(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ステロイドスルファターゼ阻害剤（ＳＴＳ−Ｉ）またはその活性代謝物によるエストロゲン依存症状の治療を受けている場合に、機能的卵巣を有する閉経前の女性における月経周期異常、エストロゲンの長期過剰分泌および／または卵巣嚢胞形成を、治療および／または予防するための医薬の製造における、治療有効量のプロゲステロンアゴニスト（プロゲスチン）、エストロゲン−プロゲスチン複合経口避妊薬（ＯＣピル）、ＧｎＲＨアゴニスト、ＧｎＲＨアンタゴニストまたはその活性代謝物の使用であって、
前記ＳＴＳ−Ｉは、エマート、アンギオメート、ウレアメート、クマート、ｄ−リングスルファメート、クロマノメート、ベンズアゾルメート、ノルトロピニルスルホニウレア、ピペリジンスルホニルウレア、チアゾールスルホニルウレア、架橋ピペリジンスルホニルウレア、デュアルスルファターゼ−アロマターゼ阻害剤（ＤＡＳＩ）、ビフェニルスルファメートおよびそれらの活性代謝物からなる群から選択され、
前記プロゲステロンアゴニスト（プロゲスチン）は、１９−ノルテストステロン誘導体、１７α−アセトキシプロゲステロン（プレグナン）誘導体、レボノルゲストレル、ドロスピレノン、および選択的プロゲステロン受容体モジュレーター（ＳＰＲＭ）からなる群から選択され、当該ＳＰＲＭは、ＣＤＢ２９１４、ミフェプリストン、アソプリスニル、ｐｒｏｅｌｌｅｘ、オナプリストン、ｏｒｇ３３６２８、ｔａｎｐｒｏｇｅｔ、ｔａｎａｐｒｏｇｅｔ−コンボ、ＷＡＹ１６６９８９、ＮＳＰ９８９、ＮＳＰ−コンボ、および１１β−ベンズアルドキシム置換ＳＰＲＭからなる群から選択され、
前記エストロゲン−プロゲスチン複合経口避妊薬（ＯＣピル）は、（ｉ）エチニルエストラジオールとノルエチンドロン、（ｉｉ）エチニルエストラジオールとノルゲスチメート、（ｉｉｉ）エチニルエストラジオールとデソゲストレル、（ｉｖ）エチニルエストラジオールとレボノルゲストレル、（ｖ）エチニルエストラジオールとゲストデン、（ｖｉ）エチニルエストラジオールとノルゲストレル、（ｖｉｉ）メストラノールとノルエチンドロンからなる群から選択され、
ｉ）前記ＧｎＲＨアゴニストは、遅延放出型（ｓｌｏｗ−ｒｅｌｅａｓｅ  ｆｏｒｍ（ＳＲＦ））または即時放出型（ｉｍｍｅｄｉａｔｅ  ｒｅｌｅａｓｅ  ｆｏｒｍ（ＩＲＦ））のブセレリン、トリプトレリン、ナファレリン、ロイプロリド、ヒストレリン、およ
びゴセレリンからなる群から選択され、ｉｉ）前記ＧｎＲＨアンタゴニストは、ＳＲＦ型またはＩＲＦ型のセトロレリックス、ガニレリックス、デガレリックス、テベレリックス、およびアバレリックスからなる群より選択される、使用。
【請求項２】
請求項１において、
前記ＳＴＳ−Ｉは、エマート、クマートおよびそれらの活性代謝物からなる群から選択される、使用。
【請求項３】
請求項１または２において、
前記プロゲスチンは、選択的プロゲステロン受容体モジュレーター（ＳＰＲＭ）からなる群から選択され、当該ＳＰＲＭは、ＣＤＢ２９１４、ミフェプリストン、アソプリスニル、ｐｒｏｅｌｌｅｘ、オナプリストン、ｏｒｇ３３６２８、ｔａｎｐｒｏｇｅｔ、ｔａｎａｐｒｏｇｅｔ−コンボ、ＷＡＹ１６６９８９、ＮＳＰ９８９、ＮＳＰ−コンボ、および１１β−ベンズアルドキシム置換ＳＰＲＭからなる群から選択される、使用。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれか１項において、
前記選択的プロゲステロン受容体モジュレーター（ＳＰＲＭ）は、ＣＤＢ２９１４である、使用。
【請求項５】
請求項１または２において、
前記エストロゲン−プロゲスチン複合経口避妊薬（ＯＣピル）は、エチニルエストラジオールとレボノルゲストレルである、使用。
【請求項６】
請求項１または２において、
ｉ）前記ＧｎＲＨアゴニストは、ＳＲＦ型のブセレリンおよびＩＲＦ型のブセレリンからなる群から選択され、
ｉｉ）前記ＧｎＲＨアンタゴニストは、ＳＲＦ型セトロレリックスおよびＩＲＦ型のセトロレリックスからなる群から選択される、使用。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれか１項において、
前記医薬は、別々または同時に並行投与される、使用。
【請求項８】
エマート、アンギオメート、ウレアメート、クマート、ｄ−リングスルファメート、クロマノメート、ベンズアゾルメート、ノルトロピニルスルホニウレア、ピペリジンスルホニルウレア、チアゾールスルホニルウレア、架橋ピペリジンスルホニルウレア、デュアルスルファターゼ−アロマターゼ阻害剤（ＤＡＳＩ）、ビフェニルスルファメートおよびそれらの活性代謝物からなる群から選択されるステロイドスルファターゼ阻害剤（ＳＴＳ−Ｉ）と、
１９−ノルテストステロン誘導体、１７α−アセトキシプロゲステロン（プレグナン）誘導体、レボノルゲストレル、ドロスピレノン、および選択的プロゲステロン受容体モジュレーター（ＳＰＲＭ）からなる群より選択され、当該ＳＰＲＭは、ＣＤＢ２９１４、ミフェプリストン、アソプリスニル、ｐｒｏｅｌｌｅｘ、オナプリストン、ｏｒｇ３３６２８、ｔａｎｐｒｏｇｅｔ、ｔａｎａｐｒｏｇｅｔ−コンボ、ＷＡＹ１６６９８９、ＮＳＰ９８９、ＮＳＰ−コンボ、および１１β−ベンズアルドキシム置換ＳＰＲＭからなる群から選択される、治療有効量のプロゲステロンアゴニスト（プロゲスチン）および／または、
（ｉ）エチニルエストラジオールとノルエチンドロン、（ｉｉ）エチニルエストラジオールとノルゲスチメート、（ｉｉｉ）エチニルエストラジオールとデソゲストレル、（ｉｖ）エチニルエストラジオールとレボノルゲストレル、（ｖ）エチニルエストラジオールとゲストデン、（ｖｉ）エチニルエストラジオールとノルゲストレル、（ｖｉｉ）メスト
ラノールとノルエチンドロンからなる群から選択されるエストロゲン−プロゲスチン複合経口避妊薬（ＯＣピル）および／または、
ｉ）ＳＲＦ型またはＩＲＦ型の、ブセレリン、トリプトレリン、ナファレリン、ロイプロリド、ヒストレリン、およびゴセレリンからなる群から選択されるＧｎＲＨアゴニスト、または、ｉｉ）ＳＲＦ型またはＩＲＦ型のセトロレリックス、ガニレリックス、デガレリックス、テベレリックス、およびアバレリックスからなる群より選択されるＧｎＲＨアンタゴニストと、
の組み合わせを含む、
ステロイドスルファターゼ阻害剤（ＳＴＳ−Ｉ）またはその活性代謝物によるエストロゲン依存症状の治療を受けている場合に、機能的卵巣を有する閉経前の女性における月経周期異常、エストロゲンの長期過剰分泌および／または卵巣嚢胞形成の、治療用および／または予防用の医薬組成物。
【請求項９】
請求項８において、
前記プロゲスチンが、選択的プロゲステロン受容体モジュレーター（ＳＰＲＭ）からなる群から選択され、当該ＳＰＲＭは、ＣＤＢ２９１４、ミフェプリストン、アソプリスニル、ｐｒｏｅｌｌｅｘ、オナプリストン、ｏｒｇ３３６２８、ｔａｎｐｒｏｇｅｔ、ｔａｎａｐｒｏｇｅｔ−コンボ、ＷＡＹ１６６９８９、ＮＳＰ９８９、ＮＳＰ−コンボ、および１１β−ベンズアルドキシム置換ＳＰＲＭからなる群より選択される医薬組成物。
【請求項１０】
請求項８または９において、
子宮内膜症、子宮筋腫、または良性線維嚢胞性乳腺異形成の治療用の医薬組成物。
【請求項１１】
ｉ）エマート、アンギオメート、ウレアメート、クマート、ｄ−リングスルファメート、クロマノメート、ベンズアゾルメート、ノルトロピニルスルホニウレア、ピペリジンスルホニルウレア、チアゾールスルホニルウレア、架橋ピペリジンスルホニルウレア、デュアルスルファターゼ−アロマターゼ阻害剤（ＤＡＳＩ）、ビフェニルスルファメートおよびそれらの活性代謝物からなる群から選択されるステロイドスルファターゼ阻害剤（ＳＴＳ−Ｉ）と、
１９−ノルテストステロン誘導体、１７α−アセトキシプロゲステロン（プレグナン）誘導体、レボノルゲストレル、ドロスピレノン、および選択的プロゲステロン受容体モジュレーター（ＳＰＲＭ）からなる群より選択され、当該ＳＰＲＭは、ＣＤＢ２９１４、ミフェプリストン、アソプリスニル、ｐｒｏｅｌｌｅｘ、オナプリストン、ｏｒｇ３３６２８、ｔａｎｐｒｏｇｅｔ、ｔａｎａｐｒｏｇｅｔ−コンボ、ＷＡＹ１６６９８９、ＮＳＰ９８９、ＮＳＰ−コンボ、および１１β−ベンズアルドキシム置換ＳＰＲＭからなる群から選択される、治療有効量のプロゲステロンアゴニスト（プロゲスチン）および／または、
（ｉ）エチニルエストラジオールとノルエチンドロン、（ｉｉ）エチニルエストラジオールとノルゲスチメート、（ｉｉｉ）エチニルエストラジオールとデソゲストレル、（ｉｖ）エチニルエストラジオールとレボノルゲストレル、（ｖ）エチニルエストラジオールとゲストデン、（ｖｉ）エチニルエストラジオールとノルゲストレル、（ｖｉｉ）メストラノールとノルエチンドロンからなる群から選択されるエストロゲン−プロゲスチン複合経口避妊薬（ＯＣピル）および／または、
ｉ）ＳＲＦ型またはＩＲＦ型の、ブセレリン、トリプトレリン、ナファレリン、ロイプロリド、ヒストレリン、およびゴセレリンからなる群から選択されるＧｎＲＨアゴニスト、または、ｉｉ）ＳＲＦ型またはＩＲＦ型のセトロレリックス、ガニレリックス、デガレリックス、テベレリックス、およびアバレリックスからなる群より選択されるＧｎＲＨアンタゴニストと、
の組み合わせを含む、医薬組成物であって、ステロイドスルファターゼ阻害剤（ＳＴＳ−Ｉ）またはその活性代謝物および治療有効量のプロゲステロンアゴニスト（プロゲスチン
）、エストロゲン−プロゲスチン複合経口避妊薬および／またはＧｎＲＨアゴニスト若しくはＧｎＲＨアンタゴニストからなる群から選択される化合物またはその活性代謝物を含む医薬組成物と、
ｉｉ）必要に応じて試薬および／または取扱説明書と、を含む、
ステロイドスルファターゼ阻害剤（ＳＴＳ−Ｉ）またはその活性代謝物によるエストロゲン依存症状の治療を受けている場合に、機能的卵巣を有する閉経前の女性における月経周期異常、エストロゲンの長期過剰分泌および／または卵巣嚢胞形成の、治療用および／または予防用のキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ステロイドスルファターゼ阻害剤（ＳＴＳ−Ｉ）によるエストロゲン依存症状の治療を受けている場合に、機能的卵巣を有する閉経前の女性における月経周期異常、エストロゲンの長期過剰分泌および／または卵巣嚢胞形成を治療および／または予防するための方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
閉経前の女性に生じるいくつかの重篤な症状はエストロゲン依存的である。そのような症状としては、子宮内膜症、子宮腺筋症、子宮筋腫、良性線維嚢胞性乳腺異形成（ｂｒｅａｓｔ  ｆｉｂｒｏ−ｃｙｓｔｉｃ  ｄｙｓｐｌａｓｉａ）等の良性症状および乳癌、子宮内膜癌、卵巣癌等の悪性症状が挙げられる。
【０００３】
子宮内膜症は、子宮腔外、最も多くは腹膜腔における子宮内膜様組織の存在によって特徴付けられる。子宮内膜は閉経前の女性にのみ影響を与える。子宮内膜症は多く見られる症状であり、非常に過小診断されている症状である。米国には約７００万人、欧州には１２００〜１４００万人、その他の地域には約８０００万人の子宮内膜症患者がいる。子宮内膜症は、慢性骨盤痛、性交疼痛症、低受胎の主要な原因である。子宮内膜組織の増殖と成長はエストロゲン依存的である。
【０００４】
現在、子宮内膜症の治療では月経と卵巣によるエストロゲンの産生を抑制する。これは、ダナゾールおよびプロゲスチンまたはＧｎＲＨアゴニストによって行われる。これらの生成物は、患者の半分において疼痛症状を緩和する。しかしながら、骨密度に対して悪影響を与える可能性があるためにＧｎＲＨアゴニストの使用は６カ月に制限され、ダナゾールによる治療もアンドロゲン性副作用のために制限される。また、患者の多くは治療中止後５年以内に症状を再発したことが報告されている。そのため、より良い長期療法が求められている。
【０００５】
ＳＴＳ活性は、正常（正所性）および過形成子宮内膜および異所性子宮内膜（骨盤子宮内膜症）において検出されている。インビトロでは、ＳＴＳ−Ｉ（ＳＴＸ６４）は正所性および異所性子宮内膜におけるスルファターゼ活性を消失させることが報告されている（非特許文献１）。上記文献は、ＳＴＳ活性がＣＹＰ１９よりも一貫して定量的に子宮内膜症において観察されることも報告している。
【０００６】
また、子宮内膜症の別の形態である子宮腺筋症においてもＳＴＳの発現が観察されている（非特許文献２）。
【０００７】
そのため、本願出願人は子宮内膜症に罹患した閉経前の女性におけるＳＴＳ活性を阻害する治療学的妥当性について評価した。
【０００８】
乳癌は、閉経前および閉経後の女性に多く見られる症状である。乳癌は、女性の８人に１人が罹患する深刻な健康問題である。世界では毎年１００万人が新たに罹患している乳癌は、女性に見られる最も一般的な悪性腫瘍であり、女性の癌の１８％を占めている。乳癌は毎年４０万人を超える女性の死因となっている。
【０００９】
全体として、乳癌の発生率は年齢と共に上昇し、４０代に急速に増加し、５０代、６０代、７０代ではゆっくりと増加し続ける。
【００１０】
米国では、新たに乳癌と診断される女性の２５％は５０歳未満（ほとんどは閉経前）の女性であり、新たに乳癌と診断される女性の７５％は５０歳以上（ほとんどは閉経後）の女性である。
【００１１】
治療としては、外科手術、放射線療法、化学療法、ホルモン療法が行われている。
【００１２】
乳癌の多くはエストロゲン受容体に発現し、腫瘍の増殖はエストロゲン依存的である。そのため、アロマターゼ阻害剤等のエストロゲン抑制剤の使用が乳癌補助療法の頼みの綱となる。
【００１３】
ステロイドスルファターゼ酵素（ＳＴＳ）の発現は乳癌腫瘍において増加し、閉経後の乳癌患者ではスルファターゼ活性はアロマターゼ活性よりも非常に高いことが知られている（非特許文献３）。腫瘍におけるＳＴＳの発現には予後的重要性がある。ＳＴＳ  ｍＲＮＡの発現は、エストロゲン受容体陽性腫瘍のみにおいて予後不良にはっきりと関連している（非特許文献４）。ＳＴＳは腫瘍の増殖を助けるため、有効なＳＴＳ阻害剤の開発が行われてきた。進行した乳癌の患者における有効な不可逆的スルファターゼ阻害剤の初の好結果を得た試験が最近報告されている（非特許文献５）。
【００１４】
そのため、本願出願人は乳癌に罹患した閉経前の女性におけるＳＴＳ活性を阻害する治療学的妥当性について評価した。
【００１５】
予期せぬことに、ヒト以外の成年した雌の霊長動物および閉経前の女性にステロイドスルファターゼ阻害剤を投与すると、排卵および月経周期が乱れ、排卵および月経が遅れたり、なくなったりすることが分かった。また、卵巣嚢胞形成が観察された。
【００１６】
これらは不快であり、クオリティ・オブ・ライフを低下させると共に患者に不安を与え得る。また、疼痛および捻転を伴う場合がある持続的な卵巣嚢腫等のより重大な合併症を引き起こす場合がある。さらに、エストロゲンレベルの絶え間ない変化が生じ、エストロゲン依存性組織が高濃度の循環エストロゲンに暴露されることによってＳＴＳ−Ｉの治療効果が部分的に打ち消される場合がある。
【００１７】
従って、ステロイドスルファターゼ阻害剤（ＳＴＳ−Ｉ）による良性または悪性のエストロゲン依存症状の治療を受けている場合に、機能的卵巣を有する閉経前の女性におけるＳＴＳ−Ｉ治療の安全性および有効性を向上させることが求められている。
【００１８】
上記目的は、機能的卵巣を有し、ステロイドスルファターゼ阻害剤（ＳＴＳ−Ｉ）による治療を受けている閉経前の女性に、治療有効量のプロゲステロンアゴニスト（プロゲスチン）、エストロゲン−プロゲスチン複合経口避妊薬および／またはＧｎＲＨ類似体からなる群から選択される化合物を並行投与することによって達成された。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１９】
【非特許文献１】Ａ．Ｐｕｒｏｈｉｔ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００５；Ｗｏｒｌｄ  Ｃｏｎｇｒｅｓｓ  ｏｆ  Ｅｎｄｏｍｅｔｒｉｏｓｉｓ，Ｍａａｓｔｒｉｃｈｔ  ＆  Ａｎｎｕａｌ  Ｍｅｅｔｉｎｇ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，２００５
【非特許文献２】Ｋ．Ｅｚａｋｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｏｂｓｔｅｔｒｉｃｓ  ａｎｄ  Ｇｙｎｅｃｏｌｏｇｙ  ２００１；９８：８１５−８１９
【非特許文献３】ＪＲ  Ｐａｓｑｕａｌｉｎｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ  Ｍｅｔａｂ  ８１：１４６０−１４６４，１９９６
【非特許文献４】Ｙ．Ｍｉｙｏｓｈｉ  ｅｔ  ａｌ．Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ，９：２２８８−２２９３，２００３
【非特許文献５】Ｓ．Ｊ．Ｓｔａｎｗａｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ２００６；１２（５）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２０】
本発明の目的は、ステロイドスルファターゼ阻害剤（ＳＴＳ−Ｉ）またはその活性代謝物によるエストロゲン依存症状の治療を受けている場合に、機能的卵巣を有する閉経前の女性における月経周期異常、エストロゲンの長期過剰分泌および／または卵巣嚢胞形成を治療および／または予防するための方法を提供することにある。
【００２１】
本発明の別の目的は、ステロイドスルファターゼ阻害剤（ＳＴＳ−Ｉ）またはその活性代謝物と、治療有効量のプロゲステロンアゴニスト（プロゲスチン）、エストロゲン−プロゲスチン複合経口避妊薬および／またはＧｎＲＨ類似体からなる群から選択される化合物またはその活性代謝物と、を含む医薬組成物を提供することにある。
【００２２】
本発明のさらなる目的は、子宮内膜症、乳癌、子宮筋腫および良性線維嚢胞性乳腺異形成の治療方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００２３】
本発明は、ステロイドスルファターゼ阻害剤（ＳＴＳ−Ｉ）またはその活性代謝物によるエストロゲン依存症状の治療を受けている場合に、機能的卵巣を有する閉経前の女性における月経周期異常、エストロゲンの長期過剰分泌および／または卵巣嚢胞形成を治療および／または予防するための方法であって、治療有効量のプロゲステロンアゴニスト（プロゲスチン）、エストロゲン−プロゲスチン複合経口避妊薬および／またはＧｎＲＨ類似化合物からなる群から選択される化合物またはその活性代謝物を並行投与することを含む方法に関する。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
本発明の理解を容易にするために、以下に用語の定義を示す。
月経周期異常：ヒトの月経周期は、卵胞成長期、排卵期および黄体期を含む卵巣における時間的に正確な一連の事象に由来する。健康な女性では、全過程は平均２８日（月経の初日から次の月経の前日まで）を必要とする。各女性の月経周期の持続期間（日数）は、通常はごく僅かしか変動しない。ヒトの月経周期の平均持続期間は２８日間だが、２１日間から３５日間の間で変化する場合がある。月経周期異常とは、月経周期の持続期間が長くなったり、短くなったりすることによる月経周期の持続期間の変動を意味する。
エストロゲンの長期過剰分泌：月経周期の卵胞成長期には、成長する卵胞が分泌され、エストロゲンの量が増加する。排卵期（中間期）の後には、エストロゲンの分泌が減少し、卵巣からプロゲステロンが大量に分泌される。プロゲステロンは、エストロゲン誘発細胞増殖等のエストロゲン作用の多くを抑制する。排卵メカニズムの途絶によって適切なプロゲステロン分泌期を伴わないエストロゲンの長期分泌が生じる。エストロゲンの長期過剰分泌とは、プロゲステロンの適切な分泌を伴わない通常の持続期間（１４日間）を超えたエストロゲンの分泌を意味する。
卵巣嚢胞形成：卵巣嚢胞は卵母細胞（卵子）を含む構造体である。構造体の中心は流体（卵胞液）で満たされている。排卵は、腹腔への卵胞の破裂と卵母細胞の放出である。排卵が全く発生しないと、流体は卵胞に蓄積し、卵胞は排卵前期における標準サイズを超えて成長する（直径２０〜２５ｍｍ）。拡大した卵胞が嚢胞であり、直径は１０ｃｍを超える場合がある。
閉経前の女性：閉経前の女性とは、排卵することできる卵巣を有する女性を意味する。すなわち、思春期から閉経期までを意味する。
機能的卵巣：卵巣は排卵時に機能的である。通常、卵巣は思春期から閉経期まで機能的である。
【００２５】
「治療」という用語は、治療処置および予防または再発防止措置の両方を意味する。治療を要する患者には、既に疾患を有する者および疾患を予防すべき者が含まれる。そのため、治療すべき患者は、疾患を有すると診断されたか、疾患にかかりやすいまたは感染しやすい可能性がある。
【００２６】
「エストロゲン」という用語は、エストロン、硫酸エストロン、硫酸エストロンピペラジン塩、エストラジオール、エストリオールおよびそれらのエステル等の天然エストロゲンおよびエチニルエストラジオール、メストラノール、共役ウマエストロゲン、エステル化エストロゲン、エストロピペート、１７α−エチニルエストラジオール、１７α−エチニルエストラジオールのエステルおよびエーテル（例えば、１７α−エチニルエストラジオール３−ジメチルアミノプロピオネート、１７α−エチニルエストラジオール３−シクロペンチルエーテル（キネストロール）、１７α−エチニルエストラジオール３−メチルエーテル（メストラノール））、エストラジオール−１７β、吉草酸エストラジオール、硫酸ピペラジンエストロン、コハク酸エストリオール、リン酸ポリエストリオール、その他のエストロゲン等価物、エストロゲンアゴニストおよびアンタゴニスト等を意味する。
【００２７】
「エストロゲン依存症状」とは、開始および／または増殖および／または成長がエストロゲンによって促される病気、症状、腫瘍を意味する。
【００２８】
「エストロゲン依存症状は良性または悪性である」：エストロゲン依存症状は良性（転移のない局所増殖）または悪性（転移を伴う局所増殖）である場合がある。通常、悪性症状は癌である。
【００２９】
エストロゲン−プロゲスチン複合経口避妊薬：経口避妊は、排卵を抑制して機能的卵巣を有する女性の妊娠を防止することを目的とする。これは、合成エストロゲンと合成プロゲスチンの並行投与によって達成される。
【００３０】
「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」という用語は、通常は内包する（ｉｎｃｌｕｄｅ）と同義で使用し、１または複数の特性（特徴）または成分（要素）が存在することを意味する。
【００３１】
本願明細書において特に「複数」と記載していない場合には、「少なくとも１」または「１以上」を意味する。
【００３２】
「ＳＰＲＭ」という用語は選択的プロゲステロン受容体モジュレーター（ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｍｏｄｕｌａｔｏｒ）の略語であり、生物学的作用に応じて生体内において様々なプロゲステロン標的組織に対して臨床的に関連する組織選択的なプロゲステロンアゴニスト、アンタゴニストまたは部分的（混合）なアゴニスト／アンタゴニストの作用を示す１連のプロゲステロン受容体配位子を表す（Ｓｍｉｔｈ  ＣＬおよびＯ’Ｍａｌｌｅｙ  ＢＷ，２００４，Ｃｏｒｅｇｕｌａｔｏｒ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ：ａ  ｋｅｙ  ｔｏ  ｕｎｄｅｒｓｔａｎｄｉｎｇ  ｔｉｓｓｕｅ  ｓｐｅｃｉｆｉｃｉｔｙ  ｏｆ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ  ｉｎ  Ｅｎｄｏｃｒ  Ｒｅｖ  ２５：４５〜７１）。
【００３３】
本願明細書において「活性代謝物」とは、体内における特定の化合物またはその塩の代謝によって生成され、特定の化合物と同じ生物学的活性を示す生成物を意味する。
【００３４】
活性代謝物は、公知の方法を使用し、試験によって測定した活性から同定することができる。そのような代謝物は、例えば、投与したＳＴＳ−Ｉまたはプロゲステロンアゴニスト（プロゲスチン）、エストロゲン−プロゲスチン複合経口避妊薬および／またはＧｎＲＨ類似化合物からなる群から選択される化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、脱アミド化、エステル化、脱エステル化、酵素的切断等によって生じ得る。従って、本発明は、代謝産物を得るために十分な時間にわたって本発明の化合物を哺乳動物に接触させることを含む方法によって得られる化合物を含む、ＳＴＳ−Ｉまたはプロゲステロンアゴニスト（プロゲスチン）、エストロゲン−プロゲスチン複合経口避妊薬および／またはＧｎＲＨ類似化合物からなる群から選択される化合物の活性代謝物を含む。そのような代謝物は、対応するＳＴＳ−Ｉまたはプロゲステロンアゴニスト（プロゲスチン）、エストロゲン−プロゲスチン複合経口避妊薬および／またはＧｎＲＨ類似化合物からなる群から選択される化合物のインビトロでの酸化、還元、加水分解、アミド化、脱アミド化、エステル化、脱エステル化または酵素的切断によっても得ることができる。
【００３５】
プロゲステロンアンタゴニストまたはＳＰＲＭの活性代謝物の例を以下の表１に示す。
【００３６】
【表１】
0005543920.tif 000002
【００３７】
本発明では限定されないが、例えば、ステロイドスルファターゼ阻害剤Ｅ２ＭＡＴＥ（エストラジオールスルファメート）の活性代謝物であるステロイドスルファターゼ阻害剤Ｅ１ＭＡＴＥ（エストロンスルファメート）、ＳＰＲＭ  ＣＤＢ２９１４の活性代謝物であるＳＰＲＭモノ脱メチル化ＣＤＢ２９１４、ＳＰＲＭ  ＣＤＢ４１２４の活性代謝物であるＳＰＲＭ  ＣＤＢ−４４５３（モノ脱メチル化ＣＤＢ４１２４）が挙げられる。
【００３８】
本発明において、「並行投与」とは、少なくとも２種類の医薬物質または医薬組成物の、患者、好ましくはヒトへの同時、別々または付随的な接触を意味する。
【００３９】
「治療有効量」とは、患者の症状、病気または障害を緩和、治療または予防するために有効な量を意味する。
【００４０】
本願明細書において、「プロゲステロン受容体アゴニスト」または「プロゲステロンアゴニスト」とは、プロゲステロン受容体の活動を活性化する化合物または物質を意味する。本願明細書では、「プロゲステロンアゴニスト」と「プロゲスチン」は同じ意味で使用する。
【００４１】
予期せぬことに、本願出願人は、プロゲスチン、エストロゲン−プロゲスチン複合経口避妊薬またはＧｎＲＨ類似体またはこれらの化合物の活性代謝物の並行投与により、不規則な周期、嚢胞形成および不規則なエストロゲン分泌を防止し、ＳＴＳ−Ｉによる治療を受けている機能的卵巣を有する閉経前の女性におけるＳＴＳ−Ｉの安全性および有効性を向上させることができることを見出した。
【００４２】
本発明において、スルファターゼ阻害剤（ＳＴＳ−Ｉ）とは、活性エストロゲンが生物学的に非活性なサルフェート型から形成されることを防止すると共に、ステロイドスルファターゼ酵素を阻害することによって、活性アンドロゲンが生物学的に非活性なサルフェート型から形成されることを防止する化合物と定義される。
【００４３】
ステロイドスルファターゼ酵素（ＳＴＳ）は、アリール硫酸ステロイドおよびアルキル硫酸ステロイドの加水分解を生じさせ、生物学的に活性なステロイドの形成の調整において重要な役割を果たす。ＳＴＳは、硫酸エストロンのエストロンへの加水分解および硫酸デヒドロエピアンドロステロンのデヒドロエピアンドロステロンへの加水分解を生じさせる。エストロンはエストロゲンとして生物学的に活性であり、最も強力なエストロゲンであるエストラジオールに転化することができ、ＤＨＥＡはエストロゲン様活性によってステロイドに転化することができる（ＭＪ  Ｒｅｅｄ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  ２６：１７１−２０２，２００５）。
【００４４】
ＳＴＳ活性は、胸部、女性の生殖器官のほとんどの組織、および皮膚を含む多くの組織で検出されている。子宮内膜症組織および乳癌組織において高いＳＴＳ活性が観察されている。
【００４５】
硫酸化エストロゲンおよびアンドロゲンは非常に豊富であり、ＳＴＳ酵素はそれらを活性型に変化させる。
【００４６】
ステロイドスルファターゼ阻害剤（ＳＴＳ−Ｉ）の例を以下に記載する。
国際公開第ＷＯ９３／０５０６３号（Ｓｔｅｒｉｘ社）および国際公開第ＷＯ９３／０５０６４号（Ｓｔｅｒｉｘ社）に記載されたＥ１ＭＡＴＥまたはＥ２ＭＡＴＥ等のエマート（ｅｍａｔｅ）
【００４７】
【化１】
0005543920.tif 000003
【００４８】
国際公開第ＷＯ９８／２４８０２号（Ｓｔｅｒｉｘ社）および国際公開第ＷＯ００／０６６０９５号（Ｓｔｅｒｉｘ社）に記載された化合物１等のアンギオメート（ａｎｇｉｏｍａｔｅ）
【００４９】
【化２】
0005543920.tif 000004
【００５０】
国際公開第ＷＯ０３／０３３５１８号（Ｓｔｅｒｉｘ社）および国際公開第ＷＯ００／２３２４０９号（Ｓｔｅｒｉｘ社）に記載された化合物２等のウレアメート（ｕｒｅａｍａｔｅ）
【００５１】
【化３】
0005543920.tif 000005
【００５２】
国際公開第ＷＯ９７／３００４１号（Ｓｔｅｒｉｘ社）に記載された６６７クマート（ＳＴＸ−６４）等のクマート（ｃｏｕｍａｔｅ）
【００５３】
【化４】
0005543920.tif 000006
【００５４】
国際公開第ＷＯ０２／１６３９２号（Ｓｔｅｒｉｘ社）に記載された化合物３等のＤ−リングスルファメート（Ｄ−ｒｉｎｇ  ｓｕｌｆａｍａｔｅ）
【００５５】
【化５】
0005543920.tif 000007
【００５６】
国際公開第ＷＯ９９／５２８９０号（Ｎｏｖａｒｔｉｓ  ＡＧ社）に記載された化合物４等のクロマノメート（ｃｈｒｏｍａｎｏｍａｔｅ）
【００５７】
【化６】
0005543920.tif 000008
【００５８】
国際公開第ＷＯ００１／３６３９８号（Ｎｏｖａｒｔｉｓ  ＡＧ社）に記載された化合物５等のベンズアゾルメート（ｂｅｎｚａｚｏｌｍａｔｅ）
【００５９】
【化７】
0005543920.tif 000009
【００６０】
国際公開第ＷＯ２００６／０９７２９２号（Ｎｏｖａｒｔｉｓ  ＡＧ社）に記載された化合物６等のノルトロピニルスルホニウレア（ｎｏｒｔｒｏｐｉｎｙｌｓｕｌｆｏｎｙｕｒｅａ）
【００６１】
【化８】
0005543920.tif 000010
【００６２】
国際公開第ＷＯ０３／０８２８４２号（Ｎｏｖａｒｔｉｓ  ＡＧ社）に記載された式（Ｉ）（好ましくは、Ｒ１はＢｒ、Ｃｌ、Ｆ（一または二置換）またはＣＦ３、Ｒ２はＣＯＯｔＢｕまたはアリール）で表されるピペリジンスルホニルウレア（ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅｓｕｌｆｏｎｙｌｕｒｅａ）
【００６３】
【化９】
0005543920.tif 000011
【００６４】
国際公開第ＷＯ０４／０４３９６８号（Ｎｏｖａｒｔｉｓ  ＡＧ社）に記載された式（ＩＩ）（好ましくは、Ｒ１およびＲ２はアリール）で表されるチアゾールスルホニルウレア（ｔｈｉａｚｏｌｏｓｕｌｆｏｎｙｌｕｒｅａ）
【００６５】
【化１０】
0005543920.tif 000012
【００６６】
国際公開第ＷＯ０３／０３１３９７号（Ｎｏｖａｒｔｉｓ  ＡＧ社）に記載された式（ＩＩＩ）（好ましくは、Ｒ１はＢｒ、Ｃｌ、Ｆ（一または二置換）またはＣＦ３、Ｒ２はＣＯＯｔＢｕまたはアリールアミド）で表される架橋ピペリジンスルホニルウレア（ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅｓｕｌｆｏｎｙｌｕｒｅａ）
【００６７】
【化１１】
0005543920.tif 000013
【００６８】
国際公開第ＷＯ０３／０４５９２５号（Ｓｔｅｒｉｘ社）、国際公開第ＷＯ０５／１１８５６０号（Ｓｔｅｒｉｘ社）、国際公開第ＷＯ０５／１１５９９６号（Ｓｔｅｒｉｘ社）、および国際公開第ＷＯ０５／０５８８４２号（ＬＡＢＯＲＡＴＯＩＲＥ  ＴＨＥＲＡＭＥＸ）に記載された化合物７および８等のデュアルスルファターゼ・アロマターゼ阻害剤（ＤＡＳＩ）
【００６９】
【化１２】
0005543920.tif 000014
【００７０】
国際公開第ＷＯ０７／０６８９０５号（Ｓｔｅｒｉｘ社）に記載された化合物９等のビフェニルスルファメート（ｂｉｐｈｅｎｙｌｓｕｌｆａｍａｔｅ）
【００７１】
【化１３】
0005543920.tif 000015
【００７２】
上記引用文献の開示内容は、上記参照によって本願明細書に援用する。
【００７３】
ＳＴＳ−Ｉまたはその活性代謝物の投与量は、使用する化合物、薬物動態学的・薬力学的特性、および投与方法に応じて異なる。通常、ＳＴＳ−Ｉは、０．２５〜１０ｍｇ／週の用量で経口投与する（実施例１に記載された、サルに対する用量（０．２〜２．０ｍｇ／ｋｇ）を参照）。
【００７４】
本願明細書において「プロゲスチン」とは、プロゲステロンの作用の一部または全てを模倣する天然または合成プロゲステロン物質と定義される。プロゲスチンの例としては、限定されないが、１９−ノルテストステロン誘導体（例えば、エストランおよびゴナン）および１７α−アセトキシプロゲステロン（プレグナン）誘導体が挙げられる。エストランの例としては、ノルエチンドロン、ノルエチンドロンアセテート、エチノジオールジアセテートが挙げられる。ゴナンの例としては、ノルゲストレル、レボノルゲストレル、レボノルゲストレルの低アンドロゲン性誘導体（例えば、デソゲストレル、ノルゲスチメート、およびゲストデン）が挙げられる。合成プロゲスチンの別の例としては、ドロスピレノンが挙げられる。
【００７５】
プロゲスチンまたはその活性代謝物の投与量は、使用する化合物、薬物動態学的・薬力学的特性、および投与方法に応じて異なる。通常、プロゲスチンは０．０５〜０．２０ｍｇ／日の用量で投与する。
【００７６】
好ましくは、プロゲスチンはレボノルゲストレルであり、０．０５〜０．１５ｍｇ／日、好ましくは０．１ｍｇ／日の用量で投与する。
【００７７】
特定の種類のプロゲスチンは、部分的なアゴニストおよびアンタゴニスト特性を示す選択的プロゲステロン受容体モジュレーターである。本発明において使用することができるＳＰＲＭは、例えば、ＣＤＢ２９１４、ミフェプリストン、アソプリスニル、ｐｒｏｅｌｌｅｘ、オナプリストン、ｏｒｇ３３６２８、ｔａｎｐｒｏｇｅｔ、ｔａｎａｐｒｏｇｅｔ−コンボ、ＷＡＹ１６６９８９、ＮＳＰ９８９、ＮＳＰ−コンボ、１１β−ベンズアルドキシム置換ＳＰＲＭ、およびこれらのＳＰＲＭの活性代謝物からなる群から選択される。
【００７８】
ＳＰＲＭまたはその活性代謝物の投与量は、使用する化合物および投与方法に応じて異なる。通常、ＳＰＲＭは２．５〜２０ｍｇ／日の用量で投与する。好ましくは、ＳＰＲＭはＣＤＢ２９１４であり、２．５〜２０ｍｇ／日、好ましくは１０ｍｇ／日の用量で投与する。
【００７９】
通常使用されるエストロゲン−プロゲスチン複合経口避妊薬（ＯＣピル）としては、（ｉ）エチニルエストラジオールとノルエチンドロン、（ｉｉ）エチニルエストラジオールとノルゲスチメート、（ｉｉｉ）エチニルエストラジオールとデソゲストレル、（ｉｖ）エチニルエストラジオールとレボノルゲストレル、（ｖ）エチニルエストラジオールとゲストデン、（ｖｉ）エチニルエストラジオールとノルゲストレル、（ｖｉｉ）メストラノールとノルエチンドロンを含む錠剤が挙げられる。
【００８０】
好ましくは、複合経口避妊薬はエチニルエストラジオールとレボノルゲストレルであり、エチニルエストラジオールの投与量は０．０１５〜０．１００ｍｇ／日、好ましくは０．０２０ｍｇ／日であり、レボノルゲストレルの投与量は０．０５〜０．１５ｍｇ／日、好ましくは０．１ｍｇ／日である。
【００８１】
本発明において、「ＧｎＲＨ」という用語は、視床下部と呼ばれる脳の特定の領域から分泌されるペプチドホルモンであるゴナドトロピン遊離ホルモンを意味する。デカペプチドであるＧｎＲＨは多くの種（特にヒト）における生殖メカニズムにおいて重要な役割を果たす。
【００８２】
「ＧｎＲＨ類似体」とは、ＧｎＲＨ受容体のアゴニストまたはアンタゴニストである天然または合成類似体と定義される。天然ＧｎＲＨは、ｉ）天然源（例えば、尿、視床下部、胎盤または性巣）、ｉｉ）化学的合成（例えばペプチド合成）、ｉｉｉ）組み換え技術（ＧｎＲＨアミノ酸配列をクローン遺伝子によってコードし、発現させ、発現細胞から回収する）等によって得ることができる。ｉｉ）およびｉｉｉ）の場合には、ＧｎＲＨは天然源から得たＧｎＲＨと同じアミノ酸配列を有する。
【００８３】
ＧｎＲＨ類似体は、天然ＧｎＲＨ類似体に由来するものであってもよい。この場合、非天然ＧｎＲＨ類似体は、天然ＧｎＲＨに由来するが、天然ＧｎＲＨのアミノ酸配列とは異なるアミノ酸配列を有する。
【００８４】
天然ＧｎＲＨ構造体に由来する類似化合物は既に合成されており、天然ペプチドと比較して高いアゴニスト活性を有する。高い活性は、主として高い耐分解性および脳下垂体ＧｎＲＨ受容体との高い親和性のためである（Ｌｏｕｍａｙｅ  Ｅ  ｅｔ  ａｌ．，１９８２，Ｂｉｎｄｉｎｇ  ａｆｆｉｎｉｔｙ  ａｎｄ  ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ｇｏｎａｄｏｔｒｏｐｉｎ  ｒｅｌｅａｓｉｎｇ  ｈｏｒｍｏｎｅ  ａｇｏｎｉｓｔｓ  ｉｎ  ｉｓｏｌａｔｅｄ  ｐｉｔｕｉｔａｒｙ  ｃｅｌｌｓ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ；１１１：７３０−７３６）。
【００８５】
天然ＧｎＲＨに由来するＧｎＲＨ類似体アゴニストの例としては、ブセレリン、トリプトレリン、ナファレリン、ロイプロリド、ヒストレリン、ゴセレリン等が挙げられる。好ましくは、これらのＧｎＲＨ類似体は、遅延放出型（ｓｌｏｗ−ｒｅｌｅａｓｅ  ｆｏｒｍ（ＳＲＦ））または即時放出型（ｉｍｍｅｄｉａｔｅ  ｒｅｌｅａｓｅ  ｆｏｒｍ（ＩＲＦ））のブセレリン、トリプトレリン、ナファレリン、ロイプロリド、ヒストレリン、ゴセレリン等である。天然ＧｎＲＨに由来する好ましいＧｎＲＨ類似体アゴニストはロイプロリドであり、より好ましくはＳＲＦ型のロイプロリドである。
【００８６】
「ＧｎＲＨアンタゴニスト」という用語は、ＧｎＲＨ受容体を認識して不活性化またはブロックする天然ＧｎＲＨに由来する、天然ＧｎＲＨの合成または天然の類似体を意味する。ＧｎＲＨ類似体アンタゴニストの例としては、ＳＲＦ型およびＩＲＦ型のセトロレリックス、ガニレリックス、デガレリックス、テベレリックス、アバレリックス等が挙げられる。好ましいＧｎＲＨアンタゴニストはＳＲＦ型のデガレリックスである。
【００８７】
ＳＴＳ−Ｉおよびプロゲステロンアゴニスト（プロゲスチン）、エストロゲン−プロゲスチン複合経口避妊薬（ＯＣピル）および／またはＧｎＲＨ類似体からなる群から選択される化合物の投与回数も重要であり、薬物動態学的・薬力学的特性および処方に関して各ＳＴＳ−Ｉおよび並行投与化合物について定める必要がある。通常、少なくとも３〜６カ月にわたって連続的に投与する。ただし、１〜２年間の治療も考えられる。また、２年間を超える治療も考えられる。
【００８８】
治療有効量の化合物の並行投与はＳＴＳ−Ｉの投与を開始する前に開始することが考えられる。通常、治療有効量の化合物の投与はＳＴＳ−Ｉの投与と同時に開始する。あるいは、治療有効量の化合物の投与はＳＴＳ−Ｉの投与後またはＳＴＳ−Ｉの投与に引き続いて開始し、投与期間は重複していてもよく、重複していなくてもよい。
【００８９】
また、本発明は、ＳＴＳ−Ｉまたはその活性代謝物と、治療有効量のプロゲステロンアゴニスト（プロゲスチン）、エストロゲン−プロゲスチン複合経口避妊薬および／またはＧｎＲＨ類似化合物からなる群から選択される化合物またはその活性代謝物と、を含む医薬組成物を含む。医薬組成物は、（ｉ）ＳＴＳ−Ｉとプロゲスチンを混合して単一製剤とするか、（ｉｉ）ＳＴＳ−ＩとＯＣピルを混合して単一製剤とするか、（ｉｉｉ）ＳＴＳ−ＩとＧｎＲＨ類似体を混合して単一製剤とするか、（ｉｖ）同時または連続投与する各成分を別々に製剤化することによって製造することができる。
【００９０】
通常、本願明細書に記載する方法に使用する、ＳＴＳ−Ｉおよび治療有効量のプロゲステロンアゴニスト（プロゲスチン）、エストロゲン−プロゲスチン複合経口避妊薬および／またはＧｎＲＨ類似化合物からなる群から選択される化合物を含む医薬組成物は、賦形剤等の１種以上の製薬学的に許容しうる担体および／または活性化合物を製薬学的に使用可能な製剤に処理することを容易にする助剤を含むことができる医薬組成物である。
【００９１】
使用することができる担体、賦形剤または安定化剤は、採用する用量および濃度において被投与者に無毒であり、例えば、リン酸塩、クエン酸塩、その他の有機酸等の緩衝液；アスコルビン酸やメチオニン等の酸化防止剤；保存剤（例えば、塩化オクタデシルジメチルベンジルアンモニウム；塩化ヘキサメトニウム；塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、フェノール、ブチルアルコール、べンジルアルコール；メチルパラベンまたはプロピルパラベン等のアルキルパラベン；カテコール；レソルシノール；シクロヘキサノール；３−ペンタノール；ｍ−クレゾール）；低分子量（約１０未満の残基）ポリペプチド；血清アルブミン、ゼラチン、イムノグロブリン等のタンパク質；ポリビニルピロリドン等の親水性ポリマー；グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン、リジン等のアミノ酸；グルコース、マンノース、デキストリン等の単糖類、二糖類、その他の炭水化物；ＥＤＴＡ等のキレート化剤；蔗糖、マンニトール、トレハロース、ソルビトール等の糖類；ナトリウム等の塩形成対イオン；金属錯体（Ｚｎ蛋白錯体等）；および／またはＴＷＥＥＮ（登録商標）、ＰＬＵＲＯＮＩＣＳ（登録商標）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）等の非イオン界面活性剤が例として挙げられる。
【００９２】
医薬組成物は全身または局所的に投与することができる。例えば、医薬組成物は、経口投与、腟内投与、直腸内投与、皮下投与、静脈内投与、皮内投与、腹腔内投与、鼻腔内投与、経皮的投与、筋肉内投与、口腔投与等の経腸または非経口投与、埋込型装置による投与または蠕動手段による投与によって投与することができる。
【００９３】
また、本発明では、本発明において定義する医薬組成物のプロゲステロンアゴニストおよびＳＰＲＭの制御された遅延放出に適した医薬組成物を使用することもできる。例えば、プロゲステロンアゴニストおよびＳＰＲＭは、制御された遅延放出を可能とする生体適合性ポリマーのマトリックスに組み込むことができる。本発明では、当業者に公知のあらゆる生体適合性ポリマーを使用することができる。
【００９４】
また、徐放製剤を調製することもできる。徐放製剤の適当な例としては、プロゲステロンアゴニストまたはＳＰＲＭを含有する固体疎水性ポリマーの半透過性基材が挙げられ、半透過性基材はフィルムまたはマイクロカプセル等の成形品である。徐放基材の例としては、ポリエステル、ヒドロゲル（ポリ（２−ヒドロキシエチルメタクリレート）、ポリ（ビニルアルコール））、ポリラクチド（米国特許第３，７７３，９１９号）、Ｌ−グルタミン酸とγ−エチル−Ｌ−グルタメートのコポリマー、非分解性エチレン−酢酸ビニル、ＬＵＰＲＯＮ  ＤＥＰＯＴ（登録商標）（乳酸−グリコール酸コポリマーおよび酢酸ロイプロリドからなる注入可能な小球体）等の分解性乳酸−グリコール酸コポリマー、ポリ−Ｄ−（−）−３−ヒドロキシブチル酸が挙げられる。
【００９５】
生体内投与に使用する製剤は無菌状態としなければならない。例えば、無菌濾過膜による濾過によって容易に無菌状態とすることができる。
【００９６】
本発明の医薬組成物の好適な投与量は、投与対象の女性の年令、健康状態、体重、同時治療の種類、所望の作用に応じて異なる。適正な投与形態は、疾病、医薬組成物、および投与方法に応じて異なる。例えば、錠剤、カプセル、トローチ、歯科用軟膏、坐剤、吸入剤、溶液、軟膏、非経口剤が挙げられる。
【００９７】
あるいはまたはさらに、医薬組成物は、治療する症状に応じて単独または他の治療、療法または物質と同時または順番に組み合わせて投与することができる。
【００９８】
また、本発明は、ｉ）ステロイドスルファターゼ阻害剤（ＳＴＳ−Ｉ）および治療有効量のプロゲステロンアゴニスト（プロゲスチン）、エストロゲン−プロゲスチン複合経口避妊薬および／またはＧｎＲＨ類似化合物からなる群から選択される化合物を含む医薬組成物と、ｉｉ）必要に応じて試薬および／または取扱説明書と、を含むキットを提供する。
【００９９】
また、本発明の範囲には以下の治療方法も含まれる。
・ＳＴＳ−Ｉ（０．２５〜８ｍｇ、毎週、経口投与）およびＳＰＲＭを含むプロゲスチン（０．１〜１０ｍｇ、毎日、経口投与）を投与することを含む子宮内膜症の治療方法。
・ＳＴＳ−Ｉ（０．２５〜８ｍｇ、毎週、経口投与）およびエストロゲン（エチニルエストラジオール、１０〜１００μｇ、毎日、経口投与）−プロゲスチン（０．１〜１０ｍｇ、毎日、経口投与）複合経口避妊薬を投与することを含む子宮内膜症の治療方法。
・ＳＴＳ−Ｉ（０．２５〜８ｍｇ、毎週、経口投与）およびＧｎＲＨアゴニスト（即時放出型、５００〜１５００μｇ；遅延放出型、１〜５ｍｇ、毎月）を投与することを含む子宮内膜症の治療方法。
・ＳＴＳ−Ｉ（０．２５〜８ｍｇ、毎週、経口投与）およびＧｎＲＨアンタゴニスト（０．１〜５ｍｇ、毎日、皮下または筋肉内投与）を投与することを含む子宮内膜症の治療方法。
・ＳＴＳ−Ｉ（０．２５〜８ｍｇ、毎週、経口投与）およびＳＰＲＭを含むプロゲスチン（０．１〜１０ｍｇ、毎日、経口投与）を投与することを含む乳癌の治療方法。
・ＳＴＳ−Ｉ（０．２５〜８ｍｇ、毎週、経口投与）およびエストロゲン−プロゲスチン複合経口避妊薬（０．１〜１０ｍｇ、毎日、経口投与）を投与することを含む乳癌の治療方法。
・ＳＴＳ−Ｉ（０．２５〜８ｍｇ、毎週、経口投与）およびＧｎＲＨアゴニストを投与することを含む乳癌の治療方法。
・ＳＴＳ−Ｉ（０．２５〜８ｍｇ、毎週、経口投与）およびＧｎＲＨアンタゴニストを投与することを含む乳癌の治療方法。
・ＳＴＳ−Ｉ（０．２５〜８ｍｇ、毎週、経口投与）およびＳＰＲＭを含むプロゲスチンを投与することを含む子宮筋腫の治療方法。
・ＳＴＳ−Ｉ（０．２５〜８ｍｇ、毎週、経口投与）およびエストロゲン−プロゲスチン複合経口避妊薬を投与することを含む子宮筋腫の治療方法。
・ＳＴＳ−Ｉ（０．２５〜８ｍｇ、毎週、経口投与）およびＧｎＲＨアゴニストを投与することを含む子宮筋腫の治療方法。
・ＳＴＳ−Ｉ（０．２５〜８ｍｇ、毎週、経口投与）およびＧｎＲＨアンタゴニストを投与することを含む子宮筋腫の治療方法。
・ＳＴＳ−Ｉ（０．２５〜８ｍｇ、毎週、経口投与）およびＳＰＲＭを含むプロゲスチンを投与することを含む良性線維嚢胞性乳腺異形成の治療方法。
・ＳＴＳ−Ｉ（０．２５〜８ｍｇ、毎週、経口投与）およびエストロゲン−プロゲスチン複合経口避妊薬を投与することを含む良性線維嚢胞性乳腺異形成の治療方法。
・ＳＴＳ−Ｉ（０．２５〜８ｍｇ、毎週、経口投与）およびＧｎＲＨアゴニストを投与することを含む良性線維嚢胞性乳腺異形成の治療方法。
・ＳＴＳ−Ｉ（０．２５〜８ｍｇ、毎週、経口投与）およびＧｎＲＨアンタゴニストを投与することを含む良性線維嚢胞性乳腺異形成の治療方法。
【０１００】
また、本発明は、ステロイドスルファターゼ阻害剤（ＳＴＳ−Ｉ）によるエストロゲン依存症状の治療を受けている場合に、機能的卵巣を有する閉経前の女性における月経周期異常、エストロゲンの長期過剰分泌および／または卵巣嚢胞形成の治療および／または予防するための、ステロイドスルファターゼ阻害剤（ＳＴＳ−Ｉ）および治療有効量のプロゲステロンアゴニスト（プロゲスチン）、エストロゲン−プロゲスチン複合経口避妊薬および／またはＧｎＲＨ類似体からなる群から選択される化合物を含む医薬組成物の使用を提供する。
【０１０１】
また、本発明は、ステロイドスルファターゼ阻害剤（ＳＴＳ−Ｉ）および治療有効量のプロゲステロンアゴニスト（プロゲスチン）、エストロゲン−プロゲスチン複合経口避妊薬および／またはＧｎＲＨ類似体からなる群から選択される化合物を含む医薬組成物の、子宮内膜症、乳癌、子宮筋腫、および良性線維嚢胞性乳腺異形成の治療のための使用を提供する。
【０１０２】
上記説明は以下の実施例を参照することによりさらに十分に理解されるだろう。ただし、以下の実施例は本発明を実施する方法の例示に過ぎず、本発明の範囲を限定するものではない。
【実施例】
【０１０３】
［実施例１］
エストラジオールスルファメート（Ｅ２ＭＡＴＥ）は有効なステロイドスルファターゼ阻害剤である。各群が８匹の雌のカニクイザル（Ｍａｃａｓａ  ｆａｓｃｉｃｕｌａｒｉｓ）からなる３つの群に対して、約３９週間にわたって０．２、０．８または２．０ｍｇ／ｋｇ／日のＥ２ＭＡＴＥを胃内投与した（賦形剤：１０ｍＬ／ｋｇ）。第４の群（対照）には同じ実験条件で同量の賦形剤を与えた。
【０１０４】
月経周期および卵巣機能に対する影響は以下の通りだった。
【０１０５】
０．２ｍｇ／ｋｇ／日の場合には、血が混じった膣排泄物の回数と発生率が低下し、月経周期が延びて完全な無月経になった。
【０１０６】
０．２ｍｇ／ｋｇの最小投与量では、化合物に関連する月経周期の延長は８匹中６匹のサルで観察され、８匹中２匹のサルは治療期間において無月経になった。
【０１０７】
中間投与量（０．８ｍｇ／ｋｇ）および最大投与量（２．０ｍｇ／ｋｇ）では、全治療期間にわたってほとんどのサルにおいて無月経が持続した。
【０１０８】
３９週間の治療後の顕微解剖結果は以下の通りだった。
【０１０９】
【表２】
0005543920.tif 000016
【０１１０】
非ヒト霊長類に対する今回の研究によって、Ｅ２ＭＡＴＥ（有効な硫酸ステロイド阻害剤）の投与によって排卵が乱れ、無排卵および無月経を誘発することが明らかになった。かなりの割合の被験動物において多発性卵胞成長および場合によっては卵巣嚢胞形成を伴った。
【０１１１】
［実施例２］
月経周期が規則正しい３５歳の健康な女性にＳＴＳ−Ｉを投与して月経周期の２日目以降のＳＴＳ−Ｉの薬物動態を評価した。ＳＴＳ−Ｉはステロイドアリールスルファメート化合物であり、１ｍｇ／週の用量で投与した。頻繁な血清エストラジオール測定および卵巣の経腟的超音波測定によって卵胞発達を監視した。卵胞期における血清エストラジオールプロファイルはエストラジオール値の異常に遅い上昇を示し、数回の卵胞成長が見られた。月経周期の１４日目に、経腟的超音波測定によっていくつかの大きな嚢胞（直径：１４〜２５ｍｍ）の存在が観察され、卵胞発達によって血清エストラジオール値は予想外に低くなった。月経周期の２１日目には嚢胞はより大きくなり（直径：２０〜４０ｍｍ）、エストラジオール値は高いままだった。有意なプロゲステロン血清レベルは測定されなかった。これらは排卵がないことを示すものである。２８日目には月経がなく、エストラジオール値は高いままだった。３５日目には斑点が見られ始め、１つの嚢胞が各卵巣に存在していた。
【０１１２】
７日間のプロゲスチンの投与による月経誘発後、被験者はアリールスルファメート化合物と共にＯＣピルを服用し始めた。嚢胞は自然になくなった。並行投与中には卵胞発達は記録されず、血清エストラジオール値は低い（約５０ｐｇ／ｍｌ）ままだった。そして、月経は１月毎に規則正しく起こった。
【０１１３】
［実施例３］
３２歳の未経産の女性は、慢性骨盤痛、性交疼痛症、および不妊症の検査のために行った腹腔鏡検査時に中度／重度の腹膜および卵巣子宮内膜症と診断された。腹腔鏡検査時に病巣を慎重にデバルキングしたにもかかわらず、症状は持続し、治療を行った。１．０ｍｇ／週の用量でＳＴＳ−Ｉ（Ｅ２ＭＡＴＥ）を投与した。症状は部分的に軽減したが、軽度だが、痛みを伴う不規則な腟出血の発生が報告された。血清エストラジオール測定では、１００ｐｇの範囲で血清Ｅ２値が変動した。プロゲスチン（ノルゲストレル（０．１ｍｇ／日））をＥ２ＭＡＴＥと並行投与したところ、血清エストラジオールレベルが低下すると共に出血は少なくなり、患者の症状は改善された。
【０１１４】
［実施例４］
アロマターゼ阻害剤およびＧｎＲＨアゴニストを投与したにもかかわらず、４２歳の女性の転移乳癌は進行した。外科手術時に、腫瘍はエストロゲン受容体およびＳＴＳ発現に対して陽性であることが分かった。クマート類化合物に由来するＳＴＳ−ＩであるＳＴＸ６４を毎日投与した。ＧｎＲＨアゴニストは維持し、卵胞発達は記録されず、血清エストラジオール値は低い（２０〜３０ｐｇ／ｍｌ）ままだった。