(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）に相当する化合物
【化１】
0005412428.tif 000011
［式中、
Ｒ１は、１つ以上の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいアリール基であり、またはＲ１が、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基もしくはハロゲン原子で場合によって置換されているアラルキル基であり、
Ｒ２は、水素原子およびハロゲン原子から選択される１つ以上の基であり、
Ｒ３はトリフルオロメチル基であり、
Ｒ４およびＲ５は水素原子であり、またはＲ４およびＲ５は、それらを担持している炭素原子と一緒になって、シクロプロピル基を形成し、
Ｒ６は、水素原子、ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＮＲ７（ＳＯ２）Ｒ８、シアノ基で置換されていてもよいアリール基、またはＲ６は複素環基であり、
Ｒ７は、水素原子または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基であり、ならび
Ｒ８は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、
Ｘは、１つ以上の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ２）アルキレン基であり、
Ｒ２によって置換されているベンジル基を担持している炭素は、Ｓの絶対配置の炭素であり、ならびに
ヒドロキシル基を担持している炭素は、Ｒの絶対配置の炭素である。］、またはこの化合物と酸との付加塩。
【請求項２】
Ｘが、１つ以上の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基で置換されていてもよいメチレン基であることを特徴とする、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、またはこの化合物と酸との付加塩。
【請求項３】
Ｘが、１つ以上の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基で置換されていてもよいエチレン基であることを特徴とする、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、またはこの化合物と酸との付加塩。
【請求項４】
Ｒ６が、水素原子、塩素原子またはフッ素原子、メチルまたはトリフルオロメチル基、ＮＭｅＳＯ２Ｍｅ基、シアノ基で置換されているフェニルから選択される基であり、またはＲ６がオキサゾールであることを特徴とする、請求項１から３の一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項５】
・Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−｛［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝プロピル］−１−オキソ−２−（１−プロピルブチル）イソインドリン−４−カルボキサミドおよびその塩酸塩（１：１）
・Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（｛１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝アミノ）プロピル］−１−オキソ−２−（１−プロピルブチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−カルボキサミドおよびその塩酸塩（１：１）
・Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−（｛１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝アミノ）プロピル］−１−オキソ−２−（１−プロピルブチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−カルボキサミドおよびその塩酸塩（１：１）
・Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−｛［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝プロピル］−１−オキソ−２−（１−プロピルブチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−カルボキサミドおよびその塩酸塩（１：１）
・２−ベンジル−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−（｛１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝アミノ）プロピル］−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−カルボキサミドおよびその塩酸塩（１：１）
・Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−（｛１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝アミノ）プロピル］−１−オキソ−２−ペンチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−カルボキサミドおよびその塩酸塩（１：１）
・Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−（｛１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝アミノ）プロピル］−２−（２−メトキシエチル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−カルボキサミドおよびその塩酸塩（１：１）
・Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−（｛１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝アミノ）プロピル］−２−（２−エトキシエチル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−カルボキサミドおよびその塩酸塩（１：１）
・Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−（｛１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝アミノ）プロピル］−７−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−１−オキソ−２−（１−プロピルブチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−カルボキサミドおよびその塩酸塩（１：１）
・Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−（｛１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝アミノ）プロピル］−２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−カルボキサミドおよびその塩酸塩（１：１）
・Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−（｛１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝アミノ）プロピル］−６−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−１−オキソ−２−（１−プロピルブチル）イソインドリン−３−メチル−４−カルボキサミドおよびその塩酸塩（１：１）
・Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−（｛１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝アミノ）プロピル］−６−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−１−オキソ−２−（１−プロピルブチル）イソインドリン−４−カルボキサミドおよびその塩酸塩（１：１）
・Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−（｛１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝アミノ）プロピル］−７−トリフルオロメチル−１−オキソ−２−（１−プロピルブチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−カルボキサミドおよびその塩酸塩（１：１）
・Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−（｛１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝アミノ）プロピル］−７−［（メチルスルホニル）アミノ］−１−オキソ−２−（１−プロピルブチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−カルボキサミドおよびその塩酸塩（１：１）
・Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−（｛１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝アミノ）プロピル］−７−（２−オキサゾリル）−１−オキソ−２−（１−プロピルブチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−カルボキサミド塩酸塩（１：１）
・Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−（｛１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝アミノ）プロピル］−７−（３−シアノフェニル）−１−オキソ−２−（１−プロピルブチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−カルボキサミドおよびその塩酸塩（１：１）
・Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−（｛１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝アミノ）プロピル］−７−（２−シアノフェニル）−１−オキソ−２−（１−プロピルブチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−カルボキサミドおよびその塩酸塩（１：１）
・Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−（｛１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝アミノ）プロピル］−７−メチル−１−オキソ−２−（１−プロピルブチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−カルボキサミドおよびその塩酸塩（１：１）
・Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−（｛１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝アミノ）プロピル］−７−クロロ−１−オキソ−２−（１−プロピルブチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−カルボキサミドおよびその塩酸塩（１：１）
・Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−（｛１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝アミノ）プロピル］−７−フルオロ−１−オキソ−２−（１−プロピルブチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−カルボキサミドおよびその塩酸塩（１：１）
から選択されることを特徴とする、請求項１から４の一項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはこの化合物の塩酸塩。
【請求項６】
・Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−｛［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝プロピル］−１−オキソ−２−（１−プロピルブチル）イソインドリン−４−カルボキサミドおよびその塩酸塩（１：１）；
・Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−（｛１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝アミノ）プロピル］−７−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−１−オキソ−２−（１−プロピルブチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−カルボキサミドおよびその塩酸塩（１：１）；
・Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−（｛１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝アミノ）プロピル］−７−（３−シアノフェニル）−１−オキソ−２−（１−プロピルブチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−カルボキサミドおよびその塩酸塩（１：１）；
・Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−（｛１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝アミノ）プロピル］−７−（２−シアノフェニル）−１−オキソ−２−（１−プロピルブチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−カルボキサミドおよびその塩酸塩（１：１）
から選択されることを特徴とする、請求項１から４の一項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはこの化合物の塩酸塩。
【請求項７】
式（ＩＩＩａ）の化合物
【化２】
0005412428.tif 000012
（式中、Ｒ１およびＲ６は、請求項１に記載の一般式（Ｉ）に定義の通りである。）。
【請求項８】
式（ＩＩＩｂ）の化合物
【化３】
0005412428.tif 000013
（式中、Ｒ１は、請求項１に記載の一般式（Ｉ）に定義の通りである。）。
【請求項９】
式（ＩＩＩｃ）の化合物
【化４】
0005412428.tif 000014
（式中、Ｒ１、Ｒ７およびＲ８は、請求項１に記載の一般式（Ｉ）に定義の通りである。）。
【請求項１０】
請求項１から６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはこの化合物と薬学的に許容できる酸との付加塩を含むことを特徴とする医薬品。
【請求項１１】
請求項１から６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはこの化合物と薬学的に許容できる酸との付加塩および少なくとも１つの薬学的に許容できる賦形剤を含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項１２】
β−セクレターゼ活性が関与する任意の疾患の治療および予防を企図された医薬品の調製のための、請求項１から６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１３】
アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、クロイツフェルトヤコブ病、ダウン症候群、レビー小体認知症、老年性認知症、前頭側頭認知症、脳もしくは全身性アミロイドーシス、軽度認知障害、脳アミロイド血管症、原発性または続発性記憶障害、筋萎縮性側索硬化症、または多発性硬化症の治療および予防を企図された医薬品の調製のための、請求項１から６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１４】
アルツハイマー病、パーキンソン病、ダウン症候群、レビー小体認知症、老年性認知症、前頭側頭認知症、脳もしくは全身性アミロイドーシス、軽度認知障害、脳アミロイド血管症、または原発性もしくは続発性記憶障害の治療および予防を企図された医薬品の調製のための、請求項１から６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１５】
アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、クロイツフェルトヤコブ病、ダウン症候群、レビー小体認知症、老年性認知症、前頭側頭認知症、脳もしくは全身性アミロイドーシス、軽度認知障害、脳アミロイド血管症、原発性もしくは続発性記憶障害、筋萎縮性側索硬化症、または多発性硬化症の治療および予防を企図された医薬品の調製のための、請求項１から６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、１−オキソ−イソインドリン−４−カルボキサミドおよび１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−カルボキサミドの誘導体、それらの調製およびそれらの治療上の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
脳組織における多発性老人斑の存在は、アルツハイマー病に観測されている主な病理組織変化の１つであり、これらの斑は、アミロイドβ（Ａβ）ペプチドとして公知の４ｋＤａペプチド（４０−４２アミノ酸）の線維性凝集物の沈着により形成する。このペプチドの生成および漸次的蓄積は、アミロイドカスケード仮説によれば、アルツハイマー病の誘発および進行に重要な役割を演じ得る（Ｄ．Ｓｅｉｋｏら、Ｎａｔｕｒｅ  ３９９Ａ（１９９９年）２３頁；Ｓ．Ｒｏｇｇｏら、Ｔｏｐ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２（２００２年）３５９頁；Ａ．Ｇｈｏｓｈら、Ｃｕｒｒ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．９（２００２年）１１３５頁）。
【０００３】
Ａβペプチドは、ＡＰＰ（アミロイド前駆体タンパク質）というタンパク質に由来し、少なくとも３つの異なるタンパク質分解活性、１）Ａβ領域におけるα−セクレターゼ活性による開裂（したがって、Ａβ形成の防止）、２）ＡβのＮ−末端におけるβ−セクレターゼ活性による開裂、３）ＡβのＣ−末端におけるγ−セクレターゼ活性による開裂によって開裂することができる。βおよびγ部位におけるＡＰＰタンパク質の連続的な開裂によって、Ａβペプチドが形成される（Ｍ．Ｃｉｔｒｏｎ  Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．５（２００４年）６７７−６８５頁；Ｄ．Ｂｅｈｅｒら、Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ  １４（２００５年）１３８５−１４０９頁）。
【０００４】
したがって、Ａβペプチドの生成を阻害する化合物の発見に実際的な関心がもたれている（Ｔ．Ｂ．Ｄｕｒｈａｍら、Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃ．Ｄｅｖ．９（２００６年）７７６−７９１頁）。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Ｄ．Ｓｅｉｋｏら、Ｎａｔｕｒｅ  ３９９Ａ（１９９９年）２３頁
【非特許文献２】Ｓ．Ｒｏｇｇｏら、Ｔｏｐ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２（２００２年）３５９頁
【非特許文献３】Ａ．Ｇｈｏｓｈら、Ｃｕｒｒ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．９（２００２年）１１３５頁
【非特許文献４】Ｍ．Ｃｉｔｒｏｎ  Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．５（２００４年）６７７−６８５頁
【非特許文献５】Ｄ．Ｂｅｈｅｒら、Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ  １４（２００５年）１３８５−１４０９頁
【非特許文献６】Ｔ．Ｂ．Ｄｕｒｈａｍら、Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃ．Ｄｅｖ．９（２００６年）７７６−７９１頁
【発明の概要】
【０００６】
今回、１−オキソ−イソインドリン−４−カルボキサミドおよび１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−カルボキサミドの誘導体である化合物が、β−セクレターゼ活性に関して強力な阻害活性を有することが見出された。
【０００７】
本発明の１つの主題は、式（Ｉ）に相当する化合物である。
【０００８】
【化１】
0005412428.tif 000002
式中、
Ｒ１は、水素原子、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルケニル、（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキニルまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｚ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基であり、Ｚは、Ｏ、ＮおよびＳ（Ｏ）ｍから選択されるヘテロ原子であり、またはＲ１は、ＣＯＯＲ、Ｓ（Ｏ）ｍＲ、アリールまたはアラルキル基であり、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルケニル、（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｚ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリールまたはアラルキル基はハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ＮＲ７Ｒ８、ニトロ、シアノ、ＯＲ、ＣＯＯＲ、ＣＯＮＲ７Ｒ８またはＳ（Ｏ）ｍＮＲ７Ｒ８基またはハロゲン原子で場合によって置換されているアリール基から選択される１つ以上の基で置換されていてもよく、
Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキニルまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｚ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基から選択される１つ以上の基であり、Ｚは、Ｏ、ＮおよびＳ（Ｏ）ｍから選択されるヘテロ原子であり、またはＲ２は、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノまたはアミノ基、ＮＲ７Ｒ８、ＣＯＯＲ、ＣＯＮＲ７Ｒ８、ＯＣＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたはＳ（Ｏ）ｍ−ＮＲ７Ｒ８基であり、またはハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ＮＲ７Ｒ８、ＯＲ、ニトロ、シアノ、ＣＯＯＲ、ＣＯＮＲ７Ｒ８またはＳ（Ｏ）ｍＮＲ７Ｒ８基から選択される１つ以上の基で任意に置換されている可能性があるアリール基であり、
Ｒ３はトリフルオロメチル基であり、
Ｒ４およびＲ５は水素原子であり、またはＲ４およびＲ５は、それらを担持している炭素原子と一緒になって、３から６個の炭素原子を含有し、ならびにＯ、ＮもしくはＳから選択される０から１個のヘテロ原子を含有していてもよい飽和環を形成し、
Ｒ６は、水素原子、ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルまたは（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ニトロまたはアミノ基、ＮＲ７Ｒ８またはＣＯＯＲ基、ＮＲ７（ＳＯ２）Ｒ８またはＣＯＮＲ７Ｒ８基、アリール基または複素環基から選択される基であり、アリール基または複素環基はハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシまたはシアノ基から選択される１つ以上の基で場合によって置換されていてもよく、
Ｒ、Ｒ７およびＲ８は、互いに独立に、水素原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルまたは（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、アリールまたはアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン基から選択される１つ以上の基であり、またはＲ７およびＲ８は、それらを担持している原子と一緒になって、５から７個の炭素原子を含有し、Ｏ、ＮまたはＳ（Ｏ）ｍから選択されるヘテロ原子を場合によってさらに含有する、飽和、部分的に不飽和または不飽和の環を形成することができ、
Ｘは、１つ以上の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ２）アルキレン基であり、
ｍは、０、１または２の値を取り得る整数であり、ｎは、１、２、３、４、５または６の値を取り得る整数であり、
Ｒ２によって置換されているベンジル基を担持している炭素は、Ｓの絶対配置の炭素であり、
ヒドロキシル基を担持している炭素は、Ｒの絶対配置の炭素である。
【０００９】
式（Ｉ）の化合物は、１つ以上の不斉炭素原子を含むことができる。したがって、これらはエナンチオマーまたはジアステレオマーの形態で存在することができる。これらのエナンチオマーまたはジアステレオマー、およびラセミ混合物を含むそれらの混合物も、本発明の一部である。
【００１０】
式（Ｉ）の化合物は、塩基の形態または酸との付加塩の形態で存在することができる。かかる付加塩は、本発明の一部である。
【００１１】
これらの塩は、薬学的に許容できる酸を用いて調製することができるが、例えば式（Ｉ）の化合物の精製または単離に有用な他の酸の塩も、本発明の一部である。
【００１２】
本発明の文脈では、以下の定義を適用する。
−ｔおよびｚが１から１０の値を取り得るＣｔ−Ｃｚは、ｔからｚ個の炭素原子を有することができる炭素系の鎖または環を意味し、例えばＣ１−Ｃ３は、１から３個の炭素原子を有する炭素系の鎖を特徴とし得ると理解される。
−ハロゲン原子：フッ素、塩素、臭素またはヨウ素。
−アルキル基：直鎖または分岐の飽和脂肪族基。例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル等の基を挙げることができる。
−シクロアルキル基：環状アルキル基。例えば、シクロプロピル、メチルシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等の基を挙げることができる。
−アルキレン基：直鎖または分岐の二価の飽和脂肪族基。例えば、Ｃ１−３−アルキレン基は、メチレニル（−ＣＨ２−）、エチレニル（−ＣＨ２ＣＨ２−）、１−メチルエチレニル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−）またはプロピレニル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）などの、１から３個の炭素原子を有する直鎖または分岐の二価の炭素系鎖である。
−アルケニル基：例えば、１個または２個のエチレン性不飽和基を含む、直鎖または分岐の単不飽和または多不飽和脂肪族基である。
−アルキニル基：例えば、１個または２個のアセチル性不飽和基を含む、直鎖または分岐の単飽和または多不飽和脂肪族基である。
−アルコキシ基：アルキル基が先に定義の通りである−Ｏ−アルキル基。
−ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基：１つ以上の水素原子がハロゲン原子で置換されているアルキル基。例えば、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨＦ２またはＣＣｌ３基を挙げることができる。
−ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基：アルキル基が先に定義の通りであり、１つ以上の同一でありまたは異なるハロゲン原子で置換されている−Ｏ−アルキル基。例えば、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２またはＯＣＣｌ３基を挙げることができる。
−硫黄および窒素原子は、酸化状態で存在することができる（Ｎ−オキシド、スルホキシド、スルホン等）。
−アリール基：６個および１４個の間の炭素原子を含む環式芳香族基。アリール基の例では、フェニルまたはナフチルを挙げることができる。
−複素環基：炭素原子ならびにＮ、ＯおよびＳから選択される１から４個のヘテロ原子から選択される４個および１０個の間の原子を有する、不飽和、部分的に不飽和の単環式または多環式基。かかる複素環基の例には、ピロール、フラン、チオフェン、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、チアゾール、イソチアゾール、チアジアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジンまたはトリアジンが含まれる。
【００１３】
以下に定義の様々な基において、基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ、Ｒ７およびＲ８は、それらが定義されていない場合、前述の定義と同じ定義を有する。
【００１４】
本発明の主題である式（Ｉ）の化合物の中でも、第１群の化合物は、Ｘが、１つ以上の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基で置換されていてもよいメチレン基である化合物によって構成されている。
【００１５】
本発明の主題である式（Ｉ）の化合物の中でも、第２群の化合物は、Ｘが、１つ以上の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基で置換されていてもよいエチレン基である化合物によって構成されている。
【００１６】
本発明の主題である式（Ｉ）の化合物の中でも、第３群の化合物は、Ｒ６が、水素原子、ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたはハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８基、シアノ基で置換されていてもよいアリールから選択される基であり、またはＲ６が複素環である化合物によって構成されている。
【００１７】
本発明の主題である式（Ｉ）の化合物のこのサブグループの中でも、第４群の化合物は、Ｒ６が、水素原子、塩素原子またはフッ素原子、メチルまたはトリフルオロメチル基、ＮＭｅＳＯ２Ｍｅ基、シアノ基で置換されているフェニルから選択される基であり、またはＲ６がオキサゾールである化合物によって構成されている。
【００１８】
本発明の主題である式（Ｉ）の化合物の中でも、第５群の化合物は、
Ｒ１が、１つ以上の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいアリール基であり、またはＲ１が、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、またはハロゲン原子で置換されていてもよいアラルキル基であり、
Ｒ２が、水素原子またはハロゲン原子から選択される１つ以上の基であり、
Ｒ４およびＲ５が水素原子であり、またはそれらを担持している炭素原子と一緒になってシクロプロピル基を形成し、
Ｒ６が、水素原子、ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたはハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８基、シアノ基で置換されていてもよいアリールから選択される基であり、またはＲ６が複素環であり、
Ｒ７が、水素原子または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基であり、
Ｒ８が、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基である化合物によって構成されている。
【００１９】
先に定義の第１群から第５群の組合せも、本発明の一部である。
【００２０】
化合物名におけるダッシュ「−」は、用語の一部であり、ダッシュ「＿」は、単に行の末端の区切りに使用され、区切りがない場合には削除されるべきであり、通常のダッシュでもスペースでも置き換えるべきではない。
【００２１】
本発明の主題である式（Ｉ）の化合物の中でも、特に以下の化合物を挙げることができる。
・Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−｛［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝プロピル］−１−オキソ−２−（１−プロピルブチル）イソインドリン−４−カルボキサミドおよびその塩酸塩（１：１）
・Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（｛１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝アミノ）プロピル］−１−オキソ−２−（１−プロピルブチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−カルボキサミドおよびその塩酸塩（１：１）
・Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−（｛１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝アミノ）プロピル］−１−オキソ−２−（１−プロピルブチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−カルボキサミドおよびその塩酸塩（１：１）
・Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−｛［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝プロピル］−１−オキソ−２−（１−プロピルブチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−カルボキサミドおよびその塩酸塩（１：１）
・２−ベンジル−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−（｛１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝アミノ）プロピル］−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−カルボキサミドおよびその塩酸塩（１：１）
・Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−（｛１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝アミノ）プロピル］−１−オキソ−２−ペンチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−カルボキサミドおよびその塩酸塩（１：１）
・Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−（｛１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝アミノ）プロピル］−２−（２−メトキシエチル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−カルボキサミドおよびその塩酸塩（１：１）
・Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−（｛１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝アミノ）プロピル］−２−（２−エトキシエチル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−カルボキサミドおよびその塩酸塩（１：１）
・Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−（｛１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝アミノ）プロピル］−７−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−１−オキソ−２−（１−プロピルブチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−カルボキサミドおよびその塩酸塩（１：１）
・Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−（｛１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝アミノ）プロピル］−２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−カルボキサミドおよびその塩酸塩（１：１）
・Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−（｛１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝アミノ）プロピル］−６−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−１−オキソ−２−（１−プロピルブチル）イソインドリン−３−メチル−４−カルボキサミドおよびその塩酸塩（１：１）
・Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−（｛１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝アミノ）プロピル］−６−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−１−オキソ−２−（１−プロピルブチル）イソインドリン−４−カルボキサミドおよびその塩酸塩（１：１）
・Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−（｛１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝アミノ）プロピル］−７−トリフルオロメチル−１−オキソ−２−（１−プロピルブチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−カルボキサミドおよびその塩酸塩（１：１）
・Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−（｛１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝アミノ）プロピル］−７−［（メチルスルホニル）アミノ］−１−オキソ−２−（１−プロピルブチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−カルボキサミドおよびその塩酸塩（１：１）
・Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−（｛１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝アミノ）プロピル］−７−（２−オキサゾリル）−１−オキソ−２−（１−プロピルブチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−カルボキサミド塩酸塩（１：１）
・Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−（｛１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝アミノ）プロピル］−７−（３−シアノフェニル）−１−オキソ−２−（１−プロピルブチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−カルボキサミドおよびその塩酸塩（１：１）
・Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−（｛１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝アミノ）プロピル］−７−（２−シアノフェニル）−１−オキソ−２−（１−プロピルブチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−カルボキサミドおよびその塩酸塩（１：１）
・Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−（｛１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝アミノ）プロピル］−７−メチル−１−オキソ−２−（１−プロピルブチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−カルボキサミドおよびその塩酸塩（１：１）
・Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−（｛１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝アミノ）プロピル］−７−クロロ−１−オキソ−２−（１−プロピルブチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−カルボキサミドおよびその塩酸塩（１：１）
・Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−（｛１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝アミノ）プロピル］−７−フルオロ−１−オキソ−２−（１−プロピルブチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−カルボキサミドおよびその塩酸塩（１：１）。
【００２２】
本発明の別の主題は、式（Ｉ）の化合物の調製方法である。
【００２３】
以下において「保護基Ｐｇ」という表現は、一方では合成中にヒドロキシルまたはアミンなどの反応性官能基を保護することができる基を意味し、他方では合成の最後に反応性官能基をそのままに再生することができる基を意味すると理解される。保護基の例ならびに保護および脱保護の方法は、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」Ｇｒｅｅｎら、第２版（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ）、１９９１年に記載されている。
【００２４】
「脱離基」という表現は、異方性結合の破断によって、電子対の離脱を伴い分子から容易に開裂することができる基を意味すると理解される。したがってこの基は、例えば置換反応中に別の基によって容易に置き換えることができる。かかる脱離基は、例えばハロゲンまたはメタンスルホナート、ベンゼンスルホナート、ｐ−トルエンスルホナート、トリフラート、アセテートなどの活性化ヒドロキシル基である。脱離基の例およびそれらの調製についての言及は、「Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｊ．Ｍａｒｃｈ、第３版、Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、１９８５年、３１０−３１６頁になされている。
【００２５】
以下のスキームでは、出発化合物および反応物は、それらの調製方法が記載されていない場合、市販で利用可能でありもしくは文献に記載されており、またはそれらに記載のもしくは当業者に公知の方法に従って調製することができる。
【００２６】
合成方法の説明および化合物の説明に使用される略語および記号は、以下のものである。
−ＡＰＰはポリリン酸であり、
−ＢＯＣはｔｅｒｔ−ブトキシカルボキシレートであり、
−ＤＣＣはジシクロヘキシルカルボジイミドであり、
−ＤＭＦはジメチルホルムアミドであり、
−ＥＤＣＩは（１−エチル−３，３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドであり、
−ＮＭＰはＮ−メチル−２−ピロリドンであり、
−ＰｙＢＯＰはベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩であり、
−ＴＨＦはテトラヒドロフランである。
【００２７】
本発明によれば、以下のスキーム１に例示の方法に従って、一般式（Ｉ）の化合物を調製することが可能である。
【００２８】
【化２】
0005412428.tif 000003
【００２９】
スキーム１によれば、一般式（Ｉ）の化合物は、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が一般式（Ｉ）に定義の通りである一般式（ＩＩ）の化合物のアミン官能基を、Ｒ１およびＲ６が一般式（Ｉ）に定義の通りである一般式（ＩＩＩ）の化合物のカルボン酸官能基と縮合させることによって調製することができる。この反応は、好ましくは不活性な無水媒体（例えば窒素またはアルゴン）中、酸官能基をＤＣＣ、ＰｙＢＯＰまたはＥＤＡＣなどのアミン官能基と結合させるための従来の薬剤を使用することによって、ジクロロメタン、ＴＨＦ、エーテルまたはクロロホルムなどの溶媒中、２０℃および溶媒の還流温度の間の温度で実施される。
【００３０】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が一般式（Ｉ）に定義の通りである一般式（ＩＩ）の化合物は、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が一般式（Ｉ）に定義の通りである一般式（ＩＶ）の化合物から、酸（例えば塩酸）の作用により第１級アミンを脱保護することによって、エーテル化（例えばジエチルエーテル）および／または塩化（例えばジクロロメタン）溶媒または溶媒混合物中溶液において、以下のスキーム２によって例示の方法に従って調製することができる。
【００３１】
【化３】
0005412428.tif 000004
【００３２】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が先に記載の通りである一般式（ＩＶ）の化合物は、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が一般式（Ｉ）に定義の通りである一般式（ＶＩ）のベンジルアミン誘導体を、Ｒ２が式（Ｉ）に定義の通りである一般式（Ｖ）のオキシランと反応させることによって、好ましくは不活性な無水媒体（例えば窒素またはアルゴン）中で操作することによって、塩化溶媒（例えばジクロロメタン）中、例えばトリフルオロメタンスルホン酸スカンジウムなどのルイス酸の存在下で調製することができる。
【００３３】
Ｘがメチレン基であり、Ｒ１およびＲ６が先に記載の通りである一般式（ＩＩＩａ）の化合物は、以下のスキーム３に記載の方法に従って調製することができる。
【００３４】
【化４】
0005412428.tif 000005
【００３５】
一般式（ＩＩＩａ）の化合物は、有機溶媒（例えばジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシド）中溶液において、酢酸（カリウムまたはナトリウム）イオン、アルカリ金属ヨウ化物（例えばヨウ化ナトリウムまたはヨウ化カリウム）、パラジウム触媒（例えば酢酸パラジウム）、ホスフィン（例えばトリフェニルホスフィン）の存在下および水の存在下で、一酸化炭素と反応させた一般式（ＶＩＩ）のイソインドリン−１−オンから調製することができる。反応は、１から１００気圧の一酸化炭素圧力下、２０℃および１２０℃の間の温度で、Ｄ．Ｍｉｌｓｔｅｉｎら（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（１９８９年）８７４２頁）およびＴ．Ｗ．Ｋｕら（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．（１９９７年）３１３１頁）の研究と同じようにして実施される。
【００３６】
一般式（ＶＩＩ）のイソインドリン−１−オンは、Ｒ１およびＲ６が先に定義の通りの一般式（ＶＩＩＩ）のハロゲン化誘導体から、一酸化炭素および空気の混合物の作用によって、大気圧下で調製することができる。反応は、Ｋ．Ｏｒｉｔｏら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（２００４年）１４３４２頁の研究と同じようにして、有機溶媒（例えばトルエン）中溶液において、パラジウム（ＩＩ）および銅（ＩＩ）の塩（例えば酢酸パラジウムおよび酢酸銅）の存在下、２０℃および溶媒の還流温度の間の温度で実施される。
【００３７】
一般式（ＶＩＩＩ）のハロゲン化化合物は、脱水剤（例えば硫酸マグネシウム、硫酸ナトリウム、分子ふるい）の存在下、またはそれなしに、好ましくは不活性な無水媒体（例えば窒素またはアルゴン）中、塩化有機溶媒（例えばジクロロメタン）中、０℃および溶媒の還流温度の間の温度で操作することによって、一般式Ｒ１−ＮＨ２のアミンと反応させた一般式（ＩＸ）のブロモベンズアルデヒドから調製することができる。次いで、粗混合物は、アルコール性溶媒（例えばメタノールまたはエタノール）中、還元剤（例えば水素化ホウ素ナトリウムまたはシアノ水素化ホウ素ナトリウム）の作用にかけられる。
【００３８】
Ｘがエチレン基であり、Ｒ１およびＲ６が一般式（Ｉ）に定義の通りである一般式（ＩＩＩｂ）の化合物は、以下のスキーム４に記載の方法に従って調製することができる。
【００３９】
【化５】
0005412428.tif 000006
【００４０】
一般式（ＩＩＩｂ）の化合物は、一般式（ＩＩＩａ）の化合物の調製で使用した条件と同じ条件下で、一般式（Ｘ）の化合物から調製することができる。
【００４１】
Ｒ１が酸素原子を含有していない鎖である一般式（Ｘ）の化合物は、一般式（ＸＩＩ）のカルバメートのＢｉｓｃｈｌｅｒ−Ｎａｐｉｅｒａｉｓｋｉ型の環化によって、トリフルオロメタンスルホン酸無水物を用いて、Ｙ−Ｃ．Ｗａｎｇら、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  １５（２００２年）２１８７−９０頁の研究と同じようにして得られる。反応は、有機塩基（例えば４−ジメチルアミノピリジン）の存在下、有機溶媒（例えばジクロロメタン）中溶液において、０℃および溶媒の還流温度の間の温度で実施される。
【００４２】
置換基Ｒ１が（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル鎖である一般式（Ｘ）の化合物の場合、トリフルオロメタンスルホン酸無水物の作用によって、ｐが１、２、３または４に相当する整数である一般式（ＸＩ）の化合物が得られる。これらの一般式（ＸＩ）の化合物は、Ｒ’が（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基であり、Ｘがハロゲン原子（例えばヨウ化メチルまたはヨウ化エチル）であるハロアルカンＲ’−Ｘの作用によって、一般式（Ｘ）の化合物に変換される。反応は、有機溶媒（例えばジメチルスルホキシド、アセトニトリルまたはジメチルホルムアミド）中溶液において、塩基（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムまたは水素化ナトリウム）の存在下、０℃および溶媒の還流温度の間の温度で実施される。
【００４３】
あるいは、一般式（Ｘ）の化合物は、以下のスキーム５に記載のようにして得ることができる。
【００４４】
【化６】
0005412428.tif 000007
【００４５】
一般式（Ｘ）の化合物は、一般式（ＸＶＩＩＩ）の化合物のアルキル化によって（例えばヨウ化アルキルまたはヨウ化アリール）、有機溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド、アセトニトリルまたはジメチルスルホキシド）中溶液において、塩基（例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウム、トリエチルアミンまたはピリジン）の存在下、０℃および溶媒の還流温度の間の温度で調製することができる。
【００４６】
一般式（ＸＶＩＩＩ）の化合物は、一般式（ＸＩＸ）の化合物の環化によって（例えば、環化剤はポリリン酸である。）、調製することができる。反応は、溶媒なしに５０℃および２００℃の間の温度で実施される。
【００４７】
一般式（ＸＩＸ）の化合物は、クロロギ酸エステル（例えば、スキーム４に示したクロロギ酸メチルまたはクロロギ酸エチル）によって処理した一般式（ＸＸ）の化合物から調製することができる。反応は、有機溶媒（例えばテトラヒドロフランまたはトルエン）中溶液において、有機塩基（例えばトリエチルアミンまたはピリジン）の存在下、０℃および溶媒の還流温度の間の温度で実施される。
【００４８】
一般式（ＸＩＩＩ）の化合物は、経路Ａに従って、一般式（ＸＶ）のヒドロキシル化誘導体から出発する２つのステップで調製することができる。最初に、アルコール（ＸＶ）をスルホン酸誘導体（例えばスキーム４に示したメシル酸誘導体）に変換する。反応は、塩基（例えばスキーム４に示したピリジン）の存在下、有機溶媒（例えばジクロロメタンまたはジオキサン）中溶液において、０℃および溶媒の還流温度の間の温度で実施される。次に、中間体（ＸＩＶ）を、一般式Ｒ１−ＮＨ２の第１級アミンと反応させる。反応は、有機溶媒（例えばテトラヒドロフラン、アセトニトリルまたはジメチルホルムアミド）中溶液において、塩基（例えば炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム）の存在下、０℃および溶媒の還流温度の間の温度で実施される。
【００４９】
あるいは、スキーム４の経路Ｂによれば、一般式（ＸＩＩＩ）の化合物は、一般式（ＸＶＩ）のアミンとアルデヒドとの反応によって得ることもできる。反応は、酸溶媒（例えば酢酸）中、還元剤（例えば水素化ホウ素ナトリウムまたはシアノ水素化ホウ素ナトリウム）の存在下、０℃および１００℃の間の温度で実施することができる。
【００５０】
またあるいは、経路Ｃによれば、一般式（ＸＩＩＩ）の化合物は、還元剤（例えば水素化ホウ素ナトリウムまたはシアノ水素化ホウ素ナトリウム）の存在下、カルボン酸（例えば酢酸）中溶液における一般式Ｒ１−ＮＨ２のアミンの反応によって調製することもできる。反応は、好ましくは不活性雰囲気下（例えばアルゴンまたは窒素）、０℃および溶媒の還流温度の間の温度で実施される。
【００５１】
Ｘがエチレン基であり、Ｒ１が先に記載の通りであり、Ｒ６がＮＲ７ＳＯ２Ｒ８基である一般式（ＩＩＩｃ）の化合物は、以下のスキーム６に記載の方法に従って調製することができる。
【００５２】
【化７】
0005412428.tif 000008
【００５３】
Ｒ１、Ｒ７およびＲ８が先に定義の通りである一般式（ＩＩＩｃ）の化合物は、塩基（例えばアルカリ金属水酸化物または炭酸カリウム）水溶液の、一般式（ＸＸＩ）の化合物に対する作用によって、有機溶媒（例えばジオキサンまたはメタノール）中溶液において調製することができる。反応は、好ましくは０℃および１００℃の間の温度で実施される。
【００５４】
Ｒ１、Ｒ７およびＲ８が先に定義の通りである一般式（ＸＸＩ）の化合物は、Ｘがハロゲン原子である一般式Ｒ７−Ｘのハロゲン化アルキルの、一般式（ＸＸＩＩ）の化合物に対する作用によって、有機溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド、アセトニトリルまたはＮ−メチルピロリジン）中溶液において、塩基（例えば水素化ナトリウム）の存在下で調製することができる。反応は、好ましくは不活性雰囲気下（例えば窒素またはアルゴン）、０℃および１００℃の間の温度で実施される。
【００５５】
Ｒ１、Ｒ７およびＲ８が先に定義の通りである一般式（ＸＸＩＩ）の化合物は、一般式Ｒ８−ＳＯ２Ｃｌの塩化スルホニルの、一般式（ＸＸＩＩＩ）の化合物に対する作用によって、塩化有機溶媒（例えばジクロロメタンまたはクロロホルム）中溶液において、塩基（例えばトリエチルアミンまたはピリジン）の存在下で調製することができる。反応は、好ましくは不活性雰囲気下（例えば窒素またはアルゴン）、０℃および１００℃の間の温度で実施される。
【００５６】
一般式（ＸＸＩＩＩ）の化合物は、還元剤（例えば、１から１０気圧の圧力下の水素ガスおよびパラジウムなどの触媒の存在下）の、一般式（ＸＸＩＶ）の化合物に対する作用によって、アルコール性溶媒（例えばメタノールまたはエタノール）中溶液において調製することができる。反応は、好ましくは０℃および５０℃の間の温度で実施される。
【００５７】
一般式（ＸＸＩＶ）の化合物は、濃硝酸の、一般式（ＸＸＶ）の化合物に対する作用によって、濃硫酸中溶液において調製することができる。反応は、好ましくは不活性雰囲気下（窒素またはアルゴン）、−１０℃および２０℃の間の温度で実施される。
【００５８】
一般式（ＸＸＶ）の化合物は、一般式（Ｘ）の化合物と一酸化炭素の反応によって、アルコール、例えばメタノールおよびパラジウム系触媒、例えば［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウムの存在下で調製することができる。反応は、１から１００気圧の一酸化炭素圧力下、２０℃および１２０℃の間の温度で、Ｊ．Ｒ．Ｓｃｈｅｆｆｅｒら（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（２００１年）１２５３頁）の研究と同じようにして実施される。
【００５９】
一般式（ＸＸＩ）のエステルを使用して、一般式（ＩＩ）のアミン官能基との縮合後に一般式（Ｉ）の化合物を調製することもできる。
【００６０】
式（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）および（ＩＩＩｃ）の化合物は、式（Ｉ）の化合物の合成中間体として有用である。
【００６１】
式（Ｉ）の生成物は、所望ならば必要に応じて、式（Ｉ）の生成物を得るために、または式（Ｉ）の他の生成物に変換するために、以下の変換反応の１つ以上に任意の順序でかけることができる。
ａ）酸官能基のエステル化またはアミド化反応、
ｂ）酸官能基へのエステル官能基の加水分解反応、
ｃ）アルコキシ官能基へのヒドロキシル官能基の変換反応、
ｄ）アルデヒド、ケトンまたは酸官能基へのアルコール官能基の酸化反応、
ｅ）アルコール官能基への酸、アルデヒドまたはケトン官能基の還元反応、
ｆ）アルデヒドまたはケトン官能基の還元的アミノ化反応、
ｇ）アルデヒドまたはケトン官能基へのアルケニル基の酸化反応、
ｈ）スルホンまたはスルホキシドへのチオエーテルの酸化反応、
ｉ）スルホンアミドのアルキル化反応、
ｊ）アルケニル基へのヒドロキシアルキル基の脱水反応、
ｋ）ハロゲン化誘導体の脱ハロゲン化反応、
ｌ）アルケニルまたはアルキル基へのアルケニルまたはアルキニル基の完全または部分的水素化反応、
ｍ）アルキル、アルケニル、アルキニルまたはアリール置換基を導入するための、スズ誘導体またはボロン酸誘導体などのハロゲン化誘導体および有機金属誘導体の触媒カップリング反応、
ｎ）反応性官能基を保護するための反応、
ｏ）保護された反応性官能基が担持することができる保護基を排除するための反応、
ｐ）対応する塩を得るための、鉱物または有機酸または塩基による塩化反応、
ｑ）ラセミ形態をエナンチオマーに分割するための反応（こうして得られた前記式（Ｉ）の生成物は、適切な場合、あらゆる可能なラセミ、エナンチオマーおよびジアステレオマーの異性体形態で存在する。）、
ｒ）ニトロソまたはアミノ誘導体へのニトロ誘導体の還元反応、
ｓ）アミン官能基のモノアルキル化またはジアルキル化反応、
ｔ）第１または第２アミンのスルホニル化反応、ならびに
ｕ）アミン官能基のアシル化反応。
【００６２】
本発明の別の主題は、本発明の別の態様によれば、式（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）および（ＩＩＩｃ）の化合物である。これらの化合物は、式（Ｉ）の化合物の合成中間体として有用である。
【００６３】
式（Ｉ）の化合物は、当業者に公知の方法によって、例えば結晶化、クロマトグラフィーまたは抽出によって精製することができる。
【００６４】
スキーム１から６では、出発化合物および反応物は、それらの調製方法が記載されていない場合、市販で利用可能でありもしくは文献に記載されており、またはそれらに記載のもしくは当業者に公知の方法に従って調製することができる。
【００６５】
以下の実施例は、本発明の幾つかの化合物の調製を記載している。これらの実施例は、本発明を制限することなく単に例示する働きをするものである。例示した化合物の番号は、本発明の幾つかの化合物の化学構造および物理的特性を例示する以下の表に示されている番号を指す。
【００６６】
プロトン核磁気共鳴（１Ｈ  ＮＭＲ）スペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ機（溶媒であるジメチルスルホキシドｄ６（ＤＭＳＯ−ｄ６）中、３０３Ｋの温度において２．５０ｐｐｍを基準とする化学シフト（ｐｐｍで表されるδ））で、２５０ＭＨｚ、３００ＭＨｚ、４００ＭＨｚまたは５００ＭＨｚにおいて実施した。信号を特徴付けるために使用される略語は、以下のものである。ｓ＝一重、ｍ＝多重、ｄ＝二重、ｔ＝三重、ｑ＝四重。
【００６７】
以下に例示した化合物の命名は、ＡＣＤＬａｂｓ（登録商標）Ｖｅｒｓｉｏｎ  １０．０ソフトウェアを使用して確立した。
【実施例１】
【００６８】
１．１：塩基Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−｛［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝プロピル］−１−オキソ−２−（１−プロピルブチル）イソインドリン−４−カルボキサミド
１．１．１：Ｎ−（２−ブロモベンジル）ヘプタン−４−アミン
２−ブロモベンズアルデヒド７．４ｇのジクロロメタン８０ｃｍ３中溶液に、硫酸ナトリウム６．２５ｇおよび４−アミノヘプタン５．０７ｇを２０℃に近い温度で添加する。２時間撹拌した後、反応混合物を、カートリッジを介して濾過し、ジクロロメタン１０ｃｍ３２単位で洗浄する。ロータリーエバポレーターを使用して、濾液を減圧下（５ｋＰａ）で濃縮する。得られた油を、メタノール８０ｃｍ３に溶解する。水素化ホウ素ナトリウム０．７５７ｇを３単位添加する。反応混合物を２０℃で１時間撹拌し、次いで水素化ホウ素ナトリウム０．７５７ｇを再度添加する。この操作を２回実施する。２０℃で２０時間撹拌した後、ロータリーエバポレーターを使用して、反応混合物を減圧下（５ｋＰａ）で濃縮する。濃縮残留物を、ジクロロメタン１００ｃｍ３および水５０ｃｍ３に溶解する。有機相を、塩化ナトリウム飽和水溶液５０ｃｍ３２単位で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターを使用して減圧下（５ｋＰａ）で濃縮する。得られた無色油１０．８ｇを、シリカ１５０ｇのペレットを介して、８０％ヘプタン／２０％酢酸エチル混合物１ｄｍ３を用いて濾過することによって精製する。各画分を減圧下で濃縮した後、Ｎ−（２−ブロモベンジル）ヘプタン−４−アミン９．７５ｇを、無色透明の油の形態で得る。
・ＮＭＲ：０．８４（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）１．２１−１．４３（ｍ，８Ｈ）１．７４（広幅なｓ，１Ｈ）２．４３（ｍ，１Ｈ）３．７３（ｓ，２Ｈ）７．１７（ｔｄ，Ｊ＝７．７，１．８Ｈｚ，１Ｈ）７．３５（ｔｄ，Ｊ＝７．７，１．８Ｈｚ，１Ｈ）７．５３（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．８Ｈｚ，１Ｈ）７．５６（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．８Ｈｚ，１Ｈ）
・ＭＳ−ＥＩ：２８３（＋）（７９Ｂｒ）＝Ｍ（＋）；２４０（＋）（７９Ｂｒ）＝［２８３（＋）−Ｃ３Ｈ９］
・ＭＳ−ＣＩ（ＮＨ３）：２８４（＋）（７９Ｂｒ）＝（Ｍ＋Ｈ）（＋）
【００６９】
１．１．２：４−ブロモ−２−（１−プロピルブチル）イソインドリン−１−オン
一酸化炭素を使用して撹拌しパージした３つ口フラスコに、トルエン７０ｃｍ３中Ｎ−（２−ブロモベンジル）ヘプタン−４−アミン２ｇを、２０℃に近い温度で入れる。酢酸銅０．６３９ｇおよび酢酸パラジウム７９ｍｇを、この溶液に添加する。一酸化炭素の曝気および乾燥空気の曝気を適用する。反応混合物を溶媒の還流下で９時間３０分加熱する。反応混合物を冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ  ５４５ペレットで濾過し、次いで酢酸エチル１０ｃｍ３２単位で洗浄する。濾液を、ロータリーエバポレーターを使用して減圧下（５ｋＰａ）で濃縮する。得られた緑色油３ｇを、シリカフラッシュクロマトグラフィー（カラム：２００ｇ；粒径：１５−４０μｍ；流速：２０ｃｍ３／分；溶離液：１５０分かけて９０％ヘプタン／１０％酢酸エチルから１００％酢酸エチルの勾配）によって精製する。各画分を減圧下で濃縮した後、４−ブロモ−２−（１−プロピルブチル）イソインドリン−１−オン８００ｍｇを、無色油の形態で得る。
・ＮＭＲ：０．８６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，６Ｈ）１．０７−１．２４（ｍ，４Ｈ）１．４３−１．７６（ｍ，４Ｈ）４．１７−４．３１（ｍ，３Ｈ）７．４７（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）７．６９（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）７．８１（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）
・ＭＳ−ＥＩ：３０９（＋）（７９Ｂｒ）＝Ｍ（＋）
【００７０】
１．１．３：１−オキソ−２−（１−プロピルブチル）イソインドリン−４−カルボン酸
一酸化炭素を使用して撹拌しパージした３つ口フラスコに、４−ブロモ−２−（１−プロピルブチル）イソインドリン−１−オン４００ｍｇ、ジメチルホルムアミド１０ｃｍ３、水０．６ｃｍ３、酢酸カリウム０．４８１ｇ、ヨウ化カリウム２１４ｍｇ、酢酸パラジウム２９ｍｇおよびトリフェニルホスフィン６８ｍｇを、２０℃に近い温度で連続して入れる。反応混合物に一酸化炭素の曝気を施し、次いで１００℃で６時間加熱する。反応混合物を、ロータリーエバポレーターを使用して減圧下（５ｋＰａ）で濃縮する。得られたベージュ色の固体を、１Ｍ水酸化ナトリウム７．５ｃｍ３、氷２ｇおよび酢酸エチル３０ｃｍ３に溶解する。デカントした後、水相を酢酸エチル２０ｃｍ３で洗浄する。次いでそれを、撹拌しながら５Ｍ塩酸溶液１．５ｃｍ３で酸性にし（ｐＨ＝４）、次いで酢酸エチル３０ｃｍ３で抽出する。有機相を、水５ｃｍ３、次いで塩化ナトリウム飽和水溶液５ｃｍ３で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターを使用して減圧下（５ｋＰａ）で濃縮する。得られたベージュ色の固体２９５ｍｇを、ジイソプロピルエーテル１５ｃｍ３中で粉砕し、濾過し、真空下で乾燥させる。１−オキソ−２−（１−プロピルブチル）イソインドリン−４−カルボン酸２６４ｍｇを、白色固体の形態で得る。
・ＮＭＲ：０．８６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，６Ｈ）１．１０−１．２４（ｍ，４Ｈ）１．４６−１．７４（ｍ，４Ｈ）４．２６（ｍ，１Ｈ）４．５４（ｓ，２Ｈ）、７．６４（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）７．９０（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）８．１２（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、１３．４１（ｍ，１Ｈ）
・ＭＳ−ＥＩ：２７５（＋）＝Ｍ（＋）；２３２（＋）＝Ｍ（＋）−Ｃ３Ｈ７
【００７１】
１．１．４：Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−｛［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝プロピル］−１−オキソ−２−（１−プロピルブチル）イソインドリン−４−カルボキサミド
１−オキソ−２−（１−プロピルブチル）イソインドリン−４−カルボン酸１３６．４ｍｇを、ジクロロメタン８ｃｍ３に、不活性雰囲気下２０℃に近い温度で溶解する。（（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−フェニル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝ブタン−２−オール塩酸塩（２：１）１９５ｍｇ、ヒドロキシベンゾトリアゾール９．６ｍｇおよび１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩１０８．７ｍｇを、その溶液に添加する。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０．３０８ｃｍ３を反応媒体に注ぐ。これを２０℃で２０時間撹拌し続ける。水１０ｃｍ３を反応媒体に添加する。有機相を塩化ナトリウム飽和水溶液１０ｃｍ３で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターを使用して減圧下（５ｋＰａ）で濃縮する。得られたベージュ色のゴム３１０ｍｇを、シリカフラッシュクロマトグラフィー（カラム：１５ｇ；粒径：２０−４０μｍ、球形；流速：２０ｃｍ３／分；溶離液：９５％ジクロロメタン／５％メタノール）によって精製する。各画分を減圧下で濃縮した後、Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−｛［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝プロピル］−１−オキソ−２−（１−プロピルブチル）イソインドリン−４−カルボキサミド１１０ｍｇを、ベージュ色の気泡の形態で得る。
【００７２】
１．２：塩Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−｛［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝プロピル］−１−オキソ−２−（１−プロピルブチル）イソインドリン−４−カルボキサミド塩酸塩（１：１）
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−｛［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝プロピル］−１−オキソ−２−（１−プロピルブチル）イソインドリン−４−カルボキサミド１１０ｍｇを、エーテル８ｃｍ３に、２０℃に近い温度で溶解する。ジオキサン中４Ｍ塩酸溶液０．５ｃｍ３を、アルゴン下で撹拌しながら添加する。反応混合物が沈殿する。沈殿物を、わずかな減圧下で濾過し、エチルエーテル５ｃｍ３２単位で洗浄し、次いで乾燥器中で２時間乾燥させる。Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−｛［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝プロピル］−１−オキソ−２−（１−プロピルブチル）イソインドリン−４−カルボキサミド塩酸塩（１：１）８０ｍｇを、白色固体の形態で得る。
・ＮＭＲ：０．８３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）；０．８６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）；１．０３から１．２０（ｍ，４Ｈ）；１．５１（ｍ，４Ｈ）；２．８１（ｍ，１Ｈ）；２．９２（ｍ，１Ｈ）；３．１８（ｍ，２Ｈ）；３．９６（ｍ，１Ｈ）；４．０９から４．２５（ｍ，４Ｈ）；４．３１（ｍ，２Ｈ）；５．９５（広幅なｍ，１Ｈ）；７．１３（ｍ，１Ｈ）；７．２３（ｍ，４Ｈ）；７．５７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）７．６４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．７３から７．８８（ｍ，４Ｈ）；７．９７（広幅なｓ，１Ｈ）；８．５３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）；９．００（広幅なｓ，１Ｈ）；９．３４（広幅なｓ，１Ｈ）。
・ＭＳ−ＥＩ：５９５（＋）＝Ｍ（＋）；５５２（＋）＝Ｍ（＋）−Ｃ３Ｈ７
【実施例２】
【００７３】
２．１：塩基Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（｛１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝アミノ）プロピル］−１−オキソ−２−（１−プロピルブチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−カルボキサミド
２．１．１：Ｎ−［２−（２−ブロモフェニル）エチル］ヘプタン−４−アミン
２−ブロモフェネチルアミン１０ｇおよび４−ヘプタノン５．７１ｇを、１，２−ジクロロエタン２５０ｃｍ３に、２０℃に近い温度で溶解する。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム１４．８４ｇおよび氷酢酸２．９ｃｍ３を、反応媒体に添加する。２０時間撹拌し続ける。１Ｍ水酸化ナトリウム３００ｃｍ３を、反応媒体に添加する。水相を、酢酸エチル１００ｃｍ３３単位で抽出する。有機相を混合し、水１００ｃｍ３４単位で洗浄し、次いで塩化ナトリウム飽和水溶液１００ｃｍ３で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターを使用して減圧下（５ｋＰａ）で濃縮する。得られた黄色液体を、シリカフラッシュクロマトグラフィー（カラム：４００ｇ；粒径：２０−４０μｍ、球形；流速：３０ｃｍ３／分；溶離液：１００％ヘプタンから７０％酢酸エチル／３０％ヘプタンの勾配）によって精製する。各画分を減圧下で濃縮した後、Ｎ−［２−（２−ブロモフェニル）エチル］ヘプタン−４−アミン１７．３３ｇを得る。
・ＬＣ−ＭＳ−ＤＡＤ−ＥＬＳＤ：２９８（＋）（７９Ｂｒ）＝（Ｍ＋Ｈ）（＋）
【００７４】
２．１．２：メチル［２−（２−ブロモフェニル）エチル］（１−プロピルブチル）カルバメート
Ｎ−［２−（２−ブロモフェニル）エチル］ヘプタン−４−アミン５．８５ｇの無水テトラヒドロフラン６０ｃｍ３中溶液を、不活性雰囲気下０℃で撹拌する。トリエチルアミン２．７６ｃｍ３を反応混合物に添加し、次いでクロロギ酸メチル１．５２ｃｍ３を、シリンジを使用して１０分かけて入れる。反応混合物を０℃で１時間撹拌し続け、次いで２０℃で３時間撹拌し続ける。塩化アンモニウム飽和水溶液２０ｃｍ３を添加し、次いで酢酸エチル１００ｃｍ３を添加する。有機相を、水３０ｃｍ３４単位で洗浄し、次いで塩化ナトリウム飽和水溶液３０ｃｍ３で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、シリカ（粒径：４０−６３μｍ）のペレット（３０ｇ）を介して濾過し、酢酸エチル５０ｃｍ３ですすぎ、ロータリーエバポレーターを使用して減圧下（５ｋＰａ）で濃縮する。メチル［２−（２−ブロモフェニル）エチル］（１−プロピルブチル）カルバメート６．４ｇを、無色油の形態で得る。
・ＮＭＲ：０．８５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，６Ｈ）１．１２−１．２５（ｍ，４Ｈ）１．２８−１．５４（ｍ，４Ｈ）２．９２（ｍ，２Ｈ）３．１４（ｍ，２Ｈ）３．６２（ｓ，１Ｈ）３．６４（ｓ，２Ｈ）３．８６（広幅なｍ，０．３４Ｈ）３．９８（広幅なｍ，０．６６Ｈ）７．１８（ｍ，１Ｈ）７．２５−７．４０（ｍ，２Ｈ）７．６０（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）
・ＬＣ−ＭＳ−ＤＡＤ−ＥＬＳＤ：３５６（＋）（７９Ｂｒ）＝（Ｍ＋Ｈ）（＋）
【００７５】
２．１．３：５−ブロモ−２−（１−プロピルブチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン
メチル［２−（２−ブロモフェニル）エチル］（１−プロピルブチル）カルバメート５．８ｇを、ジクロロメタン２５０ｃｍ３に、不活性雰囲気下２０℃に近い温度で溶解する。４−ジメチルアミノピリジン５．４３ｇを反応混合物に添加する。これを０℃近くの温度に冷却する。トリフルオロメタンスルホン酸無水物１３ｃｍ３の無水ジクロロメタン２５０ｃｍ３中溶液を、４５分かけて反応混合物に注ぐ。懸濁液を２０℃に近い温度で２０時間撹拌し続ける。炭酸ナトリウム飽和水溶液３００ｃｍ３を、反応混合物に添加する。撹拌を３０分間継続する。有機相を、２０％酢酸水溶液１００ｃｍ３、炭酸ナトリウム飽和水溶液１００ｃｍ３および塩化ナトリウム飽和水溶液１００ｃｍ３で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、シリカ（粒径：４０−６３μｍ）のペレット（５０ｇ）を介して濾過し、ジクロロメタン５００ｃｍ３ですすぎ、ロータリーエバポレーターを使用して減圧下（５ｋＰａ）で濃縮する。５−ブロモ−２−（１−プロピルブチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン４．６３ｇを、黄色油の形態で得る。
・ＮＭＲ：０．８６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，６Ｈ）１．１２−１．３０（ｍ，４Ｈ）１．４１（ｍ，２Ｈ）１．５１（ｍ，２Ｈ）２．９６（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）３．３６（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）４．６４（ｍ，１Ｈ）７．３１（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）７．７６（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．０Ｈｚ，１Ｈ）７．９１（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．０Ｈｚ，１Ｈ）
・ＬＣ−ＭＳ−ＤＡＤ−ＥＬＳＤ：３２４（＋）（７９Ｂｒ）＝（Ｍ＋Ｈ）（＋）
【００７６】
２．１．４：１−オキソ−２−（１−プロピルブチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−カルボン酸
一酸化炭素で撹拌しパージした３つ口フラスコに、５−ブロモ−２−（１−プロピルブチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン３５０ｍｇ、ジメチルホルムアミド１５ｃｍ３、水１．５ｃｍ３、酢酸カリウム０．４ｇ、ヨウ化カリウム３６ｍｇ、酢酸パラジウム９７ｍｇおよびトリフェニルホスフィン２２７ｍｇを、２０℃に近い温度で連続して入れる。反応混合物に一酸化炭素の曝気を施し、次いで１００℃で５時間３０分加熱する。反応混合物を１００℃で２０時間維持し、次いで２５℃に冷却して、４５μｍのＭｉｌｌｉｐｏｒｅ膜を介して濾過する。残留物を、ジメチルホルムアミド５ｃｍ３２単位および酢酸エチル５ｃｍ３２単位で洗浄する。濾液を、ロータリーエバポレーターを使用して減圧下（５ｋＰａ）で濃縮する。得られた油性残留物を、水／氷混合物１５ｃｍ３および酢酸エチル２０ｃｍ３に溶解する。ｐＨを、５Ｍ水酸化ナトリウムでアルカリにする（ｐＨ＞１０）。濾液をデカントした後、水相を酢酸エチル２０ｃｍ３３単位で洗浄する。次いでそれを、撹拌しながら５Ｍ塩酸溶液で酸性にし（ｐＨ＝１）、次いで酢酸エチル２０ｃｍ３３単位で抽出する。有機相を濃縮し、次いで塩化ナトリウム飽和水溶液１０ｃｍ３で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターを使用して減圧下（５ｋＰａ）で濃縮する。１−オキソ−２−（１−プロピルブチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−カルボン酸１２５ｍｇを、透明な黄色油の形態で得る。
・ＮＭＲ：０．８７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，６Ｈ）１．１２−１．３１（ｍ，４Ｈ）１．４０（ｍ，２Ｈ）１．５２（ｍ，２Ｈ）３．１７−３．４２（部分マスクされたｍ，４Ｈ）４．６６（ｍ，１Ｈ）７．４４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）７．９７（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．２Ｈｚ，１Ｈ）８．１０（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．２Ｈｚ，１Ｈ）１２．５６（未分割の広幅なｍ，１Ｈ）
・ＬＣ−ＭＳ−ＤＡＤ−ＥＬＳＤ：２９０（＋）＝（Ｍ＋Ｈ）（＋）
【００７７】
ステップ２．１．５で使用した（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−フェニル−１−（｛１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝アミノ）ブタン−２−オール塩酸塩（２：１）を、以下の通り調製する。
【００７８】
１−（３−トリフルオロメチルフェニル）シクロプロピルアミンの調製は、文献に記載されている（Ａｒｍｉｎ  ｄｅ  Ｍｅｉｊｅｒｅら、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ２００３年、５（５）、７５３−７５５頁）。
【００７９】
１−（３−トリフルオロメチルフェニル）シクロプロピルアミン４．６ｇを、ジクロロメタン１２ｃｍ３に２０℃に近い温度で溶解する。ｔｅｒｔ−ブチル［Ｓ−（Ｒ，Ｒ）］−（−）−１−オキシラニル−２−フェニルエチル）カルバメート７．９ｇおよびトリフルオロメタンスルホン酸スカンジウム２．３ｇを添加する。反応混合物を２０℃で１２時間撹拌し続ける。次いでそれをジクロロメタン１００ｃｍ３に希釈し、水１５ｃｍ３２単位、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液２０ｃｍ３および塩化ナトリウム飽和水溶液５０ｃｍ３で連続して洗浄する。ジクロロメタンを使用して水相を抽出し、有機相を混合し、相分離フィルターで乾燥させ、ロータリーエバポレーターを使用して減圧下（５ｋＰａ）で濃縮する。得られた白色固体を、フラッシュクロマトグラフィーによって、シリカカートリッジ（カラム：６００ｇ；粒径：４０−６０μｍ；流速：８０ｃｍ３／分；溶離液：８０％ジイソプロピルエーテル／２０％酢酸エチル）を介して精製する。ｔｅｒｔ−ブチル［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（｛１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝アミノ）プロピル］カルバメート６．８ｇを、白色固体の形態で得る。
・ＮＭＲ：７．６４（ｓ，１Ｈ）；７．５３（ｍ，３Ｈ）；７．２３（ｍ，２Ｈ）；７．１５（ｍ，３Ｈ）；６．５６（ｄ，１Ｈ）；６．１２（ｄ，１Ｈ）；４．７０（ｄ，１Ｈ）；３．５１（ｍ，１Ｈ）；３．３８（ｍ，１Ｈ）；３．１８（ｍ，１Ｈ）；２．９８（ｄｄ，１Ｈ）；２．５０（ｍ，２Ｈ）；１．２１（ｓ，９Ｈ）；０．９８（ｍ，４Ｈ）
・ＬＣ−ＭＳ−ＤＡＤ−ＥＬＳＤ：４６５（＋）＝（Ｍ＋Ｈ）（＋）
・融点：１２４℃
【００８０】
次いで、ｔｅｒｔ−ブチル［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（｛１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝アミノ）プロピル］カルバメート６．８ｇを、２０℃に近い温度でジクロロメタン２５０ｃｍ３に溶解する。ジオキサン中４Ｍ塩酸溶液３６．６ｃｍ３を添加する。反応混合物を、２０℃に近い温度で１時間３０分撹拌し続ける。反応混合物を、ロータリーエバポレーターを使用して減圧下（５ｋＰａ）で濃縮する。得られたベージュ色の固体を、ジイソプロピルエーテル中で粉砕し、次いで濾過する。（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−フェニル−１−（｛１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝アミノ）ブタン−２−オール塩酸塩（２：１）５．４ｇを得る。
・ＮＭＲ：１．１６（ｍ，１Ｈ）；１．２７（ｍ，１Ｈ）；１．６０（ｍ，２Ｈ）；２．６２（ｍ，１Ｈ）；２．８５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）；２．９５（ｍ，１Ｈ）；３．５２（ｍ，１Ｈ）；４．１５（ｍ，１Ｈ）；６．１７（ｍ，１Ｈ）；７．２４（ｍ，５Ｈ）；７．６５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．７７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．８１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．９４（ｓ，１Ｈ）；８．２３（広幅なｍ，３Ｈ）；９．７２（未分割の広幅なｍ，１Ｈ）；１０．３５（未分割の広幅なｍ，１Ｈ）。
・ＬＣ−ＭＳ−ＤＡＤ−ＥＬＳＤ：４０９（−）＝（Ｍ＋ギ酸−Ｈ）（−）；３６５（＋）＝（Ｍ＋）
【００８１】
２．１．５：Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（｛１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝アミノ）プロピル］−１−オキソ−２−（１−プロピルブチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−カルボキサミド
１−オキソ−２−（１−プロピルブチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−カルボン酸１２５ｍｇ、（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−フェニル−１−（｛１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝アミノ）ブタン−２−オール塩酸塩（２：１）１７０ｍｇ、ヒドロキシベンゾトリアゾール９ｍｇおよび１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩１０４ｍｇのジクロロメタン１５ｃｍ３中懸濁液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０．４４４ｃｍ３を２０℃に近い温度で注ぐ。溶液を２４時間撹拌し続ける。ジクロロメタン１５ｃｍ３および水１５ｃｍ３を反応媒体に添加する。水相をジクロロメタン１５ｃｍ３で抽出する。有機相を混合し、塩化ナトリウム飽和水溶液１０ｃｍ３で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターを使用して減圧下（５ｋＰａ）で濃縮する。得られた油３５０ｍｇを、シリカフラッシュクロマトグラフィー（カラム：５０ｇ；粒径：１２０−４０μｍ、球形；溶離液：１００％酢酸エチル）によって精製する。各画分を減圧下で濃縮した後、Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（｛１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝アミノ）プロピル］−１−オキソ−２−（１−プロピルブチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−カルボキサミド７９ｍｇを得る。
・ＮＭＲ：０．８６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）０．８７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）０．９８（ｍ，２Ｈ）、１．０４（ｍ，２Ｈ）１．１２−１．２５（ｍ，４Ｈ）１．３２−１．５５（ｍ，４Ｈ）２．２８−２．４５（ｍ，２Ｈ）２．４６−２．６８（部分マスクされたｍ，３Ｈ）３．００（ｍ，２Ｈ）３．１３（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，３．７Ｈｚ，１Ｈ）３．５１（広幅なｍ，１Ｈ）４．１１（ｍ，１Ｈ）４．６２（ｍ，１Ｈ）４．８６（広幅なｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）７．０５（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．２Ｈｚ，１Ｈ）７．１１−７．３４（ｍ，６Ｈ）７．４８−７．６２（ｍ，３Ｈ）７．６９（広幅なｓ，１Ｈ）７．８９（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．２Ｈｚ，１Ｈ）８．０９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）。
・ＬＣ−ＭＳ−ＤＡＤ−ＥＬＳＤ：６３４（−）＝（Ｍ−Ｈ）（−）；６３６（＋）＝（Ｍ＋Ｈ）（＋）
【００８２】
２．２：塩Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（｛１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝アミノ）プロピル］−１−オキソ−２−（１−プロピルブチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−カルボキサミド塩酸塩（１：１）
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（｛１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝アミノ）プロピル］−１−オキソ−２−（１−プロピルブチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−カルボキサミド７９ｍｇを、２０℃に近い温度でエチルエーテル１．２ｃｍ３に溶解する。エチルエーテル中２Ｍ塩酸溶液０．４ｃｍ３を、アルゴン下５℃の温度で撹拌しながら添加する。反応混合物が沈殿する。撹拌を２０分間継続し、次いで停止して上清を除去する。エチルエーテル５ｃｍ３を再度添加する。この操作を２回実施する。次いで最後の懸濁液を減圧下（５ｋＰａ）で濃縮する。Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（｛１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝アミノ）プロピル］−１−オキソ−２−（１−プロピルブチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−カルボキサミド塩酸塩（１：１）６８ｍｇを、白色固体の形態で得る
・ＮＭＲ：０．８６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）；０．８８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）；１．１１から１．６４（ｍ，１２Ｈ）；２．３１（ｍ，２Ｈ）；２．５９（ｄｄ，Ｊ＝１１．５および１４．０Ｈｚ，１Ｈ）；２．８１（ｍ，１Ｈ）；３．０２（ｍ，３Ｈ）；３．１５（ｄｄ，Ｊ＝３．０および１４．０Ｈｚ，１Ｈ）；３．８０（ｍ，１Ｈ）；４．１１（ｍ，１Ｈ）；４．６３（ｍ，１Ｈ）；５．８４（広幅なｍ，１Ｈ）；６．９７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．１７から７．３３（ｍ，６Ｈ）；７．６８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．８１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．９０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）；８．０１（ｓ，１Ｈ）；８．２０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）；９．３５（未分割の広幅なｍ，１Ｈ）；９．７０（未分割の広幅なｍ，１Ｈ）。
・ＬＣ−ＭＳ−ＤＡＤ−ＥＬＳＤ：６３４（−）＝（Ｍ−Ｈ）（−）；６３６（＋）＝（Ｍ＋Ｈ）（＋）
・融点：１７４℃
【実施例３】
【００８３】
３．１：塩基Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−（｛１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝アミノ）プロピル］−１−オキソ−２−（１−プロピルブチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−カルボキサミド
（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−（｛１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝アミノ）ブタン−２−オール塩酸塩（２：１）を以下の通り調製する。
【００８４】
１−（３−トリフルオロメチルフェニル）シクロプロピルアミン塩酸塩０．７９４ｇの水２０ｃｍ３中溶液に、１Ｍ水酸化ナトリウム４ｃｍ３を２０℃に近い温度で添加する。この溶液を１５分間撹拌する。ジクロロメタン４０ｃｍ３を添加し、混合物を５分間撹拌する。水相をジクロロメタン３０ｃｍ３で抽出する。有機相を混合し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターを使用して減圧下（５ｋＰａ）で濃縮する。１−（３−トリフルオロメチルフェニル）シクロプロピルアミン７００ｍｇを得、それをジクロロメタン１２ｃｍ３に溶解する。ｔｅｒｔ−ブチル［（１Ｓ）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−オキシラン−２−イルエチル］カルバメート１ｇおよびトリフルオロメタンスルホン酸スカンジウム０．３２９ｇを溶液に添加する。薄オレンジ色の懸濁液を、周囲温度で２０時間撹拌する。反応混合物を、ロータリーエバポレーターを使用して減圧下（５ｋＰａ）で濃縮する。得られた粗生成物を、シリカフラッシュクロマトグラフィー（カラム：２００ｇ；粒径：１５−４０μｍ；流速：５０ｃｍ３／分；溶離液：７０％シクロヘキサン／３０％酢酸エチル）によって精製する。各画分を減圧下で濃縮した後、ｔｅｒｔ−ブチル［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−（｛１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝アミノ）プロピル］カルバメート０．８７ｇを、白色固体の形態で得る。
・ＮＭＲ：０．９０−１．０４（ｍ，４Ｈ）１．２２（ｓ，９Ｈ）２．４０（ｍ，１Ｈ）２．４６−２．６２（部分マスクされたｍ，２Ｈ）２．９９（ｄｄ，Ｊ＝１４．１，３．２Ｈｚ，１Ｈ）３．３６（ｍ，１Ｈ）３．５２（ｍ，１Ｈ）４．８０（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）６．６６（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）６．８６（ｍ，２Ｈ）６．９９（ｔｔ，Ｊ＝９．２，２．４Ｈｚ，１Ｈ）７．４８−７．６１（ｍ，３Ｈ）７．６５（広幅なｓ，１Ｈ）
・ＬＣ−ＭＳ−ＤＡＤ−ＥＬＳＤ：５４５（−）＝（Ｍ＋ギ酸−Ｈ）（−）；５０１（＋）＝（Ｍ＋Ｈ）（＋）；４４５（＋）＝（Ｍ＋Ｈ）（＋）−ｔＢｕ＋Ｈ
【００８５】
２０℃の温度で、ｔｅｒｔ−ブチル［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−（｛１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝アミノ）プロピル］カルバメート８７０ｍｇを、ジクロロメタン２０ｃｍ３に溶解する。エチルエーテル中１Ｍ塩酸溶液１７．３８ｃｍ３を、反応混合物に添加し、それを周囲温度で２０時間撹拌し続け、次いでロータリーエバポレーターを使用して減圧下（５ｋＰａ）で濃縮する。（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−（｛１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝アミノ）ブタン−２−オール塩酸塩（１：１）０．８２ｇを、白色固体の形態で得る。
・ＮＭＲ：１．１３−１．３７（ｍ，２Ｈ）１．５３−１．７１（ｍ，２Ｈ）２．７１（ｍ，１Ｈ）２．８４（ｄｄ，Ｊ＝１４．３，８．２Ｈｚ，１Ｈ）２．９３（ｄｄ，Ｊ＝１４．３，５．９Ｈｚ，１Ｈ）３．０９（ｍ，１Ｈ）３．５７（ｍ，１Ｈ）４．１８（ｍ，１Ｈ）６．１９（ｍ，１Ｈ）７．０１−７．１０（ｍ，３Ｈ）７．６５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）７．７７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）７．８７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）７．９８（ｓ，１Ｈ）８．１９（ｓ，３Ｈ）９．７７（ｍ，１Ｈ）１０．２３（ｍ，１Ｈ）
・ＬＣ−ＭＳ−ＤＡＤ−ＥＬＳＤ：４０１（＋）＝（Ｍ＋Ｈ）（＋）
【００８６】
（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−（｛１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝アミノ）ブタン−２−オール塩酸塩（２：１）１５０ｍｇ、１−オキソ−２−（１−プロピルブチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−カルボン酸１０１ｍｇ、ヒドロキシベンゾトリアゾール４ｍｇおよび１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩７６ｍｇのジクロロメタン６ｃｍ３中懸濁液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０．２１７ｃｍ３を２０℃に近い温度で注ぐ。溶液を、２０℃に近い温度で２４時間撹拌し続ける。水１５ｃｍ３を反応媒体に添加する。有機相を塩化ナトリウム飽和水溶液５ｃｍ３で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターを使用して減圧下（５ｋＰａ）で濃縮する。得られた生成物を、シリカフラッシュクロマトグラフィー（カラム：１５ｇ；粒径：１２０−４０μｍ、球形；流速：１０ｃｍ３／分；溶離液：１００％酢酸エチル）によって精製する。各画分を減圧下で濃縮した後、Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−（｛１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−シクロプロピル｝アミノ）プロピル］−１−オキソ−２−（１−プロピルブチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−カルボキサミド１４０ｍｇを、無色油の形態で得る。
【００８７】
３．２：塩Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−（｛１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝アミノ）プロピル］−１−オキソ−２−（１−プロピルブチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−カルボキサミド塩酸塩（１：１）
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−（｛１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝アミノ）プロピル］−１−オキソ−２−（１−プロピルブチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−カルボキサミド４０ｍｇを、エチルエーテル１０ｃｍ３に２０℃に近い温度で溶解する。エーテル中１Ｍ塩酸溶液３ｃｍ３を、アルゴン下で撹拌しながら添加する。反応混合物が沈殿する。沈殿物を、焼結ガラスを介して濾過し、エチルエーテル５ｃｍ３３単位で洗浄し、次いで乾燥器中、真空下３５℃で２時間乾燥させる。Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−（｛１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝アミノ）プロピル］−１−オキソ−２−（１−プロピルブチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−カルボキサミド塩酸塩（１：１）１２９ｍｇを、白色固体の形態で得る。
・ＮＭＲ：このバッチの場合、全シグナルが広幅である：０．８６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）；０．８７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）；１．０５から１．６９（ｍ，１２Ｈ）；２．３８（ｍ，２Ｈ）；２．６３（ｍ，１Ｈ）；２．７９（ｍ，１Ｈ）；２．９５から３．１９（ｍ，４Ｈ）；３．８１（ｍ，１Ｈ）；４．１１（ｍ，１Ｈ）；４．６４（ｍ，１Ｈ）；５．８６（ｍ，１Ｈ）；６．９５（ｍ，２Ｈ）；７．０２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．０７（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．３３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．６７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．８０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．９０（部分マスクされたｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．９３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．０２（ｓ，１Ｈ）；８．２６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）；９．３９（ｍ，１Ｈ）；９．８１（ｍ，１Ｈ）。
・融点：１７２℃
【実施例４】
【００８８】
４．１：塩基Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−｛［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝プロピル］−１−オキソ−２−（１−プロピルブチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−カルボキサミド
１−オキソ−２−（１−プロピルブチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−カルボン酸４３ｍｇを、ジクロロメタン２．５ｃｍ３に、不活性雰囲気下２０℃に近い温度で溶解する。（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−フェニル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝ブタン−２−オール塩酸塩（２：１）６２ｍｇ、ヒドロキシベンゾトリアゾール３ｍｇおよび１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩３４ｍｇを、溶液に添加する。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０．１２４ｃｍ３を反応媒体に注ぐ。この媒体を、２０℃に近い温度で２０時間撹拌し続ける。ジクロロメタン１０ｃｍ３を反応混合物に添加し、次いで水１０ｃｍ３を添加する。デカントした後、有機相を、塩化ナトリウム飽和水溶液５ｃｍ３で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターを使用して減圧下（５ｋＰａ）で濃縮する。得られた無色油１００ｍｇを、シリカフラッシュクロマトグラフィー（カラム：７ｇ；粒径：２０−４０μｍ球形；流速：２０ｃｍ３／分；溶離液：１００％酢酸エチル）によって精製する。各画分を減圧下で濃縮した後、Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−｛［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝プロピル］−１−オキソ−２−（１−プロピルブチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−カルボキサミド４０ｍｇを、無色油の形態で得る。
・ＮＭＲ：０．８８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）；０．９０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）；１．１７から１．２９（ｍ，４Ｈ）；１．３７から１．５６（ｍ，４Ｈ）；２．４６から２．６０（部分マスクされたｍ，２Ｈ）；２．６２から２．７８（ｍ，３Ｈ）；２．９７から３．１８（部分マスクされたｍ，３Ｈ）；３．６７（ｍ，１Ｈ）；３．８７（ｍ，２Ｈ）；４．２２（ｍ，１Ｈ）；４．６２（ｍ，１Ｈ）；４．７０（ｍ，１Ｈ）；７．１７（ｍ，２Ｈ）；７．２２から７．３０（部分マスクされたｍ，５Ｈ）；７．５２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．５６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．６４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．６９（ｓ，１Ｈ）；７．９１（ｍ，２Ｈ）
【００８９】
４．２：塩Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−｛［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝プロピル］−１−オキソ−２−（１−プロピルブチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−カルボキサミド塩酸塩（１：１）
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−｛［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝プロピル］−１−オキソ−２−（１−プロピルブチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−カルボキサミド３８ｍｇを、エチルエーテル８ｃｍ３に２０℃に近い温度で溶解する。ジオキサン中４Ｍ塩酸溶液０．２ｃｍ３を、アルゴン下で撹拌しながら添加する。反応混合物が沈殿する。撹拌を停止して上清を除去し、次いでエチルエーテル５ｃｍ３を再度添加する。操作を３回実施する。次いで、最後の懸濁液を減圧下（５ｋＰａ）で濃縮する。Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−｛［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝プロピル］−１−オキソ−２−（１−プロピルブチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−カルボキサミド塩酸塩（１：１）２６ｍｇを、白色固体の形態で得る。
・ＮＭＲ：０．８５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）；０．８９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）；１．１０から１．２７（ｍ，４Ｈ）；１．３２から１．５７（ｍ，４Ｈ）；２．３３（ｍ，２Ｈ）；２．６２（ｍ，１Ｈ）；２．９１（ｍ，１Ｈ）；３．０３（ｍ，２Ｈ）；３．１３（ｍ，１Ｈ）；３．２１（ｍ，１Ｈ）；３．８５（ｍ，１Ｈ）；４．１７（ｍ，１Ｈ）；４．３４（広幅なｓ，２Ｈ）；４．６３（ｍ，１Ｈ）；５．９３（広幅なｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．１５から７．３６（ｍ，７Ｈ）；７．６９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．８０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．８７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．９１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．００（ｓ，１Ｈ）；８．２７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）；９．０４（未分割の広幅なｍ，１Ｈ）；９．３０（未分割の広幅なｍ，１Ｈ）
・ＬＣ−ＭＳ−ＤＡＤ−ＥＬＳＤ：６０８（−）＝（Ｍ−Ｈ）（−）；６５４（−）＝（Ｍ＋ギ酸−Ｈ）（−）；６１０（＋）＝（Ｍ＋Ｈ）（＋）
【実施例５】
【００９０】
５．１：塩基２−ベンジル−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−（｛１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝アミノ）プロピル］−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−カルボキサミド
５．１．１：２−（２−ブロモフェニル）エチルメタンスルホネート
２−（２−ブロモフェニル）エタノール９．８ｇおよびピリジン４．７ｃｍ３を、不活性雰囲気下、ジクロロメタン２００ｃｍ３に２０℃に近い温度で溶解する。反応混合物を０℃に近い温度に冷却し、メタンスルホニルクロリド４．５５ｃｍ３を少しずつ入れる。撹拌を７２時間継続し、その間に媒体を２０℃に近い温度に徐々に戻す。炭酸水素ナトリウム飽和水溶液１００ｃｍ３を反応混合物に添加する。撹拌を１０分間継続する。水相をジクロロメタンで抽出する。有機相を混合し、塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、次いでロータリーエバポレーターを使用して減圧下（５ｋＰａ）で濃縮する。得られた褐色油１８ｇを、シリカフラッシュクロマトグラフィー（カラム：２００ｇ；粒径：１５−４０μｍ；溶離液：１００％ジクロロメタンから９０％ジクロロメタン／１０％酢酸エチルの勾配）によって精製する。各画分を減圧下で濃縮した後、２−（２−ブロモフェニル）エチルメタンスルホネート１２．９ｇを、無色油の形態で得る。
・ＥＩ：ｍ／ｚ＝２７８＋ ７９Ｂｒ＝Ｍ＋；ｍ／ｚ＝１８３（Ｍ−ＯＳＯ２ＣＨ３）＋；ｍ／ｚ＝１６９（ｍ／ｚ＝１８３−ＣＨ２）＋；ｍ／ｚ＝９０（ｍ／ｚ＝１６９−Ｂｒ）＋。
【００９１】
５．１．２：Ｎ−ベンジル−２−（２−ブロモフェニル）エタンアミン
２−（２−ブロモフェニル）エチルメタンスルホネート３．１８ｇ、１−フェニルメタンアミン６．２ｇ、炭酸カリウム７．８７ｇおよびテトラヒドロフラン６５ｃｍ３を、溶媒の還流下、不活性雰囲気下で１６時間撹拌する。反応混合物を２０℃に近い温度に冷却し、次いで氷中で冷却する。次いで、酢酸エチル１００ｃｍ３および水２００ｃｍ３を、それに添加する。撹拌を５分間継続する。酢酸エチルを使用して水相を抽出する。有機相を混合し、塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターを使用して減圧下（５ｋＰａ）で濃縮する。得られた褐色油７．８ｇを、シリカフラッシュクロマトグラフィー（カラム：４００ｇ；粒径：１５−４０μｍ；溶離液：１００％ジクロロメタンから９０％ジクロロメタン／１０％メタノールの勾配）によって精製する。各画分を減圧下で濃縮した後、Ｎ−ベンジル−２−（２−ブロモフェニル）エタンアミン２．４９ｇを得る。
・ＮＭＲ：２．２１（未分割の広幅なｍ，１Ｈ）２．７２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）２．８６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）３．７３（ｓ，２Ｈ）７．０９−７．３８（ｍ，８Ｈ）７．５５（広幅なｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）
・ＬＣ−ＭＳ−ＤＡＤ−ＥＬＳＤ：ｍ／ｚ＝２９０  ７９Ｂｒ＝ＭＨ＋；ｍ／ｚ＝１９８（Ｍ−ＣＨ２Ｐｈ）＋；ｍ／ｚ＝９１＝（ＣＨ２Ｐｈ）＋
【００９２】
５．１．３：メチルベンジル［２−（２−ブロモフェニル）エチル］カルバメート
Ｎ−ベンジル−２−（２−ブロモフェニル）エタンアミン２．４８ｇの無水テトラヒドロフラン５０ｃｍ３中溶液を、不活性雰囲気下０℃で撹拌する。トリエチルアミン１．２ｃｍ３を反応混合物に添加し、次いでシリンジを使用してクロロギ酸メチル０．６７ｃｍ３を入れる。反応混合物を０℃で１時間撹拌し続け、次いで２０℃に近い温度で５時間撹拌し続ける。反応混合物を、氷、酢酸エチルおよび水を含有する混合物に注ぐ。撹拌を１０分間継続する。水相を酢酸エチルで抽出する。有機相を混合し、塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、次いでロータリーエバポレーターを使用して減圧下（５ｋＰａ）で濃縮する。得られた褐色油を、シリカフラッシュクロマトグラフィー（カラム：２００ｇ；粒径：１５−４０μｍ；溶離液：７０％シクロヘキサン／３０％酢酸エチル）によって精製する。各画分を減圧下で濃縮した後、メチルベンジル［２−（２−ブロモフェニル）エチル］カルバメート２．５１ｇを、油の形態で得る。
・ＮＭＲ：２．８９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）３．３７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）３．５０−３．６７（未分割の広幅なｍ，３Ｈ）４．３９（ｓ，２Ｈ）７．１１−７．３９（ｍ，８Ｈ）７．５７（広幅なｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）
・ＬＣ−ＭＳ−ＤＡＤ−ＥＬＳＤ：ｍ／ｚ＝３４８  ７９Ｂｒ＝ＭＨ＋；ｍ／ｚ＝２７０＝（Ｍ−Ｐｈ）＋；ｍ／ｚ＝９１＝（ＣＨ２Ｐｈ）＋
・ＥＩ：ｍ／ｚ＝３４７  ７９Ｂｒ＝Ｍ＋；ｍ／ｚ＝２６８＝（Ｍ−Ｂｒ）＋；ｍ／ｚ＝１７８＝（ｍ／ｚ＝２６８−（ＣＨ２Ｐｈ）＋；ｍ／ｚ＝９１＝（ＣＨ２）Ｐｈ）＋
【００９３】
５．１．４：２−ベンジル−５−ブロモ−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン
メチルベンジル［２−（２−ブロモフェニル）エチル］カルバメート０．５ｇを、不活性雰囲気下、ジクロロメタン２０ｃｍ３に２０℃に近い温度で溶解する。Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン０．５２６ｇを添加し、次いで反応混合物を０℃に近い温度に冷却する。トリフルオロメタンスルホン酸無水物１．２ｃｍ３を少しずつ入れる。得られた懸濁液を０℃に近い温度で１５分間撹拌し、次いでそれを４時間３０分撹拌すると同時に、２０℃に近い温度に徐々に戻す。ジクロロメタンを反応混合物に添加し、塩化アンモニウム飽和水溶液を添加する。水相をジクロロメタンで抽出する。有機相を混合し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、次いでロータリーエバポレーターを使用して減圧下（５ｋＰａ）で濃縮する。得られた粗生成物（１ｇ）を、シリカフラッシュクロマトグラフィー（カラム：９０ｇ；粒径：１５−４０μｍ；溶離液：１００％ジクロロメタンから９５％ジクロロメタン／５％酢酸エチルの勾配）によって精製する。各画分を減圧下で濃縮した後、２−ベンジル−５−ブロモ−３，４−テトラヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン０．２２ｇを得る。
・ＮＭＲ：３．０１（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ）３．５２（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ）４．７１（ｓ，２Ｈ）７．２２−７．４０（ｍ，６Ｈ）７．７９（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．４Ｈｚ，１Ｈ）７．９８（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．４Ｈｚ，１Ｈ）
・ＥＳ：ｍ／ｚ＝３１６  ７９Ｂｒ＝ＭＨ＋；ｍ／ｚ＝２３８＝（Ｍ＋Ｈ−Ｐｈ）＋
【００９４】
５．１．５：２−ベンジル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−カルボン酸
一酸化炭素を使用して撹拌しパージした３つ口フラスコに、２−ベンジル−５−ブロモ−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン０．４６ｇ、ジメチルホルムアミド１８ｃｍ３、水１．８ｃｍ３、酢酸カリウム０．５４３ｇ、ヨウ化カリウム４８ｍｇ、酢酸パラジウム１３１ｍｇおよびトリフェニルホスフィン３０５ｍｇを、２０℃に近い温度で連続して入れる。反応混合物に一酸化炭素の曝気を施し、次いで１００℃で６時間加熱する。反応混合物を、一酸化炭素の超加圧下で１００℃に２０時間維持し、次いで２５℃に冷却して、４５μｍのＭｉｌｌｉｐｏｒｅ膜を介して濾過する。残留物を酢酸エチルで洗浄する。濾液を、ロータリーエバポレーターを使用して減圧下（５ｋＰａ）で濃縮する。得られた油性残留物を、氷および酢酸エチルの混合物に溶解する。５Ｍ水酸化ナトリウムを用いて、ｐＨをアルカリにする（ｐＨ＞１０）。濾液をデカントした後、水相を酢酸エチル２単位で洗浄する。次いでそれを撹拌しながら５Ｍ塩酸溶液で酸性にし（ｐＨ＝１）、次いで酢酸エチルで抽出する。有機相を混合し、塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターを使用して減圧下（５ｋＰａ）で濃縮する。得られた粗生成物４４０ｍｇを、シリカフラッシュクロマトグラフィー（粒径：１５−４０μｍ；溶離液：９５％ジクロロメタン／５％メタノール）によって精製する。各画分を減圧下で濃縮した後、２−ベンジル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−カルボン酸３１５ｍｇを、黄色結晶の形態で得る。
・ＮＭＲ：３．３０（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）３．４７（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）４．７３（ｓ，２Ｈ）７．２５−７．３９（ｍ，５Ｈ）７．４７（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）８．００（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．５Ｈｚ，１Ｈ）８．１５（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．５Ｈｚ，１Ｈ）
・ＥＳ：ｍ／ｚ＝２８２＝ＭＨ＋
【００９５】
５．１．６：２−ベンジル−Ｎ［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−（｛１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝アミノ）プロピル］−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−カルボキサミド
２−ベンジル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−カルボン酸１００ｍｇ、（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−（｛１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝アミノ）ブタン−２−オール塩酸塩（２：１）１６８ｍｇ、ヒドロキシベンゾトリアゾール７．２ｍｇ、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩８５ｍｇおよびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０．２４３ｃｍ３のジクロロメタン１０ｃｍ３中溶液を、２０℃に近い温度で２０時間撹拌する。ジクロロメタンを反応媒体に添加する。有機相を水で洗浄し、次いで塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターを使用して減圧下（５ｋＰａ）で濃縮する。得られた生成物４００ｍｇを、シリカフラッシュクロマトグラフィー（カラム：５０ｇ；粒径：１５−４０μｍ；溶離液：１００％酢酸エチル）によって精製する。各画分を減圧下で濃縮した後、２−ベンジル−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−（｛１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝アミノ）プロピル］−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−カルボキサミド１０３ｍｇを得る。
・ＮＭＲ：０．９５（ｍ，２Ｈ）１．０２（ｍ，２Ｈ）２．３８−２．５５（部分マスクされたｍ，５Ｈ）３．１１（ｄｄ，Ｊ＝１３．７，３．１Ｈｚ，１Ｈ）３．２８（部分マスクされたｍ，２Ｈ）３．５０（ｍ，１Ｈ）４．１１（ｍ，１Ｈ）４．６９（ｍ，２Ｈ）４．８９（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）６．９１（ｍ，２Ｈ）６．９７（ｔｔ，Ｊ＝９．２，２．２Ｈｚ，１Ｈ）７．１１（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．２Ｈｚ，１Ｈ）７．２６−７．３９（ｍ，６Ｈ）７．４６（ｍ，２Ｈ）７．５５（ｍ，１Ｈ）７．６７（広幅なｓ，１Ｈ）７．９７（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．２Ｈｚ，１Ｈ）８．１５（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）
・ＥＳ：ｍ／ｚ＝６６４＝ＭＨ＋
【００９６】
５．２：塩２−ベンジル−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−（｛１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝アミノ）プロピル］−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−カルボキサミド塩酸塩（１：１）
２−ベンジル−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−（｛１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝アミノ）プロピル］−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−カルボキサミド１００ｍｇを、エチルエーテル２ｃｍ３に、２０℃に近い温度で溶解する。生成物が結晶化するので、エチルエーテルを減圧下（５ｋＰａ）で除去する。残留物を、酢酸エチルに高温で溶解し、次いで得られた溶液を０℃に近い温度に冷却し、エチルエーテル中２Ｍ塩酸溶液０．７ｃｍ３を添加する。撹拌を１５分間継続する。次いで溶液を減圧下（５ｋＰａ）で濃縮する。エチルエーテル３ｃｍ３を添加する。反応混合物が沈殿する。撹拌を停止して上清を除去し、次いでエチルエーテルを再度添加する。この操作を２回実施する。次いで、最後の懸濁液を減圧下（５ｋＰａ）で濃縮する。２−ベンジル−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−（｛１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝アミノ）プロピル］−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−カルボキサミド塩酸塩（１：１）９４ｍｇを、薄黄色の固体の形態で得る。
・ＮＭＲ：１．１１から１．６５（ｍ，４Ｈ）；２．３０から３．４０（部分マスクされたｍ，８Ｈ）；３．７８（ｍ，１Ｈ）；４．１０（ｍ，１Ｈ）；４．６５（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ）；４．７２（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ）；５．８１（未分割の広幅なｍ，１Ｈ）；６．８１（ｍ，２Ｈ）；７．００（ｔｔ，Ｊ＝２．５および９．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．０５（ｄｄ，Ｊ＝１．５および７．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．２９（ｍ，３Ｈ）；７．３８（ｍ，３Ｈ）；７．６１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．７２（広幅なｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．８５（広幅なｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．９８（マスクされたｍ，１Ｈ）；７．９９（ｄｄ，Ｊ＝１．５および７．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．２８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）；９．２０から９．８０（未分割の広幅なｍ，２Ｈ）
・ＥＳ：ｍ／ｚ＝６６３＝ＭＨ＋
・融点：１７８℃
【実施例６】
【００９７】
６．１：塩基Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−（｛１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝アミノ）プロピル］−１−オキソ−２−ペンチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−カルボキサミド
６．１．１：Ｎ−［２−（２−ブロモフェニル）エチル］ペンタン−１−アミン
２−（２−ブロモフェニル）エチルメタンスルホネート７ｇ、１−ペンタンアミン１４．５ｃｍ３、炭酸カリウム１７．３３ｇおよびテトラヒドロフラン２００ｃｍ３を、不活性雰囲気下６５℃および７０℃の間の温度で７２時間撹拌する。反応混合物を３０℃に戻して、水、氷および酢酸エチルの混合物に注ぐ。各相を５分間撹拌し、次いで分離する。水相を酢酸エチルで３回抽出する。有機相を混合し、塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターを使用して減圧下（５ｋＰａ）で濃縮する。得られた油６．６ｇを、シリカフラッシュクロマトグラフィー（カラム：２００ｇ；粒径：１５−４０μｍ；溶離液：９５％ジクロロメタン／５％メタノールから９０％ジクロロメタン／１０％メタノールの勾配）によって精製する。各画分を減圧下で濃縮した後、Ｎ−［２−（２−ブロモフェニル）エチル］ペンタン−１−アミン４．５６ｇを、白色油の形態で得る。
・ＮＭＲ：０．８６（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）１．２１−１．３２（ｍ，４Ｈ）１．４１（ｍ，２Ｈ）２．５５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）２．７４（ｍ，２Ｈ）２．８４（ｍ，２Ｈ）３．１４（未分割の広幅なｍ，１Ｈ）７．１４（ｔｄ，Ｊ＝７．７，２．０Ｈｚ，１Ｈ）７．２２−７．３９（ｍ，２Ｈ）７．５６（ｄｄ，Ｊ＝７．７，２．０Ｈｚ，１Ｈ）
・ＥＳ：ｍ／ｚ＝２７０（７９Ｂｒ）＝ＭＨ＋
【００９８】
６．１．２：メチル［２−（２−ブロモフェニル）エチル］ペンチルカルバメート
Ｎ−［２−（２−ブロモフェニル）エチル］ペンタン−１−アミン４．５１ｇの無水テトラヒドロフラン１２０ｃｍ３中懸濁液を、不活性雰囲気下５℃で撹拌する。トリエチルアミン２．３３ｃｍ３、次いでクロロギ酸メチル１．３ｃｍ３を反応混合物に添加する。次いでこの混合物を、２０℃に近い温度で２０時間撹拌した後、水および氷の混合物に注ぐ。各相を５分間撹拌し、次いで分離する。水相を酢酸エチルで３回抽出する。有機相を混合し、塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターを使用して減圧下（５ｋＰａ）で濃縮する。得られた油６．３３ｇを、シリカフラッシュクロマトグラフィー（カラム：２００ｇ；粒径：１５−４０μｍ；溶離液：２０％ヘプタン／８０％酢酸エチル）によって精製する。各画分を減圧下で濃縮した後、メチル［２−（２−ブロモフェニル）エチル］ペンチルカルバメート５．４５ｇを、無色油の形態で得る。
・ＮＭＲ：０．８５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）１．１８（ｍ，２Ｈ）１．２７（ｍ，２Ｈ）１．４３（ｍ，２Ｈ）２．９１（ｍ，２Ｈ）３．１１（広幅なｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）３．３８（ｍ，２Ｈ）３．４５−３．７０（未分割の広幅なｍ，３Ｈ）７．１７（ｍ，１Ｈ）７．３２（ｍ，２Ｈ）７．５９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）
・ＥＳ：ｍ／ｚ＝３２８（７９Ｂｒ）＝ＭＨ＋；ｍ／ｚ＝２５８＝（Ｍ−Ｃ５Ｈ１０）＋；ｍ／ｚ＝２２６＝（ｍ／ｚ＝２５８−ＯＣＨ４）＋；ｍ／ｚ＝１８３＝（ｍ／ｚ＝２２６−ＮＨＣＯ）＋
【００９９】
６．１．３：５−ブロモ−２−ペンチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン
メチル［２−（２−ブロモフェニル）エチル］ペンチルカルバメート５．４４ｇを、不活性雰囲気下、ジクロロメタン２００ｃｍ３に２０℃に近い温度で溶解する。４−ジメチルアミノピリジン６．０７ｇを反応混合物に添加する。それを０℃に近い温度に冷却する。トリフルオロメタンスルホン酸無水物１３．９４ｃｍ３を、反応混合物に１５分かけて注ぐ。懸濁液を２０℃に近い温度で４時間撹拌し続ける。ジクロロメタンおよび水／氷混合物５０ｃｍ３を、反応媒体に添加する。４−ジメチルアミノピリジンを濾過する。濾液をデカントし、水相をジクロロメタンで抽出する。有機相を混合し、塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターを使用して減圧下（５ｋＰａ）で濃縮する。得られた粗生成物を、シリカフラッシュクロマトグラフィー（カラム：２００ｇ；粒径：１５−４０μｍ；溶離液：９０％ジクロロメタン／１０％酢酸エチル）によって精製する。各画分を減圧下で濃縮した後、５−ブロモ−２−ペンチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン４．１４ｇを、無色油の形態で得る。
・ＮＭＲ：０．８７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）１．２０−１．３８（ｍ，４Ｈ）１．５５（ｍ，２Ｈ）３．００（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ）３．４５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）３．５６（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ）７．３０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）７．７６（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．２Ｈｚ，１Ｈ）７．９０（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．２Ｈｚ，１Ｈ）
・ＥＳ：ｍ／ｚ＝２９６（７９Ｂｒ）＝ＭＨ＋；ｍ／ｚ＝３１８＝ＭＮａＨ＋；ｍ／ｚ＝３５９＝ＭＮａＡＣＮＨ＋；ｍ／ｚ＝６１３＝（２ＭＮａＨ＋）
【０１００】
６．１．４：１−オキソ−２−ペンチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−カルボン酸
一酸化炭素を使用して撹拌しパージした３つ口フラスコに、５−ブロモ−２−ペンチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン５００ｍｇ、ジメチルホルムアミド１８ｃｍ３、水２ｃｍ３、酢酸カリウム０．６３ｇ、ヨウ化カリウム５６ｍｇ、酢酸パラジウム１５２ｍｇおよびトリフェニルホスフィン３５４ｍｇを、２０℃に近い温度で連続して入れる。反応混合物に一酸化炭素の曝気を施し、次いで１００℃で６時間３０分加熱する。反応混合物を、１００℃に２０時間維持し、次いで２５℃に冷却して、４５μｍのＭｉｌｌｉｐｏｒｅ膜で濾過する。濾液を、ロータリーエバポレーターを使用して減圧下（５ｋＰａ）で濃縮する。得られた残留物を、水／氷混合物および酢酸エチルに溶解する。ｐＨを５Ｍ水酸化ナトリウムでアルカリ化する（ｐＨ＞１０）。デカントした後、水相を、酢酸エチルで３回洗浄する。次いでそれを、撹拌しながら５Ｍ塩酸溶液で酸性にし（ｐＨ＝１）、次いで酢酸エチルで３回抽出する。有機相を混合し、塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターを使用して減圧下（５ｋＰａ）で濃縮する。１−オキソ−２−ペンチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−カルボン酸４３０ｍｇを、ベージュ色の固体の形態で得る。
・ＮＭＲ：０．８７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）１．１９−１．３９（ｍ，４Ｈ）１．５６（ｍ，２Ｈ）３．３０（部分マスクされたｍ，２Ｈ）３．４４−３．５３（ｍ，４Ｈ）７．４４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）７．９７（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．５Ｈｚ，１Ｈ）８．０８（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．５Ｈｚ，１Ｈ）１３．１５（未分割の広幅なｍ，１Ｈ）
・ＥＳ：ｍ／ｚ＝２６２＝ＭＨ＋；ｍ／ｚ＝５２３（２ＭＨ＋）
【０１０１】
６．１．５：Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−（｛１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝アミノ）プロピル］−１−オキソ−２−ペンチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−カルボキサミド
ジクロロメタン１８ｃｍ３中（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−（｛１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝アミノ）ブタン−２−オール塩酸塩（２：１）３２６ｍｇ、１−オキソ−２−ペンチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−カルボン酸１８０ｍｇ、ヒドロキシベンゾトリアゾール１４ｍｇ、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩１６５ｍｇおよびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０．４７ｃｍ３を、２０℃に近い温度で２０時間撹拌する。水１０ｃｍ３およびジクロロメタンを反応媒体に添加する。懸濁液を濾過し、水およびジクロロメタンで連続して洗浄する。得られた固体をエチルエーテルに溶解し、濾過し、エチルエーテルで洗浄し、真空下２０℃で乾燥させる。Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−（｛１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝アミノ）プロピル］−１−オキソ−２−ペンチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−カルボキサミド３６０ｍｇを、白色固体の形態で得る。
・ＮＭＲ：０．８７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）０．９８（ｍ，２Ｈ）１．０４（ｍ，２Ｈ）１．１８−１．３８（ｍ，４Ｈ）１．５３（ｍ，２Ｈ）２．３６−２．６９（部分マスクされたｍ，３Ｈ）３．１３（ｄｄ，Ｊ＝１４．２，３．４Ｈｚ，１Ｈ）３．３１（部分マスクされたｍ，６Ｈ）４．１２（ｍ，１Ｈ）４．９３（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）６．９３（ｍ，２Ｈ）７．０３（ｔｔ，Ｊ＝９．２，２．０Ｈｚ，１Ｈ）７．０８（広幅なｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）７．３１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）７．４６−７．６５（ｍ，４Ｈ）７．６９（広幅なｓ，１Ｈ）７．８９（広幅なｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）８．１６（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）
・ＥＳ：ｍ／ｚ＝６４４＝ＭＨ＋；ｍ／ｚ＝６４２＝ＭＨ−；ｍ／ｚ＝６８８＝ＭＨＣＯＯ−
【０１０２】
６．２：塩Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−（｛１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝アミノ）プロピル］−１−オキソ−２−ペンチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−カルボキサミド塩酸塩（１：１）
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−（｛１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝アミノ）プロピル］−１−オキソ−２−ペンチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−カルボキサミド３６０ｍｇを、不活性雰囲気下、エチルエーテル６ｃｍ３中５℃に近い温度で撹拌する。エーテル中２Ｍ塩酸溶液１．９ｃｍ３を添加する。溶液を減圧下（５ｋＰａ）で濃縮する。エチルエーテルを添加する。上清を撹拌し、次いで撹拌を停止した後、上清を除去する。エチルエーテルを再度添加する。この操作を数回実施する。次いで最後の懸濁液を、減圧下（５ｋＰａ）で濃縮する。Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−（｛１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝アミノ）プロピル］−１−オキソ−２−ペンチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−カルボキサミド塩酸塩（１：１）３６３ｍｇを、白色固体の形態で得る。
・ＮＭＲ：０．８８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；１．１８から１．４０（ｍ，６Ｈ）；１．４７から１．７０（ｍ，４Ｈ）；２．３０から２．８２（部分マスクされたｍ，４Ｈ）；３．０２（ｍ，１Ｈ）；３．１２（ｍ，１Ｈ）；３．２０から３．６０（部分マスクされたｍ，４Ｈ）；３．８３（ｍ，１Ｈ）；４．１０（ｍ，１Ｈ）；５．８７（未分割の広幅なｍ，１Ｈ）；６．９５（ｍ，２Ｈ）；７．０５（ｍ，２Ｈ）；７．３２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．６８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．８１（広幅なｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．９１（広幅なｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）；８．０３（広幅なｓ，１Ｈ）；８．３１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）；９．４４（広幅なｍ，１Ｈ）；９．９６（広幅なｍ，１Ｈ）
・ＥＳ：ｍ／ｚ＝６４４＝ＭＨ＋；ｍ／ｚ＝１２８７＝（２ＭＨ＋）
・融点：１６５℃
【実施例７】
【０１０３】
７．１：塩基Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−（｛１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝アミノ）プロピル］−２−（２−メトキシエチル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−カルボキサミド
７．１．１：２−（２−ブロモフェニル）−Ｎ−（２−エトキシエチル）エタンアミン
２−（２−ブロモフェニル）エチルメタンスルホネート３．５ｇ、２−エトキシエタンアミン５．５９ｇ、炭酸カリウム８．６７ｇおよびテトラヒドロフラン７０ｃｍ３を、溶媒の還流下、不活性雰囲気下で４８時間撹拌する。加熱を停止し、次いで反応混合物を濾過する。不溶性材料を酢酸エチルで２回洗浄する。濾液を、ロータリーエバポレーターを使用して減圧下（５ｋＰａ）で濃縮する。得られた生成物を、シリカフラッシュクロマトグラフィー（カラム：３３０ｇ；粒径：２０−４０μｍ、球形；溶離液：１００％酢酸エチルから９０％酢酸エチル／１０％メタノールの勾配）によって精製する。各画分を減圧下で濃縮した後、２−（２−ブロモフェニル）−Ｎ−（２−エトキシエチル）エタンアミン２．４５ｇを、黄色油の形態で得る。
・ＮＭＲ：１．０９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）１．７８（未分割の広幅なｍ，１Ｈ）２．６８（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）２．７４（ｍ，２Ｈ）２．８２（ｍ，２Ｈ）３．３７−３．４４（ｍ，４Ｈ）７．１４（ｔｄ，Ｊ＝７．７，２．０Ｈｚ，１Ｈ）７．２８−７．３７（ｍ，２Ｈ）７．５６（ｄｄ，Ｊ＝７．７，２．０Ｈｚ，１Ｈ）
・ＥＩ−ＭＳ：２８３  ｍ／ｚ＝２１２＝（Ｍ−ＣＨ２ＯＣ２Ｈ５）＋；ｍ／ｚ＝１８３＝（ｍ／ｚ＝２１２−ＮＨＣＨ２）＋
・ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２７２（７９Ｂｒ）＝ＭＨ＋；ｍ／ｚ＝２２６＝（Ｍ−ＯＣ２Ｈ５）＋；ｍ／ｚ＝１８３＝（ｍ／ｚ＝２２６−ＮＨＣ２Ｈ４）＋
【０１０４】
７．１．２：メチル［２−（２−ブロモフェニル）エチル］（２−エトキシエチル）カルバメート
２−（２−ブロモフェニル）−Ｎ−（２−エトキシエチル）エタンアミン２．４５ｇおよびトリエチルアミン１．４ｃｍ３の無水テトラヒドロフラン２２ｃｍ３中溶液を、不活性雰囲気下０℃で撹拌する。クロロギ酸メチル１．３ｃｍ３のテトラヒドロフラン４ｃｍ３中溶液を、反応混合物に注ぐ。次いでこの混合物を、２０℃に近い温度で２０時間撹拌する。塩化アンモニウム飽和水溶液５０ｃｍ３および酢酸エチル５０ｃｍ３を添加する。デカントした後、有機相を水２０ｃｍ３で２回洗浄し、次いで塩化ナトリウム飽和水溶液２０ｃｍ３で洗浄し、それを硫酸マグネシウムで乾燥させ、シリカ３０ｇのベッドを介して濾過する。これを酢酸エチル７５ｃｍ３で２回洗浄する。濾液を、ロータリーエバポレーターを使用して減圧下（５ｋＰａ）で濃縮する。メチル［２−（２−ブロモフェニル）エチル］（２−エトキシエチル）カルバメート２．９７ｇを、黄色油の形態で得る。
・ＮＭＲ：１．０８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）２．９２（ｍ，２Ｈ）３．２８（部分マスクされたｍ，２Ｈ）３．３４−３．６３（ｍ，９Ｈ）７．１７（ｍ，１Ｈ）７．２６−７．３９（ｍ，２Ｈ）７．５９（広幅なｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）
・ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ：３３０（７９Ｂｒ）＝ＭＨ＋；ｍ／ｚ：２９８＝（Ｍ−ＯＣＨ３）＋；ｍ／ｚ：２８４＝（Ｍ−ＯＣ２Ｈ５）＋
【０１０５】
７．１．３：５−ブロモ−２−（２−ヒドロキシエチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン
メチル［２−（２−ブロモフェニル）エチル］（２−エトキシエチル）カルバメート１．５ｇを、不活性雰囲気下、ジクロロメタン１４０ｃｍ３に２０℃に近い温度で溶解する。４−ジメチルアミノピリジン１．６ｇを反応混合物に添加し、それを０℃に近い温度に冷却する。トリフルオロメタンスルホン酸無水物３．７ｃｍ３のジクロロメタン１５ｃｍ３中溶液を、３０分かけて反応混合物に注ぐ。懸濁液を０℃で１時間撹拌し続け、次いで２０℃に近い温度で４８時間撹拌し続ける。炭酸水素ナトリウム飽和水溶液１００ｃｍ３を反応媒体に添加する。撹拌を２０℃に近い温度で１時間継続する。デカントした後、有機相を、２０％酢酸水溶液１００ｃｍ３で洗浄し、次いで炭酸水素ナトリウム飽和水溶液１５０ｃｍ３で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターを使用して減圧下（５ｋＰａ）で濃縮する。得られた粗生成物を、シリカ２０ｇのベッドを介して濾過することによって精製する。これを酢酸エチル１００ｃｍ３で洗浄する。濾液を、ロータリーエバポレーターを使用して減圧下（５ｋＰａ）で濃縮する。５−ブロモ−２−（２−ヒドロキシエチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン０．８ｇを、ベージュ色の油の形態で得る。
・ＮＭＲ：３．０１（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）３．４７−３．６７（ｍ，６Ｈ）４．７４（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）７．３１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）７．７６（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．１Ｈｚ，１Ｈ）７．９０（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．１Ｈｚ，１Ｈ）
・ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ：２７０（７９Ｂｒ）＝ＭＨ＋；ｍ／ｚ：２５２＝（Ｍ−Ｈ２Ｏ）＋；ｍ／ｚ：２９２＝ＭＮａＨ＋
【０１０６】
７．１．４：５−ブロモ−２−（２−メトキシエチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン
５−ブロモ−２−（２−ヒドロキシエチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン０．３９ｇを、不活性雰囲気下、ジメチルスルホキシド３ｃｍ３に２０℃に近い温度で溶解する。微粉砕した水酸化カリウム１０５ｍｇを添加する。反応混合物を、２０℃に近い温度で３０分間撹拌し、次いでヨードメタン０．１０８ｃｍ３を入れる。撹拌を、２０℃に近い温度で２０時間継続する。水３０ｃｍ３およびエチルエーテル３０ｃｍ３を添加する。デカントした後、有機相を塩化ナトリウム飽和水溶液３０ｃｍ３で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターを使用して減圧下（５ｋＰａ）で濃縮する。５−ブロモ−２−（２−メトキシエチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン１７０ｍｇを、黄色油の形態で得る。
・ＮＭＲ：２．９９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）３．２６（ｓ，３Ｈ）３．５２（ｍ，２Ｈ）３．５９−３．６６（ｍ，４Ｈ）７．３１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）７．７７（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．２Ｈｚ，１Ｈ）７．９０（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．２Ｈｚ，１Ｈ）
・ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２８４（７９Ｂｒ）＝ＭＨ＋；ｍ／ｚ＝２５２（７９Ｂｒ）＝（ｍ／ｚ＝２８４−ＣＨ３ＯＨ）＋；ｍ／ｚ＝３０６（７９Ｂｒ）＝ＭＮａＨ＋
【０１０７】
７．１．５：２−（２−メトキシエチル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−カルボン酸
一酸化炭素を使用して撹拌しパージした３つ口フラスコに、５−ブロモ−２−（２−メトキシエチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン１６５ｍｇ、ジメチルホルムアミド４ｃｍ３、水０．２７ｃｍ３、酢酸カリウム０．２１７ｇ、ヨウ化カリウム９６ｍｇ、酢酸パラジウム２６ｍｇおよびトリフェニルホスフィン６１ｍｇに、２０℃に近い温度で連続して入れる。反応混合物に一酸化炭素の曝気を施し、次いで１００℃で４時間加熱し、次いで２０℃に近い温度で２０時間加熱する。反応混合物を、Ｃｅｌｉｔｅ  ５４５ペレットを介して濾過し、ジメチルホルムアミド１０ｃｍ３で２回洗浄する。濾液を、ロータリーエバポレーターを使用して減圧下（５ｋＰａ）で濃縮する。得られた残留物を、水２０ｃｍ３、５Ｍ水酸化ナトリウム２ｃｍ３および酢酸エチル１０ｃｍ３に溶解する。デカントした後、水相をエチルエーテル１０ｃｍ３で洗浄する。次いでそれを、撹拌しながら５Ｍ塩酸溶液で酸性にし（ｐＨ＝３−４）、次いで酢酸エチル１５ｃｍ３およびジクロロメタン１０ｃｍ３で抽出する。有機相を混合し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターを使用して減圧下（５ｋＰａ）で濃縮する。２−（２−メトキシエチル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−カルボン酸１０７ｍｇを、オレンジ色の粉末の形態で得る。
・ＮＭＲ：３．２７（ｓ，３Ｈ）３．２９（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）３．５０−３．５８（ｍ，４Ｈ）３．６５（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）７．４４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）７．９８（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．５Ｈｚ，１Ｈ）８．０９（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．２Ｈｚ，１Ｈ）１２．７９（未分割の広幅なｍ，１Ｈ）
・ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２５０＝ＭＨ＋；ｍ／ｚ＝２７２  ＭＮａＨ＋；ｍ／ｚ＝５２１＝（２ＭＮａＨ＋）
【０１０８】
７．１．６：Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−（｛１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝アミノ）プロピル］−２−（２−メトキシエチル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−カルボキサミド
（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−（｛１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝アミノ）ブタン−２−オール塩酸塩（２：１）２４２ｍｇ、２−（２−メトキシエチル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−カルボン酸１０４ｍｇ、ヒドロキシベンゾトリアゾール８ｍｇ、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩９９ｍｇのジクロロメタン７ｃｍ３中懸濁液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０．２８ｃｍ３を、２０℃に近い温度で入れる。反応混合物を、２０℃に近い温度で２０時間撹拌し続ける。得られた懸濁液を濾過し、沈殿物をエチルエーテル５ｃｍ３で３回洗浄し、次いで真空下で乾燥させる。Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−（｛１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝アミノ）プロピル］−２−（２−メトキシエチル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−カルボキサミド７９ｍｇを、白色粉末の形態で得る。
・ＮＭＲ：０．９４−１．０８（ｍ，４Ｈ）１．２５（未分割の広幅なｍ，１Ｈ）２．３４−２．８３（部分マスクされたｍ，５Ｈ）３．１２（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，３．７Ｈｚ，１Ｈ）３．２６（ｓ，３Ｈ）３．３６（ｍ，２Ｈ）３．４６−３．７０（ｍ，５Ｈ）４．１３（ｍ，１Ｈ）４．９１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）６．９３（ｍ，２Ｈ）７．０２（ｔｔ，Ｊ＝９．４，２．２Ｈｚ，１Ｈ）７．０９（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．０Ｈｚ，１Ｈ）７．３２（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）７．４６−７．６０（ｍ，３Ｈ）７．６９（ｓ，１Ｈ）７．９０（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．０Ｈｚ，１Ｈ）８．１７（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）
【０１０９】
７．２：塩Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−（｛１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝アミノ）プロピル］−２−（２−メトキシエチル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−カルボキサミド塩酸塩（１：１）
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−（｛１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝アミノ）プロピル］−２−（２−メトキシエチル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−カルボキサミド７９ｍｇを、ジオキサン２ｃｍ３に２０℃に近い温度で溶解する。エチルエーテル中４Ｍ塩酸溶液１ｃｍ３を、アルゴン下で撹拌しながら２０℃の温度で添加する。反応混合物を、真空下４０℃の温度で濃縮する。Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−（｛１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝アミノ）プロピル］−２−（２−メトキシエチル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−カルボキサミド塩酸塩（１：１）８３ｍｇを、白色粉末の形態で得る。
・ＮＭＲ：１．２０から１．６８（ｍ，４Ｈ）；２．３０から２．８６（部分マスクされたｍ，４Ｈ）；３．００（ｍ，１Ｈ）；３．１２（ｍ，１Ｈ）；３．２０から３．７０（部分マスクされたｍ，９Ｈ）；３．７９（ｍ，１Ｈ）；４．１２（ｍ，１Ｈ）；５．８３（ｍ，１Ｈ）；６．９３（ｍ，２Ｈ）；７．０４（ｍ，２Ｈ）；７．３３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．６９（広幅なｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．８１（広幅なｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．８９（広幅なｍ，１Ｈ）；７．９２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．０１（広幅なｓ，１Ｈ）；８．２６（広幅なｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）；９．３２（広幅なｍ，１Ｈ）；９．４９（広幅なｍ，１Ｈ）
・ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ：６３２＝ＭＨ＋
【実施例８】
【０１１０】
８．１：塩基Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−（｛１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝アミノ）プロピル］−２−（２−エトキシエチル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−カルボキサミド
８．１．１：５−ブロモ−２−（２−エトキシエチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン
５−ブロモ−２−（２−ヒドロキシエチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン０．３６３ｇを、不活性雰囲気下、ジメチルスルホキシド３ｃｍ３に２０℃に近い温度で溶解する。微粉砕した水酸化カリウム９８ｍｇを添加する。反応混合物を、２０℃に近い温度で３０分間撹拌し、次いでヨードメタン０．１３１ｃｍ３を入れる。撹拌を２０℃に近い温度で２０時間継続する。水／氷混合物５０ｃｍ３およびエチルエーテル８０ｃｍ３を添加する。デカントした後、有機相を水１０ｃｍ３、塩化ナトリウム飽和水溶液３０ｃｍ３で３回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターを使用して減圧下（５ｋＰａ）で濃縮する。５−ブロモ−２−（２−エトキシエチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン３５６ｍｇを、無色油の形態で得る。
・ＮＭＲ：１．０９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）３．００（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）３．４５（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）３．５５（ｍ，２Ｈ）３．６２（ｍ，４Ｈ）７．３１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）７．７７（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．２Ｈｚ，１Ｈ）７．９０（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．２Ｈｚ，１Ｈ）
・ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ：２９８（７９Ｂｒ）＝ＭＨ＋；ｍ／ｚ：２５２（７９Ｂｒ）＝（Ｍ−ＯＣ２Ｈ６）＋；ｍ／ｚ：３２０（７９Ｂｒ）＝ＭＮａＨ＋
・ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ：２９７（７９Ｂｒ）＝Ｍ＋；ｍ／ｚ：２６８（７９Ｂｒ）＝（Ｍ−Ｃ２Ｈ５）＋；ｍ／ｚ：２５１（７９Ｂｒ）＝（ｍ／ｚ＝２６８−ＯＨ）＋；ｍ／ｚ：２３８（７９Ｂｒ）＝（ｍ／ｚ＝２５１−ＣＨ）＋；ｍ／ｚ：１５９＝（ｍ／ｚ＝２３８−Ｂｒ）＋
【０１１１】
８．１．２：２−（２−エトキシエチル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−カルボン酸
一酸化炭素を使用して撹拌しパージした３つ口フラスコに、５−ブロモ−２−（２−エトキシエチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン３５０ｍｇ、ジメチルホルムアミド９ｃｍ３、水０．５ｃｍ３、酢酸カリウム０．４３８ｇ、ヨウ化カリウム１９５ｍｇ、酢酸パラジウム５３ｍｇおよびトリフェニルホスフィン１２３ｍｇを、２０℃に近い温度で連続して入れる。反応混合物に一酸化炭素の曝気を施し、次いで１００℃で４時間加熱し、次いで２０℃に近い温度で２０時間加熱する。反応混合物を、Ｃｅｌｉｔｅ  ５４５ペレットを介して濾過し、それをジメチルホルムアミド１０ｃｍ３で２回洗浄する。濾液を、ロータリーエバポレーターを使用して減圧下（５ｋＰａ）で濃縮する。得られた残留物を、水２０ｃｍ３、５Ｍ水酸化ナトリウム２ｃｍ３および酢酸エチル３０ｃｍ３に溶解する。デカントした後、水相をエチルエーテル１０ｃｍ３で洗浄する。次いでそれを、撹拌しながら５Ｍ塩酸溶液で酸性にし（ｐＨ＝４）、次いでジクロロメタン２０ｃｍ３で２回抽出する。有機相を混合し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターを使用して減圧下（５ｋＰａ）で濃縮する。２−（２−エトキシエチル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−カルボン酸１１４ｍｇを、ベージュ色粉末の形態で得る。
・ＮＭＲ：１．０９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）３．２９（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）３．４５（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）３．５６（ｍ，４Ｈ）３．６３（ｍ，２Ｈ）７．４４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）７．９７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）８．０８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）１３．０４（未分割の広幅なｍ，１Ｈ）
・ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２６４＝ＭＨ＋；ｍ／ｚ＝２１８＝（Ｍ−ＯＣ２Ｈ６）＋；ｍ／ｚ＝２８６＝ＭＮａＨ＋
【０１１２】
８．１．３：Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−（｛１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝アミノ）プロピル］−２−（２−エトキシエチル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−カルボキサミド
（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−（｛１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝アミノ）ブタン−２−オール塩酸塩（２：１）２５５ｍｇ、２−（２−エトキシエチル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−カルボン酸１１３．５ｍｇ、ヒドロキシベンゾトリアゾール９ｍｇ、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩１０４ｍｇのジクロロメタン７．６ｃｍ３中懸濁液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０．３ｃｍ３を２０℃に近い温度で注ぐ。反応混合物を、２０℃に近い温度で２０時間撹拌し続ける。得られた懸濁液を濾過し、沈殿物を、ジクロロメタン５ｃｍ３で１回洗浄し、ジイソプロピルエーテル５ｃｍ３で２回洗浄し、次いで真空下で乾燥させる。Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−（｛１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝アミノ）プロピル］−２−（２−エトキシエチル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−カルボキサミド８２ｍｇを、白色粉末の形態で得る。
・ＬＣ−ＭＳ−ＤＡＤ−ＥＬＳＤ：［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ  ６４６；［Ｍ＋Ｈ］−：ｍ／ｚ  ６４４
【０１１３】
８．２：塩Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−（｛１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝アミノ）プロピル］−２−（２−エトキシエチル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−カルボキサミド塩酸塩（１：１）
エチルエーテル中Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−（｛１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝アミノ）プロピル］−２−（２−エトキシエチル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−カルボキサミド８２ｍｇおよび２Ｍ塩酸溶液１ｃｍ３を、アルゴン下２０℃に近い温度で撹拌する。撹拌を停止し、エチルエーテルを除去する。得られたペーストを、真空下４０℃の温度で乾燥させる。Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−（｛１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝アミノ）プロピル］−２−（２−エトキシエチル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−カルボキサミド塩酸塩（１：１）８６ｍｇを、白色粉末の形態で得る。
・ＮＭＲ：１．０９（ｔ，Ｊ＝Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；１．２０から１．４０（ｍ，２Ｈ）；１．４８から１．６５（ｍ，２Ｈ）；２．３０から２．８５（部分マスクされたｍ，４Ｈ）；２．９７から３．７２（部分マスクされたｍ，１０Ｈ）；３．８０（ｍ，１Ｈ）；４．１２（ｍ，１Ｈ）；５．８４（広幅なｍ，１Ｈ）；６．９３（ｍ，２Ｈ）；７．０３（ｍ，２Ｈ）；７．３４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．６９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．８１（広幅なｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．８９（広幅なｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ  １Ｈ）；７．９２（広幅なｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．０２（広幅なｓ，１Ｈ）；８．２９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）；９．３５（広幅なｍ，１Ｈ）；９．６０（広幅なｍ，１Ｈ）
・ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ：６４６＝ＭＨ＋；ｍ／ｚ：６６８＝ＭＮａＨ＋
【実施例９】
【０１１４】
９．１：塩基Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−（｛１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝アミノ）プロピル］−７−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−１−オキソ−２−（１−プロピルブチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−カルボキサミド
９．１．１：メチル１−オキソ−２−（１−プロピルブチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−カルボキシレート
一酸化炭素を使用して撹拌しパージした３つ口フラスコに、５−ブロモ−２−（１−プロピルブチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン１０ｇ、メタノール６５ｃｍ３およびジメチルホルムアミド１３０ｃｍ３を２０℃に近い温度で連続して入れる。［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム１．３５４ｇを反応媒体に添加し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１０．５ｃｍ３を反応混合物に注ぐ。これに一酸化炭素の曝気を施し、次いで７０℃で２０時間加熱する。反応混合物を０℃に近い温度に冷却し、アルゴンでパージし、０．５Ｍ塩酸水溶液３００ｃｍ３および酢酸エチル１０００ｃｍ３を含有する混合物に注いだ後、Ｃｅｌｉｔｅ  ５４５ペレットを介して濾過する。濾液をデカントした後、有機相を水１００ｃｍ３５単位、次いで塩化ナトリウム飽和水溶液１００ｃｍ３２単位で洗浄し、それを硫酸マグネシウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターを使用して減圧下（５ｋＰａ）で濃縮する。得られた生成物１２．５ｇを、シリカフラッシュクロマトグラフィー（カラム：４００ｇ；粒径：１５−４０μｍ；溶離液：５０％ヘプタン／５０％酢酸エチル）によって精製する。各画分を減圧下で濃縮した後、メチル１−オキソ−２−（１−プロピルブチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−カルボキシレート８．８ｇを、黄色油の形態で得る。
・ＮＭＲ：０．８７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ）１．１３−１．３０（ｍ，４Ｈ）１．４１（ｍ，２Ｈ）１．５１（ｍ，２Ｈ）３．２２（ｍ，２Ｈ）３．３０（ｍ，２Ｈ）３．８５（ｓ，３Ｈ）４．６６（ｍ，１Ｈ）７．４７（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）７．９８（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．５Ｈｚ，１Ｈ）８．１３（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．５Ｈｚ，１Ｈ）
・ＥＩ：ｍ／ｚ＝３０３＝Ｍ＋；ｍ／ｚ＝２６０＝（Ｍ−Ｃ３Ｈ７）＋；ｍ／ｚ＝１４５＝（ｍ／ｚ＝２６０−ＣＯＯＣＨ３ＣＨＣ３Ｈ７）＋
・ＥＳ：ｍ／ｚ＝３０４＝ＭＨ＋；ｍ／ｚ＝３２６＝ＭＮａＨ＋；ｍ／ｚ＝３６７＝ＭＡＣＮＨ＋；ｍ／ｚ＝６２９＝（２ＭＮａＨ＋）
【０１１５】
９．１．２：メチル７−ニトロ−１−オキソ−２−（１−プロピルブチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−カルボキシレート
メチル１−オキソ−２−（１−プロピルブチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−カルボキシレート７．９ｇを、不活性雰囲気下、濃（９５％）硫酸６０ｃｍ３に２０℃に近い温度で溶解する。反応混合物を０℃に近い温度に冷却し、次いで硝酸１２ｃｍ３を１時間かけて入れる。温度を０℃近くに３時間維持し、次いで硝酸１２ｃｍ３を再度１時間かけて入れる。反応混合物を、５℃未満の温度で８時間撹拌し続けた後、氷１００ｇおよび水１００ｃｍ３を含有する混合物に注ぐ。水相をジクロロメタン７００ｃｍ３で抽出する。デカントした後、有機相を塩化ナトリウム飽和水溶液１００ｃｍ３２単位で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、次いでロータリーエバポレーターを使用して減圧下（５ｋＰａ）で濃縮する。得られた粗生成物９ｇを、加熱したジイソプロピルエーテル５０ｃｍ３中で粉砕することによって精製する。２０℃に近い温度で濾過した後、ジイソプロピルエーテル２０ｃｍ３２単位で洗浄し、真空下で乾燥させ、メチル７−ニトロ−１−オキソ−２−（１−プロピルブチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−カルボキシレート８．６ｇを、ベージュ色の結晶の形態で得る。
・ＮＭＲ：４．６６（ｔｔ，Ｊ＝１０．０，４．９Ｈｚ，１Ｈ）８．６９（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ）８．７８（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ）
・ＥＳ：ｍ／ｚ：３４９＝ＭＨ＋；ｍ／ｚ：３９０＝ＭＡＣＮＨ＋（アセトニトリル）；ｍ／ｚ：７１９＝（２ＭＮａＨ＋）；ｍ／ｚ：６９７＝２ＭＨ＋
【０１１６】
９．１．３：メチル７−アミノ−１−オキソ−２−（１−プロピルブチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−カルボキシレート
７−ニトロ−１−オキソ−２−（１−プロピルブチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−カルボキシレート８．６ｇ、メタノール１０ｃｍ３および１０％（乾燥ベース）炭素上パラジウム２８ｍｇを、水素２バール下のオートクレーブ中、２５℃の温度で２時間２０分撹拌する。触媒を、Ｃｅｌｉｔｅ  ５４５ペレットを介して濾過し、メタノール１００ｃｍ３２単位で洗浄する。次いで濾液を減圧下（５ｋＰａ）で濃縮する。メチル７−アミノ−１−オキソ−２−（１−プロピルブチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−カルボキシレート７．７ｇを、薄緑色の粉末の形態で得る。
・ＮＭＲ：０．８６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ）１．１３−１．２９（ｍ，４Ｈ）１．３８（ｍ，２Ｈ）１．４９（ｍ，２Ｈ）３．０１（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）３．２０（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）３．８０（ｓ，３Ｈ）４．６４（ｍ，１Ｈ）５．３９（ｓ，２Ｈ）７．２２（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ）７．３８（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ）
・ＥＳ：ｍ／ｚ：３１９＝ＭＨ＋；ｍ／ｚ：３６０＝ＭＡＣＮＨ＋；ｍ／ｚ：６５９＝（２ＭＮａＨ＋）；ｍ／ｚ：６３７＝２ＭＨ＋
【０１１７】
９．１．４：メチル７−［（メチルスルホニル）アミノ］−１−オキソ−２−（１−プロピルブチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−カルボキシレート
メチル７−アミノ−１−オキソ−２−（１−プロピルブチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−カルボキシレート０．５ｇを、不活性雰囲気下、ジクロロメタン５ｃｍ３に２０℃に近い温度で溶解する。ピリジン０．１４２ｃｍ３を反応混合物に注ぎ、次いでそれを５℃に近い温度に冷却する。塩化メタンスルホニル０．１２２ｃｍ３を、３０分かけて入れる。撹拌を２０時間継続すると同時に、それを徐々に２０℃に近い温度に戻す。炭酸水素ナトリウム飽和水溶液２０ｃｍ３および水５ｃｍ３を反応混合物に添加する。撹拌を２０℃に近い温度で１時間継続する。水相をジクロロメタン１０ｃｍ３で抽出する。デカントした後、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、次いでロータリーエバポレーターを使用して減圧下（５ｋＰａ）で濃縮する。得られた粗生成物を、加熱したジイソプロピルエーテル１０ｃｍ３中で粉砕することによって精製する。２０℃に近い温度で濾過した後、ジイソプロピルエーテル５ｃｍ３２単位で洗浄し、真空下で乾燥させ、メチル７−［（メチルスルホニル）アミノ］−１−オキソ−２−（１−プロピルブチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−カルボキシレート０．６ｇを、ピンク色の結晶の形態で得る。
・ＮＭＲ：０．８６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ）１．２１（ｍ，４Ｈ）１．３４−１．５８（ｍ，４Ｈ）３．００（ｓ，３Ｈ）３．１６（ｍ，２Ｈ）３．２９（マスクされたｍ，２Ｈ）３．８５（ｓ，３Ｈ）４．６２（ｍ，１Ｈ）７．８６（ｓ，１Ｈ）８．００（ｓ，１Ｈ）９．９９（ｓ，１Ｈ）
・ＥＳ：ｍ／ｚ：３９７＝ＭＨ＋；ｍ／ｚ：８１６＝（２ＭＮａＨ＋）；ｍ／ｚ：７９３＝２ＭＨ＋
【０１１８】
９．１．５：メチル７−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−１−オキソ−２−（１−プロピルブチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−カルキシレート
メチル７−［（メチルスルホニル）アミノ］−１−オキソ−２−（１−プロピルブチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−カルボキシレート１．４ｇを、不活性雰囲気下、ジメチルホルムアミド１８ｃｍ３に２０℃に近い温度で溶解する。この溶液を０℃に近い温度に冷却し、次いで水素化ナトリウム（油中６０％）１４１ｍｇを２単位添加する。反応混合物を、０℃に近い温度で２時間撹拌する。ヨードメタン０．２６４ｃｍ３を入れ、次いで撹拌を２０時間継続すると同時に、それを２０℃に近い温度に徐々に戻す。氷冷水２０ｃｍ３および酢酸エチル５０ｃｍ３を反応混合物に添加する。デカントした後、有機相を２Ｍ塩酸水溶液２０ｃｍ３、水２０ｃｍ３３単位、次いで塩化ナトリウム飽和水溶液３０ｃｍ３で洗浄する。次いでそれを硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、次いでロータリーエバポレーターを使用して減圧下（５ｋＰａ）で濃縮する。メチル７−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−１−オキソ−２−（１−プロピルブチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−カルボキシレート１．１８７ｇを、ベージュ色の結晶の形態で得る。
・ＮＭＲ：０．８７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，６Ｈ）１．１４−１．３１（ｍ，４Ｈ）１．３４−１．４５（ｍ，２Ｈ）１．４９−１．６０（ｍ，２Ｈ）２．９９（ｓ，３Ｈ）３．２１（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）３．２９（ｓ，３Ｈ）３．３３（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）３．８７（ｓ，３Ｈ）４．６６（ｍ，１Ｈ）７．９７（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）８．１３（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）
・ＥＳ：ｍ／ｚ：４１１＝ＭＨ＋；ｍ／ｚ：４５５＝（ＭＨＣＯＯ−）
【０１１９】
９．１．６：７−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−１−オキソ−２−（１−プロピルブチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−カルボン酸
メチル７−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−１−オキソ−２−（１−プロピルブチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−カルボキシレート０．２５ｇを、ジオキサン５ｃｍ３に２０℃に近い温度で溶解する。１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液１．５２ｃｍ３を添加し、次いで反応混合物を６０℃に近い温度で１時間加熱する。反応混合物に含まれているジオキサンを、ロータリーエバポレーターを使用して減圧下（５ｋＰａ）で濃縮する。エチルエーテル２０ｃｍ３および水１０ｃｍ３を、得られた残留物に添加する。デカントした後、水相を１Ｍ塩酸水溶液１．６ｃｍ３で酸性にする。水相をジクロロメタン２０ｃｍ３で抽出する。デカントした後、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、次いでロータリーエバポレーターを使用して減圧下（５ｋＰａ）で濃縮する。７−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−１−オキソ−２−（１−プロピルブチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−カルボン酸０．２３３ｇを、薄ピンク色の粉末の形態で得る。
・ＮＭＲ：０．８７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，６Ｈ）１．１３−１．３０（ｍ，４Ｈ）１．３５−１．４５（ｍ，２Ｈ）１．４２−１．５７（ｍ，２Ｈ）２．９８（ｓ，３Ｈ）３．２５（ｍ，４Ｈ）３．２８（ｓ，３Ｈ）４．６６（ｍ，１Ｈ）７．９７（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）８．０９（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）１３．３５（未分割の広幅なｍ，１Ｈ）
・ＥＳ：ｍ／ｚ＝３９７＝ＭＨ＋；ｍ／ｚ＝４１９＝ＭＮａＨ＋；ｍ／ｚ＝８１５＝（２ＭＮａＨ＋）；ｍ／ｚ＝７９３＝２ＭＨ＋
【０１２０】
９．１．７：Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−（｛１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝アミノ）プロピル］−７−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−１−オキソ−２−（１−プロピルブチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−カルボキサミド
（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−（｛１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝アミノ）ブタン−２−オール塩酸塩（２：１）２３３ｍｇ、７−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−１−オキソ−２−（１−プロピルブチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−カルボン酸２７８ｍｇ、ヒドロキシベンゾトリアゾール１２ｍｇおよび１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩１４２ｍｇのジクロロメタン１０ｃｍ３中懸濁液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０．４ｃｍ３を２０℃に近い温度で注ぐ。溶液を２０℃に近い温度で２０時間撹拌し続ける。水２０ｃｍ３を反応媒体に添加する。デカントした後、有機相を４０−６３μｍのシリカ１５ｇのペレットを介して濾過する。シリカペレットを、最初にジクロロメタン１５０ｃｍ３で洗浄し、次に５０％酢酸エチル／５０％ジクロロメタンの混合物１５０ｃｍ３で洗浄する。第２の濾液を、ロータリーエバポレーターを使用して減圧下（５ｋＰａ）で濃縮する。Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−（｛１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝アミノ）プロピル］−７−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−１−オキソ−２−（１−プロピルブチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−カルボキサミド３３０ｍｇを、白色気泡の形態で得る。
・ＮＭＲ：０．８６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）０．８７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）０．９４−１．０９（ｍ，４Ｈ）１．２０（ｍ，４Ｈ）１．３３−１．５６（ｍ，４Ｈ）２．４５−２．５４（部分マスクされたｍ，３Ｈ）２．６４（ｍ，２Ｈ）２．７２（未分割の広幅なｍ，１Ｈ）２．９６（ｓ，３Ｈ）３．０３−３．１３（ｍ，３Ｈ）３．２２（ｓ，３Ｈ）３．５５（ｍ，１Ｈ）４．１４（ｍ，１Ｈ）４．６４（ｍ，１Ｈ）４．９５（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ）６．９５（ｍ，２Ｈ）７．０５（ｔｔ，Ｊ＝９．５，１．９Ｈｚ，１Ｈ）７．１８（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）７．４７−７．５５（ｍ，２Ｈ）７．５９（ｍ，１Ｈ）７．６８（ｓ，１Ｈ）７．９０（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）８．２２（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）
・ＬＣ−ＭＳ−ＤＡＤ−ＥＬＳＤ：［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚ＝７７９；［Ｍ−Ｈ］−  ｍ／ｚ＝７７７
【０１２１】
９．２：塩Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−（｛１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝アミノ）プロピル］−７−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−１−オキソ−２−（１−プロピルブチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−カルボキサミド塩酸塩（１：１）
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−（｛１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝アミノ）プロピル］−７−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−１−オキソ−２−（１−プロピルブチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−カルボキサミド３３０ｍｇを、エチルエーテル１０ｃｍ３に２０℃に近い温度で溶解する。エチルエーテル中２Ｍ塩酸溶液１ｃｍ３を添加すると同時に、アルゴン下２０℃の温度で撹拌する。反応混合物が沈殿する。固体を濾過し、エチルエーテル５ｃｍ３で洗浄し、真空下３５℃の温度で３時間乾燥させる。Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−（｛１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝アミノ）プロピル］−７−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−１−オキソ−２−（１−プロピルブチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−カルボキサミド塩酸塩（１：１）３１０ｍｇを、白色粉末の形態で得る。
・ＮＭＲ：このバッチの場合、全シグナルが広幅である：０．８８（ｍ，６Ｈ）；１．１１から１．６７（ｍ，１２Ｈ）；２．３５から３．４０（部分マスクされたｍ，８Ｈ）；２．９９（ｓ，３Ｈ）；３．２６（ｓ，３Ｈ）；３．８３（ｍ，１Ｈ）；４．１２（ｍ，１Ｈ）；４．６５（ｍ，１Ｈ）；５．８８（ｍ，１Ｈ）；６．９７（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．１０（ｔ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．２２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．６９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．８０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．９０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．９２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）；８．００（ｓ，１Ｈ）；８．３９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）；９．３８（未分割の広幅なｍ，１Ｈ）；９．６９（未分割の広幅なｍ，１Ｈ）
・ＥＳ：ｍ／ｚ＝７７９＝ＭＨ＋；ｍ／ｚ＝７７８＝ＭＨ−；ｍ／ｚ＝８２３＝（ＭＨＣＯＯ−）
【実施例１０】
【０１２２】
１０．１：塩基Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−（｛１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝アミノ）プロピル］−２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−カルボキサミド
１０．１．１：１−（１−ブロモエチル）−４−フルオロベンゼン
１−（４−フルオロフェニル）エタノール０．５ｇを、ジクロロメタン２０ｃｍ３に、不活性雰囲気下２０℃に近い温度で溶解する。純粋なブロモ（トリメチル）シラン１．２４ｃｍ３を、２単位で反応混合物に入れる。これを２０℃に近い温度で４８時間撹拌し、次いでそれを塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、相分離カートリッジで乾燥させ、ロータリーエバポレーターを使用して減圧下（５ｋＰａ）で濃縮する。得られた粗生成物７００ｍｇを、シリカペレットを介して濾過することによって精製する（溶離液：１０％酢酸エチル／９０％シクロヘキサン）。各画分を減圧下で濃縮した後、１−（１−ブロモエチル）−４−フルオロベンゼン４３９ｍｇを、無色の濃厚な油の形態で得る。
・ＮＭＲ：ｐｐｍ：１．９８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）５．５３（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）７．１９（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）７．５６（ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．４Ｈｚ，２Ｈ）
・ＥＩ：［Ｍ］＋  ｍ／ｚ＝２０２；［Ｍ−Ｂｒ］＋  ｍ／ｚ＝１２３
【０１２３】
１０．１．２：メチル［２−（２−ブロモフェニル）エチル］カルバメート
無水テトラヒドロフラン３０ｃｍ３中２−（２−ブロモフェニル）エタンアミン５ｇおよび炭酸カリウム１０ｇを、不活性雰囲気下１０℃に近い温度で撹拌する。クロロ炭酸メチル２．５ｃｍ３のテトラヒドロフラン１０ｃｍ３中溶液を、反応混合物に注ぐ。２０℃に近い温度に戻した後、反応混合物を、溶媒の還流下で２時間加熱する。炭酸カリウムを濾過し、テトラヒドロフランで洗浄する。濾液を、ロータリーエバポレーターを使用して減圧下（５ｋＰａ）で濃縮する。メチル［２−（２−ブロモフェニル）エチル］カルバメート３．４３ｇを、無色の濃厚な油の形態で得る。
・ＮＭＲ：２．８５（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）；３．２２（ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）；３．５１（ｓ，３Ｈ）；７．１８（ｍ，１Ｈ）；７．２２（広幅なｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．３１（ｍ，２Ｈ）；７．５９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）
【０１２４】
１０．１．３：５−ブロモ−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン
メチル［２−（２−ブロモフェニル）エチル］カルバメート１．３６ｇおよびリン酸５．２ｇを、不活性雰囲気下１５０℃に近い温度で撹拌する。反応混合物を２０℃に近い温度に冷却し、次いで超音波処理を使用して、それを水および酢酸エチルの混合物で加水分解する。デカントした後、有機相を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液、水、塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、次いでロータリーエバポレーターを使用して減圧下（５ｋＰａ）で濃縮する。５−ブロモ−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン０．１０５ｇを、非晶質のベージュ色の固体の形態で得る。
・ＮＭＲ：２．９８（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）；３．４０（ｄｔ，Ｊ＝３．５および６．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．３０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．７８（広幅なｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．８９（広幅なｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；８．０５（広幅なｓ，１Ｈ）
【０１２５】
１０．１．４：５−ブロモ−２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン
５−ブロモ−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン０．１５ｇのジメチルホルムアミド５ｃｍ３中溶液を、水素化ナトリウム（油中６０％）３１ｍｇおよびジメチルホルムアミド１０ｃｍ３を含有する混合物に、不活性雰囲気下２０℃に近い温度で注ぐ。次いで１−（１−ブロモエチル）−４−フルオロベンゼン０．２ｇのジメチルホルムアミド５ｃｍ３中溶液を、反応混合物に注ぐ。これを２０℃に近い温度で２０時間撹拌する。水および酢酸エチルを反応混合物に添加する。デカントした後、有機相を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、次いでロータリーエバポレーターを使用して減圧下（５ｋＰａ）で濃縮する。得られた粗生成物３２５ｍｇを、シリカペレットを介して濾過することによって精製する（溶離液：２０％酢酸エチル／８０％シクロヘキサン）。各画分を減圧下で濃縮した後、５−ブロモ−２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン１４６ｍｇを、薄黄色の濃厚な油の形態で得る。
・ＮＭＲ：ｐｐｍ：１．５４（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）２．８５（ｍ，１Ｈ）２．９７（ｍ，１Ｈ）３．１０（ｍ，１Ｈ）３．４７（ｍ，１Ｈ）５．９２（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）７．１８（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）７．３３（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）７．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．９Ｈｚ，２Ｈ）７．７８（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．４Ｈｚ，１Ｈ）７．９８（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．４Ｈｚ，１Ｈ）
・ＬＣ−ＭＳ−ＤＡＤ−ＥＬＳＤ：［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚ＝３４８
【０１２６】
１０．１．５：２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−カルボン酸
一酸化炭素を使用して撹拌しパージした３つ口フラスコに、５−ブロモ−２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン０．５３ｇ、ジメチルホルムアミド１２ｃｍ３、水０．７ｃｍ３、酢酸カリウム０．５７０ｇ、ヨウ化カリウム２５３ｍｇ、酢酸パラジウム６８ｍｇおよびトリフェニルホスフィン１６０ｍｇを、２０℃に近い温度で連続して入れる。反応混合物に一酸化炭素の曝気を施し、次いで１００℃で５時間加熱する。反応混合物を２０℃に冷却し、２０時間撹拌する。反応混合物に、一酸化炭素の曝気を再度施し、次いで１００℃で３時間加熱する。それを２０℃に冷却し、濾過し、ジメチルホルムアミドですすぎ、ロータリーエバポレーターを使用して、濾液を減圧下（５ｋＰａ）で蒸発させる。得られた残留物を、５Ｍ水酸化ナトリウム５ｃｍ３および酢酸エチルに溶解する。デカントした後、有機相を水で抽出する。水相を混合し、５Ｍ塩酸５ｃｍ３で酸性にし（ｐＨ＝４−５）、次いで酢酸エチルで抽出する。有機相を、水、塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、次いでロータリーエバポレーターを使用して減圧下（５ｋＰａ）で濃縮する。２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−カルボン酸０．３７５ｇを、薄黄色の濃厚な油の形態で得る。
・ＮＭＲ：１．５４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）３．０２−３．４４（ｍ，４Ｈ）５．９４（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）７．１８（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）７．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．４Ｈｚ，２Ｈ）７．４６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）７．９８（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．５Ｈｚ，１Ｈ）８．１５（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．５Ｈｚ，１Ｈ）１２．８５（未分割の広幅なｍ，１Ｈ）
・ＬＣ−ＭＳ−ＤＡＤ−ＥＬＳＤ：［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚ＝３１４；［Ｍ−Ｈ］−  ｍ／ｚ＝３１２
【０１２７】
１０．１．６：Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−（｛１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝アミノ）プロピル］−２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−カルボキサミド
２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−カルボン酸１３３ｍｇのジクロロメタン２０ｃｍ３中懸濁液に、（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−（｛１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝アミノ）ブタン−２−オール塩酸塩（２：１）２００ｍｇおよびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０．２２１ｃｍ３を、２０℃に近い温度で添加する。ヒドロキシベンゾトリアゾール５．７ｍｇ、ジメチルアミノピリジン５ｍｇおよび１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩９７ｍｇを連続して添加する。溶液を、２０℃に近い温度で６時間撹拌し続ける。反応混合物を、水で洗浄し、次いで塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄する。それを相分離カートリッジで乾燥させ、ロータリーエバポレーターを使用して減圧下（５ｋＰａ）で濃縮する。得られた生成物２９０ｍｇを、シリカフラッシュクロマトグラフィー（カラム：２５ｇ；粒径：１５−４０μｍ；溶離液：２０％シクロヘキサン／８０％酢酸エチル）によって精製する。各画分を減圧下で濃縮した後、Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−（｛１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝アミノ）プロピル］−２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−カルボキサミド０．２０２ｇを、白色がかった気泡の形態で得る。
・ＮＭＲ：１．１９−１．３９（ｍ，２Ｈ）１．４９−１．６８（ｍ，２Ｈ）１．５１（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１．５Ｈ）１．５３（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１．５Ｈ）２．１９−３．２８（ｍ，８Ｈ）３．８２（ｍ，１Ｈ）４．０７（ｍ，１Ｈ）５．８５（未分割の広幅なｍ，１Ｈ）５．９３（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）６．９５−７．１０（ｍ，４Ｈ）７．１９（ｍ，２Ｈ）７．３２−７．４２（ｍ，３Ｈ）７．６１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，０．５Ｈ）７．６４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，０．５Ｈ）７．７２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，０．５Ｈ）７．７５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，０．５Ｈ）７．８６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，０．５Ｈ）７．９０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，０．５Ｈ）７．９６−８．０３（ｍ，２Ｈ）８．２７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，０．５Ｈ）８．２９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，０．５Ｈ）９．３９（広幅なｍ，１Ｈ）９．９２（広幅なｍ，１Ｈ）
・ＬＣ−ＭＳ−ＤＡＤ−ＥＬＳＤ：［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚ＝６９６；［Ｍ−Ｈ］−  ｍ／ｚ＝６９４
【０１２８】
１０．２：塩Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−（｛１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝アミノ）プロピル］−２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−カルボキサミド塩酸塩（１：１）
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−（｛１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝アミノ）プロピル］−２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−カルボキサミド２０２ｍｇを、エチルエーテルおよび数滴のメタノールを含有する混合物に、２０℃に近い温度で溶解する。エチルエーテル中１Ｍ塩酸溶液５ｃｍ３を添加する。反応混合物を、ロータリーエバポレーターを使用して減圧下（５ｋＰａ）で濃縮する。得られた固体をジイソプロピルエーテル中で粉砕し、濾過し、乾燥させる。Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−（｛１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝アミノ）プロピル］−２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−カルボキサミド塩酸塩（１：１）２０６ｍｇを、非晶質の白色固体の形態で得る。
・ＮＭＲ：このバッチの場合、以下のものが観察される限り異性体の５０％／５０％の混合物が得られている：１．１８から１．４０（ｍ，２Ｈ）；１．４８から１．６８（ｍ，５Ｈ）；２．２０から３．２８（ｍ，８Ｈ）；３．８１（ｍ，１Ｈ）；４．０９（ｍ，１Ｈ）；５．８３（未分割の広幅なｍ，１Ｈ）；５．９３（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；６．９５から７．１０（ｍ，４Ｈ）；７．１９（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，０．５Ｈ）；７．２０（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，０．５Ｈ）；７．３０から７．４２（ｍ，３Ｈ）；７．６０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，０．５Ｈ）；７．６５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，０．５Ｈ）；７．７１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，０．５Ｈ）；７．７５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，０．５Ｈ）；７．８８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，０．５Ｈ）；７．９０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，０．５Ｈ）；８．００（ｍ，２Ｈ）；８．２７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，０．５Ｈ）；８．２９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，０．５Ｈ）；９．４０（広幅なｍ，１Ｈ）；９．９２（広幅なｍ，１Ｈ）
・融点：１５７℃
【実施例１１】
【０１２９】
１１．１  塩基Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−（｛１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝アミノ）プロピル］−６−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−１−オキソ−２−（１−プロピルブチル）イソインドリン−３−メチル−４−カルボキサミド
１１．１．１：メチル１−オキソ−２−（１−プロピルブチル）イソインドリン−４−カルボキシレート
一酸化炭素を使用して撹拌しパージした３つ口フラスコに、４−ブロモ−２−（１−プロピルブチル）イソインドリン−１−オン（実施例１．１．２で調製した）３．４８１ｇを、メタノール４０ｃｍ３および無水ジメチルホルムアミド８０ｃｍ３の混合物に溶解する。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン３．９０８ｇおよび［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム４９３ｍｇを連続して添加する。反応混合物に一酸化炭素の曝気を施し、それを７０℃に近い温度で６時間３０分加熱する。反応混合物を０℃に近い温度に冷却し、それに１Ｍ塩化水素水溶液１８０ｃｍ３および酢酸エチル１０００ｃｍ３を連続して添加する。混合物を、セライトペレットを介して濾過する。有機相を分離し、蒸留水５×１００ｃｍ３および塩化ナトリウム飽和溶液２×１００ｃｍ３で連続して洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターを使用して減圧下（５ｋＰａ）で濃縮する。残った赤色油を、カラムクロマトグラフィー（シリカ６０カラム−粒径１５−４０μｍ−２００ｇ−溶離液：８０％シクロヘキサン／２０％酢酸エチル）によって精製する。画分を減圧下（５ｋＰａ）で濃縮する。メチル１−オキソ−２−（１−プロピルブチル）イソインドリン−４−カルボキシレート１．９２ｇを黄色油の形態で得る。
・ＮＭＲ：０．８６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，６Ｈ）１．１７（ｍ，４Ｈ）１．４９−１．７０（ｍ，４Ｈ）３．９１（ｓ，３Ｈ）４．２７（ｍ，１Ｈ）４．５６（ｓ，２Ｈ）７．６７（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）７．９５（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．３Ｈｚ，１Ｈ）８．１５（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．３Ｈｚ，１Ｈ）
・ＬＣ−ＭＳ−ＤＡＤ−ＥＬＳＤ：［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚ＝２９０；［２Ｍ＋Ｎａ］＋  ｍ／ｚ＝６０１
【０１３０】
１１．１．２：メチル６−ニトロ−１−オキソ−２−（１−プロピルブチル）イソインドリン−４−カルボキシレート
３つ口フラスコ中、メチル１−オキソ−２−（１−プロピルブチル）イソインドリン−４−カルボキシレート１．９２ｇを、濃硫酸２０ｃｍ３に溶解する。反応混合物を０℃に近い温度に冷却する。濃（６０％−密度１．３８）硝酸３ｃｍ３を３０分かけて入れると同時に、反応媒体を０℃に近い温度に維持し、次いで２０℃に近い温度にそれを戻す。混合物をこの温度で１２時間撹拌し、次いで濃硝酸２．６０ｃｍ３を再度添加し、撹拌を２時間継続する。反応媒体を氷３０ｇおよび蒸留水３０ｃｍ３の混合物に注ぐと同時に撹拌し、次いで酢酸エチル２００ｃｍ３を使用して抽出する。有機相を塩化ナトリウム飽和溶液２×１５０ｃｍ３を使用して洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、次いでロータリーエバポレーターを使用して減圧下（５ｋＰａ）で濃縮する。残った黄色油をカラムクロマトグラフィー（シリカ６０カラム−粒径１５−４０μｍ−２００ｇ−溶離液：８０％シクロヘキサン／２０％酢酸エチル）によって精製する。画分を減圧下（５ｋＰａ）で濃縮する。メチル６−ニトロ−１−オキソ−２−（１−プロピルブチル）イソインドリン−４−カルボキシレートを含有する混合物１．５７ｇを得、それをさらなる精製なしに次のステップで使用する。
・ＮＭＲ：０．８７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，６Ｈ）１．１８（ｍ，４Ｈ）１．５０−１．７４（ｍ，４Ｈ）３．９７（ｓ，３Ｈ）４．２８（ｍ，１Ｈ）４．７１（ｓ，２Ｈ）８．５４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）８．７７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）
・ＬＣ−ＭＳ−ＤＡＤ−ＥＬＳＤ：［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚ＝３３５；［Ｍ−Ｈ］−  ｍ／ｚ＝３３３
【０１３１】
１１．１．３：メチル６−アミノ−１−オキソ−２−（１−プロピルブチル）イソインドリン−４−カルボキシレート
オートクレーブ中、メチル６−ニトロ−１−オキソ−２−（１−プロピルブチル）イソインドリン−４−カルボキシレート１．５２ｇを、メタノール１５ｃｍ３に溶解する。５％炭素上パラジウム１００ｍｇのメタノール１ｃｍ３中懸濁液を添加する。オートクレーブを、２バールの水素圧力下に置き、混合物を２５℃に近い温度で５分間撹拌する。反応媒体を、セライトペレットを介して濾過する。セライトを、メタノール２×１０ｃｍ３を使用してすすぎ、次いで有機相を、ロータリーエバポレーターを使用して減圧下（５ｋＰａ）で濃縮する。残った黄色油を、カラムクロマトグラフィーによって精製する（シリカ６０カラム−粒径１５−４０μｍ−１５０ｇ−溶離液：６０％シクロヘキサン／４０％酢酸エチル）。画分を減圧下（５ｋＰａ）で濃縮する。メチル６−アミノ−１−オキソ−２−（１−プロピルブチル）イソインドリン−４−カルボキシレート１．０５ｇを、薄黄色の固体の形態で得る。
・ＮＭＲ：０．８５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，６Ｈ）１．１５（ｍ，４Ｈ）１．４５−１．６７（ｍ，４Ｈ）３．８５（ｓ，３Ｈ）４．２０（ｍ，１Ｈ）４．３２（ｓ，２Ｈ）５．６３（ｓ，２Ｈ）７．０６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）７．３８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）
・ＬＣ−ＭＳ−ＤＡＤ−ＥＬＳＤ：［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚ＝３０５；［２Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚ＝６０９
・融点＝１１４℃
【０１３２】
１１．１．４：メチル６−［（メチルスルホニル）アミノ］−１−オキソ−２−（１−プロピルブチル）イソインドリン−４−カルボキシレート
３つ口フラスコ中、メチル６−アミノ−１−オキソ−２−（１−プロピルブチル）イソインドリン−４−カルボキシレート５００ｍｇを、ジクロロメタン５ｃｍ３に溶解する。ピリジン１５０μｌを添加し、反応混合物を０℃に近い温度に冷却する。塩化メタンスルホニル１８８ｍｇを１５分かけて添加し、次いで混合物を２５℃に近い温度に戻し、１２時間撹拌する。蒸留水５ｃｍ３および塩化ナトリウム飽和溶液２０ｃｍ３を連続して添加し、２５℃に近い温度で１時間撹拌する。ジクロロメタン１０ｃｍ３を添加する。有機相を分離し、乾燥させ、次いでロータリーエバポレーターを使用して減圧下（５ｋＰａ）で濃縮する。残った黄色固体を、加熱したジイソプロピルエーテル１５ｃｍ３で粉砕する。混合物を２５℃に近い温度に戻す。残った固体を濾過し、次いでジイソプロピルエーテル２×５ｃｍ３ですすぐ。メチル６−［（メチルスルホニル）アミノ］−１−オキソ−２−（１−プロピルブチル）イソインドリン−４−カルボキシレート５７４ｍｇを、ベージュ色の固体の形態で得る。
・ＮＭＲ：０．８６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，６Ｈ）１．１６（ｍ，４Ｈ）１．４６−１．７０（ｍ，４Ｈ）３．０３（ｓ，３Ｈ）３．９０（ｓ，３Ｈ）４．２４（ｍ，１Ｈ）４．４９（ｓ，２Ｈ）７．７３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）７．９８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）１０．１９（未分割の広幅なｍ，１Ｈ）
・ＬＣ−ＭＳ−ＤＡＤ−ＥＬＳＤ：［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚ＝３８３；［２Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚ＝７６５（ベースピーク）；［Ｍ−Ｈ］−  ｍ／ｚ＝３８１
・融点＝１７３℃
【０１３３】
１１．１．５：メチル６−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−１−オキソ−２−（１−プロピルブチル）イソインドリン−４−カルボキシレートおよびメチル６−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−１−オキソ−２−（１−プロピルブチル）イソインドリン−３−メチル−４−カルボキシレート
３つ口フラスコ中、メチル６−［（メチルスルホニル）アミノ］−１−オキソ−２−（１−プロピルブチル）イソインドリン−４−カルボキシレート５００ｍｇを、無水ジメチルホルムアミド１０ｃｍ３に溶解し、反応混合物を０℃に近い温度に冷却する。水素化ナトリウムの油中懸濁液３８ｍｇを添加し、反応混合物を０℃に近い温度で２時間撹拌する。ヨウ化メチル１００μｌを、シリンジを使用して添加する。温度を２５℃に近い温度に戻し、撹拌を１２時間継続する。水素化ナトリウムの油中懸濁液３８ｍｇを再度添加する。３０分間撹拌した後、２５℃に近い温度で、ヨウ化メチル１００μｌを再度添加する。媒体を２５℃に近い温度で３時間撹拌し、次いで蒸留水２０ｃｍ３および酢酸エチル２０ｃｍ３を添加する。有機相を分離し、２Ｎ塩化水素水溶液２０ｃｍ３、蒸留水２０ｃｍ３３単位および塩化ナトリウム飽和溶液２０ｃｍ３で連続して洗浄し、乾燥させ、次いで最後にロータリーエバポレーターを使用して減圧下（５ｋＰａ）で濃縮する。残った黄色固体を、カラムクロマトグラフィー（シリカ６０カラム−粒径：１５−４０μｍ−７０ｇ−溶離液：６０％シクロヘキサン／４０％酢酸エチル−４５ｃｍ３／分）によって精製する。画分１５から２３および２７から４２を、減圧下（５ｋＰａ）で濃縮して、それぞれメチル６−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−１−オキソ−２−（１−プロピルブチル）イソインドリン−３−メチル−４−カルボキシレート１７０ｍｇを得る。
・ＮＭＲ：０．８８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）０．８９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）１．１３−１．４１（ｍ，４Ｈ）１．４５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）１．５２−１．９８（ｍ，４Ｈ）３．００（ｓ，３Ｈ）３．３３（ｓ，３Ｈ）３．８６（ｍ，１Ｈ）３．９２（ｓ，３Ｈ）４．９２（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）７．９０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）８．０７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）
・ＬＣ−ＭＳ−ＤＡＤ−ＥＬＳＤ：［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚ＝４１１（ベースピーク）；［２Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚ＝８２１
・融点＝１７４℃
および２８４ｍｇのメチル６−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−１−オキソ−２−（１−プロピルブチル）イソインドリン−４−カルボキシレート：
・融点＝１８３℃
【０１３４】
１１．１．６：６−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−１−オキソ−２−（１−プロピルブチル）イソインドリン−３−メチル−４−カルボン酸
１つ口フラスコ中、実施例１１．１．５で得られたカラムクロマトグラフィーによる分離後のメチル６−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−１−オキソ−２−（１−プロピルブチル）イソインドリン−３−メチル−４−カルボキシレート１５７ｍｇを、ジオキサン５ｃｍ３に溶解し、１Ｍ水酸化ナトリウム溶液０．９５６ｃｍ３を添加する。反応混合物を６０℃に近い温度で９０分間加熱する。次いで反応混合物を、ロータリーエバポレーターを使用して、減圧下（５ｋＰａ）で濃縮乾燥させる。残った固体を、ジエチルエーテル２０ｃｍ３および蒸留水１０ｃｍ３に溶解する。水相を分離し、次いで１Ｍ塩化水素水溶液１．２ｃｍ３を使用して酸性にする。固体が現れる。それをジクロロメタン２０ｃｍ３２単位で処理する。有機相を乾燥させ、次いでロータリーエバポレーターを使用して減圧下（５ｋＰａ）で濃縮する。６−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−１−オキソ−２−（１−プロピルブチル）イソインドリン−３−メチル−４−カルボン酸１３０ｍｇを、ベージュ色の固体の形態で得る。
・ＮＭＲ：０．８８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）０．８９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）１．１７−１．４２（ｍ，４Ｈ）１．４９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）１．５３−２．００（ｍ，４Ｈ）３．０１（ｓ，３Ｈ）３．３３（マスクされたｓ，３Ｈ）３．８８（ｍ，１Ｈ）４．９３（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）７．８５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）８．０６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）１３．７（未分割の非常に広幅なｍ，１Ｈ）
・ＬＣ−ＭＳ−ＤＡＤ−ＥＬＳＤ：［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚ＝３９７；［Ｍ−Ｈ］−  ｍ／ｚ＝３９５
・融点＝２００℃
【０１３５】
１１．１．７：Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−（｛１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝アミノ）プロピル］−６−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−１−オキソ−２−（１−プロピルブチル）イソインドリン−３−メチル−４−カルボキサミド
アルゴン雰囲気下２０℃に近い温度で、６−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−１−オキソ−２−（１−プロピルブチル）イソインドリン−３−メチル−４−カルボン酸１２２ｍｇおよび（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−（｛１−［３−トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝アミノ）ブタン−２−オール塩酸塩（２：１）１１４６ｍｇのジクロロメタン１５ｃｍ３中溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０．２１５ｃｍ３、４−ジメチルアミノピリジン４ｍｇ、次いで１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール６ｍｇおよび１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩７４ｍｇを添加する。溶液を、アルゴン下２０℃に近い温度で１５時間撹拌し続ける。次いで、反応媒体を減圧下（５ｋＰａ）で濃縮する。残った固体を、シリカフラッシュクロマトグラフィー（カラム：７０ｇ；タイプＳｕｐｅｒＶａｒｉｏＰｒｅｐ  Ｄ４０−Ｓｉ６０、粒径：１５−４０μｍのシリカ；溶離液：３０％シクロヘキサン／７０％酢酸エチル）によって精製する。各画分を減圧下で濃縮した後、Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−（｛１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝アミノ）プロピル］−６−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−１−オキソ−２−（１−プロピルブチル）イソインドリン−３−メチル−４−カルボキサミドを、ベージュ色の気泡の形態で得る。
【０１３６】
１１．２  塩Ｎ［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−（｛１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝アミノ）プロピル］−６−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−１−オキソ−２−（１−プロピルブチル）イソインドリン−３−メチル−４−カルボキサミド塩酸塩（１：１）
実施例１１．１．７で得られた気泡を、ジエチルエーテル１０ｃｍ３に溶解する。エチルエーテル中１Ｎ塩酸溶液３ｃｍ３、次いでメタノール２ｃｍ３を、２０℃に近い温度で撹拌しながら添加する。反応混合物を減圧下（５ｋＰａ）で濃縮乾燥させる。残留物をジイソプロピルエーテル５ｃｍ３で粉砕し、形成した固体を濾過し、次いで大気圧下２０℃に近い温度で乾燥させる。Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−（｛１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝アミノ）プロピル］−６−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−１−オキソ−２−（１−プロピルブチル）イソインドリン−３−メチル−４−カルボキサミド塩酸塩（１：１）塩酸塩１９８ｍｇを、白色固体の形態で得る。
・ＮＭＲ：０．８２−０．９１（ｍ，７．５Ｈ）０．９７（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１．５Ｈ）１．０９−１．９１（ｍ，１２Ｈ）２．５８−２．８７（ｍ，２Ｈ）２．９８−３．１７（ｍ，２Ｈ）３．０２（ｓ，１．５Ｈ）３．０５（ｓ，１．５Ｈ）３．３１（ｓ，１．５Ｈ）３．３６（ｓ，１．５Ｈ）３．７８（ｍ，１Ｈ）３．９４（ｍ，１Ｈ）４．１４（ｍ，１Ｈ）４．６４（ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，０．５Ｈ）４．７０（ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，０．５Ｈ）５．９３（広幅なｍ，１Ｈ）６．８５−７．０８（ｍ，３Ｈ）７．５４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，０．５Ｈ）７．５８−８．００（ｍ，５．５Ｈ）８．７４（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，０．５Ｈ）８．８１（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，０．５Ｈ）９．４４（広幅なｍ，１Ｈ）９．７４（広幅なｍ，０．５Ｈ）９．８８（広幅なｍ，０．５Ｈ）
・ＬＣ−ＭＳ−ＤＡＤ−ＥＬＳＤ：［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚ＝７７９
・融点＝１９３℃
【実施例１２】
【実施例１２】
【０１３７】
１２．１  塩基Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−（｛１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝アミノ）プロピル］−６−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−１−オキソ−２−（１−プロピルブチル）イソインドリン−４−カルボキサミド
１２．１．１：６−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−１−オキソ−２−（１−プロピルブチル）イソインドリン−４−カルボン酸
１つ口フラスコ中、実施例１１．１．５で得られたカラムクロマトグラフィーによる分離後のメチル６−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−１−オキソ−２−（１−プロピルブチル）イソインドリン−４−カルボキシレート２６７ｍｇを、ジオキサン７ｃｍ３に溶解し、１Ｍ水酸化ナトリウム溶液１．６８ｃｍ３を添加する。反応混合物を、６０℃に近い温度で９０分間撹拌する。次いで反応混合物を、ロータリーエバポレーターを使用して、減圧下（５ｋＰａ）で濃縮乾燥させる。残った固体をジエチルエーテル２０ｃｍ３および蒸留水１０ｃｍ３に溶解する。水相を分離し、次いで１Ｍ塩化水素水溶液１．８ｃｍ３を使用して酸性にする。固体が現れる。それを、ジクロロメタン２０ｃｍ３２単位で処理する。有機相を乾燥させ、次いでロータリーエバポレーターを使用して減圧下（５ｋＰａ）で濃縮する。６−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−１−オキソ−２−（１−プロピルブチル）イソインドリン−４−カルボン酸２５７ｍｇを、ベージュ色の固体の形態で得る。
・ＮＭＲ：０．８８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，６Ｈ）１．１９（ｍ，４Ｈ）１．４６−１．７３（ｍ，４Ｈ）３．０１（ｓ，３Ｈ）３．２５−３．４５（マスクされたｓ，３Ｈ）４．２７（ｍ，１Ｈ）４．５５（ｓ，２Ｈ）７．９２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）８．０９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）１２．０−１４．０（未分割の非常に広幅なｍ，１Ｈ）
・ＬＣ−ＭＳ−ＤＡＤ−ＥＬＳＤ：［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚ＝３８３；［Ｍ−Ｈ］−  ｍ／ｚ＝３８１
・融点＝２０６℃
【０１３８】
１２．１．２：アルゴン雰囲気下、２０℃に近い温度で、６−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−１−オキソ−２−（１−プロピルブチル）イソインドリン−４−カルボン酸１５０ｍｇおよび（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−（｛１−［３−トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝アミノ）ブタン−２−オール塩酸塩（２：１）１８５ｍｇのジクロロメタン１９ｃｍ３中溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０．２７４ｃｍ３、４−ジメチルアミノピリジン５ｍｇ、次いで１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール８ｍｇおよび１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩９４ｍｇを添加する。溶液を、アルゴン下２０℃に近い温度で１５時間撹拌し続ける。次いで反応媒体を減圧下（５ｋＰａ）で濃縮する。残った固体を、シリカフラッシュクロマトグラフィー（カラム：７０ｇ；タイプＳｕｐｅｒＶａｒｉｏＰｒｅｐＤ４０−Ｓｉ６０、粒径：１５−４０μｍのシリカ；溶離液：３０％シクロヘキサン／７０％酢酸エチル）によって精製する。各画分を減圧下で濃縮した後、Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−（｛１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝アミノ）プロピル］−６−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−１−オキソ−２−（１−プロピルブチル）イソインドリン−４−カルボキサミドを、ベージュ色の気泡の形態で得る。
【０１３９】
１２．２：塩Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−（｛１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝アミノ）プロピル］−６−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−１−オキソ−２−（１−プロピルブチル）イソインドリン−４−カルボキサミド塩酸塩（１：１）
１２．１．２で得られた気泡を、ジエチルエーテル１０ｃｍ３に溶解する。エチルエーテル中１Ｎ塩酸溶液４ｃｍ３、次いでメタノール１ｃｍ３を、撹拌しながら２０℃に近い温度で添加する。メタノール２ｃｍ３を添加し、次いで反応混合物を減圧下（５ｋＰａ）で濃縮乾燥させる。残留物を、ジイソプロピルエーテル５ｃｍ３で粉砕し、形成した固体を濾過し、次いで大気圧下２０℃に近い温度で乾燥させる。Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−（｛１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝アミノ）プロピル］−６−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−１−オキソ−２−（１−プロピルブチル）イソインドリン−４−カルボキサミド塩酸塩（１：１）２０３ｍｇを、白色固体の形態で得る。
・ＮＭＲ：０．８５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，６Ｈ）１．０６−１．６５（ｍ，１２Ｈ）２．７４（ｍ，１Ｈ）２．８７（ｄｄ，Ｊ＝１４．２，１０．８Ｈｚ，１Ｈ）３．００−３．１５（ｍ，２Ｈ）３．０４（ｓ，３Ｈ）３．３４（ｓ，３Ｈ）３．９６（ｍ，１Ｈ）４．１１（ｍ，１Ｈ）４．２２（ｍ，１Ｈ）４．２４（ｓ，２Ｈ）５．９１（未分割の広幅なｍ，１Ｈ）６．９２−７．０１（ｍ，３Ｈ）７．６０（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）７．７３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）７．８２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）７．８９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）７．９１（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）７．９７（ｓ，１Ｈ）８．７０（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）９．４０（広幅なｍ，１Ｈ）９．６９（広幅なｍ，１Ｈ）
・ＬＣ−ＭＳ−ＤＡＤ−ＥＬＳＤ：［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚ＝７６５；［Ｍ−Ｈ］−  ｍ／ｚ＝７６３
・融点＝１９４℃
【実施例１３】
【実施例１３】
【０１４０】
１３．１：塩基Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−（｛１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝アミノ）プロピル］−７−トリフルオロメチル−１−オキソ−２−（１プロピルブチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−カルボキサミド
１３．１．１：Ｎ−［２−（２−ブロモ−４−トリフルオロメチルフェニル）エチル］ヘプタン−４−アミン
２−ブロモ−４−トリフルオロメチルフェネチルアミン塩酸塩１ｇのジクロロエタン２５ｃｍ３中懸濁液に、不活性雰囲気下でトリエチルアミン０．５ｃｍ３を添加する。２０℃に近い温度で３０分間撹拌した後、蒸留水５ｃｍ３を添加し、撹拌を３０分間継続する。２相を分離し、有機相を乾燥させる。得られた溶液に、４−ヘプタノン３７５ｍｇおよびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム９７０ｍｇを連続して添加する。反応混合物を２０℃に近い温度で１５時間撹拌する。次いで、炭酸水素ナトリウム飽和溶液２０ｃｍ３を反応媒体に添加する。有機相をデカントし、水層から分離し、次いで蒸留水１５ｃｍ３および塩化ナトリウム飽和溶液１５ｃｍ３で連続して洗浄する。有機相を乾燥させ、次いでロータリーエバポレーターを使用して減圧下（５ｋＰａ）で濃縮する。Ｎ−［２−（２−ブロモ−４−トリフルオロメチルフェニル）エチル］ヘプタン−４−アミン１．１６ｇを、無色油の形態で得る。
・ＮＭＲ：０．８３（ｍ，６Ｈ）１．２５（ｍ，８Ｈ）１．３５（広幅なｓ，１Ｈ）２．４４（ｍ，１Ｈ）２．７５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）２．８８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）７．５９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）７．６８（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．０Ｈｚ，１Ｈ）７．９２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）
・ＬＣ−ＭＳ−ＤＡＤ−ＥＬＳＤ：［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚ＝３６６
【０１４１】
１３．１．２：メチル［２−（２−ブロモ−４−トリフルオロメチルフェニル）エチル］（１−プロピルブチル）−カルバメート
Ｎ−［２−（２−ブロモ−４−トリフルオロメチルフェニル）エチル］ヘプタン−４−アミン７７０ｍｇの無水テトラヒドロフラン１５ｃｍ３および炭酸カリウム５００ｍｇ中溶液を、不活性雰囲気下５℃に近い温度で撹拌する。クロロギ酸メチル０．１９ｃｍ３を、反応混合物に５分かけて入れる。反応混合物を１５時間かけて還流し、不溶性材料を濾過によって分離し、濾液を、ロータリーエバポレーターを使用して減圧下（５ｋＰａ）で濃縮する。残った油を、１０％酢酸エチルおよび９０％シクロヘキサンの混合物を溶離液として使用して、シリカペレットを介して濾過することによって精製する。次いで有機相を、ロータリーエバポレーターを使用して減圧下（５ｋＰａ）で濃縮乾燥させて、メチル［２−（２−ブロモ−４−トリフルオロメチルフェニル）エチル］（１−プロピルブチル）カルバメート６６６ｍｇを無色油の形態で得る。
・ＮＭＲ：０．８４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，６Ｈ）１．１７（ｍ，４Ｈ）１．２７−１．５０（ｍ，４Ｈ）３．０２（ｍ，２Ｈ）３．２０（ｍ，２Ｈ）３．６３（ｓ，３Ｈ）３．８６（ｍ，０．３４Ｈ）３．９６（ｍ，０．６６Ｈ）７．５７（ｍ，１Ｈ）７．７２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）７．９６（ｓ，１Ｈ）
・ＬＣ−ＭＳ−ＤＡＤ−ＥＬＳＤ：［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚ＝４２４
【０１４２】
１３．１．３：５−ブロモ−７−トリフルオロメチル−２−（１−プロピルブチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン
メチル［２−（２−ブロモ−４−トリフルオロメチルフェニル）エチル］（１−プロピルブチル）カルバメート６６０ｍｇを、不活性雰囲気下、１０℃に近い温度でジクロロメタン１５ｃｍ３に溶解する。４−ジメチルアミノピリジン５７５ｍｇを反応混合物に添加する。トリフルオロメタンスルホン酸無水物１．３２ｃｍ３の無水ジクロロメタン２ｃｍ３中溶液を、反応混合物に５分かけて注ぐ。反応混合物を２０℃に近い温度で１５時間撹拌し続ける。炭酸水素ナトリウム飽和水溶液２０ｃｍ３を反応媒体に添加する。この撹拌を３０分間継続し、次いでジクロロメタン２０ｃｍ３を混合物に添加する。有機相をデカントし、次いで０．１Ｍ塩酸水溶液１００ｃｍ３および炭酸水素ナトリウム飽和水溶液２０ｃｍ３で連続して洗浄する。次に有機相を乾燥させ、次いでロータリーエバポレーターを使用して減圧下（５ｋＰａ）で濃縮する。次いで残った固体を、シリカを介する濾過（シリカ６０−粒径１５−４０μｍ−溶離液：５０％エチル酢酸エチル／５０％シクロヘキサン）によって精製する。有機相を減圧下（５ｋＰａ）で濃縮する。５−ブロモ−７−トリフルオロメチル−２−（１−プロピルブチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン５１９ｍｇを黄色油の形態で得る。
・ＮＭＲ：０．８７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ）１．１５−１．３４（ｍ，４Ｈ）１．４２（ｍ，２Ｈ）１．５３（ｍ，２Ｈ）３．０５（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）３．４２（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）４．６４（ｍ，１Ｈ）８．１５（広幅なｓ，１Ｈ）８．１７（広幅なｓ，１Ｈ）
・ＬＣ−ＭＳ−ＤＡＤ−ＥＬＳＤ：［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚ＝３９２
【０１４３】
１３．１．４：７−トリフルオロメチル−１−オキソ−２−（１−プロピルブチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−カルボン酸
一酸化炭素を使用して撹拌しパージした３つ口フラスコに、５−ブロモ−７−トリフルオロメチル−２−（１−プロピルブチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン５００ｍｇ、ジメチルホルムアミド１６ｃｍ３、水０．８ｃｍ３、酢酸カリウム４８２ｍｇ、ヨウ化カリウム２２２ｍｇ、酢酸パラジウム２８ｍｇおよびトリフェニルホスフィン６８ｍｇを、２０℃に近い温度で連続して入れる。反応混合物に一酸化炭素の曝気を施し、次いで１００℃に近い温度で６時間加熱する。反応混合物を２５℃に冷却し、次いでロータリーエバポレーターを使用して減圧下（５ｋＰａ）で濃縮する。残留物を酢酸エチル５０ｃｍ３に溶解する。ｐＨを１Ｍ水酸化ナトリウムでアルカリにする（ｐＨ＞１０）。２相をデカントし、分離する。水相を、撹拌しながら５Ｍ塩酸溶液で酸性にし（ｐＨ＝２）、次いで酢酸エチル３０ｃｍ３で抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターを使用して減圧下（５ｋＰａ）で濃縮する。７−トリフルオロメチル−１−オキソ−２−（１−プロピルブチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−カルボン酸３３６ｍｇを、白色がかった非晶質固体の形態で得る。
・ＮＭＲ：０．８７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，６Ｈ）１．１５−１．３１（ｍ，４Ｈ）１．４１（ｍ，２Ｈ）１．５３（ｍ，２Ｈ）３．３６（広幅なｓ，４Ｈ）４．６６（ｍ，１Ｈ）８．２３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）８．３２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）１３．６０（未分割の広幅なｍ，１Ｈ）
・ＬＣ−ＭＳ−ＤＡＤ−ＥＬＳＤ：［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚ＝３５８；［Ｍ−Ｈ］−  ｍ／ｚ＝３５６
【０１４４】
１３．１．５：Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−（｛１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝アミノ）プロピル］−７−トリフルオロメチル−１−オキソ−２−（１−プロピルブチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−カルボキサミド
アルゴン雰囲気下２０℃に近い温度で、７−トリフルオロメチル−１−オキソ−２−（１−プロピルブチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−カルボン酸１５０ｍｇのジクロロメタン２０ｃｍ３中溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０．３０ｃｍ３、４−ジメチルアミノピリジン５ｍｇおよび（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−（｛１−［３−トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝アミノ）ブタン−２−オール塩酸塩２００ｍｇ、次いで１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール８．５ｍｇおよび１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩１００ｍｇを添加する。溶液を、アルゴン下２０℃に近い温度で３時間撹拌し続ける。次いで反応媒体を、蒸留水２０ｃｍ３および塩化ナトリウム飽和水溶液２０ｃｍ３で連続して洗浄する。有機相をデカントし、乾燥させ、次いで減圧下（５ｋＰａ）で濃縮する。残った固体を、シリカフラッシュクロマトグラフィー（カラム：３０ｇ；タイプ：ＳｕｐｅｒＶａｒｉｏＰｒｅｐＤ４０−ＳＩ６０、粒径：１５−４０μｍのシリカ；溶離液：９０％シクロヘキサン／１０％酢酸エチル）によって精製する。各画分を減圧下で濃縮した後、Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−（｛１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝アミノ）プロピル］−７−トリフルオロメチル−１−オキソ−２−（１−プロピルブチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−カルボキサミド２３８ｍｇを、無色油の形態で得る。
【０１４５】
１３．２：塩Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−（｛１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝アミノ）プロピル］−７−トリフルオロメチル−１−オキソ−２−（１−プロピルブチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−カルボキサミド塩酸塩
次いで、ステップ１３．１で得られた油をエチルエーテル５ｃｍ３に溶解する。エチルエーテル中１Ｎ塩酸溶液１ｃｍ３、次いでメタノール１ｃｍ３を、撹拌しながら２０℃の温度で添加する。反応混合物を減圧下（５ｋＰａ）で濃縮乾燥させる。残留物を、ジイソプロピルエーテル１０ｃｍ３で粉砕し、得られた固体を濾過し、次いで大気圧下２０℃に近い温度で乾燥させる。Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−（｛１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝アミノ）プロピル］−７−フルオロ−１−オキソ−２−（１−プロピルブチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−カルボキサミド塩酸塩２４９ｍｇを、白色固体の形態で得る。
・ＮＭＲ：０．８６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ  ３Ｈ）０．８７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）１．１１−１．６９（ｍ，１２Ｈ）２．４２−２．７１（部分マスクされたｍ，２Ｈ）２．８０（ｍ，１Ｈ）３．０３−３．３５（部分マスクされたｍ，５Ｈ）３．８４（ｍ，１Ｈ）４．１２（ｍ，１Ｈ）４．６４（ｍ，１Ｈ）５．８９（広幅なｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ）６．９８（ｍ，２Ｈ）７．０９（ｔｔ，Ｊ＝９．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ）７．４１（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ）７．６６（広幅なｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）７．７６（広幅なｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）７．９０（広幅なｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）７．９９（広幅なｓ，１Ｈ）８．１７（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ）８．４８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）９．３５（広幅なｍ，１Ｈ）９．６７（広幅なｍ，１Ｈ）
・ＬＣ−ＭＳ−ＤＡＤ−ＥＬＳＤ：［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚ＝７４０；［Ｍ−Ｈ］−  ｍ／ｚ＝７３８
・融点＝１９６℃
【実施例１４】
【０１４６】
１４．１：塩基Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−（｛１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝アミノ）プロピル］−７−［（メチルスルホニル）アミノ］−１−オキソ−２−（１−プロピルブチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−カルボキサミド
１４．１．１：７−［（メチルスルホニル）アミノ］−１−オキソ−２−（１−プロピルブチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−カルボン酸
メチル７−［（メチルスルホニル）アミノ］−１−オキソ−２−（１−プロピルブチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−カルボキシレート０．５１ｇを、２０℃に近い温度でジオキサン１０．５ｃｍ３に溶解する。１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液３．２ｃｍ３を添加し、次いで反応混合物を６０℃に近い温度で３０分間加熱する。反応混合物に含まれているジオキサンを、減圧下（５ｋＰａ）で濃縮乾燥させる。エチルエーテル２０ｃｍ３および水２０ｃｍ３を、得られた残留物に添加する。デカントした後、水相を２Ｎ塩酸水溶液２ｃｍ３で酸性にする。ジクロロメタン５０ｃｍ３を混合物に添加し、それを２０℃に近い温度で１時間撹拌する。沈殿物を濾過し、水１０ｃｍ３２単位、次いでジクロロメタン１０ｃｍ３２単位で洗浄し、真空下で乾燥させる。７−［（メチルスルホニル）アミノ］−１−オキソ−２−（１−プロピルブチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−カルボン酸０．４２ｇを、粉末の形態で得る。
・ＮＭＲ：０．８７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，６Ｈ）；１．１２から１．３０（ｍ，４Ｈ）；１．３９（ｍ，２Ｈ）；１．５１（ｍ，２Ｈ）；３．００（ｓ，３Ｈ）；３．１９（ｍ，２Ｈ）；３．２９（部分マスクされたｍ，２Ｈ）；４．６３（ｍ，１Ｈ）；７．８７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．９８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）；９．９４（広幅なｓ，１Ｈ）；１３．３（未分割の広幅なｍ，１Ｈ）
・ＬＣ−ＭＳ−ＤＡＤ−ＥＬＳＤ：［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ  ３８３；［Ｍ−Ｈ］−：ｍ／ｚ  ３８１；［２Ｍ−Ｈ］−：ｍ／ｚ  ７６３（ベースピーク）
【０１４７】
１４．１．２：Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−（｛１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝アミノ）プロピル］−７−［（メチルスルホニル）アミノ］−１−オキソ−２−（１−プロピルブチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−カルボキサミド
（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−（｛１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝アミノ）ブタン−２−オール塩酸塩（２：１）１８５ｍｇ、７−［（メチルスルホニル）アミノ］−１−オキソ−２−（１−プロピルブチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−カルボン酸１５０ｍｇおよびトリエチルアミン０．１７６ｃｍ３の無水ジメチルホルムアミド１．６ｃｍ３中溶液に、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール６４ｍｇ、次いで１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩９０ｍｇを添加する。溶液を２０℃に近い温度で２４時間撹拌し続ける。水２０ｃｍ３および酢酸エチル５０ｃｍ３を反応媒体に添加する。デカントした後、有機相を、塩化アンモニウム飽和水溶液２０ｃｍ３、水２０ｃｍ３５単位、塩化ナトリウム飽和水溶液２０ｃｍ３で洗浄し、次いで無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下（５ｋＰａ）で濃縮乾燥させる。残った溶液（約３ｃｍ３）を、４０−６３μｍのシリカ１５ｇのペレットを介して濾過する。シリカペレットを酢酸エチル７５ｃｍ３で洗浄する。濾液を減圧下（５ｋＰａ）で濃縮乾燥させる。Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−（｛１−［３−トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝アミノ）プロピル］−７−［（メチルスルホニル）アミノ］−１−オキソ−２−（１−プロピルブチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−カルボキサミド３００ｍｇを、直接塩化した白色粉末の形態で得る。
【０１４８】
１４．２：塩Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−（｛１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝アミノ）プロピル］−７−［（メチルスルホニル）アミノ］−１−オキソ−２−（１−プロピルブチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−カルボキサミド塩酸塩（１：１）
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−（｛１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝アミノ）プロピル］−７−［（メチルスルホニル）アミノ］−１−オキソ−２−（１−プロピルブチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−カルボキサミド３００ｍｇを、エチルエーテル１０ｃｍ３に２０℃に近い温度で溶解する。ジオキサン中４Ｎ塩酸溶液０．４ｃｍ３を、２０℃の温度で撹拌しながら添加する。反応混合物が沈殿する。固体を、イソプロピルエーテル５ｃｍ３３単位で洗浄し、真空下５０℃の温度で乾燥させる。Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−（｛１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝アミノ）プロピル］−７−［（メチルスルホニル）アミノ］−１−オキソ−２−（１−プロピルブチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−カルボキサミド塩酸塩（１：１）２８０ｍｇを、白色粉末の形態で得る。
・ＮＭＲ：０．８８（ｍ，６Ｈ）；１．１１から１．６９（ｍ，１２Ｈ）；２．３７（ｍ，２Ｈ）；２．６３（ｍ，１Ｈ）；２．７４（ｍ，１Ｈ）；３．００（ｓ，３Ｈ）；３．０１から３．１５（ｍ，４Ｈ）；３．８８（ｍ，１Ｈ）；４．１１（ｍ，１Ｈ）；４．６３（ｍ，１Ｈ）；５．８６（広幅なｍ，１Ｈ）；６．９３（ｍ，２Ｈ）；７．１８（ｔｔ，Ｊ＝２．０および９．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．２０（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．６８（広幅なｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．７８（ｍ，２Ｈ）；７．９０（広幅なｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．０１（広幅なｓ，１Ｈ）；８．３９（広幅なｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；９．４７（広幅なｍ，１Ｈ）；９．８７（広幅なｍ，１Ｈ）；９．９７（ｓ，１Ｈ）
・ＬＣ−ＭＳ−ＤＡＤ−ＥＬＳＤ：［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ  ７６５；［Ｍ−Ｈ］−：ｍ／ｚ  ７６３
【実施例１５】
【０１４９】
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−（｛１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝アミノ）プロピル］−７−（２−オキサゾリル）−１−オキソ−２−（１−プロピルブチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−カルボキサミド塩酸塩（１：１）
【０１５０】
１５．１：メチル７−ブロモ−１−オキソ−２−（１−プロピルブチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−カルボキシレート
亜硝酸Ｎ−ブチル０．８７ｃｍ３のアセトニトリル６５ｃｍ３中溶液に、０℃に近い温度で臭化銅１．２６ｇを添加し、次いで２５分かけて、アセトニトリル７０ｃｍ３に溶解したメチル７−アミノ−１−オキソ−２−（１−プロピルブチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−カルボキシレート１．５ｇ溶液を入れる。撹拌を２０℃に近い温度で４時間継続する。水３０ｃｍ３を反応媒体に添加し、沈殿物を濾過する。それをアセトニトリル２０ｃｍ３２単位で洗浄する。濾液を、減圧下（５ｋＰａ）で濃縮乾燥させ、次いで酢酸エチル２５０ｃｍ３および水５０ｃｍ３に取り込む。有機相をデカントし、２Ｎ塩酸水溶液２０ｃｍ３２単位、次いで水５０ｃｍ３および塩化ナトリウム飽和水溶液５０ｃｍ３で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下（５ｋＰａ）で濃縮乾燥させる。残った油をジクロロメタン５ｃｍ３に溶解し、次いでシリカフラッシュクロマトグラフィー（カラム：２００ｇ；粒径：１５−４０μｍ；溶離液：６０％ヘプタン／４０％酢酸エチル）によって精製する。各画分を減圧下で濃縮した後、メチル７−ブロモ−１−オキソ−２−（１−プロピルブチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−カルボキシレート１．２ｇを、黄色油の形態で得る。
・ＮＭＲ：０．８９（ｍ，６Ｈ）；１．１０から１．７０（ｍ，８Ｈ）；２．３８から２．６０（部分マスクされたｍ，２Ｈ）；２．６５（ｍ，１Ｈ）；２．８１（ｍ，１Ｈ）：３．０３から３．２４（ｍ，４Ｈ）；３．３０から３．６０（マスクされたｍ，２Ｈ）；３．８９（ｍ，１Ｈ）；４．１６（ｍ，１Ｈ）；４．６８（ｍ，１Ｈ）；５．９２（未分割の広幅なｍ，１Ｈ）；６．９９（ｍ，２Ｈ）；７．１０（広幅なｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．４６（ｓ，１Ｈ）；７．６８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．７４（ｍ，２Ｈ）；７．９２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．０１（広幅なｓ，１Ｈ）；８．２９（ｓ，１Ｈ）；８．４９（ｍ，２Ｈ）；９．４２（広幅なｍ，１Ｈ）；９．８０（広幅なｍ，１Ｈ）
・ＬＣ−ＭＳ−ＤＡＤ−ＥＬＳＤ：［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ  ３８２（ベースピーク）；［２Ｍ＋Ｎａ］＋：ｍ／ｚ  ７８５
【０１５１】
１５．２：メチル７−（２−オキサゾリル）−１−オキソ−２−（１−プロピルブチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−カルボキシレート
メチル７−ブロモ−１−オキソ−２−（１−プロピルブチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−カルボキシレート０．８ｇのジオキサン８ｃｍ３中溶液に、アルゴン雰囲気下２０℃に近い温度でテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム３０８ｍｇおよび２−（トリ−ｎ−ブチルスタンニル）オキサゾール３．２ｇを添加する。反応媒体を、マイクロ波オーブン中、１４５℃で１５分間加熱し、次いで２０℃に近い温度に戻す。反応媒体を減圧下（５ｋＰａ）で濃縮乾燥させる。残留物をジクロロメタン５ｃｍ３に取り込み、シリカフラッシュクロマトグラフィー（カラム：１１０ｇ；ＢＰ−ＳＵＰタイプ、粒径：２０−４０μｍの球形シリカ；溶離液：９０％ヘプタン／１０％酢酸エチル、次いで１００％酢酸エチル）によって精製する。各画分を減圧下で濃縮した後、メチル７−（２−オキサゾリル）−１−オキソ−２−（１−プロピルブチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−カルボキシレート３２０ｍｇを得る。
・ＮＭＲ：０．８９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，６Ｈ）；１．１４から１．３４（ｍ，４Ｈ）；１．４１（ｍ，２Ｈ）；１．５６（ｍ，２Ｈ）；３．２５から３．４０（部分マスクされたｍ，４Ｈ）；３．９１（ｓ，３Ｈ）；４．６８（ｍ，１Ｈ）；７．４３（ｓ，１Ｈ）；８．２９（ｓ，１Ｈ）；８．５３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）；８．６８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）
・ＬＣ−ＭＳ−ＤＡＤ−ＥＬＳＤ：［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ  ３７１（ベースピーク）；［２Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ  ７４１；［２Ｍ＋Ｎａ］＋：ｍ／ｚ  ７６３
２−（トリ−ｎ−ブチルスタンニル）オキサゾールの調製は、国際公開第２００６／０９９３５２号に記載されている。
【０１５２】
１５．３：７−（２−オキサゾリル］−１−オキソ−２−（１−プロピルブチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−カルボン酸
メチル７−（２−オキサゾリル］−１−オキソ−２−（１−プロピルブチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−カルボキシレート３２０ｍｇを、ジオキサン７ｃｍ３に２０℃に近い温度で溶解する。１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液２．１ｃｍ３を添加し、次いで反応混合物を６０℃に近い温度で３０分間加熱する。反応混合物中に含まれているジオキサンを、減圧下（５ｋＰａ）で濃縮乾燥させる。１Ｎ塩酸水溶液２．５ｃｍ３、ジクロロメタン２０ｃｍ３および水２０ｃｍ３を、得られた残留物に添加する。デカントした後、有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下（５ｋＰａ）で濃縮乾燥させる。７−（２−オキサゾリル］−１−オキソ−２−（１−プロピルブチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−カルボン酸２８９ｍｇを、ベージュ色粉末の形態で得る。
・ＮＭＲ：０．８９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，６Ｈ）；１．１１から１．３２（ｍ，４Ｈ）；１．４１（ｍ，２Ｈ）；１．５４（ｍ，２Ｈ）；３．２２から３．３９（部分マスクされたｍ，４Ｈ）；４．６９（ｍ，１Ｈ）；７．４３（ｓ，１Ｈ）；８．２８（ｓ，１Ｈ）；８．５２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）；８．６２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）；１３．４５（未分割の広幅なｍ，１Ｈ）
・ＬＣ−ＭＳ−ＤＡＤ−ＥＬＳＤ：［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ  ３５７（ベースピーク）；［２Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ  ７１３；［Ｍ−Ｈ］−：ｍ／ｚ  ３５５（ベースピーク）；［２Ｍ−Ｈ］−：ｍ／ｚ  ７１１
【０１５３】
１５．４：Ｎ［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−（｛１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝アミノ）プロピル］−７−（２−オキサゾリル）−１−オキソ−２−（１−プロピルブチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−カルボキサミド塩酸塩（１：１）
７−（２−オキサゾリル）−１−オキソ−２−（１−プロピルブチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−カルボン酸１５０ｍｇの無水ジメチルホルムアミド４ｃｍ３中溶液に、アルゴン雰囲気下でトリエチルアミン０．１９ｃｍ３および（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−（｛１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝アミノ）ブタン−２−オール塩酸塩２０１ｍｇ、次いで１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール６９ｍｇおよび１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩９７ｍｇを添加する。溶液を２０℃に近い温度で１５時間撹拌し続ける。水５０ｃｍ３および酢酸エチル５０ｃｍ３を反応媒体に添加する。デカントした後、有機相を塩化アンモニウム飽和水溶液５０ｃｍ３、水２０ｃｍ３２単位および塩化ナトリウム飽和水溶液２０ｃｍ３で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下（５ｋＰａ）で濃縮乾燥させる。残った溶液（約３ｃｍ３）を、４０−６３μｍのシリカ１５ｇのペレットを介して濾過する。シリカペレットを、酢酸エチル４０ｃｍ３で洗浄する。濾液を減圧下（５ｋＰａ）で濃縮乾燥させる。白色粉末２５５ｍｇを得、それをエチルエーテル１０ｃｍ３に溶解する。それに、ジオキサン中４Ｎ塩酸溶液０．２ｃｍ３を、２０℃の温度で撹拌しながら添加する。反応混合物が沈殿する。沈殿物を濾過し、イソプロピルエーテル５ｃｍ３２単位で洗浄し、真空下３５℃で乾燥させる。Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−（｛１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝アミノ）プロピル］−７−（２−オキサゾリル）−１−オキソ−２−（１−プロピルブチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−カルボキサミド塩酸塩２３６ｍｇを、白色結晶の形態で得る。
・ＮＭＲ：０．８９（ｍ，６Ｈ）；１．１０から１．７０（ｍ，８Ｈ）；２．３８から２．６０（部分マスクされたｍ，２Ｈ）；２．６５（ｍ，１Ｈ）；２．８１（ｍ，１Ｈ）；３．０３から３．２４（ｍ，４Ｈ）；３．３０から３．６０（マスクされたｍ，２Ｈ）；３．８９（ｍ，１Ｈ）；４．１６（ｍ，１Ｈ）；４．６８（ｍ，１Ｈ）；５．９２（未分割の広幅なｍ，１Ｈ）；６．９９（ｍ，２Ｈ）；７．１０（広幅なｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．４６（ｓ，１Ｈ）；７．６８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．７４（ｍ，２Ｈ）；７．９２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．０１（広幅なｓ，１Ｈ）；８．２９（ｓ，１Ｈ）；８．４９（ｍ，２Ｈ）；９．４２（広幅なｍ，１Ｈ）；９．８０（広幅なｍ，１Ｈ）
・ＬＣ−ＭＳ−ＤＡＤ−ＥＬＳＤ：［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ  ７３９；［Ｍ−Ｈ］−：ｍ／ｚ  ７３７
【実施例１６】
【０１５４】
１６．１：塩基Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−（｛１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝アミノ）プロピル］−７−（３−シアノフェニル）−１−オキソ−２−（１−プロピルブチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−カルボキサミド
１６．１．１：メチル７−（３−シアノフェニル）−１−オキソ−２−（１−プロピルブチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−カルボキシレート
メチル７−ブロモ−１−オキソ−２−（１−プロピルブチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−カルボキシレート０．３ｇのジオキサン９．４ｃｍ３および水１．８ｃｍ３中溶液に、２０℃に近い温度で重炭酸ナトリウム１４７ｍｇを添加する。次いで、反応媒体をアルゴン雰囲気下で脱ガスし、次いで３−シアノフェニルボロン酸１１１ｍｇおよびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム７２ｍｇを添加する。混合物を、マイクロ波オーブン中１５０℃で４分間加熱し、２０℃に近い温度に冷却し、濾過する。濾液を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、次いで濾過し、濾液にシリカ１ｇを添加し、吸収されている残留物を、シリカフラッシュクロマトグラフィー（カラム：１５ｇ；ＢＰ−ＳＵＰタイプ、粒径：２０−４０μｍの球形シリカ、溶離液：８０％ヘプタン／２０％酢酸エチル、次いで６０％ヘプタン／４０％酢酸エチル）によって精製する。各画分を減圧下で濃縮した後、メチル７−（３−シアノフェニル）−１−オキソ−２−（１−プロピルブチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−カルボキシレート１０３ｍｇを、オレンジ色の油の形態で得る。
・ＮＭＲ：０．８９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，６Ｈ）；１．１２から１．３２（ｍ，４Ｈ）；１．４１（ｍ，２Ｈ）；１．５４（ｍ，２Ｈ）；３．２７（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）；３．３７（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）；３．９０（ｓ，３Ｈ）；４．７０（ｍ，１Ｈ）；７．７０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．８９（広幅なｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．０９（広幅なｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．２４（広幅なｓ，１Ｈ）；８．２９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）；８．４１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）
・ＬＣ−ＭＳ−ＤＡＤ−ＥＬＳＤ：［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ  ４０５（ベースピーク）；［２Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ  ８０９
【０１５５】
１６．１．２：７−（３−シアノフェニル）−１−オキソ−２−（１−プロピルブチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−カルボン酸
メチル７−（３−シアノフェニル）−１−オキソ−２−（１−プロピルブチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−カルボキシレート１０３ｍｇを、ジオキサン２ｃｍ３に２０℃に近い温度で溶解する。１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液０．６ｃｍ３を添加し、次いで反応混合物を、６０℃に近い温度で３０分間加熱する。次いで混合物を減圧下（５ｋＰａ）で濃縮乾燥させ、水２０ｃｍ３およびエチルエーテル２０ｃｍ３に取り込む。水相をデカントし、２Ｎ塩酸水溶液０．４ｃｍ３で酸性にし、ジクロロメタン２０ｃｍ３に溶解する。有機相を抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下（５ｋＰａ）で濃縮乾燥させる。７−（３−シアノフェニル）−１−オキソ−２−（１−プロピルブチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−カルボン酸８９ｍｇを、白色粉末の形態で得る。
・ＮＭＲ：０．８９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，６Ｈ）；１．１２から１．３２（ｍ，４Ｈ）；１．４１（ｍ，２Ｈ）；１．５４（ｍ，２Ｈ）；３．２１から３．４０（部分マスクされたｍ，４Ｈ）；４．７０（ｍ，１Ｈ）；７．７０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．８８（広幅なｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．０８（広幅なｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．２２（広幅なｓ，１Ｈ）；８．２７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）；８．３８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）；１３．４（未分割の広幅なｍ，１Ｈ）
・ＬＣ−ＭＳ−ＤＡＤ−ＥＬＳＤ：［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ  ３９１（ベースピーク）；［２Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ  ７８１；［Ｍ−Ｈ］−：ｍ／ｚ  ３８９（ベースピーク）；［２Ｍ−Ｈ］−：ｍ／ｚ  ７７９
【０１５６】
１６．１．３：Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−（｛１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝アミノ）プロピル］−７−（３−シアノフェニル）−１−オキソ−２−（１−プロピルブチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−カルボキサミド
７−（３−シアノフェニル）−１−オキソ−２−（１−プロピルブチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−カルボン酸８９ｍｇの無水ジメチルホルムアミド１ｃｍ３中溶液に、アルゴン雰囲気下で、トリエチルアミン０．０９２ｃｍ３および（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−（｛１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピルアミノ）ブタン−２−オール塩酸塩（２：１）９７ｍｇ、次いで１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール３３ｍｇおよび１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩４７ｍｇを添加する。溶液を２０℃に近い温度で１５時間撹拌し続ける。水５０ｃｍ３および酢酸エチル５０ｃｍ３を反応媒体に添加する。デカントした後、有機相を、水５ｃｍ３３単位、次いで塩化アンモニウム飽和水溶液５ｃｍ３、次いで塩化ナトリウム飽和水溶液２０ｃｍ３で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下（５ｋＰａ）で濃縮乾燥させる。残留物を、ジクロロメタン２ｃｍ３で希釈し、シリカフラッシュクロマトグラフィー（カラム：１５ｇ；粒径：１５−４０μｍ；溶離液：２０％ヘプタン／８０％酢酸エチル）によって精製する。各画分を減圧下で濃縮した後、Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−（｛１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝アミノ）プロピル］−７−（３−シアノフェニル）−１−オキソ−２−（１−プロピルブチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−カルボキサミド１１９ｍｇを、白色ゴムの形態で得る。
・ＬＣ−ＭＳ−ＤＡＤ−ＥＬＳＤ：［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ  ７７３；［Ｍ−Ｈ］−：ｍ／ｚ  ７７１（ベースピーク）；［Ｍ＋ＨＣＯ２Ｈ−Ｈ］−：ｍ／ｚ  ８１７
【０１５７】
１６．２：塩Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−（｛１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝アミノ）プロピル］−７−（３−シアノフェニル）−１−オキソ−２−（１−プロピルブチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−カルボキサミド塩酸塩（１：１）
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−（｛１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝アミノ）プロピル］−７−（３−シアノフェニル）−１−オキソ−２−（１−プロピルブチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−カルボキサミド１１９ｍｇを、エチルエーテル５ｃｍ３に溶解する。エチルエーテル中２Ｎ塩酸溶液０．３ｃｍ３を、２０℃の温度で撹拌しながら添加する。形成した沈殿物を濾過し、真空下３５℃の温度で乾燥させる。Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−（｛１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝アミノ）プロピル］−７−（３−シアノフェニル）−１−オキソ−２−（１−プロピルブチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−カルボキサミド塩酸塩（１：１）８９ｍｇを、白色粉末の形態で得る。
・ＮＭＲ：０．８９（ｍ，６Ｈ）；１．１１から１．６９（ｍ，１２Ｈ）；２．４２から２．６０（部分マスクされたｍ，２Ｈ）；２．６９（ｍ，１Ｈ）；２．８０（ｍ，１Ｈ）；３．０３から３．２４（ｍ，４Ｈ）；３．８５（ｍ，１Ｈ）；４．１３（ｍ，１Ｈ）；４．６９（ｍ，１Ｈ）；５．８９（広幅なｍ，１Ｈ）；６．９５から７．１１（ｍ，３Ｈ）；７．４９（広幅なｓ，１Ｈ）；７．５５から７．７９（ｍ，３Ｈ）；７．９０（ｍ，２Ｈ）；８．００（ｍ，２Ｈ）；８．１３（広幅なｓ，１Ｈ）；８．２２（広幅なｓ，１Ｈ）；８．４３（広幅なｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；９．３６（広幅なｍ，１Ｈ）；９．７２（広幅なｍ，１Ｈ）
・ＬＣ−ＭＳ−ＤＡＤ−ＥＬＳＤ：［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ  ７７３；［Ｍ−Ｈ］−：ｍ／ｚ  ７７１（ベースピーク）；［Ｍ＋ＨＣＯ２Ｈ−Ｈ］−：ｍ／ｚ  ８１７
【実施例１７】
【０１５８】
１７．１：塩基Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−（｛１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝アミノ）プロピル］−７−（２−シアノフェニル）−１−オキソ−２−（１−プロピルブチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−カルボキサミド
１７．１．１：メチル７−（２−シアノフェニル）−１−オキソ−２−（１−プロピルブチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−カルボキシレート
メチル７−ブロモ−１−オキソ−２−（１−プロピルブチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−カルボキシレート０．４ｇのジオキサン１２．５ｃｍ３および水２．５ｃｍ３中溶液に、２０℃に近い温度で重炭酸ナトリウム１９６ｍｇを添加する。次いで反応媒体をアルゴン雰囲気下で脱ガスし、次いで２−シアノフェニルボロン酸１４７．５ｍｇおよびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム９６ｍｇを添加する。混合物を、マイクロ波オーブン中１５０℃で４分間加熱し、２０℃に近い温度に冷却し、濾過する。濾液をジクロロメタン２０ｃｍ３および水２０ｃｍ３に取り込む。有機相を抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下（５ｋＰａ）で濃縮する。残った溶液（約３ｃｍ３）を、シリカフラッシュクロマトグラフィー（カラム：５０ｇ；ＢＰ−ＳＵＰタイプ、粒径：２０−４０μｍの球形シリカ；溶離液：８０％ヘプタン／２０％酢酸エチル、次いで６０％ヘプタン／４０％酢酸エチル、次いで５０％ヘプタン／５０％酢酸エチル）によって精製する。各画分を減圧下で濃縮した後、メチル７−（２−シアノフェニル）−１−オキソ−２−（１−プロピルブチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−カルボキシレート１７８ｍｇを、無色油の形態で得る。
・ＮＭＲ：０．８９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，６Ｈ）；１．１６から１．３２（ｍ，４Ｈ）；１．４２（ｍ，２Ｈ）；１．５３（ｍ，２Ｈ）；３．２５から３．３５（マスクされたｍ，２Ｈ）；３．３９（ｍ，２Ｈ）；３．８９（ｓ，３Ｈ）；４．６８（ｍ，１Ｈ）；７．６３（ｄｔ，Ｊ＝１．５および７．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．７０（広幅なｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．８３（ｄｔ，Ｊ＝１．５および７．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．００（ｄｄ，Ｊ＝１．５および７．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．２７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）；８．３０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）
・ＬＣ−ＭＳ−ＤＡＤ−ＥＬＳＤ：［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ  ４０５（ベースピーク）；［Ｍ＋Ｎａ］＋：ｍ／ｚ  ４２７；［Ｍ＋ＨＣＯ２Ｈ−Ｈ］−：ｍ／ｚ  ４４９
【０１５９】
１７．１．２：７−（２−シアノフェニル）−１−オキソ−２−（１−プロピルブチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−カルボン酸
メチル７−（２−シアノフェニル）−１−オキソ−２−（１−プロピルブチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−カルボキシレート１７８ｍｇを、ジオキサン３．６ｃｍ３に２０℃に近い温度で溶解する。１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１．１ｃｍ３を添加し、次いで反応混合物を６０℃に近い温度で３０分間加熱する。次いで、混合物を減圧下（５ｋＰａ）で濃縮乾燥させ、水２０ｃｍ３およびエチルエーテル２０ｃｍ３に取り込む。水相をエチルエーテル５ｃｍ３で洗浄し、２Ｎ塩酸水溶液２ｃｍ３で酸性にし、ジクロロメタン１０ｃｍ３に溶解する。有機相を抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下（５ｋＰａ）で濃縮乾燥させる。７−（２−シアノフェニル）−１−オキソ−２−（１−プロピルブチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−カルボン酸１７１ｍｇを、白色気泡の形態で得る。
・ＮＭＲ：０．８９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，６Ｈ）；１．１６から１．３２（ｍ，４Ｈ）；１．４１（ｍ，２Ｈ）；１．５４（ｍ，２Ｈ）；３．２５から３．４１（部分マスクされたｍ，４Ｈ）；４．６９（ｍ，１Ｈ）；７．６３（ｄｔ，Ｊ＝１．５および７．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．７０（広幅なｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．８２（ｄｔ，Ｊ＝１．５および７．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．９９（広幅なｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．１６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）；８．２５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）；１３．４（未分割の広幅なｍ，１Ｈ）
・ＬＣ−ＭＳ−ＤＡＤ−ＥＬＳＤ：［Ｍ−Ｈ］＋：ｍ／ｚ  ３９１；［Ｍ＋Ｎａ］＋：ｍ／ｚ  ４１３（ベースピーク）
【０１６０】
１７．１．３：Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−（｛１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝アミノ）プロピル］−７−（２−シアノフェニル）−１−オキソ−２−（１−プロピルブチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−カルボキサミド
７−（２−シアノフェニル）−１−オキソ−２−（１−プロピルブチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−カルボン酸１７１ｍｇの無水ジメチルホルムアミド２ｃｍ３中溶液に、アルゴン雰囲気下で、トリエチルアミン０．１９８ｃｍ３および（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−（｛１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝アミノ）ブタン−２−オール塩酸塩２０７ｍｇ、次いで１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール７１ｍｇおよび１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩１００．５ｍｇを添加する。溶液を２０℃に近い温度で１５時間撹拌し続ける。水５０ｃｍ３および酢酸エチル５０ｃｍ３を反応媒体に添加する。デカントした後、有機相を、塩化アンモニウム飽和水溶液５０ｃｍ３、水２０ｃｍ３２単位、次いで塩化ナトリウム飽和水溶液２０ｃｍ３で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下（５ｋＰａ）で濃縮乾燥させる。残った溶液（約３ｃｍ３）を、シリカフラッシュクロマトグラフィー（カラム：１５ｇ；ＢＰ−ＳＵＰタイプ、粒径：２０−４０μｍの球形シリカ；溶離液：５０％ヘプタン／５０％酢酸エチル）によって精製する。各画分を減圧下で濃縮した後、Ｎ［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−（｛１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝アミノ）プロピル］−７−（２−シアノフェニル）−１−オキソ−２−（１−プロピルブチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−カルボキサミド２６８ｍｇを、白色粉末の形態で得る。
・ＬＣ−ＭＳ−ＤＡＤ−ＥＬＳＤ：［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ  ７７３；（ベースピーク）；［２Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ  １５４５
【０１６１】
１７．２：塩Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−（｛１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝アミノ）プロピル］−７−（２−シアノフェニル）−１−オキソ−２−（１−プロピルブチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−カルボキサミド塩酸塩（１：１）
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−（｛１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝アミノ）プロピル］−７−（２−シアノフェニル）−１−オキソ−２−（１−プロピルブチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−カルボキサミド２６８ｍｇを、エチルエーテル５ｃｍ３にアルゴン雰囲気下で溶解する。ジオキサン中４Ｎ塩酸溶液０．３ｃｍ３を、２０℃の温度で撹拌しながら添加する。反応混合物が沈殿する。上清を真空下で除去し、残留物をイソプロピルエーテル５ｃｍ３で洗浄する。この操作を３回反復し、次いで残った媒体を、真空下５０℃の温度で乾燥させる。Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−（｛１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝アミノ）プロピル］−７−（２−シアノフェニル）−１−オキソ−２−（１−プロピルブチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−カルボキサミド塩酸塩（１：１）２３０ｍｇを、白色粉末の形態で得る。
・ＮＭＲ：０．８９（ｍ，６Ｈ）；１．１１から１．６９（ｍ，１２Ｈ）；２．４１から２．５９（部分マスクされたｍ，２Ｈ）；２．６５（ｍ，１Ｈ）；２．７９（ｍ，１Ｈ）；３．００から３．２５（ｍ，４Ｈ）；３．８２（ｍ，１Ｈ）；４．１４（ｍ，１Ｈ）；４．６８（ｍ，１Ｈ）；５．８７（広幅なｍ，１Ｈ）；６．９７（ｍ，２Ｈ）；７．０８（広幅なｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．３０（広幅なｓ，１Ｈ）；７．５１から７．７１（ｍ，４Ｈ）；７．８４（ｍ，２Ｈ）；８．００（ｍ，２Ｈ）；８．１２（広幅なｓ，１Ｈ）；８．４１（広幅なｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；９．３７（広幅なｍ，１Ｈ）；９．７２（広幅なｍ，１Ｈ）
・ＬＣ−ＭＳ−ＤＡＤ−ＥＬＳＤ：［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ  ７７３；［Ｍ−Ｈ］−：ｍ／ｚ  ７７１（ベースピーク）；［Ｍ＋ＨＣＯ２Ｈ−Ｈ］−：ｍ／ｚ  ８１７
【実施例１８】
【０１６２】
１８．１：塩基Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−（｛１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝アミノ）プロピル］−７−メチル−１−オキソ−２−（１−プロピルブチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−カルボキサミド
１８．１．１：  メチル７−メチル−１−オキソ−２−（１−プロピルブチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−カルボキシレート
メチル７−ブロモ−１−オキソ−２−（１−プロピルブチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−カルボキシレート０．３８５ｇのジオキサン９．６ｃｍ３、水２ｃｍ３および１滴のジメチルホルムアミド中溶液に、２０℃に近い温度で重炭酸ナトリウム１９０ｍｇを添加する。次いで反応媒体をアルゴン雰囲気下で脱ガスし、次いでメチルボロン酸５８ｍｇおよびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム９３ｍｇを添加する。混合物を、マイクロ波オーブン中１５０℃で８分間加熱し、２０℃に近い温度に冷却し、濾過し、減圧下（５ｋＰａ）で濃縮乾燥させる。濾液を、ジクロロメタン２０ｃｍ３および水１０ｃｍ３に取り込む。有機相を抽出し、塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下（５ｋＰａ）で濃縮する。残った溶液（約４ｃｍ３）を、シリカフラッシュクロマトグラフィー（カラム：５０ｇ；ＢＰ−ＳＵＰタイプ、粒径：２０−４０μｍの球形シリカ；溶離液：８０％ヘプタン／２０％酢酸エチル、次いで６０％ヘプタン／４０％酢酸エチル、次いで１００％酢酸エチル）によって精製する。各画分を減圧下で濃縮した後、メチル７−メチル−１−オキソ−２−（１−プロピルブチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−カルボキシレート３５ｍｇを、無色油の形態で得る。
・ＮＭＲ：０．８６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，６Ｈ）；１．１２から１．３０（ｍ，４Ｈ）；１．３９（ｍ，２Ｈ）；１．５１（ｍ，２Ｈ）；２．３８（ｓ，３Ｈ）；３．１６（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）；３．２２から３．３４（部分マスクされたｍ，２Ｈ）；３．８３（ｓ，３Ｈ）；４．６７（ｍ，１Ｈ）；７．８１（広幅なｓ，１Ｈ）；７．９５（広幅なｓ，１Ｈ）
・ＬＣ−ＭＳ−ＤＡＤ−ＥＬＳＤ：［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ  ３１８（ベースピーク）；［Ｍ＋Ｎａ＋ＣＨ３ＣＮ］＋：ｍ／ｚ  ３８１；［２Ｍ＋Ｎａ］＋：ｍ／ｚ  ６５７
【０１６３】
１８．１．２：７−メチル−１−オキソ−２−（１−プロピルブチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−カルボン酸
メチル７−メチル−１−オキソ−２−（１−プロピルブチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−カルボキシレート３３ｍｇを、ジオキサン１ｃｍ３に２０℃に近い温度で溶解する。１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液０．３ｃｍ３を添加し、次いで反応混合物を６０℃に近い温度で１時間加熱する。次いで、混合物を減圧下（５ｋＰａ）で濃縮乾燥させ、水１０ｃｍ３およびエチルエーテル１５ｃｍ３に取り込む。水相をデカントし、エチルエーテル１０ｃｍ３で洗浄し、２Ｎ塩酸水溶液０．３ｃｍ３で酸性にし、ジクロロメタン１０ｃｍ３に溶解する。有機相を抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下（５ｋＰａ）で濃縮乾燥させる。７−メチル−１−オキソ−２−（１−プロピルブチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−カルボン酸３３．５ｍｇを、無色のラッカーの形態で得る。
・ＮＭＲ：０．８７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，６Ｈ）；１．１２から１．３０（ｍ，４Ｈ）；１．３９（ｍ，２Ｈ）；１．５０（ｍ，２Ｈ）；２．３７（ｓ，３Ｈ）；３．１９（ｍ，２Ｈ）；３．２７（部分マスクされたｍ，２Ｈ）；４．６７（ｍ，１Ｈ）；７．７８（広幅なｓ，１Ｈ）；７．８９（広幅なｓ，１Ｈ）；１３．１（未分割の広幅なｍ，１Ｈ）
・ＬＣ−ＭＳ−ＤＡＤ−ＥＬＳＤ：［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ  ３０４；［Ｍ−Ｈ］−：ｍ／ｚ  ３０２
【０１６４】
１８．１．３：Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−（｛１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝アミノ）プロピル］−７−メチル−１−オキソ−２−（１−プロピルブチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−カルボキサミド
７−メチル−１−オキソ−２−（１−プロピルブチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−カルボン酸３３ｍｇの無水ジメチルホルムアミド０．５ｃｍ３中溶液に、トリエチルアミン０．０５ｃｍ３および（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−（｛１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝アミノ）ブタン−２−オール塩酸塩（２：１）５１ｍｇ、次いで１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール１７ｍｇおよび１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩２４ｍｇを添加する。溶液を、２０℃に近い温度で１５時間撹拌し続ける。水２０ｃｍ３および酢酸エチル３０ｃｍ３を反応媒体に添加する。デカントした後、有機相を、塩化アンモニウム飽和水溶液２０ｃｍ３、水２０ｃｍ３５単位、次いで塩化ナトリウム飽和水溶液２０ｃｍ３で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下（５ｋＰａ）で濃縮乾燥させる。残留物をジクロロメタン２ｃｍ３に溶解し、次いでシリカフラッシュクロマトグラフィー（カラム：１５ｇ；ＢＰ−ＳＵＰタイプ、粒径：２０−４０μｍの球形シリカ；溶離液：６０％ヘプタン／４０％酢酸エチル）によって精製する。各画分を減圧下で濃縮した後、Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−（｛１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝アミノ）プロピル］−７−メチル−１−オキソ−２−（１−プロピルブチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−カルボキサミド６８ｍｇを、無色油の形態で得る。
・ＬＣ−ＭＳ−ＤＡＤ−ＥＬＳＤ：［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ  ６８６（ベースピーク）；［２Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ  １３７１
【０１６５】
１８．２：塩Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−（｛１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝アミノ）プロピル］−７−メチル−１−オキソ−２−（１−プロピルブチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−カルボキサミド塩酸塩（１：１）
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−（｛１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝アミノ）プロピル］−７−メチル−１−オキソ−２−（１−プロピルブチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−カルボキサミド６８ｍｇを、アルゴン雰囲気下でエチルエーテル５ｃｍ３に溶解する。ジオキサン中４Ｎ塩酸溶液０．２ｃｍ３を、２０℃の温度で撹拌しながら添加する。反応混合物を減圧下（５ｋＰａ）で濃縮乾燥させる。残留物をエチルエーテル１０ｃｍ３に溶解し、減圧下（５ｋＰａ）で濃縮乾燥させ、真空下３５℃の温度で乾燥させる。Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−（｛１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝アミノ）プロピル］−７−メチル−１−オキソ−２−（１−プロピルブチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−カルボキサミド塩酸塩（１：１）６９ｍｇを、白色粉末の形態で得る。
・ＮＭＲ：０．８４（ｍ，６Ｈ）；１．１０から１．７０（ｍ，１２Ｈ）；２．２４から２．４５（部分マスクされたｍ，２Ｈ）；２．２９（ｓ，３Ｈ）；２．６１（ｍ，１Ｈ）；２．７９（ｍ，１Ｈ）；２．９８から３．１８（ｍ，４Ｈ）；３．８０（ｍ，１Ｈ）；４．０９（ｍ，１Ｈ）；４．６４（ｍ，１Ｈ）；５．８７（広幅なｍ，１Ｈ）；６．８７（広幅なｓ，１Ｈ）；６．９６（ｍ，２Ｈ）；７．０９（広幅なｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．６８（広幅なｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．７５（広幅なｓ，１Ｈ）；７．７９（広幅なｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．９０（広幅なｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．０２（広幅なｓ，１Ｈ）；８．２３（広幅なｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；９．３６（広幅なｍ，１Ｈ）；９．７７（広幅なｍ，１Ｈ）
・ＬＣ−ＭＳ−ＤＡＤ−ＥＬＳＤ：［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ  ６８６
【実施例１９】
【０１６６】
１９．１：塩基Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−（｛１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝アミノ）プロピル］−７−クロロ−１−オキソ−２−（１−プロピルブチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−カルボキサミド
１９．１．１：メチル７−クロロ−１−オキソ−２−（１−プロピルブチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−カルボキシレート
亜硝酸Ｎ−ブチル０．２９ｃｍ３のアセトニトリル２０ｃｍ３中溶液に、２０℃に近い温度で塩化銅３１６ｍｇを添加する。反応混合物の温度を０℃に冷却し、次いでアセトニトリル２０ｃｍ３に溶解したメチル７−アミノ−１−オキソ−２−（１−プロピルブチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−カルボキシレート０．５ｇの溶液を、３０分かけて入れる。撹拌を２０℃に近い温度で３時間継続する。反応媒体に水３０ｃｍ３を添加し、次いで重炭酸ナトリウム飽和水溶液５０ｃｍ３および酢酸エチル１００ｃｍ３を添加する。混合物を濾過し、有機相をデカントし、水１００ｃｍ３、１Ｎ塩酸水溶液１００ｃｍ３、次いで水１００ｃｍ３、重炭酸ナトリウム飽和水溶液１００ｃｍ３、水１００ｃｍ３および塩化ナトリウム飽和水溶液１００ｃｍ３で洗浄する。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下（５ｋＰａ）で濃縮乾燥させる。残った油をジクロロメタン３ｃｍ３に溶解し、次いでシリカフラッシュクロマトグラフィー（カラム：５０ｇ；ＢＰ−ＳＵＰタイプ、粒径：２０−４０μｍの球形シリカ；溶離液：６０％ヘプタン／４０％酢酸エチル）によって精製する。各画分を減圧下で濃縮した後、メチル７−クロロ−１−オキソ−２−（１−プロピルブチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−カルボキシレート２４３ｍｇを、黄色油の形態で得る。
・ＮＭＲ：０．８８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，６Ｈ）；１．１１から１．３０（ｍ，４Ｈ）；１．４０（ｍ，２Ｈ）；１．５２（ｍ，２Ｈ）；３．１９（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）；３．３２（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）；３．８８（ｓ，３Ｈ）；４．６２（ｍ，１Ｈ）；７．９８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）；８．０８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）
・ＬＣ−ＭＳ−ＤＡＤ−ＥＬＳＤ：［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ  ３３８（ベースピーク）；［２Ｍ＋Ｎａ］＋：ｍ／ｚ  ６９７
【０１６７】
１９．１．２：７−クロロ−１−オキソ−２−（１−プロピルブチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−カルボン酸
メチル７−クロロ−１−オキソ−２−（１−プロピルブチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−カルボキシレート３３ｍｇを２０℃に近い温度でジオキサン６ｃｍ３に溶解する。１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１．８ｃｍ３を添加し、次いで反応混合物を６０℃に近い温度で１時間加熱する。次いで混合物を減圧下（５ｋＰａ）で濃縮乾燥させ、エチルエーテル１０ｃｍ３および水１０ｃｍ３に取り込む。水相をデカントし、２Ｎ塩酸水溶液１ｃｍ３で酸性にする。反応媒体をジクロロメタン１０ｃｍ３で２回洗浄する。有機液を混合し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下（５ｋＰａ）で濃縮乾燥させる。７−メチル−１−オキソ−２−（１−プロピルブチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−カルボン酸２１５ｍｇを、黄色結晶の形態で得、それを以下の反応で直接使用する。
【０１６８】
１９．１．３：Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−（｛１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝アミノ）プロピル］−７−クロロ−１−オキソ−２−（１−プロピルブチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−カルボキサミド
アルゴン雰囲気下、２０℃に近い温度で、７−クロロ−１−オキソ−２−（１−プロピルブチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−カルボン酸１８０ｍｇの無水ジメチルホルムアミド２．２ｃｍ３中溶液に、トリエチルアミン０．２５ｃｍ３および（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−（｛１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝アミノ）ブタン−２−オール塩酸塩（２：１）２６３ｍｇ、次いで１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール９０ｍｇおよび１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩１２７ｍｇを添加する。溶液を、アルゴン下２０℃に近い温度で１５時間撹拌し続ける。次いで反応媒体を水１０ｃｍ３および酢酸エチル２０ｃｍ３に添加する。デカントした後、有機相を塩化アンモニウム飽和水溶液１０ｃｍ３、水１０ｃｍ３５単位、次いで塩化ナトリウム飽和水溶液１０ｃｍ３で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下（５ｋＰａ）で濃縮する。残った溶液（約２ｃｍ３）を、シリカフラッシュクロマトグラフィー（カラム：１５ｇ；ＢＰ−ＳＵＰタイプ、粒径：２０−４０μｍの球形シリカ；溶離液：５０％ヘプタン／５０％酢酸エチル）によって精製する。各画分を減圧下で濃縮した後、Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−（｛１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝アミノ）プロピル］−７−クロロ−１−オキソ−２−（１−プロピルブチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−カルボキサミド２７４ｍｇを、ベージュ色気泡の形態で得る。
・ＬＣ−ＭＳ−ＤＡＤ−ＥＬＳＤ：［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ  ７０６
【０１６９】
１９．２：塩Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−（｛１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝アミノ）プロピル］−７−クロロ−１−オキソ−２−（１−プロピルブチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−カルボキサミド塩酸塩（１：１）
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−（｛１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝アミノ）プロピル］−７−クロロ−１−オキソ−２−（１−プロピルブチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−カルボキサミド２７２ｍｇを、アルゴン雰囲気下、エチルエーテル５ｃｍ３に溶解する。ジオキサン中４Ｎ塩酸溶液０．３５ｃｍ３を、２０℃の温度で撹拌しながら添加する。反応混合物を減圧下（５ｋＰａ）で濃縮乾燥させる。残留物をジイソプロピルエーテル１０ｃｍ３２単位に溶解し、減圧下（５ｋＰａ）で濃縮乾燥させ、真空下３５℃の温度で乾燥させる。Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−（｛１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝アミノ）プロピル］−７−クロロ−１−オキサ−２−（１−プロピルブチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−カルボキサミド塩酸塩（１：１）２７７ｍｇを、ベージュ色粉末の形態で得る。
・ＮＭＲ：０．８７（ｍ，６Ｈ）；１．１０から１．７１（ｍ，１２Ｈ）；２．３０（ｍ，１Ｈ）；２．４６（部分マスクされたｍ，１Ｈ）；２．６１（ｍ，１Ｈ）；２．７９（ｍ，１Ｈ）；３．００から３．２０（ｍ，４Ｈ）；３．８４（ｍ，１Ｈ）；４．１０（ｍ，１Ｈ）；４．６１（ｍ，１Ｈ）；５．８８（広幅なｍ，１Ｈ）；６．９７（ｍ，２Ｈ）；７．０８（ｔｔ，Ｊ＝２．０および９．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．１５（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．６８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．７８（広幅なｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．８８（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．９１（広幅なｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．０１（広幅なｓ，１Ｈ）；８．４２（広幅なｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；９．４１（未分割の広幅なｍ，１Ｈ）；９．９２（未分割の広幅なｍ，１Ｈ）
・ＬＣ−ＭＳ−ＤＡＤ−ＥＬＳＤ：［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ  ７０６；［Ｍ＋Ｈ］−：ｍ／ｚ  ７０４
【実施例２０】
【０１７０】
２０．１：塩基Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−（｛１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝アミノ）プロピル］−７−フルオロ−１−オキソ−２−（１−プロピルブチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−カルボキサミド
２０．１．１：Ｎ−［２−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）エチル］ヘプタン−４−アミン
２−ブロモ−４−フルオロフェネチルアミン塩酸塩１ｇのジクロロメタン２５ｃｍ３中懸濁液に、不活性雰囲気下でトリエチルアミン６６３μＬを添加する。２０℃に近い温度で３０分間撹拌した後、蒸留水５ｃｍ３を添加し、撹拌を３０分間継続する。蒸留水１５ｃｍ３を添加し、２相を分離する。有機相を蒸留水１０ｃｍ３３単位で洗浄し、次いで乾燥させる。得られた溶液に、４−ヘプタノン４４９ｍｇおよびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム１．１６６ｇを連続して添加する。反応混合物を２０℃に近い温度で１５時間撹拌する。次いで炭酸水素ナトリウム飽和溶液２０ｃｍ３を反応媒体に添加する。有機相をデカントし、水相から分離し、次いで蒸留水１５ｃｍ３および塩化ナトリウム飽和溶液１５ｃｍ３で連続して洗浄する。有機相を乾燥させ、次いでロータリーエバポレーターを使用して減圧下（５ｋＰａ）で濃縮する。Ｎ−［２−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）エチル］ヘプタン−４−アミン１．０６９ｇを、無色油の形態で得る。
・ＮＭＲ：ｐｐｍ  ０．８４（ｍ，６Ｈ）１．２１−１．３０（ｍ，８Ｈ）１．３８（広幅なｍ，１Ｈ）２．４３（ｍ，１Ｈ）２．６９（ｍ，２Ｈ）２．７７（ｍ，２Ｈ）７．１８（ｔｄ，Ｊ＝８．５，２．５Ｈｚ，１Ｈ）７．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．５，６．５Ｈｚ，１Ｈ）７．５１（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．５Ｈｚ，１Ｈ）
・ＬＣ−ＭＳ−ＤＡＤ−ＥＬＳＤ：［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ＝３１６
【０１７１】
２０．１．２：メチル［２−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）エチル］（１−プロピルブチル）カルバメート
Ｎ−［２−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）エチル］ヘプタン−４−アミン１．０４５ｇの無水テトラヒドロフラン１５ｃｍ３および炭酸カリウム５０２ｍｇ中溶液を、不活性雰囲気下２０℃に近い温度で撹拌する。クロロギ酸メチル０．２８ｃｍ３を、シリンジを使用して１０分かけて入れる。反応混合物を３０時間かけて還流し、次いでセライトを介して濾過し、次いでロータリーエバポレーターを使用して減圧下（５ｋＰａ）で濃縮する。残った油をジクロロメタン２０ｃｍ３中溶液に入れる。有機相を、塩酸水溶液（ｐＨ＝２）１０ｃｍ３、次いで蒸留水３×２０ｃｍ３で連続して洗浄する。次いで有機相を乾燥させ、次いでロータリーエバポレーターを使用して減圧下（５ｋＰａ）で濃縮乾燥させる。残った油をジイソプロピルエーテル１０ｃｍ３に溶解する。現れた固体を濾過し、濾液を、ロータリーエバポレーターを使用して減圧下（５ｋＰａ）で濃縮して、メチル［２−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）エチル］（１−プロピルブチル）カルバメート７７８ｍｇをベージュ色の油の形態で得る。
・ＮＭＲ：０．８６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，６Ｈ）１．１３−１．５４（ｍ，８Ｈ）２．９２（ｍ，２Ｈ）３．１６（ｍ，２Ｈ）３．６３（広幅なｓ，１Ｈ）３．６５（広幅なｓ，２Ｈ）３．８８（広幅なｍ，０．３３Ｈ）３．９９（広幅なｍ，０．６７Ｈ）７．２５（ｔｄ，Ｊ＝８．７，２．７Ｈｚ，１Ｈ）７．３９（広幅なｍ，１Ｈ）７．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．７Ｈｚ，１Ｈ）
・ＬＣ−ＭＳ−ＤＡＤ−ＥＬＳＤ：［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ＝３７４
【０１７２】
２０．１．３：５−ブロモ−７−フルオロ−２−（１−プロピルブチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン
メチル［２−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）エチル］（１−プロピルブチル）カルバメート５４０ｍｇを、不活性雰囲気下、ジクロロメタン４０ｃｍ３に２０℃に近い温度で溶解する。４−ジメチルアミノピリジン５２９ｍｇを反応混合物に添加する。これを０℃に近い温度に冷却する。トリフルオロメタンスルホン酸無水物１．９１ｃｍ３の無水ジクロロメタン１５ｃｍ３中溶液を、反応混合物に３０分かけて注ぐ。懸濁液を２０℃に近い温度で１５時間撹拌し続ける。炭酸水素ナトリウム飽和水溶液２０ｃｍ３を反応媒体に添加する。この撹拌を３０分間継続し、次いでジクロロメタン２０ｃｍ３を混合物に添加する。有機相をデカントし、次いで０．１Ｍ塩酸水溶液１００ｃｍ３および炭酸水素ナトリウム飽和水溶液２０ｃｍ３で連続して洗浄する。次に、有機相を乾燥させ、次いでロータリーエバポレーターを使用して減圧下（５ｋＰａ）で濃縮する。残った褐色油を酢酸エチルに溶解し、シリカ（シリカ６０−粒径１５−４０μｍ）を介する濾過によって精製する。有機相を減圧下（５ｋＰａ）で濃縮する。５−ブロモ−７−フルオロ−２−（１−プロピルブチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン４７７ｍｇを、濃いオレンジ色の油の形態で得る。
・ＮＭＲ：０．８８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，６Ｈ）１．１３−１．３３（ｍ，４Ｈ）１．４２（ｍ，２Ｈ）１．５３（ｍ，２Ｈ）２．９４（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ）３．３８（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ）４．６４（ｍ，１Ｈ）７．６７（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．７Ｈｚ，１Ｈ）７．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．７Ｈｚ，１Ｈ）
・ＬＣ−ＭＳ−ＤＡＤ−ＥＬＳＤ：［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ＝３４２
【０１７３】
２０．１．４：７−フルオロ−１−オキソ−２−（１−プロピルブチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−カルボン酸
一酸化炭素を使用して撹拌しパージした３つ口フラスコに、５−ブロモ−７−フルオロ−２−（１−プロピルブチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−（１（２Ｈ）−オン６５５ｍｇ、水２ｃｍ３、酢酸カリウム７２３ｍｇ、ヨウ化カリウム３３４ｍｇ、酢酸パラジウム４３ｍｇおよびトリフェニルホスフィン１０２ｍｇを２０℃に近い温度で連続して入れる。反応混合物に一酸化炭素の曝気を施し、次いでそれを１００℃で６時間加熱する。反応混合物を２５℃に冷却し、次いでロータリーエバポレーターを使用して減圧下（５ｋＰａ）で濃縮する。残留物を酢酸エチル５０ｃｍ３に溶解する。ｐＨを５Ｍ水酸化ナトリウムでアルカリにする（ｐＨ＞１０）。セライトを介して２相を濾過し、次いでデカントし分離する。水相を撹拌しながら５Ｍ塩酸溶液で酸性にし（ｐＨ＝２）、次いで酢酸エチル３０ｃｍ３で抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターを使用して減圧下（５ｋＰａ）で濃縮する。７−フルオロ−１−オキソ−２−（１−プロピルブチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−カルボン酸１６６ｍｇを、濃いオレンジ色の固体の形態で得る。
・ＮＭＲ：０．８７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，６Ｈ）１．１２−１．３０（ｍ，４Ｈ）１．４０（ｍ，２Ｈ）１．５２（ｍ，２Ｈ）３．２２（ｍ，２Ｈ）３．３１（部分マスクされたｍ，２Ｈ）４．６４（ｍ，１Ｈ）７．７４（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．９Ｈｚ，１Ｈ）７．８２（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．９Ｈｚ，１Ｈ）１３．４７（未分割の広幅なｍ，１Ｈ）
・ＬＣ−ＭＳ−ＤＡＤ−ＥＬＳＤ：［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚ＝３０８；［Ｍ−Ｈ］−  ｍ／ｚ＝３０６
・融点：１４２．８℃
【０１７４】
２０．１．５：Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−（｛１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝アミノ）プロピル］−７−フルオロ−１−オキソ−２−（１−プロピルブチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−カルボキサミド
アルゴン雰囲気下２０℃に近い温度で、７−フルオロ−１−オキソ−２−（１−プロピルブチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−カルボン酸１５０ｍｇのジクロロメタン２０ｃｍ３中溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０．３５ｃｍ３、４−ジメチルアミノピリジン６ｍｇ、（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−（｛１−［３−トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝アミノ）ブタン−２−オール塩酸塩２３５ｍｇ、次いで１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール１０ｍｇおよび１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩１１９ｍｇを添加する。溶液を、アルゴン下２０℃に近い温度で１５時間撹拌し続ける。次いで反応媒体を減圧下（５ｋＰａ）で濃縮する。残った固体を、シリカフラッシュクロマトグラフィー（カラム：９０ｇ；タイプ：ＳｕｐｅｒＶａｒｉｏＰｒｅｐ  Ｄ４０−Ｓｉ６０、粒径：１５−４０μｍのシリカ；溶離液：５０％シクロヘキサン／５０％酢酸エチル）によって精製する。各画分を減圧下で濃縮した後、Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−（｛１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝アミノ）プロピル］−７−フルオロ−１−オキソ−２−（１−プロピルブチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−カルボキサミド１ｇを、ベージュ色の気泡の形態で得る。
【０１７５】
２０．２：塩Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−（｛１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝アミノ）プロピル］−７−フルオロ−１−オキソ−２−（１−プロピルブチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−カルボキサミド塩酸塩（１：１）
ステップ２０．１．５で得られた気泡をエチルエーテル１０ｃｍ３に溶解する。エチルエーテル中１Ｎ塩酸溶液４ｃｍ３、次いでエタノール１ｃｍ３を、２０℃の温度で撹拌しながら添加する。反応混合物を減圧下（５ｋＰａ）で濃縮乾燥させる。残留物をジイソプロピルエーテル１０ｃｍ３で粉砕し、形成した固体を濾過し、次いで大気圧下２０℃に近い温度で乾燥させる。Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−（｛１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝アミノ）プロピル］−７−フルオロ−１−オキソ−２−（１−プロピルブチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−カルボキサミド塩酸塩（１：１）２４９ｍｇを、白色固体の形態で得る。
・ＮＭＲ：０．８６（ｍ，６Ｈ）；０．９３から１．０９（ｍ，４Ｈ）；１．１１から１．２８（ｍ，４Ｈ）；１．３２から１．５６（ｍ，４Ｈ）；２．３０から２．７３（部分マスクされたｍ，５Ｈ）；３．０３から３．１５（ｍ，４Ｈ）；３．５４（ｍ，１Ｈ）；４．１２（ｍ，１Ｈ）；４．６１（ｍ，１Ｈ）；４．９５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）；６．９３（ｍ，２Ｈ）；７．０８（ｔｔ，Ｊ＝２．０および９．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．１２（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．５２（ｍ，２Ｈ）；７．５９（ｍ，１Ｈ）；７．６９（広幅なｓ，１Ｈ）；７．８５（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．２９（広幅なｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）
・ＬＣ−ＭＳ−ＤＡＤ−ＥＬＳＤ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚ＝６９０（ベースピーク）；［２Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚ＝１３７９
【０１７６】
以下の表１は、本発明の化合物の幾つかの例の化学構造および物理特性を例示するものである。この表では、
−ＭＰ（℃）は、摂氏で表した化合物の融点であり、
−「塩」の欄では、「−」は、遊離塩基形態の化合物であり、「ＨＣｌ」は塩酸塩の形態の化合物であり、括弧の間の比は、（酸：塩基）比であり、
−「ｎｄ」は、決定されていないことを示し、
−Ｍｅは、メチル基であり、
−Ｒ３は、トリフルオロメチル基である。
【０１７７】
この表に記載の化合物は、先に記載の方法に従って調製される。
【０１７８】
【表１】
0005412428.tif 000009
0005412428.tif 000010
【０１７９】
本発明の化合物は、β−セクレターゼ活性に関するそれらの阻害作用を決定可能にする薬理試験の対象である。
【０１８０】
これらの試験は、本発明の化合物によるβ−セクレターゼ活性のインビトロ阻害を測定するものである。
【０１８１】
測定されるβ−セクレターゼ活性は、ショウジョウバエ細胞における発現によって産生した、ヒトＢＡＣＥ１アスパルチルプロテアーゼの精製組換え型（これは、Ｃ末端位においてヘキサヒスチジンタグを含む。）の活性に相当する。精製した酵素を、ＮａＣｌ（０．４５Ｍ）、ＭｎＣｌ２（０．９ｍＭ）、ＣａＣｌ２（０．９ｍＭ）、α−Ｄ−メチルマンノシドおよび１０％グリセロールを含有するｐＨ７．５のＴＲＩＳバッファー（１８ｍＭ）で調節し、使用前に−８０℃で保存する。ＢＡＣＥ１活性は、本来、Ｅｒｍｏｌｉｅｆｆ  ｅｔ  Ｃｏｉｌ．（２０００年、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、３９、１２４５０−１２４５６頁）に記載のＦＳ１として公知の蛍光性ペプチド基質の開裂から、蛍光共鳴エネルギー移動（ＦＲＥＴ）の原理に基づいて測定される。ＦＳ１ペプチドの開裂は、ＥＤＡＮＳ（即ち５−［（２−アミノエチル）アミノ］ナフタレン−２−スルホン酸）基が発光する蛍光信号の増加から測定される。試験を９６ウェルマイクロプレートで実施して、本発明の生成物による酵素活性の阻害を決定する。基質ＦＳ１を、１００％ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中１ｍＭの濃度に可溶化し、使用まで−２０℃で保存する。試験する生成物の希釈物は、ＤＭＳＯ中１０ｍＭ原液から出発して調製する。最終濃度０．００３から１０μＭの本発明の生成物を、基質ＦＳ１（最終濃度５μＭ）および精製酵素（最終濃度１０ｎＭ）と共に、ＣＨＡＰＳ洗浄剤０．０２％および２００ｍＭのＮａＣｌを含有するｐＨ４．５の酢酸ナトリウムバッファー（０．１Ｍ）中、４５分間インキュベートする。ＤＭＳＯの最終パーセンテージは７％を超えない。インキュベーションが終了したら、蛍光性を、蛍光分光計で励起波長３５５ｎｍおよび発光波長５０９ｎｍにおいて測定する。試験する各生成物の濃度について、蛍光信号を、基質ＦＳ１を酵素のみでインキュベートした場合に得られる最大信号と比較する。次いで本発明の生成物の阻害活性を、非線形回帰分析（コンピューターアプリケーションソフトウェアＸＬｆｉｔ、ＩＤＢＳ（商標））を使用して、ＩＣ５０（酵素活性を５０％阻害する生成物の濃度）の測定によって評価する。ＩＣ５０値は、０．０１μｍおよび５μＭの間である。本発明の良好な化合物は、１０ｎＭおよび５００ｎＭの間のＩＣ５０値を有する。例えば、化合物番号１、９、１６および１７は、それぞれ０．７７μＭ、０．０４８μＭ、０．３９μＭおよび０．６３μＭのＩＣ５０を示した。
【０１８２】
したがって、本発明の化合物は、β−セクレターゼの活性に対して阻害活性を有することが明らかである。したがって本発明の化合物は、医薬品、特にＡβの産生を阻害する医薬品の調製に使用することができる。したがって、本発明の別の態様によれば、本発明の別の主題は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できる酸とのその付加塩または式（Ｉ）の化合物の水和物もしくは溶媒和物を含む医薬品である。
【０１８３】
これらの医薬品は、治療剤として、特にＡβペプチドの産生に関連する疾患（中でもアルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、クロイツフェルトヤコブ病、ダウン症候群、レビー小体認知症、老年性認知症、前頭側頭認知症、脳および全身性アミロイドーシス、軽度認知障害、脳アミロイド血管症、原発性および続発性記憶障害、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、末梢神経障害、糖尿病性神経障害、片頭痛、気分障害、鬱病、不安症、アテローム性動脈硬化症などの血管障害、脳血管虚血、腫瘍ならびに細胞増殖障害などの神経変性疾患が挙げられる。）の治療および予防において、それらの使用が見出されている。
【０１８４】
これらの医薬品は特に、アルツハイマー病、パーキンソン病、ダウン症候群、レビー小体認知症、老年性認知症、前頭側頭認知症、脳および全身性アミロイドーシス、軽度認知障害、脳アミロイド血管症、原発性および続発性記憶障害および脳血管虚血などの神経変性疾患の治療および予防において、それらの使用が見出されている。
【０１８５】
別の態様によれば、本発明は、本発明の化合物を有効成分として含む医薬組成物に関する。これらの医薬組成物は、有効量の少なくとも１つの本発明の化合物または前記化合物の薬学的に許容できる塩、水和物もしくは溶媒和物、ならびに少なくとも１つの薬学的に許容できる賦形剤を含有する。前記賦形剤は、剤形および所望の投与方法に依存して、当業者に公知の通常の賦形剤から選択される。
【０１８６】
経口、舌下、皮下、筋肉内、静脈内、局所、局部、気管内、鼻腔内、経皮または直腸投与用の本発明の医薬組成物では、先の式（Ｉ）の有効成分または場合によるその塩、溶媒和物もしくは水和物は、単位投与形態で、通常の医薬賦形剤との混合物として、先の障害または疾患の予防または治療のために動物およびヒトに投与することができる。
【０１８７】
適切な単位投与形態は、錠剤、軟性または剛性ゼラチンカプセル、粉剤、顆粒剤および経口用溶液または懸濁液などの経口用形態、舌下、口腔、気管内、眼内および鼻腔内投与形態、吸入、局所、経皮、皮下、筋肉内または静脈内投与形態、直腸投与形態ならびに移植を含む。局所投与では、クリーム、ゲル、軟膏またはローション中に本発明の化合物を使用することが可能である。
【０１８８】
例えば、錠剤形態の本発明の化合物の単位投与形態は、以下の成分を含むことができる。
本発明の化合物  ５０．０ｍｇ
マンニトール  ２２３．７５ｍｇ
クロスカルメロースナトリウム  ６．０ｍｇ
トウモロコシデンプン  １５．０ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース  ２．２５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム  ３．０ｍｇ
本発明はまた、その別の態様によれば、有効量の本発明の化合物またはその薬学的に許容できる塩または水和物または溶媒和物の１つを患者に投与することを含む、先に示した疾患を治療する方法に関する。