(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記ステップを含む、Ｎ−（４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチル−１−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾイル）−４−（（（１Ｒ）−３−（モルホリン−４−イル）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミドを製造するための方法：
（ａ）４，４−ジメチルシクロヘキサノン、ギ酸アルキルおよび第一塩基を反応させることによって（２Ｅ）−２−（ヒドロキシメチレン）−４，４−ジメチルシクロヘキサノンを生成し、前記（２Ｅ）−２−（ヒドロキシメチレン）−４，４−ジメチルシクロヘキサノンを単離するまたは単離しない、
（ｂ）前記（２Ｅ）−２−（ヒドロキシメチレン）−４，４−ジメチルシクロヘキサノン、第二塩基および第一シリルエーテル保護基試薬を反応させることによって第一保護（２Ｅ）−２−（ヒドロキシメチレン）−４，４−ジメチルシクロヘキサノンを生成し、前記第一保護（２Ｅ）−２−（ヒドロキシメチレン）−４，４−ジメチルシクロヘキサノンを単離するまたは単離しない、
（ｃ）前記第一保護（２Ｅ）−２−（ヒドロキシメチレン）−４，４−ジメチルシクロヘキサノンおよび４−クロロフェニルマグネシウムブロミドを反応させることによって第一保護（２Ｅ）−１−（４−クロロフェニル）−２−（ヒドロキシメチレン）−４，４−ジメチルシクロヘキサノールを生成し、前記第一保護（２Ｅ）−１−（４−クロロフェニル）−２−（ヒドロキシメチレン）−４，４−ジメチルシクロヘキサノールを単離するまたは単離しない、
（ｄ）前記第一保護（２Ｅ）−１−（４−クロロフェニル）−２−（ヒドロキシメチレン）−４，４−ジメチルシクロヘキサノールおよび第一酸を反応させることによって２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−カルバルデヒドを生成し、前記２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−カルバルデヒドを単離するまたは単離しない、
（ｅ）前記２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−カルバルデヒド、エチル４−ピペラジン−１−イルベンゾエートおよび第一還元剤を反応させ、エチル４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾエートを単離するまたは単離しない、
（ｆ）前記エチル４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾエートおよび第三塩基水溶液を反応させ、４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）安息香酸を単離するまたは単離しない、
（ｇ）前記４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）安息香酸、４−（（（１Ｒ）−３−モルホリン−４−イル−１−（（フェニルチオ）メチル）プロピル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミド、第一カップリング試薬および場合によって第一補助カップリング試薬を反応させ、前記Ｎ−（４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチル−１−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾイル）−４−（（（１Ｒ）−３−（モルホリン−４−イル）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミドを単離するまたは単離しない。
【請求項２】
下記ステップを含む、Ｎ−（４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチル−１−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾイル）−４−（（（１Ｒ）−３−（モルホリン−４−イル）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミドを製造するための方法：
（ａ）４，４−ジメチルシクロヘキサノン、ギ酸アルキルおよび第一塩基を反応させることによって（２Ｅ）−２−（ヒドロキシメチレン）−４，４−ジメチルシクロヘキサノンを生成し、前記（２Ｅ）−２−（ヒドロキシメチレン）−４，４−ジメチルシクロヘキサノンを単離するまたは単離しない、
（ｂ）前記（２Ｅ）−２−（ヒドロキシメチレン）−４，４−ジメチルシクロヘキサノン、第二塩基および第一シリルエーテル保護基試薬を反応させることによって第一保護（２Ｅ）−２−（ヒドロキシメチレン）−４，４−ジメチルシクロヘキサノンを生成し、前記第一保護（２Ｅ）−２−（ヒドロキシメチレン）−４，４−ジメチルシクロヘキサノンを単離するまたは単離しない、
（ｃ）前記第一保護（２Ｅ）−２−（ヒドロキシメチレン）−４，４−ジメチルシクロヘキサノンおよび４−クロロフェニルマグネシウムブロミドを反応させることによって第一保護（２Ｅ）−１−（４−クロロフェニル）−２−（ヒドロキシメチレン）−４，４−ジメチルシクロヘキサノールを生成し、前記第一保護（２Ｅ）−１−（４−クロロフェニル）−２−（ヒドロキシメチレン）−４，４−ジメチルシクロヘキサノールを単離するまたは単離しない、
（ｄ）前記第一保護（２Ｅ）−１−（４−クロロフェニル）−２−（ヒドロキシメチレン）−４，４−ジメチルシクロヘキサノールおよび第一酸を反応させることによって２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−カルバルデヒドを生成し、前記２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−カルバルデヒドを単離するまたは単離しない、
（ｅ）前記２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−カルバルデヒド、エチル４−ピペラジン−１−イルベンゾエートおよび第一還元剤を反応させ、エチル４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾエートを単離するまたは単離しない、
（ｆ）前記エチル４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾエートおよび第三塩基水溶液を反応させ、４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）安息香酸を単離するまたは単離しない、
（ｍ）２−フルオロベンゼンスルホニルクロリドおよび第一フッ化物供給源を反応させることによって２−フルオロベンゼンスルホニルフルオリドを生成し、前記２−フルオロベンゼンスルホニルフルオリドを単離するまたは単離しない、
（ｎ）前記２−フルオロベンゼンスルホニルフルオリド、Ｒｕｐｐｅｒｔ試薬（ＣＨ３ＳｉＣＦ３）および第二フッ化物供給源を反応させることによって１−フルオロ−２−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンを生成し、前記１−フルオロ−２−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンを単離するまたは単離しない、
（ｏ）１−フルオロ−２−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンおよびクロロスルホン酸を反応させることによって４−フルオロ−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホニルクロリドを生成し、前記４−フルオロ−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホニルクロリドを単離するまたは単離しない、
（ｐ）４−フルオロ−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホニルクロリドおよび第一ＮＨ３供給源を反応させることによって４−フルオロ−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミドを生成し、前記４−フルオロ−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミドを単離するまたは単離しない、
（ｑ）４−フルオロ−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミド、（１Ｒ）−３−モルホリン−４−イル−１−（（フェニルチオ）メチル）プロピルアミンおよび第六塩基を反応させることによって４−（（（１Ｒ）−３−モルホリン−４−イル−１−（（フェニルチオ）メチル）プロピル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミドを生成し、前記４−（（（１Ｒ）−３−モルホリン−４−イル−１−（（フェニルチオ）メチル）プロピル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミドを単離するまたは単離しない、
（ｇ）４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）安息香酸、４−（（（１Ｒ）−３−モルホリン−４−イル−１−（（フェニルチオ）メチル）プロピル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミド、第一カップリング試薬および場合によって第一補助カップリング試薬を反応させ、前記Ｎ−（４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチル−１−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾイル）−４−（（（１Ｒ）−３−（モルホリン−４−イル）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミドを単離するまたは単離しない。
【請求項３】
下記ステップを含む、Ｎ−（４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチル−１−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾイル）−４−（（（１Ｒ）−３−（モルホリン−４−イル）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミドを製造するための方法：
（ａ）４，４−ジメチルシクロヘキサノン、ギ酸アルキルおよび第一塩基を反応させることによって（２Ｅ）−２−（ヒドロキシメチレン）−４，４−ジメチルシクロヘキサノンを生成し、前記（２Ｅ）−２−（ヒドロキシメチレン）−４，４−ジメチルシクロヘキサノンを単離するまたは単離しない、
（ｂ）前記（２Ｅ）−２−（ヒドロキシメチレン）−４，４−ジメチルシクロヘキサノン、第二塩基および第一シリルエーテル保護基試薬を反応させることによって第一保護（２Ｅ）−２−（ヒドロキシメチレン）−４，４−ジメチルシクロヘキサノンを生成し、前記第一保護（２Ｅ）−２−（ヒドロキシメチレン）−４，４−ジメチルシクロヘキサノンを単離するまたは単離しない、
（ｃ）前記第一保護（２Ｅ）−２−（ヒドロキシメチレン）−４，４−ジメチルシクロヘキサノンおよび４−クロロフェニルマグネシウムブロミドを反応させることによって第一保護（２Ｅ）−１−（４−クロロフェニル）−２−（ヒドロキシメチレン）−４，４−ジメチルシクロヘキサノールを生成し、前記第一保護（２Ｅ）−１−（４−クロロフェニル）−２−（ヒドロキシメチレン）−４，４−ジメチルシクロヘキサノールを単離するまたは単離しない、
（ｄ）前記第一保護（２Ｅ）−１−（４−クロロフェニル）−２−（ヒドロキシメチレン）−４，４−ジメチルシクロヘキサノールおよび第一酸を反応させることによって２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−カルバルデヒドを生成し、前記２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−カルバルデヒドを単離するまたは単離しない、
（ｅ）前記２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−カルバルデヒド、エチル４−ピペラジン−１−イルベンゾエートおよび第一還元剤を反応させ、エチル４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾエートを単離するまたは単離しない、
（ｆ）前記エチル４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾエートおよび第三塩基水溶液を反応させ、４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）安息香酸を単離するまたは単離しない、
（ｒ）第一トリフルオロメタンスルフィン酸金属塩、第一アリールフッ化物供給源および第一触媒を反応させることによって１−フルオロ−２−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンを生成し、前記１−フルオロ−２−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンを単離するまたは単離しない、
（ｏ）１−フルオロ−２−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンおよびクロロスルホン酸を反応させることによって４−フルオロ−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホニルクロリドを生成し、前記４−フルオロ−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホニルクロリドを単離するまたは単離しない、
（ｐ）４−フルオロ−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホニルクロリドおよび第一ＮＨ３供給源を反応させることによって４−フルオロ−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミドを生成し、前記４−フルオロ−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミドを単離するまたは単離しない、
（ｑ）４−フルオロ−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミド、（１Ｒ）−３−モルホリン−４−イル−１−（（フェニルチオ）メチル）プロピルアミンおよび第六塩基を反応させることによって４−（（（１Ｒ）−３−モルホリン−４−イル−１−（（フェニルチオ）メチル）プロピル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミドを生成し、前記４−（（（１Ｒ）−３−モルホリン−４−イル−１−（（フェニルチオ）メチル）プロピル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミドを単離するまたは単離しない、
（ｇ）前記４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）安息香酸、４−（（（１Ｒ）−３−モルホリン−４−イル−１−（（フェニルチオ）メチル）プロピル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミド、第一カップリング試薬および場合によって第一補助カップリング試薬を反応させ、前記Ｎ−（４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチル−１−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾイル）−４−（（（１Ｒ）−３−（モルホリン−４−イル）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミドを単離するまたは単離しない。
【請求項４】
下記ステップを含む、Ｎ−（４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチル−１−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾイル）−４−（（（１Ｒ）−３−（モルホリン−４−イル）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミドを製造するための方法：
（ａ）４，４−ジメチルシクロヘキサノン、ギ酸エチルおよびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを反応させることによって（２Ｅ）−２−（ヒドロキシメチレン）−４，４−ジメチルシクロヘキサノンを生成し、前記（２Ｅ）−２−（ヒドロキシメチレン）−４，４−ジメチルシクロヘキサノンを単離するまたは単離しない、
（ｂ）前記（２Ｅ）−２−（ヒドロキシメチレン）−４，４−ジメチルシクロヘキサノン、トリエチルアミン、およびトリメチルクロロシラン、ｔｅｒｔ−ブチルクロロジメチルシランまたはトリイソプロピルクロロシランを反応させることによって（２Ｅ）−４，４−ジメチル−２−（（（トリイソプロピルシリル）オキシ）メチレン）シクロヘキサノン、（２Ｅ）−４，４−ジメチル−２−（（（トリメチルシリル）オキシ）メチレン）シクロヘキサノンまたは（２Ｅ）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル）オキシ）メチレン）−４，４−ジメチルシクロヘキサノンを生成し、前記（２Ｅ）−４，４−ジメチル−２−（（（トリイソプロピルシリル）オキシ）メチレン）シクロヘキサノン、（２Ｅ）−４，４−ジメチル−２−（（（トリメチルシリル）オキシ）メチレン）シクロヘキサノンまたは（２Ｅ）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル）オキシ）メチレン）−４，４−ジメチルシクロヘキサノンを単離するまたは単離しない、
（ｃ）前記（２Ｅ）−４，４−ジメチル−２−（（（トリイソプロピルシリル）オキシ）メチレン）シクロヘキサノン、（２Ｅ）−４，４−ジメチル−２−（（（トリメチルシリル）オキシ）メチレン）シクロヘキサノンまたは（２Ｅ）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル）オキシ）メチレン）−４，４−ジメチルシクロヘキサノン、および４−クロロフェニルマグネシウムブロミドを反応させることによって（（２Ｅ）−１−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチル−２−（（（トリイソプロピルシリル）オキシ）メチレン）シクロヘキサノール、（２Ｅ）−１−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチル−２−（（（トリメチルシリル）オキシ）メチレン）シクロヘキサノールまたは（２Ｅ）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル）オキシ）メチレン）−１−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサノールを生成し、前記（２Ｅ）−１−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチル−２−（（（トリイソプロピルシリル）オキシ）メチレン）シクロヘキサノール、（２Ｅ）−１−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチル−２−（（（トリメチルシリル）オキシ）メチレン）シクロヘキサノールまたは（２Ｅ）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル）オキシ）メチレン）−１−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサノールを単離するまたは単離しない、
（ｄ）（２Ｅ）−１−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチル−２−（（（トリイソプロピルシリル）オキシ）メチレン）シクロヘキサノール、（２Ｅ）−１−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチル−２−（（（トリメチルシリル）オキシ）メチレン）シクロヘキサノールまたは（２Ｅ）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル）オキシ）メチレン）−１−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサノール、および塩酸を反応させることによって２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−カルバルデヒドを生成し、前記２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−カルバルデヒドを単離するまたは単離しない、
（ｅ）前記２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−カルバルデヒド、エチル４−ピペラジン−１−イルベンゾエートおよび水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムを反応させ、エチル４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾエートを単離するまたは単離しない、
（ｆ）前記エチル４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾエートおよび水酸化ナトリウム水溶液を反応させ、４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）安息香酸を単離するまたは単離しない、
（ｇ）前記４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）安息香酸、４−（（（１Ｒ）−３−モルホリン−４−イル−１−（（フェニルチオ）メチル）プロピル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミド、１−エチル−３−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−カルボジイミド塩酸塩および４−ジメチルアミノピリジンを反応させ、前記Ｎ−（４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチル−１−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾイル）−４−（（（１Ｒ）−３−（モルホリン−４−イル）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミドを単離するまたは単離しない。
【請求項５】
下記ステップを含む、Ｎ−（４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチル−１−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾイル）−４−（（（１Ｒ）−３−（モルホリン−４−イル）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミドを製造するための方法：
（ａ）４，４−ジメチルシクロヘキサノン、ギ酸エチルおよびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを反応させることによって（２Ｅ）−２−（ヒドロキシメチレン）−４，４−ジメチルシクロヘキサノンを生成し、前記（２Ｅ）−２−（ヒドロキシメチレン）−４，４−ジメチルシクロヘキサノンを単離するまたは単離しない、
（ｂ）前記（２Ｅ）−２−（ヒドロキシメチレン）−４，４−ジメチルシクロヘキサノン、トリエチルアミン、およびトリメチルクロロシラン、ｔｅｒｔ−ブチルクロロジメチルシランまたはトリイソプロピルクロロシランを反応させることによって（２Ｅ）−４，４−ジメチル−２−（（（トリイソプロピルシリル）オキシ）メチレン）シクロヘキサノン、（２Ｅ）−４，４−ジメチル−２−（（（トリメチルシリル）オキシ）メチレン）シクロヘキサノンまたは（２Ｅ）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル）オキシ）メチレン）−４，４−ジメチルシクロヘキサノンを生成し、前記（２Ｅ）−４，４−ジメチル−２−（（（トリイソプロピルシリル）オキシ）メチレン）シクロヘキサノン、（２Ｅ）−４，４−ジメチル−２−（（（トリメチルシリル）オキシ）メチレン）シクロヘキサノンまたは（２Ｅ）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル）オキシ）メチレン）−４，４−ジメチルシクロヘキサノンを単離するまたは単離しない、
（ｃ）前記（２Ｅ）−４，４−ジメチル−２−（（（トリイソプロピルシリル）オキシ）メチレン）シクロヘキサノン、（２Ｅ）−４，４−ジメチル−２−（（（トリメチルシリル）オキシ）メチレン）シクロヘキサノンまたは（２Ｅ）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル）オキシ）メチレン）−４，４−ジメチルシクロヘキサノン、および４−クロロフェニルマグネシウムブロミドを反応させることによって（（２Ｅ）−１−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチル−２−（（（トリイソプロピルシリル）オキシ）メチレン）シクロヘキサノール、（２Ｅ）−１−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチル−２−（（（トリメチルシリル）オキシ）メチレン）シクロヘキサノールまたは（２Ｅ）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル）オキシ）メチレン）−１−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサノールを生成し、前記（２Ｅ）−１−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチル−２−（（（トリイソプロピルシリル）オキシ）メチレン）シクロヘキサノール、（２Ｅ）−１−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチル−２−（（（トリメチルシリル）オキシ）メチレン）シクロヘキサノールまたは（２Ｅ）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル）オキシ）メチレン）−１−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサノールを単離するまたは単離しない、
（ｄ）（２Ｅ）−１−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチル−２−（（（トリイソプロピルシリル）オキシ）メチレン）シクロヘキサノール、（２Ｅ）−１−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチル−２−（（（トリメチルシリル）オキシ）メチレン）シクロヘキサノールまたは（２Ｅ）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル）オキシ）メチレン）−１−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサノール、および塩酸を反応させることによって２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−カルバルデヒドを生成し、前記２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−カルバルデヒドを単離するまたは単離しない、
（ｅ）前記２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−カルバルデヒド、エチル４−ピペラジン−１−イルベンゾエートおよび水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムを反応させ、エチル４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾエートを単離するまたは単離しない、
（ｆ）前記エチル４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾエートおよび水酸化ナトリウム水溶液を反応させ、４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）安息香酸を単離するまたは単離しない、
（ｍ）２−フルオロベンゼンスルホニルクロリドおよびテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリドを反応させることによって２−フルオロベンゼンスルホニルフルオリドを生成し、前記２−フルオロベンゼンスルホニルフルオリドを単離するまたは単離しない、
（ｎ）前記２−フルオロベンゼンスルホニルフルオリド、Ｒｕｐｐｅｒｔ試薬（ＣＨ３ＳｉＣＦ３）およびトリス（ジメチルアミノ）スルホニウムジフルオロトリメチルシリケートを反応させることによって１−フルオロ−２−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンを生成し、前記１−フルオロ−２−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンを単離するまたは単離しない、
（ｏ）１−フルオロ−２−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンおよびクロロスルホン酸を反応させることによって４−フルオロ−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホニルクロリドを生成し、前記４−フルオロ−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホニルクロリドを単離するまたは単離しない、
（ｐ）４−フルオロ−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホニルクロリドおよび水酸化アンモニウム水溶液を反応させることによって４−フルオロ−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミドを生成し、前記４−フルオロ−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミドを単離するまたは単離しない、
（ｑ）４−フルオロ−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミド、（１Ｒ）−３−モルホリン−４−イル−１−（（フェニルチオ）メチル）プロピルアミンおよびトリエチルアミンを反応させることによって４−（（（１Ｒ）−３−モルホリン−４−イル−１−（（フェニルチオ）メチル）プロピル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミドを生成し、前記４−（（（１Ｒ）−３−モルホリン−４−イル−１−（（フェニルチオ）メチル）プロピル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミドを単離するまたは単離しない、
（ｇ）前記４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）安息香酸、４−（（（１Ｒ）−３−モルホリン−４−イル−１−（（フェニルチオ）メチル）プロピル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミド、１−エチル−３−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−カルボジイミド塩酸塩および４−ジメチルアミノピリジンを反応させ、前記Ｎ−（４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチル−１−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾイル）−４−（（（１Ｒ）−３−（モルホリン−４−イル）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミドを単離するまたは単離しない。
【請求項６】
下記ステップを含む、Ｎ−（４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチル−１−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾイル）−４−（（（１Ｒ）−３−（モルホリン−４−イル）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミドを製造するための方法：
（ａ）４，４−ジメチルシクロヘキサノン、ギ酸エチルおよびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを反応させることによって（２Ｅ）−２−（ヒドロキシメチレン）−４，４−ジメチルシクロヘキサノンを生成し、前記（２Ｅ）−２−（ヒドロキシメチレン）−４，４−ジメチルシクロヘキサノンを単離するまたは単離しない、
（ｂ）前記（２Ｅ）−２−（ヒドロキシメチレン）−４，４−ジメチルシクロヘキサノン、トリエチルアミン、およびトリメチルクロロシラン、ｔｅｒｔ−ブチルクロロジメチルシランまたはトリイソプロピルクロロシランを反応させることによって（２Ｅ）−４，４−ジメチル−２−（（（トリイソプロピルシリル）オキシ）メチレン）シクロヘキサノン、（２Ｅ）−４，４−ジメチル−２−（（（トリメチルシリル）オキシ）メチレン）シクロヘキサノンまたは（２Ｅ）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル）オキシ）メチレン）−４，４−ジメチルシクロヘキサノンを生成し、前記（２Ｅ）−４，４−ジメチル−２−（（（トリイソプロピルシリル）オキシ）メチレン）シクロヘキサノン、（２Ｅ）−４，４−ジメチル−２−（（（トリメチルシリル）オキシ）メチレン）シクロヘキサノンまたは（２Ｅ）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル）オキシ）メチレン）−４，４−ジメチルシクロヘキサノンを単離するまたは単離しない、
（ｃ）前記（２Ｅ）−４，４−ジメチル−２−（（（トリイソプロピルシリル）オキシ）メチレン）シクロヘキサノン、（２Ｅ）−４，４−ジメチル−２−（（（トリメチルシリル）オキシ）メチレン）シクロヘキサノンまたは（２Ｅ）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル）オキシ）メチレン）−４，４−ジメチルシクロヘキサノン、および４−クロロフェニルマグネシウムブロミドを反応させることによって（（２Ｅ）−１−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチル−２−（（（トリイソプロピルシリル）オキシ）メチレン）シクロヘキサノール、（２Ｅ）−１−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチル−２−（（（トリメチルシリル）オキシ）メチレン）シクロヘキサノールまたは（２Ｅ）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル）オキシ）メチレン）−１−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサノールを生成し、前記（２Ｅ）−１−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチル−２−（（（トリイソプロピルシリル）オキシ）メチレン）シクロヘキサノール、（２Ｅ）−１−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチル−２−（（（トリメチルシリル）オキシ）メチレン）シクロヘキサノールまたは（２Ｅ）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル）オキシ）メチレン）−１−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサノールを単離するまたは単離しない、
（ｄ）（２Ｅ）−１−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチル−２−（（（トリイソプロピルシリル）オキシ）メチレン）シクロヘキサノール、（２Ｅ）−１−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチル−２−（（（トリメチルシリル）オキシ）メチレン）シクロヘキサノールまたは（２Ｅ）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル）オキシ）メチレン）−１−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサノール、および塩酸を反応させることによって２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−カルバルデヒドを生成し、前記２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−カルバルデヒドを単離するまたは単離しない、
（ｅ）前記２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−カルバルデヒド、エチル４−ピペラジン−１−イルベンゾエートおよび水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムを反応させ、エチル４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾエートを単離するまたは単離しない、
（ｆ）前記エチル４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾエートおよび水酸化ナトリウム水溶液を反応させ、４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）安息香酸を単離するまたは単離しない、
（ｒ）トリフルオロメタンスルフィン酸ナトリウム、ビス−（２−フルオロフェニル）ヨードニウムテトラフルオロボレートおよび酸化銅（Ｉ）を反応させることによって１−フルオロ−２−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンを生成し、前記１−フルオロ−２−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンを単離するまたは単離しない、
（ｏ）１−フルオロ−２−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンおよびクロロスルホン酸を反応させることによって４−フルオロ−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホニルクロリドを生成し、前記４−フルオロ−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホニルクロリドを単離するまたは単離しない、
（ｐ）４−フルオロ−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホニルクロリドおよび水酸化アンモニウム水溶液を反応させることによって４−フルオロ−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミドを生成し、前記４−フルオロ−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミドを単離するまたは単離しない、
（ｑ）４−フルオロ−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミド、（１Ｒ）−３−モルホリン−４−イル−１−（（フェニルチオ）メチル）プロピルアミンおよびトリエチルアミンを反応させることによって４−（（（１Ｒ）−３−モルホリン−４−イル−１−（（フェニルチオ）メチル）プロピル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミドを生成し、前記４−（（（１Ｒ）−３−モルホリン−４−イル−１−（（フェニルチオ）メチル）プロピル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミドを単離するまたは単離しない、
（ｇ）前記４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）安息香酸、４−（（（１Ｒ）−３−モルホリン−４−イル−１−（（フェニルチオ）メチル）プロピル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミド、１−エチル−３−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−カルボジイミド塩酸塩および４−ジメチルアミノピリジンを反応させ、前記Ｎ−（４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチル−１−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾイル）−４−（（（１Ｒ）−３−（モルホリン−４−イル）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミドを単離するまたは単離しない。
【請求項７】
下記ステップを含む、Ｎ−（４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチル−１−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾイル）−４−（（（１Ｒ）−３−（モルホリン−４−イル）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミドまたは薬学的に許容されるこの塩を製造するための方法：
（ｅ）２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−カルバルデヒド、エチル４−ピペラジン−１−イルベンゾエートおよび第一還元剤を反応させ、エチル４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾエートを単離するまたは単離しない、
（ｆ）前記エチル４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾエートおよび第三塩基水溶液を反応させ、４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）安息香酸を単離するまたは単離しない、
（ｇ）前記４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）安息香酸、４−（（（１Ｒ）−３−モルホリン−４−イル−１−（（フェニルチオ）メチル）プロピル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミドおよび第一カップリング試薬を、第四塩基の有無および補助カップリング試薬の有無にかかわらず反応させ、前記Ｎ−（４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチル−１−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾイル）−４−（（（１Ｒ）−３−（モルホリン−４−イル）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミドを単離するまたは単離しない。
【請求項８】
下記ステップを含む、Ｎ−（４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチル−１−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾイル）−４−（（（１Ｒ）−３−（モルホリン−４−イル）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミドまたは薬学的に許容されるこの塩を製造するための方法：
（ｅ）２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−カルバルデヒド、エチル４−ピペラジン−１−イルベンゾエートおよび水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムを反応させ、エチル４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾエートを単離するまたは単離しない、
（ｆ）前記エチル４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾエートおよび水酸化ナトリウム水溶液を反応させ、４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）安息香酸を単離するまたは単離しない、
（ｇ）前記４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）安息香酸、４−（（（１Ｒ）−３−モルホリン−４−イル−１−（（フェニルチオ）メチル）プロピル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミド、１−エチル−３−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）カルボジイミド塩酸塩および４−ジメチルアミノピリジンを反応させ、前記Ｎ−（４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチル−１−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾイル）−４−（（（１Ｒ）−３−（モルホリン−４−イル）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミドを単離するまたは単離しない。
【請求項９】
（２Ｅ）−４，４−ジメチル−２−（（（トリイソプロピルシリル）オキシ）メチレン）シクロヘキサノン、（２Ｅ）−４，４−ジメチル−２−（（（トリメチルシリル）オキシ）メチレン）シクロヘキサノンおよび（２Ｅ）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル）オキシ）メチレン）−４，４−ジメチルシクロヘキサノンからなる群から選択される化合物または薬学的に許容されるこの塩。
【請求項１０】
前記化合物２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−カルバルデヒドまたは薬学的に許容されるこの塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Ｎ−アシルスルホンアミドのアポトーシス促進剤を製造するのに有用なものを含めて、とりわけ、新規化合物および合成方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
新規なＮ−アシルスルホンアミドのアポトーシス促進剤が、例えば、米国特許公報第２００５／０１５９４２７  Ａ１号、米国特許第７，３９０，７９９  Ｂ２号（以下、「’７９９特許」と称する。）などに記載されている。Ｎ−アシルスルホンアミドのアポトーシス促進剤の調製のための合成経路が、’７９９特許およびＫ．Ｄｉｎｇ、ら（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、２００８、１５、２３９８−２４０４）に記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】米国特許出願公開第２００５／０１５９４２７号明細書
【特許文献２】米国特許第７，３９０，７９９号明細書
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】Ｋ．Ｄｉｎｇ、ら（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、２００８、１５、２３９８−２４０４）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
（発明の要旨）
本発明は、とりわけ、Ｎ−アシルスルホンアミドのアポトーシス促進剤を製造するための、安全、有効および費用効果的な方法を提供する。
【０００６】
本発明の一態様は、下記ステップを含む、Ｎ−（４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチル−１−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾイル）−４−（（（１Ｒ）−３−（モルホリン−４−イル）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミドを製造するための方法に関する：
（ａ）４，４−ジメチルシクロヘキサノン、ギ酸アルキルおよび第一塩基を反応させることによって（２Ｅ）−２−（ヒドロキシメチレン）−４，４−ジメチルシクロヘキサノンを生成し、該（２Ｅ）−２−（ヒドロキシメチレン）−４，４−ジメチルシクロヘキサノンを単離するまたは単離しない、
（ｂ）該（２Ｅ）−２−（ヒドロキシメチレン）−４，４−ジメチルシクロヘキサノン、第二塩基および第一シリルエーテル保護基試薬を反応させることによって第一保護（２Ｅ）−２−（ヒドロキシメチレン）−４，４−ジメチルシクロヘキサノンを生成し、該第一保護（２Ｅ）−２−（ヒドロキシメチレン）−４，４−ジメチルシクロヘキサノンを単離するまたは単離しない、
（ｃ）該第一保護（２Ｅ）−２−（ヒドロキシメチレン）−４，４−ジメチルシクロヘキサノンおよび４−クロロフェニルマグネシウムブロミドを反応させることによって第一保護（２Ｅ）−１−（４−クロロフェニル）−２−（ヒドロキシメチレン）−４，４−ジメチルシクロヘキサノールを生成し、該第一保護（２Ｅ）−１−（４−クロロフェニル）−２−（ヒドロキシメチレン）−４，４−ジメチルシクロヘキサノールを単離するまたは単離しない、
（ｄ）該第一保護（２Ｅ）−１−（４−クロロフェニル）−２−（ヒドロキシメチレン）−４，４−ジメチルシクロヘキサノールおよび第一酸を反応させることによって２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−カルバルデヒドを生成し、該２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−カルバルデヒドを単離するまたは単離しない、
（ｅ）２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−カルバルデヒド、エチル４−ピペラジン−１−イルベンゾエートおよび第一還元剤を反応させ、該エチル４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾエートを単離するまたは単離しない、
（ｆ）エチル４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾエートおよび第三塩基水溶液を反応させ、該４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）安息香酸を単離するまたは単離しない、
（ｇ）４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）安息香酸、４−（（（１Ｒ）−３−モルホリン−４−イル−１−（（フェニルチオ）メチル）プロピル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミド、第一カップリング試薬および場合によって第一補助カップリング試薬を反応させ、該Ｎ−（４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチル−１−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾイル）−４−（（（１Ｒ）−３−（モルホリン−４−イル）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミドを単離するまたは単離しない。
【０００７】
本発明の別の態様は、下記のステップを含む、Ｎ−（４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチル−１−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾイル）−４−（（（１Ｒ）−３−（モルホリン−４−イル）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミド製造するための方法に関する。
【０００８】
（ａ）４，４−ジメチルシクロヘキサノン、ギ酸アルキルおよび第一塩基を反応させることによって（２Ｅ）−２−（ヒドロキシメチレン）−４，４−ジメチルシクロヘキサノンを生成し、該（２Ｅ）−２−（ヒドロキシメチレン）−４，４−ジメチルシクロヘキサノンを単離するまたは単離しない
（ｂ）該（２Ｅ）−２−（ヒドロキシメチレン）−４，４−ジメチルシクロヘキサノン、第二塩基および第一シリルエーテル保護基試薬を反応させることによって第一保護（２Ｅ）−２−（ヒドロキシメチレン）−４，４−ジメチルシクロヘキサノンを生成し、該第一保護（２Ｅ）−２−（ヒドロキシメチレン）−４，４−ジメチルシクロヘキサノンを単離するまたは単離しない、
（ｃ）該第一保護（２Ｅ）−２−（ヒドロキシメチレン）−４，４−ジメチルシクロヘキサノンおよび４−クロロフェニルマグネシウムブロミドを反応させることによって第一保護（２Ｅ）−１−（４−クロロフェニル）−２−（ヒドロキシメチレン）−４，４−ジメチルシクロヘキサノールを生成し、該第一保護（２Ｅ）−１−（４−クロロフェニル）−２−（ヒドロキシメチレン）−４，４−ジメチルシクロヘキサノールを単離するまたは単離しない、
（ｄ）該第一保護（２Ｅ）−１−（４−クロロフェニル）−２−（ヒドロキシメチレン）−４，４−ジメチルシクロヘキサノールおよび第一酸を反応させることによって２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−カルバルデヒドを生成し、該２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−カルバルデヒドを単離するまたは単離しない
（ｅ）２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−カルバルデヒド、エチル４−ピペラジン−１−イルベンゾエートおよび第一還元剤を反応させ、該エチル４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾエートを単離するまたは単離しない、
（ｆ）エチル４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾエートおよび第三塩基水溶液を反応させ、該４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）安息香酸を単離するまたは単離しない、
（ｍ）２−フルオロベンゼンスルホニルクロリドおよび第一フッ化物供給源を反応させることによって２−フルオロベンゼンスルホニルフルオリドを生成し、該２−フルオロベンゼンスルホニルフルオリドを単離するまたは単離しない、
（ｎ）該２−フルオロベンゼンスルホニルフルオリド、Ｒｕｐｐｅｒｔ試薬（ＣＨ３ＳｉＣＦ３）および第二フッ化物供給源を反応させることによって１−フルオロ−２−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンを生成し、該１−フルオロ−２−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンを単離するまたは単離しない、
（ｏ）１−フルオロ−２−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンおよびクロロスルホン酸を反応させることによって４−フルオロ−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホニルクロリドを生成し、該４−フルオロ−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホニルクロリドを単離するまたは単離しない、
（ｐ）４−フルオロ−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホニルクロリドおよび第一ＮＨ３供給源を反応させることによって４−フルオロ−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミドを生成し、該４−フルオロ−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミドを単離するまたは単離しない、
（ｑ）４−フルオロ−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミド、（１Ｒ）−３−モルホリン−４−イル−１−（（フェニルチオ）メチル）プロピルアミンおよび第六塩基を反応させることによって４−（（（１Ｒ）−３−モルホリン−４−イル−１−（（フェニルチオ）メチル）プロピル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミドを生成し、該４−（（（１Ｒ）−３−モルホリン−４−イル−１−（（フェニルチオ）メチル）プロピル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミドを単離するまたは単離しない、
（ｇ）４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）安息香酸、４−（（（１Ｒ）−３−モルホリン−４−イル−１−（（フェニルチオ）メチル）プロピル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミド、第一カップリング試薬および場合によって第一補助カップリング試薬を反応させ、該Ｎ−（４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチル−１−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾイル）−４−（（（１Ｒ）−３−（モルホリン−４−イル）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミドを単離するまたは単離しない。
【０００９】
本発明の別の態様は、下記のステップを含む、Ｎ−（４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチル−１−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾイル）−４−（（（１Ｒ）−３−（モルホリン−４−イル）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミドを製造するための方法に関する。
【００１０】
（ａ）４，４−ジメチルシクロヘキサノン、ギ酸アルキルおよび第一塩基を反応させることによって（２Ｅ）−２−（ヒドロキシメチレン）−４，４−ジメチルシクロヘキサノンを生成し、該（２Ｅ）−２−（ヒドロキシメチレン）−４，４−ジメチルシクロヘキサノンを単離するまたは単離しない、
（ｂ）該（２Ｅ）−２−（ヒドロキシメチレン）−４，４−ジメチルシクロヘキサノン、第二塩基および第一シリルエーテル保護基試薬を反応させることによって第一保護（２Ｅ）−２−（ヒドロキシメチレン）−４，４−ジメチルシクロヘキサノンを生成し、該第一保護（２Ｅ）−２−（ヒドロキシメチレン）−４，４−ジメチルシクロヘキサノンを単離するまたは単離しない、
（ｃ）該第一保護（２Ｅ）−２−（ヒドロキシメチレン）−４，４−ジメチルシクロヘキサノンおよび４−クロロフェニルマグネシウムブロミドを反応させることによって第一保護（２Ｅ）−１−（４−クロロフェニル）−２−（ヒドロキシメチレン）−４，４−ジメチルシクロヘキサノールを生成し、該第一保護（２Ｅ）−１−（４−クロロフェニル）−２−（ヒドロキシメチレン）−４，４−ジメチルシクロヘキサノールを単離するまたは単離しない、
（ｄ）該第一保護（２Ｅ）−１−（４−クロロフェニル）−２−（ヒドロキシメチレン）−４，４−ジメチルシクロヘキサノールおよび第一酸を反応させることによって２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−カルバルデヒドを生成し、該２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−カルバルデヒドを単離するまたは単離しない、
（ｅ）２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−カルバルデヒド、エチル４−ピペラジン−１−イルベンゾエートおよび第一還元剤を反応させ、該エチル４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾエートを単離するまたは単離しない、
（ｆ）エチル４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾエートおよび第三塩基水溶液を反応させ、該４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）安息香酸を単離するまたは単離しない、
（ｒ）第一トリフルオロメタンスルフィン酸金属塩、第一フッ化アリール供給源および第一触媒を反応させることによって１−フルオロ−２−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンを生成し、該１−フルオロ−２−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンを単離するまたは単離しない、
（ｏ）１−フルオロ−２−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンおよびクロロスルホン酸を反応させることによって４−フルオロ−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホニルクロリドを生成し、該４−フルオロ−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホニルクロリドを単離するまたは単離しない、
（ｐ）４−フルオロ−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホニルクロリドおよび第一ＮＨ３供給源を反応させることによって４−フルオロ−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミドを生成し、該４−フルオロ−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミドを単離するまたは単離しない、
（ｑ）４−フルオロ−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミド、（１Ｒ）−３−モルホリン−４−イル−１−（（フェニルチオ）メチル）プロピルアミンおよび第六塩基を反応させることによって４−（（（１Ｒ）−３−モルホリン−４−イル−１−（（フェニルチオ）メチル）プロピル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミドを生成し、該４−（（（１Ｒ）−３−モルホリン−４−イル−１−（（フェニルチオ）メチル）プロピル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミドを単離するまたは単離しない、
（ｇ）４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）安息香酸、４−（（（１Ｒ）−３−モルホリン−４−イル−１−（（フェニルチオ）メチル）プロピル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミド、第一カップリング試薬および場合によって第一補助カップリング試薬を反応させ、該Ｎ−（４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチル−１−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾイル）−４−（（（１Ｒ）−３−（モルホリン−４−イル）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミドを単離するまたは単離しない。
【００１１】
本発明の別の態様は、下記ステップを含む、Ｎ−（４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチル−１−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾイル）−４−（（（１Ｒ）−３−（モルホリン−４−イル）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミドを製造するための方法に関する：
（ａ）４，４−ジメチルシクロヘキサノン、ギ酸エチルおよびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを反応させることによって（２Ｅ）−２−（ヒドロキシメチレン）−４，４−ジメチルシクロヘキサノンを生成し、該（２Ｅ）−２−（ヒドロキシメチレン）−４，４−ジメチルシクロヘキサノンを単離するまたは単離しない、
（ｂ）該（２Ｅ）−２−（ヒドロキシメチレン）−４，４−ジメチルシクロヘキサノン、トリエチルアミン、およびトリメチルクロロシラン、ｔｅｒｔ−ブチルクロロジメチルシランまたはトリイソプロピルクロロシランを反応させることによって（２Ｅ）−４，４−ジメチル−２−（（（トリイソプロピルシリル）オキシ）メチレン）シクロヘキサノン、（２Ｅ）−４，４−ジメチル−２−（（（トリメチルシリル）オキシ）メチレン）シクロヘキサノンまたは（２Ｅ）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル）オキシ）メチレン）−４，４−ジメチルシクロヘキサノンを生成し、該（２Ｅ）−４，４−ジメチル−２−（（（トリイソプロピルシリル）オキシ）メチレン）シクロヘキサノン、（２Ｅ）−４，４−ジメチル−２−（（（トリメチルシリル）オキシ）メチレン）シクロヘキサノンまたは（２Ｅ）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル）オキシ）メチレン）−４，４−ジメチルシクロヘキサノンを単離するまたは単離しない、
（ｃ）該（２Ｅ）−４，４−ジメチル−２−（（（トリイソプロピルシリル）オキシ）メチレン）シクロヘキサノン、（２Ｅ）−４，４−ジメチル−２−（（（トリメチルシリル）オキシ）メチレン）シクロヘキサノンまたは（２Ｅ）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル）オキシ）メチレン）−４，４−ジメチルシクロヘキサノン、および４−クロロフェニルマグネシウムブロミドを反応させることによって（（２Ｅ）−１−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチル−２−（（（トリイソプロピルシリル）オキシ）メチレン）シクロヘキサノール、（２Ｅ）−１−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチル−２−（（（トリメチルシリル）オキシ）メチレン）シクロヘキサノールまたは（２Ｅ）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル）オキシ）メチレン）−１−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサノールを生成し、該（２Ｅ）−１−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチル−２−（（（トリイソプロピルシリル）オキシ）メチレン）シクロヘキサノール、（２Ｅ）−１−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチル−２−（（（トリメチルシリル）オキシ）メチレン）シクロヘキサノールまたは（２Ｅ）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル）オキシ）メチレン）−１−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサノールを単離するまたは単離しない、
（ｄ）（２Ｅ）−１−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチル−２−（（（トリイソプロピルシリル）オキシ）メチレン）シクロヘキサノール、（２Ｅ）−１−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチル−２−（（（トリメチルシリル）オキシ）メチレン）シクロヘキサノール，または（２Ｅ）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル）オキシ）メチレン）−１−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサノールおよび塩酸を反応させることによって２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−カルバルデヒドを生成し、該２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−カルバルデヒドを単離するまたは単離しない、
（ｅ）２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−カルバルデヒド、エチル４−ピペラジン−１−イルベンゾエートおよび水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムを反応させ、該エチル４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾエートを単離するまたは単離しない、
（ｆ）エチル４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾエートおよび水酸化ナトリウム水溶液を反応させ、該４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）安息香酸を単離するまたは単離しない、
（ｇ）４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）安息香酸、４−（（（１Ｒ）−３−モルホリン−４−イル−１−（（フェニルチオ）メチル）プロピル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミド、１−エチル−３−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−カルボジイミド塩酸塩および４−ジメチルアミノピリジンを反応させ、該Ｎ−（４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチル−１−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾイル）−４−（（（１Ｒ）−３−（モルホリン−４−イル）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミドを単離するまたは単離しない。
【００１２】
本発明の別の態様は、下記ステップを含む、Ｎ−（４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチル−１−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾイル）−４−（（（１Ｒ）−３−（モルホリン−４−イル）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミドを製造するための方法に関する：
（ａ）４，４−ジメチルシクロヘキサノン、ギ酸エチルおよびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを反応させることによって（２Ｅ）−２−（ヒドロキシメチレン）−４，４−ジメチルシクロヘキサノンを生成し、該（２Ｅ）−２−（ヒドロキシメチレン）−４，４−ジメチルシクロヘキサノンを単離するまたは単離しない、
（ｂ）該（２Ｅ）−２−（ヒドロキシメチレン）−４，４−ジメチルシクロヘキサノン、トリエチルアミン、およびトリメチルクロロシラン、ｔｅｒｔ−ブチルクロロジメチルシランまたはトリイソプロピルクロロシランを反応させることによって（２Ｅ）−４，４−ジメチル−２−（（（トリイソプロピルシリル）オキシ）メチレン）シクロヘキサノン、（２Ｅ）−４，４−ジメチル−２−（（（トリメチルシリル）オキシ）メチレン）シクロヘキサノンまたは（２Ｅ）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル）オキシ）メチレン）−４，４−ジメチルシクロヘキサノンを生成し、該（２Ｅ）−４，４−ジメチル−２−（（（トリイソプロピルシリル）オキシ）メチレン）シクロヘキサノン、（２Ｅ）−４，４−ジメチル−２−（（（トリメチルシリル）オキシ）メチレン）シクロヘキサノンまたは（２Ｅ）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル）オキシ）メチレン）−４，４−ジメチルシクロヘキサノンを単離するまたは単離しない、
（ｃ）該（２Ｅ）−４，４−ジメチル−２−（（（トリイソプロピルシリル）オキシ）メチレン）シクロヘキサノン、（２Ｅ）−４，４−ジメチル−２−（（（トリメチルシリル）オキシ）メチレン）シクロヘキサノンまたは（２Ｅ）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル）オキシ）メチレン）−４，４−ジメチルシクロヘキサノン、および４−クロロフェニルマグネシウムブロミドを反応させることによって（（２Ｅ）−１−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチル−２−（（（トリイソプロピルシリル）オキシ）メチレン）シクロヘキサノール、（２Ｅ）−１−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチル−２−（（（トリメチルシリル）オキシ）メチレン）シクロヘキサノールまたは（２Ｅ）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル）オキシ）メチレン）−１−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサノールを生成し、該（２Ｅ）−１−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチル−２−（（（トリイソプロピルシリル）オキシ）メチレン）シクロヘキサノール、（２Ｅ）−１−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチル−２−（（（トリメチルシリル）オキシ）メチレン）シクロヘキサノールまたは（２Ｅ）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル）オキシ）メチレン）−１−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサノールを単離するまたは単離しない、
（ｄ）（２Ｅ）−１−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチル−２−（（（トリイソプロピルシリル）オキシ）メチレン）シクロヘキサノール、（２Ｅ）−１−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチル−２−（（（トリメチルシリル）オキシ）メチレン）シクロヘキサノールまたは（２Ｅ）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル）オキシ）メチレン）−１−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサノール、および塩酸を反応させることによって２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−カルバルデヒドを生成し、該２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−カルバルデヒドを単離するまたは単離しない、
（ｅ）２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−カルバルデヒド、エチル４−ピペラジン−１−イルベンゾエートおよび水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムを反応させ、該エチル４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾエートを単離するまたは単離しない、
（ｆ）エチル４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾエートおよび水酸化ナトリウム水溶液を反応させ、該４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）安息香酸を単離するまたは単離しない、
（ｍ）２−フルオロベンゼンスルホニルクロリドおよびテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリドを反応させることによって２−フルオロベンゼンスルホニルフルオリドを生成し、該２−フルオロベンゼンスルホニルフルオリドを単離するまたは単離しない、
（ｎ）該２−フルオロベンゼンスルホニルフルオリド、Ｒｕｐｐｅｒｔ試薬（ＣＨ３ＳｉＣＦ３）、およびトリス（ジメチルアミノ）スルホニウムジフルオロトリメチルシリケートを反応させることによって１−フルオロ−２−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンを生成し、該１−フルオロ−２−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンを単離するまたは単離しない、
（ｏ）１−フルオロ−２−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンおよびクロロスルホン酸を反応させることによって４−フルオロ−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホニルクロリドを生成し、該４−フルオロ−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホニルクロリドを単離するまたは単離しない、
（ｐ）４−フルオロ−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホニルクロリドおよび水酸化アンモニウム水溶液を反応させることによって４−フルオロ−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミドを生成し、該４−フルオロ−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミドを単離するまたは単離しない、
（ｑ）４−フルオロ−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミド、（１Ｒ）−３−モルホリン−４−イル−１−（（フェニルチオ）メチル）プロピルアミンおよびトリエチルアミンを反応させることによって４−（（（１Ｒ）−３−モルホリン−４−イル−１−（（フェニルチオ）メチル）プロピル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミドを生成し、該４−（（（１Ｒ）−３−モルホリン−４−イル−１−（（フェニルチオ）メチル）プロピル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミドを単離するまたは単離しない、
（ｇ）４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）安息香酸、４−（（（１Ｒ）−３−モルホリン−４−イル−１−（（フェニルチオ）メチル）プロピル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミド、１−エチル−３−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−カルボジイミド塩酸塩および４−ジメチルアミノピリジンを反応させ、該Ｎ−（４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチル−１−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾイル）−４−（（（１Ｒ）−３−（モルホリン−４−イル）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミドを単離するまたは単離しない。
【００１３】
本発明の別の態様は、下記ステップを含む、Ｎ−（４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチル−１−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾイル）−４−（（（１Ｒ）−３−（モルホリン−４−イル）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミドを製造するための方法に関する：
（ａ）４，４−ジメチルシクロヘキサノン、ギ酸エチルおよびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを反応させることによって（２Ｅ）−２−（ヒドロキシメチレン）−４，４−ジメチルシクロヘキサノンを生成し、該（２Ｅ）−２−（ヒドロキシメチレン）−４，４−ジメチルシクロヘキサノンを単離するまたは単離しない、
（ｂ）該（２Ｅ）−２−（ヒドロキシメチレン）−４，４−ジメチルシクロヘキサノン、トリエチルアミンおよびトリメチルクロロシラン、ｔｅｒｔ−ブチルクロロジメチルシランまたはトリイソプロピルクロロシランを反応させることによって（２Ｅ）−４，４−ジメチル−２−（（（トリイソプロピルシリル）オキシ）メチレン）シクロヘキサノン、（２Ｅ）−４，４−ジメチル−２−（（（トリメチルシリル）オキシ）メチレン）シクロヘキサノンまたは（２Ｅ）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル）オキシ）メチレン）−４，４−ジメチルシクロヘキサノンを生成し、該（２Ｅ）−４，４−ジメチル−２−（（（トリイソプロピルシリル）オキシ）メチレン）シクロヘキサノン、（２Ｅ）−４，４−ジメチル−２−（（（トリメチルシリル）オキシ）メチレン）シクロヘキサノンまたは（２Ｅ）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル）オキシ）メチレン）−４，４−ジメチルシクロヘキサノンを単離するまたは単離しない、
（ｃ）該（２Ｅ）−４，４−ジメチル−２−（（（トリイソプロピルシリル）オキシ）メチレン）シクロヘキサノン、（２Ｅ）−４，４−ジメチル−２−（（（トリメチルシリル）オキシ）メチレン）シクロヘキサノンまたは（２Ｅ）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル）オキシ）メチレン）−４，４−ジメチルシクロヘキサノン、および４−クロロフェニルマグネシウムブロミドを反応させることによって（（２Ｅ）−１−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチル−２−（（（トリイソプロピルシリル）オキシ）メチレン）シクロヘキサノール、（２Ｅ）−１−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチル−２−（（（トリメチルシリル）オキシ）メチレン）シクロヘキサノールまたは（２Ｅ）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル）オキシ）メチレン）−１−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサノールを生成し、該（２Ｅ）−１−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチル−２−（（（トリイソプロピルシリル）オキシ）メチレン）シクロヘキサノール、（２Ｅ）−１−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチル−２−（（（トリメチルシリル）オキシ）メチレン）シクロヘキサノールまたは（２Ｅ）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル）オキシ）メチレン）−１−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサノールを単離するまたは単離しない、
（ｄ）（２Ｅ）−１−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチル−２−（（（トリイソプロピルシリル）オキシ）メチレン）シクロヘキサノール、（２Ｅ）−１−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチル−２−（（（トリメチルシリル）オキシ）メチレン）シクロヘキサノールまたは（２Ｅ）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル）オキシ）メチレン）−１−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサノール、および塩酸を反応させることによって２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−カルバルデヒドを生成し、該２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−カルバルデヒドを単離するまたは単離しない、
（ｅ）２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−カルバルデヒド、エチル４−ピペラジン−１−イルベンゾエートおよび水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムを反応させ、該エチル４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾエートを単離するまたは単離しない、
（ｆ）エチル４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾエートおよび水酸化ナトリウム水溶液を反応させ、該４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）安息香酸を単離するまたは単離しない、
（ｒ）ナトリウムトリフルオロメタンスルフィネート、ビス−（２−フルオロフェニル）ヨードニウムテトラフルオロボレートおよび酸化銅（Ｉ）を反応させることによって１−フルオロ−２−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンを生成し、該１−フルオロ−２−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンを単離するまたは単離しない、
（ｏ）１−フルオロ−２−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンおよびクロロスルホン酸を反応させることによって４−フルオロ−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホニルクロリドを生成し、該４−フルオロ−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホニルクロリドを単離するまたは単離しない、
（ｐ）４−フルオロ−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホニルクロリドおよび水酸化アンモニウム水溶液を反応させることによって４−フルオロ−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミドを生成し、該４−フルオロ−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミドを単離するまたは単離しない、
（ｑ）４−フルオロ−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミド、（１Ｒ）−３−モルホリン−４−イル−１−（（フェニルチオ）メチル）プロピルアミンおよびトリエチルアミンを反応させることによって４−（（（１Ｒ）−３−モルホリン−４−イル−１−（（フェニルチオ）メチル）プロピル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミドを生成し、該４−（（（１Ｒ）−３−モルホリン−４−イル−１−（（フェニルチオ）メチル）プロピル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミドを単離するまたは単離しない、
（ｇ）４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）安息香酸、４−（（（１Ｒ）−３−モルホリン−４−イル−１−（（フェニルチオ）メチル）プロピル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミド、１−エチル−３−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−カルボジイミド塩酸塩および４−ジメチルアミノピリジンを反応させ、該Ｎ−（４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチル−１−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾイル）−４−（（（１Ｒ）−３−（モルホリン−４−イル）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミドを単離するまたは単離しない。
【００１４】
本発明の別の態様は、下記ステップを含む、Ｎ−（４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチル−１−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾイル）−４−（（（１Ｒ）−３−（モルホリン−４−イル）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミドまたは薬学的に許容されるこの塩を製造するための方法に関する：
（ｅ）２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−カルバルデヒド、エチル４−ピペラジン−１−イルベンゾエートおよび第一還元剤を反応させ、該エチル４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾエートを単離するまたは単離しない、
（ｆ）エチル４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾエートおよび第三塩基水溶液を反応させ、該４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）安息香酸を単離するまたは単離しない、
（ｇ）４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）安息香酸、４−（（（１Ｒ）−３−モルホリン−４−イル−１−（（フェニルチオ）メチル）プロピル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミドおよび第一カップリング試薬を、第四塩基の有無および補助カップリング試薬の有無にかかわらず反応させ、該Ｎ−（４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチル−１−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾイル）−４−（（（１Ｒ）−３−（モルホリン−４−イル）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミドを単離するまたは単離しない。
【００１５】
本発明の別の態様は、下記ステップを含む、Ｎ−（４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチル−１−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾイル）−４−（（（１Ｒ）−３−（モルホリン−４−イル）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミドまたは薬学的に許容されるこの塩を製造するための方法に関する：
（ｅ）２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−カルバルデヒド、エチル４−ピペラジン−１−イルベンゾエートおよび水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムを反応させ、該エチル４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾエートを単離するまたは単離しない、
（ｆ）エチル４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾエートおよび水酸化ナトリウム水溶液を反応させ、該４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）安息香酸を単離するまたは単離しない、
（ｇ）４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）安息香酸、４−（（（１Ｒ）−３−モルホリン−４−イル−１−（（フェニルチオ）メチル）プロピル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミド、１−エチル−３−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）カルボジイミド塩酸塩および４−ジメチルアミノピリジンを反応させ、該Ｎ−（４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチル−１−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾイル）−４−（（（１Ｒ）−３−（モルホリン−４−イル）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミドを単離するまたは単離しない。
【００１６】
本発明の別の態様は、（２Ｅ）−４，４−ジメチル−２−（（（トリイソプロピルシリル）オキシ）メチレン）シクロヘキサノン、（２Ｅ）−４，４−ジメチル−２−（（（トリメチルシリル）オキシ）メチレン）シクロヘキサノンおよび（２Ｅ）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル）オキシ）メチレン）−４，４−ジメチルシクロヘキサノンから選択される化合物または薬学的に許容されるこの塩に関する。
【００１７】
本発明の別の態様は、２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−カルバルデヒドまたは薬学的に許容されるこの塩に関する。
【課題を解決するための手段】
【００１８】
可変物部分は識別子（数字および／またはアルファベットの上付き文字が付いた大文字）で表されており、具体化することができる。
【００１９】
「アルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、Ｃ１−アルキル、Ｃ２−アルキル、Ｃ３−アルキル、Ｃ４−アルキル、Ｃ５−アルキルおよびＣ６−アルキルを意味する。
【００２０】
「Ｃ１−アルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、メチルを意味する。
【００２１】
「Ｃ２−アルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、エチルを意味する。
【００２２】
「Ｃ３−アルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、プロパ−１−イルおよびプロパ−２−イル（イソプロピル）を意味する。
【００２３】
「Ｃ４−アルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、ブタ−１−イル、ブタ−２−イル、２−メチルプロパ−１−イルおよび２−メチルプロパ−２−イル（ｔｅｒｔ−ブチル）を意味する。
【００２４】
「Ｃ５−アルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、２，２−ジメチルプロパ−１−イル（ネオ−ペンチル）、２−メチルブタ−１−イル、２−メチルブタ−２−イル、３−メチルブタ−１−イル、３−メチルブタ−２−イル、ペンタ−１−イル、ペンタ−２−イルおよびペンタ−３−イルを意味する。
【００２５】
「Ｃ６−アルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、２，２−ジメチルブタ−１−イル、２，３−ジメチルブタ−１−イル、２，３−ジメチルブタ−２−イル、３，３−ジメチルブタ−１−イル、３，３−ジメチルブタ−２−イル、２−エチルブタ−１−イル、ヘキサ−１−イル、ヘキサ−２−イル、ヘキサ−３−イル、２−メチルペンタ−１−イル、２−メチルペンタ−２−イル、２−メチルペンタ−３−イル、３−メチルペンタ−１−イル、３−メチルペンタ−２−イル、３−メチルペンタ−３−イル、４−メチルペンタ−１−イルおよび４−メチルペンタ−２−イルを意味する。
【００２６】
「アルコール」という用語は、本明細書で使用される場合、メタノール、エタノール、イソプロパノールおよびｔｅｒｔ−ブタノールなど、またはこれらの混合物を意味する。
【００２７】
「ビス−（２−フルオロフェニル）ヨードニウムアルキル−スルホネート」という用語は、本明細書で使用される場合、ビス−（２−フルオロフェニル）ヨードニウムメチルスルホネート、ビス−（２−フルオロフェニル）ヨードニウムヘキサンスルホネート、ビス−（２−フルオロフェニル）ヨードニウムドデカンスルホネート、ビス−（２−フルオロフェニル）ヨードニウムトリフルオロメチルスルホネート、ビス−（２−フルオロフェニル）ヨードニウムアリルスルホネートおよびビス−（２−フルオロフェニル）ヨードニウムポリ（ビニル）スルホネートなどを意味する。
【００２８】
「ビス−（２−フルオロフェニル）ヨードニウムアリール−スルホネート」という用語は、本明細書で使用される場合、ビス−（２−フルオロフェニル）ヨードニウムベンゼンスルホネート、ビス−（２−フルオロフェニル）ヨードニウムｐ−トルエンスルホネート、ビス−（２−フルオロフェニル）ヨードニウムメシチルスルホネートおよびビス−（２−フルオロフェニル）ヨードニウムナフチルスルホネートなどを意味する。
【００２９】
「ビス−（２−フルオロフェニル）ヨードニウムシクロアルキル−スルホネート」という用語は、本明細書で使用される場合、ビス−（２−フルオロフェニル）ヨードニウムシクロプロピルスルホネートおよびビス−（２−フルオロフェニル）ヨードニウムシクロヘキシルスルホネートなどを意味する。
【００３０】
「ビス−（２−フルオロフェニル）ヨードニウムヘテロ環−スルホネート」という用語は、本明細書で使用される場合、ビス−（２−フルオロフェニル）ヨードニウムチオフェニルスルホネート、ビス−（２−フルオロフェニル）ヨードニウム−２−ピリジルスルホネート、ビス−（２−フルオロフェニル）ヨードニウム−３−ピリジルスルホネート、ビス−（２−フルオロフェニル）ヨードニウムフルフリル−５−スルホネートおよびビス−（２−フルオロフェニル）ヨードニウムインドニルスルホネートなどを意味する。
【００３１】
本発明の化合物は、ＲまたはＳ配置において１つまたは複数の非対称的に置換されている炭素原子を有することができる。１つの配置が他方よりも豊富である非対称的に置換されている炭素原子を有する化合物は、より高い量、好ましくは８５％から９５％豊富に、より好ましくは９５％から９９％豊富に、およびさらに好ましくは９９％を超えて豊富に存在する該配置が与えられている。すなわち、本発明の化合物は、エナンチオマー、エナンチオマーの混合物、相対立体化学を有するジアステレオマー、絶対立体化学を有するジアステレオマー、１つの配置が豊富である少なくとも１個の非対称的に置換されている炭素原子、および豊富でない少なくとも１個の非対称的に置換されている炭素原子を有するジアステレオマー、および前述の混合物として存在することができる。
【００３２】
本発明の化合物は、１つまたは複数の炭素−炭素二重結合または炭素−窒素二重結合を有することもできる。すなわち、本発明の化合物は、ＺもしくはＥ配置のいずれかの幾何異性体、または幾何異性体の混合物として存在することができる。
【００３３】
「Ｒ」、「Ｓ」、「Ｚ」および「Ｅ」という用語は、ＩＵＰＡＣ  １９７４  Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  Ｓｅｃｔｉｏｎ  Ｅ、Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ  Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｐｕｒｅ  Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．（１９７６）４５、１３−１０によって定義されている通りである。
【００３４】
本発明の化合物は、酸付加塩または塩基付加塩として存在することができ、これらの単離中、またはこれらの精製に続いて調製することができる。化合物の酸付加塩は、酸との反応によって調製される。例えば、本発明の化合物の酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、重炭酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸、ショウノウスルホン酸塩、クエン酸塩、ジグルコン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グリセロリン酸塩、グルタミン酸塩、半硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メシチレンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフチレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トリクロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、パラ−トルエンスルホン酸塩およびウンデカン酸塩は、本発明の化合物に包含されることを意味する。本発明の化合物の塩基付加塩は、カルシウム、鉄、リチウム、カリウム、ナトリウムまたはマグネシウムなどのカチオンの、水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩、リン酸塩、リン酸水素またはジリン酸水素などの塩基との反応によって調製することができる。
【００３５】
「単離」という用語は、本明細書で使用される場合、溶媒、逆溶媒、または溶媒および逆溶媒の混合物から化合物を分離させることによって固体、半固体またはシロップを生成することを意味する。これは通常、遠心分離、真空の有無にかかわらずに濾過、陽圧下での濾過、蒸留、蒸発またはこれらの組合せなどの手段によって達成される。単離には、単離物の化学純度、キラル純度、または化学およびキラル純度が増加している間に精製することが含まれるまたは含まれない場合がある。精製は通常、結晶化、蒸留、抽出、酸性、塩基性または中性のアルミナを介する濾過、酸性、塩基性または中性の木炭を介する濾過、キラル固定相を充填したカラム上のカラムクロマトグラフィー、多孔質紙、プラスチックまたはガラスのバリアを介する濾過、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー、イオン交換クロマトグラフィー、再結晶、順相高速液体クロマトグラフィー、逆相高速液体クロマトグラフィーおよび倍散などの手段によって行われる。
【００３６】
「単離するまたは単離しない」という成句は、本明細書で使用される場合、本発明の実施中、次のステップ前の各ステップ後に特定の化合物を単離するのは場合によることを意味する。こうした決定は、安定性、純度、次のステップの溶媒条件などに基づき、当業者によって容易にすることができる。
【００３７】
例示されている化合物および中間体は、ＡＣＤ／ＣｈｅｍＳｋｅｔｃｈ  Ｖｅｒｓｉｏｎ  ５．０６（２００１年６月５日、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  Ｉｎｃ．、Ｔｏｒｏｎｔｏ、Ｏｎｔａｒｉｏ）またはＣｈｅｍＤｒａｗ（登録商標）Ｖｅｒ．９．０．５（ＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔ、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ、ＭＡ）を使用して命名した。Ｎ−（４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチル−１−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾイル）−４−（（（１Ｒ）−３−（モルホリン−４−イル）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミドは、’７９９特許の通りに命名した。
【００３８】
アポトーシス促進剤の合成における４−フルオロ−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミドおよび中間体である４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）安息香酸を調製する合成経路は、’７９９特許およびＫ．Ｄｉｎｇら（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、２００８、１５、２３９８−２４０４、以下Ｄｉｎｇ文献と称する。）に記載されている。’７９９特許に、毒性の懸念がある気体のトリフルオロヨウ化メチルを使用する合成が記載されている。また、後続の酸化ステップは、ＲｕＣｌ３およびＮａＩＯ４を使用して高発熱反応をもたらしている。Ｄｉｎｇ文献に、４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）安息香酸およびより低い全収率を作る多数の化学的ステップが記載されている。さらに、非常に高い反応温度は容易に達成できず、大規模では理想的でない。最終的に、Ｄｉｎｇ文献に記載されている合成は、比較的高価な出発原料を利用している。
【００３９】
本発明者らは、Ｄｉｎｇらの文献に記載されている合成の前の調査における多くの問題を同定した。まず第一に、使用される化学的性質は、臭化水素酸およびトリフルオロ酢酸が一緒に使用される場合に製造される臭素化生成物のため、潜在的な遺伝毒性障害を負う。その上、これらまたはメタンスルホン酸などの他の酸を一緒に使用した場合、結晶化など通常の精製法によって効率的および効果的に除去されない複数の不純物が生成された。収率、純度および処理時間は結果として妥協した。最終的に、単離された中間体の乏しい物性が濾過を遅延および非効率的にした。
【００４０】
本発明はこれらの不利な点を回避する。
【発明を実施するための形態】
【００４１】
本発明の一実施形態は、したがって、下記ステップを含む、保護された（２Ｅ）−２−（ヒドロキシメチレン）−４，４−ジメチルシクロヘキサノンを製造するための方法に関する：
（ａ）４，４−ジメチルシクロヘキサノン、ギ酸アルキルおよび第一塩基を反応させることによって（２Ｅ）−２−（ヒドロキシメチレン）−４，４−ジメチルシクロヘキサノンを生成し、該（２Ｅ）−２−（ヒドロキシメチレン）−４，４−ジメチルシクロヘキサノンを単離するまたは単離しない、
（ｂ）該（２Ｅ）−２−（ヒドロキシメチレン）−４，４−ジメチルシクロヘキサノン、第二塩基および第一シリルエーテル保護基試薬を反応させることによって第一保護（２Ｅ）−２−（ヒドロキシメチレン）−４，４−ジメチルシクロヘキサノンを生成し、該第一保護（２Ｅ）−２−（ヒドロキシメチレン）−４，４−ジメチルシクロヘキサノンを単離するまたは単離しない。
【００４２】
別の実施形態は、前述の実施形態に記載されている通りに調製された（２Ｅ）−４，４−ジメチル−２−（（（トリイソプロピルシリル）オキシ）メチレン）シクロヘキサノン、（２Ｅ）−４，４−ジメチル−２−（（（トリメチルシリル）オキシ）メチレン）シクロヘキサノンおよび（２Ｅ）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル）オキシ）メチレン）−４，４−ジメチルシクロヘキサノン、または薬学的に許容されるこれらの塩に関する。
【００４３】
別の実施形態は、化合物（２Ｅ）−４，４−ジメチル−２−（（（トリイソプロピルシリル）オキシ）メチレン）シクロヘキサノンまたは薬学的に許容されるこの塩に関する。
【００４４】
別の実施形態は、Ｎ−（４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチル−１−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾイル）−４−（（（１Ｒ）−３−（モルホリン−４−イル）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミドまたは薬学的に許容されるこの塩を製造するのに使用するための、（２Ｅ）−４，４−ジメチル−２−（（（トリイソプロピルシリル）オキシ）メチレン）シクロヘキサノンまたは薬学的に許容されるこの塩に関する。
【００４５】
別の実施形態は、例えば、本明細書に参照により組み込まれる米国特許公報第２００５／０１５９４２７  Ａ１号、’７９９特許、ならびに米国仮出願第６１／１４５６１１号、第６１／１２０２７５号、第６１／１８１１８０号および第６１／１８１２０３号に記載されているものなどの化合物を製造するのに使用するための、（２Ｅ）−４，４−ジメチル−２−（（（トリイソプロピルシリル）オキシ）メチレン）シクロヘキサノンまたは薬学的に許容されるこの塩に関する。
【００４６】
別の実施形態は、化合物（２Ｅ）−４，４−ジメチル−２−（（（トリメチルシリル）オキシ）メチレン）シクロヘキサノンまたは薬学的に許容されるこの塩に関する。
【００４７】
別の実施形態は、Ｎ−（４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチル−１−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾイル）−４−（（（１Ｒ）−３−（モルホリン−４−イル）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミドまたは薬学的に許容されるこの塩を製造するのに使用するための、（２Ｅ）−４，４−ジメチル−２−（（（トリメチルシリル）オキシ）メチレン）シクロヘキサノンまたは薬学的に許容されるこの塩に関する。
【００４８】
別の実施形態は、例えば、米国特許公報第２００５／０１５９４２７  Ａ１号、’７９９特許、ならびに米国仮出願第６１／１４５６１１号、第６１／１２０２７５号、第６１／１８１１８０号および第６１／１８１２０３号に記載されているものなどの化合物を製造するのに使用するための、（２Ｅ）−４，４−ジメチル−２−（（（トリメチルシリル）オキシ）メチレン）シクロヘキサノンまたは薬学的に許容されるこの塩に関する。
【００４９】
別の実施形態は、化合物（２Ｅ）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル）オキシ）メチレン）−４，４−ジメチルシクロヘキサノンまたは薬学的に許容されるこの塩に関する。
【００５０】
別の実施形態は、Ｎ−（４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチル−１−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾイル）−４−（（（１Ｒ）−３−（モルホリン−４−イル）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミドまたは薬学的に許容されるこの塩を製造するのに使用するための、（２Ｅ）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル）オキシ）メチレン）−４，４−ジメチルシクロヘキサノンまたは薬学的に許容されるこの塩に関する。
【００５１】
別の実施形態は、例えば、米国特許公報第２００５／０１５９４２７  Ａ１号、’７９９特許、ならびに米国仮出願第６１／１４５６１１号、第６１／１２０２７５号、第６１／１８１１８０号および第６１／１８１２０３号に記載されているものなどの化合物を製造するのに使用するための、（２Ｅ）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル）オキシ）メチレン）−４，４−ジメチルシクロヘキサノンまたは薬学的に許容されるこの塩に関する。
【００５２】
米国特許公報第２００５／０１５９４２７  Ａ１号、’７９９特許、ならびに米国仮出願第６１／１４５６１１号、第６１／１２０２７５号、第６１／１８１１８０号および第６１／１８１２０３号に記載されている化合物として、４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（（４−（（（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（（フェニルチオ）メチル）プロピル）アミノ）−３−ニトロフェニル）スルホニル）ベンズアミド、４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（（４−（（（１Ｒ）−３−（イソプロピル（メチル）アミノ）−１−（（フェニルチオ）メチル）プロピル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）スルホニル）ベンズアミド、４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（（５−（（（１Ｒ）−３−（イソプロピル（メチル）アミノ）−１−（（フェニルチオ）メチル）プロピル）アミノ）−４−ニトロチエン−２−イル）スルホニル）ベンズアミド、４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（（４−（（３−モルホリン−４−イルプロピル）アミノ）−３−ニトロフェニル）スルホニル）−２−フェノキシベンズアミドおよび４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（（３−ニトロ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アミノ）フェニル）スルホニル）−２−（１Ｈ−ピロロ（２，３−ｂ）ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミドなどが挙げられる。
【００５３】
本発明の一実施形態は、したがって、下記ステップを含む、２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−カルバルデヒドを製造するための方法に関する：
（ａ）４，４−ジメチルシクロヘキサノン、ギ酸アルキルおよび第一塩基を反応させることによって（２Ｅ）−２−（ヒドロキシメチレン）−４，４−ジメチルシクロヘキサノンを生成し、該（２Ｅ）−２−（ヒドロキシメチレン）−４，４−ジメチルシクロヘキサノンを単離するまたは単離しない、
（ｂ）該（２Ｅ）−２−（ヒドロキシメチレン）−４，４−ジメチルシクロヘキサノン、第二塩基および第一シリルエーテル保護基試薬を反応させることによって第一保護（２Ｅ）−２−（ヒドロキシメチレン）−４，４−ジメチルシクロヘキサノンを生成し、該第一保護（２Ｅ）−２−（ヒドロキシメチレン）−４，４−ジメチルシクロヘキサノンを単離するまたは単離しない、
（ｃ）該第一保護（２Ｅ）−２−（ヒドロキシメチレン）−４，４−ジメチルシクロヘキサノンおよび４−クロロフェニルマグネシウムブロミドを反応させることによって第一保護（２Ｅ）−１−（４−クロロフェニル）−２−（ヒドロキシメチレン）−４，４−ジメチルシクロヘキサノールを生成し、該第一保護（２Ｅ）−１−（４−クロロフェニル）−２−（ヒドロキシメチレン）−４，４−ジメチルシクロヘキサノールを単離するまたは単離しない、
（ｄ）該第一保護（２Ｅ）−１−（４−クロロフェニル）−２−（ヒドロキシメチレン）−４，４−ジメチルシクロヘキサノールおよび第一酸を反応させることによって２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−カルバルデヒドを生成し、該２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−カルバルデヒドを単離するまたは単離しない。
【００５４】
別の実施形態は、前述の実施形態に記載されている通りに調製された２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−カルバルデヒドまたは薬学的に許容されるこの塩に関する。
【００５５】
別の実施形態は、２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−カルバルデヒドまたは薬学的に許容されるこの塩に関する。
【００５６】
別の実施形態は、Ｎ−（４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチル−１−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾイル）−４−（（（１Ｒ）−３−（モルホリン−４−イル）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミドまたは薬学的に許容されるこの塩を製造するのに使用するための、２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−カルバルデヒドまたは薬学的に許容されるこの塩に関する。
【００５７】
別の実施形態は、例えば、米国特許公報第２００５／０１５９４２７  Ａ１号、’７９９特許、ならびに米国仮出願第６１／１４５６１１号、第６１／１２０２７５号、第６１／１８１１８０号および第６１／１８１２０３号に記載されているものなどの化合物を製造するのに使用するための、２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−カルバルデヒドまたは薬学的に許容されるこの塩に関する。
【００５８】
本発明の実践に有用なギ酸アルキルの例は、ギ酸メチル、ギ酸エチル、ギ酸ｎ−プロピルおよびギ酸ｔｅｒｔ−ブチルなどである。
【００５９】
本発明の実践に有用な第一塩基の例は、水素化ナトリウム、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドおよびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドである。
【００６０】
本発明の実践に有用な第二塩基の例は、トリエチルアミン、２，６−ルチジン、ピリジン、イミダゾール、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンおよびジメチルアニリンなどである。
【００６１】
本発明の実践に有用な第一シリルエーテル保護基試薬の例として、トリメチルクロロシラン、ｔｅｒｔ−ブチルクロロジメチルシラン、トリイソプロピルクロロシランおよびｔｅｒｔ−ブチルクロロジフェニルシランなどが挙げられる。
【００６２】
本発明の実践に有用な第一保護（２Ｅ）−２−（ヒドロキシメチレン）−４，４−ジメチルシクロヘキサノンの例として、（２Ｅ）−４，４−ジメチル−２−（（（トリイソプロピルシリル）オキシ）メチレン）シクロヘキサノン、（２Ｅ）−４，４−ジメチル−２−（（（トリメチルシリル）オキシ）メチレン）シクロヘキサノンおよび（２Ｅ）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル）オキシ）メチレン）−４，４−ジメチルシクロヘキサノンなどが挙げられる。
【００６３】
本発明の実践に有用な第一保護（２Ｅ）−１−（４−クロロフェニル）−２−（ヒドロキシメチレン）−４，４−ジメチルシクロヘキサノールの例として、（２Ｅ）−１−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチル−２−（（（トリイソプロピルシリル）オキシ）メチレン）シクロヘキサノール、（２Ｅ）−１−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチル−２−（（（トリメチルシリル）オキシ）メチレン）シクロヘキサノールおよび（２Ｅ）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル）オキシ）メチレン）−１−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサノールなどが挙げられる。
【００６４】
本発明の実践に有用な第一酸の例は、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド、トリフルオロ酢酸、塩酸、トリフルオロメタンスルホン酸および硫酸などである。
【００６５】
ステップ（ａ）は、通常、約６時間から約１８時間、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびこれらの混合物などの溶媒中で行われる。
【００６６】
ステップ（ｂ）は通常、約４時間から約１６時間、テトラヒドロフラン、ＤＭＦ、トルエン、２−メチルテトラヒドロフラン、酢酸エチルおよびこれらの混合物などの溶媒中で行われる。
【００６７】
ステップ（ｃ）は通常、約２時間から約４時間、トルエン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど、またはこれらの混合物を含めた溶媒中で行われる。
【００６８】
ステップ（ｄ）は通常、約１時間から約４時間、トルエン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、水およびメタノールなど、またはこれらの混合物などの溶媒中で行われる。
【００６９】
また別の実施形態は、下記ステップを含む、エチル４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−／ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾエートを製造するための方法に関する：
（ｅ）２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−カルバルデヒド、エチル４−ピペラジン−１−イルベンゾエートおよび第一還元剤を反応させ、該エチル４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾエートを単離するまたは単離しない。
【００７０】
本発明の実践に有用な第一還元剤の例として、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムおよびシアノ水素化ホウ素ナトリウムが挙げられる。
【００７１】
ステップ（ｅ）は通常、約１０時間から約１６時間、ジクロロメタン、アセトニトリル、トルエン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルおよびこれらの混合物などの溶媒中で行われる。
【００７２】
また別の実施形態は、前述の実施形態に記載されている通りに調製されたエチル４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾエートに関する。
【００７３】
また別の実施形態は、Ｎ−（４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチル−１−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾイル）−４−（（（１Ｒ）−３−（モルホリン−４−イル）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミドまたは薬学的に許容されるこの塩を製造するのに使用するための、エチル４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾエートまたは薬学的に許容されるこの塩に関する。
【００７４】
別の実施形態は、例えば、米国特許公報第２００５／０１５９４２７  Ａ１号、’７９９特許、ならびに米国仮出願第６１／１４５６１１号、第６１／１２０２７５号、第６１／１８１１８０号および第６１／１８１２０３号に記載されているものなどの化合物を製造するのに使用するための、エチル４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾエートまたは薬学的に許容されるこの塩に関する。
【００７５】
また別の実施形態は、下記ステップを含む、４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）安息香酸を製造するための方法に関する：
（ｆ）エチル４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾエートおよび第三塩基を反応させ、該４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）安息香酸を単離するまたは単離しない。
【００７６】
本発明の実践に有用な第三塩基の例は、水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウムなどである。
【００７７】
ステップ（ｆ）は通常、約１０時間から約２０時間、エタノール、テトラヒドロフラン、ヘプタン、２−メチルテトラヒドロフラン、水およびこれらの混合物などの溶媒中で行われる。
【００７８】
また別の実施形態は、前述の実施形態に記載されている通りに調製された４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）安息香酸または薬学的に許容されるこの塩に関する。
【００７９】
また別の実施形態は、Ｎ−（４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチル−１−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾイル）−４−（（（１Ｒ）−３−（モルホリン−４−イル）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミドまたは薬学的に許容されるこの塩を製造するのに使用するための、４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）安息香酸または薬学的に許容されるこの塩に関する。
【００８０】
別の実施形態は、例えば、米国特許公報第２００５／０１５９４２７  Ａ１号、’７９９特許、ならびに米国仮出願第６１／１４５６１１号、第６１／１２０２７５号、第６１／１８１１８０号および第６１／１８１２０３号に記載されているものなどの化合物を製造するのに使用するための、４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）安息香酸または薬学的に許容されるこの塩に関する。
【００８１】
本発明のまた別の実施形態は、したがって、下記ステップを含む、（２Ｅ）−４，４−ジメチル−２−（（（トリイソプロピルシリル）オキシ）メチレン）シクロヘキサノン、（２Ｅ）−４，４−ジメチル−２−（（（トリメチルシリル）オキシ）メチレン）シクロヘキサノンまたは（２Ｅ）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル）オキシ）メチレン）−４，４−ジメチルシクロヘキサノンを製造するための方法に関する：
（ａ）４，４−ジメチルシクロヘキサノン、ギ酸エチルおよびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを反応させることによって（２Ｅ）−２−（ヒドロキシメチレン）−４，４−ジメチルシクロヘキサノンを生成し、該（２Ｅ）−２−（ヒドロキシメチレン）−４，４−ジメチルシクロヘキサノンを単離するまたは単離しない、
（ｂ）該（２Ｅ）−２−（ヒドロキシメチレン）−４，４−ジメチルシクロヘキサノン、トリエチルアミン、およびトリメチルクロロシラン、ｔｅｒｔ−ブチルクロロジメチルシランまたはトリイソプロピルクロロシランを反応させることによって（２Ｅ）−４，４−ジメチル−２−（（（トリイソプロピルシリル）オキシ）メチレン）シクロヘキサノン、（２Ｅ）−４，４−ジメチル−２−（（（トリメチルシリル）オキシ）メチレン）シクロヘキサノンまたは（２Ｅ）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル）オキシ）メチレン）−４，４−ジメチルシクロヘキサノンを生成し、該（２Ｅ）−４，４−ジメチル−２−（（（トリイソプロピルシリル）オキシ）メチレン）シクロヘキサノン、（２Ｅ）−４，４−ジメチル−２−（（（トリメチルシリル）オキシ）メチレン）シクロヘキサノンまたは（２Ｅ）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル）オキシ）メチレン）−４，４−ジメチルシクロヘキサノンを単離するまたは単離しない。
【００８２】
別の実施形態は、前述の実施形態に記載されている通りに調製された（２Ｅ）−４，４−ジメチル−２−（（（トリイソプロピルシリル）オキシ）メチレン）シクロヘキサノン、（２Ｅ）−４，４−ジメチル−２−（（（トリメチルシリル）オキシ）メチレン）シクロヘキサノンおよび２Ｅ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル）オキシ）メチレン）−４，４−ジメチルシクロヘキサノン、または薬学的に許容されるこれらの塩に関する。
【００８３】
本発明のまた別の実施形態は、下記ステップを含む、２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−カルバルデヒドを製造するための方法に関する：
（ａ）４，４−ジメチルシクロヘキサノン、ギ酸エチルおよびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを反応させることによって（２Ｅ）−２−（ヒドロキシメチレン）−４，４−ジメチルシクロヘキサノンを生成し、該（２Ｅ）−２−（ヒドロキシメチレン）−４，４−ジメチルシクロヘキサノンを単離するまたは単離しない、
（ｂ）該（２Ｅ）−２−（ヒドロキシメチレン）−４，４−ジメチルシクロヘキサノン、トリエチルアミン、およびトリメチルクロロシラン、ｔｅｒｔ−ブチルクロロジメチルシランまたはトリイソプロピルクロロシランを反応させることによって（２Ｅ）−４，４−ジメチル−２−（（（トリイソプロピルシリル）オキシ）メチレン）シクロヘキサノン、（２Ｅ）−４，４−ジメチル−２−（（（トリメチルシリル）オキシ）メチレン）シクロヘキサノンまたは（２Ｅ）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル）オキシ）メチレン）−４，４−ジメチルシクロヘキサノンを生成し、該（２Ｅ）−４，４−ジメチル−２−（（（トリイソプロピルシリル）オキシ）メチレン）シクロヘキサノン、（２Ｅ）−４，４−ジメチル−２−（（（トリメチルシリル）オキシ）メチレン）シクロヘキサノンまたは（２Ｅ）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル）オキシ）メチレン）−４，４−ジメチルシクロヘキサノンを単離するまたは単離しない、
（ｃ）該（２Ｅ）−４，４−ジメチル−２−（（（トリイソプロピルシリル）オキシ）メチレン）シクロヘキサノン、（２Ｅ）−４，４−ジメチル−２−（（（トリメチルシリル）オキシ）メチレン）シクロヘキサノンまたは（２Ｅ）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル）オキシ）メチレン）−４，４−ジメチルシクロヘキサノン、および４−クロロフェニルマグネシウムブロミドを反応させることによって（（２Ｅ）−１−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチル−２−（（（トリイソプロピルシリル）オキシ）メチレン）シクロヘキサノール、（２Ｅ）−１−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチル−２−（（（トリメチルシリル）オキシ）メチレン）シクロヘキサノールまたは（２Ｅ）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル）オキシ）メチレン）−１−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサノールを生成し、該（２Ｅ）−１−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチル−２−（（（トリイソプロピルシリル）オキシ）メチレン）シクロヘキサノール、（２Ｅ）−１−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチル−２−（（（トリメチルシリル）オキシ）メチレン）シクロヘキサノールまたは（２Ｅ）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル）オキシ）メチレン）−１−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサノールを単離するまたは単離しない、
（ｄ）（２Ｅ）−１−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチル−２−（（（トリイソプロピルシリル）オキシ）メチレン）シクロヘキサノール、（２Ｅ）−１−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチル−２−（（（トリメチルシリル）オキシ）メチレン）シクロヘキサノールまたは（２Ｅ）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル）オキシ）メチレン）−１−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサノールおよび塩酸を反応させることによって２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−カルバルデヒドを生成し、該２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−カルバルデヒドを単離するまたは単離しない。
【００８４】
また別の実施形態は、前述の実施形態に記載されている通りに調製された２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−カルバルデヒドまたは薬学的に許容されるこの塩に関する。
【００８５】
また別の実施形態は、下記ステップを含む、エチル４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾエートを製造するための方法に関する：
（ｅ）２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−カルバルデヒド、エチル４−ピペラジン−１−イルベンゾエートおよび水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムを反応させ、該エチル４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾエートを単離するまたは単離しない。
【００８６】
また別の実施形態は、前述の実施形態に記載されている通りに調製されたエチル４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾエートまたは薬学的に許容されるこの塩に関する。
【００８７】
また別の実施形態は、下記ステップを含む、４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）安息香酸を製造するための方法に関する：
（ｆ）エチル４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾエートおよび水酸化ナトリウムを反応させ、該４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）安息香酸を単離するまたは単離しない。
【００８８】
また別の実施形態は、前述の実施形態に記載されている通りに調製された４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）安息香酸または薬学的に許容されるこの塩に関する。
【００８９】
本発明のまた別の実施形態は、したがって、下記ステップを含む、（２Ｅ）−４，４−ジメチル−２−（（（トリイソプロピルシリル）オキシ）メチレン）シクロヘキサノン、（２Ｅ）−４，４−ジメチル−２−（（（トリメチルシリル）オキシ）メチレン）シクロヘキサノンまたは（２Ｅ）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル）オキシ）メチレン）−４，４−ジメチルシクロヘキサノンを製造するための方法に関する：
（ａ）４，４−ジメチルシクロヘキサノン、ギ酸エチルおよびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを反応させることによって約−１０℃から約０℃で（２Ｅ）−２−（ヒドロキシメチレン）−４，４−ジメチルシクロヘキサノンを生成し、該（２Ｅ）−２−（ヒドロキシメチレン）−４，４−ジメチルシクロヘキサノンを単離するまたは単離しない、
（ｂ）該（２Ｅ）−２−（ヒドロキシメチレン）−４，４−ジメチルシクロヘキサノン、トリエチルアミン、およびトリメチルクロロシラン、ｔｅｒｔ−ブチルクロロジメチルシランまたはトリイソプロピルクロロシランを約−１０℃から約０℃で反応させることによって（２Ｅ）−４，４−ジメチル−２−（（（トリイソプロピルシリル）オキシ）メチレン）シクロヘキサノン、（２Ｅ）−４，４−ジメチル−２−（（（トリメチルシリル）オキシ）メチレン）シクロヘキサノンまたは（２Ｅ）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル）オキシ）メチレン）−４，４−ジメチルシクロヘキサノンを生成し、該（２Ｅ）−４，４−ジメチル−２−（（（トリイソプロピルシリル）オキシ）メチレン）シクロヘキサノン、（２Ｅ）−４，４−ジメチル−２−（（（トリメチルシリル）オキシ）メチレン）シクロヘキサノンまたは（２Ｅ）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル）オキシ）メチレン）−４，４−ジメチルシクロヘキサノンを単離するまたは単離しない。
【００９０】
別の実施形態は、前述の実施形態に記載されている通りに調製された（２Ｅ）−４，４−ジメチル−２−（（（トリイソプロピルシリル）オキシ）メチレン）シクロヘキサノン、（２Ｅ）−４，４−ジメチル−２−（（（トリメチルシリル）オキシ）メチレン）シクロヘキサノンおよび２Ｅ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル）オキシ）メチレン）−４，４−ジメチルシクロヘキサノン、または薬学的に許容されるこれらの塩に関する。
【００９１】
また別の実施形態は、下記ステップを含む、２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−カルバルデヒドを製造するための方法に関する：
（ａ）４，４−ジメチルシクロヘキサノン、ギ酸エチルおよびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを約−１０℃から約０℃で反応させることによって（２Ｅ）−２−（ヒドロキシメチレン）−４，４−ジメチルシクロヘキサノンを生成し、該（２Ｅ）−２−（ヒドロキシメチレン）−４，４−ジメチルシクロヘキサノンを単離するまたは単離しない、
（ｂ）該（２Ｅ）−２−（ヒドロキシメチレン）−４，４−ジメチルシクロヘキサノン、トリエチルアミン、およびトリメチルクロロシラン、ｔｅｒｔ−ブチルクロロジメチルシランまたはトリイソプロピルクロロシランを約−１０℃から約０℃を反応させることによって（２Ｅ）−４，４−ジメチル−２−（（（トリイソプロピルシリル）オキシ）メチレン）シクロヘキサノン、（２Ｅ）−４，４−ジメチル−２−（（（トリメチルシリル）オキシ）メチレン）シクロヘキサノンまたは（２Ｅ）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル）オキシ）メチレン）−４，４−ジメチルシクロヘキサノンを生成し、該（２Ｅ）−４，４−ジメチル−２−（（（トリイソプロピルシリル）オキシ）メチレン）シクロヘキサノン、（２Ｅ）−４，４−ジメチル−２−（（（トリメチルシリル）オキシ）メチレン）シクロヘキサノンまたは（２Ｅ）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル）オキシ）メチレン）−４，４−ジメチルシクロヘキサノンを単離するまたは単離しない、
（ｃ）該（２Ｅ）−４，４−ジメチル−２−（（（トリイソプロピルシリル）オキシ）メチレン）シクロヘキサノン、（２Ｅ）−４，４−ジメチル−２−（（（トリメチルシリル）オキシ）メチレン）シクロヘキサノンまたは（２Ｅ）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル）オキシ）メチレン）−４，４−ジメチルシクロヘキサノン、および４−クロロフェニルマグネシウムブロミドを約−１０℃から約５℃反応させることによって（（２Ｅ）−１−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチル−２−（（（トリイソプロピルシリル）オキシ）メチレン）シクロヘキサノール、（２Ｅ）−１−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチル−２−（（（トリメチルシリル）オキシ）メチレン）シクロヘキサノールまたは（２Ｅ）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル）オキシ）メチレン）−１−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサノールを生成し、該（（２Ｅ）−１−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチル−２−（（（トリイソプロピルシリル）オキシ）メチレン）シクロヘキサノール、（２Ｅ）−１−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチル−２−（（（トリメチルシリル）オキシ）メチレン）シクロヘキサノールまたは（２Ｅ）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル）オキシ）メチレン）−１−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサノールを単離するまたは単離しない、
（ｄ）（（２Ｅ）−１−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチル−２−（（（トリイソプロピルシリル）オキシ）メチレン）シクロヘキサノール、（２Ｅ）−１−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチル−２−（（（トリメチルシリル）オキシ）メチレン）シクロヘキサノールまたは（２Ｅ）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル）オキシ）メチレン）−１−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサノール、および塩酸を約５℃から約２０℃で反応させることによって２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−カルバルデヒドを生成し、該２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−カルバルデヒドを単離するまたは単離しない。
【００９２】
また別の実施形態は、前述の実施形態に記載されている通りに調製された２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−カルバルデヒドまたは薬学的に許容されるこの塩に関する。
【００９３】
また別の実施形態は、下記ステップを含む、エチル４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾエートを製造するための方法に関する：
（ｅ）２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−カルバルデヒド、エチル４−ピペラジン−１−イルベンゾエートおよび水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムを約１５℃から約３０℃で反応させ、該エチル４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾエートを単離するまたは単離しない。
【００９４】
また別の実施形態は、前述の実施形態に記載されている通りに調製されたエチル４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾエートまたは薬学的に許容されるこの塩に関する。
【００９５】
また別の実施形態は、下記ステップを含む、４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）安息香酸を製造するための方法に関する：
（ｆ）エチル４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾエートおよび水酸化ナトリウムを約５５℃から約７５℃で反応させ、該４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）安息香酸を単離するまたは単離しない。
【００９６】
また別の実施形態は、前述の実施形態に記載されている通りに調製された４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）安息香酸または薬学的に許容されるこの塩に関する。
【００９７】
また別の実施形態は、下記ステップを含む、Ｎ−（４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチル−１−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾイル）−４−（（（１Ｒ）−３−（モルホリン−４−イル）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミドを製造するための方法に関する：
（ｇ）４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）安息香酸、４−（（（１Ｒ）−３−モルホリン−４−イル−１−（（フェニルチオ）メチル）プロピル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミドおよび第一カップリング試薬を、第四塩基の有無および補助カップリング試薬の有無にかかわらず反応させ、該Ｎ−（４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチル−１−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾイル）−４−（（（１Ｒ）−３−（モルホリン−４−イル）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミドを単離するまたは単離しない。
【００９８】
また別の実施形態は、前述の実施形態に記載されている通りに調製されたＮ−（４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチル−１−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾイル）−４−（（（１Ｒ）−３−（モルホリン−４−イル）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミドまたは薬学的に許容されるこの塩に関する。
【００９９】
また別の実施形態は、下記ステップを含む、例えば米国特許公報第２００５／０１５９４２７  Ａ１号、’７９９特許、ならびに米国仮出願第６１／１４５６１１号、第６１／１２０２７５号、第６１／１８１１８０号および６１／１８１２０３号に記載されているものなど、アポトーシス促進剤または薬学的に許容されるこの塩を製造するための方法に関する：
（ｇ）４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）安息香酸、適当な第一ベンゼンスルホンアミドおよび第一カップリング試薬を、第四塩基の有無および補助カップリング試薬の有無にかかわらず反応させ、該アポトーシス促進剤を単離するまたは単離しない。
【０１００】
第一カップリング試薬の例は、１−エチル−３−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−カルボジイミド塩酸塩、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミドおよび１，１’−カルボニルジイミダゾールなどである。
【０１０１】
第一補助カップリング試薬の例として、４−ジメチルアミノピリジン、ヒドロキシベンゾトリアゾールおよび１−ヒドロキシ−７−アザ−ベンゾトリアゾールなどが挙げられる。
【０１０２】
第四塩基の例として、１，８−ジアザビシクロ（５．４．０）ウンデカ−７−エンおよびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどが挙げられる。
【０１０３】
アポトーシス促進剤の例として、４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（（４−（（（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（（フェニルチオ）メチル）プロピル）アミノ）−３−ニトロフェニル）スルホニル）ベンズアミド、４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（（４−（（（１Ｒ）−３−（イソプロピル（メチル）アミノ）−１−（（フェニルチオ）メチル）プロピル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）スルホニル）ベンズアミド、４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（（５−（（（１Ｒ）−３−（イソプロピル（メチル）アミノ）−１−（（フェニルチオ）メチル）プロピル）アミノ）−４−ニトロチエン−２−イル）スルホニル）ベンズアミド、４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（（４−（（３−モルホリン−４−イルプロピル）アミノ）−３−ニトロフェニル）スルホニル）−２−フェノキシベンズアミドおよび４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（（３−ニトロ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アミノ）フェニル）スルホニル）−２−（１Ｈ−ピロロ（２，３−ｂ）ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミドなどが挙げられる。
【０１０４】
適当な第一ベンゼンスルホンアミドの例として、４−（（（１Ｒ）−３−モルホリン−４−イル−１−（（フェニルチオ）メチル）プロピル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミドおよび（Ｒ）−４−（４−（ジメチルアミノ）−１−（フェニルチオ）ブタン−２−イルアミノ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミドなどが挙げられる。
【０１０５】
ステップ（ｇ）は通常、約３６時間から約５０時間、ジクロロメタン、アセトニトリル、ジオキサン、テトラヒドロフランおよびこれらの混合物などの溶媒中で行われる。
【０１０６】
また別の実施形態は、下記ステップを含む、アポトーシス促進剤または薬学的に許容されるこの塩、例えば、米国特許公報第２００５／０１５９４２７  Ａ１号、’７９９特許、ならびに米国仮出願第６１／１４５６１１号、第６１／１２０２７５号、第６１／１８１１８０号および第６１／１８１２０３号に記載されているものなどの化合物を製造するための方法に関する：
（ｅ）２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−カルバルデヒド、エチル４−ピペラジン−１−イルベンゾエートおよび第一還元剤を反応させ、該エチル４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾエートを単離するまたは単離しない、
（ｆ）エチル４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾエートおよび第三塩基水溶液を反応させ、該４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）安息香酸を単離するまたは単離しない、
（ｇ）４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）安息香酸、適当な第一ベンゼンスルホンアミドおよび第一カップリング試薬を、第四塩基の有無および補助カップリング試薬の有無にかかわらず反応させ、該アポトーシス促進剤を単離するまたは単離しない。
【０１０７】
また別の実施形態は、下記ステップを含む、Ｎ−（４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチル−１−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾイル）−４−（（（１Ｒ）−３−（モルホリン−４−イル）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミドまたは薬学的に許容されるこの塩を製造するための方法に関する：
（ｅ）２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−カルバルデヒド、エチル４−ピペラジン−１−イルベンゾエートおよび第一還元剤を反応させ、該エチル４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾエートを単離するまたは単離しない、
（ｆ）エチル４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾエートおよび第三塩基水溶液を反応させ、該４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）安息香酸を単離するまたは単離しない、
（ｇ）４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）安息香酸、４−（（（１Ｒ）−３−モルホリン−４−イル−１−（（フェニルチオ）メチル）プロピル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミドおよび第一カップリング試薬を、第四塩基の有無および補助カップリング試薬の有無にかかわらず反応させ、該Ｎ−（４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチル−１−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾイル）−４−（（（１Ｒ）−３−（モルホリン−４−イル）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミドを単離するまたは単離しない。
【０１０８】
また別の実施形態は、前述の実施形態に記載されている通りに調製されたＮ−（４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチル−１−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾイル）−４−（（（１Ｒ）−３−（モルホリン−４−イル）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミドまたは薬学的に許容されるこの塩に関する。
【０１０９】
また別の実施形態は、下記ステップを含む、Ｎ−（４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチル−１−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾイル）−４−（（（１Ｒ）−３−（モルホリン−４−イル）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミドを製造するための方法に関する：
（ｇ）４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）安息香酸、４−（（（１Ｒ）−３−モルホリン−４−イル−１−（（フェニルチオ）メチル）プロピル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミド、１−エチル−３−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）カルボジイミド塩酸塩および４−ジメチルアミノピリジンを反応させ、該Ｎ−（４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチル−１−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾイル）−４−（（（１Ｒ）−３−（モルホリン−４−イル）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミドを単離するまたは単離しない。
【０１１０】
また別の実施形態は、前述の実施形態に記載されている通りに調製されたＮ−（４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチル−１−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾイル）−４−（（（１Ｒ）−３−（モルホリン−４−イル）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミドまたは薬学的に許容されるこの塩に関する。
【０１１１】
また別の実施形態は、下記ステップを含む、例えば米国特許公報第２００５／０１５９４２７  Ａ１号、’７９９特許、ならびに米国仮出願第６１／１４５６１１号、第６１／１２０２７５号、第６１／１８１１８０号および第６１／１８１２０３号に記載されているものなど、アポトーシス促進剤または薬学的に許容されるこの塩を製造するための方法に関する：
（ｇ）４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）安息香酸、適当な第一アミン、１−エチル−３−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）カルボジイミド塩酸塩および４−ジメチルアミノピリジンを反応させ、該アポトーシス促進剤を単離するまたは単離しない。
【０１１２】
また別の実施形態は、下記ステップを含む、例えば米国特許公報第２００５／０１５９４２７  Ａ１号、’７９９特許、ならびに米国仮出願第６１／１４５６１１号、第６１／１２０２７５号、第６１／１８１１８０号および第６１／１８１２０３号に記載されているものなどの化合物を製造するのに使用するための、アポトーシス促進剤または薬学的に許容されるこの塩を製造するための方法に関する：
（ｅ）２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−カルバルデヒド、エチル４−ピペラジン−１−イルベンゾエートおよび水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムを反応させ、該エチル４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾエートを単離するまたは単離しない、
（ｆ）エチル４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾエートおよび水酸化ナトリウム水溶液を反応させ、該４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）安息香酸を単離するまたは単離しない、
（ｇ）４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）安息香酸、適当な第一アミン、１−エチル−３−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）カルボジイミド塩酸塩および４−ジメチルアミノピリジンを反応させ、該アポトーシス促進剤を単離するまたは単離しない。
【０１１３】
また別の実施形態は、下記ステップを含む、Ｎ−（４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチル−１−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾイル）−４−（（（１Ｒ）−３−（モルホリン−４−イル）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミドまたは薬学的に許容されるこの塩を製造するための方法に関する：
（ｅ）２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−カルバルデヒド、エチル４−ピペラジン−１−イルベンゾエートおよび水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムを反応させ、該エチル４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾエートを単離するまたは単離しない、
（ｆ）エチル４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾエートおよび水酸化ナトリウム水溶液を反応させ、該４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）安息香酸を単離するまたは単離しない、
（ｇ）４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）安息香酸、４−（（（１Ｒ）−３−モルホリン−４−イル−１−（（フェニルチオ）メチル）プロピル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミド、１−エチル−３−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）カルボジイミド塩酸塩および４−ジメチルアミノピリジンを反応させ、該Ｎ−（４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチル−１−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾイル）−４−（（（１Ｒ）−３−（モルホリン−４−イル）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミドを単離するまたは単離しない。
【０１１４】
また別の実施形態は、前述の実施形態に記載されている通りに調製されたＮ−（４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチル−１−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾイル）−４−（（（１Ｒ）−３−（モルホリン−４−イル）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミドまたは薬学的に許容されるこの塩に関する。
【０１１５】
また別の実施形態は、下記ステップを含む、Ｎ−（４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチル−１−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾイル）−４−（（（１Ｒ）−３−（モルホリン−４−イル）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミドを製造するための方法に関する：
（ｇ）４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）安息香酸、４−（（（１Ｒ）−３−モルホリン−４−イル−１−（（フェニルチオ）メチル）プロピル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミド、１−エチル−３−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）カルボジイミド塩酸塩および４−ジメチルアミノピリジンを約２５℃から約３５℃で反応させ、該Ｎ−（４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチル−１−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾイル）−４−（（（１Ｒ）−３−（モルホリン−４−イル）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミドを単離するまたは単離しない。
【０１１６】
また別の実施形態は、前述の実施形態に記載されている通りに調製されたＮ−（４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチル−１−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾイル）−４−（（（１Ｒ）−３−（モルホリン−４−イル）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミドまたは薬学的に許容されるこの塩に関する。
【０１１７】
また別の実施形態は、下記ステップを含む、例えば米国特許公報第２００５／０１５９４２７  Ａ１号、’７９９特許、ならびに米国仮出願第６１／１４５６１１号、第６１／１２０２７５号、第６１／１８１１８０号および第６１／１８１２０３号に記載されているものなど、アポトーシス促進剤または薬学的に許容されるこの塩を製造するための方法に関する：
（ｇ）４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）安息香酸、適当な第一アミン、１−エチル−３−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）カルボジイミド塩酸塩および４−ジメチルアミノピリジンを約２５℃から約３５℃で反応させ、該アポトーシス促進剤を単離するまたは単離しない。
【０１１８】
また別の実施形態は、下記ステップを含む、例えば米国特許公報第２００５／０１５９４２７  Ａ１号、’７９９特許、ならびに米国仮出願第６１／１４５６１１号、第６１／１２０２７５号、第６１／１８１１８０号および第６１／１８１２０３号に記載されているものなど、アポトーシス促進剤または薬学的に許容されるこの塩を製造するための方法に関する：
（ｅ）２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−カルバルデヒド、エチル４−ピペラジン−１−イルベンゾエートおよび水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムを約１５℃から約３０℃で反応させ、該エチル４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾエートを単離するまたは単離しない、
（ｆ）エチル４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾエートおよび水酸化ナトリウムを約５５℃から約７５℃で反応させ、該４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）安息香酸を単離するまたは単離しない、
（ｇ）４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）安息香酸、適当な第一アミン、１−エチル−３−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）カルボジイミド塩酸塩および４−ジメチルアミノピリジンを約２５℃から約３５℃で反応させ、該アポトーシス促進剤を単離するまたは単離しない。
【０１１９】
また別の実施形態は、下記ステップを含む、Ｎ−（４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチル−１−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾイル）−４−（（（１Ｒ）−３−（モルホリン−４−イル）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミドまたは薬学的に許容されるこの塩を製造するための方法に関する：
（ｅ）２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−カルバルデヒド、エチル４−ピペラジン−１−イルベンゾエートおよび水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムを約１５℃から約３０℃で反応させ、該エチル４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾエートを単離するまたは単離しない、
（ｆ）エチル４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾエートおよび水酸化ナトリウムを約５５℃から約７５℃で反応させ、該４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）安息香酸を単離するまたは単離しない、
（ｇ）４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）安息香酸、４−（（（１Ｒ）−３−モルホリン−４−イル−１−（（フェニルチオ）メチル）プロピル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミド、１−エチル−３−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）カルボジイミド塩酸塩および４−ジメチルアミノピリジンを約２５℃から約３５℃で反応させ、該Ｎ−（４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチル−１−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾイル）−４−（（（１Ｒ）−３−（モルホリン−４−イル）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミドを単離するまたは単離しない。
【０１２０】
また別の実施形態は、前述の実施形態に記載されている通りに調製されたＮ−（４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチル−１−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾイル）−４−（（（１Ｒ）−３−（モルホリン−４−イル）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミドまたは薬学的に許容されるこの塩に関する。
【０１２１】
本発明のまた別の実施形態は、下記ステップを含む、Ｎ−（４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチル−１−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾイル）−４−（（（１Ｒ）−３−（モルホリン−４−イル）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミドを製造するための方法に関する：
（ａ）４，４−ジメチルシクロヘキサノン、ギ酸アルキルおよび第一塩基を反応させることによって（２Ｅ）−２−（ヒドロキシメチレン）−４，４−ジメチルシクロヘキサノンを生成し、該（２Ｅ）−２−（ヒドロキシメチレン）−４，４−ジメチルシクロヘキサノンを単離するまたは単離しない、
（ｂ）該（２Ｅ）−２−（ヒドロキシメチレン）−４，４−ジメチルシクロヘキサノン、第二塩基および第一シリルエーテル保護基試薬を反応させることによって第一保護（２Ｅ）−２−（ヒドロキシメチレン）−４，４−ジメチルシクロヘキサノンを生成し、該第一保護（２Ｅ）−２−（ヒドロキシメチレン）−４，４−ジメチルシクロヘキサノンを単離するまたは単離しない、
（ｃ）該第一保護（２Ｅ）−２−（ヒドロキシメチレン）−４，４−ジメチルシクロヘキサノンおよび４−クロロフェニルマグネシウムブロミドを反応させることによって第一保護（２Ｅ）−１−（４−クロロフェニル）−２−（ヒドロキシメチレン）−４，４−ジメチルシクロヘキサノールを生成し、該第一保護（２Ｅ）−１−（４−クロロフェニル）−２−（ヒドロキシメチレン）−４，４−ジメチルシクロヘキサノールを単離するまたは単離しない、
（ｄ）該第一保護（２Ｅ）−１−（４−クロロフェニル）−２−（ヒドロキシメチレン）−４，４−ジメチルシクロヘキサノールおよび第一酸を反応させることによって２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−カルバルデヒドを生成し、該２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−カルバルデヒドを単離するまたは単離しない、
（ｅ）２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−カルバルデヒド、エチル４−ピペラジン−１−イルベンゾエートおよび第一還元剤を反応させ、該エチル４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾエートを単離するまたは単離しない、
（ｆ）エチル４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾエートおよび第三塩基水溶液を反応させ、該４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）安息香酸を単離するまたは単離しない、
（ｇ）４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）安息香酸、４−（（（１Ｒ）−３−モルホリン−４−イル−１−（（フェニルチオ）メチル）プロピル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミド、第一カップリング試薬および場合によって第一補助カップリング試薬を反応させ、該Ｎ−（４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチル−１−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾイル）−４−（（（１Ｒ）−３−（モルホリン−４−イル）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミドを単離するまたは単離しない。
【０１２２】
また別の実施形態は、前述の実施形態に記載されている通りに調製されたＮ−（４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチル−１−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾイル）−４−（（（１Ｒ）−３−（モルホリン−４−イル）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミドまたは薬学的に許容されるこれらの塩に関する。
【０１２３】
本発明のまた別の実施形態は、下記ステップを含む、Ｎ−（４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチル−１−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾイル）−４−（（（１Ｒ）−３−（モルホリン−４−イル）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミドを製造するための方法に関する：
（ａ）４，４−ジメチルシクロヘキサノン、ギ酸エチルおよびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを反応させることによって（２Ｅ）−２−（ヒドロキシメチレン）−４，４−ジメチルシクロヘキサノンを生成し、該（２Ｅ）−２−（ヒドロキシメチレン）−４，４−ジメチルシクロヘキサノンを単離するまたは単離しない、
（ｂ）該（２Ｅ）−２−（ヒドロキシメチレン）−４，４−ジメチルシクロヘキサノン、トリエチルアミン、およびトリメチルクロロシラン、ｔｅｒｔ−ブチルクロロジメチルシランまたはトリイソプロピルクロロシランを反応させることによって（２Ｅ）−４，４−ジメチル−２−（（（トリイソプロピルシリル）オキシ）メチレン）シクロヘキサノン、（２Ｅ）−４，４−ジメチル−２−（（（トリメチルシリル）オキシ）メチレン）シクロヘキサノンまたは（２Ｅ）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル）オキシ）メチレン）−４，４−ジメチルシクロヘキサノンを生成し、該（２Ｅ）−４，４−ジメチル−２−（（（トリイソプロピルシリル）オキシ）メチレン）シクロヘキサノン、（２Ｅ）−４，４−ジメチル−２−（（（トリメチルシリル）オキシ）メチレン）シクロヘキサノンまたは（２Ｅ）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル）オキシ）メチレン）−４，４−ジメチルシクロヘキサノンを単離するまたは単離しない、
（ｃ）該（２Ｅ）−４，４−ジメチル−２−（（（トリイソプロピルシリル）オキシ）メチレン）シクロヘキサノン、（２Ｅ）−４，４−ジメチル−２−（（（トリメチルシリル）オキシ）メチレン）シクロヘキサノンまたは（２Ｅ）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル）オキシ）メチレン）−４，４−ジメチルシクロヘキサノン、および４−クロロフェニルマグネシウムブロミドを反応させることによって（（２Ｅ）−１−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチル−２−（（（トリイソプロピルシリル）オキシ）メチレン）シクロヘキサノール、（２Ｅ）−１−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチル−２−（（（トリメチルシリル）オキシ）メチレン）シクロヘキサノールまたは（２Ｅ）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル）オキシ）メチレン）−１−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサノールを生成し、該（２Ｅ）−１−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチル−２−（（（トリイソプロピルシリル）オキシ）メチレン）シクロヘキサノール、（２Ｅ）−１−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチル−２−（（（トリメチルシリル）オキシ）メチレン）シクロヘキサノールまたは（２Ｅ）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル）オキシ）メチレン）−１−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサノールを単離するまたは単離しない、
（ｄ）（２Ｅ）−１−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチル−２−（（（トリイソプロピルシリル）オキシ）メチレン）シクロヘキサノール、（２Ｅ）−１−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチル−２−（（（トリメチルシリル）オキシ）メチレン）シクロヘキサノールまたは（２Ｅ）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル）オキシ）メチレン）−１−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサノール、および塩酸を反応させることによって２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−カルバルデヒドを生成し、該２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−カルバルデヒドを単離するまたは単離しない、
（ｅ）２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−カルバルデヒド、エチル４−ピペラジン−１−イルベンゾエートおよび水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムを反応させ、該エチル４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾエートを単離するまたは単離しない、
（ｆ）エチル４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾエートおよび水酸化ナトリウム水溶液を反応させ、該４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）安息香酸を単離するまたは単離しない、
（ｇ）４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）安息香酸、４−（（（１Ｒ）−３−モルホリン−４−イル−１−（（フェニルチオ）メチル）プロピル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミド、１−エチル−３−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−カルボジイミド塩酸塩および４−ジメチルアミノピリジンを反応させ、該Ｎ−（４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチル−１−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾイル）−４−（（（１Ｒ）−３−（モルホリン−４−イル）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミドを単離するまたは単離しない。
【０１２４】
また別の実施形態は、前述の実施形態に記載されている通りに調製されたＮ−（４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチル−１−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾイル）−４−（（（１Ｒ）−３−（モルホリン−４−イル）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミドまたは薬学的に許容されるこの塩に関する。
【０１２５】
本発明のまた別の実施形態は、下記ステップを含む、Ｎ−（４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチル−１−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾイル）−４−（（（１Ｒ）−３−（モルホリン−４−イル）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミドを製造するための方法に関する：
（ａ）４，４−ジメチルシクロヘキサノン、ギ酸エチルおよびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを約−１０℃から約０℃で反応させることによって（２Ｅ）−２−（ヒドロキシメチレン）−４，４−ジメチルシクロヘキサノンを生成し、該（２Ｅ）−２−（ヒドロキシメチレン）−４，４−ジメチルシクロヘキサノンを単離するまたは単離しない、
（ｂ）該（２Ｅ）−２−（ヒドロキシメチレン）−４，４−ジメチルシクロヘキサノン、トリエチルアミン、およびトリメチルクロロシラン、ｔｅｒｔ−ブチルクロロジメチルシランまたはトリイソプロピルクロロシランを約−１０℃から約０℃で反応させることによって（２Ｅ）−４，４−ジメチル−２−（（（トリイソプロピルシリル）オキシ）メチレン）シクロヘキサノン、（２Ｅ）−４，４−ジメチル−２−（（（トリメチルシリル）オキシ）メチレン）シクロヘキサノンまたは（２Ｅ）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル）オキシ）メチレン）−４，４−ジメチルシクロヘキサノンを生成し、該（２Ｅ）−４，４−ジメチル−２−（（（トリイソプロピルシリル）オキシ）メチレン）シクロヘキサノン、（２Ｅ）−４，４−ジメチル−２−（（（トリメチルシリル）オキシ）メチレン）シクロヘキサノンまたは（２Ｅ）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル）オキシ）メチレン）−４，４−ジメチルシクロヘキサノンを単離するまたは単離しない、
（ｃ）該（２Ｅ）−４，４−ジメチル−２−（（（トリイソプロピルシリル）オキシ）メチレン）シクロヘキサノン、（２Ｅ）−４，４−ジメチル−２−（（（トリメチルシリル）オキシ）メチレン）シクロヘキサノンまたは（２Ｅ）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル）オキシ）メチレン）−４，４−ジメチルシクロヘキサノン、および４−クロロフェニルマグネシウムブロミドを約−１０℃から約５℃で反応させることによって（（２Ｅ）−１−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチル−２−（（（トリイソプロピルシリル）オキシ）メチレン）シクロヘキサノール、（２Ｅ）−１−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチル−２−（（（トリメチルシリル）オキシ）メチレン）シクロヘキサノールまたは（２Ｅ）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル）オキシ）メチレン）−１−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサノールを生成し、該（（２Ｅ）−１−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチル−２−（（（トリイソプロピルシリル）オキシ）メチレン）シクロヘキサノール、（２Ｅ）−１−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチル−２−（（（トリメチルシリル）オキシ）メチレン）シクロヘキサノールまたは（２Ｅ）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル）オキシ）メチレン）−１−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサノールを単離するまたは単離しない、
（ｄ）（２Ｅ）−１−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチル−２−（（（トリイソプロピルシリル）オキシ）メチレン）シクロヘキサノール、（２Ｅ）−１−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチル−２−（（（トリメチルシリル）オキシ）メチレン）シクロヘキサノールまたは（２Ｅ）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル）オキシ）メチレン）−１−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサノール、および塩酸を約５℃から約２０℃で反応させることによって２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−カルバルデヒドを生成し、該２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−カルバルデヒドを単離するまたは単離しない、
（ｅ）２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−カルバルデヒド、エチル４−ピペラジン−１−イルベンゾエートおよび水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムを約１５℃から約３０℃で反応させ、該エチル４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾエートを単離するまたは単離しない、
（ｆ）エチル４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾエートおよび水酸化ナトリウム水溶液を約５５℃から約７５℃で反応させ、該４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）安息香酸を単離するまたは単離しない、
（ｇ）４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）安息香酸、４−（（（１Ｒ）−３−モルホリン−４−イル−１−（（フェニルチオ）メチル）プロピル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミド、１−エチル−３−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−カルボジイミド塩酸塩および４−ジメチルアミノピリジンを約２５℃から約３５℃で反応させ、該Ｎ−（４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチル−１−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾイル）−４−（（（１Ｒ）−３−（モルホリン−４−イル）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミドを単離するまたは単離しない。
【０１２６】
また別の実施形態は、前述の実施形態に記載されている通りに調製されたＮ−（４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチル−１−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾイル）−４−（（（１Ｒ）−３−（モルホリン−４−イル）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミドまたは薬学的に許容されるこの塩に関する。
【０１２７】
本発明の一実施形態は、したがって、下記ステップを含む、２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−カルバルデヒドを製造するための方法に関する：
（ｈ）４，４−ジメチルシクロヘキサノン、ジエトキシカルベニウムフルオロボレートおよび第五塩基を反応させることによって（２−（ジエトキシメチル）−４，４−ジメチルシクロヘキサノンを生成し、該２−（ジエトキシメチル）−４，４−ジメチルシクロヘキサノンを単離するまたは単離しない、
（ｉ）該２−（ジエトキシメチル）−４，４−ジメチルシクロヘキサノンおよび４−クロロフェニルマグネシウムブロミドを反応させることによって１−（４−クロロフェニル）−２−（ジエトキシメチル）−４，４−ジメチルシクロヘキサノールを生成し、該１−（４−クロロフェニル）−２−（ジエトキシメチル）−４，４−ジメチルシクロヘキサノールを単離するまたは単離しない、
（ｊ）該１−（４−クロロフェニル）−２−（ジエトキシメチル）−４，４−ジメチルシクロヘキサノールおよび第二酸を反応させることによって２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−カルバルデヒドを生成し、該２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−カルバルデヒドを単離するまたは単離しない。
【０１２８】
別の実施形態は、前述の実施形態に記載されている通りに調製された２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−カルバルデヒドまたは薬学的に許容されるこの塩に関する。
【０１２９】
別の実施形態は、Ｎ−（４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチル−１−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾイル）−４−（（（１Ｒ）−３−（モルホリン−４−イル）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミドまたは薬学的に許容されるこの塩を製造するのに使用するための、２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−カルバルデヒドまたは薬学的に許容されるこの塩に関する。
【０１３０】
別の実施形態は、例えば米国特許公報第２００５／０１５９４２７  Ａ１号、’７９９特許、ならびに米国仮出願第６１／１４５６１１号、第６１／１２０２７５号、第６１／１８１１８０号および第６１／１８１２０３号に記載されているものなどの化合物を製造するのに使用するための、２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−カルバルデヒドまたは薬学的に許容されるこの塩に関する。
【０１３１】
本発明の実践に有用な第五塩基の例として、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンおよび１，８−ジアザビシクロ（５．４．０）ウンデカ−７−エンなどが挙げられる。
【０１３２】
本発明の実践に有用な第二酸の例として、塩酸水溶液および硫酸水溶液などが挙げられる。
【０１３３】
ステップ（ｈ）は通常、約１時間から約３時間、ジクロロメタンなどの溶媒中で行われる。
【０１３４】
ステップ（ｉ）は通常、約１時間から約３時間、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルおよびこれらの混合物などの溶媒中で行われる。
【０１３５】
ステップ（ｊ）は通常、約１５時間から約２０時間、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルおよびこれらの混合物などの溶媒中で行われる。
【０１３６】
本発明のまた別の実施形態は、したがって、下記ステップを含む、２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−カルバルデヒドを製造するための方法に関する：
（ｈ）４，４−ジメチルシクロヘキサノン、ジエトキシカルベニウムフルオロボレートおよびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを反応させることによって（２−（ジエトキシメチル）−４，４−ジメチルシクロヘキサノンを生成し、該２−（ジエトキシメチル）−４，４−ジメチルシクロヘキサノンを単離するまたは単離しない、
（ｉ）該２−（ジエトキシメチル）−４，４−ジメチルシクロヘキサノンおよび４−クロロフェニルマグネシウムブロミドを反応させることによって１−（４−クロロフェニル）−２−（ジエトキシメチル）−４，４−ジメチルシクロヘキサノールを生成し、該１−（４−クロロフェニル）−２−（ジエトキシメチル）−４，４−ジメチルシクロヘキサノールを単離するまたは単離しない、
（ｊ）該１−（４−クロロフェニル）−２−（ジエトキシメチル）−４，４−ジメチルシクロヘキサノールおよび塩酸水溶液を反応させることによって２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−カルバルデヒドを生成し、該２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−カルバルデヒドを単離するまたは単離しない。
【０１３７】
別の実施形態は、前述の実施形態に記載されている通りに調製された２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−カルバルデヒドまたは薬学的に許容されるこの塩に関する。
【０１３８】
本発明のまた別の実施形態は、したがって、下記ステップを含む、２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−カルバルデヒドを製造するための方法に関する：
（ｈ）４，４−ジメチルシクロヘキサノン、ジエトキシカルベニウムフルオロボレートおよびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを約−６０℃から−９０℃で反応させることによって（２−（ジエトキシメチル）−４，４−ジメチルシクロヘキサノンを生成し、該２−（ジエトキシメチル）−４，４−ジメチルシクロヘキサノンを単離するまたは単離しない、
（ｉ）該２−（ジエトキシメチル）−４，４−ジメチルシクロヘキサノンおよび４−クロロフェニルマグネシウムブロミドを約−６０℃から−１０℃で反応させることによって１−（４−クロロフェニル）−２−（ジエトキシメチル）−４，４−ジメチルシクロヘキサノールを生成し、該１−（４−クロロフェニル）−２−（ジエトキシメチル）−４，４−ジメチルシクロヘキサノールを単離するまたは単離しない、
（ｊ）該１−（４−クロロフェニル）−２−（ジエトキシメチル）−４，４−ジメチルシクロヘキサノールおよび塩酸水溶液を約５０℃から８０℃で反応させることによって２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−カルバルデヒドを生成し、該２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−カルバルデヒドを単離するまたは単離しない。
【０１３９】
別の実施形態は、前述の実施形態に記載されている通りに調製された２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−カルバルデヒドまたは薬学的に許容されるこの塩に関する。
【０１４０】
本発明のまた別の実施形態は、下記ステップを含む、Ｎ−（４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチル−１−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾイル）−４−（（（１Ｒ）−３−（モルホリン−４−イル）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミドを製造するための方法に関する：
（ｈ）４，４−ジメチルシクロヘキサノン、ジエトキシカルベニウムフルオロボレートおよび第五塩基を反応させることによって（２−（ジエトキシメチル）−４，４−ジメチルシクロヘキサノンを生成し、該２−（ジエトキシメチル）−４，４−ジメチルシクロヘキサノンを単離するまたは単離しない、
（ｉ）該２−（ジエトキシメチル）−４，４−ジメチルシクロヘキサノンおよび４−クロロフェニルマグネシウムブロミドを反応させることによって１−（４−クロロフェニル）−２−（ジエトキシメチル）−４，４−ジメチルシクロヘキサノールを生成し、該１−（４−クロロフェニル）−２−（ジエトキシメチル）−４，４−ジメチルシクロヘキサノールを単離するまたは単離しない、
（ｊ）該１−（４−クロロフェニル）−２−（ジエトキシメチル）−４，４−ジメチルシクロヘキサノールおよび第二酸を反応させることによって２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−カルバルデヒドを生成し、該２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−カルバルデヒドを単離するまたは単離しない、
（ｅ）２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−カルバルデヒド、エチル４−ピペラジン−１−イルベンゾエートおよび第一還元剤を反応させ、該エチル４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾエートを単離するまたは単離しない、
（ｆ）エチル４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾエートおよび第三塩基水溶液を反応させ、該４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）安息香酸を単離するまたは単離しない、
（ｇ）４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）安息香酸、４−（（（１Ｒ）−３−モルホリン−４−イル−１−（（フェニルチオ）メチル）プロピル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミド、第一カップリング試薬および場合によって第一補助カップリング試薬を反応させ、該Ｎ−（４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチル−１−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾイル）−４−（（（１Ｒ）−３−（モルホリン−４−イル）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミドを単離するまたは単離しない。
【０１４１】
また別の実施形態は、前述の実施形態に記載されている通りに調製されたＮ−（４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチル−１−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾイル）−４−（（（１Ｒ）−３−（モルホリン−４−イル）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミドまたは薬学的に許容されるこの塩に関する。
【０１４２】
本発明のまた別の実施形態は、下記ステップを含む、Ｎ−（４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチル−１−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾイル）−４−（（（１Ｒ）−３−（モルホリン−４−イル）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミドを製造するための方法に関する：
（ｈ）４，４−ジメチルシクロヘキサノン、ジエトキシカルベニウムフルオロボレートおよびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを反応させることによって（２−（ジエトキシメチル）−４，４−ジメチルシクロヘキサノンを生成し、該２−（ジエトキシメチル）−４，４−ジメチルシクロヘキサノンを単離するまたは単離しない、
（ｉ）該２−（ジエトキシメチル）−４，４−ジメチルシクロヘキサノンおよび４−クロロフェニルマグネシウムブロミドを反応させることによって１−（４−クロロフェニル）−２−（ジエトキシメチル）−４，４−ジメチルシクロヘキサノールを生成し、該１−（４−クロロフェニル）−２−（ジエトキシメチル）−４，４−ジメチルシクロヘキサノールを単離するまたは単離しない、
（ｊ）該１−（４−クロロフェニル）−２−（ジエトキシメチル）−４，４−ジメチルシクロヘキサノールおよび塩酸水溶液を反応させることによって２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−カルバルデヒドを生成し、該２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−カルバルデヒドを単離するまたは単離しない
（ｅ）２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−カルバルデヒド、エチル４−ピペラジン−１−イルベンゾエートおよび水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムを反応させ、該エチル４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾエートを単離するまたは単離しない、
（ｆ）エチル４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾエートおよび水酸化ナトリウム水溶液を反応させ、該４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）安息香酸を単離するまたは単離しない、
（ｇ）４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）安息香酸、４−（（（１Ｒ）−３−モルホリン−４−イル−１−（（フェニルチオ）メチル）プロピル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミド、１−エチル−３−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−カルボジイミド塩酸塩および４−ジメチルアミノピリジンを反応させ、該Ｎ−（４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチル−１−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾイル）−４−（（（１Ｒ）−３−（モルホリン−４−イル）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミドを単離するまたは単離しない。
【０１４３】
また別の実施形態は、前述の実施形態に記載されている通りに調製されたＮ−（４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチル−１−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾイル）−４−（（（１Ｒ）−３−（モルホリン−４−イル）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミドまたは薬学的に許容されるこの塩に関する。
【０１４４】
本発明のまた別の実施形態は、下記ステップを含む、Ｎ−（４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチル−１−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾイル）−４−（（（１Ｒ）−３−（モルホリン−４−イル）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミドを製造するための方法に関する：
（ｈ）４，４−ジメチルシクロヘキサノン、ジエトキシカルベニウムフルオロボレートおよびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを約−６０℃から−９０℃で反応させることによって（２−（ジエトキシメチル）−４，４−ジメチルシクロヘキサノンを生成し、該２−（ジエトキシメチル）−４，４−ジメチルシクロヘキサノンを単離するまたは単離しない、
（ｉ）該２−（ジエトキシメチル）−４，４−ジメチルシクロヘキサノンおよび４−クロロフェニルマグネシウムブロミドを約−６０℃から−１０℃で反応させることによって１−（４−クロロフェニル）−２−（ジエトキシメチル）−４，４−ジメチルシクロヘキサノールを生成し、該１−（４−クロロフェニル）−２−（ジエトキシメチル）−４，４−ジメチルシクロヘキサノールを単離するまたは単離しない、
（ｊ）該１−（４−クロロフェニル）−２−（ジエトキシメチル）−４，４−ジメチルシクロヘキサノールおよび塩酸水溶液を約５０℃から８０℃で反応させることによって２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−カルバルデヒドを生成し、該２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−カルバルデヒドを単離するまたは単離しない、
（ｅ）２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−カルバルデヒド、エチル４−ピペラジン−１−イルベンゾエートおよび水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムを約１５℃から約３０℃で反応させ、該エチル４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾエートを単離するまたは単離しない、
（ｆ）エチル４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾエートおよび水酸化ナトリウム水溶液を約５５℃から約７５℃で反応させ、該４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）安息香酸を単離するまたは単離しない、
（ｇ）４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）安息香酸、４−（（（１Ｒ）−３−モルホリン−４−イル−１−（（フェニルチオ）メチル）プロピル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミド、１−エチル−３−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−カルボジイミド塩酸塩および４−ジメチルアミノピリジンを約２５℃から約３５℃で反応させ、該Ｎ−（４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチル−１−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾイル）−４−（（（１Ｒ）−３−（モルホリン−４−イル）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミドを単離するまたは単離しない。
【０１４５】
また別の実施形態は、前述の実施形態に記載されている通りに調製されたＮ−（４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチル−１−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾイル）−４−（（（１Ｒ）−３−（モルホリン−４−イル）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミドまたは薬学的に許容されるこの塩に関する。
【０１４６】
本発明の一実施形態は、したがって、下記ステップを含む、２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−カルバルデヒドを製造するための方法に関する：
（ｋ）４，４−ジメチルシクロヘキサノン、およびオキシ塩化リンを反応させることによって２−クロロ−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エンカルバルデヒドを生成し、該２−クロロ−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エンカルバルデヒドを単離するまたは単離しない、
（ｌ）該２−クロロ−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エンカルバルデヒド、４−クロロフェニルボロン酸、第一相間移動触媒、第五塩基および第一パラジウム触媒を反応させることによって２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−カルバルデヒドを生成し、該２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−カルバルデヒドを単離するまたは単離しない。
【０１４７】
別の実施形態は、前述の実施形態に記載されている通りに調製された２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−カルバルデヒドまたは薬学的に許容されるこの塩に関する。
【０１４８】
別の実施形態は、Ｎ−（４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチル−１−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾイル）−４−（（（１Ｒ）−３−（モルホリン−４−イル）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミドまたは薬学的に許容されるこの塩を製造するのに使用するための、２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−カルバルデヒドまたは薬学的に許容されるこの塩に関する。
【０１４９】
別の実施形態は、例えば、米国特許公報第２００５／０１５９４２７  Ａ１号、’７９９特許、ならびに米国仮出願第６１／１４５６１１号、第６１／１２０２７５号、第６１／１８１１８０号および第６１／１８１２０３号に記載されているものなどの化合物を製造するのに使用するための、２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−カルバルデヒドまたは薬学的に許容されるこの塩に関する。
【０１５０】
本発明の実践に有用な第一相間移動触媒の例として、臭化テトラブチルアンモニウム、臭化テトラプロピルアンモニウム、塩化トリブチルベンジルアンモニウム、臭化テトラエチルアンモニウム、臭化テトラオクチルアンモニウム、テトラブチルアンモニウム硫酸水素塩、塩化ベンジルトリメチルアンモニウム、塩化ベンジルトリエチルアンモニウム、酢酸テトラブチルアンモニウムおよびヨウ化テトラブチルアンモニウムなどが挙げられる。
【０１５１】
本発明の実践に有用な第五塩基の例として、炭酸カリウム、リン酸カリウム、フッ化カリウムおよびカリウムｔ−ブトキシドなどが挙げられる。
【０１５２】
本発明の実践に有用な第一パラジウム触媒の例として、酢酸パラジウム（ＩＩ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）および（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）などが挙げられる。
【０１５３】
ステップ（ｋ）は通常、約１５時間から約２０時間、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびこれらの混合物などの溶媒中で行われる。
【０１５４】
ステップ（ｌ）は通常、約５時間から約１０時間、水、または水ならびにトルエン、塩化メチレンおよびＤＭＦなどの１つまたは複数の有機溶媒の混合物などの溶媒中で行われる。
【０１５５】
本発明の別の実施形態は、したがって、下記ステップを含む、２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−カルバルデヒドを製造するための方法に関する：
（ｋ）４，４−ジメチルシクロヘキサノン、およびオキシ塩化リンを反応させることによって２−クロロ−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エンカルバルデヒドを生成し、該２−クロロ−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エンカルバルデヒドを単離するまたは単離しない、
（ｌ）該２−クロロ−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エンカルバルデヒド、４−クロロフェニルボロン酸、臭化テトラブチルアンモニウム、炭酸カリウムおよび酢酸パラジウム（ＩＩ）を反応させることによって２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−カルバルデヒドを生成し、該２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−カルバルデヒドを単離するまたは単離しない。
【０１５６】
別の実施形態は、前述の実施形態に記載されている通りに調製された２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−カルバルデヒドまたは薬学的に許容されるこの塩に関する。
【０１５７】
本発明の別の実施形態は、したがって、下記ステップを含む、２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−カルバルデヒドを製造するための方法に関する：
（ｋ）４，４−ジメチルシクロヘキサノンおよびオキシ塩化リンを約２０℃から４５℃で反応させることによって２−クロロ−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エンカルバルデヒドを生成し、該２−クロロ−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エンカルバルデヒドを単離するまたは単離しない、
（ｌ）該２−クロロ−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エンカルバルデヒド、４−クロロフェニルボロン酸、臭化テトラブチルアンモニウム、炭酸カリウムおよび酢酸パラジウム（ＩＩ）を約２０℃から４５℃で反応させることによって２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−カルバルデヒドを生成し、該２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−カルバルデヒドを単離するまたは単離しない。
【０１５８】
別の実施形態は、前述の実施形態に記載されている通りに調製された２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−カルバルデヒドまたは薬学的に許容されるこの塩に関する。
【０１５９】
本発明のまた別の実施形態は、下記ステップを含む、Ｎ−（４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチル−１−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾイル）−４−（（（１Ｒ）−３−（モルホリン−４−イル）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミドを製造するための方法に関する：
（ｋ）４，４−ジメチルシクロヘキサノン、およびオキシ塩化リンを反応させることによって２−クロロ−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エンカルバルデヒドを生成し、該２−クロロ−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エンカルバルデヒドを単離するまたは単離しない、
（ｌ）該２−クロロ−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エンカルバルデヒド、４−クロロフェニルボロン酸、第一相間移動触媒、第五塩基および第一パラジウム触媒を反応させることによって２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−カルバルデヒドを生成し、該２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−カルバルデヒドを単離するまたは単離しない、
（ｅ）２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−カルバルデヒド、エチル４−ピペラジン−１−イルベンゾエートおよび第一還元剤を反応させ、該エチル４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾエートを単離するまたは単離しない、
（ｆ）エチル４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾエートおよび第三塩基水溶液を反応させ、該４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）安息香酸を単離するまたは単離しない、
（ｇ）４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）安息香酸、４−（（（１Ｒ）−３−モルホリン−４−イル−１−（（フェニルチオ）メチル）プロピル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミド、第一カップリング試薬および場合によって第一補助カップリング試薬を反応させ、該Ｎ−（４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチル−１−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾイル）−４−（（（１Ｒ）−３−（モルホリン−４−イル）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミドを単離するまたは単離しない。
【０１６０】
また別の実施形態は、前述の実施形態に記載されている通りに調製されたＮ−（４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチル−１−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾイル）−４−（（（１Ｒ）−３−（モルホリン−４−イル）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミドまたは薬学的に許容されるこの塩に関する。
【０１６１】
本発明のまた別の実施形態は、下記ステップを含む、Ｎ−（４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチル−１−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾイル）−４−（（（１Ｒ）−３−（モルホリン−４−イル）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミドを製造するための方法に関する：
（ｋ）４，４−ジメチルシクロヘキサノンおよびオキシ塩化リンを反応させることによって２−クロロ−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エンカルバルデヒドを生成し、該２−クロロ−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エンカルバルデヒドを単離するまたは単離しない、
（ｌ）該２−クロロ−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エンカルバルデヒド、４−クロロフェニルボロン酸、臭化テトラブチルアンモニウム、炭酸カリウムおよび酢酸パラジウム（ＩＩ）を反応させることによって２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−カルバルデヒドを生成し、該２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−カルバルデヒドを単離するまたは単離しない、
（ｅ）２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−カルバルデヒド、エチル４−ピペラジン−１−イルベンゾエートおよび水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムを反応させ、該エチル４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾエートを単離するまたは単離しない、
（ｆ）エチル４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾエートおよび水酸化ナトリウム水溶液を反応させ、該４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）安息香酸を単離するまたは単離しない、
（ｇ）４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）安息香酸、４−（（（１Ｒ）−３−モルホリン−４−イル−１−（（フェニルチオ）メチル）プロピル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミド、１−エチル−３−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−カルボジイミド塩酸塩および４−ジメチルアミノピリジンを反応させ、該Ｎ−（４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチル−１−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾイル）−４−（（（１Ｒ）−３−（モルホリン−４−イル）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミドを単離するまたは単離しない。
【０１６２】
また別の実施形態は、前述の実施形態に記載されている通りに調製されたＮ−（４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチル−１−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾイル）−４−（（（１Ｒ）−３−（モルホリン−４−イル）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミドまたは薬学的に許容されるこの塩に関する。
【０１６３】
本発明のまた別の実施形態は、下記ステップを含む、Ｎ−（４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチル−１−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾイル）−４−（（（１Ｒ）−３−（モルホリン−４−イル）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミドを製造するための方法に関する：
（ｋ）４，４−ジメチルシクロヘキサノンおよびオキシ塩化リンを約２０℃から４５℃で反応させることによって２−クロロ−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エンカルバルデヒドを生成し、該２−クロロ−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エンカルバルデヒドを単離するまたは単離しない、
（ｌ）該２−クロロ−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エンカルバルデヒド、４−クロロフェニルボロン酸、臭化テトラブチルアンモニウム、炭酸カリウムおよび酢酸パラジウム（ＩＩ）を約２０℃から４５℃で反応させることによって２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−カルバルデヒドを生成し、該２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−カルバルデヒドを単離するまたは単離しない、
（ｅ）２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−カルバルデヒド、エチル４−ピペラジン−１−イルベンゾエートおよび水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムを約１５℃から約３０℃で反応させ、該エチル４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾエートを単離するまたは単離しない、
（ｆ）エチル４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾエートおよび水酸化ナトリウム水溶液を約５５℃から約７５℃で反応させ、該４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）安息香酸を単離するまたは単離しない、
（ｇ）４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）安息香酸、４−（（（１Ｒ）−３−モルホリン−４−イル−１−（（フェニルチオ）メチル）プロピル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミド、１−エチル−３−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−カルボジイミド塩酸塩および４−ジメチルアミノピリジンを約２５℃から約３５℃で反応させ、該Ｎ−（４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチル−１−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾイル）−４−（（（１Ｒ）−３−（モルホリン−４−イル）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミドを単離するまたは単離しない。
【０１６４】
また別の実施形態は、前述の実施形態に記載されている通りに調製されたＮ−（４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチル−１−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾイル）−４−（（（１Ｒ）−３−（モルホリン−４−イル）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミドまたは薬学的に許容されるこの塩に関する。
【０１６５】
本発明の一実施形態は、したがって、下記ステップを含む、４−（（（１Ｒ）−３−モルホリン−４−イル−１−（（フェニルチオ）メチル）プロピル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミドを製造するための方法に関する：
（ｍ）２−フルオロベンゼンスルホニルクロリドおよび第一フッ化物供給源を反応させることによって２−フルオロベンゼンスルホニルフルオリドを生成し、該２−フルオロベンゼンスルホニルフルオリドを単離するまたは単離しない、
（ｎ）該２−フルオロベンゼンスルホニルフルオリド、Ｒｕｐｐｅｒｔ試薬（ＣＨ３ＳｉＣＦ３）および第二フッ化物供給源を反応させることによって１−フルオロ−２−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンを生成し、該１−フルオロ−２−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンを単離するまたは単離しない、
（ｏ）１−フルオロ−２−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンおよびクロロスルホン酸を反応させることによって４−フルオロ−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホニルクロリドを生成し、該４−フルオロ−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホニルクロリドを単離するまたは単離しない、
（ｐ）４−フルオロ−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホニルクロリドおよび第一ＮＨ３供給源を反応させることによって４−フルオロ−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミドを生成し、該４−フルオロ−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミドを単離するまたは単離しない、
（ｑ）４−フルオロ−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミド、（１Ｒ）−３−モルホリン−４−イル−１−（（フェニルチオ）メチル）プロピルアミンおよび第六塩基を反応させることによって４−（（（１Ｒ）−３−モルホリン−４−イル−１−（（フェニルチオ）メチル）プロピル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミドを生成し、該４−（（（１Ｒ）−３−モルホリン−４−イル−１−（（フェニルチオ）メチル）プロピル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミドを単離するまたは単離しない。
【０１６６】
別の実施形態は、前述の実施形態に記載されている通りに調製された４−（（（１Ｒ）−３−モルホリン−４−イル−１−（（フェニルチオ）メチル）プロピル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミドまたは薬学的に許容されるこの塩に関する。
【０１６７】
別の実施形態は、Ｎ−（４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチル−１−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾイル）−４−（（（１Ｒ）−３−（モルホリン−４−イル）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミドまたはこの塩を製造するのに使用するための、４−（（（１Ｒ）−３−モルホリン−４−イル−１−（（フェニルチオ）メチル）プロピル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミドまたは薬学的に許容されるこの塩に関する。
【０１６８】
別の実施形態は、例えば、米国特許公報第２００５／０１５９４２７  Ａ１号、’７９９特許、ならびに米国仮出願第６１／１４５６１１号、第６１／１２０２７５号、第６１／１８１１８０号および第６１／１８１２０３号に記載されているものなどの化合物を製造するのに使用するための、４−（（（１Ｒ）−３−モルホリン−４−イル−１−（（フェニルチオ）メチル）プロピル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミドまたは薬学的に許容されるこの  塩に関する。
【０１６９】
本発明の実践に有用な第一フッ化物供給源の例として、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリドおよびフッ化カリウム、ならびにこれらの混合物が挙げられる。
【０１７０】
本発明の実践に有用な第二フッ化物供給源の例として、トリス（ジメチルアミノ）スルホニウムジフルオロトリメチルシリケート、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド、フッ化セシウム、テトラブチルアンモニウムトリフェニルジフルオロシリケートおよびテトラブチルアンモニウムトリフェニルジフルオロシリケートが挙げられる。
【０１７１】
本発明の実践に有用な第一ＮＨ３供給源の例として、水酸化アンモニウム水溶液、メタノール中アンモニア、カルバミン酸アンモニウム、イソプロピルアルコール中アンモニアおよびヘキサメチルジシラザンが挙げられる。
【０１７２】
本発明の実践に有用な第六塩基の例として、トリエチルアミンなどが挙げられる。
【０１７３】
ステップ（ｍ）は通常、約３０分から約２時間、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、水およびこれらの混合物などの溶媒中で行われる。
【０１７４】
ステップ（ｎ）は通常、約３０分から約２時間、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、トルエン、ジメトキシエタン、Ｎ−メチル−２−ピロリドンおよびこれらの混合物などの溶媒中で行われる。
【０１７５】
ステップ（ｏ）は通常、約１５時間から約２５時間行われる。
【０１７６】
ステップ（ｐ）は通常、約３０分から約２４時間、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、イソプロピルアルコール、酢酸イソプロピル、ジメトキシエタン、ジクロロメタン、トルエンおよびこれらの混合物などの溶媒中で行われる。
【０１７７】
ステップ（ｑ）は通常、約１２時間から約２４時間、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフランおよびこれらの混合物などの溶媒中で行われる。
【０１７８】
本発明の別の実施形態は、下記ステップを含む、４−（（（１Ｒ）−３−モルホリン−４−イル−１−（（フェニルチオ）メチル）プロピル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミドを製造するための方法に関する：
（ｍ）２−フルオロベンゼンスルホニルクロリドおよびテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリドを反応させることによって２−フルオロベンゼンスルホニルフルオリドを生成し、該２−フルオロベンゼンスルホニルフルオリドを単離するまたは単離しない、
（ｎ）該２−フルオロベンゼンスルホニルフルオリド、Ｒｕｐｐｅｒｔ試薬（ＣＨ３ＳｉＣＦ３）およびトリス（ジメチルアミノ）スルホニウムジフルオロトリメチルシリケートを反応させることによって１−フルオロ−２−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンを生成し、該１−フルオロ−２−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンを単離するまたは単離しない、
（ｏ）１−フルオロ−２−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンおよびクロロスルホン酸を反応させることによって４−フルオロ−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホニルクロリドを生成し、該４−フルオロ−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホニルクロリドを単離するまたは単離しない、
（ｐ）４−フルオロ−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホニルクロリドおよび水酸化アンモニウム水溶液を反応させることによって４−フルオロ−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミドを生成し、該４−フルオロ−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミドを単離するまたは単離しない、
（ｑ）４−フルオロ−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミド、（１Ｒ）−３−モルホリン−４−イル−１−（（フェニルチオ）メチル）プロピルアミンおよびトリエチルアミンを反応させることによって４−（（（１Ｒ）−３−モルホリン−４−イル−１−（（フェニルチオ）メチル）プロピル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミドを生成し、該４−（（（１Ｒ）−３−モルホリン−４−イル−１−（（フェニルチオ）メチル）プロピル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミドを単離するまたは単離しない。
【０１７９】
別の実施形態は、前述の実施形態に記載されている通りに調製された４−（（（１Ｒ）−３−モルホリン−４−イル−１−（（フェニルチオ）メチル）プロピル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミドまたは薬学的に許容されるこの塩に関する。
【０１８０】
本発明の別の実施形態は、下記ステップを含む、４−（（（１Ｒ）−３−モルホリン−４−イル−１−（（フェニルチオ）メチル）プロピル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミドを製造するための方法に関する：
（ｍ）２−フルオロベンゼンスルホニルクロリド、およびテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリドを約−１０℃から約１０℃で反応させることによって２−フルオロベンゼンスルホニルフルオリドを生成し、該２−フルオロベンゼンスルホニルフルオリドを単離するまたは単離しない、
（ｎ）該２−フルオロベンゼンスルホニルフルオリド、Ｒｕｐｐｅｒｔ試薬（ＣＨ３ＳｉＣＦ３）およびトリス（ジメチルアミノ）スルホニウムジフルオロトリメチルシリケートをほぼ室温で反応させることによって１−フルオロ−２−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンを生成し、該１−フルオロ−２−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンを単離するまたは単離しない、
（ｏ）１−フルオロ−２−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼン、およびクロロスルホン酸を約１１０℃から約１３０℃で反応させることによって４−フルオロ−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホニルクロリドを生成し、該４−フルオロ−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホニルクロリドを単離するまたは単離しない、
（ｐ）４−フルオロ−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホニルクロリドおよび水酸化アンモニウム水溶液を約−５℃から約−６０℃で反応させることによって４−フルオロ−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミドを生成し、該４−フルオロ−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミドを単離するまたは単離しない、
（ｑ）４−フルオロ−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミド、（１Ｒ）−３−モルホリン−４−イル−１−（（フェニルチオ）メチル）プロピルアミンおよびトリエチルアミンを約４０℃から約５０℃で反応させることによって４−（（（１Ｒ）−３−モルホリン−４−イル−１−（（フェニルチオ）メチル）プロピル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミドを生成し、該４−（（（１Ｒ）−３−モルホリン−４−イル−１−（（フェニルチオ）メチル）プロピル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミドを単離するまたは単離しない。
【０１８１】
別の実施形態は、前述の実施形態に記載されている通りに調製された４−（（（１Ｒ）−３−モルホリン−４−イル−１−（（フェニルチオ）メチル）プロピル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミドまたは薬学的に許容されるこの塩に関する。
【０１８２】
本発明のまた別の実施形態は、下記ステップを含む、Ｎ−（４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチル−１−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾイル）−４−（（（１Ｒ）−３−（モルホリン−４−イル）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミドを製造するための方法に関する：
（ｍ）２−フルオロベンゼンスルホニルクロリドおよび第一フッ化物供給源を反応させることによって２−フルオロベンゼンスルホニルフルオリドを生成し、該２−フルオロベンゼンスルホニルフルオリドを単離するまたは単離しない、
（ｎ）該２−フルオロベンゼンスルホニルフルオリド、Ｒｕｐｐｅｒｔ試薬（ＣＨ３ＳｉＣＦ３）および第二フッ化物供給源を反応させることによって１−フルオロ−２−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンを生成し、該１−フルオロ−２−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンを単離するまたは単離しない、
（ｏ）１−フルオロ−２−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンおよびクロロスルホン酸を反応させることによって４−フルオロ−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホニルクロリドを生成し、該４−フルオロ−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホニルクロリドを単離するまたは単離しない、
（ｐ）４−フルオロ−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホニルクロリドおよび第一ＮＨ３供給源を反応させることによって４−フルオロ−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミドを生成し、該４−フルオロ−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミドを単離するまたは単離しない、
（ｑ）４−フルオロ−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミド、（１Ｒ）−３−モルホリン−４−イル−１−（（フェニルチオ）メチル）プロピルアミンおよび第六塩基を反応させることによって４−（（（１Ｒ）−３−モルホリン−４−イル−１−（（フェニルチオ）メチル）プロピル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミドを生成し、該４−（（（１Ｒ）−３−モルホリン−４−イル−１−（（フェニルチオ）メチル）プロピル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミドを単離するまたは単離しない、
（ｇ）４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）安息香酸、４−（（（１Ｒ）−３−モルホリン−４−イル−１−（（フェニルチオ）メチル）プロピル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミド、第一カップリング試薬および場合によって第一補助カップリング試薬を反応させ、該Ｎ−（４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチル−１−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾイル）−４−（（（１Ｒ）−３−（モルホリン−４−イル）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミドを単離するまたは単離しない。
【０１８３】
また別の実施形態は、前述の実施形態に記載されている通りに調製されたＮ−（４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチル−１−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾイル）−４−（（（１Ｒ）−３−（モルホリン−４−イル）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミドまたは薬学的に許容されるこの塩に関する。
【０１８４】
本発明のまた別の実施形態は、下記ステップを含む、Ｎ−（４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチル−１−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾイル）−４−（（（１Ｒ）−３−（モルホリン−４−イル）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミドを製造するための方法に関する：
（ｍ）２−フルオロベンゼンスルホニルクロリドおよびテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリドを反応させることによって２−フルオロベンゼンスルホニルフルオリドを生成し、該２−フルオロベンゼンスルホニルフルオリドを単離するまたは単離しない、
（ｎ）該２−フルオロベンゼンスルホニルフルオリド、Ｒｕｐｐｅｒｔ試薬（ＣＨ３ＳｉＣＦ３）およびトリス（ジメチルアミノ）スルホニウムジフルオロトリメチルシリケートを反応させることによって１−フルオロ−２−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンを生成し、該１−フルオロ−２−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンを単離するまたは単離しない、
（ｏ）１−フルオロ−２−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンおよびクロロスルホン酸を反応させることによって４−フルオロ−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホニルクロリドを生成し、該４−フルオロ−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホニルクロリドを単離するまたは単離しない、
（ｐ）４−フルオロ−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホニルクロリドおよび水酸化アンモニウム水溶液を反応させることによって４−フルオロ−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミドを生成し、該４−フルオロ−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミドを単離するまたは単離しない、
（ｑ）４−フルオロ−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミド、（１Ｒ）−３−モルホリン−４−イル−１−（（フェニルチオ）メチル）プロピルアミンおよびトリエチルアミンを反応させることによって４−（（（１Ｒ）−３−モルホリン−４−イル−１−（（フェニルチオ）メチル）プロピル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミドを生成し、該４−（（（１Ｒ）−３−モルホリン−４−イル−１−（（フェニルチオ）メチル）プロピル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミドを単離するまたは単離しない、
（ｇ）４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）安息香酸、４−（（（１Ｒ）−３−モルホリン−４−イル−１−（（フェニルチオ）メチル）プロピル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミド、１−エチル−３−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−カルボジイミド塩酸塩および４−ジメチルアミノピリジンを反応させ、該Ｎ−（４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチル−１−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾイル）−４−（（（１Ｒ）−３−（モルホリン−４−イル）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミドを単離するまたは単離しない。
【０１８５】
また別の実施形態は、前述の実施形態に記載されている通りに調製されたＮ−（４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチル−１−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾイル）−４−（（（１Ｒ）−３−（モルホリン−４−イル）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミドまたは薬学的に許容されるこの塩に関する。
【０１８６】
本発明のまた別の実施形態は、下記ステップを含む、Ｎ−（４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチル−１−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾイル）−４−（（（１Ｒ）−３−（モルホリン−４−イル）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミドを製造するための方法に関する：
（ｍ）２−フルオロベンゼンスルホニルクロリド、およびテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリドを約０℃から約１０℃で反応させることによって２−フルオロベンゼンスルホニルフルオリドを生成し、該２−フルオロベンゼンスルホニルフルオリドを単離するまたは単離しない、
（ｎ）該２−フルオロベンゼンスルホニルフルオリド、Ｒｕｐｐｅｒｔ試薬（ＣＨ３ＳｉＣＦ３）およびトリス（ジメチルアミノ）スルホニウムジフルオロトリメチルシリケートをほぼ室温で反応させることによって１−フルオロ−２−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンを生成し、該１−フルオロ−２−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンを単離するまたは単離しない、
（ｏ）１−フルオロ−２−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンおよびクロロスルホン酸を約１１０℃から約１３０℃で反応させることによって４−フルオロ−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホニルクロリドを生成し、該４−フルオロ−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホニルクロリドを単離するまたは単離しない、
（ｐ）４−フルオロ−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホニルクロリドおよび水酸化アンモニウム水溶液を約−５℃から約−６０℃で反応させることによって４−フルオロ−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミドを生成し、該４−フルオロ−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミドを単離するまたは単離しない、
（ｑ）４−フルオロ−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミド、（１Ｒ）−３−モルホリン−４−イル−１−（（フェニルチオ）メチル）プロピルアミンおよびトリエチルアミンを約４０℃から約５０℃で反応させることによって４−（（（１Ｒ）−３−モルホリン−４−イル−１−（（フェニルチオ）メチル）プロピル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミドを生成し、該４−（（（１Ｒ）−３−モルホリン−４−イル−１−（（フェニルチオ）メチル）プロピル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミドを単離するまたは単離しない、
（ｇ）４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）安息香酸、４−（（（１Ｒ）−３−モルホリン−４−イル−１−（（フェニルチオ）メチル）プロピル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミド、１−エチル−３−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−カルボジイミド塩酸塩および４−ジメチルアミノピリジンを約２５℃から約３５℃で反応させ、該Ｎ−（４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチル−１−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾイル）−４−（（（１Ｒ）−３−（モルホリン−４−イル）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミドを単離するまたは単離しない。
【０１８７】
また別の実施形態は、前述の実施形態に記載されている通りに調製されたＮ−（４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチル−１−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾイル）−４−（（（１Ｒ）−３−（モルホリン−４−イル）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミドまたは薬学的に許容されるこの塩に関する。
【０１８８】
本発明の一実施形態は、したがって、下記ステップを含む、４−（（（１Ｒ）−３−モルホリン−４−イル−１−（（フェニルチオ）メチル）プロピル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミドを製造するための方法に関する：
（ｒ）第一トリフルオロメタンスルフィン酸金属塩、第一フッ化アリールおよび第一触媒を反応させることによって１−フルオロ−２−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼン生成し、該１−フルオロ−２−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンを単離するまたは単離しない、
（ｏ）１−フルオロ−２−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンおよびクロロスルホン酸を反応させることによって４−フルオロ−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホニルクロリドを生成し、該４−フルオロ−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホニルクロリドを単離するまたは単離しない、
（ｐ）４−フルオロ−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホニルクロリドおよび第一ＮＨ３供給源を反応させ、４−フルオロ−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミドを生成し、該４−フルオロ−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミドを単離するまたは単離しない、
（ｑ）４−フルオロ−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミド、（１Ｒ）−３−モルホリン−４−イル−１−（（フェニルチオ）メチル）プロピルアミンおよび第六塩基を反応させることによって４−（（（１Ｒ）−３−モルホリン−４−イル−１−（（フェニルチオ）メチル）プロピル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミドを生成し、該４−（（（１Ｒ）−３−モルホリン−４−イル−１−（（フェニルチオ）メチル）プロピル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミドを単離するまたは単離しない。
【０１８９】
別の実施形態は、前述の実施形態に記載されている通りに調製された４−（（（１Ｒ）−３−モルホリン−４−イル−１−（（フェニルチオ）メチル）プロピル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミドまたは薬学的に許容されるこの塩に関する。
【０１９０】
別の実施形態は、Ｎ−（４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチル−１−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾイル）−４−（（（１Ｒ）−３−（モルホリン−４−イル）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミドまたは薬学的に許容されるこの塩を製造するのに使用するための４−（（（１Ｒ）−３−モルホリン−４−イル−１−（（フェニルチオ）メチル）プロピル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミドに関する。
【０１９１】
別の実施形態は、例えば、米国特許公報第２００５／０１５９４２７  Ａ１号、’７９９特許、ならびに米国仮出願第６１／１４５６１１号、第６１／１２０２７５号、第６１／１８１１８０号および第６１／１８１２０３号に記載されているものなどの化合物を製造するのに使用するための、４−（（（１Ｒ）−３−モルホリン−４−イル−１−（（フェニルチオ）メチル）プロピル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミドまたは薬学的に許容されるこの塩に関する。
【０１９２】
本発明の実践に有用な第一触媒の例として、ＣｕＩ、Ｃｕ２Ｏ、ＣｕＣｌ、トリフルオロメタンスルホン酸銅（Ｉ）ベンゼン錯体、トリフル酸銅、ＣｕＳＣＮ、酢酸銅および酢酸パラジウム（ＩＩ）の単独、またはテトラメチルエチレンジアミン、４，４’−ジｔｅｒｔ−ブチル−２，２’−ジピリジル、１，１０−フェナントロリン、２，９−ジメチル−１，１０−フェナントロリン、３，４，７，８−テトラメチル−１，１０−フェナントロリン、４，７−ジフェニル−１，１０−フェナントロリン、２−アセチルシクロヘキサノン、Ｎ，Ｎ−ジエチルサリチルアミド、トリフェニルホスフィン、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、２−（ジｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル、トリフェニルホスファイト、トリフェニルホスフィンオキシド、メチルホスホン酸ジメチル、１，３−ビス（２，４，６−トリメチルフェニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−イリデン、１，３−ビス（２，６−ジイソプロピルフェニル）−イミダゾール−２−イリデン、１，３−ビス（１−アダマンチル）イミダゾール−２−イリデンおよび１，３−ジ−ｔ−ブチルイミダゾール−２−イリデンなどのリガンドとの組合せが挙げられる。
【０１９３】
本発明の実践に有用な第一トリフルオロメタンスルフィン酸金属塩の例として、トリフルオロメタンスルフィン酸カリウム、トリフルオロメタンスルフィン酸リチウム、トリフルオロメタンスルフィン酸ルビジウムおよびトリフルオロメタンスルフィン酸セシウムなどが挙げられる。
【０１９４】
本発明の実践に有用な第一フッ化アリール供給源の例として、メシチル−２−フルオロフェニルヨードニウムトリフレート、ビス−（２−フルオロフェニル）ヨードニウムアルキル−スルホネート、ビス−（２−フルオロフェニル）ヨードニウムアリール−スルホネート、ビス−（２−フルオロフェニル）ヨードニウムシクロアルキル−スルホネート、ビス−（２−フルオロフェニル）ヨードニウムヘテロ環−スルホネート、ビス−（２−フルオロフェニル）ヨードニウムテトラフルオロボレートおよびビス−（２−フルオロフェニル）ヨードニウムヘキサフルオロホスフェートなどが挙げられる。
【０１９５】
ステップ（ｒ）は通常、約１０時間から約２０時間、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミド、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、１−メチル−２−ピロリジノン、ジグリム、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、二塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、アセトン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、アセトニトリル、ベンゾニトリル、トルエン、ベンゼン、メシチレン、キシレン、アニソール、クロロベンゼン、フルオロベンゼン、ヘキサン、ヘプタン、ペンタン、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、ヘキサノール、オクタノール、ピリジン、トリ−ブチルアミンおよびこれらの混合物などの溶媒中で行われる。
【０１９６】
本発明の別の実施形態は、下記ステップを含む、４−（（（１Ｒ）−３−モルホリン−４−イル−１−（（フェニルチオ）メチル）プロピル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミドを製造するための方法に関する：
（ｒ）トリフルオロメタンスルフィン酸ナトリウム、ビス−（２−フルオロフェニル）ヨードニウムテトラフルオロボレートおよび酸化銅（Ｉ）を反応させることによって１−フルオロ−２−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンを生成し、該１−フルオロ−２−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンを単離するまたは単離しない、
（ｏ）１−フルオロ−２−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンおよびクロロスルホン酸を反応させることによって４−フルオロ−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホニルクロリドを生成し、該４−フルオロ−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホニルクロリドを単離するまたは単離しない、
（ｐ）４−フルオロ−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホニルクロリドおよび水酸化アンモニウム水溶液を反応させることによって４−フルオロ−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミドを生成し、該４−フルオロ−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミドを単離するまたは単離しない、
（ｑ）４−フルオロ−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミド、（１Ｒ）−３−モルホリン−４−イル−１−（（フェニルチオ）メチル）プロピルアミンおよびトリエチルアミンを反応させることによって４−（（（１Ｒ）−３−モルホリン−４−イル−１−（（フェニルチオ）メチル）プロピル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミドを生成し、該４−（（（１Ｒ）−３−モルホリン−４−イル−１−（（フェニルチオ）メチル）プロピル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミドを単離するまたは単離しない。
【０１９７】
別の実施形態は、前述の実施形態に記載されている通りに調製された４−（（（１Ｒ）−３−モルホリン−４−イル−１−（（フェニルチオ）メチル）プロピル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミドまたは薬学的に許容されるこの塩に関する。
【０１９８】
本発明の別の実施形態は、下記ステップを含む、４−（（（１Ｒ）−３−モルホリン−４−イル−１−（（フェニルチオ）メチル）プロピル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミドを製造するための方法に関する：
（ｒ）トリフルオロメタンスルフィン酸ナトリウム、ビス−（２−フルオロフェニル）ヨードニウムテトラフルオロボレートおよび酸化銅（Ｉ）を約０℃から約１１０℃で反応させることによって１−フルオロ−２−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンを生成し、該１−フルオロ−２−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンを単離するまたは単離しない、
（ｏ）１−フルオロ−２−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンおよびクロロスルホン酸を約１１０℃から約１３０℃で反応させることによって４−フルオロ−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホニルクロリドを生成し、該４−フルオロ−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホニルクロリドを単離するまたは単離しない、
（ｐ）４−フルオロ−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホニルクロリドおよび水酸化アンモニウム水溶液を約−５℃から約−６０℃で反応させることによって４−フルオロ−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミドを生成し、該４−フルオロ−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミドを単離するまたは単離しない、
（ｑ）４−フルオロ−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミド、（１Ｒ）−３−モルホリン−４−イル−１−（（フェニルチオ）メチル）プロピルアミンおよびトリエチルアミンを約４０℃から約５０℃で反応させることによって４−（（（１Ｒ）−３−モルホリン−４−イル−１−（（フェニルチオ）メチル）プロピル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミドを生成し、該４−（（（１Ｒ）−３−モルホリン−４−イル−１−（（フェニルチオ）メチル）プロピル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミドを単離するまたは単離しない。
【０１９９】
別の実施形態は、前述の実施形態に記載されている通りに調製された４−（（（１Ｒ）−３−モルホリン−４−イル−１−（（フェニルチオ）メチル）プロピル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミドまたは薬学的に許容されるこの塩に関する。
【０２００】
本発明のまた別の実施形態は、下記ステップを含む、Ｎ−（４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチル−１−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾイル）−４−（（（１Ｒ）−３−（モルホリン−４−イル）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミドを製造するための方法に関する：
（ｒ）トリフルオロメタンスルフィン酸ナトリウム、ビス−（２−フルオロフェニル）ヨードニウムテトラフルオロボレートおよび第一触媒を反応させることによって１−フルオロ−２−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンを生成し、該１−フルオロ−２−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンを単離するまたは単離しない、
（ｏ）１−フルオロ−２−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンおよびクロロスルホン酸を反応させることによって４−フルオロ−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホニルクロリドを生成し、該４−フルオロ−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホニルクロリドを単離するまたは単離しない、
（ｐ）４−フルオロ−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホニルクロリドおよび第一ＮＨ３供給源を反応させることによって４−フルオロ−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミドを生成し、該４−フルオロ−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミドを単離するまたは単離しない、
（ｑ）４−フルオロ−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミド、（１Ｒ）−３−モルホリン−４−イル−１−（（フェニルチオ）メチル）プロピルアミンおよび第六塩基を反応させることによって４−（（（１Ｒ）−３−モルホリン−４−イル−１−（（フェニルチオ）メチル）プロピル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミドを生成し、該４−（（（１Ｒ）−３−モルホリン−４−イル−１−（（フェニルチオ）メチル）プロピル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミドを単離するまたは単離しない、
（ｇ）４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）安息香酸、４−（（（１Ｒ）−３−モルホリン−４−イル−１−（（フェニルチオ）メチル）プロピル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミド、第一カップリング試薬および場合によって第一補助カップリング試薬を反応させ、該Ｎ−（４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチル−１−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾイル）−４−（（（１Ｒ）−３−（モルホリン−４−イル）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミドを単離するまたは単離しない。
【０２０１】
また別の実施形態は、前述の実施形態に記載されている通りに調製されたＮ−（４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチル−１−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾイル）−４−（（（１Ｒ）−３−（モルホリン−４−イル）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミドまたは薬学的に許容されるこの塩に関する。
【０２０２】
本発明のまた別の実施形態は、下記ステップを含む、Ｎ−（４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチル−１−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾイル）−４−（（（１Ｒ）−３−（モルホリン−４−イル）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミドを製造するための方法に関する：
（ｒ）トリフルオロメタンスルフィン酸ナトリウム、ビス−（２−フルオロフェニル）ヨードニウムテトラフルオロボレートおよび酸化銅（Ｉ）を反応させることによって１−フルオロ−２−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンを生成し、該１−フルオロ−２−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンを単離するまたは単離しない、
（ｏ）１−フルオロ−２−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンおよびクロロスルホン酸を反応させることによって４−フルオロ−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホニルクロリドを生成し、該４−フルオロ−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホニルクロリドを単離するまたは単離しない、
（ｐ）４−フルオロ−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホニルクロリドおよび水酸化アンモニウム水溶液を反応させることによって４−フルオロ−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミドを生成し、該４−フルオロ−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミドを単離するまたは単離しない、
（ｑ）４−フルオロ−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミド、（１Ｒ）−３−モルホリン−４−イル−１−（（フェニルチオ）メチル）プロピルアミンおよびトリエチルアミンを反応させることによって４−（（（１Ｒ）−３−モルホリン−４−イル−１−（（フェニルチオ）メチル）プロピル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミドを生成し、該４−（（（１Ｒ）−３−モルホリン−４−イル−１−（（フェニルチオ）メチル）プロピル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミドを単離するまたは単離しない、
（ｇ）４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）安息香酸、４−（（（１Ｒ）−３−モルホリン−４−イル−１−（（フェニルチオ）メチル）プロピル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミド、１−エチル−３−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−カルボジイミド塩酸塩および４−ジメチルアミノピリジンを反応させ、該Ｎ−（４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチル−１−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾイル）−４−（（（１Ｒ）−３−（モルホリン−４−イル）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミドを単離するまたは単離しない。
【０２０３】
また別の実施形態は、前述の実施形態に記載されている通りに調製されたＮ−（４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチル−１−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾイル）−４−（（（１Ｒ）−３−（モルホリン−４−イル）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミドまたは薬学的に許容されるこの塩に関する。
【０２０４】
本発明のまた別の実施形態は、下記ステップを含む、Ｎ−（４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチル−１−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾイル）−４−（（（１Ｒ）−３−（モルホリン−４−イル）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミドを製造するための方法に関する：
（ｒ）トリフルオロメタンスルフィン酸ナトリウム、ビス−（２−フルオロフェニル）ヨードニウムテトラフルオロボレートおよび酸化銅（Ｉ）を約０℃から約１１０℃で反応させることによって１−フルオロ−２−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンを生成し、該１−フルオロ−２−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンを単離するまたは単離しない、
（ｏ）１−フルオロ−２−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンおよびクロロスルホン酸を約１１０℃から約１３０℃で反応させることによって４−フルオロ−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホニルクロリドを生成し、該４−フルオロ−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホニルクロリドを単離するまたは単離しない、
（ｐ）４−フルオロ−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホニルクロリドおよび水酸化アンモニウム水溶液を約−５℃から約−６０℃で反応させることによって４−フルオロ−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミドを生成し、該４−フルオロ−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミドを単離するまたは単離しない、
（ｑ）４−フルオロ−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミド、（１Ｒ）−３−モルホリン−４−イル−１−（（フェニルチオ）メチル）プロピルアミンおよびトリエチルアミンを約４０℃から約５０℃で反応させることによって４−（（（１Ｒ）−３−モルホリン−４−イル−１−（（フェニルチオ）メチル）プロピル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミドを生成し、該４−（（（１Ｒ）−３−モルホリン−４−イル−１−（（フェニルチオ）メチル）プロピル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミドを単離するまたは単離しない、
（ｇ）４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）安息香酸、４−（（（１Ｒ）−３−モルホリン−４−イル−１−（（フェニルチオ）メチル）プロピル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミド、１−エチル−３−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−カルボジイミド塩酸塩および４−ジメチルアミノピリジンを約２５℃から約３５℃で反応させ、該Ｎ−（４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチル−１−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾイル）−４−（（（１Ｒ）−３−（モルホリン−４−イル）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミドを単離するまたは単離しない。
【０２０５】
また別の実施形態は、前述の実施形態に記載されている通りに調製されたＮ−（４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチル−１−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾイル）−４−（（（１Ｒ）−３−（モルホリン−４−イル）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミドまたは薬学的に許容されるこの塩に関する。
【０２０６】
本発明のまた別の実施形態は、下記ステップを含む、Ｎ−（４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチル−１−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾイル）−４−（（（１Ｒ）−３−（モルホリン−４−イル）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミドを製造するための方法に関する：
（ａ）４，４−ジメチルシクロヘキサノン、ギ酸アルキルおよび第一塩基を反応させることによって（２Ｅ）−２−（ヒドロキシメチレン）−４，４−ジメチルシクロヘキサノンを生成し、該（２Ｅ）−２−（ヒドロキシメチレン）−４，４−ジメチルシクロヘキサノンを単離するまたは単離しない、
（ｂ）該（２Ｅ）−２−（ヒドロキシメチレン）−４，４−ジメチルシクロヘキサノン、第二塩基および第一シリルエーテル保護基試薬を反応させることによって第一保護（２Ｅ）−２−（ヒドロキシメチレン）−４，４−ジメチルシクロヘキサノンを生成し、該第一保護（２Ｅ）−２−（ヒドロキシメチレン）−４，４−ジメチルシクロヘキサノンを単離するまたは単離しない、
（ｃ）該第一保護（２Ｅ）−２−（ヒドロキシメチレン）−４，４−ジメチルシクロヘキサノンおよび４−クロロフェニルマグネシウムブロミドを反応させることによって第一保護（２Ｅ）−１−（４−クロロフェニル）−２−（ヒドロキシメチレン）−４，４−ジメチルシクロヘキサノールを生成し、該第一保護（２Ｅ）−１−（４−クロロフェニル）−２−（ヒドロキシメチレン）−４，４−ジメチルシクロヘキサノールを単離するまたは単離しない、
（ｄ）該第一保護（２Ｅ）−１−（４−クロロフェニル）−２−（ヒドロキシメチレン）−４，４−ジメチルシクロヘキサノールおよび第一酸を反応させることによって２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−カルバルデヒドを生成し、該２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−カルバルデヒドを単離するまたは単離しない、
（ｅ）２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−カルバルデヒド、エチル４−ピペラジン−１−イルベンゾエートおよび第一還元剤を反応させ、該エチル４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾエートを単離するまたは単離しない、
（ｆ）エチル４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾエートおよび第三塩基水溶液を反応させ、該４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）安息香酸を単離するまたは単離しない、
（ｍ）２−フルオロベンゼンスルホニルクロリドおよび第一フッ化物供給源を反応させることによって２−フルオロベンゼンスルホニルフルオリドを生成し、該２−フルオロベンゼンスルホニルフルオリドを単離するまたは単離しない、
（ｎ）該２−フルオロベンゼンスルホニルフルオリド、Ｒｕｐｐｅｒｔ試薬（ＣＨ３ＳｉＣＦ３）および第二フッ化物供給源を反応させることによって１−フルオロ−２−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンを生成し、該１−フルオロ−２−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンを単離するまたは単離しない、
（ｏ）１−フルオロ−２−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンおよびクロロスルホン酸を反応させることによって４−フルオロ−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホニルクロリドを生成し、該４−フルオロ−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホニルクロリドを単離するまたは単離しない、
（ｐ）４−フルオロ−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホニルクロリドおよび第一ＮＨ３供給源を反応させることによって４−フルオロ−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミドを生成し、該４−フルオロ−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミドを単離するまたは単離しない、
（ｑ）４−フルオロ−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミド、（１Ｒ）−３−モルホリン−４−イル−１−（（フェニルチオ）メチル）プロピルアミンおよび第六塩基を反応させることによって４−（（（１Ｒ）−３−モルホリン−４−イル−１−（（フェニルチオ）メチル）プロピル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミドを生成し、該４−（（（１Ｒ）−３−モルホリン−４−イル−１−（（フェニルチオ）メチル）プロピル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミドを単離するまたは単離しない、
（ｇ）４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）安息香酸、４−（（（１Ｒ）−３−モルホリン−４−イル−１−（（フェニルチオ）メチル）プロピル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミド、第一カップリング試薬および場合によって第一補助カップリング試薬を反応させ、該Ｎ−（４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチル−１−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾイル）−４−（（（１Ｒ）−３−（モルホリン−４−イル）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミドを単離するまたは単離しない。
【０２０７】
また別の実施形態は、前述の実施形態に記載されている通りに調製されたＮ−（４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチル−１−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾイル）−４−（（（１Ｒ）−３−（モルホリン−４−イル）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミドまたは薬学的に許容されるこの塩に関する。
【０２０８】
本発明のまた別の実施形態は、下記ステップを含む、Ｎ−（４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチル−１−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾイル）−４−（（（１Ｒ）−３−（モルホリン−４−イル）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミドを製造するための方法に関する：
（ａ）４，４−ジメチルシクロヘキサノン、ギ酸エチルおよびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを反応させることによって（２Ｅ）−２−（ヒドロキシメチレン）−４，４−ジメチルシクロヘキサノンを生成し、該（２Ｅ）−２−（ヒドロキシメチレン）−４，４−ジメチルシクロヘキサノンを単離するまたは単離しない、
（ｂ）該（２Ｅ）−２−（ヒドロキシメチレン）−４，４−ジメチルシクロヘキサノン、トリエチルアミン、およびトリメチルクロロシラン、ｔｅｒｔ−ブチルクロロジメチルシランまたはトリイソプロピルクロロシラン反応させることによって（２Ｅ）−４，４−ジメチル−２−（（（トリイソプロピルシリル）オキシ）メチレン）シクロヘキサノン、（２Ｅ）−４，４−ジメチル−２−（（（トリメチルシリル）オキシ）メチレン）シクロヘキサノンまたは（２Ｅ）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル）オキシ）メチレン）−４，４−ジメチルシクロヘキサノンを生成し、該（２Ｅ）−４，４−ジメチル−２−（（（トリイソプロピルシリル）オキシ）メチレン）シクロヘキサノン、（２Ｅ）−４，４−ジメチル−２−（（（トリメチルシリル）オキシ）メチレン）シクロヘキサノンまたは（２Ｅ）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル）オキシ）メチレン）−４，４−ジメチルシクロヘキサノンを単離するまたは単離しない、
（ｃ）該（２Ｅ）−４，４−ジメチル−２−（（（トリイソプロピルシリル）オキシ）メチレン）シクロヘキサノン、（２Ｅ）−４，４−ジメチル−２−（（（トリメチルシリル）オキシ）メチレン）シクロヘキサノンまたは（２Ｅ）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル）オキシ）メチレン）−４，４−ジメチルシクロヘキサノン、および４−クロロフェニルマグネシウムブロミドを反応させることによって（（２Ｅ）−１−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチル−２−（（（トリイソプロピルシリル）オキシ）メチレン）シクロヘキサノール、（２Ｅ）−１−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチル−２−（（（トリメチルシリル）オキシ）メチレン）シクロヘキサノールまたは（２Ｅ）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル）オキシ）メチレン）−１−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサノールを生成し、該（２Ｅ）−１−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチル−２−（（（トリイソプロピルシリル）オキシ）メチレン）シクロヘキサノール、（２Ｅ）−１−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチル−２−（（（トリメチルシリル）オキシ）メチレン）シクロヘキサノールまたは（２Ｅ）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル）オキシ）メチレン）−１−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサノールを単離するまたは単離しない、
（ｄ）（２Ｅ）−１−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチル−２−（（（トリイソプロピルシリル）オキシ）メチレン）シクロヘキサノール、（２Ｅ）−１−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチル−２−（（（トリメチルシリル）オキシ）メチレン）シクロヘキサノールまたは（２Ｅ）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル）オキシ）メチレン）−１−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサノール、および塩酸を反応させることによって２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−カルバルデヒドを生成し、該２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−カルバルデヒドを単離するまたは単離しない、
（ｅ）２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−カルバルデヒド、エチル４−ピペラジン−１−イルベンゾエートおよび水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムを反応させ、該エチル４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾエートを単離するまたは単離しない、
（ｆ）エチル４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾエートおよび水酸化ナトリウム水溶液を反応させ、該４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）安息香酸を単離するまたは単離しない、
（ｍ）２−フルオロベンゼンスルホニルクロリドおよびテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリドを反応させることによって２−フルオロベンゼンスルホニルフルオリドを生成し、該２−フルオロベンゼンスルホニルフルオリドを単離するまたは単離しない、
（ｎ）該２−フルオロベンゼンスルホニルフルオリド、Ｒｕｐｐｅｒｔ試薬（ＣＨ３ＳｉＣＦ３）およびトリス（ジメチルアミノ）スルホニウムジフルオロトリメチルシリケートを反応させることによって１−フルオロ−２−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンを生成し、該１−フルオロ−２−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンを単離するまたは単離しない、
（ｏ）１−フルオロ−２−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンおよびクロロスルホン酸を反応させることによって４−フルオロ−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホニルクロリドを生成し、該４−フルオロ−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホニルクロリドを単離するまたは単離しない、
（ｐ）４−フルオロ−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホニルクロリドおよび水酸化アンモニウム水溶液を反応させることによって４−フルオロ−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミドを生成し、該４−フルオロ−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミドを単離するまたは単離しない、
（ｑ）４−フルオロ−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミド、（１Ｒ）−３−モルホリン−４−イル−１−（（フェニルチオ）メチル）プロピルアミンおよびトリエチルアミンを反応させることによって４−（（（１Ｒ）−３−モルホリン−４−イル−１−（（フェニルチオ）メチル）プロピル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミドを生成し、該４−（（（１Ｒ）−３−モルホリン−４−イル−１−（（フェニルチオ）メチル）プロピル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミドを単離するまたは単離しない、
（ｇ）４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）安息香酸、４−（（（１Ｒ）−３−モルホリン−４−イル−１−（（フェニルチオ）メチル）プロピル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミド、１−エチル−３−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−カルボジイミド塩酸塩および４−ジメチルアミノピリジンを反応させ、該Ｎ−（４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチル−１−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾイル）−４−（（（１Ｒ）−３−（モルホリン−４−イル）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミドを単離するまたは単離しない。
【０２０９】
また別の実施形態は、前述の実施形態に記載されている通りに調製されたＮ−（４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチル−１−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾイル）−４−（（（１Ｒ）−３−（モルホリン−４−イル）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミドまたは薬学的に許容されるこの塩に関する。
【０２１０】
本発明のまた別の実施形態は、下記ステップを含む、Ｎ−（４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチル−１−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾイル）−４−（（（１Ｒ）−３−（モルホリン−４−イル）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミドを製造するための方法に関する：
（ａ）４，４−ジメチルシクロヘキサノン、ギ酸エチルおよびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを約−１０℃から約０℃で反応させることによって（２Ｅ）−２−（ヒドロキシメチレン）−４，４−ジメチルシクロヘキサノンを生成し、該（２Ｅ）−２−（ヒドロキシメチレン）−４，４−ジメチルシクロヘキサノンを単離するまたは単離しない、
（ｂ）該（２Ｅ）−２−（ヒドロキシメチレン）−４，４−ジメチルシクロヘキサノン、トリエチルアミン、およびトリメチルクロロシラン、ｔｅｒｔ−ブチルクロロジメチルシランまたはトリイソプロピルクロロシランを約−１０℃から約０℃で反応させることによって（２Ｅ）−４，４−ジメチル−２−（（（トリイソプロピルシリル）オキシ）メチレン）シクロヘキサノン、（２Ｅ）−４，４−ジメチル−２−（（（トリメチルシリル）オキシ）メチレン）シクロヘキサノンまたは（２Ｅ）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル）オキシ）メチレン）−４，４−ジメチルシクロヘキサノンを生成し、該（２Ｅ）−４，４−ジメチル−２−（（（トリイソプロピルシリル）オキシ）メチレン）シクロヘキサノン、（２Ｅ）−４，４−ジメチル−２−（（（トリメチルシリル）オキシ）メチレン）シクロヘキサノンまたは（２Ｅ）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル）オキシ）メチレン）−４，４−ジメチルシクロヘキサノンを単離するまたは単離しない、
（ｃ）該（２Ｅ）−４，４−ジメチル−２−（（（トリイソプロピルシリル）オキシ）メチレン）シクロヘキサノン、（２Ｅ）−４，４−ジメチル−２−（（（トリメチルシリル）オキシ）メチレン）シクロヘキサノンまたは（２Ｅ）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル）オキシ）メチレン）−４，４−ジメチルシクロヘキサノン、および４−クロロフェニルマグネシウムブロミドを約−１０℃から約５℃で反応させることによって（（２Ｅ）−１−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチル−２−（（（トリイソプロピルシリル）オキシ）メチレン）シクロヘキサノール、（２Ｅ）−１−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチル−２−（（（トリメチルシリル）オキシ）メチレン）シクロヘキサノールまたは（２Ｅ）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル）オキシ）メチレン）−１−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサノールを生成し、該（（２Ｅ）−１−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチル−２−（（（トリイソプロピルシリル）オキシ）メチレン）シクロヘキサノール、（２Ｅ）−１−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチル−２−（（（トリメチルシリル）オキシ）メチレン）シクロヘキサノールまたは（２Ｅ）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル）オキシ）メチレン）−１−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサノールを単離するまたは単離しない、
（ｄ）（（２Ｅ）−１−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチル−２−（（（トリイソプロピルシリル）オキシ）メチレン）シクロヘキサノール、（２Ｅ）−１−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチル−２−（（（トリメチルシリル）オキシ）メチレン）シクロヘキサノールまたは（２Ｅ）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル）オキシ）メチレン）−１−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサノール、および塩酸を約５℃から約２０℃で反応させることによって２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−カルバルデヒドを生成し、該２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−カルバルデヒドを単離するまたは単離しない、
（ｅ）２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−カルバルデヒド、エチル４−ピペラジン−１−イルベンゾエートおよび水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムを約１５℃から約３０℃で反応させ、該エチル４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾエートを単離するまたは単離しない、
（ｆ）エチル４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾエートおよび水酸化ナトリウム水溶液を約５５℃から約７５℃で反応させ、該４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）安息香酸を単離するまたは単離しない、
（ｍ）２−フルオロベンゼンスルホニルクロリドおよびテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリドを約０℃から約１０℃で反応させることによって２−フルオロベンゼンスルホニルフルオリドを生成し、該２−フルオロベンゼンスルホニルフルオリドを単離するまたは単離しない、
（ｎ）該２−フルオロベンゼンスルホニルフルオリド、Ｒｕｐｅｒｔ試薬（ＣＨ３ＳｉＣＦ３）およびトリス（ジメチルアミノ）スルホニウムジフルオロトリメチルシリケートをほぼ室温で反応させることによって１−フルオロ−２−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンを生成し、該１−フルオロ−２−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンを単離するまたは単離しない、
（ｏ）１−フルオロ−２−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンおよびクロロスルホン酸を約１１０℃から約１３０℃で反応させることによって４−フルオロ−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホニルクロリドを生成し、該４−フルオロ−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホニルクロリドを単離するまたは単離しない、
（ｐ）４−フルオロ−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホニルクロリドおよび水酸化アンモニウム水溶液を約−５℃から約−６０℃で反応させることによって４−フルオロ−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミドを生成し、該４−フルオロ−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミドを単離するまたは単離しない、
（ｑ）４−フルオロ−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミド、（１Ｒ）−３−モルホリン−４−イル−１−（（フェニルチオ）メチル）プロピルアミンおよびトリエチルアミンを約４０℃から約５０℃で反応させることによって４−（（（１Ｒ）−３−モルホリン−４−イル−１−（（フェニルチオ）メチル）プロピル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミドを生成し、該４−（（（１Ｒ）−３−モルホリン−４−イル−１−（（フェニルチオ）メチル）プロピル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミドを単離するまたは単離しない、
（ｇ）４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）安息香酸、４−（（（１Ｒ）−３−モルホリン−４−イル−１−（（フェニルチオ）メチル）プロピル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミド、１−エチル−３−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−カルボジイミド塩酸塩および４−ジメチルアミノピリジンを約２５℃から約３５℃で反応させ、該Ｎ−（４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチル−１−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾイル）−４−（（（１Ｒ）−３−（モルホリン−４−イル）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミドを単離するまたは単離しない。
【０２１１】
また別の実施形態は、前述の実施形態に記載されている通りに調製されたＮ−（４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチル−１−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾイル）−４−（（（１Ｒ）−３−（モルホリン−４−イル）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミドまたは薬学的に許容されるこの塩に関する。
【０２１２】
本発明のまた別の実施形態は、下記ステップを含む、Ｎ−（４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチル−１−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾイル）−４−（（（１Ｒ）−３−（モルホリン−４−イル）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミドを製造するための方法に関する：
（ａ）４，４−ジメチルシクロヘキサノン、ギ酸アルキルおよび第一塩基を反応させることによって（２Ｅ）−２−（ヒドロキシメチレン）−４，４−ジメチルシクロヘキサノンを生成し、該（２Ｅ）−２−（ヒドロキシメチレン）−４，４−ジメチルシクロヘキサノンを単離するまたは単離しない、
（ｂ）該（２Ｅ）−２−（ヒドロキシメチレン）−４，４−ジメチルシクロヘキサノン、第二塩基および第一シリルエーテル保護基試薬を反応させることによって第一保護（２Ｅ）−２−（ヒドロキシメチレン）−４，４−ジメチルシクロヘキサノンを生成し、該第一保護（２Ｅ）−２−（ヒドロキシメチレン）−４，４−ジメチルシクロヘキサノンを単離するまたは単離しない、
（ｃ）該第一保護（２Ｅ）−２−（ヒドロキシメチレン）−４，４−ジメチルシクロヘキサノンおよび４−クロロフェニルマグネシウムブロミドを反応させることによって第一保護（２Ｅ）−１−（４−クロロフェニル）−２−（ヒドロキシメチレン）−４，４−ジメチルシクロヘキサノールを生成し、該第一保護（２Ｅ）−１−（４−クロロフェニル）−２−（ヒドロキシメチレン）−４，４−ジメチルシクロヘキサノールを単離するまたは単離しない、
（ｄ）該第一保護（２Ｅ）−１−（４−クロロフェニル）−２−（ヒドロキシメチレン）−４，４−ジメチルシクロヘキサノールおよび第一酸を反応させることによって２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−カルバルデヒドを生成し、該２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−カルバルデヒドを単離するまたは単離しない、
（ｅ）２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−カルバルデヒド、エチル４−ピペラジン−１−イルベンゾエートおよび第一還元剤を反応させ、該エチル４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾエートを単離するまたは単離しない、
（ｆ）エチル４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾエートおよび第三塩基水溶液を反応させ、該４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）安息香酸を単離するまたは単離しない、
（ｒ）トリフルオロメタンスルフィン酸ナトリウム、ビス−（２−フルオロフェニル）ヨードニウムテトラフルオロボレートおよび第一触媒を反応させることによって１−フルオロ−２−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンを生成し、該１−フルオロ−２−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンを単離するまたは単離しない、
（ｏ）１−フルオロ−２−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンおよびクロロスルホン酸を反応させることによって４−フルオロ−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホニルクロリドを生成し、該４−フルオロ−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホニルクロリドを単離するまたは単離しない、
（ｐ）４−フルオロ−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホニルクロリドおよび第一ＮＨ３供給源を反応させることによって４−フルオロ−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミドを生成し、該４−フルオロ−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミドを単離するまたは単離しない、
（ｑ）４−フルオロ−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミド、（１Ｒ）−３−モルホリン−４−イル−１−（（フェニルチオ）メチル）プロピルアミンおよび第六塩基を反応させることによって４−（（（１Ｒ）−３−モルホリン−４−イル−１−（（フェニルチオ）メチル）プロピル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミドを生成し、該４−（（（１Ｒ）−３−モルホリン−４−イル−１−（（フェニルチオ）メチル）プロピル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミドを単離するまたは単離しない
（ｇ）４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）安息香酸、４−（（（１Ｒ）−３−モルホリン−４−イル−１−（（フェニルチオ）メチル）プロピル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミド、第一カップリング試薬および場合によって第一補助カップリング試薬を反応させ、該Ｎ−（４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチル−１−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾイル）−４−（（（１Ｒ）−３−（モルホリン−４−イル）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミドを単離するまたは単離しない。
【０２１３】
また別の実施形態は、前述の実施形態に記載されている通りに調製されたＮ−（４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチル−１−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾイル）−４−（（（１Ｒ）−３−（モルホリン−４−イル）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミドまたは薬学的に許容されるこの塩に関する。
【０２１４】
本発明のまた別の実施形態は、下記ステップを含む、Ｎ−（４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチル−１−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾイル）−４−（（（１Ｒ）−３−（モルホリン−４−イル）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミドを製造するための方法に関する：
（ａ）４，４−ジメチルシクロヘキサノン、ギ酸エチルおよびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを反応させることによって（２Ｅ）−２−（ヒドロキシメチレン）−４，４−ジメチルシクロヘキサノンを生成し、該（２Ｅ）−２−（ヒドロキシメチレン）−４，４−ジメチルシクロヘキサノンを単離するまたは単離しない、
（ｂ）該（２Ｅ）−２−（ヒドロキシメチレン）−４，４−ジメチルシクロヘキサノン、トリエチルアミン、およびトリメチルクロロシラン、ｔｅｒｔ−ブチルクロロジメチルシランまたはトリイソプロピルクロロシランを反応させることによって（２Ｅ）−４，４−ジメチル−２−（（（トリイソプロピルシリル）オキシ）メチレン）シクロヘキサノン、（２Ｅ）−４，４−ジメチル−２−（（（トリメチルシリル）オキシ）メチレン）シクロヘキサノンまたは（２Ｅ）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル）オキシ）メチレン）−４，４−ジメチルシクロヘキサノンを生成し、該（２Ｅ）−４，４−ジメチル−２−（（（トリイソプロピルシリル）オキシ）メチレン）シクロヘキサノン、（２Ｅ）−４，４−ジメチル−２−（（（トリメチルシリル）オキシ）メチレン）シクロヘキサノンまたは（２Ｅ）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル）オキシ）メチレン）−４，４−ジメチルシクロヘキサノンを単離するまたは単離しない、
（ｃ）該（２Ｅ）−４，４−ジメチル−２−（（（トリイソプロピルシリル）オキシ）メチレン）シクロヘキサノン、（２Ｅ）−４，４−ジメチル−２−（（（トリメチルシリル）オキシ）メチレン）シクロヘキサノンまたは（２Ｅ）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル）オキシ）メチレン）−４，４−ジメチルシクロヘキサノン、および４−クロロフェニルマグネシウムブロミドを反応させることによって（（２Ｅ）−１−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチル−２−（（（トリイソプロピルシリル）オキシ）メチレン）シクロヘキサノール、（２Ｅ）−１−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチル−２−（（（トリメチルシリル）オキシ）メチレン）シクロヘキサノールまたは（２Ｅ）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル）オキシ）メチレン）−１−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサノールを生成し、該（２Ｅ）−１−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチル−２−（（（トリイソプロピルシリル）オキシ）メチレン）シクロヘキサノール、（２Ｅ）−１−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチル−２−（（（トリメチルシリル）オキシ）メチレン）シクロヘキサノールまたは（２Ｅ）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル）オキシ）メチレン）−１−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサノールを単離するまたは単離しない、
（ｄ）（２Ｅ）−１−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチル−２−（（（トリイソプロピルシリル）オキシ）メチレン）シクロヘキサノール、（２Ｅ）−１−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチル−２−（（（トリメチルシリル）オキシ）メチレン）シクロヘキサノールまたは（２Ｅ）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル）オキシ）メチレン）−１−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサノール、および塩酸を反応させることによって２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−カルバルデヒドを生成し、該２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−カルバルデヒドを単離するまたは単離しない、
（ｅ）２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−カルバルデヒド、エチル４−ピペラジン−１−イルベンゾエートおよび水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムを反応させ、該エチル４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾエートを単離するまたは単離しない、
（ｆ）エチル４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾエートおよび水酸化ナトリウム水溶液を反応させ、該４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）安息香酸を単離するまたは単離しない、
（ｒ）トリフルオロメタンスルフィン酸ナトリウム、ビス−（２−フルオロフェニル）ヨードニウムテトラフルオロボレートおよび酸化銅（Ｉ）を反応させることによって１−フルオロ−２−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンを生成し、該１−フルオロ−２−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンを単離するまたは単離しない、
（ｏ）１−フルオロ−２−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンおよびクロロスルホン酸を反応させることによって４−フルオロ−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホニルクロリドを生成し、該４−フルオロ−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホニルクロリドを単離するまたは単離しない、
（ｐ）４−フルオロ−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホニルクロリドおよび水酸化アンモニウム水溶液を反応させることによって４−フルオロ−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミドを生成し、該４−フルオロ−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミドを単離するまたは単離しない、
（ｑ）４−フルオロ−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミド、（１Ｒ）−３−モルホリン−４−イル−１−（（フェニルチオ）メチル）プロピルアミンおよびトリエチルアミンを反応させることによって４−（（（１Ｒ）−３−モルホリン−４−イル−１−（（フェニルチオ）メチル）プロピル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミドを生成し、該４−（（（１Ｒ）−３−モルホリン−４−イル−１−（（フェニルチオ）メチル）プロピル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミドを単離するまたは単離しない、
（ｇ）４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）安息香酸、４−（（（１Ｒ）−３−モルホリン−４−イル−１−（（フェニルチオ）メチル）プロピル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミド、１−エチル−３−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−カルボジイミド塩酸塩および４−ジメチルアミノピリジンを反応させ、該Ｎ−（４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチル−１−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾイル）−４−（（（１Ｒ）−３−（モルホリン−４−イル）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミドを単離するまたは単離しない。
【０２１５】
また別の実施形態は、前述の実施形態に記載されている通りに調製されたＮ−（４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチル−１−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾイル）−４−（（（１Ｒ）−３−（モルホリン−４−イル）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミドまたは薬学的に許容されるこの塩に関する。
【０２１６】
本発明のまた別の実施形態は、下記ステップを含む、Ｎ−（４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチル−１−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾイル）−４−（（（１Ｒ）−３−（モルホリン−４−イル）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミドを製造するための方法に関する：
（ａ）４，４−ジメチルシクロヘキサノン、ギ酸エチルおよびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを約−１０℃から約０℃で反応させることによって（２Ｅ）−２−（ヒドロキシメチレン）−４，４−ジメチルシクロヘキサノンを生成し、該（２Ｅ）−２−（ヒドロキシメチレン）−４，４−ジメチルシクロヘキサノンを単離するまたは単離しない、
（ｂ）該（２Ｅ）−２−（ヒドロキシメチレン）−４，４−ジメチルシクロヘキサノン、トリエチルアミン、およびトリメチルクロロシラン、ｔｅｒｔ−ブチルクロロジメチルシランまたはトリイソプロピルクロロシランを約−１０℃から約０℃で反応させることによって（２Ｅ）−４，４−ジメチル−２−（（（トリイソプロピルシリル）オキシ）メチレン）シクロヘキサノン、（２Ｅ）−４，４−ジメチル−２−（（（トリメチルシリル）オキシ）メチレン）シクロヘキサノンまたは（２Ｅ）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル）オキシ）メチレン）−４，４−ジメチルシクロヘキサノンを生成し、該（２Ｅ）−４，４−ジメチル−２−（（（トリイソプロピルシリル）オキシ）メチレン）シクロヘキサノン、（２Ｅ）−４，４−ジメチル−２−（（（トリメチルシリル）オキシ）メチレン）シクロヘキサノン，または（２Ｅ）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル）オキシ）メチレン）−４，４−ジメチルシクロヘキサノンを単離するまたは単離しない、
（ｃ）該（２Ｅ）−４，４−ジメチル−２−（（（トリイソプロピルシリル）オキシ）メチレン）シクロヘキサノン、（２Ｅ）−４，４−ジメチル−２−（（（トリメチルシリル）オキシ）メチレン）シクロヘキサノンまたは（２Ｅ）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル）オキシ）メチレン）−４，４−ジメチルシクロヘキサノン、および４−クロロフェニルマグネシウムブロミドを約−１０℃から約５℃で反応させることによって（（２Ｅ）−１−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチル−２−（（（トリイソプロピルシリル）オキシ）メチレン）シクロヘキサノール、（２Ｅ）−１−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチル−２−（（（トリメチルシリル）オキシ）メチレン）シクロヘキサノールまたは（２Ｅ）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル）オキシ）メチレン）−１−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサノールを生成し、該（（２Ｅ）−１−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチル−２−（（（トリイソプロピルシリル）オキシ）メチレン）シクロヘキサノール、（２Ｅ）−１−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチル−２−（（（トリメチルシリル）オキシ）メチレン）シクロヘキサノールまたは（２Ｅ）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル）オキシ）メチレン）−１−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサノールを単離するまたは単離しない、
（ｄ）（（２Ｅ）−１−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチル−２−（（（トリイソプロピルシリル）オキシ）メチレン）シクロヘキサノール、（２Ｅ）−１−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチル−２−（（（トリメチルシリル）オキシ）メチレン）シクロヘキサノールまたは（２Ｅ）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル）オキシ）メチレン）−１−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサノール、および塩酸を約５℃から約２０℃で反応させることによって２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−カルバルデヒドを生成し、該２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−カルバルデヒドを単離するまたは単離しない、
（ｅ）２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−カルバルデヒド、エチル４−ピペラジン−１−イルベンゾエートおよび水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムを約１５℃から約３０℃で反応させ、該エチル４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾエートを単離するまたは単離しない、
（ｆ）エチル４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾエートおよび水酸化ナトリウム水溶液を約５５℃から約７５℃で反応させ、該４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）安息香酸を単離するまたは単離しない、
（ｒ）トリフルオロメタンスルフィン酸ナトリウム、ビス−（２−フルオロフェニル）ヨードニウムテトラフルオロボレートおよび酸化銅（Ｉ）を約０℃から約１１０℃で反応させることによって、１−フルオロ−２−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンを生成し、該１−フルオロ−２−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンを単離するまたは単離しない、
（ｏ）１−フルオロ−２−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンおよびクロロスルホン酸を約１１０℃から約１３０℃で反応させることによって４−フルオロ−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホニルクロリドを生成し、該４−フルオロ−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホニルクロリドを単離するまたは単離しない、
（ｐ）４−フルオロ−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホニルクロリド、および水酸化アンモニウム水溶液を約−５℃から約−６０℃で反応させることによって４−フルオロ−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミドを生成し、該４−フルオロ−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミドを単離するまたは単離しない、
（ｑ）４−フルオロ−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミド、（１Ｒ）−３−モルホリン−４−イル−１−（（フェニルチオ）メチル）プロピルアミンおよびトリエチルアミンを約４０℃から約５０℃で反応させることによって４−（（（１Ｒ）−３−モルホリン−４−イル−１−（（フェニルチオ）メチル）プロピル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミドを生成し、該４−（（（１Ｒ）−３−モルホリン−４−イル−１−（（フェニルチオ）メチル）プロピル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミドを単離するまたは単離しない、
（ｇ）４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）安息香酸、４−（（（１Ｒ）−３−モルホリン−４−イル−１−（（フェニルチオ）メチル）プロピル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミド、１−エチル−３−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−カルボジイミド塩酸塩および４−ジメチルアミノピリジンを約２５℃から約３５℃で反応させ、該Ｎ−（４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチル−１−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾイル）−４−（（（１Ｒ）−３−（モルホリン−４−イル）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミドを単離するまたは単離しない。
【０２１７】
また別の実施形態は、前述の実施形態に記載されている通りに調製されたＮ−（４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチル−１−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾイル）−４−（（（１Ｒ）−３−（モルホリン−４−イル）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミドまたは薬学的に許容されるこの塩に関する。
【０２１８】
以下のスキームおよび実施例は、最も有用であり本発明の手順および概念的態様の記載を容易に理解されると思われるものを提供するために提示されている。
【０２１９】
スキーム
【０２２０】
【化１】
0005604424.tif 000002
スキーム１は、アルデヒド中間体（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−カルバルデヒド）（４）を（２Ｅ）−２−（ヒドロキシメチレン）−４，４−ジメチルシクロヘキサノン（ＩＡ）から調製するために使用される３つの合成経路を示している。アルデヒド中間体（４）を次いでエチル４−（ピペラジン−１−イル）ベンゾエート（４Ａ）と反応させることによってエチル４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾエートを生成し、これを加水分解することによって４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）安息香酸（６）を生成する。
【０２２１】
１つのこうした経路は、４，４−ジメチルシクロヘキサノン（１Ａ）およびこれに限定されないがギ酸エチルなどのギ酸アルキルを、これに限定されないがカリウムｔ−ブトキシドなどの塩基の存在下で反応させることによって（２Ｅ）−２−（ヒドロキシメチレン）−４，４−ジメチルシクロヘキサノン（１）を生成することを含める。該反応は通常、室温より低い温度にて、これに限定されないがテトラヒドロフランなどの溶媒中で行われた後、室温まで温められ、終夜撹拌される。（２Ｅ）−２−（ヒドロキシメチレン）−４，４−ジメチルシクロヘキサノン（１）を次いで、これに限定されないがトリエチルアミンなどの塩基およびこれに限定されないがトリイソプロピルシリルクロリドなどのシリルエーテル保護基試薬と反応させることによって保護（２Ｅ）−２−（ヒドロキシメチレン）−４，４−ジメチルシクロヘキサノン（２）を生成する。該反応は通常、室温より低い温度にて、これに限定されないが２−メチルテトラヒドロフランなどの溶媒中で行われる。（４−クロロフェニル）マグネシウムブロミドを次いで、保護アルコール（２）の溶液に添加することによって保護（２Ｅ）−１−（４−クロロフェニル）−２−（ヒドロキシメチレン）−４，４−ジメチルシクロヘキサノール（３）を生成する。該反応は通常、室温より低い温度にて、これらに限定されないがテトラヒドロフラン、トルエンまたはこれらの混合物などの溶媒中で行われる。該保護（２Ｅ）−１−（４−クロロフェニル）−２−（ヒドロキシメチレン）−４，４−ジメチルシクロヘキサノール（３）を、これに限定されないがＨＣｌなどの酸で処理することによってアルデヒド中間体（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−カルバルデヒド）（４）を生成することができる。
【０２２２】
別の経路は、ジメチルシクロヘキサノン（１Ａ）をジエトキシカルベニウムフルオロボレートの調製溶液と反応させることによって２−（ジエトキシメチル）−４，４−ジメチルシクロヘキサノン（８）を生成することを含める。該反応は通常、室温より低い温度にて、これに限定されないが塩化メチレンなどの溶媒中で行われる。クロロフェニルマグネシウムブロミドを次いで、２−（ジエトキシメチル）−４，４−ジメチルシクロヘキサノン（８）の溶液に添加することによって１−（４−クロロフェニル）−２−（ジエトキシメチル）−４，４−ジメチルシクロヘキサノール（９）を生成する。該反応は通常、室温より低い温度にて、これに限定されないがテトラヒドロフランなどの溶媒中で行われる。１−（４−クロロフェニル）−２−（ジエトキシメチル）−４，４−ジメチルシクロヘキサノール（９）を、これに限定されないがＨＣｌなどの酸で処理することによってアルデヒド中間体（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−カルバルデヒド）（４）を生成することができる。
【０２２３】
また別の経路は、ジメチルシクロヘキサノン（１Ａ）をＰＯＣｌ３と反応させることによって２−クロロ−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エンカルバルデヒド（１０）を生成することを含める。該反応は通常、室温より低い温度にて、これらに限定されないが塩化メチレン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはこれらの混合物などの溶媒中で行われる。アルデヒド中間体（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−カルバルデヒド）（４）は、２−クロロ−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エンカルバルデヒド（１０）から、後者を４−クロロフェニルボロン酸、これに限定されないが臭化テトラブチルアンモニウムなどの相間移動触媒、これに限定されないが酢酸パラジウム（ＩＩ）などのパラジウム触媒と、これに限定されないがＫ２ＣＯ３などの塩基の存在下にて反応させることにより調製することができる。該反応は通常、室温より高い温度にて、これに限定されないが水などの溶媒中で行われる。
【０２２４】
【化２】
0005604424.tif 000003
スキーム２は、４−（（（１Ｒ）−３−モルホリン−４−イル−１−（（フェニルチオ）メチル）プロピル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミド（１７）を製造するために使用される２つの経路を示している。１つの経路は、市販されている２−フルオロベンゼンスルホニルクロリド（１１）をＴＢＡＦ（テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド）と反応させることによって２−フルオロベンゼンスルホニルフルオリド（１２）を生成することを含める。該反応は通常、室温より低い温度にて、これに限定されないがテトラヒドロフランなどの溶媒中で行われる。２−フルオロベンゼンスルホニルフルオリド（１２）は、ＴＡＳＦとしても知られている（（（ＣＨ３）２Ｎ）３Ｓ）＋（Ｆ２Ｓｉ（ＣＨ３）３）−により触媒されるＲｕｐｐｅｒｔ試薬（ＣＨ３ＳｉＣＦ３）との反応により１−フルオロ−２−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼン（１３）に変換することができる。該反応は通常、ほぼ室温にて、これらに限定されないがテトラヒドロフラン、ジクロロメタン、トルエン、ジメトキシエタンまたはこれらの混合物などの溶媒中で行われる。１−フルオロ−２−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼン（１３）をクロロスルホン酸と反応させることによって４−フルオロ−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホニルクロリド（１４）を生成することができる。該反応は通常、昇温で行われた後、クロロスルホン酸をクエンチするために使用されるＳＯ２Ｃｌ２の添加のために冷却される。４−フルオロ−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミド（１５）は、４−フルオロ−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホニルクロリド（１４）から、後者を水酸化アンモニウム水溶液と反応させることにより調製することができる。該反応は通常、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、イソプロピルアルコール、酢酸イソプロピル、ジメトキシエタン、ジクロロメタン、トルエンまたはこれらの混合物などの溶媒中で行われる。米国特許第７，３９０，７９９  Ｂ２号に記載されている通りに調製された（１Ｒ）−３−モルホリン−４−イル−１−（（フェニルチオ）メチル）プロピルアミン（１６）を４−フルオロ−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミド（１５）と、これに限定されないがトリエチルアミンなどの塩基の存在下で反応させることによって４−（（（１Ｒ）−３−モルホリン−４−イル−１−（（フェニルチオ）メチル）プロピル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミド（１７）を生成することができる。該反応は通常、昇温にて、これに限定されないが酢酸エチルなどの溶媒中で行われる。
【０２２５】
別の経路は、まず、ビス−（２−フルオロフェニル）ヨードニウムテトラフルオロボレートなどの試薬（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００８、７３、４６０２）およびトリフルオロメタンスルフィン酸ナトリウムなどの試薬を、Ｃｕ（Ｉ）／Ｃｕ（ＩＩＩ）またはＰｄ（ＩＩ）／Ｐｄ（ＩＶ）触媒の存在下で反応させることによって１−フルオロ−２−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼン（１３）を生成することを含める。該反応は通常、昇温にて、これらに限定されないがＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、１−メチル−２−ピロリジノン、ジグリムおよびＣＨ２Ｃｌ２などの溶媒中で行われる。触媒として、これらに限定されないが、ＣｕＩ、Ｃｕ２Ｏ、ＣｕＣｌ、トリフルオロメタンスルホン酸銅（Ｉ）ベンゼン錯体、ＣｕＳＣＮ  Ｃｕ（ＯＡｃ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２の単独、またはテトラメチルエチレンジアミン、４，４’−ジｔｅｒｔ−ブチル−２，２’−ジピリジル、フェナントロリン、２−アセチルシクロヘキサノン、Ｎ，Ｎ−ジエチルサリチルアミドおよびホスフィンなどのリガンドとの組合せが挙げられる。金属形態、塩または錯体としてのいずれかにおけるニッケル、カドミウム、コバルト、スズ、鉄、ロジウム、イリジウムおよび白金などの他の金属、またはこれらの組合せも、この化学的性質に有効であると判明し得る。
【０２２６】
【化３】
0005604424.tif 000004
スキーム３に示されている通り、当技術分野において知られており、文献において広く利用可能であり、本明細書における実施例の項に記載されている通りの方法を使用し、４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）安息香酸（６）を４−（（（１Ｒ）−３−モルホリン−４−イル−１−（（フェニルチオ）メチル）プロピル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミド（１７）と反応させることによって、Ｎ−（４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチル−１−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾイル）−４−（（（１Ｒ）−３−（モルホリン−４−イル）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミド（７）などの化合物を生成することができる。
【０２２７】
実験
本発明の化合物は、合成化学法により製造することができ、この例を本明細書に示す。該方法におけるステップの順番は異なってよく、試薬、溶媒および反応条件は詳細に記述されているもので代替してよく、脆弱な部分は、必要に応じてＮＨ保護基、Ｃ（Ｏ）ＯＨ保護基、ＯＨ保護基、ＳＨ保護基により保護および脱保護してよいと理解されることを意図する。
【０２２８】
以下の略語は、示される意味を有する。ＡＤＤＰは１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジンを意味し、ＡＤ−ｍｉｘ−βは（ＤＨＱＤ）２ＰＨＡＬ、Ｋ３Ｆｅ（ＣＮ）６、Ｋ２ＣＯ３およびＫ２ＳＯ４の混合物を意味し、９−ＢＢＮは９−ボラビシクロ（３．３．１）ノナンを意味し、Ｂｏｃはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルを意味し、（ＤＨＱＤ）２ＰＨＡＬはヒドロキニジン１，４−フタラジンジイルジエチルエーテルを意味し、ＤＢＵは１，８−ジアザビシクロ（５．４．０）ウンデカ−７−エンを意味し、ＤＩＢＡＬは水素化ジイソブチルアルミニウムを意味し、ＤＩＥＡはジイソプロピルエチルアミンを意味し、ＤＭＡＰはＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンを意味し、ＤＭＦはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを意味し、ｄｍｐｅは１，２−ビス（ジメチルホスフィノ）エタンを意味し、ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドを意味し、ｄｐｐｂは１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）−ブタンを意味し、ｄｐｐｅは１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタンを意味し、ｄｐｐｆは１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンを意味し、ｄｐｐｍは１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）メタンを意味し、ＥＤＡＣ・ＨＣｌは１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩を意味し、Ｆｍｏｃはフルオレニルメトキシカルボニルを意味し、ＨＡＴＵはＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ’Ｎ’Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートを意味し、ＨＭＰＡはヘキサメチルリン酸アミドを意味し、ＩＰＡはイソプロピルアルコールを意味し、ＭＰ−ＢＨ３はマクロ多孔性トリエチルアンモニウムメチルポリスチレンシアノホウ化水素を意味し、ＴＥＡはトリエチルアミンを意味し、ＴＦＡはトリフルオロ酢酸を意味し、ＴＨＦはテトラヒドロフランを意味し、ＮＣＳはＮ−クロロコハク酸イミドを意味し、ＮＭＭはＮ−メチルモルホリンを意味し、ＮＭＰはＮ−メチルピロリジンを意味し、ＰＰｈ３はトリフェニルホスフィンを意味する。
【実施例】
【０２２９】
実施例１
（２Ｅ）−２−（ヒドロキシメチレン）−４，４−ジメチルシクロヘキサノン
４、４−ジメチルシクロヘキサノン（２０ｇ）、ギ酸エチル（１５．８ｇ、１．３５当量）およびテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）を２５０ｍｌのフラスコ中に投入し、混合物を０−５℃に冷却した。温度を０℃未満に維持している間、カリウムｔ−ブトキシド（テトラヒドロフラン１９１ｍＬ中１Ｍ、１．２当量）をゆっくり添加した。反応混合物を−５℃から＋５℃で混合し、完了をＧＣ分析によりモニターした。終夜混合した後、出発原料は全く認められなかった。水（１４０ｍＬ）をゆっくり添加し、生じた混合物をヘプタン（１５０ｍＬ）で抽出した。水層のｐＨを６ＭのＨＣｌでｐＨ＝１−２（およそ４０ｇのＨＣｌ）に調節し、トルエン（８０ｍＬ）で抽出した。有機層を２０％のＮａＣｌ水溶液（２×１４０ｍＬ）で洗浄した。トルエン中の生成物溶液を、１２時間（０℃で保存）内に次のステップで直接使用した。
【０２３０】
実施例２
（２Ｅ）−４，４−ジメチル−２−（（（トリイソプロピルシリル）オキシ）メチレン）シクロヘキサノン
実施例１（トルエン中１８％の溶液として２１ｇ）を１Ｌのフラスコに投入し、続いて２−メチルテトラヒドロフラン（３００ｍＬ）を投入した。反応混合物を０−５℃の間に冷却し、反応温度を０−５℃の間に維持しながらトリエチルアミン（２０．６７ｇ、１．５当量）を投入した。反応温度を０−５℃の間に維持しながら、トリイソプロピルシリルクロリド（ＴＩＰＳＣｌ）（２８．９ｇ、１．１当量）をゆっくり投入した。反応混合物を０−５℃の間の温度範囲で混合し、ＧＣにより完了をモニターした。ヘプタン（４３０ｍＬ）を添加し、温度を１０℃に調節した。内部温度を１５℃未満に維持しながら、水（３００ｍＬ）を添加した。反応混合物を完全に混合し、該層を分離した。有機層を水（２×２００ｍＬ）、２０％のＮａＣｌ水溶液（２００ｍＬ）および２０％のＮａＣｌ水溶液（３６０ｍＬ）で洗浄した。有機層を約１００ｍＬに蒸留し、トルエン（２８０ｍＬ）を加えた。標題化合物をトルエン溶液として冷蔵庫内に保存した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．０３（ｓ，６Ｈ）１．０７（ｄ，Ｊ＝５．７６Ｈｚ，１４Ｈ）１．１０（ｓ，１０Ｈ）（残存溶媒の共鳴が重複）１．２３（ｄｄ，Ｊ＝１４．５５，６．５９Ｈｚ，３Ｈ）１．２６−１．２９（ｍ，２Ｈ）（残存溶媒）１．６４（ｔ，Ｊ＝７．００Ｈｚ，２Ｈ）２．０６（ｓ，１Ｈ）、２．２６−２．２８（ｍ，２Ｈ）２．３８（ｔ，Ｊ＝７．００Ｈｚ，２Ｈ）７．５５（ｔ，Ｊ＝１．９２Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ。質量スペクトル：ＤＣＩ／ＮＨ３  Ｍ＋１＝３１１ａｍｕ；Ｍ＋ＮＨ３＝３２８ａｍｕ。
【０２３１】
実施例２Ａ
（２Ｅ）−４，４−ジメチル−２−（（（トリメチルシリル）オキシ）メチレン）シクロヘキサノン
実施例１（０．５ｇ、１当量）、トリエチルアミン０．４７ｍｌ（１．０５当量）および無水テトラヒドロフラン５ｍｌを、丸底フラスコ中にてＮ２下で一緒に混合した。トリメチルシリルクロリド（０．４３ｍｌ、１．０５当量）を滴下により周囲温度で添加し、混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。反応物を１ＮのＨＣｌ  １０ｍｌおよび酢酸エチル１０ｍｌでクエンチした。有機層を単離および濃縮し、酢酸エチル中５％のヘプタンを使用するカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製した。
【０２３２】
実施例３
（２Ｅ）−１−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチル−２−（（（トリイソプロピルシリル）オキシ）メチレン）シクロヘキサノール
実施例２（トルエン中溶液として２６ｇ）を無水テトラヒドロフラン（６５ｍＬ）に添加した。生じた混合物を−５℃から０℃に冷却した。別のフラスコに無水テトラヒドロフラン（６５ｍＬ）および（４−クロロフェニル）マグネシウムブロミド（１７２ｍＬ、２．０５当量）の１Ｍ溶液を投入した。試薬混合物を−５℃から０℃に冷却した。反応温度を５℃未満に維持しながら、実施例２のトルエン中混合物をグリニャール試薬にゆっくり添加した。該反応をＨＰＬＣによりモニターし、約１時間で完了したと決定した。内部温度を５℃未満に維持しながら、反応混合物をメタノール（９１ｍＬ）でゆっくりクエンチした。
【０２３３】
実施例４
２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−カルバルデヒド
内部温度を２０℃未満に維持しながら、実施例３からの溶液を２ＮのＨＣｌ（２４０ｍＬ）でゆっくり処理した。内容物を２０℃で１０−１２時間混合し、混合物をＧＣ分析によりモニターした。酢酸イソプロピル（１３０ｍＬ）を反応混合物に投入し、該層を混合し、分離した。有機層を水（４５ｍＬ）、１％のＮａＨＣＯ３水溶液（４５ｍＬ）、および２０％のＮａＣｌ水溶液（２×４５ｍＬ）で洗浄した。トルエン（１２５ｇ）との溶媒交換を介して生成混合物を共沸的に乾燥させることによって標題化合物の３２％溶液を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ０．９５（ｓ，６Ｈ）１．４８（ｔ，Ｊ＝６．４５Ｈｚ，２Ｈ）２．０３（ｔ，Ｊ＝１．９２Ｈｚ，２Ｈ）２．５３−２．５７（ｍ，Ｊ＝６．３８，６．３８，２．２０，２．０６Ｈｚ，２Ｈ）７．３６（ｄｄｄ，Ｊ＝８．７５，２．５４，２．３０Ｈｚ，２Ｈ）７．４７（ｄｄｄ，Ｊ＝８．７８，２．５４，２．２６Ｈｚ，２Ｈ）９．３７（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ。質量スペクトル：ＤＣＩ／ＮＨ３  Ｍ＋１＝２４８ａｍｕ；Ｍ＋ＮＨ３＝２６６ａｍｕ。
【０２３４】
実施例４
２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−カルバルデヒド
実施例９を５０ｍｌのテトラヒドロフラン中に溶解し、４０ｍｌの６Ｎ  ＨＣｌ水溶液を添加した。混合物を６５℃に１７時間加熱した。反応混合物を冷却し、１８％のＮａ２ＣＯ３でｐＨおよそ７に中和し、エーテルで抽出し、ＮａＣｌ水溶液で洗浄した。有機物を濃縮することによって標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ０．９５（ｓ，６Ｈ）１．４８（ｔ，Ｊ＝６．４５Ｈｚ，２Ｈ）２．０３（ｔ，Ｊ＝１．９２Ｈｚ，２Ｈ）２．５３−２．５７（ｍ，Ｊ＝６．３８，６．３８，２．２０，２．０６Ｈｚ，２Ｈ）７．３６（ｄｄｄ，Ｊ＝８．７５，２．５４，２．３０Ｈｚ，２Ｈ）７．４７（ｄｄｄ，Ｊ＝８．７８，２．５４，２．２６Ｈｚ，２Ｈ）９．３７（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ。質量スペクトル：ＤＣＩ／ＮＨ３  Ｍ＋１＝２４８ａｍｕ；Ｍ＋ＮＨ３＝２６６ａｍｕ。
【０２３５】
実施例４
２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−カルバルデヒド
実施例１０（１．００当量）、４−クロロフェニルボロン酸（１．１１当量）、臭化テトラブチルアンモニウム（０．９９当量）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０２１当量）、Ｋ２ＣＯ３（２．４５当量）およびＨ２Ｏ（１０．０容）を一緒に添加し、混合した。混合物を高真空および窒素パージのサイクル下で少なくとも３回脱気し、次いで４５℃にまで温めた。反応混合物を４５℃にて窒素パージ下で約６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、Ｈ２Ｏ（１５．０容）で希釈した。希釈混合物をＣＨ２Ｃｌ２（９．０容×３）で抽出した。ＣＨ２Ｃｌ２抽出物を合わせ、Ｈ２Ｏ（９．０容×３）で洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。固体のＮａ２ＳＯ４を濾別し、ＣＨ２Ｃｌ２（５．０容）ですすいだ。濾液およびすすぎ液を合わせ、濃縮した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ０．９５（ｓ，６Ｈ）１．４８（ｔ，Ｊ＝６．４５Ｈｚ，２Ｈ）２．０３（ｔ，Ｊ＝１．９２Ｈｚ，２Ｈ）２．５３−２．５７（ｍ，Ｊ＝６．３８，６．３８，２．２０，２．０６Ｈｚ，２Ｈ）７．３６（ｄｄｄ，Ｊ＝８．７５，２．５４，２．３０Ｈｚ，２Ｈ）７．４７（ｄｄｄ，Ｊ＝８．７８，２．５４，２．２６Ｈｚ，２Ｈ）９．３７（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ。質量スペクトル：ＤＣＩ／ＮＨ３  Ｍ＋１＝２４８ａｍｕ；Ｍ＋ＮＨ３＝２６６ａｍｕ。
【０２３６】
実施例４
２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−カルバルデヒド
実施例１（２．０ｇ、１当量）、トリエチルアミン２．２ｍｌ（１．２当量）および無水テトラヒドロフラン３０ｍｌを、丸底フラスコ中にてＮ２下で一緒に混合した。ｔｅｒｔ−ブチルクロロジメチルシラン（２．３５ｇ、１．２当量）を滴下により周囲温度で添加し、混合物を周囲温度で１時間撹拌した。混合物を０℃に冷却し、テトラヒドロフラン中１Ｍの４−クロロフェニルマグネシウムブロミド２８．６ｍｌをゆっくり添加した。添加が完了した後、反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。反応物を１ＮのＨＣｌ水溶液９０ｍｌおよび酢酸エチル９０ｍｌでクエンチした。有機層を単離および濃縮し、酢酸エチル中５％のヘプタンを使用するカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製した。
【０２３７】
実施例５
エチル４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾエート
エチル４−ピペラジン−１−イルベンゾエート（１４ｇ）を水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（２３ｇ）および次いでテトラヒドロフラン（１８７ｇ）で処理し、１５分間撹拌し、実施例４のトルエン溶液（４２．１ｇ、３２．５％のアルデヒド）で２０−３０分かけて処理し、水素ガスが発生した状態で６時間撹拌した。１２時間後、出発原料はＨＰＬＣにより全く検出されなかった。メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（７０ｇ）を添加し、反応物を２０％の塩化アンモニウム水溶液（１７０ｇ）でクエンチした。再び、水素ガスが発生した。両方の層を３０分間混合し、分離した。抽出物を水（１３５ｇ）で洗浄し、約１１５ｍｌに濃縮し、テトラヒドロフラン（１２５ｇ）で希釈し、１１５ｍｌに濃縮し、テトラヒドロフラン（１２５ｇ）を投入し、１１５ｍｌに濃縮し、エタノール（２２０ｇ）を投入したところ、固体が形成された。スラリーを約７０ｍｌに濃縮し、エタノール（１６５ｇ）を投入し、２−３時間混合し（液密度は３．０１ｍｇ／ｍＬであった。）、濾過した。固体をエタノール（２×７７ｇ）で洗浄し、真空オーブン内にて４０℃で１０時間乾燥させた。固体およびテトラヒドロフラン（４１ｇ）の混合物を５０℃で３０分間加熱し、エタノール（１４６ｇ）で処理し、１時間撹拌し、２０℃に冷却し（液密度は５．１２ｍｇ／ｍＬであった。）、濾過した。固体をエタノール（７３ｇ）で洗浄し、真空オーブン内にて４０℃で１０時間乾燥させた。固体およびテトラヒドロフラン（３７ｇ）の混合物を５０℃で３０分間加熱し、エタノール（１３３ｇ）で処理し、１時間撹拌し、２０℃に冷却し（液密度は５．１ｍｇ／ｍＬであった。）、濾過した。固体をエタノール（６７ｇ）で１度洗浄し、真空オーブン内にて４０℃で１０時間乾燥させた。
【０２３８】
実施例６
４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）安息香酸
生成物すすぎ水として使用するため、２−メチルテトラヒドロフラン（２０ｇ）およびヘプタン（６３ｇ）を均一になるまで撹拌した。後処理に使用するため、ＮａＣｌ（４８ｇ）を水（１４６ｇ）中に溶解した。後処理に使用するため、ＫＨ２ＰＯ４（４０ｇ）およびＮａＣｌ（５１ｇ）を水（２９１ｇ）中に溶解した。ＮａＯＨ（１３ｇ）溶液を水（１１３ｇ）中に溶解し、実施例５および２−メチルテトラヒドロフラン（１２５ｇ）で処理し、３０分間撹拌し、２５−３０℃に調節し、エタノール（８１ｇ）で処理し、内部温度を３５℃未満に維持しながらフラスコに移し、６５±５℃に調節し、反応物がＨＰＬＣ分析により完了するまで（＜１％実施例５）少なくとも１６時間撹拌し、２０℃に冷却し、約３０分間静置した。低い層は、生成物損失に対するアッセイのためにサンプリングした後で除去した。該一塩基性リン酸溶液（２１９ｇ）の一部を反応器に移し、内容物を３０分間混合し、３０分間静置した。低い層は、ｐＨ決定後の生成物損失に対するアッセイのためサンプリングした後に除去した。該２５重量％のＮａＣｌ水溶液の約半分（９１ｇ）を反応器に投入し、内容物を少なくとも１５分撹拌し、１５分間静置した。低い層は、生成物損失用のサンプリング後にドラムに移し、残留している２５重量％のＮａＣｌ溶液（約９７ｇ）を該反応器に投入した。内容物を少なくとも１５分混合し、少なくとも１時間静置させた。低い層は、生成物損失用のサンプリング後にドラムに移した。２−メチルテトラヒドロフラン（１２５ｇ）を該反応器に投入し、内容物を少なくとも１０分間撹拌した。キャニスターをすすぐのに２−メチルテトラヒドロフラン（１個のキャニスター当たり４ｇの２−メチルテトラヒドロフラン）を使用してすすいだ反応器内にナイロンフィルターを介して生成物溶液を移し、真空下にて約４０℃のジャケット温度で約２１４ｍｌに蒸留した。真空および約２１４ｍｌの容量を維持している間、２−メチルテトラヒドロフラン（３７５ｇ）を数回に分けて添加することによって生成物溶液を共沸的に乾燥させた。この溶液を蒸留中にサンプリングして、含水量を決定した（目標＜１％水）。該溶液を真空下で約７３ｍｌに濃縮し、内部温度を約４５℃に調節した（目標：４０℃）。内容物を１時間撹拌し、ヘプタン（１７２ｇ）で３０分かけて処理し、約４５℃（目標：４０℃）で２時間、および約２５℃（目標：２０℃）で２時間撹拌した。生成物懸濁液を真空下で１４０ｍｌに蒸留し、内部温度を約２５℃（目標：２０℃）に調節した。混合物を真空濾過し、フラスコをすすぐため該液を一度再生した。濾液を該ヘプタン／２−メチルテトラヒドロフラン溶液（４１ｇ）の一分量ですすぎ、すすぎ液をケーキ上に少なくとも１５分間置いてから真空を適用した。残留しているヘプタン／２−メチルテトラヒドロフラン溶液（約２２ｇ）ですすぎを繰り返し、再びすすぎ液をケーキ上に少なくとも１５分間置いてから真空を適用した。該液およびすすぎ液を、生成物損失アッセイ用に別々にサンプリングした。フィルターポットを少なくとも２時間窒素でパージし、生成物を乾燥機に移し、真空下で窒素ブリードを用いて４０℃以下（目標：３５℃）で少なくとも１２時間乾燥させた。
【０２３９】
実施例７
Ｎ−（４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチル−１−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾイル）−４−（（（１Ｒ）−３−（モルホリン−４−イル）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミド
４−（（（１Ｒ）−３−モルホリン−４−イル−１−（（フェニルチオ）メチル）プロピル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミド（８．５７５ｇ）（実施例１７）、実施例６（６．４ｇ）、４−ジメチルアミノピリジン（４．４ｇ）、１−エチル−３−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）カルボジイミド塩酸塩（４．１ｇ）およびジクロロメタン（８０ｇ）の混合物を３０℃で加熱し、室温に冷却し、Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（１．１ｇ）でクエンチし、３０ｍｌに蒸留し、水（５．４ｇ）および酢酸エチル（９７ｇ）で処理し、６５ｍｌに蒸留し、水（５．４ｇ）および酢酸エチル（９７ｇ）で処理し、８０ｍｌに蒸留し、１０％酢酸／０．７５％ブライン（１８２ｇ）および酢酸エチル（６５ｇ）で処理した。該層を分離し、抽出物を１０％酢酸水溶液／０．７５％ブライン（１８２ｇ）、２５％のＫ２ＨＰＯ４水溶液（１８０ｇ）およびｐＨ７の緩衝溶液（１６３ｇ）で洗浄し、３５ｍｌに濃縮し、酢酸エチル（１２０ｇ、１２０ｇおよび６０ｇ）を用いて各添加後３５ｍｌまでの濃度でチェイス蒸留した。抽出物を次いで酢酸エチル（６０ｇ）で処理し、溶液をエタノール（７１ｇ）で希釈し、ポリプロピレン０．５μｍフィルターを介して酢酸エチル（２０ｇ）のすすぎ液を用いる反応器内にポリッシュ濾過した。別の反応器内に、エタノール（８０ｇ）中のＨＣｌ（２．８ｇ）を調製し、別のフィルターを介してポリッシュ濾過し、該反応器に入れた。該溶液のポリッシュ濾過により、最終抽出から残留リン酸塩を除去した。該溶液を約１５０ｍｌに濃縮し、エタノール（１６０ｇ）の追加チェイスが行われる間この濃度に保持し、４５℃で加熱し、エタノール（１ｇ）中の種結晶（９０ｍｇ）で処理し、１２時間撹拌し、２０℃に冷却し、さらに４時間撹拌した。濾液の分析により、結晶化が完了したことが示された。スラリーを濾過し、固体をエタノール（２×５７ｇ）ですすいだ。該すすぎ液を真空でなくスラリー方法で（各々１５−２５分の接触時間）適用し、次いで減圧濾過により除去した。再結晶が必要であるかどうか決定するため、不純物用にウェットケーキをサンプリングした。該固体を真空下および窒素にて５０℃で３日間乾燥させた。乾燥機試料の分析（ＧＰＡＳ残留溶媒方法）は、乾燥が完了したことを示した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ｐｐｍ  １．０８（ｓ，５Ｈ）１．５７（ｔ，Ｊ＝６．３８Ｈｚ，２Ｈ）２．１１（ｓ，２Ｈ）２．２６−２．３４（ｍ，１Ｈ）２．４０（ｔ，Ｊ＝５．６９Ｈｚ，２Ｈ）３．１８−３．２７（ｍ，４Ｈ）３．４２（ｄｄ，Ｊ＝１４．４８，４．８７Ｈｚ，２Ｈ）３．６９（ｓ，２Ｈ）３．８７（ｓ，２Ｈ）４．１４（ｓ，１Ｈ）６．９９（ｔｄ，Ｊ＝６．０７，２．５４Ｈｚ，３Ｈ）７．１１−７．１９（ｍ，５Ｈ）７．２９−７．３２（ｍ，２Ｈ）７．３７−７．４１（ｍ，２Ｈ）７．７６（ｄ，Ｊ＝９．０６Ｈｚ，２Ｈ）８．０７（ｄｄ，Ｊ＝９．１９，２．３３Ｈｚ，１Ｈ）８．２９（ｄ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２４０】
実施例８
２−（ジエトキシメチル）−４，４−ジメチルシクロヘキサノン
ＨＣ（ＯＣＨ２ＣＨ３）３（０．２ｍｏｌ）３４ｍｌに−３８℃で、３１ｍｌのＢＦ３（ＯＣＨ２ＣＨ３）２の９０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２（０．２４ｍｏｌ）中溶液を、１５分かけて約−３０℃で滴下により添加した。混合物を０℃に温め、１０分間混合することによって、ジエトキシカルベニウムフルオロボレートを形成した。混合物を−７８℃に冷却し、４０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２（０．１ｍｏｌ）中の１２．６ｇのジメチルシクロヘキサノンを添加し、続いて５２ｍｌのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３ｍｏｌ）を３０分かけて滴下により添加した。混合物を−７８℃で１．５時間撹拌した。冷反応物を１０００ｇの６．５％ＮａＨＣＯ３水溶液中にクエンチした。ジクロロメタン（２５０ｍｌ）を添加し、混合物を１０分間激しく撹拌した。有機物を４００ｇの冷１％Ｈ２ＳＯ４水溶液および次いで４００ｇの冷水で洗浄した。有機物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮することによって、標題化合物を得た。ＧＣＭＳ：１８３（ｍｓ／ｚ）。
【０２４１】
実施例９
１−（４−クロロフェニル）−２−（ジエトキシメチル）−４，４−ジメチルシクロヘキサノール
実施例８を２００ｍｌのテトラヒドロフラン中に溶解し、−７８℃に冷却し、１９５ｍｌの１Ｍクロロフェニルマグネシウムブロミド（０．２ｍｏｌ）を２５分かけて添加した。混合物を約−２０℃で２時間混合した。反応混合物を２００ｇの２０％  ＮＨ４Ｃｌ水溶液にて約−７℃でクエンチし、４００ｍｌの酢酸エチルで抽出し、次いで２０％のＮＨ４Ｃｌ水溶液、５％のＮａＨＣＯ３水溶液、および２５％のＮａＣｌ水溶液で洗浄した。有機物を濃縮することによって標題化合物を生成した。
【０２４２】
実施例１０
２−クロロ−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エンカルバルデヒド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．３７当量）のＣＨ２Ｃｌ２（１．５容）中溶液を０℃に冷却し、次いでＰＯＣｌ３（１．２５当量）を該Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液に２５℃未満でゆっくり添加した。生じた溶液を室温まで温めた。４、４−ジメチルシクロヘキサノン（１．００当量）のＣＨ２Ｃｌ２（１．４容）中溶液を３０℃未満で上記溶液にゆっくり添加し、次いで反応混合物を４５℃で終夜撹拌した。反応混合物を冷却１０％酢酸ナトリウム溶液（３０．０容）中に１５℃未満で、続いてＣＨ２Ｃｌ２のすすぎ液（４．６容）でクエンチし、室温まで温める間クエンチした混合物を撹拌した。有機層を分離し、次いで水層をＣＨ２Ｃｌ２（７．６容×３）で抽出した。有機層およびＣＨ２Ｃｌ２抽出物を合わせ、濃縮することによって溶液を得て、該溶液を精製することなく次のステップで使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １０．１（１Ｈ，ｓ，ＣＨＯ）１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １０．１（１Ｈ，ｓ，ＣＨＯ）、２．６１−２．５７（２Ｈ，ｍ）、２．０９（２Ｈ，ｓ）、１．５４−１．５１（２Ｈ，ｍ）、０．９５（６Ｈ，ｓ）。
【０２４３】
実施例１１
２−フルオロベンゼンスルホニルクロリド
標題化合物はシグマ−アルドリッチから市販で購入した。
【０２４４】
実施例１２
２−フルオロベンゼンスルホニルフルオリド
オーバーヘッドスターラー、窒素入口、温度プローブおよび氷浴を取り付けた１００−Ｌ丸底フラスコに、２−フルオロベンゼンスルホニルクロリド（５０ｇ）およびテトラヒドロフラン（２２０ｇ）を投入した。溶液を−５℃に氷浴で冷却した。フッ化テトラブチルアンモニウム（テトラヒドロフラン溶液中１Ｍの２７０ｍＬ）を該反応器にゆっくり添加した。内部温度を８℃未満に保持した。添加が完了した後、ＨＰＬＣが、反応が完了したことを示した。水２５０ｇをゆっくり添加することにより反応物をクエンチした。次いでトルエン４３０ｇを反応混合物に添加した。該層を分離した。有機層を水２５０ｇで２度洗浄した。有機層を真空下で浴温にて４８℃で蒸留した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．０１−７．９６（ｍ，１Ｈ）、７．７６−７．８３（ｍ，１Ｈ）、７．３２−７．４４（ｍ，２Ｈ）。
【０２４５】
実施例１３
１−フルオロ−２−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼン
４５０ｍｌ溶液中の実施例１２（４４．３ｇ）の溶液を、オーバーヘッドスターラー、窒素入口、冷水浴および温度プローブを取り付けた丸底フラスコに添加した。これを１２℃に冷却した。ＴＡＳＦとしても知られている（（（ＣＨ３）２Ｎ）３Ｓ）＋（Ｆ２Ｓｉ（ＣＨ３）３）−（６．１ｇ）を一回で添加した。２３℃未満の内部温度を維持している間、Ｒｕｐｐｅｒｔ試薬（３７０ｇ、ＣＨ３ＳｉＣＦ３）を反応混合物にゆっくり投入した。添加後反応が完了した。水（２２０ｇ）を添加することによって反応物をクエンチし、該層を分離し、有機層を水２２０ｇで２度洗浄した。有機溶液を真空下で浴温にて５０℃で蒸留した。ヘプタン（５００ｇ）を残渣に添加し、溶媒が除去されるまで混合物を蒸留した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．０１−８．０５（ｍ，１Ｈ）、７．８４−７．８７（ｍ，１Ｈ）、７．４４−７．４８（ｍ，１Ｈ）、７．３６−７．３９（ｍ  １Ｈ）。
【０２４６】
実施例１３
１−フルオロ−２−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼン
磁気撹拌棒およびＪ−Ｃｈｅｍｔｈｅｒｍｏｃｏｕｐｌｅを装備した１Ｌの三口丸底フラスコに、トリフルオロメタンスルフィン酸ナトリウム（９．２９ｇ、５９．５ｍｍｏｌ）、ビス−（２−フルオロフェニル）ヨードニウムテトラフルオロボレート（１８．５ｇ、４５．８ｍｍｏｌ）（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００８、７３、４６０２）および酸化銅（Ｉ）（０．１３１ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を投入した。フラスコを窒素で３０分間パージした。脱気したＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２２５ｍＬ）をフラスコに添加し、反応混合物を５０℃で１６時間、窒素の陽圧雰囲気下で撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、５００ｍＬの酢酸イソプロピルで希釈し、２Ｌの別の漏斗に移した。有機層を５％のＫ２ＣＯ３水溶液５００ｍＬで洗浄した。有機層を水（５００ｍＬ×２）で洗浄し、続いて２５０ｍＬのブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、珪藻土を介して濾過し、真空中で濃縮することによって標題化合物を得た。生成物を蒸留によりさらに精製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．０３（ｔ，Ｊ＝７．３，１Ｈ）、７．８５（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１３．２，１Ｈ）、７．４５（ｔ，Ｊ＝７．７，１Ｈ）、７．３６（ｔ，Ｊ＝９．１，１Ｈ）。１９Ｆ  ＮＭＲ（４７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７７．４（ｄ，Ｊ＝９．４，３Ｆ）、ｄ  １０２．７（ｍ，１Ｆ）。ＨＰＬＣ：Ｚｏｒｂａｘ  ＳＢ−Ｃ１８  ４．６×１５０ｍｍ、３．５μｍ、方法：９０％の０．１％  Ｈ３ＰＯ４および１０％のＣＨ３ＣＮ、７分かけて９０％  ＣＨ３ＣＮまで上げ、３分間保持し、１分かけて１０％  ＣＨ３ＣＮまで下げる；ピークが６．５８分。
【０２４７】
実施例１３
１−フルオロ−２−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼン
メシチル−２−フルオロフェニルヨードニウムトリフレート（Ｓａｎｆｏｒｄ  ＭらＪＡＣＳ、２００５、１２７、７３３０．およびＷｉｄｄｏｗｓｏｎ、Ｄ．らＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ２０００、４１、５３９３．）（０．１ｇ、０．２０４ｍｍｏｌ）、トリフルオロメタンスルフィン酸ナトリウム（０．０３５ｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）および酸化銅（Ｉ）（２．９２ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）を、磁気撹拌棒を装備した反応器中に量り入れた。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）を添加し、反応器の蓋を閉め、２５℃で２４時間加熱した。粗反応混合物のＨＰＬＣ分析が標題化合物の形成を示した。
【０２４８】
実施例１４
４−フルオロ−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホニルクロリド
実施例１３（８０ｇ）を、オーバーヘッドスターラー、窒素入口、凝縮器、スクラバー、温度プローブおよび加熱浴を取り付けた反応器に投入した。クロロスルホン酸（３０７ｇ）を、追加の漏斗を介してゆっくり添加した。混合物を次いで１２０℃まで加熱し、２２時間１２０℃で保持した。混合物を室温に冷却した。塩化チオニル（１１８ｇ）を反応混合物に一回で周囲温度にて添加した。混合物を２５℃で２４時間撹拌した。試料を引き出し、ＨＰＬＣは、スルホン酸の１．１％を残した状態で反応が完了したことを示した。酢酸イソプロピル（７７５ｇ）を−５０℃に冷却した。水（６００ｇ）を酢酸イソプロピル溶液に投入した。反応混合物を酢酸イソプロピル／氷の混合物に追加の漏斗を介してゆっくり移した。添加中内部温度が０．８℃に増加した。冷反応混合物を１５℃まで温め、該層を分離した。有機層を単離せずに次のステップ（実施例１５）で使用した。
【０２４９】
実施例１５
４−フルオロ−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミド
実施例１４からの溶液を、オーバーヘッドスターラー、窒素入口、温度プローブおよび冷却浴を取り付けたフラスコ中に投入した。アセトン／乾燥氷浴を使用し、溶液を−５０℃に冷却した。水酸化アンモニウム（２３８ｇ）溶液を反応混合物に、追加の漏斗を介してゆっくり添加した。内部温度を約−４０℃に保持した。ＨＰＬＣが、反応が完了したことを示した。溶液を−６０℃に冷却した。６ＮのＨＣｌ（６００ｇ）を反応混合物にゆっくり添加することによって、温度を−３５℃未満に保持した。混合物を室温まで温めた。該層を分離し、有機層を４ＮのＨＣｌ  ３７５ｇで２回洗浄した。有機層を４０℃から５０℃の浴温にて真空下で蒸留した。トルエン（７００ｇ）を残渣に添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を濾過し、トルエンで洗浄することによって標題化合物を得た。
【０２５０】
実施例１６
（１Ｒ）−３−モルホリン−４−イル−１−（（フェニルチオ）メチル）プロピルアミン
標題化合物は、米国特許第７，３９０，７９９  Ｂ２号に記載されている通りに調製することができる。
【０２５１】
実施例１７
４−（（（１Ｒ）−３−モルホリン−４−イル−１−（（フェニルチオ）メチル）プロピル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミド
標題化合物は、米国特許第７，３９０，７９９  Ｂ２号に記載されている通りに調製することができる。
【０２５２】
前述は本発明の例示であり、限定するものではないことが意図される。明らかな変形および改変は、請求項において定義した通りの本発明の範囲内であることが意図される。