(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
複数の流体流れを制御するフルイディクス回路であって、
出口と複数の流体入口とを有するフルイディクス結節点と、
各々が流体抵抗を有する１以上の通路で前記フルイディクス結節点に流体連通する少なくとも１つの廃物ポートであって、流体が、前記フルイディクス結節点内に流れを形成するように単一の流体入口のみを通して流れるときはいつでも、このような流体の一部が前記出口を通して前記フルイディクス結節点から流出するように、かつこのような流体の残り部分が前記１以上の通路を通って前記フルイディクス結節点から流出するように、前記通路の前記流体抵抗を選択するため、選択されていない入口から前記フルイディクス結節点に流入するすべての流体が、前記１以上の通路を通って前記１以上の廃物ポートに方向付けられる、少なくとも１つの廃物ポートと
を含む、フルイディクス回路。
【請求項２】
前記複数の流体入口は前記出口に対して放射状に配置されている、請求項１に記載のフルイディクス回路。
【請求項３】
前記フルイディクス結節点内に形成された前記流れは層流である、請求項１に記載のフルイディクス回路。
【請求項４】
前記フルイディクス結節点は対向する表面及び垂直な表面を有する、請求項３に記載のフルイディクス回路。
【請求項５】
前記複数の入口は、前記出口が配置された前記表面に垂直な前記結節点の表面に配置されている、請求項４に記載のフルイディクス回路。
【請求項６】
前記複数の入口は、前記出口が配置された前記表面に対向する前記結節点の表面に配置されている、請求項４に記載のフルイディクス回路。
【請求項７】
前記１以上の廃物ポートに連通する前記通路は、前記出口及び前記複数の流体入口が配置された表面に垂直な表面に配置されている、請求項６に記載のフルイディクス回路。
【請求項８】
複数の前記１以上の通路が、前記フルイディクス結節点に対して放射状に配置され、かつ前記フルイディクス結節点と前記少なくとも１つの廃棄ポートとの間に流体連通を提供し；
各前記通路が、前記複数の流体入口のうちの１つの流体入口に接続され； 
前記１つの流体入口からの前記フルイディクス結節点に対して遠位の前記通路の各部分が、流体抵抗を有し；ならびに
前記流体抵抗が、流体が前記流れを形成するように前記単一の流体入口のみを通して流れるときはいつでも、このような流体の一部が前記出口を通して前記フルイディクス結節点から流出するように、かつこのような流体の前記残り部分が、前記単一の流体入口以外の複数の流体入口のうちの流体入口に接続された前記１以上の通路のうちの１以上の通路を通って前記フルイディクス結節点から流出するように選択される、
請求項１に記載のフルイディクス回路。
【請求項９】
共通の容積へ複数の試薬を連続的に輸送する装置であって、
出口及び複数の試薬入口を有するフルイディクス結節点と、各々が流体抵抗を有する１以上の通路で前記フルイディクス結節点に流体連通する少なくとも１つの廃物ポートとを含むフルイディクス回路であって、試薬が、前記フルイディクス結節点内に流れを形成するように単一の流体入口のみを通して流れるときはいつでも、このような試薬の一部が前記出口を通して前記フルイディクス結節点から流出するように、かつこのような試薬の残り部分が前記１以上の通路を通って前記フルイディクス結節点から流出するように、前記通路の前記流体抵抗を選択するため、前記複数の試薬入口のうち選択されていない試薬入口から前記フルイディクス結節点に流入するすべての試薬が、前記１以上の通路を通って前記１以上の廃物ポートに方向付けられる、フルイディクス回路；
試薬入口と試薬貯蔵部を接続する導管内に各々が配置された複数の試薬バルブ；ならびに
すべての他の前記試薬バルブが閉止された事前に選択された期間の間、事前に選択された試薬バルブを開放するように前記複数の試薬バルブの各々を開閉する信号を生成する制御システムであって、これにより、所定の一連の試薬流れが前記出口を通して輸送される、制御システム
を含む、装置。
【請求項１０】
洗浄入口及び洗浄バルブを更に含み、前記洗浄入口は、前記洗浄入口が前記出口を通して前記フルイディクス結節点に流体連通するように前記出口に接続され、かつ、前記洗浄バルブは、前記制御システムと機能的に連関しかつ前記洗浄入口を洗浄流体貯蔵部に接続する導管内に配置されているため、前記制御システムが前記洗浄バルブを開放しかつ前記試薬バルブのすべてを同時に閉止するときはいつでも、洗浄溶液が、前記１以上の通路を通って前記フルイディクス結節点を通って前記１以上の廃物ポートへ流れる、請求項９に記載の装置。
【請求項１１】
複数の前記１以上の通路が、前記フルイディクス結節点に対して放射状に配置され、かつ前記フルイディクス結節点と前記少なくとも１つの廃棄ポートとの間に流体連通を提供し；
各前記通路が、前記複数の試薬入口のうちの１つの試薬入口に接続され； 
前記１つの試薬入口からの前記フルイディクス結節点に対して遠位の前記通路の各部分が、流体抵抗を有し；ならびに
前記流体抵抗が、試薬が前記フルイディクス結節点内に前記流れを形成するように前記単一の試薬入口のみを通して流れるときはいつでも、このような試薬の一部が前記出口を通して前記フルイディクス結節点から流出するように、かつこのような試薬の前記残り部分が、前記複数の試薬入口のうち選択されていない試薬入口に接続された前記１以上の通路のうちの１以上の通路を通って、前記フルイディクス結節点から流出するように選択される、
請求項１０に記載の装置。
【請求項１２】
多段階の電気化学的プロセスを実行する装置であって、
反応容器内の生成物を監視する電子センサーに連結された反応容器と；
選択された電解質を含む複数の異なった電解質を、前記反応容器へ連続的に輸送するフルイディクス回路を含むフルイディクスシステムと；
前記選択された電解質と接触し、前記電子センサーに参照電圧を提供する参照電極であって、前記参照電圧は、前記参照電極が選択されていない電解質と接触することなく提供されている、参照電極と
を含み、ならびに
前記フルイディクス回路が、出口及び複数の流体入口を有するフルイディクス結節点を含み、かつ少なくとも１つの廃物ポートが、各々が流体抵抗を有する１以上の通路で前記フルイディクス結節点に流体連通し、電解質が、前記フルイディクス結節点内に流れを形成するように単一の流体入口のみを通して流れるときはいつでも、このような電解質の一部が前記出口を通して前記フルイディクス結節点から流出するように、かつこのような電解質の残り部分が、前記１以上の通路を通って前記フルイディクス結節点から流出するように、前記通路の前記流体抵抗が選択されるため、選択されていない入口から前記フルイディクス結節点に流入するすべての電解質が、前記１以上の通路を通って前記１以上の廃物ポートに方向付けられる、
装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２００９年５月２９日出願の米国出願１２／４７４，８９７号及び１２／４７５，３１１号の一部継続出願である２０１０年５月２４日出願の１２／７８５，６６７号の継続出願であり、本出願は、これらの出願及び２００９年１２月３１日出願の米国仮出願６１／２９１，６２７号の優先権の恩典を主張する。これらすべての出願は、その全体を本明細書に援用する。
【背景技術】
【０００２】
背景
多くの適用が、異なった流体の混合又は相互汚染を最小化するように多数の流体流れの規制を必要とする。このような適用は多段階の合成又は分析プロセスを含み、このプロセスは共通の容積中で実施されるとともに、分離貯蔵部からの流体を用いた試薬輸送の連続的サイクルを有し、例えばＭａｒｇｕｌｉｅｓなど、Ｎａｔｕｒｅ、４３７巻３７６から３８０頁（２００５年）（非特許文献１）、Ｍｅｒｒｉｆｉｅｌｄなど、米国特許第３，５３１，２５８号公報（特許文献１）、Ｃａｒｕｔｈｅｒｓなど、米国特許第５，１３２，４１８号公報（特許文献２）、Ｒｏｔｈｂｅｒｇなど、米国特許出願公開第２００９／０１２７５８９号公報（特許文献３）などで述べられている。フルイディクスシステムは、処理用共通チャンバーへの複数の試薬溶液の選択的切り替えに利用できるが、次のような様々な欠点を有し、これらの欠点に限定されない。すなわち、試薬を吸着又は保持可能な表面領域が大きく、物理的なサイズが大きいことによって小型のフルイディクス要素を用いることが難しい（例えば、上で引用のＲｏｔｈｂｅｒｇなど参照）。また、縁部及び／又は角部を含むアクセス可能な表面が少ないことで、連続的な試薬を完全に排出し、かつ除去することが難しいか、或いは非効率となる。そして、摩耗し得、製造及び組立コストが高くなり得る移動部が使用される（例えば、Ｈｕｎｋａｐｉｌｌｅｒなど、米国特許第４，５５８，８４５号公報（特許文献４）、Ｗｉｔｔｍａｎｎ−Ｌｉｅｂｏｌｄなど、米国特許第４，００８，７３６号公報（特許文献５）、Ｆａｒｎｓｗｏｒｔｈなど、米国特許第５，０８２，７８８号公報（特許文献６）、Ｇａｒｗｏｏｄなど、米国特許第５，３１３，９８４号公報（特許文献７））。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】Ｍｅｒｒｉｆｉｅｌｄなど、米国特許第３，５３１，２５８号公報
【特許文献２】Ｃａｒｕｔｈｅｒｓなど、米国特許第５，１３２，４１８号公報
【特許文献３】Ｒｏｔｈｂｅｒｇなど、米国特許出願公開第２００９／０１２７５８９号公報
【特許文献４】Ｈｕｎｋａｐｉｌｌｅｒなど、米国特許第４，５５８，８４５号公報
【特許文献５】Ｗｉｔｔｍａｎｎ−Ｌｉｅｂｏｌｄなど、米国特許第４，００８，７３６号公報
【特許文献６】Ｆａｒｎｓｗｏｒｔｈなど、米国特許第５，０８２，７８８号公報
【特許文献７】Ｇａｒｗｏｏｄなど、米国特許第５，３１３，９８４号公報
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】Ｍａｒｇｕｌｉｅｓなど、Ｎａｔｕｒｅ、４３７巻、３７６から３８０頁（２００５年）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
上記を鑑みて、複雑な合成又は分析プロセス用の共通容積への複数流体の流入を規制する、現状アプローチの欠点を克服した装置が利用可能になることが有益であろう。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、例えば反応チャンバー又はフローセルへの通路又は導管などの共通容積へ複数の流体を輸送する装置及び方法を対象とする。本発明は、多段階の分析プロセス又は合成プロセスでのこのような装置及び方法の適用も含む。多数の実施形態及び適用にて本発明を例示し、その実施形態及び適用の幾つかが以下の明細書のすべてに亘って要約されている。
【０００７】
一態様では、本発明は、混合又は相互汚染せずに、反応チャンバー又はフローセルへの共通容積へ異なった流体を連続的に方向付ける受動的フルイディクス回路を提供する。本明細書で用いるように、このような連続的方向付けは、時に複数の流体の流れを「多重化する」と呼ばれる。フルイディクス回路の接合部、結節点及び通路を通る流れの方向及び速度は、上流のバルブの状態（例えば、開放又は閉止）、回路の入口又は上流の貯蔵部での流体圧力差、流路抵抗などで制御される。共通出口への又は接合部若しくは結節点での他の入口への選択されていない入口からの流体の自由拡散や漏出を選択された入口の流体の流れで防ぎ、選択された入口の流体の流れの一部は、選択されていない流体の入口近くを通過し、廃物ポートを介してフルイディクス回路から流出する。これにより、漏出や拡散による出口流れとの好ましくない混合に対して障壁が形成される。一態様では、選択された流体入口はフルイディクス結節点を通して層流流体を提供する。
【０００８】
別の態様では、本発明は複数の流体流れを制御するフルイディクス回路を提供し、フルイディクス回路は、（ａ）出口と複数の流体入口とを有するフルイディクス結節点と、（ｂ）各々が流体抵抗を有する１以上の通路でフルイディクス結節点に流体連通する少なくとも１つの廃物ポートであって、流体が、フルイディクス結節点内に流れを形成するように単一の流体入口のみを通して流れるときはいつでも、このような流体の一部が出口を通してフルイディクス結節点から流出するように、かつこのような流体の残り部分が１以上の通路を通ってフルイディクス結節点から流出するように、通路の流体抵抗が選択されるため、流体の流れのない入口（すなわち「選択されていない入口」）からフルイディクス結節点に流入する任意の流体は、１以上の通路を通って１以上の廃物ポートに向けられる、少なくとも１つの廃物ポートとを含む。一実施形態では、複数の流体の流れは、フルイディクス結節点の出口を通して所定の一連の流体の流れを与えるように制御される。別の実施形態では、このような制御は、フルイディクス回路の上流の流体に適用されるバルブ及び圧力差で行われる。
【０００９】
別の態様では、本発明は、複数の流体を混合せずに共通容積へ連続的に方向付ける移動部分のないフルイディクス回路を提供する。フルイディクス回路が、離れて位置付けされたバルブ、ポンプで流体の運動を制御した結節点及び複数の連続的な通路のみを有するため、サイズや質量が重要因子である適用用の従来マイクロフルイディクス技術により、フルイディクス回路を容易に小型化できる。さらに、透過性のない障壁を用いずに流体を切り替えるフルイディクス回路を使用することで、電気化学的プロセスなど、安定的な参照ポテンシャルを必要とするプロセスで使用するに理想的な回路が製造される。
[本発明1001]
複数の流体流れを制御するフルイディクス回路であって、
出口と複数の流体入口とを有するフルイディクス結節点と、
各々が流体抵抗を有する1以上の通路で前記フルイディクス結節点に流体連通する少なくとも1つの廃物ポートであって、流体が、前記フルイディクス結節点内に流れを形成するように単一の流体入口のみを通して流れるときはいつでも、このような流体の一部が前記出口を通して前記フルイディクス結節点から流出するように、かつこのような流体の残り部分が前記1以上の通路を通って前記フルイディクス結節点から流出するように、前記通路の前記流体抵抗を選択するため、選択されていない入口から前記フルイディクス結節点に流入するすべての流体が、前記1以上の通路を通って前記1以上の廃物ポートに方向付けられる、少なくとも1つの廃物ポートと
を含む、フルイディクス回路。
[本発明1002]
前記複数の流体入口は前記出口に対して放射状に配置されている、本発明1001のフルイディクス回路。
[本発明1003]
前記フルイディクス結節点内に形成された前記流れは層流である、本発明1001のフルイディクス回路。
[本発明1004]
前記フルイディクス結節点は対向する表面及び垂直な表面を有する、本発明1003のフルイディクス回路。
[本発明1005]
前記複数の入口は、前記出口が配置された前記表面に垂直な前記結節点の表面に配置されている、本発明1004のフルイディクス回路。
[本発明1006]
前記複数の入口は、前記出口が配置された前記表面に対向する前記結節点の表面に配置されている、本発明1004のフルイディクス回路。
[本発明1007]
前記1以上の廃物ポートに連通する前記通路は、前記出口及び前記複数の流体入口が配置された表面に垂直な表面に配置されている、本発明1006のフルイディクス回路。
[本発明1008]
前記1以上の廃物ポート及び前記フルイディクス結節点に対して放射状に配置された複数の前記通路に流体連通を提供し、かつ前記フルイディクス結節点と廃物導管との間に流体連通を提供する、廃物導管を更に含み、各前記通路は単一の前記流体入口を有し、かつ該流体入口からの前記結節点に対して遠位の前記通路の各部分は、流体が前記フルイディクス結節点内に前記層流を形成するように単一の流体入口のみを通して流れるときはいつでも、このような流体の一部が前記出口を通して前記フルイディクス結節点から流出するように、かつこのような流体の前記残り部分が前記廃物導管への流体の流れなしに前記通路を通って前記フルイディクス結節点から流出するように選択された、流体抵抗を有する、本発明1001のフルイディクス回路。
[本発明1009]
共通の容積へ複数の試薬を連続的に輸送する装置であって、
出口及び複数の試薬入口を有するフルイディクス結節点と、各々が流体抵抗を有する1以上の通路で前記フルイディクス結節点に流体連通する少なくとも1つの廃物ポートとを含むフルイディクス回路であって、試薬が、前記フルイディクス結節点内に層流を形成するように単一の試薬入口のみを通して流れるときはいつでも、このような試薬の一部が前記出口を通して前記フルイディクス結節点から流出するように、かつこのような試薬の残り部分が前記1以上の通路を通って前記フルイディクス結節点から流出するように、前記通路の前記流体抵抗を選択することで、前記1以上の通路を通っての前記1以上の廃物ポートへの試薬の流れなく、すべての試薬が入口から前記フルイディクス結節点へ流入するように方向付けられる、フルイディクス回路と、
試薬入口と試薬貯蔵部を接続する導管内に各々が配置された複数の試薬バルブと、
すべての他の前記試薬バルブが閉止された事前に選択された期間の間、事前に選択された試薬バルブを開放するように前記複数の試薬バルブの各々を開閉する信号を生成する制御システムであって、これにより、所定の一連の試薬流れが前記出口を通して輸送される、制御システムと
を含む、装置。
[本発明1010]
洗浄入口及び洗浄バルブを更に含み、前記洗浄入口は、前記洗浄入口が前記出口を通して前記フルイディクス結節点に流体連通するように前記出口に接続され、かつ、前記洗浄バルブは、前記制御システムと機能的に連関しかつ前記洗浄入口を洗浄流体貯蔵部に接続する導管内に配置されているため、前記制御システムが前記洗浄バルブを開放しかつ前記試薬バルブのすべてを同時に閉止するときはいつでも、洗浄溶液が、前記1以上の通路を通って前記フルイディクス結節点を通って前記1以上の廃物ポートへ流れる、本発明1009の装置。
[本発明1011]
前記1以上の廃物ポート及び前記フルイディクス結節点に対して放射状に配置された複数の前記通路に流体連通を提供し、かつ前記フルイディクス結節点と廃物導管との間に流体連通を提供する、廃物導管を更に含み、各前記通路は単一の前記流体入口を有し、かつ該流体入口からの前記フルイディクス結節点に対して遠位の前記通路の各部分は、流体が、前記フルイディクス結節点内に前記層流を形成するように単一の流体入口のみを通して流れるときはいつでも、このような流体の一部が前記出口を通して前記フルイディクス結節点から流出するように、かつこのような流体の前記残り部分が前記廃物導管への流体の流れなしに前記通路を通って前記フルイディクス結節点から流出するように選択された、流体抵抗を有する、本発明1010の装置。
[本発明1012]
多段階の電気化学的プロセスを実行する装置であって、
反応容器内の生成物を監視する電子センサーに連結された反応容器と、
選択された電解質を含む複数の異なった電解質を、前記反応容器へ連続的に輸送するフルイディクス回路を含むフルイディクスシステムと、
前記選択された電解質と接触し、前記電子センサーに参照電圧を提供する参照電極であって、前記参照電圧は、前記参照電極が選択されていない電解質と接触することなく提供されている、参照電極と
を含む、装置。
[本発明1013]
前記フルイディクス回路は出口及び複数の流体入口を有するフルイディクス結節点を含み、かつ少なくとも1つの廃物ポートが、各々が流体抵抗を有する1以上の通路で前記フルイディクス結節点に流体連通し、電解質が、前記フルイディクス結節点内に流れを形成するように単一の流体入口のみを通して流れるときはいつでも、このような電解質の一部が前記出口を通して前記フルイディクス結節点から流出するように、かつこのような電解質の残り部分が、前記1以上の通路を通って前記フルイディクス結節点から流出するように、前記通路の前記流体抵抗が選択されるため、選択されていない入口から前記フルイディクス結節点に流入するすべての電解質が、前記1以上の通路を通って前記1以上の廃物ポートに方向付けられる、本発明1012の装置。 
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１Ａ】フルイディクス結節点の対向する表面上に入口及び出口を有する本発明の一実施形態の例示である。
【図１Ｂ】本発明の実施形態のプライミングステップを示す。
【図１Ｃ】本発明の実施形態の試薬流れステップを示す。
【図１Ｄ】本発明の実施形態の洗浄ステップを示す。
【図２】複数の入口を備えた廃物ポートに単一の抵抗通路が接続した本発明の別の実施形態を示す。
【図３Ａ】複数の入口の各々が通路の平面ネットワークを通して中心のフルイディクス結節点及び廃物ポートに接続した本発明の別の実施形態を示す。
【図３Ｂ】複数の入口の各々が通路の平面ネットワークを通して中心のフルイディクス結節点及び廃物ポートに接続した本発明の別の実施形態を示す。
【図３Ｃ】複数の入口の各々が通路の平面ネットワークを通して中心のフルイディクス結節点及び廃物ポートに接続した本発明の別の実施形態を示す。
【図４】図４Ａ及び４Ｂは、平面構造を有する別の実施形態を示し、それらフルイディクス結節点及び廃物ポートで接続した類似のユニットを積み重ねることで平面構造が重複化可能なため、より多くの入口流体を収容できる。
【図５】本発明のフルイディクス回路が、多段階の電気化学的プロセス用の安定的参照電極を如何に提供可能かを示す。
【図６】本発明のフルイディクスシステムを用いた例示的装置の図式的説明図である。
【図７】参照電極とフローセルの両方のチャンバーとの間の連続流体通路を提供する二重流れのチャンバーフローセル内での別個の洗浄制御を提供する実施形態を例示する。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
詳細な説明
本発明の実施は、他で指示しない限り、当技術分野にある機械工学、電子工学、流体力学、及び材料科学の従来の技術及び記述を採用し得る。このような従来の技術は、フルイディクスデバイス及びマイクロフルイディクスデバイスなどの設計及び製造を含むが、これらに限定されない。好適な技術が以下の実施例を参照して特定的に例示し得る。しかしながら、他の均等な従来の手段も当然のように用い得る。
【００１２】
本発明は、フルイディクス回路を用いて共通出口への異なった流体の流れを急速にかつ清潔に切り替える方法及び装置を提供する。一態様では、本発明のフルイディクス回路は、出口、チャンバー、フローセルなどの共通容積に対する所定速度及び持続時間を有する別個の流体の流れを輸送するフルイディクスシステムを形成するように、フルイディクス貯蔵部、バルブ、圧力源、ポンプ、制御システム、及び／又は類似要素を組み合わせる。このようなフルイディクス回路は、Ｍａｒｇｕｌｉｅｓなど、Ｎａｔｕｒｅ、４３７巻、３７６から３８０頁（２００５年）、Ｍｅｒｒｉｆｉｅｌｄなど、米国特許第３，５３１，２５８号公報、Ｂｒｅｎｎｅｒなど、Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、１８巻、６３０から６３４頁（２０００年）、Ｒｏｎａｇｈｉなど、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２８１巻、３６３‐３６５頁（１９９８年）、Ｃａｒｕｔｈｅｒｓなど、米国特許第５，１３２，４１８号公報、Ｎａｍｓａｒａｅｖなど、米国特許出願公開第２００５／０１００９３９号公報及びＲｏｔｈｂｅｒｇなど、米国特許出願公開第２００９／０１２７５８９号公報などで記述するような多段階の化学的、酵素的、又は電気化学的プロセスを実行する装置のフルイディクスシステムで特に有用である。
【００１３】
一態様では、本発明のフルイディクス回路は、選択した流体が少なくとも２つの支流に分かれる接合部を提供し、一方の支流は出口に向けられ、出口から、使用されるフローセル又は反応チャンバーに向けられ、他方の支流は選択されていない流体入口通過後、この入口から出口を離れ廃物ポートに向けられる。一実施形態では、このような流れは、流体出口の流体抵抗と流体入口と廃物ポート間の１以上の通路の流体抵抗とを均衡させることで生成される。好適には、流速、流体粘性、組成、並びに通路、チャンバー及び結節点の幾何学形状及びサイズが、フルイディクス回路内で流体流れが層流であるように選択される。このような設計選択の指針は、流体力学に関する従来の専門書、例えば、Ａｃｈｅｓｏｎ、Ｅｌｅｍｅｎｔａｒｙ  Ｆｌｕｉｄ  Ｄｙｎａｍｉｃｓ (Ｃｌａｒｅｎｄｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、１９９０年)及び自由に若しくは商業上利用可能なフルイディクスシステムモデリング用ソフトウェア、例えば、Ｄａｓｓａｕｌｔ  Ｓｙｓｔｅｍｓ（マサチューセッツ州コンコード）のＳｏｌｉｄＷｏｒｋｓ、Ｆｌｏｗｍａｓｔｅｒ  ＵＳＡ、  Ｉｎｃ．（イリノイ州グレンビュー）のＦｌｏｗｍａｓｔｅｒ及びＯｐｅｎＦＯＡＭ（ワールドワイドウェブｗｗｗ.ｏｐｅｎｃｆｄ.ｃｏ.ｕｋ上利用可能な数値流体力学用のオープンソースコード）から容易に得られる。本発明のフルイディクス回路及び装置は、特に中規模及び微小のフルイディクスシステムに適し、例えば、フルイディクスは通路断面積が数十μｍ２から数ｍｍ２の範囲にあり、或いは流速が数ｎＬ毎秒から数百μＬ毎秒の範囲にある。本発明のフルイディクス回路で制御する流体流れの数は大きく変わり得る。本発明のフルイディクス回路は、一態様では２から１２種の異なった流体、又は別の態様では２から６種の異なった流体の範囲にある複数の流れを制御する。
【００１４】
フルイディクス回路
本発明の一実施形態の設計及び動作を特に図１Ａに例示する。４つの流体入口、又は試薬投入１００、１０２、１０４、１０６が、フルイディクス結節点１０８に接続しているとともに、出口１１０に対向する表面上にあり出口１１０に流体連通している。バルブ１１１が、入口１００を通してフルイディクス結節点１０８内に流体を通すように開放して示されている。流体の一部１２４が左側に示した通路を通って進行し、一部１２６が右側に示した通路を通って進行し、かつ一部が出口１１０を通ってフルイディクス結節点から流出する。３つの流体の流れが層流であるのが好適であり、流体入口を含む表面に沿う流れが、選択されていない入口（拡散排出液１２８）から材料を得るであろう期間よりはるかに短い期間に、フルイディクス結節点の対向する表面まで拡散するようにフルイディクス結節点から流出するのが好適である。このようにして、出口１１０を通って流出する異なった投入試薬の混合が避けられる。一作動モードでは、試薬投入は、このような試薬に対応するバルブを開放し、かつ他のすべてのバルブを閉止することで選択される。本実施形態で例示するように、バルブ１１１は開放し、バルブ１１３、１１５、及び１１７は閉止している。その閉止状態では、選択されていない入口に流れがないとしても、選択されていない流体の容積（例えば、１２０）が自由に選択流体と拡散接触している。出口１１０への層流、選択されていない入口を過ぎる層流及び廃物ポートへの層流に選択した流体が分かれることで、好ましくない混合が防止される。上記実施形態の作動を図１Ｂから１Ｄに更に例示する。図１Ａと同様に、入口１００、１０２、１０４、及び１０６は、出口１１０の反対側の表面でフルイディクス結節点１０８に接続し、通路１３０及び１３２が廃物ポート１３４までフルイディクス結節点１０８と接続している。入口からの流体の流れが、出口１１０を通って結節点から流出する流体と流路１３０及び１３２を通って結節点から流出する流体とを均衡させるように、通路１３０及び１３２の長さ１３６及び幅１３８が流体抵抗を与えるように選択される。出口１１０に接続し、フルイディクス結節点１１０に流体連通した洗浄流体入口１４０も例示されている。一作動モードでは、「プライム試薬」モードと呼ばれ、不図示の洗浄入口バルブを開放し、試薬入口１０４の不図示のバルブを開放する。洗浄溶液が出口１１０に流れ、上記のＲｏｔｈｂｅｒｇなどに記述されるようなチップを含むフローセルなどの適用に向かって流れ、かつ、フルイディクス結節点１０８に向かって流れる。フルイディクス結節点１０８において、洗浄溶液は入口１０４からの流体と合同し、廃物ポート１３４へと流れさせる。例示的な流速及び時間が以下でより十分に説明する特定の適用の図に記載されているが、一般的にこのような速度及び時間は、特定の適用に依存する設計選択である。別の作動モードでは、図１Ｃで「試薬流れ」モードとして言及されるように、洗浄溶液の流れが遮断され、単一の流れが入口１０４から流出する。流れは３つの支流に分かれ、２つは通路１３０及び１３２を通って進行し、もう１つは出口１１０を通って進行する。別の作動モードでは、図１Ｄで「洗浄」モードとして言及されるように、洗浄溶液のみがフルイディクス結節点１０８に流入し、かつ入口１００、１０２、１０４、１０６上を通過して通路１３０及び１３２を通って流出するように、すべての流体入口１００、１０２、１０４、１０６のバルブを閉止し、洗浄入口１４０のバルブを開放する。
【００１５】
図２にフルイディクス回路の別の実施形態の上面図及び側面図を示し、この実施形態では、図１Ａから１Ｄの実施形態より数が多い入口２００を収容する輪状廃物通路２０６及び輪状抵抗通路２０８を用いている。上記のように、複数の入口２００は、出口２０４に接続した表面に対向する表面でフルイディクス結節点２０２に接続している。入口からの流体流れは、一部が出口２０４から流出し、残りが輪状通路２０８から流出するようにフルイディクス結節点２０２内で分かれ、輪状通路２０８の幅２１０及び高さ２１２は、流入試薬流れを適切に分離する流体抵抗を与えるように選択されている。選択した入口からの流れは、選択されていない入口を通過して抵抗通路２０８を通過した後、廃物リング通路２０６に流入し、廃物ポート２１４に向けられる。
【００１６】
図３Ａから３Ｃに、平面回路構造内に５つの投入試薬を収容する本発明のフルイディクス回路の別の実施形態を図式的に例示する。図３Ａはフルイディクス回路３０２を含む透明体又はハウジング３００の上面図である。ハウジング３００は、金属、ガラス、セラミックス、プラスチックなどを含む多様な材料から構成されていてもよい。透明材料は、ポリカーボネート、ポリメチル・メタクリレートなどを含む。入口（又は流入ポート）３０４、３０６、３０８、３１０、及び３１２が、通路を介してそれら各々のコネクタースロット３１４に接続し、入口と同心の二重の円として示したコネクタースロット３１４は、ハウジング３００の底部側に配置され、そこから試薬がフルイディクス回路３０２に流入する。入口３０４、３０６、３０８、３１０、及び３１２は、通路３０５、３０７、３０９、３１１、及び３１３にそれぞれ流体連通し、次に、曲線通路３２４、３２６、３２８、３３０、及び３３２にそれぞれ接続している。各曲線通路は、３３６及び３３８などの２本の脚で成っており、この脚は「Ｔ」接合部３３５で曲線通路３２４用として特定され、曲線通路３２４専用としても特定される。一方の脚はその各入口を結節点（又は多用途の中心ポート）３０１に接続する内部脚（例えば、３３８）であり、他方の脚は、その各々の入口を廃物通路（又はリング）３４０に接続する外部脚（例えば、３３６）である。上述のように、曲線通路の内部脚及び外部脚の断面積及び長さは、「Ｔ」接合部での流れと結節点３０１での流れとが所望の均衡を達成するように選択できる。通路３４４を通して廃物通路（又は流路）３４０が廃物ポート３４５に流体連通し、廃物ポート３４５はボディー３００の底部側のコネクタースロット３４６を介して不図示の廃物貯蔵部に接続している。結節点３０１は通路３６１を介してポート３６０に流体連通し、通路３６１は本実施形態ではボディー３００に対して外部に在り、破線で例示している。他の実施形態では、通路３６１は、結節点３０１やポート３６０用のコネクタースロットが必要ないようにボディー３００内に形成していてもよい。ポート３６０は、洗浄溶液入口３６２に通路３６３を介して接続し、そこで「Ｔ」接合部が形成され、ポート３６０は、フローセル、反応チャンバーなどに順に導管を提供するコネクタースロット３６４に接続している。フローセルに流体を分配するフルイディクス回路を用いる３つのモードの２つを図３Ｂ及び３Ｃに例示する。作動モードは、各流入試薬及び洗浄溶液と連関したバルブ３５０によって実施する。第１の作動モード（選択した試薬バルブを開放し、すべての他のバルブを閉止し、洗浄溶液バルブを閉止する）では、図３Ｂに示すように、選択した試薬をフローセルに輸送する。第２の作動モード（選択した試薬バルブを開放し、すべての他のバルブを閉止し、洗浄溶液バルブを開放する）では、図３Ｃに示すように、フルイディクス回路は選択した試薬を輸送するようにプライミングされる。不図示の第３の作動モード（すべての試薬バルブを閉止し、洗浄溶液バルブを開放する）では、フルイディクス回路内のすべての通路を洗浄する。上述したように、各入口と連関したバルブ３５０は、その各入口を通してフルイディクス回路３０２への流体流入を許容するように開放でき（バルブ３５２で示す）、或いは、回路３０２への流体流入を防止するように閉止できる（バルブ３５２以外のすべてのバルブで示す）。各ケースでは、図３Ｂの入口３７０に関して示すように、洗浄溶液バルブを含む入口のバルブを開放し、他のバルブを閉止するときに、流体は通路３５４を通って「Ｔ」接合部３５６に流れ、そこで２つの流れに分かれる。その一方は廃物通路３４０に向けられた後、廃物ポート３４５に達する。そしてもう一方の流れは結節点３０１に向けられる。結節点３０１からこの第２の流れは再び複数の流れに分かれ、その一方は通路３６１を通って結節点３０１から流出した後、通路３６３及びフローセルに向けられる。そして他方の流れは結節点３０１に接続した各通路や他の入口に向けられた後、廃物通路３４０や廃物ポート３４５に達する。後者の流れは、他の入口を通過し、その入口から拡散又は漏出する任意の材料を運び、かつ、廃物ポート３４５に向ける。選択した試薬のバルブを開放し、すべての選択されていない試薬及び洗浄溶液バルブを同時に閉止することで、一連の異なった試薬をフローセルに向けることができる。一実施形態では、このような工程は、洗浄溶液、主要試薬ｘ１、輸送試薬ｘ１、洗浄溶液、主要試薬ｘ２、輸送試薬ｘ２、洗浄溶液などのフルイディクス回路の一連の作動モードによって実施できる。試薬プライミングの作動モードを図３Ｃに示す。試薬輸送モードと同様に、選択した試薬に対応するバルブを除いて、すべての試薬入口バルブを閉止する。しかしながら、試薬輸送モードとは異なり、洗浄溶液バルブを開放し、選択した試薬の流れと洗浄溶液の流れとの相対的圧力が選択されるため、洗浄溶液は、通路３６１を流れて結節点３０１内に流れた後、選択した試薬入口に通じる流路を除く、廃物通路３４０に通じるすべての通路を通して流出する。
【００１７】
図４Ａから４Ｂに平面フルイディクス回路の別の実施形態を示す。平面フルイディクス回路は４つの投入試薬を収容し、その回路設計により、平面フルイディクス回路を積み重ね、それらフルイディクス結節点を接続することで投入試薬を更に収容できる。図４Ａの平面フルイディクス回路のトポロジー及び作動は、以下の点を除いて図３Ａのそれと同等である。すなわち、後者は追加的な入口を含み、前者では、４２１で例示される「Ｔ」接合部を通る流れは、異なった長さ及び／又は曲率の脚を選択するのではなく、各通路４０４、４０６、４０８、及び４１０の異なった脚（一方の脚は結節点４００に接続し、もう一方の脚は廃物流路４１５に接続している）の異なった断面積を選択することで均衡化される。入口４１２、４１４、４１６、及び４１８が、例えば４２１の「Ｔ」接合部を介して通路４０４、４０６、４０８、及び４１０にそれぞれ接続し、次に、廃物通路又は流路４１５及びフルイディクス結節点４００に接続している。出口４０２及び廃物通路４２４、４２６、４２８、及び４３０が、図４Ｂに例示する平面フルイディクス回路の積み重ねに接続している。
【００１８】
図５に、複数の反応体を必要とする電気化学的プロセスで本発明のフルイディクス回路を如何に用いることが可能かを示し、このようなプロセスで用いる電解質を含み、かつ反応チャンバーの上流にある参照電極を用いる。安定的な参照電圧について、参照電極がたった一つのプロセス試薬にも接触していないのが望ましい。本発明のフルイディクス回路は、（ｉ）反応チャンバーと参照電極間の途切れない流体連通を維持し、かつ（ｉｉ）単一の電解質（すなわち、選択した電解質）のみの参照電極との接触を維持する間に、反応チャンバーの共通入口を通して所定の一連の電解質を輸送する手段を提供する。他のすべての試薬又は電解質（すなわち、選択されていない電解質）は、決して参照電極と接触しない。図４Ａ及び４Ｂに示す平面フルイディクス回路５００は、通路５０２を介して反応チャンバー５１０に一連の異なった試薬を輸送する。上述のように、洗浄溶液の流れは、通路５０４を通して「Ｔ」接合部５１２に向けられ、フルイディクス回路５００に戻り、かつ反応チャンバー５１０に向けられてもよい。参照電極５０６を通路５０４内に又は通路５０４に隣接して位置決めすることで、安定的な参照電圧を反応チャンバー５１０に提供してもよい。一実施形態では、このような参照電極は、図５に例示するように通路５０４の一部を形成する金属管であってもよい。参照電極５０６は参照電圧源５０８に電気的に接続していてもよい。
【００１９】
本発明の一態様では、このような装置は、反応容器内の生成物を監視する電子センサーに連結された反応容器；選択された電解質を含む複数の異なった電解質を反応容器へ連続的に輸送する本発明のフルイディクス回路を含むフルイディクスシステム；及び選択した電解質と接触し、電子センサーに参照電圧を提供する参照電極であって、参照電圧は、任意の選択されていない電解質と参照電極が接触せずに提供されている、参照電極を含む。
【００２０】
製造の材料及び方法
上述のように、本発明のフルイディクス回路は、多様な方法及び材料で製造可能である。材料選択で考慮すべき要素は、必要な化学的不活性度、作動条件、例えば、温度など、輸送すべき試薬の容量、参照電圧を必要するか否か、製造可能性などを含む。小規模の流体輸送に関しては、マイクロ流体製造技術が本発明のフルイディクス回路を製造するのによく適しており、このような技術用の指針が当業者には容易に利用できる。たとえば、その指針としてＭａｌｌｏｙ、Ｐｌａｓｔｉｃ  Ｐａｒｔ  Ｄｅｓｉｇｎ  ｆｏｒ  Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ  Ｍｏｌｄｉｎｇ、Ａｎ  Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ（Ｈａｎｓｅｒ  Ｇａｒｄｎｅｒ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ、１９９４年）、Ｈｅｒｏｌｄなど、Ｅｄｉｔｏｒｓ、Ｌａｂ−ｏｎ−ａ−Ｃｈｉｐ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（１巻）、Ｆａｂｒｉｃａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｃｓ（Ｃａｉｓｔｅｒ  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、２００９年）などが挙げられる。中規模及び大規模の流体輸送に関しては、従来の製粉技術を、本発明のフルイディクス回路内で組み立て可能な組み立て部品に用いてもよい。一態様では、ポリカーボネート、ポリメチル・メタクリレートなどのプラスチックを、本発明のフルイディクス回路を製造するのに用いてもよい。
【００２１】
電気化学的プロセスでの適用
本発明のフルイディクス回路は電気化学的プロセスで有用であり、その回路では複数の試薬が、参照電極を必要とする電子センサーで監視される１以上の反応体に輸送される。複数の試薬に対する参照電極の暴露によって、電子センサーで検知した信号内に好ましくないノイズが導入されうる。この状況は、無標識のＤＮＡシークエンシング、特に、ｐＨに基づくＤＮＡシークエンシングを実現する方法及び装置で起こる。ｐＨに基づくＤＮＡシークエンシングを含む無標識のＤＮＡシークエンシングの概念は、援用する次の参考文献、Ｒｏｔｈｂｅｒｇなど、米国特許出願公開第２００９／０２６０８２号公報、Ａｎｄｅｒｓｏｎなど、Ｓｅｎｓｏｒｓ  ａｎｄ  Ａｃｔｕａｔｏｒｓ  Ｂ  Ｃｈｅｍ、１２９巻、７９から８６頁（２００８年）、Ｐｏｕｒｍａｎｄなど、Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．、１０３巻、６４６６から６４７０頁（２００６年）などを含む文献で記述されてきた。簡単に言うと、ｐＨに基づくＤＮＡシークエンシングでは、塩基の結合が、ポリメラーゼを触媒とした伸長反応の当然の副産物として生成する水素イオンを計測することで求められる。機能的に結合したプライマー及びポリメラーゼを有する各ＤＮＡテンプレートを反応チャンバー（上で引用のＲｏｔｈｂｅｒｇなどで開示の微小ウェルなど）内に入れ、その後、デオキシヌクレオシド三リン酸（ｄＮＴＰ）の追加と洗浄の繰り返しサイクルを行う。このようなテンプレートは、クローナル集団として微小粒子、ビーズなどの固体担体に付着しているのが典型的であり、このようなクローナル集団が反応チャンバー内に添加される。前記サイクルの各追加ステップでは、テンプレート内の次の塩基が、追加したｄＮＴＰの相補体である場合だけ、ポリメラーゼは、追加したｄＮＴＰと結合することでプライマーを伸ばす。１つの相補的塩基があるなら、１つの取り込みとなり、２つあるなら、２つの取り込みとなり、３つあるなら、３つの取り込みとなり、以下同様である。各取り込みにともない水素イオンが放出され、水素イオンを放出するテンプレートの集団が集合的に、電子センサーで検知される反応チャンバーの局所的ｐＨにごくわずかな変化をもたらす。図６に、上で引用したＲｏｔｈｂｅｒｇなどに係りｐＨに基づく核酸シークエンシングを実行する本発明のフルイディクス回路を用いる装置を図式的に例示する。この装置の各電子センサーは参照電圧の値に依存する出力信号を生成する。装置のフルイディクス回路は、多数の試薬がその一つでも参照電極に接触することのないようにこれら多数の試薬を反応チャンバーに輸送できることで、センサーで生成する出力信号からノイズ源が除去される。図６では、フルイディクス回路６０２を含むハウジング６００が、入口を介して試薬貯蔵部６０４、６０６、６０８、６１０及び６１２に、廃物貯蔵部６２０に、並びにフルイディクス結節点６３０をフローセル６３４の入口６３８に接続している通路６３２を介してフローセル６３４に接続している。貯蔵部６０４、６０６、６０８、６１０及び６１２からの試薬は、圧力、注射器ポンプなどのポンプ、重力送り装置などを含む多様な方法でフルイディクス回路６０２に送ってもよく、この試薬は、上述したように���バルブ６１４で制御することで選択される。先の装置は図６の機器のフルイディクスシステムを含む。制御システム６１８がバルブ６１４用の制御装置を含み、制御装置は、電気的接続６１６を介してバルブを開閉する信号を生成する。制御システム６１８は、６２２で接続した洗浄溶液バルブ６２４などのフルイディクスシステムの他の要素用の制御装置及び参照電極６２８用の制御装置も含む。制御システム６１８は、フローセル６３４用の制御機能及びデータ収集機能も含んでいてもよい。一作動モードでは、選択した試薬流れ間において、フルイディクス回路６０２をプライミングして洗浄し、かつフローセル６３４を洗浄するように、フルイディクス回路６０２は、制御システム６１８のプログラム制御の下で一連の選択した試薬１、２、３、４、又は５をフローセル６３４に輸送する。フローセル６３４に流入する流体は出口６４０を通って流出し、廃物容器６３６内に貯められる。このようなオペレーションの間中、フローセル６３４で行われる反応及び／又は計測は安定した参照電圧を有する。これは、参照電極６２８が、フローセル６３４と連続的なすなわち途切れない電解質経路を有するとともに、洗浄溶液のみに物理的に接触しているためである。
【００２２】
図７に、単一の大きなフローセル及びセンサーアレイを用いて複数の別個のフローチャンバーを作るように如何にフルイディクス回路設計概念を用いることができるかを例示し、そこでは、フローチャンバーすべて内のすべてのセンサー用参照電極への流体経路をなお連続的に維持している間に、各フローチャンバーへの試薬のアクセスが別個に制御される。図７はフローセル７００の上面図であり、フローセル７００は、この上に取り付けられたフルイディクス接続部材７０２を有し、かつ不図示のハウジングを封止するように取り付けられている。ハウジングはセンサーアレイ７０４を保持し、２つのフローチャンバー７０３及び７０５を画定し、各フローチャンバーはそれぞれ、別個の入口７０６及び７０８、並びにこれら入口と対角線上反対側にある別個の出口７１０及び７１２を有する。それらは各々、フローチャンバー１用の通路７３０及び７３５を介して、かつフローチャンバー２用の通路７３２及び７３７を介してフルイディクス回路からの試薬の共通源に接続し、別個のフローチャンバー１用の補助洗浄液貯蔵部７２２及びフローチャンバー２用の補助洗浄液貯蔵部７２４に接続している。前記チップハウジングにフルイディクス接続部材７０２を取り付けることで形成した内部壁７１４、７１６、７１８及び７２０によって、フローチャンバー７０３及び７０５を通る流れの経路が画定され、かつ、対向する角部７５０、７５１、７５２、及び７５３とフローチャンバーを通る試薬との接触が妨げられる。
【００２３】
バルブ７２３を開放すると、洗浄溶液が補助洗浄液貯蔵部１  ７２２から流れて通路７２９を通過し、バルブ７２３を介して、通路７３４及び接合部７３１に達し、そこで流れが通路７３５と通路７４１とに分かれる。上述のフルイディクス回路の設計を有するため、図示のようにバルブ７２３のみを開放するときに、洗浄溶液がフローチャンバー１に流入し、かつフルイディクス回路からの試薬が廃物貯蔵部７４４のみに向けられるように、通路７３５及び７３４の長さ及び断面積、並びに洗浄溶液及び試薬の駆動力が選択される。バルブ７２３を閉止すると、その後洗浄溶液は通路７２９に移動せず、通路７３０からの試薬の流れ、通路７３５、通路７４１、及びフローチャンバー１への試薬の流れに障壁がなくなる。同様に、バルブ７２５を開放すると、洗浄溶液が補助洗浄液貯蔵部２  ７２４から流れて通路７４３を通過し、バルブ７２５を介して、通路７３６及び接合部７４５に達し、そこで流れが通路７３７と通路７４７とに分かれる。上述のように、バルブ７２５のみを開放するときに、洗浄溶液がフローチャンバー２に流入し、かつフルイディクス回路からの試薬が廃物貯蔵部７４４のみに向けられるように、通路７３６及び７３７の長さ及び断面積、並びに洗浄溶液及び試薬の駆動力が選択される。図示のようにバルブ７２５を閉止すると、その後洗浄溶液は通路７４３に移動せず、通路７３２からの試薬の流れ、通路７３７、通路７４７、及びフローチャンバー２への試薬の流れに障壁がなくなる。
【００２４】
本発明は幾つかの特定の例示的実施形態を参照して説明してきたが、当業者は、本発明の精神及び範囲から逸脱せずにその実施形態に対し多様な変形がなされ得ると理解するであろう。本発明は、上述のセンサーの実施形態及び主題に加え、多様なセンサーの実施形態及び他の主題に適用できる。
【００２５】
定義
「マイクロフルイディクスデバイス」とは、相互接続し、流体連通し、かつ、単独で、或いは、試料導入などの支持機能、流体及び／又は試料駆動手段、温度制御、検知システム、データ収集及び／又は統合システムなどを提供する器具や機器と協働して、分析反応又はプロセスを実行するために設計した１以上のチャンバー、ポート、及び流路の統合的システムを意味する。マイクロフルイディクスデバイスは、更にバルブ、ポンプ、及び内部壁上の機能的被覆材（例えば、試料成分又は反応体の吸着防止のため、電気浸透による試薬運動の容易化のためなど）を含んでいてもよい。このようなデバイスは、通常、固体基板内に或いは固体基板として製造され、ガラス、プラスチック、又は他の固体ポリマー材料であってもよく、特に光学的又は電気化学的な方法による試料及び試薬運動の検知及び監視を簡略化するために、平面的な構成を有するのが典型的である。マイクロフルイディクスデバイスの特徴としては、通常、断面積が数百μｍ２より小さく、通路が、典型的には毛細血管の寸法、例えば約０．１μｍから約５００μｍの最大断面寸法を有する。マイクロフルイディクスデバイスは、典型的に容積が１μＬから数ｎＬ、例えば、１０から１００ｎＬの範囲にある。援用する次の参考文献、Ｒａｍｓｅｙ、米国特許第６，００１，２２９号公報、第５，８５８，１９５号公報、第６，０１０，６０７号公報及び第６，０３３，５４６号公報；Ｓｏａｎｅなど、米国特許第５，１２６，０２２号公報及び第６，０５４，０３４号公報；Ｎｅｌｓｏｎ、米国特許第６，６１３，５２５号公報；Ｍａｈｅｒなど、米国特許第６，３９９，９５２号公報；Ｒｉｃｃｏなど、国際特許出願公開第０２／２４３２２号公報；Ｂｊｏｒｎｓｏｎなど、国際特許出願公開第９９／１９７１７号公報；Ｗｉｌｄｉｎｇなど、米国特許第５，５８７，１２８号公報、第５，４９８，３９２号公報；Ｓｉａなど、Ｅｌｅｃｔｒｏｐｈｏｒｅｓｉｓ、２４巻、３５６３から３５７６頁（２００３年）；Ｕｎｇｅｒなど、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２８８巻、１１３‐１１６頁（２０００年）；Ｅｎｚｅｌｂｅｒｇｅｒなど、米国特許第６，９６０，４３７号公報で例示するマイクロフルイディクスデバイスの製造及び作動が、当業者には周知である。
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図１Ｃ】
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【図１Ｄ】
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【図２】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図３Ｃ】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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