(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
耳への鼓室内投与によって耳の疾患の処置の際に使用するための無菌の医薬組成物であって、
前記医薬組成物は、ポリオキシプロピレンとポリオキシエチレンのコポリマーを含む耳に許容可能な熱可逆性の水性ゲルと、耳への徐放が少なくとも３日間起こるような耳の構造体変性剤とを含み、
前記耳の構造体変性剤が骨再構築のモジュレーターであることを特徴とする医薬組成物。
【請求項２】
前記耳の構造体変性剤が多粒子の耳の構造体変性剤であることを特徴とする請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記耳の構造体変性剤が微粒子化した粒子を含むことを特徴とする請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
前記耳の構造体変性剤がナノサイズの粒子を含むことを特徴とする請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
前記耳の構造体変性剤が大きさが一定ではない粒子を含むことを特徴とする請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
前記ポリオキシプロピレンとポリオキシエチレンのコポリマーがポロクサマー４０７であることを特徴とする請求項１に記載の組成物。
【請求項７】
前記耳の構造体変性剤の耳への徐放が少なくとも５日間にわたって起こることを特徴とする請求項１に記載の組成物。
【請求項８】
前記骨再構築のモジュレーターが破骨細胞または骨芽細胞のモジュレーターであることを特徴とする請求項１に記載の組成物。
【請求項９】
前記骨再構築のモジュレーターは、ホルモン；ビスホスホネート；マトリックスメタロプロテアーゼインヒビター；アデニリルシクラーゼ（ＡＣ）モジュレーター；プロテアーゼインヒビター；酒石酸抵抗性酸ホスファターゼ（ＴＲＡＣＰ）のモジュレーター；エストロゲン受容体モジュレーター；ＰＰＡＲγモジュレーター；ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素インヒビター；スタチン；炭酸脱水酵素阻害薬；核κＢリガンドの受容器活性化因子（ＲＡＮＫＬ）のモジュレーター；ＣＯＸ−２インヒビター；タンパク質プレニル化のインヒビター；５‐リポキシゲナーゼインヒビター；ＴＮＦのインヒビター；ロイコトリエンのインヒビター；サイトカインモジュレーター；ＴＳＧ−６のインヒビター、ＴＧＦβのモジュレーター；一酸化窒素シンターゼインヒビター；アセチルシステイン；および、アロマターゼのモジュレーターから選択されることを特徴とする請求項１に記載の組成物。
【請求項１０】
前記骨再構築のモジュレーターは、ＴＮＦインヒビターであることを特徴とする請求項１に記載の組成物。
【請求項１１】
前記骨再構築のモジュレーターは、サイトカインモジュレーターであることを特徴とする請求項１に記載の組成物。
【請求項１２】
前記骨再構築のモジュレーターは、ＴＧＦβのモジュレーターであることを特徴とする請求項１に記載の組成物。
【請求項１３】
前記骨再構築のモジュレーターは、ＲＡＮＫＬモジュレーターであることを特徴とする請求項１に記載の組成物。
【請求項１４】
前記骨再構築のモジュレーターは、ビスホスホネートであることを特徴とする請求項１に記載の組成物。
【請求項１５】
前記ビスホスホネートは、エチドロネート(ＤＩＤＲＯＮＥＬ（登録商標）)；クロドロネート(ＢＯＮＥＦＯＳ（登録商標）)；Ｔｉｌｕｄｒｏｎａｔｅ(ＳＫＥＬＩＤ（登録商標）)；パミドロネート(ＡＰＤ、ＡＲＥＤＩＡ（登録商標）)；ネリドロネート；オルパドロネート；アレンドロネート(ＦＯＳＦＡＭＡＸ（登録商標）)；イバンドロネート (ＢＯＮＩＶＡ（登録商標）)；リセドロネート(アクトネル（登録商標）)；ゾレドロネート(ＺＯＭＥＴＡ（登録商標）)から選択されることを特徴とする請求項１４に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２００８年７月２１日出願の米国仮特許出願第６１／０８２，４５０号、２００８年８月２２日出願の米国仮特許出願第６１／０９１，２０５号、２００４年９月４日出願の米国仮特許出願第６１／０９４，３８４号、２００８年９月２９日出願の米国仮特許出願第６１／１０１，１１２号、２００８年１０月２７日出願の米国仮特許出願第６１／１０８，８４５号、２００８年１２月２２日出願の米国仮特許出願６１／１４０，０３３号、２００９年３月２日出願の米国仮特許出願第６１／１５６，７７１号、そして２００８年８月２２日出願の米国仮特許出願第６１／０９１，２００号の利益を主張するものであり、これら全ては、その全体において本明細書の参照によって組み入れられる。
【背景技術】
【０００２】
脊椎動物は、頭部の対向する側面に対称的に位置する一対の耳を有している。耳には、音を検出する感覚器官としての役割だけではなく、平衡および体の位置を保つ器官としての役割もある。耳は、3つの部分に一般的に分けられる。すなわち、外耳、中耳(auris mediaまたはmiddle ear)、内耳(auris internaまたはinner ear)に分けられる。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００３】
本明細書には、特定の実施形態において、耳の少なくとも1つの構造体または領域に対し、耳の構造体調節剤または生来の免疫システム調節剤を制御放出するための組成物、組成物、製造方法、治療方法、使用、キット、および送達デバイスが記載される。本明細書には、特定の実施形態において、耳に耳の構造体調節剤または生来の免疫システム調節剤を送達するための制御放出組成物が開示される。いくつかの実施形態において、耳の標的部分は、中耳(auris mediaまたはmiddle ear)である。いくつかの実施形態において、耳の標的部分は、内耳(inner earまたはauris interna)である。他の実施形態において、耳の標的部分は、中耳と内耳の両方である。いくつかの実施形態において、制御放出組成物は、耳の標的とする構造体に、耳の構造体調節剤または生来の免疫システム調節剤を送達するために、短時間型または即効型の放出成分をさらに含んでいる。すべての組成物は、耳に許容可能な賦形剤を含む。
【０００４】
本明細書には、また、特定の実施形態において、耳の障害を処置するための組成物およびデバイスが開示され、前記組成物およびデバイスは、耳の構造体調節剤または生来の免疫システム調節剤を含む。さらに、本明細書には、特定の実施形態において、耳の構造体調節剤または生来の免疫システム調節剤を含む制御放出組成物を、それらを必要とする個体へ投与することによって耳の障害を処置するための方法が開示される。いくつかの実施形態において、耳の障害は、外耳炎、中耳炎、乳様突起炎、感音性難聴、耳毒性、内リンパ水腫、迷路炎、メニエール病、メニエール症候群、微小血管の圧迫症候群、前庭ニューロン炎、音響外傷、老人性難聴、コレステリン腫、耳硬化症、Scheibe症候群、Mondini Michelle症候群、ワールデンブルグ症候群、Michel症候群、アレキサンダース耳変形（Alexander's ear deformity）、隔離症、ジャーベル‐ランゲニールセン症候群、レフサム症候群、アッシャー症候群またはそれらの組み合わせである。いくつかの実施形態において、耳の障害は、外耳炎、中耳炎、乳様突起炎、AIED、Ramsay Hunt's、再潅流傷害、骨化性迷路炎またはそれらの組み合わせである。
【０００５】
本明細書に記載されている耳用組成物と治療方法は、従来技術に記載された組成物と治療方法の以前に認識されていなかった制限を解消するさまざまな利点を有している。
【０００６】
減菌
内耳の環境は、隔離された環境である。内リンパと外リンパは、静的な液体であり、循環器系に常に接しているものではない。血液‐迷路‐障壁(BLB)は、血液‐内リンパ‐障壁と、血液‐外リンパ‐障壁を含んでおり、迷路空間(即ち、前庭と蝸牛との空間)内の特異化した上皮細胞間の細胞間隙から成る。BLBの存在は、内耳の隔離された微小環境への、活性薬剤(例えば、耳の構造体調節剤または生来の免疫システム調節剤)の送達を制限する。耳の有毛細胞は、内リンパ液又は外リンパ液に浸かっており、蝸牛におけるカリウムイオンの再循環は、有毛細胞機能に重要なものである。内耳が感染したとき、(例えば、微生物感染に応じて)白血球及び/又は免疫グロブリンの内リンパ及び/又は外リンパへの流入があり、内耳流体のイオン組成物は、白血球及び/又は免疫グロブリンの流入によって乱される。特定の例において、内耳流体のイオン組成物内の変化は、結果として、難聴と、平衡感覚の損失、及び/又は、聴覚構成物の骨化を生じてしまう。特定の例において、微量の発熱物質及び/又は微生物が、感染を引き起こし、そして、内耳の隔離された微小環境内に、関連する物理的変化を引き起こす。
【０００７】
内耳の感染に対する感受性に起因して、耳用組成物は、これまでの先行技術で認識されてこなかった無菌レベルを必要とする。本明細書では、厳格な無菌要求によって無菌化され、中耳及び/又は内耳へ投与するのに適している耳用組成物が提供される。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の耳に適合する組成物は、実質、発熱物質及び/又は微生物を含まない。
【０００８】
内耳環境との適合性
本明細書には、外リンパ及び/又は内リンパに適合可能で、蝸牛電位に何の変化も生じさせないイオン平衡を有する耳用組成物が記載される。特定の実施形態において、現在の組成物のモル浸透圧濃度(容積モル浸透圧濃度(osmolarity)/重量モル浸透圧濃度(osmolality))は、例えば、適切な塩濃度(例えば、ナトリウム塩の濃度)の使用、または組成物を内リンパ／又は外リンパ適合性にする(つまり、内リンパ及び/又は外リンパと等張の)浸透圧剤の使用によって調節される。いくつかの例において、外リンパ適合性及び/又は内リンパ適合性の本明細書に記載の組成物は、内耳の環境に最小の妨害しか引き起こさず、投与時に被験体(例えば人間)に最小の不快感(例えば、眩暈)しか引き起こさない。更に、組成物は、生物分解性及び/又は非分解性の、及び/又は、さもなければ、内耳環境に無毒なポリマーを備えている。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の組成物は、防腐剤を含んでおらず、聴覚構造体内に最少の不快感(例えば、pH又はモル浸透圧濃度の変化、炎症)しか与えない。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の組成物は、耳構造体に対して非刺激性の、及び/又は、無毒な抗酸化剤を含む。
【０００９】
投薬頻度
耳用組成物に対する治療の現行基準は、数日にわたる(例えば、2週間に至るまで)液滴又は注射(例えば、鼓室内への注射)の複数回投与を必要とし、1日当たり、複数回注射を受け入れるスケジュールを含んでいる。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の耳用組成物は、制御放出組成物であり、現行基準の治療と比べてより少ない投与頻度で投与される。特定の例において、耳用組成物が、鼓室内への注射を介して投与された時、投与頻度の減少は、中耳および/または内耳の疾患、障害、疾病のための処置を受ける個体への複数回にわたる鼓室内注射によって引き起こされる不快感を和らげる。特定の例において、鼓室内への注射の、投与頻度の減少は、鼓膜への永久的な損傷(例えば、穿孔)のリスクを低減するものである。本明細書に記載の組成物は、一定の、持続性の、伸長された、遅延した、又は、パルス性の放出速度の、活性薬剤を内耳環境へ与え、それ故、耳の障害の処置において薬剤に曝す方法を何ら変えなくてすむようにする。
【００１０】
治療指数
本明細書に記載の耳用組成物は、外耳道へと、又は、耳の前庭内に、投与される。いくつかの実施形態において、前庭器および蝸牛器へのアクセスは、中耳を介して(例えば、正円窓膜、卵円窓/アブミ骨底板、輪状靭帯、および耳嚢/側頭骨を介して)なされる。本明細書に記載の組成物の耳への投与は、活性薬剤の全身投与に付随する毒性(例えば、肝毒性、心臓毒性、胃腸の副作用、腎毒性)を回避する。いくつかの例において、耳における局在化された投与は、活性薬剤が全身に蓄積されていない場合に、活性薬剤が、(例えば内耳の)標的に達することを可能にする。いくつかの例において、耳への局所的な投与によって、さもなければ、容量制限の全身毒性を有することもある活性薬剤の治療指標がより高くなる。
【００１１】
耳管の中へのドレナージの防止
いくつかの例において、液状の組成物の欠点は、耳管へ滴り落ち、内耳から組成物が急速に排除されるというその特徴である。特定の実施形態において、本明細書には、体温でゲル化し、長期間、標的とする耳表面(例えば、正円窓)に接触し続けるポリマーを備える耳用組成物が提供される。いくつかの実施形態において、組成物は、耳の粘膜表面に付着することを可能にする、粘膜接着剤を更に含む。いくつかの例において、本明細書に記載の耳用組成物は、耳管を介する活性薬剤のドレナージ又は漏れに起因して治療効果が減衰することを回避する。
【００１２】
特定の実施形態の記載
本明細書には、特定の実施形態において、耳の疾患を処置するための、有効な量の耳の構造体調節剤または生来の免疫システム調節剤、制御放出性の耳に許容可能な賦形剤および耳に許容可能なビヒクルを含む制御放出組成物及びデバイスが記載される。1つの態様において、制御放出性の耳に許容可能な賦形剤は、耳に許容可能なポリマー、耳に許容可能な増粘剤、耳に許容可能なゲル、耳に許容可能なペイント、耳に許容可能なフォーム、耳に許容可能なマイクロスフィアまたは微小粒子、耳に許容可能なヒドロゲル、耳に許容可能なインサイツ形成海綿状物質(in situ forming spongy material)、耳に許容可能な化学線硬化性ゲル(actinic radiation curable gel)、耳に許容可能なリポソーム、耳に許容可能なナノカプセルまたはナノスフィア、耳に容可能な熱可逆性ゲルまたはそれらの組み合わせから選択される。さらなる実施形態において、耳に許容可能な増粘剤は、セルロース、セルロースエーテル、アルギン酸塩、ポリビニルピロリドン、ゴム、セルロース酸ポリマーまたはそれらの組み合わせである。さらに別の実施形態において、耳に許容可能な増粘剤は、約1000と約1,000,000のセンチポアズの間の粘性を提供するのに十分な量で存在する。さらなる別の態様において、耳に許容可能な増粘剤は、約50,000と約1,000,000センチポアズの間の粘性を提供するのに十分な量で存在する。
【００１３】
いくつかの実施形態において、本明細書に開示の組成物は、それらが標的とする耳の構造体に確実に適合するpHとなるように処方される。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の組成物は、標的とする耳の構造体のホメオスタシスが維持されることを保証する、実際のモル浸透圧濃度(重量モル浸透圧濃度および/または容積モル浸透圧濃度)になるように処方される。外リンパに適したモル浸透圧濃度(容積モル浸透圧濃度/重量モル浸透圧濃度)は、本明細書に記載の医薬組成物を投与している間、標的とする耳の構造体のホメオスタシスを維持する、実際のモル浸透圧濃度(容積モル浸透圧濃度/重量モル浸透圧濃度)である。
【００１４】
例えば、外リンパのモル浸透圧濃度は、約270〜300mOsm/Lであり、本明細書に記載の組成物は、実際のモル浸透圧濃度が約150〜約1000mOsm/Lになるように任意に処方される。特定の実施形態において、本明細書に記載した組成物は、標的作用部位(例えば、内耳および/または外リンパおよび/または内リンパ)で、約150〜約500mOsm/L以内の実際のモル浸透圧濃度を与える。特定の実施形態において、本明細書に記載した組成物は、標的作用部位(例えば、内耳および/または外リンパおよび/または内リンパ)で、約200〜約400mOsm/L以内の実際のモル浸透圧濃度を与える。特定の実施形態において、本明細書に記載の組成物は、標的作用部位(例えば、内耳および/または外リンパおよび/または内リンパ)で、約250〜約320mOsm/L以内の実際のモル浸透圧濃度を与える。特定の実施形態において、本明細書に記載の組成物は、標的作用部位(例えば、内耳および/または外リンパおよび/または内リンパ)で、約150〜約500mOsm/L、約200〜約400mOsm/L、または約250〜約320mOsm/Lの範囲内の外リンパに適したモル浸透圧濃度を与える。特定の実施形態において、本明細書に記載の組成物は、標的作用部位(例えば、内耳および/または外リンパおよび/または内リンパ)で、約150〜約500mOsm/kg、約200〜約400mOsm/kg、または約250〜約320mOsm/kgの範囲内の外リンパに適したモル浸透圧濃度を与える。同様に、外リンパのpHは、約7.2〜7.4であり、本組成物のpHが、(例えば、緩衝液を使用して)外リンパに適したpHである約5.5〜約9.0、約6.0〜約8.0、または約7.0〜約7.6になるように処方される。特定の実施形態において、組成物のpHは、約6.0〜約7.6の範囲内である。特定の例において、内リンパのpHは、約7.2〜7.9であり、本組成物のpHが、(例えば、緩衝液を使用して)約5.5〜約9.0の範囲内、約6.5〜約8.0の範囲内、または約7.0〜約7.6の範囲内になるように処方される。
【００１５】
いくつかの態様において、制御放出性の耳に許容可能な賦形剤は、生分解性であり、および/または生体から排出される(例えば、分解し、および/または尿、糞便によって、または他の排泄経路によって排泄される)。別の態様において、制御放出組成物は、耳に許容可能な粘膜接着剤、耳に許容可能な浸透促進剤または耳に許容可能な生体付着剤をさらに含む。
【００１６】
1つの態様において、制御放出組成物は、薬物送達デバイスを用いて送達され、この薬物送達デバイスは、針およびシリンジ、ポンプ、マイクロインジェクションデバイス、インサイツ形成海綿状物質、またはこれらの組み合わせである。いくつかの実施形態において、制御放出組成物の耳の構造体調節剤または生来の免疫システム調節剤は、放出が制限されているか、または全身への放出は行われず、全身に投与されると毒性があり、pK特徴が悪く、またはこれらを組み合わせた性質を有する。
【００１７】
いくつかの実施形態において、耳の構造体調節剤は、耳の構造体促進剤(例えば、耳の構造体の分子成分)である。いくつかの実施形態において、耳の構造体促進剤は、アクチン、アグリカン、コンドロイチン、コラーゲン、デコリン、デルマタン硫酸、エラスチン、フィブリノーゲン、フィブロネクチン、フィンブリン、神経膠線維酸性タンパク質、ヘパラン硫酸、ヒアルロン酸、ケラチン、ラミニン、ネスチン、NF‐L、NFM、NF‐H、NF66、ペリフェリン、α‐チューブリン、β‐チューブリン、ビリン、ビメンチン、ウィルリン（whirlin）またはそれらの組み合わせである。
【００１８】
いくつかの実施形態において、耳の構造体調節剤は耳の構造体変性剤である。いくつかの実施形態において、耳の構造体変性剤は骨を変性する。いくつかの実施形態において、耳の構造体変性剤は軟骨を変性する。いくつかの実施形態において、耳の構造体変性剤はニューロンを変性する。いくつかの実施形態において、耳の構造体変性剤は膜(例えば鼓膜)を変性する。いくつかの実施形態において、耳の構造体変性剤は内リンパを変性する。いくつかの実施形態において、耳の構造体変性剤は外リンパを変性する。いくつかの実施形態において、耳の構造体変性剤は液プーリー(すなわち膿)を変性する。
【００１９】
いくつかの実施形態において、耳の構造体調節剤は耳の構造体変性剤である。いくつかの実施形態において、耳の構造体変性剤は、アルコール、アルカノール、精油、脂肪酸、グリコール、ラウロカプラム（laurocapram）、ピロリドン、スルフォキシド、界面活性剤、酵素またはそれらの組み合わせである。いくつかの実施形態において、酵素は、プロテアーゼ、グリコシダーゼ、プロテアーゼ、グリコシダーゼ、アクチナーゼ、カゼイナーゼ、コンドロイチナーゼ、コラゲナーゼ、ダーマタナーゼ、エラスターゼ、ゼラチナーゼ、ヘパラナーゼ、ヒアルロニダーゼ、ケラチナーゼ、リパーゼ、メタロプロテイナーゼ(例えばマトリックスメタロプロテアーゼ)、スタフィロキナーゼ、ストレプトキナーゼ、キモトリプシン、エンドペプチダーゼV8、トリプシン、サーモリシン、ペプシン、プラスミンまたはそれらの組み合わせである。いくつかの実施形態において、耳の構造体調節剤は骨再構築のモジュレーターである。いくつかの実施形態において、骨再構築のモジュレーターは、骨芽細胞または破骨細胞モジュレーターであり、以下を含むがこれらに限定されない；ホルモン；ビスホスホネート；マトリックスメタロプロテアーゼインヒビター；アデニリルシクラーゼ(AC)モジュレーター；プロテアーゼインヒビター；酒石酸抵抗性酸ホスファターゼ(TRACP)のモジュレーター；エストロゲン受容体モジュレーター；PPARγモジュレーター；HMG‐CoA還元酵素インヒビター；スタチン；炭酸脱水酵素阻害薬；核κBリガンドの受容器活性化因子(RANKL)のモジュレーター；COX−２インヒビター；タンパク質プレニル化のインヒビター；5‐リポキシゲナーゼインヒビター；TNFのインヒビター；ロイコトリエンのインヒビター；サイトカインモジュレーター；TSG‐6のインヒビター、TGFβのモジュレーター；一酸化窒素（nitiric oxide）シンターゼインヒビター；アセチルシステイン；アロマターゼのモジュレーター；およびWO/2008/027880(これは参照によって本明細書に組み入れられる)に開示されるようなストロンチウムベースの化合物。
【００２０】
いくつかの実施形態において、耳の構造体調節剤は耳の構造促進剤である。いくつかの実施形態において、耳の構造促進剤は骨を再構築または補う。いくつかの実施形態において、耳の構造促進剤は軟骨を再構築または補う。いくつかの実施形態において、耳の構造促進剤は膜(例えば鼓膜)を再構築または補う。いくつかの実施形態において、耳の構造促進剤は内リンパを再構築または補う。いくつかの実施形態において、耳の構造促進剤は外リンパを再構築または補う。
【００２１】
いくつかの実施形態において、耳の構造体調節剤は耳の構造促進剤である。いくつかの実施形態において、耳の構造促進剤は、アクチン、アグリカン、コンドロイチン、コラーゲン、デコリン、デルマタン硫酸、エラスチン、フィブリノゲン、フィブロネクチン、フィンブリン、グリア細胞繊維性酸性タンパク質、ヘパラン硫酸、ヒアルロン酸、ケラチン、ラミニン、ネスチン、NF‐L、NFM、NF‐H、NF66、ペリフェリン、α‐チューブリン、β‐チューブリン、ビリン、ビメンチン、ウィルリン（whirlin）またはそれらの組み合わせである。
【００２２】
いくつかの実施形態において、生来の免疫システム調節剤は、補体カスケード調節剤アナフィラトキシンモジュレーター剤である。いくつかの実施形態において、生来の免疫システム調節剤は補体カスケードアンタゴニスト及び/又は、アナフィラトキシンアンタゴニストである。いくつかの実施形態において、生来の免疫システム調節剤は補体カスケードアゴニスト及び/又はアナフィラトキシンアゴニストである。
【００２３】
いくつかの実施形態において、生来の免疫システム調節剤は、CHIPS、PMX53、PMX205である、PMX273、PMX201、PMX218、C089、L‐156,602、C5aRAM、C5aRAD、PR226‐MAP、PL37‐MAP、SB‐290157、GR‐2II、AGIIa、AGIIb‐1、AR‐2IIa、AR‐2IIb、AR‐2IIc、AR‐2IId、CVF、CVF、ヒト化CVF、rC3、HC3‐1496、HC3‐1496‐2、HC3‐1496‐3、HC3‐1496‐4、HC3‐1496/1617、HC3‐1496‐8、HC3‐1496‐9、HC3‐1496‐10、HC3‐1496‐11、HC3‐1496‐12、HC3‐1496‐13、HC3‐1496‐14、HC3‐1496‐15、HC3‐1496‐16、HC3‐1496‐17、補体成分1インヒビター、硫酸デキストラン、補体成分1q受容体、C1qインヒビター、デコリン、CSPG、CBP2、1型補体受容体、sCR1、APT070、TP10、TP20、sCR1[desLHR‐A]、sCR1‐SLex、Crry、Crry‐Ig、フカン、BS8、コンプレスタチン、Ecb、Efb、コンプスタチン、ロスマリン酸、CRIT、CRIT‐H17、グリシレチン酸、抗補体成分の5(C5)モノクローナル抗体、パキセリズマブ、抗C5マウス一本鎖抗体、K76、TKIXc、K76 COOH、SCIN、SCIN‐B、SCIN‐C、CD55、sCD55、CD59、sCD59、CD59/CD55融合タンパク質、CD55/MCP融合タンパク質、BCX‐1470、FUT‐175、Ｉ型因子(factorI)、MCP、sMCP、ヘパリン、LU51198、クラステリン、ビトロネクチン、抗プロパージン抗体、SB290157(N2‐((2,2‐ジフェニルエトキシ)アセチル)アルギニン、抗MIF抗体、メトホルミン、ISO‐1、2‐[(4−ヒドロキシベンジリデン)アミノ]‐3(1H‐インドール‐3‐イル)プロピオン酸メチルエステル、NAPQI、AVP‐28225またはそれらの組み合わせである。
【００２４】
本明細書にはまた、特定の実施形態において、少なくとも3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13または15日毎に；少なくとも週に一度2週ごとに一度、3週ごとに一度、4週ごとに一度、5週ごとに一度または6週ごとに一度；あるいは少なくとも月に一度、2か月ごとに一度、3か月ごとに一度、4か月ごとに一度、5か月ごとに一度、6か月ごとに一度、7か月ごとに一度、8か月ごとに一度、9か月ごとに一度、10か月ごとに一度、11か月ごとに一度または12か月ごとに一度、本明細書に開示の組成物を投与する工程を含む耳の障害を処置する方法が開示される。特定の実施形態において、本明細書に記載の制御放出組成物は、該制御放出組成物の次の投薬の間、内耳に対して耳の構造体調節剤または生来の免疫システム調節剤の持続投薬を提供する。すなわち、ほんの一例を挙げると、新しい投薬の耳の構造体調節剤または生来の免疫システム調節剤の制御放出組成物を、鼓室内注射によって、10日毎に正円窓膜に投与すると、その後この制御放出組成物は、その10日間の間、有効な量の耳の構造体調節剤または生来の免疫システム調節剤を内耳に(例えば、正円窓膜を介して)提供する。
【００２５】
1つの態様において、組成物は、組成物が蝸牛窓稜、正円窓膜、または鼓室と接触するように投与される。1つの態様において、組成物は、鼓室内注射によって投与される。
【００２６】
本明細書には、治療上有効な量の耳の構造体調節剤を提供するように処方された、耳の疾患または疾病の処置に使用するための医薬組成物またはデバイスが提供され、この医薬組成物またはデバイスは、耳の構造体調節剤の実質的に低い分解産物を含み、この医薬組成物またはデバイスは、以下から選択される2つ以上の特徴をさらに含む：
(i)約0.1重量%から約10重量%の耳の構造体調節剤、または薬学的に許容可能なそれらのプロドラッグもしくは塩；
(ii)約14重量%と約21重量%の間の、一般式E106P70E106のポリオキシエチレン‐ポリオキシプロピレントリブロックコポリマー；
(iii)約5.5と約8.0の間のpHになるように緩衝化された、適切な量の滅菌水；
(iv)多粒子の耳の構造体調節剤；
(v)約19℃から約42℃のゲル化温度；
(vi)組成物1グラム当たりの微生物剤のコロニー形成単位(cfu)が約50未満；および
(vii)被験体の体重1kg当たりのエンドトキシン単位(EU)が約5未満；
(viii)耳の構造体調節剤に対する約30時間の平均の溶解時間；および
(ix)約100,000cPから約500,000cPまでの見掛け粘度。
【００２７】
いくつかの実施形態において、医薬組成物は、前述の特徴を少なくとも3つ備える。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、前述の特徴を少なくとも4つ備える。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、前述の特徴を少なくとも5つ備える。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、前述の特徴を少なくとも6つ備える。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、前述の特徴を少なくとも7つ備える。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、前述の特徴の全てを備える。
【００２８】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の医薬組成物またはデバイスは、以下を含む：
(i)約0.1重量%から約10重量%の耳の構造体調節剤、または薬学的に許容可能なそれらのプロドラッグもしくは塩；
(ii)約14重量%と約21重量%の間の、一般式E106P70E106のポリオキシエチレン‐ポリオキシプロピレントリブロックコポリマー；および
(iii)多粒子の耳の構造体調節剤。
【００２９】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の医薬組成物またはデバイスは、以下を含む：
(i)約0.1重量%から約10重量%の耳の構造体調節剤、または薬学的に許容可能なそれらのプロドラッグもしくは塩；
(ii)約14重量%と約21重量%の間の、一般式E106P70E106のポリオキシエチレン‐ポリオキシプロピレントリブロックコポリマー；
(iii)多粒子の耳の構造体調節剤；および
(iv)約19℃から約42℃のゲル化温度。
【００３０】
本明細書には、治療上有効な量の耳の構造体の分子成分を提供するように処方された、耳の疾患または疾病の処置に使用するための医薬組成物またはデバイスが提供されており、この医薬組成物またはデバイスは、耳の構造体促進剤の実質的に低い分解産物を含み、この医薬組成物またはデバイスは、以下から選択される2つ以上の特徴をさらに含む。
(i)約0.1重量%から約10重量%の耳の構造体促進剤、または薬学的に許容可能なそれらのプロドラッグもしくは塩；
(ii)約14重量%と約21重量%の間の、一般式E106P70E106のポリオキシエチレン‐ポリオキシプロピレントリブロックコポリマー；
(iii)約5.5と約8.0の間のpHになるように緩衝化された、適切な量の滅菌水；
(iv)耳の構造体の多重微粒子の分子成分；
(v)約19℃から約42℃のゲル化温度；
(vi)組成物1グラム当たりの微生物剤のコロニー形成単位(cfu)が約50未満；
(vii)被験体の体重1kg当たりのエンドトキシン単位(EU)が約5未満；
(viii)耳の構造体促進剤に対する約30時間の平均の溶解時間；および
(ix)約100,000cPから約500,000cPまでの見掛け粘度。
【００３１】
いくつかの実施形態において、医薬組成物は、前述の特徴を少なくとも3つ備える。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、前述の特徴を少なくとも4つ備える。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、前述の特徴を少なくとも5つ備える。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、前述の特徴を少なくとも6つ備える。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、前述の特徴を少なくとも7つ備える。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、前述の特徴の全てを備える。
【００３２】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の医薬組成物またはデバイスは、以下を含む；
(i)約0.1重量%から約10重量%の耳の構造体促進剤、または薬学的に許容可能なそれらのプロドラッグもしくは塩；
(ii)約14重量%と約21重量%の間の、一般式E106P70E106のポリオキシエチレン‐ポリオキシプロピレントリブロックコポリマー；および
(iii)耳の構造体の多粒子の分子成分。
【００３３】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の医薬組成物またはデバイスは、以下を含む：
(i)約0.1重量%から約10重量%の耳の構造体促進剤、または薬学的に許容可能なそれらのプロドラッグもしくは塩；
(ii)約14重量%と約21重量%の間の、一般式E106P70E106のポリオキシエチレン‐ポリオキシプロピレントリブロックコポリマー；
(iii)耳の構造体の多粒子の分子成分；および
(iv)約19℃から約42℃のゲル化温度。
【００３４】
本明細書には、治療上有効な量の耳の構造体変性剤を提供するように処方された、耳の疾患または疾病の処置に使用するための医薬組成物またはデバイスが提供されており、この医薬組成物またはデバイスは、耳の構造体変性剤の実質的に低い分解産物を含み、この医薬組成物またはデバイスは、以下から選択される2つ以上の特徴をさらに含む：
(i)約0.1重量%から約10重量%の耳の構造体変性剤、または薬学的に許容可能なそれらのプロドラッグもしくは塩；
(ii)約14重量%と約21重量%の間の、一般式E106P70E106のポリオキシエチレン‐ポリオキシプロピレントリブロックコポリマー；
(iii)約5.5と約8.0の間のpHになるように緩衝化された、適切な量の滅菌水；
(iv)多粒子の耳の構造体変性剤；
(v)約19℃から約42℃のゲル化温度；
(vi)組成物1グラム当たりの微生物剤のコロニー形成単位(cfu)が約50未満；
(vii)被験体の体重1kg当たりのエンドトキシン単位(EU)が約5未満；
(viii)耳の構造体変性剤に対する約30時間の平均の溶解時間；および
(ix)約100,000cPから約500,000cPまでの見掛け粘度。
【００３５】
いくつかの実施形態において、医薬組成物は、前述の特徴を少なくとも3つ備える。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、前述の特徴を少なくとも4つ備える。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、前述の特徴を少なくとも5つ備える。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、前述の特徴を少なくとも6つ備える。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、前述の特徴を少なくとも7つ備える。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、前述の特徴の全てを備える。
【００３６】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の医薬組成物またはデバイスは、以下を含む：
(i)約0.1重量%から約10重量%の耳の構造体変性剤、または薬学的に許容可能なそれらのプロドラッグもしくは塩；
(ii)約14重量%と約21重量%の間の、一般式E106P70E106のポリオキシエチレン‐ポリオキシプロピレントリブロックコポリマー；および
(iii)多粒子の耳の構造体変性剤。
【００３７】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の医薬組成物またはデバイスは、以下を含む：
(i)約0.1重量%から約10重量%の耳の構造体変性剤、または薬学的に許容可能なそれらのプロドラッグもしくは塩；
(ii)約14重量%と約21重量%の間の、一般式E106P70E106のポリオキシエチレン‐ポリオキシプロピレントリブロックコポリマー；
(iii)多粒子の耳の構造体変性剤；および
(iv)約19℃から約42℃のゲル化温度。
【００３８】
本明細書には、治療上有効な量の生来の免疫システム調節剤を提供するように処方された、耳の疾患または疾病の処置に使用するための医薬組成物またはデバイスが記載されており、この医薬組成物またはデバイスは、生来の免疫システム調節剤の実質的に低い分解産物を含み、この医薬組成物またはデバイスは、以下から選択される2つ以上の特徴をさらに含む：
(i)約0.1重量%から約10重量%の生来の免疫システム調節剤、または薬学的に許容可能なそれらのプロドラッグもしくは塩；
(ii)約14重量%と約21重量%の間の、一般式E106P70E106のポリオキシエチレン‐ポリオキシプロピレントリブロックコポリマー；
(iii)約5.5と約8.0の間のpHになるように緩衝化された、適切な量の滅菌水；
(iv)多粒子の生来の免疫システム調節剤；
(v)約19℃から約42℃のゲル化温度；
(vi)組成物1グラム当たりの微生物剤のコロニー形成単位(cfu)が約50未満； 
(vii)被験体の体重1kg当たりのエンドトキシン単位(EU)が約5未満；
(viii)生来の免疫システム調節剤に対する約30時間の平均の溶解時間；および
(ix)約100,000cPから約500,000cPまでの見掛け粘度。
【００３９】
いくつかの実施形態において、医薬組成物は、前述の特徴を少なくとも3つ備える。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、前述の特徴を少なくとも4つ備える。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、前述の特徴を少なくとも5つ備える。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、前述の特徴を少なくとも6つ備える。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、前述の特徴を少なくとも7つ備える。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、前述の特徴の全てを備える。
【００４０】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の医薬組成物またはデバイスは、以下を含む：
(i)約0.1重量%から約10重量%の生来の免疫システム調節剤、または薬学的に許容可能なそれらのプロドラッグもしくは塩；
(ii)約14重量%と約21重量%の間の、一般式E106P70E106のポリオキシエチレン‐ポリオキシプロピレントリブロックコポリマー；および
(iii)多粒子の生来の免疫システム調節剤。
【００４１】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の医薬組成物またはデバイスは、以下を含む：
(i)約0.1重量%から約10重量%の生来の免疫システム調節剤、または薬学的に許容可能なそれらのプロドラッグもしくは塩；
(ii)約14重量%と約21重量%の間の、一般式E106P70E106のポリオキシエチレン‐ポリオキシプロピレントリブロックコポリマー；
(iii)多粒子の生来の免疫システム調節剤；および
(iv)約19℃から約42℃のゲル化温度。
【００４２】
本明細書には、実質的に低い分解産物を有する治療上有効な量の耳の構造体変性剤を含む中耳内の組成物またはデバイスを、それらを必要とする個体に投与する工程を含む、過剰な耳の構造体によって特徴付けられる耳の疾患または疾病を処置する方法が提供され、
組成物又はデバイスは、以下から選択される2以上の特徴を含む：
（ｉ）約0.1重量％から約10重量％の耳の構造体変性剤、または薬学的に許容可能なそれらのプロドラッグもしくは塩；
（ｉｉ）約14重量％と約21重量％の間の、一般式E106P70E106のポリオキシエチレン‐ポリオキシプロピレントリブロックコポリマー；
（ｉｉｉ）約5.5と約8.0の間のpHになるように緩衝化された、適切な量の滅菌水；
（ｉｖ）多粒子の耳の構造体変性剤アポトーシス剤；
（ｖ）約19℃から約42℃のゲル化温度；
（ｖｉ） 組成物1グラム当たりの微生物剤のコロニー形成単位(cfu)が約50未満、および
（ｖｉｉ）被験体の体重1kg当たりのエンドトキシン単位(EU)が約5未満；
（ｖｉｉｉ）耳の構造体変性剤に対する約30時間の平均溶解時間；および
（ｉｘ）約100,000cPから約500,000cPまでの見掛け粘度。
【００４３】
いくつかの実施形態において、医薬組成物は、前述の特徴を少なくとも3つ備える。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、前述の特徴を少なくとも4つ備える。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、前述の特徴を少なくとも5つ備える。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、前述の特徴を少なくとも6つ備える。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、前述の特徴を少なくとも7つ備える。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、前述の特徴の全てを備える。
【００４４】
いくつかの実施形態において、耳の構造体変性剤は、少なくとも3日かけて組成物から放出される。いくつかの実施形態において、耳の構造体変性剤は、本質的に、微粒子化された粒子の形態である。いくつかの実施形態において、耳の構造体変性剤は骨を変性する。いくつかの実施形態において、耳の構造体変性剤はニューロンを変性する。いくつかの実施形態において、耳の構造体変性剤は膜を変性する。いくつかの実施形態において、耳の構造体変性剤は液プーリー(liquor puris)を変性する。いくつかの実施形態において、耳の構造体変性剤は内リンパまたは外リンパを変性する。
【００４５】
いくかの実施形態において、上記の医薬組成物またはデバイスは、約150と約500mOsm/Lの間の実際のモル浸透圧濃度を与える。いくつかの実施形態において、上記の医薬組成物またはデバイスは、約200と400mOsm/Lの間の実際のモル浸透圧濃度を与える。いくつかの実施形態において、上記の医薬組成物またはデバイスは、約250と320mOsm/Lの間の実際のモル浸透圧濃度を与える。
【００４６】
いくつかの実施形態において、耳の構造体調節剤または生来の免疫システム調節剤は、少なくとも3日間、上記の医薬組成物またはデバイスから放出される。いくつかの実施形態において、耳の構造体調節剤または生来の免疫システム調節剤は、少なくとも5日間、上記の医薬組成物またはデバイスから放出される。いくつかの実施形態において、耳の構造体調節剤または生来の免疫システム調節剤は、少なくとも10日間、上記の医薬組成物またはデバイスから放出される。いくつかの実施形態において、耳の構造体調節剤または生来の免疫システム調節剤は、少なくとも14日間、上記の医薬組成物またはデバイスから放出される。いくつかの実施形態において、耳の構造体調節剤または生来の免疫システム調節剤は、少なくとも1ヶ月、上記の医薬組成物またはデバイスから放出される。
【００４７】
いくつかの実施形態において、上記の医薬組成物またはデバイスは、耳の構造体調節剤または生来の免疫システム調節剤を、中性分子、遊離酸、遊離塩基、塩またはプロドラッグとして含む。いくつかの実施形態において、上記の医薬組成物またはデバイスは、耳の構造体調節剤または生来の免疫システム調節剤を、中性分子、遊離酸、遊離塩基、塩またはプロドラッグ、またはこれらの組み合わせとして含む。
【００４８】
いくつかの実施形態において、上記の医薬組成物またはデバイスは、耳の構造体調節剤または生来の免疫システム調節剤を、多粒子として含む。いくつかの実施形態において、上記の医薬組成物またはデバイスは、耳の構造体調節剤または生来の免疫システム調節剤を、微粉化された粒子の形態で含む。いくつかの実施形態において、上記の医薬組成物またはデバイスは、耳の構造体調節剤または生来の免疫システム調節剤を、微粉化された粉末として含む。
【００４９】
いくつかの実施形態において、上記の医薬組成物またはデバイスは、組成物の重量で約10％の、一般式E106P70E106のポリオキシエチレン‐ポリオキシプロピレントリブロックコポリマーを含む。いくつかの実施形態において、上記の医薬組成物またはデバイスは、組成物の重量で約15％の、一般式E106P70E106のポリオキシエチレン‐ポリオキシプロピレントリブロックコポリマーを含む。いくつかの実施形態において、上記の医薬組成物またはデバイスは、組成物の重量で約20％の、一般式E106P70E106のポリオキシエチレン‐ポリオキシプロピレントリブロックコポリマーを含む。いくつかの実施形態において、上記の医薬組成物またはデバイスは、組成物の重量で約25％の、一般式E106P70E106のポリオキシエチレン‐ポリオキシプロピレントリブロックコポリマーを含む。
【００５０】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の医薬組成物またはデバイスは、組成物の重量で約1％の耳の構造体調節剤または生来の免疫システム調節剤、または薬学的に許容可能なそれらのプロドラッグ若しくは塩を含む。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の医薬組成物またはデバイスは、組成物の重量で約2％の耳の構造体調節剤または生来の免疫システム調節剤、または薬学的に許容可能なそれらのプロドラッグ若しくは塩を含む。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の医薬組成物またはデバイスは、組成物の重量で約3％の耳の構造体調節剤または生来の免疫システム調節剤、または薬学的に許容可能なそれらのプロドラッグ若しくは塩を含む。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の医薬組成物またはデバイスは、組成物の重量で約4％の耳の構造体調節剤または生来の免疫システム調節剤、または薬学的に許容可能なそれらのプロドラッグ若しくは塩を含む。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の医薬組成物またはデバイスは、組成物の重量で約5％の、耳の構造体調節剤または生来の免疫システム調節剤、または薬学的に許容可能なそれらのプロドラッグ若しくは塩を含む。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の医薬組成物またはデバイスは、組成物の重量で約10％の耳の構造体調節剤または生来の免疫システム調節剤、または薬学的に許容可能なそれらのプロドラッグ若しくは塩を含む。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の医薬組成物またはデバイスは、組成物の重量で約15％の耳の構造体調節剤または生来の免疫システム調節剤、または薬学的に許容可能なそれらのプロドラッグ若しくは塩を含む。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の医薬組成物またはデバイスは、組成物の重量で約20％の耳の構造体調節剤または生来の免疫システム調節剤、または薬学的に許容可能なそれらのプロドラッグ若しくは塩を含む。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の医薬組成物またはデバイスは、組成物の重量で約25％の耳の構造体調節剤または生来の免疫システム調節剤、または薬学的に許容可能なそれらのプロドラッグ若しくは塩を含む。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の医薬組成物またはデバイスは、組成物の重量で約30％の耳の構造体調節剤または生来の免疫システム調節剤、または薬学的に許容可能なそれらのプロドラッグ若しくは塩を含む。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の医薬組成物またはデバイスは、組成物の重量で約40％の耳の構造体調節剤または生来の免疫システム調節剤、または薬学的に許容可能なそれらのプロドラッグ若しくは塩を含む。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の医薬組成物またはデバイスは、組成物の重量で約50％の耳の構造体調節剤または生来の免疫システム調節剤、または薬学的に許容可能なそれらのプロドラッグ若しくは塩を含む。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の医薬組成物またはデバイスは、組成物の重量で約60％の耳の構造体調節剤または生来の免疫システム調節剤、または薬学的に許容可能なそれらのプロドラッグ若しくは塩を含む。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の医薬組成物またはデバイスは、組成物の重量で約70％の耳の構造体調節剤または生来の免疫システム調節剤、または薬学的に許容可能なそれらのプロドラッグ若しくは塩を含む。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の医薬組成物またはデバイスは、組成物の重量で約80％の耳の構造体調節剤または生来の免疫システム調節剤、または薬学的に許容可能なそれらのプロドラッグ若しくは塩を含む。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の医薬組成物またはデバイスは、組成物の重量で約90％の耳の構造体調節剤または生来の免疫システム調節剤、または薬学的に許容可能なそれらのプロドラッグ若しくは塩を含む。
【００５１】
いくつかの実施形態において、上記の医薬組成物またはデバイスは、約5.5と約8.0の間のpHを有する。いくつかの実施形態において、上記の医薬組成物またはデバイスは、約6.0と約8.0の間のpHを有する。いくつかの実施形態において、上記の医薬組成物またはデバイスは、約6.0と約7.6の間のpHを有する。
【００５２】
いくつかの実施形態において、上記の医薬組成物またはデバイスは、組成物1g当たりのコロニー形成単位(cfu)が100未満の微生物剤を含有する。いくつかの実施形態において、上記の医薬組成物またはデバイスは、組成物1g当たり、コロニー形成単位(cfu)が50未満の微生物剤を含有する。いくつかの実施形態において、上記の医薬組成物またはデバイスは、組成物1g当たり、コロニー形成単位(cfu)が10未満の微生物剤を含有する。
【００５３】
いくつかの実施形態において、上記の医薬組成物またはデバイスは、被験体の体重1kg当たり、5未満のエンドトキシン単位(EU)を含む。いくつかの実施形態において、上記の医薬組成物またはデバイスは、被験体の体重1kg当たり、4未満のエンドトキシン単位(EU)を含む。
【００５４】
いくつかの実施形態において、上記の医薬組成物またはデバイスは、約19℃と約42℃の間のゲル化温度を与える。いくつかの実施形態において、上記の医薬組成物またはデバイスは、約19℃と約37℃の間のゲル化温度を与える。いくつかの実施形態において、上記の医薬組成物またはデバイスは、約19℃と約30℃の間のゲル化温度を与える。
【００５５】
いくつかの実施形態において、医薬組成物またはデバイスは、耳に許容可能な熱可逆性ゲルである。いくつかの実施形態において、ポリオキシエチレン‐ポリオキシプロピレントリブロックコポリマーは、生分解性であり、および/または生体から排出される(例えば、このコポリマーは、生分解プロセス、例えば、尿、糞尿などでの排泄によって、体内から排泄される)。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の医薬組成物またはデバイスは、粘膜接着剤をさらに含む。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の医薬組成物またはデバイスは、浸透促進剤をさらに含む。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の医薬組成物またはデバイスは、増粘剤をさらに含む。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の医薬組成物またはデバイスは、染料をさらに含む。
【００５６】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の医薬組成物またはデバイスは、針およびシリンジ、ポンプ、マイクロインジェクションデバイス、ウィック、インサイツ形成海綿状物質、またはこれらの組み合わせから選択される薬物送達デバイスをさらに含む。
【００５７】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の医薬組成物またはデバイスは、耳の構造体調節剤または生来の免疫システム調節剤、または薬学的に許容可能なそれらの塩が、全身への放出を制限されているか、または全身への放出は行われず、全身毒性があり、pK特徴が悪いか、またはこれらを組み合わせた性質を有することを特徴とする医薬組成物またはデバイスである。本明細書に記載の医薬組成物またはデバイスのいくつかの実施形態において、耳の構造体調節剤または生来の免疫システム調節剤は、中性分子、遊離塩基、遊離酸、塩、プロドラッグ、またはこれらの組み合わせの形態である。本明細書に記載の医薬組成物またはデバイスのいくつかの実施形態において、耳の構造体調節剤または生来の免疫システム調節剤は、ホスフェートプロドラッグまたはエステルプロドラッグの形態で投与される。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の医薬組成物またはデバイスは、耳の構造体調節剤または生来の免疫システム調節剤、または薬学的に許容可能なそれらの塩、プロドラッグ、またはこれらの組み合わせを、即時放出剤として含む。
【００５８】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の医薬組成物またはデバイスは、さらなる治療薬剤をさらに含む。いくつかの実施形態において、さらなる治療薬剤は、酸性化剤、麻酔薬、鎮痛剤、抗生物質、制吐剤、抗真菌剤、抗微生物剤、抗精神病薬(特にフェノチアジンクラスのもの)、防腐剤、抗ウイルス剤、収れん薬、化学療法剤、コラーゲン、コルチコステロイド、利尿薬、角質溶解薬、一酸化窒素合成酵素インヒビター、それらの組み合わせである。
【００５９】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の医薬組成物またはデバイスは、医薬組成物またはデバイスのpHが約6.0と約7.6の間にあることを特徴とする、医薬組成物またはデバイスである。
【００６０】
本明細書に記載の医薬組成物またはデバイスのいくつかの実施形態において、一般式E106P70E106のポリオキシエチレン‐ポリオキシプロピレントリブロックコポリマーの、増粘剤に対する比率は、約40：1から約5：1である。いくつかの実施形態において、増粘剤は、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースである。
【００６１】
いくつかの実施形態において、耳の疾患または疾病は、内リンパ水腫、加速度病、迷路炎、デバルクマン、メニエール病、メニエール症候群、ラムゼイハント症候群(帯状疱疹の感染)、再発性眩暈症、耳鳴、回転性眩暈、微小血管圧迫症候群、卵形嚢機能障害、前庭ニューロン炎、良性発作性頭位眩暈症またはそれらの組み合わせである。
【００６２】
また、本明細書には、治療上有効な量の耳の構造体調節剤を含む中耳内の組成物またはデバイスを、それらを必要とする個体に投与する工程を含む耳の疾患または疾病を処置する方法が提供され、この組成物またはデバイスは、耳の構造体変性剤の実質的に低分解産物を含み、この組成物またはデバイスは、以下から選択される2つ以上の特徴をさらに含む：
（ｉ）約0.1重量％から約10重量％の耳の構造体調節剤、または薬学的に許容可能なそれらのプロドラッグもしくは塩；
（ｉｉ）約14重量％と約21重量％の間の、一般式E106P70E106のポリオキシエチレン‐ポリオキシプロピレントリブロックコポリマー；
（ｉｉｉ）約5.5と約8.0の間のpHになるように緩衝化された、適切な量の滅菌水；
（ｉｖ）多粒子の耳の構造体調節剤；
（ｖ）約19℃から約42℃のゲル化温度；
（ｖｉ）組成物1グラム当たりの微生物剤のコロニー形成単位(cfu)が約50未満、および
（ｖｉｉ）被験体の体重1kg当たりのエンドトキシン単位(EU)が約5未満。
【００６３】
また、本明細書には、治療上有効な量の耳の構造体変性剤を含む中耳内の組成物またはデバイスを、それらを必要とする個体に投与する工程を含む、耳の疾患または疾病を処置する方法が提供され、この組成物またはデバイスは、耳の構造体変性剤の実質的に低分解産物を含み、この組成物またはデバイスは、以下から選択される2つ以上の特徴をさらに含む：
（ｉ）約0.1重量％から約10重量％の耳の構造体変性剤、または薬学的に許容可能なそれらのプロドラッグもしくは塩；
（ｉｉ）約14重量％と約21重量％の間の、一般式E106P70E106のポリオキシエチレン‐ポリオキシプロピレントリブロックコポリマー；
（ｉｉｉ）約5.5と約8.0の間のpHになるように緩衝化された、適切な量の滅菌水；
（ｉｖ）多粒子の耳の構造体変性剤；
（ｖ）約19℃から約42℃のゲル化温度；
（ｖｉ）組成物1グラム当たりの微生物剤のコロニー形成単位(cfu)が約50未満、および
（ｖｉｉ）被験体の体重1kg当たりのエンドトキシン単位(EU)が約5未満。
【００６４】
また、本明細書には、治療上有効な量の耳の構造体促進剤を含む中耳内の組成物またはデバイスを、それらを必要とする個体に投与する工程を含む、耳の疾患または疾病を処置する方法が提供され、この組成物またはデバイスは、耳の構造体変性剤の実質的に低分解産物を含み、この組成物またはデバイスは、以下から選択される2つ以上の特徴をさらに含む：
（ｉ）約0.1重量％から約10重量％の耳の構造体促進剤、または薬学的に許容可能なそれらのプロドラッグもしくは塩；
（ｉｉ）約14重量％と約21重量％の間の、一般式E106P70E106のポリオキシエチレン‐ポリオキシプロピレントリブロックコポリマー；
（ｉｉｉ）約5.5と約8.0の間のpHになるように緩衝化された、適切な量の滅菌水；
（ｉｖ）耳の構造体の多粒子分子成分；
（ｖ）約19℃から約42℃のゲル化温度；
（ｖｉ）組成物1グラム当たりの微生物剤のコロニー形成単位(cfu)が約50未満、および
（ｖｉｉ）被験体の体重1kg当たりのエンドトキシン単位(EU)が約5未満。
【００６５】
また、本明細書には、治療上有効な量の生来の免疫システム調節剤を含む中耳内の組成物またはデバイスを、それらを必要とする個体に投与する工程を含む、耳の疾患または疾病を処置する方法が提供され、この組成物またはデバイスは、生来の免疫システム調節剤の実質的に低分解産物を含み、この組成物またはデバイスは、以下から選択される2つ以上の特徴をさらに含む：
（ｉ）約0.1重量％から約10重量％の生来の免疫システム調節剤、または薬学的に許容可能なそれらのプロドラッグもしくは塩；
（ｉｉ）約14重量％と約21重量％の間の、一般式E106P70E106のポリオキシエチレン‐ポリオキシプロピレントリブロックコポリマー；
（ｉｉｉ）約5.5と約8.0の間のpHになるように緩衝化された、適切な量の滅菌水；
（ｉｖ）多粒子の生来の免疫システム調節剤；
（ｖ）約19℃から約42℃のゲル化温度；
（ｖｉ）組成物1グラム当たりの微生物剤のコロニー形成単位(cfu)が約50未満、および
（ｖｉｉ）被験体の体重1kg当たりのエンドトキシン単位(EU)が約5未満。
【００６６】
本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態において、耳の構造体調節剤または生来の免疫システム調節剤は、少なくとも3日間、組成物またはデバイスから放出される。本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態において、耳の構造体調節剤または生来の免疫システム調節剤は、少なくとも4日間、組成物またはデバイスから放出される。本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態において、耳の構造体調節剤または生来の免疫システム調節剤は、少なくとも5日間、組成物またはデバイスから放出される。本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態において、耳の構造体調節剤または生来の免疫システム調節剤は、少なくとも6日間、組成物またはデバイスから放出される。本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態において、耳の構造体調節剤または生来の免疫システム調節剤は、少なくとも7日間、組成物またはデバイスから放出される。本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態において、耳の構造体調節剤または生来の免疫システム調節剤は、少なくとも8日間、組成物またはデバイスから放出される。本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態において、耳の構造体調節剤または生来の免疫システム調節剤は、少なくとも9日間、組成物またはデバイスから放出される。本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態において、耳の構造体調節剤または生来の免疫システム調節剤は、少なくとも10日の間、組成物またはデバイスから放出される。上記の方法のいくつかの実施形態において、耳の構造体調節剤または生来の免疫システム調節剤は、基本的に微粉化された粒子の形態である。
【００６７】
本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態において、上記の組成物は、正円窓を介して投与される。本明細書に記載されている方法のいくつかの実施形態において、耳の疾患または疾病は、外耳炎、中耳炎、乳様突起炎、感音性難聴、耳毒性、内リンパ水腫、迷路炎、メニエール病、メニエール症候群、微小血管の圧迫症候群、前庭ニューロン炎、音響外傷、老人性難聴、コレステリン腫、耳硬化症、シャイベ症候群、Mondini‐Michelle症候群、ワールデンブルグ症候群、Michel症候群、アレキサンダース耳変形、隔離症、ジャーベル‐ランゲニールセン（Jervell‐Lange Nielson）症候群、レフサム症候群、アッシャー症候群またはそれらの組み合わせである。
【図面の簡単な説明】
【００６８】
【図１】図1は、非持続性放出と持続性放出の組成物の比較を示す。
【図２】図2は、Blanose精製CMCの水溶液の粘度に対する濃度の影響を示す。
【図３】図3は、Methocelの水溶液の粘度に対する濃度の影響を示す。
【図４】図4は、耳の解剖学の図解を提供する。
【図５】図5は、4つの組成物からの活性剤の調整可能な放出を図示する。
【発明を実施するための形態】
【００６９】
本明細書には、耳の構造体における過剰または欠失によって特徴付けられた耳の疾患、障害または疾病を処置する (例えば、それらの影響を改善し、または弱める) ための制御放出性の耳の構造体調節組成物が提供される。いくつかの実施形態において、制御放出性の耳の構造体調節組成物は、耳の構造体における過剰によって特徴付けられた耳の疾患、障害または疾病を処置する (例えば、それらの影響を改善し、または弱める)。いくつかの実施形態において、制御放出性の耳の構造体調節組成物は、耳の構造体における欠失によって特徴付けられた耳の疾患、障害または疾病を処置する (例えば、それらの影響を改善し、または弱める)。いくつかの実施形態において、耳の疾患、障害または疾病は、外耳炎、中耳炎、乳様突起炎、感音性難聴、耳毒性、内リンパ水腫、迷路炎、メニエール病、メニエール症候群、微小血管の圧迫症候群、前庭ニューロン炎、音響外傷、老人性難聴、コレステリン腫、耳硬化症、シャイベ症候群、Mondini‐Michelle症候群、ワールデンブルグ症候群、Michel症候群、アレキサンダース耳変形、隔離症、ジャーベル‐ランゲニールセン（Jervell‐Lange Nielson）症候群、レフサム症候群、アッシャー症候群またはそれらの組み合わせである。
【００７０】
さらに本明細書には、生来の免疫システムの機能障害によって特徴付けられた耳の疾患、障害または疾病を処置する (例えば、影響を改善し、または弱める)ための組成物を調節する制御放出補体調節組成物が提供される。いくつかの実施形態において、制御放出補体調節組成物およびデバイスは、生来の免疫システムの過剰活性によって特徴付けられた耳の疾患、障害または疾病を処置する(例えば、影響を改善し、または弱める)。いくつかの実施形態において、耳の疾患、障害または疾病は、外耳炎、中耳炎、乳様突起炎、AIED、ラムゼイハント（Ｒａｍｓａｙ  ｈｕｎｔ’ｓ）、再潅流障害、内耳炎骨化性またはそれらの組み合わせである。
【００７１】
いくつかの実施形態において、耳の構造体調節剤は耳の構造体変性剤である。いくつかの実施形態において、さらなる構造体調節剤は、耳の構造体促進剤である。
【００７２】
いくつかの実施形態において、生来の免疫システム調節剤は、補体カスケード調節剤および／またはアナフィラトキシンモジュレーターである。いくつかの実施形態において、生来の免疫システム調節剤は、補体カスケードアンタゴニスト及び/又はアナフィラトキシンアンタゴニストである。いくつかの実施形態において、生来の免疫システム調節剤は、補体カスケードアゴニスト及び/又はアナフィラトキシンアゴニストである。
【００７３】
少数の処置薬が耳の障害の処置に利用可能である；しかしながら、経口経路、静脈内の経路または筋肉内の経路経由の全身性の経路が、これらの処置薬を送達するために現在使用される。いくつかの例において、全身薬物投与は、血清内では高血中濃度で、標的とする中耳および内耳の器官構造体では低濃度であるという、薬物濃度における潜在的な不均等を作り出す。結果として、十分に治療上有効な量を内耳に送達するために、かなり大量の薬物が、この不均等さを克服するに必要となる。加えて、薬物の全身投与は、標的部位に十分に局所送達させるのに必要な血清濃度が高い結果、全身毒性および有害な副作用の可能性が増す場合もある。全身毒性は、また、肝臓の破壊および処置薬剤の処理の結果生じ、投与された治療薬によって得られる任意の利益を事実上打ち消してしまう毒性代謝物を形成する場合もある。
【００７４】
全身送達の毒性および付随する副作用を克服するために、本明細書には、標的とする耳の構造体に処置薬剤を局所送達するための方法および組成物およびデバイスが開示される。例えば、前庭器および蝸牛器へのアクセスは、正円窓膜、卵円窓/アブミ骨底板、輪状靱帯を含む中耳を通って、耳嚢/側頭骨を通ってなされるであろう。
【００７５】
処置薬剤の中耳鼓室内注射は、鼓膜の裏側に処置薬剤を注射し、中耳及び/又は内耳へと到達させる技術である。この技術はいくつかの問題を示す。例えば、正円窓膜、すなわち内耳への薬物吸収の部位へのアクセスは問題が多い。
【００７６】
さらに、中耳内への注射は、外リンパおよび内リンパのモル浸透圧濃度およびpHの変更、内耳構造体に直接又は間接的に損傷を与える病原体、内毒素の導入、等の現在利用可能な処置レジメンでは対処できない、いくつかの認識されていない問題を作り出す。当該技術分野ではこれらの問題を認識していない1つの理由は、認められた中耳内の組成物が1つも存在していない、ということである。内耳は、独特な組成物の問題を呈する。故に、体の他の部分のために開発された組成物は、鼓室内の組成物に関連性をほとんどあるいは全く有していない。
【００７７】
ヒトへの投与に適切な、耳用組成物に対する要件(例えば、無菌性レベル、pH、モル浸透圧濃度)に関する、従来技術における手引きは全く無い。複数の種にわたる、聴覚構造体の違いは、動物モデルの内耳疾患が、臨床承認用に開発された、治療薬を試験するためのツールとしては、往々にして信頼できないということである。
【００７８】
本明細書には、pH、モル浸透圧濃度、イオンバランス、無菌性、エンドトキシン及び/又は発熱物質のレベルの厳しい基準を満たす耳用組成物が提供される。本明細書に記載の耳の組成物は、内耳の微小環境(例えば、外リンパ)に適合し、ヒトへの投与に適切である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の組成物は、染料を含み、中耳内の処置法の前臨床、及び/又は臨床開発中に、侵襲的手法(例えば、外リンパの除去)の必要を未然に防ぐ投与組成物の可視化を助ける。
【００７９】
本明細書には、標的とする耳の構造体を局所的に処置するための制御放出性の耳の構造体調節組成物が提供され、それにより、耳の構造体調節組成物の全身投与の結果生じる副作用を避ける。局所的に適用される耳の構造体調節組成物およびデバイスは、標的とする耳の構造体と適合し、所望の標的とする耳の構造体(例えば、蝸牛領域、鼓室または外耳)に直接投与されるか、または、内耳領域(例えば、正円窓膜、蝸牛窓稜または卵円窓膜)に直接つながっている構造体に投与されるかのいずれかである。耳の構造体を特異的に標的とすることによって、全身的な処置の結果生じる有害な副作用が避けられる。さらに、臨床研究から、蝸牛の外リンパに薬物を長時間曝露することの利益、例えば、処置薬剤を何度も与える場合に、突発性難聴の臨床上の有効性を高めることが示された。従って、耳の障害を処置するために制御放出性の耳の構造体調節組成物を提供することによって、耳の障害を患う被験体に、一定の、可変の、および/または長期にわたる、耳の構造体調節剤または生来の免疫システム調節剤の供給源が与えられ、処置におけるばらつきが減るか、またはなくなる。従って、本明細書に開示される1つの実施形態は、耳の構造体調節剤または生来の免疫システム調節剤を連続的に放出するように、可変の速度かまたは一定の速度かで、少なくとも1つの耳の構造体調節剤または生来の免疫システム調節剤を、治療に有効な用量で放出させることが可能な組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本明細書に開示の耳の構造体調節剤または生来の免疫システム調節剤は、即時放出として投与される。他の実施形態において、耳の構造体調節剤または生来の免疫システム調節剤は、持続放出組成物として投与され、または継続的に、可変的に、もしくはパルス形式で、またはこれらの変形として放出される。さらに他の実施形態において、耳の構造体調節剤または生来の免疫システム調節剤の組成物は、即時放出性と持続性放出性の両方の組成物として投与され、連続的か、可変的かまたはパルス形式か、またはそれらの変形のいずれかで放出される。この放出は、任意に、環境的な条件または生理学的な条件、例えば、外部のイオン環境に依存する(例えば、Oros(登録商標)release system、Johnson & Johnsonを参照)。
【００８０】
加えて、標的とする耳の構造体の局所的な処置は、pK特徴が悪く、吸収率が悪く、全身放出性が低く、および/または毒性の問題がある薬剤を含む、以前の望ましくない処置薬剤の使用も可能にする。耳の構造体調節組成物およびデバイスを局所的に標的化するため、また、生体の血液障壁が内耳に存在するため、以前には、毒性があるか、または有効ではないという特徴のある耳の構造体調節剤または生来の免疫システム調節剤で処置した結果生じる副作用の危険性が減るであろう。従って、耳の構造体調節剤または生来の免疫システム調節剤の副作用または効果の無さのために、耳の疾患の処置において、以前は医師が拒否していた耳の構造体調節剤または生来の免疫システム調節剤を使用することも、本明細書の実施形態の範囲内にあると熟慮される。
【００８１】
また、本明細書に開示した耳用構造体調節組成物およびデバイスと組み合わせた、耳に適合するさらなる薬剤を使用することも本明細書に開示した実施形態の範囲内に含まれる。使用された時、そのような剤は、外耳炎、中耳炎、乳様突起炎、感音性難聴、耳毒性、内リンパ水腫、迷路炎、メニエール病、メニエール症候群、微小血管の圧迫症候群、前庭ニューロン炎、音響外傷、老人性難聴、コレステリン腫、耳硬化症、シャイベの症候群、Mondini-Michelle症候群、ワールデンブルグ症候群、Michel症候群、アレキサンダース耳変形、隔離症、ジャーベル‐ランゲニールセン（Jervell-Lange Nielson）症候群、レフサム症候群、アッシャー症候群またはそれらの組み合わせの結果としての聴力または平衡感覚の喪失または機能障害を支援する。従って、外耳炎、中耳炎、乳様突起炎、感音性難聴、耳毒性、内リンパ水腫、迷路炎、メニエール病、メニエール症候群、微小血管の圧迫症候群、前庭ニューロン炎、音響外傷、老人性難聴、コレステリン腫、耳硬化症、シャイベの症候群、Mondini-Michelle症候群、ワールデンブルグ症候群、Michel症候群、アレキサンダース耳変形、隔離症、ジャーベル‐ランゲニールセン（Jervell-Lange Nielson）症候群、レフサム症候群、アッシャー症候、外耳炎、中耳炎、乳様突起炎、AIED、ラムゼイハント（Ｒａｍｓａｙ  ｈｕｎｔ’ｓ）、再潅流障害、迷路炎、骨化性、あるいはそれらの組み合わせの影響を改善または弱めるさらなる薬剤もまた、耳の構造体調節剤または生来の免疫システムを調節剤と組み合わせて使用されることが予期される。いくつかの実施形態において、追加の薬剤は、酸性化剤、麻酔薬、鎮痛剤、抗生物質、制吐剤、抗真菌剤、抗微生物剤、抗精神病薬(特にフェノチアジンクラスの中のもの)、防腐剤、抗ウイルス剤、収れん薬、化学療法剤、コラーゲン、コルチコステロイド、利尿薬、角質溶解薬、一酸化窒素合成酵素インヒビター、あるいはそれらの組み合わせである。
【００８２】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の耳に許容可能な制御放出性の耳の構造体調節組成物は、標的耳領域に投与され、そして経口用量の耳の構造体調節剤または生来の免疫システム調節剤がさらに投与される。いくつかの実施形態において、経口用量の耳の構造体調節剤または生来の免疫システム調節剤は、耳に許容可能な制御放出性の耳の構造体調節組成物の投与前に投与され、次いで、経口用量は、制御放出性の耳の構造体調節組成物が提供される期間にわたって、徐々に減らされる。代替的に、経口用量の耳の構造体調節剤または生来の免疫システム調節剤は、制御放出性の耳の構造体調節組成物の投与の間投与され、次いで、経口用量は、制御放出性の耳の構造体調節組成物が提供される期間にわたって、徐々に減らされる。代替的に、経口用量の耳の構造体調節剤または生来の免疫システム調節剤は、制御放出性の構造体体調節組成物の投与の後投与され、次いで、経口用量は、制御放出性の耳の構造体調節組成物が提供される期間にわたって、徐々に減らされる。
【００８３】
加えて、本明細書に含まれる耳の構造体調節剤または生来の免疫システム調節剤の医薬組成物またはデバイスは、また、担体、アジュバント(例えば、防腐剤、安定化剤、湿潤剤または乳化剤)、溶解促進剤、浸透圧を調節するための塩、および/または緩衝液も含む。このような担体、アジュバント、および他の賦形剤は、標的とする耳の構造体(複数)中の環境に適合するであろう。標的とする領域または区域での副作用を最小限にし、本明細書で想定される耳の障害を効果的に処置することを可能にするために、耳毒性をなくすか、または耳毒性が最小限の担体、アジュバントおよび賦形剤が特に熟慮される。
【００８４】
送達デバイスの中耳内の注入は、組成物またはデバイスを投与することができる前に取り扱われるべきいくつかのさらなる問題を生じさせる。例えば、耳毒性である多くの賦形剤がある。これらの賦形剤は、別の方法(例えば、局所的)による送達のために活性薬剤を調製する場合には使用することができるが、それらの耳毒性の作用に起因して耳に投与される組成物またはデバイスを調製する場合、それらの使用は限定され、少なくされ、または除去されるべきである。
【００８５】
制限しない例として、耳への投与のための剤を調剤する場合、以下の一般に用いられている溶剤、アルコール、プロピレングリコールおよびシクロヘキサン、の使用は限定的か、少なくされるか、除去されるべきである。したがって、いくつかの実施形態において、本明細書に開示のデバイスは、アルコール、プロピレングリコールおよびシクロヘキサンを含まないか、または実質的にふくまない。いくつかの実施形態において、本明細書に開示のデバイスは、約50ppm未満の各々のアルコール、プロピレングリコールおよびシクロヘキサンを含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示のデバイスは、約25ppm未満の各々のアルコール、プロピレングリコールおよびシクロヘキサンを含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示のデバイスは、約20ppm未満の各々のアルコール、プロピレングリコールおよびシクロヘキサンを含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示のデバイスは、約10ppm未満の各々のアルコール、プロピレングリコールおよびシクロヘキサンを含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示のデバイスは、約5ppm未満の各々のアルコール、プロピレングリコールおよびシクロヘキサンを含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示のデバイスは、約1ppm未満の各々のアルコール、プロピレングリコールおよびシクロヘキサンを含む。
【００８６】
さらに、制限しない例として、以下の一般に利用される保存剤、塩化ベンゼトニウム、塩化ベンザルコニウムおよびチオマーサルの使用は、耳への投与のための薬剤を調製する場合、制限され、少なくされ、または除去されるべきである。したがって、いくつかの実施形態において、本明細書に開示のデバイスは塩化ベンゼトニウム、塩化ベンザルコニウムおよびチオマーサルを含まないか、または実質的に含まない。いくつかの実施形態において、本明細書に開示のデバイスは、約50ppm未満の各々の塩化ベンゼトニウム、塩化ベンザルコニウムおよびチオマーサルを含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示のデバイスは、約25ppm未満の各々の塩化ベンゼトニウム、塩化ベンザルコニウムおよびチオマーサルを含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示のデバイスは、約20ppm未満の各々の塩化ベンゼトニウム、塩化ベンザルコニウムおよびチオマーサルを含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示のデバイスは、約10ppm未満の各々の塩化ベンゼトニウム、塩化ベンザルコニウムおよびチオマーサルを含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示のデバイスは、約5ppm未満の各々の塩化ベンゼトニウム、塩化ベンザルコニウムおよびチオマーサルを含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示のデバイスは、約1ppm未満の各々の塩化ベンゼトニウム、塩化ベンザルコニウムおよびチオマーサルを含む。
【００８７】
治療薬の調製の別の成分として使用される特定の防腐剤（または、調製物を投与するために使用されるデバイス）は、耳の調製物において制限され、少なくされ、または除去されるべきである。例えば、酢酸、ヨウ素およびメルブロミンはすべて耳毒性であると知られている。さらに、一般に使用される防腐剤であるクロルヘキシデンは、それがわずかな濃度で(例えば0.05％)高い耳毒性を有するので、耳の調製物の任意の要素（その調製物を投与するために使用されるデバイスを含む)を消毒するために制限され、少なくされ、または除去されるべきである。したがって、いくつかの実施形態において、本明細書に開示のデバイスは酢酸、ヨウ素、メルブロミンおよびクロルヘキシデンを含まないか、または実質的に含まない。いくつかの実施形態において、本明細書に開示のデバイスは、約50ppm未満の各々の酢酸、ヨウ素、メルブロミンおよびクロルヘキシデンを含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示のデバイスは、約25ppm未満の各々の酢酸、ヨウ素、メルブロミンおよびクロルヘキシデンを含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示のデバイスは、約20ppm未満の各々の酢酸、ヨウ素、メルブロミンおよびクロルヘキシデンを含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示のデバイスは、約10ppm未満の各々の酢酸、ヨウ素、メルブロミンおよびクロルヘキシデンを含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示のデバイスは、約5ppm未満の各々の酢酸、ヨウ素、メルブロミンおよびクロルヘキシデンを含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示のデバイスは、約1ppm未満の各々の酢酸、ヨウ素、メルブロミンおよびクロルヘキシデンを含む。
【００８８】
さらに、耳の調製物は、耳毒性であると知られている、特に低濃度のいくつかの潜在的に共通の汚染物質を要求する。他の剤形は、これらの化合物に起因し得る汚染を制限しようとする一方で、耳の調製物が要求する厳密な使用上の注意を必要としない。例えば、以下の汚染物質、ヒ素、リード、水銀および錫は、耳の調製物に存在すべきでないか、またはほとんど存在すべきでない。したがって、いくつかの実施形態において、本明細書に開示のデバイスは、ヒ素、リード、水銀および錫を含まないか、または実質的に含まない。いくつかの実施形態において、本明細書に開示のデバイスは、約50ppm未満の各々のヒ素、リード、水銀および錫を含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示のデバイスは、約25ppm未満の各々のヒ素、リード、水銀および錫を含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示のデバイスは、約20ppm未満の各々のヒ素、リード、水銀および錫を含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示のデバイス、は約10ppm未満の各々のヒ素、リード、水銀および錫を含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示のデバイスは、約5ppm未満の各々のヒ素、リード、水銀および錫を含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示のデバイスは、約1ppm未満の各々のヒ素、リード、水銀および錫を含む。
【００８９】
耳毒性を防ぐために、本明細書に開示の耳の構造体調節剤または生来の免疫システム調節剤の医薬組成物またはデバイスは、任意に、標的とする耳の構造体の別個の領域を標的とし、この別個の領域は、鼓室、前庭骨および前庭膜の迷路、蝸牛骨および蝸牛膜の迷路、内耳の中に位置する他の解剖学的構造体または生理学的構造体を含むが、これらに限定されない。
【００９０】
特定の定義
用語「耳に許容可能な」は、本明細書で使用されるように、組成物、組成物または成分に関し、処置される被験体の中耳(auris mediaまたはmiddle ear)および内耳(auris internaまたはinner ear)に対して何の持続的な有害な影響もないことを含む。「薬学的に耳に許容可能な」とは、本明細書で使用されるように、中耳(auris mediaまたはmiddle ear)および内耳(aurisinternaまたはinner ear)に関連して、化合物の生体活性または性質を無効化せず、中耳(auris mediaまたはmiddle ear)および内耳(auris internaまたはinner ear)に対する毒性が相対的に減らされるか、または減らされる担体または希釈剤のような物質を表し、この物質は望ましくない生物学的効果を生じないか、またはこの物質が含まれる組成物の任意の成分と有害に相互作用しないように、個体に投与される。
【００９１】
本明細書で使用されるように、特定の化合物または医薬組成物を投与することによって、特定の耳の疾患、障害または疾病の症状を改善すること、または減らすことは、上記の化合物または組成物の投与に関連した、または上記の化合物または組成物の投与に関連して、重篤度の低下、発症の遅延、進行の遅延、または継続的であれ移行的であれ、持続時間の短縮、を表す。
【００９２】
「酸化防止剤」は、医薬的に耳に許容可能な酸化防止剤であり、例えば、ブチル化ヒドロキシトルエン(BHT)、アスコルビン酸ナトリウム、アスコルビン酸、重亜硫酸ナトリウム、トコフェロールを含む。特定の実施形態において、酸化防止剤は、必要な場合、化学安定性を高める。酸化防止剤は、また本明細書に開示の耳の構造体調節剤または生来の免疫システム調節剤と組み合わせて使用される薬剤を含む、特定の治療薬剤の耳毒性の作用を中和するために使用される。
【００９３】
「内耳(auris interna)」は、蝸牛および前庭の迷路、および蝸牛を中耳と接続する正円窓を含む、内耳(inner ear)を指す。
【００９４】
「耳のバイオアベイラビリティ」または「内耳のバイオアベイラビリティ」または「中耳のバイオアベイラビリティ」または「外耳のバイオアベイラビリティ」は、試験される動物またはヒトの標的とする耳の構造体で利用可能な本明細書に開示された化合物の投与された用量の百分率を指す。
【００９５】
「中耳(auris media)」は、鼓室、耳小骨、および中耳を内耳と接続する卵円窓を含む、中耳(middle ear)を指す。
【００９６】
「外耳(auris externa)」は、耳介、耳道、および外耳を中耳と接続する鼓膜を含む、外耳(outer ear)を指す。
【００９７】
「血漿濃度」は、被験体の血液の血漿成分における、本明細書で提供される化合物の濃度を指す。
【００９８】
「担体物質」は、耳の構造体調節剤または生来の免疫システム調節剤(複数)、標的とする耳の構造体(複数)、および耳に許容可能な医薬組成物の放出特性と適合する賦形剤である。このような担体物質は、例えば、バインダー、懸濁剤、崩壊剤、充填剤、界面活性剤、可溶化剤、安定化剤、潤滑剤、湿潤剤、希釈剤などを含む。「薬学的に耳に適合する担体物質」は、アカシア、ゼラチン、コロイド状二酸化ケイ素、グリセロリン酸カルシウム、乳酸カルシウム、マルトデキストリン、グリセリン、ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン(PVP)、コレステロール、コレステロールエステル、カゼイン塩ナトリウム、大豆レシチン、タウロコール酸、ホスファチジルコリン、塩化ナトリウム、三リン酸カルシウム、リン酸二カリウム、セルロースおよびセルロース接合体、ショ糖ナトリウムステアロイル乳酸、カラゲナン、モノグリセリド、ジグリセリド、アルファ化でんぷんなどを含むが、これらに限定されない。
【００９９】
本明細書で使用されるように、用語「補体調節剤」は、補体系の成分の活性を高めるか、または阻害する薬剤を意味する。いくつかの実施形態において、補体調節剤は、補体系の成分の活性を高める。いくつかの実施形態において、補体調節剤は、補体系の成分の活性を、(部分的にまたは完全に)阻害する。
【０１００】
用語「希釈剤」は、送達前に耳の構造体調節剤または生来の免疫システム調節剤を希釈するために使用され、標的とする耳の構造体に適合する化学化合物を指す。
【０１０１】
「分散剤」および/または「粘度調節剤」は、液体媒体を通じて耳の構造体調節剤または生来の免疫システム調節剤の拡散性および均質性を制御する物質である。拡散促進剤/分散剤の例は、限定されないが以下を含む：親水性ポリマー、電解液、Tween（登録商標）60または80、PEG、ポリビニルピロリドン(PVP； Plasdone（登録商標）として市販で知られている)、および例えば、ヒドロキシプロピル・セルロース(例えばHPC、HPC-SLおよびHPC-L)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(例えばHPMC K100、HPMC K4M、HPMC K15MおよびHPMC K100M)、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタラート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートステアレート(HPMCAS)、非晶質のセルロースのような炭水化物ベースの分散剤、 ケイ酸アルミニウムマグネシウム、トリエタノールアミン、ポリビニルアルコール(PVA)、ビニルピロリドン/ビニルアセテートコポリマー(S630)、エチレンオキシドおよびホルムアルデヒドを備えた 4-(1,1,3,3-テトラメチルブチル)-フェノール) ポリマー( チロキサポールとして知られている)、ポロクサマー(例えば、Pluronic F127、Pluronics F68（登録商標）、F88（登録商標）、F108（登録商標）、これらは、エチレンオキシドとプロピレンオキシドのブロックコポリマーである)；およびポロキサミン(例えば、ポロキサミン908（登録商標）として知られているテトロン酸908、これは、プロピレンオキシドとエチレンオキシドをエチレンジアミンに連続的に追加したものに由来する四官能性ブロックコポリマーである (BASF Corporation, Parsippany, N.J.))、ポリビニルピロリドンK12、ポリビニルピロリドンK17、ポリビニルピロリドンK25またはポリビニルピロリドンK30、ポリビニルピロリドン/ビニルアセテートコポリマー(S-630))、ポリエチレングリコール（例えば、そのポリエチレングリコールは、約300から約6000、または約3350から約5400、または約7000から約5400の分子量を有している）、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリソルベート‐80、アルギン酸ナトリウム、例えばトラガカントゴム、アラビアゴム、グアーガム、キサンタンガムを含むキサンタンのようなゴム、砂糖、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースのようなセルロース化合物、ポリソルベート‐80、アルギン酸ナトリウム、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、ポビドン、カルボマー、ポリビニルアルコール(PVA)、アルギン酸塩、キトサンおよびそれらの組み合わせ。セルロースまたはトリエチルセルロースのような可塑剤も、分散剤として使用される。本明細書に開示の耳の構造体調節剤または生来の免疫システム調節剤のリポソーム分散または自己乳化性分散に有用な任意の分散剤は、ジミリストイルホスファチジルコリン、ホスファチジルコリン(c8〜c18)、ホスファチジルエタノールアミン(c8〜c18)、ホスファチジルグリセロール(c8〜c18)、卵または大豆由来の天然のホスファチジルコリン、卵または大豆由来の天然のホスファチジルグリセロール、コレステロールおよびミリスチン酸イソプロピルである。
【０１０２】
「薬物吸収」または「吸収」は、耳の構造体調節剤または生来の免疫システム調節剤（複数）が、投与した局所的な部位から移動するプロセスを指し、ほんの一例として、内耳の正円窓膜から、バリア(以下に記載のように、正円窓膜)を通り、内耳(auris internaまたはinner ear)構造体へと移動するプロセスを指す。用語「同時投与」などは、本明細書に用いられるように、単一の患者への耳の構造体調節剤または生来の免疫システム調節剤の投与を包含することを意味し、同じ若しくは異なる投与経路、または同じ若しくは異なる時間に、耳の構造体調節剤または生来の免疫システム調節剤が投与される処置レジメンを含むことが意図されている。
【０１０３】
用語「有効な量」又は「処置に有効な量」は、本明細書で使用されるように、処置されている1以上の疾患又は疾病の症状を、ある程度まで緩和すると予想されるのに十分な量の投与されている耳の構造体調節剤または生来の免疫システム調節剤の量を指す。例えば、本明細書に開示の耳の構造体調節剤または生来の免疫システム調節剤を投与した結果は、メニエール病の徴候、症状または原因を減らし、および/または軽減する。例えば、治療用途で「有効な量」は、過度の有害な副作用を伴わずに、疾患症状を減らすか又は改善するのに要求される、本明細書に開示の組成物を含む耳の構造体調節剤または生来の免疫システム調節剤の組成物の量である。用語「治療上有効な量」は、例えば、予防に有効な量を含む。本明細書に開示の耳の構造体調節剤または生来の免疫システム調節剤の組成物の「有効な量」は、過度の有害な副作用を伴うことなく、所望の薬理学的効果又は治療の改善を達成するのに有効な量である。「有効な量」または「治療上有効な量」は、いくつかの実施形態において、投与される化合物の代謝、被験体の年齢、体重、全体的な状態、処置される疾病、処置される疾病の重篤度、主治医の判断がばらつくことによって、被験体ごとに変わることが理解される。また、薬物動態および薬理学を考慮して、持続放出型の投薬形式における「有効な量」が、即効型の投薬形式における「有効な量」とは異なり得ることも理解される。
【０１０４】
用語「高める(enhance)」または「高めること(enhancing)」は、耳の構造体調節剤または生来の免疫システム調節剤の望ましい効果の有効性または持続時間のいずれかを増やすか、または長くすること、または、治療薬剤を投与した結果生じる局所的な痛みのような、任意の有害な症状を減らすことを指す。従って、本明細書に開示の耳の構造体調節剤または生来の免疫システム調節剤の効果を高めることに関し、用語「高めること(enhancing)」は、本明細書に開示の耳の構造体調節剤または生来の免疫システム調節剤と組み合わせて使用される他の治療薬剤の効果を、有効性または持続時間のいずれかにおいて増やすか、または長くする能力を指す。「高めるのに有効な量」は、本明細書で使用されるように、所望な系で別の治療薬剤または耳の構造体調節剤または生来の免疫システム調節剤の効果を高めるのに十分な、耳の構造体調節剤または生来の免疫システム調節剤または他の治療薬剤の量を指す。患者に用いる場合、この用途にとって有効な量は、疾患、障害または疾病の重篤度および経過、以前の治療、患者の健康状態および薬物に対する応答、処置する医師の判断によって変わるであろう。
【０１０５】
用語「阻害すること(inhibiting)」は、症状、例えば、興奮毒性の進行、または処置を必要とする患者の症状が進むのを予防するか、遅らせるか、または逆行させることを指す。
【０１０６】
用語「生来の免疫システム調節剤」は、本明細書に使用されるように、生来の免疫システムの成分の活性を高めるか、または阻害する薬剤を意味する。いくつかの実施形態において、生来の免疫システム調節剤は、生来の免疫システムの成分の活性を高める。いくつかの実施形態において、生来の免疫システム調節剤は、生来の免疫システムの成分の活性を(部分的にまたは完全に)阻害する。
【０１０７】
「平衡障害」は、不安定に感じ、動いているような感覚を有するような状態を引き起こす疾患、病気、又は、疾病を指す。この定義には、眩暈、回転性眩暈、不均衡、失神性眩暈が、含まれている。平衡障害に分類される疾患は、デバルクマン症候群（mal de debarquement）、良性発作性頭位眩暈症、迷路炎を含むが、これに限定されない。
【０１０８】
用語「キット」及び「製品」は、同義語として用いられる。
【０１０９】
本明細書で用いられるように、用語「耳の介入処置」は、1以上の耳構造体に対する外部損傷か外傷を意味し、移植、耳の手術、注射、カニューレ挿入などを意味する。
移植は、内耳または中耳の医療デバイスを含み、その例は、蝸牛移植、聴力付与デバイス、聴力改善デバイス、短い電極、ミクロの人工補綴またはピストン様人工補綴；針；幹細胞移植；薬物送達デバイス；任意の細胞ベースの治療などを含む。耳の手術は、中耳手術、内耳手術、鼓膜切開術(typanostomy)、鼓室階切開(cochleostomy)、迷路切開術(labyrinthotomy)、乳突削開術(mastoidectomy)、アブミ骨切除手術、アブミ骨摘除術(stapedotomy)、鼓室穿孔術、内リンパ球嚢切開術(sacculotomy)などを含む。注射は、中耳内の注射、蝸牛内の注射、正円窓膜を隔てた注射などを含む。カニューレ挿入は、中耳内、蝸牛内、内リンパ、外リンパ、前庭のカニューレ挿入などを含む。
【０１１０】
「耳の構造体調整剤」は、本明細書に使用されるように、耳の構造体促進剤または耳の構造体の分子の成分を変性する薬剤を意味する。
【０１１１】
「薬物動態」は、標的とする耳の構造体内にある所望の部位で、適切な薬物濃度の獲得および維持を決定する因子を指す。
【０１１２】
予防的な用途において、本明細書に記載の薬剤を含む組成物は、外耳炎、中耳炎、乳様突起炎、感音性難聴、耳毒性、内リンパ水腫、迷路炎、メニエール病、メニエール症候群、微小血管の圧迫症候群、前庭ニューロン炎、音響外傷、老人性難聴、コレステリン腫、耳硬化症、シャイベの症候群、Mondini-Michelle症候群、ワールデンブルグ症候群、Michel症候群、アレキサンダース耳変形、隔離症、Jervell-Lange Nielson症候群、レフサム症候群およびアッシャー症候群に関する、特定の疾患、障害又は疾病に敏感な患者に投与され、あるいは、さもなければ、それらのリスクがある患者に投与される。このような量は、「予防に有効な量または用量」と定義される。このような使用において、正確な量はまた、患者の健康状態、体重などにも左右される。本明細書で使用されるように、「医薬デバイス」は、耳に投与する際に、本明細書に記載の活性薬剤を持続放出するためのリザーバーを提供する、本明細書に記載の任意の組成物を含む。
【０１１３】
平均滞留時間(MRT)は、投与後に耳の構造体に活性薬剤の分子が存在する平均時間である。
【０１１４】
「プロドラッグ」は、インビボで親薬物に変換される耳の構造体調節剤または生来の免疫システム調節剤を指す。特定の実施形態において、プロドラッグは、1以上の工程またはプロセスによって、化合物の、生物学的、薬学的または治療的に活性な形態へと酵素によって代謝される。薬学的に活性な化合物は、プロドラッグを製造するために、インビボ投与すると活性化合物が再生されるように、修飾される。1つの実施形態において、プロドラッグは、薬物の代謝安定性または移動特徴を変え、副作用または毒性を消し、または薬物の他の特徴または性質を変えるように設計される。本明細書に提供される化合物は、いくつかの実施形態において、適切なプロドラッグへと誘導体化される。
【０１１５】
「正円窓膜」は、蝸牛窓(fenestrae cochlea、circularwindowまたはfenestrae rotundaまたはround windowとしても知られる)を覆う、ヒトの膜である。ヒトでは、正円窓膜の厚みは、約70ミクロンである。
【０１１６】
「可溶化剤」は、例えば、トリアセチン、クエン酸トリエチル、オレイン酸エチル、カプリル酸エチル、ラウリル硫酸ナトリウム、カプリン酸ナトリウム、ショ糖エステル、アルキルグルコシド、ナトリウムドクセート、ビタミンE  TPGS、ジメチルアセトアミド、N-メチルピロリドン、N-ヒドロキシエチルピロリドン、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルシクロデキストリン、エタノール、n-ブタノール、イソプロピルアルコール、コレステロール、胆汁塩、ポリエチレングリコール200〜600、グリコフロール、トランスキトール、プロピレングリコール、およびジメチルイソソルビドなどのような、耳に許容可能な化合物を指す。
【０１１７】
「安定化剤」は、任意の酸化防止剤、緩衝液、酸、防腐剤などのような、標的とする耳の構造体の環境と適合する化合物を指す。安定化剤は、限定されないが、(1)賦形剤と、容器またはシリンジまたはガラス瓶を含む送達システムとの適合性を向上させる、(2)組成物の成分の安定性を向上させる、または(3)組成物の安定性を向上させる、いずれかの薬剤を含む。
【０１１８】
本明細書で使用されるように、用語「実質的に低分解の産物」は、活性薬剤の5重量％未満が、活性薬剤の分解生成物であることを意味する。更なる実施形態において、前記用語は、活性薬剤の3重量％未満が活性薬剤の分解産物であることを意味する。また更なる実施形態において、活性薬剤の2重量％未満が、活性薬剤の分解産物であることを意味する。更なる実施形態において、活性薬剤の1重量％未満が、活性薬剤の分解産物であることを意味する。
【０１１９】
本明細書で使用されるように、「過剰な耳の構造体」は、一例として、(例えばアブミ骨内での)過剰な骨成長、 (例えば、粘液、膿または滲出液の過度の分泌に起因する) 耳の構造体の閉塞、(例えば炎症に起因する) 内耳での過剰な滲出、または本明細書に記載の耳の疾患又は疾病を引き起こし得る任意の耳の構造体における任意の他の異常を含む。
【０１２０】
本明細書で用いられるように、「基本的に微粉にされた粉末の形態で」は、ほんの一例として、活性薬剤の70重量％より多くが、活性薬剤の微粉にされた粒子状物質の形態であることを含む。更なる実施形態において、前記用語は、活性薬剤の80重量％より多くが、活性薬剤の微粉にされた粒子状物質の形態であることを意味する。また更なる実施形態において、活性薬剤の90重量％より多くが、活性薬剤の微粉にされた粒子状物質の形態であることを意味する。
【０１２１】
「定常状態」は、本明細書で使用されるように、標的とする耳の構造体に投与される薬物の量が、1回の投薬間隔の間に排除される薬物の量と等しくなり、その結果、標的とする構造体内での薬物曝露濃度が定常になるかまたは一定レベルになることである。
【０１２２】
本明細書で使用されるように、用語「被験体」は、動物、好ましくは、ヒトまたは非ヒトを含む哺乳動物を意味するために使用される。患者、被検者という用語は互換的に使用され得る。どちらの用語も、医療専門家(例えば、医者、看護師、医師助手、看護助手、ホスピスワーカー)の監督を要求するとは解釈されない。
【０１２３】
「界面活性剤」は、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム、ナトリウムドクセート、Tween(登録商標)60または80、トリアセチン、ビタミンE  TPGS、ソルビタンモノオレート、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレート、ポリソルベート、ポロクサマー(polaxomer)、胆汁塩、グリセリルモノステアレート、エチレンオキシドおよびプロピレンオキシドのコポリマー、例えば、プルロニック(登録商標)(BASF)などのような、耳に許容可能な化合物を指す。他のいくつかの界面活性剤としては、ポリオキシエチレン脂肪酸グリセリド及び例えばポリオキシエチレン(60)水素化ヒマシ油等の植物油、及び、例えば、オクトキシノール10、オクトキシノール40等のポリオキシエチレンアルキルエーテルとアルキルフェニルエーテルが挙げられる。いくつかの実施形態において、界面活性剤は、物理的安定性を高めるために、または他の目的のために含まれる。
【０１２４】
用語「処置する(treat)」、「処置している(treating)」、又は「処置(treatment)」は、本明細書に用いられるように、予防的及び/又は処置的にのいずれかで、疾患又は疾病の症状を軽減、減少、又は改善すること、更なる症状を予防すること、症状の根底にある代謝の原因を改善または予防すること、疾患又は疾病を抑制すること、例えば疾患又は疾病の進行を停止すること、疾患又は疾病を緩和すること、疾患又は疾病を退行させること、疾患又は疾病により生じる状態を緩和すること、或いは疾患又は疾病を止めることを含む。
【０１２５】
本明細書に記載の方法と組成物の、他の目的、特徴、利点は、後述する詳細な説明から明らかになるだろう。しかしながら、発明の詳細な説明と特定の実例は、特定の実施形態を示すが、説明のためだけに与えられたものであることを理解されたい。
【０１２６】
耳の解剖学
図4に示すように、外耳は、この器官の外側部分であり、耳介(pinna、auricle)と、耳道(外耳道)と、鼓膜(tympanic menbrane、ear drumとしても知られている)の外側に面する部分から成る。頭部の側面に見える外耳の肉質部分である耳介は、音波を集め、音波を耳道に向かわせる。従って、外耳の機能は、一部には、音波を集め、鼓膜および中耳に向かわせることである。
【０１２７】
中耳は、空気で満たされた空洞であり、鼓室と呼ばれ、鼓膜の背後にある。鼓膜(tympanic membrane、ear drumとしても知られている)は、外耳を中耳から分ける薄い膜である。中耳は、側頭骨の中に位置しており、この空間の中に、ツチ骨、キヌタ骨、アブミ骨の3つの耳骨(耳小骨)を含む。耳小骨は、小さな靱帯によってともに結合しており、鼓室の空間を横切って架橋を形成している。ツチ骨は、一端で鼓膜に結合しており、他端でキヌタ骨に結合しており、次いで、アブミ骨に結合している。アブミ骨は、卵円窓に結合しており、2つの卵円窓の1つは、鼓室内に位置している。輪状靱帯として知られる線維組織層は、アブミ骨を卵円窓に接続している。外耳からの音波は、まず、鼓膜を振動させる。この振動が、耳小骨および卵円窓を通って蝸牛に伝わり、内耳における液体にこの動きが伝わる。従って、耳小骨は、鼓膜と、流体に満たされた内耳の卵円窓の間を機械的に結合するように配置されており、この卵円膜では、さらなる処理のために、音が内耳に伝えられ、変換される。耳小骨、鼓膜または卵円窓が硬化、硬直、または動きができなくなると、難聴、例えば、耳硬化症、またはアブミ骨の硬直を引き起こす。
【０１２８】
また、鼓室は、耳管を経て、咽喉にも繋がっている。耳管は、外気と中耳の空洞の間の圧力を等しくする能力を付与する。正円窓は、内耳の要素であるが、また鼓室内にも繋がっており、内耳の蝸牛に向かって開口している。正円窓は、卵円窓膜によって覆われ、それは外部層または粘膜層、中間層または線維層、および内膜の3層から成り、内膜は、蝸牛の流体と直接連絡する。従って、正円窓は、内側の膜を介して、内耳と直接繋がっている。
【０１２９】
卵円窓および正円窓での動きは、相互連絡されており、すなわち、アブミ骨の骨が、鼓膜から正円窓へとこの動きを伝えることで、内耳の流体に対して内側に動くと、正円窓(または、正円窓膜)が、対応するように押し出され、蝸牛の流体から離れる。正円窓のこの動きによって、蝸牛内の流体が動き、次いで、蝸牛の内側の有毛細胞が動き、聴覚信号が伝達される。正円窓膜における硬化、硬直は、蝸牛の流体が移動できなくなるため、難聴を引き起こす。近年の研究は、卵円窓を通る正常な伝導経路を迂回させ、増幅された入力を蝸牛室に提供する、正円窓に医療用変換器を移植することに注目が集まっている。
【０１３０】
聴覚信号の変換は、内耳で行われる。流体で満たされた内耳(auris internaまたはinner ear)は、蝸牛器および前庭器の2つの主要な要素からなる。内耳は、部分的に、頭蓋骨の側頭骨にある入り組んだ一連の経路である骨迷路(osseous labyrinthまたはbony labyrinth)内に位置している。前庭の器官は、平衡感覚の器官であり、3つの半円状の管と、前庭とからなっている。この3つの半円状の管は、空間の3つの直交面に沿った頭部の動きを、流体の動きと、次いで、膨大部稜と呼ばれる半円状の管の感覚器官による信号処理とによって検出することができるように、互いに対して配列されている。膨大部稜は、有毛細胞と支持細胞とを備えており、クプラと呼ばれる半円型のゼラチン状の塊によって覆われている。有毛細胞の毛は、クプラに包埋されている。半円状の管は、動的平衡、回転または角運動の平衡状態を検出する。
【０１３１】
頭部を迅速に回転させると、半円状の管は、頭部とともに動くが、膜状の半円状の管の中にある内リンパ液は、動かないままである傾向がある。内リンパ液は、クプラに逆らって押し出され、片側に傾く。クプラが傾くと、クプラが、膨大部稜の有毛細胞のいくつかの毛を曲げ、これが、知覚インパルスの引き金となる。それぞれの半円状の管は、異なる面に位置しているため、それぞれの半円状の管に対応する膨大部稜は、頭部の同じ動きに対して異なる応答をする。これにより、インパルスの寄せ集めが作られ、これが、内耳神経の前庭枝にある中枢神経系に伝わる。中枢神経系は、この情報を解釈し、平衡を維持するのに適切な反応を開始する。中枢神経系の中で重要なのは、小脳であり、平衡および均衡の感覚を媒介する。
【０１３２】
前庭は、内耳の中心部分であり、静的平衡または重力に対する頭部の位置を確認する、有毛細胞を有する機械受容器を備えている。静的平衡は、頭部が動いていないか、または直線状に動いているときに役割をはたす。前庭内の膜状迷路は、卵形嚢および球形嚢の2つの嚢状の構造体に分かれる。それぞれの構造体は、同様に、嚢斑と呼ばれる小さな構造体を含み、これは、静的平衡の維持に関与している。嚢斑は、感覚有毛細胞からなり、感覚有毛細胞は、嚢斑を覆うゼラチン状の塊(クプラと似たもの)に包埋されている。耳石と呼ばれる炭酸カルシウムの粒は、ゼラチン状の層表面に埋め込まれている。
【０１３３】
頭部が直立位置にある場合、毛は、斑に沿ってまっすぐになっている。頭部が傾くと、ゼラチン状の塊および耳石が、これに対応して傾き、斑の有毛細胞のいくつかの毛が曲がる。この曲げ動作によって、中枢神経系に対して信号インパルスが開始され、これが、内耳神経の前庭枝を介して伝わり、平衡を維持するために、適切な筋肉に対し運動インパルスを順に中継する。
【０１３４】
蝸牛は、聴覚に関連する、内耳の部分である。蝸牛は、カタツムリに似た形状に巻かれている、先が細くなった管状の構造体である。蝸牛の内側は、3つの領域に分かれており、前庭膜および基底膜の位置によってさらに規定されている。前庭膜の上の位置は、前庭階であり、卵円窓から蝸牛頂部に延びており、カリウム濃度が低く、ナトリウム濃度が高い水溶液である外リンパ液を含有する。基底膜は、鼓室階の領域を規定しており、蝸牛頂部から正円窓に延びており、これも外リンパを含有している。基底膜は、数千の硬い繊維を含有しており、この繊維は、正円窓から蝸牛頂部に向かって、徐々に長くなっている。基底膜の線維は、音によって活性化されると、振動する。前庭階と鼓室階との間に蝸牛管があり、この蝸牛管は、蝸牛頂部で、閉じた嚢として終わる。蝸牛管は、内リンパ液を含有しており、この内リンパ液は、脳脊髄液と似ており、カリウムが多い。
【０１３５】
聴覚器官であるコルチ器官は、基底膜上にあり、蝸牛管の方へ上方に向かって延びている。コルチ器官は、有毛細胞を含有しており、この有毛細胞は、自由表面から延びる毛状突起を有しており、蓋膜と呼ばれるゼラチン状表面と接触している。有毛細胞には軸索が存在しないが、内耳神経の蝸牛枝を形成する感覚神経線維に囲まれている(脳神経VIII)。
【０１３６】
上記のように、楕円形の窓としても知られる卵円窓は、アブミ骨と連絡しており、鼓膜から振動する音波を中継する。卵円窓に伝わった振動は、外リンパおよび前庭階/鼓室階を経て、流体で満たされた蝸牛の内圧を高め、これによって、正円窓膜が応答して膨らむ。卵円窓の内側が加圧されること/正円窓が外側に膨らむことが協働することによって、蝸牛の内圧が変わることなく、蝸牛内の流体を動かすことができる。しかし、振動が、外リンパを介して前庭階内に伝わると、卵円膜内において対応する振幅が作られる。これらの対応する振幅は、蝸牛管の内リンパを介して伝わり、基底膜へと伝わる。基底膜が振幅するか、または上下に動くと、コルチ器官が、それに伴って動く。次いで、コルチ器官の有毛細胞受容体が、蓋膜に逆らって動き、蓋膜で機械的な変形が起こる。この機械的な変形によって、神経インパルスが開始され、これが、内耳神経を介して中枢神経系に伝わり、受け取られた音波は、続いて中枢神経系によって処理されるシグナルへと機械的に変換される。
【０１３７】
疾患
自己免疫性内耳疾患
自己免疫性内耳疾患(AIED)は、感音難聴の数少ない改善可能な原因の1つである。AIEDは、内耳の音声受信機能および前庭機能の両側性障害を含むことが多い、成人および子供の両方に起こるまれな障害である。多くの場合に、AIEDは、全身の自己免疫症状がない状態で起こるが、患者の3分の1までが、炎症性腸疾患、関節リウマチ(Murdin，L.ら(2007)、Hearing difficulties are common in patients with rheumatoid arthritis、Clin Rheumatol、27(5)：637-640)、強直性脊椎炎、全身性エリテマトーデス(SLE)、シェーグレン症候群、コーガン病、潰瘍性大腸炎、ウェゲナー肉芽腫症、硬皮症のような全身の自己免疫疾患も患っている。ベーチェット病、多系統疾患も、一般的に、音声を受信する前庭に問題をかかえている。食物に関連するエネルギーが蝸牛および前庭の自己免疫の原因であるといういくつかの証拠が存在するが、この疾患の原因論の重要性については、現在では議論がまとまっていない。AIEDの分類スキームが開発されている(Harris及びKeithleyの文献「(2002)Autoimmune inner ear disease、Otorhinolaryngology Head and Neck Surgery.91、18-32」)。
【０１３８】
免疫システムは、通常、細菌やウイルス等の侵襲性病原体から内耳を保護する重要な役割を果たす。しかし、AIEDにおいて、免疫システムそれ自体は、繊細な内耳組織を傷つけ始める。内耳は、外来抗原への局在化された免疫反応を開始する能力を十分有している。外来抗原が内耳に入ると、内リンパ嚢内とその周りにいる、免疫担当細胞によって、まず処理される。一度外来抗原がこれらの免疫担当細胞によって処理されると、これらの細胞は、内耳の免疫反応を調節する種々のサイトカインを分泌する。このサイトカイン放出の１つの結果は、体循環から要求される、炎症細胞の流入を促すことである。これらの全身炎症細胞は、らせん状蝸牛静脈とその支流とを通る血管外漏出を介して蝸牛に入り、からだの他の部分で起きるのと同様に、抗原の取り込みと調節解除とに関与し始める。インターロイキン1(IL‐1)は、先天的(非特異性)免疫反応の調節において重要な役割を果たすものであり、かつ、ヘルパーT細胞とB‐細胞とを静止させる知られている活性因子である。一度IL‐1によって活性化された、ヘルパーT細胞は、IL‐2を生成する。IL‐2分泌は、ヘルパーの、細胞傷害性で抑制因子のT細胞亜型への多能性T細胞の分化を結果として生じる。IL‐2は、また、Bリンパ球の活性化においてヘルパーT細胞を補助し、おそらく、前庭および蝸牛領域の免疫反応の免疫調節で中心的役割を果たす。IL‐2は、抗原負荷後6時間で早くも、内耳の外リンパ内にあり、抗原負荷から18時間にIL‐2のピークレベルとなる。その後、IL‐2の外リンパのレベルは消失し、それは、ポスト抗原負荷の120時間後には、外リンパ内にもはや存在しない。
【０１３９】
IL‐1βと腫瘍壊死因子‐α(TNF‐α)の両方は、免疫反応の開始および増幅に重要な役割を果たし得る。IL‐1βは、外科的外傷、又は、非特異性反応における音響外傷等の外傷の存在下でらせん靭帯の線維細胞によって発現される。TNF‐αは、全身細胞の湿潤によって、又は、抗原の存在している内リンパ嚢に含まれる常在細胞によって、発現される。TNF‐αは、動物モデルにおける適応性のある(特定の)免疫反応の一部として放出される。抗原がマウスの内耳に注入される場合、IL‐1βとTNF‐αは、両方が発現し、そして活発な免疫反応が生じる。しかしながら、抗原が外傷の不在下で脳脊髄液を介して内耳に導入される場合、TNF‐αのみが発現し、細小の免疫反応が生じる。重要なことに、隔離されている蝸牛外傷は、また、最小の免疫反応をもたらす。これらの結果は、免疫反応の非特異的、及び特異的成分の双方が、最大の応答を得るように内耳内で協働することを示唆している。
【０１４０】
故に、蝸牛が傷つけられ、抗原が注入されると(又は自己免疫疾患の場合、患者は内耳抗原に対して向けられた免疫細胞を有しており)、非特異的、及び特異的免疫反応の双方が、同時に活性化され得る。このことによって、結果としてTNF‐αのみでなくIL‐1βも同時生産に生じ、内耳への実質的損傷につながる炎症の非常に増幅されたレベルを引き起こす。次に続く動物モデルの実験では、以下のことを確認する。即ち、免疫媒介性障害における重要な工程は、特異的な適応免疫反応が損傷を招くのに十分な炎症を引き起こすに、内耳が非特異的な自然免疫反応によって整えられていることを要求する。（Hashimoto等による論文"Audiol.Neurootol"、(2005年)、10、35‐43)。結果、特異的な免疫反応と特にTNF‐αの作用とを減少又はブロックする薬剤は、特異的、及び非特異的免疫反応が同時に活性化される際に見られる、過剰な免疫反応を防ぐ。
【０１４１】
そのようなものとして、いくつかの実施形態は、抗TNF剤の投与により自己免疫の耳疾患の処置を含んでいる。抗TNF薬物であるエタネルセプト(エンブレル（登録商標）)は、自己免疫性内耳疾患の処置のための有望な剤として出現している。更に、抗TNF剤のインフリキシマブ(REMICADE(登録商標))とアダリムマブ(HUMIRA(登録商標))及びゴリムマゴは、また、自己免疫内耳障害の処置に有用なものである。AIEDでの個体の全身処置の治験プロトコルは、週に2回の基準での注入として、抗TNF剤の注入を含む。さらなる実施形態は、TACEインヒビター、IKKインヒビター、カルシニューリンインヒビター、フラボン誘導体、toll様インヒビター（toll-like inhibitor）、インターロイキンインヒビターまたはその組み合わせから選ばれる免疫抑制剤の投与により、自己免疫の耳疾患の処置を含んでいる。
【０１４２】
自己免疫の耳の障害の処置は、他の実施形態において、免疫抑制剤を、ステロイド、化学療法剤、コラーゲン、ガンマグロブリン注入または他の免疫調整剤を含む別の医薬品と免疫抑制剤の組合わせを含む。ステロイドとしては、例えば、プレドニゾン、又はデカドロンが挙げられる。化学療法剤としては、例えば、シトキサン、アザチオプリン（azathiaprine）、又はメトトレキサートが挙げられる。血漿交換手順は、任意に使用される。経口コラーゲン、ガンマグロブリン注入又は他の免疫調節薬物(例えばβインターフェロン、αインターフェロン、又は、コパクソン(copaxone))による処置は、また、任意に、抗TNF薬物と組み合わせて使用される。
【０１４３】
内リンパ水腫
内リンパ腫とは、内耳の内リンパ系内の水圧が増加を指す。内リンパと外リンパは、複数の神経を含む薄膜によって分離されている。圧力変化は、それらを収容している膜と神経とにストレスを与える。圧力が十分に大きいならば、破壊は膜に生じ得る。これは、結果として、脱分極の阻害および機能の一時的な損失につながり得る流体の混合を生じさせる。前庭神経の発火の速度の変化は、しばしば、回転性眩暈を引き起こす。さらに、コルチ器官も影響され得る。基底膜と内外有毛細胞との歪みは、難聴及び/又は耳鳴の誘因となる。
【０１４４】
原因は、代謝性障害、ホルモンのアンバランス、自己免疫疾患、およびウイルス性、細菌性又は菌類による感染症を含む。症状は、難聴、眩暈、耳鳴、及び耳閉塞感を含む。
眼振も、現れる。処置は、ベンゾジアゼピン、利尿剤(水圧を下げるもの)、コルチコステロイド、及び/又は、抗菌性、抗ウイルス性、又は、抗菌類性薬剤を含む。
【０１４５】
反復性の眩暈症
反復性の眩暈症は、被験体が厳しい回転性眩暈の多数の発症を経験する疾病である。
回転性眩暈の発症は、数分または数時間続き得る。メニエール病と異なり、それは難聴を伴わない。いくつかの場合において、それは、メニエール病または良性発作性頭位眩暈症へ進行し得る。処置はメニエール病の処置に似ている。
【０１４６】
耳鳴
耳鳴は、外部刺激の不在下での音の認識として定義されている。耳鳴は、継続的に、又は、散発的に、一方又は両方の耳で生じ、ほとんどの場合、響き渡る音としてあらわされる。ほとんどの場合、他の疾患の診断症状として用いられる。2つのタイプ、他覚的および自覚的、の耳鳴がある。前者は、誰にでも聞こえる体内で作れらた音である。後者は、影響を受けた個体にのみ聞こえる。研究は、5000万以上の米国人がある種の耳鳴を経験していると、見積もっている。これらの5000万の内、約1200万のヒトが、激しい耳鳴を経験している。
【０１４７】
耳鳴のいくつかの処置がある。
リドカインは、静脈内注射（IV)によって投与され、約60%乃至80%の患者において耳鳴に関する騒音を減少又は除去する。ノルトリプチリン、セルトラリン、パロキセチン等の、選択的な神経伝達物質再取り込みインヒビターは、また、耳鳴に対する確認された効き目を有している。ベンゾジアゼピンは、また、耳鳴を処置するのに処方される。
【０１４８】
回転性眩暈
回転性眩暈は、身体が静止している間の回転または揺動の感じとして記される。2つのタイプの回転性眩暈がある。自覚的眩暈は、身体の運動の誤った感覚である。他覚的眩暈は、その人の周囲が動いている知覚である。それには、しばしば、吐き気、嘔吐症状、およびバランスを維持する困難が付随する。
【０１４９】
任意の1つの理論によって結びつけられることが望まれない間は、回転性眩暈は内リンパの過剰蓄積によって引き起こされると仮定される。この体液平衡失調は、結果として、運動感覚につながる内耳の細胞上の圧上昇を生じさせる。回転性眩暈の最も一般的な原因は、良性発作性頭位眩暈症、またはBPPVである。また、それは、頭部損傷、または血圧の突然の変化によってもたらされる場合がある。それは、上半規管裂隙症候群とメニエール病を含むいくつかの疾患の診断の症候である。
【０１５０】
良性発作性頭位眩暈症
良性発作性頭位眩暈症は、卵形嚢から三半規管の一つ、多くは後半規管へと浮遊している炭酸カルシウム結晶(耳石)移動によって起こされる。頭部の移動は、耳石の移動をもたらし、これは異常な内リンパ変位とその結果生じる眩暈の感覚とをもたらす。眩暈発作は、普通、約1分の間続き、他の聴覚症状を伴って起きることは稀である。
【０１５１】
デバルクマン
デバルクマンは、例えばクルージング、自動車旅行、飛行機搭乗の、持続した動作現象の後に通常生じる疾病である。それは、運動の持続的な感覚、バランスを維持する困難性、疲労および認識機能障害によって特徴づけられる。症状はまた、眩暈、頭痛、聴覚過敏、及び/又は耳鳴を含み得る。症状は、しばしば、一か月以上継続する。処置は、ベンゾジアゼピン、利尿薬、ナトリウム・チャンネル遮断薬および三環系抗鬱薬を含む。
【０１５２】
外耳炎
水泳選手の耳と呼ばれる外耳炎(OE)は外耳の炎症及び/又は感染である。OEは、外耳内でのバクテリアによってしばしば引き起こされ、それは、外耳道の皮膚に損傷後の感染を引き起こす。OEを起こす最初の病原性微生物は、緑膿菌と黄色ブドウ球菌とであるが、しかし、疾病は、グラム陽性菌とグラム陰性菌の多くの他の株の存在に関連している。
OEはまた、鵞口瘡カンジダとコウジカビを含む外耳内での真菌感染症によって時々引き起こされる。OEの症状は、耳痛、腫れ、耳漏を含む。疾病がかなり進行すると、OEは、腫れと漏出との結果として一時的な伝音性難聴を起こし得る。
【０１５３】
OEの治療は外耳道からいっそう悪化する病原体を除去し炎症を少なくすることを含んでいる。それは、抗炎症剤(例えばステロイド)と共に、抗菌剤(例えば抗菌性・殺菌性剤)の組み合わせを投与することにより通常遂行される。OEの処置のための典型的な抗菌物質は、アミノグリコシド抗生物質(例えばネオマイシン、ゲンタマイシンおよびトブラマイシン)、ポリミキシン(例えばポリミキシンB)、フルオロキノロン(例えばオフロキサシンとシプロフロキサシン)、セファロスポリン(例えばセフロキシム、セファクロル（ceflacor）、セフプロジル、ロラカルベフ、cefindir、セフィキシム、セフポドキシムプロキセチル、cefibutenおよびセフトリアキソン)、ペニシリン(例えばアモキシシリン、アモキシシリン・クラブランおよびペニシリナーゼ耐性ペニシリン)およびそれらの組み合わせを含む。OEの処置のための典型的な殺菌性剤は、クロトリマゾール、チ メ ロ サ ー ル、M-トリル酢酸塩、トルナフテート、イトラコナゾールおよびそれらの組み合わせを含む。酢酸は、また、単体で、そして、他の薬剤と組み合わせて、細菌性と真菌性との感染を処置するために、耳に投与される。OEの痛みが極端にひどく、結果として、正常な活動、例えば、睡眠に支障をきたす場合、局所鎮痛剤又は経口麻薬等の鎮痛剤が、根底にある炎症と感染とがひくまで投与される。
【０１５４】
中耳炎
急性中耳炎(AOM)、慢性中耳炎、滲出液を伴う中耳炎(OME)、滲出性中耳炎、慢性滲出性中耳炎を、例として含む中耳炎(OM)は、鼓膜と内耳の間の領域に現れる疾病である。細菌感染は、OMの事例の大きな割合を占め、事例の40%以上が肺炎連鎖球菌感染に起因する。しかし、ウイルスが、他の微生物因子と同様、OM疾病を説明するものである。
【０１５５】
AOMは、多くの場合純粋にウイルス性であり、定型的である疾病である。ウイルス性AOMは、特に小児において、まさに短期間で細菌性中耳炎につながり得る。症状は、限定されないが、耳のうっ血、不快感、膿および圧力の不均衡を含む。OMEは、中耳空間内での蓄積によって特徴付けられた疾病である。それは、しばしば、変更されたエウスタキオ管機能によって作られた陰圧に起因する。流体の蓄積は、(例えば、鼓膜の振動する能力に干渉する場合)、時々伝音難聴につながる。疾病が持続すると、流体は粘度を増し、難聴の可能性を増加させ得る。
【０１５６】
OMは、ウイルス、細菌、又はその双方によって生じ得るものであるので、しばしば、その正確な原因を特定することが困難で、それ故、もっとも適切な処置を特定することが困難である。OMの処置オプションは、以下の抗生物質、ペニシリン(例えば、アモキシシリン、アモキシシリン‐クラブラン酸)、クラブラン酸(clavulanate acid)、トリメトプリムスルファメトキサゾール、セファロスポリン(例えば、セフロキシム、セファクロル(ceflacor)、セフプロジル、ロラカルベフ、Cefindir、セフィキシム、セフポドキシムプロキセチル、cefibuten、およびセフトリアキソン)、マクロライド、Azalides(例えば、エリスロマイシン、クラリスロマイシン、およびアジスロマイシン)、スルフォンアミド、それらの組み合わせを含む。鼓膜切開法、鼓膜を介して患者の中耳へと鼓膜切開管を挿入し、液体を排出し、外耳と内耳との圧力平衡をとる手術を含む外科的処置も、利用することができる。ベンゾカイン、イブプロフェン、アセトアミノフェンを含む解熱剤および鎮痛剤も、付随的な熱又は痛み作用を処置するのに処方される。
【０１５７】
乳様突起炎
乳様突起炎は、耳の後ろの側頭骨の部分にある、乳様突起の感染症である。乳様突起炎は、典型的に、処置されていない急性中耳炎によって引き起こされる。乳様突起炎（Madtoiditis）は、急性または慢性であり得る。症状は、耳痛、エリテマトーデス、耳漏だけでなく、乳様突起における痛み、腫れ、圧痛を含む。
【０１５８】
乳様突起炎は、典型的には、中耳から乳様突起空気胞へとかけて広がる細菌が原因で起こり、そこでは、炎症は、骨構造へ損傷を引き起こす。最も一般的な病原性微生物は、肺炎球菌、化膿性連鎖球菌、黄色ブドウ球菌、グラム陰性桿菌である。故に、細菌に有効に抗することができる抗菌剤を含んでいる、本明細書に開示されている抗菌剤製剤は、急性乳様突起炎と慢性乳様突起炎とを含む、乳様突起炎の処置に役立つ。
【０１５９】
水疱性鼓膜炎は、マイコプラズマ菌を含む、種々の細菌やウイルスによって起きる鼓膜の感染症である。該感染症は、鼓膜とそのあたりの外耳道の炎症を誘因し、鼓膜上に水泡形成を起こす。水疱性鼓膜炎の初期症状は、痛みであり、この痛みは、鎮痛剤投与によってやわらげられ得る。抗菌剤と抗ウイルス剤とを含んでいる、本明細書に開示されている抗菌剤製剤は、水疱性鼓膜炎の処置に役立つ。
【０１６０】
感音性難聴
感音難聴は、内耳の内耳神経(第VIII脳神経としても知られている)、又は、感覚細胞における、(先天性および後天性)異常から生じるタイプの難聴である。内耳の主な異常は、耳有毛細胞の異常である。
【０１６１】
蝸牛の形成不全、染色体異常、および先天性真珠腫は、感音難聴を結果として生じ得る、先天性異常の例である。限定しない例として、炎症性疾患(例えば、化膿性内耳炎、鼓膜炎、流行性耳下腺炎、麻疹、ウイルス性梅毒、および自己免疫障害)、メニエール病、耳毒性薬物(例えば、アミノグリコシド、ループ利尿薬、抗代謝物、サリチル塩、およびシスプラチン)に曝すこと、身体外傷、老人性難聴、および音響性外傷(90dBを超える音に長時間曝されることによる)は、後天性感音難聴を結果として生じ得る。
【０１６２】
感音難聴を結果として生じる異常が聴覚路内の異常である場合、その感音難聴は、中枢性難聴と呼ばれる。このままを結果として生じる異常が、聴覚路内の異常である場合、その感音難聴は、皮膚性難聴と呼ばれる。
【０１６３】
中毒性難聴
中毒性難聴は、毒素によって引き起こされた難聴を指す。難聴は、耳の有毛細胞、蝸牛、及び/又は脳神経VIIへの傷害に起因し得る。多剤は耳毒性であると知られている。しばしば、耳毒性は用量依存性である。それは、薬を中止した場合、治らないかもしれないしまたは良くなるかもしれない。
【０１６４】
既知の耳毒性薬物は、限定されないが、以下含む；アミノグリコシドクラスの抗生物質(例えば、ゲンタマイシン、及びアミカシン)、マクロライドクラスの抗生物質のいくつかのメンバー(例えば、エリスロマイシン)、糖タンパク質クラスの抗生物質のいくつかのメンバー(例えば、バンコマイシン)、サリチル酸、ニコチン、いくつかの化学療法剤(例えばアクチノマイシン、ブレオマイシン、シスプラチン、カルボプラチンおよびビンクリスチン)、及びループ利尿薬ファミリー薬物のいくつかのメンバー(例えばフロセミド)。
【０１６５】
シスプラチンおよびアミノグリコシドクラスの抗生物質は、活性酸素種(ROS)の生産を引き起こす。ROSは、DNA、ポリペプチド、及び/又は脂質の損傷によって細胞を直接損傷し得る。酸化防止剤は、それらが細胞を破損し得る前に、それらの形成を防ぐか、または遊離基を除去することによって、ROSによる損傷を防ぐ。シスプラチンおよびアミノグリコシドクラスの抗生物質の両方も、内耳の血管線条でメラニンを結合することによって耳を損傷すると考えられる。
【０１６６】
サリチル酸は、ポリペプチドプレスチン(prestin)の機能を阻害するので、耳毒性と分類される。プレスチン(prestin)は、外部の耳の有毛細胞の原形質膜を介して塩化物と炭酸塩の交換を制御することによって、外部の耳の有毛細胞運動性を媒介する。それは、外部の耳の有毛細胞でのみ見られ、内部の耳の有毛細胞では見られない。従って、本明細書には、これらに限定されないが、シスプラチン処置、アミノグリコシド抗生物質またはサリチル酸投与、または他の耳毒性薬剤を含む化学療法の耳毒性の影響を防ぎ、改善し、または減少させるための酸化防止剤を含む制御放出性の耳用組成物の使用が開示される。
【０１６７】
興奮毒性
興奮毒性は、グルタミン酸及び/又は同様の物質による、神経及び/又は耳の有毛細胞の死、又は、損傷を指す。
【０１６８】
グルタミン酸は、中枢神経系で最も大量にある興奮性の神経伝達物質である。シナプス前細胞は、刺激に対してグルタミン酸を放出する。グルタミン酸は、シナプスをこえて流れ、シナプス後細胞に位置する受容体に結合し、これらの神経細胞を活性化させる。グルタミン酸受容体は、NMDA、AMPAおよびカイニン酸受容体を含んでいる。グルタミン酸輸送体は、シナプスから細胞外のグルタミン酸を除去する役目を課されている。特定の事象(例えば、乏血または脳卒中)は、グルタミン酸輸送体を損傷させる。これはシナプス内に蓄積する過剰なグルタミン酸を生じさせる。シナプス内の過剰なグルタミン酸は、グルタミン酸受容体の過剰な活性化を結果として生じる。
【０１６９】
AMPA受容体は、グルタミン酸とAMPAの双方の結合によって活性化される。AMPA受容体の特定のイソフォームの活性化は、ニューロンの原形質膜に位置しているイオンチャンネルの開放という結果を生じる。チャンネルが開くと、Na+とCa2+イオンがニューロンへと流れ、K+イオンがニューロンの外へと流れる。
【０１７０】
NMDA受容体は、グルタミン酸とNMDAとの双方が結合することによって活性化される。NMDA受容体の活性化は、ニューロンの原形質膜に位置しているイオンチャンネルの開放を結果として生じる。しかし、これらのチャンネルはMg2+イオンによってブロックされる。AMPA受容体の活性化は、イオンチャンネルからシナプスへのMg2+イオンの排出という結果を生じる。イオンチャンネルが開き、イオンチャンネルがMg2+イオンを排出すると、Na+とCa2+イオンがニューロンへと流れ、K+イオンがニューロンの外へと流れる。
【０１７１】
興奮毒性は、NMDA受容体とAMPA受容体とが、過剰な量のリガンド、例えば、異常な量のグルタミン酸によって、過剰に活性化されたときに生じる。これらの受容体の過剰な活性化は、それらの制御下でイオンチャンネルの過剰な開放を起こす。このことは、異常に高いレベルのCa2+とNa+とがニューロンに入ることを可能にする。これらのレベルのCa2+とNa+とが神経細胞へと流れ込むことは、より頻繁に神経細胞を興奮させ、細胞内に急激に発達した遊離基と炎症性の化合物とを結果として生じる。遊離基は、結局、細胞内の貯蔵エネルギーを使い果たし、ミトコンドリアを損傷する。更に、過剰レベルのCa2+とNa+イオンは、ホスホリパーゼ、エンドヌクレアーゼ、プロテアーゼを含むが、これに限定されない、過剰レベルの酵素を活性化する。これらの酵素の過剰な活性は、細胞骨格、原形質膜、ミトコンドリア、感覚神経のDNAに損傷を与えるという結果を生じる。
【０１７２】
ラムゼーハント症候群(帯状疱疹の感染)
ラムゼーハント症候群は、聴神経の帯状疱疹の感染によって引き起こされる。感染は、激しい耳痛、難聴、回転性眩暈と同様に、神経によって与えられた顔または首の皮膚上のみでなく、外耳上、外耳道内での水疱の原因となり得る。顔面筋はまた、顔面神経が腫脹によって圧迫されると、麻痺し得る。難聴は、通常数日から数週まで続く回転性眩暈症状と共に、一時的かもしれないしまたは治らないかもしれない。
【０１７３】
ラムゼーハント症候群の処置は、アシクロビルを含む抗ウイルス剤の投与を含んでいる。他の抗ウイルス剤は、ファムシクロビルとバラシクロビルを含む。抗ウイルス剤およびコルチコステロイド治療の組み合わせはまた、帯状疱疹の感染を改善するために使用され得る。鎮痛剤または麻薬もまた、疼痛を和らげるために投与され得、ジアゼパムまたは他の中枢神経系剤はまた、回転性眩暈を抑止するために投与され得る。カプサイチン、リドカインパッチおよび神経ブロックは任意に使用される。手術も、顔面神経麻痺を取り除くために圧縮した顔面神経上で行なわれ得る。
【０１７４】
迷路炎
迷路炎は、内耳の前庭系を包含している、耳の迷路の炎症である。原因は、細菌性、ウイルス性および真菌性感染を含む。また、それは頭部外傷またはアレルギーによって引き起こされ得る。迷路炎の症状は、バランス、眩暈、回転性眩暈、耳鳴および難聴を維持する困難を含んでいる。回復には、1〜6週間かかり得るが、しかしながら、慢性の症状は何年も存在し得る。
【０１７５】
迷路炎のいくつかの治療法がある。プロクラルペラジンは、制吐剤としてしばしば処方される。セロトニン再摂取インヒビターは、内耳内の新しい神経発達を刺激することが示された。さらに、原因が細菌感染である場合、抗生物質による処置がなされ、および、疾病がウイルス感染によって引き起こされる場合、コルチコイドと抗ウイルス剤による処置が推奨される。
【０１７６】
加速度病
乗り物酔いとして知られている加速度病は、視覚的に認識された運動と前庭系の移動の感覚との間の分離がある疾病である。眩暈、疲労および吐き気は加速度病の最も一般的な症状である。ジメンヒドリナート、シンナリジンおよびメクリジンはすべて加速度病のための全身処置である。さらに、ベンゾジアゼピンと抗ヒスタミン剤は加速度病の処置において効能を実証した。
【０１７７】
メニエール病
メニエール病は、3〜24時間続くめまい、吐き気、嘔吐に突然襲われ、徐々におさまっていくことを特徴とする、特発性の疾病である。時間がたつにつれて、上述の疾患に、進行性の難聴、耳鳴、および耳の圧迫感を伴う。メニエール病の原因は、内耳液の産生量の増加または再吸収量の減少を含む、内耳液のホメオスタシスのバランスが崩れることと関係がある。
【０１７８】
内耳内の、バソプレシン(VP)媒介アクアポリン2(AQP2)系の研究は、内リンパ生成物を含んでいるVPの役割を示唆しており、これによって、前庭と蝸牛構造内の圧力は増加する。VPのレベルは、内リンパ水腫(メニエール病)の場合に上方制御されることがわかり、モルモット内でのVPの長期投与は内リンパ水腫を引き起こすことがわかった。鼓室階へのOPC-31260(V2-Rの競合アンタゴニスト)のインフュージョンを含んでいる、VPアンタゴニストによる処置は、メニエール病の症状の顕著な軽減を結果として生じた。他のVPのアンタゴニストはWAY-140288、CL-385004、トルバプタン、コニバプタン、SR 121463AおよびVPA 985を含む。(Sanghi等による論文、"Eur.Heart J."、(2005年)、26；538-543、Palm等による論文、"Nephrol. Dial Transplant"、(1999年)、14；2559-2562)。
【０１７９】
他の研究は、内リンパ生成物を規制(regulating)し、それ故、前庭/蝸牛器官内を加圧する、エストロゲン関連受容体β/NR3B2(ERR/Nr3b2)の役割を示唆している。マウスにおけるノックアウト研究は、内リンパ流体生成物を規制する際にNr3b2遺伝子のポリペプチド生成物の役割を実証する。Nr3b2発現は、内リンパ分泌線状辺緑細胞(strial marginal cell)と、蝸牛および前庭器官の前庭暗細胞に、それぞれに局在化されている。更に、Nr3b2遺伝子のコンディショナルノックアウトは、聴覚消失および内リンパ液体量の減少を結果として生じる。ERR/Nr3b2へのアンタゴニストによる処置は、内リンパ量の減少を助け、故に、内耳構造内の圧力を変える。
【０１８０】
他の処置は、再発の即時の症状および予防への対処を目指ざし得る。低ナトリウム食、カフェイン、アルコールおよびタバコの回避が主張された。一時的に回転性眩暈攻撃を取り除く薬としては、抗ヒスタミン剤(メクリジンおよび他の抗ヒスタミン剤を含む)、および、ロラゼパムまたはジアゼパムを含むバルビツール酸及び/又はベンゾジアゼピンを含む中枢神経系剤が挙げられる。症状を和らげるのに役立ち得る薬物の他の例としては、スコポラミンを含む、ムスカリン性アンタゴニストが挙げられる。吐き気と嘔吐は、フェノチアジン剤プロクロルベラジンを含む統合失調症治療薬を含有している座薬によって和げられる。
【０１８１】
症状を緩和するために使用されている外科的手技としては、眩暈症状を緩和するための、前庭機能および/または蝸牛機能の破壊が挙げられる。これらの手技は、内耳の液圧を下げることおよび/または内耳の平衡機能を破壊することのいずれかを目的とする。液圧を減らす内リンパシャント術は、前庭機能不全の症状を緩和するために、内耳に配置され得る。他の処置としては、鼓膜に注射されると、有毛細胞の感覚機能を破壊し、それにより、内耳の平衡機能を完全に失わせるゲンタマイシンの適用が挙げられる。前庭神経の切断が行われることもあり、これは、聴覚を保持しつつ、眩暈を制御し得る。
【０１８２】
メニエール症候群
メニエール病と似た症状を示すメニエール症候群は、二次的な苦痛として、別の疾患プロセス、例えば、梅毒感染による甲状腺疾患または内耳炎症、に帰する。したがって、メニエール症候群は、内分泌異常、電解質不均衡、自己免疫機能不全、医薬、感染(例えば、寄生虫感染)または脂質異状症を含む、内リンパの正常な産生または再吸収に干渉する種々のプロセスに対する二次的な影響である。メニエール症候群を患う患者の処置は、メニエール病と同様である。
【０１８３】
微小血管圧迫症候群
「血管圧迫」または「神経血管圧迫」と呼ばれる微小血管圧迫症候群(MCS)は、回転性眩暈と耳鳴によって特徴付けられた障害である。それは、血管によって脳神経VIIの刺激作用よって引き起こされる。MCSを備えた被験体において見出される他の症状は、限定されないが、激しい動作の不耐性および「クイックスピン」のような神経痛を含む。MCSは、カルバマゼピン、TRILEPTAL(登録商標)およびバクロフェンによって処置される。また、それは外科的に処置され得る。
【０１８４】
前庭神経炎
前庭神経炎、または前庭の神経障害は、末梢性前庭系の急性の持続した機能障害である。
前庭ニューロン炎は、1つのまたは両方の前庭器からの求心性ニューロン入力の破壊によって引き起こされることが理論付けられる。この破壊の源は、前庭神経及び/又は迷路のウイルス感染および急性の局所的な虚血を含んでいる。
【０１８５】
前庭ニューロン炎を診断する場合の最も重要な発見は、自発性の、一方向性の、水平性眼振である。それには、しばしば、吐き気、嘔吐症状および回転性眩暈を伴う。しかしながら、それは一般に、難聴または他の聴覚症状を伴わない。
【０１８６】
前庭ニューロン炎のいくつかの治療法がある。ジメンヒドリナート、ジフェンヒドラミン、メクリジンおよびプロメタジンのようなH1-受容体アンタゴニストは、抗コリン作用によって前庭刺激を減少させ、迷路機能を低下させる。ジアゼパムとロラゼパムのようなベンゾジアゼピンも、GABAA受容体に対するそれらの効果により前庭の反応を阻害するために使用される。抗コリン薬、例えばスコポラミンも処方される。それらは前庭小脳路における伝導の抑止により機能する。最後に、コルチコステロイド(すなわちプレドニゾン)は、前庭神経および関連する器官の炎症を改善するために処方される。
【０１８７】
音響外傷
難聴は、高音量の音楽、重機又は機械、飛行機、又は、銃声音のような、騒音に長期間曝露されることによって起きる。難聴は、内耳の有毛細胞受容体が破壊されることによって引き起こされる。この難聴は、しばしば、耳鳴を伴う。難聴に至る永久的な損傷がしばしば診断される。
【０１８８】
騒音誘発型難聴については、現時点で処置法が存在しないが、インスリン様成長因子1(IGF-1)を用いた処置を含む、いくつかの処置レジメンが実験的に開発されている。（Leeらによる文献「Otol.Neurotol.(2007)28；976-981」)。
【０１８９】
老人性難聴
老人性難聴または加齢性難聴は、通常の加齢の一部分として起こるとともに、内耳のコルチのらせん器にある受容体細胞が変性した結果起こる。また、他の原因は、内耳神経の多くの神経線維の減少、および蝸牛にある基底膜の柔軟性喪失によるものである場合もある。老人性難聴または過剰な騒音の結果として生じる永久的な聴力損傷については、現時点での手当ては知られていない。
【０１９０】
遺伝性障害
シャイベ、Mondini‐Michelle、ワールデンブルグ、Michel、アレキサンダー型耳変形、両眼隔離症、Jervell‐Lange Nielson、レフサム、およびアッシャー症候群を含む遺伝性疾患は、感音難聴の略20%の患者に見られる。先天性耳奇形は、膜迷路の、骨迷路の、または両方の成長の異常に起因し得る。重大な難聴および前庭機能異常に加えて、遺伝的不具もまた、再発する髄膜炎の進行、脳脊髄液(CSF)の漏出と同様に、外リンパのろう孔を含む他の機能障害に関係し得る。慢性感染の処置は、遺伝性疾患患者に必要なものであり得る。
【０１９１】
耳硬化症
骨再構築は、古い骨が骨格(骨吸収)から取り除かれ、新しい骨が加えられる(骨形成）、終生のプロセスである。これらのプロセスはまた、成長および以下の損傷の間に、骨の再調または置換を制御する。骨吸収と骨形成の調整での不均衡は、耳硬化症のような多くの骨疾患をもたらす。
【０１９２】
骨再構築は、破骨細胞による骨のエロージョンを含んでおり、その後、吸収部位を補充する骨芽細胞ができる。破骨細胞は骨に付着し、酸性化およびタンパク質分解性の消化によって骨を除去する。その後、トンネルが骨に形成され、トンネルは骨芽細胞と微小血管のための経路として機能する。類骨の新鮮な層、セメント様物質、は、骨芽細胞によってトンネルに置かれ、これは結局新しい骨マトリックスになる。
【０１９３】
破骨細胞は、硬骨材料の溶解内での作用する様々な酵素を分泌する。例えば、酒石酸抵抗性酸ホスファターゼ(TRACP)は骨を脱灰し、一方、カテプシンKは、骨基質タンパク質を消化する。骨の安定性の調節は、いくつかの因子によって制御される。これらの因子は3つの群に分けることができる；1)骨芽細胞の活性に影響を及ぼす因子、例えば、副甲状腺ホルモン(PTH)または1,25-ジヒドロキシビタミンD3，2)破骨細胞前駆物質または破骨細胞に影響を及ぼす因子、例えば、骨芽細胞は、破骨細胞分化で役割を果たすオステオプロテゲリン(OPG)およびRANKLを生産する；および3)バイポテンシャル効果を伴う因子(例えば、TGF‐βは、骨芽細胞または破骨細胞に作用することによりそれぞれ、破骨細胞分化を阻害するか、または促進することができる)。
【０１９４】
「耳硬化症」は、ヒト側頭骨の耳嚢内の局所的な骨再構築である。3つの小骨、ツチ骨、キヌタ骨およびアブミ骨が、鼓膜から内耳の卵円窓まで中耳内において音を処理する。耳の骨構造体における病変は、安定した耳嚢骨の軟化/吸収(「活動期」)によって始まり、その後、骨堆積を伴う修復期が続く。耳硬化症の活動期に、骨内には豊富な破骨細胞がある。層状骨は破骨細胞によって除去され、より大きな厚さおよび脈管質の線維性海綿状骨と取り替えられる。この線維性期(「耳硬化症」)は、内耳に対するその最も重要な効果を生む。耳硬化症は、進行性の感音性難聴、耳鳴、眩暈およびメニエール症候群の症状を引き起こす。硬化期は、内耳のまわりの骨の活性鉱物質除去の要素を有するが、それに対してより固いまたは硬化した要素を用いる鉱物質除去であることもある。視覚的な試験は、骨が線維性か硬化性か判断することができない。肉眼には、それは、その活動期にあり、およびより適切には耳硬化症と呼ばれ得るが、それは硬い骨であるように見える。
一般的慣習によって、この障害の両方の期は、耳硬化症と呼ばれる。
【０１９５】
耳硬化症における伝音難聴は、硬化の(あるいは傷跡のような)病変の関与の2つの主要部位によって引き起こされる。異常な骨成長は、蝸牛の卵円窓へのあぶみ骨あぶみ骨底を固定する。これは、あぶみ骨の移動を悪くし、したがって内耳の中への音の送信(「小骨の連結」)を悪くする。さらに、蝸牛の正円窓はまた、硬化し、内耳を通る音圧波の移動(「聴覚の連結」)を悪くし得る。耳硬化症はまた、感音性難聴を引き起こし得、すなわち、蝸牛の神経繊維または有毛聴細胞は耳硬化症を伴う患者において損傷され得る。線維性病変による内耳構造体の中への加水分解酵素の放出は、蝸牛の聴細胞の損失に一定の役割を果たすこともある。
【０１９６】
遺伝因子は、その疾病の病因学に役割を果たすが、はしかウイルス感染および自己免疫もまた、一因となる役割を果たし得る。耳硬化症の処置は、アブミ骨切除術と呼ばれる、固定されたアブミ骨を除去するための手術を含んでいる。本明細書には、耳硬化症の処置のための手術以外の方法が開示される。
【０１９７】
コレステリン腫
コレステリン腫は、しばしば中耳に見つかる増殖性嚢胞である。コレステリン腫は、先天性または後天性として分類される。後天性コレステリン腫は、鼓膜の退縮(第1)及び/又は鼓膜内の破れ(第2)に由来する。
【０１９８】
最も一般的な初期コレステリン腫は、上鼓室へと退縮している弛緩部に由来している。弛緩部は、退縮しつづけているため、上鼓室の側壁が緩やかにむしばまれる。このことは、緩やかに広がる上鼓室の側壁内に欠陥を生じる。あまり一般的でないタイプの初期後天性コレステリン腫は、後中耳内への鼓膜退縮の後方象限の退縮に由来する。鼓膜退縮するにつれて、扁平上皮は、あぶみ骨を包み、鼓室洞へと退縮する。第2に、コレステリン腫は、鼓膜への損傷（例えば、中耳炎、外傷、又は、外科手術による損傷に由来する穿孔）に起因する。
【０１９９】
成長しているコレステリン腫に随伴する合併症は、破骨細胞に対する外傷、幾つかの場合においては、脳からの耳の頂部を脳から分離させる薄い骨層の劣化、を含む。破骨細胞への損傷は、コレステリン腫の拡大に由来する骨への持続的な加圧に由来する。更に、コレステリン腫の上皮内に多数のサイトカイン(例えば、TNF‐α、TGF‐β1、TGF‐β2、IL‐1、およびIL‐6)が存在することは、周囲の骨の更なる分解を結果として生じる。
【０２００】
コレステリン腫のある患者には、しばしば、耳痛、難聴、めやに、及び/又は眩暈がある。理学的検査は、コレステリン腫の存在を確認することができる。理学的検査によって確認できる症状には、耳小骨と、粘膜膿と肉芽組織とで満たされている耳道への損傷を含む。
【０２０１】
現在コレステリン腫の有効な薬事療法は存在しない。コレステリン腫には血液供給は無いため、抗生物質の全身投与によって処置することはできない。抗生物質の局所投与は、しばしば、コレステリン腫を処置することはできない。
【０２０２】
再潅流傷害
乏血は、器官への、血液供給不足または不十分な量の血液供給によって特徴付けられた疾病である。乏血は、しばしば、酸素の合成不足または酸素の不十分に起因する、(例えばネクローシスからの)組織への復元不能な損害を結果として生じる。器官への復元不能な損害はわずか20分間の完全な酸素欠乏から発生する場合がある。
【０２０３】
乏血は、限定されないが、心臓病、一過性脳虚血発作、脳血管発作、破裂した動静脈奇形、末梢動脈の閉塞性疾患、卒中および頭部外傷のような障害の後遺症である。蝸牛の乏血は、他の原因の中でも、椎骨動脈及び/又は大脳動脈の閉塞、卒中、心疾患および音響外傷に起因する。
【０２０４】
再灌流は、虚血に続く器官への正常な血液供給の回復である。特定の例において、再灌流は、虚血の発症により既に被害を受けた組織、およびその周りの組織へのさらなる傷害を結果として生じる(再潅流傷害)。特定の例において、再潅流傷害は、虚血によって被害を受けた組織に反応する、回復された血液供給における白血球に起因する。さらに、特定の例において、補体系(それは回復された血液供給の際に運ばれる)は、虚血によって傷害された組織、および周囲の組織を、(例えばMAC、オプソニン作用の促通および多数のアナフィラトキシンの存在によって)破損する。特定の例において、補体系の枯渇または不活性化は再潅流傷害を改善する。
【０２０５】
骨化性迷路炎（Labyrinthitis ossificans)
骨化性の内耳炎(迷路性の骨化、蝸牛の骨化または前庭の骨化としても知られる)は、骨性迷路の内腔内の空間の中への骨の進行又は成長（development or growth）(例えば、鉱化作用と再編成が後続する類骨の堆積物)によって特徴付けられた疾病である。迷路の管腔の骨化は、内リンパおよび外リンパ腔間の破壊、難聴および前庭系の機能障害をもたらす。迷路の蝸牛領域では、鼓室階は多くの場合、骨化の部位である。
【０２０６】
それは、多くの場合、AIEDに由来するかまたは迷路の骨化につながる病原体(例えば肺炎レンサ球菌およびH.influenzae)の存在に由来する炎症反応である。病原性の感染に関して、完全な骨化が感染の数か月以内に生じるだろう。特定の例において、補体系の枯渇または非活性化は、骨化性の迷路炎の進行を改善する。さらに、迷路動脈の脈管閉塞、側頭骨の外傷、白血病、および側頭骨の腫瘍のような障害はまた、結果として迷路炎骨化の進行を生じ得る。
【０２０７】
根本的な病原性の感染(例えば髄膜炎、中耳炎および迷路炎)の治療は、完全にまたは部分的に骨化性の迷路炎の進行を防ぐ。さらに、補体系の非活性化は、また完全にまたは部分的に骨化性の迷路炎の成長を防ぐ。しかしながら、その疾病が進行する場合、余分な骨の外科的除去は現在の治療である。さらに、重篤な迷路炎の場合では、蝸牛の移植は聴力を回復させるために必要である。
【０２０８】
医薬品
本明細書には、破壊された、委縮した、機能不全の、損傷した、脆弱なまたは欠けている耳の構造体を調節する耳の構造体調節剤の組成物または製剤が提供される。いくつかの実施形態において、耳の構造体調節剤の組成物または製剤は、破壊された、委縮した、機能不全の、損傷した、脆弱な、または欠けている耳の構造体の変性に関与する。いくつかの実施形態において、耳の構造体調節剤の組成物または製剤は、破壊された、委縮した、機能不全の、損傷した、脆弱な、または欠けている耳の構造体の構築に関与する。いくつかの実施形態において、耳の構造体調節剤は、耳の構造体調節標的のアゴニスト、耳の構造体調節標的の半アゴニスト、耳の構造体調節標的のアンタゴニスト、耳の構造体調節標的の半アンタゴニスト、耳の構造体調節標的の逆アゴニスト、耳の構造体調節標的の競合的アンタゴニスト、耳の構造体調節標的の中性アンタゴニスト、耳の構造体調節標的のオルソステリックアンタゴニスト、耳の構造体調節標的のアロステリックアンタゴニスト、耳の構造体調節標的の正アロステリックモジュレーターまたはそれらの組み合わせである。
【０２０９】
本明細書には、生来の免疫システムの成分を調節する生来の免疫システム調節組成物または製剤が提供される。いくつかの実施形態において、生来の免疫システム調節剤は、生来の免疫システムの成分の活性を増加させる。いくつかの実施形態において、生来の免疫システム調節剤は、生来の免疫システムの成分の活性を(部分的にまたは完全に)阻害する。いくつかの実施形態において、生来の免疫システムは補体系である。
【０２１０】
耳および前庭の障害は、本明細書に記載の医薬品、または他の医薬品または他の医薬薬剤に反応する原因および兆候を有する。本明細書で開示されていない、または例証されていないが、耳の障害を改善するまたは根絶する耳の構造体調節剤または生来の免疫システム調節剤は、提示の実施形態の範囲に明らかに含まれ、その範囲内であることが意図される。
【０２１１】
さらに、全身適用または局所適用中に、他の臓器系において毒性があり、有害であるか、または有効ではないことが以前に示されている医薬品、例えば、肝臓で処理した後に生成する毒性代謝物によるもの、特定の臓器、組織または系における薬物の毒性、効力を得るのに必要な高濃度によるもの、全身経路を介して放出されることが不可能なことによるもの、またはpK特徴が悪いことによるものも、本明細書のいくつかの実施形態において有用である。従って、全身への放出が制限されているか、または全身への放出は行われず、全身に投与されると毒性があり、pK特徴が悪いか、またはこれらを組み合わせた性質を有する医薬品は、本明細書に開示する実施形態の範囲内であることが想定されている。
【０２１２】
本明細書に記載された、耳の構造体調節剤または生来の免疫システム調節剤の製剤は、任意に、処置が必要な耳の構造体を直接標的としており、例えば、想定される1つの実施形態は、本明細書で開示の耳の構造体調節剤または生来の免疫システム調節剤を、内耳の正円窓膜またはクリスタ蝸牛窓(crista fenestrae cochlea)に直接適用し、内耳(auris internaまたはinner ear)の構成部分に直接到達し、処置することを可能とする。他の実施形態において、本明細書に開示の耳の構造体調節剤または生来の免疫システム調節剤は、卵円窓に直接適用される。さらに他の実施形態において、直接的なアクセスは、内耳への直接的な微量注入(例えば、蝸牛への微小潅流)により、得られる。このような実施形態はまた、任意に、薬物送達デバイスを含み、この薬物送達デバイスは、針およびシリンジ、ポンプ、マイクロインジェクションデバイス、インサイツで形成するスポンジ状物質、またはこれらの組み合わせを用いることによって耳の構造体調節剤または生来の免疫システム調節剤の製剤を送達する。
【０２１３】
いくつかの医薬品は、単独で、または組み合わせの中で、耳毒性である。例えば、アクチノマイシン、ブレオマイシン、シスプラチン、カルボプラチンおよびビンクリスチンを含むいくつかの化学療法剤；および、エリスロマイシン、ゲンタマイシン、ストレプトマイシン、ジヒドロストレプトマイシン、トブラマイシン、ネチルマイシン、アミカシン、ネオマイシン、カナマイシン、エキノマイシン(etiomycin)、バンコマイシン、メトロニダゾール(metronidizole)、カプレオマイシンを含む抗生物質は、弱毒性から非常に毒性で、そして前庭と蝸牛の構造体に差次的に(differentially)影響する。しかしながら、いくつかの例において、耳毒性薬物との組み合わせ、例えば、耳保護剤(otoprotectant)と組み合わせてのシスプラチンは、薬物の耳毒性の影響を和らげることにより保護的である。さらに、潜在的に耳毒性薬物の局在化された適用は、また、維持された効き目を備えたより低量の使用またはより短い期間の間の目標量の使用を通じて、さもなければ全身投与によって生じる毒性の影響を和らげる。
【０２１４】
さらに、いくつかの医薬的な賦形剤、希釈剤、又は担体は、潜在的に耳毒性である。例えば、一般の防腐剤である塩化ベンザルコニウムは、耳毒性であり、それゆえ前庭及び蝸牛の構造体に導入されると、潜在的に有害である。制御放出性耳の構造体調節剤または生来の免疫システム調節剤の製剤を処方する際に、適切な賦形剤、希釈剤又は担体を避ける又は組み合わせること、製剤から潜在的な耳毒性の構成成分を減少させる又は除去すること、又は賦形剤、希釈剤又は担体などの量を減少させることが推奨される。任意で、制御放出性耳の構造体調節剤または生来の免疫システム調節剤の製剤は、特定の治療薬剤、賦形剤、希釈剤又は担体を使用することで生じる潜在的な耳毒性の影響を弱めるための、抗酸化物質、アルファリポ酸、カルシウム、ホスホマイシン又は鉄キレート剤などの耳保護剤を含む。
【０２１５】
耳の構造体促進剤
本明細書に記載された製剤の用途のために破壊された、委縮した、機能不全の、損傷した、脆弱な、または欠けている耳の構造体(例えば組織、細胞膜、細胞、軟骨、骨)から結果として生じる、難聴または聴力減退を処置または改善するための剤が予期される。従って、いくつかの実施形態は、耳の構造体の分子成分の使用を組み入れる。特定の例において、耳の構造体の分子成分は、破壊された、委縮した、機能不全の、損傷した、脆弱な、または欠けている耳の構造体を交換または修復するために、体に利用される。いくつかの実施形態において、耳の構造体の成分はポリペプチドまたはポリグリカン（polyglycans）である。いくつかの実施形態において、耳の構造体の成分は、アクチン、アグリカン、コンドロイチン、コラーゲン、デコリン、デルマタン硫酸、エラスチン、フィブリノーゲン、フィブロネクチン、フィンブリン、神経膠線維酸性タンパク質、ヘパラン硫酸、ヒアルロン酸、ケラチン、ラミニン、ネスチン、NF‐L、NF‐M、NF‐H、NF66、ペリフェリン、α-チューブリン、β-チューブリン、ビリン、ビメンチン、ウィルリン（whirlin）またはそれらの組み合わせである。
【０２１６】
特定の例において、アクチンは細胞骨格、不動毛、及び/又はアクトクランピン（actoclampin）モーターの分子成分である。特定の例において、アグリカンは、軟骨の分子成分である。特定の例において、コンドロイチンは、軟骨の分子成分である。特定の例において、コラーゲンは、細胞間マトリックス、軟骨、靭帯、腱、骨、及び/又は血管の主成分の分子成分である。特定の例において、デコリンは、細胞間マトリックス、及び/又は結合組織の分子成分である。特定の例において、デルマタン硫酸は、上皮組織の分子成分である。特定の例において、エラスチンは、結合組織の分子成分である。特定の例において、フィブリノゲンは、血液の分子成分である。特定の例において、フィブロネクチンは、細胞骨格及び/又は細胞間マトリックスの分子成分である。特定の例において、フィンブリンは、細胞骨格、不動毛、及び/又はアクトクランピン（actoclampin）モーターの分子成分である。特定の例において、グリア細胞繊維性酸性タンパク質は、グリア細胞の分子成分である。特定の例において、ヘパラン硫酸は、上皮組織及び/又は細胞骨格の分子成分である。
特定の例において、ヒアルロン酸は、連結組織、上皮組織および神経組織、及び/又は細胞間マトリックスの分子成分である。特定の例において、ケラチンは、上皮組織の分子成分である。特定の例において、ラミニンは、細胞間マトリックスの分子成分である。特定の例において、α‐チューブリンは、細胞骨格の分子成分である。特定の例において、ネスチンは、ニューロンの分子成分である。特定の例において、NF‐Lは、ニューロンの分子成分である。特定の例において、NF‐Mは、ニューロンの分子成分である。特定の例において、NF‐Hは、ニューロンの分子成分である。特定の例において、NF66は、ニューロンの分子成分である。特定の例において、ペリフェリンは、ニューロンの分子成分である。特定の例において、ビメンチンは、ニューロンの分子成分である。特定の例において、β‐チューブリンは、細胞骨格の分子成分である。特定の例において、ビリンは、細胞骨格、不動毛及び/又はアクトクランピン（actoclampin）モーターの分子成分である。特定の例において、ウィルリン（whirlin）は、不動毛の分子成分である。
【０２１７】
特定の例において、耳の構造体促進剤は、ヒアルロン酸(例えば、Restylane（登録商標）およびPerlane（登録商標）(Q-Med AB, Sweden and Medicis Aesthetics)）、Juvederm（登録商標）である。いくつかの例において、ヒアルロン酸は病原微生物(例えば連鎖球菌バクテリア)から得られる。いくつかの例において、ヒアルロン酸は鳥類のソース(例えばHyaloform（登録商標）(Genzyme Corporation))から得られる。いくつかの例において、耳の構造体促進剤は、コラーゲン(例えば、Zyplast（登録商標）、Zyderm（登録商標）、Cosmoderm（登録商標）、Cosmoplast（登録商標）(Inamed Corporation))である。いくつかの段階では、コラーゲンは、ヒトから得られる。いくつかの段階では、コラーゲンは、動物ソースから得られる。
【０２１８】
耳の骨再構築剤
本明細書に開示された製剤の用途のために、破壊された、委縮した、機能不全の、損傷した、脆弱な、または欠けている耳の骨構造体に起因する難聴及び/又は平衡障害(例えば耳硬化症)を処置または改善するための薬剤が予期される。さらに、本明細書に開示の製剤の用途のために、耳の骨再構築を調節するための薬剤が予期される。いくつかの実施形態において、骨再構築のモジュレーターは、骨芽細胞または破骨細胞モジュレーターである。いくつかの例において、骨再構築のモジュレーターは、ホルモンである。いくつかの例において、骨再構築のモジュレーターは、ビスホスホネートである。いくつかの実施形態において、骨再構築のモジュレーターは、マトリックスメタロプロテアーゼインヒビターである。いくつかの例において、骨再構築のモジュレーターは、アデニリルシクラーゼ(AC)モジュレーターである。特定の例において、骨再構築のモジュレーターはプロテアーゼインヒビターである。いくつかの実施形態において、骨再構築のモジュレーターは、酒石酸抵抗性酸ホスファターゼ(TRACP)モジュレーターである。いくつかの例において、骨再構築のモジュレーターは、エストロゲン受容体モジュレーターである。いくつかの実施形態において、骨再構築のモジュレーターはPPARγモジュレーターである。特定の例において、骨再構築のモジュレーターは、HMG‐CoA還元酵素インヒビターである。いくつかの実施形態において、骨再構築のモジュレーターは、スタチンである。いくつかの例において、骨再構築のモジュレーターは、炭酸脱水酵素阻害薬である。いくつかの実施形態において、骨再構築のモジュレーターは、核κBリガンドの受容体活性化因子(RANKL)モジュレーターである。特定の例において、骨再構築のモジュレーターは、COX-2インヒビターである。いくつかの実施形態において、骨再構築のモジュレーターはタンパク質プレニル化のインヒビターである。特定の例において、骨再構築のモジュレーターは、5‐リポキシゲナーゼインヒビターである。いくつかの例において、骨再構築のモジュレーターは、TNFのインヒビターである。いくつかの実施形態において、骨再構築のモジュレーターはロイコトリエンのインヒビターである。いくつかの実施形態において、骨再構築のモジュレーターはサイトカインモジュレーターである。いくつかの例において、骨再構築のモジュレーターは、TSG‐6のインヒビターである。いくつかの実施形態において、骨再構築のモジュレーターは、TGFβのモジュレーターである。いくつかの例において、骨再構築のモジュレーターは、一酸化窒素（nitiric oxide)シンターゼインヒビターである。いくつかの実施形態において、骨再構築のモジュレーターは、アセチルシステインである。特定の実施形態において、骨再構築のモジュレーターは、アロマターゼのモジュレーターである。いくつかの例において、骨再構築のモジュレーターはWO/2008/027880に開示されているようなストロンチウムベースの化合物であり、核文献は開示された内容のために引用によって本明細書に組み入れられる。
【０２１９】
耳の構造体変性剤
本明細書に開示の製剤の用途のために、破壊された、委縮した、機能不全の、損傷した、脆弱な、または欠けている耳の構造体に起因する難聴及び/又は平衡障害(例えばメニエール病、内リンパ水腫、前庭ニューロン炎)を処置または改善するための薬剤が予期される。さらに、本明細書に開示の製剤の用途のために、バリア(例えば、細胞、脂質マトリックス、細胞間マトリックス、デスモゾーム)の分解により、中耳及び/又は内耳の中への耳の活性剤の貫通を促進する薬剤が予期される。さらに、本明細書に開示の製剤の用途のために、抗微生物の薬剤(例えば、耳の構造体への微生物の付着性を阻害する薬剤)として作用する薬剤が予期される。さらに、本明細書に開示の製剤の用途のために、耳(例えば、外耳、中耳および内耳)の内の流体(例えば粘液および膿)及び/又は耳垢の蓄積に起因する難聴または聴覚減退を処置または改善するための薬剤が予期される。従って、いくつかの実施形態は、耳の構造体(例えばニューロン、膜、軟骨、骨、内リンパ、外リンパ)の変性に関与する薬剤の使用を組み入れる。
【０２２０】
いくつかの実施形態において、耳の構造体調節剤は、耳の構造体変性剤である。いくつかの実施形態において、耳の構造体変性剤は、骨を変性する。いくつかの実施形態において、耳の構造体変性剤は、軟骨を変性する。いくつかの実施形態において、耳の構造体変性剤は、ニューロンを変性する。いくつかの実施形態において、耳の構造体変性剤は、膜(例えば鼓膜)を変性する。いくつかの実施形態において、耳の構造体変性剤は、内リンパを変性する。いくつかの実施形態において、耳の構造体変性剤は、外リンパを変性する。いくつかの実施形態において、耳の構造体変性剤は、液プーリー(すなわち膿)を変性する。
【０２２１】
いくつかの実施形態において、耳の構造体の変性に関与する薬剤は、アルコールまたはアルカノール(例えばデカノール、またエタノール)、精油(例えばメボウキ油、パルマローザ油、プチグレン油およびチミアン油)、脂肪酸(カプリン酸、ラウリン酸、リノール酸、ミリスチン酸およびオレイン酸)、グリコール(例えばポリエチレングリコール、またプロピレン（proplyene）グリコール)、ラウロカプラム、ピロリドン(例えば２‐ピロリドン、N‐メチルピロリドン、及びN‐(2‐ヒドロキシエチル)‐2‐ピロリドン)、スルホキシド(例えば、DMSO、n‐デシルメチルスルホキシド)、界面活性剤(例えば、Span80、ラウリル硫酸ナトリウム、Tween 20およびTween 80)、胆汁酸塩(例えば、ナトリウムグリココール酸塩、デオキシコール酸ナトリウム、タウロコール酸ナトリウム、ナトリウム、タウロジヒドロフシデート（taurodihydrofusidate）、ナトリウムグリコジヒドロフシデート（glycodihydrofusidate）)、キレート剤(例えばEDTA、クエン酸、サリチル酸など）、酵素またはそれらの組み合わせである。いくつかの実施形態において、酵素は、プロテアーゼ、グリコシダーゼ、アクチナーゼ、コンドロイチナーゼ、コラゲナーゼ、ダーマタナーゼ、エラスターゼ、ゼラチナーゼ、ヘパラナーゼ、ヒアルロニダーゼ、ケラチナーゼ、リパーゼ、メタロプロテインナーゼ(例えばマトリックス・メタロプロテインナーゼ)、スタフィロキナーゼ、ストレプトキナーゼ、キモトリプシン、エンドペプチダーゼV8、トリプシン、サーモリシン、ペプシン、プラスミンまたはそれらの組み合わせである。
【０２２２】
いくつかの実施形態において、酵素はアクチナーゼ(例えばフラギリシン)である。特定の例において、アクチナーゼの投与または適用は、アクチンを変性する。
【０２２３】
いくつかの実施形態において、酵素はコンドロイチン、dermatan、及び/又はヒアルロン酸を変性する。特定の例において、コンドロイチナーゼ(例えばN-アセチルガラクトサミン6-スルファターゼ； N-アセチルガラクトサミン4-スルファターゼ； コンドロイチンACリアーゼ； コンドロイチンBリアーゼ； コンドロイチン硫酸-ABC エンドリアーゼ（endolyase）； およびコンドロイチン硫酸-ABCエンドリアーゼ（endolyase）)の投与または適用は、コンドロイチン、デルマタン及び/又はヒアルロン酸を変性する。特定の例において、ダルマタナーゼ（dermatanase）の投与または適用は、デルマタン硫酸を変性する。特定の例において、ヒアルロニダーゼ(ヒアルロノグルコサミニダーゼ； ヒアルロノグルクロニダーゼ； ヒアルロン酸リアーゼ)の投与または適用は、ヒアルロン酸、コンドロイチン（condroitin）、及び/又はデルマタンを変性する。特定の例において、ヒアルロニダーゼは、中耳の中にある鼓室穿孔術耳管及び/又は粘液に蓄積する流体を変性する。
【０２２４】
特定の例において、グリコシダーゼは、中耳の中にある粘液を変性する。
【０２２５】
いくつかの実施形態において、酵素は、ヘパラナーゼ(例えばheparan-アルファ・グルコサミニドN-アセチルトランスフェラーゼ； N‐アセチルグルコサミン-6-スルファターゼ、およイズロネート-2-スルファターゼ)である。特定の例において、ヘパラナーゼの投与または適用はヘパラン硫酸を変性する。特定の例において、ヘパリナーゼは、鼻咽頭の上皮細胞からヘパリン硫酸部分を変性し、結果として鼻咽頭の上皮細胞から肺炎球菌の分離を結果として生じさせる。
【０２２６】
いくつかの実施形態において、酵素は、ケラチナーゼ(例えば、ペプチダーゼK； およびカンジダペプシン)である。特定の例において、ケラチナーゼの投与または適用は、ケラチンを変性する。
【０２２７】
いくつかの実施例において、酵素は、リパーゼ(例えば、トリアシルグリセロールリパーゼ； アシルグリセロールリパーゼ；リポタンパク質リパーゼ、およびホルモン感受性リパーゼ)である。特定の例において、リパーゼの投与または適用は脂質を変性する。特定の例において、リパーゼの投与または適用は耳垢を変性する。
【０２２８】
いくつかの実施形態において、酵素は、メタロプロテイナーゼ（metallproteinase）である。特定の例において、メタロプロテイナーゼの投与または適用はポリペプチドを変性する。いくつかの実施形態において、メタロプロテイナーゼは、マトリックスメタロプロテアーゼ又はサーモリシンである。いくつかの実施形態において、マトリックスメタロプロテアーゼは、コラゲナーゼ、ゼラチナーゼ、ストロメリシン、MT1‐MMP、MT2‐MMP、MT3‐MMP、MT4‐MMP、MT5‐MMPおよびMT6‐MMPである。特定の例において、コラゲナーゼの投与または適用は、コラーゲンを変性する。特定の例において、コラゲナーゼの投与または適用は、耳垢を変性する。特定の例において、ゼラチナーゼの投与または適用は、ゼラチン及び/又はIV型のコラーゲンを変性する。特定の例において、ストロメリシンの投与または適用は、細胞外マトリックスタンパク質を変性する。特定の例において、サーモリシンの投与または適用は、疎水性アミノ酸でペプチド鎖を切断することにより、ポリペプチドを変性する。
【０２２９】
いくつかの実施形態において、酵素は、プラスミン、プラスミノーゲン活性化因子、及び/又はそれらの組み合わせである。特定の例において、プラスミンの投与または適用は、フィブリン、フィブロネクチン、トロンボスポンディン、ラミニンおよびフォンビルブラント因子を変性する。いくつかの実施形態において、プラスミノゲン活性化因子は、スタフィロキナーゼ、ストレプトキナーゼ、および／またはそれらの組み合わせである。特定の例において、スタフィロキナーゼの投与または適用は、プラスミンを形成するためにプラスミノーゲンを活性化する。特定の例において、ストレプトキナーゼの投与または適用は、プラスミンを形成するためにプラスミノーゲンを活性化する。特定の例において、プラスミンは基底膜を変性する。
【０２３０】
いくつかの実施形態において、酵素はセリンプロテアーゼである。特定の例において、セリンプロテアーゼの投与または適用はポリペプチドを変性する。特定の例において、セリンプロテアーゼの投与または適用は耳垢を変性する。いくつかの実施形態において、セリンプロテアーゼは、キモトリプシン、エラスターゼ、トリプシン、及び/又はV8タンパク質変性酵素である。特定の例において、キモトリプシンの投与または適用は、チロシン、トリプトファンおよびフェニルアラニンのカルボキシル側でペプチド鎖を切断することにより、ポリペプチドを変性する。特定の例において、エラスターゼの投与または適用はエラスチンを変性する。特定の例において、トリプシンの投与または適用は、リジンまたはアルギニンのカルボキシル側でペプチド鎖を切断することにより、ポリペプチドを変性する。特定の例において、V8プロテアーゼの投与または適用は、アスパラギン酸及び/又はグルタミン酸のカルボキシル側でペプチド鎖を切断することにより、ポリペプチドを変性する。
【０２３１】
いくつかの実施形態において、酵素はアスパラギン酸プロテアーゼである。特定の例において、アスパラギン酸プロテアーゼの投与または適用は、ポリペプチドを変性する。特定の例において、アスパラギン酸プロテアーゼの投与または適用は耳垢を変性する。いくつかの実施形態において、アスパラギン酸プロテアーゼは、ペプシン、プラスメプシンまたはそれらの組み合わせである。特定の例において、ペプシンの投与または適用は、フェニルアラニンおよびチロシンのような芳香族アミノ酸のカルボキシル側でペプチド鎖を切断することにより、ポリペプチドを変性する。特定の例において、プラスメプシンの投与または適用は、2つのアスパラギン酸残基でペプチド鎖を切断することにより、ポリペプチド(例えばヘモグロビン)を変性する。
【０２３２】
いくつかの例において、耳の構造体変性剤はヒアルロニダーゼである。いくつかの例において、ヒアルロニダーゼは、ヒトまたはウシのヒアルロニダーゼである。いくつかの例において、ヒアルロニダーゼは、ヒトのヒアルロニダーゼ(例えば、ヒトの精子で見つかったヒアルロニダーゼ、PH20(Halozyme)、Hyelenex(登録商標)(Baxter International,Inc.)である。特定の例において、ヒアルロニダーゼは、ウシのヒアルロニダーゼ、例えば、ウシの睾丸のヒアルロニダーゼ、AmpHadase(登録商標)(Amphastar Pharmaceuticals)、Hydase(登録商標)(PrimaPHarm,Inc.)である。いくつかの例において、ヒアルロニダーゼ（hyluronidase）は、ヒツジのヒアルロニダーゼ、Vitrase(登録商標)(ISTA Pharmaceuticals))ある。特定の例において、本明細書に記載のヒアルロニダーゼは、組換型ヒアルロニダーゼである。いくつかの例において、本明細書に記載のヒアルロニダーゼは、ヒト化組換ヒアルロニダーゼである。いくつかの例において、本明細書に記載のヒアルロニダーゼはペグ化されたヒアルロニダーゼ(例えば、PEGPH20(Halozyme))である。特定の例において、酵素は病原体から得られる。特定の例において、病原体は連鎖球菌であり、酵素はヒアルロニダーゼ、及び/又はストレプトキナーゼである。特定の例において、病原体はブドウ球菌であり、酵素はリパーゼ、V8プロテアーゼ、エラスターゼ、ヒアルロニダーゼ及び/又はスタフィロキナーゼ（staphlokinase）である。特定の例において、病原体は炭疽菌またはクロストリジウム属であり、酵素はメタロプロテイナーゼである。特定の例において、病原体はバチルス菌thermoproteolyticusであり、酵素はサーモリシンである。特定の例において、病原体は鵞口瘡カンジダであり、酵素はカンジダペプシンである。
【０２３３】
アナフィラトキシンモジュレーター
いくつかの実施形態において、アナフィラトキシンモジュレーターは、それを必要とする被験体に投与される。いくつかの実施形態において、アナフィラトキシンモジュレーターは、C5aのアンタゴニストである。いくつかの実施形態において、C5aアンタゴニストは、黄色ブドウ球菌(CHIPS)、PMX53(AcF[OP‐DCha‐WR])、PMX205(HC‐[OPdChaWR])、PMX273(AcF[OP‐DPhe‐WR])、PMX201(AcF[OP‐DCha‐WCit])、PMX218(HC‐[OPdPheWR])、C089(NMePhe‐リースプロ‐dCha‐X‐dArg)、L‐156,602(Dアラニン(RS、2R、5R、6R)‐テトラヒドロ‐R,2-ジヒドロキシ‐R,6‐ジメチル‐5‐[(2S)‐2‐メチルブチル]‐(2H‐ピラン‐2‐アセチル‐(3S)‐3‐ヒドロキシ‐ピリダジンカルボニル‐N‐ヒドロキシ‐L‐アラニルグリシル‐(L‐ロイシル‐(3R) ‐ヘキサヒドロ‐3‐)(3S)‐ヘキサヒドロ‐3‐ピリダジンカルボニル‐N‐ヒドロキシ‐,(7f2)‐ラクトン(CAS#；125228‐51‐5）、C5aRAM、C5aRADの走化性阻害タンパク質、またはそれらの組み合わせである。特定の例において、C5aアンタゴニストはC5aRに結合し、その結果としてC5aの結合に拮抗する。特定の例において、CHIPSは、マクロファージ状のC5aレセプター(C5aR)に結合し、それによってマクロファージのC5aに誘発された走化性を阻害する。特定の例において、C5aRAMおよびC5aRADは、C5aのC末端の変異に由来する。
【０２３４】
いくつかの実施形態において、C5aR活性化のアンタゴニストはアンチセンスペプチドである。いくつかの実施形態において、C5aのアンチセンスペプチドはPR226‐MAP(LRTWSRRATRSTKTLKVV)、PL37‐MAP(RAARISLGPRCIKAFTE)またはそれらの組み合わせである。特定の例において、C5aアンタゴニストは、C5aRに結合し、それによってC5aの結合に拮抗する。
【０２３５】
いくつかの実施形態において、アナフィラトキシンモジュレーターは、それを必要とする被験体に投与される。いくつかの実施形態において、アナフィラトキシンモジュレーターは、C3aのアンタゴニストである。いくつかの実施形態において、C3aアンタゴニストは、SB‐290157(N(2)‐[(2,2‐ジフェニルエトキシ)アセチル]‐L‐アルギニン）である。特定の例において、SB‐290157は、C3a受容体(C3aR)に結合し、それによってC3aの結合ををブロックする。
【０２３６】
補体活性化剤
いくつかの実施形態において、補体活性化剤はそれを必要とする被験体に投与される。いくつかの実施形態において、補体活性化剤は、GR‐2II、ペクチンのアラビノガラクタン(例えば、AGIIa、またAGIIb‐1)、ペクチン(例えば、AR‐2IIa、AR‐2IIb、AR‐2IIcおよびAR‐2IId)、CVFまたはそれらの組み合わせである。特定の例において、AR‐2IIa、AR‐2IIbおよびAR-2IIcは、副経路ではなく古典経路経由で補体系を活性化する。
【０２３７】
コブラ毒因子(CVF)は、爬虫類コブラ属種から抽出された3つの鎖(α‐鎖、β‐鎖、およびγ‐鎖)の糖タンパク質である。CVFは、ヒトの補体系活性化タンパク質である。それは、C3bに構造上同族である。特定の例において、CVFはB因子に結合し、その後、D因子によって切断される。結果として生じる複合体CVFBbは、C3転換酵素およびC5転換酵素として機能する。7.5時間で、CVFBbはC3bBbより長い半減期を示す(1.5分)。さらに、CVFBbは、H因子による分解に強く、CVFはI因子による不活性に強い。その結果、CVFBbは、連続的にC3とC5を加水分解する。C3とC5の連続的な加水分解は、数時間内に補体系の枯渇(あるいは抽出)を結果として生じる。しかしながら、補体系の成分の再合成は速く始まり、系全体は5−10日で再構成される。
【０２３８】
特定の例において、CVFは、インビボで非常に抗原性である。その結果、CVFのいくつかのヒト化アナログ及び/又は誘導体は、巧みに設計された。特定の例において、これらの誘導体は、天然のCVFと同様の活性を示す(例えば天然のCVFの活性の50‐97%)；しかしながら、それらは、またはインビボで免疫反応を活性化する能力を有さないか、または低下した能力しか有さない。特定のアナログ及び/又は誘導体において、CVFポリペプチドのβ鎖由来のいくつかのアミノ酸が削除される。さらなるアナログ及び/又は誘導体において、CVFポリペプチドは、ヒト化抗体(例えば、ヒト白血病細胞、ヒト神経芽腫細胞およびヒトメラノーマ細胞上の抗原に対するモノクローナル抗体)に接合される。いくつかのアナログ及び/又は誘導体において、ヒトC3誘導体及び/又はアナログ(例えば、組換型のC3、rC3、ヒト化CVF)は、ヒトC3誘導体及び/又はアナログがCVFポリペプチド配列の一部を含むように設計される。他のアナログ及び/又は誘導体において、ヒトC3ポリペプチド(例えばα‐鎖； あるいはカルボキシ末端の一部)の部分は、CVFポリペプチドの対応する部分に置換される。特定の誘導体及び/又はアナログにおいて、ヒトC3のα‐鎖は、CVFポリペプチドの対応するカルボキシ末端アミノ酸によって置換される。いくつかの実施形態において、CVFアナログ及び/又は誘導体は、HC3‐1496、HC3‐1496‐2、HC3‐1496‐3、HC3‐1496‐4、HC3‐1496/1617、HC3‐1496-8、HC3‐1496‐9、HC3‐1496‐10、HC3‐1496‐11、HC3‐1496‐12、HC3‐1496‐13、HC3‐1496‐14、HC3‐1496‐15、HC3‐1496‐16、HC3‐1496‐17またはそれらの組み合わせである。前述のCVFアナログ及び/又は誘導体に関する開示については、PCT公開番号WO 2005/003159号；またPCT公開番号WO 2008/060634号を参照、これらは、開示のために参照によって本明細書に組み入れられる。CVF誘導体及び/又はアナログに関するさらなる開示のために、米国特許第5,714,344号を参照、それは、本明細書によって開示のために参照によって組み入れられる。
【０２３９】
いくつかの実施形態において、CVFは、それを必要とする被験体(例えば補体枯渇から利益を得る被験体)に投与される。いくつかの実施形態において、CVF誘導体はそれを必要とする被験体に投与される。
【０２４０】
補体成分1モジュレーター
いくつかの実施形態において、補体成分1(C1)モジュレーターは、それを必要とする被験体に投与される。いくつかの実施形態において、補体C1モジュレーターは、Ｃ１インヒビターである。特定の例において、C1インヒビターは液相のC1活性化を防ぐ。特定の例において、C1インヒビターの投与は再潅流傷害を防ぐ。いくつかの実施形態において、硫酸デキストランはそれを必要とする被験体に投与される。いくつかの実施形態において、C1インヒビターは、硫酸デキストランの前に、後に、または同時に投与される。特定の例において、硫酸デキストランはC1インヒビターを強化する。
【０２４１】
いくつかの実施形態において、補体成分1q受容体(C1qR)は、それを必要とする被験体に投与される。特定の例において、C1qは、内皮細胞上の接着分子の発現を調節する。特定の例において、C1q受容体(例えばcC1qR、C1qRpおよびgC1qR)は、C1q感作赤血球の補体を媒介とした溶解を防ぐ。特定の例において、C1インヒビターの投与は再潅流傷害を防ぐ。
【０２４２】
いくつかの実施形態において、C1q結合のアンタゴニストは、それを必要とする被験体に投与される。いくつかの実施形態において、C1q結合のアンタゴニストは、C1qインヒビター、デコリン、CSPG(コンドロイチン硫酸塩プロテオグリカン)、CBP2(ペプチド2を結合する補体)またはそれらの組み合わせである。特定の例において、CSPGは、部分的にまたは完全に、C1sとC1rへのC1qの結合を阻害し、それによって、酵素C1の形成を妨害する。特定の例において、CBP2は、抗原または抗原結合抗体へのClqの結合を妨害する。
【０２４３】
1型補体レセプター
いくつかの実施形態において、1型補体レセプター(CR1)は、それを必要とする被験体に投与される。C3bおよびC4bに結合することによって、 CR1は、免疫複合体の食作用およびクリアランスを促進する。さらに、それは古典経路と副経路の両方を阻害する。特定の例において、CR1は、C3とC5の両方のための崩壊促進因子として働く。さらに、ある例において、CR1はI因子補助因子として働く。
【０２４４】
いくつかの実施形態において、可溶性のCR1(sCR1)はそれを必要とする被験体に投与される。可溶性のCR1は、CR1の膜内外および細胞質の領域を欠く。特定の例において、sCR1は、補体系によって作られたMACの量を減少させる。特定の例において、sCRIは、虚血/再潅流傷害を改善する。特定の例において、sCR1は、急性または慢性の炎症性障害を備えた動物モデルにおける細胞および組織傷害を少なくする。いくつかの実施形態において、sCR1は、APT070(Mirococept)、TP10(Avant Immunotherapeutics)、TP20(Avant Immunotherapeutics)またはそれらの組み合わせである。
【０２４５】
いくつかの実施形態において、長ホモログ反復（ong homologous repeat）A(LHR‐A)領域(sCR1[desLHR‐A])を欠く可溶性のCR1(sCR1)は、それを必要とする被験体に投与される。sCR1[desLHR‐A]は、CR1の膜内外および細胞質の領域およびC4b結合領域を欠く。特定の例において、sCR1[desLHR‐A]は副経路を阻害するが、sCR1と比較して、古典経路を阻害する、減少された能力を示す。
【０２４６】
いくつかの実施形態において、SLeX部分によって結合された可溶性のCR1(sCR1)は、それを必要とする被験体に投与される。SLexは、セレクチン用の炭水化物リガンドであり、それは、特定の例において、E‐セレクチンおよびP‐セレクチン媒介好中球の付着を阻害する。特定の例において、sCR1‐SLexは、補体活性化を阻害し、炎症の部位への好中球の動員を阻害する。
【０２４７】
1型補体レセプター関連遺伝子/タンパク質
いくつかの実施形態において、1型補体レセプター関連の遺伝子/タンパク質y(Crry)は、それを必要とする被験体に投与される。いくつかの実施形態において、組み換え型のCrry(Crry-Ig)はそれを必要とする被験体に投与される。Crryは古典経路と副経路の両方を阻害する。特定の例において、Crryは、C3とC5の両方のための崩壊促進因子として働く。
さらに、特定の例において、CrryはI因子補助因子として働く。
【０２４８】
補体成分3の転換酵素モジュレーター
いくつかの実施形態において、C3転換酵素モジュレーターは、それを必要とする被験体に投与される。いくつかの実施形態において、C3転換酵素モジュレーターは、フカンである。いくつかの実施形態において、フカンは、褐海藻(例えば褐藻類、アスコフィラムノドサムおよびカジメクロメ)から抽出される。特定の例において、フカンは、部分的にまたは完全に古典経路を抑止する。特定の例において、fucanは、部分的にまたは完全に副経路を抑止する。いくつかの実施形態において、フカンは、BS8である。特定の例において、BS8は、C1活性化を妨害することによって、部分的にまたは完全にC4bC2aの形成を阻害する。特定の例において、BS8は、C4切断を妨害することによって、部分的にまたは完全にC4bC2aの形成を阻害する。特定の例において、BS8は、C3bへのB因子の結合を妨害することによって、およびプロパージンの結合を阻害することによって、部分的または完全にC3Bbを阻害する。
【０２４９】
いくつかの実施形態において、C3転換酵素のモジュレーターは、それを必要とする被験体に投与される。いくつかの実施形態において、C3転換酵素モジュレーターは、 コンプレスタチンである。特定の例において、 コンプレスタチンは、C4bとC2bの結合を妨害し、従って、古典的なC3転換酵素(C4bC2b)の形成に拮抗する。
【０２５０】
いくつかの実施形態において、C3転換酵素のモジュレーターはそれを必要とする被験体に投与される。いくつかの実施形態において、C3転換酵素モジュレーターは、細胞外の補体結合タンパク質(Ecb)である。特定の例において、Ecb、は黄色ブドウ球菌から分離される。特定の例において、それは、それらの基質(例えば、C3とC5)を切断する、C3b含有分子の能力をブロックすることにより、C3b含有分子(例えば代替のC3転換酵素C3bB3およびC5転換酵素C4bC2aC3bおよびC3bBbC3b)を調節する。
【０２５１】
いくつかの実施形態において、C3転換酵素のモジュレーターはそれを必要とする被験体に投与される。いくつかの実施形態において、C3転換酵素モジュレーターは、細胞外のフィブリノーゲン結合タンパク質(Efb)である。特定の例において、Efbは黄色ブドウ球菌から分離される。特定の例において、Efbは、C3bBbのC3を切断する能力をブロックすることにより、C3b含有分子(例えば、代替C3転換酵素C3bB3)を調節する。
【０２５２】
いくつかの実施形態において、C3転換酵素のモジュレーターは、それを必要とする被験体に投与される。いくつかの実施形態において、C3転換酵素モジュレーターは、コンプスタチンである。特定の例において、コンプスタチンは、C3に結合し、C3に結合しC3を切断するC3転換酵素の能力を部分的にまたは完全に阻害することにより、C3転換酵素を拮抗する。
【０２５３】
いくつかの実施形態において、C3転換酵素のモジュレーターはそれを必要とする被験体に投与される。いくつかの実施形態において、C3転換酵素モジュレーターはロスマリン酸である。特定の例において、ロスマリン酸は、準安定性C3bの活性化されたチオエステルと反応する。特定の例において、ロスマリン酸と準安定性C3bの活性化されたチオエステルの反応は、結果としてC3転換酵素へのロスマリン酸の共有結合を生じる。特定の例において、C3転換酵素へのロスマリン酸の共有結合は、宿主細胞または病原体へのC3転換酵素の結合を防ぐ。
【０２５４】
いくつかの実施形態において、C3転換酵素のモジュレーターはそれを必要とする被験体に投与される。いくつかの実施形態において、C3転換酵素モジュレーターは、CRITである。いくつかの実施形態において、C3転換酵素モジュレーターは、第1のCRIT細胞外ドメイン(CRIT‐H17)のC末端の11のアミノ酸を含むペプチド配列である。特定の例において、CRITは、C3転換酵素の形成を阻害する。特定の例において、CRITはC2に結合し、それにより、C4bが、C2に結合し、C3転換酵素を形成するのを阻害する。
【０２５５】
いくつかの実施形態において、C3転換酵素のモジュレーターはそれを必要とする被験体に投与される。いくつかの実施形態において、C3転換酵素モジュレーターはグリシレチン酸である。特定の例において、グリシレチン酸はC2を調節し、それによって、古典経路C3転換酵素の形成を調節する。
【０２５６】
補体成分5転換酵素モジュレーター
いくつかの実施形態において、C5転換酵素モジュレーターはそれを必要とする被験体に投与される。いくつかの実施形態において、C5転換酵素モジュレーターは、抗補体成分の5つの(C5)のネズミのモノクローナルである。特定の例において、抗C5 mAbは、部分的にまたは完全にC5転換酵素によってC5の開裂を阻害する。特定の例において、抗C5 mABは、C5aの形成を阻害する。特定の例において、抗C5 mAbは、部分的にまたは完全にC5bの形成を阻害し、したがってMACの形成を阻害する。特定の例において、抗C5 mABは、C3の開裂を阻害しない。いくつかの実施形態において、抗C5 mABはN19/8 mAbの可変領域に由来する。特定の例において、抗C5 mABの投与は自己免疫疾患を改善する。特定の例において、抗C5 mABは、部分的にまたは完全にCD11bアップレギュレーションを阻害する。特定の例において、P-セレクチン発現血小板の数を減少させる。特定の例において、抗C5 mABは、生理血小板凝集の形成を少なくする。いくつかの実施形態において、C5抗体は、ペキセリズマブである。
【０２５７】
いくつかの実施形態において、抗C5のネズミの単鎖抗体はそれを必要とする被験体に投与される。いくつかの実施形態において、抗C5のネズミの単鎖抗体はN19/8 mAbの可変領域に由来する。特定の例において、抗C5のネズミの単鎖抗体は、C5の開裂およびC5aの生成を阻害する。特定の例において、抗C5のネズミの単鎖抗体は、赤血球のC5b‐9‐媒介溶血を、部分的または完全に阻害する。いくつかの実施形態において、抗C5ヒト化単鎖抗体(例えば5G1.1‐SC)は、それを必要とする被験体に投与される。
【０２５８】
いくつかの実施形態において、C5転換酵素モジュレーターはそれを必要とする被験体に投与される。いくつかの実施形態において、C5転換酵素モジュレーターは、K76 (6,7-ジホルミル-3',4',4a',5',6',7',8',8a'‐オクタヒドロ-4,6',7'‐トリヒドロキシ-2',5',5',8a'‐テトラメチルスピロ[1'(2'H)‐ナフタリン‐2(3M)‐ベンゾフラン]）、あるいはそれらの誘導体(例えばTKIXc、及びK76COOH)である。特定の例において、K76は、C5転換酵素がC5に結合及び/又は切断する能力を妨害することにより、C5転換酵素を拮抗する。
【０２５９】
いくつかの実施形態において、C5転換酵素のモジュレーターは、それを必要とする被験体に投与される。いくつかの実施形態において、C5転換酵素モジュレーターは、ブドウ球菌性の補体インヒビター(例えばSCIN、SCIN‐BおよびSCIN‐C)である。特定の例において、ブドウ球菌の補体インヒビターは黄色ブドウ球菌から分離される。特定の例において、SCINはC3転換酵素(例えばC4bC2aとC3bBb)に結合し安定させる。特定の例において、SCINの結合は、C3bサブユニットの複合体への結合を妨げ、故に、C3転換酵素からC5転換酵素の形成を妨げる。
【０２６０】
CD55
いくつかの実施形態において、CD55はそれを必要とする被験体に投与される。解離促進因子(DAF)として知られているCD55はC4bとC3bの両方を結合する。特定の例において、C4bへのCD55の結合は、古典経路のC3転換酵素を分離し、故に、古典的なC5転換酵素の形成をまた阻害する。特定の例において、C3bへのCD55の結合は、副経路のC3およびC5転換酵素を分離する。いくつかの実施形態において、CD55タンパク質は可溶性のタンパク質(sCD55)である。いくつかの実施形態において、sCD55はそれを必要とする被験体に投与される。
【０２６１】
CD59
いくつかの実施形態において、CD59タンパク質はそれを必要とする被験体に投与される。特定の例において、CD59は、C8とC9に結合し、それによってC5bC6C7複合体へのそれらの結合を防ぐことにより、MACの形成を阻害する。いくつかの実施形態において、可溶性のCD59(sCD59)タンパク質はそれを必要とする被験体に投与される。
【０２６２】
CD55/CD59融合タンパク質
いくつかの実施形態において、CD59/CD55融合タンパク質はそれを必要とする被験体に投与される。特定の例において、CD59サブユニットは、C8とC9に結合しそれによってC5bC6C7複合体へのそれらの結合を防ぐことにより、MACの形成を阻害する。特定の例において、CD59/CD55融合タンパク質は、MAC形成を防ぎ、そして、またC5転換酵素の形成を防ぐ、またはC5転換酵素の活性を抑制する。特定の例において、CD55サブユニットは、C4bに結合し、それによって古典経路のC3転換酵素を分離し、古典的C5転換酵素の形成を阻害する。特定の例において、CD55サブユニットは、C3bに結合し、副経路のC5転換酵素を分離する。
【０２６３】
CD55/MCP融合タンパク質
いくつかの実施形態において、CD55/MCP融合タンパク質は、それを必要とする被験体に投与される。特定の例において、CD55サブユニットは、C4bに結合し、それによって、古典経路のC3転換酵素を分離し、古典的C5転換酵素の形成を阻害する。特定の例において、CD55サブユニットは、C3bに結合し、それによって、副経路のC5転換酵素を分離する。特定の例において、MCP(膜補助因子タンパク質(Membrane Cofactor Protein)、またはCD46)サブユニットは、I因子の補助因子である。特定の例において、MCPサブユニットは、I因子を活性化して、古典経路のC3転換酵素及び/又は副経路のC3転換酵素の不活性化を誘導する。いくつかの実施形態において、CD55/MCP融合タンパク質は、可溶性のタンパク質sCD55/MCP(補体活性化ブロッカー‐2、CAB‐2)である。特定の例において、CAB‐2は、CD55だけが投与された場合、MCPだけが投与された場合、またはCD55とMCPが組み合わせて投与された場合のいずれと比較しても、転換酵素(例えばC3とC5)のより大きな拮抗作用を示す。特定の例において、CAB‐2は、インビボでの補体活性化を阻害する。
【０２６４】
D因子モジュレーター
いくつかの実施形態において、D因子モジュレーターは、それを必要とする被験体に投与される。いくつかの実施形態において、D因子モジュレーターはD因子アンタゴニストである。いくつかの実施形態において、D因子アンタゴニストは、BCX‐1470(2‐アミジノ‐6‐(2‐チオフェンカルボキシ)ベンゾチオフェンメタンスルフォナート)、FUT‐175(6‐アミジノ‐2‐ナフチルp‐グアニジノベンゾアートジメタン‐スルホン酸塩、またはそれらの組み合わせである。特定の例において、D因子アンタゴニストは、D因子がB因子に結合し、B因子を切断する能力に拮抗することにより、副経路流体相C3転換酵素の形成を阻害する。
【０２６５】
I因子とI因子の補助因子
いくつかの実施形態において、因子Iプロテアーゼおよびその補助因子は、それを必要とする被験体に投与される。特定の例において、I因子は、補助因子に結合された時、C3b及び/又はC4bを切断し、それによって、それらを不活性化する。C4b(iC4b)の不活性化は、古典経路のC3転換酵素の活性を阻害し、それによって、古典的C5転換酵素の形成をまた阻害する。さらに、C3b(iC3b)の不活性化は、副経路のC3およびC5転換酵素の活性を阻害する。
【０２６６】
いくつかの実施形態において、細胞膜補因子タンパク質(MCPまたはCD46)は、それを必要とする被験体に投与される。MCPはI因子の補助因子である。いくつかの実施形態において、MCPは、可溶性の形態で(sMCP)、それを必要とする被験体に投与される。いくつかの実施形態において、sMCP及び/又はMCPは、因子Iの前に、因子Iの後に、または因子Iと同時に投与される。いくつかの実施形態において、sMCP及び/又はMCPは、CD55と共に投与される。特定の例において、sMCPの投与は、補体を媒介とした炎症を阻害する。特定の例において、MCPの投与は、I因子を活性化し、古典経路のC3転換酵素及び/又は副経路のC3転換酵素の不活性化を誘導する。特定の例において、MCPの投与は、I因子を活性化し、古典経路のC5転換酵素の生成及び/又は副経路のC5転換酵素の不活性化の減少を誘導する。
【０２６７】
ヘパリン
いくつかの実施形態において、ヘパリンまたはその誘導体(例えばLU 51198)は、それを必要とする被験体に投与される。特定の例において、ヘパリンは、C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C1INH、I因子、H因子、B因子およびP因子と相互作用する。特定の例において、ヘパリンは、部分的にまたは完全に、副経路C3転換酵素(C3Bb)および古典経路C3転換酵素(C4bC2a)の形成を阻害する。
【０２６８】
MACモジュレーター
いくつかの実施形態において、MACモジュレーターは、それを必要とする被験体に投与される。いくつかの実施形態において、MACモジュレーターは、クラステリン、ビトロネクチンである。特定の例において、クラステリンは、部分的にまたは完全に、流体相のMACの形成を阻害する。特定の例において、ビトロネクチンは、部分的にまたは完全に流体相のMACの形成を阻害する。
【０２６９】
ミフモジュレーター
いくつかの実施形態において、MIFモジュレーターはそれを必要とする被験体に投与される。いくつかの実施形態において、MIFモジュレーターは、MIFのインヒビター及び/又はアンタゴニストである。いくつかの実施形態において、MIFは、炎症を減少させる。いくつかの実施形態において、MIFモジュレーターは、サイトカイン(例えばTNF‐αおよびIL‐8)の生成をダウンレギュレートする。いくつかの実施形態において、MIFモジュレーターは、OMEの症状を改善する。いくつかの実施形態において、MIFのインヒビター及び/又はアンタゴニストは、抗MIF抗体である。特定の例において、抗MIF抗体の投与は、TNF‐αおよびIL‐8の生成を減少させる。いくつかの実施形態において、MIFのインヒビター及び/又はアンタゴニストはメトホルミンである。特定の例において、メトホルミンの投与は、血漿MIF濃度を減少させる。いくつかの実施形態において、MIFのインヒビター及び/又はアンタゴニストは、ISO‐1((S,R)‐3(4‐ヒドロキシフェニル)‐4,5‐ジヒドロ‐5‐イソオキサゾール酢酸メチルエステル)である。特定の例において、ISO‐1の投与は、TNF‐αおよびIL‐8の生成を減少させる。いくつかの実施形態において、MIFのインヒビター及び/又はアンタゴニストは、2‐[(4‐ヒドロキシベンジリデン)アミノ]‐3(1H‐インドール‐3‐イル)プロピオン酸メチルエステルである。いくつかの実施形態において、MIFのインヒビター及び/又はアンタゴニストは、NAPQI(N‐-アセチル‐p‐ベンゾキノンイミン)である。いくつかの実施形態において、MIFのインヒビター及び/又はアンタゴニストは、AVP-28225(Avanir Pharmaceuticals)である。
【０２７０】
プロパージン抗体
いくつかの実施形態において、抗プロパージン抗体はそれを必要とする被験体に投与される。いくつかの実施形態において、抗プロパージン抗体は、モノクローナル抗体である。特定の例において、抗プロパージンは、副経路の不安定なC3転換酵素(C3Bb)の安定化を阻害する。特定の例において、抗プロパージン抗体は、副経路C5転換酵素(C3BbC3)の形成を阻害する。特定の例において、抗プロパージン抗体は、MACの形成を阻害する。
【０２７１】
様々な補体モジュレーター
いくつかの実施形態において、補体モジュレーターは、グリチルリチン、グリシレチン酸またはそれらの組み合わせである。特定の例において、グリシレチン酸は、C2を調節し、それによって、古典経路C3転換酵素の生成を調節する。
【０２７２】
活性剤の濃度
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の医薬品組成物またはデバイスにおける耳の構造体調節剤または生来の免疫システム調節剤の濃度は、組成物の体重の約１％である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の医薬品組成物またはデバイスにおける耳の構造体調節剤または生来の免疫システム調節剤の濃度は、組成物の体重の約２％である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の医薬品組成物またはデバイスにおける耳の構造体調節剤または生来の免疫システム調節剤の濃度は、組成物の体重の約３％である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の医薬品組成物またはデバイスにおける耳の構造体調節剤または生来の免疫システム調節剤の濃度は、組成物の体重の約４％である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の医薬品組成物またはデバイスにおける耳の構造体調節剤または生来の免疫システム調節剤の濃度は、組成物の体重の約５％である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の医薬品組成物またはデバイスにおける耳の構造体調節剤または生来の免疫システム調節剤の濃度は、組成物の体重の約１０％である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の医薬品組成物またはデバイスにおける耳の構造体調節剤または生来の免疫システム調節剤の濃度は、組成物の体重の約１５％である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の医薬品組成物またはデバイスにおける耳の構造体調節剤または生来の免疫システム調節剤の濃度は、組成物の体重の約２０％である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の医薬品組成物またはデバイスにおける耳の構造体調節剤または生来の免疫システム調節剤の濃度は、組成物の体重の約２５％である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の医薬品組成物またはデバイスにおける耳の構造体調節剤または生来の免疫システム調節剤の濃度は、組成物の体重の約３０％である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の医薬品組成物またはデバイスにおける耳の構造体調節剤または生来の免疫システム調節剤の濃度は、組成物の体重の約４０％である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の医薬品組成物またはデバイスにおける耳の構造体調節剤または生来の免疫システム調節剤の濃度は、組成物の体重の約５０％である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の医薬品組成物またはデバイスにおける耳の構造体調節剤または生来の免疫システム調節剤の濃度は、組成物の体重の約６０％である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の医薬品組成物またはデバイスにおける耳の構造体調節剤または生来の免疫システム調節剤の濃度は、組成物の体重の約７０％である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の医薬品組成物またはデバイスにおける耳の構造体調節剤または生来の免疫システム調節剤の濃度は、組成物の体重の約８０％である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の医薬品組成物またはデバイスにおける耳の構造体調節剤または生来の免疫システム調節剤の濃度は、組成物の体重の約９０％である。
【０２７３】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の組成物は、組成物の重量で、活性剤または薬学的に許容可能なそのプロドラッグまたは塩の、約0.1から約70mg/mLの間、約0.5mg/mLから約70mg/mLの間、約0.5mg/mLから約50mg/mLの間、約0.5mg/mLから約20mg/mLの間、約1mgから約70mg/mLの間、約1mgから約50mg/mLの間、約1mg/mLと約20mg/mLの間、約1mg/mLから約10mg/mLの間、または約1mg/mLから約5mg/mLの間で、活性医薬成分、または薬学的に許容可能なそのプロドラッグ若しくは塩を有する。
【０２７４】
併用療法
いくつかの実施形態において、本明細書に開示の製剤は、さらなる耳用活性剤と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態において、本明細書に開示の製剤は、さらなる活性剤の投与の前に、さらなる活性剤の投与の間に、またはさらなる活性剤の投与の後に投与される。いくつかの実施形態において、さらなる耳用活性剤は、抗ヒスタミン剤、GABA受容体モジュレーター、神経伝達物質再取込みインヒビター、抗コリン薬、局所麻酔薬、MAPK/JNKカスケードのインヒビター、カルシウムチャンネルブロッカー、ナトリウムチャンネルブロッカー、HOのアゴニスト、カスパーゼのアンタゴニスト、カルパインのアンタゴニスト、サーチュインのアゴニスト、Srcアンタゴニスト、カルバマート、γ分泌酵素インヒビター、グルタミン酸受容体モジュレーター、成長因子、耳毒性の薬剤、甲状腺ホルモン受容体モジュレーター、TRPVモジュレーター、鎮吐作用の薬品、抗菌剤、防腐剤、酸化防止剤、TNFアンタゴニスト、TNF‐α変換酵素インヒビター、IKKインヒビター、カルシニューリンインヒビター、toll様受容体インヒビター、インターロイキンインヒビター、NOSインヒビター、血小板活性化因子アンタゴニストまたはそれらの組み合わせである。
【０２７５】
特定の例において、本明細書に開示の耳の構造体変性剤および組成物は、耳の構造体(例えば、細胞、脂質マトリックス、細胞間マトリックス、デスモゾーム)の変性によって耳用活性剤が中耳及び/又は内耳の中へ浸透するのを促進する。特定の例において、耳用活性剤が本明細書開示の耳の構造体変性剤および組成物と共に投与される場合、より低用量のさらなる活性剤が、それを必要とする被験体に投与される。特定の例において、耳用活性剤が本明細書開示の耳の構造体変性剤および組成物と共に投与される場合、耳用活性剤のための改善された薬物動態学の特徴が得られる。
【０２７６】
抗コリン薬
抗コリン薬は、本明細書に開示の製剤中に任意に使用される。抗コリン薬としては、グリコピロレート、ホマトロピン、スコポラミンまたはアトロピンが挙げられる。
【０２７７】
制吐剤
制吐剤は、本明細書に開示の製剤中に任意に使用される。制吐剤としては、プロメタジン、プロクロルペラジン、トリメトベンズアミドおよびトリエチルペラジン(triethylperazine)が挙げられる。他の制吐剤としては、ドラセトロン、グラニセトロン、オンダンセトロン、トロピセトロンおよびパロノセトロンのような5HT3アンタゴニスト；およびドロペリドールのような神経弛緩薬が挙げられる。さらに、制吐剤としては、メクリジンのような抗ヒスタミン剤；パーフェナジンのようなフェノチアジンおよびチエチルペラジン；ドンペリドン、プロペリドール(properidol)、ハロペリドール、クロルプロマジン、プロメタジン、プロクロルペラジン、メトクロプラミドまたはそれらの組み合わせを含むドーパミン拮抗薬；ドロナビノール、ナビロン、サティベックスまたはそれらの組み合わせ；カンナビノイド；スコポラミンを含む抗コリン薬；およびデクサメタゾーンを含むステロイド；トリメトベンズアミン(trimethobenzamine)、エメトロール(emetrol)、プロポフォール、ムシモールまたはそれらの組み合わせが挙げられる。
【０２７８】
抗ヒスタミン剤
抗ヒスタミン剤は、本明細書に開示の製剤において任意に使用される。抗ヒスタミン剤は、メクリジン、ジフェンヒドラミン、ジメンヒドリナート、ロラタジン、クエチアピン、ピリラミン、ピペロキサン、アンタゾリン、カルビノキサミン、ドキシルアミン、クレマスチン、フェニラミン、クロルフェナミン、クロルフェニラミン、デキスクロルフェニルアミン、ブロムフェニラミン、トリプロリジン、シクリジン、クロルサイクリジン、ヒドロキシジン、プロメタジン、アリメマジン、トリメプラジン、シプロヘプタジン、アザタジン、ケトチフェン、オキサトミド、ベタヒスチン二塩化水素化物を含むが、これらに限定されない。
【０２７９】
抗菌剤
抗菌剤もまた、本明細書に開示の製剤と共に有用なものとして熟考される。抗菌剤の例は、バクテリア、菌類または寄生生物を含む微生物を阻害または根絶するために働く薬剤を含む。特定の抗菌剤は、特定の微生物を除去するために使用され得る。従って、熟練した開業医は、どの抗菌剤が、同定された微生物または発現した兆候に依存して、関連性があるかまたは有用であるか分かるだろう。抗菌剤は、抗生物質、抗ウイルス剤、抗真菌剤および駆虫薬を含む。
【０２８０】
抗生物質はまた、アミカシンおよびゲンタマイシン、カナマイシン、ネオマイシン、ネチルマイシン、ストレプトマイシン、トブラマイシン、パロモマイシン、ゲルダナマイシン（geldanmycin）、ハービマイシン、ロラカルベフ、エルタペネム、ドリペネム、イミペネム、シラスタチン、メロペネム、セファドロキシル、セファゾリン、セファロチン、セファレキシン、セファクロール、セファマンドール、セホキシチン、セフプロジル（defprozil）、セフロキシム、セフィキシム、セフジニル、セフジトレン、セフォペラゾン、セフォタキシム、セフポドキシム、セフタジジム、セフチブテン、セフチゾキシム、セフトリアキソン、セフェピム、セフトビプロール、テイコプラニン
バンコマイシン、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、ジリスロマイシン、エリスロマイシン、ロキシスロマイシン、トロレアンドマイシン、テリスロマイシン、スペクチノマイシン、アズトレオナム、アモキシシリン、アンピシリン、アズロシリン、カルベニシリン、クロキサシリン、ジクロキサシリン、フルクロキサシリン、メズロシリン、メチシリン、ナフシリン、オキサシリン、ペニシリン、ピペラシリン、チカルシリン（ticarcillan）、バシトラシン、コリスチン、ポリミキシンB、シプロフロキサシン、エノキサシン、ガチフロキサシン、レボフロキサシン、ロメフロキサシン、モキシフロキサシン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、トロバフロキサシン（trovfloxacin）、マフェナイド、プロントジル、スルファセタミド、スルファメチゾール、
スルファニルアミド（sulfanimilimde）、スルファサラジン（sulfsalazine）、スルフイソキサゾール（sulfsioxazole）、トリメトプリム、デメクロサイクリン、ドキシサイクリン、ミノサイクリン、オキシテトラサイクリン（oxtetracycline）、テトラサイクリン、アルスフェナミン、クロラムフェニコール、クリンダマイシン、リンコマイシン、エタンブトール、ホスホマイシン、フシジン酸、フラゾリドン、イソニアジド、リネゾリド、メトロニダゾール、ムピロシン、ニトロフラントイン、プラテンシマイシン、ピラジンアミド、キヌプリスチン（quinuspristin）/ダルホプリスチン、リファンピン、チニダゾール、
またはそれらの組み合わせを含み得る。
【０２８１】
抗ウイルス剤は、アシクロビル、ファムシクロビルおよびバラシクロビルを含み得る。他の抗ウイルス剤薬は、アバカビル、アシクロビル、アデフォビル（adfovir）、アマンタジン、アンプレナビル、アルビドール、アタザナビル、アトリプラ（artipla）、ブリブジン、シドホビル、コンビビル、エドクスジン、エファビレンツ、エムトリシタビン、エンフビルチド、エンテカビル、ホミビルセン（fomvirsen）、ホスアンプレナビル、フォスカルネット、ホスホネット、ガンシクロビル、ガーダシル、イバシタビン、イムノビル（imunovir）、イドクスウリジン、イミキモド、インジナビル、イノシン、インテグラーゼインヒビター、インターフェロン・タイプＩＩＩ、インターフェロン・タイプＩＩ、インターフェロン・タイプＩを含むインターフェロン、ラミブジン、ロピナビル、ロビリド、MK-0518、マラビロク、モロキシジン、ネルフィナビル、ネビラピン、ネクサバール（nexavir）、ヌクレオシド・アナログ、オセルタミビル、ペンシクロビル、ペラミビル、プレコナリル、ポドフィロトキシン、プロテアーゼインヒビター、逆転写酵素インヒビター、リバビリン、リマンタジン、リトナビル、サキナビル、スタブジン、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、チプラナビル、トリフルリジン、トリジビル、トロマンタジン、ツルバダ、バルガンシクロビル、ビクリビロック、ビダラビン、ビラミジン、ザルシタビン、ザナミビル、ジドブジン、およびそれらの組み合わせを含む。
【０２８２】
抗真菌剤は、アモロルフィン(amrolfine)、ブテナフィン(utenafine)、ナフチフィン、テルビナフィン、フルシトシン、フルコナゾール、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ポサコナゾール、ラブコナゾール、ボリコナゾール、クロトリマゾール、エコナゾール、ミコナゾール、オキシコナゾール、スルコナゾール、テルコナゾール、チオコナゾール、ニッコーマイシンZ、カスポファンギン、ミカファンギン、アニデュラファンギン、アンフォテリシンB、リポソームニスタチン(nystastin)、ピマリシン、グリセオフルビン、シクロピロクスオラミン、ハロプロジン、トルナフテート、ウンデシレン酸塩、あるいはそれらの組み合わせを含み得る。駆虫薬は、アミトラズ、アモスカネート、アベルメクチン、カルバドックス、ジエチルカルバマジン(diethylcarbamizine)、ジメトリダゾール、ジミナゼン、イベルメクチン、マクロフィラリサイド、マラチオン、ミタバン(mitaban)、オキサムニキン、ペルメトリン、プラジカンテル、パモ酸ピランテル(prantel pamoate)、セラメクチン、スチボグルコン酸ナトリウム、チアベンダゾールまたはそれらの組み合わせを含み得る。
【０２８３】
酸化防止剤
抗酸化物も、本明細書に開示の製剤と共に有用なものとして熟考され、耳のニューロン及び/又は有毛細胞の変性を調節する薬剤である。従って、いくつかの実施形態は、酸化防止剤の使用を組み入れる。いくつかの実施形態において、酸化防止剤は、ビタミンC、N-アセチルシステイン、ビタミンE、エブセレン(2‐フェニル‐1,2‐ベンズイソセレナゾール‐3(2H) ‐オン)（ PZ 51またはDR3305とも呼ばれる）、L-メチオニン、イデベノン(2‐ (10‐ヒドロキシデシル) ‐ 5,6‐ジメトキシ‐3‐メチル‐シクロヘキサ‐2,5‐ジエン‐1,4‐ジオン)である。
【０２８４】
防腐剤
本明細書に開示の製剤と共に有用なものとして、防腐剤も熟考される。防腐剤は、酢酸、ホウ酸、ゲンチアナバイオレット、過酸化水素、過酸化カルバミド、クロルヘキシジン、食塩水、マーキュロクロム、ポビドンヨード、ポリヒドロキシンヨウ素(polyhyroxine iodine)、クレシル酸塩および酢酸アルミニウム、及びそれらの組み合わせを含むが、これらに限定されない。
【０２８５】
カルシウムチャンネルブロッカー
カルシウムチャンネルブロッカーは、本明細書に開示の製剤と共に任意に使用される。代表的なカルシウムチャンネルブロッカーは、ベラパミル、ニモジピン、ジルチアゼム、オメガ‐コノトキシン、GVIA、アムロジン、フェロジピン、ラシジピン、ミベフラジル、NPPB(5-ニトロ-2-(3-フェニルプロピルアミノ)安息香酸)、フルナリジンまたはそれらの組み合わせを含む。
【０２８６】
カスパーゼアンタゴニスト
カスパーゼアンタゴニストは、本明細書に開示の製剤において任意に使用される。カスパーゼアンタゴニストは、z‐VAD‐FMK(ベンジルオキシカルボニル‐Val‐Ala‐Asp(OMe)‐フルオロメチルケトン)；z‐LEHD‐FMK(ベンジルオキシカルボニル‐Leu‐Glu(OMe)‐His‐Asp(OMe)‐フルオロメチルケトン)；B‐D‐FMK(boc‐アスパルチル(Ome)‐フルオロメチルケトン)；AcLEHD‐CHO(N‐アセチル‐Leu‐Glu‐His-Asp-CHO)；AcIETD‐CHO(N‐アセチル‐Ile‐Glu‐Thr‐Asp-CHO)；z‐IETD‐FMK(ベンジルオキシカルボニル‐Ile‐Glu(OMe)‐Thr‐Asp(OMe)‐フルオロメチルケトン))；FAM‐LEHD‐FMK(ベンジルオキシカルボニル‐Leu‐Glu‐His‐Asp‐フルオロメチルケトン)；FAM‐LETD‐FMK(ベンジルオキシカルボニル(Leu‐Glu‐Thr‐Asp‐フルオロメチルケトン)；Q‐VD‐OPH(キノリン‐Val-Asp-CH2‐O‐PH)；またはそれらの組み合わせを含むが、これらに限定されない。
【０２８７】
カルシニューリンインヒビター
カルシニューリンインヒビターは、本明細書に開示の製剤において任意に使用される。カルシニューリンインヒビターのいくつかの例は、シクロスポリン、タクロリムスおよびピメクロリムスを含む。
【０２８８】
カルパインアンタゴニスト
カルパインアンタゴニストは、本明細書に開示の製剤と共に任意に使用される。抗コリン剤は、leupeptineをアンタゴニスト；PD‐150606(3‐(4‐ヨードフェニル)‐2‐メルカプト‐(Z)‐2‐プロペン酸)；MDL‐28170(Z‐Val‐PHe‐CHO)；カルペプチン；アセチル‐カルパスタチン；MG132(N‐[(フェニルメトキシ)カルボニル]‐L‐ロイシル‐N‐[(1S)‐1‐ホルミル‐3‐メチルブチル]‐L‐ロイシンアミド)；MYODUR；BN82270(Ipsen)；BN2204(Ipsen)；またはそれらの組み合わせを含むが、これに限定されない。
【０２８９】
カルバメート
カルバメートは、本明細書に開示の製剤において任意に使用される。カルバメートの例は、2-フェニル-1,2-エタンジオールモノカルバメートおよびジカルバメート、それらの誘導体、及び/又はそれらの組み合わせを含む。
【０２９０】
ＧＡＢＡ受容体モジュレーター
ＧＡＢＡ受容体モジュレーターは、本明細書に開示の製剤と共に任意に使用される。例として、ＧＡＢＡ受容体モジュレーターは、アルプラゾラム、ブロマゼパム、ブロチゾラム、クロルジアゼポキシド、クロナゼパム、クロラゼペート、ジアゼパム、エスタゾラム、フルニトラゼパム、フルラゼパム、ロプラゾラム、ロラゼパム、ロルメタゼパム、ミダゾラム（idazolam）、ニメタゼパム、ニトラゼパム、オキサゼパム、プラゼパム、テマゼパム、トリアゾラム、フロセミド、ブメタニド、エタクリン酸、ガバペンチン、プレガバリン、ムシモールまたはバクロフェンを含む。
【０２９１】
γ分泌酵素インヒビター
γ分泌酵素インヒビターは、本明細書に開示の製剤において任意に使用される。γ分泌酵素インヒビターは、限定されないが、LY450139（ヒドロキシルバレリル（hydroxylvaleryl）モノベンゾカプロラクタム）、L685458（1S‐ベンジル‐4R[1‐[1‐S‐カルバミル‐2‐フェネチルカルバモイル）‐1S‐3‐メチルブチルカルバモイル]‐2R‐ヒドロキシ‐5‐フェニルペンチル｝カルバミン酸tert‐ブチルエステル）；LY411575(N2‐[(2S)‐2‐(3,5‐ジフルオロフェニル)‐2‐ヒドロキシエタノイル]‐N1[(7S)‐5‐メチル‐6‐オキソ‐6,7‐ジヒドロ‐5H‐ジベンゾ[bid]アゼピン‐7イル]‐L‐アラニンアミド)、MK‐0752(メルク)、タレンフルルビル、及び/又はBMS‐299897(2‐ [(1R)‐1‐ [(4‐クロロフェニル)スルホニル（sulfony）](2,5‐ジフルオロフェニル)アミノ]エチル]‐5‐フルオロベンゼンプロパン酸)を含む。
【０２９２】
グルタミン酸受容体モジュレーター
グルタミン酸受容体調節剤は、本明細書に開示の製剤と共に任意に使用される。いくつかの実施形態において、グルタミン酸受容体調節剤は、CNQX(6‐シアノ‐7‐ニトロキノキサリン‐2,3‐ジオン；NBQX(2,3‐ジヒドロキシ‐6‐ニトロ‐7‐スルファモイル‐ベンゾ[f]キノキサリン‐2,3‐ジオン)；DNQX(6,7‐ジニトロキノキサリン‐2,3‐ジオン)；キヌレン酸；2,3‐ジヒドロキシ‐6‐ニトロ‐7‐スルファモイルベンゾ‐[f]キノキサリン；1‐アミノアダマンタン、 デキストロメトルファン、デキストロルファン、イボガイン、ケタミン、亜酸化窒素、フェンシクリジン、リルゾール、チレタミン、メマンチン、ジゾシルピン、アプチガネル、レマシミド（remacimide）、7‐クロロカイヌレナート（chlorokynurenate）、DCKA(5,7‐ジクロロキヌレン酸)、キヌレン酸、1‐アミノシクロプロパンカルボキシル酸(ACPC)、 AP7(2‐アミノ‐7‐ホスホノヘプタン酸)、 APV (R‐2‐アミノ‐5‐ホスホノペンタノアート)、CPPene(3‐[(R)‐2‐カルボキシピペラジン‐4‐イル]‐プロプ‐2‐エニル‐1‐ホスホン酸)；(＋) ‐(1S、2S)‐1‐(4‐ヒドロキシ‐フェニル)‐2‐(4‐ヒドロキシ‐4‐フェニルピペリジノ)‐1‐プロパノール)；(1S、2S)‐1‐(4‐ヒドロキシ‐3‐メトキシフェニル)‐2‐(4‐ヒドロキシ‐4‐フェニルピペリジン（phenylpiperi‐dino）)‐1‐プロパノール)；(3R、4S)‐3‐(4‐(4‐フルオロフェニル)‐4‐ヒドロキシピペリジン‐1‐イル‐)‐クロマン‐4,7‐ジオール；(1R※、 2R※)‐1‐(4‐ヒドロキシ‐3‐メチルフェニル)‐2‐(4‐(4‐フルオロ‐フェニル)‐4‐フェニルピペラジン‐1‐イル)‐プロパン‐1‐オール‐メシル酸；LY389795((‐)‐2‐チア‐4‐アミノビシクロ‐ヘキサン‐4,6‐ジカルボン酸)；LY379268((‐)‐2‐オキサ‐4‐アミノビシクロ‐ヘキサン‐4,6‐ジカルボン酸)；LY354740(+)‐2‐アミノビシクロ‐ヘキサン‐2,6ジカルボキシレート）；DCG‐IV((2S,2’R,3’R)‐2‐(2’,3’‐ジカルボキシシクロプロピル)グリシン)；2R,4R‐APDC(2R,4R‐4‐アミノピロリジン‐2,4‐ジカルボン酸)、(S)‐3C4HPG((S)‐3‐カルボキシ‐4‐ヒドロキシフェニルグリシン)；(S)‐4C3HPG((S)‐4‐カルボキシ‐3‐ヒドロキシフェニルグリシン)；L‐CCG‐I((2S,1'S,2'S)‐2‐(カルボキシシクロプロピル)グリシン)；ACPT‐I((1S,3R,4S)‐1‐アミノシクロペンタン‐1,3,4‐トリカルボン酸)；L‐AP4(L ‐(+) 2‐アミノ‐4‐ホスホノ酪酸)；(S) ‐3,4‐DCPG((S)‐3,4‐ジカルボキシフェニルグリシン；(RS)‐3,4‐DCPG((RS)‐3,4‐ジカルゴキシフェニルグリシン；(RS)‐4‐ホスホノフェニルグリシン（(RS)(PPG)）；AMN082(,N’‐ビス(ジフェニルメチル)‐1,2‐エタンジアミン二塩化水素化物)；DCG‐IV((2S,2’ R,3’R)‐2‐(2’,3’‐ジカルボキシシクロプロピル)グリシン)；3,5‐ジメチルピロール‐2,4‐ジカルボン酸2‐プロピルエステル4‐(1,2,2‐トリメチル‐プロピル)エステル(3,5‐ジメチルPPP)； 3,3’‐ジクロロベンズアルダジン(DFB)、3,3’‐ジメトキシベンズアルダジン（dimlethoxybenzaldazine）(DMeOB)、3, 3’‐ジフルオロベンゾアルダジン (DCB)、およびMol.Pharmacol.2003,64,731-740で開示されたmGluR5の他のアロステリックモジュレーター；(E)‐6‐メチル‐2‐(フェニルジアゼニル)ピリジン‐3‐オール(SIB 1757)；(E)‐2‐メチル‐6‐スチリルピリジン(SIB 1893)；2‐メチル‐6‐(フェニルエチニル)ピリジン(MPEP)、2‐メチル‐4‐((6‐メチルピリジン‐2‐イル)エチニル)チアゾール(MTEP)；7‐(ヒドロキシイミノ基)シクロプロパ[b]クロメル‐1 ‐カルボキシラートエチルエステル(CPCCOEt)、 N‐シクロヘキシル‐3‐メチルベンゾ[d]チアゾロ [3,2‐a]イミダゾール‐2‐カルボキサミド(YM‐298198) 、トリシクロ[3.3.3.1]ノナニキノキサリン‐2‐カルボキサミド(NPS 2390)；6‐メトキシ‐N‐(4‐メトキシフェニル)キナゾリン‐4‐アミン(Ly 456239)；WO2004/058754とWO2005/009987で開示されたmGluR1アンタゴニスト；2‐(4‐(2,3‐ジヒドロ‐1H‐インデン‐2‐イルアミノ)‐5,6,7,8‐テトラヒドロキナゾリン（tetrahydroquinazolin）‐2‐イルチオ)エタノール；3‐(5‐(ピリジン‐2‐イル)‐2H‐テトラゾル‐2‐イル)ベンゾニトリル、2‐(2‐メトキシ‐4‐(4‐(ピリジン‐2‐イル)オキサゾール‐2‐イル)フェニル)アセトニトリル；2‐(4‐(ベンゾ[d]オキサゾール‐2‐イル)‐2‐メトキシフェニル)アセトニトリル；6‐(3‐メトキシ‐4‐(ピリジン‐2‐イル)フェニル)イミダゾ[2,1‐b]チアゾール；(S)‐(4‐フルオロフェニル)(3‐(3‐(4‐フルオロフェニル)‐1,2,4‐オキサジアゾル‐5‐イル)ピペリジン‐1‐イル)メタノン(ADX47273)、及び/又はそれらの組み合わせを含む。
【０２９３】
成長因子
成長因子は、本明細書に開示の製剤において任意に使用される。代表的な成長因子は、脳由来神経栄養因子(BDNF)、繊毛の神経栄養因子(CNTF)、グリア細胞株由来の神経栄養因子(GDNF)、ニューロトロフィン‐3、ニューロトロフィン‐4、及び/又はそれらの組み合わせを含む。いくつかの実施形態において、成長因子は、繊維芽細胞成長因子(FGF)、インシュリン様増殖因子(IGF)、上皮成長因子(EGF)、血小板由来の成長因子(PGF)及び/又はそれらのアゴニストである。
【０２９４】
HO‐1アゴニスト
HO‐1のアゴニストは、本明細書に開示の製剤と共に任意に使用される。HO‐1のアゴニストは、限定されないが、ピペリン、ヘミン、及び/又はブラジリンを含む。
【０２９５】
IKKインヒビター
IKKインヒビターは、本明細書に開示の製剤において任意に使用される。IKKインヒビターの例は、SPC-839、PS-1145、BMS-345541およびSC-514を含む。
【０２９６】
インターロイキンインヒビター
インターロイキンインヒビターは、本明細書に開示の製剤において任意に使用される。いくつかの実施形態において、インターロイキンインヒビターは、WS-4(IL-8に対する抗体)；[SerIL‐8] 72；または[Ala IL‐8]77(米国特許第5,451,399号参照、これは、これらのペプチドに関係する開示のための参照によって本明細書に組み入れられる)；IL‐1RA；SB265610 (N‐(2‐ブロモフェニル)‐N’‐(7‐シアノ‐1H‐ベンゾトリアゾール‐4‐イル)尿素)；SB225002 (N‐(2‐ブロモフェニル)‐N’‐(2‐ヒドロキシ‐4‐ニトロフェニル)尿素)； B203580S(4‐(4‐フルオロフェニル)‐2‐(4‐メチルスルフィニルフェニル‐5‐(4‐ピリジル)1Hイミダゾール)；SB272844（GlaxoSmithKline）； SB517785（GlaxoSmithKline）； SB656933（GlaxoSmithKline）；Sch527123(2‐ヒドロキシ‐N,N‐ジメチル‐3‐({2‐[[(R)‐1‐(5‐メチル‐フラン‐2‐イル)‐プロピル]アミノ]‐3,4‐ジオキソ‐シウロブタ（cyclobut）‐1‐エニルアミノ}‐ベンズアミド)；PD98059(2‐(2‐アミノ‐3‐メトキシフェニル)‐4H‐1‐ベンゾピラン‐4‐オン)；レパリキシン；N‐[4‐クロロ‐2‐ヒドロキシ‐3‐(ピペラジン‐l‐スルフォニル)フェニル]‐N'‐(2‐クロロ‐3‐フルオロフェニル)尿素p‐トルエンスルフォナー (WO/2007/150016を参照、これは、この化合物に関する開示のために参照によって本明細書に組み入れられる)；シベレスタット；bG31P(CXCL8(3‐74)K11R/G31P)；バシリキシマブ；ミクロスポリンA；SDZ RAD(40‐O ‐(2‐ヒドッロキシエチル)‐ラパマイシ)；FR235222(Astellas Pharma)； ダクリズマブ；アナキンラ；AF12198(Ac‐Phe‐Glu‐Trp‐Thr‐Pro‐Gly‐Trp‐Tyr‐Gln‐L‐アゼチジン‐2‐カルボニル‐Tyr‐Ala‐Leu‐Pro‐Leu‐NH2)；またはそれらの組み合わせを含む。
【０２９７】
局所麻酔薬
局所麻酔薬は、本明細書に開示の製剤と共に任意に使用される。局所麻酔薬は、ベンゾカイン、カルチカイン、シンコカイン、シクロメチカイン、リドカイン、プリロカイン、プロポキシカイン(propxycaine)、プロパラカイン、テトラカイン、トカイニド、またトリメカインを含むが、これらに限定されない。
【０２９８】
MAPK/JNKシグナル伝達カスケードインヒビター
MAPK/JNKシグナル伝達カスケードのインヒビターは、本明細書に開示の製剤と共に任意に使用される。MAPK/JNKシグナル伝達カスケードの代表的なインヒビターは、ミノサイクリン、SB‐203580(4‐(4‐フルオロフェニル)‐2‐(4‐メチルスルフィニルフェニル)‐5‐(4‐ピリジル)1H‐イミダゾール)；PD 169316 (4‐(4‐フルオロフェニル)‐2‐(4‐ニトロフェニル)‐5‐(4‐ピリジル)‐1H‐イミダゾール)；SB 202190 (4‐(4‐フルオロフェニル)‐2‐(4‐ヒドロキシフェニル)‐5‐(4‐ピリジル)1H‐イミダゾール)；RWJ 67657 (4‐[4‐(4‐フルオロフェニル)‐1‐(3‐フェニルプロピル)‐5‐(4‐ピリジニル)‐1H‐イミダゾル ‐2‐イル]‐3‐ブチン‐1‐オール)；SB 220025 (5‐(2‐アミノ‐4‐ピリミジニル)‐4‐(4‐フルオロフェニル)‐1‐(4‐ピペリジニル)イミダゾール)；またはそれらの組み合わせを含む。ミノサイクリンは、p38 MAPKリン酸化の誘導の阻害により、耳毒性の抗生物質ゲンタマイシンによる処置の後に起こる耳の有毛細胞のアポトーシスを防ぐ。いくつかの実施形態において、MAPK/JNKシグナル伝達カスケードに拮抗する薬剤は、D-JNKI-1(D)(hJIP175‐157‐DPro‐DPro‐HIV-TAT57‐48)、SP600125(アントラ[1,9‐cd]ピラゾル‐6(2H)‐オン)、JNKインヒビターI(L)(HIV‐TAT48‐57‐PP‐JBD20)、JNKインヒビターIII (L)(HIV-TAT47‐57‐gaba‐cJunδ33‐57)、AS601245(1,3‐benzothiazol‐2‐イル (2‐[[2‐(3‐ピリジニル)エチル]アミノ]‐4‐ピリミジニル)アセトニトリル)、JNKインヒビターVI(H2N‐RPKRPTTLNLF‐NH2)、JNKインヒビターVIII(N‐(4‐アミノ‐5‐シアノ‐6‐エトキシピリジン‐2‐イル)‐2‐(2,5‐ジメトキシフェニル)アセトアミド)、JNKインヒビターIX(N‐(3‐シアノ‐4,5,6,7‐テトラヒドロ‐1‐ベンゾチエン（benzothien）‐2‐イル)‐1‐ナフトアミド)、ジクマロール(3，3’‐メチレンビス（４‐ヒドロキシクマリン）)、SC‐236  (4‐[5‐(4‐クロロフェニル)‐3‐(トリフルオロメチル)‐1H‐ピラゾール‐1‐イル]ベンゼン‐スルフォンアミド)；CEP‐1347(Cephalon)、CEP‐11004(Cephalon)；またはそれらの組み合わせを含む。
【０２９９】
神経伝達物質再取込みインヒビター
神経伝達物質再取込みインヒビターは、本明細書に開示の製剤において任意に使用される。ほんの一例として、神経伝達物質再取込みインヒビターは、アミトリプチリン、ノルトリプチリン、トリミプラミン、フルオキセチン、パロキセチン、セルトラリンを含む。
【０３００】
一酸化窒素合成酵素インヒビター
一酸化窒素合成酵素(NOS)インヒビターは、本明細書に開示の免疫調節製剤内において使用することが熟考される。NOSインヒビターはまた、耳嚢中で骨形成のインヒビターとして熟考される。NOSインヒビターは、ほんの一例として、アミノグアニジン、1‐アミノ‐2‐ヒドロキシグアニジンp‐トルエンスルフェート（Toluensulfate）、グアニジノエチルジスルフィド(GED)、メシル酸ブロモクリプチン、デクサメタゾーン、NG,NG‐ジメチル‐L‐アルギニン、二塩化水素化物、ジフェニレンヨードニウム塩化物、2‐エチル‐2‐チオイソ尿素、ハロペリドール、L‐N5 ‐ (1‐イミノエチル) オルニチン、MEG、S‐メチルイソチオ尿素硫酸塩(SMT)、S‐メチル‐L‐チオシトルリン、NG‐モノメチル‐L‐アルギニン、NG‐モノエチル‐D‐アルギニン、NG‐ニトロ‐L‐アルギニンメチルエステル、L‐NIL、NG‐ニトロ‐L‐アルギニンメチルエステル、L‐NNA、NG‐ニトロ‐L‐アルギニン（C‐NNA）7‐ニトロイミダゾール（Nitroindazole）、nNOSインヒビターI,1,3‐PBITU、L‐チオシトルリン、NG‐プロピル‐L‐アルギニン、SKF‐525A、TRIM、NG‐ニトロ‐L‐アルギニンメチルエステル(L‐NAME)、MTR‐105、L‐NMMA、BBS‐2、ONO‐1714およびそれらの組み合わせ含む。
【０３０１】
耳毒性薬剤
耳毒性薬剤は、本明細書に開示の製剤と共に任意に使用される。代表的な耳毒性薬剤は、アミノグリコシド抗生物質(例えばゲンタマイシン、及びアミカシン)、マクロライド系抗生物質(e.gエリスロマイシン)、糖タンパク質抗生物質(例えばバンコマイシン)、ループ利尿薬(例えばフロセミド)サリチル酸およびニコチンを含む。
【０３０２】
血小板活性化因子アンタゴニスト
血小板活性化因子アンタゴニストも、本明細書に開示の免疫調節性製剤の使用のために熟考される。血小板活性化因子アンタゴニストは、ほんの一例として、カズレノン、ホマクチンG、ジンセノサイド、アパファント(4‐(2‐クロロフェニル)‐9‐メチル‐2[3(4‐モルホニリン‐3‐プロパノール‐1‐イル[6H チエノ[3.2‐f[[1.2.4] トリアゾロ]4,3‐1]]1.4] ジアゼピン)、A‐85783、BN‐52063、BN‐52021、BN‐50730 (テトラヘドラ‐4, 7,8,10メチル‐1(クロロ‐1フェニル) ‐6(メトキシ‐4フェニル‐カルバモイル)‐9ピリド [4’,3’‐4,5]チエノ [3,2f]チアゾロ‐1,2,4[4,3‐a]ジアゼピン‐1,4)、BN50739、SM‐12502、RP‐55778、Ro24‐4736、SR27417A、CV‐6209、WEB2086、WEB2170、14‐デオキシアンドログラホリド、CL184005、CV‐3988、TCV‐309、PMS‐601、TCV‐309およびそれらの組み合わせを含む。
【０３０３】
サーチュインアゴニスト
サーチュインアゴニストは、本明細書に開示の製剤において任意に使用される。サーチュインアゴニストの例は、trans‐スチルベン、cis‐スチルベン、レスベラトロル、ピセタノール、ラポンチン、デオキシラポンチン、ブテイン、カルコン（chalcon）；イソリクイリチゲニン(isliquirtigen)；ブテイン；4,2’,4’‐トリヒドロキシカルコン；3,4,2’,4’,6’‐ペンタヒドロキシカルコン；フラボン、モリン、フィゼチン；ルテオリン；ケルセチン；ケンペロール；アピゲニン；ゴシペチン:ミリセチン；6‐ヒドロキシアピゲニン；5‐ヒドロキシフラボン；5,7,3’,4’,5’‐ペンタヒドロキシフラボン；3,7,3’,4’,5’‐ペンタヒドロキシフラボン；3,6,3’,4’‐テトラヒドロキシフラボン；7,3’,4’,5’‐テトラヒドロキシフラボン；3,6,2’,4’‐テトラヒドロキシフラボン；7,4’‐ジヒドロキシフラボン；7,8,3’,4’‐テトラヒドロキシフラボン；3,6,2’,3’‐テトラヒドロキシフラボン；4’‐ヒドロキシフラボン；5‐ヒドロキシフラボン；5,4’‐ジヒドロキシフラボン；5,7‐ジヒドロキシフラボン；ダイゼイン、ゲニステイン、ナリンゲニン；フラバノン；3,5,7,3’,4’‐ペンタヒドロキシフラバノン；塩化ペラルゴニジン、塩化シアニジン、塩化デルフィニジン、 (‐)‐エピカテキン(水酸基の位置:3、5、7、3’、4’)；(‐)‐カテキン(水酸基の位置:3、5、7、3’、4’)；(‐)‐ガロカテキン(水酸基の位置:3、5、7、3’、4’、5’)(+)‐カテキン(水酸基の位置:3、5、7、3’、4’)；(+)‐エピカテキン(水酸基の位置:3,5,7,3’,4’)； ヒノキチオール(b’‐ツジャプリシン；2‐ヒドロキシ‐4‐イソプロピル‐2,4,6‐シクロペンタトリエン‐1‐オン)；L‐(+)‐エルゴチオネイン((S)‐a‐カルボキシ‐2,3‐ジヒドロ‐N,N,N‐トリメチル2‐チオキソ‐1H‐イミダゾール4‐エタンアミニウム分子内塩)；カフェー酸フェニルエステル；MCI‐186(3‐メチル‐1‐フェニル‐2‐ピラゾリン‐5‐オン)；HBED(N(N’‐ジ‐(2‐ヒドロキシベンジル)エチレンジアミン‐N,N’‐ジ酢酸●H2O；アンブロキソール(trans‐4‐(2‐アミノ‐3,5‐ジブロモベンジルアミノ)シクロヘキサン‐HCl；およびU‐83836E((‐)‐2‐((4‐(2,6‐ジ‐1‐ピロリジニル‐4‐ピリミジニル)‐1‐ピペラジニル(piperzainyl))メチル)‐3,4‐ジヒドロ‐2,5,7,8‐テトラメチル‐2H‐1‐ベンゾピラン‐6‐オール●2HCl)；β‐1’‐5‐メチル‐ニコチンアミド‐2’‐デオキシリボース；β‐D‐1’‐5‐メチル‐ニコチンアミド(‐nico‐tinamide))‐2’‐デオキシリボフラノシド；β‐1’‐4,5‐ジメチル‐ニコチンアミド‐2’‐デオキシリボース(de‐oxyribose)；またはβ‐D‐1’‐4,5‐ジメチル‐ニコチンアミド‐2’‐デオキシリボフラノシド；ジピリダモール、ZM336372 (3‐(ジメチルアミノ)‐N‐[3‐[(4‐ヒドロキシベンゾイル)‐アミノ]‐4‐メチルフェニル]ベンズアミド、カンプトテシン、クメストロール、ノルジヒドログアヤレト酸、エスクレチン、SRT‐1720(Sirtris)、SRT‐1460(Sirtris)、SRT‐2183(Sirtris)、それらのアナログ、またはそれらの組み合わせを含む。
【０３０４】
ナトリウムチャネルブロッカー
ナトリウムチャネルブロッカーは、本明細書に開示の製剤において任意に使用される。ナトリウムチャネルブロッカーは、限定されないが、ビンポセチン((3a,16a)‐ エブルナメニン‐14‐カルボキシル酸エチルエステル；シパトリギン(2‐(4‐メチルピペラジン（Methylpiperazin）‐1‐イル)‐5‐(2,3,5‐トリクロロフェニル)‐ピリミジン‐4‐アミン；アミロライド(3,5‐ジアミノ‐N‐(アミノイミノメチル)‐6‐クロロピラジンカルボキサミドヒドロクロライド；カルバマゼピン(5H‐ジベンゾ[b,f] アゼピン‐5‐カルボキサミド；TTX(オクタヒドロ‐12‐(ヒドロキシメチル)‐2‐イミノ‐5,9:7,10a‐ジメタノo‐10aH‐[1,3]ジオキシシノ（dioxocino）[6,5‐d]ピリミジン‐4,7,10,11,12‐ペントール；RS100642(1‐(2,6‐ジメチル‐フェノキシ)‐2‐エチルアミノプロパンヒドロクロライド)；メキシレチン((1‐(2,6‐ジメチルフェノキシ)‐2‐アミノプロパンヒドロクロライド))；QX‐314(N‐(2,6‐ジメチルフェニルカルバモイルメチル) トリエチルアンモニウムブロミド)；フェニトイン(5,5‐ジフェニルイミダゾリジン‐2,4‐ジオン)；ラモトリジン(6‐(2,3‐ジクロロフェニル)‐1,2,4‐トリアジン‐3,5‐ジアミン)；4030W92(2,4‐ジアミノ‐5‐(2,3‐ジクロロフェニル)‐6‐フルオロメチルピリミジン)；BW1003C87(5‐(2,3,5‐トリクロロフェニル)ピリミジン‐2,4‐(1.1 エタンスルフォネート)；QX‐222(2‐[(2,6‐ジメチルフェニル)アミノ]‐N,N,N‐トリメチル‐2‐オキソエタンイミニウムクロライド)；アンブロキソール(trans‐4‐[[(2‐アミノ‐3,5‐ジブロモフェニル)メチル]アミノ]シクロ(ヘキサノールヒドロクロライド)；R56865(N‐[1‐(4‐(4‐フルオロフェノキシ)ブチル]‐4‐ピペリジニル‐N‐メチル‐2‐ベンゾ‐チアゾールアミン)；ルベルゾール；アジュマリン((17R,21アルファ)‐アジュマラン ‐17,21‐ジオール；プロカインアミド(4‐アミノ（amno）‐N‐(2‐ジエチルアミノエチル)ベンズアミドヒドロクロライド；フレカイニド；リルゾール（riluzoleor）；またはそれらの組み合わせを含む。
【０３０５】
Srcアンタゴニスト
SRCアンタゴニストは、本明細書に開示の製剤において任意に使用される。Srcアンタゴニストも耳嚢内での骨再構築のモジュレーターとして熟考される。Srcアンタゴニストは、限定されないが、1‐ナフチルPP1(1‐(1,1‐ジメチルエチル)‐3‐(1‐ナフタレン)‐1H‐ピラゾロ[3,4‐d]ピリミジン‐4‐アミン)；ラベンダスチン A(5‐[[(2,5‐ジヒドロキシフェニル)メチル][(2‐ヒドロキシフェニル)メチル]アミノ]2‐ヒドロキシ安息香酸)；MNS(3,4‐メチレンジオキシ‐b‐ニトロスチレン)；PP1(1‐(1,1‐ジメチルエチル)‐1‐(4‐メチルフェニル)‐1H‐ピラゾロ[3,4‐d]ピリミジン‐4‐アミン)；PP2(3‐(4‐クロロフェニル)1‐(1,1‐ジメチルエチル)‐1H‐ピラゾロ[3,4‐d]ピリミジン‐4‐アミン)；KX1‐004(Kinex)；KX1‐005(Kinex)；KX1‐136(Kinex)；KX1‐174(Kinex)；KX1‐141(Kinex)；KX2‐328(Kinex)；KX1‐306(Kinex)；KX1‐329(Kinex)；KX2‐391(Kinex)；KX2‐377(Kinex)；ZD4190(Astra Zeneca；N‐(4‐ブロモ‐2‐フルオロフェニル)‐6‐メトキシ‐7‐(2‐(1H‐1,2,3‐トリアゾル‐1‐イル)エトキシ)キナゾリン‐4‐アミン)  ；AP22408(Ariad Pharmaceuticals)  ；AP23236 (Ariad Pharmaceuticals)；AP23451(Ariad Pharmaceuticals)；AP23464(Ariad Pharmaceuticals)；AZD0530(Astra Zeneca)；AZM475271(M475271；Astra Zeneca)；ダサチニブ(N‐(2‐クロロ‐6‐メチルフェニル)‐2‐(6‐(4‐(2‐ヒドロキシエチル)‐ピペラジン‐1‐イル)‐2‐メチルピリミジン‐4‐イルアミノ)チアゾール‐5‐カルボキサミド)；GN963(trans‐4‐(6,7‐ジメトキシキノキサリン(dimethoxyquinoxalin)‐2イルアミノ)シクロヘキサノールスルフェート)；ボスチニブ(4‐((2,4‐ジクロロ‐5‐メトキシフェニル)アミノ)‐6‐メトキシ‐7‐(3‐(4‐メチル‐1‐ピペラジニル)プロポキシ)‐3‐キノリンカルボニトリル)；CPG‐77675；またはそれらの組み合わせを含む。キナーゼのSrcファミリーのさらなるアンタゴニストの開示については、米国公開番号2006/0172971を参照。これは、それらの開示のために参照によって本明細書に組み入れられる。
【０３０６】
TACEインヒビター
TACEインヒビターは、本明細書に開示の製剤において任意に使用される。TACEインヒビターの例は、ニトロアルギニンアナログA、GW3333、TMI‐1、BMS‐561392、DPC‐3333、TMI‐2、BMS‐566394、TMI‐005、アプラタスタット、GW4459、W‐3646、IK‐682、GI‐5402、GI‐245402、BB‐2983、DPC‐A38088、DPH‐067517、R‐618およびCH‐138を含む。
【０３０７】
甲状腺ホルモン受容体調節
甲状腺ホルモン受容体調節剤は、本明細書に開示の製剤と共に任意に使用される。いくつかの例において、甲状腺ホルモン受容体調節剤は、T3(3,5,3’‐トリヨード‐L‐サイロニン；KB‐141(3,5‐ジクロロ‐4‐(4‐ヒドロキシ‐3‐イソプロピルフェノキシ)フェニル酢酸)；GC‐1 (3,5‐ジメチル‐4‐(4’‐ヒドロキシ‐3’‐イソプロピルベンジル)‐フェノキシ酢酸)；GC‐24 (3,5‐ジメチル‐4‐(4’‐ヒドロキシ3’‐ベンジル)ベンジルフェノキシ酢酸；ソベチロン（sobetirome）(QRX‐431)；4‐OH‐PCB106(4‐OH‐2’,3,3’,4’,5’‐ペンタクロロビフェニル；MB07811((2R,4S)‐4‐(3‐クロロフェニル)‐2‐[(3,5‐ジメチル‐4‐(4‐ヒドロキシ‐3‐イソプロピルベンジル基)フェノキシ)メチル]‐2‐オキシド ‐[1,3,2]‐ ジオキサホスホナン)；MB07344(3,5‐ジメチル‐4‐(4‐ヒドロキシ‐3‐イソプロピルベンジル)フェノキシ)メチルホスホン酸）；またはそれらの組み合わせを含む。特定の例において、KB‐141；FAP‐1； ソベチロン（sobetirome）；およびGC‐24は、TRβに対して選択的である。
【０３０８】
Toll様受容体インヒビター
Toll様受容体(TLR)インヒビターは、本明細書に開示の製剤において任意に使用される。例として、TLRインヒビターは、ST2抗体；sST2‐Fc；(機能的なネズミの可溶性ST2ヒトIgG1 Fc融合タンパク質； Biophysical Research Communications、29 December 2006、 vol. 351、no.4、940‐946を参照、これは、sST2‐Fcに関係する開示のために参照によって本明細書に組み入れられる)；CRX‐526(Corixa)；脂質IVA；RSLA(ロドバクター・スフェロイデスの脂質A)；E5531(6‐O ‐  {2‐デオキシ‐6‐O‐メチル‐4‐O‐ホスホノ‐3‐O‐[(R)‐3‐Z‐ドデカ‐5‐エンドイルオキシデシル（endoyloxydecl）]‐2‐[3‐オキソ‐テトラデカノイルアミノ]‐β‐O‐ホスホノ‐α‐D‐グルコピラノースtetrasodium塩)；E5564(α‐D‐グルコピラノース,3‐O‐デシル‐2‐デオキシ‐6‐O‐[2‐デオキシ‐3‐O‐[(3R)‐3‐メトキシデシル]‐6‐O‐メチル‐2‐[[(11Z)‐1‐オキソ‐11‐オクタデケニル]アミノ]‐4‐O‐ホスホノ‐β‐D‐グルコピラノシル]‐2‐[(1,3‐ジオキソテトラデシル)アミノ]‐1‐(ジヒドロゲンホスフェート), テトラナトリウム塩)；化合物4a(ヒドロシンナモイルL‐バリルピロリジン； PNAS 、June 24、2003、vol.100、no. 13、7971‐7976を参照、これは、化合物4aと関係する開示のために参照によって本明細書に組み入れられる)；CPG 52364(Coly Pharmaceutical Group)；LY294002(2‐(4‐モルホリニル)‐8‐フェニル‐4H‐1‐ベンゾピラン‐4‐オン)；PD98059(2‐(2‐アミノ‐3‐メトキシフェニル)‐4H‐1‐ベンゾピラン‐4‐オン)；クロロキン；および免疫調節オリゴヌクレオチド (IROsに関する開示に関しては、米国特許出願公開第2008/0089883号を参照)を含む。
【０３０９】
TNFアンタゴニスト
本明細書に開示の製剤と共に有用なものとして、抗TNF剤も熟考される。抗TNF薬剤はまた、耳嚢での骨再構築の調節に役立つものとして熟考される。抗TNF剤は、例として、エタネルセプト(ENBREL（登録商標）)、インフリキシマブ(REMICADE（登録商標）)、アダリムマブ(HUMIRA（登録商標）)、およびゴリムマブ(CNTO 148)、TNF受容体(ペグ化された可溶性のTNF受容体タイプ1；Amgen)；TNF結合因子(Onercept； Serono)；TNF抗体(米国特許出願第2005/0123541号； 米国特許出願第2004/0185047号)；p55 TNF受容体に対する単一ドメイン抗体(米国特許出願第2008/00088713号)；可溶性のTNF受容体(米国特許出願第2007/0249538号)；TNFに結合する溶解ポリペプチド(米国特許出願第2007/0128177号)；TNF‐変換酵素インヒビター(Skotnicki et al.、Annual Reports in Medicinal Chemistry(2003)、38、153‐162)；IKKインヒビター(Karin el al.、Nature Reviews Drug Discovery (2004)、3、17‐26)およびフラボン誘導体(米国特許出願第2006/0105967号)を含み、これらの全部はそのような開示のための参照によって組み入れられる。
【０３１０】
エストロゲン受容体モジュレーター
エストロゲン受容体モジュレーターは、本明細書に開示の製剤において任意に使用され、また耳嚢内での骨再構築のモジュレーターとして熟考される。エストロゲン受容体モジュレーターは、限定されないが、アフィモキシフェン（afimoxifene）(4‐ヒドロキシタモキシフェン)；アルゾキシフェン；バゼドキシフェン；クロミフェン；RelA(p65)；ラソフォキシフェン；オルメロキシフェン；オスペミフェン（ospemifine）；ラロキシフェン；タモキシフェン；GW5638；LY353381；ICI 182,780(フルベストラント、FASLODEX（登録商標）)；イソフラボン、およびSR16234を含む。
【０３１１】
ビスホスホネート
ビスホスホネートは、本明細書に開示の製剤において任意に使用される。ビスホスホネートは、耳嚢内での骨再構築のモジュレーターとして熟考される。ビスホスホネートの例は、エチドロネート(DIDRONEL（登録商標）)；クロドロネート(BONEFOS（登録商標）)；Tiludronate(SKELID（登録商標）)；パミドロネート(APD、AREDIA（登録商標）)；ネリドロネート；オルパドロネート；アレンドロネート(FOSFAMAX（登録商標）)；イバンドロネート (BONIVA（登録商標）)；リセドロネート(アクトネル（登録商標）)；ゾレドロネート(ZOMETA（登録商標）)を含む。
【０３１２】
炭酸脱水酵素インヒビター
炭酸脱水酵素インヒビターは、本明細書に開示の製剤において任意に使用される。炭酸脱水酵素インヒビターはまた、耳嚢内での骨再構築のモジュレーターとして熟考される。代表的な炭酸脱水酵素インヒビターは、アセタゾラミド、ブリンゾラミド、メタゾラミド、ドルゾラミド、セゾラミド、トピラマート、MK‐927、MK‐417およびMK‐507を含む。
【０３１３】
マトリックスメタロプロテアーゼモジュレーター
マトリックスメタロプロテアーゼインヒビターは、本明細書に開示の製剤において任意に使用される。マトリックスメタロプロテアーゼインヒビターはまた、耳嚢内での骨再構築のモジュレーターとして熟考される。マトリックスメタロプロテアーゼインヒビターは、Ro 28-2653；IAPL‐166；MMI270(CGS27023A)、COL-3(NSC-683551)、PG-530742、S-3304およびACZ885を含むが、これらに限定されない。
【０３１４】
カテプシンKインヒビターおよびプロテアーゼインヒビター
カテプシンKインヒビターは、本明細書に開示の製剤において任意に使用される。カテプシンKインヒビターおよび他のプロテアーゼインヒビターはまた、耳嚢内での骨再構築のモジュレーターとして熟考される。カテプシンKインヒビターの例は、バリカチブ、オダナカチブ(MK‐0822)、CRA‐013783/L‐006235、AAE581およびMK886を含む。他のプロテアーゼインヒビターは、例として、サキナビル(FORTOVASE（登録商標）、INVIRASE（登録商標）)；リトナビル(NORVIR（登録商標）)；インジナビル(GRIXIVAN（登録商標）)；ネルフィナビル(VIRACEPT（登録商標）)；アンプレナビル(AGENERASE（登録商標）)；ロピナビル(KALETRA（登録商標）)；アタザナビル(REYATAZ（登録商標）)；ホスアンプレナビル(LEXIVA（登録商標）)；チプラナビル(APTIVUS（登録商標）)；ダルナビル(PREZISTA（登録商標）)およびシスタチンBを含む。
【０３１５】
ロイコトリエンインヒビター
ロイコトリエンインヒビターは、本明細書に開示の製剤において任意に使用される。ロイコトリエンインヒビターはまた、耳嚢内での骨再構築のモジュレーターとして熟考され、例として、BAYX 1005、モンテルカスト、ザフィルルカスト、LY‐171,883(トメルカスト)およびジロートンを含む。
【０３１６】
リポキシゲナーゼインヒビターおよびタンパク質のプレニル化インヒビター
リポキシゲナーゼインヒビターは、本明細書に開示の製剤の中で任意に使用され、耳嚢内での骨再構築のモジュレーターとして熟考される。リポキシゲナーゼインヒビターは、アゼラスチン；ジエチルカルバマジン；ノルジヒドログアヤレト酸；ジロートン；A63162；およびA‐64077を含むが、これらに限定されない。他のタンパク質のプレニル化インヒビターも、耳嚢内での骨再構築のモジュレーターとして熟考され、ファルネシルトランスフェラーゼインヒビターR115777(ティピファニブ)、BMS‐214662、CP‐609,754およびSCH66336(ロナファーニブ)を含む。
【０３１７】
RANKLモジュレーター
RANKLインヒビターは、本明細書に開示の製剤の中で任意に使用され、耳嚢内での骨再構築のモジュレーターとして熟考される。代表的なRANKLモジュレーターは、デノスマブ(AMG‐162)およびSCIO‐469を含む。
【０３１８】
アロマターゼインヒビター
アロマターゼインヒビターは、本明細書に開示の製剤の中で任意に使用され、耳嚢内での骨再構築のモジュレーターとして熟考される。アロマターゼインヒビターは、例として、40Hアンドロステンジオン；AROMASIN（登録商標）(エキセメスタン)；FEMARA（登録商標）(レトロゾール)；およびARIMIDEX（登録商標）(アナストロゾール) を含む。
【０３１９】
COX‐2インヒビター
COX‐2インヒビターは、本明細書に記載された製剤の中で任意に使用され、耳嚢内での骨再構築のモジュレーターとして熟考される。COX‐2インヒビターの例は、限定されないが、セレコキシブ (CELEBREX（登録商標）)、ロフェコキシブ(VIOXX（登録商標）)、バルデコキシブ(BEXTRA（登録商標）)；アスピリン；イブプロフェン、メロキシカムおよびナプロキセンを含む。
【０３２０】
アデニリルシクラーゼ(AC)モジュレーター
ACインヒビターは、本明細書に開示の製剤において任意に使用され、耳嚢内での骨再構築のモジュレーターとして熟考される。ACモジュレーターは、米国特許第6,541,450号（参照によって本明細書に組み入れられる）に開示されたアナログを含む副甲状腺ホルモンおよびそのアナログのようなホルモンを含む。
【０３２１】
ホルモン
ホルモンは、本明細書に開示の製剤の中で任意に使用され、耳嚢内での骨再構築のモジュレーターとして熟考される。代表的なホルモンは、副甲状腺ホルモン(PTH) およびそのアナログ；ビタミンDおよびそのアナログ；カルシトニン；IL-6、CSFを含む成長因子；およびエストロゲンを含む。
【０３２２】
PPARγモジュレーター
PPARγモジュレーターは、本明細書に開示の製剤の中で任意に使用され、耳嚢内での骨再構築のモジュレーターとして熟考される。PPARγモジュレーターの制限しない例は、ロシグリタゾン、ピオグリタゾン、GW9662、SR-202、シグリタゾン、トログリタゾン、GW1929、およびGW7647を含む。
【０３２３】
RNAi
いくつかの実施形態において、標的(例えば、MAPK/JNKカスケードにおける遺伝子、カスパーゼ遺伝子、Src遺伝子、カルパイン遺伝子、Ca2+チャンネル遺伝子)の阻害またはダウンレギュレーションが所望される場合、RNA干渉は利用され得る。いくつかの実施形態において、標的を阻害またはダウンレギュレーションする薬剤は、siRNA分子である。特定の例において、siRNA分子は、RNA干渉(RNAi)によって標的の転写を阻害する。いくつかの実施形態において、標的に補足的な配列を備えた二重鎖RNA(dsRNA)分子が、(例えばPCRによって)生成される。いくつかの実施形態において、目標に補足的な配列を備えた20〜25bpのsiRNA分子が生成される。いくつかの実施形態において、20〜25bpのsiRNA分子は、各鎖の3’末端、および5’リン酸塩末端および3’ヒドロキシル末端上に2〜5bpのオーバーハング(overhang)を有する。いくつかの実施形態において、20〜25bpのsiRNA分子は、ブラントエンドを有する。RNA配列を生成するための技術については、Molecular Cloning:A Laboratory Manual、second edition(Sambrook et al.、1989)およびMolecular Cloning:A Laboratory Manual、third edition(Sambrook and Russel、2001)、本明細書に「Sambrook」として共に引用されている)；Current Protocols in Molecular Biology(F. M. Ausubel et al.、eds.、1987、2001を通じての補足を含む)；Current Protocols in Nucleic Acid Chemistry John Wiley & Sons, Inc.、New York、2000)を参照、これらは、そのような開示のために参照として本明細書に組み入れられる。
【０３２４】
いくつかの実施形態において、dsRNAまたはsiRNA分子は、制御放出性の耳に許容可能な微粒子もしくは微小粒子、ヒドロゲル、リポソームまたは熱可逆性ゲルへと組み込まれる。いくつかの実施形態において、耳に許容可能なマイクロスフィア、ヒドロゲル、リポソーム、ペイント、フォーム、インサイツ形成海綿状物質、ナノカプセルまたはナノスフィア、または熱可逆性ゲルは、内耳へ注入される。いくつかの実施形態において、耳に許容可能なマイクロスフィアもしくは微小粒子、ヒドロゲル、リポソームか微小粒子、あるいは熱可逆性ゲル。いくつかの実施形態において、耳に許容可能なマイクロスフィア、ヒドロゲル、リポソーム、ペイント、フォーム、インサイツ形成海綿状物質、ナノカプセルまたはナノスフィア、または熱可逆性ゲルは、蝸牛、コルチ器官、前庭迷路、あるいはそれらの組み合わせの中に注入される。
【０３２５】
特定の例において、dsRNAまたはsiRNA分子の投与の後、投与位置の細胞(例えば、蝸牛、コルチ器官、及び/又は前庭迷路の細胞)は、dsRNAまたはsiRNA分子で形質転換される。形質転換に続く特定の実例において、dsRNA分子は、約20〜25bpの多数のフラグメントへと切断され、siRNA分子を生成する。特定の例において、フラグメントは、各鎖の3’末端の上に約2bpのオーバーハングを有する。
【０３２６】
いくつかの例において、siRNA分子は、RNA誘導サイレンシング複合体(RISC)によって2つの鎖(ガイド鎖および非ガイド鎖)に分割される。特定の例において、ガイド鎖は、RISCの触媒作用成分(つまり、アルゴノート)に組み入れられる。ガイド鎖は、補足的な標的mRNA配列に結合する。いくつかの例において、RISCは、標的mRNAを切断する。いくつかの例において、標的遺伝子の発現はダウンレギュレーションされる。
【０３２７】
いくつかの実施形態において、標的に補足的な配列は、ベクターに結合される。いくつかの実施形態において、配列は2つのプロモータ間に配置される。いくつかの実施形態において、プロモータは反対方向で位置づけられる。いくつかの実施形態において、ベクターは、細胞と接触する。いくつかの例において、細胞は、ベクターで形質転換される。形質転換に続くいくつかの例において、配列のセンス鎖およびアンチセンス鎖が生成される。特定の例において、センス鎖およびアンチセンス鎖は、siRNA分子へと切断されるdsRNA分子を形成するためにハイブリッド形成される。特定の例において、鎖は、siRNA分子を形成するためにハイブリッド形成される。いくつかの実施形態において、ベクターは、プラスミド(例えば、pSUPER；pSUPER.neo；pSUPER.neo+gfp)である。
【０３２８】
いくつかの実施形態において、ベクターは、制御放出性の耳に許容可能なマイクロスフィア若しくは微小粒子、ヒドロゲル、リポソームまたは熱可逆性ゲルに組み込まれる。いくつかの実施形態において、耳に許容可能なマイクロスフィア、ヒドロゲル、リポソーム、ペイント、フォーム、インサイツ形成海綿状物質、ナノカプセルまたはナノスフィア、または熱可逆性ゲルは、内耳へ注入される。いくつかの実施形態において、耳に許容可能なマイクロスフィア、ヒドロゲル、リポソームか微小粒子、あるいは熱可逆性ゲル。いくつかの実施形態において、耳に許容可能なマイクロスフィア、ヒドロゲル、リポソーム、ペイント、フォーム、インサイツ形成海綿状物質、ナノカプセルまたはナノスフィア、または熱可逆性ゲルは、蝸牛、コルチ器官、前庭迷路、あるいはそれらの組み合わせの中に注入される。
【０３２９】
スタチン
スタチン(あるいはHMG‐CoA還元酵素インヒビター)は、本明細書に開示の製剤の中で任意に使用され、耳嚢内での骨再構築のモジュレーターとして熟考される。スタチンは、例として、アトルバスタチン(LIPITOR（登録商標）、TORVAST（登録商標）)；セリバスタチン(LIPOBAY（登録商標）、BAYCOL（登録商標）)；フルバスタチン(LESCOL（登録商標）)；ロバスタチン(MEVACOR（登録商標）、ALTOCOR（登録商標）、ALTOPREV（登録商標）)；メバスタチン；ピタバスタチン(LIVALO（登録商標）、PITAVA（登録商標）)；プラバスタチン(PRAVACHOL（登録商標）、SELEKTINE（登録商標）、LIPOSTAT（登録商標）)；ロスバスタチン(CRESTOR（登録商標）)；シンバスタチン(ZOCOR（登録商標）)；シンバスタチン＋エゼチミブ(VYTORIN（登録商標）)；ロバスタチン+ニコチン酸(ADVICOR（登録商標）併用療法)；アトルバスタチン＋ベシル酸アムロジピン(CADUET（登録商標）併用療法)；シンバスタチン＋ナイアシン (SIMCOR（登録商標）併用療法) を含む。
【０３３０】
TRACPモジュレーター
TRACPモジュレーターは、本明細書に開示の製剤の中で任意に使用され、耳嚢内での骨再構築のモジュレーターとして熟考される。TRACPモジュレーターは、ほんの一例としてシスタチンBを含む。
【０３３１】
TGFβモジュレーター
TGFβインヒビターは、本明細書に開示の製剤の中で任意に使用され、耳嚢内での骨再構築のモジュレーターとして熟考される。TGFβインヒビターはCAT-192(ヒト抗TGFベータ(TGFβ1)モノクローナル抗体)；GC1008(ヒト抗形質転換成長因子‐ベータ(TGFβ)モノクローナル抗体)；およびYingling et al.、Nature Reviews、2004、31011‐1022(これは参照によって本明細書に組み入れられる)において開示されたTGFβの他の小さな分子モジュレーターを含むが、これらに限定されない。
【０３３２】
TRPV調節
TRPV調節剤は、本明細書に開示の製剤と共に任意に使用される。TRPV調節剤例は、カプサイシン、レシニフェラトキシン、米国特許出願公開2005/0277643、2005/0215572、2006/0194801、2006/0205773、2006/0194801、2008/0175794、2008/0153857、2008/0085901、2008/0015183、2006/0030618、2005/0277646、2005/0277631、2005/0272931、2005/0227986、2005/0153984、2006/0270682、2006/0211741、2006/0205980および2006/0100490に開示されたTRPVモジュレーター、及び/又はそれらの組み合わせを含む。
【０３３３】
以下 (表1) に、本明細書に開示の組成物およびデバイスの使用のために熟考された活性剤の例を示す。いくつかの実施形態において、表1に開示の1以上の活性薬剤が、本明細書に記載の組成物またはデバイスにおいて使用される。
【０３３４】
0005421366.tif 000002
【０３３５】
0005421366.tif 000003
【０３３６】
0005421366.tif 000004
【０３３７】
いくつかの実施形態において、さらなる治療薬剤は、即時放出薬剤である。いくつかの実施形態において、さらなる治療薬剤は、制御放出薬剤である。
【０３３８】
滅菌の一般的方法
本明細書には、本明細書に記載の耳の疾患を改善するかまたは減らす耳用組成物が提供される。さらに、本明細書には、いくつかの実施形態において、前記耳用組成物の投与を含む方法が提供される。いくつかの実施形態において、組成物またはデバイスは、滅菌されている。本明細書に開示の実施形態には、ヒトにおいて使用するための、本明細書に開示した医薬組成物またはデバイスを滅菌するための手段およびプロセスが含まれる。目標は、感染を引き起こす微生物を比較的含まない、安全な医薬品を得ることである。米国食品医薬品局は、出版物「Ｇｕｉｄａｎｃｅ ｆｏｒ Ｉｎｄｕｓｔｒｙ：Ｓｔｅｒｉｌｅ Ｄｒｕｇ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ ｂｙ Ａｓｅｐｔｉｃ Ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ」で正規のガイダンスを提供しており、ｈｔｔｐ店／／ｗｗｗ.ｆｄａ.ｇｏｖ／ｃｄｅｒ／ｇｕｉｄａｎｃｅ／５８８２ｆｎｌ.ｈｔｍで入手可能である。なお、これは、参照することによって全体として本明細書に組み入れられる。
【０３３９】
本明細書で使用されるように、「滅菌」は、製品または包装に存在する微生物を破壊または除去するために使用されるプロセスを意味する。対象と組成物の滅菌に利用可能な任意の適切な方法が、本明細書に開示の組成物およびデバイスの用途のために考慮される。微生物を不活性化するのに利用可能な方法としては、限定されないが、激しく熱を加えること、致死性の化学物質を適用すること、または、γ線を適用することが挙げられる。本明細書には、いくつかの実施形態において、耳用治療組成物を調製するプロセスが開示され、該プロセスは、熱による滅菌、化学物質による滅菌、放射線による滅菌、または濾過滅菌から選択される滅菌方法に組成物を曝露する工程を含む。使用する方法は、滅菌対象のデバイスまたは組成物の性質に大きく依存する。滅菌の多くの方法の詳細な記載は、レミングトンの第４０章で与えられ（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ, Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ によって発表されたＴｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ）、本主題内容に関して参照によって組み入れられる。
【０３４０】
加熱滅菌
激しく熱を加えることによって滅菌するために、多くの方法が利用可能である。１つの方法は、飽和蒸気によるオートクレーブを用いることによる方法である。この方法では、少なくとも121℃の温度での飽和蒸気を、滅菌対象の目的物と接触させることができる。目的物を滅菌する場合には、熱を微生物に直接的に移動させるか、または滅菌する水溶液の塊を加熱することによって、微生物に間接的に移動させるかのいずれかである。この方法は、滅菌プロセスに柔軟性、安全性、経済性を与えるので、広範囲に実施される。
【０３４１】
乾熱滅菌は、高温で微生物を死滅させ、発熱物質の除去を行うために用いられる方法である。このプロセスは、HEPAで濾過した微生物を含まない空気を、滅菌プロセスのためには少なくとも130〜180℃の温度まで加熱し、発熱物質除去プロセスのためには少なくとも230〜250℃の温度まで加熱するのに適した装置で行う。濃縮した組成物または粉末状組成物を再構築するための水も、オートクレーブで滅菌する。いくかの実施形態において、本明細書に記載の組成物は、例えば、粉末内部温度が130〜140℃で約7〜11時間、または、内温150〜180℃で1〜2時間加熱する、乾熱によって滅菌された微粉化薬剤を含む。
【０３４２】
化学的滅菌
化学的な滅菌方法は、激しい熱による滅菌に耐えられない生成物のための代替法である。この方法では、殺菌性を有する種々の気体および蒸気、例えば、エチレンオキシド、二酸化塩素、ホルムアルデヒドまたはオゾンを、抗アポトーシス薬として使用する。例えば、エチレンオキシドの殺菌活性は、エチレンオキシドが反応性アルキル化剤として作用する能力によるものである。したがって、滅菌プロセスは、エチレンオキシド蒸気を、滅菌対象の製品と直接接触させることが必要となる。
【０３４３】
放射線滅菌
放射線による滅菌の１つの利点は、熱による分解または他の損傷を受けずに、多くの種類の生成物を滅菌できることである。一般的に使用される放射線は、β線か、代替的に、６０Ｃｏ源由来のγ線である。γ線の透過能は、溶液、組成物、および、不均質な混合物を含む多くの種類の製品を滅菌するのに使用することができる。この照射による殺菌効果は、γ線と生体高分子との相互作用によるものである。この相互作用によって、帯電している種と、遊離基とが生成される。転位および架橋プロセスのようなその後の化学反応によって、上記の生体高分子の通常の機能が失われる。また、本明細書に記載の組成物が、任意に、β線を用いて滅菌される。
【０３４４】
濾過
濾過滅菌は、微生物を破壊するのではなく、微生物を溶液から除去するために用いられる方法である。膜フィルターを用い、熱に感受性の溶液を濾過する。このようなフィルターは、混合セルロース誘導体エステル（ＭＣＥ）、フッ化ポリビニリデン（ＰＶＦ；ＰＶＤＦとしても知られる）、または、ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）の薄く、強く、均質なポリマーで、０．１〜０．２２μmの孔径を有する。種々の特徴を有する溶液は、任意に、異なるフィルター膜を用いて濾過される。例えば、PVF膜およびPTFE膜は、有機溶媒を濾過するのに十分適しており、一方、水溶液は、PVF膜またはMCE膜を介して濾過する。フィルター装置は、シリンジに取り付ける、１つの使用場所での（ａ ｐｏｉｎｔ−ｏｆ−ｕｓｅ）の使い捨てフィルターから、製造プラントで使用する商業規模のフィルターまで、多くの規模で使用するものが利用可能である。膜フィルターは、オートクレーブまたは化学滅菌で滅菌する。膜濾過システムの検証は、以下の標準化されたプロトコルにしたがって行い（文献「Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ Ｆｉｌｔｅｒｓ ｆｏｒ Ｓｔｅｒｉｌｉｚｉｎｇ Ｌｉｑｕｉｄｓ、Ｖｏｌ４、Ｎｏ.３.Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ、Ｄ.Ｃ．：Ｈｅａｌｔｈ Ｉｎｄｕｓｔｒｙ Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｅｒｓ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ、１９８１」）、Ｂｒｅｖｕｎｄｉｍｏｎａｓ ｄｉｍｉｎｕｔａ（ＡＴＣＣ１９１４６）のような一般的ではないほど小さい微生物について、既知の量（約１０７ｃｍ２）を用いた膜フィルターのチャレンジ（ｃｈａｌｌｅｎｇｉｎｇ）試験を含む。
【０３４５】
医薬組成物は、任意に、膜フィルターを通ることによって滅菌される。ナノ粒子（米国特許第6,139,870号）または多重層状の小胞（Richard et al., International Journal of Pharmaceutics （2006）, 312（1-2）：144-50）を含む組成物は、それらの組織された構造を破壊することなく、０．２２μｍのフィルターを通る濾過滅菌に適している。
【０３４６】
いくつかの実施形態において、本明細書に開示の方法は、濾過滅菌手段を用いることによって、組成物（またはその成分）を滅菌する工程を含む。別の実施形態において、耳に許容可能な耳用治療剤組成物は、粒子組成物が濾過滅菌に適するような粒子を含む。さらなる実施形態において、前記粒子組成物は、大きさが300nm未満、大きさが200nm未満、または大きさが100nm未満の粒子を含む。別の実施形態において、耳に許容可能な組成物は、粒子組成物を含み、この粒子の滅菌性は、前駆体成分の溶液を滅菌濾過することによって確保される。別の実施形態において、耳に許容可能な組成物は、粒子組成物を含み、この粒子組成物の滅菌性は、低温滅菌濾過によって確保される。さらなる実施形態において、低温滅菌濾過は、0〜30℃の間、0〜20℃の間、0〜10℃の間、10〜20℃の間、または20〜30℃の間の温度で行われる。
【０３４７】
別の実施形態において、耳に許容可能な粒子組成物を調製するプロセスは、以下の工程を含む。該工程は、即ち、粒子組成物を含有する水溶液を、滅菌フィルターを介して低温で濾過する工程と、この滅菌溶液を凍結乾燥する工程と、および、投与前に、この粒子組成物を滅菌水で再構築する工程を含む。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の組成物は、微粉化された活性医薬成分を含有する単一のバイアル組成物中の懸濁物として製造される。単一のバイアル組成物は、滅菌ポロクサマー溶液を、微粉化された滅菌活性成分（例えば、ＰＤ９８０５９）と無菌状態で混合させ、組成物を滅菌医薬容器に移すことによって調製される。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の組成物を懸濁物として含有する単一のバイアルを、分注および／または投与前に再懸濁させる。
【０３４８】
特定の実施形態において、濾過手順および／または充填手順は、本明細書に記載の組成物のゲル温度（Ｔｇｅｌ）よりも約5℃低い温度で、理論値が１００ｃＰより低粘度で行われ、ぜん動ポンプを用い、妥当な時間で濾過することができる。
【０３４９】
別の実施形態において、耳に許容可能な耳用治療剤組成物は、濾過滅菌に適したナノ粒子組成物を含む。さらなる実施形態において、ナノ粒子組成物は、大きさが３００ｎｍ未満、大きさが２００ｎｍ未満、または大きさが１００ｎｍ未満のナノ粒子を含む。
【０３５０】
別の実施形態において、耳に許容可能な組成物は、マイクロスフィア組成物を含み、マイクロスフィアの前駆体の有機溶液および水溶液を滅菌濾過することによって、このマイクロスフィアの滅菌性が確保される。別の実施形態において、耳に許容可能な組成物は、熱可逆性ゲルを含み、このゲル組成物の滅菌性は、低温滅菌濾過によって確保される。さらなる実施形態において、低温滅菌濾過は、0〜30℃の間、または0〜20℃の間、または0〜10℃の間、または10〜20℃の間、または20〜30℃の間の温度で行われる。別の実施形態では、耳に許容可能な熱可逆性ゲル組成物を調製するプロセスは、以下の工程を含む。該工程は、即ち、熱可逆性ゲル成分を含有する水溶液を、滅菌フィルターを介して低温で濾過する工程と、この滅菌溶液を凍結乾燥する工程と、および、投与前に、この熱可逆性ゲル組成物を再構築する工程とを含む。
【０３５１】
特定の実施形態において、活性成分は、適切なビヒクル（例えば、緩衝液）に溶解され、別々に滅菌される（例えば、熱処理、濾過、γ線によって）。いくつかの例において、活性成分は、乾燥状態で別々に滅菌される。いくつかの例において、活性成分は、懸濁物として、またはコロイド状懸濁物として滅菌される。残りの賦形剤（例えば、耳用組成物に存在する流体ゲル成分）は、別々の工程で、適切な方法（例えば、賦形剤の冷却した混合物の濾過および／または放射線照射）によって滅菌され、その後、別々に滅菌された２つの溶液が、最終の耳用組成物を提供するために無菌的に混合される。いくつかの例において、本明細書に記載の組成物を投与する直前に最終的な無菌状態の混合が行われる。
【０３５２】
いくつかの例において、従来から使用されている滅菌方法（例えば、熱処理（例えば、オートクレーブで）、γ線照射、濾過）によって、ポリマー成分（例えば、熱硬化性、ゲル化性または粘膜接着性のポリマー成分）および／または組成物中の活性薬剤が不可逆的に分解される。いくつかの例において、膜（例えば、０．２μＭ膜）を介しての耳用組成物の滅菌は、この組成物が、濾過プロセス中にゲル化するチキソトロピー性ポリマーを含む場合には、不可能である。
【０３５３】
従って、本明細書には、ポリマー成分（例えば、熱硬化性および／またはゲル化性および／または粘膜接着性のポリマー成分）および／または活性薬剤が、滅菌プロセス中に分解するのを防ぐような、耳用組成物を滅菌する方法が提供される。いくつかの実施形態において、緩衝液成分を特定のｐＨ範囲で用いること、および、特定の比率のゲル化剤を組成物に用いることによって、活性薬剤（例えば、本明細書に記載の任意の耳用治療薬剤）の分解が減るか、またはなくなる。いくつかの実施形態において、適切なゲル化剤および／または熱硬化性ポリマーを選択することによって、本明細書に記載の組成物を濾過によって滅菌することができる。いくつかの実施形態において、適切な熱硬化性ポリマーおよび適切なコポリマー（例えば、ゲル化剤）を、組成物に対する特定のｐＨ範囲と組み合わせて用いることによって、治療薬剤またはポリマー賦形剤がほとんど分解することなく、記載の組成物を高温で滅菌することができる。本明細書に提供される滅菌方法の利点は、特定の例において、組成物が、滅菌工程中に活性薬剤および／または賦形剤および／またはポリマー成分がまったく失われることなく、オートクレーブによって最終的に滅菌され、微生物および／または発熱物質を実質的に含まない状態にすることである。
【０３５４】
微生物
本明細書には、本明細書に記載の耳の疾患を改善するか、または減らす、耳に許容可能な組成物またはデバイスが提供される。さらに、本明細書には、前記の耳用組成物を投与する工程を含む方法が提供される。いくつかの実施形態において、組成物またはデバイスは、実質的に微生物を含まない。許容可能な滅菌レベルは、限定されないが、米国薬局方1111章（以下参照）を含む、治療に許容可能な耳用組成物を規定する適用可能な標準に基づく。例えば、許容可能な滅菌レベルとしては、組成物1gあたり約10コロニー形成単位（cfu）、組成物1g当たり約50cfu、組成物1g当たり約100cfu、組成物1g当たり約500cfu、または、組成物1g当たり約1000cfuが挙げられる。いくつかの実施形態において、組成物の許容可能な滅菌レベルとしては、微生物剤が、10cfu／mL未満、50cfu／mL未満、500cfu／mL未満、または1000cfu／mL未満が挙げられる。それに加え、許容可能な滅菌レベルとしては、特定の好ましくない微生物剤が除外されていることが挙げられる。例として、特定の好ましくない微生物剤としては、限定されないが、大腸菌（Ｅ.ｃｏｌｉ）、サルモネラｓｐ．（種）、緑膿菌（Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、および／または、他の特定の微生物剤が挙げられる。
【０３５５】
耳に許容可能な耳用治療剤組成物の滅菌は、米国薬局方61章、62章および71章に従い、滅菌保証プログラムで確認する。滅菌保証による品質コントロール、品質保証および検証プロセスの鍵となる要素は、滅菌試験方法である。滅菌試験は、ほんの一例として、2つの方法によって行われる。第1の方法は、試験対象の組成物サンプルを成長培地に加え、21日間までの期間インキュベートする、直接接種である。成長培地の濁りは、コンタミネーションを示す。この方法の欠点は、材料の塊からのサンプリング量が少量だと感度が下がること、微生物の成長検出が視覚的な観察に基づくことが挙げられる。代替法は、膜濾過による滅菌試験である。この方法では、ある容積の生成物を小さな膜濾紙に通す。次いで、濾紙を培地に入れ、微生物の成長を促進させる。この方法は、生成物の塊全体をサンプリングするので、感度が高くなるという利点を有する。任意に、膜濾過による滅菌試験によって決定するために、市販のMillipore Steritest滅菌試験システムを用いる。クリームまたは軟膏の濾過試験のために、SteritestフィルターシステムTLHVSL210が使用される。エマルジョンまたは粘性生成物の濾過試験のために、SteritestフィルターシステムTLAREM210またはTDAREM210が使用される。あらかじめ充填したシリンジの濾過試験のために、SteritestフィルターシステムTTHASY210が使用される。エアロゾルまたはフォームとして分散した物質の濾過試験のために、SteritestフィルターシステムTTHVA210が使用される。アンプルまたはバイアル中の可溶性粉末の濾過試験のために、SteritestフィルターシステムTTHADA210またはTTHADV210が使用される。
【０３５６】
E.coliおよびSalmonellaのための試験は、30〜35℃で24〜72時間インキュベートしたラクトース培養液を用いること、MacConkey寒天および／またはEMB寒天中で、18〜24時間インキュベートすること、および／または、Rappaport培地を用いることを含む。P.aeruginosaを検出するための試験は、NAC寒天の使用を含む。米国薬局方の62章は、特定の好ましくない微生物のための試験手順をさらに列挙している。
【０３５７】
特定の実施形態において、本明細書に記載の任意の制御放出組成物は、組成物1gあたり、約60未満のコロニー形成単位（CFU）、約50未満のコロニー形成単位、約40未満のコロニー形成単位、または約30未満のコロニー形成単位の微生物剤を有する。特定の実施形態において、本明細書に記載の耳用組成物は、内リンパおよび／または外リンパと浸透圧が等張になるように処方される。
【０３５８】
エンドトキシン
本明細書には、本明細書に記載の耳の疾患を改善するか、または減らす耳用組成物が提供される。さらに、本明細書には、前記の耳用組成物を投与する工程を含む方法が提供される。いくつかの実施形態において、組成物またはデバイスは、実質的にエンドトキシンを含まない。滅菌プロセスのさらなる態様は、微生物を死滅させて生じる副生成物（以下、「生成物」）を除去することである。発熱物質除去プロセスによって、サンプルから発熱物質を除去する。発熱物質は、免疫反応を誘発するエンドトキシンまたはエクソトクシンである。エンドトキシンの例は、グラム陰性菌の細胞壁に見られるリポ多糖体（ＬＰＳ）分子である。オートクレーブまたはエチレンオキシドを用いる処理のような滅菌手順によって、細菌は死滅するが、ＬＰＳ残基は、敗血性ショックのような炎症性免疫反応を誘発する。エンドトキシンの分子の大きさが広範囲にわたってさまざまなため、エンドトキシンの存在は、「エンドトキシン単位」（ＥＵ）で表わされる。1EUは、Ｅ.ｃｏｌｉのLPS100ピコグラムに相当する。ヒトは、体重当たりわずか５ＥＵ／ｋｇに対する反応を生じる場合がある。無菌状態（sterility）は、当該技術分野で認識されているような任意の単位で表わされる。特定の実施形態において、本明細書に記載の耳用組成物は、従来の許容可能なエンドトキシンレベル（例えば、被験体の体重あたり、5EU／kg）と比較して、低いエンドトキシンレベルを有する（例えば、被験体の体重あたり、4EU／kg未満）。
【０３５９】
いくつかの実施形態において、耳に許容可能な耳用治療剤組成物は、被験体の体重あたり、約5EU／kg未満のEUを有する。他の実施形態において、耳に許容可能な耳用治療剤組成物は、被験体の体重あたり、約4EU／kg未満のEUを有する。さらなる実施形態において、耳に許容可能な耳用治療剤組成物は、被験体の体重あたり、約3EU／kg未満のEUを有する。さらなる実施形態において、耳に許容可能な耳用治療剤組成物は、被験体の体重あたり、約2EU／kg未満のEUを有する。
【０３６０】
いくつかの実施形態において、耳に許容可能な耳用治療剤組成物またはデバイスは、組成物の約5EU／kg未満のEUを有する。他の実施形態において、耳に許容可能な耳用治療剤組成物は、約4EU／kg未満の組成物を有する。さらなる実施形態において、耳に許容可能な耳用治療剤組成物は、約3EU／kg未満の組成物を有する。いくつかの実施形態において、耳に許容可能な耳用治療剤組成物は、約5EU／kg未満の「生成物」を有する。他の実施形態において、耳に許容可能な耳用治療剤組成物は、約1EU／kg未満の「生成物」を有する。さらなる実施形態において、耳に許容可能な耳用治療剤組成物は、約0.2EU／kg未満の「生成物」を有する。いくつかの実施形態において、耳に許容可能な耳用治療剤組成物は、約5EU／g未満のユニットまたは「生成物」を有する。他の実施形態において、耳に許容可能な耳用治療剤組成物は、約4EU／g未満のユニットまたは「生成物」を有する。さらなる実施形態において、耳に許容可能な耳用治療剤組成物は、約3EU／g未満のユニットまたは「生成物」を有する。いくつかの実施形態において、耳に許容可能な耳用治療剤組成物は、約5EU／mg未満のユニットまたは「生成物」を有する。他の実施形態において、耳に許容可能な耳用治療剤組成物は、約4EU／mg未満のユニットまたは「生成物」を有する。さらなる実施形態において、耳に許容可能な耳用治療剤組成物は、約3EU／mg未満のユニットまたは「生成物」を有する。特定の実施形態において、本明細書に記載の耳用組成物は、約1〜約5EU／mLの組成物を含有する。特定の実施形態において、本明細書に記載の耳用組成物は、約2〜約5EU／mLの組成物、約3〜約5EU／mLの組成物、または約4〜約5EU／mLの組成物を含有する。
【０３６１】
特定の実施形態において、本明細書に記載の耳用組成物またはデバイスは、従来の許容可能なエンドトキシンレベル（例えば、組成物あたり、0.5EU／mL）と比較して、低いエンドトキシンレベル（例えば、組成物あたり、0.5EU／mL未満）を有する。いくつかの実施形態において、耳に許容可能な耳用治療剤組成物またはデバイスは、約0.5EU／mL未満の組成物を有する。他の実施形態において、耳に許容可能な耳用治療剤組成物は、約0.4EU／mL未満の組成物を有する。さらなる実施形態において、耳に許容可能な耳用治療剤組成物は、約0.2EU／mL未満の組成物を有する。
【０３６２】
発熱物質の検出は、ほんの一例として、いくつかの方法で行われる。滅菌レベルに適した試験としては、米国薬局方（USP）71章の滅菌レベル試験（SterilityTests）（第23版、1995）に記載されている試験が挙げられる。ウサギの発熱物質試験およびカブトガニ血球抽出成分（Limulus amebocyte）溶解物試験は、両方とも、米国薬局方の８５章および１５１章（USP23／NF18、Biological Tests、The United States PHarmacopeial Convention、Rockville、MD、1995）で特定されている。代替的な発熱物質アッセイは、単球活性化-サイトカインアッセイに基づいて開発されている。品質制御用途に適した均一な細胞株が開発されており、ウサギ発熱物質試験およびLimulus amebocyte溶解物試験を合格したサンプルでの発熱を検出する能力を示す（Taktakらによる文献「J.PHarm.PHarmacol.（1990）、43：578-82」）。さらなる実施形態において、耳に許容可能な耳用治療剤組成物は、発熱物質除去の影響を受けやすい。さらなる実施形態において、耳に許容可能な耳用治療剤組成物を製造するプロセスは、発熱性について組成物を試験する工程を含む。特定の実施形態において、本明細書に記載の組成物は、実質的に発熱物質を含まない。
【０３６３】
pHおよび実際のモル浸透圧濃度
いくつかの実施形態において、本明細書に開示の耳用組成物またはデバイスは、内耳液（例えば、内リンパおよび／または外リンパ）に適合するイオン平衡を与えるように処方される。
【０３６４】
特定の例において、内リンパおよび外リンパのイオン性組成物は、有毛細胞の電気化学インパルスを制御して、したがって、聴力を制御する。特定の例においては、耳の有毛細胞に沿って電気化学インパルスを変化させると、難聴を引き起こすことになる。特定の例において、内リンパまたは外リンパのイオン平衡の変化は、完全な難聴を引き起こすことになる。特定の例において、内リンパまたは外リンパのイオン平衡の変化は、部分的な難聴を引き起こすことになる。特定の例において、内リンパまたは外リンパのイオン平衡の変化は、永久的な難聴をもたらすことになる。特定の例において、内リンパまたは外リンパのイオン平衡の変化は、一時的な難聴をもたらすことになる。
【０３６５】
いくつかの実施形態において、本明細書に開示の組成物またはデバイスは、内リンパのイオン平衡を崩さないように処方される。いくつかの実施形態において、本明細書に開示の組成物またはデバイスは、内リンパと同じか、または実質的に同じイオン平衡を有する。いくつかの実施形態において、本明細書に開示の組成物またはデバイスは、部分的なまたは完全な難聴を引き起こすほどには、内リンパのイオン平衡を崩さない。いくつかの実施形態において、本明細書に開示の組成物またはデバイスは、一時的なまたは永久的な難聴を引き起こすほどには、内リンパのイオン平衡を崩さない。
【０３６６】
いくつかの実施形態において、本明細書に開示の組成物またはデバイスは、外リンパのイオン平衡を実質的に崩さない。いくつかの実施形態において、本明細書に開示の組成物またはデバイスは、外リンパと同じか、または実質的に同じイオン平衡を有する。いくつかの実施形態において、本明細書に開示の組成物またはデバイスは、外リンパのイオン平衡を崩さないため、部分的なまたは完全な難聴を引き起こさない。いくつかの実施形態において、本明細書に開示の組成物またはデバイスは、外リンパのイオン平衡を崩さないため、一時的なまたは永久的な難聴を引き起こさない。
【０３６７】
本明細書で使用されるように、「実際のモル浸透圧濃度（容積モル浸透圧濃度／重量モル浸透圧濃度）」または「送達可能なモル浸透圧濃度（容積モル浸透圧濃度／重量モル浸透圧濃度）」は、活性薬剤と、ゲル化剤および／または増粘剤（例えば、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマー、カルボキシメチルセルロースなど）を除くすべての賦形剤のモル浸透圧濃度（容積モル浸透圧濃度／重量モル浸透圧濃度）を測定することによって決定される、組成物またはデバイスのモル浸透圧濃度（容積モル浸透圧濃度／重量モル浸透圧濃度）を意味する。本明細書に開示の組成物またはデバイスの実際のモル浸透圧濃度は、適切な方法、例えば、 Int. J. Pharm., 1998, 160, 157-162.（Viegas ら）に記載される凝固点降下法によって測定される。いくつかの例において、本明細書に開示の組成物またはデバイスの実際のモル浸透圧濃度は、より高い温度で組成物またはデバイスのモル浸透圧濃度を決定することができる、蒸気圧浸透圧法（例えば、蒸気圧降下法）によって測定される。いくつかの例において、蒸気圧降下法によって、ゲル化剤（例えば、熱可逆性ポリマー）を含む組成物またはデバイスのモル浸透圧濃度を、ゲル化剤がゲルの形態である高い温度で決定することができる。
【０３６８】
いくつかの実施形態において、標的作用部位（例えば、外リンパ）でのモル浸透圧濃度は、本明細書に記載の組成物またはデバイスの送達されるモル浸透圧濃度（すなわち、正円窓膜を透過または浸透する物質のモル浸透圧濃度）とほぼ同じである。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の組成物またはデバイスは、約150mOsm／L〜約500mOsm／L、約250mOsm／L〜約500mOsm／L、約250mOsm／L〜約350mOsm／L、約280mOsm／L〜約370mOsm／L、または約250mOsm／L〜約320mOsm／Lの送達可能なモル浸透圧濃度を有する。
【０３６９】
本明細書に記載の耳用組成物またはデバイスの実際のモル浸透圧濃度は、約100mOsm／kg〜約1000mOsm／kg、約200mOsm／kg〜約800mOsm／kg、約250mOsm／kg〜約500mOsm／kg、または約250mOsm／kg〜約320mOsm／kg、または約250mOsm／kg〜約350mOsm／kg、または約280mOsm／kg〜約320mOsm／kgである。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の組成物またはデバイスは、実際のモル浸透圧濃度が、約100mOsm／L〜約1000mOsm／L、約200mOsm／L〜約800mOsm／L、約250mOsm／L〜約500mOsm／L、約250mOsm／L〜約350mOsm／L、約250mOsm／L〜約320mOsm／L、または約280mOsm／L〜約320mOsm／Lである。
【０３７０】
内リンパに存在する主なカチオンは、カリウムである。加えて、内リンパは、高濃度の正に帯電したアミノ酸を有する。外リンパに存在する主なカチオンは、ナトリウムである。特定の例において、内リンパおよび外リンパのイオン性組成物は、有毛細胞の電気化学インパルスを制御する。特定の例において、内リンパまたは外リンパのイオン平衡におけるいかなる変化も、耳の有毛細胞に沿った電気化学インパルスの伝導が変化することに起因する難聴を引き起こす。いくつかの実施形態において、本明細書に開示の組成物は、外リンパのイオン平衡を崩さない。いくつかの実施形態において、本明細書に開示の組成物は、外リンパと同じか、または実質的に同じイオン平衡を有する。いくつかの実施形態において、本明細書に開示の組成物は、内リンパのイオン平衡を崩さない。いくつかの実施形態において、本明細書に開示の組成物は、内リンパと同じか、または実質的に同じイオン平衡を有する。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の耳用組成物は、内耳液（例えば、内リンパおよび／または外リンパ）に適合するイオン平衡を与えるように処方される。
【０３７１】
内リンパおよび外リンパは、血液の生理学的pHに近いpHを有する。内リンパは、約7.2〜7.9のpH範囲を有し、外リンパは、約7.2〜7.4のpH範囲を有する。体幹に近い（proximal）内リンパのインサイツpHは、約7.4であり、末梢に近い内リンパのpHは、約7.9である。
【０３７２】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の組成物のpHは、（例えば、緩衝液を用いることによって）内リンパに適合する約5.5〜9.0の範囲のpHに調節される。特定の実施形態において、本明細書に記載の組成物のpHは、外リンパに適合する約5.5〜9.0の範囲のpHに調節される。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の組成物のpHは、外リンパに適合する約5.5〜約8.0、約6〜約8.0または約6.6〜約8.0の範囲のpHに調節される。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の組成物のpHは、外リンパに適合する約7.0〜7.6の範囲のpHに調節される。
【０３７３】
いくつかの実施形態において、有用な組成物は、1以上のpH調製剤または緩衝液も含む。適切なpH調整剤または緩衝液としては、限定されないが、酢酸塩、炭酸水素塩、塩化アンモニウム、クエン酸塩、リン酸塩、これらの薬学的に許容可能な塩、およびこれらの組み合わせまたは混合物が挙げられる。
【０３７４】
1つの実施形態において、本開示の組成物に1以上の緩衝液が用られる場合、それらは、（例えば、薬学的に許容可能なビヒクルと）混合され、最終製剤に（例えば、約0.1％〜約20％、約0.5％〜約10％の量で）存在する。本開示の特定の実施形態において、ゲル組成物に含まれる緩衝液の量は、ゲル組成物のpHが、体内の天然の緩衝系を妨害しないような量である。
【０３７５】
１つの実施形態において、希釈剤はまた、より安定な環境を得ることができるため、化合物を安定化させるために用いられる。緩衝液（ｐＨ制御またはｐＨ維持もできるもの）中に溶解された塩は、希釈剤として当該技術分野で利用され、希釈剤は、リン酸緩衝生理食塩水溶液を含むが、これに限定されない。
【０３７６】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の任意のゲル組成物は、ゲルを含む医薬品またはポリマーが分解することなく、（例えば、濾過、または無菌状態で混合、または熱処理、および／またはオートクレーブ処理（例えば、最終滅菌）によって）ゲル組成物を滅菌することができるpHを有する。滅菌中の耳用薬剤および／またはゲルポリマーの加水分解および／または分解を減らすために、緩衝液のpHは、滅菌プロセス（例えば、高温でのオートクレーブ処理）中、組成物のpHが7〜8に維持されるように設計される。
【０３７７】
特定の実施形態において、本明細書に記載の任意のゲル組成物は、ゲルを含む医薬品またはポリマーが分解することなく、ゲル組成物の最終滅菌（例えば、熱処理および／またはオートクレーブ処理による）を可能にするpHを有する。例えば、オートクレーブ処理中の耳用薬剤および／またはゲルポリマーの加水分解および／または分解を減らすために、緩衝液のpHは、高温での組成物のpHを7〜8の範囲に維持するように設計される。任意の適切な緩衝液は、組成物中で使用される耳用薬剤に依存して使用される。いくつかの例において、温度が約‐0.03／℃で上がるにつれて、TRISのｐＫａが小さくなり、温度が約０．００３／℃で上がるにつれて、PBSのｐＫａが大きくなるため、２５０°Ｆ（１２１℃）でのオートクレーブ処理によって、TRIS緩衝液中でpHシフトが顕著に下がり（すなわち、より酸性になり）、その一方で、PBS緩衝液中では、pHシフトは相対的にほとんど上がらず、したがって、PBS中よりもTRIS中で、耳用薬剤の加水分解および／または分解がはるかに増える。本明細書に記載の緩衝液およびポリマー添加剤（例えば、P407、CMC）を適切に組み合わせて使用することによって、耳用薬剤の分解が減る。
【０３７８】
いくつかの実施形態において、pHが約5.0〜約9.0の間、約5.5〜約8.5の間、約6.0〜約7.6の間、約7〜約7.8の間、約7.0〜約7.6の間、約7.2〜約7.6の間、または約7.2〜約7.4の間である組成物が、本明細書に記載の耳用組成物の滅菌（例えば、濾過、または無菌状態で混合、または熱処理、および／またはオートクレーブ処理（例えば、最終滅菌）による）に適している。特定の実施形態において、pHが約6.0、約6.5、約7.0、約7.1、約7.2、約7.3、約7.4、約7.5、または約7.6である組成物が、本明細書に記載する任意の組成物の滅菌（例えば、濾過、または無菌状態で混合、または熱処理、および／またはオートクレーブ処理（例えば、最終滅菌）による）に適している。
【０３７９】
いくつかの実施形態において、組成物は、本明細書に記載のようなpHを有し、非限定的な例として、本明細書に記載のセルロース系増粘剤のような増粘剤（例えば、粘度を高める薬剤）を含む。いくつかの例において、第２のポリマー（例えば、増粘剤）の追加と、本明細書に記載のような組成物のｐＨとで、耳用組成物中の耳用薬剤および／またはポリマー成分がなんら実質的に分解することなく、本明細書に記載の組成物の滅菌を可能にする。いくつかの実施形態において、本明細書に記載のようなpHを有する組成物中の増粘剤に対する熱可逆性ポロクサマーの比率は、約４０：１、約３５：１、約３０：１、約２５：１、約２０：１、約１５：１、約１０：１、または、約５：１である。例えば、特定の実施形態において、本明細書に記載の持続放出性および／または徐放性の組成物は、ポロクサマー407（プルロニックF127）およびカルボキシメチルセルロース（CMC）の組み合わせを、約40:1、約35:1、約30:1、約25:1、約20:1、約15:1、約10:1、または約5:1の比率で含む。
【０３８０】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の任意の組成物中の熱可逆性ポリマーの量は、組成物の総重量の約10％、約15％、約20％、約25％、約30％、約35％、または約40％である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の任意の組成物中の熱可逆性ポリマーの量は、組成物の総重量の約10％、約11％、約12％、約13％、約14％、約15％、約16％、約17％、約18％、約19％、約20％、約21％、約22％、約23％、約24％、または約25％である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の任意の組成物中の熱可逆性ポリマー（例えば、プルロニックF127）の量は、組成物の総重量の7.5％である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の任意の組成物中の熱可逆性ポリマー（例えば、プルロニックF127）の量は、組成物の総重量の10％である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の任意の組成物中の熱可逆性ポリマー（例えば、プルロニックF127）の量は、組成物の総重量の11％である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の任意の組成物中の熱可逆性ポリマー（例えば、プルロニックF127）の量は、組成物の総重量の12％である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の任意の組成物中の熱可逆性ポリマー（例えば、プルロニックF127）の量は、組成物の総重量の13％である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の任意の組成物中の熱可逆性ポリマー（例えば、プルロニックF127）の量は、組成物の総重量の14％である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の任意の組成物中の熱可逆性ポリマー（例えば、プルロニックF127）の量は、組成物の総重量の15％である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の任意の組成物中の熱可逆性ポリマー（例えば、プルロニックF127）の量は、組成物の総重量の16％である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の任意の組成物中の熱可逆性ポリマー（例えば、プルロニックF127）の量は、組成物の総重量の17％である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の任意の組成物中の熱可逆性ポリマー（例えば、プルロニックF127）の量は、組成物の総重量の18％である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の任意の組成物中の熱可逆性ポリマー（例えば、プルロニックF127）の量は、組成物の総重量の19％である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の任意の組成物中の熱可逆性ポリマー（例えば、プルロニックF127）の量は、組成物の総重量の20％である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の任意の組成物中の熱可逆性ポリマー（例えば、プルロニックF127）の量は、組成物の総重量の21％である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の任意の組成物中の熱可逆性ポリマー（例えば、プルロニックF127）の量は、組成物の総重量の23％である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の任意の組成物中の熱可逆性ポリマー（例えば、プルロニックF127）の量は、組成物の総重量の25％である。
【０３８１】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の任意の組成物中の増粘剤（例えば、ゲル化剤）の量は、組成物の総重量の約1％、約5％、約10％、または約15％である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の任意の組成物中の増粘剤（例えば、ゲル化剤）の量は、組成物の総重量の約0.5％、約1％、約1.5％、約2％、約2.5％、約3％、約3.5％、約4％、約4.5％、または約5％である。
【０３８２】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の医薬組成物は、少なくとも約1日、少なくとも約2日、少なくとも約3日、少なくとも約4日、少なくとも約5日、少なくとも約6日、少なくとも約1週、少なくとも約2週、少なくとも約3週、少なくとも約4週、少なくとも約5週、少なくとも約6週、少なくとも約7週、少なくとも約8週、少なくとも約1か月、少なくとも約2か月、少なくとも約3か月、少なくとも約4か月、少なくとも約5か月、または、少なくとも約6か月のいずれかの期間にわたって、pHに関して安定している。他の実施形態において、本明細書に記載の組成物は、少なくとも約1週間にわたって、pHに関して安定である。また、本明細書に記載の組成物は、少なくとも約1ヶ月間にわたって、pHに関して安定である。
【０３８３】
等張化剤
概して、内リンパは、外リンパよりもモル浸透圧濃度が高い。例えば、内リンパは、約３０４ｍＯｓｍ／ｋｇのＨ２Ｏのモル浸透圧濃度を有し、一方、外リンパは、約２９４ｍＯｓｍ／ｋｇのＨ２Ｏのモル浸透圧濃度を有する。特定の実施形態において、本明細書に記載の組成物に、耳用組成物の実際のモル浸透圧濃度が約100mOsm／kg〜約1000mOsm／kg、約200mOsm／kg〜約800mOsm／kg、約250mOsm／kg〜約500mOsm／kg、または、約250mOsm／kg〜約350mOsm／kg、または、約280mOsm／kg〜約320mOsm／kgになるような量で、等張化剤が加えられる。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の組成物は、約100mOsm／L〜約1000mOsm／L、約200mOsm／L〜約800mOsm／L、約250mOsm／L〜約500mOsm／L、約250mOsm／L〜約350mOsm／L、約280mOsm／L〜約320mOsm／L、または、約250mOsm／L〜約320mOsm／Lの実際のモル浸透圧濃度を有する。
【０３８４】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の任意の組成物の送達可能なモル浸透圧濃度は、標的とする耳の構造体（例えば、内リンパ、外リンパなど）とモル浸透圧濃度が等張となるように設計される。特定の実施形態において、本明細書に記載の耳用組成物は、標的作用部位で、約250〜約320mOsm／L（浸透圧が約２５０〜約３２０ｍＯｓｍ／ｋｇのＨ２Ｏ）、好ましくは、約270〜約320mOsm／L（浸透圧が約２７０〜約３２０ｍＯｓｍ／ｋｇのＨ２Ｏ）の外リンパに適した浸透圧を与えるように処方される。特定の実施形態において、組成物の送達可能なモル浸透圧濃度（重量モル浸透圧濃度／容積モル浸透圧濃度）（すなわち、ゲル化剤または増粘剤（例えば、熱可逆性ゲルポリマー）が存在しない製剤のモル浸透圧濃度（重量モル浸透圧濃度／容積モル浸透圧濃度））は、例えば、適切な塩濃度（例えば、カリウム塩またはナトリウム塩の濃度）を用いることによって調節されるか、または、標的部位に送達する際に、組成物を内リンパに適合および／または外リンパに適合させる（すなわち、内リンパおよび／または外リンパ等張のモル浸透圧濃度を有する）等張化剤を用いることによって調節される。熱可逆性ゲルポリマーを含む組成物のモル浸透圧濃度は、さまざまな量の水が、ポリマーのモノマー単位と会合するため、信頼できる値ではない。組成物の実際のモル浸透圧濃度は信頼できる手法であり、任意の適切な方法（例えば凝固点降下法、蒸気圧降下法）によって測定される。いくつかの例において、本明細書に記載の組成物は、投与の際に、内耳環境に対するかく乱を最小限にして、哺乳動物への不快感（例えば、眩暈および／または吐き気）を最小限にするように（例えば、標的部位（例えば、外リンパ）で）送達可能なモル浸透圧濃度を与える。
【０３８５】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の任意の組成物は、外リンパおよび／または内リンパと等張である。等張性の組成物は、等張化剤の添加によって提供される。適切な等張化剤としては、限定されないが、任意の薬学的に許容可能な糖、塩、または、これらの任意の組み合わせまたは混合物が挙げられ、例えば、限定されないが、デキストロース、グリセリン、マンニトール、ソルビトール、塩化ナトリウム、および、他の電解質が挙げられる。
【０３８６】
有用な耳用組成物は、組成物のモル浸透圧濃度を許容範囲にするのに必要とされる量の1以上の塩を含む。このような塩は、ナトリウムカチオン、カリウムカチオン、またはアンモニウムカチオン及び塩化物アニオン、クエン酸塩アニオン、アスコルビン酸塩アニオン、ほう酸塩アニオン、リン酸塩アニオン、重炭酸塩アニオン、硫酸塩アニオン、チオ硫酸塩アニオンまたは亜硫酸水素塩アニオンを有するものを含み、適切な塩は、塩化ナトリウム、塩化カリウム、チオ硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、および、硫酸アンモニウムを含む。
【０３８７】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の組成物は、本明細書に記載するようなpHおよび／または実際のモル浸透圧濃度を有し、約1μM〜約10μM、約1mM〜約100mM、約0.1mM〜約100mM、約0.1mM〜約100nMの濃度の活性医薬成分を有する。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の組成物は、本明細書に記載するようなpHおよび／または実際のモル浸透圧濃度を有し、組成物の重量あたり、約0.01％〜約20％、約0.01％〜約10％、約0.1〜約7.5％、約0.01％〜6％、約0.01〜5％、約0.1〜約10％、または、約0.01％〜約6％の濃度の活性成分を有する。いくつかの実施形態において、本明細書に記載した組成物は、本明細書に記載するようなpHおよび／または実際のモル浸透圧濃度を有し、組成物の体積あたり、約0.1〜約70mg、約1mg〜約70mg／mL、約1mg〜約50mg／mL、約1mg／mL〜約20mg／mL、約1mg／mL〜約10mg／mL、約1mg／mL〜約5mg／mL、または約0.5mg／mL〜約5mg／mLの活性要素を有する。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の組成物は、本明細書に記載するようなpHおよび／または実際のモル浸透圧濃度を有し、組成物の体積あたり、約1μg／mL〜約500μg／mL、約1μg／mL〜約250μg／mLまで、約1μg〜約100μg／mLまで、約1μg／mL〜約50μg／mL、または、約1μg／mL〜約20μg／mLの活性薬剤を含む。
【０３８８】
粒子サイズ
表面積を大きくし、および／または組成物の分散性を調節するために、サイズの縮小が行われる。本明細書に記載の任意の組成物について、一貫性のある平均粒子サイズ分布（PSD）（例えば、マイクロメートルのサイズの粒子、ナノメートルのサイズの粒子など）を維持するためにも、サイズの縮小が行われる。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の任意の組成物は、多粒子（すなわち、複数の粒子サイズ（例えば、微粉化された粒子、ナノサイズの粒子、大きさが一定ではない粒子、コロイド状粒子）を含む）である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の任意の組成物は、1以上の多粒子の（例えば、微粉化された）治療薬剤を含む。微粉化は、固体物質粒子の平均直径を小さくするプロセスである。微粉化された粒子は、直径がほぼマイクロメートルの大きさからほぼナノメートルの大きさである。いくつかの実施形態において、微粉化された固体中の粒子の平均直径は、約0.5μm〜約500μmである。いくつかの実施形態において、微粉化された固体中の粒子の平均直径は、約1μm〜約200μmである。いくつかの実施形態において、微粉化された固体中の粒子の平均直径は、約2μm〜約100μmである。いくつかの実施形態において、微粉化された固体中の粒子の平均直径は、約3μm〜約50μmである。いくつかの実施形態において、微粉化された粒子状固体は、約5ミクロン未満、約20ミクロン未満、および／または約100ミクロン未満の粒経を含む。いくつかの実施形態において、耳の構造体調節剤または生来の免疫システム調節剤の粒子状物質（例えば、微粉化された粒子）を用いると、多粒子ではない（例えば、微粉化していない）耳の構造体調節剤または生来の免疫システム調節剤を含む組成物と比較して、本明細書に記載する任意の組成物から耳の構造体調節剤または生来の免疫システム調節剤が徐放および／または持続放出が可能となる。いくつかの例において、多粒子（例えば、微粉化された）耳の構造体調節剤または生来の免疫システム調節剤を含む組成物は、塞がったり、目詰まりしたりすることなく、27G針を取り付けた1mLシリンジから排出される。
【０３８９】
いくつかの例において、本明細書に記載する任意の組成物中の任意の粒子は、コーティングされた粒子（例えば、コーティングされた微粉化粒子、ナノ粒子）および／またはマイクロスフィアおよび／またはリポソーム粒子である。粒径を小さくする技術としては、例として、粉砕、製粉（例えば、空気摩擦による製粉（ジェットミルによる製粉）、ボールミルによる製粉）、コアセルベーション、複合コアセルベーション、高圧ホモジナイズ法、スプレー乾燥および／または超臨界流体による結晶化が挙げられる。いくつかの例において、粒子は、機械的衝撃（例えば、ハンマーミル、ボールミルおよび／またはピンミルによる）によって大きさが調節される。いくつかの例において、粒子は、流体エネルギー（例えば、スパイラルジェットミル、ループジェットミル、および／または流動床型ジェットミルによる）によって大きさが調節される。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の組成物は、結晶性粒子および／または等方性粒子を含む。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の組成物は、アモルファス粒子および／または異方性粒子を含む。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の組成物は、治療薬剤が、中性分子、遊離酸、遊離塩基、または治療薬剤の塩、またはプロドラッグ、またはこれらの任意の組み合わせである治療薬剤粒子を含む。
【０３９０】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の組成物は、耳の構造体調節剤または生来の免疫システム調節剤が、ナノ微粒子物を含むような、耳の構造体調節剤または生来の免疫システム調節剤を含む。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の組成物は、耳の構造体調節剤または生来の免疫システム調節剤のビーズ（例えば、タクロリムスビーズ）を含み、このビーズは、任意に、制御放出性賦形剤でコーティングされる。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の組成物は、顆粒化されたおよび／または径を小さくした、および、制御放出性賦形剤でコーティングされた、耳の構造体調節剤または生来の免疫システム調節剤を含み、顆粒化してコーティングされた耳の構造体調節剤または生来の免疫システム調節剤の微粒子物は、その後、任意に、顆粒化され、および／または、本明細書に記載のいずれかの組成物に処方される。
【０３９１】
いくつかの例において、耳の構造体調節剤または生来の免疫システム調節剤の中性分子、遊離酸、遊離塩基、および塩として、耳の構造体調節剤または生来の免疫システム調節剤を組み合わせることは、本明細書に記載の手順を使用して、パルス放出性の耳用薬剤組成物を調製するために使用される。いくつかの組成物において、微粉化された耳の構造体調節剤または生来の免疫システム調節剤（および／またはそれらの塩またはプロドラッグ）と、コーティングされた粒子（例えば、ナノ粒子、リポソーム、マイクロスフィア）とを組み合わせることは、本明細書に記載の任意の手順を用いて、パルス放出性の耳用薬剤製剤を調製するために使用される。代替的に、パルス放出特性は、耳の構造体調節剤または生来の免疫システム調節剤（例えば、微粉化された耳の構造体調節剤または生来の免疫システム調節剤、それらの中性分子、遊離塩基、遊離酸、または、塩もしくはプロドラッグ；多粒子の耳の構造体調節剤または生来の免疫システム調節剤、これらの中性分子、遊離塩基、遊離酸、または、それらの塩またはプロドラッグ）を、シクロデキストリン、界面活性薬剤、例えば、ポロクサマー（407、338、188）、ツイーン（80、60、20、81）、ＰＥＧ−水素化ヒマシ油、Ｎ−メチル−２−ピロリドンのような共溶媒などを用いて、最大で２０％まで溶解させること、および、本明細書に記載の任意の手順を用いて、パルス放出性製剤を調製することによって、達成される。
【０３９２】
特定の実施形態において、本明細書に記載の任意の耳に適合する組成物は、1以上の微粉化された医薬品（例えば、耳の構造体調節剤または生来の免疫システム調節剤）を含む。
このような実施形態のうちのいくつかにおいて、微粉化された医薬品は、微粉化された粒子、（例えば、徐放性コーティングで）コーティングされて微粉化された粒子、または、これらの組み合わせを含む。このような実施形態のうちのいくつかにおいて、微粉化された粒子、コーティングされて微粉化された粒子、またはこれらの組み合わせを含む微粉化された医薬品は、耳の構造体調節剤または生来の免疫システム調節剤を、それらの中性分子、遊離酸、遊離塩基、塩、プロドラッグ、または、任意の組み合わせとして含む。特定の実施形態において、本明細書に記載の医薬組成物は、耳の構造体調節剤または生来の免疫システム調節剤を、微粉化された粉末として含む。
【０３９３】
本明細書に記載の多粒子の、および／または微粉化された、耳の構造体調節剤または生来の免疫システム調節剤は、固体マトリックス、液体マトリックスまたはゲルマトリックスのいずれかの種類の手段によって、耳の構造体（例えば、内耳）に送達される。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の多粒子の、および／または微粉化された、耳の構造体調節剤または生来の免疫システム調節剤は、固体マトリックス、液体マトリックスまたはゲルマトリックスのいずれかの種類の手段によって、鼓室内注射を介して耳の構造体（例えば、内耳）に送達される。
【０３９４】
医薬組成物
本明細書には、1つの耳の構造体調節剤または生来の免疫システム調節剤と、薬学的に許容可能な希釈剤、賦形剤または担体とを含む医薬組成物またはデバイスが提供される。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、他の医療薬剤または医薬品、担体、アジュバント、例えば、防腐剤、安定化剤、湿潤剤または乳化剤、溶解促進剤、浸透圧を調節するための塩、および／または緩衝液を含む。他の実施形態において、医薬組成物は、他の治療基質も含有する。
【０３９５】
いくつかの薬学的な賦形剤、希釈剤または担体は、潜在的に耳毒性がある。例えば、一般の防腐剤である塩化ベンザルコニウムは、耳毒性であり、それゆえ、前庭及び蝸牛の構造体に導入されると、潜在的に有害である。制御放出性の耳の構造体調節組成物を処方する際に、適切な賦形剤、希釈剤または担体を避けること、または、組み合わせること、組成物から潜在的な耳毒性の化合物を減少させるまたは除去すること、または、そのような賦形剤、希釈剤または担体などの量を減少させることが推奨される。任意に、制御放出性の耳の構造体調節組成物は、特定の治療薬剤、賦形剤、希釈剤または担体を使用することで生じ得る潜在的な耳毒性作用を弱めるために、抗酸化物質、アルファリポ酸、カルシウム、ホスホマイシンまたは鉄キレート剤などの耳毒性保護剤を含む。
【０３９６】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の組成物またはデバイスは、適用される際にゲルの視覚化を高めるのに役立つ染料を含む。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の耳に許容可能な組成物またはデバイスと適合する染料としては、エバンスブルー（例えば、耳用組成物の総重量の0.5％）、メチレンブルー（例えば、耳用組成物の総重量の1％）、イソスルファンブルー（例えば、耳用組成物の総重量の1％）、トリパンブルー（例えば、耳用組成物の総重量の0.15％）、および／または、インドシアニングリーン（例えば、25mg／バイアル）が挙げられる。他の一般的な染料、例えば、ＦＤ＆Ｃ  ｒｅｄ４０、ＦＤ＆Ｃ ｒｅｄ３、ＦＤ＆Ｃ ｙｅｌｌｏｗ５、ＦＤ＆Ｃ ｙｅｌｌｏｗ６、ＦＤ＆Ｃ ｂｌｕｅ１、ＦＤ＆Ｃ ｂｌｕｅ２、ＦＤ＆Ｃ ｇｒｅｅｎ ３、蛍光染料（例えば、フルオレセインイソチオシアネート、ローダミン、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒｓ、ＤｙＬｉｇｈｔ Ｆｌｕｏｒｓ）、および／または、MRI、CATスキャン、PETスキャンなどの非侵襲性造影技術と組み合わせて視覚化可能な染料が挙げられる。ガドリニウムベースのＭＲＩ染料、ヨウ素ベースの染料、バリウムベースの染料なども、本明細書に記載の任意の耳用組成物と共に使用することが想定されている。本明細書に記載の任意の組成物と適合する他の染料は、Sigma‐Aldrichの染料に関するカタログに列挙されている（そのような開示のために参照することによって本明細書に組み込まれる）。
【０３９７】
本明細書に記載の任意の医薬組成物またはデバイスを、蝸牛窓稜、正円窓、鼓室、鼓膜、中耳または外耳と接触させて配置することによって投与する。
【０３９８】
本明細書に記載の耳に許容可能な制御放出性の耳の構造体調節剤または生来の免疫システム調節剤の医薬品の１つの特定の実施形態において、耳の構造体調節剤または生来の免疫システム調節剤は、ゲルマトリックスの状態で提供され、本明細書では、「耳に許容可能なゲル組成物」、「内耳に許容可能なゲル組成物」、「中耳に許容可能なゲル組成物」、「外耳に許容可能なゲル組成物」、「耳用ゲル組成物」、またはこれらの変更形態で呼ばれる。ゲル組成物のすべての成分は、標的とする耳の構造体と適合しなければならない。さらに、ゲル組成物は、標的とする耳の構造体内にある所望の部位に、制御放出性の耳の構造体調節剤または生来の免疫システム調節剤を提供する。いくつかの実施形態において、ゲル組成物は、耳の構造体調節剤または生来の免疫システム調節剤を所望の標的部位に送達するための、短時間型または即効型の放出成分を有している。他の実施形態において、ゲル組成物は、耳の構造体調節剤または生来の免疫システム調節剤を送達するための持続放出成分を有する。いくつかの実施形態において、ゲル組成物は、多粒子（例えば、微粉化された）の耳の構造体調節剤または生来の免疫システム調節剤を含む。いくつかの実施形態において、耳用ゲル組成物は、生分解性である。他の実施形態において、耳用ゲル組成物は、正円窓膜の外側粘液層に付着可能なように粘膜接着性の賦形剤を含む。さらに他の実施形態において、耳用ゲル組成物は、浸透を促進する賦形剤を含み、さらなる実施形態において、耳用ゲル組成物は、約500〜1,000,000センチポイズの、約750〜1,000,000センチポイズの、約1000〜1,000,000のセンチポイズの、約1000〜400,000センチポイズの、約2000〜100,000センチポイズの、約3000〜50,000センチポイズの、約4000〜25,000センチポイズの、約5000〜20,000センチポイズの、または、約6000〜15,000センチポイズの粘度を与えるのに十分な増粘剤を含む。いくつかの実施形態において、耳用ゲル組成物は、約50,0000〜1,000,000センチポイズの粘度を与えるのに十分な増粘剤を含む。
【０３９９】
他の実施形態において、本明細書に記載の内耳用医薬組成物は、耳に許容可能なヒドロゲルをさらに提供し、さらなる他の実施形態において、耳用医薬組成物は、耳に許容可能なマイクロスフィアまたは微小粒子を提供し、さらに他の実施形態において、耳用医薬組成物は、耳に許容可能なリポソームを提供する。いくつかの実施形態において、耳用医薬組成物は、耳に許容可能なフォームを提供し、さらなる他の実施形態において、耳医薬組成物は、耳に許容可能なペイントを提供し、さらなる他の実施形態において、耳医薬組成物は、耳に許容可能なインサイツ形成海綿状物質を提供する。いくつかの実施形態において、耳用医薬組成物は、耳に許容可能な溶媒放出ゲルを提供する。いくつかの実施形態において、耳用医薬組成物は、化学線根治ゲルを提供する。さらなる実施形態は、室温またはそれ以下でゲルを調整する際には組成物は流体であるが、鼓室腔、正円窓膜または蝸牛窓稜を含む内耳および／または中耳の標的部位の中へまたは標的部位の近くにゲルを適用する際には、耳用医薬組成物は、ゲル様の物質へ強化（stiffen）または硬化されるように、耳医薬組成物中に熱可逆性ゲルを含む。
【０４００】
さらなるまたは代替的な実施形態において、耳用ゲル組成物は、鼓室内注射を介して、正円窓膜の上またはその近くに投与可能である。他の実施形態において、耳用ゲル組成物は、正円窓または蝸牛窓稜領域へのまたはその近くでの耳介後部の切開部および外科的処置を介した入口を通って、正円窓または蝸牛窓稜上にまたはその近くに投与される。代替的に、耳用ゲル組成物は、シリンジおよび針によって適用され、針は、鼓膜を通って挿入され、正円窓または蝸牛窓稜の領域に導かれる。次いで、耳用ゲル組成物は、局所的な処置のために、正円窓または蝸牛窓稜の上にまたはその近くに堆積される。他の実施形態において、耳用ゲル組成物は、患者に移植したマイクロカテーテルを介して適用され、および、さらなる実施形態において、組成物は、ポンプ装置によって正円窓膜上またはその近くに投与される。さらなる他の実施形態において、耳用ゲル組成物は、マイクロインジェクションデバイスを介して、正円窓膜上またはその近くに投与される。さらに他の実施形態において、耳用ゲル組成物は、鼓膜内に適用される。いくつかの実施形態において、耳用ゲル組成物は、鼓膜上に適用される。さらなる他の実施形態において、耳用ゲル組成物は、耳道上または耳道中に適用する。
【０４０１】
さらなる特定の実施形態において、本明細書に記載の任意の医薬組成物またはデバイスは、液体マトリックス（例えば、鼓室内注射用または点耳薬用の液体組成物）中に多粒子の耳の構造体調節剤または生来の免疫システム調節剤を含む。特定の実施形態において、本明細書に記載の任意の医薬組成物は、固体マトリックス中に多粒子の耳の構造体調節剤または生来の免疫システム調節剤を含む。
【０４０２】
制御放出組成物
概して、制御放出性の薬物組成物は、体内の放出部位および放出時間に関して、薬物の放出制御を付与する。本明細書で論じられるように、制御放出性とは、即効型放出性、遅延放出性、持続放出性、徐放性、可変型放出性、パルス放出性、二峰性放出性を指す。多くの利点が、制御放出によって得られる。第１に、医薬薬剤の制御放出により、投薬回数が減り、これにより、繰り返し処置が最小限になる。第２に、制御放出処置によって、薬物の利用がより効果的になり、残渣として残る化合物が減る。第３に、制御放出によって、疾患部位に送達デバイスまたは組成物を配置することによる、局所的な薬物送達の可能性が与えられる。またさらに、制御放出によって、それぞれ固有の放出特性を有する2以上の異なる薬物を投与および放出する機会が与えられ、または、単一の投薬単位手段を用いることによって、同じ薬物を、異なる速度または異なる持続時間で放出する機会が与えられる。
【０４０３】
従って、本明細書に開示の実施形態の1つの態様は、制御放出性の耳の構造体を調節する耳に許容可能な組成物を提供することである。本明細書に開示の組成物および／またはデバイスの制御放出の態様は、限定されないが、内耳または他の耳の構造体で使用するのに許容可能な賦形剤、薬剤または物質を含む種々の薬剤を介して付与される。ほんの一例として、このような賦形剤、薬剤または物質は、耳に許容可能なポリマー、耳に許容可能な増粘剤、耳に許容可能なゲル、耳に許容可能なペイント、耳に許容可能なフォーム、耳に許容可能なキセロゲル、耳に許容可能なマイクロスフィアまたは微小粒子、耳に許容可能なヒドロゲル、耳に許容可能なインサイツ形成海綿状物質、耳に許容可能な化学線根治ゲル、耳に許容可能な溶媒放出ゲル、耳に許容可能なリポソーム、耳に許容可能なナノカプセルまたはナノスフィア、耳に許容可能な熱可逆性ゲル、または、それらの組み合わせを含む。
【０４０４】
耳に許容可能なゲル剤
ゲルは、しばしばゼリーとも呼ばれているが、種々の様式で規定される。例えば、米国薬局方は、ゲルを、小さな無機粒子または大きな有機分子のいずれかに液体がしみこんだ懸濁物からなる半固体系であると定義している。ゲルは、単相系または二相系を含む。単相ゲルは、分散した高分子と液体との間に明らかな境界が存在しないように、液体全体に均一に分布する有機高分子からなる。いくつかの単相ゲルは、合成高分子（例えば、カルボマー）または天然ゴム（例えば、トラガカント）から調製される。いくつかの実施形態において、単相ゲルは、一般的に水系であるが、アルコールおよび油を用いても生成されるであろう。
二相ゲルは、小さな別個の粒子の網目構造体からなる。
【０４０５】
ゲルは、疎水性または親水性に分類することもできる。特定の実施形態において、疎水性ゲルのベースは、ポリエチレンを有する液体パラフィン、または、コロイド状シリカでゲル化した脂肪油、またはアルミニウム石鹸もしくは亜鉛石鹸からなる。対照的に、疎水性ゲルのベースは、通常は、水、グリセロール、または、適切なゲル化剤（例えば、トラガカント、デンプン、セルロース誘導体、カルボキシビニルポリマー、および、ケイ酸アルミニウムマグネシウム）でゲル化したプロピレングリコールからなる。特定の実施形態において、本明細書に開示の組成物またはデバイスのレオロジーは、疑似プラスチック、プラスチック、チキソトロピー、または、ダイラタントである。
【０４０６】
１つの実施形態において、本明細書に記載の、粘度が高められた耳に許容可能な組成物は、室温では液体でない。特定の実施形態において、粘度が高められた組成物は、室温と体温（重篤な発熱、例えば、約42℃までの発熱している個体を含む）との間で相転移することを特徴とする。いくつかの実施形態において、相転移は、体温より１℃低い温度で、体温より２℃低い温度で、体温よリ３℃低い温度で、体温より４℃低い温度で、体温より6℃低い温度で、体温より8℃低い温度で、または体温よリ10℃低い温度で起こる。いくつかの実施形態において、相転移は、体温より約15℃低い温度で、体温より約20℃低い温度で、または体温より約25℃低い温度で起こる。特定の実施形態において、本明細書に記載の組成物のゲル化温度（Ｔｇｅｌ）は、約20℃、約25℃、または約30℃である。特定の実施形態において、本明細書に記載の組成物のゲル化温度（Ｔｇｅｌ）は、約35℃、または約40℃である。1つの実施形態において、本明細書に記載の任意の組成物をほぼ体温で投与すると、耳用組成物の鼓室内投与に関連する眩暈が減るかまたは抑制される。体温の定義に含まれるのは、健康な個体の体温、または、発熱（約４２℃まで）している個体を含む不健康な個体の体温である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の医薬組成物またはデバイスは、ほぼ室温で液体であり、室温またはほぼ室温で投与され、例えば、眩暈のような副作用を減らすかまたは改善する。
【０４０７】
ポリオキシプロピレンおよびポリオキシエチレンからなるポリマーは、水溶液に取り込まれると、熱可逆性ゲルを形成する。これらのポリマーは、体温に近い温度で液体状態からゲル状態へと変化する能力を有し、従って、標的とする耳の構造体に適用される有用な組成物を可能にする。液体状態とゲル状態の相転移は、ポリマー濃度と溶液中の成分とに依存して変わる。
【０４０８】
ポロクサマー407（PF‐127）は、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマーからなる非イオン性界面活性薬剤である。他のポロクサマーとしては、188（F‐68グレード）、237（F‐87グレード）、338（F‐108グレード）が挙げられる。ポロクサマー水溶液は、酸、アルカリ、金属イオンの存在下で安定する。PF‐127は、一般式E106P70E106で、平均分子量が１３，０００の、市販されているポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレントリブロックコポリマーである。このポリマーは、ポリマーのゲル化性を高める適切な方法によって、さらに精製することができる。このポリマーは、約70％のエチレンオキシドを含有し、これが親水性の主な原因である。このポリマーは、一連のポロクサマーABAブロックコポリマーの1つであり、そのメンバーは、以下に示す共通の化学式を有する。
【０４０９】
0005421366.tif 000005
【０４１０】
PF‐127は、体温まで加熱すると、このコポリマーの濃縮溶液（>20％w／w）が、低粘度の透明溶液から固体ゲルに変換するため、特に興味深い。従って、この現象は、身体と接触させて配置する場合、ゲル調製剤が、半固体構造体と持続放出デポ剤を形成することを示唆している。さらに、PF‐127は、良好な可溶性を有し、毒性が低く、したがって、薬物送達システムのための良好な媒体であると考えられる。
【０４１１】
代替的な実施形態において、熱ゲルは、PEG‐PLGA‐PEGトリブロックコポリマーである（Jeongらによる「Nature（1997）、388：860‐2」、Jeongらによる「J.Control.Release（2000）、63：155-63」、Jeongらによる「Adv.Drug Delivery Rev.（2002）、54：37‐51」）。このポリマーは、約5％w／w〜約40％w／wの濃度にわたってゾル−ゲル挙動を示す。望ましい性質に依存して、PLGAコポリマー中のラクチド／グリコリドのモル比は、約1：1〜約20：1の範囲内である。その結果生じるコポリマーは、水に可溶性であり、室温では自由に流動する液体を形成するが、体温ではハイドロゲルを形成する。市販されているPEG‐PLGA‐PEGトリブロックコポリマーは、Boehringer Ingelheim製のRESOMER RGP t50106である。この物質は、５０：５０のポリ（DL‐ラクチド‐co‐グリコリド）のPGLAコポリマーからなり、PEGは10％w／wであり、分子量は約6000である。
【０４１２】
ReGel（登録商標）は、米国特許第６，００４，５７３号、第６，１１７９４９号、第６，２０１，０７２号、および、第６，２８７，５８８号に記載の可逆的な熱ゲル化特性を有する、低分子量の生分解性ブロックコポリマーのクラスに関するMacroMed Incorporatedの商標名である。また、それは、係属中の米国特許出願番号第０９／９０６，０４１号、第０９／５５９，７９９号、第１０／９１９，６０３号で開示された生物分解性の高分子医薬担体を含んでいる。生分解性薬物担体は、ABA型またはBAB型のトリブロックコポリマーまたはこれらの混合物を含み、Aブロックは、相対的に疎水性であり、生分解性ポリエステルまたはポリ（オルトエステル）を含み、Bブロックは、相対的に親水性であり、ポリエチレングリコール（PEG）を含み、前記コポリマーは、疎水性含量が50.1〜83重量％であり、親水性含量が17〜49.9重量％であり、最終的なブロックコポリマーの分子量は、2000〜8000ダルトンである。この薬物担体は、通常の哺乳動物の体温未満の温度では水溶性を示し、可逆的な熱ゲル化を受けることで、哺乳動物の生理学的体温と等しい温度では、ゲルとして存在する。生分解性の疎水性Aポリマーブロックは、ポリエステルまたはポリ（オルトエステル）を含み、ここで、ポリエステルは、Ｄ，Ｌ‐ラクチド、Ｄ‐ラクチド、Ｌ‐ラクチド、Ｄ，Ｌ‐乳酸、Ｄ‐乳酸、Ｌ‐乳酸、グリコリド、グリコール酸、ε‐カプロラクトン、ε‐ヒドロキシヘキサン酸、γ‐ブチロラクトン、γ‐ヒドロキシ酪酸、δ‐バレロラクトン、δ‐ヒドロキシ吉草酸、ヒドロキシ酪酸、リンゴ酸、および、これらのコポリマーからなる群から選択されるモノマーから合成され、平均分子量が、約600〜3000ダルトンである。親水性Bブロックセグメントは、好ましくは、平均分子量が約500〜2200ダルトンのポリエチレングリコール（PEG）である。
【０４１３】
さらなる生分解性熱可塑性ポリエステルとしては、AtriGel（登録商標）（Ａｔｒｉｘ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、Ｉｎｃ．から得られる）、および／または、例えば、米国特許第５，３２４，５１９号、第４，９３８，７６３号、第５，７０２，７１６号、第５，７４４，１５３号、第５，９９０，１９４号に開示されるものが挙げられ、適切な生分解性熱可塑性ポリエステルは、熱可塑性ポリマーとして開示されている。適切な生分解性熱可塑性ポリエステルの例としては、ポリラクチド、ポリグリコリド、ポリカプロラクトン、これらのコポリマー、これらのターポリマー、および、これらの任意の組み合わせが挙げられる。いくつかのこのような実施形態において、適切な生分解性熱可塑性ポリエステルは、ポリラクチド、ポリグリコリド、これらのコポリマー、これらのターポリマー、またはこれらの組み合わせである。1つの実施形態において、生分解性熱可塑性ポリエステルは、カルボキシ末端基を有する、50／50のポリ（ＤＬ−ラクチド−ｃｏ−グリコリドであり、組成物の約30重量％から約40重量％中に存在し、約２３，０００〜約４５，０００の平均分子量を有する。代替的に、別の実施形態において、生分解性熱可塑性ポリエステルは、カルボキシ末端基を含まない75／25のポリ（ＤＬ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）であり、組成物の約40重量％から約50重量％中に存在し、約１５，０００〜約２４，０００の平均分子量を有する。さらなる実施形態または代替的な実施形態において、ポリ（DL‐ラクチド‐ｃｏ‐グリコリド）の末端基は、重合法に依存して、ヒドロキシル、カルボキシルまたはエステルのいずれかである。乳酸またはグリコール酸の重縮合によって、末端がヒドロキシル基およびカルボキシル基のポリマーが得られる。環状ラクチドモノマーまたはグリコリドモノマーを、水、乳酸またはグリコール酸で開環重合すると、同じ末端基を有するポリマーが得られる。しかしながら、環状モノマーを、メタノール、エタノール、または、１−ドデカノールなどの一置換アルコールで開環重合すると、末端基の1つがヒドロキシル基であり、1つがエステル基であるポリマーが得られる。環状モノマーを、１，６‐ヘキサンジオールまたはポリエチレングリコールなどのジオールで開環重合すると、末端基がヒドロキシルのみのポリマーが得られる。
【０４１４】
熱可逆性ゲルのポリマー系が、より低温でさらに完全に溶解するため、溶解方法は、より低温で使用する量の水に必要な量のポリマーを加える工程を含む。一般に、振り混ぜることによってポリマーを湿らせた後、混合物に蓋をし、ポリマーを溶解させるために、冷却チャンバーに入れるか、または約0〜10℃の恒温容器に入れる。この混合物を撹拌するか、または振り混ぜることで、もっと迅速に熱可逆性ゲルポリマーを溶解させる。耳の構造体調節剤または生来の免疫システム調節剤および種々の添加剤（例えば、緩衝液、塩および防腐剤）を加え、溶解させる。いくつかの例において、耳の構造体調節剤または生来の免疫システム調節剤および／または他の医薬活性薬剤を、水に不溶性な場合には懸濁させる。pHは、適切な緩衝液を加えることによって調節される。正円窓膜の粘膜接着特徴が、正円窓膜の粘膜接着性カルボマー（例えば、カルボポール（登録商標）934P）を組成物に取り入れることによって、任意に、熱可逆性ゲルに付与される（Majithiyaらによる文献「AAPS PHarmSciTech （2006）、7（3）、p.E1」と「EP0551626」。双方の文献は、そのような開示のために、参照することによって本明細書に組み込まれる）。
【０４１５】
１つの実施形態において、加えられる増粘剤の使用を必要としない、耳に許容可能な医薬ゲル組成物がある。このようなゲル組成物には、少なくとも1つの薬学的に許容可能な緩衝液が組み込まれている。１つの態様において、ゲル組成物は、耳の構造体調節剤または生来の免疫システム調節剤、および、薬学的に許容可能な緩衝液を含む。別の実施形態において、薬学的に許容可能な賦形剤または担体は、ゲル化剤である。
【０４１６】
他の実施形態において、有用な耳の構造体調節剤または生来の免疫システム調節剤の耳に許容可能な医薬組成物は、内リンパまたは外リンパに適切なpHを与えるために、1以上のpH調整剤または緩衝液も含んでいる。適切なpH調整剤または緩衝剤としては、限定されないが、酢酸塩、炭酸水素塩、塩化アンモニウム、クエン酸塩、リン酸塩、これらの薬学的に許容可能な塩、および、これらの組み合わせまたは混合物が挙げられる。このようなpH調整剤および緩衝液は、組成物pHを、約5〜約9のpHに、いくつかの実施形態において、約6.5〜約7.5のpHに、さらに別の実施形態では、約6.5、約6.6、約6.7、約6.8、約6.9、約7.0、約7.1、約7.2、約7.3、約7.4、約7.5のpHに、維持するのに必要な量で含まれる。1つの実施形態において、1以上の緩衝液が本開示の組成物に使用される場合、これらは、例えば、薬学的に許容可能なビヒクルと混合され、最終製剤中に、例えば、約0.1％〜約20％、約0.5％〜約10％の範囲の量で存在する。本開示の特定の実施形態において、ゲル組成物に含まれる緩衝液の量は、ゲル組成物のpHが、内耳（auris media or auris interna）の天然の緩衝系を妨害せず、内リンパまたは外リンパの天然のpHを妨害しないような量であり、この量は、耳の構造体調節剤または生来の免疫システム調節剤が蝸牛内のどこを標的とするのかに依存する。いくつかの実施形態において、約10〜約200mMの濃度の緩衝液がゲル組成物に存在する。特定の実施形態において、約5mM〜約200mMの濃度の緩衝液が存在する。特定の実施形態において、約20mM〜約100mMの濃度の緩衝液が存在する。1つの実施形態において、緩衝液は、わずかに酸性pHである酢酸塩またはクエン酸塩のような緩衝液である。1つの実施形態において、緩衝液は、約4.5〜約6.5のpHを有する酢酸ナトリウム緩衝液である。1つの実施形態において、緩衝液は、約5.0〜約8.0、または約5.5〜約7.0のpHを有するクエン酸ナトリウム緩衝液である。
【０４１７】
代替的な実施形態において、使用する緩衝液は、わずかに塩基性のpHである、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、炭酸水素塩、炭酸塩、または、リン酸塩である。１つの実施形態において、緩衝液は、約6.5〜約8.5、または、約7.0〜約8.0のpHを有する炭酸水素ナトリウム緩衝液である。別の実施形態において、緩衝液は、約6.0〜約9.0のpHを有する二塩基性リン酸ナトリウム緩衝液である。
【０４１８】
本明細書には、耳の構造体調節剤または生来の免疫システム調節剤、および、増粘剤を含む制御放出性の組成物またはデバイスが記載される。適切な増粘剤としては、ほんの一例として、ゲル化剤および懸濁剤が挙げられる。１つの実施形態において、粘度が高められた組成物は、緩衝液を含んでいない。他の実施形態において、粘度が高められた組成物は、薬学的に許容可能な緩衝液を含む。必要ならば、等張性を調節するために、塩化ナトリウムまたは他の等張化剤が任意に使用される。
【０４１９】
ほんの一例として、耳に許容可能な粘度剤としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ナトリウムコンドロイチンサルフェート、ヒアルロン酸ナトリウムが挙げられる。対象とされる耳の構造体と適合する他の増粘剤には、アラビアゴム（アラビアゴム）および寒天、アルミニウム・ケイ酸マグネシウム、アルギン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ヒバマタ、ベントナイト、カルボマー、カラギーナン、カルボポール（Carbopol）、キサンタン、セルロース、微結晶性セルロース（MCC）、セラトニア、キチン、カルボキシメチル化キトサン、ツノマタ、デキストロース、ファーセレラン、ゼラチン、ガハッチゴム、グアーガム、ヘクトライト、ラクトース、スクロース、バクガデキストリン、マンニトール、ソルビトール、ハチミツ、トウモロコシデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、アラヤゴム、キサンタン（xanthum）ゴム、トラガカントゴム、エチルセルロース、エチルヒドロキシエチルセルロース、エチルメチル・セルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピル・セルロース、ポリ（ヒドロキシエチル）メタクリル酸塩、オキシポリゼラチン、ペクチン、ポリゲリン、ポビドン、炭酸プロピレン、メチルビニルエーテル／無水マレイン酸コポリマー（PVM／MA）、ポリ（メトキシエチル）メタクリル酸塩、ポリ（メトキシエトキシエチル）メタクリル酸塩、 ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロース（HPMC）、ナトリウムカルボキシメチル−セルロース（CMC）、二酸化ケイ素、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ：ポビドン）、スプレンダ（登録商標）（デキストロース、マルトデキストリン、および、スクラロース）、または、それらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態において、粘度を高める賦形剤は、MCCとCMCを組み合わせたものである。別の実施形態において、増粘剤は、カルボキシメチル化キトサン、または、キチン、および、アルギン酸塩を組み合わせたものである。キチンおよびアルギン酸塩を、本明細書に開示の耳の構造体調節剤または生来の免疫システム調節剤と組み合わせて使用すると、制御放出性の組成物として働き、組成物からの耳の構造体調節剤または生来の免疫システム調節剤の拡散を制限する。さらに、カルボキシメチル化キトサンとアルギン酸塩を組み合わせると、任意に、正円窓膜を通る耳の構造体調節剤または生来の免疫システム調節剤の透過性を増やすのに役立つ。
【０４２０】
いくつかの実施形態において、粘度が高められた組成物は、約0.1mM〜約100mMの耳の構造体調節剤または生来の免疫システム調節剤、薬学的に許容可能な粘性剤、および、注射用の水を含み、水中の粘性剤の濃度は、最終粘度が約100〜約100,000cPの、粘度が高められた組成物を与えるのに十分である。特定の実施形態において、ゲルの粘度は、約100〜約50,000cP、約100cP〜約1,000cP、約500cP〜約1500cP、約1000cP〜約3000cP、約2000cP〜約8,000cP、約4,000cP〜約50,000cP、約10,000cP〜約500,000cP、約15,000cP〜約1,000,000cPの範囲である。他の実施形態において、さらにより粘度が高い媒体が望ましい場合、生体適合性ゲルは、耳の構造体調節剤または生来の免疫システム調節剤の、少なくとも約35重量％、少なくとも約45重量％、少なくとも約55重量％、少なくとも約65重量％、少なくとも約70重量％、少なくとも約75重量％、または、少なくとも約80重量％も含む。高濃縮サンプルにおいて、生体適合性の粘度が高められた組成物は、耳の構造体調節剤または生来の免疫システム調節剤の、少なくとも約25重量％、少なくとも約35重量％、少なくとも約45重量％、少なくとも約55重量％、少なくとも約65重量％、少なくとも約75重量％、少なくとも約85重量％、少なくとも約90重量％、または、少なくとも約95重量％、または、それ以上を含む。
【０４２１】
いくつかの実施形態において、本明細書に提示されるゲル組成物の粘度は、記載した任意の手段で測定される。例えば、いくつかの実施形態において、ＬＶＤＶ−ＩＩ＋ＣＰ コーンプレート粘度計（Cone Plate Viscometer）およびCone Spindle CPE‐40が、本明細書に記載のゲル組成物の粘度を算出するために使用される。他の実施形態において、Brookfield（スピンドルおよびカップ）粘度計が、本明細書に記載のゲル組成物の粘度を算出するために使用される。いくつかの実施形態において、本明細書で参照される粘度範囲は、室温で測定される。他の実施形態において、本明細書で参照される粘度範囲は、体温（例えば、健康なヒトの平均体温）で測定される。
【０４２２】
１つの実施形態において、薬学的に許容可能な粘度が高められた耳に許容可能な組成物は、耳の構造体調節剤または生来の免疫システム調節剤、および、少なくとも1つのゲル化剤を含む。ゲル組成物の調製に使用するのに適切なゲル化剤としては、限定されないが、セルロース、セルロース誘導体、セルロースエーテル（例えば、カルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース）、グアーゴム、キサンタンゴム、ローカストビーンゴム、アルギン酸塩（例えば、アルギン酸）、ケイ酸塩、デンプン、トラガカント、カルボキシビニルポリマー、カラギーナン、パラフィン、ペトロラタム、および、これらの任意の組み合わせまたは混合物が挙げられる。いくつかの他の実施形態において、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（Methocel（登録商標））は、ゲル化剤として使用される。特定の実施形態において、本明細書に記載の増粘剤は、また、本明細書に提示されるゲル組成物のためのゲル化剤としても利用される。
【０４２３】
いくつかの実施形態において、本明細書に開示の耳の治療薬剤は、耳に許容可能なペイントとして調合される。本明細書で使用されるように、ペイント（塗膜形成要素としても知られている）は、溶媒、モノマーまたはポリマー、活性薬剤、および、任意に1以上の薬学的に許容可能な賦形剤からなる溶液である。組織への適用後、溶媒は、モノマーまたはポリマーと、活性薬剤とからなる薄いコーティングを後に残して蒸発する。コーティングは、活性薬剤を保護し、その活性薬剤を適用部位で固定化された状態に維持する。このことで、失われる活性薬剤の量は減り、それに応じて、被験体に送達される量は増加する。非限定的な例として、ペイントは、コロジオン（例えば弾性コロジオン、USP）と、糖類シロキサンコポリマーおよび架橋剤を含む溶液とを含む。コロジオンは、ピロキシリン（ニトロセルロース）を含むエチルエーテル／エタノール溶液である。適用の後、エチルエーテル／エタノール溶液は、ピロキシリンの薄膜を残して蒸発する。糖類シロキサンコポリマーを含む溶液において、糖類シロキサンコポリマーは、溶媒の蒸発が糖類シロキサンコポリマーの架橋を始めた後に、コーティングを形成する。ペイントに関するさらなる開示については、Remingtonの「The Science and Practice of Pharmacy」を参照し、この内容に関しては、本主題に関連して本明細書に組み込まれる。本明細書で使用するために考慮されるペイントは、耳を通る圧縮波の伝播に干渉しないような柔軟なものである。さらに、ペイントは、液体（つまり、溶液、懸濁液またはエマルジョン）、半固体（つまり、ゲル、フォーム、ペーストまたはゼリー）、または、エアロゾルとして適用されてもよい。
【０４２４】
いくつかの実施形態において、本明細書に開示の耳の治療薬剤は、制御放出フォームとして調合される。本明細書に開示の組成物で使用される適切なフォーム状担体の例には、アルギン酸塩およびその誘導体、カルボキシメチルセルロースおよびその誘導体、コラーゲン、例えば、デキストラン、デキストラン誘導体、ペクチン、デンプン、さらなるカルボキシル基および／またはカルボキサミド基を有する、および／または、親水性の側鎖を有しているデンプンのような加工デンプン、セルロースおよびその誘導体、寒天およびポリアクリルアミドで安定させた寒天の誘導体を含む多糖、ポリエチレン・オキシド、グリコールメタクリレート、ゼラチン、ガム（例えば、キサンタン、グアー、カラヤ、ゲラン、アラビアアカシア、トラガカント、および、ローカストビーンガムなど）、または、これらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。前述の担体の塩（例えばアルギン酸ナトリウム）もまた適切である。組成物は、任意で起泡剤をさらに含み、それは、界面活性薬剤または外部推進薬を含むフォームの形成を促進する。適切な起泡剤の例は、セトリミド、レシチン、石鹸、シリコンなどを含む。また、Tween（登録商標）のような市販の界面活性薬剤もまた適切である。
【０４２５】
いくつかの実施形態において、他のゲル組成物は、使用される特定の耳の構造体調節剤または生来の免疫システム調節剤、他の医薬品または賦形剤／添加剤次第では有用であり、そのようなものとして、本開示の範囲内に含まれると考えられる。例えば、他の市販のグリセリン系ゲル、グリセリン由来の化合物、接合したゲルまたは架橋したゲル、マトリックス、ハイドロゲル、および、ポリマー、同様に、ゼラチンおよびその誘導体、アルギン酸塩ならびにアルギン酸塩ベースのゲル、および、種々の天然ならびに合成のハイドロゲルおよびハイドロゲル由来の化合物は、すべて、本明細書に記載の耳の構造体調節組成物中で有用であると予想される。いくつかの実施形態において、耳に許容可能なゲルには、アルギン酸塩ヒドロゲルSAF（登録商標）−ゲル（ニュージャージー州プリンストンのConvaTec）、デュオダーム（登録商標）ハイドロアクティブ・ゲル（ConvaTec）、ニュー・ゲル（登録商標）（テキサス州アーリントンのＪｏｈｎｓｏｎ ＆ Ｊｏｈｎｓｏｎ Ｍｅｄｉｃａｌ）、Carrasyn（登録商標）（V）アセマンナン（Acemannan）ヒドロゲル（テキサス州アービングのCarrington Laboratories, Inc）、グリセリンゲルＥｌｔａ（登録商標）ヒドロゲル（テキサス州ダラスのＳｗｉｓｓ−Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｉｎｃ．）、および、Ｋ−Ｙ（登録商標）Ｓｔｅｒｉｌｅ（Ｊｏｈｎｓｏｎ ＆ Ｊｏｈｎｓｏｎ）を含むが、これらに限定されない。さらなる実施形態において、生分解性の生体適合性ゲルは、本明細書に開示および記載の耳に許容可能な組成物中に存在する化合物も表す。
【０４２６】
哺乳動物に投与するために開発されたいくつかの組成物において、および、ヒトに投与するために処方される組成物に関して、耳に許容可能なゲルは、実質的に組成物の重量全体を含む。他の実施形態において、耳に許容可能なゲルは、組成物の約98重量％、または、約99重量％も含まれる。耳に許容可能なゲルは、実質的に液体を含まない場合か、または、実質的に粘性の組成物が必要な場合に望ましい。さらなる実施形態において、粘性が少し低いか、またはわずかに流動性の高い耳に許容可能な医薬ゲル組成物が望ましい場合、組成物の生体適合性ゲル状部分は、化合物の、少なくとも約50重量％、少なくとも約60重量％、少なくとも約70重量％、または、少なくとも約80重量％または90重量％さえも含む。これらの範囲内にある中間の整数はすべて、本開示の範囲内にあることが想定され、いくつかの代替的な実施形態において、さらにより流動性の高い（その結果、粘性がより低い）耳に許容可能なゲル組成物が処方され、この場合、例えば、混合物のゲル成分またはマトリックス成分は、組成物のせいぜい約50重量％、せいぜい約40重量％、せいぜい約30重量％を含み、または、さらには、組成物のせいぜい約15重量％もしくは約20重量％を含む。
【０４２７】
耳に許容可能な懸濁剤
１つの実施形態において、耳の構造体調節剤または生来の免疫システム調節剤は、薬学的に許容可能な増強された粘性組成物に含まれ、組成物は少なくとも1つの懸濁剤をさらに含み、懸濁剤は組成物に制御放出特性を付与するのを助ける。いくつかの実施形態において、懸濁剤は、また、耳に許容可能な耳の構造体調節組成物および組成物の粘性を増加させる役割を果たす。
【０４２８】
懸濁化剤は、ほんの一例として、ポリビニルピロリドン、例えば、ポリビニルピロリドンK12、ポリビニルピロリドンK17、ポリビニルピロリドンK25、または、ポリビニルピロリドンK30、ビニルピロリドン／ビニル酢酸コポリマー（S630）、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ヒプロメロース）、ヒドロキシメチルセルロース酢酸ステアリン酸塩、ポリソルベート80、ヒドロキシエチルセルロースアルギン酸ナトリウム、例えば、トラガカントゴムおよびアラビアゴム、グアーガム、ザンサンガムを含むキサンタンなどのガム、糖、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースなどのセルロース化合物、ポリソルベート80、アルギン酸ナトリウム、ポリエトキシレート化ソルビタンモノラウレート、ポリエトキシレート化ソルビタンモノラウレート、ポビドンなどを含むが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、有用な水溶性懸濁液は、懸濁剤として１以上のポリマーを含む。有用なポリマーは、セルロースポリマー（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）などの水溶性ポリマーと、架橋カルボキシル含有ポリマーなどの非水溶性ポリマーとを含む。
【０４２９】
１つの実施形態において、現在の開示は、ヒドロキシエチルセルロース・ゲル中に、治療上有効な量の耳の構造体調節剤または生来の免疫システム調節剤を含む、耳に許容可能なゲル組成物を提供する。ヒドロキシエチルセルロース（HEC）は、所望の粘性（一般的に、約200cps〜約30,000cpsで、約0.2〜約10％HECに相当する）を与えるように、水または水性の緩衝液の中で再構成される乾燥粉末として得られる。1つの実施形態において、HECの濃度は、約1％〜約15％、約1％〜約2％、または約1.5％〜約2％の間である。
【０４３０】
他の実施形態において、ゲル組成物及び粘度を強化した組成物を含む耳に許容可能な組成物は、賦形剤、他の薬剤または医薬薬剤、担体、防腐剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤などのアジュバント、溶解促進剤、塩、可溶化剤、消泡剤、抗酸化剤、分散剤、湿潤剤、界面活性薬剤、および、それらの組み合わせをさらに含む。
【０４３１】
耳に許容可能な化学放射線根治ゲル
他の実施形態において、ゲルは、化学放射線根治ゲルであり、標的とする耳構造体への投与またはその近くへの投与後、化学放射線（または、紫外線、可視光線または赤外線を含む光）の使用の後、所望のゲル特性が形成される。ほんの一例として、ファイバーオプティクスは、所望のゲル特性を形成するように化学放射線を提供するために使用される。いくつかの実施形態において、ファイバーオプティクスとゲル投与デバイスは、単一のユニットを形成する。他の実施形態において、ファイバーオプティクスとゲル投与デバイスは、別々に提供される。
【０４３２】
耳に許容可能な溶媒放出ゲル
いくつかの実施形態において、ゲルは溶媒放出ゲルであり、これによって、標的とされた耳構造体またはその近くへの投与後に、所望のゲル特性が形成される、つまり、注入された組成物中の溶媒がゲルを拡散させ、所望のゲル特性を有するゲルが形成される。例えば、蔗糖酢酸塩イソブチラート、薬学的に許容可能な溶媒、1つ以上の添加剤および耳の構造体調節剤を含む組成物または生来の免疫システム調節剤は、正円窓膜でまたはその膜の近くで投与され、注入された組成物からの溶剤の拡散により、所望のゲル特性を有するデポー剤が与えられる。例えば、溶剤が注入された組成物から急速に拡散する場合、水溶性溶媒を用いることによって高粘度のデポー剤が提供される。他方で、疎水性の溶剤（例えば、安息香酸ベンジル）を用いることによって、それほど粘り気のないデポー剤が提供される。耳に許容可能な溶媒放出ゲル組成物の１つの例は、DURECT Corporationによって販売されているSABER（商標）Delivery Systemである。
【０４３３】
耳に許容可能なインサイツ形成海綿状物質
内耳または中耳においてインサイツで形成された海綿状物質の使用もまた、本実施形態の範囲内で検討される。いくつかの実施形態において、海綿状物質は、ヒアルロン酸またはその誘導体から形成される。海綿状物質は、所望の耳の構造体調節剤または生来の免疫システム調節剤をしみ込ませ、中耳内に配されることによって、耳の構造体調節剤または生来の免疫システム調節剤の制御放出を内耳内に与え、または、正円窓膜に接触させることによって、耳の構造体調節剤または生来の免疫システム調節剤の制御放出を内耳に与える。いくつかの実施形態において、海綿状物質は生分解性である。
【０４３４】
正円窓膜粘膜接着性物質
また、正円窓膜の粘膜接着剤を、本明細書に開示する耳の構造体調節組成物およびデバイスとともに加えることも、本実施形態の範囲内で検討される。「粘膜接着」という用語は、生体膜のムチン層（例えば、３層の正円窓膜の外側の膜）に結合する物質に使用される。正円窓膜の粘膜接着性ポリマーとしての機能をはたすために、ポリマーは、いくつかの一般的な物理化学的特徴を有しており、このような特徴は、例えば、多くの水素結合形成基との顕著なアニオン親水性、濡れた粘液／粘膜組織表面に適した表面特性、または、粘液の網目を透過するのに十分な可撓性などである。
【０４３５】
耳に許容可能な組成物とともに使用される正円窓膜の粘膜接着剤としては、少なくとも１つの可溶性ポリビニルピロリドンポリマー（ＰＶＰ）、水膨潤性であるが水に不溶な、繊維状の架橋したカルボキシ官能化ポリマー、架橋したポリ（アクリル酸）（例えば、カルボポール（登録商標）947P）、カルボマーホモポリマー、カルボマーコポリマー、親水性の多糖ゴム、マルトデキストリン、架橋したアルギネートゴムのゲル（alignate gum gel）、水分散性のポリカルボキシル化ビニルポリマー、二酸化チタン、二酸化ケイ素、および、クレイからなる群から選択される少なくとも２つの粒子状物質要素、または、これらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。正円窓膜の粘膜接着剤は、任意に、耳に許容可能な粘度を高める賦形剤と組み合わせて用いるか、または、単独で用いることで、組成物と、標的とする耳要素の粘膜層との相互作用を高める。１つの非限定的な例において、粘膜接着剤は、マルトデキストリンおよび／またはアルギネートゴムである。使用する場合、組成物に付与された正円窓膜の粘膜接着剤の特徴は、有効な量の耳の構造体調節剤または生来の免疫システム調節剤の組成物を、例えば、正円窓膜または蝸牛窓稜の粘膜層に、その粘膜をコーティングする量で送達するのに十分なレベルであり、その後、組成物を、患部（ほんの一例として、内耳の前庭構造体および／または蝸牛構造体を含む）に送達するのに十分なレベルである。使用されると、本明細書に提示の組成物の粘膜接着特徴が決定され、この情報（本明細書に提供される他の技術とともに）を使用して、適切な量が決定される。十分な粘膜接着性を決定するための1つの方法は、組成物と粘膜層との相互作用の変化をモニターする工程を含み、該工程は、粘膜接着性の賦形剤の不在下および存在下で、組成物の存在場所または保持時間の変化を測定する工程を含むが、これらに限定されない。
【０４３６】
粘膜接着剤は、例えば、米国特許第６，６３８，５２１号、第６，５６２，３６３号、第６，５０９，０２８号、第６，３４８，５０２号、第６，３１９，５１３号、第６，３０６，７８９号、第５，８１４，３３０号、および、第４，９００，５５２号に記載されており、その各々は、本明細書で、そのような開示目的のために参照によって組み込まれる。
【０４３７】
別の非限定的な例において、粘膜接着剤は、例えば、二酸化チタン、二酸化ケイ素、および、粘土から選択される少なくとも２つの微粒子成分であり、組成物は、投与前には任意の液体でさらに希釈されず、および、二酸化ケイ素のレベルは、存在するならば、組成物の約3重量％から約15重量％までである。二酸化ケイ素は、存在するならば、煙霧化した二酸化ケイ素、沈殿した二酸化ケイ素、コアセルベートした二酸化ケイ素、ゲル二酸化ケイ素、および、それらの混合物を含む。粘土は、存在するならば、カオリン鉱物、セルペンチン無機質、スメクタイト、イライト、または、それらの混合物を含む。例えば、粘土は、ラポナイト、ベントナイト、ヘクトライト、サポナイト、モンモリロナイト、または、それらの混合物を含む。
【０４３８】
１つの非限定的な実施例において、正円窓膜の粘膜接着剤は、マルトデキストリンである。マルトデキストリンは、任意でトウモロコシ、ジャガイモ、小麦、または、他の植物産物に由来するデンプンの加水分解によって得られる炭水化物である。マルトデキストリンは、任意で、単独で使用されるか、または他の正円窓膜の粘膜接着剤と組み合わせて使用されることで、本明細書に開示の組成物に対して粘膜接着性を付与する。１つの実施形態において、マルトデキストリンとカルボポールポリマーとの組み合わせは、本明細書に開示の組成物またはデバイスの正円窓膜の粘膜接着特徴を高めるために使用される。
【０４３９】
別の実施形態において、正円窓膜の粘膜接着剤は、アルキル-グリコシドおよび／または単糖アルキルエステルである。本明細書で使用されるように、「アルキル−グリコシド」は、疎水性アルキルに結合した任意の親水性単糖（例えば、スクロース、マルトース、または、グルコース）を含む化合物を意味する。いくつかの実施形態において、正円窓膜の粘膜接着剤はアルキル−グリコシドであり、該アルキル−グリコシドは、アミド結合、アミン結合、カルバメート結合、エーテル結合、チオエーテル結合、エステル結合、チオエステル結合、グリコシド結合、チオグリコシド結合、および／またはウレイド結合によって、疎水性アルキル（例えば、炭素原子約6〜25個を含むアルキル）と結合した糖を含む。いくつかの実施形態において、正円窓膜の粘膜接着剤は、ヘキシル−、ヘプチル−、オクチル−、ノニル−、デシル−、ウンデシル−、ドデシル−、トリデシル−、テトラデシル−、ペンタデシル−、ヘキサデシル−、ヘプタデシル−、および、オクタデシルのα-D-マルトシドまたはβ-D-マルトシド；ヘキシル−、ヘプチル−、オクチル−、ノニル−、デシル−、ウンデシル−、ドデシル−、トリデシル−、テトラデシル−、ペンタデシル−、ヘキサデシル−、ヘプタデシル−、および、オクタデシルのα−D−グルコシドまたはβ−Ｄ−グルコシド；ヘキシル−、ヘプチル−、オクチル−、ノニル−、デシル−、ウンデシル−、ドデシル−、トリデシル−、テトラデシル−、ペンタデシル−、ヘキサデシル−、ヘプタデシル−、および、オクタデシルのα-D-スクロシドまたはβ-D-スクロシド；ヘキシル−、ヘプチル−、オクチル−、ドデシル−、トリデシル−、および、テトラデシルのβ-D-チオマルトシド；ヘプチル-またはオクチル-1-チオのα-D-グルコピラノシドまたはβ-D-グルコピラノシド；アルキルチオスクロース；アルキルマルトトリオシド；スクロースβ-アミノ-アルキルエーテルの長鎖脂肪族炭酸アミド；アルキル鎖にアミド結合によって結合した、パラチノースまたはイソマルトアミンの誘導体、および、アルキル鎖に尿素によって結合したイソマルトアミン誘導体；スクロースβ-アミノ-アルキルエーテルの長鎖脂肪族炭酸ウレイド、および、スクロースβ-アミノ-アルキルエーテルの長鎖脂肪族炭酸アミドである。いくつかの実施形態において、正円窓膜の粘膜接着剤はアルキルグリコシドであり、該アルキルグリコシドは、9〜16個の炭素原子のアルキル鎖とのグリコシド結合によって結合した、マルトース、スクロース、グルコース、または、これらの組み合わせである（例えば、ノニル−、デシル−、ドデシル−、および、テトラデシルのスクロシド；ノニル−、デシル−、ドデシル−、および、テトラデシルのグルコシド；および、ノニル−、デシル−、ドデシル−、トリデシルマルトシド、および、テトラデシルのマルトシド）。いくつかの実施形態において、正円窓膜の粘膜接着剤はアルキル-グリコシドであり、該アルキルグリコシドは、ドデシルマルトシド、および、テトラデシルマルトシドである。
【０４４０】
いくつかの実施形態において、正円窓膜の粘膜接着剤はアルキル-グリコシドであり、該アルキル-グリコシドは、少なくとも1つのグルコースを有する二糖類である。いくつかの実施形態において、耳に許容可能な浸透促進剤は、α‐D‐グルコピラノシル‐β‐グルコピラノシド、n‐ドデシル‐4‐O‐α‐D‐グルコピラノシル‐β‐グルコピラノシド、および／または、n‐テトラデシル‐4‐O‐α‐D‐グルコピラノシル‐β‐グルコピラノシドを含む界面活性薬剤である。いくつかの実施形態において、正円窓膜の粘膜接着剤はアルキル-グリコシドであり、該アルキル−グリコシドは、純水中または水溶液中で、約1mM未満の臨界ミセル濃度（CMC）を有する。いくつかの実施形態において、正円窓膜の粘膜接着剤はアルキル-グリコシドであり、該アルキル-グリコシド内の酸素原子は硫黄原子で置換されている。いくつかの実施形態において、正円窓膜の粘膜接着剤はアルキル-グリコシドであり、該アルキルグリコシドはβアノマーである。いくつかの実施形態において、正円窓膜の粘膜接着剤はアルキル-グリコシドであり、該アルキルグリコシドは、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.1％、99.5％、または、99.9％のβアノマーを含む。
【０４４１】
耳に許容可能な制御放出粒子
本明細書に開示の耳の構造体調節剤または生来の免疫システム調節剤および／または他の医薬薬剤は、耳の構造体調節剤または生来の免疫システム調節剤の局所的な送達を促進または容易にする、制御放出粒子、脂質複合体、リポソーム、ナノ粒子、微小粒子、マイクロスフィア、コアセルベート、ナノカプセル剤、または、他の薬剤内に任意に取り込まれる。いくつかの実施形態において、耳の構造体調節剤または生来の免疫システム調節剤が存在するため、単一の増強された粘性組成物が使用され、一方で、他の実施形態において、耳の構造体調節剤または生来の免疫システム調節剤が存在するため、２以上の別個の増強された粘性組成物の混合物を含む医薬組成物が使用される。いくつかの実施形態において、ゾル、ゲルおよび／または生体適合性マトリックスの組み合わせは、制御放出性の耳の構造体調節組成物または組成物の所望の特徴を提供するためにも使用される。特定の実施形態において、制御放出性の耳の構造体調節組成物または組成物は、１以上の薬剤によって架橋結合されることで、組成物の特性が変化または向上する。
【０４４２】
本明細書に開示の医薬組成物に関連するマイクロスフィアの例は、「Luzzi, L. A., J. Pharm. Psy. 59：1367 （1970）」、米国特許第4,530,840号、「Biodegradable Polymers as Drug Delivery Systems, Chasin, M. and Langer, R., eds., Marcel Decker （1990） 」中の「Lewis, D. H., “Controlled-release of Bioactive Agents from Lactides／Glycolide Polymers」、米国特許第4,675,189号、「Beck et al., “Poly（lactic acid） and Poly（lactic acid-co-glycolic acid） Contraceptive Delivery Systems,”in Long Acting Steroid Contraception, Mishell, D. R., ed., Raven Press （1983）」、米国特許第4,758,435号、米国特許第3,773,919号、米国特許第4,474,572号を含む。マイクロスフィアとして処方されたタンパク質治療学の例は、 米国特許第6,458,387号、米国特許第6,268,053号、米国特許第6,090,925号、米国特許第5,981,719号、および、米国特許第5,578,709号を含み、そのような開示目的のために参照することによって本明細書に組み込まれる。
【０４４３】
マイクロスフィアは、不規則に形作られた微小粒子は可能であるが、通常、球形を有する。マイクロスフィアは、直径サブミクロンから1000ミクロンまでの範囲でサイズが変化することもある。本明細書に開示の耳に許容可能な組成物の用途に適しているマイクロスフィアは、直径サブミクロンから250ミクロンのマイクロスフィアであり、標準ゲージ針による投与が可能である。耳に許容可能なマイクロスフィアは、注射可能な組成物で使用するのに許容可能なサイズの範囲でマイクロスフィアを生産する任意の方法によって調製される。注入は、液状組成物の投与のために使用される標準ゲージ針で任意に遂行される。
【０４４４】
本明細書の耳に許容可能な制御放出粒子で使用するための高分子マトリックス材料の好適な例は、ポリ（グリコール酸）およびポリ‐ｄ，ｌ‐乳酸、ポリ‐ｌ‐乳酸、先述のもののコポリマ−、ポリ（脂肪族カルボン酸）、コポリオキサレート、ポリカプロラクトン、ポリジオキサノン、ポリ（オルロカーボネート）、ポリ（アセタール）、ポリ（乳酸カプロラクトン）、ポリオルトエステル、ポリ（グリコール酸カプロラクトン）、ポリジオキサノン（polydioxonene）、ポリ無水物、ポリホスファゼン、および、アルブミン、カゼイン、および、いくつかのろうを（グリセリン・モノ−およびジステアラート）含む天然ポリマーなどを含む。様々な市販のポリ（ラクチド‐ｃｏ‐グリコリド）材料（PLGA）は、本明細書に開示の方法において任意に使用される。例えば、ポリ（ｄ，Ｌ‐ラクチド‐ｃｏ‐グリコール酸）は、Boehringer-Ingelheimから、RESOMER RG 503として市販されている。この製品は、50％のラクチドと50％のグリコリドのモル百分率の組成物である。これらのコポリマーは、幅広い範囲の分子量、および、グリコール酸に対する乳酸の比率で入手可能である。１つの実施形態は、ポリマーポリ（ｄ，ｌ‐ラクチド‐ｃｏ‐グリコリド）ｃ」）の使用を含む。そのようなコポリマー中のグリコリドに対するラクチドの分子比は、約95：5から約50：50の範囲を含む。
【０４４５】
高分子マトリックス材料の分子量は、ある程度は重要である。分子量は、良好なポリマー・コーティングを形成するように、つまり、ポリマーが、優れた膜を形成するものとなるように、十分に高いものでなければならない。通常、良好な分子量は、5,000〜500,000のダルトンの範囲である。ポリマーの分子量は、また、分子量がポリマーの生分解速度に影響を及ぼすという観点からも重要である。薬物放出の拡散メカニズムに関して、薬物すべてが微小粒子から放出されるまでは、ポリマーは完全なままであり、その後、分解されるべきである。薬物はまた、ポリマーの賦形剤のバイオイロードゥ（bioerodes）として微小粒子から放出される。ポリマー材料の適切な選択によって、その結果生じるマイクロスフィアが拡散放出と生分解放出との両方の性質を示すように、マイクロスフィア組成物は形成される。これは、多相放出パターンを与えるのに役立つ。
【０４４６】
化合物をマイクロスフィアにカプセル化する様々な方法が知られている。これらの方法では、耳の構造体調節剤または生来の免疫システム調節剤は、通常、攪拌器（stirrer）、攪拌器（agitator）、または他の動力学的な混合技術を用いて、壁形成材料を含有する溶媒中で分散または乳化される。それから溶媒はマイクロスフィアから除去され、その後、マイクロスフィア生成物が得られる。
【０４４７】
１つの実施形態において、耳の構造体調節組成物は、耳の構造体調節剤または生来の免疫システム調節剤、および／または、他の医薬品の、エチレン酢酸ビニルコポリマーマトリクスへの取り込みを介して作られる（米国特許第6,083,534号を参照。この文献は開示目的のために本明細書に組み込まれる）。別の実施形態において、耳の構造体調節剤または生来の免疫システム調節剤は、ポリ（乳酸‐グリコール酸）またはポリ−Ｌ−乳酸マイクロスフィアに取り込まれる。同上（Ｉｄ．）。さらに別の実施形態において、耳の構造体調節剤または生来の免疫システム調節剤は、アルギン酸マイクロスフィアにカプセル化される（米国特許第６，０３６，９７８号を参照。この文献は開示目的のために本明細書に組み込まれる）。耳の構造体調節化合物または組成物をカプセル化する生体適合性のメタクリル酸ベースのポリマーは、本明細書で開示の組成物および方法で任意に用いられる。幅広いメタクリル酸ベースのポリマー系は、Evonikから市販されているEUDRAGITポリマーなどのように市販されている。メタクリル酸ポリマーの１つの有用な態様は、組成物の特徴が、様々なコポリマーを取り込むことによって変化するということである。例えば、ポリ（アクリル酸−ｃｏ−メチルメタクリル酸）微小粒子は、ポリ（アクリル酸）中のカルボン酸基がムチンと水素結合を形成すると、強度の粘膜付着特徴を示す（Park et al,  Pharm.  Res.（1987）6：457-464）。アクリル酸とメチルメタクリル酸モノマーの割合の変動は、コポリマーの特徴を調節するのに役立つ。メタクリル酸ベースの微小粒子は、タンパク質の治療組成物にも用いられてきた（Naha et al,Journal of Microencapsulation 04 February, 2008 （オンライン公開））。１つの実施形態において、本明細書に記載される高粘度の耳に許容可能な組成物は、耳の構造体調節マイクロスフィアを含み、該マイクロスフィアはメタクリル酸ポリマーまたはコポリマーから形成される。さらなる実施形態において、本明細書に記載の高粘度組成物は、耳の構造体調節マイクロスフィアを含み、前記マイクロスフィアは粘膜付着性である。他の制御放出系は、ポリマーの材料またはマトリクスの、耳の構造体調節剤または生来の免疫システム調節剤を含有する固体または中空へのスフィアへの取り込みまたは沈着を含み、本明細書で開示の実施形態内でも明示的に検討される。耳の構造体調節剤または生来の免疫システム調節剤の活性を著しく失うことなく利用可能な制御放出系のタイプは、本明細書で開示される教示、例、および原理を用いて決定される。
【０４４８】
医薬調剤の従来のマイクロカプセル化プロセスの一例は、米国特許第３，７３７，３３７号で示されており、これは、そのような開示目的のために参照することによって本明細書に組み込まれる。カプセル化されるまたは埋め込まれる耳の構造体調節物質は、（分散の準備段階で）振動器および高速攪拌器などを含む従来の混合器を用いて、ポリマーの有機溶液（相Ａ）中に溶解または分散される。溶液または懸濁液中にコア材料を含有する相（Ａ）の分散は、従来の混合器（高速混合器、振動混合器、または、スプレーノズルでさえ）を再度用いて、水相（Ｂ）中で行われ、その場合、マイクロスフィアの粒子の大きさは、相（Ａ）の濃度だけではなく、エマルカート（emulsate）またはマイクロスフィアの大きさによって決定される。耳の構造体調節剤または生来の免疫システム調節剤のマイクロカプセル化のための従来の技術を用いて、活性薬剤およびポリマーを含有する溶媒が、往々にして比較的長時間、攪拌、かき混ぜ、振動、または、他の動力学的な混合技術によって、不混和溶液中で乳化または分散すると、マイクロスフィアが形成される。
【０４４９】
マイクロスフィア構造のための方法も、米国特許第４，３８９，３３０号、および、米国特許第４，５３０，８４０号にも記載され、これらの文献は、そのような開示目的のために参照することによって本明細書に組み込まれる。所望の耳の構造体調節剤または生来の免疫システム調節剤は、適切な溶媒中に溶解または分散する。薬剤を含有する培地に、活性薬剤の所望の充填物の生成物を与える活性成分に関連した量で、ポリマーマトリクス材料を加える。任意で、耳の構造体調節マイクロスフィア生成物のすべての成分は、溶媒培地中で一緒に混ぜ合わせることが可能である。薬剤およびポリマーマトリクス材料に適切な溶媒は、アセトン、クロロホルム、塩化メチレンのようなハロゲン化炭化水素同種のもの、芳香族炭化水素化合物、ハロゲン化芳香族炭化水素化合物、環状エーテル、アルコール、酢酸エチルなどの有機溶媒を含む。
【０４５０】
溶媒での成分の混合物は、連続相処理培地中で乳化され、この連続相培地は、指示された成分を包含している微小滴の分散液が連続相培地中で形成されるようなものである。必然的に、連続相処理培地および有機溶媒は、不混和でなければならず、キシレンおよびトルエンならびに合成油および天然油などの非水系の培地が任意に使用されるが、該連続相処理培地および有機溶媒は水を使用する。任意で、界面活性薬剤は、微小粒子が凝集するのを防止し、且つ、エマルジョン中の溶媒微小滴のサイズを制御するために、連続相処理培地に加えられる。好ましい界面活性薬剤の分散培地の組み合わせは、水混合物中に1から10重量％のポリ（ビニルアルコール）である。分散は、その混合材料の機械的攪拌によって形成される。エマルジョンはまた、連続相処理培地に、活性薬剤の壁を形成する材料溶液を少滴加えることによって任意に形成される。エマルジョン形成中の温度は、特に重要ではないが、マイクロスフィアのサイズと性質、および、連続相中の薬剤の可溶性に影響を与える。連続相中にはできるだけ薬剤がないことが望ましい。さらに、使用される溶媒と連続相処理培地に依存して、温度は低すぎてはならず、さもなければ、溶媒と処理培地が凝固したり、または、処理培地が粘性があり過ぎて実用目的で用いることができず、また、高すぎると、処理培地が蒸発するか、または、液体処理培地が維持されなくなる。さらに、培地の温度は、マイクロスフィアに取り込まれている特定の薬剤の安定性が不利に影響を受けるほど高くなってはならない。従って、分散プロセスは、安定な動作条件を維持する任意の温度で行われ、好ましい温度は、選択された薬剤と賦形剤に依存して、約１５℃から６０℃である。
【０４５１】
形成された分散液は、安定したエマルジョンであり、この分散から、有機溶媒の不混和液体が、溶媒除去工程の第１工程で、任意に部分的に除去される。溶媒は、加熱などの技術、減圧の適用、または両方の組み合わせによって除去される。微少滴から溶媒を蒸発させるために利用される温度は、重要ではないが、与えられる微小粒子の調製に使用される耳の構造体調節剤または生来の免疫システム調節剤を分解してしまうほど高すぎてはならず、また、壁を形成する材料に欠陥を引き起こすような急な速度で溶媒を蒸発させるほど高いものであってはならない。通常、溶媒の5〜75％が、第1の溶媒除去工程で除去される。
【０４５２】
第１工程の後、溶媒不混和液体培地中の分散した微小粒子は、任意の従来の分離手段によって、液体培地から分離される。従って、例えば、液体は、マイクロスフィアからデカントされるか、または、微粒子の懸濁液がろ過される。分離技術のさらに別の様々な組み合わせが、必要に応じて使用される。
【０４５３】
連続相処理培地からのマイクロスフィアの分離の後、マイクロスフィア中の溶媒の残りは、抽出によって除去される。この段階で、マイクロスフィアは、界面活性薬剤とともに、または、界面活性薬剤を含むことなく、第１工程で使用されたのと同じ連続相処理培地中に、または、別の液体中に、懸濁される。抽出培地は、マイクロスフィアから溶媒を除去するにもかかわらず、マイクロスフィアを溶解しない。抽出の間、溶解した溶媒を含む抽出培地は、任意に除去され、新しい抽出培地と入れ替えられる。これは、継続的に最も良く行われる。与えられた工程の抽出培地の補充速度は変わり易く、工程が行われている時に決定され、従って、速度に対する正確な限定は、前もって決定されてはならない。溶媒の大部分がマイクロスフィアから除去された後に、マイクロスフィアは、空気にさらすことによって、または、真空乾燥や乾燥剤による乾燥などの他の従来の乾燥技術によって、乾燥される。この工程は、80重量％以下の、好ましくは60重量％以下のコア充填（core loadings）が得られるので、耳の構造体調節剤または生来の免疫システム調節剤をカプセル化する際に効果的である。
【０４５４】
代替的に、耳の構造体調節剤または生来の免疫システム調節剤を含む制御放出マイクロスフィアは、スタティックミキサーの使用によって調製される。スタティックミキサーまたはモーションレスミキサーは、多くの静的に混和剤を収容する導管またはチューブからなる。スタティックミキサーは、比較的短い長さの導管内に、および、比較的短時間で、均質な混合を提供する。スタティックミキサーを用いると、流体を通過するブレードのようなミキサーのある部分が流体を通過するよりもむしろ、液体がミキサーを通過する。
【０４５５】
スタティックミキサーは、エマルジョンを作るために任意に使用される。エマルジョンを形成するためにスタティックミキサーを使用する場合、いくつかの要素がエマルジョンの粒径を決定し、これらの要素は、混合される様々な溶液または相の密度や粘度、相の容積比、相間の界面張力、スタティックミキサーのパラメータ（導管の直径；混合要素の長さ；混合グ要素の数）、および、スタティックミキサーを介する線速度を含む。温度は、密度、粘度、および、界面張力に影響するので、変化可能である。制御変数は、線速度、ずり速度（sheer rate）、および、スタティックミキサーの単位長さ当たりの圧力降下である。
【０４５６】
スタティックミキサー工程を用いて、耳の構造体調節剤または生来の免疫システム調節剤を含むマイクロスフィアを形成するために、有機相と水相が組み合わされる。有機相と水相は、大部分はまたは実質的に、不混和であり、水相は、エマルジョンの連続相を形成している。有機相は、耳の構造体調節剤または生来の免疫システム調節剤と、壁を形成するポリマーまたはポリマーマトリクス材料とを含む。有機相は、有機溶媒または他の適切な溶媒中に耳の構造体調節剤または生来の免疫システム調節剤を溶解させることによって、または、耳の構造体調節剤または生来の免疫システム調節剤を含む分散液またはエマルジョンを形成することによって、調製される。有機相と水相は、その２つの相が、スタティックミキサーを介して同時に流れるようにポンプで送り込まれ、それによって、ポリマーマトリクス材料にカプセル化された耳の構造体調節剤または生来の免疫システム調節剤を含むマイクロスフィアを含むエマルジョンが形成される。有機相と水相は、有機溶媒を抽出または除去するために、大量のクエンチ液（quenchliquid）の中にスタティックミキサーを介してポンプで送り込まれる。有機溶媒は、クエンチ液の中で洗浄している間または攪拌されている間に、マイクロスフィアから任意に除去される。マイクロスフィアは、クエンチ液の中で洗浄された後、ふるいによって分離され、乾燥される。
【０４５７】
１つの実施形態において、マイクロスフィアは、スタティックミキサーを用いて調製される。その工程は、先に議論された溶媒抽出技術に限定されないが、他のカプセル化技術とともに使用される。例えば、その工程は、相分離カプセル化技術とともに任意で使用される。そうするために、ポリマー溶液中に懸濁または分散した耳の構造体調節剤または生来の免疫システム調節剤を含む有機相が、調製される。非溶媒型の第２相は、ポリマーおよび活性薬剤のための溶媒を含まない。好ましい非溶媒型の第２相は、シリコンオイルである。有機相と非溶媒型の相は、ヘプタンのような非溶媒型のクエンチ液の中に、スタティックミキサーを介してポンプで送り込まれる。半固体粒子はクエンチされることで、完全に固化され、洗浄される。マイクロカプセル化の工程は、スプレー乾燥、溶媒蒸留、蒸留と抽出の組み合わせ、および、溶解押出を含む。
【０４５８】
別の実施形態において、マイクロカプセル化工程は、単一の溶媒によるスタティックミキサーの使用を含む。この工程は、米国特許出願第08／338,805号に詳細に記載されており、そのような開示目的のために本明細書で参照することにより組み込まれる。代替的な工程は、共溶媒によるスタティックミキサーの使用を含む。この工程では、生分解性ポリマー結合剤と、耳の構造体調節剤または生来の免疫システム調節剤とを含む生分解性マイクロスフィアが調製され、これは、薬剤とポリマーの両方を溶解させるために、ハロゲン化炭化水素が存在しない、少なくとも２つの実質的に無毒の溶媒の混合物を含む。溶解した薬剤とポリマーを含む溶媒の混合物は、少滴を形成するために、水溶液中に分散される。その結果生じるエマルジョンは、その後、好ましくは、混合物の少なくとも１つの溶媒を含む水性抽出培地に加えられ、それによって、各溶媒の抽出速度は制御され、その上、薬学的に活性な薬剤を含む生分解性マイクロスフィアが形成される。この工程は、水中の１つの溶媒の溶解性が、他の溶媒とは実質的に無関係であり、溶媒の選択が、特に抽出が困難な溶媒について増えるために、少ない抽出培地を必要とするだけで済むという有利な点を有する。
【０４５９】
ナノ粒子は、本明細書に開示の耳の構造体調節剤または生来の免疫システム調節剤とともに使用されることに関しても検討されている。ナノ粒子は、約100nmまたはそれ以下のサイズの材料構造である。粒子表面の溶媒との相互作用が密度の違いを克服するほどに十分強いことから、医薬組成物中のナノ粒子の使用の１つは、懸濁液の形成である。ナノ粒子分散液は、ナノ粒子がろ過滅菌を受けるのに十分小さいため、無菌化される（例えば、米国特許第 6,139,870号参照。これは、開示目的のために参照することによって本明細書に組み込まれる）。ナノ粒子は、界面活性薬剤、リン脂質、または、脂肪酸の水溶液または水溶性分散液に乳化した、少なくとも1つの疎水性、不水溶性、および、非水分散性（water-indispersible）ポリマーまたはコポリマーを含む。耳の構造体調節剤または生来の免疫システム調節剤は、ナノ粒子の中に、ポリマーまたはコポリマーとともに任意で導入される。
【０４６０】
制御放出構造体の脂質ナノカプセルは、同様に、正円窓膜を貫通して、内耳および／または中耳の標的に到達するものであるが、このナノカプセルは本明細書で検討されている。脂質ナノカプセルは、カプリン酸およびカプリル酸の中性脂肪（Labrafac WL1349；avg.mw 512）、大豆レシチン（LIPOID（登録商標）S75-3； 69％のホスファチジルコリンおよび他のリン脂質）、界面活性薬剤（例えば、SOLUTOL HS15）、ポリエチレングリコール660ヒドロキシステアレートおよび遊離ポリエチレングリコール660の混合物、NaClと水を乳化することによって任意で形成される。その混合物は室温で攪拌されることで、水中でオイルエマルジョンが得られる。磁気攪拌のもと、4℃／分の速度で徐々に加熱した後、70℃近くで短期間の透明化が起こり、および、85℃で逆相（オイルの中の水の小滴）が得られる。その後、冷却と加熱は、85℃と60℃の間で、4 ℃／分の速度で３サイクル行われ、0℃近くの温度で冷水中で急速に希釈されることで、ナノカプセルの懸濁液が生成される。耳の構造体調節剤または生来の免疫システム調節剤をカプセル化するために、冷たい水で希釈する直前に、薬剤が任意に加えられる。
【０４６１】
耳の構造体調節剤または生来の免疫システム調節剤は、同様に、耳の活性薬剤の水溶性ミセル溶液で、90分間インキュベートすることによって、脂質ナノカプセルに挿入される。懸濁液は、その後、15分毎にボルテックスされ（vortexed）、その後、１分間、冷水浴（ice bath）でクエンチされる。
【０４６２】
適切な耳に許容可能な界面活性薬剤は、ほんの一例として、コール酸またはタウロコール酸の塩である。タウロコール酸は、コール酸とタウリンから形成される複合体であり、十分代謝可能なスルホン酸の界面活性薬剤である。タウロコール酸のアナログであるタウロウルソデオキシコール酸（TUDCA）は、自然に形成される胆汁酸であり、タウリンとウルソデオキシコール酸（UDCA）の複合体である。他の自然に形成される陰イオン性の界面活性薬剤（例えば、硫酸ガラクトセレブロシド）、中性の界面活性薬剤（例えば、ラクトシルセラミド）、または、双性イオン性の界面活性薬剤（例えば、スフィンゴミエリン、ホズファチジルコリン、パルミトイルカルニチン）は、ナノ粒子を調製するために任意に使用される。
【０４６３】
耳に許容可能なリン脂質は、一例として、自然の、合成または半合成のリン脂質から選択され、例えば、精製した卵または大豆レシチン（レシチンE100、レシチンE80、および、ホスホリポン、例えば、ホスホリポン90）などのレシチン（ホスファチジルコリン）、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジルグリセロール、ジパルミトイルホズファチジルコリン、ジパルミトイルグリセロホズファチジルコリン、ジミリストイルホズファチジルコリン、ジステアロイルホズファチジルコリン、および、ホスファチジン酸またはそれらの混合物が、特によく使用される。
【０４６４】
耳に許容可能な組成物とともに使用するための脂肪酸は、例として、ラウリン酸、ミリスチン酸（mysristic acid）、パルミチン酸、ステアリン酸、イソステアリン酸、アラギジン酸、ベヘン酸、オレイン酸、ミリストレイン酸、パルミトレイン酸、リノール酸、α−リノール酸、アラキドン酸、エイコサペンタエン酸、エルカ酸、ドコサヘキサエン酸などから選択される。
【０４６５】
適切な耳に許容可能な界面活性薬剤は、既知の有機および無機の薬学的賦形剤から選択される。そのような賦形剤は、様々なポリマー、低分子量オリゴマー、天然物、および、界面活性薬剤を含む。好ましい界面改質剤は、非イオン性およびイオン性の界面活性薬剤を含む。
２つまたはそれ以上の表面改質剤は、組み合わされて使用され得る。
【０４６６】
耳に許容可能な界面活性薬剤の代表的な例としては、塩化セチルピリジニウム、ゼラチン、カゼイン、レシチン（リン脂質）、デキストラン、グリセリロール、アラビアゴム、コレステロール、トラガカント、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、グリセロール・モノステアレート、セトステアリル・アルコール、セトマクロゴール乳化ろう、ソルビタンエステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル；ドデシルトリメチル臭化アンモニウム、ステアリン酸ポリオキシエチレン、コロイド状二酸化ケイ素、リン酸塩、ドデシル硫酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ヒドロキシプロピルセルロース（HPC、HPC-SLおよびHPC-L）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（HPMC）、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース・フタル酸、非晶質セルロース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、トリエタノールアミン、ポリビニルアルコール（PVA）、ポリビニルピロリドン（PVP）、エチレンオキシドおよびホルムアルデヒド（チロキサポール、superione、および、トリトンとして知られている）を備えた、4-（1,1,3,3-テトラメチルブチル（tetaamethylbutyl））-フェノールポリマー、ポロクサマー、ポロキサミン（poloxamnines）、ジミリストイルホスファチジルグリセロール（dimyristoyl phophatidyl glycerol）、ジオクチルスルホサクシネート（dioctylsulfosuccinate）（DOSS）のような荷電したリン脂質、テトロン酸（登録商標）1508、スルホコハク酸ナトリウムのジアルキルエステル、Duponol P、トリトンX-200、Crodestas F-110、p-イソノニルフェノキシポリ-（グリシドール）、Crodestas SL-40（Ｃｒｏｄａ ｉｎｃ．）、および、SA9OHCO（それはＣ１８Ｈ３７ＣＨ２（ＣＯＮ（ＣＨ３）−ＣＨ２（ＣＨＯＨ）４（ＣＨ２ＯＨ）２である（イーストマン・コダック））、デカノイル-N-メチルグルカミド（methylglucamide）、ｎ-デシルβ-Dグルコピラノシド、n-デシルβ-D-マルトピラノシド（maltopyranoside）、n-ドデシルβ - Dグルコピラノシド、n-ドデシルβ-Dマルトシド、ヘプタノイル-N-メチルグルカミド、n-ヘプチル-β-D-グルコピラノシド、n-ヘプチルβ-D-チオグルコシド（thioglucoside）、n-ヘキシルβ-Dグルコピラノシド、ノナノイル-N-メチルグルカミド、n-ノイルβ-Dグルコピラノシド、オクタノイル-N-メチルグルカミド、n-オクチル-β-D-グルコピラノシド、オクチルβ-D-チオグルコピラノシド（thioglucopyranoside）などが挙げられる。これらの界面活性薬剤のほとんどは、薬学的賦形剤として知られており、アメリカ薬剤師会（American Pharmaceutical Association）とイギリス薬学会（Pharmaceutical Society of Great Britain）によって共同で出版された（The Pharmaceutical Press、1986）、医薬的な賦形剤のハンドブック（the Handbook of Pharmaceutical Excipeints）に詳細に記載されており、これらは、開示目的のために参照することによって特別に取り込まれている。
【０４６７】
疎水性、不水溶性、および、非水分散性のポリマーまたはコポリマーは、生体適合性で、かつ生分解性のポリマー、例えば、乳酸ポリマーまたはグリコール酸ポリマーおよびそれらのコポリマー、または、ポリ乳酸／ポリエチレン（または、ポリプロピレン）オキシドコポリマー、好ましくは、1000と200,000の間の分子量であるもの、ポリヒドロキシブチル酸ポリマー、少なくとも12個の炭素原子を含む脂肪酸のポリラクトン、または、ポリ酸無水物から選択されてもよい。
【０４６８】
ナノ粒子は、活性成分と、疎水性、不水溶性、および、非水分散性のポリマーまたはコポリマーとを含む不混和性の有機相を加えた、リン脂質の水性の分散液または水溶液、および、オレイン酸塩の水性の分散液または水溶液からの、溶媒のコアセルベーションまたは蒸発技術によって得られる。その混合液は、事前に乳化され、その後、有機溶媒の均質化および蒸発にさらされることで、超極小のナノ粒子の水性懸濁液が得られる。
【０４６９】
様々な方法が、実施形態の範囲内にある耳の構造体調節剤または生来の免疫システム調節ナノ粒子を作り出すために任意に利用される。これらの方法は、自由噴流膨張、レーザー蒸発、放電加工、電子爆発、および、化学蒸着法のような蒸発方法と、機械的摩耗（例えば「パールミルする（pearlmilling）」技術（Elan Nanosystems）、超臨界的なCO2、および、溶媒置換後の界面蒸着を含む物理的方法とを含む。1つの実施形態において、溶媒置換方法が使用される。この方法によって製作されたナノ粒子のサイズは、有機溶媒中のポリマーの濃度と、混合速度と、このプロセスで用いられる界面活性薬剤とに敏感である。連続管路攪拌器は、小さな粒径を確保するために必要な乱流を提供する。ナノ粒子を調製するために任意で使用される連続管路攪拌装置の１つのタイプが記載されている（Hansen et al J Phys Chem 92、2189-96、1988）。他の実施形態において、超音波装置、流水式（flow through）ホモジナイザー、または、超臨界CO2装置が、ナノ粒子を調製するために使用されてもよい。適切なナノ粒子の均質性が、直接合成によって得られなければ、その後、サイズ排除クロマトグラフィーを用いることで、それらの生成に関与する他の成分を含まない、高度に均一な薬物を含む粒子を作成する。ゲルろ過クロマトグラフィーのようなサイズ排除クロマトグラフィー（SEC）技術を用いることによって、粒子と結合した耳の構造体調節剤または生来の免疫システム調節剤または医薬化合物を、遊離した耳の構造体調節剤または生来の免疫システム調節剤または他の医薬化合物から分離させ、または、耳の構造体調節剤を含むナノ粒子の適切なサイズを選択する。Superdex 200、Superose 6、Sephacryl 1000のような様々なSEC媒体が市販されており、このような混合物のサイズを基礎とする分画のために利用される。さらに、ナノ粒子は、遠心分離、膜ろ過によって、および、他の分子ふるい装置、架橋結合したゲル／材料、および、膜の使用によって任意に精製される。
【０４７０】
耳に許容可能なシクロデキストリンおよび他の安定化組成物
特定の実施形態において、耳に許容可能な製剤は、代替的にシクロデキストリンを含む。シクロデキストリンは、6、7、または、8のグルコピラノース単位を含む環状オリゴ糖であり、それぞれ、α-シクロデキストリン、β-シクロデキストリン、または、γ-シクロデキストリンと呼ばれている。シクロデキストリンは、水溶性を高める親水性の外部と、空洞を形成する疎水性の内部とを有する。水性の環境下で、他の分子の疎水性部分は、しばしば、シクロデキストリンの疎水性空洞に入り込み、包接化合物を形成する。加えて、シクロデキストリンは、疎水性空洞内部にない分子との他の種類の非結合性の相互作用も可能である。シクロデキストリンは、それぞれのグルコピラノシル単位のための、３つの遊離水酸基、または、αシクロデキストリン上に18水酸基、β-シクロデキストリン上に21水酸基、および、γシクロデキストリン上に24水酸基を備える。１以上のこれら水酸基は、任意の多くの試薬と反応することで、ヒドロキシプロピルエーテル、スルホン酸塩、および、スルホアルキルエーテルを含む多種多様のシクロデキストリン誘導体を形成することができる。β‐シクロデキストリンおよびヒドロキシプロピル-β‐シクロデキストリン（HPβCD）の構造を以下に示す。
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【０４７１】
いくつかの実施形態において、本明細書中に記載の医薬組成物におけるシクロデキストリンの使用は、薬物の溶解性を改善する。包接化合物は、改良された溶解性の多くの場合に含まれるが、しかしながら、シクロデキストリンと不溶性化合物との間の他の相互作用も同様に溶解性を改良する。ヒドロキシプロピル‐β‐シクロデキストリン（HPβCD）は、発熱物質を含まない製品として市販されている。それは、水に容易に溶ける非吸湿性の白い粉である。HPβCDは、熱的に安定しており、中性のPHでは分解しない。従って、シクロデキストリンは、治療薬剤の組成物中での可溶性を促進する。従って、いくつかの実施形態において、シクロデキストリンは、本明細書に記載の組成物の中で、耳に許容可能な耳の構造体調節剤または生来の免疫システム調節剤の可溶性を増加するために含まれる。他の実施形態において、シクロデキストリンはさらに、本明細書に記載の組成物の中で、制御放出性の賦形剤として働く。
【０４７２】
ほんの一例として、使用のためのシクロデキストリン誘導体は、α-シクロデキストリン、β-シクロデキストリン、γ-シクロデキストリン、ヒドロキシエチルβ-シクロデキストリン、ヒドロキシプロピルγ-シクロデキストリン、硫酸β-シクロデキストリン、硫酸α-シクロデキストリン、スルホブチルエーテルβ-シクロデキストリンを含む。
【０４７３】
本明細書で開示の組成物および方法で使用されるシクロデキストリンの濃度は、生理化学的な特性、薬物動態的な性質、副作用または有害事象、組成物の考慮、または、治療的に活性な薬剤またはそれらの塩もしくはプロドラッグに関連する他の要因、または組成物中の他の賦形剤の性質と関連する他の要因に従って変化する。従って、特定の実施形態において、本明細書に開示の組成物と方法に応じて使用されるシクロデキストリンの濃度または量は、必要に応じて変化する。使用される場合、耳の構造体調節剤または生来の免疫システム調節剤の可溶性を増加させるために、および／または、本明細書に記載の組成物のいずれかにおける制御放出性の賦形剤として機能するために、必要なシクロデキストリンの量は、本明細書に記載の原理、例、および、技術を用いて選択される。
[00473]本明細書に開示の耳に許容可能な組成物において使用される安定化剤は、例えば、脂肪酸、脂肪アルコール、アルコール、長鎖脂肪酸エステル、長鎖エーテル、脂肪酸の親水性誘導体、ポリビニルピロリドン、ポリビニルエーテル、ポリビニルアルコール、炭化水素、疎水性ポリマー、吸湿ポリマー、および、それらの組合せを含む。いくつかの実施形態において、安定化剤のアミドアナログもまた使用される。さらなる実施形態において、選択される安定化剤は、組成物（例えば、オレイン酸、ワックス）の疎水性を変化させ、または、組成物中の様々な成分（例えば、エタノール）の混合を改善し、化学式（例えば、PVPまたはポリビニルピロリドン）中の水分レベルを制御し、相の（長鎖脂肪酸、アルコール、エステル、エーテル、アミドなど、または、それらの組合せ、ワックスなどの室温より高い融点を有する物質）移動度を制御し、および／または、化式のカプセル化材料（例えば、オレイン酸またはワックス）との適合性を改善する。別の実施形態において、これらの安定化剤のいくつかは、溶媒／共溶媒（例えば、エタノール）として使用される。他の実施形態において、安定化剤は、耳の構造体調節剤または生来の免疫システム調節剤の分解を抑制するのに十分な量で存在する。このような安定化剤の例としては、限定されるものではないが、（ａ）約0.5％〜約2％のw／vグリセリン、（ｂ）約0.1％〜約1％のw／vメチオニン、（ｃ）約0.1％〜約2％のw／vモノチオグリセロール、（ｄ）約1 mM〜約10mMのEDTA、（ｅ）約0.01％〜約2％のw／vアスコルビン酸、（ｆ）約0.003％〜約0.02％のw／vポリソルベート80、（ｇ）約0.001％〜約0.05％のw／vへのポリソルベート20、（ｈ）アルギニン、（ｉ）ヘパリン、（ｊ）硫酸デキストラン、（ｋ）シクロデキストリン、（ｌ）ペントサンポリサルフェート、および、他のヘパリン類似物質、（ｍ）マグネシウムと亜鉛のような２価カチオン、または、（n）それらの組み合わせが挙げられる。
[00474] 追加的な有用な耳の構造体調節剤または生来の免疫システム調節剤の耳に許容可能な組成物は、タンパク質の凝集の割合を少なくすることによって耳の構造体調節組成物の安定性を増強するために、１以上の抗凝集性添加剤を含んでいる。選択される抗凝集性添加剤は、耳の構造体調節剤または生来の免疫システム調節剤、例えば、耳の構造体調節剤または生来の免疫システム調節剤の抗体が曝露される条件の性質に依存する。例えば、攪拌および熱的ストレスを受ける特定の組成物は、凍結乾燥及び再構成を受ける製剤とは異なる抗凝集性添加剤を必要とする。有用な抗凝集性添加剤としては、ほんの一例ではあるが、尿素、塩化グアニジン、グリシンまたはアルギニンなどの単純なアミノ酸、糖、多価アルコール、ポリソルベート、ポリエチレングリコールおよびデキストランなどのポリマー、アルキルグリコシドなどのアルキルサッカライド、および、界面活性薬剤が挙げられる。
【０４７４】
他の有用な組成物は、求められる化学的安定性を高めるために、1以上の耳に許容可能な抗酸化剤を任意に含む。適切な抗酸化剤としては、ほんの一例として、アスコルビン酸、メチオニン、チオ硫酸ナトリウム、および、二亜硫酸ナトリウムが挙げられる。1つの実施形態において、抗酸化剤は、金属キレート剤、チオール含有化合物、および、他の一般的な安定化剤から選択される。
【０４７５】
さらに他の有用な組成物は、物理的安定性を高めるためまたは他の目的のために、１以上の耳に許容可能な界面活性薬剤を含む。適切な非イオン性の界面活性薬剤は、ポリオキシエチレン脂肪酸グリセリド、および、例えば、ポリオキシエチレン（60）水素化ヒマシ油などの植物油、および、オクトキシノール10、オクトキシノール40などのポリオキシエチレンアルキルエーテルとアルキルフェニルエーテルを含むが、これらに限定されない。
【０４７６】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の耳に許容可能な医薬組成物は、少なくとも約1日、少なくとも約2日、少なくとも約3日、少なくとも約4日、少なくとも約5日、少なくとも約6日、少なくとも約1週間、少なくとも約2週間、少なくとも約3週間、少なくとも約4週間、少なくとも約5週間、少なくとも約6週間、少なくとも約7週間、少なくとも約8週間、少なくとも約3か月、少なくとも約4か月、少なくとも約5か月、または、少なくとも約6か月のいずれかにわたる化合物の分解に関して安定している。他の実施形態において、本明細書中に記載の組成物は、少なくとも約1週間の期間に亘って、化合物の分解に関して安定している。本明細書には、少なくとも約1ヶ月の期間に亘って、化合物の分解に関して安定している組成物もまた記載される。
【０４７７】
他の実施形態において、さらなる界面活性薬剤（共界面活性薬剤（co-surfactant））および／または緩衝液は、本明細書に前述される1以上の薬学的に許容可能なビヒクルと組み合わされることで、界面活性薬剤および／または緩衝液は、安定のために最適なpHに生成物を維持する。適切な共界面活性薬剤は、限定されるものではないが、ａ）天然および合成の親油性剤（例えばリン脂質、コレステロール、コレステロール脂肪酸エステル、および、その誘導体）と、ｂ）非イオン界面活性薬剤（例えば、ポリオキシエチレン脂肪族アルコール・エステル、ソルビタン脂肪酸エステル（スパン）ポリオキシエチレン・ソルビタン脂肪酸エステル（例えば、ポリオキシエチレン（20）ソルビタンモノオレイン酸塩（Ｔｗｅｅｎ８０）、ポリオキシエチレン（20）ソルビタンモノステアリン酸塩（Ｔｗｅｅｎ６０）、ポリオキシエチレン（20）ソルビタンモノラウレート（Ｔｗｅｅｎ２０）、他のＴｗｅｅｎ、ソルビタンエステル、グリセリンエステル（例えば、Ｍｙｒｊ、グリセリントリアセタート（トリアセチン）、ポリエチレングリコール、セチルアルコール、セトステアリルアルコール、ステアリルアルコール、ポリソルベート80、ポロクサマー、ポロキサミン、ポリエチレンヒマシ油誘導体（例えば、Cremophor（登録商標）RH40、Cremphor A25、Cremphor A20、Cremophor（登録書評）EL）および他のCremophors、スルホサクシネート、アルキル硫酸塩（SLS）； PEG-8グリセリル・カプリル酸塩／カプリン酸塩（Labrasol）、PEG-4グリセリル・カプリル酸塩／カプリン酸塩（LabrafacヒドロWL 1219）、PEG-32グリセリル・ラウリン酸（Gelucire 444／14）、PEG-6グリセリル・モノ・オレイン酸塩（Labrafil M 1944 CS）、PEG-6グリセリル・リノール酸塩（Labrafil M 2125 CS）のようなPEGグリセリル脂肪酸エステル；プロピレングリコールラウレート（プロピレングリコール・カプリル酸塩／カプリン酸塩）のようなプロピレングリコール・モノ−およびジ脂肪酸エステル；Ｂｒｉｊ（登録商標）700、アスコルビルl-6-パルミチン酸塩、ステアリルアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリオキシエチレングリセロールトリイリシンオレイン酸（polyoxethyleneglycerol triiricinoleate）、および、これらの任意の組み合わせまたは混合物を含む）と、c）陰イオン界面活性薬剤（カルシウムカルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、スルホコハク酸ナトリウム、ジオクチル、アルギン酸ナトリウム、アルキルポリオキシエチレン硫酸塩、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸トリエタノールアミン、ラウリル酸カリウム、胆汁塩、および、それらの任意の組み合わせまたは混合物を含むが、これらに限定されない）と、および、d）陽イオン性界面活性薬剤（例えば、臭化セチルトリメチルアンモニウム、および、塩化ラウリルジメチルベンジルアンモニウムなど）を含むが、これらに限定されない。
【０４７８】
さらなる実施形態において、1以上の共界面活性薬剤が、本開示の耳に許容可能な組成物において利用される場合、それらは、例えば、薬学的に許容可能なビヒクルと組み合わされ、例えば、約0.1％から約20％の範囲、約0.5％から約10％の範囲の量で、最終組成物中に存在する。
【０４７９】
１つの実施形態において、界面活性薬剤は、0から20のHLB値を有する。さらなる実施形態において、界面活性薬剤は、0から3、4から6、7から9、8から18、13から15、10から18のHLB値を有する。
【０４８０】
１つの実施形態において、希釈剤はより安定した環境を提供するので、耳の構造体調節剤または生来の免疫システム調節剤または他の医薬化合物を安定化するのにも使用される。緩衝溶液中に溶解した塩（ｐＨ制御またはpH維持を提供することもできる）は、希釈剤として利用され、該希釈剤は、リン酸緩衝化生理食塩水が挙げられるがこれに限定されない。他の実施形態において、ゲル組成物は、内リンパまたは外リンパと等張であり、耳の構造体調節剤または生来の免疫システム調節剤組成物が標的とする蝸牛の部分に依存している。等張性組成物は、等張化剤を加えることによって提供される。適切な等張化剤としては、任意の薬学的に許容可能な糖、塩、またはそれらの任意の組合せもしくは混合物（デキストロースおよび塩化ナトリウムが挙げられるが、これらに限定されない）が挙げられるが、これらに限定されない。さらなる実施形態において、等張化剤は、約100mOsm／kgから約500mOsm／kgの量で存在する。いくつかの実施形態において、等張化剤は、約200mOsm／kg から約400mOsm／kg、約280mOsm／kgから約320mOsm／kgの量で存在する。等張化剤の量は、本明細書に記載されるように、医薬組成物の標的構造体に依存する。
【０４８１】
有用な等張性組成物はまた、組成物のモル浸透圧濃度を、外リンパまたは内リンパにとって許容可能な範囲にするのに必要な量の1以上の塩を含む。このような塩は、ナトリウムカチオン、カリウムカチオンまたはアンモニウムカチオン、および、塩化物アニオン、クエン酸塩アニオン、アスコルビン酸塩アニオン、ほう酸塩アニオン、リン酸塩アニオン、重炭酸塩アニオン、硫酸塩アニオン、チオ硫酸塩アニオンまたは亜硫酸水素塩アニオンを有するものを含み、適切な塩は、塩化ナトリウム、塩化カリウム、チオ硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、および、硫酸アンモニウムを含む。
【０４８２】
いくつかの実施形態において、本明細書中に開示の耳に許容可能なゲル組成物は、微生物の成長を防ぐために、代替的にまたは追加的に防腐剤を含む。本明細書に記載の増強された粘度を有する組成物において使用するための適切な耳に許容可能な防腐剤としては、安息香酸、ホウ酸、p-ヒドロキシベンゾエート、アルコール、第四級化合物、安定化した二酸化塩素、水銀（例えば、メルフェンおよびチオメルサール）、前述の混合物などが挙げられるが、これらに限定されない。
【０４８３】
さらなる実施形態において、防腐剤は、ほんの一例ではあるが、本明細書に提示される耳に許容可能な組成物の範囲内の抗菌薬剤である。１つの実施形態において、組成物は、ほんの一例ではあるが、メチルパラベン、亜硫酸水素ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、アスコルビン酸塩、クロロブタノール、チメロサール、パラベン、ベンジルアルコール、フェニルエタノール、および、その他の防腐剤を含む。別の実施形態において、メチルパラベンは、約0.05％から約1.0％、約0.1％から約0.2％の濃度である。さらなる実施形態において、ゲルは、水、メチルパラベン、ヒドロキシエチルセルロース、および、クエン酸ナトリウムを混合することによって調製される。さらなる実施形態において、ゲルは、水、メチルパラベン、ヒドロキシエチルセルロース、および、酢酸ナトリウムを混合することによって調製される。さらなる実施形態において、混合物は、120℃で約20分間オートクレーブすることによって滅菌され、本明細書に記載の適切な量の耳の構造体調節剤または生来の免疫システム調節剤と混合する前に、pH、メチルパラベン濃度、および、粘度を試験する。
【０４８４】
薬物送達ビヒクルで使用される適切な耳に許容可能な水溶性防腐剤は、亜硫酸水素ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、アスコルビン酸塩、クロロブタノール、チメロサール、パラベン、ベンジルアルコール、ブチルヒドロキシトルエン（BHT）、フェニルエタノール、および、その他を含む。これらの薬剤は、通常、約0.001重量％から約5重量％の量で、好ましくは、約0.01重量％から約2重量％の量で存在する。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の耳に許容可能な組成物は、防腐剤を含まない。
【０４８５】
正円窓膜浸透促進剤
別の実施形態において、組成物は、1以上の正円窓膜浸透促進剤をさらに含む。正円窓膜を越える浸透は、正円窓膜浸透促進剤の存在により高められる。正円窓膜浸透促進剤は、正円窓膜を越えて同時投与物質の輸送を促進する化学物質である。正円窓膜浸透促進剤は、化学構造体に従って分類される。イオン性と非イオン性の両方の界面活性薬剤、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル酸ナトリウム、ポリオキシエチレン‐20‐セチルエーテル、ラウレス‐9、ドデシル硫酸ナトリウム、ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム、ポリオキシエチレン‐9‐ラウリルエーテル（PLE）、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）80、ノニルフェノキシポリエチレン（NP‐POE）、ポリソルベートなどが、正円窓膜浸透促進剤として機能する。胆汁塩（例えば、グリココール酸ナトリウム、デオキシコール酸ナトリウム、タウロコール酸ナトリウム、タウロジヒドロフシジン酸ナトリウム、グリコジヒドロフシジン酸ナトリウムなど）、脂肪酸および誘導体（例えば、オレイン酸、カプリン酸、モノ-グリセリド及びジ-グリセリド、ラウリル酸、アシルコリン、カプリル酸、アシルカルニチン、カプリル酸ナトリウムなど）、キレート剤（例えば、EDTA、クエン酸、サリチル酸塩など）、スルホキシド（例えば、ジメチルスルホキシド（DMSO）、デシルメチルスルホキシドなど）、および、アルコール（例えば、エタノール、イソプロパノール、グリセロール、プロパンジオールなど）もまた正円窓膜浸透促進剤として機能する。
【０４８６】
いくつかの実施形態において、耳に許容可能な浸透促進剤は、アルキル-グリコシドを含む界面活性薬剤であり、該アルキルグリコシドはテトラデシル−β−Ｄ−マルトシドである。いくつかの実施形態において、耳に許容可能な浸透促進剤は、アルキル-グリコシドを含む界面活性薬剤であり、該アルキルグリコシドはドデシル−マルトシドである。特定の例において、浸透促進剤はヒアルロニダーゼである。特定の例において、ヒアルロニダーゼは、ヒトまたはウシのヒアルロニダーゼである。いくつかの例において、ヒアルロニダーゼは、ヒトのヒアルロニダーゼ（例えば、ヒトの精子で見つかったヒアルロニダーゼ、PH20（Halozyme）、Hyelenex（登録商標）（Baxter International,Inc.）である。いくつかの例において、ヒアルロニダーゼは、ウシのヒアルロニダーゼ、例えば、ウシの睾丸のヒアルロニダーゼ、AmpHadase（登録商標）（Amphastar Pharmaceuticals）、Hydase（登録商標）（PrimaPHarm,Inc.）である。いくつかの例において、ヒアルロニダーゼは、ヒツジのヒアルロニダーゼ、Vitrase（登録商標）（ISTA Pharmaceuticals））である。特定の例において、本明細書に記載のヒアルロニダーゼは、組換えヒアルロニダーゼである。いくつかの例において、本明細書に記載のヒアルロニダーゼは、ヒト化組換えヒアルロニダーゼである。いくつかの例において、本明細書に記載のヒアルロニダーゼはペグ化されたヒアルロニダーゼ（例えば、PEGPH20（Halozyme））である。さらに、米国特許第７，１５１，１９１号、第６，２２１，３６７号、および、第５，７１４，１６７号（そのような開示目的のために参照によって本明細書に組み込まれる）に記載のペプチド様浸透促進剤は、さらなる実施形態として検討される。これらの浸透促進剤は、アミノ酸とペプチドとの誘導体で、膜または細胞間の細胞間隙の整合性に影響を与えることなく、受動細胞間拡散による薬物吸収を可能にする。
【０４８７】
正円窓膜浸透リポソーム
リポソームまたは脂質粒子は、耳の構造体調節剤または生来の免疫システム調節組成物または組成物をカプセル化するためにも使用され得る。水溶性培地中に穏やかに分散したリン脂質は、脂質の層を分離する、封入された水溶性媒体の領域と共に、多層の小胞（vesicles）を形成する。これらの多層の小胞の超音波処理または乱流攪拌は、通常、リポソームといわれる、約10〜1000nmのサイズの単一層の小胞を形成することになる。これらのリポソームは、耳の構造体調節剤または生来の免疫システム調節剤または他の医薬薬剤の担体として大いに有用である。それらは、生物学的に不活性であり、生分解性で、無毒で、非抗原性である。リポソームは、様々な大きさで、および、様々な組成物および表面特徴を有して形成される。さらに、それらは、幅広い種類の薬剤を封入し、リポソーム崩壊の部位で薬剤を放出することができる。
【０４８８】
本発明の耳に許容可能なリポソームにおいて使用するのに適切なリン脂質は、例えば、ホズファチジルコリン、エタノールアミンおよびセリン、スフリンゴミエリン、カルジオリピン、プラスマロゲン、ホスファチジン酸、および、セレブロシドであり、特に、無毒で薬学的に許容可能な有機溶媒中で、本明細書の耳の構造体調節剤または生来の免疫システム調節剤と共に可溶なものである。好ましいリン脂質は、例えば、ホズファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルイノシトール、リゾホズファチジルコリン、ホズファチジルグリセロールなど、および、それらの混合物、特にレシチン、例えば、大豆レシチンの混合物である。本発明の組成物において使用されるリン脂質の量は、約10から約30％まで、好ましくは、約15から約25％まで変動し、特に約20％である。
【０４８９】
親油性の添加剤は、リポソームの性質を選択的に改変するために有効に利用され得る。そのような添加剤の例は、ほんの一例として、ステアリルアミン、ホスファチジン酸、トコフェロール、コレステロール、 コレステロールヘミコハク酸（hemisuccinate）、および、ラノリン抽出物を含む。使用される親油性添加剤の量は、0.5から8％まで、好ましくは、1.5から4％まで変化し、特に約2％である。通常、親油性添加剤の量とリン脂質の量との割合は、約1:8から約1:12まで変化し、特に、約1:10である。リン脂質、親油性の添加剤、および、耳の構造体調節剤または生来の免疫システム調節剤および他の医薬化合物は、前記成分を溶解する無毒の薬学的に許容可能な有機溶媒系と一緒に使用される。前記溶媒系は、耳の構造体調節剤または生来の免疫システム調節剤を完全に溶解しなければならないだけでなく、安定な単一の2層のリポソームを有する組成物を可能にしなければならない。溶媒系は、約8から約30％の量のジメチルイソソルビドおよびテトラグリコール（グリコフロル（glycofurol）、テトラヒドロフルフリル（tetrahydrofurfuryl）アルコールポリエチレングリコールエーテル）を含む。
前記溶媒系において、ジメチルイソソルビドの量のテトラグリコールの量に対する割合は、約2:1から約1:3まで、特に、約1:1から約1:2.5まで変化し、好ましくは約1:2である。
最終組成物におけるテトラグリコールの量は、従って、5から20％まで変化し、特に5から15％まで変化し、好ましくは約10％である。
最終組成物におけるジメチルイソソルビドの量は、従って、3から10％の範囲であり、特に3から7％の範囲であり、好ましくは約5％である。
[00491]本明細書において以下に使用される「有機成分」という用語は、前記リン脂質、親油性添加剤、および、有機溶媒を含む混合物を言う。
耳の構造体調節剤または生来の免疫システム調節剤は、薬剤の完全な活性を維持するために、有機成分の中にまたは他の手段で溶解され得る。
最終組成物における耳の構造体調節剤または生来の免疫システム調節剤の量は、0.1から5.0％まで変化し得る。さらに、抗酸化物のような他の成分が、有機成分に加えられてもよい。例として、トコフェロール、ブチルヒドロキシアニソール、ブチルヒドロキシトルエン、アスコルビルパルミテート（ascorbyl palmitate）、 アスコルビルオリエート（ascorbyl oleate）などが挙げられる。
【０４９０】
リポソーム組成物は、中程度に耐熱性を有する耳の構造体調節剤または生来の免疫システム調節剤または他の医薬品のために、（ａ）リン脂質および有機溶剤系を容器内で約６０−８０℃までで熱し、有効成分を溶解させ、その後、任意の追加的な製剤を加え、完全な溶解が得られるまでその混合物を撹拌すること、（Ｂ） 第２容器で水溶液を90-95℃まで加熱し、そのなかに防腐剤を溶解させて、その混合物を冷却させ、その後、補助製剤の残りと水の残りを加え、完全な溶解が得られるまでその混合物を撹拌し、こうして、水性成分を準備すること、（c） 高性能混合装置、例えば、高ずりによるミキサーでその組み合わせを均質化しながら、有機相を水性成分に直接移すこと、および、（ｄ）さらに均質化しながら、その結果生じる混合物に増粘剤を加えること、によって代替的に調製される。水溶性成分は、任意に、ホモジナイザーが装備された適切な容器に入れられ、均質化は、有機成分の注入の間に大きな乱流を作ることによって影響を受ける。混合物に高いずり応力を働かせる任意の混合方法またはホモジナイザーが使用され得る。通常、約1,500から20,000rpmまでの、特に、約3,000から約6,000rpmまでの、速度が可能なミキサーが使用され得る。処理工程（d）で使用するのに適切な増粘剤は、例えば、キサンタンガム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、または、それらの混合物である。増粘剤の量は、他の成分の性質と濃度に依存し、通常、約0.5〜2.0％まで変化し、または、ほぼ約1.5％である。リポソーム組成物の調製中に使用される材料の分解を防止するために、窒素またはアルゴンのような不活性ガスで全ての溶液から不純物を取り除き、不活性な環境下で全ての工程を行うことが有用である。上述の方法によって調製されたリポソームは、通常、脂質の二重層において結合した活性成分のほとんどを含み、カプセル化していない材料からリポソームを分離することは必要とされない。
【０４９１】
他の実施形態において、ゲル組成物及び粘度を強化した組成物を含む耳に許容可能な組成物は、賦形剤、他の薬剤または医薬薬剤、担体、防腐剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤などのアジュバント、溶解促進剤、塩、可溶化剤、消泡剤、抗酸化剤、分散剤、湿潤剤、界面活性薬剤、および、それらの組み合わせをさらに含む。
【０４９２】
本明細書に記載の耳に許容可能な組成物における使用に適切な担体は、限定するものではないが、標的とする耳の構造体の生理環境に適合する任意の薬学的に許容可能な溶媒を含む。他の実施形態において、ベースは、薬学的に許容可能な界面活性薬剤及び溶媒の組み合わせである。
【０４９３】
いくつかの実施形態において、他の賦形剤は、フマル酸ステアリルナトリウム、ジエタノールアミンセチル硫酸、イソステアレート、ポリエトキシ化ヒマシ油、ノンオキシル10、オクトキシノール9、ラウリル硫酸ナトリウム、ソルビタンエステル（ソルビタンモノラウレート、モノオレイン酸ソルビタン、モノパルミチン酸ソルビタン、モノステアリン酸ソルビタン、セスキオレイン酸ソルビタン、トリオレイン酸ソルビタン、トリステアリン酸ソルビタン、ラウリン酸ソルビタン、オレイン酸ソルビタン、パルミチン酸ソルビタン、ステアリン酸ソルビタン、ジオレイン酸ソルビタン、セスキイソステアリン酸ソルビタン、セスキステアリン酸ソルビタン、トリイソステアリン酸ソルビタン）、レシチン、それらの薬学的に許容可能な塩、並びに、それらの組み合わせまたは混合物を含む。
【０４９４】
他の実施形態において、担体はポリソルベートである。ポリソルベートは、ソルビタンエステルの非イオン性の界面活性薬剤である。本開示における有用なポリソルベートとしては、ポリソルベート20、ポリソルベート40、ポリソルベート60、ポリソルベート80（Tween 80）、および、それらの任意の組合せまたは混合物が挙げられるが、これらに限定されない。さらなる実施形態において、ポリソルベート80は、薬学的に許容可能な担体として利用される。
【０４９５】
１つの実施形態において、医薬送達ビヒクルの調整に利用される、水溶性のグリセリンベースの耳に許容可能な粘度を強化した組成物は、少なくとも約0.1％の水溶性グリセリン化合物またはそれ以上を含む、耳の構造体調節剤または生来の免疫システム調節剤を備える。いくつかの実施形態において、耳の構造体調節剤または生来の免疫システム調節剤の割合は、医薬組成物全体の重量または体積の、約1％と約95％の間、約5％と約80％の間、約10％と約60％の間、またはそれ以上で変化する。いくつかの実施形態において、治療上有用な耳の構造体調節剤または生来の免疫システム調節剤の組成物それぞれにおける化合物の量は、適切な用量が化合物の任意の所定の単位用量で得られるような方法で調製される。溶解性、バイオアベイラビリティ、生物学的半減期、投与経路、製品有効期間などの因子、および、他の薬学的な検討事項が、本明細書で考慮される。
【０４９６】
必要に応じて、耳に許容可能な医薬ゲルは、緩衝剤に加えて、共溶媒、防腐剤、助溶剤、イオン強度及び浸透圧調整剤および、他の賦形剤も含む。適切な耳に許容可能な水溶性緩衝剤は、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩、リン酸塩、炭酸水素塩、クエン酸塩、ホウ酸塩、酢酸塩、コハク酸など、例えば、リン酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、およびトロメタミン（TRIS）などである。これらの薬剤は、系のpHを7.4±0.2、好ましくは7.4に維持するのに十分な量で存在する。このようなものとして、緩衝液は組成物全体の重量基準で5％と同じくらいである。
【０４９７】
助溶剤は、耳の構造体調節剤または生来の免疫システム調節剤の溶解度を増強するために使用される。しかし、いくつかの耳の構造体調節剤または生来の免疫システム調節剤または他の医薬化合物は、不溶性である。これらは、しばしば、適切な懸濁剤または増粘剤を用いて、ポリマービヒクル中で懸濁される。
【０４９８】
さらに、いくつかの薬学的な賦形剤、希釈剤、または担体は、潜在的に耳毒性である。例えば、一般的な防腐剤である塩化ベンザルコニウムは、耳毒性であり、それゆえ、前庭及び蝸牛の構造体に導入されると、潜在的に有害である。制御放出性の耳の構造体調節剤または生来の免疫システム調節剤の組成物を処方する際に、組成物から潜在的な耳毒性の成分を少なくするかまたは除去するために、適切な賦形剤、希釈剤、または担体を回避または組み合わせること、または、このような賦形剤、希釈剤、または担体の量を減らすことが助言されている。任意に、制御放出性の耳の構造体調節剤または生来の免疫システム調節剤の組成物は、特定の治療薬または賦形剤、希釈剤、または担体の使用により生じる潜在的な耳毒性効果を中和するために、抗酸化剤、αリポ酸、カルシウム、ホスホマイシン、または、鉄キレート剤などの耳保護剤を含む。
【０４９９】
以下は、治療上許容可能な耳の組成物の例である。
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【０５００】
本明細書に開示の組成物は、特定の治療薬または賦形剤、希釈剤または担体の使用により生じ得る潜在的な耳毒性の影響を中和するために、代替的に、少なくとも1つの活性薬剤および／または賦形剤に加えて耳保護剤を含み、これは、限定されないが、酸化防止剤、αリポ酸、カルシウム、ホスホマイシンまたは鉄キレート剤のような薬剤を含む。
【０５０１】
処置の方法
投薬方法及びスケジュール
内耳に送達される薬物は、経口経路、静脈経路、筋肉内経路で全身的に投与されてきた。しかしながら、内耳に局所的な病理に対する全身投与は、全身的な毒性及び副作用の可能性を増大させ、高レベルの薬物が血清において見出され、これに対応して、低レベルの薬物が内耳で見出されるという点で、薬物の非生産的な分布を形成する。
【０５０２】
治療薬剤の鼓室内注射は、鼓膜の裏側で、中耳および／または内耳に治療薬剤を注射する技術である。1つの実施形態において、本明細書に記載の組成物は、鼓室内注射を介して正円窓膜に直接投与される。別の実施形態において、本明細書に記載の耳の構造体調節剤または生来の免疫システム調節剤の耳に許容可能な組成物は、内耳への非鼓室内手法を介して正円窓膜に投与される。さらなる実施形態において、本明細書に記載の組成物は、蝸牛窓稜の変更を含む正円窓膜への外科的手法を介して、正円窓膜に投与される。
【０５０３】
１つの実施形態において、送達システムは、鼓膜を貫通するとともに、正円窓膜または内耳の蝸牛窓稜に直接的に到達可能なシリンジおよび注射針のデバイスである。いくつかの実施形態において、シリンジの注射針は、18ゲージ注射針より幅広い注射針である。別の実施形態において、注射針ゲージは、18ゲージから31ゲージまでである。さらなる実施形態において、注射針ゲージは25ゲージから30ゲージまでである。耳の構造体調節組成物または組成物の厚さまたは粘度に応じて、シリンジまたは皮下注射針のゲージの水準は、適宜変更される。別の実施形態において、注射針の内径は、適切な針ゲージを維持する一方で、針が目詰まりする可能性を減らすために、針の壁厚を減少させる（一般に、薄壁のまたは超薄肉の針と言われる）ことにより増大させることができる。
【０５０４】
別の実施形態において、針は、ゲル組成物の即時送達のために使用される皮下針である。皮下針は、一回使用の針または使い捨ての針である。いくつかの実施形態において、シリンジは、本明細書で開示される、薬学的に許容可能なゲルベースの耳の構造体調節剤または生来の免疫システム調節剤を含む組成物の送達のために使用され、シリンジは、圧入（press-fit）（Luer）またはツイスト−オン（twist-on）  （Luer-lock）フィッティングを有する。１つの実施形態において、シリンジは、皮下注射シリンジである。別の実施形態において、シリンジは、プラスティックまたはガラスで作られている。さらに別の実施形態において、皮下注射シリンジは、一回使用のシリンジである。さらなる実施形態において、ガラスシリンジは、滅菌することができる。さらに別の実施形態において、滅菌は、オートクレーブによって行う。別の実施形態において、シリンジは、ゲル組成物が使用前に蓄えられる、円筒形のシリンジ本体を含む。他の実施形態において、シリンジはシリンジ本体を含み、本明細書で開示の耳の構造体調節剤または生来の免疫システム調節剤の薬学的に許容可能なゲルベースの組成物は、適切な薬学的に許容可能な緩衝液との混合を都合よく行うことを可能にする使用の前に、保存される。他の実施形態において、シリンジは、その中に含まれる耳の構造体調節剤または生来の免疫システム調節剤または他の医薬化合物を安定化し、またはそうでなければ安定的に貯蔵するために、他の賦形剤、安定化剤、懸濁剤、希釈剤またはこれらの組み合わせを含むことができる。
【０５０５】
いくつかの実施形態において、シリンジは円筒形のシリンジ本体を含み、該本体は、各区画（compartment）が、耳に許容可能な耳の構造体調節剤または生来の免疫システム調節剤のゲル組成物の少なくとも1つの成分を貯蔵することができるように、区画化される。さらなる実施形態において、区画化される本体を有するシリンジは、中耳または内耳への注入の前に、成分を混合させることができる。他の実施形態において、送達システムは、複数のシリンジを含み、その複数のシリンジの各シリンジは、ゲル組成物の少なくとも1つの成分を含むことで、各成分が注入前に予め混合されるか、または注入後に混合されるようになる。さらなる実施形態において、本明細書で開示のシリンジは、少なくとも1つのリサーバー（reservoir）を含み、その少なくとも1つのリザーバーは、耳の構造体調節剤または生来の免疫システム調節剤か、または、薬学的に許容可能な緩衝液か、または、ゲル化剤のような増粘剤か、または、それらの組み合わせを含む。市販の注射器具は、鼓室内注射を行うために、すぐに使えるシリンジバレルを備えるプラスティックシリンジ、針を備える針アセンブリ、プランジャーロッドを備えるプランジャー、および、保持フランジのような最もシンプルな形態で、任意に使用される。
【０５０６】
いくつかの実施形態において、送達デバイスは、中耳および／または内耳への治療薬の投与のために設計された器具である。ほんの一例として、GYRUS Medical Gmbhは、正円窓の隙間の視覚化及び正円窓の隙間への薬物送達のために、マイクロオトスコープを提供している。Arenbergは、米国特許第５，４２１，８１８号、第５，４７４，５２９号、および、第５，４７６，４４６号において、内耳構造に流体を送達するための医療装置を記載している。これらの文献の各々は、そのような開示目的のために、参照することにより本明細書に組み込まれる。そのような開示目的のために参照することにより本明細書に組み込まれる米国特許出願第08／874,208号は、内耳に治療薬剤を送達するための流体輸送管を埋め込む外科的方法について記載している。米国特許出願公開第2007／0167918号は、そのような開示のために本明細書に参照として取り込まれているが、内耳内の流体サンプリングおよび薬剤投与のために組み合わされた耳のアスピレーターと投薬ディスペンサーについてさらに記載している。
【０５０７】
本明細書に記載の組成物およびその投与方法は、内耳区画の直接的な滴下または灌流の方法にも適用可能である。従って、本明細書に記載の組成物は、非限定的な例として、蝸牛形成術（cochleostomy）、内耳手術（labyrinthotomy）、乳突削開術、アブミ骨切除術、内リンパ球形嚢手術（endolymphatic sacculotomy）などを含む外科的手術において有用である。
【０５０８】
本明細書に記載の耳に許容可能な組成物、または、耳の構造体調節剤または生来の免疫システム調節剤の化合物（複数）を含む組成物は、予防的処置および／または治療的処置のために投与される。治療上用途において、耳の構造体調節組成物は、本明細書に開示の障害に苦しむ患者に、その疾患、障害または疾病の症状を治すか、または、少なくとも部分的に阻止するのに十分な量で投与される。この使用に関して効果的な量は、疾患、障害または疾病の重症度及び経過、以前の治療、患者の健康状態及び薬物に対する反応、および、処置する医師の判断に依存するであろう。
【０５０９】
患者の症状が改善しない場合、医者の裁量によって、耳の構造体調節剤または生来の免疫システム調節剤の化合物の投与は、患者の疾患または疾病の症状を改善するため、またはさもなければ、それらを制御もしくは制限するために、習慣的に、すなわち、患者の生命が続く期間を含む、長時間にわたって行われる。
【０５１０】
患者の症状が改善しない場合、医者の裁量によって、耳の構造体調節剤または生来の免疫システム調節剤の化合物の投与は連続的に与えられてもよく、あるいは、投与される薬の投与量は、一時的に減少してもよく、または、一定時間の間、一時的に停止（即ち「休薬期間」）してもよい。休薬期間の長さは、2日から1年の間で変化し、ほんの一例として、2日、3日、4日、5日、6日、7日、10日、12日、15日、20日、28日、35日、50日、70日、100日、120日、150日、180日、200日、250日、280日、300日、320日、350日、および、365日を含む。休薬期間中の用量の減少は、10％〜100％であってもよく、ほんの一例として、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、および100％を含む。
【０５１１】
いったん患者の耳の症状が改善すると、必要に応じて、耳の構造体調節剤または生来の免疫システム調節剤の維持量が投与される。引き続いて、投与の用量または頻度、またはその両方は、症状の機能として、改善した疾患、障害、または、疾病が維持されるレベルまで、任意に減らされる。特定の実施形態において、患者は、任意の症状の再発時に長期的な間欠的処置を必要とする。
【０５１２】
このような量に対応する耳の構造体調節剤または生来の免疫システム調節剤の量は、例えば、投与される特定の耳の構造体調節剤または生来の免疫システム調節剤、投与経路、処置される疾病、処置される標的部位、および、処置される被験体または宿主などを含む、そのケースの周囲の特定の環境に応じて、特定の化合物、疾病、および、その重症度などの要因に依存して変化する。しかしながら、一般的に、成人のヒトの処置に用いられる投与量は、典型的には、1回の投与につき、0.02〜50mgの範囲であり、好ましくは1回の投与につき、1〜15mgである。所望の投与量は、1回の投与量または分割された投与量であらわされ、同時に（または短期間をおいて）または適切な間隔をおいて投与される。
【０５１３】
いくつかの実施形態において、最初の投与は、特定の耳の構造体調節剤または生来の免疫システム調節剤である、その後の投与は、異なる組成物または耳の構造体調節剤、または、生来の免疫システム調節剤である。
【０５１４】
外来性材料の移植
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の医薬製剤、組成物、および、デバイスは、外来性材料（例えば、医療デバイスまたは複数の細胞（例えば幹細胞））の移植（例えば、移植、短期間の使用、長期間の使用、あるいは除去）と組み合わせて使用される。本明細書で使用されるように、「外来性材料」という用語は、内耳または中耳用医療デバイス（例えば、聴力付与デバイス（hearing sparing devices）、聴力改善デバイス、短い電極、微小補綴、または、ピストン様補綴）、針、薬物送達デバイス、および、細胞（例えば、幹細胞）を含む。いくつかの例において、外来性物質の移植は、難聴を経験している患者と連携して使用される。いくつかの例において、難聴は出生時に見られる。いくつかの例において、難聴は、出生後に発症または進行する疾病（例えば、メニエール病）に関連し、骨新生（osteoneogenesis）、神経損傷、蝸牛の構造体の閉塞、あるいはそれらの組み合わせを引き起こす。
【０５１５】
いくつかの例において、外来性物質は複数の細胞である。いくつかの例において、外来性物質は複数の幹細胞である。
【０５１６】
いくつかの例において、外来性物質は電子デバイスである。いくつかの実施形態において、電子デバイスは、耳の後ろに配された外側部分と、ほとんど耳が聞こえないか、ひどく聴力が低下した人に音の感覚を提供する、皮膚の下に外科的に置かれる第2の部分とを有する。ほんの一例として、そのような医療デバイスの移植は、耳の損傷部分を迂回し、聴神経を直接刺激する。いくつかの例において、人工内耳は、片側の聴覚喪失において使用される。いくつかの例において、人工内耳は、両耳の聴覚喪失のために使用される。
【０５１７】
いくつかの実施形態において、外来性物質の移植（例えば、医療デバイスの移植または幹細胞移植）と組み合わせて本明細書に記載の活性薬剤を投与することで、外部デバイスおよび／または複数の細胞（例えば、幹細胞）の耳への取付けに起因する耳構造体への損傷（例えば、刺激作用、細胞死骨新生、および／または、さらなる神経退化）を遅らせるかまたは防ぐ。いくつかの実施形態において、移植と組み合わせた、本明細書に記載の組成物またはデバイスの投与は、移植のみと比較して、難聴がより有効に回復させることができる。
【０５１８】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の活性薬剤の投与は、基礎となる疾病によって引き起こされた耳構造体に対する損傷を減少させて、移植を成功させることができる。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の活性薬剤の投与は、手術および／または外来性物質の移植とともに、負の副作用（例えば、細胞死）を減少させるかまたは防ぐ。
【０５１９】
いくつかの実施形態において、外来性物質の移植と組み合わせる、本明細書に記載の活性薬剤の投与は、栄養作用を有する（つまり、細胞の健全な成長、および、埋込または移植の領域の組織の治癒を促進する）。いくつかの実施形態において、栄養作用は、耳の手術の間、または、鼓室内の注入手続中が望ましい。いくつかの実施形態において、栄養作用は、医療デバイスの設置後、または、細胞（例えば、幹細胞）移植の後が望ましい。そのような実施形態のうちのいくつかにおいて、本明細書に記載の組成物またはデバイスは、蝸牛への直接注入を介して、鼓室階切開を介して、または、正円窓膜上への蒸着によって投与される。
【０５２０】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の活性薬剤の投与は、耳の手術または外来性物質（例えば、医療デバイスまたは複数の細胞（例えば、幹細胞））の移植に関連した、炎症および／または感染を減らす。いくつかの例において、本明細書に記載の製剤による手術領域の灌流は、手術後のおよび／または移植後の合併症（例えば、炎症、有毛細胞の損傷、神経退化、骨新生など）を減少させるかまたは除去する。いくつかの例においては、本明細書に記載の製剤による手術領域の灌流は、手術後のまたは移植後の回復時間を短くする。
【０５２１】
１つの態様において、本明細書に記載の製剤及びその投与方法は、内耳区画の直接的な灌流の方法に適用可能である。従って、本明細書に記載の製剤は、非限定的な例として、蝸牛形成術（cochleostomy）、迷路切開術（labyrinthotomy）、乳突削開術、アブミ骨切除術、アブミ骨摘除術、内リンパ球形嚢手術（endolymphatic sacculotomy）などを含む外科的手術と組み合わせると有用である。いくつかの実施形態において、内耳区画は、耳の手術前に、耳の手術の間、耳の手術の後、またはそれらの組み合わせで、本明細書に記載の製剤で灌流される。そのような実施形態のうちのいくつかにおいて、本明細書に記載の製剤は、徐放性成分（例えば、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマーのようなゲル化成分）を実質的に含まない。そのような実施形態のうちのいくつかにおいて、本明細書に記載の製剤は、製剤の5重量％未満の徐放性成分（例えば、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレントリブロックコポリマーのようなゲル化成分）を含む。そのような実施形態のうちのいくつかにおいて、本明細書に記載の製剤は、製剤の2重量％未満の徐放性成分（例えば、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレントリブロックコポリマーのようなゲル化成分）を含む。そのような実施形態のうちのいくつかにおいて、本明細書に記載の製剤は、製剤の1重量％未満の徐放性成分（例えば、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレントリブロックコポリマーのようなゲル化成分）を含む。そのような実施形態のうちのいくつかにおいて、手術領域の灌流のために使用される本明細書に記載の組成物は、実質的にゲル化成分を含まない。
【０５２２】
粘度
さらなる実施形態において、耳用ゲル製剤は、約500〜1,000,000センチポイズ、約750〜約1,000,000センチポイズ、約1000〜1,000,000センチポイズ、約1000〜400,000センチポイズ、約2000〜100,000センチポイズ、約3000〜50,000センチポイズ、約4000〜25,000センチポイズ、約5000〜20,000センチポイズ、または、約6000〜15,000センチポイズの粘度を与えるのに十分な粘度を高める増粘剤を含有する。いくつかの実施形態において、耳用ゲル製剤は、約50,0000〜1,000,000センチポイズの粘度を与えるのに十分な増粘剤を含有する。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の組成物またはデバイスは、体温の低粘度組成物またはデバイスである。いくつかの実施形態において、低粘度組成物またはデバイスは、約1％から約10％までの増粘剤（例えば、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマーのようなゲル化成分）を含有する。いくつかの実施形態において、低粘度組成物またはデバイスは、約2％から約10％までの増粘剤（例えば、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマーのようなゲル化成分）を含有する。いくつかの実施形態において、低粘度組成物またはデバイスは、約5％から約10％までの増粘剤（例えば、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマーのようなゲル化成分）を含有する。いくつかの実施形態において、低粘度組成物またはデバイスは、増粘剤（例えば、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマーのようなゲル化成分）を実質的に含んでいない。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の低粘度の耳の構造体調節または補体調節組成物またはデバイスは、約100cPから約10,000cPまでの見掛け粘度を与える。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の低粘度の耳の構造体調節または補体調節組成物またはデバイスは、約５００ｃＰから約１０，０００ｃＰまで見掛け粘度を与える。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の低粘度の耳の構造体調節または補体調節組成物またはデバイスは、約１０００ｃＰから約１０，０００ｃＰまでの見掛け粘度を与える。そのような実施形態のうちのいくつかにおいて、低粘度の耳の構造体調節または補体調節組成物またはデバイスは、外部の耳の介入処置（例えば、中耳外科手術、内耳外科手術、鼓膜切開術（typanostomy）、蝸牛形成術、迷路切開術、乳突削開術、あぶみ骨切除手術（stapedectomy、stapedotomy）、内リンパ球嚢切開術（sacculotomy）  またはその他同種のものを含むが、これらに限定されない外科手術）と組み合わせて投与される。そのような実施形態のうちのいくつかにおいて、低粘度の耳の構造体調節または補体調節組成物またはデバイスは、耳の介入処置の間に投与される。他のそのような実施形態において、低粘度の耳の構造体調節または補体調節組成物またはデバイスは、耳の介入処置の前に投与される。
【０５２３】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の組成物またはデバイスは、体温で高粘度の組成物またはデバイスである。いくつかの実施形態において、高粘度組成物またはデバイスは、約10％から約25％までの増粘剤（例えば、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマーのようなゲル化成分）を含む。いくつかの実施形態において、高粘度組成物またはデバイスは、約14％から約22％までの増粘剤（例えば、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマーのようなゲル化成分）を含む。いくつかの実施形態において、高粘度組成物またはデバイスは、約15％から約21％までの増粘剤（例えば、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマーのようなゲル化成分）を含む。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の高粘度の耳の構造体調節または補体調節組成物またはデバイスは、約100000cPから約1,000,000cPまでの見掛け粘度を与える。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の高粘度の耳の構造体調節または補体調節組成物またはデバイスは、約150000cPから約500,000cPまでの見掛け粘度を与える。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の高粘度の耳の構造体調節または補体調節組成物またはデバイスは、約250000cPから約500,000cPまでの見掛け粘度を与える。そのような実施形態のいくつかにおいて、高粘度組成物またはデバイスは、室温で液体であり、室温と体温（例えば、約42℃までの重篤な発熱の個体を含む）との間でゲル化する。いくつかの実施形態において、耳の構造体調節または補体調節の高粘度組成物またはデバイスは、本明細書に記載の耳の疾患または疾病の処置のための単剤療法として投与される。いくつかの実施形態において、耳の構造体調節または補体調節の高粘度組成物またはデバイスは、外部の耳の介入処置（例えば、中耳外科手術、内耳外科手術、鼓膜切開術（typanostomy）、蝸牛形成術、迷路切開術、乳突削開術、あぶみ骨切除手術（stapedectomy、stapedotomy）、内リンパ球嚢切開術（sacculotomy）  またはその他同種のものを含むが、これらに限定されない外科手術）と組み合わせて投与される。そのような実施形態のうちのいくつかにおいて、高粘度の耳の構造体調節または補体調節の高粘度組成物またはデバイスは、外部の耳の介入処置後に投与される。他のそのような実施形態において、高粘度の耳の構造体調節または補体調節の高粘度組成物またはデバイスは、外部の耳の介入処置前に投与される。
【０５２４】
制御放出性組成物の薬物動態学
１つの実施形態において、本明細書に開示の組成物は、耳の構造体調節剤または生来の免疫システム調節剤の、組成物からの即時放出、または1分以内、または5分以内、または10分以内、または15分以内、または30分以内、または60分以内、または90分以内の放出を、さらに提供する。他の実施形態において、治療上有効な量の耳の構造体調節剤または生来の免疫システム調節剤は、即時に、または1分以内、または5分以内、または10分以内、または15分以内、または30分以内、または60分以内、または90分以内に、組成物から放出される。特定の実施形態において、組成物は、耳の構造体調節剤または生来の免疫システム調節剤の即時放出を提供する、耳薬学的に許容可能なゲル組成物を含む。組成物のさらなる実施形態は、本明細書に含まれる組成物の粘度を増大させる薬剤も同様に備えることもある。
【０５２５】
他のまたはさらなる実施形態において、組成物は、耳の構造体調節剤または生来の免疫システム調節剤の徐放性組成物を提供する。特定の実施形態において、耳の構造体調節剤または生来の免疫システム調節剤の、組成物からの拡散は、5分、または15分、または30分、または1時間、または4時間、または6時間、または12時間、または18時間、または1日、または2日、または3日、または4日、または5日、または6日、または7日、または10日、または12日、または14日、または18日、または21日、または25日、または30日、または45日、または2ヶ月、または3ヵ月、または4ヶ月、または5ヶ月、または6ヶ月、または9ヶ月、または1年を超える期間にわたって生じる。他の実施形態において、治療上有効な量の耳の構造体調節剤または生来の免疫システム調節剤は、5分、または15分、または30分、または1時間、または4時間、または6時間、または12時間、または18時間、または1日、または2日、または3日、または4日、または5日、または6日、または7日、または10日、または12日、または14日、または18日、または21日、または25日、または30日、または45日、または2ヶ月、または3ヵ月、または4ヶ月、または5ヶ月、または6ヶ月、または9ヶ月、または1年を超える期間にわたって、組成物から放出される。
【０５２６】
他の実施形態において、組成物は、耳の構造体調節剤または生来の免疫システム調節剤の、即時放出性組成物および徐放性組成物の両方を提供する。さらに他の実施形態において、組成物は、即時放出性組成物と徐放性組成物を、0.25:1の比率、または0.5:1の比率、または1:1の比率、または1:2の比率、または1:3、または1:4の比率、または1:5の比率、または1:7の比率、または1:10の比率、または1:15の比率、または1:20の比率で含む。さらなる実施形態において、組成物は、第１の耳の構造体調節剤または生来の免疫システム調節剤の即時放出と、第２の耳の構造体調節剤または生来の免疫システム調節剤または他の治療薬剤の徐放とを提供する。さらに他の実施形態において、組成物は、耳の構造体調節剤または生来の免疫システム調節剤と少なくとも１つの活性薬剤の、即時放出と徐放を提供する。いくつかの実施形態において、組成物は、第１の耳の構造体調節剤または生来の免疫システム調節剤と第２の治療薬剤それぞれの即時放出性組成物と徐放性組成物を、0.25:1の比率、または0.5:1の比率、または1:1の比率、または1:2の比率、または1:3、または1:4の比率、または1:5の比率、または1:7の比率、または1:10の比率、または1:15の比率、または、1:20の比率で提供する。
【０５２７】
特定の実施形態において、組成物は、基本的に全身の暴露を伴うことなく、疾患の部位に、治療上有効な量の耳の構造体調節剤または生来の免疫システム調節剤を提供する。さらなる実施形態において、組成物は、基本的に検出可能な全身の暴露を伴うことなく、疾患の部位に、治療上有効な量の耳の構造体調節剤または生来の免疫システム調節剤を提供する。他の実施形態において、組成物は、検出可能な全身の暴露をほとんどまたは全く伴うことなく、疾患の部位に、治療上有効な量の耳の構造体調節剤または生来の免疫システム調節剤を提供する。
【０５２８】
即時放出性、遅延放出性、および／または徐放性の耳の構造体調節剤または生来の免疫システム調節組成物または組成物の組み合わせは、賦形剤、希釈剤、安定化剤、等張化剤、および、本明細書中に開示の他の組成物とだけでなく、他の医薬品とも組み合わせてもよい。このようなものとして、使用される耳の構造体調節剤または生来の免疫システム調節剤、所望の厚さおよび粘度、または選択される送達の方法に依存して、本明細書で開示の実施形態の代替的な形態は、即時放出、遅延放出、および／または、徐放の実施形態と組み合わされる。
【０５２９】
特定の実施形態において、本明細書に記載の耳の構造体調節組成物の薬物動態は、試験動物（ほんの一例として、モルモットまたはチンチラを含む）の正円窓膜上でまたは正円窓膜の近くに、組成物を注射することによって決定される。定められた期間（1週間にわたって組成物の薬物動態を試験するために、例えば、6時間、12時間、1日、2日、3日、4日、5日、6日、および、7日）で、試験動物は安楽死させられ、5mLのサンプルの外リンパ液が試験される。内耳は除去され、耳の構造体調節剤または生来の免疫システム調節剤が存在するかどうかについて試験される。必要に応じて、耳の構造体調節剤または生来の免疫システム調節剤のレベルは、他の器官で測定される。さらに、耳の構造体調節剤または生来の免疫システム調節剤の全身レベルは、試験動物から血液サンプルを回収することによって測定される。組成物が聴覚を妨げるかどうかを決定するために、試験動物の聴覚を任意試験する。
【０５３０】
代替的に、内耳は、（試験動物から取り除かれるように）提供され、耳の構造体調節剤または生来の免疫システム調節剤の移動が測定される。さらに別の代替として、正円窓膜のインビトロのモデルが提供され、耳の構造体調節剤または生来の免疫システム調節剤の移動が測定される。
【０５３１】
本明細書に記載されるように、微粉化した耳用薬剤を含む組成物は、微粉化していない耳用薬剤を含む組成物と比較して、より長時間の徐放を提供する。いくつかの例において、微粉化した耳用薬剤は、低分解によって活性薬剤の安定した供給（例えば、＋／−20％）を提供し、活性薬剤のための貯蔵所として役に立ち、そのような貯蔵は、耳内での耳用薬剤の滞留時間を増加させる。特定の実施形態において、組成物中のゲル化剤の量と組み合わせる活性薬剤（例えば、微粉化した活性薬剤）の適切な粒径の選択は、一定の時間、日、週、または、月にわたって活性薬剤の放出を可能にする調整可能な徐放特徴を与える。
【０５３２】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の任意の製剤の粘度は、耳適合性ゲルからの適切な速度の放出を与えるように設計されている。いくつかの実施形態において、増粘剤（tichening agent）（例えば、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマーのようなゲル化成分）の濃度によって、平均溶解時間（MDT）を調整可能にする。MDTは、本明細書に記載の組成物またはデバイスからの活性薬剤の放出速度に反比例する。実験的に、放出される耳用薬剤は、任意でKorsmeyer-Peppas equationにあてはめられる。
0005421366.tif 000008
式中、Ｑは時間ｔにおいて放出される耳用薬剤の量であり、Ｑαは耳用薬剤の全放出量であり、ｋはｎ次の放出定数であり、ｎは溶解機構に関する無次元数であり、ｂは軸切片であり、ｎ＝１がエロージョン制御機構を特徴づける初期バースト放出機構を特徴づけている。平均溶解時間（MDT）は、薬物分子が放出前にマトリクス内にとどまっている様々な時間の和を、分子の総数で除したもので、次の式によって任意に算出される。
0005421366.tif 000009
【０５３３】
例えば、組成物またはデバイスの平均溶解時間（MDT）とゲル化剤（例えばポロクサマー）の濃度との直線関係は、拡散によってではなく、ポリマーゲル（例えばポロクサマー）のエロージョンにより耳用薬剤が放出されることを示す。別の例において、非線形関係は、ポリマーゲルの拡散および／または分解の組み合わせによる耳用薬剤の放出を示す。別の例において、組成物またはデバイスの迅速なゲル排出経時変化（活性薬剤の迅速な放出）は、平均溶解時間（MDT）がより低いことを示す。組成物中のゲル組成物および／または活性薬剤の濃度は、MDTに適切なパラメーターを決定するために試験される。いくつかの実施形態において、注入量もまた、症状発現前の研究および臨床研究に適切なパラメーターを決定するために試験される。活性薬剤のゲル強度および濃度は、組成物からの耳用薬剤の放出動力学に影響する。低ポロクサマー濃度では、排出速度は加速される（MDTはさらに低い）。組成物またはデバイス中の耳用薬剤濃度の増加は、耳の中の耳用薬剤の滞留時間および／またはMDTを延長する。
【０５３４】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の組成物またはデバイスからのポロクサマーに関するMDTは、少なくとも6時間である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の組成物またはデバイスからのポロクサマーに関するMDTは、少なくとも10時間である。
【０５３５】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の組成物またはデバイスからの活性薬剤に関するMDTは、約30時間から約48時間までである。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の組成物またはデバイスからの活性薬剤に関するMDTは、約30時間から約96時間までである。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の組成物またはデバイスからの活性薬剤に関するMDTは、約30時間から約1週までである。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の組成物またはデバイスに関するMDTは、約1週から約6週までである。
【０５３６】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の組成物またはデバイス内での活性薬剤に関する平均滞留時間（MRT）は、約20時間から約48時間である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の組成物またはデバイスからの活性薬剤に関するMRTは、約20時間から約96時間である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の組成物またはデバイスからの活性薬剤に関するMRTは、約20時間から約1週である。いくつかの実施形態において、活性薬剤に関するMRTは、約20時間である。いくつかの実施形態において、活性薬剤に関するMRTは、約30時間である。いくつかの実施形態において、活性薬剤に関するMRTは、約40時間である。いくつかの実施形態において、活性薬剤に関するMRTは、約50時間である。いくつかの実施形態において、活性薬剤に関するMRTは、約60時間である。いくつかの実施形態において、活性薬剤に関するMRTは、約70時間である。いくつかの実施形態において、活性薬剤に関するMRTは、約80時間である。いくつかの実施形態において、活性薬剤に関するMRTは、約90時間である。いくつかの実施形態において、活性薬剤に関するMRTは、約1週である。いくつかの実施形態において、活性薬剤に関するMRTは、約90時間である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の組成物またはデバイスに関するMRTは、約1週から約6週である。いくつかの実施形態において、活性薬剤に関するMRTは、約1週である。いくつかの実施形態において、活性薬剤に関するMRTは、約2週である。いくつかの実施形態において、活性薬剤に関するMRTは、約3週である。いくつかの実施形態において、活性薬剤に関するMRTは、約4週である。いくつかの実施形態において、活性薬剤に関するMRTは、約5週である。耳用薬剤の半減期および耳用薬剤の平均滞留時間は、本明細書に記載の手順を用いて、外リンパ中の耳用薬剤の濃度を測定することによって、各製剤に関して測定されている。
【０５３７】
特定の実施形態において、本明細書に記載の任意の制御放出性耳用製剤は、耳用薬剤の曝露を増加させ、耳の流体（例えば、内リンパおよび／または外リンパ）における曲線下面積（AUC）を、制御放出性の耳用製剤ではない製剤と比較して、約30％、約40％、約50％、約60％、約70％、約80％、または、約90％増加させる。特定の実施形態において、本明細書中に記載の任意の制御放出性の耳用製剤は、耳用薬剤の曝露を増加させ、耳の流体（例えば、内リンパおよび／または外リンパ）におけるCmaxを、制御放出性の耳用製剤ではない製剤と比較して、約40％、約30％、約20％、または、約10％減少させる。特定の実施形態において、本明細書に記載の任意の制御放出性耳用製剤は、制御放出性の耳用製剤ではない製剤と比較して、Cmax対Cminの比率を変化（例えば、減少）させる。特定の実施形態において、本明細書中に記載の制御放出性の耳用製剤は、活性薬剤の曝露を増加させ、制御放出性の耳用製剤ではない製剤と比較して、耳用薬剤の濃度がCmin以上である時間の長さを、約30％、約40％、約50％、約60％、約70％、約80％、または約90％増加させる。特定の例において、本明細書に記載の制御放出性の耳用製剤は、Cmaxに到達する時間を遅延させる。特定の例において、薬物の制御安定性放出は、薬物の濃度がCmin以上である時間を長引かせる。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の耳用組成物は、内耳内での薬物の滞留時間を延長し、安定した薬物曝露特性を与える。いくつかの例において、組成物中の活性薬剤の濃度の増加は、クリアランス工程を飽和させ、さらに迅速でかつ安定した定常状態に到達することを可能とする。
【０５３８】
特定の例において、いったん、薬物の薬物曝露（例えば、内リンパまたは外リンパ中の濃度）が定常状態に達すると、内リンパまたは外リンパ中の薬物濃度は、長期間（例えば、1日、2日、3日、4日、5日、6日、あるいは1週、3週、6週、2箇月）の間、その治療用量で、またはその治療用量あたりでとどまる。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の制御放出性製剤から放出された活性薬剤の定常状態濃度は、制御放出性製剤ではない製剤から放出された活性薬剤の定常状態濃度の約20倍から約50倍である。
【０５３９】
本明細書に記載の任意の製剤、組成物、または、デバイスからの活性薬剤の放出は、所望の放出特性に任意に調整可能である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の組成物は、ゲル化成分を実質的に含まない溶液である。そのような例において、組成物は、活性薬剤の即時放出を基本的に提供する。そのような実施形態のうちのいくつかにおいて、組成物は、耳の構造体の灌流において（例えば、手術中に）役立つ。
【０５４０】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の組成物は、基本的にゲル化成分を含まず、微粉化された活性薬剤を含む溶液である。そのような実施形態のうちのいくつかにおいて、組成物は、約2日から約4日まで、活性薬剤の中間放出を提供する。
【０５４１】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の組成物は、ゲル化剤（例えば、ポロクサマー407）を含み、約1日から約3日までの期間にわたって活性薬剤の放出を提供する。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の組成物は、ゲル化剤（例えば、ポロクサマー407）を含み、約1日から約5日までの期間にわたって活性薬剤の放出を提供する。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の組成物は、ゲル化剤（例えば、ポロクサマー407）を含み、約2日から約7日までの期間にわたって活性薬剤の放出を提供する。
【０５４２】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の組成物は、微粉化された活性薬剤と組み合わせてゲル化剤（例えばポロクサマー407）を含み、延長した持続性放出を提供する。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の組成物は、（a）14〜17％のゲル化剤（例えば、ポロクサマー407）と（b）微粉化された耳用薬剤とを含み、約1週から約3週の期間にわたって、延長した持続性放出を提供する。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の組成物は、（a）約16％のゲル化剤（例えば、ポロクサマー407）と、（b）微粉化された耳用薬剤とを含み、約1週から約3週の期間にわたって、延長した持続性放出を提供する。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の組成物は、（a）約18〜21％のゲル化剤（例えば、ポロクサマー407）と、（b）微粉化された耳用薬剤とを含み、約3週から約6週の期間にわたって、延長した持続性放出を提供する。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の組成物は、（a）約20％のゲル化剤（例えば、ポロクサマー407）と、（b）微粉化された耳用薬剤とを含み、約6週からの期間にわたって、延長した持続性放出を提供する。いくつかの実施形態において、組成物中のゲル化剤の量と耳用薬剤の粒径は、組成物からの耳用薬剤の所望の放出特性に調整可能である。
【０５４３】
特定の実施形態において、微粉化された耳用薬剤を含む組成物は、微粉化されていない耳用薬剤を含む組成物と比較して、より長い期間にわたって徐放を提供する。特定の実施形態において、組成物中のゲル化剤の量と組み合わせる活性薬剤（例えば、微粉化された活性薬剤）の適切な粒径の選択によって、時間、日、週、または、月の期間にわたる活性薬剤の放出を可能にする調整可能な徐放特徴が与えられる。
【０５４４】
製造キット／製品
本開示は、哺乳動物における疾患または障害の症状を防止、処置、または、改善するためのキットも提供する。そのようなキットは、通常、本明細書に開示の１以上の耳の構造体調節剤または生来の免疫システム調節剤の制御放出性組成物またはデバイスと、キットを使用するための説明書とを含む。本開示はまた、内耳の障害を患い、患っている疑いがあり、または患う危険があるヒトなどの哺乳動物における疾患、機能障害、または障害の症状を、処置したり、やわらげたり、軽減したり、または、改善したりするための製剤の製造において、1以上の耳の構造体調節剤または生来の免疫システム調節剤の制御放出性組成物の使用についても検討している。
【０５４５】
いくつかの実施形態において、キットは、バイアル、チューブのような1以上の容器を収容するよう区分化されたキャリア、パッケージ、または容器を備え、容器の各々は、本明細書に記載の方法で使用される別々の要素の一つを含む。適切な容器としては、例えば、ボトル、バイアル、シリンジ、および、試験管を含む。他の実施形態において、容器は、ガラスまたはプラスチックのような様々な材料から形成される。
【０５４６】
本明細書で提供される製品は、パッケージ材料を含む。医薬品を包装する際に使用されるパッケージ材料が、同様に本明細書で示される。例えば、米国特許第5,323,907号、第5,052,558号、および、第5,033,252号を参照されたい。医薬パッケージ材料の例としては、ブリスター包装、ボトル、チューブ、吸入器、ポンプ、バッグ、バイアル、容器、シリンジ、ボトル、および、選択された組成物ならびに所望の投与および処置方法に適切な任意のパッケージ材料が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書で提供される、多種多様な耳の構造体調節組成物は、耳の構造体調節剤または生来の免疫システム調節剤の内耳への制御放出投与により利益を受ける任意の疾患、障害、または疾病のための様々な処置として検討される。
【０５４７】
いくつかの実施形態において、キットは、1以上の追加容器を備え、その各々の容器は、本明細書に記載の組成物を使用するための商業上の観点とユーザの観点から望ましい1以上の様々な材料（例えば、任意に濃縮された形態での試薬、および／またはデバイス）を備える。そのような材料の非限定的な例は、緩衝剤、希釈剤、フィルタ、針、シリンジ、担体、包装、容器、バイアル、および／または、内容物を記載するチューブのラベル、および／または、使用説明書、および、使用説明書を備えたパッケージインサートを含むが、これらに限定されない。一組の指示書が任意に含まれる。更なる実施形態において、ラベルは、容器上にあるか、または、容器に付属されている。別のさらなる実施形態において、ラベルを形成する文字、数字、または他の表示が、容器自体に貼り付けられるか、成形されるか、または刻まれている場合、ラベルは容器上にあり、ラベルが、容器を同様に保持する貯蔵所（receptacle）またはキャリア（例えば、パッケージインサート）に存在する場合、ラベルは容器に付属されている。他の実施形態において、ラベルは、内容物が特定の治療用途に用いられるべきものであるということを示すために用いられる。さらなる別の実施形態において、ラベルは、また、本明細書に記載の方法などのように、内容物の使用に関しての方向性を示すものでもある。
【０５４８】
特定の実施形態において、医薬組成物は、本明細書で提供される化合物を含む1以上の単位剤形を含む、パックまたはディスペンサーデバイスで与えられる。別の実施形態において、パックは、例えば、ブリスターパックなどの金属またはプラスチックホイルを含む。さらなる実施形態において、パックまたはディスペンサーデバイスには、投与のための説明書が添付してある。別のさらなる実施形態において、パックまたはディスペンサーには、医薬品の製造、使用、または、販売を規制する政府機関によって規定された形態の容器に付属の通知書が添付してあり、この通知書は、ヒトまたは動物の投与に関する薬物の形態についての、政府機関の承認を反映するものである。別の実施形態において、このような通知書は、例えば、処方薬または承認された生成物の挿入に関して、米国食品医薬品局により承認されたラベルである。さらなる別の実施形態において、適合する医薬担体で処方された、本明細書で提供される化合物を含む組成物は、指示された疾病の処置のために、調製され、適切な容器に配され、および、ラベル付けされる。
【０５４９】
実施例
実施例１−メトトレキサート／ヒアルロニダーゼ熱可逆性ゲル製剤の調製
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0.1％のヒアルロニダーゼを含む1回分10gのゲル製剤が、5.00gのTRIS HCl緩衝液（0.1M）中の1.80gのポロクサマー407（BASF）を懸濁することによって調製され、その成分は、攪拌下において一晩中4℃で混合されることで、確実に完全溶解する。ヒドロキシプロピルメチルセルロース（100.0mg）、メチルパラベン（10mg）、および、追加のTRIS HCl緩衝液（0.1M）（3.08g）が加えられ、完全な溶解が観察されるまでさらに攪拌される。メトトレキサート（10mg）が可溶性にするために加えられ、混合される。混合物は、使用するまで室温以下で維持される。
【０５５０】
実施例２−コラーゲンの粘膜付着性の熱可逆性ゲル製剤の調製
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1.0％のコラーゲンを含む1回分10gの粘膜付着性ゲル製剤が、5.00gのTRIS HCl緩衝液（0.1M）中の20.0mgのカルボポール934Pと、1.80gのポロクサマー407（BASF）とを懸濁することによって調製され、その成分は、攪拌下において一晩中4℃で混合されることで、確実に完全溶解する。ヒドロキシプロピルメチルセルロース（100.0mg）、メチルパラベン（10mg）、および、追加のTRIS HCl緩衝液（0.1M）（2.97g）が加えられ、完全な溶解が観察されるまでさらに攪拌される。混合物は、使用するまで室温以下で維持される。
【０５５１】
実施例３：熱可逆性ゲルKCNQ調節剤／ヒアルロニダーゼ製剤の調製
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1.8％のレチガビン、0.2％のヒアルロニダーゼを含む１回分10gのゲル製剤が、5.00gのTRIS HCl緩衝液（0.1M）中の1.80gのポロクサマー407（BASF）を懸濁することによって調製され、その成分は、攪拌下において一晩中4℃で混合されることで、確実に完全溶解する。レチガビン（200.0mg）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（100.0mg）、メチルパラベン（10mg）、および、追加のTRIS HCl緩衝液（0.1M）（2.89g）が加えられ、完全な溶解が観察されるまでさらに攪拌される。混合物は、使用するまで室温以下で維持される。
【０５５２】
実施例４−ヒアルロニダーゼの粘膜付着性ベース製剤の調製
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クリームタイプの製剤は、まず、ヒアルロニダーゼを緩衝液と優しく混合させることによって調整される。第２の系は、パラフィン油、トリヒドロキシステアリン酸、および、セチルジメチコンコポリルを、６０℃まで温めながら混合させることによって調整される。室温下まで冷却すると、脂質系は水相で３０分間混合される。
【０５５３】
実施例５−コラゲナーゼの粘膜付着性の熱可逆性ゲル製剤の調製
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【０５５４】
カルボポール934Pおよびポロクサマー407（BASF）は、TRIS HCl緩衝液（0.1M）中でまず懸濁され、その成分は、攪拌下において一晩中4℃で混合されることで、確実に完全溶解する。メチルパラベンが加えられ、完全な溶解が観察されるまでさらに攪拌される。コラゲナーゼは、0.2％のコラゲナーゼ粘膜付着性の熱可逆性ゲル製剤を生成するために維持されながら混合される。混合物は、使用するまで室温以下で維持される。
【０５５５】
本明細書に記載の医薬組成物の粘度測定法は、室温および37℃で行なわれ、20rpmで（スピンドルとカップ）粘度計を使用して作られる。
【０５５６】
実施例６：ケラチン粘膜付着性ベース製剤の調製
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【０５５７】
クリームタイプの製剤は、ケラチンを緩衝液と優しく混合させることで、まず調製される。第２の系は、パラフィン油、トリヒドロキシステアリン酸、および、セチルジメチコンコポリオールを６０℃まで温めて混合させることによって調製する。室温まで冷却すると、脂質系は30分間、水相と混合される。
【０５５８】
実施例７−ゲル／リポソーム・タイム油製剤の調製
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【０５５９】
クロロホルムまたはクロロホルム-メタノール（2：1およびv／v）中の脂質が有機溶媒の蒸発によってチューブの側面に蒸着する場合、リポソームは逆相蒸発法によってタイム油の存在下で調製される。脂質薄膜はジエチルエーテル中で再融解され、20mMのHepesと144mMのNaClとを含む水相（pH 7.4、300mOsm／kg）が加えられる。その混合物は均質のエマルジョンを得るために超音波で処理され、その後、有機溶媒が真空下で取り除かれる。その調合剤は、セファデックスG-50カラム（スウェーデンのウプサラにあるAmersham Pharmacia Biotech）を使用するサイズ排除クロマトグラフィーによって除去される必要なリポソーム・サイズと遊離成分を得るために押し出される。
【０５６０】
グリセロリン酸キトサン製剤を調製するために、5mlの酢酸溶液が約4.0のpHに滴定される。キトサンを加え、約5.5のpHを達成する。この溶液を、ろ過によって滅菌する。
5mlのグリセロリン酸塩二ナトリウム水溶液も調製して滅菌する。２つの溶液を混合し、2時間以内に37℃で、所望のゲルが形成される。グリセロリン酸キトサン溶液は、室温でリポソームと優しく混合される。
【０５６１】
実施例８−ビスホスホネートの熱可逆性ゲル製剤の調製
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【０５６２】
アレンドロネート・ナトリウムおよびヒアルロニダーゼPH20を緩衝液と混合させて液体製剤を調製することで、最初の溶液が形成される。第２の系は、水中でポロクサマー407、クエン酸ナトリウム、および、アスコルビン酸ナトリウムを60℃に暖めて混合させることによって調製される。第１溶液は、第２の系に加えられ、よく混合される。
【０５６３】
実施例９−ヒアルロニダーゼの熱可逆性ゲル製剤の調製
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【０５６４】
液体製剤は、PH20を緩衝液と優しく混合させることによって最初に調製される。第２の系は、水中でポロクサマー188、塩化ナトリウム、エデト酸二ナトリウムおよび塩化カルシウムを、60℃まで温めながら混合させることにより調製される。PH20溶液は、第２の系に加えられ、よく混合される。
【０５６５】
実施例１０−ビスホスホネートベースのロイペプチン製剤の調製
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【０５６６】
クリームタイプの製剤は、リセドロネートを緩衝液と優しく混合させることによって最初に調製される。第２の系は、パラフィン油、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびセチルジメチコンコポリオールを、60℃まで温めながら混合させることによって調製される。室温まで冷却すると、脂質系は、30分間水相と混合される。
【０５６７】
実施例１１−副甲状腺ホルモンの粘膜付着性ベース製剤の調製
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【０５６８】
クリームタイプの製剤は、副甲状腺ホルモンを緩衝液と優しく混合させることによって最初に調製される。第２の系は、パラフィン油、トリヒドロキシステアリン酸およびセチルジメチコンコポリオールを、60℃まで温めながら混合させることによって調製する。室温まで冷却すると、脂質系は、30分間水相と混合される。
【０５６９】
実施例１２−FUT-175の熱可逆性ゲル製剤の調製
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【０５７０】
0.1％のFUT-175を含む1回分10gのゲル製剤が、5.00gのTRIS HCl緩衝液（0.1M）中の1.80gのポロクサマー407（BASF）を懸濁することによって調製され、その成分は、攪拌下で一晩中4℃で混合されることで、確実に完全溶解する。ヒドロキシプロピルメチルセルロース（100.0mg）、メチルパラベン（10mg）、および、追加のTRIS HCl緩衝液（0.1M）（3.08g）が加えられ、完全な溶解が観察されるまでさらに攪拌される。混合物は、使用するまで室温以下で維持される。
【０５７１】
実施例１３−粘膜付着性の熱可逆性ゲル製剤の調製
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【０５７２】
1.0％のTKIXcを含む1回分10gのゲル製剤が、5.00gのTRIS HCl緩衝液（0.1M）中の20.0mgのカルボポール934Pと、1.80gのポロクサマー407（BASF）とを懸濁することによって調製され、その成分は、攪拌下において一晩中4℃で混ぜられることで、確実に完全溶解する。ヒドロキシプロピルメチルセルロース（100.0mg）、メチルパラベン（10mg）、および、追加のTRIS HCl緩衝液（0.1M）（2.97g）が加えられ、完全な溶解が観察されるまでさらに攪拌される。混合物は、使用するまで室温以下で維持される。
【０５７３】
実施例１４−TKIXcの粘膜付着性ベース製剤の調製
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【０５７４】
クリームタイプの製剤は、TKIXcを緩衝液と優しく混合させることによって最初に調製される。第２の系は、パラフィン油、トリヒドロキシステアリン酸およびセチルジメチコンコポリオールを、６０℃まで温めながら混合させることによって調製する。室温まで冷却すると、脂質系は、30分間水相と混合される。
【０５７５】
実施例１５−ヘパリンの粘膜付着性の熱可逆性ゲル製剤の調製
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【０５７６】
カルボポール934P及びポロクサマー407（BASF）は、TRIS HCl緩衝液（0.1M）中で最初に懸濁され、その成分は、攪拌下において一晩中4℃で混合されることで、確実に完全溶解する。メチルパラベンが加えられ、完全な溶解が観察されるまでさらに攪拌される。ヘパリンは、0.2％コラゲナーゼの粘膜付着性の熱可逆性ゲル製剤を生成するために、攪拌しながら混合される。混合物は、使用するまで室温以下で維持される。
【０５７７】
本明細書に記載の医薬組成物の粘度測定法は、室温および37℃で行なわれ、20rpmでBrookfield（スピンドルとカップ）粘度計を使用して作られる。
【０５７８】
実施例１６−増強された粘度の耳用薬剤製剤の正円窓膜への適用
例２に従って組成物を調製し、15ゲージのルアーロックの使い捨ての針に取り付けられた5mlのシリコン処理されたガラス製シリンジに充填する。リドカインは、鼓膜に対して局所的に適用され、中耳腔を可視化するために小さい切込みを作る。針先を正円窓膜上の位置に導き、耳用薬剤製剤を直接、円形窓膜上に適用する。
【０５７９】
実施例１７−ゲル／リポソームｓＣＲ１−ＳＬｅｘ製剤の調製
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【０５８０】
クロロホルムまたはクロロホルム-メタノール（2：1およびv／v）の脂質が有機溶媒の蒸発によってチューブの側面に蒸着される場合、リポソームは逆相蒸発法によって、ｓＣＲ１−ＳＬｅｘの存在下で調製される。脂質薄膜は、ジエチルエーテル中で再融解され、20mMのHepesと144mMのNaClを含む水相（pH 7.4、 300mOsm／kg）が加えられる。その混合物は、均質のエマルジョンを得るために超音波で処理され、その後、有機溶媒は真空下で取り除かれる。その調合剤は、セファデックスG-50カラム（スウェーデンのウプサラにあるAmersham Pharmacia Biotech）を使用するサイズ排除クロマトグラフィーによって削除される必要なリポソーム・サイズおよび遊離成分を得るために押し出される。
【０５８１】
グリセロリン酸キトサン製剤を調製するために、5mlの酢酸溶液は約4.0のpHに滴定される。キトサンを加え、約5.5のpHを達成する。この溶液を、ろ過によって滅菌する。グリセロリン酸塩二ナトリウムの5mlの水溶液も調製して、滅菌する。２つの溶液を混合し、2時間以内に37℃で、所望のゲルが形成される。グリセロリン酸キトサン溶液は、室温でリポソームと優しく混合される。
【０５８２】
実施例１８−増強された粘度の耳用薬剤組成物の正円窓膜への適用
例2に従って組成物を調製し、15ゲージのルアーロックの使い捨ての針に取り付けられた5mlのシリコン処理されたガラス製シリンジにロードする。リドカインは、鼓膜に対して局所的に適用され、中耳腔を可視化するために小さい切込みを作る。針先を正円窓膜上へ導き、耳用薬剤製剤を直接、円形窓膜上に適用する。
【０５８３】
実施例１９−PBS緩衝液中のオートクレーブ滅菌された17％ポロクサマー407NF／2％耳用薬剤のための分解生成物に対するpHの効果
17％ポロクサマー407／2％耳用薬剤の保存液を、351.4ｍgの塩化ナトリウム（Fisher Scientific）、302.1ｍgのリン酸ナトリウム二塩基無水物（Fisher Scientific）、122.1mgのリン酸ナトリウム一塩基無水物（Fisher Scientific）、および、適切な量の薬剤を、79.3gの滅菌ろ過された蒸留水を用いて溶解させることにより調製する。溶液を氷冷槽中で冷却し、その後、17.05gのポロクサマー407NF（SPECTRUM CHEMICALS）を混合しながら、冷却した溶液中へ振り入れる。ポロクサマーが完全に溶解するまで、混合液をさらに混合する。この溶液のpHを測定する。
【０５８４】
pH5.3のPBS中の17％ポロクサマー407／2％耳用薬剤
上記溶液の一定分量（約30mL）を取り出し、1MのHClの追加によりpHを5.3に調整する。
【０５８５】
pH8.0のPBS中の17％ポロクサマー407／2％耳用薬剤
上記溶液の一定分量（約30mL）を取り出し、1MのHClの追加によりpHを8.0に調整する。
【０５８６】
PBS緩衝液（pH7.3）を、805.5mgの塩化ナトリウム（Fisher Scientific.）、606mgのリン酸ナトリウム二塩基無水物（Fisher Scientific.）、247mgのリン酸ナトリウム一塩基無水物（FisherScientific.）を溶解させることで調製し、その後、滅菌ろ過蒸留水を用いて200gに定量化（QS）する。
【０５８７】
pH7.3のPBS中に耳用薬剤の2％溶液を、PBS緩衝液中で適切な量の耳用薬剤を溶解させることで調製し、その後、PBS緩衝液を用いて10gに定量化（QS）する。
【０５８８】
1mLのサンプルを、個々に、3mLねじ式キャップガラスバイアル（ゴム内張付き）中に配し、堅く閉める。バイアルを、Market Forge‐sterilmatic autoclave（設定、スローリキッド）に配し、２５０°Ｆで15分間、滅菌する。オートクレーブ後、サンプルを放置して室温まで冷却し、その後、冷蔵庫に入れる。サンプルを冷却している間、バイアルを混ぜることによって均質化する。
【０５８９】
外観（例えば、変色および／または沈殿）を観察し、記録する。HPLC分析は、全部で15分間の間、（0.05％のTFAを含む吸水性アセトニトリル混合液）の30乃至80のアセトニトリル勾配（1〜10分）を用いる、Luna C18（2）、3μｍ、100Å、250×4.6mmカラム）を備えるAgilent 1200を用いて、実行する。サンプルを、サンプルの30μLを採ることによって希釈化し、1.5mLの1：1アセトニトリル水混合液で溶解させる。オートクレーブ滅菌したサンプル中の耳用薬剤の純度を記録する。
【０５９０】
一般的に、組成物は、２％以上の任意の個々の不純物（例えば、耳用薬剤の分解生成物）を有してはならず、好ましくはせいぜい1パーセントであるべきである。さらに、組成物は、貯蔵の間に沈殿したり、製造と貯蔵の後に変色したりしてはならない。
【０５９１】
アルプラゾラム、クロナゼパム、ジアゼパム、または、微粉化したジアゼパムを含む、実施例6における方法によって調製された組成物は、オートクレーブ滅菌工程の間に分解に対するpHの効果を測定するために、上記の方法を使用して試験される。
【０５９２】
実施例２０−PBS中の17％ポロクサマー407NF／の2％耳用薬剤の放出特性および粘度に対するオートクレーブ滅菌の効果
例6（オートクレーブされたものとされていないもの）からのサンプルの一定分量を、放出特性および粘度の測定のために評価することで、ゲルの性質への加熱滅菌法の影響を評価する。
【０５９３】
溶解を、Snapwell（0.4μmの孔径を有する、直径6.5mmのポリカーボネート膜）で、37℃で行う。0.2mLのゲルを、snapwellへ置き、放置し硬化させ、それから、0.5mLをリザーバに入れ、Labline orbit shakerを用いて70rpmで振り混ぜる。サンプルを、1時間毎に採取する（0.1mLを取り除き、温かい緩衝液と交換する）。ポロクサマー濃度のために、外部構成標準曲線と対照して、チオシアン酸コバルト法を用いて、624nmでUVによって、サンプルを分析する。手短に説明すると、20μLのサンプルを、1980μLの15mMのチオシアン酸コバルト溶液と混合し、Evolution 160UV／V分光光度計（Thermo Scientific）を用いて、吸収率を625nmで測定する。
【０５９４】
放出された耳用薬剤を、Korsmeyer-Peppasの式に当てはめる。
0005421366.tif 000026
式中、Ｑは時間ｔにおいて放出される活性薬剤の量であり、Ｑαは耳用薬剤の全放出量であり、ｋはｎ次の放出定数であり、ｎは溶解機構に関する無次元数であり、ｂは軸切片であり、ｎ＝１がエロージョン抑制機構を特徴づける初期バースト放出機構を特徴づけている。平均溶解時間（MDT）は、薬物分子が放出前にマトリクス内に留まる様々な時間間隔の和を分子の総数で除したもので、次の式によって算出される。
0005421366.tif 000027
【０５９５】
粘度の測定を、ウォータージャケット温度制御ユニット（1.6℃／分で15乃至34℃まで温度に勾配が付けられている）を装備している（ずり速度０．３１ｓ−１）０．０８ｒｐｍで回転するＣＰＥ−５１スピンドルを備えるＢｒｏｏｋｆｉｅｌｄ ｖｉｓｃｏｍｅｔｅｒ ＲＶＤＶ−ＩＩ＋Ｐを用いて行う。Ｔｇｅｌを、粘度の増加がゾル‐ゲルの遷移に起因して起こる、曲線の屈曲点として定める。
【０５９６】
コラーゲン、ケラチンまたはコラゲナーゼ、または微粉化したコラーゲンを含む、実施例6における方法によって調製された組成物は、Tgelを測定するために、先に記載した方法を使用して試験される。
【０５９７】
実施例２１−加熱滅菌（オートクレーブ滅菌）後の2％耳用薬剤および17％ポロクサマー407NFを含む組成物の分解生成物および粘度に対する、第２ポリマーの追加の効果
溶液Ａ：PBS緩衝液中にカルボキシルメチルセルロース（CMC）ナトリウムを含むpH7.0の溶液を、78.4の無菌ろ過蒸留水で溶解させた、178.35mgの塩化ナトリウム（Fisher Scientific）、300.5mgのリン酸ナトリウム二塩基無水物（Fisher Scientific）、126.6mgのリン酸ナトリウム一塩基無水物（Fisher Scientific）を溶解させることによって調製し、その後、1gのBlanose 7M65CMC（Hercules、5450cP＠2％の粘度）を緩衝液中に振り入れ、溶解を助けるために加熱し、その後、溶液を冷却する。
【０５９８】
PBS緩衝液中に、17％ポロクサマー407NF／1％CMC／2％耳用薬剤を含む、pH7.0の溶液を、氷冷水浴槽内で8.1gの溶液Aを冷却し、その後、適切な量の耳用薬剤を加え、その後に混合することによって作る。1.74gのポロクサマー407NF（Spectrum Chemicals）を、混合している間に、冷溶液内に振り入れる。混合液を、全てのポロクサマーが完全に溶解するまで、さらに混合する。
【０５９９】
前記サンプルの2mLを、3mLのねじ式キャップガラスバイアル（ゴム内張付き）内に配し、堅く閉める。バイアルを、MarketForge-sterilmatic autoclave（設定、スローリキッド）内に配し、２５分間２５０°Ｆで滅菌する。オートクレーブ後、サンプルを放置して室温まで冷却し、その後、冷蔵庫に入れる。バイアルを冷却している間、サンプルを混ぜることによって均質化する。
【０６００】
オートクーブ後、沈殿または変色を観察する。HPLC分析は、全部で15分間の間、（0.05％のTFAを含む吸水性アセトニトリル混合液）の30乃至80のアセトニトリル勾配（1〜10分）を用いる、Luna C18（2）、3μｍ、100Å、250×4.6mmカラム）を備えているAgilent 1200を用いて、実行する。サンプルを、サンプルの30μＬを採ることによって希釈化し、1.5mLの１：１アセトニトリル水混合液で溶解する。オートクレーブ滅菌したサンプル中の耳用薬剤の純度を記録する。
【０６０１】
粘度の測定を、ウォータージャケット温度制御ユニット（1.6℃／分で15乃至34℃まで温度に勾配が付けられている）を装備した、（ずり速度０．３１ｓ−１）０．０８ｒｐｍで回転するＣＰＥ−５１スピンドルを備えるＢｒｏｏｋｆｉｅｌｄ ｖｉｓｃｏｍｅｔｅｒ ＲＶＤＶ−ＩＩ＋Ｐを用いて行う。Tgelを、粘度の増加がゾル‐ゲルの遷移に起因して起こる、曲線の屈曲点として定める。
【０６０２】
溶解を、snapwell（0.4μｍの孔径を有する、直径6.5mmのポリカーボネート膜）内のオートクレーブしていないサンプルに関して、37℃で行い、0.2mLのゲルをsnapwellへ置き、放置して硬化させ、それから、0.5mLを、リザーバに入れ、Labline orbit shakerを用いて70rpmで振り混ぜる。サンプルを、1時間毎に採取する（0.1mLを取り除き、温かい緩衝液と交換する）。外部構成標準曲線と対照して、サンプルを、245nmでUVによって、耳用薬剤の濃度について分析する。
【０６０３】
コラーゲン、ケラチン、コラゲナーゼ、または、微粉化したコラーゲンを含む組成物を、上記の手順を用いて試験することで、加熱滅菌（オートクレーブ減菌）後の2％耳用薬剤と17％ポロクサマー407NFを含む組成物の分解生成物および粘度に対する第2ポリマーの追加の影響を決定する。
【０６０４】
実施例２２−加熱滅菌（オートクレーブ減菌）後のポロクサマー407NFを含む組成物の分解生成物に対する緩衝液のタイプの効果
TRIS緩衝液を、377.8mgの塩化ナトリウム（Fisher Scintific）と、602.9mgのトロメタミン（Sigma ChemicalCo.）を溶解することによって作り、その後、無菌ろ過蒸留水で100gに定量化（QS）し、pHを1MのHClで7.4に調節する。
【０６０５】
ＴＲＩＳ緩衝液中に25％ポロクサマー407溶液を含む保存液
15gのポロクサマー407NF（Spectrum Chemicals）を混ぜている間、重さ45gのTRIS緩衝剤は、氷冷浴槽内で冷やされ、その後、緩衝液へと振り入れられた。混合液を、全てのポロクサマーが完全に溶解するまで、さらに混合する。
【０６０６】
一連の組成物を、上記保存液によって調製する。適切な量の耳用薬剤（またはその塩或いはそのプロドラッグ）および／または微粉化された／コーティングされた／リポソームの粒子状物質としての耳用薬剤（またはその塩もしくはそのプロドラッグ）を全ての実験に使用する。
【０６０７】
PBS緩衝液内に25％ポロクサマー407溶液を含んでいる保存液（pH7.3）
704mgの塩化ナトリウム（Fisher Scientific）、601.2mgのリン酸ナトリウム二塩基無水物（Fisher Scientific）、242.7mgのリン酸ナトリウム一塩基無水物（Fisher Scientific）を、140.4gの無菌ろ過蒸留水で溶解させることによって、PBS緩衝液を調製する。溶液を氷冷水浴槽で冷却し、その後、50gのポロクサマー407NF（SPECTRUM CHEMICALS）を、混合している間に、冷溶液内に振り入れる。ポロクサマーが完全に溶解するまで、混合液をさらに混合する。
【０６０８】
一連の組成物を、上記保存液によって調製する。適切な量の耳用薬剤（またはその塩或いはそのプロドラッグ）および／または微粉化された／コーティングされた／リポソームの粒子状物質としての耳用薬剤（またはその塩もしくはそのプロドラッグ）を全ての実験に使用する。
【０６０９】
表2と3は、上記の手順を用いて調製したサンプルの一覧表である。適切な量の耳用薬剤を各サンプルに加えることで、サンプル中に最終濃度の2％耳用薬剤を提供する。
【０６１０】
表２  ＴＲＩＳ緩衝液を含むサンプルの調製
0005421366.tif 000028
【０６１１】
表３  PBS緩衝液（7.3のpH）を含むサンプルの調製
0005421366.tif 000029
【０６１２】
1mLのサンプルを、個々に、3mLのねじ式キャップガラスバイアル（ゴム内張付き）中に配し、堅く閉める。バイアルを、Market Forge-sterilmatic autoclave（設定、スローリキッド）内に置き、250°Ｆで25分間滅菌する。オートクレーブ後、サンプルを放置し、室温になるまで冷却する。バイアルを冷蔵庫に入れ、サンプルを均質化するために冷却する間、混合する。
【０６１３】
HPLC分析を、全部で15分間の間、（0.05％のTFAを含む吸水性アセトニトリル混合液）の30〜80のアセトニトリル勾配（1〜10分）を用いる、Luna C18（2）、3μｍ、100Å、250×4.6mmカラム）を備えるAgilent 1200を用いて行う。サンプルを、サンプルの30μLを採ることによって希釈化し、1.5mLの1：1アセトニトリル水混合液で溶解する。オートクレーブ滅菌したサンプル中の耳用薬剤の純度を記録する。TRIS緩衝液とPBS緩衝液の組成物の安定性を比較する。
【０６１４】
粘度の測定を、ウォータージャケット温度制御ユニット（1.6℃／分で15乃至34℃まで温度に勾配が付けられている）を装備した、（ずり速度０．３１ｓ−１）０．０８ｒｐｍで回転するCPE-51スピンドルを備えるＢｒｏｏｋｆｉｅｌｄ ｖｉｓｃｏｍｅｔｅｒ ＲＶＤＶ−ＩＩ＋Ｐを用いて行う。Tgelを、粘度の増加がゾル‐ゲルの遷移に起因して起こる、曲線の屈曲点として定める。オートクレーブ減菌の後に何の変化も示さない組成物だけを分析する。
【０６１５】
コラーゲン、ケラチン、コラゲナーゼ、または、微粉化したコラーゲンを含む組成物を、上記の手順を用いて試験することで、加熱滅菌（加圧減菌）後の２％耳用薬剤と１７％ポロクサマー407NFを含む組成物の分解生成物および粘度に対する第2のポリマーの追加の効果を測定する。微粉化した耳用薬剤を含む組成物の安定性を、微粉化していない耳用薬剤と比較する。
【０６１６】
実施例２３：パルス放出性の耳用組成物
本明細書に記載の手順を使用して、パルス放出性の耳用組成物を調製するために、ジアゼパムを使用する。17％ポロクサマー407の溶液を、351.4mgの塩化ナトリウム（Fisher Scientific）、302.1mgのリン酸ナトリウム二塩基無水物（Fisher Scientific）、122.1mgのリン酸ナトリウム一塩基無水物（Fisher Scientific）、および、適切な量の耳用薬剤を、79.3gの無菌ろ過された蒸留水で溶解することにより調製する。溶液を氷冷槽中で冷却し、その後、17.05gのポロクサマー407NF（SPECTRUM CHEMICALS）を混合する間、冷却した溶液中へ振り入れる。ポロクサマーが完全に溶解するまで、混合液をさらに混合する。この溶液のpHを測定する。ジアゼパムの送達した量の20％を、βシクロデキストリンの助けによって、17％ポロクサマー溶液で溶解する。その後、残りの８０％耳用薬剤を混合液に加え、本明細書に記載の任意の手順を用いて、最終組成物を調製する。
【０６１７】
本明細書に記載の手順および例にしたがって調製された、コラーゲン、ケラチン、コラゲナーゼ、または、微粉化したコラーゲンを含むパルス放出性組成物を、本明細書に記載の手順を用いて試験して、パルス状の放出特性を測定する。
【０６１８】
実施例２４：PBS中の17％ポロクサマー407／2％耳用薬剤／78Ppmエバンスブルーの調製
PBS緩衝液中の5.9mgのエバンスブルー（Sigma Chemical Co）を、1mLのPBS緩衝液で溶解することによって、PBS緩衝液中のエバンスブルーの保存溶液（5.9mg／mL）を調製する。
704mgの塩化ナトリウム（Fisher Scientific）、601.2mgのリン酸ナトリウム二塩基無水物（Fisher Scientific）、242.7mgのリン酸ナトリウム一塩基無水物（Fisher Scientific）を、140.4gの無菌ろ過蒸留水で溶解することによって、PBS緩衝液を調製する。
【０６１９】
（例9におけるように）PBS緩衝液中に25％ポロクサマー407溶液を含む保存溶液を、この研究に使用する。適切な量の耳用薬剤を、25％ポロクサマー407溶液を含む保存溶液に加えることで、2％耳用薬剤を含む組成物を調製する（表4）。
【０６２０】
表4  エバンスブルーを含むポロクサマー407サンプルの調製
0005421366.tif 000030
【０６２１】
コラーゲン、ケラチン、コラゲナーゼ、または微粉化されたコラーゲンを含む組成物を、実施例１２の手順によって調製し、0.22μm PVDFシリンジフィルタ（Millipore corporation）を通ってろ過するとともに、オートクレーブ滅菌して滅菌する。
【０６２２】
上記組成物を、本明細書に記載の手順によって、モルモットの中耳に投与し、接触するとゲル化する組成物の能力と、そのゲルの位置を、投与後と投与24時間後に確認する。
【０６２３】
実施例２５：可視化染料を有するおよび有していない、ポロクサマー407組成物の最終滅菌
pH 7.3のリン酸緩衝液中の17％ポロクサマー407／2％耳用薬剤：709mgの塩酸ナトリウム（Fisher Scientific）と、742mgのリン酸ナトリウム二塩基無水物USP（Fisher Scientific）と、251.1mgのリン酸ナトリウム一塩基一水和物USP（Fisher Scientific）と、適切な量のDSPを、158.1gの無菌ろ過蒸留水によって溶解する。溶液を氷冷水浴槽内で冷却し、その後、34.13gのポロクサマー407NF（Spectrumchemicals）を、混合している間、冷溶液内に振り入れる。ポロクサマーが完全に溶解するまで、混合液をさらに混合する。
【０６２４】
リン酸緩衝液中の17％ポロクサマー407／2％耳用薬剤／59ppmエバンスブルー：リン酸緩衝液中の17％ポロクサマー407／2％耳用薬剤を２mL採取し、PBS緩衝液中に5.9mg／mLのエバンスブルーを加える。
【０６２５】
リン酸緩衝液中の25％ポロクサマー407／2％耳用薬剤：330.5mgの塩酸ナトリウム（Fisher Scientific）と、334.5mgのリン酸ナトリウム二塩基無水物USP（Fisher Scientific）と、125.9mgのリン酸ナトリウム一塩基一水和物USP（Fisher Scientific）と、適切な量の耳用薬剤とを、70.5gの無菌ろ過蒸留水によって溶解する。
【０６２６】
溶液を氷冷水浴槽内で冷却し、その後、25.1gのポロクサマー407NF（Spectrum chemicals）を、混合している間、冷溶液内に振り入る。ポロクサマーが完全に溶解するまで、混合液をさらに混合する。
【０６２７】
リン酸塩緩衝液中の25％ポロクサマー407／2％耳用薬剤／59ppmエバンスブルー：リン酸緩衝液中の25％ポロクサマー407／2％耳用薬剤を2mL採取し、PBS緩衝液中に5.9mg／mLのエバンスブルー（Sigma-Aldrich chemical Co）溶液の2mLを加える。
【０６２８】
2mLの組成物を、2mLのガラスバイアル（Wheaton serum glassvial）に入れ、13mmのブチルスチレン（butyl str）（キンブルストッパー）で密閉し、13mmのアルミニウムシールによって圧着する。バイアルを、MarketForge-sterilmatic autoclave（設定、スローリキッド）内に配し、25分間250°Ｆで滅菌する。オートクレーブした後、サンプルを、放置して室温まで冷却し、その後、冷蔵庫に入れる。バイアルを冷蔵庫に入れ、サンプルを均質化するために冷却する間、混合させる。オートクレーブ後のサンプルの溶解または沈殿を記録する。
【０６２９】
HPLC分析を、30〜95のメタノール：アセテート緩衝液pH4勾配（1〜6分）を用いる、Luna C18（2）、3μm、100Å、250×4.6mmカラム）を備えたAgilent 1200を用いて行い、その後、11分間均一溶媒を用いて行い、全体で22分間行う。サンプル30μLを採ることによってサンプルを希釈し、0.97mLの水で溶解する。主なピークを、以下の表に記録する。オートクレーブ前の純度は、この方法を使用して常に99％以上である。
【０６３０】
粘度の測定を、ウォータージャケット温度制御ユニット（1.6℃／分で15乃至34℃まで温度に勾配が付けられている）を装備した、（ずり速度０．３１ｓ−１）０．０８ｒｐｍで回転するＣＰＥ−５１スピンドルを備えるＢｒｏｏｋｆｉｅｌｄ ｖｉｓｃｏｍｅｔｅｒ ＲＶＤＶ−ＩＩ＋Ｐを用いて行う。Tgelを、粘度の増加がゾル‐ゲルの遷移に起因して起こる、曲線の屈曲点として定める。
【０６３１】
実施例11における方法によって調製した、コラーゲン、ケラチン、コラゲナーゼ、または微粉化されたコラーゲンを含む組成物を、組成物の安定を測定するために、上記の方法を用いて試験する。
【０６３２】
実施例２６：放出特性のインビトロでの比較
溶解を、Snapwell（0.4μmの孔径を有する、直径6.5mmのポリカーボネート膜）内で、37℃で行い、本明細書に記載のゲル組成物0.2mLを、snapwellへ置き、放置して硬化させ、それから、0.5mLの緩衝液をリザーバに入れ、Labline orbit shakerを用いて70rpmで振り混ぜる。サンプルを、1時間毎に採取する（0.1mLを取り除き、温かい緩衝液と交換する）。外部構成標準曲線と対照して、245nmでUVによって、耳用薬剤の濃度に関してサンプルを分析する。プルロニック濃度をチオシアン酸コバルト法を用いて624nmで分析する。％P407の関数としての平均溶解時間（MDT）の相対ランクオーダーを測定する。組成物平均溶解時間（MDT）とP407濃度との間の直線関係は、耳用薬剤がポリマーゲル（ポロクサマー）のエロージョンによって放出されるのであり、拡散を介さないことを示している。非直線関係は、拡散および／またはポリマーゲルの分解を介した耳用薬剤の放出を示す。
【０６３３】
代替的に、Ｌｉ Ｘｉｎ−Ｙｕの文献（Ａｃｔａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ Ｓｉｎｉｃａ    ２００８，４３（2）：２０８−２０３）に記載の方法を用いてサンプルを分析し、そして、％P407の関数としての平均溶解時間（MDT）のランクオーダーを測定する。
【０６３４】
本明細書に記載の方法によって調製した、コラーゲン、ケラチン、コラゲナーゼ、または微粉化したコラーゲンを含む組成物を、耳用薬剤の放出特性を測定するために、上記の方法を用いて試験する。
【０６３５】
実施例２７：ゲル化温度のインビトロでの比較
ポロクサマー407のゲル化温度と粘度に対するポロクサマー188と耳用薬剤の効果を、ゲル化温度を操作する目的で評価する。
【０６３６】
（例9におけるような）PBS緩衝液中の25％ポロクサマー407保存液と、（例11におけるような）PBS溶液とを使用する。BASFからのポロクサマー188NFを使用する。適切な量の耳用薬剤を表5に記載の溶液に加えることで、耳用薬剤の2％組成物が提供される。
【０６３７】
表５ポロクサマー407/ポロクサマー188を含んでいるサンプルの調整
0005421366.tif 000031
【０６３８】
上記組成物の平均溶解時間、粘度、ゲル化温度が、本明細書に記載の方法を使用して測定される。
【０６３９】
得られたデータを式にあてはめ、式を利用して、F127／F68混合物（17〜20％F127と0〜10％F68）のゲル化温度を概算することができる。
Ｔｇｅｌ＝−１．８（％Ｆ１２７）＋１．３（％Ｆ６８）＋５３
【０６４０】
得られたデータを式にあてはめ、式を利用して、例13と15で得られた結果を用いて、F127／F68混合物（17〜25％のF127と0〜10％のF68）のゲル化温度に基づいて平均溶解時間（時間）を概算することができる。
ＭＤＴ＝−０．２（Ｔｇｅｌ）＋８
【０６４１】
コラーゲン、ケラチン、コラゲナーゼ、または、微粉化したコラーゲンを含む組成物を、表５に記載の溶液への、適切な量の耳用薬剤の追加によって調製する。組成物のゲル温度を、上記の手順を用いて測定する。
【０６４２】
実施例２８−滅菌ろ過のための温度幅の決定
目詰まりの可能性を減らすために、滅菌ろ過が必要とする温度幅を導くために、低温での粘度を測定する。
【０６４３】
粘度の測定を、ウォータージャケット温度制御ユニット（1.6℃／分で15乃至25℃まで温度に勾配が付けられている）を装備した、（ずり速度７．５、３７．５および７５ｓ−１）１．５ｒｐｍおよび１０ｒｐｍで回転するＣＰＥ−４０スピンドルを備えるＢｒｏｏｋｆｉｅｌｄ ｖｉｓｃｏｍｅｔｅｒ ＲＶＤＶ−ＩＩ＋Ｐを用いて行う。
【０６４４】
17％プルロニックP407のTgelを、耳用薬剤の増加濃度の関数として測定する。
【０６４５】
17％プルロニック組成物に対するＴｇｅｌの増加を以下によって概算する。
ΔＴｇｅｌ＝０．９３［％耳用薬剤］
【０６４６】
本明細書に記載の方法によって調製した、コラーゲン、ケラチン、コラゲナーゼ、または、微粉化したコラーゲンを含む組成物を、滅菌ろ過の温度幅を測定するために、上記方法を用いて試験する。Tgelおよび組成物の見かけ粘度に対する、耳用薬剤の増加量の追加の効果を記録する。
【０６４７】
実施例２９−製造条件の決定
表６ 製造条件／ろ過条件での潜在的な組成物の粘度
0005421366.tif 000032
３７．５ ｓ−１のずれ率で測定された粘度
【０６４８】
１回分8リットルの17％P407プラセボを作り、製造／ろ過条件を評価する。プラセボを、3ガロンのSS圧力容器内に蒸留水6.4リットルを入れて製造し、一晩冷蔵庫内に放置して冷却する。翌朝、タンクを取り出し（水温5℃、RT18℃）、48gの塩化ナトリウム、29.6gの二塩基二水和物リン酸ナトリウム、10gの一塩基一水和物リン酸ナトリウムを加え、オーバーヘッドミキサ（IKARW20@1720rpm）で溶解する。半時間後、緩衝液が溶解すると（溶液温度8℃、RT18℃）、ポロクサマー407NF（spectrum chemicals）1.36kgを、15分間隔で緩衝液中にゆっくりと振り入れ（溶液温度12℃、RT18℃）、その後、速度を2430rpmに増速する。さらに1時間混合した後、混合速度を1062rpmに減速する（完全溶解）。
【０６４９】
溶液の温度を19度で保持するために、室温は25℃以下に維持する。溶液の温度は、容器の冷蔵／冷却を要することなく、製造の最初の3時間まで19℃以下に保持する。
【０６５０】
１７．３ｃｍ２の表面積を有する3つの異なるSartoscale（Sartorius Stedim）フィルターを、20pciおよび14℃の溶液で評価する。
1）Sartopore2、0.2μm 5445307HS-FF（PES）、16mL／分の流速
2）SartobranP、0.2μm 5235307HS-FF（セルロースエステル）、12mL／分の流速
3）Sartopore2 XLI、0.2μm 5445307IS-FF（PES）、15mL／分の流速
【０６５１】
Sartopore2フィルター5441307H4-SSを使用し、16pciの圧力下で、０．０１５ｍ２の表面積を有する0.45、0.2μmのSartopore2  150滅菌カプセル（Sartorius Stedim）を用いて、溶液温度でろ過を行う。流速を16psi、約100mL／分で測定し、一方で、流速は変化せずに、温度を6.5〜14℃の範囲に維持する。溶液の圧力降下と温度上昇は、溶液の粘度増加に起因する流速の減少を引き起こす。工程中、溶液の変質を監視する。
【０６５２】
「表７」16psiの圧力の圧力下におけるSartopore 2（0.2μmフィルタ）を用いる、6.5〜14℃の溶液温度幅における17％ポロクサマー407プラセボの予想ろ過時間
0005421366.tif 000033
【０６５３】
粘度、Tgel、および、UV／Vis吸収を、ろ過評価前にチェックする。Pluronic（登録商標）のUV／Visスペクトルを、Evolution 160UV／Vis（Thermo Scientific）によって得る。250乃至300nmの幅におけるピークは、原材料（ポロクサマー）に存在するBHT安定化剤によるものである。表8に、濾過前後の上記の溶液の物理化学的性質を示す。
【０６５４】
「表８」ろ過前後の17％ポロクサマー407プラセボ溶液の物理化学的性質
0005421366.tif 000034
３７．５ ｓ−１のずれ率で測定された粘度
【０６５５】
上記の工程は、17％P407組成物の製造に適用可能であり、室温条件の温度分析を含む。好ましくは、19℃の最高温度は製造中の容器の冷却のコストを低減する。いくつかの例において、ジャケット付きの容器が、溶液温度のさらなる制御のために用いられ、製造の諸問題を解決する。
【０６５６】
実施例３０−オートクレーブ滅菌した微粉化サンプルからの耳用薬剤のインビトロ放出
ＴＲＩＳ緩衝液中の17％ポロクサマー407／1.5％耳用薬剤：250.8mgの塩化ナトリウム（Fisher Scintific）と302.4mgのトロメタミン（Tromethamine）（Sigma ChemicalCo.）を、39.3gの無菌ろ過蒸留水中に溶解し、1MのHClでpHを7.4に調節する。4.9ｇの上記の溶液を用い、適切な量の微粉化した耳用薬剤を懸濁し、よく分散する。組成物の2mLを、2mLのガラス製バイアル（Wheatonserum glass vial）に移し、13mmのブチルスチレン（キンブルストッパー）で密閉し、13mmのアルミニウムシールによって圧着する。バイアルを、MarketForge-sterilmatic autoclave（設定、スローリキッド）内に配し、25分間２５０°Ｆで滅菌する。オートクレーブした後、サンプルを放置して室温まで冷却する。バイアルを冷蔵庫に入れ、冷却している間混合し、サンプルを均質化する。オートクレーブ後のサンプルの溶解または沈殿を記録する。
【０６５７】
溶解を、Snapwell（0.4μmの孔径を有する、直径6.5mmのポリカーボネート膜）内で37℃で行い、0.2mLのゲル剤をsnapwellへ置き、放置して硬化させ、それから、0.5mLのPBS緩衝液をリザーバに入れ、Labline orbit shakerを用いて70rpmで振り混ぜる。サンプルを、1時間毎に採取する（耳用薬剤の溶解度を促進するために、0.1mLを取り除き、2％PEG-40の水素添加したひまし油（BASF）を含む温かい緩衝液と交換する）。外部構成標準曲線と対照して、245nmでUVによって、耳用薬剤の濃度に関してサンプルを分析する。放出割合を、本明細書に開示の他の組成物と比較する。MDT時間を、各サンプルに対して計算する。
【０６５８】
17％ポロクサマー系における耳用薬剤の溶解度を、エッペンドルフ遠心器5424を用いて、10分間15000rpmでサンプルを遠心処理後、上澄み中の耳用薬剤の濃度を測定することによって評価する。上澄み中の耳用薬剤濃度は、外部構成標準曲線と対照して、245nmでUVによって測定する。
【０６５９】
本明細書に記載の方法に従って調製した、コラーゲン、ケラチン、コラゲナーゼ、または、微粉化したコラーゲン含む組成物を、各組成物からの耳用薬剤の放出速度を測定するために、上記の方法を使用して試験する。
【０６６０】
実施例３１−カルボキシルメチルセルロースナトリウムを含む組成物の放出速度またはMDTおよび粘度
17％ポロクサマー407／2％耳用薬剤／1％のCMC（Hercules Blanose 7M）：PBS緩衝液中のカルボキシメチルセルロースナトリウム（CMC）溶液（pH7.0）を、滅菌ろ過した蒸留水78.1g中に、205.6mgの塩化ナトリウム（Fisher Scientific）、372.1mgの一塩基リン酸塩二水和物リン酸ナトリウム（Fisher Scientific）、106.2mgの一塩基一水和物リン酸ナトリウム（Fisher Scientific）を溶解させることによって調製する。溶解を容易にするために、１ｇのBlanose（登録商標）7MCMC（Hercules、粘度533cP@2％）が、緩衝溶液中に振り入れられ、加熱され、溶液はその後冷却され、17.08 gのポロクサマー407NF（Spectrum Scientific）は、混合しながら冷却溶液中に振り入れられる。PBS緩衝液中に17％ポロクサマー407NF／1％CMC／2％耳用薬剤を含む組成物を、9.8gの上記溶液に適切な量の耳用薬剤を添加／溶解して、全ての耳用薬剤が完全に溶解するまで混合する。
【０６６１】
17％ポロクサマー407／2％耳用薬剤／0.5％CMC（Blanose 7M65）：PBS緩衝液中のカルボキシメチルセルロース（CMC）ナトリウム溶液（pH7.2）は、滅菌ろ過された蒸留水78.7g中に、257mgの塩化ナトリウム（Fisher Scientific）、375mgの二塩基二水和物リン酸ナトリウム（Fisher Scientific）、108gの一塩基一水和物リン酸ナトリウム（Fisher Scientific）を溶解させることによって調製された。溶解を容易にするために、0.502gのBlanose（登録商標）7M65CMC（Hercules、粘度5600cP@2％）が緩衝溶液中に振り入れられ、加熱され、溶液はその後冷却され、17.06gのポロクサマー407NF（Spectrum Scientific）は、混合しながら冷却溶液中に振り入れられる。PBS緩衝液中に17％ポロクサマー407／1％CMC／2％耳用薬剤の溶液を、9.8gの上記溶液に、適切な量の耳用薬剤を追加／溶解して、耳用薬剤が完全に溶解するまで混合して作る。
【０６６２】
17％ポロクサマー407／2％耳用薬剤／0.5％ CMC（Blanose 7H9）：PBS緩衝液のカルボキシメチルセルロース（CMC）ナトリウム溶液（pH7.3）が、滅菌ろ過された蒸留水78.6g中に、256.5mgの塩化ナトリウム（Fisher Scientific）、374mgの二塩基二水和物リン酸ナトリウム（FisherScientific）、107mgの一塩基一水和物リン酸ナトリウム（FisherScientific）を溶解させることによって調製され、次いで、溶解を容易にするために、0.502gのBlanose（登録商標）7H9CMC（Hercules、粘度5600cP@1％）が緩衝溶液中に振り入れられ、加熱され、ついで溶液が冷却され、17.03gのポロクサマー407NF（Spectrum Scientific）は、混合しながら冷却溶液中に振り入れられる。PBS緩衝液中の17％ポロクサマー407NF／1％CMC／2％耳用薬剤の溶液を、9.8gの上記の溶液に適切な量の耳用薬剤を追加／溶解して、すべての耳用薬剤が完全に溶解するまで混合して作る。
【０６６３】
粘度の測定を、ウォータージャケット温度制御ユニット（1.6℃／分で10乃至34℃まで温度に勾配が付けられている）を装備した、（ずり速度０．６ｓ−１）０．０８ｒｐｍで回転するCPE-40スピンドルを備えるＢｒｏｏｋｆｉｅｌｄ ｖｉｓｃｏｍｅｔｅｒ ＲＶＤＶ−ＩＩ＋Ｐを用いて行う。Tgelを、粘性の増加がゾル‐ゲルの遷移に起因して起こる、曲線の屈曲点として定める。
【０６６４】
溶解を、Snapwell（0.4μmの孔径を有する、直径6.5mmのポリカーボネート膜）内で、37℃で行う。0.2mLのゲルを、snapwellへ置き、放置し硬化させ、それから、0.5mLのPBS緩衝液をリザーバに入れ、Labline orbit shakerを用いて70rpmで振り混ぜる。サンプルを、1時間毎に採取する（0.1mLを取り除き、温かい緩衝液と交換する）。外部構成標準曲線と対照して、245nmでUVによって、耳用薬剤の濃度に関してサンプルを分析する。MDT時間を、上記の組成物の各々に対して計算する。
【０６６５】
本明細書に記載の方法に従って調製した、コラーゲン、ケラチン、コラゲナーゼ、または、微粉化したコラーゲン含む組成物を、組成物の放出速度および／または平均溶解時間とカルボキシメチルセルロースナトリウムを含む組成物の粘度との関係を測定するために、上記の方法を使用して試験する。平均溶解時間（MDT）と見かけ粘度（ゲル化温度より2℃低い温度で測定）の間の任意の相関を記録する。
【０６６６】
実施例３２−正円窓膜上への、増強された粘度の耳の構造体調節剤または生来の免疫システム調節剤の組成物の適用
例２に従って組成物を調製し、15ゲージのルアーロックの使い捨ての針に取り付けられた5mlのシリコン処理されたガラス製シリンジに充填する。リドカインは、鼓膜に対して局所的に適用され、中耳腔を可視化するために小さい切込みを作る。針先を、正円窓膜上へ導き、組成物を円形窓膜上に直接適用する。
【０６６７】
実施例３３−モルモットにおける耳の構造体調節組成物の中耳内注入のインビボでの試験
21のモルモット（Charles River、体重200-300gの雌）のコホートは、耳用薬剤0〜6％を含む、本明細書に記載の様々なP407-DSP組成物の50μLを鼓室内に注入される。各組成物に対するゲル排出の時間経過を決定する。組成物のより早いゲル排出の時間経過は、より小さい平均溶解時間（MDT）を示す。従って、組成物内の耳の構造体調節剤または生来の免疫システム調節剤の注入量と濃度を試験して、前臨床研究および臨床研究のための最適なパラメーターを決定する。
【０６６８】
実施例３４−インビボでの徐放の動力学
21匹のモルモット（Charles River、体重200-300gの雌）のコホートは、280mOsm／kgで緩衝化した、組成物の重量あたり1.5〜4.5％耳用薬剤を含む50μＬの17％プルロニックF-127組成物を中耳内に注入される。1日目に動物に投薬する。組成物に関する放出特性は、外リンパの分析に基づいて決定する。
【０６６９】
実施例３５−放出の動力学に対するポロクサマー濃度および活性薬剤濃度の効果
様々な濃度のゲル化剤および微粉化されたデキサメタゾンを含む一連の組成物は、上に記載の方法を使用して調製される。「表９」での各組成物の平均溶解時間（MDT）は、先に記載の方法を使用して測定された。
【０６７０】
「表９」  ポロクサマー／耳用薬剤の組成物の調製
0005421366.tif 000035
【０６７１】
組成物またはデバイスからの耳用薬剤の放出反応動力学に対するゲル強度および耳用薬剤濃度の効果が、ポロクサマーに関するMDTの測定および耳用薬剤に関するMDTの測定によって測定された。耳用薬剤の半減期および耳用薬剤の平均滞留時間も、外リンパ中の耳用薬剤の濃度を測定することによって、各製剤に関して測定された。
【０６７２】
上記のように、各組成物の見かけ粘度が測定された。上記の組成物またはデバイス中の約15.5％の熱可逆性ポリマーゲル濃度は、約２７０，０００ｃＰの見かけ粘度を提供した。上記の組成物またはデバイス中の約16％熱可逆性ポリマーゲル濃度は、約３６０，０００ｃＰの見かけ粘度を提供した。上記の組成物または装置への約17％熱可逆性のポリマーゲル濃度は、約４８０，０００ｃＰの見かけ粘度を提供した。
【０６７３】
本明細書に記載の方法に従って調製した、コラーゲン、ケラチン、コラゲナーゼ、または、微粉化したコラーゲンを含む組成物を、各組成物からの耳用薬剤の放出速度を測定するために、上記の手順を使用して試験する。
【０６７４】
実施例３６−中耳炎動物モデル中の耳用薬剤の評価
中耳炎の誘導
耳鏡検査法及びティンパノメトリー検査により確認された、正常な中耳を備える、体重が400〜600gの健康な成体のチンチラが、このような研究に用いられる。接種材料が耳管から流れ出るのを防ぐため、耳管閉塞が予防接種の24時間前に行われる。4-h-対数期での1ミリメートルの3型Sプネウモニア株（S.pneumoniae strain）（およそ40コロニー形成単位（CFU）を含む）は、チンチラの両中耳鼓室下の水疱中へ直接入れられる。対照マウスは1ミリリットルの無菌のPBSを接種される。
【０６７５】
処置
接種されるS プネウモニア及び対照マウスは、2つの群へと分類される（各々の群においてｎ＝１０）。ヒアルロニダーゼを含む実施例３の耳用薬剤製剤は、動物の１つの群の鼓室腔の壁に適用される。ヒアルロニダーゼをまったく含まない対照群製剤は、第２の群に適用される。ヒアルロニダーゼ及び対照群製剤は、最初の適用から3日後に再度適用される。動物は処置の7日後に殺処分する。
【０６７６】
結果の分析
中耳液（MEF）の量は、肺炎球菌予防接種の12時間後、24時間後、48時間後、72時間後、96時間後、120時間後、及び、148時間後に測定される。分析の聴取も、肺炎球菌予防接種の12時間後、24時間後、48時間後、72時間後、96時間後、120時間後、及び、148時間後に行なわれる。最終的に、平衡解析（balance analysis）は、肺炎球菌予防接種の12時間後、24時間後、48時間後、72時間後、96時間後、120時間後、及び、148時間後に行なわれる。
【０６７７】
実施例３７−鼓膜穿孔動物モデル中の耳用薬剤製剤の評価
実施例３の耳用薬剤製剤が、Amoils, C. P.らによる文献「Otolaryngol Head Neck Surg. （1992）, 106, 47-55A」に記載の鼓膜穿孔動物モデル内で試験される。20のチンチラのコホートは、鼓膜の治癒に対する耳用薬剤製剤の効果を比較するために、対照／未処理および試験／処理群に分類される。動物は、熱による鼓膜切除術、続いて、鼓膜マイクロフラップ（microflaps）の内側陥入にさらされ、永久的なほぼ全体的な慢性の鼓膜穿孔がその結果として引き起こされる。鼓膜穿孔の慢性を保証するために、動物は6-8週間観察を続けられる。外耳炎または中耳炎を証明する任意の動物が廃棄される。穿孔が自然閉鎖した任意の動物は、研究から除外される。観察期間の終わりに、動物は、3週間の間、一日に一度、実施例１の組成物で処置される。動物は、穿孔の閉鎖に関して、視覚的な耳科試験によって毎週調査される。
癒合の進行も記録される。
【０６７８】
実施例３８−耳硬化症動物モデル（Otosclerosis Animal Model）への耳用薬剤製剤の評価
実施例8の耳用薬剤製剤は、「ARO abstracts, 2008, abstract 352, Bisphosphonates Inhibit Bone Remodeling in the Otic Capsule of Osteoprotegerin Deficient Mouse, an Animal Model of Otosclerosis」に記載の耳硬化症の動物モデルで試験される。生後３週の古いOPGノックアウトマウスは、実施例8（100マイクログラム／kg／日で6日間、または、500マイクログラム／kg／日で6日間）の製剤で処理され、9および18週間後に殺処分する。殺処分前に、聴力は、聴覚の聴性脳幹反応および歪成分耳音響放射で評価される。
骨再構築は以下のように評価される：側頭骨は、組織学的分析のために処理され、空色または酒石酸抵抗性酸ホスファターゼ染色で染色され、これによって破骨細胞の活性を評価する。
【０６７９】
実施例３９−滲出を伴う中耳炎の患者におけるヒアルロニダーゼの治験
研究目的
この研究の主目的は、苦しんでいる患者において、滲出の症状を有する中耳炎を改善するヒアルロニダーゼの安全性および効能を、プラセボのそれと比較して、評価することである。
【０６８０】
方法
研究設計
これは、滲出の症状を伴う中耳炎の処置において、プラセボとTKIXc（100mgおよび200mg）とを比較する、位相３の多施設の二重盲検で、無作為化された、プラセボ対照の、３群研究である。約１５０の被験体が本研究に登録され、スポンサーによって用意される無作為化順序に基づいた３つの処置群の１つに対して無作為に割りつけられる（１：１）。各々の群は、200mgの制御放出性のヒアルロニダーゼ、400mgの制御放出性のヒアルロニダーゼ、または、制御放出性のプラセボ製剤を受ける。
【０６８１】
１週間の基準位相の後、各々の群からの患者は、16週にわたる２倍の処置期間（8週間の処置と、その後の８週間のメンテナンス期間）に無作為化される。主要な有効性は、被検者の耳で見られる流体（すなわち、滲出液）の量の変化率として測定される。
【０６８２】
実施例４０−耳硬化症に苦しむ患者におけるビスホスホネートの治験
研究目的
この研究の主目的は、苦しんでいる患者において、聴力を改善するビスホスホネートの安全性および効能を、プラセボのそれと比較して、評価することである。
【０６８３】
方法
研究設計
これは、耳硬化症の処置において、プラセボとリセドロン酸（risendronate）（100mgおよび200mg）の効能を比較する、位相３の多施設の二重盲検で、無作為化された、プラセボ対照の、３群研究である。約150の被験体が本研究に登録され、スポンサーによって用意される無作為化順序に基づいた３つの処置群の１つに対して無作為に割りつけられる（1:1）。各々の群は、200mgのリセドロン酸の粘膜付着性製剤、400mgのリセドロン酸の粘膜付着性製剤、または、粘膜付着性のプラセボ製剤を受ける。外科手術が計画される場合、包含基準は、20dBより大きな空気／骨間隔および正常な中耳状態の耳硬化症を含む。
除外基準は、妊娠と、もう一方の耳の難聴、または、以前に耳で行われたアブミ骨切除術である。
【０６８４】
1週間の基準位相の後、各々の群からの患者は、16週にわたる２倍の処置期間（8週間の処置と、その後の８週間のメンテナンス期間）に無作為化される。主要な有効性は、聴力閾値の変化として測定される。
【０６８５】
実施例４１−中耳炎動物モデルにおける耳用薬剤製剤の評価
中耳炎の誘導
耳鏡検査法及びティンパノメトリー検査により確認された、正常な中耳を備える、体重が400〜600gの健康な成体のチンチラが、このような研究に用いられる。接種材料が耳管から流れ出るのを防ぐため、耳管閉塞が予防接種の24時間前に行われる。4-h-対数期での1ミリメートルの3型S プネウモニア株（S.pneumoniae strain）（およそ40コロニー形成単位（CFU）を含む）は、チンチラの両中耳鼓室下の水疱中へ直接入れられる。対照マウスは1ミリリットルの無菌PBSを接種される。
【０６８６】
処置
接種されるS プネウモニア及び対照マウスは、2つの群へと分類される（各々の群においてｎ＝１０）。例3の耳用薬剤製剤は、動物の1つの群の鼓室腔の壁に適用される。活性薬剤をまったく含まない対照群製剤が、第２の群に適用される。対照群製剤は、最初の適用から3日後に再度適用される。動物は7日目の処置後に殺処分する。
【０６８７】
結果の分析
中耳液（MEF）の量は、肺炎球菌予防接種の12時間後、24時間後、48時間後、72時間後、96時間後、120時間後、及び、148時間後に測定される。分析の聴取も、肺炎球菌予防接種の12時間後、24時間後、48時間後、72時間後、96時間後、120時間後、及び、148時間後に行なわれる。最終的に、平衡解析（balance analysis）は、肺炎球菌予防接種の12時間後、24時間後、48時間後、72時間後、96時間後、120時間後、及び、148時間後に行なわれる。
【０６８８】
実施例４２−中耳炎患者におけるTKIXcの治験
研究目的
この研究の主目的は、苦しんでいる患者において、滲出の症状を有する中耳炎を改善するTKIXcの安全性および効能を、プラセボのそれと比較して、評価することである。
【０６８９】
方法
研究設計
これは、滲出を伴う中耳炎の処置において、プラセボとTKIXc（100mgおよび200mg）を比較する、位相３の多施設の二重盲検で、無作為化された、プラセボ対照の３群研究である。約150の被験体が本研究に登録され、スポンサーによって用意される無作為化順序に基づいた３つの処置群の１つに対して無作為に割りつけられる（１：１）。各々の群は、200mgの制御放出性製剤のTKIXc、400mgの制御放出性製剤のTKIXc、または、制御放出性のプラセボ製剤を受ける。
【０６９０】
1週間の基準位相の後、各々の群からの患者は、16週にわたる２倍の処置期間（8週間の処置と、その後の８週間のメンテナンス期間）に無作為化される。主要な有効性は、被験体の耳で見られる流体（すなわち、滲出液）の量の変化率として測定される。
【０６９１】
本開示の好ましい実施形態は本明細書中で示されるとともに記載されてきたが、このような実施形態は、ほんの一例としてのみ提供されるものである。本明細書中に記載の実施形態の様々な代替形態が、本発明を実行する際に任意に採用される。以下の特許請求の範囲が本発明の範囲を定義するものであり、この特許請求の範囲及びそれらの均等物の範囲内の方法及び構造体がそれによって包含されるものであるということが意図されている。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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