(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）Ｓ１Ｐ受容体アゴニストをマンニトールである糖アルコール類と混合し、
（ｂ）（ａ）で得られた混合物を粉砕および／または造粒し、
（ｃ）（ｂ）で得られた粉砕および／または造粒混合物と滑沢剤とを混合することを含む、経口投与に適した固形医薬組成物を製造する方法であって、
Ｓ１Ｐ受容体アゴニストが２−アミノ−２−［２−（４−オクチルフェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオールの遊離体またはその医薬上許容される塩の形態であり、滑沢剤が０．０１から５重量％の量で添加される方法。
【請求項２】
０．０１から２０重量％のＳ１Ｐ受容体アゴニストを添加することを含む請求項１記載の方法。
【請求項３】
７５から９９．９９重量％の糖アルコール類を使用する請求項１または２記載の方法。
【請求項４】
糖アルコール類が１ｍ２／ｇから７ｍ２／ｇの単点表面積を有する請求項１から３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
糖アルコール類の平均粒子径が１００から３００μｍである請求項１から４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
糖アルコール類の嵩比重が０．４から０．６ｇ／ｍＬである請求項１から５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
医薬組成物が、臓器または組織の移植における拒絶反応、移植組織対宿主病、自己免疫疾患、炎症症状、ウイルス性心筋炎またはウイルス性心筋炎により惹起されるウイルス性疾患の予防または治療用薬剤である請求項１から６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
医薬組成物が、多発性硬化症の予防または治療用薬剤である請求項７記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、スフィンゴシン−１リン酸受容体アゴニストからなる医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
スフィンゴシン−１リン酸（以下、「Ｓ１Ｐ」という）は、天然の血清脂質である。現在８個のＳ１Ｐ受容体、すなわちＳ１Ｐ１からＳ１Ｐ８が知られている。Ｓ１Ｐ受容体アゴニストはリンパ球ホーミング促進作用を有している。Ｓ１Ｐ受容体アゴニストは、体内循環しているリンパ球の第２次リンパ組織への可逆的な再分布によりリンパ球減少を引き起こし、一般的な免疫抑制を惹起する免疫機能調節化合物である。未成熟細胞が隔離され、血液からのＣＤ４およびＣＤ８Ｔ細胞およびＢ細胞が刺激され、リンパ節およびパイエル板に遊走し、その結果、移植された組織への細胞の浸透が妨げられる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
多くの公知のＳ１Ｐ受容体アゴニストは構造的に類似性を有し、その結果適切な製剤を提供する場合に同類の問題を起こす。特に、たとえば錠剤やカプセルなどの経口投与用に適したＳ１Ｐ受容体アゴニスト含有固形製剤の必要性がある。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
したがって、本発明はＳ１Ｐ受容体アゴニストと糖アルコールからなる、経口投与に適した固形医薬組成物を提供する。
驚くべきことに、糖アルコールを含む固形組成物はＳ１Ｐ受容体アゴニストの経口投与に特によく適合した製剤を提供する。当該組成物はＳ１Ｐ受容体アゴニストの全身投与に都合のよい手段を提供し、注射剤または経口用途用の液剤製剤の不便さを回避し、かつ、物理化学的にも、貯蔵性においてもよい性質を有している。特に、本発明組成物は高度な安定性を示すとともにＳ１Ｐ受容体アゴニストが組成物全体を通して高いレベルで均一な分布を示す。本発明組成物は高速な自動機器によって製造され、そのことにより手詰めのカプセル化は必要でない。
本発明によれば、以下の態様が提供される。
［１］  （ａ）Ｓ１Ｐ受容体アゴニストおよび（ｂ）糖アルコール類を含有する経口投与に適した固形医薬組成物。
［２］  Ｓ１Ｐ受容体アゴニストが２−アミノ−２−［２−（４−オクチルフェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオールもしくは２−アミノ−２−｛２−［４−（１−オキソ−５−フェニルペンチル）フェニル］エチル｝プロパン−１，３−ジオールまたはそれらの医薬上許容される塩である［１］記載の組成物。
［３］  糖アルコール類がマンニトールである［１］または［２］記載の組成物。
［４］  さらに滑沢剤を含有する［１］記載の組成物。
［５］  滑沢剤がステアリン酸マグネシウムである［４］記載の組成物。
［６］  ０．５から５重量％のＳ１Ｐ受容体アゴニストを含有する［１］記載の組成物。
［７］  ９０から９９．５重量％の糖アルコール類を含有する［１］記載の組成物。
［８］  １．５から２．５重量％の滑沢剤を含有する［４］から［７］のいずれかに記載の組成物。
［９］  錠剤の形態である上記いずれかに記載の組成物。
［１０］  カプセル剤の形態である［１］から［９］に記載の組成物。
【０００５】
Ｓ１Ｐ受容体アゴニストは代表的には２−置換  ２−アミノプロパン−１，３−ジオールまたは２−アミノ−プロパノール誘導体のようなスフィンゴシン類似体である。適切なＳ１Ｐ受容体アゴニストの例として、たとえば以下の化合物が挙げられる。
【０００６】
欧州公開特許第６２７４０６Ａ１に開示された化合物、たとえば、式Ｉ：
【０００７】
【化１】
0005543298.tif 000002
【０００８】
式中、Ｒ１は直鎖または分枝鎖状の炭素数１２〜２２の炭素鎖であって、鎖中に二重結合、三重結合、Ｏ、Ｓ、ＮＲ６（ここで、Ｒ６は水素、アルキル、アラルキル、アシルまたはアルコキシカルボニルである）、およびカルボニルから選ばれる結合またはヘテロ原子を有していてもよく；および／または置換基としてアルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アラルキルオキシ、アシル、アルキルアミノ、アルキルチオ、アシルアミノ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アシルオキシ、アルキルカルバモイル、ニトロ、ハロゲン、ヒドロキシイミノ、ヒドロキシまたはカルボキシを有していてもよい；または
Ｒ１はアルキル部が直鎖または分枝鎖状の炭素数６〜２０の炭素鎖であるフェニルアルキル；またはアルキル部が直鎖または分枝鎖状の炭素数１〜３０の炭素鎖であり、フェニルアルキル部が、ハロゲンによって置換されていてもよい直鎖または分枝鎖状の炭素数６〜２０の炭素鎖、ハロゲンによって置換されていてもよい直鎖または分枝鎖状の炭素数６〜２０個のアルコキシ鎖、直鎖または分枝鎖状の炭素数６〜２０のアルケニルオキシ、フェニルアルコキシ、ハロフェニルアルコキシ、フェニルアルコキシアルキル、フェノキシアルコキシ、フェノキシアルキルにより置換されたフェニルアルキル；アルキル部が炭素数６〜２０の直鎖または分枝鎖状の炭素鎖であるシクロアルキルアルキル；アルキル部が炭素数６〜２０の直鎖または分枝鎖状の炭素鎖であり、炭素数６〜２０のアルキルによって置換されたシクロアルキルアルキル；アルキル部が直鎖または分枝鎖状の炭素数６〜２０の炭素鎖であるヘテロアリールアルキル；アルキル部が炭素数６〜２０の直鎖または分枝鎖状の炭素鎖であり、炭素数６〜２０のアルキルによって置換されたヘテロアリールアルキル；ヘテロサイクリック−炭素数６〜２０のアルキル；または炭素数６〜２０のアルキルによって置換されたヘテロサイクリック−炭素数６〜２０のアルキルであり、当該アルキル部は炭素鎖中に二重結合、三重結合、酸素原子、硫黄原子、スルフィニル、スルホニルまたはNR6（ここで、Ｒ６は上記定義通りである）から選ばれる結合またはヘテロ原子を有していてもよく、また置換基としてアルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アラルキルオキシ、アシル、アルキルアミノ、アルキルチオ、アシルアミノ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アシルオキシ、アルキルカルバモイル、ニトロ、ハロゲン、アミノ、水酸基またはカルボキシを有していてもよい。
【０００９】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立して水素、炭素数１〜４のアルキルまたはアシルである。
の化合物またはその医薬上許容され得る塩。
【００１０】
欧州公開特許第１００２７９２Ａ１に記載された化合物、たとえば、一般式ＩＩ：
【００１１】
【化２】
0005543298.tif 000003
【００１２】
式中、mは１から９を、Ｒ’２、Ｒ’３、Ｒ’４およびＲ’５のそれぞれは独立して水素、アルキルまたはアシルを示す。
の化合物またはその医薬上許容され得る塩。
【００１３】
欧州公開特許第７７８２６３Ａ１号に記載の化合物、たとえば、一般式ＩＩＩ：
【００１４】
【化３】
0005543298.tif 000004
【００１５】
式中、Ｗは水素；直鎖または分枝鎖状の炭素数１〜６のアルキル、炭素数２〜６のアルケニル、炭素数２〜６のアルキニル；無置換または水酸基によって置換されたフェニル；Ｒ”４Ｏ（ＣＨ２）ｎ；またはハロゲン、炭素数３〜８のシクロアルキル、フェニルまたは水酸基によって置換されたフェニルからなる群から選ばれる１〜３の置換基によって置換された炭素数１〜６のアルキルを示し；
Ｘは水素、無置換または置換された直鎖の炭素数ｐを有するアルキルあるいは無置換または置換された直鎖の炭素数ｐ−１を有するアルコキシであり、置換されている場合は、炭素数１〜６のアルキル、水酸基、炭素数１〜６のアルコキシ、アシルオキシ、アミノ、炭素数１〜６のアルキルアミノ、アシルアミノ、オキソ、炭素数１〜６のハロアルキル、ハロゲン、無置換フェニルまたは炭素数１〜６のアルキル、水酸基、炭素数１〜６のアルコキシ、アシル、アシルオキシ、アミノ、炭素数１〜６のアルキルアミノ、アシルアミノ、炭素数１〜６のハロアルキルおよびハロゲンからなる群から選ばれる１〜３の置換基によって置換されたフェニルからなる群から選ばれる１〜３の置換基があげられ；Ｙは水素、炭素数１〜６のアルキル、水酸基、炭素数１〜６のアルコキシ、アシル、アシルオキシ、アミノ、炭素数１〜６のアルキルアミノ、アシルアミノ、炭素数１〜６のハロアルキルまたはハロゲンを、Ｚ２は単結合または炭素数ｑを有する直鎖のアルキレンを示し；
ｐおよびｑは、それぞれ独立して１〜２０の整数を示すが、ただし６≦ｐ＋ｑ≦２３であり；
ｍ’は、１、２または３であり；ｎは、２または３であり；
Ｒ”１、Ｒ”２、Ｒ”３およびＲ”４は、それぞれ独立して水素、炭素数１〜4のアルキルまたはアシルを示す；
の化合物またはその医薬上許容され得る塩。
【００１６】
ＷＯ０２／１８３９５に記載された化合物、たとえば、式ＩＶａまたはＩＶｂ：
【００１７】
【化４】
0005543298.tif 000005
【００１８】
または
【００１９】
【化５】
0005543298.tif 000006
【００２０】
式中、Ｘａは酸素原子、硫黄原子、ＮＲ１ｓまたは−（ＣＨ２）ｎａ−により表される基を示し、ここで当該基は無置換または１〜４のハロゲンで置換され、ｎａは１または２を、Ｒ１ｓは水素または炭素数１〜４のアルキルであり、当該アルキルは無置換もしくはハロゲンで置換されている。Ｒ１ａは水素、水酸基、炭素数１〜４のアルキルまたは炭素数１〜４のアルキルオキシであり、ここで、アルキルは無置換または１〜３のハロゲンによって置換されている。Ｒ１ｂは水素、水酸基または炭素数１〜４のアルキルを示し、当該アルキルは無置換またはハロゲンによって置換されている。Ｒ２ａのそれぞれは独立して水素およびアルキル部が無置換またはハロゲンによって置換されている炭素数１〜４のアルキルから選ばれ、Ｒ３ａは水素、水酸基、ハロゲンまたはアルキル部は無置換またはハロゲンで置換されている炭素数１〜４のアルコキシを示し、Ｒ３ｂは水素、水酸基、ハロゲン、アルキル部が無置換であるか、水酸基によって置換されている炭素数１〜４のアルキル、またはアルキル部が無置換またはハロゲンで置換されている炭素数１〜４のアルコキシを示し；Ｙａは−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｃ（＝ＮＯＨ）−、酸素原子または硫黄原子を示し；Ｒ４ａは炭素数４〜１４のアルキルまたは炭素数４〜１４のアルケニルを示す。
の化合物またはその医薬上許容され得る塩。
【００２１】
ＷＯ０２／７６９９５に記載された化合物、たとえば、式Ｖ：
【００２２】
【化６】
0005543298.tif 000007
【００２３】
式中、ｍｃは１、２、または３を示し；
Ｘｃは酸素原子または直接結合を示す。
Ｒ１ｃは水素；水酸基、アシル、ハロゲン、炭素数３〜１０のシクロアルキル、フェニルまたはヒドロキシフェニレンよって置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル；炭素数２〜６のアルケニル；炭素数２〜６のアルキニル；または水酸基によって置換されていてもよいフェニルを示し、
Ｒ２ｃは
【００２４】
【化７】
0005543298.tif 000008
【００２５】
を示す。ここで、Ｒ５ｃは水素または１、２または３のハロゲン原子によって置換されていてもよい炭素数１〜４のアルキルを、Ｒ６ｃは水素またはハロゲンによって置換されていてもよい炭素数１〜４のアルキルを示し、
Ｒ３ｃおよびＲ４ｃはそれぞれ独立して、水素、ハロゲンによって置換されていてもよい炭素数１〜４のアルキルまたはアシルを示す。
Ｒｃは鎖中に酸素原子を有していてもよく、また、ニトロ、ハロゲン、アミノ、水酸基またはカルボキシによって置換されていてもよい炭素数１３〜２０のアルキルを示すか、式（ａ）
【００２６】
【化８】
0005543298.tif 000009
【００２７】
を示す。ここで、Ｒ７ｃは水素、炭素数１〜４のアルキルまたは炭素数１〜４のアルコキシを示し、Ｒ８ｃは置換された炭素数１〜２０のアルカノイル；炭素数１〜１４のアルキル部がハロゲンまたは水酸基で置換されていてもよいフェニル−炭素数１〜１４のアルキル；シクロアルキル環またはフェニル環がハロゲン、炭素数１〜４のアルキルおよび／または炭素数１〜４のアルコキシによって置換されていてもよいシクロアルキル−炭素数１〜１４のアルコキシまたはフェニル−炭素数１〜１４のアルコキシ；フェニル−炭素数１〜１４のアルコキシ−炭素数１〜１４のアルキル；フェノキシ−炭素数１〜１４のアルコキシまたはフェノキシ−炭素数１〜１４のアルキルを示す。）によって表される基を示し；Ｒ１ｃが炭素数１〜４のアルキル、炭素数２〜６のアルケニルまたは炭素数２〜６のアルキニルを示すとき、Ｒ８ｃが炭素数１〜１４のアルコキシである式（ａ）によって表される基を示す。
の化合物またはその医薬上許容され得る塩、
または式ＶＩ
【００２８】
【化９】
0005543298.tif 000010
【００２９】
式中、ｎxは２、３または４を、
Ｒ１ｘは水素；水酸基、アシル、ハロゲン、シクロアルキル、フェニルもしくはヒドロキシフェニレンによって置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル；炭素数２〜６のアルケニル；炭素数２〜６のアルキニル；または水酸基によって置換されていてもよいフェニルを示し、
Ｒ２ｘは水素、炭素数１〜４のアルキルまたはアシルを示し、
Ｒ３ｘおよびＲ４ｘはそれぞれ独立して水素、ハロゲンにより置換されていてもよい炭素数１〜４のアルキルまたはアシルを示し、
Ｒ５ｘは水素、炭素数１〜４のアルキルまたは炭素数１〜４のアルコキシを示し、
Ｒ６ｘはシクロアルキルによって置換された炭素数１〜２０のアルカノイル；シクロアルキル環がハロゲン、炭素数１〜４のアルキルおよび／または炭素数１〜４のアルコキシによって置換されていてもよいシクロアルキル−炭素数１〜１４アルコキシ；フェニル環がハロゲン、炭素数１〜４のアルキルおよび／または炭素数１〜４のアルコキシによって置換されていてもよいフェニル−炭素数１〜１４アルコキシを示し、
Ｒ６ｘはまたＲ１ｘが水酸基によって置換された炭素数２〜４のアルキルであるとき、炭素数４〜１４のアルコキシであるか、Ｒ１ｘが炭素数１〜４のアルキルであるとき、ペンチルオキシまたはヘキシルオキシを示す。
ただし、Ｒ５ｘが水素か、Ｒ１ｘがメチルであるいずれかの場合、Ｒ６ｘはフェニルブチレンオキシ以外を示す。
の化合物またはその医薬上許容され得る塩。
【００３０】
ＷＯ０２／０６２６８ＡＩに記載の化合物、たとえば、式ＶＩＩ：
【００３１】
【化１０】
0005543298.tif 000011
【００３２】
式中、Ｒ１ｄおよびＲ２ｄのそれぞれは独立して水素またはアミノ保護基を示し、Ｒ３ｄは水素、水酸基保護基または式
【００３３】
【化１１】
0005543298.tif 000012
【００３４】
によって表される基を示し、
Ｒ４ｄは低級アルキルを示し、
ｎｄは１〜６の整数を示し、
Ｘｄはエチレン、ビニレン、エチニレン、式−Ｄ−ＣＨ２−（ここで、Ｄはカルボニル、−ＣＨ（ＯＨ）−、酸素原子、硫黄原子または窒素原子を示す。）を有する基、アリール、下記置換基群ａから選ばれる３個までの置換基によって置換されたアリールを示し、
Ｙｄは、単結合、炭素数１〜１０のアルキレン、置換基群ａおよびｂから選ばれる３個までの置換基によって置換された炭素数１〜１０のアルキレン、炭素鎖の鎖中または鎖端に酸素原子または硫黄原子を有する炭素数１〜１０のアルキレンまたは置換基群ａおよびｂから選ばれる３個までの置換基によって置換された炭素鎖の鎖中または鎖端に酸素原子または硫黄原子を有する炭素数１〜１０のアルキレンを示し、
Ｒ５ｄは水素、シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクル、置換基群ａおよびｂから選ばれる３個までの置換基によって置換されたシクロアルキル、置換基群ａおよびｂから選ばれる３個までの置換基によって置換されたアリール、置換基群ａおよびｂから選ばれる３個までの置換基によって置換されたヘテロサイクルを示し、
Ｒ６ｄおよびＲ７ｄはそれぞれ独立して水素または置換基群ａから選ばれる置換基を示し、
Ｒ８ｄおよびＲ９ｄはそれぞれ独立して水素またはハロゲンによって置換されていてもよい炭素数１〜４のアルキルを示す。
＜置換基群ａ＞：ハロゲン、低級アルキル、ハロゲン置換低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、水酸基、低級脂肪族アシル、アミノ、モノ低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、低級脂肪族アシルアミノ、シアノまたはニトロを示し、
＜置換基群ｂ＞はシクロアルキル、アリールまたはヘテロサイクルであり、これらはそれぞれ置換基群ａから選ばれる３個までの置換基によって置換されていてもよい。
ただし、Ｒ５ｄが水素の場合、Ｙｄは単結合および炭素数１〜１０の直鎖状アルキレン以外の基を示す。
の化合物またはその薬理学的に許容される塩もしくはエステル。
【００３５】
特開２００２−３１６９８５号公報に開示された化合物、たとえば、式ＶＩＩＩ：
【００３６】
【化１２】
0005543298.tif 000013
【００３７】
式中、Ｒ１ｅ、Ｒ２ｅ、Ｒ３ｅ、Ｒ４ｅ、Ｒ５ｅ、Ｒ６ｅ、Ｒ７ｅ、ｎｅ、Ｘｅ、Ｙｅは特開２００２−３１６９８５公報に開示されたとおりである。
の化合物または薬理学的に許容される塩もしくはエステル。
【００３８】
ＷＯ０３／２９１８４およびＷＯ０３／２９２０５に開示された化合物、たとえば、式ＩＸ：
【００３９】
【化１３】
0005543298.tif 000014
【００４０】
式中、Ｘｆは酸素原子または硫黄原子を示し、Ｒ１ｆ、Ｒ２ｆ、Ｒ３ｆおよびｎｆは、ＷＯ０３／２９１８４およびＷＯ０３／２９２０５に開示されたとおりであり、Ｒ４ｆおよびＲ５ｆのそれぞれは、独立して水素原子または式：
【００４１】
【化１４】
0005543298.tif 000015
【００４２】
（ここで、Ｒ８ｆおよびＲ９ｆはそれぞれ独立して、水素またはハロゲンによって置換されていてもよい炭素数１〜４のアルキルを示す。）により表される基を示す。
の化合物、たとえば、２−アミノ−２−［４−（３−ベンジルオキシフェノキシ）−２−クロロフェニル］プロピル−１，３−プロパンジオールまたは２−アミノ−２−［４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］プロピル−１，３−プロパンジオール、またはその薬理学的に許容される塩。
【００４３】
ＷＯ０３／０６２２５２Ａ１に開示された化合物、たとえば式Ｘ：
【００４４】
【化１５】
0005543298.tif 000016
【００４５】
式中、Ａｒはフェニルまたはナフチルを示し、ｍｇおよびｎｇはそれぞれ独立して０または１であり、Ａはカルボン酸基、ホスホン酸基、ホスフィン酸基、スルホン酸基、Ｏ−炭素数１〜３のアルキルホスフィン酸基［ＰＯ（炭素数１〜３のアルキル）ＯＨ］および１Ｈ−テトラゾール−５−イルを示す。Ｒ１ｇおよびＲ２ｇのそれぞれは水素、ハロゲン、水酸基、カルボン酸基またはハロゲンによって置換されていてもよい炭素数１〜４のアルキルを、Ｒ３ｇは水素またはハロゲンもしくは水酸基で置換されていてもよい炭素数１〜４のアルキルを、Ｒ４ｇのそれぞれは独立してハロゲンまたはハロゲンによって置換されていてもよい炭素数１〜４のアルキルもしくは炭素数１〜３のアルコキシを示し、ＲｇおよびＭはそれぞれ独立して、ＷＯ０３／０６２２５２Ａ１にてＢおよびＣとして示された意味の一つを有する。
の化合物。
【００４６】
ＷＯ０３／０６２２４８Ａ２に開示された化合物、たとえば、式ＸＩ：
【００４７】
【化１６】
0005543298.tif 000017
【００４８】
式中、Ａｒはフェニルまたはナフチルを、ｎは２、３または４を、Ａはカルボン酸基、１Ｈ−テトラゾール−５−イル、ホスホン酸基、ホスフィン酸基、スルホン酸基またはＰＯ（Ｒ５ｈ）ＯＨ（ここで、Ｒ５ｈは炭素数１〜４のアルキル、炭素数１〜４のヒドロキシアルキル、フェニル、炭素数１〜３のアルコキシ−カルボニルおよび−ＣＨ（ＯＨ）−フェニル（ここで、当該フェニルまたはフェニル部は置換されていてもよい）から選ばれる）を、Ｒ１ｈおよびＲ２ｈはそれぞれ独立して水素、ハロゲン、水酸基、カルボキシまたはハロゲンで置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキルもしくはフェニルを、Ｒ３ｈは水素またはハロゲンおよび／または水酸基によって置換されていてもよい炭素数１〜４のアルキルを示し、Ｒ４ｈはそれぞれ独立してハロゲン、水酸基、カルボキシ、炭素数１〜４のアルキル、Ｓ（Ｏ）０、１または２−炭素数１〜３のアルキル、炭素数１〜３のアルコキシ、炭素数３〜６のシクロアルコキシ、アリールまたはアラルコキシ（ここで、アルキル部は１〜３のハロゲンによって置換していてもよい）を示し、ＲｈおよびＭはそれぞれ独立して、ＷＯ０３／０６２２４８Ａ２にてＢおよびＣとして示された意味の一つを有する。
の化合物。
【００４９】
本発明のさらなる実施態様によると、本発明の使用のためのＳ１Ｐ受容体アゴニストは、また、選択的なＳ１Ｐ１受容体アゴニストでもある。たとえば、Ｓ１Ｐ１受容体に対する選択性を有する化合物は、Ｓ１Ｐ３受容体よりもＳ１Ｐ１受容体に対して少なくとも２０倍、たとえば１００倍、５００倍、１０００倍または２０００倍の選択性を有する化合物である。これは、３５Ｓ−ＧＴＰγＳ結合分析で評価したようにＳ１Ｐ１受容体に対するＥＣ５０とＳ１Ｐ３受容体に対するＥＣ５０との比によって測定した。本発明化合物は３５Ｓ−ＧＴＰγＳ結合分析において評価すると、Ｓ１Ｐ１受容体に対してＥＣ５０が１００ｎＭまたはそれ以下である。代表的なＳ１Ｐ１受容体アゴニストは、たとえば、ＷＯ０３／０６１５６７（その内容は引用表示することにより本発明に組み入れられる）に挙げられている化合物、たとえば、式：
【００５０】
【化１７】
0005543298.tif 000018
【００５１】
または
【００５２】
【化１８】
0005543298.tif 000019
【００５３】
の化合物である。特許出願の引用がされている場合には、化合物に関する主題は出典を表示することによって本特許出願に包含される。
【００５４】
アシルは、Ｒｙ−ＣＯ−基であり、ここで、Ｒｙは炭素数１〜６のアルキル、炭素数３〜６のシクロアルキル、フェニルまたはフェニル−炭素数１〜４のアルキルである。特段他に述べない限り、アルキル、アルコキシ、アルケニルまたはアルキニルは、直鎖または分枝鎖であってよい。
【００５５】
式Ｉの化合物において、Ｒ１としての炭素鎖が置換している場合は、好ましくは、ハロゲン、ニトロ、アミノ、水酸基またはカルボキシによって置換されている。炭素鎖中に置換されていてもよいフェニレンが含まれる場合には、当該炭素鎖は無置換が好ましい。フェニレン部が置換している場合には、ハロゲン、ニトロ、アミノ、メトキシ、水酸基またはカルボキシによって置換されているのが好ましい。
【００５６】
好ましい式Ｉの化合物は、Ｒ１がニトロ、ハロゲン、アミノ、水酸基またはカルボキシによって置換されていてもよい炭素数１３〜２０のアルキルであり、より好ましくは、Ｒ１がハロゲンで置換されていてもよい炭素数６〜１４のアルキル鎖によって置換され、またアルキル部が水酸基によって置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキルであるフェニルアルキルを示す化合物である。より好ましくは、Ｒ１はフェニル上が直鎖または分枝鎖、好ましくは直鎖の炭素数６〜１４のアルキル鎖によって置換されたフェニル−炭素数１〜６のアルキルである。炭素数６〜１４のアルキル鎖は、オルト位、メタ位またはパラ位、好ましくはパラ位にある。
【００５７】
Ｒ２からＲ５のそれぞれは、好ましくは水素である。
【００５８】
式Ｉの好ましい化合物は、２−アミノ−テトラデシル−１，３−プロパンジオールである。特に、好ましい式ＩのＳ１Ｐ受容体アゴニストはＦＴＹ７２０、すなわち、２−アミノ−２−［２−（４−オクチルフェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオールの遊離体であるか、または、以下の式のような塩酸塩（以下、化合物Ａという）である医薬的に許容される塩の形態である。
【００５９】
【化１９】
0005543298.tif 000020
【００６０】
好ましい式ＩＩの化合物は、Ｒ’２からＲ’５のそれぞれが水素であり、ｍが４である化合物、すなわち、２−アミノ−２−｛２−［４−（１−オキソ−５−フェニルペンチル）フェニル］エチル｝プロパン−１，３−ジオールの遊離体であるか、塩酸塩のような医薬上許容される塩の形態（以下、化合物Ｂという）である。
【００６１】
好ましい式ＩＩＩの化合物は、Ｗがメチルで、Ｒ’’１からＲ’’３のそれぞれが水素であり、Ｚ２がエチレンであり、Ｘがヘプチルオキシであり、Ｙが水素である化合物、すなわち、２−アミノ−４−（ヘプチルオキシフェニル）−２−メチルブタノールの遊離の形態であるか、塩酸塩のような医薬上許容される塩の形態（以下、化合物Ｃという）である。特に好ましくは、Ｒエナンチオマーである。
【００６２】
式ＩＶａの好ましい化合物は、ＦＴＹ７２０−リン酸エステル（Ｒ２ａは水素を、Ｒ３ａは水酸基を、Ｘａは酸素原子を、Ｒ１ａおよびＲ１ｂは水酸基を示す。）である。式ＩＶｂの好ましい化合物は、化合物Ｃのリン酸エステル（Ｒ２ａは水素を、Ｒ３ｂは水酸基を、Ｘａは酸素原子を、Ｒ１ａおよびＲ１ｂは水酸基を、Ｙａは酸素原子を、Ｒ４ａはヘプチルを示す。）である。式Ｖの好ましい化合物は、化合物Ｂのリン酸エステルである。
【００６３】
式Ｖの好ましい化合物は、リン酸  モノ−［（Ｒ）−２−アミノ−２−メチル−４−（４−ペンチルオキシフェニル）ブチル］エステルである。
【００６４】
好ましいＶＩＩＩの化合物は、（２Ｒ）−２−アミノ−４−［３−（４−シクロヘキシルオキシブチル）ベンゾ［ｂ］チエン−６−イル］−２−メチルブタン−１−オールである。
【００６５】
式ＩからＸＩＩＩの化合物が分子中に１またはそれ以上の不斉中心を有する場合には、ラセミ体、ジアステレオマーおよびその混合物ばかりでなく各種光学異性体も包含される。
【００６６】
式ＩからＸＩＩＩの化合物の医薬上許容される塩の例としては、塩酸塩、臭化水素酸塩および硫酸塩などの無機酸との塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、リンゴ酸塩、メタンスルホン酸塩およびベンゼンスルホン酸塩などの有機酸との塩、または適宜、ナトリウム、カリウム、カルシウムおよびアルミニウムなどの金属との塩、トリエチルアミンなどのアミンとの塩、およびリジンなどの二塩基性アミノ酸との塩が挙げられる。本発明の化合物およびその塩は、水和物および溶媒和物の形態をも包含する。
【００６７】
Ｓ１Ｐ受容体への結合は、次の評価法により決定される。
Ａ．個々のヒトＳ１Ｐ受容体に対するＳ１Ｐ受容体アゴニストの結合親和性
ヒトＳ１Ｐ受容体のＨＥＫ２９３細胞への一過性移入
Ｓ１Ｐ受容体およびＧｉ蛋白質をクローニングし、ＥＤＧ受容体、Ｇｉ−α、Ｇｉ−Β、およびＧｉ−γに対する４つのｃＤＮＡの等量を混合し、リン酸カルシウム沈降法（Ｍ．  Ｗｉｇｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ．  １９７７；１１；２２３およびＤＳ．  ＩＭ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｍｏｌ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２０００；５７；７５３u）を用いてＨＥＫ２９３細胞の単層へ移入するために用いた。すなわち、ＤＮＡ２５μｇおよび０．２５Ｍ塩化カルシウムを含むＤＮＡ混合物をＨＥＰＥＳで緩衝化された２ｍＭリン酸水素２ナトリウムに加えた。ＨＥＫ２９３の集密的細胞単層の下層（Ｓｕｂｃｏｎｆｌｕｅｎｔ  ｍｏｎｏｌａｙｅｒｓ）を２５ｍＭクロロキンで汚染させ、ついでＤＮＡ沈降物を当該細胞に注入した。４時間後、単層をリン酸塩で緩衝化された生理食塩水および栄養（ｒｅｆｅｄ）培地（９０％１：１ダルベッコの改変必須培地（ＤＭＥＭ）：Ｆ−１２  ＋  １０％牛胎児血清）にて洗浄した。ＤＮＡを１０％ショ糖含有ＨＭＥ緩衝液（２０ｍＭＨＥＰＥＳ、５ｍＭ塩化マグネシウム、１ｍＭＥＤＴＡ；ｐＨ７．４）中で氷で冷却しながら断片化して添加し、４８〜７２時間後に細胞を取得し、ダウンス（Ｄｏｕｎｃｅ）ホモジナイザーを用いて破砕した。８００×ｇで遠心分離後、上清をショ糖を含有しないＨＭＥで希釈し、１００，０００×ｇにて１時間遠心分離した。得られたペレットを再度ホモジナイザーに付し、１００，０００×ｇにてさらに１時間遠心分離した。この粗膜ペレットをショ糖を添加したＨＭＥ中に再懸濁し、等分割し、液体窒素中に漬けて素早く凍結させた。膜を７０℃で保存した。蛋白質濃度はブラッドフォード（Ｂｒａｄｆｏｒｄ）蛋白質アッセイ法により分光学的に測定した。
Ｓ１Ｐ受容体／ＨＥＫ２９３膜調製物を用いたＧＴＰγＳ結合評価法
ＧＴＰγＳ結合試験は、ＤＳ．Ｉｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２０００；５７；７５３に記載されたように行う。Ｇ蛋白質へのリガンド介在ＧＴＰγＳ結合は一過的に移入されたＨＥＫ２９３細胞からの膜調製物２５μｇを用いてＧＴＰ結合緩衝液（５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１００ｍＭ塩化ナトリウム、１０ｍＭ塩化マグネシウム；ｐＨ７．５）中にて測定する。リガンドを１０μＭＧＤＰおよび０．１ｎＭ［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ（１２００Ｃｉ／ｍｍｏｌ）の存在下に膜に添加し、３０℃にて３０分培養する。結合したＧＴＰγＳをブランデル（Ｂｒａｎｄｅｌ）ハーベスター（ガイタースバーグ、メリーランド）を用いて非結合物から分離し、液体シンチレーション計数管にて計数する。
【００６８】
本発明の組成物は、組成物全重量に対して、Ｓ１Ｐ受容体アゴニストが好ましくは０．０１から２０重量％、より好ましくは、０．１から１０重量％、たとえば、０．５から５重量％含有している。
【００６９】
糖アルコール類は、希釈剤、担体、賦形剤または嵩高剤として作用し、好適にはマンニトール、マルチトール、イノシトール、キシリトールまたはラクチトールであり、好ましくは、たとえば、マンニトール（Ｄ−マンニトール）などの実質的に非吸湿性の糖アルコール類が挙げられる。単一の糖アルコール類が使用できるが、たとえば、マンニトールとキシリトールの混合物であって、たとえば、その混合比が１：１から４：１であるような２またはそれ以上の糖アルコール類の混合物も使用できる。
【００７０】
特に好ましい実施態様としては、糖アルコール類は大きな比表面積を有する噴霧乾燥した組成物（たとえば、マンニトール組成物）から選ばれる。この種のマンニトール組成物の使用は、組成物中のマンニトールへのＳ１Ｐ受容体アゴニストの均一な分散を促進する。より大きな比表面積はより小さい平均径および／または各粒子上のよりラフな表面を有する粒子からなる糖アルコール（たとえば、マンニトール）組成物を提供することにより達成される。３００μｍまたはそれ以下の平均粒子径を有する噴霧乾燥された糖アルコール（たとえば、マンニトール）を使用すると、本発明組成物から調製される錠剤は圧縮性や硬度が改良されていることが見出された。
【００７１】
好ましくは、糖アルコール組成物（たとえば、マンニトール）の単点表面積（ｓｉｎｇｌｅ  ｐｏｉｎｔ  ｓｕｒｆａｃｅ  ａｒｅａ）は１から７ｍ２／ｇ、たとえば、２から６ｍ２／ｇ、または、３から５ｍ２／ｇである。マンニトールは好適には平均粒子径が１００から３００μｍ、たとえば、１５０から２５０μｍであり、嵩比重が０．４から０．６ｇ／ｍＬ、たとえば、０．４５から０．５５ｇ／ｍＬである。好ましい比表面積の大きいマンニトールはエー・メルク社から市販されているパーテック（Ｐａｒｔｅｃｋ）Ｍ２００である。
【００７２】
本発明の組成物は、組成物全量に対して、好ましくは７５から９９．９９重量％、より好ましくは、８５から９９．９重量％、たとえば、９０から９９．５重量％の糖アルコール類を含有する。
【００７３】
本発明の組成物はさらに好ましくは滑沢剤を含有している。好適な滑沢剤としては、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、パルミトステアリン酸グリセリル、フマル酸ステアリルナトリウム、キャノーラ油、硬化ヒマシ油（登録商標：ＣｕｔｉｎａまたはＬｕｂｒｉｗａｘ１０１）等の硬化植物油、鉱物油、ラウリル硫酸ナトリウム、酸化マグネシウム、軽質無水ケイ酸、ポリエチレングリコール、流動シリコン、ポリビニルアルコール、安息香酸ナトリウム、タルク、ポロクサマー等、またはこれらの任意の混合物が挙げられる。好ましい滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、硬化ヒマシ油または鉱物油からなる。軽質無水ケイ酸およびポリエチレングリコールは、滑沢剤としてはやや好ましくない。
【００７４】
本発明組成物は、組成物の全量に対して好ましくは０．０１から５重量％の滑沢剤、より好ましくは１から３重量％（たとえば、約２重量％）含有する。
【００７５】
本発明の組成物は、担体、結合剤または希釈剤等の１つまたはそれ以上の添加剤を含むことができる。特に、本発明の組成物は微結晶性セルロース（たとえば、アビセル（登録商標））、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、デンプン（たとえば、トウモロコシデンプン）またはリン酸２カルシウムを好ましくは組成全量に対して、０．１から９０重量％、たとえば、１から３０重量％の量を含有する。たとえば、微結晶セルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの結合剤を用いる場合には、組成全量に対して、好ましくは１から８重量％、たとえば、３から６重量％の量で含有するのがよい。結合剤を用いると、製剤の顆粒強度が増大する。このことは、細粒剤を調製する際に特に重要である。微結晶セルロースおよびメチルセルロースは、高い錠剤硬度および／またはより長い崩壊時間が必要な場合に特に好ましい。ヒドロキシプロピルセルロースは、より速い崩壊が必要な場合に好ましい。場合により、キシリトールを追加の結合剤として追加できる。例として、微結晶セルロースに、たとえば、２０重量％までの量の糖アルコール類（たとえば、キシリトール）を追加することができる。
【００７６】
実施形態の一つとして、本発明組成物は、さらに安定化剤、好ましくは塩酸グリシンまたは炭酸水素ナトリウムを含有していてもよい。安定化剤は、０．１から３０重量％、好ましくは１から２０重量％の量を添加する。
【００７７】
本発明の組成物は、粉末、顆粒もしくはペレットの形態、または、たとえば、錠剤、カプセル剤のような単位剤形となり得る。本発明の組成物は、経口的に投与され得るカプセル、特に、硬ゼラチンカプセル中に充填することに十分適合している。
【００７８】
または、本発明の組成物は、錠剤とすることもできる。錠剤は、たとえば、タルク、多糖類（たとえば、セルロース）またはヒドロキシプロピルメチルセルロース等のコーティング剤によって被覆されていてもよい。
【００７９】
医薬カプセルが単位剤形である場合、各単位剤形は、好適には０．５から１０ｍｇのＳ１Ｐ受容体アゴニストを含有する。
【００８０】
本発明の組成物は、標準的な安定性試験条件でよい安定性を示す。たとえば、１年、２年、３年、またはそれ以上の期間の安定性を有している。安定性は、たとえば、２０℃、４０℃または６０℃などの特定温度で、特定の期間保存した後、ＨＰＬＣ分析によって分解物を測定することによって決定できる。
【００８１】
本発明の医薬組成物は、標準的な方法、たとえば、通常の混合、造粒、糖衣コーティング、溶解または凍結乾燥方法によって調製される。手順は、当該技術分野でよく知られており、たとえば、Ｌ．Ｌａｃｈｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｔｈｅ  Ｔｈｅｏｒｙ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，  ３ｒｄ  Ｅｄ，  １９８６，Ｈ．Ｓｕｃｋｅｒ  ｅｔ  ａｌ，Ｐｈａｒｍａｚｅｕｔｉｓｃｈｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅ，  Ｔｈｉｅｍｅ，１９９１，  Ｈａｇｅｒｓ  Ｈａｎｄｂｕｃｈ  ｄｅｒ  ｐｈａｒｍａｚｅｕｔｉｓｃｈｅｎ  Ｐｒａｘｉｓ，４ｔｈ  Ｅｄ．（Ｓｐｒｉｎｇｅｒ  Ｖｅｒｌａｇ，１９７１）およびＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１３ｔｈ  Ｅｄ．，  （Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌ．，Ｃｏ．１９７０）またはその後の版に記載されている。
本発明は、さらに医薬組成物の製造方法に関しており、それは、（ａ）Ｓ１Ｐ受容体アゴニストを糖アルコール類と混合し、（ｂ）（ａ）で得られた混合物を粉砕および／または造粒し、（ｃ）（ｂ）で得られた粉砕および／または造粒混合物と滑沢剤とを混合することからなる。
【００８２】
この方法を用いることによって、十分なレベルの含量および混合均一性（すなわち、組成物中にＳ１Ｐ受容体アゴニストが実質的に均一に分散していること）、溶出時間および安定性を有する製剤が得られる。
【００８３】
Ｓ１Ｐ受容体アゴニスト、たとえば、２−アミノ−２−［２−（４−オクチルフェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオール塩酸塩は塊を除くために工程（ａ）の前に適宜微粉化し、および／または４００から５００μｍメッシュの篩を用いて事前に篩過するのがよい。混合工程（ａ）は、Ｓ１Ｐ受容体アゴニストと、たとえばマンニトールなどの糖アルコール類とを任意の混和機または混合機にて、たとえば１００から４００回転にて混和することからなる。本発明の方法は、成分を乾式混合することによって行われる。
【００８４】
本発明の実施形態において、粉砕工程（ｂ）は、好適には工程（ａ）で得られた混合物を好ましくは、４００から５００μｍメッシュサイズを有する篩に通すことで行う。製造工程（ａ）は、プレミックスを調製するために、最初Ｓ１Ｐ受容体アゴニスト全量と少量、たとえば、全量の５から２５重量％の糖アルコール類とを混合する工程からなる。続いて、糖アルコールの残量をプレミックスに添加する。工程（ａ）は、また、その混合物に結合剤溶液、たとえば、メチルセルロースおよび／またはキシリトールの、たとえば水溶液を加える工程からなる。または、結合剤を乾燥混合物に加え、水を造粒工程にて加えることもできる。
【００８５】
工程（ｂ）で得られた粉砕された混合物は、滑沢剤と混合する前にもう一度混和してもよい。この滑沢剤、たとえば、ステアリン酸マグネシウムは、混合する前にたとえば８００から９００μｍ篩を用いて篩過を行っておくことが好ましい。
【００８６】
あるいは、湿式造粒方法も用いることができる。この実施形態では、Ｓ１Ｐ受容体アゴニストを好ましくは最初にたとえばマンニトールなどの所望の糖アルコール類と乾式混合し、得られた糖アルコール類とＳ１Ｐ受容体アゴニストとの混合物をヒドロキシプロピルセルロースまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの結合剤と乾式混合する。ついで、水を加えて、混合物を自動化造粒機を用いて造粒する。得られた造粒物を乾燥し、粉砕する。
【００８７】
所望により、工程（ｃ）にて結合剤を工程（ｂ）にて得た混合物に追加してもよい。
【００８８】
本発明の方法は、さらに工程（ｃ）で得られた混合物を錠剤化するか、自動カプセル充填装置を用いて、たとえば、硬ゼラチンカプセルに充填してカプセル剤とする工程からなる。カプセルは個々の外観を知らせ、また、直ちにそれと分かるように着色されているか、印が付けられていてもよい。色素の使用は、カプセルの同定のみならず外観の区別を高めることに役立つことができる。製剤上代表的に用いられる好ましい色素として、カロチノイド、酸化鉄、およびクロロフィルが挙げられる。好ましくは、本発明のカプセル剤はコードにて印が付けられる。
【００８９】
本発明の方法は、さらに工程（ｃ）で得られた混合物を錠剤化するか、自動化カプセル装置を用いて、たとえば、硬ゼラチンカプセルに充填してカプセル剤とする工程からなる。カプセルは個々の外観を見分けるため、また、直ちに認識させるために着色されているか、印が付けられていてもよい。染料の使用は、カプセルの同定のみならず外観の区別を高めることに役立つことができる。製剤学にて用いられる好ましい染料として、代表的にはカロチノイド、酸化鉄、およびクロロフィルが挙げられる。好ましくは、本発明のカプセル剤はコードにてマークが付けられる。
【００９０】
本発明の医薬組成物は、単独または他の薬剤との組合せにより、たとえば米国特許第５，６０４，２２９号、ＷＯ９７／２４１１２、ＷＯ０１／０１９７８号、米国特許第６，００４，５６５号、米国特許第６，２７４，６２９号および特開２００２−３１６９８５号（これら内容は引用表示することによって本明細書に加える）などに記載の症状の治療または予防に有用である。
【００９１】
特に、本発明の医薬組成物は、たとえば、
ａ）臓器または組織の移植における拒絶反応の治療および予防、たとえば、心臓、肺、心臓と肺の組合せ、肝臓、腎臓、膵臓、皮膚または角膜移植を受けた患者の治療、および骨髄移植後にしばしば生じる移植組織対宿主病（ｇｒａｆｔ−ｖｅｒｓｕｓ−ｈｏｓｔ  ｄｉｓｅａｓｅ）の予防；特に、急性または慢性の同種または異種移植における拒絶反応の治療または膵臓小島細胞（ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ  ｉｓｌｅｔ  ｃｅｌｌ）等のインスリン産生細胞の移植等。
ｂ）自己免疫疾患または炎症症状の治療および予防、たとえば、多発性硬化症、関節炎（たとえば、関節リウマチ）、炎症性腸疾患、肝炎等。
ｃ）ウイルス性心筋炎およびウイルス性心筋炎により惹起される肝炎やＡＩＤＳ等のウイルス性疾患の治療および予防に有用である。
【００９２】
したがって、本発明は、
１．上記に定義したような疾患または症状を治療または予防するのに有用な上記に定義した組成物。
【００９３】
２．上記に定義した組成物の有効量を患者に投与することからなる免疫調整を必要とする患者の治療方法。
【００９４】
３．上記に定義した組成物を患者に投与することからなる上記に定義した疾患または症状の予防または治療方法。
【００９５】
４．上記に定義した疾患または症状の予防または治療用薬剤を調製するための上記に定義した組成物の使用。
を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００９６】
本発明は、以下の特定の実施例を参照して説明される。
実施例１
微粉化した化合物Ａ、すなわち２−アミノ−２−［２−（４−オクチルフェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオール塩酸塩（ＦＴＹ７２０）を篩過し、篩過した化合物１１６．７ｇをマンニトール（エー・メルク社製Ｐａｒｔｅｃｋ  Ｍ２００）９６９３．３ｇと混合する。ついで、混合物を３０メッシュ篩を用いてＦｒｅｗｉｔｔ  ＭＧＩ装置（米国キー・インターナショナル社製）にて粉砕する。ステアリン酸マグネシウムを２０メッシュのスクリーンを用いて篩過し、篩過したステアリン酸マグネシウム２００ｇをＦＴＹ７２０およびマンニトール混合物と混和して組成物を調製する。
【００９７】
この組成物を７ｍｍの杵を用いて打錠機で圧縮成型し、以下の組成からなる１２０ｍｇの錠剤とする。
【００９８】
【表１】
0005543298.tif 000021
【００９９】
実施例２
ステアリン酸マグネシウムの代わりにＣｕｔｉｎａ（登録商標：硬化ヒマシ油）を用いる以外は実施例１の工程を行う。
【０１００】
実施例３
化合物Ａ、すなわち、ＦＴＹ７２０およびマンニトール（エー・メルク社製Ｐａｒｔｅｃｋ  Ｍ２００）をそれぞれ別に１８メッシュスクリーンを用いて篩過する。篩過したＦＴＹ７２０  １．９ｇと篩過したマンニトール４０ｇとを３２ｒｐｍで混和機中にて１２０回転させて混合する。ついで、ＦＴＹ７２０およびマンニトールの混合物を３５メッシュスクリーンを通して篩過する。
【０１０１】
篩い分けられたＦＴＹ７２０およびマンニトール混合物をさらにマンニトール３４０．１ｇおよびヒドロキシプロピルセルロース１２ｇとともに造粒機に入れる。混合物を３分間混合する。水を１００ｍｌ／分の速度で加え、混合物を２分間造粒する。得られた造粒物を棚式乾燥機に移し、５０℃で１５０分間乾燥する。
【０１０２】
その後、混合物を３５メッシュスクリーンを用いたＦｒｅｗｉｔｔ  ＭＧＩ装置にて粉砕する。ステアリン酸マグネシウムを篩過し、篩過した化合物６ｇをＦＴＹ７２０およびマンニトール混合物と３２ｒｐｍで９０回転させて混和して、混和物内でＳ１Ｐ受容体アゴニストがマンニトール中に実質的に均一に分散している目的組成物を得る。
【０１０３】
得られた組成物をＨｏｆｌｉｎｇｅｒ  ＆  Ｋａｒｇ  ４００カプセル充填機にて第３号の硬ゼラチンカプセルに充填する。組成物１２０ｍｇを各カプセルに詰める。したがって、各カプセルは、
【０１０４】
【表２】
0005543298.tif 000022
【０１０５】
を含有する。
【０１０６】
実施例４
ステアリン酸マグネシウムの代わりにＣｕｔｉｎａ（登録商標：硬化ヒマシ油）を用いる以外は実施例３の工程を行う。
【０１０７】
実施例５
ヒドロキシプロピルセルロースの代わりにヒドロキシメチルプロピルセルロースを用いる以外は実施例３の工程を行う。
【０１０８】
実施例６ａ
微粉化された化合物Ａ、すなわちＦＴＹ７２０を４００μｍ（４０メッシュ）スクリーンを用いて篩過する。篩過した化合物５８．３５ｇをマンニトール（エー・メルク社製Ｐａｒｔｅｃｋ  Ｍ２００）４８４１．６５ｇと２５Ｌボーレ（Ｂｏｈｒｅ）容器混合機にて２４０回転させて混合する。ついで、混合物を４００μｍのスクリーンを用いたＦｒｅｗｉｔｔ  ＭＧＩ装置にて粉砕し、粉砕された混合物をもう一度混和する。ステアリン酸マグネシウムを篩過し、篩過した化合物１００ｇをＦＴＹ７２０およびマンニトールの混合物に混和することにより、混和物内でＳ１Ｐ受容体アゴニストがマンニトール中に実質的に均一に分散している目的とする組成物を得る。
【０１０９】
得られた組成物はＨｏｆｌｉｎｇｅｒ  ＆  Ｋａｒｇ  ４００カプセル充填機にて３号の硬ゼラチンカプセルに充填する。組成物１２０ｍｇが各カプセルに詰められる。したがって、各カプセルは、
【０１１０】
【表３】
0005543298.tif 000023
【０１１１】
を含有する。
【０１１２】
実施例６ｂ
別の実施例では、実施例６ａに記載した成分および量を用いて、ただし、ＦＴＹ７２０は最初（篩過前）にマンニトール１４ｍｇと混合してカプセルが製造される。ついで、この混合物を上記のとおり篩過する。篩過した混合物は残りのマンニトールと混和し、ステアリン酸マグネシウムを添加し、その後、追加の混和を行い、カプセルに充填する。
【０１１３】
実施例７および８
実施例６に記載されたようにカプセル剤を製造する。ただし、各カプセル剤は以下の量での各成分を含有している。
【０１１４】
【表４】
0005543298.tif 000024
【０１１５】
実施例９から１１
実施例６から８に記載されたようにカプセル剤を製造する。ただし、各実施例でのステアリン酸マグネシウムの代わりにＣｕｔｉｎａ（登録商標：硬化ヒマシ油）を用いる。
【０１１６】
実施例１２から２２
実施例１から１１に記載されたようにカプセル剤または錠剤が調製される。ただし、各実施例でのＦＴＹ７２０の代わりに２−アミノ−２−｛２−［４−（１−オキソ−５−フェニルペンチル）フェニル］エチル｝プロパン−１，３−ジオール塩酸塩を用いる。
【０１１７】
実施例２３および２４
各成分を秤量し、乳鉢で混合し、ついでカプセルに充填することによって以下の成分を含有するカプセル剤が得られる。
【０１１８】
【表５】
0005543298.tif 000025
【０１１９】
実施例２５から２７
以下の成分を含有する医薬組成物が調製される。
【０１２０】
【表６】
0005543298.tif 000026
【０１２１】
ＦＴＹ７２０およびＦＴＹ７２０の重量の２倍量に等しいＤ−マンニトールをマイクロ  スピード  ミキサーＭＳ−５型（米国パルマー社製）にて１２００ｒｐｍで２分間混合する。残りのＤ−マンニトールを混合物に加え、さらに２分間混合する。５％メチルセルロースＳＭ−２５溶液８０ｍＬまたは６０ｍＬをホッパーから供給し、同一条件下で造粒する。混合物を押出造粒機ＲＧ−５型を用いて０．４ｍｍ口径のスクリーンを用いて押し出す。押出された粒を流動層造粒機ＳＴＲＥＡ  １型（カナダ国パテオン社製）にて６５℃で乾燥し、その後２４メッシュスクリーンを用いて篩過する。６０メッシュ篩を通過する細粒は取り除く。得られた細粒を１カプセルあたり１００ｍｇとしてＺｕｍａカプセル充填機を用いてカプセルに充填する。
【０１２２】
実施例２８から３１
以下の成分（含量はｍｇ単位）を含有する錠剤が調製される。
【０１２３】
【表７】
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【０１２４】
ＦＴＹ７２０、Ｄ−マンニトールおよびキシリトールを流動床造粒機（ＭＰ−０１型、パウレック社製）に入れ、５分間混合し、結合剤溶液を噴霧しながら造粒し、次いで、排気温度が４０℃に達するまで乾燥する。造粒条件は、以下に示すとおりである。乾燥粉末を２４メッシュスクリーンで篩過し、所定量の賦形剤および滑沢剤を加え、混合機（ターブラ混合機、ＷＡＢ）にて３分間混合し、錠剤用粉末を調製する。
【０１２５】
得られた粉末を９８００Ｎの圧縮力で７ｍｍ×７．５ｍｍ  Ｒの杵を用いて打錠機（クリーンプレス  コレクト  １２ＨＵＫ、菊水製作所製）にて打錠して、錠剤を製造する。
【０１２６】
造粒条件は以下のとおりである。
【０１２７】
項目                        設定
仕込み量                      １１７０ｇ
給気風量                      ５０ｍ３／分
給気温度                      ７５℃
噴霧速度                      １５ｍＬ／分
噴霧空気圧                    １．５Ｎ／ｃｍ２
噴霧空気量                    ３０Ｌ／分
結合剤溶液の量                ３５１ｍＬ
【０１２８】
実施例３２から３９
以下の成分（含量はｍｇ単位）を含有する錠剤が調製される。
【０１２９】
【表８】
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