(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
0005560496.tif 000212
を有する７−シクロペンチル−２−(５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸 ジメチルアミドである化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
式：
【化２】
0005560496.tif 000213
を有する７−シクロペンチル−２−(５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸 ジメチルアミドである、請求項１に記載された化合物。
【請求項３】
請求項１に記載された化合物またはその薬学的に許容される塩および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項４】
他の薬物と共に請求項１に記載された化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、組み合わせ剤。
【請求項５】
癌の処置に使用される、請求項３に記載された医薬組成物。
【請求項６】
癌が、乳癌、膵臓癌、結腸直腸癌、肺癌、肉腫、白血病、神経膠腫、家族性黒色腫および黒色腫からなる群から選択される、請求項５に記載された医薬組成物。
【請求項７】
癌が、膀胱癌、乳癌、大腸癌、腎臓癌、表皮癌、肝臓癌、肺癌、食道癌、胆嚢癌、卵巣癌、膵臓癌、胃癌、子宮頚癌、甲状腺癌、鼻の癌、頭頚部癌、前立腺癌、または皮膚癌；リンパ系の造血器腫瘍；骨髄系の造血器腫瘍；間葉系由来の腫瘍；中枢または末端神経系の腫瘍；黒色腫；精上皮腫；奇形腫；骨肉腫；色素性乾皮症；角化棘細胞腫；甲状腺濾胞癌；またはカポジ肉腫である、請求項５に記載された医薬組成物。
【請求項８】
リンパ系の造血器腫瘍が、白血病、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、多発性骨髄腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、有毛細胞リンパ腫またはバーキットリンパ腫である、請求項７に記載された医薬組成物。
【請求項９】
癌が、乳癌、卵巣癌、大腸癌、前立腺癌、食道癌、扁平上皮癌、または非小細胞肺癌である、請求項５に記載された医薬組成物。
【請求項１０】
中枢または末端神経系の腫瘍が、星状細胞腫、神経芽腫、神経膠腫、またはシュワン腫である、請求項７に記載された医薬組成物。
【請求項１１】
癌が、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、膵臓癌、乳癌、多形神経膠芽腫、Ｔ細胞ＡＬＬ、または、マントル細胞リンパ腫である、請求項５に記載された医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
背景
近年、疾患に関連する酵素および他の生体分子の構造のよりよい理解によって、新規治療薬の探索が非常に促進されている。詳細な研究の対象となっている重要な酵素群の一つは、タンパク質キナーゼである。
【０００２】
タンパク質キナーゼは、細胞内の多様なシグナル伝達経路の制御を担う、構造的に関連した酵素の大きなファミリーを構成している(Hardie, G. and Hanks, S. The Protein Kinase Facts Book, I and II, Academic Press, San Diego, Calif.: 1995)。タンパク質キナーゼは、構造および触媒機能の保存より、共通の先祖遺伝子から進化したと考えられている。ほぼ全てのキナーゼは、類似の２５０〜３００アミノ酸触媒ドメインを含む。キナーゼは、それらがリン酸化する基質によってファミリーに分類され得る(例えばタンパク質−チロシン、タンパク質−セリン／トレオニン、脂質など)。これらのキナーゼのファミリーのそれぞれに全般的に対応する配列モチーフが同定されている (例えばHanks, S. K., Hunter, T., FASEB J. 1995, 9, 576-596; Knighton et al., Science 1991, 253, 407-414; Hiles et al., Cell 1992, 70, 419-429; Kunz et al., Cell 1993, 73, 585-596; Garcia-Bustos et al., EMBO J. 1994, 13, 2352-2361を参照のこと)。
【０００３】
一般的に、タンパク質キナーゼは、ヌクレオシド三リン酸から、シグナル伝達経路に関与しているタンパク質アクセプターへのリン酸基移動に影響を及ぼすことによって、細胞内シグナル伝達を媒介する。これらのリン酸化事象は、標的タンパク質の生物学的機能を調節または制御することができる分子オン／オフ・スイッチとして作用する。これらのリン酸化事象は、最後に、種々の細胞外刺激および他の刺激に応答して引き起こされる。このような刺激の例は、環境的および化学的ストレスシグナル(例えば浸透圧ショック、熱ショック、紫外線照射、菌体内毒素およびＨ２Ｏ２)、サイトカイン(例えばインターロイキン−１(ＩＬ−１)および腫瘍壊死因子−α(ＴＮＦ−α))、および、増殖因子(例えば顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(ＧＭ−ＣＳＦ)および線維芽細胞増殖因子(ＦＧＦ))を含む。細胞外刺激は、細胞増殖、移動、分化、ホルモン分泌、転写因子活性化、筋肉収縮、ブドウ糖代謝、タンパク質合成制御および細胞周期の制御に関連する１種以上の細胞応答に影響を及ぼし得る。
【０００４】
多くの疾患が、上記のタンパク質キナーゼ介在事象によって引き起こされる異常な細胞応答に関連している。これらの疾患は、自己免疫疾患、炎症性疾患、骨の疾患、代謝性疾患、神経学的および神経変性疾患、癌、心血管疾患、アレルギーおよび喘息、アルツハイマー病、およびホルモン関連疾患を含み、これらに限定されない。従って、治療薬として有効であるタンパク質キナーゼ阻害剤を見出すために、医薬品化学において相当な努力がなされている。
【０００５】
哺乳動物の細胞周期の開始、進行および完了は、細胞増殖に必須である種々のサイクリン依存性キナーゼ(ＣＤＫ)複合体によって制御される。これらの複合体は、少なくとも１個の触媒的サブユニット(ＣＤＫそれ自身)と制御的サブユニット(サイクリン)を含む。細胞周期制御に重要な幾つかの複合体は、サイクリンＡ(ｃｄｃ２としても知られるＣＤＫ１およびＣＤＫ２)、サイクリンＢ１〜Ｂ３(ＣＤＫ１)およびサイクリンＤ１〜Ｄ３(ＣＤＫ２、ＣＤＫ４、ＣＤＫ５、ＣＤＫ６)、サイクリンＥ(ＣＤＫ２)を含む。これらの複合体はそれぞれ、細胞周期の特定の期に関与している。しかし、ＣＤＫファミリーの全てのメンバーが専ら細胞周期制御に関与している訳ではない。例えば、ＣＤＫ７、８および９は、転写の制御に関係しており、そしてＣＤＫ５は神経および分泌細胞機能に役割を果たしている。
【０００６】
ＣＤＫの活性は、他のタンパク質との一過性の結合によって、およびその細胞内局在化の変化によって、翻訳後に制御される。腫瘍発達は、ＣＤＫおよびその制御因子の遺伝子変異および脱制御と密接に関連しており、このことは、ＣＤＫ阻害剤が抗癌治療に有用であることを示唆している。実際、初期の結果は、形質転換した細胞と正常細胞は、例えばサイクリンＡ／ＣＤＫ２の必要性が異なること、および、慣用の細胞傷害剤および細胞分裂阻害剤で観察される普遍的な宿主毒性のない新規の抗新生物剤を開発することが可能であることを示唆している。一方、細胞周期関連ＣＤＫの阻害は、明確に、腫瘍学の適応に関連しているが、ＲＮＡポリメラーゼ制御ＣＤＫの阻害は関連していないかもしれない。他方、ＣＤＫ９／サイクリンＴ機能の阻害が、近年、ＨＩＶ複製の予防と関連付けられ、従って、新規のＣＤＫ生物学の発見がＣＤＫ阻害剤についての新規な治療的適応を開拓し続けている(Sausville, E. A. Trends Molec. Med. 2002, 8, S32-S37)。
【０００７】
ＣＤＫの機能は、網膜芽細胞腫タンパク質、ラミン、ヒストン Ｈ１および紡錘体の成分を含む、特定のタンパク質をリン酸化し、その結果、活性化または不活性化することである。ＣＤＫが媒介する触媒段階は、ＡＴＰから巨大分子酵素基質へのリン酸基転移反応を含む。幾つかの化合物群(例えばFischer, P. M. Curr. Opin. Drug Discovery Dev. 2001, 4, 623-634を参照のこと。)が、ＣＤＫ特異的ＡＴＰアンタゴニズムによって抗増殖性を有することが見出されている。
【０００８】
分子レベルで、ｃｄｋ／サイクリン複合体活性の媒介には、一連の刺激性および阻害性リン酸化または脱リン酸化の事象を必要とする。Ｃｄｋリン酸化は、ｃｄｋ活性化キナーゼ(ＣＡＫ)および／またはｗｅｅ１、Ｍｙｔ１およびＭｉｋ１などのキナーゼによって行われる。脱リン酸化は、ｃｄｃ２５(ａおよびｃ)、ｐｐ２ａまたはＫＡＰなどの脱リン酸化酵素によって行われる。
【０００９】
Ｃｄｋ／サイクリン複合体の活性は、さらに、２つの内因性細胞タンパク質性阻害剤のファミリー：Ｋｉｐ／ＣｉｐファミリーまたはＩＮＫファミリーによって制御され得る。ＩＮＫタンパク質は、ｃｄｋ４およびｃｄｋ６に特異的に結合する。ｐ１６ｉｎｋ４(ＭＴＳ１としても知られる)は、多くの原発性癌において、変異しているかまたは欠失している潜在的な腫瘍抑制遺伝子である。Ｋｉｐ／Ｃｉｐファミリーは、ｐ２１Ｃｉｐ１,Ｗａｆ１、ｐ２７Ｋｉｐ１およびｐ５７ｋｉｐ２などのタンパク質を含む。先に論じられた通り、ｐ２１はｐ５３によって誘発され、ｃｄｋ２／サイクリン(Ｅ／Ａ)およびｃｄｋ４／サイクリン(Ｄ１／Ｄ２／Ｄ３)複合体を不活性化することができる。ｐ２７の異常な発現レベルの低下が、乳癌、大腸癌および前立腺癌で観察されている。逆に、サイクリンＥの過剰発現は固形腫瘍において患者の予後の悪さと相関していることが示されている。サイクリンＤ１の過剰発現は、食道癌、乳癌、扁平上皮癌および非小細胞肺癌に関連している。
【００１０】
増殖細胞の細胞周期の協調および駆動における、ｃｄｋおよびそれに関連するタンパク質の中心的な役割を、上に概略している。ｃｄｋが重要な役割を果たす生化学的経路の幾つかもまた記載している。従って、ｃｄｋ全般または特定のｃｄｋを標的とする治療を用いた、増殖性障害、例えば癌の処置における単剤治療の開発は、潜在的に非常に望ましい。Ｃｄｋ阻害剤はまた、とりわけウイルス感染、自己免疫疾患および神経変性疾患などの他の状態を処置するために用いられ得ると考えられる。Ｃｄｋ標的治療はまた、現存する治療薬または新規治療薬の何れかとの組み合わせ治療に用いられるとき、前記の疾患の処置に臨床的利益を提供し得る。Ｃｄｋ標的抗癌治療は、ＤＮＡと直接相互作用せず、その結果、続発性腫瘍の発症リスクを減少させるため、潜在的に、多くの現行の抗腫瘍剤より利点を有し得る。
【００１１】
このように、ヒトの疾患を処置するための新規治療薬を見つける必要性が引き続き存在する。従って、タンパク質キナーゼ、例えばＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４、ＣＤＫ５、ＣＤＫ６、ＣＤＫ７、ＣＤＫ８およびＣＤＫ９の阻害剤の開発に対する必要性が大きい。
【発明の概要】
【００１２】
本発明の概要
タンパク質キナーゼ関連障害のための新規の処置および治療に対する必要性が残存している。また、癌、移植拒絶反応および自己免疫疾患の１つ以上の症状を処置または予防または寛解するのに有用な化合物に対する必要性がある。さらに、本発明で提供される化合物を用いて、タンパク質キナーゼ、例えばＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４、ＣＤＫ５、ＣＤＫ６、ＣＤＫ７、ＣＤＫ８およびＣＤＫ９の活性を調節する方法に対する必要性がある。一つの局面において、本発明は、式Ｉの化合物を提供する。
【００１３】
一つの態様において、本発明は、式Ｉ：
【化１】
0005560496.tif 000002
[式中、
Ｘは、ＣＲ９またはＮであり；
Ｒ１は、Ｃ１−８アルキル、ＣＮ、Ｃ(Ｏ)ＯＲ４またはＣＯＮＲ５Ｒ６、５〜１４員のヘテロアリール基、または、３〜１４員のシクロヘテロアルキル基であり；
Ｒ２は、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−１４シクロアルキル、または、５〜１４員のヘテロアリール基であり、Ｒ２は、１個以上のＣ１−８アルキルまたはＯＨで置換されていてもよく；
Ｌは、結合、Ｃ１−８アルキレン、Ｃ(Ｏ)またはＣ(Ｏ)ＮＲ１０であり、Ｌは、置換されていても非置換であってもよく；
【００１４】
Ｙは、Ｈ、Ｒ１１、ＮＲ１２Ｒ１３、ＯＨであるか、あるいは、Ｙは下記の基：
【化２】
0005560496.tif 000003
の一部であって、
ここで、Ｙは、ＣＲ９またはＮであり；
０〜３個のＲ８が存在でき、そしてＲ８は、Ｃ１−８アルキル、オキソ、ハロゲンであるか、あるいは、２個以上のＲ８は架橋アルキル基を形成してもよく；
Ｗは、ＣＲ９またはＮまたはＯであり(ＷがＯであるとき、Ｒ３は存在しない。)；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルキルＲ１４、Ｃ３−１４シクロアルキル、Ｃ(Ｏ)Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、Ｃ１−８アルキルＯＨ、Ｃ(Ｏ)ＮＲ１４Ｒ１５、Ｃ１−８シアノアルキル、Ｃ(Ｏ)Ｒ１４、Ｃ０−８アルキルＣ(Ｏ)Ｃ０−８アルキルＮＲ１４Ｒ１５、Ｃ０−８アルキルＣ(Ｏ)ＯＲ１４、ＮＲ１４Ｒ１５、ＳＯ２Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルキルＣ３−１４シクロアルキル、Ｃ(Ｏ)Ｃ１−８アルキルＣ３−１４シクロアルキル、Ｃ１−８アルコキシまたはＯＨであり、Ｒ３がＨではないとき、該基は、置換されていても非置換であってもよく；
Ｒ９は、Ｈまたはハロゲンであり；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５はそれぞれ、Ｈ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−１４シクロアルキル、３〜１４員のシクロヘテロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基、５〜１４員のヘテロアリール基、アルコキシ、Ｃ(Ｏ)Ｈ、Ｃ(Ｎ)ＯＨ、Ｃ(Ｎ)ＯＣＨ３、Ｃ(Ｏ)Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−８アルキルＮＨ２、Ｃ１−６アルキルＯＨから独立して選択され、かつ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５は、Ｈではない場合、置換されていても非置換であってもよく；
ｍおよびｎは、独立して、０〜２であり；
ここで、Ｌ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５は、１個以上のＣ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−１４シクロアルキル、５〜１４員のヘテロアリール基、Ｃ６−１４アリール基、３〜１４員のシクロヘテロアルキル基、ＯＨ、(Ｏ)、ＣＮ、アルコキシ、ハロゲンまたはＮＨ２で置換されていてもよい。]
の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
本発明の詳細な説明
一つの態様において、本発明は、Ｙが、Ｈ、ＯＨであるか、あるいは、Ｙが下記の基：
【化３】
0005560496.tif 000004
の一部であって、
ここで、ＹがＮであり、ＷがＣＲ９またはＮであり；
０〜２個のＲ８が存在でき、そしてＲ８は、Ｃ１−８アルキル、オキソであるか、あるいは、２個以上のＲ８が架橋アルキル基を形成してもよい、式Ｉの化合物を含む。一つの態様において、ＹはＮであり、ＷはＮである。一つの態様において、ｍは、１または２である。他の態様において、ｎは、１または２である。一つの態様において、ｍは１であり、ｎは２である。他の態様において、ｍは２であり、ｎは１である。さらなる態様において、ｍおよびｎは両方とも１である。
【００１６】
一つの態様において、式(Ｉ)の化合物中に、０〜２個のＲ８が存在する。Ｒ８がないとき、Ｈが環構造の炭素に結合していると解される。
一つの態様において、Ｒ８は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、オキソであるか、あるいは、２個のＲ８は架橋(シクロアルキル)基、例えばシクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルを形成し得る。一つの態様において、Ｒ８はメチルである。他の態様において、Ｒ８は存在しない。
【００１７】
一つの態様において、本発明は、Ｒ３が、Ｈ、Ｃ１−８アルキル、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ペンチルまたはヘキシル；Ｃ３−１４シクロアルキル、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル；Ｃ(Ｏ)Ｃ１−８アルキル、例えばＣ(Ｏ)ＣＨ３、Ｃ(Ｏ)ＣＨ２ＣＨ３またはＣ(Ｏ)ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３；Ｃ１−８アルキルＯＨ、例えばＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨＯＨＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨＯＨＣＨ２ＣＨ３またはＣＨ２ＣＨＯＨＣＨ３；Ｃ１−８シアノアルキル、例えばＣＨ２ＣＮまたはＣＨ２ＣＨ２ＣＮ；Ｃ０−８アルキルＣ(Ｏ)Ｃ０−８アルキルＮＲ１４Ｒ１５、例えばＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＣＨ２ＮＲ１４Ｒ１５；Ｃ０−８アルキルＣ(Ｏ)ＯＲ１４、ＮＲ１４Ｒ１５、Ｃ１−８アルキルＣ３−１４シクロアルキル、Ｃ(Ｏ)Ｃ１−８アルキルＣ３−１４シクロアルキル、Ｃ０−８アルコキシ、Ｃ１−８アルキルＲ１４、Ｃ１−８ハロアルキルまたはＣ(Ｏ)Ｒ１４であり、これらは、１個以上のＯＨ、ＣＮ、ＦまたはＮＨ２で置換されていてもよく、ここで、Ｒ１４およびＲ１５はそれぞれ、Ｈ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−１４シクロアルキル、アルコキシ、Ｃ(Ｏ)Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−８アルキルＮＨ２またはＣ１−６アルキルＯＨから独立して選択される、式Ｉの化合物を含む。
【００１８】
一つの態様において、Ｒ１４およびＲ１５はそれぞれ、Ｈ、Ｃ１−８アルキル、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチルまたはヘキシル；Ｃ３−１４シクロアルキル、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル；３〜１４員のシクロヘテロアルキル基、例えばモルホリン、ピペリジンまたはピペラジン；Ｃ６−１４アリール基、例えばフェニル；５〜１４員のヘテロアリール基、例えばピリジン、ピリミジンまたはピリダジン；アルコキシ、例えばメトキシ、エトキシまたはプロポキシ；Ｃ(Ｏ)Ｈ、Ｃ(Ｎ)ＯＨ、Ｃ(Ｎ)ＯＣＨ３、Ｃ(Ｏ)Ｃ１−３アルキル、例えばＣ(Ｏ)ＣＨ３、Ｃ(Ｏ)ＣＨ２ＣＨ３またはＣ(Ｏ)ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３；Ｃ１−８アルキルＮＨ２、例えばメチレンＮＨ２、エチレンＮＨ２またはプロピレンＮＨ２；Ｃ１−６アルキルＯＨ、例えばメチレンＯＨ、エチレンＯＨまたはプロピレンＯＨから独立して選択され；Ｒ１４およびＲ１５は、Ｈでない場合、非置換であっても、１個以上のＣ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−１４シクロアルキル、５〜１４員のヘテロアリール基、Ｃ６−１４アリール基、３〜１４員のシクロヘテロアルキル基、ＯＨ、(Ｏ)、ＣＮ、アルコキシ、ハロゲンまたはＮＨ２で置換されていてもよい。
【００１９】
他の態様において、本発明は、Ｒ３が、Ｈ、Ｃ１−８アルキル、例えばメチル、エチル、プロピルまたはイソプロピル；またはＣ１−８アルキルＯＨ、例えばＣＨ２ＯＨまたはＣＨ２ＣＨ２ＯＨである、式Ｉの化合物を含む。他の態様において、Ｒ３は、Ｈ、イソプロピル、ＣＨ２ＯＨまたはＣＨ２ＣＨ２ＯＨである。他の態様において、Ｒ３はＨである。
【００２０】
他の態様において、本発明は、Ｌが、結合、Ｃ１−８アルキレン、例えば−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−；Ｃ(Ｏ)ＮＨまたはＣ(Ｏ)である、式Ｉの化合物を含む。
【００２１】
他の態様において、本発明は、Ｒ２が、Ｃ３−１４シクロアルキル、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである、式Ｉの化合物を含む。
他の態様において、本発明は、Ｒ２がシクロペンチルである式Ｉの化合物を含む。
【００２２】
他の態様において、本発明は、Ｒ１が、ＣＮ、Ｃ(Ｏ)ＯＲ４、ＣＯＮＲ５Ｒ６または５〜１４員のヘテロアリール基である、式Ｉの化合物を含む。
他の態様において、本発明は、Ｒ１がＣＯＮＲ５Ｒ６であり、Ｒ５およびＲ６がＣ１−８アルキルである、式Ｉの化合物を含む。他の態様において、Ｒ１は、ＣＯＮＲ５Ｒ６であり、ここで、Ｒ５およびＲ６はメチルである。他の態様において、Ｒ１はＣＮである。
【００２３】
他の態様において、本発明は、ＸがＣＲ９であり、Ｒ９が、Ｈまたはハロゲン、例えばＣｌ、Ｆ、ＢｒまたはＩである、式Ｉの化合物を含む。
他の態様において、本発明は、一方のＸがＮであり、他方のＸがＣＲ９である、式Ｉの化合物を含む。一つの態様において、本発明は、例えば、
【化４】
0005560496.tif 000005
である式Ｉの化合物を含む。
【００２４】
他の態様において、本発明は、ＸがＣＲ９であり、Ｙが、下記の基：
【化５】
0005560496.tif 000006
の一部であって、
ここで、ｍおよびｎが１であり、ＹおよびＷがＮである、
式Ｉの化合物を含む。
【００２５】
一つの態様において、本化合物は、
Ｌが、結合、Ｃ１−８アルキレンまたはＣ(Ｏ)ＮＨまたはＣ(Ｏ)であり；
Ｙが、Ｈ、ＯＨであるか、あるいは、Ｙが下記の基：
【化６】
0005560496.tif 000007
の一部であって、
ここで、ＹがＮであり、ＷがＣＲ９またはＮであり；
０〜２個のＲ８が存在でき、そしてＲ８が、Ｃ１−８アルキル、オキソであるか、あるいは、２個以上のＲ８が連結して架橋アルキル基を形成してもよく；
Ｒ３が、Ｈ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルキルＲ１４、Ｃ１−８ハロアルキル、Ｃ(Ｏ)Ｃ１−８アルキル、Ｃ０−８アルキルＯＨ、Ｃ(Ｏ)Ｒ１４またはＣ０−８アルキルＣ(Ｏ)Ｃ０−８アルキルＮＲ１４Ｒ１５、Ｃ０−８アルキルＣ(Ｏ)ＯＲ１４またはＮＲ１４Ｒ１５であり；
Ｒ１４およびＲ１５はそれぞれ、Ｈ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−１４シクロアルキル、アルコキシ、Ｃ(Ｏ)Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−８アルキルＮＨ２、Ｃ１−６アルキルＯＨから独立して選択される、
式Ｉの化合物である。
【００２６】
一つの態様において、本化合物は、Ｒ３が、Ｈ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−１４シクロアルキル、Ｃ(Ｏ)Ｃ１−８アルキル、Ｃ０−８アルキルＯＨ、Ｃ１−８シアノアルキル、Ｃ０−８アルキルＣ(Ｏ)Ｃ０−８アルキルＮＲ１４Ｒ１５、Ｃ０−８アルキルＣ(Ｏ)ＯＲ１４、ＮＲ１４Ｒ１５、Ｃ１−８アルキルＣ３−１４シクロアルキル、Ｃ(Ｏ)Ｃ１−８アルキルＣ３−１４シクロアルキル、Ｃ０−８アルコキシであり、これらは、１個以上のＯＨ、ＣＮ、ＦまたはＮＨ２で置換されていてもよい、式Ｉの化合物である。
【００２７】
一つの態様において、本化合物は、Ｒ３がＨまたはＣ１−８アルキルである式Ｉの化合物である。
一つの態様において、本化合物は、Ｒ１が、Ｃ(Ｏ)ＯＲ４、ＣＯＮＲ５Ｒ６または５〜１４員のヘテロアリール基である、式Ｉの化合物である。
【００２８】
一つの態様において、本発明は、Ｙが、下記の基：
【化７】
0005560496.tif 000008
の一部であって、
ここで、ｍおよびｎが１または２であり、ＹおよびＷがＮである、
式Ｉの化合物を含む。
【００２９】
一つの態様において、本化合物は、Ｌが結合である、式Ｉの化合物である。
一つの態様において、本化合物は、Ｌが結合であり、ＹがＨではない、式Ｉの化合物である。
【００３０】
他の態様において、本発明は、式Ｉ(ａ)：
【化８】
0005560496.tif 000009
[式中、
Ｒ５０は、ＣＯＮＲ５４Ｒ５５またはＣＮであり；
Ｒ５１は、Ｃ３−１４シクロアルキルであり、該基は、非置換であっても、Ｃ１−３アルキルまたはＯＨによって置換されていてもよく；
ＺはＣＨまたはＮであり；
Ｖは、ＮＲ５６またはＣＨＲ５７であり；
Ｒ５４およびＲ５５は、独立して、Ｈ、Ｃ１−３アルキルであり、
Ｒ５２、Ｒ５３、Ｒ５６およびＲ５７は、独立して、Ｈ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−１４シクロアルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、ＮＲ５８Ｒ５９、Ｃ(Ｏ)ＯＲ６０、Ｃ(Ｏ)Ｃ１−８アルキル、Ｃ０−８アルキルＣ(Ｏ)Ｃ０−８アルキル−ＮＲ６１Ｒ６２、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルキルＯＲ６３、Ｃ(Ｏ)−５〜１４員のシクロヘテロアルキル基、Ｃ３−１４シクロアルキル基であり、それぞれは、Ｈではない場合、１個以上のＣ１−８アルキル、ＯＨまたはＣＮによって置換されていてもよく；
Ｒ５８、Ｒ５９、Ｒ６０、Ｒ６１、Ｒ６２およびＲ６３は、ＨまたはＣ１−８アルキルである。]
の化合物およびその薬学的に許容される塩を含む。
【００３１】
本発明の一つの態様において、式Ｉ(ａ)の化合物は、Ｒ５０がＣＯＮＲ５３Ｒ５５であり、Ｒ５４およびＲ５５が、Ｈ、メチルまたはエチルである化合物を含む。他の態様において、Ｒ５４およびＲ５５は両方ともメチルである。
【００３２】
他の態様において、式Ｉ(ａ)の化合物は、Ｒ５１が、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルである化合物を含む。他の態様において、本発明は、Ｒ５１がシクロペンチルである化合物を含む。
【００３３】
他の態様において、式Ｉ(ａ)の化合物は、ＺがＮである化合物を含む。他の態様において、本発明は、ＶがＮＲ５６である化合物を含む。他の態様において、本発明は、ＶがＮＲ５６であり、Ｒ５６が、Ｈ、メチル、エチル、プロピルであって、これらがＯＨによって置換されていてもよい化合物を含む。他の態様において、Ｒ５６はイソプロピルである。他の態様において、Ｒ５６はＨである。また、他の態様において、Ｒ５６は−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨである。
【００３４】
他の態様において、本発明は、ＣＤＫ４に関連する疾患、障害または症候群を処置する方法であって、式Ｉまたは式Ｉ(ａ)の化合物またはそのプロドラッグあるいは式Ｉまたは式Ｉ(ａ)の化合物またはそのプロドラッグおよび薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を、処置を必要とする対象に投与することを含む方法を含む。
【００３５】
他の態様において、本発明は、ＣＤＫ４に関連する疾患、障害または症候群を処置する方法であって、該疾患、障害または症候群が、対象における、癌および炎症から選択される過剰増殖性のものであり、対象がヒトを含む動物である方法を含む。
【００３６】
他の態様において、本発明は、サイクリン依存性キナーゼ(例えばｃｄｋ−４)を阻害する方法であって、該キナーゼを、式Ｉまたは式Ｉ(ａ)のキナーゼ阻害化合物と接触させることを含む方法を含む。
【００３７】
他の態様において、本発明は、式Ｉまたは式Ｉ(ａ)の化合物を用いて、サイクリン依存性キナーゼの活性を阻害することによって、細胞過程(例えば細胞分割)を調節する方法を含む。
【００３８】
他の態様において、本発明は、本明細書に記載された疾病状態の予防または処置に使用するための、式Ｉまたは式Ｉ(ａ)の化合物を含む。
【００３９】
他の態様において、本発明は、本明細書で定義された１つ以上の使用のための医薬の製造における、式Ｉまたは式Ｉ(ａ)の化合物の使用を含む。
【００４０】
他の態様において、本発明は、式Ｉまたは式Ｉ(ａ)の化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を含む。
【００４１】
他の態様において、本発明は、経口投与に適当な形態の、式Ｉまたは式Ｉ(ａ)の化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を含む。
【００４２】
フレーズ“薬学的に許容される”は、生理学的に耐容性であって、典型的に、ヒトに投与されたときに、アレルギー反応または同様の都合の悪い反応、例えば胃の不調、眩暈などを生じない分子および組成物を言う。好ましくは、本明細書で用いられるとき、用語“薬学的に許容される”は、動物、より具体的にはヒトにおける使用について、連邦政府または合衆国政府の監督庁によって承認されているか、または米国薬局方または他の一般的に認識されている薬局方に記載されていることを意味する。
【００４３】
用語“担体”は、化合物と共に投与される希釈剤、アジュバント、賦形剤またはビークルを言う。このような薬学的担体は、無菌の液体、例えば水、および、石油由来、動物由来、植物由来または合成由来のものを含む油脂、例えば落花生油、大豆油、ミネラルオイル、ごま油などであってもよい。水または水性溶液、食塩水および水性ブドウ糖溶液およびグリセロール溶液は、好ましくは、特に注射可能な溶液のための担体として用いられる。適当な薬学的担体は、“Remington's Pharmaceutical Sciences” by E. W. Martin に記載されている。
【００４４】
フレーズ“治療有効量”は、少なくとも約１５％まで、好ましくは少なくとも５０％まで、より好ましくは少なくとも９０％まで減少させるのに十分な量、最も好ましくは宿主の活性、機能および応答における臨床的に重要な欠損を予防するのに十分な量を意味するよう本明細書で用いられる。あるいは、治療有効量は、宿主において、臨床的に重要な状態／症状を改善するのに十分な量である。
【００４５】
“薬物”(agent)は、医薬組成物および診断組成物を製造するために用いられ得る全ての物質、あるいは、化合物、核酸、ポリペプチド、フラグメント、アイソフォーム、変異体または本発明に従う目的に独立して使用され得るその他の物質であり得る全ての物質を言う。
【００４６】
“類似物”は、本明細書で用いられるとき、本化合物、核酸、タンパク質またはポリペプチドと同様のまたは同一の活性または機能を有する小有機化合物、ヌクレオチド、タンパク質またはポリペプチド、または、本発明の望ましい活性および治療活性(例えば腫瘍成長の阻害)を有するが、必ずしも好ましい態様の配列または構造と同様のまたは同一の配列または構造を含んでいる必要がない化合物を言う。
【００４７】
“誘導体”は、アミノ酸残基の置換、欠失または付加の導入によって変えられた親タンパク質またはポリペプチドのアミノ酸配列を含む化合物、タンパク質またはポリペプチド、あるいは、ヌクレオチドの置換または欠失、付加または変異の何れかの導入によって修飾された核酸またはヌクレオチドの何れかを言う。誘導核酸、ヌクレオチド、タンパク質またはポリペプチドは、親ポリペプチドと同様または同一の機能を有する。
【００４８】
本明細書で用いられるとき、“ハロ”または“ハロゲン”は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを言う。
【００４９】
本明細書で用いられるとき、“アルキル”は、直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素基を言う。幾つかの態様において、アルキル基は、１〜１０個の炭素原子(例えば１〜８個の炭素原子)を有し得る。アルキル基の例は、メチル(Ｍｅ)、エチル(Ｅｔ)、プロピル(例えばｎ−プロピルおよびイソプロピル)、ブチル(例えばｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル)、ペンチル基(例えばｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル)、ヘキシル(例えばｎ−ヘキシルおよびその異性体)などを含む。低級アルキル基は、典型的に、４個までの炭素原子を有する。低級アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル(例えばｎ−プロピルおよびイソプロピル)およびブチル基(例えばｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル)を含む。一つの態様において、１個のアルキル基または２個以上のアルキル基は、架橋アルキル基を形成してもよい。これは、１個のアルキル基が他の基(特に環状基で示される)を横切って連結して、アルキル鎖によって架橋された環、すなわち架橋縮合環を形成する場所である。これは、架橋したアルキル基としての２個以上のＲ８基がＹ環基を横切って連結し、アルキル鎖によって架橋された環を形成する場所を示すが、これに限定されない。
【００５０】
本明細書で用いられるとき、“アルケニル”は、１個以上の炭素−炭素二重結合を有する直鎖または分枝鎖アルキル基を言う。幾つかの態様において、アルケニル基は、２〜１０個の炭素原子(例えば２〜８個の炭素原子)を有し得る。アルケニル基の例は、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ブタジエニル、ペンタジエニル、ヘキサジエニル基などを含む。１個以上の炭素−炭素二重結合は、内部(例えば２−ブテンにおける)にあっても、末端(例えば１−ブテンにおける)にあってもよい。
【００５１】
本明細書で用いられるとき、“アルキニル”は、１個以上の炭素−炭素三重結合を有する直鎖または分枝鎖アルキル基を言う。幾つかの態様において、アルキニル基は、２〜１０個の炭素原子(例えば２〜８個の炭素原子)を有し得る。アルキニル基の例は、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニルなどを含む。１個以上の炭素−炭素三重結合は、内部(例えば２−ブチンにおける)にあっても、末端(例えば１−ブチンにおける)にあってもよい。
【００５２】
本明細書で用いられるとき、“アルコキシ”は、−Ｏ−アルキル基を言う。アルコキシ基の例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ(例えばｎ−プロポキシおよびイソプロポキシ)、ｔ−ブトキシ基などを含む。
【００５３】
本明細書で用いられるとき、“アルキルチオ”は、−Ｓ−アルキル基を言う。アルキルチオ基の例は、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ(例えばｎ−プロピルチオおよびイソプロピルチオ)、ｔ−ブチルチオ基などを含む。
【００５４】
用語“カルボアルコキシ”は、主鎖への結合がカルボニル基(Ｃ(Ｏ))を介した結合であるアルコキシカルボニル基を言う。例は、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルなどを含み、これらに限定されない。
【００５５】
本明細書で用いられるとき、“オキソ”は、二重結合で結合している酸素(すなわち＝Ｏ)を言う。また、用語Ｃ(Ｏ)は、−Ｃ＝Ｏ基を言い、ケトン、アルデヒド、または、酸または酸誘導体であってもよいと理解されるべきである。同様に、Ｓ(Ｏ)は、−Ｓ＝Ｏ基を言う。
【００５６】
本明細書で用いられるとき、“ハロアルキル”は、１個以上のハロゲン置換基を有するアルキル基を言う。幾つかの態様において、ハロアルキル基は、１〜１０個の炭素原子(例えば１〜８個の炭素原子)を有し得る。ハロアルキル基の例は、ＣＦ３、Ｃ２Ｆ５、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＣｌ３、ＣＨＣｌ２、ＣＨ２Ｃｌ、Ｃ２Ｃｌ５などを含む。パーハロアルキル基、すなわち、全ての水素原子がハロゲン原子に置き換えられているアルキル基(例えばＣＦ３およびＣ２Ｆ５)は、“ハロアルキル”の定義内に含まれる。例えば、Ｃ１−１０ハロアルキル基は、式：−ＣｉＨ２ｉ＋１−ｊＸｊ(ここで、Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、ｉは１〜１０の範囲の整数であり、ｊは０〜２１の範囲の整数であり、ただし、ｊは２ｉ＋１以下である。)を有し得る。
【００５７】
本明細書で用いられるとき、“シクロアルキル”は、環化アルキル、アルケニルおよびアルキニル基を含む、非芳香族性炭素環基を言う。シクロアルキル基は、単環式(例えばシクロヘキシル)であっても多環式(例えば縮合環系、架橋環系および／またはスピロ環系を含む)であってもよく、炭素原子が環系の内部に位置しても外側に位置してもよい。シクロアルキル基は、全体として、３〜１４個の環原子(例えば単環式シクロアルキル基については３〜８個の炭素原子、多環式シクロアルキル基については７〜１４個の炭素原子)を有し得る。シクロアルキル基は、何れかの適当な環の位置で、定義された化学構造に共有結合し得る。シクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプタトリエニル、ノルボルニル、ノルピニル(norpinyl)、ノルカリル、アダマンチルおよびスピロ[４.５]デカニル基、ならびにこれらのホモログ、異性体などを含む。
【００５８】
本明細書で用いられるとき、“ヘテロ原子”は、炭素または水素以外の何れかの元素の原子を言い、例えば窒素、酸素、硫黄、リンおよびセレンを含む。
【００５９】
本明細書で用いられるとき、“シクロヘテロアルキル”は、Ｏ、ＮおよびＳから選択され、かつ所望により１個以上(例えば１個、２個または３個)の二重結合または三重結合を含む、少なくとも１個(例えば１個、２個、３個、４個または５個)の環ヘテロ原子を含む非芳香族性シクロアルキル基を言う。シクロヘテロアルキル基は、全体として、１〜５個の環ヘテロ原子を含む、３〜１４個の環原子(例えば単環式シクロヘテロアルキル基については３〜６個の環原子、多環式シクロヘテロアルキル基については７〜１４個の環原子)を有し得る。シクロヘテロアルキル基は、結果として安定な構造が得られる何れかのヘテロ原子または炭素原子で、定義された化学構造に共有結合し得る。シクロヘテロアルキル環中の１個以上のＮまたはＳ原子は、酸化されていてもよい(例えばモルホリン Ｎ−オキシド、チオモルホリン Ｓ−オキシド、チオモルホリン Ｓ,Ｓ−ジオキシド)。また、シクロヘテロアルキル基は、１個以上のオキソ基を含んでいてもよく、例えばフタルイミジル、ピペリドニル(piperidonyl)、オキサゾリジノニル、２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオキソ−ピリミジニル、ピリジン−２(１Ｈ)−オニルなどである。シクロヘテロアルキル基の例は、とりわけ、モルホリニル、チオモルホリニル、ピラニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、オキサゾリジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピロリジニル、ピロリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼチジンなどを含む。
【００６０】
本明細書で用いられるとき、“アリール”は、環系中の少なくとも１個の環が芳香族性の炭化水素環であり、環系中の他の何れの芳香環も炭化水素のみを含む、芳香族性の単環式炭化水素環系または多環式環系を言う。幾つかの態様において、単環式アリール基は６〜１４個の炭素原子を有し、多環式アリール基は８〜１４個の炭素原子を有し得る。アリール基は、結果として安定な構造が得られる何れかの炭素原子で定義された化学構造に共有結合し得る。幾つかの態様において、アリール基は、芳香族炭素環式環のみを有し、例えばフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、アントラセニル、フェナントレニル基などである。他の態様において、アリール基は、少なくとも１個の芳香族炭素環式環が、１個以上のシクロアルキル環またはシクロヘテロアルキル環に縮合している(すなわち共通する１個の結合を有する)多環式環系であり得る。このようなアリール基の例は、とりわけ、シクロペンタンのベンゾ誘導体(すなわち５,６−二環式シクロアルキル／芳香環系であるインダニル基)、シクロヘキサンのベンゾ誘導体(すなわち６,６−二環式シクロアルキル／芳香環系であるテトラヒドロナフチル基)、イミダゾリンのベンゾ誘導体(すなわち、５,６−二環式シクロヘテロアルキル／芳香環系であるベンゾイミダゾリニル基)およびピランのベンゾ誘導体(すなわち、６,６−二環式シクロヘテロアルキル／芳香環系であるクロメニル基)を含む。アリール基の他の例は、ベンゾジオキサニル、ベンゾジオキソリル、クロマニル、インドリニル基などを含む。
【００６１】
本明細書で用いられるとき、“ヘテロアリール”は、Ｏ、ＮおよびＳから選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む芳香族単環式環系、または、環系中の少なくとも１個の環が芳香族性であって少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む多環式環系を言う。ヘテロアリール基は、全体として、５〜１４個の環原子を有してもよく、そして１〜５個の環ヘテロ原子を含む。幾つかの態様において、ヘテロアリール基は、１個以上の芳香族炭素環式環、非芳香族炭素環式環、または非芳香族シクロヘテロアルキル環と縮合している単環式ヘテロアリール環を含み得る。ヘテロアリール基は、結果として安定な構造が得られる何れかのヘテロ原子または炭素原子で定義された化学構造に共有結合し得る。一般的に、ヘテロアリール環は、Ｏ−Ｏ、Ｓ−ＳまたはＳ−Ｏ結合を含まない。しかし、ヘテロアリール基中の１個以上のＮまたはＳ原子が酸化されていてもよい(例えばピリジン Ｎ−オキシド、チオフェン Ｓ−オキシド、チオフェン Ｓ,Ｓ−ジオキシド)。このようなヘテロアリール環の例は、ピロリル、フリル、チエニル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、キノリル、２−メチルキノリル、イソキノリル、キノキサリニル、キナゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾオキサゾリル、シンノリニル、１Ｈ−インダゾリル、２Ｈ−インダゾリル、インドリジニル、イソベンゾフリル、ナフチリジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、オキサゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、イミダゾピリジニル、フロピリジニル、チエノピリジニル、ピリドピリミジニル、ピリドピラジニル、ピリドピリダジニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル基などを含む。ヘテロアリール基のさらなる例は、４,５,６,７−テトラヒドロインドリル、テトラヒドロキノリニル、ベンゾチエノピリジニル、ベンゾフロピリジニル基などを含む。
【００６２】
用語“低級アルケニル”は、２〜６個の炭素原子を含むアルケニル基を言う。アルケニル基は、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含む炭化水素基である。本明細書で定義されるとき、それは、非置換であっても本明細書に記載された置換基で置換されていてもよい。炭素−炭素二重結合は、アルケニル基の何れかの２個の炭素原子の間に存在し得る。好ましくは、それは、１個または２個の炭素−炭素二重結合を含み、より好ましくは１個の炭素−炭素二重結合を含む。アルケニル基は、直鎖であっても分枝鎖であってもよい。例は、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、２−メチル−１−プロペニル、１,３−ブタジエニルなどを含み、これらに限定されない。
【００６３】
用語“低級アルキニル”は、本明細書で用いられるとき、２〜６個の炭素原子を含むアルキニル基を言う。アルキニル基は、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を含む炭化水素基である。炭素−炭素三重結合は、アルキニル基の何れかの２個の炭素原子の間で存在し得る。一つの態様において、アルキニル基は、１個または２個の炭素−炭素三重結合を含み、より好ましくは１個の炭素−炭素三重結合を含む。アルキニル基は、直鎖であっても分枝鎖であってもよい。例は、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニルなどを含み、これらに限定されない。
【００６４】
本発明は、１個以上の原子が、同じ原子番号を有するが通常天然で見出される原子量または質量数と異なる原子量または質量数を有する原子によって置き換えられている、全ての薬学的に許容される同位体標識された本発明の化合物、すなわち式(Ｉ)またはＩ(ａ)の化合物を含む。
【００６５】
本発明の化合物に含まれる適当な同位体の例は、水素の同位体、例えば２Ｈおよび３Ｈ、炭素の同位体、例えば１１Ｃ、１３Ｃおよび１４Ｃ、塩素の同位体、例えば３６Ｃｌ、フッ素の同位体、例えば１８Ｆ、ヨウ素の同位体、例えば１２３Ｉおよび１２５Ｉ、窒素の同位体、例えば１３Ｎおよび１５Ｎ、酸素の同位体、例えば１５Ｏ、１７Ｏおよび１８Ｏ、リンの同位体、例えば３２Ｐ、および、硫黄の同位体、例えば３５Ｓを含む。
【００６６】
或る同位体標識された式(Ｉ)またはＩ(ａ)の化合物、例えば放射性同位体を組み込んだものは、薬物および／または基質の組織分布の研究において有用である。放射性同位体であるトリチウム、すなわち３Ｈ、および炭素−１４、すなわち１４Ｃは、組み込み易さおよび検出手段の容易さの点で、この目的において、特に有用である。
【００６７】
より重い同位体、例えば重水素、すなわち２Ｈによる置換は、例えばin vivoにおいて半減期の延長または必要な投与量の減少などの、代謝安定性の増大に起因する治療上の利点を提供し得る。そのため、幾つかの状況において、好ましい。
【００６８】
陽子放出同位体、例えば１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏおよび１３Ｎによる置換は、基質の受容体占有を調べるための陽電子放出断層撮影法(ＰＥＴ)において有用であり得る。
【００６９】
同位体標識された式(Ｉ)またはＩ(ａ)の化合物は、一般的に、当業者に既知の慣用の方法によって、または、先に用いられた標識されていない反応剤の代わりに適切な同位体標識された反応剤を用いて実施例および製造例に記載された工程と類似の工程によって製造され得る。
【００７０】
生物学的活性
式(Ｉ)または式Ｉ(ａ)の化合物およびそのサブグループは、サイクリン依存性キナーゼの阻害剤である。例えば、本発明の化合物は、サイクリン依存性キナーゼ、特にＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ３、ＣＤＫ４、ＣＤＫ５、ＣＤＫ６およびＣＤＫ９から選択される、より具体的にはＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ３、ＣＤＫ４、ＣＤＫ５およびＣＤＫ９から選択されるサイクリン依存性キナーゼの阻害剤である。
【００７１】
本発明の化合物はまた、グリコーゲン合成酵素キナーゼ−３(ＧＳＫ−３)に対して活性を有する。ＣＤＫおよびグリコーゲン合成酵素キナーゼを調節または阻害する活性の結果として、それらは、異常に分裂している細胞における細胞周期の停止または制御回復の手段を提供するのに有用であると予測される。従って、本化合物は、増殖性障害、例えば癌を処置または予防するのに有用であると予測される。また、本発明の化合物は、ウイルス感染、II型糖尿病または非インシュリン依存性糖尿病、自己免疫疾患、頭部外傷、卒中、癲癇、神経変性疾患、例えばアルツハイマー病、運動神経疾患、進行性核上性麻痺、大脳皮質基底核変性症およびピック病、例えば自己免疫疾患および神経変性疾患などの状態を処置するのに有用であると認められる。
【００７２】
本発明の化合物が有用であると認められる疾病状態および状態の１つのサブグループは、ウイルス感染、自己免疫疾患および神経変性疾患からなる。
【００７３】
ＣＤＫは、細胞周期、アポトーシス、転写、分化およびＣＮＳ機能の制御に役割を果たしている。従って、ＣＤＫ阻害剤は、増殖、アポトーシスまたは分化の障害である疾患、例えば癌の処置に有用である。特に、ＲＢ＋ｖｅ腫瘍は、ＣＤＫ阻害剤に特に感受性であり得る。これらは、ｒａｓ、Ｒａｆ、増殖因子受容体の変異または増殖因子受容体の過剰発現を有する腫瘍を含む。さらに、ＣＤＫ阻害剤の過剰メチル化プロモーター領域を有する腫瘍、および、サイクリン依存性キナーゼのサイクリンパートナーを過剰発現する腫瘍もまた、感受性を示し得る。ＲＢ−ｖｅ腫瘍もまた、ＣＤＫ阻害剤に感受性であり得る。
【００７４】
阻止され得る癌の例は、例えば膀胱癌、乳癌、大腸癌(例えば結腸直腸癌、例えば結腸腺癌、結腸腺腫)、腎臓癌、表皮癌、肝臓癌、肺癌、例えば腺癌、小細胞肺癌および非小細胞肺癌、食道癌、胆嚢癌、卵巣癌、膵臓癌、例えば膵外分泌腫瘍、胃癌、子宮頚癌、甲状腺癌、鼻の癌、頭頚部癌、前立腺癌、または皮膚癌、例えば扁平上皮癌；リンパ系の造血器腫瘍、例えば白血病、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、Ｂ細胞リンパ腫(例えばびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫)、Ｔ細胞リンパ腫、多発性骨髄腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、有毛細胞リンパ腫、またはバーキットリンパ腫；骨髄系の造血器腫瘍、例えば急性および慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群または前骨髄球性白血病；甲状腺濾胞癌；間葉系由来の腫瘍、例えば線維肉腫または横紋筋肉腫；中枢または末端神経系の腫瘍、例えば星状細胞腫、神経芽腫、神経膠腫またはシュワン腫；黒色腫；精上皮腫；奇形腫；骨肉腫；色素性乾皮症；角化棘細胞腫；甲状腺濾胞癌；またはカポジ肉腫を含み、これらに限定されない。
【００７５】
癌は、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ３、ＣＤＫ４、ＣＤＫ５およびＣＤＫ６から選択される１種以上のサイクリン依存性キナーゼ、例えばＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４およびＣＤＫ５から選択される１種以上のＣＤＫキナーゼ、例えばＣＤＫ１および／またはＣＤＫ２の阻害に感受性である癌であり得る。特定の癌がサイクリン依存性キナーゼ阻害剤による阻害に感受性であるかどうかは、以下の実施例に示した細胞増殖アッセイによって、または“診断方法”と付した章に示した方法によって決定され得る。
【００７６】
ＣＤＫはまた、アポトーシス、増殖、分化および転写に役割を果たし、従って、ＣＤＫ阻害剤はまた、癌以外の疾患：ウイルス感染、例えばヘルペスウイルス、ポックスウイルス、エプスタイン・バーウイルス、シンドビスウイルス、アデノウイルス、ＨＩＶ、ＨＰＶ、ＨＣＶおよびＨＣＭＶの処置；ＨＩＶに感染した個体におけるＡＩＤＳの発症の予防；慢性炎症性疾患、例えば全身性エリテマトーデス、自己免疫介在糸球体腎炎、関節リウマチ、乾癬、炎症性腸疾患および自己免疫性真性糖尿病；心血管疾患、例えば心肥大、再狭窄、アテローム性動脈硬化症；神経変性障害、例えばアルツハイマー病、ＡＩＤＳ関連認知症、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、網膜色素変性、脊髄性筋萎縮症および小脳変性症；糸球体腎炎；骨髄異形成症候群、虚血傷害関連心筋梗塞、卒中および再灌流傷害、不整脈、アテローム性動脈硬化症、毒誘発またはアルコール関連肝臓疾患、血液疾患、例えば慢性貧血および再生不良性貧血；筋骨格系の変性疾患、例えば骨粗鬆症および関節炎、アスピリン感受性副鼻腔炎、嚢胞性線維症、多発性硬化症、腎臓疾患、加齢黄斑変性を含む眼の疾患、ブドウ膜炎および癌性疼痛の処置に有用である。
【００７７】
また、幾つかのサイクリン依存性キナーゼ阻害剤は、他の抗癌剤と組み合わせて用いられ得ることが見出された。例えば、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤フラボピリドールは、組み合わせ治療において、他の抗癌剤と共に用いられた。従って、異常な細胞増殖を含む疾患または状態を処置するための本発明の医薬組成物、使用または方法において、異常な細胞増殖を含む疾患または状態は、一つの態様において、癌である。
【００７８】
癌の一つのグループは、ヒトの乳癌(例えば原発性乳癌、非リンパ節転移乳癌、浸潤性乳管腺癌、非類内膜乳癌)；およびマントル細胞リンパ腫を含む。さらに、他の癌は、結腸直腸癌および子宮内膜癌である。
【００７９】
癌の他のサブセットは、リンパ系の造血器腫瘍、例えば白血病、慢性リンパ性白血病、マントル細胞リンパ腫およびＢ細胞リンパ腫(例えばびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫)を含む。
【００８０】
一つの特定の癌は、慢性リンパ性白血病である。
他の特定の癌は、マントル細胞リンパ腫である。
他の特定の癌は、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫である。
【００８１】
癌の他のサブセットは、乳癌、卵巣癌、大腸癌、前立腺癌、食道癌、扁平上皮癌および非小細胞肺癌を含む。
癌の他のサブセットは、乳癌、膵臓癌、結腸直腸癌、肺癌および黒色腫を含む。
【００８２】
ＣＤＫ４阻害活性を有する化合物が特に治療的利益があり得る癌のさらなるサブセットは、網膜芽細胞腫、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、肉腫、神経膠腫、膵臓癌、頭部の癌、頚部の癌、乳癌およびマントル細胞リンパ腫を含む。
【００８３】
ＣＤＫ４阻害活性を有する化合物が特に治療的利益があり得る癌の他のサブセットは、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、膵臓癌、乳癌、多形神経膠芽腫、Ｔ細胞ＡＬＬおよびマントル細胞リンパ腫を含む。
本発明の化合物が処置に有用であり得る癌のさらなるサブセットは、肉腫、白血病、神経膠腫、家族性黒色腫および黒色腫を含む。
【００８４】
診断方法
式(Ｉ)またはＩ(ａ)の化合物の投与前に、患者が罹患しているかまたは罹患しているかもしれない疾患または状態が、サイクリン依存性キナーゼに対して活性を有する化合物による処置に感受性であるかを決定するために、患者をスクリーニングし得る。例えば、患者が罹患しているかまたは罹患しているかもしれない癌などの状態または疾患が、ＣＤＫの過剰な活性化をもたらすかまたは正常なＣＤＫ活性への経路を感受性とする遺伝子異常または異常なタンパク質発現によって特徴付けられるものであるかどうかを決定するために、患者から採取した生物学的サンプルを分析し得る。ＣＤＫ２シグナルの活性化または感受性をもたらすこのような異常の例は、サイクリンＥの上方制御(Harwell RM, Mull BB, Porter DC, Keyomarsi K.; J Biol Chem. 2004 Mar 26;279(13):12695-705)、または、ｐ２１またはｐ２７の欠失またはＣＤＣ４変異体の存在(Rajagopalan H, Jallepalli PV, Rago C, Velculescu VE, Kinzler KW, Vogelstein B, Lengauer C.; Nature. 2004 Mar 4;428(6978):77-81)を含む。ＣＤＣ４の変異体またはサイクリンＥの上方制御、特に過剰発現、またはｐ２１またはｐ２７の欠失を有する腫瘍は、特にＣＤＫ阻害剤に感受性であり得る。用語“上方制御”は、遺伝子増幅(すなわち多数の遺伝子複製)および転写効果による発現の増加を含む発現増加または過剰発現、および、変異体による活性化を含む活動亢進および活性化を含む。
【００８５】
従って、患者に、サイクリンＥの上方制御、または、ｐ２１またはｐ２７の欠失、またはＣＤＣ４変異体の存在に特徴的なマーカーを検出する診断試験を行い得る。用語“診断”はスクリーニングを含む。マーカーには、ＤＮＡ組成物のＣＤＣ４変異を同定するための測定を含む遺伝子マーカーを含む。用語“マーカー”はまた、前記タンパク質の酵素活性、酵素レベル、酵素の状態(例えばリン酸化されているか否か)およびｍＲＮＡレベルを含む、サイクリンＥの上方制御に特徴的であるマーカーを含む。サイクリンＥの上方制御またはｐ２１またはｐ２７の欠失を有する腫瘍は、特にＣＤＫ阻害剤に感受性であり得る。腫瘍は、好ましくは、処置前に、サイクリンＥの上方制御またはｐ２１またはｐ２７の欠失についてスクリーニングされ得る。従って、患者は、サイクリンＥの上方制御、または、ｐ２１またはｐ２７の欠失を特徴とするマーカーを検出するための診断試験を行われ得る。
【００８６】
診断試験は、典型的に、腫瘍生検サンプル、血液サンプル(脱落腫瘍細胞の単離および富化)、糞便生検、痰、染色体分析物、胸水、腹水または尿から選択される生物学的サンプルで行われる。
【００８７】
Rajagopalan et al (Nature. 2004 Mar 4;428(6978):77-81)により、ヒトの結腸直腸癌および子宮内膜癌において、ＣＤＣ４(Ｆｂｗ７またはArchipelagoとしても知られる)に変異が存在することが見出された(Spruck et al, Cancer Res. 2002 Aug 15;62(16):4535-9)。ＣＤＣ４に変異を有する個体の同定は、患者がＣＤＫ阻害剤による処置に特に適当であることを意味し得る。腫瘍は、優先的に、処置前にＣＤＣ４変異体の存在についてスクリーニングされ得る。スクリーニング法は、典型的には、直接配列決定、オリゴヌクレオチドマイクロアレイ分析または変異体特異的抗体を含む。
【００８８】
タンパク質の変異および上方制御を同定および分析する方法は、当業者に周知である。スクリーニング法は、逆転写ポリメラーゼ連鎖反応(ＲＴ−ＰＣＲ)またはインサイツハイブリダイゼーションなどの標準的な方法を含み、これらに限定されない。
【００８９】
ＲＴ−ＰＣＲによるスクリーニングにおいて、腫瘍におけるｍＲＮＡのレベルは、ｍＲＮＡのｃＤＮＡ複製を作製し、続いてＰＣＲによってｃＤＮＡを増幅することによって評価される。ＰＣＲ増幅の方法、プライマーの選択および増幅条件は、当業者に既知である。核酸の操作およびＰＣＲは、例えばAusubel, F.M. et al., eds.  Current Protocols in Molecular Biology, 2004, John Wiley & Sons Inc.、または、Innis, M.A. et-al., eds. PCR Protocols: a guide to methods and applications, 1990, Academic Press, San Diegoに記載された標準的な方法によって行われる。核酸を含む反応および操作法はまた、Sambrook et al., 2001, 3rd Ed, Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Pressに記載されている。あるいは、ＲＴ−ＰＣＲについて市販されているキット(例えばRoche Molecular Biochemicals)、または、米国特許第4,666,828号；第4,683,202号；第4,801,531号；第5,192,659号、第5,272,057号、第5,882,864号および第6,218,529号(これらは言及することによって本明細書に組み込まれる)で示された方法が用いられ得る。
【００９０】
ｍＲＮＡ発現を評価するためのインサイツハイブリダイゼーション法の例は、蛍光インサイツハイブリダイゼーション(ＦＩＳＨ)である(Angerer, 1987 Meth. Enzymol., 152: 649を参照のこと。)。
一般的に、インサイツハイブリダイゼーションは、下記の主要な工程を含む：(１)分析する組織の固定化；(２)標的核酸の到達性を高めるためおよび非特異的結合を減らすためのサンプルのプレハイブリダイゼーション処理；(３)核酸混合物の生物学的構造または組織中の核酸へのハイブリダイゼーション；(４)ハイブリダイゼーションにおいて結合しなかった核酸フラグメントを除去するためのハイブリダイゼーション後の洗浄；および(５)ハイブリダイズした核酸フラグメントの検出。このような適用で用いられるプローブは、典型的には、例えば放射性同位体または蛍光レポーターで標識されている。好ましいプローブは、ストリンジェントな条件下で標的核酸に特異的にハイブリダイゼーション可能な程十分に長いもの、例えば約５０、１００または２００ヌクレオチドから約１０００以上のヌクレオチド長のものである。ＦＩＳＨを行うための標準的な方法は、Ausubel, F.M. et al., eds.  Current Protocols in Molecular Biology, 2004, John Wiley & Sons Inc および Fluorescence In Situ Hybridization: Technical Overview by John  M. S.  Bartlett in Molecular Diagnosis of Cancer, Methods and Protocols, 2nd ed.; ISBN: 1-59259-760-2; March 2004, pps. 077-088; Series: Methods in Molecular Medicineに記載されている。
【００９１】
あるいは、腫瘍サンプルの免疫組織化学、マイクロタイタープレートでの固相イムノアッセイ、ウェスタン・ブロッティング、２次元ＳＤＳ−ポリアクリルアミドゲル電気泳動、ＥＬＩＳＡ、フローサイトメトリーおよび特定のタンパク質を検出するための当技術分野で既知の他の方法によって、ｍＲＮＡから発現されたタンパク質生成物を分析し得る。検出方法は、部位特異的抗体の使用を含む。当業者は、サイクリンＥの上方制御、またはｐ２１もしくはｐ２７の欠失、またはＣＤＣ４変異体の検出のための、全てのこのような周知の方法がこの場合に応用可能であることを認識するであろう。
【００９２】
従って、全てのこれらの方法が、本発明の化合物で処置するのに特に適当な腫瘍を同定するために用いられ得る。
【００９３】
ＣＤＣ４の変異体、またはサイクリンＥの上方制御、特に過剰発現、またはｐ２１もしくはｐ２７の欠失を有する腫瘍は、ＣＤＫ阻害剤に特に感受性であり得る。腫瘍は、優先的に、処置前に、サイクリンＥの上方制御、特に過剰発現について(Harwell RM, Mull BB, Porter DC, Keyomarsi K.; J Biol Chem. 2004 Mar 26;279(13):12695-705)、または、ｐ２１もしくはｐ２７の欠失、またはＣＤＣ４変異体について(Rajagopalan H, Jallepalli PV, Rago C, Velculescu VE, Kinzler KW, Vogelstein B, Lengauer C.; Nature. 2004 Mar 4;428(6978):77-81)、スクリーニングされ得る。
【００９４】
マントル細胞リンパ腫(ＭＣＬ)を有する患者は、本明細書に概略された診断試験を用いて本発明の化合物での処置のために選択され得る。ＭＣＬは、ＣＤ５およびＣＤ２０を共発現した小〜中程度の大きさのリンパ球の増殖、高悪性度および不治の臨床経過、および、頻繁なｔ(１１；１４)(ｑ１３；ｑ３２)転座によって特徴付けられる非ホジキンリンパ腫の明確な臨床病理学的疾患単位である。マントル細胞リンパ腫(ＭＣＬ)で見出されるサイクリンＤ１ ｍＲＮＡの過剰発現は、臨床学的診断マーカーである。Yatabe et al (Blood. 2000 Apr 1;95(7):2253-61)は、サイクリンＤ１陽性をＭＣＬの標準的な判断基準の一つとして含めること、および、この不治の病気のための革新的な治療を新しい判断基準に基づいて探査することを提案している。Jones et al (J Mol Diagn. 2004 May;6(2):84-9)は、マントル細胞リンパ腫(ＭＣＬ)の診断を助けるために、サイクリンＤ１(ＣＣＮＤ１)発現のためのリアルタイム定量的逆転写ＰＣＲを開発した。Howe et al (Clin Chem. 2004 Jan;50(1):80-7)は、サイクリンＤ１ ｍＲＮＡ発現を評価するために、リアルタイム定量的ＲＴ−ＰＣＲを用いて、ＣＤ１９ ｍＲＮＡで正規化したサイクリンＤ１ ｍＲＮＡの定量的ＲＴ−ＰＣＲが、血液、骨髄および組織でのＭＣＬの診断に用いられ得ることを見出した。あるいは、乳癌を有する患者は、上で概略した診断試験を用いて、ＣＤＫ阻害剤での処置について選択され得る。腫瘍細胞が共通してサイクリンＥを過剰発現し、そして、サイクリンＥが乳癌で過剰発現されることが示された(Harwell et al, Cancer Res, 2000, 60, 481-489)。従って、乳癌は、特に、本明細書で提供されるＣＤＫ阻害剤で処置され得る。
【００９５】
さらに、癌は、ＩＮＫ４ａおよびＲＢ機能喪失、および、サイクリンＤ１またはＣＤＫ４過剰発現またはＣＤＫ４変異について分析され得る。ＲＢ欠失およびｐ１６ＩＮＫ４ａ機能を不活性化する変異またはｐ１６ＩＮＫ４ａの過剰メチル化は、多くのタイプの腫瘍で起こる。Ｒｂは、網膜芽細胞腫の１００％、および小細胞肺癌の９０％で不活性化されている。サイクリンＤ１は、頭頚部癌の４０％で増幅され、乳癌の５０％、マントル細胞リンパ腫の９０％で過剰発現されている。ｐ１６は、非小細胞肺癌の６０％、膵臓癌の４０％で欠失している。ＣＤＫ４は、肉腫の２０％、および神経膠腫の１０％で増幅されている。変異、欠失または後成的サイレンシングによるＲＢまたはｐ１６ＩＮＫ４ａ不活性化、または、サイクリンＤ１またはＣｄｋ４の過剰発現で引き起こされる事象は、本明細書で概略された方法によって同定され得る。サイクリンＤまたはＣＤＫ４の上方制御、特に過剰発現、またはＩＮＫ４ａまたはＲＢの欠失を有する腫瘍は、特にＣＤＫ阻害剤に感受性であり得る。従って、患者は、サイクリンＤまたはＣＤＫ４の過剰発現、またはＩＮＫ４ａまたはＲＢの欠失を特徴とするマーカーを検出するための診断試験を行われ得る。
【００９６】
ＩＮＫ４ａおよびＲＢ機能喪失、およびサイクリンＤ１またはＣＤＫ４過剰発現を経験する癌は、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、膵臓癌、乳癌、多形神経膠芽腫、Ｔ細胞ＡＬＬおよびマントル細胞リンパ腫を含む。従って、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、膵臓癌、乳癌、多形神経膠芽腫、Ｔ細胞ＡＬＬまたはマントル細胞リンパ腫を有する患者は、上で概略した診断試験を用いて、ＣＤＫ阻害剤での処置のために選択され、特に本発明で提供されるＣＤＫ阻害剤で処置され得る。
【００９７】
Ｄ−サイクリン−ＣＤＫ４／６−ＩＮＫ４−Ｒｂ経路の異常によって引き起こされる特定の癌を有する患者は、本明細書で記載された方法を用いることによって同定され、次いで提供されるＣＤＫ４阻害剤で処置され得る。ＣＤＫ４シグナルを活性化するまたはそれに対して感受性とする異常の例は、例えば乳癌におけるＨｅｒ−２／Ｎｅｕなどの受容体活性化、例えば膵臓癌、結腸直腸癌または肺癌におけるｒａｓ変異、例えば黒色腫におけるｒａｆ変異、例えば黒色腫におけるｐ１６変異、例えば肺癌におけるｐ１６欠失、例えば肺癌におけるｐ１６メチル化、または、例えば乳癌におけるサイクリンＤ過剰発現を含む。従って、患者は、例えばサイクリンＤの過剰発現、ＣＤＫ４の変異、ｐＲｂの変異または欠失、ｐ１６−ＩＮＫ４の欠失、ｐ１６の変異、欠失またはメチル化、ＣＤＫ４／６キナーゼ上流の事象の活性化、例えばＲａｓ変異またはＲａｆ変異または受容体、例えばＨｅｒ−２／Ｎｅｕの活動亢進または過剰発現によるＤ−サイクリン−ＣＤＫ４／６−ＩＮＫ４−Ｒｂ経路の上方制御を同定するための本明細書で概略した診断試験を用いて、本発明の化合物での処置のために選択され得る。
【００９８】
本発明の化合物は、他のサイクリン依存性キナーゼよりもＣＤＫ４に選択的な阻害剤である点で、特に有益である。PCT/US2007/069595は、一般的に、このクラスの化合物を開示しているが、本願の化合物は有効性が高く、他のサイクリン依存性キナーゼよりもＣＤＫ４に選択性を有する。これは、ＣＤＫ４阻害剤として使用するのに適当な薬物を開発するのに好都合である。
【００９９】
より具体的には、一般的な応用に関して、下記の表３の化合物(PCT/US2007/069595より)は、本願の化学種と密接な先行技術を表す。
表３(先行技術)
【表１】
0005560496.tif 000010
【表２】
0005560496.tif 000011
【０１００】
下記の表４は、本発明の化合物と比較した、先行技術の化合物の関連の標的に対する阻害を示す。
表４
【表３】
0005560496.tif 000012
【０１０１】
他のＣＤＫファミリーのメンバーに対して、および他のキナーゼに対して、本願の化合物の優れた選択性は、本願の化合物が、より低い選択性を有する他の化合物と比較して、非特異的活性が減少し、その結果、細胞における予測されない毒性が低いことを意味する。本願の化合物および先行技術の化合物200で行われた細胞周期分析結果をみると、例えば、本願の化合物は１０μＭの濃度でさえ排他的Ｇ１停止を維持するのに対し、化合物200は１μＭおよび１００μＭの濃度でＧ２／Ｍ相の遮断を誘発し始め、１μＭより高い濃度でのその非特異的活性を反映する。さらに、ＣＤＫ４阻害剤の阻害効果は、完全に、網膜芽細胞腫タンパク質(ｐＲｂ)の存在に依存する。ＣＤＫ４候補阻害剤についてのｐＲｂ陰性細胞における活性は、この化合物が非特異的活性を有し、選択的でないことを示す。ｐＲｂ陰性細胞で不活性である本願の系統と比較して、化合物200は高濃度でｐＲｂ陰性細胞の細胞増殖を阻害し、その非特異的活性を説明する。
【０１０２】
また、さらに、ＣＤＫ４の活性は、正常な線維芽細胞増殖では必要とされないが、ＣＤＫ１阻害は望ましくない効果があると考えられることが示されている。動物に投与する場合、先行技術と比較して、本願の化合物は細胞毒性の誘発が少ないことが期待される。従って、本願の化合物が選択性の低いものより高い治療指数を有するため、本願の化合物は、ＣＤＫ４に同じ有効性を有するが他のＣＤＫ／キナーゼに対して選択性が低い同じ骨格の化合物と比較して、優れたＣＤＫ４阻害剤である。
【０１０３】
他の態様において、本発明は、下記に示す化合物を含む：
７−シクロペンチル−２−[５−(３−メチル−ピペラジン−１−イル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル；
７−シクロペンチル−２−{５−[４−(２−フルオロ−エチル)−ピペラジン−１−イル]−ピリジン−２−イルアミノ}−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸 ジメチルアミド；
７−シクロペンチル−２−(４−ジメチルアミノ−３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−[１,３']ビピリジニル−６'−イルアミノ)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸 ジメチルアミド；
２−[５−(４−カルバモイルメチル−ピペラジン−１−イル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸 ジメチルアミド；
２−{５−[４−(２−アミノ−アセチル)−ピペラジン−１−イル]−ピリジン−２−イルアミノ}−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸 ジメチルアミド；
２−[５−(３−アミノ−ピロリジン−１−イル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸 ジメチルアミド；
７−シクロペンチル−２−{５−[４−(２−メトキシ−エチル)−ピペラジン−１−イル]−ピリジン−２−イルアミノ}−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸 ジメチルアミド；
７−シクロペンチル−２−[４−(２−ヒドロキシエチル)−３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−[１,２']ビピラジニル−５'−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸 ジメチルアミド；
７−シクロペンチル−２−[５−((Ｒ)−３−メチル−ピペラジン−１−イル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸 ジメチルアミド；
７−シクロペンチル−２−[５−((Ｓ)−３−メチルピペラジン−１−イル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸 ジメチルアミド；
【０１０４】
７−シクロペンチル−２−[５−(３−メチルピペラジン−１−イル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸 ジメチルアミド；
７−シクロペンチル−２−{５−[４−(３−ヒドロキシプロピル)−ピペラジン−１−イル]−ピリジン−２−イルアミノ}−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸 ジメチルアミド；
７−シクロペンチル−２−{５−[４−(ピロリジン−１−カルボニル)−ピペラジン−１−イル]−ピリジン−２−イルアミノ}−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸 ジメチルアミド；
７−シクロペンチル−２−{５−[４−(２−ヒドロキシ−エチル)−ピペラジン−１−イル]−ピリジン−２−イルアミノ}−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸 ジメチルアミド；
７−シクロペンチル−２−{５−[４−((Ｓ)−２,３−ジヒドロキシプロピル)−ピペラジン−１−イル]−ピリジン−２−イルアミノ}−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸 ジメチルアミド；
７−シクロペンチル−２−(５−{４−[２−(２−ヒドロキシエトキシ)−エチル]−ピペラジン−１−イル}−ピリジン−２−イルアミノ)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸 ジメチルアミド；
７−シクロペンチル−２−{５−[４−(２−ヒドロキシ−１−メチルエチル)−ピペラジン−１−イル]−ピリジン−２−イルアミノ}−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸 ジメチルアミド；
７−シクロペンチル−２−{６−[４−(２−ヒドロキシエチル)−ピペラジン−１−イル]−ピリダジン−３−イルアミノ}−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸 ジメチルアミド；
７−シクロペンチル−２−{５−[４−(２,３−ジヒドロキシプロピル)−ピペラジン−１−イル]−ピリジン−２−イルアミノ}−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸 ジメチルアミド；
７−シクロペンチル−２−{５−[４−((Ｒ)−２,３−ジヒドロキシプロピル)−ピペラジン−１−イル]−ピリジン−２−イルアミノ}−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸 ジメチルアミド；
【０１０５】
７−シクロペンチル−２−(４−ジメチルアミノ−３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−[１,３']ビピリジニル−６'−イルアミノ)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル；
７−シクロペンチル−２−(３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−[１,２']ビピラジニル−５'−イルアミノ)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸 ジメチルアミド；
７−シクロペンチル−２−[５−(ピペラジン−１−カルボニル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸 ジメチルアミド；
７−シクロペンチル−２−[５−(４−ジメチルアミノピペリジン−１−カルボニル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸 ジメチルアミド；
７−シクロペンチル−２−(１',２',３',４',５',６'−ヘキサヒドロ−[３,４']ビピリジニル−６−イルアミノ)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸 ジメチルアミド；
７−シクロペンチル−２−[５−((Ｓ)−３−メチルピペラジン−１−イルメチル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸 ジメチルアミド；
７−シクロペンチル−２−{５−[４−((Ｓ)−２−ヒドロキシプロピル)−ピペラジン−１−イル]−ピリジン−２−イルアミノ}−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸 ジメチルアミド；
７−シクロペンチル−２−{５−[４−((Ｒ)−２−ヒドロキシプロピル)−ピペラジン−１−イル]−ピリジン−２−イルアミノ}−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸 ジメチルアミド；
７−シクロペンチル−２−(５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸 メチルアミド；
７−シクロペンチル−２−[５−(４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸 ジメチルアミド；
【０１０６】
７−シクロペンチル−２−[５−(４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸 ジメチルアミド；
７−シクロペンチル−２−{５−[４−(４−メチル−ペンチル)−ピペラジン−１−イル]−ピリジン−２−イルアミノ}−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸 ジメチルアミド；
７−シクロペンチル−２−[６−(４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル)−ピリダジン−３−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸 ジメチルアミド；
７−シクロペンチル−２−{５−[４−(２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)−ピペラジン−１−イル]−ピリジン−２−イルアミノ}−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸 ジメチルアミド；
７−シクロペンチル−２−[５−(３,３−ジメチル−ピペラジン−１−イル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸 ジメチルアミド；
７−シクロペンチル−２−[５−(３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イルメチル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸 ジメチルアミド；
７−シクロペンチル−２−(５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸 ジメチルアミド；
７−シクロペンチル−２−[５−(４−エチル−ピペラジン−１−イル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸 ジメチルアミド；
７−シクロペンチル−２−[５−(４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸 ジメチルアミド；
７−シクロペンチル−２−(１'−イソプロピル−１',２',３',４',５',６'−ヘキサヒドロ−[３,４']ビピリジニル−６−イルアミノ)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸 ジメチルアミド；
【０１０７】
７−シクロペンチル−２−{５−[(Ｒ)−４−(２−ヒドロキシエチル)−３−メチル−ピペラジン−１−イル]−ピリジン−２−イルアミノ}−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸 ジメチルアミド；
７−シクロペンチル−２−{５−[(Ｓ)−４−(２−ヒドロキシエチル)−３−メチル−ピペラジン−１−イル]−ピリジン−２−イルアミノ}−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸 ジメチルアミド；
７−シクロペンチル−２−{５−[４−(２−ヒドロキシエチル)−ピペラジン−１−イルメチル]−ピリジン−２−イルアミノ}−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸 ジメチルアミド；
７−シクロペンチル−２−{５−[４−(２−ジメチルアミノアセチル)−ピペラジン−１−イル]−ピリジン−２−イルアミノ}−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸 ジメチルアミド；
７−シクロペンチル−２−{５−[４−(２−エチル−ブチル)ピペラジン−１−イル]−ピリジン−２−イルアミノ}−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸 ジメチルアミド；
２−{５−[４−(２−シクロヘキシル−アセチル)ピペラジン−１−イル]−ピリジン−２−イルアミノ}−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸 ジメチルアミド；
７−シクロペンチル−２−{５−[４−(３−シクロペンチル−プロピオニル)−ピペラジン−１−イル]−ピリジン−２−イルアミノ}−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸 ジメチルアミド；
７−シクロペンチル−２−[５−(４−イソブチルピペラジン−１−イル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸 ジメチルアミド；
{４−[６−(７−シクロペンチル−６−ジメチルカルバモイル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ)ピリジン−３−イル]−ピペラジン−１−イル}−酢酸メチルエステル；
７−シクロペンチル−２−{５−[４−(２−イソプロポキシエチル)−ピペラジン−１−イル]−ピリジン−２−イルアミノ}−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸 ジメチルアミド；
【０１０８】
{４−[６−(７−シクロペンチル−６−ジメチルカルバモイル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ)ピリジン−３−イル]−ピペラジン−１−イル}−酢酸エチルエステル；
４−(６−{７−シクロペンチル−６−[(２−ヒドロキシ−エチル)メチル−カルバモイル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ}−ピリジン−３−イル)ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
７−シクロペンチル−２−{５−[４−(２−メチル−ブチル)ピペラジン−１−イル]−ピリジン−２−イルアミノ}−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸 ジメチルアミド；
７−シクロペンチル−２−[１'−(２−ヒドロキシ−エチル)−１',２',３',４',５',６'−ヘキサヒドロ−[３,４']ビピリジニル−６−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸 ジメチルアミド；
{４−[６−(７−シクロペンチル−６−ジメチルカルバモイル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]ピペラジン−１−イル}−酢酸；および
２−{４−[６−(７−シクロペンチル−６−ジメチルカルバモイル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−ピペラジン−１−イル}−プロピオン酸；
またはそれらの薬学的に許容される塩。
【０１０９】
アッセイ
本発明の化合物によるタンパク質キナーゼ活性の阻害は、当技術分野で利用可能な幾つかのアッセイを用いて測定され得る。このようなアッセイの例は、以下の実施例の章で記載されている。
【０１１０】
医薬組成物
本化合物についての用語“有効量”は、タンパク質キナーゼ関連障害を処置または予防するのに、例えば、タンパク質キナーゼ関連障害の種々の形態学的および身体の症状および／または本明細書に記載された疾患または状態を処置するのに、必要なまたは十分な量である。一つの例において、本発明の化合物の有効量は、対象においてタンパク質キナーゼ関連障害を処置するのに十分な量である。有効量は、対象の大きさや体重、病気のタイプ、または本発明の特定の化合物などの要因に依存して変化し得る。例えば、本発明の化合物の選択は、“有効量”を構成する量に影響を与え得る。当業者は、本明細書に含まれる種々の要因を試験し、過度の実験をすることなく本発明の化合物の有効量に関する決定を行うことができる。
【０１１１】
投与レジメは、有効量の構成に影響を与え得る。本発明の化合物は、タンパク質キナーゼ関連障害の発症前または発症後の何れかの対象に投与され得る。さらに、幾つかの分割投与であっても時差をつけた投与であってもよく、毎日投与されても逐次投与されてもよく、あるいは、投与が連続注入で行われてもよく、また、ボラス注射で投与されてもよい。さらに、本発明の化合物の投与量は、治療または予防の状況の緊急度に応じて、正比例して増加しても減少してもよい。
【０１１２】
本発明の化合物は、本明細書で記載された状態、障害または疾患の処置に、あるいは、これらの疾患の処置に使用する医薬組成物を製造するために使用され得る。これらの疾患の処置における本発明の化合物の使用方法、または、これらの疾患を処置するための本発明の化合物を有する医薬製剤。
【０１１３】
用語“医薬組成物”は、哺乳動物、例えばヒトへの投与に適当な製剤を含む。本発明の化合物が、哺乳動物、例えばヒトに医薬として投与されるとき、それらは、それ自身で投与されても、あるいは、薬学的に許容される担体と組み合わせた、例えば、０.１〜９９.５％(より好ましくは０.５〜９０％)の活性成分を含む医薬組成物として投与されてもよい。
【０１１４】
“薬学的に許容される担体”というフレーズは、当技術分野で認識されているものであり、本発明の化合物を哺乳動物に投与するのに適当な薬学的に許容される物質、組成物またはビークルを含む。担体は、対象の薬物を１つの臓器または身体の一部から他の臓器または身体の他の部分に送達するまたは輸送することに関係する液体もしくは固体の充填剤、希釈剤、賦形剤、溶媒または封入物質を含む。担体は、それぞれ、製剤の他の成分と相溶性であり、かつ、患者に有害でないという意味で“許容される”ものでなければならない。薬学的に許容される担体として提供され得る物質の幾つかの例は、糖類、例えば乳糖、ブドウ糖およびショ糖；澱粉、例えばとうもろこし澱粉およびじゃがいも澱粉；セルロースおよびその誘導体、例えばカルボキシメチルセルロース ナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロース；粉末状トラガカントゴム；麦芽；ゼラチン；タルク；賦形剤、例えばココアバターおよび坐剤用蝋；油脂、例えば落花生油、綿実油、紅花油、ごま油、オリーブ油、コーン油および大豆油；グリコール、例えばプロピレングリコール；ポリオール、例えばグリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコール；エステル類、例えばオレイン酸エチルおよびラウリン酸エチル；寒天；緩衝剤、例えば水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム；アルギン酸；パイロジェン非含有水；等張性食塩水；リンゲル液；エチルアルコール；リン酸緩衝溶液；および医薬製剤に用いられる他の非毒性相溶性物質を含む。
【０１１５】
湿潤剤、乳化剤および滑沢剤、例えばラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウム、ならびに着色料、放出剤、被覆剤、甘味料、風味剤および香料、保存料および抗酸化剤もまた、組成物中に存在していてもよい。
【０１１６】
薬学的に許容される抗酸化剤の例は、水溶性抗酸化剤、例えばアスコルビン酸、システイン塩酸塩、重硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウムなど；油溶性抗酸化剤、例えばパルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール(ＢＨＡ)、ブチル化ヒドロキシトルエン(ＢＨＴ)、レシチン、没食子酸プロピル、α−トコフェロールなど；および金属キレート剤、例えばクエン酸、エチレンジアミン四酢酸(ＥＤＴＡ)、ソルビトール、酒石酸、リン酸などを含む。
【０１１７】
本発明の製剤は、経口、鼻腔内、局所、頬側、舌下、直腸、膣内および／または非経腸投与に適切な製剤を含む。製剤は、好都合であれば、単位投与形であってもよく、また、調剤業界で周知の何らかの方法によって製造され得る。担体と組み合わせて１回投与形を製造し得る活性成分の量は、一般的に、治療効果を生じる化合物の量である。一般的に、１００％のうち、この量は、約１％から約９９％の活性成分の範囲であり、好ましくは約５％から約７０％、最も好ましくは約１０％から約３０％の範囲である。
【０１１８】
これらの製剤または組成物を製造する方法は、本発明の化合物を、担体、および所望により１種以上の補助成分と組み合わせる段階を含む。一般的に、製剤は、本発明の化合物を、液体の担体または微細化した固体の担体と、あるいはこれらの両方と組み合わせて、次いで必要であれば製品に成形することによって製造される。
【０１１９】
経口投与に適当な本発明の製剤は、カプセル剤、サシェ剤、丸薬、錠剤、ロゼンジ(風味付けした基剤、通常ショ糖およびアラビアゴムまたはトラガカントゴムを基剤として使用)、散剤、顆粒剤の形態で、あるいは、水性もしくは非水性液体の溶液もしくは懸濁液、あるいは、油中水型または水中油型エマルジョン、あるいは、エリキシルまたはシロップまたはトローチ(pastille)(不活性基剤、例えばゼラチンおよびグリシン、またはショ糖およびアラビアゴムを使用)および／または洗口剤などであってもよく、それぞれは、活性成分として、予め定められた量の本発明の化合物を含む。本発明の化合物はまた、ボラス、舐剤またはペーストとして投与され得る。
【０１２０】
経口投与のための本発明の固体投与形(カプセル剤、錠剤、丸薬、糖衣錠、散剤、顆粒剤など)において、活性成分は、１種以上の薬学的に許容される担体、例えばクエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウム、および／または、下記の何れかと混合される：充填剤または増量剤、例えば澱粉、乳糖、ショ糖、ブドウ糖、マンニトール、および／またはケイ酸；結合剤、例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ショ糖、および／またはアラビアゴム；湿潤剤、例えばグリセロール；崩壊剤、例えば寒天、炭酸カルシウム、じゃがいも澱粉またはタピオカ澱粉、アルギン酸、特定のケイ酸塩、および炭酸ナトリウム；溶解遅延剤、例えばパラフィン；吸収促進剤、例えば第４級アンモニウム化合物；湿潤剤、例えば、セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロール；吸収剤(absorbent)、例えばカオリンおよびベントナイト・クレイ；滑沢剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体のポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびそれらの混合物；ならびに着色料。カプセル、錠剤および丸薬の場合において、医薬組成物はまた、緩衝剤を含んでもよい。同様のタイプの固体組成物はまた、軟ゼラチンカプセルおよび硬ゼラチンカプセル中、充填剤として、ラクトースまたは乳糖のような賦形剤、および高分子量ポリエチレングリコールなどを用いてもよい。
【０１２１】
錠剤は、所望により１種以上の補助成分と共に、打錠または成形によって作られ得る。打錠された錠剤は、結合剤(例えば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース)、滑沢剤、不活性な希釈剤、保存料、崩壊剤(例えば、澱粉グリコール酸ナトリウムまたは架橋カルボキシメチルセルロース ナトリウム)、界面活性剤または分散剤を用いて製造され得る。成形された錠剤は、不活性な液体希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物を、適当な機械で成型することによって作られ得る。
【０１２２】
本発明の医薬組成物の錠剤および他の固体投与形、例えば糖衣錠、カプセル剤、丸薬および顆粒剤は、所望により割線を入れてよく、またはコーティングおよびシェル、例えば腸溶性コーティングおよび製剤業界で周知の他のコーティングを施してよい。それらはまた、例えば、望ましい放出プロファイルを提供するために種々の割合のヒドロキシプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリックス、リポソーム、および／またはミクロスフェアを用いて、活性な成分の遅延または制御放出を提供するよう製剤化され得る。それらは、例えば、バクテリア保持フィルターでの濾過によって、あるいは、使用の直前に滅菌処理した水または幾つかの他の滅菌処理した注射可能な媒体に溶解し得る、滅菌した固体組成物の形態に滅菌処理剤を入れることによって、滅菌処理してもよい。これらの組成物はまた、所望により乳白剤(opacifying agent)を含んでもよく、また、消化器の特定の部分のみで、または消化器の特定の部分で優先的に、所望により遅延されて、活性成分を放出する組成物であってもよい。使用され得る包埋組成物の例は、ポリマー物質および蝋を含む。活性成分はまた、適切であれば１種以上の上記の賦形剤と共に、マイクロカプセルに入れられた形態であってもよい。
【０１２３】
本発明の化合物の経口投与のための液体投与形は、薬学的に許容されるエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシルを含む。活性成分に加えて、液体投与形は、当技術分野で一般的に用いられる不活性な希釈剤、例えば水または他の溶媒、溶解剤および乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１,３−ブチレングリコール、油脂(特に綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびごま油)、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにそれらの混合物を含んでもよい。
【０１２４】
不活性な希釈剤以外にも、経口用組成物はまた、アジュバント、例えば湿化剤、乳化剤および懸濁剤、甘味料、風味剤、着色料、香料および保存料を含み得る。
【０１２５】
活性な化合物に加えて、懸濁液は、懸濁剤、例えば、エトキシ化イソステアリル アルコール類、ポリオキシエチレン ソルビトール、および、ソルビタン エステル類、微晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天およびトラガカントゴム、ならびにそれらの混合物を含み得る。
【０１２６】
直腸または膣の投与のための本発明の医薬組成物の製剤は、坐剤として提供され、これらは、１種以上の本発明の化合物を、１種以上の適当な非刺激性賦形剤または担体と混合することによって製造され得る。当該賦形剤または担体は、室温で固体であるが体温で液体であって、その結果直腸または膣内で融解して活性な化合物を放出するもの、例えばココアバター、ポリエチレン グリコール、坐剤用蝋、またはサリチレートを含む。
【０１２７】
膣の投与に適当な本発明の製剤はまた、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォーム、またはスプレー製剤を含み、これらは、当技術分野で適切であると知られている担体を含む。
【０１２８】
本発明の化合物の局所または経皮投与のための投与形は、散剤、スプレー、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、溶液、パッチおよび吸入剤を含む。活性な化合物は、滅菌された条件下で、薬学的に許容される担体、および、必要であるかもしれない何らかの保存料、緩衝剤または噴射剤と混合され得る。
【０１２９】
軟膏、ペースト、クリームおよびゲルは、本発明の活性な化合物に加えて、賦形剤、例えば動物性および植物性脂肪、油脂、蝋、パラフィン、澱粉、トラガカントゴム、セルロース誘導体、ポリエチレン グリコール、シリコン、ベントナイト、ケイ酸、タルクおよび酸化亜鉛またはそれらの混合物を含み得る。
【０１３０】
散剤およびスプレーは、本発明の化合物に加えて、賦形剤、例えば乳糖、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウムおよびポリアミド粉末、またはこれらの物質の混合物を含み得る。スプレーは、さらに、慣用の噴射剤、例えばクロロフルオロ炭化水素および揮発性の非置換炭化水素、例えばブタンおよびプロパンを含み得る。
【０１３１】
経皮パッチは、本発明の化合物の身体への制御送達を提供するという、さらなる利点を有する。当該投与形は、本化合物を適切な媒体に溶解または分散することによって作られ得る。吸収促進剤はまた、本化合物の皮膚への流量を増加させるために用いられ得る。流入速度は、速度制御膜を提供することによって、あるいは、ポリマーマトリックスまたはゲル中に活性な化合物を分散させることによって制御され得る。
【０１３２】
眼の製剤は、眼の軟膏、粉末、溶液などであり、また、本発明の範囲内に含まれることを意図されている。
【０１３３】
非経腸投与に適当な本発明の医薬組成物は、１種以上の薬学的に許容される滅菌処理された等張性水性または非水性溶液、分散液、懸濁液、またはエマルジョンと組み合わせた１種以上の本発明の化合物を含むか、または使用の直前に滅菌処理された注射可能な溶液または分散液で再構成され得る滅菌処理された粉末である。当該医薬組成物は、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、意図された受容者の血液と製剤を等張性とする溶質、懸濁剤、または濃厚化剤を含んでもよい。
【０１３４】
本発明の医薬組成物に用いられ得る適当な水性および非水性担体の例は、水、エタノール、ポリオール(例えばグリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど)、およびその適当な混合物、植物油、例えばオリーブ油、および注射可能な有機エステル類、例えばオレイン酸エチルを含む。例えば被覆物質、例えばレシチンの使用によって、分散液の場合では必要とされる粒子サイズの維持によって、および界面活性剤の使用によって、適切な流動性が維持され得る。
【０１３５】
これらの組成物はまた、アジュバント、例えば保存料、湿化剤、乳化剤および分散剤を含んでもよい。微生物の作用の予防は、種々の抗菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール ソルビン酸などを含むことによって確保され得る。また、等張化剤、例えば糖類、塩化ナトリウムなどを組成物に含むことも望ましい。さらに、注射可能な薬学的形態の遅延された吸収は、吸収を遅延させる薬物、例えばモノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンを含むことによってもたらされ得る。
【０１３６】
幾つかの場合において、薬物の効果を延長するために、皮下または筋肉内注射において薬物の吸収を遅らせることが望ましい。このことは、水溶性が低い結晶性または非晶形の物質の液体懸濁液を使用することによって達成され得る。薬物の吸収速度は、その溶解速度に依存し、次いで結晶の大きさや結晶形に依存し得る。あるいは、非経腸投与された薬物の遅延吸収は、薬物を油性のビークルに溶解または懸濁することによって達成される。
【０１３７】
注射可能なデポー形態は、生分解性ポリマー中、例えばポリ乳酸−ポリグリコリド中に、対象の化合物のマイクロカプセルマトリックスを形成することによって作られる。薬物：ポリマーの比率および用いられた特定のポリマーの性質に依存して、薬物の放出速度は制御され得る。他の生分解性ポリマーの例は、ポリ(オルトエステル)およびポリ(無水物)を含む。注射可能なデポー製剤はまた、薬物をリポソームまたは身体組織に融和性であるマイクロエマルジョン中にトラップすることによって製造される。
【０１３８】
本発明の製剤は、経口、非経腸、局所または直腸に投与され得る。それらは、当然に、それぞれの投与経路に適当な形態によって投与される。例えば、それらは、錠剤またはカプセルの形態、注射、吸入によって、眼用ローション、軟膏、坐剤などで投与され、注射、注入または吸入によって；ローションまたは軟膏によって、局所投与で、そして坐剤によって直腸投与で投与される。経口投与および／または静脈内投与が好ましい。
【０１３９】
“非経腸投与”および“非経腸で投与される”というフレーズは、本明細書で用いられるとき、経腸投与および局所投与以外の投与形態を意味し、通常、注射による投与を意味し、そして、静脈内、筋肉内、動脈内、くも膜下腔内、関節内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、角質下、関節内、嚢下、くも膜下、脊髄内、胸骨内の注射および注入を含み、これらに限定されない。
【０１４０】
“全身投与”、“全身に投与される”、“末梢投与”および“末梢に投与される”というフレーズは、本明細書で用いられるとき、化合物、薬物または他の物質を、それが患者の系に入り、代謝および他の類似のプロセスを受けるように、中枢神経系への直接投与以外で投与すること、例えば皮下投与を意味する。
【０１４１】
これらの化合物は、ヒトおよび他の動物に、経口で、例えばスプレーとして鼻へ、直腸へ、膣内へ、非経腸で、大槽内へ、および、散剤、軟膏もしくは滴剤として局所へ、頬側へ、および舌下への投与を含む、何らかの適切な投与経路によって、治療のために投与され得る。
【０１４２】
選択された投与経路にかかわらず、適当な水和された形態で用いられ得る本発明の化合物は、および／または本発明の医薬組成物は、当技術分野で既知の慣用の方法によって、薬学的に許容される投与形に製剤化される。
【０１４３】
本発明の医薬組成物中の活性成分の実際の投与量は、特定の患者、組成物および投与方法において、患者への毒性がなく、かつ望ましい治療応答を達成するのに有効な活性成分の量が得られるように変化させ得る。
【０１４４】
選択された投与量は、用いられた特定の本発明の化合物またはそのエステル、塩もしくはアミドの活性、投与経路、投与時間、用いられる特定の化合物の排出速度、処置の持続時間、用いられる特定の化合物との組み合わせに使用される他の薬物および／または物質、処置される患者の年齢、性別、体重、状態、全般的な健康状態およびこれまでの病歴、および医学業界で周知の要因を含む種々の要因に依存する。
【０１４５】
当技術分野の通常の技術を有する医師または獣医は、必要な医薬組成物の有効量を、たやすく決定し、処方し得る。例えば、医師または獣医は、医薬組成物中で用いられる本発明の化合物の投与を、望ましい効果に到達するために、必要な量より少ない量で開始し、望ましい効果が達成されるまで投与量を徐々に増大させ得る。
【０１４６】
一般的に、本発明の化合物の適当な１日用量は、治療効果を生じるのに有効な最も低い用量である本化合物の量である。このような有効量は、一般的に、上記の因子に依存する。一般的に、患者への本発明の化合物の静脈内および皮下投与には、指示された鎮痛効果のために用いられるとき、約０.０００１から約１００mg/kg体重/日、より好ましくは約０.０１から約５０mg/kg体重/日、さらにより好ましくは約１.０から約１００mg/kg体重/日の範囲である。有効量は、タンパク質キナーゼ関連障害を処置するための量である。
【０１４７】
望ましいならば、活性な化合物の有効な１日投与は、所望により単位投与形で、１日２回、３回、４回、５回、６回またはそれ以上に分けて、適切な間隔で投与され得る。
【０１４８】
本発明の化合物は、単独で投与することが可能であるが、医薬組成物として本化合物を投与することが好ましい。
【０１４９】
合成手順
本発明の化合物は、下記の条件の１個以上を含む(これらに限定されない)、当業者に既知の手順を用いて、通常利用可能な化合物から製造される。
本願明細書の範囲内で、本発明の化合物の特定の望ましい最終生成物を構成しない、容易に除去される基は、特記しない限り“保護基”と呼ばれる。このような保護基による官能基の保護、保護基自身、およびその脱保護反応は、例えば、標準的な参考文献に、例えばScience of Synthesis: Houben-Weyl Methods of Molecular Transformation. Georg Thieme Verlag, Stuttgart, Germany. 2005. 41627 pp. (URL: http://www.science-of-synthesis.com (Electronic Version, 48 Volumes))に；J. F. W. McOmie, “Protective Groups in Organic Chemistry”, Plenum Press, London and New York 1973に；T. W. Greene and P. G. M. Wuts, “Protective Groups in Organic Synthesis”, Third edition, Wiley, New York 1999に；“The Peptides”; Volume 3 (editors: E. Gross and J. Meienhofer), Academic Press, London and New York 1981に；“Methoden der organischen Chemie”(Methods of Organic Chemistry), Houben Weyl, 4th edition, Volume 15/I, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974に; H.-D. Jakubke and H. Jeschkeit, “Aminosaeuren, Peptide, Proteine”(Amino acids, Peptides, Proteins), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, and Basel 1982に；および Jochen Lehmann, “Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate”(Chemistry of Carbohydrates: Monosaccharides and Derivatives), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974に記載されている。保護基の特性は、例えば加溶媒分解、還元、光分解によって、または、生理学的条件下で(例えば酵素による切断によって)、容易に(すなわち望ましくない副反応を起こすことなく)除去され得ることである。
【０１５０】
少なくとも１個の塩形成基を有する本発明の化合物の塩は、それ自身既知の方法で製造され得る。例えば、酸性の基を有する本発明の化合物の塩は、例えば金属化合物で、例えば適当な有機カルボン酸のアルカリ金属塩、例えば２−エチルヘキサン酸のナトリウム塩で、または、有機アルカリ金属化合物もしくはアルカリ土類金属化合物、例えば対応する水酸化物、炭酸塩、または炭酸水素塩、例えば水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウム、炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウム、または炭酸水素ナトリウムもしくは炭酸水素カリウムで、または対応するカルシウム化合物で、または、アンモニアもしくは適当な有機アミンで処理することによって形成され、化学量論的な量または好ましいならば少しだけ過剰量の塩形成剤が用いられ得る。本発明の化合物の酸付加塩は、慣用の方法で、例えば本化合物を、酸または適当なアニオン交換剤で処理することによって得られる。酸性および塩基性塩形成基、例えば遊離のカルボキシ基及び遊離のアミノ基を含む本発明の化合物の内部塩は、例えば、塩を中和することによって、例えば酸付加塩を、例えば弱い塩基で等電点まで中和することによって、またはイオン交換剤で処理することによって、形成され得る。
【０１５１】
塩は、慣用の方法で、遊離化合物に変換され得る。金属塩およびアンモニウム塩は、例えば適当な酸で処理することによって変換され得る。酸付加塩は、例えば適当な塩基性反応剤で処理することによって変換され得る。
【０１５２】
本発明によって得られる異性体の混合物は、それ自身既知の方法で、個々の異性体に分離され得る。ジアステレオアイソマーは、例えば、多相性溶媒混合物間で分配することによって、再結晶によって、および／または、例えばシリカゲルのクロマトグラフィーによる分離によって、あるいは、例えば逆相カラムの中速液体クロマトグラフィーによって、分離され得る。また、ラセミ化合物は、例えば光学的に純粋な塩形成反応剤と塩を形成し、得られたジアステレオアイソマーの混合物を、例えば分別結晶によって分離することによって、あるいは、光学活性なカラム物質によるクロマトグラフィーによって、分離され得る。
【０１５３】
中間体および最終生成物は、標準的な方法によって、例えばクロマトグラフィー法、分配法、結晶化(再結晶)などを用いて、後処理／精製され得る。
【０１５４】
一般的な工程の条件
以下の条件は、一般的に、本明細書全体に記載された全ての工程に適用する。
本発明の化合物を合成する工程は、特記した反応条件を含むそれ自身既知の反応条件下で、例えば用いられる反応剤に対して不活性であってそれらを溶解する溶媒または希釈剤を含む溶媒または希釈剤の非存在下または慣例的には存在下で、触媒、縮合剤または中和剤、例えばイオン交換剤、例えばＨ＋形態のカチオン交換剤の非存在下または存在下で、反応および／または反応剤の性質に応じて、低温で、通常の温度で、または高温で、例えば約−８０℃から約１５０℃、例えば−８０から−６０℃、室温、−２０から４０℃、または還流温度を含む−１００℃から約１９０℃の温度範囲で、大気圧でまたは加圧下で、および／または、不活性雰囲気中、例えばアルゴンまたは窒素雰囲気下が適切であるとき、密閉した容器中で、行われ得る。
【０１５５】
反応の全ての段階で、形成された異性体混合物は、例えばScience of Synthesis: Houben-Weyl Methods of Molecular Transformation. Georg Thieme Verlag, Stuttgart, Germany, 2005に記載された方法と同様の方法で、個々の異性体、例えばジアステレオアイソマーまたはエナンチオマー、あるいは、何れかの望ましい異性体混合物、例えばラセミ化合物またはジアステレオアイソマーの混合物に分離され得る。
【０１５６】
何れかの特定の反応に適当な溶媒が選択され得る溶媒は、特記した溶媒を含み、例えば、工程の説明において特記しない限り、水、エステル類、例えば低級アルキル−低級アルカノエート、例えば酢酸エチル、エーテル類、例えば脂肪族エーテル類、例えばジエチルエーテル、あるいは、環状エーテル、例えばテトラヒドロフランまたはジオキサン、液体芳香族性炭化水素、例えばベンゼンまたはトルエン、アルコール類、例えばメタノール、エタノールまたは１−もしくは２−プロパノール、ニトリル類、例えばアセトニトリル、ハロゲン化炭化水素、例えば塩化メチレンまたはクロロホルム、酸アミド類、例えばジメチルホルムアミドまたはジメチルアセトアミド、塩基、例えばヘテロ環窒素塩基、例えばピリジンまたはＮ−メチルピロリジン−２−オン、カルボン酸無水物、例えば低級アルカン酸無水物、例えば無水酢酸、環状、直鎖または分枝鎖の炭化水素、例えばシクロヘキサン、ヘキサンまたはイソペンタン、あるいは、これらの溶媒の混合物、例えば水溶液である。このような溶媒混合物はまた、クロマトグラフィーまたは分配による後処理において用いられ得る。
【０１５７】
本化合物はまた、その塩を含み、水和物の形態でも得られ、あるいは、その結晶は、例えば、結晶化に用いられる溶媒を含み得る。異なる結晶形が存在してもよい。
【０１５８】
本発明はまた、工程の何れかの段階で中間体として得られる化合物が出発物質として用いられ、残りの工程が行われる形式の工程、あるいは、出発物質が、反応条件下で形成されるかまたは誘導体の形態、例えば保護された形態または塩の形態で用いられるか、または、本発明による工程によって得られる化合物が工程の条件下で生産され、そのままさらなる工程にかけられる形式の工程に関する。
【０１５９】
プロドラッグ
本発明はまた、本発明の化合物の薬学的に許容されるプロドラッグを含む医薬組成物および、本発明の化合物の薬学的に許容されるプロドラッグを投与することによって、タンパク質キナーゼ関連障害を処置する方法を包含する。例えば、遊離のアミノ基、アミド基、ヒドロキシ基またはカルボキシル基を有する本発明の化合物は、プロドラッグに変換され得る。プロドラッグは、アミノ酸残基または２個以上(例えば２個、３個または４個)のアミノ酸残基のポリペプチド鎖が、本発明の化合物の遊離のアミノ基、ヒドロキシ基またはカルボン酸基にアミド結合またはエステル結合で共有結合している化合物を含む。アミノ酸残基は、一般的に３文字記号で示される２０種の天然由来のアミノ酸を含み、かつ、４−ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリジン、デスモシン(demosine)、イソデスモシン(isodemosine)、３−メチルヒスチジン、ノルバリン、β−アラニン、γ−アミノ酪酸、シトルリン、ホモシステイン、ホモセリン、オルニチンおよびメチオニン スルホンを含み、これらに限定されない。さらなるタイプのプロドラッグもまた包含される。例えば遊離のカルボキシル基は、アミド類またはアルキル エステル類として誘導体化され得る。遊離のヒドロキシ基は、Advanced Drug Delivery Reviews, 1996, 19, 115に概略された通り、ヘミスクシネート類、リン酸エステル類、ジメチルアミノアセテート類、およびホスホリルオキシメチルオキシカルボニル類を含む(これらに限定されない)基を用いて誘導体化され得る。ヒドロキシ基およびアミノ基のカルバメート プロドラッグはまた、ヒドロキシ基のカルボネート プロドラッグ類、スルホン酸エステル類、および硫酸エステル類を含む。アシル基が、所望によりエーテル、アミンおよびカルボン酸官能基を含む(これらに限定されない)基で置換されているアルキル エステルであり得る場合、または、アシル基が上記のアミノ酸エステルである場合、(アシルオキシ)メチルおよび(アシルオキシ)エチル エーテル類としてのヒドロキシ基の誘導体化もまた包含される。このタイプのプロドラッグは、J. Med. Chem. 1996, 39, 10に記載されている。遊離のアミン類はまた、アミド類、スルホンアミド類またはホスホンアミド類として誘導体化され得る。これらのプロドラッグ部分は全て、エーテル、アミンおよびカルボン酸官能基を含む(これらに限定されない)基を組み込み得る。
従って、本発明の化合物の何れの記載も、適切かつ好都合であるとき、対応する本発明の化合物のプロドラッグについても言及していると理解されるべきである。
【０１６０】
組み合わせ剤
本発明の化合物はまた、対象においてタンパク質キナーゼ関連障害を処置するために、他の薬物、例えば式Ｉの化合物であるかまたは式Ｉの化合物ではないさらなるタンパク質キナーゼ阻害剤と組み合わせて用いられ得る。
【０１６１】
用語“組み合わせ”は、１個の投与形単位における固定化された組み合わせを意味するか、あるいは、本発明の化合物および組み合わせパートナーが、独立して同時に投与され得るか、または特に組み合わせパートナーが協同的な効果、例えば相乗効果を示し得る時間間隔で、別個に投与され得る、またはその何れかの組み合わせである、組み合わされた投与のための複数のパーツのキットを意味する。
【０１６２】
本発明の化合物は、抗炎症剤、抗増殖剤、化学療法剤、免疫抑制剤、抗癌剤、細胞傷害剤、または、式Ｉの化合物もしくはその塩以外のキナーゼ阻害剤と、同時にまたは連続して投与され得る。本発明の化合物と組み合わせて投与され得る薬物のさらなる例は、ＰＴＫ阻害剤、シクロスポリン Ａ、ＣＴＬＡ４−Ｉｇ、抗ＩＣＡＭ−３、抗ＩＬ−２受容体、抗ＣＤ４５ＲＢ、抗ＣＤ２、抗ＣＤ３、抗ＣＤ４、抗ＣＤ８０、抗ＣＤ８６、およびモノクローナル抗体ＯＫＴ３から選択される抗体、ＣＤ４０とｇｐ３９の相互作用をブロックする薬物、ＣＤ４０およびｇｐ３９から構成される融合タンパク質、ＮＦ−κＢ機能阻害剤、非ステロイド性抗炎症剤、ステロイド、金化合物、抗増殖剤、FK506、ミコフェノール酸モフェチル、細胞傷害性薬物、ＴＮＦ−α阻害剤、抗ＴＮＦ抗体、または、可溶性ＴＮＦ受容体、ラパマイシン、レフルノミド、シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤、パクリタキセル、シスプラチン、カルボプラチン、ドキソルビシン、カルミノマイシン、ダウノルビシン、アミノプテリン、メトトレキサート、メトプテリン、マイトマイシン Ｃ、エクチナサイジン ７４３、ポルフィロマイシン、５−フルオロウラシル、６−メルカプトプリン、ゲムシタビン、シトシンアラビノシド、ポドフィロトキシン、エトポシド、リン酸エトポシド、テニポシド、メルファラン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ロイロシジン(leurosidine)、エポチロン、ビンデシン、ロイロシン(leurosine)、または、これらの誘導体を含み、これらに限定されない。
【０１６３】
本発明の化合物および何れかのさらなる薬物は、別個の投与形で製剤化され得る。あるいは、患者に投与される投与形の数を減らすために、本発明の化合物および何れかのさらなる薬物は、何れかの組み合わせで、同時に製剤化され得る。例えば、本発明の化合物は、１個の投与形で製剤化され、さらなる薬物は、別の投与形で同時に製剤化され得る。複数の別個の投与形は何れも、同時に投与されても異なる時間で投与されてもよい。
【０１６４】
あるいは、本発明の組成物は、本明細書に記載されたさらなる薬物を含む。それぞれの成分は、別個の組成物中に存在していてもよく、組み合わせ組成物中に存在していてもよく、また単一の組成物中に存在していてもよい。
【０１６５】
本発明の実施例
本発明は、下記の実施例によって、さらに説明される。該実施例は、さらなる限定を構成しない。本発明の実施は、特記しない限り、細胞生物学、細胞培養、分子生物学、遺伝子導入生物学、微生物学および免疫学の慣用の方法を用い、当該方法は、当技術分野の技術の範囲内である。
【０１６６】
実験手順
分析方法
実施例において、製造された化合物は、以下に示した系および操作条件を用いた液体クロマトグラフィーおよび質量分析によって特性決定される。異なる同位体を有する原子が存在し、そして１つの質量を引用する場合、化合物について示された質量は、モノアイソトピック質量(すなわち３５Ｃｌ；７９Ｂｒなど)である。幾つかの系は以下に記載された通りに用いられ、これらは、密接に類似している操作条件を備え、これらに従って行われるようセットアップされる。また、用いられる操作条件を以下に記載する。
【０１６７】
ＬＣＭＳ分析は、下記の方法を用いて行う：
Waters Platform LC-MS 系：
ＨＰＬＣ系＝Waters 2795
質量分析検出器＝Micromass Platform LC
ＰＤＡ検出器＝Waters 2996 PDA
純度を、ＵＶダイオードアレイ検出器(２１０〜３４０nm)によって測定する。
【０１６８】
方法Ａ
溶出液Ａ＝Ｈ２Ｏ(ＮＨ４ＯＨでｐＨ＝９.２に調節した１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３緩衝液)
溶出液Ｂ＝ＣＨ３ＣＮ
濃度勾配＝１５分かけて５〜９５％  溶出液Ｂ
流速＝０.８ml/分
カラム＝Waters XBridge C18 5μ 2.1×50mm
【０１６９】
方法Ｂ
溶出液Ａ＝Ｈ２Ｏ(ＮＨ４ＯＨでｐＨ＝９.２に調節した１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３緩衝液)
溶出液Ｂ＝ＣＨ３ＣＮ
濃度勾配＝３.５分かけて５〜９５％  溶出液Ｂ
流速＝０.８ml/分
カラム＝Waters XBridge C18 5μ 2.1×50mm
【０１７０】
方法Ｃ
溶出液Ａ＝Ｈ２Ｏ(０.１％  蟻酸)
溶出液Ｂ＝ＣＨ３ＣＮ(０.１％  蟻酸)
濃度勾配＝３.５分かけて５〜９５％  溶出液Ｂ
流速＝０.８ml/分
カラム＝Phenomenex Synergi 4μ MAX-RP 80A, 2.0×50mm
【０１７１】
方法Ｄ
溶出液Ａ＝Ｈ２Ｏ(０.１％  蟻酸)
溶出液Ｂ＝ＣＨ３ＣＮ(０.１％  蟻酸)
濃度勾配＝７.７５分かけて５〜９５％  アセトニトリル／水
流速＝１.０ml/分
カラム＝Inertsil ODS3 100×3mm C18 カラム
【０１７２】
Waters Fractionlynx LC-MS 系：
ＨＰＬＣ系＝2767オートサンプラー−2525バイナリーグラジエントポンプ
質量分析検出器＝Waters ZQ
ＰＤＡ検出器＝Waters 2996 PDA
純度を、ＵＶダイオードアレイ検出器(２００〜３４０nm)によって測定する。
【０１７３】
方法Ｅ
溶出液Ａ＝Ｈ２Ｏ(ＮＨ４ＯＨでｐＨ＝９.２に調節した１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３緩衝液)
溶出液Ｂ＝ＣＨ３ＣＮ
濃度勾配＝３.５分かけて５〜９５％  溶出液Ｂ
流速＝２.０ml/分
【０１７４】
分取質量分離(Mass Directed)液体クロマトグラフィー(ＬＣＭＳ)のための方法
Waters Fractionlynx 系：
2767 Dual Loop オートサンプラー／フラクションコレクター
2525 分取ポンプ
カラム選択のためのＣＦＯ(カラム流体オーガナイザー)
メイクアップポンプとしてのＲＭＡ(Waters 試薬マネージャー)
Waters ZQ 質量分析器
Waters 2996 フォトダイオードアレイ検出器
Waters ZQ 質量分析器
ソフトウェア：Masslynx 4.1
【０１７５】
Waters ＭＳ操作条件
キャピラリー電圧＝３.５kV (ＥＳ負側で３.２kV)
コーン電圧＝２５Ｖ
ソース温度＝１２０℃
倍率器＝５００Ｖ
スキャン範囲＝１２５〜８００amu
イオン化モード＝エレクトロスプレー(正側)まだはエレクトロスプレー(負側)
【０１７６】
分析決結果が良好なクロマトグラフィーを示すとき、同じタイプの適当な製造方法が選択される。典型的な操作条件は次の通りである：
カラム：Waters XBridge C18 5μ 100×19mm または Phenomenex Gemini, 5μ, 100×21.2mm
移動相
溶媒Ａ：Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３＋ＮＨ４ＯＨ(ｐＨ＝９.２)
溶媒Ｂ：ＣＨ３ＣＮ
流速：２４ml/分
濃度勾配：一般的に、全ての濃度勾配は、最初に０.４分の９５％  Ａ＋５％  Ｂの工程を有する。次いで、分析結果に従って、良好な分離を達成するために、３.６分の濃度勾配を選択する(例えば早い保持化合物について５％から５０％  Ｂ；中程度保持化合物について３５％から８０％  Ｂなど)
洗浄(Ish)：１.２分の洗浄(ish)工程を濃度勾配の最後に行う
再平衡化：次の操作のために系を調製するために、２.１分の再平衡化工程を行う
メイクアップ流速：１ml/分
全ての化合物は、通常１００％  ＭｅＯＨまたは１００％  ＤＭＳＯに溶解される。
【実施例】
【０１７７】
実験手順
一般的手順Ａ(ＢＯＣ脱保護)
出発物質を過剰のＨＣｌ(ジオキサン中４Ｍ溶液)で処理する。必要な場合は、溶解を助けるために、ＭｅＯＨおよび／またはＣＨＣｌ３を加える。１６時間後、サンプルを真空で蒸発させ、残渣を、ＳｉＯ２クロマトグラフィー、イオン交換クロマトグラフィー、または分取ＬＣＭＳの何れかによって精製する。
【０１７８】
ニトリル類似物
実施例Ａ
【化９】
0005560496.tif 000013
ＣＨ３ＣＮ(６０ml)中の５−ブロモ−２−ニトロピリジン(４.９３ｇ, ２４.３mmol)およびピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(４.９７ｇ, ２６.７mmol)の溶液に、撹拌しながら、ＤＩＰＥＡ(４.６５ml, ２６.７mmol)を加える。混合物を７２時間還流し、次いで室温まで冷却し、沈殿した生成物を濾過によって集める。濾液を濃縮し、３０％  ＥｔＯＡｃ／石油エーテル(petrol)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。合わせた生成物をＥｔＯＡｃ／石油エーテルから再結晶し、４−(６−ニトロ−ピリジン−３−イル)−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得る(４.５０ｇ, 収率８０％)。
MS(ESI) m/z 308 (M+H)+。
【０１７９】
実施例Ｂ
【化１０】
0005560496.tif 000014
エタノール(１００ml)および酢酸エチル(１００ml)中の、４−(６−ニトロ−ピリジン−３−イル)−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(３.４０ｇ, １１.０mmol)および１０％  Ｐｄ−Ｃ(４００mg, ０.３７６mmol)の混合物を、１気圧の水素下で一夜激しく撹拌する。混合物を濾過し、濃縮し、４−(６−アミノ−ピリジン−３−イル)−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得る(２.８７ｇ, 収率９４％)。
MS(ESI) m/z 278 (M+H)+。
【０１８０】
実施例１０４
７−シクロペンチル−２−(５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
【化１１】
0005560496.tif 000015
【０１８１】
【化１２】
0005560496.tif 000016
ＴＨＦ(１０ml)中の(５−ブロモ−２−クロロピリミジン−４−イル)−シクロペンチル−アミン(１.００ｇ, ３.６２mmol)およびＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)・ジクロロメタン(１４８mg, ０.１８１mmol)の溶液に、撹拌しながら、Ｅｔ３Ｎ(０.７５７ml, ５.４３mmol)および３,３−ジエトキシ−プロピン(０.７７８ml, ５.４３mmol)を連続して室温で加える。混合物にＮ２を流して脱気し、室温で１０分間撹拌した後、ＣｕＩ(２９mg, ０.１５４mmol)を加える。反応容器を排気してＮ２を充填し(×３)、６０℃で４８時間加熱する。混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、濾過し、Ｈ２Ｏと酢酸エチルの層間に分配する。相を分離し、さらに、水層をＥｔＯＡｃで抽出し(×３)、有機抽出物を合わせて、乾燥し(ＭｇＳＯ４)、濾過し、濃縮する。残渣を、５％  ＥｔＯＡｃ／石油エーテルから２０％  ＥｔＯＡｃ／石油エーテルの濃度勾配で溶出するＳｉＯ２のクロマトグラフィーによって精製し、[２−クロロ−５−(３,３−ジエトキシ−プロパ−１−イニル)−ピリミジン−４−イル]−シクロペンチルアミンを得る(６３６mg, ５４％)。
MS(ESI) m/z 324.2 (M+H)+。
【０１８２】
【化１３】
0005560496.tif 000017
ＴＨＦ(４５ml)中の[２−クロロ−５−(３,３−ジエトキシ−プロパ−１−イニル)−ピリミジン−４−イル]−シクロペンチル−アミン(７.５０ｇ, ２３.３mmol)の溶液に、撹拌しながら、ＴＨＦ中１Ｎ  ＴＢＡＦ(１００ml, １１６mmol)を室温で加える。反応混合物を一夜還流する。冷却後、混合物をＨ２Ｏとジクロロメタンの層間に分配する。相を分離し、水層をジクロロメタンで抽出する(×２)。合わせた有機抽出物を乾燥し(ＭｇＳＯ４)、濾過し、濃縮する。残渣を、１０％  ＥｔＯＡｃ／石油エーテルから３０％  ＥｔＯＡｃ／石油エーテルの濃度勾配で溶出するＳｉＯ２のクロマトグラフィーによって精製し、２−クロロ−７−シクロペンチル−６−ジエトキシメチル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジンを得る(５.６８ｇ, ７６％)。
MS(ESI) m/z 324.1 (M+H)+。
【０１８３】
【化１４】
0005560496.tif 000018
１,４−ジオキサン(６８ml)中の２−クロロ−７−シクロペンチル−６−ジエトキシメチル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン(６.２９ｇ, １９.５mmol)の溶液に、撹拌しながら、濃塩酸(１９ml)を室温で加える。反応混合物を３０分間撹拌し、次いで２Ｎ  ＮａＯＨ水溶液および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和する。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し(×３)、合わせた有機抽出物を乾燥し(ＭｇＳＯ４)、濾過し、濃縮し、６ｇの粗製の２−クロロ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボアルデヒドをベージュ色の固体として得る。ＭｅＣＮ(１２５ml)およびＨ２Ｏ(１２５ml)中の粗製の２−クロロ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボアルデヒドの懸濁液に、撹拌しながら、Ｈ２Ｎ−ＳＯ３Ｈ(６.６２ｇ, ５８.５mmol)を室温で加える。反応混合物を３時間撹拌した後、２Ｎ  ＮａＯＨ水溶液でｐＨを＞１０として、反応物を１時間撹拌する。混合物をジクロロメタンで抽出し(×３)、合わせた有機抽出物を乾燥し(ＭｇＳＯ４)、濾過し、濃縮する。残渣を、５％  ＥｔＯＡｃ／石油エーテルから２０％  ＥｔＯＡｃ／石油エーテルの濃度勾配で溶出するＳｉＯ２のクロマトグラフィーによって精製し、４.００ｇの２−クロロ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリルを白色の固体として得る。収率８３％。
MS(ESI) m/z 247.0 (M+H)+。
【０１８４】
【化１５】
0005560496.tif 000019
ブッフバルト法Ａ
トルエン(５.０ml)中の２−クロロ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル(８０mg, ０.３２４mmol)の溶液に、撹拌しながら、Ｐｄ２(ｄｂａ)３(１６mg, ０.０１６２mmol)、２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−２',４',６'−トリイソプロピルビフェニル(１４mg, ０.０３２４mmol)および４−(６−アミノ−ピリジン−３−イル)−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(実施例Ｂ)(９９mg, ０.３５７mmol)を連続して加える。混合物を、Ｎ２を流して脱気した後、ＬｉＨＭＤＳ(ＴＨＦ中１Ｍ；０.６５０ml, ０.６５０mmol)を加える。反応混合物を１１０℃で一夜加熱する。室温で混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、濾過し、濃縮する。残渣を、ＥｔＯＡｃで溶出するＳｉＯ２のクロマトグラフィーによって精製し、３５mgの物質を得る。これをＥｔＯＡｃ／石油エーテルの１：１混合物で磨砕し、４−[６−(６−シアノ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得る(２０mg)。
【０１８５】
一般的手順Ａを用いて、４−[６−(６−シアノ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２０mg)から粗生成物を得る。これをＳＣＸカラムによって精製し(ＭｅＯＨ中２Ｍ  ＮＨ３／ジクロロメタンの１：１７混合物で溶出)、固体を得る。ジエチルエーテルで磨砕し、７−シクロペンチル−２−(５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリルを得た(８.８mg, ７％)(２工程に亘って)。
MS(ESI) m/z 389.2 (M+H)+ (方法Ａ)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 9.68 (1H, s), 8.91 (1H, s), 8.11 (1H, d), 8.01 (1H, d), 7.51 (1H, s), 7.43 (1H, dd), 5.07 (1H, quintet), 3.10-2.99 (4H, m), 2.92-2.78 (4H, m), 2.32-2.08 (4H, m), 2.08-1.92 (2H, m), 1.82-1.66 (2H, m)。
【０１８６】
実施例４７
７−シクロペンチル−２−((４−ジメチルアミノピペリジン)−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
【化１６】
0005560496.tif 000020
【０１８７】
【化１７】
0005560496.tif 000021
実施例Ａに記載された手順を繰り返すことによって、４−ジメチルアミノピペリジン(２.６０ｇ, １８.４mmol)から、ジメチル−[１−(６−ニトロ−ピリジン−３−イル)−ピペリジン−４−イル]−アミンを得る(３.９０ｇ, ８０％)(沈殿によって精製)。
MS(ESI) m/z 250.1 (M+H)+。
【０１８８】
【化１８】
0005560496.tif 000022
実施例Ｂに記載された手順を繰り返すことによって、ジメチル−[１−(６−ニトロ−ピリジン−３−イル)−ピペリジン−４−イル]−アミン(３.９０ｇ, １５.６mmol)から、５−(４−ジメチルアミノピペリジン−１−イル)−ピリジン−２−イルアミンを得る(３.３２ｇ, ９７％)。
[M-H]+ = 219.1。
【０１８９】
ブッフバルト法Ａを行って、２−クロロ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル(９５mg, ０.３８５mmol)および５−(４−ジメチルアミノピペリジン−１−イル)−ピリジン−２−イルアミン(９３mg, ０.４２４mmol)から、７−シクロペンチル−２−((４−ジメチルアミノピペリジン)−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリルを得る(７７mg, ４６％)[ＥｔＯＡｃ／石油エーテルの１：１混合物で磨砕した後]。
MS(ESI) m/z 431.2 (M+H)+ (方法Ａ)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 9.66 (1H, s), 8.90 (1H, s), 8.09 (1H, d), 8.02 (1H, d), 7.51 (1H, s), 7.45 (1H, dd), 5.07 (1H, quintet), 3.74-3.62 (2H, m), 2.75-2.63 (2H, m), 2.30-2.08 (11H, m), 2.08-1.92 (2H, m), 1.92-1.81 (2H, m), 1.81-1.66 (2H, m), 1.59-1.44 (2H, m)。
【０１９０】
実施例２
ｒａｃ−７−シクロペンチル−２−[５−(３−メチル−ピペラジン−１−イル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
【化１９】
0005560496.tif 000023
【０１９１】
【化２０】
0005560496.tif 000024
実施例Ａに記載された手順を繰り返すことによって、２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１.０８ｇ, ５.４０mmol)から、２−メチル−４−(６−ニトロ−ピリジン−３−イル)−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た(０.６１０ｇ, ３９％)(２％  ＭｅＯＨ／ジクロロメタンで溶出するＳｉＯ２のクロマトグラフィーを行った後)。
MS(ESI) m/z 323 (M+H)+。
【０１９２】
【化２１】
0005560496.tif 000025
実施例Ｂに記載された手順を繰り返すことによって、２−メチル−４−(６−ニトロ−ピリジン−３−イル)−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(６００mg, １.５２mmol)を、Ｐｄ−Ｃ上で、H-cube (Thales)(水素雰囲気下の代わりに)で水素化し、４−(６−アミノ−ピリジン−３−イル)−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得る(５４４mg, ９８％)。
MS(ESI) m/z 293 (M+H)+。
【０１９３】
【化２２】
0005560496.tif 000026
ブッフバルト法Ａを用いて、２−クロロ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル(９５mg, ０.３８５mmol)および４−(６−アミノ−ピリジン−３−イル)−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１２４mg, ０.４２４mmol)から、４−[６−(６−シアノ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た(１２８mg)[１〜２.５％  ＭｅＯＨ／ジクロロメタンで溶出するＳｉＯ２のクロマトグラフィーを行い、ジエチルエーテルで磨砕した後]。この物質を次の工程に直接用いる。
【０１９４】
一般的手順Ａを用いて、４−[６−(６−シアノ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから、７−シクロペンチル−２−[５−(３−メチル−ピペラジン−１−イル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリルを得た(９１mg, ５９％, ２工程に亘って)[ＭｅＯＨ／ジクロロメタンの１：１混合物で溶出するStrata-NH2カラムによって精製し、ジエチルエーテルで磨砕した後]。
MS(ESI) m/z 403.2 (M+H)+ (方法Ａ)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 10.00 (1H, s), 9.00-8.87 (2H, m), 8.64-8.51 (1H, m), 8.17-8.05 (2H, m), 7.61 (1H, d), 7.55 (1H, s), 5.10 (1H, quintet), 3.85-3.67 (2H, m), 3.50-3.36 (2H, m), 3.20 (1H, dd), 2.97 (1H, t), 2.75 (1H, t), 2.32 (3H, s), 2.29-2.10 (4H, m), 2.08-1.94 (2H, m), 1.82-1.68 (2H, m), 1.29 (3H, d)。
【０１９５】
実施例１０６
７−シクロペンチル−２−(５−[１,４]ジアゼパン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
【化２３】
0005560496.tif 000027
【０１９６】
【化２４】
0005560496.tif 000028
実施例Ａに記載された手順を繰り返すことによって、ＣＨ３ＣＮ(２０ml)中の[１,４]ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１.０８ｇ, ５.４０mmol)から、４−(６−ニトロ−ピリジン−３−イル)−[１,４]ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た(５３３mg)[２％  ＭｅＯＨ／ジクロロメタンで溶出するＳｉＯ２のクロマトグラフィーを行った後]。
MS(ESI) m/z 323 (M+H)+。
【０１９７】
【化２５】
0005560496.tif 000029
実施例Ｂに記載された手順を繰り返すことによって、４−(６−ニトロ−ピリジン−３−イル)−[１,４]ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(４９０mg, １.５２mmol)を、Ｐｄ−Ｃで、H-cube (Thales)(水素雰囲気下に代えて)で水素化し、４−(６−アミノ−ピリジン−３−イル)−[１,４]ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得る(５４４mg, ９８％)。
MS(ESI) m/z 293 (M+H)+。
【０１９８】
【化２６】
0005560496.tif 000030
ブッフバルト法Ａを行って、２−クロロ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル(９５mg, ０.３８５mmol)および４−(６−アミノ−ピリジン−３−イル)−[１,４]ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１２４mg, ０.４２４mmol)から、４−[６−(６−シアノ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−[１,４]ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た(９６mg)[１〜３％  ＭｅＯＨ／ジクロロメタンで溶出するＳｉＯ２のクロマトグラフィーを行い、ジエチルエーテルで磨砕した後]。この物質を次の工程に直接用いる。
【０１９９】
一般的手順Ａを行って、４−[６−(６−シアノ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−[１,４]ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから、７−シクロペンチル−２−(５−[１,４]ジアゼパン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリルを得た(７１mg, ４６％, ２工程に亘って)[ＭｅＯＨ／ジクロロメタンの１：１混合物で溶出するStrata-NH2カラムによって精製し、ジエチルエーテルで磨砕した後]。
MS(ESI) m/z 403.2 (M+H)+ (方法Ａ)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 9.01 (1H, s), 8.67 (2H, s), 7.95-7.80 (2H, m), 7.73-7.54 (2H, m), 5.14 (1H, quintet), 3.75 (2H, t), 3.54 (2H, t), 3.34-3.26 (2H, m), 3.23-3.14 (2H, m), 2.33 (3H, s), 2.27-2.13 (4H, m), 2.13-1.93 (4H, m), 1.83-1.67 (2H, m)。
【０２００】
実施例１０５
７−シクロペンチル−２−(５−ヒドロキシメチル−ピリジン−２−イルアミノ)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
【化２７】
0005560496.tif 000031
【０２０１】
【化２８】
0005560496.tif 000032
ブッフバルト法Ａを行って、２−クロロ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル(９５mg, ０.３８５mmol)および５−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−ピリジン−２−イルアミン(１０１mg, ０.４２４mmol)(実施例Ｃ)から、１１４mgの２−[５−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリルを得た[１〜２％  ＭｅＯＨ／ジクロロメタンで溶出するＳｉＯ２のクロマトグラフィーを行い、ジエチルエーテルで磨砕した後]。
【０２０２】
ＴＨＦ(２.０ml)中の２−[５−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリルの溶液に、撹拌しながら、ＨＦ・ピリジン(０.０８０ml)を、０℃で加える。反応混合物を室温で１６時間撹拌した後、それを酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し(ished)、乾燥し(ＭｇＳＯ４)、濾過し、濃縮する。ジエチルエーテルで磨砕して、７−シクロペンチル−２−(５−ヒドロキシメチル−ピリジン−２−イルアミノ)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリルを得る(６８mg, 収率５３％(２工程に亘って))。
MS(ESI) m/z 335.0 (M+H)+ (方法Ａ)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 9.96 (1H, s), 8.97 (1H, s), 8.33-8.21 (2H, m), 7.75 (1H, dd), 7.55 (1H, s), 5.19 (1H, t), 5.10 (1H, quintet), 4.49 (2H, d), 2.37-2.10 (4H, m), 2.10-1.92 (2H, m), 1.85-1.67 (2H, m)。
【０２０３】
実施例９
２−{５−[４−(２−シアノ−エチル)−ピペラジン−１−イル]−ピリジン−２−イルアミノ}−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸 ジメチルアミド
【化２９】
0005560496.tif 000033
【０２０４】
【化３０】
0005560496.tif 000034
実施例Ａに記載された手順を繰り返す(還流ではなくCEM Discovery microwave中で１３０℃で１時間加熱する以外)ことによって、３−ピペラジン−１−イル−プロピオニトリル(５１０mg, ３.６３mmol)から、３−[４−(６−ニトロ−ピリジン−３−イル)−ピペラジン−１−イル]−プロピオニトリルを白色の結晶性固体として得た(２１２mg, ２５％)[０〜１０％  メタノール／ジクロロメタンで溶出するＳｉＯ２のクロマトグラフィーを行い、酢酸エチル／石油エーテルから再結晶した後](２１２mg, ２５％)。
MS(ESI) m/z 262.1 (M+H)+。
【０２０５】
【化３１】
0005560496.tif 000035
実施例Ｂに記載された手順を繰り返すことによって、３−[４−(６−ニトロ−ピリジン−３−イル)−ピペラジン−１−イル]−プロピオニトリル(２００mg, ０.７６３mmol)から、３−[４−(６−アミノ−ピリジン−３−イル)−ピペラジン−１−イル]−プロピオニトリルを得た(１６５mg, ９４％)。これをさらに精製することなく次の工程に用いる。
MS(ESI) m/z 232.1 (M+H)+。
【０２０６】
ブッフバルト法Ａを行い、３−[４−(６−アミノ−ピリジン−３−イル)−ピペラジン−１−イル]−プロピオニトリル(１７３mg, ０.７５１mmol)および２−クロロ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸 ジメチルアミド(２００mg, ０.６８３mmol)から、２−{５−[４−(２−シアノ−エチル)−ピペラジン−１−イル]−ピリジン−２−イルアミノ}−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸 ジメチルアミドを得た(３４mg, １０％)[分取ＬＣＭＳによって精製した後]。
MS(ESI) m/z 488.2 (M+H)+ (方法Ｂ)。
1H NMR (400 MHz, Me-d3-OD): 8.72 (1H, s), 8.24 (1H, d), 7.99 (1H, d), 7.51 (1H, dd), 6.62 (1H, s), 4.82-4.72 (1H, m), 3.23 (4H, t), 3.17 (6H, s), 2.82-2.65 (8H, m), 2.62-2.48 (2H, m), 2.17-1.98 (4H, m), 1.86-1.64 (2H, m)。
【０２０７】
実施例２５
７−シクロペンチル−２−{５−[４−(２,２,２−トリフルオロ−エチル)−ピペラジン−１−イル]−ピリジン−２−イルアミノ}−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸 ジメチルアミド
【化３２】
0005560496.tif 000036
【０２０８】
【化３３】
0005560496.tif 000037
実施例Ａに記載された手順を繰り返す(還流ではなくCEM Discovery microwave中で１３０℃で１時間加熱する以外)ことによって、１−(２,２,２−トリフルオロエチル)ピペラジン(１.３１ｇ, ５.４１mmol)から、１−(６−ニトロ−ピリジン−３−イル)−４−(２,２,２−トリフルオロ−エチル)−ピペラジンを得た(２１０mg, １５％)[０〜１０％  ＭｅＯＨ／ジクロロメタンで溶出するＳｉＯ２のクロマトグラフィーによって精製した後]。
MS(ESI) m/z 291.1 (M+H)+。
【０２０９】
【化３４】
0005560496.tif 000038
実施例Ｂに記載された手順を繰り返すことによって、(６−ニトロ−ピリジン−３−イル)−４−(２,２,２−トリフルオロ−エチル)−ピペラジン(２１０mg, ０.７２４mmol)から、５−[４−(２,２,２−トリフルオロ−エチル)−ピペラジン−１−イル]−ピリジン−２−イルアミンを得た(１５８mg, ８４％)。これをさらに精製することなく次の工程に用いる。
MS(ESI) m/z 261.1 (M+H)+。
【０２１０】
ブッフバルト法Ｂ
ジオキサン(３.５ml)中の、５−[４−(２,２,２−トリフルオロ−エチル)−ピペラジン−１−イル]−ピリジン−２−イルアミン(１５８mg, ０.６０７mmol)、２−クロロ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸 ジメチルアミド(１１８mg, ０.４０５mmol)、Ｐｄ２(ｄｂａ)３(１８.５mg, ０.０２０mmol)、ＢＩＮＡＰ(２５mg, ０.０４０mmol)およびナトリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド(７０mg, ０.７２８mmol)の混合物を脱気して、CEM Discover microwave中、１００℃で１時間加熱する。反応混合物を、ジクロロメタンと飽和ＮａＨＣＯ３溶液の層間に分配する。有機層を分離し、水層をさらにジクロロメタンで抽出する。合わせた有機物を塩水で洗浄し(ished)、乾燥し(ＭｇＳＯ４)、濾過し、濃縮する。粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィーを用いて精製し(０〜１０％  メタノール／ジクロロメタン)、７−シクロペンチル−２−{５−[４−(２,２,２−トリフルオロ−エチル)−ピペラジン−１−イル]−ピリジン−２−イルアミノ}−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸 ジメチルアミドを得る。これをアセトニトリルで磨砕することによってさらに精製する(１１５mg, ５５％)。
MS(ESI) m/z 517.2 (M+H)+ (方法Ａ)。
1H NMR (400 MHz, Me-d3-OD): 8.72 (1H, s), 8.24 (1H, d), 7.98 (1H, d), 7.50 (1H, dd), 6.62 (1H, s), 4.81-4.72 (1H, m), 3.27-3.09 (12H, m), 2.89 (4H, t), 2.61-2.49 (2H, m), 2.16-2.01 (4H, m), 1.81-1.69 (2H, m)。
【０２１１】
実施例８
７−シクロペンチル−２−(５−[１,４]ジアゼパン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸 ジメチルアミド
【化３５】
0005560496.tif 000039
ブッフバルト法Ａを用いて、２−クロロ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸 ジメチルアミド(０.１３ｇ, ０.４４４mmol)から、４−[６−(７−シクロペンチル−６−ジメチルカルバモイル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−[１,４]ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た(６６mg, ２７％)[ジクロロメタン中０〜３％  ＭｅＯＨで溶出するＳｉＯ２のクロマトグラフィーによって精製した後]。
MS(ESI) m/z 549.3 (M+H)+。
【０２１２】
一般的手順Ａを用いて、４−[６−(７−シクロペンチル−６−ジメチルカルバモイル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−[１,４]ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(６６mg, ０.１２mmol)を用いて、７−シクロペンチル−２−(５−[１,４]ジアゼパン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸 ジメチルアミドを黄色がかった固体として得る(３５mg, ６５％)[１５％  (ＭｅＯＨ中２Ｍ  ＮＨ３)／ＤＣＭで溶出するＳＣＸカラムクロマトグラフィーによって精製した後]。
MS(ESI) m/z 449.2 (M+H)+ (方法Ｃ)。
1H NMR (400 MHz, Me-d3-OD): 8.69 (1H, s), 8.08 (1H, d), 7.83 (1H, d), 7.30 (1H, dd), 6.60 (1H, s), 4.76 (1H, quintet), 3.63 (4H, t), 3.17 (7H, s), 3.09 (2H, t), 2.91 (2H, t), 2.61-2.45 (2H, m), 2.17-1.93 (7H, m), 1.80-1.63 (2H, m)。
【０２１３】
実施例１３
Ｒａｃ−２−[５−(３−アミノ−ピロリジン−１−イル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸 ジメチルアミド
【化３６】
0005560496.tif 000040
【０２１４】
【化３７】
0005560496.tif 000041
実施例Ａに記載された手順を繰り返すことによって、ピロリジン−３−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２.５２ｇ, １３.５mmol)から、[１−(６−ニトロ−ピリジン−３−イル)−ピロリジン−３−イル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを黄色の固体として得た(２.１６ｇ, ５７％)[ＥｔＯＡｃで磨砕した後]。
[M+H]+= 309.2。
【０２１５】
【化３８】
0005560496.tif 000042
実施例Ｂに記載された手順を繰り返すことによって、[１−(６−ニトロ−ピリジン−３−イル)−ピロリジン−３−イル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２.１６ｇ, ７.０１mmol)から、[１−(６−アミノ−ピリジン−３−イル)−ピロリジン−３−イル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを紫色の固体として得た(１.１２ｇ, ５６％)[２.５〜７.５％  ＭｅＯＨ／ジクロロメタンで溶出するＳｉＯ２のクロマトグラフィーを行った後]。
[M+H]+= 279.2。
【０２１６】
【化３９】
0005560496.tif 000043
ブッフバルト法Ａを用いて、２−クロロ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸 ジメチルアミド(０.１３ｇ, ０.４４４mmol)および[１−(６−アミノ−ピリジン−３−イル)−ピロリジン−３−イル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(０.１３６ｇ, ０.４８８mmol)から、{１−[６−(７−シクロペンチル−６−ジメチルカルバモイル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−ピロリジン−３−イル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た(３５mg, １５％)(０〜３％  ＭｅＯＨ／ジクロロメタンで溶出するＳｉＯ２のクロマトグラフィーを行った後)。
MS(ESI) m/z 535.3 (M+H)+。
【０２１７】
一般的手順Ａを用いて、{１−[６−(７−シクロペンチル−６−ジメチルカルバモイル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−ピロリジン−３−イル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(３５mg, ０.０６５５mmol)から、ｒａｃ−２−[５−(３−アミノ−ピロリジン−１−イル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸 ジメチルアミドを黄色の固体として得た(１１mg, ３９％)[５％  (ＭｅＯＨ中２.０Ｍ  ＮＨ３)／ＤＣＭで溶出するＳｉＯ２のクロマトグラフィーを行った後]。
MS(ESI) m/z 435.2 (M+H)+ (方法Ｃ)。
1H NMR (400 MHz, Me-d3-OD): 8.68 (1H, s), 8.10 (1H, d), 7.66 (1H, d), 7.11 (1H, dd), 6.60 (1H, s), 4.79-4.66 (1H, m), 3.76-3.65 (1H, m), 3.60-3.46 (2H, m), 3.17 (6H, s), 3.15-2.87 (2H, m), 2.62-2.44 (2H, m), 2.37-2.22 (1H, m), 2.17-1.98 (4H, m), 1.98-1.80 (1H, m), 1.80-1.63 (2H, m)。
【０２１８】
実施例１９
７−シクロペンチル−２−[５−(３−メチル−ピペラジン−１−イル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸 ジメチルアミド
【化４０】
0005560496.tif 000044
ブッフバルト法Ａを用いて、２−クロロ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸 ジメチルアミド(０.１４２ｇ, ０.４８５mmol)および(＋／−)−４−(６−アミノ−ピリジン−３−イル)−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(０.１５６ｇ, ０.５３３mmol)から、４−[６−(７−シクロペンチル−６−ジメチルカルバモイル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た(２６０mg, ９７％)(０〜３％  ＭｅＯＨ／ジクロロメタンで溶出するＳｉＯ２のクロマトグラフィーを行った後)。
MS(ESI) m/z 549.3 (M+H)+。
【０２１９】
一般的手順Ａを用いて、４−[６−(７−シクロペンチル−６−ジメチルカルバモイル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２６０mg, ０.４７４mmol)から、７−シクロペンチル−２−[５−(３−メチル−ピペラジン−１−イル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸 ジメチルアミドをベージュ色の固体として得た(６７mg, ３１％)[５％  (メタノール中２.０Ｍ  ＮＨ３)／ジクロロメタンで溶出するＳｉＯ２のクロマトグラフィーを行った後]。
MS(ESI) m/z 449.4 (M+H)+ (方法Ｄ)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 9.23 (1H, s), 8.76 (1H, s), 8.13 (1H, d), 7.98 (1H, d), 7.41 (1H, dd), 6.60 (1H, s), 4.80-4.67 (1H, m), 3.46 (2H, t), 3.06 (6H, s), 3.02-2.90 (1H, m), 2.90-2.74 (2H, m), 2.61-2.49 (2H, m), 2.49-2.27 (2H, m), 2.27-2.08 (2H, m), 1.98 (4H, s), 1.65 (2H, d), 1.03 (3H, d)。
【０２２０】
実施例５
７−シクロペンチル−２−{５−[４−(２−フルオロ−エチル)−ピペラジン−１−イル]−ピリジン−２−イルアミノ}−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸 ジメチルアミド
【化４１】
0005560496.tif 000045
アセトニトリル(３ml)およびＤＭＦ(２ml)中の、７−シクロペンチル−２−(５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸 ジメチルアミド塩酸塩(１５０mg, ０.３１８mmol)および炭酸カリウム(１３２mg, ０.９５５mmol)の溶液に、１−ブロモ−２−フルオロエタン(０.０３５ml, ０.４７８mmol)を加え、反応混合物を、密封反応バイアル中、８０℃で２４時間加熱する。冷却後、反応混合物をジクロロメタンと水の層間に分配する。有機層を分離し、水層をジクロロメタンでさらに抽出する。合わせた有機物を塩水で洗浄し(ished)、乾燥し(ＭｇＳＯ４)、濾過し、濃縮する。粗生成物を、シリカゲルのクロマトグラフィーを用いて精製し(０〜１０％  メタノール／ジクロロメタン)、７−シクロペンチル−２−{５−[４−(２−フルオロ−エチル)−ピペラジン−１−イル]−ピリジン−２−イルアミノ}−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸 ジメチルアミドを灰白色の固体として得る(８４mg, ５５％)。
MS(ESI) m/z 481.2 (M+H)+ (方法Ｂ)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 9.23 (1H, s), 8.75 (1H, s), 8.14 (1H, d), 7.99 (1H, d), 7.43 (1H, dd), 6.60 (1H, s), 4.79-4.68 (1H, m), 4.64 (1H, t), 4.53 (1H, t), 3.14 (4H, t), 3.06 (6H, s), 2.72 (1H, t), 2.68-2.60 (5H, m), 2.49-2.37 (2H, m), 1.98 (4H, s), 1.65 (2H, d)。
【０２２１】
実施例８４
２−[５−(４−シアノメチル−ピペラジン−１−イル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸 ジメチルアミド
【化４２】
0005560496.tif 000046
実施例５に記載された手順を繰り返すことによって、７−シクロペンチル−２−(５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸 ジメチルアミド塩酸塩(１５０mg, ０.３１８mmol)から、２−[５−(４−シアノメチル−ピペラジン−１−イル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸 ジメチルアミドを灰白色の固体として得た(９９mg, ６６％)。
MS(ESI) m/z 474.4 (M+H)+ (方法Ｂ)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 9.25 (1H, s), 8.75 (1H, s), 8.15 (1H, d), 8.04-7.97 (1H, d), 7.48-7.41 (1H, dd), 6.59 (1H, s), 4.78-4.69 (1H, m), 3.81 (2H, s), 3.18 (4H, t), 3.06 (6H, s), 2.66 (5H, t), 2.43 (1H, d), 1.99 (4H, s), 1.70-1.61 (2H, m).
【０２２２】
実施例１４
７−シクロペンチル−２−{５−[４−(２−メトキシ−エチル)−ピペラジン−１−イル]−ピリジン−２−イルアミノ}−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸 ジメチルアミド
【化４３】
0005560496.tif 000047
実施例５に記載された手順を繰り返すことによって、７−シクロペンチル−２−(５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸 ジメチルアミド塩酸塩(１５０mg, ０.３１８mmol)から、７−シクロペンチル−２−{５−[４−(２−メトキシ−エチル)−ピペラジン−１−イル]−ピリジン−２−イルアミノ}−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸 ジメチルアミドを灰白色の固体として得た(４６mg, ２９％)。
MS(ESI) m/z 493.5 (M+H)+ (方法Ｂ)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 9.22 (1H, s), 8.75 (1H, s), 8.14 (1H, d), 7.98 (1H, d), 7.42 (1H, dd), 6.60 (1H, s), 4.78-4.69 (1H, m), 3.48 (2H, t), 3.26 (3H, s), 3.18-3.09 (4H, m), 3.06 (6H, s), 2.65-2.52 (6H, m), 2.47-2.35 (2H, m), 1.98 (4H, s), 1.71-1.58 (2H, m)。
【０２２３】
実施例１０
２−[５−(４−カルバモイルメチル−ピペラジン−１−イル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸 ジメチルアミド
【化４４】
0005560496.tif 000048
実施例５に記載された手順を繰り返すことによって、７−シクロペンチル−２−(５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸 ジメチルアミド塩酸塩(１００mg, ０.２１２mmol)から、２−[５−(４−カルバモイルメチル−ピペラジン−１−イル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸 ジメチルアミドを灰白色の固体として得た(６６mg, ６３％)[０〜１０％  (メタノール中２Ｍ  ＮＨ３)／ジクロロメタンで溶出するＳｉＯ２のクロマトグラフィーを行った後]。
MS(ESI) m/z 492.3 (M+H)+ (方法Ｂ)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 9.22 (1H, s), 8.75 (1H, s), 8.14 (1H, d), 7.99 (1H, d), 7.43 (1H, dd), 7.25-7.17 (1H, m), 7.17-7.10 (1H, m), 6.59 (1H, s), 4.77-4.70 (1H, m), 3.17 (4H, t), 3.06 (6H, s), 2.94 (2H, s), 2.61 (4H, t), 2.44 (2H, s), 1.98 (4H, s), 1.65 (2H, d)。
【０２２４】
実施例３３
７−シクロペンチル−２−(５−{４−[２−(２−ヒドロキシ−エトキシ)−エチル]−ピペラジン−１−イル}−ピリジン−２−イルアミノ)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸 ジメチルアミド
【化４５】
0005560496.tif 000049
ＤＭＦ(１０ml)中の、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン(トルエン中５０％ｗｔ溶液, ８.３８ml, ２４.０８mmol)およびイミダゾール(１.７８ｇ, ２６.０９mmol)の溶液に、撹拌しながら、０℃で、２−(２−クロロエトキシ)エタノール(２.１３ml, ２０.０７mmol)を滴下する。次いで反応混合物を０℃で１時間撹拌した後、室温まで温め、さらに１７時間撹拌する。反応混合物をジエチルエーテルと塩水の層間で分配する。次いで合わせた有機物を乾燥し(ＭｇＳＯ４)、濾過し、減圧下で濃縮し、生成物を得る(７６mg, ０.３１８mmol)。これをさらに精製することなく直接用いる。
【０２２５】
実施例５に記載された手順を繰り返すことによって、７−シクロペンチル−２−(５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸 ジメチルアミド塩酸塩(１００mg, ０.２１２mmol)から、７−シクロペンチル−２−(５−{４−[２−(２−ヒドロキシ−エトキシ)−エチル]−ピペラジン−１−イル}−ピリジン−２−イルアミノ)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸 ジメチルアミドを灰白色の固体として得た(１３mg, １２％)。
MS(ESI) m/z 523.5 (M+H)+ (方法Ｄ)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 9.22 (1H, s), 8.75 (1H, s), 8.14 (1H, d), 7.99 (1H, d), 7.43 (1H, dd), 6.60 (1H, s), 4.79-4.68 (1H, m), 4.61 (1H, t), 3.57 (2H, t), 3.50 (2H, q), 3.44 (2H, t), 3.15-3.09 (4H, m), 3.06 (6H, s), 2.60 (4H, t), 2.54 (2H, t), 2.48-2.37 (2H, m), 2.05-1.91 (4H, m), 1.71-1.59 (2H, m)。
【０２２６】
実施例８８
７−シクロペンチル−２−{５−[４−(２−ジメチルアミノ−アセチル)−ピペラジン−１−イル]−ピリジン−２−イルアミノ}−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸 ジメチルアミド
【化４６】
0005560496.tif 000050
ＤＭＦ(１ml)中の、７−シクロペンチル−２−(５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸 ジメチルアミド塩酸塩(８０mg, ０.１７０mmol)、Ｎ,Ｎ−ジメチルグリシン(１８mg, ０.１７０mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(０.０８９ml, ０.５０９mmol)の溶液に、ＴＢＴＵ(５５mg, ０.１７０mmol)を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌する。メタノール(０.５ml)を加え、反応混合物をシリカゲルのクロマトグラフィーによって精製し(０〜１０％  メタノール中２Ｍ  ＮＨ３／ジクロロメタンの濃度勾配)、７−シクロペンチル−２−{５−[４−(２−ジメチルアミノ−アセチル)−ピペラジン−１−イル]−ピリジン−２−イルアミノ}−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸 ジメチルアミドを得る。これをさらにアセトニトリルで磨砕することによって精製し、灰白色の固体として得る(６９mg, ７８％)。
MS(ESI) m/z 520.4 (M+H)+ (方法Ｄ)。
1H NMR (400 MHz, Me-d3-OD): 8.75 (1H, s), 8.28-8.21 (1H, m), 8.01 (1H, d), 7.61-7.55 (1H, m), 6.65 (1H, s), 4.83-4.75 (1H, m), 4.22 (2H, s), 3.84 (2H, t), 3.64 (2H, t), 3.28-3.21 (4H, m), 3.18 (6H, s), 2.92 (6H, s), 2.60-2.50 (2H, m), 2.16-2.02 (4H, m), 1.80-1.70 (2H, m)。
【０２２７】
実施例１２
２−{５−[４−(２−アミノ−アセチル)−ピペラジン−１−イル]−ピリジン−２−イルアミノ}−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸 ジメチルアミド
【化４７】
0005560496.tif 000051
実施例８８に記載された手順を繰り返すことによって、７−シクロペンチル−２−(５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸 ジメチルアミド塩酸塩(１５０mg, ０.３１８mmol)、Ｎ−ＢＯＣ−グリシン(５６mg, ０.３１８mmol)から粗生成物を得る。これを、０〜７％  メタノール／ジクロロメタンで溶出するＳｉＯ２のクロマトグラフィーによって精製し、(２−{４−[６−(７−シクロペンチル−６−ジメチルカルバモイル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−ピペラジン−１−イル}−２−オキソ−エチル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得る。これを次の工程に直接用いる。
【０２２８】
一般的手順Ａを行って、(２−{４−[６−(７−シクロペンチル−６−ジメチルカルバモイル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−ピペラジン−１−イル}−２−オキソ−エチル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから、２−{５−[４−(２−アミノ−アセチル)−ピペラジン−１−イル]−ピリジン−２−イルアミノ}−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸 ジメチルアミドを薄黄色の固体として得た(９６mg, ６１％)[０〜１０％  (メタノール中２Ｍ  ＮＨ３)／ジクロロメタンで溶出するＳｉＯ２のクロマトグラフィーによって精製した後]。
MS(ESI) m/z 492.3 (M+H)+ (方法Ｂ)。
1H NMR (400 MHz, Me-d3-OD): 8.73 (1H, s), 8.28 (1H, d), 8.02 (1H, d), 7.55 (1H, dd), 6.64 (1H, s), 4.82-4.73 (1H, m), 3.97 (2H, s), 3.88-3.78 (2H, m), 3.65 (2H, t), 3.28-3.19 (4H, m), 3.17 (6H, s), 2.55 (2H, d), 2.09 (4H, m), 1.82-1.69 (2H, m)。
【０２２９】
ベンジルアミン類似物
一般的手順Ｂ(Ｎａ(ＯＡｃ)３ＢＨによる還元的アミノ化)
７−シクロペンチル−２−(５−ホルミル−ピリジン−２−イルアミノ)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸 ジメチルアミド(１mol当量)、アミン(１.１mol当量)を、ジクロロメタン(約３０vol)に溶解し、溶液が透明になるまで撹拌する(アミンが塩酸塩として提供された場合、１mol当量のＥｔ３Ｎを加える)。必要であれば、溶解およびイミン形成を助けるために、ＭｅＯＨおよび／または１滴の酢酸を加える。Ｎａ(ＯＡｃ)３ＢＨ(１.５〜２mol当量)を、混合物に加え、室温で、さらに１６時間撹拌を続ける。反応物をＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、生成物を、ジクロロメタン、酢酸エチルまたはＣＨＣｌ３／ｉ−ＰｒＯＨ(２：１)で抽出する。合わせた有機フラクションを乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４またはＭｇＳＯ４)、濾過し、溶媒を蒸発させる。粗生成物をＳｉＯ２のクロマトグラフィーによって精製する。
【０２３０】
一般的手順Ｃ(ＮａＣＮＢＨ３またはＮａＢＨ４による還元的アミノ化)
７−シクロペンチル−２−(５−ホルミル−ピリジン−２−イルアミノ)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸 ジメチルアミド(１mol当量)およびアミン(１〜２mol当量)を、ジクロロエタン／ＴＨＦ(３：１)またはＭｅＯＨ／ジクロロメタン混合物(４０vol)の何れかに溶解する。混合物を２０〜４０℃で１６時間撹拌し、次いで０℃に冷却し、次いでＮａＣＮＢＨ３またはＮａＢＨ４(１.５〜２mol当量)を加え、混合物を室温で５時間撹拌する。必要であれば、反応の進行を助けるために、さらに、ＭｅＯＨおよび／または酢酸を加える。次いで、混合物をＮａＨＣＯ３水溶液(１０ml)でクエンチし、生成物を、ジエチルエーテル、ジクロロメタンまたはＣＨＣｌ３／ｉＰｒＯＨ(１：１)の何れかで抽出する。合わせた有機物を乾燥し(ＭｇＳＯ４)、濾過し、溶媒を蒸発させる。粗生成物をＳｉＯ２のクロマトグラフィーによって精製する。
【０２３１】
実施例Ｃ
５−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−ピリジン−２−イルアミン
【化４８】
0005560496.tif 000052
ＴＨＦ(１２０ml)中の(６−クロロ−３−ピリジニル)メタノール(１２.５ｇ, ８７mmol)およびイミダゾール(７.２ｇ, １０５mmol)の溶液に、ＴＨＦ(６０ml)中のＴＢＤＭＳＣｌ(１５.８ｇ, １０５mmol)の溶液を加える。混合物を室温で５時間撹拌し、次いで、元の容積の１／４まで真空で濃縮する。次いでスラリーを水(６０ml)とＥｔＯＡｃ(６０ml)の層間に分配する。有機層を、水で１回、５％  ＫＨ２ＰＯ４溶液で１回、飽和ＮａＨＣＯ３で１回、最後に塩水で１回洗浄する(ished)。次いでそれを乾燥し(ＭｇＳＯ４)、濾過し、溶媒を真空で蒸発させる。５−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシメチル)−２−クロロピリジンを、無色の液体として得る(２２.４ｇ, ８３％)。
MS(ESI) m/z 258.0 (M+H)+。
【０２３２】
５−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシメチル)−２−クロロピリジン(５.５８ｇ, ２１.６mmol)、ＢＩＮＡＰ(０.４ｇ, ０.６４mmol)およびベンゾフェノンイミン(４.７ｇ, ２５.９mmol)を、トルエン(５０ml)に溶解し、溶液を窒素で脱気する。ナトリウム ｔ−ブトキシド(２.９１ｇ, ３０.３mmol)およびＰｄ２(ｄｂａ)３(０.２ｇ, ０.２２mmol)を加え、溶液を１回以上脱気する。混合物を８０℃で６時間加熱し、次いで室温まで冷却する。混合物をＥｔ２Ｏで４倍希釈し、溶液を濾過する。溶媒を真空で蒸発させ、粗製のベンズヒドリリデン−[５−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシメチル)−ピリジン−２−イル]−アミンを得る。この生成物を、ＭｅＯＨ(５０ml)およびヒドロキシルアミン(２.８５ml, ５０％水溶液, ４６.５mmol)に溶解し、溶液を室温で１６時間撹拌する。混合物を真空で濃縮し、次いで残渣をＥｔ２Ｏ(５０ml)に溶解し、濾過する。濾液を塩水で洗浄し(ished)、乾燥し(ＭｇＳＯ４)、次いで溶媒を真空で蒸発させる。粗製の赤色の油状物をＳｉＯ２のクロマトグラフィーによって精製し(石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝８：１から１００％  ＥｔＯＡｃの濃度勾配)、橙色の油状物を得る。これをヘキサンで磨砕したとき結晶化する。最後に溶媒を真空で除去し、５−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシメチル)−ピリジン−２−イルアミンを橙色の固体として得る(２.９ｇ, ５６.１％)。
MS(ESI) m/z 239.2 (M+H)+。
【０２３３】
実施例１０８
７−シクロペンチル−２−(５−ヒドロキシメチル−ピリジン−２−イルアミノ)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸 ジメチルアミド
【化４９】
0005560496.tif 000053
【０２３４】
【化５０】
0005560496.tif 000054
ブッフバルト法Ｂを行って、５−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシメチル)−ピリジン−２−イルアミン(０.９８０ｇ, ４.０９８mmol)および２−クロロ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸 ジメチルアミドから、２−[５−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチル−シラニルオキシメチル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸 ジメチルアミドを得た(１.１３６ｇ, ８４％)[０〜５％  ＭｅＯＨ／ジクロロメタンで溶出するＳｉＯ２のクロマトグラフィーを行った後]。
MS(ESI) m/z 495.3 (M+H)+。
【０２３５】
２−[５−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシメチル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸 ジメチルアミド(０.１ｇ, ０.２０２mmol)を、乾燥ＴＨＦ(１ml)に溶解する。ＴＢＡＦ(ＴＨＦ中１Ｍ溶液)(０.３０３ml, ０.３０３mmol)を滴下し、次いで混合物を室温で１６時間撹拌する。次いで溶媒を蒸発させ、粗生成物をＳｉＯ２のクロマトグラフィーによって精製し(０〜１０％  ＭｅＯＨ／ジクロロメタンで溶出)、７−シクロペンチル−２−(５−ヒドロキシメチル−ピリジン−２−イルアミノ)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸 ジメチルアミドを得る(６０mg, ７８％)。
MS(ESI) m/z 381.2 (M+H)+ (方法Ｂ)。
1H NMR (400 MHz, Me-d3-OD): 8.77 (1H, s), 8.45 (1H, d), 8.25 (1H, d), 7.82 (1H, dd), 6.65 (1H, s), 4.81-4.75 (1H, m), 4.62 (2H, s), 3.18 (6H, s), 2.65-2.53 (2H, m), 2.11 (4H, d), 1.84-1.72 (2H, m)。
【０２３６】
実施例１０７
７−シクロペンチル−２−(５−ホルミル−ピリジン−２−イルアミノ)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸 ジメチルアミド
【化５１】
0005560496.tif 000055
【０２３７】
ＭｎＯ２法
７−シクロペンチル−２−(５−ヒドロキシメチル−ピリジン−２−イルアミノ)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸 ジメチルアミド(４.４９ｇ, １１.８mmol)を、ジクロロメタン(１７５ml)およびメタノール(７５ml)に溶解する。活性化ＭｎＯ２  ８５％(５１.１ｇ, ５０３mmol)を、撹拌を続けながら、４回に分けて４８時間かけて加える。さらに１６時間後、混合物を濾過する。濾液を３８℃に加熱し、さらなるＭｎＯ２(２４ｇ, ２３６mmol)を、２バッチとして５時間かけて加える。さらに１２時間撹拌した後、混合物を冷却し、濾過する。真空で濃縮して固体を得る。これをＭｅＯＨ(１０ml)で磨砕し、７−シクロペンチル−２−(５−ホルミル−ピリジン−２−イルアミノ)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸 ジメチルアミドを得る(３.８ｇ, ８５％)。
MS(ESI) m/z 379.2 (M+H)+ (方法Ｂ)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 10.47 (1H, s), 9.94 (1H, s), 8.91 (1H, s), 8.82 (1H, d), 8.49 (1H, d), 8.18 (1H, dd), 6.69 (1H, s), 4.83-4.73 (1H, m), 3.06 (6H, s), 2.48-2.38 (2H, m), 2.02 (4H, s), 1.68 (2H, d)。
【０２３８】
デス・マーチン・ペルヨージナン法
ジクロロメタン(５ml)およびｔｅｒｔ−ＢｕＯＨ(０.１ml)中の、デス・マーチン・ペルヨージナン(０.４３５ｇ, １.０６mmol)の懸濁液を、室温で１５分間撹拌する。この混合物に、ジクロロメタン：ＴＨＦ(５ml：７ml)中の７−シクロペンチル−２−(５−ヒドロキシメチル−ピリジン−２−イルアミノ)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸 ジメチルアミド(０.３ｇ, ０.７９mmol)の溶液を、５分かけて加える。反応物を室温で１時間撹拌する。その後、エーテル(５０ml)およびＮａＯＨ  １Ｍ(２５ml)を加える。混合物を１０分間激しく撹拌し、次いで相を分離する。水層をエーテル(２５ml)で逆抽出する。合わせた有機フラクションを、水で、そして塩水で洗浄し(ished)、乾燥し(ＭｇＳＯ４)、濾過し、溶媒を蒸発させ、７−シクロペンチル−２−(５−ホルミル−ピリジン−２−イルアミノ)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸 ジメチルアミドを白色の固体として得る(０.２４４ｇ, ８２％)。
【０２３９】
実施例７５
７−シクロペンチル−２−[５−((３Ｓ,５Ｒ)−３,５−ジメチル−ピペラジン−１−イルメチル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸 ジメチルアミド
一般的手順Ｂを行って、７−シクロペンチル−２−(５−ホルミル−ピリジン−２−イルアミノ)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸 ジメチルアミド(１５０mg, ０.３９６mmol)および(２Ｒ,６Ｓ)−２,６−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(９３mg, ０.４３６mmol)から、(２Ｓ,６Ｒ)−４−[６−(７−シクロペンチル−６−ジメチルカルバモイル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ)−ピリジン−３−イルメチル]−２,６−ジメチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た(１７０mg, ７４％)[０〜１０％  ＭｅＯＨ／ジクロロメタンで溶出するＳｉＯ２のクロマトグラフィーを行った後]。
MS(ESI) m/z 577.3 (M+H)+。
【０２４０】
一般的手順Ａを行って、(２Ｓ,６Ｒ)−４−[６−(７−シクロペンチル−６−ジメチルカルバモイル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ)−ピリジン−３−イルメチル]−２,６−ジメチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１７０mg, ０.２９５mmol)から、７−シクロペンチル−２−[５−((３Ｓ,５Ｒ)−３,５−ジメチル−ピペラジン−１−イルメチル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸 ジメチルアミドを得た(１２８mg, ９１％)[０〜１０％  (ＭｅＯＨ中２Ｍ  ＮＨ３)／ＤＣＭで溶出するＳｉＯ２のクロマトグラフィーを行った後]。
MS(ESI) m/z 477.3 (M+H)+ (方法Ｂ)。
1H NMR (400 MHz, Me-d3-OD): 8.78 (1H, s), 8.43 (1H, d), 8.22 (1H, d), 7.79 (1H, dd), 6.66 (1H, s), 4.83-4.75 (1H, m), 3.61 (2H, s), 3.30-3.21 (2H, m), 3.18 (6H, s), 3.01 (2H, d), 2.65-2.52 (2H, m), 2.11 (4H, d), 1.98 (2H, t), 1.84-1.71 (2H, m), 1.24 (6H, d)。
【０２４１】
実施例７７
７−シクロペンチル−２−{５−[４−(２−メトキシ−エチル)−ピペラジン−１−イルメチル]−ピリジン−２−イルアミノ}−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸 ジメチルアミド
【化５２】
0005560496.tif 000056
一般的手順Ｂを行って、７−シクロペンチル−２−(５−ホルミル−ピリジン−２−イルアミノ)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸 ジメチルアミド(１００mg, ０.２６４mmol)および１−(２−メトキシエチル)ピペラジン(４２mg, ０.２９１mmol)から、７−シクロペンチル−２−{５−[４−(２−メトキシ−エチル)−ピペラジン−１−イルメチル]−ピリジン−２−イルアミノ}−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸 ジメチルアミドを得た(１００mg, ７１％)[０〜１０％  (ＭｅＯＨ中２Ｍ  ＮＨ３)／ジクロロメタンで溶出するＳｉＯ２のクロマトグラフィーを行った後]。
MS(ESI) m/z 507.3 (M+H)+ (方法Ａ)。
1H NMR (400 MHz, Me-d3-OD): 8.77 (1H, s), 8.43 (1H, d), 8.21 (1H, d), 7.80 (1H, dd), 6.65 (1H, s), 4.83-4.74 (1H, m), 3.61-3.47 (4H, m), 3.35 (3H, s), 3.18 (6H, s), 2.81-2.41 (12H, m), 2.11 (4H, d), 1.77 (2H, d)。
【０２４２】
実施例６２
７−シクロペンチル−２−[５−(４−イソプロピル−ピペラジン−１−イルメチル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸 ジメチルアミド
【化５３】
0005560496.tif 000057
一般的手順Ｂを行って、７−シクロペンチル−２−(５−ホルミル−ピリジン−２−イルアミノ)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸 ジメチルアミド(１５０mg, ０.３９６mmol)およびＮ−イソプロピルピペラジン(５６mg, ０.４３６mmol)から、７−シクロペンチル−２−[５−(４−イソプロピル−ピペラジン−１−イルメチル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸 ジメチルアミドを得た(１０３mg, ５３％)[０〜１０％  (ＭｅＯＨ中２Ｍ  ＮＨ３)／ジクロロメタンで溶出するＳｉＯ２のクロマトグラフィーを行った後]。
MS(ESI) m/z 491.3 (M+H)+ (方法Ａ)。
1H NMR (400 MHz, Me-d3-OD): 8.78 (1H, s), 8.43 (1H, d), 8.22 (1H, d), 7.80 (1H, dd), 6.65 (1H, s), 4.84-4.77 (1H, m), 3.56 (2H, s), 3.33-3.28 (1H, m), 3.18 (6H, s), 2.78-2.49 (10H, m), 2.11 (4H, d), 1.78 (2H, d), 1.11 (6H, d)。
【０２４３】
実施例８５
７−シクロペンチル−２−{５−[４−(２−ヒドロキシ−エチル)−ピペラジン−１−イルメチル]−ピリジン−２−イルアミノ}−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸 ジメチルアミド
【化５４】
0005560496.tif 000058
一般的手順Ｂを行って、７−シクロペンチル−２−(５−ホルミル−ピリジン−２−イルアミノ)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸 ジメチルアミド(１５０mg, ０.３９６mmol)およびＮ−(２−ヒドロキシエチル)ピペラジン(５７mg, ０.４３６mmol)から、７−シクロペンチル−２−{５−[４−(２−ヒドロキシ−エチル)−ピペラジン−１−イルメチル]−ピリジン−２−イルアミノ}−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸 ジメチルアミドを灰白色の固体として得た(７８mg, ４０％)[０〜１０％  (ＭｅＯＨ中２Ｍ  ＮＨ３)／ＤＣＭで溶出するＳｉＯ２のクロマトグラフィーを行った後]。
MS(ESI) m/z 493.3 (M+H)+ (方法Ａ)。
1H NMR (400 MHz, Me-d3-OD): 8.77 (1H, s), 8.43 (1H, d), 8.21 (1H, d), 7.80 (1H, dd), 6.65 (1H, s), 4.83-4.74 (1H, m), 3.69 (2H, t), 3.55 (2H, s), 3.18 (6H, s), 2.73-2.47 (12H, m), 2.11 (4H, d), 1.78 (2H, d)。
【０２４４】
実施例３４
７−シクロペンチル−２−[５−(４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イルメチル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸 ジメチルアミド
【化５５】
0005560496.tif 000059
一般的手順Ｂを行って、７−シクロペンチル−２−(５−ホルミル−ピリジン−２−イルアミノ)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸 ジメチルアミド(１５０mg, ０.３９６mmol)および１−メタンスルホニル−ピペラジン(７２mg, ０.４３６mmol)から、７−シクロペンチル−２−[５−(４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イルメチル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸 ジメチルアミドを灰白色の固体として得た(９７mg, ４６％)[０〜１０％  (ＭｅＯＨ中２Ｍ  ＮＨ３)／ＤＣＭで溶出するＳｉＯ２のクロマトグラフィーを行った後]。
MS(ESI) m/z 527.2 (M+H)+ (方法Ａ)。
1H NMR (400 MHz, Me-d3-OD): 8.77 (1H, s), 8.43 (1H, d), 8.22 (1H, d), 7.80 (1H, dd), 6.65 (1H, s), 4.80-4.75 (1H, m), 3.60 (2H, s), 3.30-3.25 (4H, m), 3.18 (6H, s), 2.86 (3H, s), 2.66-2.54 (6H, m), 2.11 (4H, d), 1.83-1.72 (2H, m)。
【０２４５】
実施例６１
２−[５−(４−アセチル−ピペラジン−１−イルメチル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸 ジメチルアミド
【化５６】
0005560496.tif 000060
一般的手順Ｂを行って、７−シクロペンチル−２−(５−ホルミル−ピリジン−２−イルアミノ)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸 ジメチルアミド(２００mg, ０.５２８mmol)および１−アセチルピペラジン(７５mg, ０.５８１mmol)から、２−[５−(４−アセチル−ピペラジン−１−イルメチル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸 ジメチルアミドを灰白色の固体として得た(９６mg, ３７％)[０〜１０％  (ＭｅＯＨ中２Ｍ  ＮＨ３)／ジクロロメタンで溶出するＳｉＯ２のクロマトグラフィーを行った後]。
MS(ESI) m/z 491.2 (M+H)+ (方法Ａ)。
1H NMR (400 MHz, Me-d3-OD): 8.77 (1H, s), 8.43 (1H, d), 8.22 (1H, d), 7.81 (1H, dd), 6.65 (1H, s), 4.84-4.74 (1H, m), 3.63 (2H, t), 3.57 (4H, d), 3.18 (6H, s), 2.65-2.44 (6H, m), 2.19-2.03 (7H, m), 1.78 (2H, d)。
【０２４６】
実施例５４
７−シクロペンチル−２−[５−(３−メチル−ピペラジン−１−イルメチル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸 ジメチルアミド
【化５７】
0005560496.tif 000061
一般的手順Ｃを行って、７−シクロペンチル−２−(５−ホルミル−ピリジン−２−イルアミノ)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸 ジメチルアミド(０.２９８ｇ, ０.７８８mmol)および２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(０.３１６ｇ, １.５８mmol)から、４−[６−(７−シクロペンチル−６−ジメチルカルバモイル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ)−ピリジン−３−イルメチル]−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを黄色がかった油状物として得た(０.３４１ｇ, ７７％)[２〜６％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するＳｉＯ２のクロマトグラフィーを行った後]。
MS(ESI) m/z 563.3 (M+H)+。
【０２４７】
一般的手順Ａを行って、４−[６−(７−シクロペンチル−６−ジメチルカルバモイル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ)−ピリジン−３−イルメチル]−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(０.３４１ｇ, ０.６０６mmol)から、７−シクロペンチル−２−[５−(３−メチル−ピペラジン−１−イルメチル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸 ジメチルアミドを白色の固体として得た(７０mg, ２５％)[０〜１０％  (ＭｅＯＨ中２Ｍ  ＮＨ３)／ジクロロメタンで溶出するＳｉＯ２のクロマトグラフィーを行った後]。
MS(ESI) m/z 463.3 (M+H)+ (方法Ｂ)。
1H NMR (400 MHz, Me-d3-OD): 8.77 (1H, s), 8.42 (1H, d), 8.21 (1H, s), 7.80 (1H, dd), 6.65 (1H, s), 4.82-4.73 (1H, m), 3.54 (2H, s), 3.18 (6H, s), 3.04-2.94 (1H, m), 2.94-2.76 (4H, m), 2.67-2.51 (2H, m), 2.20-2.01 (5H, m), 1.85-1.73 (3H, m), 1.08 (3H, d)。
【０２４８】
実施例１０Ａ
７−シクロペンチル−２−[５−(３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−イルメチル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸 ジメチルアミド
【化５８】
0005560496.tif 000062
一般的手順Ｂを行って、７−シクロペンチル−２−(５−ホルミル−ピリジン−２−イルアミノ)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸 ジメチルアミドおよび塩化 ３−ヒドロキシ−アゼチジニウム(７３mg, ０.６６７mmol)から、７−シクロペンチル−２−[５−(３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−イルメチル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸 ジメチルアミドを明黄色の固体として得た(０.１３１ｇ, ４７％)[０〜５％  (ＭｅＯＨ中２Ｍ  ＮＨ３)／ＤＣＭで溶出するＳｉＯ２のクロマトグラフィーを行った後]。
MS(ESI) m/z 436.2 (M+H)+ (方法Ｂ)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.78 (1H, s), 8.59-8.41 (2H, m), 8.23 (1H, d), 7.65 (1H, dd), 6.47 (1H, s), 4.88-4.72 (1H, m), 4.55-4.42 (1H, m), 3.84-3.42 (4H, m), 3.17 (6H, s), 3.02 (2H, t), 2.68-2.53 (2H, m), 2.07 (4H, d), 1.73 (2H, d)。
【０２４９】
実施例６６
７−シクロペンチル−２−{５−[((Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチルアミノ)−メチル]−ピリジン−２−イルアミノ}−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸 ジメチルアミド
【化５９】
0005560496.tif 000063
一般的手順Ｃを行って、７−シクロペンチル−２−(５−ホルミル−ピリジン−２−イルアミノ)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸 ジメチルアミド(５０mg, ０.１３２mmol)および(Ｒ)−２−アミノプロパン−１−オール(２０mg, ０.２６４mmol)から、７−シクロペンチル−２−{５−[((Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチルアミノ)−メチル]−ピリジン−２−イル−アミノ−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸 ジメチルアミドを白色の固体として得た(３６mg, ６２％)。
MS(ESI) m/z 438.3 (M+H)+ (方法Ｂ)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.75 (1H, s), 8.47 (1H, d), 8.28 (1H, d), 7.73 (1H, dd), 6.47 (1H, s), 4.88-4.77 (1H, m), 3.90 (1H, d), 3.77 (1H, d), 3.67 (1H, dd), 3.36 (1H, dd), 3.18 (6H, s), 2.98-2.88 (1H, m), 2.67-2.53 (2H, m), 2.10 (4H, d), 1.75 (2H, d), 1.16 (3H, d)。
【０２５０】
実施例５５
７−シクロペンチル−２−[５−((Ｓ)−３−メチル−ピペラジン−１−イルメチル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸 ジメチルアミド
【化６０】
0005560496.tif 000064
一般的手順Ｃを行って、７−シクロペンチル−２−(５−ホルミル−ピリジン−２−イルアミノ)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸 ジメチルアミド(３.８ｇ, １０.０５mmol)および(Ｓ)−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(５.０３ｇ, ２５.１３mmol)から、(Ｓ)−４−[６−(７−シクロペンチル−６−ジメチルカルバモイル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ)−ピリジン−３−イルメチル]−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを白色の固体として得た(２.４５ｇ, ４５％)[５０％  ＥｔＯＡｃ／石油エーテルで溶出するＳｉＯ２のクロマトグラフィーを行った後]。
MS(ESI) m/z 563.3 (M+H)+。
【０２５１】
一般的手順Ａを行って、(Ｓ)−４−[６−(７−シクロペンチル−６−ジメチルカルバモイル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ)−ピリジン−３−イルメチル]−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２.４５ｇ, ４.３５mmol)から、７−シクロペンチル−２−[５−((Ｓ)−３−メチル−ピペラジン−１−イルメチル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸 ジメチルアミドを得た(１.３ｇ, ６５％)[５％  (ＭｅＯＨ中２.０Ｍ  ＮＨ３)／ジクロロメタンで溶出するＳｉＯ２のクロマトグラフィーを行った後]。
MS(ESI) m/z 463.3 (M+H)+ (方法Ａ)。
1H NMR (400 MHz, Me-d3-OD): 8.77 (1H, s), 8.42 (1H, d), 8.21 (1H, d), 7.80 (1H, dd), 6.65 (1H, s), 4.83-4.72 (1H, m), 3.54 (2H, s), 3.18 (6H, s), 3.03-2.92 (1H, m), 2.92-2.77 (4H, m), 2.67-2.51 (2H, m), 2.20-2.01 (5H, m), 1.86-1.70 (3H, m), 1.07 (3H, d)。
【０２５２】
実施例７６
７−シクロペンチル−２−[５−(４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イルメチル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸 ジメチルアミド
【化６１】
0005560496.tif 000065
一般的手順Ｂを行って、７−シクロペンチル−２−(５−ホルミル−ピリジン−２−イルアミノ)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸 ジメチルアミド(０.２ｇ, ０.５２９mmol)およびピペリジン−４−オール(５６mg, ０.５５６mmol)から、７−シクロペンチル−２−[５−(４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イルメチル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸 ジメチルアミドを白色の固体として得た(２５mg, １０％)[分取ＬＣＭＳによって精製し、さらに、０〜７％  (ＭｅＯＨ中２Ｎ  ＮＨ３)／ＥｔＯＡｃで溶出するＳｉＯ２のクロマトグラフィーによって精製した後]。
MS(ESI) m/z 464.3 (M+H)+ (方法Ｂ)。
1H NMR (400 MHz, Me-d3-OD): 8.77 (1H, s), 8.42 (1H, d), 8.20 (1H, d), 7.80 (1H, dd), 6.65 (1H, s), 4.83-4.72 (1H, m), 3.72-3.60 (1H, m), 3.54 (2H, s), 3.18 (6H, s), 2.83 (2H, d), 2.67-2.50 (2H, m), 2.24 (2H, t), 2.11 (4H, d), 1.89 (2H, d), 1.77 (2H, d), 1.69-1.51 (2H, m)。
【０２５３】
実施例４２
７−シクロペンチル−２−(５−ピペラジン−１−イルメチル−ピリジン−２−イルアミノ)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸 ジメチルアミド
【化６２】
0005560496.tif 000066
一般的手順Ｂを行って、７−シクロペンチル−２−(５−ホルミル−ピリジン−２−イルアミノ)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸 ジメチルアミド(０.３５ｇ, ０.９２６mmol)およびピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(０.１９ｇ, １.０２mmol)から、４−[６−(７−シクロペンチル−６−ジメチルカルバモイル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ)−ピリジン−３−イルメチル]−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを白色の固体として得た(０.３３３ｇ, ６０％)。この物質を次の工程に直接用いる。
MS(ESI) m/z 549.3 (M+H)+。
【０２５４】
一般的手順Ａを行って、４−[６−(７−シクロペンチル−６−ジメチルカルバモイル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ)−ピリジン−３−イルメチル]−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(０.３３３ｇ, ０.６０７mmol)から、７−シクロペンチル−２−(５−ピペラジン−１−イルメチル−ピリジン−２−イルアミノ)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸 ジメチルアミドを白色の粉末として得た(１３５mg, ５０％)[DOWEX 550Aで処理し、さらに、０〜１２％  (ＭｅＯＨ中２Ｎ  ＮＨ３)／ジクロロメタンで溶出するＳｉＯ２のクロマトグラフィーによって精製した後]。
MS(ESI) m/z 449.4 (M+H)+ (方法Ｄ)。
1H NMR (400 MHz, Me-d3-OD): 8.78 (1H, s), 8.43 (1H, d), 8.21 (1H, d), 7.80 (1H, dd), 6.65 (1H, s), 4.83-4.72 (1H, m), 3.54 (2H, s), 3.18 (6H, s), 2.88 (4H, t), 2.79-2.35 (6H, m), 2.11 (4H, d), 1.78 (2H, d)。
【０２５５】
実施例４３
７−シクロペンチル−２−[５−(４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸 ジメチルアミド
【化６３】
0005560496.tif 000067
一般的手順Ｂを行って、７−シクロペンチル−２−(５−ホルミル−ピリジン−２−イルアミノ)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸 ジメチルアミド(０.２ｇ, ０.５２９mmol)およびＮ−メチルピペラジン(５８mg, ０.５８２mmol)から、７−シクロペンチル−２−[５−(４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸 ジメチルアミドを灰白色の固体として得た(０.１４４ｇ, ６０％)[２〜５％  (ＭｅＯＨ中２Ｎ  ＮＨ３)／ジクロロメタンで溶出するＳｉＯ２のクロマトグラフィーによってさらに精製した後]。
MS(ESI) m/z 463.3 (M+H)+ (方法Ｂ)。
1H NMR (400 MHz, Me-d3-OD): 8.78 (1H, s), 8.43 (1H, d), 8.21 (1H, s), 7.79 (1H, dd), 6.65 (1H, s), 4.83-4.72 (1H, m), 3.56 (2H, s), 3.18 (6H, s), 2.98-2.35 (10H, m), 2.30 (3H, s), 2.11 (4H, d), 1.78 (2H, d)。
【０２５６】
実施例７３
７−シクロペンチル−２−[５−(３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イルメチル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸 ジメチルアミド
【化６４】
0005560496.tif 000068
一般的手順Ｂを行って、７−シクロペンチル−２−(５−ホルミル−ピリジン−２−イルアミノ)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸 ジメチルアミド(０.１５３ｇ, ０.４０５mmol)および３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(９５mg, ０.４４５mmol)から、３−[６−(７−シクロペンチル−６−ジメチルカルバモイル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ)−ピリジン−３−イルメチル]−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを灰白色の固体として得た(０.１８６ｇ, ８０％)[０〜５％  ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃで溶出するＳｉＯ２のクロマトグラフィーによって精製した後]。
MS(ESI) m/z 575.3 (M+H)+。
【０２５７】
一般的手順Ａを行って、３−[６−(７−シクロペンチル−６−ジメチルカルバモイル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ)−ピリジン−３−イルメチル]−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(０.１８６ｇ, ０.３２４mmol)から、７−シクロペンチル−２−[５−(３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イルメチル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸 ジメチルアミドを白色の固体として得た(０.１０５ｇ, ６８％)[０〜５％  (ＭｅＯＨ中２Ｍ  ＮＨ３)／ジクロロメタンで溶出するＳｉＯ２のクロマトグラフィーによって精製した後]。
MS(ESI) m/z 475.3 (M+H)+ (方法Ｂ)。
1H NMR (400 MHz, Me-d3-OD): 8.77 (1H, s), 8.38 (1H, d), 8.18 (1H, s), 7.76 (1H, dd), 6.65 (1H, s), 4.83-4.72 (1H, m), 3.49 (2H, s), 3.42 (2H, s), 3.18 (6H, s), 2.68 (2H, dd), 2.64-2.50 (2H, m), 2.29 (2H, d), 2.23-2.01 (4H, m), 2.01-1.85 (2H, m), 1.77 (4H, d)。
【０２５８】
実施例６５
２−{５−[４−(２−アミノ−アセチル)−ピペラジン−１−イルメチル]−ピリジン−２−イルアミノ}−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸 ジメチルアミド
【化６５】
0005560496.tif 000069
実施例１２に概略された手順を繰り返すことによって、７−シクロペンチル−２−(５−ピペラジン−１−イルメチル−ピリジン−２−イルアミノ)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸 ジメチルアミド(０.１０８ｇ, ０.２４１mmol)およびｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−酢酸(４２mg, ０.２４１mmol)から、２−{５−[４−(２−アミノ−アセチル)−ピペラジン−１−イルメチル]−ピリジン−２−イルアミノ}−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸 ジメチルアミドを白色の固体として得た(８７mg, ６９％)。
MS(ESI) m/z 506.3 (M+H)+ (方法Ｂ)。
1H NMR (400 MHz, Me-d3-OD): 8.78 (1H, s), 8.43 (1H, d), 8.22 (1H, s), 7.80 (1H, dd), 6.65 (1H, s), 4.83-4.72 (1H, m), 3.71-3.62 (2H, m), 3.58 (2H, s), 3.54-3.39 (4H, m), 3.18 (6H, s), 2.67-2.55 (2H, m), 2.55-2.41 (4H, m), 2.20-2.03 (4H, m), 1.86-1.68 (2H, m)。
【０２５９】
実施例６０
７−シクロペンチル−２−[５−(４−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸 ジメチルアミド
【化６６】
0005560496.tif 000070
【０２６０】
【化６７】
0005560496.tif 000071
一般的手順Ｂを行って、６−クロロ−ピリジン−３−カルボアルデヒド(５００mg, ３.５３２mmol)および１−メチルピペラジン−２−オン塩酸塩(５５９mg, ３.７０９mmol)から、４−(６−クロロ−ピリジン−３−イルメチル)−１−メチル−ピペラジン−２−オンを得た(７１２mg, ８４％)[０〜１０％  ＭｅＯＨ／ジクロロメタンで溶出するＳｉＯ２のクロマトグラフィーを行った後]。
MS(ESI) m/z 240.1 (M+H)+。
【０２６１】
【化６８】
0005560496.tif 000072
実施例Ｃの工程２に概略された手順を繰り返す(ベンズヒドリリデン中間体をＥｔＯＡｃを用いて抽出する以外)ことによって、４−(６−クロロ−ピリジン−３−イルメチル)−１−メチル−ピペラジン−２−オン(７１２mg, ２.９７０mmol)から、４−(６−アミノ−ピリジン−３−イルメチル)−１−メチル−ピペラジン−２−オンを得た(３１mg, ２８％)[０〜１０％  (ＭｅＯＨ中２Ｍ  ＮＨ３)／ジクロロメタンで溶出するＳｉＯ２のクロマトグラフィーを行った後]。
MS(ESI) m/z 221.3 (M+H)+。
【０２６２】
ブッフバルト法Ｂを行って、４−(６−アミノ−ピリジン−３−イルメチル)−１−メチル−ピペラジン−２−オン(３０mg, ０.１３６mmol)および２−クロロ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸 ジメチルアミド(３３mg, ０.１１３mmol)から、７−シクロペンチル−２−[５−(４−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸 ジメチルアミドを得た(１１mg, ２１％)[１〜１０％  (ＭｅＯＨ中２Ｍ  ＮＨ３)／ＤＣＭで溶出するＳｉＯ２のクロマトグラフィーを行った後]。
MS(ESI) m/z 477.3 (M+H)+ (方法Ｂ)。
1H NMR (400 MHz, Me-d3-OD): 8.78 (1H, s), 8.44 (1H, d), 8.23 (1H, d), 7.81 (1H, dd), 6.65 (1H, s), 4.83-4.76 (1H, m), 3.62 (2H, s), 3.40 (2H, t), 3.19-3.15 (8H, m), 2.97 (3H, s), 2.78 (2H, t), 2.64-2.53 (2H, m), 2.11 (4H, d), 1.77 (2H, d)。
【０２６３】
ジメチル化アミドシリーズ
一般的手順Ｆ
２−クロロ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸 ジメチルアミド
【化６９】
0005560496.tif 000073
【０２６４】
【化７０】
0005560496.tif 000074
大きな密封管に、１００mlのＥｔＯＨ中の５−ブロモ−２,４−ジクロロピリミジン(３ｇ, １３.２mmol)を加える。次いでシクロペンチルアミン(１.９５ml, １９.７５mmol)およびＮ,Ｎ'−ジイソプロピルエチルアミン(３.３６ml, １９.８mmol)を該溶液に室温で加える。次いで、溶液を室温で一夜撹拌する。溶媒を蒸発させ、粗製の物質をシリカゲルのクロマトグラフィーを用いて精製し(１５％  酢酸エチル／８５％ヘキサン)、(５−ブロモ−２−クロロ−ピリミジン−４−イル)−シクロペンチル−アミンを白色の固体として得る(３.２５ｇ, ８９％)。
MS(ESI) m/z 278.4 (M+H)+。
【０２６５】
【化７１】
0005560496.tif 000075
(５−ブロモ−２−クロロ−ピリミジン−４−イル)−シクロペンチルアミン(１ｇ, ３.６mmol)、プロピオールアルデヒドジエチルアセタール(５５０mg, ４.３mmol)、ＰｄＣｌ２(ＰＰｈ３)２(２５２mg, ０.３６mmol)、ＣｕＩ(７０mg, ０.３６mmol)、２０mlのＥｔ３Ｎおよび５mlのＤＭＦの混合物を脱気し、１００℃に加熱する。１３時間後、溶媒を除去し、カラムで、ヘプタン中５％  酢酸エチルからヘプタン中１０％  酢酸エチルを用いて精製する。生成物を濃縮し、[２−クロロ−５−(３,３−ジエトキシ−プロパ−１−イニル)−ピリミジン−４−イル]−シクロペンチルアミンを得る(５００mg, ４３％)。
MS(ESI) m/z 324.5 (M+H)+。
【０２６６】
【化７２】
0005560496.tif 000076
ＴＨＦ中の[２−クロロ−５−(３,３−ジエトキシ−プロパ−１−イニル)−ピリミジン−４−イル]−シクロペンチルアミン(５.２１ｇ, １６mmol)の混合物に、ＴＨＦ中１Ｍ  フッ化 テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム(ＴＢＡＦ)(９７ml, ９７mmol)を加え、６５℃で２時間加熱する。溶媒を除去し、カラムで、５％から１５％のヘプタン／酢酸エチルを用いて精製し、２−クロロ−７−シクロペンチル−６−ジエトキシメチル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジンを得る(４.２６ｇ, ８２％)。
MS(ESI) m/z 324.5 (M+H)+。
【０２６７】
【化７３】
0005560496.tif 000077
ジオキサン中の２−クロロ−７−シクロペンチル−６−ジエトキシメチル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン(４.２６ｇ, １３mmol)の混合物に、濃塩酸を加える。１０分以内に反応が完了した後、水を加えて、次いで酢酸エチルで抽出する。溶媒を除去して、褐色の粗生成物を得る。カラムで、ヘプタン／酢酸エチル(６：４)を用いて精製し、２−クロロ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボアルデヒドを得る(２.６９ｇ, ８２％)。
MS(ESI) m/z 350.4 (M+H)+。
【０２６８】
【化７４】
0005560496.tif 000078
ＤＭＦ中の２−クロロ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボアルデヒド(２.６９ｇ, １１mmol)の混合物に、オキソン(７.２ｇ, １２mmol)を加え、６時間撹拌する。反応完了後、水を加え、黄色の固体を沈殿させて、２−クロロ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸を得る(２.６９ｇ, ８５％)。
MS(ESI) m/z 266.4 (M+H)+。
【０２６９】
【化７５】
0005560496.tif 000079
２−クロロ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸(１.０７ｇ, ４.０３mmol)、ＨＢＴＵ(１.５３ｇ, ４.０３mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(２ml, １２.１mmol)を、ジメチルホルムアミド(２０ml)に溶解する。エタノール中２Ｍ溶液のジメチルアミン(２.４ml, ４.８mmol)を加え、混合物を３０分間撹拌して、変換の完了に至る。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和水性炭酸水素ナトリウムで、水で、次いで塩水で洗浄する。有機相を乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、濃縮する。シリカゲルのクロマトグラフィーによって精製し(酢酸エチル：ヘプタン)、２−クロロ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸 ジメチルアミドを得る(９２７mg, 収率７９％)。
MS(ESI) m/z 293.1 (M+H)+。
【０２７０】
実施例１
７−シクロペンチル−２−(ピリジン−２−イルアミノ)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸 ジメチルアミド
【化７６】
0005560496.tif 000080
ブッフバルト法Ｂを行って、２−クロロ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸 ジメチルアミド(１００mg, ０.３４mmol)およびピリジン−２−イルアミン(６４mg, ０.６８mmol)から、７−シクロペンチル−２−(ピリジン−２−イルアミノ)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸 ジメチルアミドを得た(３５０mg, ８４％)。
MS(ESI) m/z 351.1 (M+H)+。
【０２７１】
実施例７４
７−シクロペンチル−２−(５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸 ジメチルアミド
【化７７】
0005560496.tif 000081
ブッフバルト法Ｂ、次いで一般的手順Ａを行って、２−クロロ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸 ジメチルアミド(３００mg, １.０２mmol)および５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミン(３１４mg, １.１３mmol)から、７−シクロペンチル−２−(５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸 ジメチルアミドを得た(１４２mg, ３６％)。
MS(ESI) m/z 435.3 (M+H)+。
【０２７２】
アルキル化類似物
一般的手順Ｄ
実施例７８
７−シクロペンチル−２−[５−(４−エチル−ピペラジン−１−イル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸 ジメチルアミド
【化７８】
0005560496.tif 000082
２０mlのＴＨＦ中の７−シクロペンチル−２−(５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸 ジメチルアミド(１００mg, ０.２２９mmol)の溶液に、炭酸カリウム(１００mg, ０.６８９mmol)を、次いでブロモエタン(７５mg, ０.６８７mmol)を加える。反応混合物を７０℃で１８時間加熱する。０〜１０％  (ＭｅＯＨ中２Ｍ  ＮＨ３)／ジクロロメタンで溶出するＳｉＯ２のクロマトグラフィーを行って、７−シクロペンチル−２−[５−(４−エチル−ピペラジン−１−イル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸 ジメチルアミドを得る(６７mg, ６３％)。
MS(ESI) m/z 463.3 (M+H)+。
【０２７３】
実施例８６
７−シクロペンチル−２−{５−[４−(２−フルオロ−エチル)−ピペラジン−１−イル]−ピリジン−２−イルアミノ}−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸 ジメチルアミド
【化７９】
0005560496.tif 000083
一般的手順Ｄを行って、７−シクロペンチル−２−(５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸 ジメチルアミド(１００mg, ０.２２９mmol)および１−ブロモ−２−フルオロエタン(８８mg, ０.６８７mmol)から、７−シクロペンチル−２−{５−[４−(２−フルオロ−エチル)−ピペラジン−１−イル]−ピリジン−２−イルアミノ}−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸 ジメチルアミドを得た(５１mg, ８０％)。
MS(ESI) m/z 481.3 (M+H)+。
【０２７４】
実施例２６
７−シクロペンチル−２−{５−[４−(２−ヒドロキシ−エチル)−ピペラジン−１−イル]−ピリジン−２−イルアミノ}−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸 ジメチルアミド
【化８０】
0005560496.tif 000084
一般的手順Ｄを行って、７−シクロペンチル−２−(５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸 ジメチルアミド(３４mg, ０.０７２mmol)および２−ブロモエタノール(９mg, ０.２１６mmol)から、７−シクロペンチル−２−{５−[４−(２−ヒドロキシ−エチル)−ピペラジン−１−イル]−ピリジン−２−イルアミノ}−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸 ジメチルアミドを得た(１２mg, ３２％)。
MS(ESI) m/z 479.3 (M+H)+。
【０２７５】
実施例９５
７−シクロペンチル−２−{５−[４−(２−イソプロポキシ−エチル)−ピペラジン−１−イル]−ピリジン−２−イルアミノ}−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸 ジメチルアミド
【化８１】
0005560496.tif 000085
一般的手順Ｄを行って、７−シクロペンチル−２−(５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸 ジメチルアミド(１００mg, ０.２２９mmol)および２−(２−ブロモエトキシ)プロパン(２００mg, ０.２５２mmol)から、７−シクロペンチル−２−{５−[４−(２−イソプロポキシ−エチル)−ピペラジン−１−イル]−ピリジン−２−イルアミノ}−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸 ジメチルアミドを得た(１０３mg, ８６％)。
MS(ESI) m/z 521.3 (M+H)+。
【０２７６】
一般的手順Ｅ
実施例５７
７−シクロペンチル−２−{５−[４−((Ｒ)−２−ヒドロキシ−プロピル)−ピペラジン−１−イル]−ピリジン−２−イルアミノ}−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸 ジメチルアミド
【化８２】
0005560496.tif 000086
５mlのエタノール中の７−シクロペンチル−２−(５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸 ジメチルアミド(５５mg, ０.１２３mmol)および(Ｒ)−２−メチル−オキシラン(２５０mg, ４.３mmol)の溶液を、７０℃で１８時間加熱する。０〜１０％  (ＭｅＯＨ中２Ｍ  ＮＨ３)／ジクロロメタンで溶出するＳｉＯ２のクロマトグラフィーを行って、７−シクロペンチル−２−{５−[４−((Ｒ)−２−ヒドロキシ−プロピル)−ピペラジン−１−イル]−ピリジン−２−イルアミノ}−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸 ジメチルアミドを得る(１０mg, １６％)。
MS(ESI) m/z 493.3 (M+H)+。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.70 (1H, s), 8.32 (1H, d), 7.96 (1H, s), 7.80 (1H, s), 7.28 (1H, d), 6.45 (1H, s), 5.32 (1H, s), 4.86-4.77 (1H, s), 3.85 (2H, t), 3.44 (2H, t), 3.18 (6H, s), 2.98 (3H, s), 2.62-2.59 (2H, m), 2.11-2.02 (3H,m); 1.74-1.63 (3H, m)。
【０２７７】
実施例５６
７−シクロペンチル−２−{５−[４−((Ｓ)−２−ヒドロキシ−プロピル)−ピペラジン−１−イル]−ピリジン−２−イルアミノ}−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸 ジメチルアミド
【化８３】
0005560496.tif 000087
一般的手順Ｅを行って、７−シクロペンチル−２−(５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸 ジメチルアミド(４８mg, ０.１１０mmol)および(Ｓ)−２−メチルオキシラン(１２１mg, ０.２２mmol)から、７−シクロペンチル−２−{５−[４−((Ｓ)−２−ヒドロキシ−プロピル)−ピペラジン−１−イル]−ピリジン−２−イルアミノ}−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸 ジメチルアミドを得た(１０mg, １６％)。
MS(ESI) m/z 493.3 (M+H)+。
【０２７８】
実施例７１
７−シクロペンチル−２−{５−[４−(２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル)−ピペラジン−１−イル]−ピリジン−２−イルアミノ}−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸 ジメチルアミド
【化８４】
0005560496.tif 000088
一般的手順Ｅを行って、７−シクロペンチル−２−(５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸 ジメチルアミド(５０mg, ０.１１５mmol)および２,２−ジメチルオキシラン(７２mg, ０.８０５mmol)から、７−シクロペンチル−２−{５−[４−(２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル)−ピペラジン−１−イル]−ピリジン−２−イルアミノ}−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸 ジメチルアミドを得た(１７mg, ２９％)。
MS(ESI) m/z 507.3 (M+H)+。
【０２７９】
実施例２１
７−シクロペンチル−２−{５−[４−(３−ヒドロキシ−プロピル)−ピペラジン−１−イル]−ピリジン−２−イルアミノ}−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸 ジメチルアミド
【化８５】
0005560496.tif 000089
一般的手順Ｄを行って、７−シクロペンチル−２−(５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸 ジメチルアミド(１００mg, ０.２２９mmol)および３−ブロモプロパン−１−オール(８０mg, ０.５７４mmol)から、７−シクロペンチル−２−{５−[４−(２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)−ピペラジン−１−イル]−ピリジン−２−イルアミノ}−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸 ジメチルアミドを得た(５５mg, ５０％)。
MS(ESI) m/z 493.3 (M+H)+。
【０２８０】
実施例４４
７−シクロペンチル−２−{５−[４−(３−ヒドロキシ−プロピル)−ピペラジン−１−イル]−ピリジン−２−イルアミノ}−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸 ジメチルアミド
【化８６】
0005560496.tif 000090
一般的手順Ｄを行って、７−シクロペンチル−２−(５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸 ジメチルアミド(１００mg, ０.２２９mmol)および３−ブロモプロパン−１,２−ジオール(１０６mg, ０.６８７mmol)から、７−シクロペンチル−２−{５−[４−(２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル)−ピペラジン−１−イル]−ピリジン−２−イルアミノ}−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸 ジメチルアミドを得た(２９mg, ２４％)。
MS(ESI) m/z 509.3 (M+H)+。
【０２８１】
実施例４６
７−シクロペンチル−２−{５−[４−((Ｒ)−２,３−ジヒドロキシ−プロピル)−ピペラジン−１−イル]−ピリジン−２−イルアミノ}−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸 ジメチルアミド
【化８７】
0005560496.tif 000091
一般的手順Ｄを行って、７−シクロペンチル−２−(５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸 ジメチルアミド(１００mg, ０.２３０mmol)およびＲ−(＋)−グリシドール(５１mg, ０.６９１mmol)から、７−シクロペンチル−２−{５−[４−((Ｒ)−２,３−ジヒドロキシ−プロピル)−ピペラジン−１−イル]−ピリジン−２−イルアミノ}−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸 ジメチルアミドを得た(５６mg, ４７％)。
MS(ESI) m/z 509.3 (M+H)+。
【０２８２】
実施例２９
７−シクロペンチル−２−{５−[４−((Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−プロピル)−ピペラジン−１−イル]−ピリジン−２−イルアミノ}−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸 ジメチルアミド
【化８８】
0005560496.tif 000092
一般的手順Ｅを行って、７−シクロペンチル−２−(５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸 ジメチルアミド(１００mg, ０.２３０mmol)および(Ｓ)−(＋)−グリシドール(５１mg, ０.６９１mmol)から、７−シクロペンチル−２−{５−[４−((Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−プロピル)−ピペラジン−１−イル]−ピリジン−２−イルアミノ}−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸 ジメチルアミドを得た(６０mg, ５０％)。
MS(ESI) m/z 509.3 (M+H)+。
【０２８３】
実施例７９
７−シクロペンチル−２−[５−(４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸 ジメチルアミド
【化８９】
0005560496.tif 000093
一般的手順Ｄを行って、７−シクロペンチル−２−(５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸 ジメチルアミド(１００mg, ０.２３０mmol)およびブロモシクロペンタン(１０３mg, ０.６９１mmol)から、７−シクロペンチル−２−[５−(４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸 ジメチルアミドを得た(８５mg, ７１％)。
MS(ESI) m/z 503.3 (M+H)+。
【０２８４】
実施例６３
７−シクロペンチル−２−[５−(４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸 ジメチルアミド
【化９０】
0005560496.tif 000094
１０mlのジクロロメタン中の、７−シクロペンチル−２−(５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸 ジメチルアミド(３０mg, ０.０６９mmol)の溶液に、１mlのアセトンおよびＮａＢ(ＯＡｃ)３Ｈ(３０mg, ０.１３８mmol)を加える。得られた混合物を室温で１８時間撹拌する。続いて分取ＬＣＭＳによって精製し、７−シクロペンチル−２−[５−(４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸 ジメチルアミドを得る(２０mg, ６１％)。
MS(ESI) m/z 477.3 (M+H)+。
【０２８５】
実施例３６
７−シクロペンチル−２−{５−[４−(２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル)−ピペラジン−１−イル]−ピリジン−２−イルアミノ}−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸 ジメチルアミド
【化９１】
0005560496.tif 000095
一般的手順Ｄを行って、７−シクロペンチル−２−(５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸 ジメチルアミド(１００mg, ０.２３０mmol)および２−ブロモプロパン−１−オール(９６mg, ０.６９０mmol)から、７−シクロペンチル−２−{５−[４−(２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル)−ピペラジン−１−イル]−ピリジン−２−イルアミノ}−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸 ジメチルアミドを得た(２８mg, ２５％)。
MS(ESI) m/z 493.4 (M+H)+。
【０２８６】
実施例１０１
２−{４−[６−(７−シクロペンチル−６−ジメチルカルバモイル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−ピペラジン−１−イル}−プロピオン酸メチルエステル
【化９２】
0005560496.tif 000096
一般的手順Ｄを行って、７−シクロペンチル−２−(５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸 ジメチルアミド(１００mg, ０.２３０mmol)および２−ブロモプロピオン酸メチルエステル(３１ml, ０.２８mmol)から、２−{４−[６−(７−シクロペンチル−６−ジメチルカルバモイル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−ピペラジン−１−イル}−プロピオン酸メチルエステルを得た(４６mg, ３９％)。
MS(ESI) m/z 521.4 (M+H)+。
【０２８７】
実施例１０３
２−{４−[６−(７−シクロペンチル−６−ジメチルカルバモイル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−ピペラジン−１−イル}−プロピオン酸
【化９３】
0005560496.tif 000097
１０mlのＴＨＦ中の２−{４−[６−(７−シクロペンチル−６−ジメチルカルバモイル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−ピペラジン−１−イル}−プロピオン酸メチルエステル(２５０mg, ０.４８mmol)の溶液に、１０mlのＨ２Ｏ中のＬｉＯＨ(１９mg, ４８mmol)の溶液を加える。室温で１８時間撹拌した後、得られた混合物を濃縮し、Ｈ２Ｏで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ＝６に調節する。ジクロロメタンで洗浄し(ished)、次いで固体を沈殿させて集めて、２−{４−[６−(７−シクロペンチル−６−ジメチルカルバモイル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−ピペラジン−１−イル}−プロピオン酸を得る(２２５mg, ９４％)。
MS(ESI) m/z 507.3 (M+H)+。
【０２８８】
実施例６９
２−[５−(４−シクロヘキシルメチル−ピペラジン−１−イル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸 ジメチルアミド
【化９４】
0005560496.tif 000098
一般的手順Ｄを行って、７−シクロペンチル−２−(５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸 ジメチルアミド(１００mg, ０.２３０mmol)およびブロモメチルシクロヘキサン(１２２mg, ０.６９０mmol)から、２−[５−(４−シクロヘキシルメチル−ピペラジン−１−イル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸 ジメチルアミドを得た(７５mg, ６３％)。
MS(ESI) m/z 531.4 (M+H)+。
【０２８９】
実施例９２
７−シクロペンチル−２−[５−(４−イソブチル−ピペラジン−１−イル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸 ジメチルアミド
【化９５】
0005560496.tif 000099
一般的手順Ｄを行って、７−シクロペンチル−２−(５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸 ジメチルアミド(１００mg, ０.２３０mmol)および１−ブロモ−２−メチルプロパン(９４mg, ０.６９０mmol)から、７−シクロペンチル−２−[５−(４−イソブチル−ピペラジン−１−イル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸 ジメチルアミドを得た(４５mg, ４１％)。
MS(ESI) m/z 491.3 (M+H)+。
【０２９０】
実施例９９
７−シクロペンチル−２−{５−[４−(２−メチル−ブチル)−ピペラジン−１−イル]−ピリジン−２−イルアミノ}−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸 ジメチルアミド
【化９６】
0005560496.tif 000100
一般的手順Ｄを行って、７−シクロペンチル−２−(５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸 ジメチルアミド(１００mg, ０.２３０mmol)および１−ブロモ−２−メチルブタン(１０３mg, ０.６９０mmol)から、７−シクロペンチル−２−{５−[４−(２−メチル−ブチル)−ピペラジン−１−イル]−ピリジン−２−イルアミノ}−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸 ジメチルアミドを得た(５０mg, ４２％)。
MS(ESI) m/z 505.3 (M+H)+。
【０２９１】
実施例６８
７−シクロペンチル−２−{５−[４−(４−メチル−ペンチル)−ピペラジン−１−イル]−ピリジン−２−イルアミノ}−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸 ジメチルアミド
【化９７】
0005560496.tif 000101
一般的手順Ｄを行って、７−シクロペンチル−２−(５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸 ジメチルアミド(１００mg, ０.２３０mmol)および１−ブロモ−４−メチルペンタン(１０３mg, ０.６９０mmol)から、７−シクロペンチル−２−{５−[４−(４−メチル−ペンチル)−ピペラジン−１−イル]−ピリジン−２−イルアミノ}−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸 ジメチルアミドを得た(５０mg, ４２％)。
MS(ESI) m/z 519.4 (M+H)+。
【０２９２】
実施例１０
２−[５−(４−カルバモイルメチル−ピペラジン−１−イル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸 ジメチルアミド
【化９８】
0005560496.tif 000102
一般的手順Ｄを行って、７−シクロペンチル−２−(５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸 ジメチルアミド(１００mg, ０.２３０mmol)および２−ブロモアセトアミド(９５mg, ０.６９０mmol)から、２−[５−(４−カルバモイルメチル−ピペラジン−１−イル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸 ジメチルアミドを得た(５０mg, ４５％)。
MS(ESI) m/z 492.4 (M+H)+。
【０２９３】
実施例７
２−[５−(４−アセチル−ピペラジン−１−イル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸 ジメチルアミド
【化９９】
0005560496.tif 000103
５mlのジクロロメタン中の７−シクロペンチル−２−(５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸 ジメチルアミド(３０mg, ０.２３０mmol)に、０.５mlの無水酢酸を加える。１０分後、反応が完了し、アセトニトリルで磨砕し、２−[５−(４−アセチル−ピペラジン−１−イル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸 ジメチルアミドを得る(３０mg, ９１％)。
MS(ESI) m/z 477.3 (M+H)+。
【０２９４】
一般的手順Ｇ
実施例２７
７−シクロペンチル−２−[５−(４−シクロプロパンカルボニル−ピペラジン−１−イル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸 ジメチルアミド
【化１００】
0005560496.tif 000104
５mlのＣＨ２Ｃｌ２中の７−シクロペンチル−２−(５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸 ジメチルアミド(１００mg, ０.２３０mmol)および塩化 シクロプロパンカルボニル(２２ml, ０.６９０mmol)の溶液に、Ｅｔ３Ｎの溶液(６４ml, ０.４５９mmol)を加えて、室温で１８時間撹拌する。得られた混合物を濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３で希釈し、酢酸エチル(３×１００ml)で抽出する。合わせた有機物をＮａ２ＣＯ３で乾燥し、分取ＨＰＬＣで精製し、２−[５−(４−カルバモイルメチル−ピペラジン−１−イル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸 ジメチルアミドを得る(８１mg, ６８％)。
MS(ESI) m/z 503.3 (M+H)+。
【０２９５】
実施例２３
２−[５−(４−シクロヘキサンカルボニル−ピペラジン−１−イル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸 ジメチルアミド
【化１０１】
0005560496.tif 000105
一般的手順Ｇを行って、７−シクロペンチル−２−(５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸 ジメチルアミド(１００mg, ０.２３０mmol)および塩化 シクロヘキサンカルボニル(３７mg, ０.６９０mmol)から、２−[５−(４−シクロヘキサンカルボニル−ピペラジン−１−イル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸 ジメチルアミドを得た(６３mg, ４９％)。
MS(ESI) m/z 545.3 (M+H)+。
【０２９６】
実施例９０
２−{５−[４−(２−シクロヘキシル−アセチル)−ピペラジン−１−イル]−ピリジン−２−イルアミノ}−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸 ジメチルアミド
【化１０２】
0005560496.tif 000106
一般的手順Ｇを行って、７−シクロペンチル−２−(５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸 ジメチルアミド(１００mg, ０.２３０mmol)および塩化 シクロヘキシルアセチル(３９ml, ０.６９０mmol)から、２−{５−[４−(２−シクロヘキシル−アセチル)−ピペラジン−１−イル]−ピリジン−２−イルアミノ}−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸 ジメチルアミドを得た(６１mg, ４７％)。
MS(ESI) m/z 559.4 (M+H)+。
【０２９７】
実施例９１
７−シクロペンチル−２−{５−[４−(３−シクロペンチル−プロピオニル)−ピペラジン−１−イル]−ピリジン−２−イルアミノ}−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸 ジメチルアミド
【化１０３】
0005560496.tif 000107
一般的手順Ｇを行って、７−シクロペンチル−２−(５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸 ジメチルアミド(１００mg, ０.２３０mmol)および塩化 ３−シクロペンチルプロピオニル(３９ml, ０.６９０mmol)から、７−シクロペンチル−２−{５−[４−(３−シクロペンチル−プロピオニル)−ピペラジン−１−イル]−ピリジン−２−イルアミノ}−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸 ジメチルアミドを得た(５７mg, ４４％)。
MS(ESI) m/z 559.4 (M+H)+。
【０２９８】
実施例２２
７−シクロペンチル−２−{５−[４−(ピロリジン−１−カルボニル)−ピペラジン−１−イル]−ピリジン−２−イルアミノ}−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸 ジメチルアミド
【化１０４】
0005560496.tif 000108
一般的手順Ｇを行って、７−シクロペンチル−２−(５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸 ジメチルアミド(１００mg, ０.２３０mmol)および塩化 ピロリジン−１−カルボニル(２５ml, ０.６９０mmol)から、７−シクロペンチル−２−{５−[４−(ピロリジン−１−カルボニル)−ピペラジン−１−イル]−ピリジン−２−イルアミノ}−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸 ジメチルアミドを得た(８４mg, ７０％)。
MS(ESI) m/z 532.3 (M+H)+。
【０２９９】
実施例９４
７−シクロペンチル−２−{５−[４−(ピペリジン−１−カルボニル)−ピペラジン−１−イル]−ピリジン−２−イルアミノ}−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸 ジメチルアミド
【化１０５】
0005560496.tif 000109
一般的手順Ｇを行って、７−シクロペンチル−２−(５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸 ジメチルアミド(１００mg, ０.２３０mmol)および臭化 ピペリジン−１−カルボニル(３２ml, ０.６９０mmol)から、７−シクロペンチル−２−{５−[４−(ピペリジン−１−カルボニル)−ピペラジン−１−イル]−ピリジン−２−イルアミノ}−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸 ジメチルアミドを得た(８３mg, ６４％)。
MS(ESI) m/z 546.3 (M+H)+。
【０３００】
実施例３８
７−シクロペンチル−２−{５−[４−(モルホリン−４−カルボニル)−ピペラジン−１−イル]−ピリジン−２−イルアミノ}−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸 ジメチルアミド
【化１０６】
0005560496.tif 000110
一般的手順Ｇを行って、７−シクロペンチル−２−(５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸 ジメチルアミド(１００mg, ０.２３０mmol)および塩化 モルホリン−４−カルボニル(３８mg, ０.６９０mmol)から、７−シクロペンチル−２−{５−[４−(モルホリン−４−カルボニル)−ピペラジン−１−イル]−ピリジン−２−イルアミノ}−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸 ジメチルアミドを得た(８０mg, ６２％)。
MS(ESI) m/z 548.3 (M+H)+。
【０３０１】
実施例３０
(Ｒ)−４−[６−(７−シクロペンチル−６−ジメチルカルバモイル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１０７】
0005560496.tif 000111
ブッフバルト法Ｂを行って、２−クロロ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸 ジメチルアミド(２００mg, ０.２００mmol)および(Ｒ)−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２００mg, ０.６８２mmol)から、(Ｒ)−４−[６−(７−シクロペンチル−６−ジメチルカルバモイル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た(１３１mg, ３５％)。
MS(ESI) m/z 549.5 (M+H)+。
【０３０２】
実施例３１
(Ｓ)−４−[６−(７−シクロペンチル−６−ジメチルカルバモイル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１０８】
0005560496.tif 000112
ブッフバルト法Ｂを行って、２−クロロ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸 ジメチルアミド(２００mg, ０.２００mmol)および(Ｓ)−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２００mg, ０.６８２mmol)から、(Ｓ)−４−[６−(７−シクロペンチル−６−ジメチルカルバモイル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た(１５７mg, ４２％)。
MS(ESI) m/z 549.5 (M+H)+。
【０３０３】
実施例１６
７−シクロペンチル−２−[５−((Ｒ)−３−メチル−ピペラジン−１−イル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸 ジメチルアミド
【化１０９】
0005560496.tif 000113
一般的手順Ａを行って、(Ｒ)−４−[６−(７−シクロペンチル−６−ジメチルカルバモイル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１３１mg, ０.２００mmol)から、７−シクロペンチル−２−[５−((Ｒ)−３−メチル−ピペラジン−１−イル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸 ジメチルアミドを得た(５５mg, ５０％)。
MS(ESI) m/z 449.3 (M+H)+。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.71 (1H, s), 8.38 (1H, d), 8.03 (1H, s), 7.80 (1H, s), 7.36 (1H, d), 6.46 (1H, s), 4.84-4.80 (1H, m), 3.46 (3H, d), 3.18 (6H, s), 3.14-3.05 (2H, m), 2.82-2.75 (1H, m), 2.60-2.55 (3H, m), 2.47-2.41 (1H, m), 2.10-2.04 (4H, m), 1.94-1.67 (4H, m)。
【０３０４】
実施例８１
７−シクロペンチル−２−{５−[(Ｒ)−４−(２−ヒドロキシ−エチル)−３−メチル−ピペラジン−１−イル]−ピリジン−２−イルアミノ}−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸 ジメチルアミド
【化１１０】
0005560496.tif 000114
一般的手順Ｄを行って、７−シクロペンチル−２−[５−((Ｒ)−３−メチル−ピペラジン−１−イル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸 ジメチルアミド(４３mg, ０.０９５mmol)および２−ブロモエタノール(１３mg, ０.１０５mmol)から、７−シクロペンチル−２−{５−[(Ｒ)−４−(２−ヒドロキシ−エチル)−３−メチル−ピペラジン−１−イル]−ピリジン−２−イルアミノ}−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸 ジメチルアミドを得た(３２mg, ６８％)。
MS(ESI) m/z 493.3 (M+H)+。
【０３０５】
実施例１７
７−シクロペンチル−２−[５−((Ｓ)−３−メチル−ピペラジン−１−イル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸 ジメチルアミド
【化１１１】
0005560496.tif 000115
一般的手順Ａを行って、(Ｓ)−４−[６−(７−シクロペンチル−６−ジメチルカルバモイル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１４５mg, ０.２００mmol)から、７−シクロペンチル−２−[５−((Ｓ)−３−メチル−ピペラジン−１−イル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸 ジメチルアミドを得た(８６mg, ７２％)。
MS(ESI) m/z 449.3 (M+H)+。
【０３０６】
実施例８２
７−シクロペンチル−２−{５−[(Ｓ)−４−(２−ヒドロキシ−エチル)−３−メチル−ピペラジン−１−イル]−ピリジン−２−イルアミノ}−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸 ジメチルアミド
【化１１２】
0005560496.tif 000116
一般的手順Ｄを行って、７−シクロペンチル−２−[５−((Ｓ)−３−メチル−ピペラジン−１−イル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸 ジメチルアミド(７４mg, ０.１７mmol)および２−ブロモエタノール(２３mg, ０.１８mmol)から、７−シクロペンチル−２−{５−[(Ｓ)−４−(２−ヒドロキシ−エチル)−３−メチル−ピペラジン−１−イル]−ピリジン−２−イルアミノ}−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸 ジメチルアミドを得た(３４mg, ４２％)。
MS(ESI) m/z 493.3 (M+H)+。
【０３０７】
実施例７２
７−シクロペンチル−２−[５−(３,３−ジメチル−ピペラジン−１−イル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸 ジメチルアミド
【化１１３】
0005560496.tif 000117
ブッフバルト法Ｂを行って、２−クロロ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸 ジメチルアミド(５０mg, ０.１７mmol)および４−(６−アミノ−ピリジン−３−イル)−２,２−ジメチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(５８mg, ０.１５mmol)から、７−シクロペンチル−２−[５−(３,３−ジメチル−ピペラジン−１−イル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸 ジメチルアミドを得た(２０mg, ２５％)。
MS(ESI) m/z 463.3 (M+H)+。
【０３０８】
実施例２４
７−シクロペンチル−２−[５−(３,５−ジメチル−ピペラジン−１−イル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸 ジメチルアミド
【化１１４】
0005560496.tif 000118
一般的手順Ａを行って、４−[６−(７−シクロペンチル−６−ジメチルカルバモイル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−２,６−ジメチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１５０mg, ０.２７mmol)から、７−シクロペンチル−２−[５−(３,５−ジメチル−ピペラジン−１−イル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸 ジメチルアミドを得た(７０mg, ５８％)。
MS(ESI) m/z 463.3 (M+H)+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 9.33 (1H, s), 8.76 (1H, s), 8.15 (1H, d), 7.98 (1H, s), 7.43, (1H, d), 6.61 (1H, s), 4.76-4.72 (1H, m), 3.50-3.48 (2H, m), 3.08-3.05 (3H, m), 2.89-2.86 (2H, m), 2.50 (12H, s), 2.48-2.43 (2H, m), 2.14-2.05 (2H, m), 2.00-1.90 (2H, m), 1.70-1.60 (1H, m)。
【０３０９】
実施例４
７−シクロペンチル−２−[５−(３−オキソ−ピペラジン−１−イル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸 ジメチルアミド
【化１１５】
0005560496.tif 000119
ブッフバルト法Ｂを行って、２−クロロ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸 ジメチルアミド(１００mg, ０.３４mmol)および４−(６−アミノ−ピリジン−３−イル)−ピペラジン−２−オン(１１１mg, ０.５７８mmol)から、７−シクロペンチル−２−[５−(３−オキソ−ピペラジン−１−イル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸 ジメチルアミドを得た(３５mg, ３５％)。
MS(ESI) m/z 449.2 (M+H)+。
【０３１０】
実施例３９
７−シクロペンチル−２−[５−((Ｓ)−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸 ジメチルアミド
【化１１６】
0005560496.tif 000120
２−クロロ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸 ジメチルアミド(１０１mg, ０.３５mmol)およびＮ−{(Ｅ)−２−[(Ｓ)−３−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−ピロリジン−１−イル]−ビニル}−アクリルアミジン(１５３mg, ０.５２mmol)から、ブッフバルト法Ｂを行って、続いてＴＢＡＦで脱保護して、７−シクロペンチル−２−[５−((Ｓ)−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸 ジメチルアミドを得た(９８mg, ６５％)。
MS(ESI) m/z 436.3 (M+H)+。
【０３１１】
実施例３２
７−シクロペンチル−２−[５−(３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−イル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸 ジメチルアミド
【化１１７】
0005560496.tif 000121
【０３１２】
【化１１８】
0005560496.tif 000122
６mlのＤＭＳＯ中の、５−ブロモ−２−ニトロピリジン(０.５４ｇ, ２.６６mmol)、アゼチジン−３−オール塩酸塩(０.４６ｇ, ４.１７mmol)およびヨウ化 テトラブチルアンモニウム(０.１０３ｇ, ０.２７８mmol)の溶液に、炭酸カリウム(１.０６ｇ, ７.６８mmol)を加える。得られた混合物を８０℃で３時間加熱する。酢酸エチル／ＮａＨＣＯ３溶液に注ぐ。酢酸エチル(２×２５０ml)で抽出する。有機層を塩水で洗浄し(ished)、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥する。濃縮して、１−(６−ニトロ−ピリジン−３−イル)−アゼチジン−３−オールを得る(１５３mg, ２９％)。
MS(ESI) m/z 240.1 (M+H)+。
【０３１３】
【化１１９】
0005560496.tif 000123
２mlのＤＭＦ中の１−(６−ニトロ−ピリジン−３−イル)−アゼチジン−３−オール(１５４mg, ０.７７９mmol)の溶液に、Ｅｔ３Ｎ(０.２ml, ０.１５mmol)、ＴＢＤＭＳＣｌ(１１７mg, ０.７７６mmol)を加える。得られた混合物を室温で２時間撹拌する。ＥｔＯＡｃ／ＮａＨＣＯ３に注ぎ、水層を酢酸エチル(２×５０ml)で抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄し(ished)、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥する。濃縮して、５−[３−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−アゼチジン−１−イル]−２−ニトロ−ピリジンを得る(１７５mg, ７３％)。
【０３１４】
【化１２０】
0005560496.tif 000124
５mlのエタノール中の５−[３−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−アゼチジン−１−イル]−２−ニトロ−ピリジン(１２４mg, ０.４０１mmol)の懸濁液に、鉄粉(２０６mg, ３.６８mmol)を加え、次いで２mlのＮＨ４Ｃｌ溶液を加える。得られた混合物を８０℃で３時間加熱し、セライトで濾過し、濃縮する。得られた暗色の固体を酢酸エチルと水の層間に分配する。水相を酢酸エチル(２×５０ml)で抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄し(ished)、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、５−[３−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−アゼチジン−１−イル]−ピリジン−２−イルアミンを得る(１０５mg, ９４％)。
【０３１５】
２−クロロ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸 ジメチルアミド(１２０mg, ０.４１１mmol)およびＮ−{(Ｅ)−２−[(Ｓ)−３−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−ピロリジン−１−イル]−ビニル}−アクリルアミジン(１１２mg, ０.４０１mmol)から、ブッフバルト法Ｂを行って、続いて２mlのＴＢＡＦで脱保護し、７−シクロペンチル−２−[５−(３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−イル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸 ジメチルアミドを得る(１８mg, ４６％)。
MS(ESI) m/z 422.5 (M+H)+。
【０３１６】
実施例５９
２−{５−[(２−アミノ−エチル)−メチル−アミノ]−ピリジン−２−イルアミノ}−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸 ジメチルアミド
【化１２１】
0005560496.tif 000125
２−クロロ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸 ジメチルアミド(２００mg, ０.６８mmol)および{２−[(６−アミノ−ピリジン−３−イル)−メチル−アミノ]−エチル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２００mg, ０.７５mmol)から、ブッフバルト法Ｂを行って、続いて一般的手順Ａを用いて脱保護し、２−{５−[(２−アミノ−エチル)−メチル−アミノ]−ピリジン−２−イルアミノ}−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸 ジメチルアミドを得る(１００mg, ３４％)。
MS(ESI) m/z 423.4 (M+H)+。
【０３１７】
実施例８３
７−シクロペンチル−２−{５−[(２−ヒドロキシ−エチル)−メチル−アミノ]−ピリジン−２−イルアミノ}−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸 ジメチルアミド
【化１２２】
0005560496.tif 000126
２−クロロ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸 ジメチルアミド(２５mg, ０.８５mmol)および[２−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ)−エチル]−メチルアミン(２７mg, ０.０９４mmol)から、ブッフバルト法Ｂを行って、続いて２mlのＴＨＦ中の０.６mlのＴＢＡＦを用いて脱保護し、７−シクロペンチル−２−{５−[(２−ヒドロキシ−エチル)−メチル−アミノ]−ピリジン−２−イルアミノ}−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸 ジメチルアミドを得る(１８mg, ７２％)。
MS(ESI) m/z 424.2 (M+H)+。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.78 (1H, s), 8.59-8.41 (2H, m), 8.23 (1H, d), 7.65 (1H, dd), 6.47 (1H, s), 4.88-4.72 (1H, m), 4.55-4.42 (1H, m), 3.84-3.42 (4H, m), 3.17 (6H, s), 3.02 (2H, t), 2.68-2.53 (2H, m), 2.07 (4H, d), 1.73 (2H, d)。
【０３１８】
実施例３
７−シクロペンチル−２−[５−(ピペリジン−４−イルカルバモイル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸 ジメチルアミド
【化１２３】
0005560496.tif 000127
２−クロロ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸 ジメチルアミド(２５mg, ０.８５mmol)および４−[(６−アミノ−ピリジン−３−カルボニル)−アミノ]−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２７mg, ０.０９４mmol)から、ブッフバルト法Ｂを行って、続いて２mlのＴＨＦ中の０.６mlのＴＢＡＦを用いて脱保護し、７−シクロペンチル−２−[５−(ピペリジン−４−イルカルバモイル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸 ジメチルアミドを得る(１８mg, ７２％)。
MS(ESI) m/z 424.2 (M+H)+。
【０３１９】
実施例５３
７−シクロペンチル−２−[５−(メチル−ピペリジン−４−イル−カルバモイル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸 ジメチルアミド
【化１２４】
0005560496.tif 000128
２−クロロ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸 ジメチルアミド(１７０mg, ０.５８mmol)および４−[(６−アミノ−ピリジン−３−カルボニル)−メチル−アミノ]−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２９２mg, ０.８７mmol)から、ブッフバルト法Ｂを行って、続いて、一般的手順Ａを用いて脱保護し、７−シクロペンチル−２−[５−(メチル−ピペリジン−４−イル−カルバモイル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸 ジメチルアミドを得る(４６mg, １６％)。
MS(ESI) m/z 491.3 (M+H)+。
【０３２０】
実施例４９
７−シクロペンチル−２−[５−(ピペラジン−１−カルボニル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸 ジメチルアミド
【化１２５】
0005560496.tif 000129
２−クロロ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸 ジメチルアミド(２０５mg, ０.７mmol)および４−(６−アミノ−ピリジン−３−カルボニル)−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２３６mg, ０.８mmol)から、ブッフバルト法Ｂを行って、続いて一般的手順Ａを用いて脱保護し、７−シクロペンチル−２−[５−(ピペラジン−１−カルボニル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸 ジメチルアミドを得る(１３mg, ４１％)。
MS(ESI) m/z 463.3 (M+H)+。
【０３２１】
実施例９６
７−シクロペンチル−２−{５−[４−(２−ヒドロキシ−エチル)−ピペラジン−１−カルボニル]−ピリジン−２−イルアミノ}−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸 ジメチルアミド
【化１２６】
0005560496.tif 000130
一般的手順Ｄを行って、７−シクロペンチル−２−[５−(ピペラジン−１−カルボニル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸 ジメチルアミド(２００ml, ０.４３mmol)および２−ブロモエタノール(３７mg, ０.５２mmol)から、７−シクロペンチル−２−{５−[４−(２−ヒドロキシ−エチル)−ピペラジン−１−カルボニル]−ピリジン−２−イルアミノ}−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸 ジメチルアミドを得る(１００mg, ４８％)。
MS(ESI) m/z 478.3 (M+H)+。
【０３２２】
実施例Ｄ
６−(７−シクロペンチル−６−ジメチルカルバモイル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ)−ニコチン酸
【化１２７】
0005560496.tif 000131
７−シクロペンチル−２−[５−(ピペラジン−１−カルボニル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸 ジメチルアミド(２ｇ, ６.８３mmol)および６−アミノ−ニコチン酸メチルエステル(１.１５ｇ, ７.５１mmol)から、一般的手順Ｄを行って、続いて、３２０mlのＴＨＦ／Ｈ２Ｏ中のＬｉＯＨ(１ｇ, ２５mmol)で処理し、６−(７−シクロペンチル−６−ジメチルカルバモイル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ)−ニコチン酸を得た(１.２ｇ, ５５％)。
MS(ESI) m/z 395.3 (M+H)+。
【０３２３】
実施例５０
７−シクロペンチル−２−[５−(４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−カルボニル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸 ジメチルアミド
【化１２８】
0005560496.tif 000132
３mlのＤＭＦ中の６−(７−シクロペンチル−６−ジメチルカルバモイル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ)−ニコチン酸(１００mg, ０.２５mmol)(実施例Ｄ)の溶液に、ジメチル−ピペリジン−４−イル−アミン(３３mg, ０.２５mmol)、ＨＢＴＵ(１４０mg, ０.３８mmol)およびＤＩＰＥＡ(０.０８８ml, ０.５１mmol)を加える。室温で４８時間撹拌した後、得られた混合物を濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３で希釈し、酢酸エチル(３×１００ml)で抽出する。合わせた有機物をＮａ２ＣＯ３で乾燥し、濃縮し、赤色がかった残渣を得る。分取ＨＰＬＣで精製し、７−シクロペンチル−２−[５−(４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−カルボニル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸 ジメチルアミドを得る(６０mg, ４６％)。
MS(ESI) m/z 505.5 (M+H)+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 9.97 (1H, s), 8.85 (1H, s), 8.34 (1H, d), 7.83 (1H, d), 6.65 (1H, s), 4.80-4.72 (1H, m), 4.06-4.00 (1H, s), 3.06 (6H, s), 2.48-2.40 (2H, m), 2.39-2.30 (2H, m), 2.18 (6H, s), 2.05-1.95 (5H, m), 1.82-1.70 (2h, m), 1.69-1.60 (2H, m), 1.41-1.32 (2H, m), 1.19-1.16 (2h, m)。
【０３２４】
実施例８７
７−シクロペンチル−２−[５−(４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボニル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸 ジメチルアミド
【化１２９】
0005560496.tif 000133
５mlのＣＨ２Ｃｌ２中の、６−(７−シクロペンチル−６−ジメチルカルバモイル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ)−ニコチン酸メチルエステル(２００mg, ０.４９mmol)およびピペリジン−４−オール(５００mg, ４.９mmol)の溶液に、ｉＰｒＭｇＣｌ(２.４５ml, ４.９mmol)の溶液を０℃で滴下し、室温まで一夜温める。１８時間後、さらに１０当量のｉ−ＰｒＭｇＣｌを加え、さらに５時間撹拌する。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ジクロロメタン(３×１００ml)で抽出する。合わせた有機物をＮａＣｌで洗浄し(ished)、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮する。続いて８５／１５％  (ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ)で溶出するＳｉＯ２のクロマトグラフィーを行い、７−シクロペンチル−２−[５−(４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボニル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸 ジメチルアミドを得る(１２０mg, ５１％)。
MS(ESI) m/z 478.3 (M+H)+。
【０３２５】
実施例４１
２−{５−[(２−アミノ−エチル)−メチル−カルバモイル]−ピリジン−２−イルアミノ}−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸 ジメチルアミド
【化１３０】
0005560496.tif 000134
ＤＭＦ中の６−(７−シクロペンチル−６−ジメチルカルバモイル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ)−ニコチン酸(１００mg, ０.２５mmol)の溶液に、(２−メチルアミノエチル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(５３mg, ０.２５mmol)、ＨＢＴＵ(１４０mg, ０.３８mmol)およびＤＩＰＥＡ(０.０８８ml, ０.５１mmol)を加える。室温で４８時間撹拌した後、得られた混合物を濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で希釈し、酢酸エチル(３×１００ml)で抽出する。合わせた有機物をＮａ２ＣＯ３で乾燥し、濃縮し、赤色がかった残渣を得る。続いて一般的手順Ａを用いて脱保護し、２−{５−[(２−アミノ−エチル)−メチル−カルバモイル]−ピリジン−２−イルアミノ}−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸 ジメチルアミドを得る(１００mg, ７７％)。
MS(ESI) m/z 451.3 (M+H)+。
【０３２６】
実施例６
７−シクロペンチル−２−(４−ジメチルアミノ−３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−[１,３']ビピリジニル−６'−イルアミノ)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸 ジメチルアミド
【化１３１】
0005560496.tif 000135
ブッフバルト法Ｂを行って、２−クロロ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸 ジメチルアミド(１００mg, ０.３４mmol)およびＮ−４,Ｎ−４−ジメチル−３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−[１,３']ビピリジニル−４,６'−ジアミン(１１３mg, ０.５１mmol)から、７−シクロペンチル−２−(４−ジメチルアミノ−３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−[１,３']ビピリジニル−６'−イルアミノ)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸 ジメチルアミドを得る(８０mg, ５０％)。
MS(ESI) m/z 477.3 (M+H)+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 9.20 (1H, s), 8.74 (1H, s), 8.13 (1H, d), 7.98 (1H, s), 7.43 (1H, d), 6.59 (1H, s), 4.80-4.68 (1H, m), 3.66 (2H, d), 3.10 (6H, s), 2.70-2.60 (2h, m), 2.40-2.30 (2H, m), 2.20 (6H, s), 2.00-2.80 (4H, m), 1.85-1.75 (2H, m), 1.70-1.60 (2H, m), 1.65-1.45 (2H, m)。
【０３２７】
実施例２０
７−シクロペンチル−２−(４−ヒドロキシ−３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−[１,３']ビピリジニル−６'−イルアミノ)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸 ジメチルアミド
【化１３２】
0005560496.tif 000136
２−クロロ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸 ジメチルアミド(２９０mg, ０.９３９mmol)および４−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−[１,３']ビピリジニル−６'−イルアミン(３３６mg, １.０９mmol)から、ブッフバルト法Ｂを行って、続いて２８mlのＴＨＦ中の７mlのＴＢＡＦを用いて脱保護し、７−シクロペンチル−２−(４−ジメチルアミノ−３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−[１,３']ビピリジニル−６'−イルアミノ)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸 ジメチルアミドを得る(１１０mg, ６１％)。
MS(ESI) m/z 450.3 (M+H)+。
【０３２８】
実施例３５
７−シクロペンチル−２−[４−(２−ヒドロキシ−エチル)−３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−[１,３']ビピリジニル−６'−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸 ジメチルアミド
【化１３３】
0005560496.tif 000137
ブッフバルト法Ｂを行って、２−クロロ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸 ジメチルアミド(１００mg, ０.３４mmol)および２−(６'−アミノ−３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−[１,３']ビピリジニル−４−イル)−エタノール(９０mg, ０.３８mmol)から、７−シクロペンチル−２−[４−(２−ヒドロキシ−エチル)−３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−[１,３']ビピリジニル−６'−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸 ジメチルアミドを得る(８０mg, ９３％)。
MS(ESI) m/z 478.3 (M+H)+。
【０３２９】
実施例５２
７−シクロペンチル−２−(１',２',３',４',５',６'−ヘキサヒドロ−[３,４']ビピリジニル−６−イルアミノ)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸 ジメチルアミド
【化１３４】
0005560496.tif 000138
２−クロロ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸 ジメチルアミド(３００mg, １.０３mmol)および６−アミノ−３',４',５',６'−テトラヒドロ−２'Ｈ−[３,４']ビピリジニル−１'−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(３１３mg, １.１３mmol)から、ブッフバルト法Ｂを行って、続いて一般的手順Ａを用いて脱保護し、７−シクロペンチル−２−(１',２',３',４',５',６'−ヘキサヒドロ−[３,４']ビピリジニル−６−イルアミノ)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸 ジメチルアミドを得る(２１２mg, ４８％)。
MS(ESI) m/z 434.3 (M+H)+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 9.54 (1H, s), 8.80 (1H, s), 8.29 (1H, d), 8.17 (1H, s), 7.62 (1H, d), 6.63 (1H, s), 4.83 (1H, m), 3.38-3.30 (3H, m), 3.06 (6H, s), 3.05-2.95 (1H, m), 2.88-2.80 (1H, m), 2.48-2.40 (4H, m), 2.04-1.95 (4H, m), 1.83-1.70 (2H, m), 1.70-1.64 (2H, m)。
【０３３０】
実施例８０
７−シクロペンチル−２−(１'−イソプロピル−１',２',３',４',５',６'−ヘキサヒドロ−[３,４']ビピリジニル−６−イルアミノ)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸 ジメチルアミド
【化１３５】
0005560496.tif 000139
ジクロロメタン／アセトン中の、７−シクロペンチル−２−(１',２',３',４',５',６'−ヘキサヒドロ−[３,４']ビピリジニル−６−イルアミノ)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸 ジメチルアミド(１００mg, ０.２３mmol)の懸濁液に、ＮａＢＨ(ＯＡｃ)３(４８８mg, ２.３mmol)を加え、続いて３滴の氷酢酸を加える。反応が完了した後、濃縮する。１００mlのＨ２Ｏで希釈し、５０％  ＮａＯＨ溶液(２ml)を滴下して、ｐＨ  １２まで塩基性にする。ジクロロメタン(３×１００ml)で抽出し、濃縮し、７−シクロペンチル−２−(１'−イソプロピル−１',２',３',４',５',６'−ヘキサヒドロ−[３,４']ビピリジニル−６−イルアミノ)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸 ジメチルアミドを得る(６５mg, ６０％)。
MS(ESI) m/z 476.3 (M+H)+。
【０３３１】
実施例１００
７−シクロペンチル−２−[１'−(２−ヒドロキシ−エチル)−１',２',３',４',５',６'−ヘキサヒドロ−[３,４']ビピリジニル−６−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸 ジメチルアミド
【化１３６】
0005560496.tif 000140
一般的手順Ｄを行って、７−シクロペンチル−２−(１',２',３',４',５',６'−ヘキサヒドロ−[３,４']ビピリジニル−６−イルアミノ)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸 ジメチルアミド(６３mg, ０.１５mmol)および２−ブロモエタノール(９０mg, ０.７２mmol)から、７−シクロペンチル−２−[１'−(２−ヒドロキシ−エチル)−１',２',３',４',５',６'−ヘキサヒドロ−[３,４']ビピリジニル−６−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸 ジメチルアミドを得る(３７mg, ５３％)。
MS(ESI) m/z 478.3 (M+H)+。
【０３３２】
実施例４５
４−[６−(７−シクロペンチル−６−ジメチルカルバモイル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ)−ピリダジン−３−イル]−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１３７】
0005560496.tif 000141
一般的手順Ｄを行って、２−クロロ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸 ジメチルアミド(２００mg, ０.６８mmol)および４−(６−アミノ−ピリダジン−３−イル)−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２１０mg, ０.７５mmol)から、４−[６−(７−シクロペンチル−６−ジメチルカルバモイル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ)−ピリダジン−３−イル]−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得る(１５０mg, ４６％)。
MS(ESI) m/z 536.3 (M+H)+。
【０３３３】
実施例６７
７−シクロペンチル−２−(６−ピペラジン−１−イル−ピリダジン−３−イルアミノ)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸 ジメチルアミド
【化１３８】
0005560496.tif 000142
一般的手順Ａを行って、２−クロロ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸 ジメチルアミド(１５０mg, ０.２８mmol)から、７−シクロペンチル−２−(６−ピペラジン−１−イル−ピリダジン−３−イルアミノ)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸 ジメチルアミドを得た(２mg, ２％)。
MS(ESI) m/z 436.3 (M+H)+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 9.77 (1H, s), 8.76 (1H, s), 8.20 (1H, d), 7.39 (1H, d), 6.60 (1H, s), 5.75 (1H, s), 4.76-4.67 (1H, m), 3.52 (4H, s), 3.05 (6H, s), 2.94 (4H, s), 2.42-2.26 (2H, m), 1.97-1.88 (4H, m), 1.62-1.56 (2H, m)。
【０３３４】
実施例７０
７−シクロペンチル−２−[６−(４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル)−ピリダジン−３−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸 ジメチルアミド
【化１３９】
0005560496.tif 000143
ジクロロメタン／アセトン中の、７−シクロペンチル−２−(１',２',３',４',５',６'−ヘキサヒドロ−[３,４']ビピリジニル−６−イルアミノ)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸 ジメチルアミド(１００mg, ０.２３mmol)の懸濁液に、ＮａＢＨ(ＯＡｃ)３(４８８mg, ２.３mmol)を加え、続いて３滴の氷酢酸を加える。反応が完了した後、濃縮する。１００mlのＨ２Ｏで希釈し、５０％  ＮａＯＨ溶液(２ml)を滴下してｐＨ  １２まで塩基性にする。ジクロロメタン(３×１００ml)で抽出し、濃縮し、７−シクロペンチル−２−[６−(４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル)−ピリダジン−３−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸 ジメチルアミドを得る(７７mg, ７０％)。
MS(ESI) m/z 478.3 (M+H)+。
【０３３５】
実施例３７
７−シクロペンチル−２−{６−[４−(２−ヒドロキシ−エチル)−ピペラジン−１−イル]−ピリダジン−３−イルアミノ}−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸 ジメチルアミド
【化１４０】
0005560496.tif 000144
一般的手順Ｄを行って、７−シクロペンチル−２−(６−ピペラジン−１−イル−ピリダジン−３−イルアミノ)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸 ジメチルアミド(１００mg, ０.２２９mmol)および２−ブロモエタノール(１４３mg, １.１４mmol)から、７−シクロペンチル−２−{６−[４−(２−ヒドロキシ−エチル)−ピペラジン−１−イル]−ピリダジン−３−イルアミノ}−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸 ジメチルアミドを得た(１４mg, １３％)。
MS(ESI) m/z 480.3 (M+H)+。
【０３３６】
実施例４８
７−シクロペンチル−２−(３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−[１,２']ビピラジニル−５'−イルアミノ)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸 ジメチルアミド
【化１４１】
0005560496.tif 000145
２−クロロ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸 ジメチルアミド(１００mg, ０.３４２mmol)および５'−アミノ−２,３,５,６−テトラヒドロ−[１,２']ビピラジニル−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１１４mg, ０.４０８mmol)から、ブッフバルト法Ｂを行って、続いて一般的手順Ａを用いて脱保護し、７−シクロペンチル−２−(３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−[１,２']ビピラジニル−５'−イルアミノ)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸 ジメチルアミドを得る(８２mg, ４５％)。
MS(ESI) m/z 436.3 (M+H)+。
【０３３７】
実施例１５
７−シクロペンチル−２−[４−(２−ヒドロキシ−エチル)−３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−[１,２']ビピラジニル−５'−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸 ジメチルアミド
【化１４２】
0005560496.tif 000146
一般的手順Ｄを行って、７−シクロペンチル−２−(３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−[１,２']ビピラジニル−５'−イルアミノ)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸 ジメチルアミド(５０mg, ０.１１４mmol)および２−ブロモエタノール(２５mg, ０.２０mmol)から、７−シクロペンチル−２−[４−(２−ヒドロキシ−エチル)−３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−[１,２']ビピラジニル−５'−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸 ジメチルアミドを得る(３０mg, ５４％)。
MS(ESI) m/z 480.6 (M+H)+。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 9.19 (1H, s), 8.61 (1H, s), 7.76 (1H, s), 7.48 (1H, s), 7.19 (1H, s), 6.36 (1H, s), 4.80-4.68 (1H, m), 3.66-3.57 (2h, s), 3.54 (6H, s), 2.65 (3H, s), 2.59 (2h, s), 2.56-2.40 (2H, m), 2.03-1.93 (3h, m), 1.68-1.56 (4H, m)。
【０３３８】
実施例４０
７−(４−ヒドロキシ−４−メチル−シクロヘキシル)−２−(ピリジン−２−イルアミノ)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸 ジメチルアミド
【化１４３】
0005560496.tif 000147
ＴＨＦ中の７−(４−オキソ−シクロヘキシル)−２−(ピリジン−２−イルアミノ)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸 ジメチルアミド(２５mg, ０.０６６mmol)の溶液に、２０滴のＭｅＭｇＩを加える。反応が完了した後、２５mlの水を加え、次いで３０mlの水性重炭酸ナトリウムを加える。ジクロロメタン(３×５０ml)で抽出し、濃縮し、ジアステレオマー混合物を得る。分取ＨＰＬＣを行い、７−(４−ヒドロキシ−４−メチル−シクロヘキシル)−２−(ピリジン−２−イルアミノ)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸 ジメチルアミドを得る(２mg, ４％)。
MS(ESI) m/z 395.3 (M+H)+。
【０３３９】
実施例５８
７−シクロペンチル−２−(５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸 メチルアミド
【化１４４】
0005560496.tif 000148
ブッフバルト法Ｂを行って、２−クロロ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸 メチルアミド(５００mg, １.８０mmol)および４−(６−アミノ−ピリジン−３−イル)−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(５５０mg, １.９８mmol)から、７−シクロペンチル−２−(５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸 メチルアミドを得た(５８０mg, ７７％)。
MS(ESI) m/z 421.2 (M+H)+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.72 (1H, s), 8.38 (1H, d), 8.02 (1H, s), 7.77 (1H, s), 7.36 (1H, dd), 6.67 (1H, s), 6.16-6.10 (1H, m), 5.50-5.48 (1H, m), 3.15 (3H, d), 3.03 (2H,d), 2.68-2.58 (2H, m), 2.14-2.05 (4H, m), 1.80-1.61 (8H, m)。
【０３４０】
実施例５１
７−シクロペンチル−２−[５−(４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸 メチルアミド
【化１４５】
0005560496.tif 000149
アセトン中の２−クロロ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸 メチルアミド(５００mg, １.２０mmol)の懸濁液に、ＮａＢＨ(ＯＡｃ)３(２.５ｇ, １２mmol)を加え、続いて１５滴の氷酢酸を加える。反応が完了した後、濃縮する。２５０mlのＨ２Ｏで希釈し、５０％  ＮａＯＨ溶液を滴下して、ｐＨ  １２まで塩基性にする。ジクロロメタン(３×２５０ml)で抽出し、濃縮し、７−シクロペンチル−２−[５−(４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸 メチルアミドを得る(２７７mg, ５０％)。
MS(ESI) m/z 463.4 (M+H)+。
【０３４１】
実施例１１
(７−シクロペンチル−６−オキサゾール−５−イル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イル)−(５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イル)−アミン
【化１４６】
0005560496.tif 000150
２−クロロ−７−シクロペンチル−６−オキサゾール−５−イル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン(７０mg, ０.２４mmol)および４−(６−アミノ−ピリジン−３−イル)−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(７４mg, ０.２７mmol)から、ブッフバルト法Ｂを行って、続いて一般的手順Ａを用いて脱保護し、(７−シクロペンチル−６−オキサゾール−５−イル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イル)−(５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イル)−アミンを得る(２５mg, ２４％)。
MS(ESI) m/z 431.2 (M+H)+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 9.33 (1H, s), 8.78 (1H, s), 8.59 (1H, s), 8.13 (1H, d), 7.98 (1H, d), 7.61 (1H, s), 7.40 (1H, dd), 6.78 (1H, s), 4.70-4.77 (1H, m), 3.04-3.01 (4H, m), 2.86-2.84 (4H, m), 2.03-2.01 (6H, m), 1.68-1.67 (2H)。
【０３４２】
実施例１８
(７−シクロペンチル−６−オキサゾール−５−イル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イル)−(５−ピペラジン−１−イルメチル−ピリジン−２−イル)−アミン
【化１４７】
0005560496.tif 000151
２−クロロ−７−シクロペンチル−６−オキサゾール−５−イル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン(１００mg, ０.３４６mmol)および４−(６−アミノ−ピリジン−３−イルメチル)−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１０６mg, ０.３６３mmol)から、ブッフバルト法Ｂを行って、続いて一般的手順Ａを用いて脱保護し、(７−シクロペンチル−６−オキサゾール−５−イル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イル)−(５−ピペラジン−１−イルメチル−ピリジン−２−イル)−アミンを得る(２３mg, １５％)。
MS(ESI) m/z 445.2 (M+H)+。
【０３４３】
実施例１０９
７−シクロペンチル−２−[５−(２−オキソピペラジン−１−イル)ピリジン−２−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸 ジメチルアミド
【化１４８】
0005560496.tif 000152
【０３４４】
【化１４９】
0005560496.tif 000153
ジオキサン(５.５ml)中の、５−ブロモ−２−ニトロピリジン(２００mg, １mmol)、１−Ｂｏｃ−３−オキソピペラジン(２４０mg, １.２mmol)、Xantphos(４３mg, ０.０７５mmol)、炭酸セシウム(３２６mg, １mmol)、酢酸パラジウム(II)(１１mg, ０.０４９mmol)の混合物を、Personal Chemistry マイクロ波装置中で、１２０℃で０.５時間加熱する。ＴＬＣおよびＬＣＭＳ分析により、反応の完了が示された。反応混合物をセライトで濾過し、真空で蒸発させ、残渣を水と酢酸エチルの層間に分配する。有機層を塩水で洗浄し、乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、真空で蒸発させる。シリカのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し(酢酸エチル)、４−(６−ニトロピリジン−３−イル)−３−オキソピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを薄褐色の固体として得る(２４８mg, ７７％)。
MS (ESI) m/z 323 [M+H+]。
【０３４５】
【化１５０】
0005560496.tif 000154
実施例Ｂに記載された手順を繰り返すことによって、４−(６−ニトロピリジン−３−イル)−３−オキソピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２４０mg, ０.７４mmol)から、４−(６−アミノピリジン−３−イル)−３−オキソピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得る(２２５mg)。
MS (ESI) m/z 293 [M+H]+。
【０３４６】
ジオキシン(４ml)中の、２−クロロ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸 ジメチルアミド(２２５mg, ０.７７mmol)、４−(６−アミノピリジン−３−イル)−３−オキソピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２０４mg, ０.６９mmol)、ＢＩＮＡＰ(２４mg, ０.０３８mmol)、酢酸パラジウム(II)(６mg, ０.０２７mmol)および炭酸セシウム(３４０mg, １.０５mmol)の混合物に、窒素を吹き付け、１００℃で一夜加熱する。さらなる酢酸パラジウム(II)(６mg, ０.０２７mmol)およびＢＩＮＡＰ(２４mg, ０.０３８mmol)を加え、１１０℃で２時間加熱を続け、その時点で、ＬＣＭＳおよびＴＬＣ分析により反応の完了が示された。溶媒を真空で除去し、残渣を、超音波浴中で超音波処理しながら水中で撹拌する。懸濁液を濾過し、フィルターケーキをヘプタンで洗浄する。真空で乾燥し、４−[６−(７−シクロペンチル−６−ジメチルカルバモイル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを黄褐色の固体として得る(３５０mg, ８３％)。
MS (ESI) m/z = 549 [M+H]+。
【０３４７】
一般的手順Ａを行って、４−[６−(７−シクロペンチル−６−ジメチルカルバモイル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから、７−シクロペンチル−２−[５−(２−オキソピペラジン−１−イル)ピリジン−２−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸 ジメチルアミドを得る(１０mg, ３.５％)。
MS (ESI) m/z = 448 [M+H]+。
【０３４８】
実施例１１０
７−シクロペンチル−２−(５−モルホリン−４−イル−ピリジン−２−イルアミノ)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸 ジメチルアミド
【化１５１】
0005560496.tif 000155
ジオキサン(２０ml)中の、５−モルホリン−４−イル−ピリジン−２−イルアミン(０.６１ｇ, ３.４mmol；実施例Ａおよび実施例Ｂに記載された方法と同様の方法を用いて製造)、２−クロロ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸 ジメチルアミド(１.００ｇ, ３.４mmol)、ＢＩＮＡＰ(１０６mg, ０.１７mmol)、酢酸パラジウム(II)(３８mg, ０.１７mmol)および炭酸セシウム(１.６ｇ, ４.９mmol)の混合物を、１１０℃で６時間加熱する。室温まで冷却した後、ヘプタン(３０ml)を加え、混合物を１時間撹拌する。得られた懸濁液を濾過し、フィルターケーキを激しく撹拌しながら水に懸濁する。得られた懸濁液を再度濾過し、フィルターケーキを、水で、次いでジエチルエーテルで洗浄した後、真空で乾燥し、７−シクロペンチル−２−(５−モルホリン−４−イル−ピリジン−２−イルアミノ)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸 ジメチルアミドを、黄褐色の固体として得る(１.３０ｇ, ８８％)。
MS (ESI) m/z = 436.1 [M+H]+。
【０３４９】
下記の表１および２の化合物は、実験の章で例示された合成経路を用いて合成され得る化合物の例である。全ての化合物の合成が示されていないが、当業者は、示された合成経路を用いて、各化合物を合成することが可能である。
【０３５０】
表１
【表４】
0005560496.tif 000156
【０３５１】
【表５】
0005560496.tif 000157
【０３５２】
【表６】
0005560496.tif 000158
【０３５３】
【表７】
0005560496.tif 000159
【０３５４】
【表８】
0005560496.tif 000160
【０３５５】
【表９】
0005560496.tif 000161
【０３５６】
【表１０】
0005560496.tif 000162
【０３５７】
【表１１】
0005560496.tif 000163
【０３５８】
【表１２】
0005560496.tif 000164
【０３５９】
【表１３】
0005560496.tif 000165
【０３６０】
【表１４】
0005560496.tif 000166
【０３６１】
【表１５】
0005560496.tif 000167
【０３６２】
【表１６】
0005560496.tif 000168
【０３６３】
【表１７】
0005560496.tif 000169
【０３６４】
【表１８】
0005560496.tif 000170
【０３６５】
【表１９】
0005560496.tif 000171
【０３６６】
【表２０】
0005560496.tif 000172
【０３６７】
【表２１】
0005560496.tif 000173
【０３６８】
【表２２】
0005560496.tif 000174
【０３６９】
【表２３】
0005560496.tif 000175
【０３７０】
【表２４】
0005560496.tif 000176
【０３７１】
【表２５】
0005560496.tif 000177
【０３７２】
【表２６】
0005560496.tif 000178
【０３７３】
【表２７】
0005560496.tif 000179
【０３７４】
【表２８】
0005560496.tif 000180
【０３７５】
【表２９】
0005560496.tif 000181
【０３７６】
【表３０】
0005560496.tif 000182
【０３７７】
【表３１】
0005560496.tif 000183
【０３７８】
【表３２】
0005560496.tif 000184
【０３７９】
【表３３】
0005560496.tif 000185
【０３８０】
【表３４】
0005560496.tif 000186
【０３８１】
【表３５】
0005560496.tif 000187
【０３８２】
【表３６】
0005560496.tif 000188
【０３８３】
【表３７】
0005560496.tif 000189
【０３８４】
【表３８】
0005560496.tif 000190
【０３８５】
【表３９】
0005560496.tif 000191
【０３８６】
【表４０】
0005560496.tif 000192
【０３８７】
【表４１】
0005560496.tif 000193
【０３８８】
【表４２】
0005560496.tif 000194
【０３８９】
【表４３】
0005560496.tif 000195
【０３９０】
【表４４】
0005560496.tif 000196
【０３９１】
【表４５】
0005560496.tif 000197
【０３９２】
【表４６】
0005560496.tif 000198
【０３９３】
【表４７】
0005560496.tif 000199
【０３９４】
【表４８】
0005560496.tif 000200
【０３９５】
【表４９】
0005560496.tif 000201
【０３９６】
【表５０】
0005560496.tif 000202
【０３９７】
【表５１】
0005560496.tif 000203
【０３９８】
【表５２】
0005560496.tif 000204
【０３９９】
【表５３】
0005560496.tif 000205
【０４００】
【表５４】
0005560496.tif 000206
【０４０１】
【表５５】
0005560496.tif 000207
【０４０２】
【表５６】
0005560496.tif 000208
【０４０３】
生物学的活性
ＣＤＫ４／サイクリンＤ１酵素活性アッセイ
ＣＤＫ４／サイクリンＤ１キナーゼ活性測定のために、３８４ウェルマイクロタイター Lance ＴＲ−ＦＲＥＴ(時間分解蛍光エネルギー転移)エンドポイントアッセイを用いた。小分子阻害剤のＩＣ５０決定に、同じアッセイを用いた。一般的に、キナーゼ反応は、３０μｌの容積で、２μｌの化合物(ＤＭＳＯ中２０％)、１８μｌのアッセイ緩衝液(５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ(pH 7.5)、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２ｍＭ  ＭｎＣｌ２、１ｍＭ  ＤＴＴ、０.０５％  ＢＳＡ、０.０２％  Tween-20)中のＣＤＫ４／サイクリンＤ１、１０μｌのｐＲｂ１５２およびＡＴＰの混合物を含む反応溶液中で行った。最終反応混合物は、０.００５〜１０μＭの様々な濃度の化合物(阻害剤)、２％  ＤＭＳＯ、０.３ｎＭ  ＣＤＫ４／サイクリンＤ１、１７５ｎＭ  ｐＲｂ１５２および３μＭ  ＡＴＰ(Amersham Pharmacia, カタログ番号27-2056-01)を含む。全ての反応を、室温で、３８４ウェル白色平底 OptiPlates (Perkin Elmer, カタログ番号6007290)中で６０分間行い、次いで１０μｌの１２０ｍＭ  ＥＤＴＡを添加することによってクエンチした。検出緩衝液(５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ(pH 7.5)、３０ｍＭ  ＥＤＴＡ、０.１％  Triton x-100、０.０５％  ＢＳＡ)、７０ng/ml  抗ホスホ−ｐＲｂ(Ｓ７８０)(Cell Signaling Technology, カタログ番号9307S)、１ｎＭ  Lance Eu-W1024−ウサギ抗ＩｇＧ(Perkin Elmer, カタログ番号AD0082)および２０ｎＭ  SureLight(商標) アロフィコシアニン−ストレプトアビジン(Perkin Elmer, カタログ番号CR130-100)を含む４０μｌの検出溶液を添加することによって、シグナルを捕捉した。得られた溶液を室温で２時間インキュベートした後、Evision Multilabel Reader (Perkin Elmer, Envision 2102-0010)で測定した。注：ＩＣ５０＜０.００５ｎＭまたはＩＣ５０＞１０μＭは、真のＩＣ５０が検出範囲外であることを示す。
【０４０４】
酵素活性アッセイで用いられるＣＤｋ４／サイクリンＤ１組み換えタンパク質を、Ｓｆ２１細胞中で、ｐＤＥＳＴ１０−ＣＤＫ４(Ｎ末端Ｈｉｓ６)およびｐＦａｓｔＢａｃＤｕａｌ−ＧＳＴ−ｈサイクリンＤ１ウイルスを共発現することによって調製した。過剰発現したタンパク質を、Ｎｉ−ＮＴＡ親和性プルダウンにより精製し、サイズ分類ＨＰＬＣにより純度を＞８０％とする。
【０４０５】
ＣＤＫ１／サイクリンＢ酵素活性アッセイ
３８４ウェルマイクロタイター IMAP-FP(商標) (Molecular Devices Trade Mark Technology)エンドポイントアッセイを、ＣＤＫ１／サイクリンＢキナーゼ活性測定に用いた。小分子阻害剤のＩＣ５０決定に、同じアッセイを用いた。一般的に、キナーゼ反応は、２０μｌの容積で、２μｌの化合物(ＤＭＳＯ中２０％)、８μｌの１×反応緩衝液(Molecular Devices, カタログ番号R8139)中のＣＤＫ１／サイクリンＢ、１０μｌの１ｍＭ  ＤＴＴを新しく加えた１×反応緩衝液中Tamra Histone-H1 ペプチド(Molecular Devices, カタログ番号R7384)およびＡＴＰ(Amersham Pharmacia, カタログ番号27-2056-01)の基質混合物を含む反応溶液中で行った。最終反応混合物は、０.００５〜１０μＭに変化する濃度の化合物(阻害剤)、２％  ＤＭＳＯ、０.２５ｎＭ  ＣＤＫ１／サイクリンＢ、１００ｎＭ  Tamra Histone-H1 ペプチドおよび２０μＭ  ＡＴＰを含む。
【０４０６】
全ての反応を、室温で、黒色３８４ウェル平底 Costar プレート(Corning, カタログ番号3710)中で、１２０分間行い、次いで６０μｌの４００倍希釈１×Progressive 結合緩衝液Ａ(Molecular Devices, カタログ番号R8139)を添加することによってクエンチした。室温で２時間インキュベートした後、蛍光偏光シグナルを、Evision Multilabel Reader (Perkin Elmer, Envision 2102-0010)で測定した。注：ＩＣ５０＜０.００５ｎＭまたはＩＣ５０＞１０μＭは、真のＩＣ５０が検出範囲外であることを示す。
【０４０７】
ＣＤＫ２／サイクリンＡ酵素活性アッセイ
０.２５ｎＭ  ＣＤＫ１／サイクリンＢを０.３ｎＭ  ＣＤＫ２／サイクリンＡと置き換える以外ＣＤＫ１／サイクリンＢについてのアッセイと同一の条件下でアッセイを行った。アッセイの結果を表２に要約する。
【０４０８】
表２
【表５７】
0005560496.tif 000209
【０４０９】
【表５８】
0005560496.tif 000210
【０４１０】
【表５９】
0005560496.tif 000211
記号
０.１より大きく、１.０以下である＝*
０.０１より大きく０.１以下である＝**
０.００１より大きく０.０１以下である＝***