／ｚ［Ｍ−］＝５３１
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）＝１．３７（ｓ、９Ｈ、Ｃ（ＣＨ３）３）、１．４０（ｓ、９Ｈ、Ｃ（ＣＨ３）３））、３．１７−３．３２（ｍ、５Ｈ、Ｎ−ＣＨ２−ＣＨ−Ｎ、ＣＨ−ＣＨ２−ＮＨＢｏｃ、ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨＢｏｃ）、３．６０（ｍ、１Ｈ、ＣＨ−ＣＨ２−ＮＨＢｏｃ）、４．０４（ｍ、２Ｈ、ＣＨ−ＣＨ２−ＮＨＢｏｃ）、４．３１（ｄｄ、１Ｈ、ＣＨ−ＣＨ２−ＮＨＢｏｃ）、４．６５（ｓ、１Ｈ、Ｎ−ＣＨ２−ＣＨ−Ｎ）、６．９４（ブロード、２Ｈ、ＮＨ）、７．６５（ｓ、１Ｈ、Ｈピラゾール）。
【０１３２】
ナトリウム塩（７５ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）を含むジクロロメタン（２ｍＬ）の適用と、トリフルオロ酢酸（４ｍＬ）の混合物の適用と、ジクロロメタン（４ｍＬ）の適用とによって、クリーム色の粉末として、トリフルオロ酢酸ナトリウム塩（３５ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ、４４％）が得られる。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）＝３．２０−３．４１（ｍ、６Ｈ、Ｎ−ＣＨ２−ＣＨ−Ｎ、ＣＨ−ＣＨ２−ＮＮＨ３＋、ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ３＋）、４．３０（ｍ、２Ｈ、ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ３＋）、４．６３（ｄｄ、１Ｈ、ＣＨ−ＣＨ２−ＮＨ３＋）、４．７７（ｄ、１Ｈ、Ｎ−ＣＨ２−ＣＨ−Ｎ）、７．８５（ｓ、１Ｈ、Ｈピラゾール）、８．０４（ブロード、３Ｈ、ＮＨ３＋）、８．１７（ブロード、３Ｈ、ＮＨ３＋）。
【０１３３】
実施例６：トランス８−（アミノメチル）−２−（２−ピリジニル）−４，８−ジヒドロ−５−（スルホオキシ）−４，７−メタノ−７Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−６（５Ｈ）−オンのトリフルオロ酢酸ナトリウム塩
【０１３４】
ステージＡ
１，１−ジメチルエチルトランス［［４，５，６，８−テトラヒドロ−２−（２−ピリジニル）−６−オキソ−５−（フェニルメトキシ）−４，７−メタノ−７Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−イル］メチル］−カルバメート
【０１３５】
実施例１のステージＢで得られた誘導体（０．５００ｇ、１．２４８ｍｍｏｌ）、２−ブロモピリジン（２１７ｍｇ、１．３７３ｍｍｏｌ）、Ｌ−プロリン（３２ｍｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（２４ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（３４５ｍｇ、２．４９７ｍｍｏｌ）を無水ジメチルスルホキシド（１．８７５ｍＬ）に懸濁した。次に、密閉した試験管内で、１００℃、４８時間にわたって、反応を窒素下で続けた。次に、反応メジウムを水で処理した後、ジクロロメタンで抽出する。続けて、有機相を乾燥および濃縮させる。次に、それによって得られた粗生成物を、シリカ上でのクロマトグラフィ（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ９８／２、続いて９５／５）で精製することで、期待される生成物（９１ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ、１５％）を得るようにする。
ＭＳ（ＥＳ（＋））：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７７
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ−ｄ４）：δ（ｐｐｍ）＝１．５１（ｓ、９Ｈ、ｔＢｕ）、３．３７−３．３９（ｍ、４Ｈ、Ｎ−ＣＨ２−ＣＨ−Ｎ、Ｎ−ＣＨ−ＣＨ２−ＮＨＢＯＣ）、４．４４（ｄ、１Ｈ、Ｎ−ＣＨ−ＣＨ２−ＮＨＢＯＣ）、４．６５（ｄｄ、１Ｈ、Ｎ−ＣＨ２−ＣＨ−Ｎ）、４．９８（ＡＢ、２Ｈ、ＣＨ２Ｐｈ）、７．２５−７．５３（ｍ、６Ｈ、Ｐｈ、ピリジン）、７．９０（ｍ、２Ｈ、ピリジン）、８．４２（ｄ、１Ｈ、ピリジン）、８．５１（ｓ、１Ｈ、ピラゾール）。
【０１３６】
ステージＢ
１，１−ジメチルエチルトランス［［４，５，６，８−テトラヒドロ−２−（２−ピリジニル）−６−オキソ−５−（スルホオキシ）−４，７−メタノ−７Ｈピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−イル］メチル］−カルバメートのナトリウム塩
【０１３７】
実施例１のステージＤに示したように進めることで、ステージＡで得られた誘導体（９０ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）の適用、ジメチルホルムアミド／ジクロロメタン１／３混合物（２．０ｍＬ）の適用、および水５０％とともに１０％の活性炭担持パラジウム（３６ｍｇ）の適用によって、水素下での３日後、期待されるベンジル化中間体が得られる。
【０１３８】
ジベンジル化中間体の適用、ピリジン（０．７３ｍＬ）の適用、およびピリジン／三酸化硫黄錯体（６０ｍｇ、０．３７８ｍｍｏｌ）の適用によって、シリカカラムによるクロマトグラフィ（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ９０／１０）の後、期待される誘導体（６３ｍｇ）が得られる。
【０１３９】
次に、窒素下、ＳＯ３／ピリジン錯体（６０ｍｇ、０．３７８ｍｍｏｌ）の存在下で、粗生成物を取ってピリジン（０．７３ｍＬ）に加える。次に、ＨＰＬＣで完全に転化するまで、反応メジウムを室温で撹拌する（７２時間）。Ｈ２Ｏの添加による処理の後、混合物をろ過した後、乾燥蒸発させる。それによって得られた粗生成物をシリカ上でのクロマトグラフィ（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ９０／１０）で精製する。したがって、純粋な生成物が得られる（６３ｍｇ）。
【０１４０】
８．５ｇのＤＯＷＥＸ５０ＷＸ８樹脂を含む２Ｎ重炭酸ナトリウム溶液（４３ｍＬ）からなる懸濁液を１時間にわたり撹拌した後、クロマトグラフィカラムに注ぐ。このカラムを中性ｐＨに至るまで脱塩水によりコンディショニングする。得られた誘導体（６３ｍｇ）を最小限のメタノールおよび水に溶解し、カラムに載せた後、Ｈ２Ｏで溶出させる。基質に含まれる分画を回収し、凍結し、さらに凍結乾燥することで、黄色の粉末として、期待されるナトリウム塩（５５ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ、６０％）が得られるようにする。
ＭＳ（ＥＳ（−））：ｍ／ｚ［Ｍ−Ｈ］−＝４６５
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ−ｄ４）：δ（ｐｐｍ）＝１．５３（ｓ、９Ｈ、ｔＢｕ）、１．５４（ｍ、４Ｈ、Ｎ−ＣＨ２−ＣＨ−Ｎ、Ｎ−ＣＨ−ＣＨ２−ＮＨＢｏｃ）、４．５８（ｄｄ、２Ｈ、Ｎ−ＣＨ−ＣＨ２−ＮＨＢｏｃ）、５．０２（ｄ、１Ｈ、Ｎ−ＣＨ２−ＣＨ−Ｎ）、７．３４（ｍ、１Ｈ、ピリジン）、７．９７（ｍ、２Ｈ、ピリジン）、８．４７（ｄ、１Ｈ、ピリジン）、８．６５（ｓ、１Ｈ、Ｈピラゾール）。
【０１４１】
ステージＣ
トランス８−（アミノメチル）−２−（２−ピリジニル）−４，８−ジヒドロ−５−（スルホオキシ）−４，７−メタノ−７Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−６（５Ｈ）−オンのトリフルオロ酢酸ナトリウム塩
【０１４２】
実施例１のステージＦに示したように進めることで、ステップＢで得られたナトリウム塩（５５ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）の適用、無水ジクロロメタン（１．９２ｍＬ）の適用、およびトリフルオロ酢酸／ジクロロメタン１／１混合物（７．６８ｍＬ）の適用によって、粗誘導体が得られ、該粗誘導体を水の中に取り入れた後、ジエチルエーテルで洗う。減圧下で、不溶性生成物をろ過して乾燥することで、ベージュ色の粉末として、期待される生成物（２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、３５％）を得られるようにする。
ＭＳ（ＥＳ（＋））：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６７
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）＝３．３０−３．４９（２ＡＢＸ、４Ｈ、Ｎ−ＣＨ２−ＣＨ−Ｎ、Ｎ−ＣＨ−ＣＨ２−ＮＨ３＋）、４．７５（ｄｄ、２Ｈ、Ｎ−ＣＨ−ＣＨ２−ＮＨ３＋）、４．９２（ｍ、１Ｈ、Ｎ−ＣＨ２−ＣＨ−Ｎ）、７．３５（ｍ、１Ｈ、ピリジン）、７．８３（ｄ、１Ｈ、ピリジン）、７．９５（ｍ、１Ｈ、ピリジン）、８．４９（ｍ、１Ｈ、ピリジン）、８．６１（ｓ、１Ｈ、Ｈピラゾール）。
【０１４３】
実施例７：トランス−８−（アミノメチル）−５，６−ジヒドロ−６−オキソ−５−（スルホオキシ）−４Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−２（８Ｈ）−酢酸のトリフルオロ酢酸ナトリウム塩
【０１４４】
ステージＡ
１，１−ジメチルエチルトランス−５，６−ジヒドロ−８−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノメチル）−６−オキソ−５−（フェニルメトキシ）−４Ｈ−４，７−メタノ−ピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−２（８Ｈ）酢酸塩
【０１４５】
実施例１のステージＢで得られた誘導体（０．２００ｇ、０．５ｍｍｏｌ）を無水ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）に溶かし、ｔｅｒｔ−ブチルブロモ酢酸塩（２３４ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１３８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を添加する。窒素下、７５℃で、密閉された試験管で反応を続ける。反応を、ＨＰＬＣを用いて追跡する。転化が完了した場合、反応メジウムをＨ２Ｏで処理し、続いてジクロロメタンで抽出する。次に、合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した後に濃縮する。それによって得られた粗生成物をシリカ上でのクロマトグラフィ（溶離液：勾配ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ１００／０から９５／５まで）によって精製する粗生成物をシリカ上でのクロマトグラフィによって精製することで、約１／２の比率で２Ｎ１／Ｎ２異性体の混合物として、期待される生成物（１８６ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、７２％）が得られるようにする。
Ｎ２異性体：
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）＝１．４１（ｓ、１８Ｈ、Ｃ（ＣＨ３）３）、３．１９−３．３２（ｍ、４Ｈ、Ｎ−ＣＨ２−ＣＨ−Ｎ、Ｎ−ＣＨ−ＣＨ２−ＮＨＢｏｃ）、４．３０（ｄｄ、１Ｈ、Ｎ−ＣＨ−ＣＨ２−ＮＨＢｏｃ）、４．４９（ｍ、１Ｈ、Ｎ−ＣＨ２−ＣＨ−Ｎ）、４．８５（ｓ、２Ｈ、ＣＨ２ＣＯ２ｔＢｕ）、４．８９（ｓ、２Ｈ、ＣＨ２Ｂｎ）、６．９５（ｍ、１Ｈ、ＮＨＢＯＣ）、７．３６−７．４３（ｍ、５Ｈ、Ｐｈ）、７．６８（ｓ、１Ｈ、ピラゾール）。
【０１４６】
ステージＢ
１，１−ジメチルエチルトランス−５，６−ジヒドロ−８−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）−６−オキソ−５−（スルホオキシ）−４Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−２（８Ｈ）酢酸のナトリウム塩
【０１４７】
ステージＡで得られた化合物（１８６ｍｇ、０．３６２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン／ジメチルホルムアミド３／１混合物（４．１２ｍＬ）に溶かして溶液にする。真空／窒素でパージした後、水５０％とともに１０％の活性炭担持パラジウム（７４ｍｇ）を転化する。再び真空／窒素でパージした後、反応混合物を水素下に置き、室温で撹拌する。反応の進行をＨＰＬＣで追跡する。初期生成物がみられなくなった後に（３時間３０分）、混合物を濃縮し、無水ジクロロメタンとともに共沸させ、最後に、Ｐ２Ｏ５の存在下、減圧下に１時間置く。次に、窒素下、ＳＯ３／ピリジン錯体（１１５ｍｇ、０．７２４ｍｍｏｌ）の存在下、組成物を取ってピリジン（１．３９ｍＬ）に加える。その後、ＨＰＬＣでの転換が完了するまで、反応メジウムを室温で撹拌する（２４時間）。Ｈ２Ｏの添加による処理の後、混合物をろ過し、乾燥蒸発させる。それによって得られた粗生成物をシリカ上でのクロマトグラフィ（溶離液：勾配ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ９５／５から８０／２０まで）によって精製する。それによって、期待される生成物が得られる（１１７ｍｇ）。
【０１４８】
２０ｇのＤＯＷＥＸ５０ＷＸ８樹脂を含む２Ｎ重炭酸ナトリウム溶液（１００ｍＬ）からなる懸濁液を１時間撹拌した後、クロマトグラフィカラムに注ぐ。脱塩水を用いて、このカラムを中性ｐＨに至るまでコンディショニングする。得られた誘導体（１１７ｍｇ、０．２３３ｍｍｏｌ）を最低限の水に溶解し、カラムに載せ、その後Ｈ２Ｏで溶出する。基質を含む分画を回収し、凍結および凍結乾燥することで、白色の粉末として、期待されるナトリウム塩（６６ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ、３５％）を得る。
Ｎ２異性体
ＭＳ（ＥＳ（−））：ｍ／ｚ［Ｍ−Ｈ］−＝５０２
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）＝１．４２（ｓ、９Ｈ、Ｃ（ＣＨ３）３）、３．２０−３．３５（ｍ、４Ｈ、Ｎ−ＣＨ２−ＣＨ−Ｎ、Ｎ−ＣＨ−ＣＨ２−ＮＨＢｏｃ）、４．３２（ｄｄ、２Ｈ、Ｎ−ＣＨ−ＣＨ２−ＮＨＢｏｃ）、４．８１（ｍ、１Ｈ、Ｎ−ＣＨ２−ＣＨ−Ｎ）、４．８５（ｓ、２Ｈ、ＣＨ２ＣＯ２Ｃ（ＣＨ３）３）、６．９９（ｍ、１Ｈ、ＮＨＢＯＣ）、７．６７（ｓ、１Ｈ、ピラゾール）。
【０１４９】
ステージＣ
トランス−８−（アミノメチル）−５，６−ジヒドロ−６−オキソ−５−（スルホオキシ）−４Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−２（８Ｈ）酢酸のトリフルオロ酢酸ナトリウム塩
【０１５０】
実施例１のステージＦに示したように進めることで、ステージＢで得られたナトリウム塩（６６ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）の適用、無水ジクロロメタン（２．３ｍＬ）の適用、およびトリフルオロ酢酸／ジクロロメタン１／１混合物（９．２ｍＬ）の適用によって、粗誘導体が得られ、該誘導体を水の中に取り入れ、その後エーテルおよびヘキサンで洗う。次に、水相を凍結し、その後凍結乾燥することで、黄色の固体として、期待される期待される生成物（５４ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ、８８％）を得るようにする。この生成物は、２８／７２の比率でＮ１／Ｎ２異性体の混合物からなる。
Ｎ２ｉＩｓｏｍｅ
ＭＳ（ＥＳ（−））：ｍ／ｚ［Ｍ−Ｈ］−＝３４６
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ−ｄ４）：δ（ｐｐｍ）＝３．３６−３．５６（ｍ、４Ｈ、Ｎ−ＣＨ２−ＣＨ−Ｎ、Ｎ−ＣＨ−ＣＨ２−ＮＨ３＋）、４．７８（ｄｄ、１Ｈ、Ｎ−ＣＨ−ＣＨ２−ＮＨ３＋）、４．９２（ｄｄ、１Ｈ、Ｎ−ＣＨ２−ＣＨ−Ｎ）、４．９９（ｓ、２Ｈ、ＣＨ２ＣＯ２Ｈ）、７．８０（ｓ、１Ｈ、ピラゾール）。
【０１５１】
実施例８：トランス−８−（アミノメチル）−５，６−ジヒドロ−６−オキソ−５−（スルホオキシ）−４Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−２（８Ｈ）−アセトアミドのトリフルオロ酢酸ナトリウム塩
【０１５２】
ステージＡ
トランス−５，６−ジヒドロ−８−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）−６−オキソ−５−（フェニルメトキシ）−４Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−２（８Ｈ）アセトアミド
【０１５３】
実施例１のステージＢで得られた誘導体（１ｇ、２．５ｍｍｏｌ）を無水ジメチルホルムアミド（２．５ｍＬ）に溶かす。２−ブロモアセトアミド（８２９ｍｇ、６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（６９２ｍｇ、５ｍｍｏｌ）を添加する。７５℃、窒素下で、密閉した試験管内で反応物を撹拌する。一晩後に２−ブロモアセトアミド（１当量）およびＫ２ＣＯ３（１当量）を添加し、反応を４日間継続する（〜６０％転化）。反応メジウムをＨ２Ｏで処置し、その後ジクロロメタンで抽出する。次に、合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、その後濃縮する。それによって得られた粗生成物を、シリカ上でのクロマトグラフィ（溶離液：勾配ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ１００／０から９５／５まで）によって精製することで、約１／２の比率でＮ１／Ｎ２異性体として、期待される生成物（１８８ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、１６％）を得るようにする。
Ｎ２異性体：
ＭＳ（ＥＳ（＋））：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５７
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）＝１．３９（ｓ、９Ｈ、Ｃ（ＣＨ３）３）、３．１２−３．３３（ｍ、４Ｈ、Ｎ−ＣＨ２−ＣＨ−Ｎ、Ｎ−ＣＨ−ＣＨ２−ＮＨＢｏｃ）、４．３１（ｍ、１Ｈ、Ｎ−ＣＨ−ＣＨ２−ＮＨＢｏｃ）、４．４０（ｍ、１Ｈ、Ｎ−ＣＨ２−ＣＨ−Ｎ）、４．６６（ｓ、２Ｈ、ＣＨ２ＣＯＮＨ２）、４．８９（ｓ、２Ｈ、ＣＨ２Ｂｎ）、６．９９（ｍ、１Ｈ、ＮＨＢＯＣ）、７．５８−７．６２（ｍ、５Ｈ、Ｐｈ）、７．６６（ｓ、１Ｈ、ピラゾール）。
【０１５４】
ステージＢ
トランス−５，６−ジヒドロ−８−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノメチル）−６−オキソ−５−（スルホオキシ）−４Ｈ−４，７−メタノ−ピラゾロ［３，４ｅ］［１，３］ジアゼピン−２（８Ｈ）アセトアミドのナトリウム塩
【０１５５】
実施例７のステージＢに示したように進めることで、ステージＡ（１８８ｍｇ、０．４１１ｍｍｏｌ）で得られた化合物を水素化し、その後、窒素下、室温で４日間、ＳＯ３／ピリジン錯体（１３１ｍｇ、０．８２３ｍｍｏｌ）含有ピリジン（１．５８ｍＬ）の存在下、硫酸化させる。得られた粗生成物を、シリカ上のクロマトグラフィ（溶離液：勾配ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ８０／２０／１）で精製することによって、約１／２の比率でＮ１／Ｎ２異性体の混合物として、期待される生成物（２３ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ、１１％）を得るようにする。
Ｎ２異性体：
ＭＳ（ＥＳ（＋））：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４７
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）＝１．４１（ｓ、９Ｈ、Ｃ（ＣＨ３）３）、３．２４−３．３２（ｍ、４Ｈ、Ｎ−ＣＨ２−ＣＨ−Ｎ、Ｎ−ＣＨ−ＣＨ２−ＮＨＢｏｃ）、４．３６（ｍ、１Ｈ、Ｎ−ＣＨ−ＣＨ２−ＮＨＢｏｃ）、４．６７（ｍ、１Ｈ、Ｎ−ＣＨ２−ＣＨ−Ｎ）、４．６９（ｓ、２Ｈ、ＣＨ２ＣＯＮＨ２）、７．０２（ｍ、１Ｈ、ＮＨＢＯＣ）、７．４０（ｓ、２Ｈ、ＮＨ２）、７．６５（ｓ、１Ｈ、ピラゾール）。
【０１５６】
実施例７のステージＢに示されるように、イオン交換をＤＯＷＥＸ５０ＷＸ８樹脂（４ｇ）上で達成することで、凍結乾燥後、ベージュ色の粉末として、期待されるナトリウム塩（１７ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ、３５％）が得られるようにする。
ＭＳ（ＥＳ（−））：ｍ／ｚ［Ｍ−Ｈ］−＝４４５
【０１５７】
ステージＣ
トランス−８−（アミノメチル）−５，６−ジヒドロ−６−オキソ−５−（スルホオキシ）−４Ｈ−４，７−メタノ−ピラゾロ［３，４ｅ］［１，３］ジアゼピン−２（８Ｈ）アセトアミドのトリフルオロ酢酸ナトリウム塩
【０１５８】
ステージＢ（１７ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）で得られた化合物を、窒素下、無水ジクロロメタン（０．０７ｍＬ）に懸濁する。次に、トリフルオロ酢酸（０．０２７ｍＬ）を滴加し、その後反応を室温で３時間にわたり継続する。乾燥蒸発後、生成物を水の中に取り入れ、凍結し、さらに凍結乾燥することで、ベージュ色の固体として、約１／２の比率でＮ１／Ｎ２異性体の混合物としての期待される生成物（１７ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ、９８％）が得られるようにする。
Ｎ２異性体
ＭＳ（ＥＳ（−））：ｍ／ｚ［Ｍ−Ｈ］−＝３４５
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ−ｄ４）：δ（ｐｐｍ）＝３．３１−３．３６（ｍ、４Ｈ、Ｎ−ＣＨ２−ＣＨ−Ｎ、Ｎ−ＣＨ−ＣＨ２−ＮＨ３＋）、４．６０（ｍ、１Ｈ、Ｎ−ＣＨ−ＣＨ２−ＮＨ３＋）、４．７１（ｍ、１Ｈ、Ｎ−ＣＨ２−ＣＨ−Ｎ）、４．７４（ｓ、２Ｈ、ＣＨ２ＣＯＮＨ２）、７．２５（ブロード  ｓ、１Ｈ、ＮＨ）、７．４５（ブロード  ｓ、１Ｈ、ＮＨ）、７．７３（ｓ、１Ｈ、ピラゾール）、８．０４（ｓｌ、１Ｈ，ＮＨ３＋）。
【０１５９】
医薬組成物
注射用に組成物を調製し、該組成物は以下のものを含むものとした。
−  実施例１の化合物：      ５００ｍｇ
−  滅菌水性賦形剤：    ｑ．ｓ．ｐ．  ５ｃｍ３
【０１６０】
本発明の化合物の薬理学的研究
生体外（ｉｎ  ｖｉｔｒｏ）でのアッセイ、液体メジウムでの希釈の方法：
【０１６１】
一連の試験管を準備する。この際、各々の試験管には、等量の滅菌栄養メジウムが配分され、また調べるべき生成物の量が次第に増えるようにして該生成物が配分されており、その後各々の試験管に細菌株を播種する。３７℃のオーブンで２４時間にわたり培養した後、トランス・イルミネーションによって、増殖の阻害が認められることから、μｇ／ｍｌで表される最小阻害濃度（ＭＩＣ）の測定が可能となる。
【０１６２】
したがって、実施例１ないし８の生成物と出願ＷＯ０４／０５２８９１の実施例７、９、１１、および４５の生成物とを比較することによって、試験を実施する。本出願の生成物が緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）に対して、かなりの活性を有することがわかり、このことは比較対象の生成物の場合では、まったく見られない。本発明の生成物と従来技術由来の最も近い生成物とのあいだの活性の違いは、生成物にもとづいて、１６から５００を上回る範囲内にある。
【０１６３】
緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）（野生型の１７７１株）に対する活性
【０１６４】
【表１】
0005555240.tif 000010