(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式ＩＩａ：
【化１】
0005543068.tif 000141
（式中、
Ｘは、結合または直鎖もしくは分岐鎖Ｃ1~8アルキレンであり、任意にヘテロ原子に隣接する炭素原子以外の炭素原子に置換基を有し、ここで、置換基が、ヒドロキシ、アルコキシ、または１つ以上のハロゲン原子であり；
Ｘ’は、直鎖または分岐鎖Ｃ1~8アルキレンであり、任意にヘテロ原子に隣接する炭素原子以外の炭素原子に置換基を有し、ここで、置換基がヒドロキシ、アルコキシ、または１つ以上のハロゲン原子であり；
ＸおよびＸ’は、ＸおよびＸ’によって寄与される環状炭素原子の和が１、２、または３であることをさらに特徴とし；
Ｚは、−Ｏ−および−Ｎ（−Ｙ−Ｒ2）−からなる群から選択され；
Ｘ1は、結合、アルキレン、アルケニレン、およびアルキニレンからなる群から選択され、ここで、アルキレンおよびアルケニレンは、任意に１つ以上の−Ｏ−基によって分断化され、および任意にヒドロキシまたはメトキシ基によって置換されており；
Ｒ1は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリールエニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルへテロアリールエニル、およびヘテロシクリルからなる群から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリールエニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルへテロアリールエニル、およびヘテロシクリル基は、非置換であってもまたは、アルキル；アルコキシ；ヒドロキシアルキル；ハロアルキル；ハロアルコキシ；ハロゲン；ニトロ；ヒドロキシ；シアノ；アリール；アリールオキシ；アリールアルキレンオキシ；ヘテロアリール；ヘテロアリールオキシ；ヘテロアリールアルキレンオキシ；ヘテロシクリル；およびヘテロシクリルの場合にはオキソ；からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基によって置換されてもよく、ただし、Ｒ1がアリール、アリールアルキレニル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキレニルであるとき、１つ以上の置換基はまた、アリールアルキレニル、アルキルアリールエニル、アルコキシアリールエニル、ハロアリールエニル、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニルアミノ、アリールアミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールアミノカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、およびアリールオキシカルボニルアミノからなる群から独立して選択されてもよく；およびさらに、ただし、Ｒ1がヘテロシクリルであるとき、１つ以上の置換基はまた、アリールアルキレニル、およびアミノカルボニルからなる群から独立して選択されてもよく；
ＲA1およびＲB1は、各々、アルキルであり、
または、合一したとき、ＲA1およびＲB1は、１つのＮ原子を含有する縮合６員ヘテロアリール環または縮合６員アリール環を形成し、ここで、アリールまたはヘテロアリール環は、非置換であるか、または１つ以上のＲ基で、１つのＲ3基で、あるいは１つのＲ3基および１つのＲ基によって置換されており、
または、合一したとき、ＲA1およびＲB1は、任意に１つのＮ原子を含有すると共に、非置換であるか、または１つ以上のＲ基によって置換されている縮合６員飽和環を形成し；
Ｒは、
ハロゲン、
ヒドロキシ、
アルキル、
アルケニル、
ハロアルキル、
アルコキシ、
アルキルチオ、および
−Ｎ（Ｒ9）2
からなる群から選択され；
Ｒ2は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリールエニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルへテロアリールエニル、およびヘテロシクリルからなる群から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリールエニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルへテロアリールエニル、およびヘテロシクリル基は、非置換であっても、またはアルキル；アルコキシ；アルキルチオ；アルカノイル；アルカノイルオキシ；アルコキシカルボニル；ヒドロキシアルキル；ハロアルキル；ハロアルコキシ；ハロゲン；ニトロ；ヒドロキシ；メルカプト；シアノ；アリール；アリールオキシ；アリールチオ；アリールアルキレンオキシ；ヘテロアリール；ヘテロアリールオキシ；ヘテロアリールアルキレンオキシ；ヘテロシクリル；アミノ；アルキルアミノ；ジアルキルアミノ；（ジアルキルアミノ）アルキレンオキシ；アルキルの場合には、アルケニル、アルキニル、およびヘテロシクリル、オキソ；およびアリールの場合には、メチレンジオキシからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基によって置換されてもよく；
Ｙは、
結合、
−Ｓ（Ｏ）2−、
−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ8）−、
−Ｃ（Ｒ6）−、
−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−、
−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−Ｃ（Ｒ6）−、
−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−Ｓ（Ｏ）2−、および
−Ｃ（Ｒ6）−Ｏ−
からなる群から選択され；
Ｒ3は、
−Ｙ’’−Ｒ4、
−Ｚ’−Ｒ4、
−Ｚ’−Ｘ’’−Ｒ4、
−Ｚ’−Ｘ’’−Ｙ’−Ｒ4、
−Ｚ’−Ｘ’’−Ｙ’−Ｘ’’−Ｙ’−Ｒ4、および
−Ｚ’−Ｘ’’−Ｒ5
からなる群から選択され；
Ｘ’’は、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンからなる群から選択され、ここで、アルキレン、アルケニレン、およびアルキニレン基は、任意にアリーレン、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレンによって分断化または末端封止されてもよく、および任意に１つ以上の−Ｏ−基によって分断化されてもよく；
Ｙ’は、
−Ｓ（Ｏ）0~2−、
−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ8）−、
−Ｃ（Ｒ6）−、
−Ｃ（Ｒ6）−Ｏ−、
−Ｏ−Ｃ（Ｒ6）−、
−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、
−Ｎ（Ｒ8）−Ｑ−、
−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−、
−Ｏ−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−、
−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（ＯＲ9）−、
【化２】
0005543068.tif 000142
からなる群から選択され；
Ｙ’’は−Ｏ−Ｃ（Ｒ6）−であり；
Ｚ’は結合または−Ｏ−であり；
Ｒ4は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリールエニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルへテロアリールエニル、およびヘテロシクリルからなる群から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリールエニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルへテロアリールエニル、およびヘテロシクリル基は、非置換であっても、またはアルキル；アルコキシ；ヒドロキシアルキル；ハロアルキル；ハロアルコキシ；ハロゲン；ニトロ；ヒドロキシ；メルカプト；シアノ；アリール；アリールオキシ；アリールアルキレンオキシ；ヘテロアリール；ヘテロアリールオキシ；ヘテロアリールアルキレンオキシ；ヘテロシクリル；アミノ；アルキルアミノ；ジアルキルアミノ；（ジアルキルアミノ）アルキレンオキシ；およびアルキルの場合には、アルケニル、アルキニル、およびヘテロシクリル、オキソからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基によって置換されてもよく；
Ｒ5は、
【化３】
0005543068.tif 000143
からなる群から選択され；
Ｒ6は、＝Ｏおよび＝Ｓからなる群から選択され；
Ｒ7はＣ2~7アルキレンであり；
Ｒ8は、水素、Ｃ1~10アルキル、Ｃ2~10アルケニル、Ｃ1~10アルコキシ−Ｃ1~10アルキレニル、およびアリール−Ｃ1~10アルキレニルからなる群から選択され；
Ｒ9は、水素およびアルキルからなる群から選択され；
Ｒ10はＣ3~8アルキレンであり；
Ａは、−ＣＨ2−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）0~2−、および−Ｎ（Ｒ4）−からなる群から選択され；
Ｑは、結合、−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−Ｗ−、−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ8）−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｏ−、および−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（ＯＲ9）からなる群から選択され；
Ｖは、−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｎ（Ｒ8）−Ｃ（Ｒ6）−、および−Ｓ（Ｏ）2−からなる群から選択され；
Ｗは、結合、−Ｃ（Ｏ）−、および−Ｓ（Ｏ）2−からなる群から選択され；および
ａおよびｂは独立して１〜６の整数であり、ただしａ＋ｂは≦７である）
で表わされる化合物または医薬として許容されるその塩。
【請求項２】
式ＩＩＩ：
【化４】
0005543068.tif 000144
（式中、
Ｘは、結合または直鎖もしくは分岐鎖Ｃ1~8アルキレンであり、任意にヘテロ原子に隣接する炭素原子以外の炭素原子に置換基を有し、ここで、置換基が、ヒドロキシ、アルコキシ、または１つ以上のハロゲン原子であり；
Ｘ’は、直鎖または分岐鎖Ｃ1~8アルキレンであり、任意にヘテロ原子に隣接する炭素原子以外の炭素原子に置換基を有し、ここで、置換基がヒドロキシ、アルコキシ、または１つ以上のハロゲン原子であり；
ＸおよびＸ’は、ＸおよびＸ’によって寄与される環状炭素原子の和が１、２、または３であることをさらに特徴とし；
Ｚは、−Ｏ−および−Ｎ（−Ｙ−Ｒ2）−からなる群から選択され；
Ｘ1は、結合、アルキレン、アルケニレン、およびアルキニレンからなる群から選択され、ここで、アルキレンおよびアルケニレンは、任意に１つ以上の−Ｏ−基によって分断化され、および任意にヒドロキシまたはメトキシ基によって置換されており；
Ｒ1は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリールエニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルへテロアリールエニル、およびヘテロシクリルからなる群から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリールエニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルへテロアリールエニル、およびヘテロシクリル基は、非置換であってもまたは、アルキル；アルコキシ；ヒドロキシアルキル；ハロアルキル；ハロアルコキシ；ハロゲン；ニトロ；ヒドロキシ；シアノ；アリール；アリールオキシ；アリールアルキレンオキシ；ヘテロアリール；ヘテロアリールオキシ；ヘテロアリールアルキレンオキシ；ヘテロシクリル；およびヘテロシクリルの場合にはオキソ；からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基によって置換されてもよく、ただし、Ｒ1がアリール、アリールアルキレニル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキレニルであるとき、１つ以上の置換基はまた、アリールアルキレニル、アルキルアリールエニル、アルコキシアリールエニル、ハロアリールエニル、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニルアミノ、アリールアミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールアミノカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、およびアリールオキシカルボニルアミノからなる群から独立して選択されてもよく；およびさらに、ただし、Ｒ1がヘテロシクリルであるとき、１つ以上の置換基はまた、アリールアルキレニル、およびアミノカルボニルからなる群から独立して選択されてもよく；
Ｒは、
ハロゲン、
ヒドロキシ、
アルキル、
アルケニル、
ハロアルキル、
アルコキシ、
アルキルチオ、および
−Ｎ（Ｒ9）2
からなる群から選択され；
ｎは０〜４の整数であり；
Ｒ2は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリールエニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルへテロアリールエニル、およびヘテロシクリルからなる群から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリールエニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルへテロアリールエニル、およびヘテロシクリル基は、非置換であっても、またはアルキル；アルコキシ；アルキルチオ；アルカノイル；アルカノイルオキシ；アルコキシカルボニル；ヒドロキシアルキル；ハロアルキル；ハロアルコキシ；ハロゲン；ニトロ；ヒドロキシ；メルカプト；シアノ；アリール；アリールオキシ；アリールチオ；アリールアルキレンオキシ；ヘテロアリール；ヘテロアリールオキシ；ヘテロアリールアルキレンオキシ；ヘテロシクリル；アミノ；アルキルアミノ；ジアルキルアミノ；（ジアルキルアミノ）アルキレンオキシ；アルキルの場合には、アルケニル、アルキニル、およびヘテロシクリル、オキソ；およびアリールの場合には、メチレンジオキシからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基によって置換されてもよく；
Ｙは、
結合、
−Ｓ（Ｏ）2−、
−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ8）−、
−Ｃ（Ｒ6）−、
−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−、
−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−Ｃ（Ｒ6）−、
−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−Ｓ（Ｏ）2−、および
−Ｃ（Ｒ6）−Ｏ−
からなる群から選択され；
Ｒ3は、
−Ｙ’’−Ｒ4、
−Ｚ’−Ｒ4、
−Ｚ’−Ｘ’’−Ｒ4、
−Ｚ’−Ｘ’’−Ｙ’−Ｒ4、
−Ｚ’−Ｘ’’−Ｙ’−Ｘ’’−Ｙ’−Ｒ4、および
−Ｚ’−Ｘ’’−Ｒ5
からなる群から選択され；
ｍは０または１であり、ただしｍが１であるとき、ｎは０または１であり；
Ｘ’’は、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンからなる群から選択され、ここで、アルキレン、アルケニレン、およびアルキニレン基は、任意にアリーレン、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレンによって分断化または末端封止されてもよく、および任意に１つ以上の−Ｏ−基によって分断化されてもよく；
Ｙ’は、
−Ｓ（Ｏ）0~2−、
−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ8）−、
−Ｃ（Ｒ6）−、
−Ｃ（Ｒ6）−Ｏ−、
−Ｏ−Ｃ（Ｒ6）−、
−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、
−Ｎ（Ｒ8）−Ｑ−、
−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−、
−Ｏ−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−、
−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（ＯＲ9）−、
【化５】
0005543068.tif 000145
からなる群から選択され；
Ｙ’’は−Ｏ−Ｃ（Ｒ6）−であり；
Ｚ’は結合または−Ｏ−であり；
Ｒ4は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリールエニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルへテロアリールエニル、およびヘテロシクリルからなる群から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリールエニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルへテロアリールエニル、およびヘテロシクリル基は、非置換であっても、またはアルキル；アルコキシ；ヒドロキシアルキル；ハロアルキル；ハロアルコキシ；ハロゲン；ニトロ；ヒドロキシ；メルカプト；シアノ；アリール；アリールオキシ；アリールアルキレンオキシ；ヘテロアリール；ヘテロアリールオキシ；ヘテロアリールアルキレンオキシ；ヘテロシクリル；アミノ；アルキルアミノ；ジアルキルアミノ；（ジアルキルアミノ）アルキレンオキシ；およびアルキルの場合には、アルケニル、アルキニル、およびヘテロシクリル、オキソからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基によって置換されてもよく；
Ｒ5は、
【化６】
0005543068.tif 000146
からなる群から選択され；
Ｒ6は、＝Ｏおよび＝Ｓからなる群から選択され；
Ｒ7はＣ2~7アルキレンであり；
Ｒ8は、水素、Ｃ1~10アルキル、Ｃ2~10アルケニル、Ｃ1~10アルコキシ−Ｃ1~10アルキレニル、およびアリール−Ｃ1~10アルキレニルからなる群から選択され；
Ｒ9は、水素およびアルキルからなる群から選択され；
Ｒ10はＣ3~8アルキレンであり；
Ａは、−ＣＨ2−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）0~2−、および−Ｎ（Ｒ4）−からなる群から選択され；
Ｑは、結合、−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−Ｗ−、−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ8）−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｏ−、および−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（ＯＲ9）からなる群から選択され；
Ｖは、−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｎ（Ｒ8）−Ｃ（Ｒ6）−、および−Ｓ（Ｏ）2−からなる群から選択され；
Ｗは、結合、−Ｃ（Ｏ）−、および−Ｓ（Ｏ）2−からなる群から選択され；および
ａおよびｂは独立して１〜６の整数であり、ただしａ＋ｂは≦７である）
で表わされる化合物または医薬として許容されるその塩。
【請求項３】
Ｘ1は、結合、アルキレン、およびアルケニレンからなる群から選択され、ここで、アルキレンおよびアルケニレンは、任意に１つ以上の−Ｏ−基によって分断化され；
Ｒ1は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アルキルアリールエニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、アルキルへテロアリールエニル、およびヘテロシクリルからなる群から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アルキルアリールエニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、アルキルへテロアリールエニル、およびヘテロシクリル基は、非置換であってもまたは、アルキル；アルコキシ；ヒドロキシアルキル；ハロアルキル；ハロアルコキシ；ハロゲン；ニトロ；ヒドロキシ；シアノ；アリール；アリールオキシ；アリールアルキレンオキシ；ヘテロアリール；ヘテロアリールアルキレンオキシ；ヘテロシクリル；およびヘテロシクリルの場合にはオキソ；からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基によって置換されてもよく、ただし、Ｒ1がアリール、アリールアルキレニル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキレニルであるとき、１つ以上の置換基はまた、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニルアミノ、アリールアミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールアミノカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、およびアリールオキシカルボニルアミノからなる群から独立して選択されてもよく；および
Ｒ3は、
−Ｚ’−Ｒ4、
−Ｚ’−Ｘ’’−Ｒ4、
−Ｚ’−Ｘ’’−Ｙ’−Ｒ4、
−Ｚ’−Ｘ’’−Ｙ’−Ｘ’’−Ｙ’−Ｒ4、および
−Ｚ’−Ｘ’’−Ｒ5
からなる群から選択される、請求項１または２に記載の化合物または塩。
【請求項４】
ｎが０であるか、またはｎおよびｍが０である、請求項２に記載の化合物または塩。
【請求項５】
Ｒはハロゲンまたはヒドロキシである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項６】
Ｒ3はベンジルオキシ；−Ｚ’−Ｘ’’−Ｒ4（式中、Ｘ’’は、Ｃ1~3アルキレンまたはＣ1~3アルケニレン、およびＲ4ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、ここで、ヘテロシクリルは、非置換であるか、またはアルキルおよびオキソから独立して選択される１つ以上の置換基によって置換されており、ならびに、ここで、ヘテロアリールは、非置換であるか、またアルキル、アルコキシ、ハロゲン、シアノ、およびジアルキルアミノからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基によって置換されている）；あるいは−Ｚ’−Ｘ’’−Ｙ’−Ｒ4（式中、Ｘ’’は、Ｃ1~3アルキレン、Ｃ1~3アルケニレン、ピペリジン−１，４−ジイル、およびフェニレンからなる群から選択され、Ｙ’は、−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−、−Ｎ（Ｒ8）−Ｑ−、および−Ｓ（Ｏ）2−からなる群から選択され、ここで、Ｑは、結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−、および−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−からなる群から選択され、Ｒ6は、＝Ｏおよび＝Ｓからなる群から選択され、およびＲ8は、水素、Ｃ1~4アルキル、およびＣ1~4アルコキシＣ1~4アルキレニルからなる群から選択され；そして、Ｒ4は、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルからなる群から選択され；ここで、アルキルは、非置換であるか、またはヒドロキシ、アルコキシ、およびアリールからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基によって置換され；ここで、アリールは、非置換であるか、またはアルキル、ハロゲン、シアノ、ジアルキルアミノ、およびアルコキシからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基によって置換され；ならびに、ここで、ヘテロシクリルは、非置換であるか、またはアルキルおよびオキソからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基によって置換されている）である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項７】
Ｚは−Ｏ−である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項８】
Ｒ1は、任意にヒドロキシまたは１つ以上のフッ素原子により置換されるＣ1~3アルキルである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項９】
Ｒ1は、その各々が非置換であるか、またはアルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基によって置換されている、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルからなる群から選択され；および、ここで、Ｒ1がヘテロアリールであるとき、１つ以上の置換基はまた、ハロアリールエニル、アルコキシアリールエニル、アルキルアリールエニル、およびアリールアルキレニルからなる群から独立して選択されてもよく；および、ここで、Ｒ1がヘテロシクリルであるとき、１つ以上の置換基はまた、アリールアルキレニルおよびアミノカルボニルからなる群から独立して選択されてもよい、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項１０】
Ｘ1は結合またはアルキレンであり、Ｘは結合であり、および、Ｘ’はＣ1~2アルキレンである、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
関連出願の相互参照
本発明は、本願明細書において参照により共に援用される、２００４年１２月３０日出願の米国仮特許出願第６０／６４０，６１４号、および２００５年７月７日出願の米国仮特許出願第６０／６９７，２５７号について、優先権を主張している。
【０００２】
背景
１９５０年代において、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン環システムが開発されており、１−（６−メトキシ−８−キノリニル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンが、抗マラリア剤としての見込まれる使用のために合成されていた。その後も、種々の置換１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンの合成が報告されていた。例えば、１−［２−（４−ピペリジル）エチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンが、可能性のある抗痙攣剤および心血管系剤として合成されていた。また、数々の２−オキソイミダゾ［４，５−ｃ］キノリンが報告されてきている。
【０００３】
一定の１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、ならびにその１−および２−置換誘導体が、抗ウイルス剤、気管支拡張剤および免疫調節物質として有用であることが、後に見出された。続いて、一定の置換１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミン、キノリン−４−アミン、テトラヒドロキノリン−４−アミン、ナフチリジン−４−アミン、およびテトラヒドロナフチリジン−４−アミン化合物、ならびに一定の類似チアゾロおよびオキサゾロ化合物が合成され、および免疫応答修飾因子として有用であると見出され、多様な障害の治療においてこれらを有用とさせた。
【０００４】
サイトカイン生合成の誘導または他のメカニズムによって、免疫応答を調節する能力を有する化合物に対する関心および必要性が継続してある。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
概要
一定の縮合［１，２］イミダゾ［４，５−ｃ］環状化合物がサイトカイン生合成を調節することが、ここにきて見出された。このような化合物は、以下の式Ｉのものであり：
【化１】
0005543068.tif 000002
より具体的には、以下の式ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩ−１、およびＩＩ−１ａの化合物である。
【化２】
0005543068.tif 000003
式中、Ｘ、Ｘ’、Ｘ1、Ｚ、Ｒ1、ＲA、ＲB、ＲA1、およびＲB1は、以下に定義されているとおりである。
【０００６】
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩ−１、およびＩＩ−１ａの化合物は、動物に投与されたときにサイトカイン生合成を調節する（例えば、生合成または１つ以上のサイトカインの産生の誘導または阻害）および他の方法で免疫応答を調節する能力により、例えば免疫応答修飾因子（ＩＲＭ）として有用である。サイトカイン生合成を調節する、例えば１つ以上のサイトカインの生合成を誘導する能力は、免疫応答におけるこのような変化に応答性である、ウイルス性疾患および腫瘍性疾患などの多様な状態の治療において、この化合物を有用としている。
【０００７】
本発明は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩ−１、またはＩＩ−１ａの化合物を有効量で含有する医薬品組成物、および動物におけるサイトカイン生合成の誘導方法、有効量の式ＩＩまたは式ＩＩａの化合物を動物に投与することによる、動物におけるウイルス感染症および／または腫瘍性疾患の治療方法をさらに提供する。
【０００８】
さらに、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩ−１、およびＩＩ−１ａの化合物、およびこれらの化合物の合成において有用である中間体の合成方法を提供する。
【０００９】
本願明細書において用いられる、「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」、「少なくとも１つの」、および「１つ以上の」は、同義的に用いられる。
【００１０】
用語「を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」およびその変化形は、これらの用語が明細書および特許請求の範囲において現れる場合、限定的な意味を有さない。
【００１１】
上記の課題を解決するための手段は、本発明の開示された実施形態またはすべての実施の各々を記載することを意図してはいない。以下の明細書は、より具体的に例示的な実施形態を例証する。明細書の全体にわたる数々の箇所において、実施例の列挙を通して、どの実施例が種々の組み合わせで用いることができるかの指針が提供されている。その各々の場合において、記載の列挙は代表的な群としてのみ役立ち、排他的な列挙として解釈されるべきではない。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
本発明は、以下の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩ−１、ＩＩ−１ａ、ＩＩＩ、ＩＩＩ−１、ＩＶ、ＩＶ−１、Ｖ、Ｖ−１、ＶＩ、ＶＩ−１、ＶＩＩ、およびＶＩＩ−１の化合物：
【化３】
0005543068.tif 000004
【化４】
0005543068.tif 000005
ならびに、以下の式ＸおよびＸ−１の中間体を提供する。
【化５】
0005543068.tif 000006
式中、Ｘ、Ｘ’、Ｘ1、Ｚ、Ｒ、Ｒ1、Ｒ3、ＲA、ＲB、ＲA1、ＲB1、ＲA2、ＲB2、Ｅ、ｍ、ｎ、およびｐは、以下に定義されているとおりである。
【００１３】
一実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
【化６】
0005543068.tif 000007
式中、
Ｘは、結合または直鎖あるいは分岐鎖Ｃ1~8アルキレンであり、任意にヘテロ原子に隣接する炭素原子以外の炭素原子に置換基を有し、ここで、置換基が、ヒドロキシ、アルコキシ、または１つ以上のハロゲン原子であり、
Ｘ’は、直鎖あるいは分岐鎖Ｃ1~8アルキレンであり、任意にヘテロ原子に隣接する炭素原子以外の炭素原子に置換基を有し、ここで、置換基がヒドロキシ、アルコキシ、または１つ以上のハロゲン原子であり、
ＸおよびＸ’は、ＸおよびＸ’によって寄与される環状炭素原子の和が１、２、または３であることをさらに特徴とし、
Ｚは、−Ｏ−および−Ｎ（−Ｙ−Ｒ2）−からなる群から選択され、
Ｘ1は、結合、アルキレン、アルケニレン、およびアルキニレンからなる群から選択され、ここで、アルキレンおよびアルケニレンは、任意に１つ以上の−Ｏ−基によって分断化され、および任意にヒドロキシまたはメトキシ基によって置換されており、
Ｒ1は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリールエニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルへテロアリールエニル、およびヘテロシクリルからなる群から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリールエニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルへテロアリールエニル、およびヘテロシクリル基は、非置換であってもまたは、アルキル；アルコキシ；ヒドロキシアルキル；ハロアルキル；ハロアルコキシ；ハロゲン；ニトロ；ヒドロキシ；シアノ；アリール；アリールオキシ；アリールアルキレンオキシ；ヘテロアリール；ヘテロアリールオキシ；ヘテロアリールアルキレンオキシ；ヘテロシクリル；およびヘテロシクリルの場合にはオキソ；からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基によって置換されてもよく、ただし、Ｒ1がアリール、アリールアルキレニル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキレニルであるとき、１つ以上の置換基はまた、アリールアルキレニル、アルキルアリールエニル、アルコキシアリールエニル、ハロアリールエニル、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニルアミノ、アリールアミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールアミノカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、およびアリールオキシカルボニルアミノからなる群から独立して選択されてもよく、およびさらに、ただし、Ｒ1がヘテロシクリルであるとき、１つ以上の置換基はまた、アリールアルキレニル、およびアミノカルボニルからなる群から独立して選択されてもよく、
ＲAおよびＲBは、各々、
水素、
ハロゲン、
アルキル、
アルケニル、
アルコキシ、
アルキルチオ、および
−Ｎ（Ｒ9）2
からなる群から独立して選択され、
または、合一したとき、ＲAおよびＲBは、ＮおよびＳからなる群から選択される１つのヘテロ原子を含有する縮合アリール環またはヘテロアリール環を形成し、ここで、縮合アリールまたはヘテロアリール環は、非置換であるか、または１つ以上のＲ’基で置換されており、
または、合一したとき、ＲAおよびＲBは、任意にＮおよびＳからなる群から選択される１つのヘテロ原子を含有すると共に、非置換であるか、または１つ以上のＲ基によって置換されている縮合５〜７員飽和環を形成し、
Ｒは、
ハロゲン、
ヒドロキシ、
アルキル、
アルケニル、
ハロアルキル、
アルコキシ、
アルキルチオ、および
−Ｎ（Ｒ9）2
からなる群から選択され、
Ｒ’は、非妨害置換基であり、
Ｒ2は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリールエニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルへテロアリールエニル、およびヘテロシクリルからなる群から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリールエニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルへテロアリールエニル、およびヘテロシクリル基は、非置換であっても、またはアルキル；アルコキシ；アルキルチオ；アルカノイル；アルカノイルオキシ；アルコキシカルボニル；ヒドロキシアルキル；ハロアルキル；ハロアルコキシ；ハロゲン；ニトロ；ヒドロキシ；メルカプト；シアノ；アリール；アリールオキシ；アリールチオ；アリールアルキレンオキシ；ヘテロアリール；ヘテロアリールオキシ；ヘテロアリールアルキレンオキシ；ヘテロシクリル；アミノ；アルキルアミノ；ジアルキルアミノ；（ジアルキルアミノ）アルキレンオキシ；アルキルの場合には、アルケニル、アルキニル、およびヘテロシクリル、オキソ；およびアリールの場合には、メチレンジオキシからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基によって置換されてもよく、
Ｙは、
結合、
−Ｓ（Ｏ）2−、
−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ8）−、
−Ｃ（Ｒ6）−、
−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−、
−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−Ｃ（Ｒ6）−、
−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−Ｓ（Ｏ）2−、および
−Ｃ（Ｒ6）−Ｏ−
からなる群から選択され、
Ｒ6は、＝Ｏおよび＝Ｓからなる群から選択され、
Ｒ8は、水素、Ｃ1~10アルキル、Ｃ2~10アルケニル、Ｃ1~10アルコキシ−Ｃ1~10アルキレニル、およびアリール−Ｃ1~10アルキレニルからなる群から選択され、および
Ｒ9は、水素およびアルキルからなる群から選択される。
【００１４】
式Ｉの他の実施形態において、Ｘ1は、結合、アルキレン、およびアルケニレンからなる群から選択され、ここで、アルキレンおよびアルケニレンは、任意に、１つ以上の−Ｏ−基によって分断化され、および
Ｒ1は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリールエニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルへテロアリールエニル、およびヘテロシクリルからなる群から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリールエニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルへテロアリールエニル、およびヘテロシクリル基は、非置換であってもまたは、アルキル；アルコキシ；ヒドロキシアルキル；ハロアルキル；ハロアルコキシ；ハロゲン；ニトロ；ヒドロキシ；シアノ；アリール；アリールオキシ；アリールアルキレンオキシ；ヘテロアリール；ヘテロアリールオキシ；ヘテロアリールアルキレンオキシ；ヘテロシクリル；およびヘテロシクリルの場合にはオキソ；からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基によって置換されてもよく、ただし、Ｒ1がアリール、アリールアルキレニル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキレニルであるとき、１つ以上の置換基はまた、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニルアミノ、アリールアミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールアミノカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、およびアリールオキシカルボニルアミノからなる群から独立して選択されてもよい。
【００１５】
好ましい一実施形態において、本発明は、式ＩＩの化合物または医薬として許容されるその塩を提供する。
【化７】
0005543068.tif 000008
式中、
Ｘは、結合または直鎖あるいは分岐鎖Ｃ1~8アルキレンであり、任意にヘテロ原子に隣接する炭素原子以外の炭素原子に置換基を有し、ここで、置換基が、ヒドロキシ、アルコキシ、または１つ以上のハロゲン原子であり、
Ｘ’は、直鎖あるいは分岐鎖Ｃ1~8アルキレンであり、任意にヘテロ原子に隣接する炭素原子以外の炭素原子に置換基を有し、ここで、置換基がヒドロキシ、アルコキシ、または１つ以上のハロゲン原子であり、
ＸおよびＸ’は、ＸおよびＸ’によって寄与される環状炭素原子の和が１、２、または３であることをさらに特徴とし、
Ｚは、−Ｏ−および−Ｎ（−Ｙ−Ｒ2）−からなる群から選択され、
Ｘ1は、結合、アルキレン、アルケニレン、およびアルキニレンからなる群から選択され、ここで、アルキレンおよびアルケニレンは、任意に１つ以上の−Ｏ−基によって分断化され、および任意にヒドロキシまたはメトキシ基によって置換されており、
Ｒ1は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリールエニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルへテロアリールエニル、およびヘテロシクリルからなる群から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリールエニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルへテロアリールエニル、およびヘテロシクリル基は、非置換であってもまたは、アルキル；アルコキシ；ヒドロキシアルキル；ハロアルキル；ハロアルコキシ；ハロゲン；ニトロ；ヒドロキシ；シアノ；アリール；アリールオキシ；アリールアルキレンオキシ；ヘテロアリール；ヘテロアリールオキシ；ヘテロアリールアルキレンオキシ；ヘテロシクリル；およびヘテロシクリルの場合にはオキソ；からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基によって置換されてもよく、ただし、Ｒ1がアリール、アリールアルキレニル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキレニルであるとき、１つ以上の置換基はまた、アリールアルキレニル、アルキルアリールエニル、アルコキシアリールエニル、ハロアリールエニル、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニルアミノ、アリールアミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールアミノカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、およびアリールオキシカルボニルアミノからなる群から独立して選択されてもよく、およびさらに、ただし、Ｒ1がヘテロシクリルであるとき、１つ以上の置換基はまた、アリールアルキレニル、およびアミノカルボニルからなる群から独立して選択されてもよく、
ＲAおよびＲBは、各々、
水素、
ハロゲン、
アルキル、
アルケニル、
アルコキシ、
アルキルチオ、および
−Ｎ（Ｒ9）2
からなる群から独立して選択され、
または、合一したとき、ＲAおよびＲBは、ＮおよびＳからなる群から選択される１つのヘテロ原子を含有する縮合アリール環またはヘテロアリール環を形成し、ここで、縮合アリールまたはヘテロアリール環は、非置換であるか、または１つ以上のＲ’基で置換されており、
または、合一したとき、ＲAおよびＲBは、任意にＮおよびＳからなる群から選択される１つのヘテロ原子を含有すると共に、非置換であるか、または１つ以上のＲ基によって置換されている縮合５〜７員飽和環を形成し、
Ｒは、
ハロゲン、
ヒドロキシ、
アルキル、
アルケニル、
ハロアルキル、
アルコキシ、
アルキルチオ、および
−Ｎ（Ｒ9）2
からなる群から選択され、
Ｒ’は、非妨害置換基であり、
Ｒ2は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリールエニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルへテロアリールエニル、およびヘテロシクリルからなる群から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリールエニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルへテロアリールエニル、およびヘテロシクリル基は、非置換であっても、またはアルキル；アルコキシ；アルキルチオ；アルカノイル；アルカノイルオキシ；アルコキシカルボニル；ヒドロキシアルキル；ハロアルキル；ハロアルコキシ；ハロゲン；ニトロ；ヒドロキシ；メルカプト；シアノ；アリール；アリールオキシ；アリールチオ；アリールアルキレンオキシ；ヘテロアリール；ヘテロアリールオキシ；ヘテロアリールアルキレンオキシ；ヘテロシクリル；アミノ；アルキルアミノ；ジアルキルアミノ；（ジアルキルアミノ）アルキレンオキシ；アルキルの場合には、アルケニル、アルキニル、およびヘテロシクリル、オキソ；およびアリールの場合には、メチレンジオキシからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基によって置換されてもよく、
Ｙは、
結合、
−Ｓ（Ｏ）2−、
−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ8）−、
−Ｃ（Ｒ6）−、
−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−、
−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−Ｃ（Ｒ6）−、
−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−Ｓ（Ｏ）2−、および
−Ｃ（Ｒ6）−Ｏ−
からなる群から選択され、
Ｒ6は、＝Ｏおよび＝Ｓからなる群から選択され、
Ｒ8は、水素、Ｃ1~10アルキル、Ｃ2~10アルケニル、Ｃ1~10アルコキシ−Ｃ1~10アルキレニル、およびアリール−Ｃ1~10アルキレニルからなる群から選択され、および
Ｒ9は、水素およびアルキルからなる群から選択される。
【００１６】
式ＩＩの他の実施形態において、Ｘ1は、結合、アルキレン、およびアルケニレンからなる群から選択され、ここで、アルキレンおよびアルケニレンは、任意に、１つ以上の−Ｏ−基によって分断化され、および
Ｒ1は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリールエニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルへテロアリールエニル、およびヘテロシクリルからなる群から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリールエニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルへテロアリールエニル、およびヘテロシクリル基は、非置換であってもまたは、アルキル；アルコキシ；ヒドロキシアルキル；ハロアルキル；ハロアルコキシ；ハロゲン；ニトロ；ヒドロキシ；シアノ；アリール；アリールオキシ；アリールアルキレンオキシ；ヘテロアリール；ヘテロアリールオキシ；ヘテロアリールアルキレンオキシ；ヘテロシクリル；およびヘテロシクリルの場合にはオキソ；からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基によって置換されてもよく、ただし、Ｒ1がアリール、アリールアルキレニル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキレニルであるとき、１つ以上の置換基はまた、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニルアミノ、アリールアミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールアミノカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、およびアリールオキシカルボニルアミノからなる群から独立して選択されてもよい。
【００１７】
他の実施形態において、本発明は、式ＩＩ−１の化合物または医薬として許容されるその塩を提供する。
【化８】
0005543068.tif 000009
式中、Ｘ、Ｘ’、Ｚ、Ｒ1、Ｘ1、ＲA、およびＲBは、上記式ＩＩの実施形態のいずれか一つに定義されているとおりである。
【００１８】
好ましい一実施形態において、式ＩＩａの化合物またはその医薬として許容されるその塩が提供されている。
【化９】
0005543068.tif 000010
式中、
Ｘは、結合または直鎖あるいは分岐鎖Ｃ1~8アルキレンであり、任意にヘテロ原子に隣接する炭素原子以外の炭素原子に置換基を有し、ここで、置換基が、ヒドロキシ、アルコキシ、または１つ以上のハロゲン原子であり、
Ｘ’は、直鎖あるいは分岐鎖Ｃ1~8アルキレンであり、任意にヘテロ原子に隣接する炭素原子以外の炭素原子に置換基を有し、ここで、置換基がヒドロキシ、アルコキシ、または１つ以上のハロゲン原子であり、
ＸおよびＸ’は、ＸおよびＸ’によって寄与される環状炭素原子の和が１、２、または３であることをさらに特徴とし、
Ｚは、−Ｏ−および−Ｎ（−Ｙ−Ｒ2）−からなる群から選択され、
Ｘ1は、結合、アルキレン、アルケニレン、およびアルキニレンからなる群から選択され、ここで、アルキレンおよびアルケニレンは、任意に１つ以上の−Ｏ−基によって分断化され、および任意にヒドロキシまたはメトキシ基によって置換されており、
Ｒ1は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリールエニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルへテロアリールエニル、およびヘテロシクリルからなる群から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリールエニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルへテロアリールエニル、およびヘテロシクリル基は、非置換であってもまたは、アルキル；アルコキシ；ヒドロキシアルキル；ハロアルキル；ハロアルコキシ；ハロゲン；ニトロ；ヒドロキシ；シアノ；アリール；アリールオキシ；アリールアルキレンオキシ；ヘテロアリール；ヘテロアリールオキシ；ヘテロアリールアルキレンオキシ；ヘテロシクリル；およびヘテロシクリルの場合にはオキソ；からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基によって置換されてもよく、ただし、Ｒ1がアリール、アリールアルキレニル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキレニルであるとき、１つ以上の置換基はまた、アリールアルキレニル、アルキルアリールエニル、アルコキシアリールエニル、ハロアリールエニル、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニルアミノ、アリールアミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールアミノカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、およびアリールオキシカルボニルアミノからなる群から独立して選択されてもよく、およびさらに、ただし、Ｒ1がヘテロシクリルであるとき、１つ以上の置換基はまた、アリールアルキレニル、およびアミノカルボニルからなる群から独立して選択されてもよく、
ＲA1およびＲB1は、各々、
水素、
ハロゲン、
アルキル、
アルケニル、
アルコキシ、
アルキルチオ、および
−Ｎ（Ｒ9）2
からなる群から独立して選択され、
または、合一したとき、ＲA1およびＲB1は、ＮおよびＳからなる群から選択される１つのヘテロ原子を含有する縮合アリール環またはヘテロアリール環を形成し、ここで、アリールまたはヘテロアリール環は、非置換であるか、または１つ以上のＲ基で、１つのＲ3基で、あるいは１つのＲ3基および１つのＲ基によって置換されており、
または、合一したとき、ＲA1およびＲB1は、任意にＮおよびＳからなる群から選択される１つのヘテロ原子を含有すると共に、非置換であるか、または１つ以上のＲ基によって置換されている縮合５〜７員飽和環を形成し、
Ｒは、
ハロゲン、
ヒドロキシ、
アルキル、
アルケニル、
ハロアルキル、
アルコキシ、
アルキルチオ、および
−Ｎ（Ｒ9）2
からなる群から選択され、
Ｒ2は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリールエニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルへテロアリールエニル、およびヘテロシクリルからなる群から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリールエニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルへテロアリールエニル、およびヘテロシクリル基は、非置換であっても、またはアルキル；アルコキシ；アルキルチオ；アルカノイル；アルカノイルオキシ；アルコキシカルボニル；ヒドロキシアルキル；ハロアルキル；ハロアルコキシ；ハロゲン；ニトロ；ヒドロキシ；メルカプト；シアノ；アリール；アリールオキシ；アリールチオ；アリールアルキレンオキシ；ヘテロアリール；ヘテロアリールオキシ；ヘテロアリールアルキレンオキシ；ヘテロシクリル；アミノ；アルキルアミノ；ジアルキルアミノ；（ジアルキルアミノ）アルキレンオキシ；アルキルの場合には、アルケニル、アルキニル、およびヘテロシクリル、オキソ；およびアリールの場合には、メチレンジオキシからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基によって置換されてもよく、
Ｙは、
結合、
−Ｓ（Ｏ）2−、
−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ8）−、
−Ｃ（Ｒ6）−、
−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−、
−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−Ｃ（Ｒ6）−、
−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−Ｓ（Ｏ）2−、および
−Ｃ（Ｒ6）−Ｏ−
からなる群から選択され、
Ｒ3は、
−Ｙ’’−Ｒ4、
−Ｚ’−Ｒ4、
−Ｚ’−Ｘ’’−Ｒ4、
−Ｚ’−Ｘ’’−Ｙ’−Ｒ4、
−Ｚ’−Ｘ’’−Ｙ’−Ｘ’’−Ｙ’−Ｒ4、および
−Ｚ’−Ｘ’’−Ｒ5
からなる群から選択され、
Ｘ’’は、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンからなる群から選択され、ここで、アルキレン、アルケニレン、およびアルキニレン基は、任意にアリーレン、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレンによって分断化または末端封止されてもよく、および任意に１つ以上の−Ｏ−基によって分断化されてもよく、
Ｙ’は、
−Ｓ（Ｏ）0~2−、
−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ8）−、
−Ｃ（Ｒ6）−、
−Ｃ（Ｒ6）−Ｏ−、
−Ｏ−Ｃ（Ｒ6）−、
−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、
−Ｎ（Ｒ8）−Ｑ−、
−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−、
−Ｏ−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−、
−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（ＯＲ9）−、
【化１０】
0005543068.tif 000011
からなる群から選択され、
Ｙ’’は−Ｏ−Ｃ（Ｒ6）−であり、
Ｚ’は結合または−Ｏ−であり、
Ｒ4は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリールエニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルへテロアリールエニル、およびヘテロシクリルからなる群から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリールエニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルへテロアリールエニル、およびヘテロシクリル基は、非置換であっても、またはアルキル；アルコキシ；ヒドロキシアルキル；ハロアルキル；ハロアルコキシ；ハロゲン；ニトロ；ヒドロキシ；メルカプト；シアノ；アリール；アリールオキシ；アリールアルキレンオキシ；ヘテロアリール；ヘテロアリールオキシ；ヘテロアリールアルキレンオキシ；ヘテロシクリル；アミノ；アルキルアミノ；ジアルキルアミノ；（ジアルキルアミノ）アルキレンオキシ；およびアルキルの場合には、アルケニル、アルキニル、およびヘテロシクリル、オキソからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基によって置換されてもよく、
Ｒ5は、
【化１１】
0005543068.tif 000012
からなる群から選択され、
Ｒ6は、＝Ｏおよび＝Ｓからなる群から選択され、
Ｒ7はＣ2~7アルキレンであり、
Ｒ8は、水素、Ｃ1~10アルキル、Ｃ2~10アルケニル、Ｃ1~10アルコキシ−Ｃ1~10アルキレニル、およびアリール−Ｃ1~10アルキレニルからなる群から選択され、
Ｒ9は、水素およびアルキルからなる群から選択され、
Ｒ10はＣ3~8アルキレンであり、
Ａは、−ＣＨ2−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）0~2−、および−Ｎ（Ｒ4）−からなる群から選択され、
Ｑは、結合、−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−Ｗ−、−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ8）−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｏ−、および−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（ＯＲ9）からなる群から選択され、
Ｖは、−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｎ（Ｒ8）−Ｃ（Ｒ6）−、および−Ｓ（Ｏ）2−からなる群から選択され、
Ｗは、結合、−Ｃ（Ｏ）−、および−Ｓ（Ｏ）2−からなる群から選択され、および
ａおよびｂは独立して１〜６の整数であり、ただしａ＋ｂは≦７である。
【００１９】
式ＩＩａの他の実施形態において、Ｘ1は、結合、アルキレン、およびアルケニレンからなる群から選択され、ここで、アルキレンおよびアルケニレンは、任意に１つ以上の−Ｏ−基によって分断化され、
Ｒ1は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリールエニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルへテロアリールエニル、およびヘテロシクリルからなる群から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリールエニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルへテロアリールエニル、およびヘテロシクリル基は、非置換であってもまたは、アルキル；アルコキシ；ヒドロキシアルキル；ハロアルキル；ハロアルコキシ；ハロゲン；ニトロ；ヒドロキシ；シアノ；アリール；アリールオキシ；アリールアルキレンオキシ；ヘテロアリール；ヘテロアリールオキシ；ヘテロアリールアルキレンオキシ；ヘテロシクリル；およびヘテロシクリルの場合にはオキソ；からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基によって置換されてもよく、ただし、Ｒ1がアリール、アリールアルキレニル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキレニルであるとき、１つ以上の置換基はまた、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニルアミノ、アリールアミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールアミノカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、およびアリールオキシカルボニルアミノからなる群から独立して選択されてもよく、および
Ｒ3は、
−Ｚ’−Ｒ4、
−Ｚ’−Ｘ’’−Ｒ4、
−Ｚ’−Ｘ’’−Ｙ’−Ｒ4、
−Ｚ’−Ｘ’’−Ｙ’−Ｘ’’−Ｙ’−Ｒ4、および
−Ｚ’−Ｘ’’−Ｒ5
からなる群から選択される。
【００２０】
他の実施形態において、式ＩＩ−１ａの化合物または医薬として許容されるその塩が提供されている。
【化１２】
0005543068.tif 000013
式中、Ｘ、Ｘ’、Ｚ、Ｒ1、Ｘ1、ＲA1、およびＲB1は、上記式ＩＩａの実施形態のいずれか一つに定義されているとおりである。
【００２１】
好ましい一実施形態において、式ＩＩＩの化合物または医薬として許容されるその塩が提供されている。
【化１３】
0005543068.tif 000014
式中、
Ｘは、結合または直鎖あるいは分岐鎖Ｃ1~8アルキレンであり、任意にヘテロ原子に隣接する炭素原子以外の炭素原子に置換基を有し、ここで、置換基が、ヒドロキシ、アルコキシ、または１つ以上のハロゲン原子であり、
Ｘ’は、直鎖あるいは分岐鎖Ｃ1~8アルキレンであり、任意にヘテロ原子に隣接する炭素原子以外の炭素原子に置換基を有し、ここで、置換基がヒドロキシ、アルコキシ、または１つ以上のハロゲン原子であり、
ＸおよびＸ’は、ＸおよびＸ’によって寄与される環状炭素原子の和が１、２、または３であることをさらに特徴とし、
Ｚは、−Ｏ−および−Ｎ（−Ｙ−Ｒ2）−からなる群から選択され、
Ｘ1は、結合、アルキレン、アルケニレン、およびアルキニレンからなる群から選択され、ここで、アルキレンおよびアルケニレンは、任意に１つ以上の−Ｏ−基によって分断化され、および任意にヒドロキシまたはメトキシ基によって置換されており、
Ｒ1は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリールエニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルへテロアリールエニル、およびヘテロシクリルからなる群から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリールエニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルへテロアリールエニル、およびヘテロシクリル基は、非置換であってもまたは、アルキル；アルコキシ；ヒドロキシアルキル；ハロアルキル；ハロアルコキシ；ハロゲン；ニトロ；ヒドロキシ；シアノ；アリール；アリールオキシ；アリールアルキレンオキシ；ヘテロアリール；ヘテロアリールオキシ；ヘテロアリールアルキレンオキシ；ヘテロシクリル；およびヘテロシクリルの場合にはオキソ；からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基によって置換されてもよく、ただし、Ｒ1がアリール、アリールアルキレニル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキレニルであるとき、１つ以上の置換基はまた、アリールアルキレニル、アルキルアリールエニル、アルコキシアリールエニル、ハロアリールエニル、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニルアミノ、アリールアミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールアミノカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、およびアリールオキシカルボニルアミノからなる群から独立して選択されてもよく；およびさらに、ただし、Ｒ1がヘテロシクリルであるとき、１つ以上の置換基はまた、アリールアルキレニル、およびアミノカルボニルからなる群から独立して選択されてもよく、
Ｒは、
ハロゲン、
ヒドロキシ、
アルキル、
アルケニル、
ハロアルキル、
アルコキシ、
アルキルチオ、および
−Ｎ（Ｒ9）2
からなる群から選択され、
ｎは０〜４の整数であり、
Ｒ2は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリールエニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルへテロアリールエニル、およびヘテロシクリルからなる群から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリールエニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルへテロアリールエニル、およびヘテロシクリル基は、非置換であっても、またはアルキル；アルコキシ；アルキルチオ；アルカノイル；アルカノイルオキシ；アルコキシカルボニル；ヒドロキシアルキル；ハロアルキル；ハロアルコキシ；ハロゲン；ニトロ；ヒドロキシ；メルカプト；シアノ；アリール；アリールオキシ；アリールチオ；アリールアルキレンオキシ；ヘテロアリール；ヘテロアリールオキシ；ヘテロアリールアルキレンオキシ；ヘテロシクリル；アミノ；アルキルアミノ；ジアルキルアミノ；（ジアルキルアミノ）アルキレンオキシ；アルキルの場合には、アルケニル、アルキニル、およびヘテロシクリル、オキソ；およびアリールの場合には、メチレンジオキシからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基によって置換されてもよく、
Ｙは、
結合、
−Ｓ（Ｏ）2−、
−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ8）−、
−Ｃ（Ｒ6）−、
−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−、
−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−Ｃ（Ｒ6）−、
−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−Ｓ（Ｏ）2−、および
−Ｃ（Ｒ6）−Ｏ−
からなる群から選択され、
Ｒ3は、
−Ｙ’’−Ｒ4、
−Ｚ’−Ｒ4、
−Ｚ’−Ｘ’’−Ｒ4、
−Ｚ’−Ｘ’’−Ｙ’−Ｒ4、
−Ｚ’−Ｘ’’−Ｙ’−Ｘ’’−Ｙ’−Ｒ4、および
−Ｚ’−Ｘ’’−Ｒ5
からなる群から選択され、
ｍは０または１であり、ただしｍが１であるとき、ｎは０または１であり、
Ｘ’’は、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンからなる群から選択され、ここで、アルキレン、アルケニレン、およびアルキニレン基は、任意にアリーレン、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレンによって分断化または末端封止されてもよく、および任意に１つ以上の−Ｏ−基によって分断化されてもよく、
Ｙ’は、
−Ｓ（Ｏ）0~2−、
−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ8）−、
−Ｃ（Ｒ6）−、
−Ｃ（Ｒ6）−Ｏ−、
−Ｏ−Ｃ（Ｒ6）−、
−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、
−Ｎ（Ｒ8）−Ｑ−、
−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−、
−Ｏ−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−、
−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（ＯＲ9）−、
【化１４】
0005543068.tif 000015
からなる群から選択され、
Ｙ’’は−Ｏ−Ｃ（Ｒ6）−であり、
Ｚ’は結合または−Ｏ−であり、
Ｒ4は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリールエニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルへテロアリールエニル、およびヘテロシクリルからなる群から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリールエニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルへテロアリールエニル、およびヘテロシクリル基は、非置換であっても、またはアルキル；アルコキシ；ヒドロキシアルキル；ハロアルキル；ハロアルコキシ；ハロゲン；ニトロ；ヒドロキシ；メルカプト；シアノ；アリール；アリールオキシ；アリールアルキレンオキシ；ヘテロアリール；ヘテロアリールオキシ；ヘテロアリールアルキレンオキシ；ヘテロシクリル；アミノ；アルキルアミノ；ジアルキルアミノ；（ジアルキルアミノ）アルキレンオキシ；およびアルキルの場合には、アルケニル、アルキニル、およびヘテロシクリル、オキソからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基によって置換されてもよく、
Ｒ5は、
【化１５】
0005543068.tif 000016
からなる群から選択され、
Ｒ6は、＝Ｏおよび＝Ｓからなる群から選択され、
Ｒ7はＣ2~7アルキレンであり、
Ｒ8は、水素、Ｃ1~10アルキル、Ｃ2~10アルケニル、Ｃ1~10アルコキシ−Ｃ1~10アルキレニル、およびアリール−Ｃ1~10アルキレニルからなる群から選択され、
Ｒ9は、水素およびアルキルからなる群から選択され、
Ｒ10はＣ3~8アルキレンであり、
Ａは、−ＣＨ2−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）0~2−、および−Ｎ（Ｒ4）−からなる群から選択され、
Ｑは、結合、−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−Ｗ−、−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ8）−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｏ−、および−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（ＯＲ9）からなる群から選択され、
Ｖは、−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｎ（Ｒ8）−Ｃ（Ｒ6）−、および−Ｓ（Ｏ）2−からなる群から選択され、
Ｗは、結合、−Ｃ（Ｏ）−、および−Ｓ（Ｏ）2−からなる群から選択され、および
ａおよびｂは独立して１〜６の整数であり、ただしａ＋ｂは≦７である。
【００２２】
式ＩＩＩの他の実施形態において、Ｘ1は、結合、アルキレン、およびアルケニレンからなる群から選択され、ここで、アルキレンおよびアルケニレンは、任意に１つ以上の−Ｏ−基によって分断化され、
Ｒ1は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリールエニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルへテロアリールエニル、およびヘテロシクリルからなる群から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリールエニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルへテロアリールエニル、およびヘテロシクリル基は、非置換であってもまたは、アルキル；アルコキシ；ヒドロキシアルキル；ハロアルキル；ハロアルコキシ；ハロゲン；ニトロ；ヒドロキシ；シアノ；アリール；アリールオキシ；アリールアルキレンオキシ；ヘテロアリール；ヘテロアリールオキシ；ヘテロアリールアルキレンオキシ；ヘテロシクリル；およびヘテロシクリルの場合にはオキソ；からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基によって置換されてもよく、ただし、Ｒ1がアリール、アリールアルキレニル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキレニルであるとき、１つ以上の置換基はまた、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニルアミノ、アリールアミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールアミノカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、およびアリールオキシカルボニルアミノからなる群から独立して選択されてもよく、および
Ｒ3は、
−Ｚ’−Ｒ4、
−Ｚ’−Ｘ’’−Ｒ4、
−Ｚ’−Ｘ’’−Ｙ’−Ｒ4、
−Ｚ’−Ｘ’’−Ｙ’−Ｘ’’−Ｙ’−Ｒ4、および
−Ｚ’−Ｘ’’−Ｒ5
からなる群から選択される。
【００２３】
他の実施形態において、式ＩＩＩ−１の化合物または医薬として許容されるその塩が提供されている。
【化１６】
0005543068.tif 000017
式中、Ｘ、Ｘ’、Ｚ、Ｒ1、Ｘ1、Ｒ、Ｒ3、ｍ、およびｎは、上記式ＩＩＩの実施形態のいずれか一つに定義されているとおりである。
【００２４】
好ましい一実施形態において、式ＩＶの化合物または医薬として許容されるその塩が提供されている。
【化１７】
0005543068.tif 000018
式中、
Ｘは、結合または直鎖あるいは分岐鎖Ｃ1~8アルキレンであり、任意にヘテロ原子に隣接する炭素原子以外の炭素原子に置換基を有し、ここで、置換基が、ヒドロキシ、アルコキシ、または１つ以上のハロゲン原子であり、
Ｘ’は、直鎖あるいは分岐鎖Ｃ1~8アルキレンであり、任意にヘテロ原子に隣接する炭素原子以外の炭素原子に置換基を有し、ここで、置換基がヒドロキシ、アルコキシ、または１つ以上のハロゲン原子であり、
ＸおよびＸ’は、ＸおよびＸ’によって寄与される環状炭素原子の和が１、２、または３であることをさらに特徴とし、
Ｚは、−Ｏ−および−Ｎ（−Ｙ−Ｒ2）−からなる群から選択され、
Ｘ1は、結合、アルキレン、アルケニレン、およびアルキニレンからなる群から選択され、ここで、アルキレンおよびアルケニレンは、任意に１つ以上の−Ｏ−基によって分断化され、および任意にヒドロキシまたはメトキシ基によって置換されており、
Ｒ1は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリールエニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルへテロアリールエニル、およびヘテロシクリルからなる群から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリールエニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルへテロアリールエニル、およびヘテロシクリル基は、非置換であってもまたは、アルキル；アルコキシ；ヒドロキシアルキル；ハロアルキル；ハロアルコキシ；ハロゲン；ニトロ；ヒドロキシ；シアノ；アリール；アリールオキシ；アリールアルキレンオキシ；ヘテロアリール；ヘテロアリールオキシ；ヘテロアリールアルキレンオキシ；ヘテロシクリル；およびヘテロシクリルの場合にはオキソ；からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基によって置換されてもよく、ただし、Ｒ1がアリール、アリールアルキレニル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキレニルであるとき、１つ以上の置換基はまた、アリールアルキレニル、アルキルアリールエニル、アルコキシアリールエニル、ハロアリールエニル、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニルアミノ、アリールアミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールアミノカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、およびアリールオキシカルボニルアミノからなる群から独立して選択されてもよく；およびさらに、ただし、Ｒ1がヘテロシクリルであるとき、１つ以上の置換基はまた、アリールアルキレニル、およびアミノカルボニルからなる群から独立して選択されてもよく、
Ｒは、
ハロゲン、
ヒドロキシ、
アルキル、
アルケニル、
ハロアルキル、
アルコキシ、
アルキルチオ、および
−Ｎ（Ｒ9）2
からなる群から選択され、
ｎは０〜４の整数であり、
Ｒ2は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリールエニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルへテロアリールエニル、およびヘテロシクリルからなる群から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリールエニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルへテロアリールエニル、およびヘテロシクリル基は、非置換であっても、またはアルキル；アルコキシ；アルキルチオ；アルカノイル；アルカノイルオキシ；アルコキシカルボニル；ヒドロキシアルキル；ハロアルキル；ハロアルコキシ；ハロゲン；ニトロ；ヒドロキシ；メルカプト；シアノ；アリール；アリールオキシ；アリールチオ；アリールアルキレンオキシ；ヘテロアリール；ヘテロアリールオキシ；ヘテロアリールアルキレンオキシ；ヘテロシクリル；アミノ；アルキルアミノ；ジアルキルアミノ；（ジアルキルアミノ）アルキレンオキシ；アルキルの場合には、アルケニル、アルキニル、およびヘテロシクリル、オキソ；およびアリールの場合には、メチレンジオキシからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基によって置換されてもよく、
Ｙは、
結合、
−Ｓ（Ｏ）2−、
−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ8）−、
−Ｃ（Ｒ6）−、
−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−、
−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−Ｃ（Ｒ6）−、
−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−Ｓ（Ｏ）2−、および
−Ｃ（Ｒ6）−Ｏ−
からなる群から選択され、
Ｒ6は、＝Ｏおよび＝Ｓからなる群から選択され、
Ｒ8は、水素、Ｃ1~10アルキル、Ｃ2~10アルケニル、Ｃ1~10アルコキシ−Ｃ1~10アルキレニル、およびアリール−Ｃ1~10アルキレニルからなる群から選択され、および
Ｒ9は、水素およびアルキルからなる群から選択される。
【００２５】
式ＩＶの他の実施形態において、Ｘ1は、結合、アルキレン、およびアルケニレンからなる群から選択され、ここで、アルキレンおよびアルケニレンは、任意に、１つ以上の−Ｏ−基によって分断化され、および
Ｒ1は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリールエニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルへテロアリールエニル、およびヘテロシクリルからなる群から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリールエニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルへテロアリールエニル、およびヘテロシクリル基は、非置換であってもまたは、アルキル；アルコキシ；ヒドロキシアルキル；ハロアルキル；ハロアルコキシ；ハロゲン；ニトロ；ヒドロキシ；シアノ；アリール；アリールオキシ；アリールアルキレンオキシ；ヘテロアリール；ヘテロアリールオキシ；ヘテロアリールアルキレンオキシ；ヘテロシクリル；およびヘテロシクリルの場合にはオキソ；からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基によって置換されてもよく、ただし、Ｒ1がアリール、アリールアルキレニル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキレニルであるとき、１つ以上の置換基はまた、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニルアミノ、アリールアミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールアミノカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、およびアリールオキシカルボニルアミノからなる群から独立して選択されてもよい。
【００２６】
他の実施形態において、式ＩＶ−１の化合物または医薬として許容されるその塩が提供されている。
【化１８】
0005543068.tif 000019
式中、Ｘ、Ｘ’、Ｚ、Ｒ1、Ｘ1、Ｒ、およびｎは、上記式ＩＶの実施形態のいずれか一つに定義されているとおりである。
【００２７】
好ましい一実施形態において、式Ｖの化合物または医薬として許容されるその塩が提供されている。
【化１９】
0005543068.tif 000020
式中、
Ｘは、結合または直鎖あるいは分岐鎖Ｃ1~8アルキレンであり、任意にヘテロ原子に隣接する炭素原子以外の炭素原子に置換基を有し、ここで、置換基が、ヒドロキシ、アルコキシ、または１つ以上のハロゲン原子であり、
Ｘ’は、直鎖あるいは分岐鎖Ｃ1~8アルキレンであり、任意にヘテロ原子に隣接する炭素原子以外の炭素原子に置換基を有し、ここで、置換基がヒドロキシ、アルコキシ、または１つ以上のハロゲン原子であり、
ＸおよびＸ’は、ＸおよびＸ’によって寄与される環状炭素原子の和が１、２、または３であることをさらに特徴とし、
Ｚは、−Ｏ−および−Ｎ（−Ｙ−Ｒ2）−からなる群から選択され、
Ｘ1は、結合、アルキレン、アルケニレン、およびアルキニレンからなる群から選択され、ここで、アルキレンおよびアルケニレンは、任意に１つ以上の−Ｏ−基によって分断化され、および任意にヒドロキシまたはメトキシ基によって置換されており、
Ｒ1は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリールエニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルへテロアリールエニル、およびヘテロシクリルからなる群から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリールエニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルへテロアリールエニル、およびヘテロシクリル基は、非置換であってもまたは、アルキル；アルコキシ；ヒドロキシアルキル；ハロアルキル；ハロアルコキシ；ハロゲン；ニトロ；ヒドロキシ；シアノ；アリール；アリールオキシ；アリールアルキレンオキシ；ヘテロアリール；ヘテロアリールオキシ；ヘテロアリールアルキレンオキシ；ヘテロシクリル；およびヘテロシクリルの場合にはオキソ；からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基によって置換されてもよく、ただし、Ｒ1がアリール、アリールアルキレニル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキレニルであるとき、１つ以上の置換基はまた、アリールアルキレニル、アルキルアリールエニル、アルコキシアリールエニル、ハロアリールエニル、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニルアミノ、アリールアミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールアミノカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、およびアリールオキシカルボニルアミノからなる群から独立して選択されてもよく；およびさらに、ただし、Ｒ1がヘテロシクリルであるとき、１つ以上の置換基はまた、アリールアルキレニル、およびアミノカルボニルからなる群から独立して選択されてもよく、
Ｒは、
ハロゲン、
ヒドロキシ、
アルキル、
アルケニル、
ハロアルキル、
アルコキシ、
アルキルチオ、および
−Ｎ（Ｒ9）2
からなる群から選択され、
ｐは０〜３の整数であり、
Ｒ2は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリールエニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルへテロアリールエニル、およびヘテロシクリルからなる群から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリールエニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルへテロアリールエニル、およびヘテロシクリル基は、非置換であっても、またはアルキル；アルコキシ；アルキルチオ；アルカノイル；アルカノイルオキシ；アルコキシカルボニル；ヒドロキシアルキル；ハロアルキル；ハロアルコキシ；ハロゲン；ニトロ；ヒドロキシ；メルカプト；シアノ；アリール；アリールオキシ；アリールチオ；アリールアルキレンオキシ；ヘテロアリール；ヘテロアリールオキシ；ヘテロアリールアルキレンオキシ；ヘテロシクリル；アミノ；アルキルアミノ；ジアルキルアミノ；（ジアルキルアミノ）アルキレンオキシ；アルキルの場合には、アルケニル、アルキニル、およびヘテロシクリル、オキソ；およびアリールの場合には、メチレンジオキシからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基によって置換されてもよく、
Ｙは、
結合、
−Ｓ（Ｏ）2−、
−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ8）−、
−Ｃ（Ｒ6）−、
−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−、
−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−Ｃ（Ｒ6）−、
−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−Ｓ（Ｏ）2−、および
−Ｃ（Ｒ6）−Ｏ−
からなる群から選択され、
Ｒ3は、
−Ｙ’’−Ｒ4、
−Ｚ’−Ｒ4、
−Ｚ’−Ｘ’’−Ｒ4、
−Ｚ’−Ｘ’’−Ｙ’−Ｒ4、
−Ｚ’−Ｘ’’−Ｙ’−Ｘ’’−Ｙ’−Ｒ4、および
−Ｚ’−Ｘ’’−Ｒ5
からなる群から選択され、
ｍは０または１であり、ただし、ｍが１であるとき、ｐは０または１であり、
Ｘ’’は、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンからなる群から選択され、ここで、アルキレン、アルケニレン、およびアルキニレン基は、任意にアリーレン、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレンによって分断化または末端封止されてもよく、および任意に１つ以上の−Ｏ−基によって分断化されてもよく、
Ｙ’は、
−Ｓ（Ｏ）0~2−、
−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ8）−、
−Ｃ（Ｒ6）−、
−Ｃ（Ｒ6）−Ｏ−、
−Ｏ−Ｃ（Ｒ6）−、
−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、
−Ｎ（Ｒ8）−Ｑ−、
−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−、
−Ｏ−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−、
−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（ＯＲ9）−、
【化２０】
0005543068.tif 000021
からなる群から選択され、
Ｙ’’は−Ｏ−Ｃ（Ｒ6）−であり、
Ｚ’は結合または−Ｏ−であり、
Ｒ4は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリールエニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルへテロアリールエニル、およびヘテロシクリルからなる群から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリールエニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルへテロアリールエニル、およびヘテロシクリル基は、非置換であっても、またはアルキル；アルコキシ；ヒドロキシアルキル；ハロアルキル；ハロアルコキシ；ハロゲン；ニトロ；ヒドロキシ；メルカプト；シアノ；アリール；アリールオキシ；アリールアルキレンオキシ；ヘテロアリール；ヘテロアリールオキシ；ヘテロアリールアルキレンオキシ；ヘテロシクリル；アミノ；アルキルアミノ；ジアルキルアミノ；（ジアルキルアミノ）アルキレンオキシ；およびアルキルの場合には、アルケニル、アルキニル、およびヘテロシクリル、オキソからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基によって置換されてもよく、
Ｒ5は、
【化２１】
0005543068.tif 000022
からなる群から選択され、
Ｒ6は、＝Ｏおよび＝Ｓからなる群から選択され、
Ｒ7はＣ2~7アルキレンであり、
Ｒ8は、水素、Ｃ1~10アルキル、Ｃ2~10アルケニル、Ｃ1~10アルコキシ−Ｃ1~10アルキレニル、およびアリール−Ｃ1~10アルキレニルからなる群から選択され、
Ｒ9は、水素およびアルキルからなる群から選択され、
Ｒ10はＣ3~8アルキレンであり、
Ａは、−ＣＨ2−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）0~2−、および−Ｎ（Ｒ4）−からなる群から選択され、
Ｑは、結合、−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−Ｗ−、−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ8）−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｏ−、および−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（ＯＲ9）からなる群から選択され、
Ｖは、−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｎ（Ｒ8）−Ｃ（Ｒ6）−、および−Ｓ（Ｏ）2−からなる群から選択され、
Ｗは、結合、−Ｃ（Ｏ）−、および−Ｓ（Ｏ）2−からなる群から選択され、および
ａおよびｂは独立して１〜６の整数であり、ただしａ＋ｂは≦７である。
【００２８】
式Ｖの他の実施形態において、Ｘ1は、結合、アルキレン、およびアルケニレンからなる群から選択され、ここで、アルキレンおよびアルケニレンは、任意に１つ以上の−Ｏ−基によって分断化され、
Ｒ1は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリールエニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルへテロアリールエニル、およびヘテロシクリルからなる群から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリールエニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルへテロアリールエニル、およびヘテロシクリル基は、非置換であってもまたは、アルキル；アルコキシ；ヒドロキシアルキル；ハロアルキル；ハロアルコキシ；ハロゲン；ニトロ；ヒドロキシ；シアノ；アリール；アリールオキシ；アリールアルキレンオキシ；ヘテロアリール；ヘテロアリールオキシ；ヘテロアリールアルキレンオキシ；ヘテロシクリル；およびヘテロシクリルの場合にはオキソ；からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基によって置換されてもよく、ただし、Ｒ1がアリール、アリールアルキレニル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキレニルであるとき、１つ以上の置換基はまた、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニルアミノ、アリールアミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールアミノカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、およびアリールオキシカルボニルアミノからなる群から独立して選択されてもよく、および
Ｒ3は、
−Ｚ’−Ｒ4、
−Ｚ’−Ｘ’’−Ｒ4、
−Ｚ’−Ｘ’’−Ｙ’−Ｒ4、
−Ｚ’−Ｘ’’−Ｙ’−Ｘ’’−Ｙ’−Ｒ4、および
−Ｚ’−Ｘ’’−Ｒ5
からなる群から選択される。
【００２９】
他の実施形態において、式Ｖ−１の化合物または医薬として許容されるその塩が提供されている。
【化２２】
0005543068.tif 000023
式中、Ｘ、Ｘ’、Ｚ、Ｒ1、Ｘ1、Ｒ、Ｒ3、ｍ、およびｐは、上記式Ｖの実施形態のいずれか一つに定義されているとおりである。
【００３０】
好ましい一実施形態において、式ＶＩの化合物または医薬として許容されるその塩が提供されている。
【化２３】
0005543068.tif 000024
式中、
Ｘは、結合または直鎖あるいは分岐鎖Ｃ1~8アルキレンであり、任意にヘテロ原子に隣接する炭素原子以外の炭素原子に置換基を有し、ここで、置換基が、ヒドロキシ、アルコキシ、または１つ以上のハロゲン原子であり、
Ｘ’は、直鎖あるいは分岐鎖Ｃ1~8アルキレンであり、任意にヘテロ原子に隣接する炭素原子以外の炭素原子に置換基を有し、ここで、置換基がヒドロキシ、アルコキシ、または１つ以上のハロゲン原子であり、
ＸおよびＸ’は、ＸおよびＸ’によって寄与される環状炭素原子の和が１、２、または３であることをさらに特徴とし、
Ｚは、−Ｏ−および−Ｎ（−Ｙ−Ｒ2）−からなる群から選択され、
Ｘ1は、結合、アルキレン、アルケニレン、およびアルキニレンからなる群から選択され、ここで、アルキレンおよびアルケニレンは、任意に１つ以上の−Ｏ−基によって分断化され、および任意にヒドロキシまたはメトキシ基によって置換されており、
Ｒ1は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリールエニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルへテロアリールエニル、およびヘテロシクリルからなる群から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリールエニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルへテロアリールエニル、およびヘテロシクリル基は、非置換であってもまたは、アルキル；アルコキシ；ヒドロキシアルキル；ハロアルキル；ハロアルコキシ；ハロゲン；ニトロ；ヒドロキシ；シアノ；アリール；アリールオキシ；アリールアルキレンオキシ；ヘテロアリール；ヘテロアリールオキシ；ヘテロアリールアルキレンオキシ；ヘテロシクリル；およびヘテロシクリルの場合にはオキソ；からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基によって置換されてもよく、ただし、Ｒ1がアリール、アリールアルキレニル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキレニルであるとき、１つ以上の置換基はまた、アリールアルキレニル、アルキルアリールエニル、アルコキシアリールエニル、ハロアリールエニル、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニルアミノ、アリールアミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールアミノカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、およびアリールオキシカルボニルアミノからなる群から独立して選択されてもよく；およびさらに、ただし、Ｒ1がヘテロシクリルであるとき、１つ以上の置換基はまた、アリールアルキレニル、およびアミノカルボニルからなる群から独立して選択されてもよく、
Ｒは、
ハロゲン、
ヒドロキシ、
アルキル、
アルケニル、
ハロアルキル、
アルコキシ、
アルキルチオ、および
−Ｎ（Ｒ9）2
からなる群から選択され、
ｐは０〜３の整数であり、
Ｒ2は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリールエニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルへテロアリールエニル、およびヘテロシクリルからなる群から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリールエニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルへテロアリールエニル、およびヘテロシクリル基は、非置換であっても、またはアルキル；アルコキシ；アルキルチオ；アルカノイル；アルカノイルオキシ；アルコキシカルボニル；ヒドロキシアルキル；ハロアルキル；ハロアルコキシ；ハロゲン；ニトロ；ヒドロキシ；メルカプト；シアノ；アリール；アリールオキシ；アリールチオ；アリールアルキレンオキシ；ヘテロアリール；ヘテロアリールオキシ；ヘテロアリールアルキレンオキシ；ヘテロシクリル；アミノ；アルキルアミノ；ジアルキルアミノ；（ジアルキルアミノ）アルキレンオキシ；アルキルの場合には、アルケニル、アルキニル、およびヘテロシクリル、オキソ；およびアリールの場合には、メチレンジオキシからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基によって置換されてもよく、
Ｙは、
結合、
−Ｓ（Ｏ）2−、
−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ8）−、
−Ｃ（Ｒ6）−、
−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−、
−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−Ｃ（Ｒ6）−、
−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−Ｓ（Ｏ）2−、および
−Ｃ（Ｒ6）−Ｏ−
からなる群から選択され、
Ｒ6は、＝Ｏおよび＝Ｓからなる群から選択され、
Ｒ8は、水素、Ｃ1~10アルキル、Ｃ2~10アルケニル、Ｃ1~10アルコキシ−Ｃ1~10アルキレニル、およびアリール−Ｃ1~10アルキレニルからなる群から選択され、および
Ｒ9は、水素およびアルキルからなる群から選択される。
【００３１】
式ＶＩの他の実施形態において、Ｘ1は、結合、アルキレン、およびアルケニレンからなる群から選択され、ここで、アルキレンおよびアルケニレンは、任意に、１つ以上の−Ｏ−基によって分断化され、および
Ｒ1は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリールエニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルへテロアリールエニル、およびヘテロシクリルからなる群から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリールエニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルへテロアリールエニル、およびヘテロシクリル基は、非置換であってもまたは、アルキル；アルコキシ；ヒドロキシアルキル；ハロアルキル；ハロアルコキシ；ハロゲン；ニトロ；ヒドロキシ；シアノ；アリール；アリールオキシ；アリールアルキレンオキシ；ヘテロアリール；ヘテロアリールオキシ；ヘテロアリールアルキレンオキシ；ヘテロシクリル；およびヘテロシクリルの場合にはオキソ；からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基によって置換されてもよく、ただし、Ｒ1がアリール、アリールアルキレニル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキレニルであるとき、１つ以上の置換基はまた、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニルアミノ、アリールアミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールアミノカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、およびアリールオキシカルボニルアミノからなる群から独立して選択されてもよい。
【００３２】
他の実施形態において、式ＶＩ−１の化合物または医薬として許容されるその塩が提供されている。
【化２４】
0005543068.tif 000025
式中、Ｘ、Ｘ’、Ｚ、Ｒ1、Ｘ1、Ｒ、およびｐは、上記式ＶＩの実施形態のいずれか一つに定義されているとおりである。
【００３３】
好ましい一実施形態において、式ＶＩＩの化合物または医薬として許容されるその塩が提供されている。
【化２５】
0005543068.tif 000026
式中、
Ｘは、結合または直鎖あるいは分岐鎖Ｃ1~8アルキレンであり、任意にヘテロ原子に隣接する炭素原子以外の炭素原子に置換基を有し、ここで、置換基が、ヒドロキシ、アルコキシ、または１つ以上のハロゲン原子であり、
Ｘ’は、直鎖あるいは分岐鎖Ｃ1~8アルキレンであり、任意にヘテロ原子に隣接する炭素原子以外の炭素原子に置換基を有し、ここで、置換基がヒドロキシ、アルコキシ、または１つ以上のハロゲン原子であり、
ＸおよびＸ’は、ＸおよびＸ’によって寄与される環状炭素原子の和が１、２、または３であることをさらに特徴とし、
Ｚは、−Ｏ−および−Ｎ（−Ｙ−Ｒ2）−からなる群から選択され、
Ｘ1は、結合、アルキレン、アルケニレン、およびアルキニレンからなる群から選択され、ここで、アルキレンおよびアルケニレンは、任意に１つ以上の−Ｏ−基によって分断化され、および任意にヒドロキシまたはメトキシ基によって置換されており、
Ｒ1は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリールエニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルへテロアリールエニル、およびヘテロシクリルからなる群から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリールエニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルへテロアリールエニル、およびヘテロシクリル基は、非置換であってもまたは、アルキル；アルコキシ；ヒドロキシアルキル；ハロアルキル；ハロアルコキシ；ハロゲン；ニトロ；ヒドロキシ；シアノ；アリール；アリールオキシ；アリールアルキレンオキシ；ヘテロアリール；ヘテロアリールオキシ；ヘテロアリールアルキレンオキシ；ヘテロシクリル；およびヘテロシクリルの場合にはオキソ；からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基によって置換されてもよく、ただし、Ｒ1がアリール、アリールアルキレニル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキレニルであるとき、１つ以上の置換基はまた、アリールアルキレニル、アルキルアリールエニル、アルコキシアリールエニル、ハロアリールエニル、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニルアミノ、アリールアミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールアミノカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、およびアリールオキシカルボニルアミノからなる群から独立して選択されてもよく；およびさらに、ただし、Ｒ1がヘテロシクリルであるとき、１つ以上の置換基はまた、アリールアルキレニル、およびアミノカルボニルからなる群から独立して選択されてもよく、
ＲA2およびＲB2は、各々、
水素、
ハロゲン、
アルキル、
アルケニル、
アルコキシ、
アルキルチオ、および
−Ｎ（Ｒ9）2
からなる群から独立して選択され、
Ｒ2は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリールエニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルへテロアリールエニル、およびヘテロシクリルからなる群から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリールエニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルへテロアリールエニル、およびヘテロシクリル基は、非置換であっても、またはアルキル；アルコキシ；アルキルチオ；アルカノイル；アルカノイルオキシ；アルコキシカルボニル；ヒドロキシアルキル；ハロアルキル；ハロアルコキシ；ハロゲン；ニトロ；ヒドロキシ；メルカプト；シアノ；アリール；アリールオキシ；アリールチオ；アリールアルキレンオキシ；ヘテロアリール；ヘテロアリールオキシ；ヘテロアリールアルキレンオキシ；ヘテロシクリル；アミノ；アルキルアミノ；ジアルキルアミノ；（ジアルキルアミノ）アルキレンオキシ；アルキルの場合には、アルケニル、アルキニル、およびヘテロシクリル、オキソ；およびアリールの場合には、メチレンジオキシからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基によって置換されてもよく、
Ｙは、
結合、
−Ｓ（Ｏ）2−、
−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ8）−、
−Ｃ（Ｒ6）−、
−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−、
−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−Ｃ（Ｒ6）−、
−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−Ｓ（Ｏ）2−、および
−Ｃ（Ｒ6）−Ｏ−
からなる群から選択され、
Ｒ6は、＝Ｏおよび＝Ｓからなる群から選択され、
Ｒ8は、水素、Ｃ1~10アルキル、Ｃ2~10アルケニル、Ｃ1~10アルコキシ−Ｃ1~10アルキレニル、およびアリール−Ｃ1~10アルキレニルからなる群から選択され、および
Ｒ9は、水素およびアルキルからなる群から選択される。
【００３４】
式ＶＩＩの他の実施形態において、Ｘ1は、結合、アルキレン、およびアルケニレンからなる群から選択され、ここで、アルキレンおよびアルケニレンは、任意に、１つ以上の−Ｏ−基によって分断化され、および
Ｒ1は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリールエニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルへテロアリールエニル、およびヘテロシクリルからなる群から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリールエニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルへテロアリールエニル、およびヘテロシクリル基は、非置換であってもまたは、アルキル；アルコキシ；ヒドロキシアルキル；ハロアルキル；ハロアルコキシ；ハロゲン；ニトロ；ヒドロキシ；シアノ；アリール；アリールオキシ；アリールアルキレンオキシ；ヘテロアリール；ヘテロアリールオキシ；ヘテロアリールアルキレンオキシ；ヘテロシクリル；およびヘテロシクリルの場合にはオキソ；からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基によって置換されてもよく、ただし、Ｒ1がアリール、アリールアルキレニル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキレニルであるとき、１つ以上の置換基はまた、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニルアミノ、アリールアミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールアミノカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、およびアリールオキシカルボニルアミノからなる群から独立して選択されてもよい。
【００３５】
他の実施形態において、式ＶＩＩ−１の化合物または医薬として許容されるその塩が提供されている。
【化２６】
0005543068.tif 000027
式中、Ｘ、Ｘ’、Ｚ、Ｒ1、Ｘ1、ＲA2、およびＲB2は、上記式ＶＩＩの実施形態のいずれか一つに定義されているとおりである。
【００３６】
一定の実施形態について、本発明は、式ＶＩＩＩの化合物（プロドラッグである）、または医薬として許容されるその塩を提供する。
【化２７】
0005543068.tif 000028
式中、
Ｇは、
−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’’、
α−アミノアシル、
α−アミノアシル−α−アミノアシル、
−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ’’、
−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ’’’）Ｒ’’、
−Ｃ（＝ＮＹ2）−Ｒ’’、
−ＣＨ（ＯＨ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＹ2、
−ＣＨ（ＯＣ1~4アルキル）Ｙ0、
−ＣＨ2Ｙ1、および
−ＣＨ（ＣＨ3）Ｙ1
からなる群から選択され、
Ｒ’’およびＲ’’’は、Ｃ1~10アルキル、Ｃ3~7シクロアルキル、およびベンジルからなる群から独立して選択され、その各々が、非置換であっても、またはハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、Ｃ1~6アルキル、Ｃ1~4アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アリールＣ1~4アルキレニル、ヘテロアリールＣ1~4アルキレニル、ハロＣ1~4アルキレニル、ハロＣ1~4アルコキシ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ2、−Ｏ−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ2、−ＮＨ2、および−Ｓ（Ｏ）2−ＮＨ2からなる群から選択される１つ以上の置換基によって置換されてもよく、ただしＲ’’’は水素であることもでき、
α−アミノアシルは、ラセミ型、Ｄ−、およびＬ−アミノ酸からなる群から選択されるアミノ酸から誘導されるアシル基であり、
Ｙ2は、水素、Ｃ1~6アルキル、およびベンジルからなる群から選択され、
Ｙ0は、Ｃ1~6アルキル、カルボキシＣ1~6アルキレニル、アミノＣ1~4アルキレニル、モノ−Ｎ−Ｃ1~6アルキルアミノＣ1~4アルキレニル、およびジ−Ｎ，Ｎ−Ｃ1~6アルキルアミノＣ1~4アルキレニルからなる群から選択され、
Ｙ1は、モノ−Ｎ−Ｃ1~6アルキルアミノ、ジ−Ｎ，Ｎ−Ｃ1~6アルキルアミノ、モルホリン−４−イル、ピペリジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、および４−Ｃ1~4アルキルピペラジン−１−イルからなる群から選択され、および
Ｘ、Ｘ’、Ｚ、Ｒ1、Ｘ1、ＲA1、およびＲB1は、上記式ＩＩａの実施形態のいずれか一つに定義されているとおりである。
【００３７】
一定の実施形態について、式ＩＸの化合物（プロドラッグである）、または医薬として許容されるその塩が提供されている。
【化２８】
0005543068.tif 000029
式中、Ｇ、Ｘ、Ｘ’、Ｚ、Ｒ1、Ｘ1、ＲA1、およびＲB1は、上記式ＶＩＩＩの実施形態のいずれか一つに定義されているとおりである。
【００３８】
一定の実施形態について、式ＩＸ−１の化合物（プロドラッグである）、または医薬として許容されるその塩が提供されている。
【化２９】
0005543068.tif 000030
ここで、Ｇ、Ｘ、Ｘ’、Ｚ、Ｒ1、Ｘ1、ＲA1、およびＲB1は、上記式ＶＩＩＩの実施形態のいずれか一つに定義されているとおりである。
【００３９】
一実施形態においては、以下の式Ｘの中間体化合物、または医薬として許容されるその塩が提供されている。
【化３０】
0005543068.tif 000031
式中、
Ｅは、ＣＨ、ＣＲ、ＣＲ3、およびＮからなる群から選択され、ただし、ＥがＣＲ3であるとき、ｍは０、およびｐは０または１であり、さらに、ただしＥがＣＲであると共にｍが１であるとき、ｐは０であり、
Ｘは、結合または直鎖あるいは分岐鎖Ｃ1~8アルキレンであり、任意にヘテロ原子に隣接する炭素原子以外の炭素原子に置換基を有し、ここで、置換基が、ヒドロキシ、アルコキシ、または１つ以上のハロゲン原子であり、
Ｘ’は、直鎖あるいは分岐鎖Ｃ1~8アルキレンであり、任意にヘテロ原子に隣接する炭素原子以外の炭素原子に置換基を有し、ここで、置換基がヒドロキシ、アルコキシ、または１つ以上のハロゲン原子であり、
ＸおよびＸ’は、ＸおよびＸ’によって寄与される環状炭素原子の和が１、２、または３であることをさらに特徴とし、
Ｚは、−Ｏ−および−Ｎ（−Ｙ−Ｒ2）−からなる群から選択され、
Ｘ1は、結合、アルキレン、アルケニレン、およびアルキニレンからなる群から選択され、ここで、アルキレンおよびアルケニレンは、任意に１つ以上の−Ｏ−基によって分断化され、および任意にヒドロキシまたはメトキシ基によって置換されており、
Ｒ1は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリールエニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルへテロアリールエニル、およびヘテロシクリルからなる群から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリールエニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルへテロアリールエニル、およびヘテロシクリル基は、非置換であってもまたは、アルキル；アルコキシ；ヒドロキシアルキル；ハロアルキル；ハロアルコキシ；ハロゲン；ニトロ；ヒドロキシ；シアノ；アリール；アリールオキシ；アリールアルキレンオキシ；ヘテロアリール；ヘテロアリールオキシ；ヘテロアリールアルキレンオキシ；ヘテロシクリル；およびヘテロシクリルの場合にはオキソ；からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基によって置換されてもよく、ただし、Ｒ1がアリール、アリールアルキレニル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキレニルであるとき、１つ以上の置換基はまた、アリールアルキレニル、アルキルアリールエニル、アルコキシアリールエニル、ハロアリールエニル、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニルアミノ、アリールアミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールアミノカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、およびアリールオキシカルボニルアミノからなる群から独立して選択されてもよく；およびさらに、ただし、Ｒ1がヘテロシクリルであるとき、１つ以上の置換基はまた、アリールアルキレニル、およびアミノカルボニルからなる群から独立して選択されてもよく、
Ｒは、
ハロゲン、
ヒドロキシ、
アルキル、
アルケニル、
ハロアルキル、
アルコキシ、
アルキルチオ、および
−Ｎ（Ｒ9）2
からなる群から選択され、
ｐは０〜３の整数であり、
Ｒ2は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリールエニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルへテロアリールエニル、およびヘテロシクリルからなる群から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリールエニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルへテロアリールエニル、およびヘテロシクリル基は、非置換であっても、またはアルキル；アルコキシ；アルキルチオ；アルカノイル；アルカノイルオキシ；アルコキシカルボニル；ヒドロキシアルキル；ハロアルキル；ハロアルコキシ；ハロゲン；ニトロ；ヒドロキシ；メルカプト；シアノ；アリール；アリールオキシ；アリールチオ；アリールアルキレンオキシ；ヘテロアリール；ヘテロアリールオキシ；ヘテロアリールアルキレンオキシ；ヘテロシクリル；アミノ；アルキルアミノ；ジアルキルアミノ；（ジアルキルアミノ）アルキレンオキシ；アルキルの場合には、アルケニル、アルキニル、およびヘテロシクリル、オキソ；およびアリールの場合には、メチレンジオキシからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基によって置換されてもよく、
Ｙは、
結合、
−Ｓ（Ｏ）2−、
−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ8）−、
−Ｃ（Ｒ6）−、
−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−、
−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−Ｃ（Ｒ6）−、
−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−Ｓ（Ｏ）2−、および
−Ｃ（Ｒ6）−Ｏ−
からなる群から選択され、
Ｒ3は、
−Ｙ’’−Ｒ4、
−Ｚ’−Ｒ4、
−Ｚ’−Ｘ’’−Ｒ4、
−Ｚ’−Ｘ’’−Ｙ’−Ｒ4、
−Ｚ’−Ｘ’’−Ｙ’−Ｘ’’−Ｙ’−Ｒ4、および
−Ｚ’−Ｘ’’−Ｒ5
からなる群から選択され、
ｍは０または１であり、ただし、ｍが１であるとき、ｐは０または１であり、
Ｘ’’は、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンからなる群から選択され、ここで、アルキレン、アルケニレン、およびアルキニレン基は、任意にアリーレン、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレンによって分断化または末端封止されてもよく、および任意に１つ以上の−Ｏ−基によって分断化されてもよく、
Ｙ’は、
−Ｓ（Ｏ）0~2−、
−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ8）−、
−Ｃ（Ｒ6）−、
−Ｃ（Ｒ6）−Ｏ−、
−Ｏ−Ｃ（Ｒ6）−、
−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、
−Ｎ（Ｒ8）−Ｑ−、
−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−、
−Ｏ−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−、
−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（ＯＲ9）−、
【化３１】
0005543068.tif 000032
からなる群から選択され、
Ｙ’’は−Ｏ−Ｃ（Ｒ6）−であり、
Ｚ’は結合または−Ｏ−であり、
Ｒ4は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリールエニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルへテロアリールエニル、およびヘテロシクリルからなる群から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリールエニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルへテロアリールエニル、およびヘテロシクリル基は、非置換であっても、またはアルキル；アルコキシ；ヒドロキシアルキル；ハロアルキル；ハロアルコキシ；ハロゲン；ニトロ；ヒドロキシ；メルカプト；シアノ；アリール；アリールオキシ；アリールアルキレンオキシ；ヘテロアリール；ヘテロアリールオキシ；ヘテロアリールアルキレンオキシ；ヘテロシクリル；アミノ；アルキルアミノ；ジアルキルアミノ；（ジアルキルアミノ）アルキレンオキシ；およびアルキルの場合には、アルケニル、アルキニル、およびヘテロシクリル、オキソからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基によって置換されてもよく、
Ｒ5は、
【化３２】
0005543068.tif 000033
からなる群から選択され、
Ｒ6は、＝Ｏおよび＝Ｓからなる群から選択され、
Ｒ7はＣ2~7アルキレンであり、
Ｒ8は、水素、Ｃ1~10アルキル、Ｃ2~10アルケニル、Ｃ1~10アルコキシ−Ｃ1~10アルキレニル、およびアリール−Ｃ1~10アルキレニルからなる群から選択され、
Ｒ9は、水素およびアルキルからなる群から選択され、
Ｒ10はＣ3~8アルキレンであり、
Ａは、−ＣＨ2−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）0~2−、および−Ｎ（Ｒ4）−からなる群から選択され、
Ｑは、結合、−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−Ｗ−、−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ8）−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｏ−、および−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（ＯＲ9）からなる群から選択され、
Ｖは、−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｎ（Ｒ8）−Ｃ（Ｒ6）−、および−Ｓ（Ｏ）2−からなる群から選択され、
Ｗは、結合、−Ｃ（Ｏ）−、および−Ｓ（Ｏ）2−からなる群から選択され、および
ａおよびｂは独立して１〜６の整数であり、ただしａ＋ｂは≦７である。
【００４０】
式Ｘの他の実施形態において、Ｘ1は、結合、アルキレン、およびアルケニレンからなる群から選択され、ここで、アルキレンおよびアルケニレンは、任意に１つ以上の−Ｏ−基によって分断化され、
Ｒ1は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリールエニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルへテロアリールエニル、およびヘテロシクリルからなる群から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリールエニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルへテロアリールエニル、およびヘテロシクリル基は、非置換であってもまたは、アルキル；アルコキシ；ヒドロキシアルキル；ハロアルキル；ハロアルコキシ；ハロゲン；ニトロ；ヒドロキシ；シアノ；アリール；アリールオキシ；アリールアルキレンオキシ；ヘテロアリール；ヘテロアリールオキシ；ヘテロアリールアルキレンオキシ；ヘテロシクリル；およびヘテロシクリルの場合にはオキソ；からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基によって置換されてもよく、ただし、Ｒ1がアリール、アリールアルキレニル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキレニルであるとき、１つ以上の置換基はまた、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニルアミノ、アリールアミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールアミノカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、およびアリールオキシカルボニルアミノからなる群から独立して選択されてもよく、および
Ｒ3は、
−Ｚ’−Ｒ4、
−Ｚ’−Ｘ’’−Ｒ4、
−Ｚ’−Ｘ’’−Ｙ’−Ｒ4、
−Ｚ’−Ｘ’’−Ｙ’−Ｘ’’−Ｙ’−Ｒ4、および
−Ｚ’−Ｘ’’−Ｒ5
からなる群から選択される。
【００４１】
他の実施形態において、式Ｘ−１の中間体化合物または医薬として許容されるその塩が提供されている。
【化３３】
0005543068.tif 000034
式中、Ｘ、Ｘ’、Ｚ、Ｒ1、Ｘ1、Ｅ、Ｒ、Ｒ3、ｍ、およびｐは、上記式Ｘの実施形態のいずれか一つに定義されているとおりである。
【００４２】
本願明細書において、「非妨害」とは、１つ以上のサイトカインの生合成が非妨害置換基によって無効化されないよう調節する、非妨害置換基を包含する化合物または塩の能力を意味する。一定の実施形態について、Ｒ’は非妨害置換基である。例示の非妨害Ｒ’基は、ＲおよびＲ3について上述のものを含む。
【００４３】
本願明細書において用いられるところ、用語「アルキル」、「アルケニル」、「アルキニル」および接頭語「ａｌｋ−」は、直鎖および分岐鎖基、ならびに例えばシクロアルキルおよびシクロアルケニルといった環状基の両方を包括する。他に規定されていない限りにおいて、これらの基は、１〜２０個の炭素原子を含有すると共に、アルケニル基で２〜２０個の炭素原子を含有し、およびアルキニル基で２〜２０個の炭素原子を含有する。いくつかの実施形態において、これらの基は、合計で１０個以下の炭素原子、８個以下の炭素原子、６個以下の炭素原子、または４個以下の炭素原子を有する。環状基は、単環式または多環式であることができ、および好ましくは３〜１０個の環状炭素原子を有する。例証的な環状基としては、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アダマンチル、および置換および非置換、ボルニル、ノルボルニル、およびノルボルネニルが挙げられる。
【００４４】
他に規定されていない限りにおいて、「アルキレン」、「アルケニレン」、および「アルキニレン」は、上に定義されている「アルキル」、「アルケニル」、および「アルキニル」基の二価形態である。用語「アルキレニル」、「アルケニルエニル」、および「アルキニルエニル」は、「アルキレン」、「アルケニレン」、および「アルキニレン」のそれぞれが置換されているときに用いられている。例えば、アリールアルキレニル基は、アリール基が結合しているアルキレン部位を含む。
【００４５】
用語「ハロアルキル」は、過フッ素化基を含む、１つ以上のハロゲン原子によって置換されている基を包括する。これはまた、接頭語「ハロ−（ｈａｌｏ−）」を含む他の基についても当てはまる。好適なハロアルキル基の例は、クロロメチル、トリフルオロメチル等である。
【００４６】
用語「アリール」は、本願明細書において用いられるところ、炭素環式芳香族環または環系を含む。アリール基の例としては、フェニル、ナフチル、ビフェニル、フルオレニルおよびインデニルが挙げられる。
【００４７】
他に示されていない限りにおいて、用語「ヘテロ原子」は、原子Ｏ、Ｓ、またはＮを指す。
【００４８】
用語「ヘテロアリール」は、少なくとも１つの環ヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｓ、Ｎ）を含有する芳香族環または環系を含む。いくつかの実施形態において、用語「ヘテロアリール」は、２〜１２個の炭素原子、１〜３つの環、１〜４個のヘテロ原子、およびヘテロ原子としてＯ、Ｓ、およびＮを含有する環または環系を含む。いくつかの実施形態において、用語「ヘテロアリール」は、２〜５個の炭素原子、１〜３個のヘテロ原子、およびヘテロ原子としてＯ、Ｓ、およびＮを含有する１つの環を含む。例証的なヘテロアリール基としては、フリル、チエニル、ピリジル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、イソインドリル、トリアゾリル、ピローリル、テトラゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、カルバゾリル、ベンズオキサゾリル、ピリミジニル、ベンズイミダゾリル、キノキサリニル、ベンゾチアゾリル、ナフチリジニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、プリニル、キナゾリニル、ピラジニル、１−オキシドピリジル、ピリダジニル、トリアジニル、テトラジニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル等が挙げられる。
【００４９】
用語「ヘテロシクリル」は、少なくとも１つの環ヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｓ、Ｎ）を含有する非芳香族環または環系を含み、および上述のヘテロアリール基の完全飽和および部分飽和誘導体のすべてを含む。いくつかの実施形態において、用語「ヘテロシクリル」は、２〜１２個の炭素原子、１〜３つの環、１〜４個のヘテロ原子、およびヘテロ原子としてＯ、Ｓ、およびＮを含有する環または環系を含む。いくつかの実施形態において、用語「ヘテロシクリル」は、２〜９個の炭素原子、１〜３個のヘテロ原子、およびヘテロ原子としてＯ、Ｓ、およびＮを含有する１つまたは２つの環を含む。例証的なヘテロシクリル基としては、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキソチオモルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、チアゾリジニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、テトラヒドロピラニル、キヌクリジニル、ホモピペリジニル（アゼパニル）、１，４−オキサゼパニル、ホモピペラジニル（ジアゼパニル）、１，３−ジオキソラニル、アジリジニル、アゼチジニル、ジヒドロイソキノリン−（１Ｈ）−イル、オクタヒドロイソキノリン−（１Ｈ）−イル、ジヒドロキノリン−（２Ｈ）−イル、オクタヒドロキノリン−（２Ｈ）−イル、ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾリル、３−アザビシクロ［３．２．２］ノン−３−イル等が挙げられる。
【００５０】
用語「ヘテロシクリル」は、二環式およびトリシクロ複素環式環系を含む。このような環系は、縮合および／または橋懸け環およびスピロ環を含む。縮合環としては、飽和または部分飽和環に追加して、例えばベンゼン環といった芳香族環を挙げることができる。スピロ環は、１つのスピロ原子によって結合された二つの環および２つのスピロ原子によって結合された３つの環を含む。
【００５１】
「ヘテロシクリル」が窒素原子を含有するとき、ヘテロシクリル基の連結点は窒素原子であり得る。
【００５２】
用語「アリーレン」、「ヘテロアリーレン」、および「ヘテロシクリレン」は、上に定義されている「アリール」、「ヘテロアリール」、および「ヘテロシクリル」基の二価形態である。「アリーレン」、「ヘテロアリーレン」、および「ヘテロシクリレン」がそれぞれ置換されているときに、用語、「アリールエニル」、「ヘテロアリールエニル」、および「ヘテロシクリルエニル」が用いられる。例えば、アルキルアリールエニル基は、アルキル基が連結されたアリーレン部位を含む。
【００５３】
用語「縮合アリール環」は、縮合炭素環式芳香族環または環系を含む。縮合アリール環の例としては、ベンゾ、ナフト、フルオレノ、およびインデノが挙げられる。
【００５４】
用語「縮合ヘテロアリール環」は、ＳおよびＮから選択される１つのヘテロ原子を含有する５または６員芳香族環の縮合形態を含む。縮合ヘテロアリール環の例としては、ピリドおよびチエノが挙げられる。
【００５５】
用語「縮合５〜７員飽和環」は、環が縮合している結合以外が、完全に飽和されている環を含む。一例において、環は、シクロヘキセン環である。１つのヘテロ原子（ＮまたはＳ）が存在する他の例において、環は、テトラヒドロピリドまたはジヒドロチエノである。
【００５６】
基（または置換基または可変である）が本願明細書に記載のいずれかの式において２回以上存在する場合、明示的に記載されているか否かにかかわらず、各基（または置換基または可変である）は、独立して選択される。例えば、式−Ｎ（Ｒ9）2について、各Ｒ9基は独立して選択される。他の例において、ＹおよびＹ’基の両方が存在すると共に、その両方がＲ8基を含有する場合、各Ｒ8基は独立して選択される。さらなる例において、２つ以上のＹ’基が存在する（すなわち、Ｒ3が２つのＹ’基を含有する）と共に、各Ｙ’基が１つ以上のＲ7基を含有する場合、各Ｙ’基は独立して選択され、および各Ｒ7基は独立して選択される。
【００５７】
本発明は、異性体（例えば、ジアステレオマーおよびエナンチオマー）、塩、溶媒和物、異形体、プロドラッグ等を含むそれらの薬学的に許容可能な形態のいずれかでの、本願明細書に記載の化合物（中間体を含む）を包括する。特に、本発明は、特に、ラセミ型混合物と共に、そのエナンチオマーをいずれかの比で含む化合物の混合物を含む。化合物のそのエナンチオマーについての比としては、例えば、５０：５０またはそれ以上、９０：１０またはそれ以上、９５：５またはそれ以上、９９：１またはそれ以上、９９．９：０．１またはそれ以上、または１００：０である。用語「化合物」は、明示的に記載されているか否かにかかわらず、このような形態のいずれか、またはすべてを含む（度々、「塩」が明示的に記載されてはいるが）ことは理解されるべきである。
【００５８】
用語「プロドラッグ」は、上述の塩、溶媒和物、異形体、または異性体形態のいずれかで免疫応答修飾化合物をもたらすために、インビボで形質転換することができる化合物を意味する。プロドラッグは、それ自体、上述の塩、溶媒和物、異形体、または異性体形態のいずれかでの免疫応答修飾化合物であり得る。形質転換は、化学的（例えば、血液中における、例えば加溶媒分解または加水分解）または酵素性生体内変換などを介する種々のメカニズムによって生じ得る。Ｔ．ヒグチ（Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ）およびＷ．ステラ（Ｗ．Ｓｔｅｌｌａ）、「新規のデリバリーシステムとしてのプロドラッグ（Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）」、Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓの第１４巻、および「Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ」、エドワードＢ．ロッシュ（Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ）編、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎおよびＰｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、１９８７年によって、プロドラッグの使用の考察が提供されている。
【００５９】
本願明細書において表記された化合物のいずれかについて、その実施形態のいずれかにおける、以下の可変要素（例えば、Ｘ、Ｘ’、Ｘ1、Ｚ、Ｒ、Ｒ1、Ｒ3、ＲA、ＲB、ＲA1、ＲB1、ＲA2、ＲB2、Ｅ、ｍ、ｎ、およびｐ等）は、それぞれ、当業者によって理解されるであろうとおり、それらのいずれかの実施形態における、および本願明細書に記載の式のいずれか一つに関連する、いずれか１つ以上の他の可変要素と組み合わせることができる。得られる可変要素の組み合わせの各々は、本発明の実施形態である。
【００６０】
一定の実施形態について、Ｒは、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、および−Ｎ（Ｒ9）2からなる群から選択される。
【００６１】
一定の実施形態について、Ｒはハロゲンまたはヒドロキシである。
【００６２】
一定の実施形態について、Ｒは−Ｎ（Ｒ9）2である。
【００６３】
一定の実施形態について、Ｒは（シクロプロピルメチル）アミノである。
【００６４】
一定の実施形態について、Ｒ1は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリールエニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルへテロアリールエニル、およびヘテロシクリルからなる群から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリールエニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルへテロアリールエニル、およびヘテロシクリル基は、非置換であってもまたは、アルキル；アルコキシ；ヒドロキシアルキル；ハロアルキル；ハロアルコキシ；ハロゲン；ニトロ；ヒドロキシ；シアノ；アリール；アリールオキシ；アリールアルキレンオキシ；ヘテロアリール；ヘテロアリールオキシ；ヘテロアリールアルキレンオキシ；ヘテロシクリル；およびヘテロシクリルの場合にはオキソ；からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基によって置換されてもよく、ただし、Ｒ1がアリール、アリールアルキレニル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキレニルであるとき、１つ以上の置換基はまた、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニルアミノ、アリールアミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールアミノカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、およびアリールオキシカルボニルアミノからなる群から独立して選択されてもよい。これらの一定の実施形態について、Ｒ1がアリール、アリールアルキレニル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキレニルであるとき、１つ以上の置換基は、さらに、アリールアルキレニル、アルキルアリールエニル、アルコキシアリールエニル、およびハロアリールエニルからなる群から独立して選択されてもよく、およびＲ1がヘテロシクリルであるとき、１つ以上の置換基は、さらに、アリールアルキレニル、およびアミノカルボニルからなる群から独立して選択されてもよい。
【００６５】
一定の実施形態について、Ｒ1は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリールエニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルへテロアリールエニル、およびヘテロシクリルからなる群から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリールエニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルへテロアリールエニル、およびヘテロシクリル基は、非置換であるか、またはアルキル；アルコキシ；ヒドロキシアルキル；ハロアルキル；ハロアルコキシ；ハロゲン；ニトロ；ヒドロキシ；シアノ；アリール；アリールオキシ；アリールアルキレンオキシ；ヘテロアリール；ヘテロアリールオキシ；ヘテロアリールアルキレンオキシ；ヘテロシクリル；および、シクリルの場合にはオキソからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基によって置換されている。
【００６６】
一定の実施形態について、Ｒ1は、その各々が非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、およびアルコキシからなる群から選択される１つ以上の置換基によって置換されている、アルキル、アリール、アリールアルキレニル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキレニルからなる群から選択される。
【００６７】
一定の実施形態について、Ｒ1は、アルキル、アリール、アリールアルキレニル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキレニルからなる群から選択され、ここで、アルキルは非置換であるか、またはハロゲンおよびヒドロキシからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されている。
【００６８】
一定の実施形態について、Ｒ1は、任意にヒドロキシまたは１つ以上のフッ素原子により置換されるＣ1~3アルキルである。
【００６９】
一定の実施形態について、Ｒ1は、その各々が非置換であるか、またはアルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基によって置換されている、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルからなる群から選択され；および、ここで、Ｒ1がヘテロアリールであるとき、１つ以上の置換基はまた、ハロアリールエニル、アルコキシアリールエニル、アルキルアリールエニル、およびアリールアルキレニルからなる群から独立して選択されてもよく；および、ここで、Ｒ1がヘテロシクリルであるとき、１つ以上の置換基はまた、アリールアルキレニルおよびアミノカルボニルからなる群から独立して選択されてもよい。
【００７０】
一定の実施形態について、Ｒ1は、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、チアゾリジニル、ジヒドロイソキノリン−（１Ｈ）−イル、オクタヒドロイソキノリン−（１Ｈ）−イル、１，３−ジオキソラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルからなる群から選択されるヘテロシクリルであり、その各々は、非置換であるか、またはＣ1~4アルキル、ヒドロキシＣ1~4アルキル、ヒドロキシ、アミノカルボニル、アリールＣ1~4アルキレニル、および１つまたは２つのヘテロ原子を含有する５〜７員ヘテロシクリルからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基によって置換されている。
【００７１】
一定の実施形態について、Ｒ1は、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルまたは２，２，−ジメチル−１，３−ジオキソラニルである。
【００７２】
一定の実施形態について、Ｒ1は、その各々が、非置換であるか、またはＣ1~4アルキル、ヒドロキシＣ1~4アルキル、ハロＣ1~4アルキル、アリール、フルオロ、クロロ、メチル、またはメトキシによって置換されたアリール、アリールＣ1~4アルキレニル、およびヘテロアリールからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基によって置換されている、ピリジル、ピラゾリル、オキサゾリル、およびトリアゾリルからなる群から選択されるヘテロアリールである。
【００７３】
一定の実施形態について、Ｒ1は、ピラゾリル、オキサゾリル、またはトリアゾリルであり；ここで、トリアゾリルは、非置換であるか、またはメチル、エチル、プロピル、ブチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、フェニル、２−メチルフェニル、３−メチルフェニル、４−メチルフェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、ピリジン−２−イル、またはピリジン−３−イルによって置換されており；およびここで、ピラゾリルおよびオキサゾリルは、各々、非置換であるか、またはメチル、エチル、ｎ−ブチル、２−メチルプロピル、トリフルオロメチル、フェニル、またはベンジルによって置換されている。
【００７４】
一定の実施形態について、Ｒ1は、Ｃ1~4アルキル、Ｃ1~4アルケニル、およびＣ1~4アルキニルからなる群から選択され、その各々は、非置換であるか、またはヒドロキシ、ハロゲン、およびアリールからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基によって置換されている。
【００７５】
一定の実施形態について、Ｒ1は、メチルまたはイソプロピルである。
【００７６】
一定の実施形態について、Ｒ1は、１−フルオロ−１−メチルエチルである。
【００７７】
一定の実施形態について、Ｒ1は、１−ヒドロキシ−１−メチルエチルである。
【００７８】
一定の実施形態について、Ｒ1は、１−ヒドロキシエチルである。
【００７９】
一定の実施形態について、Ｒ1は、その各々が非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、およびアルコキシからなる群から選択される１つ以上の置換基によって置換されているフェニル、ベンジル、ピリジニル、またはピリジニルメチルである。
【００８０】
一定の実施形態について、Ｒ1は、フェニル、ベンジル、ピリジニル、またはピリジニルメチルであり、その各々は、非置換であるか、またはフルオロ、クロロ、およびヒドロキシからなる群から選択される１つ以上の置換基によって置換されている。
【００８１】
一定の実施形態について、Ｒ1は、フェニル、ベンジル、ピリジニル、またはピリジニルメチルである。
【００８２】
一定の実施形態について、Ｒ1は、ベンジルである。
【００８３】
一定の実施形態について、Ｒ1は、非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1~4アルコキシ、Ｃ1~4アルキル、およびヒドロキシＣ1~4アルキルからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基によって置換される、アリールである。
【００８４】
一定の実施形態について、Ｒ1はフェニルである。
【００８５】
一定の実施形態について、Ｒ2は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリールエニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルへテロアリールエニル、およびヘテロシクリルからなる群から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリールエニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルへテロアリールエニル、およびヘテロシクリル基は、非置換であっても、またはアルキル；アルコキシ；アルキルチオ；アルカノイル；アルカノイルオキシ；アルコキシカルボニル；ヒドロキシアルキル；ハロアルキル；ハロアルコキシ；ハロゲン；ニトロ；ヒドロキシ；メルカプト；シアノ；アリール；アリールオキシ；アリールチオ；アリールアルキレンオキシ；ヘテロアリール；ヘテロアリールオキシ；ヘテロアリールアルキレンオキシ；ヘテロシクリル；アミノ；アルキルアミノ；ジアルキルアミノ；（ジアルキルアミノ）アルキレンオキシ；アルキルの場合には、アルケニル、アルキニル、およびヘテロシクリル、オキソ；および、アリールの場合には、メチレンジオキシからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基によって置換されてもよい。
【００８６】
一定の実施形態について、Ｒ2はアルキルである。
【００８７】
一定の実施形態について、Ｒ2はメチルである。
【００８８】
一定の実施形態について、Ｒ3は、−Ｙ’’−Ｒ4、−Ｚ’−Ｒ4、−Ｚ’−Ｘ’’−Ｒ4、−Ｚ’−Ｘ’’−Ｙ’−Ｒ4、−Ｚ’−Ｘ’’−Ｙ’−Ｘ’’−Ｙ’−Ｒ4、および−Ｚ’−Ｘ’’−Ｒ5からなる群から選択される。
【００８９】
一定の実施形態について、Ｒ3は、−Ｚ’−Ｒ4、−Ｚ’−Ｘ’’−Ｒ4、−Ｚ’−Ｘ’’−Ｙ’−Ｒ4、−Ｚ’−Ｘ’’−Ｙ’−Ｘ’’−Ｙ’−Ｒ4、および−Ｚ’−Ｘ’’−Ｒ5からなる群から選択される。
【００９０】
一定の実施形態について、Ｒ3は、非置換であるかまたはハロゲンあるいはハロアルキルによって置換されているベンジルオキシ、３−ピロリルプロポキシ、２−（４−メトキシフェニル）−２−オキソエトキシ、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、アリールおよびヘテロアリールは、非置換であるか、またはアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ジアルキルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、およびヘテロシクリルカルボニルからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基によって置換されている。これらの一定の実施形態において、ヘテロシクリルカルボニルは、ピロリジニルカルボニルまたはモルホリニルカルボニルである。
【００９１】
一定の実施形態について、Ｒ3は、ピロリジニルカルボニルまたはモルホリニルカルボニルによって置換されているフェニルである。
【００９２】
一定の実施形態について、Ｒ3はベンジルオキシである。
【００９３】
一定の実施形態について、Ｒ3は−Ｚ’−Ｒ4であり、およびＲ4は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルからなる群から選択され；ここで、アルキルおよびアルケニルは、非置換であるか、またはヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、およびアリールからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基によって置換されており、ここで、アリールおよびヘテロアリールは、非置換であるか、またはアルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロゲン、シアノ、およびジアルキルアミノからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基によって置換されており、ならびに、ここで、ヘテロシクリルは、非置換であるか、またはアルキルおよびオキソから独立して選択される１つ以上の置換基によって置換されている。
【００９４】
一定の実施形態について、Ｒ3は、−Ｚ’−Ｒ4であり、Ｚ’は−Ｏ−であり、およびＲ4はアルキニルである。
【００９５】
一定の実施形態について、Ｒ3は−Ｚ’−Ｒ4であり、Ｚ’は結合であり、およびＲ4は、ピロリジニル、ピペリジニル、オキサゾリジニル、モルホリニル、およびチオモルホリニルからなる群から選択されるヘテロシクリルであり、その各々は、非置換であるか、またはアルキルおよびオキソから独立して選択された１つ以上の置換基によって置換されている。
【００９６】
一定の実施形態について、Ｒ3は、２−オキソピロリジン−１−イル、モルホリン−１−イル、または２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イルである。
【００９７】
一定の実施形態について、Ｒ3は−Ｚ’−Ｘ’’−Ｒ4である。
【００９８】
一定の実施形態について、Ｒ3は−Ｚ’−Ｘ’’−Ｒ4であり、ここで、Ｘ’’はＣ1~3アルキレンまたはＣ1~3アルケニレンであり、およびＲ4は、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、ここで、ヘテロシクリルは、非置換であるか、またはアルキルおよびオキソから独立して選択された１つ以上の置換基によって置換されており、およびここで、ヘテロアリールは、非置換であるか、またアルキル、アルコキシ、ハロゲン、シアノ、およびジアルキルアミノからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基によって置換されている。
【００９９】
一定の実施形態について、Ｒ3は−Ｚ’−Ｘ’’−Ｒ4であり、ここで、Ｘ’’は、Ｃ1~3アルキレンまたはＣ1~3アルケニレンであり、およびＲ4は、その各々が非置換であるか、またはアルキルおよびオキソから独立して選択される１つ以上の置換基によって置換されている、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、およびチオモルホリニルからなる群から選択されるヘテロシクリルである。
【０１００】
一定の実施形態について、Ｒ3は−Ｚ’−Ｘ’’−Ｒ4であり、ここで、Ｘ’’は、Ｃ1~3アルキレンまたはＣ1~3アルケニレンであり、およびＲ4は、その各々が、非置換であるか、またはアルキル、アルコキシ、ハロゲン、シアノ、およびジアルキルアミノからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基によって置換されている、チアゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、およびピリジニルからなる群から選択されるヘテロアリールである。
【０１０１】
一定の実施形態について、Ｒ3は−Ｚ’−Ｘ’’−Ｒ4であり、ここで、Ｘ’’は、Ｃ1~3アルキレンであり、およびＲ4は、ピリジン−３−イル、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル、または１，３−チアゾール−４−イルである。
【０１０２】
一定の実施形態について、Ｒ3は−Ｚ’−Ｘ’’−Ｙ’−Ｒ4である。
【０１０３】
一定の実施形態について、Ｒ3は−Ｚ’−Ｘ’’−Ｙ’−Ｒ4であり、ここで、Ｘ’’は、Ｃ1~3アルキレン、Ｃ1~3アルケニレン、ピペリジン−１，４−ジイル、およびフェニレンからなる群から選択され、Ｙ’は、−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−、−Ｎ（Ｒ8）−Ｑ−、および−Ｓ（Ｏ）2−からなる群から選択され、ここで、Ｑは、結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−、および−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−からなる群から選択され、Ｒ6は、＝Ｏおよび＝Ｓからなる群から選択され、およびＲ8は、水素、Ｃ1~4アルキル、およびＣ1~4アルコキシＣ1~4アルキレニルからなる群から選択され、およびＲ4は、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルからなる群から選択され、ここで、アルキルは、非置換であるか、またはヒドロキシ、アルコキシ、およびアリールからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基によって置換され、ここで、アリールは、非置換であるか、またはアルキル、ハロゲン、シアノ、ジアルキルアミノ、およびアルコキシからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基によって置換され、ならびに、ここで、ヘテロシクリルは、非置換であるか、またはアルキルおよびオキソからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基によって置換される。
【０１０４】
一定の実施形態について、Ｒ3は−Ｚ’−Ｘ’’−Ｙ’−Ｒ4であり、ここで、Ｘ’’は、Ｃ1~3アルキレン、Ｃ1~3アルケニレン、ピペリジン−１，４−ジイル、およびフェニレンからなる群から選択され、Ｙ’は−Ｎ（Ｒ8）−Ｑ−であり、ここで、Ｒ8は、水素であり、およびＱは、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−であり、およびＲ4はＣ1~3アルキルまたはピリジルである。
【０１０５】
一定の実施形態について、Ｒ3は−Ｚ’−Ｘ’’−Ｙ’−Ｒ4であり、ここで、Ｘ’’は、Ｃ1~3アルキレン、Ｃ1~3アルケニレン、ピペリジン−１，４−ジイル、およびフェニレンからなる群から選択され、Ｙ’は−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）2−であり、およびＲ4はメチルであり、またはＹ’は−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）であり−、およびＲ4は３−ピリジルであり、またはＹ’は、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−であり、およびＲ4は水素またはＣ1~3アルキルである。
【０１０６】
一定の実施形態について、Ｒ3は−Ｚ’−Ｘ’’−Ｙ’−Ｒ4であり、Ｚ’は結合であり、Ｘ’’はＣ2~3アルキレンであり、Ｙ’は、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）2−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、または−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−であり、およびＲ4はＣ1~3アルキルである。
【０１０７】
一定の実施形態について、Ｒ3は−Ｚ’−Ｘ’’−Ｙ’−Ｒ4であり、ここで、Ｚ’は−Ｏ−であり、Ｘ’’はＣ2~3アルキレンであり、Ｙ’は−Ｓ（Ｏ）2−または−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）2−であり、およびＲ4はＣ1~3アルキルである。
【０１０８】
一定の実施形態について、Ｒ3は−Ｚ’−Ｘ’’−Ｙ’−Ｒ4であり、ここで、Ｘ’’は、Ｃ1~3アルキレン、Ｃ1~3アルケニレン、ピペリジン−１，４−ジイル、およびフェニレンからなる群から選択され、Ｙ’は−Ｃ（Ｏ）−であり、およびＲ4はヘテロシクリルである。
【０１０９】
一定の実施形態について、Ｒ3は−Ｚ’−Ｘ’’−Ｙ’−Ｒ4であり、ここで、Ｘ’’は、Ｃ1~3アルキレン、Ｃ1~3アルケニレン、ピペリジン−１，４−ジイル、およびフェニレンからなる群から選択され、Ｙ’は−Ｃ（Ｏ）−であり、およびＲ4は、ピロリジニル、ピペリジニル、チアゾリジニル、アジリジニル、アゼパニル、ジアゼパニル、ジヒドロイソキノリン−（１Ｈ）−イル、オクタヒドロイソキノリン−（１Ｈ）−イル、ジヒドロキノリン−（２Ｈ）−イル、オクタヒドロキノリン−（２Ｈ）−イル、ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾリル、およびピペラジニルからなる群から選択され、その各々は、非置換であるか、またはアルキルおよびオキソからなる群から選択される１つ以上の置換基によって置換されている。
【０１１０】
一定の実施形態について、Ｒ3は−Ｚ’−Ｘ’’−Ｙ’−Ｒ4であり、ここで、−Ｚ’−Ｘ’’−は、
【化３４】
0005543068.tif 000035
であり、Ｙ’は、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、または−Ｓ（Ｏ）2−であり、およびＲ4はメチル、エチル、または１−メチルエチルである。
【０１１１】
一定の実施形態について、Ｒ3は−Ｚ’−Ｘ’’−Ｒ5である。
【０１１２】
一定の実施形態について、Ｒ3は−Ｚ’−Ｘ’’−Ｒ5であり、ここで、Ｘ’’は、Ｃ1~3アルキレンおよびフェニレンからなる群から選択され、およびＲ5は、
【化３５】
0005543068.tif 000036
（式中、Ａは−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＳＯ2−であり、Ｒ8は水素またはＣ1~4アルキルであり、ならびにａおよびｂは各々独立して１〜３の整数である）からなる群から選択される。
【０１１３】
一定の実施形態について、Ｒ3は−Ｚ’−Ｘ’’−Ｒ5であり、ここで、Ｘ’’はフェニレンであり、およびＲ5は、
【化３６】
0005543068.tif 000037
（式中、Ａは−Ｏ−であり、およびａおよびｂは各２である）である。
【０１１４】
一定の実施形態について、Ｒ3は、以下のとおりの位置番号における、３位の位置にある。
【化３７】
0005543068.tif 000038
【０１１５】
一定の実施形態について、Ｒ4は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリールエニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルへテロアリールエニル、およびヘテロシクリルからなる群から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリールエニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルへテロアリールエニル、およびヘテロシクリル基は、非置換であるか、またはアルキル；アルコキシ；ヒドロキシアルキル；ハロアルキル；ハロアルコキシ；ハロゲン；ニトロ；ヒドロキシ；メルカプト；シアノ；アリール；アリールオキシ；アリールアルキレンオキシ；ヘテロアリール；ヘテロアリールオキシ；ヘテロアリールアルキレンオキシ；ヘテロシクリル；アミノ；アルキルアミノ；ジアルキルアミノ；（ジアルキルアミノ）アルキレンオキシ；および、アルキルの場合には、アルケニル、アルキニル、およびヘテロシクリル、オキソからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基によって置換されている。
【０１１６】
一定の実施形態について、Ｒ4は、アルキル、アリールアルキレニル、アリール、またはヘテロアリールである。
【０１１７】
一定の実施形態について、Ｒ4は水素またはＣ1~3アルキルである。
【０１１８】
一定の実施形態について、Ｒ4はＣ1~3アルキルまたはピリジルである。
【０１１９】
一定の実施形態について、Ｒ4は、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルからなる群から選択され、ここで、アルキルは、非置換であるか、またはヒドロキシ、アルコキシ、およびアリールからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基によって置換され；ここで、アリールは、非置換であるか、またはアルキル、ハロゲン、シアノ、ジアルキルアミノ、およびアルコキシからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基によって置換され；ならびに、ここで、ヘテロシクリルは、非置換であるか、またはアルキルおよびオキソからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基によって置換されている。
【０１２０】
一定の実施形態について、Ｒ4は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルからなる群から選択され；ここで、アルキルおよびアルケニルは、非置換であるか、またはヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、およびアリールからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基によって置換されており；ここで、アリールおよびヘテロアリールは、非置換であるか、またはアルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロゲン、シアノ、およびジアルキルアミノからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基によって置換されており、ならびに、ここで、ヘテロシクリルは、非置換であるか、またはアルキルおよびオキソから独立して選択される１つ以上の置換基によって置換されている。
【０１２１】
一定の実施形態について、Ｒ4は、その各々が、非置換であるか、またはアルキル、アルコキシ、ハロゲン、シアノ、およびジアルキルアミノからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基によって置換されている、チアゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、およびピリジニルからなる群から選択されるヘテロアリールである。
【０１２２】
一定の実施形態について、Ｒ4はヘテロシクリルである。
【０１２３】
一定の実施形態について、Ｒ4は、ピロリジニル、ピペリジニル、チアゾリジニル、アジリジニル、アゼパニル、ジアゼパニル、ジヒドロイソキノリン−（１Ｈ）−イル、オクタヒドロイソキノリン−（１Ｈ）−イル、ジヒドロキノリン−（２Ｈ）−イル、オクタヒドロキノリン−（２Ｈ）−イル、ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾリル、およびピペラジニルからなる群から選択され、その各々は、非置換であるか、またはアルキルおよびオキソからなる群から選択される１つ以上の置換基によって置換されている。
【０１２４】
一定の実施形態について、Ｒ4は、その各々が非置換であるか、またはアルキルおよびオキソから独立して選択される１つ以上の置換基によって置換されている、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、およびチオモルホリニルからなる群から選択されるヘテロシクリルである。
【０１２５】
一定の実施形態について、Ｒ4はヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、ここで、ヘテロシクリルは、非置換であるか、またはアルキルおよびオキソから独立して選択された１つ以上の置換基によって置換されており、およびここで、ヘテロアリールは、非置換であるか、またアルキル、アルコキシ、ハロゲン、シアノ、およびジアルキルアミノからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基によって置換されている。
【０１２６】
一定の実施形態について、Ｒ4は、ピロリジニル、ピペリジニル、オキサゾリジニル、モルホリニル、およびチオモルホリニルからなる群から選択されるヘテロシクリルであり、その各々は、非置換であるか、またはアルキルおよびオキソから独立して選択された１つ以上の置換基によって置換されている。
【０１２７】
一定の実施形態について、Ｒ4はアルキニルである。
【０１２８】
一定の実施形態について、Ｒ5は、
【化３８】
0005543068.tif 000039
からなる群から選択される。
【０１２９】
一定の実施形態について、Ｒ5は、
【化３９】
0005543068.tif 000040
からなる群から選択され、式中、Ｖは−Ｎ（Ｒ8）−Ｃ（Ｏ）−である。
【０１３０】
一定の実施形態について、Ｒ5は、
【化４０】
0005543068.tif 000041
からなる群から選択され、式中、Ａは−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＳＯ2−であり、Ｒ8は水素またはＣ1~4アルキルであり、ならびにａおよびｂは各々独立して１〜３の整数である。
【０１３１】
一定の実施形態について、Ｒ5は、
【化４１】
0005543068.tif 000042
であり、式中、Ｖは−Ｃ（Ｏ）−である。
【０１３２】
一定の実施形態について、Ｒ5は、
【化４２】
0005543068.tif 000043
であり、式中、Ａは−Ｏ−であり、およびａおよびｂは各々２である。
【０１３３】
一定の実施形態について、Ｒ6は＝Ｏおよび＝Ｓからなる群から選択される。
【０１３４】
一定の実施形態について、Ｒ6は＝Ｏである。
【０１３５】
一定の実施形態について、Ｒ7はＣ2~7アルキレンである。
【０１３６】
一定の実施形態について、Ｒ7はプロピレンである。
【０１３７】
一定の実施形態について、Ｒ8は、水素、Ｃ1~10アルキル、Ｃ2~10アルケニル、Ｃ1~10アルコキシ−Ｃ1~10アルキレニル、およびアリール−Ｃ1~10アルキレニルからなる群から選択される。
【０１３８】
一定の実施形態について、Ｒ8は、水素、Ｃ1~4アルキル、およびＣ1~4アルコキシＣ1~4アルキレニルからなる群から選択される。
【０１３９】
一定の実施形態について、Ｒ8は、水素またはＣ1~4アルキルである。
【０１４０】
一定の実施形態について、Ｒ8は、水素またはメチルである。
【０１４１】
一定の実施形態について、Ｒ8は水素である。
【０１４２】
一定の実施形態について、Ｒ9は、水素およびアルキルからなる群から選択される。
【０１４３】
一定の実施形態について、Ｒ9はアルキルである。
【０１４４】
一定の実施形態について、Ｒ9は水素である。
【０１４５】
一定の実施形態について、Ｒ10はＣ3~8アルキレンである。
【０１４６】
一定の実施形態について、Ｒ10はペンチレンである。
【０１４７】
一定の実施形態について、ＲAおよびＲBは、各々、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルキルチオ、および−Ｎ（Ｒ9）2からなる群から独立して選択され、またはＲAおよびＲBは、共に、ＮおよびＳからなる群から選択される１つのヘテロ原子を含有する縮合アリール環またはヘテロアリール環を形成し、ここで、縮合アリールまたはヘテロアリール環は、非置換であるか、または１つ以上のＲ’基で置換されており、またはＲAおよびＲBは、共に、任意に、ＮおよびＳからなる群から選択される１つのヘテロ原子を含有し、および非置換であるか、または１つ以上のＲ基によって置換されている、縮合５〜７員飽和環を形成する。
【０１４８】
一定の実施形態について、ＲAおよびＲBは、各々、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルキルチオ、および−Ｎ（Ｒ9）2からなる群から独立して選択される。
【０１４９】
一定の実施形態について、ＲAおよびＲBは、縮合アリール環またはヘテロアリール環を形成する。
【０１５０】
一定の実施形態について、ＲAおよびＲBは、任意に１つのヘテロ原子を含有する縮合５〜７員飽和環を形成する。
【０１５１】
一定の実施形態について、ＲA1およびＲB1は、各々、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルキルチオ、および−Ｎ（Ｒ9）2からなる群から独立して選択され、または合一したとき、ＲA1およびＲB1は、ＮおよびＳからなる群から選択される１つのヘテロ原子を含有する縮合アリール環またはヘテロアリール環を形成し、ここで、アリールまたはヘテロアリール環は、非置換であるか、または１つ以上のＲ基によって置換されて、または１つのＲ3基によって置換されて、または１つのＲ3基および１つのＲ基によって置換されており、または合一したとき、ＲA1およびＲB1は、任意にＮおよびＳからなる群から選択される１つのヘテロ原子を含有すると共に、非置換であるか、または１つ以上のＲ基によって置換されている、縮合５〜７員飽和環を形成する。
【０１５２】
一定の実施形態について、ＲA1およびＲB1は、非置換であるか、または１つ以上のＲ基によって置換されて、または１つのＲ3基によって置換されて、または１つのＲ3基および１つのＲ基によって置換されている、ベンゾ環を形成する。
【０１５３】
一定の実施形態について、ＲA1およびＲB1は、非置換であるベンゾ環を形成する。
【０１５４】
一定の実施形態について、ＲA1およびＲB1は、非置換であるか、または１つ以上のＲ基によって置換されて、または１つのＲ3基によって置換されて、または１つのＲ3基および１つのＲ基によって置換されている、ピリド環を形成する。
【０１５５】
一定の実施形態について、ＲA1およびＲB1は、非置換であるピリド環を形成する。
【０１５６】
一定の実施形態について、ピリド環は、
【化４３】
0005543068.tif 000044
であり、ここで、強調された結合は、環が縮合された位置を示す。
【０１５７】
一定の実施形態について、ＲA1およびＲB1は、任意にＮおよびＳからなる群から選択される１つのヘテロ原子を含有する縮合５〜７員飽和環を形成し、ここで、環は非置換である。
【０１５８】
一定の実施形態について、ＲA1およびＲB1は、非置換であるか、または１つ、２つ、３つ、または４つのＲ基によって置換されている、縮合シクロヘキセン環を形成する。
【０１５９】
一定の実施形態について、ＲA1およびＲB1は、非置換である縮合シクロヘキセン環を形成する。
【０１６０】
一定の実施形態について、ＲA1およびＲB1は、非置換であるか、または１つ以上の環状炭素原子が１つ、２つ、または３つのＲ基によって置換されている、テトラヒドロピリド環を形成する。
【０１６１】
一定の実施形態について、ＲA1およびＲB1は、非置換であるテトラヒドロピリド環を形成する。
【０１６２】
一定の実施形態について、テトラヒドロピリド環は、
【化４４】
0005543068.tif 000045
であり、ここで、強調された結合は、環が縮合された位置を示す。
【０１６３】
一定の実施形態について、ＲA2およびＲB2は、各々、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルキルチオ、および−Ｎ（Ｒ9）2からなる群から独立して選択される。
【０１６４】
一定の実施形態について、ＲA2およびＲB2は各々メチルである。
【０１６５】
一定の実施形態について、Ａは、−ＣＨ2−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）0~2−、および−Ｎ（Ｒ4）−からなる群から選択される。
【０１６６】
一定の実施形態について、Ａは、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＳＯ2−である。
【０１６７】
一定の実施形態について、Ａは−Ｏ−である。
【０１６８】
一定の実施形態について、Ｅは、ＣＨ、ＣＲ、ＣＲ3、およびＮからなる群から選択され、ただし、ＥがＣＲ3であるとき、ｍは０、およびｐは０または１であり、さらに、ただしＥがＣＲであると共にｍが１であるとき、ｐは０である。一定の実施形態について、ＥはＣＨである。一定の実施形態について、ＥはＮである。一定の実施形態について、ＥはＣＲである。一定の実施形態について、ＥはＣＲ3である。
【０１６９】
一定の実施形態について、Ｑは、結合、−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−Ｗ−、−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ8）−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｏ−、および−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（ＯＲ9）からなる群から選択される。
【０１７０】
一定の実施形態について、Ｑは、結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−、および−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−からなる群から選択される。
【０１７１】
一定の実施形態について、Ｑは、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−である。
【０１７２】
一定の実施形態について、Ｑは−Ｃ（Ｒ6）−である。
【０１７３】
一定の実施形態について、Ｑは−Ｓ（Ｏ）2−である。
【０１７４】
一定の実施形態について、Ｑは−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−Ｗ−である。
【０１７５】
一定の実施形態について、Ｖは、−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｎ（Ｒ8）−Ｃ（Ｒ6）−、および−Ｓ（Ｏ）2−からなる群から選択される。
【０１７６】
一定の実施形態について、Ｖは−Ｎ（Ｒ8）−Ｃ（Ｏ）−である。
【０１７７】
一定の実施形態について、Ｖは−Ｃ（Ｏ）−である。
【０１７８】
一定の実施形態について、Ｗは、結合、−Ｃ（Ｏ）−、および−Ｓ（Ｏ）2−からなる群から選択される。
【０１７９】
一定の実施形態について、Ｗは結合である。
【０１８０】
一定の実施形態について、Ｘは、結合または直鎖あるいは分岐鎖Ｃ1~8アルキレンであり、任意にヘテロ原子に隣接する炭素原子以外の炭素原子に置換基を有し、ここで、置換基がヒドロキシ、アルコキシ、または１つ以上のハロゲン原子である。
【０１８１】
一定の実施形態について、Ｘは結合である。
【０１８２】
一定の実施形態について、Ｘ’は、直鎖あるいは分岐鎖Ｃ1~8アルキレンであり、任意にヘテロ原子に隣接する炭素原子以外の炭素原子に置換基を有し、ここで、置換基がヒドロキシ、アルコキシ、または１つ以上のハロゲン原子である。
【０１８３】
一定の実施形態について、Ｘ’は、１つの環状炭素原子を寄与している。
【０１８４】
一定の実施形態について、Ｘ’はＣ1~2アルキレンである。
【０１８５】
一定の実施形態について、Ｘ’はメチレンである。
【０１８６】
一定の実施形態について、Ｘ’が、２つの環状炭素原子を寄与している。
【０１８７】
上記ＸおよびＸ’の実施形態の各々において、ＸおよびＸ’は、ＸおよびＸ’によって寄与される環状炭素原子の和が１、２、または３であることをさらに特徴とする。
【０１８８】
一定の実施形態について、Ｘ1は、結合、アルキレン、アルケニレン、およびアルキニレンからなる群から選択され、ここで、アルキレンおよびアルケニレンは、任意に１つ以上の−Ｏ−基によって分断化され、および任意にヒドロキシまたはメトキシ基によって置換されている。
【０１８９】
一定の実施形態について、Ｘ1は、結合、アルキレン、およびアルケニレンからなる群から選択され、ここで、アルキレンおよびアルケニレンは、任意に１つ以上の−Ｏ−基によって分断化されている。
【０１９０】
一定の実施形態について、Ｘ1は結合またはアルキレンである。
【０１９１】
一定の実施形態について、Ｘ1はＣ1~4アルキレンである。
【０１９２】
一定の実施形態について、Ｘ1は−ＣＨ2−である。
【０１９３】
一定の実施形態について、Ｘ1は結合である。
【０１９４】
一定の実施形態について、Ｘ1はヒドロキシまたはメトキシ基によって置換されているＣ1~4アルキレンである。
【０１９５】
一定の実施形態について、Ｘ1は、１つの−Ｏ−基によって分断化されているＣ2~3アルキレンである。
【０１９６】
一定の実施形態について、Ｘ1は、Ｃ2~3アルケニレンまたはＣ2~3アルキニレンである。
【０１９７】
一定の実施形態について、Ｘ’’は、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンからなる群から選択され、ここで、アルキレン、アルケニレン、およびアルキニレン基は、任意に、アリーレン、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレンによって分断化または末端化されていること、および任意に１つ以上の−Ｏ−基によって分断化されていることができる。
【０１９８】
一定の実施形態について、Ｘ’’は、Ｃ1~3アルキレンまたはＣ1~3アルケニレンである。
【０１９９】
一定の実施形態について、Ｘ’’はアルキレンである。
【０２００】
一定の実施形態について、Ｘ’’は、Ｃ1~3アルキレン、Ｃ1~3アルケニレン、ピペリジン−１，４−ジイル、およびフェニレンからなる群から選択される。
【０２０１】
一定の実施形態について、Ｘ’’は、Ｃ1~3アルキレンおよびフェニレンからなる群から選択される。
【０２０２】
一定の実施形態について、Ｙは、結合、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ8）−、−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−Ｓ（Ｏ）2−、および−Ｃ（Ｒ6）−Ｏ−からなる群から選択される。
【０２０３】
一定の実施形態について、Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−、および−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−からなる群から選択される。
【０２０４】
一定の実施形態について、Ｙは−Ｓ（Ｏ）2−である。
【０２０５】
一定の実施形態について、Ｙ’は、−Ｓ（Ｏ）0~2−、−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ8）−、−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ8）−Ｑ−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（ＯＲ9）−、
【化４５】
0005543068.tif 000046
からなる群から選択される。
【０２０６】
一定の実施形態について、Ｙ’は、−Ｓ（Ｏ）0~2−、−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ8）−、−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ8）−Ｑ−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（ＯＲ9）−、
【化４６】
0005543068.tif 000047
からなる群から選択される。
【０２０７】
一定の実施形態について、Ｚは、−Ｏ−および−Ｎ（−Ｙ−Ｒ2）−からなる群から選択される。
【０２０８】
一定の好ましい実施形態について、Ｚは−Ｏ−である。
【０２０９】
一定の実施形態について、Ｚは−Ｎ（−Ｙ−Ｒ2）−である。
【０２１０】
一定の実施形態について、Ｚ’は結合または−Ｏ−である。
【０２１１】
一定の実施形態について、Ｚ’は結合である。
【０２１２】
一定の実施形態について、Ｚ’は−Ｏ−である。
【０２１３】
一定の実施形態について、ａおよびｂは、独立して１〜６の整数であるが、ただしａ＋ｂは≦７である。
【０２１４】
一定の実施形態について、ａおよびｂは、各々独立して、１〜３の整数である。
【０２１５】
一定の実施形態について、ａおよびｂは、各々２である。
【０２１６】
一定の実施形態について、ｍは０または１である。
【０２１７】
一定の実施形態について、ｍは０である。
【０２１８】
一定の実施形態について、ｍは１である。
【０２１９】
一定の実施形態について、ｎは０〜４の整数である。
【０２２０】
一定の実施形態について、ｎは０または１である。
【０２２１】
一定の実施形態について、ｎは０である。
【０２２２】
一定の実施形態について、ｎは１である。
【０２２３】
一定の実施形態について、ｎは２である。
【０２２４】
一定の実施形態について、ｎは３または４である。
【０２２５】
一定の実施形態について、ｐは０〜３の整数である。
【０２２６】
一定の実施形態について、ｐは０または１である。
【０２２７】
一定の実施形態について、ｐは０である。
【０２２８】
一定の実施形態について、ｐは１である。
【０２２９】
一定の実施形態について、ｍは１およびｎは０である。
【０２３０】
一定の実施形態について、ｍは０およびｎは０である。
【０２３１】
一定の実施形態について、ｍは１およびｐは０である。
【０２３２】
一定の実施形態について、ｍは０およびｐは０である。
【０２３３】
いくつかの実施形態、特に、式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩ−１の実施形態において、１つ以上のＲ’基は、１つ以上のＲ基、または１つのＲ3基、または１つのＲ3基および１つのＲ基であり、ここで、ＲおよびＲ3は、式ＩＩａに定義されているとおりであるか、または上に定義されているＲおよびＲ3のいずれか一つの実施形態である。
【０２３４】
いくつかの実施形態、特に、式Ｉの実施形態において、ＲAおよびＲBは、非置換であるか、または１つ以上のＲ基によって置換されて、または１つのＲ3基によって置換されて、または１つのＲ3基および１つのＲ基によって置換されている、ベンゾ環を形成する。一定の実施形態について、ＲAおよびＲBは、非置換であるベンゾ環を形成する。
【０２３５】
いくつかの実施形態、特に式Ｉの実施形態において、ＲAおよびＲBは、非置換であるか、または１つ以上のＲ基によって置換されて、または１つのＲ3基によって置換されて、または１つのＲ3基および１つのＲ基によって置換されている、ピリド環を形成する。一定の実施形態について、ＲAおよびＲBは、非置換であるピリド環を形成する。一定の実施形態について、ピリド環は、
【化４７】
0005543068.tif 000048
であり、式中、強調された結合は、環が縮合された位置を示す。
【０２３６】
いくつかの実施形態、特に、式Ｉの実施形態において、ＲAおよびＲBは、任意にＮおよびＳからなる群から選択される１つのヘテロ原子を含有する縮合５〜７員飽和環を形成し、ここで、環は非置換である。一定の実施形態について、ＲAおよびＲBは、非置換であるか、または１つ、２つ、３つ、または４つのＲ基によって置換されている縮合シクロヘキセン環を形成する。一定の実施形態について、ＲAおよびＲBは、非置換である縮合シクロヘキセン環を形成する。一定の実施形態について、ＲAおよびＲBは、非置換であるか、または１つ以上の環状炭素原子が１つ、２つ、または３つのＲ基で置換されている、テトラヒドロピリド環を形成する。一定の実施形態について、ＲAおよびＲBは、非置換であるテトラヒドロピリド環を形成する。一定の実施形態について、テトラヒドロピリド環は、
【化４８】
0005543068.tif 000049
であり、式中、強調された結合は、環が縮合された位置を示す。
【０２３７】
いくつかの実施形態、特に、式Ｉの実施形態において、ＲAおよびＲBは、各々、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルキルチオ、および−Ｎ（Ｒ9）2からなる群から独立して選択される。一定の実施形態について、ＲAおよびＲBは各々メチルである。
【０２３８】
いくつかの実施形態、特に、式ＶＩＩまたはＶＩＩ−１の実施形態において、ＲA2およびＲB2は、各々、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルキルチオ、および−Ｎ（Ｒ9）2からなる群から独立して選択される。これらの一定の実施形態において、ＲA2およびＲB2は、各々メチルである。
【０２３９】
いくつかの実施形態、特に、式ＩＩＩ、ＩＩＩ−１、ＩＶ、またはＩＶ−１の実施形態において、ｎは０〜４の整数であり、ただし、式ＩＩＩおよびＩＩＩ−１において、ｍが１であるとき、ｎは０または１である。これらの一定の実施形態において、ｎは０である。
【０２４０】
いくつかの実施形態、特に、式Ｖ、Ｖ−１、ＶＩまたはＶＩ−１の実施形態において、ｐは０〜３の整数であり、ただし、式ＶおよびＶ−１において、ｍが１であるとき、ｐは０または１である。これらの一定の実施形態において、ｐは０である。
【０２４１】
いくつかの実施形態、特に、式ＩＩＩまたはＩＩＩ−１の実施形態において、ｎは０〜４の整数であり、およびｍは０または１であり、ただし、ｍが１であるとき、ｎは０または１である。これらの一定の実施形態において、ｎおよびｍは０である。
【０２４２】
いくつかの実施形態、特に、式ＶまたはＶ−１の実施形態において、ｐは０〜３の整数であり、およびｍは０または１であり、ただし、ｍが１であるとき、ｐは０または１である。これらの一定の実施形態において、ｐおよびｍは０である。
【０２４３】
いくつかの実施形態、特に、式Ｘ、またはＸ−１の実施形態において、Ｅは、ＣＨまたはＮであり、ｐは０であり、およびｍは０または１である。これらの一定の実施形態において、ｐおよびｍは０である。
【０２４４】
いくつかの実施形態、特に、式ＩＩａ、ＩＩ−１ａ、ＩＩＩ、ＩＩＩ−１、Ｖ、Ｖ−１、ＶＩＩＩ、ＩＸ、ＩＸ−１、Ｘ、またはＸ−１の実施形態において、Ｒ3は、非置換であるかまたはハロゲンあるいはハロアルキルによって置換されているベンジルオキシ、３−ピロリルプロポキシ、２−（４−メトキシフェニル）−２−オキソエトキシ、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、アリールおよびヘテロアリールは、非置換であるか、またはアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ジアルキルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、およびヘテロシクリルカルボニルからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基によって置換されている。
【０２４５】
いくつかの実施形態、特に、式ＩＩａ、ＩＩ−１ａ、ＩＩＩ、ＩＩＩ−１、Ｖ、Ｖ−１、ＶＩＩＩ、ＩＸ、ＩＸ−１、Ｘ、またはＸ−１の実施形態について、Ｒ3は、ピロリジニルカルボニルまたはモルホリニルカルボニルによって置換されているフェニルである。
【０２４６】
いくつかの実施形態、特に、式ＩＩａ、ＩＩ−１ａ、ＩＩＩ、ＩＩＩ−１、Ｖ、Ｖ−１、ＶＩＩＩ、ＩＸ、ＩＸ−１、Ｘ、またはＸ−１の実施形態において、Ｒ3はベンジルオキシである。式ＩＩＩおよびＩＩＩ−１のこれらの一定の実施形態について、ｎは０である。式Ｖ、Ｖ−１、Ｘ、およびＸ−１のこれらの一定の実施形態について、ｐは０である。
【０２４７】
いくつかの実施形態、特に、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩ−１、ＩＩａ、ＩＩ−１ａ、ＩＩＩ、ＩＩＩ−１、ＩＶ、ＩＶ−１、Ｖ、Ｖ−１、ＶＩ、ＶＩ−１、ＶＩＩＩ、ＩＸ、ＩＸ−１、Ｘ、またはＸ−１の実施形態において、Ｒは、ハロゲンまたはヒドロキシである。式ＩＩＩおよびＩＩＩ−１のこれらの一定の実施形態について、ｍは０であり、およびｎは１である。式Ｖ、Ｖ−１、Ｘ、およびＸ−１のこれらの一定の実施形態について、ｍは０であり、およびｐは１である。
【０２４８】
いくつかの実施形態、特に、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩ−１、ＩＩａ、ＩＩ−１ａ、ＩＩＩ、ＩＩＩ−１、ＩＶ、ＩＶ−１、Ｖ、Ｖ−１、ＶＩ、ＶＩ−１、ＶＩＩＩ、ＩＸ、ＩＸ−１、Ｘ、またはＸ−１の実施形態において、Ｒは−Ｎ（Ｒ9）2である。式ＩＩＩおよびＩＩＩ−１のこれらの一定の実施形態について、ｍは０であり、およびｎは１である。式ＶおよびＶ−１のこれらの一定の実施形態について、ｍは０であり、およびｐは１である。これらの一定の実施形態について、Ｒは（シクロプロピルメチル）アミノである。
【０２４９】
いくつかの実施形態、特に、Ｒ3がベンジルオキシである、式ＩＩａ、ＩＩ−１ａ、ＩＩＩ、ＩＩＩ−１、Ｖ、Ｖ−１、ＶＩＩＩ、ＩＸ、ＩＸ−１、Ｘ、またはＸ−１の実施形態において、Ｒはハロゲンまたはヒドロキシである。式ＩＩＩおよびＩＩＩ−１のこれらの一定の実施形態について、ｍは１でありおよびｎは１である。
【０２５０】
一定の実施形態、特に、式ＩＩａ、ＩＩ−１ａ、ＩＩＩ、ＩＩＩ−１、Ｖ、Ｖ−１、ＶＩＩＩ、ＩＸ、ＩＸ−１、Ｘ、またはＸ−１の実施形態について、Ｒ3は−Ｚ’−Ｒ4である。これらの一定の実施形態について、Ｒ4は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルからなる群から選択され、ここで、アルキルおよびアルケニルは、非置換であるか、またはヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、およびアリールからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基によって置換されており、ここで、アリールおよびヘテロアリールは、非置換であるか、またはアルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロゲン、シアノ、およびジアルキルアミノからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基によって置換されており、ならびに、ここで、ヘテロシクリルは、非置換であるか、またはアルキルおよびオキソから独立して選択される１つ以上の置換基によって置換されている。これらの一定の実施形態について、Ｚ’は−Ｏ−であり、およびＲ4はアルキニルである。これらの一定の実施形態について、Ｒ4はプロピニルである。また、これらの一定の実施形態について、Ｚ’は結合であり、およびＲ4は、各々が非置換であるか、またはアルキルおよびオキソから独立して選択される１つ以上の置換基によって置換されている、ピロリジニル、ピペリジニル、オキサゾリジニル、モルホリニル、およびチオモルホリニルからなる群から選択されるヘテロシクリルである。これらの一定の実施形態について、−Ｚ’−Ｒ4は、２−オキソピロリジン−１−イル、モルホリン−１−イル、または２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イルである。
【０２５１】
いくつかの実施形態、特に、式ＩＩａ、ＩＩ−１ａ、ＩＩＩ、ＩＩＩ−１、Ｖ、Ｖ−１、ＶＩＩＩ、ＩＸ、ＩＸ−１、Ｘ、Ｘ−１の実施形態であって、ｎが０である式ＩＩＩまたはＩＩＩ−１の実施形態、またはｐが０である式ＶまたはＶ−１の実施形態について、Ｒ3は−Ｚ’−Ｘ’’−Ｒ4である。これらの一定の実施形態について、Ｘ’’はＣ1~3アルキレンまたはＣ1~3アルケニレンであり、およびＲ4ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、ここで、ヘテロシクリルは非置換であるか、またはアルキルおよびオキソから独立して選択された１つ以上の置換基によって置換されており、およびここで、ヘテロアリールは、非置換であるか、またアルキル、アルコキシ、ハロゲン、シアノ、およびジアルキルアミノからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基によって置換されている。これらの一定の実施形態について、Ｒ4は、その各々が非置換であるか、またはアルキルおよびオキソから独立して選択される１つ以上の置換基によって置換されている、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、およびチオモルホリニルからなる群から選択されるヘテロシクリルである。また、これらの一定の実施形態について、Ｒ4は、その各々が、非置換であるか、またはアルキル、アルコキシ、ハロゲン、シアノ、およびジアルキルアミノからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基によって置換されている、チアゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、およびピリジニルからなる群から選択されるヘテロアリールである。これらの一定の実施形態について、Ｘ’’はＣ1~3アルキレンであり、およびＲ4は、ピリジン−３−イル、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル、または１，３−チアゾール−４−イルである。
【０２５２】
一定の実施形態、特に、式ＩＩａ、ＩＩ−１ａ、ＩＩＩ、ＩＩＩ−１、Ｖ、Ｖ−１、ＶＩＩＩ、ＩＸ、ＩＸ−１、Ｘ、Ｘ−１の実施形態であって、ｎが０である式ＩＩＩまたはＩＩＩ−１の実施形態、またはｐが０である式ＶまたはＶ−１の実施形態について、Ｒ3は−Ｚ’−Ｘ’’−Ｙ’−Ｒ4である。これらの一定の実施形態について、Ｘ’’は、Ｃ1~3アルキレン、Ｃ1~3アルケニレン、ピペリジン−１，４−ジイル、およびフェニレンからなる群から選択され、Ｙ’は、−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−、−Ｎ（Ｒ8）−Ｑ−、および−Ｓ（Ｏ）2−からなる群から選択され、ここで、Ｑは、結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−、および−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−からなる群から選択され、Ｒ6は、＝Ｏおよび＝Ｓからなる群から選択され、およびＲ8は、水素、Ｃ1~4アルキル、およびＣ1~4アルコキシＣ1~4アルキレニルからなる群から選択され、およびＲ4は、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルからなる群から選択され、ここで、アルキルは、非置換であるか、またはヒドロキシ、アルコキシ、およびアリールからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基によって置換され；ここで、アリールは、非置換であるか、またはアルキル、ハロゲン、シアノ、ジアルキルアミノ、およびアルコキシからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基によって置換され；ならびに、ここで、ヘテロシクリルは、非置換であるか、またはアルキルおよびオキソからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基によって置換されている。これらの一定の実施形態について、Ｙ’は、−Ｎ（Ｒ8）−Ｑ−であり、ここで、Ｒ8は水素であり、Ｑは、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−であり、およびＲ4は、Ｃ1~3アルキルまたはピリジルである。これらの一定の実施形態について、Ｙ’は−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）2−であると共にＲ4はメチルであり、またはＹ’は−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−であると共にＲ4は３−ピリジルであり、またはＹ’は−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−であると共にＲ4は水素またはＣ1~3アルキルである。これらの一定の実施形態について、Ｚ’は結合であり、Ｘ’’はＣ2~3アルキレンであり、Ｙ’は、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）2−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、または−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−であり、およびＲ4はＣ1~3アルキルである。また、これらの一定の実施形態について、Ｚ’は−Ｏ−であり、Ｘ’’はＣ2~3アルキレンであり、Ｙ’は、−Ｓ（Ｏ）2−または−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）2−であり、およびＲ4はＣ1~3アルキルである。また、これら一定の実施形態について、Ｙ’は−Ｃ（Ｏ）−であり、およびＲ4はヘテロシクリルである。これらの一定の実施形態について、ヘテロシクリルは、ピロリジニル、ピペリジニル、チアゾリジニル、アジリジニル、アゼパニル、ジアゼパニル、ジヒドロイソキノリン−（１Ｈ）−イル、オクタヒドロイソキノリン−（１Ｈ）−イル、ジヒドロキノリン−（２Ｈ）−イル、オクタヒドロキノリン−（２Ｈ）−イル、ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾリル、およびピペラジニルからなる群から選択され、その各々は、非置換であるか、またはアルキルおよびオキソからなる群から選択される１つ以上の置換基によって置換されている。また、こ��ら一定の実施形態について、−Ｚ’−Ｘ’’−は、
【化４９】
0005543068.tif 000050
であり、Ｙ’は、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、または−Ｓ（Ｏ）2−であり、およびＲ4は、メチル、エチル、または１−メチルエチルである。
【０２５３】
一定の実施形態、特に、式ＩＩａ、ＩＩ−１ａ、ＩＩＩ、ＩＩＩ−１、Ｖ、Ｖ−１、ＶＩＩＩ、ＩＸ、ＩＸ−１、Ｘ、Ｘ−１のの実施形態であって、ｎが０である式ＩＩＩまたはＩＩＩ−１の実施形態、またはｐが０である式ＶまたはＶ−１の実施形態について、Ｒ3は−Ｚ’−Ｘ’’−Ｒ5である。これらの一定の実施形態について、Ｘ’’は、Ｃ1~3アルキレンおよびフェニレンからなる群から選択され、およびＲ5は、
【化５０】
0005543068.tif 000051
からなる群から選択され、式中、Ａは−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＳＯ2−であり、Ｒ8は水素またはＣ1~4アルキルであり、ならびにａおよびｂは各々独立して１〜３の整数である。これらの一定の実施形態について、Ａは−Ｏ−であり、およびａおよびｂは各々２である。
【０２５４】
一定の実施形態、特に、式ＩＩａ、ＩＩ−１ａ、ＩＩＩ、ＩＩＩ−１、Ｖ、Ｖ−１、ＶＩＩＩ、ＩＸ、ＩＸ−１、Ｘ、Ｘ−１の実施形態であって、ｎが０である式ＩＩＩまたはＩＩＩ−１の実施形態、またはｐが０である式ＶまたはＶ−１の実施形態について、Ｒ3は−Ｙ’’−Ｒ4である。これらの一定の実施形態について、Ｒ4はヘテロシクリルである。これらの一定の実施形態について、Ｒ4は、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、およびチオモルホリニルからなる群から選択され、その各々は、非置換であるか、またはアルキルおよびオキソから独立して選択された１つ以上の置換基によって置換されている。これらの一定の実施形態について、Ｒ4は、ピロリジン−１−イルまたはモルホリン−４−イルである。
【０２５５】
いくつかの実施形態、特に、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩ−１、ＩＩａ、ＩＩ−１ａ、ＩＩＩ、ＩＩＩ−１、ＩＶ、ＩＶ−１、Ｖ、Ｖ−１、ＶＩ、ＶＩ−１、ＶＩＩ、ＶＩＩ−１、ＶＩＩＩ、ＩＸ、ＩＸ−１、Ｘ、またはＸ−１の実施形態、または上記実施形態のいずれか一つにおいて、Ｚは−Ｎ（−Ｙ−Ｒ2）−である。
【０２５６】
いくつかの実施形態、特に、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩ−１、ＩＩａ、ＩＩ−１ａ、ＩＩＩ、ＩＩＩ−１、ＩＶ、ＩＶ−１、Ｖ、Ｖ−１、ＶＩ、ＶＩ−１、ＶＩＩ、ＶＩＩ−１、ＶＩＩＩ、ＩＸ、ＩＸ−１、Ｘ、またはＸ−１の実施形態、または上記実施形態のいずれか一つにおいて（Ｚが−Ｎ（−Ｙ−Ｒ2）−である場合をのぞいて）、Ｚは−Ｏ−である。
【０２５７】
いくつかの実施形態、特に、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩ−１、ＩＩａ、ＩＩ−１ａ、ＩＩＩ、ＩＩＩ−１、ＩＶ、ＩＶ−１、Ｖ、Ｖ−１、ＶＩ、ＶＩ−１、ＶＩＩ、ＶＩＩ−１、ＶＩＩＩ、ＩＸ、ＩＸ−１、Ｘ、またはＸ−１の実施形態、または上記実施形態のいずれか一つにおいて（Ｚが−Ｏ−である場合をのぞいて）、Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−、および−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−からなる群から選択される。これらの一定の実施形態において、Ｙは−Ｓ（Ｏ）2−であり、およびＲ2はメチルである。
【０２５８】
いくつかの実施形態、特に、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩ−１、ＩＩａ、ＩＩ−１ａ、ＩＩＩ、ＩＩＩ−１、ＩＶ、ＩＶ−１、Ｖ、Ｖ−１、ＶＩ、ＶＩ−１、ＶＩＩ、ＶＩＩ−１、ＶＩＩＩ、ＩＸ、ＩＸ−１、Ｘ、またはＸ−１の実施形態、または上記実施形態のいずれか一つにおいて、Ｒ1は、その各々が非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、およびアルコキシからなる群から選択される１つ以上の置換基によって置換される、アルキル、アリール、アリールアルキレニル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキレニルからなる群から選択される。これらの一定の実施形態において、Ｒ1は、アルキル、アリール、アリールアルキレニル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキレニルからなる群から選択され、ここで、アルキルは、非置換であるか、またはハロゲンおよびヒドロキシからなる群から選択される１つ以上の置換基によって置換されている。これらの一定の実施形態において、Ｒ1は、任意にヒドロキシまたは１つ以上のフッ素原子により置換されるＣ1~3アルキルである。これらの一定の実施形態において、Ｒ1は、その各々が非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、およびアルコキシからなる群から選択される１つ以上の置換基によって置換されているフェニル、ベンジル、ピリジニル、またはピリジニルメチルである。これらの一定の実施形態において、Ｒ1は、フェニル、ベンジル、ピリジニル、またはピリジニルメチルである。
【０２５９】
一定の実施形態、特に、以下のＲ1の定義を含む、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩ−１、ＩＩａ、ＩＩ−１ａ、ＩＩＩ、ＩＩＩ−１、ＩＶ、ＩＶ−１、Ｖ、Ｖ−１、ＶＩ、ＶＩ−１、ＶＩＩ、ＶＩＩ−１、ＶＩＩＩ、ＩＸ、ＩＸ−１、Ｘ、またはＸ−１の実施形態、または上記実施形態のいずれか一つについて、Ｒ1は、その各々が非置換であるか、またはアルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基によって置換される、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルからなる群から選択され；および、ここで、Ｒ1がヘテロアリールであるとき、１つ以上の置換基はまた、ハロアリールエニル、アルコキシアリールエニル、アルキルアリールエニル、およびアリールアルキレニルからなる群から独立して選択されてもよく；および、ここで、Ｒ1がヘテロシクリルであるとき、１つ以上の置換基はまた、アリールアルキレニルおよびアミノカルボニルからなる群から独立して選択されてもよい。これらの一定の実施形態について、Ｒ1は、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、チアゾリジニル、ジヒドロイソキノリン−（１Ｈ）−イル、オクタヒドロイソキノリン−（１Ｈ）−イル、１，３−ジオキソラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルからなる群から選択されるヘテロシクリルであり、その各々は、非置換であるか、またはＣ1~4アルキル、ヒドロキシＣ1~4アルキル、ヒドロキシ、アミノカルボニル、アリールＣ1~4アルキレニル、および１つまたは２つのヘテロ原子を含有する５〜７員ヘテロシクリルからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基によって置換されている。また、これら一定の実施形態について、Ｒ1は、ピリジル、ピラゾリル、オキサゾリル、およびトリアゾリルからなる群から選択されるヘテロアリールであり、その各々は、非置換であるか、またはＣ1~4アルキル；ヒドロキシＣ1~4アルキル；ハロＣ1~4アルキル；アリール；フルオロ、クロロ、メチル、またはメトキシによって置換されているアリール；アリールＣ1~4アルキレニル；およびヘテロアリールからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基によって置換されている。
【０２６０】
一定の実施形態、特に、以下のＲ1の定義を含む、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩ−１、ＩＩａ、ＩＩ−１ａ、ＩＩＩ、ＩＩＩ−１、ＩＶ、ＩＶ−１、Ｖ、Ｖ−１、ＶＩ、ＶＩ−１、ＶＩＩ、ＶＩＩ−１、ＶＩＩＩ、ＩＸ、ＩＸ−１、Ｘ、またはＸ−１の実施形態、または上記実施形態のいずれか一つについて、Ｒ1は、その各々が、非置換であるか、またはヒドロキシ、ハロゲン、およびアリールからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基によって置換される、Ｃ1~4アルキル、Ｃ1~4アルケニル、およびＣ1~4アルキニルからなる群から選択される。
【０２６１】
一定の実施形態、特に、以下のＲ1の定義を含む、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩ−１、ＩＩａ、ＩＩ−１ａ、ＩＩＩ、ＩＩＩ−１、ＩＶ、ＩＶ−１、Ｖ、Ｖ−１、ＶＩ、ＶＩ−１、ＶＩＩ、ＶＩＩ−１、ＶＩＩＩ、ＩＸ、ＩＸ−１、Ｘ、またはＸ−１の実施形態、または上記実施形態のいずれか一つについて、Ｒ1は、非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1~4アルコキシ、Ｃ1~4アルキル、およびヒドロキシＣ1~4アルキルからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基によって置換される、アリールである。
【０２６２】
いくつかの実施形態、特に、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩ−１、ＩＩａ、ＩＩ−１ａ、ＩＩＩ、ＩＩＩ−１、ＩＶ、ＩＶ−１、Ｖ、Ｖ−１、ＶＩ、ＶＩ−１、ＶＩＩ、ＶＩＩ−１、ＶＩＩＩ、ＩＸ、ＩＸ−１、Ｘ、またはＸ−１の実施形態、または上記実施形態のいずれか一つにおいて、Ｘ1は、結合またはアルキレンである。これらの一定の実施形態について、Ｘは結合である。また、これら一定の実施形態について、Ｘ1は−ＣＨ2−である。
【０２６３】
一定の実施形態、特に、以下のＸ1の定義を含む、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩ−１、ＩＩａ、ＩＩ−１ａ、ＩＩＩ、ＩＩＩ−１、ＩＶ、ＩＶ−１、Ｖ、Ｖ−１、ＶＩ、ＶＩ−１、ＶＩＩ、ＶＩＩ−１、ＶＩＩＩ、ＩＸ、ＩＸ−１、Ｘ、またはＸ−１の実施形態、または上記実施形態のいずれか一つについて、Ｘ1は、ヒドロキシまたはメトキシ基によって置換されているＣ1~4アルキレンである。
【０２６４】
一定の実施形態、特に、以下のＸ1の定義を含む、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩ−１、ＩＩａ、ＩＩ−１ａ、ＩＩＩ、ＩＩＩ−１、ＩＶ、ＩＶ−１、Ｖ、Ｖ−１、ＶＩ、ＶＩ−１、ＶＩＩ、ＶＩＩ−１、ＶＩＩＩ、ＩＸ、ＩＸ−１、Ｘ、またはＸ−１の実施形態、または上記実施形態のいずれか一つについて、Ｘ1は、１つの−Ｏ−基によって分断化されているＣ2~3アルキレンである。
【０２６５】
一定の実施形態、特に、以下のＸ1の定義を含む、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩ−１、ＩＩａ、ＩＩ−１ａ、ＩＩＩ、ＩＩＩ−１、ＩＶ、ＩＶ−１、Ｖ、Ｖ−１、ＶＩ、ＶＩ−１、ＶＩＩ、ＶＩＩ−１、ＶＩＩＩ、ＩＸ、ＩＸ−１、Ｘ、またはＸ−１の実施形態、または上記実施形態のいずれか一つについて、Ｘ1は、Ｃ2~3アルケニレンまたはＣ2~3アルキニレンである。
【０２６６】
いくつかの実施形態、特に、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩ−１、ＩＩａ、ＩＩ−１ａ、ＩＩＩ、ＩＩＩ−１、ＩＶ、ＩＶ−１、Ｖ、Ｖ−１、ＶＩ、ＶＩ−１、ＶＩＩ、ＶＩＩ−１、ＶＩＩＩ、ＩＸ、ＩＸ−１、Ｘ、またはＸ−１の実施形態、または上記実施形態のいずれか一つにおいて、Ｘは結合である。
【０２６７】
いくつかの実施形態、特に、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩ−１、ＩＩａ、ＩＩ−１ａ、ＩＩＩ、ＩＩＩ−１、ＩＶ、ＩＶ−１、Ｖ、Ｖ−１、ＶＩ、ＶＩ−１、ＶＩＩ、ＶＩＩ−１、ＶＩＩＩ、ＩＸ、ＩＸ−１、Ｘ、またはＸ−１の実施形態、または上記実施形態のいずれか一つにおいて、Ｘ’は１つの環状炭素原子を寄与している。
【０２６８】
いくつかの実施形態、特に、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩ−１、ＩＩａ、ＩＩ−１ａ、ＩＩＩ、ＩＩＩ−１、ＩＶ、ＩＶ−１、Ｖ、Ｖ−１、ＶＩ、ＶＩ−１、ＶＩＩ、ＶＩＩ−１、ＶＩＩＩ、ＩＸ、ＩＸ−１、Ｘ、またはＸ−１の実施形態、または上記実施形態のいずれか一つにおいて、Ｘ’はＣ1~2アルキレンである。これらの一定の実施形態において、Ｘ’はメチレンである。
【０２６９】
いくつかの実施形態、特に、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩ−１、ＩＩａ、ＩＩ−１ａ、ＩＩＩ、ＩＩＩ−１、ＩＶ、ＩＶ−１、Ｖ、Ｖ−１、ＶＩ、ＶＩ−１、ＶＩＩ、ＶＩＩ−１、ＶＩＩＩ、ＩＸ、ＩＸ−１、Ｘ、またはＸ−１の実施形態、または上記実施形態のいずれか一つにおいて（Ｘ’が１つの環状炭素原子を寄与しているまたはＸ’がメチレンである場合をのぞいて）、Ｘ’は２つの環状炭素原子を寄与している。
【０２７０】
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩ−１、ＩＩａ、ＩＩ−１ａ、ＩＩＩ、ＩＩＩ−１、ＩＶ、ＩＶ−１、Ｖ、Ｖ−１、ＶＩ、ＶＩ−１、ＶＩＩ、またはＶＩＩ−１の化合物の一定の実施形態、またはこれらの式の上記実施形態のいずれか一つについて、式ＶＩＩＩ、ＩＸ、およびＩＸ−１の化合物に示されるとおり、−ＮＨ2基は、−ＮＨ−Ｇ基で置き換えられて、プロドラッグを形成することができる。このような実施形態において、Ｇは、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’’、α−アミノアシル、α−アミノアシル−α−アミノアシル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ’’、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ’’’）Ｒ’’、−Ｃ（＝ＮＹ2）−Ｒ’’、−ＣＨ（ＯＨ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＹ2、−ＣＨ（ＯＣ1~4アルキル）Ｙ0、−ＣＨ2Ｙ1、および−ＣＨ（ＣＨ3）Ｙ1からなる群から選択される。一定の実施形態について、Ｇは、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’’、α−アミノアシル、α−アミノアシル−α−アミノアシル、および−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ’’からなる群から選択される。好ましくは、Ｒ’’およびＲ’’’は、Ｃ1~10アルキル、Ｃ3~7シクロアルキル、およびベンジルからなる群から独立して選択され、その各々が、非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、Ｃ1~6アルキル、Ｃ1~4アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アリールＣ1~4アルキレニル、ヘテロアリールＣ1~4アルキレニル、ハロＣ1~4アルキレニル、ハロＣ1~4アルコキシ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ2、−Ｏ−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ2、−ＮＨ2、および−Ｓ（Ｏ）2−ＮＨ2からなる群から選択される１つ以上の置換基によって置換されてもよく、ただしＲ’’’は水素であることもできる。好ましくは、α−アミノアシルは、ラセミ型、Ｄ−、およびＬ−アミノ酸からなる群から選択されるアミノ酸から誘導されるアシル基である。好ましくは、Ｙ2は、水素、Ｃ1~6アルキル、およびベンジルからなる群から選択される。好ましくは、Ｙ0は、Ｃ1~6アルキル、カルボキシＣ1~6アルキレニル、アミノＣ1~4アルキレニル、モノ−Ｎ−Ｃ1~6アルキルアミノＣ1~4アルキレニル、およびジ−Ｎ，Ｎ−Ｃ1~6アルキルアミノＣ1~4アルキレニルからなる群から選択される。好ましくは、Ｙ1は、モノ−Ｎ−Ｃ1~6アルキルアミノ、ジ−Ｎ，Ｎ−Ｃ1~6アルキルアミノ、モルホリン−４−イル、ピペリジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、および４−Ｃ1~4アルキルピペラジン−１−イルからなる群から選択される。
【０２７１】
いくつかの実施形態において、本発明は、治療的に有効量の、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩ−１、ＩＩａ、ＩＩ−１ａ、ＩＩＩ、ＩＩＩ−１、ＩＶ、ＩＶ−１、Ｖ、Ｖ−１、ＶＩ、ＶＩ−１、ＶＩＩ、ＶＩＩ−１、ＶＩＩＩ、ＩＸ、またはＩＸ−１のいずれか一つ、または上記実施形態のいずれか一つの化合物または塩、および薬学的に許容可能な担体を含む医薬品組成物を提供する。
【０２７２】
いくつかの実施形態において、本発明は、動物に、有効量の、式ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＩＸのいずれか一つ、またはこれらの式の上記実施形態のいずれか一つの化合物または塩を投与するステップ、または式ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＩＸのいずれか一つまたはこれらの式の上記実施形態のいずれか一つの化合物または塩を含有する上記医薬品組成物のいずれか一つを投与するステップを含む動物においてサイトカイン生合成を誘導する方法を提供する。
【０２７３】
いくつかの実施形態において、本発明は、動物に、治療的に有効量の、式ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＩＸのいずれか一つまたはこれらの式の上記実施形態のいずれか一つの化合物または塩を投与するステップ、または式ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＩＸのいずれか一つ、またはこれらの式の上記実施形態のいずれか一つの化合物または塩を含有する上記医薬品組成物のいずれか一つを投与するステップを含む、必要とする動物におけるウイルス性疾患の治療方法を提供する。
【０２７４】
いくつかの実施形態において、本発明は、動物に、治療的に有効量の、式ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＩＸのいずれか一つまたはこれらの式の上記実施形態のいずれか一つの化合物または塩を投与するステップ、または式ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＩＸのいずれか一つまたはこれらの式の上記実施形態のいずれか一つの化合物または塩を含有する上記医薬品組成物のいずれか一つを投与するステップを含む、必要とする動物における腫瘍性疾患の治療方法を提供する。
【０２７５】
化合物の調製
本発明の化合物は、特に、本願明細書に包含される説明に照らすと、化学技術分野において周知であるものに類似するプロセスを含む合成経路によって合成され得る。出発材料は、一般に、アルドリッチケミカルズ（Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）（米国ウィスコンシン州ミルウォーキー（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ，ＵＳＡ））などの商業的供給業者から入手可能であり、または当業者に周知である方法を用いて容易に調製される（ルイスＦ．フィーザー（Ｌｏｕｉｓ  Ｆ．Ｆｉｅｓｅｒ）およびマリーフィーザー（Ｍａｒｙ  Ｆｉｅｓｅｒ），「有機合成用の試薬（Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）」、１〜１９巻、ウィリー（Ｗｉｌｅｙ）、ニューヨーク（Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ）、（１９６７〜１９９９年版）；アランＲ．カトリスキー（Ａｌａｎ  Ｒ．Ｋａｔｒｉｔｓｋｙ）、オットーメタコーン（Ｏｔｔｏ  Ｍｅｔｈ−Ｃｏｈｎ）、チャールズＷ．リーズ（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｗ．Ｒｅｅｓ）、「コンプリヘンシブ有機官能基修飾（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ）、１〜６巻、ペルガモンプレス（Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ）、英国オックスフォード（Ｏｘｆｏｒｄ，Ｅｎｇｌａｎｄ）、（１９９５年）；バリーＭ．トロスト（Ｂａｒｒｙ  Ｍ．Ｔｒｏｓｔ）およびイアンフレミング（Ｉａｎ  Ｆｌｅｍｉｎｇ）、「コンプリヘンシブ有機合成（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、１〜８巻、ペルガモンプレス（Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ）、英国オックスフォード（Ｏｘｆｏｒｄ，Ｅｎｇｌａｎｄ）、（１９９１年）；または例えば、追補（バイルシュタイン（Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎ）オンラインデータベースでも入手可能である）を含む、「有機化学バイルシュタインハンドブック（Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎｓ  Ｈａｎｄｂｕｃｈ  ｄｅｒ  ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ  Ｃｈｅｍｉｅ）」、４、スプリンゲル−ベルラグ（Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ）編、独国ベルリン（Ｂｅｒｌｉｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）に、一般に記載の方法によって調製される）。
【０２７６】
例示の目的について、下記の反応スキームは、本発明の化合物ならびに重要な中間体を合成するための可能性のある経路を提供する。個別の反応工程のより詳細な説明については、以下の実施例のセクションを参照されたい。当業者は、本発明の化合物を合成するために他の合成経路を用い得ることを認識するであろう。以下の反応スキームにおいて特定の出発材料および試薬が記載され、ならびに説明されているが、多様な誘導体および／または反応条件を提供するために、他の出発材料および試薬に容易に置き換えることができる。さらに、以下に記載の方法によって調製された化合物の多くは、この開示の観点から、当業者に周知である従来の方法を用いてさらに変性させることができる。
【０２７７】
本発明の化合物の調製において、中間体の他の官能基を反応させている間、特定の官能基を保護する必要が度々あり得る。このような保護に対する必要性は、特定の官能基の性質および反応工程の条件に応じて異なるであろう。好適なアミノ保護基としては、アセチル、トリフルオロアセチル、ｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル、および９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）が挙げられる。好適なヒドロキシ保護基としては、アセチルおよびｔ−ブチルジメチルシリル基などのシリル基が挙げられる。保護基およびそれらの使用の一般的な説明については、Ｔ．Ｗ．グリーン（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ）およびＰ．Ｇ．Ｍ．ワッツ（Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ）、「有機合成における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）」、ジョンウィリー＆サンズ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ）、米国ニューヨーク州（Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＵＳＡ）、１９９１年を参照のこと。
【０２７８】
分離および精製の従来の方法および技術を、本発明の化合物ならびにこれに関連する種々の中間体を単離するために用いることができる。このような技術としては、例えば、すべてのタイプのクロマトグラフィー（高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、シリカゲルなどの一般的な吸着材を用いるカラムクロマトグラフィー、および薄層クロマトグラフィ）、再結晶化、および微分（すなわち、液体−液体）抽出技術を挙げ得る。
【０２７９】
本発明の化合物は、反応スキームＩによって調製することができ、ここで、Ｒ、Ｒ1、Ｘ1、Ｘ、およびＸ’は上に定義されているとおりであり、Ｈａｌは、クロロ、ブロモ、またはヨードであり、Ｅは、炭素（イミダゾキノリン）または窒素（イミダゾナフチリジン）であり、ｎは、０〜４の整数（イミダゾキノリン環）または０〜３（イミダゾナフチリジン環）であり、およびＰは、ヒドロキシ保護基である。反応スキームＩの工程（１）において、式ＸＶの４−クロロ−３−ニトロキノリンまたは４−クロロ−３−ニトロ［１，５］ナフチリジンが式ＸＶＩのアミノアルコールで処理されて、式ＸＶＩＩの化合物が提供される。（Ｓ）−１−アミノ−２−プロパノール、Ｌ−バリノール、（Ｓ）−２−フェニルグリシノール、および（Ｓ）−２−アミノ−３−フェニル−１−プロパノールなどの数々の式ＸＶＩのアミノアルコールが市販されている。他のものは公知の合成方法によって調製されることができ、例えば、Ｒ1がヒドロキシ置換基を含むアミノアルコールの調製についてである、ウィリアムズＬ．（Ｗｉｌｌｉａｍｓ，Ｌ．）ら、「正四面体（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ）」、５２、１１６７３〜１１６９４ページ、（１９９６年）およびジェネボイスボレラＡ．（Ｇｅｎｅｖｏｉｓ−Ｂｏｒｅｌｌａ，Ａ．）ら、「正四面体レター（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．）」、３１、４８７９〜４８８２ページ（１９９０年）に記載の方法を参照のこと。Ｒ1上のヒドロキシ置換基は、多様な公知の方法を用いてハロゲン置換基に容易に転換されることができ、例えば、ヒドロキシ置換基は、三フッ化物（ジエチルアミノ硫黄）を用いて、ジクロロメタンなどの好適な溶剤中に−７８℃などの周囲以下温度でフルオロ置換基に転換されることができる。
【０２８０】
工程（１）における反応は、式ＸＶＩのアミノアルコールを式ＸＶの４−クロロ−３−ニトロキノリンまたは４−クロロ−３−ニトロ［１，５］ナフチリジンの、ジクロロメタンなどの好適な溶剤中の溶液にトリエチルアミンなどの第三級アミンの存在下に添加することによって簡便に実施される。反応は、周囲温度でまたは例えば、溶剤の還流温度などの高温で実施されることができる。式ＸＶの多数の化合物が公知であるか、または公知の合成方法を用いて調製されることができ、例えば、米国特許第４，６８９，３３８号明細書；同５，１７５，２９６号明細書；同５，３６７，０７６号明細書；同５，３８９，６４０号明細書；同６，１９４，４２５号明細書；および米国公開特許第２００４／０１４７５４３号明細書およびこれら中に引用された書面を参照されたい。
【０２８１】
反応スキームＩの工程（２）において、式ＸＶＩＩの３−ニトロキノリン−４−アミンまたは３−ニトロ［１，５］ナフチリジン−４−アミンのヒドロキシ基は、式ＸＶＩＩＩの３−ニトロキノリン−４−アミンまたは３−ニトロ［１，５］ナフチリジン−４−アミンを提供するために従来の技術を用いて保護される。多数の好適な保護基を用いることができ、特に、工程（３）における還元に耐える保護基が好ましい。好適な保護基としては、限定されないが、ｔ−ブチルジメチルシリル基などのシリル基が挙げられる。反応は、ＸＶＩＩのヒドロキシ−置換化合物を塩化ｔ−ブチルジメチルシリルで、トリエチルアミンなどの塩基および触媒性４−（ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ）の存在下に処理することによって簡便に実施される。反応は、ジクロロメタンまたはピリジンなどの好適な溶剤中に、溶剤の還流温度などの高温または５０℃〜７０℃の範囲の温度で実施されることができる。
【０２８２】
式ＸＶＩＩＩの化合物はまた、式ＸＶＩの化合物のヒドロキシ基が反応前に保護されていれば、反応スキームＩの工程（１）において調製され得る。式ＸＶＩの化合物のヒドロキシ基の保護は、工程（２）において上述のとおり実施されることができる。
【０２８３】
反応スキームＩの工程（３）において、式ＸＶＩＩＩの３−ニトロキノリン−４−アミンまたは３−ニトロ［１，５］ナフチリジン−４−アミンが還元されて、式ＸＩＸのキノリン−３，４−ジアミンまたは［１，５］ナフチリジン−３，４−ジアミンが提供される。反応は、炭素に担持された白金などの不均一水素化触媒を用いる水素化によって実施されることができる。水素化は、パル（Ｐａｒｒ）装置において、トルエン、メタノール、イソプロパノール、酢酸エチル、またはアセトニトリルなどの好適な溶剤中に簡便に実施される。反応は、周囲温度で実施されることができる。
【０２８４】
反応スキームＩの工程（４）において、式ＸＩＸのキノリン−３，４−ジアミンまたは［１，５］ナフチリジン−３，４−ジアミンは、所望の−Ｘ−Ｈａｌ置換基が、式ＸＸの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンまたは１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン中に得られることとなるよう選択された、カルボン酸均等物と反応される。好適なカルボン酸均等物としては、オルトエステル、酸ハロゲン化物、イミデート、およびイミデート塩が挙げられる。
【０２８５】
カルボン酸均等物が、式Ｈａｌ−ＣＨ2−Ｘ−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｏ−アルキルのイミデートまたはその塩であるとき、反応は、式ＸＩＸのキノリン−３，４−ジアミンまたは［１，５］ナフチリジン−３，４−ジアミンをイミデートと、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、またはプロピルアセテートなどの好適な溶剤中に組み合わせることによって簡便に実施される。反応は、５５℃以上のおよび８５℃以下の温度または溶剤の還流温度などの高温で実施されることができる。式Ｈａｌ−ＣＨ2−Ｘ−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｏ−アルキルのイミデートのいくつかは公知であり、他のものは、公知の方法により調製されることができる。Ｘが結合である式ＸＸの化合物を提供するために用いることができる塩酸エチルクロロアセトイミデートは、文献の手段（スティリングスＭ．Ｒ．（Ｓｔｉｌｌｉｎｇｓ、Ｍ．Ｒ．）ら、「医化学ジャーナル（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．）」、２９、２２８０〜２２８４ページ（１９８６年））により調製されることができる公知の化合物である。
【０２８６】
カルボン酸均等物が、式Ｈａｌ−ＣＨ2−Ｘ−Ｃ（Ｏ）ＣｌまたはＨａｌ−ＣＨ2−Ｘ−Ｃ（Ｏ）Ｂｒの酸ハロゲン化物であるとき、反応は、酸ハロゲン化物を、式ＸＩＸのキノリン−３，４−ジアミンまたは［１，５］ナフチリジン−３，４−ジアミンの、ジクロロメタンまたは１，２−ジクロロエタンなどの好適な溶剤中の溶液に、トリエチルアミンなどの第三級アミンの存在下に添加することによって簡便に実施される。反応は、周囲温度で、または周囲以下温度で実施されることができる。
【０２８７】
式Ｈａｌ−ＣＨ2−Ｘ−Ｃ（Ｏ）ＣｌまたはＨａｌ−ＣＨ2−Ｘ−Ｃ（Ｏ）Ｂｒの酸ハロゲン化物との反応は、（ｉ）酸ハロゲン化物を、式ＸＩＸのキノリン−３，４−ジアミンまたは［１，５］ナフチリジン−３，４−ジアミンの、クロロホルム、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタンなどの好適な溶剤中の溶液に、任意にトリエチルアミンなどの第三級アミンの存在下に、添加して、アミド中間体を得るステップ、および（ｉｉ）式ＸＸの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンまたは１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジンを提供するために環化するステップを含む、２つのパートで実施され得る。パート（ｉ）からのアミド中間体は、任意に従来の技術を用いて単離されることができる。パート（ｉｉ）における環化は、パート（ｉ）からのアミド中間体を、トルエンなどの好適な溶剤中に加熱することにより実施され得る。パート（ｉｉ）中の環化は、トリエチルアミンなどの塩基の存在下にまたは氷酢酸などの酸の存在下に実施することもできる。
【０２８８】
反応スキームＩの工程（５）において、式ＸＸの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンまたは１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジンのヒドロキシ保護基が除去されて、式ＸＸＩの生成物におけるヒドロキシ基が露出される。脱保護反応は、用いた保護基に応じて、多様な従来の方法を用いて実施されることができる。Ｐがｔ−ブチルジメチルシリルなどのシリル基であるとき、脱保護は、フッ化テトラブチルアンモニウムを、式ＸＸの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンまたは１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジンに、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）などの好適な溶剤中で添加することによって実施されることができる。反応は、−７８℃などの周囲以下温度で、次いで周囲温度まで温められて実施されることができる。反応がジクロロメタン中で実施される場合、式ＸＸＩＩの生成物は、典型的には単離され、および工程（６）に示される反応が排除され得る。
【０２８９】
反応スキームＩの工程（６）において、式ＸＸＩの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンまたは１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジンは、塩基性条件下でのハロゲンの分子内置換によって環化されて、式ＸＸＩＩの化合物が提供される。反応は、カリウムｔ−ブトキシドなどの塩基を、式ＸＸＩの化合物のＴＨＦなどの好適な溶剤中の溶液に添加することによって簡便に実施される。反応は、周囲温度でまたは高温で実施されることができる。
【０２９０】
反応スキームＩの工程（７）において、式ＸＸＩＩの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンまたは１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジンは、Ｎ−オキシドを形成することが可能である従来の酸化剤を用いて酸化されて、式ＸＸＩＩＩの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−５Ｎ−オキシドまたは１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−５Ｎ−オキシドが提供される。反応は、３−クロロペルオキシ安息香酸を式ＸＸＩＩの化合物の、クロロホルムまたはジクロロメタンなどの溶剤中の溶液に添加することによって簡便に実施される。反応は、周囲温度で実施されることができる。
【０２９１】
反応スキームＩの工程（８）において、式ＸＸＩＩＩの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−５Ｎ−オキシドまたは１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−５Ｎ−オキシドは、アミノ化されて、式Ｉ、ＩＩ、およびＩＩａの亜属である式ＸＸＩＶの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−６−アミンまたは１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−６−アミンが提供される。工程（８）は、エステルへ転換させることによる式ＸＸＩＩＩのＮ−オキシドの活性化、次いでこのエステルをアミノ化剤と反応させることを含む。好適な活性化剤としては、ベンゼンスルホニルクロリド、メタンスルホニルクロリド、またはｐ−トルエンスルホニルクロリドなどのアルキル−またはアリールスルホニルクロリドが挙げられる。好適なアミノ化剤としては、例えば水酸化アンモニウムの形態でのアンモニア、および炭酸アンモニウム、重炭酸アンモニウム、およびリン酸アンモニウムなどのアンモニウム塩が挙げられる。反応は、水酸化アンモニウムを、式ＸＸＩＩＩのＮ−オキシドの、ジクロロメタンまたはクロロホルムなどの好適な溶剤中の溶液に添加し、次いでｐ−トルエンスルホニルクロリドを添加することによって簡便に実施される。反応は、周囲温度で実施されることができる。
【０２９２】
また、酸化およびアミノ化は、３−クロロペルオキシ安息香酸を、式ＸＸＩＩの化合物の、ジクロロメタンまたはクロロホルムなどの溶剤中の溶液に添加し、次いで、水酸化アンモニウムおよびｐ−トルエンスルホニルクロリドを添加することにより式ＸＸＩＩＩのＮ−オキシドを単離することなく、１ポット手法として実施されることができる。
【０２９３】
反応スキームＩの工程（８）におけるアミノ化反応は、代わりに、式ＸＸＩＩＩの５Ｎ−オキシドを、トリクロロアセチルイソシアネートで処理し、続いて得られた中間体を加水分解することにより実施されて、式ＸＸＩＶの化合物を提供することができる。反応は、（ｉ）トリクロロアセチルイソシアネートを、式ＸＸＩＩＩの５Ｎ−オキシドの、ジクロロメタンなどの溶剤中の溶液に添加し、および周囲温度で攪拌して単離可能なアミド中間体を提供することによる、２つの工程で簡便に実施される。工程（ｉｉ）において、中間体のメタノール中の溶液が、ナトリウムメトキシドまたは水酸化アンモニウムなどの塩基で、周囲温度で処理される。
【０２９４】
式ＸＸＩＶの化合物を含有するラセミ型混合物が、ラセミ型アミノアルコールが式ＸＶＩの化合物の代わりに用いられれば、このスキームにおいて得られ得る。このように調製されたラセミ型混合物は、例えば、ラセミ型混合物を、エナンチオマー的に純粋なスルホン酸またはカルボン酸と反応させると共に、混合物からのエナンチオマーの一つの塩を選択的に結晶化させることによる、当業者に公知の方法によって分解されることができる。または、式ＸＸＩＶの化合物のエナンチオマーは、式ＸＶＩのアミノアルコールのエナンチオマーを用いて、反応スキームＩの工程（１）において調製されることができる。
【０２９５】
反応スキームＩ
【化５１】
0005543068.tif 000052
【０２９６】
本発明の化合物はまた、反応スキームＩＩにより調製されることができ、ここで、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｘ、Ｘ’、Ｘ1、Ｙ、およびＨａｌは、上に定義されているとおりであり、Ｅおよびｎは、反応スキームＩにおいて定義されているとおりであり、およびＢｏｃはｔ−ブトキシカルボニルである。
【０２９７】
反応スキームＩＩの工程（１）において、式ＸＶの４−クロロ−３−ニトロキノリンまたは４−クロロ−３−ニトロ［１，５］ナフチリジンは、式ＸＸＶのＢｏｃ保護されたジアミンで処理されて、式ＸＸＶＩの化合物が提供される。式ＸＸＶのＢｏｃ保護されたジアミンは、市販されているかまたは式ＸＶＩのアミノアルコールから容易に合成される、関連する脱保護されたジアミンから入手可能である。Ｂｏｃ保護化は、例えば、１，２−ジアミノプロパンジヒドロクロリドなどのジアミンを、二炭酸ジ−ｔ−ブチルの１種の均等物で、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）などの塩基の存在下に処理することにより実施されることができる。保護化反応は、０℃などの周囲以下温度で、および周囲温度まで温められて実施されることができる。反応スキームＩＩの工程（１）に示される反応は、反応スキームＩの工程（１）に記載の条件化において簡便に実施される。
【０２９８】
反応スキームＩＩの工程（２）および（３）において、式ＸＸＶＩの３−ニトロキノリン−４−アミンまたは３−ニトロ［１，５］ナフチリジン−４−アミンは、先ず、式ＸＸＶＩＩのキノリン−３，４−ジアミンまたは［１，５］ナフチリジン−３，４−ジアミンに還元され、次いで、これが、ハロゲン−置換カルボン酸均等物で処理されて、式ＸＸＶＩＩＩの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンまたは１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジンが提供される。反応スキームＩＩの工程（２）および（３）は、反応スキームＩの工程（３）および（４）に記載の方法により実施されることができる。
【０２９９】
反応スキームＩＩの工程（４）において、式ＸＸＶＩＩＩの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンまたは１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジンは、酸で処理されて、Ｂｏｃ基の除去およびハロゲンのアミノ基による分子内置換が実行されて、式ＸＸＩＸの化合物が提供される。反応は、式ＸＸＶＩＩＩの化合物を、エタノールなどの好適な溶剤中に塩化水素で処理することによって簡便に実施される。反応は、周囲温度で、または溶剤の還流温度などの高温で実施されることができる。
【０３００】
反応スキームＩＩの工程（５）において、式ＸＸＩＸの化合物の第二級アミンまたはその塩は、式ＸＸＸのアミド、スルホンアミド、スルファミド、尿素、または第三級アミンに、従来の方法を用いて転換される。例えば、式ＸＸＩＸの化合物またはその塩は、式Ｒ2Ｃ（Ｏ）Ｃｌの酸塩化物と反応して、Ｙが−Ｃ（Ｏ）−である式ＸＸＸの化合物を提供することができる。さらに、式ＸＸＩＸの化合物は、式Ｒ2Ｓ（Ｏ）2Ｃｌの塩化スルホニルまたは式（Ｒ2Ｓ（Ｏ）2）2Ｏのスルホン酸無水物と反応して、Ｙが−Ｓ（Ｏ）2−である式ＸＸＸの化合物を提供することができる。数多くの式Ｒ2Ｃ（Ｏ）Ｃｌの酸塩化物、式Ｒ2Ｓ（Ｏ）2Ｃｌの塩化スルホニル、および式（Ｒ2Ｓ（Ｏ）2）2Ｏのスルホン酸無水物は市販されており、他のものは、公知の合成方法を用いて容易に調製することができる。反応は、式Ｒ2Ｃ（Ｏ）Ｃｌの酸塩化物、式Ｒ2Ｓ（Ｏ）2Ｃｌの塩化スルホニル、または式（Ｒ2Ｓ（Ｏ）2）2Ｏのスルホン酸無水物を、式ＸＸＩＸの化合物の、クロロホルム、ジクロロメタン、またはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）などの好適な溶剤中の溶液に添加することによって簡便に実施される。任意にトリエチルアミンまたはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基を添加することができる。反応は、周囲温度でまたは０℃などの周囲以下温度で実施されることができる。
【０３０１】
Ｙが−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−である式ＸＸＸの尿素は、式ＸＸＩＸの化合物またはその塩を、式Ｒ2Ｎ＝Ｃ＝Ｏのイソシアネートと反応させることにより調製されることができる。数多くの式Ｒ2Ｎ＝Ｃ＝Ｏのイソシアネートが市販されており、他のものは、公知の合成方法を用いて容易に調製することができる。反応は、式Ｒ2Ｎ＝Ｃ＝Ｏのイソシアネートを、式ＸＸＩＸの化合物の、ＤＭＦまたはクロロホルムなどの好適な溶剤中の溶液に添加することにより簡便に実施されることができる。任意にトリエチルアミンまたはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基を添加することができる。反応は、周囲温度でまたは０℃などの周囲以下温度で実施されることができる。または、式ＸＸＩＸの化合物は、式Ｒ2（ＣＯ）Ｎ＝Ｃ＝Ｏのイソシアネート、式Ｒ2Ｎ＝Ｃ＝Ｓのチオイソシアネート、式Ｒ2Ｓ（Ｏ）2Ｎ＝Ｃ＝Ｏのスルホニルイソシアネート、または式Ｒ2Ｎ−（Ｒ8）−Ｃ（Ｏ）Ｃｌの塩化カルバモイルで処理されて、Ｙが、それぞれ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ8）−（ＣＯ）−、−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ8）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ8）−Ｓ（Ｏ）2−、または−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ8）−である式ＸＸＸの化合物を提供することができる。また、式ＸＸＩＸの化合物は、式Ｃｌ−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリルの塩化カルバモイル（ここで、ヘテロシクリルは窒素原子で連結されている）で処理されて、Ｙが−Ｃ（Ｏ）−でありおよびＲ2が窒素原子で連結されたヘテロシクリルである式ＸＸＸの化合物を提供することができる。
【０３０２】
Ｙが−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ8）−である式ＸＸＸのスルファミドは、式ＸＸＩＸの化合物または塩を塩化スルフリルと反応させて塩化スルファモイルをインサイチュで生成し、次いで、塩化スルファモイルを式ＨＮ（Ｒ8）Ｒ2のアミンと反応させることにより調製されることができる。または、式ＸＸＸのスルファミドは、式ＸＸＩＸの化合物を式Ｒ2（Ｒ8）Ｎ−Ｓ（Ｏ）2Ｃｌの塩化スルファモイルと反応させることにより調製されることができる。多くの式Ｒ2Ｓ（Ｏ）2Ｃｌの塩化スルホニルおよび式ＨＮ（Ｒ8）Ｒ2のアミン、およびいくつかの式Ｒ2（Ｒ8）Ｎ−Ｓ（Ｏ）2Ｃｌの塩化スルファモイルが市販されており、その他のものは、公知の合成方法を用いて調製されることができる。
【０３０３】
Ｙが結合である式ＸＸＸの化合物は、式ＸＸＩＸの化合物の第二級アミンの還元的アルキル化によって調製されることができる。アルキル化は、（ｉ）アルデヒドまたはケトンを、式ＸＸＩＸの化合物またはその塩の、ＤＭＦまたはＴＨＦなどの好適な溶剤中の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下に添加することによる、２つのパートで簡便に実施される。パート（ｉｉ）において、ボラン−ピリジン錯体などの好適な還元剤を添加することにより還元が実施される。パート（ｉ）およびパート（ｉｉ）の両方は、周囲温度で実施されることができる。
【０３０４】
反応スキームＩＩの工程（６）および（７）において、式ＸＸＸの化合物は、先ず、式ＸＸＸＩの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−５Ｎ−オキシドまたは１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−５Ｎ−オキシドに酸化され、次いで、これがアミノ化されて、式Ｉ、ＩＩ、およびＩＩａの亜属である、式ＸＸＸＩＩの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−６−アミンまたは１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−６−アミンが提供される。反応スキームＩＩの工程（６）および（７）は、反応スキームＩの工程（７）および（８）に記載のとおり実施されることができる。
【０３０５】
反応スキームＩＩに記載の反応はまた、異なる順番で実施され得る。例えば、反応スキームＩＩの工程（４）において、式ＸＸＶＩＩＩの化合物は、塩基性条件下で環化されて、第二級アミンがまだＢｏｃ基によって保護されている、縮合ピペラジン、［１，４］ジアゼパン、［１，４］ジアゾカン、または［１，５］ジアゾカン環を提供し得る。反応は、カリウムｔ−ブトキシドなどの塩基を、式ＸＸＶＩＩＩの化合物の、ＴＨＦなどの好適な溶剤中の溶液に添加することによって簡便に実施される。反応は、周囲温度で、または０℃などの周囲以下温度で実施されることができる。得られた化合物は、次いで、Ｂｏｃ基が酸性条件下で除去される前に、反応スキームＩの工程（７）および（８）の方法により酸化およびアミノ化されることができる。Ｂｏｃ基の除去は、塩化水素の１，４−ジオキサンまたはエタノール中の溶液またはトリフルオロ酢酸のジクロロメタン中の溶液を、Ｂｏｃ保護されたアミン（すなわち、Ｙが−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−でありおよびＲ2がｔ−ブチル基である式ＸＸＸＩＩの化合物）に添加することによって簡便に実施される。脱保護反応は、ジクロロメタンなどの好適な溶剤中に、周囲温度で、または溶剤の還流温度などの高温で行われ得る。得られた第二級アミンは、次いで、反応スキームＩＩの工程（５）に記載の多数の方法の一つにより処理されて、ＹおよびＲ2が上に定義されているとおりである式ＸＸＸＩＩの化合物を提供することができる。
【０３０６】
または、式ＸＸＶのＢｏｃ保護されたジアミンの代わりに、反応スキームＩＩに示される反応順序は、式ＸＶの化合物の、関連するジアミンから反応スキームＩＩの工程（５）に記載の種々の方法の一つを用いて合成されることができる、式
【化５２】
0005543068.tif 000053
の化合物との反応から開始することにより実施されることができる。生成物は、次いで、反応スキームＩＩにおける工程（２）、（３）、（４）、（６）、および（７）に記載の方法により処理して、式ＸＸＸＩＩの化合物を提供することができる。
【０３０７】
反応スキームＩＩ
【化５３】
0005543068.tif 000054
【０３０８】
いくつかの実施形態について、本発明の化合物は、反応スキームＩＩＩにより調製され、ここで、Ｒ、Ｒ1、Ｘ、Ｘ’、Ｘ1、およびＺは上に定義されているとおりであり；Ｅは反応スキームＩに定義されているとおりであり；ｈａｌは、ブロモまたはヨードであり；ｎは０または１であり；Ｒ3aは、−Ｚ’−Ｒ4b、−Ｚ’−Ｘ’’a−Ｒ4、−Ｚ’−Ｘ’’b−Ｙ’−Ｒ4、または−Ｚ’−Ｘ’’b−Ｒ5であり；ここで、Ｚ’は結合であり；Ｘ’’aはアルケニレンであり；Ｘ’’bは、アリーレンまたはヘテロアリーレンによって分断化または末端化されている、アリーレン、ヘテロアリーレン、およびアルケニレンであり；Ｒ4bは、アリールまたはヘテロアリールであり、アリールまたはヘテロアリール基は、非置換であっても、または上記Ｒ4に記載されているとおり置換されてもよく；およびＲ4、Ｒ5、およびＹ’は、上に定義されているとおりである。式ＸＸＸＩＩＩの化合物は、反応スキームＩまたは反応スキームＩＩに示される方法により、ｎが０以外であり、および存在するＲ基の１つがｈａｌである式ＸＶの化合物から開始して調製されることができる。
【０３０９】
反応スキームＩＩＩにおいて、式ＸＸＸＩＩＩの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−６−アミンまたは１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−６−アミンは、式Ｒ3a−Ｂ（ＯＨ）2のボロン酸、その無水物、または式Ｒ3a−Ｂ（Ｏ−アルキル）2のボロン酸エステルとカップリングされて、式Ｉ、ＩＩ、およびＩＩａの亜属である式ＸＸＸＩＶの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−６−アミンまたは１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−６−アミンを提供する。スズキ（Ｓｕｚｕｋｉ）カップリングが、式ＸＸＸＩＩＩの化合物を、ボロン酸またはそのエステルまたは無水物と、酢酸パラジウム（ＩＩ）、トリフェニルホスフィン、および炭酸ナトリウムなどの塩基の存在下に、ｎ−プロパノールなどの好適な溶剤またはｎ−プロパノール／水などの溶媒混合物中に組み合わせることにより実施される。反応は、高温（例えば、８０℃〜１００℃または還流温度）で実施されることができる。多くの、式Ｒ3a−Ｂ（ＯＨ）2のボロン酸、その無水物、および式Ｒ3a−Ｂ（Ｏ−アルキル）2のボロン酸エステルは市販されており、他のものは、公知の合成方法を用いて容易に調製することができる。例えば、リーＷ．（Ｌｉ，Ｗ．）ら、「有機化学ジャーナル（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．）」、６７、５３９４〜５３９７ページ（２００２年）を参照のこと。
【０３１０】
ヘック（Ｈｅｃｋ）反応、スティル（Ｓｔｉｌｌｅ）カップリング、およびソノガシラ（Ｓｏｎｏｇａｓｈｉｒａ）カップリングなどの他のカップリング反応を、式ＸＸＸＩＶの化合物を調製するために用いることができる。さらに、Ｒ3aが−Ｚ−Ｘ’’a−Ｒ4、−Ｚ−Ｘ’’b−Ｙ’−Ｒ4、または−Ｚ−Ｘ’’b−Ｒ5であり、ここで、Ｘ’’bが、アリーレンまたはヘテロアリーレンによって分断化された、または末端化されたアルケニレンである、式ＸＸＸＩＶの化合物は、Ｘ’’aまたはＸ’’bアルケニレン基の還元に処されることができる。還元は、炭素に担持されたパラジウムなどの従来の不均一水素化触媒を用いる水素化によって実施されることができる。反応は、パル（Ｐａｒｒ）装置において、エタノール、メタノール、またはこれらの混合物などの好適な溶剤中に簡便に実施されることができる。
【０３１１】
反応スキームＩＩＩ
【化５４】
0005543068.tif 000055
【０３１２】
本発明の化合物は、反応スキームＩＶによって調製することができ、ここで、Ｒ、Ｒ1、Ｘ、Ｘ’、Ｘ1、Ｐ、およびＨａｌは上に定義されているとおりであり；Ｅは、反応スキームＩにおいて定義されているとおりであり；ｎは、０または１であり；Ｒ3bは、−Ｒ4、−Ｘ’’−Ｒ4、−Ｘ’’−Ｙ’−Ｒ4、−Ｘ’’−Ｙ’−Ｘ’’−Ｙ’−Ｒ4、または−Ｘ’’−Ｒ5であり、ここで、Ｒ4、Ｘ’’、Ｙ’、およびＲ5は、上に定義されているとおりである。反応スキームＩＶの工程（１）において、式ＸＸＸＶのベンジルオキシアニリンまたはベンジルオキシアミノピリジンは、２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（メルドラム（Ｍｅｌｄｒｕｍ）酸）およびオルト蟻酸トリエチルから生成される縮合物で処理されて、式ＸＸＸＶＩのイミンを提供する。反応は、式ＸＸＸＶの化合物の溶液を、加熱された、メルドラム（Ｍｅｌｄｒｕｍ）酸およびオルト蟻酸トリエチルの混合物に添加し、および反応を４５℃などの高温で加熱することによって簡便に実施される。多くの、式ＸＸＸＶのアニリンおよびアミノピリジンが市販されており、その他のものは、公知の合成方法によって調製されることができる。例えば、式ＸＸＸＶのベンジルオキシピリジンは、ホラデイ（Ｈｏｌｌａｄａｙ）ら、「Ｂｉｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．」、８、２７９７〜２８０２ページ、（１９９８年）の方法を用いて調製されることができる。
【０３１３】
反応スキームＩＶの工程（２）において、式ＸＸＸＶＩのイミンは、加熱分解および環化を受けて、式ＸＸＸＶＩＩの化合物を提供する。反応は、ダウサーム（ＤＯＷＴＨＥＲＭ）Ａ熱伝達流体などの媒体において、２００℃および２５０℃の範囲の温度で簡便に実施される。
【０３１４】
反応スキームＩＶの工程（３）において、式ＸＸＸＶＩＩの化合物は、従来のニトロ化条件下でニトロ化されて、式ＸＸＸＶＩＩＩのベンジルオキシ−３−ニトロキノリン−４−オールを提供する。反応は、硝酸を、式ＸＸＸＶＩＩの化合物に、プロピオン酸などの好適な溶剤中に添加し、および混合物を１２５℃などの高温で加熱することによって簡便に実施される。
【０３１５】
反応スキームＩＶの工程（４）において、式ＸＸＸＶＩＩＩのベンジルオキシ−３−ニトロキノリン−４−オールまたはベンジルオキシ−３−ニトロ［１，５］ナフチリジン−４−オールは従来の塩素化化学を用いて塩素化されて、式ＸＸＸＩＸのベンジルオキシ−４−クロロ−３−ニトロキノリンまたはベンジルオキシ−４−クロロ−３−ニトロ［１，５］ナフチリジンを提供する。反応は、式ＸＸＸＶＩＩＩの化合物を、オキシ塩化リンで、ＤＭＦなどの好適な溶剤中に処理することによって簡便に実施される。反応は、１００℃などの高温で実施されることができ、および生成物は従来の方法を用いて単離されることができる。
【０３１６】
反応スキームＩＶの工程（５）において、式ＸＸＸＩＸのベンジルオキシ−４−クロロ−３−ニトロキノリンまたはベンジルオキシ−４−クロロ−３−ニトロ［１，５］ナフチリジンは、式ＸＶＩのアミノアルコールで処理されて、式ＸＬのベンジルオキシ−３−ニトロキノリン−４−アミンまたはベンジルオキシ−３−ニトロ［１，５］ナフチリジン−４−アミンを提供する。反応は、反応スキームＩの工程（１）に記載の方によって簡便に実施される。
【０３１７】
反応スキームＩＶの工程（６）および（７）において、式ＸＬのベンジルオキシ−３−ニトロキノリン−４−アミンまたはベンジルオキシ−３−ニトロ［１，５］ナフチリジン−４−アミンのヒドロキシ基が保護されて、式ＸＬＩの化合物を提供し、これが還元されて式ＸＬＩＩのベンジルオキシキノリン−３，４−ジアミンまたはベンジルオキシ［１，５］ナフチリジン−３，４−ジアミンを提供する。反応スキームＩＶの工程（６）および（７）は、反応スキームＩの工程（２）および（３）に記載の方法により実施されることができる。
【０３１８】
反応スキームＩＶの工程（８）および（９）において、式ＸＬＩＩのベンジルオキシキノリン−３，４−ジアミンまたはベンジルオキシ［１，５］ナフチリジン−３，４−ジアミンがハロゲン−置換カルボン酸均等物で処理されて、式ＸＬＩＩＩのベンジルオキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンまたはベンジルオキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジンを提供し、これが、次いで脱保護されて、式ＸＬＩＶまたはＸＬＶの化合物を提供することができる。反応スキームＩＶの工程（８）および（９）は、反応スキームＩの工程（４）および（５）に記載の方法により実施されることができる。
【０３１９】
式ＸＬＩＶのベンジルオキシ−置換１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンまたは１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジンが、反応スキームＩＶの工程（１０）において工程（９）から単離される場合、式ＸＬＩＶの化合物は、塩基性条件化でのハロゲンの分子内置換により環化されて、式ＸＬＶの化合物を提供する。反応は、反応スキームＩの工程（６）に記載の条件下で実施されることができる。
【０３２０】
反応スキームＩＶの工程（１１）において、式ＸＬＶのベンジルオキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンまたはベンジルオキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジンのベンジル基は開裂されて、式ＸＬＶＩの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリノールまたは１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジノールを提供する。開裂は、パル（Ｐａｒｒ）装置において、水素化分解条件下で、炭素に担持されたパラジウムなどの好適な不均一触媒を用いて、エタノールなどの溶剤中に簡便に実施される。また、反応は、好適な水素化触媒の存在下に、移動水素化によって実施されることができる。移動水素化は、蟻酸アンモニウムを、式ＸＬＶの化合物の、エタノールなどの好適な溶剤中の溶液中に、炭素に担持されたパラジウムなどの触媒の存在下に添加することによって簡便に実施される。反応は、例えば、溶剤の還流温度といった高温で実施される。
【０３２１】
反応スキームＩＶの工程（１２）において、式ＸＬＶＩの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリノールまたは１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジノールは、ウィリアムソン（Ｗｉｌｌｉａｍｓｏｎ）−タイプエーテル合成を用いて、式ＸＬＶＩＩのエーテル−置換１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンまたは１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジンに転換される。反応は、式ＸＬＶＩの化合物を、式Ｈａｌｉｄｅ（ハロゲン化物）−Ｒ4、Ｈａｌｉｄｅ−Ｘ’’−Ｙ’−Ｒ4、またはＨａｌｉｄｅ−Ｘ’’−Ｒ5のアルキルハロゲン化物で、塩基の存在下に処理することにより実行される。反応は、アルキルハロゲン化物を、式ＸＬＶＩの化合物と、ＤＭＦなどの溶剤中に、炭酸セシウムなどの好適な塩基の存在下に組み合わせることによって簡便に実施される。反応は、周囲温度で、または例えば６５℃または８５℃といった高温で実施されることができる。また、反応は、式ＸＬＶＩの化合物のＤＭＦなどの溶剤中の溶液を、水素化ナトリウムで処理し、次いで、式Ｈａｌｉｄｅ−Ｒ4、Ｈａｌｉｄｅ−Ｘ’’−Ｙ’−Ｒ4、またはＨａｌｉｄｅ−Ｘ’’−Ｒ5の試薬を添加することによって実施されることができる。
【０３２２】
多くの、式Ｈａｌｉｄｅ−Ｒ4およびＨａｌｉｄｅ−Ｘ’’−Ｙ’−Ｒ4の試薬が市販されており、例えば、置換臭化および塩化ベンジル、置換または非置換のアルキルまたは臭化および塩化アリールアルキレニル、置換フルオロベンゼン、ブロモ−置換ケトン、エステル、および複素環化合物が市販されている。式Ｈａｌｉｄｅ−Ｒ4、Ｈａｌｉｄｅ−Ｘ’’−Ｙ’−Ｒ4、およびＨａｌｉｄｅ−Ｘ’’−Ｒ5の他の試薬は、従来の合成方法を用いて調製されることができ、例えば、式ＣｌＣ（Ｏ）−Ｘ’’−Ｂｒのブロモ−置換酸ハロゲン化物は、第二級アミンで、ジクロロメタンなどの好適な溶剤中に処理されて、式Ｂｒ−Ｘ’’−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ8）−Ｒ4または
【化５５】
0005543068.tif 000056
の多様なブロモ−置換アミドを提供することができる。
【０３２３】
反応は、−２５℃などの周囲以下温度で行うことができる。また、式Ｉ−Ｘ’’−Ｎ（Ｒ8）−Ｂｏｃの化合物は、先ず、アミンをＢｏｃ基で保護し、次いでヒドロキシ基をヨード基に転換することにより、式ＨＯ−Ｘ’’−Ｎ（Ｒ8）Ｈのアミノアルコールから２つの工程で容易に調製される。両方の反応は、従来の方法を用いて実施されることができる。Ｒ3bが−Ｘ’’−Ｙ’−Ｒ4であり、ここでＹ’が−Ｎ（Ｒ8）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−であり、およびＲ4がｔ−ブチルである、このように調製された式ＸＬＶＩＩの化合物は、反応スキームＩＩの工程（５）に記載の方法の一つを用いて、Ｙ’が−Ｎ（Ｒ8）−Ｑ−であり、およびＱおよびＲ4が上に定義されているとおりである化合物に転換されることができる。
【０３２４】
反応スキームＩＶの工程（１２）は、代わりに、式ＸＬＶＩの化合物を、式ＨＯ−Ｘ’’−Ｙ’−Ｒ4、ＨＯ−Ｘ’’−Ｒ5、またはＨＯ−Ｒ4のアルコールで、ミツノブ（Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ）反応条件下で処理することにより実施されることができる。多くのこれらの式のアルコールが市販されており、例えば、１−（３−ヒドロキシプロピル）ピロリジン−２−オン、１−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン−２−オン、およびｔ−ブチル４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレートが市販されている。その他のものは、従来の合成方法を用いて調製されることができる。反応は、トリフェニルホスフィンおよび式ＨＯ−Ｘ’’−Ｙ’−Ｒ4、ＨＯ−Ｘ’’−Ｒ5、またはＨＯ−Ｒ4のアルコールを、式ＸＬＶＩの化合物のＴＨＦなどの好適な溶剤中の溶液に添加し、次いで、ジイソプロピルアゾジカルボキシレートまたはジエチルアゾジカルボキシレートを徐々に添加することによって簡便に実施される。反応は、周囲温度で、または０℃などの周囲以下温度で実施されることができる。
【０３２５】
反応スキームＩＶの工程（１３）および（１４）において、式ＸＬＶＩＩのエーテル−置換化合物は、先ず、式ＸＬＶＩＩＩの５Ｎ−オキシドに酸化され、これが、次いで、アミノ化されて、式Ｉ、ＩＩ、およびＩＩａの亜属である、式ＸＬＩＸの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−６−アミンまたは１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−６−アミンを提供する。反応スキームＩＶの工程（１３）および（１４）は、反応スキームＩの工程（７）および（８）に記載のとおり実施されることができる。
【０３２６】
Ｅが窒素である、式ＸＸＸＶまたは式ＸＸＸＶＩＩの化合物の異性体はまた、合成されることもでき、および反応スキームＩＶの方法による本発明の化合物の調製に用いることができる。
【０３２７】
反応スキームＩＶ
【化５６】
0005543068.tif 000057
【０３２８】
本発明のイミダゾピリジンは、Ｈａｌ、Ｐ、Ｒ1、ＲA2、ＲB2、Ｘ、Ｘ’、およびＸ1は上に定義されているとおりである、反応スキームＶにより調製されることができる。反応スキームＶの工程（１）および（２）において、式Ｌの２，４−ジクロロ−３−ニトロピリジンは、式ＸＶＩのアミノアルコールと反応されて式ＬＩの２−クロロ−３−ニトロピリジンを形成し、これが、次いで、式ＬＩＩの化合物を提供するためにヒドロキシ基の保護化を受ける。反応スキームＶの工程（１）および（２）は、反応スキームＩの工程（１）および（２）に記載の方法により簡便に実施される。多くの、式Ｌの２，４−ジクロロ−３−ニトロピリジンが公知であり、および公知の合成方法（例えば、デッラリア（Ｄｅｌｌａｒｉａ）ら、米国特許第６，５２５，０６４号明細書およびその中の引用文献を参照のこと）を用いて容易に調製されることができる。
【０３２９】
反応スキームＶの工程（３）において、式ＬＩＩの２−クロロ−３−ニトロピリジンは、アジ化アルカリ金属と反応されて式ＬＩＩＩの８−ニトロテトラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−アミンを提供する。反応は、式ＬＩＩの化合物を、アジ化アルカリ金属、例えば、アジ化ナトリウムと、アセトニトリル／水、好ましくは９０／１０アセトニトリル／水などの好適な溶剤中に、塩化セリウム（ＩＩＩ）、好ましくは塩化セリウム（ＩＩＩ）七水和物の存在下に組み合わせることによって実施されることができる。任意に、反応は、例えば、還流温度で加熱されて実施されることができる。また、反応は、式ＬＩＩの化合物を、アジ化アルカリ金属、例えば、アジ化ナトリウムと、ＤＭＦなどの好適な溶剤中に、および例えば約５０℃〜６０℃に加熱して、任意に塩化アンモニウムの存在下に組み合わせることによって実施されることができる。
【０３３０】
反応スキームＶの工程（４）から（７）は、反応スキームＩの工程（３）から（６）に記載の方法により実施されることができる。
【０３３１】
反応スキームＶの工程（８）において、テトラゾロ環は、トリフェニルホスフィンと反応されて、Ｎ−トリフェニルホスフィニル中間体を形成し、これが、次いで加水分解されて、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、およびＶＩＩの亜属である、式ＬＶＩＩＩの化合物を提供することにより、式ＬＶＩＩの化合物から除去される。トリフェニルホスフィンとの反応は、トルエンまたは１，２−ジクロロベンゼンなどの好適な溶剤中に、窒素雰囲気下に、例えば還流温度での加熱と共に行われることができる。加水分解工程は、例えば、低級アルカノールまたはアルカノール／水溶液中で、トリフルオロ酢酸、酢酸、または塩酸などの酸の存在下に加熱することによる、当業者に周知である一般的な方法によって実施されることができる。
【０３３２】
反応スキームＶ
【化５７】
0005543068.tif 000058
【０３３３】
いくつかの実施形態について、本発明のナフチリジンは、反応スキームＶＩおよびＶＩＩにより式ＬＩＸおよびＬＸＩＩＩのテトラゾロ化合物から調製されることができ、ここで、Ｒ1、Ｒ、Ｘ、Ｘ’、Ｘ1、およびｐは上に定義されているとおりであり、および−ＯＴｆはトリフルオロメタンスルホネート基である。式ＬＩＸおよびＬＸＩＩＩの化合物は、公知の合成経路によって調製されることができ、例えば、米国特許第６，１９４，４２５号明細書（ゲルスター（Ｇｅｒｓｔｅｒ）ら）を参照されたい。式ＬＩＸおよびＬＸＩＩＩのテトラゾロ化合物は、各々、式ＸＶＩのアミノアルコールで、反応スキームＩの工程（１）の方法により処理されて、式ＬＸおよびＬＸＩＶの化合物をそれぞれ提供することができる。式ＬＸまたはＬＸＩＶのヒドロキシ−置換テトラゾロナフチリジンは、式ＬＸＩまたはＬＸＶの化合物に、反応スキームＩの工程（２）から（６）の方法により転換される。
【０３３４】
反応スキームＶＩおよびＶＩＩの工程（７）において、テトラゾロ基は、式ＬＸＩまたはＬＸＶの化合物から除去されて、式ＬＸＩＩまたは式ＬＸＶＩの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ナフチリジン−６−アミンが提供される。テトラゾロ基の除去は、先ず、式ＬＸＩまたはＬＸＶの化合物をトリフェニルホスフィンで処理し、次いで、得られた中間体を加水分解することによる２つの工程で実施されることができる。米国特許第６，１９４，４２５号明細書に記載の反応条件、または反応スキームＶの工程（８）に記載の方法を用いることができる。
【０３３５】
反応スキームＶＩ
【化５８】
0005543068.tif 000059
【０３３６】
反応スキームＶＩＩ
【化５９】
0005543068.tif 000060
【０３３７】
本発明の化合物はまた、反応スキームＶＩＩＩにより調製されることができ、ここで、Ｘ、Ｘ’、およびＺは上に定義されているとおりであり；ｎは０〜４の整数であり；ＲAはアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、または−Ｎ（Ｒ9）2であり；およびＸ1aおよびＲ1aは、上に定義されているＸ1およびＲ1のサブセットであり、反応の酸性水素化条件下で還元に感受性であるとして当業者が認識するであろう置換基を含まない。これらの感受性基としては、例えば、アルケニル、アルキニル、およびアリール基およびニトロ置換基を有する基が挙げられる。式ＬＸＶＩＩの化合物は、反応スキームＩまたは反応スキームＩＩの方法により調製されることができる。
【０３３８】
反応スキームＶＩＩＩにおいて、式ＬＸＶＩＩの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−６−アミンは、式Ｉ、ＩＩ．、ＩＩａ、およびＩＶの亜属である、式ＩＶａのテトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−６−アミンに還元される。反応は、不均一水素化条件下で、白金（ＩＶ）オキシドを、式ＬＸＶＩＩの化合物のトリフルオロ酢酸中の溶液に添加し、および反応を水素圧力下に置くことで簡便に実施される。反応は、パル（Ｐａｒｒ）装置において周囲温度で実施されることができる。
【０３３９】
反応スキームＶＩＩＩ
【化６０】
0005543068.tif 000061
【０３４０】
反応スキームＶＩＩＩに記載の還元はまた、反応スキームＩＸに示されているとおり、式ＶＩａのテトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−６−アミンの調製に用いることができ、ここで、Ｘ、Ｘ’、Ｚ、ｐ、ＲA、Ｘ1a、およびＲ1aは上に定義されているとおりである。式ＶＩａの生成物は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、およびＶＩの亜属である。
【０３４１】
反応スキームＩＸ
【化６１】
0005543068.tif 000062
【０３４２】
いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、スキームＸによって調製することができ、ここで、Ｒ1、ＲA2、ＲB2、Ｘ、Ｘ’、Ｘ1、およびＰは上記のとおりであり、およびＢｎはベンジルである。反応スキームＸの工程（１）において、式ＬＩＩの２−クロロ−３−ニトロピリジンは、ジベンジルアミンで処理されて、式ＬＸＩＸのＮ2−ジベンジル−３−ニトロピリジン−２，４−ジアミンが提供される。反応は、式ＬＩＩの化合物を、ジベンジルアミン、およびトリエチルアミンなどの第三級アミンと、トルエンなどの好適な溶剤中に組み合わせることによって実施されることができる。反応は、高温で実施されることができる。
【０３４３】
反応スキームＸの工程（２）、（３）、（４）、および（５）において、式ＬＸＩＸのＮ2−ジベンジル−３−ニトロピリジン−２，４−ジアミンは、式ＬＸＸの化合物に、それぞれ、反応スキームＶの工程（４）、（５）、（６）、および（７）に記載の方法を用いて転換される。
【０３４４】
反応スキームＸの工程（６）において、式ＬＸＸの化合物のベンジル基は、移動水素化を用いて開裂されて、式ＬＶＩＩＩの化合物を提供する。反応は、蟻酸アンモニウムを、式ＬＸＸの化合物の、エタノールまたはメタノールなどの好適な溶剤中の溶液中に、炭素に担持されたパラジウムなどの触媒の存在下に添加することによって実施されることができる。反応は、例えば、溶剤の還流温度といった高温で実施されることができる。
【０３４５】
反応スキームＸ
【化６２】
0005543068.tif 000063
【０３４６】
いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、反応スキームＸＩによって調製することができ、ここで、Ｒ、Ｘ、Ｂｎ、Ｅ、およびｎは上に定義されているとおりであると共に、
【化６３】
0005543068.tif 000064
は窒素含有複素環化合物である。
【０３４７】
反応スキームＩの工程（１）において、式ＸＶの４−クロロ−３−ニトロキノリンまたは４−クロロ−３−ニトロ［１，５］ナフチリジンは、式ＬＸＸＩのアミノアルコールで処理されて式ＬＸＸＩＩの化合物を提供する。反応は、反応スキームＩの工程（１）に記載のとおり実施されることができる。
【０３４８】
反応スキームＸＩの工程（２）から（８）において、式ＬＸＸＩＩの化合物は、式ＬＸＸＩＩＩの化合物に、反応スキームＩの工程（２）から（８）に記載の方法を用いて転換される。
【０３４９】
反応スキームＸＩの工程（９）において、式ＬＸＸＩＩＩの化合物のベンジル基は、開裂されて式ＬＸＸＩＶのヒドロキシ置換化合物を提供する。開裂は、パル（Ｐａｒｒ）装置において、水素化分解条件下で、炭素に担持されたパラジウムなどの好適な不均一触媒を用いて、メタノールなどの溶剤中に実施されることができる。
【０３５０】
反応スキームＸＩの工程（１０）において、式ＬＸＸＩＶのヒドロキシ置換化合物は、塩素化されて式ＬＸＸＶのクロロ置換化合物を提供する。反応は、式ＬＸＸＩＶの化合物を塩化チオニルと組み合わせ、および混合物を例えば、７０℃の高温で加熱することによって実施されることができる。
【０３５１】
反応スキームＸＩの工程（１１）において、式ＬＸＸＶのクロロ置換化合物は、式
【化６４】
0005543068.tif 000065
の窒素含有複素環化合物と反応されて、式ＬＸＸＶＩの化合物を提供する。反応は、式ＬＸＸＶの化合物および複素環化合物の混合物を、圧力容器中に、１５０℃などの高温で加熱することによって実施されることができる。好適な複素環化合物の例としては、モルホリン、チオモルホリン、２，６−ジメチルモルホリン、ピペリジン、４−ベンジルピペリジン、４−ヒドロキシピペリジン、４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン、４−（１−ピロリジニル）ピペリジン、（Ｒ）−３−ピロールジノール、４−ピペリジンカルボキサミド、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、およびチアゾリジンが挙げられる。
【０３５２】
反応スキームＸＩ
【化６５】
0005543068.tif 000066
【０３５３】
いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、反応スキームＸＩＩによって調製することができ、ここで、Ｒ、Ｂｎ、Ｅ、Ｘ、およびｎは、上に定義されているとおりであり、およびＲ1aは、非置換であるか、またはＲ1について上述されているとおり置換されてもよい、フェニルである。
【０３５４】
反応スキームＸＩＩの工程（１）から（５）において、式ＬＸＸＩＩの化合物は、式ＬＸＸＶＩＩの化合物に、反応スキームＩの工程（２）から（６）に記載の方法を用いて転換される。
【０３５５】
反応スキームＸＩＩの工程（６）において、式ＬＸＸＶＩＩの化合物のベンジル基は開裂されて、式ＬＸＸＶＩＩＩのヒドロキシ置換化合物を提供する。開裂は、反応スキームＸＩの工程（９）に記載の方法を用いて実施されることができる。
【０３５６】
反応スキームＸＩＩの工程（７）において、式ＬＸＸＶＩＩＩのヒドロキシ置換化合物は、式Ｒ1a−ＣＨ2−Ｂｒの臭化ベンジルと反応されて、式ＬＸＸＩＸのベンジルオキシ置換化合物を提供する。反応は、式ＬＸＸＶＩＩＩの化合物の、ＴＨＦなどの好適な溶剤中の溶液を、水素化ナトリウムで処理し、次いで、臭化ベンジルを添加することによって実施されることができる。反応は、周囲温度で、または０℃などの周囲以下温度で実施されることができる。
【０３５７】
反応スキームＸＩＩの工程（８）および（９）において、式ＬＸＸＩＸの化合物は、式ＬＸＸＸのアミノ置換化合物に、それぞれ、反応スキームＩの工程（７）および（８）に記載の方法を用いて転換される。
【０３５８】
反応スキームＸＩＩ
【化６６】
0005543068.tif 000067
【０３５９】
いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、反応スキームＸＩＩＩによって調製することができ、ここで、Ｒ、Ｒ1、Ｘ、Ｘ’、Ｘ1、Ｚ、ｈａｌ、およびｎは上に定義されているとおりであり、およびここでＲ3dは、−ヘテロシクリル、−ヘテロシクリレン−Ｒ4、または−ヘテロシクリレン−Ｙ’−Ｒ4であり、ここで、Ｒ4およびＹ’は上に定義されているとおりであり、およびヘテロシクリルまたはヘテロシクリレンは、キノリンまたはナフチリジン環に窒素原子を介して連結されている。式ＬＸＸＸＩの化合物は、パラジウム−媒介カップリングを用いて調製されることができ、これは、式ＸＸＸＩＩＩの化合物および窒素−含有ヘテロシクリル化合物を、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、（±）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、ナトリウムｔ−ブトキシドの存在下に、およびトルエンなどの好適な溶剤の存在下に組み合わせることにより実施される。反応は、８０℃などの高温で実施されることができる。
【０３６０】
反応スキームＸＩＩＩ
【化６７】
0005543068.tif 000068
【０３６１】
いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、反応スキームＸＩＶによって調製することができ、ここで、ｈａｌ、Ｒ1、Ｒ4、Ｘ、Ｘ’、Ｘ1、Ｙ、およびＺは、上に定義されているとおりであり、およびＸ2は、結合またはＣ1~4アルキレンである。
【０３６２】
反応スキームＸＩＶの工程（１）において、式ＬＸＸＸＩＩの化合物は、市販されているまたは公知の合成方法を用いて調製されることができる、式
【化６８】
0005543068.tif 000069
のアルケニル−置換フタルイミドと共に、ヘック（Ｈｅｃｋ）カップリング反応に処される。反応は、式ＬＸＸＸＩＩの化合物およびアルケニル置換フタルイミドを、酢酸パラジウム（ＩＩ）、トリフェニルホスフィンまたはトリ−オルト−トリホスフィン、およびトリエチルアミンまたは炭酸セシウムなどの塩基の存在下に、アセトニトリル、トルエン、またはＤＭＦなどの好適な溶剤中に組み合わせることによって実施されることができる。反応は、８５℃〜１２５℃などの高温で、不活性雰囲気下で実施されることができる。
【０３６３】
反応スキームＸＩＶの工程（２）において、アルケニレン基は還元されて式ＬＸＸＸＩＶの化合物を提供する。還元は、反応スキームＩの工程（３）に記載のとおり実施されることができる。
【０３６４】
反応スキームＸＩＶの工程（３）および（４）において、式ＬＸＸＸＩＶの化合物は、それぞれ、反応スキームＩの工程（７）および（８）に記載の方法を用いて酸化され、次いでアミノ化されて式ＬＸＸＸＶの化合物を提供する。
【０３６５】
反応スキームＸＩＶの工程（５）において、フタルイミド基は、式ＬＸＸＸＶの化合物から除去されて、式ＬＸＸＸＶＩのアミノアルキル置換化合物を提供する。反応は、ヒドラジンまたはヒドラジン水和物を、式ＬＸＸＸＶの化合物の、エタノールなどの好適な溶剤中の溶液または懸濁液に添加することによって実施されることができる。反応は、周囲温度で、または溶剤の還流温度などの高温で実施されることができる。
【０３６６】
反応スキームＸＩＶの工程（６）において、式ＬＸＸＸＶＩのアミノアルキル置換化合物は、式ＬＸＸＸＶＩＩの化合物に、反応スキームＩＩの工程（５）に記載の方法を用いて転換される。
【０３６７】
反応スキームＸＩＶ
【化６９】
0005543068.tif 000070
【０３６８】
本発明の化合物はまた、当業者に明白であろう、反応スキームＩからＸＩＶに示される種々の合成経路を用いて調製されることができる。例えば、反応スキームＩＶまたは反応スキームＶに示される、Ｚが−Ｏ−である化合物の調製のための合成経路は、式ＸＸＶのＢｏｃ保護されたジアミンを式ＸＶＩのアミノアルコールの代わりに用いることにより、Ｚが−Ｎ−Ｙ−Ｒ2−である化合物の調製のために用いることができる。さらに、反応スキームＩからＩＸに示される生成物のエナンチオマーまたはラセミ型混合物は、式ＸＶＩまたはＸＸＶの化合物のエナンチオマーまたはラセミ型試薬を用いることにより調製されることができる。本発明の化合物はまた、以下の実施例に記載の合成経路を用いて調製されることができる。
【０３６９】
プロドラッグは、多様な方法で調製されることができる。例えば、ヒドロキシ置換基を有する化合物は、エステル、エーテル、カーボネート、またはカルバメートに転換され得る。アルコール官能基を含有する化合物について、プロドラッグは、アルコール基の水素原子の、Ｃ1~6アルカノイルオキシメチル、１−（Ｃ1~6アルカノイルオキシ）エチル、１−メチル−１−（Ｃ1~6アルカノイルオキシ）エチル、Ｃ1~6アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ−（Ｃ1~6アルコキシカルボニル）アミノメチル、スクシニル、Ｃ1~6アルカノイル、α−アミノＣ1~4アルカノイル、アリールアシル、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）2、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−Ｃ1~6アルキル）2、Ｃ1~6アルコキシカルボニル、Ｃ1~6アルキルカルバモイル、およびα−アミノアシルまたはα−アミノアシル−α−アミノアシル（ここで、各α−アミノアシル基は、ラセミ型、Ｄ、およびＬ−アミノ酸から独立して選択される）などの基との置き換えによって形成されることができる。アルコール官能基含有化合物について、特に有用なプロドラッグは、１〜６個の炭素原子を含有するカルボン酸から形成されたエステルであって、非置換であるか、または置換安息香酸エステル、または天然Ｌ−アミノ酸から形成されたエステルである。
【０３７０】
プロドラッグはまた、アミノ基含有化合物から、従来の方法を用いて、アミノ基をアミド、カルバメート、尿素、アミジン、または他の加水分解性基などの官能基へ転換することにより形成されることができる。このタイプのプロドラッグは、アミノ基における水素原子、特に４位のアミノ基の、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’’、α−アミノアシル、α−アミノアシル−α−アミノアシル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ’’、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ’’’）−Ｒ’’、−Ｃ（＝ＮＹ2）−Ｒ’’、−ＣＨ（ＯＨ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＹ2、−ＣＨ（ＯＣ1~4アルキル）Ｙ0、−ＣＨ2Ｙ1、または−ＣＨ（ＣＨ3）Ｙ1（ここでＲ’’およびＲ’’’は、各々独立してＣ1~10アルキル、Ｃ3~7シクロアルキル、またはベンジルであり、その各々は、非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、Ｃ1~6アルキル、Ｃ1~4アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アリールＣ1~4アルキレニル、ヘテロアリールＣ1~4アルキレニル、ハロＣ1~4アルキレニル、ハロＣ1~4アルコキシ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ2、−Ｏ−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ2、−ＮＨ2、および−Ｓ（Ｏ）2−ＮＨ2からなる群から選択される１つ以上の置換基によって置換されてもよく；ただしＲ’’’はまた、水素でもあり得；各α−アミノアシル基は、ラセミ型、Ｄ、またはＬ−アミノ酸から独立して選択され；Ｙ2は、水素、Ｃ1~6アルキル、またはベンジルであり；Ｙ0は、Ｃ1~6アルキル、カルボキシＣ1~6アルキレニル、アミノＣ1~4アルキレニル、モノ−Ｎ−Ｃ1~6アルキルアミノＣ1~4アルキレニル、またはジ−Ｎ，Ｎ−Ｃ1~6アルキルアミノＣ1~4アルキレニルであり；およびＹ1は、モノ−Ｎ−Ｃ1~6アルキルアミノ、ジ−Ｎ，Ｎ−Ｃ1~6アルキルアミノ、モルホリン−４−イル、ピペリジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、または４−Ｃ1~4アルキルピペラジン−１−イルである）などの基との置き換えによって形成されることができる。アミン官能基含有化合物について、特に有用なプロドラッグは、１〜１０個の炭素原子を含有するカルボン酸に由来するアミド、アミノ酸に由来するアミド、および１〜１０個の炭素原子を含有するカルバメートである。
【０３７１】
医薬品組成物および生物活性
本発明の医薬品組成物は、治療的に有効量の、上に定義されている化合物または塩を、薬学的に許容可能な担体と組み合わせて含有している。
【０３７２】
用語「治療的に有効量」および「有効量」とは、サイトカイン誘導、免疫調節、抗腫瘍活性、および／または抗ウイルス活性などの治療的または予防的効果を誘導するに十分である、化合物または塩の量を意味する。本発明の医薬品組成物において用いられる化合物または塩の正確な量は、化合物または塩の物理的および化学的性質、担体の性質、および意図される投与計画などの、当業者に公知である要因により異なることとなる。
【０３７３】
いくつかの実施形態において、本発明の組成物は、被験者に対して、化合物または塩の１キログラム当たり約１００ナノグラム（ｎｇ／ｋｇ）〜１キログラム当たり約５０ミリグラム（ｍｇ／ｋｇ）、好ましくは、１キログラム当たり約１０マイクログラム（μｇ／ｋｇ）〜約５ｍｇ／ｋｇの投与量を提供するに十分な活性処方成分またはプロドラッグを含有するであろう。
【０３７４】
他の実施形態において、本発明の組成物は、被験者の体重を用いて被験者の体表面積（ｍ2）が算出される（ｍ2＝（ｗｔ  ｋｇ0.425×身長  ｃｍ0.725）×０．００７１８４）デュボワ（Ｄｕｂｏｉｓ）法により算出される、例えば、約０．０１ｍｇ／ｍ2〜約５．０ｍｇ／ｍ2の投与量を提供するに十分な活性処方成分またはプロドラッグを含有するであろうが、いくつかの実施形態において、この範囲外の投与量で化合物または塩または組成物を投与する方法が実施され得る。これらの実施形態のいくつかにおいて、方法は、被験者に対して、約０．１ｍｇ／ｍ2〜約２．０ｍｇ／ｍ2の投与量、例えば、約０．４ｍｇ／ｍ2〜約１．２ｍｇ／ｍ2の投与量を提供するに十分な化合物を投与することを含む。
【０３７５】
錠剤、舐剤、カプセル、非経口剤形、シロップ剤、クリーム、軟膏剤、エアロゾル処方、経皮パッチ、経粘膜パッチ等などの多様な剤形が用いられ得る。これらの剤形は、従来の薬学的に許容可能な担体および添加剤と共に、活性処方成分を担体と関連付けさせる工程を一般に含む従来の方法を用いて調製されることができる。
【０３７６】
本発明の化合物または塩は、治療計画における単一の治療剤として投与されることができ、または本願明細書に記載の化合物または塩は、互いに、または追加の免疫応答修飾因子、抗ウイルス薬、抗生物質、抗体、タンパク質、ペプチド、オレゴヌクレオチド等を含む他の活性剤と共に組み合わせて投与され得る。
【０３７７】
一定のサイトカインの産生が、本発明の化合物または塩により誘導され、および一定の本発明の化合物または塩により抑制されることが、以下に記載のテストにより行われた実験において分かっている。これらの結果は、化合物または塩または組成物は、免疫応答の調節に多数の異なる方法で有用であり、多様な障害の治療に有用とされることを示している。
【０３７８】
本発明の化合物または塩、特に、式ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、およびＩＸの化合物または塩の投与によってその産生が誘導され得るサイトカインは、一般に、インターフェロン−α（ＩＦＮ−α）および腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ−α）、ならびに一定のインターロイキン（ＩＬ）を包含する。本発明の化合物または塩によってその生合成が誘導され得るサイトカインはとしては、ＩＦＮ−α、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−１０およびＩＬ−１２、および多様な他のサイトカインが挙げられる。他の効果のうち、これらのおよび他のサイトカインは、ウイルスの産生および腫瘍細胞の増殖を抑制することができ、化合物または塩を、ウイルス性疾患および腫瘍性疾患の治療において有用とする。従って、本発明は、有効量の、本発明の化合物または塩を動物に投与するステップを含む、動物においてサイトカイン生合成を誘導する方法を提供する。サイトカイン生合成の誘導のために化合物または塩が投与される動物は、以下に記載の、例えばウイルス性疾患または腫瘍性疾患といった疾患を有し得、および化合物または塩の投与は、治療的処置を提供し得る。また、化合物または塩は、化合物または塩の投与が予防的処置を提供し得るよう、動物が疾患を得る前に動物に投与され得る。
【０３７９】
サイトカインの産生を誘導する能力に追加して、本願明細書に記載の化合物または塩は、自然免疫応答の他の側面に影響することができる。例えば、サイトカイン誘導による効果であり得る、ナチュラルキラー細胞活性の刺激がなされ得る。化合物または塩はまた、マクロファージを活性化し得、これが、次に、一酸化窒素の分泌および追加のサイトカインの産生を刺激する。さらに、化合物または塩は、Ｂ−リンパ球の増殖および分化を生じさせ得る。
【０３８０】
本願明細書に記載の化合物または塩はまた、得られた免疫応答に影響を有することができる。例えば、ヘルパーＴタイプ１（ＴH１）サイトカインＩＦＮ−γの産生は間接的に誘導され得、およびヘルパーＴタイプ２（ＴH２）サイトカインＩＬ−４、ＩＬ−５およびＩＬ−１３の産生は、化合物または塩の投与によって抑制され得る。
【０３８１】
本発明の化合物または塩、特に、式ＩＩ−１、ＩＩ−１ａ、ＩＩＩ−１、ＩＶ−１、Ｖ−１、ＶＩ−１、ＶＩＩ−１、およびＩＸ−１の化合物または塩、またはＺが−Ｎ（−Ｙ−Ｒ2）−である式ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、およびＩＸの化合物または塩の投与によってその産生が抑制され得る他のサイトカインは腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ−α）を含む。他の効果のうち、ＴＮＦ−α産生の抑制は、動物におけるＴＮＦ−α媒介疾患の予防または治療的処置を提供することができ、化合物または塩を、例えば、自己免疫疾患の治療において有用とする。従って、本発明は、有効量の、本発明の化合物または塩または組成物を動物に投与するステップを含む、動物におけるＴＮＦ−α生合成を抑制する方法を提供する。ＴＮＦ−α生合成の抑制のために化合物または塩または組成物が投与される動物は、以下に記載の、例えば自己免疫疾患といった疾患を有し得、および化合物または塩の投与は治療的処置を提供し得る。また、化合物または塩は、化合物または塩の投与が予防的処置を提供し得るよう、動物が疾患を得る前に動物に投与され得る。
【０３８２】
疾患の予防または治療的処置のいずれについても、および自然免疫または獲得免疫のいずれへの影響についても、化合物または塩または組成物は、単独でまたは１つ以上の活性成分、例えば、ワクチンアジュバントと組み合わせて投与され得る。他の成分と共に投与される場合、化合物または塩または組成物および他の成分（１つ以上の）は、個別に；一緒ではあるが、溶液などにおいて独立して；または（ａ）共有結合的に連結されまたは（ｂ）非共有結合的に関連されるなど、一緒におよび互いに関連されて、例えばコロイド状懸濁液で投与され得る。
【０３８３】
本願明細書において特定された化合物または塩または組成物が治療として用いられ得る状態としては、限定されないが、
（ａ）例えば、アデノウイルス、ヘルペスウイルス（例えば、ＨＳＶ−Ｉ、ＨＳＶ−ＩＩ、ＣＭＶ、またはＶＺＶ）、ポックスウイルス（例えば、痘瘡またはワクシニア、または伝染性軟属腫などのオルソポックスウイルス）、ピコルナウイルス（例えば、ライノウイルスまたはエンテロウイルス）、オルソミクソウイルス（例えば、インフルエンザウイルス）、パラミクソウイルス（例えば、パラインフルエンザウイルス、ムンプスウイルス、麻疹ウイルス、および呼吸器多核体ウイルス（ＲＳＶ））、コロナウイルス（例えば、ＳＡＲＳ）、パポーウイルス（例えば、性器疣贅、尋常性疣贅、または足底疣贅の原因となるものなどのパピロマーウイルス）、ヘパドナウイルス（例えば、Ｂ型肝炎ウイルス）、フラビウイルス（例えば、Ｃ型肝炎ウイルスまたはデングウイルス）、またはレトロウイルス（例えば、ＨＩＶなどのレンチウイルス）による感染の結果生じる疾患などのウイルス性疾患、
（ｂ）例えば、大腸菌属、エンテロバクター、サルモネラ、ブドウ球菌、赤痢菌、リステリア、好気菌、ヘリコバクター、クレブシエラ、プロテウス、シュードモナス、レンサ球菌、クラミジア、マイコプラズマ、肺炎レンサ球菌、ナイセリア、クロストリジウム、バチルス、コリネバクテリウム、マイコバクテリウム、カンピロバクター、ビブリオ、セラチア、プロビデンシア、クロモバクテリウム、ブルセラ、エルシニア、ヘモフィルス、またはボルデテラなどの細菌による感染の結果生じる疾患などの細菌性疾患、
（ｃ）クラミジア、真菌疾患（特に限定されないが、カンジダ症、アスペルギルス症、ヒストプラスマ症、クリプトコッカス髄膜炎を含む）、または寄生虫症（特に限定されないが、マラリア、ニューモシスティス・カリニ肺炎、リーシュマニア症、クリプトスポリジウム症、トキソプラズマ症、およびトリパノソーマ感染症を含む）などの他の感染性疾患、
（ｄ）上皮内腫瘍、子宮頚部異形成、日光角化症、基底細胞癌、扁平上皮癌、腎細胞癌、カポジ肉腫、メラノーマ、白血病（特に限定されないが、急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、多発性骨髄腫、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、および有毛細胞白血病を含む）および他の癌などの腫瘍性疾患、
（ｅ）アトピー性皮膚炎または湿疹、好酸球増加症、喘息、アレルギー、アレルギー性鼻炎、およびオーメン症候群などのＴH２−媒介、アトピー性疾患、
（ｆ）全身性エリテマトーデス、本態性血小板血症、多発性硬化症、円板状エリテマトーデス、円形脱毛症などの一定の自己免疫疾患、および
（ｇ）例えば、ケロイド形成の阻害および他のタイプの瘢痕（例えば、創傷治癒の促進、慢性創傷を含む）創傷修復に関連する疾患
が挙げられる。
【０３８４】
さらに、本願明細書において特定された化合物または塩は、例えば、生ウイルス性、細菌性、または寄生虫免疫原；不活性化ウイルス性、腫瘍由来、原生動物性、生物由来、真菌性、または細菌性免疫原；トキソイド；毒素；自己抗原；多糖類；タンパク質；糖タンパク質；ペプチド；細胞ワクチン；ＤＮＡワクチン；自己ワクチン；組み換え型タンパク質；等などの体液性および／または細胞性免疫応答の一方を生じさせる、いずれかの材料との併用であって、例えば、ＢＣＧ、コレラ、ペスト、チフス、Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、Ａ型インフルエンザ、Ｂ型インフルエンザ、パラインフルエンザ、ポリオ、狂犬病、麻疹、ムンプス、風疹、黄熱病、テタヌス、ジフテリア、ヘモフィルスＢ型インフルエンザ、結核、髄膜炎菌性および肺炎球菌性ワクチン、アデノウイルス、ＨＩＶ、水疱、サイトメガロウイルス、デング熱、ネコ白血病、家禽ペスト、ＨＳＶ−１およびＨＳＶ−２、ブタコレラ、日本脳炎、呼吸器多核体ウイルス、ロタウイルス、パピローマウイルス、黄熱病、およびアルツハイマー病に関する使用について、ワクチンアジュバントとして有用であり得る。
【０３８５】
本願明細書において特定された化合物または塩は、易感染性の免疫機能を有する個体には特に有益であり得る。例えば、化合物または塩は、細胞性免疫の抑制後に、例えば、移植患者、癌患者およびＨＩＶ患者において生じる日和見感染および腫瘍の治療のために用いられ得る。
【０３８６】
従って、１つ以上の上記疾患またはタイプの疾患、例えば、ウイルス性疾患または腫瘍性疾患が、治療的に有効量の、本発明の化合物または塩を動物に投与することにより、必要とする動物（疾患を有する）において治療され得る。
【０３８７】
動物はまた、有効量の、本願明細書に記載の化合物または塩を、ワクチンアジュバントとして投与することによってワクチン接種され得る。一実施形態においては、有効量の本願明細書に記載の化合物または塩を動物に、ワクチンアジュバントとして投与するステップを含む動物のワクチン接種方法が提供される。
【０３８８】
サイトカイン生合成の誘導または抑制に有効である化合物または塩の量は、単球、マクロファージ、樹状細胞およびＢ細胞などの１つ以上の細胞型に、例えば、ＩＦＮ−α、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−１０およびＩＬ−１２などの１つ以上のサイトカインをある量（このようなサイトカインのバックグラウンドレベルにわたって増加された（誘導された）または低減された（抑制された））で産生させるに十分な量である。精確な量は、技術分野において公知である要因により異なることとなるが、約１００ｎｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約１０μｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇの投与量となると予期される。他の実施形態において、この量は、例えば、約０．０１ｍｇ／ｍ2〜約５．０ｍｇ／ｍ2（上記のデュボワ（Ｄｕｂｏｉｓ）法により算出される）の投与量となると予期されるが、いくつかの実施形態においては、サイトカイン生合成の誘導または抑制は、化合物または塩をこの範囲外の投与量で投与することで実施され得る。いくつかのこれらの実施形態において、方法は、約０．１ｍｇ／ｍ2〜約２．０ｍｇ／ｍ2の投与量、例えば、約０．４ｍｇ／ｍ2〜約１．２ｍｇ／ｍ2の投与量を被験者に提供するよう、十分な化合物または塩または組成物を投与するステップを含む。
【０３８９】
本発明はまた、有効量の、本発明の化合物または塩を動物に投与するステップを含む、動物においてウイルス感染症を治療する方法、および動物における腫瘍性疾患の治療方法を提供する。ウイルス感染症を治療し、または抑制するに有効な量は、ウイルス性病変、ウイルス負荷、ウイルスの産生速度、および治療されていない対照動物と比した死亡率などのウイルス感染症の１つ以上の徴候に減少を生じさせるであろう量である。このような治療について有効である精確な量は、技術分野において公知である要因により異なることとなるが、約１００ｎｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約１０μｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇの投与量となると予期される。化合物または塩の腫瘍性状態を治療するために有効である量は、腫瘍サイズまたは腫瘍病巣の数に減少を生じさせるであるあろう量である。また、精確な量は、技術分野において公知である要因により異なることとなるが、約１００ｎｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約１０μｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇの投与量となると予期される。他の実施形態において、量は、例えば、約０．０１ｍｇ／ｍ2〜約５．０ｍｇ／ｍ2（上記のデュポワ（Ｄｕｂｏｉｓ）法により算出される）の投与量となると予期されるが、いくつかの実施形態において、これらの方法のいずれか一方が、化合物または塩をこの範囲外の投与量で投与することにより実施され得る。いくつかのこれらの実施形態において、方法は、約０．１ｍｇ／ｍ2〜約２．０ｍｇ／ｍ2の投与量、例えば、約０．４ｍｇ／ｍ2〜約１．２ｍｇ／ｍ2の投与量を被験者に提供するよう、十分な化合物または塩を投与するステップを含む。
【０３９０】
本願明細書において具体的に記載の処方および使用に追加して、他の処方および使用、および本発明の化合物に好適な投与デバイスが、例えば、国際公開第０３／０７７９４４号パンフレットおよび国際公開第０２／０３６５９２号パンフレット、米国特許第６，２４５，７７６号明細書、および米国公開特許第２００３／０１３９３６４号明細書、同２００３／１８５８３５号明細書、同２００４／０２５８６９８号明細書、同２００４／０２６５３５１号明細書、同２００４／０７６６３３号明細書、および同２００５／０００９８５８号明細書に記載されている。
【０３９１】
本発明の目的および利点が以下の実施例によってさらに例示されているが、これらの実施例において列挙された特定の材料およびそれらの量、ならびに他の条件および詳細は、本発明を不当に制限すると解釈するべきではない。
【実施例】
【０３９２】
実施例１、５、６、９、１０、１１、１３、および２３について、個別の実験において化合物のエナンチオマーを調製した（実施例２５〜３２を参照のこと）。２つのエナンチオマーの混合物を調製し、および０．４６ｍｍ×１５ｃｍのキラルセル（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ）ＯＤ−ＲＨカラムを用いると共に、ペンタン／メタノール／トリエチルアミン９０：１０：０．２（ｖ／ｖ／ｖ）での３０％メタノールで、１．０ｍＬ／ｍｉｎの流速で溶離して、キラル固定相高性能液体クロマトグラフィーで分析した。これらの実施例の各々を、２つのエナンチオマーの混合物と比して分析し、および示されたエナンチオマーに好ましい比は、９９：１を超えていた。
【０３９３】
実施例１
（１１Ｓ）−１１−イソプロピル−１０，１１−ジヒドロ−８Ｈ−［１，４］オキサジノ［４’，３’：１，２］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−６−アミン
【化７０】
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パートＡ
３−クロロ−４−ニトロキノリン（４．１６ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）の、２００ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2中の懸濁液を、トリエチルアミン（５．５６ｍＬ、４０．０ｍｍｏｌ）でＮ2雰囲気下で処理した。（２Ｓ）−２−アミノ−３−メチルブタン−１−オル（２．０６ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）を次いで添加した。反応混合物はすぐに黄色に変わり、および混合物を一晩攪拌した。反応混合物を、次いで、減圧下で濃縮して黄色の固体を得た。得られた固体を、１００ｍＬのＨ2Ｏおよび１００ｍＬＣＨ2Ｃｌ2間に分離した。層を分離すると共に、有機部分をＨ2Ｏおよび塩水で洗浄した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、および濃縮して、（２Ｓ）−３−メチル−２−［（３−ニトロキノリン−４−イル）アミノ］ブタン−１−オル（３．９７ｇ）を黄色の固体として得た。
【０３９４】
パートＢ
（２Ｓ）−３−メチル−２−［（３−ニトロキノリン−４−イル）アミノ］ブタン−１−オル（３．９７ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）を１５ｍＬの乾燥ピリジンに溶解し、および塩化ｔ−ブチルジメチルシリル（２．４０ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）および触媒量の４−（ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ）（１７６ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物をＮ2下で攪拌し、および５６℃に加熱した。２日後、反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた固体を、１００ｍＬのＨ2Ｏおよび１００ｍＬの酢酸エチルの間に分離した。層を分離すると共に、有機部分をＨ2Ｏおよび塩水で洗浄した。有機部分を、次いで、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、および減圧下で濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ2、２０％酢酸エチル／ヘキサン）で、Ｎ−［（１Ｓ）−１−（｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２−メチルプロピル］−３−ニトロキノリン−４−アミン（５．４６ｇ）を黄色のシロップとして得た。
【０３９５】
パートＣ
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２−メチルプロピル］−３−ニトロキノリン−４−アミン（５．４６ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）を５０ｍＬのトルエンに溶解し、および溶液を圧力ボトル内に置いた。炭素に担持された白金（５％、１．０ｇ）を、次いで添加し、および反応混合物を、４８ＰＳＩ（３．３×１０5Ｐａ）のＨ2下で振盪した。５時間後、反応混合物を、セライト（ＣＥＬＩＴＥ）フィルタ剤のパッドを通してろ過した。パッドをトルエンですすぎ、および組み合わせたろ液を減圧下で濃縮してＮ4−［（１Ｓ）−１−（｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２−メチルプロピル］キノリン−３，４−ジアミン（５．０５ｇ）を茶色のフォームとして得た。
【０３９６】
パートＤ
Ｎ4−［（１Ｓ）−１−（｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２−メチルプロピル］キノリン−３，４−ジアミン（５．０５ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）を１４０ｍＬの乾燥１，２−ジクロロエタンに溶解し、および溶液をＮ2下で攪拌した。エチル２−塩酸クロロエタンイミドエート（３．３３ｇ、２１．１ｍｍｏｌ）を次いで添加し、および反応混合物を７０℃に加熱した。２日間攪拌した後、反応混合物を冷却し、および７０ｍＬのＣＨＣｌ3および１００ｍＬの飽和重炭酸ナトリウム（ＮａＨＣＯ3）溶液で処理した。層を分離すると共に、有機部分をＨ2Ｏおよび塩水で洗浄した。有機部分を、次いでＮａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、および減圧下で濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ2、３３％−５０％酢酸エチル／ヘキサン）で、１−［（１Ｓ）−１−（｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２−メチルプロピル］−２−（クロロメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン（４．８５ｇ）を艶のない黄色の固体として得た。
【０３９７】
パートＥ
１−［（１Ｓ）−１−（｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２−メチルプロピル］−２−（クロロメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン（４．８５ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）を１１０ｍＬのテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）に溶解し、および溶液を−７８℃にＮ2下に冷却した。フッ化テトラブチルアンモニウムのＴＨＦ中の１．０Ｍ溶液（１２．８ｍＬ）を添加し、および反応混合物を０℃まで一晩温めさせた。反応混合物を、次いで、５０ｍＬの飽和重炭酸ナトリウム溶液および１００ｍＬのＣＨＣｌ3で処理した。層を分離し、および有機部分を、Ｈ2Ｏ（５０ｍＬ）および塩水（４×２５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、および減圧下で濃縮して黄色のシロップを得た。シロップをトルエン（３Ｘ）から濃縮して薄い黄色のフォームを得た。この材料を１００ｍＬの無水ＴＨＦに溶解し、および溶液を０℃に冷却し、およびＮ2下で攪拌した。固体カリウムｔ−ブトキシドを次いで添加し、および反応混合物を周囲温度まで一晩温めさせた。ＴＨＦを次いで減圧下で除去し、および得られた材料を、１００ｍＬのＣＨＣｌ3および１００ｍＬの飽和重炭酸ナトリウム溶液の間に分離した。層を分離すると共に、有機部分をＨ2Ｏおよび塩水で洗浄した。有機部分を次いでＮａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、および減圧下に濃縮して茶色のフォームを得た。クロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ＣＨＣｌ3中の０％−５０％８０：１８：２ＣＨＣｌ3／メタノール／濃ＮＨ4ＯＨ（ＣＭＡ））で、（１１Ｓ）−１１−イソプロピル−１０，１１−ジヒドロ−８Ｈ−［１，４］オキサジノ［４’，３’：１，２］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン（２．１３ｇ）を明るい黄色の固体として得た。
【０３９８】
パートＦ
（１１Ｓ）−１１−イソプロピル−１０，１１−ジヒドロ−８Ｈ−［１，４］オキサジノ［４’，３’：１，２］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン（１．１３ｇ、４．２３ｍｍｏｌ）を４０ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、および３−クロロペルオキシ安息香酸（ＭＣＰＢＡ）（１．１３ｇ、７７％ｍａｘ）で処理した。７５分間攪拌した後、反応を、２０ｍＬの２％Ｎａ2ＣＯ3溶液で処理し、および層を分離した。水性層を、次いで、ＣＨ2Ｃｌ2（３×１０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を１０ｍＬの塩水で洗浄した。有機部分を、次いで、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、および減圧下で濃縮して、（１１Ｓ）−１１−イソプロピル−１０，１１−ジヒドロ−８Ｈ−［１，４］オキサジノ［４’，３’：１，２］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン５−オキシド（１．２０ｇ）を堅い、オフホワイトの固体として得た。
【０３９９】
パートＧ
（１１Ｓ）−１１−イソプロピル−１０，１１−ジヒドロ−８Ｈ−［１，４］オキサジノ［４’，３’：１，２］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン５−オキシド（１．２０ｇ、４．２３ｍｍｏｌ）を５０ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、および５ｍＬの濃縮水酸化アンモニウム溶液で処理した。混合物を勢いよく攪拌し、次いで、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（８４９ｍｇ、４．４５ｍｍｏｌ）を注意して添加した。急速な攪拌を２時間継続した。反応混合物を、次いで、２５ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2および２５ｍＬのＨ2Ｏで希釈した。層を分離し、および有機部分を２％Ｎａ2ＣＯ3溶液（３×２５ｍＬ）、Ｈ2Ｏおよび塩水で洗浄した。有機部分を、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、および減圧下で濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ2、５〜２５％ＣＭＡ／ＣＨＣｌ3）でオフホワイトの粉末を得た。酢酸エチルからの結晶化で、（１１Ｓ）−１１−イソプロピル−１０，１１−ジヒドロ−８Ｈ−［１，４］オキサジノ［４’，３’：１，２］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−６−アミン（４７９ｍｇ）を、こはく色の結晶（ｍｐ２４９．０〜２５０．０℃）として得た。
【０４００】
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ７．８２（ｔ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．５２（ｄｄｄ、Ｊ＝１．２、７．１、８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２（ｄｄｄ、Ｊ＝１．０、７．２、８．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．３８（ｓ、２Ｈ）、５．１７（ｄ、Ｊ＝１５．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．９６（ｄ、Ｊ＝１５．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．６１（ｔ、Ｊ＝３．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．４８（ｄ、Ｊ＝１２．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．０５（ｄｄ、Ｊ＝３．３、１２．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．６６（ｍ、１Ｈ）、１．２２（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、０．８９（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ１５１．３、１４６．０、１４４．８、１３２．５、１２７．３、１２７．２、１２２．３、１１９．９、１１５．６、６５．０、６３．８、５８．９、３１．４、２９．７、１９．４、１７．２；ＭＳｍ／ｚ２８３（Ｍ＋Ｈ）+。Ｃ16Ｈ18Ｎ4Ｏについての分析計算値：Ｃ、６８．０６；Ｈ、６．４３；Ｎ、１９．８４。実験値：Ｃ、６７．８５；Ｈ、６．６５；Ｎ、２０．０１。
【０４０１】
実施例２
（１１Ｓ）−１１−イソプロピル−２，３，４，８，１０，１１−ヘキサヒドロ−１Ｈ−［１，４］オキサジノ［４’，３’：１，２］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−６−アミン
【化７１】
0005543068.tif 000072
（１１Ｓ）−１１−イソプロピル−１０，１１−ジヒドロ−８Ｈ−［１，４］オキサジノ［４’，３’：１，２］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−６−アミン（３２０ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）を３ｍＬのトリフルオロ酢酸に溶解し、および溶液を圧力ボトル内に置いた。白金オキシド（２５０ｍｇ）を次いで添加し、および反応混合物を５０ＰＳＩ（３．４×１０5Ｐａ）のＨ2下で振盪した。２０時間後、反応混合物を、セライト（ＣＥＬＩＴＥ）フィルタ剤のパッドを通してろ過した。パッドを、イソ−プロパノールおよびＣＨ2Ｃｌ2の混合物ですすぎ、および組み合わせたろ液を減圧下で濃縮してシロップを得た。シロップを、Ｈ2ＯおよびＣＨＣｌ3の間に分離した。水性部分を、１０％ＮａＯＨ溶液の添加によってｐＨ＞１２になるまで塩基性化した。層を分離し、および有機部分を、１０％ＮａＯＨ（２×）、Ｈ2Ｏおよび塩水の順で洗浄した。有機部分を、次いでＮａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、および減圧下で濃縮して、黄褐色のフォームを得た。酢酸エチルからの結晶化で、タイトル化合物（２１５ｍｇ）を、明るいこはく色の結晶（ｍｐ１５８．０〜１６０．０℃）として得た。
【０４０２】
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ５．０７（ｄ、Ｊ＝１５．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．８６（ｄ、Ｊ＝１５．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．８６（ｓ、２Ｈ）、４．３５（ｄ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．３０（ｔ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．９５（ｄｄ、Ｊ＝２．５、１２．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．９５−２．８０（ｍ、４Ｈ）、２．３５（ｍ、１Ｈ）、２．００−１．７１（ｍ、４Ｈ）、１．０９（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、０．８５（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ１４９．２、１４７．８、１４６．４、１３８．３、１２５．６、１０７．６、６５．２、６４．４、５８．９、３３．９、３２．９、２４．４、２３．４、２３．３、１９．６、１７．８；ＭＳｍ／ｚ２８７（Ｍ＋Ｈ）+。Ｃ16Ｈ22Ｎ4Ｏ・０．２８Ｈ2Ｏについての分析計算値：Ｃ、６５．９４；Ｈ、７．８０；Ｎ、１９．２３。実験値：Ｃ、６６．２５；Ｈ、７．９２；Ｎ、１９．４７。
【０４０３】
実施例３
（１１Ｓ）−３−（ベンジルオキシ）−１１−イソプロピル−１０，１１−ジヒドロ−８Ｈ−［１，４］オキサジノ［４’，３’：１，２］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−６−アミン
【化７２】
0005543068.tif 000073
パートＡ
オルト蟻酸トリエチル（９２ｍＬ、０．５５ｍｏｌ）および２，２−ジメチル−［１，３］−ジオキサン−４，６−ジオン（７５．３ｇ、０．５２２ｍｏｌ）（メルドラム（Ｍｅｌｄｒｕｍ）酸）の混合物を５５℃で９０分間加熱し、次いで４５℃に冷却した。３−ベンジルオキシアニリン（１００．２ｇ、０．５０２９ｍｏｌ）のメタノール（２００ｍＬ）中の溶液を、４５分間にわたって、反応温度を５０℃未満に維持しながら反応に徐々に添加した。反応を、次いで４５℃で１時間加熱し、室温に冷却させ、および一晩攪拌した。反応混合物を１℃に冷却し、および生成物をろ過により単離し、および低温エタノール（およそ４００ｍＬ）で濾液が無色になるまで洗浄した。５−｛［（３−ベンジルオキシ）フェニルイミノ］メチル｝−２，２−ジメチル−［１，３］−ジオキサン−４，６−ジオン（１７０．６５ｇ）を黄褐色の粉状固体として単離した。
【０４０４】
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ１１．２１（ｄ、Ｊ＝１４．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．６１（ｄ、Ｊ＝１４．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９−７．３０（ｍ、７Ｈ）、７．１２（ｄｄ、Ｊ＝８．１、１．９６Ｈｚ、１Ｈ）、６．９１（ｄｄ、Ｊ＝８．４、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．１６（ｓ、２Ｈ）、１．６８（ｓ、６Ｈ）。
【０４０５】
パートＢ
５−｛［（３−ベンジルオキシ）フェニルイミノ］メチル｝−２，２−ジメチル−［１，３］−ジオキサン−４，６−ジオン（１７０．６５ｇ、０．４８３ｍｏｌ）およびダウサーム（ＤＯＷＴＨＥＲＭ）Ａ熱伝達流体（８００ｍＬ）の混合物を１００℃に加熱し、次いで、ダウサーム（ＤＯＷＴＨＥＲＭ）Ａ熱伝達流体（１．３Ｌ、２１０℃で加熱した）を含有するフラスコに、４０分間にわたって徐々に添加した。添加の最中、反応温度が２０７℃未満に低下しないようにした。添加に続いて、反応を２１０℃で１時間攪拌し、次いで、周囲温度に冷却させた。沈殿物が形成され、これをろ過により単離し、ジエチルエーテル（１．７Ｌ）およびアセトン（０．５Ｌ）で洗浄し、およびオーブンで乾燥させて、７６．５ｇの７−ベンジルオキシキノリン−４−オールを、黄褐色の粉末として提供した。
【０４０６】
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ１１．５３（ｓ、１Ｈ）、７．９９（ｄｄ、Ｊ＝２．４、７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０−７．３２（ｍ、５Ｈ）、７．００（ｓ、１Ｈ）、６．９８（ｄｄ、Ｊ＝２．５、７．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．９３（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．２０（ｓ、２Ｈ）。
【０４０７】
パートＣ
７−ベンジルオキシキノリン−４−オール（７１．４７ｇ、０．２８４４ｍｏｌ）およびプロピオン酸（７００ｍＬ）の混合物を１２５℃に勢いよく攪拌しながら加熱した。硝酸（２３．１１ｍＬの１６Ｍ）を、反応温度を１２１℃および１２５℃の間に維持しながら、３０分間にわたって徐々に添加した。添加の後、反応を１２５℃で１時間攪拌し、次いで、周囲温度に冷却させた。得られた固体をろ過により単離し、水で洗浄し、およびオーブンで１．５日間乾燥させて、６９．１３ｇの７−ベンジルオキシ−３−ニトロキノリン−４−オールを、灰色がかった粉末として提供した。
【０４０８】
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ１２．７７（ｓ、１Ｈ）、９．１２（ｓ、１Ｈ）、８．１７（ｄｄ、Ｊ＝３．３、６．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１−７．３３（ｍ、５Ｈ）、７．２１−７．１７（ｍ、２Ｈ）、５．２５（ｓ、２Ｈ）。
【０４０９】
パートＤ
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１００ｍＬ）を０℃に冷却し、およびオキシ塩化リン（２７．５ｍＬ、０．２９５ｍｏｌ）を滴下した。得られた溶液を２５分間攪拌し、次いで、７−ベンジルオキシ−３−ニトロキノリン−４−オール（７２．８７ｇ、０．２４５９ｍｏｌ）のＤＭＦ（４００ｍＬ）中の混合物に滴下した。添加に続いて、反応を１００℃で５分間加熱し、周囲温度に冷却し、および攪拌しながら氷水に注いだ。黄褐色の沈殿物が形成され、これをろ過により単離しおよびジクロロメタンに溶解した。得られた溶液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、および減圧下で濃縮して、７２．９ｇの７−ベンジルオキシ−４−クロロ−３−ニトロキノリンを、明るい茶色の固体として得た。
【０４１０】
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ９．３４（ｓ、１Ｈ）、８．３６（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｄｄ、Ｊ＝２．４、９．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６−７．５１（ｍ、２Ｈ）、７．４６−７．３４（ｍ、３Ｈ）、５．４０（ｓ、２Ｈ）。
【０４１１】
パートＥ
タイトル化合物を、７−ベンジルオキシ−３−クロロ−４−ニトロキノリンおよび（２Ｓ）−２−アミノ−３−メチルブタン−１−オルから、パートＦおよびＧを溶剤としてＣＨＣｌ3中に実施した変更と共に、実施例１の調製について列挙したパートＡ〜Ｇに従って調製した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ2、０〜２０％ＣＭＡ／ＣＨＣｌ3）でオフホワイトの粉末を得た。白色の粉末を１０ｍＬのＣＨＣｌ3中にスラリー化し、およびろ過して白色の固体を得た。白色の固体を、ＣＨ2Ｃｌ2およびメタノールの混合物に溶解し、次いで濃縮しおよび得られた固体を減圧下で６５℃で乾燥させて、（１１Ｓ）−３−（ベンジルオキシ）−１１−イソプロピル−１０，１１−ジヒドロ−８Ｈ−［１，４］オキサジノ［４’，３’：１，２］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−６−アミンを白色の固体（ｍｐ２２７〜２２９℃）として得た。
【０４１２】
1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ７．８０（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．４０（ｍ、２Ｈ）、７．３３（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．９９（ｄｄ、Ｊ＝８．９、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．５５（ｓ、２Ｈ）、５．２１（ｓ、２Ｈ）、５．０４（ｄ、Ｊ＝１５．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．９０（ｄ、Ｊ＝１５．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．７９（ｍ、１Ｈ）、４．４０（ｄ、Ｊ＝１２．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．０４（ｄｄ、Ｊ＝１２．６、３．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．４１（ｍ、１Ｈ）、１．１２（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）、０．７５（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１５７．５、１５２．６、１４６．８、１４５．６、１３７．７、１３２．３、１２８．８、１２８．１、１２７．９、１２５．５、１２１．８、１１２．３、１０９．４、１０９．０、６９．５、６４．５、６３．７、５７．８、３１．３、１９．２、１７．４；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３８９（Ｍ＋Ｈ）+。Ｃ23Ｈ24Ｎ4Ｏ2についての分析計算値：Ｃ、７１．１１；Ｈ、６．２３：Ｎ、１４．４２。実験値：Ｃ、７０．８３；Ｈ、５．８８；Ｎ、１４．４０。
【０４１３】
実施例４
（１１Ｓ）−６−アミノ−１１−イソプロピル−１０，１１−ジヒドロ−８Ｈ−［１，４］オキサジノ［４’，３’：１，２］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−３−オール
【化７３】
0005543068.tif 000074
（１１Ｓ）−３−（ベンジルオキシ）−１１−イソプロピル−１０，１１−ジヒドロ−８Ｈ−［１，４］オキサジノ［４’，３’：１，２］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−６−アミン（８００ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）を２６０ｍＬのエタノールに溶解し、および溶液を圧力ボトル内に置いた。炭素上に担持されたパラジウム（１０％、４６０ｍｇ）を次いで添加し、および反応混合物を、４８ＰＳＩ（３．３×１０5Ｐａ）のＨ2下で一晩振盪した。反応混合物を、セライト（ＣＥＬＩＴＥ）フィルタ剤のパッドを通してろ過した。パッドを１：１ＣＨ2Ｃｌ2／エタノールですすぎおよび組み合わせたろ液を減圧下で濃縮してオフホワイトの固体を得た。クロマトグラフィー（ＳｉＯ2、２０〜４０％ＣＭＡ／ＣＨＣｌ3）で、所望の生成物（３７０ｍｇ）をオフホワイトの固体（ｍｐ２１０〜２１５℃）として得た。
【０４１４】
1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ９．５２（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．７１（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．９７（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．８１（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．４８（ｓ、２Ｈ）、５．０３（ｄ、Ｊ＝１５．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．８９（ｄ、Ｊ＝１５．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．７５（ｍ、１Ｈ）、４．４０（ｄ、Ｊ＝１２．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．０３（ｄｄ、Ｊ＝１２．６、３．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．４２（ｍ、１Ｈ）、１．１２（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）、０．７５（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１５６．６、１５２．４、１４７．０、１４５．１、１３２．５、１２５．０、１２１．７、１１２．４、１１０．０、１０８．４、６４．５、６３．７、５７．８、３１．２、１９．２、１７．４；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２９９（Ｍ＋Ｈ）+。Ｃ16Ｈ18Ｎ4Ｏ2についての分析計算値：０．６１Ｈ2Ｏ：Ｃ、６２．１３；Ｈ、６．２６；Ｎ、１８．１１。実験値：Ｃ、６１．７５；Ｈ、６．１０；Ｎ、１７．９３。
【０４１５】
実施例５
（１１Ｓ）−１１−メチル−１０，１１−ジヒドロ−８Ｈ−［１，４］オキサジノ［４’，３’：１，２］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−６−アミン
【化７４】
0005543068.tif 000075
タイトル化合物を、３−クロロ−４−ニトロキノリンおよび（Ｓ）−２−アミノ−１−プロパノールから、パートＦを溶剤としてＣＨＣｌ3中に実施した変更と共に、実施例１の調製について列挙したパートＡ〜Ｇに従って調製した。１，２−ジクロロエタンからの結晶化で（１１Ｓ）−１１−メチル−１０，１１−ジヒドロ−８Ｈ−［１，４］オキサジノ［４’，３’：１，２］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−６−アミンをオフホワイトの固体（ｍｐ２８０〜２８２℃）として得た。
【０４１６】
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ８．００（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４（ｍ、１Ｈ）、７．２８（ｍ、１Ｈ）、６．６０（ｓ、２Ｈ）、５．０８（ｍ、２Ｈ）、４．９５（ｄ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．１２（ｍ、２Ｈ）、１．５６（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１５２．２、１４５．４、１４５．０、１３１．６、１２６．９、１２６．６、１２１．６、１２０．７、１１４．８、６８．７、６５．１、５０．５、１９．３；ＭＳｍ／ｚ２５５（Ｍ＋Ｈ）+。Ｃ14Ｈ14Ｎ4Ｏについての分析計算値：Ｃ、６６．１３；Ｈ、５．５５；Ｎ、２２．０３。実験値：Ｃ、６５．８２；Ｈ、５．５８；Ｎ、２１．９８。
【０４１７】
実施例６
（１１Ｓ）−１１−メチル−２，３，４，８，１０，１１−ヘキサヒドロ−１Ｈ−［１，４］オキサジノ［４’，３’：１，２］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−６−アミン
【化７５】
0005543068.tif 000076
（１１Ｓ）−１１−メチル−１０，１１−ジヒドロ−８Ｈ−［１，４］オキサジノ［４’，３’：１，２］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−６−アミン（１．１３ｇ、４．４５ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのトリフルオロ酢酸に溶解し、および溶液を圧力ボトル内に置いた。白金オキシド（１．３４ｇ）を次いで添加し、および反応混合物を、５０ＰＳＩ（３．４×１０5Ｐａ）のＨ2下で振盪した。２日後、反応混合物を、セライト（ＣＥＬＩＴＥ）フィルタ剤のパッドを通してろ過した。パッドを１，２−ジクロロエタンですすぎ、および組み合わせたろ液を減圧下で濃縮して桃色の油を得た。油を希釈ＮＨ4ＯＨ溶液およびＣＨ2Ｃｌ2の間に分離した。層を分離し、および有機部分を希釈ＮＨ4ＯＨ溶液および塩水で順に洗浄した。有機部分を、次いでＮａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、および減圧下で濃縮して白色のフォームを得た。クロマトグラフィー（ＳｉＯ2、１０〜３０％ＣＭＡ／ＣＨＣｌ3）で（１１Ｓ）−１１−メチル−２，３，４，８，１０，１１−ヘキサヒドロ−１Ｈ−［１，４］オキサジノ［４’，３’：１，２］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−６−アミン（０．５７ｇ）を、白色の固体（ｍｐ２０９〜２１１℃）として得た。
【０４１８】
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ５．７５（ｓ、２Ｈ）、４．９７（ｄ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．８４−４．７５（ｍ、２Ｈ）、３．９９（ｓ、２Ｈ）、２．９９（ｍ、１Ｈ）、２．９１（ｍ、１Ｈ）、２．６７（ｍ、２Ｈ）、１．７８（ｍ、４Ｈ）、１．４３（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１４８．３、１４５．２、１４３．５、１３５．９、１２３．６、１０４．３、６７．５、６３．６、４８．７、３１．２、２１．９、２１．８、２１．７、１９．７；ＭＳｍ／ｚ２５９（Ｍ＋Ｈ）+。Ｃ14Ｈ18Ｎ4Ｏについての分析計算値：Ｃ、６５．０９；Ｈ、７．０２；Ｎ、２１．６９。実験値：Ｃ、６４．８７；Ｈ、７．２２；Ｎ、２１．５９。
【０４１９】
実施例７
（１１Ｓ）−３−（ベンジルオキシ）−１１−メチル−１０，１１−ジヒドロ−８Ｈ−［１，４］オキサジノ［４’，３’：１，２］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−６−アミン
【化７６】
0005543068.tif 000077
タイトル化合物を、７−ベンジルオキシ−３−クロロ−４−ニトロキノリンおよび（Ｓ）−２−アミノ−１−プロパノールから、パートＦおよびＧを溶剤としてＣＨＣｌ3中に実施した変更と共に、実施例１の調製について列挙したパートＡ〜Ｇに従って調製した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ2、０〜２０％ＣＭＡ／ＣＨＣｌ3）でオフホワイトの粉末を得た。白色の粉末を、１０ｍＬのＣＨＣｌ3中にスラリー化し、およびろ過して白色の固体を得た。白色の固体をＣＨ2Ｃｌ2およびメタノールの混合物に溶解し、次いで濃縮して（１１Ｓ）−３−（ベンジルオキシ）−１１−メチル−１０，１１−ジヒドロ−８Ｈ−［１，４］オキサジノ［４’，３’：１，２］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−６−アミンを、白色の固体（ｍｐ２１８〜２２０℃）として得た。
【０４２０】
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ７．９０（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９（ｍ、２Ｈ）、７．４３〜７．３３（ｍ、３Ｈ）、７．１５（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．００（ｄｄ、Ｊ＝８．９、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．５２（ｓ、２Ｈ）、５．２１（ｓ、２Ｈ）、５．０６（ｍ、２Ｈ）、４．９１（ｄ、Ｊ＝１５．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．１０（ｍ、２Ｈ）、１．５２（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１５７．６、１５２．５、１４６．８、１４４．６、１３７．７、１３２．０、１２８．８、１２８．１、１２８．０、１２５．４、１２１．８、１１２．４、１０９．１、１０８．９、６９．５、６８．７、６５．１、５０．３、１９．２；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３６１（Ｍ＋Ｈ）+。Ｃ21Ｈ20Ｎ4Ｏ2についての分析計算値：Ｃ、６９．９８；Ｈ、５．５９；Ｎ、１５．５４。実験値：Ｃ、６９．３０；Ｈ、５．４８；Ｎ、１５．３８。
【０４２１】
実施例８
（１１Ｓ）−６−アミノ−１１−メチル−１０，１１−ジヒドロ−８Ｈ−［１，４］オキサジノ［４’，３’：１，２］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−３−オール
【化７７】
0005543068.tif 000078
（１１Ｓ）−３−（ベンジルオキシ）−１１−メチル−１０，１１−ジヒドロ−８Ｈ−［１，４］オキサジノ［４’，３’：１，２］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−６−アミン（７７０ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）を２００ｍＬのエタノールに溶解し、および溶液を圧力ボトル内に置いた。炭素上に担持されたパラジウム（１０％、４３０ｍｇ）を次いで添加し、および反応混合物を、４８ＰＳＩ（３．３×１０5Ｐａ）のＨ2下で３日間振盪した。反応混合物を、セライト（ＣＥＬＩＴＥ）フィルタ剤のパッドを通してろ過した。パッドを１：１ＣＨ2Ｃｌ2／エタノールですすぎ、および組み合わせたろ液を減圧下で濃縮してオフホワイトの固体を得た。クロマトグラフィー（ＳｉＯ2、３０〜５０％ＣＭＡ／ＣＨＣｌ3）で、オフホワイトの固体を得た。アセトニトリルおよびメタノールからの再結晶化で、（１１Ｓ）−６−アミノ−１１−メチル−１０，１１−ジヒドロ−８Ｈ−［１，４］オキサジノ［４’，３’：１，２］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−３−オール（１１０ｍｇ）を白色の粉末（ｍｐ＞２５０℃）として得た。；1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ９．４９（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．９７（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．８０（ｄｄ、Ｊ＝８．９、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．４２（ｓ、２Ｈ）、５．０５（ｄ、Ｊ＝１５．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．００（ｍ、１Ｈ）、４．９１（ｄ、Ｊ＝１５．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．１０（ｍ、２Ｈ）、１．５２（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１５６．７、１５２．３、１４７．０、１４４．２、１３２．２、１２５．０、１２１．６、１１２．４、１１０．１、１０８．２、６８．８、６５．１、５０．３、１９．２；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２７１（Ｍ＋Ｈ）+。Ｃ14Ｈ14Ｎ4Ｏ2についての分析計算値：Ｃ、６２．２１；Ｈ、５．２２；Ｎ、２０．７３。実験値：Ｃ、６１．９９；Ｈ、５．０５；Ｎ、２０．６２。
【０４２２】
実施例９
（１１Ｓ）−１１−フェニル−１０，１１−ジヒドロ−８Ｈ−［１，４］オキサジノ［４’，３’：１，２］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−６−アミン
【化７８】
0005543068.tif 000079
タイトル化合物を、３−クロロ−４−ニトロキノリンおよび（２Ｓ）−２−アミノ−２−フェニルエタノールから、パートＣを溶剤としてアセトニトリル中に実施し、および、パートＦを溶剤としてＣＨＣｌ3中に実施した変更と共に、実施例１の調製について列挙したパートＡ〜Ｇに従って調製した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ2、０〜２０％ＣＭＡ／ＣＨＣｌ3）でオフホワイトの固体を得た。第２のクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、５０％メタノール／ＣＨＣｌ3）で、（１１Ｓ）−１１−フェニル−１０，１１−ジヒドロ−８Ｈ−［１，４］オキサジノ［４’，３’：１，２］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−６−アミンを白色の固体（ｍｐ２８４〜２８６℃）として得た。；1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ７．６０（ｍ、１Ｈ）、７．５４（ｍ、１Ｈ）、７．２９（ｍ、４Ｈ）、７．０６（ｍ、２Ｈ）、７．００（ｍ、１Ｈ）、６．６４（ｓ、２Ｈ）、６．２６（ｍ、１Ｈ）、５．２３（ｄ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．０９（ｄ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．４３（ｄｄ、Ｊ＝１２．０、３．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．２２（ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ、１Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１５２．２、１４６．３、１４５．１、１３９．８、１３２．２、１２９．１、１２８．１、１２６．９、１２６．８、１２６．５、１２６．３、１２１．１、１２０．９、１１４．７、７０．７、６５．３、５８．０；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３１７（Ｍ＋Ｈ）+。Ｃ19Ｈ16Ｎ4Ｏについての分析計算値：Ｃ、７２．１４；Ｈ、５．１０；Ｎ、１７．７１。実験値：Ｃ、７１．８１；Ｈ、４．９７；Ｎ、１７．４４。
【０４２３】
実施例１０
（１１Ｓ）−１１−ベンジル−１０，１１−ジヒドロ−８Ｈ−［１，４］オキサジノ［４’，３’：１，２］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−６−アミン
【化７９】
0005543068.tif 000080
タイトル化合物を、３−クロロ−４−ニトロキノリンおよび（２Ｓ）−２−アミノ−３−フェニルプロパン−１−オルから、パートＦを溶剤としてＣＨＣｌ3中に実施した変更と共に、実施例１の調製について列挙したパートＡ〜Ｇに従って調製した。２−プロパノールからの結晶化、これに続くクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、０〜２０％ＣＭＡ／ＣＨＣｌ3）により、（１１Ｓ）−１１−ベンジル−１０，１１−ジヒドロ−８Ｈ−［１，４］オキサジノ［４’，３’：１，２］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−６−アミンを、オフホワイトの固体（ｍｐ１７０〜１７７℃）として得た。
【０４２４】
1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ８．１７（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．９８（ｄｄ、Ｊ＝８．３、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｍ、１Ｈ）、７．３８（ｍ、５Ｈ）、７．３０（ｍ、１Ｈ）、６．６６（ｓ、２Ｈ）、５．２４（ｄ、Ｊ＝１０．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．１１（ｄ、Ｊ＝１５．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．９８（ｄ、Ｊ＝１５．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．０１（ｍ、２Ｈ）、３．２７（ｍ、１Ｈ）、３．１４（ｍ、１Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１５２．３、１４５．５、１４５．１、１３６．８、１３１．７、１２９．６、１２９．１、１２７．３、１２７．０、１２６．９、１２６．７、１２１．７、１２０．６、１１４．９、６５．１、６４．８、５５．２、３７．９；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３３１（Ｍ＋Ｈ）+。Ｃ20Ｈ18Ｎ4Ｏ・０．１０Ｈ2Ｏについての分析計算値：Ｃ、７２．３１；Ｈ、５．５２；Ｎ、１６．８７。実験値：Ｃ、７２．０４；Ｈ、５．４２；Ｎ、１６．６５。
【０４２５】
実施例１１
（１１Ｒ）−１１−（１−フルオロ−１−メチルエチル）−１０，１１−ジヒドロ−８Ｈ−［１，４］オキサジノ［４’，３’：１，２］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−６−アミン
【化８０】
0005543068.tif 000081
パートＡ
ジョリー（Ｊｏｕｌｌｉｅ）、正四面体（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ）、５２、１１６７３〜１１６９４ページ、（１９９６年）の方法で調製されたｔ−ブチル（４Ｒ）−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２，２−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−３−カルボキシレート（３．８０ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）を９０ｍＬの無水ＣＨ2Ｃｌ2に溶解した。溶液を−７８℃にＮ2雰囲気下で冷却した。（ジエチルアミノ）硫黄三フッ化物（ＤＡＳＴ）（２．２５ｍＬ、１７．０ｍｍｏｌ）を添加し、および反応を周囲温度まで一晩温めさせた。反応を飽和ＮａＨＣＯ3溶液で急冷し、および層を分離した。有機部分をＨ2Ｏおよび塩水で順に洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、および減圧下で濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ2、７％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で、ｔ−ブチル（４Ｒ）−４−（１−フルオロ−１−メチルエチル）−２，２−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−３−カルボキシレート（１．９８ｇ）を、ほとんど無色の液体として得た。
【０４２６】
パートＢ
ｔ−ブチル（４Ｒ）−４−（１−フルオロ−１−メチルエチル）−２，２−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−３−カルボキシレート（１．９８ｇ、７．５９ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのエタノールに溶解し、およびＨＣｌのエタノール中の４．３Ｍ溶液（７．５ｍＬ）で処理した。溶液を１００℃に１時間加熱した。反応混合物を冷却し、および減圧下で濃縮して白色の固体を得た。白色の固体をＳｉＯ2カラムに適用した。１：１ＣＨＣｌ3／ＣＭＡでの溶離で、（２Ｒ）−２−アミノ−３−フルオロ−３−メチルブタン−１−オル（６７８ｍｇ）を無色の油として得た。
【０４２７】
パートＣ
タイトル化合物を、３−クロロ−４−ニトロキノリンおよび（２Ｒ）−２−アミノ−３−フルオロ−３−メチルブタン−１−オルから、以下の変更と共に、実施例１の調製について列挙したパートＡ〜Ｇに従って調製した。パートＥにおいて、１−［（１Ｓ）−１−（｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］−２−（クロロメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン（１．６３ｇ、３．７８ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（１００ｍＬ）中の溶液を−７８℃に冷却した。フッ化テトラブチルアンモニウムのＴＨＦ中の溶液（４．１６ｍＬの１．０Ｍ）を添加し、および反応混合物を室温に一晩温めさせた。溶液を再度−７８℃に冷却し、および追加のＴＨＦ中のフッ化テトラブチルアンモニウム（０．４ｍＬ）を添加し、および反応混合物を室温に温めさせ、および一日間攪拌した。反応混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ3で、続いて塩水（４×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、および減圧下で濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ＣＨＣｌ3中の３％メタノールでの溶離）で、（１１Ｒ）−１１−（１−フルオロ−１−メチルエチル）−１０，１１−ジヒドロ−８Ｈ−［１，４］オキサジノ［４’，３’：１，２］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンを明るい黄色のフォームとして提供した。
【０４２８】
最終化合物の酢酸エチルからの結晶化で、（１１Ｒ）−１１−（１−フルオロ−１−メチルエチル）−１０，１１−ジヒドロ−８Ｈ−［１，４］オキサジノ［４’，３’：１，２］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−６−アミンを桃色の結晶（ｍｐ２４２〜２４４℃）として得た。
【０４２９】
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ８．１１（ｄｄｄ、Ｊ＝１．２、３．７、８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９（ｄｄ、Ｊ＝１．０、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９（ｄｄｄ、Ｊ＝１．４、７．０、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７（ｄｄｄ、Ｊ＝１．３、７．０、８．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．３７（ｓ、２Ｈ）、５．２２（ｄ、Ｊ＝１６．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．０４（ｄｄ、Ｊ＝２．５、９．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．０４（ｄ、Ｊ＝１６．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．３９（ｄ、Ｊ＝１２．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．１０（ｄｄｄ、Ｊ＝３．０、４．６、１２．８Ｈｚ、１Ｈ）、１．７１（ｄ、Ｊ＝２１．５Ｈｚ、３Ｈ）、１．２７（ｄ、Ｊ＝２３．５Ｈｚ、３Ｈ）；-13Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ１５１．１、１４５．４、１４５．０、１３４．１、１２７．２、１２６．９、１２１．６、１２１．４、１１５．９、９７．９（ｄ、Ｊ＝１７２．８Ｈｚ）、６５．１（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、６５．０、６１．６（ｄ、Ｊ＝２１．４Ｈｚ）、２５．７（ｄ、Ｊ＝２３．６Ｈｚ）、２３．５（ｄ、Ｊ＝２４．２Ｈｚ）；ＭＳｍ／ｚ３０１（Ｍ＋Ｈ）+。Ｃ16Ｈ17ＦＮ4Ｏについての分析計算値：Ｃ、６３．９９；Ｈ、５．７１；Ｎ、１８．６５。実験値：Ｃ、６３．６２；Ｈ、５．９０；Ｎ、１８．４０。
【０４３０】
実施例１２
（１１Ｒ）−１１−（１−フルオロ−１−メチルエチル）−２，３，４，８，１０，１１−ヘキサヒドロ−１Ｈ−［１，４］オキサジノ［４’，３’：１，２］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−６−アミン
【化８１】
0005543068.tif 000082
（１１Ｒ）−１１−（１−フルオロ−１−メチルエチル）−１０，１１−ジヒドロ−８Ｈ−［１，４］オキサジノ［４’，３’：１，２］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−６−アミン（３００ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのトリフルオロ酢酸に溶解し、および溶液を圧力ボトル内に置いた。白金オキシド（２２７ｍｇ）を次いで添加し、および反応混合物を５０ＰＳＩ（３．４×１０5Ｐａ）のＨ2下で振盪した。２０時間後、追加の２００ｍｇの触媒を添加し、および混合物を５０ＰＳＩ（３．４×１０5Ｐａ）のＨ2下で、２４時間追加で振盪した。反応混合物を、セライト（ＣＥＬＩＴＥ）フィルタ剤のパッドを通してろ過した。パッドを、２−プロパノールおよびＣＨ2Ｃｌ2混合物ですすぎ、および組み合わせたろ液を減圧下で濃縮してシロップを得た。シロップをＨ2ＯおよびＣＨＣｌ3の間に分離した。水性部分を１０％ＮａＯＨ溶液の添加によって、ｐＨが１２より高くなるまで塩基性化した。層を分離し、および有機部分を１０％ＮａＯＨ（２×）、Ｈ2Ｏおよび塩水の順で洗浄した。有機部分を、次いでＮａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、および減圧下で濃縮して黄褐色のフォームを得た。クロマトグラフィー（ＳｉＯ2、２５〜３３％ＣＭＡ／ＣＨＣｌ3）、これに続く酢酸エチルからの結晶化で、（１１Ｒ）−１１−（１−フルオロ−１−メチルエチル）−２，３，４，８，１０，１１−ヘキサヒドロ−１Ｈ−［１，４］オキサジノ［４’，３’：１，２］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−６−アミン（１５９ｍｇ）を、オフホワイト結晶（ｍｐ１９５．５〜１９７．０℃）として得た。
【０４３１】
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ５．１２（ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．９３（ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．８６（ｓ、２Ｈ）、４．６９（ｄｄ、Ｊ＝１．９、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．２７（ｄ、Ｊ＝１２．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．０５（ｄｄｄ、Ｊ＝２．９、４．７、１２．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．２０（ｍ、１Ｈ）、２．９３−２．７７（ｍ、２Ｈ）、２．６５（ｍ、１Ｈ）、１．９５−１．６４（ｍ、４Ｈ）、１．６１（ｄ、Ｊ＝２７．７Ｈｚ、３Ｈ）、１．１７（ｄ、Ｊ＝２３．７Ｈｚ、３Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ１４９．０、１４８．２、１４５．９、１３９．７、１２５．６、１０９．２、９７．７（ｄ、Ｊ＝１７１．８Ｈｚ）、６５．７（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、６５．３、６１．４（ｄ、Ｊ＝２１．１Ｈｚ）、３３．１、２５．８（ｄ、Ｊ＝２３．６Ｈｚ）、２４．７（ｄ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ）、２３．７（ｄ、Ｊ＝２４．４Ｈｚ）、２３．５、２３．２；ＭＳｍ／ｚ３０５（Ｍ＋Ｈ）+。Ｃ16Ｈ21ＦＮ4Ｏについての分析計算値：Ｃ、６２．２２；Ｈ、７．０２；Ｎ、１８．１４。実験値：Ｃ、６２．０２；Ｈ、７．１８；Ｎ、１８．３６。
【０４３２】
実施例１３
２−［（１１Ｒ）−６−アミノ−１０，１１−ジヒドロ−８Ｈ−［１，４］オキサジノ［４’，３’：１，２］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１１−イル］プロパン２−オール
【化８２】
0005543068.tif 000083
パートＡ
ジョリー（Ｊｏｕｌｌｉｅ）、正四面体（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ）、５２、１１６７３〜１１６９４ページ、（１９９６年）の方法で調製されたｔ−ブチル（４Ｒ）−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２，２−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−３−カルボキシレート（７．３２ｇ、２７．８ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのエタノールに溶解した。塩酸のエタノール中の４．３Ｍ溶液（１５ｍＬ）を次いで添加し、および反応混合物を８５℃に加熱した。２時間後、溶液を冷却し、および減圧下で濃縮した。得られた残渣を、２−プロパノールで数回、次いでＥｔ2Ｏで濃縮して粗（２Ｒ）−２−アミノ−３−メチルブタン−１，３−ジオール塩酸塩（４．３２ｇ）を茶色の油として得た。これを、さらなる精製をせずに次の反応に用いた。
【０４３３】
パートＢ
（２Ｒ）−２−アミノ−３−メチルブタン−１，３−ジオール塩酸塩（４．３２ｇ、２７．８ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのピリジンに溶解し、および溶液をＮ2下で攪拌した。ｔ−ブチルジメチルシリル塩酸塩（１６．８ｇ、１１１ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（３３９ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）を次いで添加し、および反応混合物を６５℃に加熱した。３日後、反応を冷却し、および３．５％ＮａＨ2ＰＯ4溶液で処理した。溶液を２００ｍＬＣＨ2Ｃｌ2で、次いで追加の５０ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。組み合わせた有機層をＨ2Ｏおよび塩水で洗浄した。有機層を、次いでＮａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、および減圧下で濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ2、３％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3と０．１％ＮＨ4ＯＨ）で、（１Ｒ）−２−｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−（｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２−メチルプロピルアミン（５．８５ｇ）を明るいこはく色の油として得た。
【０４３４】
パートＣ
（１Ｒ）−２−｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−（｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２−メチルプロピルアミン（５．８５ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）を２００ｍＬの無水ＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、および混合物をＮ2下で攪拌した。この溶液に、トリエチルアミン（４．７０ｍＬ、３３．８ｍｍｏｌ）および４−クロロ−３−ニトロキノリン（３．５１ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物はすぐに鮮やかな黄色になった。３日間攪拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた黄色の固体を２００ｍＬＨ2Ｏおよび２００ｍＬＣＨ2Ｃｌ2の間に分離した。層を分離し、および有機部分をＨ2Ｏで、次いで塩水で洗浄した。有機部分をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、および減圧下で濃縮した。得られた明るい茶色の油を約２００ｍＬの還流中のヘキサンに溶解した。少量の茶色の沈殿物が形成され、およびこれをろ過により除去した。ヘキサン溶液を濃縮して黄色の固体を得た。クロマトグラフィー（ＳｉＯ2、１０％酢酸エチル／ＣＨ2Ｃｌ2）で、Ｎ−［（１Ｒ）−２−｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−（｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２−メチルプロピル］−３−ニトロキノリン−４−アミン（６．５１ｇ）を黄色の固体として得た。
【０４３５】
パートＤ
Ｎ−［（１Ｒ）−２−｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−（｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２−メチルプロピル］−３−ニトロキノリン−４−アミン（６．５１ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）を７５ｍＬトルエンに溶解し、および溶液を圧力ボトル内に置いた。炭素に担持された白金（５％、２．０ｇ）を次いで添加し、および反応混合物を、４８ＰＳＩ（３．３×１０5Ｐａ）のＨ2下で振盪した。６時間後、反応混合物を、セライト（ＣＥＬＩＴＥ）フィルタ剤のパッドを通してろ過した。パッドをトルエンおよび２−プロパノールですすぎおよび組み合わせたろ液を減圧下で濃縮して、Ｎ4−［（１Ｒ）−２−｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−（｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２−メチルプロピル］キノリン−３，４−ジアミン（６．１２ｇ）を茶色のフォームとして得た。
【０４３６】
パートＥ
Ｎ4−［（１Ｒ）−２−｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−（｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２−メチルプロピル］キノリン−３，４−ジアミン（６．１２ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）を１００ｍＬの乾燥１，２−ジクロロエタンに溶解し、および溶液をＮ2下で攪拌した。エチル２−塩酸クロロエタンイミドエート（２．７７ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）を次いで添加し、および反応混合物を７０℃に加熱した。３日間攪拌した後、反応混合物を追加の１．００ｇのエチル２−塩酸クロロエタンイミドエートで処理し、および反応温度を８５℃に昇温させた。２日間攪拌した後、反応を冷却し、および１，２−ジクロロエタンを減圧下で除去した。得られた材料を２００ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ3溶液および２００ｍＬの酢酸エチルの間に分離した。層を分離すると共に、有機部分をＨ2Ｏおよび塩水で洗浄した。有機部分を次いでＮａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、および減圧下で濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ2、２５％−５０％酢酸エチル／ヘキサン）で、１−［（１Ｒ）−２−｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−（｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２−メチルプロピル］−２−（クロロメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン（１．７４ｇ）を、金色のシロップとして得た。
【０４３７】
パートＦ
１−［（１Ｒ）−２−｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−（｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２−メチルプロピル］−２−（クロロメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン（１．７４ｇ、３．１８ｍｍｏｌ）を８０ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、および溶液を−７８℃に、Ｎ2下で冷却した。フッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＨＦ中の１．０Ｍ溶液、３．５０ｍＬ）を徐々に添加して、および攪拌した反応混合物を周囲温度まで一晩温めさせた。反応混合物を、次いで、追加の０．３ｍＬのフッ化テトラブチルアンモニウム溶液で処理し、および攪拌を２日間継続した。反応混合物を、次いで、飽和ＮａＨＣＯ3溶液で処理し、および層を分離した。有機部分を塩水（４×２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、および減圧下で濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ2、２〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3）で、（１１Ｒ）−１１−（１−｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−メチルエチル）−１０，１１−ジヒドロ−８Ｈ−［１，４］オキサジノ［４’，３’：１，２］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン（１．１４ｇ）を、黄色のシロップとして得た。
【０４３８】
パートＧ
（１１Ｒ）−１１−（１−｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−メチルエチル）−１０，１１−ジヒドロ−８Ｈ−［１，４］オキサジノ［４’，３’：１，２］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン（１．１４ｇ、２．９１ｍｍｏｌ）を３０ｍＬのＴＨＦに溶解し、および攪拌した溶液を−５０℃に冷却した。フッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＨＦ中の１．０Ｍ溶液、４．３７ｍＬ）を徐々に添加し、および攪拌した反応混合物を周囲温度４時間にわたって温めさせた。反応混合物を減圧下で濃縮し、および得られた材料を５０ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2および飽和ＮａＨＣＯ3溶液の間に分離した。層を分離し、および有機部分を、塩水（４×２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、および減圧下で濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ2、８％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3）で、２−［（１１Ｒ）−１０，１１−ジヒドロ−８Ｈ−［１，４］オキサジノ［４’，３’：１，２］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１１−イル］プロパン−２−オール（７５５ｍｇ）をオフホワイトの固体として得た。
【０４３９】
パートＨ
２−［（１１Ｒ）−１０，１１−ジヒドロ−８Ｈ−［１，４］オキサジノ［４’，３’：１，２］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１１−イル］プロパン２−オール（７５５ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）を３０ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、およびＭＣＰＢＡ（５７〜８６％、８０６ｍｇ）で処理した。７５分間攪拌した後、反応を５０ｍＬの２％Ｎａ2ＣＯ3溶液で処理し、および層を分離した。水性層を、次いで１０％メタノール／ＣＨＣｌ3（１０×１０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を１０ｍＬの塩水で洗浄した。有機部分を、次いでＮａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、および減圧下で濃縮して、２−［（１１Ｒ）−５−オキシド−１０，１１−ジヒドロ−８Ｈ−［１，４］オキサジノ［４’，３’：１，２］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１１−イル］プロパン−２−オール（７９８ｍｇ）を明るい黄色の固体として得た。
【０４４０】
パートＩ
２−［（１１Ｒ）−５−オキシド−１０，１１−ジヒドロ−８Ｈ−［１，４］オキサジノ［４’，３’：１，２］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１１−イル］プロパン−２−オール（７９８ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）を２５ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、および５ｍＬの濃縮したＮＨ4ＯＨ溶液で処理した。混合物を勢いよく攪拌し、およびｐ−トルエンスルホニルクロリド（５３４ｍｇ、２．８０ｍｍｏｌ）を注意して添加した。急速な攪拌を２時間継続した。反応混合物を、次いで、２５ｍＬのＨ2Ｏで処理し、および層を分離した。水性部分を追加のＣＨ2Ｃｌ2（３×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、および減圧下で濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ2、１０％メタノール／ＣＨＣｌ3）で、明るい黄色のフォームを得た。酢酸エチルからの結晶化で、２−［（１１Ｒ）−６−アミノ−１０，１１−ジヒドロ−８Ｈ−［１，４］オキサジノ［４’，３’：１，２］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１１−イル］プロパン２−オール（２２０ｍｇ）を白色の結晶（ｍｐ２１６〜２１７℃）として得た。
【０４４１】
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ８．４０（ｄｄ、Ｊ＝１．０、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｄｄ、Ｊ＝１．１、８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｄｄｄ、Ｊ＝１．３、６．９、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４（ｄｄｄ、Ｊ＝１．３、７．０、８．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．４５（ｓ、２Ｈ）、５．１２（ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．９８（ｄ、Ｊ＝１５．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．９５（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．７２（ｓ、１Ｈ）、４．４０（ｄ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．０２（ｄｄ、Ｊ＝２．７、１２．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．３６（ｓ、３Ｈ）、１．０６（ｓ、３Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１５２．１、１４６．５、１４５．１、１３４．１、１２６．８、１２６．４、１２６．０、１２３．６、１２０．１、１１６．３、７３．６、６５．３、６４．２、６２．３、２８．６、２７．０；ＭＳｍ／ｚ２９９（Ｍ＋Ｈ）+。Ｃ16Ｈ18Ｎ4Ｏ2についての分析計算値：Ｃ、６４．４１；Ｈ、６．０８；Ｎ、１８．７８。実験値：Ｃ、６４．１８；Ｈ、５．９３；Ｎ、１８．６７。
【０４４２】
実施例１４
（１１Ｓ）−１１−イソプロピル−１０，１１−ジヒドロ−８Ｈ−［１，４］オキサジノ［４’，３’：１，２］イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−６−アミン
【化８３】
0005543068.tif 000084
タイトル化合物を、４−クロロ−３−ニトロ［１，５］ナフチリジン（米国特許第６，１９４，４２５号明細書、実施例２９を参照のこと）および（２Ｓ）−２−アミノ−３−メチルブタン−１−オルから、パートＦを溶剤としてＣＨＣｌ3中に実施した変更と共に、実施例１の調製について列挙したパートＡ〜Ｇに従って調製した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ2、０〜２０％ＣＭＡ／ＣＨＣｌ3）で明るい黄色の固体を得た。１，２−ジクロロエタンからの再結晶化で、（１１Ｓ）−１１−イソプロピル−１０，１１−ジヒドロ−８Ｈ−［１，４］オキサジノ［４’，３’：１，２］イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−６−アミン（０．７２ｇ）を、白色の固体（ｍｐ１９４〜１９６℃）として得た。
【０４４３】
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ８．５２（ｄｄ、Ｊ＝１．５、４．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．９４（ｄｄ、Ｊ＝１．５、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４（ｍ、１Ｈ）、６．９２（ｓ、２Ｈ）、５．１３（ｄ、Ｊ＝１５．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．９７（ｍ、２Ｈ）、４．３９（ｄ、Ｊ＝１２．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．０４（ｄｄ、Ｊ＝３．４、１２．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．７５（ｍ、１Ｈ）、１．０８（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）、０．７９（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１５２．６、１４７．２、１４３．７、１４０．３、１３４．０、１３２．９、１３１．６、１２９．５、１２２．２、６４．４、６３．７、５８．５、３１．４、１９．４、１７．６；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２８４（Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ15Ｈ17Ｎ5Ｏについての分析計算値：Ｃ、６３．５９；Ｈ、６．０５；Ｎ、２４．７２。実験値：Ｃ、６３．４０；Ｈ、５．９４；Ｎ、２５．００。
【０４４４】
実施例１５
（１１Ｓ）−１１−メチル−１０，１１−ジヒドロ−８Ｈ−［１，４］オキサジノ［４’，３’：１，２］イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−６−アミン
【化８４】
0005543068.tif 000085
タイトル化合物を、４−クロロ−３−ニトロ［１，５］ナフチリジンおよび（Ｓ）−（＋）−２−アミノ−１−プロパノールから、パートＥにおいて、反応をフッ化テトラブチルアンモニウムを用いて、溶剤としてＣＨ2Ｃｌ2中に実施し、パートＦを溶剤としてクロロホルム中に実施し、およびパートＧを溶剤として１，２−ジクロロエタン中に実施した改良と共に、実施例１の調製について列挙したパートＡ〜Ｇに従って調製した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ2、１０〜３０％ＣＭＡ／ＣＨＣｌ3）でオフホワイトの固体を得た。１，２−ジクロロエタンからの再結晶化で、（１１Ｓ）−１１−メチル−１０，１１−ジヒドロ−８Ｈ−［１，４］オキサジノ［４’，３’：１，２］イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−６−アミン（０．６８ｇ）を、白色の結晶性固体（ｍｐ２４０〜２４２℃）として得た。
【０４４５】
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ８．５４（ｄｄ、Ｊ＝１．５、４．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９２（ｄｄ、Ｊ＝１．５、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｍ、１Ｈ）、６．８７（ｓ、２Ｈ）、５．２２（ｍ、１Ｈ）、５．１３（ｄ、Ｊ＝１５．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．９７（ｄ、Ｊ＝１５．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．１２（ｍ、２Ｈ）、１．６３（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１５２．５、１４６．５、１４３．８、１４０．２、１３３．８、１３２．８、１３１．２、１２９．４、１２２．２、６８．７、６４．９、５１．２、１９．９；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２９６（Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ13Ｈ13Ｎ5Ｏについての分析計算値：Ｃ、６１．１７；Ｈ、５．１３；Ｎ、２７．４３。実験値：Ｃ、６０．９３；Ｈ、５．１４；Ｎ、２７．６２。
【０４４６】
実施例１６
（１１Ｒ）−１１−（１−フルオロ−１−メチルエチル）−１０，１１−ジヒドロ−８Ｈ−［１，４］オキサジノ［４’，３’：１，２］イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−６−アミン
【化８５】
0005543068.tif 000086
パートＡ
タイトル化合物を、４−クロロ−３−ニトロ［１，５］ナフチリジンおよび（２Ｒ）−２−アミノ−３−フルオロ−３−メチルブタン−１−オルから、以下の改良と共に、実施例１の調製について列挙したパートＡ〜Ｇに従って調製した。パートＤを溶剤としてプロピルアセテート中に実施し、およびパートＦを溶剤としてＣＨＣｌ3中に実施した。パートＥを実施例１１のパートＣに記載の変更に従って実行した。最終化合物でのクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、０〜６％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）で、（１１Ｒ）−１１−（１−フルオロ−１−メチルエチル）−１０，１１−ジヒドロ−８Ｈ−［１，４］オキサジノ［４’，３’：１，２］イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−６−アミン（０．７２ｇ）を、オフホワイトの固体（ｍｐ１９２〜１９４℃）として得た。
【０４４７】
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ８．４８（ｄｄ、Ｊ＝１．５、４．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．９１（ｄｄ、Ｊ＝１．５、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２（ｍ、１Ｈ）、６．８８（ｓ、２Ｈ）、５．５８（ｄｄ、Ｊ＝２．３、１２．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．１７（ｄ、Ｊ＝１６．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．０１（ｄ、Ｊ＝１６．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．４５（ｄ、Ｊ＝１２．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．１２（ｄｔ、Ｊ＝３．１、１２．７Ｈｚ、１Ｈ）、１．４２（ｍ、６Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１５２．４、１４７．４、１４３．０、１４０．３、１３４．２、１３２．４、１２９．４、１２２．３、９７．３（ｄ、Ｊ＝１７４．６Ｈｚ）、６４．１、６３．８、５９．６（ｄ、Ｊ＝２１．５Ｈｚ）、２５．５（ｄ、Ｊ＝２３．５Ｈｚ）、２４．９（ｄ、Ｊ＝２３．９Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３０２（Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ15Ｈ16ＦＮ5Ｏについての分析計算値：Ｃ、５９．７９；Ｈ、５．３５；Ｎ、２３．２４。実験値：Ｃ、５９．６９；Ｈ、５．１４；Ｎ、２３．２１。
【０４４８】
実施例１７
（１１Ｒ）−６−アミノ−１１−（１−フルオロ−１−メチルエチル）−１０，１１−ジヒドロ−８Ｈ−［１，４］オキサジノ［４’，３’：１，２］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−３−オール
【化８６】
0005543068.tif 000087
パートＡ
（１１Ｒ）−３−（ベンジルオキシ）−１１−（１−フルオロ−１−メチルエチル）−１０，１１−ジヒドロ−８Ｈ−［１，４］オキサジノ［４’，３’：１，２］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−６−アミンを、７−（ベンジルオキシ）−４−クロロ−３−ニトロキノリンおよび（２Ｒ）−２−アミノ−３−フルオロ−３−メチルブタン−１−オルから、パートＣを溶剤としてアセトニトリル中に実施し、およびパートＦおよびＧを溶剤としてクロロホルム中に実施した改良と共に、実施例１の調製について列挙したパートＡ〜Ｇに従って調製した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ2、０〜２０％ＣＭＡ／ＣＨＣｌ3）で、（１１Ｒ）−３−（ベンジルオキシ）−１１−（１−フルオロ−１−メチルエチル）−１０，１１−ジヒドロ−８Ｈ−［１，４］オキサジノ［４’，３’：１，２］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−６−アミン（３１０ｍｇ）をオレンジ色の固体として得た。
【０４４９】
パートＢ
（１１Ｒ）−３−（ベンジルオキシ）−１１−（１−フルオロ−１−メチルエチル）−１０，１１−ジヒドロ−８Ｈ−［１，４］オキサジノ［４’，３’：１，２］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−６−アミン（３１０ｍｇ、０．７６３ｍｍｏｌ）をエタノール（５０ｍＬ）に溶解し、および溶液を圧力ボトル内に置いた。炭素上に担持されたパラジウム（１０％、１４０ｍｇ）を添加し、および反応混合物を、４８ＰＳＩ（３．３×１０5Ｐａ）のＨ2下で一晩振盪した。反応混合物を、セライト（ＣＥＬＩＴＥ）フィルタ剤のパッドを通してろ過した。パッドを、１：１ＣＨ2Ｃｌ2／エタノールですすぎ、および組み合わせたろ液を減圧下で濃縮してオフホワイトの固体を得た。クロマトグラフィー（ＳｉＯ2、３０〜５０％ＣＭＡ／ＣＨＣｌ3）、これに続く１，２−ジクロロエタンからの再結晶化で、（１１Ｒ）−６−アミノ−１１−（１−フルオロ−１−メチルエチル）−１０，１１−ジヒドロ−８Ｈ−［１，４］オキサジノ［４’，３’：１，２］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−３−オール（６３ｍｇ）を、白色の粉末（ｍｐ２１９〜２２１℃）として得た。
【０４５０】
1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ９．３９（ｓ、１Ｈ）、７．９７（ｄｄ、Ｊ＝３．９、９．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９０（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．６９（ｄｄ、Ｊ＝２．５、９．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．３８（ｓ、２Ｈ）、５．２８（ｍ、１Ｈ）、５．１０（ｄ、Ｊ＝１５．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．９７（ｄ、Ｊ＝１５．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．３５（ｄ、Ｊ＝１３．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．１０（ｍ、１Ｈ）、１．６４（ｄ、Ｊ＝２２．１Ｈｚ、３Ｈ）、１．１４（ｄ、Ｊ＝２３．６Ｈｚ、３Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１５６．４、１５２．２、１４７．２、１４４．９、１３４．３、１２５．０、１２３．５（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、１１１．４、１０９．５、１０９．１、９８．７（ｄ、Ｊ＝１６９．８Ｈｚ）、６４．９（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、６４．４、６０．３（ｄ、Ｊ＝２０．３Ｈｚ）、２５．５（ｄ、Ｊ＝２２．９Ｈｚ）、２３．７（ｄ、Ｊ＝２３．９Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３１７（Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ16Ｈ17ＦＮ4Ｏ2・０．６５Ｈ2Ｏ・０．１５Ｃ2Ｈ4Ｃｌ2についての分析計算値：Ｃ、５７．１０；Ｈ、５．５６；Ｎ、１６．３４。実験値：Ｃ、５７．０９；Ｈ、５．２０；Ｎ、１６．２０。
【０４５１】
実施例１８
（１１Ｒ）−２−（ベンジルオキシ）−１１−メチル−１０，１１−ジヒドロ−８Ｈ−［１，４］オキサジノ［４’，３’：１，２］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−６−アミン
【化８７】
0005543068.tif 000088
パートＡ
６−（ベンジルオキシ）−４−クロロ−３−ニトロキノリン（国際公開第２００５／０２０９９９号パンフレット、実施例５７、パートＡ〜Ｄを参照のこと）および（Ｓ）−（＋）−２−アミノ−１−プロパノールを、パートＦを溶剤としてＣＨＣｌ3中に実施した変更と共に、実施例１の調製について列挙したパートＡからＦに従って組み合わせて、（１１Ｓ）−２−（ベンジルオキシ）−１１−メチル−１０，１１−ジヒドロ−８Ｈ−［１，４］オキサジノ［４’，３’：１，２］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン５−オキシド（２．０２ｇ）をオレンジ色のフォームとして得た。
【０４５２】
パートＢ
（１１Ｓ）−２−（ベンジルオキシ）−１１−メチル−１０，１１−ジヒドロ−８Ｈ−［１，４］オキサジノ［４’，３’：１，２］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン５−オキシド（２．０２ｇ、５．５９ｍｍｏｌ）およびトリクロロアセチルイソシアネート（０．８７ｍＬ、７．２７ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（５０ｍＬ）にＮ2雰囲気下でに溶解した。１時間後、反応を少量のメタノールで急冷し、および溶剤を減圧下で除去した。得られた残渣をメタノール（５０ｍＬ）中に懸濁させ、およびＮａＯＭｅ（ＭｅＯＨ中で２５％、８ｍＬ）で２０時間処理した。揮発物を減圧下で除去し、および残渣を、ＮＨ4ＯＨでｐＨ１１に調整しながら、ジクロロメタンおよび水の間に分離した。水性層をジクロロメタン（３×）で抽出した。組み合わせた有機層を次いで塩水で洗浄し、およびＮａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、および濃縮して明るい−茶色のフォームを得た。クロマトグラフィー（ＳｉＯ2、０〜２０％ＣＭＡ／ＣＨＣｌ3）で、（１１Ｒ）−２−（ベンジルオキシ）−１１−メチル−１０，１１−ジヒドロ−８Ｈ−［１，４］オキサジノ［４’，３’：１，２］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−６−アミン（１．３５ｇ）を、オフホワイトの固体（ｍｐ１００〜１２０℃）として得た。
【０４５３】
1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ７．５８（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１（ｍ、２Ｈ）、７．４１（ｍ、３Ｈ）、７．３３（ｍ、１Ｈ）、７．２１（ｄｄ、Ｊ＝２．６、９．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．３７（ｓ、２Ｈ）、５．２５（ｑ、Ｊ＝１２．２Ｈｚ、２Ｈ）、５．０７（ｍ、２Ｈ）、４．９４（ｄ、Ｊ＝１５．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．１２（ｍ、２Ｈ）、１．４５（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１５３．３、１５０．８、１４５．５、１４０．０、１３７．７、１３１．３、１２８．９、１２８．１、１２７．９、１２７．９、１２７．２、１１７．４、１１４．８、１０３．４、７０．０、６８．７、６５．１、５０．３、１９．４；ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３６１（Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ21Ｈ20Ｎ4Ｏ2についての分析計算値：Ｃ、６９．９８；Ｈ、５．５９；Ｎ、１５．５４。実験値：Ｃ、６９．８６；Ｈ、５．５９；Ｎ、１５．６４。
【０４５４】
実施例１９
（１１Ｓ）−２−（ベンジルオキシ）−１１−イソプロピル−１０，１１−ジヒドロ−８Ｈ−［１，４］オキサジノ［４’，３’：１，２］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−６−アミン
【化８８】
0005543068.tif 000089
タイトル化合物を、６−（ベンジルオキシ）−４−クロロ−３−ニトロキノリンおよび（２Ｓ）−２−アミノ−３−メチルブタン−１−オルから、パートＣおよびＦを、それぞれ、溶剤としてアセトニトリルおよびＣＨＣｌ3中に実施した改良と共に、実施例１の調製について列挙したパートＡからＦに従、続いて、実施例１８の調製について列挙されたパートＢに従って調製した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ2、０〜２０％ＣＭＡ／ＣＨＣｌ3）、これに続くアセトニトリルからの再結晶化でオフホワイトの固体を得た。材料を１：１ジクロロメタン／メタノールに溶解し、および溶剤を減圧下で（２×）除去して、（１１Ｓ）−２−（ベンジルオキシ）−１１−イソプロピル−１０，１１−ジヒドロ−８Ｈ−［１，４］オキサジノ［４’，３’：１，２］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−６−アミン（１．０４ｇ）を白色の固体（ｍｐ１３９〜１４１℃）として得た。
【０４５５】
1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ７．５７（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７（ｍ、２Ｈ）、７．４０（ｍ、３Ｈ）、７．３４（ｍ、１Ｈ）、７．１９（ｄｄ、Ｊ＝２．６、９．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．３７（ｓ、２Ｈ）、５．２９（ｄ、Ｊ＝１１．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．１５（ｄ、Ｊ＝１１．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．０７（ｄ、Ｊ＝１５．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．９２（ｍ、２Ｈ）、４．４２（ｄ、Ｊ＝１２．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．０６（ｄｄ、Ｊ＝３．３、１２．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．４５（ｍ、１Ｈ）、１．１１（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）、０．７５（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１５２．８、１５０．４、１４５．９、１３９．７、１３７．０、１３１．２、１２８．４、１２７．７、１２７．５、１２６．８、１１７．１、１１４．６、１０２．９、６９．６、６４．０、６３．１、５７．３、３１．２、１８．７、１６．９；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３８９（Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ23Ｈ24Ｎ4Ｏ2についての分析計算値：Ｃ、７１．１１；Ｈ、６．２３；Ｎ、１４．４２。実験値：Ｃ、７０．８９；Ｈ、６．０８；Ｎ、１４．３３。
【０４５６】
実施例２０
（１１Ｓ）−６−アミノ−１１−イソプロピル−１０，１１−ジヒドロ−８Ｈ−［１，４］オキサジノ［４’，３’：１，２］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オール
【化８９】
0005543068.tif 000090
（１１Ｓ）−２−（ベンジルオキシ）−１１−イソプロピル−１０，１１−ジヒドロ−８Ｈ−［１，４］オキサジノ［４’，３’：１，２］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−６−アミン（５３０ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）をエタノール（５０ｍＬ）に溶解し、および溶液を圧力ボトル内に置いた。炭素上に担持されたパラジウム（１０％、２２０ｍｇ）を添加し、および反応混合物を、４８ＰＳＩ（３．３×１０5Ｐａ）のＨ2下で２０時間振盪した。反応混合物を、セライト（ＣＥＬＩＴＥ）フィルタ剤のパッドを通してろ過した。パッドを、１：１ＣＨ2Ｃｌ2／エタノール（２００ｍＬ）ですすぎ、および組み合わせたろ液を減圧下で濃縮して白色の固体を得た。クロマトグラフィー（ＳｉＯ2、３０〜５０％ＣＭＡ／ＣＨＣｌ3）で、（１１Ｓ）−６−アミノ−１１−イソプロピル−１０，１１−ジヒドロ−８Ｈ−［１，４］オキサジノ［４’，３’：１，２］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オール（２４０ｍｇ）を、白色の粉末（ｍｐ２０８〜２１０℃）として得た。
【０４５７】
1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ９．４３（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．９８（ｄｄ、Ｊ＝２．５、８．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．２３（ｓ、２Ｈ）、５．０６（ｄ、Ｊ＝１５．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．９２（ｄ、Ｊ＝１５．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．６８（ｔ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．４２（ｄ、Ｊ＝１２．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．０６（ｄｄ、Ｊ＝３．３、１２．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．４５（ｍ、１Ｈ）、１．１６（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）、０．７７（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１５２．２、１５０．２、１４６．２、１３８．９、１３１．５、１２７．８、１２７．２、１１７．４、１１５．６、１０４．０、６４．５、６３．６、５８．０、３１．６、１９．３、１７．４；ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ２９９（Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ16Ｈ18Ｎ4Ｏ2・０．３５Ｈ2Ｏについての分析計算値：Ｃ、６３．０８；Ｈ、６．１９；Ｎ、１８．３９。実験値：Ｃ、６２．７９；Ｈ、６．２３；Ｎ、１７．９９。
【０４５８】
実施例２１
（１１Ｓ）−６−アミノ−１１−メチル−１０，１１−ジヒドロ−８Ｈ−［１，４］オキサジノ［４’，３’：１，２］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オール
【化９０】
0005543068.tif 000091
（１１Ｒ）−２−（ベンジルオキシ）−１１−メチル−１０，１１−ジヒドロ−８Ｈ−［１，４］オキサジノ［４’，３’：１，２］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−６−アミン（８４０ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）をエタノール（５０ｍＬ）に溶解し、および溶液を圧力ボトル内に置いた。炭素上に担持されたパラジウム（１０％、６２０ｍｇ）を添加し、および反応混合物を、４８ＰＳＩ（３．３×１０5Ｐａ）のＨ2下で３日間振盪した。反応混合物を、セライト（ＣＥＬＩＴＥ）フィルタ剤のパッドを通してろ過した。パッドを、１：１ＣＨ2Ｃｌ2／アセトニトリルですすぎ、および組み合わせたろ液を減圧下で濃縮してピンク色の固体を得た。クロマトグラフィー（ＳｉＯ2、２０〜４０％ＣＭＡ／ＣＨＣｌ3）で白色の固体を得、これをメタノールに溶解し、および減圧下で濃縮して（２×）、（１１Ｓ）−６−アミノ−１１−メチル−１０，１１−ジヒドロ−８Ｈ−［１，４］オキサジノ［４’，３’：１，２］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オール（２６５ｍｇ）を、オフホワイトの固体（ｍｐ２６２〜２６４℃）として得た。
【０４５９】
1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ９．３８（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．９９（ｄｄ、Ｊ＝２．６、８．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．２０（ｓ、２Ｈ）、５．０８（ｄ、Ｊ＝１５．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．９６（ｍ、２Ｈ）、４．１２（ｓ、２Ｈ）、１．５７（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１５２．３、１５０．１、１４５．２、１３８．９、１３１．２、１２７．８、１２７．２、１１７．３、１１５．３、１０４．０、６８．７、６５．１、５０．４、１９．６；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２７１（Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ14Ｈ14Ｎ4Ｏ2・０．２５Ｈ2Ｏ・０．５０ＣＨ3ＯＨについての分析計算値：Ｃ、５９．９９；Ｈ、５．５６；Ｎ、１９．３０。実験値：Ｃ、６０．１４；Ｈ、５．８６；Ｎ、１９．２６。
【０４６０】
実施例２２
３−ブロモ−１２−メチル−１１，１２−ジヒドロ−８Ｈ，１０Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［４’，３’：１，２］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−６−アミン
【化９１】
0005543068.tif 000092
パートＡ
水素化ホウ素リチウム（２６．５７ｇ、１．２２０ｍｏｌ）のエタノール（８００ｍＬ）中の懸濁液をおよそ０℃に冷却し、およびエチル３−アミノブチレート（４０．０ｇ、０．３０５ｍｏｌ）の溶液を徐々に添加した。反応混合物を還流で４時間加熱し、および室温に冷却させた。固体が存在し、およびこれをろ過により除去し、およびジエチルエーテルで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、および残渣をジエチルエーテルに溶解した。得られた溶液を１０％炭酸ナトリウムで洗浄し、および水性相をジエチルエーテルで３回抽出した。組み合わせた有機留分を減圧下で濃縮して、いくらかの出発材料を含有する２７．９８ｇの３−アミノブタン−１−オルを提供した。
【０４６１】
パートＢ
トリエチルアミン（７３．５ｇ、７２６ｍｍｏｌ）およびパートＡからの材料を、７−ブロモ−４−クロロ−３−ニトロキノリン（３４．８ｇ、１２１ｍｍｏｌ、米国公開特許第２００４／０１４７５４３号明細書、実施例１、パートＡからＤ）のＤＭＦ（３００ｍＬ）中の溶液に添加し、および反応混合物を室温で一晩攪拌した。追加のトリエチルアミン（４８．９７ｇ、６７．４６）および塩化ｔ−ブチルジメチルシリル（４０．１ｇ、２６６ｍｍｏｌ）を次いで添加し、および反応を２時間、室温で攪拌し、およびろ過した。濾液を減圧下で濃縮し、および残渣をクロロホルムに溶解した。溶液を、飽和水性重炭酸ナトリウムおよび水の２：１混合物で２回、および１０％水性炭酸ナトリウム３回洗浄し、次いで減圧下で濃縮した。得られた油を、塩基性アルミナのプラグに通過させて、（７−ブロモ−３−ニトロキノリン−４−イル）−［３−（ｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−１−メチルプロピル］アミンを提供した。
【０４６２】
パートＣ
パートＢからの材料、アセトニトリル（１Ｌ）、および５％炭素に担持された白金（１５．４５ｇ、７９．２ｍｍｏｌ）の混合物を水素化容器内に置き、および水素圧力（３０ＰＳＩ、２．１×１０5Ｐａ）下に一晩おいた。反応混合物をろ過し、および濾液を減圧下で濃縮して、５４．９６ｇの７−ブロモ−Ｎ4−［３−（ｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−１−メチルプロピル］キノリン−３，４−ジアミンを提供した。
【０４６３】
パートＤ
クロロアセチルクロリド（１６．１ｇ、１４２ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１２０ｍＬ）中の溶液を、７−ブロモ−Ｎ4−［３−（ｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−１−メチルプロピル］キノリン−３，４−ジアミン（５４．９６ｇ、１２９．５ｍｍｏｌ）のクロロホルム（５００ｍＬ）中の溶液に滴下し、および反応を３日間、室温で攪拌した。溶剤を減圧下で除去し、および中間体アミドを還流で２時間、氷酢酸（６００ｍＬ）中に加熱した。酢酸を減圧下で除去し、および残渣をシリカゲル（ジクロロメタンで溶離して）のプラグに通過させて、９．５３ｇの７−ブロモ−１−［３−（ｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−１−メチルプロピル］−２−クロロメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンおよび他の３つの生成物の混合物を提供した。生成物の混合物を氷酢酸に溶解し、および還流で２日間加熱した。酢酸を減圧下で除去し、および残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（０％〜５％のジクロロメタン中の２Ｍメタノール性アンモニアで溶離して）によって精製して、９．１４ｇの３−｛２−［（アセチルオキシ）メチル］−７−ブロモ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル｝酢酸ブチルを提供した。
【０４６４】
パートＥ
水酸化リチウム水和物（５．３ｇ、１２６ｍｍｏｌ）を、３−｛２−［（アセチルオキシ）メチル］−７−ブロモ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル｝酢酸ブチル（９．１４ｇ、２１．０ｍｍｏｌ）のメタノール（１５０ｍＬ）中の溶液に添加した。得られた混合物を２日間室温で攪拌し、およびろ過した。メタノールを濾液から減圧下で除去した。粗生成物混合物をジクロロメタンおよび１０％水性炭酸ナトリウムの間に分離した。水性留分をジクロロメタンで抽出し、および組み合わせた有機留分を減圧下で濃縮した。得られた固体をアセトニトリルと共に粉砕し、ろ過により単離し、および低温アセトニトリルで洗浄して、２．１３ｇの３−［７−ブロモ−２−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］ブタン−１−オルを提供した。この材料の一部を、他の実施のものからの材料と混合した。
【０４６５】
パートＦ
３−［７−ブロモ−２−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］ブタン−１−オル（３．２７ｇ、９．３４ｍｍｏｌ）の濃塩酸（３５ｍＬ）中の溶液を攪拌し、および１２０℃で３時間加熱し、次いで氷冷脱イオン水（８０ｍＬ）中に注いだ。水性水酸化ナトリウム（５０％ｗ／ｗ）を添加して、溶液をｐＨ７に調節し、および沈殿物を形成した。混合物をジクロロメタンで抽出し、およびジクロロメタンを減圧下で除去した。固体残渣をジエチルエーテルと共に粉砕し、およびろ過により単離して、２．６２ｇの３−ブロモ−１２−メチル−１１，１２−ジヒドロ−８Ｈ，１０Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［４’，３’：１，２］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンを提供した。
【０４６６】
パートＧ
ＭＣＰＢＡ（４．３９ｇの７７％純度のもの、２５ｍｍｏｌ）を、３−ブロモ−１２−メチル−１１，１２−ジヒドロ−８Ｈ，１０Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［４’，３’：１，２］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン（２．６ｇ、７．８ｍｍｏｌ）のクロロホルム（２０ｍＬ）中の溶液に添加し、および反応混合物を一晩室温で攪拌した。水性水酸化アンモニウムを添加した。水性層を分離しおよび２回クロロホルムで抽出した。組み合わせた有機留分を減圧下で濃縮し、および高減圧下でさらに乾燥させて、３−ブロモ−１２−メチル−５−オキシド−１１，１２−ジヒドロ−８Ｈ，１０Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［４’，３’：１，２］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンを提供した。
【０４６７】
パートＨ
オキシ塩化リン（ＩＩＩ）（１．４３ｇ、９．３６ｍｍｏｌ）を、パートＧからの材料のＤＭＦ（２０ｍＬ）中の溶液に徐々に添加し、および反応を１０分間室温で攪拌した。飽和水性重炭酸ナトリウムを次いで添加し、および混合物をジクロロメタンで抽出した。組み合わせた抽出物を減圧下で濃縮し、および高減圧下でさらに乾燥させて、３−ブロモ−６−クロロ−１２−メチル−１１，１２−ジヒドロ−８Ｈ，１０Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［４’，３’：１，２］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンを提供した。
【０４６８】
パートＩ
パートＨからの材料の、メタノール中の７Ｎアンモニア中の溶液（５０ｍＬ）を一晩、圧力容器内において１５０℃で加熱し、および冷却させた。揮発物を減圧下で除去し、および残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中の４％メタノールで溶出して）によって精製して、２つのバッチを提供し、その各々を、イソプロピルアルコールから再結晶化して、０．９３９ｇの３−ブロモ−１２−メチル−１１，１２−ジヒドロ−８Ｈ，１０Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［４’，３’：１，２］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−６−アミンを、オフホワイトのニードル（ｍｐ２４７〜２４８℃）として提供した。
【０４６９】
Ｃ15Ｈ15ＢｒＮ4Ｏについての分析計算値：Ｃ、５１．８９；Ｈ、４．３５；Ｎ、１６．１４。実験値：Ｃ、５１．９４；Ｈ、４．３６；Ｎ、１６．０８（バッチ１）。実験値：Ｃ、５１．８８；Ｈ、４．３８；Ｎ、１６．１９（バッチ２）。
【０４７０】
実施例２３
（１１Ｓ）−１１−メチル−９−（メチルスルホニル）−８，９，１０，１１−テトラヒドロピラジノ［１’，２’：１，２］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−６−アミン
【化９２】
0005543068.tif 000093
パートＡ
（Ｓ）−（−）−１，２−ジアミノプロパン（２．００ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）および１，８−ジアクサビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）（４．４６ｍＬ、２８．８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解し、および溶液をＮ2下で０℃に冷却した。他のフラスコにおいて、二炭酸ジ−ｔ−ブチル（２．９６ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解し、および溶液を反応混合物に、カニューレを介して徐々に添加した。２時間攪拌した後、反応混合物をＨ2Ｏ（５０ｍＬ）で処理し、および層を分離した。有機部分を捨て、および水性部分を、３ｍＬの濃水性ＮＨ4ＯＨ溶液の添加により塩基性化し、次いでＣＨ2Ｃｌ2（５×２５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、および減圧下で濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ2、濃水性ＮＨ4ＯＨ溶液で飽和された７％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3）で、ｔ−ブチル（２Ｓ）−２−アミノプロピルカルバメート（０．５０ｇ）を無色の液体として得た。
【０４７１】
パートＢ
３−クロロ−４−ニトロキノリン（３．０４ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５０ｍＬ）中の懸濁液を、トリエチルアミン（４．５ｍＬ、３２．０２ｍｍｏｌ）で処理し、および反応混合物をＮ2雰囲気下で０℃に冷却した。個別のフラスコにおいて、ｔ−ブチル（２Ｓ）−２−アミノプロピルカルバメート（２．７９ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解し、および溶液を反応にカニューレを介して添加した。反応を周囲温度に一晩徐々に温めさせた。反応混合物を、次いで、水（２×１５０ｍＬ）および塩水（１００ｍＬ）で順に洗浄した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、および濃縮して、ｔ−ブチル（２Ｓ）−２−［（３−ニトロキノリン−４−イル）アミノ］プロピルカルバメート（５．０４ｇ）を鮮やかな黄色の固体として得た。
【０４７２】
パートＣ
ｔ−ブチル（２Ｓ）−２−［（３−ニトロキノリン−４−イル）アミノ］プロピルカルバメート（５．０４ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３００ｍＬ）に溶解し、および溶液を圧力ボトル内に置いた。炭素に担持された白金（５％、１．０３ｇ）を次いで添加し、および反応混合物を３０ＰＳＩ（２．１×１０5Ｐａ）のＨ2下で振盪した。２０時間後、反応混合物を、セライト（ＣＥＬＩＴＥ）フィルタ剤のパッドを通してろ過した。パッドを、アセトニトリルですすぎ、および組み合わせたろ液を減圧下で濃縮して、ｔ−ブチル（２Ｓ）−２−［（３−アミノキノリン−４−イル）アミノ］プロピルカルバメート（４．６０ｇ）を、オレンジ色のフォームとして得た。
【０４７３】
パートＤ
ｔ−ブチル（２Ｓ）−２−［（３−アミノキノリン−４−イル）アミノ］プロピルカルバメート（４．６０ｇ、１４．５５ｍｍｏｌ）を１５０ｍＬの無水１，２−ジクロロエタンに溶解し、および溶液をＮ2下で攪拌した。エチル２−塩酸クロロエタンイミドエート（３．４５ｇ、２１．８ｍｍｏｌ）を添加し、および反応を６０℃に２４時間加熱した。反応混合物を冷却し、および飽和重炭酸ナトリウム溶液（２×１００ｍＬ）で、続いて塩水で洗浄した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、および濃縮してオレンジ色の固体を得た。クロマトグラフィー（ＳｉＯ2、６０〜８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で、ｔ−ブチル（２Ｓ）−２−［２−（クロロメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］プロピルカルバメート（２．５４ｇ）を黄褐色の固体として得た。
【０４７４】
パートＥ
ｔ−ブチル（２Ｓ）−２−［２−（クロロメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］プロピルカルバメート（２．５４ｇ、６．７７ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ中の２．２Ｍ  ＨＣｌ（５０ｍＬ）に溶解し、および溶液を還流で１５分間加熱した。Ｎ2を、反応中に１５分間泡立たせ、および残りの揮発物を減圧下で除去した。得られた材料をジクロロメタンおよび水の間に分離した。有機層を捨て、および水性層を濃ＮＨ4ＯＨ溶液で処理してｐＨ１１に調節した。水性層をジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出し、および組み合わせた有機層を塩水で洗浄した。トリエチルアミン（４ｍＬ）を次いで溶液に添加し、およびこれを、周囲温度で一晩攪拌した。反応を水（２×１００ｍＬ）および塩水で順に洗浄した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、および濃縮してオレンジ色のフォームを得た。クロマトグラフィー（ＳｉＯ2、２０〜５０％ＣＭＡ／ＣＨＣｌ3）で、（１１Ｓ）−１１−メチル−８，９，１０，１１−テトラヒドロピラジノ［１’，２’：１，２］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン（１．０６ｇ）をオレンジ色のフォームとして得た。
【０４７５】
パートＦ
（１１Ｓ）−１１−メチル−８，９，１０，１１−テトラヒドロピラジノ［１’，２’：１，２］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン（１．０６ｇ、４．４５ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（１００ｍＬ）にＮ2下に溶解した。トリエチルアミン（１．２５ｍＬ、８．９ｍｍｏｌ）およびメタンスルホン酸無水物（０．８５ｇ、４．８９ｍｍｏｌ）を、反応に、０℃で順に添加した。反応を室温に一晩徐々に温めさせた。反応混合物を次いで水（２×１００ｍＬ）および塩水で順に洗浄した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、および濃縮して黄色のフォームを得た。クロマトグラフィー（ＳｉＯ2、１０〜３０％ＣＭＡ／ＣＨＣｌ3）で、（１１Ｓ）−１１−メチル−９−（メチルスルホニル）−８，９，１０，１１−テトラヒドロピラジノ［１’，２’：１，２］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン（１．０１ｇ）を、黄色のフォームとして得た。
【０４７６】
パートＧ
（１１Ｓ）−１１−メチル−９−（メチルスルホニル）−８，９，１０，１１−テトラヒドロピラジノ［１’，２’：１，２］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン（１．０１ｇ、３．１９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４０ｍＬ）に溶解し、およびＭＣＰＢＡ（０．９４ｇ、７７％ｍａｘ）で処理した。一晩攪拌した後、反応を２０ｍＬの２％Ｎａ2ＣＯ3溶液処理し、および層を分離した。水性層を次いでジクロロメタン（１０×１０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、および減圧下で濃縮して、（１１Ｓ）−１１−メチル−９−（メチルスルホニル）−８，９，１０，１１−テトラヒドロピラジノ［１’，２’：１，２］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン５−オキシド（１．０６ｇ）を、黄褐色の固体として得た。
【０４７７】
パートＨ
（１１Ｓ）−１１−メチル−９−（メチルスルホニル）−８，９，１０，１１−テトラヒドロピラジノ［１’，２’：１，２］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン５−オキシド（１．０６ｇ、３．１９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解し、および濃縮水酸化アンモニウム溶液（１０ｍＬ）で処理した。混合物を勢いよく攪拌し、次いで、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（６１０ｍｇ、３．１９ｍｍｏｌ）を注意して添加した。急速な攪拌を一晩継続した。反応混合物を、次いで、２５ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2および２５ｍＬのＨ2Ｏで希釈した。層を分離し、および有機部分を、水性飽和重炭酸ナトリウム溶液（２×５０ｍＬ）、Ｈ2Ｏおよび塩水で順に洗浄した。有機部分をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、および減圧下で濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ2、２０〜４０％ＣＭＡ／ＣＨＣｌ3）で（１１Ｓ）−１１−メチル−９−（メチルスルホニル）−８，９，１０，１１−テトラヒドロピラジノ［１’，２’：１，２］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−６−アミン（５２０ｍｇ）を、白色の固体（ｍｐ２５８〜２６１℃）として得た。
【０４７８】
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ８．０３（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４（ｄｄ、Ｊ＝１．１、８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｍ、１Ｈ）、７．２９（ｍ、１Ｈ）、６．６２（ｓ、２Ｈ）、５．３２（ｍ、１Ｈ）、４．７８（ｍ、１Ｈ）、４．５９（ｄ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．８７（ｄ、Ｊ＝１２．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．６４（ｄｄ、Ｊ＝１２．８、３．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．１６（ｓ、３Ｈ）、１．５５（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、３Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１５２．１、１４５．２、１４３．９、１３１．６、１２７．１、１２７．０、１２６．７、１２１．７、１２０．７、１１４．８、５０．６、４８．４、４５．２、３５．９、１９．５；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３３２（Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ15Ｈ17Ｎ5Ｏ2Ｓについての分析計算値：Ｃ、５４．３７；Ｈ、５．１７；Ｎ、２１．１３。実験値：Ｃ、５４．１３；Ｈ、４．９９；Ｎ、２１．２０。
【０４７９】
実施例２４
１２−メチル−９−（メチルスルホニル）−９，１０，１１，１２−テトラヒドロ−８Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［１’，２’：１，２］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−６−アミンギ酸塩
【化９３】
0005543068.tif 000094
パートＡ
トリエチルアミン（１２．８ｍＬ、９１．８ｍｍｏｌ）を４−クロロ−３−ニトロキノリン（８．０ｇ、３８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）中の溶液に添加した。得られた溶液を５分間室温で攪拌し、次いでエチル３−アミノブチレート（６．２ｍＬ、４２ｍｍｏｌ）を添加した。反応を室温で一晩攪拌し、および脱イオン水（３２０ｍＬ）中に注いだ。混合物を酢酸エチル（１×１２５ｍＬおよび２×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた抽出物を塩水（３×１２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、セライト（ＣＥＬＩＴＥ）フィルタ剤の層を通してろ過し、減圧下で濃縮して、および高減圧下でさらに乾燥させて、１１．５ｇのエチル３−［（３−ニトロキノリン−４−イル）アミノ］ブタノエートを黄色の固体として提供した。
【０４８０】
パートＢ
パル（Ｐａｒｒ）容器を、エチル３−［（３−ニトロキノリン−４−イル）アミノ］ブタノエート（１１．５ｇ、３７．９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル中の溶液（１５０ｍＬ）で充填し、続いて、５％炭素に担持された白金（１．２ｇ）で充填した。混合物を水素圧力下に一晩おき、次いで、セライト（ＣＥＬＩＴＥ）フィルタ剤の層を通してろ過した。濾液を減圧下で濃縮し、および高減圧下でさらに乾燥させて、１０．５ｇのエチル３−［（３−アミノキノリン−４−イル）アミノ］ブタノエートを、粘着性の、黄色の固体として提供した。
【０４８１】
パートＣ
エチル２−塩酸クロロエタンイミドエート（１０．８ｇ、６８．４ｍｍｏｌ）を、エチル３−［（３−アミノキノリン−４−イル）アミノ］ブタノエート（９．４１ｇ、３４．４ｍｍｏｌ）のクロロホルム中の溶液（１３０ｍＬ）に添加し、および反応を室温で３日間攪拌し、次いで還流で２時間加熱した。液体クロマトグラフィー／質量分光測定（ＬＣ／ＭＳ）による分析は出発材料の存在を示し、および追加のエチル２−塩酸クロロエタンイミドエート（２．７ｇ）を添加した。反応を還流で１．５時間追加で加熱し、室温に冷却させ、クロロホルム（１００ｍＬ）で希釈し、塩水（２×１５０ｍＬ）および脱イオン水（１００ｍＬ）で順に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、セライト（ＣＥＬＩＴＥ）フィルタ剤層を通してろ過し、減圧下で濃縮し、およびさらに高減圧下で一晩乾燥させて、１１．１５ｇのエチル３−［２−（クロロメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］ブタノエートを、濃い黄色の固体として提供した。
【０４８２】
パートＤ
エチル３−［２−（クロロメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］ブタノエート（８．２２ｇ、２４．８ｍｍｏｌ）の、メタノール中の７Ｎアンモニア中の溶液（１４０ｍＬ）を、室温で一晩攪拌した。揮発物を減圧下でを除去し、および残渣を高減圧下でさらに乾燥させ、および自動化フラッシュクロマトグラフィー（１００：０：０〜５０：４７．５：２．５の勾配でのジクロロメタン／メタノール／濃縮水酸化アンモニウムの勾配での溶離）によって精製して、１２−メチル−８，９，１１，１２−テトラヒドロ−１０Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［１’，２’：１，２］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１０−オンを、オレンジ色の固体として提供した。コンビフラッシュ（ＣＯＭＢＩＦＬＡＳＨ）システム（米国ネブラスカ州リンコルンのテレディンイスコインク（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏ，Ｉｎｃ．，Ｌｉｎｃｏｌｎ，Ｎｅｂｒａｓｋａ，ＵＳＡ）から入手可能な自動化高性能フラッシュ精製生成物）およびホライゾン（ＨＯＲＩＺＯＮ）ＨＰＦＣシステム（米国バージニア州シャーロッツビルのバイオテージインク（Ｂｉｏｔａｇｅ，Ｉｎｃ，Ｃｈａｒｌｏｔｔｅｓｖｉｌｌｅ，Ｖｉｒｇｉｎｉａ，ＵＳＡ）から入手可能な自動化高性能フラッシュ精製生成物）の組み合わせを用いて自動化フラッシュクロマトグラフィーを実施した。
【０４８３】
パートＥ
ＭＣＰＢＡ（２．７３ｇの７７％純度のもの、１６ｍｍｏｌ）を、１２−メチル−８，９，１１，１２−テトラヒドロ−１０Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［１’，２’：１，２］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１０−オン（１．３ｇ、４．９ｍｍｏｌ）のクロロホルム中の溶液（２０ｍＬ）に添加し、および反応混合物を１５分間室温で攪拌した。濃縮水酸化アンモニウム（３０ｍＬ）およびｐ−トルエンスルホニルクロリド（１．１２ｇ、５．８６ｍｍｏｌ）を順に添加し、および得られた混合物を室温で２時間攪拌した。ＬＣ／ＭＳによる分析は、５Ｎ−オキシドの存在を示し、および追加のｐ−トルエンスルホニルクロリド（１均等量）を添加した。混合物を室温で一晩攪拌した。有機層を分離しおよび減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（クロロホルム中の０％〜１５％２Ｎメタノール性アンモニアでの、４２分間にわたる溶離）で、これに続いて、アセトニトリルからの再結晶化によって精製して、３８９ｍｇの６−アミノ−１２−メチル−８，９，１１，１２−テトラヒドロ−１０Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［１’，２’：１，２］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１０−オンを提供した。
【０４８４】
パートＦ
ボランＴＨＦ錯体（２．７６ｍＬの、ＴＨＦ中の１Ｍ溶液）を、６−アミノ−１２−メチル−８，９，１１，１２−テトラヒドロ−１０Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［１’，２’：１，２］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１０−オン（０．３８９ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ中の溶液（５ｍＬ）に添加し、および混合物を室温で一晩、次いで、還流で加熱して６時間攪拌した。ＬＣ／ＭＳによる分析は、反応は未完了であったことを示し、および追加のボランテトラヒドロフラン錯体（２．７６ｍＬ）を添加した。反応混合物を還流で一晩加熱し、冷却させ、および減圧下で濃縮した。残渣をクロロホルムで処理し、および固体が存在し、これをろ過により単離して、１２−メチル−９，１０，１１，１２−テトラヒドロ−８Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［１’，２’：１，２］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−６−アミンを黄色の固体として提供した。
【０４８５】
パートＧ
トリエチルアミン（１．４ｇ、１４ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロリド（１８９．７ｍｇ、１．６５６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ中のパートＦの材料（１５ｍＬ）に順に添加し、および反応を室温で１時間攪拌した。ＬＣ／ＭＳによる分析は反応が生起されなかったことを示し、そこで、追加のメタンスルホニルクロリド（１均等量）を添加した。反応を追加の時間攪拌した後、ＬＣ／ＭＳによる分析は、出発材料の存在を示し、そこで、追加のメタンスルホニルクロリド（２均等量）を添加した。反応混合物をさらなる時間攪拌し、次いでろ過した。濾液を減圧下で濃縮し、および残渣を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（クロロホルム中の０％〜２５％２Ｎメタノール性アンモニアで、４２分間にわたって溶離した）によって精製した。生成物を含有する留分を組み合わせ、および減圧下で濃縮し、および得られた生成物混合物を無水トリフルオロ酢酸中に沸騰させ、次いで減圧下で濃縮した。残渣を水性水酸化ナトリウムで処理し、およびシマズコーポレーション（Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）（日本国京都を本拠地とする）から得たＨＰＬＣ精製システムを用いて、逆相分取ＨＰＬＣ（５％〜３０％溶剤Ｂで３分間、および３０％〜９５％溶剤Ｂで７分間溶離した。ここで、溶剤Ｂは、アセトニトリル中の０．５％ギ酸であり、および溶剤Ａは、水中の０．５％ギ酸である）によって精製して、４８ｍｇの１２−メチル−９−（メチルスルホニル）−９，１０，１１，１２−テトラヒドロ−８Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［１’，２’：１，２］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−６−アミンギ酸塩を提供した。
【０４８６】
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ８．１７−８．１５（ｍ、１Ｈ）、７．６４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．８０（ｓ、２Ｈ）、５．５６−５．５２（ｍ、１Ｈ）、４．８０（ｑ、Ｊ＝１４．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．８１−３．５７（ｍ、４Ｈ）、２．６５（ｓ、３Ｈ）、１．６４（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１６５．９、１５３．９、１５２．２、１４５．９、１２９．６、１２８．０、１２７．６、１２４．３、１２３．０、１１６．８、５４．０、４７．６、４６．１、３９．０、３３．１、２０．３；Ｃ16Ｈ19Ｎ5Ｏ2ＳについてのＨＲＭＳ計算値：３４６．１３３８。実験値：３４６．１３４０。
【０４８７】
実施例２５〜３１
以下の実施例は、実施例１、５、６、９、１０、１１、および１３において調製された化合物のエナンチオマーであり、およびこれらは、そのエナンチオマーの代わりに以下の表に列挙したアミノアルコールを用いて、以下の表に示した方法により調製した。合成について用いた方法およびアミノアルコールに追加して、表は、得られた実施例の構造およびその特徴的なデータを提供する。
【０４８８】
【表１】
0005543068.tif 000095
【０４８９】
実施例３２
（１１Ｒ）−１１−メチル−９−（メチルスルホニル）−８，９，１０，１１−テトラヒドロピラジノ［１’，２’：１，２］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−６−アミン
【化９４】
0005543068.tif 000096
実施例２３のパートＡからＨに記載の方法に従い、パートＡにおいて（Ｓ）−（−）−１，２−ジアミノプロパンの代わりに（Ｒ）−（＋）−１，２−ジアミノプロパンを用いて、タイトル化合物をオフホワイトのニードル（ｍｐ２５８〜２６１℃）として得た。
【０４９０】
Ｃ15Ｈ17Ｎ5Ｏ2Ｓについての分析計算値：Ｃ、５４．３７；Ｈ、５．１７；Ｎ、２１．１３。実験値：Ｃ、５３．９９；Ｈ、５．１６；Ｎ、２１．１５。
【０４９１】
実施例３３
２−［（１１Ｒ）−６−アミノ−１０，１１−ジヒドロ−８Ｈ−［１，４］オキサジノ［４’，３’：１，２］イミダゾ［４，５−ｃ］−１，５−ナフチリジン−１１−イル］プロパン２−オール
【化９５】
0005543068.tif 000097
タイトル化合物を、（１Ｒ）−２−｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−（｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２−メチルプロピルアミンおよび４−クロロ−３−ニトロ［１，５］ナフチリジンから、パートＨを溶剤としてＣＨＣｌ3中に実施した変更と共に、実施例１３の調製について列挙したパートＣ〜Ｉに従って調製した。最終化合物（ＳｉＯ2、０〜２０％ＣＭＡ／ＣＨＣｌ3）のクロマトグラフィーで、２−［（１１Ｒ）−６−アミノ−１０，１１−ジヒドロ−８Ｈ−［１，４］オキサジノ［４’，３’：１，２］イミダゾ［４，５−ｃ］−１，５−ナフチリジン−１１−イル］プロパン２−オールを、オフホワイトの固体（ｍｐ２４２〜２４６℃）として得た。
【０４９２】
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ８．４８（ｄｄ、Ｊ＝１．５、４．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９８（ｄｄ、Ｊ＝１．５、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｍ、１Ｈ）、６．９５（ｓ、２Ｈ）、６．０５（ｓ、１Ｈ）、５．１８（ｍ、２Ｈ）、５．００（ｄ、Ｊ＝１６．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．４３（ｄ、Ｊ＝１２．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．００（ｄｄ、Ｊ＝３．２、１２．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．４０（ｓ、３Ｈ）、１．１０（ｓ、３Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１５２．７、１４７．９、１４２．６、１４０．４、１３３．９、１３２．７、１２９．８、１２２．５、７３．４、６４．９、６４．２、６２．０、２９．２、２６．５；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３００（Ｍ＋Ｈ）+。Ｃ15Ｈ17Ｎ5Ｏ2についての分析計算値：Ｃ、６０．１９；Ｈ、５．７２；Ｎ、２３．４０。実験値：Ｃ、５９．９３；Ｈ、５．５９；Ｎ、２３．３５。
【０４９３】
実施例３４
（１１Ｓ）−１１−［（ベンジルオキシ）メチル］−１０，１１−ジヒドロ−８Ｈ−［１，４］オキサジノ［４’，３’：１，２］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−６−アミン
【化９６】
0005543068.tif 000098
パートＡ
バルドウィン（Ｂａｌｄｗｉｎ）、正四面体（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ）、４９、６３０９〜６３３０ページ、（１９９３年）の方法によって調製したメチルＮ−トリチル−Ｌ−セリネート（３．６１ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を５０ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、続いて２５ｍＬの５０％水性ＮａＯＨ溶液を添加した。攪拌した混合物に、ベンジルトリメチル塩化アンモニウム（１８６ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）および臭化ベンジル（１．２０ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ）を添加した。一晩攪拌した後、混合物を１００ｍＬの氷水で処理した。すべての氷が融けた後、１００ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2を添加し、および層を分離した。水性部分を、さらなる５０ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、および組み合わせた有機層をＨ2Ｏ（２×１００ｍＬ）および塩水（３×５０ｍＬ）で洗浄した。有機部分をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、および濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ2、１０〜２０％酢酸エチル／ヘキサン）で、３．２２ｇのメチルＯ−ベンジル−Ｎ−トリチル−Ｌ−セリネートを無色のシロップとして得た。
【０４９４】
パートＢ
メチルＯ−ベンジル−Ｎ−トリチル−Ｌ−セリネート（２．９４ｇ、６．５２ｍｍｏｌ）を１００ｍＬの無水Ｅｔ2Ｏに溶解し、および溶液をＮ2下で０℃に冷却した。水酸化リチウムアルミニウム（１．６３ｇ、４２．９ｍｍｏｌ）を添加し、および混合物を９０分間攪拌した。反応混合物を、次いで、順に、１．６３ｍＬのＨ2Ｏ、１．６３ｍＬの１５％ＮａＯＨ溶液および４．９０ｍＬのＨ2Ｏで処理した。３０分間攪拌した後、反応混合物をろ過して、白色の固体を除去した。固体を数々の分量のＥｔ2Ｏで洗浄し、および組み合わせたろ液を減圧下で濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ2、１５〜２０％酢酸エチル／ヘキサン）で、２．７８ｇの（２Ｒ）−３−（ベンジルオキシ）−２−（トリチルアミノ）プロパン−１−オルを無色の油として得た。
【０４９５】
パートＣ
（２Ｒ）−３−（ベンジルオキシ）−２−（トリチルアミノ）プロパン−１−オル（２．６８ｇ、６．３４ｍｍｏｌ）溶液を１００ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、トリエチルアミン（１．００ｍＬ、７．１９ｍｍｏｌ）、塩化ｔ−ブチルジメチルシリル（１．０８ｇ、７．１５ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（７９ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）で処理し、および反応混合物をＮ2下で一晩攪拌した。反応混合物を、次いで濃縮し、および得られた材料を５０ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、およびＨ2Ｏおよび塩水で洗浄した。有機部分を、次いでＮａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、および減圧下で濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ2、１０％酢酸エチル／ヘキサン）で、３．０３ｇの（２Ｓ）−１−（ベンジルオキシ）−３−｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−Ｎ−トリチルプロパン−２−アミンを無色のシロップとして得た。
【０４９６】
パートＤ
（２Ｓ）−１−（ベンジルオキシ）−３−｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−Ｎ−トリチルプロパン−２−アミン（３．０２ｇ、５．６２ｍｍｏｌ）を６０ｍＬの無水ＣＨ2Ｃｌ2および９．１ｍＬの氷酢酸に溶解した。反応混合物を、Ｎ2雰囲気下で０℃に冷却し、およびホウ素三フッ化物ジエチルエーテラート（０．７５ｍＬ、５．９２ｍｍｏｌ）を数分間にわたって滴下した。５時間攪拌した後、反応混合物を８５ｍＬの低温、水性１０％ＮａＯＨ溶液で処理した。層を分離し、および水性部分をＣＨ2Ｃｌ2（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を組み合わせ、およびＮａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、および減圧下で濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ2、０〜５％メタノール／ＣＨＣｌ3）で、１．５７ｇの（２Ｓ）−１−（ベンジルオキシ）−３−｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝プロパン−２−アミンを白色の固体として得た。
【０４９７】
パートＥ
（２Ｓ）−１−（ベンジルオキシ）−３−｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝プロパン−２−アミン（１．５５ｇ、５．２５ｍｍｏｌ）を６０ｍＬの乾燥ＣＨ2Ｃｌ2に溶解した。トリエチルアミン（１．４６ｍＬ、１０．５ｍｍｏｌ）および４−クロロ−３−ニトロキノリン（１．０９ｇ、５．２５ｍｍｏｌ）を次いで添加し、および反応をＮ2下で２日間攪拌した。反応混合物を、次いで、濃縮し、および得られた材料を５０ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2および５０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ3溶液の間に分離した。層を分離すると共に、有機部分をＨ2Ｏおよび塩水で洗浄した。有機部分をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、および減圧下で濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ2、０〜１０％酢酸エチル／ＣＨ2Ｃｌ2）で、１．８１ｇのＮ−［（１Ｓ）−２−（ベンジルオキシ）−１−（｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）エチル］−３−ニトロキノリン−４−アミンを黄色の固体として得た。
【０４９８】
パートＦ
Ｎ−［（１Ｓ）−２−（ベンジルオキシ）−１−（｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）エチル］−３−ニトロキノリン−４−アミン（１．８１ｇ、３．８８ｍｍｏｌ）を３０ｍＬのアセトニトリルに溶解し、および溶液を圧力ボトル内に置いた。炭素に担持された白金（５％、１８０ｍｇ）を次いで添加し、および反応混合物を５０ＰＳＩ（３．４×１０5Ｐａ）のＨ2下で振盪した。５．５時間後、反応混合物を、セライト（ＣＥＬＩＴＥ）フィルタ剤のパッドを通してろ過した。パッドを、アセトニトリルですすぎ、および組み合わせたろ液を減圧下で濃縮して、１．６６ｇのＮ4−［（１Ｓ）−２−（ベンジルオキシ）−１−（｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）エチル］キノリン−３，４−ジアミンをオレンジ色の固体として得た。
【０４９９】
パートＧ
Ｎ4−［（１Ｓ）−２−（ベンジルオキシ）−１−（｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）エチル］キノリン−３，４−ジアミン（１．６６ｇ、３．８０ｍｍｏｌ）を４０ｍＬの無水１，２−ジクロロエタンに溶解し、および溶液をＮ2下で攪拌した。エチル２−塩酸クロロエタンイミドエート（１．８０ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）を次いで添加し、および反応混合物を７０℃に加熱した。一晩攪拌した後、反応混合物を冷却し、および２０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ3溶液で処理した。層を分離し、および有機部分をＨ2Ｏおよび塩水で順に洗浄した。有機部分をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、および減圧下で濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ2、２０〜５０％酢酸エチル／ヘキサン）で、１．６１ｇの１−［（１Ｓ）−２−（ベンジルオキシ）−１−（｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）エチル］−２−（クロロメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンを金色のシロップとして得た。
【０５００】
パートＨ
１−［（１Ｓ）−２−（ベンジルオキシ）−１−（｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）エチル］−２−（クロロメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン（１．６１ｇ、３．１３ｍｍｏｌ）を２５０ｍＬの無水ＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、および溶液を−７８℃にＮ2下で冷却した。フッ化テトラブチルアンモニウムのＴＨＦ（３．４３ｍＬ、３．４３ｍｍｏｌ）中の１．０Ｍ溶液を添加し、および攪拌した溶液を周囲温度に一晩温めさせた。反応混合物を、次いで、５０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ3溶液および塩水（４×５０ｍＬ）で順に洗浄した。有機部分をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、および減圧下で濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ2、０〜３％メタノール／ＣＨＣｌ3）で、０．９２ｇの（１１Ｓ）−１１−［（ベンジルオキシ）メチル］−１０，１１−ジヒドロ−８Ｈ−［１，４］オキサジノ［４’，３’：１，２］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンを無色のシロップとして得た。
【０５０１】
パートＩ
（１１Ｓ）−１１−［（ベンジルオキシ）メチル］−１０，１１−ジヒドロ−８Ｈ−［１，４］オキサジノ［４’，３’：１，２］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン（０．９２ｇ、２．６７ｍｍｏｌ）を２５ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、およびＭＣＰＢＡ（０．８１ｇ、５７〜８６％純度）で処理した。２時間攪拌した後、反応混合物を２５ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2および２５ｍＬの５％Ｎａ2ＣＯ3溶液で処理し、および層を分離した。水性部分を追加の１０ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。組み合わせた有機層をＨ2Ｏ（２０ｍＬ）および塩水（２０ｍＬ）順に洗浄した。有機部分をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、および減圧下で濃縮して、０．９６ｇの（１１Ｓ）−１１−［（ベンジルオキシ）メチル］−１０，１１−ジヒドロ−８Ｈ−［１，４］オキサジノ［４’，３’：１，２］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン５−オキシドを明るい−茶色の固体として得た。
【０５０２】
パートＪ
（１１Ｓ）−１１−［（ベンジルオキシ）メチル］−１０，１１−ジヒドロ−８Ｈ−［１，４］オキサジノ［４’，３’：１，２］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン５−オキシド（０．９６ｇ、２．６７ｍｍｏｌ）を２５ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、および２．５ｍＬの濃縮した水性ＮＨ4ＯＨ溶液で処理した。混合物を勢いよく攪拌し、次いでｐ−トルエンスルホニルクロリド（０．５１ｇ、２．６７ｍｍｏｌ）を注意して添加した。急速な攪拌を２．５時間継続した。反応混合物を、次いで、５０ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2および２５ｍＬのＨ2Ｏで処理した。層を分離し、および有機部分を５％Ｎａ2ＣＯ3溶液（３×２５ｍＬ）、Ｈ2Ｏおよび塩水で順に洗浄した。有機部分をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、および減圧下で濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ2、１５〜２５％ＣＭＡ／ＣＨＣｌ3）で明るい−茶色のフォームを得た。酢酸エチルおよび少量のメタノールからの結晶化で、（１１Ｓ）−１１−［（ベンジルオキシ）メチル］−１０，１１−ジヒドロ−８Ｈ−［１，４］オキサジノ［４’，３’：１，２］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−６−アミン（４２０ｍｇ）を細かい白色のニードル（ｍｐ１８４．６〜１８６．２℃）で得た。
【０５０３】
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ７．８９（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１（ｄｄ、Ｊ＝１．０、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２（ｍ、１Ｈ）、７．３４−７．２８（ｍ、５Ｈ）、７．２３（ｍ、１Ｈ）、６．５９（ｓ、２Ｈ）、５．０９（ｄ、Ｊ＝１５．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．０９（ｍ、１Ｈ）、４．９７（ｄ、Ｊ＝１５．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．６１（ｄ、Ｊ＝１２．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．５５（ｄ、Ｊ＝１２．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．３８（ｄ、Ｊ＝１２．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．１０（ｄｄ、Ｊ＝２．４、１２．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．８６−３．７６（ｍ、２Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１５１．７、１４５．２、１４４．６、１３７．７、１３１．５、１２８．２、１２７．５、１２７．４、１２６．５、１２６．２、１２６．１、１２１．１、１２０．０、１１４．３、７２．３、６７．８、６４．５、６４．１、５３．３；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３６１（Ｍ＋Ｈ）+。Ｃ21Ｈ20Ｎ4Ｏ2についての分析計算値：Ｃ、６９．９８；Ｈ、５．５９；Ｎ、１５．５５。実験値：Ｃ、６９．６５；Ｈ、５．４８；Ｎ、１５．５２。
【０５０４】
実施例３５
［（１１Ｓ）−６−アミノ−１０，１１−ジヒドロ−８Ｈ−［１，４］オキサジノ［４’，３’：１，２］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１１−イル］メタノール
【化９７】
0005543068.tif 000099
（１１Ｓ）−１１−［（ベンジルオキシ）メチル］−１０，１１−ジヒドロ−８Ｈ−［１，４］オキサジノ［４’，３’：１，２］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−６−アミン（２９７ｍｇ、０．８２５ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのメタノールに溶解し、および溶液を圧力ボトル内に置いた。炭素上に担持されたパラジウム（１０％、２３０ｍｇ）および０．５ｍＬのエタノール中の３Ｍ  ＨＣｌを、次いで添加し、および反応混合物を、５０ＰＳＩ（３．４×１０5Ｐａ）のＨ2下で振盪した。１８時間後、反応混合物を、セライト（ＣＥＬＩＴＥ）フィルタ剤のパッドを通してろ過した。パッドを、メタノールですすぎ、および組み合わせたろ液を減圧下で濃縮した。残渣をＨ2Ｏに溶解し、および溶液を、濃縮水性ＮＨ4ＯＨ溶液の添加により塩基性化した。水溶液を１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2で数回で抽出し、および組み合わせた有機層を減圧下で濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ2、２５〜７５％ＣＭＡ／ＣＨＣｌ3）で白色の粉末を得た。酢酸エチルからの結晶化で、８５ｍｇのタイトル化合物を、白色の、けば立った結晶（ｍｐ２３８．６〜２３９．８℃）として得た。
【０５０５】
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ８．０４（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｄｄ、Ｊ＝１．０、８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｍ、１Ｈ）、７．２７（ｍ、１Ｈ）、６．５７（ｓ、２Ｈ）、５．５０（ｄｄ、Ｊ＝５．０、６．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．０８（ｄ、Ｊ＝１５．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．９６（ｄ、Ｊ＝１５．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．８３（ｍ、１Ｈ）、４．４３（ｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．０５（ｄｄ、Ｊ＝２．０、１２．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．８６−３．６９（ｍ、２Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１５１．７、１４５．２、１４４．６、１３１．６、１２６．５、１２６．２、１２６．１、１２１．１、１２０．２、１１４．４、６４．６、６３．３、５９．５、５５．４；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２７１（Ｍ＋Ｈ）+。Ｃ14Ｈ14Ｎ4Ｏ2についての分析計算値：Ｃ、６２．２１；Ｈ、５．２２；Ｎ、２０．７３。実験値：Ｃ、６１．９８；Ｈ、５．０１；Ｎ、２０．７３。
【０５０６】
実施例３６
（１１Ｒ）−１１−（クロロメチル）−１０，１１−ジヒドロ−８Ｈ−［１，４］オキサジノ［４’，３’：１，２］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−６−アミン
【化９８】
0005543068.tif 000100
塩化チオニル（１．５ｍＬ、２０．７ｍｍｏｌ）を、［（１１Ｓ）−６−アミノ−１０，１１−ジヒドロ−８Ｈ−［１，４］オキサジノ［４’，３’：１，２］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１１−イル］メタノール（２８０ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）にそのまま添加した。ほとんど均一の黄色の反応混合物を７０℃に２時間加熱し、および濃い赤に変色させた。反応混合物を周囲温度に冷却し、および氷上に注いだ。温度を０℃に維持しながら、混合物のｐＨを、５０％水性ＮａＯＨを添加することにより１４にした。得られた白色の懸濁液をＣＨＣｌ3で抽出した。層を分離し、および有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥しおよび減圧下で濃縮して黄褐色のフォームを提供した。黄褐色のフォームをアセトニトリルでスラリー化し、およびろ過して１８５ｍｇの所望の生成物を、白色の固体（ｍｐ２３０〜２３２℃）として提供した。
【０５０７】
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ７．８９（ｄｄ、Ｊ＝１．１、８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４（ｄｄ、Ｊ＝１．０、８．４Ｈｚ、１Ｈ），７．４６（ｄｄｄ、Ｊ＝１．４、７．０、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１（ｄｄｄ、Ｊ＝１．４、７．０、８．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．６３（ｓ、２Ｈ）、５．２７（ｄｔ、Ｊ＝２．９、９．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．１２（ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ、１Ｈ）、５．００（ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ、１Ｈ）、４．４２（ｄ、Ｊ＝１３Ｈｚ、１Ｈ）、４．１６（ｂｒ  ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、１Ｈ）、４．０７−３．９３（ｍ、２Ｈ）、；13Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１５１．７、１４５．０、１４４．７、１３１．３、１２６．７、１２６．３１、１２６．２８、１２１．３、１１９．６、１１４．２、６４．７、６３．７、５４．５、４２．１；ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ２８９（Ｍ＋Ｈ）+。Ｃ14Ｈ13ＣｌＮ4Ｏについての分析計算値：Ｃ、５８．２４；Ｈ、４．５４；Ｎ、１９．４０。実験値：Ｃ、５８．０６；Ｈ、４．３１；Ｎ、１９．５７。
【０５０８】
実施例３７
（１１Ｓ）−１１−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１０，１１−ジヒドロ−８Ｈ−［１，４］オキサジノ［４’，３’：１，２］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−６−アミン
【化９９】
0005543068.tif 000101
メチルピペラジン（０．３ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）を、（１１Ｒ）−１１−（クロロメチル）−１０，１１−ジヒドロ−８Ｈ−［１，４］オキサジノ［４’，３’：１，２］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−６−アミン（９０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を含有するバイアルに添加した。バイアルをステンレス鋼製高圧容器中に置き、および１５０℃に１８時間加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却した。得られた明るい茶色の油を、クロマトグラフィー（ＳｉＯ2、０〜３０％ＣＭＡ／ＣＨＣｌ3）によって精製した。得られた油をアセトニトリル中にスラリー化して固体を生成し、これをろ過により単離して、１８ｍｇの所望の生成物を黄褐色の固体（ｍｐ１８７〜１９０℃）として得た。
【０５０９】
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ８．０１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ），７．４６（ｄｄ、Ｊ＝７．２、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１（ｄｄ、Ｊ＝７．０、８．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．６６（ｓ、２Ｈ）、５．１６（ｍ、１Ｈ）、５．１０（ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ、１Ｈ）、５．００（ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ、１Ｈ）、４．４６（ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、１Ｈ）、４．０２（ｂｒ  ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、１Ｈ）、３．３４−２．５０（ｍ、１０Ｈ）、２．３１（ｓ、３Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１５１．６、１４５．４、１４４．１、１３１．４、１２６．７、１２６．２、１２５．８、１２１．１、１２０．３、１１４．２、６４．５、６４．１、５７．０、５４．１、５２．１、５１．８、４４．７；ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３５３（Ｍ＋Ｈ）+。Ｃ19Ｈ24Ｎ6Ｏ・１．４Ｈ2Ｏについての分析計算値：Ｃ、６０．４３；Ｈ、７．１５；Ｎ、２２．２５。実験値：Ｃ、６０．２５；Ｈ、７．０９；Ｎ、２２．３３。
【０５１０】
実施例３８
（１１Ｒ）−１１−［（１Ｒ）−１−（ベンジルオキシ）エチル］−１０，１１−ジヒドロ−８Ｈ−［１，４］オキサジノ［４’，３’：１，２］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−６−アミン
【化１００】
0005543068.tif 000102
パートＡ
ラル（Ｌａｌｌ）、「有機化学ジャーナル（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．）」、６７、１５３６〜１５４７ページの方法によって調製した塩酸メチルＬ−トレオニネート（１６．９ｇ、１００ｍｍｏｌ）を２００ｍＬの無水ＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、および溶液をＮ2下で０℃に冷却した。トリエチルアミン（２７．８ｍＬ、２００ｍｍｏｌ）を次いで添加し、続いて、塩化トリフェニルメチル（２７．９ｇ、１００ｍｍｏｌ）を添加し、および反応を攪拌し、および周囲温度に一晩温めさせた。反応混合物を、次いで、ろ過し、および得られた固体を数々の分量のＣＨ2Ｃｌ2ですすいだ。組み合わせたろ液を減圧下で濃縮し、および得られたシロップを１５０ｍＬの酢酸エチルに溶解し、次いで、１００ｍＬの飽和水性ＮａＨＣＯ3溶液、１００ｍＬの１０％水性クエン酸溶液、５０ｍＬのＨ2Ｏおよび５０ｍＬの塩水で順に洗浄した。有機部分を、次いでＮａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、および減圧下で濃縮してシロップを得た。シロップを２００ｍＬのヘキサンで処理し、および混合物を一晩勢いよく攪拌して白色の固体を得た。溶剤をデカントし、および固体を追加の分量のヘキサンで洗浄した。混合物をろ過し、および単離した白色の固体を減圧下で、数日間乾燥させて、メチルＮ−トリチル−Ｌ−トレオニネート（３２．４ｇ）を粘着性の、白色の粉末として得た。
【０５１１】
パートＢ
２５０−ｍＬ、丸底フラスコを、Ｎ2雰囲気下で、水素化ナトリウム（６０％油分散体、７７２ｍｇ、１９．３ｍｍｏｌ）で充填した。水素化ナトリウムを３分量のヘキサンで洗浄して、油を除去し、次いで８ｍＬの無水ＤＭＦを添加し、続いて臭化ベンジル（３．３８ｍＬ、２８．４ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を０℃に冷却し、次いで、１２ｍＬのＤＭＦに溶解したメチルＮ−トリチル−Ｌ−トレオニネート（４．８３ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）の溶液をカニューレを介して５分間にわたって滴下した。２時間攪拌した後、反応混合物を、飽和水性Ｎａ2ＣＯ3溶液および２００ｍＬのＥｔ2Ｏで処理し、および層を分離した。有機部分を、Ｈ2Ｏ（５×１００ｍＬ）および塩水（１００ｍＬ）で順に洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、ろ過し、および減圧下で濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ2、５〜１０％酢酸エチル／ヘキサン）で、４．６１ｇのメチルＯ−ベンジル−Ｎ−トリチル−Ｌ−トレオニネートを無色のシロップとして得た。
【０５１２】
パートＣ
メチルＯ−ベンジル−Ｎ−トリチル−Ｌ−トレオニネート（４．６１ｇ、９．９１ｍｍｏｌ）を１００ｍＬの無水Ｅｔ2Ｏに溶解し、および溶液をＮ2下で０℃に冷却した。水酸化リチウムアルミニウム（２．２８ｇ、６０ｍｍｏｌ）を添加し、および混合物を２時間攪拌した。反応混合物を、次いで、２．２８ｍＬのＨ2Ｏ、２．２８ｍＬの１５％ＮａＯＨ溶液および６．８４ｍＬのＨ2Ｏで順に処理した。３０分間攪拌した後、反応混合物をろ過して白色の固体を除去した。固体を数々の分量のＥｔ2Ｏで洗浄し、および組み合わせたろ液を減圧下で濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ2、１０〜２０％酢酸エチル／ヘキサン）で、４．３４ｇの（２Ｒ，３Ｒ）−３−（ベンジルオキシ）−２−（トリチルアミノ）ブタン−１−オルを無色のシロップとして得た。
【０５１３】
パートＤ
１５０ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2に溶解した（２Ｒ，３Ｒ）−３−（ベンジルオキシ）−２−（トリチルアミノ）ブタン−１−オル（４．３３ｇ、９．９１ｍｍｏｌ）の溶液を、トリエチルアミン（１．５２ｍＬ、１０．９ｍｍｏｌ）、塩化ｔ−ブチルジメチルシリル（１．６５ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１２２ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）で処理し、および反応混合物をＮ2下に一晩攪拌した。反応混合物を、次いで、濃縮し、および得られた材料を５０ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、およびＨ2Ｏおよび塩水で順に洗浄した。有機部分を次いでＮａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、および減圧下で濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ2、５〜１０％酢酸エチル／ヘキサン）で、３．２６ｇの（２Ｒ，３Ｒ）−３−（ベンジルオキシ）−１−｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−Ｎ−トリチルブタン−２−アミンを白色の固体として得た。
【０５１４】
パートＥ
（２Ｒ，３Ｒ）−３−（ベンジルオキシ）−１−｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−Ｎ−トリチルブタン−２−アミン（３．２６ｇ、５．９２ｍｍｏｌ）を７５ｍＬの無水ＣＨ2Ｃｌ2および９．６ｍＬの氷酢酸に溶解した。反応混合物をＮ2雰囲気下で０℃に冷却し、およびホウ素三フッ化物ジエチルエーテラート（７９０μＬ、５．９２ｍｍｏｌ）を数分間にわたって滴下した。４時間攪拌した後、反応混合物を９０ｍＬの低温、水性１０％ＮａＯＨ溶液で処理した。層を分離し、および水性部分をＣＨ2Ｃｌ2（３×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を、塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、および減圧下で濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ2、０〜５％メタノール／ＣＨＣｌ3）で、１．８３ｇの（２Ｒ，３Ｒ）−３−（ベンジルオキシ）−１−｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝ブタン−２−アミンを白色の固体として得た。
【０５１５】
パートＦ
タイトル化合物を、４−クロロ−３−ニトロキノリンおよび（２Ｒ，３Ｒ）−３−（ベンジルオキシ）−１−｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝ブタン−２−アミンから、実施例３４の調製について列挙されたパートＥからＪに従って調製した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ2、１０〜４０％ＣＭＡ／ＣＨＣｌ3）で明るい−オレンジ色のフォームを得た。酢酸エチルからの結晶化で、（１１Ｒ）−１１−［（１Ｒ）−１−（ベンジルオキシ）エチル］−１０，１１−ジヒドロ−８Ｈ−［１，４］オキサジノ［４’，３’：１，２］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−６−アミンをオフホワイトの固体（ｍｐ１８９．０〜１９０．８℃）として得た。
【０５１６】
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ７．８９（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｄｄ、Ｊ＝１．０、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｍ、１Ｈ）、７．２４−７．２２（ｍ、３Ｈ）、７．１２−７．０６（ｍ、３Ｈ）、６．５８（ｓ、２Ｈ）、５．０７（ｄ、Ｊ＝１５．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．０５（ｍ、１Ｈ）、４．９７（ｄ、Ｊ＝１５．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．５５（ｄ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．４８（ｄ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．３６（ｄ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．１４−４．０４（ｍ、２Ｈ）、１．１３（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、３Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１５１．７、１４５．２、１４４．７、１３８．０、１３２．２、１２８．０、１２７．３、１２７．２、１２６．３、１２５．９、１２０．８、１２０．７、１１４．８、７３．５、７０．１、６４．０、６３．６、５６．５、１５．４；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３７５（Ｍ＋Ｈ）+。Ｃ22Ｈ22Ｎ4Ｏ2についての分析計算値：Ｃ、７０．５７；Ｈ、５．９２；Ｎ、１４．９６。実験値：Ｃ、７０．５５；Ｈ、５．７７；Ｎ、１５．１５。
【０５１７】
実施例３９
（１Ｒ）−１−［（１１Ｒ）−６−アミノ−１０，１１−ジヒドロ−８Ｈ−［１，４］オキサジノ［４’，３’：１，２］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１１−イル］エタノール
【化１０１】
0005543068.tif 000103
（１１Ｒ）−１１−［（１Ｒ）−１−（ベンジルオキシ）エチル］−１０，１１−ジヒドロ−８Ｈ−［１，４］オキサジノ［４’，３’：１，２］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−６−アミン（５１２ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）を３０ｍＬのメタノールに溶解し、および溶液を圧力ボトル内に置いた。炭素上に担持されたパラジウム（１０％、２００ｍｇ）および２．５ｍＬのエタノール中の３Ｍ  ＨＣｌを次いで添加し、および反応混合物を５０ＰＳＩ（３．４×１０5Ｐａ）のＨ2下で振盪した。２４時間後、反応混合物を、セライト（ＣＥＬＩＴＥ）フィルタ剤のパッドを通してろ過した。パッドを、メタノールですすぎ、および組み合わせたろ液を減圧下で濃縮した。残渣をＨ2Ｏに溶解し、および溶液を、濃縮水性ＮＨ4ＯＨ溶液を添加することにより塩基性化した。水溶液を１０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3で数回抽出し、および組み合わせた有機層を減圧下で濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ2、２５〜５０％ＣＭＡ／ＣＨＣｌ3）でオフホワイトの粉末を得た。酢酸エチルおよびメタノールからの結晶化で、３５３ｍｇのタイトル化合物を白色のニードル（ｍｐ２１５．３〜２１８．６℃）として得た。
【０５１８】
1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ８．０９（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１（ｄｄ、Ｊ＝１．０、８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２（ｄｄｄ、Ｊ＝１．３、７．０、８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（ｄｄｄ、Ｊ＝１．２、７．１、８．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．５７（ｓ、２Ｈ）、５．４１（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．０８（ｄ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．９３（ｄ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．８０（ｍ、１Ｈ）、４．５３（ｄ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．３２（ｍ、１Ｈ）、４．０５（ｄｄ、Ｊ＝３．３、１２．４Ｈｚ、１Ｈ）、１．０２（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１５１．８、１４５．３、１４４．６、１３２．１、１２６．４、１２６．３、１２６．０、１２０．８、１２０．２、１１４．８、６５．９、６４．０、６２．８、５７．９、１８．３；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２８５（Ｍ＋Ｈ）+。Ｃ15Ｈ16Ｎ4Ｏ2・０．５Ｈ2Ｏについての分析計算値：Ｃ、６１．４２；Ｈ、５．８４；Ｎ、１９．１０。実験値：Ｃ、６１．３０；Ｈ、５．５８；Ｎ、１９．０７。
【０５１９】
実施例４０
（１１Ｒ）−１１−［（１Ｓ）−１−（ベンジルオキシ）エチル］−１０，１１−ジヒドロ−８Ｈ−［１，４］オキサジノ［４’，３’：１，２］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−６−アミン
【化１０２】
0005543068.tif 000104
パートＡ
５００−ｍＬ、丸底フラスコを、メチルＮ−トリチル−Ｌ−トレオニネート（３．７５ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、安息香酸（２．４４ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（５．２４ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）で充填した。無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）を添加し、および溶液を、攪拌しながらＮ2下で０℃に冷却した。ジエチルアゾジカルボキシレートのトルエン中の４０％溶液（９．０６ｍＬ、２０．０ｍｍｏｌ）を滴下し、および反応混合物を周囲温度に一晩温めさせた。反応混合物を５０ｍＬの酢酸エチルおよび５０ｍＬの飽和水性ＮａＨＣＯ3溶液で処理した。層を分離し、および有機部分をＨ2Ｏおよび塩水で順に洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、および減圧下で濃縮して黄色のシロップを得た。黄色のシロップを２５ｍＬのＥｔ2Ｏに溶解し、次いで、白色の沈殿物が形成されるまでヘキサンで処理した。固体をろ過により除去し、および濾液を濃縮して黄色の油を得た。クロマトグラフィー（ＳｉＯ2、３３〜１００％ＣＨ2Ｃｌ2／ヘキサン）で、１．２４ｇのメチルＯ−ベンゾイル−Ｎ−トリチル−Ｌ−アロトレオニネートを無色の固体として得た。
【０５２０】
パートＢ
メチルＯ−ベンゾイル−Ｎ−トリチル−Ｌ−アロトレオニネート（１．２４ｇ、２．５９ｍｍｏｌ）の溶液を１５ｍＬの無水メタノールに溶解し、０．１ｍＬの、ナトリウムメトキシドのメタノール中の２５％溶液で処理した。反応混合物をＮ2下で２日間攪拌した。反応を、次いで１０ｍＬの飽和水性ＮａＨＣＯ3溶液で処理し、およびメタノールを減圧下で除去した。反応混合物を、次いで、３０ｍＬの酢酸エチルで処理し、およびＨ2Ｏおよび塩水で順に洗浄した。有機部分をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、および減圧下で濃縮して無色の固体を得た。酢酸エチルおよびヘキサンからの結晶化で、メチルＮ−トリチル−Ｌ−アロトレオニネート（０．６０ｇ）を無色の結晶として得た。
【０５２１】
パートＣ
メチルＮ−トリチル−Ｌ−アロトレオニネートから、実施例３８の調製について列挙したパートＢからＥに従って、（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ベンジルオキシ）−１−｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝ブタン−２−アミンを調製した。生成物を無色のシロップとして得た。
【０５２２】
パートＤ
タイトル化合物を、（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ベンジルオキシ）−１−｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝ブタン−２−アミンおよび４−クロロ−３−ニトロキノリンおよび（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ベンジルオキシ）−１−｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝ブタン−２−アミンから、実施例３４の調製について列挙したパートＥからＪに従って調製した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ2、１０〜３０％ＣＭＡ／ＣＨＣｌ3）で、明るい−オレンジ色のフォームを得た。アセトニトリルからの結晶化で、（１１Ｒ）−１１−［（１Ｓ）−１−（ベンジルオキシ）エチル］−１０，１１−ジヒドロ−８Ｈ−［１，４］オキサジノ［４’，３’：１，２］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−６−アミンを、白色の、けば立った結晶（ｍｐ８６．６〜８９．７℃）として得た。
【０５２３】
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ８．００（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０（ｄｄ、Ｊ＝１．０、８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９（ｍ、１Ｈ）、７．２０−７．１０（ｍ、４Ｈ）、７．０１−６．９５（ｍ、２Ｈ）、６．５８（ｓ、２Ｈ）、５．１１（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．０４（ｄ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．９７（ｄ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．４３（ｄｄ、Ｊ＝１．６、１２．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．３７（ｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．２２−４．１２（ｍ、２Ｈ）、４．０９（ｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．２１（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１５０．７、１４５．３、１４３．６、１３６．９、１３０．８、１２６．８、１２６．１、１２６．０、１２５．３、１２５．０、１１９．７、１１９．６、１１３．７、７３．６、６９．２、６３．０、６２．８、５６．２、１４．９；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３７５（Ｍ＋Ｈ）+。Ｃ22Ｈ22Ｎ4Ｏ2についての分析計算値：Ｃ、７０．５７；Ｈ、５．９２；Ｎ、１４．９６。実験値：Ｃ、７０．４０；Ｈ、５．９１；Ｎ、１５．０１。
【０５２４】
実施例４１
（１Ｓ）−１−［（１１Ｒ）−６−アミノ−１０，１１−ジヒドロ−８Ｈ−［１，４］オキサジノ［４’，３’：１，２］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１１−イル］エタノール
【化１０３】
0005543068.tif 000105
（１１Ｒ）−１１−［（１Ｓ）−１−（ベンジルオキシ）エチル］−１０，１１−ジヒドロ−８Ｈ−［１，４］オキサジノ［４’，３’：１，２］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−６−アミン（５１２ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）を３０ｍＬのメタノールに溶解し、および溶液を圧力ボトル内に置いた。炭素上に担持されたパラジウム（１０％、２００ｍｇ）および２．５ｍＬのエタノール中の３Ｍ  ＨＣｌを次いで添加し、および反応混合物を５０ＰＳＩ（３．４×１０5Ｐａ）のＨ2下で振盪した。２４時間後、反応混合物を、セライト（ＣＥＬＩＴＥ）フィルタ剤のパッドを通してろ過した。パッドを、メタノールですすぎ、および組み合わせたろ液を減圧下で濃縮した。残渣をＨ2Ｏに溶解し、および溶液を、濃縮水性ＮＨ4ＯＨ溶液を添加することにより塩基性化した。水溶液を、１０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3で数回抽出し、および組み合わせた有機層を減圧下で濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ2、２５〜７５％ＣＭＡ／ＣＨＣｌ3）でオフホワイトの粉末を得た。酢酸エチルおよびメタノールからの結晶化で１２５ｍｇの所望の化合物を、白色の、けば立った固体（ｍｐ２０７．６〜２０８．７℃）として得た。
【０５２５】
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ８．０７（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１（ｄｄ、Ｊ＝０．８、８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１（ｄｄｄ、Ｊ＝１．１、７．１、８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３（ｄｄｄ、Ｊ＝１．２、７．０、８．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．５４（ｓ、２Ｈ）、５．０３（ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．０２（ｄ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．９４（ｄ、Ｊ＝１５．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．９３（ｍ、１Ｈ）、４．４２（ｄｄ、Ｊ＝２．０、１２．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．２６（ｍ、１Ｈ）、４．０９（ｄｄ、Ｊ＝３．６、１２．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．１２（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１５２．３、１４６．８、１４５．１、１３２．５、１２６．９、１２６．７、１２６．６、１２１．４、１２１．１、１１５．５、６７．０、６４．５、６４．１、５８．７、２０．１；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２８５（Ｍ＋Ｈ）+。Ｃ15Ｈ16Ｎ4Ｏ2についての分析計算値：Ｃ、６３．３７；Ｈ、５．６７；Ｎ、１９．７１。実験値：Ｃ、６３．１６；Ｈ、５．５４；Ｎ、１９．４９。
【０５２６】
実施例４２
（１１Ｓ）−１１−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル−１０，１１−ジヒドロ−８Ｈ−［１，４］オキサジノ［４’，３’：１，２］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン
【化１０４】
0005543068.tif 000106
パートＡ
メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキシレート（１３．３ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）の４００ｍＬの無水Ｅｔ2Ｏ中の溶液を−７８℃にＮ2下で冷却した。ジイソブチルアルミニウムヒドリドのヘキサン中の１．２３Ｍ溶液（９０ｍＬ、１１１ｍｍｏｌ）を、次いで、攪拌した溶液に４０分間にわたって滴下した。反応混合物を追加の６０分間攪拌し、次いで１００ｍＬの飽和水性酒石酸ナトリウムカリウム溶液で処理し、および混合物を周囲温度に温めさせた。層を分離し、および水性部分をＥｔ2Ｏ（２×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機部分を５０ｍＬの塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、ろ過し、および減圧下で濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ2、２５〜７５％酢酸エチル／ヘキサン）で、６．６４ｇのテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルバルデヒドを無色の液体として得た。
【０５２７】
パートＢ
５００−ｍＬ、丸底フラスコを、Ｎ2雰囲気下で、水素化ナトリウム（６０％油分散体、２．３３ｇ、５８．３ｍｍｏｌ）で充填した。水素化ナトリウムを３分量のヘキサンで洗浄して油を除去し、次いで２００ｍＬの無水ＴＨＦを添加した。メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（２０．８ｇ、５８．３ｍｍｏｌ）を次いで添加し、および混合物を、Ｎ2下で１２０分間還流下に加熱した。溶液を周囲温度に冷却し、およびテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルバルデヒド（５．５４ｇ、４８．６ｍｍｏｌ）を、鮮やかな黄色の反応混合物に、シリンジを介して添加し、および攪拌を一晩継続した。飽和水性ＮａＨＣＯ3溶液（１００ｍＬ）および２００ｍＬのＥｔ2Ｏを反応混合物に添加し、および層を分離した。有機部分をＨ2Ｏおよび塩水で順に洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、ろ過し、および減圧下で濃縮して粘着性の固体を得た。固体を、Ｅｔ2Ｏおよびペンタンの混合物中にスラリー化した。固形分をろ過により除去し、および濾液を０℃で減圧下で濃縮して無色の液体を得た。クロマトグラフィー（ＳｉＯ2、２０％Ｅｔ2Ｏ／ペンタン）で、１．７０ｇの４−ビニルテトラヒドロ−２Ｈ−ピランを無色の液体として得た。
【０５２８】
パートＣ
５００−ｍＬ、丸底フラスコを、カリウムフェリシアニド（ＩＩＩ）（１５．０ｇ、４５．６ｍｍｏｌ）、２，５−ジフェニル−４，６−ビス（９−Ｏ−ジヒドロキニジル）ピリミジン（（ＤＨＱＤ）2−ＰＹＲ）（１３２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（６．２９ｇ、４５．６ｍｍｏｌ）で充填した。ｔ−ブチルアルコール／Ｈ2Ｏの１：１混合物（１５０ｍＬ）を添加し、および懸濁液をＮ2下で攪拌した。ＯｓＯ4のトルエン中の０．２５Ｍ溶液（０．６０ｍＬ、０．１５ｍｍｏｌ）を次いで添加した、混合物を０℃に冷却した。６０分間攪拌した後、４−ビニルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（１．７０ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）を添加し、および混合物を一晩攪拌した。固体Ｎａ2Ｓ2Ｏ5（２２．５ｇ）を次いで添加し、および反応混合物を周囲温度に温めさせた。ＣＨ2Ｃｌ2（１５０ｍＬ）を次いで添加し、および層を分離した。水性層をＣＨ2Ｃｌ2（３×３０ｍＬ）で抽出し、および組み合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、および減圧下で濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ2、１０％メタノール／ＣＨＣｌ3）で、２．１１ｇの（１Ｒ）−１−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルエタン−１，２−ジオールを無色の油として得た。
【０５２９】
パートＤ
（１Ｒ）−１−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルエタン−１，２−ジオール（２．４０ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）の６０ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2中の溶液をＮ2下で０℃に冷却した。２，６−ルチジン（３．７７ｍＬ、３２．４ｍｍｏｌ）および塩化ｔ−ブチルジメチルシリル（２．５７ｇ、１７．０ｍｍｏｌ）を添加し、および反応混合物を攪拌しおよび周囲温度に一晩温めさせた。反応混合物を飽和水性ＮＨ4Ｃｌ溶液で処理し、および層を分離した。有機部分を、水性３．５％ＮａＨ2ＰＯ4溶液（２×）、Ｈ2Ｏおよび塩水で順に洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、および減圧下で濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ2、２０％酢酸エチル／ヘキサン）で、３．２９ｇの（１Ｒ）−２−｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルエタノールを無色の油として得た。
【０５３０】
パートＥ
（１Ｒ）−２−｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルエタノール（３．２９ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）の６０ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2中の溶液をＮ2下で０℃に冷却した。トリエチルアミン（３．５８ｍＬ、２５．７ｍｍｏｌ）を次いで添加し、続いて、メタンスルホニルクロリド（２．５７ｇ、１７．０ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（６１ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を添加し、および反応混合物を攪拌し、および周囲温度に一晩温めさせた。反応混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ3溶液で処理し、および層を分離した。有機部分を水性３．５％ＮａＨ2ＰＯ4溶液（２×）、Ｈ2Ｏおよび塩水で順に洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、および減圧下で濃縮して、４．２９ｇの（１Ｒ）−２−｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルエチルメタンスルホネートを無色の油として得た。
【０５３１】
パートＦ
（１Ｒ）−２−｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルエチルメタンスルホネート（４．２９ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）の４０ｍＬのＤＭＦ中の溶液をアジ化ナトリウム（１．００ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）で処理し、および混合物を６０℃に１２時間加熱し、次いで８０℃に８時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、および得られた材料を５０ｍＬの酢酸エチルに溶解し、およびＨ2Ｏ（３×２５ｍＬ）および塩水（２５ｍＬ）で順に洗浄した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、および減圧下で濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ2、１０〜２５％酢酸エチル／ヘキサン）で、１．６０ｇの｛［（２Ｓ）−２−アジド−２−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルエチル］オキシ｝（ｔ−ブチル）ジメチルシランを、無色の油として得、および１．５０ｇの回収された（１Ｒ）−２−｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルエチルメタンスルホネートを得た。出発材料を、再度反応条件に処して追加の０．５９ｇの生成物を得た。
【０５３２】
パートＧ
｛［（２Ｓ）−２−アジド−２−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルエチル］オキシ｝（ｔ−ブチル）ジメチルシラン（２．１９ｇ、７．６８ｍｍｏｌ）を２５ｍＬのメタノールに溶解し、および溶液を圧力ボトル内に置いた。炭素上に担持されたパラジウム（１０％、２５０ｍｇ）を次いで添加し、および反応混合物を５０ＰＳＩ（３．４×１０5Ｐａ）のＨ2下で振盪した。１８時間後、反応混合物を、セライト（ＣＥＬＩＴＥ）フィルタ剤のパッドを通してろ過した。パッドを、メタノールですすぎ、および組み合わせたろ液を減圧下で濃縮して、１．９４ｇの（１Ｓ）−２−｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルエタンアミンを、無色のシロップとして得た。
【０５３３】
パートＨ
タイトル化合物を、４−クロロ−３−ニトロキノリンおよび（１Ｓ）−２−｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルエタンアミンから、実施例３４の実施のために列挙されたパートＥからＨに従って調製した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ2、２〜１０％メタノール／ＣＨＣｌ3）で白色の粉末を得た。酢酸エチルからの結晶化で、（１１Ｓ）−１１−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル−１０，１１−ジヒドロ−８Ｈ−［１，４］オキサジノ［４’，３’：１，２］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンを無色の結晶（ｍｐ２３４．０〜２３７．０℃）として得た。
【０５３４】
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ８．３０（ｍ、１Ｈ）、８．１８（ｍ、１Ｈ）、７．７７−７．６９（ｍ、２Ｈ）、７．２３（ｄｄｄ、Ｊ＝１．２、７．０、８．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．１８（ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．０７（ｄ、Ｊ＝３．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．０２（ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．４９（ｄ、Ｊ＝１２．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．１２（ｄｄ、Ｊ＝３．１、１２．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．８６（ｄｄ、Ｊ＝３．２、１１．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．７６（ｄｄ、Ｊ＝３．５、１１．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．１９（ｍ、１Ｈ）、２．９７（ｍ、１Ｈ）、２．３５（ｍ、１Ｈ）、１．８０−１．５５（ｍ、３Ｈ）、１．１０（ｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ、１Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１４８．６、１４４．８、１４４．３、１３６．５、１３２．６、１３０．７、１２７．２、１２７．０、１２１．４、１１７．９、６７．６、６７．５、６４．５、６４．３、５７．７、２９．４、２８．５；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３１０（Ｍ＋Ｈ）+。Ｃ18Ｈ19Ｎ3Ｏ2についての分析計算値：Ｃ、６９．８８；Ｈ、６．１９；Ｎ、１３．５８。実験値：Ｃ、６９．８７；Ｈ、６．２３；Ｎ、１３．４６。
【０５３５】
実施例４３
（１１Ｓ）−１１−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル−１０，１１−ジヒドロ−８Ｈ−［１，４］オキサジノ［４’，３’：１，２］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−６−アミン
【化１０５】
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タイトル化合物を、８００ｍｇの（１１Ｓ）−１１−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル−１０，１１−ジヒドロ−８Ｈ−［１，４］オキサジノ［４’，３’：１，２］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンから、実施例３４の調製について列挙したパートＩおよびＪに従って調製した。タイトル化合物のクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、２５〜５０％ＣＭＡ／ＣＨＣｌ3）で、明るい−茶色の固体を得た。固体を２０ｍＬのメタノールに溶解し、および約２００ｍｇの活性炭で処理した。還流で６０分間の加熱後、反応混合物をセライト（ＣＥＬＩＴＥ）パッドを通してろ過した。パッドを、メタノールですすぎ、および組み合わせたろ液を減圧下で濃縮した。メタノールからの結晶化で、３０５ｍｇのタイトル化合物を、けば立った、白色の固体（ｍｐ２４０．４〜２４３．４℃）として得た。
【０５３６】
1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ７．９６（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｄｄ、Ｊ＝０．６、８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｄｄｄ、Ｊ＝０．９、７．４、８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｄｄｄ、Ｊ＝１．０、７．１、８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．５８（ｓ、２Ｈ）、５．１０（ｄ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．９５（ｄ、Ｊ＝１５．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．９３（ｍ、１Ｈ）、４．４４（ｄ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．０８（ｄｄ、Ｊ＝２．９、１２．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．８６（ｄｄ、Ｊ＝３．３、１１．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．７７（ｄｄ、Ｊ＝３．３、１１．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．１９（ｍ、１Ｈ）、２．９８（ｍ、１Ｈ）、２．３０（ｍ、１Ｈ）、１．８０−１．５５（ｍ、３Ｈ）、１．１１（ｄ、Ｊ＝１３．３Ｈｚ、１Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１５２．３、１４６．２、１４５．２、１３２．０、１２６．９、１２６．８、１２６．７、１２１．５、１２０．８、１１５．２、６７．７、６７．５、６４．５、６４．３、５７．４、２９．５、２８．５；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３２５（Ｍ＋Ｈ）+。Ｃ18Ｈ20Ｎ4Ｏ2・０．２５Ｈ2Ｏについての分析計算値：Ｃ、６５．７４；Ｈ、６．２８；Ｎ、１７．０４。実験値：Ｃ、６５．６２；Ｈ、６．２５；Ｎ、１７．２１。
【０５３７】
実施例４４
（４Ｓ）−４，６，７−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３’，４’：４，５］イミダゾ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−９−アミン
【化１０６】
0005543068.tif 000108
パートＡ
２，４−ジクロロ−５，６−ジメチル−３−ニトロピリジン（５．０ｇ、２２．６ｍｍｏｌ）の５０ｍＬの乾燥ＤＭＦ中の溶液をＮ2雰囲気下で０℃に冷却した。トリエチルアミン（６．３ｍＬ、４５．２ｍｍｏｌ）およびＬ−アラニノール（２．１ｍＬ、２７．１ｍｍｏｌ）を順に添加した。およそ１５分間後、反応を周囲温度に温めさせ、次いで３５℃に３日間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮してオレンジ−茶色の固体を得た。得られた固体を５０ｍＬの酢酸エチルおよび５０ｍＬのＨ2Ｏの間に分離した。層を分離し、および有機部分をＨ2Ｏおよび塩水で順に洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、および減圧下で濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ2、４０〜６０％酢酸エチル／ヘキサン）で、（２Ｓ）−２−［（２−クロロ−５，６−ジメチル−３−ニトロピリジン−４−イル）アミノ］プロパン−１−オル（３．６２ｇ）をオレンジ色の固体として得た。
【０５３８】
パートＢ
（２Ｓ）−２−［（２−クロロ−５，６−ジメチル−３−ニトロピリジン−４−イル）アミノ］プロパン−１−オル（３．６２ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）を３０ｍＬの乾燥ピリジンにＮ2雰囲気下で溶解した。ｔ−塩化ブチルジメチルシリル（２．５２ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．１７ｇ、１．３９ｍｍｏｌ）を順に添加し、および反応を５０℃に加熱しおよび一晩攪拌した。反応混合物を、次いで、減圧下で濃縮した。得られた残渣を５０ｍＬの酢酸エチルおよび５０ｍＬのＨ2Ｏの間に分離した。層を分離すると共に、有機部分をＨ2Ｏおよび塩水で洗浄した、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、および減圧下で濃縮した。得られた材料を、ＣＨ2Ｃｌ2、酢酸エチルおよびヘキサンの混合物で溶離しながら、ＳｉＯ2、のプラグに通過させて、Ｎ−（（１Ｓ）−２−｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−メチルエチル）−２−クロロ−５，６−ジメチル−３−ニトロピリジン−４−アミン（４．７９ｇ）をオレンジ油として得た。
【０５３９】
パートＣ
圧力ボトルを、炭素に担持された白金（５％、１．１６ｇ）、これに続く、１２５ｍＬのトルエンに溶解したＮ−（（１Ｓ）−２−｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−メチルエチル）−２−クロロ−５，６−ジメチル−３−ニトロピリジン−４−アミン（４．７９ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）の溶液で充填した。反応混合物を、４８ＰＳＩ（３．３×１０5Ｐａ）のＨ2下で振盪した。６時間後、反応混合物を、セライト（ＣＥＬＩＴＥ）フィルタ剤のパッドを通してろ過した。パッドをトルエン、およびＣＨ2Ｃｌ2ですすいだ。組み合わせたろ液を減圧下で濃縮して、Ｎ4−（（１Ｓ）−２−｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−メチルエチル）−２−クロロ−５，６−ジメチルピリジン−３，４−ジアミン（４．３９ｇ）をオレンジ油として得た。
【０５４０】
パートＤ
Ｎ4−（（１Ｓ）−２−｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−メチルエチル）−２−クロロ−５，６−ジメチルピリジン−３，４−ジアミン（２．８５ｇ、８．２９ｍｍｏｌ）を１００ｍＬの乾燥１，２−ジクロロエタンに溶解し、および溶液を、Ｎ2雰囲気下で攪拌しながら０℃に冷却した。トリエチルアミン（２．３ｍＬ、１６．５８ｍｍｏｌ）およびクロロアセチルクロリド（０．９２ｍＬ、１１．６０ｍｍｏｌ）を順に添加した。３０分間後、反応混合物を周囲温度に暖めさせ、および３日間攪拌し、続いて７０℃に２日間加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却させ、および飽和ＮａＨＣＯ3溶液（２×１００ｍＬ）および塩水（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、および減圧下で濃縮して粗生成物を茶色の固体として得た。クロマトグラフィー（ＳｉＯ2、２０〜５０％酢酸エチル／ヘキサン）で、１−（（１Ｓ）−２−｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−メチルエチル）−４−クロロ−２−（クロロメチル）−６，７−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン（０．４４ｇ）を黄色の油として得た。
【０５４１】
パートＥ
１−（（１Ｓ）−２−｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−メチルエチル）−４−クロロ−２−（クロロメチル）−６，７−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン（４４０ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのＴＨＦに溶解し、および黄色の溶液を、Ｎ2雰囲気下で−７８℃に冷却した。フッ化テトラブチルアンモニウムのＴＨＦ中の１．０Ｍ溶液（１．４２ｍＬ）を徐々に添加し、および反応を０℃まで一晩温めさせた。反応を、次いで２０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ3および２０ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2で処理した。層を分離し、および有機部分を、塩水（４×２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、および減圧下で濃縮して、（２Ｓ）−２−［４−クロロ−２−（クロロメチル）−６，７−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル］プロパン−１−オル（３１４ｍｇ）を黄褐色の固体として得た。黄褐色の固体を１０ｍＬの無水ＴＨＦに溶解した。得られた黄色の溶液をＮ2雰囲気下で０℃に冷却した。固体カリウムｔ−ブトキシド（１１６ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）を次いで添加し、および反応を０℃で１時間攪拌し、および次いで周囲温度に温めさせた。２時間後、反応混合物を２０ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2および２０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ3溶液の間に分離した。層を分離し、および有機部分を２０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ3溶液および２０ｍＬの塩水で順に洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、および減圧下で濃縮して、（４Ｓ）−９−クロロ−４，６，７−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３’，４’：４，５］イミダゾ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン（２７０ｍｇ）を、オレンジ色の固体として得た。
【０５４２】
パートＦ
円錐形電子レンジ用バイアルを、３．５ｍＬの２，２，２−トリフルオロエタノールに溶解した、（４Ｓ）−９−クロロ−４，６，７−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３’，４’：４，５］イミダゾ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン（２７０ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）の溶液で充填した。４−メトキシベンジルアミン（１．４ｍＬ、１０．７ｍｍｏｌ）および塩酸ピリジン（６２０ｍｇ、５．３５ｍｍｏｌ）を添加し、およびバイアルをシールした。溶液を、エムリスオプティマイザー（Ｅｍｒｙｓ  Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒ）電子レンジ（パーソナルケミストリー（Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ））中に、１６０℃で１２０分間加熱した。溶剤を減圧下で除去し、および得られた残渣を２０ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2および２０ｍＬの１０％水性Ｎａ2ＣＯ3の間に分離した。層を分離し、および有機部分を１０％水性Ｎａ2ＣＯ3溶液および塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、および減圧下で濃縮して、粗油を得た。クロマトグラフィー（ＳｉＯ2、０〜２０％ＣＭＡ／ＣＨＣｌ3）で、（４Ｓ）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−４，６，７−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３’，４’：４，５］イミダゾ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−９−アミン（３５０ｍｇ）をオレンジシロップとして得た。
【０５４３】
パートＧ
（４Ｓ）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−４，６，７−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３’，４’：４，５］イミダゾ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−９−アミン（３５０ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）を１５ｍＬのトリフルオロ酢酸に溶解し、および周囲温度で一晩攪拌した。溶剤を減圧下で除去して、オレンジ色の残渣を得、これを、次いで３０ｍＬの水性１０％ＮａＯＨ溶液で処理し、および混合物を２時間攪拌した。溶液を、次いで、ＣＨ2Ｃｌ2（３×３０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、および減圧下で濃縮して、オレンジ色の固体を得た。クロマトグラフィー（ＳｉＯ2、１０〜３０％ＣＭＡ／ＣＨＣｌ3）でオフホワイトの固体を得た。アセトニトリルからの結晶化で、（４Ｓ）−４，６，７−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３’，４’：４，５］イミダゾ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−９−アミン（１１５ｍｇ）を、白色の粉末（ｍｐ２６４〜２６７℃）として得た。
【０５４４】
1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ５．７１（ｓ、２Ｈ）、４．９７（ｄ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．８３（ｄ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．８０（ｓ、１Ｈ）、４．０２（ｓ、２Ｈ）、２．３８（ｓ、３Ｈ）、２．３１（ｓ、３Ｈ）、１．４３（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１４９．３、１４６．２、１４５．２、１３７．８、１２５．０、１０３．３、６８．９、６５．０、４９．８、２２．０、２０．６、１２．７；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２３３（Ｍ＋Ｈ）+。Ｃ12Ｈ16Ｎ4Ｏについての分析計算値：Ｃ、６２．０５；Ｈ、６．９４；Ｎ、２４．１２。実験値：Ｃ、６１．８１；Ｈ、６．９３；Ｎ、２４．２３。
【０５４５】
実施例４５
（１１Ｓ）−１１−｛［（４−フルオロベンジル）オキシ］メチル｝−１０，１１−ジヒドロ−８Ｈ−［１，４］オキサジノ［４’，３’：１，２］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−６−アミン
【化１０７】
0005543068.tif 000109
パートＡ
圧力ボトルにおいて、（１１Ｓ）−１１−［（ベンジルオキシ）メチル］−１０，１１−ジヒドロ−８Ｈ−［１，４］オキサジノ［４’，３’：１，２］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン（７．５ｇ、２２ｍｍｏｌ）を、メタノール（２７０ｍＬ）およびアセチルクロリド（３．０ｍＬ、４３ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。炭素上に担持されたパラジウム（１０％、１．５ｇ）を次いで添加し、および反応混合物を、４８ＰＳＩ（３．３×１０5Ｐａ）のＨ2下で振盪した。１１日後、反応混合物を、セライト（ＣＥＬＩＴＥ）フィルタ剤のパッドを通してろ過した。パッドを、メタノールですすいだ。組み合わせたろ液を２ｍＬの５０％水性ＮａＯＨ溶液で処理し、および混合物を減圧下で濃縮してオレンジ色の油を得た。クロマトグラフィー（ＳｉＯ2、０〜３０％ＣＭＡ／ＣＨＣｌ3）で油を得、これを、減圧下でアセトニトリルから濃縮して、２．０ｇの（１１Ｓ）−１１−ヒドロキシメチル−１０，１１−ジヒドロ−８Ｈ−［１，４］オキサジノ［４’，３’：１，２］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンを黄褐色の固体として得た。
【０５４６】
パートＢ
１００−ｍＬ、丸底フラスコを、Ｎ2雰囲気下で、水素化ナトリウム（６０％油分散体、７２ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）で充填した。水素化ナトリウムを３分量のヘキサンで洗浄して油を除去し、次いで、２０ｍＬの無水ＴＨＦを添加した。反応混合物を０℃に冷却し、および（１１Ｓ）−１１−ヒドロキシメチル−１０，１１−ジヒドロ−８Ｈ−［１，４］オキサジノ［４’，３’：１，２］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン（４１３ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）を添加した。７５分間攪拌した後、４−フルオロ臭化ベンジル（２１５μＬ、１．７８ｍｍｏｌ）を添加した。反応を周囲温度に一晩温めさせた。２０時間後、反応混合物を２０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ3溶液および２０ｍＬの酢酸エチルで処理し、および層を分離した。有機部分をＨ2Ｏおよび塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、および減圧下で濃縮して、（１１Ｓ）−１１−｛［（４−フルオロベンジル）オキシ］メチル｝−１０，１１−ジヒドロ−８Ｈ−［１，４］オキサジノ［４’，３’：１，２］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン（５８０ｍｇ）を、明るい−黄色の、ガラス状固体として得た。
【０５４７】
パートＣ
（１１Ｓ）−１１−｛［（４−フルオロベンジル）オキシ］メチル｝−１０，１１−ジヒドロ−８Ｈ−［１，４］オキサジノ［４’，３’：１，２］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン（７００ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）を２５ｍＬのＣＨＣｌ3に溶解し、およびＭＣＰＢＡ（５７０ｍｇ、７７％ｍａｘ）で処理した。反応を一晩攪拌させ、次いで１０ｍＬの水性２％Ｎａ2ＣＯ3溶液を添加し、および層を分離した。水性部分をＣＨＣｌ3（３×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、および減圧下で濃縮して、（１１Ｓ）−１１−｛［（４−フルオロベンジル）オキシ］メチル｝−１０，１１−ジヒドロ−８Ｈ−［１，４］オキサジノ［４’，３’：１，２］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン５−オキシド（７３２ｍｇ）をオレンジ色のフォームとして得た。
【０５４８】
パートＤ
（１１Ｓ）−１１−｛［（４−フルオロベンジル）オキシ］メチル｝−１０，１１−ジヒドロ−８Ｈ−［１，４］オキサジノ［４’，３’：１，２］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン５−オキシド（７３２ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）を５０ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、および５ｍＬの濃縮ＮＨ4ＯＨ溶液で処理した。混合物を勢いよく攪拌し、次いで、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（３７０ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）を注意して添加した。急速な攪拌を一晩継続した。反応混合物を５ｍＬのＨ2Ｏで処理し、および層を分離した。有機部分を飽和ＮａＨＣＯ3（２×５０ｍＬ）で洗浄し、続いて塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を、次いでＮａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、および減圧下で濃縮して、オレンジ色の粗固体を得た。クロマトグラフィー（ＳｉＯ2、１０〜３０％ＣＭＡ／ＣＨＣｌ3）で、２３６ｍｇの（１１Ｓ）−１１−｛［（４−フルオロベンジル）オキシ］メチル｝−１０，１１−ジヒドロ−８Ｈ−［１，４］オキサジノ［４’，３’：１，２］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−６−アミンを、黄褐色の固体（ｍｐ１３４〜１３７℃）として得た。
【０５４９】
1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ７．８５（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｍ、２Ｈ）、７．２０（ｍ、１Ｈ）、７．１４（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．６８（ｓ、２Ｈ）、５．１０（ｄ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．０７（ｍ、１Ｈ）、４．９７（ｄ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．８７（ｄ、Ｊ＝１２．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．５２（ｄ、Ｊ＝１２．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．３７（ｄ、Ｊ＝１２．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．１０（ｍ、１Ｈ）、３．８１−３．７８（ｍ、２Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１６２．０（ｄ、Ｊ＝２４３．３Ｈｚ）、１５２．２、１４５．７、１４５．０、１３４．３、１３２．０、１３０．１（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、１２７．０、１２６．７、１２６．５、１２１．５、１２０．５、１１５．４（ｄ、Ｊ＝２１．３Ｈｚ）、１１４．７、７２．０、６８．１、６５．０、６４．６、５３．８；ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３７９（Ｍ＋Ｈ）+。Ｃ21Ｈ19ＦＮ4Ｏ2・０．５０Ｈ2Ｏについての分析計算値：Ｃ、６５．１１；Ｈ、５．２０；Ｎ、１４．４６。実験値：Ｃ、６５．１６；Ｈ、５．０４；Ｎ、１４．４２。
【０５５０】
実施例４６
（１１Ｓ）−１１−（４−フルオロベンジル）−１０，１１−ジヒドロ−８Ｈ−［１，４］オキサジノ［４’，３’：１，２］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−６−アミン
【化１０８】
0005543068.tif 000110
実施例１の調製について列挙されたパートＡからＧに従って、以下の改良と共に、マッケノン（ＭｃＫｅｎｎｏｎ）およびメイヤーズ（Ｍｅｙｅｒｓ）、「有機化学ジャーナル（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．）」、５８、３５６８〜３５７１ページ、（１９９３年）に記載の方法を用いて４−フルオロ−Ｌ−フェニルアラニンおよび３−クロロ−４−ニトロキノリンから調製した（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−フルオロフェニル）プロパン−１−オルから、タイトル化合物を調製した。実施例１１のパートＣに記載の変更によりパートＥを実施し、およびＣＨＣｌ3中にパートＦを実施した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ2、０〜２０％ＣＭＡ／ＣＨＣｌ3）で、オフホワイトの固体を得た。エタノールからの結晶化で、（１１Ｓ）−１１−（４−フルオロベンジル）−１０，１１−ジヒドロ−８Ｈ−［１，４］オキサジノ［４’，３’：１，２］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−６−アミンを、白色の固体（ｍｐ１７０〜１７２℃）として得た。
【０５５１】
1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ８．１３（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｍ、１Ｈ）、７．４７（ｍ、１Ｈ）、７．３４（ｍ、３Ｈ）、７．１９（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．６６（ｓ、２Ｈ）、５．２７（ｄ、Ｊ＝１０．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．０８（ｄ、Ｊ＝１５．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．９８（ｄ、Ｊ＝１５．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．０２（ｍ、２Ｈ）、３．２６（ｄｄ、Ｊ＝３．７、１４．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．５１（ｍ、１Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１６１．６（ｄ、Ｊ＝２４２．８Ｈｚ）、１５２．３、１４５．５、１４５．１、１３２．９、１３１．７、１３１．６（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ）、１２７．０、１２６．９、１２６．７、１２１．６、１２０．６、１１５．８（ｄ、Ｊ＝２１．２Ｈｚ）、１１４．９、６５．１、６５．０、５５．０、３７．２；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３４９（Ｍ＋Ｈ）+。Ｃ20Ｈ17ＦＮ4Ｏについての分析計算値：Ｃ、６８．９５；Ｈ、４．９２；Ｎ、１６．０８。実験値：Ｃ、６８．６７；Ｈ、４．８６；Ｎ、１５．８５。
【０５５２】
実施例４７
（１１Ｓ）−１１−シクロヘキシル−１０，１１−ジヒドロ−８Ｈ−［１，４］オキサジノ［４’，３’：１，２］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−６−アミン
【化１０９】
0005543068.tif 000111
実施例１の調製について列挙されたパートＡからＧに従って、以下の改良と共に、マッケノン（ＭｃＫｅｎｎｏｎ）およびメイヤーズ（Ｍｅｙｅｒｓ）、「有機化学ジャーナル（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．）」、５８、３５６８〜３５７１ページ、（１９９３年）に記載の方法を用いて（２Ｓ）−アミノ（シクロヘキシル）エタン酸および３−クロロ−４−ニトロキノリンから調製した（２Ｓ）−２−アミノ−２−シクロヘキシルエタノールから、タイトル化合物を調製した。実施例１１のパートＣに記載の変更によりパートＥを実施し、およびＣＨＣｌ3中にパートＦを実施した。１，２−ジクロロエタンからの結晶化で、タイトル化合物を、白色の固体（ｍｐ２２８〜２３０℃）として得た。
【０５５３】
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ７．９０（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｄｄ、Ｊ＝１．１、８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｍ、１Ｈ）、７．２７（ｍ、１Ｈ）、６．５８（ｓ、２Ｈ）、５．０８（ｄ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．９３（ｄ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．８４（ｍ、１Ｈ）、４．４１（ｄ、Ｊ＝１２．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．０６（ｄｄ、Ｊ＝３．１、１２．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．０７（ｍ、１Ｈ）、１．７４（ｍ、２Ｈ）、１．５８（ｍ、２Ｈ）、１．３８（ｍ、２Ｈ）、１．１５（ｍ、３Ｈ）、０．８４（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）３２３ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）+についての分析計算値Ｃ19Ｈ22Ｎ4Ｏ：Ｃ、７０．７８；Ｈ、６．８８；Ｎ、１７．３８。実験値：Ｃ、７０．５８；Ｈ、６．６６；Ｎ、１７．３４。
【０５５４】
実施例４８
４−｛［（１１Ｓ）−６−アミノ−１０，１１−ジヒドロ−８Ｈ−［１，４］オキサジノ［４’，３’：１，２］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１１−イル］メチル｝フェノール
【化１１０】
0005543068.tif 000112
パートＡ
マッケノン（ＭｃＫｅｎｎｏｎ）およびメイヤーズ（Ｍｅｙｅｒｓ）、「有機化学ジャーナル（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．）」、５８、３５６８〜３５７１ページ、（１９９３年）の方法により調製した４−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−ヒドロキシプロピル］フェノール（２６．８ｇ、９０．８ｍｍｏｌ）を、２００ｍＬの乾燥ＣＨ2Ｃｌ2中にＮ2雰囲気下で懸濁させた。溶液を０℃に冷却し、および順にトリエチルアミン（５０ｍＬ、３６３ｍｍｏｌ）および３−クロロ−４−ニトロキノリン（１５．７９ｇ、７５．７ｍｍｏｌ）で処理した。３０分間後、反応混合物を周囲温度に温めさせ、および攪拌を一晩継続した。追加の３−クロロ−４−ニトロキノリン（２．５４ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）を次いで添加し、および反応混合物を追加の４時間攪拌した。反応混合物を、次いで、ろ過して、所望の生成物を黄色の固体として得た。追加の生成物を、濾液を飽和ＮａＨＣＯ3溶液（２×）および塩水で洗浄することにより得た。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、および、黄色の固体が溶液から沈殿するまで減圧下で濃縮した。黄色の固体をろ過により単離し、および最初に得たものと組み合わせて、２１．６９ｇの４−｛（２Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−［（３−ニトロキノリン−４−イル）アミノ］プロピル｝フェノールを得た。
【０５５５】
パートＢ
４−｛（２Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−［（３−ニトロキノリン−４−イル）アミノ］プロピル｝フェノール（２１．６９ｇ、６４．５ｍｍｏｌ）を１００ｍＬの乾燥ピリジンに溶解し、および塩化ｔ−ブチルジメチルシリル（２２．４ｇ、１４８ｍｍｏｌ）で処理し、および触媒量のＤＭＡＰ（０．７９ｇ、６．４５ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物をＮ2下で攪拌し、および４０℃に加熱した。２．５日間後、反応混合物を減圧下で濃縮した。得られたオレンジ色の残渣を、２００ｍＬの酢酸エチルおよび２００ｍＬのＨ2Ｏの間に分離した。層を分離し、および有機部分をＨ2Ｏおよび塩水で順に洗浄した。有機層を、次いで、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、および減圧下で濃縮して、Ｎ−［（１Ｓ）−２−｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−（４−｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝ベンジル）エチル］−３−ニトロキノリン−４−アミン（２５．２４ｇ）を、オレンジ色の固体として得た。
【０５５６】
パートＣ
Ｎ−［（１Ｓ）−２−｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−（４−｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝ベンジル）エチル］−３−ニトロキノリン−４−アミン（２５．２４ｇ、４４．４５ｍｍｏｌ）を３００ｍＬのトルエンに溶解し、および溶液を圧力ボトル内に置いた。炭素に担持された白金（５％、１．４７ｇ）を次いで添加し、および反応混合物を、３５ＰＳＩ（２．４×１０5Ｐａ）のＨ2下で振盪した。２０時間後、反応混合物を、セライト（ＣＥＬＩＴＥ）フィルタ剤のパッドを通してろ過した。パッドをトルエンですすぎ、およびアセトニトリルおよび組み合わせたろ液を減圧下で濃縮して、Ｎ4−［（１Ｓ）−２−｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−（４−｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝ベンジル）エチル］キノリン−３，４−ジアミン（２３．４６ｇ）をオレンジ色のフォームとして得た。
【０５５７】
パートＤ
Ｎ4−［（１Ｓ）−２−｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−（４−｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝ベンジル）エチル］キノリン−３，４−ジアミン（２３．４６ｇ、４３．６ｍｍｏｌ）を４００ｍＬの乾燥１，２−ジクロロエタンに溶解し、および黄色の溶液をＮ2下で攪拌した。エチル２−塩酸クロロエタンイミドエート（１３．８ｇ、８７．２ｍｍｏｌ）を次いで添加し、および反応混合物を７０℃に一晩加熱した。反応混合物を、次いで、冷却し、および３００ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ3溶液で処理した。層を分離し、および有機部分を、飽和ＮａＨＣＯ3溶液および塩水で順に洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、および減圧下で濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ2、１０〜６０％酢酸エチル／ヘキサン）で、１−［（１Ｓ）−２−｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−（４−｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝ベンジル）エチル］−２−（クロロメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン（２１．１１ｇ）を茶色のフォームとして得た。
【０５５８】
パートＥ
１−［（１Ｓ）−２−｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−（４−｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝ベンジル）エチル］−２−（クロロメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン（２１．１ｇ、３５．４ｍｍｏｌ）を１．５Ｌの乾燥ＣＨ2Ｃｌ2にＮ2下で溶解した。オレンジ色の溶液を−７８℃に冷却し、およびフッ化テトラブチルアンモニウムのＴＨＦ中の１．０Ｍ溶液（１０６ｍＬ）を３０分間にわたって添加した。反応混合物を周囲温度に一晩、徐々に温めさせた。反応混合物を、次いで、飽和ＮａＨＣＯ3溶液および塩水（４×）で順に洗浄した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、および減圧下で濃縮して、赤色の油を得た。クロマトグラフィー（ＳｉＯ2、２０〜４０％ＣＭＡ／ＣＨＣｌ3）で、１４ｇの粘性の茶色の油を得、これを、次いで、ＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、および溶液を塩水（７×）で反復して洗浄した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、および減圧下で濃縮して、黄褐色のフォームを得た。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、３〜６％メタノール／ＣＨ2Ｃｌ2）による追加の精製で、５ｇのオフホワイトの固体を得た。固体を１５０ｍＬの還流中の１，２−ジクロロエタン中に攪拌し、次いで冷却して、沈殿物を生成した。固体をろ過により単離して、２．１ｇの４−［（１１Ｓ）−１０，１１−ジヒドロ−８Ｈ−［１，４］オキサジノ［４’，３’：１，２］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１１−イルメチル］フェノールを白色の固体として得た。
【０５５９】
パートＦ
４−［（１１Ｓ）−１０，１１−ジヒドロ−８Ｈ−［１，４］オキサジノ［４’，３’：１，２］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１１−イルメチル］フェノール（２．６２ｇ、７．９１ｍｍｏｌ）を５０ｍＬの乾燥ＣＨ2Ｃｌ2中に懸濁させ、およびＮ2下で攪拌した。溶液を、トリエチルアミン（２．２ｍＬ、１５．８ｍｍｏｌ）および無水酢酸（０．８９ｍＬ、９．４５ｍｍｏｌ）で処理した。１８時間後、反応混合物を５０ｍＬのＨ2Ｏで処理した。層を分離し、および有機部分をＨ2Ｏおよび塩水で洗浄した。有機層を、次いでＮａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、および減圧下で濃縮して、４−［（１１Ｓ）−１０，１１−ジヒドロ−８Ｈ−［１，４］オキサジノ［４’，３’：１，２］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１１−イルメチル］フェニルアセテート（２．９５ｇ）を白色の固体として得た。
【０５６０】
パートＧ
４−［（１１Ｓ）−１０，１１−ジヒドロ−８Ｈ−［１，４］オキサジノ［４’，３’：１，２］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１１−イルメチル］フェニルアセテート（２．９５ｇ、７．９１ｍｍｏｌ）を８０ｍＬのＣＨＣｌ3に溶解し、およびＭＣＰＢＡ（２．３３ｇ、７７％ｍａｘ）で処理した。１８時間攪拌した後、反応を２５ｍＬの２％Ｎａ2ＣＯ3溶液で処理し、および層を分離した。水性層を、次いでＣＨＣｌ3（４×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を、２０ｍＬの塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、および減圧下で濃縮して、４−｛［（１１Ｓ）−５−オキシド−１０，１１−ジヒドロ−８Ｈ−［１，４］オキサジノ［４’，３’：１，２］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１１−イル］メチル｝フェニルアセテート（３．０８ｇ）を、黄褐色の固体として得た。
【０５６１】
パートＨ
４−｛［（１１Ｓ）−５−オキシド−１０，１１−ジヒドロ−８Ｈ−［１，４］オキサジノ［４’，３’：１，２］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１１−イル］メチル｝フェニルアセテート（３．０８ｇ、７．９１ｍｍｏｌ）を１００ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、および１０ｍＬの濃縮水酸化アンモニウム溶液で処理した。混合物を勢いよく攪拌し、次いでｐ−トルエンスルホニルクロリド（１．５１ｇ、７．９１ｍｍｏｌ）を注意して添加した。急速な攪拌を１時間継続した。反応混合物を、次いで、２０ｍＬのＨ2Ｏで処理し、および層を分離した。水性部分をＣＨ2Ｃｌ2（５×２５ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ3溶液で洗浄した。メタノールを有機層に添加して溶解度を助けた。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、および減圧下で濃縮して、茶色の固体を得た。クロマトグラフィー（ＳｉＯ2、２０〜４０％ＣＭＡ／ＣＨＣｌ3）で黄色の固体を得た。この材料を１００ｍＬ６Ｎ水性ＨＣｌに溶解し、および溶液を５０℃で一晩加熱した。反応混合物を冷却し、および濃縮水酸化アンモニウムでｐＨ＝１１になるまで処理し、次いで、２００ｍＬＨ2Ｏで希釈した。溶液を、ＣＨ2Ｃｌ2／メタノール９：１混合物（３×１５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を、Ｈ2Ｏおよび塩水で順に洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、および減圧下で濃縮して白色の固体を得た。ＨＣｌを含有するエタノールからの結晶化で、４−｛［（１１Ｓ）−６−アミノ−１０，１１−ジヒドロ−８Ｈ−［１，４］オキサジノ［４’，３’：１，２］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１１−イル］メチル｝フェノール塩酸塩（０．４７ｇ）を、オフホワイトの固体（ｍｐ＞２４０℃（ｄｅｃ））として得た。
【０５６２】
1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ９．４３（ｓ、１Ｈ）、８．８０（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、８．２７（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．８５（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｍ、１Ｈ）、７．６７（ｍ、１Ｈ）、７．１０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、６．７５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、５．３２（ｍ、１Ｈ）、５．１９（ｄ、Ｊ＝１５．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．０６（ｄ、Ｊ＝１５．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．０６（ｓ、２Ｈ）、３．１４（ｍ、１Ｈ）、３．０７（ｍ、１Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１５６．４、１４９．１、１４８．３、１３３．８、１３３．４、１３０．３、１２９．５、１２５．６、１２５．０、１２４．５、１２１．６、１１８．５、１１５．４、１１２．３、６４．３、５５．６、４８．５、３６．７；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３４７（Ｍ＋Ｈ）+。Ｃ20Ｈ18Ｎ4Ｏ2・ＨＣｌ・０．７５ＥｔＯＨについての分析計算値：Ｃ、６１．８７；Ｈ、５．６７；Ｎ、１３．４２；Ｃｌ、８．４９。実験値：Ｃ、６１．４６；Ｈ、５．６９；Ｎ、１３．０６；Ｃｌ、８．２５。
【０５６３】
実施例４９
（１１Ｓ）−１１−（４−メトキシベンジル）−１０，１１−ジヒドロ−８Ｈ−［１，４］オキサジノ［４’，３’：１，２］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−６−アミン
【化１１１】
0005543068.tif 000113
４−｛［（１１Ｓ）−６−アミノ−１０，１１−ジヒドロ−８Ｈ−［１，４］オキサジノ［４’，３’：１，２］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１１−イル］メチル｝フェノール（８０ｍｇ、０．２３１ｍｍｏｌ）を３ｍＬの乾燥ＤＭＦに溶解し、および炭酸セシウム（１５０ｍｇ、０．４６２ｍｍｏｌ）でＮ2下に処理した。反応混合物を８５℃に２５分間加熱した。反応混合物を、次いで、熱源から除去し、およびヨードメタン（１４μＬ、０．２３１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８５℃に再度加熱した。１８時間後、反応混合物を冷却し、および３ｍＬのメタノールで処理した。溶剤を減圧下で除去し、および得られたオレンジ−茶色の残渣を１０ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2および１０ｍＬのＨ2Ｏの間に分離した。有機層をＨ2Ｏおよび塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、および減圧下で濃縮して、オレンジ色の固体（８０ｍｇ）を得た。クロマトグラフィー（ＳｉＯ2、５〜２５％ＣＭＡ／ＣＨＣｌ3）で、タイトル化合物（５０ｍｇ）を黄色の固体（ｍｐ１１５〜１３０℃）として得た。
【０５６４】
1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ８．１７（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｄｄ、Ｊ＝０．８、８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７（ｍ、１Ｈ）、７．３６（ｍ、１Ｈ）、７．２６（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、６．９５（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、６．６０（ｓ、２Ｈ）、５．２１（ｍ、１Ｈ）、５．１０（ｄ、Ｊ＝１５．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．９９（ｄ、Ｊ＝１５．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．０１（ｓ、２Ｈ）、３．３７（ｓ、３Ｈ）、３．１９（ｍ、１Ｈ）、３．０７（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３６１（Ｍ＋Ｈ）+。
【０５６５】
実施例５０
（１１Ｒ）−１１−［３−（４−フルオロフェニル）イソキサゾール−５−イル］−１０，１１−ジヒドロ−８Ｈ−［１，４］オキサジノ［４’，３’：１，２］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−６−アミン
【化１１２】
0005543068.tif 000114
パートＡ
セラット（Ｓｅｒｒａｔ）ら、「正四面体：アシンメトリー（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ）」、１０、３４１７〜３４３０ページ、（１９９９年）の方法により調製した、ｔ−ブチル（４Ｓ）−４−エチニル−２，２−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−３−カルボキシレート（２．１５ｇ、９．５５ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのエタノールに溶解し、および１０ｍＬの、エタノール中の３Ｍ  ＨＣｌで処理した。溶液を８５℃に３時間加熱し、次いで濃縮して、１．１６ｇの（２Ｓ）−２−アミノブタ−３−イン−１−オール塩酸塩を白色の固体として得た。
【０５６６】
パートＢ
（１１Ｓ）−１１−エチニル−１０，１１−ジヒドロ−８Ｈ−［１，４］オキサジノ［４’，３’：１，２］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンを、以下の変更と共に、実施例１の調製について列挙されたパートＡからＥに従って、（２Ｓ）−２−アミノブタ−３−イン−１−オール塩酸塩および３−クロロ−４−ニトロキノリンから調製した。実施例１１のパートＣに記載の変更によりパートＥを実施した。クロマトグラフィー（５％メタノール／ＣＨＣｌ3）で、所望の生成物をオフホワイトの固体として得た。
【０５６７】
パートＣ
３ｍＬのＤＭＦ中に溶解した４−フルオロベンズアルデヒドオキシム（２２２ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ−クロロスクシンイミド（２１２ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）で処理し、および反応混合物を５０℃で３時間加熱した。反応混合物を２５ｍＬの酢酸エチルで希釈し、次いで、Ｈ2Ｏ（４×２０ｍＬ）で洗浄した。有機部分を塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、および濃縮して、４−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドイルクロリドを白色の固体として得た。材料を１０ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、および溶液を０℃に冷却した。３ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2に溶解した（１１Ｓ）−１１−エチニル−１０，１１−ジヒドロ−８Ｈ−［１，４］オキサジノ［４’，３’：１，２］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン（１９０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）の溶液を次いで添加し、続いて、トリエチルアミン（３１８μＬ、２．２９ｍｍｏｌ）を添加した。反応を周囲温度に一晩温めさせた。反応混合物を濃縮し、およびクロマトグラフィー（０〜２％メタノール／ＣＨＣｌ3）で、（１１Ｒ）−１１−［３−（４−フルオロフェニル）イソキサゾール−５−イル］−１０，１１−ジヒドロ−８Ｈ−［１，４］オキサジノ［４’，３’：１，２］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンを明るい−茶色の固体として得た。
【０５６８】
パートＤ
タイトル化合物を、実施例１の調製について列挙したパートＦおよびＧに従って、（１１Ｒ）−１１−［３−（４−フルオロフェニル）イソキサゾール−５−イル］−１０，１１−ジヒドロ−８Ｈ−［１，４］オキサジノ［４’，３’：１，２］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンから調製した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ2、１０〜３５％ＣＭＡ／ＣＨＣｌ3）でオフホワイトの粉末を得た。少量のメタノールを有する酢酸エチルからの結晶化で、タイトル化合物をこはく色の結晶（ｍｐ２６１．０〜２６２．０℃）として得た。
【０５６９】
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ７．８５（ｍ、２Ｈ）、７．７１（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｄｄ、Ｊ＝０．９、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｍ、１Ｈ）、７．２７（ｍ、２Ｈ）、７．１３（ｄｄｄ、Ｊ＝１．２、７．０、８．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．８７（ｓ、１Ｈ）、６．６８（ｓ、２Ｈ）、６．６５（ｍ、１Ｈ）、５．２３（ｄ、Ｊ＝１５．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．１３（ｄ、Ｊ＝１５．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．５５（ｄ、Ｊ＝１２．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．４４（ｄｄ、Ｊ＝３．１、１２．４Ｈｚ、１Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１７０．１、１６３．２（ｄ、Ｊ＝２４８Ｈｚ）、１６１．１、１５１．７、１４４．８３、１４４．７５、１３１．８、１２９．０（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、１２６．６、１２６．４、１２６．１、１２４．４、１２０．９、１２０．０、１１６．０（ｄ、Ｊ＝２１．９Ｈｚ）、１１４．１、１０１．４、６７．２、６４．９、５２．０；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４０２（Ｍ＋Ｈ）+。Ｃ22Ｈ16ＦＮ5Ｏ2・０．５０  Ｃ4Ｈ8Ｏ2についての分析計算値：Ｃ、６４．７１；Ｈ、４．５３；Ｎ、１５．７２。実験値：Ｃ、６４．４９；Ｈ、４．６５；Ｎ、１５．８３。
【０５７０】
実施例５１
（１１Ｓ）−１１−メチル−２−（プロピ−２−ニルオキシ）−１０，１１−ジヒドロ−８Ｈ−［１，４］オキサジノ［４’，３’：１，２］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−６−アミン
【化１１３】
0005543068.tif 000115
１５ｍＬのＤＭＦに溶解した（１１Ｓ）−６−アミノ−１１−メチル−１０，１１−ジヒドロ−８Ｈ−［１，４］オキサジノ［４’，３’：１，２］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オール（１００ｍｇ、０．３７０ｍｍｏｌ）の溶液を炭酸セシウム（２４１ｍｇ、０．７４０ｍｍｏｌ）および臭化プロパルギル（４９ｍｇ、０．４１０ｍｍｏｌ）で処理し、および周囲温度で一晩攪拌した。濃い茶色の混合物を、次いで、１５０ｍＬのＨ2Ｏに注ぎ、および３０分間攪拌した。混合物をろ過して、濃い茶色の固体を得た。クロマトグラフィー（ＳｉＯ2、０〜３０％ＣＭＡ／ＣＨＣｌ3）、これに続く酢酸エチルからの結晶化で、５１ｍｇのタイトル化合物を、オフホワイトの固体（ｍｐ１８４〜１８６℃）として得た。
【０５７１】
1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ７．５８（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５（ｄｄ、Ｊ＝２．５、９．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．３７（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、５．１５（ｍ、１Ｈ）、５．１０（ｄ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．９６（ｄ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．９３（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、２Ｈ）、４．１４（ｍ、２Ｈ）、３．６０（ｔ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、１．６０（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１５１．６、１５０．４、１４５．０、１３９．８、１３０．９、１２７．３、１２６．７、１１６．８、１１４．２、１０３．１、７９．３、７８．１、６８．２、６４．６、５５．７、４９．８、１９．１；ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３０９（Ｍ＋Ｈ）+。Ｃ17Ｈ16Ｎ4Ｏ2・０．５  Ｃ4Ｈ8Ｏ2についての分析計算値：Ｃ、６４．７６；Ｈ、５．７２；Ｎ、１５．９０。実験値：Ｃ、６４．９４；Ｈ、５．４７；Ｎ、１６．１０。
【０５７２】
実施例５２
（１１Ｓ）−１１−メチル−２−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）メトキシ］−１０，１１−ジヒドロ−８Ｈ−［１，４］オキサジノ［４’，３’：１，２］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−６−アミン
【化１１４】
0005543068.tif 000116
１５ｍＬのＤＭＦに溶解した（１１Ｓ）−６−アミノ−１１−メチル−１０，１１−ジヒドロ−８Ｈ−［１，４］オキサジノ［４’，３’：１，２］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オール（５００ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）の溶液を、炭酸セシウム（１．８０ｇ、５．５５ｍｍｏｌ）、４−クロロメチル−２−メチルチアゾール塩酸塩（３７５ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）および臭化テトラブチルアンモニウム（７１５ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）で処理した。５０℃で一晩攪拌した後、濃い茶色の混合物を１５０ｍＬのＨ2Ｏに注ぎ、および３０分間攪拌した。反応混合物をＣＨＣｌ3（３×７５ｍＬ）で抽出し、および組み合わせた抽出物をＭｇＳＯ4で乾燥させ、ろ過し、および減圧下で濃縮して、茶色の固体を得た。クロマトグラフィー（ＳｉＯ2、０〜２０％ＣＭＡ／ＣＨＣｌ3）でオフホワイトの固体を得、これをアセトニトリルから結晶化して、２３７ｍｇのタイトル化合物を、オフホワイトの固体（ｍｐ１０５〜１０７℃）として得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ７．５９（ｓ、１Ｈ）， ７．５７（ｓ、１Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９（ｄｄ、Ｊ＝２．７、９．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．３５（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、５．２５（ｍ、２Ｈ）、５．１４（ｍ、１Ｈ）、５．０９（ｄ、Ｊ＝１５．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．９５（ｄ、Ｊ＝１５．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．１４（ｍ、２Ｈ）、２．６７（ｓ、３Ｈ）、１．５４（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１６５．６、１５２．７、１５１．５、１５０．３、１４５．０、１３９．６、１３０．９、１２７．４、１２６．７、１１７．６、１１６．９、１１４．３、１０２．８、６８．２、６５．６、６４．６、４９．８、１９．０、１８．６；ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３８２（Ｍ＋Ｈ）+。Ｃ19Ｈ19Ｎ5Ｏ2・０．７５Ｃ4Ｈ8Ｏ2・０．３３Ｈ2Ｏについての分析計算値：Ｃ、５８．８８；Ｈ、５．２８；Ｎ、１９．２６。実験値：Ｃ、５８．６２；Ｈ、４．９６；Ｎ、１９．１０。
【０５７３】
実施例５３
（１１Ｓ）−６−アミノ−１１−メチル−１０，１１−ジヒドロ−８Ｈ−［１，４］オキサジノ［４’，３’：１，２］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−イルピロリジン−１−カルボキシレート
【化１１５】
0005543068.tif 000117
１５ｍＬのＤＭＦに溶解した（１１Ｓ）−６−アミノ−１１−メチル−１０，１１−ジヒドロ−８Ｈ−［１，４］オキサジノ［４’，３’：１，２］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オールの溶液（５００ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）を、炭酸セシウム（１．８０ｇ、５．５５ｍｍｏｌ）および塩化ピロリジンカルボニル（２７５ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）で処理した。周囲温度で一晩攪拌した後、明るい茶色の混合物を１５０ｍＬのＨ2Ｏに注ぎ、および３０分間攪拌した。反応混合物をＣＨＣｌ3（３×７５ｍＬ）で抽出し、および組み合わせた抽出物をＭｇＳＯ4で乾燥させ、ろ過し、および減圧下で濃縮して、茶色の固体を得た。クロマトグラフィー（ＳｉＯ2、０〜２０％ＣＭＡ／ＣＨＣｌ3）で、オフホワイトの固体を得、これを、アセトニトリルから結晶化して、１２２ｍｇのタイトル化合物を、オフホワイトの固体（ｍｐ２１８〜２１９℃）として得た。
【０５７４】
1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ７．７１（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２（ｄｄ、Ｊ＝２．５、９．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．５７（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、５．０９（ｄ、Ｊ＝１５．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．０６（ｍ、１Ｈ）、４．９５（ｄ、Ｊ＝１５．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．１１（ｍ、２Ｈ）、３．５６（ｍ、２Ｈ）、３．３７（ｍ、２Ｈ）、１．９６−１．８５（ｍ、４Ｈ）、１．５４（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１５２．５、１５１．４、１４５．２、１４５．１、１４２．０、１３０．９、１２６．６、１２６．６、１２１．４、１１３．９、１１２．１、６８．２、６４．５、４９．８、４６．１、４５．９、２５．２、２４．３、１８．８；ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３６８（Ｍ＋Ｈ）+。Ｃ19Ｈ21Ｎ5Ｏ3についての分析計算値：Ｃ、６２．１１；Ｈ、５．７６；Ｎ、１９．０６。実験値：Ｃ、６１．８２；Ｈ、５．６３；Ｎ、１８．９７。
【０５７５】
実施例５４
（１１Ｓ）−１１−メチル−２−（１，３−チアゾール−４−イルメトキシ）−１０，１１−ジヒドロ−８Ｈ−［１，４］オキサジノ［４’，３’：１，２］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−６−アミン
【化１１６】
0005543068.tif 000118
１５ｍＬのＤＭＦに溶解した（１１Ｓ）−６−アミノ−１１−メチル−１０，１１−ジヒドロ−８Ｈ−［１，４］オキサジノ［４’，３’：１，２］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オールの溶液（５００ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）を、炭酸セシウム（１．８０ｇ、５．５５ｍｍｏｌ）、４−塩酸クロロメチルチアゾール（３４５ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）、および臭化テトラブチルアンモニウム（７１５ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）で処理した。周囲温度で一晩攪拌した後、茶色の混合物を１５０ｍＬのＨ2Ｏに注ぎ、および３０分間攪拌した。反応混合物をＣＨＣｌ3（３×７５ｍＬ）で抽出し、および組み合わせた抽出物をＭｇＳＯ4で乾燥させ、ろ過し、および減圧下で濃縮して、茶色の固体を得た。クロマトグラフィー（ＳｉＯ2、０〜２０％ＣＭＡ／ＣＨＣｌ3）でオフホワイトの固体を得、これを、アセトニトリルから結晶化して、１７９ｍｇのタイトル化合物を、オフホワイトの固体（ｍｐ２４０〜２４２℃）として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ９．１６（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１（ｄｄ、Ｊ＝２．６、９．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．３５（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、５．３６（ｍ、２Ｈ）、５．１４（ｍ、１Ｈ）、５．０９（ｄ、Ｊ＝１５．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．９５（ｄ、Ｊ＝１５．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．１３（ｍ、２Ｈ）、１．５２（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１５４．４、１５２．８、１５２．７、１５０．３、１４５．０、１３９．６、１３０．９、１２７．３、１２６．７、１１８．０、１１６．９、１１４．３、１０２．８、６８．２、６５．６、６４．５、４９．８、１８．９；ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３６８（Ｍ＋Ｈ）+。Ｃ18Ｈ17Ｎ5Ｏ2Ｓについての分析計算値：Ｃ、５８．８４；Ｈ、４．６６；Ｎ、１９．０６。実験値：Ｃ、５８．８８；Ｈ、４．６３；Ｎ、１９．２９。
【０５７６】
実施例５５
（１１Ｓ）−１１−メチル−２−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソエトキシ）−１０，１１−ジヒドロ−８Ｈ−［１，４］オキサジノ［４’，３’：１，２］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−６−アミン
【化１１７】
0005543068.tif 000119
１５ｍＬのＤＭＦに溶解した（１１Ｓ）−６−アミノ−１１−メチル−１０，１１−ジヒドロ−８Ｈ−［１，４］オキサジノ［４’，３’：１，２］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オールの溶液（５００ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）を、炭酸セシウム（１．８０ｇ、５．５５ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−１−モルホリン−４−イル−エタノン（４６２ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）で処理した。７５℃で一晩攪拌した後、茶色の混合物を１５０ｍＬのＨ2Ｏに注ぎ、および３０分間攪拌した。反応混合物をＣＨＣｌ3（３×７５ｍＬ）で抽出し、および組み合わせた抽出物をＭｇＳＯ4で乾燥させ、ろ過し、および減圧下で濃縮して、オフホワイトの固体を得た。クロマトグラフィー（ＳｉＯ2、０〜２０％ＣＭＡ／ＣＨＣｌ3）でオフホワイトの固体を得、これをアセトニトリルから結晶化して２７２ｍｇのタイトル化合物をオフホワイトの固体（ｍｐ２２６〜２２８℃）として得た。
【０５７７】
1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ７．５７（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４（ｄｄ、Ｊ＝２．７、９．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．３７（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、５．０９（ｍ、２Ｈ）、４．９５（ｍ、３Ｈ）、４．１４（ｓ、２Ｈ）、３．４６−３．６３（ｍ、８Ｈ）、１．５５（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１６６．２、１５２．４、１５０．３、１４５．０、１３９．６、１３０．８、１２７．２、１２６．７、１１６．６、１１４．２、１０２．７、６８．２、６６．６、６６．０、６４．６、４９．８、４４．８、４１．５、１９．０；ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３９８（Ｍ＋Ｈ）+。Ｃ20Ｈ23Ｎ5Ｏ4についての分析計算値：Ｃ、６０．４４；Ｈ、５．８３；Ｎ、１７．６２。実験値：Ｃ、６０．５８；Ｈ、５．６４；Ｎ、１７．６７。
【０５７８】
実施例５６
（１１Ｓ）−１１−メチル−２−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）−１０，１１−ジヒドロ−８Ｈ−［１，４］オキサジノ［４’，３’：１，２］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−６−アミン
【化１１８】
0005543068.tif 000120
１５ｍＬのＤＭＦに溶解した（１１Ｓ）−６−アミノ−１１−メチル−１０，１１−ジヒドロ−８Ｈ−［１，４］オキサジノ［４’，３’：１，２］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オールの溶液（５００ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）を、炭酸セシウム（１．８０ｇ、５．５５ｍｍｏｌ）、４−（２−クロロエチル）モルホリン塩酸塩（３７８ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）、および臭化テトラブチルアンモニウム（７１５ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）で処理した。周囲温度で一晩攪拌した後、明るい茶色の混合物を１５０ｍＬのＨ2Ｏに注ぎ、および３０分間攪拌した。反応混合物をＣＨＣｌ3（３×７５ｍＬ）で抽出し、および組み合わせた抽出物をＭｇＳＯ4で乾燥させ、ろ過し、および減圧下で濃縮してオフホワイトの固体を得た。クロマトグラフィー（ＳｉＯ2、０〜２０％ＣＭＡ／ＣＨＣｌ3）でオフホワイトの固体を得、これをアセトニトリルから結晶化して２６２ｍｇのタイトル化合物をオフホワイトの固体（ｍｐ１８６〜１８８℃）として得た。
【０５７９】
1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ７．５６（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３（ｄｄ、Ｊ＝２．７、９．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．３３（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、５．１６（ｍ、１Ｈ）、５．０９（ｄ、Ｊ＝１５．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．９６（ｄ、Ｊ＝１５．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．２６（ｍ、１Ｈ）、４．１７（ｍ、１Ｈ）、４．１２（ｍ、２Ｈ）、３．６１−３．５９（ｍ、４Ｈ）、２．７５（ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．５２−５．４９（ｍ、４Ｈ）、１．５７（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１５２．９、１５０．２、１４５．０、１３９．４、１３０．８、１２７．４、１２６．７、１１６．７、１１４．３、１０２．２、６８．２、６６．０、６５．５、６４．６、５７．０、５３．５、４９．７、１８．９；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３８４（Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ20Ｈ25Ｎ5Ｏ3についての分析計算値：Ｃ、６２．６５；Ｈ、６．５７；Ｎ、１８．２６。実験値：Ｃ、６２．８２；Ｈ、６．３９；Ｎ、１８．４９。
【０５８０】
実施例５７
（１１Ｓ）−２−エトキシ−１１−メチル−１０，１１−ジヒドロ−８Ｈ−［１，４］オキサジノ［４’，３’：１，２］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−６−アミン
【化１１９】
0005543068.tif 000121
１５ｍＬのＤＭＦに溶解した（１１Ｓ）−６−アミノ−１１−メチル−１０，１１−ジヒドロ−８Ｈ−［１，４］オキサジノ［４’，３’：１，２］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オールの溶液（５００ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）を、炭酸セシウム（１．８０ｇ、５．５５ｍｍｏｌ）およびヨウ化エチル（３４６ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）で処理した。７５℃で一晩攪拌した後、明るい茶色の混合物を１５０ｍＬのＨ2Ｏに注ぎ、および３０分間攪拌した。反応混合物をＣＨＣｌ3（３×７５ｍＬ）で抽出し、および組み合わせた抽出物をＭｇＳＯ4で乾燥させ、ろ過し、および減圧下で濃縮して、茶色の固体を得た。クロマトグラフィー（ＳｉＯ2、０〜２０％ＣＭＡ／ＣＨＣｌ3）でオフホワイトの固体を得、これをアセトニトリルから結晶化して、１０１ｍｇのタイトル化合物をオフホワイトの固体（ｍｐ１８７〜１８８℃）として得た。
【０５８１】
1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ７．５６（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１（ｄｄ、Ｊ＝２．７、９．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．３０（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、５．１４（ｍ、１Ｈ）、５．０９（ｄ、Ｊ＝１５．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．９５（ｄ、Ｊ＝１５．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．２１−４．０７（ｍ、４Ｈ）、１．５７（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）、１．３９（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１５３．０、１５０．２、１４４．９、１３９．３、１３０．８、１２７．３、１２６．７、１１６．５、１１４．４、１０２．１、６８．２、６４．６、６３．１、４９．８、１８．９、１４．６；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２９９（Ｍ＋Ｈ）+。Ｃ16Ｈ18Ｎ4Ｏ2についての分析計算値：Ｃ、６４．４１；Ｈ、６．０８；Ｎ、１８．７８。実験値：Ｃ、６４．１８；Ｈ、５．８９；Ｎ、１８．６０。
【０５８２】
実施例５８
（１１Ｓ）−１１−イソプロピル−３−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソエトキシ）−１０，１１−ジヒドロ−８Ｈ−［１，４］オキサジノ［４’，３’：１，２］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−６−アミン
【化１２０】
0005543068.tif 000122
５ｍＬのＤＭＦに溶解した（１１Ｓ）−６−アミノ−１１−イソプロピル−１０，１１−ジヒドロ−８Ｈ−［１，４］オキサジノ［４’，３’：１，２］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−３−オールの溶液（０．３０ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を、炭酸セシウム（１．０ｇ、３．０ｍｍｏｌ）および４−（ブロモアセチル）モルホリン（０．２３ｇ、１．１ｍｍｏｌ）で処理した。６５℃で１８時間攪拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮して固体を得た。固体をＣＨ2Ｃｌ2（１００ｍＬ）に溶解し、およびＨ2Ｏ（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を減圧下で濃縮して固体を得た。クロマトグラフィー（ＳｉＯ2、０〜１５％ＣＭＡ／ＣＨＣｌ3）で白色の固体を得、これをアセトニトリルから結晶化して、０．１８ｇのタイトル化合物を白色の結晶（ｍｐ１３７〜１３９℃）として得た。
【０５８３】
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４２６（Ｍ＋Ｈ）+。Ｃ22Ｈ27Ｎ5Ｏ4・１．５Ｈ2Ｏについての分析計算値：Ｃ、５８．３９；Ｈ、６．６８；Ｎ、１５．４８；実験値：Ｃ、５８．７７；Ｈ、７．３６；Ｎ、１５．７６。
【０５８４】
実施例５９
（１１Ｓ）−１１−イソプロピル−３−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）−１０，１１−ジヒドロ−８Ｈ−［１，４］オキサジノ［４’，３’：１，２］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−６−アミン
【化１２１】
0005543068.tif 000123
５ｍＬのＤＭＦに溶解した（１１Ｓ）−６−アミノ−１１−イソプロピル−１０，１１−ジヒドロ−８Ｈ−［１，４］オキサジノ［４’，３’：１，２］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−３−オールの溶液（０．３０ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を、炭酸セシウム（１．０ｇ、３．０ｍｍｏｌ）および臭化テトラブチルアンモニウム（０．３０ｇ、１．０ｍｍｏｌ）および４−（２−クロロエチル）モルホリン塩酸塩の溶液（０．２１ｇ、１．１ｍｍｏｌ）で処理した。６５℃で１８時間攪拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮して固体を得た。固体をＣＨ2Ｃｌ2（１００ｍＬ）に溶解し、およびＨ2Ｏ（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を減圧下で濃縮して固体を得た。クロマトグラフィー（ＳｉＯ2、０〜１５％ＣＭＡ／ＣＨＣｌ3）で白色の固体を得、これをアセトニトリルから結晶化して、１１０ｍｇのタイトル化合物を白色（ｍｐ１９４〜１９５℃）として得た。
【０５８５】
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４１２（Ｍ＋Ｈ）+。Ｃ22Ｈ29Ｎ5Ｏ3・０．２５Ｈ2Ｏについての分析計算値：Ｃ、６３．５２；Ｈ、７．１５；Ｎ、１６．８３；実験値：Ｃ、６３．５３；Ｈ、６．９６；Ｎ、１６．６９。
【０５８６】
実施例６０
（１１Ｓ）−３−ブロモ−１１−メチル−１０，１１−ジヒドロ−８Ｈ−［１，４］オキサジノ［４’，３’：１，２］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−６−アミン
【化１２２】
0005543068.tif 000124
パートＡ
上部攪拌機を備えた２−Ｌ、三首、モートンフラスコを、７−ブロモ−４−クロロ−３−ニトロキノリン（２８．７５ｇ、１００ｍｍｏｌ）、無水ＤＭＦ（２００ｍＬ）およびトリエチルアミン（２８ｍＬ、２００ｍｍｏｌ）で充填した。反応混合物を、周囲温度で攪拌し、およびＬ−アラニノール（７．５１ｇ、０．１ｍｏｌ）の１００ｍＬのＤＭＦ中の溶液を徐々に添加した。一晩攪拌した後、反応混合物を飽和水性Ｋ2ＣＯ3溶液（１００ｍＬ）およびＨ2Ｏ（８００ｍＬ）で処理した。混合物を２時間勢いよく攪拌して、黄色の沈殿物を生成した。黄色の固体を、減圧ろ過で採取し、および吸引で乾燥させて３０．９ｇの（２Ｓ）−２−［７−ブロモ−３−ニトロキノリン−４−イル）アミノ］プロパン−１−オルを、鮮やかな−黄色の結晶として得た。
【０５８７】
パートＢ
１００ｍＬの無水ピリジンに溶解した（２Ｓ）−２−［（７−ブロモ−３−ニトロキノリン−４−イル）アミノ］プロパン−１−オルの溶液（３０．０ｇ、９２．０ｍｍｏｌ）を、塩化ｔ−ブチルジメチルシリル（１５．２ｇ、１０１．２ｍｍｏｌ）および触媒量のＤＭＡＰ（１１２ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）で処理した。周囲温度で、Ｎ2雰囲気下で一晩攪拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた固体を、ＣＨ2Ｃｌ2（５００ｍＬ）およびＨ2Ｏ（５００ｍＬ）の間に分離した。層を分離し、および有機部分を減圧下で濃縮して、４０．５ｇの７−ブロモ−Ｎ−（（１Ｓ）−２−｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−メチルエチル）−３−ニトロキノリン−４−アミンを、黄色の、結晶性固体として得た。
【０５８８】
パートＣ
２−Ｌ、ステンレス鋼、パル（Ｐａｒｒ）容器を、炭素に担持された白金（５％、４．０ｇ）および１０ｍＬのアセトニトリルで充填した。１Ｌのアセトニトリルに溶解した７−ブロモ−Ｎ−（（１Ｓ）−２−｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−メチルエチル）−３−ニトロキノリン−４−アミンの溶液（４０．５ｇ、９２．０ｍｍｏｌ）を次いで添加した。反応混合物をパル（Ｐａｒｒ）装置に置き、および４５ＰＳＩ（３．１×１０5Ｐａ）のＨ2下で、周囲温度で６時間振盪した。反応混合物を、次いで、セライト（ＣＥＬＩＴＥ）フィルタ剤のパッドを通してろ過した。パッドを、追加の２００ｍＬのアセトニトリルですすぎ、および組み合わせたろ液を減圧下で濃縮して、３３．４ｇ７−ブロモ−Ｎ4−（（１Ｓ）−２−｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−メチルエチル）キノリン−３，４−ジアミンを黄色の固体として得た。
【０５８９】
パートＤ
上部攪拌機を備えた１−Ｌ、三首、モートンフラスコを、７−ブロモ−Ｎ4−（（１Ｓ）−２−｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−メチルエチル）キノリン−３，４−ジアミン（３３．４ｇ、８１．０ｍｍｏｌ）および１，２−ジクロロエタン（４００ｍＬ）で充填し、および混合物をＮ2下で攪拌した。エチル２−塩酸クロロエタンイミドエート（２９．１ｇ、１８４．０ｍｍｏｌ）を次いで小分けして添加し、および反応混合物を７０℃に３日間加熱した。反応混合物を、次いで、周囲温度に冷却し、およびＣＨＣｌ3（５００ｍＬ）および飽和水性ＮａＨＣＯ3溶液（７００ｍＬ）で処理した。層を分離し、および有機部分を減圧下で濃縮して、３８ｇの７−ブロモ−１−（（１Ｓ）−２−｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−メチルエチル）−２−（クロロメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンを金色の固体として得た。
【０５９０】
パートＥ
機械的攪拌機を備えた２−Ｌ、三首、モートンフラスコを、７−ブロモ−１−（（１Ｓ）−２−｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−メチルエチル）−２−（クロロメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン（３８．０ｇ、８１．０ｍｍｏｌ）および１，２−ジクロロエタン（９００ｍＬ）で充填し、および混合物を１℃に冷却した。フッ化テトラブチルアンモニウムのＴＨＦ（９０ｍＬ、９０ｍｍｏｌ）中の１．０Ｍ溶液を１．５時間にわたって徐々に添加した。添加中、反応温度を１〜２℃で維持した。反応を、周囲温度に徐々に温めさせ、および攪拌を２日間継続した。反応を、飽和水性Ｋ2ＣＯ3溶液（５００ｍＬ）およびＨ2Ｏ（４００ｍＬ）で処理した。層を分離し、および水性部分をＣＨ2Ｃｌ2（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を組み合わせ、および減圧下で濃縮して黄褐色の固体を得た。クロマトグラフィー（ＳｉＯ2、０〜６％メタノール／ＣＨ2Ｃｌ2）で、１２．５ｇの（１１Ｓ）−３−ブロモ−１１−メチル−１０，１１−ジヒドロ−８Ｈ−［１，４］オキサジノ［４’，３’：１，２］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンをオフホワイトの固体として得、これを、さらなる精製はせずに用いた。少量のサンプルをアセトニトリルから結晶化させて、白色の結晶（ｍｐ２０７〜２０９℃）を得た。
【０５９１】
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３１８（Ｍ＋Ｈ）+。Ｃ14Ｈ12ＢｒＮ3Ｏ・１．０Ｈ2Ｏについての分析計算値：Ｃ、５０．０２；Ｈ、４．２０；Ｎ、１２．５０。実験値：Ｃ、５０．１９；Ｈ、３．８６；Ｎ、１２．１６。
【０５９２】
パートＦ
機械的攪拌機を備えた２−Ｌ、三首、モートンフラスコを、（１１Ｓ）−３−ブロモ−１１−メチル−１０，１１−ジヒドロ−８Ｈ−［１，４］オキサジノ［４’，３’：１，２］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン（９．１２ｇ、２８．７ｍｍｏｌ）およびＣＨ2Ｃｌ2（５００ｍＬ）で充填した。混合物を、周囲温度で攪拌し、およびＭＣＰＢＡ（１０．３５ｇ、５０％純度）を、次いで、小分けして徐々に添加した。反応を周囲温度で２時間攪拌した。濃縮した水性ＮＨ4ＯＨ溶液（２００ｍＬ）を、次いで、反応混合物に徐々に添加し、続いて、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（６．２９ｇ、３３．０ｍｍｏｌ）を少量づつ注意深く添加した。反応を周囲温度で一晩勢いよく攪拌した。反応を、次いで、Ｈ2Ｏ（５００ｍＬ）で処理し、および勢いのよい攪拌を２時間維持した。層を分離させ、および黄褐色の沈殿物を形成した。水性層を除去し、および沈殿物を含有する有機層をろ過して、６．０ｇの（１１Ｓ）−３−ブロモ−１１−メチル−１０，１１−ジヒドロ−８Ｈ−［１，４］オキサジノ［４’，３’：１，２］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−６−アミンを、黄褐色の固体として得た。生成物を、さらなる精製をせずに、続く反応において用いた。
【０５９３】
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３３３（Ｍ＋Ｈ）+。
【０５９４】
実施例６１
（１１Ｓ）−１１−メチル−３−［２−（メチルスルホニル）エチル］−１０，１１−ジヒドロ−８Ｈ−［１，４］オキサジノ［４’，３’：１，２］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−６−アミン
【化１２３】
0005543068.tif 000125
パートＡ
シンチレーションバイアルを、パラジウムアセテート（３５．２ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）、トリ−Ｏ−トリホスフィン（９６ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、無水ＤＭＦ（１．０ｍＬ）およびトリエチルアミン（１．３１ｍＬ、９．４ｍｍｏｌ）で充填した。オレンジ色の均一な溶液を、次いで、２０ｍＬの無水ＤＭＦに溶解した（１１Ｓ）−３−ブロモ−１１−メチル−１０，１１−ジヒドロ−８Ｈ−［１，４］オキサジノ［４’，３’：１，２］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンの溶液（１．００ｇ、３．１４ｍｍｏｌ）に添加し、続いて、１．０ｍＬの無水ＤＭＦに溶解したメチルビニルスルホンの溶液（４００ｍｇ、３．７７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をガラス容器に移し、および容器をＮ2でパージし、シールし、および１２０℃に１８時間加熱した。反応混合物を冷却し、および減圧下で乾燥するまで濃縮して金色の固体を得た。固体を、ＣＨ2Ｃｌ2および飽和水性Ｋ2ＣＯ3溶液で処理し、および層を分離した。有機層を乾燥するまで濃縮して固体を得た。クロマトグラフィー（ＳｉＯ2、０〜１５％ＣＭＡ／ＣＨＣｌ3）で白色の固体を得、これをアセトニトリルから結晶化して、０．５ｇの（１１Ｓ）−１１−メチル−３−［（Ｅ）−２−（メチルスルホニル）エテニル］−１０，１１−ジヒドロ−８Ｈ−［１，４］オキサジノ［４’，３’：１，２］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンを、白色の結晶（ｍｐ２４９〜２５０℃）として得た。
【０５９５】
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３４４（Ｍ＋Ｈ）+。Ｃ17Ｈ17Ｎ3Ｏ3Ｓについての分析計算値：Ｃ、５９．４６；Ｈ、４．９９；Ｎ、１２．２４；実験値：Ｃ、５９．５４；Ｈ、４．７５；Ｎ、１２．０６。
【０５９６】
パートＢ
２５０−ｍＬ、ガラスパル（Ｐａｒｒ）ボトルを、炭素に担持されたパラジウム（１０％、０．０４ｇ）および２ｍＬのエタノールで充填した。１２５ｍＬのエタノールに溶解した（１１Ｓ）−１１−メチル−３−［（Ｅ）−２−（メチルスルホニル）エテニル］−１０，１１−ジヒドロ−８Ｈ−［１，４］オキサジノ［４’，３’：１，２］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンの溶液（０．４５ｇ、１．３１ｍｍｏｌ）を次いで添加した。反応混合物をパル（Ｐａｒｒ）装置に置き、および５０ＰＳＩ（３．４×１０5Ｐａ）のＨ2下で、周囲温度で一晩振盪した。反応混合物を、次いで、セライト（ＣＥＬＩＴＥ）フィルタ剤のパッドを通してろ過した。パッドをエタノールですすぎ、および組み合わせたろ液を減圧下で濃縮して、０．４５ｇの（１１Ｓ）−１１−メチル−３−［２−（メチルスルホニル）エチル］−１０，１１−ジヒドロ−８Ｈ−［１，４］オキサジノ［４’，３’：１，２］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンを白色の固体として得た。
【０５９７】
パートＣ
２００−ｍＬ、丸底フラスコを、（１１Ｓ）−１１−メチル−３−［２−（メチルスルホニル）エチル］−１０，１１−ジヒドロ−８Ｈ−［１，４］オキサジノ［４’，３’：１，２］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン（０．４５ｇ、１．３１ｍｍｏｌ）およびＣＨ2Ｃｌ2（７５ｍＬ）で充填した。混合物を周囲温度で攪拌し、およびＭＣＰＢＡ（０．４５ｇ、５０％純度）を、次いで、小分けして徐々に添加した。反応を周囲温度で２時間攪拌した。濃縮した水性ＮＨ4ＯＨ溶液（２５ｍＬ）を、次いで、反応混合物に徐々に添加し、続いて、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（０．２７ｇ、１．４４ｍｍｏｌ）を注意深く添加した。反応を周囲温度で一晩勢いよく攪拌した。反応を、次いで、Ｈ2Ｏ（１００ｍＬ）で処理し、および勢いのよい攪拌を２時間維持した。層を、次いで分離し、および水性層をＣＨ2Ｃｌ2（３×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を減圧下で濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ2、０〜１５％ＣＭＡ／ＣＨＣｌ3）で白色の固体を得、これをアセトニトリルから結晶化して、０．１２ｇの（１１Ｓ）−１１−メチル−３−［２−（メチルスルホニル）エチル］−１０，１１−ジヒドロ−８Ｈ−［１，４］オキサジノ［４’，３’：１，２］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−６−アミンを、白色の、結晶性固体（ｍｐ２０５〜２０６℃）として得た。
【０５９８】
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３６１（Ｍ＋Ｈ）+。Ｃ17Ｈ20Ｎ4Ｏ3Ｓ・０．６６Ｈ2０についての分析計算値：Ｃ、５４．８４；Ｈ、５．７７；Ｎ、１５．０５；実験値：Ｃ、５４．７８；Ｈ、５．６８；Ｎ、１５．０４。
【０５９９】
実施例６２
（１１Ｓ）−１１−メチル−３−［（１Ｅ）−３−モルホリン−４−イル−３−オキソプロプ−１−エニル］−１０，１１−ジヒドロ−８Ｈ−［１，４］オキサジノ［４’，３’：１，２］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−６−アミン
【化１２４】
0005543068.tif 000126
シンチレーションバイアルを、パラジウムアセテート（２２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、トリ−Ｏ−トリホスフィン（６１ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、無水ＤＭＦ（１．０ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．４ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）で充填した。オレンジ色の均一溶液を、次いで、１０ｍＬの無水ＤＭＦに溶解した（１１Ｓ）−３−ブロモ−１１−メチル−１０，１１−ジヒドロ−８Ｈ−［１，４］オキサジノ［４’，３’：１，２］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−６−アミン溶液（３３３ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）に添加し、続いて、１．０ｍＬの無水ＤＭＦに溶解した４−アクリロイルモルホリン溶液（１６９ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をガラス容器に移し、および容器をＮ2でパージし、シールし、および１２０℃に１８時間加熱した。反応混合物を冷却し、および乾燥するまで減圧下で濃縮して金色の固体を得た。固体を、ＣＨ2Ｃｌ2および飽和水性Ｋ2ＣＯ3溶液で処理し、および層を分離した。有機層を乾燥するまで濃縮して、明るい−茶色の固体を得た。クロマトグラフィー（ＳｉＯ2、０〜１５％ＣＭＡ／ＣＨＣｌ3）で黄褐色の固体を得、これをアセトニトリルから結晶化して２５０ｍｇのタイトル化合物を、ベージュ色の結晶（ｍｐ＞２５０℃）として得た。
【０６００】
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３９４（Ｍ＋Ｈ）+。Ｃ21Ｈ23Ｎ5Ｏ3・０．３ＣＨ3ＯＨについての分析計算値：Ｃ、６３．４７；Ｈ、６．０５；Ｎ、１７．３８；実験値：Ｃ、６３．６２；Ｈ、５．８９；Ｎ、１７．１５。
【０６０１】
実施例６３
（１１Ｓ）−１１−メチル−３−（３−モルホリン−４−イル−３−オキソプロピル）−１０，１１−ジヒドロ−８Ｈ−［１，４］オキサジノ［４’，３’：１，２］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−６−アミン
【化１２５】
0005543068.tif 000127
２５０−ｍＬ、ガラスパル（Ｐａｒｒ）ボトルを、炭素に担持されたパラジウム（１０％、０．０５ｇ）および２ｍＬのエタノールで充填した。１２５ｍＬのメタノール／エタノール１：１混合物に溶解した（１１Ｓ）−１１−メチル−３−［（１Ｅ）−３−モルホリン−４−イル−３−オキソプロプ−１−エニル］−１０，１１−ジヒドロ−８Ｈ−［１，４］オキサジノ［４’，３’：１，２］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−６−アミンの溶液（０．２５ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を次いで添加した。反応混合物をパル（Ｐａｒｒ）装置に置き、および５０ＰＳＩ（３．４×１０5Ｐａ）のＨ2下で、周囲温度で一晩振盪した。反応混合物を追加の炭素に担持されたパラジウム（１０％、０．０５ｇ）で処理し、および５０ＰＳＩ（３．４×１０5Ｐａ）のＨ2下で３日間振盪した。反応混合物を、次いで、セライト（ＣＥＬＩＴＥ）フィルタ剤のパッドを通してろ過した。パッドをメタノールですすぎ、および組み合わせたろ液を減圧下で濃縮して白色の固体を得た。クロマトグラフィー（ＳｉＯ2、０〜１５％ＣＭＡ／ＣＨＣｌ3）で白色の固体を得、これをアセトニトリルから結晶化して、１１１ｍｇのタイトル化合物を白色の結晶（ｍｐ２４５〜２４７℃）として得た。
【０６０２】
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３９６（Ｍ＋Ｈ）+。Ｃ21Ｈ25Ｎ5Ｏ3についての分析計算値：Ｃ、６３．７８；Ｈ、６．３７；Ｎ、１７．７１；実験値：Ｃ、６３．８１；Ｈ、６．３１；Ｎ、１７．７３。
【０６０３】
実施例６４
３−［（１１Ｓ）−６−アミノ−１１−メチル−１０，１１−ジヒドロ−８Ｈ−［１，４］オキサジノ［４’，３’：１，２］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−３−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミド
【化１２６】
0005543068.tif 000128
パートＡ
シンチレーションバイアルを、パラジウムアセテート（２２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、トリ−Ｏ−トリホスフィン（６１ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、無水ＤＭＦ（１．０ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．４ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）で充填した。オレンジ色の均一溶液を、次いで、１０ｍＬの無水ＤＭＦに溶解した（１１Ｓ）−３−ブロモ−１１−メチル−１０，１１−ジヒドロ−８Ｈ−［１，４］オキサジノ［４’，３’：１，２］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−６−アミンの溶液（３３３ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）に添加し、続いて、１．０ｍＬの無水ＤＭＦに溶解したＮ，Ｎ−ジメチルアクリルアミド溶液（１２０ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をガラス容器に移し、および容器をＮ2でパージし、シールし、および１２０℃に１８時間加熱した。反応混合物を冷却し、および乾燥するまで減圧下で濃縮して金色の固体を得た。固体を、ＣＨ2Ｃｌ2および飽和水性Ｋ2ＣＯ3溶液で処理し、および層を分離した。有機層を乾燥するまで濃縮して、明るい−茶色の固体を得た。クロマトグラフィー（ＳｉＯ2、０〜１５％ＣＭＡ／ＣＨＣｌ3）で白色の固体を得、これをアセトニトリルから結晶化して、２１０ｍｇの（２Ｅ）−３−［（１１Ｓ）−６−アミノ−１１−メチル−１０，１１−ジヒドロ−８Ｈ−［１，４］オキサジノ［４’，３’：１，２］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−３−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロプ−２−エンアミドを、オフホワイト結晶（ｍｐ＞２５０℃）として得た。
【０６０４】
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３５２（Ｍ＋Ｈ）+。
【０６０５】
パートＢ
２５０−ｍＬ、ガラスパル（Ｐａｒｒ）ボトルを、炭素に担持されたパラジウム（１０％、０．０５ｇ）および２ｍＬのエタノールで充填した。５０ｍＬのエタノールに溶解した（２Ｅ）−３−［（１１Ｓ）−６−アミノ−１１−メチル−１０，１１−ジヒドロ−８Ｈ−［１，４］オキサジノ［４’，３’：１，２］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−３−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロプ−２−エンアミドの溶液（２１０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を次いで添加した。反応混合物をパル（Ｐａｒｒ）装置に置き、および５０ＰＳＩ（３．４×１０5Ｐａ）のＨ2下で、周囲温度で、一晩振盪した。反応混合物を、追加の炭素に担持されたパラジウム（１０％、０．０５ｇ）で処理し、および５０ＰＳＩ（３．４×１０5Ｐａ）のＨ2下で２４時間振盪した。反応混合物を、次いで、セライト（ＣＥＬＩＴＥ）フィルタ剤のパッドを通してろ過した。パッドを、メタノールですすぎ、および組み合わせたろ液を減圧下で濃縮して、白色の固体を得た。クロマトグラフィー（ＳｉＯ2、０〜１５％ＣＭＡ／ＣＨＣｌ3）で白色の固体を得、これをアセトニトリルから結晶化して、１２０ｍｇの３−［（１１Ｓ）−６−アミノ−１１−メチル−１０，１１−ジヒドロ−８Ｈ−［１，４］オキサジノ［４’，３’：１，２］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−３−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミドを、白色の結晶（ｍｐ２３５〜２３７℃）として得た。
【０６０６】
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３５４（Ｍ＋Ｈ）+。Ｃ19Ｈ23Ｎ5Ｏ2・０．５Ｈ2Ｏについての分析計算値：Ｃ、６２．９７；Ｈ、６．６７；Ｎ、１９．３２；実験値：Ｃ、６２．６５；Ｈ、６．６８；Ｎ、１９．０１。
【０６０７】
実施例６５〜７３
（１１Ｓ）−３−ブロモ−１１−メチル−１０，１１−ジヒドロ−８Ｈ−［１，４］オキサジノ［４’，３’：１，２］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−６−アミン（１６ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の７：３体積：体積（ｖ：ｖ）クロロホルム：メタノール（２ｍＬ）中の溶液を、テストチューブに添加し、および溶剤を減圧遠心分離法により除去した。以下の表に示したボロン酸（０．１１ｍｍｏｌ）、およびｎ−プロパノール（１．６ｍＬ）を順に添加した。テストチューブを窒素でパージした。パラジウム（ＩＩ）アセテート（１５０μＬのトルエン中の４ｍｇ／ｍＬ溶液、０．００２６ｍｍｏｌ）、２Ｍ水性炭酸ナトリウム溶液（６００μＬ）、脱イオン水（１１３μＬ）、および０．１５ｍｏｌ％トリフェニルホスフィンのｎ−プロパノール中の溶液（５３μＬ、０．００７８ｍｍｏｌ）を順に添加した。テストチューブを窒素でパージし、キャップし、次いで８０℃で一晩、砂浴中に加熱した。実施例７３については、氷酢酸（５００μＬ）、テトラヒドロフラン（５００μＬ）、および脱イオン水（５００μＬ）をテストチューブに添加した。反応を４時間、６０℃で加熱した。
【０６０８】
各テストチューブの内容物を、以下の手順で、ウォーターオアシスサンプル抽出カートリッジＭＣＸ（Ｗａｔｅｒｓ  Ｏａｓｉｓ  Ｓａｍｐｌｅ  Ｅｘｔｒａｃｔｉｏｎｓ  Ｃａｒｔｒｉｄｇｅ  ＭＣＸ）（６ｃｃ）を通過させた。塩酸（３ｍＬの１Ｎのもの）を添加して各実施例をｐＨ＜５に調節し、および任意に軽い窒素圧力を用いて、得られた溶液をカートリッジを通過させた。カートリッジを、任意に軽い窒素圧力を用いてメタノール（５ｍＬ）で洗浄し、および清浄なテストチューブに移した。次いで、１Ｎアンモニアのメタノール中の溶液（２×５ｍＬ）を、任意に軽い窒素圧力を用いて、カートリッジを通過させ、および溶出液を採取し、および減圧遠心分離法によって濃縮した。
【０６０９】
化合物を、ウォーターズフラクションリンクス（Ｗａｔｅｒｓ  ＦｒａｃｔｉｏｎＬｙｎｘ）自動化精製システムを用いて、分取高性能液体クロマトグラフィーによって精製した。留分をウォーターズ（Ｗａｔｅｒｓ）ＬＣ／ＴＯＦ−ＭＳを用いて分析し、および適切な留分を遠心蒸発して、所望の化合物のトリフルオロ酢酸塩を提供した。逆相分取液体クロマトグラフィーを、５〜９５％Ｂ（ここで、Ａは０．０５％トリフルオロ酢酸／水であり、およびＢは０．０５％トリフルオロ酢酸／アセトニトリルである）の非直線勾配溶離で実施した。留分を、質量−選択的トリガリングによって採取した。以下の表は、各実施例について用いられた試薬、得られた化合物の構造、および単離したトリフルオロ酢酸塩についての観察された正確な質量を示す。
【０６１０】
【表２】
0005543068.tif 000129
【０６１１】
実施例７４〜８５
以下の表中の化合物を、３−ブロモ−１２−メチル−１１，１２−ジヒドロ−８Ｈ，１０Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［４’，３’：１，２］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−６−アミンを、（１１Ｓ）−３−ブロモ−１１−メチル−１０，１１−ジヒドロ−８Ｈ−［１，４］オキサジノ［４’，３’：１，２］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−６−アミンの代わりに用いたこと以外は、実施例６５〜７３の方法に従って調製し、および精製した。実施例７３について用いた方法に従って実施例８５を調製した。以下の表は、各実施例について用いられた試薬、得られた化合物の構造、および単離したトリフルオロ酢酸塩についての観察された正確な質量を示す。
【０６１２】
【表３Ａ】
0005543068.tif 000130
【０６１３】
【表３Ｂ】
0005543068.tif 000131
【０６１４】
例証的な化合物
一定の例証的な化合物であって、実施例において、上に定義されているもののいくつかを含むものは、以下の式（ＩＩＩａ、Ｖａ、またはＶＩＩａ）および以下のＲ1b置換基を有し、ここで、表の各ラインは、本発明の特定の実施形態を表すために、式ＩＩＩａ、Ｖａ、またはＶＩＩａに対応している。
【化１２７】
0005543068.tif 000132
【０６１５】
【表４】
0005543068.tif 000133
【０６１６】
一定の例証的な化合物であって、実施例において、上に定義されているもののいくつかを含むものは、以下の式（ＩＶｂまたはＶＩｂ）および以下のＲ1c置換基を有し、ここで、表の各ラインは、本発明の特定の実施形態を表すために、式ＩＶｂまたはＶＩｂに対応している。
【化１２８】
0005543068.tif 000134
【０６１７】
【表５】
0005543068.tif 000135
【０６１８】
一定の例証的な化合物であって、実施例において、上に定義されているもののいくつかを含むものは、以下の式（ＩＩＩｂまたはＩＩＩｃ）および以下のＲ1cおよびＲ3c置換基を有し、ここで、表の各ラインは、本発明の特定の実施形態を表すために、式ＩＩＩｂまたはＩＩＩｃに対応している。
【化１２９】
0005543068.tif 000136
【０６１９】
【表６Ａ】
0005543068.tif 000137
【０６２０】
【表６Ｂ】
0005543068.tif 000138
【０６２１】
【表６Ｃ】
0005543068.tif 000139
【０６２２】
【表６Ｄ】
0005543068.tif 000140
【０６２３】
ヒト細胞におけるサイトカイン誘導
本発明の化合物、特に、Ｚが−Ｏ−である式ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、およびＶＩＩの化合物は、以下に記載の方法を用いてテストした場合に、サイトカイン生合成を導入することが見出された。
【０６２４】
インビトロヒト血液細胞システムがサイトカイン誘導の評価に用いられている。活性は、テスターマン（Ｔｅｓｔｅｒｍａｎ）らによって、「免疫調節物質イミキモドおよびＳ−２７６０９によるサイトカイン誘導（Ｃｙｔｏｋｉｎｅ  Ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ  ｂｙ  ｔｈｅ  Ｉｍｍｕｎｏｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ  Ｉｍｉｑｕｉｍｏｄ  ａｎｄ  Ｓ−２７６０９）」、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ  Ｂｉｏｌｏｇｙ、５８、３６５〜３７２ページ（１９９５年９月）に記載されているとおり、培地に分泌されたインターフェロン（α）および腫瘍壊死因（α）（それぞれ、ＩＦＮ−αおよびＴＮＦ−α）の測定値に基づく。
【０６２５】
培養のための血液細胞調製
静脈穿刺によって、ＥＤＴＡを含有する採血管またはシリンジに健康なヒトドナーから全血を採取する。ヒストパク（ＨＩＳＴＯＰＡＱＵＥ）−１０７７（ミズーリ州セントルイスのシグマ（Ｓｉｇｍａ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ））またはフィコール−パクプラス（Ｆｉｃｏｌｌ−Ｐａｑｕｅ  Ｐｌｕｓ）（ニュージャージー州ピスカタウェイのアメリカンバイオサイエンス（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ，ＮＪ））を用いる密度勾配遠心法によって全血から末梢血単核球（ＰＢＭＣ）を分離する。血液を１：１で、ダルベッコリン酸緩衝生理食塩水（ＤＰＢＳ）またはハンクス平衡塩溶液（ＨＢＳＳ）で希釈する。あるいは、全血を、密度勾配培地を含有する、アキュスピン（Ａｃｃｕｓｐｉｎ）（シグマ（Ｓｉｇｍａ））またはルコセップ（ＬｅｕｃｏＳｅｐ）（フロリダ州ロングウッドのグレイナーバイオワンインク（Ｇｒｅｉｎｅｒ  Ｂｉｏ−Ｏｎｅ，Ｉｎｃ．，Ｌｏｎｇｗｏｏｄ，ＦＬ））遠心フリットチューブに置く。ＰＢＭＣ層を採取し、およびＤＰＢＳまたはＨＢＳＳで２回洗浄し、およびＲＰＭＩ完全培地中に４×１０6細胞／ｍＬで再懸濁させた。ＰＢＭＣ懸濁液を、テスト化合物を含有する等しい体積のＲＰＭＩ完全培地を含む９６ウェル平底無菌組織培養プレートに添加する。
【０６２６】
化合物調製
化合物を、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中に可溶化させる。培地ウェルへの添加について、ＤＭＳＯ濃度は、最終濃度である１％を超えるべきではない。化合物は、一般に、３０〜０．０１４μＭの範囲の濃度でテストされる。対照は、培地のみを含む細胞サンプル、ＤＭＳＯのみを含む細胞サンプル（化合物無し）、および基準化合物を含む細胞サンプルを含む。
【０６２７】
インキュベーション
テスト化合物の溶液を、６０μＭでＲＰＭＩ完全培地を含有する第１のウェルに添加し、および段階３倍希釈物をウェル中に形成する。ＰＢＭＣ懸濁液を、次いで、等しい体積でウェルに添加して、テスト化合物濃度を所望の範囲にする（通常は３０〜０．０１４μＭ）。ＰＢＭＣ懸濁液の最終濃度は２×１０6細胞／ｍＬである。プレートを無菌プラスチックフタで覆い、穏やかに混合し、次いで、３７℃で、５％二酸化炭素雰囲気中に１８〜２４時間インキュベートする。
【０６２８】
分離
インキュベーションに続いて、プレートを、１０００ｒｐｍ（およそ２００×ｇ）で、４℃で１０分間遠心分離した。細胞を含まない培養液上澄みを除去し、および無菌ポリプロピレンチューブに移した。サンプルを分析まで−３０〜−７０℃で維持する。サンプルをエリザ（ＥＬＩＳＡ）によりＩＦＮ−αについて分析し、およびＴＮＦ−αについて、ＩＧＥＮ／バイオベリスアッセイ（ＩＧＥＮ／ＢｉｏＶｅｒｉｓ  Ａｓｓａｙ）によって分析する。
【０６２９】
インターフェロン（α）および腫瘍壊死因（α）分析
ＩＦＮ−α濃度を、ニュージャージー州ピスカタウェイのＰＢＬバイオメディカルラボラトリーズ（ＰＢＬ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ，ＮＪ）製の、ヒトマルチサブタイプ比色サンドイッチエリザ（ｈｕｍａｎ  ｍｕｌｔｉ−ｓｕｂｔｙｐｅ  ｃｏｌｏｒｉｍｅｔｒｉｃ  ｓａｎｄｗｉｃｈ  ＥＬＩＳＡ）（カタログ番号４１１０５）で測定する。結果を、ｐｇ／ｍＬで表記する。
【０６３０】
ＴＮＦ−α濃度をＯＲＩＧＥＮ  Ｍシリーズイムノアッセイによって測定し、および以前はＩＧＥＮインターナショナル（ＩＧＥＮ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）として知られていた、メリーランド州ゲーサーズバーグ（Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ，ＭＤ）のバイオベリスコーポレーション（ＢｉｏＶｅｒｉｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）製のＩＧＥＮ  Ｍ−８分析器で解読する。イムノアッセイは、カルフォルニア州カマリロのバイオソースインターナショナル（Ｂｉｏｓｏｕｒｃｅ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，Ｃａｍａｒｉｌｌｏ，ＣＡ）製のヒトＴＮＦ−α捕獲および検知抗体対（カタログ番号ＡＨＣ３４１９およびＡＨＣ３７１２）を用いる。結果をｐｇ／ｍＬで表記する。
【０６３１】
アッセイデータおよび分析
全体では、アッセイからの出力データは、化合物濃度（ｘ−軸）の関数としてＴＮＦ−αおよびＩＦＮ−α（ｙ−軸）の濃度値からなる。
【０６３２】
データの分析は２つの工程を有する。第１に、平均ＤＭＳＯ（ＤＭＳＯ対照ウェル）または実験的バックグラウンド（通常は、ＩＦＮ−αについては２０ｐｇ／ｍＬ、およびＴＮＦ−αについては４０ｐｇ／ｍＬ）の大きい方が、各測定値から減算される。バックグラウンド減算からいずれかの負の値がもたらされる場合には、測定値は「＊」として報告され、および信頼性をもって検知可能ではないと注記される。その後の計算および統計値において、「＊」はゼロとして扱われる。第２に、すべてのバックグラウンド減算値が単一の補正比によって乗されて、実験と実験との変動性が低減される。補正比は、新規の実験における基準化合物の面積を、過去の６１回の実験（非補正測定値）に基づく基準化合物の予期される面積によって除したものである。これは、投与量−応答曲線の形状を変化させることなく、新規のデータについての測定値（ｙ−軸）のスケーリングをもたらす。用いられる基準化合物は、２−［４−アミノ−２−エトキシメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−α，α−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］エタノール水和物（米国特許第５，３５２，７８４号明細書；実施例９１）であり、および予期される面積は、過去の６１回の実験からの中央投与量値の和である。
【０６３３】
最低有効濃度が、所与の実験および化合物についてのバックグラウンド−減算、基準−補正結果に基づいて算出される。最低有効濃度（μモル濃度）は、テストサイトカイン（通常は、ＩＦＮ−αについて２０ｐｇ／ｍＬ、およびＴＮＦ−αについて４０ｐｇ／ｍＬ）について固定サイトカイン濃度を超える応答を誘起するテスト化合物濃度の最低のものである。最大の応答は、投与量−応答において産生されたサイトカイン（ｐｇ／ｍＬ）の最大量である。
【０６３４】
ヒト細胞におけるサイトカイン誘導
（ハイスループットスクリーニング）
上に定義されているヒト細胞におけるサイトカイン誘導試験法を、ハイスループットスクリーニングについて以下のとおり変更した。
【０６３５】
培養のための血液細胞調製
静脈穿刺によって、ＥＤＴＡを含有する採血管またはシリンジに健康なヒトドナーから全血を採取する。ヒストパク（ＨＩＳＴＯＰＡＱＵＥ）−１０７７（ミズーリ州セントルイスのシグマ（Ｓｉｇｍａ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ））またはフィコール−パクプラス（Ｆｉｃｏｌｌ−Ｐａｑｕｅ  Ｐｌｕｓ）（ニュージャージー州ピスカタウェイのアメリカンバイオサイエンス（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ，ＮＪ））を用いる密度勾配遠心法によって全血から末梢血単核球（ＰＢＭＣ）を分離する。全血を、密度勾配培地を含有する、アキュスピン（Ａｃｃｕｓｐｉｎ）（シグマ（Ｓｉｇｍａ））またはルコセップ（ＬｅｕｃｏＳｅｐ）（フロリダ州ロングウッドのグレイナーバイオワンインク（Ｇｒｅｉｎｅｒ  Ｂｉｏ−Ｏｎｅ，Ｉｎｃ．，Ｌｏｎｇｗｏｏｄ，ＦＬ））遠心フリットチューブに置く。ＰＢＭＣ層を採取し、およびＤＰＢＳまたはＨＢＳＳで２回洗浄し、およびＲＰＭＩ完全培地中に４×１０6細胞／ｍＬで再懸濁させた（最終細胞密度の２倍）。ＰＢＭＣ懸濁液を９６ウェル平底無菌組織培養プレートに添加する。
【０６３６】
化合物調製
化合物を、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中に可溶化させる。化合物は、一般に、３０〜０．０１４μＭの範囲の濃度でテストされる。対照は、各プレートの、培地のみを含む細胞サンプル、ＤＭＳＯのみを含む細胞サンプル（化合物無し）、および基準化合物２−［４−アミノ−２−エトキシメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−α，α−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］エタノール水和物（米国特許第５，３５２，７８４号明細書；実施例９１）を含む細胞サンプルを含む。テスト化合物の溶液を、７．５ｍＭで、投薬プレートの第１のウェルに添加し、およびＤＭＳＯにおける７つのその後の濃度ために、段階的な３倍希釈物を形成する。次いで、最終テスト濃度範囲より２倍高い最終化合物濃度（６０〜０．０２８μＭ）に到達させるために、ＲＰＭＩ完全培地をテスト化合物希釈物に添加する。
【０６３７】
インキュベーション
化合物溶液を、次いで、ＰＢＭＣ懸濁液を含有するウェルに添加して、テスト化合物濃度を所望の範囲（通常は３０〜０．０１４μＭ）にすると共に、ＤＭＳＯ濃度を０．４％にする。ＰＢＭＣ懸濁液の最終濃度は２×１０6細胞／ｍＬである。プレートを無菌プラスチックフタで覆い、穏やかに混合し、次いで、３７℃で、５％二酸化炭素雰囲気中に１８〜２４時間インキュベートする。
【０６３８】
分離
インキュベーションに続いて、プレートを、１０００ｒｐｍ（およそ２００ｇ）で、４℃で１０分間遠心分離した。４−ｐｌｅｘヒトパネル（Ｈｕｍａｎ  Ｐａｎｅｌ）ＭＳＤ  ＭＵＬＴＩ−ＳＰＯＴ  ９６−ウェルプレートを、メゾスケールディスカバリーインク（ＭｅｓｏＳｃａｌｅ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，Ｉｎｃ．）（ＭＳＤ、メリーランド州ゲーサーズバーグ（Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ，ＭＤ））による適切な捕獲抗体でプレコートする。細胞を含まない培養液上澄みを除去し、およびＭＳＤプレートに移した。新鮮なサンプルを典型的にはテストするが、分析まで−３０〜−７０℃で維持されてもよい。
【０６３９】
インターフェロン−αおよび腫瘍壊死因子α分析
ＭＳＤ  ＭＵＬＴＩ−ＳＰＯＴプレートは、特定のスポットにプレコートされたヒトＴＮＦ−αおよびヒトＩＦＮ−αについての捕獲抗体を、各ウェル内に含有する。各ウェルは、１つのヒトＴＮＦ−α捕獲抗体（ＭＳＤ）スポット、１つのヒトＩＦＮ−α捕獲抗体（ニュージャージー州ピスカタウェイのＰＢＬバイオメディカルラボラトリーズ（ＰＢＬ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ，ＮＪ））スポット、および２つの非活性ウシ血清アルブミンスポットの４つのスポットを含有する。ヒトＴＮＦ−α捕獲および検知抗体対は、メゾスケールディスカバリー（ＭｅｓｏＳｃａｌｅ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ）製である。ヒトＩＦＮ−αマルチサブタイプ抗体（ＰＢＬバイオメディカルラボラトリーズ（ＰＢＬ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ））は、ＩＦＮ−αＦ（ＩＦＮＡ２１）以外のすべてのＩＦＮ−αサブタイプを捕獲する。標準は、組み換え型ヒトＴＮＦ−α（ミネソタ州ミネアポリスのＲ＆ＤシステムズＲ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ，ＭＮ））およびＩＦＮ−α（ＰＢＬバイオメディカルラボラトリーズ（ＰＢＬ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ））からなる。サンプルおよび個別の標準は、分析のときに、各ＭＳＤプレートに添加される。ＩＦＮ−α濃度を測定するために、２つのヒトＩＦＮ−α検知抗体（カタログ番号２１１１２＆２１１００、ＰＢＬ）が相互に２：１比（重量：重量）で用いられる。サイトカイン−特異的検知抗体は、ＳＵＬＦＯ−ＴＡＧ試薬（ＭＳＤ）で標識化される。ＳＵＬＦＯ−ＴＡＧ標識化検知抗体をウェルに添加した後、各ウェルのエレクトロケミルミネッセンスレベルを、ＭＳＤのセクターＨＴＳリーダ（ＳＥＣＴＯＲ  ＨＴＳ  ＲＥＡＤＥＲ）を用いて読み取った。既知のサイトカイン標準との算出において、結果をｐｇ／ｍＬで表記する。
【０６４０】
アッセイデータおよび分析
全体では、アッセイからの出力データは、化合物濃度（ｘ−軸）の関数としてＴＮＦ−αまたはＩＦＮ−α（ｙ−軸）の濃度値からなる。
【０６４１】
同一の実験内に関連するプレート−プレート変動性を低減させることを目的とした所与の実験において、プレート式スケーリングを実施した。第１に、ＤＭＳＯ中央値（ＤＭＳＯ対照ウェル）または実験的バックグラウンド（通常は、ＩＦＮ−αについて２０ｐｇ／ｍＬ、およびＴＮＦ−αについて４０ｐｇ／ｍＬ）の大きい方が、各測定値から減算される。バックグラウンド減算からもたらされ得る負の値は、ゼロにセットされる。所与の実験内の各プレートは、対照として役立つ基準化合物を有する。この対照は、アッセイにおけるすべてのプレートにわたる曲線の下の予期される面積の中央値の算出に用いられる。プレート式スケーリング係数は、特定のプレート上の基準化合物の面積対実験全体の予期される面積の中央値の比として各プレートについて算出される。次いで、各プレートからのデータを、すべてのプレートについてのプレート式スケーリング係数で乗じる。０．５および２．０（サイトカインＩＦＮ−α、ＴＮＦ−αの両方について）の間のスケーリング係数を有するプレートからのデータのみが報告される。上述の間隔外のスケーリング係数を有するプレートからのデータは、上述の間隔内のスケーリング係数を有するまで再テストされる。上記の方法は、曲線の形状を変形させることなく、ｙ−値のスケーリングを生成する。用いられる基準化合物は、２−［４−アミノ−２−エトキシメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−α，α−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］エタノール水和物（米国特許第５，３５２，７８４号明細書；実施例９１）である。予期される面積の中央値は、所与の実験の一部であるすべてのプレートにわたる面積の中央値である。
【０６４２】
第２のスケーリングはまた、実験間変動性（複数の実験にわたって）を低減させるよう実施され得る。すべてのバックグラウンド−減算値が単一の補正比によって乗されて、実験−実験変動性が低減される。補正比は、新規の実験における基準化合物の面積を、以前の実験（非補正測定値）の平均に基づく基準化合物の予期される面積で除したものである。これは、投与量−応答曲線の形状を変化させることなく、新規のデータについての測定値（ｙ−軸）のスケーリングをもたらす。用いられる基準化合物は、２−［４−アミノ−２−エトキシメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−α，α−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］エタノール水和物（米国特許第５，３５２，７８４号明細書；実施例９１）であり、および予期される面積は、以前の実験の平均からの中央値投与量値の和である。
【０６４３】
最低有効濃度が、所与の実験および化合物についてのバックグラウンド−減算、基準−補正結果に基づいて算出される。最低有効濃度（μモル濃度）は、テストサイトカイン（通常は、ＩＦＮ−αについて２０ｐｇ／ｍＬ、およびＴＮＦ−αについて４０ｐｇ／ｍＬ）について固定サイトカイン濃度を超える応答を誘起するテスト化合物濃度の最低のものである。最大の応答は、投与量−応答において産生されたサイトカイン（ｐｇ／ｍＬ）の最大量である。
【０６４４】
一定の本発明の化合物、特に、式ＩＩ−１、ＩＩ−１ａ、ＩＩＩ−１、ＩＶ−１、Ｖ−１、ＶＩ−１、およびＶＩＩ−１の化合物、またはＺが−Ｎ（−Ｙ−Ｒ2）−である式ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、およびＶＩＩの化合物は、以下に記載の方法を用いてテストした場合、腫瘍壊死因α（ＴＮＦ−α）の産生を抑制することによりサイトカイン生合成を調節し得る。
【０６４５】
マウス細胞におけるＴＮＦ−α抑制
マウスマクロファージ細胞ラインＲａｗ２６４．７を用いて、リポ多糖（ＬＰＳ）による刺激の際の腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ−α）産生を抑制する、化合物の能力を評価する。
【０６４６】
単独濃度アッセイ：
培養のための血液細胞調製
生細胞（ＡＴＣＣ）を穏やかに掻きとることにより収集し、次いで計数した。細胞懸濁液を、１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）で、ＲＰＭＩ中に３×１０5細胞／ｍＬとする。細胞懸濁液（１００μＬ）を、９６ウェル平底無菌組織培養シャーレ（ニュージャージー州リンコルンパークのベクトンディキンソンラブウェア（Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ  Ｌａｂｗａｒｅ，Ｌｉｎｃｏｌｎ  Ｐａｒｋ，ＮＪ））に添加する。細胞の最終濃度は３×１０4細胞／ウェルである。プレートを３時間インキュベートする。テスト化合物の添加前に、培地を、３％ＦＢＳを含む無色ＲＰＭＩ培地で置き換える。
【０６４７】
化合物調製
化合物を、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中に可溶化させる。培地ウェルへの添加について、ＤＭＳＯ濃度は、最終濃度である１％を超えるべきではない。化合物は５μＭでテストされる。ＬＰＳ（ネズミチフス菌からのリポ多糖、シグマアルドリッチ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ））を無色のＲＰＭＩで、用量反応アッセイによって計測されるＥＣ70濃度に希釈する。
【０６４８】
インキュベーション
テスト化合物の溶液（１μＬ）を各ウェルに添加する。プレートを、マイクロタイタープレート振盪機で１分混合し、次いでインキュベータ中に置く。２０分間後、ＬＰＳの溶液（１μＬ、ＥＣ70濃度およそ１０ｎｇ／ｍＬ）を添加し、およびプレートを、振盪機で１分混合する。プレートを３７℃で、５％二酸化炭素雰囲気中に１８〜２４時間インキュベートする。
【０６４９】
ＴＮＦ−α分析
インキュベーションに続いて、上澄みをピペットで除去する。ＴＮＦ−α濃度を、マウスＴＮＦ−αキット（カルフォルニア州カマリロのバイオソースインターナショナル（Ｂｉｏｓｏｕｒｃｅ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，Ｃａｍａｒｉｌｌｏ，ＣＡ）製）を用いるエリザ（ＥＬＩＳＡ）によって測定する。結果をｐｇ／ｍＬで表記する。ＬＰＳ刺激単独でのＴＮＦ−α表記は、１００％反応とみなされる。
【０６５０】
容量反応アッセイ：
培養のための血液細胞調製
生細胞（ＡＴＣＣ）を穏やかに掻きとることにより収集し、次いで計数した。細胞懸濁液を、１０％ＦＢＳで、ＲＰＭＩ中に４×１０5細胞／ｍＬとする。細胞懸濁液（２５０μＬ）を、４８−ウェル平底無菌組織培養シャーレ（マサチューセッツ州ケンブリッジのコースター（Ｃｏｓｔａｒ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，ＭＡ））に添加する。細胞の最終濃度は１×１０5細胞／ウェルである。プレートを３時間インキュベートする。テスト化合物の添加前に、媒体を３％ＦＢＳを含む無色のＲＰＭＩ媒体で置き換える。
【０６５１】
化合物調製
化合物を、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中に可溶化させる。培地ウェルへの添加について、ＤＭＳＯ濃度は、最終濃度である１％を超えるべきではない。化合物は、０．０３、０．１、０．３、１、３、５および１０μＭでテストされる。ＬＰＳ（ネズミチフス菌からのリポ多糖、シグマアルドリッチ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ））を無色のＲＰＭＩで、用量反応アッセイによって計測されるＥＣ70濃度に希釈する。
【０６５２】
インキュベーション
テスト化合物の溶液（２００μＬ）を各ウェルに添加する。プレートをマイクロタイタープレート振盪機で１分混合し、次いでインキュベータ中に置く。２０分間後、ＬＰＳの溶液（２００μＬ、ＥＣ70濃度およそ１０ｎｇ／ｍＬ）を添加し、およびプレートを、振盪機で１分混合する。プレートを、３７℃で、５％二酸化炭素雰囲気中に１８〜２４時間インキュベートする。
【０６５３】
ＴＮＦ−α分析
インキュベーションに続いて、上澄みをピペットで除去する。ＴＮＦ−α濃度を、マウスＴＮＦ−αキット（カルフォルニア州カマリロのバイオソースインターナショナル（Ｂｉｏｓｏｕｒｃｅ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，Ｃａｍａｒｉｌｌｏ，ＣＡ）製）を用いるエリザ（ＥＬＩＳＡ）によって測定する。結果をｐｇ／ｍＬで表記する。ＬＰＳ刺激単独でのＴＮＦ−α表記は、１００％反応とみなされる。
【０６５４】
本願明細書において引用した特許、特許書面、および公開公報の完全な開示は、各々が独立して援用されているかのように、それらの全体が参照により援用されている。本発明に対する種々の改良および変更は、本発明の範囲および思想から逸脱することなく当業者に対し明白になるであろう。本発明は、本願明細書に記載の例示の実施形態および実施例によって不当に制限されることを意図せず、およびこのような実施例および実施形態は例証だけのために提示されており、本発明の範囲は、本願明細書において以下に規定されている特許請求の範囲によってのみ制限されることを意図していることが理解されるべきである。