(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
圧電トランスデューサを振動子として用いる吸入器での前記圧電トランスデューサを駆動する方法において、振動を生成するために信号を前記圧電トランスデューサに提供するステップを含み、前記信号が、振動を生成するために前記圧電トランスデューサの第１の共振周波数に等しい基本周波数を有し、前記信号が、前記圧電トランスデューサの第１の共振周波及び前記圧電トランスデューサの少なくとも１つの第２の共振周波数を励振させる方法。
【請求項２】
前記信号が、前記第１の共振周波数及び前記第２の共振周波数に対応する２つの周波数の正弦波信号を含む波形である請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記圧電トランスデューサが、ブリスタパックに収容された薬剤をエアロゾル化するために用いられる請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記振動による前記ブリスタパックと前記圧電トランスデューサとの摩擦が最小化される請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記薬剤が乾燥粉末又は液体である請求項３または４に記載の方法。
【請求項６】
前記圧電トランスデューサが、前記圧電トランスデューサの第１の共振周波数のｎ倍の高調波で共振し、ｎが、２，４，６及び８から成る群から選択される整数である請求項１乃至５のいずれかに記載の方法。
【請求項７】
圧電トランスデューサを、前記圧電トランスデューサの面と実質的に接触する平底薬剤容器を用いる吸入器にて駆動するための回路であって、電源、ダイオード、インダクタ、及び電子スイッチを含み、前記電源、ダイオード、インダクタ、及び電子スイッチが直列に接続され、前記圧電トランスデューサが前記スイッチにわたって接続されており、前記電子スイッチが前記圧電トランスデューサ内で振動を生成するために前記圧電トランスデューサの基本共振周波数で開閉し、前記圧電トランスデューサは前記基本共振周波数と少なくとも１つの第２の共振周波数で振動が生じる前記回路。
【請求項８】
前記電子スイッチが少なくとも１つのトランジスタから構成されている請求項７に記載の回路。
【請求項９】
前記電子スイッチが、前記圧電トランスデューサの前記第１の共振周波数で開閉する２つの電界効果トランジスタから構成されている請求項８に記載の回路。
【請求項１０】
前記インダクタが、前記電子スイッチが開いているときに前記インダクタのエネルギーの実質的に全てを前記圧電トランスデューサに放出するような寸法につくられている請求項７に記載の回路。
【請求項１１】
実質的なエネルギーを、前記圧電トランスデューサの前記基本共振周波数の高調波及び前記圧電トランスデューサの少なくとも１つの第２の共振周波数で配送する請求項７に記載の回路。
【請求項１２】
薬剤の粒子を吸入ガス流中に懸濁することを促進するための圧電トランスデューサと、前記圧電トランスデューサを駆動するための回路とを含む吸入器であって、該吸入器は前記圧電トランスデューサの面と実質的に接触する平底薬剤容器を用いており、前記回路は、電源、ダイオード、インダクタ、及び電子スイッチを含み、前記電源、ダイオード、インダクタ、及び電子スイッチが直列に接続され、前記圧電トランスデューサが前記スイッチにわたって接続されており、前記電子スイッチが前記圧電トランスデューサ内で振動を生成するために前記圧電トランスデューサの基本共振周波数で開閉し、前記圧電トランスデューサは前記基本共振周波数と少なくとも１つの第２の共振周波数で振動が生じる前記吸入器。
【請求項１３】
前記薬剤が乾燥粉末又は液体である請求項１２に記載の吸入器。
【請求項１４】
振動トランスデューサの面と、前記面と接触する要素との摩擦を最小化するための方法であって、前記振動トランスデューサを、前記振動トランスデューサの第１の共振周波数及び少なくとも１つの第２の共振周波数に対応する２つ以上の周波数で駆動するステップを含む方法。
【請求項１５】
前記振動トランスデューサが、前記振動トランスデューサの第１の共振周波数のｎ倍の高調波で駆動され、ｎが、２，４，６及び８から成る群から選択される整数である請求項１４に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、概して、吸入装置の分野に関し、より詳細には、薬剤粒子を吸入ガス流（例えば、吸入空気流）中に懸濁することを促進するために振動を利用する吸入装置に関する。本発明を、患者への粉末状薬剤のデリバリに関して詳細に記載し、また、これら有用性に関して記載するが、他の利用性（詳細には、液滴のデリバリを含む）も考えられる。
【背景技術】
【０００２】
気道疾患の幾つかが、治療薬の直接の投与による治療に反応することが知られている。これらの薬剤は、乾燥粉末（ドライパウダー）の形態にて最も容易に利用可能であるため、これらの薬剤の投与は、最も好都合には、粉末状材料を鼻又は口を通して吸入することにより達成される。この粉末状の形態により、薬剤の有用性が向上する。なぜなら、薬剤が、所望の、且つ、薬剤の作用が要求され得る部位に正確に堆積され、従って、非常に微量の薬剤でも、他の手段により投与される、より多量の薬剤とほぼ同等に有効であり、その結果、不都合な副作用及び薬剤費用が著しく低減されるからである。或いは、この形態の薬剤は、呼吸器系疾患以外の疾患の治療にも用いられ得る。薬剤が、肺の非常に広い表面積にわたって堆積される場合、薬剤は血流中に非常に迅速に吸収され得る。従って、この投与方法は、注射、錠剤又は他の従来の手段による投与に代わって用いられ得る。
【０００３】
製薬業界の見解によれば、気道に配送される薬剤粒子の寸法が１ミクロン〜５ミクロンであるときに薬剤の生物学的利用能（バイオアベイラビリティ）が最適である。薬剤粒子の寸法がこの範囲内であることが必要であるならば、乾燥粉末デリバリシステムは以下の多数の問題に対処する必要がある。
（１）寸法が小さい粒子は、その製造及び保管中に粒子自体が静電帯電し得る。これが粒子を集塊又は凝集させて、有効寸法が５ミクロンより大きい粒子のクラスタを生じさせることがある。すると、これらの大きいクラスタが肺の深部に到達する可能性が低減する。そしてこれにより、包装された薬剤が患者に吸収されるように利用され得る確率が低下する。
（２）患者に配送されるべき活性薬剤の量は、約１０マイクログラムであり得る。例えば、アルブテロール（喘息に使用する薬）の場合、通常２５マイクログラム〜５０マイクログラムである。現在製造されている機器は、ミリグラム量範囲では一定分量の薬剤を許容精度で効率的に配送することができる。従って、活性薬剤を賦形剤又は膨張剤（例えばラクトース）と混合することが標準的に行われている。また、この添加剤は、薬剤を「流れ易く」(“easy to flow”)する。この賦形剤は担体とも称される。なぜなら、薬剤粒子がこれらの粒子に静電気又は化学接着剤により付着もするからである。これらの担体粒子の寸法は薬剤粒子の寸法よりも非常に大きい。乾燥粉末吸入器の、薬剤を担体から分離させる性能は、設計の有効性における重要な性能パラメータである。
（３）５ミクロンより大きい寸法を有する活性薬剤粒子は、口又は喉に堆積するであろう。これは、別のレベルの不確実性をもたらす。なぜなら、これらの位置における薬剤の生物学的利用能及び吸収性は、肺での堆積の場合と異なるからである。乾燥粉末吸入器は、これらの位置に堆積される薬剤を、薬剤の生物学的利用能に関する不確実性を低減するために最小限にする必要がある。
【０００４】
先行技術の乾燥粉末（ドライパウダー）吸入器は（ＤＰＩ）は、通常、薬剤（活性薬剤と担体）を高速空気流中に導入するための手段を有する。この高速空気流は、微粒子から成るクラスタを破砕し又は薬剤粒子を担体から分離させるための主要なメカニズムとして用いられる。この粉末形態の薬剤を分与するために有用な幾つかの吸入装置が先行技術にて知られている。例えば、特許文献１、特許文献２、特許文献３、特許文献４及び特許文献５において、粉末状の薬剤を収容しているカプセルを穿孔するための手段を有する吸入装置が開示されている。この粉末状の薬剤は、吸入時に、穿孔されたカプセルから引き出されてユーザの口中に入る。これらの特許文献の幾つかはプロペラ手段を開示しており、これらのプロペラ手段は、吸入時に粉末をカプセルから分与することを補助するため、カプセルから粉末を吸い出すために吸気のみに依存する必要がない。例えば、特許文献６に開示されている装置においては、粉末を収容しているカプセルが、吸入前に下方チャンバ内に配置されており、この下方チャンバにてユーザが穿孔ピンを手で押し込むことによりカプセルが穿孔される。穿孔後、吸入が開始され、カプセルが装置の上方チャンバ内に引き込まれ、この上方チャンバにてカプセルが全ての方向に動き回り、それにより、粉末を、穿孔による穴を通して吸気流中に分与する。特許文献７に開示されている吸入装置は、複数の穿孔ピン、プロペラ手段、及び、プロペラ手段を外部からの手動操作により動作させるための内蔵電源を有し、それにより、吸入時にプロペラ手段が粉末を吸気流中に分与することを補助する。特許文献８も参照されたい。
【０００５】
これらの先行技術は幾つかの問題を呈し、また、幾つかの欠点を有する。これらの問題及び欠点は本発明の吸入装置により改善される。例えば、これらの先行技術の装置は、ユーザが吸入において、穿孔されたカプセルから粉末を吸気流中に分与し又は引き込むためにかなりの労力を使うことを必要とする。これらの先行技術の装置を用いると、吸入により粉末を、カプセルに開けられた穴を通して吸い込んでも、大抵は、カプセルの粉末の全てを、又は大部分さえも引き出すことができず、従って薬剤の無駄が生じる。また、これらの先行技術の装置では、制御された量の微細に拡散された粉末が一定して吸入されず、制御不能の量又は塊の粉末材料がユーザの口に吸い込まれることになる。
【０００６】
先行技術の上記の説明の大部分は、ウィルケ(wilke)らに付与された特許文献９から引用している。ウィルケらは、粉末状薬剤の吸入を容易にするための、第１の空気入口チャネル及び第２の空気入口チャネル、並びに出口チャネルを有する本体部を含む装置を開示している。第２の入口チャネルは、粉末状薬剤を収容しているカプセルのための包囲部をもたらし、出口チャネルは、本体から突出しているマウスピースとして形成されている。カプセル穿孔構造が設けられており、この穿孔構造は、回転時に１以上の穴をカプセルに開け、それにより、電気機械振動子によるカプセルの振動時に粉末状の薬剤がカプセルから放出され得る。ウィルケらの特許（特許文献９）に開示されている穿孔手段は、トロコイド型チャンバ内に半径方向に取り付けられた、ばね付勢された３つの穿孔ニードルを含む。チャンバを手動で回転させると、同時にニードルが半径方向内側に移動してカプセルを穿孔する。チャンバをさらに回転させることにより、ニードルをニードルばねマウントによりニードルの元の位置に引き込んでニードルをカプセルから引き出すことが可能になる。
【０００７】
電気機械振動子は、その最内端に、入口チャネルと出口チャネルとの交差部に突出している振動プランジャロッドを含む。プランジャロッドに、ロッドを振動させる動力を供給するための機械的ソレノイドブザーが接続されている。ブザーは高エネルギー電池により電力供給され、外部ボタンスイッチにより作動される。ウィルケらによれば、出口チャネルを通して吸入するとき、同時に、電機機械振動手段を作動させるためにスイッチを押すと、空気が入口チャネルを通して吸い込まれ、第２の入口チャネルを通る空気流が、カプセルを、振動しているプランジャロッドに抗して持ち上げる。こうしてカプセルは迅速に振動され、粉末が流体化されて、カプセルに開けられた穴から分与される（この技法は、一般的に、分与粉末をホッパーを通して製造することに用いられており、粉末を流体化するためにホッパーが振動され、ホッパー出口から粉末が放出される。カプセルに開けられた穴がホッパーの出口に相当する）。ウィルケらによれば、入口チャネルを通る空気流が、粉末をカプセルから引き出すことを補助し、この粉末を出口チャネルを通してユーザの口に運ぶ（特許文献９、第３列、４５行〜５５行）。ウィルケらは、さらに、電気機械振動子手段が入口チャンバに対して直角に配置され得ること、及び、振動の増幅及び周波数が、吸入器の分与特性を調整するために変更され得ることを開示している。
【０００８】
以上に記載したような先行技術の装置は多くの欠点を有し、それがこれらの装置を、乾燥粉末の肺への配送に望ましくないものにしている。これらの欠点は以下のものを含む。
・先行技術の吸入器の性能は、ユーザにより発生される流量に依存する。流量が低めであると粉末が全体的に分解されず、従って、患者に配送される用量に不都合な影響を与える。
・薬剤の毎回の服用に関し、薬剤分解プロセスの一貫性の欠如により生物学的利用能に一貫性がない。
・電気機械式吸入器の駆動には大きいエネルギーが必要であり、これが装置の寸法を増大させ、装置を携帯用に不向きにしている。
・開放され又は先端が切り取られたカプセルからの薬剤の損失
・開放され又は先端が切り取られたカプセル内の薬剤の、酸素又は湿気への露出による劣化
【０００９】
先行技術の特許文献１０及び特許文献１１（共通の譲受人であるマイクロドーズテクノロジ社(MicroDose Technologies, Inc.)に譲渡されており、これらの特許を援用して本文の記載の一部とする）においては、先行技術の吸入器（すなわち、粉末を吸入ガス流中に懸濁することを促進するために振動を利用し、また、ブリスタパックなどから薬剤粉末をエアロゾル化するためにシンセティックジェットを利用する吸入器）に対する改良がみられる。上記の特許文献１０及び特許文献１１に教示されているように、乾燥粉末を保持するための第１のチャンバ（例えばブリスタパック又は他の容器）と、エアロゾル化された形態の乾燥粉末を第１のチャンバから受け入れて、前記エアロゾル化された乾燥粉末をユーザに配送するための、通路を介して前記第１のチャンバに接続された第２のチャンバとを有する乾燥粉末吸入器が提供される。第１のチャンバ内の乾燥粉末に振動子が接続される。振動子は電力供給されて第１のチャンバに接続され、粉末をシンセティックジェットによりチャンバから放出させる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】米国特許第３,５０７,２７７号明細書
【特許文献２】米国特許第３,５１８,９９２号明細書
【特許文献３】米国特許第３,６３５,２１９号明細書
【特許文献４】米国特許第３,７９５,２４４号明細書
【特許文献５】米国特許第３,８０７,４００号明細書
【特許文献６】米国特許第２,５１７,４８２号明細書
【特許文献７】米国特許第３,８３１,６０６号明細書
【特許文献８】米国特許第５,４５８,１３５号明細書
【特許文献９】米国特許第３,９４８,２６４号明細書
【特許文献１０】米国特許第７,３１８,４３４号明細書
【特許文献１１】米国特許第７,３３４,５７７号明細書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
乾燥粉末吸入器のための薬剤は、一般に、ブリスタパック又は他の平底容器に収容されており、これらの容器が、圧電トランスデューサ又は振動子の面と接触するように配置される。前記面上にてトランスデューサの振動エネルギーが薬剤粒子に伝達される。しかし、ブリスタパック又は他の容器の係合面とトランスデューサの前記面との間の摩擦損失が、トランスデューサ面の運動を抑制して、装置の全体の効率を低減することがある。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明は、以上に記載したような先行技術の装置に対する改良を、ブリスタパック又は他の平底容器内に収容された薬剤をエアロゾル化するための圧電トランスデューサを有する吸入器を提供することによりもたらす。本発明の吸入器において、トランスデューサに送信される駆動信号が、圧電トランスデューサの第１の共振周波数及び第２の共振周波数の両方を励振させる波形を有する。前記トランスデューサに送信される好ましい駆動信号は、前記トランスデューサの前記第１の共振周波数に等しい基本周波数と、それに加えて、前記基本周波数の高調波での大きいエネルギーとを有する波形を含む信号であるべきである。
【００１３】
前記トランスデューサの第２の共振周波数が前記駆動信号の前記高調波により励振され、それにより、前記トランスデューサの面の、より複雑な運動が生じる。前記トランスデューサの面は、ドラムの振動面と同様に動く。これは多数の振動モードを含む。前記トランスデューサ面の、より複雑な運動により、前記ブリスタパック又は他の平底容器の係合面と前記トランスデューサ面との接触面積が低減され、それにより、前記２つの面の間の摩擦も低減される。これは、主に、前記ブリスタ又は容器の底面が前記トランスデューサ面の撓みパターンの頂部に乗ろうとし、前記トランスデューサ面の、複雑な運動による変形の複雑さに適応しようとはしないために生じる。前記ブリスタ又は容器の底面と前記トランスデューサ面との相対運動の一部は半径方向であり、前記トランスデューサ面が前記面の平面に対して垂直方向に振動するとき、前記トランスデューサ面の半径方向寸法の変化が必然的に生じる。この相対運動は、重大なエネルギー損失を回避するために必要である。重大なエネルギー損失とは、容器又はブリスタパックの底面を構成している材料を振動中に周期的に伸張しようとし、従って前記底面が前記トランスデューサ面に適合し又はぴったりと付着し続け、すなわち、前記トランスデューサ面との接触状態を維持することに関する。
【００１４】
本発明のさらなる特徴及び利点は、以下の詳細な説明を添付図面と共に参照することにより理解されよう。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
【図１】本発明に従ってつくられた圧電アクチュエータの断面図である。
【図２】本発明に従う圧電トランスデューサのための駆動信号の波形を示すグラフである。
【図３】図２に示した波形により発生される圧電トランスデューサの高調波エネルギーを示すグラフである。
【図４】様々な高調波周波数における圧電トランスデューサのアドミタンスを示すグラフである。
【図５】本発明に従う圧電トランスデューサのための駆動回路を示す概略図である。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
以下の説明において、本明細書の一部を成す添付図面を参照する。添付図面にて本発明の様々な実施形態を例として示す。他の実施形態を用いることも可能であり、また、本発明の範囲から逸脱せずに変更が行われ得ることが理解されよう。
【００１７】
本発明は、ブリスタパックなどに収容されている薬剤を、圧電トランスデューサを用いて分解及びエアロゾル化することにより吸入器から患者の肺に配送するための方法及び装置を提供する。圧電トランスデューサは駆動信号により作動され、この信号は、トランスデューサを、トランスデューサの第１の共振周波数と、前記第１の共振周波数の高調波付近の少なくとも１つの第２の周波数とを含む２つ以上の異なる周波数で振動させるように励振する。
【００１８】
すなわち、駆動信号は、圧電トランスデューサの第２の共振周波数を励振させてトランスデューサの面の複雑な変形パターンを生じさせるように選択される。理論に捕われない我々の観察の結果は以下の通りである。トランスデューサの面の複雑な運動により、ブリスタ底部の平面と、この平面に接触するトランスデューサ面との接触表面積が低減する。そして、この表面積の低減に対応して、これらの２つの面の間の摩擦が低減される。これは、ブリスタの底面がトランスデューサ面の撓みパターンの頂部に乗ろうとし、トランスデューサ面の、その複雑な運動による変形の複雑さに適応しようとはしないために生じ得る。必要であるとわかったことは、これがブリスタの底面とトランスデューサ面との半径方向の相対運動を可能にすることである。なぜなら、トランスデューサが振動するとき、トランスデューサ面を構成する材料の弾性（トランスデューサの振動運動を可能にする弾性）によりトランスデューサ面の半径方向寸法が変化するからである。理論に捕われるべきでないが、我々の観察は、このような相対運動が、重大なエネルギー損失を回避するために必要であるという考えを支持する。重大なエネルギー損失とは、ブリスタの底面を構成するポリマー材料を振動中に周期的に伸張しようとし、従ってブリスタ底面がトランスデューサ面に適合し又はぴったりと付着し続け、すなわち、トランスデューサ面との接触状態を維持することに関する。
【００１９】
本発明の例示的な実施形態に従えば、圧電トランスデューサは、図２に示された波形を有する信号により駆動される。この波形は、譲受会社による乾燥粉末吸入器にて用いられる圧電トランスデューサにおいて上記の運動を生じさせるために好ましい。圧電トランスデューサ（図１）は、アルミニウムシリンダ２０を備えた、合目的に設計されたトランスデューサである。シリンダ２０の高さは１２．２４ｍｍ、外径は１３．３２ｍｍであり、シリンダ２０の一端は、厚さ０．２５ｍｍの圧電ディスク２２により閉鎖され、ディスク２２は、シリンダ２０に圧入されてシリンダ２０を閉鎖しているキャップ２４の平坦な面に取り付けられている。正リード線２６が圧電ディスク２２の内面に溶接され、且つ、キャップ２４の内壁面に、張力緩和をもたらすように、シリコーン接着剤を用いて接着されている。負リード線２８がアルミニウムシリンダ２０に取り付けられている。
【００２０】
図３は、図２に示した波形の高調波エネルギーのプロットである。図に見られるように、この波形により発生されたかなりの量の高調波エネルギーが高調波の各々に存在する。
【００２１】
図４は、乾燥粉末吸入器にて用いられる圧電トランスデューサの電気アドミタンスを示す。アドミタンス応答のピークは、トランスデューサのための機械的共振の周波数を示す。図に示されているように、３５ｋＨｚの第１の共振周波数以外に複数の重要な機械的共振のポイントがある。しかし、異なる圧電トランスデューサは異なる共振周波数を有し得る。我々の観察において、上記の圧電トランスデューサが、駆動波形の８倍の高調波に相応する２８５ｋＨｚにて著しく励振されたことが分かった。しかし、他のトランスデューサは、駆動波形の他の調波（２倍、４倍、６倍など）の付近で強く共振することが可能であり、これにより、上記のトランスデューサの例に見られるのと同様に機能する。重要なことは、我々の実験により、実験されたトランスデューサのタイプと平底ブリスタのタイプとの全ての組合せに関して強度のシンセティックジェットを確実に生成するために、高量の高調波エネルギーを有する駆動信号が必要であることが一貫して確認されたことである。
【００２２】
図５は、図２の好ましい波形を発生することができる駆動回路の例である。トランスデューサ５が電源１０から電力を受け取る。電界効果トランジスタ２１，２３が、トランスデューサの第１の共振振動数で開閉される電子スイッチを含む。或いは、駆動回路は単一のトランジスタを有して構成され得る。インダクタ１２が、電子スイッチが閉じているときにエネルギーを保存する。電子スイッチが開いているとき、インダクタ１２におけるエネルギーの全てが圧電トランスデューサ５に伝達される。ダイオード１５が、インダクタのエネルギーがトランスデューサに伝達された後にインダクタの接続をトランスデューサから有効に外し、これにより、サイクル中の最大エネルギー伝達を保証する。
【００２３】
他の波形も用いられ得る。主要な条件は、圧電トランスデューサの第２の共振周波数が励振され、それにより第２の共振にて機械的振動が生じるように、駆動波形が十分な高調波エネルギーを生成することである。トランスデューサの第１の共振周波数及び第２の共振周波数に対応する２つの異なる周波数の２つの正弦波信号を含む波形を発生させることも可能である。トランスデューサ面の有意な機械的運動が第１の共振周波数及び第２の共振周波数の両方にて生じるような十分なエネルギーをこれらの共振周波数の両方にて有するどのような信号も、トランスデューサ面とブリスタ底部との摩擦を最小化する望ましい効果を有する圧電トランスデューサ面の運動を生じさせる。
【００２４】
本発明の上記の装置及びプロセスの実施形態、特には、「好ましい」(“preferred”)実施形態が可能な実施例に過ぎず、本発明の原理が明確に理解されるために説明されているに過ぎないことが重視されるべきである。本文中に記載した発明の多くの異なる実施形態が、本発明の精神及び範囲から逸脱せずに設計され且つ／又は作製され得る。これら及び他のこのような修正及び変更の全てが、本文にて本発明の開示の範囲内に含まれ、且つ、以下の特許請求の範囲により保護されるものとする。従って、本発明の範囲は、添付の特許請求の範囲に示されている以外には限定されないものとする。
【符号の説明】
【００２５】
１０  電源
１２  インダクタ
１５  ダイオード
２０  アルミニウムシリンダ
２２  圧電ディスク
２６  正リード線
２８  負リード線
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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