(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｎ−４８：
【化１７８】
0005611967.tif 000171
の化合物または該化合物の薬学的に許容可能な塩、異性体、鏡像異性体、多形、水和物もしくは溶媒和物。
【請求項２】
構造：
【化１７６】
0005611967.tif 000172
の化合物または該化合物の薬学的に許容可能な塩、異性体、鏡像異性体、多形、水和物もしくは溶媒和物。
【請求項３】
構造：
【化１７７】
0005611967.tif 000173
の化合物または該化合物の薬学的に許容可能な塩、異性体、鏡像異性体、多形、水和物もしくは溶媒和物。
【請求項４】
請求項１に記載の化合物もしくは該化合物の薬学的に許容可能な塩、または請求項２から３のいずれか１項に記載の化合物、および薬学的に許容可能なアジュバント、キャリア、またはビヒクルを含む組成物。
【請求項５】
さらなる治療薬と組み合わせた請求項４に記載の組成物。
【請求項６】
前記さらなる治療薬が、デキサメタゾン、インドメタシンおよびクロベタゾールからなる群から選択される、請求項５に記載の組成物。
【請求項７】
炎症性の疾患または障害の処置またはその重症度の低減を必要とする患者における炎症性の疾患または障害を処置するかその重症度を低減するための組成物であって、請求項１に記載の化合物もしくは該化合物の薬学的に許容可能な塩、または請求項２から３のいずれか１項に記載の化合物または請求項４に記載の組成物を含む、組成物。
【請求項８】
前記疾患または傷害が、炎症、神経再生を促進するための脊髄損傷に関連する炎症、喘息、自己免疫疾患、慢性閉塞性疾患（ＣＯＰＤ）、免疫系の炎症反応、皮膚疾患、過敏性腸症候群、ｉｎ  ｖｉｖｏ遺伝子療法中の免疫系による遺伝子操作された細胞の拒絶の阻害、および神経変性障害から選択される、請求項７に記載の組成物。
【請求項９】
前記炎症が急性または慢性である、請求項８に記載の組成物。
【請求項１０】
前記慢性閉塞性肺疾患が、気腫、慢性気管支炎、および末梢気道疾患から選択される、請求項８に記載の組成物。
【請求項１１】
前記皮膚疾患が急性皮膚刺激を軽減する、請求項８に記載の組成物。
【請求項１２】
前記皮膚疾患が、しゅさ、アトピー性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、および乾癬から選択される、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１３】
前記過敏性腸症候群が、クローン病（Ｃｈｒｏｎ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ）、および潰瘍性大腸炎から選択される、請求項８に記載の組成物。
【請求項１４】
前記神経変性障害が、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病、拳闘家認知症、ピック病、グアムパーキンソニズム痴呆コンプレックス、前頭側頭型痴呆、大脳皮質基底核変性、淡蒼球橋黒質変性、進行性核上麻痺、レヴィ小体型認知症（ＤＬＢ）、および多系統萎縮症（ＭＳＡ）から選択される、請求項８に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、２００８年１１月１１日出願の米国仮特許出願第６１／１１３，４９８号に対して優先権を主張し、この全体の開示は、本明細書中で参照として援用される。
【背景技術】
【０００２】
炎症は、しばしば、解毒および修復に関与する細胞が炎症性メディエーターによって易感染性部位に動員される感染または損傷に対する身体の応答である。かかる感染または損傷は、急性または慢性の疾患、障害、容態、もしくは外傷、または環境条件もしくは加齢の結果であり得る。例には、心血管系、消化器系、外皮系、筋肉系、神経系、生殖器系、呼吸器系、および泌尿器系の疾患、障害、症候群、容態、および損傷、ならびに組織および軟骨の疾患、障害、症候群、容態、および損傷（アテローム性動脈硬化症、過敏性腸症候群、乾癬、腱炎、アルツハイマー病および血管性痴呆、多発性硬化症、糖尿病、子宮内膜癌、喘息、および腎不全など）が含まれる。伝統的な抗炎症剤（例えば、コルチコステロイドおよび非ステロイド性抗炎症薬（「ＮＳＡＩＤＳ」））での炎症性疾患または障害の処置により、複数の副作用（例えば、食欲および体重の増加、発汗過多、高血圧、嘔気、嘔吐、下痢など）を引き起こし得る。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００３】
概要
本発明は、特に、Ｎ−アセチル−Ｓ−ファルネシル−Ｌ−システイン（「ＡＦＣ」）に構造的に関連する一定の化合物を提供する。
【０００４】
いくつかの実施形態では、本発明は、式Ｉ：
【０００５】
【化１】
0005611967.tif 000002
（式中、
Ｌは、２価、分岐または非分岐、飽和または不飽和のＣ２〜Ｃ６炭化水素鎖であり、Ｌの１つまたは複数のメチレン単位は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（＝ＣＨ２）−、またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキレンに独立して置換され、Ｌは、ハロゲン、フェニル、８〜１０員二環式アリール環、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリール環、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する８〜１０員二環式ヘテロアリール環、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜７員単環、または窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する７〜１０員二環式ヘテロシクリル環から選択される１つまたは複数の基に任意選択的に置換され、
Ｒ１は水素、−ＯＨ、または−ＯＲであり、各Ｒは、独立して、水素またはＣ１〜６脂肪族またはＣ１〜６ヘテロ脂肪族から選択される任意選択的に置換された基であり、
Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）Ｘであり、Ｘは、独立して、Ｒ、−ＯＲ、水素、アリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヒドラジン、６〜１０員アリール環、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリール環であり、各Ｒは、独立して、水素またはＣ１〜６脂肪族またはＣ１〜６ヘテロ脂肪族から選択される任意選択的に置換された基であり、
Ｒ３は、置換または非置換、分岐または非分岐、飽和または不飽和のＣ１０〜Ｃ２５脂肪族である）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
【０００６】
いくつかの実施形態では、本発明は、式Ｉ’：
【０００７】
【化２】
0005611967.tif 000003
（式中、
Ｌは、２価、分岐または非分岐、飽和または不飽和のＣ２〜Ｃ６炭化水素鎖であり、Ｌの１つまたは複数のメチレン単位は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＦ２−、−Ｃ（＝ＣＨ２）−、−ＣＨ＝ＣＨ−、または任意選択的に置換されたアリーレン、ヘテロアリーレン、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキレン、Ｃ３〜Ｃ６ヘテロシクロアルキレン、もしくは８〜１０員二環式複素環部分に独立して置換され、
Ｌは、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニル、ビフェニル、−ベンジル、−ＣＨ２−フェノール、−ＣＨ（フェニル）２、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２フェニル、−（ＣＨ２）２ＳＣＨ３、−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、８〜１０員二環式アリール環、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリール環、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する８〜１０員二環式ヘテロアリール環、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜７員単環、または窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する７〜１０員二環式ヘテロシクリル環から選択される１つまたは複数の基に任意選択的に置換され、
Ｍは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）、または−ＳＯ２−であり、
Ｒ１は、水素、Ｆ、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨ（ＯＲ）、−ＮＲ２、−ＮＨＮＲ２、−ＳＯ２Ｒ、−ＮＨ−フェニル、−ＳＯ２−フェニル、−フェニル−ＮＯ２、または−ＯＲであり、各Ｒは、独立して、水素、酸素、またはＣ１〜６脂肪族またはＣ１〜６ヘテロ脂肪族から選択される任意選択的に置換された基であり、
Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）Ｘであり、Ｘは、独立して、Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＯＲ、水素、アリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヒドラジン、６〜１０員アリール環、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリール環であり、各Ｒは、独立して、水素またはＣ１〜６脂肪族またはＣ１〜６ヘテロ脂肪族から選択される任意選択的に置換された基であり、
Ｒ３は、置換または非置換、分岐または非分岐、飽和または不飽和のＣ１０〜Ｃ２５脂肪族であり、
Ｙは、−Ｏ−、−Ｎ−、−Ｓ−、−Ｓｅ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｎ）−、−ＳＯ２−、−Ｓｅ（Ｏ）−、または−Ｓｅ（Ｏ）２−である）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
【０００８】
いくつかの実施形態では、ＬとＲ１とでＣ１〜Ｃ３非置換非ハロゲン化アルキルを形成できないことを条件とする、式Ｉおよび／またはＩ’の化合物を提供する。
【０００９】
一定の実施形態では、本発明は、式Ｉａ：
【００１０】
【化３】
0005611967.tif 000004
（式中、
Ｌは、２価、分岐または非分岐、飽和または不飽和のＣ２〜Ｃ６炭化水素鎖であり、Ｌの１つまたは複数のメチレン単位は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（＝ＣＨ２）−、またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキレンに独立して置換され、Ｌは、ハロゲン、フェニル、８〜１０員二環式アリール環、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリール環、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する８〜１０員二環式ヘテロアリール環、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜７員単環、または窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する７〜１０員二環式ヘテロシクリル環から選択される１つまたは複数の基に任意選択的に置換され、
Ｒ１は、水素、−ＯＨ、または−ＯＲであり、各Ｒは、独立して、水素またはＣ１〜６脂肪族またはＣ１〜６ヘテロ脂肪族から選択される任意選択的に置換された基であり、
Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）Ｘであり、Ｘは、独立して、Ｒ、−ＯＲ、水素、アリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヒドラジン、６〜１０員アリール環、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリール環であり、各Ｒは、独立して、水素またはＣ１〜６脂肪族またはＣ１〜６ヘテロ脂肪族から選択される任意選択的に置換された基である）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
【００１１】
いくつかの実施形態では、炎症性疾患または障害の処置を、本発明の化合物を使用して行う。
【００１２】
いくつかの実施形態では、炎症性疾患または障害の処置を、コルチコステロイドまたはＮＳＡＩＤＳの副作用を持たない提供した化合物を使用して行う。
【００１３】
本発明は、一定のイソプレニル化合物が他の化合物および／またはＮ−アセチル−Ｓ−ファルネシル−Ｌ−システイン（「ＡＦＣ」）と比較して驚くべき所望の特徴を有するという所見を含む。例えば、本開示は、ＭＰＯ（ミエロペルオキシダーゼ）阻害によって測定したところ、ＡＦＣと比較して一定のイソプレニル化合物が浮腫、紅斑、および皮膚好中球浸潤の驚くべき阻害を示すことを証明する。
【００１４】
いくつかの実施形態では、本発明は、Ｇタンパク質シグナル伝達カスケードを調整する化合物を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、炎症経路を調整する化合物を提供する。一定の実施形態では、炎症経路は、Ｇタンパク質経路（例えば、プリン受容体媒介性）に関連する。一定の実施形態では、炎症経路は、非Ｇタンパク質経路（例えば、ＰＰＡＲ媒介性、Ｔｏｌｌ様受容体媒介性、およびＴＮＦ−α受容体媒介性）に関与する。一定の実施形態では、本発明のイソプレニル化合物は、炎症性メディエーター（例えば、サイトカイン）レベルを調整する。一定の実施形態では、本発明のイソプレニル化合物は、炎症誘発性サイトカイン（例えば、ＩＬ−１α、ＩＬ−１β、ＩＬ−２、ＩＬ−３、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−９、ＩＬ−１０、ＩＬ−１１、ＩＬ−１２／ＩＬ−２３  ｐ４０、ＩＬ１３、ＩＬ−１７、ＩＬ−１８、ＴＧＦ−β、ＩＦＮ−γ、ＧＭ−ＣＳＦ、Ｇｒｏα、ＭＣＰ−１、およびＴＮＦ−α）の驚くべき阻害を証明する。
【００１５】
いくつかの実施形態では、本発明のイソプレニル化合物は、抗酸化活性を示す。
【００１６】
いくつかの実施形態では、本発明のイソプレニル化合物は、ヘルパーＴ−リンパ球の浸潤および蓄積の驚くべき阻害を証明する。
【００１７】
いくつかの実施形態では、本発明のイソプレニル化合物は、好中球由来の酸化バースト応答の驚くべき阻害を示す。
【００１８】
いくつかの実施形態では、本発明によって提供された化合物は、本明細書中の式Ｉ、Ｉ’、および／またはＩａに記載の構造を有する。一定の特定の実施形態を、以下により詳細に記載する。
【００１９】
本発明はまた、本明細書中に記載の化合物を含む組成物、かかる化合物および／または組成物の調製方法、ならびにかかる化合物および／または組成物の使用方法を提供する。
【００２０】
いくつかの実施形態では、本発明は、少なくとも１つのイソプレニル化合物、キャリア、および任意選択的にさらなる有効成分を含む炎症の処置または防止のための組成物を提供する。
【００２１】
いくつかの実施形態では、本発明は、局所投与のために処方された少なくとも１つのイソプレニル化合物、キャリア、および任意選択的にさらなる有効成分を含む、皮膚疾患または容態の処置または防止のための局所組成物を提供する。一定の実施形態では、少なくとも１つのイソプレニル化合物、キャリア、および任意選択的にさらなる有効成分を含む、被験体の健康な皮膚を促進するための局所組成物を本明細書中に提供する。
【００２２】
いくつかの実施形態では、本発明は、少なくとも１つのイソプレニル化合物、キャリア、および任意選択的にさらなる有効成分を含む炎症反応の抑制に関連する容態を処置または予防するための組成物を提供する。
【００２３】
いくつかの実施形態では、本発明は、炎症処置における提供した化合物および／または組成物の使用を提供する。一定の実施形態では、本発明は、浸潤および炎症細胞（例えば、好中球、リンパ球、単球、肥満細胞）の活性化の阻害、および／または内皮細胞および炎症細胞における細胞表面接着分子（例えば、ＶＣＡＭ−１およびＩＣＡＭ−１）の発現および活性化の阻害から恩恵を受け得る疾患の処置における提供した化合物および／または組成物の使用を提供する。いくつかの実施形態では、かかる使用には、炎症（急性または慢性）、神経再生を促進するための脊髄損傷に関連する炎症、ｉｎ  ｖｉｖｏ遺伝子療法中の免疫系による遺伝子操作された細胞の拒絶の阻害、喘息、自己免疫疾患、および慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）（例えば、気腫、慢性気管支炎および末梢気道疾患など）、免疫系の炎症反応、皮膚疾患（例えば、しゅさ、アトピー性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、乾癬に罹患する患者の急性皮膚刺激の軽減）、過敏性腸症候群（例えば、クローン病（Ｃｈｒｏｎ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ）および潰瘍性大腸炎など）、神経変性障害（例えば、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病、拳闘家認知症、ピック病、グアムパーキンソニズム痴呆コンプレックス、前頭側頭型痴呆、大脳皮質基底核変性、淡蒼球橋屈曲黒質変性、進行性核上麻痺、レヴィ小体型認知症（ＤＬＢ）、および多系統萎縮症（ＭＳＡ））から選択される炎症性疾患または障害の処置またはその重症度の低減が含まれる。
【００２４】
いくつかの実施形態では、本発明は、例えば、炎症反応の抑制に関連する疾患または容態の処置または防止における医薬品中の提供した化合物および／または組成物の使用を提供する。一定の実施形態では、有効量の少なくとも１つのイソプレニル化合物、キャリア、および任意選択的にさらなる有効成分を含む組成物を投与する工程を含む、炎症反応の抑制に関連する疾患または容態を処置または防止する方法を本明細書中に提供する。
【００２５】
いくつかの実施形態では、本発明は、提供した化合物および／または組成物を含む炎症性メディエーター（サイトカインなど）のレベルの調整から恩恵を受け得る被験体における疾患を処置または防止する方法を提供する。一定の実施形態では、本発明は、提供した化合物および／または組成物を含むヘルパーＴリンパ球の浸潤および蓄積の阻害から恩恵を受け得る被験体における疾患を処置または防止する方法を提供する。一定の実施形態では、本発明は、提供した化合物および／または組成物を含むＩＣＭＴの阻害から恩恵を受け得る被験体における疾患を処置または防止する方法を提供する。一定の実施形態では、本発明は、提供した化合物および／または組成物を含む好中球由来の酸化バースト応答の阻害から恩恵を受け得る被験体における疾患を処置または防止する方法を提供する。
【００２６】
いくつかの実施形態では、有効量の少なくとも１つのイソプレニル化合物、キャリア、および任意選択的にさらなる有効成分を含む組成物を必要とする被験体（ヒトが含まれる）の表面上に局所的に適用する工程を含む、皮膚容態を処置または防止する方法を本明細書中に提供する。一定の実施形態では、有効量の少なくとも１つのイソプレニル化合物、キャリア、および任意選択的にさらなる有効成分を含む組成物を必要とする被験体（ヒトが含まれる）の表面上に局所的に適用する工程を含む、健康な皮膚を促進する方法を本明細書中に提供する。
【００２７】
一定の実施形態では、本発明は、有効量の少なくとも１つのイソプレニル化合物、キャリア、および任意選択的にさらなる有効成分を含む組成物を投与する工程を含む、被験体における炎症を処置または防止する方法を提供する。
【００２８】
いくつかの実施形態では、提供した化合物をＡＦＣと比較する。いくつかの実施形態では、提供した化合物は、ＡＦＣより優れた活性を有する。
【００２９】
本明細書は一定の特に提供した化合物を示しているが、本明細書中に記載の種々の他の化合物および／または組成物が本開示を知らされた当業者に公知であろう。以下の添付の図面、実施例、および説明中でより完全に記載するように、関連する本開示の対象には、種々の化合物および／または組成物、特定の最終用途に望ましいと判断され得る選択が含まれる。
【００３０】
定義
「活性化因子」：本明細書中で使用する場合、用語「活性化因子」は、カップリング剤をいう。例示的活性化因子には、以下が含まれるが、これらに限定されない：
ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−（ジメチルアミノ）−ホスホニウムヘキサフルオロホスファート（ｈｅｘａｆｌｕｏｒｐｈｏｓｐｈａｔｅ）（ＢＯＰ）、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ｄｉｃｙｃｌｏｈｈｅｘｙｌｃａｒｂｏｄｉｉｍｉｄｅ）（ＤＣＣ）、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、３−（ジエトキシホスホリルオキシ（ｄｉｅｔｈｏｘｙｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌｌｏｘｙ））−１，２，３−ベンゾトリアジン−４−（３Ｈ）−オン（ＤＩＣ）、３−（ジエトキシホスホリルオキシ（ｄｉｅｔｈｏｘｙｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌｌｏｘｙ））−１，２，３−ベンゾトリアジン−４−（３Ｈ）−オン（ＤＥＰＢＴ）、Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム（ｔｅｔｒａｍｅｔｈｙｌｕｒｏｎｏｉｕｍ）ヘキサフルオロホスファート（ｈｅｘａｆｌｕｏｒｐｈｏｓｐｈａｔｅ）（ＨＢＴＵ）、２−（３，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＤＢＴＵ）、２−（メルカプトベンゾチアゾール）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＭＴＵ）、２−（エンド−５−ノルボルネン−２，３−ジカルボキシアミド）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＮＴＵ）、１−ヒドロキシ（ｈｙｄｒｏｘｉ）ベンゾトリアゾール一水和物（ＨＯＢｔ＊Ｈ２Ｏ）、１−ヒドロキシ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキシラート（ＨＯＣｔ）、Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−２，３−ジカルボキシルイミド（ＨＯＮＢ）、３−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン（ＨＯＯＢｔ）、Ｓ−（１−オキシド−２−ピリジル）−チオ−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＯＴＴ）、Ｏ−スクシンイミジル−１，３−ジメチルプロピレンウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＰＤ−ＯＳｕ）、Ｓ−（１−オキソ−２−ピリジル）−チオ−１，３−ジメチルプロピレンウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＰＴＤＰ）、Ｏ−（１，２−ジヒドロ−２−オキソ−ピリジル］−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＰＴＵ）、２−スクシンイミド−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＳＴＵ）、４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−モルホリニウムテトラフルオロボラート（ＭＭＴＭ）、１−（メシチレン−２−スルホニル）−３−ニトロ−１，２，４−トリアゾール（ＭＳＮＴ）、ペンタフルオロフェノール（ｐｅｎｔａｆｌｕｏｒｐｈｅｎｏｌ）−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＰＦＴＵ）、トリス−ｎ−プロパン−ホスホン酸無水物（５０％ＡｃＯＥｔ溶液）（ＰＰＡＡ／ＡｃＯＥｔ）、トリス−ｎ−プロパン−ホスホン酸無水物（５０％ＤＭＦ溶液）（ＰＰＡＡ／ＤＭＦ）、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルクロロホルムアミジニウム−ヘキサフルオロホスファート（ＴＣＦＨ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルフルオロホルムアミジニウムヘキサフルオロホスファート（ＴＦＦＨ）、２−（エンド−５−ノルボルネン−２，３−ジカルボキシアミド）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＮＴＵ）、Ｓ−（１−オキソ−２−ピリジル）−チオ−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＯＴＴ）、Ｏ−スクシンイミジル−１，３−ジメチルプロピレンウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＰＤ−ＯＳｕ）、Ｓ−（１−オキソ−２−ピリジル）−チオ−１，３−ジメチルプロピレンウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＰＴＤＰ）、Ｏ−（１，２−ジヒドロ−２−オキソ−ピリジル］−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＰＴＵ）、またはＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（スクシンイミジル）ウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＳＴＵ）、およびその組み合わせ。
【００３１】
「Ｎ−アセチル−Ｓ−ファルネシル−Ｌ−システイン化合物」または「ＡＦＣ化合物」：本明細書中で使用する場合、「Ｎ−アセチル−Ｓ−ファルネシル−Ｌ−システイン化合物」（または「ＡＦＣ化合物」）は、Ｎ−アセチル−Ｓ−ファルネシル−Ｌ−システイン（ＡＦＣ）と構造的に関連する小分子化合物である。いくつかの実施形態では、本明細書中に提供したＡＦＣ化合物は、式Ｉおよび／またはＩ’に記載の構造を有する。いくつかの実施形態では、ＡＦＣ化合物を、「イソプレニル化合物」ともいうことができる。
【００３２】
「アシル」：本明細書中で使用する場合、用語「アシル」は、ヒドロキシル基の除去によって有機酸から形成されたラジカルをいう。
【００３３】
「さらなる有効成分」：本明細書中で使用する場合、句「さらなる有効成分」は、薬理学的活性、皮膚科学的活性、または任意の他の有利な活性を発揮するイソプレニル化合物以外の薬剤をいう。「他の有益な活性」が本発明の組成物を使用した被験体によってのみ有益と認められる活性であり得ると理解すべきである。典型的には、さらなる有効成分は、この用語を本明細書中で使用する場合、本発明のイソプレニル化合物と組み合わせて投与される薬学的に活性な薬剤をいう。
【００３４】
「脂肪族」：本明細書中で使用する場合、用語「脂肪族」には、１つまたは複数の官能基に任意選択的に置換された飽和および不飽和両方で、直鎖（すなわち、非分岐）、分岐鎖、非環式、環式、または多環式の脂肪族炭化水素が含まれる。当業者に認識されるように、「脂肪族」は、本明細書中で、アルキル部分、アルケニル部分、アルキニル部分、シクロアルキル部分、シクロアルケニル部分、シクロアルキニル部分が含まれるが、これらに限定されないことを意図する。したがって、本明細書中で使用する場合、用語「アルキル」には、直鎖、分岐、および環状のアルキル基が含まれる（以下を参照のこと）。類似の用法を他の一般名（「アルケニル」および「アルキニル」など）に適用する。さらに、本明細書中で使用する場合、用語  「アルキル」、「アルケニル」、および「アルキニル」などは、置換基および非置換基の両方を含む。いくつかの実施形態では、脂肪族基は、１〜２５個の脂肪族炭素原子を含む。いくつかの実施形態では、脂肪族基は、１〜２５個、１〜２４個、１〜２３個、１〜２２個、１〜２１個、１〜２０個、１〜１９個、１〜１８個、１〜１７個、１〜１６個、１〜１５個、１〜１４個、１〜１３個、１〜１２個、１〜１１個、１〜１０個、１〜９個、１〜８個、１〜７個、１〜６個、１〜５個、１〜４個、１〜３個、１〜２個、２〜３個、または３〜４個、４〜５個、５〜６個、６〜７個、７〜８個、８〜９個、９〜１０個、１０〜１１個、１１〜１２個、１２〜１３個、１３〜１４個、１４〜１５個、１５〜１６個、１６〜１７個、１７〜１８個、１８〜１９個、１９〜２０個、２０〜２１個、２１〜２２個、２２〜２３個、２３〜２４個、または２４〜２５個の脂肪族炭素原子を含む。一定の実施形態では、本明細書中で使用する場合、「低級アルキル」を、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基（環式、非環式、置換、非置換、分岐、または非分岐）を示すために使用する。いくつかの実施形態では、用語の一部（アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニルなど）を異なる一般名内で使用する場合（例えば、ジアルキルアミノ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ）、類似の用法を炭素原子の存在数に関して適用すると理解される。
【００３５】
「アルケニル」：本明細書中で使用する場合、用語「アルケニル」は、１個の水素原子の除去による、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む直鎖または分岐鎖の炭化水素部分から誘導された置換または非置換の１価の基を示す。いくつかの実施形態では、アルケニル基は、１〜２５個の脂肪族炭素原子を含む。一定の実施形態では、本発明で使用されるアルケニル基は、１０〜２５個の炭素原子を含む。一定の実施形態では、本発明で使用されるアルケニル基は、１０〜２０個の炭素原子を含む。一定の実施形態では、本発明で使用されるアルケニル基は、１０〜１５個の炭素原子を含む。一定の実施形態では、使用されるアルケニル基は、１０個の炭素原子を含む。一定の実施形態では、使用されるアルケニル基は１５個の炭素原子を含む。一定の実施形態では、使用されるアルケニル基は２０個の炭素原子を含む。アルケニル基には、例えば、デセニル、ウンデセニル、ドデセニル、トリデセニル、テトラデセニル、ペンタデセニル、ヘキサデセニル、ヘプタデセニル、オクタデセニル、ノナデセニル、イコセニル、ヘニコセニル、ドコセニル、トリコセニル、テトラコセニル、ペンタコセニル、および多価不飽和アルケン（オクタデク−９，１２−ジエニル、オクタデク−９，１２，１５−トリエニル、エイコス−５，８，１１，１４−テトラエニル、ファルネシル、ゲラニル、およびゲラニルゲラニル、およびＣ−２０フィチルが含まれる）などが含まれる。
【００３６】
「アルケニレン」：用語「アルケニレン」は、２価で置換または非置換のアルケニル基をいう。置換アルケニレン鎖は、１つまたは複数の水素原子が置換基と置換された少なくとも１つの二重結合を含むポリメチレン基である。適切な置換基には、置換脂肪族基について本明細書中に記載の置換基が含まれる。
【００３７】
「アルキル」：本明細書中で使用する場合、用語「アルキル」は、１個の水素原子の除去による、脂肪族部分から誘導された置換または非置換、飽和、直鎖または分岐鎖の炭化水素ラジカルを意味する。いくつかの実施形態では、アルキル基は１〜２５個の脂肪族炭素原子を含む。一定の実施形態では、本発明で使用されるアルキル基は１０〜２５個の炭素原子を含む。一定の実施形態では、本発明で使用されるアルキル基は１０〜２０個の炭素原子を含む。一定の実施形態では、本発明で使用されるアルキル基は１５〜２０個の炭素原子を含む。一定の実施形態では、使用されるアルキル基は１０個の炭素原子を含む。一定の実施形態では、使用されるアルキル基は１５個の炭素原子を含む。一定の実施形態では、使用されるアルキル基は２０個の炭素原子を含む。一定の実施形態では、本発明で使用されるアルキル基は１〜３個の炭素原子を含む。一定の実施形態では、使用されるアルキル基は１〜２個の炭素原子を含む。一定の実施形態では、アルキル基は１個の炭素原子を含む。アルキルラジカルの例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｓｅｃ−ペンチル、イソ−ペンチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、ｓｅｃ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−デシル、ｎ−ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、ヘプタデシル、オクタデシル、ノナデシル、エイコシル、ヘニコシル、ドコシル、トリコシル、テトラコシル、およびペンタコシルなどが含まれるが、これらに限定されない。
【００３８】
「アルキルアミノ」：用語「アルキルアミノ」は、構造−ＮＨＲ’（式中、Ｒ’は本明細書中に定義する場合、脂肪族である）を有する置換または非置換の基をいう。一定の実施形態では、脂肪族基は、１〜２０個の脂肪族炭素原子を含む。いくつかの実施形態では、脂肪族基は、１〜１０個の脂肪族炭素原子を含む。いくつかの実施形態では、本発明で使用される脂肪族基は、１〜８個の脂肪族炭素原子を含む。さらなる他の実施形態では、脂肪族基は、１〜６個の脂肪族炭素原子を含む。さらに他の実施形態では、脂肪族基は、１〜４個の脂肪族炭素原子を含む。アルキルアミノ基の例には、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソ−プロピルアミノ、シクロプロピルアミノ、ｎ−ブチルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、ネオペンチルアミノ、ｎ−ペンチルアミノ、ヘキシルアミノ、およびシクロヘキシルアミノなどが含まれるが、これらに限定されない。
【００３９】
「アルキレン」：用語「アルキレン」は、２価の置換または非置換アルキル基をいう。他で特定しない限り、アルキレン基は、１〜２５個の脂肪族炭素原子を含む。「アルキレン鎖」は、ポリメチレン基（すなわち、−（ＣＨ２）ｎ−（式中、ｎは正の整数（好ましくは、１〜６、１〜５、１〜４、１〜３、１〜２、２〜３、または３〜４、４〜５、５〜６）である））である。置換アルキレン鎖は、１つまたは複数のメチレン水素原子が置換基と置換されたポリメチレン基である。適切な置換基には、置換脂肪族基について本明細書中に記載の置換基が含まれる。
【００４０】
「アルキニル」：本明細書中で使用する場合、用語「アルキニル」は、１個の水素原子の除去による、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含む直鎖または分岐鎖の炭化水素部分から誘導された置換または非置換の１価の基を示す。一定の実施形態では、本発明で使用されるアルキニル基は、１０〜２５個の炭素原子を含む。一定の実施形態では、本発明で使用されるアルキニル基は、１０〜２０個の炭素原子を含む。一定の実施形態では、使用されるアルキニル基は１０個の炭素原子を含む。一定の実施形態では、使用されるアルキニル基は１５個の炭素原子を含む。一定の実施形態では、使用されるアルキニル基は２０個の炭素原子を含む。一定の実施形態では、本発明で使用されるアルキニル基は、２〜３個の炭素原子を含む。一定の実施形態では、使用されるアルキニル基は２個の炭素原子を含む。一定の実施形態では、使用されるアルキニル基は３個の炭素原子を含む。代表的なアルキニル基には、エチニル、２−プロピニル（プロパルギル）、および１−プロピニルなどが含まれるが、これらに限定されない。
【００４１】
「アルコキシ」または「アルキルチオ」：用語「アルコキシ」または「アルキルチオ」は、本明細書中で使用する場合、酸素原子または硫黄原子を介して親分子に結合した前に定義した置換または非置換のアルキル基をいう。一定の実施形態では、「アルコキシ」または「アルキルチオ」基の「ａｌｋ」または「アルキル」部分は、１〜１０個の脂肪族炭素原子を含む。さらに他の実施形態では、本発明で使用される「アルコキシ」または「アルキルチオ」基の「ａｌｋ」または「アルキル」部分は、１〜８個の脂肪族炭素原子を含む。さらなる他の実施形態では、「アルコキシ」または「アルキルチオ」基の「ａｌｋ」または「アルキル」部分は、１〜６個の脂肪族炭素原子を含む。さらに他の実施形態では、「アルコキシ」または「アルキルチオ」基の「ａｌｋ」または「アルキル」部分は、１〜４個の脂肪族炭素原子を含む。アルコキシの例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ネオペントキシ、およびｎ−ヘキソキシが含まれるが、これらに限定されない。チオアルキル基の例には、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、およびｎ−ブチルチオなどが含まれるが、これらに限定されない。
【００４２】
「動物」：用語「動物」は、本明細書中で使用する場合、ヒトおよび非ヒト動物（例えば、哺乳動物、鳥類、爬虫類、両生類、および魚類が含まれる）をいう。好ましくは、非ヒト動物は哺乳動物（例えば、げっ歯類、マウス、ラット、ウサギ、サル、イヌ、ネコ、霊長類、またはブタ）である。非ヒト動物はトランスジェニック動物であり得る。いくつかの実施形態では、用語「動物」を、家畜（例えば、家禽類、ウシ、ブタ、ウマなど）をいうために使用する。
【００４３】
「アラルキレン」は、式−Ｒａ−Ａｒａ−（式中、Ｒａは本明細書中に定義する場合、「アルキレン」であり、Ａｒａは本明細書中に定義する場合、「アリーレン」（すなわち、アルキレンがアリーレンに結合している）である）の２価の基をいう。
【００４４】
「フケ防止剤」：本明細書中で使用する場合、用語「フケ防止剤」は、皮膚、特に頭皮上で形成され、小さな白色または灰色の鱗屑として剥がれ落ちるフケを軽減するか、消失させるか、防止する薬剤である。本発明の文脈で有用な例示的フケ防止成分には、ブトコナゾール、クリンバゾール、コールタール、クロトリマゾール、ジクロロフェニルイミダゾロジオキサラン、イミダゾール（例えば、フルコナゾール、ケトコナゾール、イトラコナゾール、ミコナゾール、亜硝酸ミコナゾール、ポビドンヨード、スルコナゾール、チオコナゾール）、サリチル酸、硫化セレン、およびシェール油など（例えば、スルホン化シェール油）、硫黄、およびジンクピリチオンなど、ならびにその任意の可能な立体異性体（アントラリン、ピロクトンオラミン（Ｏｃｔｏｐｉｒｏｘ）、硫化セレン、およびシクロピロックスオラミンなど）、ならびにその組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。
【００４５】
「抗ヒスタミン剤」：本明細書中で使用する場合、用語「抗ヒスタミン剤」は、体内でヒスタミンと反作用し、アレルギー反応（枯草熱など）および感冒症状の処置で使用される薬剤である。本発明の文脈で有用な抗ヒスタミン薬の非限定的な例には、アステミゾール、ブロムフェニラミン、クロルフェニラミン、クレマスチン、デックスクロルフェニラミン、ジフェンヒドラミン、ロラタジン、ピペリジン、ピペラジン、プロメタジン、テルフェナジン、トリポリジン、およびその組み合わせが含まれる。
【００４６】
「抗刺激剤」：用語「抗刺激剤」は、本明細書中で使用する場合、体部位（例えば、皮膚）のヒリヒリする痛み、荒れ、または炎症を防止または軽減する薬剤である。現在公知の抗刺激剤を、水溶性抗刺激剤および水不溶性抗刺激剤に分類することができる。かかる組成物の代表例は、例えば、米国特許第５，４８２，７１０号（本明細書中で参考として援用される）に記載されている。本発明の文脈で使用することができる適切な抗刺激剤には、例えば、ステロイド系および非ステロイド系抗炎症薬または他の物質（アラントイン、アロエベラ、α−ビザボロール、カフェイン、カモミール、コラノキ抽出物、緑茶抽出物、グリチルチリン酸、甘草抽出物、ティーツリー油、または他のキサンチンなど）、およびその組み合わせが含まれる。
【００４７】
「抗酸化剤」：本明細書中で使用する場合、用語「抗酸化剤」は、酸化または酸素もしくは過酸化物によって促進される反応を阻害する薬剤である。本発明の文脈で有用な抗酸化剤の非限定的な例には、アミン（例えば、Ｎ，Ｎ−ジエチルヒドロキシルアミン、アミノ−グアニジン）、アルギニンピロラート、アスコルビン酸（ビタミンＣ）およびその塩、脂肪酸のアスコルビルエステル、アスコルビン酸など（例えば、リン酸アスコルビルマグネシウム、リン酸アスコルビルナトリウム、ソルビン酸アスコルビル）、バイオフラボノイド、ブチル化ヒドロキシ安息香酸およびその塩、クルクミン、ジヒドロキシフマル酸およびその塩、没食子酸およびそのアルキルエステル（例えば、没食子酸プロピル、尿酸ならびにその塩およびアルキルエステル）、ピドール酸グリシン、ブドウの皮／種子抽出物、６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−カルボン酸（商品名トロロックス（登録商標）で販売）、リポ酸、リジン、メラニン、メチオニン、ノルジヒドログアイアレチン酸、プロリン、ローズマリー抽出物、シリマリン、ソルビン酸およびその塩、スルフヒドリル化合物（例えば、グルタチオン）、スーパーオキシドジムスターゼ、紅茶抽出物、酢酸トコフェロール、トコフェロール（ビタミンＥ）、ソルビン酸トコフェロール、およびトコフェロールの他のエステル、ならびにその混合物が含まれる。
【００４８】
「止痒薬」：本明細書中で使用する場合、用語「止痒薬」は、本明細書中で使用する場合、掻痒を軽減、消失、または防止する薬剤である。適切な止痒薬には、メトジラジンおよびトリメプラジン、およびその組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。
【００４９】
「抗皮膚萎縮活性剤」：本明細書中で使用する場合、用語「抗皮膚萎縮活性剤」は、天然の落屑過程の促進または維持による表皮層の補充または回復に有効な薬剤である。本発明の文脈で使用することができる抗皺剤および抗皮膚萎縮活性剤の例には、α−ヒドロキシ酸（例えば、グリコール酸、および乳酸）、リポ酸、リゾホスファチジン酸、フィチン酸、レチノイン酸、そのプロドラッグ、異性体（例えば、シスおよびトランス）およびそのアナログ、およびサリチル酸など、硬化薬または硬化剤、皮膚剥脱剤（例えば、フェノールなど）、硫黄含有ＤおよびＬアミノ酸などおよびその関連する塩（例えば、Ｎ−アセチル誘導体（Ｎ−アセチルＬ−システインなど））、およびチオール（例えば、エタンチオール）が含まれる。
【００５０】
「麻酔剤」：用語「麻酔剤」は、本明細書中で使用する場合、感覚を軽減または喪失させる薬剤である。本発明の文脈での使用に適切な麻酔薬の非限定的な例には、ブピバカイン、クロロプロカイン、コカイン、ジブカイン、ジクロニン、エチドカイン、ヘキシルカイン、ケタミン、リドカイン、メピバカイン、フェノール、プラモキシン、プロカイン、およびテトラカインの薬学的に許容可能な塩が含まれる。
【００５１】
「アリール」および「ヘテロアリール」：一般に、用語「アリール」および「ヘテロアリール」は、置換または非置換の芳香族の基または部分をいう。いくつかの実施形態では、用語「アリール」および「ヘテロアリール」を、異なる部分の名称の文脈で使用することができる（例えば、「アリールアルキル」、「アラルキレン」、「アリールオキシ」、「ヘテロアリールオキシ」、または「ヘテロアリールアルキル」）。いくつかの実施形態では、「アリール」および／または「ヘテロアリール」は、系中の少なくとも１つの環が芳香族である、安定な単環または多環、複素環、多環、およびポリ複素環の不飽和部分をいう。いくつかの実施形態では、「アリール」および／または「ヘテロアリール」環系は、３〜７員を含む。いくつかの実施形態では、「アリール」および／または「ヘテロアリール」は３〜１４個の炭素原子を含む。本発明の一定の実施形態では、「アリール」は、１個または２個の芳香環（フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、およびインデニルなどが含まれるが、これらに限定されない）を有する単環式または二環式の炭素環系をいう。本発明の一定の実施形態では、用語「ヘテロアリール」は、本明細書中で使用する場合、５〜１０個の環原子を有し、そのうちの１個の環原子がＳ、Ｏ、およびＮから選択され、０、１、または２個の環原子がＳ、Ｏ、およびＮから独立して選択されるさらなるヘテロ原子であり、残りの環原子が炭素であり、ラジカルが任意の環原子を介して分子の残りと結合している環式芳香族ラジカルをいう（例えば、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、チオフェニル、フラニル、キノリニル、およびイソキノリニルなど）。アリール基およびヘテロアリール基は非置換または置換であってよく、置換には、１個、２個、３個、またはそれを超える水素原子の任意の１つまたは複数の本明細書中に提供した部分（例えば、「置換基」）との置換が含まれると認識されるであろう。
【００５２】
「アリーレン」および「ヘテロアリーレン」：用語「アリーレン」は、炭素環および芳香環である非置換または置換された２価の基をいう。いくつかの実施形態では、アリーレン基中の環は相互に融合している。いくつかの実施形態では、アリーレン基中の環は融合していないが、連結している。いくつかの実施形態では、アリーレン基は、いくつかの融合環およびいくつかの連結環を含む。いくつかの実施形態では、アリーレン基は芳香環を含む。いくつかの実施形態では、アリーレン基は、非芳香環を含む。いくつかの実施形態では、アリーレン基は、いくつかの芳香環およびいくつかの非芳香環を含む。いくつかの実施形態では、アリーレン基は、５個までの環、４個までの環、３個までの環、２個までの環、または１個の芳香環を有する。例えば、アリーレン基はフェニレンであり得る。例示的アリーレン基には本明細書中に列挙した任意の「アリール」部分が含まれ、「アリール」基から対応する「アリーレン」基に到達するために２価であることが必要であると理解される。「アリーレン」基の例示的置換には、１個、２個、３個、またはそれを超える水素原子の本明細書中に定義の「アリール」および「ヘテロアリール」に適用可能な任意の１つまたは複数の部分との独立した置換が含まれる。「アリーレン」の炭素環原子をＳ、Ｏ、およびＮから独立して選択される１個、２個、または３個のヘテロ原子に置換することができる一方で、残りの環原子が炭素であり、２価の基を任意の２個の環原子を介して分子の残部に連結して「ヘテロアリーレン」を形成することが当業者に認識されるであろう。例示的な「ヘテロアリーレン」基には、本明細書中に列挙した任意の「ヘテロアリール」部分が含まれ、「ヘテロアリール」基から対応する「ヘテロアリーレン」基に到達するために２価であることが必要であると理解される。
【００５３】
「〜に会合する」：２つの物質が本明細書中に記載のように相互に「会合する」場合、これらは、直接または間接的な共有または非共有の相互作用によって連結する。好ましくは、会合は共有結合である。望ましい非共有相互作用には、水素結合、ファンデルワールス相互作用、疎水性相互作用、磁気相互作用、静電相互作用などが含まれる。
【００５４】
「収斂薬」：本明細書中で使用する場合、用語「収斂薬」は、体組織を相互に近づけるか収縮し、血液または他の分泌物の流れの停止に有効な薬剤である。いくつかの実施形態では、収斂薬は凝血させるので、止血に使用することができる。いくつかの実施形態では、収斂薬は、治癒を促進し、皮膚を強化し、そして／または発汗を減少させる。いくつかの実施形態では、収斂薬はタンパク質沈殿薬である。典型的には、収斂薬は、その作用が細胞表面および／または間質腔に制限されるように細胞透過性が低い。いくつかの実施形態では、収斂薬作用は、収斂薬を適用した組織の収縮および皺を伴う。いくつかの実施形態では、収斂薬の適用は、レシピエント組織の漂白を伴う。いくつかの実施形態では、収斂薬には、アルミニウム、ビスマス、鉄、マンガン、亜鉛などの１つまたは複数の薬剤が含まれる。あるいはおよび／またはさらに、かかる薬剤を、任意の種々の形態（例えば、薬学的に許容可能な塩形態が含まれる）で提供することができる。
【００５５】
「２価、分岐または非分岐、飽和または不飽和のＣ２〜Ｃ６（例えば、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６）炭化水素鎖」：本明細書中で使用する場合、用語「２価、分岐または非分岐、飽和または不飽和のＣ２〜Ｃ６（例えば、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６）炭化水素鎖」は、本明細書中に定義のように直鎖または分岐鎖である２価のアルキレン鎖、アルケニレン鎖、およびアルキニレン鎖をいう。
【００５６】
「キャリア」：用語「キャリア」を、その分野で理解されている意味に関して使用し、薬学的組成物中に含められるが、組成物内に同様に含まれる薬学的に活性な薬剤の生物学的活性を無効にしない材料をいう。典型的には、キャリアは、かかる組成物を投与される動物に対して毒性が非常に低い。いくつかの実施形態では、キャリアは不活性である。いくつかの実施形態では、キャリアは明確に有利である（例えば、薬学的および／または美容的に有利である）。いくつかの実施形態では、式Ｉ、Ｉ’、および／またはＩａのイソプレニル化合物は、許容可能なキャリアとして作用する。いくつかの実施形態では、ＡＦＣは、許容可能なキャリアとして作用する。いくつかの実施形態では、用語「キャリア」は、薬学的文脈（例えば、薬学的に許容可能なキャリア）で使用する場合、薬剤が組成物中に存在するが、組成物中に存在する別の薬剤の生物学的活性を無効にしないことを意味する。いくつかの実施形態では、用語「キャリア」は、美容的文脈（例えば、美容的に許容可能なキャリア）で使用する場合、薬剤が組成物中に存在するが、組成物中に存在する別の薬剤の生物学的活性および／または審美的影響を無効にしないことを意味する。いくつかの実施形態では、美容的に許容可能なキャリアを、典型的には、本発明のイソプレニル化合物が安定または生物学的に利用可能なままである化粧品を局所的に投与するために使用する。本明細書中に定義する場合、「美容的に許容可能なキャリア」および「キャリア」は、事実上、同一ではないにしても類似していると理解されるであろう。いくつかの実施形態では、用語「キャリア」は、薬用化粧品の文脈（例えば、薬用化粧品キャリア）で使用する場合、薬剤が組成物中に存在するが、組成物中に存在する別の薬剤の生物学的活性および審美的影響を無効にしないことを意味する。
【００５７】
「腐食剤」：本明細書中で使用する場合、用語「腐食剤」は、化学作用によって上皮組織を破壊または浸食することができる薬剤である。腐食剤を使用して、死滅した皮膚細胞を除去することができる。例えば、β−ヒドロキシ酸（強いケロイド溶解効果を有する天然由来の酸）は、問題のある皮膚または剥皮に有用である。
【００５８】
「キレート剤」：用語「キレート剤」は、本明細書中で使用する場合、金属イオン（カルシウム（Ｃａ２＋）、マグネシウム（Ｍｇ２＋）、および銅（Ｃｕ２＋）など）に結合してキレートとして公知の金属錯体を形成する薬剤である。いくつかの実施形態では、キレート剤はリガンドである。いくつかの実施形態では、キレート剤は原子である。いくつかの実施形態では、キレート剤はイオンである。いくつかの実施形態では、薬学的（ｐｈａｒｍａｃｅｕｃｔｉｃａｌ）組成物は、キレート剤（例えば、低刺激の薬剤（エチレンジアミン四酢酸（「ＥＤＴＡ」）、ＥＤＴＡ誘導体、またはその組み合わせなど））を含むことができる。いくつかの実施形態では、キレート剤は、組成物の保存または保存系を増強する。
【００５９】
「着色剤」：本明細書中で使用する場合、用語「着色剤」は、美容的利点が必要な場合に毛髪色を変化させるために使用される色素および／または染料またはその組み合わせをいう。いくつかの実施形態では、「着色剤」中に含まれる色素には酸化鉄および酸化チタンが含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、「着色剤」に含まれる染料には、Ｄ＆Ｃ承認着色剤、ＦＤ＆Ｃ承認着色剤、および欧州および日本での使用が承認されている着色剤が含まれる。Ｍａｒｍｉｏｎ，Ｄ．Ｍ．，Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  ＵＳ  Ｃｏｌｏｒａｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｆｏｏｄ，Ｄｒｕｇｓ，Ｃｏｓｍｅｔｉｃｓ，ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｄｅｖｉｃｅｓ，３ｒｄ  ｅｄ，１９９１（本明細書中で参考として援用される）を参照のこと。
【００６０】
「適合性」：用語「適合性」は、本明細書中で使用する場合、通常の使用条件下で組成物の有効性を実質的に軽減する相互作用が存在しないような様式でかかる組成物の成分を相互に組み合わせることができることを意味する。
【００６１】
「緩和薬」：  本明細書中で使用する場合、用語「緩和薬」は、特に粘膜または擦過組織の刺激を主に緩和するために使用される薬剤である。例示的な緩和薬には、アカシア、寒天、アルギン酸塩、粘漿剤、ベンゾイン、カルボマー、ゼラチン、グリセリン、ガム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロゲル、デキストリン、デンプン、一定の糖、および高分子多価グリコール、プロピレングリコール、アルギン酸ナトリウム、トラガカント、およびその組み合わせが含まれる。
【００６２】
「消臭剤」：  本明細書中で使用する場合、用語「消臭剤」は、発汗または他の体臭の阻害またはマスキングのための物質をいう。本発明の文脈で有用な消臭剤の代表例には、第四級アンモニウム化合物（塩化ベンゼトニウム、塩化セチルピリジニウム、セチル−トリメチルアンモニウムブロミド、ジイソブチルフェノキシエトキシエチルジメチルベンジルアンモニウムクロリド、ラウロイルサルコシン、ナトリウムアルミニウムクロロヒドロキシラクタート、Ｎ−ラウリルサルコシンナトリウム、Ｎ−パルミチルサルコシンナトリウム、Ｎ−ミリストイルグリシン、Ｎ−ラウリルサルコシンカリウム、ステアリル、トリメチルアンモニウムクロリド、トリセチルメチルアンモニウムクロリド、２，４，４’−トリクロロ−２’−ヒドロキシジフェニルエーテル、ジアミノアルキルアミド（Ｌ−リジンヘキサデシルアミドなど）など）、クエン酸、サリチル酸、およびピロクトースの重金属塩（特に、亜鉛塩）およびその酸、ピリチオンの重金属塩（特に、ジンクピリチオン）、およびフェノ硫酸亜鉛が含まれるが、これらに限定されない。他の消臭剤には、臭気吸収材料（炭酸塩および重炭酸塩（例えば、アルカリ金属の炭酸塩および重炭酸塩、アンモニウムおよびテトラアルキルアンモニウムの炭酸塩および重炭酸塩、特にナトリウム塩およびカリウム塩として）またはその組み合わせなど）が含まれるが、これらに限定されない。
【００６３】
「ジアルキルアミノ」：用語「ジアルキルアミノ」は、構造−ＮＲＲ’（式中、ＲおよびＲ’はそれぞれ本明細書中に定義する場合、脂肪族基である）を有する基をいう。ＲおよびＲ’は、ジアルキルアミノ（ｄｉａｌｋｙａｍｉｎｏ）部分が同一であっても異なっていてもよい。一定の実施形態では、脂肪族基は、１〜２０個の脂肪族炭素原子を含む。いくつかの実施形態では、脂肪族基は、１〜１０個の脂肪族炭素原子を含む。さらに他の実施形態では、本発明で使用される脂肪族基は１〜８個の脂肪族炭素原子を含む。さらなる他の実施形態では、脂肪族基は、１〜６個の脂肪族炭素原子を含む。さらに他の実施形態では、脂肪族基は、１〜４個の脂肪族炭素原子を含む。ジアルキルアミノ基の例には、ジメチルアミノ、メチルエチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルプロピルアミノ、ジ（ｎ−プロピル）アミノ、ジ（イソ−プロピル）アミノ、ジ（シクロプロピル）アミノ、ジ（ｎ−ブチル）アミノ、ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）アミノ、ジ（ネオペンチル）アミノ、ジ（ｎ−ペンチル）アミノ、ジ（ヘキシル）アミノ、およびジ（シクロヘキシル）アミノなどが含まれるが、これらに限定されない。一定の実施形態では、ＲおよびＲ’が連結して、環状構造を形成する。得られた環状構造は、芳香族または非芳香族であり得る。環状ジアミノアルキル基の例には、アジリジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリル、イミダゾリル、１，３，４−トリアノリニル、およびテトラゾリルが含まれるが、これらに限定されない。
【００６４】
「有効量」：一般に、活性薬剤（例えば、治療薬、組成物、および／または処方物）の「有効量」は、所望の生物学的応答を誘発するのに十分な量をいう。いくつかの実施形態では、物質の治療有効量は、疾患、障害、および／または容態に罹患しているか、罹患しやすい被験体に投与した場合に、疾患、障害、および／または容態の１つまたは複数の症状を処置し、診断し、防止し、そして／または発症を遅延させるのに十分な量である。当業者に認識されるように、物質の有効量は、所望の生物学的エンドポイント、送達させるべき物質、化合物の薬物動態、標的細胞または組織、処置される疾患、投与様式、および患者などの要因に応じて変化し得る。例えば、疾患、障害、および／または容態を処置するための組成物および／または処方物の有効量は、疾患、障害、および／または容態を緩和し、改善し、低減し、阻害し、防止し、その発症を遅延させ、その重症度を軽減し、そして／またはその１つまたは複数の症状または特徴の発生を軽減する量である。当業者は、一般に、治療有効量を一連の各用量にわたって投与すると認識するであろう。いくつかの実施形態では、用語「有効量」は、薬学的文脈（例えば、薬学的有効量）で使用する場合、薬剤が所望の治療効果を達成するのに十分な量で存在することを意味する。いくつかの実施形態では、用語「有効量」は、美容的文脈（例えば、美容的有効量）で使用する場合、薬剤が審美的影響を達成するのに十分な量で存在することを意味する。いくつかの実施形態では、用語「有効量」は、薬用化粧品的文脈（例えば、薬用化粧品的有効量）で使用する場合、薬剤が治療および／または審美的影響を達成するのに十分な量で存在することを意味する。
【００６５】
「軟化剤」：本明細書中で使用する場合、用語「軟化剤」は、組織含水量を増加させ、それにより、皮膚をより柔軟且つよりしなやかにする薬剤をいう。皮膚中の含水量を、閉塞性水不混和性バリアの水分喪失の妨害、湿潤剤を使用した皮膚の保水力の増加、または最外側の皮膚層（角質層）の落屑の変化によって増加させることができる。いくつかの実施形態では、「軟化剤」は、典型的には、局所的、特に皮膚に適用することができる無刺激性、脂肪性、または油性の材料である。有用な軟化剤には、セチルアルコール、グリセリン、親水性ペトロラタム、ミリスチン酸イソプロピル、ラノリン、鉱物油、ミリスチルアルコール、オレイルアルコール、パラフィン、ペトロラタム、鯨蝋、植物油、ワックス、白色軟膏、白色ワセリン、黄色軟膏、またはその組み合わせが含まれる。
【００６６】
「乳化剤」：用語「乳化剤」は、本明細書中で使用する場合、乳濁液の形成および安定化を促進する。適切な乳化剤は、微粉化された固体、天然の材料、または合成材料であり得る。天然の乳化剤は、動物供給源または植物供給源のいずれかに由来し得る。動物供給源由来の乳化剤には、カゼイン、コレステロール、卵黄、ゼラチン、羊毛脂、またはその組み合わせが含まれる。植物供給源由来の乳化剤には、アカシア、ツノマタ、ペクチン、トラガカント、またはその組み合わせが含まれる。特にセルロース誘導体由来の植物供給源には、粘度を増大させるためのカルボキシメチルセルロースおよびメチルセルロースが含まれる。微粉化乳化剤には、水酸化アルミニウム、ベントナイト、水酸化マグネシウム、または三ケイ酸マグネシウム（ｍａｇｎｅｓｉｕｍ  ｔｒｉｓｙｌｉｃａｔｅ）が含まれる。合成乳化剤には、アニオン性、カチオン性、または非イオン性乳化剤が含まれ、塩化ベンザルコニウム、ポリエチレングリコール４００モノステアラート、ラウリル硫酸ナトリウム、またはその組み合わせが含まれる。
【００６７】
「鏡像異性体が豊富な」および「エナンチオリッチな」：本明細書中で使用する場合、用語「鏡像異性体が豊富な」および「エナンチオリッチな」は、組成物中の同一化合物の一方の鏡像異性体が他方の鏡像異性体と比較して豊富であることを示す。例えば、化合物が特定のキラル中心に関して実質的にＲ体またはＳ体である場合、化合物を、その形態について鏡像異性体過剰（ｅｅ）にあると見なすことができる。いくつかの実施形態では、組成物中の一方の鏡像異性体が少なくとも７５％ｅｅ存在する場合、組成物は「豊富」と見なされる。一定の実施形態では、この用語は、一方の鏡像異性体が少なくとも８０％ｅｅ、８５％ｅｅ、９０％ｅｅ、９５％ｅｅ、９７．５％ｅｅ、またはそれを超えて存在することを示す。いくつかの実施形態では、一方の鏡像異性体が他方の鏡像異性体と比較して少なくとも約９０％ｅｅで存在する場合、組成物は、「鏡像異性体的に純粋な」または「エナンチオピュア」と見なされる。いくつかの実施形態では、一方の鏡像異性体が組成物中に存在する他方の鏡像異性体と比較して少なくとも約９５％ｅｅで存在する場合、組成物は「鏡像異性体的に純粋な」または「エナンチオピュア」と見なされる。いくつかの実施形態では、一方の鏡像異性体が組成物中に存在する他方の鏡像異性体と比較して少なくとも約９７．５％ｅｅで存在する場合、組成物は「鏡像異性体的に純粋な」または「エナンチオピュア」と見なされる。いくつかの実施形態では、一方の鏡像異性体が組成物中に存在する他方の鏡像異性体と比較して少なくとも約９９％ｅｅで存在する場合、組成物は「鏡像異性体的に純粋な」または「エナンチオピュア」と見なされる。
【００６８】
「香料」：本明細書中で使用する場合、用語「香料」は、好ましい香りを有する薬剤をいう。適切な香料には、合成カンフル、カモミール、チョウジ油、ユーカリ油、ラベンダー、およびペパーミント油などが含まれるが、これらに限定されない。
【００６９】
「Ｇタンパク質媒介性容態」：用語「Ｇタンパク質媒介性容態」は、本明細書中で使用する場合、１つまたは複数の症状の出現、発生、および／または重症度がＧタンパク質シグナル伝達カスケードの変化と相関する任意の疾患または他の有害な容態を意味する。いくつかの実施形態では、疾患または容態の１つまたは複数の症状は、Ｇタンパク質シグナル伝達の欠損または変化に原因する。
【００７０】
「整髪剤」：  本明細書中で使用する場合、用語「整髪剤」は、整髪（例えば、毛髪の状態をさらに改善するため）での使用に適切な薬剤をいう。いくつかの実施形態では、代表的な整髪剤には、例えば、１つまたは複数のアルコキシル化アルコール、アルコキシル化アミド、アルコキシル化カルボン酸、陽イオン性界面活性剤、コラーゲン、ジメチコンポリオール、エステル（例えば、グリセリルエステル）、ハロゲン化第四級アンモニウム化合物、ケラチン、変成シリコーン、タンパク質、高分子エーテル、第四級アンモニウム化合物、もしくはソルビタン誘導体、またはその組み合わせが含まれる。
【００７１】
「ハロ」および「ハロゲン」：用語「ハロ」および「ハロゲン」は、本明細書中で使用する場合、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素から選択される原子をいう。
【００７２】
「ヘテロ脂肪族」：用語「ヘテロ脂肪族」は、本明細書中で使用する場合、例えば、炭素原子の代わりに１つまたは複数の酸素原子、硫黄原子、窒素原子、リン原子、またはケイ素原子を含む脂肪族部分をいう。ヘテロ脂肪族部分は、分岐、非分岐、環式、または非環式であってよく、飽和および不飽和の複素環（モルホリノ、ピロリジニルなど）が含まれる。一定の実施形態では、ヘテロ脂肪族部分は、１つまたは複数の水素原子の１つまたは複数の本明細書中に記載の部分（例えば、「置換基」）との独立した置換によって置換される。
【００７３】
「ヘテロ原子」：  本明細書中で使用する場合、用語「ヘテロ原子」は、１つまたは複数の酸素、硫黄、窒素、リン、またはケイ素（窒素、硫黄、リン、またはケイ素の任意の酸化形態；任意の塩基性窒素の四級化形態；または複素環の置換可能な窒素（例えば、Ｎ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリルなど）、ＮＨ（ピロリジニルなど）またはＮＲｘ（Ｎ置換ピロリジニルなど））が含まれる）を意味する。
【００７４】
「複素環」または「ヘテロシクリル」：本明細書中で使用する場合、用語「複素環」、「ヘテロシクリル」、「複素環ラジカル」、および「複素環」を交換可能に使用し、これらは、飽和または部分的不飽和のいずれかであり、且つ、炭素原子に加えて、１つまたは複数の、好ましくは１〜４個の窒素、酸素、または硫黄から独立して選択されるヘテロ原子を有する安定な３〜７員の単環式または７〜１０員の二環式複素環部分をいう。複素環の環原子に関して使用する場合、用語「窒素」には置換窒素が含まれる。一例として、酸素、硫黄、または窒素から選択される１〜３個のヘテロ原子を有する飽和または部分不飽和の環では、窒素は、Ｎ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリルなど）、ＮＨ（ピロリジニルなど）、またはＮＲｘ（Ｎ置換ピロリジニルなど）であり得る。
【００７５】
複素環を任意のヘテロ原子または炭素原子でその懸垂基に結合させて安定な構造を得ることができ、任意の環原子を任意選択的に置換することができる。かかる飽和または部分不飽和の複素環ラジカルの例には、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニルピロリジニル、ピペリジニル、ピロリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、ジアゼピニル、オキサゼピニル、チアゼピニル、モルホリニル、およびキヌクリジニルが含まれるが、これらに限定されない。用語「複素環」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロシクリル環」、「複素環基」、「複素環部分」、および「複素環ラジカル」を本明細書中で交換可能に使用し、これらには、ヘテロシクリル環が１つまたは複数のアリール、ヘテロアリール、または脂環式環に融合した基（インドリニル、３Ｈ−インドリル、クロマニル、フェナントリジニル、またはテトラヒドロキノリニル（ラジカルまたは結合点がヘテロシクリル環上に存在する）など）も含まれる。一定の実施形態では、１つまたは複数の炭素原子を、ヘテロシクリル環中のオキソ基と置換することができる。かかる基の例には、イソインドリン−１，３−ジオン部分が含まれるが、これらに限定されない。ヘテロシクリル基は単環または二環であり得る。用語「ヘテロシクリルアルキル」は、ヘテロシクリルに置換されたアルキル基（アルキル部分およびヘテロシクリル部分が独立して任意選択的に置換される）をいう。
【００７６】
「ホルモン」：本明細書中で使用する場合、用語「ホルモン」は、他の位置で活性を誘発するために血液によって輸送される体内器官によって産生される天然物質またはその合成アナログをいう。本発明の文脈で用いる適切なホルモンには、カルシフェロール（ビタミンＤ３）およびその産物、アンドロゲン、エストロゲン、およびプロゲステロンが含まれるが、これらに限定されない。
【００７７】
「炭化水素」：用語「炭化水素」は、本明細書中で使用する場合、水素および炭素を含む任意の化学基をいう。いくつかの実施形態では、炭化水素は水素および炭素からなる。炭化水素は置換または非置換であり得る。炭化水素は、不飽和、飽和、分岐、非分岐、環式、または多環式であり得る。例示的炭化水素には、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、シクロプロピル、アリル、ビニル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、エチニル、シクロヘキシル、メトキシ、およびジエチルアミノなどが含まれる。当業者に知られているように、任意の置換基の作製において全ての原子価を満たさなければならない。本明細書中で使用する場合、「２価の炭化水素」は、アルキレン、アルケニレン、またはアルキニレンなどをいう。
【００７８】
「色素沈着低下剤」：本明細書中で使用する場合、用語「色素沈着低下剤」は、皮膚を色素脱失することができる物質をいう。適切な色素沈着低下剤には、ヒドロキノン、メキノール、および種々のプロテアーゼインヒビター（セリンプロテアーゼインヒビター、活性ダイズ、およびレチノイン酸が含まれる）が含まれる。
【００７９】
「組み合わせて」：本明細書中で使用する場合、句「組み合わせて」は、被験体に同時に投与される薬剤をいう。被験体が両方の（またはそれを超える）薬剤に同時に曝露される場合はいつでも２つ以上の薬剤が「組み合わせて」投与されると見なされると認識されるであろう。２つ以上の薬剤のそれぞれを、異なるスケジュールにしたがって投与することができ、異なる薬剤の各用量を同時または同一組成物中で投与する必要はない。むしろ、両方（またはそれを超える）薬剤が被験体の体内に留まる限り、薬剤が「組み合わせて」投与されると見なされる。
【００８０】
「独立して選択される」：用語「独立して選択される」を、本明細書中で、Ｒ基が同一または異なり得ることを示すために使用する。
【００８１】
「刺激剤」：本明細書中で使用する場合、用語「刺激剤」は、刺激濃度に基づいて、充血、炎症、および乾燥を誘導する皮膚上で局所的に作用する物質である。刺激薬には、アルコール、芳香アンモニア精、ベンゾインチンキ、カンフルトウガラシ、およびコールタール抽出物が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、刺激剤は発赤薬である。
【００８２】
「イソプレニル化合物」：本明細書中で使用する場合、「イソプレニル化合物」は、Ｎ−アセチル−Ｓ−ファルネシル−Ｌ−システイン（ＡＦＣ）と構造的に関連し、以下の構造：
【００８３】
【化４】
0005611967.tif 000005
（式中、Ｌ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＹは本明細書中に定義の通りである）を有する小分子化合物である。一定の実施形態では、イソプレニル化合物は、式Ｉ：
【００８４】
【化５】
0005611967.tif 000006
（式中、Ｌ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＹは本明細書中に定義の通りである）に記載の構造を有する。一定の実施形態では、イソプレニル化合物は、式Ｉａ：
【００８５】
【化６】
0005611967.tif 000007
に記載の構造を有する。一定の実施形態では、イソプレニル化合物は、式Ｉ’：
【００８６】
【化７】
0005611967.tif 000008
に記載の構造を有する。一定の実施形態では、イソプレニル化合物は、（４−（（Ｒ）−１−カルボキシ−２−（（２Ｅ，６Ｅ）−３，７，１１−トリメチルドデカ−２，６，１０−トリエニルチオ）エチルアミノ）−４−オキソブタン酸）である。一定の実施形態では、イソプレニル化合物は（（Ｅ）−４−（（Ｒ）−１−カルボキシ−２−（（２Ｅ，６Ｅ）−３，７，１１−トリメチルドデカ−２，６，１０−トリエニルチオ）エチルアミノ）−４−オキソブト−２−エノール酸）である。一定の実施形態では、イソプレニル化合物は（４−（（Ｒ）−１−カルボキシ−２−（（２Ｅ，６Ｅ）−３，７，１１−トリメチルドデカ−２，６，１０−トリエニルチオ）エチルアミノ）−２−メチレン−４−オキソブタン酸）である。一定の実施形態では、イソプレニル化合物は（５−（（Ｒ）−１−カルボキシ−２−（（２Ｅ，６Ｅ）−３，７，１１−トリメチルドデカ−２，６，１０−トリエニルチオ）エチルアミノ）−５−オキソペンタン酸）である。一定の実施形態では、イソプレニル化合物は５−（（Ｒ）−１−カルボキシ−２−（（２Ｅ，６Ｅ）−３，７，１１−トリメチルドデカ−２，６，１０−トリエニルチオ）エチルアミノ）−２−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−５−オキソペンタン酸）である。一定の実施形態では、イソプレニル化合物は（（Ｒ，１４Ｅ，１８Ｅ）−１５，１９，２３−トリメチル−４，８−ジオキソ−３−オキサ−１２−チア−７，９−ジアザテトラコサ−１４，１８，２２−トリエン−１０−カルボン酸）である。一定の実施形態では、イソプレニル化合物は（（Ｒ）−２−（３−（２−カルボキシエチル）ウレイド）−３−（（２Ｅ，６Ｅ）−３，７，１１−トリメチルドデカ−２，６，１０−トリエニルチオ）プロパン酸）である。
【００８７】
「調整する」：用語「調整する」は、パラメーターの変化（例えば、結合相互作用または活性などの変化）をいう。調整は、パラメーターの増減（例えば、結合の増減、活性の増減など）をいうことができる。
【００８８】
「モジュレーター」：用語「モジュレーター」は、炎症経路中のその標的のレベルおよび／または活性を変化させる薬剤をいう。いくつかの実施形態では、モジュレーターは、炎症経路中のタンパク質と１つまたは複数の他の実体との間の相互作用を変化させる。いくつかの実施形態では、モジュレーターは、炎症経路中のタンパク質と基質との間の相互作用を変化させる。薬剤がモジュレーターであるかどうかの決定を、直接または間接的に行うことができる。薬剤が相互作用を調整するかどうかの決定を、例えば、炎症経路中のタンパク質と基質との間の相互作用を検出するアッセイを使用して直接行うことができる。薬剤が相互作用を調整するかどうかの決定を、調整を間接的に検出する技術（例えば、タンパク質−基質相互作用の下流であり、且つこれに依存する生物学的活性を検出する技術）を使用して行うことができる。一定の実施形態では、炎症経路はＧタンパク質媒介性（例えば、プリン受容体媒介性）である。一定の実施形態では、炎症経路は非Ｇタンパク質媒介性（例えば、ＰＰＡＲ媒介性、Ｔｏｌｌ様受容体媒介性、ＴＮＦ−α受容体媒介性）である。
【００８９】
「保湿剤」：本明細書中で使用する場合、「保湿剤」は、皮膚に水分を添加するか水分を修復する物質である。本発明で有用な保湿剤または湿潤剤の代表例には、アセトアミドモノエタノールアミンウラゾール、任意のその種々の形態のアロエベラ（例えば、アロエベラゲル）、アラントイン、グアニジン、グリコール酸およびグリコール酸塩（例えば、アンモニウム塩および第四級アルキルアンモニウム塩）、ヒアルロン酸、ラクタミドモノエタノールアミン、ポリエチレングリコール、ポリヒドロキシアルコール（例えば、ソルビトール、グリセロール、ヘキサントリオール、プロピレングリコール、ブチレングリコール、およびヘキシレングリコールなど）、糖およびデンプン、糖誘導体およびデンプン誘導体（例えば、アルコキシル化グルコース）、およびその任意の組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。
【００９０】
「非ステロイド性抗炎症薬」：本明細書中で使用する場合、用語「非ステロイド性抗炎症薬」は、その作用がアスピリン様である巨大な薬剤群をいい、アセトアミノフェン、アドビル（登録商標）、アリーブ（登録商標）、イブプロフェン、ナプロキセンナトリウム、およびタイレノール（登録商標）が含まれる。本発明の文脈で有用な非ステロイド性抗炎症薬のさらなる例には、酢酸誘導体（例えば、アセマタシン、クリンダナク、ジクロフェナック、フェルビナク、フェンクロフェナック、フェンチアザク、フロフェナック、インドメタシン、イソキセパック、ケトロラック、オキセピナク、スリンダク、チオピナック、トルメチン、ジドメタシン、およびゾメピラック）、ベノリラート、ジフルニサル、ジサルシド、フェナマート（例えば、フルフェナム酸、メクロフェナム酸、メフェナム酸、ニフルミン酸、およびトルフェナム酸）、フェンドサール、オキシカム（例えば、ＣＰ−１４，３０４、イソキシカム、ピロキシカム、スドキシカム（ｓｕｄｏｘｉｃａｒｎ）、およびテノキシカム）、プロピオン酸誘導体（例えば、アルミノプロフェン、ベノキサプロフェン、カルプロフェン、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドプロフェン（ｉｎｄｏｐｒｏｐｆｅｎ）、ケトプロフェン、ミロプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピルプロフェン、プラノプロフェン、スプロフェン、チアプロフェン酸、およびチオキサプロフェン）、ピラゾール（例えば、アザプロパゾン、フェプラゾン、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン、およびトリメタゾン）、サファプリン、ソルプリン、トリリサートが含まれるが、これらに限定されない。
【００９１】
「部分不飽和」：本明細書中で使用する場合、用語「部分不飽和」は、少なくとも１つの二重結合または三重結合を含む環部分をいう。用語「部分不飽和」は、複数の不飽和部位を有する環を含むことを意図するが、本明細書中に定義する場合、アリール部分またはヘテロアリール部分を含むことを意図しない。
【００９２】
「浸透促進剤」および「薬学的に許容可能な浸透促進剤」：用語「浸透促進剤」および「薬学的に許容可能な浸透促進剤」は、本明細書中で使用する場合、局所組成物の生物学的利用能を改善する非毒性薬剤である。いくつかの実施形態では、浸透促進剤は、皮膚を介した物質の送達を促進することが公知である（例えば、微生物および毒素に及ぼすそのバリア効果を妥協することなく皮膚のバリア機能を破壊する）。典型的には、浸透促進剤を、意図するレシピエント（例えば、ヒト）の皮膚に非毒性であるように選択する。浸透促進剤はまた、投与される任意の薬学的に活性な薬剤と適合することが望ましい。代表的な浸透促進剤には、例えば、１置換アザシクロヘプタン−２−オン（例えば、１−ｎ−ドデシルアザシクロヘプタン（ｄｏｄｅｃｙｌｃｙｃｌａｚａｃｙｃｌｏｈｅｐｔａｎ）−２−オン、Ｗｈｉｔｂｙ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ，Ｒｉｃｈｍｏｎｄ，Ｖａ．から商標アゾン（登録商標）で市販）、双極子非プロトン性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（「ＤＭＡ」）、デシルメチルスルホキシド（「Ｃ１０  ＭＳＯ」）、ジメチルホルムアミド（「ＤＭＦ」）、ジメチルスルホキシド（「ＤＭＳＯ」）、およびＮ−メチル−２−ピロリドン（「ＮＭＰ」））、リン脂質（例えば、アラントイン、脂肪酸アルコール、レシチン、グリセロールを含むアルコール（ポリエチレングリコールモノラウラート（「ＰＧＭＬ」）、グリセロールモノラウラート（「ＧＭＬ」）、およびウラゾールなど）など）などの薬剤が含まれるが、これらに限定されない。浸透促進剤はまた、植物油（トウモロコシ油、綿実油、ベニバナ油、およびオリーブ油などであるが、これらに限定されない）であり得る。さらなる浸透促進剤を、一般に、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：  Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，２０ｔｈ  ｅｄ．（Ｇｅｎｎａｒｏ，Ａ．Ｒ．，ｅｔ  ａｌ．，ｅｄｓ．）Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ：Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ（２０００）（本明細書中で参考として援用される）中に見出すことができる。
【００９３】
「ｐＨ調整剤」：本明細書中で使用する場合、用語「ｐＨ調整剤」は、本明細書中で使用する場合、本明細書中に提供した組成物に適切なｐＨ特性（例えば、実質的に中性ｐＨ）を付与する薬剤であり、そのｐＨは組成物の特定の利用に依存する。いくつかの実施形態では、皮膚のｐＨが５．５であるので、約４．０〜約７．０の範囲、約５．０と６．０との間の範囲、約５．５、または実質的には５．５のｐＨ値を有する局所皮膚適用（刺激を回避するため）のための組成物を処方することが望ましいかもしれない。適切なｐＨ調整剤には、例えば、１つまたは複数のアジピン酸、緩衝液、クエン酸、水酸化カルシウム、グリシン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、またはその組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。
【００９４】
「薬学的に許容可能な塩」：用語「薬学的に許容可能な塩」は、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、およびアレルギー反応などを生じずにヒトおよび下等動物の組織と接触した使用に適切であり、且つ妥当なリスク／ベネフィット比と釣り合った塩をいう。薬学的に許容可能な塩は当該分野で周知である。例えば、Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．は、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｅｓ，６６：１−１９，１９７７（本明細書中で参考として援用される）中に薬学的に許容可能な塩を詳述している。かかる塩を、本発明の化合物の最終的な単離および精製中にｉｎ  ｓｉｔｕで調製するか個別に（例えば、遊離塩基官能基と適切な有機酸または無機酸との反応による）調製することができる。あるいはまたはさらに、化合物の処方中に塩を形成することができる。薬学的に許容可能な非毒性酸付加塩の例は、無機酸（塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、および過塩素酸など）または有機酸（酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、またはマロン酸など）を使用するかイオン交換などの当該分野で使用される他の方法の使用によって形成されたアミノ基の塩である。他の薬学的に許容可能な塩には、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、カンファラート、カンフルスルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘルニスルファート、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモン酸塩、ペクチナート、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、および吉草酸塩などが含まれる。代表的なアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩には、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、およびマグネシウムなどが含まれる。さらなる薬学的に許容可能な塩には、適切な場合、非毒性アンモニウム、第四級アンモニウム、および対イオン（ハライドなど）を使用して形成したアミンカチオン、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、低級スルホン酸アルキル、およびアリールスルホン酸塩が含まれる。
【００９５】
「薬学的に許容可能なエステル」：用語「薬学的に許容可能なエステル」は、ｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解されるエステルをいい、ヒト体内で容易に分解されて親化合物またはその塩を放出するエステルが含まれる。適切なエステル基には、例えば、各アルキル部分またはアルケニル部分が有利にはせいぜい６個の炭素原子を有する薬学的に許容可能な脂肪族カルボン酸（特にアルカン酸、アルケン酸、シクロアルカン酸、およびアルカン二酸）から誘導されるエステル基が含まれる。特定のエステルの例には、ホルマート、アセタート、プロピオナート、ブチラート、アクリラート、およびエチルスクシナートが含まれる。一定の実施形態では、エステルを、酵素（エステラーゼなど）によって切断する。
【００９６】
「薬学的に許容可能なプロドラッグ」：用語「薬学的に許容可能なプロドラッグ」は、本明細書中で使用する場合、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、およびアレルギー反応などを生じてヒトおよび下等動物の組織と接触した使用に適切であり、且つ妥当なリスク／ベネフィット比と釣り合っており、その意図する使用に有効である本発明の化合物のプロドラッグならびに、可能な場合、本発明の化合物の双性イオン形態をいう。用語「プロドラッグ」は、例えば、血中での加水分解によってｉｎ  ｖｉｖｏで容易に変換されて上記式の親化合物を生じる化合物をいう。徹底的な考察は、Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｖｏｌ．１４  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  ＳｅｒｉｅｓおよびＥｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，ｅｄ．，Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９８７（共に本明細書中で参考として援用される）に記載されている。
【００９７】
「防腐剤」：本明細書中で使用する場合、用語「防腐剤」はその当該分野で理解されている意味を有し、組成物中の１つまたは複数の成分の望ましくない化学修飾から保護する薬剤をいう（例えば、有効成分の望ましくない化学修飾からの保護）。本発明の組成物での使用に適切な防腐剤には、１つまたは複数のアルカノール、ＥＤＴＡ二ナトリウム、ＥＤＴＡ塩、ＥＤＴＡ脂肪酸複合物、イソチオアゾリノン、パラベン（メチルパラベンおよびプロピルパラベンなど）、ポリプロピレングリコール、ソルベート、尿素誘導体（ジアゾリニジル尿素など）、またはその組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。
【００９８】
「噴射剤」：本明細書中で使用する場合、用語「噴射剤」は、例えば、蒸発形態、エアゾール形態、霧状、または噴霧形態での組成物の送達を推進する薬剤をいう。噴射剤を、しばしば、喘息および他の呼吸器障害の処置および全身的処置（糖尿病のためのインスリンなど）のために定量吸入器中で使用する。噴射剤を、例えば、アレルギー性鼻炎処置のための鼻吸入器、局所用噴霧剤、口腔噴霧剤、および他のエアゾール適用でも使用する。かかる噴射剤の例は、ＤｕＰｏｎｔ（商標）（Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ，ＤＥ）製のジメル（登録商標）薬学的噴射剤であるが、これらに限定されない。
【００９９】
「保護基」：当業者は、本明細書中に記載の合成方法が種々の保護基を使用すると認識するであろう。用語「保護基」は、本明細書中で使用する場合、多官能性化合物中の別の反応部位で選択的に反応することができるように特定の官能部分（例えば、Ｏ、Ｓ、またはＮ）を一時的にブロッキングすることを意味する。好ましい実施形態では、保護基は、良好な収率で選択的に反応して、計画された反応に対して安定な保護基質が得られる。保護基は、好ましくは、他の官能基を攻撃しない容易に利用可能な非毒性試薬によって良好な収率で選択的に除去されるべきである。保護基は、容易に分離可能な誘導体を形成する（より好ましくは、新規の立体中心を生成しない）。保護基は、さらなる反応部位を回避するために最小のさらなる官能性を有する。本明細書中に詳述するように、酸素、硫黄、窒素、および炭素保護基を使用することができる。ヒドロキシル保護基には、メチル、メトキシルメチル（ＭＯＭ）、メチルチオメチル（ＭＴＭ）、ｔ−ブチルチオメチル、（フェニルジメチルシリル）メトキシメチル（ＳＭＯＭ）、ベンジルオキシメチル（ＢＯＭ）、ｐ−メトキシベンジルオキシメチル（ＰＭＢＭ）、（４−メトキシフェノキシ）メチル（ｐ−ＡＯＭ）、グアヤコールメチル（ＧＵＭ）、ｔ−ブトキシメチル、４−ペンテニルオキシメチル（ＰＯＭ）、シロキシメチル、２−メトキシエトキシメチル（ＭＥＭ）、２，２，２−トリクロロエトキシメチル、ビス（２−クロロエトキシ）メチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル（ＳＥＭＯＲ）、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）、３−ブロモテトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、１−メトキシシクロヘキシル、４−メトキシテトラヒドロピラニル（ＭＴＨＰ）、４−メトキシテトラヒドロチオピラニル、４−メトキシテトラヒドロチオピラニル  Ｓ，Ｓ−ジオキシド、１−［（２−クロロ−４−メチル）フェニル］−４−メトキシピペリジン−４−イル（ＣＴＭＰ）、１，４−ジオキサン−２−イル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフラニル、２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロ−７，８，８−トリメチル−４，７−メタノベンゾフラン−２−イル、１−エトキシエチル、１−（２−クロロエトキシ）エチル、１−メチル−１−メトキシエチル、１−メチル−１−ベンジルオキシエチル、１−メチル−１−ベンジルオキシ−２−フルオロエチル、２，２，２−トリクロロエチル、２−トリメチルシリルエチル、２−（フェニルセレニル）エチル、ｔ−ブチル、アリル、ｐ−クロロフェニル、ｐ−メトキシフェニル、２，４−ジニトロフェニル、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−ハロベンジル、２，６−ジクロロベンジル、ｐ−シアノベンジル、ｐ−フェニルベンジル、２−ピコリル、４−ピコリル、３−メチル−２−ピコリルＮ−オキシド、ジフェニルメチル、ｐ，ｐ’−ジニトロベンズヒドリル、５−ジベンゾスベリル、トリフェニルメチル、α−ナフチルジフェニルメチル、ｐ−メトキシフェニルジフェニルメチル、ジ（ｐ−メトキシフェニル）フェニルメチル、トリ（ｐ−メトキシフェニル）メチル、４−（４’−ブロモフェ��シルオキシフェニル）ジフェニルメチル、４，４’，４’’−トリス（４，５−ジクロロフタルイミドフェニル）メチル、４，４’，４’’−トリス（レブリノイルオキシフェニル）メチル、４，４’，４’’−トリス（ベンゾイルオキシフェニル）メチル、３−（イミダゾール−１−イル）ビス（４’，４’’−ジメトキシフェニル）メチル、１，１−ビス（４−メトキシフェニル）−１’−ピレニルメチル、９−アントリル、９−（９−フェニル）キサンテニル、９−（９−フェニル−１０−オキソ）アントリル、１，３−ベンゾジチオラン−２−イル、ベンズイソチアゾリル  Ｓ，Ｓ−ジオキシド、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）、ジメチルイソプロピルシリル（ＩＰＤＭＳ）、ジエチルイソプロピルシリル（ＤＥＩＰＳ）、ジメチルテキシルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、ｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）、トリベンジルシリル、トリ−ｐ−キシリルシリル、トリフェニルシリル、ジフェニルメチルシリル（ＤＰＭＳ）、ｔ−ブチルメトキシフェニルシリル（ＴＢＭＰＳ）、ホルマート、ベンゾイルホルマート、アセタート、クロロアセタート、ジクロロアセタート、トリクロロアセタート、トリフルオロアセタート、メトキシアセタート、トリフェニルメトキシアセタート、フェノキシアセタート、ｐ−クロロフェノキシアセタート、３−フェニルプロピオナート、４−オキソペンタノアート（レブリナート）、４，４−（エチレンジチオ）ペンタノアート（レブリノイルジチオアセタール）、ピバロアート、アダマントアート、クロトナート、４−メトキシクロトナート、ベンゾアート、ｐ−フェニルベンゾアート、２，４，６−トリメチルベンゾアート（メシトアート）、アルキルメチルカルボナート、９−フルオレニルメチルカルボナート（Ｆｍｏｃ）、アルキルエチルカルボナート、アルキル２，２，２−トリクロロエチルカルボナート（Ｔｒｏｃ）、２−（トリメチルシリル）エチルカルボナート（ＴＭＳＥＣ）、２−（フェニルスルホニル）エチルカルボナート（Ｐｓｅｃ）、２−（トリフェニルホスホニオ）エチルカルボナート（Ｐｅｏｃ）、アルキルイソブチルカルボナート、アルキルビニルカルボナート、アルキルアリルカルボナート、アルキルｐ−ニトロフェニルカルボナート、アルキルベンジルカルボナート、アルキルｐ−メトキシベンジルカルボナート、アルキル３，４−ジメトキシベンジルカルボナート、アルキルｏ−ニトロベンジルカルボナート、アルキルｐ−ニトロベンジルカルボナート、アルキルＳ−ベンジルチオカルボナート、４−エトキシ−１−ナフチル（ｎａｐｔｈｔｈｙｌ）カルボナート、メチルジチオカルボナート、２−ヨードベンゾアート、４−アジドブチラート、４−ニトロ−４−メチルペンタノアート、ｏ−（ジブロモメチル）ベンゾアート、２−ホルミルベンゼンスルホナート、２−（メチルチオメトキシ）エチル、４−（メチルチオメトキシ）ブチラート、２−（メチルチオメトキシメチル）ベンゾアート、２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシアセタート、２，６−ジクロロ−４−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）フェノキシアセタート、２，４−ビス（１，１−ジメチルプロピル）フェノキシアセタート、クロロジフェニルアセタート、イソブチラート、モノスクシノアート、（Ｅ）−２−メチル−２−ブテノアート、ｏ−（メトキシカルボニル）ベンゾアート、α−ナフトアート、ニトラート、アルキルＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルホスホロジアミダート、アルキルＮ−フェニルカルバマート、ボラート、ジメチルホスフィノチオイル、アルキル２，４−ジニトロフェニルスルフェナート、スルファート、メタンスルホナート（メシラート）、ベンジルスルホナート、およびトシラート（Ｔｓ）が含まれる。１，２−または１，３−ジオールの保護のために、保護基には、メチレンアセタール、エチリデンアセタール、１−ｔ−ブチルエチリデンケタール、１−フェニルエチリデンケタール、（４−メトキシフェニル）エチリデンアセタール、２，２，２−トリクロロエチリデンアセタール、アセトニド、シクロペンチリデンケタール、シクロヘキシリデンケタール、シクロヘプチリデンケタール、ベンジリデンアセタール、ｐ−メトキシベンジリデンアセタール、２，４−ジメトキシベンジリデンケタール、３，４−ジメトキシベンジリデンアセタール、２−ニトロベンジリデンアセタール、メトキシメチレンアセタール、エトキシメチレンアセタール、ジメトキシメチレンオルトエステル、１−メトキシエチリデンオルトエステル、１−エトキシエチリデンオルトエステル、１，２−ジメトキシエチリデンオルトエステル、α−メトキシベンジリデンオルトエステル、１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチリデン誘導体、α−（Ｎ，Ｎ’−ジメチルアミノ）ベンジリデン誘導体、２−オキサシクロペンチリデンオルトエステル、ジ−ｔ−ブチルシリレン基（ＤＴＢＳ）、１，３−（１，１，３，３−テトライソプロピルジシロキサニリデン）誘導体（ＴＩＰＤＳ）、テトラ−ｔ−ブトキシジシロキサン−１，３−ジイリデン誘導体（ＴＢＤＳ）、環状カルボナート、環状ボロナート、エチルボロナート、およびフェニルボロナートが含まれる。アミノ−保護基には、メチルカルバマート、エチルカルバマート（ｅｔｈｙｌ  ｃａｒｂａｍａｎｔｅ）、９−フルオレニルメチルカルバマート（Ｆｍｏｃ）、９−（２−スルホ）フルオレニルメチルカルバマート、９−（２，７−ジブロモ）フルオレニル（ｆｌｕｏｒｏｅｎｙｌ）メチルカルバマート、２，７−ジ−ｔ−ブチル−［９−（１０，１０−ジオキソ−１０，１０，１０，１０−テトラヒドロチオキサンチル）］メチルカルバマート（ＤＢＤ−Ｔｍｏｃ）、４−メトキシフェナシルカルバマート（Ｐｈｅｎｏｃ）、２，２，２−トリクロロエチルカルバマート（Ｔｒｏｃ）、２−トリメチルシリルエチルカルバマート（Ｔｅｏｃ）、２−フェニルエチルカルバマート（ｈＺ）、１−（１−アダマンチル）−１−メチルエチルカルバマート（Ａｄｐｏｃ）、１，１−ジメチル−２−ハロエチルカルバマート、１，１−ジメチル−２，２−ジブロモエチルカルバマート（ＤＢ−ｔ−ＢＯＣ）、１，１−ジメチル−２，２，２−トリクロロエチルカルバマート（ＴＣＢＯＣ）、１−メチル−１−（４−ビフェニリル）エチルカルバマート（Ｂｐｏｃ）、１−（３，５−ジ−ｔ−ブチルフェニル）−１−メチルエチルカル���マート（ｔ−Ｂｕｍｅｏｃ）、２−（２’−および４’−ピリジル）エチルカルバマート（Ｐｙｏｃ）、２−（Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボキサミド）エチルカルバマート、ｔ−ブチルカルバマート（ＢＯＣ）、１−アダマンチルカルバマート（Ａｄｏｃ）、ビニルカルバマート（Ｖｏｃ）、アリルカルバマート（Ａｌｌｏｃ）、１−イソプロピルアリルカルバマート（Ｉｐａｏｃ）、シンナミルカルバマート（Ｃｏｃ）、４−ニトロシンナミルカルバマート（Ｎｏｃ）、８−キノリルカルバマート、Ｎ−ヒドロキシピペリジニルカルバマート、アルキルジチオカルバマート、ベンジルカルバマート（Ｃｂｚ）、ｐ−メトキシベンジルカルバマート（Ｍｏｚ）、ｐ−ニトベンジルカルバマート、ｐ−ブロモベンジルカルバマート、ｐ−クロロベンジルカルバマート、２，４−ジクロロベンジルカルバマート、４−メチルスルフィニルベンジルカルバマート（Ｍｓｚ）、９−アントリルメチルカルバマート、ジフェニルメチルカルバマート、２−メチルチオエチルカルバマート、２−メチルスルホニルエチルカルバマート、２−（ｐ−トルエンスルホニル）エチルカルバマート、［２−（１，３−ジチアニル）］メチルカルバマート（Ｄｍｏｃ）、４−メチルチオフェニルカルバマート（Ｍｔｐｃ）、２，４−ジメチルチオフェニルカルバマート（Ｂｍｐｃ）、２−ホスホニオエチルカルバマート（Ｐｅｏｃ）、２−トリフェニルホスホニオイソプロピルカルバマート（Ｐｐｏｃ）、１，１−ジメチル−２−シアノエチルカルバマート、ｍ−クロロ−ｐ−アシルオキシベンジルカルバマート、ｐ−（ジヒドロキシボリル）ベンジルカルバマート、５−ベンズイソオキサゾリルメチルカルバマート、２−（トリフルオロメチル）−６−クロモニルメチルカルバマート（Ｔｃｒｏｃ）、ｍ−ニトロフェニルカルバマート、３，５−ジメトキシベンジルカルバマート、ｏ−ニトロベンジルカルバマート、３，４−ジメトキシ−６−ニトロベンジルカルバマート、フェニル（ｏ−ニトロフェニル）メチルカルバマート、フェノチアジニル−（１０）−カルボニル誘導体、Ｎ’−ｐ−トルエンスルホニルアミノカルボニル誘導体、Ｎ’−フェニルアミノチオカルボニル誘導体、ｔ−アミルカルバマート、Ｓ−ベンジルチオカルバマート、ｐ−シアノベンジルカルバマート、シクロブチルカルバマート、シクロヘキシルカルバマート、シクロペンチルカルバマート、シクロプロピルメ
チルカルバマート、ｐ−デシルオキシベンジルカルバマート、２，２−ジメトキシカルボニルビニルカルバマート、ｏ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド）ベンジルカルバマート、１，１−ジメチル−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド）プロピルカルバマート、１，１−ジメチルプロピニルカルバマート、ジ（２−ピリジル）メチルカルバマート、２−フラニルメチルカルバマート、２−ヨードエチルカルバマート、イソボニルカルバマート、イソブチルカルバマート、イソニコチニルカルバマート、ｐ−（ｐ’−メトキシフェニルアゾ）ベンジルカルバマート、１−メチルシクロブチルカルバマート、１−メチルシクロヘキシルカルバマート、１−メチル−１−シクロプロピルメチルカルバマート、１−メチル−１−（３，５−ジメトキシフェニル）エチルカルバマート、１−メチル−１−（ｐ−フェニルアゾフェニル）エチルカルバマート、１−メチル−１−フェニルエチルカルバマート、１−メチル−１−（４−ピリジル）エチルカルバマート、フェニルカルバマート、ｐ−（フェニルアゾ）ベンジルカルバマート、２，４，６−トリ−ｔ−ブチルフェニルカルバマート、４−（トリメチルアンモニウム）ベンジルカルバマート、２，４，６−トリメチルベンジルカルバマート、ホルムアミド、アセトアミド、クロロアセトアミド、トリクロロアセトアミド、トリフルオロアセトアミド、フェニルアセトアミド、３−フェニルプロパンアミド、ピコリンアミド、３−ピリジルカルボキサミド、Ｎ−ベンゾイルフェニルアラニル誘導体、ベンズアミド、ｐ−フェニルベンズアミド、ｏ−ニトロ（ｎｉｔｏ）フェニルアセトアミド、ｏ−ニトロフェノキシアセトアミド、アセトアセトアミド、（Ｎ’−ジチオベンジルオキシカルボニルアミノ）アセトアミド、３−（ｐ−ヒドロキシフェニル）プロパンアミド、３−（ｏ−ニトロフェニル）プロパンアミド、２−メチル−２−（ｏ−ニトロフェノキシ）プロパンアミド、２−メチル−２−（ｏ−フェニルアゾフェノキシ）プロパンアミド、４−クロロブタンアミド、３−メチル−３−ニトロブタンアミド、ｏ−ニトロシンアミド、Ｎ−アセチルメチオニン誘導体、ｏ−ニトロベンズアミド、ｏ−（ベンゾイルオキシメチル）ベンズアミド、４，５−ジフェニル−３−オキサゾリン−２−オン、Ｎ−フタルイミド、Ｎ−ジチアスクシンイミド（Ｄｔｓ）、Ｎ−２，３−ジフェニルマレイミド、Ｎ−２，５−ジメチルピロール、Ｎ−１，１，４，４−テトラメチルジシリルアザシクロペンタン添加物（ＳＴＡＢＡＳＥ）、５置換１，３−ジメチル−１，３，５−トリアザシクロヘキサン−２−オン、５置換１，３−ジベンジル−１，３，５−トリアザシクロヘキサン−２−オン、１置換３，５−ジニトロ−４−ピリドン、Ｎ−メチルアミン、Ｎ−アリルアミン、Ｎ−［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチルアミン（ＳＥＭ）、Ｎ−３−アセトキシプロピルアミン、Ｎ−（１−イソプロピル−４−ニトロ−２−オキソ−３−ピロオリン−３−イル）アミン、第四級アンモニウム塩、Ｎ−ベンジルアミン、Ｎ−ジ（４−メトキシフェニル）メチルアミン、Ｎ−５−ジベンゾスベリルアミン、Ｎ−トリフェニルメチルアミン（Ｔｒ）、Ｎ−［（４−メトキシフェニル）ジフェニルメチル］アミン（ＭＭＴｒ）、Ｎ−９−フェニルフルオレニルアミン（ＰｈＦ）、Ｎ−２，７−ジクロロ−９−フルオレニルメチレンアミン、Ｎ−フェロセニルメチルアミノ（Ｆｃｍ）、Ｎ−２−ピコリルアミノＮ’−オキシド、Ｎ−１，１−ジメチルチオメチレンアミン、Ｎ−ベンジリデンアミン、Ｎ−ｐ−メトキシベンジリデンアミン、Ｎ−ジフェニルメチレンアミン、Ｎ−［（２−ピリジル）メシチル］メチレンアミン、Ｎ−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアミノメチレン）アミン、Ｎ，Ｎ’−イソプロピリデンジアミン、Ｎ−ｐ−ニトロベンジリデンアミン、Ｎ−サリチリデンアミン、Ｎ−５−クロロサリチリデンアミン、Ｎ−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）フェニルメチレンアミン、Ｎ−シクロヘキシリデンアミン、Ｎ−（５，５−ジメチル−３−オキソ−１−シクロヘキセニル）アミン、Ｎ−ボラン誘導体、Ｎ−ジフェニルボリン酸誘導体、Ｎ−［フェニル（ペンタカルボニルクロム−またはタングステン）カルボニル］アミン、Ｎ−銅キレート、Ｎ−亜鉛キレート、Ｎ−ニトロアミン、Ｎ−ニトロソアミン、アミンＮ−オキシド、ジフェニルホスフィンアミド（Ｄｐｐ）、ジメチルチオホスフィンアミド（Ｍｐｔ）、ジフェニルチオホスフィンアミド（Ｐｐｔ）、ジアルキルホスホルアミダート、ジベンジルホスホルアミダート、ジフェニルホスホルアミダート、ベンゼンスルフェンアミド、ｏ−ニトロベンゼンスルフェンアミド（Ｎｐｓ）、２，４−ジニトロベンゼンスルフェンアミド、ペンタクロロベンゼンスルフェンアミド、２−ニトロ−４−メトキシベンゼンスルフェンアミド、トリフェニルメチルスルフェンアミド、３−ニトロピリジンスルフェンアミド（Ｎｐｙｓ）、ｐ−トルエンスルホンアミド（Ｔｓ）、ベンゼンスルホンアミド、２，３，６，−トリメチル−４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｒ）、２，４，６−トリメトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｂ）、２，６−ジメチル−４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｐｍｅ）、２，３，５，６−テトラメチル−４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｅ）、４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｂｓ）、２，４，６−トリメチルベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｓ）、２，６−ジメトキシ−４−メチルベンゼンスルホンアミド（ｉＭｄｓ）、２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−スルホンアミド（Ｐｍｃ）、メタンスルホンアミド（Ｍｓ）、β−トリメチルシリルエタンスルホンアミド（ＳＥＳ）、９−アントラセンスルホンアミド、４−（４’，８’−ジメトキシナフチルメチル）ベンゼンスルホンアミド（ＤＮＭＢＳ）、ベンジルスルホンアミド、トリフルオロメチルスルホンアミド、およびフェナシルスルホンアミド、フェニル尿素、エチル尿素、およびシクロプロピルスルホンアミドが含まれる。例示的保護基を本明細書中に詳述している。しかし、本発明はこれらの保護基に制限することを意図せず、むしろ、種々のさらなる等価な保護基を上記基準を使用して容易に同定し、本発明の方法で使用することができると認識されるであろう。さらに、種々の保護基は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔｈｉｒｄ  Ｅｄ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．，Ｅｄｓ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：  １９９９（その内容全体が本明細書中で参考として援用される）に記載されている。
【０１００】
「保護剤」：本明細書中で使用する場合、用語「保護剤」は、有害または気に障る刺激から皮膚または他の膜の曝露表面を隔離する薬剤をいう。例示的な保護剤には、散布粉剤、吸収剤、機械的保護薬、および硬膏が含まれる。機械的保護剤は、一般に、コロジオンまたは硬膏のいずれかであり、例えば、水酸化アルミニウムゲル、コロジウム、ジメチコン、ペトロラタムガーゼ、吸収性ゼラチンフィルム、吸収性ゼラチンスポンジ、亜鉛ゼラチン、カオリン、ラノリン、無水ラノリン、鉱物油、鉱物油乳濁液、軽質流動パラフィン、オリーブ油、ピーナッツ油、ペトロラタム、シリコーン、および親水コロイドなどが含まれる。いくつかの実施形態では、保護剤には、材料および処方物ならびに適用される様式に応じて柔軟または半硬性であり得る粘着性の連続薄膜が含まれる。いくつかの実施形態では、「保護剤」は、本明細書中に記載の「デマルセント」であり得る。
【０１０１】
「ラセミの」：本明細書中で使用する場合、ラセミ混合物は、分子中の全キラル中心に関する約５０％の一方の鏡像異性体および約５０％のその対応する鏡像異性体を意味する。本発明の化合物は、鏡像異性体的に純粋な化合物、鏡像異性体が豊富な化合物、およびラセミ混合物を含むことができる。
【０１０２】
「発赤薬」：本明細書中で使用する場合、用語「発赤薬」は、充血を誘導する薬剤であり、ここで、充血は、身体の一部または器官中の血液量の増加を意味する。発赤薬によって誘導される発赤は損傷領域への循環の増加に起因し、快適さ、温感、掻痒、および知覚過敏を伴う。
【０１０３】
「硬化剤」：本明細書中で使用する場合、用語「硬化剤」は、硬化療法で静脈に注射される薬剤（例えば、化学的刺激薬）である。例示的硬化剤には、ラウレス９およびエタノールアミンオレアート、モルイン酸ナトリウム、硫酸ナトリウムテトラデシルが含まれる。
【０１０４】
「皮膚刺激剤」：本明細書中で使用する場合、用語「皮膚刺激剤」は、皮膚または皮膚等価物に適用した場合に「刺激応答遺伝子」の発現によって特徴づけられる細胞応答を誘発する化合物をいう。公知の皮膚刺激剤の例には、ドデシル硫酸ナトリウム（「ＳＤＳ」）、カルシポトリオール、およびトランス−レチノイン酸が含まれるが、これらに限定されない。用語「皮膚刺激剤」はまた、未知または疑いのある刺激剤（いくつかの医薬品、化粧品、および消費財中に含まれる刺激剤が含まれるが、これらに限定されない）を含むことが意図される。
【０１０５】
「小分子」：本明細書中で使用する場合、用語「小分子」は、実験室で合成されるか天然に見出される有機化合物をいう。典型的には、小分子は、いくつかの炭素−炭素結合を含み、且つ分子量が１５００未満であることを特徴とするが、この特徴は本発明の目的を制限することを意図しない。天然に存在する「小分子」の例には、タキソール、ジネミシン、およびラパマイシンが含まれるが、これらに限定されない。実験室で合成される「小分子」の例には、本明細書中に援用された本発明の化合物が含まれるが、これらに限定されない。
【０１０６】
「溶解補助剤」：本明細書中で使用する場合、用語「溶解補助剤」は、溶質を溶解することができる物質である。本発明の文脈で使用可能な溶解補助剤の代表例には、複合体形成可溶化剤（例えば、クエン酸、エチレンジアミン四酢酸、メタリン酸ナトリウム、コハク酸、尿素、シクロデキストリン、ポリビニルピロリドン、ジエチルアンモニウム−オルソ−ベンゾアートなど）、ｎ−アルキルアミンｎ−オキシド、ミセル形成可溶化剤（例えば、ツウィーン（登録商標）（ツウィーン８０（登録商標）が含まれる））、有機溶媒（例えば、アセトン、リン脂質、およびシクロデキストリン）、ポリオキサマー、ポリオキシエチレンｎ−アルキルエーテル、およびポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルが含まれるが、これらに限定されない。
【０１０７】
「ステロイド性抗炎症薬」：本明細書中で使用する場合、用語「ステロイド性抗炎症薬」は、１７−炭素４−環系を含む多数の化合物のいずれか１つをいい、ステロール、種々のホルモン（タンパク同化ステロイドとして）、およびグリコシドが含まれる。ステロイド性抗炎症剤の代表例には、コルチコステロイド（α−メチルデキサメタゾン、アムシナフェル、アムシナフィド、ベクロメタゾンジプロピオナート、ベクロメタゾンジプロピオナート、βメタゾンおよびそのエステルのバランス、クロロプレドニゾン、クロロプレドニゾンアセタート、クレシノロン、吉草酸クロベタゾール、クロコルテロン、コルチゾン、コルトドキソン、デソニド、酢酸デスオキシコルチコステロン、デスオキシメタゾン、デキサメタゾン、リン酸デキサメタゾン、ジクロリゾン、ジクロリゾン、ジフロラゾンジアセタート、吉草酸ジフルコルトロン、二酢酸ジフルオロソン、二酢酸ジフルロソン、ジフルロプレドナート、フルアドレノロン、フルセトニド、フルクロロンアセトニド、フルクロロニド、フルコルチンブチルエステル、フルドロコルチゾン、フルドロコルチゾン、フルドロコルチゾン、ピバル酸フルメタゾン、フルニソリド、フルオシノニド、フルオコルトロン、フルオロメタロン、フルオシノロンアセトニド、フルペロロン、フルプレドニデン（フルプレドニリデン）アセタート、フルプレドニゾロン、フルラドレノロンアセトニド、フルラドレノロン、フルランドレノロン、ハルシノニド、ヒドロコルタマート、ヒドロコルチゾンアセタート、ヒドロコルチゾンブチラート、吉草酸ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾンシクロペンチルプロピオナート、ヒドロコルチゾン、ヒドロキシルトリアムシノロン、メドリゾン、メプレドニゾン、メチルプレドニゾロン、パラメタゾン、プレドニゾロン、プレドニゾン、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロン、およびその組み合わせなど）が含まれるが、これらに限定されない。
【０１０８】
「置換された」：本明細書中に記載する場合、化合物を多数の置換基または官能部分と置換することができると認識されるであろう。一般に、用語「置換された」は、用語「任意選択的に」が先行するかどうかにかかわらず、本発明の式中に含まれる置換基は、所与の構造中の水素ラジカルの特定の置換基のラジカルとの置換をいう。任意の所与の構造中の１つを超える位置が特定の基から選択される１つを超える置換基と置換することができる場合、置換基は各位置で同一でも異なっていてもよい。本明細書中で使用する場合、用語「置換された」は、有機化合物の全ての許容可能な置換基を含むことを意図する。広範な態様では、許容可能な置換基には、有機化合物の非環式および環式、分岐および非分岐、炭素環式および複素環式、芳香族および非芳香族の置換基が含まれる。ヘテロ原子（窒素など）は、ヘテロ原子の原子価を満たす本明細書中に記載の有機化合物の水素置換基および／または任意の許容可能な置換基を有することができる。さらに、本発明は、いかなる様式においても有機化合物の許容可能な置換基に制限されることを意図しない。本発明で想定される置換基と変数との組み合わせは、好ましくは、例えば、炎症性疾患および／または障害の処置で、例えば、Ｇタンパク質シグナル伝達カスケードの調整において有用な安定な化合物が形成される組み合わせである。
【０１０９】
本発明によって提供した化合物の脂肪族および他の部分の置換基のいくつかの例には、脂肪族；ヘテロ脂肪族；アリール（例えば、フェニル）；ヘテロアリール；アリールアルキル；ヘテロアリールアルキル；アルコキシ；アリールオキシ；アリールチオ、ヘテロアルコキシ；ヘテロアリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；ヘテロアルキルチオ；ヘテロアリールチオ；−Ｆ；−Ｃｌ；−Ｂｒ；−Ｉ；−ＯＨ；−ＮＯ２；−ＣＮ；−ＣＦ３；−ＣＨ２ＣＦ３；−ＣＨＣｌ２；−ＣＨ２ＯＨ；−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ；−ＣＨ２ＮＨ２；−ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３；−Ｃ（Ｏ）Ｒｘ；−ＣＯ２（Ｒｘ）；−ＣＯＮ（Ｒｘ）２；−ＯＣ（Ｏ）Ｒｘ；−ＯＣＯ２Ｒｘ；−ＯＣＯＮ（Ｒｘ）２；−Ｎ（Ｒｘ）２；−Ｓ（Ｏ）２Ｒｘ；−ＮＲｘ（ＣＯ）Ｒｘ（式中、各Ｒｘには、独立して、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキルが含まれるが、これらに限定されず、上記および本明細書中に記載の任意の脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキル置換基は置換または非置換、分岐または非分岐、環式または非環式であってよく、上記および本明細書中に記載の任意のアリールまたはヘテロアリール置換基は置換または非置換であり得る）が含まれるが、これらに限定されない。一般的に利用可能な置換基のさらなる例を、本明細書中に記載の特定の実施形態によって説明する。
【０１１０】
「安定な」：本明細書中で使用する場合、用語「安定な」は、好ましくは、長期間（例えば、製造および／または保存中）にわたって化合物の完全性が維持された状態をいう。
【０１１１】
「実質的に含まない」：本明細書中で使用する場合、用語「実質的に含まない」は、物質または化合物を説明するために使用する場合、材料または化合物が有意なまたは検出可能な量の指定の物質を欠くことを意味する。いくつかの実施形態では、指定の物質は、材料または化合物のせいぜい約１％、２％、３％、４％、または５％（ｗ／ｗまたはｖ／ｖ）のレベルで存在する。
【０１１２】
「界面活性剤」：本明細書中で使用する場合、用語「界面活性剤」は表面活性物質（表面活性剤など）である。本発明の組成物との使用に適切な界面活性剤には、サルコシナート、グルタマート、アルキル硫酸ナトリウム、アルキル硫酸アンモニウム、アルキレス硫酸ナトリウム、アルキレス硫酸アンモニウム、ラウレス−ｎ−硫酸アンモニウム、ラウレス−ｎ−硫酸ナトリウム、イソチオナート、スルホン酸グリセリルエーテル、スルホスクシナート、およびその組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。より詳細には、陰イオン性界面活性剤は、ラウロイルサルコシン酸ナトリウム、ラウロイルグルタミン酸一ナトリウム、アルキル硫酸ナトリウム、アルキル硫酸アンモニウム、アルキレス硫酸ナトリウム、アルキレス硫酸アンモニウム、およびその組み合わせからなる群から選択される。
【０１１３】
「日焼け止め」：本明細書中で使用する場合、「日焼け止め」は、局所的に適用した場合に日光に曝された皮膚上のいくらかの太陽の紫外放射線を吸収または反射し、それにより、日光皮膚炎からの防御を補助する薬剤をいう。いくつかの実施形態では、皮膚内に吸収された日焼け止めは、活性酸素種を増加させ得る。本発明で使用可能な日焼け止めの代表例には、ｐ−アミノ安息香酸ならびにその塩および誘導体（ｐ−ジメチルアミノ安息香酸；エチルエステル、グリセリルエステル、およびイソブチルエステル）；アントラニラート（すなわち、ｏ−アミノ−ベンゾアート；ベンジルエステル、シクロヘキセニルエステル、リナリルエステル、メンチルエステル、メチルエステル、フェニルエステル、フェニルエチルエステル、およびテルピニルエステル）；ベンゾフェノン（すなわち、ヒドロキシ−またはメトキシ置換ベンゾフェノン（ベンゾレゾルシノール、ブチルメトキシジベンゾイルメタン、２，２’−ジヒドロキシ−４，４’−ジメトキシベンゾフェノン、エトクリレン、４−イソプロピルジベンゾイルメタン、ジオキシベンゾン、３−４’−メチルベンジリデン−ボマン−２−オン、オクタベンゾン、オクトクリレン、オキシベンゼン、スリソベンゾン、および２，２’，４，４’−テトラヒドロキシベンゾフェノンなど））；（ブチルカルボトール）（６−プロピルピペロニル）エーテル；桂皮酸誘導体（α−フェニルシンナモニトリル；ブチルシンナモイルピルバート；ベンジルエステルおよびメチルエステル）；ジアゾール（２−アセチル−３−ブロモインダゾール、アリールベンゾチアゾール、メチルナフトオキサゾール、およびフェニルベンズオキサゾール）；ジベンジルアセトン；ジヒドロキシ桂皮酸誘導体（メチルアセト−ウンベリフェロン、メチルウンベリフェロン、ウンベリフェロン）；ジ−ヒドロキシナフトエ酸およびその塩；炭化水素（ジフェニルブタジエンおよびスチルベン）；ヒドロキノン；ｏ−およびｐ−ヒドロキシビフェニルジスルホナート；クマリン誘導体（３−フェニル、７−ヒドロキシ、および７−メチル，）；ナフトスルホナート（２−ナフトール−３，６−ジスルホン酸および２−ナフトール−６，８−ジスルホン酸のナトリウム塩）；キニーネ塩（重硫酸塩、クロリド、オレイン酸塩、硫酸塩、およびタンニン酸塩）；キノリン誘導体（８−ヒドロキシキノリン塩、および２−フェニルキノリン）；サリチラート（アミルエステル、ベンジルエステル、ジプロピレングリコールエステル、グリセリルエステル、メンチルエステル、オクチルエステル、およびフェニルエステル）；タンニン酸およびその誘導体（例えば、ヘキサエチルエーテル）；トリヒドロキシ−桂皮酸誘導体（ダフネチン、ダフニン、エスクレチン、エスクリン、メチルエスクレチン；およびグルコシド）；および尿酸およびビオルル酸；およびその組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。
【０１１４】
「増粘薬」：本明細書中で使用する場合、用語「増粘薬」は、組成物を一様により高密度にするか濃厚にする薬剤をいう。本発明の文脈で使用することができる適切な増粘薬には、例えば、非イオン性水溶性ポリマー（ヒドロキシエチルセルロース（商標ナトロソール（登録商標）２５０または３５０で市販）など）、カチオン性水溶性ポリマー（ポリクアット３７（商標シンサレン（登録商標）ＣＮで市販）など）、脂肪アルコール、脂肪酸、アニオン性ポリマー、ならびにそのアルカリ塩および混合物が含まれる。
【０１１５】
「チオ」：本明細書中で使用する場合、単独または「アルキルチオ」、「アリールチオ」、「ヘテロアルキルチオ」、または「ヘテロアリールチオ」などのより大きな部分の一部として使用される用語「チオ」は、酸素の置換をいう。例えば、「アルキルチオ」は、硫黄原子を介して親分子に結合した前に定義のアルキル基をいう。同様に、「アリールチオ」は、硫黄分子を介して親分子に結合した前に定義のアリール基をいう。同様に、「ヘテロアルキルチオ」は、硫黄分子などを介して親分子に結合した前に定義のヘテロアルキル基をいう。
【０１１６】
「ｔｒｅａｔ」、「ｔｒｅａｔｉｎｇ」、および「ｔｒｅａｔｍｅｎｔ」：本明細書中で使用する場合、用語「ｔｒｅａｔ」、「ｔｒｅａｔｉｎｇ」、および「ｔｒｅａｔｍｅｎｔ」は、患者が特定の疾患、障害または容態に罹患しているか影響を受けている間に起こる、疾患、障害、または容態の発症を遅延させ、そして／またはその１つまたは複数の症状または特徴の頻度または重症度を軽減する作用を意図する。したがって、「ｔｒｅａｔ」、「ｔｒｅａｔｉｎｇ」、および「ｔｒｅａｔｍｅｎｔ」は、疾患、障害、または容態に罹患した被験体に利点（被験体の容態（例えば、１つまたは複数の症状）の改善、疾患、障害、または容態の進行の遅延、疾患、障害、または容態の発症の防止または遅延などが含まれる）を付与する任意の処置型をいう。
【０１１７】
単位投薬形態：表現「単位投薬形態」は、本明細書中で使用する場合、処置すべき被験体に適切な提供された処方物の物理的に個別の単位をいう。しかし、提供した処方物の１日あたりの総使用量は健全な医学的判断の範囲内で担当医によって決定されると理解されるであろう。任意の特定の被験体または生物のための特定の有効用量レベルは、種々の要因（処置される障害および障害の重症度；使用される特定の活性薬剤の活性；使用した特定の処方物；被験体の年齢、体重、一般的な健康状態、性別、および食事；投与時間および使用した特定の活性薬剤の排泄率；処置の持続時間；使用した特定の化合物との組み合わせまたは同時投与で使用した薬物および／またはさらなる治療、および医学分野で周知の同様の要因が含まれる）に依存し得る。いくつかの実施形態では、単位投薬形態は、治療レジメン（すなわち、治療有効量の薬剤を送達させるレジメン）での使用に適切な量の治療活性薬剤を含む。いくつかの実施形態では、単回用量が有効と予想されない場合でさえ、かかる単位投薬形態を「治療有効量」の薬剤を含むと見なすことができる。
【０１１８】
「不飽和」：  本明細書中で使用する場合、用語「不飽和」は、ある部分が１つまたは複数の不飽和単位を有することを意味する。
【０１１９】
「ビタミン」：  本明細書中で使用する場合、用語「ビタミン」は、特に代謝過程の調節で補酵素および補酵素の前駆体として作用するほとんどの動物の栄養に不可欠な少量の種々の有機物質のいずれかをいう。本発明の文脈で使用可能なビタミンの非限定的な例には、ビタミンＡ、そのアナログ、および誘導体：レチノール、レチナール、レチニルパルミタート、レチノイン酸、トレチノイン、イソ−トレチノイン（集合的にレチノイドとして公知）、ビタミンＥ（トコフェロールおよびその誘導体）、ビタミンＣ（Ｌ−アスコルビン酸、そのエステル、および他の誘導体）、ビタミンＢ３（ナイアシンアミドおよびその誘導体）、αヒドロキシ酸（グリコール酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸など）、およびβヒドロキシ酸（サリチル酸など）が含まれる。
【図面の簡単な説明】
【０１２０】
【図１−１】図１は、浮腫アッセイ、紅斑アッセイ、およびミエロペルオキシダーゼ（「ＭＰＯ」）アッセイから決定した化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ、化合物Ｄ、化合物Ｅ、化合物Ｆ、化合物Ｇ、およびＡＦＣについての阻害率を示す表である。
【図１−２】図１は、浮腫アッセイ、紅斑アッセイ、およびミエロペルオキシダーゼ（「ＭＰＯ」）アッセイから決定した化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ、化合物Ｄ、化合物Ｅ、化合物Ｆ、化合物Ｇ、およびＡＦＣについての阻害率を示す表である。
【図２】図２は、下記のように浮腫アッセイ、紅斑アッセイ、およびミエロペルオキシダーゼ（「ＭＰＯ」）アッセイを使用してＡＦＣ、化合物Ａ、および化合物Ｂについて得たＥＤ５０の結果（μｇ／ｍＬ耳）を示す表である。
【図３】図３は、表１中の例示的化合物についてＭＰＯ活性アッセイから決定された活性範囲をまとめた表である。
【図４】図４は、ＴＰＡマウス耳炎症モデルを使用して決定した場合の化合物Ａについて得たＥＤ５０の結果（μｇ／耳）を示す棒グラフである。０．２５％、０．５０％、および１．０％の投薬量レベルでの化合物Ａの投与によってＴＮＦ−αレベル（図４Ａパネル）およびＩＬ−１βレベル（図４Ｂパネル）が阻害されることを証明している。
【図５】図５は、ヒト微小血管内皮細胞株−１（ＨＭＥＣ−１）培養物を使用して決定した場合の存在下（図５Ａパネル）および非存在下（図５Ｂパネル）で化合物Ａについて得たＩＬ−８レベル（ｐｇ／ｍＬ）を示す棒グラフを示す。ＬＰＳ−ＴＬＲ４誘導性ＩＬ−８放出の用量依存性阻害を証明している。
【図６】図６は、ヒト微小血管内皮細胞株−１（ＨＭＥＣ−１）培養物を使用して決定した場合のＡＴＰ−γＳの存在下（図６Ａパネル）および非存在下（図６Ｂパネル）で化合物Ａについて得たＩＬ−８レベル（ｐｇ／ｍＬ）を示す棒グラフである。ＡＴＰ−γＳ−プリン受容体誘導性ＩＬ−８放出の用量依存性阻害を証明している。
【図７】図７は、ヒト微小血管内皮細胞株−１（ＨＭＥＣ−１）培養物を使用して決定した場合のＡＴＰ−γＳの存在下（図７Ａパネル）および非存在下（図７Ｂパネル）で化合物Ａについて得たＭＣＰ−１レベル（ｐｇ／ｍＬ）を示す棒グラフである。ＡＴＰ−γＳ−プリン受容体誘導性ＩＬ−８放出の用量依存性阻害を証明している。
【図８】図８は、正常ヒト表皮角化細胞（ＮＨＥＫ）の細胞培養物を使用して決定した場合の化合物Ａについて得たＩＬ−８レベル（ｐｇ／ｍＬ）を示す棒グラフである。ＴＰＡ誘導性ＩＬ−８放出の用量依存性阻害を証明している。
【図９】図９は、ヒト臍帯静脈内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）培養物を使用して決定した場合のＡＦＣ、化合物Ａ、および化合物Ｂについて得たＩＬ−８レベル（ｐｇ／ｍＬ）を示すグラフである。ＴＮＦ−α誘導性ＩＬ−８放出の用量依存性阻害を証明している。
【図１０】図１０は、Ｋ５．Ｓｔａｔ３ｃ乾癬マウスモデルにおける化合物Ｂ投与のための処置プロトコールである。
【図１１】図１１は、乾癬のトランスジェニックマウスモデル（Ｋ５．Ｓｔａｔ３ｃ）を使用して決定した場合の化合物Ｂを使用して得たＣＤ３＋細胞数／ｍｍ皮膚を示す棒グラフである。ＣＤ３＋（ヘルパー−Ｔ−リンパ球）数の用量依存性阻害を証明している。
【図１２】図１２は、メチル化アセチル−ファルネシル−システイン（ＩＣＭＴ基質）の減少率によって証明した場合の化合物Ｎ−６４、化合物Ｎ−１９、化合物Ａ、化合物Ｎ−３０、および化合物Ｎ−７７について得たＧタンパク質メチル化酵素ＩＣＭＴの阻害率を示す棒グラフである。
【図１３】図１３は、スーパーオキシド形成の減少率によって証明した場合のＡＦＣ、化合物Ｃ、化合物Ｎ−２５、ＡＦＣ−メチルエステル（ＡＦＣ−ＭＥ）、およびＡＦＣ−アセトキシルメタン（ＡＦＣ−ＡＭ）について得た好中球由来の酸化バーストの阻害率を示す棒グラフである。
【発明を実施するための形態】
【０１２１】
一定の実施形態の詳細な説明
１．例示的化合物の説明
本発明によって提供された化合物には、上に一般的に記載した化合物が含まれ、これらの化合物を、本明細書中に開示のこれらの各化合物の全てのクラス、サブクラス、および種によってさらに例示する。
【０１２２】
１つの態様によれば、本発明は、式：
【０１２３】
【化８】
0005611967.tif 000009
（式中、
Ｌは、２価、分岐または非分岐、飽和または不飽和のＣ２〜Ｃ６炭化水素鎖であり、Ｌの１つまたは複数のメチレン単位は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（＝ＣＨ２）−、またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキレンに独立して置換され、Ｌは、ハロゲン、フェニル、８〜１０員二環式アリール環、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリール環、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する８〜１０員二環式ヘテロアリール環、または窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜７員単環式または７〜１０員二環式ヘテロシクリル環から選択される１つまたは複数の基に任意選択的に置換され、
Ｒ１は、水素、−ＯＨ、または−ＯＲであり、各Ｒは、独立して、水素、Ｃ１〜６脂肪族またはＣ１〜６ヘテロ脂肪族から選択される任意選択的に置換された基、−ＮＨＲ、−ＮＨ（ＯＲ）、−ＯＮＨ２、または−ＮＲ２であり、
Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）Ｘであり、Ｘは、独立して、Ｒ、−ＯＲ、水素、アリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヒドラジン、６〜１０員アリール環、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリール環であり、各Ｒは、独立して、水素またはＣ１〜６脂肪族またはＣ１〜６ヘテロ脂肪族から選択される任意選択的に置換された基であり、
Ｒ３は、置換または非置換、分岐または非分岐、飽和または不飽和のＣ１０〜Ｃ２５脂肪族であり、
Ｙは、−Ｏ−、−Ｎ−、−Ｓ−、−Ｓｅ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｎ）−、−ＳＯ２−、−Ｓｅ（Ｏ）−、または−Ｓｅ（Ｏ）２−である）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
【０１２４】
いくつかの実施形態では、ＬとＲ１とでＣ１〜Ｃ３非置換非ハロゲン化アルキルを形成できないことを条件とする上記式の化合物を提供する。
【０１２５】
いくつかの実施形態では、本発明は、式Ｉ’：
【０１２６】
【化９】
0005611967.tif 000010
（式中、
Ｌは、２価、分岐または非分岐、飽和または不飽和のＣ２〜Ｃ６炭化水素鎖であり、Ｌの１つまたは複数のメチレン単位は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＦ２−、−Ｃ（＝ＣＨ２）−、−ＣＨ＝ＣＨ−、または任意選択的に置換されたアリーレン、ヘテロアリーレン、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキレン、Ｃ３〜Ｃ６ヘテロシクロアルキレン、もしくは８〜１０員二環式複素環部分に独立して置換され、
Ｌは、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニル、ビフェニル、−ベンジル、−ＣＨ２−フェノール、−ＣＨ（フェニル）２、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２フェニル、−（ＣＨ２）２ＳＣＨ３、−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、８〜１０員二環式アリール環、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリール環、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する８〜１０員二環式ヘテロアリール環、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜７員単環、または窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する７〜１０員二環式ヘテロシクリル環から選択される１つまたは複数の基に任意選択的に置換され、
Ｍは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）、または−ＳＯ２−であり、
Ｒ１は、水素、Ｆ、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨ（ＯＲ）、−ＮＲ２、−ＮＨＮＲ２、−ＳＯ２Ｒ、−ＮＨ−フェニル、−ＳＯ２−フェニル、−フェニル−ＮＯ２、または−ＯＲであり、各Ｒは、独立して、水素、酸素、またはＣ１〜６脂肪族またはＣ１〜６ヘテロ脂肪族から選択される任意選択的に置換された基であり、
Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）Ｘであり、Ｘは、独立して、Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＯＲ、水素、アリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヒドラジン、６〜１０員アリール環、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリール環であり、各Ｒは、独立して、水素またはＣ１〜６脂肪族またはＣ１〜６ヘテロ脂肪族から選択される任意選択的に置換された基であり、
Ｒ３は、置換または非置換、分岐または非分岐、飽和または不飽和のＣ１０〜Ｃ２５脂肪族であり、
Ｙは、−Ｏ−、−Ｎ−、−Ｓ−、−Ｓｅ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｎ）−、−ＳＯ２−、−Ｓｅ（Ｏ）−、または−Ｓｅ（Ｏ）２−である）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
【０１２７】
いくつかの実施形態では、ＬとＲ１とでＣ１〜Ｃ３非置換非ハロゲン化アルキルを形成できないことを条件とする式Ｉ’の化合物を提供する。
【０１２８】
１つの態様によれば、本発明は、式Ｉ：
【０１２９】
【化１０】
0005611967.tif 000011
（式中、
Ｌは、２価、分岐または非分岐、飽和または不飽和のＣ２〜Ｃ６炭化水素鎖であり、Ｌの１つまたは複数のメチレン単位は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（＝ＣＨ２）−、またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキレンに独立して置換され、Ｌは、ハロゲン、フェニル、８〜１０員二環式アリール環、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリール環、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する８〜１０員二環式ヘテロアリール環、または窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜７員単環式または７〜１０員二環式ヘテロシクリル環から選択される１つまたは複数の基に任意選択的に置換され、
Ｒ１は、水素、−ＯＨ、または−ＯＲであり、各Ｒは、独立して、水素またはＣ１〜６脂肪族またはＣ１〜６ヘテロ脂肪族から選択される任意選択的に置換された基であり、
Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）Ｘであり、Ｘは、独立して、Ｒ、−ＯＲ、水素、アリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヒドラジン、６〜１０員アリール環、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリール環であり、各Ｒは、独立して、水素またはＣ１〜６脂肪族またはＣ１〜６ヘテロ脂肪族から選択される任意選択的に置換された基であり、
Ｒ３は、置換または非置換、分岐または非分岐、飽和または不飽和のＣ１０〜Ｃ２５脂肪族である）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
【０１３０】
別の態様によれば、本発明は、式Ｉ：
【０１３１】
【化１１】
0005611967.tif 000012
（式中、
Ｌは、２価、分岐または非分岐、飽和または不飽和のＣ２〜Ｃ６炭化水素鎖であり、Ｌの１つまたは複数のメチレン単位は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（＝ＣＨ２）−、またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキレンに独立して置換され、Ｌは、ハロゲン、フェニル、８〜１０員二環式アリール環、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリール環、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する８〜１０員二環式ヘテロアリール環、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜７員単環、または窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する７〜１０員二環式ヘテロシクリル環から選択される１つまたは複数の基に任意選択的に置換され、
Ｒ１は、水素、−ＯＨ、または−ＯＲであり、各Ｒは、独立して、水素またはＣ１〜６脂肪族またはＣ１〜６ヘテロ脂肪族から選択される任意選択的に置換された基であり、
Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）Ｘであり、Ｘは、独立して、Ｒ、−ＯＲ、水素、アリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヒドラジン、６〜１０員アリール環、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリール環であり、各Ｒは、独立して、水素または任意選択的に置換されたＣ１〜６脂肪族であり、
Ｒ３は、置換または非置換、分岐または非分岐、飽和または不飽和のＣ１０〜Ｃ２５脂肪族である）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
【０１３２】
一定の実施形態では、本発明は、式Ｉａ：
【０１３３】
【化１２】
0005611967.tif 000013
（式中、
Ｌは、２価、分岐または非分岐、飽和または不飽和のＣ２〜Ｃ６炭化水素鎖であり、Ｌの１つまたは複数のメチレン単位は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（＝ＣＨ２）−、またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキレンに独立して置換され、Ｌは、ハロゲン、フェニル、８〜１０員二環式アリール環、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリール環、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する８〜１０員二環式ヘテロアリール環、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜７員単環、または窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する７〜１０員二環式ヘテロシクリル環から選択される１つまたは複数の基に任意選択的に置換され、
Ｒ１は、水素、−ＯＨ、または−ＯＲであり、各Ｒは、独立して、水素またはＣ１〜６脂肪族またはＣ１〜６ヘテロ脂肪族から選択される任意選択的に置換された基であり、
Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）Ｘであり、Ｘは、独立して、Ｒ、−ＯＲ、水素、アリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヒドラジン、６〜１０員アリール環、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリール環であり、各Ｒは、独立して、水素またはＣ１〜６脂肪族またはＣ１〜６ヘテロ脂肪族から選択される任意選択的に置換された基である）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
【０１３４】
上で一般に定義するように、式Ｉおよび／またはＩ’のＬ基は、２価、分岐または非分岐、飽和または不飽和のＣ２〜Ｃ６炭化水素鎖であり、Ｌの１つまたは複数のメチレン単位は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＦ２−、−Ｃ（＝ＣＨ２）−、−ＣＨ＝ＣＨ−、または任意選択的に置換されたアリーレン、ヘテロアリーレン、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキレン、Ｃ３〜Ｃ６ヘテロシクロアルキレン、もしくは８〜１０員二環式複素環部分に独立して置換され、
Ｌは、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニル、ビフェニル、−ベンジル、−ＣＨ２−フェノール、−ＣＨ（フェニル）２、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２フェニル、−（ＣＨ２）２ＳＣＨ３、−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、８〜１０員二環式アリール環、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリール環、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する８〜１０員二環式ヘテロアリール環、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜７員単環、または窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する７〜１０員二環式ヘテロシクリル環から選択される１つまたは複数の基に任意選択的に置換される。
【０１３５】
本発明の化合物中に含まれる異なる部分／基の特定の実施形態を、以下でより詳細に考察する。当業者は、他で示さない限り、各部分または基の各実施形態を本発明の化合物中の他の各部分または基の各実施形態と独立して組み合わせることができると認識するであろう。
【０１３６】
１．Ｌ基の実施形態
一定の実施形態では、Ｌは、２価、分岐または非分岐、飽和または不飽和のＣ２〜６炭化水素鎖であり、Ｌのメチレン単位は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＦ２−、−Ｃ（＝ＣＨ２）−、−ＣＨ＝ＣＨ−、または任意選択的に置換されたアリーレン、ヘテロアリーレン、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキレン、Ｃ３〜Ｃ６ヘテロシクロアルキレン、もしくは８〜１０員二環式複素環部分に独立して置換され、Ｌは、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニル、−ＣＨ２（フェニル）、−ＣＨ２−フェノール、−ＣＨ（フェニル）２、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２フェニル、−（ＣＨ２）２ＳＣＨ３、−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、８〜１０員二環式アリール環、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリール環、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する８〜１０員二環式ヘテロアリール環、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜７員単環、または窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する７〜１０員二環式ヘテロシクリル環から選択される１つまたは複数の基に任意選択的に置換される。
【０１３７】
当業者は、Ｃ２〜６炭化水素鎖内の多数の各メチレン単位を必要に応じて本発明の各部分に置換することができると認識するであろう。当業者はまた、かかる各部分は、相互に関して、Ｃ２〜６炭化水素鎖内で任意の組み合わせまたはサブコンビネーションで存在することができると認識するであろう。
【０１３８】
Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６炭化水素鎖、その種々の組み合わせ、およびサブコンビネーション内に各メチレン単位を置換する部分を種々の数で有する例示的なＬ基を以下に記載する。
（ｉ）Ｃ２炭化水素のＬ基
一定の実施形態では、Ｌは、２価、分岐または非分岐、飽和または不飽和のＣ２炭化水素鎖であり、Ｌの１つまたは複数のメチレン単位は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＦ２−、−Ｃ（＝ＣＨ２）−、−ＣＨ＝ＣＨ−、または任意選択的に置換されたアリーレン、ヘテロアリーレン、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキレン、Ｃ３〜Ｃ６ヘテロシクロアルキレン、もしくは８〜１０員二環式複素環部分に独立して置換される。
【０１３９】
一定の実施形態では、Ｌは、２価、分岐または非分岐、飽和または不飽和のＣ２炭化水素鎖から選択され、Ｌの１つまたは複数のメチレン単位は、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ＝ＣＨ−、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキレン、Ｃ３〜Ｃ６ヘテロシクロアルキレン、８〜１０員二環式複素環部分、任意選択的に置換されたアリーレン、および任意選択的に置換されたヘテロアリーレンに独立して置換され、Ｌは、ハロゲン、置換または非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、および−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３から選択される１つまたは複数の基に任意選択的に置換される。
【０１４０】
一定の実施形態では、Ｌは、２価、分岐または非分岐、飽和または不飽和のＣ２炭化水素鎖であり、１つのメチレン単位は−ＮＨ−に置換される。一定の実施形態では、Ｌ基は−ＮＨ（ＣＨ３）−である。一定の実施形態では、ＬはＣ２炭化水素鎖であり、Ｌの１つのメチレン単位は−ＮＨ−に置換され、−ＣＨ３にさらに置換される。一定の実施形態では、Ｌ基は−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２−である。一定の実施形態では、ＬはＣ２炭化水素鎖であり、Ｌの１つのメチレン単位は置換されている。一定の実施形態では、Ｌのメチレン単位は−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３と置換されている。一定の実施形態では、Ｌ基は−ＣＨ［ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３］ＣＨ２−である。一定の実施形態では、ＬはＣ２炭化水素鎖であり、Ｌの１つのメチレン単位は−Ｏ−に置換されている。一定の実施形態では、Ｌ基は−ＯＣＨ２−である。一定の実施形態では、ＬはＣ２炭化水素鎖であり、Ｌの１つのメチレン単位は−Ｃ（Ｏ）−に置換されている。一定の実施形態では、Ｌ基は−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−である。一定の実施形態では、ＬはＣ２炭化水素鎖であり、Ｌの１つのメチレン単位は−Ｏ−に置換され、Ｌの１つのメチレン単位は−Ｃ（Ｏ）−に置換されている。一定の実施形態では、Ｌ基は−ＯＣ（Ｏ）−である。一定の実施形態では、メチレン単位−ＮＨ−は置換されている。一定の実施形態では、−ＮＨ−は任意選択的に置換されている。一定の実施形態では、−ＮＨ−は−ＣＨ３と置換されて−Ｎ（ＣＨ３）−を形成する。一定の実施形態では、ＬはＣ２炭化水素鎖であり、Ｌの１つのメチレン単位は−Ｎ（ＣＨ３）−に置換されている。一定の実施形態では、Ｌ基は−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）−である。一定の実施形態では、Ｌは、−ＣＨ＝ＣＨ−部分を含むＣ２炭化水素鎖である。一定の実施形態では、Ｌは−ＣＨ＝ＣＨ−である。一定の実施形態では、ＬはＣ２炭化水素鎖であり、Ｌの１つのメチレン単位はＣ３〜Ｃ６シクロアルキレンに置換されている。一定の実施形態では、ＬはＣ２炭化水素鎖であり、Ｌの１つのメチレン単位は−Ｃ（Ｏ）−に置換され、１つのメチレン単位はＣ３〜Ｃ６シクロアルキレンに置換されている。一定の実施形態では、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキレンはＣ３シクロアルキレンである。一定の実施形態では、Ｌ基は
【０１４１】
【化１３】
0005611967.tif 000014
である。一定の実施形態では、Ｌ基は
【０１４２】
【化１４】
0005611967.tif 000015
である。一定の実施形態では、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキレンはＣ４シクロアルキレンである。一定の実施形態では、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキレンはＣ５シクロアルキレンである。一定の実施形態では、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキレンはＣ６シクロアルキレンである。一定の実施形態では、Ｌ基は
【０１４３】
【化１５】
0005611967.tif 000016
である。一定の実施形態では、Ｌは、２価、分岐または非分岐、飽和または不飽和のＣ２炭化水素鎖であり、１つのメチレン単位は−Ｃ（Ｏ）−に置換され、１つのメチレン単位はＣ３〜Ｃ６ヘテロシクロアルキレンに置換されている。一定の実施形態では、Ｌ基は
【０１４４】
【化１６】
0005611967.tif 000017
である。一定の実施形態では、ＬはＣ２炭化水素鎖であり、Ｌの１つのメチレン単位は１０員二環式複素環部分に置換されている。一定の実施形態では、１０員二環式複素環部分は１つのヘテロ原子を有する。一定の実施形態では、ヘテロ原子は窒素である。一定の実施形態では、Ｌ基は
【０１４５】
【化１７】
0005611967.tif 000018
である。一定の実施形態では、ＬはＣ２炭化水素鎖であり、Ｌの１つのメチレン単位は任意選択的に置換されたアリーレンに置換されている。一定の実施形態では、Ｌ基は
【０１４６】
【化１８】
0005611967.tif 000019
である。一定の実施形態では、ＬはＣ２炭化水素鎖であり、Ｌの１つのメチレン単位は任意選択的に置換されたアリーレンに置換され、Ｌの１つの単位は−ＮＨ−に置換されている。一定の実施形態では、Ｌ基は
【０１４７】
【化１９】
0005611967.tif 000020
である。一定の実施形態では、ＬはＣ２炭化水素鎖であり、Ｌの１つのメチレン単位は任意選択的に置換されたアリーレンに置換され、Ｌの１つの単位は−Ｃ（Ｏ）−に置換されている。一定の実施形態では、Ｌ基は
【０１４８】
【化２０】
0005611967.tif 000021
である。一定の実施形態では、アリーレンは置換されている。一定の実施形態では、アリーレンはヒドロキシ置換フェニレンである。一定の実施形態では、Ｌ基は
【０１４９】
【化２１】
0005611967.tif 000022
である。一定の実施形態では、ＬはＣ２炭化水素鎖であり、Ｌの１つのメチレン単位は任意選択的に置換されたヘテロアリーレンに置換されている。一定の実施形態では、ヘテロアリーレンはチオフェニルである。一定の実施形態では、ヘテロアリーレンはフラニルである。一定の実施形態では、ヘテロアリーレンはインドリルである。一定の実施形態では、Ｌ基は
【０１５０】
【化２２】
0005611967.tif 000023
である。一定の実施形態では、Ｌ基は
【０１５１】
【化２３】
0005611967.tif 000024
である。一定の実施形態では、Ｌ基は
【０１５２】
【化２４】
0005611967.tif 000025
である。一定の実施形態では、ＬはＣ２炭化水素鎖であり、Ｌの１つのメチレン単位は−ＮＨ−に置換されている。一定の実施形態では、Ｌ基は−ＣＨ２ＮＨ−である。一定の実施形態では、Ｌ基は−（ＣＨ２）２ＮＯ２であり、Ｒ１基は存在しない。
（ｉｉ）Ｃ３炭化水素のＬ基
一定の実施形態では、Ｌは、２価、分岐または非分岐、飽和または不飽和のＣ３炭化水素鎖であり、Ｌの１つまたは複数のメチレン単位は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＦ２−、−Ｃ（＝ＣＨ２）−、−ＣＨ＝ＣＨ−、または任意選択的に置換されたアリーレン、ヘテロアリーレン、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキレン、Ｃ３〜Ｃ６ヘテロシクロアルキレン、もしくは８〜１０員二環式複素環部分に独立して置換される。
【０１５３】
一定の実施形態では、Ｌは、２価、分岐または非分岐、飽和または不飽和のＣ３炭化水素鎖から選択され、Ｌの１つまたは複数のメチレン単位は、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＦ２−、−Ｃ（＝ＣＨ２）−、−ＣＨ＝ＣＨ−、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキレン、８〜１０員二環式複素環部分、任意選択的に置換されたアリーレン、および任意選択的に置換されたヘテロアリーレンに独立して置換され、Ｌは、ハロゲン、置換または非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、−フェニル、−ＣＨ（フェニル）２、−ＣＨ２（フェニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、およびＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ３から選択される１つまたは複数の基に任意選択的に置換される。
【０１５４】
一定の実施形態では、ＬはＣ３炭化水素鎖であり、Ｌの１つのメチレン単位は−Ｃ（Ｏ）−に置換されている。一定の実施形態では、Ｌ基は−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−である。一定の実施形態では、ＬはＣ３炭化水素鎖であり、Ｌの１つのメチレン単位は−Ｃ（Ｏ）−に置換され、１つのメチレン単位は−ＮＨ−に置換される。一定の実施形態では、Ｌ基は−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＮＨ−である。一定の実施形態では、Ｌ基は−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）−である。一定の実施形態では、ＬはＣ３炭化水素鎖であり、Ｌの１つのメチレン単位は−Ｃ（Ｏ）−に置換され、１つのメチレン単位は−ＮＨ−に置換され、１つのメチレン単位はＣ１〜６アルキルに置換されている。一定の実施形態では、Ｌ基は−ＣＨ［（ＣＨ２）３ＣＨ３］ＮＨＣ（Ｏ）−である。一定の実施形態では、ＬはＣ３炭化水素鎖であり、Ｌの１つのメチレン単位は−Ｃ（Ｏ）−に置換され、１つのメチレン単位は−Ｏ−に置換される。一定の実施形態では、Ｌ基は−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）−である。一定の実施形態では、ＬはＣ３炭化水素鎖であり、Ｌの１つのメチレン単位は−Ｃ（Ｏ）−に置換され、１つのメチレン単位は−ＮＨ−に置換され、１つのメチレンは、−ＣＨ３、−（ＣＨ３）（ＣＨ３）（すなわち、ジメチル）、または−ＣＨ２ＣＨ３に任意選択的に置換されている。一定の実施形態では、Ｌ基は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ（ＣＨ３）−である。一定の実施形態では、Ｌ基は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−である。一定の実施形態では、Ｌ基は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ［ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ３）］−である。一定の実施形態では、ＬはＣ３炭化水素鎖であり、Ｌの１つのメチレン単位は−Ｃ（Ｏ）−に置換され、１つまたは２つのメチレン単位は、−ＣＨ３に任意選択的に置換されている。一定の実施形態では、Ｌ基は−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）−である。一定の実施形態では、Ｌ基は−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−である。一定の実施形態では、Ｌ基は−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）−である。一定の実施形態では、ＬはＣ３炭化水素鎖であり、Ｌの１つのメチレン単位は−Ｃ（Ｏ）−に置換され、１つのメチレンは、−（ＣＨ３）（ＣＨ３）（すなわち、ジメチル）に任意選択的に置換されている。一定の実施形態では、Ｌ基は−ＣＨ２Ｃ［（ＣＨ３）（ＣＨ３）］Ｃ（Ｏ）−（すなわち、３，３−ジメチル置換メチレンを含むＣ３炭化水素鎖）である。一定の実施形態では、Ｌ基は−Ｃ［（ＣＨ３）（ＣＨ３）］ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−（すなわち、２，２−ジメチル置換メチレンを含むＣ３炭化水素鎖）である。一定の実施形態では、ＬはＣ３炭化水素鎖であり、Ｌの１つのメチレン単位は−Ｃ（Ｏ）−に置換され、１つのメチレンは、−ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ３）に任意選択的に置換されている。一定の実施形態では、Ｌ基は−ＣＨ２ＣＨ［ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３］Ｃ（Ｏ）−である。一定の実施形態では、ＬはＣ３炭化水素鎖であり、Ｌの１つのメチレン単位は−Ｃ（Ｏ）−に置換され、１つのメチレン単位は−ＮＨ−に置換され、１つのメチレンは、−ＣＨ（ＣＨ３）２に任意選択的に置換されている。一定の実施形態では、Ｌ基は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ［ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ３）］−である。一定の実施形態では、Ｌ基は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２−である。一定の実施形態では、ＬはＣ３炭化水素鎖であり、Ｌの１つのメチレン単位は−Ｃ（Ｏ）−に置換され、１つのメチレン単位は−Ｏ−に置換されている。一定の実施形態では、Ｌ基は−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）−である。一定の実施形態では、ＬはＣ３炭化水素鎖であり、Ｌの１つまたは２つのメチレン単位は−Ｃ（Ｏ）−に置換されている。一定の実施形態では、Ｌ基は−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−である。一定の実施形態では、Ｌ基は−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−である。一定の実施形態では、ＬはＣ３炭化水素鎖であり、Ｌの１つのメチレン単位は−ＮＨ−に置換されている。一定の実施形態では、Ｌ基は−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−である。一定の実施形態では、ＬはＣ３炭化水素鎖であり、Ｌの１つのメチレン単位は−Ｏ−に置換されている。一定の実施形態では、Ｌ基は−ＣＨ２ＯＣＨ２−である。一定の実施形態では、ＬはＣ３炭化水素鎖であり、Ｌの１つのメチレン単位は−Ｃ（＝ＣＨ２）−に置換されている。一定の実施形態では、ＬはＣ３炭化水素鎖であり、Ｌの１つのメチレン単位は−Ｃ（＝ＣＨ２）−に置換され、１つのメチレン単位は−Ｃ（Ｏ）−に置換されている。当業者は、かかる−Ｃ（＝ＣＨ２）−が炭化水素鎖骨格内に存在することができるか、このようにして形成された骨格鎖およびアルキリデン基に対して「エキソ」であり得ると認識するであろう。例として、炭化水素鎖内に−Ｃ＝ＣＨ２−を有するかかるＬ基には、−ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）−または−ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）Ｏ−が含まれる。例として、炭化水素鎖内に置換−Ｃ＝ＣＨ２−を有するかかるＬ基には、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ＝Ｃ（フェニル）−Ｃ（Ｏ）−、および−ＣＨ＝ＣＨＣＦ２が含まれる。例として、アルキリデン分岐鎖を有するかかるＬ基には、−ＣＨ２Ｃ（＝ＣＨ２）Ｃ（Ｏ）−が含まれる。一定の実施形態では、ＬはＣ３炭化水素鎖であり、Ｌの１つのメチレン単位は−Ｃ（Ｏ）−に置換され、１つのメチレン単位はフェニルに置換されている。一定の実施形態では、Ｌ基は−ＣＨ２ＣＨ（フェニル）Ｃ（Ｏ）−である。一定の実施形態では、Ｌ基は−ＣＨ（フェニル）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−である。一定の実施形態では、ＬはＣ３炭化水素鎖であり、Ｌの１つのメチレン単位は−Ｃ（Ｏ）−に置換され、１つのメチレン単位は−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ３に置換されている。一定の実施形態では、Ｌ基は−ＣＨ２ＣＨ［ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ３］Ｃ（Ｏ）−である。一定の実施形態では、ＬはＣ３炭化水素鎖であり、Ｌの１つのメチレン単位は−Ｃ（Ｏ）−に置換され、１つのメチレン単位は−ＮＨ−に置換され、１つのメチレン単位はフェニルまたは−ＣＨ（フェニル）２に置換されている。一定の実施形態では、Ｌ基は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（フェニル）−である。一定の実施形態では、Ｌ基は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ［ＣＨ（フェニル）２］−である。一定の実施形態では、ＬはＣ３炭化水素鎖であり、Ｌの１つのメチレン単位は−Ｃ（Ｏ）−に置換され、１つのメチレン単位は−ＮＨ−に置換され、１つのメチレン単位はベンジルに置換されている。一定の実施形態では、Ｌ基は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ［ＣＨ２（フェニル）］−である。一定の実施形態では、ＬはＣ３炭化水素鎖であり、Ｌの１つのメチレン単位は−ＣＦ２−に置換されている。一定の実施形態では、Ｌ基は−（ＣＨ２）２ＣＦ２−である。一定の実施形態では、ＬはＣ３炭化水素鎖であり、Ｌの１つのメチレン単位はＣ３〜Ｃ６シクロアルキレンに置換される。一定の実施形態では、Ｌ基は
【０１５５】
【化２５】
0005611967.tif 000026
である。一定の実施形態では、ＬはＣ３炭化水素鎖であり、Ｌの１つのメチレン単位は−Ｃ（Ｏ）−に置換され、１つのメチレン単位は−ＮＨ−に置換され、１つのメチレン単位はＣ３〜Ｃ６シクロアルキレンに置換されている。一定の実施形態では、Ｌ基は
【０１５６】
【化２６】
0005611967.tif 000027
である。一定の実施形態では、ＬはＣ３炭化水素鎖であり、Ｌの１つのメチレン単位は−Ｃ（Ｏ）−に置換され、１つのメチレン単位は−ＮＨ−に置換され、１つのメチレン単位はＣ３〜Ｃ６アルキル基とさらに置換されている。一定の実施形態では、Ｃ３〜Ｃ６アルキル基はＣ３〜Ｃ６シクロアルキルである。一定の実施形態では、Ｌ基は
【０１５７】
【化２７】
0005611967.tif 000028
である。一定の実施形態では、ＬはＣ３炭化水素鎖であり、Ｌの１つのメチレン単位は任意選択的に置換されたアリーレンに置換されている。一定の実施形態では、ＬはＣ３炭化水素鎖であり、Ｌの１つのメチレン単位は−Ｏ−に置換され、１つのメチレン単位は任意選択的に置換されたアリーレンに置換されている。一定の実施形態では、アリーレンはフェニレンである。一定の実施形態では、Ｌ基は
【０１５８】
【化２８】
0005611967.tif 000029
である。一定の実施形態では、アリーレンは置換されている。一定の実施形態では、アリーレンはヒドロキシ置換フェニレンである。一定の実施形態では、Ｌ基は
【０１５９】
【化２９】
0005611967.tif 000030
である。一定の実施形態では、ＬはＣ３炭化水素鎖であり、Ｌの１つのメチレン単位は任意選択的に置換されたヘテロアリーレンに置換されている。一定の実施形態では、ヘテロアリーレンはチオフェニルである。一定の実施形態では、ヘテロアリーレンはフラニルである。一定の実施形態では、ヘテロアリーレンはインドリルである。一定の実施形態では、Ｌ基は
【０１６０】
【化３０】
0005611967.tif 000031
である。一定の実施形態では、Ｌ基は
【０１６１】
【化３１】
0005611967.tif 000032
である。一定の実施形態では、Ｌ基
【０１６２】
【化３２】
0005611967.tif 000033
である。一定の実施形態では、Ｌ基は
【０１６３】
【化３３】
0005611967.tif 000034
である。
（ｉｖ）Ｃ４炭化水素のＬ基
一定の実施形態では、Ｌは、２価、分岐または非分岐、飽和または不飽和のＣ４炭化水素鎖であり、Ｌの１つまたは複数のメチレン単位は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＦ２−、−Ｃ（＝ＣＨ２）−、−ＣＨ＝ＣＨ−、または任意選択的に置換されたアリーレン、ヘテロアリーレン、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキレン、Ｃ３〜Ｃ６ヘテロシクロアルキレン、もしくは８〜１０員二環式複素環部分に独立して置換される。
【０１６４】
一定の実施形態では、Ｌは、２価、分岐または非分岐、飽和または不飽和のＣ４炭化水素鎖から選択され、Ｌの１つまたは複数のメチレン単位は、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（＝ＣＨ２）−、−ＣＨ＝ＣＨ−、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキレン、８〜１０員二環式複素環部分、任意選択的に置換されたアリーレン、および任意選択的に置換されたヘテロアリーレンに独立して置換され、Ｌは、ハロゲン、および置換または非置換のＣ１〜Ｃ６アルキルから選択される１つまたは複数の基に任意選択的に置換される。
【０１６５】
一定の実施形態では、Ｌは、２価、分岐または非分岐、飽和または不飽和のＣ４炭化水素鎖であり、Ｌの１つまたは複数のメチレン単位は、−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−、またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキレンに独立して置換される。一定の実施形態では、ＬはＣ４炭化水素鎖であり、Ｌの１つのメチレン単位は−Ｃ（Ｏ）−に置換されている。一定の実施形態では、Ｌは−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−である。一定の実施形態では、Ｌは−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−である。一定の実施形態では、ＬはＣ４炭化水素鎖であり、Ｌの２つのメチレン単位は−Ｃ（Ｏ）−に置換されている。一定の実施形態では、Ｌ基は−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−である。一定の実施形態では、Ｌ基は−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−である。一定の実施形態では、Ｌ基は−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−である。一定の実施形態では、Ｌ基は・・・である。一定の実施形態では、ＬはＣ４炭化水素鎖であり、Ｌの１つのメチレン単位は−Ｃ（Ｏ）−に置換され、１つのメチレン単位は−ＮＨ−に置換され、１つのメチレン単位は−ＮＨ２に置換されている。一定の実施形態では、Ｌ基は−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−である。一定の実施形態では、ＬはＣ４炭化水素鎖であり、Ｌの１つのメチレン単位はＣ３〜Ｃ６シクロアルキレンに置換されている。一定の実施形態では、Ｌは
【０１６６】
【化３４】
0005611967.tif 000035
である。一定の実施形態では、ＬはＣ４炭化水素鎖であり、Ｌの１つのメチレン単位は−Ｏ−に置換され、Ｌの１つのメチレン単位はＣ３〜Ｃ６シクロアルキレンに置換され、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキレンは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基にさらに置換されている。一定の実施形態では、Ｌ基は
【０１６７】
【化３５】
0005611967.tif 000036
である。一定の実施形態では、ＬはＣ４炭化水素鎖であり、Ｌの１つのメチレン単位は−Ｃ（Ｏ）−に置換され、Ｌは１〜４個のヘテロ原子を有する８〜１０員二環式ヘテロアリール環に置換されている。例示的なかかる環には、１，３−ジオキソイソインドリニルが含まれる。一定の実施形態では、Ｌ基は
【０１６８】
【化３６】
0005611967.tif 000037
である。一定の実施形態では、ＬはＣ４炭化水素鎖であり、Ｌの１つのメチレン単位は−Ｃ（Ｏ）−に置換され、１つのメチレン単位は−ＮＨ−に置換されている。一定の実施形態では、Ｌは−ＮＨ（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）−である。一定の実施形態では、Ｌ基は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）２−である。一定の実施形態では、Ｌ基は−ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）２−である。一定の実施形態では、ＬはＣ４炭化水素鎖であり、Ｌの１つのメチレン単位は−Ｃ（Ｏ）−に置換され、１つのメチレン単位は−ＮＨ−に置換され、１つのメチレンは−ＯＨに置換されている。一定の実施形態では、Ｌ基は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ［ＣＨ２（ＯＨ）］−である。一定の実施形態では、ＬはＣ４炭化水素鎖であり、Ｌの１つのメチレン単位は−Ｃ（Ｏ）−に置換され、１つのメチレン単位は−ＮＨ−に置換され、１つのメチレン単位は、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−（ＣＨ２）３ＣＨ３、−（ＣＨ３）２、−ＣＨ［（ＣＨ３）（ＣＨ３）］、−ＣＨ２ＣＨ［（ＣＨ３）（ＣＨ３）］、または
【０１６９】
【化３７】
0005611967.tif 000038
に置換されている。一定の実施形態では、Ｌ基は−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＨ３）−である。一定の実施形態では、Ｌ基は−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ［ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ３）］−である。一定の実施形態では、Ｌ基は−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−である。一定の実施形態では、Ｌ基は−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ［ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ３）］−である。一定の実施形態では、Ｌ基は
【０１７０】
【化３８】
0005611967.tif 000039
である。一定の実施形態では、Ｌは−ＣＨ［（ＣＨ２）３ＣＨ３］ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２−である。一定の実施形態では、ＬはＣ４炭化水素鎖であり、Ｌの１つのメチレン単位は−Ｃ（Ｏ）−に置換され、１つのメチレン単位は−Ｏ−に置換されている。一定の実施形態では、Ｌは−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）２−である。一定の実施形態では、Ｃ４炭化水素鎖はアルケニレンである。一定の実施形態では、Ｌは−ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）ＮＨ−である。一定の実施形態では、ＬはＣ４炭化水素鎖であり、Ｌの１つのメチレン単位は任意選択的に置換されたアリーレンに置換されている。一定の実施形態では、アリーレンはフェニレンである。一定の実施形態では、アリーレンは置換されている。一定の実施形態では、アリーレンは置換フェニレンである。
（ｖ）Ｃ５炭化水素のＬ基
一定の実施形態では、Ｌは、２価、分岐または非分岐、飽和または不飽和のＣ５炭化水素鎖であり、Ｌの１つまたは複数のメチレン単位は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＦ２−、−Ｃ（＝ＣＨ２）−、−ＣＨ＝ＣＨ−、または任意選択的に置換されたアリーレン、ヘテロアリーレン、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキレン、Ｃ３〜Ｃ６ヘテロシクロアルキレン、もしくは８〜１０員二環式複素環部分に独立して置換される。
【０１７１】
一定の実施形態では、Ｌは、２価、分岐または非分岐、飽和または不飽和のＣ５炭化水素鎖であり、Ｌの１つまたは複数のメチレン単位は、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、および任意選択的に置換されたアリーレンに独立して置換され、Ｌは、置換または非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、および−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨから選択される１つまたは複数の基に任意選択的に置換される。
【０１７２】
一定の実施形態では、ＬはＣ５炭化水素鎖であり、Ｌの１つのメチレン単位は−Ｃ（Ｏ）−に置換されている。一定の実施形態では、Ｌ基は−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）−である。一定の実施形態では、Ｌ基は−ＣＨ２Ｃ［（ＣＨ３）（ＣＨ３）］Ｃ（Ｏ）−である。一定の実施形態では、Ｌ基は−Ｃ［（ＣＨ３）（ＣＨ３）］ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−である。一定の実施形態では、ＬはＣ５炭化水素鎖であり、Ｌの１つのメチレン単位は−Ｃ（Ｏ）−に置換され、１つのメチレン単位は−ＮＨ−に置換されている。一定の実施形態では、Ｌは−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）３−である。一定の実施形態では、Ｌは−（ＣＨ２）２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２−である。一定の実施形態では、ＬはＣ５炭化水素鎖であり、Ｌの２つのメチレン単位は−Ｃ（Ｏ）−に置換され、１つのメチレン単位は−ＮＨ−に置換されている。一定の実施形態では、Ｌは−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨ−である。一定の実施形態では、ＬはＣ５炭化水素鎖であり、Ｌの１つのメチレン単位は−Ｏ−に置換されている。一定の実施形態では、Ｌ基は−ＯＣ［（ＣＨ３）（ＣＨ３）］ＣＨ２−である。一定の実施形態では、ＬはＣ５炭化水素鎖であり、Ｌの１つのメチレン単位は−Ｃ（Ｏ）−に置換され、１つのメチレン単位は−Ｏ−に置換されている。一定の実施形態では、Ｌ基は−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ２−である。一定の実施形態では、ＬはＣ５炭化水素鎖であり、Ｌの１つのメチレン単位は−Ｃ（Ｏ）−に置換され、１つのメチレン単位は−ＮＨ−に置換され、１つのメチレンは−ＯＨに置換されている。一定の実施形態では、Ｌ基は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ［ＣＨ（ＣＨ３）（ＯＨ）］−である。一定の実施形態では、ＬはＣ５炭化水素鎖であり、Ｌの１つまたは２つのメチレン単位は−Ｃ（Ｏ）−に置換され、１つのメチレン単位は−ＮＨ−に置換され、１つのメチレン単位は−ＯＨに置換されている。一定の実施形態では、Ｌ基は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ［ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ］−である。一定の実施形態では、ＬはＣ５炭化水素鎖であり、Ｌの１つのメチレン単位は任意選択的に置換されたアリーレンに置換されている。一定の実施形態では、アリーレンはフェニレンである。一定の実施形態では、アリーレンは置換されている。一定の実施形態では、アリーレンは置換フェニレンである。
（ｉｖ）Ｃ６炭化水素のＬ基
一定の実施形態では、Ｌは、２価、分岐または非分岐、飽和または不飽和のＣ６炭化水素鎖であり、Ｌの１つまたは複数のメチレン単位は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＦ２−、−Ｃ（＝ＣＨ２）−、−ＣＨ＝ＣＨ−、または任意選択的に置換されたアリーレン、ヘテロアリーレン、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキレン、Ｃ３〜Ｃ６ヘテロシクロアルキレン、もしくは８〜１０員二環式複素環部分に独立して置換される。
【０１７３】
一定の実施形態では、Ｌは、２価、分岐または非分岐、飽和または不飽和のＣ６炭化水素鎖であり、Ｌの１つまたは複数のメチレン単位は、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（＝ＣＨ２）−、−ＣＨ＝ＣＨ−、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキレン、８〜１０員二環式複素環部分、任意選択的に置換されたアリーレン、および任意選択的に置換されたヘテロアリーレンに独立して置換され、Ｌは、ハロゲン、置換または非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−（ＣＨ２）２ＳＣＨ３、−（ＣＨ２）３ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２−フェニル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ３、および窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜７員単環から選択される１つまたは複数の基に任意選択的に置換される。
【０１７４】
一定の実施形態では、ＬはＣ６炭化水素鎖であり、Ｌの１つのメチレン単位は−ＮＨ−に置換されている。一定の実施形態では、Ｌ基は−ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）］ＮＨ−である。一定の実施形態では、ＬはＣ６炭化水素鎖であり、Ｌの１つのメチレン単位は−Ｃ（Ｏ）−に置換され、１つのメチレン単位は−Ｏ−に置換されている。一定の実施形態では、Ｌ基は−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ２−である。一定の実施形態では、ＬはＣ６炭化水素鎖であり、Ｌの１つまたは２つのメチレン単位は−Ｃ（Ｏ）−に置換され、１つのメチレン単位は−ＮＨ−に置換され、１つのメチレン単位は−ＯＨに置換されている。一定の実施形態では、Ｌ基は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ［ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ］−である。一定の実施形態では、ＬはＣ６炭化水素鎖であり、Ｌの１つのメチレン単位は−Ｃ（Ｏ）−に置換され、１つまたは２つのメチレン単位は−ＮＨ−に置換されている。一定の実施形態では、Ｌは−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）３−である。一定の実施形態では、Ｌは−ＣＨ［（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２］ＮＨ−である。一定の実施形態では、Ｌ基は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ［ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ３）］−である。一定の実施形態では、Ｌ基は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ［ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ３）］−である。一定の実施形態では、ＬはＣ６炭化水素鎖であり、Ｌの２つのメチレン単位は−Ｃ（Ｏ）−に置換され、１つのメチレン単位は−ＮＨ−に置換され、１つのメチレン単位は−ＮＨ２または−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ３に置換されている。一定の実施形態では、Ｌ基は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ［（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２］−である。一定の実施形態では、Ｌ基は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ［Ｃ（Ｏ）ＮＨ２］（ＣＨ２）２−である。一定の実施形態では、Ｌ基は−（ＣＨ２）２ＣＨ［ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ３］Ｃ（Ｏ）ＮＨ−である。一定の実施形態では、ＬはＣ６炭化水素鎖であり、Ｌの１つのメチレン単位は−Ｃ（Ｏ）−に置換され、１つのメチレン単位は−ＮＨ−に置換され、１つのメチレン単位は−Ｓ−に置換され、Ｃ１〜６アルキルにさらに置換される。一定の実施形態では、Ｌ基は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ［（ＣＨ２）２ＳＣＨ３］−である。一定の実施形態では、ＬはＣ６炭化水素鎖であり、Ｌの１つのメチレン単位は−Ｃ（Ｏ）−に置換され、１つのメチレン単位は−ＮＨ−に置換され、１つのメチレン単位は−Ｏ−に置換されている。一定の実施形態では、Ｌ基は−ＮＨＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ２−である。一定の実施形態では、ＬはＣ６炭化水素鎖であり、Ｌの１つのメチレン単位は−Ｃ（Ｏ）−に置換され、１つのメチレン単位は−ＮＨ−に置換され、１つのメチレン単位はＣ１〜６アルキルにさらに置換されている。一定の実施形態では、Ｌ基は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ［ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２］−である。一定の実施形態では、Ｌ基は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ［ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）］−である。一定の実施形態では、Ｌ基は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ［ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）］−である。一定の実施形態では、ＬはＣ６炭化水素鎖であり、Ｌの１つまたは２つのメチレン単位は−Ｃ（Ｏ）−に置換され、１つのメチレン単位は−ＮＨ−に置換されている。一定の実施形態では、Ｌ基は−ＣＨ２ＣＨ［ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３］Ｃ（Ｏ）−である。一定の実施形態では、Ｌ基は−ＣＨ２ＣＨ［ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３］Ｃ（Ｏ）−である。一定の実施形態では、ＬはＣ６炭化水素鎖であり、Ｌの１つまたは２つのメチレン単位は−Ｃ（Ｏ）−に置換され、１つのメチレン単位は−ＮＨ−に置換され、１つのメチレン単位は−Ｏ−に置換され、１つのメチレン単位は−ＯＣＨ２−フェニルと置換されている。一定の実施形態では、Ｌ基は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ［（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２−フェニル］−である。一定の実施形態では、ＬはＣ６炭化水素鎖であり、Ｌの１つまたは２つのメチレン単位は−ＮＨ−に置換され、１つのメチレン単位は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２と置換されている。一定の実施形態では、Ｌ基は−ＣＨ［（ＣＨ２）３ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２］ＮＨ−である。一定の実施形態では、Ｌ基は−（ＣＨ２）２ＣＨ［Ｃ（Ｏ）ＮＨ２］ＮＨ−である。一定の実施形態では、ＬはＣ６炭化水素鎖であり、Ｌの１つのメチレン単位は−ＮＨ−に置換され、１つのメチレン単位は−Ｃ（Ｏ）−に置換され、１つのメチレン単位は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２と置換されている。一定の実施形態では、ＬはＣ６炭化水素鎖であり、Ｌの２つのメチレン単位は−Ｃ（Ｏ）−に置換され、１つのメチレン単位は−ＮＨ−に置換され、１つのメチレン単位は−Ｏ−に置換され、１つのメチレンは−ＮＨＣＨ２ＣＨ３と置換されている。一定の実施形態では、Ｌ基は−ＣＨ２ＣＨ［ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ３］Ｃ（Ｏ）Ｏ−である。一定の実施形態では、ＬはＣ６炭化水素鎖であり、Ｌの１つのメチレン単位は任意選択的に置換されたアリーレンに置換されている。一定の実施形態では、アリーレンは置換されたフェニレンである。一定の実施形態では、アリーレンは置換されている。一定の実施形態では、アリーレンはフェニレンである。一定の実施形態では、ＬはＣ６炭化水素鎖であり、Ｌの１つのメチレン単位は−ＮＨ−に置換され、１つのメチレン単位は−Ｃ（Ｏ）−に置換され、１つのメチレン単位はモルホリン環に置換され、１つのメチレン単位は−ＣＨ３基にさらに置換されている。一定の実施形態では、Ｌ基は−Ｃ（Ｏ）［モルホリノ］ＮＨＣＨ［ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２）］−である。一定の実施形態では、式Ｉおよび／またはＩ’の化合物の−Ｌ−Ｒ１部分が−Ｃ（Ｏ）［モルホリノ］ＮＨＣＨ［ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）］−であり、Ｒ１が−ＣＨ３であることをさらに認識するであろう。
【０１７５】
まとめると、例示的なＬ基のリストには、以下が含まれる：
【０１７６】
【化３９】
0005611967.tif 000040
【０１７７】
【化４０】
0005611967.tif 000041
【０１７８】
【化４１】
0005611967.tif 000042
ｉｉ．Ｒ１基の実施形態
上で一般に定義するように、式Ｉおよび／またはＩ’のＲ１基は、水素、Ｆ、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨ（ＯＲ）、−ＮＲ２、−ＮＨＮＲ２、−ＳＯ２Ｒ、−ＮＨ−フェニル、−ＳＯ２−フェニル、−フェニル−ＮＯ２、または−ＯＲであり、各Ｒは、独立して、水素、酸素、またはＣ１〜６脂肪族またはＣ１〜６ヘテロ脂肪族から選択される任意選択的に置換された基である。
【０１７９】
例示的なＲ１基には、以下：
【０１８０】
【化４２】
0005611967.tif 000043
が含まれ、各Ｒは、独立して、水素またはＣ１〜６脂肪族またはＣ１〜６ヘテロ脂肪族から選択される任意選択的に置換された基である。
【０１８１】
一定の実施形態では、Ｒ１は水素である。一定の実施形態では、Ｒ１はＦである。一定の実施形態では、Ｒ１はＣＦ３である。一定の実施形態では、Ｒ１はＣ１〜Ｃ４アルキルである。一定の実施形態では、Ｒ１は−ＣＨ３である。一定の実施形態では、Ｒ１はメチルである。一定の実施形態では、Ｒ１は−ＯＨである。一定の実施形態では、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３である。一定の実施形態では、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）ＣＦ３である。一定の実施形態では、Ｒ１は−ＮＨ２である。一定の実施形態では、Ｒ１は−ＮＨ２ＮＨ２である。一定の実施形態では、Ｒ１は−ＮＨＣＨ２ＣＨ３である。一定の実施形態では、Ｒ１は−ＳＯ２−メチルである。一定の実施形態では、Ｒ１は
【０１８２】
【化４３】
0005611967.tif 000044
である。一定の実施形態では、Ｒ１は
【０１８３】
【化４４】
0005611967.tif 000045
である。一定の実施形態では、Ｒ１は
【０１８４】
【化４５】
0005611967.tif 000046
である。一定の実施形態では、Ｒ１は
【０１８５】
【化４６】
0005611967.tif 000047
である。一定の実施形態では、Ｒ１は−ＯＲである。一定の実施形態では、Ｒ１は−ＯＲ（式中、Ｒは任意選択的に置換されたＣ１〜６脂肪族である）である。一定の実施形態では、Ｒ１は−ＯＣＨ２ＣＨ３である。一定の実施形態では、Ｒ１は−ＮＨＲ（式中、Ｒは本明細書中に定義の通りである）である。一定の実施形態では、Ｒ１は−ＮＨ（ＯＲ）（式中、Ｒは本明細書中に定義の通りである）である。一定の実施形態では、Ｒ１は−ＯＮＨ２である。一定の実施形態では、Ｒ１は−ＮＲ２（式中、Ｒは本明細書中に定義の通りである）である。
【０１８６】
ｉｉｉ．Ｒ２基の実施形態
上で一般に定義するように、式Ｉおよび／またはＩ’のＲ２基は−Ｃ（Ｏ）Ｘであり、Ｘは、独立して、Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＯＲ、水素、アリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヒドラジン、６〜１０員アリール環、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリール環であり、各Ｒは、独立して、水素またはＣ１〜６脂肪族またはＣ１〜６ヘテロ脂肪族から選択される任意選択的に置換された基である。一定の実施形態では、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）Ｘであり、Ｘは、Ｒ、−ＯＲ、ヒドラジン、または水素から選択される。一定の実施形態では、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）Ｘである。一定の実施形態では、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）Ｈである。一定の実施形態では、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）ＯＨである。一定の実施形態では、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）ＯＲである。一定の実施形態では、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨ２である。
【０１８７】
ｉｖ．Ｒ３基の実施形態
上で一般に定義するように、式Ｉおよび／またはＩ’のＲ３基は、置換または非置換、分岐または非分岐、飽和または不飽和のＣ１０〜Ｃ２５脂肪族である。一定の実施形態では、Ｒ３は、置換または非置換、分岐または非分岐のＣ１０〜Ｃ１５脂肪族である。一定の実施形態では、Ｒ３は置換または非置換、分岐または非分岐のＣ１０〜Ｃ１５アルケニルである。一定の実施形態では、Ｒ３は置換または非置換、分岐または非分岐のＣ１０〜Ｃ１２脂肪族である。一定の実施形態では、Ｒ３は置換または非置換、分岐または非分岐のＣ１２脂肪族である。一定の実施形態では、Ｒ３は非置換分岐Ｃ１２脂肪族である。一定の実施形態では、Ｒ３は置換分岐Ｃ１２脂肪族である。一定の実施形態では、Ｒ３は分岐Ｃ１２アルケニル基である。一定の実施形態では、Ｒ３は−ＣＨ２ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ３）である。一定の実施形態では、Ｒ３は、置換分岐Ｃ１５脂肪族である。一定の実施形態では、Ｒ３は分岐Ｃ１５アルケニル基である。一定の実施形態では、Ｒ３は−ＣＨ２ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ３）である。一定の実施形態では、Ｒ３は、置換分岐Ｃ１６脂肪族である。一定の実施形態では、Ｒ３は分岐Ｃ１６アルケニル基である。一定の実施形態では、Ｒ３は−ＣＨ２ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ３）である。一定の実施形態では、Ｒ３は置換分岐Ｃ２０脂肪族である。一定の実施形態では、Ｒ３は分岐Ｃ２０アルケニル基である。一定の実施形態では、Ｒ３は−ＣＨ２ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ３）である。
【０１８８】
ｖ．Ｙ基の実施形態
上で一般に定義するように、Ｙ基は、−Ｏ−、−Ｎ−、−Ｓ−、−Ｓｅ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｎ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓｅ（Ｏ）−、−Ｓｅ（Ｏ）２−、または−Ｃ（＝Ｓ）−である。一定の実施形態では、Ｙは−Ｓ−である。一定の実施形態では、Ｙは−Ｏ−である。一定の実施形態では、Ｙは−Ｎ−である。一定の実施形態では、Ｙは−Ｓｅ−である。一定の実施形態では、Ｙは−Ｓ（Ｏ）−である。一定の実施形態では、Ｙは−Ｓ（＝Ｎ）−である。一定の実施形態では、Ｙは−Ｓ（Ｏ）２−である。一定の実施形態では、Ｙは−Ｓｅ（Ｏ）−である。一定の実施形態では、Ｙは−Ｓｅ（Ｏ）２−である。
【０１８９】
６．立体化学実施形態
本明細書中に記載のように、化合物は１つまたは複数のキラル中心を含むことができるので、種々の立体異性体（例えば、鏡像異性体、ジアステレオマー、または幾何異性体）で存在し得る。したがって、本発明の化合物およびその薬学的組成物は、ラセミ化合物、各鏡像異性体（例えば、鏡像異性体的に純粋な）、各ジアステレオマー（例えば、ジアステレオマー的に純粋）、各幾何異性体（例えば、幾何異性体的に純粋）の形態であり得るか、立体異性体の混合物の形態であり得る。一定の実施形態では、本発明の化合物はラセミ化合物である。一定の実施形態では、本発明の化合物はエナンチオリッチな化合物である。一定の実施形態では、本発明の化合物は、ジアステレオマーがリッチな化合物である。一定の実施形態では、１つまたは複数の二重結合が存在し、本発明の化合物は幾何学的にリッチな化合物であり得る。一定の実施形態では、調製物の７５％が同一の鏡像異性体またはジアステレオマーのものであるような本発明の化合物を提供する。一定の実施形態では、調製物の少なくとも８０％、９０％、９５％、または９７．５％が同一の鏡像異性体またはジアステレオマーのものであるような本発明の化合物を提供する。一定の実施形態では、かかる調製物が検出限度まで単一の鏡像異性体またはジアステレオマーからなる（すなわち、「エナンチオピュア」である）本発明の化合物を提供する。
【０１９０】
提供した化合物中の各キラル中心が（Ｒ）配置または（Ｓ）配置で存在し得ることが当業者に明らかであろう。さらに、提供した化合物の立体異性体が存在する場合、かかる形態は相互に比較して任意の比で存在し得る。当業者は、立体異性体の比がかかる化合物を調製する方法に従って変化し得ることをさらに理解するであろう。本明細書中に提供した例示的な比は本発明を例示することを意味し、本発明を制限することを意味しない。
【０１９１】
幾何異性に関して、本発明は、他で示さない限り、１つまたは複数の二重結合が存在するＥ異性体およびＺ異性体の両方を意図する。いくつかの実施形態では、本発明は、他の幾何異性体を実質的に含まない単一の幾何異性体として、あるいは、種々の異性体の混合物（例えば、Ｅ異性体とＺ異性体とのラセミ混合物）として化合物を含む。上記化合物自体に加えて、本発明はまた、これらの化合物の薬学的に許容可能な誘導体ならびに１つまたは複数の本発明の化合物および１つまたは複数の薬学的に許容可能な賦形剤または添加物を含む組成物を含む。
【０１９２】
立体異性体が好ましい場合、いくつかの実施形態では、本明細書中に定義する場合、他の立体異性体を実質的に含まない立体異性体を提供することができる。一定の実施形態にしたがって、本発明は、他の立体異性体を実質的に含まない式Ｉ、Ｉ’、および／またはＩａの化合物を提供する。
【０１９３】
鏡像異性体と立体異性体との混合物を、周知の方法（キラル相ガスクロマトグラフィ、キラル相高速液体クロマトグラフィ、キラル塩複合体としての化合物の結晶化、キラル溶媒中での化合物の結晶化、または化合物、その前駆体、またはその誘導体の酵素分割など）によってその成分鏡像異性体または立体異性体に分割することができる。鏡像異性体および立体異性体を、周知の非対称合成方法によって立体異性体的または鏡像異性体的に純粋な中間体、試薬、および触媒から得ることもできる。
【０１９４】
さらに、特に指定のないかぎり、本発明は、１つまたは複数の同位体が豊富な原子の存在下のみで本明細書中に明確に示される化合物と異なる化合物を含む。例えば、水素の重水素または三重水素との置換または炭素の１３Ｃもしくは１４Ｃ豊富な炭素との置換を含む本発明の構造を有する化合物は、本発明の範囲内である。かかる化合物は、例えば、分析ツール、生物学アッセイにおけるプローブ、または本発明の治療薬として有用である。一定の実施形態では、Ｉ、Ｉ’、および／またはＩａのＲ１基は、１つまたは複数の重水素原子を含む。一定の実施形態では、Ｉ、Ｉ’、および／またはＩａのＲ２基は、１つまたは複数の重水素原子を含む。一定の実施形態では、Ｉ、Ｉ’、および／またはＩａのＲ３基は、１つまたは複数の重水素原子を含む。異性体の混合物を、当業者に公知の技術（カラムクロマトグラフィが含まれるが、これに限定されない）によって分離および／または精製することができる。
【０１９５】
上で一般に記載するように、本発明は、式１ａおよび／または１ｂ：
【０１９６】
【化４７】
0005611967.tif 000048
（式中、各変数は上記に定義されており、クラスおよびサブクラスは上記および本明細書中に記載されている）に記載の立体化学を有する式Ｉ、Ｉ’、および／またはＩａの化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
【０１９７】
本明細書中に開示の各ラセミ化合物についての各鏡像異性体も意図されることが認識されるであろう。例えば、当業者は、下記の化合物Ｎ−５４：
【０１９８】
【化４８】
0005611967.tif 000049
はその各鏡像異性体：
【０１９９】
【化４９】
0005611967.tif 000050
も意図することを理解するであろう。
【０２００】
Ｉ．Ｌ基の立体化学およびＲ３基の立体化学
本発明の例示的なＬ基およびＲ３基の立体化学を以下に記載する。本明細書中に記載の実施形態の全ての組み合わせを意図することが認識されるであろう。いくつかの実施形態では、本発明は、下記のＬ基の１つおよびＲ３基の１つの任意の組み合わせを有する化合物を提供する。特定のＬ基またはＲ３基を一般に立体化学を特定することなく記載し、本発明がその基に関連する立体化学の全ての実施形態を意図することがさらに認識されるであろう。
【０２０１】
Ａ．Ｌ基の立体化学
Ｌ基の一般的定義
上および本明細書中に一般に記載されるように、Ｌは、２価、分岐または非分岐、飽和または不飽和のＣ２〜Ｃ６炭化水素鎖であり、Ｌの１つまたは複数のメチレン単位は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＦ２−、−Ｃ（＝ＣＨ２）−、−ＣＨ＝ＣＨ−、または任意選択的に置換されたアリーレン、ヘテロアリーレン、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキレン、Ｃ３〜Ｃ６ヘテロシクロアルキレン、もしくは８〜１０員二環式複素環部分に独立して置換され、Ｌは、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニル、ビフェニル、−ベンジル、−ＣＨ２−フェノール、−ＣＨ（フェニル）２、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２フェニル、−（ＣＨ２）２ＳＣＨ３、−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、
−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、８〜１０員二環式アリール環、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリール環、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する８〜１０員二環式ヘテロアリール環、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜７員単環、または窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する７〜１０員二環式ヘテロシクリル環から選択される１つまたは複数の基に任意選択的に置換される。
【０２０２】
１つのキラル中心（すなわち、Ｌ中にキラル中心なし）
いくつかの実施形態では、式１ａまたは１ｂ中に示す立体化学を有する式Ｉまたは式Ｉ’の化合物は、ＬのＣ２〜６炭化水素鎖中にキラル中心を含まない。例示的なかかる化合物には、例えば、化合物Ａ（（Ｒ）−鏡像異性体；実施例２）および対応する（Ｓ）−鏡像異性体が含まれる。
【０２０３】
２つのキラル中心（すなわち、Ｌ中に１つのキラル中心）
いくつかの実施形態では、式１ａまたは１ｂ中に示す立体化学を有する式Ｉまたは式Ｉ’の化合物は、ＬのＣ２〜６炭化水素鎖中に１つのキラル中心を含む。一定の実施形態では、ＬのＣ２〜６炭化水素鎖中のキラル中心はＣ２に存在する。一定の実施形態では、ＬのＣ２〜６炭化水素鎖中のキラル中心はＣ３に存在する。一定の実施形態では、ＬのＣ２〜６炭化水素鎖中のキラル中心はＣ４に存在する。一定の実施形態では、ＬのＣ２〜６炭化水素鎖中のキラル中心はＣ５に存在する。一定の実施形態では、ＬのＣ２〜６炭化水素鎖中のキラル中心はＣ６に存在する。当業者は、ＬのＣ２〜６炭化水素鎖中のキラル中心が（Ｒ）配置または（Ｓ）配置のいずれかで存在し得ると認識するであろう。一定の実施形態では、ＬのＣ２〜６炭化水素鎖中のキラル中心は、（Ｒ）配置においてエナンチオピュアまたはエナンチオリッチである。一定の実施形態では、ＬのＣ２〜６炭化水素鎖中のキラル中心は、（Ｓ）配置においてエナンチオピュアまたはエナンチオリッチである。一定の実施形態では、ＬのＣ２〜６炭化水素鎖中のキラル中心は、（Ｒ）：（Ｓ）のモル比約１：１で存在する。
【０２０４】
式Ｉまたは式Ｉ’の化合物のＣ２〜６炭化水素鎖中に１つのキラル中心を含み、且つ式１ａまたは１ｂに記載の立体化学を有するＬ基内に存在する例示的立体化学は、以下の式１ｌ−（ｉ）、１ｌ−（ｉｉ）、１ｌ−（ｉｉｉ）、１ｌ−（ｉｖ）、１ｌ−（ｖ）、および／または１ｌ−（ｖｉ）に示す通りである：
【０２０５】
【化５０】
0005611967.tif 000051
Ｌ基について上記の式１ｌ−（ｖ）および１ｌ−（ｖｉ）に示す立体化学を有する例示的化合物には、以下が含まれる：化合物Ｃ−２（実施例５ｂ）、化合物Ｎ−５５（実施例９）、化合物Ｎ−５７（実施例１１）、化合物Ｎ−５８（実施例１２）、化合物Ｎ−８（実施例１４）、化合物Ｎ−３（実施例１５）、化合物Ｎ−５（実施例１７）、化合物Ｎ−９（実施例２０）、化合物Ｎ−１２（実施例２１）、化合物Ｎ−６０（実施例２３）、化合物Ｎ−５０（実施例２４）、化合物Ｎ−６３（実施例２９）、化合物Ｎ−６６（実施例３４）、化合物Ｎ−７１（実施例４６）、化合物Ｎ−９１、および化合物Ｎ−９２。
【０２０６】
一定の実施形態では、式１ｌ−（ｉ）のＬ基を含む化合物および式１ｌ−（ｉｉ）のＬ基を含む化合物が１：１のモル比で存在するように式１ａに記載の立体化学を有する本発明の化合物を提供する。例示的なかかる化合物には、化合物Ｃ（実施例５および実施例５ａ）、化合物Ｎ−２、化合物Ｎ−１８、化合物Ｎ−３１（実施例６２）、化合物Ｎ−３４（実施例４１ａ）、化合物Ｎ−３７、化合物Ｎ−４０（実施例３２）、化合物Ｎ−４１（実施例３３）、化合物Ｎ−４６（実施例３５）、化合物Ｎ−４７、化合物Ｎ−６１（実施例２７）、化合物Ｎ−６４（実施例３０）、化合物Ｎ−６５（実施例３１）、化合物Ｎ−７７（実施例６５）、化合物Ｎ−８９、化合物Ｎ−９３、および化合物Ｎ−９４が含まれる。
【０２０７】
一定の実施形態では、式１ｌ−（ｉ）のＬ基を含む化合物および式１ｌ−（ｉｉ）のＬ基を含む化合物が１：１のモル比で存在するような式１ｂに記載の立体化学を有する本発明の化合物を提供する。
【０２０８】
一定の実施形態では、式１ｌ−（ｉｉｉ）のＬ基を含む化合物および式１ｌ−（ｉｖ）のＬ基を含む化合物が１：１のモル比で存在するような式１ａに記載の立体化学を有する本発明の化合物を提供する。例示的なかかる化合物には、化合物Ｎ−３６；化合物Ｎ−７８（実施例６６）；および化合物Ｎ−３２（実施例６７）が含まれる。
【０２０９】
一定の実施形態では、式１ｌ−（ｉｉｉ）のＬ基を含む化合物および式１ｌ−（ｉｖ）のＬ基を含む化合物が１：１のモル比で存在するような式１ｂに記載の立体化学を有する本発明の化合物を提供する。
【０２１０】
一定の実施形態では、式１ｌ−（ｖ）のＬ基を含む化合物および式１ｌ−（ｖｉ）のＬ基を含む化合物が１：１のモル比で存在するような式１ａに記載の立体化学を有する本発明の化合物を提供する。この型の例示的な化合物には、化合物Ｎ−８８および化合物Ｎ−９５が含まれる。
【０２１１】
一定の実施形態では、式１ｌ−（ｖ）のＬ基を含む化合物および式１ｌ−（ｖｉ）のＬ基を含む化合物が１：１のモル比で存在するような式１ｂに記載の立体化学を有する本発明の化合物を提供する。
【０２１２】
３つのキラル中心（すなわち、Ｌ中に２つのキラル中心）
一定の実施形態では、式１ａまたは１ｂ中に示す立体化学を有する式Ｉまたは式Ｉ’の化合物は、ＬのＣ２〜６炭化水素鎖中に２つのキラル中心を含む。一定の実施形態では、ＬのＣ２〜６炭化水素鎖中の２つのキラル中心は、Ｃ１およびＣ２に存在する。一定の実施形態では、ＬのＣ２〜６炭化水素鎖中の２つのキラル中心は、Ｃ１およびＣ３に存在する。一定の実施形態では、ＬのＣ２〜６炭化水素鎖中の２つのキラル中心は、Ｃ１およびＣ４に存在する。一定の実施形態では、ＬのＣ２〜６炭化水素鎖中の２つのキラル中心は、Ｃ１およびＣ５に存在する。一定の実施形態では、ＬのＣ２〜６炭化水素鎖中の２つのキラル中心は、Ｃ１およびＣ６に存在する。一定の実施形態では、ＬのＣ２〜６炭化水素鎖中の２つのキラル中心は、Ｃ２およびＣ３に存在する。一定の実施形態では、ＬのＣ２〜６炭化水素鎖中の２つのキラル中心は、Ｃ２およびＣ４に存在する。一定の実施形態では、ＬのＣ２〜６炭化水素鎖中の２つのキラル中心は、Ｃ２およびＣ５に存在する。一定の実施形態では、ＬのＣ２〜６炭化水素鎖中の２つのキラル中心は、Ｃ２およびＣ６に存在する。一定の実施形態では、ＬのＣ２〜６炭化水素鎖中の２つのキラル中心は、Ｃ３およびＣ４に存在する。一定の実施形態では、ＬのＣ２〜６炭化水素鎖中の２つのキラル中心は、Ｃ３およびＣ５に存在する。一定の実施形態では、ＬのＣ２〜６炭化水素鎖中の２つのキラル中心は、Ｃ３およびＣ６に存在する。一定の実施形態では、ＬのＣ２〜６炭化水素鎖中の２つのキラル中心は、Ｃ４およびＣ５に存在する。一定の実施形態では、ＬのＣ２〜６炭化水素鎖中の２つのキラル中心は、Ｃ４およびＣ６に存在する。一定の実施形態では、ＬのＣ２〜６炭化水素鎖中の２つのキラル中心は、Ｃ５およびＣ６に存在する。
【０２１３】
式Ｉまたは式Ｉ’の化合物のＣ２〜６炭化水素鎖中に２つのキラル中心を含み、且つ式１ａまたは１ｂに記載の立体化学を有するＬ基内に存在する例示的立体化学は、以下の式２ｌ−（ｉ）、２ｌ−（ｉｉ）、２ｌ−（ｉｉｉ）、および２ｌ−（ｉｖ）に示す通りである：
【０２１４】
【化５１】
0005611967.tif 000052
当業者は、ＬのＣ２〜６炭化水素鎖中の２つのキラル中心のいずれかが（Ｒ）配置または（Ｓ）配置で存在し得ることを認識するであろう。一定の実施形態では、ＬのＣ２〜６炭化水素鎖中の両方のキラル中心が（Ｒ）配置で存在する。一定の実施形態では、ＬのＣ２〜６炭化水素鎖中の両方のキラル中心が（Ｓ）配置で存在する。一定の実施形態では、ＬのＣ２〜６炭化水素鎖中の一方のキラル中心が（Ｒ）配置で存在し、ＬのＣ２〜６炭化水素鎖中の第２のキラル中心が（Ｓ）配置で存在する。
【０２１５】
一定の実施形態では、ＬのＣ２〜６炭化水素鎖中の２つのキラル中心のうちの少なくとも１つが（Ｒ）配置または（Ｓ）配置においてエナンチオピュアまたはエナンチオリッチであるような式１ａおよび／または１ｂに示す立体化学を有する式Ｉおよび／または式Ｉ’の化合物を提供する。
【０２１６】
一定の実施形態では、ＬのＣ２〜６炭化水素鎖中の両方のキラル中心が独立して（Ｒ）配置または（Ｓ）配置においてエナンチオピュアまたはエナンチオリッチであるような式１ａおよび／または１ｂに示す立体化学を有する式Ｉおよび／または式Ｉ’の化合物を提供する。
【０２１７】
一定の実施形態では、ＬのＣ２〜６炭化水素鎖中の２つのキラル中心の１つが（Ｒ）配置または（Ｓ）配置においてエナンチオピュアまたはエナンチオリッチである一方で、  ＬのＣ２〜６炭化水素鎖中の他のキラル中心がラセミ体として存在するような式１ａおよび／または１ｂに示す立体化学を有する式Ｉおよび／または式Ｉ’の化合物を提供する。
【０２１８】
一定の実施形態では、ＬのＣ２〜６炭化水素鎖中の両方のキラル中心がラセミ体として存在するような式１ａおよび／または１ｂに示す立体化学を有する式Ｉおよび／または式Ｉ’の化合物を提供する。
【０２１９】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物を１つまたは複数の立体異性体の混合物として提供し、Ｌの全ての可能な立体異性体が存在する。いくつかの実施形態では、本発明の化合物を立体異性体の混合物として提供し、混合物は、約２０：１、１８：１、１６：１、１４：１、１２：１、１０：１、９：１、８：１、７：１、６：１、５：１、４：１、３：１、２：１、または１：１の比で存在する２つの立体異性体を含むことができる。
【０２２０】
Ｂ．Ｒ３基の立体化学
上および本明細書中に一般に記載されるように、Ｒ３は、置換または非置換、分岐または非分岐、飽和または不飽和のＣ１０〜Ｃ２５脂肪族である。
【０２２１】
いくつかの実施形態では、式１ａまたは１ｂ中に示す立体化学を有する式Ｉまたは式Ｉ’のＲ３は、式１ｒ：
【０２２２】
【化５２】
0005611967.tif 000053
のものである。
【０２２３】
いくつかの実施形態では、式１ａまたは１ｂ中に示す立体化学を有する式Ｉまたは式Ｉ’のＲ３は、一般式２ｒ：
【０２２４】
【化５３】
0005611967.tif 000054
のものである。
【０２２５】
一定の実施形態では、式１ａまたは１ｂに示す立体化学を有する式Ｉまたは式Ｉ’のＲ３は式２ｒのものであり、２ｒは、任意の以下の式２ｒ−（ｉ）、２ｒ−（ｉｉ）、２ｒ−（ｉｉｉ）、または２ｒ−（ｉｖ）のものである：
【０２２６】
【化５４】
0005611967.tif 000055
一定の実施形態では、Ｒ３中の２つのキラル中心のうちの少なくとも１つが（Ｒ）配置または（Ｓ）配置においてエナンチオピュアまたはエナンチオリッチであるような式１ａおよび／または１ｂに示す立体化学を有する式Ｉおよび／または式Ｉ’の化合物を提供する。
【０２２７】
一定の実施形態では、Ｒ３中の２つのキラル中心が独立して（Ｒ）配置または（Ｓ）配置においてエナンチオピュアまたはエナンチオリッチであるような式１ａおよび／または１ｂに示す立体化学を有する式Ｉおよび／または式Ｉ’の化合物を提供する。
【０２２８】
一定の実施形態では、Ｒ３中の第１のキラル中心が（Ｒ）配置または（Ｓ）配置においてエナンチオピュアまたはエナンチオリッチである一方で、Ｒ３中の第２のキラル中心がラセミ体として存在するような式１ａおよび／または１ｂに示す立体化学を有する式Ｉおよび／または式Ｉ’の化合物を提供する。
【０２２９】
一定の実施形態では、Ｒ３中の２つのキラル中心がラセミ体として存在するような式１ａおよび／または１ｂに示す立体化学を有する式Ｉおよび／または式Ｉ’の化合物を提供する。
【０２３０】
いくつかの実施形態では、Ｒ３は上記の式２ｒのものであり、全ての可能な式２ｒの立体異性体が存在するか、３つの式２ｒの立体異性体が存在するか、２つの式２ｒの立体異性体が存在するか、１つの式２ｒの立体異性体が存在するような式１ａおよび／または１ｂに示す立体化学を有する式Ｉおよび／または式Ｉ’の化合物を提供する。
【０２３１】
一定の実施形態では、Ｒ３は上記の式２ｒのものであり、２ｒ−（ｉ）および２ｒ−（ｉｉ）中に示す立体化学を含む化合物のみが存在するような式１ａおよび／または１ｂに示す立体化学を有する式Ｉおよび／または式Ｉ’の化合物を提供する。
【０２３２】
一定の実施形態では、Ｒ３は上記の式２ｒのものであり、２ｒ−（ｉｉｉ）および２ｒ−（ｉｖ）中に示す立体化学を含む化合物のみが存在するような式１ａおよび／または１ｂに示す立体化学を有する式Ｉおよび／または式Ｉ’の化合物を提供する。
【０２３３】
一定の実施形態では、Ｒ３は上記の式２ｒのものであり、２ｒ−（ｉ）および２ｒ−（ｉｉ）中に示す立体化学を含む化合物が１：１の比で存在するような式１ａおよび／または１ｂに示す立体化学を有する式Ｉおよび／または式Ｉ’の化合物を提供する。一定の実施形態では、Ｒ３は上記の式２ｒのものであり、２ｒ−（ｉ）および２ｒ−（ｉｉ）中に示す立体化学を含む化合物が１：１の比で存在しないような式１ａおよび／または１ｂに示す立体化学を有する式Ｉおよび／または式Ｉ’の化合物を提供する。
【０２３４】
一定の実施形態では、Ｒ３は上記の式２ｒのものであり、２ｒ−（ｉｉｉ）および２ｒ−（ｉｖ）中に示す立体化学を含む化合物が１：１の比で存在するような式１ａおよび／または１ｂに示す立体化学を有する式Ｉおよび／または式Ｉ’の化合物を提供する。一定の実施形態では、Ｒ３は上記の式２ｒのものであり、２ｒ−（ｉｉｉ）および２ｒ−（ｉｖ）中に示す立体化学を含む化合物が１：１の比で存在しないような式１ａおよび／または１ｂに示す立体化学を有する式Ｉおよび／または式Ｉ’の化合物を提供する。
【０２３５】
一定の実施形態では、Ｒ３は上記の式２ｒのものであり、２ｒ−（ｉ）および２ｒ−（ｉｉ）中に示す立体化学を含む化合物が１：１の比で存在し、且つ２ｒ−（ｉｉｉ）および２ｒ−（ｉｖ）中に示す立体化学を含む化合物が１：１の比で存在するような式１ａおよび／または１ｂに示す立体化学を有する式Ｉおよび／または式Ｉ’の化合物を提供する。一定の実施形態では、Ｒ３は上記の式２ｒのものであり、２ｒ−（ｉ）および２ｒ−（ｉｉ）中に示す立体化学を含む化合物が１：１の比で存在し、且つ２ｒ−（ｉｉｉ）および２ｒ−（ｉｖ）中に示す立体化学を含む化合物が１：１の比で存在しないような式１ａおよび／または１ｂに示す立体化学を有する式Ｉおよび／または式Ｉ’の化合物を提供する。一定の実施形態では、Ｒ３は上記の式２ｒのものであり、２ｒ−（ｉ）および２ｒ−（ｉｉ）中に示す立体化学を含む化合物が１：１の比で存在せず、且つ２ｒ−（ｉｉｉ）および２ｒ−（ｉｖ）中に示す立体化学を含む化合物が１：１の比で存在するような式１ａおよび／または１ｂに示す立体化学を有する式Ｉおよび／または式Ｉ’の化合物を提供する。
【０２３６】
一定の実施形態では、Ｒ３は上記の式２ｒのものであり、２ｒ−（ｉ）、２ｒ−（ｉｉ）、２ｒ−（ｉｉｉ）、および２ｒ−（ｉｖ）にそれぞれ示す立体化学的配置が存在し、２ｒ−（ｉ）および２ｒ−（ｉｉ）中に示す立体化学を含む化合物の合計［すなわち、Ｒ３が（Ｒ，Ｒ）または（Ｓ，Ｓ）のいずれかの「シス」配置で存在する化合物の総量］と２ｒ−（ｉｉｉ）および２ｒ−（ｉｖ）中に示す立体化学を含む化合物の合計［すなわち、Ｒ３が（Ｒ，Ｓ）または（Ｓ，Ｒ）のいずれかの「トランス」配置で存在する化合物の総量］との比が、約２０：１、１８：１、１６：１、１４：１、１２：１、１０：１、９：１、８：１、７：１、６：１、５：１、４：１、３：１、２：１、１：１、１：２、１：３、１：４、１：５、１：６、１：７、１：８、１：９、１：１０、１：１２、１：１４、１：１６、１：１８、または１：２０であるような本発明の化合物を提供する。一定の実施形態では、２ｒ−（ｉ）および２ｒ−（ｉｉ）中に示す立体化学を含む化合物の合計と２ｒ−（ｉｉｉ）および２ｒ−（ｉｖ）中に示す立体化学を含む化合物の合計との比は３：７である。一定の実施形態では、２ｒ−（ｉ）および２ｒ−（ｉｉ）中に示す立体化学を含む化合物の合計と２ｒ−（ｉｉｉ）および２ｒ−（ｉｖ）中に示す立体化学を含む化合物の合計との比は１：２である。一定の実施形態では、２ｒ−（ｉ）および２ｒ−（ｉｉ）中に示す立体化学を含む化合物の合計と２ｒ−（ｉｉｉ）および２ｒ−（ｉｖ）中に示す立体化学を含む化合物の合計との比は１：１である。例示的なかかる提供化合物は、実施例７２（化合物Ｎ−５３）および実施例７３（化合物Ｎ−４８）に見出される。
【０２３７】
ＩＩ．ＬとＲ３との組み合わせ例
ＬおよびＲ３の上記実施形態の全ての組み合わせが意図され、且つ、本発明が本明細書中に記載の組み合わせに制限されないと認識されるであろう。特定のＬ基またはＲ３基を立体化学を特定することなく一般的に記載しており、本発明がその基に関連する立体化学の全ての実施形態を意図することがさらに認識されるであろう。ＬとＲ３との組み合わせ例を以下に記載する。
【０２３８】
Ｌがキラル中心を含まない組み合わせ
いくつかの実施形態では、本発明は、Ｌがキラル中心を含まないＣ２〜６炭化水素鎖であり、且つＲ３が式１ｒおよび／または２ｒのものである、式１ａおよび／または１ｂに示す立体化学を有する式Ｉおよび／または式Ｉ’の化合物を提供する。
【０２３９】
いくつかの実施形態では、本発明は、Ｌがキラル中心を含まないＣ２〜６炭化水素鎖であり、且つＲ３が式１ｒのものである、式１ａおよび／または１ｂに示す立体化学を有する式Ｉおよび／または式Ｉ’の化合物を提供する。
【０２４０】
いくつかの実施形態では、本発明は、Ｌがキラル中心を含まないＣ２〜６炭化水素鎖であり、且つＲ３が式２ｒのものである、式１ａおよび／または１ｂに示す立体化学を有する式Ｉおよび／または式Ｉ’の化合物を提供する。
【０２４１】
いくつかの実施形態では、本発明は、式１ａ中に示す立体化学を有し、Ｌがキラル中心を含まないＣ２〜６炭化水素鎖であり、且つＲ３が式１ｒのものである、式Ｉまたは式Ｉ’の化合物を提供する。
【０２４２】
いくつかの実施形態では、本発明は、式１ｂ中に示す立体化学を有し、Ｌがキラル中心を含まないＣ２〜６炭化水素鎖であり、且つＲ３が式１ｒのものである、式Ｉまたは式Ｉ’の化合物を提供する。
【０２４３】
いくつかの実施形態では、本発明は、式１ａ中に示す立体化学を有し、Ｌがキラル中心を含まないＣ２〜６炭化水素鎖であり、且つＲ３が式２ｒのものである、式Ｉまたは式Ｉ’の化合物を提供する。ＬおよびＲ３が上記の通りである一定の実施形態では、２ｒは、２ｒ−（ｉ）および２ｒ−（ｉｉ）中に示す立体化学を含む化合物の混合物として存在する。ＬおよびＲ３が上記の通りである一定の実施形態では、２ｒは、２ｒ−（ｉｉｉ）および２ｒ−（ｉｖ）中に示す立体化学を含む化合物の混合物として存在する。ＬおよびＲ３が上記の通りである一定の実施形態では、２ｒは、２ｒ−（ｉ）、２ｒ−（ｉｉ）、２ｒ−（ｉｉｉ）および２ｒ−（ｉｖ）中に示す立体化学を含む化合物の混合物として存在する。ＬおよびＲ３が上記の通りである一定の実施形態では、２ｒは、２ｒ−（ｉ）、２ｒ−（ｉｉ）、２ｒ−（ｉｉｉ）、または２ｒ−（ｉｖ）中に示す立体化学を含む化合物として存在する。ＬおよびＲ３が上記の通りである一定の実施形態では、２ｒ−（ｉ）および２ｒ−（ｉｉ）中に示す立体化学を含む化合物の合計と２ｒ−（ｉｉｉ）および２ｒ−（ｉｖ）中に示す立体化学を含む化合物の合計との比は、約２０：１、１８：１、１６：１、１４：１、１２：１、１０：１、９：１、８：１、７：１、６：１、５：１、４：１、３：１、２：１、１：１、１：２、１：３、１：４、１：５、１：６、１：７、１：８、１：９、１：１０、１：１２、１：１４、１：１６、１：１８、または１：２０である。ＬおよびＲ３が上記の通りである一定の実施形態では、２ｒ−（ｉ）および２ｒ−（ｉｉ）中に示す立体化学を含む化合物の合計と２ｒ−（ｉｉｉ）および２ｒ−（ｉｖ）中に示す立体化学を含む化合物の合計との比は約３：７である。ＬおよびＲ３が上記の通りである一定の実施形態では、２ｒ−（ｉ）および２ｒ−（ｉｉ）中に示す立体化学を含む化合物の合計と２ｒ−（ｉｉｉ）および２ｒ−（ｉｖ）中に示す立体化学を含む化合物の合計との比は１：２である。ＬおよびＲ３が上記の通りである一定の実施形態では、２ｒ−（ｉ）および２ｒ−（ｉｉ）中に示す立体化学を含む化合物の合計と２ｒ−（ｉｉｉ）および２ｒ−（ｉｖ）中に示す立体化学を含む化合物の合計との比は１：１である。
【０２４４】
いくつかの実施形態では、本発明は、式１ｂ中に示す立体化学を有し、Ｌがキラル中心を含まないＣ２〜６炭化水素鎖であり、且つＲ３が式２ｒのものである、式Ｉまたは式Ｉ’の化合物を提供する。
【０２４５】
Ｌが１つのキラル中心を含む組み合わせ
いくつかの実施形態では、本発明は、Ｌがキラル中心を含むＣ２〜６炭化水素鎖であり、且つＲ３が式１ｒおよび／または２ｒのものである、式１ａおよび／または１ｂに示す立体化学を有する式Ｉおよび／または式Ｉ’の化合物を提供する。
【０２４６】
いくつかの実施形態では、本発明は、Ｌがキラル中心を含むＣ２〜６炭化水素鎖であり、且つＲ３が式１ｒのものである、式１ａ中に示す立体化学を有する式Ｉまたは式Ｉ’の化合物を提供する。Ｒ３が上記の通りである一定の実施形態では、Ｌは、Ｃ１、Ｃ２、またはＣ３で（Ｒ）配置のキラル中心を含むＣ２〜６炭化水素鎖である。Ｒ３が上記の通りである一定の実施形態では、Ｌは、Ｃ１、Ｃ２、またはＣ３で（Ｓ）配置のキラル中心を含むＣ２〜６炭化水素鎖である。一定の実施形態では、本発明は、Ｒ３が上記の通りであり、且つＬが（Ｒ）と（Ｓ）とのモル比がおよそ１：１で存在するキラル中心を含むＣ２〜６炭化水素鎖である化合物を提供する。
【０２４７】
いくつかの実施形態では、本発明は、Ｌがキラル中心を含むＣ２〜６炭化水素鎖であり、且つＲ３が式１ｒのものである、式１ｂ中に示す立体化学を有する式Ｉまたは式Ｉ’の化合物を提供する。
【０２４８】
いくつかの実施形態では、本発明は、Ｌがキラル中心を含むＣ２〜６炭化水素鎖であり、且つＲ３が式２ｒのものである、式１ａ中に示す立体化学を有する式Ｉまたは式Ｉ’の化合物を提供する。
【０２４９】
いくつかの実施形態では、本発明は、Ｌがキラル中心を含むＣ２〜６炭化水素鎖であり、且つＲ３が式２ｒのものである、式１ｂ中に示す立体化学を有する式Ｉまたは式Ｉ’の化合物を提供する。
【０２５０】
Ｌが２つのキラル中心を含む組み合わせ
いくつかの実施形態では、本発明は、Ｌが２つのキラル中心を含むＣ２〜６炭化水素鎖であり、且つＲ３が式１ｒおよび／または２ｒのものである、式１ａおよび／または１ｂに示す立体化学を有する式Ｉおよび／または式Ｉ’の化合物を提供する。
【０２５１】
いくつかの実施形態では、本発明は、Ｌが２つのキラル中心を含むＣ２〜６炭化水素鎖であり、且つＲ３が式１ｒのものである、式１ａ中に示す立体化学を有する式Ｉまたは式Ｉ’の化合物を提供する。Ｒ３およびＬが上記の通りである一定の実施形態では、Ｃ２〜６炭化水素鎖中の２つのキラル中心がＣ１およびＣ２に存在し、２つのキラル中心の少なくとも１つがラセミ体である。Ｒ３およびＬが上記の通りである一定の実施形態では、Ｃ２〜６炭化水素鎖中の２つのキラル中心がＣ１およびＣ３に存在し、２つのキラル中心の少なくとも１つがラセミ体である。Ｒ３およびＬが上記の通りである一定の実施形態では、Ｃ２〜６炭化水素鎖中の２つのキラル中心がＣ２およびＣ３に存在し、２つのキラル中心の少なくとも１つがラセミ体である。Ｒ３およびＬが上記の通りである一定の実施形態では、Ｃ２〜６炭化水素鎖中の２つのキラル中心がＣ１およびＣ２に存在し、両方のキラル中心が独立してエナンチオピュアである。Ｒ３およびＬが上記の通りである一定の実施形態では、Ｃ２〜６炭化水素鎖中の２つのキラル中心がＣ１およびＣ３に存在し、両方のキラル中心が独立してエナンチオピュアである。Ｒ３およびＬが上記の通りである一定の実施形態では、Ｃ２〜６炭化水素鎖中の２つのキラル中心がＣ２およびＣ３に存在し、両方のキラル中心が独立してエナンチオピュアである。Ｒ３およびＬが上記の通りである一定の実施形態では、Ｌの全ての可能な立体異性体が存在するような化合物を提供する。
【０２５２】
いくつかの実施形態では、本発明は、Ｌが２つのキラル中心を含むＣ２〜６炭化水素鎖であり、且つＲ３が式１ｒのものである、式１ｂ中に示す立体化学を有する式Ｉまたは式Ｉ’の化合物を提供する。
【０２５３】
いくつかの実施形態では、本発明は、Ｌが２つのキラル中心を含むＣ２〜６炭化水素鎖であり、且つＲ３が式２ｒのものである、式１ａ中に示す立体化学を有する式Ｉまたは式Ｉ’の化合物を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、Ｌが２つのキラル中心を含むＣ２〜６炭化水素鎖であり、且つＲ３が式２ｒのものである、式１ｂ中に示す立体化学を有する式Ｉまたは式Ｉ’の化合物を提供する。
【０２５４】
７．位置化学実施形態
いくつかの実施形態では、１つまたは複数の位置異性体（例えば、「Ｌ」に関して）の混合物としての本発明の化合物を提供する。当業者は、位置異性体および／または位置異性体混合物に関する本明細書中に記載の全ての立体化学実施形態を意図すると認識するであろう。一定の実施形態では、位置異性体混合物は、約２０：１、１８：１、１６：１、１４：１、１２：１、１０：１、９：１、８：１、７：１、６：１、５：１、４：１、３：１、２：１、または１：１の比で存在する２つの位置異性体を含む。一定の実施形態では、１つまたは複数の位置異性体は、１つまたは複数の上記の立体異性体で存在し得る。
【０２５５】
化合物の位置異性体混合物が相互に対して任意の比で存在する１つまたは複数の位置異性体を含むことができることが当業者に明らかであろう。
【０２５６】
本明細書中に記載の例示的なかかる位置異性体混合物には以下が含まれる。（１）実施例６０（組成物が約７：３の比の化合物Ｎ−２８：化合物Ｎ−２７の混合物を含み、化合物Ｎ−２８および化合物Ｎ−２７のそれぞれに存在するキラル炭素が（Ｒ）配置（すなわち、エナンチオピュア）で存在する）。一定の実施形態では、本発明はまた、化合物Ｎ−２８および化合物Ｎ−２７のキラル炭素が（Ｓ）配置であることを意図する。（２）実施例２８（組成物が約６：４の比の化合物Ｎ−３４：化合物Ｎ−３３の混合物を含み、化合物Ｎ−３４が約１：１比の（Ｒ）（Ｒ）鏡像異性体および（Ｓ）（Ｒ）鏡像異性体として存在し、化合物Ｎ−３３が約１：１の比の（Ｒ）（Ｒ）鏡像異性体および（Ｓ）（Ｒ）鏡像異性体として存在する）。（３）実施例５８（その立体化学が上記の実施例２８に記載の立体化学と実質的に類似している）。
【０２５７】
【表１−１】
0005611967.tif 000056
【０２５８】
【表１−２】
0005611967.tif 000057
【０２５９】
【表１−３】
0005611967.tif 000058
【０２６０】
【表１−４】
0005611967.tif 000059
【０２６１】
【表１−５】
0005611967.tif 000060
【０２６２】
【表１−６】
0005611967.tif 000061
【０２６３】
【表１−７】
0005611967.tif 000062
一定の実施形態では、本発明は、上記表１に示す任意の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
【０２６４】
他で示さない限り、本発明の化合物の全ての互変異性体は、本発明の範囲内である。さらに、特に指定のないかぎり、本明細書中に示した構造はまた、１つまたは複数の異性体が豊富な原子の存在のみが異なる化合物が含まれることを意味する。例えば、水素の重水素または三重水素への置換または炭素の１３Ｃまたは１４Ｃが豊富な炭素への置換を含む本発明の構造を有する化合物は、本発明の範囲内である。かかる化合物は、例えば、分析ツール、生物学アッセイにおけるプローブ、または本発明の治療薬として有用である。いくつかの実施形態では、式Ｉおよび／またはＩ’のＲ１基は、１つまたは複数の重水素原子を含む。異性体の混合物を、当業者に公知の技術（カラムクロマトグラフィが含まれるが、これに限定されない）によって分離および／または精製することができる。
【０２６５】
種々の有用な形態のいずれか（例えば、薬学的に許容可能な塩として、特に結晶形態としてなど）の本発明の式Ｉ、Ｉ’、および／またはＩａの化合物を提供することができる。いくつかの実施形態では、１つまたは複数の本発明の化合物のプロドラッグを提供する。種々のプロドラッグ形態が当該分野で公知であり、例えば、Ｂｕｎｄｇａａｒｄ（ｅｄ．），Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ（１９８５）；Ｗｉｄｄｅｒ  ｅｔ  ａｌ．（ｅｄ．），Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，ｖｏｌ．４，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ（１９８５）；Ｋｇｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．（ｅｄ．）；“Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”，Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｃｈａｐｔｅｒ  ５，１１３−１９１（１９９１）；Ｂｕｎｄｇａａｒｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，８：１−３８（１９９２）；Ｂｕｎｄｇａａｒｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，７７：２８５  ｅｔ  ｓｅｑ．（１９８８）；およびＨｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｓｔｅｌｌａ（ｅｄｓ．），Ｐｒｏｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ（１９７５）で考察されている。
【０２６６】
上記のように、本発明は、ＡＦＣと構造が関連するイソプレニル化合物を提供する。ＡＦＣと同様に、一定の実施形態では、イソプレニル化合物は、カルボキシル末端−−ＣＡＡＸモチーフ（式中、Ｃ＝システイン、Ａ＝任意の脂肪族アミノ酸、およびＸ＝任意のアミノ酸）を有するタンパク質のメチル化を還元する能力によって特徴づけられる（Ｒａｎｄｏ、米国特許第５，２０２，４５６号を参照のこと）。阻害されるメチル化反応は、−−ＣＡＡＸモチーフに関与する一連の翻訳後修飾の一部である。これらの修飾には、−−ＣＡＡＸモチーフ（硫黄上）のシステインのポリイソプレニル化、カルボキシル末端の３つのアミノ酸（−−ＡＡＸ）のタンパク質分解、およびシステインのカルボキシル基のメチル化が含まれる。
【０２６７】
一定の実施形態では、提供した化合物は、Ｇタンパク質シグナル伝達カスケードを調整する。一定の実施形態では、提供した化合物は、ポリイソプレニル化シグナル伝達タンパク質（Ｇタンパク質など）とこれらが相互作用するタンパク質調節標的または他の細胞内シグナル伝達タンパク質との間の相互作用を変化させる。一定の実施形態では、提供した化合物は、炎症反応を調整する。一定の実施形態では、提供した化合物は、炎症を阻害し、したがって、抗炎症性である。一定の実施形態では、提供した化合物は、炎症を促進し、したがって、炎症誘発性である。
【０２６８】
いくつかの実施形態では、提供した化合物は、Ｇタンパク質媒介性経路によって誘導された炎症性メディエーター（サイトカインなど）（例えば、プリン受容体）のレベルを調整する。いくつかの実施形態では、提供した化合物は、炎症誘発性メディエーター（炎症誘発性サイトカインなど）のレベルを阻害する。さらなる実施形態では、提供した化合物は、Ｇタンパク質媒介性経路によって誘導された炎症誘発性メディエーター（炎症誘発性サイトカインなど）のレベルを阻害する。
【０２６９】
いくつかの実施形態では、提供した化合物は、他のシグナル伝達経路（例えば、Ｔｏｌｌ様受容体（「ＴＬＲ」）およびＴＮＦα受容体に関連する経路）によって誘導された炎症性メディエーター（サイトカインなど）のレベルを調整する。いくつかの実施形態では、提供した化合物は、他のシグナル伝達経路（例えば、Ｔｏｌｌ様受容体（「ＴＬＲ」）およびＴＮＦα受容体に関連する経路）によって誘導された炎症誘発性メディエーター（炎症誘発性サイトカインなど）のレベルを阻害する。
【０２７０】
いくつかの実施形態では、提供した化合物は、ＴＰＡなどの化学物質によって誘導された炎症誘発性メディエーター（炎症誘発性サイトカインなど）のレベルを阻害する。
【０２７１】
いくつかの実施形態では、提供した化合物は、アトピー性皮膚炎マウスモデルを使用して特徴づけられた炎症性メディエーター（サイトカインなど）のレベルを調整する。
【０２７２】
いくつかの実施形態では、提供した化合物は、アトピー性皮膚炎マウスモデルを使用して特徴づけられた炎症誘発性メディエーター（炎症誘発性サイトカインなど）のレベルを阻害する。
【０２７３】
いくつかの実施形態では、提供した化合物は、Ｔ−ヘルパーリンパ球の浸潤および蓄積を調整する。いくつかの実施形態では、提供した化合物は、ＣＤ３＋マーカーを有するＴ−ヘルパーリンパ球を調整する。いくつかの実施形態では、提供した化合物は、Ｓｔａｔ３ｃ乾癬マウスモデルを使用して特徴づけたＴ−ヘルパーリンパ球の浸潤および蓄積を調整する。いくつかの実施形態では、提供した化合物は、Ｔ−ヘルパーリンパ球の浸潤および蓄積を阻害する。いくつかの実施形態では、提供した化合物は、ＣＤ３＋マーカーを有するＴ−ヘルパーリンパ球の浸潤および蓄積を阻害する。いくつかの実施形態では、提供した化合物は、Ｓｔａｔ３ｃ乾癬マウスモデルを使用して特徴づけたＴ−ヘルパーリンパ球の浸潤および蓄積を阻害する。
【０２７４】
いくつかの実施形態では、提供した化合物は、特異的な膜結合型Ｓ−アデノシルメチオニン依存性イソプレニル−Ｓ−イソプレニルメチルトランスフェラーゼ（「ＩＣＭＴ」）によってメチルエステル化反応を阻害して、Ｇタンパク質シグナル伝達経路における多数の重要な因子をカルボキシ末端ポリイソプレノイドシステイン修飾する。
【０２７５】
いくつかの実施形態では、提供した化合物は、炎症を促進し、したがって、炎症誘発性である。
【０２７６】
いくつかの実施形態では、提供した化合物は、好中球由来の酸化バーストを促進し、したがって、抗酸化剤である。
【０２７７】
一定の実施形態では、提供した化合物の活性を、種々の細胞ベースまたは動物ベースのモデルが関与する種々のｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｉｎ  ｖｉｖｏアッセイを使用して特徴づけることができる。例えば、浮腫、紅斑、および／またはミエロペルオキシダーゼの阻害；炎症性サイトカイン；Ｓｔａｔ３ｃ−乾癬マウスモデル；メチルエステル化反応の阻害；および酸化バーストの阻害についての例示的アッセイ由来のデータをそれぞれ以下に記載する。
【０２７８】
浮腫、紅斑、および／またはミエロペルオキシダーゼ（ＭＰＯ）の阻害
提供した化合物が炎症反応を調整する能力を、例えば、例えば、実施例７９に記載のように浮腫、紅斑、および／またはミエロペルオキシダーゼ（「ＭＰＯ」）の阻害を評価するアッセイを使用して評価することができる。
【０２７９】
一定の実施形態では、提供した化合物は、例えば、０．８ｍｇ／２０μＬの用量で投与した場合に浮腫アッセイにおいて少なくとも約３０、３５、４０、５０、６０、７０、８０、９０、または９５％の阻害率を示す場合、炎症のインヒビターであると見なされる。一定の実施形態では、提供した化合物は、例えば、０．２ｍｇ／２０μＬの用量で投与した場合に浮腫アッセイにおいて少なくとも約５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、５０、６０、７０、または８０％の阻害率を示す場合、炎症のインヒビターであると見なされる。一定の実施形態では、提供した化合物は、浮腫アッセイにおいてＡＦＣを使用して認められたＥＤ５０の少なくとも約１／０．５、１、１／１．５、１／２、１／２．５、１／３、１／３．５、１／４、１／４．５のＥＤ５０が得られる場合に炎症のインヒビターであると見なされる。一定の実施形態では、提供した化合物は、例えば、０．８ｍｇ／２０μｌの用量で投与した場合に浮腫アッセイにおいて少なくとも約（−）１０、（−）２０、（−）３０、（−）４０、（−）５０、（−）５５、（−）６０、（−）６５、（−）７０、（−）７５、（−）８０、（−）８５、（−）９０、または（−）９５％の阻害率を示す場合、炎症誘発性であると見なされる。
【０２８０】
一定の実施形態では、提供した化合物は、例えば、０．８ｍｇ／２０μＬの用量で投与した場合に紅斑アッセイにおいて少なくとも約２５、３０、３５、４０、５０、６０、７０、８０、９０、または９５％の阻害率を示す場合、炎症のインヒビターであると見なされる。一定の実施形態では、提供した化合物は、例えば、０．２ｍｇ／２０μＬの用量で投与した場合に紅斑アッセイにおいて少なくとも約５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、５０、６０、７０、８０、９０、または９５％の阻害率を示す場合、炎症のインヒビターであると見なされる。一定の実施形態では、提供した化合物は、紅斑アッセイにおいてＡＦＣを使用して認められたＥＤ５０の少なくとも約１／０．５、１、１／１．５、１／２、１／２．５、１／３、１／３．５、１／４、１／４．５のＥＤ５０が得られる場合に炎症のインヒビターであると見なされる。一定の実施形態では、提供した化合物は、例えば、０．８ｍｇ／２０μｌの用量で投与した場合に紅斑アッセイにおいて少なくとも約（−）１０、（−）２０、（−）３０、（−）４０、（−）５０、（−）５５、（−）６０、（−）６５、（−）７０、（−）７５、（−）８０、（−）８５、（−）９０、または（−）９５％の阻害率を示す場合、炎症誘発性であると見なされる。
【０２８１】
一定の実施形態では、提供した化合物は、例えば、０．８ｍｇ／２０μＬの用量で投与した場合にＭＰＯ活性アッセイにおいて少なくとも約６０、７０、８０、９０、または９５％の阻害率を示す場合、炎症のインヒビターであると見なされる。一定の実施形態では、提供した化合物は、例えば、０．２ｍｇ／２０μＬの用量で投与した場合にＭＰＯ活性アッセイにおいて少なくとも約５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、５０、６０、７０、または８０％の阻害率を示す場合、炎症のインヒビターであると見なされる。一定の実施形態では、提供した化合物は、ＭＰＯ活性アッセイにおいてＡＦＣを使用して認められたＥＤ５０の少なくとも約１／０．５、１／１、１／１．５、１／２、１／２．５、１／３、１／３．５、１／４、１／４．５、１／５、１／５．５、１／６、または１／６．５のＥＤ５０が得られる場合に炎症のインヒビターであると見なされる。一定の実施形態では、提供した化合物は、例えば、０．８ｍｇ／２０μｌの用量で投与した場合にＭＰＯ活性アッセイにおいて少なくとも約（−）１０、（−）２０、（−）３０、（−）４０、（−）５０、（−）５５、（−）６０、（−）６５、（−）７０、（−）７５、（−）８０、（−）８５、（−）９０、または（−）９５％の阻害率を示す場合、炎症誘発性であると見なされる。
【０２８２】
炎症性サイトカイン
提供した化合物が炎症反応を調整する能力を、例えば、炎症モデル（例えば、実施例８０に記載のＴＰＡ誘導性マウス耳炎症モデル；実施例８１に記載のヒト微小血管内皮細胞株（「ＨＭＥＣ−１」）におけるＬＰＳ−ＴＬＲ４誘導性サイトカイン放出炎症モデル；実施例８２に記載のヒト微小血管内皮細胞株（「ＨＭＥＣ−１」）におけるＡＴＰγＳ−プリン受容体誘導性サイトカイン放出炎症モデル；実施例８３に記載の正常ヒト表皮角化細胞株（「ＮＨＥＫ」）におけるＴＰＡ誘導性サイトカイン放出炎症モデル；実施例８４に記載のヒト臍帯静脈内皮細胞株（「ＨＵＶＥＣ」）におけるＴＮＦα誘導性サイトカイン放出炎症モデル；または実施例８５に記載のオボアルブミン誘導性鱗状尾アトピー性皮膚炎マウスモデル）を使用して決定することができる炎症性サイトカイン（例えば、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１β、ＩＬ−８／ＫＣ、またはＩＬ−６）レベルを測定するアッセイを使用して評価することができる。
（ｉ）ＴＰＡ誘導性マウス耳炎症モデル
一定の実施形態では、提供した化合物は、例えば、０．２５％の投薬量で投与した場合にＴＰＡ誘導性マウス耳炎症モデルにおいて少なくとも約５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、または９５％のサイトカイン放出の阻害率を示す場合、炎症のインヒビターと見なされる。一定の実施形態では、提供した化合物は、例えば、０．２５％の投薬量で投与した場合にＴＰＡ誘導性マウス耳炎症モデルにおいて少なくとも約０．０１、０．０５、０．１０、０．１５、０．２０、０．２５、０．３０、０．３５、または０．４０μｇサイトカイン／マウス耳のＥＤ５０が得られる場合、炎症のインヒビターと見なされる。一定の実施形態では、提供した化合物は、例えば、０．５０％の投薬量で投与した場合にＴＰＡ誘導性マウス耳炎症モデルにおいて少なくとも約５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、または９５％のサイトカイン放出の阻害率を示す場合、炎症のインヒビターと見なされる。一定の実施形態では、提供した化合物は、例えば、０．５０％の投薬量で投与した場合にＴＰＡ誘導性マウス耳炎症モデルにおいて少なくとも約０．０１、０．０５、０．１０、０．１５、０．２０、０．２５、０．３０、０．３５、または０．４０μｇサイトカイン／マウス耳のＥＤ５０が得られる場合、炎症のインヒビターと見なされる。一定の実施形態では、提供した化合物は、例えば、１．００％の投薬量で投与した場合にＴＰＡ誘導性マウス耳炎症モデルにおいて少なくとも約５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、または９５％のサイトカイン放出の阻害率を示す場合、炎症のインヒビターと見なされる。一定の実施形態では、提供した化合物は、例えば、１．００％の投薬量で投与した場合にＴＰＡ誘導性マウス耳炎症モデルにおいて少なくとも約０．０１、０．０５、０．１０、０．１５、０．２０、０．２５、０．３０、０．３５、または０．４０μｇサイトカイン／マウス耳のＥＤ５０が得られる場合、炎症のインヒビターと見なされる。
（ｉｉ）ＬＰＳ−ＴＬＲ４誘導性サイトカイン放出炎症モデル
一定の実施形態では、提供した化合物は、例えば、０．２５％の投薬量で投与した場合にＬＰＳ−ＴＬＲ４誘導性サイトカイン放出モデルにおいてＨＭＥＣ−１細胞を使用して決定したところ、少なくとも約５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、または９５％のサイトカイン放出の阻害率を示す場合、炎症のインヒビターと見なされる。一定の実施形態では、提供した化合物は、例えば、０．２５％の投薬量で投与した場合にＬＰＳ−ＴＬＲ４誘導性サイトカイン放出モデルにおいてＨＭＥＣ−１細胞を使用して決定したところ、少なくとも約０．０１、０．０５、０．１０、０．１５、０．２０、０．２５、０．３０、０．３５、または０．４０μｇサイトカイン／マウス耳のＥＤ５０が得られる場合、炎症のインヒビターと見なされる。一定の実施形態では、提供した化合物は、例えば、０．５０％の投薬量で投与した場合にＬＰＳ−ＴＬＲ４誘導性サイトカイン放出モデルにおいてＨＭＥＣ−１細胞を使用して決定したところ、少なくとも約５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、または９５％のサイトカイン放出の阻害率を示す場合、炎症のインヒビターと見なされる。一定の実施形態では、提供した化合物は、例えば、０．５０％の投薬量で投与した場合にＬＰＳ−ＴＬＲ４誘導性サイトカイン放出モデルにおいてＨＭＥＣ−１細胞を使用して決定したところ、少なくとも約０．０１、０．０５、０．１０、０．１５、０．２０、０．２５、０．３０、０．３５、または０．４０μｇサイトカイン／マウス耳のＥＤ５０が得られる場合、炎症のインヒビターと見なされる。一定の実施形態では、提供した化合物は、例えば、１．００％の投薬量で投与した場合にＬＰＳ−ＴＬＲ４誘導性サイトカイン放出モデルにおいてＨＭＥＣ−１細胞を使用して決定したところ、少なくとも約５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、または９５％のサイトカイン放出の阻害率を示す場合、炎症のインヒビターと見なされる。一定の実施形態では、提供した化合物は、例えば、１．００％の投薬量で投与した場合にＬＰＳ−ＴＬＲ４誘導性サイトカイン放出モデルにおいてＨＭＥＣ−１細胞を使用して決定したところ、少なくとも約０．０１、０．０５、０．１０、０．１５、０．２０、０．２５、０．３０、０．３５、または０．４０μｇサイトカイン／マウス耳のＥＤ５０が得られる場合、炎症のインヒビターと見なされる。
（ｉｉｉ）ＡＴＰγＳ−プリン受容体誘導性サイトカイン放出炎症モデル
一定の実施形態では、提供した化合物は、例えば、０．２５％の投薬量で投与した場合にＡＴＰγＳ−プリン受容体誘導性サイトカイン放出モデルにおいてＨＭＥＣ−１細胞を使用して決定したところ、少なくとも約５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、または９５％のサイトカイン放出の阻害率を示す場合、炎症のインヒビターと見なされる。一定の実施形態では、提供した化合物は、例えば、０．２５％の投薬量で投与した場合にＡＴＰγＳ−プリン受容体誘導性サイトカイン放出モデルにおいてＨＭＥＣ−１細胞を使用して決定したところ、少なくとも約０．０１、０．０５、０．１０、０．１５、０．２０、０．２５、０．３０、０．３５、または０．４０μｇサイトカイン／マウス耳のＥＤ５０が得られる場合、炎症のインヒビターと見なされる。一定の実施形態では、提供した化合物は、例えば、０．５０％の投薬量で投与した場合にＡＴＰγＳ−プリン受容体誘導性サイトカイン放出モデルにおいてＨＭＥＣ−１細胞を使用して決定したところ、少なくとも約５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、または９５％のサイトカイン放出の阻害率を示す場合、炎症のインヒビターと見なされる。一定の実施形態では、提供した化合物は、例えば、０．５０％の投薬量で投与した場合にＡＴＰγＳ−プリン受容体誘導性サイトカイン放出モデルにおいてＨＭＥＣ−１細胞を使用して決定したところ、少なくとも約０．０１、０．０５、０．１０、０．１５、０．２０、０．２５、０．３０、０．３５、または０．４０μｇサイトカイン／マウス耳のＥＤ５０が得られる場合、炎症のインヒビターと見なされる。一定の実施形態では、提供した化合物は、例えば、１．００％の投薬量で投与した場合にＡＴＰγＳ−プリン受容体誘導性サイトカイン放出モデルにおいてＨＭＥＣ−１細胞を使用して決定したところ、少なくとも約５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、または９５％のサイトカイン放出の阻害率を示す場合、炎症のインヒビターと見なされる。一定の実施形態では、提供した化合物は、例えば、１．００％の投薬量で投与した場合にＡＴＰγＳ−プリン受容体誘導性サイトカイン放出モデルにおいてＨＭＥＣ−１細胞を使用して決定したところ、少なくとも約０．０１、０．０５、０．１０、０．１５、０．２０、０．２５、０．３０、０．３５、または０．４０μｇサイトカイン／マウス耳のＥＤ５０が得られる場合、炎症のインヒビターと見なされる。
（ｉｖ）ＴＰＡ誘導性サイトカイン放出炎症モデル
一定の実施形態では、提供した化合物は、例えば、０．２５％の投薬量で投与した場合にＴＰＡ誘導性サイトカイン放出モデルにおいてＮＨＥＫ細胞を使用して決定したところ、少なくとも約５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、または９５％のサイトカイン放出の阻害率を示す場合、炎症のインヒビターと見なされる。一定の実施形態では、提供した化合物は、例えば、０．２５％の投薬量で投与した場合にＴＰＡ誘導性サイトカイン放出モデルにおいてＮＨＥＫ細胞を使用して決定したところ、少なくとも約０．０１、０．０５、０．１０、０．１５、０．２０、０．２５、０．３０、０．３５、または０．４０μｇサイトカイン／マウス耳のＥＤ５０が得られる場合、炎症のインヒビターと見なされる。一定の実施形態では、提供した化合物は、例えば、０．５０％の投薬量で投与した場合にＴＰＡ誘導性サイトカイン放出モデルにおいてＮＨＥＫ細胞を使用して決定したところ、少なくとも約５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、または９５％のサイトカイン放出の阻害率を示す場合、炎症のインヒビターと見なされる。一定の実施形態では、提供した化合物は、例えば、０．５０％の投薬量で投与した場合にＴＰＡ誘導性サイトカイン放出モデルにおいてＮＨＥＫ細胞を使用して決定したところ、少なくとも約０．０１、０．０５、０．１０、０．１５、０．２０、０．２５、０．３０、０．３５、または０．４０μｇサイトカイン／マウス耳のＥＤ５０が得られる場合、炎症のインヒビターと見なされる。一定の実施形態では、提供した化合物は、例えば、１．００％の投薬量で投与した場合にＴＰＡ誘導性サイトカイン放出モデルにおいてＮＨＥＫ細胞を使用して決定したところ、少なくとも約５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、または９５％のサイトカイン放出の阻害率を示す場合、炎症のインヒビターと見なされる。一定の実施形態では、提供した化合物は、例えば、１．００％の投薬量で投与した場合にＴＰＡ誘導性サイトカイン放出モデルにおいてＮＨＥＫ細胞を使用して決定したところ、少なくとも約０．０１、０．０５、０．１０、０．１５、０．２０、０．２５、０．３０、０．３５、または０．４０μｇサイトカイン／マウス耳のＥＤ５０が得られる場合、炎症のインヒビターと見なされる。
（ｖ）ＴＮＦα誘導性サイトカイン放出炎症モデル
一定の実施形態では、提供した化合物は、例えば、０．２５％の投薬量で投与した場合にＴＮＦα誘導性サイトカイン放出モデルにおいてＨＵＶＥＣ細胞を使用して決定したところ、少なくとも約５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、または９５％のサイトカイン放出の阻害率を示す場合、炎症のインヒビターと見なされる。一定の実施形態では、提供した化合物は、例えば、０．２５％の投薬量で投与した場合にＴＮＦα誘導性サイトカイン放出モデルにおいてＨＵＶＥＣ細胞を使用して決定したところ、少なくとも約０．０１、０．０５、０．１０、０．１５、０．２０、０．２５、０．３０、０．３５、または０．４０μｇサイトカイン／マウス耳のＥＤ５０が得られる場合、炎症のインヒビターと見なされる。一定の実施形態では、提供した化合物は、例えば、０．５０％の投薬量で投与した場合にＴＮＦα誘導性サイトカイン放出モデルにおいてＨＵＶＥＣ細胞を使用して決定したところ、少なくとも約５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、または９５％のサイトカイン放出の阻害率を示す場合、炎症のインヒビターと見なされる。一定の実施形態では、提供した化合物は、例えば、０．５０％の投薬量で投与した場合にＴＮＦα誘導性サイトカイン放出モデルにおいてＨＵＶＥＣ細胞を使用して決定したところ、少なくとも約０．０１、０．０５、０．１０、０．１５、０．２０、０．２５、０．３０、０．３５、または０．４０μｇサイトカイン／マウス耳のＥＤ５０が得られる場合、炎症のインヒビターと見なされる。一定の実施形態では、提供した化合物は、例えば、１．００％の投薬量で投与した場合にＴＮＦα誘導性サイトカイン放出モデルにおいてＨＵＶＥＣ細胞を使用して決定したところ、少なくとも約５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、または９５％のサイトカイン放出の阻害率を示す場合、炎症のインヒビターと見なされる。一定の実施形態では、提供した化合物は、例えば、１．００％の投薬量で投与した場合にＴＮＦα誘導性サイトカイン放出モデルにおいてＨＵＶＥＣ細胞を使用して決定したところ、少なくとも約０．０１、０．０５、０．１０、０．１５、０．２０、０．２５、０．３０、０．３５、または０．４０μｇサイトカイン／マウス耳のＥＤ５０が得られる場合、炎症のインヒビターと見なされる。
（ｖｉ）オボアルブミン誘導性鱗状尾アトピー性皮膚炎（Ｄｅｒｍａｔｉｓ）マウスモデル
一定の実施形態では、提供した化合物は、例えば、０．２５％の投薬量で投与した場合にオボアルブミン誘導性アトピー性皮膚炎マウスモデルにおいて少なくとも約５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、または９５％のサイトカイン放出の阻害率を示す場合、炎症のインヒビターと見なされる。一定の実施形態では、提供した化合物は、例えば、０．２５％の投薬量で投与した場合にオボアルブミン誘導性アトピー性皮膚炎マウスモデルにおいて少なくとも約０．０１、０．０５、０．１０、０．１５、０．２０、０．２５、０．３０、０．３５、または０．４０μｇサイトカイン／マウス耳のＥＤ５０が得られる場合、炎症のインヒビターと見なされる。一定の実施形態では、提供した化合物は、例えば、０．５０％の投薬量で投与した場合にオボアルブミン誘導性アトピー性皮膚炎マウスモデルにおいて少なくとも約５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、または９５％のサイトカイン放出の阻害率を示す場合、炎症のインヒビターと見なされる。一定の実施形態では、提供した化合物は、例えば、０．５０％の投薬量で投与した場合にオボアルブミン誘導性アトピー性皮膚炎マウスモデルにおいて少なくとも約０．０１、０．０５、０．１０、０．１５、０．２０、０．２５、０．３０、０．３５、または０．４０μｇサイトカイン／マウス耳のＥＤ５０が得られる場合、炎症のインヒビターと見なされる。一定の実施形態では、提供した化合物は、例えば、１．００％の投薬量で投与した場合にオボアルブミン誘導性アトピー性皮膚炎マウスモデルにおいて少なくとも約５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、または９５％のサイトカイン放出の阻害率を示す場合、炎症のインヒビターと見なされる。一定の実施形態では、提供した化合物は、例えば、１．００％の投薬量で投与した場合にオボアルブミン誘導性アトピー性皮膚炎マウスモデルにおいて少なくとも約０．０１、０．０５、０．１０、０．１５、０．２０、０．２５、０．３０、０．３５、または０．４０μｇサイトカイン／マウス耳のＥＤ５０が得られる場合、炎症のインヒビターと見なされる。
【０２８３】
Ｓｔａｔ３ｃ−乾癬マウスモデル
例えば、提供した化合物が炎症反応を調整する能力を、例えば、実施例８６に記載のようにマウスモデル（例えば、Ｓｔａｔ３ｃ−乾癬マウスモデル）を使用して決定することができるＣＤ３＋Ｔ−ヘルパー細胞レベルを測定するアッセイを使用して評価することができる。一定の実施形態では、提供した化合物は、例えば、少なくとも０．３％の濃度で投与した場合に少なくとも約２０、２５、３０、３５、４０、５０、６０、７０、７５、８０、８５、９０、９５、または１００％のＴ−ヘルパー細胞数の減少率を示す場合、ＣＤ３＋Ｔ−ヘルパー細胞の浸潤および蓄積のインヒビターと見なされる。
【０２８４】
メチルエステル化反応の阻害
例えば、提供した化合物がＩＣＭＴによってメチルエステル化反応を阻害する能力を、例えば、メチル化アセチルファルネシルシステイン（例えば、実施例８７に記載のＩＣＭＴ基質）の還元を測定するアッセイを使用して評価することができる。一定の実施形態では、提供した化合物は、例えば、２５μＭの濃度で投与した場合に少なくとも約３０、３５、４０、５０、６０、７０、７５、８０、８５、９０、９５、または１００％のＩＣＭＴ基質としてのメチル化アセチル−ファルネシル−システインの減少率を示す場合、ＩＣＭＴのインヒビターと見なされる。
【０２８５】
酸化バーストの阻害
例えば、提供した化合物が好中球由来の酸化バーストを阻害する能力を、例えば、実施例８８に記載のように、例えば、スーパーオキシド形成の減少を測定するアッセイを使用して評価することができる。一定の実施形態では、提供した化合物は、例えば、２５μＭの濃度で投与した場合に少なくとも約３０、３５、４０、５０、６０、７０、７５、８０、８５、９０、９５、または１００％のスーパーオキシド形成の減少率を示す場合、好中球由来の酸化バーストのインヒビターと見なされる。
【０２８６】
２．合成方法
本発明は、本明細書中に提供した化合物の調製方法を提供する。当業者に認識されるように、本明細書中に記載の合成方法を、本発明の範囲を逸脱することなく修正することができる。例えば、異なる出発物質および／または異なる試薬を、本発明の合成方法で使用することができる。
【０２８７】
本発明は、末端カルボン酸を有するＮ置換ファルネシルシステインアナログの調製プロセスを提供する。一定の実施形態では、本発明の化合物を、以下のスキームに示すように調製する。
【０２８８】
【化５５】
0005611967.tif 000063
開始するために、適切な化合物１を適切な求電子化合物２と反応させる。一定の実施形態では、適切な化合物１はＳ−トランスのトランス−ファルネシル−Ｌ−システインである。一定の実施形態では、求電子化合物２は無水物である。例示的な無水物には、無水コハク酸、マレイン酸無水物、３−メチレンジヒドロ−２，４−フランジオン、グルタル酸無水物、Ｎ−フタロイル−グルタミン酸無水物が含まれる。一定の実施形態では、求電子化合物２はイソシアナートである。一定の実施形態では、イソシアナートはエチル−３−イソシアナト−プロピオナートである。一定の実施形態では、求電子化合物２は、酸の活性化エステルである。例示的な酸の活性化エステルには、マレアミド酸、モノ−エチルフマラート、およびＢＯＣ−グルタミンが含まれる。一定の実施形態では、求電子化合物２は酸塩化物である。例示的な酸塩化物には、アジポイルクロリド、マレイルクロリド、およびセバコイルクロリドなどが含まれる。一定の実施形態では、求電子化合物２はスルホニルクロリドである。例示的なスルホニルクロリドには、シクロプロパンスルホニルクロリド、エチル３−（クロロスルホニル）プロパノアート、およびエチル  ２−（クロロスルホニル）ベンゾアートなどが含まれる。一定の実施形態では、求電子化合物２は活性化酸である。例示的な活性化酸には、活性化因子で処理した酸が含まれる。当業者は、例示的な活性化因子（本明細書中に定義のリストが含まれるが、これらに限定されない）から適切な活性化因子を同定することができるであろう。典型的には、式Ｉの化合物を形成するのに適切な塩基の存在下で反応を行う。一定の実施形態では、塩基はＫ２ＣＯ３である。典型的には、適切な溶媒中で反応を行う。一定の実施形態では、適切な溶媒は、極性非プロトン性溶媒の混合物である。一定の実施形態では、単独または混合物の一部として使用する場合を問わず、極性非プロトン性溶媒には、ＤＭＦ、ＤＣＭ、ＮＭＰ、およびＴＨＦが含まれる。
【０２８９】
上記スキームおよび／または工程では、種々の式のＲ１基、Ｒ２基、およびＲ３基は、本明細書中に記載の通りである。
【０２９０】
いくつかの実施形態では、本発明は、例示的な本発明の化合物（例えば、化合物Ｎ−２４、化合物Ｎ−３８、および化合物Ｎ−３４）の調製プロセスを提供する。いくつかの実施形態では、一定の本発明の化合物を、以下のスキームにしたがって調製する。
【０２９１】
【化５６】
0005611967.tif 000064
開始するために、適切な化合物３を適切な求電子化合物４と反応させて化合物５を得る。一定の実施形態では、適切な化合物３はＳ−トランスのトランス−ファルネシル−Ｌ−システインメチルエステルである。化合物５のヒドラジンとの反応により、化合物６が得られる。一定の実施形態では、適切な溶媒には、極性非プロトン性溶媒の混合物が含まれる。一定の実施形態では、単独または混合物の一部として使用する場合を問わず、極性非プロトン性溶媒には、ＤＭＦ、ＤＣＭ、ＮＭＰ、およびＴＨＦが含まれるが、これらに限定されない。
【０２９２】
いくつかの実施形態では、本発明は、例示的な本発明の化合物（例えば、化合物Ｎ−６７、化合物Ｎ−６８、Ｎ−６９、および化合物Ｎ−７０）の調製プロセスを提供する。いくつかの実施形態では、一定の本発明の化合物を、以下のスキームにしたがって調製する。
【０２９３】
【化５７】
0005611967.tif 000065
市販の２−クロロトリチルクロリド樹脂を、Ｆｍｏｃ−Ｃｙｓ（ＳＳｔＢｕ）−ＯＨにカップリングする。ジチオトレイトールを使用した７からのジチオ−ｔｅｒｔ−ブチル保護基の還元的除去の後、アルキルハライドを使用して遊離チオールに所望のＲ３側鎖をカップリングして、中間体８を得る。Ｆｍｏｃ保護基を、典型的には、２０％ピペリジン／ＤＭＦを使用して除去し、その後の適切なＦｍｏｃ保護された酸の得られた遊離アミンとのカップリングを活性化因子を使用して行う。当業者は、適切な活性化因子（本明細書中に定義のリストが含まれるが、これらに限定されない）を同定することができるであろう。Ｆｍｏｃ保護基を２０％ピペリジン／ＤＭＦを使用して除去する。選択したＮ保護試薬の得られた遊離アミンとのカップリングを、典型的には、適切な塩基の存在下で行って、式９の化合物を形成する。一定の実施形態では、塩基はＫ２ＣＯ３である。ポリマー結合プレニルシステインアナログ１０を、典型的には、至適化した切断条件（例えば、１％ＴＦＡ  ＣＨ２Ｃｌ２溶液中で３×１分間撹拌）を使用して、樹脂から放出させる。
【０２９４】
いくつかの実施形態では、本発明は、例示的な本発明の化合物（例えば、化合物Ｎ−５４、化合物Ｎ−３２、Ｎ−７８、および化合物Ｎ−７７）の調製プロセスを提供する。いくつかの実施形態では、一定の本発明の化合物を、以下のスキームにしたがって調製する。
【０２９５】
【化５８】
0005611967.tif 000066
開始するために、適切な化合物３を、適切なＦｍｏｃ保護アミノ酸と反応させてカップリング生成物１１を得る。一定の実施形態では、適切な化合物３はＳ−トランスのトランス−ファルネシル−Ｌ−システインメチルエステルである。一定の実施形態では、適切なアミノ酸はα−アミノ酸（ｎ＝０）である。一定の実施形態では、適切なアミノ酸はβ−アミノ酸（ｎ＝１）である。一定の実施形態では、適切なアミノ酸はγ−アミノ酸（ｎ＝２）である。一定の実施形態では、適切なアミノ酸はδ−アミノ酸（ｎ＝３）である。化合物１１の脱保護後に、適切な求電子物質と反応させて化合物１２を得る。一定の実施形態では、求電子化合物は無水物である。一定の実施形態では、求電子化合物はイソシアナートである。一定の実施形態では、イソシアナートはエチルイソシアナートである。一定の実施形態では、求電子化合物は、無水物、酸塩化物、または活性化酸である。例示的な無水物には無水酢酸が含まれる。
【０２９６】
３．組成物および処方物
本発明は、本明細書中に記載のイソプレニル化合物を含む組成物を提供する。いくつかの実施形態では、提供した組成物はさらなる成分を含む。いくつかの実施形態では、全てのかかるさらなる成分は薬学的に許容可能であり、提供した組成物は薬学的組成物である。いくつかの実施形態では、全てのかかるさらなる成分は美容的に許容可能であり、提供した組成物は化粧用組成物である。いくつかの実施形態では、全てのかかるさらなる成分は薬用化粧品的に許容可能であり、提供した組成物は薬用化粧品組成物である。
【０２９７】
いくつかの実施形態では、本発明の薬学的組成物、化粧用組成物、または薬用化粧品組成物は、イソプレニル化合物、薬学的に許容可能な不活性成分（例えば、キャリア）、および任意選択的にさらなる有効成分を含む。一定の実施形態では、イソプレニル化合物は式Ｉ、Ｉ’、および／またはＩａの化合物である。一定の実施形態では、イソプレニル化合物は式Ｉ、Ｉ’、および／またはＩａの化合物である。一定の実施形態では、イソプレニル化合物は式Ｉ、Ｉ’、および／またはＩａの化合物である。
【０２９８】
一般に、１つまたは複数の本発明の化合物を、少なくとも１つの提供した本発明の化合物を必要に応じて１つまたは複数の薬学的に許容可能なキャリア（賦形剤（希釈剤および接合剤など）、および添加物（安定剤、防腐剤、溶解補助剤、および緩衝液など）が含まれる）と共に含む薬学的組成物に処方することができる。処方賦形剤には、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、ヒドロキシセルロース、アカシア、ポリエチレングリコール、マンニトン、塩化ナトリウム、およびクエン酸ナトリウムが含まれ得る。いくつかの実施形態では、本発明の組成物は薬学的に許容可能なキャリアを含む。いくつかの実施形態では、本発明の組成物は美容的に許容可能なキャリアを含む。いくつかの実施形態では、本発明の組成物は薬用化粧品的に許容可能なキャリアを含む。
【０２９９】
薬学的キャリアは、典型的には、処置される被験体への投与に適切となるのに十分に高純度であり、且つ十分に低毒性である。薬学的キャリアは、さらに、活性薬剤（例えば、本発明のイソプレニル化合物）の安定性および生物学的利用能を維持する。薬学的キャリアは液体または固体であってよく、このキャリアを、所与の組成物の活性薬剤および他の成分と組み合わせた場合に所望の嵩、一貫性などが得られるように計画した投与様式を考慮して選択する。
【０３００】
本発明の一定の組成物中のキャリアは液体を含むことができ、特に、緩衝液、等張液、水溶液を含むことができる。
【０３０１】
キャリア（薬学的に許容可能なキャリアが含まれる）には、下記の賦形剤（希釈剤および接合剤（例えば、結合剤）など）、および／または添加物（安定剤、防腐剤、溶解補助剤など）および／または緩衝液であり得るか、これらが含まれ得る。薬学的キャリアには、結合剤（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、またはアルファ化メイズデンプンなど）；充填剤（例えば、リン酸水素カルシウム、硫酸カルシウム、エチルセルロース、ゼラチン、ラクトース、および他の糖、微結晶性セルロース、ペクチン、ポリアクリラートなど）；錠剤分解物質（例えば、グリコーラート，デンプンナトリウム、デンプンなど）；潤滑剤（例えば、コロイド状二酸化ケイ素、トウモロコシデンプン、硬化植物油、ポリエチレングリコール、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸金属塩、シリカ、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、ステアリン酸、タルクなど）；または湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウムなど）が含まれるが、これらに限定されない。さらなる薬学的に許容可能なキャリアには、例えば、黄色ワセリン（ワセリン（商標））および石油が含まれる。
【０３０２】
本発明の組成物のためのさらなる適切なキャリアには、アルコール、アミロース、動物油、抗刺激剤、キレート剤、着色剤、消臭剤、乳化剤、香料、ゼラチン、整髪剤、ヒドロキシメチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、保湿剤（例えば、湿潤剤）、微結晶、鉱物油、天然高分子（例えば、コラーゲン、アラビアゴム、ポリオール、およびキサンタンなど）、有機オゾケライトワックスおよび無機ワックス、パラフィン、浸透促進剤、ｐＨ調整剤、防腐剤、噴射剤、塩溶液、ケイ酸、界面活性剤、タルク、溶解補助剤、増粘薬、粘性パラフィン、および水、ならびにその混合物が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、本発明のイソプレニル化合物は、許容可能なキャリアおよび／または賦形剤として作用する。一定の実施形態では、ＡＦＣは、許容可能なキャリアおよび／または賦形剤として作用する。いくつかの実施形態では、ＣＴＦＡ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｓｍｅｔｉｃ  Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ  ａｎｄ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ，８ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，ｅｄｉｔｅｄ  ｂｙ  Ｗｅｎｎｉｎｇｅｒ  ａｎｄ  Ｃａｎｔｅｒｂｅｒｙ，（Ｔｈｅ  Ｃｏｓｍｅｔｉｃ，Ｔｏｉｌｅｔｒｙ，ａｎｄ  Ｆｒａｇｒａｎｃｅ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，Ｉｎｃ．，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．，２０００）（本明細書中で参考として援用される）に記載のように、化粧用組成物中のキャリアとして使用することが望ましいかもしれない。上記のキャリアも含まれる。
【０３０３】
いくつかの実施形態では、組成物の薬学的に許容可能なキャリアには、徐放キャリアまたは遅延放出キャリアが含まれる。かかるキャリアは、イソプレニル化合物の投薬頻度が減少し、そして／または投薬量が減少し、取り扱いが容易であり、且つ処置、防止、または促進される疾患、障害、容態、および症候群などに対して長期間または遅延した効果が得られるより有効な投与を行うためにイソプレニル化合物を徐放または遅延放出することができる任意の材料であり得る。かかるキャリアの非限定的な例には、天然高分子および合成高分子のリポソーム、マイクロスポンジ、ミクロスフィア、またはマイクロカプセルなどが含まれる。皮膚層内の本組成物の化合物の局在化送達を増強することができるリポソームを、種々のリン脂質（コレステロール、ステアリルアミン、またはホスファチジルコリンなど）から形成することができる。
【０３０４】
注射用または他の液体投与用の処方物について、少なくとも１つまたはそれを超える緩衝作用構成成分を含む水を一般に使用し、安定剤、防腐剤、および溶解補助剤も使用することができる。いくつかの実施形態では、提供した薬学的組成物は、等張液であるか、等張液を含む。
【０３０５】
固体投与処方物について、種々の増粘剤、充填剤、増量剤、およびキャリア添加物のいずれか（デンプン、糖、および脂肪酸など）を使用することができる。本発明の局所用組成物を、皮膚または粘膜に局所的に適用することができ、この処方物は、任意の形態（ローション、オイル、クリーム、軟膏、ゲル、ローション、シャンプー、ミルク、清浄剤、保湿剤、スプレー、および皮膚パッチなどが含まれる）であり得る。
【０３０６】
ほとんどの薬学的処方物について、非有効成分は、調製物のより大きな部分（重量または体積換算で）を構成するであろう。薬学的処方物について、長期間にわたって提供した化合物が効果的に送達されるように投薬量を処方することができるように種々の定量放出処方物、遅延放出処方物、または持続放出処方物および添加物のいずれかを使用することができることも意図される。例えば、特に皮下注射および筋肉内注射による投与のための持続放出処方物または遅延放出処方物を得るためにゼラチン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、および／または他のセルロース賦形剤を含めることができる。
【０３０７】
実用的には、本発明の化合物を、従来の薬学的配合技術にしたがって薬学的キャリアとの混合物中の有効成分として組み合わせることができる。本発明の薬学的組成物を、種々の経路（例えば、経口、非経口（静脈内が含まれる）、尿道、膣、鼻腔内、局所（例えば、皮膚、経皮）、肺、肺深部、吸入、口内、舌下経路などが含まれる）のいずれかによる送達のために処方することができる。
【０３０８】
皮膚投与（局所（すなわち、局部）など）のためのイソプレニル化合物を含む組成物の調製において、かかる組成物は、薬学的キャリア（例えば、滅菌および非滅菌の水溶液、アルコールなどの共通溶媒の非水溶液、またはイソプレニル化合物溶液を含む液体または固体オイル基剤）を含むことができる。かかる薬学的キャリア溶液はまた、緩衝液、希釈剤、および他の適切な添加物を含むことができる。
【０３０９】
非経口投与（例えば、筋肉内投与または皮下投与）のためのイソプレニル化合物を含む組成物の調製では、かかる組成物は、薬学的キャリア（例えば、滅菌および非滅菌の水溶液、アルコールなどの共通溶媒の非水溶液、またはイソプレニル化合物溶液を含む液体または固体オイル基剤）を含むことができる。かかる薬学的キャリア溶液はまた、緩衝液、希釈剤、および他の適切な添加物を含むことができる。
【０３１０】
経口使用に適切な代表的組成物には、例えば、含嗽剤、リンス、口腔噴霧剤、懸濁液、および歯科用ゲルなどが含まれる。当該分野で公知の典型的な経口キャリアを、本発明で使用することができる。好ましい薬学的および／または美容的キャリアは、水、エタノール、および水−エタノール混合物である。水−エタノール混合物を、一般に、それぞれ、約１：１〜約２０：１、好ましくは約３：１〜約２０：１、最も好ましくは約３：１〜約１０：１の重量比で使用する。経口ビヒクルのｐＨ値は、一般に、約４〜約７、好ましくは約５〜約６．５である。約ｐＨ４未満の経口局所ビヒクルは、一般に、口腔に刺激があり、約ｐＨ７を超える経口ビヒクルは、一般に、口当たりがよくない。
【０３１１】
経口局所用の本発明の組成物はまた、その製品で通常使用されている従来の添加物を含むことができる。本明細書中で望ましい従来の添加物には、着色剤、乳化剤、フッ素供給化合物、湿潤剤、甘味剤、およびｐＨ調整剤が含まれる。但し、かかる添加物は本発明の組成物の治療的、美容的、または薬用化粧品的に有利な性質を妨害しないものとする。本発明の組成物中で使用することができるさらなる成分には、本明細書中に記載のフッ素供給化合物、さらなる有効成分、新規の賦形剤、保護剤、および緩和薬が含まれる。
【０３１２】
フッ素供給化合物は完全またはわずかに水溶性であり得、水中にフッ化物イオンまたはフッ化物含有イオンを放出する能力および組成物中の他の成分と反応しないことによって特徴づけられる。典型的なフッ素供給化合物には、アルカリ金属フッ化物、無機フッ化物塩（水溶性アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、重金属塩（例えば、モノ−およびジ−フルオロリン酸アンモニウム、フッ化アンモニウム、フルオロケイ酸アンモニウム、フッ化バリウム、フッ化銅、フッ化ナトリウム、ピロリン酸カルシウム、フッ化カリウム、フッ化ナトリウム、フルオロケイ酸ナトリウム、フルオロジルコン酸ナトリウム、モノフルオロリン酸ナトリウム、フッ化第二スズ、フッ化第一スズ、およびフッ化亜鉛、モノフルオロホスファート（フッ化ナトリウムおよびフッ化第一スズ、モノフルオロリン酸ナトリウム、フッ化スズなど）、およびその組み合わせ）など）が含まれる。
【０３１３】
本明細書中に提供した経口、局所用の本発明の組成物中のフッ素供給化合物の存在量は、使用したフッ素供給化合物の型、フッ素化合物の溶解性、最終的な経口用の本発明の組成物の性質に依存する。フッ素供給化合物の使用量は、無毒量でなければならない。一般に、フッ素供給化合物は、使用する場合、本明細書中に提供した経口局所用の本発明の組成物の約１重量％まで、約０．００１重量％〜約０．１重量％、および約０．００１重量％〜約０．０５重量％の量で存在するであろう。
【０３１４】
当該分野で周知の典型的な甘味剤（甘味料）には、天然甘味料および人工甘味料の両方である甘味剤が含まれ、これらを使用することができる。使用される甘味剤を、広範な材料（水溶性甘味剤、水溶性人工甘味剤、天然に存在する水溶性甘味剤由来の水溶性甘味剤、ジペプチドベースの甘味剤、およびタンパク質ベースの甘味剤（その混合物が含まれる）が含まれる）から選択することができる。
【０３１５】
いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、本明細書中に提供した本発明の組成物のイソプレニル化合物によって提供される効果に加えて、別の薬学的、美容的、または薬用化粧品的な効果を有する組成物を得ることを目的とする１つまたは複数のさらなる（本明細書中で定義の「適合性」）有効成分をさらに含むことができる。
【０３１６】
本発明のさらなる有効成分には、１つまたは複数の任意に組み合わせた保護薬、軟化剤、収斂薬、刺激剤、角質溶解薬、日焼け止め、日焼け促進剤、抗生物質製剤、抗真菌薬、抗ウイルス薬、抗原虫剤、麻酔剤、ステロイド性抗炎症薬、非ステロイド性抗炎症薬、止痒薬、抗酸化剤、化学療法薬、抗ヒスタミン剤、ビタミン、ホルモン、フケ防止剤、抗皺剤、抗皮膚萎縮剤、硬化薬、清浄剤、腐食剤、および低色素沈着剤が含まれるが、これらに限定されない。
【０３１７】
いくつかの実施形態では、本明細書中に提供した組成物の少なくとも１つのイソプレニル化合物は有効成分である。
【０３１８】
したがって、１つまたは複数のさらなる有効成分をさらに含む本発明の組成物を、上皮関連容態のための処置としてのその使用に加えて、さらなる有効成分の適用が有利な任意の医学的、美容的、および／または薬用化粧品的容態の処置でさらに有効に使用することができる。
【０３１９】
本明細書中に記載の保護剤は、散布粉剤、吸収剤、機械的保護薬、および硬膏の形態を取ることができる。散布粉剤は、上皮表面、潰瘍、および創傷を被覆および保護するために使用される比較的不活性な不溶性材料である。通常、これらの物質は、水分を吸収して乾燥剤として作用することができる微粉である。皮膚水分の吸収によって摩擦が減少し、また、一定の細菌の成長を阻止する。保護吸収剤として使用されるいくつかの材料には、ベントナイト、不溶性のビスマス塩、ホウ酸、炭酸カルシウム、（沈殿物）、セルロース、トウモロコシデンプン、ステアリン酸マグネシウム、タルク、二酸化チタン、酸化亜鉛、およびステアリン酸亜鉛が含まれる。
【０３２０】
いくつかの実施形態では、保護剤を皮膚に投与して、材料および処方物ならびに適用される様式に応じて柔軟または半硬性であり得る粘着性の連続薄膜を形成することもできる。この材料は、いくつかの目的（外部環境からの遮断、化学的支持体を得ること、および他の薬物のためのビヒクルとして役立つことが含まれる）に役立ち得る。
【０３２１】
いくつかの実施形態では、本発明の組成物中に含まれる保護剤は緩和薬である。緩和薬を、しばしば、領域を容易に被覆する粘性調製物の表面に適用し、薬物を添加することができる。多数の化学物質は緩和性を有する。
【０３２２】
実用的には、本明細書中に提供した化合物を、従来の薬学的配合技術にしたがって薬学的キャリアとの混合物中の有効成分として組み合わせることができる。キャリアは、投与（例えば、経口、非経口（静脈内が含まれる）、尿道、膣、鼻腔内、皮膚、経皮、肺、肺深部、吸入、口内、または舌下など）に望ましい調製物の形態に応じて広範な種々の形態を取ることができる。
【０３２３】
経口投薬形態のための組成物の調製では、任意の通常の薬学的媒質（例えば、水、グリコール、オイル、アルコール、香味物質、防腐剤、および着色剤など）を使用することができ、経口液体調製物の場合、例えば、懸濁液、エリキシル、および溶液など；またはキャリア（デンプン、糖、微結晶性セルロース、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、接合剤、および崩壊剤など）を使用することができ、経口固体調製物の場合、例えば、粉末、硬質および軟質のカプセルおよび錠剤などを使用することができる。錠剤、丸薬、およびカプセルなどはまた、結合剤（トラガカントゴム、アカシア、トウモロコシデンプン、またはゼラチンなど）；賦形剤（第二リン酸カルシウムなど）；崩壊剤（トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、またはアルギン酸など）；潤滑剤（ステアリン酸マグネシウムなど）；および／または甘味剤（スクロース、ラクトース、またはサッカリンなど）を含むことができる。カプセルは、上記材料型に加えて、脂肪油などの液体キャリアを含むことができる。
【０３２４】
いくつかの実施形態では、イソプレニル化合物、キャリア、および任意選択的にさらなる有効成分を、本明細書中にさらに記載されるように、溶液、乳濁液、またはゲル懸濁液の形態の組成物に処方する。
【０３２５】
いくつかの実施形態では、イソプレニル化合物、薬学的キャリアまたは美容的キャリアおよび任意選択的に１つまたは複数のさらなる有効成分は、溶液の形態である。溶液を、溶質または溶解される物質（本発明のイソプレニル化合物および任意選択的に１つまたは複数の有効成分など）を溶媒キャリア（水または有機溶媒（アルコール（例えば、エタノールまたはイソプロパノール、アセトンなど）など））全体に均一に混合することによって調製することができる。
【０３２６】
いくつかの実施形態では、溶液は、任意の生理学的に許容可能なｐＨ（一般に、約ｐＨ４〜約ｐＨ７）であり得る生理食塩水、酢酸緩衝液、リン酸緩衝液、クエン酸緩衝液、酢酸緩衝液、または他の緩衝剤を用いて提供された化合物を適切に緩衝化することができる水溶液である。緩衝剤の組み合わせ（リン酸緩衝化生理食塩水、生理食塩水、および酢酸緩衝液など）も使用することができる。生理食塩水の場合、０．９％生理食塩水を使用することができる。酢酸緩衝液、リン酸緩衝液、クエン酸緩衝液、および酢酸緩衝液などの場合、５０ｍＭ溶液を使用することができる。緩衝剤に加えて、適切な防腐剤を使用して、細菌および他の微生物の成長を防止または制限することができる。使用することができる１つのかかる防腐剤は０．０５％塩化ベンザルコニウムである。
【０３２７】
いくつかの実施形態では、イソプレニル化合物、キャリア、および他の任意選択的な成分を含む本発明の組成物を、乳濁液の形態で提供する。乳濁液は、２つの不混和性の液体キャリア（一方の相が他方の相全体に均一に分配され、且つ最大のコロイド粒子以上の直径を有する球体からなる）の組み合わせによって調製される二相系である。球体のサイズは極めて重要であり、系が最大の安定性を達成するようなサイズでなければならない。第３の物質（乳化剤）を組込まない限り、通常、二相の分離は起こらないであろう。したがって、本発明の文脈における塩基性乳濁液は、典型的には、２つ以上の成分（例えば、２つの不混和性液体キャリア、乳化剤、およびイソプレニル化合物）を含む。いくつかの実施形態では、プレニル化合物は、乳化剤であり得る。典型的には、乳濁液は、水相を非水相に組込む（またはその逆）。しかし、大部分が非水性の乳濁液（例えば、非水性不混和系グリセリンおよびオリーブ油の陰イオン性および陽イオン性界面活性剤）を調製することが可能である。例示的な乳化剤を本明細書中に記載する。
【０３２８】
いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、ＡＦＣを含む乳濁液を含む。いくつかの実施形態では、非液体ベースのビヒクルは、ＡＦＣの親油性のためにＡＦＣを含む乳濁液で有用である。
【０３２９】
いくつかの実施形態では、イソプレニル化合物を含む本発明の組成物を、ゲル懸濁液（ペースト、粉末、軟膏、クリーム、ローション、またはヒドロゲルなどを形成するための（半固体キャリア）または固体キャリア）の形態で提供する。ゲル−懸濁液として調製することができる例示的な軟膏には、上皮への外用を意図する半固体調製物が含まれる。一般に、軟膏基剤は、炭化水素基剤（油性）（基剤として白色ワセリンを使用することができる）；吸着基剤（無水）（親水性石油または無水ラノリンを使用することができる）；乳濁液基剤（水−油型）；乳濁液基剤（油−水型）；および水溶性基剤（しばしば、軟膏基剤としてポリエチレングリコールを使用する）に分類される。
【０３３０】
本発明のさらなるイソプレニル組成物を、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ  ｏｒ  １９ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎｓ，ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ  ｂｙ  ｔｈｅ  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ  ｏｆ  Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．に記載の当該分野で公知のテクノロジーを使用して容易に調製することができる。
【０３３１】
提供した本発明の化合物は乾燥した粒子の形態であることも可能であり、且つ意図される。一定の実施形態では、粒子は、粒子が肺表面に留まり、且つ吐き出されないのに十分な質量を有するが、肺に到達する前に気道表面上に沈着しないのに十分に小さいような約０．５μｍと６．０μｍとの間である。種々の異なる技術のいずれかを使用して、乾燥粉末微粒子を作製することができる（マイクロミリング、噴霧乾燥、および急速凍結エアゾールおよびその後の凍結乾燥が含まれるが、これらに限定されない）。微粒子を使用して、提供した化合物を肺深部に沈着させ、それにより、迅速且つ効率よく血流に吸収させることができる。さらに、かかるアプローチを使用する場合、時折、経皮、鼻腔内、または口腔粘膜送達経路のように、浸透促進剤が必要ない場合がある。種々の吸入器のいずれかを使用することができる（噴射剤ベースのエアゾール、ネブライザー、単一用量ドライパウダー吸入器、および複数回用量ドライパウダー吸入器が含まれる）。現在使用されている一般的デバイスには、喘息および慢性閉塞性肺疾患などの処置のための薬物を送達させるために使用される定量吸入器が含まれる。好ましいデバイスには、常に約６．０μｍ未満の粒径を有する細粉のクラウドまたはエアゾールが形成されるようにデザインされたドライパウダー吸入器が含まれる。
【０３３２】
微粒子の粒径（平均粒径分布が含まれる）を、作製方法を用いて調節することができる。マイクロミリングのために、ミルヘッドのサイズ、ローターの速度、および処理時間などにより、微粒子の粒径を調節する。噴霧乾燥のために、ノズルサイズ、流速、および乾燥機の熱などにより、微粒子の粒径を調節する。急速凍結エアゾールおよびその後の凍結乾燥を用いた作製のために、ノズルサイズ、流速、およびエアゾール化される溶液の濃度などにより、微粒子の粒径を調節する。これらのパラメーターおよび他のパラメーターを使用して、微粒子の粒径を調節することができる。
【０３３３】
いくつかの実施形態では、提供した本発明の化合物を、持続放出注射用処方物の注射、典型的には深部筋肉内注射（臀筋または三角筋など）を用いて治療的に投与することができる。いくつかの実施形態では、提供した本発明の化合物を、ＰＥＧ（ポリ（エチレングリコール）３３５０など）、および任意選択的に１つまたは複数のさらなる賦形剤および防腐剤（賦形剤（塩、ポリソルベート８０、およびｐＨ調整のための水酸化ナトリウムまたは塩酸など）が含まれるが、これらに限定されない）を使用して処方する。いくつかの実施形態では、提供した本発明の化合物を、ポリ（オルトエステル）（ポリマー骨格中に任意の種々の比率で乳酸を有する自己触媒ポリ（オルトエステル）であり得る）および任意選択的に１つまたは複数のさらなる賦形剤を使用して処方する。１つの実施形態では、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−コ−グリコリド）ポリマー（ＰＬＧＡポリマー）、好ましくは親水性末端基を有するＰＬＧＡポリマー（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ，Ｉｎｃ．（Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ，Ｇｅｒｍａｎｙ）のＰＬＧＡ  ＲＧ５０２Ｈなど）を使用する。
【０３３４】
かかる処方物を、例えば、適切な溶媒（メタノールなど）中での提供した本発明の化合物のＰＬＧＡの塩化メチレン溶液との組み合わせおよびリアクター中での適切な混合条件下でのポリビニルアルコールの連続相溶液への添加によって作製することができる。一般に、多数の注射可能な生分解性ポリマー（好ましくは粘着性ポリマーでもある）のいずれかを、持続放出注射用処方物で使用することができる。米国特許第４，９３８，７６３号、同第６，４３２，４３８号、および同第６，６７３，７６７号の教示、ならびにこれらに開示された生分解性ポリマーおよび処方方法は、本明細書中で参考として援用される。処方物は、提供した化合物の濃度および量、ポリマーの生分解率、ならびに当業者に公知の他の要因に応じて、毎週、毎月、または他の周期での注射が必要とされるような処方物であり得る。
【０３３５】
いくつかの実施形態では、本発明の組成物を、提供した化合物が賦形剤添加物との混合物であり、そして／または水性懸濁液の製造に適切な水性懸濁液として処方する。かかる添加物および／または賦形剤は、懸濁剤（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム、およびアカシアゴム）；分散剤または湿潤剤（天然に存在するホスファチド（レシチンなど）、アルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンステアラート）、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物（例えば、ヘプタデカエチルエネオキシセタノール）、エチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトール由来の部分エステルとの縮合生成物（ポリオキシエチレンソルビトールモノオレアートなど）、エチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトール無水物由来の部分エステルとの縮合生成物（例えば、ポリエチレンソルビタンモノオレアート）であり得る）である。水性懸濁液はまた、１つまたは複数の着色剤、１つまたは複数の香味物質、および１つまたは複数の甘味剤（スクロースまたはサッカリンなど）を含むことができる。
【０３３６】
いくつかの実施形態では、本発明の組成物を、植物油（例えば、ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油、ココナッツ油、または鉱物油（流動パラフィンなど））中での提供した化合物の懸濁によって油性懸濁液として処方する。油性懸濁液は、増粘剤（例えば、蜜蝋、固形パラフィン、またはセチルアルコール）を含むことができる。甘味剤（上記の甘味剤など）および香味物質を添加して、美味な経口組成物を得ることができる。かかる組成物を、抗酸化剤（例えば、アスコルビン酸）の添加によって保存することができる。
【０３３７】
いくつかの実施形態では、分散性の粉末および／または顆粒として処方した本発明の組成物は、水の添加による水性懸濁液の組成物に適切である。かかる粉末および顆粒の提供した化合物を、分散剤または湿潤剤、懸濁剤、および１つまたは複数の防腐剤との混合物で提供する。適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤は、本明細書中に既に記載のものによって例示している。さらなる賦形剤（例えば、甘味料、香味物質、および着色剤）も存在し得る。
【０３３８】
本発明の組成物はまた、水中油型乳濁液の形態であり得る。油相は、植物油（例えば、オリーブ油またはラッカセイ油）、または鉱物油（例えば、流動パラフィン）、またはその混合物であり得る。適切な乳化剤は、天然に存在するゴム（例えば、アカシアゴムまたはトラガカントゴム）、天然に存在するホスファチド（例えば、ダイズレシチン）、脂肪酸およびヘキシトール無水物由来のエステルまたは部分エステル（例えば、ソルビタンモノオレアート）、および部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレアート）であり得る。乳濁液はまた、甘味料および香味物質を含むことができる。
【０３３９】
本発明の組成物を、シロップおよびエリキシルとして処方することもできる。シロップおよびエリキシルを、甘味剤（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、またはスクロース）を使用して処方することができる。かかる処方物はまた、緩和薬、防腐剤、ならびに香味物質および着色剤を含むことができる。緩和薬は、特に粘膜または擦過組織の刺激を緩和するために主に使用される保護薬である。多数の化学物質は緩和性を有する。これらの物質には、アルギン酸塩、粘漿剤、ガム、デキストリン、デンプン、一定の糖、および高分子多価グリコールが含まれる。他には、アカシア、寒天、ベンゾイン、カルボマー、ゼラチン、グリセリン、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、プロピレングリコール、アルギン酸ナトリウム、トラガカント、およびヒドロゲルなどが含まれる。
【０３４０】
４．投与および投薬形態
提供した本発明の組成物を、当該分野で公知の任意の手段によって処方し（錠剤、カプセル、カプレット、懸濁液、粉末、凍結乾燥調製物、座剤、眼球用点滴剤、皮膚パッチ、経口可溶性処方物、スプレー、およびエアゾールなどとしての処方物が含まれるが、これらに限定されない）、緩衝液、結合剤、賦形剤、安定剤、抗酸化剤、および当該分野で公知の他の薬剤と混合し、処方することができる。一般に、本発明の提供した化合物を細胞の表皮層を横切って導入する任意の投与経路を使用することができる。したがって、投与手段には、粘膜を介した投与、口内投与、経口投与、皮膚投与、吸入投与、肺投与、鼻腔投与、尿道投与、および膣投与などが含まれ得る。
【０３４１】
一般に、治療有効量または薬学的有効量の本発明の複合体を含む組成物を、単位投薬形態での投与のために処方することができる。
【０３４２】
経口投与
その投与の容易さのために、錠剤およびカプセルは、有利な経口単位投薬形態である。必要に応じて、提供した本発明の化合物を含む組成物を、標準的な水性または非水性技術によってコーティングすることができる。かかる治療的に有用な組成物中の活性化合物（すなわち、本発明のイソプレニル化合物）の量は、有効投薬量が得られるような量である。別の有利な投薬単位形態では、舌下薬学的組成物（シート、ウェハース、または錠剤など）を使用することができる。活性化合物を、例えば、液滴またはスプレーによって鼻腔内に投与することもできる。
【０３４３】
錠剤、丸薬、およびカプセルなどはまた、本明細書中に記載の接合剤を含むことができる。いくつかの実施形態では、錠剤、丸薬、およびカプセルに特に有用であり得る接合剤には、トラガカントゴム、アカシア、トウモロコシデンプン、またはゼラチン；賦形剤（第二リン酸カルシウムなど）；崩壊剤（トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、またはアルギン酸など）；潤滑剤（ステアリン酸マグネシウムなど）；および甘味剤（スクロース、ラクトース、またはサッカリンなど）が含まれる。投薬単位形態がカプセルである場合、上記型の材料に加えて、液体キャリア（脂肪油など）を含むことができる。
【０３４４】
本発明の組成物は、経口用途に適切なさらなる形態（例えば、トローチ、ロゼンジ、丸薬、水性または油性懸濁液、溶液、分散性の粉末または顆粒、乳濁液、硬質または軟質カプセル、シロップまたはエリキシル、ペースト、またはゲルなど）であり得る。
【０３４５】
錠剤は、錠剤の製造に適切な非毒性の薬学的に許容可能な添加物および／または賦形剤との混合物中に有効成分を含むことができる。これらの添加物または賦形剤は、例えば、充填剤、湿潤剤、不活性希釈剤（炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム、またはリン酸ナトリウムなど）；造粒剤および非発泡性崩壊剤（例えば、トウモロコシデンプンまたはアルギン酸）；結合剤（例えば、デンプン、ゼラチン、またはアカシア）；および潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、またはタルク）であり得る。
【０３４６】
錠剤を、伝統的な方法（提供した化合物を含む粉末または顆粒の圧縮または成形などによる）によって調製することができる。圧縮錠を、適切な機械における接合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、および／または界面活性剤／分散剤と任意選択的に混合した流動性形態（粉末または顆粒など）の提供した化合物の圧縮によって調製することができる。湿製錠剤を、適切な機械における不活性液体接合剤で湿らせた粉末状の提供した化合物の成形によって作製することができる。
【０３４７】
錠剤をコーティングしなくても良いか、胃腸管内での崩壊および吸収を遅延させ、それにより、より長い期間にわたって徐放作用が得られるように公知の技術によってコーティングすることができる。例えば、時間遅延材料（モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなど）を使用することができる。錠剤を、制御放出のためにコーティングすることもできる。例えば、「遅延放出」投薬形態は、生成物または物質を投与直後以外の時間で放出させる。遅延放出系の例には、反復作用錠剤およびカプセルならびにバリアコーティングによって持続放出される腸溶コーティング錠剤が含まれる。
【０３４８】
本発明の組成物を、提供した化合物を不活性固体希釈剤（例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、またはカオリン）と混合する硬質ゼラチンカプセルまたは有効成分を水または油の媒質（例えば、ピーナッツ油、流動パラフィン、またはオリーブ油）と混合する軟質ゼラチンカプセルとして経口使用のために処方することもできる。
【０３４９】
いくつかの実施形態では、経口投与用の液体調製物も使用することができる。液体調製物は、溶液、シロップ、もしくは懸濁液、または使用前に水または別の適切なビヒクルで再構成するための乾燥生成物の形態であり得る。かかる液体調製物を、薬学的に許容可能な添加物（懸濁剤、乳化剤、非水性ビヒクル、および防腐剤など）を使用した従来の手段によって調製することができる。
【０３５０】
液体ベースの経口投薬形態は、その固体対応物と同様に、通常、少なくとも０．１ｍｇの提供した化合物を含む。当業者は、選択した添加物またはキャリアに応じて、流動物１オンスあたり適量の提供した化合物を含む液体処方物を適切に処方することができるであろう。
【０３５１】
経口使用を意図する組成物を任意の公知の方法にしたがって調製することができ、かかる組成物は、薬学的に的確且つ味の良い組成物を得るための甘味剤、香味物質、着色剤、および防腐剤からなる群から選択される１つまたは複数の賦形剤を含むことができる。一般に、経口投与用処方物を、活性化合物（すなわち、提供した本発明の化合物またはその混合物）を液体または微粉化固体の賦形剤またはその両方と均一且つ十分に混合し、次いで、必要に応じて、得られた混合物を成形することによって調製する。
【０３５２】
非経口投与
提供した本発明の化合物を、非経口投与することもできる。これらの活性ペプチドの溶液または懸濁液を、界面活性剤（ヒドロキシ−プロピルセルロースなど）と適切に混合した水中で調製することができる。分散物（グリセロール、液体ポリエチレングリコール、およびその混合物を含むオイルの分散物など）も調製することができる。これらの調製物は、任意選択的に、微生物の成長を防止するための防腐剤を含むことができる。投与直前に生理食塩水などで再構成し、それにより、防腐剤が必要ない凍結乾燥した単一の単位処方物も使用することができる。
【０３５３】
注射に適切な薬学的形態には、例えば、滅菌水溶液または分散物および滅菌注射溶液または分散物の即時調製のための滅菌粉末（凍結乾燥処方物など）が含まれる。全ての場合において、この形態は無菌でなければならず、シリンジによって投与できる範囲の流動物でなければならない。この形態は、製造および保存条件下で無菌でなければならず、微生物（細菌および真菌など）の夾雑作用に対して保存することができる。キャリアは、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、または液体ポリエチレングリコール）、その適切な混合物、および植物油を含む溶媒または分散媒であり得る。
【０３５４】
非経口投与される組成物を、ボーラスまたは連続注入のいずれかとしての注射が可能なように処方する。非経口適用のために（「非経口」は皮下注射、静脈内注射、筋肉内注射、胸骨内注射、または注入技術を意味する）、特に適切なビヒクルは、溶液（好ましくは、油性または水性溶液）、ならびに懸濁液、乳濁液、または埋没物からなる。注射用処方物を、単位投薬形態（アンプルなど）または複数回用量単位（防腐剤を添加）で調製することができる。注射用組成物は、油性または水性の添加物のいずれかを含む懸濁液、溶液、または乳濁液の形態であり得る。これらは、処方剤（懸濁剤、安定剤、および／または分散剤など）も含むことができる。イソプレニル化合物はまた、使用前に適切なビヒクルで再構成するための粉末形態で存在することができる。
【０３５５】
本発明の組成物はまた、滅菌した注射用の水性または油性の懸濁液の形態であり得る。注射用組成物（滅菌した注射用の水性または油性の懸濁液など）を、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を使用して、公知の技術にしたがって処方することができる。滅菌注射用組成物はまた、非毒性の非経口で許容可能な希釈剤または溶媒（例えば、１，３ブタンジオール溶液として）を含む滅菌注射用溶液または懸濁液であり得る。そのうちで、使用することができる許容可能なビヒクルおよび溶媒は、水、リンゲル液、および等張塩化ナトリウム溶液である。いくつかの実施形態では、非経口投与に適切な本発明の処方物は活性化合物（すなわち、イソプレニル化合物）の滅菌水性調製物を含むことが都合が良く、この調製物は意図するレシピエントの血液と等張であることが好ましい。かかる調製物を、活性化合物を水またはグリシン緩衝液と混合し、得られた溶液を無菌且つ血液と等張にすることによって都合良く調製することができる。
【０３５６】
さらに、無菌固定油を、溶媒または懸濁媒質として慣習的に使用することができる。水性懸濁液は、懸濁液の粘度を増大させる物質を含むことができ、この物質には、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、および／またはデキストランが含まれる。任意選択的に、懸濁液はまた、安定剤を含むことができる。あるいは、本発明の化合物を非経口脂質溶液に添加することができる。
【０３５７】
口内投与
口内投与に適切な処方物には、風味付けした基剤（スクロース、アカシア、またはトラガカントなど）中にイソプレニル化合物を含む錠剤およびロゼンジならびに不活性基剤（ゼラチンおよびグリセリンまたはスクロースおよびアカシアなど）中にイソプレニル化合物を含む香剤が含まれる。
【０３５８】
局所投与
皮膚への局所適用に適切な本発明の処方物は、軟膏、クリーム、ローション、ペースト、ゲル、スプレー、エアゾール、またはオイルの形態を取る。使用することができる添加物には、ワセリン、ラノリン、ポリエチレングリコール、アルコール、経皮増強剤、およびその２つ以上の組み合わせが含まれる。
【０３５９】
いくつかの実施形態では、局所適用に適切な処方物により、経皮送達が果たされる。経皮薬学的デバイスには、パッチ、密封包帯、密封処方物、皮下噴霧、イオン導入システム、ゲル、および注入ポンプが含まれ、これら全てが当該分野で周知である。医薬品を含む経皮パッチは、一般に、医薬品を透過しないバッキング層、医薬品を格納するためのリザーバ、およびパッチの使用の際に、患者の皮膚への接着のために除去されるべき接着性カバーを含むことができる。
【０３６０】
経皮投与に適切な処方物を、長期間にわたってレシピエントの表皮に密着したままにするように適合させた薬物添加した包帯または不連続のパッチとして提供することもできる。適切な経皮パッチの代表例には、例えば、ＮｅｕｒｏＤｅｒｍ  Ｌｔｄ（Ｉｓｒａｅｌ）によって開発され、そして／またはエストラジオールを送達させるために使用される経皮パッチ（例えば、Ｎｏｖｏｇｙｎｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓによって開発された経皮パッチ）が含まれる。経皮投与に適切な処方物を、皮膚を介したイオン導入法（皮膚に帯電イオンを「注入する」ための小電流（約１５ｍＡ）の通電）によって送達させることもできる。これのために、投薬形態は、典型的には、活性化合物（すなわち、イソプレニル化合物）の適切に任意選択的に緩衝化された水溶液の形態を取る。
【０３６１】
経皮投与に適切な処方物を、皮膚に挿入する針に接続した注入ポンプの使用によって送達させることもできる（例えば、インスリンを送達させるために使用されるＭｅｄｔｒｏｎｉｃによって開発された処方物）。本明細書中に記載の経皮デバイスで使用した化合物の量は、多数の要因（デバイスのサイズおよびその放出特性、薬学的活性薬剤の量、およびデバイスの推定作用持続時間が含まれる）に応じて変化し得る。概して、化合物の量は、典型的には、約０．１％〜約１０％  ｗ／ｖの範囲である。
【０３６２】
吸入による投与
吸入による投与のために、本発明で用いる組成物を、加圧パッケージ中のエアゾールスプレーの形態または適切な噴射剤を使用したネブライザーとして送達させることができる。加圧エアゾールの場合、投薬単位を、本発明にしたがって一定用量を送達させるための弁を取りつけることによって決定することができる。
【０３６３】
５．投薬量：治療有効量
患者への化合物の実際の投与量は、適応症の重症度および型、投与様式、特定の使用化合物、使用処方物、および所望の応答に応じて変化するであろう。
【０３６４】
処置のための投薬量は、前述の手段のいずれかまたは当該分野で公知の任意の他の手段による所望の治療効果を得るのに十分な投与量である。したがって、治療有効量は、所望の効果（抗炎症効果が含まれるが、これに限定されない）を誘導するのに十分な化合物または薬学的組成物の量であり得る。当業者は、治療有効量を単回用量または複数回用量を用いて投与することができ、本明細書中に提供した組成物が治療有効量の単位用量を含むことができると認識するであろう。
【０３６５】
一般に、提供した化合物は高活性である。例えば、選択した特定の化合物、所望の治療応答、投与経路、処方物、および当業者に公知の他の要因に応じて、化合物を約１０μｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重で投与することができる。
５．投薬量：治療有効量
患者への化合物の実際の投与量は、適応症の重症度および型、投与様式、特定の使用化合物、使用処方物、および所望の応答に応じて変化するであろう。
【０３６６】
処置のための投薬量は、前述の手段のいずれかまたは当該分野で公知の任意の他の手段による所望の治療効果を得るのに十分な投与量である。したがって、治療有効量は、所望の効果（抗炎症効果が含まれるが、これに限定されない）を誘導するのに十分な化合物または薬学的組成物の量であり得る。当業者は、治療有効量を単回用量または複数回用量を用いて投与することができ、本明細書中に提供した組成物が治療有効量の単位用量を含むことができると認識するであろう。
【０３６７】
一般に、提供した化合物は高活性である。例えば、化合物を、所望の治療効果を得るために、約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約４０ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｍｇ／ｋｇ〜約３０ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、または約１ｍｇ／ｋｇ〜約２５ｍｇ／ｋｇの治療薬／被験体体重／日で投与することができる。所望の投薬量を、たった１回で被験体に送達させることができる。所望の投薬量を、１日３回超、１日３回、１日２回、１日１回、１日おきに１回、３日に１回、１週間に１回、２週間に１回、３週間に１回、４週間に１回、２ヶ月に１回、６ヶ月に１回、１２ヶ月に１回、２年に１回、３年に１回、４年に１回、５年に１回、１０年に１回、または２０年に１回送達させることができる。一定の実施形態では、所望の投薬量を、複数回の投与（例えば、２回、３回、４回、５回、６回、７回、８回、９回、１０回、１１回、１２回、１３回、１４回、１５回、またはそれを超える投与）を使用して送達させることができる。当業者は、一定の要因（選択した特定の化合物、所望の治療応答、投与経路、処方物、疾患または障害の重症度、以前の処置、被験体の一般的な健康状態および／または年齢、他の疾患の存在、および／または当業者に公知の他の要因が含まれるが、これらに限定されない）が被験体を有効に処置するために必要な投薬量およびタイミングに影響を及ぼし得ることを認識するであろう。
【０３６８】
６．使用
一定の実施形態では、本発明は、他の薬学的に活性な薬剤に添加するか、組み合わせることができる新規のイソプレニル化合物、少なくとも１つのイソプレニル化合物または他のその薬学的に活性な薬剤との組み合わせを含む組成物、および／またはその調製方法、または、例えば、炎症に関連する一定の容態、疾患、もしくは障害の改善、処置、もしくは防止または炎症反応の抑制での使用方法を提供する。
【０３６９】
特定の実施形態では、本発明は、炎症を阻害し、それにより、炎症に関連する疾患、容態、または障害の処置で有用な本明細書中に記載の抗炎症性化合物および組成物を提供する。特定の実施形態では、本発明は、炎症を促進し、それにより、炎症反応の抑制に関連する疾患、容態、または障害の処置で有用な本明細書中に記載の炎症誘発性化合物および組成物を提供する。
【０３７０】
一定の実施形態では、本発明は、炎症を調整する新規の化合物および組成物を提供する。１つの理論に拘束されることを望まないが、本明細書中に記載の化合物および組成物は炎症性メディエーター（例えば、サイトカイン）のレベルを調整すると考えられる。提供した化合物および組成物によって調整される炎症性メディエーターの非限定的な例には、ＩＬ−１α、ＩＬ−１β、ＩＬ−２、ＩＬ−３、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−９、ＩＬ−１０、ＩＬ−１１、ＩＬ−１２／ＩＬ−２３  ｐ４０、ＩＬ１３、ＩＬ−１７、ＩＬ−１８、ＴＧＦ−β、ＩＦＮ−γ、ＧＭ−ＣＳＦ、Ｇｒｏα、ＭＣＰ−１、およびＴＮＦ−αが含まれるが、これらに限定されない。１つの理論に拘束されることを望まないが、本明細書中に記載の化合物および組成物は種々のシグナル伝達経路に関連する炎症性メディエーターのレベルを調整すると考えられる。炎症性メディエーター（サイトカインなど）を放出させるシグナル伝達経路の非限定的な例には、Ｇタンパク質媒介性、ＰＰＡＲ媒介性、Ｔｏｌｌ様受容体媒介性、およびＴＮＦ−α受容体媒介性の経路が含まれるが、これらに限定されない。１つの理論に拘束されることを望まないが、提供した化合物および組成物はＴ−ヘルパー細胞の浸潤および蓄積を調整すると考えられる。１つの理論に拘束されることを望まないが、提供した化合物および組成物は好中球由来の酸化バーストを阻害し、それにより、抗酸化剤であると考えられる。
【０３７１】
一定の実施形態では、本発明は、Ｇタンパク質シグナル伝達カスケードを調整するタンパク質インヒビターが役割を果たすことが公知である１つまたは複数の疾患の重症度の処置または低減に関連する新規の化合物および組成物を提供する。１つの理論に拘束されることを望まないが、本明細書中に記載の化合物および組成物は特異的な膜結合型Ｓ−アデノシルメチオニン依存性イソプレニル−Ｓ−イソプレニルメチルトランスフェラーゼ（「ＩＣＭＴ」）によってメチルエステル化反応を阻害して、Ｇタンパク質シグナル伝達経路における多数の重要な因子をカルボキシ末端ポリイソプレノイドシステイン修飾すると考えられる。一定の実施形態では、提供した化合物および組成物は、ポリイソプレニル化シグナル伝達タンパク質（Ｇタンパク質およびこれと相互作用するタンパク質調節標的など）または他の細胞内シグナル伝達タンパク質の間の相互作用を変化させる。
【０３７２】
一定の実施形態では、かかる化合物をｉｎ  ｖｉｔｒｏで投与する。一定の実施形態では、かかる化合物をｉｎ  ｖｉｖｏで投与する。
【０３７３】
本発明の別の態様は、有効量の提供した化合物の投与による炎症を処置、防止、または緩和する方法に関する。
【０３７４】
いくつかの実施形態では、１つまたは複数の本発明の化合物を、単独または１つまたは複数の他の薬学的に活性な薬剤と共に使用して、皮膚を漂白する。いくつかのかかる実施形態では、イソプレニル化合物を局所適用する。
【０３７５】
一般に、患者への本発明の提供した化合物の実際の投与量は、適応症の重症度および型、投与様式、特定の使用化合物、使用処方物、および所望の応答に応じて変化するであろう。
【０３７６】
処置のための投薬量は、前述の手段のいずれかまたは当該分野で公知の任意の他の手段による所望の治療効果を得るのに十分な投与量である。したがって、有効量には、処置、防止、または促進される疾患、障害、容態、および症候群などに応じて所望の効果（特に、抗炎症効果または炎症誘発効果が含まれる）を誘導するのに十分な本発明の提供した化合物（または提供した化合物の混合物）または薬学的組成物の量が含まれる。
【０３７７】
一般に、提供した本発明の化合物は高活性である。例えば、選択した特定の提供した化合物、所望の治療応答、投与経路、処方物、および当業者に公知の他の要因に応じて、提供した化合物を約１０μｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ体重で投与することができる。
【０３７８】
方法
（Ａ）抗炎症性
具体的には、本発明は、本発明の組成物を必要とする患者に投与する工程を含む、炎症（急性または慢性）、炎症性疾患または障害（例えば、喘息、自己免疫疾患、およびＣＯＰＤ（気腫、慢性気管支炎、および末梢気道疾患が含まれる）など）、免疫系の炎症反応、皮膚疾患（例えば、しゅさ、アトピー性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、乾癬に罹患する患者の急性皮膚刺激の軽減）、過敏性腸症候群（例えば、クローン病（Ｃｈｒｏｎ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ）および潰瘍性大腸炎など）、神経変性障害（パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病、拳闘家認知症、ピック病、グアムパーキンソニズム痴呆コンプレックス、前頭側頭型痴呆、大脳皮質基底核変性、淡蒼球橋屈曲黒質変性、進行性核上麻痺、レヴィ小体型認知症（ＤＬＢ）、および多系統萎縮症（ＭＳＡ））、ならびに神経再生を促進するための脊髄損傷に関連する炎症およびｉｎ  ｖｉｖｏ遺伝子療法中の免疫系（ｉｍｍｕｎｅ  ｓｕｓｔｅｍ）による遺伝子操作された細胞の拒絶の阻害から選択される炎症性疾患または障害の処置またはその重症度の低減方法に関する。
【０３７９】
いくつかの実施形態では、提供した本発明の化合物は、炎症反応を有効に阻害することができる。したがって、提供した化合物は、浮腫、紅斑、およびミエロペルオキシダーゼのインヒビターであり、したがって、本明細書中に記載の炎症性疾患または障害に関連する１つまたは複数の障害の処置に有用である。特に、本発明は、一定の化合物が同一クラスの他の化合物よりも優れたｉｎ  ｖｉｖｏ活性を有するという所見を含む。例えば、ＡＦＣと比較して、化合物Ａは、浮腫阻害、紅斑阻害、およびＭＰＯ（ミエロペルオキシダーゼ）阻害が改善されている。したがって、かかる化合物を、１つまたは複数の炎症性疾患または障害に罹患しているか、罹患しやすい被験体に投与する。
【０３８０】
いくつかの実施形態では、提供した抗炎症性の本発明の化合物は、炎症性メディエーター（炎症性サイトカイン（例えば、ＴＮＦ、ＩＬ−１α、ＩＬ−１β、ＩＬ−２、ＩＬ−３、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−９、ＩＬ−１０、ＩＬ−１１、ＩＬ−１２／ＩＬ−２３、ｐ４０、ＩＬ１３、ＩＬ−１７、ＩＬ−１８、ＴＧＦ−β、ＩＦＮ−γ、ＧＭ−ＣＳＦ、Ｇｒｏα、ＭＣＰ−１、およびＴＮＦ−α）など）のレベルまたは産生の減少によって炎症反応を有効に阻害することができる。したがって、提供した抗炎症性化合物は、炎症誘発性サイトカインのインヒビターであり、したがって、本明細書中に記載の炎症性疾患、容態、または障害に関連する１つまたは複数の障害の処置で有用である。特に、本発明は、動物および細胞ベースの炎症モデルにおいて炎症誘発性サイトカインのレベルまたは産生の阻害率によって測定したところ、一定の化合物が同一クラスの他の化合物よりも優れた活性を有するという所見を含む。したがって、かかる化合物を、１つまたは複数の炎症性疾患、容態、または疾患に罹患しているか、罹患しやすい被験体に投与する。
【０３８１】
いくつかの実施形態では、コルチコステロイドまたはＮＳＡＩＤＳの副作用を生じることなく、化合物を使用して炎症性疾患または障害の処置を行う。
【０３８２】
いくつかの実施形態では、提供した本発明の化合物は、好中球由来の酸化バースト応答を有効に阻害することができる。したがって、提供した化合物は酸化バースト応答のインヒビターであり、したがって、化学的因子または環境因子（例えば、皮膚のＵＶ損傷）に原因する酸化的損傷に関連する症状の処置または改善で有用である。特に、本発明は、スーパーオキシド形成の減少率によって測定したところ、一定の化合物が同一クラスの他の化合物よりも優れた活性を有するという所見を含む。したがって、かかる化合物を、酸化的損傷に関連する容態に罹患した被験体に投与する。いくつかの実施形態では、かかる日焼け止めと本明細書中に提供したイソプレニル化合物との組み合わせは抗酸化効果（例えば、スーパーオキシド形成の阻害）を示す。
（Ｂ）免疫刺激性
いくつかの実施形態では、一定の本発明の化合物は炎症反応を促進することができ、したがって、炎症誘発性である。したがって、提供した炎症誘発性化合物は浮腫、紅斑、およびミエロペルオキシダーゼ（好中球浸潤のマーカー）の促進因子であり、したがって、本明細書中に記載の炎症反応の抑制に関連する１つまたは複数の障害の処置に有用である。したがって、かかる化合物を、炎症反応の抑制に関連する１つまたは複数の疾患、容態、または障害に罹患しているか、罹患しやすい被験体に投与する。
【０３８３】
いくつかの実施形態では、本発明は、例えば、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）の被験体が罹患する細菌またはウイルスの二次感染の処置から選択される炎症反応の抑制、重症火傷および心臓手術後の全身性炎症反応症候群の抑制、および多数の薬物（例えば、サリドマイド）の副作用にも関連する疾患、容態、または障害を処置するか重症度を低減する方法に関する。
（Ｃ）皮膚容態
いくつかの実施形態では、有効量の少なくとも１つのイソプレニル化合物、キャリア、および任意選択的にさらなる有効成分を含む組成物を必要とする被験体（ヒトが含まれる）の表面上に局所適用する工程を含む、皮膚容態を処置または防止する方法を本明細書中に提供する。別の態様では、少なくとも０．１ｍｇの式Ｉの化合物を必要とする被験体（ヒトが含まれる）の表面上に局所適用する工程を含む、皮膚容態を処置または防止する方法を本明細書中に提供する。さらなる実施形態では、有効量の少なくとも１つのイソプレニル化合物、キャリア、および任意選択的にさらなる有効成分を含む組成物を必要とする被験体（ヒトが含まれる）の表面上に局所的に適用する工程を含む、それを必要とする被験体（ヒトが含まれる）の健康な皮膚を促進する方法を本明細書中に提供する。さらなる態様では、少なくとも０．１ｍｇの式Ｉ’の化合物を必要とする被験体（ヒトが含まれる）の表面上に局所的に適用する工程を含む、それを必要とする被験体（ヒトが含まれる）の健康な皮膚を促進する方法を本明細書中に提供する。
【０３８４】
さらなる実施形態では、本発明は、有効量の少なくとも１つのイソプレニル化合物、キャリア、および任意選択的にさらなる有効成分を含む組成物を投与する工程を含む、それを必要とする被験体（ヒトが含まれる）の炎症を処置または防止する方法を提供する。さらなる態様では、本発明は、少なくとも０．１ｍｇの式Ｉ’の化合物を投与する工程を含む、それを必要とする被験体（ヒトが含まれる）の炎症を処置または防止する方法を提供する。
【０３８５】
一定の実施形態では、本発明は、炎症反応の抑制に関連する疾患または容態の処置または防止における提供した化合物および／または組成物の使用を提供する。一定の実施形態では、本発明は、少なくとも１つのイソプレニル化合物、キャリア、および任意選択的にさらなる有効成分から構成される、処置を必要とする被験体（ヒトが含まれる）の炎症反応の抑制に関連する容態を処置または防止するための組成物を提供する。さらなる実施形態では、有効量の少なくとも１つのイソプレニル化合物、キャリア、および任意選択的にさらなる有効成分を含む組成物を投与する工程を含む、それを必要とする被験体（ヒトが含まれる）の炎症反応の抑制に関連する疾患または容態を処置または防止する方法を本明細書中に提供する。さらなる態様では、少なくとも０．１ｍｇの式Ｉ’の化合物を投与する工程を含む、それを必要とする被験体（ヒトが含まれる）の炎症反応の抑制に関連する疾患または容態を処置または防止する方法を本明細書中に提供する。
【０３８６】
本発明にしたがって式Ｉ、Ｉ’、および／またはＩａの化合物を使用して処置することができる例示的な疾患、障害、または容態（例えば、しゅさ、乾癬、アトピー性皮膚炎、および脂漏性皮膚炎）を、以下でそれぞれ説明する。
【０３８７】
しゅさ
しゅさは、米国で約１４００万人が罹患している慢性の炎症性皮膚障害である（ＦｏｘＡｎａｌｙｔｉｃｓ，Ｔｈｅ  Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ  Ｍａｒｋｅｔ  Ｏｕｔｌｏｏｋ  ｔｏ  ２０１１，Ｂ．Ｉ．ＬＴＤ，Ｅｄｉｔｏｒ：Ｌｏｎｄｏｎ，ＵＫ，ｐ．２０１；Ｃｒａｎｄａｌｌ，Ｍ．Ａ．Ｍａｒｋｅｔ  Ｉｎｔｅｌｌｉｇｅｎｃｅ  Ｒｅｐｏｒｔ，Ｋ．Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ，Ｅｄｉｔｏｒ，２００８：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ．ｐ３５９）。発症ピークは５１歳と６０歳との間であり、その発生数は今後実質的に増加するであろう。この容態は、一連の症状（顔面中央の紅斑、毛細血管拡張症、丘疹、肉芽腫性結節、腫瘤形成、および眼の変化が含まれる）によって特徴づけられる。根拠なく発赤および寛解が起こる。しゅさの公知の治療法は存在しない。しゅさに関連する例示的なサイトカインには、ＴＮＦα、ＩＬβ、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＭＣＰ−１、およびＧｒｏαが含まれ得る。
【０３８８】
乾癬
乾癬は、全世界で約１億２５００万人ならびに米国および欧州の一般集団のおよそ２〜３％が罹患している慢性炎症性皮膚疾患である。（Ｃｒａｎｄａｌｌ，Ｍ．Ａ．Ｍａｒｋｅｔ  Ｉｎｔｅｌｌｉｇｅｎｃｅ  Ｒｅｐｏｒｔ，Ｋ．Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ，Ｅｄｉｔｏｒ，２００８：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ．Ｐ．３５９；Ｎａｌｄｉ，Ｌ．，Ｃｕｒｒ．Ｄｒｕｇ  Ｔａｒｇｅｔｓ  Ｉｎｆｌａｍｍ．Ａｌｌｅｒｇｙ，２００４，３：１２１−１２８）。乾癬の病理発生は完全に解明されていないが、近年の進歩により、有望な治療アプローチとして炎症の重要なメディエーターのターゲティングが証明されている（Ｎｕｍｅｒｏｆ  ｅｔ  ａｌ．，ＢｉｏＤｒｕｇｓ，２００６，２０：９３−１０３；Ｍｅｎｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ａｃａｄ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．，２００９，６０：６４３−６５９）。直接的な治療アプローチは、目的の特異的サイトカインを直接中和するための抗体または可溶性受容体（すなわち、生物製剤）の使用を含む。しかし、生物製剤によるサイトカイン由来治療は、製造に費用がかかり、有意な皮膚レベルを得るために高血中レベルに維持する必要があり、中和抗体（治療応答を減少させる）の産生を誘導し得、注射によって投与しなければならない。局所処置はあまり有効でないので、重篤な潜在的副作用を有する全身薬剤の市場が拡大している。コルチコステロイドは現在の局所処置の要であり続けているが、理想とは程遠い。長期間のステロイドの使用は、体内吸収の問題から皮膚萎縮およびその種々の臨床所見に至るまで安全性が懸念される。患者の６０％しか処置されていないので、乾癬処置に関する今日の米国市場では十分なサービスが受けられない（Ｈｏｒｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ａｃａｄ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．２００７，５７：９５７−９６２）。
【０３８９】
乾癬を、簡単に言えば、無秩序な炎症活動が表皮中の表皮Ｓｔａｔ３ｃシグナル伝達経路を刺激し、それにより上皮過形成を生じる自己増強型ループと考えることができる。罹患した角化細胞は、サイトカインを分泌し、これが免疫系（Ｔ−ヘルパー細胞（ＴＨｃ）の浸潤および蓄積が含まれる）を刺激する。活性化された免疫細胞由来のサイトカインは、表皮Ｓｔａｔ３ｃ経路に正のフィードバックを起こして病態生理学を維持および増幅する。ＴＨｃの浸潤および蓄積の阻害は、Ｓｔａｔ３ｃ発現および乾癬の発症を減少させるであろう。乾癬に関連する例示的なサイトカインには、ＴＮＦα、ＩＬ１α、ＩＬβ、ＩＬ−２、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＩＬ−１２、ＭＣＰ−１、Ｇｒｏα、およびＩＦＮγが含まれ得る。
【０３９０】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、Ｔ−ヘルパー細胞の浸潤および蓄積の驚くべき阻害を示す。
【０３９１】
炎症性サイトカインおよび乾癬
いくつかの実施形態では、本発明は、少なくとも約０．１ｍｇの式Ｉ、Ｉ’のイソプレニル化合物および／または記載のクラスおよびそのサブクラスを含む投薬形態を必要とする被験体に投与する工程を含み、サイトカインレベルおよび／または活性（例えば、ＴＮＦ−αレベルおよび／または活性）が約２０％を超えて減少する（例えば、Ｋ５．Ｓｔａｔ３ｃ乾癬マウスモデルを使用して決定した場合）、炎症性皮膚容態（乾癬など）を処置、緩和、調節、または防止する方法を提供する。
【０３９２】
いくつかの実施形態では、本発明は、少なくとも約０．１ｍｇの式Ｉ、Ｉ’のイソプレニル化合物および／または記載のクラスおよびそのサブクラスを含む投薬形態を必要とする被験体に投与する工程を含み、サイトカインレベルおよび／または活性（例えば、ＩＬ−αレベルおよび／または活性）が約２０％を超えて減少する（例えば、Ｋ５．Ｓｔａｔ３ｃ乾癬マウスモデルを使用して決定した場合）、炎症性皮膚容態（乾癬など）を処置、緩和、調節、または防止する方法を提供する。
【０３９３】
いくつかの実施形態では、本発明は、少なくとも約０．１ｍｇの式Ｉ、Ｉ’のイソプレニル化合物および／または記載のクラスおよびそのサブクラスを含む投薬形態を必要とする被験体に投与する工程を含み、サイトカインレベルおよび／または活性（例えば、ＩＬ−βレベルおよび／または活性）が約２０％を超えて減少する（例えば、Ｋ５．Ｓｔａｔ３ｃ乾癬マウスモデルを使用して決定した場合）、炎症性皮膚容態（乾癬など）を処置、緩和、調節、または防止する方法を提供する。
【０３９４】
いくつかの実施形態では、本発明は、少なくとも約０．１ｍｇの式Ｉ、Ｉ’のイソプレニル化合物および／または記載のクラスおよびそのサブクラスを含む投薬形態を必要とする被験体に投与する工程を含み、サイトカインレベルおよび／または活性（例えば、ＩＬ−２レベルおよび／または活性）が約２０％を超えて減少する（例えば、Ｋ５．Ｓｔａｔ３ｃ乾癬マウスモデルを使用して決定した場合）、炎症性皮膚容態（乾癬など）を処置、緩和、調節、または防止する方法を提供する。
【０３９５】
いくつかの実施形態では、本発明は、少なくとも約０．１ｍｇの式Ｉ、Ｉ’のイソプレニル化合物および／または記載のクラスおよびそのサブクラスを含む投薬形態を必要とする被験体に投与する工程を含み、サイトカインレベルおよび／または活性（例えば、ＩＬ−６レベルおよび／または活性）が約２０％を超えて減少する（例えば、Ｋ５．Ｓｔａｔ３ｃ乾癬マウスモデルを使用して決定した場合）、炎症性皮膚容態（乾癬など）を処置、緩和、調節、または防止する方法を提供する。
【０３９６】
いくつかの実施形態では、本発明は、少なくとも約０．１ｍｇの式Ｉ、Ｉ’のイソプレニル化合物および／または記載のクラスおよびそのサブクラスを含む投薬形態を必要とする被験体に投与する工程を含み、サイトカインレベルおよび／または活性（例えば、ＩＬ−８レベルおよび／または活性）が約２０％を超えて減少する（例えば、Ｋ５．Ｓｔａｔ３ｃ乾癬マウスモデルを使用して決定した場合）、炎症性皮膚容態（乾癬など）を処置、緩和、調節、または防止する方法を提供する。
【０３９７】
いくつかの実施形態では、本発明は、少なくとも約０．１ｍｇの式Ｉ、Ｉ’のイソプレニル化合物および／または記載のクラスおよびそのサブクラスを含む投薬形態を必要とする被験体に投与する工程を含み、サイトカインレベルおよび／または活性（例えば、ＩＬ−１２レベルおよび／または活性）が約２０％を超えて減少する（例えば、Ｋ５．Ｓｔａｔ３ｃ乾癬マウスモデルを使用して決定した場合）、炎症性皮膚容態（乾癬など）を処置、緩和、調節、または防止する方法を提供する。
【０３９８】
いくつかの実施形態では、本発明は、少なくとも約０．１ｍｇの式Ｉ、Ｉ’のイソプレニル化合物および／または記載のクラスおよびそのサブクラスを含む投薬形態を必要とする被験体に投与する工程を含み、サイトカインレベルおよび／または活性（例えば、ＩＦＣ−γレベルおよび／または活性）が約２０％を超えて減少する（例えば、Ｋ５．Ｓｔａｔ３ｃ乾癬マウスモデルを使用して決定した場合）、炎症性皮膚容態（乾癬など）を処置、緩和、調節、または防止する方法を提供する。
【０３９９】
いくつかの実施形態では、本発明は、少なくとも約０．１ｍｇの式Ｉ、Ｉ’のイソプレニル化合物および／または記載のクラスおよびそのサブクラスを含む投薬形態を必要とする被験体に投与する工程を含み、サイトカインレベルおよび／または活性（例えば、ＭＣＰ−１レベルおよび／または活性）が約２０％を超えて減少する（例えば、Ｋ５．Ｓｔａｔ３ｃ乾癬マウスモデルを使用して決定した場合）、炎症性皮膚容態（乾癬など）を処置、緩和、調節、または防止する方法を提供する。
【０４００】
いくつかの実施形態では、本発明は、少なくとも約０．１ｍｇの式Ｉ、Ｉ’のイソプレニル化合物および／または記載のクラスおよびそのサブクラスを含む投薬形態を必要とする被験体に投与する工程を含み、サイトカインレベルおよび／または活性（例えば、Ｇｒｏ−αレベルおよび／または活性）が約２０％を超えて減少する（例えば、Ｋ５．Ｓｔａｔ３ｃ乾癬マウスモデルを使用して決定した場合）、炎症性皮膚容態（乾癬など）を処置、緩和、調節、または防止する方法を提供する。
【０４０１】
いくつかの実施形態では、本発明は、少なくとも約０．１ｍｇの式Ｉ、Ｉ’のイソプレニル化合物および／または記載のクラスおよびそのサブクラスを含む投薬形態を必要とする被験体に投与する工程を含み、Ｋ５．Ｓｔａｔ３ｃ乾癬マウスモデルを使用して決定した場合にＣＤ３＋Ｔ−ヘルパー細胞レベルの阻害活性を有する（約２０％超）、炎症性皮膚容態（乾癬など）を処置、緩和、調節、または防止する方法を提供する。
【０４０２】
アトピー性皮膚炎
アトピー性皮膚炎（または湿疹）は、皮膚の慢性的な炎症および刺激によって特徴づけられる。その原因は様々であるが、事実上免疫学的原因に帰する。米国では、有病率は、小児で１０％〜２０％、成人で１％〜３％である。局所皮膚炎は、アレルギー性皮膚反応を誘発するツタウルシ、表面活性剤、および化粧品などの物質への曝露に原因する。本理論にれば、アトピー性皮膚炎は、吸入または摂取によって曝露されるアレルゲンなどの物質への曝露を増加させる皮膚バリアの欠損に原因すると考えられる。皮膚炎が起こる場合、コルチコステロイドが一次処置である。しかし、アトピー性皮膚炎は、小児に偏って影響を及ぼし、この集団における長期間のステロイド使用は安全性に問題がある。アトピー性皮膚炎に関連する例示的なサイトカインには、ＴＮＦα、ＩＬ１β、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＭＣＰ−１、Ｇｒｏα、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−１０、ＩＬ−１３、ＩＬ−１７、およびＩＦＮγが含まれるが、これらに限定されない。
【０４０３】
炎症性サイトカインおよびアトピー性皮膚炎
１つの態様によれば、本発明は、少なくとも約０．１ｍｇの式Ｉ、Ｉ’のイソプレニル化合物および／または記載のクラスおよびそのサブクラスを含む投薬形態を必要とする被験体に投与する工程を含み、サイトカインレベルおよび／または活性（例えば、ＴＮＦ−αレベルおよび／または活性）が約２０％を超えて減少する（例えば、オボアルブミン攻撃ｆｔ／ｆｔアトピー性皮膚炎マウスモデルを使用して決定した場合）、炎症性皮膚容態（アトピー性皮膚炎など）を処置、緩和、調節、または防止する方法を提供する。
【０４０４】
１つの態様によれば、本発明は、少なくとも約０．１ｍｇの式Ｉ、Ｉ’のイソプレニル化合物および／または記載のクラスおよびそのサブクラスを含む投薬形態を必要とする被験体に投与する工程を含み、サイトカインレベルおよび／または活性（例えば、ＩＬ−αレベルおよび／または活性）が約２０％を超えて減少する（例えば、オボアルブミン攻撃ｆｔ／ｆｔアトピー性皮膚炎マウスモデルを使用して決定した場合）、炎症性皮膚容態（アトピー性皮膚炎など）を処置、緩和、調節、または防止する方法を提供する。
【０４０５】
１つの態様によれば、本発明は、少なくとも約０．１ｍｇの式Ｉ、Ｉ’のイソプレニル化合物および／または記載のクラスおよびそのサブクラスを含む投薬形態を必要とする被験体に投与する工程を含み、サイトカインレベルおよび／または活性（例えば、ＩＬ−βレベルおよび／または活性）が約２０％を超えて減少する（例えば、オボアルブミン攻撃ｆｔ／ｆｔアトピー性皮膚炎マウスモデルを使用して決定した場合）、炎症性皮膚容態（アトピー性皮膚炎など）を処置、緩和、調節、または防止する方法を提供する。
【０４０６】
１つの態様によれば、本発明は、少なくとも約０．１ｍｇの式Ｉ、Ｉ’のイソプレニル化合物および／または記載のクラスおよびそのサブクラスを含む投薬形態を必要とする被験体に投与する工程を含み、サイトカインレベルおよび／または活性（例えば、ＩＬ−２レベルおよび／または活性）が約２０％を超えて減少する（例えば、オボアルブミン攻撃ｆｔ／ｆｔアトピー性皮膚炎マウスモデルを使用して決定した場合）、炎症性皮膚容態（アトピー性皮膚炎など）を処置、緩和、調節、または防止する方法を提供する。
【０４０７】
１つの態様によれば、本発明は、少なくとも約０．１ｍｇの式Ｉ、Ｉ’のイソプレニル化合物および／または記載のクラスおよびそのサブクラスを含む投薬形態を必要とする被験体に投与する工程を含み、サイトカインレベルおよび／または活性（例えば、ＩＬ−６レベルおよび／または活性）が約２０％を超えて減少する（例えば、オボアルブミン攻撃ｆｔ／ｆｔアトピー性皮膚炎マウスモデルを使用して決定した場合）、炎症性皮膚容態（アトピー性皮膚炎など）を処置、緩和、調節、または防止する方法を提供する。
【０４０８】
１つの態様によれば、本発明は、少なくとも約０．１ｍｇの式Ｉ、Ｉ’のイソプレニル化合物および／または記載のクラスおよびそのサブクラスを含む投薬形態を必要とする被験体に投与する工程を含み、サイトカインレベルおよび／または活性（例えば、ＩＬ−８レベルおよび／または活性）が約２０％を超えて減少する（例えば、オボアルブミン攻撃ｆｔ／ｆｔアトピー性皮膚炎マウスモデルを使用して決定した場合）、炎症性皮膚容態（アトピー性皮膚炎など）を処置、緩和、調節、または防止する方法を提供する。
【０４０９】
１つの態様によれば、本発明は、少なくとも約０．１ｍｇの式Ｉ、Ｉ’のイソプレニル化合物および／または記載のクラスおよびそのサブクラスを含む投薬形態を必要とする被験体に投与する工程を含み、サイトカインレベルおよび／または活性（例えば、ＩＬ−１２レベルおよび／または活性）が約２０％を超えて減少する（例えば、オボアルブミン攻撃ｆｔ／ｆｔアトピー性皮膚炎マウスモデルを使用して決定した場合）、炎症性皮膚容態（アトピー性皮膚炎など）を処置、緩和、調節、または防止する方法を提供する。
【０４１０】
１つの態様によれば、本発明は、少なくとも約０．１ｍｇの式Ｉ、Ｉ’のイソプレニル化合物および／または記載のクラスおよびそのサブクラスを含む投薬形態を必要とする被験体に投与する工程を含み、サイトカインレベルおよび／または活性（例えば、ＩＦＣ−γレベルおよび／または活性）が約２０％を超えて減少する（例えば、オボアルブミン攻撃ｆｔ／ｆｔアトピー性皮膚炎マウスモデルを使用して決定した場合）、炎症性皮膚容態（アトピー性皮膚炎など）を処置、緩和、調節、または防止する方法を提供する。
【０４１１】
１つの態様によれば、本発明は、少なくとも約０．１ｍｇの式Ｉ、Ｉ’のイソプレニル化合物および／または記載のクラスおよびそのサブクラスを含む投薬形態を必要とする被験体に投与する工程を含み、サイトカインレベルおよび／または活性（例えば、ＭＣＰ−１レベルおよび／または活性）が約２０％を超えて減少する（例えば、オボアルブミン攻撃ｆｔ／ｆｔアトピー性皮膚炎マウスモデルを使用して決定した場合）、炎症性皮膚容態（アトピー性皮膚炎など）を処置、緩和、調節、または防止する方法を提供する。
【０４１２】
１つの態様によれば、本発明は、少なくとも約０．１ｍｇの式Ｉ、Ｉ’のイソプレニル化合物および／または記載のクラスおよびそのサブクラスを含む投薬形態を必要とする被験体に投与する工程を含み、サイトカインレベルおよび／または活性（例えば、Ｇｒｏ−αレベルおよび／または活性）が約２０％を超えて減少する（例えば、オボアルブミン攻撃ｆｔ／ｆｔアトピー性皮膚炎マウスモデルを使用して決定した場合）、炎症性皮膚容態（アトピー性皮膚炎など）を処置、緩和、調節、または防止する方法を提供する。
【０４１３】
脂漏性皮膚炎
脂漏性皮膚炎は、一般にふけ症と呼ばれ、皮膚の発赤、掻痒、および剥離を生じる疾患である。頭皮、顔面、体幹、および特に皮膚の皮脂腺が豊富な領域で罹患し、通常、皮膚に炎症および鱗屑が認められる。
【０４１４】
脂漏性皮膚炎は、ほとんどの場合、３０〜６０歳の成人で生じ、女性より男性でより一般的である。正確な原因は知られていないが、脂漏性皮膚炎に罹患した患者は、感染に原因する好ましくない表皮応答を有することが多い。脂漏性皮膚炎は、神経障害（パーキンソン病および癲癇など）にも関連している。脂漏性皮膚炎の処置は、身体のその位置に依存する。処置はまた、患者の年齢に依存する。ふけ症を、しばしば、サリチル酸、処方薬である硫化セレン、ジンクピリチオン、ケトコナゾール、またはコールタールを含むシャンプーを使用して処置する。ステロイドローションを、青年および成人に使用することができる。脂漏性皮膚炎に関連する例示的なサイトカインには、ＴＮＦα、ＩＬβ、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＭＣＰ−１、およびＧｒｏαが含まれるが、これらに限定されない。
炎症性サイトカインならびにしゅさ、乾癬、アトピー性皮膚炎、および脂漏性皮膚炎
本明細書中に記載のように、本発明は、炎症性皮膚容態（例えば、しゅさ、乾癬、アトピー性皮膚炎、および脂漏性皮膚炎）を処置、緩和、調節、または防止する方法を提供する。
【０４１５】
いくつかの実施形態では、本発明は、式Ｉの化合物および／または組成物の投与（但し、少なくとも０．１ｍｇの化合物を投与する）による炎症性皮膚容態（例えば、しゅさ、乾癬、アトピー性皮膚炎、および脂漏性皮膚炎）を処置、緩和、調節、または防止する方法を提供する。一定の実施形態では、本発明は、式Ｉ、Ｉ’の化合物および／または組成物および／または記載のクラスおよびそのサブクラスの投与（但し、少なくとも２ｍｇの化合物を投与する）による炎症性皮膚容態（例えば、しゅさ、乾癬、アトピー性皮膚炎、および脂漏性皮膚炎）を処置、緩和、調節、または防止する方法を提供する。
【０４１６】
１つの態様によれば、本発明は、少なくとも約０．１ｍｇの式Ｉ、Ｉ’のイソプレニル化合物および／または記載のクラスおよびそのサブクラスを含む投薬形態を必要とする被験体に投与する工程を含み、炎症活性（例えば、ＭＰＯ活性）が約３０％を超えて減少する（例えば、ＭＰＯ活性アッセイを使用して決定した場合）、炎症性皮膚容態（例えば、しゅさ、乾癬、アトピー性皮膚炎、および脂漏性皮膚炎）を処置、緩和、調節、または防止する方法を提供する。
【０４１７】
１つの態様によれば、本発明は、少なくとも約０．１ｍｇの式Ｉ、Ｉ’のイソプレニル化合物および／または記載のクラスおよびそのサブクラスを含む投薬形態を必要とする被験体に投与する工程を含み、炎症活性（例えば、ＭＰＯ活性）が約６０％を超えて減少する（例えば、ＭＰＯ活性アッセイを使用して決定した場合）、炎症性皮膚容態（例えば、しゅさ、乾癬、アトピー性皮膚炎、および脂漏性皮膚炎）を処置、緩和、調節、または防止する方法を提供する。
【０４１８】
１つの態様によれば、本発明は、少なくとも約０．１ｍｇの式Ｉ、Ｉ’のイソプレニル化合物および／または記載のクラスおよびそのサブクラスを含む投薬形態を必要とする被験体に投与する工程を含み、炎症活性（例えば、紅斑活性）が約３０％を超えて減少する（例えば、紅斑活性アッセイを使用して決定した場合）、炎症性皮膚容態（例えば、しゅさ、乾癬、アトピー性皮膚炎、および脂漏性皮膚炎）を処置、緩和、調節、または防止する方法を提供する。
【０４１９】
１つの態様によれば、本発明は、少なくとも約０．１ｍｇの式Ｉ、Ｉ’のイソプレニル化合物および／または記載のクラスおよびそのサブクラスを含む投薬形態を必要とする被験体に投与する工程を含み、炎症活性（例えば、浮腫活性）が約３０％を超えて減少する（例えば、浮腫活性アッセイを使用して決定した場合）、炎症性皮膚容態（例えば、しゅさ、乾癬、アトピー性皮膚炎、および脂漏性皮膚炎）を処置、緩和、調節、または防止する方法を提供する。
【０４２０】
いくつかの実施形態では、本発明は、少なくとも約０．１ｍｇの式Ｉ、Ｉ’のイソプレニル化合物および／または記載のクラスおよびそのサブクラスを含む投薬形態を必要とする被験体に投与する工程を含み、サイトカインレベルおよび／または活性（例えば、ＴＮＦ−αレベルおよび／または活性）が約２０％を超えて減少する（例えば、ＴＰＡ誘導性マウス耳炎症モデルを使用して決定した場合）、炎症性皮膚容態（例えば、しゅさ、乾癬、アトピー性皮膚炎、および脂漏性皮膚炎）を処置、緩和、調節、または防止する方法を提供する。
【０４２１】
いくつかの実施形態では、本発明は、少なくとも約０．１ｍｇの式Ｉ、Ｉ’のイソプレニル化合物および／または記載のクラスおよびそのサブクラスを含む投薬形態を必要とする被験体に投与する工程を含み、サイトカインレベルおよび／または活性（例えば、ＩＬ−１βレベルおよび／または活性）が約２０％を超えて減少する（例えば、ＴＰＡ誘導性マウス耳炎症モデルを使用して決定した場合）、炎症性皮膚容態（例えば、しゅさ、乾癬、アトピー性皮膚炎、および脂漏性皮膚炎）を処置、緩和、調節、または防止する方法を提供する。
【０４２２】
いくつかの実施形態では、本発明は、少なくとも約０．１ｍｇの式Ｉ、Ｉ’のイソプレニル化合物および／または記載のクラスおよびそのサブクラスを含む投薬形態を必要とする被験体に投与する工程を含み、サイトカインレベルおよび／または活性（例えば、ＩＬ−８レベルおよび／または活性）が約２０％を超えて減少する（例えば、ＴＰＡ誘導性マウス耳炎症モデルを使用して決定した場合）、炎症性皮膚容態（例えば、しゅさ、乾癬、アトピー性皮膚炎、および脂漏性皮膚炎）を処置、緩和、調節、または防止する方法を提供する。
【０４２３】
いくつかの実施形態では、本発明は、少なくとも約０．１ｍｇの式Ｉ、Ｉ’のイソプレニル化合物および／または記載のクラスおよびそのサブクラスを含む投薬形態を必要とする被験体に投与する工程を含み、サイトカインレベルおよび／または活性（例えば、ＩＬ−６レベルおよび／または活性）が約２０％を超えて減少する（例えば、ＴＰＡ誘導性マウス耳炎症モデルを使用して決定した場合）、炎症性皮膚容態（例えば、しゅさ、乾癬、アトピー性皮膚炎、および脂漏性皮膚炎）を処置、緩和、調節、または防止する方法を提供する。
【０４２４】
いくつかの実施形態では、本発明は、少なくとも約０．１ｍｇの式Ｉ、Ｉ’のイソプレニル化合物および／または記載のクラスおよびそのサブクラスを含む投薬形態を必要とする被験体に投与する工程を含み、サイトカインレベルおよび／または活性（例えば、ＭＣＰ−１レベルおよび／または活性）が約２０％を超えて減少する（例えば、ＴＰＡ誘導性マウス耳炎症モデルを使用して決定した場合）、炎症性皮膚容態（例えば、しゅさ、乾癬、アトピー性皮膚炎、および脂漏性皮膚炎）を処置、緩和、調節、または防止する方法を提供する。
【０４２５】
いくつかの実施形態では、本発明は、少なくとも約０．１ｍｇの式Ｉ、Ｉ’のイソプレニル化合物および／または記載のクラスおよびそのサブクラスを含む投薬形態を必要とする被験体に投与する工程を含み、サイトカインレベルおよび／または活性（例えば、Ｇｒｏαレベルおよび／または活性）が約２０％を超えて減少する（例えば、ＴＰＡ誘導性マウス耳炎症モデルを使用して決定した場合）、炎症性皮膚容態（例えば、しゅさ、乾癬、アトピー性皮膚炎、および脂漏性皮膚炎）を処置、緩和、調節、または防止する方法を提供する。
【０４２６】
いくつかの実施形態では、本発明は、少なくとも約０．１ｍｇの式Ｉ、Ｉ’のイソプレニル化合物および／または記載のクラスおよびそのサブクラスを含む投薬形態を必要とする被験体に投与する工程を含み、サイトカインレベルおよび／または活性（例えば、ＴＮＦ−αレベルおよび／または活性）が約２０％を超えて減少する（例えば、ＨＭＥＣ−１細胞株においてＬＰＳ−ＴＬＲ４誘導性サイトカイン放出炎症モデルを使用して決定した場合）、炎症性皮膚容態（例えば、しゅさ、乾癬、アトピー性皮膚炎、および脂漏性皮膚炎）を処置、緩和、調節、または防止する方法を提供する。
【０４２７】
いくつかの実施形態では、本発明は、少なくとも約０．１ｍｇの式Ｉ、Ｉ’のイソプレニル化合物および／または記載のクラスおよびそのサブクラスを含む投薬形態を必要とする被験体に投与する工程を含み、サイトカインレベルおよび／または活性（例えば、ＩＬ−１βレベルおよび／または活性）が約２０％を超えて減少する（例えば、ＨＭＥＣ−１細胞株においてＬＰＳ−ＴＬＲ４誘導性サイトカイン放出炎症モデルを使用して決定した場合）、炎症性皮膚容態（例えば、しゅさ、乾癬、アトピー性皮膚炎、および脂漏性皮膚炎）を処置、緩和、調節、または防止する方法を提供する。
【０４２８】
いくつかの実施形態では、本発明は、少なくとも約０．１ｍｇの式Ｉ、Ｉ’のイソプレニル化合物および／または記載のクラスおよびそのサブクラスを含む投薬形態を必要とする被験体に投与する工程を含み、サイトカインレベルおよび／または活性（例えば、ＩＬ−８／ＫＣレベルおよび／または活性）が約２０％を超えて減少する（例えば、ＨＭＥＣ−１細胞株においてＬＰＳ−ＴＬＲ４誘導性サイトカイン放出炎症モデルを使用して決定した場合）、炎症性皮膚容態（例えば、しゅさ、乾癬、アトピー性皮膚炎、および脂漏性皮膚炎）を処置、緩和、調節、または防止する方法を提供する。
【０４２９】
いくつかの実施形態では、本発明は、少なくとも約０．１ｍｇの式Ｉ、Ｉ’のイソプレニル化合物および／または記載のクラスおよびそのサブクラスを含む投薬形態を必要とする被験体に投与する工程を含み、サイトカインレベルおよび／または活性（例えば、ＩＬ−６レベルおよび／または活性）が約２０％を超えて減少する（例えば、ＨＭＥＣ−１細胞株においてＬＰＳ−ＴＬＲ４誘導性サイトカイン放出炎症モデルを使用して決定した場合）、炎症性皮膚容態（例えば、しゅさ、乾癬、アトピー性皮膚炎、および脂漏性皮膚炎）を処置、緩和、調節、または防止する方法を提供する。
【０４３０】
いくつかの実施形態では、本発明は、少なくとも約０．１ｍｇの式Ｉ、Ｉ’のイソプレニル化合物および／または記載のクラスおよびそのサブクラスを含む投薬形態を必要とする被験体に投与する工程を含み、サイトカインレベルおよび／または活性（例えば、ＭＣＰ−１レベルおよび／または活性）が約２０％を超えて減少する（例えば、ＨＭＥＣ−１細胞株においてＬＰＳ−ＴＬＲ４誘導性サイトカイン放出炎症モデルを使用して決定した場合）、炎症性皮膚容態（例えば、しゅさ、乾癬、アトピー性皮膚炎、および脂漏性皮膚炎）を処置、緩和、調節、または防止する方法を提供する。
【０４３１】
いくつかの実施形態では、本発明は、少なくとも約０．１ｍｇの式Ｉ、Ｉ’のイソプレニル化合物および／または記載のクラスおよびそのサブクラスを含む投薬形態を必要とする被験体に投与する工程を含み、サイトカインレベルおよび／または活性（例えば、Ｇｒｏ−αレベルおよび／または活性）が約２０％を超えて減少する（例えば、ＨＭＥＣ−１細胞株においてＬＰＳ−ＴＬＲ４誘導性サイトカイン放出炎症モデルを使用して決定した場合）、炎症性皮膚容態（例えば、しゅさ、乾癬、アトピー性皮膚炎、および脂漏性皮膚炎）を処置、緩和、調節、または防止する方法を提供する。
【０４３２】
いくつかの実施形態では、本発明は、少なくとも約０．１ｍｇの式Ｉ、Ｉ’のイソプレニル化合物および／または記載のクラスおよびそのサブクラスを含む投薬形態を必要とする被験体に投与する工程を含み、サイトカインレベルおよび／または活性（例えば、ＴＮＦ−αレベルおよび／または活性）が約２０％を超えて減少する（例えば、ＨＭＥＣ−１細胞株においてＡＴＰγＳ−プリン受容体誘導性サイトカイン放出炎症モデルを使用して決定した場合）、炎症性皮膚容態（例えば、しゅさ、乾癬、アトピー性皮膚炎、および脂漏性皮膚炎）を処置、緩和、調節、または防止する方法を提供する。
【０４３３】
いくつかの実施形態では、本発明は、少なくとも約０．１ｍｇの式Ｉ、Ｉ’のイソプレニル化合物および／または記載のクラスおよびそのサブクラスを含む投薬形態を必要とする被験体に投与する工程を含み、サイトカインレベルおよび／または活性（例えば、ＩＬ−１βレベルおよび／または活性）が約２０％を超えて減少する（例えば、ＨＭＥＣ−１細胞株においてＡＴＰγＳ−プリン受容体誘導性サイトカイン放出炎症モデルを使用して決定した場合）、炎症性皮膚容態（例えば、しゅさ、乾癬、アトピー性皮膚炎、および脂漏性皮膚炎）を処置、緩和、調節、または防止する方法を提供する。
【０４３４】
いくつかの実施形態では、本発明は、少なくとも約０．１ｍｇの式Ｉ、Ｉ’のイソプレニル化合物および／または記載のクラスおよびそのサブクラスを含む投薬形態を必要とする被験体に投与する工程を含み、サイトカインレベルおよび／または活性（例えば、ＩＬ−８／ＫＣレベルおよび／または活性）が約２０％を超えて減少する（例えば、ＨＭＥＣ−１細胞株においてＡＴＰγＳ−プリン受容体誘導性サイトカイン放出炎症モデルを使用して決定した場合）、炎症性皮膚容態（例えば、しゅさ、乾癬、アトピー性皮膚炎、および脂漏性皮膚炎）を処置、緩和、調節、または防止する方法を提供する。
【０４３５】
いくつかの実施形態では、本発明は、少なくとも約０．１ｍｇの式Ｉ、Ｉ’のイソプレニル化合物および／または記載のクラスおよびそのサブクラスを含む投薬形態を必要とする被験体に投与する工程を含み、サイトカインレベルおよび／または活性（例えば、ＩＬ−６レベルおよび／または活性）が約２０％を超えて減少する（例えば、ＨＭＥＣ−１細胞株においてＡＴＰγＳ−プリン受容体誘導性サイトカイン放出炎症モデルを使用して決定した場合）、炎症性皮膚容態（例えば、しゅさ、乾癬、アトピー性皮膚炎、および脂漏性皮膚炎）を処置、緩和、調節、または防止する方法を提供する。
【０４３６】
いくつかの実施形態では、本発明は、少なくとも約０．１ｍｇの式Ｉ、Ｉ’のイソプレニル化合物および／または記載のクラスおよびそのサブクラスを含む投薬形態を必要とする被験体に投与する工程を含み、サイトカインレベルおよび／または活性（例えば、ＭＣＰ−１レベルおよび／または活性）が約２０％を超えて減少する（例えば、ＨＭＥＣ−１細胞株においてＡＴＰγＳ−プリン受容体誘導性サイトカイン放出炎症モデルを使用して決定した場合）、炎症性皮膚容態（例えば、しゅさ、乾癬、アトピー性皮膚炎、および脂漏性皮膚炎）を処置、緩和、調節、または防止する方法を提供する。
【０４３７】
いくつかの実施形態では、本発明は、少なくとも約０．１ｍｇの式Ｉ、Ｉ’のイソプレニル化合物および／または記載のクラスおよびそのサブクラスを含む投薬形態を必要とする被験体に投与する工程を含み、サイトカインレベルおよび／または活性（例えば、Ｇｒｏ−αレベルおよび／または活性）が約２０％を超えて減少する（例えば、ＨＭＥＣ−１細胞株においてＡＴＰγＳ−プリン受容体誘導性サイトカイン放出炎症モデルを使用して決定した場合）、炎症性皮膚容態（例えば、しゅさ、乾癬、アトピー性皮膚炎、および脂漏性皮膚炎）を処置、緩和、調節、または防止する方法を提供する。
【０４３８】
いくつかの実施形態では、本発明は、少なくとも約０．１ｍｇの式Ｉ、Ｉ’のイソプレニル化合物および／または記載のクラスおよびそのサブクラスを含む投薬形態を必要とする被験体に投与する工程を含み、サイトカインレベルおよび／または活性（例えば、ＴＮＦ−αレベルおよび／または活性）が約２０％を超えて減少する（例えば、ＮＨＥＫ細胞株においてＴＰＡ誘導性サイトカイン放出炎症モデルを使用して決定した場合）、炎症性皮膚容態（例えば、しゅさ、乾癬、アトピー性皮膚炎、および脂漏性皮膚炎）を処置、緩和、調節、または防止する方法を提供する。
【０４３９】
いくつかの実施形態では、本発明は、少なくとも約０．１ｍｇの式Ｉ、Ｉ’のイソプレニル化合物および／または記載のクラスおよびそのサブクラスを含む投薬形態を必要とする被験体に投与する工程を含み、サイトカインレベルおよび／または活性（例えば、ＩＬ−１βレベルおよび／または活性）が約２０％を超えて減少する（例えば、ＮＨＥＫ細胞株においてＴＰＡ誘導性サイトカイン放出炎症モデルを使用して決定した場合）、炎症性皮膚容態（例えば、しゅさ、乾癬、アトピー性皮膚炎、および脂漏性皮膚炎）を処置、緩和、調節、または防止する方法を提供する。
【０４４０】
いくつかの実施形態では、本発明は、少なくとも約０．１ｍｇの式Ｉ、Ｉ’のイソプレニル化合物および／または記載のクラスおよびそのサブクラスを含む投薬形態を必要とする被験体に投与する工程を含み、サイトカインレベルおよび／または活性（例えば、ＩＬ−８／ＫＣレベルおよび／または活性）が約２０％を超えて減少する（例えば、ＮＨＥＫ細胞株においてＴＰＡ誘導性サイトカイン放出炎症モデルを使用して決定した場合）、炎症性皮膚容態（例えば、しゅさ、乾癬、アトピー性皮膚炎、および脂漏性皮膚炎）を処置、緩和、調節、または防止する方法を提供する。
【０４４１】
いくつかの実施形態では、本発明は、少なくとも約０．１ｍｇの式Ｉ、Ｉ’のイソプレニル化合物および／または記載のクラスおよびそのサブクラスを含む投薬形態を必要とする被験体に投与する工程を含み、サイトカインレベルおよび／または活性（例えば、ＩＬ−６レベルおよび／または活性）が約２０％を超えて減少する（例えば、ＮＨＥＫ細胞株においてＴＰＡ誘導性サイトカイン放出炎症モデルを使用して決定した場合）、炎症性皮膚容態（例えば、しゅさ、乾癬、アトピー性皮膚炎、および脂漏性皮膚炎）を処置、緩和、調節、または防止する方法を提供する。
【０４４２】
いくつかの実施形態では、本発明は、少なくとも約０．１ｍｇの式Ｉ、Ｉ’のイソプレニル化合物および／または記載のクラスおよびそのサブクラスを含む投薬形態を必要とする被験体に投与する工程を含み、サイトカインレベルおよび／または活性（例えば、ＭＣＰ−１レベルおよび／または活性）が約２０％を超えて減少する（例えば、ＮＨＥＫ細胞株においてＴＰＡ誘導性サイトカイン放出炎症モデルを使用して決定した場合）、炎症性皮膚容態（例えば、しゅさ、乾癬、アトピー性皮膚炎、および脂漏性皮膚炎）を処置、緩和、調節、または防止する方法を提供する。
【０４４３】
いくつかの実施形態では、本発明は、少なくとも約０．１ｍｇの式Ｉ、Ｉ’のイソプレニル化合物および／または記載のクラスおよびそのサブクラスを含む投薬形態を必要とする被験体に投与する工程を含み、サイトカインレベルおよび／または活性（例えば、Ｇｒｏ−αレベルおよび／または活性）が約２０％を超えて減少する（例えば、ＮＨＥＫ細胞株においてＴＰＡ誘導性サイトカイン放出炎症モデルを使用して決定した場合）、炎症性皮膚容態（例えば、しゅさ、乾癬、アトピー性皮膚炎、および脂漏性皮膚炎）を処置、緩和、調節、または防止する方法を提供する。
【０４４４】
いくつかの実施形態では、本発明は、少なくとも約０．１ｍｇの式Ｉ、Ｉ’のイソプレニル化合物および／または記載のクラスおよびそのサブクラスを含む投薬形態を必要とする被験体に投与する工程を含み、サイトカインレベルおよび／または活性（例えば、ＴＮＦ−αレベルおよび／または活性）が約２０％を超えて減少する（例えば、ＨＵＶＥＣ細胞株においてＴＮＦα誘導性サイトカイン放出炎症モデルを使用して決定した場合）、炎症性皮膚容態（例えば、しゅさ、乾癬、アトピー性皮膚炎、および脂漏性皮膚炎）を処置、緩和、調節、または防止する方法を提供する。
【０４４５】
いくつかの実施形態では、本発明は、少なくとも約０．１ｍｇの式Ｉ、Ｉ’のイソプレニル化合物および／または記載のクラスおよびそのサブクラスを含む投薬形態を必要とする被験体に投与する工程を含み、サイトカインレベルおよび／または活性（例えば、ＩＬ−１βレベルおよび／または活性）が約２０％を超えて減少する（例えば、ＨＵＶＥＣ細胞株においてＴＮＦα誘導性サイトカイン放出炎症モデルを使用して決定した場合）、炎症性皮膚容態（例えば、しゅさ、乾癬、アトピー性皮膚炎、および脂漏性皮膚炎）を処置、緩和、調節、または防止する方法を提供する。
【０４４６】
いくつかの実施形態では、本発明は、少なくとも約０．１ｍｇの式Ｉ、Ｉ’のイソプレニル化合物および／または記載のクラスおよびそのサブクラスを含む投薬形態を必要とする被験体に投与する工程を含み、サイトカインレベルおよび／または活性（ＩＬ−８／ＫＣなど）が約２０％を超えて減少する（ＨＵＶＥＣ細胞株においてＴＮＦα誘導性サイトカイン放出炎症モデルを使用して決定）、炎症性皮膚容態（例えば、しゅさ、乾癬、アトピー性皮膚炎、および脂漏性皮膚炎）を処置、緩和、調節、または防止する方法を提供する。
【０４４７】
いくつかの実施形態では、本発明は、少なくとも約０．１ｍｇの式Ｉ、Ｉ’のイソプレニル化合物および／または記載のクラスおよびそのサブクラスを含む投薬形態を必要とする被験体に投与する工程を含み、サイトカインレベルおよび／または活性（例えば、ＩＬ−６レベルおよび／または活性）が約２０％を超えて減少する（例えば、ＨＵＶＥＣ細胞株においてＴＮＦα誘導性サイトカイン放出炎症モデルを使用して決定した場合）、炎症性皮膚容態（例えば、しゅさ、乾癬、アトピー性皮膚炎、および脂漏性皮膚炎）を処置、緩和、調節、または防止する方法を提供する。
【０４４８】
いくつかの実施形態では、本発明は、少なくとも約０．１ｍｇの式Ｉ、Ｉ’のイソプレニル化合物および／または記載のクラスおよびそのサブクラスを含む投薬形態を必要とする被験体に投与する工程を含み、サイトカインレベルおよび／または活性（例えば、ＭＣＰ−１レベルおよび／または活性）が約２０％を超えて減少する（例えば、ＨＵＶＥＣ細胞株においてＴＮＦα誘導性サイトカイン放出炎症モデルを使用して決定した場合）、炎症性皮膚容態（例えば、しゅさ、乾癬、アトピー性皮膚炎、および脂漏性皮膚炎）を処置、緩和、調節、または防止する方法を提供する。
【０４４９】
いくつかの実施形態では、本発明は、少なくとも約０．１ｍｇの式Ｉ、Ｉ’のイソプレニル化合物および／または記載のクラスおよびそのサブクラスを含む投薬形態を必要とする被験体に投与する工程を含み、サイトカインレベルおよび／または活性（例えば、Ｇｒｏ−αレベルおよび／または活性）が約２０％を超えて減少する（例えば、ＨＵＶＥＣ細胞株においてＴＮＦα誘導性サイトカイン放出炎症モデルを使用して決定した場合）、炎症性皮膚容態（例えば、しゅさ、乾癬、アトピー性皮膚炎、および脂漏性皮膚炎）を処置、緩和、調節、または防止する方法を提供する。
【０４５０】
日焼け止め（ＵＶ損傷からの保護）
環境障害（日光由来の紫外（「ＵＶ」）線、タバコ煙曝露、高飽和脂肪食の消費、および環境汚染物質など）ならびに天然の加齢過程（フリーラジカルおよび活性酸素種（「ＲＯＳ」）の生成への寄与）に原因する酸化ストレスは、特に皮膚の炎症反応を刺激する（Ｐｉｌｌａ  ｅｔ  ａｌ．Ｉｎｔｌ  Ｊ．Ｃｏｓｍ．Ｓｃｉ．２００５  ｖ２７  ｐ１７−３４）。高レベルのＲＯＳは、皮膚に及ぼす有害作用（紅斑、浮腫、光老化、および皮膚癌が含まれる）に寄与する（Ｔｒｏｕｂａ  ｅｔ  ａｌ．Ａｎｔｉｏｘｉｄ．Ｒｅｄｏｘ  Ｓｉｇｎａｌ  ２００２  ｖ４  ｐ６６５−６７３）。炎症反応中の好中球浸潤は、酸素消費の増加およびＲＯＳの生成に関連する。細胞外炎症アゴニスト（ｆＭＬＰなど）は、ＧＰＣＲ（ホルミルペプチド受容体（「ＦＰＲ」）など）に結合して酸化バースト応答（すなわち、ＲＯＳの急速な放出）を誘発する。
【０４５１】
一定の実施形態では、本発明は、式Ｉの化合物および／または組成物（但し、少なくとも０．１ｍｇの化合物）の投与による、それを必要とする被験体の特に皮膚に対するＵＶ損傷を処置、緩和、調節、または防止する方法を提供する。一定の実施形態では、本発明は、式Ｉの化合物および／または組成物の投与（但し、少なくとも２ｍｇの化合物を投与する）による、それを必要とする被験体の特に皮膚に対するＵＶ損傷を処置、緩和、調節、または防止する方法を提供する。
【０４５２】
１つの態様によれば、本発明は、少なくとも約０．１ｍｇの式Ｉ、Ｉ’のイソプレニル化合物および／または記載のクラスおよびそのサブクラスを含む投薬形態を必要とする被験体に投与する工程を含み、約２０％を超えるスーパーオキシド形成の阻害活性を有する、それを必要とする被験体の特に皮膚に対するＵＶ損傷を処置、緩和、調節、または防止する方法を提供する。
【０４５３】
７．併用療法
提供した化合物を他の薬物または治療薬と組み合わせて使用することができることが意図される。
【０４５４】
いくつかの実施形態では、本明細書中に記載のイソプレニル化合物を、同一の容態または疾患を処置することを意図する１つまたは複数の他の薬剤と組み合わせて投与する。本明細書中で使用する場合、通常は特定の疾患または容態を処置するために投与されるさらなる治療薬は、「処置される疾患または容態に適切な」として公知である。
【０４５５】
例えば、いくつかの実施形態では、本発明の化合物またはその薬学的に許容可能な組成物を、炎症性疾患および／または障害を処置するための他の抗炎症薬と組み合わせて投与する。公知の抗炎症薬の例には、デキサメタゾン、インドメタシン、およびクロベタゾールが含まれるが、これらに限定されない。
【０４５６】
いくつかの実施形態では、本発明のイソプレニル化合物を、異なる疾患、障害、または容態を処置することを意図する１つまたは複数の他の薬学的に活性な薬剤と組み合わせて投与する。例えば、いくつかの実施形態では、炎症を軽減するための本発明の化合物を投与する一方で、異なる生物学的結果を達成するために異なる薬学的に活性な薬剤を同時投与することが望ましいかもしれない。
【０４５７】
一例を挙げれば、薬学的に活性な薬剤の経皮投与によってしばしば送達部位の皮膚が刺激されることが公知である。実際、送達を容易にするために皮膚刺激剤（例えば、ＳＤＳ）を経皮デバイス（例えば、経皮パッチなど）の適用前または同時に投与することは珍しいことではない。出願人らは、別の薬学的に活性な薬剤の経皮投与と組み合わせた本明細書中に記載のイソプレニル化合物の添加または同時投与によって他の薬学的に活性な薬剤の経皮投与に関連する炎症および／または刺激を軽減することができることを見出した。
【０４５８】
薬学的に活性な薬剤（すなわち、刺激剤）の同一性や送達様式にかかわらず、薬学的に活性な薬剤の単回または慢性注射が炎症を時折引き起こし得ることも公知である。本発明は、薬学的に活性な薬剤の単回注射または慢性注射に関連する炎症を軽減するための１つまたは複数の本発明の化合物の同時投与を意図する。
【０４５９】
その送達が経皮や注射にかかわらずに皮膚刺激を引き起こし得る例示的な薬学的に活性な薬剤には、レバドパ、レバドパのプロドラッグ形態、インスリン、エストラジオール、エストロゲン、プロゲステロン、プロゲスチン、プロゲストゲン、テストステロン、ニコチン、ニトログリセリン、コリンエステラーゼインヒビター、刺激薬、抗鬱薬、および鎮痛薬が含まれる。
【０４６０】
別の例を挙げれば、一定の薬剤（例えば、一般的に塩基性薬剤（例えば、ＮａＯＨ）であるか、これを含む毛髪弛緩薬など）の適用は、皮膚刺激（例えば、頭皮の刺激および／または炎症）を引き起こし得る。本発明によれば、１つまたは複数のイソプレニル化合物を、かかる毛髪弛緩薬（または他の薬剤）と共に投与して、皮膚の刺激および／または炎症を軽減することができる。
【０４６１】
本発明を、これらの好ましい実施形態を特に参照して詳述しているが、他の実施形態によって同一の結果を達成することができる。本発明の変更形態および修正形態は当業者に自明であり、全てのかかる修正形態および等価物を対象とすることを意図する。上記および／または添付書類中に引用した全てのリファレンス、出願、特許、および刊行物ならびに対応する出願の全ての開示は、本明細書中で参考として援用される。
【実施例】
【０４６２】
以下の実施例に示すように、一定の例示的な実施形態では、以下の一般的手順にしたがって化合物を調製する。一般的方法によって一定の本発明の化合物の合成を示しているが、以下の一般的方法および当業者に公知の他の方法を本明細書中に開示のこれらの各化合物の全てのクラス、サブクラス、および種に適用することができると認識されるであろう。
【０４６３】
出発物質として使用したＡＦＣ化合物（Ｓ−トランスのトランス−ファルネシル−Ｌ−システインが含まれる）を、当該分野で公知の方法にしたがって合成することができるか、Ｂｒｏｗｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ａｍ  Ｃｈｅｍ  Ｓｏｃ，１９９１，１１３：３１７６−３１７７（その開示が本明細書中で参考として援用される）に開示の方法によって合成することができる。他の出発物質（Ｓ−トランスのトランス−ファルネシル−Ｌ−システインメチルエステルなど）を、当該分野で公知の方法にしたがって合成することができるか、Ｔｒｏｕｔｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ  Ｃｈｅｍ，２００５，１６：１２０９−１２１７に開示の方法によって合成することができる。
【０４６４】
以下の一般的な実験手順を、下記の実施例１〜７８のために使用した。プロトン核磁気共鳴（１Ｈ−ＮＭＲ）スペクトルをＢｒｕｋｅｒ  ５００ＭＨｚ分光計で記録し、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ−ｄ６）、メタノール（ＣＤ３ＯＤ）、またはクロロホルム（ＣＤＣｌ３）を１Ｈ−ＮＭＲ溶媒として使用した。重水素化溶媒の残存プロトン吸収を、内部標準として使用した。全ての１Ｈ−ＮＭＲ化学シフトをδ値（百万分率（ｐｐｍ））として報告する。分裂パターンの略語を以下に示す：ｓ、シングレット；ｄ、ダブレット；ｔ、トリプレット；ｑ、カルテット；ｂｒ、ブロード；ｍ、マルチプレット；ｄｄ、ダブレットオブダブレット；ｄｔ、ダブレットオブトリプレット。ＨＰＬＣ分析を、ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  ｌｕｎａ  Ｃ１８（２）５０×４．６ｍｍカラムを使用して行った。移動相は、６０％水、０．０５％トリフルオロ酢酸を含む４０％アセトニトリル（流速２ｍＬ／分で最初に２．５分間、その後の０．０５％ＴＦＡを含む１００％アセトニトリルへの１０分間にわたる勾配である。溶離物を２１４ｎｍで観察する。
【０４６５】
実施例１
【０４６６】
【化５９】
0005611967.tif 000067
（４−（（Ｒ）−１−カルボキシ−２−（（２Ｅ，６Ｅ）−３，７，１１−トリメチルドデカ−２，６，１０−トリエニルチオ）エチルアミノ）−４−オキソブタン酸）（化合物Ｂ）の合成：Ｓ−トランスのトランス−ファルネシル−Ｌ−システイン（５００ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液に、第１のＫ２ＣＯ３部分（２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を強く撹拌しながら５℃に冷却した。この撹拌溶液に、別のＫ２ＣＯ３部分（４ｍｍｏｌ）を用いてｐＨ９．０〜１０．０に維持しながら無水コハク酸（３０８ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を室温で２時間撹拌し、ＨＰＬＣ分析により反応完了が示された。次いで、反応混合物のｐＨを、２Ｎ  ＨＣｌ溶液の添加によってｐＨ２．０に調整した。酸性溶液を、１０ｍＬの酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒をロータリーエバポレーターで除去して粗化合物Ｂを得て、これを分取ＨＰＬＣによってさらに精製して（５３５ｍｇ、８２％）化合物Ｂを得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  δ  １．５９（ｓ，６Ｈ），１．６６（ｓ，６Ｈ），２．０５（ｍ，８Ｈ），２．６０（ｍ，２Ｈ），２．４８（ｍ，２Ｈ），２．８６（ｄｄ，１Ｈ），２．９４（ｄｄ，１Ｈ），３．１０（ｄｄ，１Ｈ），３．１２（ｄｄ，１Ｈ），４．６８（ｄｄ，１Ｈ），５．０６（ｍ，２Ｈ），５．２０（ｔ，１Ｈ）．  １３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  δ  １６．０，１６．１，１７．７，２５．７，２６．５，２６．７，２９．４，２９．８，３０．５，３２．６，３９．６，３９．７，５２．２，１１９．３，１２３．８，１２４．３，１３１．３，１３５．４，１４０．３，１７３．４，１７４．２，１７６．８；ＥＳ−ＭＳ：以下の化学式について計算した質量：Ｃ２２Ｈ３５ＮＯ５Ｓ  ４２５．６．  実測値（Ｍ＋Ｎａ）ｍ／ｚ  ４４８。
【０４６７】
実施例２
【０４６８】
【化６０】
0005611967.tif 000068
（（Ｅ）−４−（（Ｒ）−１−カルボキシ−２−（（２Ｅ，６Ｅ）−３，７，１１−トリメチルドデカ−２，６，１０−トリエニルチオ）エチルアミノ）−４−オキソブト−２−エノール酸）（化合物Ａ）の合成：Ｓ−トランスのトランス−ファルネシル−Ｌ−システイン（５００ｍｇ，１．５４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液および第１のＫ２ＣＯ３部分（３ｍｍｏｌ）を、強く撹拌しながら５℃に冷却した。この撹拌溶液に、別のＫ２ＣＯ３部分（３ｍｍｏｌ）を用いてｐＨ９．０〜１０．０に維持しながらマレイン酸無水物（３０２ｍｇ，３．０７ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。混合物を室温で３時間撹拌し、ＨＰＬＣ分析により反応完了が示された。次いで、反応混合物のｐＨを、２Ｎ  ＨＣｌ溶液の添加によってｐＨ２．０に調整した。酸性溶液を、１５ｍＬの酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで、濃縮して粗化合物Ａを得て、これを分取ＨＰＬＣでさらに精製して（５５２ｍｇ，８５％）、化合物Ａを得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  １．５０（ｂｓ，６Ｈ），１．５７（ｓ，３Ｈ），１．５９（ｓ，３Ｈ），１．８５−２．１０（ｍ，８Ｈ），２．６８（ｄｄ，Ｊ＝６．５，１４．５，１Ｈ），２．９５（ｄｄ，Ｊ＝４．５，１４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．０７（ｄｄ，Ｊ＝７．０，１３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１７（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１３．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５９（ｄｄ，Ｊ＝４．５，８．５），４．９７−５．０２（ｍ，２Ｈ），５．１２（ｔ，Ｊ＝７．５，１Ｈ），６．２１（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４７（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ）．  １３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １６．２，１６．３，１７．８，２５．３，２６．０，２７．４，２７．８，３０．３，３３．３，４０．８，４０．９，５４．０，１２１．５，１２５．１，１２５．５，１３２．１，１３３．３，１３４．４，１３６．３，１４０．７，１６７．７，１６８．０，１７２．９；ＥＳ−ＭＳ：以下の化学式について計算した質量：Ｃ２２Ｈ３３ＮＯ５Ｓ  ４２３．６．  実測値（Ｍ＋Ｎａ）ｍ／ｚ  ４４６。
【０４６９】
実施例３
【０４７０】
【化６１】
0005611967.tif 000069
（４−（（Ｒ）−１−カルボキシ−２−（（２Ｅ，６Ｅ）−３，７，１１−トリメチルドデカ−２，６，１０−トリエニルチオ）エチルアミノ）−２−メチレン−４−オキソブタン酸）（化合物Ｆ）の合成：Ｓ−トランスのトランス−ファルネシル−Ｌ−システイン（５００ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦと第１のＫ２ＣＯ３部分（３ｍｍｏｌ）との混合物に溶解し、得られた溶液を強く撹拌しながら５℃に冷却した。この撹拌溶液に、別のＫ２ＣＯ３部分（３ｍｍｏｌ）を用いてｐＨ９．０〜１０．０に維持しながら３−メチレンジヒドロ−２，５−フランジオン（３０２ｍｇ、３．０７ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。混合物を室温で３時間撹拌した。ＨＰＬＣ分析により反応完了が示された。次いで、反応混合物のｐＨを、２Ｎ  ＨＣｌ溶液の添加によってｐＨ２．０に調整した。酸性溶液を、１５ｍＬの酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して粗化合物Ｆを得て、これを分取ＨＰＬＣによってさらに精製して（５５２ｍｇ、８２％）、化合物Ｆを得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １．５９（ｓ，６Ｈ），１．６７（ｓ，３Ｈ），１．６８（ｓ，３Ｈ），２．０５（ｍ，８Ｈ），２．８８（ｄｄ，Ｊ  ＝６．５，１４．０，１Ｈ），２．９５（ｄｄ，Ｊ  ＝６．５，１４．０，１Ｈ），３．１７−３．１５（ｍ，２Ｈ），３．３６（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ），４．７７（ｄｄ，Ｊ＝６，１２．５Ｈｚ，１Ｈ），５．０９（ｂｔ，２Ｈ），５．２２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），５．９３（ｓ，１Ｈ），６．４６（ｓ，１Ｈ）．  １３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １６．０，１６．２，１７．７，２５．７，２６．７，２９．９，３２．８，３９．６，３９．７，４０．２，５２．０，１１９．４，１２３．７，１３１．３，１３２．０，１３５．４，１４０．３，１７０．３，１７１．５，１７６．０；ＥＳ−ＭＳ：以下の化学式について計算した質量：Ｃ２３Ｈ３５ＮＯ５Ｓ  ４３７．６．  実測値（Ｍ＋Ｎａ）ｍ／ｚ  ４４６。
【０４７１】
実施例４
【０４７２】
【化６２】
0005611967.tif 000070
（５−（（Ｒ）−１−カルボキシ−２−（（２Ｅ，６Ｅ）−３，７，１１−トリメチルドデカ−２，６，１０−トリエニルチオ）エチルアミノ）−５−オキソペンタン酸）（化合物Ｅ）の合成：Ｓ−トランスのトランス−ファルネシル−Ｌ−システイン（５００ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（６ｍＬ）と第１のＫ２ＣＯ３部分（３ｍｍｏｌ）との混合物に溶解し、得られた溶液を強く撹拌しながら５℃に冷却した。この撹拌溶液に、別のＫ２ＣＯ３部分（３ｍｍｏｌ）を用いてｐＨ９．０〜９．５に維持しながらグルタル酸無水物（２６３ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。混合物を室温で３時間撹拌し、ＴＬＣによって反応の完了が示された。次いで、反応混合物のｐＨを、２Ｎ塩酸の添加によってｐＨ２．０に調整した。酸性溶液を酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒をロータリーエバポレーターで除去して粗化合物Ｅを得て、これを分取ＨＰＬＣによってさらに精製して（４５９ｍｇ、６８％）化合物Ｅを得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  １．６０（ｓ，６Ｈ），１．７０（ｓ，３Ｈ），１．７２（ｓ，３Ｈ），２．０２−１．９５（ｍ，４Ｈ），２．１５−２．０５（ｍ，４Ｈ），２．３２（ｔ，２Ｈ），２．４０（ｔ，２Ｈ），２．７５（ｍ，２Ｈ），３．０５（ｄｄ，１Ｈ），３．１５（ｄｄ，１Ｈ），３．３０（ｄ，２Ｈ），４．６０（ｄｄ，１Ｈ），５．１４（ｔ，２Ｈ），５．２５（ｔ，１Ｈ）．  １３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  １６．１，１７．７，１８．４，２２．２，２６．３，２７．４，２７．７，３５．７，４０．６，５３．３，１２１．５，１２５．２，１２５．４，１３１．８，１３６．１，１４０．１，１７３．７，１７５．３，１７７．６；ＥＳ−ＭＳ：以下の化学式について計算した質量：Ｃ２３Ｈ３７ＮＯ５Ｓ  ４３９．６．  実測値（Ｍ＋Ｎａ）ｍ／ｚ  ４６２．３。
【０４７３】
実施例５
【０４７４】
【化６３】
0005611967.tif 000071
（Ｒ）−５−（（Ｒ）−１−カルボキシ−２−（（２Ｅ，６Ｅ）−３，７，１１−トリメチルドデカ−２，６，１０−トリエニルチオ）エチルアミノ）−２−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−５−オキソペンタン酸）（化合物Ｃ−１）と（Ｓ）−５−（（Ｒ）−１−カルボキシ−２−（（２Ｅ，６Ｅ）−３，７，１１−トリメチルドデカ−２，６，１０−トリエニルチオ）エチルアミノ）−２−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−５−オキソペンタン酸）（化合物Ｃ−２）との混合物の合成：Ｓ−トランスのトランス−ファルネシル−Ｌ−システイン（５００ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（６ｍＬ）と第１のＫ２ＣＯ３部分（３ｍｍｏｌ）との混合物に溶解し、得られた溶液を強く撹拌しながら５℃に冷却した。この撹拌溶液に、別のＫ２ＣＯ３部分（２ｍｍｏｌ）を用いてｐＨ９．０〜１０．０に維持しながらＮ−フタロイル−ＤＬ−グルタミン酸無水物（５９９ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。混合物を室温で３時間撹拌し、ＴＬＣ／ＨＰＬＣによって反応の完了が示された。反応混合物のｐＨを、２Ｎ  ＨＣｌ溶液の添加によってｐＨ２．０に調整した。酸性溶液を、１５ｍＬの酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して粗混合物を得た。得られた混合物を分取ＨＰＬＣによってさらに精製して（７３４ｍｇ、８２％）、化合物Ｃ−１（Ｒ−Ｒ異性体）と化合物Ｃ−２（Ｓ−Ｒ異性体）との混合物を得た。Ｃ−１とＣ−２との比は１：１である。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  δ  １．５０（ｓ，３Ｈ），１．５２（ｓ，３Ｈ），１．５５（ｓ，１．５Ｈ），１．５６（ｓ，１．５Ｈ），１．６０（ｓ，３Ｈ），１．８６−１．９８（ｍ，８Ｈ），２．３３−２．５６（ｍ，４Ｈ），２．７５（ｄｄ，Ｊ＝５．０，１５．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９３（ｄｄ，Ｊ＝５．０，１５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．０３−３．１３（ｍ，２Ｈ），４．６３（ｄｄ，Ｊ＝５．０，１０．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９２−５．００（ｍ，２Ｈ），５．１０（ｄｄ，Ｊ＝５．０，１５．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，０．５Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，０．５Ｈ），７．６３−７．６５（ｍ，２Ｈ），７．７４−７．７７（ｍ，２Ｈ），９．３０（ブロード，２Ｈ）．  １３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  δ  １６．０６，１６．１７，１６．１９，１７．７６，２５．２０，２５．４１，２５．７８，２６．４８，２６．７３，２９．７４，２９．７６，３２．４８，３２．６３，３２．７９，３２．９３，３９．６６，３９．７２，５１．１３，５１．１９，５１．９０，５２．１１，１１９．３８，１２３．７６，１２３．８１，１２４．３６，１３１．３８，１３１．６０，１３１．６１，１３４．３９，１３４．４５，１３５．３１，１３５．３４，１４０．１８，１４０．２１，１６７．７８，１６７．９１，１７２．５５，１７２．７２，１７３．１７，１７３．３５，１７４．４６，１７４．６２；ＥＳ−ＭＳ：以下の化学式について計算した質量：Ｃ３１Ｈ４０Ｎ２Ｏ７Ｓ  ５８４．７２．  実測値（Ｍ＋）ｍ／ｚ  ５８５．３，（Ｍ＋Ｎａ）ｍ／ｚ  ６０７．３．
【０４７５】
【化６４】
0005611967.tif 000072
実施例５ａ
【０４７６】
【化６５】
0005611967.tif 000073
（Ｒ）−５−（（Ｒ）−１−カルボキシ−２−（（２Ｅ，６Ｅ）−３，７，１１−トリメチルドデカ−２，６，１０−トリエニルチオ）エチルアミノ）−２−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−５−オキソペンタン酸）（化合物Ｃ−１）と（Ｓ）−５−（（Ｒ）−１−カルボキシ−２−（（２Ｅ，６Ｅ）−３，７，１１−トリメチルドデカ−２，６，１０−トリエニルチオ）エチルアミノ）−２−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−５−オキソペンタン酸）（化合物Ｃ−２）との混合物の別の合成：  Ｓ−トランスのトランス−ファルネシル−Ｌ−システイン（３２５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）およびＮ−フタロイル−グルタミン酸無水物（すなわち、Ｎ−フタロイル−ＤＬ−グルタミン酸無水物（２５９ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を含むＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）のラセミ混合物の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−エチル−アミン（０．８７ｍＬ、５ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を、室温で２時間撹拌した。反応を１Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）で停止させ、ｐＨ２．０〜３．０に調整した。混合物を、酢酸エチル（１５ｍＬ×３）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して（３１１ｍｇ、５３％）化合物Ｃ−１と化合物Ｃ−２との混合物を得た。これは実施例５で得た異性体混合物と同一であり、Ｃ−１とＣ−２との比は１：１である。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  δ  １．５０（ｓ，３Ｈ），１．５２（ｓ，３Ｈ），１．５５（ｓ，１．５Ｈ），１．５６（ｓ，１．５Ｈ），１．６０（ｓ，３Ｈ），１．８６−１．９８（ｍ，８Ｈ），２．３３−２．５６（ｍ，４Ｈ），２．７５（ｄｄ，Ｊ＝５．０，１５．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９３（ｄｄ，Ｊ＝５．０，１５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．０３−３．１３（ｍ，２Ｈ），４．６３（ｄｄ，Ｊ＝５．０，１０．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９２−５．００（ｍ，２Ｈ），５．１０（ｄｄ，Ｊ＝５．０，１５．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，０．５Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，０．５Ｈ），７．６３−７．６５（ｍ，２Ｈ），７．７４−７．７７（ｍ，２Ｈ），９．３０（ブロード，２Ｈ）．  １３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  δ  １６．０６，１６．１７，１６．１９，１７．７６，２５．２０，２５．４１，２５．７８，２６．４８，２６．７３，２９．７４，２９．７６，３２．４８，３２．６３，３２．７９，３２．９３，３９．６６，３９．７２，５１．１３，５１．１９，５１．９０，５２．１１，１１９．３８，１２３．７６，１２３．８１，１２４．３６，１３１．３８，１３１．６０，１３１．６１，１３４．３９，１３４．４５，１３５．３１，１３５．３４，１４０．１８，１４０．２１，１６７．７８，１６７．９１，１７２．５５，１７２．７２，１７３．１７，１７３．３５，１７４．４６，１７４．６２；ＥＳ−ＭＳ：以下の化学式について計算した質量：Ｃ３１Ｈ４０Ｎ２Ｏ７Ｓ  ５８４．７２．  実測値（Ｍ＋）ｍ／ｚ  ５８５．３，（Ｍ＋Ｎａ）ｍ／ｚ  ６０７．３。
【０４７７】
実施例５ｂ
【０４７８】
【化６６】
0005611967.tif 000074
（（Ｓ）−５−（（Ｒ）−１−カルボキシ−２−（（２Ｅ，６Ｅ）−３，７，１１−トリメチルドデカ−２，６，１０−トリエニルチオ）エチルアミノ）−２−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−５−オキソペンタン酸）（化合物Ｃ−２）の合成：  Ｓ−トランスのトランス−ファルネシル−Ｌ−システイン（３２５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）およびＮ−フタロイル−Ｌ−グルタミン酸無水物（２５９ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を含むＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−エチル−アミン（０．８７ｍＬ、５ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を、室温で２時間撹拌した。反応を１Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）で停止させ、ｐＨ２．０〜３．０に調整した。混合物を、酢酸エチル（１５ｍＬ×３）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して（３５０ｍｇ、６０％）、化合物Ｃ−２を得た。これは、実施例５および５ａの化合物Ｃラセミ体のＳ−Ｒ立体異性体と同一である。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  δ  １．５０（ｓ，３Ｈ），１．５２（ｓ，３Ｈ），１．５５（ｓ，３Ｈ），１．６０（ｓ，３Ｈ），１．８６−１．９８（ｍ，８Ｈ），２．３３−２．４３（ｍ，２Ｈ），２．５４−２．５７（ｍ，２Ｈ），２．７８（ｄｄ，Ｊ＝５．０，１５．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９１（ｄｄ，Ｊ＝５．０，１５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．０６（ｄｄ，Ｊ＝５．０，１０．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１４（ｄｄ，Ｊ＝５．０，１０．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ｄｄ，Ｊ＝５．０，１０．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９６（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），５．００（ｍ，２Ｈ），５．１１（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６３−７．６５（ｍ，２Ｈ），７．７４−７．７６（ｍ，２Ｈ），８．００（ブロード，２Ｈ）．  １３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  δ  １６．０６，１６．１８，１７．７６，２５．１９，２５．７８，２６．４７，２６．７３，２９．７７，３２．５９，３２．７９，３９．６５，３９．７２，５１．１０，５１．８５，１１９．３７，１２３．７６，１２３．８０，１２４．３６，１３１．３９，１３１．６２，１３４．４０，１３５．３６，１４０．２４，１６７．７５，１７２．７８，１７３．０５，１７４．５１；ＥＳ−ＭＳ：以下の化学式について計算した質量：Ｃ３１Ｈ４０Ｎ２Ｏ７Ｓ  ５８４．７２．  実測値（Ｍ＋）ｍ／ｚ  ５８５．３，（Ｍ＋Ｎａ）ｍ／ｚ  ６０７．３。
【０４７９】
実施例６
【０４８０】
【化６７】
0005611967.tif 000075
（（Ｒ，１４Ｅ，１８Ｅ）−１５，１９，２３−トリメチル−４，８−ジオキソ−３−オキサ−１２−チア−７，９−ジアザテトラコサ−１４，１８，２２−トリエン−１０−カルボン酸）（化合物Ｄ）の合成：  Ｓ−トランスのトランス−ファルネシル−Ｌ−システイン（３２５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピル−エチル−アミン（６５０ｍｇ、５ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中で混合した。エチル−３−イソシアナト−プロピオナート（１４３、１ｍｍｏｌ）を、反応混合物に添加した。反応溶液を室温で一晩撹拌し、溶媒を回転蒸発によって除去した。残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶解し、１Ｎ  ＨＣｌ溶液（５０ｍＬ×２）で洗浄した。酢酸エチル溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、粗反応混合物に濃縮した。得られた混合物をＨＰＬＣによって精製して（２００ｍｇ，４３％）、化合物Ｄを得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）：  δ  １．２８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），１．６２（ｓ，３Ｈ），１．６３（ｓ，３Ｈ），１．６９（ｓ，３Ｈ），１．７０（ｓ，３Ｈ），１．９８（ｍ，２Ｈ），２．０６（ｍ，６Ｈ），２．５２（ｔ，Ｊ＝６．５，２Ｈ），２．７９（ｄｄ，Ｊ＝７．０，１４．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９３（ｄｄ，Ｊ＝４．５，１３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．１７（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．２８（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．４１（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ），４．１６（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），４．５０（ｄｄ，Ｊ＝４．５，６．５Ｈｚ，１Ｈ），５．１１（ｍ，２Ｈ），５．２３（ｔ，Ｊ＝７．５，１Ｈ）．  １３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）：  δ  １４．６，１６．１，１６．２，１７．８，２６．０，２７．４，２７．８，３０．５，３４．４，３５．９，３６．７，４０．８，４０．９，５４．０，６１．７，１２１．７，１２５．１，１２５．５，１３２．１，１３６．３，１４０．５，１６０．２，１７３．８，１７５．０；ＥＳ−ＭＳ：以下の化学式について計算した質量：Ｃ２４Ｈ４０Ｎ２Ｏ５Ｓ  ４６８．７．  実測値（Ｍ＋Ｎａ）ｍ／ｚ  ４９１．３。
【０４８１】
実施例７
【０４８２】
【化６８】
0005611967.tif 000076
（（Ｒ）−２−（３−（２−カルボキシエチル）ウレイド）−３−（（２Ｅ，６Ｅ）−３，７，１１−トリメチルドデカ−２，６，１０−トリエニルチオ）プロパン酸）（化合物Ｇ）の合成：  １００ｍＬ丸底フラスコ中で、実施例６の化合物Ｄ（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解した。ＬｉＯＨ（５００ｍｇ、２０ｍｍｏｌ）を含む水（５ｍＬ）を反応溶液に添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。酢酸エチル（１００ｍＬ）を、反応混合物に添加した。反応混合物を、１Ｎ  ＨＣｌ溶液（ｐＨ４．０）によって酸性化した。有機部分を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、ＨＰＬＣによって精製して（４０ｍｇ、４１％）、化合物Ｇを得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）：  δ  １．６２（ｂｓ，６Ｈ），１．６９（ｓ，３Ｈ），１．７０（ｓ，３Ｈ），１．９９（ｍ，２Ｈ），２．０８（ｍ，６Ｈ），２．５１（ｔ，Ｊ＝６．５，２Ｈ），２．７９（ｄｄ，Ｊ＝７．０，１４．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９３（ｄｄ，Ｊ＝４．５，８．１Ｈｚ，１Ｈ），３．１７（ｄｄ，Ｊ＝７．０，１３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．２８（ｄｄ，Ｊ＝９．０，１５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．４０（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ），４．５０（ｄｄ，Ｊ＝５．０，６．５Ｈｚ，１Ｈ），５．１１（ｍ，２Ｈ），５．２３（ｔ，Ｊ＝７．５，１Ｈ）．  １３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）：  δ  １６．１，１６．２，１７．８，２６．０，２７．４，２７．８，３０．５，３４．４，３５．７，３６．８，４０．８，４０．９，５４．１，１２１．７，１２５．２，１２５．５，１３２．１，１３６．３，１４０．５，１６０．３，１７５．１，１７５．７；ＥＳ−ＭＳ：以下の化学式について計算した質量：Ｃ２２Ｈ３６Ｎ２Ｏ５Ｓ  ４４０．６  ．  実測値（Ｍ＋Ｎａ）ｍ／ｚ  ４６３．３。
【０４８３】
実施例８
【０４８４】
【化６９】
0005611967.tif 000077
（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（（Ｒ）−１−カルボキシ−２−（（２Ｅ，６Ｅ）−３，７，１１−トリメチルドデカ−２，６，１０−トリエニルチオ）エチルカルバモイル）シクロプロパンカルボン酸）（化合物Ｉ−１）と（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−カルボキシ−２−（（２Ｅ，６Ｅ）−３，７，１１−トリメチルドデカ−２，６，１０−トリエニルチオ）エチルカルバモイル）シクロプロパンカルボン酸）（化合物Ｉ−２）との混合物としての化合物Ｉの合成：１００ｍＬ丸底フラスコ中で、Ｓ−トランスのトランス−ファルネシル−Ｌ−システイン（３２５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピル−エチル−アミン（６５０ｍｇ、５ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中で混合した。３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４−ジオン（１１２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を、反応混合物に添加した。反応溶液を室温で一晩撹拌し、溶媒を回転蒸発によって除去した。残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶解し、１Ｎ  ＨＣｌ溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。酢酸エチル溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濃縮粗混合物を得た。粗混合物を分取ＨＰＬＣによって精製して（２５０ｍｇ、５７％）、化合物Ｉ−１と化合物Ｉ−２との混合物を得た。これは、Ｉ−１とＩ−２との比が１：１である。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：  δ  １．３２（ｍ，１Ｈ），１．５６（ｍ，１Ｈ），１．６２（ｂｓ，６Ｈ），１．６９（ｓ，３Ｈ），１．７１（ｓ，３Ｈ），１．９７（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．０４−２．２２（ｍ，８Ｈ），２．７３−２．７８（ｍ，１Ｈ），２．９５−３．００（ｍ，１Ｈ），３．１３−３．１８（ｍ，１Ｈ），３．２５−３．３３（ｍ，１Ｈ），４．６０（ｍ，１Ｈ），５．０９（ｍ，２Ｈ），５．１９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）．  １３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  δ  １２．５，１２．６，１６．２，１６．３，１７．８，２２．６，２２．８，２４．１，２４．２，２６．０，２７．４，２７．８，３０．２，３３．４，３３．５，４０．８，４０．９，５３．６，１２１．６，１２５．１，１２５．５，１３２．１，１３６．２，１４０．５，１７２．３，１７３．７，１７３．９，１７４．５；ＥＳ−ＭＳ：以下の化学式について計算した質量：Ｃ２３Ｈ３５ＮＯ５Ｓ  ４３７．６．  実測値（Ｍ＋Ｎａ）ｍ／ｚ  ４６０．３．
【０４８５】
【化７０】
0005611967.tif 000078
実施例９
【０４８６】
【化７１】
0005611967.tif 000079
（（６Ｓ，９Ｒ，１３Ｅ，１７Ｅ）−６−（ヒドロキシメチル）−２，２，１４，１８，２２−ペンタメチル−４，７−ジオキソ−３−オキサ−１１−チア−５，８−ジアザトリコサ−１３，１７，２１−トリエン−９−カルボン酸）（化合物Ｎ−５５）の合成：１００ｍＬ丸底フラスコ中で、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−セリン（１．０ｍｍｏｌ）、カップリング試薬（５２０ｍｇのＰＢＯＰまたは３８０ｍｇのＨＡＴＵ、１ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピル−エチル−アミン（６５０ｍｇ、５ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中で混合した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。Ｓ−トランスのトランス−ファルネシル−Ｌ−システイン（３２５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を、反応混合物に添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２を回転蒸発によって除去した。得られた残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）に溶解した。得られた有機溶液をＮＨ４Ｃｌ飽和溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して粗混合物を得た。粗混合物を分取ＨＰＬＣで精製して（５１ｍｇ、１０％）、化合物Ｎ−５５を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：  δ  １．４７（ｓ，９Ｈ），１．６２（ｂｓ，６Ｈ），１．６９（ｓ，３Ｈ），１．７１（ｓ，３Ｈ），１．９９（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），２．０５−２．２２（ｍ，６Ｈ），２．８１（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１４Ｈｚ，１Ｈ），３．０１（ｄｄ，Ｊ＝４，１４．５Ｈｚ，１Ｈ），３．１７（ｄｄ，Ｊ＝７，１３Ｈｚ，１Ｈ），３．２７（ｄｄ，Ｊ＝８，１２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．３３（ｂｓ，２Ｈ），３．７４−３．８０（ｍ，２Ｈ），４．２２（ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｄｄ，Ｊ＝５，７．５Ｈｚ，１Ｈ），５．１１（ｍ，２Ｈ），５．２３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）．  １３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  δ  １６．２，１６．３，１７．８，２６．０，２７．４，２７．８，２８．７，３０．４，３３．６，４０．８，４０．９，５３．３，５８．０，５９．６，６３．４，８０．９，１２１．６，１２５．２，１２５．５，１３２．１，１３６．３，１４０．６，１５７．８，１７３．０，１７３．８；ＥＳ−ＭＳ：以下の化学式について計算した質量：Ｃ２６Ｈ４４Ｎ２Ｏ６Ｓ  ５１２．７．  実測値（Ｍ＋Ｎａ）ｍ／ｚ  ５３５．４。
【０４８７】
実施例１０
【０４８８】
【化７２】
0005611967.tif 000080
（（６Ｓ，９Ｒ，１３Ｅ，１７Ｅ）−６−（（Ｓ）−１−ヒドロキシエチル）−２，２，１４，１８，２２−ペンタメチル−４，７−ジオキソ−３−オキサ−１１−チア−５，８−ジアザトリコサ−１３，１７，２１−トリエン−９−カルボン酸）（化合物Ｎ−５６）の合成：１００ｍＬ丸底フラスコ中で、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−トレオニン（１．０ｍｍｏｌ）、カップリング試薬（５２０ｍｇのＰＢＯＰまたは３８０ｍｇのＨＡＴＵ、１ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピル−エチル−アミン（６５０ｍｇ、５ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中で混合した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。Ｓ−トランスのトランス−ファルネシル−Ｌ−システイン（３２５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、室温で一晩撹拌した。ＣＨ２Ｃｌ２を回転蒸発によって除去した。得られた残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）に溶解した。有機溶液をＮＨ４Ｃｌ飽和溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して粗混合物を得た。粗混合物を分取ＨＰＬＣで精製して（１４５ｍｇ、２８％）、化合物Ｎ−５６を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：  δ  １．２１（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ），１．６２（ｂｓ，６Ｈ），１．６９（ｓ，３Ｈ），１．７１（ｓ，３Ｈ），１．９９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．０５−２．２２（ｍ，６Ｈ），２．８２（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１４Ｈｚ），３．０１（ｄｄ，Ｊ＝５，１３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．１７（ｄｄ，Ｊ＝７，１３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．２９（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．３３（ｂｓ，２Ｈ），４．０９−４．１６（ｍ，２Ｈ），４．６５（ｄｄ，Ｊ＝５，７Ｈｚ，１Ｈ），５．１１（ｍ，２Ｈ），５．２３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）．  １３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  δ  １６．２，１６．３，１７．８，１９．９，２６．０，２７．４，２７．８，２８．６，３０．４，３３．５，４０．８，４０．９，５３．４，６１．３，６３．０，６８．７，８０．８，１２１．６，１２５．１５，１２５．５，１３２．１２，１３６．２６，１４０．６，１５７．９，１７３．２，１７３．６；ＥＳ−ＭＳ：以下の化学式について計算した質量：Ｃ２７Ｈ４６Ｎ２Ｏ６Ｓ  ５２６．７．  実測値（Ｍ＋Ｎａ）ｍ／ｚ  ５４９．４。
【０４８９】
実施例１１
【０４９０】
【化７３】
0005611967.tif 000081
（（６Ｓ，９Ｒ，１３Ｅ，１７Ｅ）−２，２，１４，１８，２２−ペンタメチル−６−（２−（メチルチオ）エチル）−４，７−ジオキソ−３−オキサ−１１−チア−５，８−ジアザトリコサ−１３，１７，２１−トリエン−９−カルボン酸）（化合物Ｎ−５７）の合成：１００ｍＬ丸底フラスコ中で、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−メチオニン（１．０ｍｍｏｌ）、カップリング試薬（５２０ｍｇのＰＢＯＰまたは３８０ｍｇのＨＡＴＵ、１ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピル−エチル−アミン（６５０ｍｇ、５ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中で混合した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。Ｓ−トランスのトランス−ファルネシル−Ｌ−システイン（３２５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を、反応混合物に添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。ＣＨ２Ｃｌ２を回転蒸発によって除去した。得られた残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）に溶解した。有機溶液をＮＨ４Ｃｌ飽和溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して粗混合物を得た。粗混合物を分取ＨＰＬＣによって精製して（２９０ｍｇ、５２％）、化合物Ｎ−５７を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  δ  １．４７（ｓ，９Ｈ），１．６２（ｂｓ，６Ｈ），１．６９（ｓ，３Ｈ），１．７２（ｓ，３Ｈ），１．９０−１．９３（ｍ，１Ｈ），１．９９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．０３−２．１６（ｍ，８Ｈ），２．５０−２．６８（ｍ，２Ｈ），２．８０（ｄｄ，Ｊ＝８，１４Ｈｚ，１Ｈ），３．０２（ｄｄ，Ｊ＝４．５，１４Ｈｚ，１Ｈ），３．１８（ｄｄ，Ｊ＝７，１３Ｈｚ，１Ｈ），３．２７（ｄｄ，Ｊ＝８，１３Ｈｚ，１Ｈ），３．２５（ｄｄ，Ｊ＝５，８Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｄｄ，Ｊ＝４．５，８，１Ｈ），５．１０−５．１５（ｍ，２Ｈ），５．２４（ｔ，Ｊ＝７．５，１Ｈ）．  １３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  δ  １５．３，１６．２，１６．３，１７．８，２６．０，２７．４，２７．８，２８．８，３０．３，３１．０，３３．０，３３．４，４０．８，４０．９，５３．３，５５．１，８０．８，１２１．６，１２５．２，１２５．５，１３２．１，１３６．３，１４０．６，１５７．８，１７３．６，１７４．６；ＥＳ−ＭＳ：以下の化学式について計算した質量：Ｃ２８Ｈ４８Ｎ２Ｏ５Ｓ２  ５５６．３．  実測値（Ｍ＋Ｎａ）ｍ／ｚ  ２７９．２。
【０４９１】
実施例１２
【０４９２】
【化７４】
0005611967.tif 000082
（（６Ｓ，９Ｒ，１３Ｅ，１７Ｅ）−６−イソブチル−２，２，１４，１８，２２−ペンタメチル−４，７−ジオキソ−３−オキサ−１１−チア−５，８−ジアザトリコサ−１３，１７，２１−トリエン−９−カルボン酸）（化合物Ｎ−５８）の合成：１００ｍＬ丸底フラスコ中で、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−ロイシン（１．０ｍｍｏｌ）、カップリング試薬（５２０ｍｇのＰＢＯＰまたは３８０ｍｇのＨＡＴＵ、１ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピル−エチル−アミン（６５０ｍｇ、５ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中で混合した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。Ｓ−トランスのトランス−ファルネシル−Ｌ−システイン（３２５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を、反応混合物に添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２を回転蒸発によって除去した。得られた残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）に溶解した。有機溶液をＮＨ４Ｃｌ飽和溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して粗混合物を得た。粗混合物を分取ＨＰＬＣで精製して（２００ｍｇ、３７％）、化合物Ｎ−５８を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  δ  ０．９５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ），０．９８（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），１．６２（ｂｓ，６Ｈ），１．５１−１．５９（ｍ，１Ｈ），１．６９（ｓ，３Ｈ），１．７２（ｓ，３Ｈ），１．９９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．０５−２．１４（ｍ，８Ｈ），２．７９（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１４．２，１Ｈ），３．００（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．１７（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．２５（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１２．９Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（ｄｄ，Ｊ＝５．４，９．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｄｄ，Ｊ＝４．９，８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０９−５．２５（ｍ，２Ｈ），５．２３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）．  １３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  δ  １６．２，１６．３，１７．８，２２．０，２３．５，２５．９，２７．４，２７．８，２８．８，３０．４，３３．６，４０．８，４０．９，４２．３，５３．３，５４．６，８０．６，１２１．６，１２５．２，１２５．５，１３２．１，１３６．２，１４０．６，１５７．８，１７３．６，１７５．６；ＥＳ−ＭＳ：以下の化学式について計算した質量：Ｃ２９Ｈ５０Ｎ２Ｏ５Ｓ  ５３８．３．  実測値（Ｍ＋Ｎａ）ｍ／ｚ  ５６１．４。
【０４９３】
実施例１３
【０４９４】
【化７５】
0005611967.tif 000083
（（６Ｓ，９Ｒ，１３Ｅ，１７Ｅ）−６−（Ｒ）−ｓｅｃ−ブチル−２，２，１４，１８，２２−ペンタメチル−４，７−ジオキソ−３−オキサ−１１−チア−５，８−ジアザトリコサ−１３，１７，２１−トリエン−９−カルボン酸）（化合物Ｎ−５９）の合成：１００ｍＬ丸底フラスコ中で、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−イソロイシン（１．０ｍｍｏｌ）、カップリング試薬（５２０ｍｇのＰＢＯＰまたは３８０ｍｇのＨＡＴＵ、１ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピル−エチル−アミン（６５０ｍｇ、５ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中で混合した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。Ｓ−トランスのトランス−ファルネシル−Ｌ−システイン（３２５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、室温で一晩撹拌した。ＣＨ２Ｃｌ２を回転蒸発によって除去した。得られた残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）に溶解した。有機溶液をＮＨ４Ｃｌ飽和溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して粗混合物を得た。粗混合物を分取ＨＰＬＣで精製して（２１０ｍｇ、３９％）、化合物Ｎ−５９を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  δ  ０．９２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），０．９７（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．１９（ｍ，１Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），１．６１（ｍ，１Ｈ），１．６２（ｂｓ，６Ｈ），１．６９（ｓ，３Ｈ），１．７２（ｓ，３Ｈ），１．８２（ｍ，１Ｈ），１．９９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．０５−２．１４（ｍ，８Ｈ），２．７８（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１４．０，１Ｈ），３．０１（ｄｄ，Ｊ＝４．９，１４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１８（ｄｄ，Ｊ＝７．４，１３．１Ｈｚ，１Ｈ），３．２７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１３．１Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｄｄ，Ｊ＝４．９，８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１０−５．１７（ｍ，２Ｈ），５．２４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）．  １３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  δ  １１．６，１６．０，１６．２，１６．３，１７．９，２５．８，２６．０，２７．５，２７．８，２８．８，３０．４，３３．６，３８．５，４０．８，４０．９，５３．４，６０．７，８０．６，１２１．６，１２５．２，１２５．５，１３２．１，１３６．３，１４０．５，１５７．９，１７３．６，１７４．４；ＥＳ−ＭＳ：以下の化学式について計算した質量：Ｃ２９Ｈ５０Ｎ２Ｏ５Ｓ  ５３８．３．  実測値（Ｍ＋Ｎａ）ｍ／ｚ  ５６１．４。
【０４９５】
実施例１４
【０４９６】
【化７６】
0005611967.tif 000084
（（Ｒ）−２−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−カルボキサミド）−３−（（２Ｅ，６Ｅ）−３，７，１１−トリメチルドデカ−２，６，１０−トリエニルチオ）プロパン酸）（化合物Ｎ−８）の合成：１００ｍＬ丸底フラスコ中で、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−プロリン（１．０ｍｍｏｌ）、カップリング試薬（５２０ｍｇのＰＢＯＰまたは３８０ｍｇのＨＡＴＵ、１ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピル−エチル−アミン（６５０ｍｇ、５ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中で混合した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。Ｓ−トランスのトランス−ファルネシル−Ｌ−システイン（３２５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を、反応混合物に添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。ＣＨ２Ｃｌ２を回転蒸発によって除去した。得られた残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）に溶解した。有機溶液をＮＨ４Ｃｌ飽和溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して粗混合物を得た。粗混合物を分取ＨＰＬＣで精製して（２３２ｍｇ、４４％）、化合物Ｎ−８を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  δ  １．４６（ｓ，９Ｈ），１．６２（ｂｓ，６Ｈ），１．６９（ｓ，３Ｈ），１．７２（ｓ，３Ｈ），１．８９（ｂｓ，１Ｈ），１．９８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．０５−２．１４（ｍ，６Ｈ），２．２４−２．２６（ｍ，１Ｈ），２．７９（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１４．０，１Ｈ），３．０３（ｂｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１５（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．２７（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．４０（ｍ，１Ｈ），３．６６（ｂｓ，１Ｈ），４．２８（ｂｓ，１Ｈ），４．６０（ｄｄ，Ｊ＝４．９，８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１１−５．１４（ｍ，２Ｈ），５．２４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）．  １３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  δ  １６．２，１６．３，１７．８，２４．２，２４．５，２５．３，２５．９，２７．４，２７．８，２８．７，３０．１，３０．４，３０．７，３１．１，３２．５，３３．５，４０．８，４０．９，４７．９，４８．３，５３．１，５３．４，６１．４，６１．９，８１．４，８１．７，１２１．５，１２５．１，１２５．５，１３２．１，１３６．３，１４０．５，１５６．２，１７３．６，１７５．８；ＥＳ−ＭＳ：以下の化学式について計算した質量：Ｃ２８Ｈ４６Ｎ２Ｏ５Ｓ  ５２２．３．  実測値（Ｍ＋Ｎａ）ｍ／ｚ  ５４５．３。
【０４９７】
実施例１５
【０４９８】
【化７７】
0005611967.tif 000085
（（６Ｓ，９Ｒ，１３Ｅ，１７Ｅ）−２，２，６，１４，１８，２２−ヘキサメチル−４，７−ジオキソ−３−オキサ−１１−チア−５，８−ジアザトリコサ−１３，１７，２１−トリエン−９−カルボン酸）（化合物Ｎ−３）の合成：１００ｍＬ丸底フラスコ中で、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−アラニン（１．０ｍｍｏｌ）、カップリング試薬（５２０ｍｇのＰＢＯＰまたは３８０ｍｇのＨＡＴＵ、１ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピル−エチル−アミン（６５０ｍｇ、５ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中で混合した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。Ｓ−トランスのトランス−ファルネシル−Ｌ−システイン（３２５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、室温で一晩撹拌した。ＣＨ２Ｃｌ２を回転蒸発によって除去した。得られた残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）に溶解した。有機溶液をＮＨ４Ｃｌ飽和溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して粗混合物を得た。粗混合物を分取ＨＰＬＣで精製して（１７０ｍｇ、３５％）、化合物Ｎ−３を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  δ  １．３７（ｂｔ，３Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．６０（ｂｓ，６Ｈ），１．６８（ｂｓ，６Ｈ），１．９９（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），２．０４−２．１０（ｍ，６Ｈ），２．８９（ｄｄ，Ｊ＝６．３，１３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．０１（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１４．１Ｈｚ，１Ｈ），３．１４−３．２４（ｍ，２Ｈ），４．３１−４．３９（ｍ，１Ｈ），４．７４−４．７７（ｍ，１Ｈ），５．０８−５．１０（ｍ，２Ｈ），５．２３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）．  １３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  δ  １６．１，１６．２，１７．８，１８．６，１９．１，２５．７，２６．５，２６．７，２８．５，３０．０，３３．０，３３．１，３９．７，４９．７，４９．８，５１．７，５１．８，５１．９，７６．８，７７．０，７７．３，８０．５，８０．７，１１９．６，１２３．８，１２４．３，１３１．３，１３５．３，１４０．１，１５５．７，１５５．９，１７３．０，１７３．１；ＥＳ−ＭＳ：以下の化学式について計算した質量：Ｃ２６Ｈ４４Ｎ２Ｏ５Ｓ  ４９６．７．  実測値（Ｍ＋Ｎａ）ｍ／ｚ  ５１９．４。
【０４９９】
実施例１６
【０５００】
【化７８】
0005611967.tif 000086
（（Ｒ，１３Ｅ，１７Ｅ）−２，２，１４，１８，２２−ペンタメチル−４，７−ジオキソ−３−オキサ−１１−チア−５，８−ジアザトリコサ−１３，１７，２１−トリエン−９−カルボン酸）（化合物Ｎ−４）の合成：  １００ｍＬ丸底フラスコ中で、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−グリシン（１．０ｍｍｏｌ）、カップリング試薬（５２０ｍｇのＰＢＯＰまたは３８０ｍｇのＨＡＴＵ、１ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピル−エチル−アミン（６５０ｍｇ、５ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中で混合した。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、Ｓ−トランスのトランス−ファルネシル−Ｌ−システイン（３２５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。ＣＨ２Ｃｌ２を回転蒸発によって除去した。得られた残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）に溶解した。有機溶液をＮＨ４Ｃｌ飽和溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して粗混合物を得た。粗混合物を分取ＨＰＬＣで精製して（７８ｍｇ、１８％）、化合物Ｎ−４を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  δ  １．４５（ｓ，９Ｈ），１．６０（ｂｓ，６Ｈ），１．６７（ｓ，３Ｈ），１．６８（ｓ，３Ｈ），１．９７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．０１−２．１５（ｍ，６Ｈ），２．８５（ｂｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ，１Ｈ），３．０１（ｂｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ，１Ｈ），３．１４−３．２３（ｍ，２Ｈ），３．８１（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ），４．０１（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），４．７７（ｍ，１Ｈ），５．０９（ｍ，２Ｈ），５．３０（１Ｈ）．  １３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  δ  １６．０，１６．１，１７．７，２５．７，２６．５，２６．７，２８．４，３０．０，３２．９，３９．７，３９．７，４３．８，５１．７，８０．７，１１９．５，１２３．８，１２４．３，１３１．４，１３５．４，１４０．１，１５６．３，１６９．８，１７２．９；ＥＳ−ＭＳ：以下の化学式について計算した質量：Ｃ２５Ｈ４２Ｎ２Ｏ５Ｓ  ４８２．３．  実測値（Ｍ＋Ｎａ）ｍ／ｚ  ５０５．１。
【０５０１】
実施例１７
【０５０２】
【化７９】
0005611967.tif 000087
（（６Ｓ，９Ｒ，１３Ｅ，１７Ｅ）−２，２，１４，１８，２２−ペンタメチル−４，７−ジオキソ−６−フェニル−３−オキサ−１１−チア−５，８−ジアザトリコサ−１３，１７，２１−トリエン−９−カルボン酸）（化合物Ｎ−５）の合成：１００ｍＬ丸底フラスコ中で、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−フェニルグリシン（１．０ｍｍｏｌ）、カップリング試薬（５２０ｍｇのＰＢＯＰまたは３８０ｍｇのＨＡＴＵ、１ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピル−エチル−アミン（６５０ｍｇ、５ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中で混合した。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、Ｓ−トランスのトランス−ファルネシル−Ｌ−システイン（３２５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。ＣＨ２Ｃｌ２を回転蒸発によって除去した。得られた残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）に溶解した。有機溶液をＮＨ４Ｃｌ飽和溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して粗混合物を得た。粗混合物を分取ＨＰＬＣで精製して（１１８ｍｇ、２１％）、化合物Ｎ−５を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  １．４７（ｓ，９Ｈ），１．６２（ｓ，６Ｈ），１．６９（ｓ，６Ｈ），１．９９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．０３−２．１３（ｍ，６Ｈ），２．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．０１（ｄｄ，Ｊ＝６．８，１２．１Ｈｚ，１Ｈ），３．１６（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．２６（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１３．４Ｈｚ），４．６２（ｂｔ，Ｊ＝５．５），５．０９−５．１２（ｍ，２Ｈ），５．２２（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２９−７．３７（ｍ，３Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）．  １３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  １６．２，１６．３，２５．９，２７．３，２７．８，２８．７，３０．３，３３．４，３３．５，４０．８，４０．９，５３．６，５９．９，８１．１，１２１．６，１２５．２，１２５．５，１２８．６，１２９．１，１２９．７，１３２．１，１３６．３，１３９．１，１４０．５，１５８．３，１７３．０，１７３．４；ＥＳ−ＭＳ：以下の化学式について計算した質量：Ｃ３１Ｈ４６Ｎ２Ｏ５Ｓ  ５５８．８．  実測値（Ｍ＋Ｎａ）ｍ／ｚ  ５８１．４。
【０５０３】
実施例１８
【０５０４】
【化８０】
0005611967.tif 000088
（（Ｒ，１４Ｅ，１８Ｅ）−２，２，１５，１９，２３−ペンタメチル−４，８−ジオキソ−３−オキサ−１２−チア−５，９−ジアザテトラコサ−１４，１８，２２−トリエン−１０−カルボン酸）（化合物Ｎ−６）の合成：１００ｍＬ丸底フラスコ中で、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−β−アラニン（１．０ｍｍｏｌ）、カップリング試薬（５２０ｍｇのＰＢＯＰまたは３８０ｍｇのＨＡＴＵ、１ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピル−エチル−アミン（６５０ｍｇ、５ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中で混合した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。Ｓ−トランスのトランス−ファルネシル−Ｌ−システイン（３２５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を添加し、室温で一晩撹拌した。ＣＨ２Ｃｌ２を回転蒸発によって除去した。得られた残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）に溶解した。有機溶液をＮＨ４Ｃｌ飽和溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して粗混合物を得た。粗混合物を分取ＨＰＬＣで精製して（１７１ｍｇ、３５％）、化合物Ｎ−６を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：  δ  １．４５（ｓ，９Ｈ），１．６０（ｓ，３Ｈ），１．６１（ｓ，３Ｈ），１．６９（ｓ，３Ｈ），１．７２（ｓ，３Ｈ），１．９９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．０１−２．１５（ｍ，６Ｈ），２．４７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．７３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．０１（ｄｄ，Ｊ＝４．６，１４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１６（ｄｄ，Ｊ＝７．３，１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．２８（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１３．４Ｈｚ，１Ｈ），３．３３（ｍ，２Ｈ），４．６１（ｄｄ，Ｊ＝４．６，９．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１０−５．２２（ｍ，２Ｈ），５．２４（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）．  １３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：  δ  １６．２，１６．３，１７．８，２５．９，２７．４，２７．８，２８．８，３０．２，３３．５，３７．０，３８．０，４０．８，４０．９，５３．３，８０．２，１２１．６，１２５．１，１２５．５，１３２．１，１３６．３，１４０．６，１５８．３，１７４．０；ＥＳ−ＭＳ：以下の化学式について計算した質量：Ｃ２６Ｈ４４Ｎ２Ｏ５Ｓ  ４９６．７．  実測値（Ｍ＋Ｎａ）ｍ／ｚ  ５１９．３。
【０５０５】
実施例１９
【０５０６】
【化８１】
0005611967.tif 000089
（（Ｒ，１５Ｅ，１９Ｅ）−２，２，１６，２０，２４−ペンタメチル−４，９−ジオキソ−３−オキサ−１３−チア−５，１０−ジアザペンタコサ−１５，１９，２３−トリエン−１１−カルボン酸）（化合物Ｎ−７）の合成：  １００ｍＬ丸底フラスコ中で、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−アミノブタン酸（１．０ｍｍｏｌ）、カップリング試薬（５２０ｍｇのＰＢＯＰまたは３８０ｍｇのＨＡＴＵ、１ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピル−エチル−アミン（６５０ｍｇ、５ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中で混合した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。Ｓ−トランスのトランス−ファルネシル−Ｌ−システイン（３２５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を添加し、室温で一晩撹拌した。ＣＨ２Ｃｌ２を回転蒸発によって除去した。得られた残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）に溶解した。有機溶液をＮＨ４Ｃｌ飽和溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して粗混合物を得た。粗混合物を分取ＨＰＬＣで精製して（１４２ｍｇ、３２％）、化合物Ｎ−７を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：  δ  １．４６（ｓ，９Ｈ），１．６２（ｓ，３Ｈ），１．６３（ｓ，３Ｈ），１．６９（ｓ，３Ｈ），１．７２（ｓ，３Ｈ），１．７７−１．８０（ｍ，２Ｈ），１．９９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．０１−２．１５（ｍ，６Ｈ），２．３１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．７３（ｄｄ，Ｊ＝９．０，１３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．０２（ｄｄ，Ｊ＝４．５，１４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１１（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．１７（ｄｄ，Ｊ＝７．３，１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．２９（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｄｄ，Ｊ＝４．６，９．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１０−５．２２（ｍ，２Ｈ），５．２４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）．  １３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：  δ  １６．２，１６．３，１７．８，２５．９，２７．３，２７．４，２７．８，２８．８，３０．２，３３．５，３４．１，４０．７，４０．８，４０．９，５３．３，８０．０，１２１．６，１２５．１，１２５．５，１３２．１，１３６．３，１４０．５，１５８．６，１７４．０，１７５．７；ＥＳ−ＭＳ：以下の化学式について計算した質量：Ｃ２７Ｈ４６Ｎ２Ｏ５Ｓ  ４１０．３．  実測値（Ｍ＋Ｎａ）ｍ／ｚ  ５３３．３。
【０５０７】
実施例２０
【０５０８】
【化８２】
0005611967.tif 000090
（（６Ｓ，９Ｒ，１３Ｅ，１７Ｅ）−６−イソプロピル−２，２，１４，１８，２２−ペンタメチル−４，７−ジオキソ−３−オキサ−１１−チア−５，８−ジアザトリコサ−１３，１７，２１−トリエン−９−カルボン酸）（化合物Ｎ−９）の合成：１００ｍＬ丸底フラスコ中で、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−バリン（１．０ｍｍｏｌ）、カップリング試薬（５２０ｍｇのＰＢＯＰまたは３８０ｍｇのＨＡＴＵ、１ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピル−エチル−アミン（６５０ｍｇ、５ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中で混合した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。Ｓ−トランスのトランス−ファルネシル−Ｌ−システイン（３２５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、室温で一晩撹拌した。ＣＨ２Ｃｌ２を回転蒸発によって除去した。得られた残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）に溶解した。有機溶液をＮＨ４Ｃｌ飽和溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して粗混合物を得た。粗混合物を分取ＨＰＬＣで精製して（２７６ｍｇ、５３％）、化合物Ｎ−９を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ０．９５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ），０．９９（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ），１．２１（ｍ，１Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），１．６２（ｂｓ，６Ｈ），１．６９（ｓ，３Ｈ），１．７１（ｓ，３Ｈ），１．９９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．０５−２．１５（ｍ，８Ｈ），２．７８（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１４．０，１Ｈ），３．００（ｄｄ，Ｊ＝４．５，１４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１６（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．２７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｄｄ，Ｊ＝４．８，８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１０−５．１４（ｍ，２Ｈ），５．５１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）．  １３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  δ  １６．２，１６．３，１７．８，１８．４，１９．８，２５．９，２７．４，２７．８，２８．８，３０．３，３２．２，３３．５，４０．８，４０．９，５３．３，６１．５，８０．６，１２１．６，１２５．２，１２５．５，１３２．１，１３６．３，１４０．５，１５７．９，１７３．６，１７４．４；ＥＳ−ＭＳ：以下の化学式について計算した質量：Ｃ２８Ｈ４８Ｎ２Ｏ５Ｓ  ５２４．７．  実測値（Ｍ＋Ｎａ）ｍ／ｚ  ５４７．４。
【０５０９】
実施例２１
【０５１０】
【化８３】
0005611967.tif 000091
（（６Ｒ，９Ｒ，１３Ｅ，１７Ｅ）−６−ベンズヒドリル−２，２，１４，１８，２２−ペンタメチル−４，７−ジオキソ−３−オキサ−１１−チア−５，８−ジアザトリコサ−１３，１７，２１−トリエン−９−カルボン酸）（化合物Ｎ−１２）の合成：１００ｍＬ丸底フラスコ中で、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｄ−ジフェニル−アラニン（１．０ｍｍｏｌ）、カップリング試薬（５２０ｍｇのＰＢＯＰまたは３８０ｍｇのＨＡＴＵ、１ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピル−エチル−アミン（６５０ｍｇ、５ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中で混合した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。Ｓ−トランスのトランス−ファルネシル−Ｌ−システイン（３２５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、室温で一晩撹拌した。ＣＨ２Ｃｌ２を回転蒸発によって除去した。得られた残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）に溶解した。有機溶液をＮＨ４Ｃｌ飽和溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して粗混合物を得た。粗混合物を分取ＨＰＬＣで精製して（３０６ｍｇ、６８％）、化合物Ｎ−１２を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：  δ  １．３３（ｓ，９Ｈ），１．６２（ｓ，３Ｈ），１．６３（ｓ，３Ｈ），１．６５（ｓ，３Ｈ），１．６９（ｓ，３Ｈ），１．９９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．０３−２．１６（ｍ，８Ｈ），２．３９（ｄｄ，Ｊ＝６．５，１４．０Ｈｚ，１Ｈ），２．５２（ｄｄ，Ｊ＝６．５，１４．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９６−３．０５（ｍ，２Ｈ），４．２８−４．３６（ｍ，１Ｈ），４．３７（ｓ，１Ｈ），５．０１（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１０−５．２０（ｍ，２Ｈ），７．１５−７．３８（ｍ，１０Ｈ）．  １３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  δ  １６．２，１６．３，２６．０，２７．４，２７．８，２８．６，３０．３，３３．２，４０．７，４０．９，５３．３，５３．４，５５．１，５８．６，８０．６，１２１．５，１２５．２，１２５．５，１２７．７，１２７．９，１２９．４，１２９．６，１２９．７，１３２．１，１３６．３，１４０．３，１４２．４，１４２．５，１５７．４，１７３．１，１７３．５；ＥＳ−ＭＳ：以下の化学式について計算した質量：Ｃ３８Ｈ５２Ｎ２Ｏ５Ｓ  ６４８．４．  実測値（Ｍ＋Ｎａ）ｍ／ｚ  ６７１．２。
【０５１１】
実施例２２
【０５１２】
【化８４】
0005611967.tif 000092
（（Ｒ）−２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロプロパンカルボキサミド）−３−（（２Ｅ，６Ｅ）−３，７，１１−トリメチルドデカ−２，６，１０−トリエニルチオ）プロパン酸）（化合物Ｎ−４９）の合成：１００ｍＬ丸底フラスコ中で、Ｎ−Ｂｏｃ−アミノ−シクロプロピオン酸（１．０ｍｍｏｌ）、カップリング試薬（５２０ｍｇのＰＢＯＰまたは３８０ｍｇのＨＡＴＵ、１ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピル−エチル−アミン（６５０ｍｇ、５ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中で混合した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。Ｓ−トランスのトランス−ファルネシル−Ｌ−システイン（３２５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、室温で一晩撹拌した。ＣＨ２Ｃｌ２を回転蒸発によって除去した。得られた残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）に溶解した。有機溶液をＮＨ４Ｃｌ飽和溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して粗混合物を得た。粗混合物を分取ＨＰＬＣで精製して（１５８ｍｇ、３１％）、化合物Ｎ−４９を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：  δ  １．０５−１．０８（ｍ，２Ｈ），１．４１−１．４６（ｍ，２Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ），１．６２（ｓ，３Ｈ），１．６３（ｓ，３Ｈ），１．６９（ｓ，３Ｈ），１．７０（ｓ，３Ｈ），１．９９（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），２．０５−２．１６（ｍ，６Ｈ），２．９２（ｄｄ，Ｊ＝５．５，１３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．０１（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１６（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．２７（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｂｓ，１Ｈ），５．１２（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１５．５Ｈｚ，２Ｈ），５．２３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）．  １３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  δ  １６．１，１６．３，１７．８，２５．９，２７．４，２７．８，３０．７，３３．７，４０．８，４０．９，５３．７，５３．８，１２１．６，１２５．１，１２５．５，１３２．１，１３６．３，１４０．６，１５８．１，１７３．６；ＥＳ−ＭＳ：以下の化学式について計算した質量：Ｃ２７Ｈ４４Ｎ２Ｏ５Ｓ  ５０８．７．  実測値（Ｍ＋Ｎａ）ｍ／ｚ  ５３１．４。
【０５１３】
実施例２３
【０５１４】
【化８５】
0005611967.tif 000093
（（６Ｓ，９Ｒ，１３Ｅ，１７Ｅ）−６−シクロヘキシル−２，２，１４，１８，２２−ペンタメチル−４，７−ジオキソ−３−オキサ−１１−チア−５，８−ジアザトリコサ−１３，１７，２１−トリエン−９−カルボン酸（（化合物Ｎ−６０）の合成：１００ｍＬ丸底フラスコ中で、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−シクロヘキシル−グリシン（１．０ｍｍｏｌ）、カップリング試薬（５２０ｍｇのＰＢＯＰまたは３８０ｍｇのＨＡＴＵ、１ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピル−エチル−アミン（６５０ｍｇ、５ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中で混合した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。Ｓ−トランスのトランス−ファルネシル−Ｌ−システイン（３２５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、室温で一晩撹拌した。ＣＨ２Ｃｌ２を回転蒸発によって除去した。得られた残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）に溶解した。有機溶液をＮＨ４Ｃｌ飽和溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して粗混合物を得た。粗混合物を分取ＨＰＬＣで精製して（２６０ｍｇ、５８％）、化合物Ｎ−６０を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：  δ  １．０５−１．３０（ｍ，６Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），１．６１−１．７７（ｍ，５Ｈ），１．６２（ｂｓ，６Ｈ），１．６９（ｓ，３Ｈ），１．７６（ｓ，３Ｈ），１．９９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．０６−２．１７（ｍ，８Ｈ），２．７８（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１４．０，１Ｈ），３．０１（ｄｄ，Ｊ＝５．０，１４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１８（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．２７（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｄｄ，Ｊ＝５．０，８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１２（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１７．０Ｈｚ，２Ｈ），５．２４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）．  １３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：  δ  １６．２，１６．３，１７．８，２６．０，２７．１，２７．２，２７．３，２７．５，２７．８，２８．８，３３．５，４０．８，４０．９，４１．８，５３．３，６１．０，６２．５，８０．６，１２１．６，１２５．２，１２５．５，１３２．１，１３６．３，１４０．５，１５７．９，１７３．６，１７４．３；ＥＳ−ＭＳ：以下の化学式について計算した質量：Ｃ３１Ｈ５２Ｎ２Ｏ５Ｓ  ５６４．８．  実測値（Ｍ＋Ｎａ）ｍ／ｚ  ５８７．４。
【０５１５】
実施例２４
【０５１６】
【化８６】
0005611967.tif 000094
（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボキサミド）−３−（（２Ｅ，６Ｅ）−３，７，１１−トリメチルドデカ−２，６，１０−トリエニルチオ）プロパン酸）（化合物Ｎ−５０）の合成：１００ｍＬ丸底フラスコ中で、Ｎ−Ｂｏｃ−（Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸（１．０ｍｍｏｌ）、カップリング試薬（５２０ｍｇのＰＢＯＰまたは３８０ｍｇのＨＡＴＵ、１ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピル−エチル−アミン（６５０ｍｇ、５ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中で混合した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。Ｓ−トランスのトランス−ファルネシル−Ｌ−システイン（３２５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、室温で一晩撹拌した。ＣＨ２Ｃｌ２を回転蒸発によって除去した。得られた残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）に溶解した。有機溶液をＮＨ４Ｃｌ飽和溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して粗混合物を得た。粗混合物を分取ＨＰＬＣで精製して（２５０ｍｇ、４８％）、化合物Ｎ−５０を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：  δ  １．３３（ｓ，９Ｈ），１．６１（ｂｓ，６Ｈ），１．６８（ｂｓ，６Ｈ），１．６９−１．７３（ｍ，２Ｈ），１．９９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．０６−２．１７（ｍ，８Ｈ），２．７３（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１４．０，１Ｈ），２．８７（ｄｄ，Ｊ＝５．０，１４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１６（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．２５（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．２５−３．３０（ｍ，２Ｈ），３．７３（ｄｄ，Ｊ＝５．５，１４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５５−４．６１（ｍ，２Ｈ），５．１２（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１７．０Ｈｚ，２Ｈ），５．２０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３９−７．８８（ｍ，３Ｈ），８．２０−８．２４（ｍ，１Ｈ）．  １３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：  δ  １６．２，１６．３，１７．９，２６．０，２７．４，２７．８，２８．１，２８．７，３０．４，３０．５，３０．９，３３．４，３６．６，３７．９，４０．８，４０．９，５３．３，５６．９，５７．７，１２１．５，１２４．８，１２５．１，１２５．５，１２６．５，１２６．６，１２７．３，１２８．６，１２８．７，１２８．８，１２９．３，１２９．９，１３２．１，１３３．５，１３４．７，１３５．５，１３６．３，１４０．６，１５７．５，１７３．７，１７４．２；ＥＳ−ＭＳ：以下の化学式について計算した質量：Ｃ３３Ｈ４８Ｎ２Ｏ５Ｓ  ５８４．８．  実測値（Ｍ＋Ｎａ）ｍ／ｚ  ６０７．４。
【０５１７】
実施例２５
【０５１８】
【化８７】
0005611967.tif 000095
（（Ｒ）−２−（（Ｓ）−２−アセトアミド−３−ヒドロキシプロパンアミド）−３−（（２Ｅ，６Ｅ）−３，７，１１−トリメチルドデカ−２，６，１０−トリエニルチオ）プロパン酸）と（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−アセトアミド−３−ヒドロキシプロパンアミド）−３−（（２Ｅ，６Ｅ）−３，７，１１−トリメチルドデカ−２，６，１０−トリエニルチオ）プロパン酸））（化合物Ｎ−２３）との混合物の合成：１００ｍＬ丸底フラスコ中で、Ｎ−アセチル−Ｌ−セリン（１．０ｍｍｏｌ）、カップリング試薬（５２０ｍｇのＰＢＯＰまたは３８０ｍｇのＨＡＴＵ、１ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピル−エチル−アミン（６５０ｍｇ、５ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中で混合した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。Ｓ−トランスのトランス−ファルネシル−Ｌ−システイン（３２５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、室温で一晩撹拌した。ＣＨ２Ｃｌ２を回転蒸発によって除去した。得られた残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）に溶解した。有機溶液をＮＨ４Ｃｌ飽和溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して粗混合物を得た。粗混合物を分取ＨＰＬＣで精製して（１６０ｍｇ、３５％）、化合物Ｎ−２３のＲ−Ｒ異性体とＳ−Ｒ異性体との比が１：１の混合物を得た。これは、実施例５および５ａの化合物Ｃに類似していた。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：  δ  １．５０（ｓ，６Ｈ），１．５７（ｓ，３Ｈ），１．５８（ｓ，３Ｈ），１．８５−２．０３（ｍ，１１Ｈ），２．７２−２．７９（ｍ，１Ｈ），２．８７−２．９６（ｍ，１Ｈ），３．０７−３．１４（ｍ，２Ｈ），３．６５−３．６９（ｍ，１Ｈ），３．７０−３．７７（ｍ，１Ｈ），４．３３（ｄｄ，Ｊ＝５．０，１０．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｄｄ，Ｊ＝５．０，１０．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９８−５．０２（ｍ，２Ｈ），５．１４（ｄｄ，Ｊ＝５．０，１５．０Ｈｚ，１Ｈ）．  １３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：  δ  １６．１２，１６．２８，１７．７９，２２．６１，２２．７１，２５．９５，２７．５２，２７．８０，３０．７４，３０．７８，３５．１９，３５．２５，４０．７９，４０．９０，５５．５７，５５．９４，５６．８７，５７．１７，６３．１８，６３．３７，１２１．７８，１２１．８０，１２５．２４，１２５．４８，１３２．０９，１３６．１５，１４０．０３，１４０．１１，１７１．８４，１７１．９１，１７３．３５，１７３．５４，１７７．１４，１７７．１５；ＥＳ−ＭＳ：以下の化学式について計算した質量：Ｃ２３Ｈ３８Ｎ２Ｏ５Ｓ  ４５４．６２．  実測値（Ｍ＋）ｍ／ｚ  ４５５．３，（Ｍ＋Ｎａ）ｍ／ｚ  ４７７．３。
【０５１９】
実施例２６
【０５２０】
【化８８】
0005611967.tif 000096
（（Ｒ）−２−（３−アセトアミドプロパンアミド）−３−（（２Ｅ，６Ｅ）−３，７，１１−トリメチルドデカ−２，６，１０−トリエニルチオ）プロパン酸）（化合物Ｎ−４３）の合成：１００ｍＬ丸底フラスコ中で、Ｎ−アセチル−ＤＬ−β−アラニン（１．０ｍｍｏｌ）、カップリング試薬（５２０ｍｇのＰＢＯＰまたは３８０ｍｇのＨＡＴＵ、１ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピル−エチル−アミン（６５０ｍｇ、５ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中で混合した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。Ｓ−トランスのトランス−ファルネシル−Ｌ−システイン（３２５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、室温で一晩撹拌した。ＣＨ２Ｃｌ２を回転蒸発によって除去した。得られた残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）に溶解した。有機溶液をＮＨ４Ｃｌ飽和溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して粗混合物を得た。粗混合物を分取ＨＰＬＣで精製して（２５０ｍｇ、５７％）、化合物Ｎ−４３を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：  δ  １．５０（ｓ，６Ｈ），１．５７（ｓ，３Ｈ），１．６０（ｓ，３Ｈ），１．８３（ｓ，３Ｈ），１．８６−１．８９（ｍ，２Ｈ），１．９５−２．０５（ｍ，６Ｈ），２．３８（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．６３（ｄｄ，Ｊ＝９．０，１４．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９２（ｄｄ，Ｊ＝４．０，１４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．０６（ｄｄ，Ｊ＝７．０，１３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．２１（ｍ，１Ｈ），３．３６（ｍ，２Ｈ），４．５０（ｄｄ，Ｊ＝４．０，９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９８−５．０３（ｍ，２Ｈ），５．１３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），５．６１（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），６．１７（ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ，１Ｈ），６．２８（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，１７．０Ｈｚ，１Ｈ）．  １３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：  δ  １６．１６，１６．２５，１７．８１，２２．６６，２５．９６，２７．４０，２７．７９，３０．１１，３３．３７，３６．４１，３７．０７，４０．８０，４０．８９，５３．３１，１２１．５６，１２５．１３，１２５．４６，１３２．１２，１３６．２８，１４０．５８，１７３．４１，１７３．８３，１７４．０１；ＥＳ−ＭＳ：以下の化学式について計算した質量：Ｃ２３Ｈ３８Ｎ２Ｏ４Ｓ  ４３８．６２．  実測値（Ｍ＋）ｍ／ｚ  ４３９．３，（Ｍ＋Ｎａ）ｍ／ｚ  ４６１．２。
【０５２１】
実施例２７
【０５２２】
【化８９】
0005611967.tif 000097
（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−アセトアミド−５−アミノ−５−オキソペンタンアミド）−３−（（２Ｅ，６Ｅ）−３，７，１１−トリメチルドデカ−２，６，１０−トリエニルチオ）プロパン酸）と（（Ｒ）−２−（（Ｓ）−２−アセトアミド−５−アミノ−５−オキソペンタンアミド）−３−（（２Ｅ，６Ｅ）−３，７，１１−トリメチルドデカ−２，６，１０−トリエニルチオ）プロパン酸）（化合物Ｎ−６１）との混合物の合成：１００ｍＬ丸底フラスコ中で、Ｎ−アセチル−Ｌ−グルタミン（１．０ｍｍｏｌ）、カップリング試薬（５２０ｍｇのＰＢＯＰまたは３８０ｍｇのＨＡＴＵ、１ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピル−エチル−アミン（６５０ｍｇ、５ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中で混合した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。Ｓ−トランスのトランス−ファルネシル−Ｌ−システイン（３２５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を、反応混合物に添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。ＣＨ２Ｃｌ２を回転蒸発によって除去した。得られた残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）に溶解した。有機溶液をＮＨ４Ｃｌ飽和溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して粗混合物を得た。粗混合物を分取ＨＰＬＣで精製して（１５５ｍｇ、３１％）、化合物Ｎ−６１のＲ−Ｒ異性体とＳ−Ｒ異性体との比が１：１の混合物を得た。これは、実施例５および５ａの化合物Ｃラセミ体に類似していた。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：  δ  １．６２（ｓ，６Ｈ），１．６９（ｓ，３Ｈ），１．７０（ｓ，３Ｈ），１．９８−２．１２（ｍ，１３Ｈ），２．３５（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），２．８６（ｍ，１Ｈ），３．０３（ｍ，１Ｈ），３．２０−３．２４（ｍ，２Ｈ），４．４３−４．４６（ｍ，２Ｈ），５．１２−５．１３（ｍ，２Ｈ），５．２６（ｍ，１Ｈ）．  １３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：  δ  １６．１２，１６．２９，１６．３０，２２．５４，２２．６５，２５．９５，２７．５４，２７．８０，２９．２２，２９．２５，３０．７０，３０．７８，３２．７１，３２．７７，３５．３５，３５．４６，４０．８０，４０．９０，５４．３７，５４．４４，５５．３８，５５．７０，１２１．７７，１２１．８２，１２５．２５，１２５．４８，１３２．０９，１３６．１５，１４０．０１，１４０．０９，１７２．７８，１７２．８８，１７３．２１，１７３．３４，１７７．１０，１７７．１２，１７７．９９，１７８．０３；ＥＳ−ＭＳ：以下の化学式について計算した質量：Ｃ２５Ｈ４１Ｎ３Ｏ５Ｓ  ４９５．６８．  実測値（Ｍ＋）ｍ／ｚ  ４９６．４，（Ｍ＋Ｎａ）ｍ／ｚ  ５１８．４。
【０５２３】
実施例２８
【０５２４】
【化９０】
0005611967.tif 000098
（（Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−アセトアミド−３−メチルペンタンアミド）−３−（（２Ｅ，６Ｅ）−３，７，１１−トリメチルドデカ−２，６，１０−トリエニルチオ）プロパン酸と（Ｒ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ）−２−アセトアミド−３−メチルペンタンアミド）−３−（（２Ｅ，６Ｅ）−３，７，１１−トリメチルドデカ−２，６，１０−トリエニルチオ）プロパン酸）（化合物Ｎ−６２）との混合物の合成：１００ｍＬ丸底フラスコ中で、Ｎ−アセチル−Ｌ−イソロイシン（１．０ｍｍｏｌ）、カップリング試薬（５２０ｍｇのＰＢＯＰまたは３８０ｍｇのＨＡＴＵ、１ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピル−エチル−アミン（６５０ｍｇ、５ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中で混合した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。Ｓ−トランスのトランス−ファルネシル−Ｌ−システイン（３２５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、室温で一晩撹拌した。ＣＨ２Ｃｌ２を回転蒸発によって除去した。得られた残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）に溶解した。有機溶液をＮＨ４Ｃｌ飽和溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して粗混合物を得た。粗混合物を分取ＨＰＬＣで精製して（２２０ｍｇ、４６％）、化合物Ｎ−６２ａ（Ｓ−Ｓ−Ｒ鏡像異性体）と化合物Ｎ−６２ｂ（Ｓ−Ｒ−Ｒ鏡像異性体）との混合物を得た。これは、Ｎ−６２ａとＮ−６２ｂとの比が１：１である。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ０．８０−０．８６（ｍ，６Ｈ），１．０６−１．３３（ｍ，３Ｈ），１．５０（ｓ，６Ｈ），１．５７（ｓ，３Ｈ），１．６０（ｓ，３Ｈ），１．７９−２．０１（ｍ，１１Ｈ），２．７１−２．７７（ｍ，１Ｈ），２．８７−２．９４（ｍ，１Ｈ），３．０９−３．１１（ｍ，２Ｈ），４．１７−４．４３（ｍ，２Ｈ），４．９９−５．００（ｍ，２Ｈ），５．２６（ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ）．  １３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：  δ  １１．６８，１２．１４，１５．００，１６．１３，１６．２８，１７．８０，２２．５２，２２．５８，２５．８６，２５．９６，２７．４８，２７．５２，２７．５３，２７．８０，３０．８０，３０．８８，３５．５１，３５．５６，３８．０２，３８．３１，４０．８０，４０．９０，５５．３７，５５．６２，５７．９７，５９．８０，１２１．８３，１２１．８８，１２５．２３，１２５．４８，１３２．０８，１３６．１４，１３９．９２，１４０．０２，１７２．８９，１７３．０１，１７３．３９，１７３．４６，１７６．８４，１７７．０９；ＥＳ−ＭＳ：以下の化学式について計算した質量：Ｃ２６Ｈ４４Ｎ２Ｏ４Ｓ  ４８０．７０．  実測値（Ｍ＋）ｍ／ｚ  ４８１．４，（Ｍ＋Ｎａ）ｍ／ｚ  ５０３．４．
【０５２５】
【化９１】
0005611967.tif 000099
実施例２９
【０５２６】
【化９２】
0005611967.tif 000100
（（Ｒ）−２−（（Ｓ）−５−（ベンジルオキシ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−オキソペンタンアミド）−３−（（２Ｅ，６Ｅ）−３，７，１１−トリメチルドデカ−２，６，１０−トリエニルチオ）プロパン酸）（化合物Ｎ−６３）の合成：１００ｍＬ丸底フラスコ中で、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−グルタミン酸−ベンジル−エステル（１．０ｍｍｏｌ）、カップリング試薬（５２０ｍｇのＰＢＯＰまたは３８０ｍｇのＨＡＴＵ、１ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピル−エチル−アミン（６５０ｍｇ、５ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中で混合した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。Ｓ−トランスのトランス−ファルネシル−Ｌ−システイン（３２５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、室温で一晩撹拌した。ＣＨ２Ｃｌ２を回転蒸発によって除去した。得られた残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）に溶解した。有機溶液をＮＨ４Ｃｌ飽和溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して粗混合物を得た。粗混合物を分取ＨＰＬＣで精製して（１８２ｍｇ、２８％）、化合物Ｎ−６３を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  δ  １．４４（ｓ，９Ｈ），１．６２（ｓ，６Ｈ），１．６７（ｓ，３Ｈ），１．７０（ｓ，３Ｈ），１．９７−２．０７（ｍ，１０Ｈ），２．５２−２．５５（ｍ，２Ｈ），２．９０（ｄｄ，Ｊ＝５．０，１５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．０１（ｄｄ，Ｊ＝５．０，１５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１８−３．２５（ｍ，２Ｈ），４．３２（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，１５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７４（ｍ，１Ｈ），５．１１−５．１２（ｍ，２Ｈ），５．１４（ｓ，２Ｈ），５．２３（ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），５．５０（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３４−７．３８（ｍ，５Ｈ）．  １３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  δ  １５．９９，１６．１８，１７．７４，２５．７２，２６．５０，２６．７３，２７．８５，２８．３２，２９．９０，３２．８４，３９．７３，５２．０２，５３．６１，６６．７０，８０．４４，１１９．４９，１２３．６８，１２４．３１，１２８．３４，１２８．６１，１３１．３８，１３５．２５，１３５．６２，１４０．０１，１５５．７６，１７１．７０，１７３．２７，１７３．５１，２０７．３３；ＥＳ−ＭＳ：以下の化学式について計算した質量：Ｃ３５Ｈ５２Ｎ２Ｏ７Ｓ  ６４４．８６．  実測値（Ｍ＋）ｍ／ｚ  ６４５．４，（Ｍ＋Ｎａ）ｍ／ｚ  ６６７．５。
【０５２７】
実施例３０
【０５２８】
【化９３】
0005611967.tif 000101
（（Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−（（Ｒ）−１−カルボキシ−２−（（２Ｅ，６Ｅ）−３，７，１１−トリメチルドデカ−２，６，１０−トリエニルチオ）エチルアミノ）−４−オキソブタン酸と（Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−（（Ｒ）−１−カルボキシ−２−（（２Ｅ，６Ｅ）−３，７，１１−トリメチルドデカ−２，６，１０−トリエニルチオ）エチルアミノ）−４−オキソブタン酸）（化合物Ｎ−６４）との混合物の合成：１００ｍＬ丸底フラスコ中で、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−グルタミン酸（１．０ｍｍｏｌ）、カップリング試薬（５２０ｍｇのＰＢＯＰまたは３８０ｍｇのＨＡＴＵ、１ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピル−エチル−アミン（６５０ｍｇ、５ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中で混合した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。Ｓ−トランスのトランス−ファルネシル−Ｌ−システイン（３２５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、室温で一晩撹拌した。ＣＨ２Ｃｌ２を回転蒸発によって除去した。得られた残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）に溶解した。有機溶液をＮＨ４Ｃｌ飽和溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して粗混合物を得た。粗混合物を分取ＨＰＬＣで精製して（１３６ｍｇ、１７％）、化合物Ｎ−６４のＲ−Ｒ異性体とＳ−Ｒ異性体との比が１：１の混合物を得た。これは、実施例５および５ａの化合物Ｃラセミ体に類似していた。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  δ  １．３６（ｓ，９Ｈ），１．５３（ｓ，６Ｈ），１．５９（ｓ，３Ｈ），１．６１（ｓ，３Ｈ），１．８８−２．０３（ｍ，１０Ｈ），２．７７−２．８６（ｍ，１Ｈ），２．９４−２．９７（ｍ，１Ｈ），３．１１−３．１７（ｍ，２Ｈ），４．４５（ｍ，１Ｈ），４．６３（ｍ，１Ｈ），５．０１−５．０３（ｍ，２Ｈ），５．１２−５．１５（ｍ，１Ｈ），５．８９−５．９０（ｍ，１Ｈ），７．３３（ｍ，１Ｈ），８．７０（ブロード，２Ｈ）．  １３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  δ  １５．００，１５．１３，１６．６８，２４．７１，２５．４３，２５．６７，２７．２９，２８．７０，２８．７９，２８．８５，３１．４３，３６．６８，３８．６２，３８．６７，４９．３８，５１．３６，７９．６５，７９．８５，１１８．２３，１１８．３３，１２２．６９，１２３．２７，１３０．３３，１３４．３１，１３４．３４，１３４．３７，１３９．３２，１５４．８９，１７０．７７，１７２．６８，１７２．７９；ＥＳ−ＭＳ：以下の化学式について計算した質量：Ｃ２７Ｈ４４Ｎ２Ｏ７Ｓ  ５４０．７１．  実測値（Ｍ＋Ｎａ）ｍ／ｚ  ５６３．４。
【０５２９】
実施例３１
【０５３０】
【化９４】
0005611967.tif 000102
（（Ｒ）−２−（（Ｓ）−２−アセトアミド−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパンアミド）−３−（（２Ｅ，６Ｅ）−３，７，１１−トリメチルドデカ−２，６，１０−トリエニルチオ）プロパン酸と（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−アセトアミド−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパンアミド）−３−（（２Ｅ，６Ｅ）−３，７，１１−トリメチルドデカ−２，６，１０−トリエニルチオ）プロパン酸）（化合物Ｎ−６５）との混合物の合成：１００ｍＬ丸底フラスコ中で、Ｎ−アセチル−ＤＬ−チロシン（１．０ｍｍｏｌ）、カップリング試薬（５２０ｍｇのＰＢＯＰまたは３８０ｍｇのＨＡＴＵ、１ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピル−エチル−アミン（６５０ｍｇ、５ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中で混合した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。Ｓ−トランスのトランス−ファルネシル−Ｌ−システイン（３２５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を、反応混合物に添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。ＣＨ２Ｃｌ２を回転蒸発によって除去した。得られた残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）に溶解した。有機溶液をＮＨ４Ｃｌ飽和溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して粗混合物を得た。粗混合物を分取ＨＰＬＣで精製して（２３０ｍｇ、４３％）、化合物Ｎ−６５のＲ−Ｒ異性体とＳ−Ｒ異性体との比が１：１の混合物を得た。これは、実施例５および５ａの化合物Ｃラセミ体に類似していた。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：  δ  １．５０（ｓ，６Ｈ），１．５６（ｓ，３Ｈ），１．５９（ｓ，３Ｈ），１．７９−１．８０（ｍ，３Ｈ），１．８７−８８（ｍ，２Ｈ），１．９６−２．０３（ｍ，８Ｈ），２．５７−２．８０（ｍ，１Ｈ），２．８７（ｍ，１Ｈ），２．９６−３．１３（ｍ，２Ｈ），４．４３−４．４８（ｍ，１Ｈ），４．５２−４．５５（ｍ，１Ｈ），５．００−５．０１（ｍ，２Ｈ），５．１１（ｍ，１Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）．  １３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：  δ  １６．２６，１６．２９，１７．８２，２２．４３，２５．９７，２７．４２，２７．７９，３０．１８，３０．２９，３３．３８，３３．４３，３８．２１，３８．４６，４０．８０，４０．８９，５３．２１，５３．４９，５６．１２，５６．１７，１１６．１３，１１６．１６，１２１．５５，１２１．５９，１２５．１５，１２５．４７，１２９．０６，１２９．１２，１３１．３３，１３１．３６，１３２．１１，１３６．２６，１４０．５４，１５７．２４，１５７．３０，１７３．０８，１７３．６５，１７３．７０，１７３．８２；ＥＳ−ＭＳ：以下の化学式について計算した質量：Ｃ２９Ｈ４２Ｎ２Ｏ５Ｓ  ５３０．７２．  実測値（Ｍ＋）ｍ／ｚ  ５３１．３，（Ｍ＋Ｎａ）ｍ／ｚ  ５５３．３。
【０５３１】
実施例３２
【０５３２】
【化９５】
0005611967.tif 000103
（（Ｒ）−２−（（Ｓ）−２−アセトアミドプロパンアミド）−３−（（２Ｅ，６Ｅ）−３，７，１１−トリメチルドデカ−２，６，１０−トリエニルチオ）プロパン酸と（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−アセトアミドプロパンアミド）−３−（（２Ｅ，６Ｅ）−３，７，１１−トリメチルドデカ−２，６，１０−トリエニルチオ）プロパン酸）（化合物Ｎ−４０）との混合物の合成：１００ｍＬ丸底フラスコ中で、Ｎ−アセチル−ＤＬ−アラニン（１．０ｍｍｏｌ）、カップリング試薬（５２０ｍｇのＰＢＯＰまたは３８０ｍｇのＨＡＴＵ、１ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピル−エチル−アミン（６５０ｍｇ、５ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中で混合した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。Ｓ−トランスのトランス−ファルネシル−Ｌ−システイン（３２５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を、反応混合物に添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。ＣＨ２Ｃｌ２を回転蒸発によって除去した。得られた残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）に溶解した。有機溶液をＮＨ４Ｃｌ飽和溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して粗混合物を得た。粗混合物を分取ＨＰＬＣで精製して（２２０ｍｇ、５０％）、化合物Ｎ−４０のＲ−Ｒ異性体とＳ−Ｒ異性体との比が１：１の混合物を得た。これは、実施例５および５ａの化合物Ｃラセミ体に類似していた。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：  δ  １．２７（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ），１．５０（ｓ，６Ｈ），１．５７（ｓ，３Ｈ），１．５９（ｓ，３Ｈ），１．８６−２．０３（ｍ，１１Ｈ），２．６２−２．６９（ｍ，１Ｈ），２．８６−２．９１（ｍ，１Ｈ），３．０４−３．０５（ｍ，１Ｈ），３．１５（ｍ，１Ｈ），４．３２−４．３４（ｍ，１Ｈ），４．４６−４．４７（ｍ，１Ｈ），４．９９−５．０１（ｍ，２Ｈ），５．１１（ｍ，１Ｈ）．  １３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：  δ  １６．１４，１６．２３，１７．７９，１８．１０，１８．３７，２２．４２，２５．９４，２７．４１，２７．７８，３０．１３，３０．２８，３３．３５，３３．５７，４０．７９，４０．８８，５０．３０，５３．０８，５３．４３，１２１．５７，１２１．６０，１２５．１５，１２５．４５，１３２．１１，１４０．５４，１７３．７５；ＥＳ−ＭＳ：以下の化学式について計算した質量：Ｃ２３Ｈ３８Ｎ２Ｏ４Ｓ  ４３８．６２．  実測値（Ｍ＋）ｍ／ｚ  ４３９．２。
【０５３３】
実施例３３
【０５３４】
【化９６】
0005611967.tif 000104
（（Ｒ）−２−（（Ｓ）−２−アセトアミド−３−メチルブタンアミド）−３−（（２Ｅ，６Ｅ）−３，７，１１−トリメチルドデカ−２，６，１０−トリエニルチオ）プロパン酸と（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−アセトアミド−３−メチルブタンアミド）−３−（（２Ｅ，６Ｅ）−３，７，１１−トリメチルドデカ−２，６，１０−トリエニルチオ）プロパン酸）（化合物Ｎ−４１）との混合物の合成：１００ｍＬ丸底フラスコ中で、Ｎ−アセチル−ＤＬ−バリン（１．０ｍｍｏｌ）、カップリング試薬（５２０ｍｇのＰＢＯＰまたは３８０ｍｇのＨＡＴＵ、１ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピル−エチル−アミン（６５０ｍｇ、５ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中で混合した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。Ｓ−トランスのトランス−ファルネシル−Ｌ−システイン（３２５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を、反応混合物に添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。ＣＨ２Ｃｌ２を回転蒸発によって除去した。得られた残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）に溶解した。有機溶液をＮＨ４Ｃｌ飽和溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して粗混合物を得た。粗混合物を分取ＨＰＬＣで精製して（２５０ｍｇ、５４％）、化合物Ｎ−４１のＲ−Ｒ異性体とＳ−Ｒ異性体との比が１：１の混合物を得た。これは、実施例５および５ａの化合物Ｃラセミ体に類似していた。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：  δ  １．２７（ｍ，６Ｈ），１．５０（ｓ，６Ｈ），１．５７（ｓ，３Ｈ），１．５９（ｓ，３Ｈ），１．８７−２．０３（ｍ，１２Ｈ），２．６１−２．６７（ｍ，１Ｈ），２．８６−２．８９（ｍ，１Ｈ），３．０５−３．０６（ｍ，１Ｈ），３．１３−３．１５（ｍ，１Ｈ），４．２１（ｄｄ，Ｊ＝６．５，１６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４７−４．４８（ｍ，１Ｈ），４．９９−５．０３（ｍ，２Ｈ），５．１３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）．  １３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：  δ  １６．１６，１７．８２，１８．４５，１８．６２，１９．７５，１９．９３，２２．４７，２５．９７，２７．４２，２７．７９，３０．０９，３０．２４，３２．０９，３３．２８，３３．４２，４０．８０，４０．８９，５３．２０，５３．４３，６０．００，６０．０３，１２１．５６，１２１．６０，１２５．１３，１２５．１５，１２５．４６，１３２．１１，１３６．２６，１４０．５２，１７３．２５，１７３．３２，１７３．６７，１７３．７１，１７３．７４；ＥＳ−ＭＳ：以下の化学式について計算した質量：Ｃ２５Ｈ４２Ｎ２Ｏ４Ｓ  ４６６．６８．  実測値（Ｍ＋）ｍ／ｚ  ４６７．３。
【０５３５】
実施例３４
【０５３６】
【化９７】
0005611967.tif 000105
（（Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−（（Ｒ）−１−カルボキシ−２−（（２Ｅ，６Ｅ）−３，７，１１−トリメチルドデカ−２，６，１０−トリエニルチオ）エチルアミノ）−５−オキソペンタン酸）（化合物Ｎ−６６）の合成：１００ｍＬ丸底フラスコ中で、（Ｓ）−５−（ベンジルオキシ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−オキソペンタン酸（６７４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）およびベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート（ＰｙＢｏｐ、１０４０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（５ｍＬ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−エチル−アミン（１．０４ｍＬ、６ｍｍｏｌ）を滴下した。１０分後、Ｓ−トランスのトランス−ファルネシル−Ｌ−システイン（６５０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。溶液を、室温で４時間撹拌した。反応を１Ｎ  ＨＣｌによって停止させ、溶液をｐＨ３．０に調整した。混合物を酢酸エチル（１５ｍＬ×３）によって抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣の半分を次の工程のために直接使用して粗化合物Ｎ−６６を得た。ＭｅＯＨ（１ｍＬ）に溶解した上記で得たこの粗化合物Ｎ−６６に、５Ｎ  ＮａＯＨ（２ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１０分間静置した。反応を１Ｎ  ＨＣｌによって停止させ、溶液をｐＨ２．０に調整した。混合物を酢酸エチル（１５ｍＬ×３）によって抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。次いで、残渣を分取ＨＰＬＣによってさらに精製して（１６４ｍｇ、３０％）、化合物Ｎ−６６を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  δ  １．４５（ｓ，９Ｈ），１．６２（ｓ，６Ｈ），１．６８（ｓ，３Ｈ），１．７０（ｓ，３Ｈ），１．９５−２．０９（ｍ，１０Ｈ），２．４６−２．５４（ｍ，２Ｈ），２．９１（ｄｄ，Ｊ＝５．０，１５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．０４（ｄｄ，Ｊ＝５．０，１５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１７−３．２５（ｍ，２Ｈ），４．５６（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，１５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７７−４．８１（ｍ，１Ｈ），５．１２（ｍ，２Ｈ），５．２３（ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），５．６４（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４０（ブロード，２Ｈ）．  １３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  δ  １６．０６，１６．１５，１７．７５，２５．７７，２６．５２，２６．７４，２８．０１，２８．３３，２９．７３，２９．８９，３２．６０，３９．７０，３９．７４，５２．２２，５２．９５，８０．９１，１１９．５７，１２３．８３，１２４．３５，１３１．３８，１３５．３４，１４０．０４，１５６．０６，１７２．１８，１７４．００，１７７．１６；ＥＳ−ＭＳ：以下の化学式について計算した質量：Ｃ２８Ｈ４６Ｎ２Ｏ７Ｓ  ５５４．７４．  実測値（Ｍ＋Ｎａ）ｍ／ｚ  ５７７．４。
【０５３７】
実施例３５
【０５３８】
【化９８】
0005611967.tif 000106
（（Ｒ）−２−（（Ｓ）−２−アセトアミドブタンアミド）−３−（（２Ｅ，６Ｅ）−３，７，１１−トリメチルドデカ−２，６，１０−トリエニルチオ）プロパン酸と（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−アセトアミドブタンアミド）−３−（（２Ｅ，６Ｅ）−３，７，１１−トリメチルドデカ−２，６，１０−トリエニルチオ）プロパン酸）（化合物Ｎ−４６）との混合物の合成：１００ｍＬ丸底フラスコ中で、Ｎ−アセチル−ＤＬ−２−アミノ−ｎ−酪酸（１７４ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）および４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２イル）−４−メチルモルホリニウムクロリド（ＤＭＴＭＭ、３３２ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を含むＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−エチル−アミン（０．５２ｍＬ、３ｍｍｏｌ）を滴下した。１０分後、Ｓ−トランスのトランス−ファルネシル−Ｌ−システイン（３２５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。溶液を室温で一晩撹拌した。混合物を酢酸エチル（６０ｍＬ）で希釈し、０．５Ｎ  ＨＣｌ（１５ｍＬ×１）、Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ×２）、およびブライン（１５ｍＬ×２）によって洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して（２９０ｍｇ、６４％）、化合物Ｎ−４６のＲ−Ｒ異性体とＳ−Ｒ異性体との比が１：１の混合物を得た。これは、実施例５および５ａの化合物Ｃラセミ体に類似していた。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ０．８６（ｍ，３Ｈ），１．５０（ｓ，６Ｈ），１．５７（ｓ，３Ｈ），１．６０（ｓ，３Ｈ），１．７２−２．０３（ｍ，１３Ｈ），２．６１−２．６８（ｍ，１Ｈ），２．８７−２．８９（ｍ，１Ｈ），３．０４（ｍ，１Ｈ），３．１２−３．２１（ｍ，１Ｈ），４．２１−４．２５（ｍ，１Ｈ），４．４５−４．４８（ｍ，１Ｈ），４．９９−５．０１（ｍ，２Ｈ），５．１３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）．  １３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：  δ  １０．６２，１０．７０，１６．１６，１６．２５，１７．８１，２２．４６，２５．９６，２６．５６，２６．６８，２７．４２，２７．７９，３０．１１，３０．２７，３３．３１，３３．５２，４０．８０，４０．８９，５３．１１，５３．４２，５６．０２，５６．０７，１２１．５６，１２１．６０，１２５．１３，１２５．４６，１３２．１１，１３６．２６，１３６．２７，１４０．５４，１７３．２８，１７３．３２，１７３．６９，１７４．２６，１７４．３１；ＥＳ−ＭＳ：以下の化学式について計算した質量：Ｃ２４Ｈ４０Ｎ２Ｏ４Ｓ  ４５２．６５．  実測値（Ｍ＋）ｍ／ｚ  ４５３．３，（Ｍ＋Ｎａ）ｍ／ｚ  ４７５．２。
【０５３９】
樹脂上へのＦｍｏｃ−システイン−（Ｓ−ファルネシル）のローディングについての以下の一般的な実験手順を、下記の実施例３６〜３９のために使用した。２−クロロトリチルクロリド樹脂（ローディング効率＝１．０１ｍｍｏｌ／ｇ、１．０ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を、窒素下で５０ｍＬペプチド合成容器（Ｔｏｒｖｉｑ，Ｎｉｌｅｓ，ＭＩのポリプロピレンシリンジ）に入れた。これに、無水ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）を添加した。樹脂を５分間浸透し（ｓｈａｃｋｅｄ）、溶媒を除去した。個別のバイアル中で、Ｆｍｏｃ−Ｃｙｓ（ＳｔＢｕ）−ＯＨ（１．１ｇ、２．６ｍｍｏｌ）および２，４，６−コリジン（２９０ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）を無水ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）に溶解した。この溶液を樹脂に移した。混合物を３時間ゆっくりかき混ぜた。次いで、１％２，４，６−コリジンのＭｅＯＨ（２０ｍＬ）溶液を添加し、混合物をさらに１０分間かき混ぜた。混合物を排出し、樹脂をＭｅＯＨ、ＣＨ２Ｃｌ２、およびＤＭＦで洗浄した。ジチオトレイトール（１．１ｇ、６．７ｍｍｏｌ）をジイソプロピルエチルアミン／ＤＭＦ溶液（４ｍＬ／２０ｍＬ）に溶解し、樹脂に添加し、反応容器を一晩ゆっくりかき混ぜた。溶媒を排出し、樹脂をＣＨ２Ｃｌ２およびＤＭＦで洗浄した。２，４，６−コリジン（３００ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を、ファルネシルブロミド（９００ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）を含むＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）の溶液に添加した。この試薬溶液を樹脂に添加し、反応容器を室温で１０時間ゆっくりかき混ぜた。次いで、溶媒を排出し、樹脂をＤＭＦおよびＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。
【０５４０】
実施例３６
【０５４１】
【化９９】
0005611967.tif 000107
（（Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｓ）−３−メチル−２−（メチルスルホンアミド）ペンタンアミド）−３−（（２Ｅ，６Ｅ）−３，７，１１−トリメチルドデカ−２，６，１０−トリエニルチオ）プロパン酸）（化合物Ｎ−６７）の合成：１００ｍＬ丸底フラスコ中で、２０％ピペリジンのＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液を樹脂上のファルネシルシステイン（０．５ｍｍｏｌ）に添加し、容器を１５分間かき混ぜた。樹脂をＤＭＦおよびＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。Ｆｍｏｃ−Ｌ−イソロイシン（３５４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ＰＢＯＰ（５０２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、および２，４，６−コリジン（２４２ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解した。反応混合物を５分間撹拌した。この溶液を樹脂に添加し、３時間かき混ぜた。次いで、溶媒を排出し、樹脂をＤＭＦおよびＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。２０％ピペリジンのＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液を樹脂上のファルネシルシステイン（０．５ｍｍｏｌ）に添加し、容器を１５分間かき混ぜた。樹脂をＤＭＦおよびＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。メチルスルホニルクロリド（１ｍｍｏｌ）および２，４，６−コリジン（２４２ｍｇ、２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解した。この溶液を樹脂に添加し、３時間かき混ぜた。次いで、溶媒を排出し、樹脂をＤＭＦおよびＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。樹脂を０．５％トリフルオロ酢酸のＣＨ２Ｃｌ２溶液で５分間２回処理した。溶液を丸底フラスコに回収し、樹脂を無水ＣＨ２Ｃｌ２で２回洗浄した。溶媒を回転蒸発によって除去した。生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して（４５ｍｇ、２５％）、化合物Ｎ−６７を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ０．９４（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，３Ｈ），１．０２（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，３Ｈ），１．２２（ｍ，２Ｈ），１．６２（ｓ，３Ｈ），１．６６（ｓ，３Ｈ），１．６７（ｓ，３Ｈ），１．７０（ｓ，３Ｈ），１．７７−１．８２（ｍ，１Ｈ），１．９９（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），２．０６−２．１７（ｍ，６Ｈ），２．７４（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１４．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９７（Ｓ，３Ｈ），３．０８（ｄｄ，Ｊ＝５．０，１２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．１５（ｄｄ，Ｊ＝７．０，１３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３０（ｄｄ，Ｊ＝５．０，１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｄｄ，Ｊ＝５．０，１０．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１０−５．１６（ｍ，２Ｈ），５．２４（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）．  １３
Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：  δ  １１．３，１６．０，１６．３，２５．７，２６．０，２７．４，２７．８，３９．２，４０．８，４０．９，４１．３，５２．２，６２．８，１２１．５，１２５．１，１２５．５，１３２．１，１３６．３，１４０．６，１７３．６，１７４．０；ＥＳ−ＭＳ：以下の化学式について計算した質量：Ｃ２５Ｈ４４Ｎ２Ｏ５Ｓ２  ５１６．８  ．  実測値（Ｍ＋）ｍ／ｚ  ５１７。
【０５４２】
実施例３７
【０５４３】
【化１００】
0005611967.tif 000108
（（Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｓ）−３−メチル−２−（フェニルスルホンアミド）ペンタンアミド）−３−（（２Ｅ，６Ｅ）−３，７，１１−トリメチルドデカ−２，６，１０−トリエニルチオ）プロパン酸）（化合物Ｎ−６８）の合成：１００ｍＬ丸底フラスコ中で、２０％ピペリジンのＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液を樹脂上のファルネシルシステイン（０．５ｍｍｏｌ）に添加し、容器を１５分間かき混ぜた。樹脂をＤＭＦおよびＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。Ｆｍｏｃ−Ｌ−イソロイシン（３５４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ＰＢＯＰ（５０２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、および２，４，６−コリジン（２４２ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解した。反応混合物を５分間撹拌した。この溶液を樹脂に添加し、３時間かき混ぜた。次いで、溶媒を排出し、樹脂をＤＭＦおよびＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。２０％ピペリジンのＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液を樹脂上のファルネシルシステイン（０．５ｍｍｏｌ）に添加し、容器を１５分間かき混ぜた。樹脂をＤＭＦおよびＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。フェニルスルホニルクロリド（１ｍｍｏｌ）および２，４，６−コリジン（２４２ｍｇ、２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解した。この溶液を樹脂に添加し、３時間かき混ぜた。次いで、溶媒を排出し、樹脂をＤＭＦおよびＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。樹脂を０．５％トリフルオロ酢酸のＣＨ２Ｃｌ２溶液で５分間２回処理した。溶液を丸底フラスコに回収し、樹脂を無水ＣＨ２Ｃｌ２で２回洗浄した。溶媒を回転蒸発によって除去した。生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して（４０ｍｇ、３０％）、化合物Ｎ−６８を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ０．７４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），０．８０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．００−１．０６（ｍ，２Ｈ），１．４３−１．４８（ｍ，１Ｈ），１．５０（ｓ，３Ｈ），１．５１（ｓ，３Ｈ），１．５７（ｓ，３Ｈ），１．５８（ｓ，３Ｈ），１．８７（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），１．９７−２．０７（ｍ，６Ｈ），２．４５（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１３．５Ｈｚ，１Ｈ），２．６２（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１４．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９９（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．０６（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｄｄ，Ｊ＝５．５，７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．９９−５．０２（ｍ，２Ｈ），５．１０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４０−７．５０（ｍ，３Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）．  １３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：  δ  １１．４，１５．８，１６．２，１６．３，１７．８，２５．５，２６．０，２７．４，２７．８，３０．４，３３．３，３９．４，４０．８，４０．９，５３．４，６２．４，１２１．６，１２５．２，１２５．５，１２８．３，１３０．１，１３２．１，１３３．６，１３６．３，１４０．５，１４２．２，１７３．０，１７３．５；ＥＳ−ＭＳ：以下の化学式について計算した質量：Ｃ３０Ｈ４６Ｎ２Ｏ５Ｓ２  ５７８．８  ．  実測値（Ｍ＋）ｍ／ｚ  ５７９．３。
【０５４４】
実施例３８
【０５４５】
【化１０１】
0005611967.tif 000109
（（Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−（シクロプロパンスルホンアミド）−３−メチルペンタンアミド）−３−（（２Ｅ，６Ｅ）−３，７，１１−トリメチルドデカ−２，６，１０−トリエニルチオ）プロパン酸）（化合物Ｎ−６９）の合成：１００ｍＬ丸底フラスコ中で、２０％ピペリジンのＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液を樹脂上のファルネシルシステイン（０．５ｍｍｏｌ）に添加し、容器を１５分間かき混ぜた。樹脂をＤＭＦおよびＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。Ｆｍｏｃ−Ｌ−イソロイシン（３５４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ＰＢＯＰ（５０２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、および２，４，６−コリジン（２４２ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解した。反応混合物を５分間撹拌した。この溶液を樹脂に添加し、３時間かき混ぜた。次いで、溶媒を排出し、樹脂をＤＭＦおよびＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。２０％ピペリジンのＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液を樹脂上のファルネシルシステイン（０．５ｍｍｏｌ）に添加し、容器を１５分間かき混ぜた。樹脂をＤＭＦおよびＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。シクロプロピルスルホニルクロリド（１ｍｍｏｌ）および２，４，６−コリジン（２４２ｍｇ、２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解した。この溶液を樹脂に添加し、３時間かき混ぜた。次いで、溶媒を排出し、樹脂をＤＭＦおよびＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。樹脂を０．５％トリフルオロ酢酸のＣＨ２Ｃｌ２溶液で５分間２回処理した。溶液を丸底フラスコに回収し、樹脂を無水ＣＨ２Ｃｌ２で２回洗浄した。溶媒を回転蒸発によって除去した。生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して（４０ｍｇ、２６％）、化合物Ｎ−６９を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ０．８１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），０．８６（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ），１．０５−１．１１（ｍ，２Ｈ），１．５０（ｂｓ，６Ｈ），１．４２−１．５２（ｍ，４Ｈ），１．５７（ｓ，３Ｈ），１．５９（ｓ，３Ｈ），１．７２−１．７８（ｍ，１Ｈ），１．８９（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），１．９４−２．０４（ｍ，６Ｈ），２．６４（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１３．０Ｈｚ，１Ｈ），２．８７（ｄｄ，Ｊ＝５．０，１３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．０４（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１４（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１３．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｄｄ，Ｊ＝５．０，８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．９８−５．０３（ｍ，２Ｈ），５．１１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４０−７．５０（ｍ，３Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）．  １３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：  δ  １１．５，１５．９，１６．２，１６．３，１７．８，２２．５，２５．８，２６．０，２７．４，２７．８，３０．３，３３．３，３８．３，４０．８，４０．９，５３．５，５９．２，１２１．６，１２５．２，１２５．５，１３２．１，１３６．３，１４０．５，１７３．２，１７３．７，１７３．８；ＥＳ−ＭＳ：以下の化学式について計算した質量：Ｃ２７Ｈ４６Ｎ２Ｏ５Ｓ２  ５４２．８  ．  実測値（Ｍ＋）ｍ／ｚ  ５４３．３。
【０５４６】
実施例３９
【０５４７】
【化１０２】
0005611967.tif 000110
（（Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｓ）−３−メチル−２−（モルホリン−４−カルボキサミド）ペンタンアミド）−３−（（２Ｅ，６Ｅ）−３，７，１１−トリメチルドデカ−２，６，１０−トリエニルチオ）プロパン酸）（化合物Ｎ−７０）の合成：１００ｍＬ丸底フラスコ中で、２０％ピペリジンのＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液を樹脂上のファルネシルシステイン（０．５ｍｍｏｌ）に添加し、容器を１５分間かき混ぜた。樹脂をＤＭＦおよびＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。Ｆｍｏｃ−Ｌ−イソロイシン（３５４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ＰＢＯＰ（５０２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、および２，４，６−コリジン（２４２ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解した。反応混合物を５分間撹拌した。この溶液を樹脂に添加し、３時間かき混ぜた。次いで、溶媒を排出し、樹脂をＤＭＦおよびＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。２０％ピペリジンのＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液を樹脂上のファルネシルシステイン（０．５ｍｍｏｌ）に添加し、容器を１５分間かき混ぜた。樹脂をＤＭＦおよびＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。４−モルホリンカルボニルクロリド（１ｍｍｏｌ）および２，４，６−コリジン（２４２ｍｇ、２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解した。この溶液を樹脂に添加し、３時間かき混ぜた。次いで、溶媒を排出し、樹脂をＤＭＦおよびＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。樹脂を０．５％トリフルオロ酢酸のＣＨ２Ｃｌ２溶液で５分間２回処理した。溶液を丸底フラスコに回収し、樹脂を無水ＣＨ２Ｃｌ２で２回洗浄した。溶媒を回転蒸発によって除去した。生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して（４０ｍｇ、３０％）、化合物Ｎ−７０を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ０．８１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），０．８６（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ），１．０５−１．１３（ｍ，２Ｈ），１．５０（ｂｓ，６Ｈ），１．５７（ｓ，３Ｈ），１．５９（ｓ，３Ｈ），１．７２−１．７８（ｍ，１Ｈ），１．８７（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），１．９４−２．０４（ｍ，６Ｈ），２．６６（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１３．５Ｈｚ，１Ｈ），２．８８（ｄｄ，Ｊ＝５．０，１４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．０５（ｄｄ，Ｊ＝７．０，１３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．１４（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３０（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），３．５５（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），４．０７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｄｄ，Ｊ＝５．０，８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９８−５．０３（ｍ，２Ｈ），５．１２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）．  １３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：  δ  １１．４，１６．０，１６．２，１６．３，１７．８，２６．０，２６．１，２７．４，２７．８，３０．４，３３．６，３８．２，４０．８，４０．９，４５．５，５３．５，６７．６，１２１．６，１２５．２，１２５．５，１３２．１，１３６．３，１４０．５，１５９．６，１７３．８，１７４．９；ＥＳ−ＭＳ：以下の化学式について計算した質量：Ｃ２９Ｈ４９Ｎ３Ｏ５Ｓ  ５５１．８．  実測値（Ｍ＋）ｍ／ｚ  ５５２．４。
【０５４８】
実施例４０
【０５４９】
【化１０３】
0005611967.tif 000111
（４−（（Ｒ）−１−ヒドラジニル−１−オキソ−３−（（２Ｅ，６Ｅ）−３，７，１１−トリメチルドデカ−２，６，１０−トリエニルチオ）プロパン−２−イルアミノ）−４−オキソブタン酸）（化合物Ｎ−２４）の合成：１００ｍＬ丸底フラスコ中で、Ｓ−トランスのトランス−ファルネシル−Ｌ−システインメチルエステル（４３０ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に無水コハク酸（６３５ｍｇ、６．３４ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温で一晩撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣を酢酸エチル（６０ｍＬ）で溶解した。溶液を、Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ×２）およびブライン（１５ｍＬ×１）によって洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。上記で得た残渣に、ヒドラジンを含むＴＨＦ（１Ｍヒドラジンを含むＴＨＦ、２５ｍＬ）を添加した。反応物を室温で２４時間静置し、溶媒を真空下で除去した。次いで、残渣を分取ＨＰＬＣによってさらに精製して（１２２ｍｇ、２２％）、化合物Ｎ−２４を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １．５５（ｓ，６Ｈ），１．６２（ｓ，３Ｈ），１．６４（ｓ，３Ｈ），１．９１−２．０６（ｍ，８Ｈ），２．３６−２．４１（ｍ，４Ｈ），２．７１（ｄｄ，Ｊ＝５．０，１０．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１３−３．１７（ｍ，３Ｈ），４．３９（ｄｄ，Ｊ＝５．０，１０．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０７（ｍ，２Ｈ），５．１６（ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），９．２７（ｓ，１Ｈ）．  １３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １５．７５，１５．７９，１７．５５，２５．５０，２５．８５，２６．１４，２８．６３，２９．１７，２９．８９，３２．６８，３９．９０，３９．９９，５０．９３，１２０．１５，１２３．６４，１２４．１０，１３０．６５，１３４．５４，１３８．４０，１６９．３０，１７０．８６，１７３．９６；ＥＳ−ＭＳ：以下の化学式について計算した質量：Ｃ２２Ｈ３７Ｎ３Ｏ４Ｓ  ４３９．６１．  実測値（Ｍ＋）ｍ／ｚ  ４４０．３，（Ｍ＋Ｎａ）ｍ／ｚ  ４６２．２。
【０５５０】
実施例４１
【０５５１】
【化１０４】
0005611967.tif 000112
（Ｎ−［１−ヒドラジノカルボニル−２−（３，７，１１−トリメチル−ドデカ−２，６，１０−トリエニルスルファニル）−エチル］−３−メチル−スクシナミン酸）（化合物Ｎ−３４）と（Ｎ−［１−ヒドラジノカルボニル−２−（３，７，１１−トリメチル−ドデカ−２，６，１０−トリエニルスルファニル）−エチル］−２−メチル−スクシナミン酸）（化合物Ｎ−３３）との混合物の合成：１００ｍＬ丸底フラスコ中で、Ｓ−トランスのトランス−ファルネシル−Ｌ−システインメチルエステル（３３９ｍｇ、１ｍｍｏｌ）およびメチル無水コハク酸（１７１ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中で混合した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−エチル−アミン（０．５２ｍＬ、３ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。反応溶液を、室温で一晩撹拌した。酢酸エチル（５０ｍＬ）を添加し、次いで、飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ×２）、ＤＩ水（２０ｍＬ×２）、およびブライン（２０ｍＬ×２）で連続的に洗浄した。酢酸エチル溶液をＮａ２ＳＯ４によって乾燥させ、真空下で濃縮して粗混合物を得た。粗混合物をＨＰＬＣによって精製して、２つの画分を得た。第１の画分を実施例４１ａに説明するように精製した。第２の画分を回収し、３−メチル（化合物Ｎ−３４）位置異性体と２−メチル（化合物Ｎ−３３）位置異性体との６：４混合物を得た。各位置異性体は、Ｒ−Ｒ異性体とＳ−Ｒ異性体との１：１の比の混合物である（１５０ｍｇ、３３％）。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）：  δ  １．０４−１．１３（ｍ，３Ｈ），１．５０（ｓ，６Ｈ），１．５７（ｓ，３Ｈ），１．５９（ｓ，３Ｈ），１．８５−１．８８（ｍ，２Ｈ），１．９３−２．０３（ｍ，６Ｈ），２．２１−２．３３（ｍ，１Ｈ），２．４８−２．６３（ｍ，２Ｈ），２．６８−２．８２（ｍ，２Ｈ），３．０５−３．１４（ｍ，２Ｈ），４．３２−４．４２（ｍ，１Ｈ），４．９８−５．０２（ｍ，１Ｈ），５．１２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）．  １３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）：  δ  １６．１４，１６．２５，１６．２７，１７．４１，１７．４７，１７．８０，１７．９９，１８．３３，２０．０５，２３．１０，２３．６６，２６．３０，２６．５６，２６．８５，２７．４３，２７．７９，２９．０９，３０．１２，３０．１７，３０．２０，３０．８２，３３．３７，３３．３９，３３．５０，３３．５３，３３．６１，３７．４０，３７．５９，３７．９６，３８．０３，３８．２９，３８．５８，３８．８４，３９．７６，３９．９５，４０．０８，４０．７６，４０．８９，１２１．２３，１２１．４１，１２１．４４，１２５．１４，１３２．１３，１３６．２５，１４０．５４，１４０．６２，１７２．０６，１７３．９３，１７４．２９，１７６．４７，１７８．９３，１７９．３０；ＥＳ−ＭＳ：以下の化学式について計算した質量：Ｃ２３Ｈ３９Ｎ３Ｏ４Ｓ  ４５３．３．  実測値（Ｍ＋）ｍ／ｚ  ４５４．３．
【０５５２】
【化１０５】
0005611967.tif 000113
実施例４１ａ
【０５５３】
【化１０６】
0005611967.tif 000114
（Ｎ−［１−ヒドラジノカルボニル−２−（３，７，１１−トリメチル−ドデカ−２，６，１０−トリエニルスルファニル）−エチル］−３−（Ｓ）−メチル−スクシナミン酸）と（Ｎ−［１−ヒドラジノカルボニル−２−（３，７，１１−トリメチル−ドデカ−２，６，１０−トリエニルスルファニル）−エチル］−３−（Ｒ）−メチル−スクシナミン酸）（化合物Ｎ−３４）との混合物の合成：１００ｍＬ丸底フラスコ中で、Ｓ−トランスのトランス−ファルネシル−Ｌ−システインメチルエステル（３３９ｍｇ、１ｍｍｏｌ）およびメチル無水コハク酸（１７１ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中で混合した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−エチル−アミン（０．５２ｍＬ、３ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。反応溶液を、室温で一晩撹拌した。酢酸エチル（５０ｍＬ）を添加し、次いで、飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ×２）、ＤＩ水（２０ｍＬ×２）、およびブライン（２０ｍＬ×２）で連続的に洗浄した。酢酸エチル溶液をＮａ２ＳＯ４によって乾燥させ、真空下で濃縮して粗混合物を得た。粗混合物をＨＰＬＣによって精製して、２つの画分を得た。第２の画分を精製して、実施例４１に説明した位置異性体の混合物を得た。第１の画分を単離して化合物Ｎ−３４を得た（５０ｍｇ、１１％）：  １Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）：  δ  １．０５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．０９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．５０（ｓ，６Ｈ），１．５７（ｓ，３Ｈ），１．５９（ｓ，３Ｈ），１．８５−１．８８（ｍ，２Ｈ），１．９４−２．０３（ｍ，６Ｈ），２．２３−２．２９（ｍ，１Ｈ），２．５０−２．６４（ｍ，２Ｈ），２．７０−２．８０（ｍ，２Ｈ），３．０７−３．１１（ｍ，２Ｈ），４．３０−４．３４（ｍ，１Ｈ），４．９８−５．０２（ｍ，１Ｈ），５．１２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）．  １３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）：  δ  １６．１３，１６．２４，１７．４２，１７．７９，１７．９８，２５．９４，２７．４３，２７．４５，２７．９６，２７．７９，３０．１９，３０．３９，３３．３６，３３．４９，３７．４５，３７．９９，３８．９１，３９．９７，４０．７６，４０．８９，５３．０４，５３．３４，１２１．４１，１２１．９３，１２５．１４，１２５．１５，１２５．４５，１３２．１２，１３６．２４，１４０．６２，１７２．０６，１７３．９５，１７８．１７；ＥＳ−ＭＳ：以下の化学式について計算した質量：Ｃ２３Ｈ３９Ｎ３Ｏ４Ｓ  ４５３．３．  実測値（Ｍ＋）ｍ／ｚ  ４５４．３。
【０５５４】
実施例４２
【０５５５】
【化１０７】
0005611967.tif 000115
（Ｎ１−（（Ｒ）−１−ヒドラジニル−１−オキソ−３−（（２Ｅ，６Ｅ）−３，７，１１−トリメチルドデカ−２，６，１０−トリエニルチオ）プロパン−２−イル）スクシンアミド）（化合物Ｎ−３８）の合成：１００ｍＬ丸底フラスコ中で、スクシナミン酸（１４０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（１．１ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピル−エチル−アミン（０．５２ｍＬ、３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）中で混合した。反応溶液を室温で１０分間撹拌した。Ｓ−トランスのトランス−ファルネシル−Ｌ−システインメチルエステル（３３９ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。反応溶液を、室温で一晩撹拌した。酢酸エチル（５０ｍＬ）を添加し、次いで、飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ×２）、ＤＩ水（２０ｍＬ×２）、およびブライン（２０ｍＬ×２）で連続的に洗浄した。酢酸エチル溶液をＮａ２ＳＯ４によって乾燥させ、真空下で濃縮して、粗混合物を得て、得られた粗混合物を１Ｍ  ＮＨ２ＮＨ２を含むＴＨＦ（１０ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）に添加した。反応溶液を、室温で一晩撹拌した。ＴＨＦ溶液を真空下で濃縮して粗混合物を得た。粗混合物をＨＰＬＣによって精製して（１５３ｍｇ、３５％）、化合物Ｎ−３８を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）：  δ  １．５０（ｓ，６Ｈ），１．５７（ｓ，３Ｈ），１．５９（ｓ，３Ｈ），１．８５−１．８８（ｍ，２Ｈ），１．９３−１．９８（ｍ，４Ｈ），１．９９−２．０３（ｍ，２Ｈ），２．３６−２．４９（ｍ，４Ｈ），２．７１（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１３．５Ｈｚ，１Ｈ），２．８３（ｄｄ，Ｊ＝５．５，１３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．０９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），４．３７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），５．００（ｍ，２Ｈ），５．１３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）．  １３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）：  δ  １６．１３，１６．２４，１７．７９，２５．９４，２７．４２，２７．７９，３０．２２，３１．３４，３１．８７，３３．５９，４０．７６，４０．８８，５３．１９，１２１．４４，１２５．１４，１２５．４６，１３２．１２，１３６．２５，１４０．５８，１７１．９６，１７４．９５，１７７．３８；ＥＳ−ＭＳ：以下の化学式について計算した質量：Ｃ２２Ｈ３８Ｎ４Ｏ３Ｓ  ４３８．３．  実測値（Ｍ＋）ｍ／ｚ  ４３９．３。
【０５５６】
実施例４３
【０５５７】
【化１０８】
0005611967.tif 000116
（（Ｒ）−２−（４−メトキシ−４−オキソブタンアミド）−３−（（２Ｅ，６Ｅ）−３，７，１１−トリメチルドデカ−２，６，１０−トリエニルチオ）プロパン酸）（化合物Ｎ−１７）の合成：１００ｍＬ丸底フラスコ中で、モノ−メチルスクシナート（１３２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（１．１ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピル−エチル−アミン（０．５２ｍＬ、３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）中で混合した。反応溶液を室温で１０分間撹拌した。Ｓ−トランスのトランス−ファルネシル−Ｌ−システイン（３２５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。反応溶液を、室温で一晩撹拌した。酢酸エチル（５０ｍＬ）を添加し、次いで、飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ×２）、ＤＩ水（２０ｍＬ×２）、およびブライン（２０ｍＬ×２）で連続的に洗浄した。酢酸エチル溶液をＮａ２ＳＯ４によって乾燥させ、真空下で濃縮して、粗化合物Ｎ−１７を得た。粗化合物Ｎ−１７をＨＰＬＣによって精製して（１１０ｍｇ、２５％）、化合物Ｎ−１７を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）：  δ  １．５０（ｓ，６Ｈ），１．５７（ｓ，３Ｈ），１．５８（ｓ，３Ｈ），１．８５−１．８８（ｍ，２Ｈ），１．９１−１．９６（ｍ，４Ｈ），１．９９−２．０３（ｍ，２Ｈ），２．４６−２．５４（ｍ，４Ｈ），２．６８（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１３．５Ｈｚ，１Ｈ），２．９０（ｄｄ，Ｊ＝４．５，１３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．０９−３．１２（ｍ，２Ｈ），３．２１（ｓ，３Ｈ），４．３５（ｄｄ，Ｊ＝４．５，７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９８−５．０２（ｍ，２Ｈ），５．１４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）．  １３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）：  δ  １６．１２，１６．２５，１７．７９，２５．９４，２７．４８，２７．７９，３０．４０，３０．６９，３１．７３，３５．４９，４０．７７，４０．８９，５２．２４，５５．４５，１２１．８２，１２５．２２，１２５．４７，１３２．０８，１３６．１５，１３９．９７，１７３．５７，１７４．８０，１７７．１７；ＥＳ−ＭＳ：以下の化学式について計算した質量：Ｃ２３Ｈ３７ＮＯ５Ｓ  ４３９．２  ．  実測値（Ｍ＋Ｎａ）ｍ／ｚ  ４６２．２。
【０５５８】
実施例４４
【０５５９】
【化１０９】
0005611967.tif 000117
（（メチル  ４−（（Ｒ）−１−ヒドラジニル−１−オキソ−３−（（２Ｅ，６Ｅ）−３，７，１１−トリメチルドデカ−２，６，１０−トリエニルチオ）プロパン−２−イルアミノ）−４−オキソブタノアート））（化合物Ｎ−４４）の合成：１００ｍＬ丸底フラスコ中で、実施例４３の粗化合物Ｎ−３９（１ｍｍｏｌ）、−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（１．１ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピル−エチル−アミン（０．５２ｍＬ、３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）中で混合した。反応溶液を室温で１０分間撹拌した。１Ｎヒドラジンを含むＴＨＦ（２ｍＬ、２ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。反応溶液を、室温で一晩撹拌した。酢酸エチル（５０ｍＬ）を添加し、次いで、飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ×２）、ＤＩ水（２０ｍＬ×２）、およびブライン（２０ｍＬ×２）で連続的に洗浄した。酢酸エチル溶液をＮａ２ＳＯ４によって乾燥させ、真空下で濃縮して粗混合物を得て、粗混合物をＨＰＬＣによって精製して（３０ｍｇ、２６％）、化合物Ｎ−４４を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）：  δ  １．５０（ｓ，６Ｈ），１．５７（ｓ，３Ｈ），１．５９（ｓ，３Ｈ），１．８５−１．８８（ｍ，２Ｈ），１．９３−１．９８（ｍ，４Ｈ），１．９９−２．０３（ｍ，２Ｈ），２．４２−２．４５（ｍ，２Ｈ），２．５２−２．５４（ｍ，２Ｈ），２．５４−２．５９（ｍ，１Ｈ），２．８０（ｄｄ，Ｊ＝６．５，１３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．０９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），３．５７（ｓ，３Ｈ），４．３７（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９８−５．０１（ｍ，２Ｈ），５．１２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）．  １３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）：  δ  １６．１４，１６．２５，１７．８０，２５．９５，２７．４３，２７．７９，３０．０７，３０．２０，３１．２４，３３．６０，４０．７６，４０．８９，５２．３４，５３．０８，１２１．４３，１２５．１４，１２５．４６，１３２．１３，１３６．２５，１４０．６０，１７２．００，１７４．３５，１７４．９８；ＥＳ−ＭＳ：以下の化学式について計算した質量：Ｃ２３Ｈ３９Ｎ３Ｏ４Ｓ  ４５３．３．  実測値（Ｍ＋Ｎａ）ｍ／ｚ  ４７６．２。
【０５６０】
実施例４５
【０５６１】
【化１１０】
0005611967.tif 000118
（４−ヒドラジニル−Ｎ−（（Ｒ）−１−ヒドラジニル−１−オキソ−３−（（２Ｅ，６Ｅ）−３，７，１１−トリメチルドデカ−２，６，１０−トリエニルチオ）プロパン−２−イル）−４−オキソブタンアミド）（化合物Ｎ−２５）の合成：１００ｍＬ丸底フラスコ中で、Ｓ−トランスのトランス−ファルネシル−Ｌ−システインメチルエステル（３３９ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート（ＰｙＢｏｐ、６２４ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、および４−メトキシ−４−オキソブタン酸（１．２ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（５ｍＬ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−エチル−アミン（０．５２ｍＬ、３ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温で一晩撹拌した。混合物を酢酸エチル（６０ｍＬ）で希釈し、０．５Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍＬ×１）、Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ×２）、およびブライン（１０ｍＬ×１）によって洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、溶離液としてヘキサン／酢酸エチル（３／１）を使用したシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィによって精製した。上記の得られた生成物に、ヒドラジンを含むＴＨＦ（１Ｍヒドラジンを含むＴＨＦ、４８ｍＬ）を添加した。反応物を室温で６４時間静置し、溶媒を真空下で除去した。次いで、残渣を分取ＨＰＬＣによってさらに精製して（３００ｍｇ、６８％）、化合物Ｎ−２５を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：  δ  １．５０（ｓ，６Ｈ），１．５７（ｓ，３Ｈ），１．５９（ｓ，３Ｈ），１．８５−２．０３（ｍ，８Ｈ），２．３５−２．４６（ｍ，４Ｈ），２．６０（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，１５．０Ｈｚ，１Ｈ），２．８７（ｄｄ，Ｊ＝５．０，１５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．０８−３．１０（ｍ，２Ｈ），４．３８（ｄｄ，Ｊ＝５．０，１０．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９９−５．０１（ｍ，２Ｈ），５．１６（ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ）．  １３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：  δ  １６．１４，１６．２６，１７．８０，２５．９５，２７．４４，２７．８０，３０．０６，３０．２４，３１．９６，３３．５８，４０．７７，４０．８９，５３．２８，１２１．４４，１２５．１５，１２５．４７，１３２．１３，１３６．２７，１４０．５９，１７１．９８，１７３．９６，１７４．８８；ＥＳ−ＭＳ：以下の化学式について計算した質量：Ｃ２２Ｈ３９Ｎ５Ｏ３Ｓ  ４５３．６４．  実測値（Ｍ＋）ｍ／ｚ  ４５４．３。
【０５６２】
実施例４６
【０５６３】
【化１１１】
0005611967.tif 000119
（（Ｓ）−３−アセトアミド−４−ヒドラジニル−Ｎ−（（Ｒ）−１−ヒドラジニル−１−オキソ−３−（（２Ｅ，６Ｅ）−３，７，１１−トリメチルドデカ−２，６，１０−トリエニルチオ）プロパン−２−イル）−４−オキソブタンアミド）（化合物Ｎ−７１）の合成：１００ｍＬ丸底フラスコ中で、Ｓ−トランスのトランス−ファルネシル−Ｌ−システインメチルエステル（３３９ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート（ＰｙＢｏｐ、６２４ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、およびＮ−アセチル−アスパラギン酸メチルエステル（１．２ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−エチル−アミン（０．５２ｍＬ、３ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温で一晩撹拌した。混合物を酢酸エチル（６０ｍＬ）で希釈し、０．５Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍＬ×１）、Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ×２）、およびブライン（１０ｍＬ×１）によって洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、溶離液としてヘキサン／酢酸エチル（３／１）を使用したシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィによって精製した。上記の得られた生成物に、ヒドラジンを含むＴＨＦ（１Ｍヒドラジンを含むＴＨＦ、４８ｍＬ）を添加した。反応物を室温で６４時間静置し、溶媒を真空下で除去した。次いで、残渣を分取ＨＰＬＣによってさらに精製して（３３０ｍｇ、６５％）、化合物Ｎ−７１を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １．５６（ｓ，６Ｈ），１．６２（ｓ，３Ｈ），１．６３（ｓ，３Ｈ），１．８１（ｓ，３Ｈ），１．９１−２．０４（ｍ，１０Ｈ），２．３８（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，１５．０Ｈｚ，１Ｈ），２．６８−２．７２（ｍ，１Ｈ），３．１２−３．１４（ｍ，２Ｈ），４．２０（ｓ，２Ｈ），４．２８（ｓ，２Ｈ），４．３５−４．３７（ｍ，１Ｈ），４．５１−４．５２（ｍ，１Ｈ），５．０６−５．０７（ｍ，２Ｈ），５．１５（ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），９．１０（ｓ，１Ｈ），９．２８（ｓ，１Ｈ）．  １３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １５．７８，１７．５６，２２．６７，２５．５０，２５．８８，２６．１４，２８．６３，３２．５３，３７．８０，４８．７２，５０．９９，１２０．０７，１２３．６６，１２４．０９，１３０．６５，１３４．５３，１３８．４５，１６８．９４，１６８．９８，１６９．０８，１７０．１０；ＥＳ−ＭＳ：以下の化学式について計算した質量：Ｃ２４Ｈ４２Ｎ６Ｏ４Ｓ  ５１０．６９．  実測値（Ｍ＋）ｍ／ｚ  ５１１．３。
【０５６４】
実施例４７
【０５６５】
【化１１２】
0005611967.tif 000120
（（２Ｒ，３Ｓ）−２−アセトアミド−Ｎ−（（Ｒ）−１−ヒドラジニル−１−オキソ−３−（（２Ｅ，６Ｅ）−３，７，１１−トリメチルドデカ−２，６，１０−トリエニルチオ）プロパン−２−イル）−３−メチルペンタンアミド）と（（２Ｒ、３Ｒ）−２−アセトアミド−Ｎ−（（Ｒ）−１−ヒドラジニル−１−オキソ−３−（（２Ｅ，６Ｅ）−３，７，１１−トリメチルドデカ−２，６，１０−トリエニルチオ）プロパン−２−イル）−３−メチルペンタンアミド）（化合物Ｎ−７２）との混合物の合成：１００ｍＬ丸底フラスコ中で、Ｓ−トランスのトランス−ファルネシル−Ｌ−システインメチルエステル（３３９ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート（ＰｙＢｏｐ、６２４ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、およびＮ−アセチル−Ｌ−イソロイシン（１．２ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（５ｍＬ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−エチル−アミン（０．５２ｍＬ、３ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温で一晩撹拌した。混合物を酢酸エチル（６０ｍＬ）で希釈し、０．５Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍＬ×１）、Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ×２）、およびブライン（１０ｍＬ×１）によって洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、溶離液としてヘキサン／酢酸エチル（３／１）を使用したシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィによって精製した。上記の得られた生成物に、ヒドラジンを含むＴＨＦ（１Ｍヒドラジンを含むＴＨＦ、４８ｍＬ）を添加した。反応物を室温で６４時間静置し、溶媒を真空下で除去した。次いで、残渣を分取ＨＰＬＣによってさらに精製して（２４５ｍｇ、５０％）、化合物Ｎ−７２のＲＳＲ異性体とＲＲＲ異性体との１：１の比の混合物が得られた。これは、実施例２８の化合物Ｎ−６２ラセミ体に類似しており、３つのキラル中心のうちの１つがラセミ体であり、他の２つがエナンチオピュアである。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ０．７９−０．８７（ｍ，６Ｈ），１．０５−１．１５（ｍ，２Ｈ），１．５０−１．５９（ｍ，１３Ｈ），１．８５−２．０１（ｍ，１１Ｈ），２．５７（ｍ，１Ｈ），２．７５−２．９４（ｍ，１Ｈ），３．０７−３．１０（ｍ，２Ｈ），４．０７−４．１６（ｍ，１Ｈ），４．３６−４．３７（ｍ，１Ｈ），４．９９−５．０１（ｍ，２Ｈ），５．１２（ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ）．  １３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  １１．５４，１１．９５，１５．２７，１５．９５，１６．１５，１６．２５，１６．３０，１７．８０，２２．３２，２２．４６，２５．９５，２６．０１，２７．２７，２７．４４，２７．４６，２７．８０，３０．１２，３０．１９，３０．９０，３３．３８，３３．６６，３７．９７，４０．７８，４０．８９，５２．９１，５３．０３，５９．２９，５９．６７，１２１．３９，１２１．４１，１２５．１３，１２５．１４，１２５．４６，１２６．１５，１３２．１２，１３６．２７，１４０．５６，１４０．６４，１７１．７０，１７１．７３，１７３．６４，１７３．７２，１７３．８８，１７４．３９；ＥＳ−ＭＳ：以下の化学式について計算した質量：Ｃ２６Ｈ４６Ｎ４Ｏ３���  ４９４．７３．  実測値（Ｍ＋）ｍ／ｚ  ４９５．３。
【０５６６】
実施例４８
【０５６７】
【化１１３】
0005611967.tif 000121
（（Ｒ）−２−（３−（３−エトキシ−３−オキソプロピル）チオウレイド）−３−（（２Ｅ，６Ｅ）−３，７，１１−トリメチルドデカ−２，６，１０−トリエニルチオ）プロパン酸）（化合物Ｎ−７３）の合成：１００ｍＬ丸底フラスコ中で、エチル−３−イソチオシナトプロピオナート（１５９ｍｇ、１ｍｍｏｌ）およびＳ−トランスのトランス−ファルネシル−Ｌ−システイン（３２５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（５ｍＬ）の懸濁液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−エチル−アミン（０．８７ｍＬ、５ｍｍｏｌ）を滴下した。溶液を室温で一晩撹拌した。混合物を酢酸エチル（６０ｍＬ）で希釈し、０．５Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍＬ×１）、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ×１）、およびブライン（１０ｍＬ×１）によって洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して（２２０ｍｇ、４５％）、化合物Ｎ−７３を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：  δ  １．１７（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，３Ｈ），１．５０（ｓ，３Ｈ），１．５１（ｓ，３Ｈ），１．５７（ｓ，３Ｈ），１．５９（ｓ，３Ｈ），１．８６−２．０６（ｍ，８Ｈ），２．５４（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），２．７７（ｄｄ，Ｊ＝５．０，１５．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９５−２．９６（ｍ，１Ｈ），３．０５−３．０６（ｍ，１Ｈ），３．１６−３．２０（ｍ，１Ｈ），３．６８（ブロード，２Ｈ），４．０６（ｑ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２  Ｈ），５．００−５．０１（ｍ，２Ｈ），５．０９−５．１４（ｍ，２Ｈ）．  １３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  １４．６５，１６．１９，１６．３１，１７．８３，２５．９７，２７．３９，２７．８０，３０．７０，３３．２２，３３．９１，３４．８０，４０．８０，４０．９０，５７．８９，６１．０３，６１．７１，６１．９３，１２１．３５，１２１．７０，１２５．１６，１３２．１１，１３６．２４，１４０．５２，１７３．７６，１７４．４７，２１０．１６；ＥＳ−ＭＳ：以下の化学式について計算した質量：Ｃ２４Ｈ４０Ｎ２Ｏ４Ｓ２  ４８４．７２．  実測値（Ｍ＋）ｍ／ｚ  ４８５．３，（Ｍ＋Ｎａ）ｍ／ｚ  ５０７．３。
【０５６８】
実施例４９
【０５６９】
【化１１４】
0005611967.tif 000122
（（Ｒ）−２−（３−（２−カルボキシエチル）チオウレイド）−３−（（２Ｅ，６Ｅ）−３，７，１１−トリメチルドデカ−２，６，１０−トリエニルチオ）プロパン酸）（化合物Ｎ−７４）の合成：１００ｍＬ丸底フラスコ中で、エチル−３−イソチオシナトプロピオナート（１ｍｍｏｌ）およびＳ−トランスのトランス−ファルネシル−Ｌ−システイン（３２５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（５ｍＬ）の懸濁液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−エチル−アミン（０．８７ｍＬ、５ｍｍｏｌ）を滴下した。溶液を室温で一晩撹拌した。混合物を酢酸エチル（６０ｍＬ）で希釈し、０．５Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍＬ×１）、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ×１）、およびブライン（１０ｍＬ×１）によって洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して粗化合物Ｎ−７４を得た。上記で得た粗化合物Ｎ−７４をＴＨＦ（３ｍＬ）に溶解し、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１２６ｍｇ、３ｍｍｏｌ）の水溶液（２ｍＬ）を０℃でゆっくり添加した。反応物を４時間静置した。次いで、溶液を酢酸エチル（６０ｍＬ）で希釈し、０．５Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍＬ×１）、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ×１）、およびブライン（１０ｍＬ×１）によって洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。次いで、得られた残渣を分取ＨＰＬＣによってさらに精製して（２３０ｍｇ、５０％）、化合物Ｎ−７４を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：  δ  １．５０（ｓ，３Ｈ），１．５１（ｓ，３Ｈ），１．５７（ｓ，３Ｈ），１．５９（ｓ，３Ｈ），１．８６−２．０４（ｍ，８Ｈ），２．５３（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．７７（ｄｄ，Ｊ＝６．５，１４．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９４−２．９５（ｍ，１Ｈ），３．０５−３．０６（ｍ，１Ｈ），３．１５−３．１７（ｍ，１Ｈ），３．６７（ブロード，２Ｈ），５．００−５．０１（ｍ，２Ｈ），５．０９−５．１４（ｍ，２Ｈ）．  １３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：  δ  １６．１７，１６．３０，１７．８１，２５．９６，２７．３９，２７．７９，３０．６８，３１．５７，３２．８１，３３．２０，３３．９０，３４．５６，３７．５５，４０．８０，４０．８９，５７．９３，６１．０５，１２１．３４，１２１．７０，１２５．４８，１３２．１１，１３６．２４，１４０．５２，１７３．７６，１７４．５５，１７５．６８；ＥＳ−ＭＳ：以下の化学式について計算した質量：Ｃ２２Ｈ３６Ｎ２Ｏ４Ｓ２  ４５６．６６．  実測値（Ｍ＋）ｍ／ｚ  ４５７．２，（Ｍ＋Ｎａ）ｍ／ｚ  ４７９．２。
【０５７０】
実施例５０
【０５７１】
【化１１５】
0005611967.tif 000123
（（Ｒ）−２−（３−（カルボキシメチル）ウレイド）−３−（（２Ｅ，６Ｅ）−３，７，１１−トリメチルドデカ−２，６，１０−トリエニルチオ）プロパン酸）（化合物Ｎ−１５）の合成：１００ｍＬ丸底フラスコ中で、エチル−イソシアナート−アセタート（１ｍｍｏｌ）およびＳ−トランスのトランス−Ｌ−システイン（３２５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（５ｍＬ）の懸濁液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−エチル−アミン（０．８７ｍＬ、５ｍｍｏｌ）を滴下した。溶液を室温で一晩撹拌した。混合物を酢酸エチル（６０ｍＬ）で希釈し、０．５Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍＬ×１）、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ×１）、およびブライン（１０ｍＬ×１）によって洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して粗化合物Ｎ−１５を得た。上記で得た粗化合物Ｎ−１５をＴＨＦ（３ｍＬ）に溶解し、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１２６ｍｇ、３ｍｍｏｌ）の水溶液（２ｍＬ）を０℃でゆっくり添加した。反応物を４時間静置した。次いで、溶液を酢酸エチル（６０ｍＬ）で希釈し、０．５Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍＬ×１）、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ×１）、およびブライン（１０ｍＬ×１）によって洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。次いで、得られた残渣を分取ＨＰＬＣによってさらに精製して（４０ｍｇ、５０％）、化合物Ｎ−１５を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：  δ  １．６２（ｂｓ，６Ｈ），１．６８（ｓ，３Ｈ），１．７０（ｓ，３Ｈ），１．９９（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），２．０６−２．１７（ｍ，６Ｈ），２．８２（ｄｄ，Ｊ＝７．０，１４．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９５（ｄｄ，Ｊ＝５．０，１３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．１８（ｄｄ，Ｊ＝７．０，１３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．２８（ｄｄ，Ｊ＝５．０，１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｂｓ，２Ｈ），４．５０−４．５４（ｍ，１Ｈ），５．１０−５．１５（ｍ，２Ｈ），５．２４（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）．  １３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：  δ  １６．１，１７．８，２５．９，２７．４，２７．８，３０．６，３４．５，４０．８，４０．９，４２．５，５４．２，１２１．７，１２５．２，１２５．５，１３２．１，１３６．３，１４０．５，１６０．１，１７４．１，１７４．８；ＥＳ−ＭＳ：以下の化学式について計算した質量：Ｃ２１Ｈ３４Ｎ２Ｏ５Ｓ  ４２６．６  ．  実測値（Ｍ＋Ｎａ）ｍ／ｚ  ４４９．３。
【０５７２】
実施例５１
【０５７３】
【化１１６】
0005611967.tif 000124
（（Ｒ）−２−（２−メトキシ−２−オキソアセトアミド）−３−（（２Ｅ，６Ｅ）−３，７，１１−トリメチルドデカ−２，６，１０−トリエニルチオ）プロパン酸）（化合物Ｎ−１０）の合成：１００ｍＬ丸底フラスコ中で、Ｓ−トランスのトランス−ファルネシル−Ｌ−システイン（３２５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピル−エチル−アミン（６５０ｍｇ、５ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中で混合した。メチルクロロオキソアセタート（１２２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を、反応混合物に添加した。反応溶液を、室温で一晩撹拌した。反応溶媒を回転蒸発によって除去した。残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶解し、ＮＨ４Ｃｌ飽和溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して粗混合物を得た。粗混合物を分取ＨＰＬＣで精製して（６６ｍｇ、１５％）、化合物Ｎ−１０を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  δ  １．６０（ｂｓ，６Ｈ），１．６６（ｓ，３Ｈ），１．６７（ｓ，３Ｈ），１．９７（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），２．０２−２．１５（ｍ，６Ｈ），２．９５（ｄｄ，Ｊ＝６．３，１４．２Ｈｚ，１Ｈ），３．０１（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１４．２Ｈｚ，１Ｈ），３．１６−３．２７（ｍ，２Ｈ），３．９３（ｂｓ，３Ｈ），４．８２（ｍ，１Ｈ），５．０９（ｍ，２Ｈ），５．２０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）．  １３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  δ  １６．０，１６．２，１７．７，２５．７，２６．４，２６．７，３０．０，３２．５，３９．６，３９．７，５２．０，５３．９，１１９．２，１２３．７，１２４．３，１３１．４，１３５．５，１４０．６，１５６．１，１６０．２，１７３．２；ＥＳ−ＭＳ：以下の化学式について計算した質量：Ｃ２１Ｈ３３ＮＯ５Ｓ  ４１１．６  ．  実測値（Ｍ＋Ｎａ）ｍ／ｚ  ４３４．２。
【０５７４】
実施例５２
【０５７５】
【化１１７】
0005611967.tif 000125
（（Ｒ）−２−（２−エトキシ−２−オキソアセトアミド）−３−（（２Ｅ，６Ｅ）−３，７，１１−トリメチルドデカ−２，６，１０−トリエニルチオ）プロパン酸）（化合物Ｎ−１３）の合成：１００ｍＬ丸底フラスコ中で、Ｓ−トランスのトランス−ファルネシル−Ｌ−システイン（３２５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピル−エチル−アミン（６５０ｍｇ、５ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中で混合した。エチルクロロオキソアセタート（１２２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を、反応混合物に添加した。反応溶液を、室温で一晩撹拌した。反応溶媒を回転蒸発によって除去した。残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶解し、ＮＨ４Ｃｌ飽和溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して粗混合物を得た。粗混合物を分取ＨＰＬＣで精製して（６６ｍｇ、１５％）、化合物Ｎ−１３を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  δ  １．４０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．６０（ｂｓ，６Ｈ），１．６６（ｓ，３Ｈ），１．６８（ｓ，３Ｈ），１．９７（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），２．０２−２．１５（ｍ，６Ｈ），２．９５（ｄｄ，Ｊ＝６．５，１４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．０２（ｄｄ，Ｊ＝５．０，１６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１６−３．２７（ｍ，２Ｈ），４．３７（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），４．８１（ｍ，１Ｈ），５．０９（ｍ，２Ｈ），５．１９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）．  １３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  δ  １４．０，１６．０，１６．２，１７．７，２５．７，２６．４，２６．７，３０．０，３２．５，３９．６，３９．７，５２．２，６３．６，１１９．３，１２３．７，１２４．３，１３１．３，１３５．５，１４０．５，１５６．５，１６０．０，１７４．１；ＥＳ−ＭＳ：以下の化学式について計算した質量：Ｃ２２Ｈ３５ＮＯ５Ｓ  ４２５．２  ．  実測値（Ｍ＋Ｎａ）ｍ／ｚ  ４４８．２。
【０５７６】
実施例５３
【０５７７】
【化１１８】
0005611967.tif 000126
（（Ｒ）−２−（カルボキシホルムアミド）−３−（（２Ｅ，６Ｅ）−３，７，１１−トリメチルドデカ−２，６，１０−トリエニルチオ）プロパン酸）（化合物Ｎ−１９）の合成：１００ｍＬ丸底フラスコ中で、Ｓ−トランスのトランス−ファルネシル−Ｌ−システイン（３２５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピル−エチル−アミン（６５０ｍｇ、５ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中で混合した。エチルクロロオキソアセタート（１２２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を、反応混合物に添加した。反応溶液を、室温で一晩撹拌した。反応溶媒を回転蒸発によって除去した。残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶解し、ＮＨ４Ｃｌ飽和溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して粗混合物を得た。粗反応混合物およびＬｉＯＨ（１２６ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３ｍＬ）および水（３ｍＬ）中で混合した。反応溶液を、室温で４時間撹拌した。酢酸エチル（５０ｍＬ）を添加し、次いで、１Ｎ  ＨＣｌ（２０ｍＬ×２）およびブライン（２０ｍＬ×２）で連続的に洗浄した。酢酸エチル溶液をＮａ２ＳＯ４によって乾燥させ、真空下で濃縮して粗混合物を得た。粗混合物をＨＰＬＣによって精製して（６０ｍｇ、１６％）、化合物Ｎ−１９を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：  δ  １．６０（ｂｓ，６Ｈ），１．６８（ｓ，３Ｈ），１．７３（ｓ，３Ｈ），１．９９（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），２．０２−２．１５（ｍ，６Ｈ），２．８８（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．０８（ｄｄ，Ｊ＝４．０，１４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１５（ｄｄ，Ｊ＝５．５，１３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．２８（ｄｄ，Ｊ＝５．５，１３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６４（ｄｄ，Ｊ＝４．０，７．５Ｈｚ，１Ｈ），５．０９−５．１３（ｍ，２Ｈ），５．１９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）．  １３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：  δ  １６．１，１６．２，２６．０，２７．４，２７．８，３０．２，３３．０，４０．８，４０．９，５３．７，１２１．５，１２５．１，１２５．５，１３２．１，１３６．３，１４０．７，１６０．３，１６２．４，１７３．０；ＥＳ−ＭＳ：以下の化学式について計算した質量：Ｃ２０Ｈ３１ＮＯ５Ｓ  ３９７．５．  実測値（Ｍ＋Ｎａ）ｍ／ｚ  ４２０．２。
【０５７８】
実施例５４
【０５７９】
【化１１９】
0005611967.tif 000127
（１−［１−カルボキシ−２−（３，７，１１−トリメチル−ドデカ−２，６，１０−トリエニルスルファニル）−エチルカルバモイル］−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル）（化合物Ｎ−５２）の合成：１００ｍＬ丸底フラスコ中で、１，１−シクロプロパンジカルボン酸モノメチルエステル（１５８ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（１．１ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピル−エチル−アミン（０．５２ｍＬ、３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）中で混合した。反応溶液を室温で１０分間撹拌した。Ｓ−トランスのトランス−ファルネシル−Ｌ−システイン（３２５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。反応溶液を、室温で一晩撹拌した。酢酸エチル（５０ｍＬ）を添加し、次いで、飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ×２）、ＤＩ水（２０ｍＬ×２）、およびブライン（２０ｍＬ×２）で連続的に洗浄した。酢酸エチル溶液をＮａ２ＳＯ４によって乾燥させ、真空下で濃縮して粗化合物Ｎ−５２を得た。粗化合物Ｎ−５２をＨＰＬＣによって精製して（１２０ｍｇ、２７％）、化合物Ｎ−５２を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）：  δ  １．４５−１．４８（ｍ，４Ｈ），１．５０（ｓ，６Ｈ），１．５７（ｓ，３Ｈ），１．５８（ｓ，３Ｈ），１．８５−１．８９（ｍ，２Ｈ），１．９３−１．９８（ｍ，４Ｈ），２．０１−２．０５（ｍ，２Ｈ），２．７８−２．９１（ｍ，２Ｈ），３．０６−３．１５（ｍ，２Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ），４．５６（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９７−５．０２（ｍ，２Ｈ），５．１２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）．  １３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）：  δ  ９．２，１６．１４，１６．２０，１７．８０，２０．０５，２５．９５，２７．３１，２７．３７，２７．７８，３０．６１，３３．６２，４０．７４，４０．８８，５２．９６，５３．９７，１２１．６１，１２５．１１，１２５．４５，１３２．１１，１３６．２８，１４０．５９，１７０．８１，１７３．７５，１７４．３９；ＥＳ−ＭＳ：以下の化学式について計算した質量：Ｃ２４Ｈ３７ＮＯ５Ｓ  ４５１．２  ．  実測値（Ｍ＋Ｎａ）ｍ／ｚ  ４７４．２。
【０５８０】
実施例５５
【０５８１】
【化１２０】
0005611967.tif 000128
（１−［１−カルボキシ−２−（３，７，１１−トリメチル−ドデカ−２，６，１０−トリエニルスルファニル）−エチルカルバモイル］−シクロプロパンカルボン酸）（化合物Ｎ−４５）の合成：  １００ｍＬ丸底フラスコ中で、実施例５４の粗化合物Ｎ−５２（１ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ（１２６ｍｇ、３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍＬ）および水（３ｍＬ）中で混合した。反応溶液を、室温で４時間撹拌した。酢酸エチル（５０ｍＬ）を添加し、次いで、１Ｎ  ＨＣｌ（２０ｍＬ×２）およびブライン（２０ｍＬ×２）で連続的に洗浄した。酢酸エチル溶液をＮａ２ＳＯ４によって乾燥させ、真空下で濃縮して粗混合物を得た。粗混合物をＨＰＬＣによって精製して（２００ｍｇ、４６％）、化合物Ｎ−４５を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）：  δ  １．４７（ｍ，４Ｈ），１．５０（ｓ，６Ｈ），１．５７（ｓ，６Ｈ），１．８５−１．８９（ｍ，２Ｈ），１．９１−２．０６（ｍ，６Ｈ），２．７８−２．９０（ｍ，２Ｈ），３．０８−３．１６（ｍ，２Ｈ），３．２５（ｓ，１Ｈ），４．５７（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．９７−５．０２（ｍ，２Ｈ），５．１２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）．  １３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）：  δ  ９．２，１６．１６，１６．２１，１７．８１，２０．４０，２５．９６，２６．５９，２７．３８，２７．７８，３０．６６，３３．５８，４０．７５，４０．８８，５３．９４，１２１．６３，１２５．１２，１２５．４６，１３２．１１，１３６．２８，１４０．６０，１７１．５９，１７３．７０，１７５．９７；ＥＳ−ＭＳ：以下の化学式について計算した質量：Ｃ２３Ｈ３５ＮＯ５Ｓ  ４３７．２  ．  実測値（Ｍ＋Ｎａ）ｍ／ｚ  ４６０．２。
【０５８２】
実施例５６
【０５８３】
【化１２１】
0005611967.tif 000129
（２−［（１−ヒドラジノカルボニル−シクロプロパンカルボニル）−アミノ］−３−（３，７，１１−トリメチル−ドデカ−２，６，１０−トリエニルスルファニル）−プロピオン酸）（化合物Ｎ−７５）の合成：１００ｍＬ丸底フラスコ中で、実施例５４の粗化合物Ｎ−５２（１ｍｍｏｌ）を、１Ｍ  ＮＨ２ＮＨ２を含むＴＨＦ（１０ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）に添加した。反応溶液を、室温で一晩撹拌した。ＴＨＦ溶液を真空下で濃縮して粗混合物を得た。粗混合物をＨＰＬＣによって精製して（６５ｍｇ、５２％）、化合物Ｎ−７５を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）：  δ  １．１７−１．２７（ｍ，４Ｈ），１．５０（ｓ，６Ｈ），１．５７（ｓ，３Ｈ），１．５８（ｓ，３Ｈ），１．８５−１．８８（ｍ，２Ｈ），１．９１−２．０３（ｍ，６Ｈ），２．７０（ｄｄ，Ｊ＝９．０，１３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．００（ｄｄ，Ｊ＝３．５，１３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．０６−３．１５（ｍ，２Ｈ），３．２１（ｓ，１Ｈ），４．３２（ｄｄ，Ｊ＝３．５，８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．９７−５．０２（ｍ，２Ｈ），５．１４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）．  １３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）：  δ  ９．２，１４．８７，１５．７２，１６．１５，１６．２８，１７．８２，２５．９７，２７．４９，２７．８０，３０．１６，３０．５３，３４．９０，４０．７７，４０．８９，５６．２２，１２１．６７，１２５．２１，１２５．４７，１３２．０９，１３６．１７，１４０．１１，１７１．６８，１７２．３５，１７７．５８；ＥＳ−ＭＳ：以下の化学式について計算した質量：Ｃ２４Ｈ３７Ｎ３Ｏ４Ｓ  ４５１．２．  実測値（Ｍ＋Ｎａ）ｍ／ｚ  ４７４．２。
【０５８４】
実施例５７
【０５８５】
【化１２２】
0005611967.tif 000130
（２−（３−ヒドラジノカルボニル−プロピオニルアミノ）−３−（３，７，１１−トリメチル−ドデカ−２，６，１０−トリエニルスルファニル）−プロピオン酸）（化合物Ｎ−７６）の合成：１００ｍＬ丸底フラスコ中で、実施例４３の粗化合物Ｎ−３９（１ｍｍｏｌ）を１Ｍ  ＮＨ２ＮＨ２を含むＴＨＦ（１０ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）に添加した。反応溶液を、室温で一晩撹拌した。ＴＨＦ溶液を真空下で濃縮して粗混合物を得た。粗混合物をＨＰＬＣによって精製して（６０ｍｇ、５６％）、化合物Ｎ−７６を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）：  δ  １．５０（ｓ，６Ｈ），１．５７（ｓ，３Ｈ），１．５８（ｓ，３Ｈ），１．８５−１．８８（ｍ，２Ｈ），１．９１−１．９６（ｍ，４Ｈ），１．９９−２．０３（ｍ，２Ｈ），２．３５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．４７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．６８（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１３．５Ｈｚ，１Ｈ），２．９１（ｄｄ，Ｊ＝４．０，１３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．０９−３．１２（ｍ，２Ｈ），４．３３（ｄｄ，Ｊ＝４．５，７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．９７−５．００（ｍ，２Ｈ），５．１４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）．  １３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）：  δ  １６．１１，１６．２６，１７．７９，２５．９４，２７．５０，２７．７９，３０．６９，３０．７４，３２．６０，３５．６３，４０．７８，４０．８９，５５．６０，１２１．８０，１２５．２２，１２５．４７，１３２．０８，１３６．１４，１３９．９８，１７３．７３，１７４．１７，１７７．４７；ＥＳ−ＭＳ：以下の化学式について計算した質量：Ｃ２２Ｈ３７Ｎ３Ｏ４Ｓ  ４３９．３．  実測値（Ｍ＋Ｎａ）ｍ／ｚ  ４６２．２。
【０５８６】
実施例５８
【０５８７】
【化１２３】
0005611967.tif 000131
（４−（（Ｒ）−１−カルボキシ−２−（（２Ｅ，６Ｅ）−３，７，１１−トリメチルドデカ−２，６，１０−トリエニルチオ）エチルアミノ）−３−メチル−４−オキソブタン酸）（化合物Ｎ−２２）と（４−（（Ｒ）−１−カルボキシ−２−（（２Ｅ，６Ｅ）−３，７，１１−トリメチルドデカ−２，６，１０−トリエニルチオ）エチルアミノ）−２−メチル−４−オキソブタン酸）（化合物Ｎ−２１）との混合物の合成：  １００ｍＬ丸底フラスコ中で、Ｓ−トランスのトランス−ファルネシル−Ｌ−システイン（３２５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）およびＮ−メチル−コハク酸無水物（１ｍｍｏｌ）を含むＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−エチル−アミン（０．８７ｍＬ、５ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を、室温で２時間撹拌した。反応を１Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）によって停止させ、ｐＨ約２．０〜３．０に調整した。混合物を酢酸エチル（１５ｍＬ×３）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによってさらに精製して、位置異性体化合物（Ｎ−２２（３−メチル異性体）およびＮ−２１（２−メチル異性体））の６：４混合物を得た。これは、各位置異性体がＲ−Ｒ異性体とＳ−Ｒ異性体との１：１の比の混合物であり、実施例４１の化合物Ｎ−３４およびＮ−３３の位置異性体混合物に類似している（２９６ｍｇ、収率６７％）。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  δ  １．１４−１．２４（ｍ，３Ｈ），１．５３（ｓ，６Ｈ），１．５９（ｓ，３Ｈ），１．６１（ｓ，３Ｈ），１．８８−２．０３（ｍ，８Ｈ），２．２９−２．６６（ｍ，２Ｈ），２．７２−３．０１（ｍ，３Ｈ），３．０７−３．１６（ｍ，２Ｈ），４．５９（ｄｄ，Ｊ＝５．０，１０．０Ｈｚ，０．５Ｈ），４．６９（ｄｄ，Ｊ＝５．０，１０．０Ｈｚ，０．５Ｈ），５．０１（ｍ，２Ｈ），５．１３（ｄｄ，Ｊ＝５．０，１５．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｍ，０．５Ｈ），６．７０（ｍ，０．５Ｈ），８．８０（ブロード，２Ｈ）．  １３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  δ  １５．００，１５．１２，１５．５６，１５．８２，１５．９８，１６．５１，１６．６９，１６．８４，２４．７１，２５．３６，２５．３９，２５．５０，２５．６７，２８．７４，２８．７９，３１．４２，３１．４７，３１．５３，３１．７２，３５．０４，３５．４８，３５．６１，３６．５９，３６．９８，３７．６４，３８．４０，３８．６０，３８．６７，５０．５０，５０．６５，５０．９５，５１．０２，１１７．９０，１１８．２６，１１８．２９，１２２．６４，１２２．６７，１２２．７１，１２３．２７，１３０．３０，１３０．３５，１３４．３４，１３４．３８，１３９．２６，１３９．２７，１３９．２９，１３９．３３，１７０．８６，１７１．０２，１７４．０１，１７４．８４，１７４．９６，１７５．２３，１７５．４０，１７５．７６，１７７．１６，１７９．３６，１８０．６５；ＥＳ−ＭＳ：以下の化学式について計算した質量：Ｃ２３Ｈ３７ＮＯ５Ｓ  ４３９．６１．  実測値（Ｍ＋）ｍ／ｚ  ４４０．３，（Ｍ＋Ｎａ）ｍ／ｚ  ４６２．３。
【０５８８】
実施例５８ａ
【０５８９】
【化１２４】
0005611967.tif 000132
（（Ｓ）−４−（（Ｒ）−１−カルボキシ−２−（（２Ｅ，６Ｅ）−３，７，１１−トリメチルドデカ−２，６，１０−トリエニルチオ）エチルアミノ）−３−メチル−４−オキソブタン酸）と（（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−カルボキシ−２−（（２Ｅ，６Ｅ）−３，７，１１−トリメチルドデカ−２，６，１０−トリエニルチオ）エチルアミノ）−３−メチル−４−オキソブタン酸）（化合物Ｎ−２２）との混合物の合成：  １００ｍＬ丸底フラスコ中で、Ｓ−トランスのトランス−ファルネシル−Ｌ−システイン（３２５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）およびＮ−メチル−コハク酸無水物（１ｍｍｏｌ）を含むＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−エチル−アミン（０．８７ｍＬ、５ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を、室温で２時間撹拌した。反応を１Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）によって停止させ、ｐＨ約２．０〜３．０に調整した。混合物を酢酸エチル（１５ｍＬ×３）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによってさらに精製して、実施例５８の化合物Ｎ−２２および化合物Ｎ−２１の６：４位置異性体混合物を得た。この混合物を分取ＨＰＬＣによってさらに精製して、化合物Ｎ−２２のＲ−Ｒ異性体とＳ−Ｒ異性体との１：１の比の混合物を得た。これは、実施例５および５ａの化合物Ｃラセミ体に類似している（１３５ｍｇ、３１％）。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：  δ  １．１０−１．１２（ｍ，３Ｈ），１．５０（ｓ，６Ｈ），１．５７（ｓ，３Ｈ），１．６０（ｓ，３Ｈ），１．８６−２．０６（ｍ，８Ｈ），２．２２−２．２８（ｍ，１Ｈ），２．５５−２．６３（ｍ，２Ｈ），２．７６−２．８１（ｍ，１Ｈ），２．８７−２．９２（ｍ，１Ｈ），３．０２−３．０６（ｍ，１Ｈ），３．１３−３．１７（ｍ，１Ｈ），４．４５−４．５０（ｍ，１Ｈ），４．９８−５．０３（ｍ，２Ｈ），５．１３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）．  １３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：  δ  １６．１５，１６．２４，１７．２２，１７．８０，１８．４１，２５．９６，２７．４０，２７．７９，３０．１０，３３．５６，３３．６５，３７．３３，３７．９３，３８．５７，４０．０２，４０．７９，４０．８９，５３．１１，５３．２８，１２１．６０，１２５．１４，１２５．４６，１３２．１２，１３６．２７，１４０．４８，１４０．５０，１７３．９８，１７４．５９，１７８．２５，１７９．２６；ＥＳ−ＭＳ：以下の化学式について計算した質量：Ｃ２３Ｈ３７ＮＯ５Ｓ  ４３９．６１．  実測値（Ｍ＋）ｍ／ｚ  ４４０．３，（Ｍ＋Ｎａ）ｍ／ｚ  ４６２．２。
【０５９０】
実施例５９
【０５９１】
【化１２５】
0005611967.tif 000133
（（Ｒ）−２−（４−アミノ−４−オキソブタンアミド）−３−（（２Ｅ，６Ｅ）−３，７，１１−トリメチルドデカ−２，６，１０−トリエニルチオ）プロパン酸）（化合物Ｎ−２６）の合成：１００ｍＬ丸底フラスコ中で、Ｓ−トランスのトランス−ファルネシル−Ｌ−システインメチルエステル（３３９ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２イル）−４−メチルモルホリニウムクロリド（ＤＭＴＭＭ、３３２ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）および４−アミノ−４−オキソブタン酸（１４０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を含むＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−エチル−アミン（０．５２ｍＬ、３ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温で一晩撹拌した。混合物を酢酸エチル（６０ｍＬ）で希釈し、ＮＨ４Ｃｌ飽和溶液（１０ｍＬ×１）、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ×１）、およびブライン（１０ｍＬ×１）で連続的に洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた残渣をＭｅＯＨ（３ｍＬ）に溶解し、室温で５Ｎ  ＮａＯＨ（３ｍＬ）を添加した。反応物を室温で１０分間静置し、溶液をｐＨ３．０に調整した。混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ×１）によって抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を真空下で除去した。次いで、残渣を分取ＨＰＬＣによってさらに精製して（２３７ｍｇ、５６％）、化合物Ｎ−２６を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：  δ  １．５０（ｓ，３Ｈ），１．５１（ｓ，３Ｈ），１．５７（ｓ，３Ｈ），１．６０（ｓ，３Ｈ），１．８６−２．０４（ｍ，８Ｈ），２．４０−２．４８（ｍ，４Ｈ），２．６３（ｄｄ，Ｊ＝５．０，１０．０Ｈｚ，１Ｈ），２．８９（ｄｄ，Ｊ＝５．０，１５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．０２−３．０６（ｍ，１Ｈ），３．１４−３．２１（ｍ，１Ｈ），４．４８（ｄｄ，Ｊ＝５．０，１０．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９８−５．０１（ｍ，２Ｈ），５．１３（ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ）．  １３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：  δ  １６．１５，１６．２４，１７．８１，２５．９６，２７．４１，２７．８０，３０．１９，３１．６７，３１．９７，３３．４８，４０．８０，４０．８９，５３．４３，１２１．６１，１２５．１５，１２５．４７，１３２．１２，１３６．２８，１４０．５２，１７４．１０，１７４．７０，１７７．４３；ＥＳ−ＭＳ：以下の化学式について計算した質量：Ｃ２２Ｈ３６Ｎ２Ｏ４Ｓ  ４２４．６０．  実測値（Ｍ＋）ｍ／ｚ  ４２５．３。
【０５９２】
実施例６０
【０５９３】
【化１２６】
0005611967.tif 000134
（４−（（Ｒ）−１−カルボキシ−２−（（２Ｅ，６Ｅ）−３，７，１１−トリメチルドデカ−２，６，１０−トリエニルチオ）エチルアミノ）−３，３−ジメチル−４−オキソブタン酸）（化合物Ｎ−２７）と（４−（（Ｒ）−１−カルボキシ−２−（（２Ｅ，６Ｅ）−３，７，１１−トリメチルドデカ−２，６，１０−トリエニルチオ）エチルアミノ）−２，２−ジメチル−４−オキソブタン酸）（化合物Ｎ−２８）との混合物の合成：１００ｍＬ丸底フラスコ中で、Ｓ−トランスのトランス−ファルネシル−Ｌ−システイン（３２５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）および２，２−ジメチル無水コハク酸（１ｍｍｏｌ）を含むＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−エチル−アミン（０．８７ｍＬ、５ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を、室温で２時間撹拌した。次いで、反応を１Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）によって停止させ、ｐＨ２．０〜３．０に調整した。混合物を酢酸エチル（１５ｍＬ×３）によって抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによってさらに精製して、位置異性体化合物である化合物Ｎ−２７と化合物Ｎ−２８との混合物を得た。これは、Ｎ−２８とＮ−２７との比が７：３である（３８６ｍｇ、収率８５％）。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：  δ  １．１６−１．２３（ｍ，６Ｈ），１．５０（ｓ，６Ｈ），１．５７（ｓ，３Ｈ），１．６０（ｓ，３Ｈ），１．８６−２．０６（ｍ，８Ｈ），２．４６−２．４９（ｍ，２Ｈ），２．６１（ｍ，１Ｈ），２．８６（ｍ，１Ｈ），３．０５−３．０６（ｍ，１Ｈ），３．１３−３．１５（ｍ，１Ｈ），４．４４−４．４７（ｍ，１Ｈ），４．９９−５．０１（ｍ，２Ｈ），５．１３（ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ）．  １３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：  δ  １６．１６，１６．２６，１７．８１，２５．８０，２５．８３，２５．８９，２５．９６，２７．４１，２７．８０，３０．１５，３０．７２，３３．２９，３３．４５，４０．８０，４０．９０，４１．６７，４１．８９，４４．９１，４６．１９，５３．１９，５３．３４，１２１．５９，１２１．６１，１２５．１５，１２５．４７，１３２．１２，１３６．２７，１４０．４８，１４０．５３，１７３．４１，１７４．９２，１７９．７１，１８１．１６；ＥＳ−ＭＳ：以下の化学式について計算した質量：Ｃ２４Ｈ３９ＮＯ５Ｓ  ４５３．６４．  実測値（Ｍ＋）ｍ／ｚ  ４５４．３，（Ｍ＋Ｎａ）ｍ／ｚ  ４７６．２。
【０５９４】
実施例６１
【０５９５】
【化１２７】
0005611967.tif 000135
（（２Ｓ、３Ｓ）−４−（（Ｒ）−１−カルボキシ−２−（（２Ｅ，６Ｅ）−３，７，１１−トリメチルドデカ−２，６，１０−トリエニルチオ）エチルアミノ）−２，３−ジメチル−４−オキソブタン酸）（化合物Ｎ−３０ａ）、（（２Ｓ、３Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−カルボキシ−２−（（２Ｅ，６Ｅ）−３，７，１１−トリメチルドデカ−２，６，１０−トリエニルチオ）エチルアミノ）−２，３−ジメチル−４−オキソブタン酸）（化合物Ｎ−３０ｂ）、（（２Ｒ、３Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−カルボキシ−２−（（２Ｅ，６Ｅ）−３，７，１１−トリメチルドデカ−２，６，１０−トリエニルチオ）エチルアミノ）−２，３−ジメチル−４−オキソブタン酸）（化合物Ｎ−３０ｃ）、および（（２Ｒ、３Ｓ）−４−（（Ｒ）−１−カルボキシ−２−（（２Ｅ，６Ｅ）−３，７，１１−トリメチルドデカ−２，６，１０−トリエニルチオ）エチルアミノ）−２，３−ジメチル−４−オキソブタン酸）（化合物Ｎ−３０ｄ）との混合物の合成：１００ｍＬ丸底フラスコ中で、Ｓ−トランスのトランス−ファルネシル−Ｌ−システイン（３２５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）および２，３−ジメチル無水コハク酸（１ｍｍｏｌ）を含むＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−エチル−アミン（０．８７ｍＬ、５ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を、室温で２時間撹拌した。次いで、反応を１Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）によって停止させ、ｐＨ２．０〜３．０に調整した。混合物を酢酸エチル（１５ｍＬ×３）によって抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによってさらに精製して、化合物Ｎ−３０ａ、化合物Ｎ−３０ｂ、化合物Ｎ−３０ｃ、および化合物Ｎ−３０ｄとの混合物を得た。これは、、Ｎ−３０ａ：Ｎ−３０ｂ：Ｎ−３０ｃ：Ｎ−３０ｄの比が１：１：１：１である（２５９ｍｇ、５７％）。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：  δ  １．０５−１．１０（ｍ，６Ｈ），１．５０（ｓ，３Ｈ），１．５１（ｓ，３Ｈ），１．５７（ｓ，３Ｈ），１．６０（ｓ，３Ｈ），１．８６−２．０６（ｍ，８Ｈ），２．４９−２．６５（ｍ，３Ｈ），２．８４−２．８８（ｍ，１Ｈ），３．０６（ｍ，１Ｈ），３．１３−３．１５（ｍ，１Ｈ），４．４３−４．４８（ｍ，１Ｈ），４．９９−５．０２（ｍ，２Ｈ），５．１１−５．１４（ｍ，１Ｈ）．  １３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：  δ  １４．２６，１４．３６，１４．６６，１４．９２，１６．１５，１６．２５，１６．２７，１６．７６，１７．０２，１７．２１，１７．８１，２５．９６，２７．４１，２７．４４，２７．８０，３０．０２，３０．０９，３０．１６，３０．７２，３３．３４，３３．６５，４０．８０，４０．８９，４３．２２，４３．３３，４３．５８，４３．６５，４４．５２，４４．７２，４５．０７，５３．０６，５３．１０，５３．３０，１２１．５８，１２１．６１，１２１．６３，１２５．１４，１２５．１８，１２５．４７，１３２．１２，１３６．２５，１４０．４８，１７３．８８，１７４．１０，１７７．６１，１７８．１３，１７８．２１，１７９．０２，１７９．０７，１７９．１２；ＥＳ−ＭＳ：以下の化学式について計算した質量：Ｃ２４Ｈ３９ＮＯ５Ｓ  ４５３．６４．  実測値（Ｍ＋）ｍ／ｚ  ４５４．２，（Ｍ＋Ｎａ）ｍ／ｚ  ４７６．２．
【０５９６】
【化１２８】
0005611967.tif 000136
実施例６２
【０５９７】
【化１２９】
0005611967.tif 000137
（（Ｓ）−４−（（Ｒ）−１−カルボキシ−２−（（２Ｅ，６Ｅ）−３，７，１１−トリメチルドデカ−２，６，１０−トリエニルチオ）エチルアミノ）−３−メチル−４−オキソブタン酸と（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−カルボキシ−２−（（２Ｅ，６Ｅ）−３，７，１１−トリメチルドデカ−２，６，１０−トリエニルチオ）エチルアミノ）−３−メチル−４−オキソブタン酸）（化合物Ｎ−２１）との混合物の合成：１００ｍＬ丸底フラスコ中で、Ｓ−トランスのトランス−ファルネシル−Ｌ−システインメチルエステル（３３９ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２イル）−４−メチルモルホリニウムクロリド（ＤＭＴＭＭ、３３２ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、および（Ｒ）−４−メトキシ−２−メチル−４−オキソブタン酸（１７５ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を含むＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−エチル−アミン（０．５２ｍＬ、３ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を、室温で４時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（６０ｍＬ）で希釈し、ＮＨ４Ｃｌ飽和溶液（１０ｍＬ×１）、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ×１）、およびブライン（１０ｍＬ×１）で連続的に洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、溶離液としてヘキサン／酢酸エチル（３／１）を使用したシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィによって精製した。上記で得た生成物をＴＨＦ（４ｍＬ）に溶解し、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（２０３ｍｇ、４．８３ｍｍｏｌ）の水溶液（２ｍＬ）を０℃でゆっくり添加した。反応物を０℃から室温で一晩静置した。次いで、溶液を酢酸エチル（６０ｍＬ）で希釈し、０．５Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍＬ×１）、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ×１）、およびブライン（１５ｍＬ×１）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。次いで、残渣を分取ＨＰＬＣによってさらに精製して、化合物Ｎ−２１のＲ−Ｒ異性体とＳ−Ｒ異性体との１：１の比の混合物を得た。これは、実施例５および５ａの化合物Ｃラセミ体に類似していた（１５０ｍｇ、３４％）。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：  δ  １．０８−１．１２（ｍ，３Ｈ），１．５３（ｓ，６Ｈ），１．５７（ｓ，３Ｈ），１．６０（ｓ，３Ｈ），１．８６−２．０５（ｍ，８Ｈ），２．２３−２．２８（ｍ，１Ｈ），２．５５−２．６３（ｍ，２Ｈ），２．７７−２．７８（ｍ，１Ｈ），２．８５−２．８６（ｍ，１Ｈ），３．０５−３．０６（ｍ，１Ｈ），３．１４−３．１８（ｍ，１Ｈ），４．４４−４．４７（ｍ，１Ｈ），４．９９−５．０１（ｍ，２Ｈ），５．１３（ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ）．  １３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：  δ  １６．１４，１６．２４，１７．２２，１７．８０，１８．０９，２５．９５，２７．４０，２７．４２，２７．７９，３０．１４，３３．３４，３７．４０，３７．８３，３８．７２，３９．９５，４０．７９，４０．８９，５３．３５，５３．４３，１２１．６０，１２２．６２，１２５．１５，１２５．１６，１２５．４６，１３２．１１，１３６．２５，１４０．４８，１４０．５１，１７４．０４，１７４．０８，１７５．５２，１７８．２９，１７９．２６；ＥＳ−ＭＳ：以下の化学式につ��て計算した質量：Ｃ２３Ｈ３７ＮＯ５Ｓ  ４３９．６１．  実測値（Ｍ＋）ｍ／ｚ  ４４０．３，（Ｍ＋Ｎａ）ｍ／ｚ  ４６２．２。
【０５９８】
実施例６３
【０５９９】
【化１３０】
0005611967.tif 000138
立体異性体（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−カルボキシ−２−（（２Ｅ，６Ｅ）−３，７，１１−トリメチルドデカ−２，６，１０−トリエニルチオ）エチルカルバモイル）シクロヘキサンカルボン酸）（化合物Ｎ−５１ａ）と（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（（Ｒ）−１−カルボキシ−２−（（２Ｅ，６Ｅ）−３，７，１１−トリメチルドデカ−２，６，１０−トリエニルチオ）エチルカルバモイル）シクロヘキサンカルボン酸）（化合物Ｎ−５１ｂ）との混合物の合成：１００ｍＬ丸底フラスコ中で、Ｓ−トランスのトランス−ファルネシル−Ｌ−システイン（３２５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）およびヘキサ−ヒドロ−フタル酸無水物（１ｍｍｏｌ）を含むＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−エチル−アミン（０．８７ｍＬ、５ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を、室温で２時間撹拌した。次いで、反応を１Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）によって停止させ、ｐＨ２．０〜３．０に調整した。混合物を酢酸エチル（１５ｍＬ×３）によって抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによってさらに精製して、化合物Ｎ−５１ａおよび化合物Ｎ−５１ｂの７：３混合物を得た（３５２ｍｇ、７３％）。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  δ  １．１８−１．４８（ｍ，４Ｈ），１．５３（ｓ，６Ｈ），１．５９（ｓ，３Ｈ），１．６１（ｓ，３Ｈ），１．７１−１．８８（ｍ，４Ｈ），１．８８−２．００（ｍ，８Ｈ），２．７９−２．８９（ｍ，３Ｈ），３．０１−３．１８（ｍ，３Ｈ），４．５１−４．７７（ｍ，１Ｈ），５．０１−５．０３（ｍ，２Ｈ），５．１３（ｍ，１Ｈ），６．３９（ｍ，０．５Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，０．５Ｈ）．  １３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  δ  １５．００，１５．１１，１５．１８，１６．６８，２０．７７，２０．７８，２１．３２，２２．５３，２２．９４，２３．９０，２４．７１，２５．３８，２５．５２，２５．６７，２５．６９，２７．０６，２７．７２，２７．９４，２８．２０，２８．５８，２８．６５，２８．６８，２８．７２，３１．４５，３１．６４，３８．６０，３８．６５，３８．６７，３８．７０，３８．８０，４０．８３，４１．０９，４１．２７，４２．１１，４３．２１，４９．６１，５０．４２，５０．６３，５２．７９，１１８．０５，１１８．２４，１１８．２９，１２２．６７，１２２．７０，１２２．７７，１２３．２６，１２３．３０，１３０．２８，１３０．３３，１３４．２７，１３４．３４，１３４．３７，１３９．１１，１３９．２７，１３９．４４，１７１．３９，１７３．６８，１７３．８５，１７８．０８，１７８．１２，１７８．６９；ＥＳ−ＭＳ：以下の化学式について計算した質量：Ｃ２６Ｈ４１ＮＯ５Ｓ  ４７９．６７．  実測値（Ｍ＋）ｍ／ｚ  ４８０．４，（Ｍ＋Ｎａ）ｍ／ｚ  ５０２．３．
【０６００】
【化１３１】
0005611967.tif 000139
実施例６４
【０６０１】
【化１３２】
0005611967.tif 000140
（（Ｒ）−２−アクリルアミド−３−（（２Ｅ，６Ｅ）−３，７，１１−トリメチルドデカ−２，６，１０−トリエニルチオ）プロパン酸）（化合物Ｎ−４２）の合成：１００ｍＬ丸底フラスコ中で、３−クロロ−プロピオン酸（１．０ｍｍｏｌ）、カップリング試薬（５２０ｍｇのＰＢＯＰまたは３８０ｍｇのＨＡＴＵ、１ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピル−エチル−アミン（６５０ｍｇ、５ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中で混合した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。Ｓ−トランスのトランス−ファルネシル−Ｌ−システイン（３２５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を、反応混合物に添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。ＣＨ２Ｃｌ２を回転蒸発によって除去した。得られた残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）に溶解した。有機溶液をＮＨ４Ｃｌ飽和溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して粗混合物を得た。粗混合物を分取ＨＰＬＣで精製して（１２０ｍｇ、３２％）、化合物Ｎ−４２を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：  δ  １．５０（ｓ，６Ｈ），１．５７（ｓ，３Ｈ），１．６４（ｓ，３Ｈ），１．８５−１．８８（ｍ，２Ｈ），１．９５−２．０６（ｍ，６Ｈ），２．６７（ｄｄ，Ｊ＝９．０，１４．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９３（ｄｄ，Ｊ＝４．５，１４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．０６（ｄｄ，Ｊ＝７．０，１３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．２０（ｄｄ，Ｊ＝９．０，１４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｄｄ，Ｊ＝４．５，８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．９８−５．０３（ｍ，２Ｈ），５．１３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），５．６１（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），６．１７（ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ，１Ｈ），６．２８（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，１７．０Ｈｚ，１Ｈ）．  １３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：  δ  １６．１６，１６．２５，１７．８１，２５．９６，２７．３９，２７．７９，３０．１６，３３．３６，４０．７９，４０．８９，５３．５０，１２１．６０，１２５．１４，１２５．４７，１２７．４７，１３１．６５，１３２．１０，１３６．２７，１４０．５５，１６８．００，１７３．８１；ＥＳ−ＭＳ：以下の化学式について計算した質量：Ｃ２１Ｈ３３ＮＯ３Ｓ  ３７９．５６．  実測値（Ｍ＋Ｎａ）ｍ／ｚ  ４０２．２。
【０６０２】
実施例６５
【０６０３】
【化１３３】
0005611967.tif 000141
（（Ｒ）−２−（（Ｓ）−２−アセトアミド−４−ウレイドブタンアミド）−３−（（２Ｅ，６Ｅ）−３，７，１１−トリメチルドデカ−２，６，１０−トリエニルチオ）プロパン酸と（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−アセトアミド−４−ウレイドブタンアミド）−３−（（２Ｅ，６Ｅ）−３，７，１１−トリメチルドデカ−２，６，１０−トリエニルチオ）プロパン酸）（化合物Ｎ−７７）との混合物の合成：１００ｍＬ丸底フラスコ中で、Ｆｍｏｃ−（Ｄ，Ｌ）−シトルリン−ＯＨ（１ｍｍｏｌ）を、ＨＡＴＵ（３８０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピル−エチル−アミン（６５０ｍｇ、５ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（１０ｍＬ）と混合した。周囲温度で３０分間の撹拌後、Ｓ−トランスのトランス−ファルネシル−Ｌ−システインメチルエステル（３４０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１６時間さらに撹拌した。ピペリジン（１０ｍＬ）の添加によって反応を停止させ、２時間撹拌した。次いで、水（１０ｍＬ）を添加して混合物から所望の生成物を粉砕し、その後に濾過した。分離された生成物である（２Ｓ）−２−［４−（カルバモイルアミノ）−２−アミノブタンアミド］−３−｛［（２Ｅ，６Ｅ）−３，７，１１−トリメチルドデカ−２，６，１０−トリエン−１−イル］スルファニル｝プロパン酸（４６８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を無水酢酸（３ｍＬ、過剰量）に溶解し、反応物を室温で２時間撹拌した。次いで、過剰な無水酢酸をロータリーエバポレーターで除去し、得られた生成物をＴＨＦ（５ｍＬ）に再懸濁し、ＬｉＯＨ（飽和水溶液、０．２５ｍＬ）を添加し、得られた混合物を４時間撹拌した。混合物をＨＰＬＣによって精製して、化合物Ｎ−７７のＲ−Ｒ異性体とＳ−Ｒ異性体の１：１ラセミ混合物を得た。これは実施例５および５ａの化合物Ｃラセミ体に類似していた（２０９ｍｇ、収率４１％）。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）：  δ  １．２４−１．６１（ｍ，９Ｈ），１．６３（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），１．８９（ｓ，３Ｈ），１．９３（ｓ，３Ｈ），１．９１−２．０５（ｍ，２Ｈ），２．５２−２．５５（ｍ，１Ｈ），２．８１−２．８３（ｍ，１Ｈ），２．９８−３．１９（ｍ，８Ｈ），４．３２（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４６（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），５．１１（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），５．２３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）．  １３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）：  δ  １６．１，１６．２，２３．２，２６．０，２７．４，２７．８，３０．２，３０．３，３３．８，４０．２，４０．３，４８．５，５４．４，５４．５，１２１．７，１２５．１，１２５．５，１３２．１，１３６．３，１４０．５，１６２．４，１７３．３，１７４．５；ＥＳ−ＭＳ：以下の化学式について計算した質量：Ｃ２６Ｈ４４Ｎ４Ｏ５Ｓ  ５２４．７．  実測値（Ｍ＋）ｍ／ｚ  ５２５．３。
【０６０４】
実施例６６
【０６０５】
【化１３４】
0005611967.tif 000142
（（Ｓ）−４−（（Ｒ）−１−カルボキシ−２−（（２Ｅ，６Ｅ）−３，７，１１−トリメチルドデカ−２，６，１０−トリエニルチオ）エチルアミノ）−２−（３−エチルウレイド）−４−オキソブタン酸と（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−カルボキシ−２−（（２Ｅ，６Ｅ）−３，７，１１−トリメチルドデカ−２，６，１０−トリエニルチオ）エチルアミノ）−２−（３−エチルウレイド）−４−オキソブタン酸）（化合物Ｎ−７８）との混合物の合成：１００ｍＬ丸底フラスコ中で、Ｆｍｏｃ−（Ｄ，Ｌ）−アスパラギン酸α−メチルエステル］（１ｍｍｏｌ）を、ＨＡＴＵ（３８０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピル−エチル−アミン（６５０ｍｇ、５ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（１０ｍＬ）と混合した。周囲温度で３０分間の撹拌後、Ｓ−トランスのトランス−ファルネシル−Ｌ−システインメチルエステル（３４０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１６時間さらに撹拌した。ピペリジン（１０ｍＬ）の添加によって反応を停止させ、２時間撹拌した。次いで、水（１０ｍＬ）を添加して混合物から所望の生成物を粉砕し、その後に濾過した。分離された生成物である３−｛［（１Ｒ）−１−カルボキシ−２−｛［（２Ｅ，６Ｅ）−３，７，１１−トリメチルドデカ−２，６，１０−トリエン−１−イル］スルファニル｝エチル］カルバモイル｝−２−アミノプロパン酸（４４０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）をエチルイソシアナート（３ｍＬ、過剰量）に溶解し、反応物を室温で２時間撹拌した。次いで、反応混合物をロータリーエバポレーターで濃縮し、得られた生成物をＴＨＦ（５ｍＬ）に再懸濁し、ＬｉＯＨ（飽和水溶液、０．２５ｍＬ）を添加し、得られた混合物を４時間撹拌した。混合物をＨＰＬＣによって精製して（１６７ｍｇ、収率３２％）、化合物Ｎ−７８のＲ−Ｒ異性体とＳ−Ｒ異性体の１：１ラセミ混合物を得た。これは、実施例５および５ａの化合物Ｃラセミ体に類似していた。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）：  δ  ０．９４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），１．６１（ｓ，６Ｈ），１．６３（ｓ，６Ｈ），２．５５−２．８１（ｍ，４Ｈ），２．８３−２．８６（ｍ，１Ｈ），３．０４（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），３．１４−３．２０（ｍ，２Ｈ），４．４６−４．４９（ｍ，２Ｈ），５．１１（ｍ，２Ｈ），５．２３（ｔ，Ｊ＝７．５，１Ｈ）．  １３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）：  δ  １６．１，１６．２，１８．３，２６．２，２７．４，２７．８，３０．５，３４．４，３４．５，３５．８，３８．９，４０．８，４０．９，５４．０，５５．３，１２１．５，１２５．１，１２５．５，１３２．１，１３６．３，１４０．５，１６０．４，１７２．４，１７４．３，１７５．６；ＥＳ−ＭＳ：以下の化学式について計算した質量：Ｃ２５Ｈ４１Ｎ３Ｏ６Ｓ  ５１１．７．  実測値（Ｍ＋）ｍ／ｚ  ５１２．３。
【０６０６】
実施例６７
【０６０７】
【化１３５】
0005611967.tif 000143
（（Ｒ）−２−アセトアミド−４−（（Ｒ）−１−カルボキシ−２−（（２Ｅ，６Ｅ）−３，７，１１−トリメチルドデカ−２，６，１０−トリエニルチオ）エチルアミノ）−４−オキソブタン酸および（Ｓ）−２−アセトアミド−４−（（Ｒ）−１−カルボキシ−２−（（２Ｅ，６Ｅ）−３，７，１１−トリメチルドデカ−２，６，１０−トリエニルチオ）エチルアミノ）−４−オキソブタン酸）（化合物Ｎ−３２）の合成：１００ｍＬ丸底フラスコ中で、Ｆｍｏｃ−（Ｄ，Ｌ）−アスパラギン酸α−メチルエステル（１ｍｍｏｌ）を、ＨＡＴＵ（３８０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピル−エチル−アミン（６５０ｍｇ、５ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（１０ｍＬ）と混合した。周囲温度で３０分間の撹拌後、Ｓ−トランスのトランス−ファルネシル−Ｌ−システインメチルエステル（３４０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１６時間さらに撹拌した。ピペリジン（１０ｍＬ）の添加によって反応を停止させ、２時間撹拌した。次いで、水（１０ｍＬ）を添加して混合物から所望の生成物を粉砕し、その後に濾過した。分離された生成物である３−｛［（１Ｒ）−１−カルボキシ−２−｛［（２Ｅ，６Ｅ）−３，７，１１−トリメチルドデカ−２，６，１０−トリエン−１−イル］スルファニル｝エチル］カルバモイル｝−２−アミノプロパン酸（４４０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を無水酢酸（３ｍＬ、過剰量）に溶解し、反応物を室温で２時間撹拌した。次いで、過剰な無水酢酸をロータリーエバポレーターで除去し、得られた生成物をＴＨＦ（５ｍＬ）に再懸濁し、ＬｉＯＨ（飽和水溶液、０．２５ｍＬ）を添加し、得られた混合物を４時間撹拌した。混合物をＨＰＬＣによって精製して（３２２ｍｇ、収率６７％）、化合物Ｎ−３２のＲ−Ｒ異性体とＳ−Ｒ異性体の１：１ラセミ混合物を得た。これは、実施例５および５ａの化合物Ｃラセミ体に類似していた。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）：  δ  １．２９−１．６８（ｍ，１２Ｈ），１．７３（ｓ，３Ｈ），１．８９−１．９３（ｍ，４Ｈ），２．５２−２．５５（ｍ，４Ｈ），２．８１−２．８３（ｍ，１Ｈ），２．９８−３．１９（ｍ，２Ｈ），４．３２（ｓ，１Ｈ），４．４６（ｓ，１Ｈ），５．１１（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），５．２３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）．  １３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）：δ  １６．１，１６．３，１７．８，２２．６，２３．２，２６．０，２７．４，２７．８，３０．２，３０．３，３３．８，４０．２，４０．３，４８．５，５２．４，１２１．７，１２５．１，１２５．５，１３２．１，１３６．３，１４０．５，１６２．４，１７２．０，１７３．２；ＥＳ−ＭＳ：以下の化学式について計算した質量：Ｃ２４Ｈ３８Ｎ２Ｏ６Ｓ  ４８２．６．  実測値（Ｍ＋）ｍ／ｚ  ４８３．３。
【０６０８】
実施例６８
【０６０９】
【化１３６】
0005611967.tif 000144
（２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−３−｛［（２Ｅ，６Ｅ）−３，７，１１−トリメチルドデカ−２，６，１０−トリエン−１−イル］オキシ｝プロパン酸）（化合物Ｎ−５４）のラセミ混合物の合成：１００ｍＬ丸底フラスコ中で、Ｎ−Ｂｏｃ−（Ｄ，Ｌ）−セリン（４１０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を、窒素流下および室温で強く撹拌（ｓｔｅｅｒｉｎｇ）しながら、ＤＭＦ（無水物、１０ｍＬ）およびＮａＨ（鉱物油中に６０％、１００ｍｇ、過剰量）と混合した。３０分後に過剰な発泡が鎮静し、トランスのトランス−ファルネシルブロミド（２８４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を、１０分間にわたって滴下した。反応溶液を室温で一晩撹拌し、次いで、塩化アンモニウム（飽和水溶液、２０ｍＬ）で反応を停止させ、生成物を酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮し、エタノール（１ｍＬ）に再懸濁して粗混合物を得た。粗混合物を分取ＨＰＬＣで精製して（７６ｍｇ、１９％）、化合物Ｎ−５４のＲ鏡像異性体とＳ鏡像異性体との１：１ラセミ混合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）：  δ  １．４７（ｓ，９Ｈ），１．６９（ｓ，６Ｈ），１．８３（ｓ，６Ｈ），２．０１（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．０７−２．１６（ｍ，６Ｈ），３．６７（ｄｄ，Ｊ＝７．０，１２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１１−５．１４（ｍ，２Ｈ），５．２３（ｔ，Ｊ＝７．５，１Ｈ）．  １３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）：δ  １６．３，１６．７，１７．９，２６．１，２７．４，２７．８，２８．８，４０．８，４０．９，５５．３，６８．５，７０．４，８０．７，１２１．８，１２５．５，１３２．１，１３６．３，１４１．８，１５７．９，１７３．９；ＥＳ−ＭＳ：以下の化学式について計算した質量：Ｃ２３Ｈ３９ＮＯ５  ４０９．６．  実測値（Ｍ＋Ｎａ）ｍ／ｚ  ４３２．３。
【０６１０】
実施例６９
【０６１１】
【化１３７】
0005611967.tif 000145
（（Ｒ）−２−（シクロプロパンスルホンアミド）−３−（（２Ｅ，６Ｅ）−３，７，１１−トリメチルドデカ−２，６，１０−トリエニルチオ）プロパン酸）（化合物Ｎ−７９）の合成：１００ｍＬ丸底フラスコ中で、シクロプロパンスルホニルクロリド（１６９ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）およびＳ−トランスのトランス−ファルネシル−Ｌ−システイン（３２５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（５ｍＬ）の懸濁液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−エチル−アミン（０．５２ｍＬ、３ｍｍｏｌ）を滴下した。溶液を室温で一晩撹拌した。混合物を酢酸エチル（６０ｍＬ）で希釈し、０．５Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍＬ×１）、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ×２）、およびブライン（１０ｍＬ×１）によって洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。次いで、残渣を分取ＨＰＬＣによってさらに精製して（５０ｍｇ、１２％）、化合物Ｎ−７９を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ０．８６−０．８９（ｍ，２Ｈ），０．９３−０．９６（ｍ，２Ｈ），１．５０（ｓ，３Ｈ），１．５１（ｓ，３Ｈ），１．５７（ｓ，３Ｈ），１．６１（ｓ，３Ｈ），１．８６−１．８９（ｍ，２Ｈ），１．９５−１．９８（ｍ，４Ｈ），２．００−２．０４（ｍ，２Ｈ），２．４３−２．４６（ｍ，１Ｈ），２．６６−２．６８（ｍ，１Ｈ），２．７６−２．７９（ｍ，１Ｈ），３．０９−３．１３（ｍ，１Ｈ），３．１６−３．２１（ｍ，１Ｈ），４．０２（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９９−５．０１（ｍ，２Ｈ），５．１５（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）．  １３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ５．５８，６．２８，１６．１６，１６．３０，１７．８１，２５．９６，２７．３９，２７．８０，３０．４１，３１．７３，３４．８８，４０．７９，４０．９０，５７．７５，１２１．６７，１２５．１７，１２５．４７，１３２．１２，１３６．２８，１４０．５５，１７４．３９；ＥＳ−ＭＳ：以下の化学式について計算した質量：Ｃ２１Ｈ３５ＮＯ４Ｓ２  ４２９．６４．  実測値（Ｍ＋）ｍ／ｚ  ４３０．２，（Ｍ＋Ｎａ）ｍ／ｚ  ４５２．２。
【０６１２】
実施例７０
【０６１３】
【化１３８】
0005611967.tif 000146
（（Ｒ）−２−（２−カルボキシエチルスルホンアミド）−３−（（２Ｅ，６Ｅ）−３，７，１１−トリメチルドデカ−２，６，１０−トリエニルチオ）プロパン酸）（化合物Ｎ−８０）の合成：１００ｍＬ丸底フラスコ中で、メチル３−（クロロスルホニル）プロパノアート（１８７ｍｇ、１ｍｍｏｌ）およびＳ−トランスのトランス−ファルネシル−Ｌ−システインメチルエステル（３３９ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（５ｍＬ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−エチル−アミン（０．５２ｍＬ、３ｍｍｏｌ）を滴下した。溶液を０℃で３０分間撹拌し、次いで、室温で一晩撹拌した。混合物を酢酸エチル（６０ｍＬ）で希釈し、０．５Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍＬ×１）、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ×１）、およびブライン（１０ｍＬ×１）によって洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた残渣をＴＨＦ（３ｍＬ）に溶解し、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（４２０ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）の水溶液（２ｍＬ）を０℃でゆっくり添加した。反応物を室温で一晩静置した。次いで、溶液を酢酸エチルで希釈し、０．５Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍＬ×１）、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ×２）、およびブライン（１５ｍＬ×１）によって洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。次いで、残渣を分取ＨＰＬＣによってさらに精製して（１００ｍｇ、２２％）、化合物Ｎ−８０を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：  δ  １．５０（ｓ，３Ｈ），１．５１（ｓ，３Ｈ），１．５７（ｓ，３Ｈ），１．６１（ｓ，３Ｈ），１．８６−１．８９（ｍ，２Ｈ），１．９５−２．００（ｍ，４Ｈ），２．０１−２．０６（ｍ，４Ｈ），２．６５（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１４．０Ｈｚ，１Ｈ），２．７１−２．７６（ｍ，２Ｈ），２．８４（ｄｄ，Ｊ＝５．０，１４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１３（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．２４−３．２９（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｄｄ，Ｊ＝５．０，８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９８−５．０３（ｍ，２Ｈ），５．０９−５．１４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）．  １３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：  δ  １６．１５，１６．３０，１７．８０，２５．９５，２７．３８，２７．７９，２９．５６，３０．４４，３４．８０，４０．７８，４０．８９，４９．８２，５７．５１，１２１．６４，１２５．１６，１２５．４６，１３２．１２，１３６．２７，１４０．６２，１７４．０４，１７４．１５；ＥＳ−ＭＳ：以下の化学式について計算した質量：Ｃ２１Ｈ３５ＮＯ６Ｓ２  ４６１．６４．  実測値（Ｍ＋）ｍ／ｚ  ４６２．２，（Ｍ＋Ｎａ）ｍ／ｚ  ４８４．２。
【０６１４】
実施例７１
【０６１５】
【化１３９】
0005611967.tif 000147
（２−（Ｎ−（（Ｒ）−１−カルボキシ−２−（（２Ｅ，６Ｅ）−３，７，１１−トリメチルドデカ−２，６，１０−トリエニルチオ）エチル）スルファモイル）安息香酸）（化合物Ｎ−８１）の合成：１００ｍＬ丸底フラスコ中で、メチル２−（クロロスルホニル）ベンゾアート（２８１ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）およびＳ−トランスのトランス−ファルネシル−Ｌ−システイン（３２５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（５ｍＬ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−エチル−アミン（０．５２ｍＬ、３ｍｍｏｌ）を滴下した。溶液を、室温で４時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（６０ｍＬ）で希釈し、ＮＨ４Ｃｌ飽和溶液（１０ｍＬ×２）、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ×１）、およびブライン（１０ｍＬ×１）で連続的に洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた残渣をＴＨＦ（３ｍＬ）に溶解し、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（２１０ｍｇ、５ｍｍｏｌ）の水溶液（２ｍＬ）を０℃でゆっくり添加した。反応物を室温で一晩静置した。反応を１Ｎ  ＨＣｌで停止させ、ｐＨ２．０に調整した。次いで、溶液を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）によって抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。次いで、残渣を分取ＨＰＬＣによってさらに精製して（２９０ｍｇ、５７％）、化合物Ｎ−８１を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：  δ  １．５０（ｓ，６Ｈ），１．５５（ｓ，３Ｈ），１．５７（ｓ，３Ｈ），１．８６−１．８９（ｍ，２Ｈ），１．９４−２．０２（ｍ，６Ｈ），２．７１（ｄｄ，Ｊ＝６．０，１４．０Ｈｚ，１Ｈ），２．７７（ｄｄ，Ｊ＝５．５，１４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．０１−３．０８（ｍ，２Ｈ），４．１０（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．００−５．０６（ｍ，３Ｈ），７．５６−７．６２（ｍ，２Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）．  １３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：  δ  １６．１７，１６．２８，１７．８１，２４．２４，２５．９６，２７．３６，２７．７８，３０．５２，３４．７９，４０．７５，４０．８９，５７．８０，１２１．５３，１２５．１４，１２５．４６，１３０．０７，１３２．１３，１３２．５６，１３３．７８，１３６．２８，１４０．６３，１４０．７２，１７０．１６，１７３．０７；ＥＳ−ＭＳ：以下の化学式について計算した質量：Ｃ２５Ｈ３５ＮＯ６Ｓ２  ５０９．６８．  実測値（Ｍ＋Ｎａ）ｍ／ｚ  ５３２．１。
【０６１６】
実施例７２
【０６１７】
【化１４０】
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（Ｎ−［１−カルボキシ−２−（３，７，１１，１５−テトラメチル−ヘキサデク−２−エニルスルファニル）−エチル］−スクシナミン酸メチルエステル）（化合物Ｎ−５３）の合成：１００ｍＬ丸底フラスコ中で、フィトール（トランス：シス（２：１）異性体混合物、３４．９ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．４ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）をトルエン（１００ｍＬ）に添加し、反応混合物を−７８℃に冷却した。三臭化リン（４．７ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）を滴下した。添加完了後、反応混合物を室温に加温し、４時間撹拌した。水（１００ｍＬ）を滴下して反応を停止させた。酢酸エチル（２００ｍＬ）を添加し、次いで、水（５０ｍＬ×２）およびブライン（５０ｍＬ×２）で連続的に洗浄した。酢酸エチル溶液をＮａ２ＳＯ４によって乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた残渣を次の反応のために直接使用した。Ｌ−塩酸システイン一水和物（１．９０ｇ、１０．７３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２．９６ｍｇ、２１．４５ｍｍｏｌ）をエタノール（４０ｍＬ）および水（４０ｍＬ）に添加し、反応物を室温で３０分間撹拌し、フィチルブロミド（２．５６ｇ、７．１５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、アルゴン下にて室温で４時間撹拌した。得られた沈殿物を水、エタノールによって洗浄し、７２時間真空乾燥させた。得られた白色固体は生成物であり、これを次の工程のために直接使用した。モノ−メチルスクシナート（１３２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（１．１ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピル−エチル−アミン（０．５２ｍＬ、３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）中で混合した。反応溶液を室温で１０分間撹拌した。２−アミノ−３−（３，７，１１，１５−テトラメチル−ヘキサデク−２−エニルスルファニル）−プロピオン酸（３９９ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。反応溶液を、室温で一晩撹拌した。酢酸エチル（５０ｍＬ）を添加し、次いで、飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ×２）、ＤＩ水（２０ｍＬ×２）、およびブライン（２０ｍＬ×２）で連続的に洗浄した。酢酸エチル溶液をＮａ２ＳＯ４によって乾燥させ、真空下で濃縮して、化合物Ｎ−５３の１：１トランス異性体と１：１シス異性体との粗混合物を得た。これは、トランス異性体とシス異性体との比が７：３である（２００ｍｇ、４０％）。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）：  δ  ０．７６−０．７９（ｍ，１２Ｈ），１．００−１．４６（ｍ，１９Ｈ），１．５８  ａｎｄ  １．６３（ｓ，３Ｈ），１．９１−１．９９（ｍ，２Ｈ），２．４８−２．５２（ｍ，４Ｈ），２．６０−２．６４（ｍ，１Ｈ），２．８７（ｄｄ，Ｊ＝４．５，１４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．０４−３．０７（ｍ，１Ｈ），３．１４−３．１８（ｍ，１Ｈ），３．５７（ｓ，３Ｈ），４．４６−４．４９（ｍ，１Ｈ），５．１２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）．  １３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）：  δ  ２０．１２，２０．１７，２０．２３，２３．０５，２３．１４，２３．５９，２５．５２，２５．９４，２５．９６，２６．３０��２６．３１，２６．６４，２９．１９，３０．２０，３０．４０，３１．２６，３２．８７，３３．５４，３３．７９，３３．８２，３３．８８，３３．９４，３３．９７，３７．６２，３７．７１，３８．４１，３８．５０，４０．５６，４０．９５，５２．２７，５３．４０，５３．５３，１２１．４３，１２１．８９，１４０．８７，１４１．０１；ＥＳ−ＭＳ：以下の化学式について計算した質量：Ｃ２８Ｈ５１ＮＯ５Ｓ  ５１３．３．  実測値（Ｍ＋Ｎａ）ｍ／ｚ  ５３６．３。
【０６１８】
実施例７３
【０６１９】
【化１４１】
0005611967.tif 000149
（Ｎ−［１−カルボキシ−２−（３，７，１１，１５−テトラメチル−ヘキサデク−２−エニルスルファニル）−エチル］−スクシナミン酸）（化合物Ｎ−４８）の合成：１００ｍＬ丸底フラスコ中で、フィトール（トランス：シス（２：１）異性体混合物、３４．９ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．４ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）をトルエン（１００ｍＬ）に添加し、反応混合物を−７８℃に冷却した。三臭化リン（４．７ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）を滴下した。添加完了後、反応混合物を室温に加温し、４時間撹拌した。水（１００ｍＬ）を滴下して反応を停止させた。酢酸エチル（２００ｍＬ）を添加し、次いで、水（５０ｍＬ×２）およびブライン（５０ｍＬ×２）で連続的に洗浄した。酢酸エチル溶液をＮａ２ＳＯ４によって乾燥させ、真空下で濃縮して、化合物Ｎ−４８の１：１トランス異性体と１：１シス異性体との粗混合物を得た。これは、トランス異性体とシス異性体との比が７：３である。粗混合物（１ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ（１２６ｍｇ、３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍＬ）および水（３ｍＬ）中で混合した。反応溶液を、室温で４時間撹拌した。酢酸エチル（５０ｍＬ）を添加し、次いで、１Ｎ  ＨＣｌ（２０ｍＬ×２）およびブライン（２０ｍＬ×２）で連続的に洗浄した。酢酸エチル溶液をＮａ２ＳＯ４によって乾燥させ、真空下で濃縮して部分精製された混合物を得、これをＨＰＬＣによって精製して２つの画分を得た。
【０６２０】
第１の画分から化合物Ｎ−４８の１：１トランス異性体と１：１シス異性体との混合物を得た。これは、トランス異性体とシス異性体との比が１：１である（５０ｍｇ、２０％）。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）：  δ  ０．７６−０．７９（ｍ，１２Ｈ），１．００−１．４６（ｍ，１９Ｈ），１．５８  ａｎｄ  １．６３（ｓ，３Ｈ），１．９０−１．９３（ｍ，２Ｈ），２．４６−２．４９（ｍ，４Ｈ），２．６２−２．６６（ｍ，１Ｈ），２．８７（ｄｄ，Ｊ＝４．５，１４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．０４−３．０７（ｍ，１Ｈ），３．１４−３．１８（ｍ，１Ｈ），４．４６−４．４９（ｍ，１Ｈ），５．１２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）．  １３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）：  δ  １６．１１，２０．１３，２０．１７，２０．２３，２３．０６，２３．１５，２３．５９，２５．５３，２５．９５，２６．３１，２６．６５，２９．１９，３０．２５，３０．２９，３０．４１，３１．４１，３１．４４，３２．８８，３３．５６，３３．７９，３３．８３，３３．９４，３３．９８，３７．６２，３７．７２，３７．９２，３８．０１，３８．４１，３８．４７，３８．５１，４０．５７，４０．９６，５３．４３，５３．４４，５３．５６，１２１．４４，１２１．９０，１４０．８６，１４１．００，１７４．０２，１７４．０５，１７４．４７，１７４．５２，１７６．１７，１７６．１９；ＥＳ−ＭＳ：以下の化学式について計算した質量：Ｃ２７Ｈ４９ＮＯ５Ｓ  ４９９．３．  実測値（Ｍ＋Ｎａ）ｍ／ｚ  ５２２．３。
【０６２１】
第２の画分から化合物Ｎ−４８のトランス異性体の１：１混合物を得た（４５ｍｇ、２３％）。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）：  δ  ０．７６−０．７９（ｍ，１２Ｈ），１．００−１．４６（ｍ，１９Ｈ），１．５８（ｓ，３Ｈ），１．９０−１．９３（ｍ，２Ｈ），２．４６−２．４９（ｍ，４Ｈ），２．６３（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１３．５Ｈｚ，１Ｈ），２．８７（ｄｄ，Ｊ＝４．５，１４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．０２−３．０７（ｍ，１Ｈ），３．１４−３．１８（ｍ，１Ｈ），４．４６−４．４９（ｍ，１Ｈ），５．１１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）．  １３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）：  δ  １６．１０，１６．１１，２０．１１，２０．１６，２０．２２，２３．０５，２３．１４，２５．５２，２５．９４，２５．９５，２６．３０，２６．３２，２９．１９，３０．２３，３０．２３，３０．２８，３１．４０，３３．５４，３３．５５，３３．７９，３３．８２，３３．９４，３３．９７，３７．６１，３７．７１，３８．４０，３８．４７，３８．５０，３８．５３，４０．５６，４０．９５，５３．４３，１２１．４４，１４０．８７，１７４．０３，１７４．５３，１７６．１９；ＥＳ−ＭＳ：以下の化学式について計算した質量：Ｃ２７Ｈ４９ＮＯ５Ｓ  ４９９．３．  実測値（Ｍ＋Ｎａ）ｍ／ｚ  ５２２．３。
【０６２２】
実施例７４
【０６２３】
【化１４２】
0005611967.tif 000150
（（Ｒ）−２−（３−ニトロプロパンアミド）−３−（（２Ｅ，６Ｅ）−３，７，１１−トリメチルドデカ−２，６，１０−トリエニルチオ）プロパン酸）（化合物Ｎ−９７）の合成：３−ニトロプロピオン酸（１４３ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）および４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２イル）−４−メチルモルホリニウムクロリド（ＤＭＴＭＭ、３３２ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を含むＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−エチル−アミン（０．５２ｍＬ、３ｍｍｏｌ）を添加した。撹拌１０分後、Ｓ−トランスのトランス−ファルネシル−Ｌ−システインメチルエステル（３３９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。溶液を室温で４時間撹拌し、次いで、酢酸エチル（６０ｍＬ）で希釈した。溶液を、ＮＨ４Ｃｌ飽和溶液（１０ｍＬ×１）、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ×１）、およびブライン（１０ｍＬ×１）で連続的に洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、溶離液としてヘキサン／酢酸エチル（３／１）を使用したシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィによって精製した。上記で得た生成物（４０８ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４ｍＬ）に溶解し、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１１７ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ）の水溶液（３ｍＬ）を０℃でゆっくり添加した。反応物を０℃で３０分間静置した。次いで、溶液を酢酸エチル（６０ｍＬ）で希釈し、０．５Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍＬ×１）、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ×２）、およびブライン（１０ｍＬ×１）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。次いで、残渣を分取ＨＰＬＣによってさらに精製して（２８８ｍｇ、６８％）、化合物Ｎ−９７を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ  １．５１（ｓ，６Ｈ），１．５７（ｓ，３Ｈ），１．５９（ｓ，３Ｈ），１．８６−１．８９（ｍ，２Ｈ），１．９６−２．０４（ｍ，６  Ｈ），２．６４（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１４．０Ｈｚ，１Ｈ），２．８５−２．８７（ｍ，３Ｈ），３．０６−３．０７（ｍ，１Ｈ），３．１８（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１３．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｄｄ，Ｊ＝５．０，８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｄｄ，Ｊ＝５．０，１１．０Ｈｚ，２Ｈ），４．９９−５．０１（ｍ，２Ｈ），５．１３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）．  １３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：  δ  １６．１４，１６．２２，１７．８０，２５．９５，２７．４０，２７．８０，３０．１９，３２．８０，３３．４７，４０．７９，４０．８７，５３．５０，７１．０３，１２１．５６，１２５．１４，１２５．４６，１３２．１２，１３６．２６，１４０．５７，１７１．５５，１７３．８６；ＥＳ−ＭＳ：以下の化学式について計算した質量：Ｃ２１Ｈ３４Ｎ２Ｏ５Ｓ  ４２６．５７．  実測値（Ｍ＋１）ｍ／ｚ  ４２７．３，（Ｍ＋２３）ｍ／ｚ  ４４９．３。
【０６２４】
実施例７５
【０６２５】
【化１４３】
0005611967.tif 000151
（（Ｒ）−２−（３−（フラン−２−イル）プロパンアミド）−３−（（２Ｅ，６Ｅ）−３，７，１１−トリメチルドデカ−２，６，１０−トリエニルチオ）プロパン酸）（化合物Ｎ−９６）の合成：３−（２−フリル）プロピオン酸（１６８ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）および４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２イル）−４−メチルモルホリニウムクロリド（ＤＭＴＭＭ、３３２ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を含むＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−エチル−アミン（０．５２ｍＬ、３ｍｍｏｌ）を添加した。撹拌１０分後、Ｓ−トランスのトランス−ファルネシル−Ｌ−システイン（３２５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。溶液を室温で一晩撹拌し、次いで、酢酸エチル（６０ｍＬ）で希釈した。溶液を、０．５Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍＬ×１）、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ×１）、およびブライン（１０ｍＬ×１）によって洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して（３３３ｍｇ、７４％）、化合物Ｎ−９６を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：  δ  １．５０（ｓ，６Ｈ），１．５７（ｓ，３Ｈ），１．５９（ｓ，３Ｈ），１．８６−１．８９（ｍ，２Ｈ），１．９５−２．０６（ｍ，６  Ｈ），２．５１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），２．５７−２．６２（ｍ，１Ｈ），２．８３−２．８６９（ｍ，３Ｈ），３．０５（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．１２−３．１６（ｍ，１Ｈ），４．４９（ｄｄ，Ｊ＝４．５，８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９９−５．０１（ｍ，２Ｈ），５．１３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）．  １３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：  δ  １６．１５，１６．２４，１７．８０，２４．９６，２５．９５，２７．３９，２７．７９，３０．１１，３３．４１，３５．０８，４０．７９，４０．８９，５３．３０，１０６．２８，１１１．１９，１２１．６１，１２５．１４，１２５．４６，１３２．１２，１３６．２７，１４０．４９，１４２．３６，１５５．７２，１７４．００，１７４．７８；ＥＳ−ＭＳ：以下の化学式について計算した質量：Ｃ２５Ｈ３７ＮＯ４Ｓ  ４４７．６３．  実測値（Ｍ＋１）ｍ／ｚ  ４４８．３，（Ｍ＋２３）ｍ／ｚ  ４７０．２。
【０６２６】
実施例７６
【０６２７】
【化１４４】
0005611967.tif 000152
（（Ｒ）−２−（２−（５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）アセトアミド）−３−（（２Ｅ，６Ｅ）−３，７，１１−トリメチルドデカ−２，６，１０−トリエニルチオ）プロパン酸）（化合物Ｎ−３９）の合成：２４ｍＬバイアル中に、５−ヒドロキシルインドール−３−酢酸（１９１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３８０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピル−エチル−アミン（６５０ｍｇ、５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中で混合した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。Ｓ−トランスのトランス−ファルネシル−Ｌ−システイン（３２５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を、反応混合物に添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。ＴＨＦを回転蒸発によって除去した。得られた残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）に溶解した。有機溶液を水（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して粗混合物を得た。粗混合物を分取ＨＰＬＣで精製して（２１０ｍｇ、４２％）、化合物Ｎ−３９を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：  δ  １．４９（ｓ，９Ｈ），１．５６（Ｓ，３Ｈ），１．８５−１．９８（ｍ，６Ｈ），２．６２（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１４．０Ｈｚ，１Ｈ），２．８０（ｄｄ，Ｊ＝４．５，１４．０Ｈｚ，１Ｈ），２．８８（ｄｄ，Ｊ＝７．０，１３．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９８（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５５（ｄｄ，Ｊ＝６．５，２２．５Ｈｚ，２Ｈ），４．４９（ｄｄ，Ｊ＝５．０，８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９８（ｂｓ，２Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）．  １３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：  δ  １６．２，１７．８，２６．０，２７．３，２７．４，２７．８，２８．８，３０．２，３３．３，３３．８，４０．７，４０．９，５３．４，１０３．７，１０８．２，１１２．７，１１２．８，１２１．５，１２５．２，１２５．５，１２５．８，１２９．３，１３２．１，１３３．０，１３６．２，１４０．５，１５１．５，１７３．９，１７４．９；ＥＳ−ＭＳ：以下の化学式について計算した質量：Ｃ２８Ｈ３８Ｎ２Ｏ４Ｓ  ４９８．３（Ｍ＋）．  実測値（Ｍ＋１）ｍ／ｚ  ４９９．２。
【０６２８】
実施例７７
【０６２９】
【化１４５】
0005611967.tif 000153
（（Ｒ）−２−（３−（チオフェン−２−イル）プロパンアミド）−３−（（２Ｅ，６Ｅ）−３，７，１１−トリメチルドデカ−２，６，１０−トリエニルチオ）プロパン酸）（化合物Ｎ−３１）の合成：３−（２−チエニル）プロパン酸（１８７ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）および４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２イル）−４−メチルモルホリニウムクロリド（ＤＭＴＭＭ、３３２ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を含むＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−エチル−アミン（０．５２ｍＬ、３ｍｍｏｌ）を添加した。撹拌５分後、Ｓ−トランスのトランス−ファルネシル−Ｌ−システイン（３２５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。溶液を室温で４時間撹拌し、次いで、酢酸エチル（６０ｍＬ）で希釈した。溶液を、ＮＨ４Ｃｌ飽和溶液（１５ｍＬ×２）、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ×１）、およびブライン（１５ｍＬ×１）で連続的に洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して（３１０ｍｇ、６７％）、化合物Ｎ−３１を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：  δ  １．５０（ｓ，６Ｈ），１．５７（ｓ，３Ｈ），１．５９（ｓ，３Ｈ），１．８６−１．８９（ｍ，２Ｈ），１．９６−２．０６（ｍ，６  Ｈ），２．５４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．５６−２．６１（ｍ，１Ｈ），２．８７（ｄｄ，Ｊ＝４．５，１４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．００−３．０６（ｍ，３Ｈ），３．１１−３．１５（ｍ，１Ｈ），４．４９（ｄｄ，Ｊ＝５．０，８．５Ｈｚ，１Ｈ），５．００−５．０１（ｍ，２Ｈ），５．１２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）．  １３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：  δ  １６．１６，１６．２５，１７．８１，２５．９６，２６．７４，２７．４０，２７．７９，３０．１３，３３．４２，３８．７４，４０．７９，４０．８９，５３．３２，１２１．６２，１２４．３６，１２５．１４，１２５．４７，１２５．７５，１２７．８１，１３２．１１，１３６．２７，１４０．４７，１４４．４６，１７４．９８，１７４．６４；ＥＳ−ＭＳ：以下の化学式について計算した質量：Ｃ２５Ｈ３７ＮＯ３Ｓ２  ４６３．７０．  実測値（Ｍ＋２３）ｍ／ｚ  ４８６．２。
【０６３０】
実施例７８
【０６３１】
【化１４６】
0005611967.tif 000154
（２−［（２−アミノフェニル）ホルムアミド］−３−｛［（２Ｅ，６Ｅ）−３，７，１１−トリメチルドデカ−２，６，１０−トリエン−１−イル］スルファニル｝プロパン酸）（化合物Ｎ−３５）の合成：  アントラニル酸（１３７ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を、ＨＡＴＵ（３８０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピル−エチル−アミン（６５０ｍｇ、５ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（１０ｍＬ）と混合する。周囲温度で３０分間の撹拌後、Ｓ−トランスのトランス−ファルネシル−Ｌ−システインメチルエステル（３４０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１６時間さらに撹拌する。次いで、ＬｉＯＨ（飽和水溶液、０．２５ｍＬ）を添加し、得られた混合物を４時間撹拌した。混合物をＨＰＬＣによって精製して（１０７ｍｇ、収率２４％）、化合物Ｎ−３５を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）：  δ  １．４２（ｓ，６Ｈ），１．５４（ｓ，３Ｈ），１．５８（ｓ，３Ｈ），１．８４−２．０７（ｍ，８Ｈ），２．７６（ｄｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，１Ｈ），２．９３（ｓ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，１Ｈ），３．１４（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，２Ｈ），４．３２（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），４．５９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．９８−５．００（ｍ，２Ｈ），５．１５（ｔ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）．  １３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）：  δ  １６．３，１６．４，２３．３，２５．９，２６．０，２７．７，２７．８，３０．４，４０．７，４０．９，５３．９，１１７．１，１１７．８，１１８．３，１２１．４，１２５．１，１２５．５，１２９．３，１３２．１，１３４．４，１３６．２，１４０．６，１５０．４，１７１．６，１７５．９；ＥＳ−ＭＳ：以下の化学式について計算した質量：Ｃ２６Ｈ４４Ｎ４Ｏ５Ｓ  ４４４．６．  実測値（Ｍ＋Ｎａ）ｍ／ｚ  ４６６．３。
【０６３２】
生物学的実施例
浮腫阻害、紅斑阻害、およびＭＰＯ阻害によって測定する場合の提供した化合物の生物学的活性（化合物の抗炎症性または炎症誘発性が含まれる）を測定するために使用したｉｎ  ｖｉｖｏアッセイを以下に記載する。
【０６３３】
実施例７９
炎症マウスモデル−浮腫、紅斑、およびＭＰＯバックグラウンド
接触刺激のマウス耳モデルは、局所適用された抗炎症薬が急性の化学的に誘導された皮膚刺激の発生を阻害するかどうかを決定するための適切なモデルとして確立されている（Ｖａｎ  Ａｒｍａｎ，Ｃ．Ｇ．ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｔｈｅｒ，１９７４，１６：  ９００−４；Ｙｏｕｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｉｎｖｅｓｔ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ，１９８３，８０：  ４８−５２；Ｔｒａｍｐｏｓｃｈ  ｅｔ  ａｌ．，（Ｍｏｒｇａｎ  ＤＷ，Ｍａｒｓｈａｌｌ  ＬＡ  ｅｄｓ），Ｂｉｒｋｈａｅｕｓｅｒ  Ｖｅｒｌａｇ：  Ｂａｓｅｌ，１９９９，ｐｐ  １７９−２０４；およびＧｏｒｄｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｉｎｖｅｓｔ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ，２００８，１２８：６４３−５４）を参照のこと））。さらに、マウス耳モデルは、複数の作用機構を有する抗炎症薬の異なるクラスのメンバーを同定および比較するために種々のグループによって使用されている（Ｔｒａｍｐｏｓｃｈ  ｅｔ  ａｌ．，（Ｍｏｒｇａｎ  ＤＷ，Ｍａｒｓｈａｌｌ  ＬＡ  ｅｄｓ），Ｂｉｒｋｈａｅｕｓｅｒ  Ｖｅｒｌａｇ：  Ｂａｓｅｌ，１９９９，ｐｐ  １７９−２０４に概説）。一般的に使用されている炎症のエンドポイントは、浮腫（Ｙｏｕｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｉｎｖｅｓｔ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ，１９８３，８０：  ４８−５２）（耳の厚みの増加によってアッセイされる）、好中球浸潤（好中球マーカーであるミエロペルオキシダーゼ（「ＭＰＯ」）のアッセイによって測定する（Ｂｒａｄｌｅｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ，１９８２，６０：  ６１８−２２を参照のこと））、および紅斑（皮膚の発赤）である。接触刺激のためのこのマウスｉｎ  ｖｉｖｏモデルを使用して、本実施例は、本発明の一定のイソプレニル化合物が、一般的に使用されている炎症エンドポイント（浮腫、紅斑、および好中球浸潤（ＭＰＯ好中球マーカー）活性など）に及ぼす影響から明らかなように、局所適用した場合にｉｎ  ｖｉｖｏで抗炎症活性または炎症誘発活性を示すことを証明している。本実施例を使用して、どの構造が生得的な皮膚炎の阻害に重要な物理的性質または化学的性質を有するかをさらに同定することができる。
（ａ）プロトコール−浮腫阻害
生きているマウスの耳にｉｎ  ｖｉｖｏでの急性接触性炎症を誘導するためのプロトコールは他の場所に記載されている（Ｔｒａｍｐｏｓｃｈ  ｅｔ  ａｌ．，（Ｍｏｒｇａｎ  ＤＷ，Ｍａｒｓｈａｌｌ  ＬＡ  ｅｄｓ），Ｂｉｒｋｈａｅｕｓｅｒ  Ｖｅｒｌａｇ：  Ｂａｓｅｌ，１９９９，ｐｐ  １７９−２０４に概説）。簡潔に述べれば、マウスを鎮静させ、その耳を１．２μｇ／２０ｕＬ  ＴＰＡ（すなわち、テトラデカノイルホルボール−１３−アセタート）で処置した。５分後、ＴＰＡ処置した耳に、単回で８μｇ／２０ｕＬ、２ｕｇ／２０ｕＬ、または両方の用量のイソプレニル化合物を投与した。２４時間後、マウスを屠殺し、浮腫を、各耳をマイクロメーターで読み取ることによって測定した。浮腫の阻害率を、化合物処置した耳の平均厚さを取り、これをＴＰＡのみを投与した１２の耳の平均厚さで割り、この値を１００％から引くことによって決定した。これらの値を、同腹子コントロールの正常な非ＴＰＡ処置マウス耳の厚さについて補正した。代表的な本発明の化合物についての浮腫の阻害率を証明する結果を図１に示す。ＥＤ５０値を、Ｇｏｒｄｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｉｎｖｅｓｔ  Ｄｅｒｍ，２００８，１２８：  ６４３−６５４に記載のように計算した。ＡＦＣおよび化合物ＡについてのＥＤ５０の結果を、図２に示す。
（ｂ）プロトコール−紅斑阻害
皮膚炎の別の十分に報告されたバイオマーカーは紅斑と呼ばれる皮膚の発赤であり、これは種々の化学的障害および環境障害に応答した毛細血管の鬱血および拡大に原因する（Ｄｅｎｉｇ，Ｎ．Ｉ．ｅｔ  ａｌ．，Ｐｏｓｔｇｒａｄ  Ｍｅｄ，１９９８；１０３：  １９９−２００，２０７−８，２１２−３を参照のこと）。イソプレニル化合物による紅斑阻害の測定プロトコールを、Ｋｏｎｉｃａ  ＭｉｎｏｌｔａのＣＲ−４００  色彩色差計（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｋｏｎｉｃａｍｉｎｏｌｔａ．ｃｏｍ／ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ／ｐｒｏｄｕｃｔｓ／ｃｏｌｏｒ／ｃｏｌｏｒｉｍｅｔｅｒｓ／ｃｒ４００−４１０／ｉｎｄｅｘ．ｈｔｍｌ）を使用してインハウスで開発した。この装置を使用して、上記浮腫阻害の項に記載のＴＰＡ／化合物処置の２４時間後に採取した６ｍｍ生検パンチ由来のΔａ＊発赤値を測定した。紅斑の阻害率を、化合物処置した耳の平均Δａ＊発赤値を求め、これをＴＰＡのみを投与した１２の耳の平均Δａ＊値で割り、この値を１００％から引くことによって決定した。これらの値を、同腹子コントロールの非ＴＰＡ処置マウス耳のΔａ＊値について補正した。代表的な本発明の化合物についての紅斑の阻害率を証明する結果を図１に示す。ＥＤ５０値を、Ｇｏｒｄｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｉｎｖｅｓｔ  Ｄｅｒｍ，２００８，１２８：  ６４３−６５４に記載のように計算した。ＡＦＣおよび化合物ＡについてのＥＤ５０の結果を、図２に示す。
（ｃ）プロトコール−ＭＰＯ阻害
イソプレニル化合物による皮膚好中球浸潤の阻害をアッセイするために、標準的方法を使用した（Ｂｒａｄｌｅｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｉｎｖｅｓｔ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ，１９８２，７８：  ２０６−２０９；Ｙｏｕｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｉｎｖｅｓｔ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ，１９８３，８０：  ４８−５２；Ｄｅ  Ｙｏｕｎｇ  ｅｔ  ａｌ，Ａｇｅｎｔｓ  Ａｃｔｉｏｎｓ，１９８９，２６：  ３３５−４１；およびＲａｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ，１９９３，１７：  ７２３−４１を参照のこと）。簡潔に述べれば、化合物で処置された耳ならびにＴＰＡで処置された耳および非処置コントロール群の両方から採取した６ｍｍ生検パンチをホモジナイズした。分光光度的に測定した比色反応によってＭＰＯレベルを定量した。各イソプレニル化合物による好中球浸潤の阻害率を、これらの化合物の存在下および非存在下での平均ＭＰＯレベルの比較によって決定した。ＭＰＯの阻害率を、浮腫阻害率の計算と同様に計算した。代表的な本発明の化合物についてのＭＰＯの阻害率を証明する結果を図１に示す。ＥＤ５０値を、Ｇｏｒｄｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｉｎｖｅｓｔ  Ｄｅｒｍ，２００８，１２８：６４３−６５４に記載のように計算した。ＡＦＣおよび化合物ＡについてのＥＤ５０の結果を、図２に示す。表１中の化合物についてのＭＰＯ活性アッセイから決定した活性範囲のまとめを、図３に示す。
【０６３４】
炎症モデルを使用して決定したサイトカインレベルの阻害によって測定する場合の提供した化合物の生物学的活性（化合物の抗炎症性が含まれる）を測定するために使用したアッセイを以下に記載する。
【０６３５】
実施例８０
炎症のＴＰＡ誘導性マウス耳モデル−サイトカインレベルの阻害
マウス耳における急性炎症の誘導プロトコールは、他の場所に記載されており（Ｔｒａｍｐｏｓｃｈ  ｅｔ  ａｌ．，（Ｍｏｒｇａｎ  ＤＷ，Ｍａｒｓｈａｌｌ  ＬＡ  ｅｄｓ），Ｂｉｒｋｈａｅｕｓｅｒ  Ｖｅｒｌａｇ：  Ｂａｓｅｌ，１９９９，ｐｐ  １７９−２０４に概説）、実施例７９に記載のプロトコールに類似している。接触刺激のためのこのマウスｉｎ  ｖｉｖｏモデルを使用して、本実施例は、実施例７９で証明するように、一定のイソプレニル化合物は、局所適用した場合に、その一部が炎症誘発性サイトカイン（ＴＮＦ−αおよびＩＬ−１βなど）レベルを阻害し、それにより、浮腫、紅斑、および好中球浸潤（ＭＰＯ好中球マーカー）活性の炎症エンドポイントに及ぼす影響がみとめられることによってｉｎ  ｖｉｖｏ抗炎症活性を示すことを証明している。簡潔に述べれば、１０〜１２週齢の雄Ｓｗｉｓｓ  Ｗｅｂｓｔｅｒ（ＩＣＲ）マウス（Ｈｉｌｌｔｏｐ  Ｌａｂ  Ａｎｉｍａｌｓ）を、これらの実験のために使用した（６動物／群）。マウスに、アセトンに溶解した１．２μｇ／２０μｌのＴＰＡを各耳に投与して（溶媒ピペットを使用して、１０μｌをマウス耳の背面および腹面の両方に適用した（全部で２０μｌ））、急性刺激を誘導した。５分後、いくつかの濃度の化合物Ａを含むエタノールを適用した。処置２４時間後、マウスを安楽死させ、６ｍｍパンチ生検の検体を各耳から得て、液体窒素中で瞬間凍結し、使用するまで−８０℃で保存した。耳生検の検体を、ＨＴＡＢ緩衝液を用いてＢｉｏ−Ｐｕｌｖｅｒｉｚｅｒ（ＭＰ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌｓ、４ｍ／ｓで２×４５秒間）にてホモジナイズした。サンプルを、１０，０００ｒｐｍにて４℃で１０分間遠心分離した。上清を、定量用タンパク質標準を使用したＴＮＦ−αおよびＩＬ−１β産生の刺激についてのＥＬＩＳＡによるサイトカインプロファイリングに供した。ＴＰＡ誘導性マウス耳炎症モデルを使用した化合物Ａについて得たＴＮＦ−αおよびＩＬ−１βのＥＤ５０の結果（μｇ／耳）を、図４に示す。
【０６３６】
実施例８１
ＨＭＥＣ−１細胞におけるＬＰＳ−ＴＬＲ４誘導性炎症モデル−サイトカインレベルの阻害
リポ多糖（ＬＰＳ）によるＴｏｌｌ様受容体４（ＴＬＲ４）の活性化により、重要な免疫反応および炎症反応を媒介するために必要な炎症誘発性サイトカインの放出が誘導される（Ｙｏｎｇ−Ｃｈｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，サイトカイン，２００８，４２：  １４５−１５１に概説）。本実施例は、本発明の一定のイソプレニル化合物がＴＬＲ４炎症シグナル伝達経路を阻害し、それにより、例えば、ＩＬ−８の炎症誘発性サイトカイン放出を減少させることを証明している。ヒト微小血管内皮細胞（ＨＭＥＣ）を、０．５％  ウシ胎児血清（ＦＢＳ）、上皮成長因子（ＥＧＦ）（１０ｎｇ／ｍＬ）、ヒドロコルチゾン（１μｇ／ｍＬ）、および１００Ｕ／ｍＬペニシリン／１００μｇ／ｍＬストレプトマイシンを補足したＥＣ基本培地（ＥＢＭ；Ｃａｍｂｒｅｘ，Ｗａｌｋｅｒｓｖｉｌｌｅ，ＭＤ）（補足培地と呼ぶ）中、３７℃、５％ＣＯ２で培養した。アゴニスト／アンタゴニスト処置中のこれらの薬剤が免疫調節効果を示す可能性を回避するために、いくらかの期間、細胞を、ＥＧＦやヒドロコルチゾンを含まない０．５％ＦＢＳおよびペニシリン／ストレプトマイシンのみを補足したＥＢＭ（枯渇培地と呼ぶ）中に保持した。細胞を、１２ウェルプレート中の補足培地に０．２５×１０６細胞／ウェルの濃度でプレートした。細胞を接着させた後（６〜８時間）、培地を枯渇培地と交換した。２４時間後、枯渇培地を除去し、三連で種々の濃度の化合物Ａを含む新鮮な枯渇培地を適切なウェルに添加した。２時間後、炎症誘発反応を誘導するために、ＬＰＳ（１００μＭ）を個別のウェルに添加した（三連で）（Ｂｅｎｄｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｘｐ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ，２００８，１７：  ７５２−６０；およびＳｅｉｆｆｅｒｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｉｎｖｅｓｔ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ，２００６，１２６：  １０１７−２７）。細胞培養物を、トリパンブルー排除および３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−５−（３−カルボキシメトキシフェニル）−２−（４−スルホフェニル）−２Ｈ−テトラゾリウムの減少（ＭＴＳアッセイ；Ｐｒｏｍｅｇａ，Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ）によって生存率について試験して、種々の処置濃度の化合物Ａの細胞生存率を決定した。インキュベーション６時間後、上清を回収し、適切なタンパク質標準（ＢＤ  Ｐｈａｒｍｉｇｅｎ）を使用したＩＬ−８放出の刺激について酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）によってアッセイした。ＨＭＥＣ−１細胞におけるＬＰＳ−ＴＬＲ４誘導性炎症モデルを使用した化合物Ａを使用して得たＩＬ−８レベル（ｐｇ／ｍＬ）を図５に示す。
【０６３７】
実施例８２
ＨＭＥＣ−１細胞におけるＡＴＰγＳ−プリン受容体誘導性炎症モデル−サイトカインレベルの阻害
細胞外シグナル伝達分子として役立つＡＴＰは、免疫反応および炎症反応に関与する種々の細胞（大血管および微小血管の内皮細胞（ＥＣ）が含まれる）上に発現するプリンＰ２受容体を活性化することが公知である。炎症性皮膚障害の病理生理学の間に、皮膚微小血管ＥＣは、皮膚上などの炎症部位に炎症細胞（白血球が含まれる）を動員する。これは、その一部が炎症誘発性メディエーター（ＩＬ−６およびＭＣＰ−１など）の放出によって誘発される（Ｓｗｅｒｌｉｃｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｉｎｖｅｓｔ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ，１９９３，１００：  １１１Ｓ−１１５Ｓ）。ＡＴＰの非加水分解性アナログ（すなわち、ＡＴＰγＳ）が、Ｐ２プリン受容体シグナル伝達の調整によってヒト皮膚微小血管（ｍｉｃｒｏｃａｓｃｕｌａｒ）内皮細胞中の炎症誘発性サイトカイン産生を誘導することが以前に証明されている（Ｓｅｉｆｆｅｒｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｉｎｖｅｓｔ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ，２００６，１２６：  １０１７−２７）。ＡＴＰγＳを使用したヒト微小血管内皮細胞（ＨＭＥＣ）における炎症誘発性サイトカイン産生の誘導プロトコールは、以前に記載のように、試験化合物の抗炎症活性の研究のための細胞ベースのモデルとして役立つ。この細胞ベースのモデルを使用して、本実施例は、炎症誘発性メディエーター（ＩＬ−８およびＭＣＰ−１など）のＡＴＰγＳ誘導性プリン受容体媒介性放出の阻害からも明らかなように、本発明の一定のイソプレニル化合物が抗炎症活性を示すことを証明している。簡潔に述べれば、ＨＭＥＣを、０．５％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）、上皮成長因子（ＥＧＦ）（１０ｎｇ／ｍＬ）、ヒドロコルチゾン（１μｇ／ｍＬ）、および１００Ｕ／ｍＬペニシリン／１００μｇ／ｍＬストレプトマイシンを補足したＥＣ基本培地（ＥＢＭ；Ｃａｍｂｒｅｘ，Ｗａｌｋｅｒｓｖｉｌｌｅ，ＭＤ）中、３７℃、５％ＣＯ２で培養した（補足培地と呼ぶ）。アゴニスト／アンタゴニスト処置中のこれらの薬剤が免疫調節効果を示す可能性を回避するために、いくらかの期間、細胞を、ＥＧＦやヒドロコルチゾンを含まない０．５％ＦＢＳおよびペニシリン／ストレプトマイシンのみを補足したＥＢＭ（枯渇培地と呼ぶ）中に保持した。細胞を、１２ウェルプレート中の補足培地に０．２５×１０６細胞／ウェルの濃度でプレートした。細胞を接着させた後（６〜８時間）、培地を枯渇培地と交換した。２４時間後、枯渇培地を除去し、三連で種々の濃度の化合物Ａを含む新鮮な枯渇培地を適切なウェルに添加した。２時間後、炎症誘発反応を誘導するために、ＡＴＰγＳ（１００μＭ）を個別のウェルに添加した（三連で）（Ｂｅｎｄｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｘｐ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ，２００８，１７：  ７５２−６０；ａｎｄ  Ｓｅｉｆｆｅｒｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｉｎｖｅｓｔ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ，２００６，１２６：  １０１７−２７）。細胞培養物を、トリパンブルー排除および３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−５−（３−カルボキシメトキシフェニル）−２−（４−スルホフェニル）−２Ｈ−テトラゾリウムの減少（ＭＴＳアッセイ；Ｐｒｏｍｅｇａ，Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ）によって生存率について試験して、種々の処置濃度の化合物Ａの細胞生存率を決定した。インキュベーシ���ン６時間後、上清を回収し、適切なタンパク質標準（ＢＤ  Ｐｈａｒｍｉｇｅｎ）を使用したＭＣＰ−１およびＩＬ−８放出の刺激について酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）によってアッセイした。ＨＭＥＣ−１細胞におけるＡＴＰγＳ−プリン受容体誘導性炎症モデルを使用した化合物Ａを使用して得たＩＬ−８レベル（ｐｇ／ｍＬ）を図６に示す。ＨＭＥＣ−１細胞におけるＡＴＰγＳ−プリン受容体誘導性炎症モデルを使用した化合物Ａを使用して得たＭＣＰ−１レベル（ｐｇ／ｍＬ）を図７に示す。
【０６３８】
実施例８３
ＮＨＥＫ細胞におけるＴＰＡ誘導性炎症モデル−サイトカインレベルの阻害
本実施例は、ヒト角化細胞株（ＮＨＥＫ）における炎症誘発性メディエーター（ＩＬ−８など）のＴＰＡ誘導性放出の阻害からも明らかなように、本発明の一定のイソプレニル化合物が抗炎症活性を示すことを証明しており、これは実施例８０に記載のＴＰＡ誘導性ｉｎ  ｖｉｖｏマウス耳炎症モデルに及ぼす影響と類似している。ＮＨＥＫ細胞を、ＥＧＦ（１０ｎｇ／ｍＬ）、ヒドロコルチゾン（１μｇ／ｍＬ）、ウシインスリン（５μｇ／ｍＬ）、およびヒト下垂体抽出物（２ｍＬ）を補足した無血清環境下の角化細胞成長培地（ＫＧＭ；Ｇｉｂｃｏ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）中、３７℃、５％ＣＯ２で培養した。アゴニスト／アンタゴニスト処置中のこれらの薬剤が任意の調節効果を示す可能性を回避するために、細胞を、ＥＧＦやヒドロコルチゾンを補足しないＫＧＭ（枯渇培地と呼ぶ）中に保持した。細胞を、１２ウェルプレート中の補足培地に０．２５×１０６細胞／ｍＬの濃度でプレートした。細胞を接着させた後（６〜８時間）、培地を枯渇培地と交換した。２４時間後、枯渇培地を除去し、三連で種々の濃度の化合物Ａを含む新鮮な枯渇培地を適切なウェルに添加した。８時間後、培地を化合物Ａを含まない培地と交換した。１６時間後、トリパンブルー排除およびＭＴＳアッセイによって細胞生存率を決定して、種々の処置濃度の化合物Ａの生存率を決定した。細胞をＴＰＡ（５ｎｇ／ｍＬ）中で培養して、炎症誘発反応およびＩＬ−８の放出を誘導した。インキュベーション５時間後、上清を回収し、ＩＬ−８放出の刺激についてＥＬＩＳＡによってアッセイした。種々の濃度の化合物ＡをＴＰＡ添加の２時間前に三連で組織培養ウェルに添加し、ＴＰＡに曝露しなかった細胞にも同様に添加した。細胞生存率を、刺激期間の終了時に細胞を洗浄し、ＴＰＡや化合物Ａを含まない新鮮な培地を添加する刺激の１６時間後の二連の実験でのトリパンブルー排除およびＭＴＳアッセイによって決定した。ＮＨＥＫ細胞におけるＴＰＡ誘導性炎症モデルを使用して、化合物Ａを使用して得たＩＬ−８レベル（ｐｇ／ｍＬ）を図８に示す。
【０６３９】
実施例８４
ＨＵＶＥＣ細胞におけるＴＮＦα誘導性炎症モデル−ＴＮＦα誘導性サイトカイン放出の阻害
ＴＮＦ−αは、炎症誘発機能および免疫調節機能を有する多面的作用性サイトカインである。炎症におけるＴＮＦ−αの病因的役割は、ＴＮＦ−αのＴＮＦ受容体との相互作用を介して媒介され、それにより、炎症誘発性サイトカイン（ＴＮＦ−α（それ自体）およびＩＬ−８など）が誘導される。本実施例は、ヒト臍帯静脈内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）におけるＴＮＦ受容体媒介性シグナル伝達によって媒介される炎症誘発性サイトカイン（ＩＬ−８など）の減少からも明らかなように、本発明の一定のイソプレニル化合物が抗炎症活性を示すことを証明している。簡潔に述べれば、ＨＵＶＥＣ細胞を、低血清環境下（２％  ＦＢＳ）且つＥＧＭ−２  Ｂｕｌｌｅｔ  Ｋｉｔ（Ｌｏｎｚａ）を補足した内皮成長培地−２（ＥＧＭ−２；Ｌｏｎｚａ；Ｗａｌｋｅｒｓｖｉｌｌｅ，ＭＤ）中、３７℃、５％ＣＯ２で培養した。アゴニスト／アンタゴニスト処置中のこれらの薬剤が任意の調節効果を示す可能性を回避するために、細胞を、血清や成長因子を補足しないＥＧＭ−２（枯渇培地）中に保持した。細胞を、９６ウェルプレート中の補足培地に１×１０５細胞／ｍＬの濃度でプレートした。細胞を接着させた後（６〜８時間）、培地を枯渇培地と交換した。２４時間後、培地を除去し、種々の濃度のＡＦＣ、化合物Ａ、および化合物Ｂを含む新鮮な枯渇培地を三連で適切なウェルに添加した。プレインキュベーションの３０分後、細胞を組換えヒトＴＮＦ−α（１×１０４Ｕ／ｍＬ；Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ，Ｂｉｌｌｅｒｉｃａ，ＭＡ）で刺激して、炎症誘発反応およびＩＬ−８放出を誘導した。インキュベーション４時間後、上清を回収し、ＩＬ−８放出の刺激についてＥＬＩＳＡによってアッセイした。細胞生存率をトリパンブルー排除およびＭＴＳアッセイによって決定して、種々の処置濃度のＡＦＣ、化合物Ａ、および化合物Ｂの生存率を決定した。ＨＵＶＥＣ細胞におけるＴＮＦ−α誘導性炎症モデルを使用して、ＡＦＣ、化合物Ａ、および化合物Ｂを使用して得たＩＬ−８レベル（ｐｇ／ｍＬ）を図９に示す。
【０６４０】
実施例８５
アトピー性皮膚炎についてのオボアルブミン攻撃鱗状尾マウスモデルに及ぼす影響
鱗状尾マウス系統は、表皮タンパク質フィラグリン遺伝子が変異しており、この変異はヒトアトピー性皮膚炎または湿疹の根底にある変異に匹敵し、この疾患のモデルである（Ｆａｌｌｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ，２００９，４１：６０２−６０８）。オボアルブミンでのこれらのマウスの局所的攻撃により、アトピー性皮膚炎様容態（湿疹およびＴＨ２およびサイトカイン（ＩＬ４、ＩＬ５、およびＩＬ１０）の皮膚レベルの増加を示す）を生じ、これは、通常はオボアルブミン適用の４〜５週間後に出現する。このモデルを使用して、本実施例は、アトピー性皮膚炎に関連する種々のエンドポイントの阻害および／または軽減における本発明のイソプレニル化合物の有効性を証明している。例示的エンドポイントには、薄片状の皮膚、ＴＨ２および他のサイトカイン（ＩＬ４、ＩＬ５、およびＩＬ１０など）の皮膚レベルが含まれるが、これらに限定されない。鱗状尾マウスのインタクトな皮膚へのオボアルブミンの皮膚適用プロトコールは、他の場所に記載されている（Ｆａｌｌｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ，２００９，４１：  ６０２−６０８）。簡潔に述べれば、３〜５週齢のオボアルブミン攻撃ｆｔ／ｆｔマウス（６動物／群）の腹部を皮膚適用の２４時間前に剪毛し、オボアルブミン懸濁液（５０μｇを含む５０μｌＰＢＳ）を、以前に記載の厳格なレジメンにしたがって腹部に適用する（Ｆａｌｌｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ，２００９，４１：６０２−６０８）。以下の２組の実験を行う：第１の組では、マウスを、オボアルブミン適用前および適用中に本発明のイソプレニル化合物で前処置してＡＤ表現型発生の防止および阻害効果を研究する。第２の組では、マウスを、オボアルブミン処置の４〜５週間後にこの表現型が出現した場合にイソプレニル化合物で処置して、症状の処置における化合物の影響を研究する。試験した各イソプレニル化合物について、種々の濃度で化合物を含むエタノールを適用して、用量依存性の影響を研究する。各実験後、マウスを安楽死させ、各腹部由来の６ｍｍパンチ生検を採取し、液体窒素中で瞬間冷凍し、使用するまで−８０℃で保存した。腹部皮膚検体を、ＨＴＡＢ緩衝液を用いてＢｉｏ−Ｐｕｌｖｅｒｉｚｅｒ（ＭＰ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌｓ，４ｍ／ｓで２×４５秒間）にてホモジナイズする。サンプルを、１０，０００ｒｐｍにて４℃で１０分間遠心分離した。上清を、定量用タンパク質標準を使用したＴＨ２、ＩＬ４、ＩＬ５、およびＩＬ１０レベルについてのＥＬＩＳＡによるサイトカインプロファイリングに供する。
【０６４１】
乾癬マウスモデルを使用して決定したＴ−ヘルパーリンパ球浸潤の阻害によって測定する場合の提供した化合物の生物学的活性（化合物の抗乾癬性が含まれる）を測定するために使用したアッセイを以下に記載する。
【０６４２】
実施例８６
Ｋ５．Ｓｔａｔ３ｃマウス乾癬モデル−ヘルパー−Ｔ−リンパ球浸潤の阻害
表皮基底角化細胞中のケラチン−５プロモーターの調節下でシグナル伝達性転写因子  ３（ＳＴＡＴ３Ｃ）を構成的に発現するトランスジェニックマウス（「Ｋ５．Ｓｔａｔ３ｃマウス」）における完全な乾癬表現型を有する斑の自発的および損傷誘導性の出現は最近報告されている（Ｓａｎｏ  ｅｔ  ａｌ．（２００５）．Ｎａｔ  Ｍｅｄ  １１（１）：４３−９）。さらに、これらのＫ５．Ｓｔａｔ３ｃマウス由来の皮膚は、免疫不全ヌードマウスに同種移植した場合、活性化Ｔ細胞を同時移植しない限り斑を発症しない。重症複合型免疫不全（ＳＣＩＤ）マウスに移植した場合にヒト乾癬皮膚が生じるので（Ｗｒｏｎｅ−Ｓｍｉｔｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ，１９９６，９８：  １８７８−１８８７；Ｎｉｃｋｏｌｏｆｆ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ  Ｊ  Ｐａｔｈｏｌ，１９９９，１５５：  １４５−１５８）、表皮の変化と免疫系との間で相互作用する必要があることが確証されている。これらのＣＤ３＋Ｔ−ヘルパー細胞は、Ｔ−リンパ球の浸潤の調節による乾癬病理発生において極めて重要な役割を果たす。Ｋ５．Ｓｔａｔ３ｃ乾癬マウスモデルを使用したＣＤ３＋ヘルパー−Ｔ発現の研究プロトコールは、以前に記載されている（Ｓａｎｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ  Ｍｅｄ，２００５，１１：  ４３−９）。
【０６４３】
このモデルを使用して、本発明は、Ｋ５．Ｓｔａｔ３ｃ乾癬マウスモデルにおけるＴ−ヘルパー細胞浸潤の阻害から明らかなように、本発明の一定のイソプレニル化合物が局所適用した場合に乾癬処置で有効であることを証明している。簡潔に述べれば、処置群あたり５匹のマウスを使用した。７〜９週齢のＫ５．Ｓｔａｔ３ｃマウスの背側皮膚サンプルを、テープストリッピングの４８時間前に剪毛した。次いで、マウスをアルベチンで麻酔し、３０回のテープストリッピングに供した。化合物Ｂ、デキサメタゾン（Ｄｅｘ、ポジティブコントロール）、またはアセトンビヒクルコントロールを、剪毛領域に図１０に示した時間および用量で局所的に適用した。５日目の屠殺３０分前にマウスにＢｒｄＵを注射し、皮膚炎症性浸潤の組織学的評価のために皮膚切片を採取した。Ｋ５．Ｓｔａｔ３ｃ乾癬マウスモデルを使用して化合物Ｂを用いて得たＣＤ３＋Ｔ−ヘルパー細胞数の用量依存性の阻害を、図１１に示す。
【０６４４】
ＩＣＭＴの阻害によって測定する場合の提供した化合物の生物学的活性（化合物の抗炎症性が含まれる）を測定するために使用したアッセイを以下に記載する。
【０６４５】
実施例８７
ＩＣＭＴ阻害
（Ｅｄｄｉｅ由来の一般的に容認されたプロトコールおよびＣｈｒｉｓ由来の図１２）
Ｇタンパク質シグナル伝達経路では、調節相互作用を起こすために、多数のシグナル伝達タンパク質（事実上全てのＧタンパク質が含まれる）を、最初に、チオエーテル結合中のＣ１５ファルネシルまたはＣ２０ゲラニルゲラニルポリイソプレノイド基のいわゆるＣＡＡＸボックス内のカルボキシル末端またはその付近に存在するシステイン残基または関連するシステイン含有配列への翻訳後付加によって修飾しなければならない。最終的にこれらの修飾に起因するカルボキシ末端ポリイソプレノイドシステインを、特異的な膜結合型Ｓ−アデノシルメチオニン依存性イソプレニル−Ｓ−イソプレニルメチルトランスフェラーゼ（ＩＣＭＴ）によるメチルエステル化に供することができる。これらの酵素反応を阻害するか、そうでなければポリイソプレニル化シグナル伝達タンパク質（Ｇタンパク質など）とこれらが相互作用するタンパク質調節標的または他の細胞内シグナル伝達タンパク質との間の相互作用を変化させることができる化合物を使用して、白血球応答を緩和し、理論的には、炎症関連容態を処置することができる（例えば、Ｖｏｌｋｅｒ，ｅｔ  ａｌ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｅｎｚｙｍｏｌ，１９９５，２５０：  ２１６−２２５を参照のこと）。
【０６４６】
本実施例は、ＩＣＭＴの酵素活性の阻害およびそれによるＧタンパク質メチル化の調整からも明らかなように、本発明の一定のイソプレニル化合物が抗炎症活性を示すことを証明している。
【０６４７】
ＩＣＭＴ活性を有するマウス脳抽出物を調製し、［３Ｈ］−ＡＦＣメチル化レベルの阻害率を、以前に記載のヘプタン抽出法によって決定した（Ｖｏｌｋｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ，１：  ２８３−２８７）。簡潔に述べれば、５μｌのタンパク質（脳抽出物約４０μｇ）、２μｌ  ＡＦＣ、２μｌのＩＰＣアナログ、３６μｌ緩衝液Ａ、および５μｌ［３Ｈ］−ＳＡＭ（最終濃度１０μＭ）を含む反応混合物（最終体積５０μｌ）を混合し、サンプルを１５秒間ボルテックスし、次いで、３７℃で３０分間インキュベートした。次いで、５０μｌの２０％ツウィーン２０を用いて反応を停止させた（１０秒間のボルテックス）。次に、５００μｌのヘプタンを添加し、次いで、反応混合物を１０秒間ボルテックスし、その後に１３，０００ｒｐｍで５分間スピンした。次に、２５０μｌの上層を取り出し、オープントップの１．５μｌ遠心管中にいれた。次いで、オープントップの管を真空遠心機（Ｓｐｅｅｄ  Ｖａｃ  Ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｏｒ  「Ｓａｖａｎｔ  ＲＨ  ４０１１」）中で３０分間スピンしてヘプタンを蒸発させた。次いで、管を５ｍＬシンチレーションバイアル（３ｍＬのシンチレーション液を含む）（Ｅｃｏｓｃｉｎｔ，Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ）にいれた。２００μｌの１Ｍ  ＮａＯＨを各管に添加して塩基不安定性ＡＦＣＭＥを加水分解し、直ちに蓋をする。サンプルを３７℃で一晩平衡化し、次いで、カクテルに分配する［３Ｈ］−ＭｅＯＨレベルを、液体シンチレーション分光法（Ｂｅｃｋｍａｎ  ＬＳ  ６５００）によって定量した。化合物Ｎ−６４、化合物Ｎ−１９、化合物Ａ、化合物Ｎ−３０、および化合物Ｎ−７７を使用して得たＩＣＭＴ基質（メチル化アセチル−ファルネシル−システイン）の減少率を、図１２に示す。
【０６４８】
スーパーオキシド形成の減少によって決定される好中球由来の酸化バーストの阻害によって測定する場合の提供した化合物の生物学的活性（化合物の抗酸化剤の性質が含まれる）を測定するために使用したアッセイを以下に記載する。
【０６４９】
実施例８８
好中球由来の酸化バーストの阻害
環境障害（日光由来の紫外（「ＵＶ」）線、タバコ煙曝露、高飽和脂肪食の消費、および環境汚染物質など）ならびに天然の加齢過程（フリーラジカルおよび活性酸素種（「ＲＯＳ」）の生成への寄与）に原因する酸化ストレスは、特に皮膚の炎症反応を刺激する（Ｐｉｌｌａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｔｌ  Ｊ  Ｃｏｓｍ  Ｓｃｉ，２００５，２７：１７−３４）。高レベルのＲＯＳは、皮膚に及ぼす有害作用（紅斑、浮腫、光老化、および皮膚癌が含まれる）に寄与する（Ｔｒｏｕｂａ  ｅｔ  ａｌ．Ａｎｔｉｏｘｉｄ．Ｒｅｄｏｘ  Ｓｉｇｎａｌ  ２００２  ｖ４  ｐ６６５−６７３）。炎症反応中の好中球浸潤は、酸素消費の増加およびＲＯＳの生成に関連する。細胞外炎症アゴニスト（ｆＭＬＰなど）は、ＧＰＣＲ（ホルミルペプチド受容体（「ＦＰＲ」）など）に結合して酸化バースト応答（すなわち、ＲＯＳの急速な放出）を誘発する。好中球由来のかかる酸化バースト応答はまた、過敏性腸症候群（潰瘍性大腸炎が含まれる）に関連する（Ｋｅｓｈａｖａｒｚｉａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｌａｂ  Ｃｌｉｎ  Ｍｅｄ，１９９７，１３０：  ２１６−２２５）。
【０６５０】
本発明は、ＲＯＳのｆＭＬＰ誘導性ＧＰＣＲ媒介性放出の阻害からも明らかなように、本発明の一定のイソプレニル化合物が抗酸化活性および抗炎症活性を示すことを証明している。
【０６５１】
スーパーオキシド放出アッセイは、公開されたプロトコールに基づく（Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ，１９７５，５６：１１５５−６３）。簡潔に述べれば、細胞を、シトクロムｃ（最終濃度７５μＭ）、サイトカラシンＢ（５μｇ／ｍＬ）の混合物（ＳＯＤ（１０μｇ／ｍＬ）および化合物（０〜１００μＭの範囲）を含むか含まない）と共に３７℃で１０分間プレインキュベーションした。Ｏ２−放出を開始するために、ｆＭＬＰ（０．２μＭ）を添加し、細胞を３７℃で１０分間インキュベートする。次いで、サンプルを氷上に５分間置き、次いで、３，０００ｒｐｍにて４℃で遠心分離した。次いで、上清を５５０ｎｍおよび５５６．５ｎｍでの分光光度測定によって分析した。ＡＦＣ、化合物Ｃ、化合物Ｎ−２５、ＡＦＣ−メチルエステル（ＡＦＣ−ＭＥ）、およびＡＦＣ−アセトキシルメタン（ＡＦＣ−ＡＭ）を用いて得たスーパーオキシド形成の減少率を図１３に示す。
【０６５２】
等価物
当業者は、日常的実験しか使用せずに、本発明が特定の実施形態を参照して記載されているが、これらの実施形態が本発明の原理および適用の例示のみを目的とすると理解すべきであることを認識するか確認することができる。したがって、例示的実施形態に対する多数の修正形態を得ることができ、添付の特許請求の範囲によって定義される本発明の精神および範囲を逸脱することなく他の配置を考案することができると理解すべきである。
【０６５３】
特許請求の範囲中の「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」などの冠詞は、逆に示すか、そうでなければ文脈から明らかでない限り、１つまたは１つを超えることを意味し得る。群の１つまたは複数のメンバーの間に「ｏｒ」を含むクレームまたは記載は、逆に示すか、そうでなければ文脈から明らかでない限り、群のメンバーの１つ、１つを超える、または全てが、所与の生成物または過程中に存在するか、使用されるか、そうでなければ関連するという条件を満たすと見なされる。本発明は、群の正確に１つのメンバーが所与の生成物または過程中に存在するか、使用されるか、そうでなければ関連する実施形態を含む。本発明は、群のメンバーの１つを超えるか全てが所与の生成物または過程中に存在するか、使用されるか、そうでなければ関連する実施形態を含む。さらに、１つまたは複数の列挙したクレーム由来の１つまたは複数の限定、要素、節、記述用語などが別のクレームに導入される全ての変更形態、組み合わせ、および入れ替えを本発明が含むと理解すべきである。例えば、別のクレームに従属する任意のクレームを、同一の基本クレームに従属する任意の他のクレーム中に見出される１つまたは複数の限定を含むように修正することができる。
【０６５４】
要素をリスト（例えば、マーカッシュ形式）として示す場合、要素の各下位集団も開示され、任意の要素を群から削除することができると理解すべきである。一般に、本発明または本発明の態様が特定の要素、特徴などを含むと言及される場合、本発明の一定の実施形態または本発明の態様が、かかる要素、特徴などからなるか、本質的になると理解すべきである。簡潔にするために、これらの実施形態は、本明細書中でその通りの言葉で具体的に記載されていない。用語「ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ」は、オープンエンド形式を意図し、さらなる要素または工程を含むことが可能であることに留意すべきである。
【０６５５】
範囲を示す場合、終点が含まれる。さらに、他で示されるか、そうでなければ文脈および当業者の理解から明らかである限り、範囲として示した値は、本発明の異なる実施形態中に示した範囲内の任意の特定の値または部分的範囲を、文脈上そうでないと明確に示されない限り、範囲の下限の単位の１／１０まで想定することができると理解すべきである。
【０６５６】
さらに、先行技術の範囲内に含まれる本発明の任意の特定の実施形態を１つまたは複数のクレームのいずれかから明確に排除することができると理解すべきである。かかる実施形態は当業者に公知であると見なされるので、排除することを明確に示していない場合であっても、かかる実施形態を排除することができる。本発明の組成物の任意の特定の実施形態（例えば、任意のターゲティング部分、任意の疾患、障害、および／または容態、任意の結合剤、任意の投与方法、任意の治療適用など）を、先行技術の有無と無関係に、いかなる理由でも、１つまたは複数のクレームのいずれかから排除することができる。
【０６５７】
上記および本明細書中を通して考察された刊行物を、本出願の出願日前に専らその開示のために提供する。先行技術の開示によって本発明者らがかかる開示に先行する権利を与えられないと承認すると解釈されない。
（項目１）  式Ｉ’：
【０６５８】
【化１４７】
0005611967.tif 000155
（式中、
Ｌは、２価、分岐または非分岐、飽和または不飽和のＣ２〜Ｃ６炭化水素鎖であり、Ｌの１つまたは複数のメチレン単位は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＦ２−、−Ｃ（＝ＣＨ２）−、−ＣＨ＝ＣＨ−、または任意選択的に置換された、アリーレン、ヘテロアリーレン、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキレン、Ｃ３〜Ｃ６ヘテロシクロアルキレン、もしくは８〜１０員二環式複素環部分で独立して置き換えられ、
Ｌは、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニル、ビフェニル、−ベンジル、−ＣＨ２−フェノール、−ＣＨ（フェニル）２、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２フェニル、−（ＣＨ２）２ＳＣＨ３、−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、８〜１０員二環式アリール環、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリール環、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する８〜１０員二環式ヘテロアリール環、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜７員単環、または窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する７〜１０員二環式ヘテロシクリル環から選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され、
Ｍは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）、または−ＳＯ２−であり、
Ｒ１は、水素、Ｆ、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨ（ＯＲ）、−ＮＲ２、−ＮＨＮＲ２、−ＳＯ２Ｒ、−ＮＨ−フェニル、−ＳＯ２−フェニル、−フェニル−ＮＯ２、または−ＯＲであり、各Ｒは、独立して、水素、酸素、またはＣ１〜６脂肪族またはＣ１〜６ヘテロ脂肪族から選択される任意選択的に置換された基であり、
Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）Ｘであり、Ｘは、独立して、Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＯＲ、水素、アリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヒドラジン、６〜１０員アリール環、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリール環であり、各Ｒは、独立して、水素またはＣ１〜６脂肪族またはＣ１〜６ヘテロ脂肪族から選択される任意選択的に置換された基であり、
Ｒ３は、置換または非置換、分岐または非分岐、飽和または不飽和のＣ１０〜Ｃ２５脂肪族であり、
Ｙは、−Ｏ−、−Ｎ−、−Ｓ−、−Ｓｅ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｎ）−、−ＳＯ２−、−Ｓｅ（Ｏ）−、または−Ｓｅ（Ｏ）２−である）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
（項目２）  ＬとＲ１とでＣ１〜Ｃ３非置換非ハロゲン化アルキルを形成できない、項目１に記載の化合物。
（項目３）  Ｌは、２価、分岐または非分岐、飽和または不飽和のＣ２炭化水素鎖から選択され、Ｌの１つまたは複数のメチレン単位は、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ＝ＣＨ−、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキレン、Ｃ３〜Ｃ６ヘテロシクロアルキレン、８〜１０員二環式複素環部分、任意選択的に置換されたアリーレン、および任意選択的に置換されたヘテロアリーレンで独立して置き換えられ、Ｌは、ハロゲン、置換または非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、および−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３から選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換される、項目１に記載の化合物。
（項目４）  Ｌは、
【０６５９】
【化１４８】
0005611967.tif 000156
から選択される、項目３に記載の化合物。
（項目５）  Ｌは、２価、分岐または非分岐、飽和または不飽和のＣ３炭化水素鎖から選択され、Ｌの１つまたは複数のメチレン単位は、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＦ２−、−Ｃ（＝ＣＨ２）−、−ＣＨ＝ＣＨ−、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキレン、８〜１０員二環式複素環部分、任意選択的に置換されたアリーレン、および任意選択的に置換されたヘテロアリーレンで独立して置き換えられ、Ｌは、ハロゲン、置換または非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、−フェニル、−ＣＨ（フェニル）２、−ＣＨ２（フェニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、およびＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ３から選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換される、項目１に記載の化合物。
（項目６）  Ｌは、
【０６６０】
【化１４９】
0005611967.tif 000157
から選択される、項目５に記載の化合物。
（項目７）  Ｌは、２価、分岐または非分岐、飽和または不飽和のＣ４炭化水素鎖から選択され、Ｌの１つまたは複数のメチレン単位は、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（＝ＣＨ２）−、−ＣＨ＝ＣＨ−、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキレン、８〜１０員二環式複素環部分、任意選択的に置換されたアリーレン、および任意選択的に置換されたヘテロアリーレンで独立して置き換えられ、Ｌは、ハロゲン、および置換または非置換のＣ１〜Ｃ６アルキルから選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換される、項目１に記載の化合物。
（項目８）  Ｌは、
【０６６１】
【化１５０】
0005611967.tif 000158
から選択される、項目７に記載の化合物。
（項目９）  Ｌは、２価、分岐または非分岐、飽和または不飽和のＣ５炭化水素鎖から選択され、Ｌの１つまたは複数のメチレン単位は、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、および任意選択的に置換されたアリーレンで独立して置き換えられ、Ｌは、置換または非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、および−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨから選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換される、項目１に記載の化合物。
（項目１０）  Ｌは、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２Ｃ［（ＣＨ３）（ＣＨ３）］Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ［（ＣＨ３）（ＣＨ３）］ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨ、−ＯＣ［（ＣＨ３）（ＣＨ３）］ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ［ＣＨ（ＣＨ３）（ＯＨ）］−、および−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ［ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ］−から選択される、項目９に記載の化合物。
（項目１１）  Ｌは、２価、分岐または非分岐、飽和または不飽和のＣ６炭化水素鎖から選択され、Ｌの１つまたは複数のメチレン単位は、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（＝ＣＨ２）−、−ＣＨ＝ＣＨ−、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキレン、８〜１０員二環式複素環部分、任意選択的に置換されたアリーレン、および任意選択的に置換されたヘテロアリーレンで独立して置き換えられ、Ｌは、ハロゲン、置換または非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−（ＣＨ２）２ＳＣＨ３、−（ＣＨ２）３ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２−フェニル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ３、および窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜７員単環から選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換される、項目１に記載の化合物。
（項目１２）  Ｌは、
【０６６２】
【化１５１−１】
0005611967.tif 000159
である、項目１１に記載の化合物。
（項目１３）  Ｒ１は、水素、メチル、−ＯＨ、または−ＯＣＨ２ＣＨ３から選択される、項目１に記載の化合物。
（項目１４）  Ｒ１は−ＯＨである、項目１３に記載の化合物。
（項目１５）  Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）Ｘであり、Ｘは、Ｒ、−ＯＲ、ヒドラジン、または水素から選択される、項目１に記載の化合物。
（項目１６）  Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）Ｘである、項目１５に記載の化合物。
（項目１７）  Ｘは−ＯＲである、項目１６に記載の化合物。
（項目１８）  Ｒは水素である、項目１１に記載の化合物。
（項目１９）  Ｒ３は置換、分岐Ｃ１２脂肪族である、項目１に記載の化合物。
（項目２０）  Ｒ３は分岐Ｃ１２アルケニル基である、項目１５に記載の化合物。
（項目２１）  Ｒ３は−ＣＨ２ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）２である項目１６に記載の化合物。
（項目２２）  前記化合物は、式Ｉａ：
【０６６３】
【化１５１−２】
0005611967.tif 000160
の化合物またはその薬学的に許容可能な塩である、項目１に記載の化合物。
（項目２３）  以下：
【０６６４】
【化１５２】
0005611967.tif 000161
【０６６５】
【化１５３】
0005611967.tif 000162
【０６６６】
【化１５４】
0005611967.tif 000163
【０６６７】
【化１５５】
0005611967.tif 000164
【０６６８】
【化１５６】
0005611967.tif 000165
【０６６９】
【化１５７】
0005611967.tif 000166
【０６７０】
【化１５８】
0005611967.tif 000167
【０６７１】
【化１５９】
0005611967.tif 000168
から選択される化合物。
（項目２４）  構造：
【０６７２】
【化１６０】
0005611967.tif 000169
の化合物。
（項目２５）  構造：
【０６７３】
【化１６１】
0005611967.tif 000170
の化合物。
（項目２６）  項目１から２５のいずれか１項に記載の化合物および薬学的に許容可能なアジュバント、キャリア、またはビヒクルを含む組成物。
（項目２７）  さらなる治療薬と組み合わせた項目２６に記載の組成物。
（項目２８）  前記さらなる治療薬が、デキサメタゾン、インドメタシンおよびクロベタゾールからなる群から選択される、項目２７に記載の組成物。
（項目２９）  炎症性の疾患または障害の処置あるいはその重症度の低減を必要とする患者における炎症性の疾患または障害を処置するかその重症度を低減する方法であって、項目１から２５までのいずれか１項に記載の化合物または項目２６に記載の組成物を前記患者に投与する工程を含む、方法。
（項目３０）  前記疾患または傷害が、炎症、神経再生を促進するための脊髄損傷に関連する炎症、喘息、自己免疫疾患、ＣＯＰＤ、免疫系の炎症反応、皮膚疾患、過敏性腸症候群、ｉｎ  ｖｉｖｏ遺伝子療法中の免疫系（ｉｍｍｕｎｅ  ｓｕｓｔｅｍ）による遺伝子操作された細胞の拒絶の阻害、および神経変性障害から選択され、前記方法が、本発明の組成物を必要とする患者に投与する工程を含む、項目２９に記載の方法。
（項目３１）  前記炎症が急性または慢性である、項目３０に記載の方法。
（項目３２）  前記慢性閉塞性肺疾患が、気腫、慢性気管支炎、および末梢気道疾患から選択される、項目３０に記載の方法。
（項目３３）  前記皮膚疾患が急性皮膚刺激を軽減する、項目３０に記載の方法。
（項目３４）  前記皮膚疾患が、しゅさ、アトピー性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、および乾癬から選択される、項目３３に記載の方法。
（項目３５）  前記過敏性腸症候群が、クローン病（Ｃｈｒｏｎ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ）、および潰瘍性大腸炎から選択される、項目３０に記載の方法。
（項目３６）  前記神経変性障害が、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病、拳闘家認知症、ピック病、グアムパーキンソニズム痴呆コンプレックス、前頭側頭型痴呆、大脳皮質基底核変性、淡蒼球橋屈曲黒質変性、進行性核上麻痺、レヴィ小体型認知症（ＤＬＢ）、および多系統萎縮症（ＭＳＡ）から選択される、項目３０に記載の方法。
【図１−１】
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【図１−２】
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【図２】
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【図３】
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【図９】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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