(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
0005421783.tif 000061
〔式中
Ｒ1は、ＯＨであり；
Ｒ2は、Ｈ、ハロゲン又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；
Ｒ3は、
Ｈ；
ハロゲン；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｒ’；
ＯＨ；
Ｏ−Ｒ’’；
ＮＨ2；
ＮＨＲ’’；
ＮＲ’’Ｒ’’；又は
ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’’；
であり；
Ｒ4は、
Ｈ；
ハロゲン；
ヒドロキシ；
ＣＮ；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
Ｒ’；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｒ’；
であり；
Ｒ5は、
Ｈ；
ハロゲン；
ＣＮ；
ＮＯ2；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル；
Ｒ’；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール；
（Ｃ2−Ｃ6）アルケニレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環；
ＣＨ（ＯＨ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
ＮＨ2；
ＮＨ−Ｒ’；
ＮＨ−ＳＯ2Ｈ；
ＮＨ−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
ＮＨ−ＳＯ2−Ｒ’；
ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’；
Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2；
Ｃ（Ｏ）ＯＨ；又は
Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
であり；
Ｒ6は、
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
Ｃ（Ｏ）Ｒ’；
Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｒ’；
であり；
Ｒ7は、
Ｈ；
ハロゲン；
ＣＮ；
ＮＯ2；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル；
Ｒ’；
（Ｃ2−Ｃ6）アルケニレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｒ’；
ＣＨ（ＯＨ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
ＮＨ2；
ＮＨ−Ｒ’；
ＮＨ−ＳＯ2Ｈ；
ＮＨ−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
ＮＨ−ＳＯ2−Ｒ’；
ＳＯ2−ＮＨ2；
ＳＯ2−ＮＨＲ’；
ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’；
Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2；
Ｃ（Ｏ）ＯＨ；又は
Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
であり；
Ｒ8は、Ｈ、ハロゲン又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；
ｎは、１、２、３又は４であり；
ｍは、１、２、３、４又は５であり；そして
Ｌは、Ｏ又はＯ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキレンであり；
ここで、
Ｒ’は、
（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル；
（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環；
（Ｃ6−Ｃ10）アリール；
であり；
Ｒ’’は、
（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル；
（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環；
（Ｃ6−Ｃ10）アリール；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｒ’；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｏ−Ｒ’；又は
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−ＮＲxＲy；
であり；そして
ここで、
Ｒx及びＲyは、互いに独立に、
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環；
（Ｃ6−Ｃ10）アリール；
（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環；
（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール；
（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2；
（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−Ｎ［（Ｃ6−Ｃ10）アリール］2；又は
（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−Ｎ［（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環］2；
であり；
ここで、残基Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8における、アルキル、アルキレン又はシクロ
アルキルは、場合により、１回又はそれ以上ＯＨ、ＯＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＣＨ3、ＮＨ2、ＮＨＣＨ3、Ｎ（ＣＨ3）2、ＣＯＮＨＣＨ3又はＣＯＮ（ＣＨ3）2により置換されて
も良く；
ここで、残基Ｒ2〜Ｒ8における、アルキル又はアルキレンは、場合により、１回又はそれ以上ハロゲンで置換されても良く；
ここで、残基Ｒ3〜Ｒ8における、（Ｃ6−Ｃ10）アリール及び（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環は
、無置換、又はハロゲン、ＯＨ、ＮＯ2、Ｎ3、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ（Ｏ）−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＣＯＮ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2、（Ｃ3−Ｃ8）シ
クロアルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−ＯＨ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−ＮＨ2、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）
アルキレン−Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）ア
ルキニル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＰＯ3Ｈ2、ＳＯ3Ｈ、ＳＯ2−ＮＨ2、ＳＯ2ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＳＯ2Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）ア
ルキル］2、Ｓ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；ＳＯ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＳＯ2−（Ｃ1−
Ｃ6）アルキル、ＳＯ2−Ｎ＝ＣＨ−Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2、Ｃ（ＮＨ）（ＮＨ2）、ＮＨ2、ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＮＨ−ＳＯ2−（
Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＮＨ−ＳＯ2−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、ＮＨ−ＳＯ2−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］、（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（
Ｃ6−Ｃ10）アリール、Ｏ−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ5−Ｃ10）
ヘテロ環、又はＯ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環から独立に選択さ
れる好適な基により、１回又はそれ以上置換され；
ここで、（Ｃ6−Ｃ10）アリール又は（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環は、ハロゲン、ＯＨ、ＮＯ2、ＣＮ、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2、ＳＯ2ＣＨ3、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＣＯＮＨ2、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｏ−（Ｃ6−Ｃ10）アリール又はＯ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（
Ｃ6−Ｃ10）アリールから独立して選択される基により、１〜３回置換されても良く；
又はここで、（Ｃ6−Ｃ10）アリールは、隣接して、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−Ｏ
基で置換され、それにより、酸素原子が結合している炭素原子と一緒になり、５〜８員環を形成し；
そしてここで、（Ｃ6−Ｃ10）アリール及び（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環基のアリール又はヘテロ環置換基は、更にアリール又はヘテロ環を含む基で置換されなくてもよい〕
の化合物、又はそれらの立体異性体及び／又はそれらの互変異性体及び／又はそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項２】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物であって、ここで、Ｒ1はＯＨであり、そして式（III）：
【化２】
0005421783.tif 000062
で特徴付けられる化合物。
【請求項３】
請求項１又は請求項２に記載の式（Ｉ）の化合物であって、ここで、Ｒ1はＯＨであり、そして式（III’）：
【化３】
0005421783.tif 000063
で特徴付けられる化合物。
【請求項４】
Ｒ3がＨ、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−Ｒ’、Ｏ−Ｒ’’又はＮＨＲ’’であ
る、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ3がＨ又はＮＨＲ’’である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ3がＨ、ＮＨ−（Ｃ5−Ｃ6）ヘテロ環又はＮＨ−フェニルである、請求項１〜５のい
ずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ3がＨである、請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ8がＨ、ハロゲン又は（Ｃ1−Ｃ4）アルキルである、請求項１〜７のいずれか１項に
記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ8がＨ、Ｃｌ、Ｆ、メチル又はエチルである、請求項１〜８のいずれか１項に記載の
化合物。
【請求項１０】
Ｒ8がＨである、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ4がＨ、ハロゲン又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルである、請求項１〜１０のいずれか１項
に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ4がＨ、ハロゲン又は（Ｃ1−Ｃ4）アルキルである、請求項１〜１１のいずれか１項
に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ4がＨである、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ5がＨ、ハロゲン、ＣＮ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、Ｒ’、
ＮＨ−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環である、請求項１〜１３のいずれか１項
に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ5がＨ、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、Ｒ’、ＮＨ−
（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール又は（Ｃ1−
Ｃ6）アルキレン−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環である、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ5がＨ、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、（Ｃ6−Ｃ10）
アリール、ＮＨ−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ1−Ｃ2）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール又は（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアリールである、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の
化合物。
【請求項１７】
Ｒ5がＨ、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、（Ｃ6−Ｃ10）アリール又は（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアリールである、請求項１〜１６のいずれか１項に記
載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ5がＨ、ハロゲン、メチル、エチル、ビニル、フェニル、チエニル又はピリジルであ
る、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ5がＨ、ハロゲン、メチル又はエチルである、請求項１〜１８のいずれか１項に記載
の化合物。
【請求項２０】
Ｒ5がＨである、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ7がＨ、ハロゲン、ＣＮ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、Ｒ’又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキルで
ある、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ7がＨ、ハロゲン、ＣＮ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ2−Ｃ4）アルケニル、フェニル、シクロプロピル又は（Ｃ5−Ｃ6）ヘテロアリールである
、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ7がＨ、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、プロピル、エチル、メトキシ、フェニ
ル、ニトリル、シクロプロピル、チエニル又はビニルである、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ7がＨ、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、プロピル又はメトキシである、請求項
１〜２３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ7がＨである、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２６】
ｍが２、３又は４である、請求項１〜２５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２７】
ｍが３である、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ2がＨ、ハロゲン又は（Ｃ1−Ｃ4）アルキルである、請求項１〜２７のいずれか１項
に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ2がＨ又は（Ｃ1−Ｃ2）アルキルである、請求項１〜２８のいずれか１項に記載の化
合物。
【請求項３０】
Ｒ2がＨ、メチル又はエチルである、請求項１〜２９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３１】
ｎが１、２又は３である、請求項１〜３０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３２】
ｎが１又は２である、請求項１〜３１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３３】
ｎが１である、請求項１〜３２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３４】
請求項１〜３３のいずれか１項に記載の化合物であって、ここで
Ｒ6は、
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
Ｃ（Ｏ）（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環；
Ｃ（Ｏ）（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル；
Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル；
Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環；又は
Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール；
である化合物。
【請求項３５】
請求項１〜３４のいずれか１項に記載の化合物であって、ここで
Ｒ6は、
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2；
Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
Ｃ（Ｏ）（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル；
Ｃ（Ｏ）−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環；
Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル；
Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環；又は
Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール；
である化合物。
【請求項３６】
請求項１〜３５のいずれか１項に記載の化合物であって、ここで
Ｒ6は、
Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
Ｃ（Ｏ）（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル；
Ｃ（Ｏ）−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環；
Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環；又は
Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール；
である化合物。
【請求項３７】
請求項１〜３６のいずれか１項に記載の化合物であって、ここで
Ｒ6は、
Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
Ｃ（Ｏ）（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル；
Ｃ（Ｏ）−（Ｃ5−Ｃ6）ヘテロ環、ここで、ヘテロ環は、無置換である；
Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環、ここで、ヘテロ環は無置
換である；又は
Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、ここで、アリールは、無
置換又は１回若しくはそれ以上ハロゲンで置換される；
であり、そして、ここで、
（Ｃ1−Ｃ4）アルキル又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキル残基は、無置換又はハロゲン、ＯＨ、ＮＨ2、ＮＨ（ＣＨ3）又はＮ（ＣＨ3）2から独立に選択される基で１〜３回置換され；
（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン残基は、無置換又はアミノ若しくはＮ（ＣＨ3）2で１回置換され、そして（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル残基は、無置換又はＮＨ2で１回置換される；
化合物。
【請求項３８】
ｍが３であり、そしてＬがピペリジン環の３−位又は４−位に結合している、請求項１〜３７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３９】
ｍが３であり、そしてＬがピペリジン環の４−位に結合している、請求項１〜３８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４０】
ＬがＯ−メチレン、Ｏ−エチレン又はＯである、請求項１〜３９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４１】
ＬがＯである、請求項１〜４０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４２】
請求項１に記載の化合物であって、ここで
Ｒ1は、ＯＨであり；
Ｒ2は、Ｈ、ハロゲン又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；
Ｒ3は、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−Ｒ’、Ｏ−Ｒ’’又はＮＨＲ’’で
あり；
Ｒ4は、Ｈ、ハロゲン又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；
Ｒ5は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロゲン、ＣＮ、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、（Ｃ6−Ｃ10）アリール、ＮＨ−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環であり；
Ｒ6は、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ1−Ｃ4）アルキル］2、Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ（Ｏ）（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ5−Ｃ10
）ヘテロ環又はＣ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリールであり；
Ｒ7は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（
Ｃ2−Ｃ6）アルケニル又はＲ’であり；
Ｒ8は、Ｈ、ハロゲン又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；
ｍは、２、３又は４であり；
ｎは、１、２又は３であり；そして
Ｌは、Ｏ、Ｏ−メチレン又はＯ−エチレンである；
化合物。
【請求項４３】
請求項１に記載の化合物であって、ここで
Ｒ1は、ＯＨであり；
Ｒ2は、Ｈ又は（Ｃ1−Ｃ4）アルキルであり；
Ｒ3は、Ｈ、ハロゲン又はＮＨＲ’’であり、ここで、Ｒ’’が、上記で定義した通り
であり；
Ｒ4は、Ｈ、ハロゲン又は（Ｃ1−Ｃ4）アルキルであり；
Ｒ5は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロゲン、（Ｃ2−Ｃ4）アルケニル、（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール又は（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環であり；
Ｒ6は、Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ（Ｏ）（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、Ｃ（
Ｏ）−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環、Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ8）シクロ
アルキル、Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環又はＣ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリールであり；
Ｒ7は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｏ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル又はＲ’であり；
Ｒ8は、Ｈ、ハロゲン又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；
ｍは、２、３又は４であり；
ｎは、１、２又は３であり；そして
Ｌは、Ｏである；
化合物。
【請求項４４】
請求項１に記載の化合物であって、ここで
Ｒ1は、ＯＨであり；
Ｒ2は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルであり；
Ｒ3は、Ｈ、ＮＨ−（Ｃ5−Ｃ6）ヘテロアリール又はＮＨ−フェニルであり；
Ｒ4は、Ｈ、ハロゲン又は（Ｃ1−Ｃ4）アルキルであり；
Ｒ5は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ハロゲン、（Ｃ2−Ｃ4）アルケニル、（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ1−Ｃ2）アルキル−（Ｃ6−Ｃ10）アリール又は（Ｃ5−Ｃ6）ヘテロア
リールであり；
Ｒ6は、Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ（Ｏ）（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、Ｃ（
Ｏ）−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環、Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ3）アルキレン−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環又はＣ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ3）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリールであり；
Ｒ7は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、Ｏ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ2−Ｃ4）アルケニル、フェニル、シクロプロピル、（Ｃ5−Ｃ6）ヘテロアリールであり；
Ｒ8は、Ｈ、ハロゲン又は（Ｃ1−Ｃ4）アルキルであり；
ｍが３であり；
ｎは１であり；そして
ＬはＯである；
化合物。
【請求項４５】
以下：
7-クロロ-6-[1-(2-メチルアミノ-アセチル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-2H-イソキノリン-1-オン、
6-[1-(2-アミノ-3,3-ジメチル-ブチリル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-7-クロロ-2H-イ
ソキノリン-1-オン、
6-[1-(2-アミノ-プロピオニル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-7-クロロ-2H-イソキノリン-1-オン、
6-[1-(2-アミノ-2-メチル-プロピオニル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-7-クロロ-2H-イ
ソキノリン-1-オン、
6-[1-((S)-2-アミノ-ブチリル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-7-クロロ-2H-イソキノリン-1-オン、
6-[1-((S)-2-アミノ-4-メチル-ペンタノイル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-7-クロロ-2H-イソキノリン-1-オン、
7-クロロ-6-[1-((S)-ピロリジン-2-カルボニル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-2H-イソキノリン-1-オン、
7-クロロ-6-[1-(2-ジメチルアミノ-アセチル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-2H-イソキノリン-1-オン、
6-[1-((S)-2-アミノ-プロピオニル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-7-クロロ-2H-イソキノリン-1-オン、
6-[1-((S)-2-アミノ-2-フェニル-アセチル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-7-クロロ-2H-
イソキノリン-1-オン、
6-[1-(1-アミノ-シクロプロパンカルボニル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-7-クロロ-2H-イソキノリン-1-オン、
6-[1-((S)-2-アミノ-ペンタノイル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-7-クロロ-2H-イソキノリン-1-オン、
6-[1-[(S)-2-アミノ-3-(4-クロロ-フェニル)-プロピオニル]-ピペリジン-4-イルオキシ
]-7-クロロ-2H-イソキノリン-1-オン、
6-[1-[(S)-2-アミノ-3-(4-フルオロ-フェニル)-プロピオニル]-ピペリジン-4-イルオキシ]-7-クロロ-2H-イソキノリン-1-オン、
6-[1-(2-アミノ-アセチル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-2H-イソキノリン-1-オン、
6-[1-((R)-2-アミノ-ペンタノイル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-2H-イソキノリン-1-オン、
6-[1-((S)-2-アミノ-4-メチル-ペンタノイル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-2H-イソキノリン-1-オン、
6-[1-[(S)-2-アミノ-3-(4-クロロ-フェニル)-プロピオニル]-ピペリジン-4-イルオキシ]-2H-イソキノリン-1-オン、
6-[1-(2-メチルアミノ-アセチル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-2H-イソキノリン-1-オン、
6-[1-((S)-ピロリジン-2-カルボニル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-2H-イソキノリン-1-オン、
6-[1-((S)-2-アミノ-3,3-ジメチル-ブチリル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-2H-イソキノリン-1-オン、
6-[1-((S)-2-アミノ-ブチリル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-2H-イソキノリン-1-オン、
6-[1-((S)-2-アミノ-プロピオニル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-2H-イソキノリン-1-オン、
6-[1-((R)-2-アミノ-プロピオニル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-2H-イソキノリン-1-オン、
6-[1-((S)-2-アミノ-2-フェニル-アセチル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-2H-イソキノリン-1-オン、
6-[1-((S)-2-アミノ-ヘキサノイル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-2H-イソキノリン-1-オン、
6-[1-((S)-2-アミノ-4-メチル-ペンタノイル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-2H-イソキノリン-1-オン、
6-[1-[(S)-2-アミノ-3-(4-フルオロ-フェニル)-プロピオニル]-ピペリジン-4-イルオキシ]-2H-イソキノリン-1-オン、
6-[1-(2-アミノ-2-メチル-プロピオニル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-2H-イソキノリン-1-オン、又は
6-[1-(2-アミノ-アセチル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-7-クロロ-2H-イソキノリン-1-
オン
から選択される請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、又はそれらの立体異性体及び／又はそれらの互変異性体及び／又はそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項４６】
以下：
[4-(7-クロロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-イソキノリン-6-イルオキシ)-ピペリジン-1-イ
ル]-酢酸エチルエステル、
[4-(7-クロロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-イソキノリン-6-イルオキシ)-ピペリジン-1-イ
ル]-酢酸、
2-[4-(7-クロロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-イソキノリン-6-イルオキシ)-ピペリジン-1-
イル]-N,N-ジメチル-アセトアミド、
2-[4-(7-クロロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-イソキノリン-6-イルオキシ)-ピペリジン-1-
イル]-N-エチル-アセトアミド、
2-[4-(7-クロロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-イソキノリン-6-イルオキシ)-ピペリジン-1-
イル]-N-メチル-アセトアミド、又は
2-[4-(7-クロロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-イソキノリン-6-イルオキシ)-ピペリジン-1-
イル]-N-プロピルアセトアミド
から選択される請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、又はそれらの立体異性体及び／又
はそれらの互変異性体及び／又はそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項４７】
薬剤を製造するための少なくとも１つの請求項１〜４６のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物及び／又はそれらの薬学的に許容される塩の使用。
【請求項４８】
高血圧、肺高血圧、高眼圧、網膜症、緑内障、末梢循環障害、末梢動脈閉塞性疾患（ＰＡＯＤ）、冠状動脈性心疾患、狭心症、心肥大、心不全、虚血性疾患、虚血性臓器不全（末端器官障害）、肺線維症、肝線維症、肝不全、腎症、腎不全、腎線維症、腎糸球体硬化症、臓器肥大、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、成人呼吸窮迫症候群、血栓疾患、脳卒中、脳血管攣縮、脳虚血、疼痛、神経変性、脊髄損傷、アルツハイマー病、早産、勃起障害、内分泌機能異常、動脈硬化症、前立腺肥大、糖尿病及び糖尿病合併症、メタボリックシンドローム、血管再狭窄、アテローム性動脈硬化症、炎症、自己免疫疾患、ＡＩＤＳ、骨障害、細菌による消化管感染症、敗血症、又はがん発生及び進行の治療及び／又は予防する薬剤を製造するための少なくとも１つの請求項１〜４６のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物及び／又はそれらの薬学的に許容される塩の使用。
【請求項４９】
少なくとも１つの請求項１〜４６のいずれか１項に記載の化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩の有効量、生理学的に許容される添加剤及び担体、並びに必要に応じて更なる添加物及び／又は他の活性成分を含む薬剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、特許請求の範囲に記載の新規なイソキノリン及びイソキノリノン誘導体、それらの製造、及びＲｈｏキナーゼ及び／又はミオシン軽鎖ホスファターゼのＲｈｏキナーゼ媒介リン酸化の阻害に関連する疾患の治療及び／又は予防におけるそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
アゴニスト刺激による小分子ＧＴＰアーゼＲｈｏＡの活性化は、不活性ＧＤＰ結合型から活性ＧＴＰ結合型へのＲｈｏＡの変換をもたらし、それに続くＲｈｏキナーゼへの結合及び活性化を引き起こす。２つのアイソフォームとして、Ｒｈｏキナーゼ１及びＲｈｏキナーゼ２が公知である。Ｒｈｏキナーゼ２は血管平滑筋細胞及び内皮細胞に発現する。活性ＧＴＰ結合ＲｈｏＡによるＲｈｏキナーゼ２の活性化は、ミオシン軽鎖ホスファターゼ活性のリン酸化媒介阻害を通して平滑筋細胞のカルシウム感作を引き起こし、それによってミオシン調節軽鎖の活性のアップレギュレーションを導く（非特許文献１）。
【０００３】
Ｒｈｏキナーゼが、筋原性緊張及び平滑筋高収縮性の発生（非特許文献２）、気管支平滑筋収縮（非特許文献３）、喘息（非特許文献４、５）及び慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）（非特許文献６）、高血圧症、肺高血圧症（非特許文献７、８）及び高眼圧症及び眼圧の調節（非特許文献９）、内皮機能不全（非特許文献１０）、アンギナ（非特許文献１１、１２）、高血圧誘発性、非高血圧誘発性及び糖尿病性腎症を含む腎症、腎不全及び末梢動脈閉塞性疾患（ＰＡＯＤ）（非特許文献１３）、心筋梗塞（非特許文献１４、１５）、心肥大及び心不全（非特許文献１６、１７、１８）、冠状動脈性心疾患、アテローム性動脈硬化症、再狭窄（非特許文献１９、２０、２１）、糖尿病、糖尿病合併症、グルコース利用及びメタボリックシンドローム（非特許文献２２、２３）、性的機能不全、例えば陰茎勃起障害（非特許文献２４）、網膜症、炎症、免疫疾患、ＡＩＤＳ、骨粗鬆症、内分泌機能異常、例えば高アルドステロン症、神経変性及び脊髄損傷などの中枢神経系障害（非特許文献２５）、脳虚血（非特許文献２６、２７、２８、２９）、脳血管攣縮（非特許文献３０、３１）、疼痛、例えば、神経因性疼痛（非特許文献３２、３３）、細菌による消化管感染症（特許文献１）、癌発生及び進行、Ｒｈｏキナーゼの阻害が腫瘍細胞増殖と転移を阻害することが示されている新形成（非特許文献３４、３５）、血管新生（非特許文献３６、３７）、血管平滑筋細胞増殖と運動性（非特許文献３８、３９）、内皮細胞増殖、内皮細胞退縮及び運動性（非特許文献４０）、ストレス線維形成（非特許文献４１、４２）、血栓疾患（非特許文献４３、４４、４５、４６）及び白血球凝集（非特許文献４７、４８、４９）、及び骨吸収（非特許文献５０）、ＮａＨ交換輸送系活性化（非特許文献５１）、アルツハイマー病（非特許文献５２）、アデュシン活性化（非特許文献５３）を含む血管収縮に、並びにＳＲＥＢ（ステロール応答結合要素）シグナル伝達及び脂質代謝に対するその作用（非特許文献５４）に、関与することは公知である。
【０００４】
従って、Ｒｈｏキナーゼ及び／又はミオシン軽鎖ホスファターゼのＲｈｏキナーゼ媒介リン酸化に対して阻害作用を有する化合物は、高血圧、肺高血圧、高眼圧、網膜症及び緑内障、末梢循環障害、末梢動脈閉塞性疾患（ＰＡＯＤ）、冠状動脈性心疾患、狭心症、心肥大、心不全、虚血性疾患、虚血性臓器不全（末端器官障害）、肺線維症、肝線維症、肝不全、高血圧誘発性、非高血圧誘発性及び糖尿病性腎症を含む腎症、腎不全、腎線維症、腎糸球体硬化症、臓器肥大、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、成人呼吸窮迫症候群、血栓疾患、発作、脳血管攣縮、脳虚血、疼痛、例えば神経因性疼痛、神経変性、脊髄損傷、アルツハイマー病、早産、勃起障害、内分泌機能異常、動脈硬化症、前立腺肥大、糖尿病及び糖尿病合併症、メタボリックシンドローム、血管再狭窄、アテローム性動脈硬化症、炎症、自己免疫疾患、ＡＩＤＳ、骨粗鬆症などの骨障害、細菌による消化管感染症、敗血症、がん発生及び進行、例えば乳房、結腸、前立腺、卵巣、脳及び肺のがん並びにそれらの転移のように、一次及び二次疾患の原因としてＲｈｏキナーゼを含む心血管及び非心血管疾患の治療及び／又は予防に有用である。
【０００５】
特許文献２には、神経保護剤として有用な、−（ＣＨ2）1-6−Ｏ−（ＣＨ2）0-6−、−（ＣＨ2）0-6−Ｓ−（ＣＨ2）0-6−又は−（ＣＨ2）0-6−が結合したヘテロ環基で、場合により置換されたイソキノリン−５−スルホンアミド誘導体が記載されている。
【０００６】
特許文献３には、イソキノリン環の１位に、エーテル又はエステル基を有する、Ｒｈｏ−キナーゼ阻害剤ファスジルのプロドラッグが記載されている。    
【０００７】
特許文献４には、細菌感染の治療に有用な、−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ10）アルキル−ヘテロアリールで置換したシクロヘキシル誘導体が一般的に記載されている。
【０００８】
特許文献５には、胃炎、癌又は潰瘍などの、Helicobacter pylori菌で引き起こされる疾患の治療用として有用なイソキノリン誘導体が記載されている。このイソキノリン誘導体は、１位がＯＨで置換され、そして好ましくは、５位がＸ−［（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン）］0-1−Ｙ（ここで、Ｘは酸素であり、Ｙはアリール又はヘテロ環基である）で置換されてもよい。
【０００９】
Hagiharaらは、Helicobacter pylori菌で引き起こされる感染症の治療用として、６−ベンジルオキシ−イソキノリンを開示している（非特許文献５５）。
【００１０】
特許文献６には、細胞増殖を阻害するのに有用なＥＧＦ及び／又はＰＤＧＦ受容体阻害剤としての、式「ＡｒＩ−Ｘ−ＡｒＩＩ」（ここで、Ｘは、（ＣＨＲ1）m−Ｚ−（ＣＨＲ1）n、例えばＺ−ＣＨ2であり、そしてＺは、Ｏであり、Ｒ1は水素又はアルキルであり、ＡｒＩはとりわけ場合により置換されるイソキノロンであり、そしてＡｒＩＩはとりわけ場合により置換されるＣ3−Ｃ7単環飽和ヘテロ環系である）の化合物が、一般的に記載されている。
【００１１】
特許文献７では、心不整脈、脳卒中、うっ血性心不全などの治療用カリウムチャンネル阻害剤として、イソキノロン誘導体が一般的に記載されており、この誘導体は、６位において場合により（ＣＲeＲf）pＯＲ43基［ここで、ｐは０であってよく、そしてＲ43は、例えば場合によりＮＲ51Ｒ52で置換された（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル残基であり、ここでＲ51及びＲ52は、水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルなどであってよく；又はＲ43は、１、２、３又は４個のヘテロ原子を有する４〜６員環の不飽和又は飽和で単環のヘテロ環として定義されるＲ81基である］で置換され；そして、４位において直接結合した、場合により置換されたアリール又はヘテロアリール環により置換されたものである。
【００１２】
特許文献８には、心不整脈、脳卒中、うっ血性心不全の治療用カリウムチャンネル阻害剤として、イソキノリン誘導体が一般的に記載されており、この誘導体は、１位においてヒドロキシル基で置換されてもよく、そして、６位において、場合により（ＣＲeｆf）pＯＲ43基［ここで、ｐは０であってもよく、そしてＲ43は、例えば場合によりＮＲ51Ｒ52で置換された（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル残基であり、ここでＲ51及びＲ52は、水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルなどであってよく；又は、Ｒ43は、１、２、３又は４個のヘテロ原子を有する４〜６員環の、不飽和又は飽和で単環のヘテロ環として定義されたＲ81基である］で置換され；そして、４位において直接結合した、場合により置換されたアリール又はヘテロアリール環により置換されたものである。
【００１３】
特許文献９には、Ｒｈｏ−キナーゼ阻害剤として、以下の式：
【化１】
0005421783.tif 000002
のイソキノロン誘導体が、一般的に記載されている。
【００１４】
特許文献１０は、とりわけ、セリンプロテアーゼ阻害剤として使用される１−アミノ−イソキノリン誘導体が記載されたものであり、この誘導体は、６位において−Ｏ−（ＣＨ2）m−Ｅ−Ｄ−Ｊ基で置換され、ここで、ｍは１又は２であり、Ｅ、Ｄ、Ｊは、本明細書に定義されるものである。
【００１５】
特許文献１１では、Ｒｈｏ−キナーゼ阻害剤として、５位においてＲ3基で置換されたイソキノリン及びイソキノロン誘導体が、一般的に記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１６】
【特許文献１】国際公開公報第９８／０６４３３号
【特許文献２】国際公開公報第０１／６４２３８号
【特許文献３】国際公開公報第２００４／１０６３２５号（Schering AG）
【特許文献４】国際公開公報第２００１／０３９７２６号
【特許文献５】特開平１０−第０８７６２９号
【特許文献６】米国特許第５４８０８８３号
【特許文献７】国際公開公報第２００５／０３０７９１号（Merck & Co.）
【特許文献８】国際公開公報第２００５／０３０１３０号（Merck & Co.）
【特許文献９】国際公開公報第０３／０５３３３０号（Ube）
【特許文献１０】国際公開公報第００／２４７１８号（Akzo）
【特許文献１１】欧州特許出願第５４１５５９（Ａ１）号（Asahi）
【非特許文献】
【００１７】
【非特許文献１】Uehata et al., Nature 1997, 389, 990-994
【非特許文献２】Gokina et al. J. Appl. Physiol. 2005, 98, 1940-8
【非特許文献３】Yoshii et al. Am. J. Resp. Cell MoI. Biol. 20, 1190-1200
【非特許文献４】Setoguchi et al. Br J Pharmacol. 2001, 132, 111-8
【非特許文献５】Nakahara, et al. Eur J 2000, 389, 103
【非特許文献６】Maruoka, Nippon Rinsho, 1999, 57, 1982-7
【非特許文献７】Fukumoto et al. Heart, 91, 391-2, 2005
【非特許文献８】Mukai et al. Nature 1997, 389, 990-4
【非特許文献９】Honjo et al. Invest. Ophthalmol. Visual Sci. 2001, 42, 137-144
【非特許文献１０】Steioff et al. Eur. J. Pharmacol. 2005, 512, 247-249
【非特許文献１１】Masumoto et al. Circ 2002, 105, 1545-47
【非特許文献１２】Shimokawa et al. JCP, 2002, 40, 751-761
【非特許文献１３】Wakino et al. Drug News Perspect. 2005, 18, 639-43
【非特許文献１４】Demiryurek et al. Eur J Pharmacol. 2005, 527, 129-40
【非特許文献１５】Hattori et al. Circulation, 2004, 109, 2234-9
【非特許文献１６】Yamakawa, et al. Hypertension 2000, 35, 313-318
【非特許文献１７】Liao et al. Am J Physiol Cell Physiol. 2006, 290,   C661-8
【非特許文献１８】Kishi et al. Circ 2005, 111, 2741-2747
【非特許文献１９】Pacaud et al. Arch. MaI. Coeur 2005, 98, 249-254
【非特許文献２０】Retzer, et al. FEBS Lett 2000, 466, 70
【非特許文献２１】Negoro, et al. Biochem Biophys Res Commun 1999, 262, 211
【非特許文献２２】Sandu, et al. Diabetes 2000, 49, 2178
【非特許文献２３】Maeda et al. Cell Metab. 2005, 2, 119-29
【非特許文献２４】Chitaley et al. Nature Medicine 2001, 7, 119-122
【非特許文献２５】Hara, et al. JNeurosurg 2000, 93, 94
【非特許文献２６】Uehata, et al. Nature 1997, 389, 990
【非特許文献２７】Satoh et al. Life Sci. 2001, 69, 1441-53
【非特許文献２８】Hitomi, et al. Life Sci 2000, 67, 1929
【非特許文献２９】Yamamoto, et al. J Cardiovasc Pharmacol. 2000, 35, 203-11
【非特許文献３０】Sato, et al. Circ Res 2000, 87, 195
【非特許文献３１】Kim, et al. Neurosurgery 2000, 46, 440
【非特許文献３２】Tatsumi, et al. Neuroscience 2005, 131, 491
【非特許文献３３】Inoue, et al. Nature medicine 2004, 10, 712
【非特許文献３４】Itoh, et al. Nature Medicine 1999, 5, 221
【非特許文献３５】Somlyo, et al. Res Commun 2000, 269, 652
【非特許文献３６】Uchida, et al. Biochem Biophys Res 2000, 269, 633-40
【非特許文献３７】Gingras, et al. Biochem J 2000, 348, 273
【非特許文献３８】Tammy et al. Circ. Res.  1999, 84, 1186-1193
【非特許文献３９】Tangkijvanich et al. Atherosclerosis 2001, 155, 321-327
【非特許文献４０】Oikawa et al. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2000, 269, 633-640
【非特許文献４１】Kimura et al. Science 1997, 275, 1308-1311
【非特許文献４２】Yamashiro et al. J. Cell Biol. 2000, 150, 797- 806
【非特許文献４３】Kikkawa, et al. FEBS Lett. 2000, 466, 70-74
【非特許文献４４】Bauer et al. Blood 1999, 94, 1665-1672
【非特許文献４５】Klages, et al. J Cell Biol 1999, 144, 745
【非特許文献４６】Retzer, et al. Cell Signal 2000, 12, 645
【非特許文献４７】Kawaguchi, et al. Eur J Pharmacol.2000, 403,203-8
【非特許文献４８】Sanchez-Madrid, et al. J Immunol. 2003, 171, 1023-34
【非特許文献４９】Sanchez-Madrid, et al. J Immunol. 2002, 168, 400-10
【非特許文献５０】Chellaiah, et al. J Biol Chem. 2003, 278, 29086-97
【非特許文献５１】Kawaguchi, et al. Eur J Pharmacol. 2000, 403, 203-8
【非特許文献５２】Zhou et al. Science 2003, 302, 1215-1217
【非特許文献５３】Fukata et al. J. Biol. Chem., 1998, 273, 5542-5548
【非特許文献５４】Lin et al. Circ. Res., 92, 1296-304, 2003
【非特許文献５５】Hagihara et al. Bioorg. Med. Chem. 1999, 7, 2647-2666
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１８】
本発明の１つの実施態様は、式Ｉ：
【化２】
0005421783.tif 000003
〔式中、
Ｒ1は、Ｈ、ＯＨ又はＮＨ2であり；
Ｒ2は、Ｈ、ハロゲン又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；
Ｒ3は、
Ｈ；
ハロゲン；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｒ’；
ＯＨ；
Ｏ−Ｒ’’；
ＮＨ2；
ＮＨＲ’’；
ＮＲ’’Ｒ’’；又は
ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’’；
であり；
Ｒ4は、
Ｈ；
ハロゲン；
ヒドロキシ；
ＣＮ；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
Ｒ’；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｒ’；
であり；
Ｒ5は、
Ｈ；
ハロゲン；
ＣＮ；
ＮＯ2；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル；
Ｒ’；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール；
（Ｃ1−Ｃ6）アルケニレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環；
ＣＨ（ＯＨ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
ＮＨ2；
ＮＨ−Ｒ’；
ＮＨ−ＳＯ2Ｈ；
ＮＨ−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
ＮＨ−ＳＯ2−Ｒ’；
ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’；
Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2；
Ｃ（Ｏ）ＯＨ；又は
Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
であり；
【００１９】
Ｒ6は、
Ｈ；
Ｒ’；
（Ｃ1−Ｃ8）アルキル；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｒ’；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｏ−Ｒ’；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−ＣＨ［Ｒ’］2；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ’；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ［Ｒ’］2；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
Ｃ（Ｏ）ＯＲ’；
Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
Ｃ（Ｏ）Ｒ’；
Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’；
Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］Ｒ’；
Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2；
Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｒ’；又は
Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｒ’；
であり；
Ｒ7は、
Ｈ；
ハロゲン；
ＣＮ；
ＮＯ2；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル；
Ｒ’；
（Ｃ1−Ｃ6）アルケニレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｒ’；
ＣＨ（ＯＨ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
ＮＨ2；
ＮＨ−Ｒ’；
ＮＨ−ＳＯ2Ｈ；
ＮＨ−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
ＮＨ−ＳＯ2−Ｒ’；
ＳＯ2−ＮＨ2；
ＳＯ2−ＮＨＲ’；
ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’；
Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2；
Ｃ（Ｏ）ＯＨ；又は
Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
であり；
Ｒ8は、Ｈ、ハロゲン又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；
ｎは、１、２、３又は４であり；
ｍは、１、２、３、４又は５であり；そして
Ｌは、Ｏ又はＯ（Ｃ1−Ｃ6）アルキレンであり；
ここで、
Ｒ’は、
（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル；
（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環；
（Ｃ6−Ｃ10）アリール；
であり；
【００２０】
Ｒ’’は、
（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル；
（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環；
（Ｃ6−Ｃ10）アリール；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｒ’；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｏ−Ｒ’；又は
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−ＮＲxＲy；
であり；そして
ここで、
Ｒx及びＲyは、互いに独立に、
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環；
（Ｃ6−Ｃ10）アリール；
（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環；
（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール；
（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2；
（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−Ｎ［（Ｃ6−Ｃ10）アリール］2；又は
（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−Ｎ［（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環］2；
であり；
ここで、残基Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8における、アルキル、アルキレン又はシクロアルキルは、場合により、１回又はそれ以上ＯＨ、ＯＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＣＨ3、ＮＨ2、ＮＨＣＨ3、Ｎ（ＣＨ3）2、ＣＯＮＨＣＨ3又はＣＯＮ（ＣＨ3）2により置換されても良く；
ここで、残基Ｒ2〜Ｒ8における、アルキル又はアルキレンは、場合により、１回又はそれ以上ハロゲンで置換されても良く；
ここで、残基Ｒ3〜Ｒ8における、（Ｃ6−Ｃ10）アリール及び（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環は、無置換、又はハロゲン、ＯＨ、ＮＯ2、Ｎ3、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アリール、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＣＯＮ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−ＯＨ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−ＮＨ2、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＰＯ3Ｈ2、ＳＯ3Ｈ、ＳＯ2−ＮＨ2、ＳＯ2ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＳＯ2Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2、Ｓ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；ＳＯ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＳＯ2−Ｎ＝ＣＨ−Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2、Ｃ（ＮＨ）（ＮＨ2）、ＮＨ2、ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＮＨ−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＮＨ−ＳＯ2−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、ＮＨ−ＳＯ2−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］、（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、Ｏ−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環又はＯ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環から独立に選択される好適な基により、１回又はそれ以上置換され；
ここで、（Ｃ6−Ｃ10）アリール又は（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環は、ハロゲン、ＯＨ、ＮＯ2、ＣＮ、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2、ＳＯ2ＣＨ3、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＣＯＮＨ2、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｏ−（Ｃ6−Ｃ10）アリール又はＯ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリールから独立して選択される基により、１〜３回置換されても良く；
又はここで、（Ｃ6−Ｃ10）アリールは、隣接して、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−Ｏ基で置換され、それにより、酸素原子が結合している炭素原子と一緒になり、５〜８員環を形成し；
そしてここで、（Ｃ6−Ｃ10）アリール及び（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環基のアリール又はヘテロ環置換基は、更にアリール又はヘテロ環を含む基では置換されず；そして、
ここで、ｍが３の場合、Ｒ6は、Ｈ、（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環又は（Ｃ6−Ｃ10）アリールではなく；そしてｍが３の場合、Ｒ6は、
（Ｃ1−Ｃ8）アルキル；
（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｒ’；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｏ−Ｒ’；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−ＣＨ［Ｒ’］2；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ’；又は
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ［Ｒ’］2；
から選択され；
上記残基における、アルキル、アルキレン又はシクロアルキルは、１回又はそれ以上、好ましくは１〜３回、ＯＨ、ＯＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＣＨ3、ＮＨ2、ＮＨＣＨ3、Ｎ（ＣＨ3）2、ＣＯＮＨＣＨ3又はＣＯＮ（ＣＨ3）2により置換される〕
の化合物、又はそれらの立体異性体及び／又はそれらの互変異性体及び／又はそれらの薬学的に許容される塩である。
【００２１】
本発明の好ましい実施態様において、Ｒ1はＨであり、従って、本化合物は式ＩＩで特徴付けられる。
【化３】
0005421783.tif 000004
【００２２】
別の実施態様において、Ｒ1はＯＨであり、従って、本化合物は式ＩＩＩで特徴付けられる。
【化４】
0005421783.tif 000005
【００２３】
式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩ’）の互変異性体を有する。
【化５】
0005421783.tif 000006
【００２４】
互変異性体も、また、本発明の１つの実施態様である。
【００２５】
更なる実施態様において、Ｒ1はＮＨ2であり、そして本化合物は式（ＩＶ）の構造を有する。
【化６】
0005421783.tif 000007
Ｒ1は、好ましくはＨ又はＯＨである。
【００２６】
Ｒ3は、好ましくは、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−Ｒ’、Ｏ−Ｒ’’又はＮＨＲ’’である。より好ましくは、Ｒ3は、Ｈ又はＮＨＲ’’である。最も好ましくは、Ｒ3は、Ｈ、ＮＨ−（Ｃ5−Ｃ6）ヘテロ環又はＮＨ−フェニルであり、特に好ましくは、Ｈ、１個又はそれ以上のＮ原子を含むＮＨ−（Ｃ5−Ｃ6）ヘテロアリール又はＮＨ−フェニルである。最も格別に好ましくは、Ｒ3がＨである。
【００２７】
Ｒ3置換基の例としては、以下の基：
【化７】
0005421783.tif 000008
がある。
【００２８】
好ましくは、Ｒ4は、Ｈ、ハロゲン又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルである。より好ましくは、Ｒ4は、Ｈ、ハロゲン又は（Ｃ1−Ｃ4）アルキルである。最も好ましくは、Ｒ4はＨである。
【００２９】
好ましくは、Ｒ5は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、Ｒ’、ＮＨ−（Ｃ6−Ｃ10）アリール又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｒ’である。より好ましくは、Ｒ5は、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、Ｒ’、ＮＨ（Ｃ6−Ｃ10）アリール又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｒ’ある。最も好ましくは、Ｒ5は、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、（Ｃ6−Ｃ10）アリール、ＮＨ−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ1−Ｃ2）アルキル（Ｃ6−Ｃ10）アリール又は（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアリールである。特に好ましくは、Ｒ5は、Ｈ、ハロゲン、フェニル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、（Ｃ6−Ｃ10）アリール又は（Ｃ5−Ｃ6）ヘテロアリールである。最も格別に好ましくは、Ｒ5は、Ｈ、ハロゲン、メチル、エチル、ビニル、フェニル、チエニル又はピリジルである。
【００３０】
Ｒ5の例は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、メチル、エチル、ビニル、フェニル、チエニル又はピリジル、ニトリル、ニトロ、（ｐ−メトキシ）−フェニル、Ｎ−アニリン、ベンジル、２−プロペニル、ｓ−ブテニル、シクロプロピル、テトラゾール、アミノ、４−メトキシ−アニリン又はＮ−アセチルであり、好ましくは、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、メチル、エチル、ビニル、フェニル、チエニル又はピリジルである。より好ましくは、Ｒ5は、Ｈ、ハロゲン、メチル又はエチルであり、最も好ましくは、Ｒ5はＨである。
【００３１】
好ましくは、Ｒ6は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｒ’、（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ5−Ｃ10）アリール、（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環、（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2、又はＣ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｒ’である。
【００３２】
更なる好ましい実施態様において、Ｒ6は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環、（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ（Ｏ）−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環、Ｃ（Ｏ）（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2、Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環又はＣ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリールである。
【００３３】
更なるより好ましい実施態様において、Ｒ6は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環、（Ｃ5−Ｃ10）アリール、（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環、（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2、Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ（Ｏ）（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2、Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環又はＣ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリールである。
【００３４】
より好ましい実施態様において、Ｒ6は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環、（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ（Ｏ）（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環、Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環又はＣ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリールである。
【００３５】
更なるより好ましい実施態様において、Ｒ6は、
Ｈ；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル；
（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル；
（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環、ここで、ヘテロ環は、無置換、又は１回若しくはそれ以上、より好ましくは１回若しくは２回（Ｃ1−Ｃ4）アルキルにより置換される；
（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、ここで、アリールは、無置換、又は１回若しくはそれ以上、より好ましくは１回〜３回、ハロゲン；（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、特にＣＨ3又はＣＦ3で；Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、特にＯＣＨ3で；ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、特にＳ（Ｏ）2ＣＨ3又はＳＯ2ＣＦ3で；又はＳＯ2−Ｎ  ＝ＣＨ−Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2、特にＳＯ2−Ｎ＝ＣＨ−Ｎ（ＣＨ3）2で置換される；
Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、好ましくはＣ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ4）アルキル；
Ｃ（Ｏ）（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル；
Ｃ（Ｏ）−（Ｃ5−Ｃ6）ヘテロ環、ここで、ヘテロ環は、無置換である；
Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環、ここで、ヘテロ環は無置換である；又は
Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、ここで、アリールは、無置換、又は１回若しくはそれ以上、好ましくは１〜３回ハロゲンで置換される；
ここで、
（Ｃ1−Ｃ4）アルキル又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキル残基は、無置換、又は１回〜３回、好ましくは１回若しくは２回、ＯＨ、ハロゲン、ＮＨ2、ＮＨ（ＣＨ3）又はＮ（ＣＨ3）2から独立に選択される基で置換され；
（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン残基は、無置換、又はアミノ若しくはＮ（ＣＨ3）2で１回置換され、そして（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル残基は、無置換又はＮＨ2で１回置換される。
【００３６】
別の特に好ましい実施態様において、Ｒ6は、
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2；
Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、好ましくはＣ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ4）アルキル；
Ｃ（Ｏ）（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル、ここで、シクロアルキルは、無置換、又はＮＨ2で１回置換される；
Ｃ（Ｏ）−（Ｃ5−Ｃ6）ヘテロ環、ここで、ヘテロ環は、無置換である；
Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環、ここで、ヘテロ環は、無置換である；
Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、ここで、アリールは、無置換、又は１回若しくはそれ以上、好ましくは１回〜３回ハロゲンで置換される；
ここで、
（Ｃ1−Ｃ4）アルキル又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキル残基は、無置換、又は１回〜３回、好ましくは１回若しくは２回、ＯＨ、ハロゲン、ＮＨ2、ＮＨ（ＣＨ3）又はＮ（ＣＨ3）2から独立に選択される基で置換され；
（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン残基は、無置換、又はアミノ、ＮＨ（ＣＨ3）若しくはＮ（ＣＨ3）2で１回置換される；又は
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ここで、アルキルはアミノで１回置換される；
である。
【００３７】
より好ましいＲ6は、Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、好ましくはＣ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ4）アルキル（ここで、アルキルは、無置換、又は好ましくは１〜３回、好ましくは１回若しくは２回、最も好ましくは１回、ＯＨ、ハロゲン、ＮＨ2、ＮＨ（ＣＨ3）若しくはＮ（ＣＨ3）2から独立に選択される基で置換される）である；
Ｃ（Ｏ）−（Ｃ5−Ｃ6）ヘテロ環、ここで、ヘテロ環は、無置換である；  
Ｃ（Ｏ）−（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル、ここで、シクロアルキルは、無置換、又はアミノで置換される；又は
Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、ここで、アリールはフェニルであり、それは、無置換、又は１回若しくはそれ以上、好ましくは、１〜３回、より好ましくは１回ハロゲンで置換され、そしてここで、アルキレンは、無置換、又は好ましくはアミノ、ＮＨ（ＣＨ3）若しくはＮ（ＣＨ3）2により１回置換される；
である。
【００３８】
格別に好ましいＲ6は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル又は（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキルである。更に格別に好ましい実施態様において、Ｒ6はＨであり、好ましくは無置換（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、又は好ましくは無置換（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキルである。最も好ましいＲ6は、Ｈである。
【００３９】
式（Ｉ）の化合物の実施態様において、Ｒ6はｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルではない。これらの実施態様の例として、Ｒ6は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、３−メチル−ブチル、２−メチル−プロピル、ブチル  ペンチル、３，３，３−トリフルオロプロピル、４，４，４−トリフルオロブチル、又は以下の基：
【化８】
0005421783.tif 000009
【００４０】
【化９】
0005421783.tif 000010
【００４１】
【化１０】
0005421783.tif 000011
から成るグループから選択される置換基である。
【００４２】
その他のＲ6  の例としては、以下の基：
【化１１】
0005421783.tif 000012
が挙げられる。
【００４３】
アステリスク（*）は、環のＮ−原子に連結する結合位置を意味する
【００４４】
好ましくは、Ｒ7は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、Ｒ’又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキルである。より好ましくは、Ｒ7は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルケニル、フェニル、シクロプロピル又は（Ｃ5−Ｃ6）ヘテロアリールである。最も好ましくは、Ｒ7は、Ｈ、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、メトキシ、プロピル、フェニル、ニトリル、シクロプロピル、チエニル又はビニルであり、最も特に好ましくは、Ｒ7は、Ｈ、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、プロピル又はメトキシである。最も好ましいＲ7は、Ｈである。
【００４５】
Ｒ8は、好ましくは、Ｈ、ハロゲン又は（Ｃ1−Ｃ4）アルキルである。より好ましいＲ8は、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、メチル又はエチルである。最も好ましいＲ8は、Ｈである。
【００４６】
好ましくは、Ｒ2は、Ｈ、ハロゲン又は（Ｃ1−Ｃ4）アルキルである。好ましくは、Ｒ2は、Ｈ又は（Ｃ1−Ｃ2）アルキルである。より好ましいＲ2は、Ｈ、メチル又はエチルである。最も好ましいＲ2はＨである。Ｒ2は、連結基Ｌが結合している位置を含んで、環のいかなる炭素原子に対しても結合できる。
【００４７】
好ましくは、ｎは１、２又は３である。より好ましくは、ｎは１又は２である。最も好ましくは、ｎは１である。
【００４８】
好ましくは、ｍは２、３又は４である。より好ましくは、ｍは３である。他の実施態様において、ｍは、１、２、４又は５である。
【００４９】
連結基Ｌは、炭素環を経由して環のいかなる位置にも結合可能である。好ましい実施態様において、ｍは３であり、そしてＬは、ピペリジン環の４位に結合し、
【化１２】
0005421783.tif 000013
又は、Ｌは、ピペリジン環の３位に結合する。
【化１３】
0005421783.tif 000014
特に好ましい実施態様において、Ｌは、ピペリジン環の４位に結合する。
【００５０】
更なる好ましい実施態様において、Ｌは、Ｏ−メチレン、Ｏ−エチレンであり、又は好ましくはＯである。別の好ましい実施態様において、Ｌは、Ｏ−メチレンまたはＯである。より好ましくは、ｍは３であり、そしてＬは、ピペリジン環の４位に結合したＯ−メチレン、Ｏ−エチレン又はＯである。
【００５１】
残基Ｒ2〜Ｒ8において、アルキル又はアルキレンは、場合により、ハロゲンで１回又はそれ以上置換できる。好ましくは、アルキル又はアルキレンは、クロロ又はブロモから選択されるハロゲンで１〜３回置換されるが、しかし、フルオロで１回又はそれ以上置換されても良く、例えばペルフルオロ化されても良い。好ましくは、ハロゲンはフルオロである。より好ましいアルキル又はアルキレンは、ハロゲン化されていない。
【００５２】
残基Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8において、アルキル、アルキレン又はシクロアルキルは、場合により、１回又はそれ以上、ＯＨ、ＯＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＣＨ3、ＮＨ2、ＮＨＣＨ3、Ｎ（ＣＨ3）2、ＣＯＮＨＣＨ3又はＣＯＮ（ＣＨ3）2から独立に選択される基で置換されてもよい。
【００５３】
置換される場合、置換基の数は、好ましくは、１、２、３又は４個の間にある。より好ましくは、１又は２個であり、１個は更により好ましい。好ましくは、アルキレン又はシクロアルキルは、置換されない。より好ましくは、アルキル、アルキレン又はシクロアルキルは、置換されない。好ましくは、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ7及びＲ8において、アルキル、アルキレン又はシクロアルキルは置換されない。より好ましくは、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ7及びＲ8において、アルキル、アルキレン又はシクロアルキルは置換されない。
【００５４】
本発明の好ましい実施態様において、式（Ｉ）の化合物に含まれる１つ又はそれ以上の又は全ての基は、互いに独立に、上記で特定された基の、任意の好ましい、より好ましい若しくは最も好ましい定義、又はその基の定義及び上記で特定された好ましい定義の全ての組合せによって構成される、任意の１つ若しくはいくつかの特定された意味、本発明の主題であるより好ましい若しくは最も好ましい意味及び／若しくは特定された意味を、有することができる。また、全ての好ましい実施態様に関して、本発明には、式（Ｉ）の化合物の全ての立体異性体、及び任意の比率での立体異性体の混合物、及びそれらの薬学的に許容される塩が含まれる。
【００５５】
上で例示された置換基において、記号「*−」は、置換基の結合点を示し、例えばＲ3置換基が：
【化１４】
0005421783.tif 000015
であり、そしてｍが３であり、Ｒ1がＨの場合、下式：
【化１５】
0005421783.tif 000016
の化合物を意味する。
【００５６】
好ましい実施態様は、式（Ｉ）：
ここで、
Ｒ1は、Ｈ又はＯＨであり；
Ｒ2は、水素、ハロゲン又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；
Ｒ3は、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−Ｒ’、Ｏ−Ｒ’’又はＮＨＲ’’であり；
Ｒ4は、Ｈ、ハロゲン又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；
Ｒ5は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロゲン、ＣＮ、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、（Ｃ6−Ｃ10）アリール、ＮＨ−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環又は（Ｃ1−Ｃ6）又はアルキレン−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環であり；
Ｒ6は、Ｈ、Ｒ’、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｒ’、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｏ−Ｒ’、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−ＣＨ［Ｒ’］2、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ’、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ1−Ｃ4）アルキル］2、Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ4）アルキル又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ［Ｒ’］2、Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ（Ｏ）（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2、Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環  又はＣ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリールであり；
Ｒ7は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル又はＲ’であり；
Ｒ8は、Ｈ、ハロゲン又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；
ｍは、２、３又は４であり；
ｎは、１、２又は３であり；そして
Ｌは、Ｏ、Ｏ−メチレン又はＯ−エチレンである；
の化合物、又はその立体異性体及び／又は互変異性体及び／又はそれらの薬学的に許容される塩である。
【００５７】
本発明の更なる好ましい実施態様は、式（Ｉ）、ここで、
Ｒ1は、Ｈ又はＯＨであり；
Ｒ2は、Ｈ又は（Ｃ1−Ｃ4）アルキルであり；
Ｒ3は、Ｈ、ハロゲン、ＮＨＲ’’であり、ここで、Ｒ’’は、上記で定義した通りである；
Ｒ4は、Ｈ、ハロゲン又は（Ｃ1−Ｃ4）アルキルであり；
Ｒ5は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロゲン、（Ｃ2−Ｃ4）アルケニル、（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール又は（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環であり；
Ｒ6は、Ｈ、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ3）アルキレン−Ｒ’、Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ（Ｏ）（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2、Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ3）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ3）アルキレン−（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロ環又はＣ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ3）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリールであり；
Ｒ7は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｏ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル又はＲ’であり；
Ｒ8は、Ｈ、ハロゲン又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；
ｍは、２、３又は４であり；
ｎは、１、２又は３であり；そして
ＬはＯある；
の化合物、又はその立体異性体及び／又は互変異性体及び／又はそれらの薬学的に許容される塩である。
【００５８】
特に好ましい実施態様は、式（Ｉ）、ここで、
Ｒ1は、Ｈ又はＯＨであり；
Ｒ2は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルであり；
Ｒ3は、Ｈ、ＮＨ−（Ｃ5−Ｃ6）ヘテロアリール又はＮＨ−フェニルであり；
Ｒ4は、Ｈ、ハロゲン又は（Ｃ1−Ｃ4）アルキルであり；
Ｒ5は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）アルケニル、（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ1−Ｃ2）アルキル−（Ｃ6−Ｃ10）アリール又は（Ｃ5−Ｃ6）ヘテロアリールであり；
Ｒ6は、Ｈ、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、（Ｃ1−Ｃ3）アルキレン−Ｒ’；Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ（Ｏ）（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環、Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ3）アルキレン−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環又はＣ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ3）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリールであり；
Ｒ7は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、Ｏ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルケニル、フェニル、シクロプロピル、（Ｃ5−Ｃ6）ヘテロアリールであり；
Ｒ8は、Ｈ、ハロゲン又は（Ｃ1−Ｃ4）アルキルであり；
ｍは、３であり；
ｎは、１であり；そして
Ｌは、Ｏである；
の化合物、又はその立体異性体及び／又は互変異性体及び／又はそれらの薬学的に許容される塩である。
【００５９】
１つの実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、
（２Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−（２−（１−アミノ−イソキノリン−６−オキシ）エチル）−ピペリジン；又は
（２Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−（２−（１−アミノ−イソキノリン−６−オキシ）エチル）−ピロリジン；
ではない。
【００６０】
式（Ｉ）の化合物の別の実施態様において、Ｒ1は、ＮＨ2又はＯＨであり；Ｒ3及びＲ8はＨであり；Ｒ4は、Ｒ1がＮＨ2である場合Ｈであり、又はＲ4は、Ｒ1がＯＨである場合Ｈ又はブロモであり；Ｒ5は、Ｈであり；Ｒ7は、Ｈ又はメチルであり；ｍは、２、３又は４であり；ＬはＯであり；Ｒ6は、Ｈ、ピロリル、メチル、ヒドロキシプロピル、又は、フェニル基が無置換又はメタンスルホニル、メチル、フルオロ又はメトキシで置換されたフェニルメチルではない。
【００６１】
更なる実施態様において、本発明は、以下の化合物：
８）７−クロロ−６−［１−（２−メチルアミノ−アセチル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
１０）６−［１−（２−アミノ−３，３−ジメチル−ブチリル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
１１）６−［１−（２−アミノ−プロピオニル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
１２）６−［１−（２−アミノ−２−メチル−プロピオニル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
１３）６−［１−（（Ｓ）−２−アミノ−ブチリル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
１４）６−［１−（（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−ペンタノイル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
１５）７−クロロ−６−［１−（（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボニル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
１６）７−クロロ−６−［１−（２−ジメチルアミノ−アセチル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
１７）６−［１−（（Ｓ）−２−アミノ−プロピオニル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
１８）６−［１−（（Ｓ）−２−アミノ−２−フェニル−アセチル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
１９）６−［１−（１−アミノ−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
２０）６−［１−（（Ｓ）−２−アミノ−ペンタノイル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
２２）６−｛１−［（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−クロロ−フェニル）−プロピオニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
２３）６−｛１−［（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−フルオロ−フェニル）−プロピオニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
２４）６−［１−（２−アミノ−アセチル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
２５）６−［１−（（Ｒ）−２−アミノ−ペンタノイル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
２６）６−［１−（（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−ペンタノイル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
２７）６−｛１−［（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−クロロ−フェニル）−プロピオニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
２８）６−［１−（２−メチルアミノ−アセチル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
２９）６−［１−（（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボニル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
３０）６−［１−（（Ｓ）−２−アミノ−３，３−ジメチル−ブチリル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
３１）６−［１−（（Ｓ）−２−アミノ−ブチリル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
３２）６−［１−（（Ｓ）−２−アミノ−プロピオニル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
３４）６−［１−（（Ｒ）−２−アミノ−プロピオニル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
３５）６−［１−（（Ｓ）−２−アミノ−２−フェニル−アセチル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
３６）６−［１−（（Ｓ）−２−アミノ−ヘキサノイル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
３７）６−［１−（（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−ペンタノイル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
３８）６−｛１−［（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−フルオロ−フェニル）−プロピオニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
３９）６−［１−（２−アミノ−２−メチル−プロピオニル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；又は
４０）６−［１−（２−アミノ−アセチル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
から選択される式（Ｉ）の化合物、又はその立体異性体及び／又は互変異性体及び／又はそれらの薬学的に許容される塩に関する。
【００６２】
別の実施態様において、本発明は、以下の化合物：
４１）［４−（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イルオキシ）−ピペリジン−１−イル］−酢酸エチルエステル；
４２）［４−（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イルオキシ）−ピペリジン−１−イル］−酢酸；
４３）２−［４−（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イルオキシ）−ピペリジン−１−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド；
４４）２−［４−（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イルオキシ）−ピペリジン−１−イル］−Ｎ−エチル−アセトアミド；
４５）２−［４−（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イルオキシ）−ピペリジン−１−イル］−Ｎ−メチル−アセトアミド；又は
４６）２−［４−（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イルオキシ）−ピペリジン−１−イル］−Ｎ−プロピル−アセトアミド；
から選択される式（Ｉ）の化合物、又はその立体異性体及び／又は互変異性体及び／又はそれらの薬学的に許容される塩に関する。
【００６３】
更なる実施態様において、本発明は、以下の化合物：
５２）６−（アゼパン−４−イルオキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
５３）６−（（Ｒ）−（ピロリジン−３−イルオキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
５４）６−（（Ｓ）−ピロリジン−３−イルオキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；５５）６−（アゼパン−４−イルオキシ）−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
５６）６−（（Ｒ）−ピロリジン−３−イルオキシ）−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
５７）６−（（Ｓ）−ピロリジン−３−イルオキシ）−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
５８）６−（アゼチジン−３−イルオキシ）−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
５９）６−（アゼパン−４−イルオキシ）−４，７−ジメチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６０）４，７−ジメチル−６−（（Ｒ）−ピロリジン−３−イルオキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６１）４，７−ジメチル−６−（（Ｓ）−ピロリジン−３−イルオキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン，
６２）４，７−ジメチル−６−（１−メチル−ピロリジン−３−イルオキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６４）６−（１−メチル−ピロリジン−３−イルオキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６６）６−（（Ｒ）−１−ベンジル−ピロリジン−３−イルオキシ）−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６７）６−（（Ｓ）−１−ベンジル−ピロリジン−３−イルオキシ）−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６８）６−（アゼパン−４−イルオキシ）−７−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６９）７−メチル−６−（（Ｒ）−１−ピロリジン−３−イルメトキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
７０）７−メチル−６−（（Ｓ）−ピロリジン−３−イルオキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；又は
７１）７−メチル−６−（（Ｒ）−ピロリジン−３−イルオキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
より好ましくは、
５５）６−（アゼパン−４−イルオキシ）−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
５６）６−（（Ｒ）−ピロリジン−３−イルオキシ）−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
５７）６−（（Ｓ）−ピロリジン−３−イルオキシ）−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
５８）６−（アゼチジン−３−イルオキシ）−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
５９）６−（アゼパン−４−イルオキシ）−４，７−ジメチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６０）４，７−ジメチル−６−（（Ｒ）−ピロリジン−３−イルオキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６１）４，７−ジメチル−６−（（Ｓ）−ピロリジン−３−イルオキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６２）      ４，７−ジメチル−６−（１−メチル−ピロリジン−３−イルオキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６６）６−（（Ｒ）−１−ベンジル−ピロリジン−３−イルオキシ）−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６７）６−（（Ｓ）−１−ベンジル−ピロリジン−３−イルオキシ）−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６８）６−（アゼパン−４−イルオキシ）−７−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６９）７−メチル−６−（（Ｒ）−１−ピロリジン−３−イルメトキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
７０）７−メチル−６−（（Ｓ）−ピロリジン−３−イルオキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；又は
７１）７−メチル−６−（（Ｒ）−ピロリジン−３−イルオキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
から選択される式（Ｉ）の化合物、又はその立体異性体及び／又は互変異性体及び／又はそれらの薬学的に許容される塩に関する。
【００６４】
更なる実施態様において、本発明は、以下の化合物：
７２）６−［１−（（Ｓ）−２−アミノ−プロピル）−ピペリジン−３−イルオキシ］−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
７３）６−［１−（（Ｓ）−２−アミノ−プロピル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−５−フルオロ−４−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
７４）６−［１−（（Ｒ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−プロピル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；又は
７５）６−［１−（（Ｒ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−プロピル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−５−フルオロ−４−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
から選択される式（Ｉ）の化合物、又はその立体異性体及び／又は互変異性体及び／又はそれらの薬学的に許容される塩に関する。（化合物番号は、化合物実施例番号に対応する）
【００６５】
本発明のいずれかの実施態様におけると同様に、本発明化合物の、好ましい、より好ましい、最も好ましい定義、又は典型的な定義を含む前述の実施態様において、１つ又はそれ以上の又は全ての基は、上記で特定された任意の好ましい、より好ましい、最も好ましい定義、又はその定義によって構成され、及び上記で特定された任意の１つ又はいくつかの意味を有することができる。
【発明を実施するための形態】
【００６６】
イソキノリンの置換パターンは、ＩＵＰＡＣの規則に基づいて付番される。
【化１６】
0005421783.tif 000017
【００６７】
「式（Ｉ）の化合物」という全ての言及は、これ以降、上で記載した式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ’）及び（ＩＶ）の化合物、及びそれらの薬学的に許容される塩、及び／又はそれらの立体異性体、多形体及び溶媒和物を意味する。本明細書に記載した生理学的機能性誘導体もまた含まれる。
【００６８】
式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩は、RemingtonのPharmaceutical Sciences (17th edition, page 1418 (1985))に記載されている有機及び無機の両方の塩を意味する。物理的、化学的安定性及び溶解性の故に、酸性基にとっては、とりわけ、ナトリウム、カリウム、カルシウム及びアンモニウム塩が好ましく；塩基性基にとっては、とりわけ、マレイン酸、フマル酸、コハク酸、リンゴ酸、酒石酸、メチルスルホン酸、塩酸、硫酸、リン酸の塩、又はカルボン酸若しくはスルホン酸の塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、リンゴ酸塩、グルコン酸塩、及び天然の塩基又はカルボン酸のアミノ酸の塩が好ましい。立体異性体を含んで、塩の生成が可能な式（Ｉ）の化合物からの薬学的に許容される塩の製造は、それ自体公知の方法で行われる。式（Ｉ）の化合物は、水酸化物、カーボネート、ビカーボネート、アルコラート及びアンモニアなどの塩基性試薬と安定なアルカリ金属、アルカリ土類金属の塩、又は場合により置換されたアンモニウム塩を形成し、又は有機塩基、例えばトリメチル−又はトリエチルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン若しくはトリエタノールアミン、トロメタモール、又はその他塩基性アミノ酸、例えばリシン、オルニチン若しくはアルギニンと塩を形成する。式（Ｉ）の化合物が塩基性基を有する場合、安定な酸付加塩は、また、強酸で製造することができる。本発明の化合物の薬学的に許容される好適な酸付加塩としては、塩酸、臭化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸及び硫酸などの無機酸の塩、及び例えば酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グリコール酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、コハク酸、ｐ−トルエンスルホン酸及び酒石酸などの有機酸の塩がある。
【００６９】
薬学的に許容されないアニオンとの塩、例えば、トリフルオロ酢酸塩も、同様に、薬学的に許容される塩の製造又は精製のための、及び／又は非治療用途、例えば、イン・ビトロ用途への使用のための有用な中間体として、本発明の構成の範囲内に属する。
【００７０】
本明細書で使用される用語「生理学的機能性誘導体」は、本発明の式（Ｉ）の化合物の生理学的に許容される任意の誘導体、例えばヒトのような哺乳類に投与した場合、式（Ｉ）の化合物又はその活性代謝物を（直接に又は間接に）形成することができる、Ｎ−オキシド体を意味する。
【００７１】
生理学的機能性誘導体としては、例えばH. Okada et al., Chem. Pharm. Bull. 1994, 42, 57-61に記載されているような、本発明の化合物のプロドラッグも含まれる。その様なプロドラッグは、生体内で本発明の化合物に代謝され得る。これらのプロドラッグは、それ自身活性であっても、そうでなくても良い。
【００７２】
本発明は、それらの立体異性体の形態における、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）又は（ＩＩＩ’）の化合物に関し、これらの化合物は、ラセミ体、ラセミ混合物、純粋エナンチオマー及びジアステレオマー及びそれらの混合物を含む。
【００７３】
本発明の化合物は、また、種々の多形の形態、例えば非晶性、結晶性の多形の形態として存在し得る。本発明の化合物の全ての多形の形態は、本発明の構成の範囲内に属し、そして本発明の更なる側面でもある。
【００７４】
基又は置換基が、式（Ｉ）の化合物内に１回以上現れる場合、それらは、全て、互いに独立に、記載の意味を有し、そして同一であっても、異なっていても良い。
【００７５】
用語（Ｃ1−Ｃ2）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、及びそれらに対応するアルキレン置換基は、線状、即ち、直鎖状又は分枝鎖状であっても良く、そして１、２、３、４、５、６、７又は８個の炭素原子を、それぞれ有する炭化水素残基として当然に理解される。このことは、また、アルキル基が別の基の置換基として存在する場合、例えばアルコキシ基（Ｏ−アルキル）、Ｓ−アルキル又は−Ｏ（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｏ−、アルコキシカルボニル基又はアリールアルキル基の場合にも当てはまる。アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル又はヘキシル；全てのこれらの基のｎ−異性体：イソプロピル、イソブチル、１−メチルブチル、イソペンチル、ネオペンチル、２，２−ジメチルブチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、イソヘキシル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル又はｔｅｒｔ−ペンチルがある。アルキル又はアルキレン基は、特に他の記述のない限り、１回又はそれ以上ハロゲン化されても良く、例えばアルキル基はフッ素化、例えばペルフルオロ化されても良い。ハロゲン化アルキルの例としては、ＣＦ3及びＣＨ2ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＳＣＦ3又は−Ｏ−（ＣＦ2）2−Ｏ−がある。
【００７６】
アルケニルとしては、例えばビニル、１−プロペニル、２−プロペニル（＝アリル）、２−ブテニル、３−ブテニル、２−メチル−２−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、５−ヘキセニル又は１，３−ペンタジエニルがある。
【００７７】
アルキニルとしては、例えばエチニル、１−プロピニル、２−プロピニル（＝プロパルギル）又は２−ブチニルがある。
【００７８】
ハロゲンは、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを意味する。
【００７９】
（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロオクチルなどの、３、４、５、６、７又は８個の環炭素原子を有するシクロアルキル基であり、それはまた置換されていてもよく、及び／又は例えばシクロペンテニル又はシクロヘキセニルのように１又は２個の二重結合（不飽和シクロアルキル基）を含んでいてもよく、任意の炭素原子を経由して結合可能である。
【００８０】
（Ｃ6−Ｃ10）アリール基は、芳香族環、又は縮合した、さもなくば連結した２つの芳香族環を含む環系、例えばフェニル、ナフチル、ビフェニル、テトラヒドロナフチル、α−又はβ−テトラロン−、インダニル−又はインダン１オン−イルを意味する。好ましい（Ｃ6−Ｃ10）アリール基は、フェニルである。
【００８１】
（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環基は、１個又はそれ以上の炭素原子が、１個又はそれ以上のヘテロ原子、例えば１、２又は３個の窒素原子、１又は２個の酸素原子、１又は２個の硫黄原子、又は異なったヘテロ原子の組合せで置き換えられ得る、単環又は二環系を意味する。ヘテロ環残基は、いかなる位置においても、例えば１−位、２−位、３−位、４−位、５−位、６−位、７−位又は８−位においても結合可能である。（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環基は、（１）芳香族［＝ヘテロアリール基］又は（２）飽和型、又は（３）芳香族／飽和混合型であっても良い。
【００８２】
好適な（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環基としては、アクリジニル、アゾシニル、ベンゾイミダ
ゾリル、ベンゾフリル、ベンゾモルホリニル、ベンゾチエニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、カルボリニル、フラニル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、クロマニル、クロメニル、クロメン−２−オンイル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］−テトラヒドロフラン、フリル、フラザニル、ホモモルホリニル、ホモピペラジニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル（ベンゾイミダゾリル）、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル，１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プロリニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、チアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チエニル、トリアゾリル、テトラゾリル及びキサンテニルが挙げられる。ピリジルは、２−、３−及び４−ピリジルのいずれをも意味する。チエニルは、２−チエニル及び３−チエニルの両者を意味する。フリルは、２−及び３−フリルの両者を意味する。また、含まれるものにはこれらの化合物の対応するＮ−オキシド体、例えば１−オキシ−２−、３−又は４−ピリジルがある。
【００８３】
（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環残基における置換は、空いている炭素原子又は窒素原子上で起こり得る。
【００８４】
（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環残基の好ましい例は、ピラジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラゾリル、モルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、チエニル、ベンゾフリル、キノリニル、テトラゾリル及びトリアゾリルである。
【００８５】
（Ｃ6−Ｃ10）アリール及び（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環基は、無置換、又は特に他の記述がない限り、ハロゲン、ＯＨ、ＮＯ2、Ｎ3、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アリール、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＣＯＮ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−ＯＨ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−ＮＨ2、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＰＯ3Ｈ2、ＳＯ3Ｈ、ＳＯ2−ＮＨ2、ＳＯ2ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＳＯ2Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2、Ｓ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；ＳＯ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＳＯ2−Ｎ＝ＣＨ−Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2、Ｃ（ＮＨ）（ＮＨ2）、ＮＨ2、ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＮＨ−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＮＨ−ＳＯ2−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、ＮＨ−ＳＯ2−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］、（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、Ｏ−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環から独立に選択される好適な基で、１回又はそれ以上、好ましくは１〜３回置換され、ここで、（Ｃ6−Ｃ10）アリール又は（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環は、ハロゲン、ＯＨ、ＮＯ2、ＣＮ、Ｏ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2、ＳＯ2ＣＨ3、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＣＯＮＨ2、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｏ−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリールから独立に選択される基で１〜３回置換されても良く；又はここで（Ｃ6−Ｃ10）アリールは、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−Ｏ基で、隣接して置換され、それにより、酸素原子が結合する炭素原子と一緒になり５〜８員環を形成する。（Ｃ6−Ｃ10）アリール及び（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環基のアリール又はヘテロ環置換基は、アリール又はヘテロ環を含む基で更に置換されなくともよい。
【００８６】
（Ｃ6−Ｃ10）アリール基に対する好ましい置換基としては、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、Ｏ−フェニル、フェニル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ハロゲン、ＮＯ2、ＳＯ2ＮＨ2、ＣＮ、ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ＳＯ2Ｎ＝ＣＨ−Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2、ＮＨ−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ＮＨ2、ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル−ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ1−Ｃ4）アルキル］2、ＣＯＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、Ｎ［（Ｃ1−Ｃ4）アルキル］2、（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリールがあり、ここで、（Ｃ6−Ｃ10）アリールは、更に１〜３回、好ましくは１回、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ6−Ｃ10）アリール、Ｏ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（Ｃ6−Ｃ10）アリールで置換されても良く、又はＯ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−Ｏ基で隣接して置換されても良く、それにより、酸素原子が結合する炭素原子と一緒になって５〜８員環を形成する。（Ｃ6−Ｃ10）アリールに対するより好ましい置換基は、ハロゲン、ＣＮ、フェニル、Ｏ−フェニル；ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、特にＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ3；Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、特にＣ（Ｏ）−ＣＨ3；（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、特にＣＨ3又はＣＦ3；Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、特にＯ−ＣＨ3；ＳＯ2−ＮＨ2、ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、特にＳＯ2−ＣＨ3；又はＳＯ2−ＣＦ3若しくはＳＯ2Ｎ＝ＣＨ−Ｎ［（Ｃ1−Ｃ4）アルキル］2、特にＳＯ2Ｎ＝ＣＨ−Ｎ（ＣＨ3）2である。
【００８７】
一置換フェニル基において、置換基は、２−位、３−位、４−位に位置することが可能であり、３−位及び４−位が好ましい。フェニル基が２個の置換基を有る場合、それらは、２，３−位、２，４−位、２，５−位、２，６−位、３，４−位、又は３，５−位に位置することが可能である。３個の置換基を有するフェニル基において、置換基は、２，３，４−位、２，３，５−位、２，３，６−位、２，４，５−位、２，４，６−位又は３，４，５−位に位置することが可能である。
【００８８】
フェニル基に関する上記の説明は、フェニル基から誘導される二価の対応する基、例えば無置換、又は置換された１，２−フェニレン、１，３−フェニレン又は１，４−フェニレンであるフェニレン基にも当てはまる。上記の説明は、また、アリールアルキレン基におけるアリールサブ基にも、対応して当てはまる。無置換、又はアリールサブ基及びアルキレンサブ基に置換されたアリールアルキレン基の例としては、ベンジル、１−フェニルエチレン、２−フェニルエチレン、３−フェニルプロピレン、４−フェニルブチレン、１−メチル−３−フェニル−プロピレンがある。
【００８９】
（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環基についての好ましい置換基は、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−フェニル、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環、（Ｃ1−Ｃ4）アルキレンＮ［（Ｃ1−Ｃ4）アルキル］2又は（Ｃ6−Ｃ10）アリールであり、ここで、（Ｃ6−Ｃ10）アリールは、更に、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、Ｏ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｏ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（Ｃ6−Ｃ10）アリールで置換されても良く、又はＯ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−Ｏにより、隣接して置換されても良く、それにより、酸素原子に結合する炭素原子と一緒になって５〜８員環を形成する。（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環基に対するより好ましい置換基は、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ハロゲン又はフェニルであり、ここで、フェニルは、更に１〜３回、好ましくは１回、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル又はＯ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルで置換されても良い。
【００９０】
（Ｃ6−Ｃ10）アリール及び（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環基の、一般的な及び好ましい置換基は、上に記載したＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、ｎ、ｍ及びＬの一般的な及び好ましい定義と組み合わせても良い。
【００９１】
従って本発明は、また、医薬（又は薬剤）として使用するための、式（Ｉ）の化合物及び／又はそれらの薬学的に許容される塩及び／又はそれらのプロドラッグに関し、そしてまた、Ｒｈｏキナーゼ及び／又はミオシン軽鎖ホスファターゼのＲｈｏキナーゼ媒介リン酸化に関連する疾患、即ち高血圧、肺高血圧、高眼圧、網膜症及び緑内障、末梢循環障害、末梢動脈閉塞性疾患（ＰＡＯＤ）、冠状動脈性心疾患、狭心症、心肥大、心不全、虚血性疾患、虚血性臓器不全（末端器官損傷）、肺線維症、肝線維症、肝不全、高血圧誘発性、非高血圧誘発性及び糖尿病性の腎症を含む腎症、腎不全、腎線維症、腎糸球体硬化症、臓器肥大、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、成人呼吸窮迫症候群、血栓疾患、発作（stroke）、脳血管攣縮、脳虚血、疼痛、例えば神経因性疼痛、神経変性、脊髄損傷、アルツハイマー病、早産、勃起障害、内分泌機能異常、動脈硬化症、前立腺肥大、糖尿病及び糖尿病合併症、メタボリックシンドローム、血管再狭窄、アテローム性動脈硬化症、炎症、自己免疫疾患、ＡＩＤＳ、骨粗鬆症などの骨障害、細菌による消化管感染症、敗血症、がん発生及び進行、例えば乳房、結腸、前立腺、卵巣、脳及び肺のがん、及びそれらの転移を治療及び／又は予防する薬剤を製造するための、式（Ｉ）の化合物及び／又はそれらの薬学的に許容される塩及び／又はそれらのプロドラッグの使用に関する。
【００９２】
更に本発明は、式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物及び／又はその薬学的に許容される塩の有効量、並びに薬学的に許容される担体、即ち１つ又はそれ以上の薬学的に許容される担体物質（又はビヒクル）及び／又は添加物（又は添加剤）を含む医薬製剤（又は医薬組成物）に関する。
【００９３】
薬剤は、例えばピル、錠剤、ラッカー錠剤（lacquered tablets）、コーティング錠、顆粒剤、ゼラチン硬カプセル剤及びゼラチン軟カプセル剤、液剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤又はエアゾール混合物の形態で、経口投与することができる。また一方、投与は直腸経由で、例えば坐剤の形態で、又は非経口的に、例えば静脈内、筋肉内若しくは皮下経由で、注射用液剤若しくは注入用液剤、マイクロカプセル剤、インプラント剤若しくはロッド剤、又は経皮的に若しくは局所的に、例えば軟膏剤、液剤若しくはチンキ剤の形態で、又は他の方法により、例えばエアゾール剤若しくは鼻スプレー剤の形態でも実施可能である。
【００９４】
本発明の薬剤は、それ自体公知で当業者によく知られた方法で製造されるが、薬学的に許容される不活性な無機及び／又は有機担体物質及び／又は添加物が式（Ｉ）の化合物及び／又はその（それらの）薬学的に許容される塩及び／又はその（それらの）プロドラッグに加えて使用される。丸剤、錠剤、コーティング錠及びゼラチン硬カプセルの製造では、例えば乳糖、コーンスターチ又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩などを使用することが可能である。ゼラチン軟カプセル及び坐剤の担体物質は、例えば脂肪、ろう、半固体及び液体ポリオール、天然油又は硬化油などである。液剤、例えば注射用液剤、又は乳剤若しくはシロップ剤の製造に好適な担体物質は、例えば水、生理食塩水、アルコール、グリセリン、ポリオール、ショ糖、転化糖、ブドウ糖、植物油などである。マイクロカプセル、インプラント剤又はロッド剤に好適な担体物質は、例えばグリコール酸と乳酸との共重合体である。薬剤は、通常約０.５から９０質量％の式（Ｉ）の化合物及び／又はそれらの薬学的に許容される塩及び／又はそれらのプロドラッグを含む。薬剤中の式（Ｉ）の活性成分及び／又はその薬学的に許容される塩及び／又はそのプロドラッグの量は、通常約０.５から約１０００ｍｇ、好ましくは約１から約５００ｍｇである。
【００９５】
式（Ｉ）の活性成分及び／又はそれらの薬学的に許容される塩及び担体物質に加えて、薬剤は、例えば賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、湿潤剤、安定剤、乳化剤、保存剤、甘味剤、着色剤、着香剤、芳香剤、増粘剤、希釈剤、緩衝物質、溶剤、可溶化剤、デポ効果を達成する物質、浸透圧を変える塩、コーティング剤又は抗酸化剤などの１つ又はそれ以上の添加物を含む。それらは、２つ又はそれ以上の式（Ｉ）の化合物及び／又はそれらの薬学的に許容される塩を含むこともできる。薬剤が２つ又はそれ以上の式（Ｉ）の化合物を含む場合には、個々の化合物の選択は薬剤の特定の全体の薬理学的プロファイルを目標とすることができる。例えば、より短時間作用型の高活性化合物はより低活性の長時間作用型化合物と併用してもよい。式（Ｉ）の化合物における置換基の選択に関して許容される柔軟性は、化合物の生物学的又は物理化学的性質の少なからぬコントロールを可能にし、それゆえこのような所望化合物の選択を可能にする。更に、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物及び／又はその薬学的に許容される塩に加えて、薬剤は１つ又はそれ以上の他の治療的又は予防的活性成分を含むこともできる。
【００９６】
式（Ｉ）の化合物を使用する場合、医師には通例で知られているように、その用量は広い限界内で変動可能であり、各個体の症例において個体の状態（condition）に適しているものでなければならない。それは、例えば使用される特定の化合物、治療しようとする疾患の性質と重症度、投与様式とスケジュール、又は急性若しくは慢性状態を治療するのか、若しくは予防を行なうのかに依存する。一般的に、約７５ｋｇの体重の成人で所望する結果を達成するための１日用量は、約０.０１から約１００ｍｇ／ｋｇであり、好ましくは約０.１から約５０ｍｇ／ｋｇ、特に約０.１から約１０ｍｇ／ｋｇである（各場合で体重ｋｇ当りのｍｇとして）。１日用量は分割することができ、特に比較的大量の投与のケースでは、幾つかの、例えば２、３又は４回の部分投与に分割可能である。例によって、個体の挙動に依存して、適応の１日用量から上方又は下方にずらすことが必要なこともあり得る。
【００９７】
更に、式（Ｉ）の化合物は、他の化合物、特に式Ｉの化合物から得られる他の薬剤活性成分の、製造用の合成中間体として使用することができ、その成分は、例えば置換基の導入又は官能基の修飾によって式（Ｉ）の化合物から取得することができる。
【００９８】
一般に、カップリング反応で得られる生成物中になお存在する保護基は、次いで標準操作によって除去される。例えば、ｔｅｒｔ−ブチル保護基、特にアミノ基を保護する形態の１つであるｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基は、トリフルオロ酢酸による処理で脱保護することができ、即ちアミノ基に変換することができる。既に説明したように、カップリング反応後は、官能基も好適な前駆体基から生成し得る。加えて、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩又はプロドラッグへの変換も、次いで公知の方法により行うことができる。
【００９９】
一般に、式（Ｉ）の最終化合物又は中間体を含む反応混合物は後処理され、所望の場合、生成物は次いで当業者に公知の通常の方法で精製される。例えば、合成化合物は、結晶化、クロマトグラフィー若しくは逆相高速液体クロマトグラフィー（ＲＰ−ＨＰＬＣ）、又は例えば化合物のサイズ、電荷又は疎水性に基づく他の分離法などの既知の方法を用いて精製することができる。同様に、アミノ酸配列解析、ＮＭＲ、ＩＲ及び質量分析法（ＭＳ）などのよく知られた方法を、本発明の化合物を確認するのに使用することができる。
【０１００】
イソキノリン類及びイソキノリノン類は、様々な方法を経由して合成し得る。以下の一般的スキームはイソキノロン類を得る幾つかの可能な方法を説明するものであるが、本発明を限定するものではない。
【０１０１】
スキーム１：
【化１７】
0005421783.tif 000018
【０１０２】
好適に置換されたアルデヒド、例えば互いに独立に、好適な位置で結合したハロゲン、アルキル、アルコキシ又はハロゲンであるＸ又はＹにより置換されたアルデヒドは、例えばトルエンスルホン酸又は別の適切な酸による酸触媒下で、ＴＨＦ、クロロホルム又はトルエンのような溶媒中で、例えばアミノアセトアルデヒドのアセタールのような好適な化合物と反応させることによりイミン（ｉｉ）（ここで、Ｑ’は、例えばメチル又はエチルであってもよい）を生成させることができ、このイミンは、さらに、種々の方法によって環化してイソキノリン（ｉｉｉ）にすることができる。これは、例えば周囲温度から１００℃の範囲の温度で、四塩化チタン、ハロゲン化第一鉄、ハロゲン化アルミニウムなどの好適なルイス酸によるルイス酸触媒反応によって、又は水素化ホウ素ナトリウムのような好適な還元剤の作用によってイミンを対応するアミンに還元し、該アミンを好適な酸クロライドとの反応によってアミド又はスルホンアミドに変換し、続いて適切なルイス酸の作用によって環化してイソキノリンにすることによってなすことができる。次いで、イソキノリン（ｉｉｉ）自体を、過酸化水素、ｍ−クロロ過安息香酸又はその他のような好適な酸化剤の作用により、室温又は昇温下で、対応するＮ−オキシド（ｉｖ）に変換することができる。次にＮ−オキシド（ｉｖ）は、それを五塩化リンの存在下又は不存在下でオキシ塩化リンのような試薬と反応させることによって１−クロロ−イソキノリン誘導体（ｖ）に変換することができる。この誘導体（ｖ）は、それを次いでそれを水素化ナトリウムのような好適な塩基の存在下、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド又はその他のような好適な溶媒中で、メタノール、エタノール又はベンジルアルコールのような様々なアルコールＱ−ＯＨと反応させることによって、好適な１−アルコキシ−誘導体に変えることができる。代替方法として、（ｖ）は、酢酸アンモニウムのような試薬と反応させることによって、イソキノリノン誘導体（ｖｉｉ）に直接変換することができる。
【０１０３】
スキーム２：
【化１８】
0005421783.tif 000019
【０１０４】
代替方法として、好適な３−ホルミル化又はアシル化フルオロベンゼン（ｖｉｉｉ）（ここで、ｚは、例えばＨ、又はメチル若しくはエチルのようなアルキルである）を、水素化ナトリウムのような好適な塩基の存在下で、トリエチルホスホノアセテートのような試薬と反応させることによって対応する桂皮酸エステルを得、このエステルを、続いて好適な溶媒中、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム又は水酸化リチウムのような好適な塩基の作用によって開裂して酸（ｉｘ）を生成させることによって、イソキノリノンを得ることができる。次いで、（ｉｘ）は公知の方法によって対応する酸クロリドに変換することができ、この酸クロリドは、エーテル、クロロホルム又はアセトンのような好適な溶媒中、水の存在下又は不存在下で、アジ化ナトリウムと反応させることによって酸アジドに変換することができる。次いで対応するアジドは、ジフェニルメタン又はジフェニルエーテルのような好適な溶媒中、好適な温度で反応させることによって、イソキノリノン（ｘ）に変換することができる。
【０１０５】
スキーム３：
【化１９】
0005421783.tif 000020
【０１０６】
上記で得られた６−フルオロ−イソキノロン、例えば（ｖｉ）は、ＤＢＵ、炭酸セシウム又は水素化ナトリウムのような塩基の存在下で、好適なＰ置換アミノアルコール（ここで、Ｐは、例えばハロゲン、アルキル又はＢｏｃのような保護基である）と反応させて、対応するアルコキシ置換誘導体（ｘｉ）を得ることができる。結局のところ、この変換は合成の初期の段階で実施することができる（例えば、好適な中間体を反応させることによって）。当然ながら、これには、未保護イソキノロンの場合、塩基の存在下で、好適に置換されたアルキル又はハロゲン化ベンジルとの反応のような好適な方法によって、イソキノロン部分の窒素又は酸素の保護を必要とする場合もある。イソキノリン誘導体は、（ｖｉ）から（ｘｉ）への変換で記載された反応において、（ｉｉｉ）のようなフロオロイソキノリンを使用することによって得ることができる。この特定の場合にはＯＱはＨに等しく、このような誘導体のアミノ基は、以下に記載される手順に従って修飾することができる。
【０１０７】
この方法に経て得られた（ｘｉ）のような生成物は、次いで遊離させるか、又は適切なアミノ官能基が存在する場合は、好適な溶媒中、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム又はシアノ水素化ホウ素ナトリウムのような還元剤の存在下で、且つモレキュラーシーブのような水吸収剤又は好適なオルトエステルの存在下で、好適なアルデヒド又はケトンと反応させることができる。このアミノ基は、例えばＢｏｃ基の酸による除去のように、初期の段階で遊離させなければならない場合もある。更に、アミノ基は、トリエチルアミン又はヒューニッヒ塩基のような塩基の存在下で好適な酸クロリドと反応させることによって、又はトリエチルアミン又はヒューニッヒ塩基のような塩基、及びＥＤＣ、ＰｙＢＯＰ又はＴＯＴＵのようなカップリング試薬の存在下で、好適なカルボン酸と反応させることによって、アシル化することができる。
【０１０８】
保護イソキノロンを使用する場合、所望のイソキノロン（ｘｉｉ）を遊離させるためには使用した保護基の開裂が必要である。しかしながら、この遊離は、使用されるアルデヒド／ケトン及び使用される保護基の特性に応じて、還元的アミノ化の工程の前又は後で行なうことができる。
【０１０９】
（ｘｉｉ）のようなイソキノロン誘導体は、遊離塩基として、又は例えば塩酸塩、臭化素酸塩、リン酸塩、トリフルオロ酢酸塩、硫酸塩又はフマル酸塩のような様々な塩として得ることができる。得られた塩は、それらをイオン交換クロマトグラフィーで処理するか、又は例えばアルカリ水で処理し、その後、例えばメチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、クロロホルム、酢酸エチル又はイソプロパノール／ジクロロメタン混合物などの好適な有機溶媒を用いて抽出し、続いて蒸発乾固するのいずれかにより、対応する遊離塩基に変換することができる。
【０１１０】
上記のイソキノリン誘導体を製造する一般的な方法は、式（Ｉ）の化合物の製造に容易に適合できる。以下の実施例において、本発明の化合物の製造をより詳細に概説する。
【０１１１】
従って、以下の実施例は本発明の一部であり、本発明を説明することを目的とするものであるが、本発明を限定することを目的とするものではない。
【０１１２】
当然ながら、本発明の様々な実施態様の活性に実質的に影響を与えない変更も、本明細書に開示された発明の範囲内に含まれる。
【０１１３】
ＬＣ／ＭＳ−方法：
方法Ａ：
固定相：        Col YMC Jsphere、３３×２
グラジエント：  ＡＣＮ＋０．０５％ ＴＦＡ：Ｈ2Ｏ＋０．０５％ ＴＦＡ
５：９５（０分）〜９５：５（３．４分）〜９５：５（４．４分）
流速：          １ｍＬ／分
方法Ｂ:
固定相：        Col YMC Jsphere、３３×２
グラジエント：  ＡＣＮ＋０．０５％ ＴＦＡ：Ｈ2Ｏ＋０．０５％ ＴＦＡ
５：９５（０分）〜９５：５（２．５分）〜９５：５（３．０分）
流速：          １ｍＬ／分
方法Ｃ：
固定相：        Col YMC Jsphere ODS H80、２０×２
グラジエント：  ＡＣＮ：Ｈ2Ｏ＋０．０５％ ＴＦＡ
４：９６（０分）〜９５：５（２．０分）〜９５：５（２．４分）
流速：          １ｍＬ／分
方法Ｄ：
固定相：        Col YMC Jsphere、３３×２．１
グラジエント：  Grad ＡＣＮ＋０．０８％ＦＡ：Ｈ2Ｏ＋０．１％ＦＡ（ギ酸）
５：９５（０分）〜９５：５（２．５分）〜９５：５（３分）
流速：          １．３ｍＬ／分
方法Ｅ：
固定相：        Col YMC Jsphere、３３×２
グラジエント：  ＡＣＮ＋０．０５％ ＴＦＡ：Ｈ2Ｏ＋０．０５％ ＴＦＡ
５：９５（０分）〜９５：５（２．５分）〜９５：５（３．２分）
流速：          １．３ｍＬ／分
方法Ｆ：
固定相：        Col YMC-Pack Pro Jsphere、３３×２．１
グラジエント：  Grad ＡＣＮ＋０．０１％ＦＡ：Ｈ2Ｏ＋０．１％ＦＡ（ギ酸）
５：９５（０分）〜９５：５（２．５分）〜９５：５（３分）
流速：          １．３ｍＬ／分
【０１１４】
３−クロロ−４−フルオロ−ベンジル）−（２，２−ジメトキシ−エチル）−アミン（１）
【化２０】
0005421783.tif 000021
３−クロロ−４−フルオロ−ベンズアルデヒド（１００ｇ、０．６３モル）を、室温でトルエン（３００ｍｌ）に溶解し、アミノアセトアルデヒド−ジメチルアセタール（６６．３ｇｍ、０．６３モル）を加えた。ｐ−トルエンスルホン酸・一水和物（１２．０ｇ、０．０６モル）を加えた後、ディーン・スターク装置で反応液を３時間加熱した。次いでこの溶液を室温に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ3溶液及び水を用いて２回洗浄した。この水溶液をトルエンで抽出した。有機層を合わせてＭｇＳＯ4で乾燥し、蒸発させた。得られたイミン中間体をエタノール（３００ｍＬ）に直接溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（１１．９３ｇ、０．３２モル）を少しずつ加えた。終夜攪拌した後、酢酸（１０ｍＬ）を加えて、溶媒を減圧下で除去した。残留物をジクロロメタンに溶解し、水で２回洗浄した。ＭｇＳＯ4で乾燥して溶媒を蒸発させた後、粗生成物（１４７．０ｇ）を黄色の油状物質として得て、これを更に精製せずに使用した。Ｒt＝０．８１分（方法Ｃ）。検出質量：２４８．２（Ｍ＋Ｈ+）
【０１１５】
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−ベンジル）−Ｎ−（２，２−ジメトキシ−エチル）−４−メチル−ベンゼン−スルホンアミド（２）
【化２１】
0005421783.tif 000022
（３−クロロ−４−フロオロ−ベンジル）−（２，２−ジメトキシ−エチル）−アミン（１、粗生成物）（１４７．０ｇ）を、ジクロロメタン／ピリジン（８：１）（５４０ｍｌ）に溶解した。ジクロロメタン（２００ｍｌ）中ｐ−トルエンスルホン酸クロリド（１４５．８ｇ、１．０４モル）の溶液を０℃で加えた。室温で５時間後、追加のピリジン（２０ｍｌ）、ｐ−トルエン−スルホン酸クロリド（２９．１６ｇ、０．１５モル）及び触媒量のＤＭＡＰを加えた。この溶液を室温で７時間攪拌し、次いで更に４時間還流した。ｐ−トルエンスルホン酸クロリド（２９．１６ｇ、０．１５モル）及び触媒量のＤＭＡＰを再び加え、この混合物を一夜攪拌した。後処理のため、溶液を２ＮのＨＣｌで２回洗浄し、飽和ＮａＨＣＯ3溶液で２回洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し蒸発させた。最終のシリカゲルクロマトグラフィー（へプタン／エチルアセテート４：１）により、標題の化合物（１５５ｇ）を黄色の油状物質として得た。Ｒt＝１．８０分（方法Ｂ）。検出質量：３７０．２（Ｍ−ＯＭｅ-）。
【０１１６】
７−クロロ−６−フルオロ−イソキノリン（３）
【化２２】
0005421783.tif 000023
ＡｌＣｌ3（３４３．６ｇ、２．５４モル）をジクロロメタン（１．１ｌ）中に懸濁させて、機械式攪拌機を用いて３０分間攪拌した。この懸濁液にＮ−（３−クロロ−４−フルオロ−ベンジル）−Ｎ−（２，２−ジメトキシ−エチル）−４−メチル−ベンゼン−スルホンアミド（２）（２０４ｇ、０．５１モル）の溶液を加え、混合物を室温で５時間攪拌した。一夜放置した後、反応懸濁液を氷上に注ぎ、有機層を分離し、水相をジクロロメタンで２回抽出した。有機層を合わせて１ＮのＮａＯＨ及び飽和ＮａＨＣＯ3溶液で２回洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、蒸発させた。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（へプタン／エチルアセテ−ト１：１）により精製し、標題の化合物（６１．３ｇ）を得た。Ｒt＝０．７３分（方法Ｂ）。検出質量：１８２．１（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１１７】
７−クロロ−６−フルオロ−イソキノリン２−オキシド（４）
【化２３】
0005421783.tif 000024
７−クロロ−６−フルオロ−イソキノリン（３）（２５ｇ、１３７．７ミリモル）をジクロロメタン（５００ｍｌ）に溶解した。３−クロロ−ベンゼン−カルボペルオキソ（７０％）（５０．９ｇ、２０６．５ミリモル）を室温で加え、完全な変換が達成されるまで混合物を室温で攪拌した。後処理のため、沈殿物を濾過し、ジクロロメタンで洗浄した。濾液をＮａＨＣＯ3溶液で２回洗浄した。層を分離し、水相をジクロロメタンで２回抽出した。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥し、蒸発させた。このようにして得られた固形物質（１８．４ｇ）は、更に精製することなく使用した。Ｒt＝０．８７分（方法Ｃ）。検出質量：１９８．１／２００．１（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１１８】
１，７−ジ−クロロ−６−フルオロ−イソキノリン（５）
【化２４】
0005421783.tif 000025
７−クロロ−６−フルオロ−イソキノリン−２−オキシド（４）（２．６ｇ、１２．０ミリモル）を、ＰＯＣｌ3（４０ｍｌ）中で４時間加熱還流した。混合物を室温に冷却した後、この混合物を氷上に注いだ。水溶液をジクロロメタンで３回抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ4で乾燥し、蒸発させて、標題の化合物（収量：２．９１ｇ）を得、これを更に精製することなく使用した。Ｒt＝２．３４分（方法Ａ）。検出質量：２１６．０／２１８．０（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１１９】
４−（１−ベンジルオキシ−７−クロロ−イソキノリン−６−イルオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル−エステル（６）
【化２５】
0005421783.tif 000026
４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル−エステル（２８９．８ｍｇ、１．４４ミリモル）をジメチルアセトアミド（１０ｍｌ）に溶解し、水素化ナトリウム（６０％）（５７．６ｍｇ、１．４４ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で攪拌した。３０分後、ジメチルアセトアミド（３ｍｌ）中１，７−ジクロロ−６−フルオロ−イソキノリン（５）（３１０ｍｇ、１．４４ミリモル）の溶液を加え、この混合物を室温で１時間攪拌して完全に変換した。その後、ベンジルアルコール（１５５．７ｍｇ、１．４４ミリモル）、次いで水素化ナトリウム（６０％）（５７．６ｍｇ、１．４４ミリモル）を加え、室温で攪拌を継続した。２時間後０．５当量のベンジルアルコール及び水素化ナトリウムを２回加え、一夜放置して、完全な変換に達した。後処理のため、溶媒を蒸発させ、残留物をジクロロメタンに溶解し、水で２回洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、蒸発させた。最後の精製は分取型ＨＰＣＬにより行った。
【０１２０】
７−クロロ−６−（ピペリジン−４−イルオキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン・塩酸塩（７）
【化２６】
0005421783.tif 000027
４−（１−ベンジルオキシ−７−クロロ−イソキノリン−６−イルオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル−エステル（６）（２５４ｍｇ、０．５２ミリモル）をメタノール／２ＮのＨＣｌ（１：１）中、室温で一夜攪拌した。減圧下で溶媒を除去し、残留物を分取型ＨＰＬＣにより精製した。生成物の画分を蒸発させ、２ＮのＨＣｌ中に溶解した。凍結乾燥により所望の化合物（５７ｍｇ）を得た。Ｒt＝０．９５分（方法Ｂ）。検出質量：２７９．１（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１２１】
７−クロロ−６−（ピペリジン−４−イルオキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（７）のアシル化反応の一般法
カルボン酸誘導体（０．７４ミリモル）をＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶解した。トリエチルアミン（０．７４ミリモル）を加えた後、０℃でＴＯＴＵ（０．７４ミリモル）を加え、溶液を室温で３０分間攪拌した。次にこの溶液を、ＤＭＦ（１０ｍｌ）中７−クロロ−６−（ピペリジン−４−イルオキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（７、遊離塩基）（０．７４ミリモル）の溶液に０℃で加えた。変換が完全に達成されるまで室温で混合物の攪拌を継続した。単離するために、減圧下で溶媒を除去し、残留物をジクロロメタン中に溶解した。この溶液を水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥した。得られた粗生成物を分取型ＨＰＬＣにより精製した。生成物の画分を蒸発させ、残留物を２ＮのＨＣｌ中に溶解した。Ｂｏｃ保護生成物の場合、Ｂｏｃ−基の開裂が完全に達成されるまで、２ＮのＨＣｌ溶液を室温で攪拌した。水溶液の蒸発後、この化合物を水中に溶解し、凍結乾燥して所望の化合物をＨＣｌ塩として得た。
【０１２２】
以下の表１に記載する化合物を、この一般的手順を用いて得た。
【０１２３】
【表１】
0005421783.tif 000028
【０１２４】
【表２】
0005421783.tif 000029
【０１２５】
【表３】
0005421783.tif 000030
【０１２６】
【表４】
0005421783.tif 000031
【０１２７】
イソキノリノンのビルディングブロックとして５１を用いて、以下の生成物を得た。
化合物はＨＣｌ塩として得た。２４の場合、フタルイミド基の開裂は、４０について記載したものと類似の方法で達成した（表２）。
【０１２８】
【表５】
0005421783.tif 000032
【０１２９】
【表６】
0005421783.tif 000033
【０１３０】
【表７】
0005421783.tif 000034
【０１３１】
【表８】
0005421783.tif 000035
【０１３２】
６−［１−（２−アミノ−アセチル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（４０）
【化２７】
0005421783.tif 000036
２−｛２−［４−（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イルオキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル−イソインドール−１，３−ジオン（９）（１４０ｍｇ、０．３５ミリモル）をエタノール（５ｍＬ）に溶解し、室温でヒドラジン水和物（３０．１ｍｇ、０．６ミリモル）を加えた。室温で２時間後、更にヒドラジン水和物（３０．１ｍｇ、０．６０ミリモル）を加えて、反応混合物を８０℃に加熱した。１６時間後、減圧下で溶媒を蒸発させ、粗生成物を分取型ＨＰＬＣにより精製した。生成物画分の蒸発により所望の化合物をトリフルオロ酢酸塩として得、これを２ＮのＨＣｌに溶解した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をＨ2Ｏに溶解した。凍結乾燥後、標題化合物をＨＣｌ塩として単離した。Ｒt＝０．９１分（方法Ｂ）。検出質量：３３６．１（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１３３】
［４−（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イルオキシ）−ピペリジン−１−イル］−酢酸エチルエステル（４１）
【化２８】
0005421783.tif 000037
７−クロロ−６−（ピペリジン−４−イルオキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（７、遊離塩基）（１．５ｇ、５．３８ミリモル）をメタノール（１００ｍＬ）に溶解した。室温でトリエチルアミン（１．０９ｇ、１０．８ミリモル）、酢酸（３．２３ｇ、５３．８ミリモル）、グリオキシル酸エチルエステル（７．６３ｇ、３３．６ミリモル）、及びモレキュラーシーブ（４Ａ）を加え、その後シアノ水素化ホウ素ナトリウム（２５３．６ｇ、４．０４ミリモル）を加えた。室温で２時間攪拌した後、反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で蒸発させた。残留物をジクロロメタン中に溶解し、１ＮのＮａＯＨ及び飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、蒸発させた。得られた粗生成物は、更に精製することなく使用した。
【０１３４】
［４−（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イルオキシ）−ピペリジン−１−イル］−酢酸（４２）
【化２９】
0005421783.tif 000038
［４−（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イルオキシ）−ピペリジン−１−イル］−酢酸エチルエステル（４１）（１．５６ｇ、４．２７ミリモル）をメタノール（２０ｍＬ）中に溶解し、２ＮのＮａＯＨ（２０ｍＬ）を加えた。室温で１時間攪拌後、溶媒を減圧下で除去し、残留物を水に溶解した。２ＮのＨＣｌを加えて水溶液を中和した。沈殿物の濾過及び乾燥により標題化合物（８５６ｍｇ）を得た。Ｒt＝０．８２分（方法Ｂ）。検出質量：３３７．１（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１３５】
２−［４−（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イルオキシ）−ピペリジン−１−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド（４３）
【化３０】
0005421783.tif 000039
［４−（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イルオキシ）−ピペリジン−１−イル］−酢酸（４２）について記載した方法に従い、ジメチルアミンの４０％水溶液を用いて標題化合物を合成した。分取型ＨＰＬＣによる最終の精製後、トリフルオロ酢酸塩を得、これを２ＮのＨＣｌ中に溶解した。溶媒の蒸発及び残留物の凍結乾燥により、標題化合物をＨＣｌ塩として得た。Ｒt＝０．８０分（方法
Ｂ）。検出質量：３６４．１（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１３６】
２−［４−（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イルオキシ）−ピペリジン−１−イル］−Ｎ−エチル−アセトアミド（４４）
【化３１】
0005421783.tif 000040
２−［４−（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イルオキシ）−ピペリジン−１−イル］−アセトアミド（４３）について記載した方法に従い、エチルアミンの７０％水溶液を用いて標題化合物を合成した。分取型ＨＰＬＣによる最後の精製後、トリフルオロ酢酸塩を得、これを２ＮのＨＣｌ中に溶解した。溶媒の蒸発及び残留物の凍結乾燥により、標題化合物をＨＣｌ塩として得た。Ｒt＝０．８０分（方法Ｃ）。検出質量：３６４．２（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１３７】
２−［４−（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イルオキシ）−ピペリジン−１−イル］−Ｎ−メチル−アセトアミド（４５）
【化３２】
0005421783.tif 000041
２−［４−（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イルオキシ）−ピペリジン−１−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド（４３）について記載した方法に従い、メチルアミンの４０％水溶液を用いて標題化合物を合成した。分取型ＨＰＬＣによる最後の精製後、トリフルオロ酢酸塩を得、これを２ＮのＨＣｌ中に溶解した。溶媒の蒸発及び残留物の凍結乾燥により、標題化合物をＨＣｌ塩として得た。Ｒt＝０．７７分（方法Ｃ）。検出質量：３５０．２（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１３８】
２−［４−（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イルオキシ）−ピペリジン−１−イル］−Ｎ−プロピル−アセトアミド（４６）
【化３３】
0005421783.tif 000042
２−［４−（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イルオキシ）−ピペリジン−１−イル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド（４３）について記載した方法に従い、プロピルアミンを用いて標題化合物を合成した。Ｒt＝０．９８分（方法Ｂ）。検出質量：
３７８．２（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１３９】
６−フルオロ−イソキノリノン（４７）
【化３４】
0005421783.tif 000043
クロロホルム（４４ｍＬ）及びＤＭＦ（１ｍＬ）中３−フルオロ桂皮酸（１０ｇ、６０．２ミリモル）の溶液に、チオニルクロリド（４．８ｍＬ、９０．３ミリモル、１．５当量）を少量ずつ加えた。反応混合物を２．５時間加熱還流した。次いで、溶媒を蒸留して粗製の酸クロリド（１１．４ｇ）を得、これを更に精製しないで用いた。
【０１４０】
酸クロリドをアセトン（４５ｍＬ）に溶解した。０℃で、ＮａＮ3（８．０３ｇ、１２３．５ミリモル、２当量）を少量ずつ加えた。次いで、温度を５℃より低く保ちながら、水（４１ｍＬ）を加えた。反応混合物を更に１．５時間攪拌した。次いで、クロロホルム（５５ｍＬ）を加えた。混合物を水（８０ｍＬ）、続いてブライン（４０ｍＬ）で抽出した。Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過した後、ジフェニルエーテル（１４ｍＬ）を加えて、減圧下で大部分のクロロホルムを除去した（加熱せず）。クロロホルム全部の除去は避けるべきである。
【０１４１】
アジド、ジフェニルエーテル及び残留クロロホルムを含む溶液を、ジフェニルエーテル（９７ｍＬ）中のトリブチルアミン（１０ｍＬ）溶液に、２６０℃で１５分以内に滴下しながら加えた。添加中に活発な反応が認められた。この反応液を２６０℃で更に２０分間攪拌した。室温に冷却後、ｎ−ヘプタン（２７０ｍＬ）を加えた。沈殿した生成物を濾過し、エーテルで洗浄して、標題化合物（収量：５．６５ｇ）を得た。ＭＳ（ＤＣＩ）検出質量：１６４．０（Ｍ+Ｈ+）
【０１４２】
６−フルオロ−２−（４−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（４８）
【化３５】
0005421783.tif 000044
ｐ−メトキシベンジルクロリド（１６９μＬ、１．２４ミリモル、１．１当量）を、ＤＭＦ（３ｍＬ）中６−フルオロ−イソキノリノン（１３）（２００ｍｇ、１．１３ミリモル）及びＣｓ2ＣＯ3（３６８ｍｇ、１．３６ミリモル、１．２当量）の懸濁液に加えた。この混合物を２時間攪拌し、その後氷上に注いだ。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、そして乾燥して標題化合物（３００ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ方法Ｂ、保持時間１．７６分、検出質量２８４．１４[Ｍ+Ｈ］+
【０１４３】
４，７−ジメチル−６−フルオロ−２−（４−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（４９）
【化３６】
0005421783.tif 000045
（４８）について記載したのと同様な方法で、３−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−ブタ−２−エン酸を出発物質として、４，７−ジメチル−６−フルオロ−２−（４−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（４９）を得た。Ｒt＝１．９６分（方法Ｂ）。検出質量：３１２．１（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１４４】
５，６−ジフルオロ−２−（４−メトキシ−ベンジル）−４−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（５０）
【化３７】
0005421783.tif 000046
（４８）について記載したのと同様な方法で、３−（２，３−ジフルオロフェニル）−ブタ−２−エンを出発物質として、５，６−ジフルオロ−２−（４−メトキシ−ベンジル）−４−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（５０）を得た。Ｒt＝１．９４分（方法Ｂ）。検出質量：３１６．１（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１４５】
６−（ピペリジン−４−イルオキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（５１）
【化３８】
0005421783.tif 000047
４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１１７ｍｇ、０．５８ミリモル）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２ｍＬ）に溶解した。アルゴン雰囲気下で水素化ナトリウム（６３．６ｍｇ、２．７ミリモル）を加え、室温でこの混合物を攪拌した。３０分後、６−フルオロ−２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（４８）（１５０ｍｇ、０．５３ミリモル）を加え、溶液を８０℃で１時間加熱した。混合物を水中に注ぎ、クロロホルムで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し、蒸発させた。粗中間体を分取型ＨＰＬＣにより精製した。保護中間体をＴＦＡ（２ｍＬ）中に溶解し、マイクロ波リアクターで反応液を１５０℃で２時間加熱することにより、保護基を除去した。反応混合物をメタノールでクエンチし、蒸発乾固した。残留物をジクロロメタンに溶解し、１ＮのＨＣｌで３回抽出し、合わせた水層をジクロロメタンで１回抽出した。水層は合わせて凍結乾燥し、残留物を水に２回溶解し、これもまた凍結乾燥して生成物をＨＣｌ塩として得た。得られた生成物の純度は十分であるが、最終的に生ずる不純物は、シリカゲルクロマトグラフィー又はＨＰＬＣにより除去し得る。Ｒt＝０．７５分（方法Ｂ）。検出質量：２４５．１（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１４６】
示した出発物質を用い、同様な方法で以下の化合物を製造した。これらの化合物はそれぞれのＨＣｌ塩として得た。
【０１４７】
【表９】
0005421783.tif 000048
【０１４８】
【表１０】
0005421783.tif 000049
【０１４９】
【表１１】
0005421783.tif 000050
【０１５０】
【表１２】
0005421783.tif 000051
【０１５１】
６−（（Ｒ）−１−ベンジル−ピロリジン−３−イルオキシ）−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（６６）
【化３９】
0005421783.tif 000052
６０（１０４ｍｇ）を無水ジクロロメタン（２ｍＬ）中に懸濁させた。トリエチルアミン（７１μＬ）、ベンズアルデヒド（１０５μＬ）、酢酸（２６μＬ）、及びモレキュラーシーブ粉末（１５０ｍｇ）を加えた。この溶液を２時間攪拌し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２２０ｍｇ）を加えた。この溶液を３時間攪拌した。反応混合物を１ＮのＮａＯＨに注ぎ、水層をジクロロメタン：イソプロパノール３：１で抽出し、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発乾固した。得られた物質をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。Ｒt＝１．１４分（方法Ｂ）。検出質量：３５５．1（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１５２】
６−（（Ｓ）−１−ベンジル−ピロリジン−３−イルオキシ）−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（６７）
【化４０】
0005421783.tif 000053
（６６）について記載したのと同様の方法で、６−（（Ｓ）−１−ベンジル−ピロリジン−３−イルオキシ）−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（６７）を得た。Ｒt＝１．１１分（方法Ｂ）。検出質量：３５５．１（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１５３】
６−（アゼパン−４−イルオキシ）−７−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（６８）
【化４１】
0005421783.tif 000054
ａ）６−フルオロ−７−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
アセトン（８０ｍｌ）中３−フルオロ−４−メチル−桂皮酸（１０．０ｇ、５５．５ミリモル）の溶液に、０℃でアセトン（１０ｍｌ）中トリエチルアミン（６．７４ｇ、６６．６ミリモル）の溶液を加え、続いてエチルクロロホルメート（７．８３ｇ、７２．２ミリモル）を加えた。０〜５℃で２時間攪拌後、水（９．５ｍｌ）中のアジ化ナトリウム（４．０ｇ、６１．１ミリモル）溶液を加えた。更に１時間攪拌後、反応混合物を氷水（２００ｍｌ）に注ぎ、クロロホルムで２回抽出した。有機相を硫酸マグネシム上で乾燥し、ジフェニルエーテル（４０ｍｌ）を加え、減圧下でクロロホルムを注意深く除去した。次いで、残留物を、予め２４５℃に加熱しておいたジフェニルエーテル（５０ｍｌ）に滴下しながら加えた。添加を完了した後、２３０〜２５０℃で更に１時間攪拌した。１５０℃に冷却後、反応混合物をヘプタン（２７０ｍｌ）に注ぎ、氷浴で更に１時間冷却後、沈殿した生成物を吸引濾過し、６−フルオロ−７メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（４．１ｇ）を得た。
【０１５４】
ｂ）６−フルオロ−２−（４−メトキシ−ベンジル）−７−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
ＤＭＦ（８０ｍｌ）中６−フルオロ−７−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（９．１７ｇ、５１．８ミリモル）の溶液に、炭酸セシウム（２０．２ｇ、６２．１ミリモル）を加え、その後４−メトキシベンジルクロリド（８．９２ｇ、５６．９ミリモル）を加えた。室温で９０分攪拌後、反応混合物を水（６００ｍｌ）中に注ぎ、１時間攪拌し、その後、沈殿した生成物を吸引濾過した。母液から、ヘプタン／エチルアセテート（８０：２０）を用いたクロマトグラフィーにより、更に生成物を単離した。生成物を合わせてエチルアセテートから再結晶化し、６−フルオロ−２−（４−メトキシ−ベンジル）−７−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（８．３９ｇ）を得た。
【０１５５】
ｃ）６−（アゼパン−４−イルオキシ）−２−（４−メトキシ−ベンジル）−７−メチル−２Ｈ-イソキノリン−１−オン
ジメチルアセトアミド（５ｍｌ）中アゼパン−４−オール（５８ｍｇ、０．５１ミリモル）の溶液を、８０％水素化ナトリウム（４５ｍｇ、１．５２ミリモル）と共に室温で４５分間攪拌した。次いで、ジメチルアセトアミド中６−フルオロ−２−（４−メトオキシ−ベンジル）−７−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（１５０ｍｇ、０．５１ミリモル）の溶液を加えた。反応混合物を８０℃で３日間加熱し、その間、６−フルオロ−２−（４−メトオキシ−ベンジル）−７−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オンが完全に変換するまで、追加量のアゼパン−４−オール及び水素化ナトリウムを加えた。反応混合物を水（１０ｍｌ）にゆっくり加え、１時間攪拌後、生成物を濾過により単離し、減圧下で一夜乾燥した。６−（アゼパン−４−イルオキシ）−２−（４−メトキシ−ベンジル）−７−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（８２ｍｇ）を得た。
【０１５６】
ｄ）６−（アゼパン−４−イルオキシ）−７−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン・塩酸塩
６−（アゼパン−４−イルオキシ）−２−（４−メトキシ−ベンジル）−７−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（８１ｍｇ）をトリフルオロ酢酸（０．４７ｇ）に溶解し、マイクロ波オーブン中１５０℃で２時間加熱した。次いで、過剰なトリフルオロ酢酸を減圧下で留去し、残留物を１Ｍ塩酸（１０ｍｌ）で希釈した。水相を塩化メチレンで２回洗浄し、その後凍結乾燥した。イソプロパノール中で残留物を攪拌し濾過した後、６−（アゼパン−４−イルオキシ）−７−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（１５ｍｇ）を塩酸塩として得た。Ｒt＝０．７７分（方法Ｃ）。検出質量：２７３．２（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１５７】
７−メチル−６（（Ｒ）−１−ピロリジン−３−イルメトキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（６９）
【化４２】
0005421783.tif 000055
【０１５８】
ａ）（Ｒ）−３−［２−（４−メトキシ−ベンジル）−７−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イルオキシメチル］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ジメチルアセトアミド（１２ｍｌ）中（Ｒ）−３−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２７１ｍｇ、１．３５ミリモル）の溶液を、８０％水素化ナトリウム（１２１ｍｇ、４．０ミリモル）と共に室温で３０分攪拌した。その後、ジメチルアセトアミド（２０ｍｌ）中６−フルオロ−２−（４−メトキシ−ベンジル）−７−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（６８、工程ｂ）（０．５ｇ、１．６８ミリモル）の溶液を加えた。反応混合物を室温で一夜攪拌し、その後、同量の（Ｒ）−３−ヒドロキシメチルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル及び水素化ナトリウムを加えて、反応の完了を加速した。更に３時間攪拌した後、反応混合物をゆっくり水（１５ｍｌ）に加え、１時間後、生成物を濾過により単離し、減圧下で一夜乾燥した。（Ｒ）−３−[２−（４−メトキシ−ベンジル）−７−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イルオキシメチル］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．５３ｇ）を得た。
【０１５９】
ｂ）７−メチル−６−（（Ｒ）−１−ピロリジン−３−イルメトキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン・塩酸塩
（Ｒ）−３−[２−（４−メトキシ−ベンジル）−７−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イルオキシメチル］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．５３ｇ、１．１ミリモル）をトリフルオロ酢酸（２．５ｇ、２２ミリモル）に溶解した。室温で１時間後、この混合物をマイクロ波オーブン中１５０℃で２時間加熱した。その後、過剰なトリフルオロ酢酸を減圧下で留去し、残留物を１Ｍ塩酸（１０ｍｌ）で希釈した。水相を塩化メチレンで２回洗浄し、次いで凍結乾燥して、７−メチル−６（（Ｒ）−１−ピロリジン−３−イルメトキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（０．１１ｇ）を塩酸塩として得た。Ｒt＝０．８２分（方法Ｂ）。検出質量：２５９．１（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１６０】
７−メチル−６−（（Ｓ）−ピロリジン−３−イルオキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（７０）
【化４３】
0005421783.tif 000056
【０１６１】
ａ）（Ｓ）−３−［２−（４−メトキシ−ベンジル）−７−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イルオキシ］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ジメチルアセトアミド（１２ｍｌ）中（Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２５２ｍｇ、１．３５ミリモル）の溶液を、８０％水素化ナトリウム（８１ｍｇ、２．７ミリモル）と、室温で３０分間攪拌した。その後、ジメチルアセトアミド（１５ｍｌ）中６−フルオロ−２−（４−メトキシ−ベンジル）−７−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（６８、工程ｂ）（０．４ｇ、１．３ミリモル）の溶液を加えた。反応混合物を８０℃で２時間加熱し、その間に透明な液体が得られた。反応混合物を水（１０ｍｌ）にゆっくり加え、３０分間攪拌後、生成物を濾過により単離し、減圧下で一夜乾燥した。（Ｓ）−３−［２−（４−メトキシ−ベンジル）−７−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イルオキシ］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．５４ｇ）を得た。
【０１６２】
ｂ）７−メチル−６−（（Ｓ）−ピロリジン−３−イルオキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン・塩酸塩
（Ｓ）−３−［２−（４−メトキシ−ベンジル）−７−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イルオキシ］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．５４ｇ、１．２ミリモル）をトリフルオロ酢酸（２．７ｇ、２３ミリモル）に溶解した。室温で１時間後、混合物を、マイクロ波オーブン中１５０℃で２時間加熱した。その後、過剰なトリフルオロ酢酸を減圧下で留去し、その残留物を１Ｍ塩酸塩（１０ｍｌ）で希釈した。水相を塩化メチレンで２回洗浄し、次いで凍結乾燥して、７−メチル−６（（Ｓ）−ピロリジン−３−イルオキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（０．２５６ｇ）を塩酸塩として得た。Ｒt＝０．９０分（方法Ｂ）。検出質量：２４５．２（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１６３】
７−メチル−６−（（Ｒ）−ピロリジン−３−イルオキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（７１）
【化４４】
0005421783.tif 000057
【０１６４】
ａ）２−（４−メトキシ−ベンジル）−７−メチル−６−（（Ｒ）−ピロリジン−３−イルオキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン塩酸塩
ジメチルアセトアミド（９ｍｌ）中（Ｒ）−３−ピロリジノール・塩酸塩（１２５ｍｇ、１．０ミリモル）の溶液を、８０％水素化ナトリウム（６１ｍｇ、２．０ミリモル）と共に、室温で３０分間攪拌した。その後、ジメチルアセトアミド（１０ｍｌ）中６−フルオロ−２−（４−メトキシ−ベンジル）−７−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（６８、工程ｂ）（０．３ｇ、１．０ミリモル）の溶液を加えた。反応混合物を８０℃で１２時間攪拌し、その後、同量の（Ｒ）−３−ピロリジノール・塩酸塩及び水素化ナトリウムを加えて、反応の完了を促進した。更に２日後、８０℃まで加熱し、反応混合物をゆっくり水（８ｍｌ）に加え、塩化メチレンで抽出した。蒸発後、残留物を１Ｍ塩酸塩（２０ｍｌ）に溶解し、酢酸エチルで洗浄した。水相を凍結乾燥して２−（４−メトキシ−ベンジル）−７−メチル−６−（（Ｒ）−ピロリジン−３−イルオキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン・塩酸塩（２４７ｍｇ）を得た。
【０１６５】
ｂ）７−メチル−６−（（Ｒ）−ピロリジン−３−イルオキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン・塩酸塩
２−（４−メトキシ−ベンジル）−７−メチル−６−（（Ｒ）−ピロリジン−３−イルオキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン・塩酸塩（２４５ｍｇ）をトリフルオロ酢酸（１．４ｇ）に溶解し、混合物をマイクロ波オーブン中１５０℃で２時間加熱した。その後、過剰なトリフロロ酢酸を減圧下で留去し、残留物を１Ｍ塩酸塩（１０ｍｇ）で希釈した。水相を塩化メチレンで２回洗浄し、その後凍結乾燥して７−メチル−６−（（Ｒ）−１−ピロリジン−３−イルメトキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン・塩酸塩（１３４ｍｇ）を得た。Ｒt＝０．９２分（方法Ｂ）。検出質量：２４５．１（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１６６】
還元的アミノ化反応の一般法：
６−（ピペリジン−４−イルオキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、塩酸塩（５１）（０．２４３ミリモル）又は別の好適なアミン（０．２４３ミリモル）、アルデヒド（０．２４３ミリモル）及びトリエチルアミン（０．３６５ミリモル）を、ＨＣ（ＯＭｅ）3（３ｍＬ）中、室温で１時間攪拌した。混合物を−１０℃に冷却し、ＮａＨＢ（ＯＡｃ）3（１．２１５ミリモル）及びＨＯＡｃ（１．２１５ミリモル）を含む新たに調製したＤＭＦ溶液（１．７５ｍＬ）を加えた。−１０℃で３０分間攪拌し、その後、混合物を室温まで温まるにまかせ、一夜室温下で放置した。水（０．５ｍＬ）を加え、混合物を蒸発させ、ＤＭＦに溶解し、分取型ＨＰＬＣにより精製した。精製した生成物をイソプロパノール中のＨＣｌ（５〜６Ｍ、１ｍＬ）に溶解し、Ｂｏｃ又はイソプロピリデン基が完全に除去されるまで攪拌した。水（２ｍＬ）を加え、この溶液を凍結乾燥して、生成物を塩酸塩として得た。
【０１６７】
この一般法に記載されたのと同様の方法で、下表に示す以下の化合物を合成し、塩酸塩として得た（表４）。
【０１６８】
【表１３】
0005421783.tif 000058
【０１６９】
【表１４】
0005421783.tif 000059
【０１７０】
Ｒｈｏキナーゼ阻害の測定
Ｒｈｏキナーゼ阻害を測定するために、ＩＣ50値を以下のプロトコールに従って測定した。
【０１７１】
活性ヒト組換えＲＯＣＫ  ＩＩ（Ｎ−末端Ｈｉｓ６標識組換えヒトＲＯＣＫ−ＩＩ残基１１−５５２）は、Upsate Ltd.社（Dundee、英国）から購入した。ペプチド基質、フルオレセイン−ＡＫＲＲＲＬＳＳＬＲＡ−ＣＯＯＨはJPT Peptide Technologies社（Berlin、ドイツ）から入手した。アデノシン−５′−三リン酸（ＡＴＰ）、ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−エタンスルホン酸（Ｈｅｐｅｓ）、Ｂｒｉｊ−３５及びジチオスレイトール（ＤＴＴ）は、Sigma‐Aldrich社（Munich、ドイツ）から入手した。トリス（ヒドロキシメチル）−アミノメタン（Ｔｒｉｓ）、塩化マグネシウム、ＮａＯＨ、１ＭのＨＣｌ及びＥＤＴＡはMerck Biosciences社（Darmstadt、ドイツ）から入手した。「完全」プロテアーゼ阻害剤は、Roche Diagnostics社（Mannheim、ドイツ）からのものであった。
【０１７２】
試験化合物を、緩衝液１（２５ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７.４、５ｍＭのＭｇＣｌ2、２ｍＭのＤＴＴ、０．０２％（ｗ／ｖ）ＢＳＡ及び３％ＤＭＳＯ）中で適切な濃度に希釈した。ＲＯＣＫ  ＩＩ酵素は、緩衝液２（２５ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣＬ、ｐＨ７.４、５ｍＭ  ＭｇＣｌ2、２ｍＭのＤＴＴ及び０．０２％（ｗ／ｖ）ＢＳＡ）中で１００ｎｇ／ｍｌの濃度に希釈した。ペプチド基質及びＡＴＰを緩衝液２中で、それぞれ３μＭ及び１２０μＭの濃度に希釈した。２μｌの化合物を、３８４ウェルの小容量マイクロタイタープレート（Greiner社（Bio‐One、Frickenhausen、ドイツ)）中で２μｌの希釈酵素と混合し、そしてペプチド基質とＡＴＰを含有する２μｌの溶液の添加によって酵素反応を開始した。３２℃で６０分インキュベーションした後、１００ｍＭのＨｅｐｅｓ−ＮａＯＨ、ｐＨ７.４、０．０１５％（ｖ／ｖ）Ｂｒｉｊ−３５、４５ｍＭのＥＤＴＡ及び０．２２７％のチップコーティング試薬１（Caliper Lifescience Inc社（Hopkinton、ＭＡ））を含有する溶液（２０μｌ）の添加により反応を停止した。次いで基質ペプチドのリン酸化を、基本的にPommereau et al (J.Biomol. Screening 9 (5), 409-416, 2004)によって記述された通りCaliper 3000装置で検出した。分離条件は以下の通りである：圧力−１.３ｐｓｉ、上流電圧−１５６２Ｖ、下流電圧−５００Ｖ、試料シップ時間−２００ｍｓ。陽性対照（化合物の代わりに緩衝液１）及び陰性対照（化合物の代わりに緩衝液１及びＲＯＣＫ  ＩＩの代わりに緩衝液２）を各プレートで並列に作動させた。
【０１７３】
以下の生成物／化合物を、上記実施例で得られたそれぞれの形態（塩又は遊離塩基）を用いることによって上記のアッセイで試験し、以下の活性が測定された。
【表１５】
0005421783.tif 000060
【０１７４】
得られた活性は、以下のようにＩＣ50の負の１０を底とする対数（ｐＩＣ50）で表示される。
＋：                       ｐＩＣ50  ≦  ３.０
＋＋：          ３.０  ≦  ｐＩＣ50  ＜  ４.０
＋＋＋：        ４.０  ≦  ｐＩＣ50  ＜  ５.０
＋＋＋＋：      ５.０  ≦  ｐＩＣ50  ＜  ６.０
＋＋＋＋＋：    ６.０  ≦  ｐＩＣ50