(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
（Ａ）エタノールおよびイソプロパノールからなる群から選択される１種または２種を5〜15重量％と、
（Ｂ）ワセリン、ラノリンおよびゲル化炭化水素からなる群から選択される１種または２種以上を0.1〜20重量％と、
（Ｃ）カルボキシビニルポリマーおよびアルキル変性カルボキシビニルポリマーからなる群から選択される１種または２種以上を0.001〜5重量％と、
（Ｄ）リン脂質を0.001〜10重量％と、
（Ｅ）フェルビナク0.1〜30重量％、塩酸テルビナフィン0.01〜5重量％、インドメタシン0.1〜30重量％および吉草酸酢酸プレドニゾロン0.0005〜15重量％からなる群から選択される１種または２種以上
とを含有するＯ／Ｗ型皮膚外用乳化製剤。
【請求項２】
成分（Ｃ）の総量1重量部に対し、成分（Ａ）の総量が1〜200重量部である、請求項１に記載の皮膚外用乳化製剤。 
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、製剤安定性が向上した皮膚外用乳化製剤に関する。さらに、本発明は有効成分の皮内貯留性が優れた皮膚外用乳化製剤にも関する。
【背景技術】
【０００２】
皮膚や粘膜に適用する外用剤には貼付剤、軟膏剤、乳化製剤、ローション剤、固形状製剤など様々な剤型のものがあるが、乳化製剤は基剤と薬理学的効果を期待する有効成分との配合性が良好であることが多く、皮膚との親和性が良いため使用感が良好なことから頻用されている。しかし、乳化製剤は発汗などにより皮膚付着性が低下し取れやすくなるとの問題があり、その改善のため乳化製剤の基剤成分に応じて高粘度化したり、W/O型製剤等が用いられるが、レシチン、カルボキシビニルポリマー及びワセリンを配合した乳化製剤において、高粘度化またはW/O型製剤とした場合には付着性が改善しても塗布時にべたつきやぎらつきが出て使用感や塗布後の外観が悪くなるという問題がある。
また、抗真菌剤、ステロイド剤、非ステロイド系消炎鎮痛薬などの有効成分には、水への溶解性が低いもの、塩化合物であるものなどが存在し、これらは乳化製剤との配合性に問題が出ることがある。また、有効成分の中には、特定のpH域でのみ、有効性を示すものや安定に存在するものもあるが、乳化製剤を該特定のpH域に調整すると、製剤の安定性に問題が出ることがある。
例えば、水への溶解性が低い有効成分（水難溶性有効成分）を配合する場合、乳化製剤に成分を分散させたり、多価アルコールや界面活性剤などの溶解補助剤を併用することなどが行われているが、満足な使用感が得られないことや、有効成分を分散するだけでは経皮吸収性が低下することも考えられるため、検討を要する。
さらに、塩酸テルビナフィン、塩酸ブテナフィン、グリチルリチン酸ジカリウム、塩化ベンザルコニウムなどの塩化合物を乳化製剤に多量に配合する場合、製剤中の乳化粒子の凝集・析出等が生じ、分離等の外観変化を起こし易くなるなど、製剤が不安定になることがある。このため、一般に固形油分と水を用い石けん乳化した製剤が用いられるが、白残りしやすいなど満足な使用感を得ることができず、また経皮吸収性も十分得られなかった。
一方、エタノール、イソプロパノール、ジエチレングリコールモノエチルエーテルは外用医薬品、医薬部外品、化粧品において汎用され、その用途は基剤、防腐剤、溶解剤など多岐にわたり、経皮吸収促進作用も知られている。しかしエタノール、イソプロパノール、ジエチレングリコールモノエチルエーテルには乳化製剤を不安定化させる作用もあるため、乳化製剤中に多量に配合することが難しい上、これらを多量に含有する製剤を長期にわたって安定化することはできなかった。
また、乳化製剤の安定化に水溶性高分子を使用することがあるが、塩化合物を配合したり、製剤のpHを低くまたは高く調節しようとすると、十分かつ安定な増粘効果が得られず乳化製剤を安定化することは難しい。水溶性高分子を用いた皮膚外用剤の保存安定性の改善としては、例えば、ケトプロフェンなどの水難溶性酸性薬物と、アクリル酸・メタクリル酸アルキル重合体にオレイルアルコールおよび/またはオレイン酸を添加したゲル剤（特許文献１）などが報告されている。
このように、乳化製剤の設計には様々な制約があり、汎用性、製剤安定性、経皮吸収性、皮膚付着性、使用感などに優れた皮膚外用乳化製剤が求められている。
【特許文献１】特開2003-95983号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明は、製剤安定性が向上した皮膚外用乳化製剤を提供すること、並びに、有効成分の皮内貯留性に優れた皮膚外用乳化製剤を提供することを課題とする。特に、有効成分（特に、乳化系を不安定にする水難溶性有効成分や塩化合物）を含有するにもかかわらず製剤安定性に優れ、かつ有効成分の皮内貯留性に優れた皮膚外用乳化製剤を提供することを課題とする。
さらに本発明は、使用感に優れた皮膚外用乳化製剤を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明者らは、上記の目的を達成すべく鋭意研究を行った結果、リン脂質；ワセリン、ポリエチレングリコール、ラノリンおよびゲル化炭化水素からなる群から選択される１種または２種以上；並びにカルボキシビニルポリマーおよびアルキル変性カルボキシビニルポリマーからなる群から選択される１種または２種以上；とを含有する組成物に、5〜15重量%のエタノール、イソプロパノールおよびジエチレングリコールモノエチルエーテルからなる群から選択される１種または２種以上を加えても、製剤が安定であること、さらに使用感に優れることを見出し、本発明を完成した。また、上記製剤にさらに有効成分を配合した場合、有効成分の皮内貯留性に優れることを見出した。
すなわち本発明は、下記（１）〜（１３）に掲げる皮膚外用乳化製剤である。
（１）（Ａ）エタノール、イソプロパノールおよびジエチレングリコールモノエチルエーテルからなる群から選択される１種または２種以上を5〜15重量％と、
（Ｂ）ワセリン、ポリエチレングリコール、ラノリンおよびゲル化炭化水素からなる群から選択される１種または２種以上と、
（Ｃ）カルボキシビニルポリマーおよびアルキル変性カルボキシビニルポリマーからなる群から選択される１種または２種以上と、
（Ｄ）リン脂質
とを含有する皮膚外用乳化製剤。
（２）（Ｃ）カルボキシビニルポリマーおよびアルキル変性カルボキシビニルポリマーからなる群から選択される１種または２種以上の総量が、皮膚外用乳化製剤全体に対して、0.5〜2重量％である、（１）記載の皮膚外用乳化製剤。
（３）（Ｂ）ワセリン、ポリエチレングリコール、ラノリンおよびゲル化炭化水素からなる群から選択される１種または２種以上の総量が、皮膚外用乳化製剤全体に対して、3〜10重量％である、（１）または（２）記載の皮膚外用乳化製剤。
（４）（Ｄ）リン脂質の総量が、皮膚外用乳化製剤全体に対して、0.6〜4重量％である、（１）〜（３）のいずれかに記載の皮膚外用乳化製剤。
（５）さらに、（Ｅ）有効成分を含有する、（１）〜（４）のいずれかに記載の皮膚外用乳化製剤。
（６）（Ｅ）有効成分が、水難溶性有効成分又は塩化合物である、（５）に記載の皮膚外用乳化製剤。
（７）（Ｅ）有効成分が、水難溶性有効成分である、（５）に記載の皮膚外用乳化製剤。
（８）（Ｅ）有効成分が、水難溶性の塩化合物である、（５）に記載の皮膚外用乳化製剤。
（９）（Ｅ）有効成分が、消炎鎮痛成分、抗真菌成分、およびステロイド成分からなる群から選択される１種または２種以上である、（５）に記載の皮膚外用乳化製剤。
（１０）（Ｅ）有効成分が、インドメタシン、フェルビナク、塩酸テルビナフィン、塩酸ブテナフィン、吉草酸酢酸プレドニゾロンおよび酢酸ヒドロコルチゾンからなる群から選択される１種または２種以上である、（５）〜（７）のいずれかに記載の皮膚外用乳化製剤。
（１１）（Ｅ）有効成分が、インドメタシン、塩酸テルビナフィン、塩酸ブテナフィン、吉草酸酢酸プレドニゾロンおよび酢酸ヒドロコルチゾンからなる群から選択される１種または２種以上である、（５）〜（７）のいずれかに記載の皮膚外用乳化製剤。
（１２）皮膚外用乳化製剤がクリームである、（１）〜（１１）のいずれかに記載の皮膚外用乳化製剤。
（１３）ｐHが４〜６である、（１）〜（１２）のいずれかに記載の皮膚外用乳化製剤。
【発明の効果】
【０００５】
本発明は、（Ａ）エタノール、イソプロパノールおよびジエチレングリコールモノエチルエーテルからなる群から選択される１種または２種以上を5〜15重量％と、（Ｂ）ワセリン、ポリエチレングリコール、ラノリンおよびゲル化炭化水素からなる群から選択される１種または２種以上と、（Ｃ）カルボキシビニルポリマーおよびアルキル変性カルボキシビニルポリマーからなる群から選択される１種または２種以上と、（Ｄ）リン脂質とを含有することで、皮膚付着性が高く使用感に優れ、長期間安定な皮膚外用乳化製剤が得られる。
さらに、（Ａ）エタノール、イソプロパノールおよびジエチレングリコールモノエチルエーテルからなる群から選択される１種または２種以上を5〜15重量％と、（Ｂ）ワセリン、ポリエチレングリコール、ラノリンおよびゲル化炭化水素からなる群から選択される１種または２種以上と、（Ｃ）カルボキシビニルポリマーおよびアルキル変性カルボキシビニルポリマーからなる群から選択される１種または２種以上と、（Ｄ）リン脂質を含有する皮膚外用乳化製剤に、さらに（Ｅ）有効成分（特に、乳化系を不安定にする水難溶性有効成分や塩化合物）を配合することで、有効成分の皮内貯留性に優れ、かつ長期間安定な皮膚外用乳化製剤となるため、特に有用である。また、本発明の皮膚外用乳化製剤は、有効成分の皮内貯留性に優れるため、有効成分が製剤適用部位にとどまることでその薬理効果の発揮が十分に期待され、従って、医薬品、医薬部外品（特に医薬品）として特に好適に使用され得る。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００６】
本発明の皮膚外用乳化製剤は、（Ａ）エタノール、イソプロパノールおよびジエチレングリコールモノエチルエーテルからなる群から選択される１種または２種以上（以下、単に「Ａ成分」と称する場合がある）を5〜15重量%と、（Ｂ）ワセリン、ポリエチレングリコール、ラノリンおよびゲル化炭化水素からなる群から選択される１種または２種以上（以下、単に「Ｂ成分」と称する場合がある）と、（Ｃ）カルボキシビニルポリマーおよびアルキル変性カルボキシビニルポリマーからなる群から選択される１種または２種以上（以下、単に「Ｃ成分」と称する場合がある）と、（Ｄ）リン脂質（以下、単に「Ｄ成分」と称する場合がある）を含有することを特徴とする。
【０００７】
本発明に用いるエタノール、イソプロパノールおよびジエチレングリコールモノエチルエーテルは、医薬品、医薬部外品、化粧品で通常用いられているものであれば特に制限されず、１種又は２種以上を組み合わせて使用できる。
本発明に用いるＡ成分のうち、医薬品、医薬部外品（特に医薬品）としての汎用性の観点から、好ましくはエタノール、イソプロパノールであり、特に好ましくはエタノールである。
本発明におけるＡ成分の総量は、皮膚外用乳化製剤全体に対して、通常5〜15重量％、好ましくは5〜12重量％、特に好ましくは6〜10重量％であれば良い。本発明におけるＡ成分の総量が、5重量％未満では有効成分の皮内貯留性が低く使用感も好ましくなく、15重量％を超えると充分な製剤安定性が得られない。
【０００８】
本発明に用いるワセリン、ポリエチレングリコール、ラノリンおよびゲル化炭化水素は、医薬品、医薬部外品、化粧品で通常用いられているものであれば特に制限されず、１種又は２種以上を組み合わせて使用できる。ゲル化炭化水素については、例えば流動パラフィンをポリエチレン末でゲル化して半固化したもの、例えばプラスチベース（商品名）として配合しても良いし、また、流動パラフィンとポリエチレン末を配合してもよい。また、ポリエチレングリコールはマクロゴールともいう。
本発明に用いるＢ成分のうち、安全性の観点から、好ましくはワセリンである。
本発明におけるＢ成分の総量は、皮膚外用乳化製剤全体に対して、通常0.1〜20重量％、好ましくは1〜15重量％、特に好ましくは3〜10重量％であれば良い。0.1％未満では充分な製剤安定性が得られず、1重量％以上であれば保形性が良く、20重量％を超えると使用感が好ましくない。
【０００９】
本発明に用いるカルボキシビニルポリマーおよびアルキル変性カルボキシビニルポリマーは、医薬品、医薬部外品、化粧品で通常用いられているものであれば特に制限されず、１種又は２種以上を組み合わせて使用できる。乳化製剤の安定化や使用感向上の目的で、各種の水溶性高分子が用いられるが、本発明のＣ成分以外の水溶性高分子では、Ａ成分、Ｂ成分及びＤ成分を含有する製剤の十分な安定性及び使用感が得られなかった。
本発明に用いるＣ成分の具体例としては、BF Goodrich社のCARBOPOL940、CARBOPOL941（いずれも商品名）などのカルボキシビニルポリマー、BFGoodrich社のCARBOPOL1342、CARBOPOL2050、PEMULEN TR-1、PEMULEN TR-2（いずれも商品名）などのアルキル変性カルボキシビニルポリマーが挙げられ、アルキル変性カルボキシビニルポリマーは、アクリル酸・メタクリル酸アルキル共重合体ともいう。
本発明に用いるＣ成分のうち、医薬品、医薬部外品（特に医薬品）としての汎用性の観点から、好ましくはカルボキシビニルポリマーである。
【００１０】
本発明におけるＣ成分の総量は、皮膚外用乳化製剤全体に対して、通常0.001〜5重量％、好ましくは0.01〜3重量％、特に好ましくは0.5〜2重量％であれば良い。0.001重量％未満では充分な製剤安定性が得られず、0.5重量％以上であれば保形性が良く、5重量％を超えると使用感が好ましくない。
【００１１】
また、本発明の皮膚外用乳化製剤において、Ｃ成分の総量に対するＡ成分の総量の割合は、本発明の効果を奏すれば特に制限されないが、Ｃ成分の総量を1重量部とすると、通常1〜200重量部、好ましくは2〜100重量部、特に好ましくは3〜50重量部である。
【００１２】
本発明に用いるリン脂質は、医薬品、医薬部外品、化粧品で通常用いられているものであれば特に制限されず、１種又は２種以上を組み合わせて使用できる。
本発明に用いるＤ成分の具体例としては、グリセロリン脂質、スフィンゴリン脂質などが挙げられる。
グリセロリン脂質は、グリセロリン酸骨格を有する物質で、親油性部分として脂肪酸エステル、長鎖アルキルエーテル、ビニルエーテルなどを有している。具体的には、ホスファチジルコリン（ＰＣ）、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルセリン、ホスファジイルイノシトール、ホスファチジルイノシトールポリリン酸、ホスファチジルグリセロール、ジホスファチジルグリセロール（カルジオリピン）、ホスファチジン酸、リゾホスファチジルコリン、リゾホスファチジルエタノールアミン、リゾホスファチジルセリン、リゾホスファチジルイノシトール、リゾホスファチジルグリセロール、リゾホスファチジン酸などが挙げられる。
スフィンゴリン脂質は、スフィンゴシン、フィトスフィンゴシンなどの長鎖塩基または長鎖脂肪酸と、リン酸またはホスホン酸を有しており、セラミド１−リン酸誘導体（スフィンゴミエリンなど）、セラミド１−ホスホン酸誘導体（セラミドアミノエチルホスホン酸など）が挙げられる。
本発明に用いるＤ成分のうち、汎用性の観点から、好ましくはグリセロリン脂質であり、特に好ましくはホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルグリセロールである。
【００１３】
また本発明に用いるＤ成分は、動植物から抽出、精製した天然物であっても、化学合成したものであっても良い。また市販品を用いても良い。天然物としては、大豆または卵黄等からの抽出・精製物が挙げられ、大豆レシチンであると好ましい。さらに、水素添加リン脂質、水酸化リン脂質などであっても良いが、水素添加度が低いリン脂質が好ましく、リン脂質のヨウ素価は、通常35〜110、好ましくは50〜110、より好ましくは70〜110、特に好ましくは80〜110であると良い。
【００１４】
本発明で用いるＤ成分の総量は、本発明の効果を奏すれば特に制限されないが、皮膚外用乳化製剤全体に対して、通常0.001〜10重量％、好ましくは0.01〜6重量％、特に好ましくは0.6〜4重量％であれば良い。0.001重量％未満では充分な製剤安定性や皮内貯留性が得られず、10重量％を超えると使用感が好ましくない。
【００１５】
本発明の皮膚外用乳化製剤における、Ａ成分、Ｂ成分、Ｃ成分及びＤ成分の好適な組合せとしては、
Ａ成分がエタノール及びイソプロパノールからなる群から選択される1種以上；
Ｂ成分がワセリン；
Ｃ成分がカルボキシビニルポリマー及びアルキル変性カルボキシビニルポリマーからなる群から選択される1種以上；及び
Ｄ成分がリン脂質；
の組合せが挙げられる。
【００１６】
中でも、特に好適な組合せとしては、
Ａ成分がエタノール；
Ｂ成分がワセリン；
Ｃ成分がカルボキシビニルポリマー；及び
Ｄ成分がリン脂質；
の組合せが挙げられる。
【００１７】
本発明の皮膚外用乳化製剤は製剤安定性が高く、（Ｅ）有効成分（特に、乳化系を不安定にする、水難溶性有効成分や塩化合物）を好適に配合できる。
【００１８】
（Ｅ）有効成分は、薬理活性成分や生理活性成分など皮膚に対して有用な効果を有する成分で、特に制限されないが、例えば、消炎鎮痛成分、抗真菌成分、ステロイド成分、育毛成分、ビタミン類、局所麻酔成分、鎮痒成分、抗菌成分、角質軟化成分、保湿成分などが挙げられ、好ましくは消炎鎮痛成分、抗真菌成分、ステロイド成分、育毛成分、ビタミン類であり、特に好ましくは消炎鎮痛成分、抗真菌成分、ステロイド成分である。これらの成分は１種または２種以上を組み合わせて用いることができる。
【００１９】
消炎鎮痛成分としては、インドメタシン、フェルビナク、サリチル酸メチル、サリチル酸グリコール、イブプロフェン、イブプロフェンピコノール、ブフェキサマク、フルフェナム酸ブチル、ベンダザック、ピロキシカム、ケトプロフェン、グリチルレチン酸、スプロフェン、ウフェナマート、フルルビプロフェン、ジクロフェナクナトリウムなどが挙げられる。
【００２０】
本発明で用いる消炎鎮痛成分の配合量は、特に制限されないが、皮膚への使用感や効果を考慮して適宜選択して用いることができる。皮膚外用乳化製剤全体として、通常0.1〜30重量％、好ましくは0.5〜25重量％、特に好ましくは1〜20重量％であれば良い。
【００２１】
抗真菌成分としては、塩酸テルビナフィン、硝酸スルコナゾール、クロトリマゾール、硝酸イソコナゾール、硝酸ミコナゾール、硝酸エコナゾール、硝酸オキシコナゾール、ビホナゾール、チオコナゾール、ケトコナゾール、トルナフタート、トルシクラート、ピロールニトリン、塩酸ブテナフィン、塩酸アモロルフィン、塩酸ネチコナゾール、ラノコナゾール、リラナフタート、アバファジンなどが挙げられる。
【００２２】
本発明で用いる抗真菌成分の配合量は、特に制限されないが、皮膚への使用感や効果を考慮して適宜選択して用いることができる。皮膚外用乳化製剤全体として、通常0.01〜5重量％、好ましくは0.05〜3重量％、特に好ましくは0.1〜2重量％であれば良い。
【００２３】
ステロイド成分としては、吉草酸酢酸デキサメタゾン、デキサメタゾン、プロピオン酸デキサメタゾン、酢酸デキサメタゾン、吉草酸デキサメタゾン、吉草酸酢酸プレドニゾロン、酢酸プレドニゾロン、吉草酸酢酸ヒドロコルチゾン、酪酸ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾン、酪酸プロピオン酸ヒドロコルチゾン、酢酸コルチゾン、酢酸プレドニゾロン、プレドニゾロン、ベタメタゾン、吉草酸ベタメタゾン、ジプロピオン酸ベタメタゾン、酪酸クロベタゾン、プロピオン酸クロベタゾール、酢酸ジフロラゾン、吉草酸ジフルコルトロン、プロピオン酸ベクロメタゾン、ピバル酸フルメタゾン、トリアムシノロンアセトニド、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、アムシノニド、ハルシノニド、ジフルプレドナート、ブテソニド、フランカルボン酸モメタゾン、酪酸プロピオン酸ベタメタゾン、プロピオン酸デポロドン、フルドロキシコルチド、酢酸メチルプレドニゾロン、プロピオン酸アクロメタゾンなどが挙げられる。
【００２４】
本発明で用いるステロイド成分の配合量は、特に制限されないが、皮膚への使用感や効果を考慮して適宜選択して用いることができる。皮膚外用乳化製剤全体として、通常0.0005〜15重量％、好ましくは0.001〜10重量％、特に好ましくは0.01〜5重量％であれば良い。
【００２５】
育毛成分としては、プロシアニジン、グリチルリチン酸ジカリウム、塩化カルプロニウム、セファランチン、メントール、ヒノキチオール、L-ヒドロキシプロリン、アセチルヒドロキシプロリン、フコイダン、トウガラシチンキ、スエルチアニン、シンホングギニジン、フラボノステロイド、ミノキシジル、FGF-10、カプサイシン、エンメイソウ抽出物（エキス）、センブリ抽出物（エキス）、ミツイシコンブ抽出物（エキス）、アマチャズル抽出物（エキス）、オトギリソウ抽出物（エキス）、ゲンチアナ抽出物（エキス）、セージ抽出物（エキス）、ペパーミント抽出物（エキス）、ホップ抽出物（エキス）、ヨクイニン抽出物（エキス）、柿葉抽出物（エキス）、ジオウ抽出物（エキス）、ニンジン抽出物（エキス）、ボダイジュ抽出物（エキス）、ボタンピ抽出物（エキス）などが挙げられ、好ましくはプロシアニジン、センブリ抽出物（エキス）、ミツイシコンブ抽出物（エキス）である。
【００２６】
本発明で用いる育毛成分の配合量は、特に制限されないが、皮膚への使用感や効果を考慮して適宜選択して用いることができる。皮膚外用乳化製剤全体として、通常0.1〜30重量％、好ましくは0.5〜25重量％、特に好ましくは1〜20重量％であれば良い。
【００２７】
ビタミン類としては、レチノール、酢酸レチノール等のレチノール誘導体、レチナール、レチノイン酸、レチノイン酸メチル、レチノイン酸エチル、レチノイン酸レチノール、ビタミンＡ油、ビタミンＡ脂肪酸エステル等のビタミンＡ類；β−カロチン、α−カロチン、γ−カロチン、δ−カロチン、リコピン、ゼアキサンチン、クリプトキサンチン、エキネノン等のプロビタミンＡ類；ｄｌ−α−トコフェロール、ｄｌ−α−トコフェロール、酢酸ｄｌ−α−トコフェロール、酢酸ｄｌ−α−トコフェロール、レチノイン酸トコフェロール、コハク酸ｄｌ−α−トコフェロール、コハク酸ｄｌ−α−トコフェロールカルシウム、δ−トコフェロール等のビタミンＥ類；リボフラビン、フラビンモノヌクレオチド、フラビンアデニンジヌクレオチド、リボフラビン酪酸エステル、リボフラビンテトラ酪酸エステル、リボフラビン５’−リン酸エステルナトリウム、リボフラビンテトラニコチン酸エステル等のビタミンＢ２類；アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、デヒドロアスコルビン酸、アスコルビン酸リン酸エステルナトリウム、アスコルビン酸リン酸エステルマグネシウム、アスコルビン酸ステアリン酸エステル、ジパルミチン酸アスコルビル、テトライソパルミチン酸アスコルビルなどのビタミンＣ類；メチルヘスペリジン、エルゴカルシフェロール、コレカルシフェロールなどのビタミンＤ類；フィロキノン、ファルノキノン等のビタミンＫ類；γ−オリザノール、ジベンゾイルチアミン、ジベンゾイルチアミン塩酸塩、チアミン塩酸塩、チアミンセチル塩酸塩、チアミンチオシアン酸塩、チアミンラウリル塩酸塩、チアミン硝酸塩、チアミンモノリン酸塩、チアミンリジン塩、チアミントリリン酸塩、チアミンモノリン酸エステルリン酸塩、チアミンモノリン酸エステル、チアミンジリン酸エステル、チアミンジリン酸エステル塩酸塩、チアミントリリン酸エステル、チアミントリリン酸エステルモノリン酸塩等のビタミンＢ１類；塩酸ピリドキシン、酢酸ピリドキシン、塩酸ピリドキサール、５’−リン酸ピリドキサール、塩酸ピリドキサミン等のビタミンＢ６類；シアノコバラミン、ヒドロキソコバラミン、デオキシアデノシルコバラミン等のビタミンＢ１２類；葉酸、プテロイルグルタミン酸等の葉酸類；ニコチン酸、ニコチン酸アミド、ニコチン酸メチルなどのニコチン酸類；パントテン酸、パントテン酸カルシウム、パントテニルアルコール（パンテノール）、Ｄ−パンテサイン、Ｄ−パンテチン、補酵素Ａ、パントテニルエチルエーテル等のパントテン酸類；ビオチン、ビオチシン等のビオチン類；そのほか、カルニチン、フェルラ酸、α−リポ酸、オロット酸等のビタミン様作用因子など。
【００２８】
本発明で用いるビタミン類の配合量は、特に制限されないが、皮膚への使用感や効果を考慮して適宜選択して用いることができる。皮膚外用乳化製剤全体として、通常0.1〜30重量％、好ましくは0.5〜25重量％、特に好ましくは1〜20重量％であれば良い。
【００２９】
その他、局所麻酔成分、鎮痒成分、抗菌成分、角質軟化成分、保湿成分としては以下のものが挙げられる。
【００３０】
局所麻酔成分：リドカイン、塩酸リドカイン、ジブカイン、塩酸ジブカイン、アミノ安息香酸エチル、ユーカリ油、オイゲノール、カンフル、メントール、ハッカ油、クロロブタノールなど。
鎮痒成分：クロタミトン、クロルフェニラミン、マレイン酸クロルフェニラミン、ジフェンヒドラミン、塩酸ジフェンヒドラミン、サリチル酸ジフェンヒドラミン、サリチル酸、ノニル酸ワニリルアミド、メキタジン、カンフル、チモール、オイゲノール、ポリオキシエチレンラウリルエーテル、コンフリーエキス、シソエキスなど。
【００３１】
抗菌成分：イソプロピルメチルフェノール、グルコン酸クロルヘキシジン、塩酸クロルヘキシジン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、臭化セチルトリメチルアンモニウム、塩化デカリニウム、トリクロサン、トリクロロカルバニリドなど。
【００３２】
角質軟化成分：ベンジルアルコール、フェニルエチルアルコール、炭酸プロピレン、ヘキシルドデカノール、アラントイン、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、トリエタノールアミン、ジイソプロピルアジペート、エチルラウリレート、脂肪酸ジアルキロールアミド、尿素、イオウ、レゾルシン、フィチン酸、乳酸、乳酸塩、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなど。
【００３３】
保湿成分：プロピレングリコール、1,3-ブチレングリコール、1,2-ペンタンジオール、1,2-ヘキサンジオール、グリセリン、ジプロピレングリコール、ジグリセリン、ジグリセリントレハロースなどの多価アルコール、ジエチレングリコールモノブチルエーテルなどのグリコールエーテル、ヒアルロン酸ナトリウム、ヘパリン類似物質、コンドロイチン硫酸ナトリウム、コラーゲン、エラスチン、ケラチン、キチン、キトサンなどの高分子化合物、グリシン、アスパラギン酸、アルギニン等のアミノ酸、乳酸ナトリウム、尿素、ピロリドンカルボン酸ナトリウム等の天然保湿因子、カミツレエキス、アロエエキス、アロエベラエキス、ハマメリスエキス、ローズマリーエキス、タイムエキス、チャエキス、シソエキスなどの植物抽出エキスなど。
【００３４】
本発明に用いる（Ｅ）有効成分としては、上記で例示した、消炎鎮痛成分、抗真菌成分、ステロイド成分、育毛成分、ビタミン類、局所麻酔成分、鎮痒成分、抗菌成分、角質軟化成分、保湿成分のうち、水難溶性有効成分又は塩化合物が好ましく、水難溶性有効成分がより好ましく、水難溶性の塩化合物が特に好ましい。
【００３５】
水難溶性とは、水を溶媒とした場合に、日本薬局方の溶解性の基準で「溶けにくい」以下の溶解性を有するものとする。水難溶性有効成分としては、
インドメタシン、フェルビナク、サリチル酸メチル、サリチル酸グリコール、イブプロフェン、イブプロフェンピコノール、ブフェキサマク、フルフェナム酸ブチル、ベンダザック、ピロキシカム、ケトプロフェン、グリチルレチン酸、スプロフェン、ウフェナマート、フルルビプロフェン、ジクロフェナクナトリウムなどの消炎鎮痛成分；
塩酸テルビナフィン、硝酸スルコナゾール、クロトリマゾール、硝酸イソコナゾール、硝酸ミコナゾール、硝酸エコナゾール、硝酸オキシコナゾール、ビホナゾール、チオコナゾール、ケトコナゾール、トルナフタート、トルシクラート、ピロールニトリン、塩酸ブテナフィン、塩酸アモロルフィン、塩酸ネチコナゾール、ラノコナゾール、リラナフタート、アバファジンなどの抗真菌成分；
吉草酸酢酸デキサメタゾン、デキサメタゾン、プロピオン酸デキサメタゾン、酢酸デキサメタゾン、吉草酸デキサメタゾン、吉草酸酢酸プレドニゾロン、酢酸プレドニゾロン、吉草酸酢酸ヒドロコルチゾン、酪酸ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾン、酪酸プロピオン酸ヒドロコルチゾン、酢酸コルチゾン、酢酸プレドニゾロン、プレドニゾロン、ベタメタゾン、吉草酸ベタメタゾン、ジプロピオン酸ベタメタゾン、酪酸クロベタゾン、プロピオン酸クロベタゾール、酢酸ジフロラゾン、吉草酸ジフルコルトロン、プロピオン酸ベクロメタゾン、ピバル酸フルメタゾン、トリアムシノロンアセトニド、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、アムシノニド、ハルシノニド、ジフルプレドナート、ブテソニド、フランカルボン酸モメタゾン、酪酸プロピオン酸ベタメタゾン、プロピオン酸デポロドン、フルドロキシコルチド、酢酸メチルプレドニゾロン、プロピオン酸アクロメタゾンなどのステロイド成分；
カプサイシンなどの育毛成分；
などが挙げられる。
【００３６】
水難溶性有効成分として、好ましくはインドメタシン、フェルビナク、イブプロフェン、ケトプロフェン、塩酸テルビナフィン、塩酸ブテナフィン、吉草酸酢酸ヒドロコルチゾン、吉草酸酢酸プレドニゾロン、酪酸クロベタゾン、酢酸プレドニゾロンおよび酢酸ヒドロコルチゾンであり、
より好ましくはインドメタシン、フェルビナク、ケトプロフェン、塩酸テルビナフィン、塩酸ブテナフィン、吉草酸酢酸ヒドロコルチゾン、吉草酸酢酸プレドニゾロン、酪酸クロベタゾン、酢酸プレドニゾロンおよび酢酸ヒドロコルチゾンであり、
さらに好ましくはインドメタシン、フェルビナク、塩酸テルビナフィン、塩酸ブテナフィン、吉草酸酢酸プレドニゾロンおよび酢酸ヒドロコルチゾンであり、
特に好ましくはインドメタシン、フェルビナク、塩酸テルビナフィンおよび吉草酸酢酸プレドニゾロンである。
【００３７】
本発明で用いる水難溶性消炎鎮痛成分の配合量は、特に制限されないが、皮膚への使用感や効果を考慮して適宜選択して用いることができる。皮膚外用乳化製剤全体として、通常0.1〜30重量％、好ましくは0.5〜25重量％、特に好ましくは1〜20重量％であれば良い。
本発明で用いる水難溶性抗真菌成分の配合量は、特に制限されないが、皮膚への使用感や効果を考慮して適宜選択して用いることができる。皮膚外用乳化製剤全体として、通常0.01〜5重量％、好ましくは0.05〜3重量％、特に好ましくは0.1〜2重量％であれば良い。
本発明で用いる水難溶性ステロイド成分の配合量は、特に制限されないが、皮膚への使用感や効果を考慮して適宜選択して用いることができる。皮膚外用乳化製剤全体として、通常0.0005〜15重量％、好ましくは0.001〜10重量％、特に好ましくは0.01〜5重量％であれば良い。
【００３８】
塩化合物としては、上記（Ｅ）有効成分として例示した、消炎鎮痛成分、抗真菌成分、育毛成分、ビタミン類、局所麻酔成分、鎮痒成分、抗菌成分、角質軟化成分、保湿成分のうち塩であるもの、例えば、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、チオシアン酸等の無機酸との塩；酢酸、マレイン酸、グルコン酸、サリチル酸等の有機酸との塩；ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属塩、マグネシウム、カルシウム、バリウム等のアルカリ土類金属塩、アルミニウム等の多価金属塩などの各種の金属塩；アンモニウムやトリシクロヘキシルアンモニウム、トリメチルアンモニウム等のアンモニウム塩；モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、モノイソプロパノールアミン、ジイソプロパノールアミン、トリイソプロパノールアミン等のアルカノールアミンとの塩；リジン等のアミノ酸との塩；等が挙げられ、水溶性のものも水難溶性のものも含まれる。
【００３９】
このような塩化合物の具体例としては、ジクロフェナクナトリウムなどの消炎鎮痛成分；塩酸テルビナフィン、硝酸スルコナゾール、硝酸イソコナゾール、硝酸ミコナゾール、硝酸エコナゾール、硝酸オキシコナゾール、塩酸ブテナフィン、塩酸アモロルフィン、塩酸ネチコナゾールなどの抗真菌成分；グリチルリチン酸ジカリウム、塩化カルプロニウムなどの育毛成分；リボフラビン５’−リン酸エステルナトリウム、アスコルビン酸ナトリウム、アスコルビン酸リン酸エステルナトリウム、アスコルビン酸リン酸エステルマグネシウム、塩酸ピリドキシンなどのビタミン類；塩酸クロルヘキシジン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、臭化セチルトリメチルアンモニウム、塩化デカリニウムなどの抗菌成分；塩酸リドカイン、塩酸ジブカイン、アミノ安息香酸エチルなどの局所麻酔成分；塩酸ジフェンヒドラミン、マレイン酸クロルフェニラミンなどの鎮痒成分；などが挙げられる。
【００４０】
塩化合物として、好ましくは水難溶性の塩化合物、例えば、塩酸テルビナフィン、硝酸スルコナゾール、硝酸イソコナゾール、硝酸ミコナゾール、硝酸エコナゾール、硝酸オキシコナゾール、塩酸ブテナフィン、塩酸アモロルフィン、塩酸ネチコナゾールなどの抗真菌成分；等であり、より好ましくは塩酸テルビナフィン、塩酸ブテナフィンであり、特に好ましくは塩酸テルビナフィンである。
【００４１】
本発明で用いる塩化合物である消炎鎮痛成分の配合量は、特に制限されないが、皮膚への使用感や効果を考慮して適宜選択して用いることができる。皮膚外用乳化製剤全体として、通常0.1〜30重量％、好ましくは0.5〜25重量％、特に好ましくは1〜20重量％であれば良い。
本発明で用いる塩化合物である抗真菌成分の配合量は、特に制限されないが、皮膚への使用感や効果を考慮して適宜選択して用いることができる。皮膚外用乳化製剤全体として、通常0.01〜5重量％、好ましくは0.05〜3重量％、特に好ましくは0.1〜2重量％であれば良い。
【００４２】
本発明の皮膚外用乳化製剤の調製方法は、特に制限されず、通常の皮膚外用乳化製剤を調製するのに必要な各種成分などを適宜選択、配合して、常法により調製することができる。また、本発明の皮膚外用乳化製剤の外皮への適用量や用法は特に制限されず、通常、一日数回、適量を皮膚等の外皮に塗布するなどして用いることができる。
【００４３】
本発明の皮膚外用乳化製剤は、通常ｐＨ３〜９の液性を備えていればよいが、有効成分の安定性、皮膚や粘膜に対する低刺激性、及び皮膚使用感のよさという観点から、好ましくはｐＨ３〜７、より好ましくはｐＨ３〜６の酸性領域であることが望ましい。特に、水難溶性有効成分や塩化合物を配合する場合には、製剤安定性の面から、ｐH４〜６が好ましい。
【００４４】
本発明の皮膚外用乳化製剤は、種々の形態に調製することができる。例えば、クリーム、乳液、ゲル乳液などの剤型が挙げられる。なかでもＡ成分を含有している皮膚外用乳化製剤の安定化効果から、本発明の実施形態としてはクリームまたは乳液が好ましく、特にクリームが好ましい。なお、本発明においてクリームとは、粘度5000mPas・s以上の全質均等な半固形状の皮膚外用乳化製剤とする。また、粘度測定において製剤のすべりや測定上限を超えるなどのために測定不能となった場合は、クリームを硬度1000g以下の全質均等な半固形状の皮膚外用乳化製剤とする。
粘度は、製剤をガラス製50mlネジ口瓶に入れ、BL型粘度計、Ｍ４ローターで25℃、回転速度60ｒｐｍ、１分経過後に測定した場合の値をいう。硬度は、製剤をプラスチック製50gジャーに入れ、レオメーターでT.Speed（UP）2cm/minおよびφ20（圧縮弾性）アダプターの条件で測定した場合の1cm進入時までの最高値をいう。
【００４５】
本発明の皮膚外用乳化製剤は、医薬品又は医薬部外品、化粧品のいずれの範疇に属するものであってもよいため、様々な用途に用いることができる。本発明の皮膚外用乳化製剤の用途としては、配合する有効成分にもよるが、例えば、医薬品〔例えば、水虫、ニキビ等を治療するための感染性皮膚疾患治療剤又は抗菌剤（抗真菌剤、抗アクネ剤など）；湿疹、かぶれ、乾燥性そう痒症、乾皮症、しもやけ、あせも等痒みや炎症を治療するための皮膚炎治療剤（抗炎症剤）又は鎮痒剤；切傷、擦傷、靴擦れ、かき傷、さし傷、火傷、化膿性創傷、痔、ひび、あかぎれ等の治療促進や悪化防止のための殺菌消毒剤や損傷治癒剤；口唇炎、口角炎、口唇のひびわれ、ただれなどを治療するための口唇用治療剤；手指のあれ、ひじ・ひざ・かかと・くるぶし等の角化症、さめ肌を治療するための角質軟化剤；消炎鎮痛剤など〕、医薬部外品〔育毛・発毛促進・増毛等の頭皮用剤（育毛剤）；手荒れ、肌荒れ、唇の荒れ、日焼け後のほてり、しわ・たるみ、皮膚の乾燥・しもやけ・ひび・あかぎれ・かぶれ等の予防；肌を整える、唇のきめを整える、皮膚・唇をすこやかに保つ、皮膚・唇にうるおいを与える、皮膚・唇を保護する、腋臭抑制などに用いる〕、化粧品〔保湿、角質軟化、美白などに用いる〕等が好適な用途として例示できるが、特にこれらに制限されない。好ましくは、抗真菌剤、消炎鎮痛剤、抗炎症剤、育毛剤、美白剤であり、特に好ましくは、抗真菌剤、消炎鎮痛剤、抗炎症剤である。
【００４６】
本発明の皮膚外用乳化製剤は、保存安定性や粘度等の品質を損なわず、また本発明の効果を損なわない量的及び質的範囲内で、必要に応じて医薬品、医薬部外品または化粧品分野において一般的に用いられる各種の成分、例えば基剤、界面活性剤、増粘剤、保存剤、ｐＨ調整剤、安定化剤、刺激軽減剤、防腐剤、着色剤、分散剤、香料等を配合することができる。なお、これらの成分は１種単独で、または２種以上を任意に組み合わせて配合することができる。
【００４７】
基剤：パラフィン、オゾケライト、セレシン、ハードファット、マイクロクリスタリンワックス、スクワラン(合成・植物性)、αーオレフィンオリゴマー、流動パラフィン、軽質イソパラフィン、流動イソパラフィン、ポリエチレン末等の炭化水素；ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、ベヘニン酸、イソステアリン酸、オレイン酸、リノール酸等の脂肪酸；トリ2−エチルヘキサン酸グリセリル（トリオクタノイン）等のトリ脂肪酸グリセリド；高重合メチルポリシロキサン、ジメチルシロキサン・メチル（ポリオキシエチレン）シロキサン・メチル（ポリオキシプロピレン）シロキサン共重合体、ジメチルシロキサン・メチル（ポリオキシエチレン）シロキサン共重合体、ジメチルシロキサン・メチル（ポリオキシプロピレン）シロキサン共重合体、ポリオキシエチレン・メチルポリシロキサン共重合体、ポリ（オキシエチレン・オキシプロピレン）・メチルポリシロキサン共重合体、ジメチルシロキサン・メチルセチルオキシシロキサン共重合体、ジメチルシロキサン・メチルステアロキシシロキサン共重合体、アクリル酸アルキル共重合体メチルポリシロキサンエステル、架橋型メチルポリシロキサン、架橋型メチルフェニルポリシロキサン、架橋型ポリエーテル変性シリコーン、架橋型アルキルポリエーテル変性シリコーン、架橋型アルキル変性シリコーン等の重合型シリコーン；エチレングリコールモノアセタート、エチレングリコールジアセタート、トリエチレングリコールジアセタート、ヘキシレングリコールジアセタート、及び2-メチル-2-プロペン-1,1-ジオールジアセタート等のグリコールアセタート；トリエチレングリコールジバレラート、2,2,4-トリメチル-1,3-ペンタンジオールモノイソブチラート、2,2,4-トリメチル-1,3-ペンタンジオールジイソブチラート等のグリコールエステル；エチレングリコールジアクリラート、ジエチレングリコールジアクリラート、プロピレングリコールモノアクリラート、2,2-ジメチル-トリメチレングリコールジアクリラート、及び1,3-ブチレングリコールジアクリラート等のグリコールアクリラート；エチレングリコールジニトラート、ジエチレングリコールジニトラート、トリエチレングリコールジニトラート、及びプロピレングリコールジニトラート等のグリコールジニトラート；セタノール、ステアリルアルコール、ベヘニルアルコール、セトステアリルアルコール、ヘキシルデカノール、イソステアリルアルコール、オクチルドデカノール、オレイルアルコール、デシルテトラデカノール等の高級アルコール；ミリスチン酸イソプロピル、オクタン酸セチル、イソオクタン酸セチル、ミリスチン酸オクチルドデシル、オレイン酸オクチルドデシル、ミリスチン酸ミリスチル、オレイン酸デシル、オレイン酸イソデシル、パルミチン酸イソプロピル、ミリスチン酸ブチル、ステアリン酸ブチル、ラウリン酸ヘキシル、イソステアリン酸イソプロピル、パルミチン酸イソステアリル、パルミチン酸セチル、パルミチン酸イソオクチル、ステアリン酸２−エチルヘキシル、リノール酸エチル、リノール酸イソプロピル、ステアリン酸コレステリル、イソステアリン酸コレステリル、ヒドロキシステアリン酸コレステリル、ヒドロキシステアリン酸フィトステリル��ヒドロキシステアリン酸２−エチルヘキシル、イソステアリン酸フィトステリル、２−エチルヘキシル酸セチル、２−エチルヘキシル酸セトステアリル、２−エチルヘキシル酸ステアリル、アジピン酸ジイソプロピル、セバシン酸ジエチル、リンゴ酸ジイソステアリル、オレイン酸エチル、イソステアリン酸ヘキシル、イソステアリン酸２−ヘキシルデシル、ミリスチン酸２−ヘキシルデシル、ステアリン酸２−ヘキシルデシル、パルミチン酸２−ヘキシルデシル、乳酸セチル、乳酸２−オクチルドデシル、クエン酸トリ２−エチルヘキシル、クエン酸トリ２−オクチルドデシル、コハク酸２−エチルヘキシル、テトラ２−エチルヘキサン酸ペンタエリスリット、トリイソステアリン酸ジグリセリル、ジカプリン酸プロピレングリコール、ジ（カプリル・カプリン）酸プロピレングリコール、ジオレイン酸プロピレングリコール、ジカプリン酸ネオペンチルグリコール、ジ２−エチルヘキシル酸ネオペンチルグリコール、トリカプリン酸グリセリル、トリ２−エチルヘキシル酸グリセリル、トリ（カプリル・カプリン）酸グリセリル、トリイソステアリン酸グリセリル、トリイソパルミチン酸グリセリル等のエステル類；アボカド油、ツバキ油、ホホバ油、マカデミアナッツ油、ヤシ油、綿実油、トウモロコシ油、オリーブ油、ナタネ油、サフラワー油、ゴマ油、大豆油、落花生油、小麦胚芽油、コメヌカ油、ヒマシ油、パーシック油、ククイナッツ油、ブドウ種子油、アルモンド油、キョウニン油、カロット油、スペアミント油、セージ油、タイム油、月見草油、チャ実油、テレビン油、ノバラ油、ハッカ油、ハトムギ油、ヒマワリ油、ヘーゼルナッツ油、メドウフォーム油、ユーカリ油、ローマカミツレ油、ローズヒップ油、モルティエラ油、シア脂等の植物油；卵黄油、2,2′-[1,4-フェニレンジオキシ]ジエタノール、ジオキサン、ブチレングリコールアジピン酸ポリエステルなど。
【００４８】
界面活性剤：ソルビタンモノイソステアレート、ソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノパルミテート、ソルビタンモノステアレート、ペンタ−２−エチルヘキシル酸ジグリセロールソルビタン、テトラ−２−エチルヘキシル酸ジグリセロールソルビタン等のソルビタン脂肪酸エステル類、モノステアリン酸グリセリン、モノステアリン酸グリセリンリンゴ酸等のグリセリン脂肪酸類、モノイソステアリン酸ポリグリセリル、ジイソステアリン酸ポリグリセリル等のポリグリセリン脂肪酸類、モノステアリン酸プロピレングリコール等のプロピレングリコール脂肪酸エステル類、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油40、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油60、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油80などの硬化ヒマシ油誘導体、モノラウリル酸ポリオキシエチレン(20)ソルビタン（ポリソルベート20)、モノステアリン酸ポリオキシエチレン(20)ソルビタン（ポリソルベート60)、モノオレイン酸ポリオキシエチレン(20)ソルビタン(ポリソルベート80)などのポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、ポリオキシエチレンモノヤシ油脂肪酸グリセリル、グリセリンアルキルエーテル、アルキルグルコシド、ポリオキシエチレンセチルエーテル（セトマクロゴール）、ステアリルアミン、オレイルアミンなど。
【００４９】
増粘剤：グアーガム、ローカストビーンガム、カラギーナン、キサンタンガム、デキストラン、メチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸プロピレングリコールエステル、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルメチルエーテル、ポリアクリル酸ナトリウム、ベントナイト、デキストリン脂肪酸エステル、ペクチンなど。
【００５０】
保存剤：安息香酸、安息香酸ナトリウム、デヒドロ酢酸、デヒドロ酢酸ナトリウム、パラオキシ安息香酸イソブチル、パラオキシ安息香酸イソプロピル、パラオキシ安息香酸ブチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ベンジル、パラオキシ安息香酸メチル、フェノキシエタノール、ＢＨＴなど。
【００５１】
ｐＨ調整剤：無機酸（塩酸、硫酸、リン酸、ポリリン酸、ホウ酸など）、有機酸（乳酸、酢酸、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、コハク酸、コハク酸ナトリウム、シュウ酸、グルコン酸、フマル酸、プロピオン酸、酢酸、アスパラギン酸、イプシロン−アミノカプロン酸、グルタミン酸、アミノエチルスルホン酸など）、グルコノラクトン、酢酸アンモニウム、無機塩基（炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウムなど）、有機塩基（モノエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジイソプロパノールアミン、トリイソプロパノールアミン、リジンなど）など。
【００５２】
安定化剤：エデト酸ナトリウム、エデト酸四ナトリウム、エデト酸四ナトリウム四水塩など。
【００５３】
これらの成分は１種または２種以上を組み合わせて用いることができる。またそれらの配合量は、本発明の効果を奏すれば特に制限されないが、望ましくは薬学上許容される上限配合量を限度に適宜選択使用することができる。具体的には、皮膚外用乳化製剤100重量部あたり通常0.001〜20重量部、好ましくは0.001〜10重量部、より好ましくは0.001〜5重量部の範囲から目的に応じて調製することができる。
【実施例】
【００５４】
以下に実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、これらの実施例は何ら本発明の範囲を限定するものではない。なお、配合量は特に単位の記載のないものについては、すべて重量％を表す。
【００５５】
試験例１  製剤安定化試験  
表１に示す処方に従い、水相と油相を乳化した後、塩酸テルビナフィンのエタノール溶液、水酸化ナトリウムを加えてpHを調整し皮膚外用乳化製剤を調製した。
調製直後の製剤の分離について、○：全く無し、△：わずかな分離が認められる、×：明らかな分離がある、として評価した。また、湿度７５％、４０℃の恒温室に放置し、３ヶ月後の安定性（外観、変色、分離）について、外観については、○：外観がなめらかである、△：やや表面が不均一またはややひびが認められる、×：表面が不均一またはひびがある、変色、分離については○：全く無し、△：わずかな変色・分離が認められる、×：明らかな変色・分離がある、として評価した。
結果を表１に示す。
【００５６】
【表１】
0005467722.tif 000002
【００５７】
比較例１〜３から、リン脂質、ワセリン、カルボキシビニルポリマーのいずれかが欠けると、調製直後に分離がみられるため問題があった。比較例４では、調製直後は問題なかったが、３ヵ月後の安定性があまり芳しくなかった。一方、実施例１〜３は調製直後から３ヵ月後の長期安定性まで優れており、さらに塩酸テルビナフィン（水難溶性かつ塩化合物）が１％配合されていても、製剤が安定に保たれていた。
また、実施例１〜３のクリームについて、使用感（におい、のび、べたつき）を評価したところ、すべての項目において問題なく良好であることが確認された。
このように、実施例の皮膚外用乳化製剤は特定量のエタノールを含有していても製剤が安定で良好な使用感であり、イソプロパノールおよびジエチレングリコールモノエチルエーテルでも同様の傾向を示すことから有用性が高い。
【００５８】
試験例２  皮膚貯留性試験  
比較例５の調製：精製水55.4ｇに、塩酸テルビナフィン1.0g、ミリスチン酸イソプロピル5.0g、パルミチン酸イソプロピル3.0g、プロピレングリコール20g、ステアリルアルコール8.0g、セタノール3.0g、ベンジルアルコール1.0g、ポリソルベート60 2.0g、モノステアリン酸ソルビタン1.3gを加え、６０℃に加熱して均一に溶解するまで混合し、水酸化カリウム（適量）を加えて製剤を調製した（pH5）。
表１の実施例２および上記比較例５について、ヘアレスラット（系統：HWY:Slc、６週齢、雌）をエーテル及び、ウレタン麻酔により固定し、各製剤100μlをパッチ（有効面積：201ｍｍ2）に湿潤させて背部に貼付した。24時間後に製剤を除去した後、塗布部位を摘出してエタノール5ml中でホモジナイズし、HPLCにて塩酸テルビナフィンを定量した。
結果を表２に示す。
【００５９】
【表２】
0005467722.tif 000003
【００６０】
実施例２は比較例５の３倍近い貯留量を示していることから、皮膚貯留性が顕著に改善していることがわかった。このように、実施例２は経皮吸収性に優れた皮膚外用乳化製剤であり、表１記載の製剤でも同様の傾向を示すことから、有効成分が製剤適用部位にとどまることで薬理効果を十分に期待することができるため、特に有用である。
【００６１】
試験例３  使用感試験  
比較例６，７の調製：表１実施例１のエタノール量を０％、塩酸テルビナフィン量を0.01％にしたものを比較例６、表１実施例１のエタノール量を３％にしたものを比較例７とし、表１と同様の方法で調製した。
表１の実施例１，２，３および上記比較例６，７について、皮膚付着性、べたつき、ぎらつきについて評価した。
≪皮膚付着性の評価≫
製剤1gに対して青色1号1mgで着色した試験品を前腕内側の2cm×2cmに10mg塗布し、分光測色計CM-3500ｄ（MINOLTA製）を用いて、国際照明委員会（CIE）のL*a*b表色系を用いて測定した。試験部位にカップを置きこの中に10mlの水を入れ、3分間振とう（200回/分）した後水を取り除き試験部位を乾燥後、同様にして測定した。塗布直後の製剤を基準としてΔＥを算出し、ΔＥが◎：0〜4未満、○：4〜8未満、△：8〜12未満、×：12以上、として評価した。
≪べたつき≫
５名の被験者を対象に、調製直後の各製剤を手に塗布した時のべたつきについて、なし、ややあり、ありの３段階評価を行い、なしの回答数が◎：5人、○：3〜4人、×：2人以下、として評価した。
≪ぎらつき≫
５名の被験者を対象に、調製直後の製剤のぎらつきについて、50gのジャー（直径5cm）に入れ製剤の表面を観察し、なし、ややあり、ありの３段階評価を行い、なしの回答数が◎：5人、○：3〜4人、×：2人以下、として評価した。
結果を表３に示す。
【００６２】
【表３】
0005467722.tif 000004
【００６３】
比較例６，７はいずれも付着性が悪く、べたつき、ぎらつきが認められ使用感が悪いため問題があった。一方、実施例１〜３は、エタノールを5〜15％配合することにより、付着性、べたつき、ぎらつきが改善されることがわかった。
このように、実施例の皮膚外用乳化製剤は特定量のエタノールを含有していても、良好な使用感を有するものであり、イソプロパノールおよびジエチレングリコールモノエチルエーテルでも同様の傾向を示すことから有用性が高い。
【００６４】
試験例４  製剤安定化試験  
表４に示す処方に従い、水相と油相を乳化した後、水酸化カリウムを加えてpHを調整し皮膚外用乳化製剤を調製した。
調製直後の製剤の分離について、○：全く無し、△：わずかな分離が認められる、×：明らかな分離がある、として評価した。また、湿度７５％、４０℃の恒温室に放置し、２ヵ月後の安定性（外観、変色、分離）について、外観については、○：外観がなめらかである、△：やや表面が不均一またはややひびが認められる、×：表面が不均一またはひびがある、変色、分離については○：全く無し、△：わずかな変色・分離が認められる、×：明らかな変色・分離がある、として評価した。
結果を表４に示す。
【００６５】
【表４】
0005467722.tif 000005
【００６６】
実施例４〜１０は調製直後から２ヵ月後の長期安定性まで優れており、さらに塩酸テルビナフィン（水難溶性かつ塩化合物）や、インドメタシン、フェルビナク、吉草酸酢酸プレドニゾロン（いずれも水難溶性）を含有していても製剤が安定に保たれていた。
【００６７】
試験例５  皮膚貯留性試験  
表５に示す処方に従い、水相と油相を乳化した後、水酸化カリウムを加えてpHを調整し皮膚外用乳化製剤を調製した。
縦型Franzセル(半径0.75cm)のリザーバー側にPBS10mLを入れ、ヘアレスマウス（系統：HR-1、6週齢、雄）の脂肪を除いた全層皮膚をセルの間に固定した後、ドナー側に実施例12又は比較例８を2g添加した。試験製剤添加24時間後に全層皮膚をセルからはずし、角層表面をエタノールおよび精製水で洗浄した後、全層皮膚をホモジネートしてエタノール抽出し、HPLCにて、インドメタシン、及びフェルビナクを定量した。
結果を表５に示す。
【００６８】
【表５】
0005467722.tif 000006
【００６９】
フェルビナク、インドメタシンいずれにおいても、実施例１２の皮膚貯留性は、比較例８と比較して顕著に改善していることがわかった。このように、実施例１２は経皮吸収性に優れた皮膚外用乳化製剤であり、水難溶性有効成分が製剤適用部位にとどまることで薬理効果を十分に期待することができるため、特に有用である。
【００７０】
以下に製剤実施例を挙げる。なお、以下の実施例中の配合量は、特に単位の記載のないものについてはすべて重量％を表す。
【００７１】
実施例４：抗真菌剤（クリーム）
エタノール               12.0
白色ワセリン             10.0
カルボキシビニルポリマー  1.5
リン脂質                  4.0
塩酸ブテナフィン          1.0
スクワラン                5.0
ポリソルベート60          1.8
トリエタノールアミン      1.3
ステアリルアルコール      0.8
精製水                    残量  
計                    100％
【００７２】
実施例５：消炎鎮痛剤（クリーム）
イソプロパノール          8.0
ゲル化炭化水素           12.0
カルボキシビニルポリマー  1.0
リン脂質                  0.5
フェルビナク              1.0
ミリスチン酸イソプロピル  3.0
スクワラン                3.0
ポリソルベート60          2.0
セタノール                1.0
トリエタノールアミン      0.7
精製水                    残量  
計                    100％
【００７３】
実施例６：消炎鎮痛剤（クリーム）
ジエチレングリコールモノエチルエーテル   15.0
ラノリン                                  5.0
アクリル酸・メタクリル酸アルキル共重合体  1.0
リン脂質                                  2.0
フェルビナク                              1.0
ミリスチン酸イソプロピル                  4.0
スクワラン                                2.0
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油40          2.0
セタノール                                1.0
トリエタノールアミン                      0.7
精製水                                    残量  
計                                    100％
【００７４】
実施例７：ステロイド剤（クリーム）
ジエチレングリコールモノエチルエーテル   10.0
マクロゴール400                           8.0
マクロゴール4000                          3.0
アクリル酸・メタクリル酸アルキル共重合体  0.7
リン脂質                                  1.5
酢酸ヒドロコルチゾン                      0.2
スクワラン                                7.0
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油50          2.0
セタノール                                1.0
トリエタノールアミン                      0.6
精製水                                    残量  
計                                    100％
【００７５】
実施例８：ステロイド剤（クリーム）
エタノール                   10.0
ポリエチレングリコール1500    8.0
カルボキシビニルポリマー      0.5
リン脂質                      2.0
吉草酸酢酸プレドニゾロン      0.3
クロタミトン                  3.0
パルミチン酸イソプロピル      2.0
セタノール                    1.0
ステアリルアルコール          1.0
セトマクロゴール1000          1.0
モノステアリン酸グリセリン    0.8
トリエタノールアミン          0.3
精製水                       残量  
計                        100％
【００７６】
実施例９：抗真菌剤（乳液）
エタノール               12.0
白色ワセリン             10.0
カルボキシビニルポリマー  0.2
リン脂質                  1.0
塩酸テルビナフィン        1.0
スクワラン                5.0
ポリソルベート60          1.8
トリエタノールアミン      0.21
ステアリルアルコール      0.8
精製水                    残量  
計                    100％