(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
0005421925.tif 000119
［上式中、
Ｚ１はＣＲ１であり；
Ｒ１はＨ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ハロ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＮ、ＯＲＡ又はＮＲＡＲＡであり；
Ｒ１’はＨ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ハロ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＮ、ＯＲＡ、又はＮＲＡＲＡであり；
ここで、それぞれのＲＡは独立してＨ又はＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｚ２はＣＲ２であり；
Ｚ３はＣＲ３又はＮであり；
Ｒ２及びＲ３は独立してＨ、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、-ＯＣＦ３、-ＮＯ２、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＣ(=Ｙ')Ｒ１１、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＣ(=Ｙ')ＯＲ１１、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＣ(=Ｙ')ＮＲ１１Ｒ１２、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＮＲ１１Ｒ１２、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＯＲ１１、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＳＲ１１、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＮＲ１２Ｃ(=Ｙ')Ｒ１１、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＮＲ１２Ｃ(=Ｙ')ＯＲ１１、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＮＲ１３Ｃ(=Ｙ')ＮＲ１１Ｒ１２、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＮＲ１２ＳＯ２Ｒ１１、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＯＣ(=Ｙ')Ｒ１１、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＯＣ(=Ｙ')ＯＲ１１、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＯＣ(=Ｙ')ＮＲ１１Ｒ１２、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＯＳ(Ｏ)２(ＯＲ１１)、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＯＰ(=Ｙ')(ＯＲ１１)(ＯＲ１２)、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＯＰ(ＯＲ１１)(ＯＲ１２)、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＳ(Ｏ)Ｒ１１、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＳ(Ｏ)２Ｒ１１、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＳ(Ｏ)２ＮＲ１１Ｒ１２、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＳ(Ｏ)(ＯＲ１１)、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＳ(Ｏ)２(ＯＲ１１)、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＳＣ(=Ｙ')Ｒ１１、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＳＣ(=Ｙ')ＯＲ１１、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＳＣ(=Ｙ')ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ１-Ｃ１２アルキル、Ｃ２-Ｃ８アルケニル、Ｃ２-Ｃ８アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールから選択され；
Ｒ４はＨ、Ｃ１-Ｃ６アルキル又はＣ３-Ｃ４カルボシクリルであり；
ＹはＷ-Ｃ(Ｏ)-又はＷ'であり；
Ｗは
0005421925.tif 000120
であり；
Ｒ５はＨ又はＣ１-Ｃ１２アルキルであり；
Ｘ１はＲ１１'及び-ＯＲ１１'から選択され；Ｘ１がＲ１１'である場合は、Ｘ１は、Ｒ５及び窒素原子と一緒になって結合することにより、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される０から２個の付加的なヘテロ原子を有する、４から７員の飽和又は不飽和環を形成してもよく、ここで、前記環は、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、-ＯＣＦ３、-ＮＯ２、オキソ、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＣ(=Ｙ')Ｒ１６、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＣ(=Ｙ')ＯＲ１６、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＣ(=Ｙ')ＮＲ１６Ｒ１７、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＮＲ１６Ｒ１７、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＯＲ１６、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎ-ＳＲ１６、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＮＲ１６Ｃ(=Ｙ')Ｒ１７、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＮＲ１６Ｃ(=Ｙ')ＯＲ１７、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＮＲ１８Ｃ(=Ｙ')ＮＲ１６Ｒ１７、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＮＲ１７ＳＯ２Ｒ１６、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＯＣ(=Ｙ')Ｒ１６、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＯＣ(=Ｙ')ＯＲ１６、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＯＣ(=Ｙ')ＮＲ１６Ｒ１７、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＯＳ(Ｏ)２(ＯＲ１６)、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＯＰ(=Ｙ')(ＯＲ１６)(ＯＲ１７)、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＯＰ(ＯＲ１６)(ＯＲ１７)、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＳ(Ｏ)Ｒ１６、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＳ(Ｏ)２Ｒ１６、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＳ(Ｏ)２ＮＲ１６Ｒ１７、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＳ(Ｏ)(ＯＲ１６)、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＳ(Ｏ)２(ＯＲ１６)、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＳＣ(=Ｙ')Ｒ１６、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＳＣ(=Ｙ')ＯＲ１６、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＳＣ(=Ｙ')ＮＲ１６Ｒ１７、及びＲ２１から選択される１個以上の基で置換されていてもよく；
それぞれのＲ１１'は独立して  Ｈ、Ｃ１-Ｃ１２  アルキル、Ｃ２-Ｃ８アルケニル、Ｃ２-Ｃ８アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであり；
Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３は独立してＨ、Ｃ１-Ｃ１２アルキル、Ｃ２-Ｃ８アルケニル、Ｃ２-Ｃ８アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであり、
又はＲ１１及びＲ１２は窒素原子と一緒になって結合することにより、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される０から２個のヘテロ原子を有する、３から８員の飽和又は不飽和芳香環を形成し、ここで、前記環は、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、-ＯＣＦ３、-ＮＯ２、Ｃ１-Ｃ６  アルキル、-ＯＨ、-ＳＨ、-Ｏ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-Ｓ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-ＮＨ２、-ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)２、-ＳＯ２(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-ＣＯ２Ｈ、-ＣＯ２(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、-Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)２、-Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)Ｃ(Ｏ)(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-ＮＨＳＯ２(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)ＳＯ２(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-ＳＯ２ＮＨ２、-ＳＯ２ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-ＳＯ２Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)２、-ＯＣ(Ｏ)ＮＨ２、-ＯＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)２、-ＯＣ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-ＮＨＣ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)２、-Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)２、-ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-ＮＨＣ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)２、-ＮＨＣ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、及び-Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)から選択される１個以上の基で置換されていてもよく；
Ｒ１４及びＲ１５は独立してＨ、Ｃ１-Ｃ１２アルキル、アリール、カルボシクリル、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールから選択され；
Ｗ'は
0005421925.tif 000121
であり、
ここで、
0005421925.tif 000122
は、
0005421925.tif 000123
であり、
それぞれのＸ２は独立してＯ、Ｓ、又はＮＲ９であり；
それぞれのＲ７は独立してＨ、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、-ＯＣＦ３、-ＮＯ２、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＣ(=Ｙ')Ｒ１１、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＣ(=Ｙ')ＯＲ１１、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＣ(=Ｙ')ＮＲ１１Ｒ１２、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＮＲ１１Ｒ１２、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＯＲ１１、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＳＲ１１、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＮＲ１２Ｃ(=Ｙ')Ｒ１１、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＮＲ１２Ｃ(=Ｙ')ＯＲ１１、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＮＲ１３Ｃ(=Ｙ')ＮＲ１１Ｒ１２、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＮＲ１２ＳＯ２Ｒ１１、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＯＣ(=Ｙ')Ｒ１１、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＯＣ(=Ｙ')ＯＲ１１、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＯＣ(=Ｙ')ＮＲ１１Ｒ１２、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＯＳ(Ｏ)２(ＯＲ１１)、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＯＰ(=Ｙ')(ＯＲ１１)(ＯＲ１２)、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＯＰ(ＯＲ１１)(ＯＲ１２)、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＳ(Ｏ)Ｒ１１、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＳ(Ｏ)２Ｒ１１、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＳ(Ｏ)２ＮＲ１１Ｒ１２、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＳ(Ｏ)(ＯＲ１１)、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＳ(Ｏ)２(ＯＲ１１)、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＳＣ(=Ｙ')Ｒ１１、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＳＣ(=Ｙ')ＯＲ１１、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＳＣ(=Ｙ')ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ１-Ｃ１２アルキル、Ｃ２-Ｃ８アルケニル、Ｃ２-Ｃ８アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールから独立して選択され；
それぞれのＲ８は独立してＣ１-Ｃ１２アルキル、アリール、カルボシクリル、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールから独立して選択され；
Ｒ９はＨ、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＣ(=Ｙ')Ｒ１１、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＣ(=Ｙ')ＯＲ１１、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＣ(=Ｙ')ＮＲ１１Ｒ１２、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｑＮＲ１１Ｒ１２、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｑＯＲ１１、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｑＳＲ１１、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｑＮＲ１２Ｃ(=Ｙ')Ｒ１１、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｑＮＲ１２Ｃ(=Ｙ')ＯＲ１１、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｑＮＲ１３Ｃ(=Ｙ')ＮＲ１１Ｒ１２、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｑＮＲ１２ＳＯ２Ｒ１１、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｑＯＣ(=Ｙ')Ｒ１１、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｑＯＣ(=Ｙ')ＯＲ１１、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｑＯＣ(=Ｙ')ＮＲ１１Ｒ１２、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｑＯＳ(Ｏ)２(ＯＲ１１)、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｑＯＰ(=Ｙ')(ＯＲ１１)(ＯＲ１２)、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｑＯＰ(ＯＲ１１)(ＯＲ１２)、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＳ(Ｏ)Ｒ１１、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＳ(Ｏ)２Ｒ１１、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＳ(Ｏ)２ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ１-Ｃ１２アルキル、Ｃ２-Ｃ８アルケニル、Ｃ２-Ｃ８アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールから選択され；
Ｒ１０はＨ、Ｃ１-Ｃ６アルキル又はＣ３-Ｃ４カルボシクリルであり；
Ｘ４は
0005421925.tif 000124
であり；
Ｒ６はＨ、ハロ、Ｃ１-Ｃ６アルキル、Ｃ２-Ｃ８アルケニル、Ｃ２-Ｃ８アルキニル、カルボシクリル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、-ＯＣＦ３、-ＮＯ２、-Ｓｉ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)３、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＮＲ１６Ｒ１７、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＯＲ１６、又は-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎ-ＳＲ１６であり；
Ｒ６'はＨ、ハロ、Ｃ１-Ｃ６アルキル、カルボシクリル、ＣＦ３、-ＯＣＦ３、-ＮＯ２、-Ｓｉ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)３、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＮＲ１６Ｒ１７、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＯＲ１６、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎ-ＳＲ１６、Ｃ２-Ｃ８アルケニル、Ｃ２-Ｃ８アルキニル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであり；
ｐは０、１、２又は３であり；
ｎは０、１、２又は３であり；
ｑは２又は３であり；
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ６'、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１１'、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５及びＲＡのそれぞれの前記アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、-ＯＣＦ３、-ＮＯ２、オキソ、-Ｓｉ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)３、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＣ(=Ｙ')Ｒ１６、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎ  Ｃ(=Ｙ')ＯＲ１６、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＣ(=Ｙ')ＮＲ１６Ｒ１７、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＮＲ１６Ｒ１７、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＯＲ１６、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＳＲ１６、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＮＲ１６Ｃ(=Ｙ')Ｒ１７、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＮＲ１６Ｃ(=Ｙ')ＯＲ１７、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＮＲ１８Ｃ(=Ｙ')ＮＲ１６Ｒ１７、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＮＲ１７ＳＯ２Ｒ１６、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＯＣ(=Ｙ')Ｒ１６、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＯＣ(=Ｙ')ＯＲ１６、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＯＣ(=Ｙ')ＮＲ１６Ｒ１７、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＯＳ(Ｏ)２(ＯＲ１６)、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＯＰ(=Ｙ')(ＯＲ１６)(ＯＲ１７)、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＯＰ(ＯＲ１６)(ＯＲ１７)、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＳ(Ｏ)Ｒ１６、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＳ(Ｏ)２Ｒ１６、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＳ(Ｏ)２ＮＲ１６Ｒ１７、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＳ(Ｏ)(ＯＲ１６)、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎ  Ｓ(Ｏ)２(ＯＲ１６)、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＳＣ(=Ｙ')Ｒ１６、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＳＣ(=Ｙ')ＯＲ１６、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎ  ＳＣ(=Ｙ')ＮＲ１６Ｒ１７、及びＲ２１から独立して選択される１個以上の基で独立して置換されていてもよく；
それぞれのＲ１６、Ｒ１７及びＲ１８は独立してＨ、Ｃ１-Ｃ１２アルキル、Ｃ２-Ｃ８アルケニル、Ｃ２-Ｃ８アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであり、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールは、ハロ、ＣＮ、-ＯＣＦ３、ＣＦ３、-ＮＯ２、Ｃ１-Ｃ６アルキル、-ＯＨ、-ＳＨ、-Ｏ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-Ｓ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-ＮＨ２、-ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)２、-ＳＯ２(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-ＣＯ２Ｈ、-ＣＯ２(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、-Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)２、-Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)Ｃ(Ｏ)(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-ＮＨＳＯ２(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)ＳＯ２(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-ＳＯ２ＮＨ２、-ＳＯ２ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-ＳＯ２Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)２、-ＯＣ(Ｏ)ＮＨ２、-ＯＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)２、-ＯＣ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-ＮＨＣ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)２、-Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)２、-ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-ＮＨＣ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)２、-ＮＨＣ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、及び-Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)から選択される１個以上の基で置換されていてもよく；
又はＲ１６及びＲ１７は窒素原子と一緒になって結合することにより、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される０から２個のヘテロ原子を有する、３から８員の飽和又は不飽和芳香環を形成し、ここで、前記環は、ハロ、ＣＮ、-ＯＣＦ３、ＣＦ３、-ＮＯ２、Ｃ１-Ｃ６  アルキル、-ＯＨ、-ＳＨ、-Ｏ(Ｃ１-Ｃ６  アルキル)、-Ｓ(Ｃ１-Ｃ６  アルキル)、-ＮＨ２、-ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６  アルキル)、-Ｎ(Ｃ１-Ｃ６  アルキル)２、-ＳＯ２(Ｃ１-Ｃ６  アルキル)、-ＣＯ２Ｈ、-ＣＯ２(Ｃ１-Ｃ６  アルキル)、-Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、-Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６  アルキル)、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１-Ｃ６  アルキル)２、-Ｎ(Ｃ１-Ｃ６  アルキル)Ｃ(Ｏ)(Ｃ１-Ｃ６  アルキル)、-ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１-Ｃ６  アルキル)、-ＮＨＳＯ２(Ｃ１-Ｃ６  アルキル)、-Ｎ(Ｃ１-Ｃ６  アルキル)ＳＯ２(Ｃ１-Ｃ６  アルキル)、-ＳＯ２ＮＨ２、-ＳＯ２ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６  アルキル)、-ＳＯ２Ｎ(Ｃ１-Ｃ６  アルキル)２、-ＯＣ(Ｏ)ＮＨ２、-ＯＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６  アルキル)、-ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１-Ｃ６  アルキル)２、-ＯＣ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１-Ｃ６  アルキル)、-ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６  アルキル)、-ＮＨＣ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１-Ｃ６  アルキル)２、-Ｎ(Ｃ１-Ｃ６  アルキル)Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６  アルキル)、-Ｎ(Ｃ１-Ｃ６  アルキル)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１-Ｃ６  アルキル)２、-ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６  アルキル)、-ＮＨＣ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１-Ｃ６  アルキル)２、-ＮＨＣ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１-Ｃ６  アルキル)、-Ｎ(Ｃ１-Ｃ６  アルキル)Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１-Ｃ６  アルキル)、から選択される１個以上の基で置換されていてもよく；
Ｒ１９及びＲ２０は独立してＨ、Ｃ１-Ｃ１２アルキル、-(ＣＨ２)ｎ-アリール、-(ＣＨ２)ｎ-カルボシクリル、-(ＣＨ２)ｎ-ヘテロシクリル、及び-(ＣＨ２)ｎ-ヘテロアリールから選択され；
Ｒ２１はＣ１-Ｃ１２アルキル、Ｃ２-Ｃ８アルケニル、Ｃ２-Ｃ８アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであり、ここで、Ｒ２１のそれぞれのメンバーは、ハロ、オキソ、ＣＮ、-ＯＣＦ３、ＣＦ３、-ＮＯ２、Ｃ１-Ｃ６アルキル、-ＯＨ、-ＳＨ、-Ｏ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-Ｓ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-ＮＨ２、-ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)２、-ＳＯ２(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-ＣＯ２Ｈ、-ＣＯ２(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、-Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)２、-Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)Ｃ(Ｏ)(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-ＮＨＳＯ２(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)ＳＯ２(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-ＳＯ２ＮＨ２、-ＳＯ２ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-ＳＯ２Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)２、-ＯＣ(Ｏ)ＮＨ２、-ＯＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)２、-ＯＣ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-ＮＨＣ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)２、-Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)２、-ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-ＮＨＣ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)２、-ＮＨＣ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、及び-Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、から選択される１個以上の基で置換されていてもよく；
それぞれのＹ'は独立してＯ、ＮＲ２２、又はＳであり；
Ｒ２２はＨ又はＣ１-Ｃ１２アルキルである］
の化合物及びその塩。
【請求項２】
Ｚ３がＣＲ３である、請求項１の化合物。
【請求項３】
Ｒ２がＨ、メチル、ＣＦ３、Ｃｌ、又はＦである、請求項２の化合物。
【請求項４】
Ｒ１がＨ又はメチルである、請求項２の化合物。
１１
【請求項５】
Ｒ１’がＨである、請求項２の化合物。
【請求項６】
ＹがＷ-Ｃ（Ｏ）、ＷがＸ１-Ｎ（Ｒ５）-、及びＸ１ が
0005421925.tif 000125
から選択される、
請求項２の化合物。
【請求項７】
ＹがＷ-Ｃ（Ｏ）、ＷがＸ１-Ｎ（Ｒ５）-、及びＸ１が
0005421925.tif 000126
から選択される、請求項２の化合物。
【請求項８】
Ｘ４が
0005421925.tif 000127
から選択される、請求項２の化合物。
【請求項９】
Ｒ４がＨ又はメチルである、請求項２の化合物。
【請求項１０】
Ｒ５がＨ又はメチルである、請求項２の化合物。
【請求項１１】
５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−６−カルボン酸  （２−ヒドロキシエトキシ）−アミド；
５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−６−カルボン酸  （（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−アミド；
５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−６−カルボン酸  （（Ｓ）−２−ヒドロキシ−プロポキシ）−アミド；
５−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−６−カルボン酸  （２−ヒドロキシエトキシ）−アミド；
５−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−６−カルボン酸  （（Ｓ）−２−ヒドロキシ−プロポキシ）−アミド；
５−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−８−フルオロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−６−カルボン酸  （（Ｓ）−２−ヒドロキシ−プロポキシ）−アミド；
８−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−６−カルボン酸  （２−ヒドロキシ−エトキシ）−アミド；
８−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−６−カルボン酸  （（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−アミド；
８−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−６−カルボン酸  （（Ｓ）−２−ヒドロキシ−プロポキシ）−アミド；  
５−（２−フルオロ−メタンスルファニル−フェニルアミノ）−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−６−カルボン酸  （２−ヒドロキシ−エトキシ）−アミド；
５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−６−カルボン酸  （２−ヒドロキシ−エトキシ）−アミド；
５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−６−カルボン酸  （（Ｓ）−２−ヒドロキシ−プロポキシ）−アミド；
５−（４−シクロプロピル−２−フルオロ−フェニルアミノ）−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−６−カルボン酸  （２−ヒドロキシ−エトキシ）−アミド；
（Ｒ）−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−エトキシ−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（シクロプロピルメトキシ）−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−６−カルボキサミド；
５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−６−カルボキサミド；
５−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−６−カルボキサミド；
（Ｓ）−５−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−プロポキシ）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−６−カルボキサミド；
（Ｒ）−５−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−６−カルボキサミド；及び
５−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピル−メトキシ）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−６−カルボキサミド
からなる群から選択される化合物又はその薬学的に許容可能な塩である請求項１の化合物。
【請求項１２】
請求項１から１１の何れか一項の化合物、及び薬学的に許容可能な担体を含む、薬学的組成物。
【請求項１３】
付加的な化学療法剤を更に含む、請求項１２の薬学的組成物。
【請求項１４】
付加的な抗炎症剤を更に含む、請求項１２の薬学的組成物。
【請求項１５】
治療的な有効量の請求項１２の薬学的組成物を含む、異常細胞増殖を阻害する又は過剰増殖性障害を治療するための医薬。
【請求項１６】
治療的な有効量の請求項１２の薬学的組成物を含む、炎症性疾患を治療するための医薬。
【請求項１７】
治療的な有効量の請求項１３の薬学的組成物を含む、異常細胞増殖を阻害する又は過剰増殖性障害を治療するための医薬。
【請求項１８】
治療的な有効量の、請求項１４の薬学的組成物を含む、炎症疾患の治療するための医薬。
【請求項１９】
付加的な化学療法剤を更に含む請求項１５の医薬。
【請求項２０】
付加的な抗炎症剤を更に含む請求項１６の医薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本出願は、２００７年１２月１９日に提出された、米国仮出願番号第６１／０１５１２９号及び２００８年５月１６日に提出された米国仮出願番号第６１／０５４０１４号の便益を主張し、その開示は、引用によって、その全体がここに含まれる。
【０００２】
本発明は、抗ガン活性を有するイミダゾピリジンに関し、より具体的にはＭＥＫキナーゼ活性を阻害するイミダゾピリジンに関する。本発明はまた、ほ乳類又は関連する症状のインビトロ、インサイツ、及びインビトロ診断又は治療のための化合物を使用する方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
Ｒａｓがどのように細胞外増殖シグナルを伝達するかを理解する探索において、ＭＡＰ（有糸分裂促進物質活性化タンパク質）キナーゼ（ＭＡＰＫ）経路は、膜結合Ｒａｓと核の間の重要な経路として出現した。ＭＡＰＫ経路は３個の鍵キナーゼ、即ちＲａｆ、ＭＥＫ（ＭＡＰキナーゼキナーゼ）及びＥＲＫ（ＭＡＰキナーゼ）を含むリン酸化カスケードを含む。活性ＧＴＰ−結合Ｒａｓは、Ｒａｆキナーゼの活性化と間接的なリン酸化の結果となる。Ｒａｆは次いでＭＥＫ１及び２を、２個のセリン残基（ＭＥＫ１についてＳ２１８及びＳ２２２、ＭＥＫ２についてＳ２２２及びＳ２２６）においてリン酸化する（Ahn 等, Methods in Enzymology 2001, 332, 417-431）。活性化ＭＥＫは次いでその唯一知られた基質である、ＭＡＰキナーゼ、ＥＲＫ１及び２をリン酸化する。ＭＥＫによるＥＲＫリン酸化は、ＥＲＫ１については、Ｙ２０４及びＴ２０２において、ＥＲＫ２については、Ｙ１８５及びＴ１８３において起きる（Ahn e等, Methods in Enzymology 2001, 332, 417-431）。リン酸化されたＥＲＫは二量化し、次いで核に移動し蓄積する（Khokhlatchev等, Cell 1998, 93, 605-615）。核において、限定されるものではないが、核輸送、シグナル伝達、ＤＮＡ修復、ヌクレオソーム集合及び転移、及びｍＲＮＡプロセッシング及び転移を含む、ＥＲＫは核の重要な細胞機能に関わる（Ahn et 等 Molecular Cell 2000, 6, 1343-1354）。全体として、細胞増殖因子の治療は、ＥＲＫ１及び２の活性化につながり、増殖及び幾つかの場合、分化の結果となる（Lewis等 Adv. Cancer Res. 1998, 74, 49-139）。
【０００４】
ＭＡＰキナーゼ経路に関する遺伝子変異及び／又はタンパク質キナーゼの過剰発現は、制御されない細胞増殖及び、従って、増殖疾患における腫瘍形成につながる、強力な証拠がある。例えば、幾つかのガンは、増殖因子の持続的な産生によって、この経路の持続的な活性の結果となる変異を含む。他の変異は、再びＭＡＰキナーゼ経路の活性化の結果になる、活性化ＧＴＰ−結合Ｒａｓ複合体の脱活性化の欠損につながる。変異した、発がん性のＲａｓは、他の多くの型のガンだけでなく、結腸ガンの５０％において、及び膵臓ガンの９０％より多くにおいて見出される（Kohl等, Science 1993, 260, 1834-1837）。最近、ｂＲａｆの変異が悪性メラノーマの６０％より多くにおいて見出された（Davies, H. et al., Nature 2002, 417, 949-954）。これらのｂＲａｆにおける変異は、持続的に活性化したＭＡＰキナーゼカスケードの結果となる。最初の腫瘍サンプル及び細胞株の研究はまた、膵臓、結腸、肺、卵巣及び腎臓ガンにおける、持続的な又は過剰活性化されたＭＡＰキナーゼ経路を示した（Hoshino, R. 等, Oncogene 1999, 18, 813-822）。
【０００５】
ＭＥＫはＭＡＰキナーゼカスケード経路において魅力的な治療標的として出現した。Ｒａｓ及びＲａｆの下流のＭＥＫは、ＭＡＰキナーゼのリン酸化に高度に特異的であり；実際、ＭＥＫリン酸化の基質として唯一知られる基質は、ＭＡＰキナーゼのＥＲＫ１及び２である。ＭＫＥの阻害は幾つかの研究において潜在的な治療上の利点を示す。例えば、小分子のＭＥＫの阻害剤は、異種移植ヌードマウスにおけるヒトの腫瘍増殖を阻害し、（Sebolt-Leopold 等, Nature-Medicine 1999, 5 (7), 810-816）；rachet等, AACR Apr. 6-10, 2002, Poster 5426番; Tecle, H. IBC 2.sup.nd International Conference of Protein Kinases, Sep. 9-10, 2002)、静的アロディニアを阻害し（２００１年１月２５日刊行の国際公開第０１／０５３９０号）、急性骨髄性白血病細胞の増殖を阻害することが示されている（Milella等. J Clin Invest 2001, 108 (6), 851-859）。
【０００６】
幾つかの小分子ＭＥＫ阻害剤はまた、例えば、国際公開第０２／０６２１３号、国際公開第 ０３／０７７８５５号及び国際公開第０３／０７７９１４号において、考察されている。ＭＥＫカスケードによって調製される疾患だけでなく、ＭＥＫの過剰活性に関する症状のような、種々の増殖性疾患症状の治療のために、効果的で安全な治療法としての新規なＭＥＫ阻害剤が未だ必要とされている。
【発明の概要】
【０００７】
本発明は、一般的には抗ガン及び／又は抗炎症活性、より具体的にはＭＥＫキナーゼ阻害活性を有する、式Ｉのイミダゾピリジン（及び／又は溶媒和物、水和物及び／又はその塩）に関する。特定の過剰増殖性及び炎症性疾患はＭＥＫキナーゼ活性の調節、例えば、タンパク質の変異又は過剰発現、によって特徴付けられる。従って、本発明の化合物及びその組成物はガンのような過剰性障害及び／又は関節リウマチのような炎症性疾患の治療において有用である。
0005421925.tif 000002
［上式中、
Ｚ１はＣＲ１又はＮであり；
Ｒ１はＨ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ハロ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＮ、ＯＲＡ又はＮＲＡＲＡであり；
Ｒ１’はＨ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ハロ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＮ、ＯＲＡ、又はＮＲＡＲＡであり；
ここで、それぞれのＲＡは独立してＨ又はＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｚ２はＣＲ２又はＮであり；
Ｚ３はＣＲ３又はＮであり；Ｚ１、Ｚ２及びＺ３のうち１個だけが、同時にＮであり得る場合は；
Ｒ２及びＲ３は独立してＨ、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、-ＯＣＦ３、-ＮＯ２、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＣ(=Ｙ')Ｒ１１、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＣ(=Ｙ')ＯＲ１１、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＣ(=Ｙ')ＮＲ１１Ｒ１２、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＮＲ１１Ｒ１２、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＯＲ１１、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＳＲ１１、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＮＲ１２Ｃ(=Ｙ')Ｒ１１、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＮＲ１２Ｃ(=Ｙ')ＯＲ１１、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＮＲ１３Ｃ(=Ｙ')ＮＲ１１Ｒ１２、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＮＲ１２ＳＯ２Ｒ１１、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＯＣ(=Ｙ')Ｒ１１、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＯＣ(=Ｙ')ＯＲ１１、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＯＣ(=Ｙ')ＮＲ１１Ｒ１２、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＯＳ(Ｏ)２(ＯＲ１１)、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＯＰ(=Ｙ')(ＯＲ１１)(ＯＲ１２)、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＯＰ(ＯＲ１１)(ＯＲ１２)、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＳ(Ｏ)Ｒ１１、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＳ(Ｏ)２Ｒ１１、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＳ(Ｏ)２ＮＲ１１Ｒ１２、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＳ(Ｏ)(ＯＲ１１)、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＳ(Ｏ)２(ＯＲ１１)、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＳＣ(=Ｙ')Ｒ１１、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＳＣ(=Ｙ')ＯＲ１１、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＳＣ(=Ｙ')ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ１-Ｃ１２アルキル、Ｃ２-Ｃ８アルケニル、Ｃ２-Ｃ８アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールから選択され；
Ｒ４はＨ、Ｃ１-Ｃ６アルキル又はＣ３-Ｃ４カルボシクリルであり；
ＹはＷ-Ｃ(Ｏ)-又はＷ'であり；
Ｗは
0005421925.tif 000003
であり；
Ｒ５はＨ又はＣ１-Ｃ１２アルキルであり；
Ｘ１はＲ１１'及び-ＯＲ１１'から選択され；Ｘ１がＲ１１'である場合は、Ｘ１は、Ｒ５及び窒素原子と一緒になって結合することにより、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される０から２個の付加的なヘテロ原子を有する、４から７員の飽和又は不飽和環を形成してもよく、ここで、前記環は、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、-ＯＣＦ３、-ＮＯ２、オキソ、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＣ(=Ｙ')Ｒ１６、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＣ(=Ｙ')ＯＲ１６、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＣ(=Ｙ')ＮＲ１６Ｒ１７、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＮＲ１６Ｒ１７、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＯＲ１６、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎ-ＳＲ１６、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＮＲ１６Ｃ(=Ｙ')Ｒ１７、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＮＲ１６Ｃ(=Ｙ')ＯＲ１７、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＮＲ１８Ｃ(=Ｙ')ＮＲ１６Ｒ１７、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＮＲ１７ＳＯ２Ｒ１６、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＯＣ(=Ｙ')Ｒ１６、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＯＣ(=Ｙ')ＯＲ１６、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＯＣ(=Ｙ')ＮＲ１６Ｒ１７、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＯＳ(Ｏ)２(ＯＲ１６)、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＯＰ(=Ｙ')(ＯＲ１６)(ＯＲ１７)、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＯＰ(ＯＲ１６)(ＯＲ１７)、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＳ(Ｏ)Ｒ１６、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＳ(Ｏ)２Ｒ１６、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＳ(Ｏ)２ＮＲ１６Ｒ１７、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＳ(Ｏ)(ＯＲ１６)、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＳ(Ｏ)２(ＯＲ１６)、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＳＣ(=Ｙ')Ｒ１６、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＳＣ(=Ｙ')ＯＲ１６、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＳＣ(=Ｙ')ＮＲ１６Ｒ１７、及びＲ２１から選択される１個以上の基で置換されていてもよく；
それぞれのＲ１１'は独立して  Ｈ、Ｃ１-Ｃ１２  アルキル、Ｃ２-Ｃ８アルケニル、Ｃ２-Ｃ８アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであり；
Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３は独立してＨ、Ｃ１-Ｃ１２アルキル、Ｃ２-Ｃ８アルケニル、Ｃ２-Ｃ８アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであり、
又はＲ１１及びＲ１２は窒素原子と一緒になって結合することにより、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される０から２個の付加的なヘテロ原子を有する、３から８員の飽和又は不飽和環を形成してもよく、ここで、前記環は、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、-ＯＣＦ３、-ＮＯ２、Ｃ１-Ｃ６  アルキル、-ＯＨ、-ＳＨ、-Ｏ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-Ｓ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-ＮＨ２、-ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)２、-ＳＯ２(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-ＣＯ２Ｈ、-ＣＯ２(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、-Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)２、-Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)Ｃ(Ｏ)(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-ＮＨＳＯ２(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)ＳＯ２(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-ＳＯ２ＮＨ２、-ＳＯ２ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-ＳＯ２Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)２、-ＯＣ(Ｏ)ＮＨ２、-ＯＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)２、-ＯＣ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-ＮＨＣ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)２、-Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)２、-ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-ＮＨＣ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)２、-ＮＨＣ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、及び-Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)から選択される１個以上の基で置換されていてもよく；
Ｒ１４及びＲ１５は独立してＨ、Ｃ１-Ｃ１２アルキル、アリール、カルボシクリル、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールから選択され；
Ｗ'は
0005421925.tif 000004
であり、
ここで、
0005421925.tif 000005
は、
0005421925.tif 000006
であり、
それぞれのＸ２は独立してＯ、Ｓ、又はＮＲ９であり；
それぞれのＲ７は独立してＨ、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、-ＯＣＦ３、-ＮＯ２、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＣ(=Ｙ')Ｒ１１、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＣ(=Ｙ')ＯＲ１１、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＣ(=Ｙ')ＮＲ１１Ｒ１２、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＮＲ１１Ｒ１２、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＯＲ１１、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＳＲ１１、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＮＲ１２Ｃ(=Ｙ')Ｒ１１、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＮＲ１２Ｃ(=Ｙ')ＯＲ１１、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＮＲ１３Ｃ(=Ｙ')ＮＲ１１Ｒ１２、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＮＲ１２ＳＯ２Ｒ１１、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＯＣ(=Ｙ')Ｒ１１、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＯＣ(=Ｙ')ＯＲ１１、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＯＣ(=Ｙ')ＮＲ１１Ｒ１２、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＯＳ(Ｏ)２(ＯＲ１１)、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＯＰ(=Ｙ')(ＯＲ１１)(ＯＲ１２)、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＯＰ(ＯＲ１１)(ＯＲ１２)、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＳ(Ｏ)Ｒ１１、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＳ(Ｏ)２Ｒ１１、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＳ(Ｏ)２ＮＲ１１Ｒ１２、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＳ(Ｏ)(ＯＲ１１)、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＳ(Ｏ)２(ＯＲ１１)、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＳＣ(=Ｙ')Ｒ１１、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＳＣ(=Ｙ')ＯＲ１１、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＳＣ(=Ｙ')ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ１-Ｃ１２アルキル、Ｃ２-Ｃ８アルケニル、Ｃ２-Ｃ８アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールから独立して選択され；
それぞれのＲ８は独立してＣ１-Ｃ１２アルキル、アリール、カルボシクリル、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールから独立して選択され；
Ｒ９はＨ、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＣ(=Ｙ')Ｒ１１、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＣ(=Ｙ')ＯＲ１１、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＣ(=Ｙ')ＮＲ１１Ｒ１２、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｑＮＲ１１Ｒ１２、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｑＯＲ１１、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｑＳＲ１１、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｑＮＲ１２Ｃ(=Ｙ')Ｒ１１、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｑＮＲ１２Ｃ(=Ｙ')ＯＲ１１、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｑＮＲ１３Ｃ(=Ｙ')ＮＲ１１Ｒ１２、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｑＮＲ１２ＳＯ２Ｒ１１、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｑＯＣ(=Ｙ')Ｒ１１、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｑＯＣ(=Ｙ')ＯＲ１１、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｑＯＣ(=Ｙ')ＮＲ１１Ｒ１２、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｑＯＳ(Ｏ)２(ＯＲ１１)、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｑＯＰ(=Ｙ')(ＯＲ１１)(ＯＲ１２)、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｑＯＰ(ＯＲ１１)(ＯＲ１２)、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＳ(Ｏ)Ｒ１１、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＳ(Ｏ)２Ｒ１１、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＳ(Ｏ)２ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ１-Ｃ１２アルキル、Ｃ２-Ｃ８アルケニル、Ｃ２-Ｃ８アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールから選択され；
Ｒ１０はＨ、Ｃ１-Ｃ６アルキル又はＣ３-Ｃ４カルボシクリルであり；
Ｘ４は
0005421925.tif 000007
であり；
Ｒ６はＨ、ハロ、Ｃ１-Ｃ６アルキル、Ｃ２-Ｃ８アルケニル、Ｃ２-Ｃ８アルキニル、カルボシクリル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、-ＯＣＦ３、-ＮＯ２、-Ｓｉ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)３、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＮＲ１６Ｒ１７、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＯＲ１６、又は-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎ-ＳＲ１６であり；
Ｒ６'はＨ、ハロ、Ｃ１-Ｃ６アルキル、カルボシクリル、ＣＦ３、-ＯＣＦ３、-ＮＯ２、-Ｓｉ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)３、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＮＲ１６Ｒ１７、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＯＲ１６、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎ-ＳＲ１６、Ｃ２-Ｃ８アルケニル、Ｃ２-Ｃ８アルキニル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであり；
ｐは０、１、２又は３であり；
ｎは０、１、２又は３であり；
ｑは２又は３であり；
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ６'、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１１'、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５及びＲＡのそれぞれの前記アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、-ＯＣＦ３、-ＮＯ２、オキソ、-Ｓｉ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)３、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＣ(=Ｙ')Ｒ１６、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎ  Ｃ(=Ｙ')ＯＲ１６、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＣ(=Ｙ')ＮＲ１６Ｒ１７、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＮＲ１６Ｒ１７、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＯＲ１６、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＳＲ１６、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＮＲ１６Ｃ(=Ｙ')Ｒ１７、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＮＲ１６Ｃ(=Ｙ')ＯＲ１７、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＮＲ１８Ｃ(=Ｙ')ＮＲ１６Ｒ１７、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＮＲ１７ＳＯ２Ｒ１６、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＯＣ(=Ｙ')Ｒ１６、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＯＣ(=Ｙ')ＯＲ１６、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＯＣ(=Ｙ')ＮＲ１６Ｒ１７、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＯＳ(Ｏ)２(ＯＲ１６)、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＯＰ(=Ｙ')(ＯＲ１６)(ＯＲ１７)、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＯＰ(ＯＲ１６)(ＯＲ１７)、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＳ(Ｏ)Ｒ１６、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＳ(Ｏ)２Ｒ１６、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＳ(Ｏ)２ＮＲ１６Ｒ１７、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＳ(Ｏ)(ＯＲ１６)、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎ  Ｓ(Ｏ)２(ＯＲ１６)、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＳＣ(=Ｙ')Ｒ１６、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＳＣ(=Ｙ')ＯＲ１６、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎ  ＳＣ(=Ｙ')ＮＲ１６Ｒ１７、及びＲ２１から独立して選択される１個以上の基で独立して置換されていてもよく；
それぞれのＲ１６、Ｒ１７及びＲ１８は独立してＨ、Ｃ１-Ｃ１２アルキル、Ｃ２-Ｃ８アルケニル、Ｃ２-Ｃ８アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであり、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールは、ハロ、ＣＮ、-ＯＣＦ３、ＣＦ３、-ＮＯ２、Ｃ１-Ｃ６アルキル、-ＯＨ、-ＳＨ、-Ｏ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-Ｓ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-ＮＨ２、-ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)２、-ＳＯ２(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-ＣＯ２Ｈ、-ＣＯ２(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、-Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)２、-Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)Ｃ(Ｏ)(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-ＮＨＳＯ２(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)ＳＯ２(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-ＳＯ２ＮＨ２、-ＳＯ２ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-ＳＯ２Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)２、-ＯＣ(Ｏ)ＮＨ２、-ＯＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)２、-ＯＣ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-ＮＨＣ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)２、-Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)２、-ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-ＮＨＣ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)２、-ＮＨＣ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、及び-Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)から選択される１個以上の基で置換されていてもよく；
又は又はＲ１６及びＲＲ１７は窒素原子と一緒になって結合することにより、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される０から２個の付加的なヘテロ原子を有する、３から８員の飽和又は不飽和環を形成してもよく、ここで、前記環は、ハロ、ＣＮ、-ＯＣＦ３、ＣＦ３、-ＮＯ２、Ｃ１-Ｃ６  アルキル、-ＯＨ、-ＳＨ、-Ｏ(Ｃ１-Ｃ６  アルキル)、-Ｓ(Ｃ１-Ｃ６  アルキル)、-ＮＨ２、-ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６  アルキル)、-Ｎ(Ｃ１-Ｃ６  アルキル)２、-ＳＯ２(Ｃ１-Ｃ６  アルキル)、-ＣＯ２Ｈ、-ＣＯ２(Ｃ１-Ｃ６  アルキル)、-Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、-Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６  アルキル)、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１-Ｃ６  アルキル)２、-Ｎ(Ｃ１-Ｃ６  アルキル)Ｃ(Ｏ)(Ｃ１-Ｃ６  アルキル)、-ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１-Ｃ６  アルキル)、-ＮＨＳＯ２(Ｃ１-Ｃ６  アルキル)、-Ｎ(Ｃ１-Ｃ６  アルキル)ＳＯ２(Ｃ１-Ｃ６  アルキル)、-ＳＯ２ＮＨ２、-ＳＯ２ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６  アルキル)、-ＳＯ２Ｎ(Ｃ１-Ｃ６  アルキル)２、-ＯＣ(Ｏ)ＮＨ２、-ＯＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６  アルキル)、-ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１-Ｃ６  アルキル)２、-ＯＣ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１-Ｃ６  アルキル)、-ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６  アルキル)、-ＮＨＣ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１-Ｃ６  アルキル)２、-Ｎ(Ｃ１-Ｃ６  アルキル)Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６  アルキル)、-Ｎ(Ｃ１-Ｃ６  アルキル)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１-Ｃ６  アルキル)２、-ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６  アルキル)、-ＮＨＣ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１-Ｃ６  アルキル)２、-ＮＨＣ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１-Ｃ６  アルキル)、ａｎｄ  -Ｎ(Ｃ１-Ｃ６  アルキル)Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１-Ｃ６  アルキル)、から選択される１個以上の基で置換されていてもよく；
Ｒ１９及びＲ２０は独立してＨ、Ｃ１-Ｃ１２アルキル、-(ＣＨ２)ｎ-アリール、-(ＣＨ２)ｎ-カルボシクリル、-(ＣＨ２)ｎ-ヘテロシクリル、及び-(ＣＨ２)ｎ-ヘテロアリールから選択され；
Ｒ２１はＣ１-Ｃ１２アルキル、Ｃ２-Ｃ８アルケニル、Ｃ２-Ｃ８アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであり、ここで、Ｒ２１のそれぞれのメンバーは、ハロ、オキソ、ＣＮ、-ＯＣＦ３、ＣＦ３、-ＮＯ２、Ｃ１-Ｃ６アルキル、-ＯＨ、-ＳＨ、-Ｏ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-Ｓ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-ＮＨ２、-ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)２、-ＳＯ２(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-ＣＯ２Ｈ、-ＣＯ２(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、-Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)２、-Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)Ｃ(Ｏ)(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-ＮＨＳＯ２(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)ＳＯ２(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-ＳＯ２ＮＨ２、-ＳＯ２ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-ＳＯ２Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)２、-ＯＣ(Ｏ)ＮＨ２、-ＯＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)２、-ＯＣ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-ＮＨＣ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)２、-Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)２、-ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-ＮＨＣ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)２、-ＮＨＣ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、及び-Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、から選択される１個以上の基で置換されていてもよく；
それぞれのＹ'は独立してＯ、ＮＲ２２、又はＳであり；
Ｒ２２はＨ又はＣ１-Ｃ１２アルキルである］
及びその塩。
【０００８】
本発明は式Ｉの化合物（及び／又は溶媒和物及び／又はその塩）及び担体（薬学的に許容可能な担体）を含む組成物（例えば、薬学的組成物）を含む。本発明は式Ｉの化合物（及び／又は溶媒和物及び／又はその塩）及び担体（薬学的に許容可能な担体）を含み、第２の化学治療及び／又は第２の抗炎症剤組成物（例えば、薬学的組成物）を含む、組成物（例えば、薬学的組成物）を含む。本発明の組成物は、ほ乳類（例えば、ヒト）における異常細胞増殖の阻害又は過剰増殖性障害の治療に有用である。本発明の組成物はまたほ乳類（例えばヒト）における炎症性疾患の治療に有用である。
【０００９】
本発明は、単独の又は第２の化学療法剤と組み合わせる、ほ乳類への式Ｉの化合物（及び／又は溶媒和物及び／又はその塩）又はその組成物の治療的な有効量の投与を含む、ほ乳類（例えば、ヒト）における、異常細胞増殖の阻害又は過剰増殖性障害の治療の方法を含む。
【００１０】
本発明はまた、単独の又は第２の抗炎症剤と組み合わせる、ほ乳類への式Ｉの化合物（及び／又は溶媒和物及び／又はその塩）又はその組成物の治療的な有効量の投与を含む、ほ乳類（例えば、ヒト）における、炎症性疾患の治療の方法を含む。
【００１１】
本発明は、ほ乳類、細胞、生物、又は付随する病理的な状況のインビトロ、インサイツ、及びインビボ診断又治療のための本化合物を使用する方法を含む。
【００１２】
例示的な実施態様の詳細な記述
本発明の特定の実施態様についての詳細な参照がなされ、その例は添付の構造と式において示される。本発明は列挙された実施態様に付随して記載される一方で、これらの実施態様に限定されるものではないことが理解されよう。一方、本発明は、請求項によって定義される本発明の範囲内に含まれ得る、全ての代替、修飾、及び同等のものに及ぶように意図される。当業者は、本発明の実施において使用し得る、ここに記載されるものと類似又は同等の多数の方法及び材料を認め得る。本発明は、記載の方法及び材料に限定されるものでは決して無い。一以上の含まれる文献、特許、及び類似物が、限定されるものではないが、用語の定義、用語の使用、定義した技術等を含む、本出願と異なるか又は矛盾する場合、本出願は調節する。
【００１３】
定義
ここで使用する「アルキル」なる用語は、１から１２個の炭素原子の、飽和直鎖又は分枝鎖の一価の炭化水素ラジカルに関する。アルキル基の例は、限定されるものではないが、メチル(Ｍｅ、-ＣＨ３)、エチル(Ｅｔ、-ＣＨ２ＣＨ３)、１-プロピル(ｎ-Ｐｒ、ｎ-プロピル、-ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３)、２-プロピル(ｉ-Ｐｒ、ｉ-プロピル、-ＣＨ(ＣＨ３)２)、１-ブチル(ｎ-Ｂｕ、ｎ-ブチル、-ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３)、２-メチル-１-プロピル(ｉ-Ｂｕ、ｉ-ブチル、-ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２)、２-ブチル(ｓ-Ｂｕ、ｓ-ブチル、-ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ３)、２-メチル-２-プロピル(ｔ-Ｂｕ、ｔ-ブチル、-Ｃ(ＣＨ３)３)、１-ペンチル(ｎ-ペンチル、-ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３)、２-ペンチル(-ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３)、３-ペンチル(-ＣＨ(ＣＨ２ＣＨ３)２)、２-メチル-２-ブチル(-Ｃ(ＣＨ３)２ＣＨ２ＣＨ３)、３-メチル-２-ブチル(-ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ(ＣＨ３)２)、３-メチル-１-ブチル(-ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２)、２-メチル-１-ブチル(-ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ３)、１-ヘキシル(-ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３)、２-ヘキシル(-ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３)、３-ヘキシル(-ＣＨ(ＣＨ２ＣＨ３)(ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３))、２-メチル-２-ペンチル(-Ｃ(ＣＨ３)２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３)、３-メチル-２-ペンチル(-ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ３)、４-メチル-２-ペンチル(-ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２)、３-メチル-３-ペンチル(-Ｃ(ＣＨ３)(ＣＨ２ＣＨ３)２)、２-メチル-３-ペンチル(-ＣＨ(ＣＨ２ＣＨ３)ＣＨ(ＣＨ３)２)、２,３-ジメチル-２-ブチル(-Ｃ(ＣＨ３)２ＣＨ(ＣＨ３)２)，３,３-ジメチル-２-ブチル(-ＣＨ(ＣＨ３)Ｃ(ＣＨ３)３， 1-ヘプチル, 1-オクチル, 等である。
【００１４】
「アルケニル」は、不飽和の少なくとも一部、すなわち炭素−炭素、ｓｐ2二重結合を有する、２から１２個の炭素原子の、直鎖又は分枝鎖の一価の炭化水素ラジカルであり、ここでアルケニルラジカルは「シス」及び「トランス」配向、又はその代わりに、「Ｅ」及び「Ｚ」配向を有するラジカルを含む。例には、限定するものではないが、エチレン又はビニル(−ＣＨ＝ＣＨ２)、アリル(−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２)などがある。
【００１５】
「アルキニル」は、不飽和の少なくとも一部、すなわち炭素−炭素、ｓｐ三重結合を有する、２から１２個の炭素原子の、直鎖又は分枝鎖の一価の炭化水素ラジカルである。例には、限定するものではないが、エチニル(−ＣＨ≡ＣＨ)、プロピニル(プロパギル、−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ)などがある。
【００１６】
「カルボシクル」、「カルボシクリル」、「カルボシクリック環」及び 「シクロアルキル」なる用語は、一価の非芳香族の、３から１２個の炭素原子をモノサイクリック環として有するか又は７から１２個の炭素原子をビサイクリック環として有する飽和又は一部が不飽和の環を示す。７から１２個の炭素原子を有するビサイクリックカルボシクルは、例えば、ビシクロ[４,５]、[５,５]、[５,６]又は[６,６]系として調製し得、９又は１０個の炭素原子を有するビサイクリックカルボシクルは、ビシクロ[５,６]又は［６,６]系、又はビシクロ[２.２.１]ヘプタン, ビシクロ[２.２.２]オクタン及びビシクロ[３.２.２]ノナンのような架橋系として調製し得る。モノサイクリックカルボシクルの例は、限定されるものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、１-シクロペント-１-エニル、１-シクロペント-２-エニル、１-シクロペント-３-エニル、シクロヘキシル、１-シクロヘキシ-１-エニル、１-シクロヘキシ-２-エニル、１-シクロヘキシ-３−エニル，シクロヘキサジエニル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロウンデシル、シクロドデシル等がある。
【００１７】
「アリール」とは、親芳香族環系の１個の炭素原子から１個の水素原子を除去することにより誘導される６個〜１８個の炭素原子の一価の芳香族炭化水素ラジカルを意味する。いくつかのアリール基は、例示的な構造において、「Ａｒ」と表わされる。アリールは、飽和環、部分不飽和環、又は芳香族の炭素環式環に縮合した芳香族環を含む二環式基を含む。代表的なアリール基としては、限定しないが、ベンゼン(フェニル)、置換ベンゼン、ナフタレン、アントラセン、ビフェニル、インデニル、インダニル、１，２-ジヒドロナフタレン、１，２，３，４-テトラヒドロナフチルなどから誘導される基が挙げられる。アリール基は、ここに記載の一又は複数の置換基で独立して置換されていてもよい。
【００１８】
「複素環」、「ヘテロシクリル」及び「複素環式環」なる用語は、ここでは交換可能に使用され、３個〜２０個の環原子の飽和又は部分不飽和(すなわち、環内に一又は複数の二重結合及び／又は三重結合を有する)の炭素環式基をいい、ここで少なくとも１つの環原子は、窒素、酸素及び硫黄から選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子は、Ｃであり、一又は複数の環原子は、以下に記載される一又は複数の置換基で独立して置換されていてもよいものをいう。複素環は、３個〜７個の環員(２個〜６個の炭素原子と、Ｎ、Ｏ、Ｐ、及びＳから選択される１個〜４個のヘテロ原子)を有する単環であっても、７個〜１０個の環員(４個〜９個の炭素原子と、Ｎ、Ｏ、Ｐ、及びＳから選択される１個〜６個のヘテロ原子)を有する二環(例えば、ビシクロ［４，５］系、ビシクロ［５，５］系、ビシクロ［５，６］系、又はビシクロ［６，６］系)であってもよい。複素環は、Paquette,Leo A.;「Principles of Modern Heterocyclic Chemistry」(W.A.Benjamin,New York,1968)(特に、第１章、第３章、第４章、第６章、第７章、及び第９章)；「The Chemistry of Heterocyclic Compounds,A series of Monographs」(John Wiley & Sons,New York,１９５０年〜現在)(特に、第１３巻、第１４巻、第１６巻、第１９巻、及び第２８巻)；及びJ.Am.Chem.Soc.(1960)82:5566に記載されている。「ヘテロシクリル」なる用語はまた、複素環基が、飽和環、部分不飽和環、又は芳香族の炭素環式環又は複素環式環に縮合している基を含む。複素環式環の例としては、限定しないが、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジノ、モルホリニノ、チオモルホリノ、チオキサニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、２-ピロリニル、３-ピロリニル、インドリニル、２Ｈ-ピラニル、４Ｈ-ピラニル、ジオキサニル、１，３-ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、３-アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３-アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、アザビシクロ［２．２．２］ヘキサニル、３Ｈ-インドリルキノリジニル及びＮ-ピリジルウレアが挙げられる。スピロ部分もまたこの定義の範囲内に含まれる。２個の環原子がオキソ(＝Ｏ)部分で置換されている複素環式基の例は、ピリミジノニル及び１，１-ジオキソ-チオモルホリニルである。ここでの複素環式基は、ここに記載の一又は複数の置換基で独立して置換されていてもよい。
【００１９】
「ヘテロアリール」なる用語は、５員環、６員環又は７員環の一価の芳香族基をいい、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される一又は複数のヘテロ原子を含む５〜２０個の原子の縮合環系(その環の少なくとも一つが芳香族である)を含む。ヘテロアリール基の例は、ピリジニル(例えば、２-ヒドロキシピリジニルを含む)、イミダゾリル、イミダゾピリジニル、ピリミジニル(例えば、４-ヒドロキシピリミジニルを含む)、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、及びフロピリジニルである。ヘテロアリール基は、ここに記載の一又は複数の置換基で独立して置換されていてもよい。
【００２０】
複素環基又はヘテロアリール基は、可能である場合、炭素で結合(炭素結合)しても窒素で結合(窒素結合)してもよい。限定ではなく、例を挙げると、炭素結合した複素環又はヘテロアリールは、ピリジンの２位、３位、４位、５位、又は６位、ピリダジンの３位、４位、５位、又は６位、ピリミジンの２位、４位、５位、又は６位、ピラジンの２位、３位、５位、又は６位、フラン、テトラヒドロフラン、チオフラン、チオフェン、ピロール又はテトラヒドロピロールの２位、３位、４位、又は５位、オキサゾール、イミダゾール又はチアゾールの２位、４位、又は５位、イソオキサゾール、ピラゾール、又はイソチアゾールの３位、４位、又は５位、アジリジンの２位又は３位、アゼチジンの２位、３位、又は４位、キノリンの２位、３位、４位、５位、６位、７位、又は８位、あるいはイソキノリンの１位、３位、４位、５位、６位、７位、又は８位で結合する。
【００２１】
限定ではなく、例を挙げると、窒素結合した複素環又はヘテロアリールは、アジリジン、アゼチジン、ピロール、ピロリジン、２-ピロリン、３-ピロリン、イミダゾール、イミダゾリジン、２-イミダゾリン、３-イミダゾリン、ピラゾール、ピラゾリン、２-ピラゾリン、３-ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドール、インドリン、１Ｈ-インダゾールの１位、イソインドール又はイソインドリンの２位、モルホリンの４位、及びカルバゾール又はβ-カルボリンの９位で結合する。
【００２２】
「ハロ」なる用語はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩを指す。ヘテロアリール又はヘテロシクリル中に存在するヘテロ原子はＮ＋→Ｏ−、Ｓ（Ｏ）及びＳ（Ｏ）２のような酸化形態を含む。
【００２３】
「治療する」及び「治療」なる用語は、治療処置と予防処置又は予防的処置との両方をいい、その目的は、望ましくない生理学的変化又は障害、例えば癌の発生又は広がりを予防するか又は遅くする(減らす)ことである。本発明の目的で、有利又は望ましい臨床結果としては、検出可能であれ検出不可能であれ、症状の軽減、疾患の程度の減少、疾患の安定化された(すなわち、悪化しない)状態、疾患の進行の遅延又は減速、疾患状態の軽減又は緩和、及び寛解(部分的であれ全体的であれ)が挙げられるが、これらに限定されない。「治療」はまた、治療を受けない場合に予測される生存と比較される場合に、生存を延長することを意味し得る。治療を必要とするものには、その状態又は障害を既に有するもの、並びにその状態又は障害を有しやすいもの、あるいはその状態又は障害が予防されるべきであるものが挙げられる。
【００２４】
「治療有効量」なる語句は、(ｉ)本明細書中に記載される特定の疾患、状態、又は障害を処置又は予防するか、(ｉｉ)特定の疾患、状態又は障害の１つ以上の症状を減衰、軽減又は排除するか、あるいは(ｉｉｉ)特定の疾患、状態、又は障害の１つ以上の症状の発生を予防又は遅延させる、本発明の化合物の量を意味する。癌の場合、薬物の治療有効量は、癌細胞の数を減少させ得；腫瘍のサイズを減少させ得；周辺器官への癌細胞の浸潤を阻害し得(すなわち、ある程度まで遅くし得、そして好ましくは停止させ得)；腫瘍の転移を阻害し得(すなわち、ある程度まで遅くし得、そして好ましくは停止させ得)；腫瘍の成長をある程度まで阻害し得；及び／又は癌に関連する症状のうちの１つ以上をある程度まで緩和し得る。薬物が、存在する癌細胞の成長を防止し得、及び／又は殺傷し得る場合、この薬物は、細胞増殖抑制性及び／又は細胞傷害性であり得る。癌治療のためには、効力は、例えば、疾患の無増悪期間(ＴＴＰ)を評価すること、及び／又は奏効率(ＲＲ)を決定することによって測定され得る。
【００２５】
「異常細胞増殖」及び「過剰増殖障害」なる用語は、本出願において交互に使用される。ここで使用される「異常細胞増殖」なる用語は、他に示さない場合、正常制御機構とは独立した細胞増殖を示す（例えば、接触阻害の欠失）。これは、例えば、（１）変異チロシンキナーゼの発現又はレセプターチロシンキナーゼの過剰発現によって増殖する腫瘍細胞（腫瘍）；（２）異常なチロシンキナーゼの活性化が起きる他の増殖性疾患の良性及び悪性細胞；（３）レセプターチロシンキナーゼによって増殖する任意の腫瘍；（４）異常セリン／スレオニンキナーゼの活性化によって増殖する任意の腫瘍；及び（５）異常セリン／スレオニンキナーゼの活性化が起きる他の増殖性疾患の良性及び悪性細胞。
【００２６】
「癌」及び「癌性」なる用語は、調節されない細胞増殖により代表的に特徴付けられる、哺乳動物における生理学的状態をいうか、又は記載する。「腫瘍」は、１つ以上の癌性細胞を含む。癌の例としては、癌腫、リンパ腫、芽細胞腫、肉腫、及び白血病又はリンパ悪性疾患が挙げられるが、これらに限定されない。このような癌のより具体的な例としては、扁平上皮癌(例えば、上皮扁平細胞癌)、肺癌(小細胞肺癌、非小細胞肺癌(「ＮＳＣＬＣ」)、肺の腺癌及び肺の鱗状癌腫が挙げられる)、腹膜の癌、肝細胞癌、胃癌(胃腸癌を含む)、膵臓癌、神経膠芽細胞腫、頚部癌、卵巣癌、肝臓癌、膀胱癌、ヘパトーム、乳癌、結腸癌、直腸癌、結腸直腸癌、子宮内膜又は子宮の癌腫、唾液腺癌腫、腎臓癌又は腎性癌、前立腺癌、外陰部癌、甲状腺癌、肝性癌腫、肛門癌腫、陰茎癌腫、急性白血病、並びに頭部／脳及び首の癌が挙げられる。
【００２７】
「化学療法剤」とは、癌の処置において有用な化合物である。化学療法剤の例としては、エルロチニブ(ｅｒｌｏｔｉｎｉｂ)(ＴＡＲＣＥＶＡ(登録商標)，Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／ＯＳＩ Ｐｈａｒｍ．)、ボルテゾミブ(ｂｏｒｔｅｚｏｍｉｂ)(ＶＥＬＣＡＤＥ(登録商標)，Ｍｉｌｌｅｎｎｉｕｍ Ｐｈａｒｍ．)、フルベストラント(ｆｕｌｖｅｓｔｒａｎｔ)(ＦＡＳＬＯＤＥＸ(登録商標)，ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ)、スニチブ(ｓｕｎｉｔｉｂ)(ＳＵＴＥＮＴ(登録商標)，Ｐｆｉｚｅｒ／Ｓｕｇｅｎ)、レトロゾール(ＦＥＭＡＲＡ(登録商標)、Ｎｏｖａｒｔｉｓ)、メシル酸イマチニブ(ＧＬＥＥＶＥＣ(登録商標)，Ｎｏｖａｒｔｉｓ)、フィナスネート(ｆｉｎａｓｕｎａｔｅ)(ＶＡＴＡＬＡＮＩＢ(登録商標)，Ｎｏｖａｒｔｉｓ)、オキサリプラチン(Ｅｌｏｘａｔｉｎ(登録商標)，Ｓａｎｏｆｉ)、５-ＦＵ(５-フルオロウラシル)、ロイコボリン、ラパマイシン(Ｒａｐａｍｙｃｉｎ)(シロリムス(Ｓｉｒｏｌｉｍｕｓ)、ＲＡＰＡＭＵＮＥ(登録商標)，Ｗｙｅｔｈ)、ラパチニブ(Ｌａｐａｔｉｎｉｂ)(ＴＹＫＥＲＢ(登録商標)，ＧＳＫ５７２０１６，Ｇｌａｘｏ Ｓｍｉｔｈ Ｋｌｉｎｅ)、ロナファルニブ(Ｌｏｎａｆａｒｎｉｂ)(ＳＣＨ ６６３３６)、ソラフェニブ(ｓｏｒａｆｅｎｉｂ)(ＮＥＸＡＶＡＲ，Ｂａｙｅｒ Ｌａｂｓ)、及びゲフィチニブ(ＩＲＥＳＳＡ(登録商標)，ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ)、ＡＧ１４７８、アルキル化剤(例えば、チオテパ及びＣＹＴＯＸＡＮ(登録商標)シクロホスファミド)；スルホン酸アルキル(例えば、ブスルファン、イムプロスルファン及びピポスルファン)；アジリジン(例えば、ベンゾデパ(ｂｅｎｚｏｄｏｐａ)、カルボコン、メツレデパ(ｍｅｔｕｒｅｄｏｐａ)、及びウレデパ(ｕｒｅｄｏｐａ))；エチレンイミン及びメチルメラミン(ｍｅｔｈｙｌａｍｅｌａｍｉｎｅ)(アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホルアミド、トリエチレンチオホスホルアミド及びトリメチロメラミンが挙げられる)；アセトゲニン(ａｃｅｔｏｇｅｎｉｎ)(特に、ブラタシン(ｂｕｌｌａｔａｃｉｎ)及びブラタシノン(ｂｕｌｌａｔａｃｉｎｏｎｅ))；カンプトテシン(合成アナログのトポテカンが挙げられる)；ブリオスタチン(ｂｒｙｏｓｔａｔｉｎ)；カリスタチン(ｃａｌｌｙｓｔａｔｉｎ)；ＣＣ-１０６５(そのアドゼレシン(ａｄｏｚｅｌｅｓｉｎ)、カルゼレシン(ｃａｒｚｅｌｅｓｉｎ)及びビゼレシン(ｂｉｚｅｌｅｓｉｎ)合成アナログが挙げられる)；クリプトフィシン(ｃｒｙｐｔｏｐｈｙｃｉｎ)(特に、クリプトフィシン１及びクリプトフィシン８)；ドラスタチン(ｄｏｌａｓｔａｔｉｎ)；ドゥオカルマイシン(ｄｕｏｃａｒｍｙｃｉｎ)(合成アナログのＫＷ-２１８９及びＣＢ１-ＴＭ１が挙げられる)；エレウセロビン(ｅｌｅｕｔｈｅｒｏｂｉｎ)；パンクラチスタチン(ｐａｎｃｒａｔｉｓｔａｔｉｎ)；サルコジクチイン(ｓａｒｃｏｄｉｃｔｙｉｎ)；スポンジスタチン(ｓｐｏｎｇｉｓｔａｔｉｎ)；ナイトロジェンマスタード(例えば、クロラムブシル、クロルナファジン、クロロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノベムビチン(ｎｏｖｅｍｂｉｃｈｉｎ)、フェネステリン(ｐｈｅｎｅｓｔｅｒｉｎｅ)、プレドニムスチン、トロフォスファミド、ウラシルマスタード)；ニトロソウレア(例えば、カルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、及びラニムスチン(ｒａｎｉｍｎｕｓｔｉｎｅ))；抗生物質(例えば、エンジイン抗生物質(例えば、カリケアマイシン(ｃａｌｉｃｈｅａｍｉｃｉｎ)であり、特に、カリケアマイシンγ１Ｉ及びカリケアマイシンωＩ１(Ａｎｇｅｗ Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔｌ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．(１９９４)３３：１８３-１８６))；ディネマイシン(ｄｙｎｅｍｉｃｉｎ)(ディネマイシンＡが挙げられる)；ビスホスホネート(例えば、クロドロネート)；エスペラマイシン(ｅｓｐｅｒａｍｉｃｉｎ)；並びにネオカルチノスタチン発色団及び関連する色素タンパクエンジイン抗生物質発色団)、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、オースラマイシン(ａｕｔｈｒａｍｙｃｉｎ)、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カラビシン(ｃａｒａｂｉｃｉｎ)、カルミノマイシン(ｃａｒｍｉｎｏｍｙｃｉｎ)、カルチノフィリン、クロモマイシン(ｃｈｒｏｍｏｍｙｃｉｎｉｓ)、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６-ジアゾ-５-オキソ-Ｌ-ノルロイシン、ＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ(登録商標)(ドキソルビシン)、モルホリノ-ドキソルビシン、シアノモルホリノ-ドキソルビシン、２-ピロリノ-ドキソルビシン及びデオキシドキソルビシン)、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン(ｍａｒｃｅｌｌｏｍｙｃｉｎ)、マイトマイシン(例えば、マイトマイシンＣ、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポルフィロマイシン、プロマイシン、ケラマイシン(ｑｕｅｌａｍｙｃｉｎ)、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン(ｔｕｂｅｒｃｉｄｉｎ)、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン)；代謝拮抗物質(例えば、メトトレキサート及び５-フルオロウラシル(５-ＦＵ))；葉酸アナログ(例えば、デノプテリン(ｄｅｎｏｐｔｅｒｉｎ)、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキサート)；プリンアナログ(例えば、フルダラビン、６-メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニン)；ピリミジンアナログ(例えば、アンシタビン、アザシチジン、６-アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジン)；アンドロゲン(例えば、カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトン)；抗副腎剤(ａｎｔｉ-ａｄｒｅｎａｌ)(例えば、アミノグルテチミド、ミトーテン、トリロスタン)；葉酸補充剤(例えば、葉酸)；アセグラトン；アルドホスファミド(ａｌｄｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ)グリコシド；アミノレブリン酸；エニルウラシル(ｅｎｉｌｕｒａｃｉｌ)；アムサクリン；ベストラブシル(ｂｅｓｔｒａｂｕｃｉｌ)；ビサントレン；エダトレキサート(ｅｄａｔｒａｘａｔｅ)；デフォファミン(ｄｅｆｏｆａｍｉｎｅ)；デメコルチン；ジアジコン(ｄｉａｚｉｑｕｏｎｅ)；エルフオルニチン；酢酸エリプチニウム；エポチロン(ｅｐｏｔｈｉｌｏｎｅ)；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシ尿素；レンチナン；ロニダミン(ｌｏｎｉｄａｉｎｉｎｅ)；メイタンシノイド(ｍａｙｔａｎｓｉｎｏｉｄ)(例えば、メイタンシン(ｍａｙｔａｎ���ｉｎｅ)及びアンサミトシン(ａｎｓａｍｉｔｏｃｉｎ))；ミトグアゾン；ミトザントロン；モピダモール(ｍｏｐｉｄａｎｍｏｌ)；ニトラエリン(ｎｉｔｒａｅｒｉｎｅ)；ペントスタチン；フェナメト(ｐｈｅｎａｍｅｔ)；ピラルビシン；ロソキサントロン(ｌｏｓｏｘａｎｔｒｏｎｅ)；ポドフィリン酸(ｐｏｄｏｐｈｙｌｌｉｎｉｃ ａｃｉｄ)；２-エチルヒドラジン；プロカルバジン；ＰＳＫ(登録商標)多糖類複合体(ＪＨＳ Ｎａｔｕｒａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｅｕｇｅｎｅ，ＯＲ)；ラゾキサン；リゾキシン(ｒｈｉｚｏｘｉｎ)；シゾフィラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジコン；２，２'，２”-トリクロロトリエチルアミン；トリコテシン(特に、Ｔ-２トキシン、ベラクリンＡ(ｖｅｒｒａｃｕｒｉｎ Ａ)、ロリジンＡ(ｒｏｒｉｄｉｎ Ａ)及びアングイジン(ａｎｇｕｉｄｉｎｅ))；ウレタン；ビンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン(ｇａｃｙｔｏｓｉｎｅ)；アラビノシド(「Ａｒａ-Ｃ」)；シクロホスファミド；チオテパ；タキソイド(ｔａｘｏｉｄ)(例えば、ＴＡＸＯＬ(登録商標)(パクリタキセル；Ｂｒｉｓｔｏｌ-Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ，Ｎ．Ｊ．)、ＡＢＲＡＸＡＮＥＴＭ(Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒを含まない)、パクリタキセルのアルブミン処理されたナノ粒子製剤(Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐａｒｔｎｅｒｓ，Ｓｃｈａｕｍｂｅｒｇ，Ｉｌｌｉｎｏｉｓ)、及びＴＡＸＯＴＥＲＥ(登録商標)(ドセタキセル(ｄｏｃｅｔａｘｅｌ)，ドキセタキセル(ｄｏｘｅｔａｘｅｌ)；Ｓａｎｏｆｉ-Ａｖｅｎｔｉｓ)；クロラムブシル(ｃｈｌｏｒａｎｍｂｕｃｉｌ)；ＧＥＭＺＡＲ(登録商標)(ゲムシタビン)；６-チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキサート；白金アナログ(例えば、シスプラチン及びカルボプラチン)；ビンブラスチン；エトポシド(ＶＰ-１６)；イホスファミド；ミトザントロン；ビンクリスチン；ＮＡＶＥＬＢＩＮＥ(登録商標)(ビノレルビン)；ノバントロン；テニポシド；エダトレキサート；ダウノマイシン；アミノプテリン；カペシタビン(ＸＥＬＯＤＡ(登録商標))；イバンドロネート(ｉｂａｎｄｒｏｎａｔｅ)；ＣＰＴ-１１；トポイソメラーゼインヒビターＲＦＳ２０００；ジフルオロメチルオルニチン(ＤＭＦＯ)；レチノイド(例えば、レチン酸)；並びに上記の任意のものの薬学的に許容可能な塩、酸及び誘導体が挙げられる。
【００２８】
「化学療法剤」の定義に含まれるものはまた、(ｉ)腫瘍に対するホルモン作用を調節又は阻害するように働く抗ホルモン剤(例えば、抗エストロゲン及び選択的エストロゲンレセプターモジュレーター(ＳＥＲＭ)(例えば、タモキシフェン(ＮＯＬＶＡＤＥＸ(登録商標)；クエン酸タモキシフェン)、ラロキシフェン、ドロロキシフェン(ｄｒｏｌｏｘｉｆｅｎｅ)、４-ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン(ｔｒｉｏｘｉｆｅｎｅ)、ケオキシフェン(ｋｅｏｘｉｆｅｎｅ)、ＬＹ１１７０１８、オナプリストン(ｏｎａｐｒｉｓｔｏｎｅ)、及びＦＡＲＥＳＴＯＮ(登録商標)(クエン酸トレミフェン(ｔｏｒｅｍｉｆｉｎｅ ｃｉｔｒａｔｅ))が挙げられる))；(ｉｉ)副腎におけるエストロゲン産生を調節する酵素であるアロマターゼを阻害する、アロマターゼインヒビター(例えば、４(５)-イミダゾール、アミノグルテチミド、ＭＥＧＡＳＥ(登録商標)(酢酸メゲストロール)、ＡＲＯＭＡＳＩＮ(登録商標)(エキセメスタン；Ｐｆｉｚｅｒ)、フォルメスタニー(ｆｏｒｍｅｓｔａｎｉｅ)、ファドロゾール、ＲＩＶＩＳＯＲ(登録商標)(ボロゾール(ｖｏｒｏｚｏｌｅ))、ＦＥＭＡＲＡ(登録商標)(レトロゾール；Ｎｏｖａｒｔｉｓ)、及びＡＲＩＭＩＤＥＸ(登録商標)(アナストロゾール；ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ))；(ｉｉｉ)抗男性ホルモン(例えば、フルタミド、ニルタミド(ｎｉｌｕｔａｍｉｄｅ)、ビカルタミド、ロイプロリド、及びゴセレリン；並びにトロキサシタビン(ｔｒｏｘａｃｉｔａｂｉｎｅ)(１，３-ジオキソランヌクレオシドシトシンアナログ))；(ｉｖ)プロテインキナーゼインヒビター；(ｖ)脂質キナーゼインヒビター；(ｖｉ)アンチセンスオリゴヌクレオチド(特に、異常な細胞増殖に関与するシグナル伝達経路における遺伝子の発現を阻害するものであり、例えば、ＰＫＣ-α、Ｒａｌｆ及びＨ-Ｒａｓ)；(ｖｉｉ)リボザイム(例えば、ＶＥＧＦ発現インヒビター(例えば、ＡＮＧＩＯＺＹＭＥ(登録商標))及びＨＥＲ２発現インヒビター)；(ｖｉｉｉ)ワクチン(例えば、遺伝子治療ワクチンであり、例えば、ＡＬＬＯＶＥＣＴＩＮ(登録商標)、ＬＥＵＶＥＣＴＩＮ(登録商標)、及びＶＡＸＩＤ(登録商標))；ＰＲＯＬＥＵＫＩＮ(登録商標)ｒＩＬ-２；トポイソメラーゼ１インヒビター(例えば、ＬＵＲＴＯＴＥＣＡＮ(登録商標))；ＡＢＡＲＥＬＩＸ(登録商標)ｒｍＲＨ；(ｉｘ)抗脈管形成剤(例えば、ベバシツマブ(ｂｅｖａｃｉｚｕｍａｂ)(ＡＶＡＳＴＩＮ(登録商標)，Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ))；並びに(ｘ)上記のもののいずれかの薬学的に許容可能な塩、酸及び誘導体である。他の血管新生抑制剤はＭＭＰ−２（マトリックスメタロプロテアーゼ２）阻害剤、ＭＭＰ−９（マトリックスメタロプロテアーゼ２）阻害剤、ＣＯＸ−ＩＩ（シクロオキシゲナーゼＩＩ）阻害剤、及びＶＥＧＦレセプターチロシンキナーゼ阻害剤を含む。本発明の（実施例５から２５の表題の化合物の何れか一つのような）化合物／組成物と組みあわせて使用され得るそのような有用なマトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤の例は、国際公開第９６／３３１７２号、国際公開第９６／２７５８３号、欧州特許第８１８４４２号、欧州特許第１００４５７８号、国際公開第９８／０７６９７号、国際公開第９８／０３５１６号、国際公開第９８／３４９１８号、国際公開第９８／３４９��５号、国際公開第９８／３３７６８号、国際公開第９８／３０５６６号、欧州特許第６０６，０４６号、欧州特許第９３１，７８８号、国際公開第９０／０５７１９号、国際公開第９９／５２９１０号、国際公開第９９／５２８８９号、国際公開第９９／２９６６７号、国際公開第９９／０７６７５号、欧州特許第９４５８６４号、米国特許第５，８６３，９４９号、米国特許第５，８６１，５１０号、及び欧州特許第７８０，３８６号に記載され、その全てが、引用によりその全体がここに含まれる。ＶＥＧＦレセプターチロシンキナーゼの例は、４-（４-ブロモ-２-フルオロアニリノ）-６-メトキシ-７-（１-メチルピペリジン-４-イルメトキシ）キナゾリン（ＺＤ６４７４；国際公開第０１／３２６５１号内の実施例２）、４-（４-フルオロ-２-メチルインドール-５-イルオキシ）-６-メトキシ-７-（３-ピロリジン-１-イルプロポキシ）-キナゾリン（ＡＺＤ２１７１；国際公開第００／４７２１２号の実施例２４０）、バタラニブ（ＰＴＫ７８７；国際公開第９８／３５９８５号）及びＳＵ１１２４８（スニチニブ；  国際公開第０１／６０８１４号）、及び国際公開第９７／２２５９６号、国際公開第９７／３００３５号、国際公開第９７／３２８５６号、国際公開第９８／１３３５４号に開示されたもののような化合物を含む。
【００２９】
（実施例５から２５の表題の化合物の何れか一つのような）本発明の化合物と組み合わせて使用し得る、化学療法剤の他の例は、Yaguchi等(2006) Jour. of the Nat. Cancer Inst. 98(8):545-556；米国特許第 ７１７３０２９号；米国特許第７０３７９１５号；米国特許第６６０８０５６号；米国特許第６６０８０５３号；米国特許第６８３８４５７号；米国特許第６７７０６４１号；米国特許第６６５３３２０号；米国特許第６４０３５８８号；米国特許第２００８／０２４２６６５号；国際公開第２００６／０４６０３１号；国際公開第２００６／０４６０３５号；国際公開第２００６／０４６０４０号；国際公開第２００７／０４２８０６号；国際公開第２００７／０４２８１０号；国際公開第２００４／０１７９５０号；米国特許第２００４／０９２５６１号；国際公開第２００４／００７４９１号；国際公開第２００４／００６９１６号；国際公開第２００３／０３７８８６号；米国特許第２００３／１４９０７４号；国際公開第２００３／０３５６１８号；国際公開第２００３／０３４９９７号；米国特許第２００３／１５８２１２号；欧州第１４１７９７６号；米国特許第２００４／０５３９４６号；特許公開第２００１２４７４７７号；特許公開第０８１７５９９０号；特許公開第０８１７６０７０号；米国特許第６７０３４１４；及び国際公開第９７／１５６５８で報告されるような、ＰＩ３Ｋ（ホスホイノシチド-３キナーゼ）の阻害剤を含む。ＰＩ３Ｋ阻害剤のような具体例は、
ＳＦ-１１２６（ＰＩ３Ｋ阻害剤、Ｓｅｍａｆｏｒｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＢＥＺ-２３５（ＰＩ３Ｋ阻害剤、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＸＬ-１４７（ＰＩ３Ｋ阻害剤、Ｅｘｅｌｉｘｉｓ、Ｉｎｃ．）、及びＧＤＣ−０９４１（ＰＩ３Ｋ阻害剤、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ、Ｉｎｃ．）を含む。
【００３０】
用語「炎症性疾患」とは、本願において使用される場合、慢性関節リウマチ、アテローム性動脈硬化症、うっ血性心不全、炎症性腸疾患（クローン病及び潰瘍性大腸炎が挙げられるが、これらに限定されない）、肺における慢性閉塞性肺疾患、肝臓及び腎臓における線維性疾患、クローン病、ループス、皮膚疾患（例えば、乾癬、湿疹及び強皮症）、変形性関節症、多発性硬化症、喘息、糖尿病合併症に関連する疾患及び障害、肺、肝臓、腎臓などの器官における線維症性器官不全、ならびに心血管系の炎症性合併症（例えば、急性冠状血管症候群）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００３１】
「抗炎症剤」とは、炎症の処置において有用な化合物である。抗炎症剤の例としては、注射可能なタンパク質治療剤（例えば、Ｅｎｂｒｅｌ（登録商標）、Ｒｅｍｉｃａｄｅ（登録商標）、Ｈｕｍｉｒａ（登録商標）及びＫｉｎｅｒｅｔ（登録商標））が挙げられる。抗炎症剤の他の例としては、非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）（例えば、イブプロフェン又はアスピリン（膨潤を減少させ、そして疼痛を軽減する））；疾患修飾抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤ）（例えば、メトトレキサート）；５−アミノサリチレート（スルファサラジン及び硫黄を含まない薬剤）；コルチコステロイド；免疫調節剤（例えば、６−メルカプトプリン（「６−ＭＰ」）、アザチオプリン（「ＡＺＡ」）、シクロスポリン、ならびに生物学的応答調節剤（例えば、Ｒｅｍｉｃａｄｅ（登録商標）（インフリキシマブ）及びＥｎｂｒｅｌ（登録商標）（エタネルセプト）））；線維芽細胞増殖因子；血小板由来増殖因子；酵素遮断薬（例えば、Ａｒａｖａ（登録商標）（レフルノミド））；及び／又は軟骨保護薬剤（例えば、ヒアルロン酸、グルコサミン、及びコンドロイチン）が挙げられる。
【００３２】
この出願で使用される「プロドラッグ」という用語は、より活性な親形態に、酵素的又は加水分解により活性化又は転換され得る本発明の化合物の前駆体又は誘導体形態を指す。Wilman, 「Prodrugs in Cancer Chemotherapy」, Biochemical Society Transactions, 14, pp.375-382, 615th Meeting Belfast(1986)及びStella等,「Prodrugs:A Chemical Approach to Targeted Drug Delivery」, Directed Drug Delivery, Borchardt等,(編), pp.247-267, Humana Press(1985)を参照されたい。 限定するものではないが、本発明のプロドラッグには、エステル含有プロドラッグ、ホスファート含有プロドラッグ、チオホスファート含有プロドラッグ、スルファート含有プロドラッグ、ペプチド含有プロドラッグ、Ｄ-アミノ酸変性プロドラッグ、グリコシル化プロドラッグ、βラクタム含有プロドラッグ、置換されてもよいフェノキシアセトアミド含有プロドラッグ又は置換されてもよいフェニルアセトアミド含有プロドラッグ、より活性のある細胞毒のない薬剤に転換可能な５-フルオロシトシン及び他の５-フルオロウリジンプロドラッグが含まれる。限定するものではないが、本発明で使用されるプロドラッグ形態に誘導体化可能な細胞障害剤の例には、本発明の化合物及び上記の化学療法剤が含まれる。
【００３３】
「代謝物」とは、身体内で代謝により生成される、特定の化合物又はその塩の生成物である。化合物の代謝物は、当該分野において公知である慣用的な技術、及び本明細書中に記載されるもののような試験を使用して決定されたそれらの活性を使用して、同定され得る。このようなプロドラッグは、例えば、投与される化合物の、酸化、ヒドロキシル化、還元、加水分解、アミド化、脱アミド化、エステル化、脱エステル化、酵素切断などから生じ得る。従って、本発明は、本発明の化合物と哺乳動物との、この化合物の代謝物を得るために充分な時間にわたる接触を包含するプロセスにより生成する化合物を含む、本発明の化合物の代謝物を包含する。
【００３４】
「リポソーム」は、哺乳動物への薬物（ここに開示するＭＥＫ阻害剤及び場合によっては化学療法剤）の輸送に有用である種々の型の脂質、リン脂質及び／又は界面活性剤からなる小型の小胞である。リポソームの成分は、通常は生体膜の脂質配列に類似する二相形態に配列させる。
【００３５】
「パッケージ挿入物」は、効能、用途、服用量、投与、配合禁忌、及び／又はその医薬などの用途に関する警告についての情報を含む、医薬の商業的包装を慣習的に含めた指示書を指す。
【００３６】
「キラル」なる用語は、鏡像パートナーの重ね合わすことができない特性を有する分子を指し、一方、「アキラル」なる用語は、鏡像パートナーの重ね合わすことができる分子を指す。
【００３７】
「立体異性体」なる用語は、同一の化学構造及び結合を有するが、異なる空間の原子配列は単結合の回転によって可換ではない化合物を指す。
【００３８】
「ジアステレオマー」はキラリティの２以上の中心を有し、その分子が互いの鏡像でない立体異性体を指す。ジアステレオマーは、異なる物理的性質、例えば融点、沸点、分光特性及び反応性を有する。ジアステレオマーの混合物は、電気泳動及びクロマトグラフィなどの高分解能解析手順により分離されうる。
【００３９】
「鏡像異性体」は、互いに重ね合わせることができない鏡像である化合物の２つの立体異性体を指す。
【００４０】
ここで用いる立体化学的定義及び慣例は、一般にS. P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, New York；及び、Eliel, E. and Wilen, S., Stereochemistry of Organic Compounds (1994) John Wiley &amp; Sons, Inc., New Yorkに従う。限定されるものではないが、ジアステレオマー、鏡像異性体及びアトロプ異性体、並びにラセミ混合物のようなその混合物を含む、本発明の化合物の全ての立体異性体の形態が、本発明の一部を形成することを意図する。多くの有機化合物は光学的に活性な形態で存在する。すなわち直線偏光の平面を回転する能力を有する。光学的に活性な化合物を記載する場合、接頭語ＤとＬ又はＲとＳを用いて、キラル中心(一又は複数)の周りの分子の絶対配置を示す。接頭後ｄとｌ又は(＋)と(−)は、化合物による直線偏光の回転のサインを示すために用いるものであって、(−)又は１は化合物が左旋性であることを意味する。(＋)又はｄを接頭に付した化合物は右旋性である。所定の化学構造では、互いの鏡像であることを除いて、これらの立体異性体は同一である。また、特定の立体異性体は鏡像異性体とも称され、この異性体の混合物は鏡像異性体混合物と称されることが多い。鏡像異性体の５０：５０混合物は、化学的反応又は過程において立体選別でも立体特異性でもなくなった場合に生じうるラセミ混合物又はラセミ化合物を指す。「ラセミ混合物」及び「ラセミ化合物」なる用語は、光学的活性を欠く、２つの鏡像異性種を指す。
【００４１】
用語「互変異性体」又は「互変異性形態」とは、低いエネルギー障壁を介して相互変換可能な、異なるエネルギーの構造異性体をいう。例えば、プロトン互変異性体(プロトン移動互変異性体としてもまた公知)は、プロトンの移動を介する相互変換(例えば、ケト-エノール異性及びイミン-エナミン異性)を包含する。原子価互変異性体は、結合電子のうちのいくつかの再編成による相互変換を包含する。
【００４２】
語句「薬学的に許容可能な塩」とは、本明細書中で使用される場合、本発明の化合物の薬学的に許容可能な有機塩又は無機塩をいう。例示的な塩としては、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、重酒石酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチジン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、糖酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、「メシレート」、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ-トルエンスルホン酸塩、パモ酸塩(すなわち、１，１'-メチレン-ビス-(２-ヒドロキシ-３-ナフトエ酸塩))、アルカリ金属（例えば、ナトリウム及びカリウム）塩、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム）、アンモニウム塩、が挙げられるが、これらに限定されない。薬学的に許容可能な塩は、別の分子(例えば、酢酸イオン、コハク酸イオン又は他の対イオン)の包含を含み得る。この対イオンは、親化合物の電荷を安定化する、任意の有機部分又は無機部分であり得る。さらに、薬学的に許容可能な塩は、その構造中に１より多い荷電原子を有し得る。多重に荷電した原子が薬学的に許容可能な塩の一部分である例は、複数の対イオンを有し得る。従って、薬学的に許容可能な塩は、１つ以上の荷電原子及び／又は１つ以上の対イオンを有し得る。
【００４３】
本発明の化合物が塩基である場合、望ましい薬学的に許容可能な塩は、当該分野において利用可能である任意の適切な方法(例えば、無機酸(例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、メタンスルホン酸、リン酸など)又は有機酸(例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸、コハク酸、マンデル酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸、ピラノシジル酸(例えば、グルクロン酸もしくはガラクツロン酸)、αヒドロキシ酸(例えば、クエン酸もしくは酒石酸)、アミノ酸(例えば、アスパラギン酸もしくはグルタミン酸)、芳香族酸(例えば、安息香酸もしくはケイ皮酸)、スルホン酸(例えば、ｐ-トルエンスルホン酸もしくはエタンスルホン酸)などでの、遊離塩基の処理)によって調製され得る。
【００４４】
本発明の化合物が酸である場合、望ましい薬学的に許容可能な塩は、任意の適切な方法(例えば、無機塩基又は有機塩基(例えば、アミン(第一級、第二級もしくは第三級)、アルカリ金属水酸化物又はアルカリ土類金属水酸化物など)での、遊離酸の処理)によって調製され得る。適切な塩の例示的な例としては、アミノ酸(例えば、グリシン及びアルギニン)、アンモニア、第一級アミン、第二級アミン、第三級アミン、及び環状アミン(例えば、ピペリジン、モルホリン及びピペラジン)から誘導される有機塩、並びにナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、アルミニウム及びリチウムから誘導される無機塩が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４５】
語句「薬学的に許容可能な」とは、その物質又は組成物が、その製剤を構成する他の成分、及び／又はこの処方物で処置される哺乳動物と化学的及び／又は毒物学的に適合性でなければならないことを示す。
【００４６】
「溶媒和物」とは、１つ以上の溶媒分子と、本発明の化合物との、会合体又は複合体をいう。溶媒和物を形成する溶媒の例としては、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ＤＭＳＯ、酢酸エチル、酢酸、及びエタノールアミンが挙げられるが、これらに限定されない。用語「水和物」とは、溶媒分子が水である複合体をいう。
【００４７】
用語「保護基」とは、化合物上の他の官能基が反応している間に、この化合物の特定の官能基をブロック又は保護するために通常使用される置換基をいう。例えば、「アミノ保護基」とは、この化合物中のアミノ官能基をブロック又は保護する、アミノ基に結合した置換基である。適切なアミノ保護基としては、アセチル、トリフルオロアセチル、ｔ-ブトキシカルボニル(ＢＯＣ)、ベンジルオキシカルボニル(ＣＢＺ)及び９-フルオレニルメチレンオキシカルボニル(Ｆｍｏｃ)が挙げられる。同様に、「ヒドロキシ保護基」とは、ヒドロキシ官能基をブロック又は保護する、ヒドロキシ基の置換基をいう。適切な保護基としては、アセチル及びトリアルキルシリルが挙げられる。「カルボキシ保護基」とは、カルボキシ官能基をブロック又は保護する、カルボキシ基の置換基をいう。通常のカルボキシ保護基としては、フェニルスルホニルエチル、シアノエチル、２-(トリメチルシリル)エチル、２-(トリメチルシリル)エトキシメチル、２-(ｐ-トルエンスルホニル)エチル、２-(ｐ-ニトロフェニルスルフェニル)エチル、２-(ジフェニルホスフィノ)-エチル、ニトロエチルなどが挙げられる。保護基及びこれらの使用の一般的な説明については、T.W.Greene,Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley & Sons,New York,1991を参照のこと。
【００４８】
「この化合物」、「本発明の化合物」、「式Ｉの化合物」、「イミダゾピリジン」及び「式Ｉのイミダゾピリジン」なる用語は、他に示さない場合、式Ｉの化合物／イミダゾピリジン及びその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝物質、塩（例えば、薬学的に許容可能な塩）及びプロドラッグを含む。
【００４９】
本発明は、キナーゼ阻害剤として有用、特にＭＥＫキナーゼ阻害剤として有用な、上記の式Ｉのイミダゾピリジンを提供する。本発明の実施態様では、Ｒ３が-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＣ(＝Ｏ)Ｒ１１、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＮＲ１１Ｒ１２、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＯＲ１１、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＳＲ１１、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＳ(Ｏ)Ｒ１１、又は-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＳ(Ｏ)２Ｒ１１であり；ｎは０であり；Ｚ１はＮである場合、前記Ｒ１１又はＲ１１はアリールではなく；Ｚ１はＮである場合、Ｒ３はＣＨ２-アリールではなく；他の全ての変数は式Ｉにおいて定義したとおりである。
【００５０】
本発明の実施態様では、化合物は式Ｉ−ａ又はＩ−ｂであり、他の全ての変数は式Ｉにおいて定義されるか、又は上の実施態様において定義される通りである。
0005421925.tif 000008
【００５１】
本発明の実施態様では、Ｒ２はＨ、ハロ、ＣＦ３、又はＣ１−Ｃ３アルキルであり；他の全ての変数は式Ｉ、Ｉ−ａ又はＩ−ｂにおいて定義されるか、又は上の実施態様の何れか一つにおいて定義される通りである。
【００５２】
本発明の実施態様では、Ｒ２はＨ、メチル、ＣＦ３、Ｆ又はＣｌであり；他の全ての変数は式Ｉ、Ｉ−ａ又はＩ−ｂにおいて定義されるか、又は上の実施態様の何れか一つにおいて定義される通りである。
【００５３】
本発明の実施態様では、Ｒ２はＨ、Ｆ又はＣｌであり；他の全ての変数は式Ｉ、Ｉ−ａ又はＩ−ｂにおいて定義されるか、又は上の実施態様の何れか一つにおいて定義される通りである。
【００５４】
本発明の実施態様では、Ｒ３はＨ、ハロ、ＣＦ３、又はＣ１−Ｃ３アルキルであり；他の全ての変数は式Ｉ、Ｉ−ａ又はＩ−ｂにおいて定義されるか、又は上の実施態様の何れか一つにおいて定義される通りである。
【００５５】
本発明の別の実施態様では、Ｒ３はＨ、メチル、ＣＦ３、Ｆ又はＣｌであり；他の全ての変数は式Ｉ又はＩ−ａにおいて定義されるか、又は上の実施態様の何れか一つにおいて定義される通りである。  
【００５６】
本発明の別の実施態様では、Ｒ３はＨ、Ｆ又はＣｌであり；他の全ての変数は式Ｉ又はＩ−ａにおいて定義されるか、又は上の実施態様の何れか一つにおいて定義される通りである。
【００５７】
本発明の実施態様では、Ｒ１はＨ又はＣ１−Ｃ３アルキルであり；他の全ての変数は式Ｉ又はＩ−ａにおいて定義されるか、又は上の実施態様の何れか一つにおいて定義される通りである。別の実施態様では、Ｒ１はＨであり、他の全ての変数は式Ｉ、Ｉ−ａ又はＩ−ｂにおいて定義されるか、又は上の実施態様の何れか一つにおいて定義される通りである。
【００５８】
本発明の実施態様では、Ｚ１はＣＲ１であり；他の全ての変数は式Ｉ、Ｉ−ａ又はＩ−ｂにおいて定義されるか、又は上の実施態様の何れか一つにおいて定義される通りである。
【００５９】
本発明の実施態様では、Ｚ１はＮであり；他の全ての変数は式Ｉ、Ｉ−ａ又はＩ−ｂにおいて定義されるか、又は上の実施態様の何れか一つにおいて定義される通りである。
【００６０】
本発明の別の実施態様では、Ｚ１はＣＲ１であり、Ｒ１はＨ又はＣ１−Ｃ３アルキルであり；他の全ての変数は式Ｉ、Ｉ−ａ又はＩ−ｂにおいて定義されるか、又は上の実施態様の何れか一つにおいて定義される通りである。別の実施態様では、Ｒ１はＨであり；他の全ての変数は式Ｉ、Ｉ−ａ又はＩ−ｂにおいて定義されるか、又は上の実施態様の何れか一つにおいて定義される通りである。別の実施態様では、Ｒ１はメチルであり；他の全ての変数は式Ｉ、Ｉ−ａ又はＩ−ｂにおいて定義されるか、又は上の実施態様の何れか一つにおいて定義される通りである。
【００６１】
本発明の別の実施態様では、Ｒ４はＨ又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；他の全ての変数は式Ｉ、Ｉ−ａ又はＩ−ｂにおいて定義されるか、又は上の実施態様の何れか一つにおいて定義される通りである。
【００６２】
本発明の別の実施態様では、Ｒ４はＨ又はメチルであり；他の全ての変数は式Ｉ、Ｉ−ａ又はＩ−ｂにおいて定義されるか、又は上の実施態様の何れか一つにおいて定義される通りである。別の実施態様では、Ｒ４はＨであり；他の全ての変数は式Ｉ、Ｉ−ａ又はＩ−ｂにおいて定義されるか、又は上の実施態様の何れか一つにおいて定義される通りである。
【００６３】
本発明の別の実施態様では、Ｒ５はＨ又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；他の全ての変数は式Ｉ、Ｉ−ａ又はＩ−ｂにおいて定義されるか、又は上の実施態様の何れか一つにおいて定義される通りである。
【００６４】
本発明の別の実施態様では、Ｒ５はＨ又はメチルであり；他の全ての変数は式Ｉ、Ｉ−ａ又はＩ−ｂにおいて定義されるか、又は上の実施態様の何れか一つにおいて定義される通りである。
【００６５】
本発明の別の実施態様では、Ｒ５はＨであり；他の全ての変数は式Ｉ、Ｉ−ａ又はＩ−ｂにおいて定義されるか、又は上の実施態様の何れか一つにおいて定義される通りである。
【００６６】
本発明の別の実施態様では、Ｒ５はメチルであり；他の全ての変数は式Ｉ、Ｉ−ａ又はＩ−ｂにおいて定義されるか、又は上の実施態様の何れか一つにおいて定義される通りである。
【００６７】
本発明の実施態様では、Ｘ1はＯＲ11’であり；他の全ての変数は式Ｉ、Ｉ−ａ又はＩ−ｂにおいて定義されるか、又は上の実施態様の何れか一つにおいて定義される通りである。
【００６８】
本発明の別の実施態様では、Ｘ1はＯＲ11’であり、ここで、Ｒ11’は Ｈ、又は 、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、-ＯＣＦ３、-ＮＯ２、オキソ、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＣ(=Ｙ')Ｒ１６、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＣ(=Ｙ')ＯＲ１６、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＣ(=Ｙ')ＮＲ１６Ｒ１７、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＮＲ１６Ｒ１７、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＯＲ１６、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎ-ＳＲ１６、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＮＲ１６Ｃ(=Ｙ')Ｒ１７、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＮＲ１６Ｃ(=Ｙ')ＯＲ１７、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＮＲ１８Ｃ(=Ｙ')ＮＲ１６Ｒ１７、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＮＲ１７ＳＯ２Ｒ１６、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＯＣ(=Ｙ')Ｒ１６、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＯＣ(=Ｙ')ＯＲ１６、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＯＣ(=Ｙ')ＮＲ１６Ｒ１７、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＯＳ(Ｏ)２(ＯＲ１６)、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＯＰ(=Ｙ')(ＯＲ１６)(ＯＲ１７)、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＯＰ(ＯＲ１６)(ＯＲ１７)、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＳ(Ｏ)Ｒ１６、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＳ(Ｏ)２Ｒ１６、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＳ(Ｏ)２ＮＲ１６Ｒ１７、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＳ(Ｏ)(ＯＲ１６)、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＳ(Ｏ)２(ＯＲ１６)、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＳＣ(=Ｙ')Ｒ１６、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＳＣ(=Ｙ')ＯＲ１６、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＳＣ(=Ｙ')ＮＲ１６Ｒ１７、及びＲ２１から独立して選択される１個以上の基で置換されるＣ1−Ｃ12 アルキル (例えば、Ｃ1−Ｃ6 アルキル)であり；他の全ての変数は式Ｉ、Ｉ−ａ又はＩ−ｂにおいて定義されるか、又は上の実施態様の何れか一つにおいて定義される通りである。
【００６９】
本発明の別の実施態様では、Ｘ1はＯＲ11’であり、ここで、Ｒ11’はハロ、ＣＮ、ＣＦ３、-ＯＣＦ３、-ＮＯ２、オキソ、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＣ(=Ｙ')Ｒ１６、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＣ(=Ｙ')ＯＲ１６、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＣ(=Ｙ')ＮＲ１６Ｒ１７、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＮＲ１６Ｒ１７、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＯＲ１６、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎ-ＳＲ１６、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＮＲ１６Ｃ(=Ｙ')Ｒ１７、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＮＲ１６Ｃ(=Ｙ')ＯＲ１７、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＮＲ１８Ｃ(=Ｙ')ＮＲ１６Ｒ１７、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＮＲ１７ＳＯ２Ｒ１６、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＯＣ(=Ｙ')Ｒ１６、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＯＣ(=Ｙ')ＯＲ１６、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＯＣ(=Ｙ')ＮＲ１６Ｒ１７、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＯＳ(Ｏ)２(ＯＲ１６)、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＯＰ(=Ｙ')(ＯＲ１６)(ＯＲ１７)、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＯＰ(ＯＲ１６)(ＯＲ１７)、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＳ(Ｏ)Ｒ１６、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＳ(Ｏ)２Ｒ１６、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＳ(Ｏ)２ＮＲ１６Ｒ１７、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＳ(Ｏ)(ＯＲ１６)、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＳ(Ｏ)２(ＯＲ１６)、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＳＣ(=Ｙ')Ｒ１６、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＳＣ(=Ｙ')ＯＲ１６、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＳＣ(=Ｙ')ＮＲ１６Ｒ１７、及びＲ２１から独立して選択される１個以上の基で置換されていてもよいヘテロシクリル（例えば、４から６員環のヘテロシクリル）であり；他の全ての変数は式Ｉ、Ｉ−ａ又はＩ−ｂにおいて定義されるか、又は上の実施態様の何れか一つにおいて定義される通りである。
【００７０】
本発明の別の実施態様では、Ｘ1はＯＲ11’であり、ここで、Ｒ11’は１個の窒素環原子を有する４から６員環のヘテロシクリルであり、ここで前記ヘテロシクリルは、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、-ＯＣＦ３、-ＮＯ２、オキソ、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＣ(=Ｙ')Ｒ１６、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＣ(=Ｙ')ＯＲ１６、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＣ(=Ｙ')ＮＲ１６Ｒ１７、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＮＲ１６Ｒ１７、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＯＲ１６、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎ-ＳＲ１６、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＮＲ１６Ｃ(=Ｙ')Ｒ１７、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＮＲ１６Ｃ(=Ｙ')ＯＲ１７、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＮＲ１８Ｃ(=Ｙ')ＮＲ１６Ｒ１７、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＮＲ１７ＳＯ２Ｒ１６、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＯＣ(=Ｙ')Ｒ１６、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＯＣ(=Ｙ')ＯＲ１６、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＯＣ(=Ｙ')ＮＲ１６Ｒ１７、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＯＳ(Ｏ)２(ＯＲ１６)、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＯＰ(=Ｙ')(ＯＲ１６)(ＯＲ１７)、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＯＰ(ＯＲ１６)(ＯＲ１７)、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＳ(Ｏ)Ｒ１６、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＳ(Ｏ)２Ｒ１６、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＳ(Ｏ)２ＮＲ１６Ｒ１７、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＳ(Ｏ)(ＯＲ１６)、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＳ(Ｏ)２(ＯＲ１６)、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＳＣ(=Ｙ')Ｒ１６、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＳＣ(=Ｙ')ＯＲ１６、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＳＣ(=Ｙ')ＮＲ１６Ｒ１７、及びＲ２１から独立して選択される１個以上の基で置換されていてもよく；他の全ての変数は式Ｉ、Ｉ−ａ又はＩ−ｂにおいて定義されるか、又は上の実施態様の何れか一つにおいて定義される通りである。
【００７１】
本発明の別の実施態様では、Ｘ1は
0005421925.tif 000009
であり、他の全ての変数は式Ｉ、Ｉ−ａ又はＩ−ｂにおいて定義されるか、又は上の実施態様の何れか一つにおいて定義される通りである。
【００７２】
本発明の別の実施態様では、Ｘ1は
0005421925.tif 000010
であり、他の全ての変数は式Ｉ、Ｉ−ａ又はＩ−ｂにおいて定義されるか、又は上の実施態様の何れか一つにおいて定義される通りである。
【００７３】
本発明の実施態様では、Ｘ1はＲ11’であり；他の全ての変数は式Ｉ、Ｉ−ａ又はＩ−ｂにおいて定義されるか、又は上の実施態様の何れか一つにおいて定義される通りである。
【００７４】
本発明の別の実施態様では、Ｘ1はＲ11’であり、ここでＲ11’はＨ又は、 ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、-ＯＣＦ３、-ＮＯ２、ｏｘｏ、-Ｓｉ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)３、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎ  Ｃ(＝Ｙ’)Ｒ１６、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＣ(＝Ｙ’)ＯＲ１６、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＣ(＝Ｙ’)ＮＲ１６Ｒ１７、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＮＲ１６Ｒ１７、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＯＲ１６、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＳＲ１６、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＮＲ１６Ｃ(＝Ｙ’)Ｒ１７、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎ  ＮＲ１６Ｃ(＝Ｙ’)ＯＲ１７、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＮＲ１８Ｃ(＝Ｙ’)ＮＲ１６Ｒ１７、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＮＲ１７ＳＯ２Ｒ１６、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＯＣ(＝Ｙ’)Ｒ１６、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＯＣ(＝Ｙ’)ＯＲ１６、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＯＣ(＝Ｙ’)ＮＲ１６Ｒ１７、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＯＳ(Ｏ)２(ＯＲ１６)、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＯＰ(＝Ｙ’)(ＯＲ１６)(ＯＲ１７)、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＯＰ(ＯＲ１６)(ＯＲ１７)、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＳ(Ｏ)Ｒ１６、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＳ(Ｏ)２Ｒ１６、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎ  Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１６Ｒ１７、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＳ(Ｏ)(ＯＲ１６)、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＳ(Ｏ)２(ＯＲ１６)、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎ  ＳＣ(＝Ｙ’)Ｒ１６、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＳＣ(＝Ｙ’)ＯＲ１６、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＳＣ（＝Ｙ’)ＮＲ１６Ｒ１７、及びＲ２１から独立して選択される１個以上の基で置換されるＣ１-Ｃ１２アルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ６  アルキル）  であり；他の全ての変数は式Ｉ、Ｉ−ａ又はＩ−ｂにおいて定義されるか、又は上の実施態様の何れか一つにおいて定義される通りである。
【００７５】
本発明の別の実施態様では、Ｘ1は
0005421925.tif 000011
であり；他の全ての変数は式Ｉ、Ｉ−ａ又はＩ−ｂにおいて定義されるか、又は上の実施態様の何れか一つにおいて定義される通りである。
【００７６】
本発明の別の実施態様では、Ｒ５はＨでありＸ1は
0005421925.tif 000012
であり；他の全ての変数は式Ｉ、Ｉ−ａ又はＩ−ｂにおいて定義されるか、又は上の実施態様の何れか一つにおいて定義される通りである。
【００７７】
本発明の別の実施態様では、Ｘ1は
0005421925.tif 000013
であり；他の全ての変数は式Ｉ、Ｉ−ａ又はＩ−ｂにおいて定義されるか、又は上の実施態様の何れか一つにおいて定義される通りである。
【００７８】
本発明の別の実施態様では、Ｒ５はメチルでありＸ1は
0005421925.tif 000014
であり；他の全ての変数は式Ｉ、Ｉ−ａ又はＩ−ｂにおいて定義されるか、又は上の実施態様の何れか一つにおいて定義される通りである。
【００７９】
本発明の別の実施態様では、Ｘ１がＲ１１'である場合は、Ｘ１は、Ｒ５及び窒素原子と一緒になって結合することにより、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される０から２個の付加的なヘテロ原子を有する、４から７員の飽和又は不飽和環を形成してもよく、ここで、前記環は、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、-ＯＣＦ３、-ＮＯ２、オキソ、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＣ(=Ｙ')Ｒ１６、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＣ(=Ｙ')ＯＲ１６、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＣ(=Ｙ')ＮＲ１６Ｒ１７、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＮＲ１６Ｒ１７、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＯＲ１６、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎ-ＳＲ１６、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＮＲ１６Ｃ(=Ｙ')Ｒ１７、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＮＲ１６Ｃ(=Ｙ')ＯＲ１７、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＮＲ１８Ｃ(=Ｙ')ＮＲ１６Ｒ１７、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＮＲ１７ＳＯ２Ｒ１６、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＯＣ(=Ｙ')Ｒ１６、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＯＣ(=Ｙ')ＯＲ１６、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＯＣ(=Ｙ')ＮＲ１６Ｒ１７、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＯＳ(Ｏ)２(ＯＲ１６)、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＯＰ(=Ｙ')(ＯＲ１６)(ＯＲ１７)、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＯＰ(ＯＲ１６)(ＯＲ１７)、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＳ(Ｏ)Ｒ１６、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＳ(Ｏ)２Ｒ１６、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＳ(Ｏ)２ＮＲ１６Ｒ１７、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＳ(Ｏ)(ＯＲ１６)、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＳ(Ｏ)２(ＯＲ１６)、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＳＣ(=Ｙ')Ｒ１６、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＳＣ(=Ｙ')ＯＲ１６、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＳＣ(=Ｙ')ＮＲ１６Ｒ１７、及びＲ２１から選択される１個以上の基で置換されていてもよく；他の全ての変数は式Ｉ、Ｉ−ａ又はＩ−ｂにおいて定義されるか、又は上の実施態様の何れか一つにおいて定義される通りである。
【００８０】
本発明の別の実施態様では、Ｗが
0005421925.tif 000015
であり；他の全ての変数は式Ｉ、Ｉ−ａ又はＩ−ｂにおいて定義されるか、又は上の実施態様の何れか一つにおいて定義される通りである。
【００８１】
本発明の実施態様では、ＷはＲ１１'はＨ又はＣ１−Ｃ１２アルキルである-ＯＲ１１'であり；他の全ての変数は式Ｉ、Ｉ−ａ又はＩ−ｂにおいて定義されるか、又は上の実施態様の何れか一つにおいて定義される通りである。
【００８２】
本発明の別の実施態様では、ＷはＲ１１'はＨである-ＯＲ１１'であり；他の全ての変数は式Ｉ、Ｉ−ａ又はＩ−ｂにおいて定義されるか、又は上の実施態様の何れか一つにおいて定義される通りである。
【００８３】
本発明の別の実施態様では、ＷはＲ１１'はＣ１−Ｃ６アルキルである-ＯＲ１１'であり；他の全ての変数は式Ｉ又はＩ−ａにおいて定義されるか、又は上の実施態様の何れか一つにおいて定義される通りである。
【００８４】
本発明の実施態様では、Ｗ’は-ＮＨＳＯ2Ｒ8であり；他の全ての変数は式Ｉ、Ｉ−ａ又はＩ−ｂにおいて定義されるか、又は上の実施態様の何れか一つにおいて定義される通りである。
【００８５】
本発明の実施態様では、Ｒ６'はハロ、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、カルボシクリル、又は-ＳＲ１６であり；他の全ての変数は式Ｉ、Ｉ−ａ又はＩ−ｂにおいて定義されるか、又は上の実施態様の何れか一つにおいて定義される通りである。
【００８６】
本発明の別の実施態様では、Ｒ６'はＨ、ハロ、Ｃ２−Ｃ３アルキニル、Ｃ３−カルボシクリル、又はＲ１６はＣ１−Ｃ２アルキルである-ＳＲ１６であり；他の全ての変数は式Ｉ、Ｉ−ａ又はＩ−ｂにおいて定義されるか、又は上の実施態様の何れか一つにおいて定義される通りである。
【００８７】
本発明の実施態様では、Ｒ６'はＨ、ハロ、又はＣ１−Ｃ３アルキルであり；他の全ての変数は式Ｉ、Ｉ−ａ又はＩ−ｂにおいて定義されるか、又は上の実施態様の何れか一つにおいて定義される通りである。
【００８８】
本発明の実施態様では、ｐは１又は２であり；他の全ての変数は式Ｉ、Ｉ−ａ又はＩ−ｂにおいて定義されるか、又は上の実施態様の何れか一つにおいて定義される通りである。
【００８９】
本発明の実施態様では、Ｘ４は
0005421925.tif 000016
であり、他の全ての変数は式Ｉ、Ｉ−ａ又はＩ−ｂにおいて定義されるか、又は上の実施態様の何れか一つにおいて定義される通りである。
【００９０】
本発明の別の実施態様では、Ｘ４は
0005421925.tif 000017
であり、他の全ての変数は式Ｉ、Ｉ−ａ又はＩ−ｂにおいて定義されるか、又は上の実施態様の何れか一つにおいて定義される通りである。
【００９１】
本発明の別の実施態様は、実施例５から２５に記載の化合物及び下の化合物：
0005421925.tif 000018
を含む。
【００９２】
式Ｉの化合物の調製
【００９３】
式Ｉのイミダゾピリジンは下のスキーム及び実施例において記載の手順に従うか又は当業者に知られている方法を用いて調製される。例えば、Ｙ= Ｗ-Ｃ(Ｏ)-の式（Ｉ）の化合物はスキーム１に従って調製され得る。
スキーム１
0005421925.tif 000019
【００９４】
式（ＩＩ）のニコチン酸は、商業的に得るか又は文献に記載の方法を用いて調製し得る。酸（ＩＩ）は、ＬｉＨＭＤＳのような塩基の存在下、ＴＨＦのような溶媒中、−７８℃から２５℃の温度において、（適切な置換基Ｒ１を含む）アニリンと反応し、式（ＩＩＩ）の酸を与え得る。ニコチンエステル（ＩＶ）は、トルエンのような溶媒中、０℃から５０℃の温度において、トリメチルシリルジアゾメタンのようなアルキル化剤と反応することによりニコチン酸（ＩＩＩ）から調製し得る。２-アニリノ-６-シアノピリジンは、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４のような遷移金属触媒の存在下、ＤＭＦのような溶媒中、５０℃から還流までの温度か、又はマイクロ波放射下、７０℃から２００℃の温度において、シアン化亜鉛のような無機シアン化物と反応することにより、６-ハロピリジン（ＩＶ）から調製し得る。シアノピリジン（Ｖ）は、１から５気圧の圧力において、濃塩酸のような強酸を加えるか又は加えずに、メタノール、酢酸又はギ酸のような溶媒中で、パラジウム炭素のような触媒の存在下、水素と反応させることにより、還元されて、Ａ=ＣＨ２の２-アミノメチルピリジン（ＶＩ）を与え得る。その代わりに、シアノピリジン（Ｖ）は、塩化コバルトのような金属塩の存在下、メタノールのような溶媒中で、０℃から室温の温度で、水素化ホウ素ナトリウムのような、無機金属ハライドと反応させることにより、２-アミノメチルピリジンに変換し得る。その代わりに、Ａ=ＮＨの式（ＶＩ）の化合物は、０℃から還流の温度において、エタノールのような溶媒の存在下、抱水ヒドラジンと反応させることにより、式（ＩＶ）の化合物から調製し得る。
【００９５】
式（ＶＩＩ）の化合物は、０℃から還流の温度において、テトラヒドロフランのような溶媒中で、無水酢酸、又はギ酸無水物のような混合無水物無水物と反応させることにより、式（ＶＩ）の化合物から調製し得る。
式（ＶＩＩＩ）の化合物は、２５℃から還流の温度において、トルエンのような溶媒中で、塩化オキシリンのような塩素化剤と反応させることにより、化合物（ＶＩＩ）から調製し得る。その代わりに、式（ＶＩＩＩ）の化合物は、５０℃から還流の温度で、ニート又はジオキサンのような溶媒中で、ギ酸のような酸と反応させることにより、式（ＶＩＩ）の化合物から調製し得る。式（ＩＸ）の化合物は、エタノール又はメタノールのような溶媒中、室温から還流までの温度において、水素化ナトリウムのような塩基と反応させることにより、式（ＶＩＩＩ）の化合物から調製し得る。
【００９６】
式（ＩＸ）の化合物は、（商業的に利用可能又は調製される）式（ＸＩＩ）の機能化されたヒドロキシルアミン又はアミン、及び、Ｏ-(７-アザ-ベンゾ-トリアゾ−ル-１-イル)-Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロ-ホスフェート、Ｎ-(３-ジメチルアミノプロピル)-Ｎ’-エチルカルボジイミド塩酸塩又はＮ,Ｎ'-ジシクロヘキシルカルボジイミドのような、適切なカップリング剤と、Ｎ-ヒドロキシ-１,２,３-ベンゾトリアゾールの存在下、ジイソプロピルエチルアミン又はトリエチルアミンのような適切な塩基の存在下、テトラヒドロフラン、Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド、又はジクロロメタンのような不活性溶媒中、およそ室温の温度において、反応し得、式（Ｘ）の化合物を得る。式（Ｘ）の化合物は、式（ＶＩＩ）の化合物から、室温から還流温度の温度において、ＤＣＭのような溶媒中、トリメチルアルミニウムのようなルイス酸の存在下、アミン又はヒドロキシルアミンＤＮＨＲと反応させることにより、直接得てもよい。その代わりに、式（Ｘ）の化合物は、−７８℃から２５℃の温度において、ＴＨＦのような溶媒中、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドのような塩基の存在下、機能化したヒドロキシルアミンＤＮＨＲで処理することにより、式（ＶＩＩＩ）の化合物から調製し得る。
【００９７】
更に、ＹがＷ-Ｃ(Ｏ)-である式（Ｉ）の化合物は、スキーム２に従って調製し得る。
スキーム２
0005421925.tif 000020
【００９８】
式（ＸＶ）の化合物は、商業的に得るか又は文献に記載の方法を用いて調製し得る。式（ＸＶＩ）の化合物は、ＡＩＢＮ又は過酸化ベンゾイルのような触媒の存在下、ジクロロメタン又は四塩化炭素のような溶媒中、非仮又は熱による活性化を用いて、室温から還流までの温度において、Ｎ-ブロモスクシンイミド又は１,３-ジブロモ-５,５-ジメチルヒダントインのようなハロゲン化剤と反応させることにより、式（ＸＶ）の化合物から調製し得る。その代わりに、式（ＸＶＩ）の化合物は、ＤＣＭのような溶媒中、およそ室温の温度において、３-クロロ-過安息香酸のような酸化剤を用いてピリジンＮ-オキシドを最初に形成させることにより、２段階の処理において、式（ＸＶ）の化合物から得てもよい。Ｎ-オキシド中間体は、オキシ塩化リンのような塩素化剤を用いた反応により、式（ＸＶＩ）のハロメチルピリジンに変換し得る。式（ＸＶＩＩ）の化合物は、ＤＭＦのような溶媒中、−５℃から５０℃の温度において、カリウムフタルイミド又はナトリウムジホルミルイミドのようなアンモニアの保護された形態と反応することにより、式（ＸＶＩ）の化合物から調製し得る。Ｒ"＝Ｈ及びＲ""＝Ｃ(=Ｏ)Ｈの場合、式（ＸＶＩＩ）の化合物は、メタノールのような溶媒中で、 室温から還流までの温度において、ギ酸のような酸又は塩酸のような酸で処理することにより、式（ＸＶＩＩＩ）のホルミルアミノニコチンエステルに変換し得る。式（ＸＶＩＩＩ）の化合物は、トルエンのような溶媒中で、 ５０℃から還流までの温度において、オキシ塩化リンのようなリンオキシハライドと反応させることにより、式（ＸＩＸ）を環化しイミダゾピリジンとし得る。その代わりに、環化は、ニートで、２５℃から還流までの温度において、ギ酸又は酢酸のような酸に影響され得る。式（ＸＸ）のイミダゾピリジン-５-アニリノエステルは、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドのような塩基の存在下、ＴＨＦのような溶媒中、−７８度から室温までの温度において、（適切な置換基Ｒ１を含む）アニリンと反応することにより、式（ＸＩＸ）のハライドから調製し得る。その代わりに、式（ＸＸ）の化合物は、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）のような触媒、リン酸カリウムのような塩基、２-ジシクロヘキシルホスフィノ-２',６'-（ジイソプロポキシ）ビフェニルのようなリガンドの存在下、トルエンのような適切な溶媒の存在下、室温から溶媒の還流温度までの温度において、又はマイクロ波放射下、７０℃から１５０℃までの温度において、（適切な置換基Ｒ１を含む）アニリンと反応させることにより、式（ＸＩＸ）の化合物から調製し得る。式（ＸＸＩ）の酸は、スキーム１において、式（ＶＩＩＩ）の化合物から式（ＩＸ）の化合物に変換するために記載された方法を用いて、式（ＸＸ）のエステルから調製し得る。その代わりに、式（ＸＸＩ）の酸は、式（ＶＩＩＩ）の化合物から式（ＩＸ）の化合物に変換するために記載された方法を用いて最初にケン化し、次いで、リチウム（ビストリメチルシリル）アミドのような塩基の存在下、ＴＨＦのような溶媒中、−７８℃から室温までの温度において、（適切な置換基Ｒ１を含む）アニリンで処理することにより、式（ＸＩＸ）の化合物から調製し���る。
【００９９】
式（ＸＸＩ）のアニリノ酸は、スキーム１において、式（ＩＸ）の化合物から式（Ｘ）の化合物に変換するために記載された方法を使用して、式（Ｘ）の化合物に変換し得る。加えて、式（ＸＸ）のエステルは、スキーム１において、式（ＶＩＩ）の化合物から式（Ｘ）の化合物に変換するために記載された方法を用いて、式（Ｘ）の化合物に変換し得る。
【０１００】
式（ＸＶＩ）及び（ＸＶＩＩ）の化合物は、スキーム３に従って調製し得る。
スキーム３
0005421925.tif 000021
【０１０１】
式（ＸＸＩＩＩ）の化合物は、式（ＸＸＩＩ）の化合物から調製し得る。式（ＸＸＩＩ）の化合物は、ＤＣＭのような溶媒中、およそ室温の温度において、触媒のＤＭＦと共に塩化オキサリルを用いて、ビス酸を形成することにより、最初にエステル化され、次いで、メタノールのようなアルコールを用いてクエンチされる。得られたビスエステル中間体は、ＤＣＭのような溶媒中、０℃から室温の温度において、メタクロロ過安息香酸のような酸化剤と反応することにより、次いで酸化され、式（ＸＸＩＩＩ）の化合物となり得る。式（ＸＸＶ）の化合物は、塩化カルシウムのような付加剤の存在下、エタノールのような溶媒中、０度から室温の温度において、水素化ホウ素ナトリウムのような金属ハライドを用いた還元により式（ＸＸＩＶ）の化合物から調製し得る。式（ＸＸＶ）の化合物は、ジクロロメタンのような溶媒中、−５度から室温までの温度において、塩化チオニルのような塩化スルホニルを用いてハロゲン化することにより、Ｒ＝Ｃｌである式（ＸＸＶＩ）の化合物に変換し得る。Ｒ＝Ｎ３である式（ＸＸＶＩ）の化合物は、ジイソプロピルアゾカルボキシレートのようなジアゾカルボキシレートの存在下、トリエチルアミンのような塩基の存在下、ＴＨＦのような溶媒中、およそ室温の温度において、ジフェニルホスホリルアジドのようなアジドと反応させることにより、式（ＸＸＶ）の化合物から得てもよい。式Ｒ＝Ｎ３である式（ＸＸＶＩ）の化合物は、ＴＨＦのような溶媒中、室温から還流までの温度において、トリフェニルホスフィンのような還元剤で処理することにより、Ｒ＝ＮＨ２である式（ＸＸＶＩ）の化合物に変換し得る。
【０１０２】
Ｙ=Ｒ８ＳＯ２ＮＨ-の式（Ｉ）の化合物は、スキーム４に従って調製し得る。
スキーム４
0005421925.tif 000022
【０１０３】
式（ＸＸＶＩＩ）の化合物は、トルエンのような溶媒中、トリエチルアミンのような塩基の存在下、ジフェニルホスホリルアジドで処理することにより、式（ＩＸ）の化合物から調製し得る。式（ＸＸＶＩＩＩ）の化合物は、ＤＭＦのような溶媒中で、水素化ナトリウムのような塩基で処理し、（適切に置換された）塩化スルホニルと反応させることにより、式（ＸＸＶＩＩ）の化合物から調製し得る。式（ＸＸＩＸ）の化合物は、５０℃から１５０℃の温度において、ＤＭＦのような溶媒中で、水酸化ナトリウムのような塩基を用いて脱保護することにより、式（ＸＸＶＩＩＩ）の化合物から調製し得る。
【０１０４】
式（ＸＩＩ）のヒドロキシルアミンは、文献に記載の方法又はスキーム５に記載の合成経路を使用することにより調製し得る。
スキーム５
0005421925.tif 000023
【０１０５】
一般式（ＸＸＸＶＩＩ）の第１級又は第２級アルコールは、文献に記載の方法を用いて調製し得る。アルコールは、ホスフィン及びジエチルアゾカルボキシレートのようなカップリング剤を用いて、Ｎ-ヒドロキシフタルイミドと反応し、一般式（ＸＸＸＶＩＩＩ）の化合物を与え得る。一般式（ＸＸＸＶＩＩＩ）の化合物は、ヒドラジン、メチルヒドラジン、塩酸のような酸又はアンモニア水溶液のような塩基を用いて脱保護することにより一般式（ＸＩＩ−ａ）のヒドロキシルアミンを与え得る。
【０１０６】
式（ＸＩＩ−ａ）の化合物は、室温から還流までの温度において、ジクロロエタンのような溶媒中で、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド、ナトリウムシアノボロハイドライド、又はボランピリジンのような還元剤を用いるアルデヒド又はケトンの還元的アミノ化によって更に修飾され得る。加えて、式（ＸＩＩ−ａ）の化合物は、トリメチルアミンのような塩基の存在下、ジクロロメタンのような溶媒中、アルキルハライド更にアルキル化によって修飾され、一般式（ＸＩＩ−ｂ）のヒドロキシルアミンを与え得る。
【０１０７】
その代わりに、式（ＸＩＩ−ａ）のヒドロキシルアミンはスキーム６に従って調製し得る。
スキーム６
0005421925.tif 000024
【０１０８】
式（ＸＬ）のアルキルハライドは、１０℃から５０℃の温度においてジメチルスルホキシドのような溶媒中で、炭酸カリウムのような塩基の存在下、Ｎ-ヒドロキシフタルイミドと反応し得る。式（ＸＬＩ）の化合物は、スキーム５で式（ＸＸＸＶＩＩＩ）の化合物から式（ＸＩＩ）の化合物に変換するために記載された方法を用いて、式（ＸＩＩ）の化合物に変換し得る。
【０１０９】
その代わりに、式（ＸＩＩ−ａ）の化合物は、スキーム７に従って調製し得る。
スキーム７
0005421925.tif 000025
【０１１０】
式（ＸＬＩＩ）の化合物は、ＤＩＰＥＡのような塩基及び臭化テトラブチルアンモニウムのような共触媒の触媒量の存在下、トルエンのような溶媒中、５０℃から還流までの温度において、Ｎ-ヒドロキシフタルイミドと反応し得る。式（ＸＬＩＩＩ）の化合物は、スキーム５における式（ＸＸＸＶＩＩＩ）の化合物から式（ＸＩＩ）の化合物に変換するために記載された方法を用いて、式（ＸＩＩ）の化合物に変換し得る。
【０１１１】
上記のクロスカップリング反応で使用される一般式（ＸＸＸＩ）のアニリンは、文献に記載の方法を用いるか又はスキーム８に従って調製し得る。
スキーム８
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【０１１２】
置換１-クロロ-４-ニトロベンゼンは、キシレンのような溶媒中で、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムのような触媒を用いて、室温から還流までの温度において、シクロプロピルボロン酸又はヘキサメチルジシラザンのような金属ＲＭＸｎと反応し、式（ＸＸＸ）の化合物を与え得る。ニトロ基は１から５気圧の圧力において、水素の雰囲気下、炭素上のパラジウムのような触媒の存在下、エタノール又は酢酸エチルのような溶媒中、室温における反応のような、文献に記載の方法を用いて還元され、式（ＸＸＸＩ）の化合物を与え得る。
【０１１３】
その代わりに、式（ＬＶ）のアニリンは、スキーム９に従って調製し得る。
スキーム９
0005421925.tif 000027
【０１１４】
式（ＬＩＶ）の４-ブロモ又はヨードアニリンは、−１００℃から−２０℃の温度において、少なくとも２等量の、ＴＨＦのような溶媒中のｎ-ブチルリチウムのような強い有機金属塩基と反応し、塩化トリメチルシリルのような求電子剤を用いて中間体のアリールリチウムをクエンチし式（ＬＶ）の化合物を与え得る。
【０１１５】
適切な官能基が存在する場所において、式（Ｉ）の化合物又はそれらの調製において使用される任意の中間体は、置換、酸化、還元、又は切断反応を用いる一以上の標準的な合成方法によって更に誘導体化し得ることが望ましい。特定の置換アプローチは、慣例的なアルキル化、アリール化、ヘテロアリール化、アシル化、スルホニル化、ハロゲン化、ニトロ化、ホルミル化及びカップリング操作を含む。
【０１１６】
例えば、臭化又は塩化アリール基は、ヨウ化ナトリウムのようなヨウ素源、ヨウ化銅のような触媒及びトランス-Ｎ,Ｎ'-ジメチル-１,２-クロロヘキサンジアミンのようなリガンドを用いて、１,４-ジオキサンのような溶媒中で、還流温度まで反応混合物を加熱するＦｉｎｋｅｌｓｔｅｉｎ反応を用いてヨウ化アリールに変換され得る。アリールトリアルキルシランは、ジシクロメタンのような溶媒中、テトラフルオロホウ酸銀のようなルイス酸の存在下又は非存在下、−４０℃から還流までの温度において、シランを一塩化ヨウ素のようなヨウ素源で処理することによりヨウ化アリールに変換し得る。
【０１１７】
更なる実施例では、第１級アミノ基（-ＮＨ２）は、およそ室温において、例えば、１,２-ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素、又はエタノールのようなアルコールのような溶媒中で、必要ならば酢酸のような酸の存在下、アルデヒド又はケトン及び、例えばナトリウムトリアセトキシボロハイドライド又はナトリウムシアノボロハイドライドのようなボロハイドライドを用いる、還元的アミノ化処理を用いて、アルキル化され得る。第２級アミノ基（-ＮＨ-）は、アルデヒドを用いることにより同様にアルキル化し得る。
【０１１８】
更なる実施例では、アシル化により、第1級又は第２級アミノ基はアミド基（-ＮＨＣＯＲ'又は-ＮＲＣＯＲ'）に変換し得る。アシル化は、トリメチルアミンのような塩基の存在下、ジクロロメタンのような、適切な溶媒中、適切な酸クロライドと反応させるか、又はジクロロメタンのような適切な溶媒中、ＨＡＴＵ（Ｏ-(７-アゾベンゾトリアゾール-１-イル)-Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート）のような適切なカップリング剤の存在下、適切なカルボン酸と反応させることによりなし得る。同様に、アミノ基は、トリメチルアミンのような適切な塩基の存在下、ジクロロメタンのような適切な溶媒中、適切な塩化スルホニルと反応させることにより、スルホンアミド基（-ＮＨＳＯ２Ｒ'又は-ＮＲ"ＳＯ２Ｒ'）に変換し得る。第１級又は第２級アミノ基は、トリエチルアミンのような適切な塩基の存在下、ジクロロメタンのような適切な溶媒中で、適切なイソシアナートと反応させることにより、尿素基（-ＮＨＣＯＮＲ'Ｒ"又は-ＮＲＣＯＮＲ'Ｒ"）に変換し得る。
【０１１９】
アミン（-ＮＨ２）は、例えば、接触水素化、例えば、金属触媒、例えば、炭素のような担体上のパラジウムの存在下の水素、を用いる、酢酸エチル又はアルコール、例えばメタノールのような溶媒中のニトロ（-ＮＯ２）基の還元によって得てもよい。その代わりに、変換は、例えば金属、例えばスズ又は鉄を用いて、塩酸のような酸の存在下化学的に還元することにより実施され得る。
【０１２０】
更なる実施例では、アミノ（-ＣＨ２ＮＨ２）基は、例えば、接触水素化、例えば、金属触媒、例えば、炭素又はラネーニッケルのような担体上のパラジウムの存在下の水素、を用いる、エーテル、例えばテトラヒドロフランのような環状エーテルのような溶媒中の、−７８度から還流までの温度における、ニトリル（-ＣＮ）の還元により得てもよい。
【０１２１】
更なる実施例では、アミン（-ＮＨ２）基は、Ｃｕｒｔｉｓ転移と得られたイソシアナート（-Ｎ=Ｃ=Ｏ）の加水分解で、対応するアシルアジド（-ＣＯＮ３）に変換することにより、カルボン酸基（-ＣＯ２Ｈ）から得てもよい。
【０１２２】
アルデヒド基（-ＣＨＯ）は、アミンと、例えば、ナトリウムトリアセトキシボロハイド又はナトリウムシアノボロハイドライドのような、ボロハイドライドを用いて、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン、又はエタノールのようなアルコール中で、必要により酢酸のような酸の存在下、およそ室温における還元的アミノ化により、アミノ基（-ＣＨ２ＮＲ'Ｒ"）に変換し得る。
【０１２３】
更なる実施例では、アルデヒド基は、適切なホスホラン又はホスホネートを使用するＷｉｔｔｉｇ又はＷａｄｓｗｏｒｔｈ−Ｅｍｍｏｎｓ反応を使用することにより、当業者に知られる標準の条件下、アルケニル基（-ＣＨ=ＣＨＲ'）に変換し得る。
【０１２４】
アルデヒド基は、トルエンのような適切な溶媒中で、水素化ジイソブチルアルミニウムを用いて、（-ＣＯ２Ｅｔのような）エステル基又は（-ＣＮ）ニトリルを還元することにより得てもよい。その代わりに、アルデヒド基は、当業者に知られている任意の適切な酸化剤を用いてアルコール基を酸化することにより得てもよい。
【０１２５】
エステル基（-ＣＯ２Ｒ'）は、Ｒの性質に依存して、酸又は塩基触媒加水分解することにより、対応する酸基（-ＣＯ２Ｈ）に変換し得る。Ｒがｔ-ブチルの場合、酸触媒加水分解は、例えば水溶液中のトリフルオロ酢酸のような有機酸で処理するか、又は水溶液中の塩酸のような無機酸で処理することによりなし得る。
【０１２６】
カルボン酸（-ＣＯ２Ｈ）は、適切なアミンと、ＨＡＴＵのような適切なカップリング剤の存在下、ジクロロメタンのような適切な溶媒中で、アミド（ＣＯＮＨＲ'又は-ＣＯＮＲ'Ｒ"）に変換し得る。
【０１２７】
更なる実施例では、カルボン酸は、対応する酸クロライド（-ＣＯＣｌ）を変換後、Ａｒｎｄｔ−Ｅｉｓｔｅｒｔ合成により、１個の炭素（即ち、-ＣＯ２Ｈを-ＣＨ２ＣＯ２Ｈ）、ホモログ化し得る。
【０１２８】
更なる実施例では、-ＯＨ基は、対応するエステル（例えば-ＣＯ２Ｒ'）、又はアルデヒド（-ＣＨＯ）を、例えば、ジエチルエーテル又はテトラヒドロフラン中の水素化リチウムアルミニウム、又はメタノールのような溶媒中のホウ素化ナトリウムのような錯体金属ヒドリド還元することにより得てもよい。その代わりに、アルコールは、対応する酸（-ＣＯ２Ｈ）を、テトラヒドラフランのような溶媒中の水素化リチウムアルミニウム、又はテトラヒドロフランのような溶媒中のホウ素を用いて、還元することにより調製し得る。
【０１２９】
アルコール基は、ハロゲン原子又は、スルホン酸基、例えば、トリフルオロメチルスルホニルオキシのようなアルキルスルホニルオキシ、又は、例えば、ｐ-トルエンスルホン酸基のようなアリールスルホニルオキシ、のような脱離基に、当業者に知られる条件下で、変換し得る。例えば、アルコールは、ハロゲン化炭化水素（例えば、ジクロロメタン）中で、塩化チオニルと反応し、対応するクロライドを生じ得る。塩基（例えばトリエチルアミン）は、また反応で使用し得る。
【０１３０】
別の実施例では、アルコール、フェノール又はアミド基は、例えば、トリフェニルホスフィン及びジエチル−、ジイソプロピル、又はジメチルアゾジカルボキシレートのような活性基の存在下、テトラヒドロフランのような溶媒中で、フェノール又はアミドをアルコールとカップリングすることにより、アルキル化されてもよい。その代わりに、アルキル化は、適切な塩基、例えば、水素化ナトリウムを用いた脱プロトン化、次いでアルキルハライドのようなアルキル化剤を添加することによってなされ得る。
【０１３１】
化合物中の芳香族ハロゲン置換基は、低温、例えば約−７８℃において、テトラヒドロフランのような溶媒中で、塩基、例えばｎ−ブチル又はｔ−ブチルリチウムのようなリチウム塩基で処理することにより、ハロゲン−金属交換され得、次いで求電子剤でクエンチし、所望の置換基を導入する。従って、例えば、ホルミル基は、Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミドを求電子剤として用いることにより導入され得る。芳香族ハロゲン置換基は、その代わりに、金属（例えば、パラジウム又は銅）触媒反応を受け、例えば、酸、エステル、シアノ、アミド、アリール、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、チオ−又はアミノ基を導入し得る。なされ得る適切な処理は、Ｈｅｃｋ、Ｓｕｚｕｋｉ、Ｓｔｉｌｌｅ、Ｂｕｃｈｗａｌｄ又はＨａｒｔｗｉｇによって記載されるものを含む。
【０１３２】
芳香族ハロゲン基置換は、また、アミン又はアルコールのような適切な求核剤と求核置換の次の反応をし得る。マイクロ波放射の存在下、高温でそのような反応は有利になされ得る。
【０１３３】
本発明の化合物は、下記の通り、ＭＥＫ活性の阻害能及び活性化（最初のアッセイ）及び細胞増殖への生物学的影響（第２のアッセイ）を試験される。本発明の化合物は、実施例１のＭＥＫ活性アッセイにおいて、５μＭ（より好ましくは０．１μＭより小さく、最も好ましくは、０．０１μＭより小さい）より小さいＩＣ５０を有し、実施例２のＭＥＫ活性アッセイにおいて、５μＭ（より好ましくは１μＭより小さく、更により好ましくは０．１μＭより小さく、最も好ましくは、０．０１μＭより小さい）より小さいＩＣ５０を有し、実施例３の細胞増殖アッセイにおいて、１０μＭ（より好ましくは１μＭより小さく、更により好ましくは０．５μＭより小さく、最も好ましくは、０．１μＭより小さい）より小さいＥＣ５０を有し、実施例４のＥＲＫリン酸化アッセイにおいて、１０μＭ（より好ましくは１μＭより小さく、更により好ましくは０．５μＭより小さく、最も好ましくは、０．１μＭより小さい）より小さいＥＣ５０を有し、ＭＥＫ阻害剤として有用である。
【０１３４】
本発明は式Ｉの化合物（及び／又は溶媒和物及び／又はその塩）及び担体（薬学的に許容可能な担体）を含む組成物（例えば、薬学的組成物）を含む。本発明は式Ｉの化合物（及び／又は溶媒和物及び／又はその塩）及び担体（薬学的に許容可能な担体）を含み、更にここに記載したような、第２の化学治療及び／又は第２の抗炎症剤組成物（例えば、薬学的組成物）を含む、組成物（例えば、薬学的組成物）を含む。本発明の組成物は、ほ乳類（例えば、ヒト）における異常細胞増殖の阻害又は過剰増殖性障害の治療に有用である。本発明の組成物はまたほ乳類（例えばヒト）における炎症性疾患の治療に有用である。
【０１３５】
本発明の化合物及び組成物（実施例５から２５の表題の化合物の何れか一つのような）は、また、哺乳類（例えば、ヒト）の自己免疫疾患、破壊的骨疾患、増殖性障害、伝染病、ウイルス疾患、線維症疾患または神経変性疾患を治療することに役立つ。この種の疾患/障害の実施例は、糖尿病および糖尿病性合併症、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、加齢黄斑変性、血管腫、特発性肺線維症、鼻炎およびアトピー性皮膚炎、腎疾患及び腎不全、多発性嚢胞腎、鬱血性心不全、神経線維腫症、臓器移植拒絶、悪液質、脳卒中、感染性ショック、心不全、臓器移植拒否、アルツハイマー病、慢性又は神経障害疼痛、及びＨＩＶ、肝炎（Ｂ）ウイルス（ＨＢＶ）、人間の乳頭腫ウイルス（ＨＰＶ）、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）及びエプスタインバーウイルス（ＥＢＶ）のようなウイルス感染を含むが、これに限定されるものではない。本発明の目的のための、慢性疼痛は、限定されるものではないが、特発性疼痛、及び慢性アルコール中毒に付随する痛み、ビタミン欠乏症、尿毒症、甲状腺機能低下、炎症、関節炎および手術後の痛みを含む。多数の状況に付随する、神経障害疼痛は、炎症、手術後の痛み、幻肢痛、熱傷痛、痛風、三叉神経痛、激しい疱疹及び疱疹後の痛み、灼熱痛、糖尿病性神経障害、叢自然分離、神経腫、脈管炎、ウイルス感染、粉砕損傷、収縮損傷、組織損傷、肢切断、関節炎痛及び末梢神経系および中枢神経系間の神経損傷を含むが、これに限定されるものではない。
【０１３６】
本発明の化合物（実施例５から２５の表題の化合物の何れか一つのような）及び組成物は、ほ乳類（例えば、ヒト）における（増殖性糸球体腎炎及び糖尿病誘導腎疾患を含む）膵臓又は腎臓病の治療にまた有用である。
【０１３７】
本発明の化合物（実施例５から２５の表題の化合物の何れか一つのような）及び組成物は、またほ乳類（例えば、ヒト）における胚盤胞移植の予防に有用である。
【０１３８】
本発明は、ほ乳類への式Ｉの化合物（及び／又は溶媒和物及び／又はその塩）又はその組成物の治療的な有効量の投与を含む、ほ乳類（例えば、ヒト）における、異常細胞増殖の阻害又は過剰増殖性障害の治療の方法を含む。本発明はまた、ほ乳類への式Iの化合物（及び／又は溶媒和物及び／又はその塩）又はその組成物の治療的な有効量の投与を含む、ほ乳類（例えば、ヒト）における、炎症性疾患の治療の方法を含む。
【０１３９】
本発明は、ここに記載されるような第２の化学療法剤と組み合わせる、ほ乳類への式Ｉの化合物（及び／又は溶媒和物及び／又はその塩）又はその組成物の治療的な有効量の投与を含む、ほ乳類（例えば、ヒト）における、異常細胞増殖の阻害又は過剰増殖性障害の治療の方法を含む。本発明はまた、ここに記載されるような第２の抗炎症剤と組み合わせる、ほ乳類への式Ｉの化合物（及び／又は溶媒和物及び／又はその塩）又はその組成物の治療的な有効量の投与を含む、ほ乳類（例えば、ヒト）における、炎症性疾患の治療の方法を含む。
【０１４０】
本発明は、第２の治療剤を更に含み得る、式Ｉ（及び／又は溶媒和物及びその塩）又はその組成物の治療的な有効量の、ほ乳類への投与を含む、ほ乳類（例えばヒト）における、自己免疫疾患、破壊的骨疾患、増殖性障害、伝染病、ウイルス疾患、線維症疾患又は神経変性疾患の治療方法を含む。この種の疾患/障害の例は、糖尿病及び糖尿病患者合併症、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、加齢黄斑変性、血管腫、特発性肺線維症、鼻炎及びアトピー性皮膚炎、腎疾患及び腎不全多発性嚢胞腎、鬱血性心不全、神経線維腫症、臓器移植拒絶、悪液質、脳卒中、感染性ショック、心不全、臓器移植拒絶、アルツハイマー病、慢性又は神経障害疼痛、及びＨＩＶ、肝炎（Ｂ）ウイルス（ＨＢＶ）、人間の乳頭腫ウイルス（ＨＰＶ）、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）及びエプスタインバーウイルス（ＥＢＶ）のようなウイルス疾患を含むが、これに限定されるものではない。 
【０１４１】
本発明は、第２の治療剤を更に含み得る、式Ｉ（及び／又は溶媒和物及びその塩）又はその組成物の治療的な有効量の、ほ乳類への投与を含む、ほ乳類（例えばヒト）における、膵臓又は（増殖性糸球体腎炎及び糖尿病誘導腎疾患を含む）腎臓病の治療方法を含む。   
【０１４２】
本発明は、第２の治療剤を更に含み得る、式Ｉ（及び／又は溶媒和物及びその塩）又はその組成物の治療的な有効量の、ほ乳類への投与を含む、ほ乳類（例えばヒト）における、胚盤胞移植の予防方法を含む。
【０１４３】
本発明は、ほ乳類、細胞、生物、又は付随する病理的な状況のインビトロ、インサイツ、及びインビボ診断又治療のための本化合物を使用する方法を含む。
【０１４４】
また、本発明の合成物は、異常な細胞を、このような細胞の成長の殺傷及び／又は阻害の目的ための放射線を用いた処理に対し、より感受性が高くし得ると思われる。したがって、本発明はほ乳類（例えばヒト）の異常細胞を、ほ乳類への式Ｉの化合物（及び／又は溶媒和物及びその塩）又はその組成物の、異常細胞を放射線を用いた治療に対し増感する有効な量の投与を含む、放射線を用いた治療に対し増感する方法に更に関する。
【０１４５】
本発明の化合物（以下、「活性化合物」）の投与は、作用部位への化合物の送達を可能にする任意の方法によって影響され得る。これらの方法は、経口、十二指腸内経路、非経口注射（静脈内、皮下、筋肉内、血管内または注入を含む）、局所、吸入及び直腸投与を含む。
【０１４６】
投与される活性化合物の量は、治療する患者、障害又は状況の重大さ、投与速度、化合物の性質及び処方する医師の裁量に依存している。しかし、有効投与量は、一日当たり、体重１ｋｇにつき、約０．００１から約１００ｍｇの範囲内である。７０ｋｇのヒトの場合、これは、約０．０５から７ｇ／日、好ましくは約０．０５から約２．５ｇ／日に相当する。幾つかの例では、上述した範囲の下限の下の投与レベルは、適切量を超えてもよいが、一方で他の場合では、更に大きな投与量は、そのようなより大きな投与量が、一日を通して投与する場合、最初に幾つかの小さな投与量に分割されるならば、何ら有害な副作用を起すことなしに用いることができる。
【０１４７】
活性化合物は、単一の治療として、又は例えばここに記載のもののような一以上の化学治療又は抗炎症剤と組み合わせて適用され得る。このような組み合わせの治療は、それぞれの治療の成分を、同時、逐次、分離投与することによってなし得る。
【０１４８】
薬学的組成物は、例えば、錠剤、カプセル、ピル、粉末、徐放製剤、溶液、懸濁液として、経口投与に、無菌溶液、懸濁液又は乳液として非経口注射に、軟膏又はクリームとして局所投与に、座薬として直腸投与に、適切な形態であり得る。薬学的組成物は、正確な投与量の一回投与のために適切なユニット投与形態であってもよい。薬学的組成物は、慣例的な薬学的担体又は賦形物及び活性材料として本発明に記載の化合物を含み得る。加えて、他の医学的又は薬学的医薬、担体、アジュバント等を含み得る。
【０１４９】
非経口投与の例示的な形態は、例えば、含水ポリエチレングリコール又はブドウ糖溶液のような、無菌の水溶液中の活性化合物の溶液又は懸濁液を含む。このような投与形態は、所望により、適切に緩衝され得る。
【０１５０】
適切な薬学的担体は、不活性な希釈剤又はフィルター、水及び種々の有機溶媒を含む。薬学的組成物は、所望により、香料、結合剤、賦形剤等の付加的な材料を含み得る。このように、経口投与において、クエン酸のような、種々の賦形剤を含む錠剤は、デンプン、アルギン酸及び特定の錯体ケイ酸のような種々の崩壊剤、及びショ糖、ゼラチン及びアカシアのような結合剤と共に使用され得る。加えて、ステアリン酸マグネシウム、ナトリウムラウリル硫酸塩及びタルクのような潤滑剤はしばしば錠剤化の目的のために有用である。類似型の固体組成物はまたソフトおよびハードに充填されたゼラチンカプセル中で使用され得る。好ましい材料は、従って、ラクトース又は乳糖及び高分子量のポリエチレングリコールを含む。水性懸濁液又はエリキシルが経口投与に望ましい場合、この中の活性化合物は種々の甘味料又は香料、着色料又は染料及び、所望により、乳化剤又は懸濁剤と組み合わせ、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン、又はそれらの組み合わせのような希釈剤と組み合わせ得る。 
【０１５１】
活性化合物の特定の量を含む種々の薬学的組成物を調製する方法は知られているか、又は当業者に明らかであり得る。例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Ester, Pa., 15.sup.th Edition (1975)を参照されたい。
例
略語
ｎＢｕＬｉ   ｎ−ブチルリチウム
ＣＤＣｌ３   重クロロホルム
ＣＤ３ＯＤ   重メタノール
ＣＨ２Ｃｌ２   ジクロロメタン
ＤＣＭ    ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ   ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ    ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ   ジメチルスルホキシド
Ｄｐｐｆ   １,１'-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
ＥＤＣＩ   １-エチル-３-（３'-ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩
Ｅｔ３Ｎ    トリエチルアミン
Ｅｔ２Ｏ   ジエチルエーテル
ＨＡＴＵ   Ｏ-（７-アゾベンゾトリアゾール-１-イル）-Ｎ,Ｎ,Ｎ′,Ｎ′-テトラメチルアンモニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＣｌ    塩酸
ＨＯＢｔ   １-ヒドロキシベンゾトリアゾール
Ｈ２ＳＯ４   硫酸
ＩＣｌ    一塩化ヨウ素
ＩＭＳ    工業用メタノール変性アルコール
ＬＨＭＤＳ   リチウムビス（トリメチルシリル）アミド
ＭｅＯＨ   メタノール
ＭｇＳＯ４   硫酸マグネシウム
ＮａＨＣＯ３                     炭酸水素ナトリウム
Ｎａ２ＳＯ４                      硫酸ナトリウム
ＮＢＳ                          Ｎ-ブロモスクシンイミド
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４  テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）
Ｐｄ２ｄｂａ３   トリス-（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２  [１,１'-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]ジクロロパラジウム（ＩＩ）
Ｓｉ−ＰＰＣ   プレパックドシリカフラッシュクロマトグラフィーカートリッジ：Ｉｓｏｌｕｔｅ（登録商標）  ＳＰＥ，  Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＮＡＰ（登録商標）又はＩＳＣＯ  Ｒｅｄｉｓｅｐ（登録商標）
ＳＣＸ−２   プロピル硫酸官能基に化学的に結合したＩｓｏｌｕｔｅ（登録商標）シリカ−ベース吸着剤
ＴＨＦ    テトラヒドロフラン
【発明を実施するための形態】
【０１５２】
一般的な実験条件
【０１５３】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、三重共鳴５ｍｍプローブを備えるＶａｒｉａｎ  Ｕｎｉｔｙ  Ｉｎｏｖａ（４００ＭＨｚ）を使用して室温で記録された。化学シフトは、テトラメチルシランと比較してｐｐｍで表される。次の略語が使用される。ｂｒ＝ブロードシグナル、ｓ＝シングレット、ｄ＝ダブレット、ｄｄ＝ダブルダブレット、ｔ＝トリプレット、ｑ＝カルテット、ｍ＝マルチチプレット。
【０１５４】
保持時間（ＲＴ）及び付随する質量イオンを決定するための、高圧液体クロマトグラフィー−質量分析（ＬＣＭＳ）実験は、以下の方法の一つを使用することにより実施された。  
【０１５５】
方法Ａ：実験は、ダイオードアレイを備えるＨｅｗｌｅｔｔ  Ｐａｃｋａｒｄ  ＨＰ１１００  ＬＣシステムに連結したＷａｔｅｒｓ  Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱ四重極質量分析計において実施された。このシステムはＨｉｇｇｉｎｓ  Ｃｌｉｐｅｕｓ  ５ミクロンＣ１８  １００  ｘ  ３．０ｍｍカラムを使用し、１ｍｌ／分の流速である。溶媒系は、最初の１分について、０．１％のギ酸を含む９５％の水（溶媒Ａ）及び０．１％のギ酸を含む５％のアセトニトリル（溶媒Ｂ）であり、次いで続く１４分間において、グラジエントを５％の溶媒Ａ及び９５％の溶媒Ｂまで上げた。最終溶媒システムは、更に０．５０分一定に維持された。
【０１５６】
方法Ｂ：実験は、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ１８（２）  ３０  ｘ  ４．６ｍｍカラムを使用して、流速２ｍｌ／分で、ダイオードアレイ検出器及び１００位置のオートサンプラーを備えるＨｅｗｌｅｔｔ  Ｐａｃｋａｒｄ  ＨＰ１１００  ＬＣシステムに連結したＷａｔｅｒｓ  Ｐｌａｔｆｏｒｍ  ＬＣ四重極質量分析計において実施された。溶媒系は、最初の０．５０分について、０．１％のギ酸を含む９５％の水（溶媒Ａ）及び０．１％のギ酸を含む５％のアセトニトリル（溶媒Ｂ）であり、次いで続く４分間において、グラジエントを５％の溶媒Ａ及び９５％の溶媒Ｂまで上げた。最終溶媒システムは、更に０．５０分一定に維持された。
【０１５７】
方法Ｃ：実験は、Ｋｒｏｍａｓｉｌ  Ｃ１８  ５０  ｘ  ４．６ｍｍカラムを使用して、流速３ｍｌ／分で、ダイオードアレイ検出器及び２２５位置のオートサンプラーを備えるＳｈｉｍａｄｚｕ  ＬＣ−１０ＡＤ  ＬＣシステムに連結したＰＥ  Ｓｃｉｅｘ  ＡＰＩ  １５０  ＥＸ四重極質量分析計において実施された。溶媒系は、最初の０．５０分について、０．０５％のＴＦＡを含む１００％の水（溶媒Ａ）及び０．０３７５％のＴＦＡを含む０％のアセトニトリル（溶媒Ｂ）で始まり、次いで続く４分間において、グラジエントを１０％の溶媒Ａ及び９０％の溶媒Ｂまで上げた。最終溶媒システムは、更に０．５０分一定に維持された。
【０１５８】
方法Ｄ：実験は、Ｚｏｒｂａｘ  １．８  ｍｉｃｒｏｎ  ＳＢ−Ｃ１８  ３０  ｘ  ２．１  ｍｍカラムを使用して、流速１．５ｍｌ／分で、ダイオードアレイ検出器を備えるＡｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｓｅｒｉｅｓ  １２００ＬＣシステムに連結したＡｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  液体クロマトグラフィー質量分析計において実施された。最初の溶媒系は、０．０５％のトリフルオロ酢酸を含む９５％の水（溶媒Ａ）及び０．０５％のトリフルオロ酢酸を含む５％のアセトニトリル（溶媒Ｂ）であり、次いで続く１．５分間において、グラジエントを５％の溶媒Ａ及び９５％の溶媒Ｂまで上げた。最終溶媒システムは、更に１分一定に維持された。方法Ｄ２：最初の溶媒系は、０．０５％のトリフルオロ酢酸を含む９５％の水（溶媒Ａ）及び０．０５％のトリフルオロ酢酸を含む５％のアセトニトリル（溶媒Ｂ）であり、次いで続く３．０分間において、グラジエントを５％の溶媒Ａ及び９５％の溶媒Ｂまで上げた。最終溶媒システムは、更に１分一定に維持された。
【０１５９】
方法Ｅ：実験は、Ｚｏｒｂａｘ  １．８  ｍｉｃｒｏｎ  ＳＢ−Ｃ１８  ３０  ｘ  ２．１  ｍｍカラムを使用して、流速０．６ｍｌ／分で、ダイオードアレイ検出器を備えるＡｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｓｅｒｉｅｓ  １２００  ＬＣシステムに連結したＡｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ液体クロマトグラフィー質量分析計において実施された。最初の溶媒系は、０．０５％のトリフルオロ酢酸を含む９５％の水（溶媒Ａ）及び０．０５％のトリフルオロ酢酸を含む５％のアセトニトリル（溶媒Ｂ）であり、次いで続く９．０分間において、グラジエントを５％の溶媒Ａ及び９５％の溶媒Ｂまで上げた。最終溶媒システムは、更に１分一定に維持された。方法Ｄ２：最初の溶媒系は、０．０５％のトリフルオロ酢酸を含む９５％の水（溶媒Ａ）及び０．０５％のトリフルオロ酢酸を含む５％のアセトニトリル（溶媒Ｂ）であり、次いで続く２０．０分間において、グラジエントを５％の溶媒Ａ及び９５％の溶媒Ｂまで上げた。最終溶媒システムは、更に１分一定に維持された。
【０１６０】
マイクロ波実験はＰｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｅｍｒｙｓ  Ｉｎｉａｔｉａｔｏｒ又はＯｐｔｉｍｉｚｅｒを用いて実施されるが、これらは単一モードの共鳴装置及び動的電磁場調整を使用し、両者により再現性及び制御を得る。４０から２５０℃の温度が達成され得、２０ｂａｒの圧力に達成し得る。
【実施例】
【０１６１】
実施例１  ＭＥＫアッセイ（ＭＥＫ活性アッセイ）
昆虫細胞において発現させる恒常活性化ヒト変異型ＭＥＫ１を、キナーゼアッセイにおける最終濃度１５ｎＭの酵素活性源として使用する。
【０１６２】
アッセイは５０μＭのＡＴＰの存在下、Ｅ．Ｃｏｌｉ中で産生した組み換えＧＳＴ−ＥＲＫ１を基質として使用し、３０分間実施する。基質のリン酸化は、Ｃｉｓｂｉｏより提供されるＨＴＲＦ試薬を使用して検知及び定量する。これらはアロフィコシアニン（ＸＬ）６６５）にコンジュゲート化した抗ＧＳＴ抗体及びユーロピウムクリプテートにコンジュゲート化した抗ホスホ（Ｔｈｒ２０２／Ｔｙｒ２０４）ＥＲＫ抗体から成る。これらはそれぞれ４ｇ／ｍｌ及び０．８４ｇ／ｍｌの最終濃度で使用される。該抗ホスホ抗体はＴｈｒ２０２及びＴｙｒ２０４において二重にリン酸化されたＥＲＫ１を認識する。両者の抗体がＥＲＫ１に結合する際（即ち、基質がリン酸化される場合）、クリプテートからアロフィコシアニンへのエネルギー移動が３４０ｎｍにおける励起の後に起き、結果として、産生したリン酸化された基質の量に比例して、蛍光が発せられる。蛍光は多穴蛍光計を使用して検知される。
【０１６３】
化合物はアッセイバッファーに添加される前にＤＭＳＯ中で希釈され、アッセイにおける最終のＤＭＳＯ濃度は１％である。
【０１６４】
ＩＣ５０はコントロールの５０％の阻害を達成する、化合物の濃度として定義される。ＩＣ５０値はＸＬフィットソフトウェアパッケージ（バージョン２．０．５）使用して計算される。
【０１６５】
実施例５−２０及び２２−２４の化合物は、実施例１に記載のアッセイにおいて０．５μＭより低いＩＣ５０を示した。これらの化合物の幾つかは、実施例１に記載のアッセイにおいて０．１μＭより低いＩＣ５０を示した。実施例２１及び２５の表題の化合物は、実施例１に記載のアッセイにおいて１０μＭより低いＩＣ５０を示した。
【０１６６】
実施例２  ｂＲａｆアッセイ（ＭＥＫ活性化アッセイ）
【０１６７】
昆虫細胞で恒常活性化ｂＲａｆ変異体を酵素活性源として使用する。
【０１６８】
アッセイは２００μＭのＡＴＰの存在下、Ｅ．Ｃｏｌｉ中で産生した組み換えＧＳＴ−ＭＥＫ１を基質として使用し、３０分間実施する。基質のリン酸化は、Ｃｉｓｂｉｏより提供されるＨＴＲＦ試薬を使用して検知及び定量する。これらはアロフィコシアニン（ＸＬ）６６５）にコンジュゲート化した抗ＧＳＴ抗体及びユーロピウムクリプテートにコンジュゲート化した抗ホスホ（Ｓｅｒ２１７／Ｓｅｒ２２１）ＭＥＫ抗体から成る。該抗ホスホ抗体はＳｅｒ２１７及びＳｅｒ２２１において二重にリン酸化されるか又はＳｅｒ２１７において単一のリン酸化をされるＭＥＫ１を認識する。両者の抗体がＭＥＫ１に結合する際（即ち、基質がリン酸化される場合）、クリプテートからアロフィコシアニンへのエネルギー移動が３４０ｎｍにおける励起の後に起き、結果として、産生したリン酸化された基質の量に比例して、蛍光が発せられる。蛍光は多穴蛍光計を使用して検知される。
【０１６９】
化合物はアッセイバッファーに添加される前にＤＭＳＯ中で希釈され、アッセイにおける最終のＤＭＳＯ濃度は１％である。
【０１７０】
ＩＣ５０はコントロールの５０％の阻害を達成する、化合物の濃度として定義される。ＩＣ５０値はＸＬフィットソフトウェアパッケージ（バージョン２．０．５）使用して計算される。
【０１７１】
実施例３  細胞増殖アッセイ
【０１７２】
化合物は以下の細胞株を使用して細胞増殖アッセイにおいて試験される：
【０１７３】
ＨＣＴ１１６  ヒト結腸直腸癌（ＡＴＣＣ）
【０１７４】
Ａ３７５  ヒト悪性メラノーマ（ＡＴＣＣ）
【０１７５】
両者の細胞株は、５％ＣＯ２の加湿インキュベータにおいて、１０％のＦＣＳを与えたＤＭＥＭ／Ｆ１２（１：１）培地（Ｇｉｂｃｏ）中で維持される。
【０１７６】
細胞は９６穴プレートに２０００細胞／ウェルで播かれ、２４時間後異なる濃度の０．８３％ＤＭＳＯ中の化合物に曝す。細胞を更に７２時間培養し、各ウェルに等量のＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ）を添加する。これは細胞を溶解し、多穴発光計を使用して検知することが可能な放出されるＡＴＰの量に比例する（従ってウェルにおける細胞数に比例する）発光シグナルを発する。
【０１７７】
ＥＣ５０はコントロールの５０％阻害を達成する、化合物の濃度として定義される。ＩＣ５０はＸＬフィットソフトウェアパッケージ（バージョン２．０．５）を使用して計算される。
【０１７８】
このアッセイでは、実施例５から８、１１から１３及び１８から２０の表題の化合物は、両者の細胞株において、０．５μＭより小さいのＥＣ５０を示した。実施例５から８、１１から１３及び１８から２０の表題の化合物の幾つかは、両者の細胞株において、０．１μＭより小さいのＥＣ５０を示した。実施例９から１０及び１４から１７の表題の化合物はＨＣＴ１１６細胞株において０．８μＭより小さいＥＣ５０を示した。
【０１７９】
実施例４  ホスホ−ＥＲＫ細胞ベースアッセイ
【０１８０】
化合物は以下の細胞株を使用して細胞ベースホスホ−ＥＲＫ  ＥＬＩＳＡにおいて試験される：
【０１８１】
ＨＣＴ１１６  ヒト結腸直腸癌（ＡＴＣＣ）
【０１８２】
Ａ３７５  ヒト悪性メラノーマ（ＡＴＣＣ）
【０１８３】
両者の細胞株は、５％ＣＯ２の加湿インキュベータにおいて、１０％のＦＣＳを与えたＤＭＥＭ／Ｆ１２（１：１）培地（Ｇｉｂｃｏ）中で維持される。
【０１８４】
細胞は９６穴プレートに２０００細胞／ウェルで播かれ、２４時間後異なる濃度の０．８３％ＤＭＳＯ中の化合物に曝す。細胞を更に２時間又は２４時間培養し、ホルムアルデヒド（２％最終）で固定し、メタノールで透過させる。ＴＢＳＴ−３％ＢＳＡを用いてブロッキングした後、固定化細胞は一次抗体（ウサギの抗ホスホＥＲＫ）に、４℃で終夜インキュベートする。細胞をヨウ化プロピジウム（ＤＮＡ蛍光色素）と共にインキュベートし、細胞ｐ−ＥＲＫの検知は、蛍光Ａｌｅｘａフルオロ４８８色素（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｐｒｏｂｅｓ）にコンジュート化した抗ウサギ二次抗体を使用して実施される。蛍光はＡｃｕｍｅｎ  Ｅｘｐｌｏｒｅｒ（ＴＴＰ  Ｌａｂｔｅｃｈ）、レーザースキャニングマイクロプレートサイトメーターを使用して解析され、Ａｌｅｘａフルオロ４８８シグナルは、ＰＩシグナル（細胞数に比例）に対して規格化される。
【０１８５】
ベースラインと最大応答の間の半分のシグナルに達する化合物の濃度として定義される。ＥＣ５０値はＸＬフィットソフトウェアパッケージ（バージョン２．０．５）を使用して計算される。
【０１８６】
このアッセイにおいて、実施例５から８、１１から１２および１８から２０の表題の化合物は両者の細胞株において０．０２μＭより低いＥＣ５０を示した。実施例５から８、１１から１２および１８から２０の表題の化合物の幾つかは両者の細胞株において０．０１μＭより低いＥＣ５０を示した。実施例９から１０及び１３から１７の表題の化合物は、ＨＣＴ１１６細胞株において０．０５μＭより低いＥＣ５０を示した。
【０１８７】
イミダゾ［１,５-ａ］ピリジンの合成
【０１８８】
２-フルオロ-４-トリメチルシラニル-フェニルアミン
0005421925.tif 000028
【０１８９】
方法Ａ、ステップ１：（３-フルオロ-４-ニトロ-フェニル）-トリメチルシラン
0005421925.tif 000029
【０１９０】
４-クロロ-２-フルオロニトロベンゼン（９７．２ｇ、０．５５ｍｏｌ）をキシレン（２０８ｍｌ）に溶解し、ヘキサメチルジシラン（３０６ｇ、２．７８ｍｏｌ）を添加した。アルゴンを２０分間混合物中でバブリングし、次いでＰｄ（ＰＰｈ３）４（１６．２ｇ、１４ｍｍｏｌ）を添加し、次いで混合物をアルゴンの連続気流下、１５０℃で１時間加熱した。アルゴン風船を次いで設置し、混合物を更に６０分間１５０度で加熱した。冷却後、混合物をジエチルエーテルで希釈し、シリカのパッドを通して濾過した。フィルターケーキをさらにジエチルエーテルで洗浄し、集めた濾液を真空で濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、９８：１：１ペンタン：ＣＨ２Ｃｌ２：Ｅｔ２Ｏ溶離液）で精製し、オレンジ色のオイルとして表題の化合物（７６．７ｇ）を得た。不純なクロマトグラフィーの画分を集めて濃縮し、次いで、減圧蒸留（ｂ．ｐ．１１０ｏＣ、６ｍｂａｒ）し、オレンジ色のオイルとして表題の化合物（７．２ｇ、全体として８３．９ｇ、７１％）の更なる部分を得た。１Ｈ  ＮＭＲδ（ＤＭＳＯ-ｄ６）：０．３０（９Ｈ、ｓ）、７．５６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０２Ｈｚ）、７．６７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１１．４９、１．１４Ｈｚ）、８．１０（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．６６Ｈｚ）。
【０１９１】
方法Ａ、ステップ２：２-フルオロ-４-トリメチルシラニル-フェニルアミン
【０１９２】
ＩＭＳ（２５ｍＬ）中の炭素（４．０ｇ）上の１０％ｗｔ．のパラジウムのスラリーを、ＩＭＳ（２５０ｍＬ）中の（３-フルオロ-４-ニトロ-フェニル）-トリメチルシラン（６２．０ｇ、０．２９ｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物を窒素で５回、次いで水素で３回フラッシュした。反応混合物を次いで水素の３ｂａｒの圧力下、室温で４時間攪拌した。反応混合物を次いで、酢酸エチルで洗浄しながらセライト（登録商標）パッドを通して濾過する前に、再度窒素でパージした。濾液を減圧下で濃縮し、明褐色オイルとして表題の化合物（５３．０ｇ、定量的）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）７．１６-７．０９（１Ｈ、ｍ）、７．１０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．７５Ｈｚ）、６．８１（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．１６Ｈｚ）、３．７８（２Ｈ、ｓ）、０．２６（９Ｈ、ｓ）。
【０１９３】
方法Ｂ、ステップ２：２-フルオロ-４-トリメチルシラニル-フェニルアミン
【０１９４】
無水ＴＨＦ（７５０ｍＬ）中、−７８℃において、４-ブロモ-２-フルオロ-フェニルアミン（１１４ｇ、０．６ｍｏｌ）の溶液に、不活性雰囲気下、−６０℃未満の内分温度を維持しながら、１．６Ｍのヘキサン（１５００ｍＬ、２．４ｍｏｌ）中のｎＢｕＬｉを滴下した。反応混合物を、内部温度を−６０℃未満に維持しながら、ＴＭＳＣｌ（２５６ｍＬ、２．０ｍｏｌ）で滴下処理した。反応混合物を１時間かけて０℃へと温め、氷冷した２ＭのＨＣｌ（約１Ｌ）に注いだ。混合物を激しく１０分間攪拌し、次いで有機相を分離し、水及び炭酸カリウムの飽和溶液で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過及び濃縮し、明褐色オイルとして表題の化合物（８９ｇ、８１％）を得た。
【０１９５】
4-シクロプロピル-2-フルオロ-フェニルアミン
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【０１９６】
ステップ１：トリフルオロ-メタンスルホン酸３-フルオロ-４-ニトロ-フェニルエステル
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【０１９７】
ＤＣＭ（３００ｍＬ）中の３-フルオロ-４-ニトロフェノール（１２．５ｇ、８０ｍｍｏｌ）とトリフルオロメタンスルホン酸無水物（２６．８ｍＬ、１６０ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でトリエチルアミン（４４．６ｍＬ、３２０ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。反応混合物を０℃で２時間攪拌し、１８時間かけて室温へと温めた。反応を水を添加することによりクエンチし、混合物をＤＣＭで抽出した。有機相を分離し、水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空で濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ-ＰＰＣ、グラジエント０から４０％シクロヘキサン中酢酸エチル）で精製し、黄色のオイルとして表題の化合物（１２．８ｇ、５６％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ６、４００ＭＨｚ）８．３９（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．８３Ｈｚ）、８．１２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１１．０９、２．６５Ｈｚ）、７．６７（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝９．２０、２．６２、１．５２Ｈｚ）。
【０１９８】
ステップ２：４-シクロプロピル-２-フルオロ-１-ニトロ-ベンゼン
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【０１９９】
トルエン（２０ｍＬ）中のトリフルオロ-メタンスルホン酸３-フルオロ-４-ニトロ-フェニルエステル（５．６ｇ、１９ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（２．０９ｇ、２３．３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．２４ｇ、１．５ｍｍｏｌ）及び２Ｍの炭酸セシウム水溶液（３０ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液を、アルゴン雰囲気下で２．５時間、９０℃で加熱する前に、脱気した。反応混合物を酢酸エチルで洗浄しながら、セライト（登録商標）パッドを通して濾過する前に、室温まで冷却した。濾液で洗浄し（水、食塩水）、次いで乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空で濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ-ＰＰＣ、グラジエント０から３０％ペンタン中酢酸エチル）で精製し、黄色の固体として表題の化合物（２．７９ｇ、８１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ６、４００ＭＨｚ）８．０３（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．３９Ｈｚ）、７．２８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１３．１９、１．９１Ｈｚ）、７．１６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．６１、１．９０Ｈｚ）、２．１４-２．０５（１Ｈ、ｍ）、１．２１-１．０５（２Ｈ、ｍ）、０．９２-０．８２（２Ｈ、ｍ）。
【０２００】
ステップ３：４-シクロプロピル-２-フルオロ-フェニルアミン
【０２０１】
ＩＭＳ中の炭素（２００ｍｇ、１０％ｗｔ．）上のパラジウムのスラリーにＩＭＳ（５０ｍＬ）中の４-シクロプロピル-２-フルオロ-１-ニトロ-ベンゼン（１．４５ｇ、８ｍｍｏｌ）の脱気溶液を添加し、気体を抜き、窒素で再度満たし、次いで再び脱気し、水素で再び満たした。反応混合物を、セライト（登録商標）パッドを通して濾過する前に、１気圧の圧力下、室温で２４時間攪拌し、次いで酢酸エチルで洗浄した。濾液を真空で濃縮し、青紫色の残渣として表題の化合物（１．１９ｇ、９８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）６．７２-６．６３（３Ｈ、ｍ）、３．５６（２Ｈ、ｓ）、１．８３-１．７５（１Ｈ、ｍ）、０．９３-０．８２（２Ｈ、ｍ）、０．５９-０．５４（２Ｈ、ｍ）。
【０２０２】
２-（２-フルオロ-４-トリメチルシラニル-フェニルアミノ）-６-ホルミルアミノメチル-ニコチン酸メチルエステル
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【０２０３】
ステップ１：６-クロロ-２-（２-フルオロ-４-トリメチルシラニル-フェニルアミノ）ニコチン酸
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【０２０４】
無水ＴＨＦ（１７０ｍＬ）中の２-フルオロ-４-トリメチルシラニル-フェニルアミン（６４．７ｇ、３５３ｍｍｏｌ）の冷（−７８℃）溶液に、窒素雰囲気下、ＬＨＭＤＳ（５５５ｍＬ、１Ｍのヘキサン中、５５５ｍｍｏｌ）の溶液を４５分かけて滴下して添加し、無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の２、６-ジクロロ-ニコチン酸（３３．８ｇ、１７７ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を−７８℃で３０分間攪拌し、次いで室温まで温めた。１８時間の室温における攪拌後、反応をクラッシュアイスでクエンチし、ｐＨを濃ＨＣｌ（約９０ｍＬ）を添加することによりｐＨ１に調節した。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し、有機相を水、次いで食塩水で洗浄した後、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し真空で濃縮した。得られた残渣を、メタノールで３回連続して粉砕し、濾過して黄色固体の表題の化合物（４６．７ｇ、７８％）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝４．８３分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３９。
【０２０５】
ステップ２：６-クロロ-２-（２-フルオロ-４-トリメチルシラニル-フェニルアミノ）-ニコチン酸メチルエステル
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【０２０６】
０℃においてジクロロメタン（５００ｍＬ）中の６-クロロ-２-（２-フルオロ-４-トリメチルシラニル-フェニルアミノ）-ニコチン酸（３３．７ｇ、９９．５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＤＩＰＥＡ（３３．７ｇ、９９．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１０分間攪拌し、次いでＤＭＦ（２ｍＬ）及び塩化オキサリル（８．７ｍＬ、９９．５ｍｍｏｌ）を滴下して添加した（注意：沸騰）。反応混合物を室温で２時間攪拌し、次いでＭｅＯＨ（５００ｍＬ）中のＤＩＰＥＡ（１７．１ｍＬ、９９．５ｍｍｏｌ）溶液に、０℃で４５分間かけて、滴下して添加した。得られた残渣は、酢酸エチルに溶解し、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液、次いで水、更に食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し真空で濃縮し、精製せずに次のステップに使用する、褐色泡として表題の化合物（３６．４ｇ）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝５．３５分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５３。
【０２０７】
ステップ３：６-シアノ-２-（２-フルオロ-４-トリメチルシラニル-フェニルアミノ）-ニコチン酸メチルエステル
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【０２０８】
ジメチルホルムアミド（１４ｍＬ）中の、６-クロロ-２-（２-フルオロ-４-トリメチルシラニル-フェニルアミノ）-ニコチン酸メチルエステル（４．８ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（１．２ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（１．６ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）の脱気懸濁液を、１９０℃のマイクロ波放射に２０分間曝した。この操作を７回繰り返し、全ての反応混合物を集め、真空で濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルに溶解し、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液で洗浄した。水槽を分離し、酢酸エチルで３回洗浄した。集めた有機相を水及び次いで食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し真空で濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、グラジエント０から１００％ペンタン中エーテル）で精製し、黄色の固体として表題の化合物（１８．２）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝４．７４分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４４。
【０２０９】
ステップ４：６-アミノメチル-２-（２-フルオロ-４-トリメチルシラニル-フェニルアミノ）ニコチン酸メチルエステル
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【０２１０】
メタノール（２８５ｍＬ）中、６-シアノ-２-（２-フルオロ-４-トリメチルシラニル-フェニルアミノ）-ニコチン酸メチルエステル（１３．１ｇ、３８．２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、塩化コバルト（ＩＩ）（１８．２ｇ、７６．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃に冷却し、小分けして水素化ホウ素ナトリウム（１４．５ｇ、３８２ｍｍｏｌ）を２０分間かけて添加した（注意：沸騰）。反応混合物を０℃で１時間攪拌した。反応を濃塩酸（５０ｍＬ）を添加してクエンチし、混合物を０℃で１０分間、室温で４５分間攪拌した。ジエチルアミン（９ｍＬ）を次いで添加し、混合物を１５分間更に攪拌した。反応混合物を濾過して、白色固体を除き、ジクロロメタンで洗浄した。濾液を真空で濃縮し、得られた残渣を酢酸エチルに溶解し、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液、次いで水、更に食塩水で洗浄した。有機相を単離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し真空で濃縮し、褐色固体として表題の化合物（１３．２ｇ、１００％）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝２．８２分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４８。
【０２１１】
ステップ５：２-（２-フルオロ-４-トリメチルシラニル-フェニルアミノ）-６-ホルミルアミノメチル-ニコチン酸メチルエステル
【０２１２】
ギ酸（２００ｍＬ）及び無水酢酸（４０ｍＬ中の６-アミノメチル-２-（２-フルオロ-４-トリメチルシラニル-フェニルアミノ）-ニコチン酸メチルエステル（１３．２ｇ、３８．２ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１時間攪拌した。反応混合物を真空で濃縮し、残渣をトルエンで共沸した。得られた残渣をジクロロメタンに溶解し、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液、次いで食塩水で洗浄した。有機相を単離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し真空で濃縮し、褐色固体として表題の化合物（１２．７ｇ、８９％）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝４．１７分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７６。
【０２１３】
５-クロロ-イミダゾ［１,５-ａ］ピリジン-６-カルボン酸メチルエステル
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【０２１４】
ステップ１、方法Ａ：６-ブロモメチル-２-クロロニコチン酸メチルエステル
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【０２１５】
ＤＣＥ（１．０Ｌ）中の２-クロロ-６-メチルニコチン酸メチルエステル（１００ｇ、０．５４ｍｏｌ）の溶液に、再結晶化したＮ-ブロモスクシンイミド（１２４．７ｇ、０．７０ｍｏｌ）及び過安息香酸（１３．１ｇ、０．０５ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７０℃で１６時間加熱し、その間試薬を溶解し、暗赤色の溶液を得た。反応混合物を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（２００ｍＬ）で希釈し、赤色を黄色に変えた。水相をＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。集めた有機画分を食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空で濃縮し、４０％の所望の生成物を含む、黄色オイルとして粗生成物（＜１３８ｇ、＜０．５４ｍｏｌ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）８．１８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．４８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ）、４．５１（２Ｈ、ｓ）、３．９４（３Ｈ、ｓ）。
【０２１６】
ステップ１、方法Ｂ：代替法６-ブロモメチル-２-クロロニコチン酸メチルエステル
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ＤＣＥ（１．５Ｌ）中の機械的に攪拌した２−クロロ−６−メチルニコチン酸メチル  エステル（１４７ｇ、０．７９ｍｏｌ）の溶液に、１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン（１８１．８ｇ、０．６３５ｍｏｌ）及びＡＩＢＮ（６．３５ｇ、０．０４ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６５℃で７２時間加熱し、その間、溶解した試薬は暗赤／褐色溶液となった。反応混合物を冷却し、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（１Ｌ）で希釈し、赤色は黄色になった。相を分離し、水相をＤＣＭ（２×７５０ｍＬ）抽出した。集めた有機相を水（１Ｌ）、飽和食塩水（１Ｌ）、で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、約４６％の所望の生成物を含む、得られた黄色のオイル（２３５ｇ）は、更なる精製を行わずに次のステップに使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）８．１８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．４８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ）、４．５１（２Ｈ、ｓ）、３．９４（３Ｈ、ｓ）。
【０２１７】
ステップ２、方法Ａ：２-クロロ-６-ジホルミルアミノメチルニコチン酸メチルエステル
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【０２１８】
ＤＭＦ（４００ｍＬ）中のクルードの６-ブロモメチル-２-クロロニコチン酸メチルエステル（＜１３８ｇ、＜０．５４ｍｏｌ）に、ナトリウムジホルムアミド（５６．３ｇ、０．５９ｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１６時間攪拌した。反応混合物は速やかに暗くなり、少量の放熱が観察された。反応混合物を真空で濃縮し残渣を酢酸エチル（２００ｍＬ）に溶解した。得られた溶液を水（４００ｍＬ）で洗浄し、水相を酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出した。集めた有機相を食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空で濃縮した。得られた残基を、シリカ（１５０ｇ）に乾燥させて乗せ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２４００ｇ、４０％シクロヘキサン中酢酸エチル）にかけ、黄色固体として表題の化合物（４６ｇ、３３％２段階）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）８．４６（２Ｈ、ｂｒ  ｓ）、７．５６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ）、６．６６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ）、４．３９（２Ｈ、ｂｒ  ｓ）、３．３６（３Ｈ、ｓ）。
【０２１９】
ステップ２、方法Ｂ：２-クロロ-６-ジホルミルアミノメチルニコチン酸メチルエステル
ＤＭＦ（５００ｍＬ）中のクルードの６-ブロモメチル-２-クロロニコチン酸メチルエステル（２３５ｇ）に、ナトリウムジホルムアミド（８２ｇ、０．８７８ｍｏｌ）を少しずつ添加し、温度を３０度未満に維持し、反応混合物を室温で１６時間攪拌した（注意。反応混合物は速やかに暗くなり、少量の発熱が観察された。）。反応混合物を真空で濃縮し、残渣を酢酸エチル（４００ｍＬ）に溶解した。得られた溶液を水（２×４００ｍＬ）で洗浄し、水相を酢酸エチル（２×３００ｍＬ）で抽出した。集めた有機相を食塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空で濃縮した。得られた残基を、シリカ（２００ｇ）に乾燥させて乗せ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２３００ｇ、１０から３０％シクロヘキサン中酢酸エチル）にかけ、黄色固体として表題の化合物（９０．２ｇ、４４％２段階）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）８．４６（２Ｈ、ｂｒ  ｓ）、７．５６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ）、６．６６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ）、４．３９（２Ｈ、ｂｒ  ｓ）、３．３６（３Ｈ、ｓ）。
【０２２０】
ステップ３、方法Ａ：２-クロロ-６-ホルミルアミノメチルニコチン酸メチルエステル
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【０２２１】
メタノール（３００ｍＬ）中の２-クロロ-６-ジホルミルアミノメチルニコチン酸メチルエステル（５３．０ｇ、０．２１ｍｏｌ）の溶液に、反応混合物を１６時間還流温度で加熱する前に、水（３．７２ｍＬ、０．２１ｍｏｌ）及びギ酸（１５．６ｍＬ、０．４２ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を真空で濃縮し、残渣を酢酸エチル（２００ｍＬ）に溶解した。得られた溶液を水（２００ｍＬ）で洗浄し、水相を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）．で抽出した。集めた有機相を食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空で濃縮し、静置して凝固させるオレンジ色のオイルとして表題の化合物（４２．６ｇ、９０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）８．３４（１Ｈ、ｓ）、８．１７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．３１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、６．６３（１Ｈ、ｂｒ  ｓ）、４．６３（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ）、３．９６（３Ｈ、ｓ）。
【０２２２】
ステップ３、方法Ｂ：２-クロロ-６-ホルミルアミノメチルニコチン酸メチルエステル
メタノール（５３０ｍＬ）中の２-クロロ-６-ジホルミルアミノメチルニコチン酸メチルエステル（９０．２ｇ、０．３５２ｍｏｌ）の溶液に、穏やかな還流で、１６時間加熱する前に、水（８ｍＬ、０．４４ｍｏｌ）とギ酸（２７．６ｍＬ、０．７３ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を真空で濃縮し、残渣を酢酸エチル（４００ｍＬ）に溶解した。得られた溶液を水（４００ｍＬ）で洗浄し、水相を酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出した。集めた有機相を食塩水（３００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空で濃縮し、静置して凝固させるオレンジ色のオイルとして表題の化合物（７９．７８ｇ、９９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）８．３４（１Ｈ、ｓ）、８．１７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．３１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、６．６３（１Ｈ、ｂｒ  ｓ）、４．６３（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ）、３．９６（３Ｈ、ｓ）。
【０２２３】
ステップ４：５-クロロイミダゾ［１,５-ａ］ピリジン-６-カルボン酸メチルエステル
【０２２４】
トルエン（４００ｍＬ）中の２-クロロ-６-ホルミルアミノメチルニコチン酸メチルエステル（４２．６ｇ、０．１９ｍｏｌ）の懸濁液に、オキシ塩化リン（Ｖ）（１８．２ｍＬ、０．２０ｍｏｌ）を添加し、反応混合物を６５℃で１．５時間加熱した。ｐＨ約８に調整するために、水酸化ナトリウム水溶液を用いて処理する前に、反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈した。相を分離し、水相を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。集めた抽出液を食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、次いでチャコール（約５ｇ）を添加し、濾過及び真空で濃縮する前に、５分間溶液を混合し、黄褐色固体として表題の化合物（３４．４ｇ、８８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）８．５２（１Ｈ、ｓ）、７．５７（１Ｈ、ｓ）、７．４５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ）、７．２５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ）、３．９７（３Ｈ、ｓ）。
【０２２５】
５-（２-フルオロ-４-ヨードフェニルアミノ）-イミダゾ［１,５-ａ］ピリジン-６-カルボン酸
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【０２２６】
ステップ１：２-（２-フルオロ-４-ヨードフェニルアミノ）-６-ホルミルアミノメチルニコチン酸メチルエステル
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【０２２７】
０℃において、ＤＣＭ（２７５ｍＬ）中の２-（２-フルオロ-４-トリメチルシラニルフェニルアミノ）-６-ホルミルアミノメチル-ニコチン酸メチルエステル（１０．３ｇ、２７．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＣＭ中の溶液として、一塩化ヨウ素（５４．９ｍＬ、１Ｍ、５４．９ｍｍｏｌ）を滴下して、添加した。反応混合物を０℃で１時間攪拌した。反応混合物をメタ重亜硫酸（１００ｍＬ、０．５Ｍ）水溶液で洗浄し、水相を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。集めた有機抽出液を、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過及び真空で濃縮し、オレンジ色のゴムとして表題の化合物（１１．６ｇ、１００％）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝３．７２分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３０。
【０２２８】
ステップ２：５-（２-フルオロ-４-ヨードフェニルアミノ）-イミダゾ［１,５-ａ］ピリジン-６-カルボン酸メチルエステル
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【０２２９】
トルエン（１６０ｍＬ）中の２-（２-フルオロ-４-ヨードフェニルアミノ）-６-ホルミルアミノメチルニコチン酸メチルエステル（１１．６ｇ、２７．４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、オキシ塩化リン（Ｖ）（５．１ｍＬ、５４．８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を９５℃で１時間加熱した。反応混合物を真空で濃縮し、得られた残渣を氷に注いだ。混合物を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（４０ｍＬ）で洗浄し、水相を２回酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。集めた有機抽出液を、食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過及び真空で濃縮した。得られた残基を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、グラジエント０−７０％ＤＣＭ中酢酸エチル）にかけ、褐色オイルとして表題の化合物（５．６ｇ、５０％）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝３．６２分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１２。
【０２３０】
ステップ３：５-（２-フルオロ-４-ヨードフェニルアミノ）-イミダゾ［１,５-ａ］ピリジン-６-カルボン酸
【０２３１】
ＩＭＳ（５０ｍＬ）中の５-（２-フルオロ-４-ヨードフェニルアミノ）-イミダゾ［１,５-ａ］ピリジン-６-カルボン酸メチルエステル（５．６ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化ナトリウム水溶液（２７．２ｍＬ、１Ｍ、２７．２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を６５℃で２時間攪拌した。反応混合物を真空で濃縮し、ＩＭＳを除いた。得られた溶液を、塩酸（１Ｍ）水溶液を添加することにより、ｐＨ約５に酸化し、沈殿が形成した。生成物を濾過して回収し、４５℃において真空下で乾燥し、ベージュ色の固体として表題の化合物（５．４ｇ、１００％）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝２．７９分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９８。
【０２３２】
５-（２-フルオロ-４-ヨードフェニルアミノ）-イミダゾ［１,５-ａ］ピリジン-６-カルボン酸メチルエステル、方法Ａ
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【０２３３】
−７０℃において、窒素下、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（９．９８ｍＬ、１Ｍ溶液、９．９８ｍｍｏｌ）の溶液に、１５分間かけて、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の２-フルオロ-４-ヨードアニリン（１．０１ｇ、４．２８ｍｍｏｌ）及び５-クロロ-イミダゾ［１,５-ａ］ピリジン-６-カルボン酸メチルエステル（１．０ｇ、４．７５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して添加し、明赤色の溶液を得た。−７８℃において、３０分間の攪拌後、反応混合物を温め、次いで飽和塩化アンモニウム水溶液（２００ｍＬ）でクエンチした。混合物は、集めた有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過及び真空で濃縮する前に、酢酸エチルで２回抽出した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ-ＰＰＣ、グラジエント０から４０％シクロヘキサン中酢酸エチル）にかけ、黄色固体の表題の化合物（１．１５ｇ、６５％）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝３．５４分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１２。
【０２３４】
５-（２-フルオロ-４-ヨードフェニルアミノ）-イミダゾ［１,５-ａ］ピリジン-６-カルボン酸メチルエステル、方法Ｂ
【０２３５】
ＴＨＦ（５００ｍＬ）中の２-フルオロ-４-ヨードアニリン（５３．９５ｇ、０．２５６ｍｏｌ）及び５-クロロ-イミダゾ［１,５-ａ］ピリジン-６-カルボン酸メチルエステル（６２．０ｇ、０．２５３ｍｏｌ）の攪拌懸濁液に、窒素下、−７８℃において、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドの溶液を、−６５℃未満に温度を維持しながら、１時間かけて滴下して添加し、赤／褐色の溶液を得た。−７８℃において、３０分間の攪拌後、反応混合物を-３０℃に温め、次いで水（１００ｍＬ）を添加してクエンチした。水（５００ｍｌ）で希釈する前に、溶媒を真空で除き、混合物をテトラヒドロフラン（２ｘ５００ｍＬ）で抽出した。集めた有機抽出液を水、次いで食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過及び真空で濃縮した。得られた残渣を、ｔｅｒｔ-ブチルメチルエーテル（６００ｍＬ）で砕き、黄／褐色の固体として生成物（８７．２ｇ８３％）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝３．５４分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１２。
【０２３６】
５-（４-ブロモ-２-フルオロフェニルアミノ）-イミダゾ［１,５-ａ］ピリジン-６-カルボン酸
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【０２３７】
ステップ１：２-（４-ブロモ-２-フルオロフェニルアミノ）-６-ホルミルアミノメチルニコチン酸メチルエステル
0005421925.tif 000048
【０２３８】
-３０℃において、ＤＣＭ（３００ｍＬ）中の２-（２-フルオロ-４-トリメチルシラニルフェニルアミノ）-６-ホルミルアミノメチル-ニコチン酸メチルエステル（１１．６ｇ、３０．９ｍｍｏｌ）に、Ｎ-ブロモスクシンイミド（５．５６ｇ、３０．９ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。反応混合物を-３０℃で３０分間攪拌した。反応混合物を真空で濃縮し、残渣を飽和炭酸水素ナトリウムと酢酸エチルの間で分離した。有機相を分離し、水で洗浄し、（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥し、濾過及び真空で濃縮し、オレンジ色のゴムとして表題の化合物（１１．８ｇ、１００％）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝３．６７分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８２／３８４。
【０２３９】
ステップ２：５-（４-ブロモ-２-フルオロフェニルアミノ）-イミダゾ［１,５-ａ］ピリジン-６-カルボン酸メチルエステル
0005421925.tif 000049
【０２４０】
トルエン（５５０ｍＬ）中の２-（４-ブロモ-２-フルオロフェニルアミノ）-６-ホルミルアミノメチルニコチン酸メチルエステル（１１．８ｇ、３０．９ｍｍｏｌ）に、オキシ塩化リン（Ｖ）（３．１６ｍＬ、３４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を９５℃で１時間加熱した。反応混合物を真空で濃縮し、酸水素ナトリウムの飽和水溶液で処理し、次いで２回酢酸エチルで抽出した。集めた有機抽出液を、食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過及び真空で濃縮した。得られた残基を、フラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ-ＰＰＣ、グラジエント０−３０％ＤＣＭ中酢酸エチル）にかけ、褐色オイルとして表題の化合物（５．４ｇ、４９％）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝３．５６分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６４／３６６。
【０２４１】
ステップ３：５-（４-ブロモ-２-フルオロフェニルアミノ）-イミダゾ［１,５-ａ］ピリジン-６-カルボン酸
【０２４２】
ＩＭＳ（１１０ｍＬ）中の５-（４-ブロモ-２-フルオロフェニルアミノ）-イミダゾ［１,５-ａ］ピリジン-６-カルボン酸メチルエステル（５．４ｇ、１５ｍｍｏｌ）の溶液に水酸化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ、１Ｍ、３０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１．５時間６５℃において攪拌した。反応混合物を真空中で約５０ｍＬに濃縮し、得られた溶液を塩酸水溶液（１Ｍ）を添加することによりｐＨを約２の酸性とし、沈殿が形成した。沈殿を濾過によって回収し、３５℃の真空下で乾燥し、暗黄褐色の固体として表題の化合物（４．４８ｇ、８５％）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝２．８１分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５０／３５２。
【０２４３】
５-（２-フルオロ-４-シクロプロピルフェニルアミノ）-イミダゾ［１,５-ａ］ピリジン-６-カルボン酸
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【０２４４】
ステップ１：５-（２-フルオロ-４-シクロプロピルフェニルアミノ）-イミダゾ［１,５-ａ］ピリジン-６-カルボン酸メチルエステル
0005421925.tif 000051
【０２４５】
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の２-フルオロ-４-シクロプロピルアニリン（３９５ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ）及び５-クロロ-イミダゾ［１,５-ａ］ピリジン-６-カルボン酸メチルエステル（５００ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下、−７０℃において、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（４．９８ｍＬ、１Ｍ溶液、４．９８ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。−７０℃で１時間攪拌後、反応混合物を温め、次いで飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチした。混合物を酢酸エチル１５０ｍＬ）で抽出し、有機抽出液を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過及び真空で濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ-ＰＰＣ、グラジエント０から５０％シクロヘキサン中酢酸エチル）にかけ、表題の化合物（５７３ｍｇ、６０％）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝３．６０分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２６。
【０２４６】
ステップ２：５-（２-フルオロ-４-シクロプロピルフェニルアミノ）-イミダゾ［１,５-ａ］ピリジン-６-カルボン酸
【０２４７】
メタノール（２０ｍＬ）中の５-（２-フルオロ-４-シクロプロピルフェニルアミノ）-イミダゾ［１,５-ａ］ピリジン-６-カルボン酸メチルエステル（５７３ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ、１Ｍ、１０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を７０℃で３０分間攪拌した。反応混合物を真空中で約２０ｍＬに濃縮し、得られた溶液を水（２０ｍＬ）で希釈し濾過した。濾液を塩酸水溶液（１Ｍ）を添加することによりｐＨを約１の酸性とし、沈殿が形成した。沈殿を濾過によって回収し、４５℃の真空下で乾燥し、暗黄褐色の固体として表題の化合物（４７６ｍｇ、８７％）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝２．８１分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１８。
【０２４８】
５-（２-フルオロ-４-メタンスルホニル-フェニルアミノ）-イミダゾ［１,５-ａ］ピリジン-６-カルボン酸、方法Ａ
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【０２４９】
ステップ１：５-（２-フルオロ-４-メチルスルファニル-フェニルアミノ）-イミダゾ［１,５-ａ］ピリジン-６-カルボン酸メチルエステル
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【０２５０】
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の２-フルオロ-４-シクロプロピルアニリン（４１０ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ）及び５-クロロ-イミダゾ［１,５-ａ］ピリジン-６-カルボン酸メチルエステル（５００ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下、−７０℃において、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（４．９８ｍＬ、１Ｍ溶液、４．９８ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。−７０℃で１時間攪拌後、反応混合物を温め、次いで飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチした。混合物を酢酸エチル１５０ｍＬ）で抽出し、有機抽出液を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過及び真空で濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ-ＰＰＣ、グラジエント０から５０％シクロヘキサン中酢酸エチル）にかけ、表題の化合物（４７１ｍｇ、７３％）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝３．３９分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３２。
【０２５１】
ステップ２：５-（２-フルオロ-４-メタンスルホニル-フェニルアミノ）-イミダゾ［１,５-ａ］ピリジン-６-カルボン酸
【０２５２】
５-（２-フルオロ-４-メタンスルホニル-フェニルアミノ）-イミダゾ［１,５-ａ］ピリジン-６-カルボン酸メチルエステル（４７１ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ、１Ｍ、１０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を７０℃で３０分間攪拌した。反応混合物を真空中で約２０ｍＬに濃縮し、得られた溶液を、塩酸水溶液（１Ｍ）を添加することによりｐＨを約２の酸性とし、沈殿が形成する前に、水（２０ｍＬ）で希釈した。沈殿を濾過によって回収し、４５℃の真空下で乾燥し、暗黄褐色の固体として表題の化合物（４１３ｍｇ、８７％）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝２．９８分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１２。
【０２５３】
５-（２-フルオロ-４-メチルスルファニル-フェニルアミノ）-イミダゾ［１,５-ａ］ピリジン-６-カルボン酸、方法Ｂ
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【０２５４】
ステップ１：ピリジン-２、５-ジカルボン酸ジメチルエステル
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【０２５５】
ジクロロメタン（３９６ｍＬ）及びＤＭＦ（６．６ｍＬ）中のピリジン-２、５-ジカルボン酸（２０ｇ、１２０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、塩化オキサリル（６０．９６ｇ、４８０ｍｍｏｌ）を２０分間かけて滴下して添加した。室温で１６時間後、反応混合物を真空で濃縮し、残渣をトルエンで共沸した。残渣を冷（０℃）メタノール（２７６ｍＬ）に取り、１５分間攪拌した。得られた溶液を真空で濃縮し、酢酸エチルに取った。混合物を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液、水及び食塩水で洗浄した。生成物の一部を白色沈殿として回収した。有機相を回収し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過及び真空で濃縮し、白色固体として表題の化合物（得られた物質を合わせて：２２．９３ｇ、９８％）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝２．４８分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝１９６。
【０２５６】
ステップ２：１-オキシ-ピリジン-２,５-ジカルボン酸ジメチルエステル
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【０２５７】
ジクロロメタン（４７２ｍＬ）中のピリジン-２、５-ジカルボン酸ジメチルエステル（２２．９３ｇ、１１８ｍｍｏｌ）の冷（０℃）溶液に３-クロロ過安息香酸（６２．５ｇ、２７８ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。反応混合物を室温まで温めた。１８時間の攪拌後、反応混合物を真空で濃縮し、得られた残渣をＨＭＮに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ-ＰＰＣ、グラジエント０％から１００％、ヘキサン中酢酸エチル）にかけ、淡黄色オイルとして表題の化合物（１７．０８ｇ、６９％）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝１．６４分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１２。
【０２５８】
ステップ３：６-クロロ-ピリジン-２,５-ジカルボン酸ジメチルエステル
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【０２５９】
トルエン（４５０ｍＬ）中の１-オキシ-ピリジン-２,５-ジカルボン酸ジメチルエステル（１７．０８ｇ、８１ｍｍｏｌ）の溶液に、オキシ塩化リン（８．３ｍＬ、８９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９５℃に加熱し、１．５時間攪拌した。反応を水を添加することによりクエンチし、混合物を酢酸エチルで希釈した。溶液は、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液、水及び食塩水で洗浄した。有機相を単離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過及び真空で濃縮して、次のステップにおいて精製なしで使用する淡黄色固体として表題の化合物（１１．９７ｇ、６５％）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝２．７７分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３０。
【０２６０】
ステップ４：２-クロロ-６-ヒドロキシメチル-ニコチン酸メチルエステル
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【０２６１】
無水エタノール（１７６ｍＬ）及び無水ＴＨＦ（８８ｍＬ）中の塩化カルシウム及び水素化ホウ素ナトリウム（４．１８ｇ、１１０ｍｍｏｌ）の冷（０℃）懸濁液を１時間攪拌し、その後６-クロロ-ピリジン-２,５-ジカルボン酸ジメチルエステル（９．９７ｇ、４４ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で６時間攪拌した後、反応を硫酸（３５ｍＬ、５Ｍ）を添加することによりクエンチした。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、セライト（登録商標）を通して濾過した。濾液は、１ＭのＮａＯＨ、水及び食塩水で洗浄し、有機相を単離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過及び真空で濃縮した。得られた残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ-ＰＰＣ、グラジエント０％から１００％、ヘキサン中酢酸エチル）にかけ、黄色オイルとして表題の化合物（６．１４ｇ、６９％）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝２．３４分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２０２。
【０２６２】
ステップ５：６-アジドメチル-２-クロロ-ニコチン酸メチルエステル
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【０２６３】
ジクロロメタン（１６１ｍＬ）中の２-クロロ-６-ヒドロキシメチル-ニコチン酸メチルエステル（４．９８ｇ、２４．８ｍｍｏｌ）の冷（０℃）溶液に、塩化メシル（２．５ｍＬ、２９．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温まで温め、３０分間攪拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液、水及び食塩水で洗浄した。有機相を単離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過及び真空で濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ-ＰＰＣ、グラジエント０％から５０％、ヘキサン中酢酸エチル）にかけ、黄色オイルとして表題の化合物（４．７６ｇ、８５％）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝３．２２分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２７。
【０２６４】
ステップ６：６-アミノメチル-２-クロロ-ニコチン酸メチルエステル
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【０２６５】
ＴＨＦ（１８９ｍＬ）及び水（３．６ｍＬ）中の６-アジドメチル-２-クロロ-ニコチン酸メチルエステル（４．７５ｇ、２１ｍｍｏｌ）に、トリフェニルホスフィン（１１ｇ、４２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を４５℃で１６時間加熱した。反応混合物を減圧下、濃縮し、残渣をメタノールで共沸した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ-ＰＰＣ、グラジエント０％から１０％、ジクロロメタン中メタノール）にかけ、黄色固体として表題の化合物を得た。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝２．６５分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２０１。
【０２６６】
ステップ７：２-クロロ-６-ホルミルアミノメチル-ニコチン酸メチルエステル
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【０２６７】
ギ酸（１８．５ｍＬ）中の６-アミノメチル-２-クロロ-ニコチン酸メチルエステル（７４０ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）に無水酢酸（３．７ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で１．５時間攪拌した。反応混合物を真空で濃縮し、トルエンで３回共沸し、次のステップにおいて精製せずに用いる、黄色オイルとして表題の化合物を得た。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝２．２０分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２９。
【０２６８】
ステップ８：２-（２-フルオロ-４-メチルスルファニル-フェニルアミノ）-６-ホルミルアミノメチル-ニコチン酸メチルエステル
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【０２６９】
トルエン（１．６ｍＬ）中の２-クロロ-６-ホルミルアミノメチル-ニコチン酸メチル  エステル（１２３ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）にリン酸カリウム（１１９ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）．７６ｍｍｏｌ）、２-フルオロ-４-メチルスルファニル-フェニルアミン（１０２ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１２．８ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）及びジシクロヘキシル-（２',６'-ジイソプロポキシ-ビフェニル-２-イル）-ホスファン（２５ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をアルゴンで脱気し、次いで１００℃に加熱した。２５時間後、反応混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、塩化アンモニウムの飽和水溶液、水次いで食塩水で洗浄した。有機相を単離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過及び真空で濃縮した。残渣を、酢酸エチルで砕き、明黄色固体として表題の化合物（４３ｍｇ、２３％）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝３．５３分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５０。
【０２７０】
ステップ９：５-（２-フルオロ-４-メチルスルファニル-フェニルアミノ）-イミダゾ［１,５-ａ］ピリジン-６-カルボン酸メチルエステル
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【０２７１】
トルエン（１５．６ｍＬ）中の２-（２-フルオロ-４-メチルスルファニル-フェニルアミノ）-６-ホルミルアミノメチル-ニコチン酸メチルエステル（３０９ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、オキシ塩化リン（９１μｌ、０．９８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を９５℃まで加熱し、１時間攪拌した。冷却した反応混合物を水（約２ｍＬ）を添加することによりクエンチし、次いで真空で濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルに取り、水、続いて炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液、食塩水で洗浄した。有機相を単離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過及び真空で濃縮し、残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ-ＰＰＣ、グラジエント０％から４０％、ヘキサン中酢酸エチル）にかけ、黄色固体として表題の化合物（１５０ｍｇ、５１％）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝３．４４分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３２。
【０２７２】
ステップ１０：５-（２-フルオロ-４-メチルスルファニル-フェニルアミノ）-イミダゾ［１,５-ａ］ピリジン-６-カルボン酸
【０２７３】
ＩＭＳ（１０ｍＬ）中の５-（２-フルオロ-４-メチルスルファニル-フェニルアミノ）-イミダゾ［１,５-ａ］ピリジン-６-カルボン酸メチルエステル溶液に、水酸化ナトリウム（０．５ｍＬ、１Ｍの水溶液、０．５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を６５℃で１．５時間加熱した。反応混合物を真空で濃縮し、水（約１５ｍＬ）に取り、ｐＨをｐＨ３に調整し、褐色固体の沈殿が得られる前に、ジエチルエーテルで水溶液を洗浄した。沈殿は酢酸エチルを用いて抽出し、有機相を単離し、水次いで食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過及び減圧下で濃縮し、褐色固体として表題の化合物（１０９ｍｇ、７６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：７．６７（１Ｈ、ｓ）、７．４４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．５３Ｈｚ）、７．３９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝０．８３Ｈｚ）、７．２４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９．５７、０．８０Ｈｚ）、７．１５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１１．４７、２．１２Ｈｚ）、７．０２-７．０１（１Ｈ、ｍ）、６．７６（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．４９Ｈｚ）、２．４９（３Ｈ、ｓ）。
【０２７４】
５-フルオロ-２-（２-フルオロ-４-トリメチルシラニル-フェニルアミノ）-６-ホルミルアミノメチル-ニコチン酸メチルエステル
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【０２７５】
ステップ１：６-クロロ-５-フルオロ-２-（２-フルオロ-４-トリメチルシラニル-フェニルアミノ）-ニコチン酸
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【０２７６】
無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の２-フルオロ-４-トリメチルシラニル-フェニルアミン（１９．２ｇ、１０５ｍｍｏｌ）の冷（−７８℃）溶液に、窒素雰囲気下、４５分かけて、ＬＨＭＤＳ（１６０ｍＬ、ヘキサン中１Ｍ、１６０ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して添加した。−７８℃で２時間後、無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の２、６-ジクロロ-５-フルオロ-ニコチン酸（１０．５ｇ、５０ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を−７８℃で１時間攪拌し、次いで室温まで温めた。室温で１８時間攪拌後、反応を水でクエンチし、濃ＨＣｌを添加することによりｐＨ２に調整した。溶液を酢酸エチルで抽出し、有機相を単離し、水次いで食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過及び真空で濃縮した。残渣を、メタノールで砕き、黄色固体として表題の化合物(8.7 g, 49%)を得た。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝４．９２分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５７。
【０２７７】
ステップ２：６-クロロ-５-フルオロ-２-（２-フルオロ-４-トリメチルシラニル-フェニルアミノ）-ニコチン酸メチルエステル
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【０２７８】
ジクロロメタン（１００ｍＬ）及びＤＭＦ（１ｍＬ）中の６-クロロ-５-フルオロ-２-（２-フルオロ-４-トリメチルシラニル-フェニルアミノ）-ニコチン酸（７．６ｇ、２１．３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、塩化オキサリル（９．１ｍＬ、１０６．４ｍｍｏｌ）を２０分間かけて滴下して添加した。反応混合物を還流して１８時間攪拌し、次いで真空で濃縮し、残渣をトルエンで共沸した。得られた残渣を冷（０℃）メタノール（１００ｍＬ）に取った。得られた溶液を還流で１時間加熱し、次いで室温まで冷却し、濾過した。沈殿を冷メタノールで洗浄し、減圧下、４５℃において乾燥し、黄色固体として表題の化合物（７．３ｇ、９２％）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝５．３８分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７１。
ステップ３：６-シアノ-５-フルオロ-２-（２-フルオロ-４-トリメチルシラニル-フェニルアミノ）-ニコチン酸メチルエステル
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【０２７９】
ＤＭＦ（４０ｍＬ）中の６-クロロ-５-フルオロ-２-（２-フルオロ-４-トリメチルシラニル-フェニルアミノ）-ニコチン酸メチルエステル（７．８ｇ、２１．２ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（ＩＩ）（１．８４ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ＰＰｈｎｌ３）４（２．４３ｇ、２．１２ｍｍｏｌ）の脱気した懸濁液を１５０℃で１５分間マイクロ波照射に曝した。反応混合物をセライト（登録商標）を通して濾過し、濾液を酢酸エチルで希釈した。有機相を２回水で、１回食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過及び真空で濃縮した。残渣を、ジエチルエーテル及びペンタンで砕き、吸引して乾燥し、黄色固体として表題の化合物（８．７ｇ、４９％）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝４．９９分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６２。
【０２８０】
ステップ４：６-アミノメチル-５-フルオロ-２-（２-フルオロ-４-トリメチルシラニル-フェニルアミノ）-ニコチン酸メチルエステル
0005421925.tif 000068
【０２８１】
メタノール（１３０ｍＬ）中、６-シアノ-５-フルオロ-２-（２-フルオロ-４-トリメチルシラニル-フェニルアミノ）-ニコチン酸メチルエステル（５．７ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、塩化コバルト（ＩＩ）（７．５ｇ、３１．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１０分間攪拌し、次いで０℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（６．０ｇ、１５８ｍｍｏｌ）を小分けにして３０分間かけて添加した。反応混合物を０℃で１５分間、次いで室温で１時間攪拌した。反応は、濃塩酸（２０ｍＬ）を添加することによりクエンチし、混合物を１５分間攪拌した。反応混合物は、白色固体を除くために濾過し、ジクロロメタンで洗浄し、濾液を減圧下、濃縮した。得られた残渣を、酢酸エチルに溶解し、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液、次いで水、更に食塩水で洗浄した。有機相を単離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過及び真空で濃縮し、褐色固体として表題の化合物（２．０ｇ、３４％）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝２．７７分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６６。
【０２８２】
ステップ５：５-フルオロ-２-（２-フルオロ-４-トリメチルシラニル-フェニルアミノ）-６-ホルミルアミノメチル-ニコチン酸メチルエステル
【０２８３】
ギ酸（３０ｍＬ）中の６-アミノメチル-５-フルオロ-２-（２-フルオロ-４-トリメチルシラニル-フェニルアミノ）-ニコチン酸メチルエステル（２．０ｇ、５．５ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃において、無水酢酸（６ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物を真空で濃縮し、得られた残渣をトルエンで共沸し、次いでジクロロメタンに溶解した。この有機相を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液、次いで食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過及び真空で濃縮し、暗褐色固体として表題の化合物（２．１ｇ、１００％）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝４．３６分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９４。
【０２８４】
５-（４-ブロモ-２-フルオロ-フェニルアミノ）-８-フルオロ-イミダゾ［１,５-ａ］ピリジン-６-カルボン酸メチルエステル
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【０２８５】
ステップ１：２-（４-ブロモ-２-フルオロ-フェニルアミノ）-５-フルオロ-６-ホルミルアミノメチル-ニコチン酸メチルエステル
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【０２８６】
ジクロロメタン（６５ｍＬ）中の５-フルオロ-２-（２-フルオロ-４-トリメチルシラニル-フェニルアミノ）-６-ホルミルアミノメチル-ニコチン酸メチルエステル（２．６ｇ、６．６ｍｍｏｌ）の溶液に、-３０℃において、ＮＢＳ（１．２ｇ、６．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を-３０℃で１．５時間攪拌し、次いで減圧下濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルに取り、この有機相を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液、次いで食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過及び真空で濃縮し、褐色固体として表題の化合物（２．４９ｇ、９５％）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝３．７９分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４００／４０２。
【０２８７】
ステップ２：５-（４-ブロモ-２-フルオロ-フェニルアミノ）-８-フルオロ-イミダゾ［１,５-ａ］ピリジン-６-カルボン酸メチルエステル
【０２８８】
トルエン（６０ｍＬ）中の２-（４-ブロモ-２-フルオロ-フェニルアミノ）-５-フルオロ-６-ホルミルアミノメチル-ニコチン酸メチルエステル（２．４９ｇ、６．２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、オキシ塩化リン（０．６５ｍＬ、７．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９０℃に加熱し、室温まで冷却し、真空で濃縮する前に、１．５時間攪拌した。得られた残渣を酢酸エチルに溶解し、水、次いで炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液、次いで食塩水で洗浄した。有機相を単離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過及び真空で濃縮した。得られた残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ-ＰＰＣ、グラジエント０％から１００％、ヘキサン中エーテル）にかけ、黄色固体として表題の化合物（６９２ｍｇ、２９％）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝３．９７分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８２／３８４。
【０２８９】
８-フルオロ-５-（２-フルオロ-４-ヨード-フェニルアミノ）-イミダゾ［１,５-ａ］ピリジン-６-カルボン酸
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【０２９０】
ステップ１：５-フルオロ-２-（２-フルオロ-４-ヨード-フェニルアミノ）-６-ホルミルアミノメチル-ニコチン酸メチルエステル
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【０２９１】
ジクロロメタン（１５ｍＬ）中の５-フルオロ-２-（２-フルオロ-４-トリメチルシラニル-フェニルアミノ）-６-ホルミルアミノメチル-ニコチン酸メチルエステル（２．４ｇ、６．１ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃において、ＩＣｌ（２．０ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で０．５時間攪拌し、次いで水でクエンチし、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液、次いで食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過及び真空で濃縮し、褐色固体として表題の化合物（２．７ｇ、９８％）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝３．８１分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４８。
【０２９２】
ステップ２：８-フルオロ-５-（２-フルオロ-４-ヨード-フェニルアミノ）-イミダゾ［１,５-ａ］ピリジン-６-カルボン酸メチルエステル
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【０２９３】
トルエン（２０ｍＬ）中の５-フルオロ-２-（２-フルオロ-４-ヨード-フェニルアミノ）-６-ホルミルアミノメチル-ニコチン酸メチルエステル（２．７ｇ、６．２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、オキシ塩化リン（１．１ｍＬ、１２．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３０分間９５℃で加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、次いで真空で濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルに溶解し、水、次いで炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液、次いで食塩水で洗浄した。有機相を単離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過及び真空で濃縮した。得られた残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ-ＰＰＣ、グラジエント０％から５０％、ヘキサン中酢酸エチル）にかけ、黄色固体として表題の化合物（１．０ｇ、３９％）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝３．９７分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３０。
【０２９４】
ステップ３：８-フルオロ-５-（２-フルオロ-４-ヨード-フェニルアミノ）-イミダゾ［１,５-ａ］ピリジン-６-カルボン酸
【０２９５】
ＩＭＳ（１０ｍＬ）中の８-フルオロ-５-（２-フルオロ-４-ヨード-フェニルアミノ）-イミダゾ［１,５-ａ］ピリジン-６-カルボン酸メチルエステル（５００ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）溶液に、水酸化ナトリウム（１．７５ｍＬ、１Ｍの水溶液、１．７５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を６５℃で４５分間加熱した。反応混合物を真空で濃縮し、残渣を水に取った。１ＮのＨＣｌを添加し、ｐＨ１に調整した。形成した沈殿を濾過して除き、真空で乾燥して表題の化合物（４３５ｍｇ、９０％）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝３．４７分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１６。
【０２９６】
アザイミダゾ［１,５-ａ］ピリジンの合成
【０２９７】
５-（２-フルオロ-４-ヨード-フェニルアミノ）-イミダゾ［１,５-ａ］ピリジン-６-カルボン酸メチルエステル
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【０２９８】
ステップ１：３、５-ジクロロ-ピリジン-２-カルボン酸
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【０２９９】
無水ＴＨＦ（３００ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（１３．０ｍＬ、９２．６ｍｍｏｌ、２．３ｅｑ．）の溶液に、−７８℃、Ｎ２下で、１．６ＭｎＢｕＬｉｉｎヘキサン（５７．９ｍＬ、９２．６ｍｍｏｌ、２．３ｅｑ．）の溶液を滴下して添加した。１時間後、無水ＴＨＦ（６．０ｇ、４０．３ｍｍｏｌ）中の２、６-ジクロロピリジンの溶液を、３０分かけて滴下して添加した。−７８℃において１時間攪拌した後、反応混合物を、砕いたドライアイス（固体二酸化炭素）上に注ぎ、反応混合物を室温で１６時間攪拌した。混合物を次いで水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３ｘ１００ｍＬ）で洗浄した。水相を０℃に冷却し、２ＮのＨＣｌでｐＨ約２まで酸性にし、酢酸エチル（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。集めた、有機抽出液を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過及び真空で濃縮した。得られた残渣を、カラムクロマトグラフィー（Ｓｉ-ＰＰＣ、グラジエント０％から５０％、ジクロロメタン中メタノール）にかけ、ベージュ色の固体として所望の生成物（３．１６ｇ、４０．６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）ｐｐｍ８．６０（ｓ、１Ｈ）。
【０３００】
ステップ２：５-クロロ-３-（２-フルオロ-４-トリメチルシラニル-フェニルアミノ）-ピリジン-２-カルボン酸
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【０３０１】
無水ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の２-フルオロ-４-トリメチルシラニル-フェニルアミン（３．８ｇ、２０．７ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）の溶液に、Ｎ２下、−７８℃において、ＴＨＦ中の１．０ＭのＬＨＭＤＳ（３３．２ｍＬ、３０ｍｍｏｌ、３．２等量）を２０分かけて滴下して添加した。−７８℃で１時間後、無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の３、５-ジクロロ-ピリジン-２-カルボン酸（２．０ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を−７８℃で３０分間攪拌し、次いで室温で１８時間攪拌した。混合物を水でクエンチし、ｐＨを２ＮのＨＣｌを添加することによりｐＨ２に調整した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、有機相を水及び食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過及び真空で濃縮した。得られた残渣を、カラムクロマトグラフィー（Ｓｉ-ＰＰＣ、グラジエント２０％から５０％のヘキサン中酢酸エチル、次いで０％から３０％のジクロロメタン中メタノール）にかけ、黄色固体として所望の化合物（２．９５ｇ、８３．８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）ｐｐｍ１０．４１（ｓ、１Ｈ）、８．２８（ｔ、Ｊ＝７．７９Ｈｚ、１Ｈ）、７．９３（ｓ、１Ｈ）、７．４０-７．２３（ｍ、２Ｈ）、０．２７（ｓ、９Ｈ）。
【０３０２】
ステップ３：５-クロロ-３-（２-フルオロ-４-トリメチルシラニル-フェニルアミノ）-ピリジン-２-カルボン酸メチルエステル
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【０３０３】
メタノール（５０ｍＬ）及びトルエン（１００ｍＬ）中の５-クロロ-３-（２-フルオロ-４-トリメチルシラニル-フェニルアミノ）-ピリジン-２-カルボン酸（２．９５ｇ、８．６８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２下、０℃でヘキサン中の２Ｍのトリメチルシリルジアゾメタン（９．５５ｍＬ、１９．０ｍｍｏｌ、２．２等量）の溶液を添加し、反応混合物を室温で３０分間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈した。有機相を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液、水及び食塩水で洗浄し、次いで乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過及び真空で濃縮した。得られた残渣を、カラムクロマトグラフィー（Ｓｉ-ＰＰＣ、グラジエント０％から５０％のヘキサン中酢酸エチル）にかけ、黄色固体として所望の化合物（２．１８ｇ、７１．１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）ｐｐｍ１０．５４（ｓ、１Ｈ）、８．３６（ｔ、Ｊ＝７．８６Ｈｚ、１Ｈ）、８．０６（ｓ、１Ｈ）、７．３４-７．２６（ｍ、２Ｈ）、４．０５（ｓ、３Ｈ）、０．２８（ｓ、９Ｈ）；ＬＣＭＳ（方法Ｄ１）ＲＴ＝１．３８分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５４。
【０３０４】
ステップ４：５-シアノ-３-（２-フルオロ-４-トリメチルシラニル-フェニルアミノ）-ピリジン-２-カルボン酸メチルエステル
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【０３０５】
無水ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）中の５-クロロ-３-（２-フルオロ-４-トリメチルシラニル-フェニルアミノ）-ピリジン-２-カルボン酸メチルエステル（１．３５ｇ、３．８２ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（ＩＩ）（４９２．８ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ、１．１等量）、及びＰｄ（ＰＰｈｎｌ３）４（５５１．０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、０．１２等量）の脱気した懸濁液を１５０℃で１８分間マイクロ波照射に曝した。反応混合物を、酢酸エチルに注ぎ、次いで、セライト（登録商標）パッドを通して濾過した。パッドは、酢酸エチル（２ｘ）でよく洗浄した。集めた濾液を５０％の食塩水（２ｘ）及び食塩水（１ｘ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過及び真空で濃縮した。粗残渣を、カラムクロマトグラフィー（Ｓｉ-ＰＰＣ、グラジエント０％から３０％のヘキサン中酢酸エチル）にかけ、褐色オイルを得た。ＭｅＯＨで砕き、オレンジ色の固体として、所望の化合物（１．３１ｇ、９９．８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）ｐｐｍ１０．５６（ｓ、１Ｈ）、８．３６（ｓ、１Ｈ）、８．２９（ｔ、Ｊ＝７．８２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７-７．２７（ｍ、２Ｈ）、４．１０（ｓ、３Ｈ）、０．２９（ｓ、９Ｈ）；ＬＣＭＳ（方法Ｄ１）ＲＴ＝１．２８分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４５。
【０３０６】
ステップ５：５-アミノメチル-３-（２-フルオロ-４-トリメチルシラニル-フェニルアミノ）-ピリジン-２-カルボン酸メチルエステル
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【０３０７】
濃氷酢酸（１２ｍＬ）中の５-シアノ-３-（２-フルオロ-４-トリメチルシラニル-フェニルアミノ）-ピリジン-２-カルボン酸メチルエステル（６００ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）の溶液に、炭素上の１０％Ｐｄ（１２０ｍｇ）を添加した。反応混合物を真空で濃縮し、Ｈ２（３ｘ）でパージし、次いでＨ２の雰囲気下、３．５時間攪拌した。反応混合物を次いでセライト（登録商標）を通して濾過した。濾液を真空で濃縮し、ＨＯＡｃ塩として所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）ＲＴ＝２．５１分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４９。
【０３０８】
ステップ６：３-（２-フルオロ-４-トリメチルシラニル-フェニルアミノ）-５-ホルミルアミノメチル-ピリジン-２-カルボン酸メチルエステル
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【０３０９】
ギ酸（１２ｍＬ）及び無水酢酸（４ｍＬ）中の、上記からの５-アミノメチル-３-（２-フルオロ-４-トリメチルシラニル-フェニルアミノ）-ピリジン-２-カルボン酸メチルエステル（８００ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ）の溶液を室温でＮ２下１．５時間攪拌した。反応混合物を真空で濃縮し、残渣をトルエンで共沸した。得られた残渣を酢酸エチルで希釈した。有機相を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液、水及び食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過及び真空で濃縮し、黄色泡として表題の化合物（８５０ｍｇ、９８．３％）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ｄ１）ＲＴ＝１．０９分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７７。
【０３１０】
ステップ７：３-（２-フルオロ-４-ヨード-フェニルアミノ）-５-ホルミルアミノメチル-ピリジン-２-カルボン酸メチルエステル
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【０３１１】
Ｎ２下のジクロロメタン（１３ｍＬ）中の３-（２-フルオロ-４-トリメチルシラニル-フェニルアミノ）-５-ホルミルアミノメチル-ピリジン-２-カルボン酸メチルエステル（４８０ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）の冷（０℃）溶液に、ジクロロメタン中の１Ｍの一塩化ヨウ素（３．０ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ、２．４等量）の溶液を滴下して添加し、混合物を０℃で１．５時間攪拌した。反応をチオ硫酸ナトリウム（約３ｍＬ）の飽和水溶液を添加することによりクエンチした。１０分間攪拌した後、反応混合物を酢酸エチルに注いだ。有機相を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液、水及び食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過及び真空で濃縮し、黄色固体として表題の化合物（５４８ｍｇ、９９％）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）ＲＴ＝２．６５分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３１。
【０３１２】
トルエン（１８ｍＬ）中の３-（２-フルオロ-４-ヨード-フェニルアミノ）-５-ホルミルアミノメチル-ピリジン-２-カルボン酸メチルエステル（４８０ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、オキシ塩化リン（０．４２ｍＬ、４．４ｍｍｏｌ、４．０等量）を添加し、反応混合物を９５℃で１時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、次いで炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（２ｍＬ）でクエンチした。得られた残渣を酢酸エチルに溶解し、水及び食塩水で洗浄した。有機相を単離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過及び真空で濃縮した。得られた残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ-ＰＰＣ、グラジエント０％から２０％の酢酸エチル中メタノール）にかけ、黄色オイルを得た。ジクロロメタン-エーテル-ヘキサンから再結晶することで所望の生成物（１９０ｍｇ、４１．３％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）ＲＴ＝２．４５分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１３。
【０３１３】
５-（４-ブロモ-２-フルオロ-フェニルアミノ）-イミダゾ［１,５-ａ］ピリジン-６-カルボン酸メチルエステル
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【０３１４】
ステップ１：３-（４-ブロモ-２-フルオロ-フェニルアミノ）-５-ホルミルアミノメチル-ピリジン-２-カルボン酸メチルエステル
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【０３１５】
Ｎ２下のジクロロメタン（５０ｍＬ）中の３-（２-フルオロ-４-トリメチルシラニル-フェニルアミノ）-５-ホルミルアミノメチル-ピリジン-２-カルボン酸メチルエステル（１．８４ｇ、４．８９ｍｍｏｌ）の-３０℃の溶液に、ＮＢＳ（０．９６ｇ、５．３８ｍｍｏｌ、１．１等量）を添加し、反応混合物を-３０℃で３時間攪拌した。更にＮＢＳ（０．９６ｇ、５．３８ｍｍｏｌ、１．１等量）を添加し、反応混合物を０℃で１８時間静置した。反応混合物を酢酸エチル（２５０ｍＬ）で希釈した。有機相を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液、水及び食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過及び真空で濃縮した。粗物質をメタノールで砕き、黄色固体として所望の生成物（１．５０ｇ、８０．１％）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）ＲＴ＝２．５１分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８３／３８４。
【０３１６】
ステップ２：５-（４-ブロモ-２-フルオロ-フェニルアミノ）-イミダゾ［１,５-ａ］ピリジン-６-カルボン酸メチルエステル
【０３１７】
トルエン（１００ｍＬ）中の３-（４-ブロモ-２-フルオロ-フェニルアミノ）-５-ホルミルアミノ-メチル-ピリジン-２-カルボン酸メチルエステル（１．４０ｇ、３．６５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、オキシ塩化リン（１．５０ｍＬ、１６．１ｍｍｏｌ、４．４等量）を添加し、反応混合物をＮ２下９５℃で１時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（２０ｍＬ）でクエンチした。得られた残渣を酢酸エチルに溶解し、水及び食塩水で洗浄した。有機相を単離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過及び真空で濃縮した。得られた残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ-ＰＰＣ、グラジエント７０％から１００％のヘキサン中酢酸エチル、次いで０％から２％の酢酸エチル中メタノール）にかけ、オレンジ色のオイルを得た。ジクロロメタン-ヘキサンから再結晶することで所望の生成物（１．２６ｇ、９４．３％）をオレンジ色の固体として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｄ１）ＲＴ＝０．８６分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６６／３６７。
【０３１８】
５-（２-フルオロ-４-ヨードフェニルアミノ）イミダゾ［１,５-ａ］ピリジン-６-カルボキサミド
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【０３１９】
無水ＴＨＦ（３．６ｍＬ）中の５-（２-フルオロ-４-ヨード-フェニルアミノ）-イミダゾ［１,５-ａ］ピリジン-６-カルボン酸（６４．０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＯＢｔ（５６．５ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、２．６等量）、ＤＩＰＥＡ（０．０７３ｍＬ、０．４２ｍｍｏｌ、２．６ｍｍｏｌ）、及びＥＤＣＩ（６７．８ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、２．２等量）を添加し、反応混合物をＮ２下室温で２時間攪拌した。濃水酸化アンモニウム水溶液（０．５０ｍＬ）を添加し、反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、塩化アンモニウムの飽和水溶液、水及び食塩水で洗浄した。有機相を単離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空で濃縮した。得られた残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ-ＰＰＣ、グラジエント０％から２０％のジクロロメタン中メタノール）にかけ、オイルを得た。ＤＣＭ-エーテル-ヘキサンから再結晶することで表題の化合物（９．９ｍｇ、１６．０％）をベージュ色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ、４００ＭＨｚ）ｐｐｍ８．７４（ｓ、１Ｈ）、７．８６（ｓ、１Ｈ）、７．７９（ｓ、１Ｈ）、７．６２（ｄｄ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．５９（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍｅｔｈｏｄＤ１）：ＬＣＭＳ（方法Ｄ１）ＲＴ＝０．８４分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９８。
【０３２０】
実施例５：５-（２-フルオロ-４-ヨードフェニルアミノ）-イミダゾ［１,５-ａ］ピリジン-６-カルボン酸（２-ヒドロキシエトキシ）-アミド
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【０３２１】
ステップ１、方法Ａ：５-（２-フルオロ-４-ヨードフェニルアミノ）-イミダゾ［１,５-ａ］ピリジン-６-カルボン酸（２-ビニルオキシエトキシ）-アミド
0005421925.tif 000086
【０３２２】
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の５-（２-フルオロ-４-ヨードフェニルアミノ）-イミダゾ［１,５-ａ］ピリジン-６-カルボン酸（２．１０ｇ、５．２９ｍｍｏｌ）及びＯ-（２-ビニルオキシエチル）-ヒドロキシｌアミン（０．８７ｇ、８．４６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥＤＣＩ塩酸塩（１．３１ｇ、６．９０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．９３ｇ、６．９０ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１．１７ｍＬ、６．９０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、真空で濃縮する前に、室温で５時間攪拌した。得られた残渣をｔｅｒｔ-ブチルメチルエーテル：酢酸エチルの１：１（２０ｍＬ）に溶解し、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（２０ｍＬ）を添加した。得られた混合物を沈殿が形成するまで超音波にかけ、沈殿を濾過して回収し、４５℃において真空中で乾燥し、黄褐色固体として表題の化合物（１．５５ｇ、６０％）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）ＲＴ＝２．８０分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８３。
【０３２３】
ステップ１、方法Ｂ：５-（２-フルオロ-４-ヨードフェニルアミノ）-イミダゾ［１,５-ａ］ピリジン-６-カルボン酸（２-ビニルオキシエトキシ）-アミド
【０３２４】
０℃において、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の５-（２-フルオロ-４-ヨードフェニルアミノ）イミダゾ［１,５-ａ］ピリジン-６-カルボン酸メチルエステル（１．５ｇ、３．６４ｍｍｏｌ）及びＯ-（２-ビニルオキシエチル）ヒドロキシｌアミン（７４９ｍｇ、７．２８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ中のリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１８ｍＬ、１Ｍ、１８ｍｍｏｌ）の溶液を５分間かけて添加した。反応混合物を、塩化アンモニウムの飽和水溶液でクエンチする前に、約０度で１時間攪拌した。揮発性溶媒を真空中で取り除き、次いでジエチルエーテル（１０ｍＬ）及び酢酸エチル（２０ｍＬ）を添加した。得られた混合物を超音波にかけ、沈殿を形成させ、これを濾過して除き、黄色固体として表題の化合物（１．０７ｇ、６１％）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）ＲＴ＝２．７９分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８３。
【０３２５】
ステップ１、方法Ｃ：５-（２-フルオロ-４-ヨードフェニルアミノ）-イミダゾ［１,５-ａ］ピリジン-６-カルボン酸（２-ビニルオキシエトキシ）-アミド
【０３２６】
乾燥ＴＨＦ（１．２７Ｌ）中の機械的に攪拌した５-（２-フルオロ-４-ヨードフェニルアミノ）イミダゾ［１,５-ａ］ピリジン-６-カルボン酸メチルエステル（８２．１７ｇ、０．２ｍｏｌ）及びＯ-（２-ビニルオキシエチル）ヒドロキシｌアミン（４０．７３ｇ、０．３８２ｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２下、５℃において、ＴＨＦ中の溶液として、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１Ｌ、１Ｍ、１ｍｏｌ）を、１時間かけて、温度を１０度未満に維持しながら添加した。反応混合物を、水（２００ｍＬ）及び飽和食塩水（３５０ｍＬ）を添加してクエンチする前に、０から５℃において２０分間攪拌した。揮発性溶媒を真空中で除き、残渣を水（１．５Ｌ）で希釈し、２-メチルテトラヒドロフラン（３ｘ１Ｌ）で抽出した。有機相を水（５００ｍＬ）、飽和食塩水（５００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、シリカゲルに吸着させ、シリカゲル上で酢酸エチルを溶離液として用いて精製した。得られた粗生成物はｔｅｒｔ-ブチルメチルエーテル（４００ｍＬ）で砕き、褐色固体として表題の化合物（５８．３６ｇ、６０％）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ｄ１）ＲＴ＝２．７９分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８３。
【０３２７】
ステップ２、方法Ａ：５-（２-フルオロ-４-ヨードフェニルアミノ）-イミダゾ［１,５-ａ］ピリジン-６-カルボン酸（２-ヒドロキシエトキシ）-アミド
【０３２８】
メタノール（４５ｍＬ）中の５-（２-フルオロ-４-ヨードフェニルアミノ）-イミダゾ［１,５-ａ］ピリジン-６-カルボン酸（２-ビニルオキシエトキシ）-アミド（２．８７ｇ、５．９５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、塩酸水溶液を（１１．９ｍＬ、１Ｍ、１１．９ｍｍｏｌ）添加した。反応混合物を室温で４５分間攪拌し、その間固体が溶解した。反応混合物は真空で濃縮し、メタノールを除いた。得られた溶液をｔｅｒｔ-ブチルメチルエーテル：酢酸エチルの１：１（２０ｍＬ）で希釈し、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（２０ｍＬ）を添加した。得られた混合物を沈殿が形成するまで超音波にかけ、沈殿を濾過して除き、４５℃において真空中で乾燥することにより、黄色固体として表題の化合物（２．５ｇ、９２％）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ）ＲＴ＝５．５８分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５７。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ６、４００ＭＨｚ）８．０５（１Ｈ、ｓ）、７．５８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１０．６９、１．９２Ｈｚ）、７．４３（１Ｈ、ｓ）、７．３９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．３３Ｈｚ）、７．３１-７．２８（１Ｈ、ｍ）、６．８９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．３１Ｈｚ）、６．３４（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．６８Ｈｚ）、４．６４（１Ｈ、ｓ）、３．６４（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝４．７８Ｈｚ）、３．４６（２Ｈ、ｍ）。
【０３２９】
ステップ２、方法Ｂ：５-（２-フルオロ-４-ヨードフェニルアミノ）-イミダゾ［１,５-ａ］ピリジン-６-カルボン酸（２-ヒドロキシエトキシ）-アミド
【０３３０】
メタノール（６００ｍＬ）中の５-（２-フルオロ-４-ヨードフェニルアミノ）-イミダゾ［１,５-ａ］ピリジン-６-カルボン酸（２-ビニルオキシエトキシ）-アミド（５８．３６ｇ、０．１２ｍｏｌ）の懸濁液に、塩酸の水溶液（２４２ｍＬ、１Ｍ、０．２４２ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を攪拌し、１時間、４５℃まで加熱し、その間固体が溶解した。反応混合物は次いで室温まで冷却し、真空で濃縮しメタノールを除いた。得られた残渣を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液で処理し、濾過して粗生成物を回収し、真空下、酸化リン（Ｖ）上で、５５℃で２４時間乾燥する前に、室温で１時間攪拌した。粗生成物を冷ＩＰＡ：Ｈ２Ｏ（１：１、ｖ／ｖ）（８００ｍＬ）から、徐冷及び機械的に攪拌しながら再結晶した。生成物を、濾過して回収し、冷ＩＰＡ：Ｈ２Ｏ（１：１、ｖ／ｖ）（１００ｍＬ）で洗浄し、５５℃において真空中で乾燥し、明褐色固体として表題の化合物（５０．２ｇ、９０％）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ）ＲＴ＝５．５８分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５７。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ６、４００ＭＨｚ）８．０５（１Ｈ、ｓ）、７．５８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１０．６９、１．９２Ｈｚ）、７．４３（１Ｈ、ｓ）、７．３９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．３３Ｈｚ）、７．３１-７．２８（１Ｈ、ｍ）、６．８９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．３１Ｈｚ）、６．３４（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．６８Ｈｚ）、４．６４（１Ｈ、ｓ）、３．６４（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝４．７８Ｈｚ）、３．４６（２Ｈ、ｍ）。
【０３３１】
実施例６：５-（２-フルオロ-４-ヨード-フェニルアミノ）-イミダゾ［１,５-ａ］ピリジン-６-カルボン酸（（Ｒ）-２、３-ジヒドロキシ-プロポキシ）-アミド
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【０３３２】
ステップ１：５-（２-フルオロ-４-ヨード-フェニルアミノ）-イミダゾ［１,５-ａ］ピリジン-６-カルボン酸（（Ｓ）-２、２-ジメチル-［１,３］ジオキシラン-４-イルメトキシ）-アミド
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【０３３３】
ＴＨＦ（４．１ｍＬ）中の５-（２-フルオロ-４-ヨード-フェニルアミノ）-イミダゾ［１,５-ａ］ピリジン-６-カルボン酸（３２６ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｏ-（（Ｒ）-２、２-ジメチル-［１,３］ジオキシラン-４-イルメチル）-ヒドロキシｌアミン（３６２ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．２６ｍｌ、７．４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（３２７ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）及びＥＤＣＩ（４７１ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１８時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液、次いで水、次いで食塩水で洗浄した。有機相を単離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空で濃縮した。得られた残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ-ＰＰＣ、グラジエント０％から１０％のジクロロメタン中メタノール）で精製し、淡黄色固体として、表題の化合物（３６４ｍｇ、８４％）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）ＲＴ＝２．５８分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２７。
【０３３４】
ステップ２：５-（２-フルオロ-４-ヨード-フェニルアミノ）-イミダゾ［１,５-ａ］ピリジン-６-カルボン酸（（Ｒ）-２、３-ジヒドロキシ-プロポキシ）-アミド
【０３３５】
メタノール（０．５ｍＬ）及びジクロロメタン（０．５ｍＬ）中の５-（２-フルオロ-４-ヨード-フェニルアミノ）-イミダゾ［１,５-ａ］ピリジン-６-カルボン酸（（Ｓ）-２、２-ジメチル-［１,３］ジオキシラン-４-イルメトキシ）-アミド（３６４ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）の溶液を、ＳＣＸ-２カートリッジの上に乗せた。カートリッジをメタノールでフラッシュし、所望の生成物を２Ｍのメタノール中のアンモニア溶液で溶出した。適切な画分を集め、減圧下で濃縮し、残渣をジクロロメタンで共沸した。得られた残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ-ＰＰＣ、グラジエント０％から１０％のジクロロメタン中メタノール）、次いで分取ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ５ミクロンＣ６-フェニル２５０ｘ２１．２０ｍｍカラム、溶媒のリットル毎の２０ｍｍｏｌのＥｔ３Ｎグラジエントアセトニトリル／水、５から９８％、ランプ時間２５分）で精製し、淡黄色固体として、表題の化合物（７７．６ｍｇ、２３％）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ）ＲＴ＝５．１３分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８７。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ６）：８．０１（１Ｈ、ｓ）、７．５８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１０．６８、１．９２Ｈｚ）、７．４２（１Ｈ、ｓ）、７．３８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．３４Ｈｚ）、７．３０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．４３、１．８２Ｈｚ）、６．９１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．３２Ｈｚ）、６．３２（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．６８Ｈｚ）、３．７２-３．６７（１Ｈ、ｍ）、３．６０-３．５１（２Ｈ、ｍ）、３．３０（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．９４Ｈｚ）。
【０３３６】
実施例７：５-（２-フルオロ-４-ヨード-フェニルアミノ）-イミダゾ［１,５-ａ］ピリジン-６-カルボン酸（（Ｓ）-２-ヒドロキシ-プロポキシ）-アミド
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【０３３７】
ＴＨＦ（１．７ｍＬ）中の５-（２-フルオロ-４-ヨード-フェニルアミノ）-イミダゾ［１,５-ａ］ピリジン-６-カルボン酸（１３０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｓ）-１-アミノオキシ-プロパン-２-オ-ル塩酸塩（８４ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．２３ｍＬ、１．３２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（８８ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）及びＥＤＣＩ（１２６ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１８時間攪拌後、更に、（Ｓ）-１-アミノオキシ-プロパン-２-オ-ル塩酸塩（８４ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．２３ｍＬ、１．３２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（８８ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）及びＥＤＣＩ（１２６ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（１．７ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で更に５時間攪拌した。反応混合物をＩｓｏｌｕｔｅ（登録商標）ＳＣＸ-２カートリッジに乗せた。カートリッジを次いでメタノールで洗浄し、所望の化合物をメタノール中２Ｍのアンモニア溶液を使用して溶出した。適切な画分を集め、減圧下で濃縮し、残渣をジクロロメタンで共沸した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ-ＰＰＣ、グラジエント０から１０％、ジクロロメタン中メタノール）にかけ、黄色固体として表題の化合物（１７ｍｇ、１１％）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ）ＲＴ＝６．０１分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７１。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ６）：８．０７（１Ｈ、ｓ）、７．５８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１０．７１、１．９２Ｈｚ）、７．４３（１Ｈ、ｓ）、７．３８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．３１Ｈｚ）、７．３１-７．２８（１Ｈ、ｍ）、６．８９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．３１Ｈｚ）、６．３５（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．６８Ｈｚ）、３．６９-３．６０（１Ｈ、ｍ）、３．４５-３．３８（２Ｈ、ｍ）、０．９６（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．３５Ｈｚ）。
【０３３８】
実施例８：５-（４-ブロモ-２-フルオロフェニルアミノ）-イミダゾ［１,５-ａ］ピリジン-６-カルボン酸（２-ヒドロキシエトキシ）-アミド
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【０３３９】
ステップ１：５-（４-ブロモ-２-フルオロフェニルアミノ）-イミダゾ［１,５-ａ］ピリジン-６-カルボン酸（２-ビニルオキシエトキシ）-アミド
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【０３４０】
ＤＭＦ（４４ｍＬ）中の５-（４-ブロモ-２-フルオロフェニルアミノ）-イミダゾ［１,５-ａ］ピリジン-６-カルボン酸（２．０ｇ、５．７ｍｍｏｌ）及びＯ-（２-ビニルオキシエチル）-ヒドロキシｌアミン（０．７１ｇ、６．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥＤＣＩ塩酸塩（１．４２ｇ、７．４１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１．０ｇ、７．４１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．９７ｍＬ、５．６９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３時間攪拌し、真空で濃縮した。得られた残渣をジエチルエーテル：酢酸エチルの１：１（３０ｍＬ）に溶解し、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（３０ｍＬ）を添加した。得られた混合物を沈殿が形成するまで超音波にかけた。沈殿を濾過して回収し、ジエチルエーテル：酢酸エチルの１：１で洗浄し、黄褐色固体として表題の化合物（１．３３ｇ、５３％）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）ＲＴ＝２．７８分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３５／４３７。
【０３４１】
ステップ２：５-（４-ブロモ-２-フルオロフェニルアミノ）-イミダゾ［１,５-ａ］ピリジン-６-カルボン酸（２-ヒドロキシエトキシ）-アミド
【０３４２】
メタノール（４０ｍＬ）中の５-（４-ブロモ-２-フルオロフェニルアミノ）-イミダゾ［１,５-ａ］ピリジン-６-カルボン酸（２-ビニルオキシエトキシ）-アミド（１．３３ｇ、３．０５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、塩酸水溶液（６．７ｍＬ、１Ｍ、６．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３０分間攪拌し、次いで真空で濃縮しメタノールを除いた。得られた残渣をジエチルエーテル：酢酸エチルの１：１（３０ｍＬ）に溶解し、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（３０ｍＬ）を添加した。得られた混合物を、沈殿が形成するまで超音波にかけ、沈殿を濾過して回収し、水次いでジエチルエーテルで洗浄し、黄色固体として表題の化合物（１．１２ｇ、９０％）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ）ＲＴ＝５．２２分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０９／４１１。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ６、４００ＭＨｚ）９．２０（１Ｈ、ｓ）、８．０７（１Ｈ、ｓ）、７．５１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１０．８６、２．２２Ｈｚ）、７．４４（１Ｈ、ｓ）、７．４０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．３３Ｈｚ）、７．１６（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝８．６１、２．２０、１．０７Ｈｚ）、６．８９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．３１Ｈｚ）、６．５０（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．８４Ｈｚ）、４．６３（１Ｈ、ｓ）、３．６５（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝４．７９Ｈｚ）、３．４６（３Ｈ、ｓ）。
【０３４３】
実施例９：５-（４-ブロモ-２-フルオロ-フェニルアミノ）-イミダゾ［１,５-ａ］ピリジン-６-カルボン酸（（Ｓ）-２-ヒドロキシ-プロポキシ）-アミド
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【０３４４】
ジオキサン（３．９ｍＬ）中の５-（４-ブロモ-２-フルオロ-フェニルアミノ）-イミダゾ［１,５-ａ］ピリジン-６-カルボン酸（２７１ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＯＢＴ（３０６ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）及びＥＤＣＩ（４４２ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３０分間攪拌し、次いで（Ｓ）-１-アミノオキシ-プロパン-２-オール塩酸塩（２９４ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１．２ｍＬ、６．９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を次いで室温で６０分間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、次いで炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液、次いで水及び食塩水で洗浄した。有機相を単離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過及び真空で濃縮した。得られた残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ-ＰＰＣ、グラジエント０から１００％のジクロロメタン中酢酸エチル、次いでグラジエント０から１０％のジクロロメタン中メタノール）で精製し、緑／黄色固体として、表題の化合物（８０ｍｇ、２５％）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ）ＲＴ＝５．７１分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２３／４２５。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ６）：８．１０（１Ｈ、ｓ）、７．５１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１０．８７、２．２２Ｈｚ）、７．４３（１Ｈ、ｓ）、７．３９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．３１Ｈｚ）、７．１８-７．１４（１Ｈ、ｍ）、６．８８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．３１Ｈｚ）、６．５１（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．８５Ｈｚ）、４．６９（１Ｈ、ｓ）、３．６８-３．５９（１Ｈ、ｍ）、３．４２（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．８１Ｈｚ）、０．９５（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．３５Ｈｚ）。
【０３４５】
実施例１０：５-（４-ブロモ-２-フルオロ-フェニルアミノ）-８-フルオロ-イミダゾ［１,５-ａ］ピリジン-６-カルボン酸（（Ｓ）-２-ヒドロキシ-プロポキシ）-アミド
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【０３４６】
ＩＭＳ（１０ｍＬ）中の５-（４-ブロモ-２-フルオロ-フェニルアミノ）-８-フルオロ-イミダゾ［１,５-ａ］ピリジン-６-カルボン酸メチルエステル（３５１ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化ナトリウム（１．０ｍＬ、１Ｍ水溶液、１．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６５℃で１時間加熱し、次いで真空で濃縮した。得られた残渣をトルエンで共沸し、次いでジオキサン中に懸濁した。ＥＤＣＩ（３５３ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（２４８ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で２０分間攪拌した。（Ｓ）-１-アミノオキシ-プロパン-２-オール塩酸塩（２３５ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．６３ｍＬ、３．６８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１８時間攪拌し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルに取り、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液、次いで水及び食塩水で洗浄した。得られた残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ-ＰＰＣ、グラジエント０％から１０％のジクロロメタン中メタノール）にかけ、淡黄色固体（１２４ｍｇ）を得、これを更に分取ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ５ミクロンＣ１８２５０ｘ２１．２０ｍｍカラム、０．１％のギ酸、グラジエントアセトニトリル／水、５から８５％、ランプ時間１５分）で精製し、灰白色固体として、表題の化合物（７０ｍｇ、１７％）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ）ＲＴ＝７．８３分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４１／４４３。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：９．４５（１Ｈ、ｓ）、８．９９（１Ｈ、ｓ）、７．７６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．９５Ｈｚ）、７．５９（１Ｈ、ｓ）、７．２９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１０．１０、２．１６Ｈｚ）、７．１２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５２Ｈｚ）、６．５０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１０．１８Ｈｚ）、６．４１（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．５４Ｈｚ）、４．０３（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５２Ｈｚ）、３．９４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．５７Ｈｚ）、３．７０（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝１０．２４Ｈｚ）、１．１４（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．４６Ｈｚ）。
【０３４７】
実施例１１：８-フルオロ-５-（２-フルオロ-４-ヨード-フェニルアミノ）-イミダゾ［１,５-ａ］ピリジン-６-カルボン酸（２-ヒドロキシ-エトキシ）-アミド
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【０３４８】
ステップ１：８-フルオロ-５-（２-フルオロ-４-ヨード-フェニルアミノ）-イミダゾ［１,５-ａ］ピリジン-６-カルボン酸（２-ビニルオキシ-エトキシ）-アミド
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【０３４９】
８-フルオロ-５-（２-フルオロ-４-ヨード-フェニルアミノ）-イミダゾ［１,５-ａ］ピリジン-６-カルボン酸（０．２０ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、Ｏ-（２-ビニルオキシエチル）-ヒドロキシｌアミン（５５ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１０２ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（７２ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（９０μＬ、０．５３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）中に溶解し、反応混合物を室温で１６時間攪拌し、真空で濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル（１０ｍＬ）に溶解し、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、水相を酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で２回抽出した。集めた有機相を食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空で濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、グラジエント０-１０％ＤＣＭ中メタノール）にかけ、淡黄色固体として表題の化合物（２００ｍｇ、８３％）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）ＲＴ＝３．４１分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０１。
【０３５０】
ステップ２：８-フルオロ-５-（２-フルオロ-４-ヨード-フェニルアミノ）-イミダゾ［１,５-ａ］ピリジン-６-カルボン酸（２-ヒドロキシ-エトキシ）-アミド
【０３５１】
メタノール（１ｍＬ）中の８-フルオロ-５-（２-フルオロ-４-ヨード-フェニルアミノ）-イミダゾ［１,５-ａ］ピリジン-６-カルボン酸（２-ビニルオキシ-エトキシ）-アミド（２００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の溶液をＳＣＸ-２カラムに乗せた。カラムをメタノール（１０ｍＬ）で洗浄し、次いで生成物をメタノール中アンモニア（２０ｍＬ、２Ｍ）で溶出し、適切な画分を真空中で濃縮した。得られた残渣を逆相分取ＨＰＬＣ（１０-９０％アセトニトリル／水０．１％ギ酸、ＰｈｅｎｏｍｉｎｅｘｇｅｍｉｎｉＰｈＣ６、５ミクロン、２５０×２０ｍｍ）にかけた。得られた生成物を酢酸エチル（５ｍＬ）に溶解し、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。水相を酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で２回抽出し、集めた有機相を、食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空で濃縮して、白色固体として表題の化合物（８８ｍｇ、３９％）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ）ＲＴ＝７．７１分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７５。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ６）：８．２０（１Ｈ、ｓ）、７．６０（１Ｈ、ｓ）、７．５７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１０．７３、１．９６Ｈｚ）、７．２６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．４３、１．８２Ｈｚ）、６．８２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．１４Ｈｚ）、６．３０（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．７１Ｈｚ）、３．６５（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝４．７７Ｈｚ）、３．４５（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝４．６８Ｈｚ）。  
【０３５２】
実施例１２：８-フルオロ-５-（２-フルオロ-４-ヨード-フェニルアミノ）-イミダゾ［１,５-ａ］ピリジン-６-カルボン酸（（Ｒ）-２、３-ジヒドロキシ-プロポキシ）-アミド
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【０３５３】
ステップ１：８-フルオロ-５-（２-フルオロ-４-ヨード-フェニルアミノ）-イミダゾ［１,５-ａ］ピリジン-６-カルボン酸（（Ｒ）-２、２-ジメチル-［１,３］ジオキシラン-４-イルメトキシ）-アミド
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【０３５４】
８-フルオロ-５-（２-フルオロ-４-ヨード-フェニルアミノ）-イミダゾ［１,５-ａ］ピリジン-６-カルボン酸（２３５ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、Ｏ-（（Ｒ）-２、２-ジメチル-［１,３］ジオキシラン-４-イルメチル）-ヒドロキシｌアミン（９２ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１２０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（８４ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．１ｍＬ、０．６２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解し、反応混合物を室温で７２時間攪拌し、真空で濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル（１０ｍＬ）に溶解し、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、水相を酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で２回抽出した。集めた有機相を、食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、グラジエント０-１０％ＤＣＭ中メタノール）にかけ淡黄色固体として表題の化合物（２９８ｍｇ、９７％）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）ＲＴ＝３．４４分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４５。
【０３５５】
ステップ２：８-フルオロ-５-（２-フルオロ-４-ヨード-フェニルアミノ）-イミダゾ［１,５-ａ］ピリジン-６-カルボン酸（（Ｒ）-２、３-ジヒドロキシ-プロポキシ）-アミド
【０３５６】
メタノール（５ｍＬ）中の８-フルオロ-５-（２-フルオロ-４-ヨード-フェニルアミノ）-イミダゾ［１,５-ａ］ピリジン-６-カルボン酸（（Ｒ）-２、２-ジメチル-［１,３］ジオキシラン-４-イルメトキシ）-アミド（２９８ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン（２ｍＬ、４Ｎ、８．０ｍｍｏｌ）中の塩酸を添加した。反応混合物を室温で１時間悪半紙、次いで真空中で濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル（５ｍＬ）に溶解し、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、水相を酢酸エチル（２×５ｍＬ）で２回抽出した。集めた有機相を、食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。得られた残渣を逆相分取ＨＰＬＣ（１０から９０％アセトニトリル／水０．１％ギ酸、ＰｈｅｎｏｍｉｎｅｘｇｅｍｉｎｉＰｈＣ６、５ミクロン、２５０×２０ｍｍ）にかけた。得られた残渣を酢酸エチル（５ｍＬ）に溶解し、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、水相を酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で２回抽出した。集めた有機相を、食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮し白色固体として表題の化合物（８３ｍｇ、３０％）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ）ＲＴ＝７．１１分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０５。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ６）：１１．６３（１Ｈ、ｓ）、８．９７（１Ｈ、ｓ）、８．２２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝３．０６Ｈｚ）、７．６１（１Ｈ、ｓ）、７．５７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１０．７４、１．９３Ｈｚ）、７．２６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５０Ｈｚ）、６．８２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．０９Ｈｚ）、６．３２（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．７４Ｈｚ）、３．７２-３．６５（１Ｈ、ｍ）、３．５９-３．５０（２Ｈ、ｍ）、３．２９（２Ｈ、ｍ）。
【０３５７】
実施例１３：８-フルオロ-５-（２-フルオロ-４-ヨード-フェニルアミノ）-イミダゾ［１，５-ａ］ピリジン-６-カルボン酸（（Ｓ）-２-ヒドロキシ-プロポキシ）-アミド
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【０３５８】
ＴＨＦ（１ｍＬ）中の８-フルオロ-５-（２-フルオロ-４-ヨード-フェニルアミノ）-イミダゾ［１,５-ａ］ピリジン-６-カルボン酸（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１３０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．０６ｍＬ、０．３４ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）-２-ヒドロキシ-プロポキシ-アミド塩酸塩（４４ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の懸濁液を、室温で１８時間攪拌した。反応混合物を、酢酸エチル（５ｍＬ）と１ＭのＨＣｌの間で分離し、有機相を単離し、飽和ＮａＨＣＯ３（２ｘ５ｍＬ）水溶液及び食塩水（２ｘ５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過及び真空中で濃縮した。得られた残渣を逆相分取ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ５ミクロンＣ１８２５０ｘ２１．２０ｍｍカラム、０．１％ギ酸、グラジエントアセトニトリル／水、５から９８％、ランプ時間２０分）にかけ黄色固体として表題の化合物（１３ｍｇ、８％）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ）ＲＴ＝８．１３分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８９。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ６）：１１．５１（１Ｈ、ブロード）、８．９５（１Ｈ、ブロード）、８．２５（１Ｈ、ｓ）、７．６０（１Ｈ、ｓ）、７．５５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１０．７Ｈｚ）、７．２７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．８２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．１Ｈｚ）、６．３２（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、４．６６（１Ｈ、ブロード）、３．６４（１Ｈ、ｍ）、３．４３（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ）、０．９４（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ）。
【０３５９】
実施例１４：５-（２-フルオロ-メタンスルホニル-フェニルアミノ）-イミダゾ［１,５-ａ］ピリジン-６-カルボン酸（２-ヒドロキシ-エトキシ）-アミド
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【０３６０】
ステップ１：５-（２-フルオロ-４-メタンスルホニル-フェニルアミノ）-イミダゾ［１,５-ａ］ピリジン-６-カルボン酸（２-ビニルオキシ-エトキシ）-アミド
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【０３６１】
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の５-（２-フルオロ-４-メタンスルホニル-フェニルアミノ）-イミダゾ［１,５-ａ］ピリジン-６-カルボン酸（４００ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）、Ｏ-（２-ビニルオキシエチル）-ヒドロキシｌアミン（２６０ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（２２１ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）の混合物に、ＥＤＣＩ塩酸塩（３１２ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．２８５ｍＬ、１．６４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で２０時間攪拌した。生成物を酢酸エチルとＮａＨＣＯ３の飽和水溶液の間で分離した。有機相を分離し、食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ）４、濾過及び真空中で濃縮し表題の化合物（２６３ｍｇ、５２％）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）ＲＴ＝２．６４分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０３。
【０３６２】
ステップ２：５-（２-フルオロ-４-メタンスルホニル-フェニルアミノ）-イミダゾ［１,５-ａ］ピリジン-６-カルボン酸（２-ヒドロキシ-エトキシ）-アミド
【０３６３】
メタノール（１０ｍＬ）中の５-（２-フルオロ-４-メタンスルホニル-フェニルアミノ）-イミダゾ［１,５-ａ］ピリジン-６-カルボン酸（２-ビニルオキシ-エトキシ）-アミド（２６３ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）の溶液に、１Ｍの塩酸（１ｍＬ、１ｍｍｏＬ）を添加し、混合物を室温で２時間攪拌した。得られた混合物を真空中で濃縮し、酢酸エチルとＮａＨＣＯ３の飽和水溶液の間で分離した。有機相を分離し、食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ）４、濾過及び真空中で濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルで砕き、濾過によって回収した固体をフラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ-ＰＰＣ、グラジエント０-１０％ＤＣＭ中メタノール）にかけ、黄褐色固体の表題の化合物（１２３ｍｇ、５０％）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ）ＲＴ＝５．１５分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７７。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ６、４００ＭＨｚ）１１．５４（１Ｈ、ｓ）、９．３９（１Ｈ、ｓ）、７．９３（１Ｈ、ｓ）、７．３９（１Ｈ、ｓ）、７．３２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．３６Ｈｚ）、７．１６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１１．８６、２．１３Ｈｚ）、６．９３-６．８８（２Ｈ、ｍ）、６．５７（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．６５Ｈｚ）、４．６２（１Ｈ、ｓ）、３．６６（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝４．８５Ｈｚ）、３．４５（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝４．７７Ｈｚ）、２．４０（３Ｈ、ｓ）。
【０３６４】
実施例１５：５-（２-フルオロ-４-ヨード-フェニルアミノ）-イミダゾ［１,５-ａ］ピリジン-６-カルボン酸（２-ヒドロキシ-エトキシ）-アミド
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【０３６５】
ステップ１：５-（２-フルオロ-４-ヨード-フェニルアミノ）-イミダゾ［１,５-ａ］ピリジン-６-カルボン酸
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【０３６６】
無水１、２-ジクロロエタン（２．５ｍＬ）中の５-（２-フルオロ-４-ヨード-フェニルアミノ）-イミダゾ［１,５-ａ］ピリジン-６-カルボン酸メチルエステル（１４０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の溶液に、トリメチルヒドロオキシスズ（２１５ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ、３．５等量）を添加した。反応混合物を８５℃で１時間加熱し、室温まで冷却した。反応混合物を真空中で濃縮し、粗残渣を酢酸エチルで希釈した。有機相を１ＮのＨＣｌ（３ｘ）、水及び食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ）４、濾過及び真空中で濃縮した。ジクロロメタン-エーテル-ヘキサンから再結晶し、黄色固体として表題の化合物（１３２．１ｍｇ、９７．７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ、４００ＭＨｚ）ｐｐｍ８．７６（ｓ、１Ｈ）、７．９２（ｓ、１Ｈ）、７．８６（ｓ、１Ｈ）、７．６４（ｄｄ、Ｊ＝１０．１３、１．８４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５-７．５０（ｍ、１Ｈ）、６．７２（ｔ、Ｊ＝８．４９Ｈｚ、１Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍｅｔｈｏｄＤ１）：ＬＣＭＳ（方法Ｄ１）ＲＴ＝０．７７分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９９。
【０３６７】
ステップ２：５-（２-フルオロ-４-ヨード-フェニルアミノ）-イミダゾ［１,５-ａ］ピリジン-６-カルボン酸（２-ビニルオキシ-エトキシ）-アミド
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【０３６８】
無水ＤＭＦ（４．２ｍＬ）中の５-（２-フルオロ-４-ヨード-フェニルアミノ）-イミダゾ［１,５-ａ］ピリジン-６-カルボン酸（１１０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、Ｏ-（２-ビニルオキシ-エチル）-ヒドロキシｌアミン（４５．６ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ、１．６等量）、ＨＡＴＵ（１５７．６ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、１．５等量）、及びＤＩＰＥＡ（９６．０Ｌ、０．５５ｍｍｏｌ、２．０等量）の混合物を、Ｎ２下、室温において、１８時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液、次いで水及び食塩水で洗浄した。有機相を単離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ）４、濾過及び真空中で濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ-ＰＰＣ、グラジエント０-１５％ジクロロメタン中メタノール）にかけ、黄色固体の所望の生成物（２４ｍｇ、１８％）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ｄ１）ＲＴ＝１．００分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８４。
【０３６９】
ステップ３：５-（２-フルオロ-４-ヨード-フェニルアミノ）-イミダゾ［１,５-ａ］ピリジン-６-カルボン酸（２-ヒドロキシ-エトキシ）-アミド
【０３７０】
メタノール（０．５ｍＬ）及びジクロロメタン（１．０ｍＬ）中の５-（２-フルオロ-４-ヨード-フェニルアミノ）-イミダゾ［１,５-ａ］ピリジン-６-カルボン酸（２-ビニルオキシ-エトキシ）-アミド（２４．０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、４Ｍの１、４-ジオキサン中のＨＣｌ（３０Ｌ、０．１ｍｍｏｌ、２．５等量）を添加し、反応を室温において、Ｎ２下、２時間攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、次いで酢酸エチルに注いだ。有機相を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液、水及び食塩水で洗浄した。有機相を単離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ）４、濾過及び真空中で濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ-ＰＰＣ、グラジエント０-２５％ジクロロメタン中メタノール）にかけ、黄色固体の表題の化合物（１１．６ｍｇ、５１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ、４００ＭＨｚ）ｐｐｍ８．７４（ｓ、１Ｈ）、７．８７（ｓ、１Ｈ）、７．８４（ｓ、１Ｈ）、７．６２（ｄｄ、Ｊ＝１０．２０、１．８２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝８．４１Ｈｚ、１Ｈ）、６．６１（ｔ、Ｊ＝８．５３Ｈｚ、１Ｈ）、４．０５（ｔ、Ｊ＝４．８０Ｈｚ、２Ｈ）、３．７８（ｔ、Ｊ＝４．８０Ｈｚ、２Ｈ））；ＬＣＭＳ（方法Ｅ１）ＲＴ＝４．３３分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５８。
【０３７１】
実施例１６：５-（２-フルオロ-４-ヨード-フェニルアミノ）-イミダゾ［１,５-ａ］ピリジン-６-カルボン酸（（Ｓ）-２-ヒドロキシ-プロポキシ）-アミド
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【０３７２】
無水ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中の５-（２-フルオロ-４-ヨード-フェニルアミノ）-イミダゾ［１,５-ａ］ピリジン-６-カルボン酸（８５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の溶液に（Ｓ）-１-アミノオキシ-プロパン-２-オール塩酸塩（３２．７ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１．２等量）、ＤＩＰＥＡ（０．１３ｍＬ、０．７７ｍｍｏｌ、３．６等量）、ＨＯＢｔ（３６．０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１．２等量）及びＥＤＣＩ（５１．２ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１．２等量）を添加し、反応混合物を、Ｎ２下、室温で１６時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルに注ぎ、有機相を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液、５０％食塩水及び食塩水で洗浄した。有機相を単離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ）４、濾過及び真空中で濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ-ＰＰＣ、グラジエント０−４０％酢酸エチル中メタノール）にかけ、オイルを得た。ジクロロメタン-エーテル-ヘキサンから再結晶して、黄色固体として表題の化合物（１０．７ｍｇ、１０．６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ、４００ＭＨｚ）ｐｐｍ８．７６（ｓ、１Ｈ）、７．９２（ｓ、１Ｈ）、７．８６（ｓ、１Ｈ）、７．６４（ｄｄ、Ｊ＝１０．１３、１．８４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５-７．５０（ｍ、１Ｈ）、６．７２（ｔ、Ｊ＝８．４９Ｈｚ、１Ｈ）；ＬＣＭＳ（方法Ｅ１）ＲＴ＝５．１４分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７２。
【０３７３】
実施例１７：５-（４-シクロプロピル-２-フルオロ-フェニルアミノ）-イミダゾ［１,５-ａ］ピリジン-６-カルボン酸（２-ヒドロキシ-エトキシ）-アミド
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【０３７４】
ステップ１：５-（４-シクロプロピル-２-フルオロ-フェニルアミノ）-イミダゾ［１,５-ａ］ピリジン-６-カルボン酸（２-ビニルオキシ-エトキシ）-アミド
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【０３７５】
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の５-（４-シクロプロピル-２-フルオロ-フェニルアミノ）-イミダゾ［１,５-ａ］ピリジン-６-カルボン酸（４００ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）、Ｏ-（２-ビニルオキシエチル）-ヒドロキシｌアミン（２６５ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（２２５ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）の混合物に、ＥＤＣＩ塩酸塩（３２０ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（０．２９０ｍＬ、１．６７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１８時間攪拌した。生成物を酢酸エチルとＮａＨＣＯ３の飽和水溶液の間で分離し、有機相を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ）４、濾過及び真空中で濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ-ＰＰＣ、グラジエント０-３５％シクロヘキサン中酢酸エチル）にかけ、表題の化合物（２７０ｍｇ、５３％）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）ＲＴ＝２．７９分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９７。
【０３７６】
ステップ２：５-（４-シクロプロピル-２-フルオロ-フェニルアミノ）-イミダゾ［１,５-ａ］ピリジン-６-カルボン酸（２-ヒドロキシ-エトキシ）-アミド
【０３７７】
メタノール（１０ｍＬ）中の５-（４-シクロプロピル-２-フルオロ-フェニルアミノ）-イミダゾ［１，５-ａ］ピリジン-６-カルボン酸  （２-ビニルオキシ-エトキシ）-アミド（２７０ｍｇ、０．６８１ｍｍｏｌ）の溶液に、１Ｍの塩酸（２ｍＬ、２ｍｍｏＬ）を添加し、混合物を室温で２時間攪拌した。溶媒を真空中で除き、次いで炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ）４、濾過及び真空中で濃縮した。得られた残渣をＴＢＭＥで砕き、濾過して固体を回収し、灰白色固体として表題の化合物（１０３  ｍｇ、４１％）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ）ＲＴ＝５．６８分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７１。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ６、４００ＭＨｚ）７．８１（１Ｈ、ｓ）、７．３７-７．３４（１Ｈ、ｍ）、７．２７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．３７Ｈｚ）、６．９５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．３４Ｈｚ）、６．９１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１２．４９、１．９２Ｈｚ）、６．７５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．２７、１．９６Ｈｚ）、６．５６-６．４６（１Ｈ、ｍ）、３．７１-３．６５（２Ｈ、ｍ）、３．４８-３．４３（２Ｈ、ｍ）、１．８９-１．８０（１Ｈ、ｍ）、０．９１-０．８５（２Ｈ、ｍ）、０．６５-０．５７（２Ｈ、ｍ）。
【０３７８】
実施例１８：（Ｒ）-Ｎ-（２、３-ジヒドロキシプロポキシ）-５-（２-フルオロ-４-ヨードフェニルアミノ）イミダゾ［１,５-ａ］ピリジン-６-カルボキサミド
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【０３７９】
ステップ１：（Ｒ）-Ｎ-（（２、２-ジメチル-１、３-ジオキシラン-４-イル）メトキシ）-５-（２-フルオロ-４-ヨードフェニルアミノ）イミダゾ［１,５-ａ］ピリジン-６-カルボキサミド
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【０３８０】
無水ＤＭＦ（２．５ｍＬ）中の５-（２-フルオロ-４-ヨード-フェニルアミノ）-イミダゾ［１,５-ａ］ピリジン-６-カルボン酸（１００．０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、順番に、（Ｒ）-Ｏ-（（２、２-ジメチル-１、３-ジオキシラン-４-イル）メチル）ヒドロキシｌアミン（４０．７ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、１．１等量）、ＨＯＢｔ（３７．３ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、１．１等量）、ＥＤＣＩ（５３．０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、１．１等量）、及びＮ-メチルｍｏｒｐｈｏｌｉｎｅ（０．１ｍＬ、０．９１ｍｍｏｌ、３．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、Ｎ２下、室温で３日間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、有機相を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液、水及び食塩水で洗浄した。有機相を単離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ）４、濾過及び真空中で濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ-ＰＰＣ、グラジエント８０％から１００％ヘキサン中酢酸エチル、次いでグラジエント０から２０％酢酸エチル中メタノール）にかけ、黄色固体の表題の化合物（７２．６ｍｇ、５４．８％）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ｄ１）ＲＴ＝０．９７分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２８。
【０３８１】
ステップ２：（Ｒ）-Ｎ-（２、３-ジヒドロキシプロポキシ）-５-（２-フルオロ-４-ヨードフェニルアミノ）イミダゾ［１,５-ａ］ピリジン-６-カルボキサミド
【０３８２】
無水メタノール（１．６ｍＬ）中の（Ｒ）-Ｎ-（（２、２-ジメチル-１、３-ジオキシラン-４-イル）メトキシ）-５-（２-フルオロ-４-ヨードフェニルアミノ）イミダゾ［１,５-ａ］ピリジン-６-カルボキサミド（６９．５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の混合物に、１、４-ジオキサン中の４ＭのＨＣｌ（０．１３ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ、４．０等量）を添加した。反応混合物を室温で１０分間攪拌した。固体の硫酸ナトリウム（２００ｍｇ）を次いで添加した。反応混合物をシリカに吸着させ、次いでフラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ-ＰＰＣ、グラジエント０から４０％ジクロロメタン中メタノール）にかけ、黄色固体の表題の化合物（４３．２ｍｇ、６７．３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ６、４００ＭＨｚ）ｐｐｍ１１．９０（ｓ、１Ｈ）、１０．３０（ｓ、１Ｈ）、８．８２（ｓ、１Ｈ）、７．９５（ｓ、１Ｈ）、７．９１（ｓ、１Ｈ）、７．７４（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４（ｄ、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．６０（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．８６（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．５５（ブロードｓ、１Ｈ）、３．９９-３．９１（ｍ、１Ｈ）、３．７９-３．６９（ｍ、２Ｈ）、３．３９（ブロードｓ、２Ｈ）；ＬＣＭＳ（方法Ｅ２）ＲＴ＝８．４０分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８８。
【０３８３】
実施例１９：Ｎ-エトキシ-５-（２-フルオロ-４-ヨードフェニルアミノ）イミダゾ［１,５-ａ］ピリジン-６-カルボキサミド
0005421925.tif 000109
【０３８４】
無水ＴＨＦ（９．４ｍＬ）中の５-（２-フルオロ-４-ヨード-フェニルアミノ）-イミダゾ［１,５-ａ］ピリジン-６-カルボン酸メチルエステル（１６５．０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）及びＯ-エチルヒドロキシｌアミン塩酸塩（７８．１ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ、２．０等量）の溶液に、０℃において、リチウムヘキサメチルジシラジド（ＴＨＦ中１Ｍ、１．２ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ、３．０等量）を添加した。室温で１６時間攪拌した後、更にＯ-エチルヒドロキシｌアミン塩酸塩（２３４．３ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ、３．０等量）及びリチウムヘキサメチルジシラジド（ＴＨＦ中１Ｍ、３．６ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ、９．０等量）を０℃で添加し、反応混合物を室温で３日間攪拌した。反応混合物を次いで炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（５ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈した。有機相を単離し、水及び食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ）４、濾過及び真空中で濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ-ＰＰＣ、グラジエント４５％から１００％ヘキサン中酢酸エチル、次いでグラジエント０から１５％酢酸エチル中メタノール）にかけ、オイルを得た。ＤＣＭ-エーテル-ヘキサンから再結晶して、黄色固体の表題の化合物（３３．７ｍｇ、１９．１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ６、４００ＭＨｚ）ｐｐｍ１１．８６（ｓ、１Ｈ）、１０．３８（ｓ、１Ｈ）、８．８２（ｓ、１Ｈ）、７．９４（ｓ、１Ｈ）、７．９２（ｓ、１Ｈ）、７．７３（ｄ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４（ｄ、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．５７（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．９０（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．１８（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）；ＬＣＭＳ（方法Ｄ２）ＲＴ＝１．２４分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４２。
【０３８５】
実施例２０：Ｎ-（シクロプロピルメトキシ）-５-（２-フルオロ-４-ヨードフェニルアミノ）イミダゾ［１,５-ａ］ピリジン-６-カルボキサミド
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【０３８６】
表題の化合物は、Ｎ-エトキシ-５-（２-フルオロ-４-ヨードフェニルアミノ）イミダゾ［１,５-ａ］ピリジン-６-カルボキサミドと類似の様式で、Ｏ-（シクロプロピルメチル）-ヒドロキシｌアミン塩酸塩を開始物質として用いて調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ６、４００ＭＨｚ）ｐｐｍ１１．８２（ｓ、１Ｈ）、１０．３６（ｓ、１Ｈ）、８．８２（ｓ、１Ｈ）、７．９５（ｓ、１Ｈ）、７．９１（ｓ、１Ｈ）、７．７３（ｄｄ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４（ｄ、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．５８（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．６７（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．１２ｔｏ１．０１（ｍ、１Ｈ）、０．５４-０．４８（ｍ、２Ｈ）、０．２８-０．２３（ｍ、２Ｈ）；ＬＣＭＳ（方法Ｄ２）ＲＴ＝１．３３分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６８。
【０３８７】
実施例２１：５-（２-フルオロ-４-ヨードフェニルアミノ）-Ｎ-メチルイミダゾ［１,５-ａ］ピリジン-６-カルボキサミド
0005421925.tif 000111
【０３８８】
無水メタノール（０．５ｍＬ）中の５-（２-フルオロ-４-ヨード-フェニルアミノ）-イミダゾ［１,５-ａ］ピリジン-６-カルボン酸メチルエステル（１０８ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（１．３ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ、１０等量）中の２Ｍのメチルアミンを添加し、反応混合物を、Ｎ２下、３日間、室温で攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈した。有機相を水及び食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ）４、濾過及び真空中で濃縮した。得られた残渣を逆相分取ＨＰＬＣ［Ｇｅｍｉｎｉ-ＮＸ（１００ｘ３０ｍｍ、１０ミクロン）、水／アセトニトリル中０．１％ＦＡ、５から８５％、ランプ時間１０分、流速６０ｍｌ／分］にかけ白色固体として表題の化合物（４８．３ｍｇ、４４．８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ６、４００ＭＨｚ）ｐｐｍ１０．８９（ｓ、１Ｈ）、８．９５ｔｏ８．９１（ｍ、１Ｈ）、８．８６（ｓ、１Ｈ）、７．９２（ｓ、１Ｈ）、７．８８（ｓ、１Ｈ）、７．７６（ｄｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．５１（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．８１（ｄ、４．０Ｈｚ、３Ｈ）；ＬＣＭＳ（方法Ｅ２）ＲＴ＝１２．２３分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１２。
【０３８９】
実施例２２：５-（４-ブロモ-２-フルオロフェニルアミノ）-Ｎ-（２-ヒドロキシ-エトキシ）イミダゾ［１,５-ａ］ピリジン-６-カルボキサミド
0005421925.tif 000112
【０３９０】
ステップ１：５-（４-ブロモ-２-フルオロフェニルアミノ）-Ｎ-（２-（ビニルオキシ）エトキシ）-イミダゾ［１,５-ａ］ピリジン-６-カルボキサミド
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【０３９１】
無水ＴＨＦ（７．５ｍＬ）中の５-（４-ブロモ-２-フルオロ-フェニルアミノ）-イミダゾ［１,５-ａ］ピリジン-６-カルボン酸メチルエステル（１５０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）及びＯ-（２-ビニルオキシ-エチル）ヒドロキシｌアミン（１２７ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ、３．０等量）の攪拌溶液に、０℃において、リチウムヘキサメチルジシラジド（ＴＨＦ中１Ｍ、１．２ｍＬ、１．２３ｍｍｏｌ、３．０等量）を添加し、反応混合物を室温で攪拌した。１時間後、反応混合物を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液でクエンチし、酢酸エチルで希釈した。有機相を単離し、水及び食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ）４、濾過及び真空中で濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ-ＰＰＣ、グラジエント０％から５％ジクロロメタン中メタノール）にかけ、オイルを得た。ＤＣＭ-エーテル-ヘキサンから再結晶して、オレンジ色の固体の所望の生成物（１６０．２ｍｇ、８９．４％）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）ＲＴ＝２．５３分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３７／４３９。
【０３９２】
ステップ２：５-（４-ブロモ-２-フルオロフェニルアミノ）-Ｎ-（２-ヒドロキシ-エトキシ）-イミダゾ［１,５-ａ］ピリジン-６-カルボキサミド
【０３９３】
メタノール（４．５ｍＬ）及びジクロロメタン（８．９ｍＬ）中の５-（４-ブロモ-２-フルオロフェニルアミノ）-Ｎ-（２-（ビニルオキシ）エトキシ）-イミダゾ［１,５-ａ］ピリジン-６-カルボキサミド（１５０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の溶液に、１、４-ジオキサン中の４Ｍの塩酸（０．１３ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ、１．５等量）を添加し、反応混合物を室温で、Ｎ２下１時間攪拌した。固体の硫酸ナトリウム（５０ｍｇ）を反応混合物に添加した。反応混合物をシリカに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ-ＰＰＣ、グラジエント０％から５％ジクロロメタン中メタノール）にかけ、白色固体の表題の化合物（１１２．１ｍｇ、７９．５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ６、４００ＭＨｚ）ｐｐｍ１１．８５（ブロードｓ、１Ｈ）、１０．３２（ブロードｓ、１Ｈ）、８．８３（ｓ、１Ｈ）、７．９７（ｓ、１Ｈ）、７．９２（ｓ、１Ｈ）、７．６４（ｄｄ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．７７（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．６８（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．８９（ｔ、４．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．５９（ｑ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、２Ｈ）；ＬＣＭＳ（方法Ｄ１）ＲＴ＝０．７８６分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１０／４１２。
【０３９４】
実施例２３：（Ｓ）-５-（４-ブロモ-２-フルオロフェニルアミノ）-Ｎ-（２-ヒドロキシ-プロポキシ）イミダゾ［１,５-ａ］ピリジン-６-カルボキサミド
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【０３９５】
ステップ１：５-（４-ブロモ-２-フルオロフェニルアミノ）イミダゾ［１,５-ａ］ピリジン-６-カルボン酸
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【０３９６】
所望の化合物は、５-（２-フルオロ-４-ヨード-フェニルアミノ）-イミダゾ［１,５-ａ］ピリジン-６-カルボン酸と類似の様式で、５-（４-ブロモ-２-フルオロ-フェニルアミノ）-イミダゾ［１,５-ａ］ピリジン-６-カルボン酸メチルエステルを開始物質として用いて調製した。ＬＣＭＳ（方法Ｄ１）ＲＴ＝０．７１３分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５１／３５３。
【０３９７】
ステップ２：（Ｓ）-５-（４-ブロモ-２-フルオロフェニルアミノ）-Ｎ-（２-ヒドロキシ-プロポキシ）イミダゾ［１,５-ａ］ピリジン-６-カルボキサミド
【０３９８】
無水ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の５-（４-ブロモ-２-フルオロフェニルアミノ）イミダゾ［１,５-ａ］-ピリジン-６-カルボン酸（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の溶液に、順番に、（Ｓ）-１-アミノオキシ-プロパン-２-オール塩酸塩（３７．４ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、１．０３等量）、ＨＯＢｔ（４０．４ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１．０５等量）、ＥＤＣＩ（５７．３ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１．０５等量）、及び４-メチルモルフォリン（０．１５ｍＬ、１．３６ｍｍｏｌ、４．８等量）を添加した。反応混合物をＮ２下室温で７時間攪拌し、次いで、エーテル（２５ｍＬ）及び酢酸エチル（２５ｍＬ）で希釈した。有機相を単離し、水及び食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ）４、濾過及び真空中で濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ-ＰＰＣ、グラジエント０％から４０％酢酸エチル中メタノール）にかけ、オイルを得た。ＤＣＭ-エーテル-ヘキサンから再結晶して、白色固体の所望の生成物（３０．３ｍｇ、２５．０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ６、４００ＭＨｚ）ｐｐｍ１１．８８（ブロードｓ、１Ｈ）、１０．２９（ブロードｓ、１Ｈ）、８．８２（ｓ、１Ｈ）、７．９８（ｓ、１Ｈ）、７．９２（ｓ、１Ｈ）、７．６５（ｄｄ、Ｊ＝１０．６Ｈｚ、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．７８（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．８０（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．９０-３．８１（ｍ、１Ｈ）、３．７５-３．６２（ｍ、２Ｈ）、１．０５（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）；ＬＣＭＳ（方法Ｄ２）ＲＴ＝１．５１６分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２４／４２６。
【０３９９】
実施例２４：（Ｒ）-５-（４-ブロモ-２-フルオロフェニルアミノ）-Ｎ-（２、３-ジヒドロキシ-プロポキシ）イミダゾ［１,５-ａ］ピリジン-６-カルボキサミド
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【０４００】
ステップ１：（Ｒ）-５-（４-ブロモ-２-フルオロフェニルアミノ）-Ｎ-（（２、２-ジメチル-１、３-ジオキシラン-４-イル）メトキシ）イミダゾ［１,５-ａ］ピリジン-６-カルボキサミド
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【０４０１】
所望の化合物は、５-（４-ブロモ-２-フルオロフェニルアミノ）-Ｎ-（２-（ビニルオキシ）エトキシ）-イミダゾ［１,５-ａ］ピリジン-６-カルボキサミドと類似の様式で、（Ｒ）-Ｏ-（（２、２-ジメチル-１、３-ジオキシラン-４-イル）メチル）ヒドロキシｌアミンを開始物質として用いて調製した。ＬＣＭＳ（方法Ｄ１）ＲＴ＝０．９５４分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８０／４８２。
【０４０２】
ステップ２：５-（４-ブロモ-２-フルオロフェニルアミノ）-Ｎ-（２-ヒドロキシ-エトキシ）-イミダゾ［１,５-ａ］ピリジン-６-カルボキサミド
【０４０３】
所望の化合物は、５-（４-ブロモ-２-フルオロフェニルアミノ）-Ｎ-（２-ヒドロキシ-エトキシ）-イミダゾ［１,５-ａ］ピリジン-６-カルボキサミドと類似の様式で、（Ｒ）-５-（４-ブロモ-２-フルオロフェニルアミノ）-Ｎ-（（２、２-ジメチル-１、３-ジオキシラン-４-イル）メトキシ）イミダゾ［１,５-ａ］ピリジン-６-カルボキサミドを開始物質として用いて調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ６、４００ＭＨｚ）ｐｐｍ１１．９０（ブロードｓ、１Ｈ）、１０．３８（ブロードｓ、１Ｈ）、８．８１（ｓ、１Ｈ）、７．９６（ｓ、１Ｈ）、７．９１（ｓ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．７７（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．８７（ｓ、１Ｈ）、４．５６（ブロードｓ、１Ｈ）、３．９３（ｄｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、３．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．７９-３．６９（ｍ、２Ｈ）、３．４３-３．３５（ｍ、２Ｈ）；ＬＣＭＳ（方法Ｄ１）ＲＴ＝０．７２４分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４０／４４２。
【０４０４】
実施例２５：５-（４-ブロモ-２-フルオロフェニルアミノ）-Ｎ-（シクロプロピル-メトキシ）イミダゾ［１,５-ａ］ピリジン-６-カルボキサミド
0005421925.tif 000118
【０４０５】
表題の化合物は、５-（４-ブロモ-２-フルオロ-フェニルアミノ）-イミダゾ［１,５-ａ］ピリジン-６-カルボン酸メチルエステルを出発物質として使用して、Ｎ-（シクロプロピルメトキシ）-５-（２-フルオロ-４-ヨードフェニルアミノ）イミダゾ［１,５-ａ］ピリジン-６-カルボキサミドと類似の様式で調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ、４００ＭＨｚ）ｐｐｍ８．７４（ｓ、１Ｈ）、７．８７（ｓ、１Ｈ）、７．８４（ｓ、１Ｈ）、７．４８（ｄｄ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ、３．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｄ、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．７５（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．７９（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．２６-１．１３（ｍ、１Ｈ）、０．６２-０．５５（ｍ、２Ｈ）、０．３６ｔｏ０．３０（ｍ、２Ｈ）；ＬＣＭＳ（方法Ｄ１）：ＲＴ＝０．９８５ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２０／４２２。