(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
活性物質としてのミルタザピンの薬学的配合物と、薬学的に受容可能な賦形剤とを含む経口投与用の投薬単位であって、前記投薬単位が口で崩壊するタイプであり、前記ミルタザピンが、１５０，０００の平均分子量を有するブチルメタクリレート−（２−ジメチルアミノエチル）メタクリレート−メチルメタクリレート・コポリマー（１：２：１）でコーティングされていることを特徴とする、前記投薬単位。
【請求項２】
前記ミルタザピンが、不活性な粒子にコーティングされていることを特徴とする、請求項１に記載の投薬単位。
【請求項３】
前記粒子がノンパレイル（ｎｏｎ−ｐａｒｅｉｌ）であることを特徴とする、請求項２に記載の投薬単位。
【発明の詳細な説明】
【０００１】  本発明は、活性物質としてのミルタザピンの薬学的配合物と、薬学的に受容可能な賦形剤とを含む経口投与用の投薬単位に関する。
【０００２】  ミルタザピン（レメロン（登録商標））は、特にうつ病を治療するための医薬品として知られている。抗うつ剤として、ミルタザピンは、特別なクラスに属しており、シナプス後部のセロトニンの５−ＨＴ２受容体および５−ＨＴ３受容体を遮断しながら、シナプス前部のα２−アドレナリン受容体における拮抗作用によってノルアドレナリン作動性およびセロトニン作動性の両方の神経伝達を亢進ノルアドレナリン作動性で、かつ特異的なセロトニン作動性の抗うつ剤（ＮａＳＳＡ）として認識されている。
【０００３】  ミルタザピンを経口投与するための投薬単位が従来の錠剤の形態で知られている。その医学的に活性な成分の量は、ミルタザピンが１５ｍｇから４５ｍｇの範囲にある。これらの既知の錠剤は、その医学的活性に関する限り、一般に受ける入れることができ、ミルタザピンは、安全で、かつ十分に許容される効果的な抗うつ剤であることが明らかにされている。それにも関わらず、抗うつ剤薬物の分野では回避することができないと考えられるように、ミルタザピンもまた改善の余地がある。そのような改善は、特に、様々な副作用を軽減することにおいて求められている。ミルタザピンの場合、このような副作用として、具体的には、食欲増加、体重増加、日常的な嗜眠、性的機能不全、胃腸副作用、浮腫、下肢不穏状態、口内乾燥、過度な鎮静作用が含まれる。ミルタザピンの場合には特に、その有益な効果のいくつか、例えば、より良好な睡眠およびより強い不安緩解効果をさらに改善し、抗うつ作用をより早く開始させることもまた望まれていた。後者は、精神医学においては特に重要である。既知の抗うつ剤は、一般に、抗うつ活性が現れるまでに数週間の期間を必要とする。この期間を、好ましくは１週間未満にまで短くすることが望まれている。
【０００４】  ミルタザピンの改善された投薬形態物がこの分野で開示されている。欧州特許ＥＰ４３６２５２には、ミルタザピンの液状の経口用薬学的配合物を調製するために有用な粉末化された粒子物または顆粒物が開示されている。これらの顆粒物は、適量の水に導入され、攪拌されたときに、ミルタザピンの飲みやすい懸濁物をもたらす。欧州特許ＥＰ４３１６６３には、非経口投与または経口投与に好適なミルタザピンの安定化溶液が開示されている。同時係属中の公開されていない特許出願ＰＣＴ／ＥＰ９９／０２２７７には、ミルタザピンの別の経口用水溶液または水性懸濁物が開示されている。この製剤は、ミルタザピンの濃度が５ｍｇ／ｍｌから１１０ｍｇ／ｍｌの範囲にあり、ｐＨが２．０から３．５の範囲にあり、増結剤を含むことを特徴としている。水を加えることによって、または治療される人の唾液と単に接触することによってこのような経口用の溶液または懸濁物を得ることができる混合物もまた開示されている。この混合物は、ＰＣＴ／ＥＰ９９／０２２７７に記載されているような溶液または懸濁物をもたらさなければならないことに留意が必要である。すなわち、予備混合物は、上記のｐＨ条件を有する溶液または懸濁物をもたらすような性質でなければならない。ヒト唾液の緩衝能を考慮すると、このことは、２．０から３．５もの低いｐＨを有する溶液を生じさせることを予備混合物が意図している場合、予備混合物は比較的多量の酸を含有しなければならないことを意味している。
【０００５】  ミルタザピンのそのような代替的な配合物が有用であり得ることが認識される場合でさえ、本発明は、レメロン（登録商標）の商品名で販売されている既知の錠剤の代用物として十分に役立ち得る経口投与される別の投薬単位を提供することに明らかに関係している。従って、従来の錠剤と同じ量を有し、かつ生物学的に等価である別の経口投与用投薬ユニットで投与されたときにミルタザピンの改善を提供することが本発明の目的である。
【０００６】  この目的のために、本発明には、冒頭の段落で規定されているようなミルタザピンの経口投与用の投薬単位がある。この投薬単位は、口で崩壊するタイプであり、そして配合物は、ミルタザピンが口で（すなわち、胃腸管よりも口内で）放出されることを実質的に妨げる手段を含む。
【０００７】  このようにして提供される別個の経口投薬単位は、１５ｍｇ、３０ｍｇおよび４５ｍｇの既知の錠剤と同じ量を有し、（あと知恵によって判断することなく考察したときには明らかではないが）そのような既知の錠剤と生物学的に等価である。すべての副作用がすべての患者において軽減され得るかのような印象を与えることを意図するものではないが、驚くべきことに本発明の投薬単位は、抗うつ作用の１週間以内の開始などのミルタザピンの改善された効果をもたらすために使用することができ、体重増加および過度な鎮静作用などの副作用を軽減した。
【０００８】  本発明は、上記に規定される投薬単位の様々な特徴に関して、より詳しく下記に開示される。
【０００９】  投薬単位は、ヒト患者に対する単位投薬物として好適な物理的に分離している単位であって、そのそれぞれが、所定量の活性な物質を、この場合には１５ｍｇから４５ｍｇのミルタザピンを含有する単位であり、例えば、錠剤、ピル剤などである。
【００１０】  経口投与は、薬物が、その後、どのような手段で放出および吸収されるとしても、投薬単位が患者の口を介して投与されることを意味する。
【００１１】  薬学的配合物は、活性物質だけを含む（その場合、配合物は活性物質と同じである）組成物であるか、または医学的に活性な薬剤として認識されていないが、活性物質を含有することに単に寄与するだけの他の成分との組合せで活性物質を含む組成物である。そのような（不活性な）成分は、典型的には、希釈剤、増量剤、安定化剤および他の補助剤である。
【００１２】  ミルタザピンは化合物１，２，３，４，１０，１４β−ヘキサヒドロ−２−メチルピラゾ［２，１−ａ］ピリド［２，３−ｃ］［２］ベンゾアゼピンであるが、ミルタザピンには、そのような化合物自体ならびにその薬学的に受容可能な塩が含まれるものとする。この化合物は、米国特許第４，０６２，８４８号（ｖａｎ  ｄｅｒ  Ｂｕｒｇ）に開示されているようにして調製することができる。
【００１３】  ミルタザピンはキラリティー中心を含むことが理解される。本発明には、ミルタザピンの個々の（Ｒ）エナンチオマーおよび（Ｓ）エナンチオマーのそれぞれ、それ以外のエナンチオマーを実質的に含まない形態のその塩（すなわち、エナンチオマー純度が９５％よりも大きく、好ましくは９９％よりも大きい形態の塩）、ならびにラセミ混合物を含む、任意の割合にあるエナンチオマーの混合物が含まれる。
【００１４】  用語「薬学的に受容可能な賦形剤」は当分野で広く知られており、薬学的配合物が活性物質に加えて含むことができ、そしてこの目的に関して安全であると認識されているそのような、一般には不活性な物質のすべてを示すものとして使用されている。そのような賦形剤には、キャリア、希釈剤、結合剤、滑沢剤、ダリダント（ｇｌｉｄａｎｔ）、崩壊剤、着色剤、風味剤、安定化剤などが含まれる。これらのタイプの成分は当業者には知られており、さらなる説明を要しない。これに関する様々な教本が存在する。例えば、英語による標準的な教本、Ｇｅｎｎａｒｏ他、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（第１８版、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、１９９０年、特に、第８部：薬学的調製物およびその製造）を参照のこと。これには、錠剤、カプセル剤およびピル剤の製造方法ならびにそれらのそれぞれの成分が記載されている。本発明が主に関連している固体の経口用投薬形態物は８９章に記載されている。
【００１５】  「口で崩壊する投薬単位」は、本発明が関連するタイプの投薬単位を従来の錠剤から区別する用語である。従って、この用語は、経口投与されたときに、胃または胃腸管ではなく、むしろ口内および／または食道内で崩壊する投薬単位を示す。これは、一般には、６０秒未満の崩壊時間を伴い得る。例には、発泡性錠剤、迅速溶解性錠剤、迅速融解性錠剤、舌下錠剤が含まれる。
【００１６】  本発明による配合物をより明瞭に規定するために、区別され得る下記の３つの基本的に異なるカテゴリーの固体投薬形態物が参照される。これらはすべて、口を介して薬物を投与するために役立つという点で共通している。
【００１７】  （ａ）飲み込むことができ、そして胃または胃腸管において崩壊し、その結果、そこで薬物が放出される投薬単位；薬物の吸収は胃腸経路を介して生じる；例には、標準的な圧縮成形錠剤および顆粒充填カプセルが含まれる；
（ｂ）口で崩壊する舌下投薬単位または口内投薬単位；これらは、唾液と接触したときに口内で迅速に崩壊するので、効果的に飲み込んだり、または噛むことができない；これらは、舌下ポーチまたは口内ポーチで薬物を局所的に放出する；薬物の吸収は舌下粘膜または口内粘膜を介して生じる；例には、舌下錠剤および口内錠剤が含まれる；
（ｃ）一体的に飲み込むことができないが、口内で自発的に崩壊するか、あるいは咀嚼またはしゃぶりによって崩壊する、口で崩壊する投薬単位；崩壊した粒子から、薬物が食道内または胃内で放出され、その結果、吸収が胃腸管を介して生じる；例：発泡性錠剤または多粒子錠剤であり、それぞれが、コーティングされた薬剤またはそうでない場合にはカプセル化された薬物を含むか、あるいは固有的には粘膜を介して吸収きれない薬物を含む。
【００１８】  本発明により、口で崩壊する錠剤は、カテゴリー（ｃ）の錠剤、すなわち、ミルタザピンが、少なくともより多くの部分について、通常的な経口経路によるのと同じ様式で吸収されるような性質の錠剤である。肝臓−胃−腸の初回通過代謝によるのではなく、むしろ活性物質の直接的な粘膜吸収を有するために設計されている舌下経路または口内経路の場合、提供された錠剤は、一般に、通常的な経口用錠剤とは生物学的に等価ではない。本発明により、既存の通常的な圧縮成形錠剤と基本的には類似しているが、口での崩壊により見出される予想外の効果を有するミルタザピンの投薬形態物が提供される。
【００１９】  口で崩壊する薬学的配合物自体は当業者には知られている。例えば、欧州特許ＥＰ６３６３６４、欧州特許ＥＰ７３７４７３、米国特許第５，１７８，８７８号、米国特許第６，０２４，９８１号および米国特許第５，４６４，６３２号における開示が参照される。これらの開示はすべて、経口投与されたときに迅速に崩壊するような方法で粒子が一緒に保持されている、活性成分の粒子の配合物を示している。欧州特許ＥＰ’３６４では、崩壊が、水で崩壊し得る圧縮成形可能な炭水化物および結合剤によってもたらされる。米国特許第５，１７８，８７８号では、開示された薬学的な投薬形態物は、錠剤で提供されたマイクロ粒子を発泡性崩壊剤とともに含む。錠剤が経口投与された場合、発泡性崩壊剤は錠剤の迅速な崩壊を助け、マイクロ粒子の放出を可能にし、そして薬学的成分がマイクロ粒子から放出される前にマイクロ粒子が飲み込まれる。米国特許第５，４６４，６３２号には、別の迅速に崩壊し得る多粒子錠剤が開示されている。この錠剤は、錠剤が６０秒未満で口内で崩壊するような崩壊速度をもたらすのに好適である賦形剤混合物を含有する。この場合、活性物質は、コーティングされた微結晶またはマイクロ顆粒の形態で存在する。本発明における口で崩壊する配合物として好適であり得る別の薬学的配合物が米国特許第５，２２５，１９７号に開示されている。これは、クエン酸−重炭酸ナトリウムなどの発泡性の組合せと一緒に、マンニトールなどの咀嚼可能な基剤に分散された医薬品を含む咀嚼錠剤である。
【００２０】  ミルタザピンが口で放出されることを実質的に妨げる手段は、舌下配合物または口内配合物の場合にようにミルタザピンが吸収されることを妨げることにおける機能を有する。理論的には、例えば、口での吸収を妨げることができるミルタザピンの塩が考案されることがあるが、化合物そのものは変化させないままにしておくことが好ましく、口での放出を妨げる手段は、実際には、飲み込まれるまではミルタザピンを遮蔽している。そのような手段は、口で崩壊する投薬単位に関する開示だけでなく、欧州特許ＥＰ３１３３２８などの持続放出組成物に関する開示からも知られている。好適な手段は、活性薬剤上のコーティング層である。これは、コーティング層が口内では変化しないままであり、そして所望するときに活性物質を遊離させるように溶解し、または崩壊し（またはそうでない場合には開く）ようなタイプである。本発明による投薬単位と従来の錠剤との所望する生物学的等価性を考慮すると、真の持続放出型コーティング物は好ましくないが、当業者は、過度な実験を行うことなく、ミルタザピンに対するそのようなコーティング物を検討し、酸性環境における単純な溶解試験によって胃での必要とされる放出時間を確立することができる。そのような試験は、上記のＧｅｎｎａｒｏ参考文献（３１章）に記載されている。
【００２１】  活性物質に対する好適なコーティング物は、特に、口で崩壊する投薬単位に関する上記開示（欧州特許ＥＰ６３６３６４、米国特許第５，１７８，８７８号および米国特許第５，４６４，６３２号）に記載されている。上記に述べたように、ＥＰ’３６４は、ミルタザピンの口での放出を妨げるコーティング物として同様に好適であるいくつかの味覚遮蔽組成物を示している。この開示をここに省略せずに繰り返すよりもむしろ、欧州特許ＥＰ６３６３６４に開示された方法および材料が参照される。これらのコーティング物は、それに詳細に記載されているように混合物であり得る。コーティング物は１つの材料のみからなることが好ましい。そのような材料は、ＥＰ’３６４によれば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、オイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）（登録商標）Ｅ１００（Ｒｏｈｍ  Ｐｈａｒｍａ  ＧｍｂＨから入手可能なメタクリル酸メチルアミノエチルおよび天然のメタクリル酸エステル）、またはヒドロキシプロピルメチルセルロースであり得る。米国特許第５，１７８，８７８号には、他のオイドラギット（登録商標）物質を含む同様の保護物質が開示されている。
【００２２】  本発明の投薬単位は、唾液と接触したときに２から３．５のｐＨに到達しなければならない場合に望ましくないほどの多量の酸を有する必要がないことに留意しなければならない。本質的には、国際特許出願ＰＣＴ／ＥＰ９９／０２２７７の経口用の溶液または懸濁物においては、低いｐＨが、局所的な麻酔効果を防止するために必要である。本発明によれば、ミルタザピンが口で放出されることを妨げる手段は、同時に、局所的な麻酔効果に対する遮蔽剤としてだけでなく、味覚遮蔽剤として機能し得る。
【００２３】
ミルタザピンのアルカリ性質を考慮すると、この化合物は、口内で見出される７．４の天然の弱アルカリ性において密閉構造を有し、胃の非常に酸性の環境においてより開いた構造を有し、それによってミルタザピンを従来の錠剤と本質的に同様に放出するポリマーコーティングを施すことにおいて好適であることは驚くべき発見であった。ｐＨに依存する立体配座の変化を受けることによってその効果を発揮すると考えられポリマーは、当業者に知られている。上記のオイドラギット（登録商標）Ｅ１００が好ましい。
【００２４】
上記のように、口で崩壊する投薬単位は、小粒子、マイクロ粒子または他の粒状物を含むことが多い。前記粒子は活性成分を含んでもよい。その場合、粒子そのものが、それに含まれるミルタザピンの口での放出を防げるように機能し得る。あるいは、ミルタザピンの場合には好適であるが、活性物質がそのような小粒子にコーティングされる。小粒子は、整った球状（球様）形状を有する非常に均一な糖粒子としてこの分野では既知の、いわゆる「ノンパレイル（ｎｏｎ−ｐａｒｅｉｌ）」であることはさらに好ましい。薬物をそれにコーティングするためにそのようなノンパレイルを使用することがこの分野では知られている。上記に示されているように、ミルタザピンを、好ましくは、オイドラギットＥ１００などのポリマーでコーティングする。
【００２５】  まとめると、本発明の経口用投薬単位は、口で崩壊するタイプの投薬単位における抗うつ剤ミルタザピンの新しい組合せである。本発明の投薬単位は、経口投与されたときに迅速に崩壊する一方で、従来の錠剤と生物学的に等価であるが、副作用および作用開始に関して様々な利点をもたらし得る。抗うつ作用の開始は、通常の場合、錠剤が毎日投与されながら数週間の期間で考慮されるので、抗うつ作用の開始は一般には崩壊時間に関連していないことに留意しなければならない。抗うつ作用はいくつかの方法で測定されるが、主に、ハミルトンうつ病評価尺度、臨床的な全体的印象尺度、および／またはモンゴメリー・アスベルグうつ病評価尺度によって測定される。
【００２６】  本発明はまた、うつ病の治療における医薬品を製造するためのミルタザピンの使用にある。この場合、医薬品は、上記の、口で崩壊するタイプの投薬単位であり、ミルタザピンは、口で放出されることが実質的に妨げられる。本発明はさらに、上記の、口で崩壊するタイプの投薬単位の少なくとも１つを、当該治療を必要とするヒト患者に投与することを伴う治療方法である。この場合、ミルタザピンは、口で放出されることが実質的に妨げられる。すべての場合において、ミルタザピンの９０％以上が口で放出されない場合、最も好ましくは、ミルタザピンが全く放出されない場合が好ましい。従って、示された投薬単位は、好ましくは、上記に記載されているように、コーティング物が施されたミルタザピンを含む。
【００２７】  本発明を、下記の実施例を参照してさらに説明する。
【００２８】
実施例１
それぞれが３０ｍｇのミルタザピンを含有する、口で崩壊する錠剤を、下記の賦形剤を使用して調製する：マンニトール、クロスポピドン、重炭酸ナトリウム、クエン酸、微結晶性セルロース、アスパルテーム、ステアリン酸マグネシウム、香料、ノンパレイル、ポビドン、ヒドロキシメチルセルロース、オイドラギットＥ１００。ノンパレイルには従来の様式でミルタザピンのコーティング層が設けられている。その後、これらのミルタザピンコーティング粒子に、欧州特許ＥＰ６３６３６４に記載されているような様式でオイドラギットＥ１００の層をコーティングする。得られたコーティング粒子を、続いて、米国特許第５，１７８，８７８号の実施例Ｉに従って発泡性配合物に残りの賦形剤とともに混合する。
【００２９】  実施例２
絶食条件下での単回経口投与後における、実施例１によるミルタザピンの口で崩壊する錠剤の生物等価性試験。これは、レメロン（登録商標）の商品名で販売されている同じ量のミルタザピン（３０ｍｇ）を含有する市販の錠剤との比較である。
【００３０】  方法論：オープンで、無作為の、２治療、２期、２系列の交差試験
被験者数：４０名の被験者から成る（２０名の男性および２０名の女性）。そのすべてが試験を終了した。４０名の被験者は２つの治療のすべてを受けた。
【００３１】  治療Ｔ（試験）：絶食条件下での、実施例Ｉによる錠剤の１錠の単回経口投薬。水は錠剤とともに与えられなかった。
【００３２】  治療Ｒ（参照）：絶食条件下での、レメロン（登録商標）（３０ｍｇのミルタザピンを含有する）の１錠の単回経口投薬、その後、２００ｍｌの非炭酸化水。
【００３３】  治療の継続期間：少なくとも２週間のウォッシュアウトにより隔てられた２つの単回用量投与。
【００３４】  薬物動態学：ミルタザピン濃度測定用の血液サンプルを、投薬前、ミルタザピンを投与した１５分後、３０分後、４５分後、６０分後および９０分後、ならびに２時間後、２．５時間後、３時間後、４時間後、６時間後、８時間後、１２時間後、１６時間後、２４時間後、３６時間後、４８時間後、７２時間後および９６時間後に採取した。個々の血漿中濃度対峙間曲線から下記のパラメーターを求めた：Ｃｍａｘ、ｔｍａｘ、ＡＵＣ0-tlast、ｔ１／２、λＺおよびＡＵＣ０−∞。Ｃｍａｘ、ＡＵＣ０−ｔｌａｓｔおよびＡＵＣ０−∞の一次パラメーターから、真の「試験／参照」比のパラメーター点推定値を、分散分析から導かれるその９０％信頼区間（増加モデル）で計算した。パラメーターは、９０％の信頼区間が許容範囲（０．８０から１・２５）に完全に含まれる場合に生物学的に等価であると見なされた。ｔｍａｘについては、古典的な仮説検定を、順位に基づくＡＮＯＶＡを使用して行った。
【００３５】  結果：表１を参照のこと。
【００３６】  結論：参照配合物および試験配合物は、最大濃度、０から最後の測定可能な濃度の時間までの曲線下の面積、および０から無限までの曲線下面積に関して生物学的に等価である。
【００３７】  実施例３
大うつ病エピソード（ＤＳＭ−ＩＶ基準に従う）を有するヒト被験者に本発明による投薬単位を投与する結果としての、抗うつ活性の開始、ならびにミルタザピンに関連する体重増加、性的機能不全および他の作用に対する試験。被験者は、抗うつ活性が治療の第１週以内および第２週以内に見出されることが評価される。さらなる評価が２週間毎に行われる。
【００３８】
【表１】
0005561885.tif 000002