(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
スルホンアミドＩ：
【化１】
0005555426.tif 000033
［式中、可変要素はそれぞれ下記で定義の通りであり：
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシまたはＣ１〜Ｃ６−ハロアルコキシであり；
Ｒ５’およびＲ６’はそれぞれ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルである。］の製造方法であって、Ｂ当量の塩基としてのアルカリ金属またはアルカリ土類金属水酸化物の影響下に、ｍ−ニトロベンゾイルクロライドＩＩ：
【化２】
0005555426.tif 000034
［式中、可変要素Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ、上記で定義の通りである。］を、アミノスルホンＩＩＩ：
【化３】
0005555426.tif 000035
［可変要素Ｒ５’およびＲ６’はそれぞれ、上記で定義の通りである。］と反応させることによるものであり、段階ａ）では、アミノスルホンＩＩＩをＢ１当量のアルカリ金属またはアルカリ土類金属水酸化物と反応させ、段階ｂ）では、段階ａ）から得られた反応混合物をｍ−ニトロベンゾイルクロライドＩＩおよびＢ２当量のアルカリ金属またはアルカリ土類金属水酸化物と反応させ；
Ｂは、アミノスルホンＩＩＩに対して１．５〜３当量のアルカリ金属またはアルカリ土類金属水酸化物であり；
Ｂ１は、Ｂの部分量であって、アミノスルホンＩＩＩに対して０．１〜１．３当量の範囲のアルカリ金属またはアルカリ土類金属水酸化物であり；
Ｂ２は、Ｂの部分量であって、ＢとＢ１との差である前記方法。
【請求項２】
Ｂが、アミノスルホンＩＩＩに対して１．８〜２．５当量のアルカリ金属またはアルカリ土類金属水酸化物である請求項１に記載のスルホンアミドＩの製造方法。
【請求項３】
段階ａ）で、アミノスルホンを最初の投入物として不活性溶媒中に入れ、次にＢ１当量のアルカリ金属またはアルカリ土類金属水酸化物を加える請求項１または２に記載のスルホンアミドＩの製造方法。
【請求項４】
Ｂ１が、アミノスルホンＩＩＩに対して０．１〜１当量のアルカリ金属またはアルカリ土類金属水酸化物である請求項１〜３のいずれか１項に記載のスルホンアミドＩの製造方法。
【請求項５】
段階ｂ）で、ｍ−ニトロベンゾイルクロライドＩＩおよびＢ２当量のアルカリ金属またはアルカリ土類金属水酸化物を、段階ａ）から得られた反応混合物に同時に加える請求項１〜４のいずれか１項に記載のスルホンアミドＩの製造方法。
【請求項６】
反応を水系多相系で行う請求項１〜５のいずれか１項に記載のスルホンアミドＩの製造方法。
【請求項７】
前記ｍ−ニトロベンゾイルクロライドＩＩを、
・ｍ−ニトロ安息香酸ＶＩＩ：
【化４】
0005555426.tif 000036
（式中、可変要素はそれぞれ下記で定義の通りであり：
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシまたはＣ１〜Ｃ６−ハロアルコキシである）を、塩素化剤ＶＩＩＩと反応させることで；または
・対応するベンゾトリクロライドＸ：
【化５】
0005555426.tif 000037
（式中、可変要素はそれぞれ下記で定義の通りであり：
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシまたはＣ１〜Ｃ６−ハロアルコキシである）を、触媒存在下または弱酸性媒体中で加水分解することで；または
・触媒の存在下に、対応するベンゾトリクロライドＸをｍ−ニトロ安息香酸ＶＩＩと反応させることで製造する、請求項１〜６のいずれか１項に記載のスルホンアミドＩの製造方法。
【請求項８】
ｍ−ニトロベンゾイルクロライドＩＩを、ｍ−ニトロ安息香酸ＶＩＩ：
【化６】
0005555426.tif 000038
（可変要素はそれぞれ下記で定義の通りであり：
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシまたはＣ１〜Ｃ６−ハロアルコキシである）を塩素化剤ＶＩＩＩと反応させることで製造する、請求項１〜６のいずれか１項に記載のスルホンアミドＩの製造方法。
【請求項９】
ｍ−ニトロベンゾイルクロライドＩＩを、対応するベンゾトリクロライドＸ：
【化７】
0005555426.tif 000039
（式中、可変要素はそれぞれ下記で定義の通りであり：
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシまたはＣ１〜Ｃ６−ハロアルコキシである）を、触媒存在下または弱酸性媒体中で加水分解することで製造する、請求項１〜６のいずれか１項に記載のスルホンアミドＩの製造方法。
【請求項１０】
ｍ−ニトロベンゾイルクロライドＩＩを、対応するベンゾトリクロライドＸ：
【化８】
0005555426.tif 000040
（式中、可変要素はそれぞれ下記で定義の通りであり：
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシまたはＣ１〜Ｃ６−ハロアルコキシである）をｍ−ニトロ安息香酸ＶＩＩ：
【化９】
0005555426.tif 000041
（式中、可変要素はそれぞれ下記で定義の通りであり：
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシまたはＣ１〜Ｃ６−ハロアルコキシである）と触媒存在下に反応させることで製造する請求項１〜６のいずれか１項に記載のスルホンアミドＩの製造方法。
【請求項１１】
フッ素化ｍ−ニトロベンゾイルクロライドＩＩＡ：
【化１０】
0005555426.tif 000042
（式中、可変要素はそれぞれ下記で定義の通りであり：
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシまたはＣ１〜Ｃ６−ハロアルコキシであり；
Ｒ１〜Ｒ４基の少なくとも一つがフッ素である）を、
フッ素化ｍ−ニトロ安息香酸ＶＩＩＡ：
【化１１】
0005555426.tif 000043
（式中、可変要素はそれぞれ下記で定義の通りであり：
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシまたはＣ１〜Ｃ６−ハロアルコキシであり；
Ｒ１〜Ｒ４基の少なくとも一つがフッ素である）と塩素化剤ＶＩＩＩとを反応させることで製造する方法であって、
反応を、触媒量のホスフィン誘導体ＩＸ：
【化１２】
0005555426.tif 000044
（式中、可変要素はそれぞれ下記で定義の通りであり：
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃはそれぞれ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルによって置換されていても良いＣ１〜Ｃ６−アルキルまたはフェニルであり；
Ｘは、酸素または２個の単結合塩素原子であり；
ｎは０または１である）の存在下に行う前記方法。
【請求項１２】
Ｒ１が水素であり；
Ｒ２が水素またはハロゲンであり；
Ｒ３が水素であり；
Ｒ４が水素またはハロゲンであり；
Ｒ２およびＲ４基の少なくとも一つがフッ素である請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
塩素化剤ＶＩＩＩが、オキサリルクロライド、三塩化リン、五塩化リン、塩化チオニルおよびオキシ塩化リン（ＰＯＣｌ３）の群から選択される請求項１１または１２に記載の方法。
【請求項１４】
塩素化剤ＶＩＩＩのフッ素化ｍ−ニトロ安息香酸ＩＩに対する比率が１．５〜１である請求項１１〜１３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５】
ホスフィン誘導体ＩＸが、トリフェニルホスフィン、トリフェニルホスフィンオキサイドおよびトリ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）ホスフィンオキサイドの群から選択される請求項１１〜１４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１６】
反応をさらに、ルイス酸存在下に行う請求項１１〜１５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１７】
ルイス酸が、ホウ酸、ホウ酸トリＣ１〜Ｃ４−アルキルまたは環状ホウ酸エステルの群から選択される請求項１１〜１６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１８】
基Ｒ１〜Ｒ４の少なくとも一つがフッ素であり；
ｍ−ニトロベンゾイルクロライドＩＩが、請求項１１〜１７のいずれか１項に従って製造されたフッ素化ｍ−ニトロベンゾイルクロライドＩＩＡである請求項１に記載のスルホンアミドＩの製造方法。
【請求項１９】
Ｒ１が水素であり；
Ｒ２が水素またはハロゲンであり；
Ｒ３が水素であり；
Ｒ４が水素またはハロゲンであり；
Ｒ２およびＲ４基の少なくとも一つがフッ素である請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
フッ素化ｍ−ニトロベンゾイルクロライドＩＩＡ：
【化１３】
0005555426.tif 000045
（式中、可変要素はそれぞれ下記で定義の通りであり：
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシまたはＣ１〜Ｃ６−ハロアルコキシであり；
基Ｒ１〜Ｒ４の少なくとも一つがフッ素である）を、
フッ素化ｍ−ニトロベンゾトリクロライドＸＡ：
【化１４】
0005555426.tif 000046
（式中、可変要素Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ上記で定義の通りである）を加水分解することで製造する方法であって、
反応を、触媒存在下または弱酸性媒体中、８０℃より低い温度で行う前記方法。
【請求項２１】
加水分解を、無溶媒で溶融状態で行う請求項２０に記載のフッ素化ｍ−ニトロベンゾイルクロライドＩＩＡの製造方法。
【請求項２２】
スルホンアミドＩを還元することで行うアニリン誘導体ＶＩ：
【化１５】
0005555426.tif 000047
（式中、可変要素はそれぞれ下記で定義の通りであり：
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシまたはＣ１〜Ｃ６−ハロアルコキシであり；
Ｒ５およびＲ６は、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルである）の製造方法であって、
スルホンアミドＩが請求項１〜１０のいずれか１項に従って製造されたものである前記方法。
【請求項２３】
還元が、触媒量の遷移金属触媒の存在下に水素で行われる請求項２２に記載のアニリン誘導体ＶＩの製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、スルホンアミドＩ
【化１】
0005555426.tif 000002
【０００２】
［式中、可変要素はそれぞれ下記で定義の通りであり：
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシまたはＣ１〜Ｃ６−ハロアルコキシであり；
Ｒ５およびＲ６は水素、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ６−アルケニル、Ｃ３〜Ｃ６−アルキニル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルケニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、フェニルまたはベンジルである。］の製造方法に関するものである。
【背景技術】
【０００３】
先行技術において、例えば（特許文献１）には、適切な場合にカップリング試薬の存在下で安息香酸誘導体をスルファミドと反応させることによる複素環置換フェニルスルファモイルカルボキサミドの製造方法が記載されている。
【０００４】
さらに、例えば（特許文献２）から、最初にスルホン酸ジアミドおよび塩基を導入し、次に安息香酸誘導体を加えることで、塩基の影響下に、対応する安息香酸誘導体をスルホン酸ジアミドと反応させることによって、Ｎ−アロイルスルホンアミドを製造可能であることが知られている。
【特許文献１】国際公開第０１／８３４５９号パンフレット
【特許文献２】国際公開第０４／３９７６８号パンフレット
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
そこで本発明の目的は、第１に副生成物の生成を顕著に低減し、同時に貴重な生成物の高収率および高純度を達成することができる、簡単で、経済的に採算が合い、実行可能なスルホンアミドＩの製造方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは、驚くべきことに、ｍ−ニトロベンゾイルクロライドＩＩをアミノスルホンＩＩＩと、アミノスルホンＩＩＩに基づいて１．５〜３当量の塩基ＩＶの影響下に反応させる方法であって、段階ａ）で、アミノスルホンＩＩＩを０．１〜１．３当量の塩基ＩＶと反応させる段階ならびに段階ｂ）で、段階ａ）から得られた反応混合物をｍ−ニトロベンゾイルクロライドＩＩおよび残りの塩基ＩＶと反応させる段階を有する方法によって、前記目的が達成されることを見出した。
【０００７】
従って本発明は、スルホンアミドＩ：
【化２】
0005555426.tif 000003
【０００８】
［式中、可変要素はそれぞれ下記で定義の通りであり：
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシまたはＣ１〜Ｃ６−ハロアルコキシであり；
Ｒ５およびＲ６はそれぞれ、水素、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ６−アルケニル、Ｃ３〜Ｃ６−アルキニル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルケニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、フェニルまたはベンジルである。］の製造方法であって、Ｂ当量の塩基ＩＶの影響下に、ｍ−ニトロベンゾイルクロライドＩＩ：
【化３】
0005555426.tif 000004
【０００９】
［式中、可変要素Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ、上記で定義の通りである。］を、アミノスルホンＩＩＩ：
【化４】
0005555426.tif 000005
【００１０】
［可変要素Ｒ５およびＲ６はそれぞれ、上記で定義の通りである。］と反応させることによるものであり、段階ａ）では、アミノスルホンＩＩＩをＢ１当量の塩基ＩＶと反応させ、段階ｂ）では、段階ａ）から得られた反応混合物をｍ−ニトロベンゾイルクロライドＩＩおよびＢ２当量の塩基ＩＶと反応させ；
Ｂは、アミノスルホンＩＩＩに対して１．５〜３当量の塩基ＩＶであり；
Ｂ１は、Ｂの部分量であって、アミノスルホンＩＩＩに対して０．１〜１．３当量の範囲の塩基ＩＶであり；
Ｂ２は、Ｂの部分量であって、ＢとＢ１との差である方法に関するものである。
【００１１】
置換パターンに応じて、本発明による方法によって製造されるスルホンアミドＩは、１以上のキラリティ中心を有する場合があり、その際にはエナンチオマーもしくはジアステレオマー混合物の形態で存在する。そこで本発明は、純粋なエナンチオマーもしくはジアステレオマー、またはそれらの混合物の製造方法を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
置換基Ｒ１〜Ｒ６およびＲａ、ＲｂおよびＲｃについて具体的に言及されている有機分子部分は、個々の基の構成員の個々のリストについての総称を構成するものである。全ての炭化水素鎖、すなわち全てのアルキル、ハロアルキル、アルコキシおよびハロアルコキシ部分は、直鎖もしくは分岐であることができる。
【００１３】
別段の断りがない限り、ハロゲン化置換基は好ましくは、１〜５個の同一もしくは異なるハロゲン原子を有する。ハロゲンという用語は各場合で、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を表す。
【００１４】
定義の例には下記のものがある。
【００１５】
Ｃ１〜Ｃ４−アルキル：例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、１−メチルエチル、ｎ−ブチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピルおよび１，１−ジメチルエチル；
【００１６】
Ｃ１〜Ｃ６−アルキル：上記で具体的に挙げたＣ１〜Ｃ４−アルキルと、さらには例えば、ｎ−ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ｎ−ヘキシル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、１−エチルブチル、２−エチルブチル、１，１，２−トリメチルプロピル、１−エチル−１−メチルプロピルおよび１−エチル−３−メチルプロピル；
【００１７】
Ｃ１〜Ｃ４−ハロアルキル：フッ素、塩素、臭素および／またはヨウ素によって部分置換もしくは完全置換された上記で具体的に挙げたＣ１〜Ｃ４−アルキル基、すなわち、例えばクロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロフルオロメチル、ジクロロフルオロメチル、クロロジフルオロメチル、２−フルオロエチル、２−クロロエチル、２−ブロモエチル、２−ヨードエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２−クロロ−２−フルオロエチル、２−クロロ−２，２−ジフルオロエチル、２，２−ジクロロ−２−フルオロエチル、２，２，２−トリクロロエチル、ペンタフルオロエチル、２−フルオロプロピル、３−フルオロプロピル、２，２−ジフルオロプロピル、２，３−ジフルオロプロピル、２−クロロプロピル、３−クロロプロピル、２，３−ジクロロ−プロピル、２−ブロモプロピル、３−ブロモプロピル、３，３，３−トリフルオロプロピル、３，３，３−トリクロロプロピル、２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル、ヘプタフルオロプロピル、１−（フルオロメチル）−２−フルオロエチル、１−（クロロメチル）−２−クロロエチル、１−（ブロモメチル）−２−ブロモエチル、４−フルオロブチル、４−クロロブチル、４−ブロモブチルおよびノナフルオロブチル；
【００１８】
Ｃ１〜Ｃ６−ハロアルキル：上記で具体的に挙げたＣ１〜Ｃ４−ハロアルキルと、さらには例えば、５−フルオロペンチル、５−クロロペンチル、５−ブロモペンチル、５−ヨードペンチル、ウンデカフルオロペンチル、６−フルオロヘキシル、６−クロロヘキシル、６−ブロモヘキシル、６−ヨードヘキシルおよびトリデカフルオロヘキシル；
【００１９】
Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル：例えばエテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、１−メチルエテニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、１−メチル−１−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−メチル−２−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、１−メチル−１−ブテニル、２−メチル−１−ブテニル、３−メチル−１−ブテニル、１−メチル−２−ブテニル、２−メチル−２−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−メチル−３−ブテニル、２−メチル−３−ブテニル、３−メチル−３−ブテニル、１，１−ジメチル−２−プロペニル、１，２−ジメチル−１−プロペニル、１，２−ジメチル−２−プロペニル、１−エチル−１−プロペニル、１−エチル−２−プロペニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニル、１−メチル−１−ペンテニル、２−メチル−１−ペンテニル、３−メチル−１−ペンテニル、４−メチル−１−ペンテニル、１−メチル−２−ペンテニル、２−メチル−２−ペンテニル、３−メチル−２−ペンテニル、４−メチル−２−ペンテニル、１−メチル−３−ペンテニル、２−メチル−３−ペンテニル、３−メチル−３−ペンテニル、４−メチル−３−ペンテニル、１−メチル−４−ペンテニル、２−メチル−４−ペンテニル、３−メチル−４−ペンテニル、４−メチル−４−ペンテニル、１，１−ジメチル−２−ブテニル、１，１−ジメチル−３−ブテニル、１，２−ジメチル−１−ブテニル、１，２−ジメチル−２−ブテニル、１，２−ジメチル−３−ブテニル、１，３−ジメチル−１−ブテニル、１，３−ジメチル−２−ブテニル、１，３−ジメチル−３−ブテニル、２，２−ジメチル−３−ブテニル、２，３−ジメチル−１−ブテニル、２，３−ジメチル−２−ブテニル、２，３−ジメチル−３−ブテニル、３，３−ジメチル−１−ブテニル、３，３−ジメチル−２−ブテニル、１−エチル−１−ブテニル、１−エチル−２−ブテニル、１−エチル−３−ブテニル、２−エチル−１−ブテニル、２−エチル−２−ブテニル、２−エチル−３−ブテニル、１，１，２−トリメチル−２−プロペニル、１−エチル−１−メチル−２−プロペニル、１−エチル−２−メチル−１−プロペニルおよび１−エチル−２−メチル−２−プロペニル；
【００２０】
Ｃ２〜Ｃ６−アルキニル：例えばエチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−メチル−２−プロピニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−メチル−２−ブチニル、１−メチル−３−ブチニル、２−メチル−３−ブチニル、３−メチル−１−ブチニル、１，１−ジメチル−２−プロピニル、１−エチル−２−プロピニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、５−ヘキシニル、１−メチル−２−ペンチニル、１−メチル−３−ペンチニル、１−メチル−４−ペンチニル、２−メチル−３−ペンチニル、２−メチル−４−ペンチニル、３−メチル−１−ペンチニル、３−メチル−４−ペンチニル、４−メチル−１−ペンチニル、４−メチル−２−ペンチニル、１，１−ジメチル−２−ブチニル、１，１−ジメチル−３−ブチニル、１，２−ジメチル−３−ブチニル、２，２−ジメチル−３−ブチニル、３，３−ジメチル−１−ブチニル、１−エチル−２−ブチニル、１−エチル−３−ブチニル、２−エチル−３−ブチニルおよび１−エチル−１−メチル−２−プロピニル；
【００２１】
Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル：例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチル；
【００２２】
Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルケニル：例えば１−シクロプロペニル、２−シクロプロペニル、１−シクロブテニル、２−シクロブテニル、１−シクロペンテニル、２−シクロペンテニル、１，３−シクロペンタジエニル、１，４−シクロペンタジエニル、２，４−シクロペンタジエニル、１−シクロヘキセニル、２−シクロヘキセニル、３−シクロヘキセニル、１，３−シクロヘキサジエニル、１，４−シクロヘキサジエニル、２，５−シクロヘキサジエニル；１−シクロヘプテニル、３−シクロヘプテニル、４−シクロヘプテニル、３，５−シクロヘプタジエニル、２，４−シクロヘプタジエニル、１，３−シクロヘプタジエニル、１，３，５−シクロヘプタトリエニル、２，４，６−シクロヘプタトリエニル；
【００２３】
Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ：例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、１−メチルエトキシ、ブトキシ、１−メチルプロポキシ、２−メチルプロポキシおよび１，１−ジメチルエトキシ；
【００２４】
Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ：上記で具体的に挙げたＣ１〜Ｃ４−アルコキシと、さらには例えばペントキシ、１−メチルブトキシ、２−メチルブトキシ、３−メトキシルブトキシ、１，１−ジメチルプロポキシ、１，２−ジメチルプロポキシ、２，２−ジメチルプロポキシ、１−エチルプロポキシ、ヘキソキシ、１−メチルペントキシ、２−メチルペントキシ、３−メチルペントキシ、４−メチルペントキシ、１，１−ジメチルブトキシ，１，２−ジメチルブトキシ、１，３−ジメチルブトキシ、２，２−ジメチルブトキシ、２，３−ジメチルブトキシ、３，３−ジメチルブトキシ、１−エチルブトキシ、２−エチルブトキシ、１，１，２−トリメチルプロポキシ、１，２，２−トリメチルプロポキシ、１−エチル−１−メチルプロポキシおよび１−エチル−２−メチルプロポキシ；
【００２５】
Ｃ１〜Ｃ４−ハロアルコキシ：フッ素、塩素、臭素および／またはヨウ素によって部分置換もしくは完全置換された上記で具体的に挙げたＣ１〜Ｃ４−アルコキシ基、すなわち例えば、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、クロロジフルオロメトキシ、ブロモジフルオロメトキシ、２−フルオロエトキシ、２−クロロエトキシ、２−ブロモメトキシ、２−ヨードエトキシ、２，２−ジフルオロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、２−クロロ−２−フルオロエトキシ、２−クロロ−２，２−ジフルオロエトキシ、２，２−ジクロロ−２−フルオロエトキシ、２，２，２−トリクロロエトキシ、ペンタフルオロエトキシ、２−フルオロプロポキシ、３−フルオロプロポキシ、２−クロロプロポキシ、３−クロロプロポキシ、２−ブロモプロポキシ、３−ブロモプロポキシ、２，２−ジフルオロプロポキシ、２，３−ジフルオロプロポキシ、２，３−ジクロロプロポキシ、３，３，３−トリフルオロプロポキシ、３，３，３−トリクロロプロポキシ、２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロポキシ、ヘプタフルオロプロポキシ、１−（フルオロメチル）−２−フルオロエトキシ、１−（クロロメチル）−２−クロロエトキシ、１−（ブロモメチル）−２−ブロモエトキシ、４−フルオロブトキシ、４−クロロブトキシ、４−ブロモブトキシおよびノナフルオロブトキシ；
【００２６】
Ｃ１〜Ｃ６−ハロアルコキシ：上記で具体的に挙げたＣ１〜Ｃ４−ハロアルコキシと、さらには例えば、５−フルオロペントキシ、５−クロロペントキシ、５−ブロモペントキシ、５−ヨードペントキシ、ウンデカフルオロペントキシ、６−フルオロヘキソキシ、６−クロロヘキソキシ、６−ブロモヘキソキシ、６−ヨードヘキソキシおよびトリデカフルオロヘキソキシ。
【００２７】
本発明による方法の特に好ましい実施形態では、可変要素Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ下記で定義の通りであり、これらの定義は単独ならびに互いに組み合わせて、本発明による方法の特定の実施形態を構成している。
【００２８】
Ｒ１が水素、ハロゲンまたはＣ１〜Ｃ６−アルキル；
好ましくは水素またはハロゲン；
非常に好ましくは水素、フッ素または塩素；
より好ましくは水素である本発明による方法の実施形態が好ましい。
【００２９】
同様に好ましいものは、
Ｒ２が、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルまたはＣ１〜Ｃ６−ハロアルキル；
好ましくは水素またはハロゲン；
非常に好ましくは水素、フッ素または塩素；
より好ましくは水素またはフッ素；
特別に好ましくは水素；
同様に特別に好ましくはフッ素である本発明による方法の実施形態である。
【００３０】
同様に好ましいものは、
Ｒ２が、水素またはハロゲン；
好ましくはハロゲン；
非常に好ましくはフッ素または塩素；
より好ましくはフッ素である本発明による方法の実施形態である。
【００３１】
同様に好ましいものは、
Ｒ３が、水素、ハロゲンまたはＣ１〜Ｃ６−アルキル；
好ましくは水素またはハロゲン；
非常に好ましくは水素、フッ素または塩素；
より好ましくは水素である本発明による方法の実施形態である。
【００３２】
同様に好ましいものは、
Ｒ４が、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルまたはＣ１〜Ｃ６−ハロアルキル；
好ましくは水素、ハロゲンまたはシアノ；
非常に好ましくは水素、フッ素、塩素またはシアノ；
より好ましくは水素、塩素またはシアノ；
特別に好ましくは水素；
同様に特別に好ましくは塩素またはシアノ；
極めて好ましくは塩素である本発明による方法の実施形態である。
【００３３】
同様に好ましいものは、
Ｒ４が、ハロゲンまたはシアノ；
好ましくはハロゲン；
非常に好ましくはフッ素または塩素；
より好ましくは塩素である本発明による方法の実施形態である。
【００３４】
同様に好ましいものは、
Ｒ４が、水素、ハロゲンまたはシアノ；
好ましくは水素またはハロゲン；
非常に好ましくは水素、フッ素または塩素；
より好ましくは水素または塩素である本発明による方法の実施形態である。
【００３５】
同様に好ましいものは、
Ｒ５およびＲ６が独立に、
それぞれ、水素、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルまたはＣ２〜Ｃ６−アルケニル；
好ましくは水素またはＣ１〜Ｃ６−アルキル；
非常に好ましくはＣ１〜Ｃ６−アルキル；
より好ましくはＣ１〜Ｃ４−アルキルである本発明による方法の実施形態である。
【００３６】
同様に好ましいものは、
Ｒ５が、水素またはＣ１〜Ｃ６−アルキル；
好ましくは水素またはＣ１〜Ｃ４−アルキル；
非常に好ましくはＣ１〜Ｃ４−アルキル；
より好ましくはメチルである本発明による方法の実施形態である。
【００３７】
同様に好ましいものは、
Ｒ６が、水素またはＣ１〜Ｃ６−アルキル；
好ましくは水素またはＣ１〜Ｃ４−アルキル；
非常に好ましくはＣ１〜Ｃ４−アルキルである本発明による方法の実施形態である。
【００３８】
本発明による方法の非常に好ましい実施形態において、可変要素Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ、上記で定義の通りであり、特には好ましいものとして示した意味のものであり、基Ｒ１〜Ｒ４のうちの少なくとも一つがフッ素である。
【００３９】
本発明による方法の別の非常に好ましい実施形態において、可変要素Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ下記で定義の通りであり：
Ｒ１は水素であり；
Ｒ２は水素またはハロゲン；
好ましくはハロゲン；
非常に好ましくはフッ素であり；
Ｒ３は水素であり；
Ｒ４は、水素、塩素またはシアノ；
好ましくは塩素またはシアノ；
非常に好ましくは塩素である。
【００４０】
本発明による方法の別の非常に好ましい実施形態において、可変要素Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ下記で定義の通りであり：
Ｒ１は水素であり；
Ｒ２は水素またはハロゲン；
好ましくはハロゲン；
非常に好ましくはフッ素であり；
Ｒ３は水素であり；
Ｒ４は、水素またはハロゲン；
好ましくは水素または塩素；
非常に好ましくは塩素；
同様に非常に好ましくは水素である。
【００４１】
本発明による方法の別の非常に好ましい実施形態において、可変要素Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ下記で定義の通りであり：
Ｒ１は水素であり；
Ｒ２はフッ素であり；
Ｒ３は水素であり；
Ｒ４はハロゲン；
好ましくは塩素である。
【００４２】
本発明による方法の別の非常に好ましい実施形態において、可変要素Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ下記で定義の通りであり：
Ｒ１は水素であり；
Ｒ２は水素またはハロゲン；
好ましくはハロゲン；
非常に好ましくはフッ素であり；
Ｒ３は水素であり；
Ｒ４は、水素またはハロゲン；
好ましくは水素または塩素；
非常に好ましくは塩素；
同様に非常に好ましくは水素であり；
Ｒ５およびＲ６はそれぞれ水素、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルまたはＣ２〜Ｃ６−アルケニル；
好ましくは水素またはＣ１〜Ｃ６−アルキル；
非常に好ましくはＣ１〜Ｃ６−アルキル；
より好ましくはＣ１〜Ｃ４−アルキルである。
【００４３】
本発明による方法の好ましい実施形態では、このようにして、下記のスルホンアミドＩＡを製造することが可能である。
【化５】
0005555426.tif 000006
【００４４】
式中、可変要素はそれぞれ下記で定義の通りであり：
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシまたはＣ１〜Ｃ６−ハロアルコキシであり；
基Ｒ１〜Ｒ４のうちの少なくとも一つがフッ素であり、
Ｒ５およびＲ６はそれぞれ水素、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ６−アルケニル、Ｃ３〜Ｃ６−アルキニル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルケニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、フェニルまたはベンジルである。
【００４５】
本発明による方法の別の好ましい実施形態において、このようにして、下記のスルホンアミドＩ．ａを製造することが可能である。
【化６】
0005555426.tif 000007
【００４６】
式中、可変要素Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ上記で定義の通りであり、特別には好ましいものとして上記で定義の通りである。
【００４７】
本発明による方法の別の好ましい実施形態において、このようにして、下記のスルホンアミドＩ．ｂを製造することが可能である。
【化７】
0005555426.tif 000008
【００４８】
式中、可変要素Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ上記で定義の通りであり、特別には好ましいものとして上記で定義の通りである。
【００４９】
本発明による方法の別の好ましい実施形態において、このようにして、下記のスルホンアミドＩ．ｃを製造することが可能である。
【化８】
0005555426.tif 000009
【００５０】
式中、可変要素Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ上記で定義の通りであり、特別には好ましいものとして上記で定義の通りである。
【００５１】
本発明による方法の別の好ましい実施形態において、このようにして、下記のスルホンアミドＩ．ｄを製造することが可能である。
【化９】
0005555426.tif 000010
【００５２】
式中、可変要素Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ上記で定義の通りであり、特別には好ましいものとして上記で定義の通りである。
【００５３】
本発明による方法の別の好ましい実施形態において、このようにして、下記のスルホンアミドＩ．ｅを製造することが可能である。
【化１０】
0005555426.tif 000011
【００５４】
式中、可変要素Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ上記で定義の通りであり、特別には好ましいものとして上記で定義の通りであり、Ｒ２およびＲ４基のうちの少なくとも１個がフッ素である。
【００５５】
以下に、それ自体で、および互いに組み合わせて本発明による方法の特別な実施形態を構成すると考えられる本発明による方法の好ましい実施形態を示す。
【００５６】
ｍ−ニトロベンゾイルクロライドＩＩとアミノスルホンＩＩＩは互いに当モル量で反応させることができる。
【００５７】
ｍ−ニトロベンゾイルクロライドＩＩ、好ましくはフッ素化ｍ−ニトロベンゾイルクロライドＩＩＡとアミノスルホンＩＩＩを互いに反応させるモル量は有利には、ＩＩ、好ましくはＩＩＡのＩＩＩに対する比において１：０．９〜１．８；好ましくは１：０．９〜１．５；非常に好ましくは１：０．９〜１．２；特に好ましくは１：０．９５〜１．２；特別に好ましくは１：０．９５〜１．１である。
【００５８】
ｍ−ニトロベンゾイルクロライドＩＩのアミノスルホンＩＩＩとの本発明による反応によるスルホンアミドＩの取得は、アミノスルホンＩＩＩに対して１．５〜３当量の塩基ＩＶの影響下に、そして適切な場合は触媒の存在下に、不活性有機溶媒中、代表的には−３０℃〜１２０℃、好ましくは−１０℃〜１００℃、特別に好ましくは０℃〜８０℃の温度で行う。
【００５９】
好適な溶媒は、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサンおよびＣ５〜Ｃ８−アルカンの混合物などの脂肪族炭化水素、トルエン、ｏ−、ｍ−およびｐ−キシレンなどの芳香族炭化水素、塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタンおよびクロロベンゼンなどのハロゲン化炭化水素、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジオキサン、アニソールおよびテトラヒドロフランなどのエーテル類、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ｎ−ブチル、イソ酪酸メチル、酢酸イソブチルなどのエステル類；ならびにジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミドおよびジメチルアセトアミド；より好ましくは芳香族炭化水素およびハロゲン化炭化水素である。
【００６０】
上記溶媒の混合物、または言及した溶媒と水との混合物を用いることも可能である。
【００６１】
ｍ−ニトロベンゾイルクロライドＩＩとアミノスルホンＩＩＩとでスルホンアミドＩを得る本発明の反応は、アミノスルホンＩＩＩに対して総量１．５〜３当量の塩基ＩＶの存在下に行う。これらの１．５〜３当量の塩基ＩＶは、本発明による方法で用いられる塩基の総量「Ｂ」を表す。
【００６２】
本発明による方法の段階ａ）において、アミノスルホンＩＩＩを、アミノスルホンＩＩＩに対して０．１〜１．３当量の塩基と反応させる。これらの０．１〜１．３当量の塩基ＩＶは、塩基の上記総量であるＢの部分量であり、塩基量「Ｂ１」とも称される。
【００６３】
本発明による方法の段階ｂ）において、段階ａ）から得られた反応混合物を、ｍ−ニトロベンゾイルクロライドＩＩおよび塩基の総量ＢからＢ１を引いた残りの量と反応させる。塩基の総量Ｂの残りの量は、塩基量「Ｂ２」とも称される。
【００６４】
従って、Ｂ、Ｂ１およびＢ２の間の関係は、Ｂ１＋Ｂ２＝Ｂとなる。
【００６５】
有用な塩基ＩＶには通常、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムおよび水酸化カルシウムなどのアルカリ金属およびアルカリ土類金属水酸化物、酸化リチウム、酸化ナトリウム、酸化カルシウムおよび酸化マグネシウムなどのアルカリ金属およびアルカリ土類金属酸化物、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムおよび水素化カルシウムなどのアルカリ金属およびアルカリ土類金属水素化物、リチウムアミド、ナトリウムアミドおよびカリウムアミドなどのアルカリ金属アミド、炭酸リチウム、炭酸カリウムおよび炭酸カルシウムなどのアルカリ金属およびアルカリ土類金属炭酸塩、ならびに炭酸水素ナトリウムなどのアルカリ金属炭酸水素塩のような無機化合物、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ペントキシドおよびジメトキシマグネシウムなどのアルカリ金属およびアルカリ土類金属アルコキシド、ならびに例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンおよびＮ−メチルピペリジン３級アミン類、ピリジン、コリジン、ルチジンおよび４−ジメチルアミノピリジンなどの置換ピリジン類、ならびに例えば１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）および１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン（ＤＢＮ）などの二環式アミン類のような有機塩基などがある。
【００６６】
特に好ましいものは、アルカリ金属およびアルカリ土類金属酸化物および３級アミンである。
【００６７】
特に好ましいものは、アルカリ金属およびアルカリ土類金属水酸化物、特別に好ましいものはアルカリ金属水酸化物である。
【００６８】
アミノスルホンＩＩＩ基準で１．５〜３当量の塩基ＩＶ（塩基の総量Ｂ）を用いる。
【００６９】
非常に好ましくは、Ｂは、アミノスルホンＩＩＩ基準で１．８〜２．５当量である。
【００７０】
ｍ−ニトロベンゾイルクロライドＩＩ基準で、特に好ましくは下記のフッ素化ｍ−ニトロベンゾイルクロライドＩＩＡ基準で、１．８〜２．５当量も非常に好ましい。
【化１１】
0005555426.tif 000012
【００７１】
式中、可変要素はそれぞれ下記で定義の通りであり：
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシまたはＣ１〜Ｃ６−ハロアルコキシであり；
Ｒ１〜Ｒ４のうちの少なくとも一つ基はフッ素である。
【００７２】
本発明による方法の段階ａ）において、アミノスルホンＩＩＩは好ましくは、最初に不活性溶媒中に導入される。その後、塩基ＩＶのＢ１当量、すなわち０．１〜１．３当量、好ましくは０．１〜１当量、非常に好ましくは０．２〜０．９５当量の塩基ＩＶを加える。特に有利には、塩基ＩＶはある一定の時間をかけて加える。非常に好ましくは、Ｂ１当量の塩基ＩＶを連続的に加え、非常に好ましくはある一定時間をかけて均一かつ連続的に加える。
【００７３】
段階ａ）でのＢ１当量の塩基ＩＶの添加のこの期間は、１分〜２０時間とすることができる。より一般的にはこの時間は、１分〜６時間、好ましくは１分〜３時間である。
【００７４】
あるいは好ましくは、上記の変形形態によれば、アミノスルホンＩＩＩを、所望の量の塩基Ｉ、詳細には好ましいものとして特定された塩基量Ｂ１に加えることができる。
【００７５】
本発明による方法の段階ｂ）では、好ましくは、好ましくは不活性溶媒中で希釈したｍ−ニトロベンゾイルクロライドＩＩ、好ましくはフッ素化ｍ−ニトロベンゾイルクロライドＩＩＡおよびＢ２当量の塩基ＩＶを、好ましくは同様に不活性溶媒で希釈した段階ａ）から得られた反応混合物に加える。
【００７６】
段階ｂ）では好ましくは、ｍ−ニトロベンゾイルクロライドＩＩおよびＢ２当量の塩基ＩＶの添加は、段階ａ）から得られた反応混合物に対して、同時（すなわち並列添加）、非常に好ましくは一定期間をかけて同時に、特に好ましくは一定期間をかけて同時かつ連続的に、非常に好ましくは一定期間をかけて同時かつ均一かつ連続的に行う。
【００７７】
段階ｂ）でのｍ−ニトロベンゾイルクロライドＩＩおよびＢ２当量の塩基ＩＶの添加に要するこの時間は、１分〜２０時間とすることができる。より一般的にはこの期間は、１分〜６時間、好ましくは１分〜３時間である。  あるいは好ましくは、上記の変形形態によれば、反応混合物から得られた段階ａ）および塩基量Ｂ２は、同時に、好ましくは一定期間をずらして、好ましくは不活性溶媒に希釈したｍ−ニトロベンゾイルクロライドＩＩに加えることができる。
【００７８】
さらに、ｍ−ニトロベンゾイルクロライドＩＩ、好ましくはフッ素化ｍ−ニトロベンゾイルクロライドＩＩＡは、バルクで、すなわち、例えば溶融状態で、アミノスルホンＩＩＩと反応させることもでき、その場合にＩＩＩは、好ましくは不活性溶媒に溶解させ、反応は好ましくは上記の塩基の影響下に行う。
【００７９】
本発明による方法のさらに別の変形形態では、その反応は水系多相系で行うこともできる。この変形形態は好ましい。
【００８０】
本発明による方法の別の変形形態では、その反応は、相間移動触媒（ＰＴＣ）を用いてまたはそれを用いずに、水系多相系で行うこともできる。
【００８１】
その反応を、相間移動触媒の存在下に水系多相系で行うことが好ましい。
【００８２】
その反応を、４級アンモニウム塩、ホスホニウム塩、ポリグリコール類およびクラウンエーテル類などの相間移動触媒の存在下に水系多相系で行うことが好ましい。
【００８３】
好適な４級アンモニウム塩には、フッ化、塩化、臭化、ヨウ化、硫酸水素、水酸化、過塩素酸、ホウ酸、二ホウ酸もしくはテトラフルオロホウ酸テトラ（Ｃ１〜Ｃ１８）−アルキルアンモニウム類、例えばフッ化テトラメチルアンモニウム・４水和物、塩化テトラメチルアンモニウム、臭化テトラメチルアンモニウム、ヨウ化テトラメチルアンモニウム、水酸化テトラメチルアンモニウム、塩化メチルトリブチルアンモニウム（例：ＡＬＩＱＵＡＴ（登録商標）１７５）、塩化メチルトリオクチルアンモニウム、塩化メチルトリカプリリルアンモニウム（例：ＡＬＩＱＵＡＴ（登録商標）３３６、ＡＬＩＱＵＡＴ（登録商標）ＨＴＡ１）、塩化テトラエチルアンモニウム、塩化テトラエチルアンモニウム水和物、臭化テトラエチルアンモニウム、水酸化テトラエチルアンモニウム、フッ化テトラブチルアンモニウム、フッ化テトラブチルアンモニウム・３水和物、塩化テトラブチルアンモニウム、臭化テトラブチルアンモニウム、ヨウ化テトラブチルアンモニウム、硫酸水素テトラブチルアンモニウム、水酸化テトラブチルアンモニウム、過塩素酸テトラブチルアンモニウム、テトラフルオロホウ酸テトラブチルアンモニウム、塩化テトラプロピルアンモニウム、臭化テトラプロピルアンモニウム、水酸化テトラプロピルアンモニウム、臭化テトラヘキシルアンモニウム、ヨウ化テトラヘキシルアンモニウム、臭化テトラオクチルアンモニウム、臭化セチルトリメチルアンモニウム、臭化ドデシルトリメチルアンモニウム、塩化ドデシルトリメチルアンモニウム、ホウ酸Ｃ１２〜Ｃ１４−アルキルトリメチルアンモニウム、二ホウ酸Ｃ１２〜Ｃ１４−アルキルトリメチルアンモニウム；
【００８４】
フッ化、塩化もしくは臭化Ｎ−フェニル（Ｃ１〜Ｃ１８）トリアルキルアンモニウム類、例えば塩化フェニルトリメチルアンモニウム；フッ化、塩化もしくは臭化Ｎ−ベンジル（Ｃ１〜Ｃ１８）トリアルキルアンモニウム、例えば塩化ベンジルトリメチルアンモニウム、塩化ベンジルトリエチルアンモニウム、臭化ベンジルトリエチルアンモニウム、臭化ベンジルトリブチルアンモニウム；
【００８５】
フッ化、塩化もしくは臭化ピリジニウム、例えば塩化１−セチルピリジニウム・１水和物、臭化セチルピリジニウムなどがある。
【００８６】
好適なホスホニウム塩には、例えば塩化または臭化テトラフェニルホスホニウム、塩化ベンジルトリフェニルホスホニウム、臭化ベンジルトリフェニルホスホニウム；塩化、臭化、ヨウ化、酢酸アルキルフェニルホスホニウム、例えば臭化メチルトリフェニルホスホニウム、臭化エチルトリフェニルホスホニウム、ヨウ化エチルトリフェニルホスホニウム、酢酸エチルトリフェニルホスホニウム、塩化ブチルトリフェニルホスホニウム、臭化ブチルトリフェニルホスホニウム；塩化または臭化テトラアルキル（Ｃ１〜Ｃ１８）ホスホニウム、例えば臭化テトラブチルホスホニウムがある。
【００８７】
好適なポリグリコール類およびクラウンエーテル類は、例えば、ジエチレングリコールジブチルエーテル（「ブチルジグライム」）、１８−クラウン−６およびジベンゾ−１８−クラウン−６である。
【００８８】
硫酸水素テトラ（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキルアンモニウムおよび塩化テトラ（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキルアンモニウムを用いることが好ましく、非常に好ましくは硫酸水素テトラ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアンモニウムおよび塩化テトラ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアンモニウムである。
【００８９】
塩化テトラ（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキルアンモニウムを用いることが特に好ましく、特別に好ましいのは塩化テトラ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアンモニウムを用いることである。
【００９０】
同様に、フッ化テトラブチルアンモニウム、硫酸水素テトラブチルアンモニウム、塩化メチルトリブチルアンモニウム、塩化テトラプロピルアンモニウム、臭化テトラプロピルアンモニウム、塩化ベンジルトリフェニルホスホニウム、臭化ベンジルトリフェニルホスホニウムまたはジベンゾ−１８−クラウン−６も好ましい。
【００９１】
概して、相間移動触媒は、ｍ−ニトロベンゾイルクロライドＩＩ、好ましくはフッ素化ｍ−ニトロベンゾイルクロライドＩＩＡ基準で２０ｍｏｌ％以下、好ましくは０．５〜５ｍｏｌ％、特には０．３〜２ｍｏｌ％の量で用いる。
【００９２】
ｍ−ニトロベンゾイルクロライドＩＩ、好ましくはフッ素化ｍ−ニトロベンゾイルクロライドＩＩＡに基づいて、特に好ましくは０．０１〜２０ｍｏｌ％、より好ましくは０．０５〜５ｍｏｌ％、最も好ましくは０．１〜２ｍｏｌ％の相間移動触媒を用いる。
【００９３】
多相系は、水相および少なくとも一つの有機液相を含む。さらに、反応の途中で固相が生じても良い。
【００９４】
水相は、好ましくはアルカリ金属またはアルカリ土類金属水酸化物または炭酸塩の水溶液である。好適なアルカリ金属またはアルカリ土類金属水酸化物または炭酸塩に関しては、上記で説明したものが挙げられる。アルカリ金属またはアルカリ土類金属水酸化物を用いることが特に好ましく、特別には水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムである。
【００９５】
有機相に有用な物質は、好ましくは脂肪族、シクロ脂肪族または芳香族のハロゲン化されていても良い炭化水素、環状もしくは直鎖エーテルまたはそれらの混合物であり、脂肪族、シクロ脂肪族または芳香族のハロゲン化されていても良い炭化水素、環状または直鎖エーテルに関する上記説明を参照する。
【００９６】
用いられる有機相が水混和性溶媒である場合、その反応は相間移動触媒を用いずに実施することも可能である。
【００９７】
本発明による方法の好ましい実施形態では、前記多相系は、水相としての水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム水溶液ならびに有機相としてのトルエン、クロロベンゼン、ジオキサン、ジクロロエタン、ジクロロメタン、テトラヒドロフランまたはメチルテトラヒドロフランまたはこれら有機溶媒の混合物からなる。
【００９８】
本発明による方法のある特に好ましい実施形態では、前記多相系は、水相としての水酸化ナトリウムまたはカリウム溶液ならびに有機相としてのトルエン、キシレンまたはクロロベンゼンなどの非ハロゲン化もしくはハロゲン化芳香族炭化水素、例えば特別に好ましくはクロロベンゼンなどのハロゲン化芳香族炭化水素またはこれら有機溶媒の混合物からなる。
【００９９】
多相系を用いる場合、例えば、最初にｍ−ニトロベンゾイルクロライドＩＩ、好ましくはフッ素化ｍ−ニトロベンゾイルクロライドＩＩＡ、および相間移動触媒を、追加の溶媒なしに、または上記有機溶媒もしくは溶媒混合物のうちの１種類中で加えることが可能である。
【０１００】
その後、塩基量Ｂ２および段階ａ）から得られた反応混合物の水溶液を、混合しながら順次または同時に加え、所望の温度範囲内で反応を完結させるようにする。
【０１０１】
本発明による方法の段階ａ）で多相系を用いる場合、アミノスルホンＩＩＩを好ましくは、不活性溶媒中に加える。その後、Ｂ１当量の塩基ＩＶ、すなわち０．１〜１．３当量、好ましくは０．１〜１当量、非常に好ましくは０．２〜０．７当量の塩基ＩＶを、有利にはある一定の期間をずらして加える。
【０１０２】
次に、段階ｂ）で多相系を用いる場合、好ましくは最初に、段階ａ）から得られた反応混合物に、相間移動触媒を加える。次に、ｍ−ニトロベンゾイルクロライドＩＩおよび塩基量Ｂ２を加える。特に好ましくは、段階ａ）から得られた反応混合物に、ｍ−ニトロベンゾイルクロライドＩＩおよび塩基量Ｂ２を並列で加え、非常に好ましくは並列且つ一定の期間をずらして加える。
【０１０３】
あるいは、本発明による方法の段階ｂ）で多相系を用いる場合、最初に段階ａ）から得られた反応混合物にｍ−ニトロベンゾイルクロライドＩＩおよび塩基量Ｂ２を加え、次に相間移動触媒を加える。
【０１０４】
その反応は、標準的な圧力、減圧下または高圧下にて、適切な場合には不活性ガス下で、連続的またはバッチ式で行うことができる。
【０１０５】
反応の終了は、通常の方法により当業者が容易に決定することができる。
【０１０６】
反応混合物の後処理は、それに関して一般的な方法によって行うことができる。通常、使用される溶媒は、一般的な方法により、例えば蒸留によって除去する。次に、得られた粗生成物を非水混和性有機溶媒に取り、不純物を非酸性化もしくは酸性化した水で抽出することができ、次に系を脱水し、溶媒を減圧下に除去することができる。さらに精製するため、結晶化、沈澱（例えば、ペンタン、シクロヘキサン、ヘプタンもしくはトルエンまたはそれら溶媒の混合物などの非極性溶媒を加えることで）またはクロマトグラフィーなどの代表的な方法を用いることができる。
【０１０７】
２相系を用いる場合は、通常は抽出後処理を行う。
【０１０８】
最終生成物は、沈澱（例えば、ペンタン、シクロヘキサン、ヘプタンもしくはトルエンなどの極性溶媒またはその挙げた溶媒の混合物を加えることによる）によって回収することもできる。
【０１０９】
本発明による方法での反応のある好ましい変形形態では、反応終了後に、段階ｃ）で、水および／または鉱酸水溶液を加えることで反応混合物を希釈し、水相のｐＨをｐＨ≦７に調節する。
【０１１０】
特に好ましくは、水相のｐＨはｐＨ＝２〜６．５に調節し、さらに好ましくはｐＨ＝３〜５．０に調節する。
【０１１１】
これに関して好適な鉱酸水溶液は、例えば塩酸、硫酸、硝酸またはリン酸などの当業者には公知の鉱酸水溶液である。
【０１１２】
次に、反応混合物の後処理を、それに関して一般的な方法によって行うことができる。通常は、相を分離し、使用した溶媒を、一般的な方法、例えば蒸留によって除去する。さらに精製を行うために、例えば結晶化（例えば、ペンタン、シクロヘキサン、ヘプタンもしくはトルエンなどの非極性溶媒または挙げた溶媒の混合物を加えることによる）などの一般的な方法を用いることができる。
【０１１３】
２相系を用いる場合、後処理は一般的には抽出によって行う。
【０１１４】
本発明による方法における反応の別の好ましい変形形態では、段階ｃ）から得られた希釈反応混合物を段階ｄ）で加熱し、この温度で相分離を行う。本発明による方法のこの形態は、主として段階ｃ）で透明溶液が得られない場合に好ましい。
【０１１５】
好ましくは、段階ｃ）で得られた希釈反応混合物を、沸点よりわずかに低い温度まで加熱し、その温度で相分離を行う。次に、価値のある生成物を、例えば溶媒除去および適切な場合にはそれに続く結晶化などの代表的な方法によって回収することができる。
【０１１６】
さらに、段階ｄ）から得られた有機相について、必要であれば、段階ｃ）および適切な場合には段階ｄ）を行うことができ、段階ｃ）およびｄ）の繰り返しは所望の回数、好ましくは１回行うことができる。
【０１１７】
スルホンアミドＩの製造に必要なアミノスルホンＩＩＩは文献（Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of organic chemistry] Vol. E11, 1985, p. 1019; Hamprecht et al., Angew. Chem. 93, 151, 1981）で公知であるか、引用した文献に従って製造することができる。
【０１１８】
次に、スルホンアミドＩの製造に必要なｍ−ニトロベンゾイルクロライドＩＩは文献で公知であり、例えばｍ−ニトロ安息香酸ＶＩＩ：
【化１２】
0005555426.tif 000013
【０１１９】
（式中、可変要素はそれぞれ下記で定義の通りであり：
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４はそれぞれ水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシまたはＣ１〜Ｃ６−ハロアルコキシである）を塩素化剤ＶＩＩＩと反応させることで製造することができる。
【０１２０】
従って本発明はさらに、スルホンアミドＩの製造方法であって、それに必要なｍ−ニトロベンゾイルクロライドＩＩをｍ−ニトロ安息香酸ＶＩＩおよび塩素化剤ＶＩＩＩから製造する方法を提供する。
【０１２１】
本発明による方法の特に好ましい実施形態では、ｍ−ニトロベンゾイルクロライドＩＩの可変要素Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、単独で考えた場合と互いに組み合わせて考えた場合の両方でスルホンアミドＩに関連して前述した定義、詳細には好ましいものとしてそこで言及された定義を有し、それらは本発明による方法の特定の実施形態を代表するものである。
【０１２２】
ｍ−ニトロ安息香酸ＶＩＩの塩素化剤ＶＩＩＩとの反応の好ましい実施形態について、触媒量のホスフィン誘導体ＩＸの存在下でのフッ素化ｍ−ニトロ安息香酸ＶＩＩＡと塩素化剤ＶＩＩＩとの反応との関連で下記で言及される条件で処理し、詳細には好ましいものとそこで言及されている実施形態とする。
【０１２３】
先行技術（例えば国際公開第８９／０２８９１号パンフレット、国際公開第０４／１０６３２４号パンフレット、国際公開第０４／０３５５４５号パンフレットおよび米国特許第６２５１８２９号明細書）には、特には、フッ素化安息香酸からフッ素化ベンゾイルクロライドを製造する方法が記載されている。しかしながら、フッ素置換基脱離の問題が、先行技術に記載の方法では生じ、特にＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）またはピリジン、ピコリンもしくはルチジンなどの窒素塩基のような触媒を用いる場合に生じる。
【０１２４】
そうして放出されるフッ化物は、装置技術に対して損害効果（「フッ化物腐食」）を有することから、比較的高価な材料製のかなりコストの高い装置を必要とする。さらに、フッ化物の脱離によって、貴重な生成物における汚染または二次成分が生じる。
【０１２５】
しかしながら、触媒を用いずにその方法を行うと、収率は明らかに低くなり、より高い反応温度が必要となる。
【０１２６】
そこで本発明のさらに別の目的は、簡単で経済的に採算性があり実施可能なフッ素化ｍ−ニトロベンゾイルクロライドＩＩＡの製造方法であって、第１にフッ化物脱離を明瞭に低減し、同時に貴重な生成物の高収率および高純度を達成可能な方法を提供することにある。
【０１２７】
本発明者らは、驚くべきことに、フッ素化ｍ−ニトロ安息香酸ＶＩＩを塩素化剤ＶＩＩＩと反応させる方法であって、触媒量のホスフィン誘導体ＩＸの存在下に、そして適切な場合はルイス酸の存在下に反応を実施する段階を有する方法によって、この目的が達成されることを見出した。
【０１２８】
従って本発明はさらに、フッ素化ｍ−ニトロベンゾイルクロライドＩＩＡ
【化１３】
0005555426.tif 000014
【０１２９】
（式中、可変要素はそれぞれ下記で定義の通りであり：
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシまたはＣ１〜Ｃ６−ハロアルコキシであり；
Ｒ１〜Ｒ４基のうちの少なくとも一つがフッ素である）の製造方法で、
フッ素化ｍ−ニトロ安息香酸ＶＩＩＡ
【化１４】
0005555426.tif 000015
【０１３０】
（式中、可変要素はそれぞれ下記で定義の通りであり：
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は、それぞれ水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシまたはＣ１〜Ｃ６−ハロアルコキシであり；
Ｒ１〜Ｒ４基のうちの少なくとも一つがフッ素である）を、
塩素化剤ＶＩＩＩと反応させることで行う方法であって、
反応触媒量のホスフィン誘導体ＩＸ
【化１５】
0005555426.tif 000016
【０１３１】
（式中、可変要素はそれぞれ下記で定義の通りであり：
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃはそれぞれ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルまたはフェニルであり、それはＣ１〜Ｃ４−アルキルによって置換されていても良く；
Ｘは、酸素もしくは２個の単結合塩素原子であり；
ｎは０または１である）の存在下に反応を行う段階を有する方法に関するものである。
【０１３２】
本発明はさらに、フッ素化スルホンアミドＩＡ（すなわち基Ｒ１〜Ｒ４のうちの少なくとも一つがフッ素であるスルホンアミドＩ）の製造方法であって、それに必要なフッ素化ｍ−ニトロベンゾイルクロライドＩＩＡを、フッ素化ｍ−ニトロ安息香酸ＶＩＩから上記の方法によって製造する方法に関するものである。
【０１３３】
触媒量のホスフィン誘導体ＩＸの存在下でのフッ素化ｍ−ニトロ安息香酸ＶＩＩＡと塩素化剤ＶＩＩＩとの反応の好ましい実施形態を下記に具体的に記載するが、これらの実施形態は、単独で考慮した場合と互いに組み合わせて考慮した場合の両方で、本発明による方法の特別な実施形態を代表するものである。
【０１３４】
この本発明によるフッ素化ｍ−ニトロベンゾイルクロライドＩＩＡの製造方法は、触媒量の下記ホスフィン誘導体ＩＸの存在下にフッ素化ｍ−ニトロ安息香酸ＶＩＩＡを塩素化剤ＶＩＩＩと反応させる段階を有する。
【化１６】
0005555426.tif 000017
【０１３５】
式中、可変要素はそれぞれ、フッ素化ｍ−ニトロベンゾイルクロライドＩＩＡの製造との関連で上記で定義の通りである。
【０１３６】
この反応は、不活性有機溶媒中、代表的には２０℃〜１６０℃、好ましくは２０℃〜１２０℃、特別に好ましくは７０℃〜１２０℃の温度で行う。
【０１３７】
本発明による方法の際の反応圧力は、例えば５００ｍｂａｒ〜１０ｂａｒの範囲とすることができる。その反応は、標準的な圧力の範囲、すなわち０．９〜１．２ｂａｒの範囲で行うのが好ましい。
【０１３８】
その反応に必要な反応時間は、通常は１時間〜２４時間の範囲、特には２時間〜８時間の範囲である。
【０１３９】
本発明による方法は基本的には、物質中で行うことができる。しかしながら、本発明による方法は不活性有機溶媒中で行うのが好ましい。
【０１４０】
基本的に、反応条件下でフッ素化ｍ−ニトロ安息香酸ＶＩＩＡ、塩素化剤およびホスフィン誘導体ＩＩＩを少なくとも部分的に、好ましくは完全に溶解させることができる全ての溶媒が好適である。
【０１４１】
好適な溶媒は例えば、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサンおよびＣ５〜Ｃ８アルカンの混合物などの脂肪族炭化水素、トルエン、ｏ−、ｍ−およびｐ−キシレンなどの芳香族炭化水素、塩化メチレン、クロロホルムおよびクロロベンゼンなどのハロゲン化炭化水素、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジオキサン、アニソールおよびテトラヒドロフランなどのエーテル類、より好ましくは芳香族炭化水素類またはハロゲン化炭化水素類である。
【０１４２】
言及した溶媒の混合物を用いることも可能である。
【０１４３】
使用される塩素化剤ＶＩＩＩは、オキサリルクロライド、三塩化リン、五塩化リン、塩化チオニル、オキシ塩化リン（ＰＯＣｌ３）などの一般的な塩素化剤である。気体もしくは液体のホスゲン、対応する二量体（クロルギ酸トリクロロメチル、「ジホスゲン」）または対応する三量体（ビス（トリクロロメチル）カーボネート、「トリホスゲン」）を用いることも可能である（R. Beckert et al., Organikum, 22nd edition 2004, p. 496-499参照）。
【０１４４】
好ましい塩素化剤ＶＩＩＩは、オキサリルクロライド、三塩化リン、五塩化リン、塩化チオニルおよびオキシ塩化リン（ＰＯＣｌ３）であり；塩化チオニルが非常に好ましい。
【０１４５】
フッ素化ｍ−ニトロ安息香酸ＶＩＩＡおよび塩素化剤ＶＩＩＩは、通常は互いに等モル量で反応させる。ｍ−ニトロ安息香酸ＶＩＩＡに基づいて塩素化剤ＶＩＩＩを過剰に用いることが有利な場合がある。塩素化剤ＶＩＩＩおよびフッ素化ｍ−ニトロ安息香酸ＶＩＩＡを、２：１、より好ましくは１．５：１の比で用いることが好ましい。
【０１４６】
使用される触媒は、下記のホスフィン誘導体ＩＸである。
【化１７】
0005555426.tif 000018
【０１４７】
式中、可変要素はそれぞれ下記で定義の通りであり：
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃはそれぞれ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルまたはＣ１〜Ｃ４−アルキルによって置換されていても良いフェニルであり；
Ｘは、酸素または２個の単結合塩素原子であり；
ｎは０または１である。
【０１４８】
トリフェニルホスフィン、トリフェニルホスフィンオキサイド（ＴＰＰＯ）、トリフェニルジクロロホスフィン、トリ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）ホスフィン、トリ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）ホスフィンオキサイドおよびトリ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）ジクロロホスフィン；
より好ましくはトリフェニルホスフィン、トリフェニルホスフィンオキサイドおよびトリ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）ホスフィンオキサイド；
特別に好ましくはトリフェニルホスフィンオキサイドを用いることが好ましい。
【０１４９】
ホスフィン誘導体ＩＸは、使用されるフッ素化ｍ−ニトロ安息香酸ＶＩＩの量基準で通常は０．０１〜５ｍｏｌ％、好ましくは０．１〜１ｍｏｌ％、より好ましくは０．１〜０．５ｍｏｌ％の量で用いる。
【０１５０】
そして、本発明による方法はさらに、ルイス酸の存在下に行うこともできる。使用されるルイス酸は、一般的なルイス酸である（例えば、Lewis Acids in Organic Synthesis, ed. H. Yamamoto, Vol. 1 and 2, Weinheim 2000参照）。
【０１５１】
好適なルイス酸は、特にはホウ素ハライド（例：ＢＦ３、ＢＣｌ３、ＢＦ３エーテラート）、ホウ酸（Ｈ３ＢＯ３）、無水ホウ酸、ホウ酸エステル（例：ホウ酸トリＣ１〜Ｃ４−アルキル）、ホウ酸塩（例：ホウ酸ナトリウム／ホウ砂）、ボロン酸類（例：Ｃ１〜Ｃ６−アルキルボロン酸類、アリールボロン酸類、特にはフェニルボロン酸）、ボロン酸Ｃ１〜Ｃ４−アルキル（例：ボロン酸Ｃ１〜Ｃ６−アルキルＣ１〜Ｃ４−アルキル、ボロン酸Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアリール）、環状ホウ酸エステル（例：トリス（Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ）ボロキシン、特にはトリメトキシボロキシン、およびホウ酸トリエタノールアミン）などのホウ素化合物である。
【０１５２】
ホウ酸、ホウ酸トリＣ１〜Ｃ４−アルキルまたは環状ホウ酸エステルが特に好ましい。
【０１５３】
ルイス酸は、使用されるｍ−ニトロ安息香酸ＩＩの量基準で通常は０．０１〜５ｍｏｌ％、好ましくは０．１〜１ｍｏｌ％の量で使用される。
【０１５４】
その方法は、連続的または断続的（バッチ式または半バッチ式）に行うことができる。
【０１５５】
本発明による方法では、反応物および試薬は基本的に、いかなる順序でも組み合わせることができる。すなわち、反応物およびホスフィン誘導体ＩＸそして適切な場合はルイス酸を、別個、同時または順次に反応容器に入れて、反応させることができる。
【０１５６】
有利には、フッ素化ｍ−ニトロ安息香酸ＶＩＩＡおよびホスフィン誘導体ＩＸそして適切な場合はルイス酸を、最初に不活性溶媒中に入れ、塩素化剤ＶＩＩＩを混合しながら、例えば攪拌しながら加える。
【０１５７】
しかしながら、最初にホスフィン誘導体ＩＸおよび適切な場合にはルイス酸とともに塩素化剤ＶＩＩＩを入れ、次に好ましくは不活性溶媒に溶かしたフッ素化ｍ−ニトロ安息香酸ＶＩＩＡを加えることも可能である。
【０１５８】
反応混合物は、一般的な方法で、例えば溶媒留去および過剰の塩素化試薬除去によって後処理することができる。
【０１５９】
最終生成物の中には、粘稠油状物の形態で得られるものもあり、それについて、減圧下および中等度に高い温度で、揮発性分画を除くか精製することができる。中間体および最終生成物が固体として得られる場合、再結晶または消化によって精製を行うこともできる。
【０１６０】
反応が終了した後に、さらなる精製を行わないことが好ましい。
【０１６１】
フッ素化ｍ−ニトロベンゾイルクロライドＶＩＩＡの製造に必要なフッ素化ｍ−ニトロ安息香酸ＩＩＡは、文献で公知であるか、対応する安息香酸をニトロ化するか対応する安息香酸メチルをニトロ化し、次に加水分解することで製造することができる（例えば、R. Beckert et al., Organikum, 22nd edition 2004, p. 358-361）。
【０１６２】
本発明による方法によって得ることができるフッ素化ｍ−ニトロベンゾイルクロライドＩＩＡを、それ自体が薬理活性化合物または作物保護組成物の合成における貴重な中間体であるスルホンアミドＩＡの製造における出発原料として用いることができる。
【０１６３】
従って本発明は、フッ素化ｍ−ニトロベンゾイルクロライドＩＡを原料としてスルホンアミドＩＡを製造する方法をも提供する。
【０１６４】
置換パターンに応じて、フッ素化ｍ−ニトロベンゾイルクロライドＩＩＡは、１以上のキラリティ中心を有する場合があり、その際にはエナンチオマーもしくはジアステレオマー混合物の形態で存在する。そこで本発明は、純粋なエナンチオマーもしくはジアステレオマー、またはそれらの混合物の製造方法を提供する。
【０１６５】
置換基Ｒ１〜Ｒ６およびＲａ、ＲｂおよびＲｃについて具体的に言及されている有機分子部分は、上記で示した意味によれば、個々の基の構成員の個々のリストについての総称を構成するものである。全ての炭化水素鎖、すなわち全てのアルキル、ハロアルキル、アルコキシおよびハロアルコキシ部分は、直鎖もしくは分岐であることができる。
【０１６６】
別段の断りがない限り、ハロゲン化置換基は好ましくは、１〜５個の同一もしくは異なるハロゲン原子を有する。ハロゲンという用語は各場合で、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を表す。
【０１６７】
フッ素化ｍ−ニトロベンゾイルクロライドＩＩＡとの関連で、可変要素Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ上記で定義の通りであり、特には好ましいものとして示された意味であり、その場合に４つのＲ１〜Ｒ４基全てと組み合わせたＲ１〜Ｒ４基のうちの少なくとも一つがフッ素であり、これ前述の定義は単独および互いに組み合わせて、本発明による方法の特定の実施形態を構成するものである。
【０１６８】
Ｒ１が、水素、ハロゲンまたはＣ１〜Ｃ６−アルキル；
好ましくは水素またはハロゲン；
非常に好ましくは水素、フッ素または塩素；
より好ましくは水素である本発明による方法実施形態が好ましい。
【０１６９】
同様に好ましいものは、
Ｒ２が、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルまたはＣ１〜Ｃ６−ハロアルキル；
好ましくは水素またはハロゲン；
非常に好ましくは水素、フッ素または塩素；
より好ましくは水素またはフッ素；
特別に好ましくは水素；
同様に特別に好ましくはフッ素である本発明による方法の実施形態である。
【０１７０】
Ｒ２が、水素またはハロゲン；
好ましくはハロゲン；
非常に好ましくはフッ素または塩素；
より好ましくはフッ素である本発明による方法の実施形態も好ましい。
【０１７１】
同様に好ましいものは、
Ｒ３が、水素、ハロゲンまたはＣ１〜Ｃ６−アルキル；
好ましくは水素またはハロゲン；
非常に好ましくは水素、フッ素または塩素；
より好ましくは水素である本発明による方法の実施形態である。
【０１７２】
同様に好ましいものは、
Ｒ４が、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルまたはＣ１〜Ｃ６−ハロアルキル；
好ましくは水素、ハロゲンまたはシアノ；
非常に好ましくは水素、フッ素、塩素またはシアノ；
より好ましくは水素、塩素またはシアノ；
特別に好ましくは水素；
同様に特別に好ましくは塩素またはシアノ；
極めて好ましくは塩素である本発明による方法の実施形態である。
【０１７３】
やはり好ましいものは、
Ｒ４が、ハロゲンまたはシアノ；
好ましくはハロゲン；
非常に好ましくはフッ素または塩素；
より好ましくは塩素である本発明による方法の実施形態である。
【０１７４】
やはり好ましいものは、
Ｒ４が、水素、ハロゲンまたはシアノ；
好ましくは水素またはハロゲン；
非常に好ましくは水素、フッ素または塩素；
より好ましくは水素または塩素である本発明による方法の実施形態である。
【０１７５】
本発明による方法の非常に好ましい実施形態において、可変要素Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ下記で定義の通りであり：
Ｒ１は水素であり；
Ｒ２は、水素またはハロゲン；
好ましくはハロゲン；
非常に好ましくはフッ素であり；
Ｒ３は水素であり；
Ｒ４は、水素、塩素またはシアノ；
好ましくは塩素またはシアノ；
非常に好ましくは塩素である。
【０１７６】
本発明による方法の別の非常に好ましい実施形態において、可変要素Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ下記で定義の通りであり：
Ｒ１は水素であり；
Ｒ２は、水素またはハロゲン；
好ましくはハロゲン；
非常に好ましくはフッ素であり；
Ｒ３は水素であり；
Ｒ４は、水素またはハロゲン；
好ましくは水素または塩素；
非常に好ましくは塩素；
同様に非常に好ましくは水素である。
【０１７７】
本発明による方法の別の非常に好ましい実施形態において、可変要素Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ下記で定義の通りであり：
Ｒ１は水素であり；
Ｒ２はフッ素であり；
Ｒ３は水素であり；
Ｒ４はハロゲン；
好ましくは塩素である。
【０１７８】
本発明による方法の特別に好ましい実施形態において、フッ素化ｍ−ニトロベンゾイルクロライドＩＩＡ．ａ（Ｒ１＝フッ素である式ＩＩＡに相当する）
【化１８】
0005555426.tif 000019
【０１７９】
を製造することができる（式中、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ上記で定義の通りであり、特別には好ましいものとして上記で定義の通りである）。
【０１８０】
本発明による方法の別の特別に好ましい実施形態において、フッ素化ｍ−ニトロベンゾイルクロライドＩＩＡ．ｂ（Ｒ２＝フッ素である式ＩＩＡに相当する）
【化１９】
0005555426.tif 000020
【０１８１】
を製造することができる（式中、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ上記で定義の通りであり、特別には好ましいものとして上記で定義の通りである）。
【０１８２】
本発明による方法の別の特別に好ましい実施形態において、フッ素化ｍ−ニトロベンゾイルクロライドＩＩＡ．ｃ（Ｒ３＝フッ素である式ＩＩＡに相当する）
【化２０】
0005555426.tif 000021
【０１８３】
を製造することができる（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４はそれぞれ上記で定義の通りであり、特別には好ましいものとして上記で定義の通りである）。
【０１８４】
本発明による方法の別の特別に好ましい実施形態において、フッ素化ｍ−ニトロベンゾイルクロライドＩＩＡ．ｄ（Ｒ４＝フッ素である式ＩＩＡに相当する）
【化２１】
0005555426.tif 000022
【０１８５】
を製造することができる（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ上記で定義の通りであり、特別には好ましいものとして上記で定義の通りである）。
【０１８６】
本発明による方法の別の特別に好ましい実施形態において、フッ素化ｍ−ニトロベンゾイルクロライドＩＩＡ．ｅ（Ｒ１およびＲ３＝Ｈである式ＩＡに相当する）
【化２２】
0005555426.tif 000023
【０１８７】
を製造することができる（式中、可変要素Ｒ２およびＲ４はそれぞれ上記で定義の通りであり、特別には好ましいものとして上記で定義の通りであり、Ｒ２およびＲ４基のうちの少なくとも一つがフッ素である）。
【０１８８】
さらに、触媒の存在下または弱酸媒体中にて、対応するベンゾトリクロライドＸを加水分解することで、ｍ−ニトロベンゾイルクロライドＩＩを製造することも可能である。
【化２３】
0005555426.tif 000024
【０１８９】
式中、可変要素はそれぞれ下記で定義の通りであり：
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシまたはＣ１〜Ｃ６−ハロアルコキシである。
【０１９０】
従って本発明はさらに、スルホンアミドＩの製造方法であって、それに必要なｍ−ニトロベンゾイルクロライドＩＩを、触媒の存在下または弱酸媒体中にてベンゾトリクロライドＸを加水分解することで製造する方法に関するものでもある。
【０１９１】
本発明による方法特に好ましい実施形態では、ｍ−ニトロベンゾイルクロライドＩＩの可変要素Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、スルホンアミドＩとの関連で上記で具体的に記載した定義、詳細には好ましいものとしてそこで具体的に記載した定義を有し、それらの定義は、単独の場合および互いに組み合わせた場合の両方で、本発明による方法の特別な実施形態を代表するものである。
【０１９２】
対応するベンゾトリクロライドＸの加水分解の好ましい実施形態は、フッ素化ｍ−ニトロベンゾトリクロライドＸＡの加水分解との関連で下記に具体的に記載する条件で行い、詳細には好ましいものとそこで具体的に記載されている実施形態である。
【０１９３】
先行技術（例：O. Scherer et al., Liebigs Ann. Chem. 1964, 677, 83-95；国際公開第０６／０９０２１０号パンフレット）において、対応する安息香酸からの芳香族酸塩化物の製造方法が記載されている。しかしながら、先行技術に記載の反応条件下では、芳香族構造上に配置されたフッ素置換基の脱離の問題が起こる。
【０１９４】
放出されたフッ素化物は、対応する安息香酸からのベンゾイルクロライドの製造に関連して、既に上述したような欠点を有する。
【０１９５】
従って、本発明のさらに別の目的は、対応するフッ素化ｍ−ニトロベンゾトリクロライドＸＡの加水分解によるフッ素化ｍ−ニトロベンゾイルクロライドＩＩＡの製造方法であって、フッ化物の脱離を大幅に低減し、同時に貴重な生成物の高収率および高純度を得ることができる方法を提供することにある。
【０１９６】
驚くべきことに、この目的はフッ素化ｍ−ニトロベンゾトリクロライドＸＡを、８０℃より低い温度で、触媒存在下または弱酸媒体中で加水分解する方法によって達成されることが見出された。
【０１９７】
従って本発明はさらに、フッ素化ｍ−ニトロベンゾイルクロライドＩＩＡ：
【化２４】
0005555426.tif 000025
【０１９８】
（式中、可変要素はそれぞれ下記で定義の通りであり：
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシまたはＣ１〜Ｃ６−ハロアルコキシであり；
基Ｒ１〜Ｒ４のうちの少なくとも一つがフッ素である）を製造する方法で、
フッ素化ｍ−ニトロベンゾトリクロライドＸＡ：
【化２５】
0005555426.tif 000026
【０１９９】
（式中、可変要素Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ上記で定義の通りである）を加水分解することで行う方法であって、
前記反応を、触媒の存在下または弱酸媒体中、そして８０℃より低い温度で行う方法を提供する。
【０２００】
本発明はさらに、フッ素化スルホンアミドＩＡの製造方法であって、それに必要なフッ素化ｍ−ニトロベンゾイルクロライドＩＩＡが、フッ素化ｍ−ニトロベンゾトリクロライドＸＡから上記で記載の方法によって製造される前記方法を提供する。
【０２０１】
可変要素Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、フッ素化ｍ−ニトロベンゾイルクロライドＩＩＡとの関連で前記で記載した定義、詳細には好ましいものとして前記で説明した定義を有し、４つの基Ｒ１〜Ｒ４の全てとの組み合わせで基Ｒ１〜Ｒ４のうちの少なくとも一つがフッ素であり、これら前記の定義は単独で考える場合と互いに組み合わせて考える場合の両方で、本発明による方法の特別な実施形態を代表するものである。
【０２０２】
フッ素化ｍ−ニトロベンゾトリクロライドＸＡのフッ素化ｍ−ニトロベンゾイルクロライドＩＩＡへの加水分解の好ましい実施形態については下記で説明するが、これらは単独で考える場合および互いに組み合わせて考える場合の両方で、本発明による方法の特別な実施形態を代表するものである。
【０２０３】
フッ素化ｍ−ニトロベンゾトリクロライドＸＡのフッ素化ｍ−ニトロベンゾイルクロライドＩＩＡへの加水分解は、８０℃より低い温度（＜８０℃）、好ましくは２９〜＜８０℃、非常に好ましくは４９℃〜＜８０℃、特に好ましくは５９℃〜＜８０℃で、適切な場合には酸および／または触媒の存在下に不活性有機溶媒中で行う。
【０２０４】
好適な溶媒は、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサンおよびＣ５〜Ｃ８アルカンの混合物などの脂肪族炭化水素、塩化メチレンおよびクロロホルムなどのハロゲン化炭化水素、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジオキサンおよびテトラヒドロフランなどのエーテル類、ｔｅｒｔ−ブチルメチルケトンなどのケトン類、ならびにジメチルホルムアミドおよびジメチルアセトアミドであり、特に好ましいものは脂肪族炭化水素およびハロゲン化炭化水素である。
【０２０５】
上記溶媒の混合物も使用可能である。
【０２０６】
フッ素化ｍ−ニトロベンゾトリクロライドＸＡのフッ素化ｍ−ニトロベンゾトリクロライドＩＩＡへの反応は、＜８０℃、好ましくは６０〜＜８０℃、より好ましくは６０〜７５℃の温度で溶融状態で無溶媒にて行うこともできる。この反応法の形態が好ましい。
【０２０７】
フッ素化ｍ−ニトロベンゾトリクロライドＸＡ基準で１当量の水を反応混合物に加えることが好ましい。有利にはその水は、一定の期間をかけて、例えば１〜１２時間かけて、好ましくは２〜６時間かけて均一に加える。
【０２０８】
使用される酸は、塩酸、臭化水素酸および硫酸などの無機酸、ならびにギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、カンファースルホン酸、クエン酸およびトリフルオロ酢酸などの有機酸、特に好ましくは硫酸、例えば硫酸水溶液または発煙硫酸である。
【０２０９】
酸は通常は等モル量で用いるが、触媒的に用いることもできる。
【０２１０】
好適な触媒は、塩化鉄（ＩＩＩ）、硫酸鉄、塩化セリウム（ＩＩＩ）または塩化銅（ＩＩ）などのルイス酸であり、塩化鉄（ＩＩＩ）が特に好ましい。ベンゾトリクロライドＸに対して０．００３〜０．１当量、より好ましくは０．００３〜０．００１、非常に好ましくは０．００３〜０．００６当量の触媒を用いることが好ましい。
【０２１１】
フッ素化ｍ−ニトロベンゾトリクロライドＸＡのフッ素化ｍ−ニトロベンゾトリクロライドＩＩＡへの反応は、酸を添加せずに好適な触媒のみの存在下で行うこともできる。この反応方法の形態が好ましい。
【０２１２】
反応混合物は、当業者に公知の一般的な方法によって、例えば溶媒を除去する等によって後処理する。触媒は、例えばトルエン、ｏ−、ｍ−およびｐ−キシレンおよびクロロベンゼンなどの芳香族炭化水素中、好ましくはクロロベンゼンなどの好適な溶媒に反応混合物を溶かし、次に塩酸もしくは硫酸などの鉱酸水溶液で抽出を行う等、当業者に公知の抽出方法によって除去することができる。
【０２１３】
あるいは、得られた反応混合物は、それ以上精製せずに溶融した状態で次の反応段階に直接供することもできる。
【０２１４】
フッ素化ｍ−ニトロベンゾイルクロライドＩＩＡを製造する上で必要なフッ素化ｍ−ニトロベンゾトリクロライドＸＡは、文献で公知であるか［例えば国際公開第０６／０９０２１０号パンフレット］、引用した文献に従って製造することができる。
【０２１５】
さらに、ｍ−ニトロベンゾイルクロライドＩＩは、触媒の存在下に、対応するベンゾトリクロライドＸをｍ−ニトロ安息香酸ＶＩＩと反応させることで製造することもできる。
【化２６】
0005555426.tif 000027
【０２１６】
詳細には、触媒の存在下にフッ素化ｍ−ニトロベンゾトリクロライドＸＡをフッ素化ｍ−ニトロ安息香酸ＶＩＩＡと反応させることで、フッ素化ｍ−ニトロベンゾイルクロライドＩＩＡを製造することもできる。
【化２７】
0005555426.tif 000028
【０２１７】
可変要素Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、ｍ−ニトロベンゾイルクロライドＩＩおよび／またはフッ素化ｍ−ニトロベンゾイルクロライドＩＩＡとの関連で上記で記載の定義、詳細には好ましいものとして上記で記載の定義を有し、これら上記の定義は、単独で考える場合と互いに組み合わせて考える場合の両方で、本発明による方法の特別な実施形態を代表するものである。
【０２１８】
従って本発明はさらに、スルホンアミドＩ、詳細にはフッ素化スルホンアミドＩＡを製造する方法であって、そのために必要なｍ−ニトロベンゾイルクロライドＩＩ、詳細にはフッ素化ｍ−ニトロベンゾイルクロライドＩＩＡを、ベンゾトリクロライドＸおよびｍ−ニトロ安息香酸ＶＩＩから、詳細にはベンゾトリクロライドＸＡおよびフッ素化ｍ−ニトロ安息香酸ＶＩＩＡから上記の方法によって製造する方法を提供する。
【０２１９】
下記において、ベンゾトリクロライドＸおよびｍ−ニトロ安息香酸ＶＩＩの反応によるｍ−ニトロベンゾイルクロライドＩＩの形成の好ましい実施形態について記載するが、これらの実施形態は、単独で考えた場合および互いに組み合わせて考えた場合の両方で、本発明による方法の特別な実施形態を代表するものである。
【０２２０】
このベンゾトリクロライドＸとｍ−ニトロ安息香酸ＶＩＩとの反応は、代表的には７０℃〜１６０℃、好ましくは７０℃〜１２０℃、特に好ましくは８０℃〜１１０℃の温度で、適切な場合には触媒の存在下に不活性有機溶媒中で行う。
【０２２１】
好適な溶媒は、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサンおよびＣ５〜Ｃ８アルカンの混合物などの脂肪族炭化水素、塩化メチレンおよびクロロホルムなどのハロゲン化炭化水素、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジオキサンおよびテトラヒドロフランなどのエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルケトンなどのケトン、さらにはジメチルホルムアミドおよびジメチルアセトアミドであり、脂肪族炭化水素およびハロゲン化炭化水素が特に好ましい。
【０２２２】
上記溶媒の混合物も使用可能である。
【０２２３】
ベンゾトリクロライドＸのｍ−ニトロ安息香酸ＶＩＩとの反応によるｍ−ニトロベンゾトリクロライドＩＩの形成は、７０〜１２０℃、好ましくは８０〜１１０℃の温度で溶融状態にて無溶媒で実施することもできる。反応法のこの形態が好ましい。
【０２２４】
好適な触媒は、塩化鉄（ＩＩＩ）、硫酸鉄、塩化セリウム（ＩＩＩ）または塩化銅（ＩＩ）などのルイス酸であり、例えば塩化鉄（ＩＩＩ）が特に好ましい。
【０２２５】
ベンゾトリクロライドＸに対して、好ましくは０．００３〜０．１当量、特に好ましくは０．００３〜０．００１、非常に好ましくは０．００３〜０．００６当量の触媒を用いる。
【０２２６】
ベンゾトリクロライドＸおよびｍ−ニトロ安息香酸ＶＩＩは、好ましくは等モル量で互いに反応させる。
【０２２７】
反応混合物は、当業者に公知の一般的な方法によって、例えば溶媒を除去する等によって後処理する。触媒は、例えばトルエン、ｏ−、ｍ−およびｐ−キシレンおよびクロロベンゼンなどの芳香族炭化水素中、好ましくはクロロベンゼンなどの好適な溶媒に反応混合物を溶かし、次に塩酸もしくは硫酸などの鉱酸水溶液で抽出を行う等、当業者に公知の抽出方法によって除去することができる。
【０２２８】
あるいは、得られた反応混合物は、それ以上精製せずに溶融した状態で次の反応段階に直接供することもできる。
【０２２９】
本発明による方法に従って得ることができるスルホンアミドＩおよびＩＡは、アニリン誘導体ＶＩ製造用の原料として用いることができ、その誘導体自体も、薬理活性化合物または作物保護剤の合成の貴重な中間体である。
【０２３０】
従って、本発明のさらに別の主題は、本発明による上記の方法によって、前記で製造されるスルホンアミドＩを還元することによって、アニリン誘導体ＶＩを製造する方法を提供することにある。
【化２８】
0005555426.tif 000029
【０２３１】
アニリン誘導体ＶＩとの関連で、可変要素Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、スルホンアミドＩとの関連で上記で説明した定義、詳細には好ましいものとして上記で説明した定義を有し、これらの上記の適宜は、単独と考えた場合および互いに組み合わせて考えた場合の両方で、本発明による方法の特別な実施形態を代表するものである。
【０２３２】
スルホンアミドＩのアニリン誘導体ＶＩへの還元は、例えば発生期水素を用いて行う。これに関しては、卑金属の存在下にニトロ化合物を酸と反応させる。当然のことながら、卑金属は、ブレンステッド酸によって溶解して水素を発生させるものである。この種の金属は、通常は＜０Ｖ、詳細には−０．１Ｖ以下、例えば−０．１〜−１．０Ｖの範囲の標準電位を有する（１５℃および１ｂａｒで酸性水溶液中）。好適な金属の例は、Ｚｎ、ＦｅおよびＳｎ、詳細にはＦｅである。これに関して想到される酸には、塩酸もしくは希硫酸などの無機鉱酸または無機酸と上記いずれかの溶媒の混合物だけでなく、例えばＨＣｌガスのエーテルもしくはアルコール溶液またはそれらの混合物など、または有機カルボン酸、適切には酢酸、プロピオン酸もしくは酪酸などがある。
【０２３３】
その反応条件は、実質的に、発生期水素を用いて脂肪族もしくは芳香族ニトロ基を脂肪族もしくは芳香族アミノ基に還元するのに用いられる反応条件に相当する（例えばH. Koopman, Rec. Trav. 80 (1961), 1075参照）。
【０２３４】
金属および酸の性質に応じて、反応温度は−２０〜＋１２０℃の範囲で調節し、酢酸などのアルカン酸を用いる場合は、５０〜１００℃の範囲の温度を用いることが好ましい。反応時間は、数分〜数時間、例えば約２０分〜５時間とすることができる。好ましくは、還元のためのスルホンアミドＩを反応容器に入れ、次に、好ましくは微粉砕形態、詳細には粉末としての個々の金属を、十分に混合しながら反応混合物に加える。その添加は、好ましくは１０分〜２時間の期間をかけて行う。当然のことながら、金属および酸を最初に導入し、適切な場合には不活性溶媒とともにスルホンアミドＩを加えることも可能である。非常に多くの場合、ある一定期間、例えば１０分〜４時間にわたり、反応混合物を反応温度で後反応させておく。
【０２３５】
ＩからＶＩへの還元は好ましくは、希塩酸中鉄粉を用いて行う。好適な酸は、塩酸などの鉱酸またはギ酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸などの有機酸である。酢酸を用いるのが好ましい。鉄粉の量は、スルホンアミドＩ  １モル当たり好ましくは２〜５モル、詳細には２．５〜４モルである。酸の量は、あまり重要ではない。適切には、スルホンアミドＩ基準で少なくとも等モル量の酸を用いて、原料化合物の還元が可能な限り完全なものとなるようにする。その反応は、連続的または断続的に行うことができる。反応温度は、この場合は５０〜１００℃、好ましくは６５〜７５℃の範囲とする。１実施形態においては、例えば鉄粉を最初に酢酸に入れ、次に反容器にスルホンアミドＩを入れる。その添加は、例えば攪拌によって成分を混合しながら、好ましくは２０〜６０分をかけて行う。添加完了後、反応を反応温度で、さらに０．５〜２時間、好ましくは約１時間続ける。あるいは、スルホンアミドＩの氷酢酸中の混合物に、攪拌しながら鉄粉を加えることができ、上記の方法に従って反応を完了させることができる。
【０２３６】
アニリン誘導体ＶＩを得るための後処理は、それに関して一般的な方法によって行うことができる。概して、最初に、例えば蒸留によって溶媒を除去する。さらに精製するには、例えば溶媒（例としては、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素または石油エーテル、ヘキサン、シクロヘキサン、ペンタンなどの脂肪族炭化水素、酢酸エチルなどのカルボン酸エステル、そしてそれらの混合物がある）とともに攪拌しながらの結晶化、例えばシリカゲルでのクロマトグラフィーなどの一般的な技術を用いることができる。
【０２３７】
さらに、水素化アルミニウムなどの水素化金属および半金属水素化物ならびに水素化リチウムアルミニウム、水素化ジイソブチルアルミニウムなどのそれらから誘導される水素化物、ジボランなどのホウ素水素化物、および水素化ホウ素ナトリウムまたはボロン酸リチウムなどのそれから誘導されるボロン酸塩も好適な還元剤である。これに関しては、１０〜６５℃、有利には２０〜５０℃で不活性溶媒中にて、スルホンアミドＩを錯体金属水素化物と接触させる。反応時間は好ましくは、２〜１０時間、有利には３〜６時間である。その反応は好ましくは、還元剤に対して不活性である有機溶媒中で行う。好適な溶媒には、選択される還元剤に応じて、例えばアルコール類、例えばメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノールまたはｎ−ブタノールなどのＣ１〜Ｃ４アルコールおよびそれらの水との混合物、またはジイソプロピルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、ジオキサンもしくはテトラヒドロフランなどのエーテル類などがある。
【０２３８】
概して０．５〜３、有利には０．７５〜２．５モルの金属水素化物、金属半水素化物、水素化ホウ素および／またはホウ酸塩を、スルホンアミドＩの１モル当たりに用いる。その方法は、文献に記載の手順に従う（Organikum, VEB Deutscher Verlag der Wissenschaften, Berlin 1976, 15th edition, pp. 612-616）。
【０２３９】
スルホンアミドＩをアニリン誘導体ＶＩに変換する上での別の好適な還元剤は、触媒量の遷移金属触媒、詳細には遷移第８族からの遷移金属の存在下での水素である水素によるスルホンアミドＩからアニリン誘導体ＶＩへのこの還元は好ましい。
【０２４０】
下記には、単独で考えた場合と互いに組み合わせて考えた場合の両方で、本発明による方法の特別な実施形態を代表する、この還元の好ましい実施形態について説明している。
【０２４１】
その反応は、代表的には０℃〜１００℃、好ましくは１０℃〜５０℃の温度で、無溶媒または不活性溶媒中で行う（例えば、Tepko et al., J. Org. Chem. 1980, 45, 4992参照）。
【０２４２】
水素化の基質の溶解度に応じて、好適な溶媒は、
ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサンおよびＣ５〜Ｃ８アルカンの混合物などの脂肪族炭化水素；
トルエン、ｏ−、ｍ−およびｐ−キシレンなどの芳香族炭化水素；
塩化メチレン、クロロホルムおよびクロロベンゼンなどのハロゲン化炭化水素；
ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジオキサン、アニソールおよびテトラヒドロフランなどのエーテル類；
酢酸エチルなどのカルボン酸エステル；
アセトニトリルおよびプロピオニトリルなどのニトリル類；
アセトン、メチルエチルケトン、ジエチルケトンおよびｔｅｒｔ−ブチルメチルケトンなどのケトン類；
メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノールおよびｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコール類；
ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミドおよびジメチルアセトアミド，
酢酸などのカルボン酸、または酢酸などの有機酸と水の水系溶液であり、
特に好ましくはメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノールおよびｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコール類；トルエン、ｏ−、ｍ−およびｐ−キシレンおよびクロロベンゼンなどの芳香族炭化水素である。
【０２４３】
上記の溶媒の混合物を用いることも可能である。さらに、無溶媒で操作を行うことも可能である。
【０２４４】
好ましい遷移金属触媒には、Ｎｉ、Ｐｄ、Ｐｔ、Ｒｕ、ＲｈおよびＩｒの群からの遷移金属が含まれる。特に好ましいものは、パラジウム、白金、ルテニウムおよびイリジウムである。
【０２４５】
遷移金属触媒は、そのままで用いることができるか、担持された形で用いることができる。担持触媒を用いることが好ましい。担体の例には、活性炭、アルミナ、ＺｒＯ２、ＴｉＯ２、ＳｉＯ２、炭酸塩など、好ましくは活性炭がある。
【０２４６】
各種割合にて各種遷移族元素、例えば銅、鉄、ニッケルもしくはバナジウムでドープされた遷移金属触媒を用いることも可能である。
【０２４７】
遷移金属は、ラネーニッケルなどの活性化金属の形態または化合物の形態で用いることもできる。
【０２４８】
さらに、遷移金属は化合物の形態で用いることもできる。好適な遷移金属化合物は、例えば酸化パラジウムおよび酸化白金である。硫化白金などの貴金属硫化物も好適である（Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, vol. IV/1C, pp. 520-526参照）。
【０２４９】
触媒は、各場合で還元用のスルホンアミドＩ基準で、通常は０．００５〜１０ｍｏｌ％（金属として計算）、好ましくは０．００１〜１０ｍｏｌ％、より好ましくは０．００５５〜２ｍｏｌ％、特に好ましくは０．００５〜０．５ｍｏｌ％の量で用いる。
【０２５０】
その還元は、標準水素圧下または高水素圧下で行うことができ、例えば水素圧は０．０１〜５０ｂａｒ、好ましくは０．１〜４０ｂａｒ、特に好ましくは１〜２０ｂａｒ、特別に好ましくは１〜１６ｂａｒである。
【０２５１】
適切な場合、水素化の前に、活性炭とともに抽出攪拌したり、第２の溶媒（例：アセトン／水）を加えることで有機溶媒から再結晶することで式ＩＩのニトロ化合物を精製する。
【０２５２】
塩素化スルホンアミドＩの場合、水素化は、置換基の感受性に応じて、好ましくは２０〜１７０℃、特に好ましくは２０〜１４０℃、非常に好ましくは２０〜８０℃で行う。
【０２５３】
反応性ハロゲン置換基を有するスルホンアミドＩの場合、水素化は、中性溶液で、適切な場合はごくわずかな加圧下に、少量のニッケル、パラジウム、白金、ルテニウム、ロジウムまたはイリジウム触媒を加えて行うことがさらに望ましい。硫化白金などの貴金属硫化物も好適である。
【０２５４】
反応混合物は、公知の方法によって触媒を分離した後に後処理する。概して、最初に、例えば蒸留によって溶媒を除去する。さらに精製するには、抽出、結晶化、クロマトグラフィー（例えばシリカゲルで）または溶媒（例としては、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素または石油エーテル、ヘキサン、シクロヘキサン、ペンタンなどの脂肪族炭化水素、酢酸エチルなどのカルボン酸エステル、そしてそれらの混合物）とともに攪拌する等の代表的な技術を用いることができる。
【０２５５】
スルホンアミドＩのアニリン誘導体ＶＩへの還元は、有利にはアンモニア系水溶液中、塩化アンモニウムの存在下に、硫化ナトリウムを用いて行うこともできる。反応温度は、通常は４０〜９０℃、好ましくは６０〜８０℃である。スルホンアミドＩの１モル当たり３〜４モルの硫化ナトリウムを用いることが賢明である。
【実施例】
【０２５６】
下記の実施例は、本発明をさらに説明する上で役立つ。
【０２５７】
１．フッ素化ｍ−ニトロベンゾイルクロライドＩＩＡの製造
【０２５８】
フッ素化ｍ−ニトロベンゾイルクロライドＩＩＡの収率は、別段の断りがない限り、定量的ＨＰＬＣによって測定した。
【０２５９】
サンプル準備
最初に、生成物として形成されたフッ素化ｍ−ニトロベンゾイルクロライドＩＩＡを、対応するメチルエステルに変換した。このために、測定されるフッ素化ｍ−ニトロベンゾイルクロライドＩＩＡのサンプルを、１００ｍＬ標準フラスコ中で秤取し、それをメタノールで１００ｍＬとした。混合物を、さらに１０分間にわたって室温で攪拌した。
【０２６０】
クロマトグラフィー条件
カラム：ウォーターズ（Waters；登録商標）からのシンメトリー（symmetry）Ｃ１８５μｍ  ２５０×４．６ｍｍ；
波長：２２２ｎｍ；
溶離液：１０分間７０％Ｂ、次に１５分以内でＢを７０％から１００％に上昇させ、次に２分以内に３５％に戻し、次に７分間３５％ＢとするＡ（０．１体積％のＨ３ＰＯ４／Ｈ２Ｏ）およびＢ（０．１体積％のＨ３ＰＯ４／ＣＨ３ＣＮ）の勾配；
流量：１ｍＬ／分；
圧力：約１５０ｂａｒ。
【０２６１】
較正
外部標準（対応するニトロ安息香酸メチル）を用いて較正を行った。標準を確立するため、合計５個の純粋物質のサンプルを、約０．１ｇ／Ｌ、約０．２ｇ／Ｌ、約０．３ｇ／Ｌ、約０．４ｇ／Ｌ、約０．５ｇ／Ｌの濃度（精度±０．１ｍｇ）で秤量した。
【０２６２】
好適なＰＣプログラムによる支援下に、較正線を確立した。上記で詳述した物質について、これは線形関数であった。標準偏差、相関係数および直線式を計算した。
【０２６３】
そうして、各成分について、それらの濃度を特定の外部標準に基づいて求めることができる。
【０２６４】
フッ素化物値を、下記の試験法によって求めた。
サンプル１〜２ｍＬを、脱塩水５０ｍＬで抽出した。水相を除去した後、予想濃度に応じて、それの部分サンプルを測定に用いた。 
測定は、イオン選択電極により、ｐＨ５．２６の緩衝液（ＴＩＳＡＢ）中で実施した（測定濃度＞フッ化物１ｍｇ／Ｌ；検出限界＜フッ化物２５ｍｇ／Ｌ）。 
誤差限界は±０．００２ｇ／Ｌである。
【０２６５】
下記のユニットを用いた。 
イオン選択フッ化物電極：例えば、メトローム（Metrohm）６．０５０２．１５０；
参照電極：例えば、メトローム６．０７３３．１００；
イオンメーター：例えばラジオメータ（Radiometer）ＰＨＭ２５０。
【０２６６】
実施例１．１：４−フルオロ−５−ニトロベンゾイルクロライド（ＴＰＰＯ使用）
【化２９】
0005555426.tif 000030
【０２６７】
４−フルオロ−５−ニトロ安息香酸１８．５ｇ（０．１ｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィンオキサイド（ＴＰＰＯ）０．１ｇ（０．０００３６ｍｏｌ）を最初にクロロベンゼンに入れ、得られた懸濁液を攪拌しながら９５℃で加熱した。次に、塩化チオニル１６．８ｇ（０．１４ｍｏｌ）を１０分以内に加えた。反応混合物をさらに２時間にわたり、１０５〜１１０℃で攪拌した。
【０２６８】
次に、反応混合物を放冷して室温とし、溶液のフッ化物含有量を測定したところ、０．０１ｇ／Ｌであった。
【０２６９】
次に、溶媒および過剰の塩化チオニルを蒸留によって除去した。
【０２７０】
クロロベンゼンを加えた後、標題生成物４０．８ｇ（理論量の９８％；内部標準を用いた１９Ｆ−ＮＭＲによって測定）を、クロロベンゼンの溶液として得た。
【０２７１】
下記の実施例１．２〜１．９を、実施例１．１と同様にして実施した。
【０２７２】
実施例１．２：２−クロロ−４−フルオロ−５−ニトロベンゾイルクロライド（ＴＰＰＯ使用）
【化３０】
0005555426.tif 000031
【０２７３】
２−クロロ−４−フルオロ−５−ニトロ安息香酸２２．３ｇ（０．１ｍｏｌ）；
塩化チオニル１６．８ｇ（０．１４ｍｏｌ）；
トリフェニルホスフィンオキサイド０．１ｇ（０．０００３６ｍｏｌ）；
収量＊：クロロベンゼン溶液としての標題生成物４６．５ｇ（理論量の＞９９％）；
フッ化物値：０．０１ｇ／Ｌ。
【０２７４】
実施例１．３：４−フルオロ−５−ニトロベンゾイルクロライド（触媒なし）
４−フルオロ−５−ニトロ安息香酸１８．５ｇ（０．１ｍｏｌ）；
塩化チオニル１６．８ｇ（０．１４ｍｏｌ）；
収量＊：クロロベンゼン溶液としての標題生成物４７．３ｇ（理論量の８６％）；
フッ化物値：０．２６ｇ／Ｌ。
【０２７５】
実施例１．４：２−クロロ−４−フルオロ−５−ニトロベンゾイルクロライド（触媒なし）
２−クロロ−４−フルオロ−５−ニトロ安息香酸２２．３ｇ（０．１ｍｏｌ）；
塩化チオニル１６．８ｇ（０．１４ｍｏｌ）；
収量：クロロベンゼン溶液としての標題生成物４７．０ｇ（理論量の９５％）；
フッ化物値：０．０２ｇ／Ｌ。
【０２７６】
実施例１．５：４−フルオロ−５−ニトロベンゾイルクロライド（ＤＭＡＰ使用）
４−フルオロ−５−ニトロ安息香酸１８．５ｇ（０．１ｍｏｌ）；
塩化チオニル１６．８ｇ（０．１４ｍｏｌ）；
４−ジメチルアミノピリジン０．１ｇ（０．０００８ｍｏｌ）；
収量*：クロロベンゼン溶液としての標題生成物４０．８ｇ（理論量の９６％）；
フッ化物値：０．０３ｇ／Ｌ。
【０２７７】
実施例１．６：２−クロロ−４−フルオロ−５−ニトロベンゾイルクロライド（ＤＭＡＰ使用）
２−クロロ−４−フルオロ−５−ニトロ安息香酸２２．３ｇ（０．１ｍｏｌ）；
塩化チオニル１６．８ｇ（０．１４ｍｏｌ）；
４−ジメチルアミノピリジン０．１ｇ（０．０００８ｍｏｌ）；
収量：クロロベンゼン溶液としての標題生成物４６．８ｇ（理論量の９７％）；
フッ化物値：０．０５ｇ／Ｌ。
【０２７８】
実施例１．７：４−フルオロ−５−ニトロベンゾイルクロライド（ＤＭＦ使用）
４−フルオロ−５−ニトロ安息香酸１８．５ｇ（０．１ｍｏｌ）；
塩化チオニル１６．８ｇ（０．１４ｍｏｌ）；
ジメチルホルムアミド０．１ｇ（０．００１４ｍｏｌ）；
収量＊：クロロベンゼン溶液としての標題生成物４０．８ｇ（理論量の９８％）；
フッ化物値：０．０２ｇ／Ｌ。
【０２７９】
実施例１．８：４−フルオロ−５−ニトロベンゾイルクロライド（ピリジン使用）
４−フルオロ−５−ニトロ安息香酸１８．５ｇ（０．１ｍｏｌ）；
塩化チオニル１６．８ｇ（０．１４ｍｏｌ）；
ピリジン０．１ｇ（０．００１３ｍｏｌ）；
収量*：クロロベンゼン溶液としての標題生成物４０．８ｇ（理論量の９６％）；
フッ化物値：０．０３ｇ／Ｌ。
【０２８０】
実施例１．９：２−クロロ−４−フルオロ−５−ニトロベンゾイルクロライド（ピリジン使用）
２−クロロ−４−フルオロ−５−ニトロ安息香酸２２．３ｇ（０．１ｍｏｌ）；
塩化チオニル１６．８ｇ（０．１４ｍｏｌ）；
ピリジン０．１ｇ（０．００１３ｍｏｌ）；
収量：クロロベンゼン溶液としての標題生成物４６．８ｇ（９８％）；
フッ化物値：０．１３ｇ／Ｌ。
【０２８１】
これらの実験から、本発明による方法によってフッ化物脱離が明瞭に減少することがわかる。
【０２８２】
この方法を、触媒を使用せずに、またはＤＭＡＰ、ＤＭＦまたはピリジンなどの触媒を用いて、公知の反応条件に従って実施すると、フッ化物濃度が０．０２〜０．２６ｇ／Ｌとなるフッ化物の脱離があるが、本発明の条件下でその反応を行った場合のフッ化物濃度はわずか０．０１ｇ／Ｌである。
【０２８３】
実施例１．１０
２−クロロ−４−フルオロ−５−ニトロベンゾトリクロライド４７５ｇ（１．６ｍｏｌ）および塩化鉄１．５ｇ（９．１ｍｍｏｌ）の混合物を入れ、７５℃まで加熱して溶融させた。２時間かけて、水２９．２ｇ（１．６ｍｏｌ）を表面より下に計量して入れた。その計量添加の途中で、塩化水素が生成し、好適なガス抜きシステムを介して追い出した。反応中、内部温度はわずかに上昇した。計量添加終了後、系を７５℃で３時間攪拌した。窒素を導入することで、残留塩化水素を追い出した。得られた温溶融物を攪拌しながら、予め１０℃にコンディショニングしておいたクロロベンゼン３６７ｇの入った容器に移し入れた。冷却して約２０℃とした後、この有機相を３２％塩酸水溶液３００ｇで１回抽出した。相分離によって、５０．５重量％の２−クロロ−４−フルオロ−５−ニトロベンゾイルクロライドのクロロベンゼン溶液７３２．０ｇ（理論量の９７％）を得た。有機相の遊離フッ化物含有量は、０．０１ｇ／１０００ｇ（＜１０ｐｐｍ）未満であった。
【０２８４】
＊これらの実施例で、収率は、内部標準を用いた１９Ｆ−ＮＭＲによって測定した。
【０２８５】
実施例１．１１
２−クロロ−４−フルオロ−５−ニトロベンゾトリクロライド２９６ｇ（１ｍｏｌ）および塩化鉄０．９５ｇ（５．７ｍｍｏｌ）の混合物を入れ、７０℃まで加熱して溶融させた。２時間かけて、水１８．１ｇ（１ｍｏｌ）を表面より下に計量して入れた。その計量添加の途中で、塩化水素が生成し、好適なガス抜きシステムを介して追い出した。反応中、内部温度はわずかに上昇した。計量添加終了近くなると、沈澱が生成し、それはその後の攪拌時間終了後には再度溶解していた。計量添加終了後、攪拌を７５℃で３時間続けた。窒素を導入することで、残留塩化水素を追い出した。得られた温溶融物を冷却し、固化させた。それによって２−クロロ−４−フルオロ−５−ニトロベンゾイルクロライド２３５ｇを純度９７．５％で得た（理論量の９６％）。
【０２８６】
実施例１．１２
実施例１．１１と同様にして、２−クロロ−４−フルオロ−５−ニトロベンゾトリクロライド２９６ｇ（１ｍｏｌ）、塩化鉄０．９５ｇ（５．７ｍｍｏｌ）および水１８．２ｇ（１ｍｏｌ）を８０℃で反応させた。これによって、２−クロロ−４−フルオロ−５−ニトロベンゾイルクロライド２３８ｇを純度９７％で得た（理論量の９７％）。
【０２８７】
実施例１．１３
実施例１．１１と同様にして、２−クロロ−４−フルオロ−５−ニトロベンゾトリクロライド２９６ｇ（１ｍｏｌ）、塩化鉄０．５ｇ（３ｍｍｏｌ）および水１８．２ｇ（１ｍｏｌ）を１２０℃で反応させた。水の計量添加終了後、攪拌を１２０〜１２５℃で３０分間続けた。次に、系を冷却して６０℃とした。窒素を導入することで、残留塩化水素を追い出した。得られた温溶融物を冷却し、固化させた。それによって２−クロロ−４−フルオロ−５−ニトロベンゾイルクロライド２３６ｇを純度９５％で得た（理論量の９５％）。遊離フッ化物含有量は０．１１０ｇ／１０００ｇ（１１０ｐｐｍ）であった。
【０２８８】
実施例１．１４
２−クロロ−４−フルオロ−５−ニトロベンゾトリクロライド１４８ｇ（０．５ｍｏｌ）および塩化鉄０．５ｇ（３ｍｍｏｌ）の混合物を入れ、８５℃まで加熱して溶融させた。１時間かけて、固体の２−クロロ−４−フルオロ−５−ニトロ安息香酸１１１ｇ（１ｍｏｌ）を加えた。その計量添加中に、塩化水素が生成し、好適なガス抜きシステムを介して追い出した。計量添加中、沈澱が生成した。温度が１２０℃まで上昇し、混合物を２時間攪拌した。この攪拌期間の途中で、沈澱は再度溶解した。窒素を導入することで残留塩化水素を追い出した。得られた温溶融物を冷却し、固化させた。これによって、２−クロロ−４−フルオロ−５−ニトロベンゾイルクロライドを純度９５％で得た（理論量の９４％）。
【０２８９】
２．スルホンアミドＩの製造
【０２９０】
実施例２．１：Ｎ−（２−クロロ−４−フルオロ−３−ニトロベンゾイル）−Ｎ’，Ｎ’−ジエチルスルホンアミド
Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイルアミド８．２２ｇ（２７．０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン５．４０ｇ（５３．０ｍｍｏｌ）およびルチジン１７０ｍｇの混合物を、７０℃のクロロベンゼン４０ｇ中で、２−クロロ−４−フルオロ−３−ニトロベンゾイルクロライド１２．４ｇ（２５．０ｍｏｌ）のクロロベンゼン（１２ｇ）溶液と混合した。次に、反応混合物を７０℃で２時間攪拌した。濃塩酸を加えることで混合物を酸性とし、冷却して０℃とし、１時間攪拌した。 
固体を濾過し、ＨＣｌ溶液で１回洗浄した。標題化合物６．７ｇ（理論量の７３％）を得た。 
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝９．３０ｐｐｍ（ｂｒｓ、ＮＨ）、８．４５（ｄ、Ａｒ−Ｈ）、７．４５（ｄ、Ａｒ−Ｈ）、３．５［ｑ、ＣＨ２ＣＨ３］、１．３０（ｔ、ＣＨ２ＣＨ３）。
【０２９１】
実施例２．２：Ｎ−（４−フルオロ−３−ニトロベンゾイル）−Ｎ’−ｉ−プロピル−Ｎ’−メチルスルホンアミド
Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルエチル）スルファモイルアミド８．２２ｇ（５４．０ｍｏｌ）、ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）３６．０ｍｇ（０．３０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン１１．０ｇ（０．１０７ｍｍｏｌ）を、７０℃のトルエン３０ｍＬ中で、４−フルオロ−３−ニトロベンゾイルクロライド１０．２ｇ（４９．１ｍｍｏｌ）のトルエン（３０ｍＬ）溶液と混合した。次に、得られた懸濁液を室温で２時間攪拌した。濃塩酸を加えることで混合物を酸性とし、１時間攪拌した。固体を濾過し、１Ｎ  ＨＣｌ溶液で１回洗浄し、クロロベンゼンから再結晶させた。最終濾過および減圧下での乾燥によって、融点１６４〜１６５℃を有する黄色結晶としての標題化合物１４．３ｇ（理論量の８７％）が得られた。 
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ｄ−ＤＭＳＯ）δ＝１２．３ｐｐｍ（ｂｒｓ、ＮＨ）、８．８５（ｄ、Ａｒ−Ｈ）、８．４０〜８．４５（ｍ、Ａｒ−Ｈ）、７．７５（ｔ、Ａｒ−Ｈ）、４．２５［７重線、ＣＨ（ＣＨ３）２］、２．９５（ｓ、ＣＨ３）、１．１５ｐｐｍ［ｄ、ＣＨ（ＣＨ３）２］。
【０２９２】
実施例２．３：Ｎ−（４−フルオロ−３−ニトロベンゾイル）−Ｎ’−ｉ−プロピル−Ｎ’−メチルスルホンアミド
Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルエチル）スルファモイルアミド４．１０ｇ（２７．０ｍｍｏｌ）のジオキサン（５０ｇ）溶液を、２５℃でＮａＯＨ  ４．３０ｇ（５０％水溶液）と混合した。この添加中、４−フルオロ−３−ニトロベンゾイルクロライド５．３２ｇ（２５．０ｍｍｏｌ）およびジオキサン２０ｇの溶液を滴下した。次に、反応混合物を２５℃で１２時間攪拌した。水１４０ｇを加えることで混合物を希釈し、濃塩酸で酸性とし、冷却して０℃とし、１時間攪拌した。固体を濾過し、ＨＣｌ溶液で１回洗浄した。融点１６４〜１６５℃を有する標題化合物７．６ｇ（理論量の８６％）を得た。
【０２９３】
実施例２．４：Ｎ−（２−クロロ−４−フルオロ−３−ニトロベンゾイル）−Ｎ’−ｉ−プロピル−Ｎ’−メチルスルホンアミド
Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルエチル）スルファモイルアミド４１．１ｇ（０．２７ｍｏｌ）およびテトラブチルアンモニウムクロライド２．４１ｇ（３．００ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５００ｇ）溶液を、２５℃でＮａＯＨ  ４１．０ｇ（５０％水溶液）と混合した。この添加中、２−クロロ−４−フルオロ−３−ニトロベンゾイルクロライド５９．７ｇ（０．２５ｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン６５ｇの溶液を滴下した。次に、反応混合物を２５℃で２時間攪拌し、濃塩酸を加えることで酸性とした。次に、塩化メチレンによる抽出を行った。会わせた有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、溶媒を減圧下に除去した。融点１２５〜１２７℃を有する標題生成物６７ｇ（理論量の７６％）を得た。 
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝９．１ｐｐｍ（ｓ、ＮＨ）、８．４（ｄ、Ａｒ−Ｈ）、７．４５（ｄ、Ａｒ−Ｈ）、４．２５（７重線、ｉＰｒ−Ｈ）、２．９５（ｓ、Ｍｅ）、１．２５（ｄ、ｉＰｒ−Ｈ）。
【０２９４】
実施例２．５：Ｎ−（２−クロロ−４−フルオロ−３−ニトロベンゾイル）−Ｎ’−ｉ−プロピル−Ｎ’−メチルスルホンアミド
Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルエチル）スルファモイルアミド４１．１ｇ（０．２７ｍｏｌ）およびトリブチルメチルアンモニウムクロライド０．７５ｇ（１．２５ｍｍｏｌ）のクロロベンゼン（６３０ｇ）溶液を、２０℃でＮａＯＨ  ４１．０ｇ（５０％水溶液）と混合した。この添加中、２−クロロ−４−フルオロ−３−ニトロベンゾイルクロライド５９．７ｇ（０．２５ｍｏｌ）およびクロロベンゼン６５ｇの溶液を滴下した。次に、得られた２相反応混合物を２０℃で１時間攪拌し、濃塩酸によって酸性とした。最後に、混合物を冷却して０℃とし、沈澱固体を濾過し、１Ｎ  ＨＣｌ溶液で洗浄した。標題化合物７２．５ｇ（理論量の８２％）が得られた。 
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝９．１ｐｐｍ（ｓ、ＮＨ）、８．４（ｄ、Ａｒ−Ｈ）、７．４５（ｄ、Ａｒ−Ｈ）、４．２５（７重線、ｉＰｒ−Ｈ）、２．９５（ｓ、Ｍｅ）、１．２５（ｄ、ｉＰｒ−Ｈ）。
【０２９５】
実施例２．６
Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルエチル）スルファモイルアミド４１．１ｇ（０．２７ｍｏｌ）およびトリブチルメチルアンモニウムクロライド０．７５ｇ（１２．０ｍｍｏｌ）のクロロベンゼン（６３３ｇ）溶液を、２０℃で６０分間かけてＮａＯＨ  ４１．０ｇ（５０％水溶液）と混合した。塩基添加開始から１５分後、２−クロロ−４−フルオロ−３−ニトロベンゾイルクロライド５９．７ｇ（０．２５ｍｏｌ）およびクロロベンゼン６２ｇの添加を４５分かけて行った。次に、反応混合物を２０℃で１時間攪拌し、水４３０ｇを加えることで希釈した。濃塩酸を用いて水相をｐＨ１の酸性とし、シクロヘキサン３２０ｇを加えた。得られた混合物を冷却して０℃とした。沈澱を濾過によって単離し、減圧下に７０℃で乾燥させた。それによって、Ｎ−（２−クロロ−４−フルオロ−３−ニトロベンゾイル）−Ｎ’−イソプロピル−Ｎ’−メチルスルファミド８０．１ｇ（理論量の８８％）を純度９６％で得た。その固体は、２−クロロ−４−フルオロ−３−ニトロ安息香酸２．２％を含んでいた（定量的ＨＰＬＣ：カラム：ウォーターズ（登録商標）からのシンメトリーＣ１８５μｍ  ２５０×４．６ｍｍ；波長：２２２ｎｍ、２０５ｎｍ；溶離液：Ａ（０．１体積％Ｈ３ＰＯ４／Ｈ２Ｏ）およびＢ（０．１体積％Ｈ３ＰＯ４／ＣＨ３ＣＮ）の勾配；流量：１ｍＬ／分；圧力：約１５０ｂａｒによる測定）。
【０２９６】
実施例２．７
Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルエチル）スルファモイルアミド４３．１ｇ（０．２７７ｍｏｌ）およびトリブチルメチルアンモニウムクロライド０．７７ｇ（１２．０ｍｍｏｌ）のクロロベンゼン（６４０ｇ）溶液を、２０℃で６０分間かけてＮａＯＨ  ４３．７ｇ（５０％水溶液）と混合した。１５分間塩基を加えてから、２−クロロ−４−フルオロ−３−ニトロベンゾイルクロライド６４．０ｇ（０．２６ｍｏｌ）のクロロベンゼン（６７ｇ）溶液の平行添加を開始した。この添加は、４５分間かけて行った。次に、反応混合物を２０℃で１時間攪拌し、水４２４ｇおよびイソヘキサン１３８ｇで希釈した。濃塩酸を用いて水相をｐＨ５．５の酸性とし、６８℃で分離した。水４３０ｇおよびイソヘキサン６０ｇを加えて、有機相の２回目の抽出を行い、相を６８℃で分離した。得られた有機相を追加のイソヘキサン２８０ｇと混合してから、冷却して０℃とした。濾過、水による洗浄および７０℃での真空乾燥によって、Ｎ−（２−クロロ−４−フルオロ−３−ニトロベンゾイル）−Ｎ’−イソプロピル−Ｎ’−メチルスルファミド８２．４ｇ（理論量の８７％、純度９６．５％）を得た。
【０２９７】
実施例２．８
Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルエチル）スルファモイルアミド４３．１ｇ（０．２７７ｍｏｌ）およびトリブチルメチルアンモニウムクロライド０．７７ｇ（１２．０ｍｍｏｌ）のクロロベンゼン（６３７ｇ）溶液を、６０分間にわたり２０℃で、ＮａＯＨ  ４３．７ｇ（５０％水溶液）と混合した。塩基を１５分間加えた後、２−クロロ−４−フルオロ−３−ニトロベンゾイルクロライド６５．０ｇ（０．２６ｍｏｌ）のクロロベンゼン（７０ｇ）溶液の平行添加を開始した。この添加は４５分間かけて行った。次に、反応混合物を２０℃で１時間攪拌し、水４２４ｇおよびイソヘキサン１３８ｇを加えることで希釈した。濃塩酸を用いて水相をｐＨ４．５の酸性とし、６８℃で分離した。水４３０ｇおよびイソヘキサン６０ｇを加えて、有機相の２回目の抽出を行い、相を６８℃で分離した。得られた有機相を、追加のイソヘキサン２８０ｇと混合し、冷却して０℃とした。濾過、水による洗浄および７０℃での真空乾燥によって、Ｎ−（２−クロロ−４−フルオロ−３−ニトロベンゾイル）−Ｎ’−イソプロピル−Ｎ’−メチルスルファミド８２．１ｇ（理論量の８７％、純度９７％）を得た。その固体では、ＨＰＬＣ分析で、２−クロロ−４−フルオロ−３−ニトロ安息香酸による汚染がないことが認められた。
【０２９８】
実施例２．９
Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルエチル）スルファモイルアミド８．２２ｇ（５４．０ｍｍｏｌ）の水（２５ｇ）溶液およびＮａＯＨ  ６．４８ｇ（１６２．４ｍｍｏｌ）の溶液を、臭化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＢ）１．７４ｇ（５．４０ｍｍｏｌ）およびクロロベンゼン１０ｇと混合した。次に、２５℃で、４−フルオロ−３−ニトロベンゾイルクロライド１０．４９ｇ（４８．６ｍｍｏｌ）およびクロロベンゼン２５ｇの溶液を４０分間かけて滴下した。次に、得られた２相反応混合物を２５℃で３時間攪拌した。相分離後、有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、溶媒を減圧下に除去した。これによって、融点１６４〜１６５℃を有するＮ−（４−フルオロ−３−ニトロベンゾイル）−Ｎ’−イソプロピル−Ｎ’−メチルスルファミド４．５６ｇ（４６．２％）を得た。
【０２９９】
実施例２．１０
Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルエチル）スルファモイルアミド１０．５ｇ（６９．０ｍｍｏｌ）、塩化トリブチルメチルアンモニウム１９０．０ｍｇ（０．８０ｍｍｏｌ）のクロロベンゼン（１６０ｇ）および水（０．８６ｇ）溶液を、ＮａＯＨ  １０．９ｇ（１３７．０ｍｍｏｌ、５０％）と混合した。次に２０℃で、２−クロロ−４−フルオロ−３−ニトロベンゾイルクロライド１５．８ｇ（６６．０ｍｍｏｌ）およびクロロベンゼン１６ｇの溶液を６５分以内で滴下した。次に、得られた２相反応混合物を終夜にわたり２０℃で攪拌した。反応混合物を水１０６ｇで希釈し、硫酸（濃度９８％）でｐＨ１の酸性とした。相分離後、有機相を冷却して０℃とし、濾過した。得られた固体を、フィルター上で希硫酸（ｐＨ１）で洗浄し、最後に７０℃で真空乾燥した。これによって、Ｎ−（２−クロロ−４−フルオロ−３−ニトロベンゾイル）−Ｎ’−イソプロピル−Ｎ’−メチルスルファミド９．３ｇ（理論量の３７．３％）を得た。さらに、Ｎ−（２−クロロ−４−フルオロ−３−ニトロベンゾイル）−Ｎ’−イソプロピル−Ｎ’−メチルスルファミド６．０８ｇ（理論量の２４．４％）と２−クロロ−４−フルオロ−３−ニトロ安息香酸３．２９ｇ（理論量の２２．５％）を含む有機相を得た（実施例２．３の場合と同様の定量的ＨＰＬＣによる測定）。
【０３００】
３．アニリン誘導体ＶＩの製造
【０３０１】
実施例３．１：Ｎ−（Ｎ−（４−フルオロ−３−アミノベンゾイル）−Ｎ’−イソプロピル−Ｎ’−メチルスルファミド
Ｎ−（４−フルオロ−３−ニトロベンゾイル）−Ｎ’−イソプロピル−Ｎ’−メチルスルファミド８９．０ｇ（０．２８ｍｏｌ）のメタノール溶液を、Ｐｄ／Ｃ５．９ｇ（１０ｍｏｌ％）と混合し、２５〜３０℃で攪拌しながら２〜５ｂａｒの水素で水素化した。１２時間後、溶液の圧力を解除し、反応混合物を濾過し、溶媒を蒸留によって除去した。これによって、ベージュ固体（融点：１４８〜１５０℃）の形態での標題化合物８０．１ｇ（９８％）を得た。
【０３０２】
上記の実施内容以外に、表１に、上記方法と同様にして行ったさらなる実験を挙げてある。
【表１】
0005555426.tif 000032
【０３０３】
実施例３．２：Ｎ−（Ｎ−（２−クロロ−４−フルオロ−３−アミノベンゾイル）−Ｎ’−イソプロピル−Ｎ’−メチルスルファミド
Ｎ−（２−クロロ−４−フルオロ−３−ニトロベンゾイル）−Ｎ’−イソプロピル−Ｎ’−メチルスルファミド８．００ｇ（２３．０ｍｍｏｌ）のトルエン（３３ｇ）溶液およびメタノール（８ｇ）を、３％Ｐｔ／Ｃ１９０ｍｇ（０．０５５ｍｏｌ％）と混合し、７０℃で攪拌しながら５ｂａｒの水素で水素化した。１２時間後、溶液の圧力を解除し、反応混合物を濾過し、溶媒を蒸留によって除去した。これによって、標題化合物４．７ｇ（６４％）を固体で得た（融点：１４７〜１４９℃）。
【０３０４】
実施例３．３：Ｎ−（Ｎ−（２−クロロ−４−フルオロ−３−アミノベンゾイル）−Ｎ’−イソプロピル−Ｎ’−メチルスルファミド
Ｎ−（２−クロロ−４−フルオロ−３−ニトロベンゾイル）−Ｎ’−イソプロピル−Ｎ’−メチルスルファミド８．００ｇ（０．０２３ｍｏｌ）および塩化アンモニウム７０ｍｇ（６ｍｏｌ％）のトルエン（３３ｇ）溶液およびメタノール８ｇを、１０％Ｐｄ／Ｃ０．１９ｇ（０．１５ｍｏｌ％）と混合し、７０℃で攪拌しながら５ｂａｒの水素で水素化した。１０時間後、溶液の圧力を解除し、反応混合物を濾過し、溶媒を蒸留によって除去した。これによって、標題化合物６．４ｇ（８９％）を固体で得た（融点：１４７〜１４９℃）。
【０３０５】
実施例３．４：Ｎ−（Ｎ−（２−クロロ−４−フルオロ−３−アミノベンゾイル）−Ｎ’−イソプロピル−Ｎ’−メチルスルファミド
Ｎ−（２−クロロ−４−フルオロ−３−ニトロベンゾイル）−Ｎ’−イソプロピル−Ｎ’−メチルスルファミド１８２．４ｇ（０．５００ｍｏｌ）のメタノール（３９１ｇ）溶液を、１％Ｐｔ−２％Ｖ／Ｃ１．３３ｇ（０．００５ｍｏｌ％）と混合し、６０℃で攪拌しながら５ｂａｒの水素で水素した。６時間後、溶液の圧力を解除し、反応混合物を濾過し、溶媒を蒸留によって除去した。これによって、標題化合物１５７．１ｇ（９７％）を固体で得た（融点：１４７〜１４９℃）。
【０３０６】
実施例３．５：Ｎ−（Ｎ−（２−クロロ−４−フルオロ−３−アミノベンゾイル）−Ｎ’−イソプロピル−Ｎ’−メチルスルファミド
Ｎ−（２−クロロ−４−フルオロ−３−ニトロベンゾイル）−Ｎ’−イソプロピル−Ｎ’−メチルスルファミド８．００ｇ（０．０２３ｍｏｌ）のトルエン（７５ｇ）溶液およびメタノール８ｇを２．４％Ｐｔ／２．４％Ｐｄ／Ｃ０．２４ｇ（０．０５ｍｏｌ％）と混合し、７０℃で攪拌しながら５ｂａｒの水素で水素化した。１１時間後、溶液の圧力を解除し、反応混合物を濾過し、溶媒を蒸留によって除去した。これによって、標題化合物６．４８ｇ（９０％）を固体で得た（融点：１４７〜１４９℃）。