(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記から選ばれるヒドロキサム酸誘導体又はその塩。
［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）サクシニル］−Ｌ−トリプトファン−Ｎ−メチルアミド、
［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）サクシニル］−Ｌ−３−（１−ナフチル）アラニン−Ｎ−メチルアミド、
［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）サクシニル］−Ｌ−３−（２−ナフチル）アラニン−Ｎ−メチルアミド、
［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−イソブチルサクシニル］−Ｌ−トリプトファン−Ｎ−ベンジルオキシアミド、
［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−イソブチルサクシニル］−Ｌ−３−（１−ナフチル）アラニン−Ｎ−ベンジルオキシアミド、
［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−イソブチルサクシニル］−Ｌ−３−（２−ナフチル）アラニン−Ｎ−ベンジルオキシアミド、
［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−イソブチルサクシニル］−Ｌ−トリプトファン−Ｎ−ヒドロキシアミド、
［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−イソブチルサクシニル］−Ｌ−３−（１−ナフチル）アラニン−Ｎ−ヒドロキシアミド、
［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−イソブチルサクシニル］−Ｌ−３−（２−ナフチル）アラニン−Ｎ−ヒドロキシアミド、
［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−イソブチル−３（Ｓ）−メチルサクシニル］−Ｌ−トリプトファン−Ｎ−メチルアミド、
［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−イソブチル−３（Ｓ）−メチルサクシニル］−Ｌ−３−（２−ナフチル）アラニン−Ｎ−メチルアミド、
［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−イソブチルサクシニル］−Ｌ−３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１−ナフチル）アラニン−Ｎ−メチルアミド、
［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］サクシニル］−Ｌ−トリプトファン−Ｎ−ベンジルオキシアミド、
［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−［３−（４−メトキシフェニル）プロピル］サクシニル］−Ｌ−トリプトファン−Ｎ−ベンジルオキシアミド、
［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−［４−（４−メトキシフェニル）ブチル］サクシニル］−Ｌ−トリプトファン−Ｎ−ベンジルオキシアミド、
［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−［５−（４−メトキシフェニル）ペンチル］サクシニル］−Ｌ−トリプトファン−Ｎ−ベンジルオキシアミド、
［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−（４−メトキシベンジルスルファニルメチル）サクシニル］−Ｌ−トリプトファン−Ｎ−ベンジルオキシアミド、
［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−（イソプロピルスルファニル）サクシニル］−Ｌ−トリプトファン−Ｎ−ベンジルオキシアミド、
［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−［３−（４−メトキシフェニル）プロピル］サクシニル］−Ｌ−トリプトファン−Ｎ−フェネチルアミド、
［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−イソブチルサクシニル］−Ｌ−３−［４−（２−クロロピリミジン−４−イルオキシ）フェノキシ］アラニン−Ｎ−メチルアミド、
［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−イソブチルサクシニル］−Ｌ−３−［２−（２−クロロピリミジン−４−イルオキシ）フェノキシ］アラニン−Ｎ−メチルアミド、
［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−イソブチルサクシニル］−Ｌ−３−［４−（２−クロロピリミジン−４−イルオキシ）フェニル］アラニン−Ｎ−メチルアミド、
［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−［３−（４−ベンジルオキシフェニル）プロピル］サクシニル］−Ｌ−トリプトファン−Ｎ−フェネチルアミド、
［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−［４−（４−ベンジルオキシフェニル）ブチル］サクシニル］−Ｌ−トリプトファン−Ｎ−フェネチルアミド、
［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−［５−（４−ベンジルオキシフェニル）ペンチル］サクシニル］−Ｌ−トリプトファン−Ｎ−フェネチルアミド、
［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−［３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピル］サクシニル］−Ｌ−トリプトファン−Ｎ−フェネチルアミド、
［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−［４−（４−ヒドロキシフェニル）ブチル］サクシニル］−Ｌ−トリプトファン−Ｎ−フェネチルアミド、
［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−［５−（４−ヒドロキシフェニル）ペンチル］サクシニル］−Ｌ−トリプトファン−Ｎ−フェネチルアミド、
［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−（４−メトキシベンジルスルファニルメチル）サクシニル］−Ｌ−アラニン−Ｎ−メチルアミド、
［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−（４−メトキシベンジルスルファニルメチル）サクシニル］−Ｌ−アラニン−Ｌ−アラニン−Ｎ−メチルアミド、
［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−（４−メトキシベンジルスルファニルメチル）サクシニル］−Ｌ−トリプトファン−Ｌ−アラニン−Ｎ−メチルアミド、
［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−（４−メトキシベンジルスルファニルメチル）サクシニル］−Ｌ−トリプトファン−Ｌ−アラニン−Ｌ−アラニン−Ｎ−メチルアミド、
［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−［３−（４−メトキシフェニル）プロピル］サクシニル］−Ｌ−アルギニン−Ｎ−メチルアミド、
［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−［３−（４−メトキシフェニル）プロピル］サクシニル］−Ｌ−アラニン−Ｌ−アルギニン−Ｎ−メチルアミド、
［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−［３−（４−メトキシフェニル）プロピル］サクシニル］−Ｌ−トリプトファン−Ｌ−アルギニン−Ｎ−メチルアミド、
［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−［３−（４−メトキシフェニル）プロピル］サクシニル］−Ｌ−トリプトファン−Ｌ−アラニン−Ｌ−アルギニン−Ｎ−メチルアミド、
［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−［３−（４−メトキシフェニル）プロピル］サクシニル］−Ｌ−トリプトファン−Ｎ−２−（２−ベンジルオキシフェニル）エチルアミド、
［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−［３−（４−メトキシフェニル）プロピル］サクシニル］−Ｌ−トリプトファン−Ｎ−２−（３−ベンジルオキシフェニル）エチルアミド、
［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−［３−（４−メトキシフェニル）プロピル］サクシニル］−Ｌ−トリプトファン−Ｎ−２−（４−ベンジルオキシフェニル）エチルアミド、
［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−［３−（４−メトキシフェニル）プロピル］サクシニル］−Ｌ−トリプトファン−Ｎ−２−［３，５−ビス（ベンジルオキシ）フェニル］エチルアミド、
［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−［３−（４−メトキシフェニル）プロピル］サクシニル］−Ｌ−トリプトファン−Ｎ−２−［３，４−ビス（ベンジルオキシ）フェニル］エチルアミド、
［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−［３−（４−メトキシフェニル）プロピル］サクシニル］−Ｌ−トリプトファン−Ｎ−２−（２−ニトロフェニル）エチルアミド、
［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−［３−（４−メトキシフェニル）プロピル］サクシニル］−Ｌ−トリプトファン−Ｎ−２−（３−ニトロフェニル）エチルアミド、
［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−［３−（４−メトキシフェニル）プロピル］サクシニル］−Ｌ−トリプトファン−Ｎ−２−［４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）フェニル］エチルアミド、
［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−［３−（４−メトキシフェニル）プロピル］サクシニル］−Ｌ−トリプトファン−Ｎ−２−［３，４−ビス（ベンジルオキシカルボニルアミノ）フェニル］エチルアミド、
［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−［３−（４−メトキシフェニル）プロピル］サクシニル］−Ｌ−トリプトファン−Ｎ−２−［３−（ベンジルオキシカルボニル）フェニル］エチルアミド、
［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−［３−（４−メトキシフェニル）プロピル］サクシニル］−Ｌ−トリプトファン−Ｎ−２−［４−（ベンジルオキシカルボニル）フェニル］エチルアミド、
［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−［３−（４−メトキシフェニル）プロピル］サクシニル］−Ｌ−トリプトファン−Ｎ−２−（２−ヒドロキシフェニル）エチルアミド、
［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−［３−（４−メトキシフェニル）プロピル］サクシニル］−Ｌ−トリプトファン−Ｎ−２−（３−ヒドロキシフェニル）エチルアミド、
［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−［３−（４−メトキシフェニル）プロピル］サクシニル］−Ｌ−トリプトファン−Ｎ−２−（４−ヒドロキシフェニル）エチルアミド、
［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−［３−（４−メトキシフェニル）プロピル］サクシニル］−Ｌ−トリプトファン−Ｎ−２−（３，５−ジヒドロキシフェニル）エチルアミド、
［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−［３−（４−メトキシフェニル）プロピル］サクシニル］−Ｌ−トリプトファン−Ｎ−２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）エチルアミド、
［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−［３−（４−メトキシフェニル）プロピル］サクシニル］−Ｌ−トリプトファン−Ｎ−２−（２−アミノフェニル）エチルアミド、
［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−［３−（４−メトキシフェニル）プロピル］サクシニル］−Ｌ−トリプトファン−Ｎ−２−（３−アミノフェニル）エチルアミド、
［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−［３−（４−メトキシフェニル）プロピル］サクシニル］−Ｌ−トリプトファン−Ｎ−２−（４−アミノフェニル）エチルアミド、
［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−［３−（４−メトキシフェニル）プロピル］サクシニル］−Ｌ−トリプトファン−Ｎ−２−（３，４−ジアミノフェニル）エチルアミド、
［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−［３−（４−メトキシフェニル）プロピル］サクシニル］−Ｌ−トリプトファン−Ｎ−２−［３−カルボキシフェニル］エチルアミド、
［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−［３−（４−メトキシフェニル）プロピル］サクシニル］−Ｌ−トリプトファン−Ｎ−２−［４−カルボキシフェニル］エチルアミド、
［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−［３−（４−メトキシフェニル）プロピル］サクシニル］−Ｌ−３−（３−ベンゾチエニル）アラニン−Ｎ−フェネチルアミド、
［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−イソブチルサクシニル］−Ｌ−トリプトファン−Ｎ−フェネチルアミド、
［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−（４−メトキシベンジルスルファニルメチル）サクシニル］−Ｌ−トリプトファン−Ｎ−フェネチルアミド、
［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−（４−メトキシベンジルスルファニルメチル）サクシニル］−Ｌ−トリプトファン−Ｎ−メチルアミド、
［３（Ｓ）−シンナミル−４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−［３−（４−メトキシフェニル）プロピル］サクシニル］−Ｌ−トリプトファン−Ｎ−フェネチルアミド、
［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−［３−（４−メトキシフェニル）プロピル］−３（Ｓ）−（３−フェニルプロピル）サクシニル］−Ｌ−トリプトファン−Ｎ−フェネチルアミド、
［３（Ｓ）−シンナミル−４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−イソブチルサクシニル］−Ｌ−トリプトファン−Ｎ−フェネチルアミド、
［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−イソブチル−３（Ｓ）−（３−フェニルプロピル）サクシニル］−Ｌ−トリプトファン−Ｎ−フェネチルアミド、
［３（Ｓ）−シンナミル−４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−イソブチルサクシニル］−Ｌ−トリプトファン−Ｎ−メチルアミド、
［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−イソブチル−３（Ｓ）−（３−フェニルプロピル）サクシニル］−Ｌ−トリプトファン−Ｎ−メチルアミド、
［３（Ｓ）−シンナミル−４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−イソブチルサクシニル］−Ｌ−トリプトファン−Ｎ−ベンジルオキシアミド、
［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−イソブチル−３（Ｓ）−（３−フェニルプロピル）サクシニル］−Ｌ−トリプトファン−Ｎ−ベンジルオキシアミド、
［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−イソブチル−３（Ｓ）−（３−フェニルプロピル）サクシニル］−Ｌ−トリプトファン−Ｎ−ヒドロキシアミド、
［３（Ｓ）−シンナミル−４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−［３−（４−メトキシフェニル）プロピル］サクシニル］−Ｌ−トリプトファン−Ｎ−メチルアミド、
［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−［３−（４−メトキシフェニル）プロピル］−３（Ｓ）−（３−フェニルプロピル）サクシニル］−Ｌ−トリプトファン−Ｎ−メチルアミド、
［３（Ｓ）−シンナミル−４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−［３−（４−メトキシフェニル）プロピル］サクシニル］−Ｌ−トリプトファン−Ｎ−ベンジルオキシアミド、
［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−［３−（４−メトキシフェニル）プロピル］−３（Ｓ）−（３−フェニルプロピル）サクシニル］−Ｌ−トリプトファン−Ｎ−ベンジルオキシアミド、
［３（Ｓ）−シンナミル−４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−（４−メトキシベンジルスルファニルメチル）サクシニル］−Ｌ−トリプトファン−Ｎ−メチルアミド、
［３（Ｓ）−シンナミル−４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−（４−メトキシベンジルスルファニルメチル）サクシニル］−Ｌ−トリプトファン−Ｎ−フェネチルアミド、
［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−［３−（４−メトキシフェニル）プロピル］サクシニル］−Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−フェネチルアミド、
［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−［３−（４−メトキシフェニル）プロピル］−３（Ｓ）−（４−フェニルブチル）サクシニル］−Ｌ−トリプトファン−Ｎ−フェネチルアミド、
［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−［３−（４−メトキシフェニル）プロピル］−３（Ｓ）−（５−フェニルペンチル）サクシニル］−Ｌ−トリプトファン−Ｎ−フェネチルアミド、
［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−［３−（４−メトキシフェニル）プロピル］−３（Ｓ）−（６−フェニルヘキシル）サクシニル］−Ｌ−トリプトファン−Ｎ−フェネチルアミド、
［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−［３−（４−メトキシフェニル）プロピル］−３（Ｓ）−（７−フェニルヘプチル）サクシニル］−Ｌ−トリプトファン−Ｎ−フェネチルアミド、
［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−［３−（ナフタレン−１−イル）プロピル］サクシニル］−Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−フェネチルアミド、
［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−［３−（ナフタレン−１−イル）プロピル］サクシニル］−Ｌ−トリプトファン−Ｎ−フェネチルアミド、
［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−［３−（ナフタレン−２−イル）プロピル］サクシニル］−Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−フェネチルアミド、
［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−［３−（ナフタレン−２−イル）プロピル］サクシニル］−Ｌ−トリプトファン−Ｎ−フェネチルアミド、
［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−［３−（ビフェニル−３−イル）プロピル］サクシニル］−Ｌ−トリプトファン−Ｎ−フェネチルアミド、
［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−［３−（ビフェニル−４−イル）プロピル］サクシニル］−Ｌ−トリプトファン−Ｎ−フェネチルアミド、
［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］サクシニル］−Ｌ−トリプトファン−Ｎ−フェネチルアミド、
［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−［４−（４−メトキシフェニル）ブチル］サクシニル］−Ｌ−トリプトファン−Ｎ−フェネチルアミド、
［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−［５−（４−メトキシフェニル）ペンチル］サクシニル］−Ｌ−トリプトファン−Ｎ−フェネチルアミド、
［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−［６−（４−メトキシフェニル）ヘキシル］サクシニル］−Ｌ−トリプトファン−Ｎ−フェネチルアミド、
［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−［６−（４−メトキシフェニル）ヘプチル］サクシニル］−Ｌ−トリプトファン−Ｎ−フェネチルアミド、
［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−［３−（６−メトキシナフタレン−２−イル）プロピル］サクシニル］−Ｌ−トリプトファン−Ｎ−フェネチルアミド、
［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−［３−（４’−プロピルビフェニル−４−イル）プロピル］サクシニル］−Ｌ−トリプトファン−Ｎ−フェネチルアミド、
［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−［３−（４’−ｔｅｒｔ−ブチルビフェニル−４−イル）プロピル］サクシニル］−Ｌ−トリプトファン−Ｎ−フェネチルアミド、
［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−［３−（４’−アセチルビフェニル−４−イル）プロピル］サクシニル］−Ｌ−トリプトファン−Ｎ−フェネチルアミド、
［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−［３−（４’−ニトロビフェニル−４−イル）プロピル］サクシニル］−Ｌ−トリプトファン−Ｎ−フェネチルアミド、
［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−（３−フェニルプロピル）サクシニル］−Ｌ−トリプトファン−Ｎ−フェネチルアミド、
［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−［３−（４−メトキシフェニル）プロピル］サクシニル］−Ｌ−トリプトファン−Ｎ−メチルアミド。
【請求項２】
請求項１記載のヒドロキサム酸誘導体又はその塩を含有する医薬。
【請求項３】
マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤である請求項２記載の医薬。
【請求項４】
マトリックスメタロプロテアーゼが、マトリックスメタロプロテアーゼ２、３、７、９、１３及び１４から選ばれる１種以上の酵素である請求項３記載の医薬。
【請求項５】
マトリックスメタロプロテアーゼ亢進性疾患の予防、治療剤である請求項２記載の医薬。
【請求項６】
がん転移及び／又は浸潤抑制剤である請求項２記載の医薬。
【請求項７】
抗がん剤である請求項２記載の医薬。
【請求項８】
血管新生抑制剤である請求項２記載の医薬。
【請求項９】
抗炎症性疾患剤である請求項２記載の医薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、細胞外マトリックスの分解酵素であるマトリックスメタロプロテアーゼを阻害する化合物、その塩及びこれらを含有する医薬に関する。
【背景技術】
【０００２】
マトリックスメタロプロテアーゼ（以下、ＭＭＰという）は、ほとんどの哺乳類に見出される亜鉛含有プロテアーゼであり細胞外マトリックスの分解に関与する。このためＭＭＰの過剰発現及び活性化、あるいはＭＭＰとＭＭＰ阻害蛋白（ＴＩＭＰ）間の不均衡は、細胞外マトリックス又は結合組織の破壊に関連した疾患の病原因子として示唆されている。ＭＭＰは現在３０種以上知られている。大別すると、コラゲナーゼタイプ（ＭＭＰ−１、８、１３、１８）、ゼラチナーゼタイプ（ＭＭＰ−２、９）、ストロームライシンタイプ（ＭＭＰ−３、１０、１１）、膜結合タイプ（ＭＭＰ−１４、１５、１６、１７）及びマトリライシンタイプ（ＭＭＰ−７）などがある。これらの酵素は、結合組織の破壊に起因する多数の疾患、例えば慢性関節リウマチ、変形性関節炎若しくは歯肉炎等の炎症性疾患、骨粗鬆症、角膜上皮潰瘍、多発性硬化症、歯周病及び胃潰瘍、アテローム硬化症、再狭窄及び虚血性心不全を生じる新生内膜増殖、血管新生ならびに癌の転移、浸潤、増殖のような疾患に関連づけられてきた。またこうした疾患を予防もしくは治療するための方法は、マトリックスメタロプロテアーゼ酵素を抑制し、それにより疾患状態を生じる結合組織の破壊を縮小、もしくは阻害することにより可能と考えられ、様々なＭＭＰ阻害剤が開発されている（非特許文献１）。【０００３】
一般的に既知のＭＭＰ阻害剤の使用における主な制約は、任意の特定の酵素に対する特異性を欠くことである。特に癌関連分野で開発されてきた多くのＭＭＰ阻害剤は特異性が低いゆえに筋骨格系疼痛などの副作用を生じ、その開発が中断されてきた（非特許文献２、非特許文献３）。したがって阻害効果及び選択性に優れ、且つ関連疾患状態の予防及び治療においてそれらを用い易くするための毒性／効能の許容可能な治療指数を有する新規化合物を見つけ出すことが必要である。【０００４】
またＭＭＰ阻害剤による副作用の主因である筋骨格系疼痛の原因はＭＭＰ−１を阻害することによることが報告されている（非特許文献４）。また癌の浸潤、転移、血管新生などに関わるＭＭＰとしてＭＭＰ−２、３、７、９、１３及び１４の関与が示唆されている（非特許文献５）。ＭＭＰ−２や９は初期の頃から癌関連のＭＭＰとして注目され、その阻害剤が開発されてきたが現在までに上市された化合物はない。またＭＭＰ−１４に関しては、従来はＭＭＰ−２の活性化に関与する酵素として知られていたが、近年、活性化のみならず、ＥＭＭＰＲＩＮと呼ばれる蛋白の分泌に関与し、これにより間質細胞からのＭＭＰ−２の誘導にも関与していること、さらに誘導されたＭＭＰ−２が腫瘍の増殖そのものに必要であることが明らかになってきた。（非特許文献６、非特許文献７）。また癌細胞が転移する過程で、ＭＭＰ−１４を発現している癌細胞は通過する血管系に存在する補体による細胞障害から回避できることも明らかになっている（非特許文献８）。このことからＭＭＰ−１４に対する阻害剤は癌細胞の浸潤、転移のみならず癌細胞の増殖抑制にも効果が期待できる。【０００５】
現在知られているＭＭＰ阻害剤としては、ヒドロキサム酸誘導体であるＢａｔｉｍａｓｔａｔ、Ｍａｒｉｍａｓｔａｔ（非特許文献２、３）、Ｐｒｉｎｏｍａｓｔａｔ、Ｔａｎｏｍａｓｔａｔ（非特許文献３）及びＩｌｏｍａｓｔａｔ（特許文献１）等が報告されているが、いずれも阻害剤としての十分な効果が得られておらず、さらには、筋骨格系疼痛などの重篤な副作用を誘導するという問題がある。
【先行技術文献】
【０００６】
【特許文献１】特公平７−８０８２５号公報
【非特許文献１】Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００４，Ｖｏｌ．１１  ｐ２９１１−２９７７
【非特許文献２】Ｊ  Ｎａｔｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ，２００１，Ｖｏｌ．９３，ｐ１７８−１９３
【非特許文献３】Ｓｃｉｅｎｃｅ，２００２，Ｖｏｌ．２９５，ｐ２３８７−２３９２
【非特許文献４】Ａｎｎ  Ｎ  Ｙ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ，１９９９，Ｖｏｌ．８７８，ｐ２２８−２３５
【非特許文献５】Ｃａｎｃｅｒ  ａｎｄ  Ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，２００４，Ｖｏｌ．２３，ｐ１０１−１１７
【非特許文献６】Ｊ．Ｂｉｏ．Ｃｈｅｍ．２００６，Ｖｏｌ．２８１，ｐ３２５７６−３７５８５
【非特許文献７】Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２００７，Ｖｏｌ．６７，ｐ４３１１−４３１９
【非特許文献８】Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２００６，Ｖｏｌ．６６，ｐ６２５８−６２６３
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
従って、本発明の課題は、優れたＭＭＰ阻害効果を有し、かつ、副作用が軽減された新規な化合物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者は、上記課題を解決すべく、ＭＭＰ−１４の３次元構造データを元にしたＩｎ  ｓｉｌｉｃｏスクリーニング（インシリコサイエンス社、特開２００６−２５２４８５）に基いて様々な化合物を合成し、実際にＭＭＰ阻害作用を検討した結果、下記式（１）で表される新規なヒドロキサム酸誘導体に強力なＭＭＰ阻害作用があることを見出した。【０００９】
すなわち、本発明は、一般式（１）【００１０】
【化１】
0005421238.tif 000002
【００１１】
（式中、Ｒ１は水素原子、メチル基、（Ｅ）−３−フェニルアリル基、３−フェニルプロピル基、４−フェニルブチル基、５−フェニルペンチル基、６−フェニルヘキシル基又は７−フェニルヘプチル基を示し；
Ｒ２は、水素原子、イソブチル基、３−フェニルプロピル基、２−（４−メトキシフェニル）エチル基、３−（４−メトキシフェニル）プロピル基、４−（４−メトキシフェニル）ブチル基、５−（４−メトキシフェニル）ペンチル基、６−（４−メトキシフェニル）ヘキシル基、７−（４−メトキシフェニル）ヘプチル基、４−メトキシベンジルスルファニルメチル基、イソプロピルスルファニル基、３−（４−ベンジルオキシフェニル）プロピル基、４−（４−ベンジルオキシフェニル）ブチル基、５−（４−ベンジルオキシフェニル）ペンチル基、３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピル基、４−（４−ヒドロキシフェニル）ブチル基、５−（４−ヒドロキシフェニル）ペンチル基、３−（ビフェニル−３−イル）プロピル基、３−（ビフェニル−４−イル）プロピル基、３−（４’−プロピル−ビフェニル−４−イル）プロピル基、３−（４’−ｔｅｒｔ−ブチルビフェニル−４−イル）プロピル基、３−（４’−アセチルビフェニル−４−イル）プロピル基、３−（４’−ニトロビフェニル−４−イル）プロピル基、３−(ナフタレン−１−イル)プロピル基、３−(ナフタレン−２−イル)プロピル基又は３−（６−メトキシナフタレン−２−イル）プロピル基を示し；
Ｒ３は水素原子、フェニル基、１Ｈ−インドール−３−イル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基、５，６，７，８−テトラヒドロ−１−ナフチル基、４−（２−クロロピリミジン−４−イルオキシ）フェノキシ基、２−（２−クロロピリミジン−４−イルオキシ）フェノキシ基、４−（２−クロロピリミジン−４−イルオキシ）フェニル基、２−グアニジノエチル基又は３−ベンゾチエニル基を示し；
Ｒ４は、メチル基、ベンジルオキシ基、ヒドロキシ基、フェネチル基、１−（メチルカルバモイル）エチル基、１−［１−（メチルカルバモイル）エチルカルバモイル］エチル基、４−グアニジノ−１−（メチルカルバモイル）ブチル基、１−［４−グアニジノ−１−（メチルカルバモイル）ブチルカルバモイル］エチル基、２−（２−ベンジルオキシフェニル）エチル基、２−（３−ベンジルオキシフェニル）エチル基、２−（４−ベンジルオキシフェニル）エチル基、２−（３，５−ジベンジルオキシフェニル）エチル基、２−（３，４−ジベンジルオキシフェニル）エチル基、２−（２−ニトロフェニル）エチル基、２−（３−ニトロフェニル）エチル基、２−［４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）フェニル］エチル基、２−［３，４−ジ（ベンジルオキシカルボニルアミノ）フェニル］エチル基、２−［３−（ベンジルオキシカルボニル）フェニル］エチル基、２−［４−（ベンジルオキシカルボニル）フェニル］エチル基、２−（２−ヒドロキシフェニル）エチル基、２−（３−ヒドロキシフェニル）エチル基、２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル基、２−（３，５−ジヒドロキシフェニル）エチル基、２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）エチル基、２−（２−アミノフェニル）エチル基、２−（３−アミノフェニル）エチル基、２−（４−アミノフェニル）エチル基、２−（３，４−ジアミノフェニル）エチル基、２−（３−カルボキシフェニル）エチル基又は２−（４−カルボキシフェニル）エチル基を示す。
ただし、（１）Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝イソブチル基、Ｒ３＝１Ｈ−インドール−３−イル基、Ｒ４＝ＣＨ３；
（２）Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝イソブチル基、Ｒ３＝１−ナフチル基、Ｒ４＝ＣＨ３；
（３）Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝イソブチル基、Ｒ３＝２−ナフチル基、Ｒ４＝ＣＨ３；
（４）Ｒ１＝ＣＨ３、Ｒ２＝イソブチル基、Ｒ３＝１−ナフチル基、Ｒ４＝ＣＨ３基；
（５）Ｒ１＝ＣＨ３、Ｒ２＝イソブチル基、Ｒ３＝５，６，７，８−テトラヒドロ−１−ナフチル基、Ｒ４＝ＣＨ３基；である化合物を除く。）
で表されるヒドロキサム酸誘導体又はその塩を有効成分とするマトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤を提供するものである。【００１２】
また、本発明は、上記式（１）のヒドロキサム酸誘導体又はその塩を有効成分とするマトリックスメタロプロテアーゼ２、３、７、９、１３、及び１４から選ばれる１種以上の酵素に対する阻害剤を提供するものである。【００１３】
また、本発明は、上記式（１）のヒドロキサム酸誘導体又はその塩を有効成分とするマトリックスメタロプロテアーゼ２、３、７、９、１３、及び１４から選ばれる１種以上の酵素に対する阻害作用を有し且つマトリックスメタロプロテアーゼ１に対する阻害作用を有しない阻害剤を提供するものである。【００１４】
また、本発明は、上記式（１）のヒドロキサム酸誘導体又はその塩を有効成分とするマトリックスメタロプロテアーゼ亢進性疾患の予防・治療剤を提供するものである。【００１５】
また、本発明は、上記式（１）のヒドロキサム酸誘導体又はその塩を有効成分とするがん転移及び／又は浸潤抑制剤を提供するものである。
また、本発明は、上記式（１）のヒドロキサム酸誘導体又はその塩を有効成分とする抗がん剤を提供するものである。
また、本発明は、上記式（１）のヒドロキサム酸誘導体又はその塩を有効成分とする血管新生抑制剤を提供するものである。【００１６】
また、本発明は、上記式（１）のヒドロキサム酸誘導体又はその塩を有効成分とする抗炎症性疾患剤を提供するものである。
また、本発明は、上記式（１）のヒドロキサム酸誘導体又はその塩の、マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤、マトリックスメタロプロテアーゼ亢進性疾患の予防・治療剤、がん転移及び／又は浸潤抑制剤、抗がん剤、血管新生抑制剤、又は抗炎症性疾患剤製造のための使用を提供するものである。
また、本発明は、上記式（１）のヒドロキサム酸誘導体又はその塩の有効量を投与することを特徴とするマトリックスメタロプロテアーゼ阻害方法、マトリックスメタロプロテアーゼ亢進性疾患の予防・治療方法、がん転移及び／又は浸潤抑制方法、がん治療法、血管新生抑制方法、又は炎症性疾患治療方法を提供するものである。【００１７】
また、本発明は下記から選ばれるヒドロキサム酸誘導体又はその塩を提供するものである。
［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）サクシニル］−Ｌ−トリプトファン−Ｎ−メチルアミド、
［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）サクシニル］−Ｌ−３−（１−ナフチル）アラニン−Ｎ−メチルアミド、
［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）サクシニル］−Ｌ−３−（２−ナフチル）アラニン−Ｎ−メチルアミド、
［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−イソブチルサクシニル］−Ｌ−トリプトファン−Ｎ−ベンジルオキシアミド、
［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−イソブチルサクシニル］−Ｌ−３−（１−ナフチル）アラニン−Ｎ−ベンジルオキシアミド、
［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−イソブチルサクシニル］−Ｌ−３−（２−ナフチル）アラニン−Ｎ−ベンジルオキシアミド、
［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−イソブチルサクシニル］−Ｌ−トリプトファン−Ｎ−ヒドロキシアミド、
［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−イソブチルサクシニル］−Ｌ−３−（１−ナフチル）アラニン−Ｎ−ヒドロキシアミド、
［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−イソブチルサクシニル］−Ｌ−３−（２−ナフチル）アラニン−Ｎ−ヒドロキシアミド、
［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−イソブチル−３（Ｓ）−メチルサクシニル］−Ｌ−トリプトファン−Ｎ−メチルアミド、
［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−イソブチル−３（Ｓ）−メチルサクシニル］−Ｌ−３−（２−ナフチル）アラニン−Ｎ−メチルアミド、
［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−イソブチルサクシニル］−Ｌ−３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１−ナフチル）アラニン−Ｎ−メチルアミド、
［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］サクシニル］−Ｌ−トリプトファン−Ｎ−ベンジルオキシアミド、
［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−［３−（４−メトキシフェニル）プロピル］サクシニル］−Ｌ−トリプトファン−Ｎ−ベンジルオキシアミド、
［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−［４−（４−メトキシフェニル）ブチル］サクシニル］−Ｌ−トリプトファン−Ｎ−ベンジルオキシアミド、
［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−［５−（４−メトキシフェニル）ペンチル］サクシニル］−Ｌ−トリプトファン−Ｎ−ベンジルオキシアミド、
［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−（４−メトキシベンジルスルファニルメチル）サクシニル］−Ｌ−トリプトファン−Ｎ−ベンジルオキシアミド、
［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−（イソプロピルスルファニル）サクシニル］−Ｌ−トリプトファン−Ｎ−ベンジルオキシアミド、
［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−［３−（４−メトキシフェニル）プロピル］サクシニル］−Ｌ−トリプトファン−Ｎ−フェネチルアミド、
［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−イソブチルサクシニル］−Ｌ−３−［４−（２−クロロピリミジン−４−イルオキシ）フェノキシ］アラニン−Ｎ−メチルアミド、
［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−イソブチルサクシニル］−Ｌ−３−［２−（２−クロロピリミジン−４−イルオキシ）フェノキシ］アラニン−Ｎ−メチルアミド、
［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−イソブチルサクシニル］−Ｌ−３−［４−（２−クロロピリミジン−４−イルオキシ）フェニル］アラニン−Ｎ−メチルアミド、
［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−［３−（４−ベンジルオキシフェニル）プロピル］サクシニル］−Ｌ−トリプトファン−Ｎ−フェネチルアミド、
［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−［４−（４−ベンジルオキシフェニル）ブチル］サクシニル］−Ｌ−トリプトファン−Ｎ−フェネチルアミド、
［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−［５−（４−ベンジルオキシフェニル）ペンチル］サクシニル］−Ｌ−トリプトファン−Ｎ−フェネチルアミド、
［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−［３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピル］サクシニル］−Ｌ−トリプトファン−Ｎ−フェネチルアミド、
［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−［４−（４−ヒドロキシフェニル）ブチル］サクシニル］−Ｌ−トリプトファン−Ｎ−フェネチルアミド、
［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−［５−（４−ヒドロキシフェニル）ペンチル］サクシニル］−Ｌ−トリプトファン−Ｎ−フェネチルアミド、
［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−（４−メトキシベンジルスルファニルメチル）サクシニル］−Ｌ−アラニン−Ｎ−メチルアミド、
［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−（４−メトキシベンジルスルファニルメチル）サクシニル］−Ｌ−アラニン−Ｌ−アラニン−Ｎ−メチルアミド、
［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−（４−メトキシベンジルスルファニルメチル）サクシニル］−Ｌ−トリプトファン−Ｌ−アラニン−Ｎ−メチルアミド、
［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−（４−メトキシベンジルスルファニルメチル）サクシニル］−Ｌ−トリプトファン−Ｌ−アラニン−Ｌ−アラニン−Ｎ−メチルアミド、
［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−［３−（４−メトキシフェニル）プロピル］サクシニル］−Ｌ−アルギニン−Ｎ−メチルアミド、
［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−［３−（４−メトキシフェニル）プロピル］サクシニル］−Ｌ−アラニン−Ｌ−アルギニン−Ｎ−メチルアミド、
［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−［３−（４−メトキシフェニル）プロピル］サクシニル］−Ｌ−トリプトファン−Ｌ−アルギニン−Ｎ−メチルアミド、
［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−［３−（４−メトキシフェニル）プロピル］サクシニル］−Ｌ−トリプトファン−Ｌ−アラニン−Ｌ−アルギニン−Ｎ−メチルアミド、
［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−［３−（４−メトキシフェニル）プロピル］サクシニル］−Ｌ−トリプトファン−Ｎ−２−（２−ベンジルオキシフェニル）エチルアミド、
［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−［３−（４−メトキシフェニル）プロピル］サクシニル］−Ｌ−トリプトファン−Ｎ−２−（３−ベンジルオキシフェニル）エチルアミド、
［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−［３−（４−メトキシフェニル）プロピル］サクシニル］−Ｌ−トリプトファン−Ｎ−２−（４−ベンジルオキシフェニル）エチルアミド、
［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−［３−（４−メトキシフェニル）プロピル］サクシニル］−Ｌ−トリプトファン−Ｎ−２−［３，５−ビス（ベンジルオキシ）フェニル］エチルアミド、
［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−［３−（４−メトキシフェニル）プロピル］サクシニル］−Ｌ−トリプトファン−Ｎ−２−［３，４−ビス（ベンジルオキシ）フェニル］エチルアミド、
［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−［３−（４−メトキシフェニル）プロピル］サクシニル］−Ｌ−トリプトファン−Ｎ−２−（２−ニトロフェニル）エチルアミド、
［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−［３−（４−メトキシフェニル）プロピル］サクシニル］−Ｌ−トリプトファン−Ｎ−２−（３−ニトロフェニル）エチルアミド、
［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−［３−（４−メトキシフェニル）プロピル］サクシニル］−Ｌ−トリプトファン−Ｎ−２−［４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）フェニル］エチルアミド、
［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−［３−（４−メトキシフェニル）プロピル］サクシニル］−Ｌ−トリプトファン−Ｎ−２−［３，４−ビス（ベンジルオキシカルボニルアミノ）フェニル］エチルアミド、
［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−［３−（４−メトキシフェニル）プロピル］サクシニル］−Ｌ−トリプトファン−Ｎ−２−［３−（ベンジルオキシカルボニル）フェニル］エチルアミド、
［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−［３−（４−メトキシフェニル）プロピル］サクシニル］−Ｌ−トリプトファン−Ｎ−２−［４−（ベンジルオキシカルボニル）フェニル］エチルアミド、
［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−［３−（４−メトキシフェニル）プロピル］サクシニル］−Ｌ−トリプトファン−Ｎ−２−（２−ヒドロキシフェニル）エチルアミド、
［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−［３−（４−メトキシフェニル）プロピル］サクシニル］−Ｌ−トリプトファン−Ｎ−２−（３−ヒドロキシフェニル）エチルアミド、
［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−［３−（４−メトキシフェニル）プロピル］サクシニル］−Ｌ−トリプトファン−Ｎ−２−（４−ヒドロキシフェニル）エチルアミド、
［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−［３−（４−メトキシフェニル）プロピル］サクシニル］−Ｌ−トリプトファン−Ｎ−２−（３，５−ジヒドロキシフェニル）エチルアミド、
［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−［３−（４−メトキシフェニル）プロピル］サクシニル］−Ｌ−トリプトファン−Ｎ−２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）エチルアミド、
［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−［３−（４−メトキシフェニル）プロピル］サクシニル］−Ｌ−トリプトファン−Ｎ−２−（２−アミノフェニル）エチルアミド、
［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−［３−（４−メトキシフェニル）プロピル］サクシニル］−Ｌ−トリプトファン−Ｎ−２−（３−アミノフェニル）エチルアミド、
［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−［３−（４−メトキシフェニル）プロピル］サクシニル］−Ｌ−トリプトファン−Ｎ−２−（４−アミノフェニル）エチルアミド、
［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−［３−（４−メトキシフェニル）プロピル］サクシニル］−Ｌ−トリプトファン−Ｎ−２−（３，４−ジアミノフェニル）エチルアミド、
［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−［３−（４−メトキシフェニル）プロピル］サクシニル］−Ｌ−トリプトファン−Ｎ−２−［３−カルボキシフェニル］エチルアミド、
［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−［３−（４−メトキシフェニル）プロピル］サクシニル］−Ｌ−トリプトファン−Ｎ−２−［４−カルボキシフェニル］エチルアミド、
［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−［３−（４−メトキシフェニル）プロピル］サクシニル］−Ｌ−３−（３−ベンゾチエニル）アラニン−Ｎ−フェネチルアミド、
［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−イソブチルサクシニル］−Ｌ−トリプトファン−Ｎ−フェネチルアミド、
［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−（４−メトキシベンジルスルファニルメチル）サクシニル］−Ｌ−トリプトファン−Ｎ−フェネチルアミド、
［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−（４−メトキシベンジルスルファニルメチル）サクシニル］−Ｌ−トリプトファン−Ｎ−メチルアミド、
［３（Ｓ）−シンナミル−４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−［３−（４−メトキシフェニル）プロピル］サクシニル］−Ｌ−トリプトファン−Ｎ−フェネチルアミド、［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−［３−（４−メトキシフェニル）プロピル］−３（Ｓ）−（３−フェニルプロピル）サクシニル］−Ｌ−トリプトファン−Ｎ−フェネチルアミド、
［３（Ｓ）−シンナミル−４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−イソブチルサクシニル］−Ｌ−トリプトファン−Ｎ−フェネチルアミド、
［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−イソブチル−３（Ｓ）−（３−フェニルプロピル）サクシニル］−Ｌ−トリプトファン−Ｎ−フェネチルアミド、
［３（Ｓ）−シンナミル−４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−イソブチルサクシニル］−Ｌ−トリプトファン−Ｎ−メチルアミド、
［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−イソブチル−３（Ｓ）−（３−フェニルプロピル）サクシニル］−Ｌ−トリプトファン−Ｎ−メチルアミド、
［３（Ｓ）−シンナミル−４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−イソブチルサクシニル］−Ｌ−トリプトファン−Ｎ−ベンジルオキシアミド、
［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−イソブチル−３（Ｓ）−（３−フェニルプロピル）サクシニル］−Ｌ−トリプトファン−Ｎ−ベンジルオキシアミド、
［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−イソブチル−３（Ｓ）−（３−フェニルプロピル）サクシニル］−Ｌ−トリプトファン−Ｎ−ヒドロキシアミド、
［３（Ｓ）−シンナミル−４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−［３−（４−メトキシフェニル）プロピル］サクシニル］−Ｌ−トリプトファン−Ｎ−メチルアミド、
［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−［３−（４−メトキシフェニル）プロピル］−３（Ｓ）−（３−フェニルプロピル）サクシニル］−Ｌ−トリプトファン−Ｎ−メチルアミド、
［３（Ｓ）−シンナミル−４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−［３−（４−メトキシフェニル）プロピル］サクシニル］−Ｌ−トリプトファン−Ｎ−ベンジルオキシアミド、
［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−［３−（４−メトキシフェニル）プロピル］−３（Ｓ）−（３−フェニルプロピル）サクシニル］−Ｌ−トリプトファン−Ｎ−ベンジルオキシアミド、
［３（Ｓ）−シンナミル−４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−（４−メトキシベンジルスルファニルメチル）サクシニル］−Ｌ−トリプトファン−Ｎ−メチルアミド、
［３（Ｓ）−シンナミル−４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−（４−メトキシベンジルスルファニルメチル）サクシニル］−Ｌ−トリプトファン−Ｎ−フェネチルアミド、
［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−［３−（４−メトキシフェニル）プロピル］サクシニル］−Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−フェネチルアミド、
［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−［３−（４−メトキシフェニル）プロピル］−３（Ｓ）−（４−フェニルブチル）サクシニル］−Ｌ−トリプトファン−Ｎ−フェネチルアミド、
［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−［３−（４−メトキシフェニル）プロピル］−３（Ｓ）−（５−フェニルペンチル）サクシニル］−Ｌ−トリプトファン−Ｎ−フェネチルアミド、
［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−［３−（４−メトキシフェニル）プロピル］−３（Ｓ）−（６−フェニルヘキシル）サクシニル］−Ｌ−トリプトファン−Ｎ−フェネチルアミド、
［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−［３−（４−メトキシフェニル）プロピル］−３（Ｓ）−（７−フェニルヘプチル）サクシニル］−Ｌ−トリプトファン−Ｎ−フェネチルアミド、
［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−［３−（ナフタレン−１−イル）プロピル］サクシニル］−Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−フェネチルアミド、
［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−［３−（ナフタレン−１−イル）プロピル］サクシニル］−Ｌ−トリプトファン−Ｎ−フェネチルアミド、
［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−［３−（ナフタレン−２−イル）プロピル］サクシニル］−Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−フェネチルアミド、
［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−［３−（ナフタレン−２−イル）プロピル］サクシニル］−Ｌ−トリプトファン−Ｎ−フェネチルアミド、
［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−［３−（ビフェニル−３−イル）プロピル］サクシニル］−Ｌ−トリプトファン−Ｎ−フェネチルアミド、
［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−［３−（ビフェニル−４−イル）プロピル］サクシニル］−Ｌ−トリプトファン−Ｎ−フェネチルアミド、
［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］サクシニル］−Ｌ−トリプトファン−Ｎ−フェネチルアミド、
［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−［４−（４−メトキシフェニル）ブチル］サクシニル］−Ｌ−トリプトファン−Ｎ−フェネチルアミド、
［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−［５−（４−メトキシフェニル）ペンチル］サクシニル］−Ｌ−トリプトファン−Ｎ−フェネチルアミド、
［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−［６−（４−メトキシフェニル）ヘキシル］サクシニル］−Ｌ−トリプトファン−Ｎ−フェネチルアミド、
［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−［６−（４−メトキシフェニル）ヘプチル］サクシニル］−Ｌ−トリプトファン−Ｎ−フェネチルアミド、
［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−［３−（６−メトキシナフタレン−２−イル）プロピル］サクシニル］−Ｌ−トリプトファン−Ｎ−フェネチルアミド、
［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−［３−（４’−プロピルビフェニル−４−イル）プロピル］サクシニル］−Ｌ−トリプトファン−Ｎ−フェネチルアミド、
［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−［３−（４’−ｔｅｒｔ−ブチルビフェニル−４−イル）プロピル］サクシニル］−Ｌ−トリプトファン−Ｎ−フェネチルアミド、
［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−［３−（４’−アセチルビフェニル−４−イル）プロピル］サクシニル］−Ｌ−トリプトファン−Ｎ−フェネチルアミド、
［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−［３−（４’−ニトロビフェニル−４−イル）プロピル］サクシニル］−Ｌ−トリプトファン−Ｎ−フェネチルアミド、
［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−（３−フェニルプロピル）サクシニル］−Ｌ−トリプトファン−Ｎ−フェネチルアミド、
［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−［３−（４−メトキシフェニル）プロピル］サクシニル］−Ｌ−トリプトファン−Ｎ−メチルアミド。【００１８】
また、本発明は、上記から選ばれるヒドロキサム酸誘導体又はその塩を含有する医薬を提供するものである。
【発明の効果】
【００１９】
本発明の化合物及びその塩は、慢性関節リウマチ、変形性関節炎若しくは歯肉炎等の炎症性疾患、骨粗鬆症、角膜上皮潰瘍、多発性硬化症、歯周病及び胃潰瘍、アテローム硬化症、再狭窄及び虚血性心不全を生じる新生内膜増殖、血管新生ならびに癌の転移、浸潤、増殖をはじめとする、マトリックスメタロプロテアーゼ亢進性疾患の予防・治療に用いることができる。
また本発明の化合物及びその塩は、副作用に関与すると思われるＭＭＰ−１の阻害作用が低く、且つがん関連のＭＭＰであるＭＭＰ−２、３、７、９、１３、１４をより効率よく阻害する作用を有しており、上記疾患の予防・治療の目的により有効且つ安全に利用することができる。
【図面の簡単な説明】
【００２０】
【図１】本発明化合物およびイロマスタット投与によるマウスの体重変化を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
一般式（１）中、Ｒ１としては、前記の基が挙げられるが、このうち水素原子、（Ｅ）−３−フェニルアリル基、３−フェニルプロピル基又は４−フェニルブチル基が特に好ましい。
【００２２】
Ｒ２としては、前記の基が挙げられるが、このうちイソブチル基、３−フェニルプロピル基、３−（４−メトキシフェニル）プロピル基、４−（４−メトキシフェニル）ブチル基、５−（４−メトキシフェニル）ペンチル基、６−（４−メトキシフェニル）ヘキシル基、４−メトキシベンジルスルファニルメチル基、３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピル基、４−（４−ヒドロキシフェニル）ブチル基、５−（４−ヒドロキシフェニル）ペンチル基、３−（ビフェニル−３−イル）プロピル基、３−（ビフェニル−４−イル）プロピル基、３−（４’−ｔｅｒｔ−ブチルビフェニル−４−イル）プロピル基、３−（４’−アセチルビフェニル−４−イル）プロピル基、３−（４’−ニトロビフェニル−４−イル）プロピル基、３−（ナフタレン−２−イル）プロピル基又は３−（６−メトキシナフタレン−２−イル）プロピル基が好ましく、３−（４−メトキシフェニル）プロピル基、４−（４−メトキシフェニル）ブチル基、５−（４−メトキシフェニル）ペンチル基、４−メトキシベンジルスルファニルメチル基、３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピル基、４−（４−ヒドロキシフェニル）ブチル基、５−（４−ヒドロキシフェニル）ペンチル基又は３−（ナフタレン−２−イル）プロピル基が特に好ましい。
【００２３】
Ｒ３としては、前記の基が挙げられるが、このうち、フェニル基、１Ｈ−インドール−３−イル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基、５，６，７，８−テトラヒドロ−１−ナフチル基又は３−ベンゾチエニル基が好ましく、フェニル基、１Ｈ−インドール−３−イル基又は１−ナフチル基が特に好ましい。
【００２４】
Ｒ４としては、前記の基が挙げられるが、メチル基、ベンジルオキシ基、ヒドロキシ基、フェネチル基、１−（メチルカルバモイル）エチル基、１−［１−（メチルカルバモイル）エチルカルバモイル］エチル基、１−［４−グアニジノ−１−（メチルカルバモイル）ブチルカルバモイル］エチル基、２−（２−ヒドロキシフェニル）エチル基、２−（３−ヒドロキシフェニル）エチル基、２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル基、２−（３，５−ジヒドロキシフェニル）エチル基、２−（３−アミノフェニル）エチル基、２−（４−アミノフェニル）エチル基又は２−（３，４−ジアミノフェニル）エチル基が好ましく、ベンジルオキシ基又はフェネチル基が特に好ましい。
【００２５】
一般式（１）中、Ｒ１が水素原子、（Ｅ）−３−フェニルアリル基、３−フェニルプロピル基又は４−フェニルブチル基であり；
Ｒ２がイソブチル基、３−フェニルプロピル基、３−（４−メトキシフェニル）プロピル基、４−（４−メトキシフェニル）ブチル基、５−（４−メトキシフェニル）ペンチル基、６−（４−メトキシフェニル）ヘキシル基、４−メトキシベンジルスルファニルメチル基、３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピル基、４−（４−ヒドロキシフェニル）ブチル基、５−（４−ヒドロキシフェニル）ペンチル基、３−（ビフェニル−３−イル）プロピル基、３−（ビフェニル−４−イル）プロピル基、３−（４’−ｔｅｒｔ−ブチルビフェニル−４−イル）プロピル基、３−（４’−アセチルビフェニル−４−イル）プロピル基、３−（４’−ニトロビフェニル−４−イル）プロピル基、３−（ナフタレン−２−イル）プロピル基又は３−（６−メトキシナフタレン−２−イル）プロピル基であり；
Ｒ３がフェニル基、１Ｈ−インドール−３−イル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基、５，６，７，８−テトラヒドロ−１−ナフチル基又は３−ベンゾチエニル基であり；
Ｒ４がメチル基、ベンジルオキシ基、ヒドロキシ基、フェネチル基、１−（メチルカルバモイル）エチル基、１−［１−（メチルカルバモイル）エチルカルバモイル］エチル基、１−［４−グアニジノ−１−（メチルカルバモイル）ブチルカルバモイル］エチル基、２−（２−ヒドロキシフェニル）エチル基、２−（３−ヒドロキシフェニル）エチル基、２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル基、２−（３，５−ジヒドロキシフェニル）エチル基、２−（３−アミノフェニル）エチル基、２−（４−アミノフェニル）エチル基又は２−（３，４−ジアミノフェニル）エチル基である化合物がより好ましい。
【００２６】
また、一般式（１）中、Ｒ１が水素原子、（Ｅ）−３−フェニルアリル基、３−フェニルプロピル基又は４−フェニルブチル基であり；
Ｒ２が３−（４−メトキシフェニル）プロピル基、４−（４−メトキシフェニル）ブチル基、５−（４−メトキシフェニル）ペンチル基、４−メトキシベンジルスルファニルメチル基、３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピル基、４−（４−ヒドロキシフェニル）ブチル基、５−（４−ヒドロキシフェニル）ペンチル基又は３−（ナフタレン−２−イル）プロピル基であり；
Ｒ３がフェニル基、１Ｈ−インドール−３−イル基又は１−ナフチル基であり；
Ｒ４がベンジルオキシ基、又はフェネチル基である化合物が特に好ましい。
【００２７】
本発明において、上記式（１）の化合物は少なくとも３個のキラル中心を含有し（式中、キラル中心を「＊」で示す）、これらのキラル中心はＲ型、Ｓ型のいずれの立体もとり得るため、種々なエナンチオマー形、ジアステレオマー形として存在し得るが、このような化合物のラセミ混合物と個々のエナンチオマー及びジアステレオマー並びにそれらの混合物の両方としての全ての光学異性体及び全ての立体異性体は本発明の範囲に包含される。異性体としては、例えば、（Ｒ１＝Ｓ，Ｒ２＝Ｒ，Ｒ３＝Ｓ−体）、（Ｒ１＝Ｒ，Ｒ２＝Ｓ，Ｒ３＝Ｒ−体）等が挙げられるが、がん関連のＭＭＰを強く阻害し、副作用に関与するＭＭＰ−１を阻害しない点で、（Ｒ１＝Ｓ，Ｒ２＝Ｒ，Ｒ３＝Ｓ−体）が特に好ましい。
【００２８】
本発明において、がん関連のＭＭＰを強く阻害し、副作用に関与するＭＭＰ−１を阻害しない点で、下記式（２）の化合物又はその塩がより好ましい。
【００２９】
【化２】
0005421238.tif 000003
【００３０】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は前記と同じ。］
【００３１】
本発明において、下記の化合物又はその薬学的に許容し得る塩が、特に好ましい。
［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）サクシニル］−Ｌ−トリプトファン−Ｎ−メチルアミド、
［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）サクシニル］−Ｌ−３−（１−ナフチル）アラニン−Ｎ−メチルアミド、
［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）サクシニル］−Ｌ−３−（２−ナフチル）アラニン−Ｎ−メチルアミド、
［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−イソブチルサクシニル］−Ｌ−トリプトファン−Ｎ−ベンジルオキシアミド、
［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−イソブチルサクシニル］−Ｌ−３−（１−ナフチル）アラニン−Ｎ−ベンジルオキシアミド、
［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−イソブチルサクシニル］−Ｌ−３−（２−ナフチル）アラニン−Ｎ−ベンジルオキシアミド、
［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−イソブチルサクシニル］−Ｌ−トリプトファン−Ｎ−ヒドロキシアミド、
［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−イソブチルサクシニル］−Ｌ−３−（１−ナフチル）アラニン−Ｎ−ヒドロキシアミド、
［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−イソブチルサクシニル］−Ｌ−３−（２−ナフチル）アラニン−Ｎ−ヒドロキシアミド、
［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−イソブチル−３（Ｓ）−メチルサクシニル］−Ｌ−トリプトファン−Ｎ−メチルアミド、
［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−イソブチル−３（Ｓ）−メチルサクシニル］−Ｌ−３−（２−ナフチル）アラニン−Ｎ−メチルアミド、
［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−イソブチルサクシニル］−Ｌ−３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１−ナフチル）アラニン−Ｎ−メチルアミド、
［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］サクシニル］−Ｌ−トリプトファン−Ｎ−ベンジルオキシアミド、
［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−［３−（４−メトキシフェニル）プロピル］サクシニル］−Ｌ−トリプトファン−Ｎ−ベンジルオキシアミド、
［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−［４−（４−メトキシフェニル）ブチル］サクシニル］−Ｌ−トリプトファン−Ｎ−ベンジルオキシアミド、
［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−［５−（４−メトキシフェニル）ペンチル］サクシニル］−Ｌ−トリプトファン−Ｎ−ベンジルオキシアミド、
［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−（４−メトキシベンジルスルファニルメチル）サクシニル］−Ｌ−トリプトファン−Ｎ−ベンジルオキシアミド、
［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−（イソプロピルスルファニル）サクシニル］−Ｌ−トリプトファン−Ｎ−ベンジルオキシアミド、
［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−［３−（４−メトキシフェニル）プロピル］サクシニル］−Ｌ−トリプトファン−Ｎ−フェネチルアミド、
［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−イソブチルサクシニル］−Ｌ−３−［４−（２−クロロピリミジン−４−イルオキシ）フェノキシ］アラニン−Ｎ−メチルアミド、
［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−イソブチルサクシニル］−Ｌ−３−［２−（２−クロロピリミジン−４−イルオキシ）フェノキシ］アラニン−Ｎ−メチルアミド、
［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−イソブチルサクシニル］−Ｌ−３−［４−（２−クロロピリミジン−４−イルオキシ）フェニル］アラニン−Ｎ−メチルアミド、
［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−［３−（４−ベンジルオキシフェニル）プロピル］サクシニル］−Ｌ−トリプトファン−Ｎ−フェネチルアミド、
［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−［４−（４−ベンジルオキシフェニル）ブチル］サクシニル］−Ｌ−トリプトファン−Ｎ−フェネチルアミド、
［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−［５−（４−ベンジルオキシフェニル）ペンチル］サクシニル］−Ｌ−トリプトファン−Ｎ−フェネチルアミド、
［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−［３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピル］サクシニル］−Ｌ−トリプトファン−Ｎ−フェネチルアミド、
［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−［４−（４−ヒドロキシフェニル）ブチル］サクシニル］−Ｌ−トリプトファン−Ｎ−フェネチルアミド、
［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−［５−（４−ヒドロキシフェニル）ペンチル］サクシニル］−Ｌ−トリプトファン−Ｎ−フェネチルアミド、
［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−（４−メトキシベンジルスルファニルメチル）サクシニル］−Ｌ−アラニン−Ｎ−メチルアミド、
［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−（４−メトキシベンジルスルファニルメチル）サクシニル］−Ｌ−アラニン−Ｌ−アラニン−Ｎ−メチルアミド、
［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−（４−メトキシベンジルスルファニルメチル）サクシニル］−Ｌ−トリプトファン−Ｌ−アラニン−Ｎ−メチルアミド、
［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−（４−メトキシベンジルスルファニルメチル）サクシニル］−Ｌ−トリプトファン−Ｌ−アラニン−Ｌ−アラニン−Ｎ−メチルアミド、
［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−［３−（４−メトキシフェニル）プロピル］サクシニル］−Ｌ−アルギニン−Ｎ−メチルアミド、
［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−［３−（４−メトキシフェニル）プロピル］サクシニル］−Ｌ−アラニン−Ｌ−アルギニン−Ｎ−メチルアミド、
［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−［３−（４−メトキシフェニル）プロピル］サクシニル］−Ｌ−トリプトファン−Ｌ−アルギニン−Ｎ−メチルアミド、
［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−［３−（４−メトキシフェニル）プロピル］サクシニル］−Ｌ−トリプトファン−Ｌ−アラニン−Ｌ−アルギニン−Ｎ−メチルアミド、
［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−［３−（４−メトキシフェニル）プロピル］サクシニル］−Ｌ−トリプトファン−Ｎ−２−（２−ベンジルオキシフェニル）エチルアミド、
［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−［３−（４−メトキシフェニル）プロピル］サクシニル］−Ｌ−トリプトファン−Ｎ−２−（３−ベンジルオキシフェニル）エチルアミド、
［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−［３−（４−メトキシフェニル）プロピル］サクシニル］−Ｌ−トリプトファン−Ｎ−２−（４−ベンジルオキシフェニル）エチルアミド、
［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−［３−（４−メトキシフェニル）プロピル］サクシニル］−Ｌ−トリプトファン−Ｎ−２−［３，５−ビス（ベンジルオキシ）フェニル］エチルアミド、
［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−［３−（４−メトキシフェニル）プロピル］サクシニル］−Ｌ−トリプトファン−Ｎ−２−［３，４−ビス（ベンジルオキシ）フェニル］エチルアミド、
［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−［３−（４−メトキシフェニル）プロピル］サクシニル］−Ｌ−トリプトファン−Ｎ−２−（２−ニトロフェニル）エチルアミド、
［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−［３−（４−メトキシフェニル）プロピル］サクシニル］−Ｌ−トリプトファン−Ｎ−２−（３−ニトロフェニル）エチルアミド、
［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−［３−（４−メトキシフェニル）プロピル］サクシニル］−Ｌ−トリプトファン−Ｎ−２−［４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）フェニル］エチルアミド、
［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−［３−（４−メトキシフェニル）プロピル］サクシニル］−Ｌ−トリプトファン−Ｎ−２−［３，４−ビス（ベンジルオキシカルボニルアミノ）フェニル］エチルアミド、
［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−［３−（４−メトキシフェニル）プロピル］サクシニル］−Ｌ−トリプトファン−Ｎ−２−［３−（ベンジルオキシカルボニル）フェニル］エチルアミド、
［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−［３−（４−メトキシフェニル）プロピル］サクシニル］−Ｌ−トリプトファン−Ｎ−２−［４−（ベンジルオキシカルボニル）フェニル］エチルアミド、
［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−［３−（４−メトキシフェニル）プロピル］サクシニル］−Ｌ−トリプトファン−Ｎ−２−（２−ヒドロキシフェニル）エチルアミド、
［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−［３−（４−メトキシフェニル）プロピル］サクシニル］−Ｌ−トリプトファン−Ｎ−２−（３−ヒドロキシフェニル）エチルアミド、
［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−［３−（４−メトキシフェニル）プロピル］サクシニル］−Ｌ−トリプトファン−Ｎ−２−（４−ヒドロキシフェニル）エチルアミド、
［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−［３−（４−メトキシフェニル）プロピル］サクシニル］−Ｌ−トリプトファン−Ｎ−２−（３，５−ジヒドロキシフェニル）エチルアミド、
［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−［３−（４−メトキシフェニル）プロピル］サクシニル］−Ｌ−トリプトファン−Ｎ−２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）エチルアミド、
［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−［３−（４−メトキシフェニル）プロピル］サクシニル］−Ｌ−トリプトファン−Ｎ−２−（２−アミノフェニル）エチルアミド、
［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−［３−（４−メトキシフェニル）プロピル］サクシニル］−Ｌ−トリプトファン−Ｎ−２−（３−アミノフェニル）エチルアミド、
［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−［３−（４−メトキシフェニル）プロピル］サクシニル］−Ｌ−トリプトファン−Ｎ−２−（４−アミノフェニル）エチルアミド、
［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−［３−（４−メトキシフェニル）プロピル］サクシニル］−Ｌ−トリプトファン−Ｎ−２−（３，４−ジアミノフェニル）エチルアミド、
［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−［３−（４−メトキシフェニル）プロピル］サクシニル］−Ｌ−トリプトファン−Ｎ−２−［３−カルボキシフェニル］エチルアミド、
［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−［３−（４−メトキシフェニル）プロピル］サクシニル］−Ｌ−トリプトファン−Ｎ−２−［４−カルボキシフェニル］エチルアミド、
［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−［３−（４−メトキシフェニル）プロピル］サクシニル］−Ｌ−３−（３−ベンゾチエニル）アラニン−Ｎ−フェネチルアミド、
［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−イソブチルサクシニル］−Ｌ−トリプトファン−Ｎ−フェネチルアミド、
［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−（４−メトキシベンジルスルファニルメチル）サクシニル］−Ｌ−トリプトファン−Ｎ−フェネチルアミド、
［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−（４−メトキシベンジルスルファニルメチル）サクシニル］−Ｌ−トリプトファン−Ｎ−メチルアミド、
［３（Ｓ）−シンナミル−４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−［３−（４−メトキシフェニル）プロピル］サクシニル］−Ｌ−トリプトファン−Ｎ−フェネチルアミド、
［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−［３−（４−メトキシフェニル）プロピル］−３（Ｓ）−（３−フェニルプロピル）サクシニル］−Ｌ−トリプトファン−Ｎ−フェネチルアミド、
［３（Ｓ）−シンナミル−４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−イソブチルサクシニル］−Ｌ−トリプトファン−Ｎ−フェネチルアミド、
［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−イソブチル−３（Ｓ）−（３−フェニルプロピル）サクシニル］−Ｌ−トリプトファン−Ｎ−フェネチルアミド、
［３（Ｓ）−シンナミル−４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−イソブチルサクシニル］−Ｌ−トリプトファン−Ｎ−メチルアミド、
［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−イソブチル−３（Ｓ）−（３−フェニルプロピル）サクシニル］−Ｌ−トリプトファン−Ｎ−メチルアミド、
［３（Ｓ）−シンナミル−４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−イソブチルサクシニル］−Ｌ−トリプトファン−Ｎ−ベンジルオキシアミド、
［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−イソブチル−３（Ｓ）−（３−フェニルプロピル）サクシニル］−Ｌ−トリプトファン−Ｎ−ベンジルオキシアミド、
［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−イソブチル−３（Ｓ）−（３−フェニルプロピル）サクシニル］−Ｌ−トリプトファン−Ｎ−ヒドロキシアミド、
［３（Ｓ）−シンナミル−４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−［３−（４−メトキシフェニル）プロピル］サクシニル］−Ｌ−トリプトファン−Ｎ−メチルアミド、
［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−［３−（４−メトキシフェニル）プロピル］−３（Ｓ）−（３−フェニルプロピル）サクシニル］−Ｌ−トリプトファン−Ｎ−メチルアミド、
［３（Ｓ）−シンナミル−４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−［３−（４−メトキシフェニル）プロピル］サクシニル］−Ｌ−トリプトファン−Ｎ−ベンジルオキシアミド、
［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−［３−（４−メトキシフェニル）プロピル］−３（Ｓ）−（３−フェニルプロピル）サクシニル］−Ｌ−トリプトファン−Ｎ−ベンジルオキシアミド、
［３（Ｓ）−シンナミル−４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−（４−メトキシベンジルスルファニルメチル）サクシニル］−Ｌ−トリプトファン−Ｎ−メチルアミド、
［３（Ｓ）−シンナミル−４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−（４−メトキシベンジルスルファニルメチル）サクシニル］−Ｌ−トリプトファン−Ｎ−フェネチルアミド、
［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−［３−（４−メトキシフェニル）プロピル］サクシニル］−Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−フェネチルアミド、
［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−［３−（４−メトキシフェニル）プロピル］−３（Ｓ）−（４−フェニルブチル）サクシニル］−Ｌ−トリプトファン−Ｎ−フェネチルアミド、
［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−［３−（４−メトキシフェニル）プロピル］−３（Ｓ）−（５−フェニルペンチル）サクシニル］−Ｌ−トリプトファン−Ｎ−フェネチルアミド、
［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−［３−（４−メトキシフェニル）プロピル］−３（Ｓ）−（６−フェニルヘキシル）サクシニル］−Ｌ−トリプトファン−Ｎ−フェネチルアミド、
［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−［３−（４−メトキシフェニル）プロピル］−３（Ｓ）−（７−フェニルヘプチル）サクシニル］−Ｌ−トリプトファン−Ｎ−フェネチルアミド、
［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−［３−（ナフタレン−１−イル）プロピル］サクシニル］−Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−フェネチルアミド、
［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−［３−（ナフタレン−１−イル）プロピル］サクシニル］−Ｌ−トリプトファン−Ｎ−フェネチルアミド、
［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−［３−（ナフタレン−２−イル）プロピル］サクシニル］−Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−フェネチルアミド、
［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−［３−（ナフタレン−２−イル）プロピル］サクシニル］−Ｌ−トリプトファン−Ｎ−フェネチルアミド、
［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−［３−（ビフェニル−３−イル）プロピル］サクシニル］−Ｌ−トリプトファン−Ｎ−フェネチルアミド、
［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−［３−（ビフェニル−４−イル）プロピル］サクシニル］−Ｌ−トリプトファン−Ｎ−フェネチルアミド、
［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］サクシニル］−Ｌ−トリプトファン−Ｎ−フェネチルアミド、
［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−［４−（４−メトキシフェニル）ブチル］サクシニル］−Ｌ−トリプトファン−Ｎ−フェネチルアミド、
［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−［５−（４−メトキシフェニル）ペンチル］サクシニル］−Ｌ−トリプトファン−Ｎ−フェネチルアミド、
［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−［６−（４−メトキシフェニル）ヘキシル］サクシニル］−Ｌ−トリプトファン−Ｎ−フェネチルアミド、
［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−［６−（４−メトキシフェニル）ヘプチル］サクシニル］−Ｌ−トリプトファン−Ｎ−フェネチルアミド、
［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−［３−（６−メトキシナフタレン−２−イル）プロピル］サクシニル］−Ｌ−トリプトファン−Ｎ−フェネチルアミド、
［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−［３−（４’−プロピルビフェニル−４−イル）プロピル］サクシニル］−Ｌ−トリプトファン−Ｎ−フェネチルアミド、
［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−［３−（４’−ｔｅｒｔ−ブチルビフェニル−４−イル）プロピル］サクシニル］−Ｌ−トリプトファン−Ｎ−フェネチルアミド、
［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−［３−（４’−アセチルビフェニル−４−イル）プロピル］サクシニル］−Ｌ−トリプトファン−Ｎ−フェネチルアミド、
［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−［３−（４’−ニトロビフェニル−４−イル）プロピル］サクシニル］−Ｌ−トリプトファン−Ｎ−フェネチルアミド、
［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−（３−フェニルプロピル）サクシニル］−Ｌ−トリプトファン−Ｎ−フェネチルアミド、
［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−［３−（４−メトキシフェニル）プロピル］サクシニル］−Ｌ−トリプトファン−Ｎ−メチルアミド。
【００３２】
本発明において、一般式（１）で表される化合物の塩としては、薬学的に許容し得る塩であればよく、薬学的に許容し得る塩としては、塩酸塩、硫酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、酢酸塩、メタンスルホン酸塩、リン酸塩、シュウ酸塩、安息香酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、臭素酸塩、沃素酸塩、コハク酸塩、グルタル酸塩、クエン酸塩、硝酸塩等の酸付加塩、及びリチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩等の金属塩が挙げられる。
【００３３】
本発明において、「マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤」とは、１種以上のＭＭＰに対する阻害作用を有するものであれば特に限定されるものではないが、がん関連のＭＭＰであるＭＭＰ−２、３、７、９、１３及び１４から選ばれる１種以上の酵素に対する阻害作用を有するものが好ましく、さらには副作用に関与するＭＭＰ−１に対する阻害作用を有しないものが特に好ましい。より具体的には、後述の方法により求められる（ｉ）ＭＭＰ−２、３、７、９、１３及び１４から選ばれる１種以上の酵素に対する阻害率が５０（％）以上及び／又は（ｉｉ）ＭＭＰ−１に対する阻害率が１０（％）以下であるものが好ましく、（ｉ）／（ｉｉ）が５以上のものがさらに好ましく、１０以上であるものが特に好ましい。
【００３４】
本発明の化合物（１）は、例えば次の反応式に従って製造することができる。
【００３５】
【化３】
0005421238.tif 000004
【００３６】
（式中、Ｒ１〜Ｒ４は前記と同じ基を示すか、反応に関与する官能基が存在する場合は適宜保護されていてもよい。Ｒ５はアルキル基を示す。）
【００３７】
すなわち、コハク酸モノエステル（３）とＮ−置換アミノ酸（４）とを反応させて化合物（５）を得、これを加水分解して化合物（６）とし、次いでこれにヒドロキシルアミノ化することにより化合物（１）が得られる。
【００３８】
コハク酸モノエステル（３）とＮ−置換アミノ酸（４）との反応は、カルボジイミド類等の縮合剤の存在下に行うのが好ましい。ここで縮合剤の具体例としては、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、ベンゾトリアゾール−１−イル−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロリン化物塩、ジフェニルホスホリルアジド等が挙げられる。これらを単独で、あるいはＮ−ヒドロキシスクシンイミド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、３−ヒドロキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，２，３−ベンゾトリアジン等と組み合わせて用いても良い。
【００３９】
化合物（５）の脱保護は、トリエチルアミン、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム等の塩基の存在下、あるいはトリフルオロ酢酸、塩化水素−ジオキサン等の酸の存在下に行うのが好ましい。また、水素やギ酸等の水素源の存在下にパラジウム触媒等を用いても良い。
【００４０】
化合物（６）のヒドロキシルアミノ化反応は、化合物（６）に例えばＯ−（トリアルキルシリル）ヒドロキシルアミン、ヒドロキシルアミン、Ｏ−ベンジルヒドロキシルアミン等を反応させることにより行うのが好ましい。
【００４１】
本発明の化合物は、ＭＭＰを阻害することから、ＭＭＰ亢進性疾患の予防、治療、及び症状の改善のため用いられる。ここで、ＭＭＰ亢進性疾患としては、慢性関節リウマチ、変形性関節炎若しくは歯肉炎等の炎症性疾患、骨粗鬆症、角膜上皮潰瘍、多発性硬化症、歯周病及び胃潰瘍、アテローム硬化症、再狭窄及び虚血性心不全を生じる新生内膜増殖、血管新生ならびに癌の転移、浸潤、増殖等が挙げられる。
【００４２】
本発明の化合物は、そのうち１種を単独で使用しても、あるいは複数を組み合わせて使用してもよい。さらには、治療上有利となる他の化合物と併用してもよく、当該他の化合物の作用機作は本発明の化合物と同一であっても、また異なっていてもよい。本発明の化合物を含んでなる医薬品組成物の全身投与の好ましい形態は、注射もしくは経口である。皮下、筋肉内又は腹腔内のような他の注射経路を用いることもできる。全身投与のための別の手段は、胆汁酸塩又はフクジン酸又は他の界面活性剤のような浸透剤を用いる経粘膜又は経皮投与である。これらの医薬品組成物の投与は局所的なものであってもよく、膏薬、パスタ、ゲル等の形態であってもよい。
【００４３】
本発明のＭＭＰ阻害剤の有効成分であるヒドロキサム酸誘導体又はその塩を使用する際の投与量に厳格な制限はない。対象者や適用疾患等の様々な使用態様によって得られる効果が異なるため、適宜投与量を設定することが望ましいが、その好適な投与量は１日当たり５００ｍg〜１０ｇ、より好ましくは１g〜４gである。
【００４４】
本発明の医薬としては、例えば、錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤等の固体剤、溶液剤、懸濁剤、乳剤等の液剤、凍結乾燥剤等が挙げられる。これらの製剤は、薬学的に許容される担体を用いて製剤上の常套手段により調製することができる。上記の薬学的に許容される担体としては、例えば、澱粉、デキストリン、脂肪酸グリセリド、ポリエチレングリコール、ヒドロキシエチルデンプン、エチレングリコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、アミノ酸、ゼラチン、アルブミン、水、生理食塩水等が挙げられる。また、必要に応じて、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、結合剤、等張化剤、賦形剤等の慣用の添加剤を適宜添加することもできる。
【００４５】
また、本発明のＭＭＰ阻害剤は、上記のような医薬品として用いるだけでなく、飲食品等として用いることもできる。この場合には、本発明ヒドロキサム酸誘導体又はその塩をそのまま、又は種々の栄養成分を加えて、飲食品中に含有せしめればよい。この飲食品は、慢性関節リウマチ、変形性関節炎若しくは歯肉炎等の炎症性疾患、骨粗鬆症、角膜上皮潰瘍、多発性硬化症、歯周病及び胃潰瘍、アテローム硬化症、再狭窄及び虚血性心不全を生じる新生内膜増殖、血管新生ならびに癌の転移、浸潤、増殖等の改善、予防等に有用な保健用食品又は食品素材として利用でき、これらの飲食品又はその容器には、前記の効果を有する旨の表示を付してもよい。具体的に本発明のＭＭＰ阻害剤を飲食品に配合する場合は、飲食品として使用可能な添加剤を適宜使用し、慣用の手段を用いて食用に適した形態、例えば、顆粒状、粒状、錠剤、カプセル、ペースト等に成形してもよく、また種々の食品、例えば、ハム、ソーセージ等の食肉加工品、かまぼこ、ちくわ等の水産加工品、パン、菓子、バター、粉乳、発酵飲食品に添加して使用したり、水、果汁、牛乳、清涼飲料、茶飲料等の飲料に添加して使用してもよい。なお、飲食品には動物の飼料も含まれる。
【００４６】
さらに飲食品としては、有効成分であるヒドロキサム酸誘導体又はその塩を含有する発酵乳、乳酸菌飲料、発酵豆乳、発酵果汁、発酵植物液等の発酵乳製品が好適に用いられる。これら発酵乳飲食品の製造は定法に従って製造することができる。例えば発酵乳は、殺菌した乳培地に乳酸菌やビフィズス菌を接種培養し、これを均質化処理して発酵乳ベースを得る。次いで別途調製したシロップ溶液及びヒドロキサム酸誘導体又はその塩を添加混合し、ホモゲナイザー等で均質化し、さらにフレーバーを添加して最終製品とすることができる。このようにして得られる発酵乳は、プレーンタイプ、ソフトタイプ、フルーツフレーバータイプ、固形状、液状等のいずれの形態の製品とすることもできる。
【００４７】
また、本発明のＭＭＰ阻害剤は、ヒトを含むあらゆる哺乳動物に適用できる。
【実施例】
【００４８】
以下、実施例を挙げて本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらにより何ら制約されるものではない。【００４９】
実施例１
(4-tert-ブチルサクシニル)-L-トリプトファン-N-メチルアミド(１)の合成【００５０】
【化４】
0005421238.tif 000005
【００５１】
コハク酸モノ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．１４ｇ）の乾燥ＤＭＦ（１３ｍＬ）溶液に、氷冷、アルゴンガス雰囲気下、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（１．２１ｇ）及び１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１．５１ｇ）を加え、３０分間撹拌した。次いでＬ−トリプトファン−Ｎ−メチルアミド塩酸塩（２．００ｇ、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９９，４１，１９９−２２３を参考に合成）、トリエチルアミン（１．１０ｍＬ）を添加した後、徐々に室温に戻しながら一晩撹拌した。反応液を冷水に注ぎ、エーテル（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機層は合わせて、飽和重曹水、及びブラインによる洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過、濃縮乾固した。残留物を中圧シリカゲルカラム（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝９：１）にて精製し、微褐色固体として目的物（１）（２．０１ｇ，８２％）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.41 (9H, s), 2.23-2.31 (1H, m), 2.33-2.40 (1H, m), 2.43-2.51 (1H, m), 2.67 (3H, d, J=4.9 Hz), 2.69-2.76 (1H, m), 4.69-4.79 (1H, m), 6.21 (1H, br-d, J=7.1 Hz), 6.38 (1H, br-s), 7.08 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.14 (1H, dt, J=1.0, 8.1 Hz), 7.21 (1H, dt, J=1.0, 8.1 Hz), 7.38 (1H, dd, J=1.0, 8.1 Hz), 7.67 (1H, dd, J=1.0, 8.1 Hz), 8.21 (1H, br-s).【００５２】
実施例２
(4-tert-ブチルサクシニル)-L-3-（1-ナフチル）アラニン-N-メチルアミド（２）の合成【００５３】
【化５】
0005421238.tif 000006
【００５４】
実施例１と同様の方法にて、Ｌ−３−（１−ナフチル）アラニン−Ｎ−メチルアミド塩酸塩（１．８０ｇ、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９９，４１，１９９−２２３を参考に合成）から、白色固体として目的物（２）（２．０７ｇ，９５％）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.43 (9H, s), 2.29-2.42 (2H, m), 2.51 (1H, dt, J=6.1, 17.3Hz), 2.59 (3H, d, J=4.9 Hz), 2.59-2.68 (1H, m), 3.48 (1H, dd, J=8.2, 14.0 Hz), 3.61 (1H, dd, J=6.3, 14.0 Hz), 4.72-4.77 (1H, m), 5.70 (1H, br-s), 6.33 (1H, br-d, J=7.6 Hz), 7.32 (1H, dd, J=1.1, 7.6 Hz), 7.39 (1H, dt, J=1.1, 7.6 Hz), 7.50 (1H, dt, J=1.1, 7.6 Hz), 7.57 (1H, dt, J=1.1, 7.6 Hz), 7.76 (1H, dd, J=1.1, 7.6 Hz), 7.86 (1H, dd, J=1.1, 7.6 Hz), 8.26 (1H, dd, J=1.1, 7.6 Hz).【００５５】
実施例３
(4-tert-ブチルサクシニル)-L-3-（2-ナフチル）アラニン-N-メチルアミド(３)の合成【００５６】
【化６】
0005421238.tif 000007
【００５７】
実施例１と同様の方法にて、Ｌ−３−（２−ナフチル）アラニン−Ｎ−メチルアミド塩酸塩（２．００ｇ、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９９，４１，１９９−２２３を参考に合成）から、白色固体として目的物（３）（２．０１ｇ，８３％）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.39 (9H, s), 2.23-2.36 (2H, m), 2.41-2.48 (1H, m), 2.63-2.67 (1H, m), 2.69 (3H, d, J=4.9 Hz), 3.22 (1H, dd, J=7.1, 13.9 Hz), 3.33 (1H, dd, J=6.3, 13.9 Hz), 4.71-4.77 (1H, m), 6.11 (1H, br-d, J=8.1 Hz), 6.34 (1H, s), 7.33 (1H, dd, J=1.8, 8.4 Hz), 7.41-7.47 (2H, m), 7.64 (1H, s), 7.75-7.80 (3H, m).【００５８】
実施例４
tert-ブチルオキシカルボニル-L-アラニン-N-メチルアミド(4)の合成【００５９】
【化７】
0005421238.tif 000008
【００６０】
Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−アラニン（１０．０ｇ）を乾燥ＴＨＦ（９０ｍＬ）に溶解し、氷冷、アルゴンガス雰囲気下、１，１’−カルボニルビス−１Ｈ−イミダゾール（８．５７ｇ）を添加した。本溶液を室温で２時間撹拌した後、メチルアミン塩酸塩（３．５７ｇ）を氷冷下添加し、さらに室温で一晩撹拌した。本溶液を減圧下濃縮乾固して得た残留物を酢酸エチルに溶解し、水、０．１ｍｏｌ／Ｌ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、次いでブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過、酢酸エチルにて洗いこんだ後、ろ液と洗浄液は合わせて減圧下濃縮乾固し、白色固体である目的物（４）（５．４７ｇ，５１％）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 7.68 (1H, quar, J=4.4 Hz), 6.83 (1H, d, J=7.1 Hz), 3.92-3.85 (1H, m), 2.55 (3H, d, J=4.4 Hz), 1.36 (9H, s), 1.13 (3H, d, J=7.3 Hz).【００６１】
実施例５
[4-tert-ブチル-2(R)-イソブチルサクシニル]-L-トリプトファン-N-ベンジルオキシアミド(5)の合成【００６２】
【化８】
0005421238.tif 000009
【００６３】
実施例１と同様の方法にて、２（Ｒ）−イソブチルコハク酸４−ｔｅｒｔ−ブチル（１．００ｇ、Ｓｙｎｌｅｔｔ１９９３，１３７−１３８．を参考にして合成）及び化合物（１００）（１．６１ｇ）から、淡黄色固体として目的物（５）（２．０９ｇ，９２％）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 0.81 (3H, d, J=6.3 Hz), 0.83 (3H, d, J=6.3 Hz), 1.12-1.18 (1H, m), 1.41 (9H, s), 1.42-1.48 (2H, m), 2.32 (1H, dd, J=4.6, 16.3 Hz), 2.47 (1H, dd, J=8.9, 16.3 Hz), 2.56-2.62 (1H, m), 3.18 (1H, dd, J=8.5, 14.4 Hz), 3.29 (1H, dd, J=5.4, 14.4 Hz), 4.60-4.65 (1H, m), 4.61, 4.72 (total 2H, each d, J=11.2 Hz), 6.38 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.02 (1H, s), 7.12-7.29 (7H, m), 7.36 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.70 (1H, d, J=8.0 Hz), 8.15 (1H, s), 8.69 (1H, br-s).【００６４】
実施例６
[4-tert-ブチル-2(R)-イソブチルサクシニル]-L-3-（1-ナフチル）アラニン-N-ベンジルオキシアミド(6)の合成【００６５】
【化９】
0005421238.tif 000010
【００６６】
実施例１と同様の方法にて、２（Ｒ）−イソブチルコハク酸４−ｔｅｒｔ−ブチル（１．００ｇ）及び化合物（１０１）（１．６７ｇ）から、淡黄色固体として目的物（６）（２．２２ｇ，９６％）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 0.78 (3H, d, J=6.3 Hz), 0.85 (3H, d, J=6.3 Hz), 1.04-1.11 (1H, m), 1.37 (9H, s), 1.37-1.44 (2H, m), 2.11 (1H, dd, J=6.7, 15.7 Hz), 2.28 (1H, dd, J=7.8, 15.7 Hz), 2.69-2.76 (1H, m), 3.33 (2H, d, J=7.3 Hz), 4.46-4.50 (1H, m), 4.50, 4.63 (total 2H, each d, J=11.2 Hz), 7.20-7.40 (7H, m), 7.48-7.56 (2H, m), 7.48-7.56 (2H, m), 7.78 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.90 (1H, d, J=8.1 Hz), 8.21 (1H, d, J=8.1 Hz), 8.32 (1H, d, J=8.1 Hz), 11.08 (1H, s).【００６７】
実施例７
[4-tert-ブチル-2(R)-イソブチルサクシニル]-L-3-（2-ナフチル）アラニン-N-ベンジルオキシアミド(7)の合成【００６８】
【化１０】
0005421238.tif 000011
【００６９】
実施例１と同様の方法にて、２（Ｒ）−イソブチルコハク酸４−ｔｅｒｔ−ブチル（１．００ｇ）及び化合物（１０２）（１．６７ｇ）から、微黄色固体として目的物（７）（２．１０ｇ，９１％）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 0.73 (3H, d, J=6.3 Hz), 0.82 (3H, d, J=6.3 Hz), 1.01-1.08 (1H, m), 1.32 (9H, s), 1.32-1.39 (2H, m), 2.06 (1H, dd, J=7.1, 15.6 Hz), 2.23 (1H, dd, J=7.3, 15.6 Hz), 2.64-2.71 (1H, m), 3.00, (1H, dd, J=7.9, 13.5 Hz), 3.08 (1H, dd, J=6.8, 13.5 Hz), 4.43-4.49 (1H, m), 4.56, 4.66 (total 2H, each d, J=11.2 Hz), 7.23-7.30 (5H, m), 7.37 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.41-7.48 (2H, m), 7.70 (1H, s), 7.79-7.85 (3H, m), 8.23 (1H, d, J=8.1 Hz), 11.12 (1H, s).【００７０】
実施例８
サクシニル-L-トリプトファン-N-メチルアミド（8）の合成【００７１】
【化１１】
0005421238.tif 000012
【００７２】
化合物（１）（１．９０ｇ）を乾燥ジクロロメタン（１９ｍＬ）に溶解した後、氷冷、アルゴンガス雰囲気下、トリフルオロ酢酸（７．６ｍＬ）を添加した。本溶液を氷冷下５分間、次いで室温で１時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮乾固した後、残留物にエーテル及びｎ−ヘキサンを加えて超音波処理した。析出物をろ取、ｎ−ヘキサンで洗浄、減圧乾燥し、乳白色固体として目的物（８）（１．６２ｇ，定量的）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 2.26-2.41 (4H, m), 2.55 (3H, d, J=4.6 Hz), 2.89 (1H, dd,J=8.3, 14.9 Hz), 3.10 (1H, dd, J=5.1, 14.9 Hz), 4.40-4.46 (1H, m), 6.93-6.97 (1H, m), 7.02-7.06 (1H, m), 7.08 (1H, d, J=2.2 Hz), 7.29-7.32 (1H, m), 7.54 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.70 (1H, q, J=4.6 Hz), 7.95 (1H, d, J=8.3 Hz), 10.71 (1H, s).【００７３】
実施例９
サクシニル-L-3-（1-ナフチル）アラニン-N-メチルアミド（9）の合成【００７４】
【化１２】
0005421238.tif 000013
【００７５】
実施例８と同様にして、化合物（２）（１．９９ｇ）から、白色固体として目的物（９）（１．６４ｇ，９６％）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 2.21-2.39 (4H, m), 2.55 (3H, d, J=4.6 Hz), 3.16 (1H, dd,J=8.8, 14.1 Hz), 3.53 (1H, dd, J=5.4, 14.1 Hz), 4.50-4.56 (1H, m), 7.34 (1H, dd, J=1.0, 7.1 Hz), 7.39 (1H, t, J=7.8 Hz), 7.50 (1H, dt, J=1.0, 7.1 Hz), 7.55 (1H, dt, J=1.0, 7.1 Hz), 7.72 (1H, quar, J=4.6 Hz), 7.76 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.89 (1H, dd, J=1.0, 7.1 Hz), 8.15 (1H, d, J=8.3 Hz), 8.19 (1H, d, J=7.8 Hz).【００７６】
実施例１０
サクシニル-L-3-（2-ナフチル）アラニン-N-メチルアミド（10）の合成【００７７】
【化１３】
0005421238.tif 000014
【００７８】
実施例８と同様にして、化合物（３）（１．９８ｇ）から、微黄色固体として目的物（１０）（１．６９ｇ，定量的）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 2.22-2.39 (4H, m), 2.56 (3H, d, J=4.6 Hz), 2.92 (1H, dd,J=9.3, 13.7 Hz), 3.16 (1H, dd, J=5.4, 13.7 Hz), 4.51 (1H, m), 7.37 (1H, dd, J=1.7, 8.5 Hz), 7.41-7.48 (2H, m), 7.69 (1H, s), 7.75-7.85 (4H, m), 8.10 (1H, d, J=8.5 Hz).【００７９】
実施例１１
Nα-tert-ブチルオキシカルボニル-Nσ,Nω-ビス（ベンジルオキシカルボニル）-L-アルギニン-N-メチルアミド（11）の合成【００８０】
【化１４】
0005421238.tif 000015
【００８１】
実施例４と同様の方法にて、Ｎα−Ｂｏｃ−Ｎσ，Ｎω−ｄｉ−Ｃｂｚ−Ｌ−アルギニン（９．１５ｇ）から白色固体として目的物（１１）（６．４３ｇ，６９％）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 9.13 (2H, br-s), 7.69 (1H, quar., J=4.6 Hz), 7.41-7.28 (10H, m), 6.78 (1H, d, J=8.1 Hz), 5.22 (2H, s), 5.04 (2H, s), 3.85-3.78 (3H, m), 2.52 (3H, d, J=4.6 Hz), 1.57-1.40 (4H, m), 1.34 (9H, s).【００８２】
実施例１２
[2(R)-イソブチルサクシニル]-L-トリプトファン-N-ベンジルオキシアミド（12）の合成【００８３】
【化１５】
0005421238.tif 000016
【００８４】
実施例８と同様にして、化合物（５）（２．０１ｇ）から、淡褐色固体として目的物（１２）（１．７４ｇ，９７％）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 0.78 (3H, d, J=6.3 Hz), 0.85 (3H, d, J=6.3 Hz), 1.07-1.14 (1H, m), 1.37-1.47 (2H, m), 2.16 (1H, dd, J=6.8, 16.1 Hz), 2.33 (1H, dd, J=7.6, 16.1 Hz), 2.69-2.76 (1H, m), 2.93 (1H, dd, J=7.4, 14.8 Hz), 3.05 (1H, dd, J=7.4, 14.8 Hz), 4.39 (1H, quar., J=7.4 Hz), 4.55, 4.62 (total 2H, each d, J=11.2 Hz), 6.96 (1H, t, J=7.8 Hz), 7.02-7.06 (1H, m), 7.09 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.23-7.33 (6H, m), 7.56 (1H, d, J=7.8 Hz), 8.12 (1H, d, J=8.1 Hz), 10.73 (1H, s), 11.05 (1H, s).
FAB-MS (m/z): 466 [M+H]+.【００８５】
実施例１３
[2(R)-イソブチルサクシニル]-L-3-（1-ナフチル）アラニン-N-ベンジルオキシアミド（13）の合成【００８６】
【化１６】
0005421238.tif 000017
【００８７】
実施例８と同様にして、化合物（６）（２．１５ｇ）から、淡黄色固体として目的物（１３）（１．８６ｇ，９７％）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 0.78 (3H, d, J=6.3 Hz), 0.84 (3H, d, J=6.3 Hz), 1.07-1.14 (1H, m), 1.35-1.48 (2H, m), 2.15 (1H, dd, J=6.6, 16.1 Hz), 2.32 (1H, dd, J=7.8, 16.1 Hz), 2.70-2.77 (1H, m), 3.31 (1H, dd, J=7.0, 14.1 Hz), 3.35 (1H, dd, J=7.6, 14.1 Hz), 4.46-4.49 (1H, m), 4.50, 4.62 (total 2H, each d, J=11.0 Hz), 7.21-7.40 (7H, m), 7.48-7.57 (2H, m), 7.78 (1H, d, J=8.2 Hz), 7.90 (1H, d, J=8.2 Hz), 8.21 (1H, d, J=8.2 Hz), 8.29 (1H, d, J=8.1 Hz), 11.06 (1H, s).
FAB-MS (m/z): 477 [M+H]+.【００８８】
実施例１４
[2(R)-イソブチルサクシニル]-L-3-（2-ナフチル）アラニン-N-ベンジルオキシアミド（14）の合成【００８９】
【化１７】
0005421238.tif 000018
【００９０】
実施例８と同様にして、化合物（７）（２．０１ｇ）から、白色固体として目的物（１４）（１．６９ｇ，９２％）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 0.74 (3H, d, J=6.3 Hz), 0.82 (3H, d, J=6.3 Hz), 1.05-1.12 (1H, m), 1.32-1.11 (2H, m), 2.13 (1H, dd, J=6.7, 16.1 Hz), 2.30 (1H, dd, J=7.6, 16.1 Hz), 2.67-2.74 (1H, m), 3.01 (1H, dd, J=7.7, 13.5 Hz), 3.08 (1H, dd, J=7.1, 13.5 Hz), 4.42-4.48 (1H, m), 4.55, 4.65 (total 2H, each d, J=11.0 Hz), 7.22-7.30 (5H, m), 7.37 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.42-7.48 (2H, m), 7.69 (1H, s), 7.79-7.86 (3H, m), 8.21 (1H, d, J=8.1 Hz), 11.09 (1H, s).【００９１】
実施例１５
[4-(N-ヒドロキシアミノ)サクシニル]-L-トリプトファン-N-メチルアミド（15）の合成【００９２】
【化１８】
0005421238.tif 000019
【００９３】
化合物（８）（１．６５ｇ）を乾燥ＴＨＦ（２６ｍＬ）に溶解し、アルゴンガス雰囲気下、−１０℃でＮ−メチルモルホリン（６５７μＬ）及びクロロギ酸イソブチル（７７５μＬ）を添加した。同温度で３０分間撹拌した後、Ｏ−（トリメチルシリル）ヒドロキシルアミン（７３１μＬ）を添加した。この混合物を徐々に室温に戻しながら一晩撹拌した後、減圧下濃縮乾固した。残留物にジクロロメタンを加え、超音波処理により粉末化した後、ろ取、ジクロロメタンにて洗浄した。ろ取物を中圧シリカゲルカラム（クロロホルム：メタノール＝８５：１５）にて精製し、目的物（１５）（０．２４８ｇ，１４％）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 2.11-2.39 (4H, m), 2.55 (3H, d, J=4.6 Hz), 2.88 (1H, dd,J=8.4, 14.8 Hz), 3.12 (1H, dd, J=5.0, 14.8 Hz), 4.41 (1H, m), 6.95 (1H, dt, J=1.0, 7.6 Hz), 7.04 (1H, dt, J=1.0, 7.6 Hz), 7.08 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.30 (1H, dd, J=1.0, 7.6 Hz), 7.54 (1H, dd, J=1.0, 7.6 Hz), 7.76 (1H, quar, J=4.6 Hz), 7.97 (1H, d, J=8.1 Hz), 8.60 (1H, br-s), 10.31 (1H, s), 10.71 (1H, s). 
FAB-MS (m/z): 333 [M+H]+.【００９４】
実施例１６
[4-(N-ヒドロキシアミノ)サクシニル]-L-3-（1-ナフチル）アラニン-N-メチルアミド（16）の合成【００９５】
【化１９】
0005421238.tif 000020
【００９６】
実施例１５と同様の方法にて、化合物（９）（１．５０ｇ）から、微黄色固体として目的物（１６）（０．４９３ｇ，３１％）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 2.06-2.37 (4H, m), 2.56 (3H, d, J=4.6 Hz), 3.13 (1H, dd, J=8.9, 14.1 Hz), 3.57 (1H, dd, J=5.1, 14.1 Hz), 4.48-4.54 (1H, m), 7.34-7.42 (2H, m), 7.48-7.57 (2H, m), 7.76-7.91 (3H, m), 8.17-8.21 (2H, m), 8.60 (1H, s), 10.32 (1H, s). 
FAB-MS (m/z): 344 [M+H]+.【００９７】
実施例１７
[4-(N-ヒドロキシアミノ)サクシニル]-L-3-（2-ナフチル）アラニン-N-メチルアミド（17）の合成【００９８】
【化２０】
0005421238.tif 000021
【００９９】
実施例１５と同様の方法にて、化合物（１０）（１．６５ｇ）から、微黄色固体として目的物（１７）（０．０４５ｇ，３％）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 2.07-2.37 (4H, m), 2.57 (3H, d, J=4.6 Hz), 2.91 (1H, dd, J=9.6, 13.8 Hz), 3.18 (1H, dd, J=5.2, 13.8 Hz), 4.46-4.52 (1H, m), 7.38 (1H, dd, J=1.7, 8.3 Hz), 7.42-7.48 (2H, m), 7.69 (1H, s), 7.78-7.85 (4H, m), 8.13 (1H, d, J=8.3 Hz), 8.59 (1H, s), 10.30 (1H, s). 
FAB-MS (m/z): 344 [M+H]+. 【０１００】
実施例１８
tert-ブチルオキシカルボニル-L-トリプトファン-L-アラニン-N-メチルアミド(18)の合成【０１０１】
【化２１】
0005421238.tif 000022
【０１０２】
Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−トリプトファン（２．５０ｇ）の乾燥ＤＭＦ（２５ｍＬ）溶液に、氷冷、アルゴンガス雰囲気下、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（１．５１ｇ）及び１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１．８９ｇ）を加え、３０分間撹拌した。次いで化合物（１４２）（１．３７ｇ）、トリエチルアミン（１．３７ｍＬ）を添加した後、徐々に室温に戻しながら一晩撹拌した。反応液を冷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重曹水、ブラインによる洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過、酢酸エチルで洗いこんだ。ろ液は洗浄液と合わせて濃縮乾固した。残留物に酢酸エチル−ｎ−ヘキサン（７：３）を加え、超音波処理して粉末化した。析出物をろ取、酢酸エチル−ｎ−ヘキサン（７：３）で洗浄後、減圧乾燥し、白色固体として目的物（１８）（２．５１ｇ，７９％）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 10.80 (1H, s), 7.93 (1H, d, J=7.6 Hz), 7.63 (1H ,quar., J=4.6 Hz), 7.57 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.31 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.12 (1H, d, J=1.7 Hz), 7.06-6.94 (2H, m), 6.81 (1H, d, J=8.1 Hz), 4.25-4.14 (2H, m), 3.08 (1H, dd, J=14.7, 4.4 Hz), 2.88 (1H, dd, J=14.7, 9.0 Hz), 2.54 (3H, d, J=4.6 Hz), 1.30 (8H, s), 1.16 (3H, d, J=7.1 Hz).【０１０３】
実施例１９
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-イソブチルサクシニル]-L-トリプトファン-N-ベンジルオキシアミド（19）の合成【０１０４】
【化２２】
0005421238.tif 000023
【０１０５】
実施例１５と同様の方法にて、化合物（１２）（１．５０ｇ）から、淡黄色固体として目的物（１９）（１．１３ｇ，７３％）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 0.76 (3H, d, J=6.3 Hz), 0.81 (3H, d, J=6.3 Hz), 1.00-1.06 (1H, m), 1.35-1.42 (2H, m), 1.94 (1H, dd, J=7.8, 14.1 Hz), 2.06 (1H, dd, J=6.3, 14.1 Hz), 2.66-2.74 (1H, m), 2.94 (1H, dd, J=7.3, 14.6 Hz), 3.06 (1H, dd, J=6.7, 14.6 Hz), 4.34-4.39 (1H, m), 4.58, 4.63 (total 2H, each d, J=11.0 Hz), 6.96 (1H, t, J=7.8 Hz), 7.02-7.06 (1H, m), 7.10 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.26-7.34 (6H, m), 7.56 (1H, d, J=7.8 Hz), 8.08 (1H, d, J=8.1 Hz), 8.65 (1H, s), 10.31 (1H, s), 10.73 (1H, s), 11.10 (1H, s). 
FAB-MS (m/z): 481 [M+H]+.【０１０６】
実施例２０
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-イソブチルサクシニル]-L-3-(1-ナフチル)アラニン-N-ベンジルオキシアミド（20）の合成【０１０７】
【化２３】
0005421238.tif 000024
【０１０８】
実施例１５と同様の方法にて、化合物（１３）（１．７０ｇ）から、淡褐色固体として目的物（２０）（１．２９ｇ，７３％）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 0.75 (3H, d, J=6.3 Hz), 0.80 (3H, d, J=6.3 Hz), 0.98-1.04 (1H, m), 1.32-1.40 (2H, m), 1.92 (1H, dd, J=7.7, 14.3 Hz), 2.06 (1H, dd, J=6.6, 14.3 Hz), 2.66-2.73 (1H, m), 3.31 (1H, dd, J=7.7, 13.8 Hz), 3.41 (1H, dd, J=6.8, 13.8 Hz), 4.45-4.50 (1H, m), 4.55, 4.65 (total 2H, each d, J=11.0 Hz), 7.24-7.40 (7H, m), 7.48-7.57 (2H, m), 7.77 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.90 (1H, d, J=8.3 Hz), 8.20 (1H, d, J=8.3 Hz), 8.25 (1H, d, J=8.1 Hz), 8.68 (1H, s), 10.34 (1H, s), 11.14 (1H, s). 
FAB-MS (m/z): 492 [M+H]+.【０１０９】
実施例２１
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-イソブチルサクシニル]-L-3-(2-ナフチル)アラニン-N-ベンジルオキシアミド（21）の合成【０１１０】
【化２４】
0005421238.tif 000025
【０１１１】
実施例１５と同様の方法にて、化合物（１４）（１．５０ｇ）から、淡褐色固体として目的物（２１）（１．３４ｇ，８７％）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 0.68 (3H, d, J=6.3 Hz), 0.76 (3H, d, J=6.3 Hz), 0.95-1.01 (1H, m), 1.27-1.36 (2H, m), 1.90 (1H, dd, J=7.8, 14.3 Hz), 2.03 (1H, dd, J=6.7, 14.3 Hz), 2.63-2.70 (1H, m), 3.03 (1H, dd, J=8.5, 13.6 Hz), 3.12 (1H, dd, J=6.3, 13.6 Hz), 4.42-4.47 (1H, m), 4.59, 4.68 (total 2H, each d, J=11.0 Hz), 7.25-7.31 (5H, m), 7.38 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.41-7.48 (2H, m), 7.70 (1H, s), 7.79-7.85 (3H, m), 8.20 (1H, d, J=8.1 Hz), 8.67 (1H, s), 10.31 (1H, s), 11.17 (1H, s).
FAB-MS (m/z): 492 [M+H]+.【０１１２】
実施例22
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-イソブチルサクシニル]-L-トリプトファン-N-ヒドロキシアミド（22）の合成【０１１３】
【化２５】
0005421238.tif 000026
【０１１４】
化合物（１９）（０．２００ｇ）のメタノール（９ｍＬ）溶液に、１０％パラジウム炭素（２０ｍｇ）を添加した。反応液を水素ガス雰囲気下、室温で７時間激しく撹拌した。不溶物をろ去、メタノールで洗いこみ、ろ液と洗浄液は合わせて減圧下、濃縮乾固した。残留物を少量のメタノールに溶かした後、クロロホルムを加えて再結晶した。得られた析出物をろ取、クロロホルムで洗浄、減圧下乾燥して、乳白色固体である目的物（２２）（０．１３４ｇ，８３％）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 0.75 (3H, d, J=6.3 Hz), 0.80 (3H, d, J=6.3 Hz), 0.99-1.01 (1H, m), 1.33-1.40 (2H, m), 1.92 (1H, dd, J=7.8, 14.4 Hz), 2.04 (1H, dd, J=6.5, 14.4 Hz), 2.64-2.71 (1H, m), 2.94 (1H, dd, J=8.1, 14.6 Hz), 3.07 (1H, dd, J=6.2, 14.5 Hz), 4.40-4.43 (1H, m), 6.95 (1H, t, J=7.8 Hz), 7.03 (1H, t, J=7.8 Hz), 7.09 (1H, s), 7.30 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.57 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.97 (1H, d, J=8.1 Hz), 8.70 (br-s), 10.40 (br-s), 10.71 (1H, s). 
FAB-MS (m/z): 391 [M+H]+.【０１１５】
実施例２３
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-イソブチルサクシニル]-L-3-(1-ナフチル)アラニン-N-ヒドロキシアミド（23）の合成【０１１６】
【化２６】
0005421238.tif 000027
【０１１７】
実施例２２と同様の方法にて、化合物（２０）（０．２００ｇ）から、乳白色固体として目的物（２３）（０．０７２ｇ，４４％）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 0.73 (3H, d, J=6.3 Hz), 0.78 (3H, d, J=6.3 Hz), 0.94-1.01 (1H, m), 1.27-1.37 (2H, m), 1.88 (1H, dd, J=7.6, 14.4 Hz), 2.02 (1H, dd, J=6.6, 14.4 Hz), 2.60-2.68 (1H, m), 3.27 (1H, dd, J=8.9, 14.2 Hz), 3.46 (1H, dd, J=6.0, 14.2 Hz), 4.49-4.56 (1H, m), 7.36-7.57 (4H, m), 7.76 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.89 (1H, d, J=8.0 Hz), 8.13 (1H, d, J=8.3 Hz), 8.23 (1H, d, J=8.0 Hz), 8.73 (br-s), 10.43 (br-s).
FAB-MS (m/z): 402 [M+H]+.【０１１８】
実施例２４
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-イソブチルサクシニル]-L-3-(2-ナフチル)アラニン-N-ヒドロキシアミド（24）の合成【０１１９】
【化２７】
0005421238.tif 000028
【０１２０】
実施例２２と同様の方法にて、化合物（２１）（０．２００ｇ）から、乳白色固体として目的物（２４）（０．０６８ｇ，収率４２％）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 0.65 (3H, d, J=6.3 Hz), 0.74 (3H, d, J=6.3 Hz), 0.93-0.98 (1H, m), 1.22-1.33 (2H, m), 1.87 (1H, dd, J=7.7, 14.0 Hz), 2.00 (1H, dd, J=6.6, 14.0 Hz), 2.59-2.66 (1H, m), 3.01 (1H, dd, J=9.0, 13.7 Hz), 3.13 (1H, dd, J=5.7, 13.7 Hz), 4.46-4.52 (1H, m), 7.37-7.48 (3H, m), 7.69 (1H, s), 7.78-7.85 (3H, m), 8.08 (1H, d, J=8.3 Hz), 8.73 (br-s), 10.43 (br-s).
FAB-MS (m/z): 402 [M+H]+.【０１２１】
実施例２５
[4-tert-ブチル-2(R)-イソブチル-3(S)-メチルサクシニル]-L-トリプトファン-N-メチルアミド（25）の合成【０１２２】
【化２８】
0005421238.tif 000029
【０１２３】
２（Ｒ）−イソブチル−３（Ｓ）−メチルコハク酸４−ｔｅｒｔ−ブチル（０．３８５ｇ、特開２００３−１３７８３７を参考にして合成）の乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、氷冷、アルゴンガス雰囲気下、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（０．２９０ｇ）及び１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（０．３６３ｇ）を加え、３０分間撹拌した。次いでＬ−トリプトファン−Ｎ−メチルアミド塩酸塩（０．４８０ｇ）、トリエチルアミン（２６４μＬ）及び４−ジメチルアミノピリジン（１９ｍｇ）を添加した後、徐々に室温に戻しながら一晩撹拌した。反応液を冷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重曹水、ブラインによる洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過、酢酸エチルで洗いこんだ。ろ液は洗浄液と合わせて濃縮乾固した。残留物を中圧シリカゲルカラム（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）にて精製し、白色固体として目的物（２５）（０．５４８ｇ，７８％）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 0.82 (3H, d, J=6.6 Hz), 0.85 (3H, d, J=6.6 Hz), 0.95 (3H, d, J=6.6 Hz), 1.05-1.12 (1H, m), 1.38-1.45 (1H, m), 1.44 (9H, s), 1.63-1.70 (1H,m), 2.39-2.52 (2H, m), 2.64 (3H, d, J=4.9 Hz), 3.12 (1H, dd, J=14.4, 8.5 Hz), 3.33 (1H, dd, J=14.4, 5.7 Hz), 4.69-4.74 (1H, m), 5.79 (1H, br-s), 6.58 (1H, br-s), 7.09 (1H, s), 7.14 (2H, td, J=7.8, 1.0, Hz), 7.20 (1H, td, J=7.8, 1.0 Hz), 7.34-7.37 (1H, m), 7.73 (1H, d, J=7.8 Hz), 8.10 (1H, s).【０１２４】
実施例２６
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-[3-(4-メトキシフェニル)プロピル]-3(S)-(3-フェニルプロピル)サクシニル]-L-トリプトファン-N-ベンジルオキシアミド（26）の合成【０１２５】
【化２９】
0005421238.tif 000030
【０１２６】
実施例３０６と同様の方法にて、化合物（３１０）（０．１４０ｇ）から、淡紫色固体として目的物（２６）（０．０９２ｇ，６６％）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 11.30 (1H, s), 10.83 (1H, s), 10.44 (1H, s), 8.73 (1H, s), 8.35 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.61 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.33-6.96 (16H, m), 6.70 (2H,d, J=8.5 Hz), 4.60 (2H, s), 4.50-4.44 (1H, m), 3.61 (3H, s), 2.99 (1H, dd, J=14.4, 6.0 Hz), 2.91 (1H, dd, J=14.4, 9.0 Hz), 2.44-2.27 (3H, m), 2.21-1.94 (3H, m), 1.43-1.09 (7H, m), 0.70-0.63 (1H, m).
FAB-MS (m/z): 691 [M+H]+.【０１２７】
実施例２７
[4-tert-ブチル-2(R)-イソブチル-3(S)-メチルサクシニル]-L-3-（2-ナフチル）アラニン-N-メチルアミド（27）の合成）【０１２８】
【化３０】
0005421238.tif 000031
【０１２９】
実施例２５と同様の方法にて、２（Ｒ）−イソブチル−３（Ｓ）−メチルコハク酸４−ｔｅｒｔ−ブチル（０．３５０ｇ）とＬ−３−（２−ナフチル）アラニン−Ｎ−メチルアミド塩酸塩（０．４５５ｇ）から白色固体として目的物（２７）（０．５３４ｇ，８２％）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 0.79 (3H, d, J=6.6 Hz), 0.83 (3H, d, J=6.6 Hz), 0.87 (3H, d, J=6.6 Hz), 1.03-1.09 (1H, m), 1.34-1.44 (1H, m), 1.42 (9H, s), 1.60-1.68 (1H,m), 2.35-2.49 (2H, m), 2.69 (3H, d, J=4.9 Hz), 3.18 (1H, dd, J=13.7, 7.8 Hz), 3.28 (1H, dd, J=13.7, 7.1 Hz), 4.68-4.74 (1H, m), 5.75 (1H, s), 6.42 (1H, s), 7.36 (1H, dd, J=8.4, 1.6 Hz), 7.43-7.49 (2H, m), 7.68 (1H, s), 7.76-7.81 (3H, m).【０１３０】
実施例２８
[2(R)-イソブチル-3(S)-メチルサクシニル]-L-トリプトファン-N-メチルアミド（28）の合成【０１３１】
【化３１】
0005421238.tif 000032
【０１３２】
化合物（２５）（０．５３８ｇ）の乾燥ジクロロメタン（４．８ｍＬ）溶液に、氷冷、アルゴンガス雰囲気下、トリフルオロ酢酸（１．９ｍＬ）を添加した。本溶液を氷冷下で５分間、次いで室温で１時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮乾固した後、残留物にエーテルとｎ−ヘキサンを加え、超音波処理した。析出物をろ取、ｎ−ヘキサンで洗浄、減圧乾燥し、白色固体として目的物（２８）（０．４６５ｇ，９９％）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 0.65 (3H, d, J=6.6 Hz), 0.73 (3H, d, J=6.6 Hz), 0.81 (3H, d, J=6.6 Hz), 0.88-0.97 (1H, m), 1.29-1.48 (2H, m), 2.15-2.23 (1H, m), 2.40 (1H, td, J=10.6, 3.1 Hz), 2.55 (3H, d, J=4.4 Hz), 2.93 (1H, dd, J=14.5, 9.1 Hz), 3.04 (1H, dd, J=14.5, 5.6 Hz), 4.52-4.57 (1H, m), 6.93-7.05 (2H, m), 7.11 (1H, d,J=2.4 Hz), 7.29 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.58 (1H, d, J=7.6 Hz), 7.66 (1H, q, J=4.4 Hz), 8.05 (1H, d, J=8.1 Hz), 10.69 (1H, s).【０１３３】
実施例２９
[3(S)-シンナミル-4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-(4-メトキシベンジルスルファニルメチル)サクシニル]-L-トリプトファン-N-メチルアミド（29）の合成【０１３４】
【化３２】
0005421238.tif 000033
【０１３５】
実施例３０３と同様の方法にて、化合物（２９７）（０．１９１ｇ）から、白色固体として目的物（２９）（０．１１１ｇ，５７％）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 10.82 (1H, d, J=1.7 Hz), 10.48 (1H, d, J=1.7 Hz), 8.78 (1H, d, J=1.7 Hz), 8.56 (1H, d, J=8.5 Hz), 7.61-7.57 (2H, m), 7.31-7.17 (9H, m), 7.05-6.97 (2H, m), 6.84 (2H, d, J=8.8 Hz), 5.80 (1H, d, J=15.9 Hz), 5.72 (1H, dt, J=15.9, 6.3 Hz), 4.67-4.61 (1H, m), 3.72 (3H, s), 3.71 (1H, d, J=12.4 Hz), 3.60 (1H, d, J=12.4 Hz), 3.28 (1H, dd, J=14.5, 4.4 Hz), 2.91 (1H, dd, J=14.5, 10.6 Hz), 2.74 (1H, td, J=10.6, 4.4 Hz), 2.53 (3H, d, J=4.6 Hz), 2.41-2.31 (2H, m), 2.02-1.87 (2H, m), 1.23-1.16 (1H, m).
FAB-MS (m/z): 615 [M+H]+.【０１３６】
実施例３０
[2(R)-イソブチル-3(S)-メチルサクシニル]-L-3-(2-ナフチル)アラニン-N-メチルアミド（30）の合成【０１３７】
【化３３】
0005421238.tif 000034
【０１３８】
実施例２８と同様の方法にて、化合物（２７）（０．５２４ｇ）から白色固体として目的物（３０）（０．４３８ｇ，９６％）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 0.46 (3H, d, J=7.1 Hz), 0.67 (3H, d, J=6.6 Hz), 0.78 (3H, d, J=6.6 Hz), 0.86-0.92 (1H, m), 1.23-1.30 (1H, m), 1.37-1.44 (1H, m), 2.08-2.16 (1H, m), 2.35 (1H, td, J=10.8, 3.1 Hz), 2.58 (3H, d, J=4.6 Hz), 2.96 (1H, dd,J=13.7, 10.1 Hz), 3.11 (1H, dd, J=13.7, 5.1 Hz), 4.60-4.66 (1H, m), 7.40-7.47 (3H, m), 7.72-7.83 (5H, m), 8.18 (1H, d, J=8.3 Hz).【０１３９】
実施例３１
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-イソブチル-3(S)-メチルサクシニル]-L-トリプトファン-N-メチルアミド（31）の合成【０１４０】
【化３４】
0005421238.tif 000035
【０１４１】
化合物（２８）（０．４００ｇ）の乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液にアルゴンガス雰囲気下、−１０℃付近でＮ−メチルモルホリン（１５９μＬ）及びクロロギ酸イソブチル（１６０μＬ）を添加した。同温度で３０分間撹拌した後、Ｏ−（トリメチルシリル）ヒドロキシルアミン（１７２μＬ）を添加した。本混合物を徐々に室温に戻しながら、一晩撹拌した後、減圧下濃縮乾固した。残留物にクロロホルムを加えて、超音波処理により粉末化した後、ろ取、クロロホルムにて洗浄した。ろ取物を中圧シリカゲルカラム（クロロホルム：メタノール＝９７：３）にて精製し、淡褐色固体として目的物（３１）（０．２１２ｇ，５１％）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 0.53 (3H, d, J=6.6 Hz), 0.73 (3H, d, J=6.3 Hz), 0.80 (3H, d, J=6.3 Hz), 0.84-0.89 (1H, m), 1.29-1.35 (2H, m), 1.94-2.02 (1H, m), 2.39 (1H, td, J=10.7, 3.2 Hz), 2.55 (3H, d, J=4.6 Hz), 2.93 (1H, dd, J=14.4, 9.1 Hz), 3.05 (1H, dd, J=14.4, 5.6 Hz), 4.51-4.57 (1H, m), 6.93-6.97 (1H, m), 7.00-7.04 (1H, m), 7.12 (1H, d, J=2.2 Hz), 7.28 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.58 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.61 (1H, quar., J=4.6 Hz), 8.04 (1H, d, J=8.1 Hz), 8.61 (1H, s), 10.31 (1H, s), 10.69 (1H, s). 
FAB-MS(m/z): 403 [M+H]+.【０１４２】
実施例３２
[3(S)-シンナミル-4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-(4-メトキシベンジルスルファニルメチル)サクシニル]-L-トリプトファン-N-フェネチルアミド（32）の合成【０１４３】
【化３５】
0005421238.tif 000036
【０１４４】
実施例３０３と同様の方法にて、化合物（２９８）（０．２８７ｇ）から、白色固体として目的物（３２）（０．１８７ｇ，６４％）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 10.82 (1H, s), 10.49 (1H, s), 8.79 (1H, s), 8.56 (1H, d,J=8.3 Hz), 7.75 (1H, t, J=5.6 Hz), 7.61 (1H, d, J=7.6 Hz), 7.31-7.15 (12H, m), 7.09-6.97 (4H, m), 6.82 (2H, d, J=8.1 Hz), 5.80 (1H, d, J=16.1 Hz), 5.72 (1H, dt, J=16.1, 6.2 Hz), 4.68-4.62 (1H, m), 3.68 (3H, s), 3.66 (1H, d, J=12.4 Hz), 3.59 (1H, d, J=12.4 Hz), 3.27-3.20 (3H, m), 2.91 (1H, dd, J=14.6, 10.8 Hz), 2.76 (1H, td, J=10.8, 3.4 Hz), 2.58-2.54 (2H, m), 2.44-2.31 (2H, m), 2.03-1.88 (2H, m), 1.23-1.17 (1H, m).
FAB-MS (m/z): 705 [M+H]+.【０１４５】
実施例３３
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-イソブチル-3(S)-メチルサクシニル]-L-3-(2-ナフチル)アラニン-N-メチルアミド（33）の合成）【０１４６】
【化３６】
0005421238.tif 000037
【０１４７】
実施例３１と同様の方法にて、化合物（３０）（０．４１０ｇ）から白色固体として目的物（３３）（０．２９１ｇ，６８％）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 0.28 (3H, d, J=6.6 Hz), 0.70 (3H, d, J=6.6 Hz), 0.79 (3H, d, J=6.6 Hz), 0.82-0.86 (1H, m), 1.26-1.35 (2H, m), 1.85-1.93 (1H, m), 2.35 (1H, td, J=10.9, 3.3 Hz), 2.58 (3H, d, J=4.6 Hz), 2.96 (1H, dd, J=13.9, 10.2 Hz), 3.11 (1H, dd, J=13.9, 4.6 Hz), 4.59-4.65 (1H, m), 7.39-7.47 (3H, m), 7.67 (1H, quar., J=4.6 Hz), 7.74-7.83 (4H, m), 8.17 (1H, d, J=8.3 Hz), 8.57 (1H, d, J=1.7 Hz), 10.24 (1H, d, J=1.7 Hz).
FAB-MS(m/z): 414 [M+H]+.【０１４８】
実施例３４
[4-tert-ブチル-2(R)-イソブチルサクシニル]-L-3-（1-ナフチル）アラニン-N-メチルアミド(34)の合成）【０１４９】
【化３７】
0005421238.tif 000038
【０１５０】
実施例１と同様の方法にて、２（Ｒ）−イソブチルコハク酸４−ｔｅｒｔ−ブチル（１．４３ｇ、）及びＬ−３−（１−ナフチル）アラニン−Ｎ−メチルアミド塩酸塩（１．９７ｇ）から、白色針状結晶として目的物（３４）（２．０４ｇ，７５％）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 0.83 (3H, d, J=6.2 Hz), 0.87 (3H, d, J=6.2 Hz), 1.17-1.25 (1H, m), 1.44 (9H, s), 1.46-1.52 (2H, m), 2.38 (1H, dd, J=4.1, 16.1 Hz), 2.53-2.67 (2H, m), 2.54 (3H, d, J=4.9 Hz), 3.36 (1H, dd, J=9.3, 13.7 Hz), 3.70 (1H, dd,J=5.9, 13.7 Hz), 4.62-4.67 (1H, m), 5.28 (1H, br-s), 6.52 (1H, d, J=7.3 Hz), 7.31-7.40 (2H, m), 7.48-7.62 (2H, m), 7.76 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.86 (1H, d, J=7.8 Hz), 8.32 (1H, d, J=8.5 Hz).【０１５１】
実施例３５
[2(R)-イソブチルサクシニル]-L-3-（1-ナフチル）アラニン-N-メチルアミド（35）の合成）【０１５２】
【化３８】
0005421238.tif 000039
【０１５３】
実施例８と同様にして、化合物（３４）（１．９０ｇ）から、白色固体として目的物（３５）（１．５８ｇ，９５％）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 0.75 (3H, d, J=6.1 Hz), 0.80 (3H, d, J=6.1 Hz), 1.06-1.11 (1H, m), 1.31-1.38 (2H, m), 2.14 (1H, dd, J=6.6, 15.9 Hz), 2.31 (1H, dd, J=7.8, 15.9 Hz), 2.52 (3H, d, J=4.6 Hz), 2.62-2.69 (1H, m), 3.28 (1H, dd, J=8.1, 14.1Hz), 3.46 (1H, dd, J=6.1, 14.1 Hz), 4.50-4.57 (1H, m), 7.31-7.39 (2H, m), 7.47-7.60 (3H, m), 7.76 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.89 (1H, d, J=8.0 Hz), 8.08 (1H, d, J=8.1 Hz), 8.19 (1H, d, J=8.0 Hz).
FAB-MS (m/z): 385 [M+H]+.【０１５４】
実施例３６
[2(R)-イソブチルサクシニル]-L-3-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1-ナフチル)アラニン-N-メチルアミド（36）の合成【０１５５】
【化３９】
0005421238.tif 000040
【０１５６】
化合物（３５）（０．７１１ｇ）の酢酸（３０ｍＬ）溶液に、氷冷、アルゴンガス雰囲気下、１０％パラジウム炭素（０．２７８ｇ）を添加した。耐圧性の反応容器内を室温で減圧により脱気後、水素ガスを投入して圧力０．４ＭＰａに合わせた。本混合物を室温、同水素圧下にて４０時間激しく撹拌した。不溶物をろ去、メタノールで洗いこんだ後、ろ液と洗浄液は合わせて濃縮乾固した。残留物にメタノールを加えて再度濃縮乾固した後、残留物にエーテルとｎ−ヘキサンを加えて超音波処理し、粉末化した。析出物をろ取、ｎ−ヘキサンで洗浄、減圧乾燥により、白色固体として目的物（３６）（０．５８１ｇ，８１％）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 0.76 (3H, d, J=6.3 Hz), 0.81 (3H, d, J=6.3 Hz), 1.05-1.12 (1H, m), 1.32-1.39 (2H, m), 1.78-1.63 (4H, m), 2.13 (1H, dd, J=16.0, 6.7 Hz), 2.30 (1H, dd, J=16.0, 7.6 Hz), 2.52 (3H, d, J=4.6 Hz), 2.56 (1H, dd, J=6.3, 4.6 Hz), 2.60-2.73 (4H, m), 2.76 (1H, dd, J=14.4, 8.7 Hz), 2.93 (1H, dd, J=14.4, 6.0Hz), 4.35-4.40 (1H, m), 6.85-6.95 (3H, m), 7.61 (1H, quar., J=4.6 Hz), 8.00 (1H, d, J=8.3 Hz).【０１５７】
実施例３７
[4-(N-ベンジルオキシアミノ)-2(R)-イソブチルサクシニル)-L-3-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1-ナフチル)アラニン-N-メチルアミド（37）の合成【０１５８】
【化４０】
0005421238.tif 000041
【０１５９】
化合物（３６）（０．５３９ｇ）の乾燥ＤＭＦ（７ｍＬ）溶液に、氷冷、アルゴンガス雰囲気下、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（０．２５５ｇ）及び１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（０．３１９ｇ）を加え、３０分間撹拌した。次いでＯ−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩（０．２６６ｇ）、トリエチルアミン（２３２μＬ）及び４−ジメチルアミノピリジン（１７ｍｇ）を添加した後、徐々に室温に戻しながら一晩撹拌した。反応液を冷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重曹水、ブラインによる洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過、酢酸エチルで洗いこんだ。ろ液は洗浄液と合わせて濃縮乾固した。残留物を中圧シリカゲルカラム（クロロホルム：メタノール＝５０：１）にて精製、目的物分画を減圧下濃縮乾固した。残留物（０．６５３ｇ）にエタノール（２０ｍＬ）を加えて再結晶した。析出物をろ取、冷エタノールにて洗浄、減圧乾燥し、白色固体として目的物（３７）（０．３４２ｇ，５０％）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 0.75 (3H, d, J=6.3 Hz), 0.79 (3H, d, J=6.3 Hz), 0.96-1.04 (1H, m), 1.30-1.37 (2H, m), 1.63-1.76 (4H, m), 1.93 (1H, dd, J=14.4, 7.1 Hz), 2.07 (1H, dd, J=14.4, 7.1 Hz), 2.54 (3H, d, J=4.6 Hz), 2.56-2.72 (5H, m), 2.77 (1H, dd, J=14.4, 8.8 Hz), 2.95 (1H, dd, J=14.4, 5.9 Hz), 4.35-4.41 (1H, m), 4.73,4.76 (each 1H, each d, J=11.2 Hz), 6.84-6.94 (3H, m), 7.31-7.37 (5H, m), 7.68 (1H, quar., J=4.6 Hz), 7.98 (1H, d, J=8.1 Hz), 10.92 (1H, s).【０１６０】
実施例３８
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-イソブチルサクシニル]-L-3-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1-ナフチル)アラニン-N-メチルアミド（38）の合成【０１６１】
【化４１】
0005421238.tif 000042
【０１６２】
化合物（３７）（０．３２６ｇ）のメタノール（８０ｍＬ）溶液に氷冷、アルゴンガス雰囲気下、１０％パラジウム炭素（６６ｍｇ）を添加した。本混合液を水素ガス雰囲気下、室温で７時間撹拌した。不溶物をろ去、メタノールで洗い込んだ後、ろ液と洗浄液は合わせて減圧下濃縮、次いで乾燥した。淡褐色固体として目的物（３８）（０．２６６ｇ，定量的）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 0.74 (3H, d, J=6.3 Hz), 0.78 (3H, d, J=6.3 Hz), 0.96-1.02 (1H, m), 1.24-1.37 (2H, m), 1.65-1.78 (4H, m), 1.93, 2.08 (each 1H, each dd, J=14.4, 7.3 Hz), 2.54 (3H, d, J=4.4 Hz), 2.55-2.60 (1H, m), 2.65-2.70 (4H, m), 2.77 (1H, dd, J=J=14.1, 9.3 Hz), 2.99 (1H, dd, J=14.4, 5.4 Hz), 4.33-4.39 (1H, m),6.85-6.95 (3H, m), 7.83 (1H, quar., J=4.4 Hz), 7.98 (1H, d, J=8.1 Hz), 8.62 (1H, br-s), 10.3 (1H, br-s).
FAB-MS(m/z): 404 [M+H]+.【０１６３】
実施例３９
（E）-6-(4-メトキシフェニル)-5-ヘキセン酸（39）の合成【０１６４】
【化４２】
0005421238.tif 000043
【０１６５】
（４−カルボキシブチル）トリフェニルホスホニウムブロミド（２０．０ｇ）の乾燥ＴＨＦ（９０ｍＬ）懸濁液に、氷冷、アルゴンガス雰囲気下、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１．０ｍｏｌ／ＬｉｎＴＨＦ，９０ｍＬ）を滴下した後、室温で３０分間撹拌した。再び氷冷とした後、ｐ−アニスアルデヒド（４．７２ｇ）の乾燥ＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液を滴下し、次いで室温で３時間撹拌した。反応液に２ｍｏｌ／Ｌ硫酸水素ナトリウム水溶液を加えてｐＨを２〜３付近に調整した後、クロロホルム（×２）により抽出した。有機層は合わせて無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過、次いで減圧下濃縮乾固した。残留物を中圧シリカゲルカラム（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）にて精製、淡黄色固体として目的物（３９）（６．１６ｇ，８１％）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.78-1.85 (2H, m), 2.25 (2H, qd, J=7.2, 1.2 Hz), 2.40 (2H,t, J=7.2 Hz), 3.80 (3H, s), 6.03 (1H, dt, J=15.8, 7.2 Hz), 6.35 (1H, d, J=15.8 Hz), 6.84 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.27 (2H, d, J=8.7 Hz).【０１６６】
実施例４０
（E）-7-(4-メトキシフェニル)-6-ヘプテン酸（40）の合成【０１６７】
【化４３】
0005421238.tif 000044
【０１６８】
実施例３９と同様の方法で、（５−カルボキシペンチル）トリフェニルホスホニウムブロミド（２２．９ｇ）から、目的物（４０）（７．４０ｇ，８２％）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.49-1.56 (2H, m), 1.66-1.74 (2H, m), 2.19-2.24 (2H, m), 2.39 (2H, t, J=7.4 Hz), 3.80 (3H, s), 6.05 (1H, dt, J=15.8, 7.0 Hz), 6.33 (1H, d,J=15.8 Hz), 6.83 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.27 (2H, d, J=8.8 Hz).【０１６９】
実施例４１
（Z）-5-(4-メトキシフェニル)-4-ペンテン酸エチル（41）の合成
【０１７０】
【化４４】
0005421238.tif 000045
【０１７１】
３−（エトキシカルボニル）プロピルトリフェニルホスホニウムブロミド（２５．０ｇ）の乾燥トルエン（２５０ｍＬ）懸濁液に、アルゴンガス雰囲気下、−２３℃付近でカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（６．１３ｇ）を添加した後、同温度で２時間撹拌した。次いでｐ−アニスアルデヒド（５．７３ｇ）の乾燥トルエン（１０ｍＬ）溶液を添加して１時間撹拌した後、徐々に室温に戻しながら１時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層はブラインで洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過、次いで減圧下濃縮乾固した。残留物を中圧シリカゲルカラム（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９８：２）にて精製、無色透明の液として目的物（４１）（７．７２ｇ，７４％）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.24 (3H, t, J=7.3 Hz), 2.43 (2H, t, J=7.3 Hz), 2.65 (2H, qd, J=7.3, 1.8), 3.81 (3H, s), 4.13 (2H, q, J=7.3 Hz), 5.53 (1H, dt, J=11.5, 7.3Hz), 6.39 (1H, d, J=11.5 Hz), 6.88 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.22 (2H, d, J=8.6 Hz).【０１７２】
実施例４２
5-(4-メトキシフェニル)吉草酸エチル（42）の合成【０１７３】
【化４５】
0005421238.tif 000046
【０１７４】
実施例４４と同様の方法にて、化合物（４１）（７．６１ｇ）から、無色澄明の液として目的物（４２）（７．６７ｇ，定量的）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.25 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.58-1.70 (4H, m), 2.31 (2H, t, J=7.2 Hz), 2.57 (2H, t, J=7.2 Hz), 3.78 (3H, s), 4.12 (2H, q, J=7.2 Hz), 6.82 (2H,d, J=8.6 Hz), 7.08 (2H, d, J=8.6 Hz).【０１７５】
実施例４３
5-(4-メトキシフェニル)吉草酸（43）の合成
【０１７６】
【化４６】
0005421238.tif 000047
【０１７７】
化合物（４２）（７．５８ｇ）のエタノール（１００ｍＬ）溶液に室温で５ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（１９ｍＬ）を添加した後、２時間煮沸還流した。室温まで放冷した後、有機溶媒を減圧下除去した。残留液に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、ｐＨを２〜３に調整し、クロロホルム（×２）にて抽出した。有機層は、無水硫酸ナトリウムによる乾燥、ろ過、減圧下濃縮乾固して、白色固体として目的物（４３）（６．５５ｇ，９８％）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.61-1.71 (4H, m), 2.37 (2H, t, J=7.1 Hz), 2.58 (2H, t, J=7.1 Hz), 3.79 (3H, s), 6.82 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.09 (2H, d, J=8.6 Hz).【０１７８】
実施例４４
6-(4-メトキシフェニル)ヘキサン酸（44）の合成【０１７９】
【化４７】
0005421238.tif 000048
【０１８０】
化合物（３９）（６．０６ｇ）の酢酸エチル（８０ｍＬ）溶液に、氷冷、アルゴンガス雰囲気下、１０％パラジウム炭素（０．６０ｇ）を添加した。反応混合物を室温、水素ガス雰囲気下で一晩撹拌した。不溶物をセライトパッドにより除去、酢酸エチルにて洗いこんだ後、ろ液と洗浄液は合わせて減圧下濃縮乾固した。白色固体として目的物（４４）（５．９７ｇ，９８％）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.34-1.41 (2H, m), 1.57-1.70 (4H, m), 2.35 (2H, t, J=7.4 Hz), 2.55 (2H, t, J=7.4 Hz), 3.79 (3H, s), 6.82 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.08 (2H, d, J=8.6 Hz).【０１８１】
実施例４５
7-(4-メトキシフェニル)ヘプタン酸（45）の合成【０１８２】
【化４８】
0005421238.tif 000049
【０１８３】
実施例４４と同様の方法にて、化合物（４０）（７．２９ｇ）から、乳白色固体として目的物（４５）（７．２９ｇ，９９％）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.32-1.38 (4H, m), 1.55-1.67 (4H, m), 2.34 (2H, t, J=7.4 Hz), 2.54 (2H, t, J=7.4 Hz), 3.79 (3H, s), 6.82 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.08 (2H, d, J=8.6 Hz).【０１８４】
実施例４６
（S）-4-ベンジル-3-[4-(4-メトキシフェニル)ブチリル]-2-オキサゾリジノン（46）の合成【０１８５】
【化４９】
0005421238.tif 000050
【０１８６】
４−（４−メトキシフェニル）酪酸（５．４６ｇ）の乾燥ジクロロメタン（１３０ｍＬ）溶液に、室温、アルゴンガス雰囲気下、（Ｓ）−４−ベンジル−２−オキサゾリジノン（４．７４ｇ）、トリエチルアミン（８．９５ｍＬ）及び４−ジメチルアミノピリジン（０．３２７ｇ）を添加した。次いで氷冷し、２−クロロ−１−メチルメチルピリジニウムヨージド（８．２１ｇ）を加えた後、徐々に室温に戻しながら一晩撹拌した。不溶物をろ去、クロロホルムで洗いこんだ後、ろ液は洗浄液と合わせて、０．１ｍｏｌ／Ｌ塩酸、飽和重曹水、次いでブラインで洗浄した。有機層は無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過、減圧下濃縮乾固した。残留物を中圧シリカゲルカラム（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）にて精製し、乳白色固体として目的物（４６）（９．４６ｇ，定量的）を得た。
1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ(ppm): 1.95-2.04 (2H, m), 2.66 (2H, t, J=7.6 Hz), 2.74 (1H, dd, J=13.4, 9.5 Hz), 2.93, 2.99 (each 1H, each dt, J=17.5, 7.6 Hz), 3.28 (1H, dd, J=13.4, 3.3 Hz), 3.78 (3H, s), 4.13-4.20 (2H, m), 4.62-4.67 (1H, m), 6.84 (2H, d, J=6.7 Hz), 7.13 (2H, d, J=6.7 Hz), 7.19-7.35 (5H, m).【０１８７】
実施例４７
（S）-4-ベンジル-3-[5-(4-メトキシフェニル)ペンタノイル]-2-オキサゾリジノン（47）の合成【０１８８】
【化５０】
0005421238.tif 000051
【０１８９】
実施例４６と同様の方法にて、化合物（４３）（６．４６ｇ）から、白色固体として目的物（４７）（１０．７ｇ，９８％）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.64-1.78 (4H, m), 2.61 (2H, t, J=7.2 Hz), 2.75 (1H, dd, J=13.3, 9.6 Hz), 2.88-3.03 (2H, m), 3.28 (1H, dd, J=13.3, 3.2 Hz), 3.78 (3H, s), 4.14-4.21 (2H, m), 4.63-4.69 (1H, m), 6.83 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.11 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.18-7.21 (2H, m), 7.25-7.35 (3H, m).【０１９０】
実施例４８
（S）-4-ベンジル-3-[6-(4-メトキシフェニル)ヘキサノイル]-2-オキサゾリジノン（48）の合成【０１９１】
【化５１】
0005421238.tif 000052
【０１９２】
実施例４６と同様の方法にて、化合物（４４）（５．００ｇ）から、乳白色固体として目的物（４８）（８．１７ｇ，定量的）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 1.28-1.36 (2H, m), 1.49-1.64 (4H, m), 2.51 (2H, t, J=7.6Hz), 2.70-2.88 (2H, m), 2.90 (1H, dd, J=13.5, 7.8 Hz), 3.00 (1H, dd, J=13.5, 3.0 Hz), 3.70 (3H, s), 4.16 (1H, dd, J=8.9, 3.0 Hz), 4.28-4.32 (1H, m), 4.61-4.66 (1H, m), 6.82 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.09 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.17-7.32 (5H, m).【０１９３】
実施例４９
（S）-4-ベンジル-3-[7-(4-メトキシフェニル)ヘプタノイル]-2-オキサゾリジノン（49）の合成【０１９４】
【化５２】
0005421238.tif 000053
【０１９５】
実施例４６と同様の方法にて、化合物（４５）（７．２２ｇ）から、白色固体として目的物（４９）（１１．０ｇ，９６％）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.35-1.45 (4H, m), 1.58-1.72 (4H, m), 2.55 (2H, t, J=7.7 Hz), 2.76 (1H, dd, J=13.3, 9.6 Hz), 2.85-3.01 (2H, m), 3.29 (1H, dd, J=13.3, 3.3 Hz), 3.79 (3H, s), 4.14-4.22 (2H, m), 4.64-4.69 (1H, m), 6.82 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.09 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.19-7.35 (5H, m).【０１９６】
実施例５０
（R）-3-[（S）-4-ベンジル-2-オキサゾリジノン-3-カルボニル]-5-（4-メトキシフェニ
ル）吉草酸tert-ブチル（50）の合成【０１９７】
【化５３】
0005421238.tif 000054
【０１９８】
化合物（４６）（９．５０ｇ）の乾燥ＴＨＦ（９０ｍＬ）溶液に、アルゴンガス雰囲気下、−７８℃付近でリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１．０ｍｏｌ／ＬｉｎＴＨＦ，３０ｍＬ）を滴下した。同温度で１時間撹拌した後、ブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（１３．１ｇ）を滴下して１時間、次いで徐々に室温に戻しながら一晩撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を添加した後、有機溶媒を減圧下除去、残留液をクロロホルム（×２）で抽出した。有機層は合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、クロロホルムにて洗いこんだ後、ろ液と洗浄液は合わせて濃縮乾固した。残留物を中圧シリカゲルカラム（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）にて精製、オレンジ澄明タールとして目的物（５０）（９．４３ｇ，収率７５％，純度９４．８％，目的物：最大不純物＝９７．９：２．１，目的物の保持時間１１．９分）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.43 (9H, s), 1.72-1.81 (1H, m), 1.95-2.05 (1H, m), 2.52 (1H, dd, J=16.7, 4.5 Hz), 2.58-2.67 (2H, m), 2.72 (1H, dd, J=13.5, 10.0 Hz), 2.86(1H, dd, J=16.7, 10.0 Hz), 3.32 (1H, dd, J=13.5, 3.3 Hz), 3.76 (3H, s), 4.06-4.15 (2H, m), 4.21-4.28 (1H, m), 4.52-4.58 (1H, m), 6.81 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.09 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.24-7.35 (5H, m).
純度測定条件(HPLC)
カラム：Inertsil ODS-3(5μm, 4.6×250mm)
移動相：アセトニトリル/0.1vol%リン酸混液（3/1）
流量：約1mL/分
カラム温度：40℃付近の一定温度
検出器：紫外吸光光度計（220nm）【０１９９】
実施例５１
（R）-3-[（S）-4-ベンジル-2-オキサゾリジノン-3-カルボニル]-6-（4-メトキシフェニル）ヘキサン酸tert-ブチル（51）の合成【０２００】
【化５４】
0005421238.tif 000055
【０２０１】
実施例５０と同様の方法にて、化合物（４７）（１０．６ｇ）から淡黄色澄明のタール状液として目的物（５１）（１２．５ｇ，収率９０％，純度９７．５％，目的物：最大不純物＝９８．８：１．２，目的物の保持時間１４．０分）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.41 (9H, s), 1.45-1.73 (6H, m), 1.41 (9H, s), 1.45-1.73 (6H, m), 2.46 (1H, dd, J=16.8, 4.4 Hz), 2.50-2.62 (2H, m), 2.73 (1H, dd, J=13.4, 10.3 Hz), 2.79 (1H, dd, J=16.8, 10.3 Hz), 3.34 (1H, dd, J=13.4, 3.2 Hz), 3.78 (3H, s), 4.11-4.23 (3H, m), 4.60-4.66 (1H, m), 6.81 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.07 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.25-7.36 (5H, m).【０２０２】
実施例５２
（R）-3-[（S）-4-ベンジル-2-オキサゾリジノン-3-カルボニル]-7-（4-メトキシフェニル）ヘプタン酸tert-ブチル（52）の合成【０２０３】
【化５５】
0005421238.tif 000056
【０２０４】
実施例５０と同様の方法にて、化合物（４８）（７．１０ｇ）から白色固体として目的物（５２）（７．２０ｇ，収率７８％，純度９９．６％，目的物：最大不純物＝９９．９：０．１，目的物の保持時間１７．５分）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.42 (9H, s), 1.34-1.73 (6H, m), 2.45 (1H, dd, J=16.8, 4.3Hz), 2.53 (2H, t, J=7.7 Hz), 2.73 (2H, dd, J=13.5, 10.3 Hz), 2.79 (2H, dd, J=16.8 Hz, 10.3 Hz), 3.34 (1H, dd, J=13.5, 3.2 Hz), 3.77 (3H, s), 4.11-4.20 (3H, m),4.60-4.66 (1H, m), 6.81 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.07 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.25-7.36 (5H, m).【０２０５】
実施例５３
（R）-3-[（S）-4-ベンジル-2-オキサゾリジノン-3-カルボニル]-8-（4-メトキシフェニル）オクタン酸tert-ブチル（53）の合成【０２０６】
【化５６】
0005421238.tif 000057
【０２０７】
実施例５０と同様の方法にて、化合物（４９）（１１．０ｇ）から微黄色澄明のタール状液として目的物（５３）（１１．３８ｇ，収率８０％，純度９９．１％，目的物：最大不純物＝９９．７：０．３，目的物の保持時間２２．１分）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.24-1.68 (8H, m), 1.42 (9H, s), 2.46 (1H, dd, J=16.6, 4.3Hz), 2.52 (2H, t, J=7.7 Hz), 2.73 (1H, dd, J=13.3, 9.9 Hz), 2.80 (1H, dd, J=16.6, 10.5 Hz), 3.34 (1H, dd, J=13.3, 3.2 Hz), 3.78 (3H, s), 4.11-4.19 (3H, m), 4.61-4.67 (1H, m), 6.81 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.07 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.26-7.36 (5H, m).【０２０８】
実施例５４
2（R）-[2-（4-メトキシフェニル）エチル]コハク酸4-tert-ブチル（54）の合成【０２０９】
【化５７】
0005421238.tif 000058
【０２１０】
化合物（５０）（９．３６ｇ）をＴＨＦ−水混液（４：１，９５ｍＬ）に溶かした後、氷冷下、３０％過酸化水素水（１２．４ｍＬ）と水酸化リチウム（ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ，１．１３ｇ）水溶液（２０ｍＬ）を加えた。氷冷下、２時間撹拌した後、２ｍｏｌ／Ｌ亜硫酸ナトリウム水溶液（２７ｍＬ）を滴下した。有機溶媒を減圧下除去した後、残留液に０．１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム（５０ｍＬ）を添加した。本溶液をトルエン−酢酸エチル混液（３：１，６５ｍＬ×３）で洗浄した後、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸でｐＨを２〜３付近に調整した。次いでクロロホルム（×２）で抽出し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過、クロロホルムで洗いこんだ。ろ液と洗浄液は合わせて減圧下濃縮乾固した。無色透明の液として目的物（５４）（６．１７ｇ，定量的）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.43 (9H, s), 1.75-1.84 (1H, m), 1.94-2.05 (1H, m), 2.43 (1H, dd, J=16.5, 5.2 Hz), 2.56-2.69 (3H, m), 2.81-2.89 (1H, m), 3.78 (3H, s), 6.83 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.10 (2H, d, J=8.6 Hz).【０２１１】
実施例５５
2（R）-[3-（4-メトキシフェニル）プロピル]コハク酸4-tert-ブチル（55）の合成【０２１２】
【化５８】
0005421238.tif 000059
【０２１３】
化合物（５１）（１２．４ｇ）をＴＨＦ−水混液（４：１，１２０ｍＬ）に溶かした後、氷冷下、３０％過酸化水素水（１６．０ｍＬ）と水酸化リチウム（ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ，１．４５ｇ）水溶液（３０ｍＬ）を加えた。反応液を氷冷下、２時間撹拌した後、２ｍｏｌ／Ｌ亜硫酸ナトリウム水溶液（３５ｍＬ）を滴下した。有機溶媒を除去した後、残留液に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を添加してｐＨを２〜３に調整した。次いでクロロホルム（×２）で抽出し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過、減圧下濃縮乾固した。残留物を中圧シリカゲルカラム（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）にて精製し、無色透明の液として目的物（５５）（８．３０ｇ，定量的）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.41 (9H, s), 1.52-1.72 (4H, m), 2.37 (1H, dd, J=16.6, 5.1 Hz), 2.56 (2H, t, J=7.2 Hz), 2.61 (1H, dd, J=16.6, 9.1 Hz), 2.78-2.85 (1H, m), 3.78 (3H, s), 6.81 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.07 (2H, d, J=8.6 Hz).【０２１４】
実施例５６
2（R）-[4-（4-メトキシフェニル）ブチル]コハク酸4-tert-ブチル（56）の合成【０２１５】
【化５９】
0005421238.tif 000060
【０２１６】
実施例５５と同様の方法にて、化合物（５２）（７．０９ｇ）から無色透明の液として目的物（５６）（４．８１ｇ，定量的）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.35-1.75 (6H, m), 1.43 (9H, s), 2.37 (1H, dd, J=16.6, 5.1 Hz), 2.54 (2H, t, J=7.7 Hz), 2.61 (1H, dd, J=16.6, 9.3 Hz), 2.76-2.83 (1H, m), 3.78 (3H, s), 6.82 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.07 (2H, d, J=8.8 Hz).【０２１７】
実施例５７
2（R）-[5-（4-メトキシフェニル）ペンチル]コハク酸4-tert-ブチル（57）の合成【０２１８】
【化６０】
0005421238.tif 000061
【０２１９】
実施例５５と同様の方法にて、化合物（５３）（１１．３ｇ）から無色透明の液として目的物（５７）（７．３０ｇ，９４％）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.26-1.69 (8H, m), 1.43 (9H, s), 2.37 (1H, dd, J=16.6, 5.1 Hz), 2.53 (2H, t, J=7.7 Hz), 2.61 (1H, dd, J=16.6, 9.3 Hz), 2.76-2.83 (1H, m), 3.78 (3H, s), 6.82 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.07 (2H, d, J=8.8 Hz).【０２２０】
実施例５８
[4-tert-ブチル-2（R）-[2-（4-メトキシフェニル）エチル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-ベンジルオキシアミド（58）の合成【０２２１】
【化６１】
0005421238.tif 000062
【０２２２】
実施例２５と同様の方法にて、化合物（５４）（０．５４０ｇ）と化合物（１００）（０．６５０ｇ）から白色固体として目的物（５８）（０．８７４ｇ，８３％）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 1.32 (9H, s), 1.53-1.72 (2H, m), 2.22 (1H, dd, J=15.6, 6.3 Hz), 2.36-2.44 (3H, m), 2.66-2.73 (1H, m), 2.95, 3.07 (each 1H, each dd, J=14.4, 7.3 Hz), 3.69 (3H, s), 4.38-4.44 (1H, m), 4.57, 4.64 (each 1H, each d, J=11.0 Hz), 6.80 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.96 (1H, t, J=7.4 Hz), 7.02-7.06 (3H, m), 7.12 (1H, d, J=2.2 Hz), 7.23-7.32 (6H, m), 7.57 (1H, d, J=7.8 Hz), 8.13 (1H, d, J=7.8 Hz), 10.75 (1H, s), 11.14 (1H, s).【０２２３】
実施例５９
[4-tert-ブチル-2（R）-[3-（4-メトキシフェニル）プロピル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-ベンジルオキシアミド（59）の合成【０２２４】
【化６２】
0005421238.tif 000063
【０２２５】
実施例２５と同様の方法にて、化合物（５５）（０．５６４ｇ）と化合物（１００）（０．６５０ｇ）から白色固体として目的物（５９）（０．８４９ｇ，７９％）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 1.32 (9H, s), 1.34-1.50 (4H, m), 2.14 (1H, dd, J=15.7, 6.5 Hz), 2.31 (1H, dd, J=15.7, 8.0 Hz), 2.38-2.46 (2H, m), 2.64-2.71 (1H, m), 2.92, 3.06 (each 1H, each dd, J=14.4, 7.1 Hz), 3.65 (3H, s), 4.36-4.42 (1H, m), 4.54, 4.59 (each 1H, each d, J=11.0 Hz), 6.75 (2H, d, J=8.6 Hz), 6.96 (1H, t, J=7.3 Hz), 7.02-7.06 (3H, m), 7.10 (1H, d, J=2.2 Hz), 7.23-7.32 (6H, m), 7.56 (1H, d,J=7.6 Hz), 8.15 (1H, d, J=8.1 Hz), 10.74 (1H, s), 11.11 (1H, s).【０２２６】
実施例６０
[4-tert-ブチル-2（R）-[4-（4-メトキシフェニル）ブチル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-ベンジルオキシアミド（60）の合成【０２２７】
【化６３】
0005421238.tif 000064
【０２２８】
実施例２５と同様の方法にて、化合物（５６）（０．５５０ｇ）と化合物（１００）（０．６０３ｇ）から黄色固体として目的物（６０）（０．８７９ｇ，８６％）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 1.17-1.52 (6H, m), 1.33 (9H, s), 2.14 (1H, dd, J=15.6, 6.3 Hz), 2.32 (1H, dd, J=15.6, 8.1 Hz), 2.43 (2H, t, J=7.7 Hz), 2.60-2.67 (1H, m), 2.92 (1H, dd, J=14.4, 7.1 Hz), 3.05 (1H, dd, J=14.4, 7.1 Hz), 3.68 (3H, s), 4.36-4.41 (1H, m), 4.56, 4.63 (each 1H, each d, J=10.8 Hz), 6.79 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.96 (1H, t, J=7.3 Hz), 7.02-7.06 (3H, m), 7.10 (1H, d, J=2.2 Hz), 7.24-7.32 (6H, m), 7.56 (1H, d, J=7.8 Hz), 8.11 (1H, d, J=8.1 Hz), 10.74 (1H, s), 11.09 (1H, s).【０２２９】
実施例６１
[4-tert-ブチル-2（R）-[5-（4-メトキシフェニル）ペンチル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-ベンジルオキシアミド（61）の合成【０２３０】
【化６４】
0005421238.tif 000065
【０２３１】
実施例２５と同様の方法にて、化合物（５７）（０．６１３ｇ）と化合物（１００）（０．６５０ｇ）から乳白色固体として目的物（６１）（１．０３ｇ，９１％）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 1.18-1.48 (8H, m), 1.33 (9H, s), 2.15 (1H, dd, J=15.7, 6.5 Hz), 2.32 (1H, dd, J=15.7, 8.6 Hz), 2.45 (2H, t, J=7.7 Hz), 2.60-2.67 (1H, m), 2.92, 3.05 (each 1H, each dd, J=14.4, 7.3 Hz), 3.69 (3H, s), 4.36-4.41 (1H, m), 4.56, 4.62 (each 1H, each d, J=10.8 Hz), 6.77 (2H, d, J=8.6 Hz), 6.96 (1H, t, J=7.4 Hz), 7.02-7.06 (3H, m), 7.10 (1H, d, J=2.2 Hz), 7.22-7.32 (6H, m), 7.56 (1H, d, J=8.1 Hz), 8.10 (1H, d, J=8.1 Hz), 10.74 (1H, s), 11.09 (1H, s).【０２３２】
実施例６２
[2（R）-[2-（4-メトキシフェニル）エチル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-ベンジルオキシアミド（62）の合成【０２３３】
【化６５】
0005421238.tif 000066
【０２３４】
実施例２８と同様の方法にて、化合物（５８）（０．８３２ｇ）から淡褐色固体として目的物（６２）（０．７１８ｇ，９５％）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 1.56-1.72 (2H, m), 2.25 (1H, dd, J=16.2, 6.2 Hz), 2.41-2.47 (3H, m), 2.69-2.76 (1H, m), 2.95, 3.07 (each 1H, each dd, J=14.4, 7.3 Hz), 3.69 (3H, s), 4.39-4.44 (1H, m), 4.56, 4.63 (each 1H, each d, J=11.1 Hz), 6.79 (2H, d, J=8.6 Hz), 6.97 (1H, t, J=7.4 Hz), 7.02-7.06 (3H, m), 7.12 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.22-7.33 (6H, m), 7.57 (1H, d, J=8.1 Hz), 8.13 (1H, d, J=8.1 Hz), 10.74 (1H, s), 11.11 (1H, s).【０２３５】
実施例６３
[2（R）-[3-（4-メトキシフェニル）プロピル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-ベンジルオキシアミド（63）の合成【０２３６】
【化６６】
0005421238.tif 000067
【０２３７】
実施例２８と同様の方法にて、化合物（５９）（０．７８５ｇ）から淡褐色固体として目的物（６３）（０．６３８ｇ，８９％）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 1.34-1.49 (4H, m), 2.17 (1H, dd, J=16.1, 6.6 Hz), 2.37 (1H, dd, J=16.1, 7.8 Hz), 2.41-2.46 (2H, m), 2.67-2.74 (1H, m), 2.92, 3.06 (each 1H, each dd, J=14.6, 7.1 Hz), 3.65 (3H, s), 4.36-4.42 (1H, m), 4.53, 4.58 (each 1H, each d, J=10.7 Hz), 6.75 (2H, d, J=8.6 Hz), 6.96 (1H, t, J=7.4 Hz), 7.02-7.06 (3H, m), 7.10 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.22-7.32 (6H, m), 7.56 (1H, d, J=7.8 Hz), 8.14 (1H, d, J=8.1 Hz), 10.73 (1H, s), 11.08 (1H, s).
FAB-MS (m/z): 558 [M+H]+.【０２３８】
実施例６４
[2（R）-[4-（4-メトキシフェニル）ブチル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-ベンジルオキシアミド（64）の合成【０２３９】
【化６７】
0005421238.tif 000068
【０２４０】
実施例２８と同様の方法にて、化合物（６０）（０．８３５ｇ）から淡褐色固体として目的物（６４）（０．７３２ｇ，９６％）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 1.19-1.52 (6H, m), 2.17 (1H, dd, J=16.1, 6.6 Hz), 2.37 (1H, dd, J=16.1, 7.8 Hz), 2.43 (2H, t, J=7.7 Hz), 2.62-2.69 (1H, m), 2.92, 3.05 (each 1H, each dd, J=14.4, 7.1 Hz), 3.68 (3H, s), 4.36-4.41 (1H, m), 4.55, 4.62 (each 1H, each d, J=11.1 Hz), 6.79 (2H, d, J=8.6 Hz), 6.96 (1H, t, J=7.3 Hz), 7.02-7.06 (3H, m), 7.10 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.24-7.32 (6H, m), 8.10 (1H, d, J=8.3 Hz), 10.73 (1H, s), 11.07 (1H, s).
FAB-MS (m/z): 572 [M+H]+.【０２４１】
実施例６５
[2（R）-[5-（4-メトキシフェニル）ペンチル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-ベンジルオキシアミド（65）の合成【０２４２】
【化６８】
0005421238.tif 000069
【０２４３】
実施例２８と同様の方法にて、化合物（６１）（０．９８２ｇ）から淡褐色固体として目的物（６５）（０．８８５ｇ，９９％）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 1.20-1.48 (8H, m), 2.18 (1H, dd, J=16.1, 6.3 Hz), 2.37 (1H, dd, J=16.1, 7.8 Hz), 2.45 (2H, t, J=7.6 Hz), 2.61-2.68 (1H, m), 2.92, 3.05 (each 1H, each dd, J=14.1, 7.6 Hz), 3.68 (3H, s), 4.36-4.41 (1H, m), 4.55, 4.61 (each 1H, each d, J=10.7 Hz), 6.77 (2H, d, J=8.6 Hz), 6.96 (1H, t, J=7.4 Hz), 7.02-7.06 (3H, m), 7.10 (1H, d, J=2.2 Hz), 7.22-7.32 (6H, m), 7.56 (1H, dd, J=8.1 Hz), 8.09 (1H, d, J=8.1 Hz), 10.73 (1H, s), 11.07 (1H, s).
FAB-MS (m/z): 586 [M+H]+.【０２４４】
実施例６６
[4-（N-ヒドロキシアミノ）-2（R）-[2-（4-メトキシフェニル）エチル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-ベンジルオキシアミド（66）の合成【０２４５】
【化６９】
0005421238.tif 000070
【０２４６】
化合物（６２）（０．６５０ｇ）の乾燥ＴＨＦ（１２ｍＬ）溶液にアルゴンガス雰囲気下、−１０℃付近でＮ−メチルモルホリン（１８５μＬ）及びクロロギ酸イソブチル（１８７μＬ）を添加した。同温度で３０分間撹拌した後、Ｏ−（トリメチルシリル）ヒドロキシルアミン（２００μＬ）を添加した。本混合物を徐々に室温に戻しながら、一晩撹拌した後、減圧下濃縮乾固した。残留物を中圧シリカゲルカラム（クロロホルム：メタノール＝９７：３）にて精製、目的物分画を合わせて濃縮乾固した。残留物にメタノール（５ｍＬ）を加えて再結晶した。析出物をろ取、冷メタノールで洗浄後、減圧乾燥し、白色固体として目的物（６６）（０．４１６ｇ，６２％）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 1.52-1.68 (2H, m), 2.02 (1H, dd, J=14.1, 7.8 Hz), 2.14 (1H, dd, J=14.1, 6.8 Hz), 2.32-2.42 (2H, m), 2.67-2.73 (1H, m), 2.96 (1H, dd, J=14.4, 7.6 Hz), 3.08 (1H, dd, J=14.4, 6.8 Hz), 3.69 (3H, s), 4.37-4.43 (1H, m), 4.59 (1H, d, J=11.0 Hz), 4.65 (1H, d, J=11.0 Hz), 6.79 (2H, d, J=8.6 Hz), 6.95-7.06 (4H, m), 7.13 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.25-7.32 (6H, m), 7.58 (1H, d, J=7.7 Hz), 8.11 (1H, d, J=7.7 Hz), 8.64 (1H, s), 10.33 (1H, s), 10.74 (1H, s), 11.16 (1H, s).
FAB-MS(m/z): 559 [M+H]+.【０２４７】
実施例６７
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2（R）-[3-（4-メトキシフェニル）プロピル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-ベンジルオキシアミド（67）の合成【０２４８】
【化７０】
0005421238.tif 000071
【０２４９】
実施例６６と同様の方法にて、化合物（６３）（０．６００ｇ）から白色固体として目的物（６７）（０．３９９ｇ，６５％）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 1.30-1.45 (4H, m), 1.96 (1H, dd, J=14.2, 7.8 Hz), 2.10 (1H, dd, J=14.2, 6.6 Hz), 2.35-2.46 (2H, m), 2.65-2.71 (1H, m), 2.94, 3.06 (each 1H, each dd, J=14.4, 7.3 Hz), 3.65 (3H, s), 4.34-4.40 (1H, m), 4.56, 4.60 (each 1H, each d, J=10.7 Hz), 6.74 (2H, d, J=8.6 Hz), 6.96 (1H, t, J=7.4 Hz), 7.02-7.06 (3H, m), 7.11 (1H, d, J=2.2 Hz), 7.24-7.32 (6H, m), 7.56 (1H, d, J=7.8 Hz), 8.11 (1H, d, J=7.8 Hz), 8.63 (1H, s), 10.31 (1H, s), 10.74 (1H, s), 11.12 (1H, s).
FAB-MS(m/z): 573 [M+H]+.【０２５０】
実施例６８
[4-（N-ヒドロキシアミノ）-2（R）-[4-（4-メトキシフェニル）ブチル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-ベンジルオキシアミド（68）の合成【０２５１】
【化７１】
0005421238.tif 000072
【０２５２】
実施例６６と同様の方法にて、化合物（６４）（０．７００ｇ）から白色固体として化合物（６８）（０．４２８ｇ，６０％）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 1.13-1.20 (2H, m), 1.26-1.50 (4H, m), 1.96 (1H, dd, J=14.4, 7.6 Hz), 2.10 (1H, dd, J=14.4, 6.8 Hz), 2.41 (2H, t, J=7.7 Hz), 2.60-2.67 (1H, m), 2.94 (1H, dd, J=14.4, 7.6 Hz), 3.06 (1H, dd, J=14.4, 6.8 Hz), 3.68 (3H, s), 4.34-4.40 (1H, m), 4.58, 4.64 (each 1H, each d, J=10.7 Hz), 6.78 (2H, d, J=8.6 Hz), 6.96 (1H, t, J=7.3 Hz), 7.02-7.06 (3H, m), 7.11 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.26-7.32 (6H, m), 7.56 (1H, d, J=7.8 Hz), 8.06 (1H, d, J=7.8 Hz), 8.63 (1H, s), 10.30 (1H, s), 10.74 (1H, s), 11.12 (1H, s).
FAB-MS(m/z): 587 [M+H]+.【０２５３】
実施例６９
[4-（N-ヒドロキシアミノ）-2（R）-[5-（4-メトキシフェニル）ペンチル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-ベンジルオキシアミド（69）の合成【０２５４】
【化７２】
0005421238.tif 000073
【０２５５】
実施例６６と同様の方法にて、化合物（６５）（０．８００ｇ）から白色固体として目的物（６９）（０．５１７ｇ，５９％）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 1.15-1.46 (8H, m), 1.96 (1H, dd, J=14.3, 7.9 Hz), 2.09 (1H, dd, J=14.3, 6.6 Hz), 2.44 (2H, t, J=7.7 Hz), 2.60-2.66 (1H, m), 2.94, 3.06 (each 1H, each dd, J=14.3, 7.3 Hz), 3.69 (3H, s), 4.34-4.40 (1H, m), 4.58, 4.63 (each 1H, each d, J=10.7 Hz), 6.77 (2H, d, J=8.2 Hz), 6.96 (1H, t, J=7.4 Hz), 7.02-7.05 (3H, m), 7.11 (1H, d, J=2.2 Hz), 7.24-7.31 (6H, m), 7.56 (1H, d, J=8.1 Hz), 8.06 (1H, d, J=8.1 Hz), 8.62 (1H, s), 10.30 (1H, s), 10.73 (1H, s), 11.12 (1H, s).
FAB-MS(m/z): 601 [M+H]+.【０２５６】
実施例７０
3-（4-メトキシベンジルスルファニル）プロピオン酸エチル(70)の合成【０２５７】
【化７３】
0005421238.tif 000074
【０２５８】
４−メトキシ−α−トルエンチオール（１０．０ｇ）の乾燥ＤＭＦ（１３０ｍＬ）溶液にアルゴンガス雰囲気下、室温にて炭酸セシウム（２１．１ｇ）及びヨウ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（１５．８ｇ）を添加して、１時間撹拌した。次いで、氷冷下、３−ブロモプロピオン酸エチル（１２．９ｇ）を加え、徐々に室温に戻しながら一晩撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層は水次いでブラインで洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過後、濃縮乾固した。残留物を中圧シリカゲルカラム（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５）にて精製し、無色透明の液として目的物（７０）（１１．８ｇ，７１％）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 7.23 (2H, d, J=8.5 Hz), 6.85 (2H, d, J=8.5 Hz), 4.14 (2H, q, J=7.2 Hz), 3.80 (3H, s), 3.69 (2H, s), 2.70-2.66 (2H, m), 2.56-2.52 (2H, m), 1.26 (3H, t, J=7.2 Hz).【０２５９】
実施例７１
イソプロピルスルファニル酢酸エチル(71)の合成【０２６０】
【化７４】
0005421238.tif 000075
【０２６１】
実施例７０と同様の方法にて、２−プロパンチオール（１０．０ｇ）とブロモ酢酸エチル（２４．１ｇ）から淡黄色澄明の液として目的物（７１）（１７．３ｇ，８１％）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 4.19 (2H, quar., J=7.2 Hz), 3.25 (2H, s), 3.08 (1H, sept.,J=6.6 Hz), 1.29 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.29 (3H, t, J=7.2 Hz).【０２６２】
実施例７２
3-（4-メトキシベンジルスルファニル）プロピオン酸(72)の合成【０２６３】
【化７５】
0005421238.tif 000076
【０２６４】
化合物（７０）（１１．７ｇ）のエタノール（１４０ｍＬ）溶液に室温で５ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム（２８ｍＬ）を加えた後、一晩煮沸還流した。室温まで放冷し、減圧下濃縮乾固した後、残留物を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸で酸性にし、クロロホルム（×２）で抽出した。有機層は合わせて無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過、濃縮乾固し、褐色固体として目的物（７２）（１０．４ｇ，定量的）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 7.23 (2H, d, J=8.5 Hz), 6.85 (2H, d, J=8.5 Hz), 3.80 (3H, s), 3.70 (2H, s), 2.69-2.65 (2H, m), 2.61-2.57 (2H, m).【０２６５】
実施例７３
イソプロピルスルファニル酢酸(73)の合成【０２６６】
【化７６】
0005421238.tif 000077
【０２６７】
実施例７２と同様の方法にて、化合物（７１）（１７．２ｇ）から赤褐色澄明の液として目的物（７３）（１２．５ｇ，８８％）を得た。
1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ(ppm): 3.30 (2H, s), 3.11 (1H, sept., J=6.8 Hz), 1.30 (6H, d, J=6.8 Hz).【０２６８】
実施例７４
(Z)-5-（4-ベンジルオキシフェニル）-4-ペンテン酸エチル(74)の合成）【０２６９】
【化７７】
0005421238.tif 000078
【０２７０】
３−（エトキシカルボニル）プロピルトリフェニルホスホニウムブロミド（２５．２ｇ）の乾燥トルエン（２５０ｍＬ）懸濁液に、アルゴンガス雰囲気下、−２３℃付近でカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（６．１９ｇ）を添加した後、同温度で２時間撹拌した。次いで４−ベンジルオキシベンズアルデヒド（９．００ｇ）の乾燥トルエン（４０ｍＬ）溶液を添加して１時間撹拌した後、徐々に室温に戻しながらさらに１時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層はブラインで洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過、減圧下濃縮乾固した。残留物を中圧シリカゲルカラム（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）にて精製、無色透明の液として目的物（７４）（８．４６ｇ，６４％）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 7.45-7.30 (5H, m), 7.22 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.95 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.39 (1H, d, J=11.7 Hz), 5.53 (1H, dt, J=11.7, 7.1 Hz), 5.07 (2H, s), 4.13 (2H, q, J=7.1 Hz), 2.65 (2H, qd, J=7.1, 1.7 Hz), 2.43 (2H, t, J=7.1 Hz), 1.24 (3H, t, J=7.1 Hz).【０２７１】
実施例７５
5-（4-ベンジルオキシフェニル）吉草酸エチル(75)の合成【０２７２】
【化７８】
0005421238.tif 000079
【０２７３】
実施例７８の接触還元工程と同様の方法にて、化合物（７４）（８．４３ｇ）から、無色澄明の液として目的物（７５）（８．３４ｇ，９８％）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 7.44-7.30 (5H, m), 7.08 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.89 (2H, d, J=8.8 Hz), 5.04 (2H, s), 4.12 (2H, q, J=7.2Hz), 2.57 (2H, t, J=7.2 Hz), 2.31 (2H, t, J=7.2 Hz), 1.68-1.59 (4H, m), 1.25 (3H, t, J=7.2 Hz).【０２７４】
実施例７６
5-（4-ベンジルオキシフェニル）吉草酸(76)の合成【０２７５】
【化７９】
0005421238.tif 000080
【０２７６】
実施例７２と同様にして、化合物（７５）（８．２８ｇ）から、淡黄色の固体として目的物（７６）（７．４７ｇ，９９％）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 7.44-7.29 (5H, m), 7.09 (2H, d, J=8.6 Hz), 6.90 (2H, d, J=8.6 Hz), 5.04 (2H, s), 2.58 (2H, t, J=7.1 Hz), 2.37 (2H, t, J=7.1 Hz), 1.71-1.61 (4H, m).【０２７７】
実施例７７
L-トリプトファン-N-2-（4-ベンジルオキシフェニル）エチルアミド塩酸塩（77）の合成【０２７８】
【化８０】
0005421238.tif 000081
【０２７９】
化合物（２０２）（４．７８ｇ）を乾燥ジクロロメタン（３７ｍＬ）に溶解し、氷冷下、トリフルオロ酢酸（１５ｍＬ）を添加した。本溶液を氷冷下で５分間撹拌、次いで室温で１時間撹拌した後、有機溶媒を減圧下除去した。残留物をクロロホルムに溶解して、飽和重曹水、次いでブラインで洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過、及び濃縮乾固した。得られた残留物を少量のテトラヒドロフランに溶解し、４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素−１，４−ジオキサン溶液（９．３１×１．２ｍｍｏｌ）を添加して、再び濃縮乾固した。本乾固物をエーテルとｎ−ヘキサンで粉末化、ろ取、ｎ−ヘキサンで洗浄、減圧乾燥して、乳白色固体として目的物（７７）（４．０９ｇ，９８％）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 11.04 (1H, s), 8.59 (1H, t, J=5.5 Hz), 8.18 (3H, br-s), 7.63 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.42-7.28 (6H, m), 7.19 (1H, d, J=2.2 Hz), 7.10-6.98 (4H, m), 6.88 (2H, d, J=8.5 Hz), 5.04 (2H, s), 3.92-3.87 (1H, m), 3.36-3.28 (1H, m), 3.19-3.13 (2H, m), 3.07 (1H, dd, J=14.6, 7.6 Hz), 2.53 (2H, t, J=7.3 Hz).【０２８０】
実施例７８
6-（4-ベンジルオキシフェニル）ヘキサン酸(78)の合成【０２８１】
【化８１】
0005421238.tif 000082
【０２８２】
（４−カルボキシブチル）トリフェニルホスホニウムブロミド（２２．２ｇ）の乾燥ＴＨＦ（１１５ｍＬ）懸濁液に、氷冷、アルゴンガス雰囲気下、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１．０ｍｏｌ／ＬｉｎＴＨＦ，１００ｍＬ）を滴下した後、室温で３０分間撹拌した。本懸濁液を再び氷冷とした後、４−ベンジルオキシベンズアルデヒド（８．１６ｇ）の乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を滴下して、室温で一晩撹拌した。反応液に２ｍｏｌ／Ｌ硫酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、クロロホルム（×２）で抽出した。有機層は合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、減圧下濃縮乾固した。残留物を中圧シリカゲルカラム（クロロホルム：酢酸エチル＝９：１）で精製、乳白色固体として（Ｅ）−６−（４−ベンジルオキシフェニル）−５−ヘキセン酸（１３．９ｇ，トリフェニルホスフィン由来の不純物を含有）を得た。
（Ｅ）−６−（４−ベンジルオキシフェニル）−５−ヘキセン酸（１３．３ｇ）の乾燥ＴＨＦ（１３０ｍＬ）に氷冷、アルゴンガス雰囲気下、パラジウム−活性炭素エチレンジアミン複合体（和光純薬工業製，１．３ｇ）を添加した。反応混合物を水素ガス雰囲気下、室温で１７時間激しく撹拌した。不溶物をセライトパッドにより除去、ＴＨＦで洗いこんだ後、ろ液と洗浄液は合わせて濃縮乾固した。残留物を中圧シリカゲルカラムで精製、白色固体として目的物（７８）（６．６２ｇ，２工程で５８％）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 7.44-7.31 (5H, m), 7.08 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.89 (2H, d, J=8.8 Hz), 5.04 (2H, s), 2.55 (2H, t, J=7.5 Hz), 2.35 (2H, t, J=7.5 Hz), 1.70-1.57(4H, m), 1.43-1.34 (2H, m).【０２８３】
実施例７９
7-（4-ベンジルオキシフェニル）ヘプタン酸(79)の合成【０２８４】
【化８２】
0005421238.tif 000083
【０２８５】
実施例７８と同様の方法にて、（５−カルボキシペンチル）トリフェニルホスホニウムブロミド（２２．９ｇ）から２工程で、乳白色固体として目的物（７９）（８．５０ｇ，２工程で７１％）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 7.44-7.31 (5H, m), 7.08 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.89 (2H, d, J=8.8 Hz), 5.04 (2H, s), 2.54 (2H, t, J=7.5 Hz), 2.34 (2H, t, J=7.5 Hz), 1.67-1.55(4H, m), 1.37-1.33 (4H, m).【０２８６】
実施例８０
（S）-4-ベンジル-3-[3-(4-メトキシベンジルスルファニル)プロピオニル]-2-オキサゾリジノン（80）の合成【０２８７】
【化８３】
0005421238.tif 000084
【０２８８】
化合物（７２）（１０．３ｇ）、（Ｓ）−４−ベンジル−２−オキサゾリジノン（７．７１ｇ）、トリエチルアミン（１４．６ｍＬ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．５３２ｇ）の乾燥ジクロロメタン（２２０ｍＬ）溶液に、氷冷、アルゴンガス雰囲気下、２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨージド（１３．３ｇ）を加え、徐々に室温に戻しながら一晩撹拌した。反応液を０．１ｍｏｌ／Ｌ塩酸、飽和重曹水、次いでブラインで洗浄した。有機層は無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過、減圧下濃縮乾固した。残留物を中圧シリカゲルカラム（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１→７：３，）にて精製、橙色固体として目的物（８０）（１４．５ｇ，８７％）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 7.35-7.20 (7H, m), 6.85 (2H, d, J=8.5 Hz), 4.70-4.65 (1H, m), 4.23-4.16 (2H, m), 3.80 (3H, s), 3.74 (2H, s), 3.31-3.15 (3H, m), 2.80-2.75 (3H, m).【０２８９】
実施例８１
（S）-4-ベンジル-3-イソプロピルスルファニルアセチル-2-オキサゾリジノン（81）の合成【０２９０】
【化８４】
0005421238.tif 000085
【０２９１】
実施例８０と同様の方法にて、化合物（７３）（１２．４ｇ）から赤褐色澄明の液として目的物（８１）（１２．３ｇ，４８％）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 7.36-7.23 (5H, m), 4.72-4.66 (1H, m), 4.26-4.17 (2H, m), 3.95, 3.88 (total 2H, each d, each J=14.5 Hz), 3.32 (1H, dd, J=13.4, 3.4 Hz), 3.09 (1H, sept, J=6.7 Hz), 2.79 (1H, dd, J=13.4, 9.5 Hz), 1.32 (3H, d, J=6.8 Hz), 1.31 (3H, d, J=6.8 Hz).【０２９２】
実施例８２
（S）-4-ベンジル-3-[5-(4-ベンジルオキシフェニル)ペンタノイル]-2-オキサゾリジノン（82）の合成【０２９３】
【化８５】
0005421238.tif 000086
【０２９４】
実施例８０と同様の方法にて、化合物（７６）（６．４０ｇ）から白色固体として目的物（８２）（９．９０ｇ，８６％）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 7.44-7.27 (8H, m), 7.21-7.19 (2H, m), 7.11 (2H, d, J=8.6 Hz), 6.90 (2H, d, J=8.6 Hz), 5.04 (2H, s), 4.69-4.63 (1H, m), 4.21-4.14 (2H, m), 3.29 (1H, dd, J=13.3, 3.3 Hz), 3.04-2.88 (2H, m), 2.75 (1H, dd, J=13.3, 9.8 Hz), 2.61 (2H, t, J=7.2 Hz), 1.77-1.64 (4H, m).【０２９５】
実施例８３
（S）-4-ベンジル-3-[6-(4-ベンジルオキシフェニル)ヘキサノイル]-2-オキサゾリジノン（83）の合成【０２９６】
【化８６】
0005421238.tif 000087
【０２９７】
実施例８０と同様の方法にて、化合物（７８）（６．０７ｇ）から微黄色澄明の液として目的物（８３）（８．５４ｇ，９２％）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 7.44-7.20 (11H, m), 7.10 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.89 (2H, d, J=8.8 Hz), 5.03 (2H, s), 4.69-4.63 (1H, m), 4.21-4.14 (2H, m), 3.29 (1H, dd, J=13.4, 3.2 Hz), 3.02-2.85 (2H, m), 2.75 (1H, dd, J=13.4, 9.5 Hz), 2.57 (2H, t, J=7.7 Hz), 1.76-1.60 (4H, m), 1.45-1.38 (2H, m).【０２９８】
実施例８４
（S）-4-ベンジル-3-[7-(4-ベンジルオキシフェニル)ヘプタノイル]-2-オキサゾリジノン（84）の合成【０２９９】
【化８７】
0005421238.tif 000088
【０３００】
実施例８０と同様の方法にて、化合物（７９）（８．１１ｇ）から白色固体として目的物（８４）（１０．３４ｇ，８４％）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 7.45-7.20 (10H, m), 7.09 (2H, d, J=8.6 Hz), 6.90 (2H, d, J=8.6 Hz), 5.04 (2H, s), 4.69-4.64 (1H, m), 4.21-4.14 (2H, m), 3.29 (1H, dd, J=13.3, 3.3 Hz), 3.01-2.85 (2H, m), 2.76 (1H, dd, J=13.3, 9.6 Hz), 2.55 (2H, t, J=7.7 Hz), 1.72-1.57 (4H, m), 1.42-1.36 (4H, m).【０３０１】
実施例８５
（R）-3-[（S）-4-ベンジル-2-オキサゾリジノン-3-カルボニル]-4-（4-メトキシベンジルスルファニル）酪酸tert-ブチル（85）の合成【０３０２】
【化８８】
0005421238.tif 000089
【０３０３】
化合物（８０）（１４．４ｇ）の乾燥ＴＨＦ（１３０ｍＬ）溶液に、アルゴンガス雰囲気下、−７８℃付近でリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１．０ｍｏｌ／ＬｉｎＴＨＦ，４１ｍＬ）を滴下した。同温度で１時間撹拌した後、ブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（１８．２ｇ）を滴下して１時間撹拌、次いで徐々に室温に戻しながら一晩撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を添加した後、有機溶媒を減圧下除去し、クロロホルム（×２）で抽出した。有機層は合わせて、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過、クロロホルムで洗いこんだ後、ろ液と洗浄液は合わせて濃縮乾固した。残留物を中圧シリカゲルカラム（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）にて精製、褐色澄明タールとして目的物（８５）（１３．７ｇ，収率７３％，純度８６．９％，目的物：最大不純物＝９３．０：７．０，目的物の保持時間１２．４分）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 7.36-7.22 (7H, m), 6.83 (2H, d, J=8.3 Hz), 4.68-4.63 (1H, m), 4.51-4.44 (1H, m), 4.18-4.15 (2H, m), 3.78 (3H, s), 3.74 (2H, s), 3.34 (1H, dd, J=13.7, 3.2 Hz), 2.84-2.71 (3H, m), 2.63 (1H, dd, J=16.8, 4.6 Hz), 2.49 (1H, dd, J=13.7, 7.1 Hz), 1.43 (9H, s).
純度測定条件(HPLC)
カラム：Inertsil ODS-3(5μm, 4.6×250mm)
移動相：アセトニトリル-0.1vol%リン酸混液（3:1）
流量：約1mL/分
カラム温度：40℃付近の一定温度
検出器：紫外吸光光度計（220nm）【０３０４】
実施例８６
（R）-3-[（S）-4-ベンジル-2-オキサゾリジノン-3-カルボニル]-3-（イソプロピルスルファニル）プロピオン酸tert-ブチル（86）の合成【０３０５】
【化８９】
0005421238.tif 000090
【０３０６】
実施例８５と同様の方法にて、化合物（８１）（１２．１ｇ）から淡黄色固体として目的物（８６）（２．９０ｇ，収率１７％，純度８４．１％，目的物：最大不純物＝９３．０：７．０，目的物の保持時間１０．９分）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 7.36-7.27 (5H, m), 5.18 (1H, dd, J=11.6, 4.3 Hz), 4.69-4.63 (1H, m), 4.24-4.16 (2H, m), 3.33 (1H, dd, J=13.4, 3.2 Hz), 3.27-3.20 (2H, m), 2.80-2.72 (2H, m), 1.43 (9H, s), 1.29 (3H, d, J=6.8 Hz), 1.26 (3H, d, J=6.8 Hz).【０３０７】
実施例８７
（R）-3-[（S）-4-ベンジル-2-オキサゾリジノン-3-カルボニル]-6-（4-ベンジルオキシフェニル）ヘキサン酸tert-ブチル（87）の合成【０３０８】
【化９０】
0005421238.tif 000091
【０３０９】
実施例８５と同様の方法にて、化合物（８２）（９．８４ｇ）から淡黄色澄明の液として目的物（８７）（９．５９ｇ，収率７７％，純度９６．０％，目的物：最大不純物＝９８．９：１．１，目的物の保持時間１６．４分）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 7.43-7.25 (10H, m), 7.06 (2H, d, J=8.6 Hz), 6.88 (2H, d, J=8.6 Hz), 5.03 (2H, s), 4.66-4.60 (1H, m), 4.23-4.16 (1H, m), 4.13 (2H, d, J=5.1Hz), 3.33 (1H, dd, J=13.4, 3.2 Hz), 2.79 (1H, dd, J=16.8, 10.6 Hz), 2.73 (1H, dd, J=13.7, 10.2 Hz), 2.62-2.50 (2H, m), 2.45 (1H, dd, J=16.8, 4.3 Hz), 1.73-1.60 (3H, m), 1.54-1.47 (1H, m), 1.41 (9H, s).
純度測定条件(HPLC)
カラム：Inertsil ODS-3(5μm, 4.6×250mm)
移動相：アセトニトリル-0.1vol%混液（4:1）
流量：約1mL/分
カラム温度：40℃付近の一定温度
検出器：紫外吸光光度計（220nm）【０３１０】
実施例８８
（R）-3-[（S）-4-ベンジル-2-オキサゾリジノン-3-カルボニル]-7-（4-ベンジルオキシフェニル）ヘプタン酸tert-ブチル（88）の合成【０３１１】
【化９１】
0005421238.tif 000092
【０３１２】
実施例８５と同様の方法にて、化合物（８３）（８．４６ｇ）から微黄色澄明の液として目的物（８８）（６．３８ｇ，収率６０％，純度９２．７％，目的物：最大不純物＝９５．３：４．７，目的物の保持時間２０．３分）を得た。純度測定条件は実施例８７に従った。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 7.43-7.27 (10H, m), 7.06 (2H, d, J=8.6 Hz), 6.88 (2H, d, J=8.6 Hz), 5.03 (2H, s), 4.66-4.60 (1H, m), 4.20-4.11 (3H, m), 3.33 (1H, dd, J=13.4, 3.3 Hz), 2.79 (2H, dd, J=16.7, 10.6 Hz), 2.73 (2H, dd, J=13.4, 9.9 Hz), 2.53 (2H, t, J=7.6 Hz), 2.45 (1H, dd, J=16.7, 4.3 Hz), 1.73-1.32 (6H, m), 1.42 (9H, s).【０３１３】
実施例８９
（R）-3-[（S）-4-ベンジル-2-オキサゾリジノン-3-カルボニル]-8-（4-ベンジルオキシフェニル）オクタン酸tert-ブチル（89）の合成【０３１４】
【化９２】
0005421238.tif 000093
【０３１５】
実施例８５と同様の方法にて、化合物（８４）（１０．２ｇ）から微黄色澄明の液として目的物（８９）（９．２５ｇ，収率７３％，純度９６．１％，目的物：最大不純物＝９８．９：１．１，目的物の保持時間２５．３分）を得た。純度測定条件は実施例８７に従った。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 7.44-7.26 (10H, m), 7.07 (2H, d, J=8.7 Hz), 6.88 (2H, d, J=8.7 Hz), 5.03 (2H, s), 4.67-4.62 (1H, m), 4.19-4.12 (3H, m), 3.34 (1H, dd, J=13.4, 3.2 Hz), 2.80 (1H, dd, J=16.7, 10.5 Hz), 2.73 (1H, dd, J=13.4, 10.0 Hz), 2.52 (2H, t, J=7.7 Hz), 2.46 (1H, dd, J=16.7, 4.4 Hz), 1.68-1.28 (8H, m), 1.42 (9H, s).【０３１６】
実施例９０
2（R）-（4-メトキシベンジルスルファニルメチル）コハク酸4-tert-ブチル(90)の合成【０３１７】
【化９３】
0005421238.tif 000094
【０３１８】
化合物（８５）（１３．４ｇ）をＴＨＦ−水混液（３：１，２５０ｍＬ）に溶かした後、室温で水酸化リチウム一水和物（２．２６ｇ）を加えた。反応混合液を１．５時間撹拌した後、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸（２７ｍＬ）を加えて、有機溶媒を減圧下除去した。残留水溶液に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を添加してｐＨを２〜３に調整した後、クロロホルム（×２）で抽出し、有機層は合わせて無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過、減圧下濃縮乾固した。残留物を中圧シリカゲルカラム（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１→７：３）にて精製し、褐色透明のタール状液として目的物（９０）（５．２３ｇ，５７％）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 7.23 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.84 (2H, d, J=8.8 Hz), 3.79 (3H, s), 3.68 (2H, s), 3.02-2.95 (1H, m), 2.80 (1H, dd, J=13.7, 6.0 Hz), 2.65 (1H, dd, J=16.8, 8.1 Hz), 2.60 (1H, dd, J=16.8, 5.9 Hz), 2.55 (1H, dd, J=13.7, 8.1 Hz), 1.43 (pH, s).【０３１９】
実施例９１
2（R）-（イソプロピルスルファニル）コハク酸4-tert-ブチル(91)の合成【０３２０】
【化９４】
0005421238.tif 000095
【０３２１】
化合物（８６）（２．８６ｇ）をＴＨＦ−水混液（３：１，５５ｍＬ）に溶かした後、室温で水酸化リチウム一水和物（０．４８１ｇ）を加えて１時間撹拌した後、有機溶媒を減圧下除去した。残留水溶液を水（７０ｍＬ）で希釈した後、ジクロロメタン（×２）で洗浄、次いで１ｍｏｌ／Ｌ塩酸で酸性にし、ジクロロメタン（×３）で抽出した。有機層は合わせて無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過、減圧下濃縮乾固し、赤褐色澄明の液として目的物（９１）（１．４２ｇ，定量的）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 3.67 (1H, dd, J=9.9, 5.5 Hz), 3.24-3.17 (1H, m), 2.88 (1H, dd, J=17.0, 9.9 Hz), 2.61 (1H, dd, J=17.0, 5.5 Hz), 1.45 (9H, s), 1.34 (3H, d, J=6.7 Hz), 1.28 (3H, d, J=6.7 Hz).【０３２２】
実施例９２
2（R）-[3-（4-ベンジルオキシフェニル）プロピル]コハク酸4-tert-ブチル(92)の合成【０３２３】
【化９５】
0005421238.tif 000096
【０３２４】
化合物（８７）（９．１３ｇ）をＴＨＦ−水混液（４：１，９０ｍＬ）に溶かして、氷冷下、３０％過酸化水素水（１０．１ｍＬ）次いで水酸化リチウム（ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ，０．９２０ｇ）水溶液（３０ｍＬ）を加えた。反応液を同温度で２時間撹拌した後、２ｍｏｌ／Ｌ亜硫酸ナトリウム水溶液（４４ｍＬ）を滴下した。有機溶媒を除去した後、残留液に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を添加してｐＨを２〜３に調整、クロロホルム（×２）で抽出し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過、減圧下濃縮乾固した。残留物を中圧シリカゲルカラム（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→４：１）にて精製し、無色透明の液として目的物（９２）（６．５２ｇ，定量的）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 7.44-7.30 (5H, m), 7.07 (2H, d, J=8.5 Hz), 6.89 (2H, d, J=8.5 Hz), 5.03 (2H, s), 2.85-2.78 (1H, m), 2.61 (1H, dd, J=16.6, 9.3 Hz), 2.56 (2H, t, J=6.8 Hz), 2.37 (1H, dd, J=16.6, 5.1 Hz), 1.72-1.52 (4H, m), 1.41 (9H, s).【０３２５】
実施例９３
2（R）-[4-（4-ベンジルオキシフェニル）ブチル]コハク酸4-tert-ブチル(93)の合成【０３２６】
【化９６】
0005421238.tif 000097
【０３２７】
実施例９２と同様の方法にて、化合物（８８）（６．３２ｇ）から淡黄色澄明の液として目的物（９３）（３．６２ｇ，８０％）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 7.44-7.30 (5H, m), 7.07 (2H, d, J=8.7 Hz), 6.89 (2H, d, J=8.7 Hz), 5.04 (2H, s), 2.83-2.76 (1H, m), 2.61 (1H, dd, J=16.6, 9.3 Hz), 2.54 (2H, t, J=7.7 Hz), 2.37 (1H, dd, J=16.6, 5.1 Hz), 1.75-1.49 (4H, m), 1.43 (9H, s), 1.42-1.34 (2H, m).【０３２８】
実施例９４
2（R）-[5-（4-ベンジルオキシフェニル）ペンチル]コハク酸4-tert-ブチル(94)の合成【０３２９】
【化９７】
0005421238.tif 000098
【０３３０】
実施例９２と同様の方法にて、化合物（８９）（１０．２ｇ）から微黄色澄明の液として目的物（９４）（９．２５ｇ，７３％）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 7.44-7.26 (10H, m), 7.07 (2H, d, J=8.7 Hz), 6.88 (2H, d, J=8.7 Hz), 5.03 (2H, s), 4.67-4.62 (1H, m), 4.19-4.12 (3H, m), 3.34 (1H, dd, J=13.4, 3.2 Hz), 2.80 (1H, dd, J=16.7, 10.5 Hz), 2.73 (1H, dd, J=13.4, 10.0 Hz), 2.52 (2H, t, J=7.7 Hz), 2.46 (1H, dd, J=16.7, 4.4 Hz), 1.68-1.28 (8H, m), 1.42 (9H, s).【０３３１】
実施例９５
tert-ブチルオキシカルボニル-L-トリプトファン-N-フェネチルアミド（95）の合成【０３３２】
【化９８】
0005421238.tif 000099
【０３３３】
Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−トリプトファン（１０．０ｇ）を乾燥ＴＨＦ（７０ｍＬ）に溶解し、氷冷、アルゴンガス雰囲気下、１，１’−カルボニルビス−１Ｈ−イミダゾール（５．３３ｇ）を添加した。室温で２時間撹拌した後、２−フェネチルアミン（３．９８ｇ）を氷冷下添加し、さらに室温で２４時間撹拌した。減圧下濃縮乾固して得た残留物を酢酸エチルに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、次いでブラインで洗浄した。有機層は無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過、減圧下濃縮乾固し、乳白色固体として目的物（９５）（１３．４ｇ，定量的）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 10.73 (1H, s), 7.83 (1H, t, J=4.5 Hz), 7.55 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.32-7.16 (6H, m), 7.07-6.94 (3H, m), 6.59 (1H, d, J=7.1 Hz), 4.17-4.12 (1H, m), 3.36-3.19 (2H, m), 3.01 (1H, dd, J=14.4, 5.0 Hz), 2.86 (1H, dd, J=14.4, 8.9 Hz), 2.65 (2H, t, J=7.1 Hz), 1.31 (9H, s).【０３３４】
実施例９６
tert-ブチルオキシカルボニル-L-トリプトファン-N-ベンジルオキシアミド（96）の合成【０３３５】
【化９９】
0005421238.tif 000100
【０３３６】
Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−トリプトファン（５．００ｇ）の乾燥ＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液に、氷冷、アルゴンガス雰囲気下、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（３．０２ｇ）及び１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（３．７８ｇ）を加えた後、３０分間撹拌した。次いでＯ−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩（３．１５ｇ）及びトリエチルアミン（２．７５ｍＬ）を添加して同温度で３０分、さらに室温で６．５時間撹拌した。反応混合物を冷水に注いだ後、酢酸エチルで抽出した。有機層は飽和重曹水とブラインで洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、次いで減圧下濃縮乾固した。白色固体として目的物（９６）（６．４１ｇ，９５％）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.40 (9H, s), 3.18 (1H, dd, J=8.6, 14.4 Hz), 3.24 (1H, dd, J=5.4, 14.4 Hz), 4.27-4.33 (1H, m), 4.61, 4.73 (total 2H, each d, J=11.2 Hz), 5.12 (1H, br-s), 7.01 (1H, s), 7.12-7.31 (7H, m), 7.37 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.65 (1H, d, 8.0 Hz), 8.13 (1H, s), 8.30 (1H, br-s).【０３３７】
実施例９７
tert-ブチルオキシカルボニル-L-3-（1-ナフチル）アラニン-N-ベンジルオキシアミド（97）の合成【０３３８】
【化１００】
0005421238.tif 000101
【０３３９】
実施例９６と同様の方法にて、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−３−（１−ナフチル）アラニン（２．００ｇ）から、白色固体として目的物（９７）（２．６７ｇ，定量的）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 1.28 (9H, s), 3.22-3.42 (2H, m), 4.14-4.20 (1H, m), 4.59, 4.69 (total 2H, each d, J=10.3 Hz), 7.01 (1H, d, J=7.6 Hz), 7.31-7.40 (7H, m), 7.50 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.55 (1H, t, J=7.8 Hz), 7.78 (1H, t, J=4.8 Hz), 7.90 (1H, d, J=7.8 Hz), 8.11 (1H, d, J=7.8 Hz), 11.18 (1H, s).【０３４０】
実施例９８
tert-ブチルオキシカルボニル-L-3-（2-ナフチル）アラニン-N-ベンジルオキシアミド（98）の合成【０３４１】
【化１０１】
0005421238.tif 000102
【０３４２】
実施例９６と同様の方法にて、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−３−（２−ナフチル）アラニン（２．００ｇ）から、白色固体として目的物（９８）（２．６７ｇ，定量的）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 1.28 (9H, s), 2.95 (1H, dd, J=9.4, 13.4 Hz), 3.02 (1H, dd, J=5.9, 13.4 Hz), 4.09-4.15 (1H, m), 4.61, 4.71 (total 2H, each d, J=10.7 Hz), 7.00 (1H, d, J=7.3 Hz), 7.29-7.49 (8H, m), 7.71 (1H, s), 7.78-7.86 (3H, m), 11.16 (1H, s).【０３４３】
実施例９９
L-トリプトファン-N-フェネチルアミド（99）の合成【０３４４】
【化１０２】
0005421238.tif 000103
【０３４５】
化合物（９５）（１３．３ｇ）の乾燥ジクロロメタン（１３０ｍＬ）溶液に、氷冷、アルゴンガス雰囲気下、トリフルオロ酢酸（３９ｍＬ）を添加した。本溶液を氷冷下にて５分間撹拌、次いで室温で１時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮乾固した後、残留物にクロロホルムを加えた。有機層は飽和重曹水とブラインで洗浄、無水硫酸ナトリウムによる乾燥後、減圧下濃縮乾固して、橙色澄明のタール状液として目的物（９９）（１０．０ｇ，定量的）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 10.77 (1H, s), 7.82 (1H, t, J=5.5 Hz), 7.54 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.34-6.94 (9H, m), 3.42 (1H, dd, J=8.0, 4.9 Hz), 3.30-3.25 (2H, m), 3.03 (1H, dd, J=14.1, 4.9 Hz), 2.74 (1H, dd, J=14.1, 8.0 Hz), 2.63 (2H, t, J=7.3 Hz), 1.91 (2H, br-s).【０３４６】
実施例１００
L-トリプトファン-N-ベンジルオキシアミド（100）の合成【０３４７】
【化１０３】
0005421238.tif 000104
【０３４８】
実施例９９と同様の方法にて、化合物（９６）（４．２９ｇ）から、白色固体として目的物（１００）（３．２４ｇ，定量的）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 3.02 (1H, dd, J=8.1, 14.4 Hz), 3.30 (1H, dd, J=4.6, 14.4 Hz), 3.74 (1H, m), 4.81 (2H, s), 7.05 (1H, s), 7.12 (1H, t, J=7.5 Hz), 7.19 (1H, t, J=7.5 Hz), 7.26-7.34 (6H, m), 7.64 (1H, d, J=7.5 Hz), 8.23 (1H, s).【０３４９】
実施例１０１
L-3-（1-ナフチル）アラニン-N-ベンジルオキシアミド（101）の合成【０３５０】
【化１０４】
0005421238.tif 000105
【０３５１】
実施例９９と同様の方法にて、化合物（９７）（２．６５ｇ）から、微褐色澄明の液として目的物（１０１）（２．００ｇ，９９％）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 3.05-3.10 (1H, m), 3.33-3.41 (2H, m), 4.56, 4.67 (total 2H, each d, J=11.0 Hz), 7.24-7.56 (9H, m), 7.78 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.91 (1H, t, J=4.3 Hz), 8.11 (1H, d, J=8.3 Hz).【０３５２】
実施例１０２
L-3-（2-ナフチル）アラニン-N-ベンジルオキシアミド（102）の合成【０３５３】
【化１０５】
0005421238.tif 000106
【０３５４】
実施例９９と同様の方法にて、化合物（９８）（２．５９ｇ）から、乳白色固体として目的物（１０２）（１．９７ｇ，定量的）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 2.92, 3.05 (total 2H, each dd, J=7.1, 13.2 Hz), 3.49 (1H, t, J=7.1 Hz), 4.57, 4.70 (total 2H, each d, J=11.2 Hz), 7.19-7.30 (5H, m), 7.37 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.44-7.50 (2H, m), 7.77 (1H, s), 7.82-7.88 (3H, m).【０３５５】
実施例１０３
[4-tert-ブチル-2（R）-（4-メトキシベンジルスルファニルメチル）サクシニル]-L-トリプトファン-N-ベンジルオキシアミド（103）の合成【０３５６】
【化１０６】
0005421238.tif 000107
【０３５７】
化合物（９０）（０．６０９ｇ）の乾燥ＤＭＦ（５．４ｍＬ）溶液に、氷冷、アルゴンガス雰囲気下、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（０．３２９ｇ）及び１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（０．４１２ｇ）を加え、３０分間撹拌した。次いで化合物（１００）（０．６６５ｇ）、及び４−ジメチルアミノピリジン（２２ｍｇ）を添加した後、徐々に室温に戻しながら一晩撹拌した。反応液を冷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層は飽和重曹水とブラインによる洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、酢酸エチルで洗いこんだ。ろ液は洗浄液と合わせて濃縮乾固した。残留物を中圧シリカゲルカラム（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝７：３→３：２）にて精製、褐色固体として目的物（１０３）（１．１３ｇ，定量的）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 11.09 (1H, s), 10.76 (1H, s), 8.30 (1H, d, J=7.6 Hz), 7.57 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.32-7.21 (8H, m), 7.10 (1H, d, J=2.2 Hz), 7.06-6.94 (2H, m), 6.82 (2H, d, J=8.6 Hz), 4.61, 4.54 (total 2H, each d, J=11.0 Hz), 4.44-4.38 (1H, m), 3.71-3.66 (2H, m), 3.68 (3H, s), 3.08 (1H, dd, J=14.5, 7.7 Hz), 2.96-2.89 (2H, m), 2.60 (1H, dd, J=13.2, 6.8 Hz), 2.39-2.32 (3H, m), 1.34 (9H, s).【０３５８】
実施例１０４
[4-tert-ブチル-2（R）-（イソプロピルスルファニル）サクシニル]-L-トリプトファン-N-ベンジルオキシアミド（104）の合成【０３５９】
【化１０７】
0005421238.tif 000108
【０３６０】
実施例１０３と同様の方法にて、化合物（９１）（０．６００ｇ）から淡黄色の固体として目的物（１０４）（０．７２８ｇ，５６％）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 11.15 (1H, s), 10.76 (1H, s), 8.32 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.55 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.32-7.23 (6H, m), 7.10 (1H, d, J=2.2 Hz), 7.06-6.94 (2H, m), 4.63, 4.56 (total 2H, each d, each J=11.0 Hz), 4.43-4.37 (1H, m), 3.71 (1H, t, J=7.3 Hz), 3.08 (1H, q, J=7.3 Hz), 3.00-2.92 (2H, m), 2.64 (1H, dd, J=16.0, 8.0 Hz), 2.41 (1H, dd, J=16.0, 7.2 Hz), 1.36 (9H, s), 1.17 (3H, d, J=6.6 Hz), 1.12 (3H, d, J=6.6 Hz).【０３６１】
実施例１０５
[4-tert-ブチル-2（R）-[3-（4-メトキシフェニル）プロピル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-フェネチルアミド（105）の合成【０３６２】
【化１０８】
0005421238.tif 000109
【０３６３】
実施例１０３と同様の方法にて、化合物（５５）（０．６００ｇ）と化合物（９９）（０．６８６ｇ）から白色の固体として目的物（１０５）（０．６５６ｇ，５８％）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 10.72 (1H, s), 7.96 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.78 (1H, t, J=5.5 Hz), 7.55 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.32-6.93 (11H, m), 6.76 (2H, d, J=8.6 Hz), 4.51-4.45 (1H, m), 3.66 (3H, m), 3.27-3.12 (2H, m), 3.04 (1H, dd, J=14.6, 6.3 Hz), 2.91 (1H, dd, J=14.6, 7.6 Hz), 2.67-2.60 (1H, m), 2.56 (2H, t, J=7.6 Hz), 2.47-2.37 (2H, m), 2.29 (1H, dd, J=15.6, 7.8 Hz), 2.13 (1H, dd, J=15.6, 6.8 Hz), 1.47-1.29 (4H, m), 1.32 (9H, s).【０３６４】
実施例１０６
[4-tert-ブチル-2（R）-[3-（4-ベンジルオキシフェニル）プロピル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-フェネチルアミド（106）の合成【０３６５】
【化１０９】
0005421238.tif 000110
【０３６６】
実施例１０３と同様の方法にて、化合物（９２）（１．５７ｇ）と化合物（９９）（１．４５ｇ）から淡黄色の固体として目的物（１０６）（２．３０ｇ，８５％）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 10.78 (1H, d, J=1.7 Hz), 8.07 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.89 (1H, t, J=5.6 Hz), 7.55 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.41-6.93 (16H, m), 6.83 (2H, d, J=8.5 Hz), 4.99 (2H, s), 4.50-4.44 (1H, m), 3.26-3.10 (2H, m), 3.02 (1H, dd, J=14.5, 6.5 Hz), 2.89 (1H, dd, J=14.6, 7.6 Hz), 2.67-2.60 (1H, m), 2.54 (2H, t, J=7.4 Hz), 2.46-2.36 (2H, m), 2.28 (1H, dd, J=15.6, 7.8 Hz), 2.13 (1H, dd, J=15.6, 6.6 Hz), 1.46-1.27 (4H, m), 1.30 (9H, s).【０３６７】
実施例１０７
[4-tert-ブチル-2（R）-[4-（4-ベンジルオキシフェニル）ブチル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-フェネチルアミド（107）の合成【０３６８】
【化１１０】
0005421238.tif 000111
【０３６９】
実施例１０３と同様の方法にて、化合物（９３）（１．２０ｇ）と化合物（９９）（１．０７ｇ）から乳白色の固体として目的物（１０７）（１．３６ｇ，６７％）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 10.71 (1H, s), 7.92 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.76 (1H, t, J=5.6 Hz), 7.54 (1H, d, J=7.6 Hz), 7.42-6.86 (18H, m), 5.03 (2H, s), 4.50-4.44 (1H, m), 3.27-3.15 (2H, m), 3.03 (1H, dd, J=14.5, 6.3 Hz), 2.91 (1H, dd, J=14.5, 7.3 Hz), 2.60-2.56 (3H, m), 2.41 (2H, t, J=7.6 Hz), 2.30 (1H, dd, J=16.0, 8.1 Hz), 2.13 (1H, dd, J=16.0, 6.7 Hz), 1.49-1.14 (6H, m), 1.33 (9H, s).【０３７０】
実施例１０８
[4-tert-ブチル-2（R）-[5-（4-ベンジルオキシフェニル）ペンチル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-フェネチルアミド（108）の合成【０３７１】
【化１１１】
0005421238.tif 000112
【０３７２】
実施例１０３と同様の方法にて、化合物（９４）（１．４７ｇ）と化合物（９９）（１．２７ｇ）から白色の固体として目的物（１０８）（１．５２ｇ，６２％）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 10.71 (1H, s), 7.91 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.78 (1H, t, J=5.6 Hz), 7.54 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.42-6.85 (18H, m), 5.03 (2H, s), 4.50-4.45 (1H, m), 3.27-3.13 (2H, m), 3.04 (1H, dd, J=14.5, 6.3 Hz), 2.91 (1H, dd, J=14.5, 7.6 Hz), 2.62-2.56 (3H, m), 2.44 (2H, t, J=7.6 Hz), 2.30 (1H, dd, J=15.6, 8.1 Hz), 2.14 (1H, dd, J=15.9, 6.6 Hz), 1.49-1.14 (8H, m), 1.33 (9H, s).【０３７３】
実施例１０９
[2（R）-（4-メトキシベンジルスルファニルメチル）サクシニル]-L-トリプトファン-N-ベンジルオキシアミド（109）の合成【０３７４】
【化１１２】
0005421238.tif 000113
【０３７５】
化合物（１０３）（１．０１ｇ）の乾燥ジクロロメタン（６．４ｍＬ）溶液に、氷冷、アルゴンガス雰囲気下、トリフルオロ酢酸（２．６ｍＬ）を添加した。本溶液を同温度で５分間、次いで室温で１時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮乾固した後、残留物にエーテルとｎ−ヘキサンを加え、超音波処理した。析出物をろ取、ｎ−ヘキサンで洗浄、次いで減圧乾燥し、乳白色固体として目的物（１０９）（０．７６６ｇ，８３％）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 11.07 (1H, s), 10.75 (1H, s), 8.27 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.57 (1H, d, J=7.6 Hz), 7.32-7.20 (8H, m), 7.11 (1H, d, J=2.2 Hz), 7.06-6.94 (2H, m), 6.82 (2H, d, J=8.5 Hz), 4.60, 4.54 (total 2H, each d, each J=11.0 Hz), 4.44-4.38 (1H, m), 3.71-3.66 (5H, m), 3.08 (1H, dd, J=14.4, 7.8 Hz), 2.99-2.91 (2H, m), 2.60 (1H, dd, J=13.4, 7.1 Hz), 2.44-2.31 (3H, m).
FAB-MS (m/z): 576 [M+H]+.【０３７６】
実施例１１０
[2（R）-（イソプロピルスルファニル）サクシニル]-L-トリプトファン-N-ベンジルオキシアミド（110）の合成【０３７７】
【化１１３】
0005421238.tif 000114
【０３７８】
実施例１０９と同様の方法にて、化合物（１０４）（０．６８８ｇ）から淡黄色の固体として目的物（１１０）（０．６１４ｇ，定量的）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 11.12 (1H, s), 10.75 (1H, s), 8.30 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.56 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.32-7.23 (6H, m), 7.10 (1H, d, J=2.2 Hz), 7.06-6.94 (2H, m), 4.62 (1H, d, J=11.0 Hz), 4.55 (1H, d, J=11.0 Hz), 4.43-4.37 (1H, m), 3.74 (1H, t, J=7.5 Hz), 3.08 (1H, dd, J=14.4, 7.5 Hz), 3.02-2.92 (2H, m), 2.70 (1H, dd, J=16.4, 8.1 Hz), 2.46 (1H, dd, J=16.4, 7.0 Hz), 1.17 (3H, d, J=6.7 Hz), 1.12 (3H, d, J=6.7 Hz).【０３７９】
実施例１１１
[2（R）-[3-（4-メトキシフェニル）プロピル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-フェネチルアミド（111）の合成【０３８０】
【化１１４】
0005421238.tif 000115
【０３８１】
実施例１０９と同様の方法にて、化合物（１０５）（０．６２５ｇ，１．０２ｍｍｏｌ）から淡褐色の固体として目的物（１１１）（０．５６３ｇ，９９％）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 10.70 (1H, s), 7.95 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.75 (1H, t, J=5.6 Hz), 7.54 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.31 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.25-6.94 (10H, m), 6.75 (2H, d, J=8.8 Hz), 4.50-4.45 (1H, m), 3.66 (3H, s), 3.26-3.12 (2H, m), 3.04 (1H, dd, J=14.5, 6.2 Hz), 2.92 (1H, dd, J=14.5, 7.6 Hz), 2.70-2.63 (1H, m), 2.55 (2H, t, J=7.6 Hz), 2.47-2.40 (2H, m), 2.35 (1H, dd, J=16.1, 7.6 Hz), 2.17 (1H, dd, J=16.1, 6.6 Hz), 1.45-1.32 (4H, m).
FAB-MS (m/z): 556 [M+H]+.【０３８２】
実施例１１２
[2（R）-[3-（4-ベンジルオキシフェニル）プロピル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-フェネチルアミド（112）の合成【０３８３】
【化１１５】
0005421238.tif 000116
【０３８４】
実施例１０９と同様の方法にて、化合物（１０６）（２．２４ｇ）から微褐色の固体として目的物（１１２）（２．０３ｇ，９９％）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 10.76 (1H, s), 8.05 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.85 (1H, t, J=5.5 Hz), 7.54 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.40-6.93 (16H, m), 6.83 (2H, d, J=8.5 Hz), 4.98 (2H, s), 4.49-4.44 (1H, m), 3.24-3.10 (2H, m), 3.02 (1H, dd, J=14.4, 6.3 Hz), 2.90 (1H, dd, J=14.1, 7.3 Hz), 2.68-2.63 (1H, m), 2.53 (2H, t, J=7.4 Hz), 2.45-2.39 (2H, m), 2.34 (1H, dd, J=16.1, 7.6 Hz), 2.17 (1H, dd, J=16.1, 6.6 Hz), 1.42-1.32 (4H, m).【０３８５】
実施例１１３
[2（R）-[4-（4-ベンジルオキシフェニル）ブチル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-フェネチルアミド（113）の合成【０３８６】
【化１１６】
0005421238.tif 000117
【０３８７】
実施例１０９と同様の方法にて、化合物（１０７）（１．３５ｇ）から乳白色の固体として目的物（１１３）（１．２０ｇ，９７％）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 10.70 (1H, s), 7.91 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.74 (1H, t, J=5.7 Hz), 7.54 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.42-6.85 (18H, m), 5.03 (2H, s), 4.50-4.44 (1H, m), 3.25-3.15 (2H, m), 3.04 (1H, dd, J=14.4, 6.2 Hz), 2.92 (1H, dd, J=14.4, 7.8 Hz), 2.63-2.56 (3H, m), 2.41 (2H, t, J=7.7 Hz), 2.35 (1H, dd, J=16.2, 7.6 Hz), 2.17 (1H, dd, J=16.2, 6.6 Hz), 1.46-1.30 (4H, m), 1.20-1.14 (2H, m).【０３８８】
実施例１１４
[2（R）-[5-（4-ベンジルオキシフェニル）ペンチル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-フェネチルアミド（114）の合成【０３８９】
【化１１７】
0005421238.tif 000118
【０３９０】
実施例１０９と同様の方法にて、化合物（１０８）（１．５１ｇ）から白色固体として目的物（１１４）（１．３５ｇ，９７％）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 12.00 (1H, s), 10.70 (1H, s), 7.91 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.75 (1H, t, J=5.9 Hz), 7.54 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.42-6.85 (18h, m), 5.03 (2H, s), 4.50-4.44 (1H, m), 3.27-3.15 (2H, m), 3.04 (1H, dd, J=14.4, 6.3 Hz), 2.92 (1H, dd, J=14.4, 7.3 Hz), 2.62-2.55 (3H, m), 2.44 (2H, t, J=7.7 Hz), 2.35 (1H, dd, J=16.2, 7.8 Hz), 2.17 (1H, dd, J=16.2, 6.6 Hz), 1.46-1.16 (8H, m).【０３９１】
実施例１１５
[4-（N-ヒドロキシアミノ）-2（R）-（4-メトキシベンジルスルファニルメチル）サクシニル]-L-トリプトファン-N-ベンジルオキシアミド（115）の合成【０３９２】
【化１１８】
0005421238.tif 000119
【０３９３】
化合物（１０９）（０．６５０ｇ）の乾燥ＴＨＦ（１１ｍＬ）溶液にアルゴンガス雰囲気下、−１０℃付近でＮ−メチルモルホリン（１７４μＬ）及びクロロギ酸イソブチル（１７６μＬ）を添加した。同温度で３０分間撹拌した後、Ｏ−（トリメチルシリル）ヒドロキシルアミン（１８８μＬ）を添加して、徐々に室温に戻しながら一晩撹拌した後、減圧下濃縮乾固した。残留物を中圧シリカゲルカラム（クロロホルム：メタノール＝９７：３）にて精製、目的物分画を合わせて濃縮乾固した。残留物をメタノールから再結晶して、乳白色固体として目的物（１１５）（０．３０６ｇ，４６％）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 11.06 (1H, s), 10.74 (1H, s), 10.34 (1H, s), 8.66 (1H, s), 8.25 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.57 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.32-7.19 (8H, m), 7.13 (1H, d, J=2.2 Hz), 7.06-6.94 (2H, m), 6.81 (2H, d, J=8.6 Hz), 4.61, 4.56 (total 2H, each d, each J=10.7 Hz), 4.42-4.37 (1H, m), 3.69 (3H, s), 3.66, 3.62 (total 2H, each d, each J=13.4 Hz), 3.09 (1H, dd, J=14.4, 7.1 Hz), 3.01-2.93 (2H, m), 2.56 (1H, dd, J=13.3, 7.9 Hz), 2.39 (1H, dd, J=13.3, 6.0 Hz), 2.20-2.08 (2H, m). 
FAB-MS(m/z): 591 [M+H]+.【０３９４】
実施例１１６
[4-（N-ヒドロキシアミノ）-2（R）-（イソプロピルスルファニル）サクシニル]-L-トリプトファン-N-ベンジルオキシアミド（116）の合成【０３９５】
【化１１９】
0005421238.tif 000120
【０３９６】
実施例１１５と同様の方法にて、化合物（１１０）（０．５５０ｇ）から白色固体として目的物（１１６）（０．１９０ｇ，３３％）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 10.76 (1H, s), 8.71 (1H, s), 8.25 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.56 (1H, d, J=7.6 Hz), 7.34-7.26 (6H, m), 7.11 (1H, d, J=2.2 Hz), 7.06-6.94 (2H, m), 4.64 (1H, d, J=10.9 Hz), 4.58 (1H, d, J=10.9 Hz), 4.41-4.35 (1H, m), 3.74 (1H, t, J=7.1 Hz), 3.10, 2.97 (total 2H, each dd, each J=14.2, 7.1 Hz), 2.93-2.87 (1H, m), 2.43 (1H, dd, J=14.8, 6.7 Hz), 2.24 (1H, dd, J=14.8, 7.9 Hz), 1.14 (3H, d, J=6.7 Hz), 1.09 (3H, d, J=6.7 Hz).
FAB-MS (m/z): 499 [M+H]+.【０３９７】
実施例１１７
[4-（N-ヒドロキシアミノ）-2（R）-[3-（4-メトキシフェニル）プロピル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-フェネチルアミド（117）の合成【０３９８】
【化１２０】
0005421238.tif 000121
【０３９９】
実施例１１５と同様の方法にて、化合物（１１１）（０．５００ｇ）から白色固体として目的物（１１７）（０．３７５ｇ，７３％）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 10.71 (1H, s), 10.31 (1H, s), 8.63 (1H, s), 7.93 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.81 (1H, t, J=5.5 Hz), 7.54 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.30 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.25-6.93 (10H, m), 6.75 (2H, d, J=8.8 Hz), 4.47-4.42 (1H, m), 3.66 (3H, s), 3.25-3.15 (2H, m), 3.06 (1H, dd, J=14.4, 5.9 Hz), 2.93 (1H, dd, J=14.4, 8.1 Hz), 2.66-2.63 (1H, m), 2.57 (2H, t, J=7.6 Hz), 2.45-2.35 (2H, m), 2.09 (1H, dd, J=14.6, 6.8 Hz), 1.96 (1H, dd, J=14.6, 7.6 Hz), 1.42-1.28 (4H, m).
FAB-MS (m/z): 571 [M+H]+.【０４００】
実施例１１８
[4-（N-ヒドロキシアミノ）-2（R）-[3-（4-ベンジルオキシフェニル）プロピル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-フェネチルアミド（118）の合成【０４０１】
【化１２１】
0005421238.tif 000122
【０４０２】
化合物（１１２）（１．９９ｇ）の乾燥ＴＨＦ（３１ｍＬ）溶液にアルゴンガス雰囲気下、−１０℃付近でＮ−メチルモルホリン（４１５μＬ）及びクロロギ酸イソブチル（４９０μＬ）を添加した。本懸濁液を同温度で３０分間撹拌した後、Ｏ−（トリメチルシリル）ヒドロキシルアミン（４８５μＬ）を添加し、徐々に室温に戻しながら一晩撹拌した後、減圧下濃縮乾固した。残留物をメタノールから再結晶して、白色固体として目的物（１１８）（１．３６ｇ，６７％）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 10.77 (1H, s), 10.37 (1H, s), 8.71 (1H, s), 8.03 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.91 (1H, t, J=5.6 Hz), 7.54 (1H, d, J=7.6 Hz), 7.40-6.93 (16H, m), 6.82 (2H, d, J=8.5 Hz), 4.98 (2H, s), 4.46-4.41 (1H, m), 3.23-3.14 (2H, m), 3.04 (1H, dd, J=14.4, 5.7 Hz), 2.91 (1H, dd, J=14.4, 8.4 Hz), 2.67-2.61 (1H, m), 2.56 (2H, t, J=7.4 Hz), 2.45-2.32 (2H, m), 2.06 (1H, dd, J=14.5, 6.5 Hz), 1.94 (1H, dd, J=14.5, 7.8 Hz), 1.41-1.26 (4H, m). 
FAB-MS(m/z): 647 [M+H]+.【０４０３】
実施例１１９
[4-（N-ヒドロキシアミノ）-2（R）-[4-（4-ベンジルオキシフェニル）ブチル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-フェネチルアミド（119）の合成【０４０４】
【化１２２】
0005421238.tif 000123
【０４０５】
実施例１１５と同様の方法にて、化合物（１１３）（１．１３ｇ）から乳白色固体として目的物（１１９）（０．８１５ｇ，７１％）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 10.71 (1H, s), 10.31 (1H, s), 8.63 (1H, s), 7.89 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.81 (1H, t, J=5.2 Hz), 7.54 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.42-6.85 (18H, m), 5.03 (2H, s), 4.47-4.42 (1H, m), 3.27-3.17 (2H, m), 3.06 (1H, dd, J=14.5, 5.7 Hz), 2.94 (1H, dd, J=14.4, 8.1 Hz), 2.62-2.56 (3H, m), 2.39 (2H, t, J=7.6 Hz), 2.09 (1H, dd, J=14.5, 6.6 Hz), 1.96 (1H, dd, J=14.5, 7.6 Hz), 1.46-1.26 (4H, m), 1.17-1.09 (2H, m).
FAB-MS (m/z): 661 [M+H]+.【０４０６】
実施例１２０
[4-（N-ヒドロキシアミノ）-2（R）-[5-（4-ベンジルオキシフェニル）ペンチル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-フェネチルアミド（120）の合成【０４０７】
【化１２３】
0005421238.tif 000124
【０４０８】
実施例１１５と同様の方法にて、化合物（１１４）（１．３０ｇ）から微褐色の固体として目的物（１２０）（０．９４６ｇ，７１％）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 10.70 (1H, s), 10.31 (1H, s), 8.63 (1H, s), 7.89 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.82 (1H, t, J=5.1 Hz), 7.54 (1H, d, J=7.6 Hz), 7.43-6.85 (18H, m), 5.03 (2H, s), 4.47-4.42 (1H, m), 3.26-3.16 (2H, m), 3.06 (1H, dd, J=14.4, 5.9 Hz), 2.93 (1H, dd, J=14.4, 8.3 Hz), 2.63-2.58 (3H, m), 2.43 (2H, t, J=7.6 Hz), 2.08 (1H, dd, J=14.4, 6.5 Hz), 1.96 (1H, dd, J=14.4, 7.6 Hz), 1.44-1.13 (8H, m).
FAB-MS (m/z): 675 [M+H]+.【０４０９】
実施例１２１
[4-（N-ヒドロキシアミノ）-2（R）-[3-（4-ヒドロキシフェニル）プロピル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-フェネチルアミド（121）の合成【０４１０】
【化１２４】
0005421238.tif 000125
【０４１１】
化合物（１１８）（０．８００ｇ）のメタノール−ＴＨＦ（１：１，１３０ｍＬ）混液に、氷冷、アルゴンガス雰囲気下で１０％パラジウム炭素（１５０ｍｇ）を加えた。反応混合物を室温、水素ガス雰囲気下、７時間激しく撹拌した。不溶物をセライトパッドにより除去、メタノールにて洗浄した後、ろ液と洗浄液は合わせて、減圧下濃縮乾固した。残留物は中圧シリカゲルカラム（クロロホルム：メタノール＝９９：１→９：１）にて精製し、目的物分画を減圧下濃縮乾固した。残留物（０．６５０ｇ，８４％）をメタノール（２ｍＬ）から再結晶して、淡褐色固体として目的物（１２１）（２８８ｍｇ，３７％）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 10.76 (1H, s), 10.36 (1H, s), 9.05 (1H, s), 8.71 (1H, d, J=1.0 Hz), 8.01 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.91 (1H, t, J=5.6 Hz), 7.55 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.31-6.88 (11H, m), 6.60 (2H, d, J=8.3 Hz), 4.46-4.40 (1H, m), 3.26-3.12 (2H, m), 3.04 (1H, dd, J=14.5, 5.7 Hz), 2.91 (1H, dd, J=14.5, 8.2 Hz), 2.66-2.62 (1H, m), 2.57 (2H, t, J=7.6 Hz), 2.42-2.27 (2H, m), 2.06 (1H, dd, J=14.5, 6.7 Hz), 1.94 (1H, dd, J=14.5, 7.8 Hz), 1.41-1.23 (4H, m).
FAB-MS (m/z): 557 [M+H]+.【０４１２】
実施例１２２
[4-（N-ヒドロキシアミノ）-2（R）-[4-（4-ヒドロキシフェニル）ブチル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-フェネチルアミド（122）の合成【０４１３】
【化１２５】
0005421238.tif 000126
【０４１４】
化合物（１１９）（０．５００ｇ）のメタノール−酢酸エチル（１：１，１３０ｍＬ）混液に、氷冷、アルゴンガス雰囲気下で１０％パラジウム炭素（９０ｍｇ）を加えた。反応混合物を室温、水素ガス雰囲気下、７時間激しく撹拌した。不溶物をセライトパッドにより除去、メタノールで洗浄した後、ろ液と洗浄液は合わせて、減圧下濃縮乾固した。残留物は中圧シリカゲルカラム（クロロホルム：メタノール＝９８：２→９：１）にて精製、目的物分画を減圧下濃縮乾固した。残留物（０．２４７ｇ，５７％）をメタノール（２ｍＬ）から再結晶して、淡褐色固体として目的物（１２２）（４２ｍｇ，１０％）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 10.70 (1H, s), 10.31 (1H, s), 8.98 (1H, s), 8.63 (1H, s), 7.88 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.81 (1H, t, J=5.0 Hz), 7.54 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.31-6.89 (11H, m), 6.62 (2H, d, J=8.3 Hz), 4.47-4.41 (1H, m), 3.30-3.18 (2H, m), 3.06 (1H, dd, J=14.5, 5.6 Hz), 2.93 (1H, dd, J=14.5, 7.9 Hz), 2.63-2.55 (3H, m), 2.34 (2H, t, J=7.7 Hz), 2.08 (1H, dd, J=14.4, 7.1 Hz), 1.95 (1H, dd, J=14.4, 7.1 Hz), 1.45-1.23 (4H, m), 1.16-1.10 (2H, m).
FAB-MS (m/z): 571 [M+H]+.【０４１５】
実施例１２３
[4-（N-ヒドロキシアミノ）-2（R）-[5-（4-ヒドロキシフェニル）ペンチル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-フェネチルアミド（123）の合成【０４１６】
【化１２６】
0005421238.tif 000127
【０４１７】
実施例１２２と同様の方法にて、化合物（１２０）（０．６５０ｇ）から、淡褐色の固体として目的物（１２３）（３２ｍｇ，６％）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 10.70 (1H, s), 10.31 (1H, s), 8.98 (1H, s), 8.62 (1H, s), 7.88 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.82 (1H, t, J=5.4 Hz), 7.54 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.31-6.90 (11H, m), 6.62 (2H, d, J=8.6 Hz), 4.47-4.42 (1H, m), 3.27-3.16 (2H, m), 3.06 (1H, dd, J=14.6, 5.7 Hz), 2.93 (1H, dd, J=14.6, 8.2 Hz), 2.62-2.56 (3H, m), 2.38 (2H, t, J=7.7 Hz), 2.07 (1H, dd, J=14.4, 6.7 Hz), 1.96 (1H, dd, J=14.4, 7.6 Hz), 1.44-1.11 (8H, m).
FAB-MS (m/z): 585 [M+H]+.【０４１８】
実施例１２４
トリチル-L-3-[4-(2-クロロピリミジン-4-イルオキシ)フェノキシ]アラニン-N-メチルアミド(124)の合成【０４１９】
【化１２７】
0005421238.tif 000128
【０４２０】
トリチル−Ｌ−セリン−Ｎ−メチルアミド（５８０ｍｇ）のクロロホルム溶液（９１ｍＬ）にトリフェニルホスフィン（０．４ｇ）次いで４−（２−クロロピリミジン−４−イルオキシ）フェノール（３６１ｍｇ）を加え、室温で５分間攪拌した後、アゾジカルボン酸ジエチル２．２ｍｏｌ／Ｌトルエン溶液（０．７ｍＬ）を加え、室温で１７時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラム（ヘキサン：酢酸エチル＝３：２）で精製し、目的物（１２４）（２０４ｍｇ，２２％）を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ（ppm）: 2.77(3H, d, J=5Hz), 2.78-2.81(1H, m), 3.14(1H, br-s), 3.54(1H, br-s), 4.09(1H, dd, J=3Hz , 9Hz), 6.70(2H, d, J=9Hz), 6.72(1H, d, J=6Hz), 6.97(2H, d, J=9Hz), 7.18-7.31(10 H, m), 7.50-7.55(6H, m), 8.41(1H, d, J=6Hz).【０４２１】
実施例１２５
トリチル-L-3-[2-(2-クロロピリミジン-4-イルオキシ)フェノキシ]アラニン-N-メチルアミド(125)の合成【０４２２】
【化１２８】
0005421238.tif 000129
【０４２３】
実施例１２４と同様の方法により、２−（２−クロロピリミジン−４−イルオキシ）フェノール（１．２５ｇ）から目的物（１２５）（５９７ｍｇ，２０％）を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 2.52-2.59(1H, m), 2.64(3H, d, J=5Hz), 2.79(1H, d, J=5Hz), 3.36(1H, br-s), 4.09(1H, dd, J=3Hz , 9Hz), 6.49(1H, d, J=6Hz), 6.62(1H, d, J=8Hz), 6.94-7.18(4H, m), 7.21-7.36(15 H, m), 8.27(1H, d, J=6Hz).【０４２４】
実施例１２６
L-トリプトファン-N-2-（3-ベンジルオキシフェニル）エチルアミド塩酸塩（126）の合成【０４２５】
【化１２９】
0005421238.tif 000130
【０４２６】
実施例７７と同様の方法にて、化合物（２０４）（１．８６ｇ）から、黄緑色固体として目的物（１２６）（１．５３ｇ，９４％）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 11.02 (1H, s), 8.63 (1H, t, J=5.5 Hz), 8.15 (3H, br-s), 7.64 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.40-7.30 (6H, m), 7.20-6.97 (4H, m), 6.85-6.72 (3H, m), 5.05 (2H, s), 3.92-3.87 (1H, m), 3.39-3.33 (1H, m), 3.25-3.14 (2H, m), 3.06 (1H, dd, J=14.5, 7.9 Hz), 2.59 (2H, t, J=7.3 Hz).【０４２７】
実施例１２７
L-トリプトファン-N-2-（3,5-ジベンジルオキシフェニル）エチルアミド塩酸塩（127）の合成【０４２８】
【化１３０】
0005421238.tif 000131
【０４２９】
実施例７７と同様の方法にて、化合物（２０５）（２．９６ｇ）から、乳白色固体として目的物（１２７）（２．６５ｇ，定量的）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 11.03 (1H, s), 8.66 (1H, t, J=5.4 Hz), 8.14 (3H, br-s), 7.65 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.39-7.29 (11H, m), 7.19 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.09-6.97 (2H, m), 6.51 (1H, s), 6.47 (2H, s), 5.03 (4H, s), 3.92-3.89 (1H, m), 3.39-3.32 (1H, m), 3.26-3.15 (2H, m), 3.07 (1H, dd, J=14.5, 8.2 Hz), 2.56 (2H, t, J=7.6 Hz).【０４３０】
実施例１２８
[4-tert-ブチル-2(R)-イソブチルサクシニル]-L-3-[4-(2-クロロピリミジン-4-イルオキシ)フェノキシ]アラニン-N-メチルアミド(128)の合成【０４３１】
【化１３１】
0005421238.tif 000132
【０４３２】
化合物（１２４）（６６０ｍｇ）にトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を加え、氷冷下１時間攪拌した。反応混合物を氷冷した飽和炭酸水素ナトリウム溶液に注ぎ、クロロホルムを加え抽出し、有機層を合し、減圧下留去した。残留物を酢酸エチルに溶かし１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え抽出し、水層に飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え、中和した後、クロロホルムを加え抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、クロロホルムを減圧下留去し、Ｌ−３−［４−（２−クロロピリミジン−４−イルオキシ）フェノキシ］アラニン−Ｎ−メチルアミド（３０５ｍｇ，８１％）を得た。次いで、Ｌ−３−［４−（２−クロロピリミジン−４−イルオキシ）フェノキシ］アラニン−Ｎ−メチルアミド（３０５ｍｇ）のクロロホルム溶液（５０ｍＬ）に２（Ｒ）−イソブチルコハク酸４−ｔｅｒｔ−ブチル（２５７ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）次いでトリエチルアミン（０．１６ｍＬ）を加え、氷冷下、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（２１５ｍｇ）及びジメチルアミノピリジン（１２ｍｇ）を加え、同温度で３０分間攪拌、次いで室温で４１時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残留物に０．５ｍｏｌ／Ｌ塩酸及び酢酸エチルを加え抽出し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去し、残留物をシリカゲルカラム（クロロホルム：メタノール＝９９：１）で精製し、目的物（１２８）（３９０ｍｇ，７７％）を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 0.90(3H, d, J=6Hz), 0.95(3H, d, J=6Hz), 1.25-1.33(1H, m), 1.41(9H, s), 1.57-1.62(2H, m), 2.47(1H, dd, J=5Hz, 17Hz), 2.56-2.62(1H, m), 2.67-2.75(1H, m), 2.85(3H, d, J=5Hz NHCH3), 4.10(1H, dd, J=6Hz , 9Hz), 4.51(1H, dd, J=4Hz , 9Hz), 4.71-4.75(1H, m), 6.64(2H, d, J=7Hz), 6.76(1H, d, J=6Hz), 6.99-7.03(2H, m), 7.05-7.09(2H, m), 8.41(1H, d, J=6Hz).【０４３３】
実施例１２９
[4-tert-ブチル-2(R)-イソブチルサクシニル]-L-3-[2-(2-クロロピリミジン-4-イルオキシ)フェノキシ]アラニン-N-メチルアミド(129)の合成【０４３４】
【化１３２】
0005421238.tif 000133
【０４３５】
実施例１２８と同様の方法により、化合物（１２５）（５６０ｍｇ）から２工程で、目的物（１２９）（３０２ｍｇ，２工程で５８％）を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 0.87(3H, d, J=6Hz), 0.93(3H, d, J=6Hz), 1.24-1.33(1H, m), 1.41(9H, s), 1.50-1.59(2H, m), 2.43(1H, dd, J=4Hz, 16Hz), 2.52-2.59(1H, m), 2.60-2.65(1H, m), 2.66(3H, d, J=5Hz NHCH3), 4.01(1H, dd, J=7Hz , 9Hz), 4.51-4.55(2H, m), 6.34(1H, br-s), 6.50(1H, d, J=7Hz), 6.71(1H, d, J=6Hz), 7.02-7.06(1H, m), 7.13-7.19(2H, m), 7.26-7.31(1H, m), 8.43(1H, d, J=6Hz).【０４３６】
実施例１３０
[2(R)-イソブチルサクシニル]-L-3-[4-(2-クロロピリミジン-4-イルオキシ)フェノキシ]アラニン-N-メチルアミド(130)の合成【０４３７】
【化１３３】
0005421238.tif 000134
【０４３８】
化合物（１２８）（２００ｍｇ）のジクロロメタン溶液（３ｍＬ）にトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加え、氷冷下１時間攪拌した後、さらに室温で２．５時間攪拌した。反応混合物を減圧下、濃縮し、残留物に水を加え、次いで、クロロホルムを加え抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、クロロホルムを減圧下留去し、目的物（１３０）（６４ｍｇ，３６％）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6) δ（ppm）: 0.82(3H, d, J=6Hz), 0.88(3H, d, J=6Hz), 1.11-1.19(1H, m), 1.42-1.54(2H, m), 2.23(1H, dd, J=6Hz, 16Hz), 2.42-2.48(1H, m), 2.62(3H, d, J=5Hz), 2.74-2.79(1H, m), 4.11-4.91(2H, m), 4.58(1H, dd, J=6Hz, 14Hz), 6.99-7.02(2H, m), 7.07(1H, d, J=6Hz), 7.16-7.19(2H, m), 7.82(1H, d, J=5Hz), 8.20(1H, d, J=8Hz), 8.58(1H, d, J=6Hz), 12.02(1H, br-s).【０４３９】
実施例１３１
[2(R)-イソブチルサクシニル]-L-3-[2-(2-クロロピリミジン-4-イルオキシ)フェノキシ]アラニン-N-メチルアミド（131）の合成【０４４０】
【化１３４】
0005421238.tif 000135
【０４４１】
実施例１３０と同様の方法により、化合物（１２９）（３００ｍｇ）から目的物（１３１）（２６８ｍｇ，１００％）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6) δ(ppm): 0.79(3H, d, J=6Hz), 0.84(3H, d, J=6Hz), 0.98-1.15(1H, m), 1.36-1.50(2H, m), 2.20(1H, dd, J=6Hz, 16Hz), 2.35-2.41(1H, m), 2.44(3H, d, J=5Hz), 2.65-2.72(1H, m), 4.00-4.09(2H, m), 4.37-4.42(1H, m), 6.98(1H, d, J=6Hz), 7.01-7.06(1H, m), 7.19-7.24(2H, m), 7.26-7.32(1H, m), 7.70(1H, br-s), 8.01(1H, d, J=8Hz), 8.57(1H, d, J=6Hz), 12.02(1H, br-s).【０４４２】
実施例１３２
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-イソブチルサクシニル]-L-3-[4-(2-クロロピリミジン-4-イルオキシ)フェノキシ]アラニン-N-メチルアミド(132)の合成【０４４３】
【化１３５】
0005421238.tif 000136
【０４４４】
クロロギ酸イソブチル（２１ｍｇ）のテトラヒドロフラン溶液（３ｍＬ）を−１０℃で攪拌しながら、Ｎ−メチルモルホリン（１８ｍｇ）及び化合物（１３０）（６０ｍｇ）を加え、−１０℃で１５分間攪拌した。次いで、Ｏ−（トリメチルシリル）ヒドロキシアミン（１７ｍｇ）を加え、−１０℃で２０分間攪拌した後、室温で１９時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラム（クロロホルム：メタノール＝９６：４）で精製し、目的物（１３２）（３２ｍｇ，５４％）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6) δ(ppm): 0.80(3H, d, J=6Hz), 0.86(3H, d, J=6Hz), 1.05-1.15(1H, m), 1.42-1.54(2H, m), 2.02-2.08(1H, m), 2.20-2.27(1H, m), 2.62(3H, d, J=5Hz), 2.69-2.78(1H, m), 4.16-4.25(2H, m), 4.50-4.57(1H, m), 7.01(2H, d, J=9Hz), 7.07(1H, d, J=6Hz), 7.17(2H, d, J=9Hz), 7.94-7.99(1H, m), 8.20(1H, d, J=8Hz), 8.58(1H, d, J=6Hz) 8.69(1H, s), 10.38(1H, s). 
Mass (FAB+): 494 [M+H].【０４４５】
実施例１３３
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-イソブチルサクシニル]-L-3-[2-(2-クロロピリミジン-4-イルオキシ)フェノキシ]アラニン-N-メチルアミド(133)の合成【０４４６】
【化１３６】
0005421238.tif 000137
【０４４７】
実施例１３２と同様の方法で、化合物（１３１）（１２０ｍｇ）から目的物（１３３）（９８ｍｇ，８０％）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6) δ(ppm): 0.77(3H, d, J=6Hz), 0.82(3H, d, J=6Hz), 1.02-1.09(1H, m), 1.35-1.45(2H, m), 1.99-2.06(1H, m), 2.12-2.18(1H, m), 2.46(3H, d, J=5Hz), 2.62-2.72(1H, m), 4.09-4.16(2H, m), 4.32-4.39(1H, m), 6.99(1H, d, J=6Hz), 7.02-7.06(1H, m), 7.21-7.24(1H, m), 7.27-7.32(1H, m), 7.75-7.80(1H, m), 7.99(1H, d, J=8Hz), 8.57(1H, d, J=6Hz) 8.69(1H, s), 10.36(1H, s). 
Mass (FAB+): 494 [M+H].【０４４８】
実施例１３４
2-クロロ-4-（p-トリルオキシ）ピリミジン(134)の合成【０４４９】
【化１３７】
0005421238.tif 000138
【０４５０】
２，４−ジクロロピリミジン（５．０ｇ），ｐ−クレゾール（３．６ｇ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶かし、氷冷攪拌下水素化ナトリウム（６０％ｉｎｏｉｌ，１．３ｇ）を少量ずつ加えた。混合物を１８時間煮沸還流した。放冷後混合物を減圧下濃縮乾固し、残留物にクロロホルムと水を加えて振り、有機層を取り、無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、ろ液を減圧下濃縮乾固した。残留物をシリカゲルカラム（ジクロロメタン：ｎ−ヘキサン＝５：３）により精製し、目的物（１３４）を６．２０ｇ（８４．０％）得た。【０４５１】
実施例１３５
4-（4-ブロモメチル）フェノキシ-2-クロロピリミジン(135)の合成【０４５２】
【化１３８】
0005421238.tif 000139
【０４５３】
化合物（１３４）（４．００ｇ），ＮＢＳ（３．２２ｇ）及びＡＩＢＮ（０．４ｇ）を四塩化炭素（３０ｍＬ）に懸濁し、Ｗ−ランプ照射下煮沸還流した。放冷後混合物を減圧下濃縮乾固し、残留物にクロロホルムと７％炭酸水素ナトリウムを加えて振り、有機層を取り、飽和食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過し、ろ液を減圧下濃縮乾固した。残留物をシリカゲルカラム（クロロホルム：ｎ−ヘキサン＝１：１）により精製し、目的物（１３５）を４．５２ｇ（８３．４％）得た。
1H-NMR (CDCl3) δ(ppm): 4.53 (2H, s), 6.78 (1H, d, J=5.6 Hz), 7.14 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.47 (2H, d, J=8.8 Hz), 8.44 (1H, d, J=5.6 Hz).【０４５４】
実施例１３６
（9-フルオレニルメトキシカルボニル）-L-3-[4-(2-クロロピリミジン-4-イルオキシ)フェニル]アラニン  tert-ブチルエステル(136)の合成【０４５５】
【化１３９】
0005421238.tif 000140
【０４５６】
化合物（１３５）（５．０ｇ）、グリシンベンゾフェノンイミン（４．５ｇ）及びＯ−アリル−Ｎ−（９−アンスラセニルメチル）シンコニジウムブロミド（９２０ｍｇ）をトルエン（１５０ｍＬ）に懸濁し、氷冷攪拌下５０％水酸化カリウム（３０ｍＬ）を少量ずつ滴下した。アルカリ添加後混合物を室温で１８時間攪拌した。混合物はセライトパッドを用いて吸引ろ過して不溶物を除去し、ろ液を減圧下濃縮乾固した。残留物をＴＨＦ（９０ｍＬ）に溶かし、１５％クエン酸を加え（白濁したので１０ｍＬのエタノールを添加し、澄明な液とした）、室温で１８時間攪拌した。混合物を減圧下濃縮して有機溶媒を留去し、残留物をエーテルで抽出した。水層は炭酸水素ナトリウムで中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、ろ液を減圧下濃縮乾固した（残留物４．３５ｇ；８１．８％，淡褐色オイル）。残留物を４５ｍＬのジオキサンに溶かし、Ｆｍｏｃ−Ｃｌ（３．２ｇ），炭酸水素ナトリウム（１．０４ｇ）及び水（５ｍＬ）を加え、室温で１５時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮乾固し、残留物をクロロホルムに溶かし、水で洗浄した。有機層を取り、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧下濃縮乾固した。残留物をシリカゲルカラム（クロロホルム：ｎ−ヘキサン＝１：１）により精製し、目的物（１３６）の５．２ｇ（７３％）を微黄色の固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ（ppm）: 2.78 (3H, s), 3.08 (2H, br m), 4.18 (1H, m, Fmoc CH), 4.43 (1H, m + 2H br m, Fmoc-CH2), 5.47 (1H, br), 5.74 (1H, br), 6.76 (1H, d, J=5.6 Hz), 7.06 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.26 (2H, m, Fmoc), 7.31 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.39 (2H. m, Fmoc), 7.54 (2H, m, Fmoc), 7.76 (2H, m, Fmoc), 8.40 (1H, d, J=5.6 Hz).【０４５７】
実施例１３７
L-3-[4-(2-クロロピリミジン-4-イルオキシ)フェニル]アラニン-N-メチルアミド(137)の合成【０４５８】
【化１４０】
0005421238.tif 000141
【０４５９】
化合物（１３６）（５．２ｇ）をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶かし、トリフルオロ酢酸（１２．４ｇ）を加え、室温で２６時間攪拌した。次いで混合物を１７時間煮沸還流した後、混合物を減圧下濃縮乾固し、カルボン酸を得た（淡緑色泡４．４ｇ；９４％）。
このカルボン酸（４．４ｇ）をＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶かし、メチルアミン塩酸塩（７００ｍｇ）及びカルボニルジイミダゾール（１．６５ｇ）を加え、室温で４８時間攪拌した。混合物を減圧下濃縮乾固し、残留物にクロロホルムと水を加えて振り、有機層を取り、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、ろ液を減圧下濃縮乾固した。残留物をシリカゲルカラム（クロロホルム→クロロホルム：メタノール＝９５：５）により精製し、１．４ｇ（３１．１％）のＦｍｏｃ−メチルアミド体を淡黄色褐色の固体として得た。
このＦｍｏｃ−メチルアミド体（１．０ｇ）を０．１Ｍテトラブチルアンモニウムフロリド−ＤＭＦ溶液（２０ｍＬ）に溶かし、メタノール（５ｍＬ）を加え、室温で３時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮乾固し、残留物をシリカゲルカラムクロマト法により精製し、目的物（１３７）（５０７ｍｇ，８７．４％，白色固体）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ(ppm): 2.65 (1.5H, 1.5H, s, s), 2.70 (1H, m), 2.94 (1H, m), 3.40 (1H, m), 7.08 (1H, d), 7.15 (2H, d), 7.29 (2H, d), 7.78 (1H, br), 8.59 (1H,d).【０４６０】
実施例１３８
[4-tert-ブチル-2(R)-イソブチルサクシニル]-L-3-[4-(2-クロロピリミジン-4-イルオキシ)フェニル]アラニン-N-メチルアミド（138）の合成【０４６１】
【化１４１】
0005421238.tif 000142
【０４６２】
化合物（１３７）（５０７ｍｇ），１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（３８０ｍｇ），トリエチルアミン（２００ｍｇ；１．９８３ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（２０ｍｇ）をＴＨＦ−クロロホルム（１０ｍＬ−１０ｍＬ）に溶かし、２（Ｒ）−イソブチルコハク酸４−ｔｅｒｔ−ブチル（４６０ｍｇ）を加え、混合物を室温で２４時間攪拌した。混合物を減圧下濃縮乾固し、残留物に水とクロロホルムを加えて有機層を取り、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、ろ液を減圧下濃縮乾固した。残留物をシリカゲルカラム（クロロホルム：メタノール＝９９：１）により精製した。目的物（１３８）（７６３ｍｇ，８８．９％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ（ppm）: 0.76 (3H, d, J=6.6 Hz), 0.78 (3H, d, J=6.6 Hz), 0.84-1.05 (1H, m), 1.14 (1H, m), 1.42 (9H, s), 2.24 (1H, d-like), 2.29 (1H, d-like), 2.38-2.41 (1H, m), 2.78 (1.5H, s), 2.80 (1.5H, s), 3.14, 3.18 (1H, dd, J=8.3, 14.4 Hz), 3.31, 3.35 (1H, dd, J=8.3, 14.4 Hz), 4.90 (1H, m), 6.79 (1H, d, J=5.8 Hz), 7.10 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.29 (2H, d, J=8.5 Hz), 8.43 (1H, d, J=5.8 Hz). 【０４６３】
実施例１３９
[4-（N-ヒドロキシアミノ）-2(R)-イソブチルサクシニル]-L-3-[4-(2-クロロピリミジン-4-イルオキシ)フェニル]アラニン-N-メチルアミド（139）の合成【０４６４】
【化１４２】
0005421238.tif 000143
【０４６５】
化合物（１３８）（７６３ｍｇ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶かし、トリフルオロ酢酸（１．２ｇ）を加え、室温で１８時間攪拌した。混合物を減圧下濃縮乾固し、残留物を減圧下乾燥した。乾燥物（８０３ｍｇ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶かし、氷冷攪拌下Ｎ−メチルモルホリン（１９０ｍｇ），クロロギ酸イソブチル（２５５ｍｇ）を加えて３０分間攪拌した。混合物にＯ−（トリメチルシリル）ヒドロキシルアミン（１９５ｍｇ）を滴下し、氷冷下約１時間攪拌を続け、次いで室温で１５時間攪拌した。混合物を減圧下濃縮乾固し、残留物をクロロホルム（２０ｍＬ）に懸濁し、シリカゲル（約１０ｇ）を加えて振り混ぜ、減圧下濃縮乾固した。シリカゲル（３０ｇ）カラムに乾固品を載せ、１％ＭｅＯＨ添加ＣＨＣｌ３→２．５％ＭｅＯＨ添加ＣＨＣｌ３→４％ＭｅＯＨ添加ＣＨＣｌ３で順次流下し、目的物を含む画分を合わせて減圧下濃縮乾固した。白色固体として目的物（１３９）の３６３ｍｇ（４３．５％）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ（ppm）: 0.62 (3H, d, J=5.9 Hz), 0.70 (3H, d, J=5.9 Hz), 0.85-0.87 (2H, m), 1.11 (1H, m), 2.11 (1H, dd, J=5.1, 14.1 Hz), 2.21 (1H, dd, J=5.1, 14.1 Hz), 2.64 (1H, m), 2.64 (1.5H, s), 2.65 (1.5H, s), 3.80 (2H, br), 4.43 (1H, m), 7.04 (1H, d, J=5.9 Hz), 7.13 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.33 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.90 (1H, d-like), 8.33 (1H, d-like), 8.58 (1H, d, J=5.9 Hz), 8.70 (1H, s), 10.47 (1H, s).【０４６６】
実施例１４０
tert-ブチルオキシカルボニル-L-アラニン-L-アラニン-N-メチルアミド（140）の合成【０４６７】
【化１４３】
0005421238.tif 000144
【０４６８】
実施例１８と同様の方法にて、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−アラニン（２．８３ｇ）と化合物（１４２）（２．４９ｇ）から白色の固体として目的物（１４０）（２．８０ｇ，６８％）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 7.80-7.74 (2H, m), 6.99 (1H, d, J=6.8 Hz), 4.22-4.15 (1H, m), 3.95-3.88 (1H, m), 2.56 (3H, d, J=4.4 Hz), 1.37 (9H, s), 1.17 (3H, d, J=7.1 Hz), 1.14 (3H, d, J=7.3 Hz).【０４６９】
実施例１４１
tert-ブチルオキシカルボニル-L-トリプトファン-L-アラニン-L-アラニン-N-メチルアミド（141）の合成【０４７０】
【化１４４】
0005421238.tif 000145
【０４７１】
実施例１８と同様の方法にて、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−トリプトファン（１．４５ｇ，４．７７ｍｍｏｌ）と化合物（１４４）（１．２０ｇ）から淡黄色の固体として目的物（１４１）（１．４４ｇ，６５％）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 10.79 (1H, s), 8.02 (1H, d, J=7.3 Hz), 7.94 (1H, d, J=7.6 Hz), 7.74 (1H, quar., J=4.4 Hz), 7.59 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.31 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.13 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.06-6.94 (2H, m), 6.83 (1H, d, J=8.1 Hz), 4.31-4.24 (1H, m), 4.23-4.14 (2H, m), 3.08 (1H, dd, J=14.6, 4.1 Hz), 2.87 (1H, dd, J=14.6, 9.9 Hz), 2.57 (3H, d, J=4.4 Hz), 1.29 (9H, s), 1.19 (3H, d, J=7.1 Hz), 1.17 (3H, d, J=6.8 Hz).【０４７２】
実施例１４２
L-アラニン-N-メチルアミド塩酸塩(142)の合成【０４７３】
【化１４５】
0005421238.tif 000146
【０４７４】
化合物（４）（５．４２ｇ）を室温でメタノール（５５ｍＬ）に溶解、次いで氷冷した後、４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素−１，４−ジオキサン溶液（５５ｍＬ）を加えた。本溶液を徐々に室温に戻しながら、一晩撹拌した。反応液を減圧下濃縮乾固した後、残留物にエーテルとｎ−ヘキサンを加え、超音波処理して粉末化した。析出物をろ取、ｎ−ヘキサンで洗浄後、減圧乾燥し、微黄色針状物質として化合物（１４２）（３．７１ｇ，定量的）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 8.49 (1H, quar., J=4.4 Hz), 8.24 (3H, br-s), 3.80-3.74 (1H, m), 2.63 (3H, d, J=4.4 Hz), 1.33 (3H, d, J=7.1 Hz).【０４７５】
実施例１４３
L-トリプトファン-L-アラニン-N-メチルアミド（143）の合成【０４７６】
【化１４６】
0005421238.tif 000147
【０４７７】
実施例１４２と同様の方法にて、化合物（１８）（２．４６ｇ）から微紫色の固体として目的物（１４３）（１．９５ｇ，９５％）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):11.05 (1H, d, J=2.0 Hz), 8.83 (1H, d, J=7.6 Hz), 8.16 (3H, br-s), 7.79 (1H, quar., J=4.6 Hz), 7.68 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.35 (1H, d, J=7.8 Hz), 6.98 (1H, t, J=7.8 Hz), 7.08 (1H, t, J=7.8 Hz), 4.31-4.24 (1H, m), 4.07-4.00 (1H, m), 3.24 (1H, dd, J=14.8, 6.0 Hz), 3.09 (1H, dd, J=14.8, 7.8 Hz), 2.56 (3H, d, J=4.6 Hz), 1.22 (3H, d, J=7.1 Hz).【０４７８】
実施例１４４
L-アラニン-L-アラニン-N-メチルアミド塩酸塩（144）の合成【０４７９】
【化１４７】
0005421238.tif 000148
【０４８０】
実施例１４２と同様の方法にて、化合物（１４０）（２．７５ｇ）から乳白色の固体として目的物（１４４）（２．０５ｇ，９７％）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 8.58-8.53 (1H, m), 8.12 (3H, s), 7.97-7.92 (1H, m), 4.30-4.23 (1H, m), 3.86-3.80 (1H, m), 2.58 (3H, d, J=4.6 Hz), 1.32 (3H, d, J=6.8 Hz), 1.21 (3H, d, J=7.1 Hz).【０４８１】
実施例１４５
L-トリプトファン-L-アラニン-L-アラニン-N-メチルアミド（145）の合成【０４８２】
【化１４８】
0005421238.tif 000149
【０４８３】
実施例１４２と同様の方法にて、化合物（１４１）（１．３９ｇ，３．０３ｍｍｏｌ）から淡桃色の固体として目的物（１４５）（１．１９ｇ，９９％）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 11.01 (1H, d, J=7.3 Hz), 8.80 (1H, d, J=7.3 Hz), 8.10 (1H, d, J=7.3 Hz), 8.03 (3H, br-s), 7.85 (1H, d, J=4.6 Hz), 7.70 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.35 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.22 (1H, d, J=1.7 Hz), 7.10-6.97 (2H, m), 4.42-4.35 (1H, m), 4.27-4.20 (1H, m), 4.05-4.00 (1H, m), 3.24 (1H, dd, J=14.8, 5.2 Hz), 3.03 (1H, dd, J=14.6, 8.3 Hz), 2.57 (3H, d, J=4.4 Hz), 1.25 (3H, d, J=6.8 Hz), 1.20 (3H, d, J=7.1 Hz).【０４８４】
実施例１４６
Nσ,Nω-ビス（ベンジルオキシカルボニル）-L-アルギニン-N-メチルアミド（146）の合成【０４８５】
【化１４９】
0005421238.tif 000150
【０４８６】
化合物（１１）（１．７３ｇ）を乾燥ジクロロメタン（１２ｍＬ）に溶解し、氷冷下、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を添加した。本溶液を氷冷下にて５分間撹拌、次いで室温で１時間撹拌した後、有機溶媒を減圧下、除去した。残留物をクロロホルムに溶解して、飽和重曹水、次いでブラインで洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過、及び濃縮乾固した。白色固体として目的物（１４６）（１．４２ｇ，定量的）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 9.17 (2H, s), 7.69 (1H, quar., J=4.6 Hz), 7.42-7.28 (10H, m), 5.23 (2H, s), 5.04 (2H, s), 3.82 (2H, t, J=7.1 Hz), 3.03 (1H, dd, J=7.4, 5.0 Hz), 2.54 (3H, d, J=4.6 Hz), 1.62-1.25 (4H, m).【０４８７】
実施例１４７
tert-ブチルオキシカルボニル-L-アラニン-L-Nσ,Nω-ビス（ベンジルオキシカルボニル）アルギニン-N-メチルアミド（147）の合成【０４８８】
【化１５０】
0005421238.tif 000151
【０４８９】
実施例１８と同様の方法にて、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−アラニン（０．７９３ｇ）と化合物（１４６）（４．１９×１．１ｍｍｏｌ）から白色の固体として目的物（１４７）（２．３４ｇ，８９％）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 9.13 (2H, s), 7.77 (2H, quar., J=4.6 Hz), 7.73 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.40-7.27 (10H, m), 6.97 (1H, d, J=7.1 Hz), 5.22 (2H, s), 5.03 (2H, s), 4.18-4.13 (1H, m), 3.94-3.77 (3H, m), 2.52 (3H, d, J=4.6 Hz), 1.59-1.43 (4H, m), 1.34 (9H, s), 1.11 (3H, d, J=7.1 Hz).【０４９０】
実施例１４８
L-アラニン-L-Nσ,Nω-ビス（ベンジルオキシカルボニル）アルギニン-N-メチルアミド（148）の合成【０４９１】
【化１５１】
0005421238.tif 000152
【０４９２】
化合物（１４７）（２．３２ｇ）の乾燥ジクロロメタン（１５ｍＬ）溶液に、氷冷、アルゴンガス雰囲気下、トリフルオロ酢酸（６．０ｍＬ）を添加した。本溶液を氷冷下、５分間、次いで室温で１時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮乾固した後、残留物にクロロホルムを加え、飽和重曹水、次いでブラインで洗浄した。有機層は無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過、次いで濃縮乾固した。白色固体として目的物（１４８）（１．９３ｇ，９９％）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 9.12 (2H, s), 7.92 (1H, d, J=7.6 Hz), 7.85 (1H, quar., J=4.6 Hz), 7.40-7.28 (10H, m), 5.22 (2H, s), 5.03 (2H, s), 4.19-4.14 (1H, m), 3.85-3.77 (2H, m), 3.22 (1H, quar., J=7.1 Hz), 2.53 (3H, d, J=4.6 Hz), 1.87 (2H, s), 1.62-1.39 (4H, m), 1.05 (3H, d, J=7.1 Hz).【０４９３】
実施例１４９
tert-ブチルオキシカルボニル-L-トリプトファン-L-Nσ,Nω-ビス（ベンジルオキシカルボニル）アルギニン-N-メチルアミド（149）の合成【０４９４】
【化１５２】
0005421238.tif 000153
【０４９５】
実施例１８と同様の方法にて、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−トリプトファン（０．５５７ｇ）と化合物（１４６）（１．００ｇ）から淡黄色の固体として目的物（１４９）（１．２１ｇ，８９％）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 10.79 (1H, s), 9.14 (2H, s), 7.90 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.64 (1H, quar., J=4.6 Hz), 7.54 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.39-7.27 (11H, m), 7.10 (1H, s), 7.05-6.92 (2H, m), 6.80 (1H, d, J=8.1 Hz), 5.23 (2H, s), 5.02 (2H, s), 4.22-4.15 (2H, m), 3.88-3.78 (2H, m), 3.07 (1H, dd, J=14.5, 4.5 Hz), 2.88 (1H, dd, J=14.5, 9.4 Hz), 2.50 (3H, d, J=4.6 Hz), 1.61-1.42 (4H, m), 1.27 (9H, s).【０４９６】
実施例１５０
L-トリプトファン-L-Nσ,Nω-ビス（ベンジルオキシカルボニル）アルギニン-N-メチルアミド（150）の合成【０４９７】
【化１５３】
0005421238.tif 000154
【０４９８】
実施例１４８と同様の方法にて、化合物（１４９）（１．１８ｇ）から乳白色の固体として目的物（１５０）（１．０２ｇ，定量的）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 10.82 (1H, s), 9.14 (2H, s), 7.99 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.76 (1H, quar., J=4.6 Hz), 7.51 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.39-7.27 (11H, m), 7.13 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.04-6.90 (2H, m), 5.24, 5.20 (each 1H, each d, each J=12.4 Hz), 5.02 (2H, s), 4.21-4.16 (1H, m), 3.79-3.75 (2H, m), 3.46 (1H, dd, J=8.5, 4.4 Hz), 3.06 (1H, dd, J=14.3, 4.3 Hz), 2.70 (1H, dd, J=14.3, 8.4 Hz), 2.51 (3H, d, J=4.6 Hz), 1.73 (2H, s), 1.54-1.38 (4H, m).【０４９９】
実施例１５１
tert-ブチルオキシカルボニル-L-トリプトファン-L-アラニン-L-Nσ,Nω-ビス（ベンジルオキシカルボニル）アルギニン-N-メチルアミド（151）の合成【０５００】
【化１５４】
0005421238.tif 000155
【０５０１】
実施例１８と同様の方法にて、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−トリプトファン（０．５２０ｇ）と化合物（１４８）（０．９００ｇ）から乳白色の固体として目的物（１５１）（１．２０ｇ，８７％）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 10.78 (1H, s), 9.13 (2H, s), 7.98 (1H, d, J=7.3 Hz), 7.93 (1H, d, J=9.5 Hz), 7.77 (1H, quar., J=4.6 Hz), 7.59 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.38-7.26 (11H, m), 7.12 (1H, s), 7.05-6.93 (2H, m), 6.85 (1H, d, J=8.3 Hz), 5.21 (2H, s), 5.03 (2H, s), 4.31-4.24 (1H, m), 4.19-4.13 (2H, m), 3.88-3.78 (2H, m), 3.08 (1H, dd, J=14.5, 3.7 Hz), 2.85 (1H, dd, J=14.5, 10.1 Hz), 2.53 (3H, d, J=4.6 Hz), 1.60-1.42 (4H, m), 1.26 (9H, s), 1.17 (3H, d, J=6.8 Hz).【０５０２】
実施例１５２
L-トリプトファン-L-アラニン-L-Nσ,Nω-ビス（ベンジルオキシカルボニル）アルギニン-N-メチルアミド（152）の合成【０５０３】
【化１５５】
0005421238.tif 000156
【０５０４】
実施例１４８と同様の方法にて、化合物（１５１）（１．１７ｇ）から白色固体として目的物（１５２）（０．９７０ｇ，９５％）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 10.83 (1H, s), 9.12 (2H, s), 8.07 (1H, d, J=7.1 Hz), 7.99 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.76 (1H, quar., J=4.6 Hz), 7.53 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.38-7.27 (12H, m), 7.16 (1H, d, J=2.2 Hz), 7.06-6.92 (2H, m), 5.21 (2H, s), 5.02 (2H, s), 4.32-4.26 (1H, m), 4.17-4.12 (1H, m), 3.87-3.77 (2H, m), 3.43 (1H, dd, J=8.3, 4.1 Hz), 3.07 (1H, dd, J=14.1, 4.1 Hz), 2.72 (1H, dd, J=14.1, 8.3 Hz), 2.52 (3H, d, J=4.6 Hz), 1.58-1.45 (4H, m), 1.10 (3H, d, J=7.1 Hz).【０５０５】
実施例１５３
[4-tert-ブチル-2（R）-（4-メトキシベンジルスルファニルメチル）サクシニル]-L-トリプトファン-L-アラニン-N-メチルアミド（153）の合成【０５０６】
【化１５６】
0005421238.tif 000157
【０５０７】
実施例１８と同様の方法にて、化合物（９０）（０．６５０ｇ）と化合物（１４３）（０．７４４ｇ）から白色の固体として目的物（１５３）（０．８１７ｇ，７０％）を得た。ただし、精製は中圧シリカゲルカラム（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝４：１→９：１）にて行なった。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 10.83 (1H, s), 8.30 (1H, d, J=7.6 Hz), 7.83 (1H, d, J=7.6 Hz), 7.55 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.34 (1H, quar., J=4.6 Hz), 7.31 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.20-7.17 (3H, m), 7.06-6.93 (2H, m), 6.82 (2H, d, J=8.3 Hz), 4.56-4.51 (1H, m), 4.19-4.12 (1H, m), 3.71 (3H, s), 3.71-3.62 (2H, m), 3.12 (1H, dd, J=14.8, 5.9 Hz), 2.96 (1H, dd, J=14.8, 7.9 Hz), 2.93-2.86 (1H, m), 2.56 (1H, dd, J=13.4, 7.3 Hz), 2.38-2.26 (3H, m), 1.31 (9H, s), 1.07 (3H, d, J=7.1 Hz).【０５０８】
実施例１５４
[4-tert-ブチル-2（R）-（4-メトキシベンジルスルファニルメチル）サクシニル]-L-アラニン-N-メチルアミド（154）の合成【０５０９】
【化１５７】
0005421238.tif 000158
【０５１０】
実施例１８と同様の方法にて、化合物（９０）（０．７５０ｇ）と化合物（１４２）（０．３６６ｇ）から無色透明タール状の液体として目的物（１５４）（０．８５５ｇ，９２％）を得た。ただし、精製は中圧シリカゲルカラム（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝３：２，２０ｍＬ／ｍｉｎ）にて行なった。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 8.22 (1H, d, J=7.6 Hz), 7.63 (1H, d, J=4.4 Hz), 7.23 (2H, d, J=8.3 Hz), 6.85 (2H, d, J=8.3 Hz), 4.24-4.17 (1H, m), 3.75-3.67 (2H, m), 3.72 (3H, s), 2.92-2.84 (1H, m), 2.60-2.55 (1H, m), 2.54 (3H, d, J=4.4 Hz), 2.45-2.31 (3H, m), 1.36 (9H, s), 1.19 (3H, d, J=6.8 Hz).【０５１１】
実施例１５５
[4-tert-ブチル-2（R）-（4-メトキシベンジルスルファニルメチル）サクシニル]-L-アラニン-L-アラニン-N-メチルアミド（155）の合成【０５１２】
【化１５８】
0005421238.tif 000159
【０５１３】
実施例１８と同様の方法にて、化合物（９０）（０．７５０ｇ）と化合物（１４４）（０．５５４ｇ）から乳白色の固体として目的物（１５５）（０．８５５ｇ，９２％）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 8.31 (1H, d, J=7.1 Hz), 7.74 (1H, d, J=7.6 Hz), 7.67 (1H, d, J=4.6 Hz), 7.22 (2H, d, J=8.5 Hz), 6.84 (2H, d, J=8.5 Hz), 4.26-4.13 (2H, m), 3.71 (3H, s), 3.71, 3.67 (each 1H, each d, each J=13.2 Hz), 2.92-2.85 (1H, m), 2.58 (1H, dd, J=12.0, 6.1 Hz), 2.55 (3H, d, J=4.6 Hz), 2.46-2.32 (3H, m), 1.36 (9H, s), 1.20 (3H, d, J=7.1 Hz), 1.13 (3H, d, J=7.1 Hz).【０５１４】
実施例１５６
[4-tert-ブチル-2（R）-（4-メトキシベンジルスルファニルメチル）サクシニル]-L-トリプトファン-L-アラニン-L-アラニン-N-メチルアミド（156）の合成【０５１５】
【化１５９】
0005421238.tif 000160
【０５１６】
実施例１８と同様の方法にて、化合物（９０）（０．６５０ｇ）と化合物（１４５）（０．９０７ｇ）から微褐色の固体として目的物（１５６）（０．８７６ｇ，１．２９ｍｍｏｌ，６７％）を得た。ただし精製は、中圧シリカゲルカラムクロマトグラフ法にて行なった。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 10.80 (1H, s), 8.31 (1H, d, J=7.1 Hz), 7.89 (1H, d, J=7.1 Hz), 7.78 (1H, d, J=7.6 Hz), 7.67 (1H, d, J=4.6 Hz), 7.57 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.30 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.20-7.17 (3H, m), 7.05-6.92 (2H, m), 6.83 (2H, d, J=8.5 Hz), 4.54-4.49 (1H, m), 4.21-4.14 (2H, m), 3.71 (3H, s), 3.66 (2H, s), 3.13 (1H, dd, J=14.8, 4.8 Hz), 2.99-2.85 (2H, m), 2.59-2.54 (5H, m), 2.37-2.24 (3H, m), 1.29 (9H, s), 1.16 (3H, d, J=7.1 Hz), 1.10 (3H, d, J=7.1 Hz).【０５１７】
実施例１５７
[4-tert-ブチル-2（R）-[3-（4-メトキシフェニル）プロピル]サクシニル]-L-Nσ,Nω-ビス（ベンジルオキシカルボニル）アルギニン-N-メチルアミド（157）の合成【０５１８】
【化１６０】
0005421238.tif 000161
【０５１９】
実施例１８と同様の方法にて、化合物（５５）（０．７００ｇ）と化合物（１４６）（１．１９ｇ）から白色固体として目的物（１５７）（１．６５ｇ，定量的）を得た。ただし、反応にトリエチルアミンは使用せず、精製は中圧シリカゲルカラム（クロロホルム：メタノール＝２００：１）にて行なった。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 9.13 (2H, s), 7.97 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.67 (1H, quar., J=4.6 Hz), 7.41-7.27 (10H, m), 7.05 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.79 (2H, d, J=8.8 Hz), 5.24, 5.21 (each 1H, each d, each J=12.4 Hz), 5.03 (2H, s), 4.17-4.12 (1H, m), 3.88-3.79 (2H, m), 3.69 (3H, s), 2.66-2.60 (1H, m), 2.50 (3H, d, J=4.6 Hz), 2.46-2.32 (3H, m), 2.17 (1H, dd, J=15.9, 6.1 Hz), 1.61-1.37 (8H, m), 1.28 (9H, s).【０５２０】
実施例１５８
[4-tert-ブチル-2（R）-[3-（4-メトキシフェニル）プロピル]サクシニル]-L-Nσ,Nω-ジ（ベンジルオキシカルボニル）アルギニン-N-メチルアミド（158）の合成【０５２１】
【化１６１】
0005421238.tif 000162
【０５２２】
実施例１８と同様の方法にて、化合物（５５）（０．５８０ｇ）と化合物（１４８）（０．９５０ｇ）から乳白色固体として目的物（１５８）（１．４０ｇ，９３％）を得た。ただし、反応にトリエチルアミンは使用せず、精製は中圧シリカゲルカラム（クロロホルム：メタノール＝２００：１）にて行なった。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 9.14 (2H, s), 8.04 (1H, d, J=7.1 Hz), 7.77 (2H, d, J=4.6Hz), 7.74 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.40-7.27 (10H, m), 7.03 (2H, d, J=8.5 Hz), 6.77 (2H, d, J=8.5 Hz), 5.22 (2H, s), 5.03 (2H, s), 4.26-4.18 (1H, m), 4.16-4.10 (1H, m), 3.84-3.77 (2H, m), 3.67 (3H, s), 2.62-2.56 (1H, m), 2.51 (3H, d, J=4.6 Hz), 2.42-2.33 (3H, m), 2.17 (1H, dd, J=15.6, 5.9 Hz), 1.57-1.22 (8H, m), 1.32 (9H, s), 1.15 (3H, d, J=7.3 Hz).【０５２３】
実施例１５９
[4-tert-ブチル-2（R）-[3-（4-メトキシフェニル）プロピル]サクシニル]-L-トリプトファン-L-Nσ,Nω-ビス（ベンジルオキシカルボニル）アルギニン-N-メチルアミド（159）の合成【０５２４】
【化１６２】
0005421238.tif 000163
【０５２５】
実施例１８と同様の方法にて、化合物（５５）（０．４９０ｇ）と化合物（１５０）（０．９７８ｇ）から乳白色固体として目的物（１５９）（０．９７１ｇ，６８％）を得た。ただし、反応にトリエチルアミンは使用せず、精製は中圧シリカゲルカラム（ＦＬ６０Ｄ，クロロホルム→クロロホルム：メタノール＝２００：１）にて行なった。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 10.80 (1H, s), 9.14 (2H, s), 8.09 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.87 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.54 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.41-7.25 (12H, m), 7.12 (1H, d, J=2.2 Hz), 7.05-6.91 (4H, m), 6.75 (2H, d, J=8.5 Hz), 5.24, 5.20 (each 1H, each d, each J=12.4 Hz), 5.01 (2H, s), 4.56-4.51 (1H, m), 4.16-4.11 (1H, m), 3.83-3.74 (2H, m), 3.66 (3H, s), 3.10 (1H, dd, J=14.7, 5.9 Hz), 2.91 (1H, dd, J=14.7, 8.2 Hz), 2.61-2.55 (1H, m), 2.45 (3H, d, J=4.4 Hz), 2.36 (2H, t, J=7.0 Hz), 2.23 (1H, dd, J=15.6, 7.6 Hz), 2.09 (1H, dd, J=15.6, 6.6 Hz), 1.58-1.22 (8H, m), 1.26 (9H, s).【０５２６】
実施例１６０
[4-tert-ブチル-2（R）-[3-（4-メトキシフェニル）プロピル]サクシニル]-L-トリプトファン-L-アラニン-L-Nσ,Nω-ビス（ベンジルオキシカルボニル）アルギニン-N-メチルアミド（160）の合成【０５２７】
【化１６３】
0005421238.tif 000164
【０５２８】
実施例１８と同様の方法にて、化合物（５５）（０．４３２ｇ）と化合物（１５２）（０．９５３ｇ）から乳白色固体として目的物（１６０）（１．０１ｇ，７４％）を得た。ただし、反応にトリエチルアミンは使用せず、精製は中圧シリカゲルカラム（クロロホルム→クロロホルム：メタノール＝２００：１）にて行なった。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 10.74 (1H, d, J=2.0 Hz), 9.12 (2H, s), 8.11 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.92 (1H, d, J=7.1 Hz), 7.82 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.74 (1H, quar., J=4.6 Hz), 7.57 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.38-7.25 (11H, m), 7.13 (1H, d, J=2.2 Hz), 7.04-6.91 (4H, m), 6.77 (2H, d, J=8.8 Hz), 5.20 (2H, s), 5.03 (2H, s), 4.56-4.50 (1H, m), 4.26-4.19 (1H, m), 4.17-4.12 (1H, m), 3.88-3.76 (2H, m), 3.68 (3H, s), 3.11 (1H, dd, J=14.9, 4.6 Hz), 2.91 (1H, dd, J=14.9, 9.0 Hz), 2.61-2.55 (1H, m), 2.52 (3H, d, J=4.6 Hz), 2.40 (2H, t, J=7.0 Hz), 2.20 (1H, dd, J=15.7, 7.6 Hz), 2.07 (1H, dd, J=15.7, 7.2 Hz), 1.62-1.36 (8H, m), 1.26 (9H, s), 1.12 (3H, d, J=7.1 Hz).【０５２９】
実施例１６１
[2（R）-（4-メトキシベンジルスルファニルメチル）サクシニル]-L-トリプトファン-L-アラニン-N-メチルアミド（161）の合成【０５３０】
【化１６４】
0005421238.tif 000165
【０５３１】
化合物（１５３）（０．７８６ｇ）の乾燥ジクロロメタン（１０．４ｍＬ）溶液に、氷冷、アルゴンガス雰囲気下、トリフルオロ酢酸（４．１ｍＬ）を添加した。本溶液を氷冷下５分間、次いで室温で１時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮乾固した後、残留物にエーテルとｎ−ヘキサンを加え、超音波処理した。析出物をろ取、ｎ−ヘキサンで洗浄、次いで減圧乾燥し、白色固体として目的物（１６１）（０．７１６ｇ，定量的）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 10.82 (1H, s), 8.31 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.80 (1H, J=7.6 Hz), 7.54 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.37 (1H, q, 1H, quar., J=4.5 Hz), 7.31 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.20-7.17 (3H, m), 7.06-6.93 (2H, m), 6.82 (2H, d, J=8.8 Hz), 4.55-4.50 (1H, m), 4.18-4.11 (1H, m), 3.70 (3H, s), 3.64 (2H, s), 3.12 (1H, dd, J=14.8, 6.0 Hz), 3.00-2.91 (2H, m), 2.55 (1H, dd, J=13.7, 7.8 Hz), 2.41-2.31 (3H, m), 1.05 (3H, d, J=7.1 Hz).
FAB-MS (m/z): 555 [M+H]+.【０５３２】
実施例１６２
[2（R）-（4-メトキシベンジルスルファニルメチル）サクシニル]-L-アラニン-N-メチルアミド（162）の合成【０５３３】
【化１６５】
0005421238.tif 000166
【０５３４】
実施例１６１と同様の方法にて、化合物（１５４）（０．８２４ｇ）から白色固体として目的物（１６２）（０．５３９ｇ，７５％）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 8.23 (1H, d, J=7.3 Hz), 7.61 (1H, quar., J=4.6 Hz), 7.23(2H, d, J=7.6 Hz), 6.85 (2H, d, J=7.6 Hz), 4.24-4.17 (1H, m), 3.75-3.68 (2H, m), 3.72 (3H, s), 2.95-2.88 (1H, m), 2.59 (1H, dd, J=12.7, 6.8 Hz), 2.53 (3H, d, J=4.6 Hz), 2.47-2.34 (3H, m), 1.19 (3H, d, J=7.3 Hz).【０５３５】
実施例１６３
[2（R）-（4-メトキシベンジルスルファニルメチル）サクシニル]-L-トリプトファン-L-アラニン-L-アラニン-N-メチルアミド（163）の合成【０５３６】
【化１６６】
0005421238.tif 000167
【０５３７】
実施例１６１と同様の方法にて、化合物（１５６）（０．８０５ｇ）から褐色固体として目的物（１６３）（０．６９３ｇ，９４％）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 10.78 (1H, s), 8.33 (1H, d, J=7.1 Hz), 7.84 (1H, d, J=7.3 Hz), 7.78 (1H, d, J=7.6 Hz), 7.66 (1H, quar., J=4.5 Hz), 7.55 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.31 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.19-7.17 (3H, m), 7.06-6.93 (2H, m), 6.82 (2H, d, J=8.5 Hz), 4.53-4.48 (1H, m), 4.22-4.13 (2H, m), 3.71 (3H, s), 3.65 (2H, s), 3.14 (1H, dd, J=14.4, 4.9 Hz), 3.00-2.90 (2H, m), 2.58-2.55 (4H, m), 2.41-2.29 (3H, m), 1.16 (3H, d, J=6.8 Hz), 1.09 (3H, d, J=6.8 Hz).
FAB-MS (m/z): 626 [M+H]+.【０５３８】
実施例１６４
[2（R）-（4-メトキシベンジルスルファニルメチル）サクシニル]-L-アラニン-L-アラニン-N-メチルアミド（164）の合成【０５３９】
【化１６７】
0005421238.tif 000168
【０５４０】
実施例１６１と同様の方法にて、化合物（１５５）（０．６３１ｇ）から白色固体として目的物（１６４）（０．５５８ｇ，定量的）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 8.31 (1H, d, J=7.1 Hz), 7.70 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.66 (1H, quar., J=4.4Hz), 7.22 (2H, d, J=8.5 Hz), 6.84 (2H, d, J=8.5 Hz), 4.25-4.13 (2H, m), 3.72 (3H, s), 3.70 (2H, s), 2.96-2.88 (1H, m), 2.59 (1H, dd, J=13.1, 7.2 Hz), 2.55 (3H, d, J=4.4 Hz), 2.51-2.45 (1H, m), 2.42-2.35 (2H, m), 1.20 (3H, d, J=7.1 Hz), 1.12 (3H, d, J=7.1 Hz).【０５４１】
実施例１６５
[2（R）-[3-（4-メトキシフェニル）プロピル]サクシニル]-L-Nσ,Nω-ビス（ベンジルオキシカルボニル）アルギニン-N-メチルアミド（165）の合成【０５４２】
【化１６８】
0005421238.tif 000169
【０５４３】
実施例１６１と同様の方法にて、化合物（１５７）（１．６３ｇ）から白色固体として目的物（１６５）（１．４５ｇ，９６％）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 9.30 (2H, s), 7.96 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.65 (1H, quar., J=4.6 Hz), 7.40-7.29 (10H, m), 7.05 (2H, d, J=8.5 Hz), 6.79 (2H, d, J=8.5 Hz), 5.22 (2H, s), 5.06 (2H, s), 4.16-4.10 (1H, m), 3.87-3.77 (2H, m), 3.69 (3H, s), 2.68-2.61 (1H, m), 2.50 (3H, d, J=4.6 Hz), 2.46-2.38 (3H, m), 2.20 (1H, dd, J=16.2, 6.2 Hz), 1.58-1.28 (9H, m).【０５４４】
実施例１６６
[2（R）-[3-（4-メトキシフェニル）プロピル]サクシニル]-L-アラニン-L-Nσ,Nω-ビス（ベンジルオキシカルボニル）アルギニン-N-メチルアミド（166）の合成【０５４５】
【化１６９】
0005421238.tif 000170
【０５４６】
実施例１６１と同様の方法にて、化合物（１５８）（１．３５ｇ）から白色固体として目的物（１６６）（１．２０ｇ，９６％）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 9.21 (2H, s), 8.03 (1H, d, J=7.3 Hz), 7.76 (1H, quar., J=4.4 Hz), 7.70 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.40-7.27 (10H, m), 7.03 (2H, d, J=8.5 Hz), 6.77 (2H, d, J=8.5 Hz), 5.22 (2H, s), 5.04 (2H, s), 4.24-4.17 (1H, m), 4.15-4.10 (1H, m), 3.83-3.76 (2H, m), 3.67 (3H, s), 2.65-2.59 (1H, m), 2.51 (3H, d, J=4.4 Hz), 2.45-2.39 (3H, m), 2.20 (1H, dd, J=16.3, 5.9 Hz), 1.57-1.26 (8H, m), 1.15 (3H, d, J=7.1 Hz).【０５４７】
実施例１６７
[2（R）-[3-（4-メトキシフェニル）プロピル]サクシニル]-L-トリプトファン-L-Nσ,Nω-ビス（ベンジルオキシカルボニル）アルギニン-N-メチルアミド（167）の合成【０５４８】
【化１７０】
0005421238.tif 000171
【０５４９】
実施例１６１と同様の方法にて、化合物（１５９）（０．９４４ｇ）から淡褐色固体として目的物（１６７）（０．８８８ｇ，定量的）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 10.77 (1H, s), 9.24 (1H, s), 8.09 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.83 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.53 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.41-7.27 (12H, m), 7.12 (1H, d, J=2.2 Hz), 7.05-6.91 (4H, m), 6.75 (2H, d, J=8.5 Hz), 5.23, 5.19 (each 1H, each d, each J=12.6 Hz), 5.03 (2H, s), 4.55-4.50 (1H, m), 4.16-4.10 (1H, m), 3.81-3.73 (2H, m), 3.66 (3H, s), 3.10 (1H, dd, J=14.8, 5.7 Hz), 2.93 (1H, dd, J=14.8, 8.1 Hz), 2.66-2.60 (1H, s), 2.45 (3H, d, J=4.6 Hz), 2.37 (2H, t, J=5.7 Hz), 2.30 (1H, dd, J=16.2, 7.4 Hz), 2.13 (1H, dd, J=16.2, 6.7 Hz), 1.58-1.25 (8H, m).【０５５０】
実施例１６８
[2（R）-[3-（4-メトキシフェニル）プロピル]サクシニル]-L-トリプトファン-L-アラニン-L-Nσ,Nω-ビス（ベンジルオキシカルボニル）アルギニン-N-メチルアミド（168）の合成【０５５１】
【化１７１】
0005421238.tif 000172
【０５５２】
実施例１６１と同様の方法にて、化合物（１６０）（０．９６２ｇ）から乳白色固体として目的物（１６８）（０．９０９ｇ，定量的）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 10.73 (1H, s), 9.21 (2H, s), 8.14 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.89 (1H, d, J=7.1 Hz), 7.84 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.75 (1H, quar., J=4.4 Hz), 7.55 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.37-7.27 (11H, m), 7.13 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.04-6.91 (4H, m), 6.76 (2H, d, J=8.5 Hz), 5.20 (2H, s), 5.03 (2H, s), 4.54-4.48 (1H, m), 4.25-4.12 (2H, m), 3.86-3.77 (2H, m), 3.67 (3H, s), 3.10 (1H, dd, J=14.6, 4.4 Hz), 2.92 (1H, dd, J=14.6, 9.3 Hz), 2.65-2.58 (1H, m), 2.52 (3H, d, J=4.4 Hz), 2.42-2.37 (2H, m), 2.26 (1H, dd, J=16.3, 7.3 Hz), 2.12 (1H, dd, J=16.3, 6.8 Hz), 1.61-1.28 (8H, m), 1.11 (3H, d, J=7.1 Hz).【０５５３】
実施例１６９
[4-（N-ヒドロキシアミノ）-2（R）-（4-メトキシベンジルスルファニルメチル）サクシニル]-L-アラニン-N-メチルアミド（169）の合成【０５５４】
【化１７２】
0005421238.tif 000173
【０５５５】
化合物（１６２）（０．４５０ｇ）の乾燥ＴＨＦ（１２ｍＬ）溶液にアルゴンガス雰囲気下、−１０℃付近でＮ−メチルモルホリン（１６１μＬ）及びクロロギ酸イソブチル（１９０μＬ）を添加した。同温度で３０分間撹拌した後、Ｏ−（トリメチルシリル）ヒドロキシルアミン（１８８μＬ）を添加した。本混合物を徐々に室温に戻しながら、一晩撹拌した後、減圧下濃縮乾固した。残留物を中圧シリカゲルカラム（クロロホルム：メタノール＝９５：５）にて精製、白色固体として目的物（１６９）（０．４０１ｇ，８６％）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 10.40 (1H, s), 8.73 (1H, s), 8.24 (1H, d, J=7.3 Hz), 7.60 (1H, quar., J=4.6 Hz), 7.22 (2H, d, J=8.5 Hz), 6.85 (2H, d, J=8.5 Hz), 4.21-4.13 (1H, m), 3.74-3.66 (2H, m), 3.72 (3H, s), 2.99-2.91 (1H, m), 2.56 (1H, dd, J=13.2, 4.5 Hz), 2.52 (3H, d, J=4.6 Hz), 2.42 (1H, dd, J=13.2, 5.9 Hz), 2.25 (1H, dd, J=14.8, 7.9 Hz), 2.13 (1H, dd, J=14.8, 6.2 Hz), 1.20 (3H, d, J=7.1 Hz).
FAB-MS(m/z): 384 [M+H]+.【０５５６】
実施例１７０
[4-（N-ヒドロキシアミノ）-2（R）-（4-メトキシベンジルスルファニルメチル）サクシニル]-L-アラニン-L-アラニン-N-メチルアミド（170）の合成【０５５７】
【化１７３】
0005421238.tif 000174
【０５５８】
実施例１６９と同様の方法にて、化合物（１６４）（０．５４０ｇ）から乳白色固体として目的物（１７０）（０．２４４ｇ，４４％）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 10.41 (1H, d, J=1.0 Hz), 8.73 (1H, d, J=1.5 Hz), 8.36 (1H, d, J=6.6 Hz), 7.69 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.62 (1H, quar., J=4.6 Hz), 7.21 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.84 (2H, d, J=8.8 Hz), 4.21-4.12 (2H, m), 3.71 (3H, s), 3.70 (2H, d, J=13.2 Hz), 3.66 (2H, d, J=13.2 Hz), 3.01-2.93 (1H, m), 2.57-2.52 (1H, m), 2.55 (3H, d, J=4.6 Hz), 2.39 (1H, dd, J=13.4, 6.1 Hz), 2.26 (1H, dd, J=14.8, 7.9 Hz), 2.14 (1H, dd, J=14.8, 6.3 Hz), 1.21 (3H, d, J=7.1 Hz), 1.12 (3H, d, J=7.1 Hz).
FAB-MS(m/z): 455 [M+H]+.【０５５９】
実施例１７１
[4-（N-ヒドロキシアミノ）-2（R）-（4-メトキシベンジルスルファニルメチル）サクシニル]-L-トリプトファン-L-アラニン-N-メチルアミド（171）の合成【０５６０】
【化１７４】
0005421238.tif 000175
【０５６１】
化合物（１６１）（０．７１０ｇ）の乾燥ＴＨＦ（１３ｍＬ）溶液にアルゴンガス雰囲気下、−１０℃付近でＮ−メチルモルホリン（１６９μＬ）及びクロロギ酸イソブチル（１９９μＬ）を添加した。同温度で３０分間撹拌した後、Ｏ−（トリメチルシリル）ヒドロキシルアミン（１９７μＬ）を添加した。本混合物を徐々に室温に戻しながら、一晩撹拌した後、減圧下濃縮乾固した。残留物を中圧シリカゲルカラム（クロロホルム：メタノール＝９８：２）にて精製、目的物分画を合わせて濃縮乾固した。残留物はメタノールを用いて再結晶を行い、黄色固体として目的物（１７１）（０．０９４ｇ，１３％）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 10.82 (1H, s), 10.40 (1H, s), 8.73 (1H, s), 8.34 (1H, d, J=7.1 Hz), 7.76 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.54 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.38 (1H, quar., J=4.4 Hz), 7.31 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.19-7.16 (3H, m), 7.06-6.93 (2H, m), 6.82 (2H, d, J=8.1 Hz), 4.51-4.46 (1H, m), 4.18-4.11 (1H, m), 3.71 (3H, s), 3.67-3.60 (2H, m), 3.14 (1H, dd, J=14.1, 5.1 Hz), 3.02-2.96 (2H, m), 2.35 (1H, dd, J=13.8, 5.5 Hz), 2.12-2.05 (2H, m), 1.04 (3H, d, J=6.8 Hz).
FAB-MS(m/z): 570 [M+H]+.【０５６２】
実施例１７２
[4-（N-ヒドロキシアミノ）-2（R）-（4-メトキシベンジルスルファニルメチル）サクシニル]-L-トリプトファン-L-アラニン-L-アラニン-N-メチルアミド（172）の合成【０５６３】
【化１７５】
0005421238.tif 000176
【０５６４】
実施例１７１と同様の方法にて、化合物（１６３）（０．６００ｇ）から淡褐色固体として目的物（１７２）（０．１２１ｇ，２０％）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 10.79 (1H, s), 10.40 (1H, s), 8.73 (1H, s), 8.38 (1H, d, J=7.3 Hz), 7.81 (1H, d, J=7.1 Hz), 7.76 (1H, d, J=7.6 Hz), 7.63 (1H, quar., J=4.6 Hz), 7.55 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.31 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.20 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.17 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.06-6.93 (2H, m), 6.82 (2H, d, J=8.5 Hz), 4.49-4.44 (1H, m), 4.20-4.12 (2H, m), 3.71 (3H, s), 3.64 (2H, s), 3.15 (1H, dd, J=14.5, 5.2 Hz), 3.02-2.96 (2H, m), 2.56 (3H, d, J=4.6 Hz), 2.35 (1H, dd, J=13.4, 5.9 Hz), 2.12-2.02 (2H, m), 1.16 (3H, d, J=7.1 Hz), 1.07 (3H, d, J=7.1 Hz).
FAB-MS(m/z): 641 [M+H]+.【０５６５】
実施例１７３
[4-（N-ベンジルオキシアミノ）-2（R）-[3-（4-メトキシフェニル）プロピル]サクシニル]-L-Nσ,Nω-ビス（ベンジルオキシカルボニル）アルギニン-N-メチルアミド（173）の合成【０５６６】
【化１７６】
0005421238.tif 000177
【０５６７】
化合物（１６５）（０．２０２ｇ）の乾燥ＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、氷冷、アルゴンガス雰囲気下、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（０．０５３ｇ）及び１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（０．０６６ｇ）を加え、３０分間撹拌した。次いで、Ｏ−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩（０．０５５ｇ）、トリエチルアミン（４８μＬ）を添加した後、徐々に室温に戻しながら一晩撹拌した。反応液を冷却したブラインに注ぎ、少量のメタノールを含んだクロロホルムで抽出した。有機層を飽和重曹水、ブラインによる洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過、酢酸エチルで洗いこんだ。ろ液は洗浄液と合わせて濃縮乾固した。残留物を中圧シリカゲルカラム（クロロホルム：メタノール＝２００：１）にて精製、白色固体として目的物（１７３）（０．１８２ｇ，７８％）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 10.98 (1H, s), 9.12 (2H, s), 7.98 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.70 (1H, quar., J=4.4 Hz), 7.38-7.27 (15H, m), 7.04 (2H, d, J=8.5 Hz), 6.78 (2H, d, J=8.5 Hz), 5.21 (2H, s), 5.02 (2H, s), 4.70 (2H, s), 4.14-4.09 (1H, m), 3.87-3.78 (2H, m), 3.66 (3H, s), 2.70-2.63 (1H, m), 2.50 (3H, d, J=4.4Hz), 2.45-2.37 (2H, m), 2.15 (1H, dd, J=14.6, 6.8 Hz), 1.98 (1H, dd, J=14.6, 7.1 Hz), 1.58-1.25 (8H, m).【０５６８】
実施例１７４
[4-（N-ベンジルオキシアミノ）-2（R）-[3-（4-メトキシフェニル）プロピル]サクシニル]-L-アラニン-L-Nσ,Nω-ビス（ベンジルオキシカルボニル）アルギニン-N-メチルアミド（174）の合成【０５６９】
【化１７７】
0005421238.tif 000178
【０５７０】
実施例１７３と同様の方法にて、化合物（１６６）（０．２００ｇ）から白色固体として化合物（１７４）（０．１２６ｇ，５６％）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 10.98 (1H, s), 9.13 (2H, s), 8.07 (1H, d, J=7.1 Hz), 7.76-7.72 (2H, m), 7.39-7.26 (15H, m), 7.02 (2H, d, J=8.3 Hz), 6.76 (2H, d, J=8.3 Hz), 5.22 (2H, s), 5.03 (2H, s), 4.70 (2H, s), 4.23-4.10 (2H, m), 3.84-3.76 (2H, m), 3.64 (3H, s), 2.69-2.62 (1H, m), 2.51 (3H, d, J=4.6 Hz), 2.41 (2H, t, J=6.6 Hz), 2.16 (1H, dd, J=14.4, 7.6 Hz), 1.98 (1H, dd, J=14.4, 7.1 Hz), 1.60-1.23 (8H, m), 1.16 (3H, d, J=7.1 Hz).【０５７１】
実施例１７５
[4-（N-ベンジルオキシアミノ）-2（R）-[3-（4-メトキシフェニル）プロピル]サクシニル]-L-トリプトファン-L-Nσ,Nω-ビス（ベンジルオキシカルボニル）アルギニン-N-メチルアミド（175）の合成【０５７２】
【化１７８】
0005421238.tif 000179
【０５７３】
実施例１７３と同様の方法にて、化合物（１６７）（０．２５０ｇ）から白色固体として化合物（１７５）（０．１３９ｇ，５０％）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 10.96 (1H, s), 10.79 (1H, s), 9.13 (2H, s), 8.12 (1H, d, J=7.6 Hz), 7.87 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.52 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.46 (1H, quar., J=4.6 Hz), 7.38-7.25 (16H, m), 7.13 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.04-6.90 (4H, m), 6.73 (2H, d, J=8.8 Hz), 5.23, 5.19 (each 1H, each d, each J=12.4 Hz), 5.01 (2H, s), 4.68 (2H, s), 4.54-4.48 (1H, m), 4.16-4.11 (1H, m), 3.82-3.74 (2H, m), 3.63 (3H, s), 3.11 (1H, dd, J=14.8, 5.5 Hz), 2.94 (1H, dd, J=14.8, 8.2 Hz), 2.67-2.61 (1H, m), 2.46 (3H, d, J=4.6 Hz), 2.37-2.34 (2H, m), 2.00 (1H, dd, J=14.4, 6.7 Hz), 1.91 (1H, dd, J=14.4, 8.1 Hz), 1.58-1.18 (8H, m).【０５７４】
実施例１７６
[4-（N-ベンジルオキシアミノ）-2（R）-[3-（4-メトキシフェニル）プロピル]サクシニル]-L-トリプトファン-L-Nσ,Nω-ビス（ベンジルオキシカルボニル）アルギニン-N-メチルアミド（176）の合成【０５７５】
【化１７９】
0005421238.tif 000180
【０５７６】
実施例１７３と同様の方法にて、化合物（１６８）（０．３００ｇ）から白色固体として化合物（１７６）（０．１０２ｇ，３１％）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 10.96 (1H, s), 10.75 (1H, s), 9.13 (2H, s), 8.17 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.95 (1H, d, J=6.6 Hz), 7.84 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.74 (1H, quar., J=4.6 Hz), 7.56 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.37-7.27 (16H, m), 7.14 (1H, s), 7.04-6.90 (4H, m), 6.75 (2H, d, J=8.5 Hz), 5.20 (2H, s), 5.02 (2H, s), 4.68 (2H, s), 4.54-4.48 (1H, m), 4.26-4.19 (1H, m), 4.17-4.12 (1H, m), 3.87-3.77 (2H, m), 3.64 (3H, s), 3.12 (1H, dd, J=14.9, 4.0 Hz), 2.93 (1H, dd, J=14.9, 9.8 Hz), 2.67-2.61 (1H, m), 2.52 (3H, d, J=4.6 Hz), 2.42-2.34 (2H, m), 1.97 (1H, dd, J=14.3, 6.0 Hz), 1.89 (1H, dd, J=14.3, 8.7 Hz), 1.61-1.21 (8H, m), 1.12 (3H, d, J=7.1 Hz).【０５７７】
実施例１７７
[4-（N-ヒドロキシアミノ）-2（R）-[3-（4-メトキシフェニル）プロピル]サクシニル]-L-アルギニン-N-メチルアミド酢酸塩（177）の合成【０５７８】
【化１８０】
0005421238.tif 000181
【０５７９】
化合物（１７３）（５０ｍｇ）の酢酸（５ｍＬ）に懸濁し、アルゴンガス雰囲気下、氷冷下にて１０％パラジウム炭素（２０ｍｇ）を添加した。本懸濁液を水素ガス雰囲気下、室温で２時間激しく撹拌した。不溶物はセライトパッドによる吸引ろ過で除去、メタノールで洗いこんだ後、ろ液と洗浄液は合わせて、さらにマイクロフィルター（０．４５μｍ）でろ過した。ろ液を減圧下、濃縮乾固した。残留物はエーテル／ｎ−ヘキサン混液に懸濁して、超音波処理により粉末化した。固体をろ取、ｎ−ヘキサンで洗浄した後、減圧乾燥し、乳白色固体として化合物（１７７）（３０ｍｇ，９４％）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 8.05-8.02 (2H, br-m), 7.06 (2H, d, J=8.3 Hz), 6.80 (2H, d, J=8.3 Hz), 4.19-4.14 (1H, m), 3.69 (3H, s), 3.07-2.92 (2H, m), 2.70-2.63 (1H, m), 2.55 (3H, d, J=4.6 Hz), 2.49-2.37 (2H, m), 2.19 (1H, dd, J=14.5, 7.8 Hz), 2.00 (1H, dd, J=14.5, 6.5 Hz), 1.69-1.28 (8H, m), 1.67 (3H, s).
FAB-MS(m/z): 451 [M+H-AcOH]+.【０５８０】
実施例１７８
[4-（N-ヒドロキシアミノ）-2（R）-[3-（4-メトキシフェニル）プロピル]サクシニル]-L-アラニン-L-アルギニン-N-メチルアミド酢酸塩（178）の合成【０５８１】
【化１８１】
0005421238.tif 000182
【０５８２】
実施例１７７と同様の方法にて、化合物（１７４）（０．１２２ｇ）から白色固体として化合物（１７８）（０．０７７ｇ，９５％）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 8.17 (1H, d, J=6.6 Hz), 8.09 (1H, quar., J=4.6 Hz), 7.92 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.06 (2H, d, J=8.5 Hz), 6.79 (2H, d, J=8.5 Hz), 4.20-4.11 (2H, m), 3.69 (3H, s), 3.01-2.96 (2H, m), 2.68-2.62 (1H, m), 2.57 (3H, d, J=4.6 Hz), 2.46-2.38 (2H, m), 2.18 (1H, dd, J=14.4, 7.6 Hz), 1.98 (1H, dd, J=14.4, 7.1 Hz), 1.70 (3H, s), 1.68-1.26 (8H, m), 1.19 (3H, d, J=7.3 Hz).
FAB-MS(m/z): 522 [M+H-AcOH]+.【０５８３】
実施例１７９
[4-（N-ヒドロキシアミノ）-2（R）-[3-（4-メトキシフェニル）プロピル]サクシニル]-L-トリプトファン-L-アルギニン-N-メチルアミド酢酸塩（179）の合成【０５８４】
【化１８２】
0005421238.tif 000183
【０５８５】
実施例１７７と同様の方法にて、化合物（１７５）（０．１２４ｇ）から肌色固体として化合物（１７９）（０．０７０ｇ，８０％）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 10.88 (1H, s), 8.98 (1H, s), 8.21 (1H, d, J=7.3 Hz), 8.01 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.77 (1H, d, J=4.4 Hz), 7.55 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.31 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.16 (1H, s), 7.06-6.94 (4H, m), 6.77 (2H, d, J=8.3 Hz), 4.48-4.43 (1H, m), 4.19-4.14 (1H, m), 3.69 (3H, s), 3.13 (1H, dd, J=14.8, 4.8 Hz), 3.00-2.95 (3H, m), 2.68-2.60 (1H, m), 2.52 (3H, d, J=4.4 Hz), 2.41-2.34 (2H, m), 2.06 (1H, dd, J=14.2, 6.8 Hz), 1.94 (1H, dd, J=14.2, 7.6 Hz), 1.76 (3H, s), 1.68-1.25 (8H, m).
FAB-MS(m/z): 637 [M+H-AcOH]+.【０５８６】
実施例１８０
[4-（N-ヒドロキシアミノ）-2（R）-[3-（4-メトキシフェニル）プロピル]サクシニル]-L-トリプトファン-L-アラニン-L-アルギニン-N-メチルアミド酢酸塩（180）の合成【０５８７】
【化１８３】
0005421238.tif 000184
【０５８８】
実施例１７７と同様の方法にて、化合物（１７６）（０．０８８ｇ）から微桃色固体として化合物（１８０）（０．０６０ｇ，９５％）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 10.84 (1H, s), 8.19 (1H, d, J=7.6 Hz), 8.08 (1H, d, J=6.1 Hz), 8.01 (1H, quar., J=4.6 Hz), 7.96 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.57 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.30 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.15 (1H, s), 7.05-6.93 (4H, m), 6.77 (2H, d, J=8.5 Hz), 4.48-4.43 (1H, m), 4.26-4.14 (2H, m), 3.69 (3H, s), 3.14 (1H, dd, J=15.0, 4.5 Hz), 3.06-2.91 (3H, m), 2.66-2.60 (1H, m), 2.57 (3H, d, J=4.6 Hz), 2.42-2.35 (2H, m), 2.03 (1H, dd, J=14.4, 6.6 Hz), 1.93 (1H, dd, J=14.4, 7.8 Hz), 1.70 (3H, s), 1.66-1.23 (8H, m), 1.16 (3H, d, J=7.1 Hz).
FAB-MS(m/z): 708 [M+H-AcOH]+.【０５８９】
実施例１８１
1-ベンジルオキシ-4-[(E)-2-ニトロビニル]ベンゼン（181）の合成【０５９０】
【化１８４】
0005421238.tif 000185
【０５９１】
４−ベンジルオキシベンズアルデヒド（５．００ｇ）のニトロメタン（５４ｍＬ）溶液に、室温で酢酸アンモニウム（１．８２ｇ）を添加して、アルゴンガス雰囲気下、３０分間撹拌しながら煮沸還流した。反応液を室温まで放冷した後、酢酸エチルとブラインを加えて、有機層を取った。有機層は無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過、次いで濃縮乾固した。残留物にエーテル（２０ｍＬ）を加えて、１０分間撹拌しながら煮沸還流した後、室温まで放冷、次いで冷凍庫にて一晩静置した。析出物をろ取、冷エーテル及びｎ−ヘキサンで洗浄、次いで減圧乾燥を行い、黄色固体として目的物（１８１）（５．１６ｇ，８６％）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 7.97 (1H, d, J=13.7 Hz), 7.52 (1H, d, J=13.7 Hz), 7.50 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.44-7.34 (5H, m), 7.03 (2H, d, J=8.8 Hz), 5.13 (2H, s).【０５９２】
実施例１８２
1-ベンジルオキシ-2-[(E)-2-ニトロビニル]ベンゼン（182）の合成【０５９３】
【化１８５】
0005421238.tif 000186
【０５９４】
実施例１８１と同様の方法にて、２−ベンジルオキシベンズアルデヒド（５．００ｇ）から、目的物（１８２）を黄色黄色澄明の液体（３．７４ｇ，６２％）として得た。ただし、精製は中圧シリカゲルカラム（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）にて行なった。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 8.18 (1H, d, J=13.7 Hz), 7.85 (1H, d, J=13.7 Hz), 7.49-7.36 (7H, m), 7.05-7.01 (2H, m), 5.22 (2H, s).【０５９５】
実施例１８３
1-ベンジルオキシ-3-[(E)-2-ニトロビニル]ベンゼン（183）の合成【０５９６】
【化１８６】
0005421238.tif 000187
【０５９７】
実施例１８１と同様の方法にて、３−ベンジルオキシベンズアルデヒド（５．００ｇ）から、目的物（１８３）を黄色固体（３．７４ｇ，６２％）として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 7.96 (1H, d, J=13.7 Hz), 7.55 (1H, d, J=13.7 Hz), 7.45-7.33 (6H, m), 7.16-7.10 (3H, m), 5.11 (2H, s).【０５９８】
実施例１８４
1,3-ビス(ベンジルオキシ)-5-[(E)-2-ニトロビニル]ベンゼン（184）の合成【０５９９】
【化１８７】
0005421238.tif 000188
【０６００】
実施例１８１と同様の方法にて、３，５−ビス（ベンジルオキシ）ベンズアルデヒド（５．１８ｇ）から、黄色固体として目的物（１８４）（３．８２ｇ，６５％）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 7.90 (1H, d, J=13.4 Hz), 7.51 (1H, d, J=13.4 Hz), 7.43-7.33 (10H, m), 6.75 (3H, s), 5.07 (4H, s).【０６０１】
実施例１８５
1,2-ビス（ベンジルオキシ）-4-[(E)-2-ニトロビニル]ベンゼン（185）の合成【０６０２】
【化１８８】
0005421238.tif 000189
【０６０３】
実施例１８１と同様の方法にて、３，４−ビス（ベンジルオキシ）ベンズアルデヒド（５．００ｇ）から、黄色固体として目的物（１８５）（４．８４ｇ，８５％）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 7.89 (1H, d, J=13.4 Hz), 7.46-7.32 (11H, m), 7.12 (1H, dd, J=8.3, 2.0 Hz), 7.07 (1H, d, J=2.0 Hz), 6.96 (1H, d, J=8.3 Hz), 5.23 (2H, s), 5.19 (2H, s).【０６０４】
実施例１８６
4-（シアノメチル）フェニルカルバミン酸ベンジル（186）の合成【０６０５】
【化１８９】
0005421238.tif 000190
【０６０６】
４−アミノベンジルシアニド（３．００ｇ）、及びトリエチルアミン（３．１６ｍＬ）の乾燥ジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液に、氷冷、アルゴンガス雰囲気下、クロロギ酸ベンジル（３．８７ｇ）の乾燥ジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液を滴下した。本溶液を徐々に室温に戻しながら一晩撹拌した後、酢酸エチルとブラインを加えた。有機層を取り、ブラインで洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧下濃縮乾固した。残留物は中圧シリカゲルカラム（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１→７：３）で精製し、淡褐色固体として目的物（１８６）（１．３６ｇ，２３％）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 7.42-7.25 (9H, m), 6.70 (1H, s), 5.21 (2H, s), 3.71 (2H, s).【０６０７】
実施例１８７
N-(4-シアノメチル)フェニル-2,2,2-トリフルオロアセトアミド（187）の合成【０６０８】
【化１９０】
0005421238.tif 000191
【０６０９】
４−アミノベンジルシアニド（６．６０ｇ）の乾燥ジクロロメタン（１５０ｍＬ）溶液に、氷冷、アルゴンガス雰囲気下、ピリジン（６．０５ｍＬ）と無水トリフルオロ酢酸（７．６３ｍＬ）を添加した。次いで徐々に室温に戻しながら一晩撹拌した後、不溶物をろ去し、クロロホルムで洗いこんだ。ろ液と洗浄液は合わせて、水、飽和重曹水、１ｍｏＬ／Ｌ塩酸、ブラインの順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過、減圧下濃縮乾固した。淡黄色固体として目的物（１８７）（６．４５ｇ，５７％）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 7.90 (1H, br-s), 7.61 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.38 (2H, d, J=8.5 Hz), 3.77 (2H, s).【０６１０】
実施例１８８
N-（4-シアノメチル-2-ニトロフェニル）-2,2,2-トリフルオロアセトアミド（188）の合成【０６１１】
【化１９１】
0005421238.tif 000192
【０６１２】
化合物（１８７）（６．４０ｇ）の無水酢酸（７９．５ｍＬ）溶液に、氷冷、アルゴンガス雰囲気下、発煙硝酸（１１．５ｍＬ）を滴下し、次いで室温で２時間撹拌した。本反応液を氷冷した炭酸ナトリウム水溶液（１１９ｇｉｎ７Ｌ）にゆっくりと注いだ後、酢酸エチルとブラインを加えて有機層を取った。有機層はブラインで洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過、次いで減圧下乾燥し、黄褐色固体として目的物（１８８）（７．４３ｇ，９７％）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 11.36 (1H, br-s), 8.82 (1H, d, J=8.5 Hz), 8.32 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.75 (1H, dd, J=8.5, 2.0 Hz), 3.87 (2H, s).【０６１３】
実施例１８９
(4-アミノ-3-ニトロフェニル)アセトニトリル（189）の合成【０６１４】
【化１９２】
0005421238.tif 000193
【０６１５】
化合物（１８８）（７．３６ｇ）のメタノール−水（５：２，３８０ｍＬ）溶液に、氷冷下にて炭酸カリウム（９．３１ｇ）を添加した後、徐々に室温に戻しながら一晩撹拌した。有機溶媒を減圧下除去し、残留水溶液中の析出物をろ取した。ろ取物は、水及びｎ−ヘキサンで洗浄した後、減圧下乾燥した。黄褐色固体として目的物（１８９）（３．５８ｇ，７５％）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 8.09 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.35 (1H, dd, J=8.5, 2.0 Hz), 6.86 (1H, d, J=8.5 Hz), 6.12 (2H, s), 3.67 (2H, s).【０６１６】
実施例１９０
（3,4-ジアミノフェニル）アセトニトリル化合物（190）の合成【０６１７】
【化１９３】
0005421238.tif 000194
【０６１８】
化合物（１８９）（２．９９ｇ）のメタノール（１５０ｍＬ）溶液に、氷冷、アルゴンガス雰囲気下、１０％パラジウム炭素（０．８４４ｇ）を添加した。反応液は水素ガス雰囲気下、室温で２時間激しく撹拌した後、不溶物はセライドパッドにより除去し、メタノールで洗いこんだ。ろ液と洗浄液は合わせて、再度マイクロフィルター（０．４５μｍ）により、ろ過した。ろ液を濃縮乾固して、暗褐色液体として目的物（１９０）（２．２６ｇ，９１％）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 6.66 (1H, d, J=7.8 Hz), 6.65 (1H, d, J=2.0 Hz), 6.61 (1H, dd, J=7.8, 2.0Hz), 3.59 (2H, s), 3.45 (2H, s), 3.41 (2H, s).【０６１９】
実施例１９１
[2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-4-（シアノメチル）フェニル]カルバミン酸ベンジル（191）の合成【０６２０】
【化１９４】
0005421238.tif 000195
【０６２１】
化合物（１９０）（２．１５ｇ）の酢酸エチル−水（２：１，２２０ｍＬ）溶液に、炭酸水素ナトリウム（３．０７ｇ）を室温で添加して５分間撹拌した。次いで、クロロギ酸ベンジル（５．２１ｍＬ）を添加して、さらに室温で一晩撹拌した。有機層を取り、ブラインで洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過、次いで濃縮乾固した。残留物をエーテル／ｎ−ヘキサン混液に懸濁して超音波処理した。析出物をろ取し、ｎ−ヘキサンで洗浄、減圧下乾燥して、淡褐色固体として目的物（１９１）（５．８５ｇ，９６％）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 7.57-7.51 (2H, m), 7.41-7.34 (10H, m), 7.14 (1H, dd, J=8.3, 1.7 Hz), 7.00 (1H, br-s), 6.86 (1H, s), 5.20 (4H, s), 3.72 (2H, s).【０６２２】
実施例１９２
3-ブロモ安息香酸ベンジル（192）の合成【０６２３】
【化１９５】
0005421238.tif 000196
【０６２４】
３−ブロモ安息香酸（５．００ｇ）の乾燥ＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液に、室温、アルゴンガス雰囲気下にて、ベンジルアルコール（３．０９ｍＬ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（５．７２ｇ）、及び４−ジメチルアミノピリジン（０．３０４ｇ）を添加した後、一晩撹拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層はブラインで洗浄、ろ過、次いで減圧下濃縮乾固した。残留物を中圧シリカゲルカラム（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝５０：１）にて精製、無色透明の液体として目的物（１９２）（５．３５ｇ，７４％）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 8.09 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.46-7.33 (7H, m), 5.37 (2H, s), 3.81 (2H, s).【０６２５】
実施例１９３
4-ブロモ安息香酸ベンジル（193）の合成【０６２６】
【化１９６】
0005421238.tif 000197
【０６２７】
４−ブロモ安息香酸（５．００ｇ）の乾燥ＤＭＦ（７５ｍＬ）溶液に、室温、アルゴンガス雰囲気下にて、ベンジルアルコール（３．０９ｍＬ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（５．７２ｇ）、及び４−ジメチルアミノピリジン（０．３０４ｇ）を添加した後、１時間撹拌した。反応液を水に注ぎ、析出物をろ取した。ろ取物は減圧下乾燥し、白色固体として目的物（１９３）（５．７４ｇ，７９％）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 7.93 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.58 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.45-7.33 (5H, m), 5.36 (2H, s).【０６２８】
実施例１９４
4-シアノメチル安息香酸ベンジル（194）の合成【０６２９】
【化１９７】
0005421238.tif 000198
【０６３０】
化合物（１９３）（２．１６ｇ）の乾燥ＤＭＦ（７．４ｍＬ）溶液に、室温、アルゴンガス雰囲気下にて、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１３６ｍｇ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（１７１ｍｇ）、（トリメチルシリル）アセトニトリル（１．２２ｍＬ）、フッ化亜鉛（０．４６０ｇ）を加えた後、９０℃で一晩撹拌した。本混合液を室温まで冷却し、酢酸エチルとブラインを加えた。有機層を取り、ブラインにて洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、次いで減圧下濃縮乾固した。残留物は中圧シリカゲルカラム（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１００：１→９：１）にて精製、淡黄色澄明の液として目的物（１９４）（１．３８ｇ，７４％）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 8.09 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.46-7.34 (7H, m), 5.37 (2H, s), 3.81 (2H, s).【０６３１】
実施例１９５
3-シアノメチル安息香酸ベンジル（195）の合成【０６３２】
【化１９８】
0005421238.tif 000199
【０６３３】
実施例１９４と同様の方法にて、化合物（１９２）（５．２０ｇ）から、淡黄色澄明の液体として目的物（１９５）（３．３９ｇ，７６％）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 8.06-8.01 (2H, m), 7.58-7.34 (7H, m), 5.38 (2H, s), 3.80 (2H, s).【０６３４】
実施例１９６
2-(4-ベンジルオキシフェニル)エチルアミン（196）の合成【０６３５】
【化１９９】
0005421238.tif 000200
【０６３６】
水素化リチウムアルミニウム（４．５５ｇ）の乾燥ＴＨＦ（２５０ｍＬ）溶液に、アルゴンガス雰囲気下、煮沸還流下、撹拌しながら化合物（１８１）（５．１０ｇ）の乾燥ＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を滴下した。本懸濁液を１時間煮沸還流した後、室温まで放冷、次いで氷冷下、水（２０ｍＬ）次いで５ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム（２０ｍＬ）をゆっくりと滴下した。不溶物はセライトパッドを用いて除去し、クロロホルムにて洗いこんだ。ろ液と洗浄液は合わせてクロロホルムにて抽出した。得られた有機層はブラインで洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過、次いで減圧下、濃縮乾固した。残留物を中圧シリカゲルカラム（クロロホルム：メタノール＝５０：１→２５：１）にて精製し、淡黄色固体として目的物（１９６）（２．９９ｇ，６６％）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 7.44-7.29 (5H, m), 7.11 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.92 (2H, d, J=8.8 Hz), 5.04 (2H, s), 2.93 (2H, t, J=6.8 Hz), 2.69 (2H, t, J=6.8 Hz), 1.33 (2H, br-s).【０６３７】
実施例１９７
2-(2-ベンジルオキシフェニル)エチルアミン（197）の合成【０６３８】
【化２００】
0005421238.tif 000201
【０６３９】
実施例１９６と同様の方法にて、化合物（１８２）（５．６９ｇ）から、淡黄色澄明の液体として目的物（１９７）（３．７２ｇ，７３％）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 7.44-7.30 (5H, m), 7.20-7.16 (2H, m), 6.93-6.89 (2H, m), 5.08 (2H, s), 2.96 (2H, t, J=6.7 Hz), 2.82 (2H, t, J=6.7 Hz), 1.24 (2H, s).【０６４０】
実施例１９８
2-(3-ベンジルオキシフェニル)エチルアミン（198）の合成【０６４１】
【化２０１】
0005421238.tif 000202
【０６４２】
実施例１９６と同様の方法にて、化合物（１８３）から、黄色固体として目的物（１９８）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 7.44-7.20 (6H, m), 6.84-6.80 (3H, m), 5.06 (2H, s), 2.96 (2H, t, J=6.8 Hz), 2.72 (2H, t, J=6.8 Hz), 1.39 (2H, s).【０６４３】
実施例１９９
2-[3,5-ビス(ベンジルオキシ)フェニル]エチルアミン（199）の合成【０６４４】
【化２０２】
0005421238.tif 000203
【０６４５】
実施例１９６と同様の方法にて、化合物（１８４）（３．７０ｇ）から、淡黄色固体として目的物（１９９）（２．０８ｇ，６１％）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 7.43-7.30 (10H, m), 6.50-6.45 (3H, m), 5.01 (4H, s), 2.97 (2H, t, J=6.8 Hz), 2.73 (2H, t, J=7.0 Hz), 2.35 (2H, s).【０６４６】
実施例２００
2-[3,4-ビス(ベンジルオキシ)フェニル]エチルアミン（200）の合成【０６４７】
【化２０３】
0005421238.tif 000204
【０６４８】
実施例１９６と同様の方法にて、化合物（１８５）（４．５０ｇ）から、淡黄色液体として目的物（２００）（２．４５ｇ，５９％）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 7.44-7.27 (10H, m), 6.86 (1H, d, J=8.3 Hz), 6.79 (1H, d, J=1.7 Hz), 6.70 (1H, dd, J=8.3, 1.7 Hz), 5.14 (2H, s), 5.12 (2H, s), 2.91 (2H, t, J=7.0 Hz), 2.68 (2H, t, J=7.0 Hz), 2.33 (2H, br-s).【０６４９】
実施例２０１
2-(3-ニトロフェニル)エチルアミン（201）の合成【０６５０】
【化２０４】
0005421238.tif 000205
【０６５１】
水素化ホウ素ナトリウム（５．８３ｇ）の乾燥ＴＨＦ（９０ｍＬ）懸濁液に氷冷、アルゴンガス雰囲気下、撹拌しながらトリフルオロ酢酸（１７．６ｇ）の乾燥ＴＨＦ（１８ｍＬ）溶液を滴下、次いで３−ニトロベンジルシアニド（５．００ｇ）の乾燥ＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液を滴下した。本懸濁液を室温で４時間撹拌した後、氷冷下、水（５０ｍＬ）を滴下した。クロロホルム及び水を加えて、有機層を取った。有機層はブラインで洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過、次いで減圧下濃縮乾固した。残留物は中圧シリカゲルカラム（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１→クロロホルム：メタノール＝４：１）にて精製、赤褐色澄明の液体として目的物（２０１）（２．３１ｇ，４５％）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 8.09-8.08 (2H, m), 7.56-7.46 (2H, m), 3.05 (2H, t, J=6.8 Hz), 2.88 (2H, t, J=6.8 Hz), 1.60 (2H, br-s).【０６５２】
実施例２０２
tert-ブチルオキシカルボニル-L-トリプトファン-N-2-（4-ベンジルオキシフェニル）エチルアミド（202）の合成【０６５３】
【化２０５】
0005421238.tif 000206
【０６５４】
Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−トリプトファン（３．０４ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（４０ｍＬ）溶液に、氷冷、アルゴンガス雰囲気下、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（１．８４ｇ）及び１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（２．３０ｇ）を加え、３０分間撹拌した。次いで化合物（１９６）（２．５０ｇ）を添加した後、徐々に室温に戻しながら一晩撹拌した。反応液を冷水に注ぎ、析出物をろ取した。ろ取物をエーテルで洗浄した後、中圧シリカゲルカラム（クロロホルム：メタノール＝５００：１）にて精製し、白色固体として化合物（２０２）（４．９３ｇ，９６％）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 10.79 (1H, s), 7.89 (1H, t, J=5.4 Hz), 7.56 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.42-7.28 (6H, m), 7.09-6.94 (5H, m), 6.89 (2H, d, J=8.3 Hz), 6.71 (1H, d, J=8.3 Hz), 5.04 (2H, s), 4.16-4.10 (1H, m), 3.29-3.14 (2H, m), 2.98 (1H, dd, J=14.6 Hz, 4.9 Hz), 2.84 (1H, dd, J=14.6, 9.4 Hz), 2.57 (2H, t, J=7.2 Hz), 1.30 (9H, s).【０６５５】
実施例２０３
tert-ブチルオキシカルボニル-L-トリプトファン-N-2-（2-ベンジルオキシフェニル）エチルアミド（203）の合成【０６５６】
【化２０６】
0005421238.tif 000207
【０６５７】
実施例２０２と同様の方法にて、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−トリプトファン（４．３０ｇ）と化合物（１９７）（３．５３ｇ）から、白色固体として目的物（２０３）（７．２５ｇ，定量的）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 10.77 (1H, s), 7.92 (1H, t, J=5.5 Hz), 7.57-7.29 (7H, m), 7.18-6.93 (6H, m), 6.84 (1H, t, J=7.3 Hz), 6.68 (1H, d, J=8.5 Hz), 5.13 (2H, s), 4.16-4.11 (1H, m), 3.36-3.21 (2H, m), 2.98 (1H, dd, J=14.6, 4.9 Hz), 2.84 (1H, dd, J=14.6, 9.1 Hz), 2.71 (2H, t, J=7.3 Hz), 1.30 (9H, s).【０６５８】
実施例２０４
tert-ブチルオキシカルボニル-L-トリプトファン-N-2-（3-ベンジルオキシフェニル）エチルアミド（204）の合成【０６５９】
【化２０７】
0005421238.tif 000208
【０６６０】
実施例２０２と同様の方法にて、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−トリプトファン（１．５６ｇ）と化合物（１９８）（１．２８ｇ）から、無色タール状液体として目的物（２０４）（１．９１ｇ，７２％）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):10.78 (1H, s), 7.94 (1H, t, J=5.5 Hz), 7.57 (1H, t, J=7.8 Hz), 7.42-7.28 (6H, m), 7.19-6.70 (8H, m), 5.06 (2H, s), 4.16-4.11 (1H, m), 3.32-3.19 (2H, m), 2.99 (1H, dd, J=14.5, 4.8 Hz), 2.85 (1H, dd, J=14.5, 9.3 Hz), 2.62 (2H, t, J=7.3 Hz), 1.29 (9H, s).【０６６１】
実施例２０５
tert-ブチルオキシカルボニル-L-トリプトファン-N-2-[3,5-ビス(ベンジルオキシ)フェニル]エチルアミド（205）の合成【０６６２】
【化２０８】
0005421238.tif 000209
【０６６３】
実施例２０２と同様の方法にて、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−トリプトファン（１．６７ｇ）と化合物（１９９）（２．０１ｇ）から、白色固体として目的物（２０５）（３．００ｇ，８８％）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 10.78 (1H, s), 7.96 (1H, t, J=5.1 Hz), 7.58 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.40-7.29 (11H, m), 7.10-6.92 (1H, m), 6.73 (1H, d, J=8.3 Hz), 6.48 (3H, s), 5.04 (4H, s), 4.17-4.11 (1H, m), 3.33-3.21 (2H, m), 3.00 (1H, dd, J=14.5, 4.5 Hz), 2.86 (1H, dd, J=14.5, 9.5 Hz), 2.59 (2H, t, J=7.1 Hz), 1.28 (9H, s).【０６６４】
実施例２０６
tert-ブチルオキシカルボニル-L-トリプトファン-N-2-[3,4-ビス(ベンジルオキシ)フェニル]エチルアミド（206）の合成【０６６５】
【化２０９】
0005421238.tif 000210
【０６６６】
実施例２０２と同様の方法にて、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−トリプトファン（１．９７ｇ）と化合物（２００）（２．３７ｇ）から、乳白色固体として目的物（２０６）（３．７８ｇ，９４％）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 10.78 (1H, s), 7.92 (1H, t, J=5.0 Hz), 7.57 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.43-7.27 (11H, m), 7.10-6.92 (5H, m), 6.73-6.67 (2H, m), 5.09 (2H, s), 5.06 (2H, s), 4.16-4.11 (1H, m), 3.29-3.18 (2H, m), 2.99 (1H, dd, J=14.4, 4.9 Hz), 2.85 (1H, dd, J=14.4, 9.1 Hz), 2.55 (2H, t, J=7.0 Hz), 1.29 (9H, s).【０６６７】
実施例２０７
tert-ブチルオキシカルボニル-L-トリプトファン-N-2-（2-ニトロフェニル）エチルアミド（207）の合成【０６６８】
【化２１０】
0005421238.tif 000211
【０６６９】
実施例２０１と同様の方法にて、２−ニトロベンジルシアニド（５．００ｇ）から、２−（２−ニトロフェニル）エチルアミン（６．５１ｇ）を得た。次いで実施例２０２と同様の方法にて、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−トリプトファン（５．６３ｇ）と２−（２−ニトロフェニル）エチルアミン（６．５１ｇ）から、淡褐色固体として目的物（２０７）（８．４２ｇ，２工程で６０％）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 10.76 (1H, s), 8.02 (1H, t, J=5.4 Hz), 7.93 (1H, dd, J=8.1, 1.2 Hz), 7.60-7.29 (5H, m), 7.08-6.94 (3H, m), 6.68 (1H, d, J=8.1 Hz), 4.13-4.07 (1H, m), 3.42-3.27 (2H, m), 2.98-2.89 (3H, m), 2.81 (1H, dd, J=14.5, 8.9 Hz), 1.30 (9H, s).【０６７０】
実施例２０８
tert-ブチルオキシカルボニル-L-トリプトファン-N-2-（3-ニトロフェニル）エチルアミド（208）の合成【０６７１】
【化２１１】
0005421238.tif 000212
【０６７２】
実施例２０２と同様の方法にて、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−トリプトファン（３．６８ｇ）と化合物（２０１）（２．２２ｇ）から、黄色固体として目的物（２０８）（４．４１ｇ，８１％）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 10.76 (1H, s), 8.08-8.05 (2H, m), 7.95 (1H, t, J=5.4 Hz), 7.64-7.52 (3H, m), 7.30 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.07-6.93 (3H, m), 6.70 (1H, d, J=8.1 Hz), 4.11-4.06 (1H, m), 3.43-3.26 (2H, m), 2.91 (1H, dd, J=14.5, 4.8 Hz), 2.83-2.76 (3H, m), 1.28 (9H, s).【０６７３】
実施例２０９
tert-ブチルオキシカルボニル-L-トリプトファン-N-2-[4-(ベンジルオキシカルボニルアミノ）フェニル]エチルアミド（209）の合成【０６７４】
【化２１２】
0005421238.tif 000213
【０６７５】
実施例２０１と同様の方法にて、化合物（１８６）（１．３４ｇ）から、油状物質として４−（２−アミノエチル）フェニルカルバミン酸ベンジル（０．７８７ｇ，５８％）を得た。次いで実施例２０２と同様の方法にて、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−トリプトファン（０．８８６ｇ）と４−（２−アミノエチル）フェニルカルバミン酸ベンジル（０．７８７ｇ）から、乳白色固体として目的物（２０９）（１．０５ｇ，６５％）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 10.78 (1H, s), 9.67 (1H, s), 7.89 (1H, t, J=5.1 Hz), 7.55 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.42-7.29 (8H, m), 7.09-6.94 (5H, m), 6.72 (1H, d, J=8.3 Hz), 5.12 (2H, s), 4.14-4.09 (1H, m), 3.32-3.13 (2H, m), 2.97 (1H, dd, J=14.5, 4.8 Hz), 2.83 (1H, dd, J=14.5, 9.4 Hz), 2.57 (2H, t, J=7.2 Hz), 1.30 (9H, s).【０６７６】
実施例２１０
tert-ブチルオキシカルボニル-L-トリプトファン-N-2-[3,4-ビス(ベンジルオキシカルボニルアミノ)フェニル]エチルアミド（210）の合成【０６７７】
【化２１３】
0005421238.tif 000214
【０６７８】
実施例２０１と同様の方法にて、化合物（１９１）（５．５０ｇ）から、褐色固体として４−（２−アミノエチル）−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）フェニルカルバミン酸ベンジル（５．８４ｇ）を得た。次いで実施例２０２と同様の方法にて、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−トリプトファン（２．４０ｇ）と４−（２−アミノエチル）−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）フェニルカルバミン酸ベンジル（３．９７ｇ）から、白色固体として目的物（２１０）（３．７５ｇ，２工程で６７％）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 10.76 (1H, s), 8.86 (1H, s), 8.84 (1H, s), 7.93 (1H, t, J=5.1 Hz), 7.56 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.41-7.29 (13H, m), 7.08-6.91 (4H, m), 6.69 (1H, d, J=8.5 Hz), 5.11 (2H, s), 5.10 (2H, s), 4.16-4.10 (1H, m), 3.30-3.16 (2H, m), 3.01 (1H, dd, J=14.5, 4.9 Hz), 2.86 (1H, dd, J=14.5, 9.1 Hz), 2.58 (2H, t, J=7.4 Hz), 1.30 (9H, s).【０６７９】
実施例２１１
tert-ブチルオキシカルボニル-L-トリプトファン-N-2-[3-(ベンジルオキシカルボニル)フェニル]エチルアミド（211）の合成【０６８０】
【化２１４】
0005421238.tif 000215
【０６８１】
実施例２０１と同様の方法にて、化合物（１９５）（３．２５ｇ）から、淡黄色のタール状液として３−（２−アミノエチル）安息香酸ベンジル（３．８７ｇ）を得た。次いで実施例２０２と同様の方法にて、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−トリプトファン（４．０６ｇ）と３−（２−アミノエチル）安息香酸ベンジル（３．７５ｇ）から、白色固体として目的物（２１１）（４．０８ｇ，２工程で５６％）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 8.11 (1H, s), 7.89 (1H, dt, J=7.7, 1.4 Hz), 7.65-7.63 (2H, m), 7.47-7.10 (10H, m), 6.96 (1H, d, J=2.4 Hz), 5.54 (1H, s), 5.37 (2H, s), 5.15 (1H, s), 4.34-4.29 (1H, m), 3.44-3.26 (3H, m), 3.09 (1H, dd, J=14.3, 8.2 Hz), 2.61-2.54 (1H, m), 2.44-2.36 (1H, m), 1.40 (9H, s).【０６８２】
実施例２１２
tert-ブチルオキシカルボニル-L-トリプトファン-N-2-[4-(ベンジルオキシカルボニル)フェニル]エチルアミド（212）の合成【０６８３】
【化２１５】
0005421238.tif 000216
【０６８４】
実施例２０１と同様の方法にて、化合物（１９４）（２．９２ｇ）から、黄色のタール状液として４−（２−アミノエチル）安息香酸ベンジル（３．５９ｇ）を得た。次いで実施例２０２と同様の方法にて、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−トリプトファン（３．４１ｇ）と４−（２−アミノエチル）安息香酸ベンジル（３．４３ｇ）から、淡黄色固体として目的物（２１２）（３．３９ｇ，２工程で５６％）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 8.06 (1H, s), 7.87 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.64 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.46-7.32 (6H, m), 7.21-7.10 (2H, m), 6.96-6.94 (3H, m), 5.68 (1H, s), 5.35 (2H, s), 5.10 (1H, s), 4.38-4.32 (1H, m), 3.44-3.27 (3H, m), 3.11 (1H, dd, J=14.3, 7.7 Hz), 2.65-2.49 (2H, m), 1.39 (9H, s).【０６８５】
実施例２１３
L-トリプトファン-N-2-（2-ベンジルオキシフェニル）エチルアミド塩酸塩（213）の合成【０６８６】
【化２１６】
0005421238.tif 000217
【０６８７】
実施例７７と同様の方法にて、化合物（２０３）（７．２９ｇ）から、乳白色固体として目的物（２１３）（６．１０ｇ，９５％）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 11.00 (1H, s), 8.58 (1H, s), 8.11 (3H, s), 7.63 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.48-7.30 (6H, m), 7.19-6.82 (7H, m), 5.12 (2H, s), 3.89-3.85 (1H, m), 3.41-3.22 (2H, m), 3.15 (1H, dd, J=14.6, 5.9 Hz), 3.04 (1H, dd, J=14.6, 7.5 Hz), 2.72-2.64 (2H, m).【０６８８】
実施例２１４
L-トリプトファン-N-2-[3,4-ビス（ベンジルオキシ）フェニル]エチルアミド塩酸塩（214）の合成【０６８９】
【化２１７】
0005421238.tif 000218
【０６９０】
実施例７７と同様の方法にて、化合物（２０６）（３．７１ｇ）から、乳白色固体として目的物（２１４）（３．１１ｇ，９３％）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 11.03 (1H, s), 8.61 (1H, t, J=5.6 Hz), 8.16 (3H, s), 7.64 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.42-6.91 (16H, m), 6.64 (1H, dd, J=8.3, 1.7 Hz), 5.08 (2H, s), 5.06 (2H, s), 3.93-3.87 (1H, m), 3.34-3.27 (1H, m), 3.22-3.14 (2H, m), 3.07 (1H, dd, J=14.5, 7.7 Hz), 2.52 (2H, t, J=7.2 Hz).【０６９１】
実施例２１５
L-トリプトファン-N-2-（2-ニトロフェニル）エチルアミド塩酸塩（215）の合成【０６９２】
【化２１８】
0005421238.tif 000219
【０６９３】
実施例７７と同様の方法にて、化合物（２０７）（８．１４ｇ）から、褐色固体として目的物（２１５）（６．８６ｇ，９８％）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 11.02 (1H, s), 8.74 (1H, t, J=5.6 Hz), 8.18 (3H, s), 7.94 (1H, dd, J=8.2, 1.3 Hz), 7.65-7.35 (5H, m), 7.18 (1H, d, J=2.2 Hz), 7.10-6.98 (2H, m), 3.91-3.86 (1H, m), 3.49-3.40 (1H, m), 3.34-3.26 (1H, m), 3.16 (1H, dd, J=14.8, 6.2 Hz), 3.04 (1H, dd, J=14.8, 7.8 Hz), 2.95-2.82 (2H, m).
EI-MS(m/z): 352[M-HCl]+, 335, 186, 159, 130(100%).【０６９４】
実施例２１６
L-トリプトファン-N-2-（3-ニトロフェニル）エチルアミド塩酸塩（216）の合成【０６９５】
【化２１９】
0005421238.tif 000220
【０６９６】
実施例７７と同様の合成方法にて、化合物（２０８）（４．３３ｇ）から、黄色固体として目的物（２１６）（３．７２ｇ，定量的）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 11.01 (1H, s), 8.67 (1H, t, J=5.4 Hz), 8.14 (3H, s), 8.08-8.05 (2H, m), 7.62-7.53 (3H, m), 7.35 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.16 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.10-6.97 (2H, m), 3.90-3.85 (1H, m), 3.50-3.41 (1H, m), 3.34-3.26 (1H, m), 3.13 (1H, dd, J=14.5, 6.0 Hz), 3.01 (1H, dd, J=14.5, 7.9 Hz), 2.79-2.75 (2H, m).【０６９７】
実施例２１７
L-トリプトファン-N-2-[4-（ベンジルオキシカルボニルアミノ）フェニル]エチルアミド塩酸塩（217）の合成【０６９８】
【化２２０】
0005421238.tif 000221
【０６９９】
実施例７７と同様の方法にて、化合物（２０９）（１．０５ｇ）から、淡褐色固体として目的物（２１７）（０．７９８ｇ，８６％）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 11.02 (1H, s), 9.68 (1H, s), 8.57 (1H, t, J=5.5 Hz), 8.14 (3H, s), 7.62 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.41-7.33 (8H, m), 7.18 (1H, d, J=2.2 Hz), 7.10-6.98 (4H, m), 5.12 (2H, s), 3.91-3.86 (1H, m), 3.38-3.28 (1H, m), 3.23-3.12 (2H, m), 3.05 (1H, dd, J=14.4, 7.8 Hz), 2.54 (2H, t, J=7.2 Hz).【０７００】
実施例２１８
L-トリプトファン-N-2-[3,4-ビス（ベンジルオキシカルボニルアミノ）フェニル]エチルアミド塩酸塩（218）の合成【０７０１】
【化２２１】
0005421238.tif 000222
【０７０２】
実施例７７と同様の方法にて、化合物（２１０）（３．７２ｇ）から、淡褐色固体として目的物（２１８）（３．３８ｇ，定量的）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 10.99 (1H, s), 8.91 (1H, s), 8.89 (1H, s), 8.57 (1H, t, J=5.4 Hz), 8.09 (3H, br-s), 7.64 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.40-7.31 (13H, m), 7.17 (1H, d, J=2.2 Hz), 7.10-6.98 (2H, m), 6.90 (1H, d, J=8.5 Hz), 5.11 (2H, s), 5.08 (2H, s), 3.91-3.86 (1H, m), 3.37-3.30 (1H, m), 3.25-3.16 (2H, m), 3.06 (1H, dd, J=14.8, 8.2 Hz), 2.57 (2H, t, J=7.2 Hz).【０７０３】
実施例２１９
L-トリプトファン-N-2-[3-（ベンジルオキシカルボニル）フェニル]エチルアミド塩酸塩（219）の合成【０７０４】
【化２２２】
0005421238.tif 000223
【０７０５】
実施例７７と同様の方法にて、化合物（２１１）（４．０２ｇ）から、淡肌色固体として目的物（２１９）（３．４８ｇ，９８％）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 11.04 (1H, s), 8.69 (1H, t, J=5.5 Hz), 8.18 (3H, s), 7.85-7.83 (2H, m), 7.63 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.45-7.32 (8H, m), 7.19 (1H, d, J=2.2 Hz), 7.09-6.97 (2H, m), 5.31 (2H, s), 3.92-3.87 (1H, m), 3.46-3.36 (1H, m), 3.27-3.19 (1H, m), 3.15 (1H, dd, J=14.6, 6.1 Hz), 3.05 (1H, dd, J=14.6, 7.7 Hz), 2.75-2.63 (2H, m).【０７０６】
実施例２２０
L-トリプトファン-N-2-[4-（ベンジルオキシカルボニル）フェニル]エチルアミド塩酸塩（220）の合成【０７０７】
【化２２３】
0005421238.tif 000224
【０７０８】
実施例７７と同様の方法にて、化合物（２１２）（３．３４ｇ）から、淡褐色固体として目的物（２２０）（２．７０ｇ，９２％）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 11.03 (1H, d, J=1.7 Hz), 8.60 (1H, t, J=5.5Hz), 8.18 (3H, s), 7.87 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.61 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.45-7.34 (6H, m), 7.26 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.18 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.09-6.96 (2H, m), 5.32 (2H, s), 3.91-3.86 (1H, m), 3.45-3.33 (1H, m), 3.27-3.19 (1H, m), 3.15 (1H, dd, J=14.5, 6.5 Hz), 3.05 (1H, dd, J=14.5, 7.3 Hz), 2.68 (2H, t, J=7.0 Hz).【０７０９】
実施例２２１
[4-tert-ブチル-2（R）-[3-（4-メトキシフェニル）プロピル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-2-（4-ベンジルオキシフェニル）エチルアミド（221）の合成【０７１０】
【化２２４】
0005421238.tif 000225
【０７１１】
化合物（５５）（０．８００ｇ）の乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、氷冷、アルゴンガス雰囲気下、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（０．４５６ｇ）及び１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（０．５７１ｇ）を加えて３０分間撹拌した。次いで、化合物（７７）（１．２３ｇ）、及びトリエチルアミン（４１５μＬ）を添加した後、徐々に室温に戻しながら一晩撹拌した。反応液をブラインと酢酸エチルに注ぎ、有機層を取った。有機層は飽和重曹水（×２）次いでブラインで洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過、減圧下濃縮乾固した。残留物は中圧シリカゲルカラム（クロロホルム：メタノール＝５００：１）にて精製し、肌色固体として目的物（２２１）（１．６２ｇ，９１％）を得た。
1H-NMR(CDCｌ3)δ(ppm): 7.91 (1H, s), 7.75 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.44-7.32 (6H, m), 7.23-7.12 (2H, m), 7.01 (2H, d, J=8.5 Hz), 6.94 (1H, d, J=2.0 Hz), 6.78-6.70 (6H, m), 6.38 (1H, d, J=7.8 Hz), 5.59 (1H, t, J=5.4 Hz), 5.01 (2H, s), 4.63-4.58 (1H, m), 3.74 (3H, s), 3.36-3.20 (3H, m), 3.05 (1H, dd, J=14.3, 8.7 Hz), 2.59-2.32 (7H, m), 1.59-1.46 (4H, m), 1.41 (9H, s).【０７１２】
実施例２２２
[4-tert-ブチル-2（R）-[3-（4-メトキシフェニル）プロピル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-2-（2-ベンジルオキシフェニル）エチルアミド（222）の合成【０７１３】
【化２２５】
0005421238.tif 000226
【０７１４】
実施例２２１と同様の方法にて、化合物（５５）（０．７００ｇ）及び化合物（２１３）（１．０７ｇ）から、淡黄色澄明の液体として目的物（２２２）（１．５３ｇ，９８％）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 7.76 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.73 (1H, s), 7.40-7.29 (6H, m), 7.21-7.11 (3H, m), 7.01 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.85-6.74 (6H, m), 6.43 (1H, d, J=7.8 Hz), 5.58 (1H, t, J=5.5 Hz), 4.91 (1H, d, J=11.7 Hz), 4.86 (1H, d, J=11.7 Hz), 4.57-4.51 (1H, m), 3.74 (3H, s), 3.38-3.25 (3H, m), 2.99 (1H, dd, J=14.4, 9.0 Hz), 2.68-2.30 (7H, m), 1.60-1.37 (4H, m), 1.40 (9H, s).【０７１５】
実施例２２３
[4-tert-ブチル-2（R）-[3-（4-メトキシフェニル）プロピル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-2-（3-ベンジルオキシフェニル）エチルアミド（223）の合成【０７１６】
【化２２６】
0005421238.tif 000227
【０７１７】
実施例２２１と同様の方法にて、化合物（５５）（０．８００ｇ）及び化合物（１２６）（１．２３ｇ）から、淡黄褐色固体として目的物（２２３）（１．７８ｇ，定量的）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 7.92 (1H, s), 7.75 (1H, d, J=7.6 Hz), 7.45-7.29 (6H, m), 7.21-7.06 (3H, m), 7.00 (2H, d, J=8.5 Hz), 6.92 (1H, d, J=2.2 Hz), 6.81-6.76 (3H, m), 6.55 (1H, t, J=2.2 Hz), 6.47 (1H, d, J=7.6 Hz), 6.38 (1H, d, J=7.6 Hz), 5.65 (1H, t, J=5.6 Hz), 5.00 (2H, s), 4.63-4.58 (1H, m), 3.74 (3H, s), 3.37-3.25 (3H, m), 3.05 (1H, dd, J=14.4, 8.5 Hz), 2.58-2.32 (7H, m), 1.60-1.46 (4H, m), 1.40 (9H, s).【０７１８】
実施例２２４
[4-tert-ブチル-2（R）-[3-（4-メトキシフェニル）プロピル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-2-[3,5-ビス(ベンジルオキシ)フェニル]エチルアミド（224）の合成【０７１９】
【化２２７】
0005421238.tif 000228
【０７２０】
実施例２２１と同様の方法にて、化合物（５５）（０．８００ｇ）及び化合物（１２７）（１．５２ｇ）から、淡褐色固体として目的物（２２４）（１．８１ｇ，８９％）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 7.86 (1H, s), 7.74 (1H, d, J=7.7 Hz), 7.43-7.31 (10H, m), 7.26-7.09 (3H, m), 7.00 (2H, d, J=8.6 Hz), 6.88 (1H, d, J=2.2 Hz), 6.77 (2H, d, J=8.6 Hz), 6.47 (1H, t, J=2.2 Hz), 6.41 (1H, d, J=7.7 Hz), 6.19 (2H, d, J=2.2 Hz), 5.64 (1H, t, J=5.6 Hz), 4.96 (4H, s), 4.62-4.56 (1H, m), 3.73 (3H, s), 3.36-3.25 (3H, m), 3.03 (1H, dd, J=14.4, 8.8 Hz), 2.59-2.32 (7H, m), 1.58-1.45 (4H, m), 1.40 (9H, m).【０７２１】
実施例２２５
[4-tert-ブチル-2（R）-[3-（4-メトキシフェニル）プロピル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-2-[3,4-ビス(ベンジルオキシ)フェニル]エチルアミド（225）の合成【０７２２】
【化２２８】
0005421238.tif 000229
【０７２３】
実施例２２１と同様の方法にて、化合物（５５）（０．８００ｇ）及び化合物（２１４）（１．５２ｇ）から、淡黄色固体として目的物（２２５）（１．７２ｇ，８４％）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 7.81 (1H, s), 7.73 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.45-7.28 (10H, m), 7.19-7.09 (2H, m), 7.00 (2H, d, J=8.5 Hz), 6.82 (1H, d, J=2.0 Hz), 6.77 (2H, d, J=8.5 Hz), 6.71 (1H, d, J=8.3 Hz), 6.58 (1H, d, J=2.0 Hz), 6.39 (1H, d, J=7.8 Hz), 6.31 (1H, dd, J=8.3, 2.0 Hz), 5.55 (1H, t, J=6.0 Hz), 5.11 (2H, s), 5.07 (2H, s), 4.61-4.55 (1H, m), 3.73 (3H, s), 3.33-3.20 (3H, m), 3.01 (1H, dd, J=14.4, 8.8 Hz), 2.59-2.31 (7H, m), 1.61-1.46 (4H, m), 1.40 (9H, s).【０７２４】
実施例２２６
[4-tert-ブチル-2（R）-[3-（4-メトキシフェニル）プロピル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-2-(2-ニトロフェニル)エチルアミド（226）の合成【０７２５】
【化２２９】
0005421238.tif 000230
【０７２６】
実施例２２１と同様の方法にて、化合物（５５）（０．６５０ｇ）及び化合物（２１５）（０．８６４ｇ）から、淡黄色固体として目的物（２２６）（１．１３ｇ，８５％）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 8.10 (1H, s), 7.86-7.84 (1H, m), 7.73 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.36-7.28 (3H, m), 7.22-7.11 (2H, m), 7.03-6.99 (4H, m), 6.77 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.33 (1H, d, J=7.8 Hz), 5.99 (1H, t, J=5.9 Hz), 4.67-4.62 (1H, m), 3.75 (3H, s), 3.46-3.33 (3H, m), 3.11 (1H, dd, J=14.4, 8.1 Hz), 2.85-2.71 (2H, m), 2.56-2.32 (5H, m), 1.59-1.38 (4H, m), 1.39 (9H, s).
EI-MS(m/z): 656[M]+, 583, 391, 335(100%).【０７２７】
実施例２２７
[4-tert-ブチル-2（R）-[3-（4-メトキシフェニル）プロピル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-2-(3-ニトロフェニル)エチルアミド（227）の合成【０７２８】
【化２３０】
0005421238.tif 000231
【０７２９】
実施例２２１と同様の方法にて、化合物（５５）（０．６４９ｇ）及び化合物（２１６）（０．８６１ｇ）から、黄色固体として目的物（２２７）（１．０９ｇ，７９％）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 8.04 (1H, s), 8.01-7.99 (1H, m), 7.75 (1H, t, J=2.0 Hz), 7.71 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.36-7.11 (3H, m), 7.03 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.00 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.78 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.28 (1H, d, J=7.6 Hz), 5.97 (1H, t, J=5.9 Hz), 4.64-4.59 (1H, m), 3.75 (3H, s), 3.40-3.30 (3H, m), 3.12 (1H, dd, J=14.5, 7.9 Hz), 2.64-2.36 (7H, m), 1.56-1.42 (4H, m), 1.39 (9H, s).【０７３０】
実施例２２８
[4-tert-ブチル-2（R）-[3-（4-メトキシフェニル）プロピル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-2-[4-（ベンジルオキシカルボニルアミノ）フェニル]エチルアミド（228）の合成【０７３１】
【化２３１】
0005421238.tif 000232
【０７３２】
実施例２２１と同様の方法にて、化合物（５５）（０．４４５ｇ）及び化合物（２１７）（０．７５０ｇ）から、白色固体として目的物（２２８）（０．８３９ｇ，８０％）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 8.47 (1H, s), 7.75 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.45-7.29 (6H, m), 7.20-7.10 (4H, m), 7.01 (2H, d, J=8.5 Hz), 6.81-6.77 (4H, m), 6.70 (1H, d, J=1.5Hz), 6.62 (1H, s), 6.43 (1H, d, J=7.8 Hz), 5.54 (1H, t, J=5.5 Hz), 5.24 (2H, s), 4.62-4.57 (1H, m), 3.75 (3H, s), 3.39-3.23 (3H, m), 2.97 (1H, dd, J=14.1, 9.0 Hz), 2.59-2.35 (7H, m), 1.61-1.49 (4H, m), 1.40 (9H, s).【０７３３】
実施例２２９
[4-tert-ブチル-2（R）-[3-（4-メトキシフェニル）プロピル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-2-[3,4-ビス（ベンジルオキシカルボニルアミノ）フェニル]エチルアミド（229）の合成【０７３４】
【化２３２】
0005421238.tif 000233
【０７３５】
実施例２２１と同様の方法にて、化合物（５５）（０．６００ｇ）及び化合物（２１８）（１．３１ｇ）から、白色固体として目的物（２２９）（１．４０ｇ，８３％）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 8.63 (1H, s), 7.73 (1H, d, J=7.3 Hz), 7.43-7.28 (12H, m), 7.20-6.91 (6H, m), 6.77-6.59 (5H, m), 5.60 (1H, t, J=5.2 Hz), 5.23 (2H, s), 5.16 (1H, d, J=12.4 Hz), 5.11 (1H, d, J=12.4 Hz), 4.66-4.61 (1H, m), 3.73 (3H, s), 3.47-3.41 (1H, m), 3.33 (1H, dd, J=14.1, 4.4 Hz), 3.21-3.13 (1H, m), 2.94 (1H, dd, J=14.1, 9.0 Hz), 2.55-2.25 (7H, m), 1.58-1.42 (4H, m), 1.39 (9H, s).【０７３６】
実施例２３０
[4-tert-ブチル-2（R）-[3-（4-メトキシフェニル）プロピル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-2-[3-（ベンジルオキシカルボニル）フェニル]エチルアミド（230）の合成【０７３７】
【化２３３】
0005421238.tif 000234
【０７３８】
実施例２２１と同様の方法にて、化合物（５５）（０．７００ｇ）及びトリプトファン誘導体（２１９）（１．１４ｇ）から、微黄色澄明のタール状液体として目的物（２３０）（１．３１ｇ，８１％）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 8.10 (1H, s), 7.88 (1H, dt, J=8.0, 1.5 Hz), 7.71 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.62 (1H, t, J=1.5 Hz), 7.47-7.29 (6H, m), 7.25-7.06 (4H, m), 6.99 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.95 (1H, d, J=2.2 Hz), 6.77 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.38 (1H, d, J=8.0 Hz), 5.69 (1H, t, J=5.7 Hz), 5.36 (2H, s), 4.60-4.55 (1H, m), 3.74 (3H, s), 3.39-3.22 (3H, m), 3.06 (1H, dd, J=14.4, 8.5 Hz), 2.57-2.33 (7H, m), 1.60-1.35 (4H, m), 1.39 (9H, s).
EI-MS(m/z): 745[M]+, 672, 480, 424, 130(100%).【０７３９】
実施例２３１
[4-tert-ブチル-2（R）-[3-（4-メトキシフェニル）プロピル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-2-[4-（ベンジルオキシカルボニル）フェニル]エチルアミド（231）の合成【０７４０】
【化２３４】
0005421238.tif 000235
【０７４１】
実施例２２１と同様の方法にて、化合物（５５）（０．７００ｇ）及び化合物（２２０）（１．１４ｇ）から、微黄色澄明のタール状液体として目的物（２３１）（１．４２ｇ，８８％）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 8.02 (1H, s), 7.85 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.72 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.46-7.31 (6H, m), 7.20-7.10 (2H, m), 6.99 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.95 (1H, d, J=2.4 Hz), 6.89 (2H, d, J=8.5 Hz), 6.77 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.31 (1H, d, J=7.8 Hz), 5.78 (1H, t, J=5.9 Hz), 5.35 (2H, s), 4.64-4.59 (1H, m), 3.74 (3H, s), 3.37-3.28 (3H, m), 3.07 (1H, dd, J=14.3, 8.4 Hz), 2.59-2.33 (7H, m), 1.57-1.26 (4H, m), 1.39 (9H, s).
EI-MS(m/z): 745[M]+, 672, 480, 424, 130(100%).【０７４２】
実施例２３２
[2（R）-[3-（4-メトキシフェニル）プロピル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-2-（4-ベンジルオキシフェニル）エチルアミド（232）の合成【０７４３】
【化２３５】
0005421238.tif 000236
【０７４４】
化合物（２２１）（１．５７ｇ）の乾燥ジクロロメタン（８．８ｍＬ）溶液に、氷冷、アルゴンガス雰囲気下、トリフルオロ酢酸（３．５ｍＬ）を添加した。本溶液を氷冷下で５分間、次いで室温で１時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮乾固した後、残留物にエーテルとｎ−ヘキサンを加え、超音波処理を行なった。析出物をろ取、ｎ−ヘキサンで洗浄、減圧乾燥し、肌色固体として目的物（２３２）（１．３９ｇ，９６％）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 10.77 (1H, s), 8.05 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.81 (1H, t, J=5.6 Hz), 7.54 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.42-7.29 (6H, m), 7.10 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.05-6.93 (6H, m), 6.86 (2H, d, J=8.5 Hz), 6.74 (2H, d, J=8.5 Hz), 5.03 (2H, s), 4.49-4.44 (1H, m), 3.64 (3H, s), 3.18-3.07 (2H, m), 3.02 (1H, dd, J=14.5, 6.5 Hz), 2.90 (1H, dd, J=14.5, 7.6 Hz), 2.69-2.62 (1H, m), 2.49-2.30 (5H, m), 2.16 (1H, dd, J=16.2, 6.5 Hz), 1.43-1.29 (4H, m).【０７４５】
実施例２３３
[2（R）-[3-（4-メトキシフェニル）プロピル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-2-（2-ベンジルオキシフェニル）エチルアミド（233）の合成【０７４６】
【化２３６】
0005421238.tif 000237
【０７４７】
実施例２３２と同様の方法にて、化合物（２２２）（１．４８ｇ）から、白色固体として目的物（２３３）（１．２４ｇ，９１％）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 10.74 (1H, d, J=2.0 Hz), 8.01 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.84 (1H, t, J=5.6 Hz), 7.55-7.28 (7H, m), 7.16-6.92 (8H, m), 6.82-6.71 (3H, m), 5.11 (2H, s), 4.50-4.44 (1H, m), 3.62 (3H, s), 3.27-3.15 (2H, m), 3.02 (1H, dd, J=14.5, 6.2 Hz), 2.90 (1H, dd, J=14.5, 7.2 Hz), 2.67-2.60 (3H, m), 2.43-2.29 (3H, m), 2.15 (1H, dd, J=16.1, 6.6 Hz), 1.43-1.30 (4H, m).【０７４８】
実施例２３４
[2（R）-[3-（4-メトキシフェニル）プロピル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-2-（3-ベンジルオキシフェニル）エチルアミド（234）の合成【０７４９】
【化２３７】
0005421238.tif 000238
【０７５０】
実施例２３２と同様の方法にて、化合物（２２３）（１．７４ｇ）から、乳白色固体として目的物（２３４）（１．５２ｇ，９５％）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 10.75 (1H, s), 8.04 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.85 (1H, t, J=5.6 Hz), 7.54 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.42-7.29 (6H, m), 7.17-6.92 (6H, m), 6.83-6.68 (5H, m), 5.04 (2H, s), 4.50-4.45 (1H, m), 3.63 (3H, s), 3.22-3.14 (2H, m), 3.03 (1H, dd, J=14.5, 6.0 Hz), 2.91 (1H, dd, J=14.5, 7.7 Hz), 2.69-2.63 (1H, m), 2.54-2.38 (4H, m), 2.33 (1H, dd, J=16.3, 7.8 Hz), 2.16 (1H, dd, J=16.3, 6.8 Hz), 1.44-1.29 (4H, m).【０７５１】
実施例２３５
[2（R）-[3-（4-メトキシフェニル）プロピル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-2-[3,5-ビス(ベンジルオキシ)フェニル]エチルアミド（235）の合成【０７５２】
【化２３８】
0005421238.tif 000239
【０７５３】
実施例２３２と同様の方法にて、化合物（２２４）（１．７４ｇ）から、肌色固体として目的物（２３５）（１．５１ｇ，９３％）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 10.75 (1H, s), 8.06 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.87 (1H, t, J=5.5 Hz), 7.54 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.41-7.28 (11H, m), 7.11 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.04-6.91 (4H, m), 6.74 (2H, d, J=8.5 Hz), 6.49 (1H, t, J=2.0 Hz), 6.42 (2H, d, J=2.0Hz), 5.02 (4H, s), 4.51-4.45 (1H, m), 3.62 (3H, s), 3.21-3.16 (2H, m), 3.03 (1H, dd, J=14.5, 5.7 Hz), 2.92 (1H, dd, J=14.5, 8.2 Hz), 2.67-2.62 (1H, m), 2.49-2.29 (5H, m), 2.15 (1H, dd, J=16.2, 6.7 Hz), 1.43-1.28 (4H, m).【０７５４】
実施例２３６
[2（R）-[3-（4-メトキシフェニル）プロピル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-2-[3,4-ビス(ベンジルオキシ)フェニル]エチルアミド（236）の合成【０７５５】
【化２３９】
0005421238.tif 000240
【０７５６】
実施例２３２と同様の方法にて、化合物（２２５）（１．４５ｇ）から、乳白色固体として目的物（２３６）（１．３３ｇ，９８％）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 10.75 (1H, s), 8.04 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.82 (1H, t, J=5.5 Hz), 7.54 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.43-7.29 (11H, m), 7.11 (1H, d, J=1.7 Hz), 7.05-7.00 (3H, m), 6.96-6.87 (3H, m), 6.74 (2H, d, J=8.5 Hz), 6.60 (1H, dd, J=8.3, 1.7 Hz), 5.07 (2H, s), 5.05 (2H, s), 4.50-4.45 (1H, m), 3.63 (3H, s), 3.18-3.10 (2H, m), 3.03 (1H, dd, J=14.6, 5.9 Hz), 2.92 (1H, dd, J=14.6, 7.8 Hz), 2.67-2.64 (1H, m), 2.52-2.30 (5H, m), 2.16 (1H, dd, J=16.1, 6.6 Hz), 1.43-1.31 (4H, m).【０７５７】
実施例２３７
[2（R）-[3-（4-メトキシフェニル）プロピル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-2-（2-ニトロフェニル）エチルアミド（237）の合成【０７５８】
【化２４０】
0005421238.tif 000241
【０７５９】
実施例２３２と同様の方法にて、化合物（２２６）（１．０９ｇ）から、乳白色固体として目的物（２３７）（０．９５９ｇ，９６％）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 10.76 (1H, d, J=2.0 Hz), 8.03 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.95 (1H, t, J=5.7 Hz), 7.91 (1H, dd, J=8.0, 1.3 Hz), 7.55-7.41 (3H, m), 7.30 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.24 (1H, dd, J=8.0, 1.3 Hz), 7.09 (1H, d, J=2.2 Hz), 7.05-6.93 (4H, m), 6.74 (2H, d, J=8.8 Hz), 4.47-4.41 (1H, m), 3.64 (3H, s), 3.35-3.18 (2H, m), 2.99 (1H, dd, J=14.6, 6.3 Hz), 2.88 (1H, dd, J=14.6, 7.6 Hz), 2.80 (2H, t, J=7.2 Hz), 2.66-2.63 (1H, m), 2.46-2.36 (2H, m), 2.33 (1H, dd, J=16.1, 7.6 Hz), 2.16 (1H, dd, J=16.1, 6.6 Hz), 1.43-1.29 (4H, m).【０７６０】
実施例２３８
[2（R）-[3-（4-メトキシフェニル）プロピル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-2-（3-ニトロフェニル）エチルアミド（238）の合成【０７６１】
【化２４１】
0005421238.tif 000242
【０７６２】
実施例２３２と同様の方法にて、化合物（２２７）（１．０５ｇ）から、淡褐色固体として目的物（２３８）（０．９１４ｇ，９５％）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 10.74 (1H, d, J=1.7 Hz), 8.04-8.01 (3H, m), 7.88 (1H, t, J=5.6 Hz), 7.52-7.46 (3H, m), 7.30 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.08-6.93 (5H, m), 6.75 (2H, d, J=8.8 Hz), 4.46-4.40 (1H, m), 3.65 (3H, s), 3.31-3.18 (3H, m), 2.97 (1H, dd, J=14.5, 6.0 Hz), 2.87 (1H, dd, J=14.5, 7.5 Hz), 2.71-2.62 (3H, m), 2.45-2.36 (2H, m), 2.32 (1H, dd, J=16.2, 8.0 Hz), 2.15 (1H, dd, J=16.2, 6.7 Hz), 1.42-1.29 (4H, m).【０７６３】
実施例２３９
[2（R）-[3-（4-メトキシフェニル）プロピル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-2-[4-（ベンジルオキシカルボニルアミノ）フェニル]エチルアミド（239）の合成【０７６４】
【化２４２】
0005421238.tif 000243
【０７６５】
実施例２３２と同様の方法にて、化合物（２２８）（０．８０３ｇ）から、乳白色固体として目的物（２３９）（０．７３６ｇ，９９％）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 10.75 (1H, s), 9.66 (1H, s), 8.05 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.82 (1H, t, J=5.6 Hz), 7.53 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.42-7.29 (8H, m), 7.09 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.05-6.93 (6H, m), 6.74 (2H, d, J=8.5 Hz), 5.12 (2H, s), 4.49-4.43 (1H, m), 3.65 (3H, s), 3.18-3.09 (2H, m), 3.01 (1H, dd, J=14.6, 6.3 Hz), 2.90 (1H, dd, J=14.6, 7.7 Hz), 2.68-2.62 (1H, m), 2.50-2.38 (4H, m), 2.33 (1H, dd, J=16.2, 7.7 Hz), 2.16 (1H, dd, J=16.2, 6.7 Hz), 1.43-1.30 (4H, m).【０７６６】
実施例２４０
[2（R）-[3-（4-メトキシフェニル）プロピル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-2-[3,4-ビス（ベンジルオキシカルボニルアミノ）フェニル]エチルアミド（240）の合成【０７６７】
【化２４３】
0005421238.tif 000244
【０７６８】
実施例２３２と同様の方法にて、化合物（２２９）（１．３５ｇ）から、乳白色固体として目的物（２４０）（１．２４ｇ，９８％）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 10.74 (1H, s), 8.88 (1H, s), 8.84 (1H, s), 8.05 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.86 (1H, t, J=5.6 Hz), 7.55 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.38-7.28 (13H, m), 7.09 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.04-6.93 (4H, m), 6.85 (1H, dd, J=8.0, 2.0 Hz), 6.74 (2H, d, J=8.8 Hz), 5.11 (2H, s), 5.11 (2H, s), 4.49-4.43 (1H, m), 3.63 (3H, s), 3.17-3.11 (2H, m), 3.04 (1H, dd, J=14.5, 6.5 Hz), 2.92 (1H, dd, J=14.5, 7.5 Hz), 2.67-2.64 (1H, m), 2.50-2.31 (4H, m), 2.16 (1H, dd, J=16.1, 6.6 Hz), 1.43-1.29 (4H, m).【０７６９】
実施例２４１
[2（R）-[3-（4-メトキシフェニル）プロピル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-2-[3-（ベンジルオキシカルボニル）フェニル]エチルアミド（241）の合成【０７７０】
【化２４４】
0005421238.tif 000245
【０７７１】
実施例２３２と同様の合成方法にて、化合物（２３０）（１．２４ｇ）から、乳白色固体として目的物（２４１）（１．０５ｇ，９２％）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 10.76 (1H, d, J=2.0 Hz), 8.04 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.88 (1H, t, J=5.6 Hz), 7.82-7.78 (2H, m), 7.52 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.45-7.28 (8H, m), 7.09 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.04-6.91 (4H, m), 6.73 (2H, d, J=8.5 Hz), 5.31 (2H, s), 4.47-4.41 (1H, m), 3.63 (3H, s), 3.28-3.11 (2H, m), 2.98 (1H, dd, J=14.6, 6.1 Hz), 2.88 (1H, dd, J=14.6, 7.8 Hz), 2.66-2.58 (3H, m), 2.45-2.35 (2H, m), 2.32 (1H, dd, J=16.2, 7.6 Hz), 2.15 (1H, dd, J=16.2, 6.7 Hz), 1.42-1.28 (4H, m).【０７７２】
実施例２４２
[2（R）-[3-（4-メトキシフェニル）プロピル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-2-[4-（ベンジルオキシカルボニル）フェニル]エチルアミド（242）の合成【０７７３】
【化２４５】
0005421238.tif 000246
【０７７４】
実施例２３２と同様の方法にて、化合物（２３１）（１．３８ｇ）から、微桃色固体として目的物（２４２）（１．２０ｇ，９４％）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 10.76 (1H, d, J=2.0 Hz), 8.05 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.86-7.83 (3H, m), 7.53-7.28 (7H, m), 7.20 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.09 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.04-6.92 (4H, m), 6.74 (2H, d, J=8.8 Hz), 5.32 (2H, s), 4.48-4.42 (1H, m), 3.63 (3H, s), 3.29-3.14 (2H, m), 3.00 (1H, dd, J=14.6, 6.3 Hz), 2.88 (1H, dd, J=14.6,7.5 Hz), 2.66-2.59 (3H, m), 2.43-2.30 (3H, m), 2.16 (1H, dd, J=16.2, 6.7 Hz), 1.42-1.29 (4H, m).【０７７５】
実施例２４３
[4-（N-ヒドロキシアミノ）-2（R）-[3-（4-メトキシフェニル）プロピル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-2-（4-ベンジルオキシフェニル）エチルアミド（243）の合成【０７７６】
【化２４６】
0005421238.tif 000247
【０７７７】
化合物（２３２）（１．２５ｇ）の乾燥ＴＨＦ（３４ｍＬ）溶液にアルゴンガス雰囲気下、−１０℃付近でＮ−メチルモルホリン（２４９μＬ）及びクロロギ酸イソブチル（２９４μＬ）を添加した。同温度で３０分間撹拌した後、Ｏ−（トリメチルシリル）ヒドロキシルアミン（２９１μＬ）を添加した。本混合物を徐々に室温に戻しながら、一晩撹拌した後、減圧下濃縮乾固した。残留物をメタノール（３０ｍＬ）から再結晶した。析出物をろ取、冷メタノールで洗浄、減圧下乾燥し、乳白色固体として目的物（２４３）（０．７８２ｇ，６１％）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 10.77 (1H, s), 10.37 (1H, s), 8.72 (1H, s), 8.03 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.87 (1H, t, J=5.5 Hz), 7.55 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.42-7.29 (6H, m), 7.11 (1H, d, J=1.5 Hz), 7.05-6.93 (6H, m), 6.86 (2H, d, J=8.3 Hz), 6.74 (2H, d, J=8.3 Hz), 5.03 (2H, s), 4.46-4.41 (1H, m), 3.64 (3H, s), 3.19-3.09 (2H, m), 3.04 (1H, dd, J=14.4, 5.9 Hz), 2.91 (1H, dd, J=14.4, 8.1 Hz), 2.67-2.61 (1H, m), 2.49-2.32 (4H, m), 2.06 (1H, dd, J=14.5, 6.5 Hz), 1.94 (1H, dd, J=14.5, 7.8 Hz), 1.40-1.27 (4H, m).
FAB-MS(m/z): 677[M+H]+.【０７７８】
実施例２４４
[4-（N-ヒドロキシアミノ）-2（R）-[3-（4-メトキシフェニル）プロピル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-2-（2-ベンジルオキシフェニル）エチルアミド（244）の合成【０７７９】
【化２４７】
0005421238.tif 000248
【０７８０】
実施例２４３と同様の方法にて、化合物（２３３）（１．００ｇ）から、白色固体として目的物（２４４）（０．７５６ｇ，７４％）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 10.76 (1H, s), 10.36 (1H, s), 8.70 (1H, s), 8.01 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.90 (1H, t, J=5.5 Hz), 7.56-7.28 (7H, m), 7.16-6.92 (8H, m), 6.82-6.71 (3H, m), 5.11 (2H, s), 4.47-4.42 (1H, m), 3.62 (3H, s), 3.28-3.16 (2H, m), 3.04 (1H, dd, J=14.6, 5.7 Hz), 2.91 (1H, dd, J=14.6, 8.3 Hz), 2.66-2.62 (3H, m), 2.43-2.32 (2H, m), 2.04 (1H, dd, J=14.4, 6.3 Hz), 1.93 (1H, dd, J=14.4, 7.8 Hz), 1.40-1.26 (4H, m).
FAB-MS(m/z): 677 [M+H]+.【０７８１】
実施例２４５
[4-（N-ヒドロキシアミノ）-2（R）-[3-（4-メトキシフェニル）プロピル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-2-（3-ベンジルオキシフェニル）エチルアミド（245）の合成【０７８２】
【化２４８】
0005421238.tif 000249
【０７８３】
実施例２４３と同様の方法にて、化合物（２３４）（１．４０ｇ）から、白色固体として目的物（２４５）（０．９４９ｇ，６７％）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 10.75 (1H, s), 10.35 (1H, s), 8.70 (1H, s), 8.01 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.90 (1H, t, J=5.7 Hz), 7.54 (1H, d, J=7.6 Hz), 7.42-7.29 (6H, m), 7.17-6.92 (6H, m), 6.82-6.69 (5H, m), 5.04 (2H, s), 4.47-4.41 (1H, m), 3.63 (3H, s), 3.23-3.15 (2H, m), 3.05 (1H, dd, J=14.5, 5.7 Hz), 2.92 (1H, dd, J=14.5, 8.4 Hz), 2.67-2.61 (1H, m), 2.54 (2H, t, J=7.4 Hz), 2.44-2.32 (2H, m), 2.05 (1H, dd, J=14.4, 6.6 Hz), 1.94 (1H, dd, J=14.4, 7.6 Hz), 1.41-1.27 (4H, m). 
FAB-MS（m/z）: 677[M+H]+.【０７８４】
実施例２４６
[4-（N-ヒドロキシアミノ）-2（R）-[3-（4-メトキシフェニル）プロピル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-2-[3,5-ビス(ベンジルオキシ)フェニル]エチルアミド（246）の合成【０７８５】
【化２４９】
0005421238.tif 000250
【０７８６】
実施例２４３と同様の方法にて、化合物（２３５）（１．４０ｇ）から、淡肌色固体として目的物（２４６）（０．９４９ｇ，６７％）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 10.76 (1H, s), 10.36 (1H, s), 8.71 (1H, d, J=2.0 Hz), 8.03 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.93 (1H, t, J=5.5 Hz), 7.55 (1H, d, J=7.6 Hz), 7.41-7.28 (11H, m), 7.12 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.04-6.91 (4H, m), 6.73 (2H, d, J=8.5 Hz), 6.49 (1H, t, J=2.0 Hz), 6.43 (2H, d, J=2.0 Hz), 5.02 (4H, s), 4.48-4.42 (1H, m), 3.62 (3H, s), 3.23-3.17 (2H, m), 3.06 (1H, dd, J=14.7, 5.2 Hz), 2.93 (1H, dd, J=14.7, 8.7 Hz), 2.67-2.61 (1H, m), 2.53-2.32 (4H, m), 2.04 (1H, dd, J=14.5, 7.0 Hz), 1.93 (1H, dd, J=14.5, 8.2 Hz), 1.40-1.25 (4H, m).
FAB-MS(m/z): 783[M+H]+.【０７８７】
実施例２４７
[4-（N-ヒドロキシアミノ）-2（R）-[3-（4-メトキシフェニル）プロピル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-2-[3,4-ビス(ベンジルオキシ)フェニル]エチルアミド（247）の合成【０７８８】
【化２５０】
0005421238.tif 000251
【０７８９】
実施例２４３と同様の方法にて、化合物（２３６）（１．２５ｇ）から、白色固体として目的物（２４７）（０．７５７ｇ，５９％）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 10.76 (1H, s), 10.35 (1H, s), 8.70 (1H, d, J=2.0 Hz), 8.01 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.88 (1H, t, J=5.6 Hz), 7.54 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.43-7.28 (11H, m), 7.12 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.05-6.88 (6H, m), 6.73 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.61 (1H, dd, J=8.1, 2.0 Hz), 5.07 (2H, s), 5.05 (2H, s), 4.47-4.42 (1H, m), 3.63 (3H, s), 3.19-3.13 (2H, m), 3.06 (1H, dd, J=14.7, 5.5 Hz), 2.93 (1H, dd, J=14.7, 8.4 Hz), 2.66-2.62 (1H, m), 2.51-2.31 (4H, m), 2.06 (1H, dd, J=14.6, 6.8 Hz), 1.94 (1H, dd, J=14.6, 8.1 Hz), 1.41-1.27 (4H, m).
FAB-MS(m/z): 783[M+H]+.【０７９０】
実施例２４８
[4-（N-ヒドロキシアミノ）-2（R）-[3-（4-メトキシフェニル）プロピル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-2-（2-ニトロフェニル）エチルアミド（248）の合成【０７９１】
【化２５１】
0005421238.tif 000252
【０７９２】
実施例２４３と同様の方法にて、化合物（２３７）（０．８００ｇ）から、白色固体として目的物（２４８）（０．４５６ｇ，５６％）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 10.76 (1H, d, J=1.7 Hz), 10.35 (1H, d, J=1.7 Hz), 8.69 (1H, d, J=1.7 Hz), 8.01-7.90 (3H, m), 7.55-7.41 (3H, m), 7.31-7.26 (2H, m), 7.10-6.93 (5H, m), 6.73 (2H, d, J=8.5 Hz), 4.44-4.38 (1H, m), 3.64 (3H, s), 3.34-3.21 (2H, m), 3.01 (1H, dd, J=14.5, 6.0 Hz), 2.89 (1H, dd, J=14.5, 8.5 Hz), 2.81 (2H, t, J=7.3 Hz), 2.66-2.61 (1H, m), 2.44-2.31 (2H, m), 2.05 (1H, dd, J=14.4, 6.6 Hz), 1.94 (1H, dd, J=14.4, 8.1 Hz), 1.39-1.26 (4H, m).
FAB-MS(m/z): 616 [m+H]+.【０７９３】
実施例２４９
[4-（N-ヒドロキシアミノ）-2（R）-[3-（4-メトキシフェニル）プロピル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-2-（3-ニトロフェニル）エチルアミド（249）の合成【０７９４】
【化２５２】
0005421238.tif 000253
【０７９５】
実施例２４３と同様の方法にて、化合物（２３８）（０．８００ｇ）から、白色固体として目的物（２４９）（０．４５５ｇ，５６％）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 10.75 (1H, s), 10.36 (1H, s), 8.70 (1H, s), 8.04-7.94 (4H, m), 7.55-7.47 (3H, m), 7.30 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.09 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.05-6.93 (4H, m), 6.74 (2H, d, J=8.5 Hz), 4.43-4.37 (1H, m), 3.65 (3H, s), 3.32-3.20 (2H, m), 2.99 (1H, dd, J=14.8, 5.7 Hz), 2.88 (1H, dd, J=14.8, 8.4 Hz), 2.72 (2H, t, J=7.1 Hz), 2.65-2.60 (1H, m), 2.43-2.35 (2H, m), 2.04 (1H, dd, J=14.5, 6.7 Hz), 1.93 (1H, dd, J=14.5, 7.8 Hz), 1.39-1.25 (4H, m).
FAB-MS(m/z): 616[M+H]+.【０７９６】
実施例２５０
[4-（N-ヒドロキシアミノ）-2（R）-[3-（4-メトキシフェニル）プロピル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-2-[4-（ベンジルオキシカルボニルアミノ）フェニル]エチルアミド（250）の合成【０７９７】
【化２５３】
0005421238.tif 000254
【０７９８】
実施例２４３と同様の方法にて、化合物（２３９）（０．７００ｇ）から、白色固体として目的物（２５０）（０．５３５ｇ，７５％）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 10.76 (1H, d, J=1.7 Hz), 10.36 (1H, d, J=1.7 Hz), 9.66 (1H, s), 8.70 (1H, d, J=1.7 Hz), 8.02 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.87 (1H, t, J=5.7 Hz), 7.54 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.42-7.29 (8H, m), 7.11 (1H, d, J=2.2 Hz), 7.05-6.93 (6H, m), 6.74 (2H, d, J=8.8 Hz), 5.12 (2H, s), 4.45-4.40 (1H, m), 3.65 (3H, s), 3.18-3.12 (2H, m), 3.04 (1H, dd, J=14.6, 5.6 Hz), 2.91 (1H, dd, J=14.6, 8.5 Hz), 2.66-2.62 (1H, m), 2.51-2.32 (4H, m), 2.05 (1H, dd, J=14.5, 6.7 Hz), 1.94 (1H, dd, J=14.5, 7.7 Hz), 1.40-1.26 (4H, m).
FAB-MS(m/z): 720[M+H]+.【０７９９】
実施例２５１
[4-（N-ヒドロキシアミノ）-2（R）-[3-（4-メトキシフェニル）プロピル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-2-[3,4-ビス（ベンジルオキシカルボニルアミノ）フェニル]エチルアミド（251）の合成【０８００】
【化２５４】
0005421238.tif 000255
【０８０１】
実施例２４３と同様の方法にて、化合物（２４０）（１．１０ｇ）から、乳白色固体として目的物（２５１）（０．８８３ｇ，７９％）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 10.75 (1H, s), 10.36 (1H, s), 8.87 (1H, s), 8.84 (1H, s), 8.70 (1H, s), 8.01 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.92 (1H, t, J=5.7 Hz), 7.55 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.41-7.29 (13H, m), 7.11 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.04-6.93 (4H, m), 6.86 (1H, dd, J=8.0, 2.0 Hz), 6.74 (2H, d, J=8.8 Hz), 5.11 (2H, s), 5.11 (2H, s), 4.47-4.41 (1H, m), 3.63 (3H, s), 3.18-3.13 (2H, m), 3.07 (1H, dd, J=14.6, 5.9 Hz), 2.93 (1H, dd, J=14.6, 8.5 Hz), 2.66-2.62 (1H, m), 2.52-2.32 (4H, m), 2.07 (1H, dd, J=14.4, 7.0 Hz), 1.94 (1H, dd, J=14.4, 7.5 Hz), 1.41-1.26 (4H, m).
FAB-MS(m/z): 869 [m+H]+.【０８０２】
実施例２５２
[4-（N-ヒドロキシアミノ）-2（R）-[3-（4-メトキシフェニル）プロピル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-2-[3-（ベンジルオキシカルボニル）フェニル]エチルアミド（252）の合成【０８０３】
【化２５５】
0005421238.tif 000256
【０８０４】
実施例２４３と同様の方法にて、化合物（２４１）（０．９００ｇ）から、白色固体として目的物（２５２）（０．５２５ｇ，５７％）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 10.76 (1H, d, J=2.0 Hz), 10.36 (1H, s), 8.71 (1H, s), 8.01 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.93 (1H, t, J=5.5 Hz), 7.82-7.79 (2H, m), 7.52 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.45-7.28 (8H, m), 7.10 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.04-6.92 (4H, m), 6.73 (2H, d, J=8.5 Hz), 5.32 (2H, s), 4.44-4.39 (1H, m), 3.63 (3H, s), 3.29-3.13 (2H, m), 3.01 (1H, dd, J=14.8, 5.5 Hz), 2.89 (1H, dd, J=14.8, 8.4 Hz), 2.66-2.61 (3H, m), 2.46-2.31 (2H, m), 2.05 (1H, dd, J=14.5, 6.7 Hz), 1.93 (1H, dd, J=14.5, 7.9 Hz), 1.39-1.25 (4H, m).
FAB-MS(m/z): 705 [M+H]+.【０８０５】
実施例２５３
[4-（N-ヒドロキシアミノ）-2（R）-[3-（4-メトキシフェニル）プロピル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-2-[4-（ベンジルオキシカルボニル）フェニル]エチルアミド（253）の合成【０８０６】
【化２５６】
0005421238.tif 000257
【０８０７】
実施例２４３と同様の方法にて、化合物（２４２）（１．００ｇ）から、白色固体として目的物（２５３）（０．６８６ｇ，６７％）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 10.76 (1H, d, J=2.2 Hz), 10.36 (1H, d, J=1.7 Hz), 8.70 (1H, d, J=1.7 Hz), 8.02 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.91 (1H, t, J=5.7 Hz), 7.85 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.52 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.45-7.28 (6H, m), 7.22 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.10 (1H, d, J=2.2 Hz), 7.04-6.91 (4H, m), 6.73 (2H, d, J=8.8 Hz), 5.32 (2H, s), 4.44-4.39 (1H, m), 3.31-3.16 (2H, m), 3.02 (1H, dd, J=14.5, 6.0 Hz), 2.89 (1H, dd, J=14.5, 8.4 Hz), 2.66-2.62 (3H, m), 2.43-2.31 (2H, m), 2.06 (1H, dd, J=14.4, 7.0 Hz), 1.94 (1H, dd, J=14.4, 7.8 Hz), 1.40-1.25 (4H, m).
FAB-MS(m/z): 705 [M+H]+.【０８０８】
実施例２５４
[4-（N-ヒドロキシアミノ）-2（R）-[3-（4-メトキシフェニル）プロピル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-2-（4-ヒドロキシフェニル）エチルアミド（254）の合成【０８０９】
【化２５７】
0005421238.tif 000258
【０８１０】
化合物（２４３）（０．５００ｇ）のメタノール−ＴＨＦ混液（１：１，８８ｍＬ）に溶解し、アルゴンガス雰囲気下、氷冷下にて１０％パラジウム炭素（１５０ｍｇ）を添加した。本懸濁液を水素ガス雰囲気下、室温で５時間激しく撹拌した。不溶物はセライトパッドによる吸引ろ過にて除去、メタノールで洗いこんだ後、ろ液と洗浄液は合わせて、さらにマイクロフィルター（０．４５μｍ）にてろ過した。ろ液は減圧下、濃縮乾固した。残留物をメタノール（２０ｍＬ）から再結晶して、析出物をろ取した。ろ取物は冷メタノールにて洗浄、減圧下乾燥し、白色固体として目的物（２５４）（０．２４９ｇ，５７％）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 10.76 (1H, s), 10.36 (1H, s), 9.14 (1H, s), 8.71 (1H, s), 8.02 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.86 (1H, t, J=5.4 Hz), 7.54 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.30 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.11 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.05-6.93 (4H, m), 6.89 (2H, d, J=8.5 Hz), 6.74 (2H, d, J=8.5 Hz), 6.63 (2H, d, J=8.5 Hz), 4.46-4.40 (1H, m), 3.65 (3H, s), 3.15-3.08 (2H, m), 3.04 (1H, dd, J=14.6, 5.6 Hz), 2.91 (1H, dd, J=14.6, 8.1 Hz), 2.66-2.60 (1H, m), 2.51-2.32 (4H, m), 2.05 (1H, dd, J=14.4, 6.8 Hz), 1.93 (1H, dd, J=14.4, 7.8 Hz), 1.39-1.26 (4H, m).
FAB-MS（m/z）:587[M+H]+.【０８１１】
実施例２５５
[4-（N-ヒドロキシアミノ）-2（R）-[3-（4-メトキシフェニル）プロピル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-2-（2-ヒドロキシフェニル）エチルアミド（255）の合成【０８１２】
【化２５８】
0005421238.tif 000259
【０８１３】
実施例２５４と同様の方法にて、化合物（２４４）（０．５００ｇ）から、淡褐色固体として目的物（２５５）（０．２３０ｇ，５３％）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 10.76 (1H, d, J=1.7 Hz), 10.35 (1H, d, J=1.7 Hz), 9.30 (1H, s), 8.69 (1H, d, J=1.7 Hz), 7.99 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.88 (1H, t, J=5.5 Hz), 7.55 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.30 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.11 (1H, d, J=2.2 Hz), 7.05-6.92 (6H, m), 6.77-6.63 (4H, m), 4.48-4.42 (1H, m), 3.64 (3H, s), 3.22-3.12 (2H, m), 3.05 (1H, dd, J=14.6, 5.6 Hz), 2.92 (1H, dd, J=14.5, 8.4 Hz), 2.67-2.62 (1H, m), 2.55 (2H, t, J=7.0 Hz), 2.45-2.34 (2H, m), 2.04 (1H, dd, J=14.4, 6.6 Hz), 1.93 (1H, dd, J=14.4, 8.1 Hz), 1.41-1.27 (4H, m).
FAB-MS(m/z): 587 [M+H]+.【０８１４】
実施例２５６
[4-（N-ヒドロキシアミノ）-2（R）-[3-（4-メトキシフェニル）プロピル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-2-（3-ヒドロキシフェニル）エチルアミド（256）の合成【０８１５】
【化２５９】
0005421238.tif 000260
【０８１６】
化合物（２４５）（０．５００ｇ）のメタノール−ＴＨＦ混液（１：１，９０ｍＬ）に溶解し、アルゴンガス雰囲気下、氷冷下にて１０％パラジウム炭素（１５０ｍｇ）を添加した。本懸濁液を水素ガス雰囲気下、室温で５時間激しく撹拌した。不溶物はセライトパッドによる吸引ろ過にて除去、メタノールで洗いこんだ後、ろ液と洗浄液は合わせて、さらにマイクロフィルター（０．４５μｍ）にてろ過した。ろ液を減圧下、濃縮乾固した。残留物を中圧シリカゲルカラム（クロロホルム：メタノール＝９：１）にて精製し、目的物分画を濃縮乾固した。乾固物をメタノール（３ｍＬ）から再結晶して、析出物をろ取した。ろ取物は冷エーテルにて洗浄、減圧下乾燥し、肌色固体として目的物（２５６）（０．１１３ｇ，２６％）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 10.76 (1H, s), 10.36 (1H, s), 9.24 (1H, s), 8.71 (1H, s), 8.02 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.90 (1H, t, J=5.6 Hz), 7.55 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.30 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.11 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.05-6.93 (5H, m), 6.74 (2H, d, J=8.5 Hz), 6.58-6.52 (3H, m), 4.46-4.41 (1H, m), 3.65 (3H, s), 3.18-3.12 (2H, m), 3.06 (1H, dd, J=14.5, 5.5 Hz), 2.93 (1H, dd, J=14.5, 8.4 Hz), 2.66-2.62 (1H, m), 2.52-2.32 (4H, m), 2.06 (1H, dd, J=14.3, 6.6 Hz), 1.94 (1H, dd, J=14.3, 6.6 Hz), 1.40-1.27 (4H, m).
FAB-MS（m/z）:587[M+H]+.【０８１７】
実施例２５７
[4-（N-ヒドロキシアミノ）-2（R）-[3-（4-メトキシフェニル）プロピル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-2-（3,5-ジヒドロキシフェニル）エチルアミド（257）の合成【０８１８】
【化２６０】
0005421238.tif 000261
【０８１９】
実施例２５６と同様の方法にて、化合物（２４６）（０．７５０ｇ）から、肌色固体として目的物（２５７）（０．５４８ｇ，９５％）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 10.76 (1H, s), 10.36 (1H, s), 9.06 (2H, s), 8.71 (1H, d, J=1.2 Hz), 8.02 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.90 (1H, t, J=5.7 Hz), 7.55 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.30 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.11 (1H, d, J=2.2 Hz), 7.05-6.93 (4H, m), 6.74 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.04-6.01 (3H, m), 4.46-4.40 (1H, m), 3.65 (3H, s), 3.14-3.04 (3H, m), 2.93 (1H, dd, J=14.6, 8.3 Hz), 2.66-2.60 (1H, m), 2.46-2.33 (4H, m), 2.06 (1H, dd, J=14.5, 6.7 Hz), 1.94 (1H, dd, J=14.5, 7.8 Hz), 1.40-1.24 (4H, m).
FAB-MS（m/z）:603[M+H]+.【０８２０】
実施例２５８
[4-（N-ヒドロキシアミノ）-2（R）-[3-（4-メトキシフェニル）プロピル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-2-（3,4-ジヒドロキシフェニル）エチルアミド（258）の合成【０８２１】
【化２６１】
0005421238.tif 000262
【０８２２】
実施例２５６と同様の方法にて、化合物（２４７）（０．６００ｇ）から、肌色固体として目的物（２５８）（０．３１６ｇ，６８％）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 10.77 (1H, s), 10.37 (1H, s), 8.72 (1H, s), 8.72 (1H, s), 8.64 (1H, s), 8.03 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.87 (1H, t, J=5.7 Hz), 7.55 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.30 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.11 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.05-6.93 (4H, m), 6.74 (2H, d, J=8.5 Hz), 6.59 (1H, d, J=8.1 Hz), 6.54 (1H, d, J=2.0 Hz), 6.35 (1H, dd, J=8.1, 2.0 Hz), 4.45-4.40 (1H, m), 3.65 (3H, s), 3.12-3.03 (3H, m), 2.92 (1H, dd, J=14.5, 8.4 Hz), 2.66-2.62 (1H, m), 2.42-2.32 (4H, m), 2.05 (1H, dd, J=14.6, 6.6 Hz), 1.93 (1H, dd, J=14.6, 7.8 Hz), 1.40-1.26 (4H, m).
FAB-MS（m/z）:603[M+H]+.【０８２３】
実施例２５９
[4-（N-ヒドロキシアミノ）-2（R）-[3-（4-メトキシフェニル）プロピル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-2-（2-アミノフェニル）エチルアミド（259）の合成【０８２４】
【化２６２】
0005421238.tif 000263
【０８２５】
実施例２５４と同様の方法にて、化合物（２４８）（０．３００ｇ）から、淡紫色固体として目的物（２５９）（０．０９６ｇ，３４％）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 10.77 (1H, s), 8.14 (1H, s), 8.09 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.56 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.30 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.12 (1H, s), 7.05-6.72 (8H, m), 6.60-6.40 (2H, m), 5.01 (2H, s), 4.47-4.41 (1H, m), 3.64 (3H, s), 3.15-3.06 (3H, m), 2.95 (1H, dd, J=14.4, 8.3 Hz), 2.62-2.58 (1H, m), 2.47-2.34 (4H, m), 2.09 (1H, dd, J=14.4, 7.4 Hz), 1.94 (1H, dd, J=14.4, 7.2 Hz), 1.38-1.26 (4H, m).
FAB-MS(m/z): 586 [M+H]+.【０８２６】
実施例２６０
[4-（N-ヒドロキシアミノ）-2（R）-[3-（4-メトキシフェニル）プロピル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-2-（3-アミノフェニル）エチルアミド（260）の合成【０８２７】
【化２６３】
0005421238.tif 000264
【０８２８】
実施例２５４と同様の方法にて、化合物（２４９）（０．３５０ｇ）から、乳白色固体として目的物（２６０）（０．２３２ｇ，７０％）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 10.76 (1H, s), 10.36 (1H, s), 8.71 (1H, d, J=1.2 Hz), 8.02 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.89 (1H, t, J=5.5 Hz), 7.55 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.30 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.11 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.05-6.86 (5H, m), 6.74 (2H, d, J=8.3 Hz), 6.38-6.25 (3H, m), 4.92 (2H, m), 4.47-4.41 (1H, m), 3.65 (3H, s), 3.15-3.05 (3H, m), 2.93 (1H, dd, J=14.6, 8.3 Hz), 2.67-2.61 (1H, m), 2.45-2.32 (4H, m), 2.06 (1H, dd, J=14.5, 6.6 Hz), 1.94 (1H, dd, J=14.5, 7.7 Hz), 1.41-1.26 (4H, m).
FAB-MS(m/z): 586 [M+H]+.【０８２９】
実施例２６１
[4-（N-ヒドロキシアミノ）-2（R）-[3-（4-メトキシフェニル）プロピル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-2-（4-アミノフェニル）エチルアミド（261）の合成【０８３０】
【化２６４】
0005421238.tif 000265
【０８３１】
実施例２５６と同様の方法にて、化合物（２５０）（０．４００ｇ）から、淡肌色固体として目的物（２６１）（０．２４９ｇ，７６％）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 10.75 (1H, s), 10.35 (1H, s), 8.69 (1H, s), 8.00 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.80 (1H, t, J=5.5 Hz), 7.55 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.30 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.11 (1H, d, J=1.7 Hz), 7.05-6.93 (4H, m), 6.78-6.73 (4H, m), 6.45 (2H, d, J=8.3 Hz), 4.81 (2H, s), 4.46-4.41 (1H, m), 3.66 (3H, s), 3.12-3.03 (3H, s), 2.92 (1H, dd, J=14.5, 8.2 Hz), 2.66-2.62 (1H, m), 2.43-2.32 (4H, m), 2.05 (1H, dd, J=14.5, 6.7 Hz), 1.94 (1H, dd, J=14.5, 7.7 Hz), 1.41-1.27 (4H, m).
FAB-MS（m/z）:586[M+H]+.【０８３２】
実施例２６２
[4-（N-ヒドロキシアミノ）-2（R）-[3-（4-メトキシフェニル）プロピル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-2-（3,4-ジアミノフェニル）エチルアミド（262）の合成【０８３３】
【化２６５】
0005421238.tif 000266
【０８３４】
実施例２５４と同様の方法にて、化合物（２５１）（０．４００ｇ）から、暗赤褐色の固体として目的物（２６２）（０．１９１ｇ，６９％）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 10.75 (1H, s), 10.36 (1H, s), 8.70 (1H, s), 8.00 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.81 (1H, t, J=5.5 Hz), 7.55 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.30 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.11 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.05-6.93 (4H, m), 6.74 (2H, d, J=8.5 Hz), 6.39 (1H, d, J=7.8 Hz), 6.31 (1H, d, J=2.0 Hz), 6.15 (1H, dd, J=7.8, 2.0 Hz), 4.46-4.41 (1H, m), 4.31 (2H, br-s), 4.25 (2H, br-s), 3.65 (3H, s), 3.10-3.04 (3H, m), 2.93 (1H, dd, J=14.6, 8.1 Hz), 2.66-2.62 (1H, m), 2.44-2.29 (4H, m), 2.06 (1H, dd, J=14.4, 6.7 Hz), 1.94 (1H, dd, J=14.4, 7.8 Hz), 1.40-1.25 (4H, m).
FAB-MS(m/z): 601[M+H]+.【０８３５】
実施例２６３
[4-（N-ヒドロキシアミノ）-2（R）-[3-（4-メトキシフェニル）プロピル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-2-（3-カルボキシフェニル）エチルアミド（263）の合成【０８３６】
【化２６６】
0005421238.tif 000267
【０８３７】
実施例２５４と同様の方法にて、化合物（２５２）（０．４００ｇ）から、褐色固体として目的物（２６３）（０．１２４ｇ，３６％）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 10.75 (1H, s), 10.36 (1H, s), 8.70 (1H, s), 8.01 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.93 (1H, t, J=5.6 Hz), 7.77-7.75 (2H, m), 7.53 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.37-7.29 (3H, m), 7.10 (1H, d, J=2.2 Hz), 7.05-6.93 (4H, m), 6.74 (2H, d, J=8.5 Hz), 4.45-4.40 (1H, m), 3.64 (3H, s), 3.27-3.16 (2H, m), 3.03 (1H, dd, J=14.4, 5.6 Hz), 2.90 (1H, dd, J=14.4, 8.3 Hz), 2.66-2.61 (3H, m), 2.44-2.34 (2H, m), 2.06 (1H, dd, J=14.5, 7.0 Hz), 1.94 (1H, dd, J=14.5, 7.9 Hz), 1.41-1.26 (4H, m).
FAB-MS(m/z): 615 [m+H]+.【０８３８】
実施例２６４
[4-（N-ヒドロキシアミノ）-2（R）-[3-（4-メトキシフェニル）プロピル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-2-（4-カルボキシフェニル）エチルアミド（264）の合成【０８３９】
【化２６７】
0005421238.tif 000268
【０８４０】
実施例２５４と同様の方法にて、化合物（２５３）（０．５００ｇ）から、淡桃色固体として目的物（２６４）（０．２８９ｇ，６６％）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 10.77 (1H, d, J=2.0 Hz), 10.37 (1H, s), 8.71 (1H, s), 8.03 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.92 (1H, t, J=5.6 Hz), 7.81 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.53 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.30 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.20 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.11 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.05-6.93 (4H, m), 6.74 (2H, d, J=8.5 Hz), 4.45-4.40 (1H, m), 3.65 (3H, s), 3.27-3.16 (2H, m), 3.03 (1H, dd, J=14.8, 5.9 Hz), 2.90 (1H, dd, J=14.8, 8.2 Hz), 2.66-2.61 (3H, m), 2.44-2.33 (2H, m), 2.06 (1H, dd, J=14.4, 6.8 Hz), 1.94 (1H, dd, J=14.4, 7.8 Hz), 1.40-1.27 (4H, m).
FAB-MS(m/z): 615 [M+H]+.【０８４１】
実施例２６５
3-（ブロモメチル）ベンゾチオフェン（265）の合成【０８４２】
【化２６８】
0005421238.tif 000269
【０８４３】
ベンゾチオフェン−３−カルバルデヒド（４．４６ｇ）の乾燥ＴＨＦ溶液（８０ｍＬ）に水（１０ｍＬ）を加え、次いで水素化ホウ素ナトリウム（１．０４ｇ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮して、残留液（水層）をクロロホルムで抽出した。有機層は無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、減圧下濃縮した。残留物はシリカゲルカラム（クロロホルム：ヘキサン混液＝１：１）で精製し、単一成分のベンゾチオフェン−３−イル−メタノール（４．０９ｇ，９０％）を得た。このベンゾチオフェン−３−イル−メタノール（４．０９ｇ，２４．９ｍｍｏｌ）をクロロホルムに溶解し、トリエチルアミン（２．５２ｇ，２４．９ｍｍｏｌ）及び三臭化りん（６．７４ｇ，２４．９ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１７時間攪拌した。反応混合物を冷水に注ぎ、クロロホルムで抽出した。有機層は無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去し、残留物をシリカゲルカラム（クロロホルム：ヘキサン混液＝１：１）で精製し、目的物（２６５）（３．２４ｇ，５７％）を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ（ppm）: 4.76(2H, s), 7.38-7.51(3H, m), 7.86-7.91(2H, m).【０８４４】
実施例２６６
（9-フルオレニルメトキシカルボニル）-L-3-(3-ベンゾチエニル)アラニン  tert-ブチルエステル（266）の合成【０８４５】
【化２６９】
0005421238.tif 000270
【０８４６】
化合物（２６５）（３．２４ｇ）のトルエン（１５０ｍＬ）溶液にグリシンベンゾフェノイミン（３．５１ｇ）及びＯ−アリル−Ｎ−（９−アンスラセニルメチル）シンコニジウムブロミド（７２０ｍｇ，１．１９ｍｍｏｌ）を加え、氷冷下５０％水酸化カリウム（２４ｍＬ）を少量ずつ滴下した。次いで、氷冷下、１７時間攪拌（約１０００ｒｐｍ）した。反応混合物をセライトパッドを用いた吸引ろ過で不溶物を除去し、ろ液は酢酸エチルで抽出した。有機層はブラインで洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過、次いで減圧下濃縮乾固した。残留物をＴＨＦ（１１０ｍＬ）に溶かし、１５％クエン酸を加え、室温で１８時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残留物をエーテルで抽出した。水層を炭酸水素ナトリウムで中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層は合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧下濃縮乾固した（残留物３．３３ｇ，８４％）。残留物をジオキサン（１６０ｍＬ）に溶解し、炭酸水素ナトリウム（１．２１ｇ，１４．４３ｍｍｏｌ）及び水（４０ｍＬ）を加え、攪拌しながらＦｍｏｃ−Ｃｌ（３．４２ｇ，１３．２３ｍｍｏｌ）を加え、室温で１７時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残留物をクロロホルムで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、クロロホルムを減圧下留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ法（酢酸エチル：ヘキサン＝２：７）で精製し、目的物（２６６）（５．０６ｇ，８４％）を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ（ppm）: 1.34(9H, s), 3.34(2H, d, J=6Hz), 4.20(1H, t, J=7Hz), 4.33-4.46(2H, m), 4.65-4.70 (1H, m), 5.40(1H, d, J=8Hz), 7.25-7.43(7H, m), 7.53-7.58(2H, m), 7.76(2H, d, J=8Hz), 7.80-7.87(2H, m).【０８４７】
実施例２６７
（9-フルオレニルメトキシカルボニル）-L-3-(3-ベンゾチエニル)アラニン-N-フェネチルアミド（267）の合成【０８４８】
【化２７０】
0005421238.tif 000271
【０８４９】
化合物（２６６）（５．０６ｇ）のジクロロメタン（１４０ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）を加え、室温で４８時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮乾固した（残留物４．３２ｇ，９６％）。残留物（９５０ｍｇ，２．１４２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解し、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２９０ｍｇ）及びフェネチルアミン（２６０ｍｇ）を加え、次いで氷冷下、ジシクロへキシルカルボジイミド（４４２ｍｇ）を加え、室温で２０時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラム（酢酸エチル：ヘキサン混液＝１：１）で精製し、目的物（２６７）（９９７ｍｇ，８６％）を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ（ppm）: 2.40-2.60(2H, m), 3.20-3.41(4H, m), 4.18(1H, s), 4.22-4.46(3H, m), 5.40(1H, br-s), 5.48(1H, br-s), 6.90(2H, d, J=6Hz), 7.11-7.20(4H, m), 7.26-7.42(6H, m), 7.54-7.56(2H, m), 7.74-7.76(2H, m), 7.87-7.89(2H, m).【０８５０】
実施例２６８
[4-tert-ブチル-2（R）-イソブチルサクシニル]-L-3-（3-ベンゾチエニル）アラニン-N-フェネチルアミド（268）の合成【０８５１】
【化２７１】
0005421238.tif 000272
【０８５２】
化合物（２６７）（７４０ｍｇ）のメタノール溶液（５．５ｍＬ）に０．１ｍｏｌ／Ｌテトラブチルアンモニウムフロリド・Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（２９．６ｍＬ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮乾固し、残留物に０．１ｍｏｌ／Ｌ塩酸及びクロロホルムを加え、よく振り混ぜた。水層を分離し、炭酸水素ナトリウムで中和した後、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧下濃縮乾固した（３８８ｍｇ，８８％）。この乾固物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７５ｍＬ）に溶解し、２（Ｒ）−イソブチルコハク酸４−ｔｅｒｔ−ブチル（３３０ｍｇ）を加え、氷冷下、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（２７５ｍｇ）及びジメチルアミノピリジン（１５ｍｇ）を加え、氷冷下１５分間攪拌した後、室温で１７時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラム（酢酸エチル：ヘキサン混液＝１：４）で精製し、目的物（２６８）（２１８ｍｇ，３４％）を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ（ppm）: 0.83(3H, d, J=6Hz), 0.86(3H, d, J=6Hz), 1.16-1.20(1H, m), 1.39-1.51(2H, m), 1.42(9H, s), 2.35(1H, dd, J=4Hz, 16Hz), 2.41-2.47(1H, m), 2.52-2.65(3H, m), 3.18-3.29(2H, m), 3.37-3.42(2H, m), 4.40-4.65(1H, m), 5.58(1H, br-s), 6.47(2H, d, J=7Hz), 6.87-6.90(2H, m), 7.15-7.17(4H, m), 7.36-7.45(2H, m), 7.87(1H, d, J=7Hz), 7.98(1H, d, J=7Hz).【０８５３】
実施例２６９
[4-tert-ブチル-2（R）-イソブチルサクシニル]-L-3-（3-ベンゾチエニル）アラニン-N-フェネチルアミド（269）の合成【０８５４】
【化２７２】
0005421238.tif 000273
【０８５５】
実施例１０３と同様の方法にて、２（Ｒ）−イソブチルコハク酸４−ｔｅｒｔ−ブチル（０．５００ｇ）及び化合物（９９）（０．８２１ｇ）から、乳白色固体として目的物（２６９）（０．９８０ｇ，８７％）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 8.02 (1H, s), 7.76 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.36 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.24-7.13 (5H, m), 6.99 (1H, d, J=2.4 Hz), 6.88-6.86 (2H, m), 6.41 (1H, d, J=8.0 Hz), 5.68 (1H, t, J=5.6 Hz), 4.66-4.61 (1H, m), 3.39-3.27 (3H, m), 3.07 (1H, dd, J=14.4, 8.5 Hz), 2.62-2.42 (4H, m), 2.36 (1H, dd, J=16.2, 4.5 Hz), 1.51-1.43 (2H, m), 1.42 (9H, s), 1.21-1.13 (1H, m), 0.84 (6H, d, J=5.9 Hz), 0.82 (6H, d, J=5.9 Hz).
EI-MS(m/z): 519 [M]+, 446, 334, 290(100%).【０８５６】
実施例２７０
[4-tert-ブチル-2（R）-（4-メトキシベンジルスルファニルメチル）サクシニル]-L-トリプトファン-N-フェネチルアミド（270）の合成【０８５７】
【化２７３】
0005421238.tif 000274
【０８５８】
実施例１０３と同様の方法にて、化合物（９０）（０．６００ｇ）及び化合物（９９）（０．６６６ｇ）から、淡黄色固体として目的物（２７０）（１．０６ｇ，９５％）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 8.09 (1H, s), 7.80 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.38 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.25-7.12 (5H, m), 7.05 (1H, d, J=2.2 Hz), 7.01 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.86-6.84 (2H, m), 6.73 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.26-6.21 (2H, m), 4.72-4.68 (1H, m), 3.74 (3H, s), 3.50-3.25 (5H, m), 3.09 (1H, dd, J=14.6, 7.0 Hz), 2.61-2.46 (5H, m), 2.41-2.34 (2H, m), 1.42 (9H, s).【０８５９】
実施例２７１
[4-tert-ブチル-2（R）-（4-メトキシベンジルスルファニルメチル）サクシニル]-L-トリプトファン-N-メチルアミド（271）の合成【０８６０】
【化２７４】
0005421238.tif 000275
【０８６１】
実施例１０３と同様の方法にて、化合物（９０）（０．５００ｇ）及びＬ−トリプトファン−Ｎ−メチルアミド（０．３７３ｇ）から、白色固体として目的物（２７１）（０．６２７ｇ，７９％）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 8.15 (1H, s), 7.76 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.38 (1H, dt, J=8.0, 1.0 Hz), 7.23-7.14 (2H, m), 7.12 (1H, d, J=2.3 Hz), 7.05 (2H, d, J=8.6 Hz), 6.74 (2H, d, J=8.6 Hz), 6.26 (1H, q, J=4.6 Hz), 6.22 (1H, d, J=7.7 Hz), 4.73-4.69 (1H, m), 3.76 (3H, s), 3.57 (1H, d, J=13.2 Hz), 3.52 (1H, d, J=13.2 Hz), 3.47 (1H, dd, J=14.6, 5.2 Hz), 3.14 (1H, dd, J=14.7, 6.7 Hz), 2.65-2.56 (4H, m), 2.59 (3H, d, J=4.6 Hz), 2.48-2.39 (2H, m), 1.42 (9H, s).
EI-MS(m/z): 539[M]+, 200(100%).【０８６２】
実施例２７２
[2（R）-イソブチルサクシニル]-L-3-（3-ベンゾチエニル）アラニン-N-フェネチルアミド（272）の合成【０８６３】
【化２７５】
0005421238.tif 000276
【０８６４】
実施例２３２と同様の方法にて、化合物（２６８）（０．２６４ｇ）から、乳白色固体として目的物（２７２）（０．２２０ｇ，９３％）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 8.20 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.96-7.94 (2H, m), 7.85 (1H, d, J=7.6 Hz), 7.43-7.34 (3H, m), 7.27-7.14 (5H, m), 4.59-4.54 (1H, m), 3.31-3.16 (2H, m), 3.13 (1H, dd, J=14.9, 5.9 Hz), 3.03 (1H, dd, J=14.9, 8.4 Hz), 2.72-2.64 (1H, m), 2.61 (2H, t, J=7.3 Hz), 2.31 (1H, dd, J=16.2, 7.7 Hz), 2.15 (1H, dd, J=16.2, 6.5 Hz), 1.43-1.32 (2H, m), 1.10-1.04 (1H, m), 0.82 (3H, d, J=6.3 Hz), 0.76(3H, d, J=6.3 Hz).【０８６５】
実施例２７３
[2（R）-イソブチルサクシニル]-L-トリプトファン-N-フェネチルアミド（273）の合成【０８６６】
【化２７６】
0005421238.tif 000277
【０８６７】
実施例２３２と同様の方法にて、化合物（２６９）（０．９２５ｇ）から、赤褐色固体として目的物（２７３）（０．７４８ｇ，９１％）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 10.76 (1H, s), 8.03 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.83 (1H, t, J=5.7 Hz), 7.54 (1H, d, J=7.6 Hz), 7.31-6.93 (9H, m), 4.48-4.43 (1H, m), 3.27-3.12 (2H, m), 3.02 (1H, dd, J=14.4, 6.3 Hz), 2.90 (1H, dd, J=14.4, 7.8 Hz), 2.72-2.65 (1H, m), 2.57 (2H, t, J=7.4 Hz), 2.29 (1H, dd, J=16.1, 7.6 Hz), 2.14 (1H, dd, J=16.1, 6.8 Hz), 1.43-1.33 (2H, m), 1.10-1.03 (1H, m), 0.82 (3H, d, J=6.3 Hz), 0.76 (3H, d, J=6.3 Hz).
FAB-MS (m/z): 464 [M+H]+.【０８６８】
実施例２７４
[2（R）-（4-メトキシベンジルスルファニルメチル）サクシニル]-L-トリプトファン-N-フェネチルアミド（274）の合成【０８６９】
【化２７７】
0005421238.tif 000278
【０８７０】
実施例２３２と同様の方法にて、化合物（２７０）（０．９４７ｇ）から、肌色固体として目的物（２７４）（０．８３８ｇ，９７％）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 10.77 (1H, s), 8.25 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.83 (1H, t, J=5.4 Hz), 7.54 (1H, d, J=7.6 Hz), 7.32-6.94 (11H, m), 6.82 (2H, d, J=8.5 Hz), 4.50-4.44 (1H, m), 3.68 (3H, s), 3.66 (2H, s), 3.25-3.13 (2H, m), 3.07 (1H, dd, J=14.8, 6.0 Hz), 2.99-2.88 (2H, m), 2.58-2.51 (3H, m), 2.42-2.28 (3H, m).
FAB-MS (m/z): 574 [M+H]+.【０８７１】
実施例２７５
[2（R）-（4-メトキシベンジルスルファニルメチル）サクシニル]-L-トリプトファン-N-メチルアミド（275）の合成【０８７２】
【化２７８】
0005421238.tif 000279
【０８７３】
実施例２３２と同様の方法にて、化合物（２７１）（０．５８１ｇ）から、微紫色固体として目的物（２７５）（０．５１７ｇ，９９％）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 10.76 (1H, s), 8.23 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.69 (1H, q, J=4.6 Hz), 7.54 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.30 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.20 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.10 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.05-6.93 (2H, m), 6.83 (2H, d, J=8.5 Hz), 4.48-4.43 (1H, m), 3.71 (3H, s), 3.69 (1H, d, J=12.9 Hz), 3.65 (1H, d, J=12.9 Hz), 2.56 (1H, dd, J=13.5, 7.7 Hz), 2.43-2.28 (3H, m).
FAB-MS (m/z): 484 [M+H]+.【０８７４】
実施例２７６
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2（R）-イソブチルサクシニル]-L-3-（3-ベンゾチエニル）アラニン-N-フェネチルアミド（276）の合成【０８７５】
【化２７９】
0005421238.tif 000280
【０８７６】
化合物（２７２）（０．１９０ｇ）の乾燥ＴＨＦ（７．９ｍＬ）溶液にアルゴンガス雰囲気下、−１０℃付近でＮ−メチルモルホリン（５２．１μＬ）及びクロロギ酸イソブチル（６１．５μＬ）を添加した。同温度で３０分間撹拌した後、Ｏ−（トリメチルシリル）ヒドロキシルアミン（６０．８μＬ）を添加した。本混合物を徐々に室温に戻しながら、一晩撹拌した後、減圧下濃縮乾固した。残留物をクロロホルムに懸濁し、超音波処理を行なった後、不溶物をろ取した。析出物をシリカゲルカラム（クロロホルム：メタノール＝９５：５）にて精製、淡褐色固体として目的物（２７６）（０．１４８ｇ，７６％）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 10.38 (1H, s), 8.74 (1H, s), 8.17 (1H, d, J=8.3 Hz), 8.05 (1H, t, J=5.6 Hz), 7.94 (1H, d, J=7.6 Hz), 7.86 (1H, d, J=7.6 Hz), 7.42-7.33 (3H, m), 7.27-7.15 (5H, m), 4.57-4.51 (1H, m), 3.31-3.15 (3H, m), 3.06 (1H, dd, J=14.9, 9.0 Hz), 2.67-2.62 (3H, m), 2.03 (1H, dd, J=14.4, 7.0 Hz), 1.91 (1H, dd, J=14.4, 7.8 Hz), 1.39-1.27 (2H, m), 1.01-0.94 (1H, m), 0.78 (3H, d, J=6.3 Hz), 0.72 (3H, d, J=6.3 Hz).
FAB-MS (m/z): 496 [M+H]+.【０８７７】
実施例２７７
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2（R）-イソブチルサクシニル]-L-トリプトファン-N-フェネチルアミド（277）の合成【０８７８】
【化２８０】
0005421238.tif 000281
【０８７９】
実施例２７６と同様の方法にて、化合物（２７３）（０．７００ｇ）から、微肌色固体として目的物（２７７）（０．４２６ｇ，５９％）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 10.76 (1H, d, J=1.7 Hz), 10.38 (1H, s), 8.73 (1H, s), 8.01 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.91 (1H, t, J=5.5 Hz), 7.54 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.31-6.93 (9H, m), 4.46-4.40 (1H, m), 3.29-3.15 (2H, m), 3.04 (1H, dd, J=14.6, 5.7 Hz), 2.92 (1H, dd, J=14.6, 8.3 Hz), 2.69-2.65 (1H, m), 2.60 (2H, t, J=7.3), 2.02 (1H, dd, J=14.4, 6.6 Hz), 1.91 (1H, dd, J=14.4, 8.1 Hz), 1.40-1.30 (2H, m), 1.00-0.94 (1H, m), 0.78 (3H, d, J=6.3 Hz), 0.73 (3H, d, J=6.3 Hz).
FAB-MS (m/z): 479 [M+H]+.【０８８０】
実施例２７８
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2（R）-（4-メトキシベンジルスルファニルメチル）サクシニル]-L-トリプトファン-N-フェネチルアミド（278）の合成【０８８１】
【化２８１】
0005421238.tif 000282
【０８８２】
実施例２４３と同様の方法にて、化合物（２７４）（０．７８６ｇ）から、淡黄色固体として目的物（２７８）（０．３３２ｇ，４１％）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 10.78 (1H, d, J=1.7 Hz), 10.42 (1H, s), 8.75 (1H, s), 8.28 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.83 (1H, t, J=5.6 Hz), 7.55 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.32-6.94 (11H, m), 6.81 (2H, d, J=8.8 Hz), 4.47-4.41 (1H, m), 3.68 (3H, s), 3.66 (2H, d, J=12.9 Hz), 3.62 (2H, d, J=12.9 Hz), 3.23-3.08 (3H, m), 3.03-2.90 (2H, m), 2.55-2.48 (3H, m), 2.37 (1H, dd, J=13.2, 5.6 Hz), 2.13-2.03 (2H, m).
FAB-MS (m/z): 589 [M+H]+.【０８８３】
実施例２７９
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2（R）-（4-メトキシベンジルスルファニルメチル）サクシニル]-L-トリプトファン-N-メチルアミド（279）の合成【０８８４】
【化２８２】
0005421238.tif 000283
【０８８５】
化合物（２７５）（０．４００ｇ）の乾燥ＴＨＦ（１７ｍＬ）溶液にアルゴンガス雰囲気下、−１０℃付近でＮ−メチルモルホリン（１０９μＬ）及びクロロギ酸イソブチル（１２９μＬ）を添加した。同温度で３０分間撹拌した後、Ｏ−（トリメチルシリル）ヒドロキシルアミン（１２７μＬ）を添加した。本混合物を徐々に室温に戻しながら、一晩撹拌した後、減圧下濃縮乾固した。残留物をエーテルに懸濁し、超音波処理を行なった後、不溶物をろ取して、エーテルにて洗浄した。ろ取物は中圧シリカゲルカラム（クロロホルム：メタノール＝５０：１→２５：１）にて精製、目的物分画を集めて濃縮乾固した。残留物をメタノール（３．５ｍＬ）から再結晶し、析出物をろ取、冷メタノールで洗浄、減圧乾燥を行い、白色固体として目的物（２７９）（０．１２５ｇ，３０％）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 10.76 (1H, s), 10.41 (1H, d, J=1.7 Hz), 8.74 (1H, d, J=1.7 Hz), 8.23 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.70 (1H, q, J=4.4 Hz), 7.54 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.30 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.19 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.12 (1H, d, J=2.2 Hz), 7.05-6.93 (2H, m), 6.83 (2H, d, J=8.5 Hz), 4.45-4.40 (1H, m), 3.71 (3H, s), 3.67 (1H, d, J=12.9 Hz), 3.62 (1H, d, J=12.9 Hz), 3.13 (1H, dd, J=14.8, 5.5 Hz), 2.99-2.92 (2H, m), 2.37 (1H, dd, J=13.3, 5.7 Hz), 2.12 (1H, dd, J=14.6, 7.1 Hz), 2.07 (1H, dd, J=14.6, 7.6 Hz).
FAB-MS (m/z): 499 [M+H]+.【０８８６】
実施例２８０
3（S）-シンナミル-2（R）-[3-（4-メトキシフェニル）プロピル]コハク酸4-tert-ブチル（280）の合成【０８８７】
【化２８３】
0005421238.tif 000284
【０８８８】
Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ２００１，５７，７６７５−７６８３．を参考にして、化合物（５５）（３．５５ｇ）から、赤褐色の液体として目的物（２８０）（ａｎｔｉ：ｓｙｎ＝９６．９：３．１，４．１４ｇ）を得た。この物（２８０）（ａｎｔｉ：ｓｙｎ＝９６．９：３．１，４．１４ｇ）を酢酸エチル／ｎ−ヘキサン混液（３：２，２２ｍＬ）に溶かした後、室温でｔｅｒｔ−ブチルアミン（０．７００ｇ）を加えた。本懸濁液を煮沸還流下で撹拌して不溶物を溶かした後、ゆっくりと室温まで冷却、次いで冷凍庫にて一晩静置した。析出物をろ取、冷酢酸エチル／ｎ−ヘキサン混液（３：２）で数回、次いでｎ−ヘキサンで洗浄した後、減圧下乾燥して淡黄色固体として目的物（２８０）のｔｅｒｔ−ブチルアミン塩（３．２３ｇ）を得た。この化合物（３．２３ｇ）をクロロホルムに溶かし、０．１ｍｏｌ／Ｌ塩酸（６５ｍＬ×２）次いでブラインで洗浄した。有機層は無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過、減圧下濃縮乾固した。淡黄色固体として目的物（２８０）（２．７９ｇ，ａｎｔｉ：ｓｙｎ＝９９．３：０．７，５７％）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 7.32-7.18 (5H, m), 7.06 (2H, d, J=8.5 Hz), 6.80 (2H, d, J=8.5 Hz), 6.39 (1H, d, J=15.6 Hz), 6.10 (1H, dt, J=15.6, 7.3 Hz), 3.76 (3H, s), 2.75-2.37 (6H, m), 1.72-1.51 (4H, m), 1.35 (9H, s).
EI-MS(m/z): 438[M]+, 382, 121(100%).
anti:syn比の測定条件(HPLC)
カラム：Inertsil ODS-3(4.6mmI.D.×250mm)
移動相：アセトニトリル：0.1vol%リン酸（65：35）
流量：約1mL/分
カラム温度：40℃付近の一定温度
検出器：紫外吸光光度計（254nm）
保持時間：anti体（約23.9分）, syn体（約24.7分）【０８８９】
実施例２８１
3（S）-シンナミル-2（R）-イソブチルコハク酸4-tert-ブチル（281）の合成【０８９０】
【化２８４】
0005421238.tif 000285
【０８９１】
実施例２８０と同様の方法にて、２（Ｒ）−イソブチルコハク酸４−ｔｅｒｔ−ブチル（５．００ｇ）から、白色固体として目的物（２８１）（４．０７ｇ，ａｎｔｉ：ｓｙｎ＝９９．８：０．２，５４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．３２−７．１８（５Ｈ，ｍ），６．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ），６．１２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１５．７，７．３Ｈｚ），２．８０−２．６７（２Ｈ，ｍ），２．５９−２．３８（２Ｈ，ｍ），１．７６−１．６９（１Ｈ，ｍ），１．６６−１．５７（１Ｈ，ｍ），１．４１（９Ｈ，ｓ），１．２４−１．１８（１Ｈ，ｍ），０．９２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）．
ａｎｔｉ：ｓｙｎ比の測定条件（ＨＰＬＣ）
カラム：Inertsil ODS-3(4.6mmI.D.×250mm)
移動相：アセトニトリル：0.1vol%リン酸（3：2）
流量：約1mL/分
カラム温度：40℃付近の一定温度
検出器：紫外吸光光度計（254nm）
保持時間：anti体（約28.3分）, syn体（約29.4分）【０８９２】
実施例２８２
3（S）-シンナミル-2（R）-（4-メトキシベンジルスルファニルメチル）コハク酸4-tert-ブチル（282）の合成【０８９３】
【化２８５】
0005421238.tif 000286
【０８９４】
実施例２８０と同様の方法にて、化合物（９０）（５．００ｇ）から、白色固体として目的物（２８２）（１．２１ｇ，ａｎｔｉ：ｓｙｎ＝９８．１：１．９，１８％）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 7.33-7.18 (7H, m), 6.83 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.39 (1H, d, J=15.6 Hz), 6.12-6.04 (1H, m), 3.77 (3H, s), 3.69 (2H, s), 2.95 (1H, ddd, J=9.5, 7.8, 5.1 Hz), 2.80 (1H, ddd, J=9.5, 7.8, 5.1 Hz), 2.74 (1H, dd, J=13.7, 9.8 Hz), 2.55-2.47 (1H, m), 2.55 (1H, dd, J=13.7, 4.9 Hz), 2.42-2.35 (1H, m), 1.36 (9H, s).
anti:syn比の測定条件(HPLC)
カラム：DAICEL CHIRALCEL OD-RH(4.6mmI.D.×150mm)
ガードカートリッジ：DAICEL CHIRALCEL OD-RH(4.0mmI.D.×10mm)
移動相：アセトニトリル：0.1vol%リン酸（55：45）
流量：約1mL/分
カラム温度：室温付近の一定温度
検出器：紫外吸光光度計（254nm）
保持時間：anti体（約17.5分）, syn体（約16.2分）【０８９５】
実施例２８３
[4-tert-ブチル-3(S)-シンナミル-2(R)-[3-(4-メトキシフェニル)プロピル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-フェネチルアミド（283）の合成【０８９６】
【化２８６】
0005421238.tif 000287
【０８９７】
実施例１０３と同様の方法にて、化合物（２８０）（０．７００ｇ）及び化合物（９９）（０．５５０ｇ）から、乳白色固体として目的物（２８３）（０．７５７ｇ，６５％）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 7.94 (1H, s), 7.73 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.34-7.15 (11H, m), 7.00 (2H, d, J=8.6 Hz), 6.94 (1H, d, J=2.3 Hz), 6.90-6.89 (2H, m), 6.75 (2H, d, J=8.6 Hz), 6.35 (1H, d, J=7.4 Hz), 6.23 (1H, d, J=16.0 Hz), 6.00-5.94 (1H, m), 5.61 (1H, t, J=5.7 Hz), 4.69-4.64 (1H, m), 3.72 (3H, s), 3.41-3.24 (3H, m), 3.08 (1H, dd, J=14.6, 8.3 Hz), 2.62-2.41 (5H, m), 2.27 (1H, td, J=10.3, 3.3 Hz), 2.14-2.05 (2H, m), 1.69-1.37 (4H, m), 1.32 (9H, s).
EI-MS(m/z): 727 [M]+, 654, 382, 290 (100%).【０８９８】
実施例２８４
[4-tert-ブチル-3(S)-シンナミル-2(R)-イソブチルサクシニル]-L-トリプトファン-N-フェネチルアミド（284）の合成【０８９９】
【化２８７】
0005421238.tif 000288
【０９００】
実施例１０３と同様の方法にて、化合物（２８１）（０．７００ｇ）及び化合物（９９）（０．６９５ｇ）から、乳白色固体として目的物（２８４）（０．８４９ｇ，６６％）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 7.96 (1H, s), 7.76 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.35-7.15 (9H, m), 6.95 (1H, d, J=2.4 Hz), 6.93-6.91 (2H, m), 6.42 (1H, d, J=7.3 Hz), 6.25 (1H, d, J=15.9 Hz), 6.00 (1H, ddd, J=15.9, 7.6, 6.8 Hz), 5.59 (1H, t, J=5.9 Hz), 4.70-4.64 (1H, m), 3.45-3.26 (3H, m), 3.08 (1H, dd, J=14.5, 8.7 Hz), 2.62-2.37 (4H, m), 2.16-2.11 (2H, m), 1.71 (1H, ddd, J=13.4, 11.0, 3.9 Hz), 1.43-1.36 (1H, m), 1.38 (9H, s), 1.08 (1H, ddd, J=13.4, 10.1, 3.1 Hz), 0.84 (3H, d, J=6.3 Hz), 0.83 (3H, d, J=6.3 Hz).
EI-MS(m/z): 635 [M]+, 562, 290 (100%).【０９０１】
実施例２８５
[4-tert-ブチル-3(S)-シンナミル-2(R)-イソブチルサクシニル]-L-トリプトファン-N-メチルアミド（285）の合成【０９０２】
【化２８８】
0005421238.tif 000289
【０９０３】
実施例２２１と同様の方法にて、化合物（２８１）（０．７００ｇ）及びＬ−トリプトファン−Ｎ−メチルアミド塩酸塩（０．５１２ｇ）から、乳白色固体として目的物（２８５）（０．６８０ｇ，６２％）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 8.09 (1H, s), 7.74 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.34-7.14 (8H, m), 7.07 (1H, d, J=2.2 Hz), 6.43 (1H, d, J=7.6 Hz), 6.22 (1H, d, J=15.9 Hz), 5.97 (1H, ddd, J=15.7, 7.9, 6.5 Hz), 5.72 (1H, q, J=4.6 Hz), 4.76-4.70 (1H, m), 3.34 (1H, dd, J=14.6, 6.1 Hz), 3.14 (1H, dd, J=14.6, 8.1 Hz), 2.66 (3H, d, J=4.6 Hz), 2.56 (1H, td, J=9.8, 5.1 Hz), 2.42-2.36 (1H, m), 2.14-2.03 (2H, m), 1.70 (1H, ddd, J=13.4, 11.0, 3.9 Hz), 1.43-1.35 (1H, m), 1.38 (9H, s), 1.09 (1H, ddd, J=13.4, 9.9, 3.3 Hz), 0.85 (3H, d, J=6.3 Hz), 0.84 (3H, d, J=6.3 Hz).
EI-MS(m/z): 545 [M]+, 315, 272, 200 (100%). 【０９０４】
実施例２８６
[4-tert-ブチル-3(S)-シンナミル-2(R)-イソブチルサクシニル]-L-トリプトファン-N-ベンジルオキシアミド（286）の合成【０９０５】
【化２８９】
0005421238.tif 000290
【０９０６】
実施例１０３と同様の方法にて、化合物（２８１）（０．７００ｇ）及び化合物（１００）（０．６９９ｇ）から、淡黄色固体として目的物（２８６）（０．７２８ｇ，５７％）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 8.53 (1H, s), 8.01 (1H, s), 7.70 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.33-7.13 (13H, m), 7.00 (1H, s), 6.32 (1H, d, J=7.1 Hz), 6.21 (1H, d, J=15.9 Hz), 5.94 (1H, ddd, J=15.7, 8.0, 6.4 Hz), 4.77 (1H, d, J=11.2 Hz), 4.67 (1H, d, J=11.2 Hz), 4.67-4.61 (1H, m), 3.30 (1H, dd, J=14.4, 6.6 Hz), 3.18 (1H, dd, J=14.4, 8.3 Hz), 2.52 (1H, td, J=9.8, 4.6 Hz), 2.40-2.34 (1H, m), 2.10-1.98 (2H, m), 1.66 (1H, ddd, J=13.7, 11.2, 4.2 Hz), 1.41-1.34 (1H, m), 1.37 (9H, s), 1.07 (1H, ddd, J=13.7, 10.0, 3.3 Hz), 0.83 (3H, d, J=6.3 Hz), 0.81 (3H, d, J=6.3 Hz).
EI-MS(m/z): 637 [M]+, 486, 158, 130 (100%).【０９０７】
実施例２８７
[4-tert-ブチル-3(S)-シンナミル-2(R)-[3-(4-メトキシフェニル)プロピル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-ベンジルオキシアミド（287）の合成【０９０８】
【化２９０】
0005421238.tif 000291
【０９０９】
実施例１０３と同様の方法にて、化合物（２８０）（０．７００ｇ）及び化合物（１００）（０．６０９ｇ）から、淡黄色固体として目的物（２８７）（０．６５６ｇ，５６％）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 11.36 (1H, s), 10.80 (1H, d, J=1.5 Hz), 8.49 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.62 (1H, d, J=7.6 Hz), 7.34-7.15 (12H, m), 7.04-6.95 (4H, m), 6.73 (2H, d, J=8.5 Hz), 6.07 (1H, d, J=15.8 Hz), 5.91 (1H, dt, J=15.8, 7.0 Hz), 4.65 (1H, d, J=11.0 Hz), 4.62 (1H, d, J=11.0 Hz), 4.55-4.49 (1H, m), 3.62 (3H, s), 3.02 (1H, dd, J=14.5, 6.0 Hz), 2.95 (1H, dd, J=14.5, 9.0 Hz), 2.45-2.40 (3H, m), 1.99-1.90 (1H, m), 1.66-1.60 (1H, m), 1.47-1.19 (4H, m), 1.24 (9H, s).【０９１０】
実施例２８８
[4-tert-ブチル-3(S)-シンナミル-2(R)-[3-(4-メトキシフェニル)プロピル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-メチルアミド（288）の合成【０９１１】
【化２９１】
0005421238.tif 000292
【０９１２】
実施例２２１と同様の方法にて、化合物（２８０）（０．７００ｇ）及びＬ−トリプトファン−Ｎ−メチルアミド塩酸塩（０．４４７ｇ）から、淡褐色固体として目的物（２８８）（０．６１１ｇ，６０％）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 10.78 (1H, d, J=1.5 Hz), 8.31 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.85 (1H, q, J=4.6 Hz), 7.63 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.30-7.15 (7H, m), 7.04-6.94 (4H, m), 6.78 (2H, d, J=8.5 Hz), 6.03 (1H, d, J=15.8 Hz), 5.86 (1H, dt, J=15.8, 7.0 Hz), 4.63-4.57 (1H, m), 3.68 (3H, s), 3.06 (1H, dd, J=14.5, 5.2 Hz), 2.93 (1H, dd, J=14.5, 9.5 Hz), 2.56 (3H, d, J=4.6 Hz), 2.44-2.36 (3H, m), 2.23 (1H, td, J=10.7, 3.6 Hz), 1.91-1.83 (1H, m), 1.57-1.51 (1H, m), 1.44-1.15 (4H, m), 1.23 (9H, s).【０９１３】
実施例２８９
[4-tert-ブチル-3(S)-シンナミル-2(R)-(4-メトキシベンジルスルファニルメチル)サクシニル]-L-トリプトファン-N-メチルアミド（289）の合成【０９１４】
【化２９２】
0005421238.tif 000293
【０９１５】
実施例２２１と同様の方法にて、化合物（２８２）（０．５５０ｇ）及びＬ−トリプトファン−Ｎ−メチルアミド塩酸塩（０．３３５ｇ）から、乳白色固体として目的物（２８９）（０．５３９ｇ，６８％）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 10.79 (1H, d, J=1.7 Hz), 8.57 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.65 (1H, q, J=4.5 Hz), 7.59 (1H, d, J=7.6 Hz), 7.31-7.16 (9H, m), 7.04-6.95 (2H, m), 6.83 (2H, d, J=8.5 Hz), 6.00 (1H, d, J=15.9 Hz), 5.83 (1H, dt, J=15.9, 7.0 Hz), 4.67-4.61 (1H, m), 3.70 (3H, s), 3.68 (2H, s), 3.23 (1H, dd, J=14.7, 4.6 Hz), 2.93 (1H, dd, J=14.7, 10.1 Hz), 2.75 (1H, td, J=10.9, 3.2 Hz), 2.56 (3H, d, J=4.6 Hz), 2.48-2.42 (1H, m), 2.28-2.20 (2H, m), 1.89-1.81 (1H, m), 1.50-1.44 (1H, m), 1.23 (9H, s).【０９１６】
実施例２９０
[4-tert-ブチル-3(S)-シンナミル-2(R)-(4-メトキシベンジルスルファニルメチル)サクシニル]-L-トリプトファン-N-フェネチルアミド（290）の合成【０９１７】
【化２９３】
0005421238.tif 000294
【０９１８】
実施例１０３と同様の方法にて、化合物（２８２）（０．５５０ｇ）及び化合物（９９）（０．４５４ｇ）から、乳白色固体として目的物（２９０）（０．６３０ｇ，７０％）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 10.80 (1H, d, J=1.7 Hz), 8.58 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.82 (1H, t, J=5.6 Hz), 7.60 (1H, d, J=7.6 Hz), 7.31-7.11 (14H, m), 7.04-6.96 (2H, m), 6.82 (2H, d, J=8.5 Hz), 6.00 (1H, d, J=15.9 Hz), 5.83 (1H, dt, J=15.9, 7.0 Hz), 4.68-4.62 (1H, m), 3.68 (3H, s), 3.66 (1H, d, J=12.9 Hz), 3.62 (1H, d, J=12.9 Hz), 3.29-3.18 (3H, m), 2.91 (1H, dd, J=14.5, 10.4 Hz), 2.76 (1H, td, J=10.9, 3.3 Hz), 2.60 (2H, t, J=7.4 Hz), 2.48-2.42 (1H, m), 2.27-2.19 (2H, m), 1.89-1.81 (1H, m), 1.48-1.43 (1H, m), 1.23 (9H, s).【０９１９】
実施例２９１
[3(S)-シンナミル-2(R)-[3-(4-メトキシフェニル)プロピル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-フェネチルアミド（291）の合成【０９２０】
【化２９４】
0005421238.tif 000295
【０９２１】
実施例２３２と同様の方法にて、化合物（２８３）（０．７０５ｇ）から、灰色固体として目的物（２９１）（０．６４０ｇ，９８％）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 10.79 (1H, s), 8.33 (1H, d, J=8.5 Hz), 8.01 (1H, t, J=5.5 Hz), 7.63 (1H, d, J=7.6 Hz), 7.30-7.12 (12H, m), 7.04-6.95 (4H, m), 6.73 (2H, d, J=7.8 Hz), 6.00 (1H, d, J=15.9 Hz), 5.89 (1H, dt, J=15.9, 6.8 Hz), 4.66-4.60 (1H, m), 3.63 (3H, s), 3.26-3.21 (2H, m), 3.02 (1H, dd, J=14.4, 4.9 Hz), 2.90 (1H, dd, J=14.4, 9.8 Hz), 2.60 (2H, t, J=7.4 Hz), 2.47-2.25 (4H, m), 1.94-1.86 (1H, m), 1.58-1.52 (1H, m), 1.44-1.26 (4H, m).
FAB-MS (m/z): 672 [M+H]+.【０９２２】
実施例２９２
[3(S)-シンナミル-2(R)-イソブチルサクシニル]-L-トリプトファン-N-フェネチルアミド（292）の合成【０９２３】
【化２９５】
0005421238.tif 000296
【０９２４】
実施例２３２と同様の方法にて、化合物（２８４）（０．８０９ｇ）から、暗緑色固体として目的物（２９２）（０．６７９ｇ，９２％）を得た。粗体は中圧シリカゲルカラム（クロロホルム：メタノール＝１００：１）にて精製した。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 10.78 (1H, d, J=2.0 Hz), 8.28 (1H, d, J=8.5 Hz), 7.99 (1H, t, J=5.6 Hz), 7.64 (1H, d, J=7.6 Hz), 7.30-7.16 (12H, m), 7.03-6.95 (2H, m), 6.00 (1H, d, J=15.9 Hz), 5.89 (1H, dt, J=15.9, 6.8 Hz), 4.65-4.60 (1H, m), 3.32-3.22 (2H, m), 3.01 (1H, dd, J=14.5, 5.2 Hz), 2.91 (1H, dd, J=14.5, 9.8 Hz), 2.67-2.61 (2H, m), 2.49-2.43 (1H, m), 2.24 (1H, td, J=10.7, 3.7 Hz), 1.96-1.90 (1H, m), 1.60-1.54 (1H, m), 1.51-1.44 (1H, m), 1.38-1.31 (1H, m), 0.93-0.86 (1H, m), 0.82 (3H, d, J=6.3 Hz), 0.74 (3H, d, J=6.3 Hz).
FAB-MS (m/z): 580 [M+H]+.【０９２５】
実施例２９３
[3(S)-シンナミル-2(R)-イソブチルサクシニル]-L-トリプトファン-N-メチルアミド（293）の合成【０９２６】
【化２９６】
0005421238.tif 000297
【０９２７】
実施例２３２と同様の方法にて、化合物（２８５）（０．６１３ｇ）から、淡紫色固体として目的物（２９３）（０．４７６ｇ，８７％）を得た。粗体は中圧シリカゲルカラム（クロロホルム→クロロホルム：メタノール＝１００：１→２５：１）にて精製した。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 10.78 (1H, s), 8.28 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.85 (1H, q, J=4.6 Hz), 7.64 (1H, d, J=7.6 Hz), 7.31-7.17 (7H, m), 7.03-6.94 (2H, m), 5.99 (1H, d, J=15.9 Hz), 5.88 (1H, dt, J=15.9, 6.8 Hz), 4.63-4.58 (1H, m), 3.05 (1H, dd, J=14.5, 5.2 Hz), 2.94 (1H, dd, J=14.5, 9.6 Hz), 2.57 (3H, d, J=4.6 ZHz), 2.49-2.42 (1H, m), 2.23 (1H, td, J=10.6, 3.6 Hz), 1.97-1.89 (1H, m), 1.57-1.29 (3H, m), 0.92-0.85 (1H, m), 0.82 (3H, d, J=6.3 Hz), 0.74 (3H, d, J=6.3 Hz).
FAB-MS (m/z): 490 [M+H]+.【０９２８】
実施例２９４
[3(S)-シンナミル-2(R)-イソブチルサクシニル]-L-トリプトファン-N-ベンジルオキシアミド（294）の合成【０９２９】
【化２９７】
0005421238.tif 000298
【０９３０】
実施例２３２と同様の方法にて、化合物（２８６）（０．６７６ｇ）から、乳白色固体として目的物（２９４）（０．５３３ｇ，８６％）を得た。粗体は中圧シリカゲルカラム（クロロホルム→クロロホルム：メタノール＝１００：１→５０：１）にて精製した。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 11.34 (1H, s), 10.80 (1H, s), 8.46 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.62 (1H, d, J=7.6 Hz), 7.35-7.15 (13H, m), 7.04-6.95 (2H, m), 6.05 (1H, d, J=15.6 Hz), 5.94 (1H, dt, J=15.6, 7.0 Hz), 4.68 (1H, d, J=11.5 Hz), 4.64 (1H, d, J=11.5 Hz), 4.56-4.50 (1H, m), 3.04-2.92 (2H, m), 2.26 (1H, td, J=10.6, 3.7 Hz), 2.05-1.97 (1H, m), 1.68-1.62 (1H, m), 1.52-1.45 (1H, m), 1.40-1.31 (1H, m), 0.94-0.88 (1H, m), 0.83 (3H, d, J=6.3 Hz), 0.75 (3H, d, J=6.3 Hz).
FAB-MS (m/z): 582 [M+H]+.【０９３１】
実施例２９５
[3(S)-シンナミル-2(R)-[3-(4-メトキシフェニル)プロピル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-メチルアミド（295）の合成【０９３２】
【化２９８】
0005421238.tif 000299
【０９３３】
実施例２３２と同様の方法にて、化合物（２８８）（０．５４９ｇ）から、淡紫色固体として目的物（２９５）（０．４６９ｇ，９４％）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 10.78 (1H, d, J=2.0 Hz), 8.32 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.84 (1H, q, J=4.6 Hz), 7.63 (1H, d, J=7.6 Hz), 7.30-7.15 (7H, m), 7.05-6.94 (4H, m), 6.79 (2H, d, J=8.8 Hz), 8.00 (1H, d, J=16.1 Hz), 5.88 (1H, dt, J=16.1, 6.8 Hz), 4.64-4.58 (1H, m), 3.69 (3H, s), 3.06 (1H, dd, J=14.5, 5.2 Hz), 2.93 (1H, dd, J=14.5, 9.6 Hz), 2.54 (3H, d, J=4.6 Hz), 2.47-2.32 (3H, m), 2.28 (1H, td, J=10.6, 3.7 Hz), 1.94-1.86 (1H, m), 1.59-1.53 (1H, m), 1.44-1.22 (4H, m).
FAB-MS (m/z): 582 [M+H]+.【０９３４】
実施例２９６
[3(S)-シンナミル-2(R)-[3-(4-メトキシフェニル)プロピル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-ベンジルオキシアミド（296）の合成【０９３５】
【化２９９】
0005421238.tif 000300
【０９３６】
実施例２３２と同様の方法にて、化合物（２８７）（０．６０４ｇ）から、淡褐色固体として目的物（２９６）（０．５３４ｇ，９６％）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 11.37 (1H, s), 10.81 (1H, d, J=1.7 Hz), 8.50 (1H, d, J=8.5 Hz), 7.62 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.34-7.15 (12H, m), 7.05-6.95 (4H, m), 6.72 (2H, d, J=8.5 Hz), 6.05 (1H, d, J=15.9 Hz), 5.93 (1H, dt, J=15.9, 6.9 Hz), 4.62 (2H, s), 4.57-4.51 (1H, m), 3.62 (3H, s), 3.03 (1H, dd, J=14.4, 6.1 Hz), 2.96 (1H, dd, J=14.4, 9.0 Hz), 2.40-2.28 (2H, m), 2.02-1.94 (1H, m), 1.67-1.61 (1H, m), 1.46-1.24 (4H, m).
FAB-MS (m/z): 674 [M+H]+.【０９３７】
実施例２９７
[3(S)-シンナミル-2(R)-(4-メトキシベンジルスルファニルメチル)サクシニル]-L-トリプトファン-N-メチルアミド（297）の合成【０９３８】
【化３００】
0005421238.tif 000301
【０９３９】
実施例２３２と同様の方法にて、化合物（２８９）（０．４８１ｇ）から、淡紫色固体として目的物（２９７）（０．２０１ｇ，４６％）を得た。粗体は中圧シリカゲルカラム（クロロホルム→クロロホルム：メタノール＝５００：１→２５０：１→１２５：１）にて精製した。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 10.80 (1H, s), 8.58 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.67 (1H, q, J=4.6 Hz), 7.59 (1H, d, J=7.6 Hz), 7.30-7.17 (9H, m), 7.04-6.96 (2H, m), 6.84 (2H, d, J=8.5 Hz), 5.85 (1H, dt, J=15.9, 6.8 Hz), 4.68-4.62 (1H, m), 3.72 (3H, s), 3.70 (1H, d, J=12.7 Hz), 3.65 (1H, d, J=12.7 Hz), 3.24 (1H, dd, J=14.7, 4.4 Hz), 2.93 (1H, dd, J=14.7, 10.1 Hz), 2.78 (1H, td, J=10.7, 3.5 Hz), 2.55 (3H, d, J=4.6 Hz), 2.48-2.43 (1H, m), 2.34 (1H, dd, J=13.3, 3.5 Hz), 2.26 (1H, td, J=10.7, 3.5 Hz), 1.93-1.85 (1H, m), 1.51-1.45 (1H, m).
FAB-MS (m/z): 600 [M+H]+.【０９４０】
実施例２９８
[3(S)-シンナミル-2(R)-(4-メトキシベンジルスルファニルメチル)サクシニル]-L-トリプトファン-N-フェネチルアミド（298）の合成【０９４１】
【化３０１】
0005421238.tif 000302
【０９４２】
実施例２３２と同様の方法にて、化合物（２９０）（０．５８９ｇ）から、淡紫色固体として目的物（２９８）（０．３１０ｇ，５７％）を得た。粗体は中圧シリカゲルカラム（クロロホルム→クロロホルム：メタノール＝５００：１→２５０：１）にて精製した。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 10.81 (1H, s), 8.58 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.82 (1H, t, J=5.4 Hz), 7.60 (1H, d, J=7.3 Hz), 7.31-7.15 (12H, m), 7.11 (2H, d, J=7.3 Hz), 7.04-6.96 (2H, m), 6.82 (2H, d, J=8.8 Hz), 5.97 (1H, d, J=15.9 Hz), 5.85 (1H, dt, J=15.9, 6.8 Hz), 4.69-4.63 (1H, m), 3.69 (3H, s), 3.63 (2H, s), 3.27-3.19 (3H, m), 2.92 (1H, dd, J=14.4, 10.2 Hz), 2.79 (1H, td, J=10.4, 3.6 Hz), 2.34 (1H, dd, J=13.2, 3.4 Hz), 2.26 (1H, td, J=10.4, 3.6 Hz), 1.93-1.85 (1H, m), 1.51-1.45 (1H, m).
FAB-MS (m/z): 690 [M+H]+.【０９４３】
実施例２９９
[3(S)-シンナミル-4-（N-ヒドロキシアミノ）-2(R)-[3-(4-メトキシフェニル)プロピル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-フェネチルアミド(299)の合成【０９４４】
【化３０２】
0005421238.tif 000303
【０９４５】
実施例２７９と同様の方法にて、化合物（２８３）（０．５５０ｇ）から、乳白色固体として目的物（２９９）（８１ｍｇ，１４％）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 10.80 (1H, d, J=1.7 Hz), 10.45 (1H, d, J=1.7 Hz), 8.75 (1H, d, J=1.7 Hz), 8.26 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.94 (1H, t, J=5.7 Hz), 7.64 (1H, d, J=7.6 Hz), 7.30-7.12 (12H, m), 7.05-6.96 (4H, m), 6.73 (2H, d, J=8.5 Hz), 5.83 (1H, d, J=15.9 Hz), 5.77 (1H, dt, J=15.9, 6.0 Hz), 4.64-4.59 (1H, m), 3.62 (3H, s), 3.24-3.19 (2H, m), 3.02 (1H, dd, J=14.4, 4.6 Hz), 2.89 (1H, dd, J=14.4, 10.0 Hz), 2.59 (2H, t, J=7.4 Hz), 2.43-2.27 (3H, m), 2.04-1.87 (2H, m), 1.42-1.18 (5H, m).
FAB-MS (m/z): 687 [M+H]+.【０９４６】
実施例３００
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-[3-(4-メトキシフェニル)プロピル]-3(S)-(3-フェニルプロピル)サクシニル]-L-トリプトファン-N-フェネチルアミド（300）の合成【０９４７】
【化３０３】
0005421238.tif 000304
【０９４８】
実施例２５４と同様の方法にて、化合物（２９９）（８１ｍｇ）から、乳白色固体として目的物（３００）（２８ｍｇ，３５％）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 10.81 (1H, d, J=1.5 Hz), 10.43 (1H, d, J=1.5 Hz), 8.71 (1H, d, J=1.5 Hz), 8.18 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.87 (1H, t, J=5.5 Hz), 7.61 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.30-6.96 (16H, m), 6.72 (2H, d, J=8.5 Hz), 4.59-4.53 (1H, m), 3.62 (3H, s), 3.22-3.17 (2H, m), 2.99 (1H, dd, J=14.4, 5.1 Hz), 2.87 (1H, dd, J=14.4, 9.6 Hz), 2.57 (2H, t, J=7.6 Hz), 2.46-2.26 (3H, m), 2.18-1.92 (3H, m), 1.43-1.04 (7H, m), 0.64-0.56 (1H, m).
FAB-MS (m/z): 689 [M+H]+.【０９４９】
実施例３０１
[3(S)-シンナミル-4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-イソブチルサクシニル]-L-トリプトファン-N-フェネチルアミド（301）の合成【０９５０】
【化３０４】
0005421238.tif 000305
【０９５１】
化合物（２９２）（０．１４９ｇ）の乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に室温、アルゴンガス雰囲気下にて２−ヒドロキシピリジンＮ−オキシド（３１ｍｇ）、及びジシクロヘキシルカルボジイミド（５８ｍｇ）を添加して一晩撹拌した。次いで、ヒドロキシルアミン（５０％ｉｎＨ２Ｏ，２０ｍｇ）を室温で加えて３時間撹拌した後、酢酸を加えてさらに９０分間撹拌した。有機溶媒を減圧下除去して得た残留物にメタノール（３ｍＬ）を加えて再結晶し、得られた析出物（ＤＣＣ由来物質）をろ去、冷メタノールで洗浄した。ろ液と洗浄液は合わせて減圧下濃縮乾固した後、残留物に酢酸エチルを加えて超音波処理を行い、得られた粉末をろ取、酢酸エチル、次いでｎ−ヘキサンで洗浄、減圧乾燥して、白色固体として目的物（３０１）（５７％）を得た。
1H-NMR(500 MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 10.79 (1H, d, J=1.7 Hz), 10.40 (1H, d, J=1.7 Hz), 8.73 (1H, d, J=1.7 Hz), 8.20 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.93 (1H, t, J=5.6 Hz), 7.65 (1H, d, J=7.7 Hz), 7.30-7.16 (12H, m), 7.04-6.96 (2H, m), 5.82-5.73 (2H, m), 4.64-4.59 (1H, m), 3.32-3.24 (2H, m), 3.01 (1H, dd, J=14.5, 4.7 Hz), 2.90 (1H, dd, J=14.5, 10.2 Hz), 2.70-2.61 (2H, m), 2.45-2.40 (1H, m), 1.97-1.91 (2H, m), 1.39-1.28 (3H, m), 0.88-0.84 (1H, m), 0.82 (3H, d, J=6.3 Hz), 0.74 (3H, d, J=6.3 Hz).
FAB-MS (m/z): 595 [M+H]+.【０９５２】
実施例３０２
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-イソブチル-3(S)-(3-フェニルプロピル)サクシニル]-L-トリプトファン-N-フェネチルアミド（302）の合成【０９５３】
【化３０５】
0005421238.tif 000306
【０９５４】
実施例２５４と同様の方法にて、化合物（３０１）（６０ｍｇ）から、淡紫色固体として目的物（３０２）（３０ｍｇ，５０％）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 10.80 (1H, s), 10.42 (1H, s), 8.65 (1H, s), 8.22 (1H, q, J=6.8 Hz), 7.90 (1H, t, J=5.7 Hz), 7.60 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.30-6.95 (14H, m), 4.57-4.52 (1H, m), 3.30-3.20 (2H, m), 2.99 (1H, dd, J=14.5, 5.2 Hz), 2.89 (1H, dd, J=14.5, 9.8 Hz), 2.63 (2H, t, J=7.4 Hz), 2.40-2.34 (1H, m), 2.19-2.00 (2H, m), 1.89 (1H, td, J=10.2, 3.2 Hz), 1.40-1.02 (5H, m), 0.88-0.82 (1H, m), 0.79 (3H, d, J=6.3 Hz), 0.72 (3H, d, J=6.3 Hz), 0.67-0.61 (1H, m).
FAB-MS (m/z): 597 [M+H]+.【０９５５】
実施例３０３
[3(S)-シンナミル-4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-イソブチルサクシニル]-L-トリプトファン-N-メチルアミド（303）の合成【０９５６】
【化３０６】
0005421238.tif 000307
【０９５７】
化合物（２９３）（０．３３２ｇ）の乾燥ＤＭＦ（７ｍＬ）溶液に室温、アルゴンガス雰囲気下にて２−ヒドロキシピリジンＮ−オキシド（９０ｍｇ）、及び１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（０．１５６ｇ）を添加して一晩撹拌した。次いで、ヒドロキシルアミン（５０％ｉｎＨ２Ｏ，５４ｍｇ）を室温で加えて５時間撹拌した後、水（１００ｍＬ）に注いだ。析出物をろ取し、水、エーテル、ｎ−ヘキサンの順に洗浄後、減圧下乾燥した。残留物を酢酸エチルから再結晶して、析出物をろ取、冷酢酸エチル次いでｎ−ヘキサンで洗浄後、減圧下乾燥し、白色固体として目的物（３０３）（０．１９７ｇ，５７％）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 10.79 (1H, d, J=1.7 Hz), 10.40 (1H, d, J=1.7 Hz), 8.73 (1H, d, J=1.7 Hz), 8.19 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.79 (1H, q, J=4.6 Hz), 7.66 (1H, d, J=7.6 Hz), 7.30-7.15 (7H, m), 7.04-6.95 (2H, m), 5.83-5.72 (2H, m), 4.63-4.57 (1H, m), 3.05 (1H, dd, J=14.4, 4.9 Hz), 2.94 (1H, dd, J=14.4, 10.1 Hz), 2.58 (3H, d, J=4.6 Hz), 2.45-2.39 (1H, m), 1.97-1.90 (2H, m), 1.39-1.28 (3H, m), 0.89-0.83 (1H, m), 0.82 (3H, d, J=6.3 Hz), 0.74 (3H, d, J=6.3 Hz).
FAB-MS (m/z): 505 [M+H]+.【０９５８】
実施例３０４
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-イソブチル-3(S)-(3-フェニルプロピル)サクシニル]-L-トリプトファン-N-メチルアミド（304）の合成【０９５９】
【化３０７】
0005421238.tif 000308
【０９６０】
実施例２５４と同様の方法にて、化合物（３０３）（０．１２０ｇ）から、淡紫色固体として目的物（３０４）（０．１０３ｇ，８５％）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 10.82 (1H, d, J=2.0 Hz), 10.42 (1H, s), 8.71 (1H, s), 8.16 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.76 (1H, q, J=4.4 Hz), 7.64 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.29 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.22-7.19 (3H, m), 7.12-6.96 (5H, m), 4.58-4.53 (1H, m), 3.03 (1H, dd, J=14.5, 5.1 Hz), 2.92 (1H, dd, J=14.5, 9.6 Hz), 2.57 (3H, d, J=4.4 Hz), 2.39 (1H, td, J=10.8, 3.1 Hz), 2.17-1.98 (2H, m), 1.90 (1H, td, J=10.8, 3.1 Hz), 1.40-1.04 (5H, m), 0.88-0.82 (1H, m), 0.81 (3H, d, J=6.3 Hz), 0.74 (3H, d, J=6.3 Hz), 0.64-0.58 (1H, m).
FAB-MS (m/z): 507 [M+H]+.【０９６１】
実施例３０５
[3(S)-シンナミル-4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-イソブチルサクシニル]-L-トリプトファン-N-ベンジルオキシアミド（305）の合成【０９６２】
【化３０８】
0005421238.tif 000309
【０９６３】
実施例３０３と同様の方法にて、化合物（２９４）（０．４６５ｇ）から、白色固体として目的物（３０５）（０．２６０ｇ，５５％）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 11.29 (1H, s), 10.80 (1H, d, J=1.7 Hz), 10.40 (1H, d, J=1.7 Hz), 8.72 (1H, d, J=1.7 Hz), 8.34 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.63 (1H, d, J=7.6 Hz), 7.38-7.15 (13H, m), 7.04-6.95 (2H, m), 5.90-5.77 (2H, m), 4.68 (2H, s), 4.56-4.50 (1H, m), 3.03-2.93 (2H, m), 2.06-1.95 (2H, m), 1.45-1.30 (3H, m), 0.91-0.85 (1H, m), 0.83 (3H, d, J=6.3 Hz), 0.75 (3H, d, J=6.3 Hz).
FAB-MS (m/z): 597 [M+H]+.【０９６４】
実施例３０６
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-イソブチル-3(S)-(3-フェニルプロピル)サクシニル]-L-トリプトファン-N-ベンジルオキシアミド（306）の合成【０９６５】
【化３０９】
0005421238.tif 000310
【０９６６】
化合物（３０５）（０．１２０ｇ）を乾燥ＴＨＦ（２１ｍＬ）に溶解し、アルゴンガス雰囲気下、氷冷下にてパラジウム炭素エチレンジアミン錯体（和光純薬工業製，Ｐｄ：３．９％，６０ｍｇ）を添加した。本懸濁液を水素ガス雰囲気下、室温で２時間激しく撹拌した。不溶物はセライトパッドによる吸引ろ過にて除去、ＴＨＦで洗いこんだ後、ろ液と洗浄液は合わせて、さらにマイクロフィルター（０．４５μｍ）にてろ過した。ろ液は減圧下濃縮乾固した。残留物に酢酸エチル（５ｍＬ）を加えて再結晶して、析出物をろ取した。ろ取物は冷酢酸エチル次いでｎ−ヘキサンにて洗浄、減圧下乾燥し、微灰色固体として化合物（３０６）（８３ｍｇ，６９％）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 11.26 (1H, s), 10.83 (1H, s), 10.41 (1H, s), 8.73 (1H, s), 8.31 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.61 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.37-6.96 (14H, m), 4.65 (2H, s), 4.49-4.44 (1H, m), 3.01-2.88 (2H, m), 2.46-2.39 (1H, m), 2.21-2.03 (2H, m), 1.95-1.89 (1H, m), 1.39-1.05 (5H, m), 0.88-0.82 (1H, m), 0.81 (3H, d, J=6.3 Hz), 0.74 (3H, d, J=6.3 Hz), 0.73-0.65 (1H, m).
FAB-MS (m/z): 599 [M+H]+.【０９６７】
実施例３０７
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-イソブチル-3(S)-(3-フェニルプロピル)サクシニル]-L-トリプトファン-N-ヒドロキシアミド（307）の合成【０９６８】
【化３１０】
0005421238.tif 000311
【０９６９】
実施例２５４と同様の方法にて、化合物（３０５）（２０ｍｇ）から、白色固体として目的物（３０７）（１０ｍｇ，５９％）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 10.81 (1H, s), 10.64 (1H, s), 10.39 (1H, s), 8.83 (1H, s), 8.71 (1H, s), 8.18 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.66 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.28 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.21-7.17 (3H, m), 7.10-6.96 (5H, m), 4.53-4.48 (1H, m), 3.01-2.90 (2H, m), 2.42-2.36 (1H, m), 2.14-1.94 (2H, m), 1.92-1.86 (1H, m), 1.38-0.99 (5H, m), 0.85-0.80 (4H, m), 0.85-0.80 (4H, m), 0.74 (3H, d, J=6.3 Hz), 0.59-0.52 (1H, m).
FAB-MS (m/z): 509 [M+H]+.【０９７０】
実施例３０８
[3(S)-シンナミル-4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-[3-(4-メトキシフェニル)プロピル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-メチルアミド（308）の合成【０９７１】
【化３１１】
0005421238.tif 000312
【０９７２】
実施例３０３と同様の方法にて、化合物（２９５）（０．４２９ｇ）から、微桃色固体として目的物（３０８）（０．３４９ｇ，７９％）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 10.80 (1H, d, J=2.0 Hz), 10.44 (1H, s), 8.74 (1H, s), 8.25 (1H, d, J=8.5 Hz), 7.78 (1H, q, J=4.6 Hz), 7.64 (1H, d, J=7.6 Hz), 7.30-7.16 (7H, m), 7.06-6.95 (4H, m), 6.79 (2H, d, J=8.5 Hz), 5.84 (1H, d, J=15.9 Hz), 5.77 (1H, dt, J=15.9, 6.1 Hz), 4.63-4.57 (1H, m), 3.70 (3H, s), 3.06 (1H, dd, J=14.5, 5.0 Hz), 2.92 (1H, dd, J=14.5, 10.0 Hz), 2.53 (3H, d, J=4.6 Hz), 2.48-2.28 (4H, m), 2.01 (1H, td, J=10.7, 2.8 Hz), 1.95-1.88 (1H, m), 1.42-1.18 (4H, m).
FAB-MS (m/z): 597 [M+H]+.【０９７３】
実施例３０９
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-[3-(4-メトキシフェニル)プロピル]-3(S)-(3-フェニルプロピル)サクシニル]-L-トリプトファン-N-メチルアミド（309）の合成【０９７４】
【化３１２】
0005421238.tif 000313
【０９７５】
実施例２５４と同様の方法にて、化合物（３０８）（０．２００ｇ）から、灰白色固体として目的物（３０９）（０．１８０ｇ，９０％）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 10.81 (1H, s), 10.43 (1H, s), 8.71 (1H, s), 8.19 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.73 (1H, q, J=4.6 Hz), 7.61 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.29 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.21-6.95 (10H, m), 6.79 (2H, d, J=8.8 Hz), 4.57-4.51 (1H, m), 3.69 (3H, s), 3.03 (1H, dd, J=14.5, 5.2 Hz), 2.89 (1H, dd, J=14.5, 9.6 Hz), 2.51 (3H, d, J=4.6 Hz), 2.49-2.42 (1H, m), 2.36-2.27 (2H, m), 2.18-1.91 (3H, m), 1.41-1.03 (7H, m), 0.62-0.56 (1H, m).
FAB-MS (m/z): 599 [M+H]+.【０９７６】
実施例３１０
[3(S)-シンナミル-4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-[3-(4-メトキシフェニル)プロピル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-ベンジルオキシアミド（310）の合成【０９７７】
【化３１３】
0005421238.tif 000314
【０９７８】
実施例３０３と同様の方法にて、化合物（２９６）（０．５００ｇ）から、微褐色固体として目的物（３１０）（０．２４３ｇ，４８％）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 11.35 (1H, s), 10.82 (1H, d, J=1.5 Hz), 10.45 (1H, s), 8.76 (1H, s), 8.42 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.63 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.34-7.16 (12H, m), 7.06-6.96 (4H, m), 6.71 (2H, d, J=8.5 Hz), 5.88 (1H, d, J=15.7 Hz), 5.81 (1H, dt, J=15.7, 6.2 Hz), 4.63 (2H, s), 4.56-4.50 (1H, m), 3.61 (3H, s), 3.04-2.92 (2H, m), 2.52-2.42 (3H, m), 2.35-2.28 (1H, m), 2.07-1.95 (2H, m), 1.44-1.20 (4H, m).
FAB-MS (m/z): 689 [M+H]+.【０９７９】
実施例３１１
4’-メトキシ桂皮アルコール（311）の合成【０９８０】
【化３１４】
0005421238.tif 000315
【０９８１】
４’−メトキシ桂皮酸エチル（１６．５０ｇ）の乾燥ＴＨＦ（３２０ｍＬ）溶液に、アルゴンガス雰囲気下、−６５℃以下でＤＩＢＡＬ−Ｈ（１．０Ｍｉｎｔｏｌｕｅｎｅ，２４０ｍＬ，８０．０×３ｍｍｏｌ）を滴下した。反応液を−７８℃付近で９０分間撹拌、次いで徐々に室温まで昇温させた後、飽和塩化アンモニウム水溶液を注意深く滴下した。混合物に酢酸エチルを加えて、不溶物をセライトパッドによりろ去、酢酸エチルにて洗いこんだ後、ろ液と洗浄液を合わせた。有機層を取り、ブラインで洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過し、減圧下濃縮乾固した。残留物をヘキサンに懸濁し超音波処理、次いで不溶物を濾取、ヘキサンで洗浄した後、減圧乾燥して目的物（３１１）（白色固体，１２．７２ｇ，９７％）を得た。
1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ(ppm): 7.33 (2H, d, J=8.8Hz), 6.86 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.56 (1H, d, J=15.9 Hz), 6.24 (1H, dt, J=15.9, 6.0 Hz), 4.30 (2H, td, J=6.0, 1.1 Hz), 3.81 (3H, s), 1.46 (1H, t, J=6.0 Hz).【０９８２】
実施例３１２
4’-メトキシ桂皮クロリド（312）の合成【０９８３】
【化３１５】
0005421238.tif 000316
【０９８４】
化合物（３１１）（１５．７６ｇ）の乾燥ジエチルエーテル（２９０ｍＬ）懸濁液に、アルゴンガス雰囲気下、氷冷にて塩化チオニル（１１．４２ｇ）の乾燥ジエチルエーテル（５０ｍＬ）溶液を滴下した。本混合液を氷冷下、３０分間撹拌した後、有機溶媒を室温、減圧下にて除去した。残留物をヘキサンに懸濁、超音波処理した後、不溶物を濾取した。濾取物をヘキサンで洗浄、次いで減圧乾燥して目的物（３１２）（白色固体，１３．４１ｇ，７７％）を得た。
1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ(ppm): 7.33 (2H, d, J=8.6 Hz), 6.86 (2H, d, J=8.6 Hz), 6.60 (1H, d, J=15.6 Hz), 6.18 (1H, dt, J=15.6, 7.3 Hz), 4.24 (2H, dd, J=7.3, 1.1 Hz), 3.81 (4H, s).【０９８５】
実施例３１３
6-フェニルヘキサ-5-エン酸（313）の合成【０９８６】
【化３１６】
0005421238.tif 000317
【０９８７】
（４−カルボキシブチル）トリフェニルホスホニウムブロミド（２２．１９ｇ）の乾燥ＴＨＦ（１００ｍＬ）懸濁液に、氷冷、アルゴンガス雰囲気下にてＬｉＨＭＤＳ（１．０ＭｉｎＴＨＦ，１００ｍＬ）を９０分間かけて滴下した。混合液を氷冷下、５０分間撹拌した後、ベンズアルデヒド（４．０９ｇ）の乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を３０分間かけて滴下した。本混合液を徐々に室温に戻しながら一晩撹拌した。１Ｎ塩酸を加えてｐＨ＝２〜３に調整した後、有機溶媒を減圧下除去した。残留水溶物をクロロホルム（×２）で抽出し、有機層は合わせてブラインで洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、次いで減圧下濃縮乾固した。残留物は中圧シリカゲルカラム（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→８５：１５）で精製、目的物画分を濃縮乾燥し、目的物（３１３）（無色透明の液，６．５７ｇ，９０％，ｔｒａｎｓ：ｃｉｓ＝９：１）を得た。
1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ(ppm): 7.35-7.18 (5H, m), 6.41 (1H, d, J=15.9 Hz), 6.18 (1H, dt, J=15.9, 7.2 Hz), 2.41 (2H, t, J=7.2 Hz), 2.28 (2H, dq, J=1.1, 7.2 Hz), 1.87-1.79 (2H, m).
cis体のオレフィン（minor）の1H-NMRケミカルシフト: 6.47 (d, J=11.5 Hz), 5.63 (dt, J=11.5, 7.2 Hz)【０９８８】
実施例３１４
7-フェニルヘプタ-6-エン酸（314）の合成【０９８９】
【化３１７】
0005421238.tif 000318
【０９９０】
化合物（３１３）の合成と同様に、ベンズアルデヒド（４．０９ｇ）及び（５−カルボキシペンチル）トリフェニルホスホニウムブロミド（２２．８９ｇ）から、目的物（３１４）（微黄色澄明の液，７．５７ｇ，９６％，ｔｒａｎｓ：ｃｉｓ＝７：３）を得た。カラム精製溶媒はヘキサン：酢酸エチル＝９：１→４：１。
1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ(ppm): 7.35-7.19 (5H, m), 6.39 (1H, d, J=15.9 Hz), 6.20 (1H, dt, J=15.9, 7.2 Hz), 2.39 (2H, t, J=7.2 Hz), 2.24 (2H, qd, J=7.2, 1.1 Hz), 1.75-1.64 (2H, m), 1.58-1.49 (2H, m).
cis体オレフィン（minor成分）の1H-NMRケミカルシフト: 5.64 (dt, J=13.4, 5.9 Hz)【０９９１】
実施例３１５
8-フェニルオクタ-5-エン酸（315）の合成【０９９２】
【化３１８】
0005421238.tif 000319
【０９９３】
化合物（３１３）の合成と同様に、３−フェニルプロピオンアルデヒド（５．１７ｇ）及び（４−カルボキシブチル）トリフェニルホスホニウムブロミド（２２．１９ｇ）から、目的物（３１５）（淡黄色澄明の液，７．３６ｇ，８８％）を得た。カラム精製溶媒はヘキサン：酢酸エチル＝４：１→７：３。
1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ(ppm): 7.29-7.16 (5H, m), 5.50-5.31 (2H, m), 2.68-2.64 (2H, m), 2.37-2.27 (4H, m), 2.03 (2H, q, J=7.1 Hz), 1.71-1.58 (2H, m).【０９９４】
実施例３１６
9-フェニルノナ-6-エン酸(316)の合成【０９９５】
【化３１９】
0005421238.tif 000320
【０９９６】
化合物（３１３）の合成と同様に、３−フェニルプロピオンアルデヒド（５．１７ｇ）及び（５−カルボキシペンチル）トリフェニルホスホニウムブロミド（２２．８９ｇ）から、目的物（３１６）（微黄色澄明の液，６．５８ｇ，７４％）を得た。カラム精製溶媒はヘキサン：酢酸エチル＝９：１→４：１。
1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ(ppm): 7.29-7.25 (3H, m), 7.19-7.16 (3H, m), 5.48-5.32 (2H, m), 2.66 (2H, t, J=7.7 Hz), 2.38-2.27 (4H, m), 1.99 (2H, quar., J=7.2 Hz), 1.64-1.55 (2H, m), 1.43-1.24 (2H, m).【０９９７】
実施例３１７
6-フェニルヘキサン酸(317)の合成【０９９８】
【化３２０】
0005421238.tif 000321
【０９９９】
化合物（３１３）（６．４４ｇ）を酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶かし、氷冷、アルゴンガス雰囲気下にて１０％パラジウム炭素（６８０ｍｇ）を加えた。反応容器内を脱気、水素ガスで置換した。反応混合液を水素ガス雰囲気下、室温で一晩激しく撹拌した後、不溶物を濾去し、酢酸エチルで洗い込んだ。濾液と洗浄液は合わせて、減圧下濃縮乾固した。褐色澄明の液として目的物（３１７）（６．４６ｇ，９９％）を得た。この物は精製せずに次工程に使用した。
1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ(ppm): 7.29-7.26 (2H, m), 7.19-7.16 (3H, m), 2.61 (2H, t, J=7.5 Hz), 2.35 (2H, t, J=7.5 Hz), 1.71-1.61 (4H, m), 1.43-1.35 (2H, m).【１０００】
実施例３１８
7-フェニルヘプタン酸(318)の合成【１００１】
【化３２１】
0005421238.tif 000322
【１００２】
化合物（３１７）の合成と同様に、化合物（３１４）（７．４６ｇ）から目的物（３１８）（無色透明の液，７．４９ｇ，９９％）を得た。
1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ(ppm): 7.29-7.25 (2H, m), 7.19-7.16 (3H, m), 2.60 (2H, t, J=7.6 Hz), 2.34 (2H, t, J=7.6 Hz), 1.67-1.58 (4H, m), 1.39-1.34 (4H, m).【１００３】
実施例３１９
8-フェニルオクタン酸(319)の合成【１００４】
【化３２２】
0005421238.tif 000323
【１００５】
化合物（３１７）の合成と同様に、化合物（３１５）（７．１２ｇ）から目的物（３１９）（微淡黄色澄明の液，７．０４ｇ，９８％）を得た。
1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ(ppm): 7.30-7.15 (5H, m), 2.60 (2H, t, J=7.6 Hz), 2.34 (2H, t, J=7.6 Hz), 1.64-1.59 (4H, m), 1.35-1.32 (6H, m).【１００６】
実施例３２０
9-フェニルノナン酸(320)の合成【１００７】
【化３２３】
0005421238.tif 000324
【１００８】
化合物（３１７）の合成と同様に、化合物（３１６）（６．３８ｇ）から目的物（３２０）（白色固体，６．３２ｇ，９８％）を得た。
1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ(ppm): 7.29-7.25 (2H, m), 7.18-7.15 (3H, m), 2.59 (2H, t, J=7.6 Hz), 2.34 (2H, t, J=7.6 Hz), 1.66-1.57 (4H, m), 1.34-1.28 (8H, m).【１００９】
実施例３２１
(R)-4-ベンジル-3-(6-フェニルヘキサノイル)オキサゾリジン-2-オン（321）の合成【１０１０】
【化３２４】
0005421238.tif 000325
【１０１１】
化合物（３１７）（６．３５ｇ）、（Ｒ）−４−ベンジル−２−オキサゾリジノン（５．８５ｇ）、トリエチルアミン（１１．０ｍＬ）及び４−ジメチルアミノピリジン（０．４０３ｇ）を乾燥ジクロロメタン（１６０ｍＬ）に室温、アルゴンガス雰囲気下で溶かした後、氷冷して、２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨージド（１０．１ｇ）を加えた。この混合液を徐々に室温に戻しながら、一晩撹拌した。反応液に０．１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えて有機層を取った。有機層は飽和重曹水、次いでブラインで洗浄、無水硫酸ナトリウムにて脱水した後、減圧下濃縮乾固した。残留物を中圧シリカゲルカラムにて精製（ヘキサン：酢酸エチル＝８５：１５）した。目的物画分を集めて濃縮乾燥し、目的物（３２１）（白色固体，１０．５ｇ，９０％）を得た。
1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ(ppm): 7.36-7.16 (10H, m), 4.70-4.64 (1H, m), 4.22-4.15 (2H, m), 3.29 (1H, dd, J=13.4, 3.3 Hz), 3.02-2.85 (2H, m), 2.75 (1H, dd, J=13.4, 9.5 Hz), 2.63 (2H, t, J=7.7 Hz), 1.77-1.64 (4H, m), 1.47-1.39 (2H, m). 【１０１２】
実施例３２２
(R)-4-ベンジル-3-(7-フェニルヘプタノイル)オキサゾリジン-2-オン（322）の合成【１０１３】
【化３２５】
0005421238.tif 000326
【１０１４】
化合物（３２１）の合成と同様に、化合物（３１８）（７．２７ｇ）から目的物（３２２）（無色澄明の液，１０．１５ｇ，７９％）を得た。カラム精製溶媒はヘキサン：酢酸エチル＝９：１。
1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ(ppm): 7.35-7.16 (10H, m), 4.70-4.64 (1H, m), 4.22-4.15 (2H, m), 3.30 (1H, dd, J=13.3, 3.0 Hz), 3.01-2.85 (2H, m), 2.76 (1H, dd, J=13.3, 9.6 Hz), 2.61 (2H, t, J=7.7 Hz), 1.72-1.60 (4H, m), 1.44-1.38 (4H, m).【１０１５】
実施例３２３
(R)-4-ベンジル-3-(8-フェニルオクタノイル)オキサゾリジン-2-オン（323）の合成【１０１６】
【化３２６】
0005421238.tif 000327
【１０１７】
化合物（３２１）の合成と同様に、化合物（３１９）（６．８１ｇ）から目的物（３２３）（無色澄明の液，８．５３ｇ，７３％）を得た。カラム精製溶媒はヘキサン：酢酸エチル＝９：１。
1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ(ppm): 7.36-7.15 (10H, m), 4.70-4.64 (1H, m), 4.22-4.14 (2H, m), 3.30 (1H, dd, J=13.3, 3.3 Hz), 3.01-2.85 (2H, m), 2.76 (1H, dd, J=13.3, 9.5 Hz), 2.60 (2H, t, J=7.8 Hz), 1.70-1.59 (4H, m), 1.40-1.34 (6H, m).【１０１８】
実施例３２４
(R)-4-ベンジル-3-(9-フェニルノナノイル)オキサゾリジン-2-オン（324）の合成【１０１９】
【化３２７】
0005421238.tif 000328
【１０２０】
化合物（３２１）の合成と同様に、化合物（３２０）（６．２０ｇ）から目的物（３２４）（微黄色澄明の液，７．７７ｇ，７５％）を得た。カラム精製溶媒はヘキサン：酢酸エチル＝９：１。
1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ(ppm): 7.36-7.15 (10H, m), 4.70-4.64 (1H, m), 4.22-4.15 (2H, m), 3.30 (1H, dd, J=13.3, 3.3 Hz), 3.01-2.85 (2H, m), 2.76 (1H, dd, J=13.3, 9.6 Hz), 2.60 (2H, t, J=7.8 Hz), 1.72-1.58 (4H, m), 1.39-1.31 (8H, m).【１０２１】
実施例３２５
(S)-3-((R)-ベンジル-2-オキソオキサゾリジン-3-カルボニル)-7-フェニルヘプタン酸tert-ブチルエステル（325）の合成【１０２２】
【化３２８】
0005421238.tif 000329
【１０２３】
化合物（３２１）（１０．４ｇ）の乾燥ＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液にアルゴンガス雰囲気下、−６０℃以下でリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１ＭｉｎＴＨＦ，３０ｍＬ）を滴下した。反応液を−７８℃付近で９０分間撹拌した後、ブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（１３．３ｇ）を−６５℃以下で滴下した。さらに反応液は徐々に室温に戻しながら一晩撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、有機溶媒を減圧下除去し、クロロホルムを加えた。有機層を取り、水層はさらにクロロホルムにて抽出した。有機層は合わせて、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、濾過、減圧下濃縮乾固した。残留物を少量のクロロホルムに溶かし、中圧シリカゲルカラムで精製（ヘキサン→ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５→９：１）した。目的物（３２５）（無色透明の粘性液，１１．７ｇ，収率９２％，純度９４．２％，目的物：最大不純物＝９９．０：１．０）を得た。
1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ(ppm): 7.36-7.14 (10H, m), 4.66-4.60 (1H, m), 4.21-4.13 (3H, m), 3.34 (1H, dd, J=13.4, 3.3 Hz), 2.79 (1H, dd, J=16.7, 10.2 Hz), 2.73 (1H, dd, J=13.4, 9.9 Hz), 2.59 (2H, t, J=7.7 Hz), 2.45 (1H, dd, J=16.7, 4.4 Hz), 1.74-1.38 (6H, m), 1.42 (9H, s).
HPLCの操作条件
カラム：Inertsil ODS-3（4.6mmI.D.×250mm）
移動相：アセトニトリル/0.1vol%リン酸（65/35）
流速：約1mL/分
カラム温度：40℃付近の一定温度
検出器：紫外吸光光度計（220nm）
注入量：10μL（1mg/mL in MeCN）
保持時間：14.5分（目的物）【１０２４】
実施例３２６
(S)-3-((R)-ベンジル-2-オキソオキサゾリジン-3-カルボニル)-8-フェニルオクタン酸tert-ブチルエステル（326）の合成【１０２５】
【化３２９】
0005421238.tif 000330
【１０２６】
化合物（３２５）の合成と同様に、化合物（３２２）（９．８９ｇ）から、目的物（３２６）（黄色澄明のタール状液，１０．１８ｇ，収率７８％，純度９６．２％，目的物：最大不純物＝９９．４：０．６）を得た。カラム精製溶媒はヘキサン→ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５。
1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ(ppm): 7.36-7.15 (10H, m), 4.67-4.61 (1H, m), 4.20-4.13 (3H, m), 3.34 (1H, dd, J=13.5, 3.3 Hz), 2.80 (1H, dd, J=16.8, 10.7 Hz), 2.73 (1H, dd, J=13.5, 10.2 Hz), 2.58 (2H, t, J=7.8 Hz), 2.46 (1H, dd, J=16.8, 4.4 Hz), 1.68-1.54 (4H, m), 1.44-1.32 (4H, m), 1.42 (9H, s).
HPLCの操作条件
カラム：Inertsil ODS-3（4.6mmI.D.×250mm）
移動相：アセトニトリル/0.1vol%リン酸（4/1）
流速：約1mL/分
カラム温度：40℃付近の一定温度
検出器：紫外吸光光度計（220nm）
注入量：10μL（1mg/mL in MeCN）
保持時間：18.2分（目的物）【１０２７】
実施例３２７
(S)-3-((R)-ベンジル-2-オキソオキサゾリジン-3-カルボニル)-9-フェニルノナン酸tert-ブチルエステル（327）の合成【１０２８】
【化３３０】
0005421238.tif 000331
【１０２９】
化合物（３２５）の合成と同様に、化合物（３２３）（８．３１ｇ）から、目的物（３２７）（無色澄明のタール状液，８．３０ｇ，収率７７％，純度９７．５％，目的物：最大不純物＝９９．６：０．４）を得た。カラム精製溶媒はヘキサン→ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５。
1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ(ppm): 7.36-7.14 (10H, m), 4.68-4.62 (1H, m), 4.19-4.12 (3H, m), 3.34 (1H, dd, J=13.4, 3.2 Hz), 2.83-2.70 (2H, m), 2.58 (2H, t, J=7.8 Hz), 2.46 (1H, dd, J=16.7, 4.3 Hz), 1.66-1.44 (4H, m), 1.42 (9H, s), 1.36-1.26 (6H, m).
HPLCの操作条件
カラム：Inertsil ODS-3（4.6mmI.D.×250mm）
移動相：アセトニトリル/0.1vol%リン酸（85/15）
流速：約1mL/分
カラム温度：40℃付近の一定温度
検出器：紫外吸光光度計（220nm）
注入量：10μL（1mg/mL in MeCN）
保持時間：13.5分（目的物）【１０３０】
実施例３２８
(S)-3-((R)-ベンジル-2-オキソオキサゾリジン-3-カルボニル)-10-フェニルデカン酸tert-ブチルエステル（328）の合成【１０３１】
【化３３１】
0005421238.tif 000332
【１０３２】
化合物（３２５）の合成と同様に、化合物（３２４）（７．５３ｇ）から、目的物（３２８）（微黄色澄明のタール状液，８．３７ｇ，収率９４％，純度９６．５％，目的物：最大不純物＝９９．７：０．３）を得た。カラム精製溶媒はヘキサン→ヘキサン：酢酸エチル＝９７：３→９５：５。
1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ(ppm): 7.36-7.32 (2H, m), 7.29-7.25 (5H, m), 7.18-7.14 (3H, m), 4.68-4.62 (1H, m), 4.20-4.13 (3H, m), 3.34 (1H, dd, J=13.4, 3.2 Hz), 2.83-2.71 (2H, m), 2.58 (2H, t, J=7.7 Hz), 2.47 (1H, dd, J=16.7, 4.3 Hz), 1.67-1.45 (4H, m), 1.43 (9H, s), 1.34-1.26 (8H, m).
HPLCの操作条件
カラム：Inertsil ODS-3（4.6mmI.D.×250mm）
移動相：アセトニトリル/0.1vol%リン酸（4/1）
流速：約1mL/分
カラム温度：40℃付近の一定温度
検出器：紫外吸光光度計（220nm）
注入量：10μL（1mg/mL in MeCN）
保持時間：16.9分（SM）, 30.4分（目的物）【１０３３】
実施例３２９
(S)-2-(4-フェニルブチル)コハク酸 4-tert-ブチルエステル（329）の合成【１０３４】
【化３３２】
0005421238.tif 000333
【１０３５】
化合物（３２５）（１１．６ｇ）のＴＨＦ−水（４：１，１１２ｍＬ）溶液に、氷冷下、３０％過酸化水素水（１５ｍＬ）及び水酸化リチウム水溶液（ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ；１．４０ｇ，水；２２ｍＬ）を添加した。この混合液を氷冷下、２時間撹拌した後、１０％亜硫酸ナトリウム水溶液（８５ｍＬ）を加えて、有機溶媒を減圧下除去した。残留液に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えてｐＨ＝２〜３に調整した後、クロロホルムを加えて有機層を取った。水層はさらにクロロホルムで抽出した。有機層は合わせて無水硫酸ナトリウムにて乾燥、濾過、減圧下濃縮乾固した。残留物を少量のクロロホルムに溶かし、中圧シリカゲルカラムにて精製（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→８５：１５→４：１）、目的物画分を濃縮乾燥して目的物（３２９）（無色透明の粘性液，７．５３ｇ，９９％）を得た。
1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ(ppm): 7.29-7.15 (5H, m), 2.84-2.77 (1H, m), 2.64-2.58 (3H, m), 2.37 (1H, dd, J=16.6, 5.1 Hz), 1.76-1.38 (6H, m), 1.43 (9H, s).【１０３６】
実施例３３０
(S)-2-(5-フェニルペンチル)コハク酸 4-tert-ブチルエステル（330）の合成【１０３７】
【化３３３】
0005421238.tif 000334
【１０３８】
化合物（３２９）の合成と同様に、化合物（３２６）（９．７４ｇ）から目的物（３３０）（淡黄色澄明のタール状液，６．３６ｇ，９５％）を得た。カラム精製溶媒はヘキサン：酢酸エチル＝９：１。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．２９−７．２５（２Ｈ，ｍ），７．１９−７．１５（３Ｈ，ｍ），２．８３−２．７６（１Ｈ，ｍ），２．６４−２．５７（３Ｈ，ｍ），２．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．３，５．１Ｈｚ），１．６９−１．３３（８Ｈ，ｍ），１．４３（９Ｈ，ｓ）．【１０３９】
実施例３３１
(S)-2-(6-フェニルヘキシル)コハク酸 4-tert-ブチルエステル（331）の合成【１０４０】
【化３３４】
0005421238.tif 000335
【１０４１】
化合物（３２９）の合成と同様に、化合物（３２７）（８．０３ｇ）から目的物（３３１）（無色澄明のタール状液，５．１８ｇ，９５％）を得た。カラム精製溶媒はヘキサン：酢酸エチル＝９：１→８５：１５。
1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ(ppm): 7.29-7.15 (5H, m), 2.83-2.76 (1H, m), 2.64-2.57 (3H, m), 2.38 (1H, dd, J=16.5, 5.0 Hz), 1.69-1.48 (4H, m), 1.43 (9H, s), 1.36-1.30 (6H, m).【１０４２】
実施例３３２
(S)-2-(7-フェニルヘプチル)コハク酸 4-tert-ブチルエステル（332）の合成【１０４３】
【化３３５】
0005421238.tif 000336
【１０４４】
化合物（３２９）の合成と同様に、化合物（３２８）（８．２７ｇ）から目的物（３３２）（無色澄明の液，５．４５ｇ，８８％）を得た。カラム精製溶媒はヘキサン：酢酸エチル＝９５：５→９：１→８５：１５。
1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ(ppm): 7.29-7.25 (2H, m), 7.18-7.15 (3H, m), 2.83-2.76 (1H, m), 2.64-2.57 (3H, m), 2.38 (1H, dd, J=16.3, 5.1 Hz), 1.68-1.46 (4H, m), 1.43 (9H, s), 1.35-1.27 (8H, m).【１０４５】
実施例３３３
（2S,3R）-2-[(E)-3-(4-メトキシフェニル)アリル]-3-(4-フェニルブチル)コハク酸1-tert-ブチルエステル（333）の合成【１０４６】
【化３３６】
0005421238.tif 000337
【１０４７】
化合物（３２９）（４．７１ｇ）の乾燥ＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液にアルゴンガス雰囲気下、−１０℃以下でリチウムジイソプロピルアミド（２Ｍｉｎｈｅｐｔａｎｅ／ＴＨＦ／ＰｈＥｔ，１６ｍＬ）を滴下し、次いで−２３℃付近で１時間撹拌した。この混合液を−７８℃に冷却した後、ヘキサメチルリン酸トリアミド（６ｍＬ）を添加、次いで４−メトキシシンナミルクロリド（２．９５ｇ）の乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を−６５℃以下で滴下した。この混合液を徐々に室温に戻しながら一晩撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液とクロロホルムを加えて反応を停止させた後、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えてｐＨ＝２〜３に調整した。有機層を取り、水層はさらにクロロホルムで抽出した。有機層は合わせて無水硫酸ナトリウムにて乾燥、濾過、減圧下濃縮乾燥した。残留物を中圧シリカゲルカラム（ヘキサン→ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）にて精製し、目的物画分を濃縮乾燥した。橙黄色澄明のタール状液（３．９５ｇ，５７％，ｓｙｎ：ａｎｔｉ＝９５．９：４．１）を得た。
このタール状液（３．９５ｇ）の乾燥ＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に、アルゴンガス雰囲気下、−１０℃以下でリチウムジイソプロピルアミド（２Ｍｉｎｈｅｐｔａｎｅ／ＴＨＦ／ＰｈＥｔ，８．９ｍＬ）を滴下し、次いで−２３℃付近で１時間撹拌した。この混合液を−７８℃に冷却した後、トリフルオロアセトアミド（１．４８ｇ）の乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を−６５℃以下で滴下した。この混合液を徐々に室温に戻しながら一晩撹拌した。先と同様に後処理と精製を行い、目的物（３．６７ｇ，９３％，ｓｙｎ：ａｎｔｉ＝６２．７：３７．３）を得た。さらに本反転操作を数回繰り返して、目的物（３３３）（橙色澄明のタール状液，２．８１ｇ，ｓｙｎ：ａｎｔｉ＝９．５：９０．５）を得た。
この物（３３３）（２．８１ｇ）を中圧シリカゲルカラムにて精製（ヘキサン：酢酸エチル＝９８：２から４：１までグラディエント）、目的物画分を濃縮乾固、残留物（黄色澄明のタール状液，１．９６ｇ，ｓｙｎ：ａｎｔｉ＝３．０：９７．０）を再度同様に中圧シリカゲルカラムで精製して、目的物（３３３）（黄色タール状液，１．４９ｇ，２１％，ｓｙｎ：ａｎｔｉ＝０．４：９９．６）を得た。
HPLCの操作条件
カラム：CHIRALCEL OD-RH（4.6mmI.D.×150mm）
ガードカートリッジ：CHIRALCEL OD-RH（4mmI.D.×10mm）
移動相：アセトニトリル/0.1vol%リン酸（55/45）
流速：約1mL/分
カラム温度：室温付近の一定温度
検出器：紫外吸光光度計（254nm）
注入量：10μL（1mg/mL in MeCN）
保持時間：19.3分（anti体）, 22.9分（syn体）【１０４８】
実施例３３４
（2S,3R）-2-[(E)-3-(4-メトキシフェニル)アリル]-3-(5-フェニルペンチル)コハク酸1-tert-ブチルエステル（334）の合成【１０４９】
【化３３７】
0005421238.tif 000338
【１０５０】
化合物（３３３）の合成と同様に、化合物（３３０）（６．０４ｇ）から目的物（３３４）（３．９１ｇ，ｓｙｎ：ａｎｔｉ＝９．９：９０．１）を得た。
この物（３３４）（３．９１ｇ）をヘキサン−酢酸エチル混液（３：２，２０ｍＬ）に溶かし、ｔｅｒｔ−ブチルアミン（９６２μＬ）を加えて８０℃付近で加熱撹拌した。この懸濁液を室温まで放冷した後、さらに一晩静置した。析出物を濾取し、冷ヘキサン−酢酸エチル（３：２）次いでヘキサンで洗浄した後、減圧乾燥して目的物（３３４）のｔｅｒｔ−ブチルアミン塩（淡黄色固体，３．１７ｇ，ｓｙｎ：ａｎｔｉ＝５．７：９４．３）を得た。この物を再度、ヘキサン−酢酸エチル（３：２，２０ｍＬ）に懸濁して８０℃で加熱撹拌した。この懸濁液を同様に室温まで放冷、次いで一晩静置した。析出物を先と同様に処理して、目的物（３３４）のｔｅｒｔ−ブチルアミン塩（白色固体，２．１５ｇ，ｓｙｎ：ａｎｔｉ＝０．２：９９．８）を得た。この物（２．１５ｇ）をクロロホルムに溶かし、水と０．１ｍｏｌ／Ｌ塩酸でｐＨ＝３付近に調整した。有機層を取り、水次いでブラインで洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、濾過、減圧下濃縮乾固し、目的物（３３４）（白色固体，１．９０ｇ，２１％，ｓｙｎ：ａｎｔｉ＝０．２：９９．８）を得た。
1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ(ppm): 7.28-7.14 (7H, m), 6.82 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.34 (1H, d, J=15.6 Hz), 5.96 (1H, dt, J=15.6, 7.3 Hz), 3.79 (3H, s), 2.74-2.64 (2H, m), 2.58 (2H, t, J=7.7 Hz), 2.51-2.34 (2H, m), 1.69-1.26 (8H, m), 1.39 (9H, s).
HPLCの操作条件
カラム：Inertsil ODS-3(4.6mmI.D.×250mm)
移動相：アセトニトリル/0.1vol%リン酸（7/3）
流速：約1mL/分
カラム温度：40℃付近の一定温度
検出器：紫外吸光光度計（254nm）
注入量：10μL（1mg/mL in MeCN）
保持時間：29.9分（anti体）, 30.9分（syn体）【１０５１】
実施例３３５
（2S,3R）-2-[(E)-3-(4-メトキシフェニル)アリル]-3-(6-フェニルヘキシル)コハク酸1-tert-ブチルエステル（335）の合成【１０５２】
【化３３８】
0005421238.tif 000339
【１０５３】
化合物（３３３）の合成と同様に、化合物（３３１）（３．００ｇ）から目的物（３３５）（淡黄色固体，１．９３ｇ，ｓｙｎ：ａｎｔｉ＝６．８：９３．２）を得た。
この物（３３５）（１．９３ｇ）をヘキサン−酢酸エチル（１：１，１０ｍＬ）に溶かし、ｔｅｒｔ−ブチルアミン（４．０１×１．１ｍｍｏｌ）を加えた。この懸濁液を７０℃付近で撹拌して溶解させた後、室温まで放冷、次いで５℃付近で一晩静置した。析出物を濾取、冷ヘキサン−酢酸エチル（１：１）次いでヘキサンで洗浄、減圧乾燥して、目的物（３３５）のｔｅｒｔ−ブチルアミン塩（白色固体，１．４９ｇ，ｓｙｎ：ａｎｔｉ＝０．３：９９．７）を得た。この物（１．４９ｇ）をクロロホルムに溶かし、水と０．１ｍｏｌ／Ｌ塩酸でｐＨ＝３付近に調整して、有機層を取った。有機層はブラインで洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、濾過、減圧下濃縮乾燥して、目的物（３３５）（無色透明の粘性液，１．３０ｇ，３０％，ｓｙｎ：ａｎｔｉ＝０．３：９９．７）を得た。
1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ(ppm): 7.28-7.14 (7H, m), 6.82 (2H, d, J=8.5 Hz), 6.34 (1H, d, J=15.8 Hz), 5.97 (1H, dt, J=15.8, 7.2 Hz), 3.79 (3H, s), 2.74-2.63 (2H, m), 2.58 (2H, t, J=7.7 Hz), 2.51-2.34 (2H, m), 1.68-1.28 (10H, m), 1.40 (9H, s).
HPLCの操作条件
カラム：Inertsil ODS-3(4.6mmI.D.×250mm)
移動相：アセトニトリル/0.1vol%リン酸（7/3）
流速：約1mL/分
カラム温度：40℃付近の一定温度
検出器：紫外吸光光度計（254nm）
注入量：10μL（1mg/mL in MeCN）
保持時間：36.7分(anti体), 38.1分(syn体)【１０５４】
実施例３３６
（2S,3R）-2-[(E)-3-(4-メトキシフェニル)アリル]-3-(7-フェニルヘプチル)コハク酸1-tert-ブチルエステル（336）の合成【１０５５】
【化３３９】
0005421238.tif 000340
【１０５６】
化合物（３３３）の合成と同様に、化合物（３３２）（５．２３ｇ）から目的物（３３６）（橙色澄明の粘性液，３．３４ｇ，ｓｙｎ：ａｎｔｉ＝５．６：９４．４）を得た。
この物（３３６）（３．３４ｇ）をヘキサン−酢酸エチル（３：２，１０ｍＬ）に溶かし、ｔｅｒｔ−ブチルアミン（７７７μＬ）を加えた。この懸濁液を７０℃付近で数分間撹拌後、室温まで放冷、次いで一晩静置した。析出物を濾取、冷ヘキサン−酢酸エチル（３：２）次いでヘキサンで洗浄、減圧乾燥して、目的物（３３６）のｔｅｒｔ−ブチルアミン塩（白色固体，２．５３ｇ，ｓｙｎ：ａｎｔｉ＝０．７：９９．３）を得た。この物（２．５３ｇ）をクロロホルムに溶かし、水と０．１ｍｏｌ／Ｌ塩酸でｐＨ＝３付近に調整して、有機層を取った。有機層はブラインで洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、濾過、減圧下濃縮乾燥して、目的物（３３６）（無色透明の粘性液，２．１５ｇ，２９％，ｓｙｎ：ａｎｔｉ＝０．７：９９．３）を得た。
1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ(ppm): 7.29-7.15 (7H, m), 6.82 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.34 (1H, d, J=15.9 Hz), 5.97 (1H, dt, J=15.9, 7.3 Hz), 3.79 (3H, s), 2.74-2.64 (2H, m), 2.58 (2H, t, J=7.8 Hz), 2.51-2.35 (2H, m), 1.72-1.27 (12H, m), 1.40 (9H, s).
HPLCの操作条件
カラム：Inertsil ODS-3(4.6mmI.D.×250mm)
移動相：アセトニトリル/0.1vol%リン酸（75/25）
流速：約1mL/分
カラム温度：40℃付近の一定温度
検出器：紫外吸光光度計（254nm）
注入量：10μL（1mg/mL in MeCN）
保持時間：29.7分(anti体),31.0分(syn体)【１０５７】
実施例３３７
（2S,3R）-2-[(E)-3-(4-メトキシフェニル)アリル]-3-(4-フェニルブチル)コハク酸4-ベンジルエステル1-tert-ブチルエステル（337）の合成【１０５８】
【化３４０】
0005421238.tif 000341
【１０５９】
化合物（３３３）（１．４７ｇ）の乾燥ＤＭＦ（１６ｍＬ）溶液に、氷冷、アルゴンガス雰囲気下にてベンジルアルコール（６７３μＬ）、４−ジメチルアミノピリジン（４０ｍｇ）、及び１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（０．９３４ｇ）を添加した。本混合液を徐々に室温に戻しながら一晩撹拌した。反応液に水、ブライン及び酢酸エチルを加えて、有機層を取った。有機層はブライン（×２）で洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、次いで減圧下濃縮乾固した。残留物はフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５→３：２までグラディエント）にて精製、目的物画分を濃縮乾燥して、目的物（３３７）（０．９２２ｇ，５２％）を得た。【１０６０】
実施例３３８
（2S,3R）-2-[(E)-3-(4-メトキシフェニル)アリル]-3-(5-フェニルペンチル)コハク酸4-ベンジルエステル1-tert-ブチルエステル（338）の合成【１０６１】
【化３４１】
0005421238.tif 000342
【１０６２】
化合物（３３７）の合成と同様に、化合物（３３４）（１．９１ｇ）から目的物（３３８）（無色透明の粘性液，１．４３ｇ，６３％）を得た。カラム精製溶媒はヘキサン：酢酸エチル＝９５：５から３：２までグラディエント。
1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ(ppm): 7.35-7.13 (12H, m), 6.82 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.26 (1H, d, J=15.8 Hz), 5.92 (1H, dt, J=15.8, 7.3 Hz), 5.14 (1H, d, J=12.2 Hz), 5.08 (1H, d, J=12.2 Hz), 3.80 (3H, s), 2.72-2.65 (2H, m), 2.54 (2H, t, J=7.8 Hz), 2.44-2.36 (1H, m), 2.28-2.22 (1H, m), 1.67-1.22 (8H, m), 1.38 (9H, s).【１０６３】
実施例３３９
（2S,3R）-2-[(E)-3-(4-メトキシフェニル)アリル]-3-(6-フェニルヘキシル)コハク酸4-ベンジルエステル1-tert-ブチルエステル（339）の合成【１０６４】
【化３４２】
0005421238.tif 000343
【１０６５】
化合物（３３７）の合成と同様に、化合物（３３５）（１．３３ｇ）から目的物（３３９）（無色透明の粘性液，１．３４ｇ，８４％）を得た。カラム精製溶媒はヘキサン：酢酸エチル＝９３：７から７３：２７までグラディエント。
1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ(ppm): 7.34-7.14 (12H, m), 6.81 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.26 (1H, d, J=15.9 Hz), 5.92 (1H, dt, J=15.9, 7.3 Hz), 5.14 (1H, d, J=12.2 Hz), 5.08 (1H, d, J=12.2 Hz), 3.79 (3H, s), 2.72-2.64 (2H, m), 2.56 (2H, t, J=7.7 Hz), 2.44-2.36 (1H, m), 2.28-2.22 (1H, m), 1.67-1.22 (10H, m), 1.38 (9H, s).【１０６６】
実施例３４０
（2S,3R）-2-[(E)-3-(4-メトキシフェニル)アリル]-3-(7-フェニルヘプチル)コハク酸4-ベンジルエステル1-tert-ブチルエステル（340）の合成【１０６７】
【化３４３】
0005421238.tif 000344
【１０６８】
化合物（３３７）の合成と同様に、化合物（３３６）（２．１５ｇ）から目的物（３４０）（無色透明の粘性液，１．６６ｇ，６５％）を得た。カラム精製溶媒はヘキサン：酢酸エチル＝９５：５から３：２までグラディエント。
1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ(ppm): 7.35-7.15 (12H, m), 6.81 (2H, d, J=8.5 Hz), 6.26 (1H, d, J=15.6 Hz), 5.92 (1H, dt, J=15.6, 7.4 Hz), 5.14 (1H, d, J=12.2 Hz), 5.08 (1H, d, J=12.2 Hz), 3.79 (3H, s), 2.72-2.64 (2H, m), 2.57 (2H, t, J=7.8 Hz), 2.44-2.36 (1H, m), 2.28-2.22 (1H, m), 1.66-1.19 (12H, m), 1.38 (9H, s).【１０６９】
実施例３４１
（2S,3R）-2-[(E)-3-(4-メトキシフェニル)アリル]-3-(4-フェニルブチル)コハク酸4-ベンジルエステル（341）の合成【１０７０】
【化３４４】
0005421238.tif 000345
【１０７１】
化合物（３３７）（０．９２２ｇ）の乾燥１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）溶液に室温で、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル（４６１μＬ）とトリエチルアミン（３５５μＬ）を添加した。この混合液をアルゴンガス雰囲気下、撹拌しながら９０分間煮沸還流した。室温まで放冷した後、酢酸エチルとブラインを加え、さらに０．１ｍｏｌ／Ｌ塩酸でｐＨ＝３付近に調整した。有機層を取り、ブラインで洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、濾過、次いで減圧下濃縮乾固した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９７：３から３：２までグラディエント）にて精製、目的物画分を濃縮乾燥して目的物（３４１）（０．５８７ｇ，７１％）を得た。
1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ(ppm): 7.37-7.10 (12H, m), 6.80 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.27 (1H, d, J=15.9 Hz), 5.92 (1H, dt, J=15.9, 7.4 Hz), 5.12, 5.06 (each 1H, each d, each J=12.2 Hz), 3.78 (3H, s), 2.87-2.71 (2H, m), 2.56-2.44 (3H, m), 2.36-2.29 (1H, m), 1.73-1.49 (4H, m), 1.33-1.23 (2H, m).【１０７２】
実施例３４２
（2S,3R）-2-[(E)-3-(4-メトキシフェニル)アリル]-3-(5-フェニルペンチル)コハク酸4-ベンジルエステル（342）の合成【１０７３】
【化３４５】
0005421238.tif 000346
【１０７４】
化合物（３４１）の合成と同様に、化合物（３３８）（１．３６ｇ）から目的物（３４２）（白色固体，１．１６ｇ，９５％）を得た。カラム精製溶媒はヘキサン：酢酸エチル＝９：１→８５：１５。
1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ(ppm): 7.35-7.12 (12H, m), 6.81 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.28 (1H, d, J=15.6 Hz), 5.92 (1H, dt, J=15.6, 7.3 Hz), 5.15 (1H, d, J=12.2 Hz), 5.08 (1H, d, J=12.2 Hz), 3.78 (3H, s), 2.88-2.82 (1H, m), 2.76-2.71 (1H, m), 2.55-2.44 (3H, m), 2.36-2.29 (1H, m), 1.72-1.47 (4H, m), 1.32-1.22 (4H, m).【１０７５】
実施例３４３
（2S,3R）-2-[(E)-3-(4-メトキシフェニル)アリル]-3-(6-フェニルヘキシル)コハク酸4-ベンジルエステル（343）の合成【１０７６】
【化３４６】
0005421238.tif 000347
【１０７７】
化合物（３４１）の合成と同様に、化合物（３３９）（１．１２ｇ，１．９７ｍｍｏｌ）から目的物（３４３）（白色固体，０．９４６ｇ，９３％）を得た。カラム精製溶媒はヘキサン：酢酸エチル＝６９：３１から４８：５２までグラディエント。
1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ(ppm): 7.33-7.14 (12H, m), 6.80 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.27 (1H, d, J=15.7 Hz), 5.92 (1H, dt, J=15.7, 7.3 Hz), 5.14 (1H, d, J=12.2 Hz), 5.07 (1H, d, J=12.2 Hz), 3.77 (3H, s), 2.87-2.81 (1H, m), 2.76-2.70 (1H, m), 2.55 (2H, t, J=7.7 Hz), 2.51-2.44 (1H, m), 2.36-2.29 (1H, m), 1.71-1.46 (4H, m), 1.29-1.19 (6H, m).【１０７８】
実施例３４４
（2S,3R）-2-[(E)-3-(4-メトキシフェニル)アリル]-3-(7-フェニルヘプチル)コハク酸4-ベンジルエステル（344）の合成【１０７９】
【化３４７】
0005421238.tif 000348
【１０８０】
化合物（３４１）の合成と同様に、化合物（３４０）（１．６１ｇ）から目的物（３４４）（白色固体，１．３８ｇ，９５％）を得た。カラム精製溶媒はヘキサン：酢酸エチル＝９：１→８５：１５→８７：１７。
1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ(ppm): 7.36-7.15 (12H, m), 6.80 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.27 (1H, d, J=15.7 Hz), 5.92 (1H, dt, J=15.7, 7.5 Hz), 5.14 (1H, d, J=12.2 Hz), 5.07 (1H, d, J=12.2 Hz), 3.78 (3H, s), 2.86-2.81 (1H, m), 2.76-2.70 (1H, m), 2.57 (2H, t, J=7.8 Hz), 2.51-2.43 (1H, m), 2.36-2.29 (1H, m), 1.71-1.45 (4H, m), 1.28-1.17 (8H, m).【１０８１】
実施例３４５
(E)-(2S,3R)-3-[(S)-2-(1H-インドール-3-イル)-1-(フェネチルカルバモイル)エチルカルバモイル]-6-(4-メトキシフェニル)-2-(4-フェニルブチル)ヘキサ-5-エン酸 ベンジルエステル（345）の合成【１０８２】
【化３４８】
0005421238.tif 000349
【１０８３】
コハク酸誘導体（３４１）（０．５８７ｇ）の乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、氷冷、アルゴンガス雰囲気下、ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（０．１９８ｇ）及び１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（０．２４８ｇ）を加えて同温度で３０分間撹拌した。この混合液にトリプトファンアミド（９９）（０．４４６ｇ）を加えて徐々に室温に戻しながら一晩撹拌した。反応液に水とクロロホルムを加えて有機層を取った。有機層はブライン（×２）で洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、濾過、次いで減圧下濃縮乾固した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：０から９５：５までグラディエント）にて精製、目的物画分を濃縮乾燥して、目的物（３４５）（乳白色固体，０．５５７ｇ，６６％）を得た。
1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ(ppm): 7.85 (1H, s), 7.67 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.38-7.10 (18H, m), 6.90 (1H, d, J=2.2 Hz), 6.85-6.83 (2H, m), 6.75 (2H, d, J=8.5 Hz), 6.22 (1H, d, J=7.8 Hz), 6.18 (1H, d, J=15.7 Hz), 5.78 (1H, dt, J=15.7, 7.1 Hz), 5.56 (1H, t, J=5.6 Hz), 5.12 (1H, d, J=12.2 Hz), 5.03 (1H, d, J=12.2 Hz), 4.65-4.60 (1H, m), 3.71 (3H, s), 3.25 (1H, dd, J=14.6, 6.1 Hz), 3.16-2.96 (3H, m), 2.73-2.66 (1H, m), 2.48-2.29 (6H, m), 2.17-2.13 (1H, m), 1.51-1.12 (6H, m).【１０８４】
実施例３４６
(E)-(2S,3R)-3-[(S)-2-(1H-インドール-3-イル)-1-(フェネチルカルバモイル)エチルカルバモイル]-6-(4-メトキシフェニル)-2-(5-フェニルペンチル)ヘキサ-5-エン酸 ベンジルエステル（346）の合成【１０８５】
【化３４９】
0005421238.tif 000350
【１０８６】
化合物（３４５）の合成と同様に、化合物（３４２）（１．１０ｇ）から目的物（３４６）（乳白色固体，１．３８ｇ，７７％）を得た。カラム精製溶媒はクロロホルム：酢酸エチル＝１００：０→９：１。
1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ(ppm): 7.80 (1H, s), 7.66 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.35-7.10 (18H, m), 6.89 (1H, d, J=2.2 Hz), 6.85-6.83 (2H, m), 6.75 (2H, d, J=8.5 Hz), 6.22 (1H, d, J=7.6 Hz), 6.18 (1H, d, J=15.9 Hz), 5.78 (1H, dt, J=15.6, 7.1 Hz), 5.57 (1H, t, J=5.9 Hz), 5.13 (1H, d, J=12.2 Hz), 5.05 (1H, d, J=12.2 Hz), 4.65-4.60 (1H, m), 3.71 (3H, s), 3.25 (1H, dd, J=14.5, 6.2 Hz), 3.15-2.96 (3H, m), 2.72-2.66 (1H, m), 2.52 (2H, t, J=7.6 Hz), 2.45-2.29 (4H, m), 2.17-2.13 (1H, m), 1.52-1.07 (8H, m).【１０８７】
実施例３４７
(E)-(2S,3R)-3-[(S)-2-(1H-インドール-3-イル)-1-(フェネチルカルバモイル)エチルカルバモイル]-6-(4-メトキシフェニル)-2-(6-フェニルヘキシル)ヘキサ-5-エン酸 ベンジルエステル（347）の合成【１０８８】
【化３５０】
0005421238.tif 000351
【１０８９】
化合物（３４５）の合成と同様に、化合物（３４３）（０．８８０ｇ）から目的物（３４７）（乳白色固体，１．１４ｇ，８３％）を得た。カラム精製溶媒はクロロホルム。
1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ(ppm):7.89 (1H, s), 7.68 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.33-7.11 (18H, m), 6.91 (1H, d, J=2.0 Hz), 6.84-6.82 (2H, m), 6.74 (2H, d, J=8.5 Hz), 6.24 (1H, d, J=7.6 Hz), 6.18 (1H, d, J=15.9 Hz), 5.79 (1H, dt, J=15.5, 7.0 Hz), 5.54 (1H, t, J=5.6 Hz), 5.14 (1H, d, J=12.2 Hz), 5.05 (1H, d, J=12.2 Hz), 4.66-4.61 (1H, m), 3.71 (3H, s), 3.28 (1H, dd, J=14.4, 5.9 Hz), 3.15-2.97 (3H, m), 2.73-2.67 (1H, m), 2.55 (2H, t, J=7.7 Hz), 2.45-2.28 (4H, m), 2.20-2.11 (1H, m), 1.56-1.06 (10H, m).【１０９０】
実施例３４８
(E)-(2S,3R)-3-[(S)-2-(1H-インドール-3-イル)-1-(フェネチルカルバモイル)エチルカルバモイル]-6-(4-メトキシフェニル)-2-(7-フェニルヘプチル)ヘキサ-5-エン酸 ベンジルエステル（348）の合成【１０９１】
【化３５１】
0005421238.tif 000352
【１０９２】
化合物（３４５）の合成と同様に、化合物（３４４）（１．１６ｇ）から目的物（３４８）（淡黄色固体，１．３８ｇ，８５％）を得た。
1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ(ppm): 7.90 (1H, s), 7.69 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.37-7.11 (18H, m), 6.91 (1H, d, J=2.2 Hz), 6.84-6.82 (2H, m), 6.75 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.24 (1H, d, J=7.6 Hz), 6.18 (1H, d, J=15.6 Hz), 5.79 (1H, dt, J=15.6, 7.0 Hz), 5.52 (1H, t, J=5.9 Hz), 5.14 (1H, d, J=12.2 Hz), 5.05 (1H, d, J=12.2 Hz), 4.66-4.61 (1H, m), 3.71 (3H, s), 3.29 (1H, dd, J=14.4, 5.9 Hz), 3.15-2.96 (3H, m), 2.74-2.68 (1H, m), 2.56 (2H, t, J=7.7 Hz), 2.45-2.27 (4H, m), 2.20-2.11 (1H, m), 1.58-1.06 (12H, m), 【１０９３】
実施例３４９
(E)-(2S,3R)-3-[(S)-2-(1H-インドール-3-イル)-1-(フェネチルカルバモイル)エチルカルバモイル]-6-(4-メトキシフェニル)-2-(4-フェニルブチル)ヘキサン酸（349）の合成【１０９４】
【化３５２】
0005421238.tif 000353
【１０９５】
化合物（３４５）（０．４４３ｇ）を乾燥ＴＨＦ（２９ｍＬ）に溶かして、氷冷、アルゴンガス雰囲気下にて１０％パラジウム炭素（１１４ｍｇ）を添加した。反応容器内を減圧により脱気した後、水素ガスで置換した。本懸濁液を室温、水素ガス雰囲気下にて５時間激しく撹拌した。不溶物をセライトパッドにより除去した後、ＴＨＦで洗い込んだ。濾液と洗浄液は合わせて、減圧下、濃縮乾燥した。目的物（３４９）（白色固体，０．３８５ｇ，９８％）を得た。この物は精製せずに次工程に使用した。
1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ(ppm): 7.88 (1H, s), 7.69 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.32-7.13 (11H, m), 7.00 (2H, d, J=8.5 Hz), 6.90-6.88 (3H, m), 6.76 (2H, d, J=8.5 Hz), 6.67 (1H, d, J=7.3 Hz), 5.44 (1H, t, J=5.6 Hz), 4.62-4.57 (1H, m), 3.73 (3H, s), 3.45-3.36 (1H, m), 3.32-3.24 (2H, m), 3.06 (1H, dd, J=14.5, 8.9 Hz), 2.59-2.41 (7H, m), 2.29-2.24 (1H, m), 1.73-1.21 (10H, m).【１０９６】
実施例３５０
(E)-(2S,3R)-3-[(S)-2-(1H-インドール-3-イル)-1-(フェネチルカルバモイル)エチルカルバモイル]-6-(4-メトキシフェニル)-2-(5-フェニルペンチル)ヘキサン酸（350）の合成【１０９７】
【化３５３】
0005421238.tif 000354
【１０９８】
化合物（３４９）の合成と同様に、化合物（３４６）（１．２５ｇ）から目的物（３５０）（白色固体，１．０９ｇ，９９％）を得た。この物は精製せずに次工程に使用した。
1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ(ppm): 7.87 (1H, s), 7.69 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.33 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.27-7.13 (10H, m), 6.98 (2H, d, J=8.5 Hz), 6.89-6.86 (3H, m), 6.79-6.74 (3H, m), 5.50 (1H, t, J=5.2 Hz), 4.64-4.58 (1H, m), 3.72 (3H, s), 3.44-3.35 (1H, m), 3.30-3.22 (2H, m), 3.06 (1H, dd, J=14.4, 8.5 Hz), 2.58-2.51 (4H, m), 2.47-2.39 (3H, m), 2.33-2.28 (1H, m), 1.69-1.20 (12H, m).【１０９９】
実施例３５１
(E)-(2S,3R)-3-[(S)-2-(1H-インドール-3-イル)-1-(フェネチルカルバモイル)エチルカルバモイル]-6-(4-メトキシフェニル)-2-(6-フェニルヘキシル)ヘキサン酸（351）の合成【１１００】
【化３５４】
0005421238.tif 000355
【１１０１】
化合物（３４９）の合成と同様に、化合物（３４７）（０．９９２ｇ）から目的物（３５１）（白色固体，０．８６９ｇ，９９％）を得た。この物は精製せずに次工程に使用した。
1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ(ppm): 7.92 (1H, s), 7.70 (1H, d, J=7.6 Hz), 7.34 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.27-7.13 (10H, m), 6.99 (2H, d, J=8.5 Hz), 6.90 (1H, d, J=2.2 Hz), 6.88-6.85 (2H, m), 6.81 (1H, d, J=7.3 Hz), 6.76 (2H, d, J=8.8 Hz), 5.48 (1H, t, J=5.6 Hz), 4.64-4.59 (1H, m), 3.72 (3H, s), 3.44-3.35 (1H, m), 3.31-3.21 (2H, m), 3.06 (1H, dd, J=14.3, 8.9 Hz), 2.58-2.30 (8H, m), 1.70-1.19 (14H, m).【１１０２】
実施例３５２
(E)-(2S,3R)-3-[(S)-2-(1H-インドール-3-イル)-1-(フェネチルカルバモイル)エチルカルバモイル]-6-(4-メトキシフェニル)-2-(7-フェニルヘプチル)ヘキサン酸（352）の合成【１１０３】
【化３５５】
0005421238.tif 000356
【１１０４】
化合物（３４９）の合成と同様に、化合物（３４８）（１．３３ｇ）から目的物（３５２）（白色固体，１．１９ｇ，定量的）を得た。この物は精製せずに次工程に使用した。
1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ(ppm): 7.93 (1H, s), 7.70 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.34 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.27-7.13 (10H, m), 6.99 (2H, d, J=8.7 Hz), 6.90 (1H, d, J=2.0 Hz), 6.88-6.85 (2H, m), 6.81 (1H, d, J=8.1 Hz), 6.75 (2H, d, J=8.7 Hz), 5.47 (1H, t, J=5.5 Hz), 4.64-4.59 (1H, m), 3.72 (3H, s), 3.43-3.35 (1H, m), 3.31-3.21 (2H, m), 3.06 (1H, dd, J=14.3, 8.9 Hz), 2.58-2.31 (8H, m), 1.70-1.46 (6H, m), 1.30-1.20 (10H, m).【１１０５】
実施例３５３
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-[3-(4-メトキシフェニル)プロピル]-3（S）-（4-フェニルブチル）サクシニル]-L-トリプトファン-N-フェネチルアミド（353）の合成【１１０６】
【化３５６】
0005421238.tif 000357
【１１０７】
化合物（３４９）（３３８ｍｇ）の乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、室温、アルゴンガス雰囲気下にて２−ヒドロキシピリジンＮ−オキシド（６５ｍｇ）及び１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１１３ｍｇ）を添加して一晩撹拌した。この混合液にヒドロキシルアミン（５０％ｉｎＨ２Ｏ，３９ｍｇ）を添加して、さらに室温で４時間撹拌した。反応液を水に注いだ後、析出物を濾取した。濾取物は水、エーテル次いでヘキサンで洗浄した。この固体を酢酸エチル−メタノール（４：１，１０ｍＬ）混液に懸濁した後、撹拌しながら１０分間煮沸還流した。室温まで放冷し、一晩静置した。析出物を濾取、冷酢酸エチル次いでヘキサンにて洗浄、減圧乾燥して目的物（３５３）（白色固体，２２７ｍｇ，６６％）を得た。
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 10.76 (1H, d, J=1.7 Hz), 10.42 (1H, d, J=1.7 Hz), 8.73 (1H, d, J=1.7 Hz), 8.16 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.90 (1H, t, J=5.2 Hz), 7.59 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.27-6.91 (16H, m), 6.73 (2H, d, J=8.8 Hz), 4.57-4.51 (1H, m), 3.63 (3H, s), 3.23-3.18 (2H, m), 3.00 (1H, dd, J=14.5, 5.0 Hz), 2.88 (1H, dd, J=14.5, 9.4 Hz), 2.58 (2H, t, J=7.4 Hz), 2.51-2.43 (DMSOと重なるため積分値不明, m), 2.35-2.23 (4H, m), 1.93-1.87 (1H, m), 1.43-0.79 (9H, m), 0.56-0.49 (1H, m).
FAB-MS(m/z): 703[M+H]+.【１１０８】
実施例３５４
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-[3-(4-メトキシフェニル)プロピル]-3（S）-（5-フェニルペンチル）サクシニル]-L-トリプトファン-N-フェネチルアミド（354）の合成【１１０９】
【化３５７】
0005421238.tif 000358
【１１１０】
化合物（３５３）の合成と同様に、化合物（３５０）（０．５４２ｇ）から目的物（３５４）（淡桃色固体，０．４１１ｇ，７４％）を得た。再結晶溶媒は酢酸エチル−メタノール（４：１，１０ｍＬ）。
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 10.77 (1H, d, J=1.7 Hz), 10.42 (1H, d, J=1.7 Hz), 8.73 (1H, d, J=1.7 Hz), 8.18 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.90 (1H, t, J=5.5 Hz), 7.59 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.30-6.93 (16H, m), 6.73 (2H, d, J=8.8 Hz), 4.59-4.53 (1H, m), 3.63 (3H, s), 3.22-3.17 (2H, m), 3.00 (1H, dd, J=14.4, 5.2 Hz), 2.88 (1H, dd, J=14.4, 9.4 Hz), 2.57 (2H, t, J=7.6 Hz), 2.51-2.41 (DMSOと重なるため積分値不明, m), 2.37-2.27 (2H, m), 1.92 (1H, td, J=10.9, 3.1 Hz), 1.41-0.83 (11H, m), 0.61-0.54 (1H, m).
FAB-MS(m/z): 717[M+H]+.【１１１１】
実施例３５５
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-[3-(4-メトキシフェニル)プロピル]-3（S）-（6-フェニルヘキシル）サクシニル]-L-トリプトファン-N-フェネチルアミド（355）の合成【１１１２】
【化３５８】
0005421238.tif 000359
【１１１３】
化合物（３５３）の合成と同様に、化合物（３５１）（０．５１８ｇ）から目的物（３５５）（淡褐色固体，０．３８９ｇ，７４％）を得た。再結晶溶媒は酢酸エチル−メタノール（４：１，１０ｍＬ）。
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 10.77 (1H, d, J=1.7 Hz), 10.40 (1H, d, J=1.7 Hz), 8.72 (1H, d, J=1.7 Hz), 8.17 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.90 (1H, t, J=5.6 Hz), 7.60 (1H, d, J=7.6 Hz), 7.28-7.12 (12H, m), 7.05-6.93 (4H, m), 6.73 (2H, d, J=8.3 Hz), 4.58-4.52 (1H, m), 3.64 (3H, s), 3.23-3.18 (2H, m), 3.00 (1H, dd, J=14.4, 4.9 Hz), 2.88 (1H, dd, J=14.4, 9.5 Hz), 2.58 (2H, t, J=7.4 Hz), 2.51-2.43 (DMSOと重なるため積分値不明, m), 2.36-2.27 (2H, m), 1.90 (1H, td, J=10.7, 2.8 Hz), 1.48-0.77 (13H, m), 0.57-0.50 (1H, m).
FAB-MS(m/z): 731[M+H]+.【１１１４】
実施例３５６
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-[3-(4-メトキシフェニル)プロピル]-3（S）-（7-フェニルヘプチル）サクシニル]-L-トリプトファン-N-フェネチルアミド（356）の合成【１１１５】
【化３５９】
0005421238.tif 000360
【１１１６】
化合物（３５３）の合成と同様に、化合物（３５２）（０．５００ｇ）から目的物（３５６）（乳白色固体，０．３９８ｇ，７８％）を得た。再結晶溶媒は酢酸エチル（１０ｍＬ）−メタノール（２ｍＬ）。
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 10.76 (1H, d, J=1.7 Hz), 10.41 (1H, d, J=1.7 Hz), 8.72 (1H, d, J=1.7 Hz), 8.17 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.90 (1H, t, J=5.6 Hz), 7.59 (1H, d, J=7.6 Hz), 7.29-7.12 (12H, m), 7.04 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.00-6.91 (2H, m), 6.73 (2H, d, J=8.5 Hz), 4.57-4.51 (1H, m), 3.63 (3H, s), 3.23-3.18 (2H, m), 3.00 (1H, dd, J=14.5, 5.1 Hz), 2.88 (1H, dd, J=14.5, 9.4 Hz), 2.60-2.43 (DMSOと重なるため積分値不明, m), 2.36-2.27 (2H, m), 1.90 (1H, td, J=10.7, 2.8 Hz), 1.52-0.76 (15H, m), 0.56-0.49 (1H, m).
FAB-MS(m/z): 745[M+H]+.【１１１７】
実施例３５７
3-(4-メトキシフェニル)プロピオンアルデヒド（357）の合成【１１１８】
【化３６０】
0005421238.tif 000361
【１１１９】
塩化オキサリル（１４．２ｍＬ，１５０×１．１ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン（３２０ｍＬ）溶液にアルゴンガス雰囲気下、−６５℃以下でジメチルスルホキシド（１６．０ｍＬ）の乾燥ジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液を滴下した。滴下後、混合液を−７８℃付近で５分間撹拌し、次いで３−（４−メトキシフェニル）−１−プロパノール（２５．０ｇ）の乾燥ジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液を−６５℃以下で滴下した。この混合液を−７８℃付近で４０分間撹拌した後、トリエチルアミン（６８．６ｍＬ）を１０分以上掛けて滴下し、次いで０℃付近まで上昇させて、さらに１時間撹拌した。反応液に水（１５０ｍＬ）を加えた後、よく振り混ぜて有機層を取った。有機層はさらに水、次いでブライン（×２）で洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、濾過、減圧下濃縮乾固した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにて精製（ヘキサン／酢酸エチル＝９３／７から７２／２８までグラディエント）、目的物画分を集めて濃縮乾燥し、目的物（３５７）（無色透明の液，２２．１１ｇ，９０％）を得た。
1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ(ppm): 9.81 (1H, t, J=1.5 Hz), 7.11 (2H, d, J=8.5 Hz), 6.84 (2H, d, J=8.5 Hz), 3.79 (3H, s), 2.91 (2H, t, J=7.4 Hz), 2.77-2.73 (2H, m).【１１２０】
実施例３５８
8-(4-メトキシフェニル)オクタ-5-エン酸（358）の合成【１１２１】
【化３６１】
0005421238.tif 000362
【１１２２】
化合物（３１３）の合成と同様に、化合物（３５７）（６．３２ｇ）及び（４−カルボキシブチル）トリフェニルホスホニウムブロミド（２２．１９ｇ）から、目的物（３５８）（微黄色澄明の液，８．２７ｇ，８６％）を得た。カラム精製条件はヘキサン：酢酸エチル＝８６：１４から６５：３５までグラディエント。
1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ(ppm): 7.11-7.07 (2H, m), 6.82 (2H, d, J=8.8 Hz), 5.50-5.31 (2H, m), 3.78 (3H, s), 2.62-2.58 (2H, m), 2.34-2.24 (4H, m), 2.03 (2H, q, J=7.0 Hz), 1.71-1.59 (2H, m).【１１２３】
実施例３５９
9-(4-メトキシフェニル)ノナ-6-エン酸（359）の合成【１１２４】
【化３６２】
0005421238.tif 000363
【１１２５】
５−カルボキシペンチルトリフェニルホスホニウムブロミド（２２．５９ｇ）をＴＨＦ（２３０ｍＬ）にけん濁させ、氷冷した。そこへ１ｍｏｌ／ｌリチウムヘキサメチルジシラジド（１００ｍＬ）を加えて室温で２時間攪拌した。再度、氷冷し、そこへ３−（４−メトキシ−フェニル）−プロピオンアルデヒド（３５７）（５．７０６ｇ）のＴＨＦ溶液（１２ｍＬ）を滴下した。室温で一晩攪拌した。反応後、溶媒を留去した。１ｍｏｌ／ｌ塩酸を加えてｐＨ＝３にし、クロロホルム抽出した。飽和食塩水で洗った。硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、標記の化合物（３５９）（８．８１１ｇ，９６．８％）を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ（ppm）: 7.10(2H, d, J = 8.8 Hz), 6.82(2H, d, J = 8.8 Hz), 5.44-5.32(2H, m), 3.78(3H, s), 2.60(2H, t, J = 7.6 Hz), 2.37-2.25(4H, m), 2.02-1.96(2H, m), 1.63-1.55(2H, m), 1.42-1.24(2H, m).【１１２６】
実施例３６０
8-(4-メトキシフェニル)オクタン酸（360）の合成【１１２７】
【化３６３】
0005421238.tif 000364
【１１２８】
化合物（３１７）の合成と同様に、化合物（３５８）（８．０３ｇ）から目的物（３６０）（白色固体，７．９３ｇ，９８％）を得た。この物は精製せずに次工程に使用した。
1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ(ppm): 7.08 (2H, d, J=8.5 Hz), 6.82 (2H, d, J=8.5 Hz), 3.78 (3H, s), 2.54 (2H, t, J=7.6 Hz), 2.34 (2H, t, J=7.6 Hz), 1.66-1.54 (4H, m), 1.35-1.30 (6H, m).【１１２９】
実施例３６１
9-(4-メトキシフェニル)ノナン酸（361）の合成【１１３０】
【化３６４】
0005421238.tif 000365
【１１３１】
９−（４−メトキシフェニル）−ノナ−６−エン酸（３５９）（８．８１１ｇ）を酢酸エチル（１７６ｍＬ）に溶解した。そこへ１０％パラジウム炭素（０．９ｇ）を加えて、水素置換した。水素雰囲気下室温で一晩攪拌した。反応後、セライトろ過し、溶媒を留去し、標記の化合物（３６１）（７．５６６ｇ，８５．２％）を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3):δ(ppm): 7.09(2H, d, J = 8.5 Hz), 6.82(2H, d, J = 8.5 Hz), 3.79(3H, s), 2.53(2H, t, J = 7.7 Hz), 2.34(2H, t, J = 7.4 Hz), 1.66-1.53(4H, m), 1.37-1.27(8H, m).【１１３２】
実施例３６２
（S）-4-ベンジル-3-[8-(4-メトキシフェニル)オクタノイル]オキサゾリジン-2-オン（362）の合成【１１３３】
【化３６５】
0005421238.tif 000366
【１１３４】
化合物（３２１）の合成と同様に、化合物（３６０）（７．８３ｇ）から目的物（３６２）（白色固体，９．７７ｇ，７６％）を得た。カラム精製条件はヘキサン：酢酸エチル＝８６：１４から６５：３５までグラディエント。
1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ(ppm): 7.36-7.20 (5H, m), 7.09 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.82 (2H, d, J=8.8 Hz), 4.70-4.64 (1H, m), 4.22-4.14 (2H, m), 3.78 (3H, s), 3.30 (1H, dd, J=13.3, 3.3 Hz), 3.01-2.85 (2H, m), 2.76 (1H, dd, J=13.3, 9.6 Hz), 2.54 (2H, t, J=7.7 Hz), 1.72-1.54 (4H, m), 1.39-1.32 (6H, m).【１１３５】
実施例３６３
（S）-4-ベンジル-3-[9-(4-メトキシフェニル)ノナノイル]オキサゾリジン-2-オン（363）の合成【１１３６】
【化３６６】
0005421238.tif 000367
【１１３７】
９−（４−メトキシ−フェニル）−ノナン酸（３６１）（７．５６６ｇ）をジクロロメタン（１５０ｍＬ）に溶解した。（Ｓ）−４−ベンジル−２−オキサゾリジノン（４．８１５ｇ）、トリエチルアミン（９．５７ｍＬ）、ＤＭＡＰ（３４９ｍｇ）を加えて氷冷した。そこへ２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨージド（８．０３７ｇ）を加えて室温で一晩攪拌した。反応後、１ｍｏｌ／ｌ塩酸、飽和重曹水で洗った。硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）で精製し、標記の化合物（３６３）（１１．９５ｇ，９８．７％）を得た。
1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ(ppm): 7.35-7.31(2H, m), 7.29-7.26(1H, m), 7.22-7.19(2H, m), 7.09(2H, d, J = 8.5 Hz), 6.82(2H, d, J = 8.5 Hz), 4.70-4.63(1H, m), 4.21-4.14(2H, m), 3.78(3H, s), 3.29(1H, dd, J = 13.4, 3.2 Hz), 3.00-2.84(2H, m), 2.76(1H, dd, J = 13.4, 9.5 Hz), 2.54(2H, t, J = 7.8 Hz), 1.72-1.65(2H, m), 1.60-1.54(2H, m), 1.39-1.30(8H, m).【１１３８】
実施例３６４
(R)-3-((S)-4-ベンジル-2-オキソオキサゾリジン-3-カルボニル)-9-(4-メトキシフェニル)ノナン酸tert-ブチルエステル（364）の合成【１１３９】
【化３６７】
0005421238.tif 000368
【１１４０】
化合物（３２５）の合成と同様の方法で、化合物（３６２）（９．６４ｇ）から目的物（３６４）（黄色澄明の粘性液，１２．４ｇ，定量的，純度９４．５％，目的物：最大不純物＝９９．２：０．８）を得た。
1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ(ppm): 7.36-7.26 (5H, m), 7.08 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.81 (2H, d, J=8.8 Hz), 4.68-4.62 (1H, m), 4.19-4.12 (3H, m), 3.78 (3H, s), 3.34 (1H, dd, J=13.7, 3.2 Hz), 2.83-2.70 (2H, m), 2.52 (2H, t, J=7.7 Hz), 2.46 (1H, dd, J=16.8, 4.4 Hz), 1.67-1.26 (10H, m), 1.42 (9H, s).
HPLCの操作条件
カラム：Inertsil ODS-3(4.6mmI.D.×250mm)
移動相：アセトニトリル/0.1vol%リン酸（4/1）
流速：約1mL/分
カラム温度：40℃付近の一定温度
検出器：紫外吸光光度計（220nm）
注入量：10μL（1mg/mL in MeCN）
保持時間：11.6分(SM), 20.3分(目的物)【１１４１】
実施例３６５
(R)-3-((S)-4-ベンジル-2-オキソオキサゾリジン-3-カルボニル)-10-(4-メトキシフェニル)デカン酸 tert-ブチルエステル（365）の合成【１１４２】
【化３６８】
0005421238.tif 000369
【１１４３】
化合物（３２５）の合成と同様の方法で、化合物（３６３）（１１．６ｇ）から目的物（３６５）（黄色澄明の粘性液，７．１１ｇ，４８％，純度９８．２％，目的物：最大不純物＝９９．８：０．２）を得た。カラム精製条件はヘキサン：酢酸エチル＝９７：３→９５：５→９３：７→９１：９→８９：１１。
1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ(ppm): 7.36-7.25 (5H, m), 7.08 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.81 (2H, d, J=8.8 Hz), 4.68-4.62 (1H, m), 4.20-4.13 (3H, m), 3.78 (3H, s), 3.35 (1H, dd, J=13.4, 3.2 Hz), 2.83-2.71 (2H, m), 2.52 (2H, t, J=7.8 Hz), 2.47 (1H, dd, J=16.7, 4.3 Hz), 1.67-1.28 (12H, m), 1.43 (9H, s).
HPLCの操作条件
カラム：Inertsil ODS-3(4.6mmI.D.×250mm)
移動相：アセトニトリル/0.1vol%リン酸（4/1）
流速：約1mL/分
カラム温度：40℃付近の一定温度
検出器：紫外吸光光度計（220nm）
注入量：10μL（1mg/mL in MeCN）
保持時間：14.8分(SM), 26.5分(目的物)【１１４４】
実施例３６６
(R)-2-[6-(4-メトキシフェニル)ヘキシル]コハク酸 4-tert-ブチルエステル（366）の合成【１１４５】
【化３６９】
0005421238.tif 000370
【１１４６】
化合物（３２９）の合成と同様の方法にて、化合物（３６４）（１２．５ｇ）から目的物（３６６）（無色澄明の粘性液，８．２１ｇ，９５％）を得た。カラム精製条件はヘキサン：酢酸エチル＝９５：５→９１：９→８７：１３→８３：１７。
1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ(ppm): 7.09 (2H, d, J=8.5 Hz), 6.83 (2H, d, J=8.5 Hz), 3.80 (3H, s), 2.84-2.77 (1H, m), 2.62 (1H, dd, J=16.6, 9.3 Hz), 2.54 (2H, t, J=7.7 Hz), 2.39 (1H, dd, J=16.6, 5.1 Hz), 1.69-1.49 (4H, m), 1.44 (9H, s), 1.36-1.30 (6H, m).【１１４７】
実施例３６７
(R)-2-[7-(4-メトキシフェニル)ヘプチル]コハク酸 4-tert-ブチルエステル（367）の合成【１１４８】
【化３７０】
0005421238.tif 000371
【１１４９】
化合物（３２９）の合成と同様の方法にて、化合物（３６５）（６．８３ｇ）から目的物（３６７）（微黄色澄明の粘性液，４．６３ｇ，９６％）を得た。カラム精製条件はヘキサン：酢酸エチル＝９３：７→９１：９→８７：１３→８３：１７。
1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ(ppm): 7.08 (2H, d, J=8.5 Hz), 6.82 (2H, d, J=8.5 Hz), 3.79 (3H, s), 2.83-2.76 (1H, m), 2.61 (1H, dd, J=16.5, 9.4 Hz), 2.53 (2H, t, J=7.7 Hz), 2.38 (1H, dd, J=16.5, 5.0 Hz), 1.68-1.49 (4H, m), 1.43 (9H, s), 1.34-1.26 (8H, m).【１１５０】
実施例３６８
3-[2-(1H-インドール-3-イル)-1-(フェネチルカルバモイル)エチルカルバモイル]-5-(4-メトキシフェニル)ペンタン酸 tert-ブチルエステル（368）の合成【１１５１】
【化３７１】
0005421238.tif 000372
【１１５２】
化合物（３４５）の合成と同様にして、化合物（５４）（０．５００ｇ）から、目的物（３６８）（淡黄色固体，０．７２４ｇ，７５％）を得た。カラム精製条件はクロロホルム：酢酸エチル＝９５：５→９３：７→９：１。
1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ(ppm): 8.09 (1H, s), 7.75 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.36 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.23-7.12 (5H, m), 7.01-6.98 (3H, m), 6.87-6.85 (2H, m), 6.79 (2H, d, J=8.5 Hz), 6.43 (1H, d, J=7.8 Hz), 5.69 (1H, t, J=5.6 Hz), 4.67-4.61 (1H, m), 3.77 (3H, s), 3.43-3.25 (3H, m), 3.09 (1H, dd, J=14.4, 8.8 Hz), 2.63-2.35 (7H, m), 1.91-1.82 (1H, m), 1.67-1.57 (1H, m), 1.41 (9H, s).【１１５３】
実施例３６９
3-[2-(1H-インドール-3-イル)-1-(フェネチルカルバモイル)エチルカルバモイル]-7-(4-メトキシフェニル)ヘプタン酸 tert-ブチルエステル（369）の合成【１１５４】
【化３７２】
0005421238.tif 000373
【１１５５】
２−［４−（４−メトキシフェニル）ブチル］コハク酸４−ｔｅｒｔ−ブチル（５６）（５８５ｍｇ）をＤＭＦ（５．９ｍＬ）に溶解した。そこへＥＤＣＩ（３３４ｍｇ）、ＨＯＢｔ（２３５ｍｇ）を加えて室温で１時間攪拌した。２−アミノ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−フェネチル−プロピオンアミド（９９）（４９９ｍｇ）を加えて室温で一晩攪拌した。反応後、溶媒を留去し、クロロホルムに溶解し、１ｍｏｌ／ｌ塩酸、１ｍｏｌ／ｌ水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗った。硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、標記の化合物（３６９）（７０６ｍｇ，７７．８％）を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3):δ7.98(1H, s), 7.77(1H, d, J = 7.6 Hz), 7.36(1H, d, J = 7.6 Hz), 7.22(1H, t, J = 7.6 Hz), 7.17-7.14(4H, m), 7.04(2H, d, J = 8.5 Hz), 6.99(1H, d, J = 2.4 Hz), 6.87(2H, t, J = 3.8 Hz), 6.80(2H, d, J = 8.5 Hz), 6.39(1H, d, J = 7.6 Hz), 5.64(1H, t, J = 5.9 Hz), 4.65-4.60(1H, m), 3.76(3H, s), 3.41-3.24(3H, m), 3.06(1H, dd, J = 14.1, 8.8 Hz), 2.58-2.33(7H, m), 1.56-1.47(3H, m), 1.41(9H, s), 1.40-1.33(1H, m), 1.28-1.18(2H, m).【１１５６】
実施例３７０
3-[2-(1H-インドール-3-イル)-1-(フェネチルカルバモイル)エチルカルバモイル]-8-(4-メトキシフェニル)オクタン酸 tert-ブチルエステル（370）の合成【１１５７】
【化３７３】
0005421238.tif 000374
【１１５８】
２−［５−（４−メトキシフェニル）ペンチル］コハク酸４−ｔｅｒｔ−ブチル（５７）（５７６ｍｇ）をＤＭＦ（５．８ｍＬ）に溶解した。そこへＥＤＣＩ（３１４ｍｇ）、ＨＯＢｔ（２２２ｍｇ）を加えて室温で１時間攪拌した。２−アミノ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−フェネチル−プロピオンアミド（９９）（４７０ｍｇ）を加えて室温で一晩攪拌した。反応後、溶媒を留去し、クロロホルムに溶解し、１ｍｏｌ／ｌ塩酸、１ｍｏｌ／ｌ水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗った。硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、標記の化合物（３７０）（５９２ｍｇ，６７．５％）を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ(ppm): 7.97(1H, s), 7.76(1H, d, J = 8.5 Hz), 7.35(1H, d, J = 7.1 Hz), 7.21(1H, t, J = 7.4 Hz), 7.16-7.14(4H, m), 7.06(2H, d, J = 8.5 Hz), 6.99(1H, d, J = 2.4 Hz), 6.87-6.84(2H, m), 6.81(2H, d, J = 8.3 Hz), 6.38(1H, d, J = 8.3 Hz), 5.69(1H, t, J = 5.5 Hz), 4.65-4.60(1H, m), 3.78(3H, s), 3.40-3.25(3H, m), 3.07(1H, dd, J = 14.4, 8.5 Hz), 2.58-2.41(6H, m), 2.35(1H, dd, J = 15.4, 3.4 Hz), 1.54-1.47(3H, m), 1.42(9H, s), 1.39-1.22(6H, m).【１１５９】
実施例３７１
3-[2-(1H-インドール-3-イル)-1-(フェネチルカルバモイル)エチルカルバモイル]-9-(4-メトキシフェニル)ノナン酸 tert-ブチルエステル（371）の合成【１１６０】
【化３７４】
0005421238.tif 000375
【１１６１】
化合物（３４５）の合成と同様にして、化合物（３６６）（０．５００ｇ）から、目的物（３７１）（淡黄色固体，０．５７４ｇ，６４％）を得た。カラム精製条件はクロロホルム→クロロホルム：酢酸エチル＝９５：５。
1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ(ppm): 8.00 (1H, s), 7.76 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.35 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.23-7.13 (5H, m), 7.06 (2H, d, J=8.3 Hz), 6.99 (1H, d, J=2.0 Hz), 6.87-6.84 (2H, m), 6.80 (2H, d, J=8.3 Hz), 6.39 (1H, d, J=7.8 Hz), 5.69 (1H, t, J=5.5 Hz), 4.66-4.60 (1H, m), 3.77 (3H, s), 3.40-3.23 (3H, m), 3.07 (1H, dd, J=14.1, 8.5 Hz), 2.58-2.41 (6H, m), 2.36 (1H, dd, J=15.4, 3.4 Hz), 1.57-1.47 (3H, m), 1.42 (9H, s), 1.35-1.16 (7H, m).【１１６２】
実施例３７２
3-[2-(1H-インドール-3-イル)-1-(フェネチルカルバモイル)エチルカルバモイル]-10-(4-メトキシフェニル)デカン酸 tert-ブチルエステル（372）の合成【１１６３】
【化３７５】
0005421238.tif 000376
【１１６４】
化合物（３４５）の合成と同様にして、化合物（３６７）（０．５００ｇ）から、目的物（３７２）（淡黄色固体，０．７３５ｇ，８３％）を得た。カラム精製条件はクロロホルム→クロロホルム：酢酸エチル＝９３：７。
1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ(ppm): 8.09 (1H, s), 7.76 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.35 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.23-7.13 (5H, m), 7.07 (2H, d, J=8.5 Hz), 6.99 (1H, d, J=2.0 Hz), 6.87-6.85 (2H, m), 6.81 (2H, d, J=8.5 Hz), 6.41 (1H, d, J=7.6 Hz), 5.71 (1H, t, J=5.4 Hz), 4.66-4.61 (1H, m), 3.78 (3H, s), 3.40-3.24 (3H, m), 3.07 (1H, dd, J=14.3, 8.7 Hz), 2.59-2.41 (6H, m), 2.36 (1H, dd, J=15.1, 3.4 Hz), 1.57-1.49 (3H, m), 1.42 (9H, s), 1.37-1.17 (9H, s).【１１６５】
実施例３７３
3-[2-(1H-インドール-3-イル)-1-(メチルカルバモイル)エチルカルバモイル]-6-(4-メトキシフェニル)ヘキサン酸 tert-ブチルエステル（373）の合成【１１６６】
【化３７６】
0005421238.tif 000377
【１１６７】
化合物（３４５）の合成と同様にして、化合物（５５）（１．００ｇ）とＬ−トリプトファン−Ｎ−メチルアミド塩酸塩（０．８６５ｇ）から、目的物（３７３）（乳白色固体，１．３４ｇ，８３％）を得た。カラム精製条件はヘキサン：酢酸エチル＝８８：１２から０：１００までグラディエント。
1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ(ppm): 8.07 (1H, s), 7.72 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.35 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.22-7.11 (2H, m), 7.06 (1H, d, J=2.2 Hz), 7.01 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.79 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.36 (1H, d, J=7.6 Hz), 5.82 (1H, q, J=4.6 Hz), 4.66-4.61 (1H, m), 3.77 (3H, s), 3.36 (1H, dd, J=14.6, 5.5 Hz), 3.13 (1H, dd, J=14.6, 8.1 Hz), 2.61 (3H, d, J=4.6 Hz), 2.57-2.33 (5H, m), 1.60-1.36 (4H, m), 1.40 (9H, s).【１１６８】
実施例３７４
3-[2-(1H-インドール-3-イル)-1-(フェネチルカルバモイル)エチルカルバモイル]-5-(4-メトキシフェニル)ペンタン酸（374）の合成【１１６９】
【化３７７】
0005421238.tif 000378
【１１７０】
化合物（３６８）（０．６３４ｇ）の乾燥ジクロロメタン（８．５ｍＬ）溶液に、氷冷、アルゴンガス雰囲気下にてトリフルオロ酢酸（３．４ｍＬ）を添加した。反応液を氷冷にて５分間、次いで室温で１時間撹拌した後、減圧下濃縮乾固した。残留物にエーテルとヘキサンを加えて超音波処理により粉末化した。固体を濾取、ヘキサンで洗浄、減圧乾燥して目的物（３７４）（微褐色固体，０．５４４ｇ，９５％）を得た。この物は精製せずに次工程に使用した。
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 10.78 (1H, d, J=1.7 Hz), 8.04 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.92 (1H, t, J=5.6 Hz), 7.57 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.32 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.24-6.95 (10H, m), 6.80 (2H, d, J=8.8 Hz), 4.54-4.48 (1H, m), 3.70 (3H, s), 3.30-3.14 (2H, m), 3.04 (1H, dd, J=14.6, 6.3 Hz), 2.94 (1H, dd, J=14.5, 7.7 Hz), 2.72-2.65 (1H, m), 2.58 (2H, t, J=7.4 Hz), 2.45-2.38 (3H, m), 2.25 (1H, dd, J=16.1, 6.3 Hz), 1.71-1.54 (2H, m).【１１７１】
実施例３７５
3-[2-(1H-インドール-3-イル)-1-(フェネチルカルバモイル)エチルカルバモイル]-7-(4-メトキシフェニル)ヘプタン酸（375）の合成【１１７２】
【化３７８】
0005421238.tif 000379
【１１７３】
３−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−フェネチルカルバモイル−エチルカルバモイル］−７−（４−メトキシ−フェニル）−ヘプタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３６９）（７０６ｍｇ）をジクロロメタン（７．１ｍＬ）に溶解し、氷冷した。そこへトリフルオロ酢酸（２．８ｍＬ）を加えて室温で１時間攪拌した。反応後、溶媒を留去し、ヘキサン、エーテルを加えて超音波処理した。沈殿物をろ過してエーテルで洗った。減圧乾燥し、標記の化合物（３７５）（５９４ｍｇ，９２．３％）を得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ（ppm）: 12.11(1H, s), 10.77(1H, s), 8.03(1H, d, J = 8.1 Hz), 7.86(1H, t, J = 5.6 Hz), 7.55(1H, d, J = 8.1 Hz), 7.31(1H, d, J = 7.6 Hz), 7.24(2H, t, J = 7.0 Hz), 7.19-7.10(4H, m), 7.06-7.02(3H, m), 6.96(1H, t, J = 7.4 Hz), 6.79(2H, d, J = 8.5 Hz), 4.50-4.44(1H, m), 3.69(3H, s), 3.28-3.13(2H, m), 3.03(1H, dd, J = 14.5, 5.9 Hz), 2.91(1H, dd, J = 14.5, 7.9 Hz), 2.64-2.56(3H, m), 2.43-2.32(3H, m), 2.17(1H, dd, J = 16.6, 6.6 Hz), 1.48-1.12(7H, m).【１１７４】
実施例３７６
3-[2-(1H-インドール-3-イル)-1-(フェネチルカルバモイル)エチルカルバモイル]-8-(4-メトキシフェニル)オクタン酸（376）の合成【１１７５】
【化３７９】
0005421238.tif 000380
【１１７６】
３−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−フェネチルカルバモイル−エチルカルバモイル］−８−（４−メトキシ−フェニル）−オクタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３７０）（５９２ｍｇ）をジクロロメタン（６．１ｍＬ）に溶解し、氷冷した。そこへトリフルオロ酢酸（２．４ｍＬ）を加えて室温で１時間攪拌した。反応後、溶媒を留去し、ヘキサン、エーテルを加えて超音波処理した。沈殿物をろ過してエーテルで洗った。減圧乾燥し、標記の化合物（３７６）（５０９ｍｇ，９３．８％）を得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ（ppm）: 12.09(1H, s), 10.77(1H, s), 8.02(1H, d, J = 7.8 Hz), 7.87(1H, t, J = 5.6 Hz), 7.55(1H, d, J = 7.8 Hz), 7.31(1H, d, J = 6.6 Hz), 7.25-7.21(2H, m), 7.16(1H, t, J = 6.8 Hz), 7.11-7.09(3H, m), 7.06-7.02(3H, m), 6.96(1H, t, J = 6.8 Hz), 6.78(2H, d, J = 8.5 Hz), 4.50-4.45(1H, m), 3.69(3H, s), 3.25-3.12(2H, m), 3.03(1H, dd, J = 14.6, 6.3 Hz), 2.91(1H, dd, J = 14.6, 7.8 Hz), 2.64-2.55(3H, m), 2.44(2H, t, J = 7.9 Hz), 2.35(1H, dd, J = 16.2, 7.7 Hz), 2.18(1H, dd, J = 16.2, 6.7 Hz), 1.46-1.17(9H, m).【１１７７】
実施例３７７
3-[2-(1H-インドール-3-イル)-1-(フェネチルカルバモイル)エチルカルバモイル]-9-(4-メトキシフェニル)ノナン酸（377）の合成【１１７８】
【化３８０】
0005421238.tif 000381
【１１７９】
化合物（３７４）の合成と同様にして、化合物（３７１）（０．５３５ｇ）から目的物（３７７）（褐色固体，０．４９３ｇ，定量的）を得た。この物は精製せずに次工程に使用した。
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 10.77 (1H, d, J=1.7 Hz), 8.01 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.86 (1H, t, J=5.6 Hz), 7.55 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.32-6.94 (11H, m), 6.79 (2H, d, J=8.5 Hz), 4.50-4.44 (1H, m), 3.69 (3H, s), 3.27-3.12 (2H, m), 3.03 (1H, dd, J=14.5, 6.2 Hz), 2.91 (1H, dd, J=14.5, 7.7 Hz), 2.65-2.55 (3H, m), 2.44 (2H, t, J=7.6 Hz), 2.35 (1H, dd, J=16.2, 7.7 Hz), 2.17 (1H, dd, J=16.2, 6.7 Hz), 1.50-1.11 (10H, m).【１１８０】
実施例３７８
3-[2-(1H-インドール-3-イル)-1-(フェネチルカルバモイル)エチルカルバモイル]-10-(4-メトキシフェニル)デカン酸（378）の合成【１１８１】
【化３８１】
0005421238.tif 000382
【１１８２】
化合物（３７４）の合成と同様にして、化合物（３７２）（０．６６５ｇ）から目的物（３７８）（褐色固体，０．５５３ｇ，９１％）を得た。この物は精製せずに次工程に使用した。
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 10.77 (1H, d, J=1.7 Hz), 8.02 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.86 (1H, t, J=5.6 Hz), 7.55 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.32-6.94 (11H, m), 6.80 (2H, d, J=8.5 Hz), 4.50-4.44 (1H, m), 3.70 (3H, s), 3.27-3.13 (2H, m), 3.03 (1H, dd, J=14.6, 6.3 Hz), 2.91 (1H, dd, J=14.6, 7.7 Hz), 2.65-2.56 (3H, m), 2.45 (2H, t, J=7.7 Hz), 2.35 (1H, dd, J=16.2, 7.7 Hz), 2.17 (1H, dd, J=16.2, 6.5 Hz), 1.50-1.11 (12H, m).【１１８３】
実施例３７９
3-[2-(1H-インドール-3-イル)-1-(メチルカルバモイル)エチルカルバモイル]-6-(4-メトキシフェニル)ヘキサン酸（379）の合成【１１８４】
【化３８２】
0005421238.tif 000383
【１１８５】
化合物（３７４）の合成と同様にして、化合物（３７３）（１．２４ｇ）から目的物（３７９）（乳白色固体，１．０８ｇ，９７％）を得た。この物は精製せずに次工程に使用した。
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 10.76 (1H, d, J=1.5 Hz), 8.02 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.71 (1H, q, J=4.6 Hz), 7.55 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.31 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.11 (1H, d, J=2.2 Hz), 7.06-6.94 (4H, m), 6.80 (2H, d, J=8.5 Hz), 4.48-4.43 (1H, m), 3.70 (3H, s), 3.06 (1H, dd, J=14.4, 6.3 Hz), 2.94 (1H, dd, J=14.4, 7.6 Hz), 2.69-2.62 (1H, m), 2.54-2.33 (3H, m), 2.18 (1H, dd, J=16.2, 6.5 Hz), 1.42-1.31 (4H, m).【１１８６】
実施例３８０
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-[2-(4-メトキシフェニル)エチル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-フェネチルアミド（380）の合成【１１８７】
【化３８３】
0005421238.tif 000384
【１１８８】
化合物（３５３）の合成と同様に、化合物（３７４）（０．４４０ｇ）から化合物（３８０）（白色固体，０．１６０ｇ，３５％）を得た。再結晶溶媒は酢酸エチル−メタノール（５：１，１２ｍＬ）を用いた。
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 10.78 (1H, d, J=1.7 Hz), 10.39 (1H, d, J=1.7 Hz), 8.73 (1H, d, J=1.7 Hz), 8.05-8.00 (2H, m), 7.58 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.31 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.25-6.95 (10H, m), 6.80 (2H, d, J=8.5 Hz), 4.51-4.46 (1H, m), 3.70 (3H, s), 3.36-3.19 (2H, m), 3.06 (1H, dd, J=14.6, 5.6 Hz), 2.94 (1H, dd, J=14.6, 8.5 Hz), 2.70-2.63 (1H, m), 2.61 (2H, t, J=7.3 Hz), 2.43-2.28 (2H, m), 2.11 (1H, dd, J=14.5, 6.7 Hz), 2.00 (1H, dd, J=14.5, 7.9 Hz), 1.66-1.47 (2H, m).
FAB-MS(m/z): 557[M+H]+.【１１８９】
実施例３８１
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-[4-(4-メトキシフェニル)ブチル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-フェネチルアミド（381）の合成【１１９０】
【化３８４】
0005421238.tif 000385
【１１９１】
３−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−フェネチルカルバモイル−エチルカルバモイル］−７−（４−メトキシ−フェニル）−ヘプタン酸（３７５）（５４７ｍｇ）をＤＭＦ（５．５ｍＬ）に溶解した。そこへＥＤＣＩ（２２０ｍｇ）、２−ヒドロキシ−ピリジン−Ｎ−オキシド（１２８ｍｇ）を加えて、一晩攪拌した。５０％ヒドロキシアミン水溶液（０．０７ｍｌ）を加えて室温で４時間攪拌した。水（８０ｍＬ）に反応液を注いだ。沈殿物をろ過して、水、エーテルで洗った。減圧乾燥することにより標記の化合物（３８１）（５１９ｍｇ，９２．４％）を得た。これをエタノール（２０ｍＬ）で再結晶し、標記の化合物（３８１）（３６９ｍｇ）を得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ（ppm）: 10.77(1H, s), 10.38(1H, s), 8.71(1H, s), 7.99(1H, d, J = 8.1 Hz), 7.92(1H, t, J = 5.4 Hz), 7.56(1H, d, J = 6.6 Hz), 7.31(1H, d, J = 8.1 Hz), 7.25(2H, t, J = 6.6 Hz), 7.19-7.11(4H, m), 7.06-7.02(3H, m), 6.96(1H, t, J = 7.6 Hz), 6.79(2H, d, J = 7.6 Hz), 4.47-4.42(1H, m), 3.69(3H, s), 3.27-3.17(2H, m), 3.05(1H, dd, J = 14.4, 6.0 Hz), 2.93(1H, dd, J = 14.4, 8.1 Hz), 2.61(3H, t, J = 7.4 Hz), 2.39(2H, t, J = 7.7 Hz), 2.07(1H, dd, J = 14.6, 6.8 Hz), 1.95(1H, dd, J = 14.6, 7.8 Hz), 1.48-1.23(4H, m), 1.16-1.08(2H, m).
FAB-MS(m/z): 585[M+H]+.【１１９２】
実施例３８２
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-[5-(4-メトキシフェニル)ペンチル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-フェネチルアミド（382）の合成【１１９３】
【化３８５】
0005421238.tif 000386
【１１９４】
３−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−フェネチルカルバモイル−エチルカルバモイル］−８−（４−メトキシ−フェニル）−オクタン酸（３７６）（４６３ｍｇ）をＤＭＦ（４．６ｍＬ）に溶解した。そこへＥＤＣＩ（１８２ｍｇ）、２−ヒドロキシ−ピリジン−Ｎ−オキシド（１０６ｍｇ）を加えて、一晩攪拌した。５０％ヒドロキシアミン水溶液（０．０５８ｍＬ）を加えて室温で４時間攪拌した。水（８０ｍＬ）に反応液を注いだ。沈殿物をろ過して、水、エーテルで洗った。減圧乾燥することにより標記の化合物（３８２）（４４５ｍｇ，９４．１％）を得た。これをエタノール（１５ｍＬ）で再結晶し、標記の化合物（３８２）（３４８ｍｇ）を得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ（ppm）: 10.77(1H, s), 10.37(1H, s), 8.71(1H, s), 7.99(1H, d, J = 8.1 Hz), 7.93(1H, t, J = 5.4 Hz), 7.55(1H, d, J = 8.1 Hz), 7.31(1H, d, J = 8.1 Hz), 7.24(2H, t, J = 7.4 Hz), 7.19-7.11(4H, m), 7.06-7.02(3H, m), 6.96(1H, t, J = 7.4 Hz), 6.78(2H, d, J = 8.1 Hz), 4.48-4.42(1H, m), 3.69(3H, s), 3.26-3.16(2H, m), 3.05(1H, dd, J = 14.6, 5.7 Hz), 2.92(1H, dd, J = 14.6, 8.3 Hz), 2.60(3H, t, J = 7.4 Hz), 2.44(2H, t, J = 7.4 Hz), 2.06(1H, dd, J = 14.3, 6.5 Hz), 1.95(1H, dd, J = 14.3, 8.2 Hz), 1.44-1.29(4H, m), 1.26-1.09(4H, m).
FAB-MS(m/z): 599[M+H]+.【１１９５】
実施例３８３
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-[6-(4-メトキシフェニル)ヘキシル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-フェネチルアミド（383）の合成【１１９６】
【化３８６】
0005421238.tif 000387
【１１９７】
化合物（３５３）の合成と同様に、化合物（３７７）（０．３７４ｇ）から目的物（３８３）（白色固体，０．２４４ｇ，６４％）を得た。再結晶溶媒には酢酸エチル−メタノール（５：１，６ｍＬ）を用いた。
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 10.77 (1H, s), 10.38 (1H, s), 8.73 (1H, s), 7.99 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.93 (1H, t, J=5.7 Hz), 7.55 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.31-6.94 (11H, m), 6.79 (2H, d, J=8.3 Hz), 4.47-4.41 (1H, m), 3.69 (3H, s), 3.27-3.14 (2H, m), 3.05 (1H, dd, J=14.5, 5.9 Hz), 2.91 (1H, dd, J=14.5, 8.4 Hz), 2.61-2.58 (3H, m), 2.43 (2H, t, J=7.6 Hz), 2.06 (1H, dd, J=14.5, 6.7 Hz), 1.94 (1H, dd, J=14.5, 8.1 Hz), 1.47-1.08 (10H, m).
FAB-MS(m/z): 613[M+H]+.【１１９８】
実施例３８４
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-[6-(4-メトキシフェニル)ヘプチル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-フェネチルアミド（384）の合成【１１９９】
【化３８７】
0005421238.tif 000388
【１２００】
化合物（３５３）の合成と同様に、化合物（３７８）（０．４３９ｇ）から化合物（３８４）（乳白色固体，０．３４０ｇ，８３％）を得た。再結晶溶媒には酢酸エチル−メタノール（５：１，６ｍＬ）を用いた。
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 10.78 (1H, s), 10.38 (1H, s), 8.73 (1H, s), 8.00 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.93 (1H, t, J=5.4 Hz), 7.55 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.31-6.94 (11H, m), 6.80 (2H, d, J=8.1 Hz), 4.47-4.41 (1H, m), 3.70 (3H, s), 3.27-3.17 (2H, m), 3.05 (1H, dd, J=14.5, 5.9 Hz), 2.92 (1H, dd, J=14.5, 8.4 Hz), 2.62-2.58 (3H, m), 2.44 (2H, t, J=7.7 Hz), 2.06 (1H, dd, J=14.5, 6.5 Hz), 1.94 (1H, dd, J=14.5, 8.1 Hz), 1.47-1.09 (12H, m).
FAB-MS(m/z): 627[M+H]+.【１２０１】
実施例３８５
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-[3-(4-メトキシフェニル)プロピル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-メチルアミド（385）の合成【１２０２】
【化３８８】
0005421238.tif 000389
【１２０３】
化合物（３５３）の合成と同様に、化合物（３７９）（０．８００ｇ）から目的物（３８５）（乳白色固体，０．３８３ｇ，４７％）を得た。再結晶溶媒には酢酸エチル−メタノール（５：１，１２ｍＬ）を用いた。
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 10.78 (1H, s), 10.39 (1H, s), 8.74 (1H, s), 8.00 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.82 (1H, q, J=4.4 Hz), 7.55 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.31 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.12 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.06-6.94 (4H, m), 6.79 (2H, d, J=8.3 Hz), 4.45-4.40 (1H, m), 3.70 (3H, s), 3.10 (1H, dd, J=14.6, 5.6 Hz), 2.95 (1H, dd, J=14.6, 8.4 Hz), 2.64-2.33 (DMSOと重なるため積分値は不明, m), 2.09 (1H, dd, J=14.3, 6.9 Hz), 1.95 (1H, dd, J=14.3, 7.7 Hz), 1.41-1.24 (4H, m).
FAB-MS(m/z): 481[M+H]+.【１２０４】
実施例３８６
(1-フェネチルカルバモイル-2-フェニル-エチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル（386）の合成【１２０５】
【化３８９】
0005421238.tif 000390
【１２０６】
Ｂｏｃ−Ｐｈｅ−ＯＨ（１．００２ｇ，３．７８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、氷冷した。１，１’−カルボニルジイミダゾール（７３５ｍｇ，３．７８×１．２ｍｍｏｌ）を加えて２時間攪拌した。再び氷冷し、フェネチルアミン（０．５６９ｍＬ，３．７８×１．２ｍｍｏｌ）を加えて一晩攪拌した。反応後、溶媒を留去した。クロロホルムに溶解し、１ｍｏｌ／ｌ塩酸、飽和重曹水で洗った。硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、標記の化合物（３８６）（１．４７９ｇ，ｑｕａｎｔ．）を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ（ppm）: 7.32-7.18(8H, m), 7.03(2H, d, J=7.3 Hz), 5.73(1H, s), 5.04(1H, s), 4.24(1H, q, J=7.3 Hz), 3.51-3.34(2H, m), 3.08-2.97(2H, m), 2.73-2.59(2H, m), 1.39(9H, s).【１２０７】
実施例３８７
2-アミノ-N-フェネチル-3-フェニル-プロピオンアミド（387）の合成【１２０８】
【化３９０】
0005421238.tif 000391
【１２０９】
（１−フェネチルカルバモイル−２−フェニル−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３８６）（１．４７９ｇ）をジクロロメタン（１５ｍＬ）に溶解し、氷冷した。そこへトリフルオロ酢酸（５．６ｍＬ）を加え、２時間攪拌した。反応後、溶媒を留去した。氷冷した炭酸ナトリウム水溶液（１０ｇ，１５０ｍＬ）に反応液を注いだ。クロロホルム抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、標記の化合物（３８７）（１．１４８ｇ，ｑｕａｎｔ．）を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ(ppm): 7.33-7.14(10H, m), 3.58-3.48(3H, m), 3.24(1H, dd, J=13.8, 4.0 Hz), 2.79(2H, t, J=7.1 Hz), 2.66(1H, dd, J=13.8, 9.5 Hz).【１２１０】
実施例３８８
6-(4-メトキシ-フェニル)-3-(1-フェネチルカルバモイル-2-フェニル-エチルカルバモイル)-ヘキサン酸tert-ブチルエステル（388）の合成【１２１１】
【化３９１】
0005421238.tif 000392
【１２１２】
２−［３−（４−メトキシ−フェニル）−プロピル］−スクシン酸４−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５５）（１．４６３ｇ）をＤＭＦ（１５ｍＬ）に溶解した。そこへＥＤＣＩ（８７０ｍｇ，３．７８×１．２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（６１３ｍｇ，３．７８×１．２ｍｍｏｌ）を加えて室温で１時間攪拌した。そこへ２−アミノ−Ｎ−フェネチル−３−フェニル−プロピオンアミド（３８７）（１．１４８ｇ）を加えて室温で一晩攪拌した。反応後、溶媒を留去した。クロロホルムに溶かして１ｍｏｌ／ｌ塩酸、１ｍｏｌ／ｌ水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗った。硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製し、標記の化合物（３８８）（１．７９８ｇ，８３．１％）を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3):δ(ppm): 7.30-7.19(8H, m), 7.00(4H, dd, J=18.4, 7.7 Hz), 6.79(2H, d, J=8.8 Hz), 6.27(1H, d, J=8.8 Hz), 5.73(1H, t, J=5.5 Hz), 4.50(1H, dd, J=14.1, 8.8 Hz), 3.75(3H,s), 3.44-3.29(2H, m), 3.12(1H, dd, J=13.3, 6.0 Hz), 2.97(1H, dd, J=13.3, 7.9 Hz), 2.68-2.45(6H, m), 2.33(1H, t, J=10.0 Hz), 1.52-1.44(4H, m), 1.41(9H, s).【１２１３】
実施例３８９
6-(4-メトキシ-フェニル)-3-(1-フェネチルカルバモイル-2-フェニル-エチルカルバモイル)-ヘキサン酸（389）の合成【１２１４】
【化３９２】
0005421238.tif 000393
【１２１５】
６−（４−メトキシ−フェニル）−３−（１−フェネチルカルバモイル−２−フェニル−エチルカルバモイル）−ヘキサン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３８８）（１．７９８ｇ）をジクロロメタン（１８ｍＬ）に溶解し、氷冷した。そこへトリフルオロ酢酸（７ｍＬ）を加えて４時間攪拌した。反応後、溶媒を留去した。エーテル、ヘキサンを加えて超音波処理した。ろ過して、減圧乾燥し、標記の化合物（３８９）（１．４８２ｇ，９１．４％）を得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ（ppm）: 8.09(1H, d, J=8.1 Hz), 7.91(1H, t, J=5.6 Hz), 7.28-7.14(10H, m), 7.05(2H, d, J=8.5 Hz), 6.77(2H, d, J=8.5 Hz), 4.44(1H, dd, J=14.1, 8.5 Hz), 3.67(3H, s), 3.29-3.15(2H, m), 2.90(1H, dd, J=13.7, 5.4 Hz), 2.78(1H, dd, J=13.7, 5.4 Hz), 2.67-2.58(3H, m), 2.46-2.38(2H, m), 2.29(1H, dd, J=15.7, 7.4 Hz), 2.14(1H, dd, J=15.7, 7.4 Hz), 1.43-1.29(4H, m).【１２１６】
実施例３９０
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-[3-(4-メトキシフェニル)プロピル]サクシニル]-L-フェニルアラニン-N-フェネチルアミド（390）の合成【１２１７】
【化３９３】
0005421238.tif 000394
【１２１８】
６−（４−メトキシ−フェニル）−３−（１−フェネチルカルバモイル−２−フェニル−エチルカルバモイル）−ヘキサン酸（３８９）（１．３４３ｇ）をＤＭＦ（１３ｍＬ）に溶解した。そこへ２−ヒドロキシ−ピリジン−Ｎ−オキシド（３４７ｍｇ）、ＥＤＣＩ（５９４ｍｇ）を加えて室温で一晩攪拌した。そこへ５０％ヒドロキシルアミン水溶液（０．１９ｍＬ）を加えて室温で４時間攪拌した。反応後、水（２００ｍＬ）に反応液を注いだ。沈殿物をろ過し、水、エーテル、ヘキサンで洗った。減圧乾燥し、標記の化合物（３９０）（１．３６４ｇ，９７．４％）を得た。これをエタノール（８０ｍＬ）で再結晶し、標記の化合物（１．１４７ｇ）を得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 10.38(1H, s), 8.74(1H, s), 8.10(1H, d, J = 8.3 Hz), 8.00(1H, t, J = 5.6 Hz), 7.28-7.15(10H, m), 7.04(2H, d, J = 9.0 Hz), 6.77(2H, d, J = 9.0 Hz), 4.44-4.38(1H, m), 3.67(3H, s), 3.26-3.19(2H, m), 2.95(1H, dd, J = 14.0, 5.2 Hz), 2.78(1H, dd, J = 14.0, 9.4 Hz), 2.64-2.59(3H, m), 2.45-2.34(2H, m), 2.02-1.88(2H, m), 1.40-1.25(4H, m).
FAB-MS(m/z): 532[M+H]+.【１２１９】
実施例３９１
4-ベンジル-3-ペンタ-4-エノイル-オキサゾリジン-2-オン（391）の合成【１２２０】
【化３９４】
0005421238.tif 000395
【１２２１】
４−ペンタン酸（８．６８ｍＬ）をジクロロメタン（１７４ｍＬ）に溶解した。（Ｓ）−４−ベンジル−２−オキサゾリジノン（１５．０６２ｇ）、トリエチルアミン（２８．４ｍＬ）、ＤＭＡＰ（１０．３８ｇ）を加えて氷冷した。そこへ２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨージド（２３．８８７ｇ）を加えて室温で一晩攪拌した。反応後、１ｍｏｌ／ｌ塩酸、飽和重曹水で洗った。硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）で精製し、標記の化合物（３９１）（２２．８２６ｇ，ｑｕａｎｔ．）を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ(ppm): 7.35-7.20(5H, m), 5.94-5.84(1H, m), 5.14-5.02(2H, m), 4.71-4.65(1H, m), 4.23-4.16(2H, m), 3.30(1H, dd, J = 13.2, 3.4 Hz), 3.14-2.98 (2H, m), 2.76(1H, dd, J = 13.2, 9.9 Hz), 2.50-2.43(2H, m).【１２２２】
実施例３９２
3-(4-ベンジル-2-オキソ-オキサゾリジン-3-カルボニル)-ヘキサ-5-エン酸tert-ブチルエステル（392）の合成【１２２３】
【化３９５】
0005421238.tif 000396
【１２２４】
４−ベンジル−３−ペンタ−４−エノイル−オキサゾリジン−２−オン（３９１）（２２．８２６ｇ）をＴＨＦ（３４０ｍＬ）に溶解した。−７８℃にして１ｍｏｌ／ｌリチウムヘキサメチルジシラジドＴＨＦ溶液（９３．５ｍＬ）を加え、１．５時間攪拌した。ブロモ酢酸ｔｅｒｔブチルエステル（３１．４ｍＬ）のＴＨＦ溶液（５０ｍＬ）を加えて１時間攪拌した。一晩かけて室温に戻した。反応後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて、ＴＨＦを除去した。クロロホルム抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）で精製し、標記の化合物（３９２）（３５．９６５ｇ，ｑｕａｎｔ．，目的物：最大不純物＝９３．６：６．４，目的物の保持時間９．１分）を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ(ppm): 7.35-7.20(5H, m), 5.83-5.73(1H, m), 5.14-5.02(2H, m), 4.68-4.62(1H, m), 4.30-4.23(1H, m), 4.18-4.11(3H, m), 3.75(1H, s), 3.34(1H, dd, J = 13.4, 3.2 Hz), 2.85-2.72(2H, m), 2.50-2.38(2H, m), 2.24-2.17(1H, m), 1.42(9H, s).
HPLC測定条件
カラム：Inertsil ODS-3(5μm, 4.6×250mm)
移動相：アセトニトリル-0.1v/v%リン酸混液(3:1)
流量：約1ml/分
カラム温度：40度付近の一定温度
検出器：紫外吸光光度計(220nm)
注入量：10μg/10μl(アセトニトリル溶液)
面積測定範囲：約60分【１２２５】
実施例３９３
2-アリル-スクシン酸4-tert-ブチルエステル（393）の合成【１２２６】
【化３９６】
0005421238.tif 000397
【１２２７】
３−（４−ベンジル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−カルボニル）−ヘキサ−５−エン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３９２）（３５．９６５ｇ）をＴＨＦ／Ｈ２Ｏ＝４／１（３６０ｍＬ）に溶解し、氷冷した。そこへ３０％過酸化水素水（５２ｍＬ）、水酸化リチウム１水和物（４．６３６ｇ）水溶液（９０ｍＬ）を加えて室温で６時間攪拌した。そこへ２ｍｏｌ／ｌ亜硫酸ナトリウム水溶液（１１５ｍＬ）を加えた。ＴＨＦを除去した。１ｍｏｌ／ｌ塩酸を加えてｐＨ＝２にした。クロロホルム抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）で精製し、標記の化合物（３９３）（１５．８７６ｇ，８７．２％）を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ(ppm): 10.65(1H, s), 5.87-5.69(1H, m), 5.13-5.04(2H, m), 2.94-2.87(1H, m), 2.61(1H, dd, J=17.1, 9.0 Hz), 2.50-2.39(2H, m), 2.34-2.27(1H, m), 1.44(9H, s).【１２２８】
実施例３９４
3-(1-フェネチルカルバモイル-2-フェニル-エチルカルバモイル)-ヘキサ-5-エン酸 tert-ブチルエステル（394）の合成【１２２９】
【化３９７】
0005421238.tif 000398
【１２３０】
２−アリル−スクシン酸４−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３９３）（１．００８ｇ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解した。そこへＥＤＣＩ（９０１ｍｇ）、ＨＯＢｔ（６３５ｍｇ）を加えて室温で２時間攪拌した。そこへ２−アミノ−Ｎ−フェネチル−３−フェニル−プロピオンアミド（３８７）（１．５１５ｇ）のＤＭＦ溶液（３ｍＬ）を加えて室温で一晩攪拌した。反応後、溶媒を留去して、１ｍｏｌ／ｌ塩酸、１ｍｏｌ／ｌ水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗った。硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、標記の化合物（３９４）（１．０２６ｇ，５６．６％）を得た。
1H-NMR(500MHz, CDCl3)δ(ppm): 7.31-7.18(10H, m), 7.00-6.98(2H, m), 6.26(1H, d, J = 8.0 Hz), 5.83(1H, t, J = 5.7 Hz), 5.63-5.55(1H, m), 5.00-4.94(2H, m), 4.56-4.52(1H, m), 3.41-3.37(2H, m), 3.16(1H, dd, J = 13.3, 5.7 Hz), 2.98(1H, dd, J = 13.3, 7.9 Hz), 2.70-2.50(4H, m), 2.37(1H, dd, J = 16.0, 3.7 Hz), 2.31-2.25(1H, m), 2.14-2.09(1H, m), 1.43(9H, s).【１２３１】
実施例３９５
6-ナフタレン-1-イル-3-(1-フェネチルカルバモイル-2-フェニル-エチルカルバモイル)-ヘキサン酸tert-ブチルエステル（395）の合成【１２３２】
【化３９８】
0005421238.tif 000399
【１２３３】
３−（１−フェネチルカルバモイル−２−フェニル−エチルカルバモイル）−ヘキサ−５−エン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３９４）（６２６ｍｇ）をＴＨＦ（１２ｍＬ）に溶解し、氷冷した。そこへ０．５ｍｏｌ／ｌ９−ＢＢＮ（５．４ｍＬ）を加えて室温で２時間攪拌した。３ｍｏｌ／ｌリン酸カリウム水溶液（０．９ｍＬ）、１−ブロモナフタレン（０．２０９ｍＬ）、ＤＭＦ（１２ｍＬ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）ＣＨ２Ｃｌ２（５５ｍｇ）を加えて室温で一晩攪拌した。反応後、溶媒を留去した。飽和重曹水を加えてクロロホルム抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、標記の化合物（３９５）（５３０ｍｇ，６６％）を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ(ppm): 7.95(1H, d, J = 8.3 Hz), 7.84-7.81(1H, m), 7.69(1H, d, J = 8.3 Hz), 7.50-7.42(2H, m), 7.37-7.34(1H, m), 7.28-7.16(9H, m), 6.94-6.91(2H, m), 6.29(1H, d, J = 8.8 Hz), 5.72(1H, t, J = 5.9 Hz), 4.52-4.46(1H, m), 3.38-3.25(2H, m), 3.13-2.93(4H, m), 2.63-2.47(4H, m), 2.36-2.29(1H, m), 1.74-1.63(4H, m), 1.39(9H, s).【１２３４】
実施例３９６
6-ナフタレン-1-イル-3-(1-フェネチルカルバモイル-2-フェニル-エチルカルバモイル)-ヘキサン酸（396）の合成【１２３５】
【化３９９】
0005421238.tif 000400
【１２３６】
６−ナフタレン−１−イル−３−（１−フェネチルカルバモイル−２−フェニル−エチルカルバモイル）−ヘキサン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３９５）（４０５ｍｇ）をジクロロメタン（４ｍＬ）に溶解し、氷冷した。そこへトリフルオロ酢酸（１．６ｍＬ）を加えて室温で１．５時間攪拌した。反応後、溶媒を留去した。ヘキサン、エーテルを加えて超音波処理した。沈殿物をろ過し、ヘキサン、エーテルで洗った。減圧乾燥することにより、標記の化合物（３９６）（３２４ｍｇ，８９．０％）を得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 12.11(1H, s), 8.12(1H, d, J = 8.3 Hz), 8.01(1H, d, J = 8.5 Hz), 7.91-7.87(2H, m), 7.73(1H, d, J = 8.1 Hz), 7.54-7.45(2H, m), 7.39-7.31(2H, m), 7.26-7.10(10H, m), 4.47-4.41(1H, m), 3.25-3.10(2H, m), 3.04-2.87(3H, m), 2.77(1H, dd, J = 13.9, 8.5 Hz), 2.71-2.67(1H, m), 2.56(2H, t, J = 7.3 Hz), 2.32(1H, dd, J = 16.3, 7.6 Hz), 2.16(1H, dd, J = 16.3, 6.8 Hz), 1.56-1.44(4H, m).【１２３７】
実施例３９７
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-[3-(ナフタレン-1-イル)プロピル]サクシニル]-L-フェニルアラニン-N-フェネチルアミド（397）の合成【１２３８】
【化４００】
0005421238.tif 000401
【１２３９】
６−ナフタレン−１−イル−３−（１−フェネチルカルバモイル−２−フェニル−エチルカルバモイル）−ヘキサン酸（３９６）（３２４ｍｇ）をＤＭＦ（３．２ｍＬ）に溶解した。そこへＥＤＣＩ（１３８ｍｇ）、２−ヒドロキシ−ピリジン−Ｎ−オキシド（８０ｍｇ）を加えて、一晩攪拌した。５０％ヒドロキシアミン水溶液（０．０４４ｍＬ）を加えて室温で５時間攪拌した。水（６０ｍＬ）に反応液を注いだ。沈殿物をろ過して、水、エーテルで洗った。減圧乾燥することにより標記の化合物（３９７）（２７６ｍｇ，８３．３％）を得た。これをエタノール（１５ｍＬ）で再結晶し、標記の化合物（３９７）（１９１ｍｇ）を得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 10.39(1H, s), 8.75(1H, s), 8.12(1H, d, J = 8.1 Hz), 8.00-7.96(2H, m), 7.88(1H, d, J = 8.1 Hz), 7.73(1H, d, J = 8.1 Hz), 7.53-7.46(2H, m), 7.37(1H, t, J = 7.2 Hz), 7.30(1H, d, J = 7.2 Hz), 7.26-7.10(10H, m), 4.44-4.38(1H, m), 3.23-3.12(2H, m), 3.00-2.87(3H, m), 2.80-2.73(1H, m), 2.69-2.63(1H, m), 2.57(2H, t, J = 7.2 Hz), 2.05-1.91(1H, m), 1.54-1.39(4H, m).
FAB-MS(m/z): 552[M+H]+.【１２４０】
実施例３９８
3-[2-(1H-インドール-3-イル)-1-フェネチルカルバモイル-エチルカルバモイル]-ヘキサ-5-エン酸tert-ブチルエステル（398）の合成【１２４１】
【化４０１】
0005421238.tif 000402
【１２４２】
２−アリル−スクシン酸４−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３９３）（１．００８ｇ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解した。そこへＥＤＣＩ（９０１ｍｇ）、ＨＯＢｔ（６３５ｍｇ）を加えて室温で２時間攪拌した。そこへ２−アミノ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−フェネチル−プロピオンアミド（９９）（１．５１５ｇ）のＤＭＦ溶液（３ｍＬ）を加えて室温で一晩攪拌した。反応後、溶媒を留去して、１ｍｏｌ／ｌ塩酸、１ｍｏｌ／ｌ水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗った。硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、標記の化合物（１．０２６ｇ，５６．６％）を得た。
1H-NMR(500MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 10.80(1H, s), 8.06(1H, d, J = 8.1 Hz), 7.87(1H, t, J = 5.4 Hz), 7.56(1H, d, J = 8.1 Hz), 7.31(1H, d, J = 8.1 Hz), 7.27-7.23(2H, m), 7.19-7.10(5H, m), 7.05(1H, t, J = 7.6 Hz), 6.96(1H, t, J = 7.6 Hz), 5.72-5.62(1H, m), 4.96(2H, t, J = 13.9 Hz), 4.48-4.42(1H, m), 3.28-3.14(2H, m), 3.02(1H, dd, J = 14.4, 5.9 Hz), 2.90(1H, dd, J = 14.4, 8.1 Hz), 2.73-2.67(1H, m), 2.58(2H, t, J = 7.0 Hz), 2.32(1H, dd, J = 14.4, 8.3 Hz), 2.24-2.02(3H, m), 1.31 (9H, s).【１２４３】
実施例３９９
3-[2-(1H-インドール-3-イル)-1-フェネチルカルバモイル-エチルカルバモイル]-6-ナフタレン-1-イル-ヘキサン酸 tert-ブチルエステル（399）の合成【１２４４】
【化４０２】
0005421238.tif 000403
【１２４５】
３−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−フェネチルカルバモイル−エチルカルバモイル］−ヘキサ−５−エン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３９８）（２４０ｍｇ）をＴＨＦ（４．８ｍＬ）に溶解し、氷冷した。そこへ０．５ｍｏｌ／ｌ９−ＢＢＮ（１．９２ｍＬ）を加えて室温で２時間攪拌した。３ｍｏｌ／ｌリン酸カリウム水溶液（０．３２ｍＬ）、１−ブロモナフタレン（０．０７４ｍＬ）、ＤＭＦ（４．８ｍＬ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｇ）を加えて室温で一晩攪拌した。反応後、溶媒を留去した。飽和重曹水を加えてクロロホルム抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、標記の化合物（３９９）（１６７ｍｇ，５５％）を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3):δ= 7.95(1H, d, J = 7.8 Hz), 7.87-7.82(2H, m), 7.74(1H, d, J = 7.3 Hz), 7.69(1H, d, J = 7.8 Hz), 7.50-7.42(2H, m), 7.37-7.31(2H, m), 7.24-7.11(6H, m), 6.93(1H, d, J = 2.0 Hz), 6.81-6.78(2H, m), 6.36(1H, d, J = 7.8 Hz), 5.66(1H, t, J = 5.9 Hz), 4.63-4.58(1H, m), 3.37-3.22(3H, m), 3.08-2.96(3H, m), 2.58-2.34(5H, m), 1.73-1.61(4H, m), 1.39(9H, s).【１２４６】
実施例４００
3-[2-(1H-インドール-3-イル)-1-フェネチルカルバモイル-エチルカルバモイル]-6-ナフタレン-1-イル-ヘキサン酸（400）の合成【１２４７】
【化４０３】
0005421238.tif 000404
【１２４８】
３−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−フェネチルカルバモイル−エチルカルバモイル］−６−ナフタレン−１−イル−ヘキサン酸（３９９）（２９９ｍｇ）をジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解し、氷冷した。そこへトリフルオロ酢酸（１．２ｍＬ）を加えて室温で１時間攪拌した。反応後、溶媒を留去した。ヘキサン、エーテルを加えて超音波処理した。沈殿物をろ過し、ヘキサン、エーテルで洗った。減圧乾燥することにより、標記の化合物（４００）（２１４ｍｇ，７９．１％）を得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6):δ= 12.11(1H, s), 10.77(1H, s), 8.09(1H, d, J = 8.1 Hz), 8.01(1H, d, J = 8.1 Hz), 7.89-7.82(2H, m), 7.72(1H, d, J = 8.1 Hz), 7.56-7.47(3H, m), 7.38-7.30(3H, m), 7.24-6.96(9H, m), 4.51-4.45(1H, m), 3.20-3.09(2H, m), 3.05-2.88(4H, m), 2.76-2.66(1H, m), 2.37(1H, dd, J = 16.1, 7.8 Hz), 2.20(1H, dd, J = 16.1, 6.5 Hz), 1.63-1.45(4H, m).【１２４９】
実施例４０１
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-[3-(ナフタレン-1-イル)プロピル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-フェネチルアミド（401）の合成【１２５０】
【化４０４】
0005421238.tif 000405
【１２５１】
３−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−フェネチルカルバモイル−エチルカルバモイル］−６−ナフタレン−１−イル−ヘキサン酸（４００）（２１４ｍｇ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解した。そこへＥＤＣＩ（８４ｍｇ）、２−ヒドロキシ−ピリジン−Ｎ−オキシド（４９ｍｇ）を加えて、一晩攪拌した。５０％ヒドロキシアミン水溶液（０．０２７ｍＬ）を加えて室温で５時間攪拌した。水（１００ｍＬ）に反応液を注いだ。沈殿物をろ過して、水、エーテルで洗った。減圧乾燥することにより標記の化合物（４０１）（１６９ｍｇ，７７．３％）を得た。これをエタノール（７ｍＬ）で再結晶し、標記の化合物（４０１）（２５ｍｇ）を得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6):δ= 10.78(1H, s), 10.39(1H, s), 8.73(1H, s), 8.07(1H, d, J = 8.3 Hz), 7.99(1H, d, J = 8.3 Hz), 7.90-7.86(2H, m), 7.72(1H, d, J = 8.3 Hz), 7.56-7.46(3H, m), 7.38-7.29(3H, m), 7.24-7.20(3H, m), 7.17-7.02(6H, m), 6.98-6.94(1H, m), 4.47-4.42(1H, m), 3.19-3.11(2H, m), 3.08-3.00(2H, m), 2.96-2.89(3H, m), 2.73-2.67(2H, m), 2.09(1H, dd, J = 14.4, 6.6 Hz), 1.97(1H, dd, J = 14.4, 7.8 Hz), 1.61-1.40(4H, m).
FAB-MS(m/z): 591[M+H]+.【１２５２】
実施例４０２
6-ナフタレン-2-イル-3-(1-フェネチルカルバモイル-2-フェニル-エチルカルバモイル)-ヘキサン酸 tert-ブチルエステル（402）の合成【１２５３】
【化４０５】
0005421238.tif 000406
【１２５４】
３−（１−フェネチルカルバモイル−２−フェニル−エチルカルバモイル）−ヘキサ−５−エン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３９４）（５３２ｍｇ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、氷冷した。そこへ０．５ｍｏｌ／ｌ９−ＢＢＮ（４．６ｍＬ）を加えて室温で２時間攪拌した。３ｍｏｌ／ｌリン酸カリウム水溶液（０．７６７ｍＬ）、２−ブロモナフタレン（２６３ｍｇ）、ＤＭＦ（１０ｍＬ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）ＣＨ２Ｃｌ２（４７ｍｇ）を加えて室温で一晩攪拌した。反応後、溶媒を留去した。飽和重曹水を加えてクロロホルム抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、標記の化合物（４０２）（１０９ｍｇ，１６．０％）を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3):δ= 7.79-7.72(3H, m), 7.55(1H, s), 7.45-7.38(2H, m), 7.28-7.17(15H, m), 6.95-6.93(2H, m), 6.30(1H, d, J = 7.8 Hz), 5.73(1H, t, J = 5.7 Hz), 4.52-4.47(1H, m), 3.39-3.30(3H, m), 3.11(1H, dd, J = 13.4, 5.9 Hz), 2.97(1H, dd, J = 13.4, 8.3 Hz), 2.74-2.47(8H, m), 2.36-2.29(1H, m), 1.65-1.61(3H, m), 1.44-1.41(4H, m), 1.40(9H, s).【１２５５】
実施例４０３
6-ナフタレン-2-イル-3-(1-フェネチルカルバモイル-2-フェニル-エチルカルバモイル)-ヘキサン酸（403）の合成【１２５６】
【化４０６】
0005421238.tif 000407
【１２５７】
６−ナフタレン−２−イル−３−（１−フェネチルカルバモイル−２−フェニル−エチルカルバモイル）−ヘキサン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４０２）（１０９ｍｇ）をジクロロメタン（１．０ｍＬ）に溶解し、氷冷した。そこへトリフルオロ酢酸（０．４ｍＬ）を加えた。室温で２時間攪拌した。反応後、溶媒を留去した。エーテル、ヘキサンを加えて超音波処理した。沈殿物をろ過してエーテル、ヘキサンで洗浄した。減圧乾燥し、標記の化合物（４０３）（１０１ｍｇ，ｑｕａｎｔ．）を得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6):δ= 12.10(1H, s), 8.13(1H, d, J = 8.3 Hz), 7.93(1H, t, J = 5.6 Hz), 7.84-7.77(3H, m), 7.65(1H, s), 7.46-7.40(2H, m), 7.34(1H, dd, J = 8.3, 1.7 Hz), 7.27-7.10(13H, m), 4.48-4.42(1H, m), 3.25-3.17(3H, m), 2.91(1H, dd, J = 13.8, 5.7 Hz), 2.81-2.74(1H, m), 2.69-2.57(6H, m), 2.31(1H, dd, J = 16.3, 7.4 Hz), 2.16(1H, dd, J = 16.3, 6.8 Hz), 1.57-1.40(4H, m).【１２５８】
実施例４０４
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-[3-(ナフタレン-2-イル)プロピル]サクシニル]-L-フェニルアラニン-N-フェネチルアミド（404）の合成【１２５９】
【化４０７】
0005421238.tif 000408
【１２６０】
６−ナフタレン−２−イル−３−（１−フェネチルカルバモイル−２−フェニル−エチルカルバモイル）−ヘキサン酸（４０３）（１０１ｍｇ）をＤＭＦ（１．０ｍＬ）に溶解した。そこへＥＤＣＩ（４２ｍｇ）、２−ヒドロキシ−ピリジン−Ｎ−オキシド（２４ｍｇ）を加えて、一晩攪拌した。５０％ヒドロキシアミン水溶液（０．０１３ｍＬ）を加えて室温で５時間攪拌した。水（２０ｍＬ）に反応液を注いだ。沈殿物をろ過して、水、エーテルで洗った。減圧乾燥することにより標記の化合物（４０４）（６８ｍｇ，６８．４％）を得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6):δ= 10.39(1H, s), 8.74(1H, s), 8.14(1H, d, J = 8.3 Hz), 8.02(1H, t, J = 5.5 Hz), 7.84-7.77(3H, m), 7.64(1H, s), 7.45-7.40(2H, m), 7.32(1H, d, J = 8.3 Hz), 7.25-7.10(12H, m), 4.46-4.40(1H, m), 3.26-3.19(2H, m), 2.96(1H, dd, J = 13.8, 5.2 Hz), 2.79(1H, dd, J = 13.8, 9.5 Hz), 2.04-1.91(2H, m), 1.54-1.29(4H, m).
FAB-MS(m/z): 552[M+H]+.【１２６１】
実施例４０５
3-[2-(1H-インドール-3-イル)-1-フェネチルカルバモイル-エチルカルバモイル]-6-ナフタレン-2-イル-ヘキサン酸tert-ブチルエステル（405）の合成【１２６２】
【化４０８】
0005421238.tif 000409
【１２６３】
３−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−フェネチルカルバモイル−エチルカルバモイル］−ヘキサ−５−エン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３９８）（１．２０９ｇ）をＴＨＦ（２４ｍＬ）に溶解し、氷冷した。そこへ０．５ｍｏｌ／ｌ９−ＢＢＮ（９．６ｍＬ）を加えて室温で２時間攪拌した。３ｍｏｌ／ｌリン酸カリウム水溶液（１．６ｍＬ）、２−ブロモナフタレン（５４７ｍｇ）、ＤＭＦ（２４ｍＬ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）ＣＨ２Ｃｌ２（９８ｍｇ）を加えて室温で一晩攪拌した。反応後、溶媒を留去した。飽和重曹水を加えてクロロホルム抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、標記の化合物（４０５）（１５６ｍｇ，１０．３％）を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3):δ= 7.84(1H, s), 7.79-7.72(5H, m), 7.55(1H, s), 7.45-7.39 (2H, m), 7.32(1H, d, J = 8.1 Hz), 7.24-7.19(2H, m), 7.16-7.12(5H, m), 6.93(1H, d, J = 2.0 Hz), 6.82-6.80(2H, m), 6.38(1H, d, J = 7.6 Hz), 5.68(1H, t, J = 5.5 Hz), 4.64-4.58(1H, m), 3.37-3.22(3H, m), 3.06(1H, dd, J = 14.4, 8.5 Hz), 2.73-2.66(2H, m), 2.57-2.34(5H, m), 1.45-1.40(2H, m), 1.39(9H, s).【１２６４】
実施例４０６
3-[2-(1H-インドール-3-イル)-1-フェネチルカルバモイル-エチルカルバモイル]-6-ナフタレン-2-イル-ヘキサン酸（406）の合成【１２６５】
【化４０９】
0005421238.tif 000410
【１２６６】
３−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−フェネチルカルバモイル−エチルカルバモイル］−６−ナフタレン−２−イル−ヘキサン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４０５）（１０９ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１．０ｍＬ）に溶解し、氷冷した。そこへトリフルオロ酢酸（０．４ｍＬ）を加えた。室温で２時間攪拌した。反応後、溶媒を留去した。エーテル、ヘキサンを加えて超音波処理した。沈殿物をろ過してエーテル、ヘキサンで洗浄した。減圧乾燥し、標記の化合物（４０６）（１０１ｍｇ，ｑｕａｎｔ．）を得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6):δ= 12.10(1H, s), 10.77(1H, s), 8.10(1H, d, J = 8.3 Hz), 7.87(1H, t, J = 5.9 Hz), 7.83-7.76(3H, m), 7.65(1H, s), 7.56(1H, d, J = 8.0 Hz), 7.45-7.40(2H, m), 7.32(2H, t, J = 7.0 Hz), 7.22-7.03(7H, m), 6.97(1H, t, J = 7.3 Hz), 4.52-4.47(1H, m), 3.24-3.11(2H, m), 3.04(1H, dd, J = 14.6, 6.6 Hz), 2.93(1H, dd, J = 14.6, 7.9 Hz), 2.75-2.61(3H, m), 2.53(2H, t, J = 7.4 Hz), 2.37(1H, dd, J = 16.2, 7.9 Hz), 2.20(1H, dd, J = 16.2, 6.7 Hz), 1.62-1.39(4H, m).【１２６７】
実施例４０７
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-[3-(ナフタレン-2-イル)プロピル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-フェネチルアミド（407）の合成【１２６８】
【化４１０】
0005421238.tif 000411
【１２６９】
３−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−フェネチルカルバモイル−エチルカルバモイル］−６−ナフタレン−２−イル−ヘキサン酸（４０７）（１０１ｍｇ）をＤＭＦ（１．０ｍＬ）に溶解した。そこへＥＤＣＩ（４２ｍｇ）、２−ヒドロキシ−ピリジン−Ｎ−オキシド（２４ｍｇ）を加えて、一晩攪拌した。５０％ヒドロキシアミン水溶液（０．０１３ｍＬ）を加えて室温で５時間攪拌した。水（２０ｍＬ）に反応液を注いだ。沈殿物をろ過して、水、エーテルで洗った。減圧乾燥することにより標記の化合物（４０７）（６８ｍｇ，６８．４％）を得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6):δ= 10.79(1H, s), 10.38(1H, s), 8.73(1H, s), 8.09(1H, d, J = 8.1 Hz), 7.94(1H, t, J = 5.4 Hz), 7.83-7.75(3H, m), 7.64(1H, s), 7.57(1H, d, J = 8.1 Hz), 7.45-7.40(2H, m), 7.31(2H, d, J = 8.1 Hz), 7.23-6.95(9H, m), 4.49-4.44(1H, m), 3.24-3.15(2H, m), 3.06(1H, dd, J = 14.8, 6.0 Hz), 2.96-2.89(1H, m), 2.73-2.55(5H, m), 2.08(1H, dd, J = 14.5, 6.5 Hz), 1.97(1H, dd, J = 14.5, 7.9 Hz), 1.57-1.33(4H, m).
FAB-MS(m/z): 591[M+H]+.【１２７０】
実施例４０８
6-ビフェニル-3-イル-3-[2-(1H-インドール-3-イル)-1-フェネチルカルバモイル-エチルカルバモイル]-ヘキサン酸tert-ブチルエステル（408）の合成【１２７１】
【化４１１】
0005421238.tif 000412
【１２７２】
３−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−フェネチルカルバモイル−エチルカルバモイル］−ヘキサ−５−エン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３９８）（６５６ｍｇ）をＴＨＦ（１３ｍＬ）に溶解し、氷冷した。そこへ０．５ｍｏｌ／ｌ９−ＢＢＮ（５．２ｍＬ）を加えて室温で３．５時間攪拌した。３ｍｏｌ／ｌリン酸カリウム水溶液（０．８６７ｍＬ）、３−ブロモ−ビフェニル（０．２３８ｍＬ）、ＤＭＦ（１３ｍＬ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）ＣＨ２Ｃｌ２（５３ｍｇ）を加えて室温で一晩攪拌した。反応後、溶媒を留去した。飽和重曹水を加えてクロロホルム抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、標記の化合物（４０８）（１２４ｍｇ，１４．５％）を得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6):δ= 10.79(1H, s), 8.11(1H, d, J = 8.1 Hz), 7.91(1H, t, J = 5.7 Hz), 7.65-7.63(1H, m), 7.56(1H, d, J = 8.1 Hz), 7.46(1H, s), 7.44-7.40(2H, m), 7.35-7.30(3H, m), 7.24-7.20(2H, m), 7.17-7.14(2H, m), 7.11(1H, d, J = 2.0 Hz), 7.07-7.02(3H, m), 6.96(1H, t, J = 7.4 Hz), 4.51-4.45(1H, m), 3.23-3.09(2H, m), 3.02(1H, dd, J = 14.4, 6.3 Hz), 2.93-2.87(1H, m), 2.71-2.64(1H, m), 2.61-2.54(2H, m), 2.30(1H, dd, J = 15.5, 6.8 Hz), 2.16(1H, dd, J = 15.5, 7.0 Hz), 1.59-1.33(4H, m), 1.30(9H, s).【１２７３】
実施例４０９
6-ビフェニル-3-イル-3-[2-(1H-インドール-3-イル)-1-フェネチルカルバモイル-エチルカルバモイル]-ヘキサン酸（409）の合成【１２７４】
【化４１２】
0005421238.tif 000413
【１２７５】
６−ビフェニル−３−イル−３−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−フェネチルカルバモイル−エチルカルバモイル］−ヘキサン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４０８）（１２４ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１．２ｍＬ）に溶解し、氷冷した。そこへトリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を加えた。室温で１時間攪拌した。反応後、溶媒を留去し、エーテル、ヘキサンを加えて超音波処理した。沈殿物をろ過してエーテルで洗った。減圧乾燥し、標記の化合物（４０９）（６４ｍｇ，５５．９％）を得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6):δ= 12.10(1H, s), 10.77(1H, s), 8.09(1H, d, J = 8.3 Hz), 7.87(1H, t, J = 5.4 Hz), 7.64(2H, d, J = 7.1 Hz), 7.55(1H, d, J = 8.3 Hz), 7.46-7.40(4H, m), 7.34-7.30(3H, m), 7.23-7.02(9H, m), 6.96(1H, t, J = 7.4 Hz), 4.51-4.45(1H, m), 3.24-3.00(3H, m), 2.94-2.88(1H, m), 2.74-2.67(1H, m), 2.63-2.55(2H, m), 2.36(1H, dd, J = 16.1, 7.4 Hz), 2.20(1H, dd, J = 16.1, 6.8 Hz), 1.59-1.36(4H, m).【１２７６】
実施例４１０
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-[3-(ビフェニル-3-イル)プロピル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-フェネチルアミド（410）の合成【１２７７】
【化４１３】
0005421238.tif 000414
【１２７８】
６−ビフェニル−３−イル−３−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−フェネチルカルバモイル−エチルカルバモイル］−ヘキサン酸（４０９）（６３ｍｇ）をＤＭＦ（０．６ｍＬ）に溶解した。そこへＥＤＣＩ（２３ｍｇ）、２−ヒドロキシ−ピリジン−Ｎ−オキシド（１３ｍｇ）を加えて、一晩攪拌した。５０％ヒドロキシアミン水溶液（０．００７ｍＬ）を加えて室温で４時間攪拌した。水（３０ｍＬ）に反応液を注いだ。沈殿物をろ過して、水、エーテルで洗った。減圧乾燥することにより標記の化合物（４１０）（４９ｍｇ，７９．４％）を得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6):δ= 10.78(1H, s), 10.39(1H, s), 8.73(1H, s), 8.08(1H, d, J = 8.1 Hz), 7.92(1H, t, J = 5.5 Hz), 7.64(2H, d, J = 7.3 Hz), 7.56(1H, d, J = 8.1 Hz), 7.45-7.40(4H, m), 7.34-7.29(3H, m), 7.23-7.02(9H, m), 6.96(1H, t, J = 7.6 Hz), 4.48-4.42(1H, m), 3.25-3.10(2H, m), 3.05(1H, dd, J = 14.5, 6.1 Hz), 2.92(1H, dd, J = 14.5, 8.4 Hz), 2.73-2.66(1H, m), 2.63-2.53(4H, m), 2.07(1H, dd, J = 14.0, 6.5 Hz), 1.97(1H, dd, J = 14.0, 7.9 Hz), 1.52-1.31(4H, m).
FAB-MS(m/z): 617[M+H]+.【１２７９】
実施例４１１
6-ビフェニル-4-イル-3-[2-(1H-インドール-3-イル)-1-フェネチルカルバモイル-エチルカルバモイル]-ヘキサン酸tert-ブチルエステル（411）の合成【１２８０】
【化４１４】
0005421238.tif 000415
【１２８１】
３−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−フェネチルカルバモイル−エチルカルバモイル］−ヘキサ−５−エン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３９８）（６２４ｍｇ）をＴＨＦ（１２ｍＬ）に溶解し、氷冷した。そこへ０．５ｍｏｌ／ｌ９−ＢＢＮ（４．９６ｍＬ）を加えて室温で３．５時間攪拌した。３ｍｏｌ／ｌリン酸カリウム水溶液（０．８２６ｍＬ）、４−ヨード−ビフェニル（３８２ｍｇ）、ＤＭＦ（１２ｍＬ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）ＣＨ２Ｃｌ２（５１ｍｇ）を加えて室温で一晩攪拌した。反応後、溶媒を留去した。飽和重曹水を加えてクロロホルム抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、標記の化合物（４１１）（３０７ｍｇ，３７．６％）を得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6):δ= 10.80(1H, s), 8.12(1H, d, J = 8.1 Hz), 7.93(1H, t, J = 5.5 Hz), 7.58-7.56(3H, m), 7.50(2H, d, J = 8.1 Hz), 7.44-7.41(2H, m), 7.35-7.30(2H, m), 7.24-7.14(5H, m), 7.12-7.09(3H, m), 7.07-7.03(1H, m), 6.99-6.95(1H, m), 4.52-4.47(1H, m), 3.25-3.16(2H, m), 3.04(1H, dd, J = 14.6, 6.7 Hz), 2.91(1H, dd, J = 14.6, 7.6 Hz), 2.70-2.66(1H, m), 2.58-2.53(3H, m), 2.30(1H, dd, J = 15.6, 8.3 Hz), 2.16(1H, dd, J = 15.6, 6.6 Hz), 1.52-1.47(2H, m), 1.37-1.33(2H, m), 1.31(9H, s).【１２８２】
実施例４１２
6-ビフェニル-4-イル-3-[2-(1H-インドール-3-イル)-1-フェネチルカルバモイル-エチルカルバモイル]-ヘキサン酸（412）の合成【１２８３】
【化４１５】
0005421238.tif 000416
【１２８４】
６−ビフェニル−４−イル−３−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−フェネチルカルバモイル−エチルカルバモイル］−ヘキサン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４１１）（３０７ｍｇ）をジクロロメタン（３．０ｍＬ）に溶解し、氷冷した。そこへトリフルオロ酢酸（１．２ｍＬ）を加えて室温で１時間攪拌した。反応後、溶媒を留去した。エーテル、ヘキサンを加えて超音波処理した。沈殿物をろ過してエーテルで洗った。減圧乾燥し、標記の化合物（４１２）（２２８ｍｇ，８０．６％）を得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6):δ= 12.11(1H, s), 10.78(1H, s), 8.10(1H, d, J = 8.3 Hz), 7.89(1H, t, J = 5.4 Hz), 7.58-7.55(3H, m), 7.50(2H, d, J = 8.3 Hz), 7.42(2H, t, J = 7.8 Hz), 7.32(2H, t, J = 7.8 Hz), 7.24-7.03(10H, m), 6.99-6.95(1H, m), 4.52-4.47(1H, m), 3.22-3.15(2H, m), 3.04(1H, dd, J = 14.6, 6.3 Hz), 2.92(1H, dd, J = 14.6, 7.4 Hz), 2.74-2.67(1H, m), 2.57-2.53(4H, m), 2.37(1H, dd, J = 16.1, 7.8 Hz), 2.20(1H, dd, J = 16.1, 6.8 Hz), 1.55-1.38(4H, m).【１２８５】
実施例４１３
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-[3-(ビフェニル-4-イル)プロピル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-フェネチルアミド（413）の合成【１２８６】
【化４１６】
0005421238.tif 000417
【１２８７】
６−ビフェニル−４−イル−３−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−フェネチルカルバモイル−エチルカルバモイル］−ヘキサン酸（４１２）（２０８ｍｇ）をＤＭＦ（２．０ｍＬ）に溶解した。そこへＥＤＣＩ（８１ｍｇ）、２−ヒドロキシ−ピリジン−Ｎ−オキシド（４７ｍｇ）を加えて、一晩攪拌した。５０％ヒドロキシアミン水溶液（０．０２６ｍＬ）を加えて室温で４時間攪拌した。水（４０ｍＬ）に反応液を注いだ。沈殿物をろ過して、水、エーテルで洗った。減圧乾燥することにより標記の化合物（４１３）（１８３ｍｇ，８４．８％）を得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6):δ10.79(1H, s), 10.40(1H, s), 8.74(1H, s), 8.08(1H, d, J = 8.5 Hz), 7.95(1H, t, J = 5.5 Hz), 7.58-7.55(3H, m), 7.49(2H, d, J = 8.3 Hz), 7.43(2H, t, J = 7.9 Hz), 7.33(2H, t, J = 7.9 Hz), 7.22-7.10(8H, m), 7.05(1H, t, J = 7.4 Hz), 6.97(1H, t, J = 7.4 Hz), 4.49-4.44(1H, m), 3.25-3.16(2H, m), 3.06(1H, dd, J = 14.5, 5.9 Hz), 2.93(1H, dd, J = 14.5, 8.2 Hz), 2.73-2.67(1H, m), 2.59-2.53(3H, m), 2.08(1H, dd, J = 14.4, 6.6 Hz), 1.97(1H, dd, J = 14.4, 8.1 Hz), 1.45-1.31(4H, m).
FAB-MS(m/z): 617[M+H]+.【１２８８】
実施例４１４
3-[2-(1H-インドール-3-イル)-1-フェネチルカルバモイル-エチルカルバモイル]-6-(6-メトキシ-ナフタレン-2-イル)-ヘキサン酸tert-ブチルエステル（414）の合成【１２８９】
【化４１７】
0005421238.tif 000418
【１２９０】
３−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−フェネチルカルバモイル−エチルカルバモイル］−ヘキサ−５−エン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３９８）（４０９ｍｇ）をＴＨＦ（８ｍＬ）に溶解し、氷冷した。そこへ０．５ｍｏｌ／ｌ９−ＢＢＮ（３．２４ｍＬ）を加えて室温で６時間攪拌した。３ｍｏｌ／ｌリン酸カリウム水溶液（０．５４ｍＬ）、２−ブロモ−６−メトキシナフタレン（２１１ｍｇ）、ＤＭＦ（８ｍＬ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）ＣＨ２Ｃｌ２（３３ｍｇ）を加えて室温で一晩攪拌した。反応後、溶媒を留去した。飽和重曹水を加えてクロロホルム抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、標記の化合物（４１４）（３５４ｍｇ，６６．０％）を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3):δ8.02(1H, s), 7.86(1H, s), 7.75(1H, d, J = 8.5 Hz), 7.68-7.61(2H, m), 7.47(1H, s), 7.38-7.30(2H, m), 7.22-7.11(5H, m), 7.10-7.08(2H, m), 6.99(1H, d, J = 2.7 Hz), 6.93(1H, d, J = 2.7 Hz), 6.81(2H, dd, J = 6.3, 2.7 Hz), 4.64-4.58(1H, m), 4.37-4.33(1H, m), 3.90(3H, s), 3.44-3.21(5H, m), 3.06(2H, dd, J = 14.3, 8.4 Hz), 2.69-2.64(2H, m), 2.59-2.34(7H, m), 1.44-1.41(8H, m), 1.39(9H, s).【１２９１】
実施例４１５
3-[2-(1H-インドール-3-イル)-1-フェネチルカルバモイル-エチルカルバモイル]-6-(6-メトキシ-ナフタレン-2-イル)-ヘキサン酸（415）の合成【１２９２】
【化４１８】
0005421238.tif 000419
【１２９３】
３−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−フェネチルカルバモイル−エチルカルバモイル］−６−（６−メトキシ−ナフタレン−２−イル）−ヘキサン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４１４）（３５４ｍｇ）をジクロロメタン（３．５ｍＬ）に溶解し、氷冷した。トリフルオロ酢酸（１．４ｍＬ）を加えて室温で１．５時間攪拌した。反応後、溶媒を留去した。エーテル、ヘキサンを加えて超音波処理した。ろ過してエーテルで洗った。減圧乾燥することにより標記の化合物（４１５）（２６７ｍｇ，８３．２％）を得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6):δ12.09(1H, s), 10.77(1H, s), 8.10-8.04(1H, m), 7.69-7.55(3H, m), 7.39-6.95(14H, m), 4.52-4.46(1H, m), 3.84(3H, s), 3.25-3.12(3H, m), 3.04(1H, dd, J = 14.4, 6.3 Hz), 2.92(1H, dd, J = 14.4, 7.6 Hz), 2.73-2.58(4H, m), 2.36(1H, dd, J = 16.2, 7.7 Hz), 2.20(1H, dd, J = 16.2, 6.7 Hz), 1.62-1.24(4H, m).【１２９４】
実施例４１６
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-[3-(6-メトキシナフタレン-2-イル)プロピル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-フェネチルアミド（416）の合成【１２９５】
【化４１９】
0005421238.tif 000420
【１２９６】
３−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−フェネチルカルバモイル−エチルカルバモイル］−６−（６−メトキシ−ナフタレン−２−イル）−ヘキサン酸（４１５）（２５５ｍｇ）をＤＭＦ（２．５ｍＬ）に溶解した。そこへＥＤＣＩ（９７ｍｇ）、２−ヒドロキシ−ピリジン−Ｎ−オキシド（５６ｍｇ）を加えて室温で一晩攪拌した。５０％ヒドロキシアミン水溶液（０．０３１ｍＬ）を加えて室温で４時間攪拌した。水（４０ｍＬ）に反応液を注いだ。沈殿物をろ過して、水、エーテルで洗った。減圧乾燥することにより標記の化合物（４１６）（２２４ｍｇ，８５．９％）を得た。これをエタノール（１０ｍＬ）で再結晶し、標記の化合物（４１６）（１３９ｍｇ）を得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6):δ10.78(1H, s), 10.38(1H, s), 8.72(1H, s), 8.07(1H, d, J = 8.1 Hz), 7.92(1H, t, J = 5.5 Hz), 7.67(2H, t, J = 8.1 Hz), 7.55(2H, s), 7.31(1H, d, J = 8.1 Hz), 7.26-7.03(10H, m), 6.99-6.95(1H, m), 4.49-4.43(1H, m), 3.84(3H, s), 3.22-3.14(3H, m), 3.06(1H, dd, J = 14.6, 6.1 Hz), 2.93(1H, dd, J = 14.6, 8.1 Hz), 2.71-2.52(4H, m), 2.08(1H, dd, J = 14.5, 6.5 Hz), 1.97(1H, dd, J = 14.5, 8.1 Hz), 1.55-1.31(4H, m).
FAB-MS(m/z): 621[M+H]+.【１２９７】
実施例４１７
3-[2-(1H-インドール-3-イル)-1-フェネチルカルバモイル-エチルカルバモイル]-6-(4'-プロピル-ビフェニル-4-イル)-ヘキサン酸tert-ブチルエステル（417）の合成【１２９８】
【化４２０】
0005421238.tif 000421
【１２９９】
３−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−フェネチルカルバモイル−エチルカルバモイル］−ヘキサ−５−エン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３９８）（３９４ｍｇ）をＴＨＦ（８ｍＬ）に溶解し、氷冷した。そこへ０．５ｍｏｌ／ｌ９−ＢＢＮ（３．１２ｍＬ）を加えて室温で２時間攪拌した。３ｍｏｌ／ｌリン酸カリウム水溶液（０．５２ｍＬ）、４−ブロモ−４’−プロピル−ビフェニル（２３６ｍｇ）、ＤＭＦ（８ｍＬ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）ＣＨ２Ｃｌ２（３２ｍｇ）を加えて室温で一晩攪拌した。反応後、溶媒を留去した。飽和重曹水を加えてクロロホルム抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、標記の化合物（４１７）（３０１ｍｇ，５５．１％）を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3):δ7.93(1H, s), 7.76(1H, d, J = 7.3 Hz), 7.47-7.45(4H, m), 7.38-7.33(1H, m), 7.24-7.21(3H, m), 7.16-7.13(6H, m), 6.97(1H, d, J = 2.2 Hz), 6.85-6.83(2H, m), 6.38(1H, d, J = 7.6 Hz), 5.67(1H, t, J = 5.7 Hz), 4.65-4.59(1H, m), 3.39-3.25(4H, m), 3.07(1H, dd, J = 14.4, 8.5 Hz), 2.64-2.35(8H, m), 1.70-1.63(3H, m), 1.56-1.52(3H, m), 1.41(9H, s), 0.97(3H, t, J = 7.2 Hz).【１３００】
実施例４１８
3-[2-(1H-インドール-3-イル)-1-フェネチルカルバモイル-エチルカルバモイル]-6-(4'-プロピル-ビフェニル-4-イル)-ヘキサン酸（418）の合成【１３０１】
【化４２１】
0005421238.tif 000422
【１３０２】
３−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−フェネチルカルバモイル−エチルカルバモイル］−６−（４’−プロピル−ビフェニル−４−イル）−ヘキサン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４１７）（３０１ｍｇ）をジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解し、氷冷した。そこへトリフルオロ酢酸（１．２ｍＬ）を加えて室温で１．５時間攪拌した。反応後、溶媒を留去した。エーテル、ヘキサンを加えて超音波処理した。ろ過してエーテルで洗った。減圧乾燥し、標記の化合物（４１８）（２５０ｍｇ，９０．３％）を得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6):δ12.13(1H, s), 10.78(1H, s), 8.10(1H, d, J = 8.3 Hz), 7.89(1H, t, J = 5.6 Hz), 7.56(1H, d, J = 8.3 Hz), 7.49-7.46(4H, m), 7.32(1H, d, J = 8.3 Hz), 7.28-7.14(7H, m), 7.12-7.03(4H, m), 6.99-6.95(1H, m), 4.52-4.46(1H, m), 3.22-3.15(2H, m), 3.04(1H, dd, J = 14.4, 6.3 Hz), 2.92(1H, dd, J = 14.4, 7.3 Hz), 2.72-2.66(1H, m), 2.59-2.53(6H, m), 2.36(1H, dd, J = 16.2, 7.9 Hz), 2.20(1H, dd, J = 16.2, 6.5 Hz), 1.66-1.56(2H, m), 1.50-1.37(4H, m), 0.91(3H, t, J = 7.4 Hz).【１３０３】
実施例４１９
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-[3-(4'-プロピルビフェニル-4-イル)プロピル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-フェネチルアミド（419）の合成【１３０４】
【化４２２】
0005421238.tif 000423
【１３０５】
３−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−フェネチルカルバモイル−エチルカルバモイル］−６−（４’−プロピル−ビフェニル−４−イル）−ヘキサン酸（４１８）（２３３ｍｇ）をＤＭＦ（２．３ｍＬ）に溶解した。そこへＥＤＣＩ（８３ｍｇ）、２−ヒドロキシ−ピリジン−Ｎ−オキシド（４８ｍｇ）を加えて室温で一晩攪拌した。５０％ヒドロキシアミン水溶液（０．０２６ｍＬ）を加えて室温で５時間攪拌した。水（４０ｍＬ）に反応液を注いだ。沈殿物をろ過して、水、エーテルで洗った。減圧乾燥することにより標記の化合物（４１９）（１８９ｍｇ，７９．７％）を得た。これをエタノール（６ｍＬ）で再結晶し、標記の化合物（４１９）（１４８ｍｇ）を得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6):δ10.78(1H, s), 10.39(1H, s), 8.73(1H, s), 8.07(1H, d, J = 8.3 Hz), 8.00-7.92(1H, m), 7.56(1H, d, J = 8.3 Hz), 7.49-7.46(3H, m), 7.32(1H, d, J = 8.3 Hz), 7.25-7.03(12H, m), 6.97(1H, t, J = 7.4 Hz), 4.49-4.43(1H, m), 3.25-3.16(2H, m), 3.06(1H, dd, J = 14.5, 5.5 Hz), 2.93(1H, dd, J = 14.5, 8.1 Hz), 2.72-2.66(2H, m), 2.59-2.55(5H, m), 2.11-1.94(2H, m), 1.66-1.58(2H, m), 1.48-1.31(4H, m), 0.91(3H, t, J = 7.2 Hz).
FAB-MS(m/z): 659[M+H]+.【１３０６】
実施例４２０
6-(4'-tert-ブチル-ビフェニル-4-イル)-3-[2-(1H-インドール-3-イル)-1-フェネチルカルバモイル-エチルカルバモイル]-ヘキサン酸tert-ブチルエステル（420）の合成【１３０７】
【化４２３】
0005421238.tif 000424
【１３０８】
３−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−フェネチルカルバモイル−エチルカルバモイル］−ヘキサ−５−エン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３９８）（４１３ｍｇ）をＴＨＦ（８ｍＬ）に溶解し、氷冷した。そこへ０．５ｍｏｌ／ｌ９−ＢＢＮ（３．２８ｍＬ）を加えて室温で２時間攪拌した。３ｍｏｌ／ｌリン酸カリウム水溶液（０．５４６ｍＬ）、４−ブロモ−４’−ｔｅｒｔ−ブチル−ビフェニル（２６１ｍｇ）、ＤＭＦ（８ｍＬ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）ＣＨ２Ｃｌ２（３３ｍｇ）を加えて室温で一晩攪拌した。反応後、溶媒を留去した。飽和重曹水を加えてクロロホルム抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、標記の化合物（４２０）（１８７ｍｇ，３１．９％）を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3):δ7.93(1H, s), 7.76(1H, d, J = 8.1 Hz), 7.50-7.43(6H, m), 7.34(1H, d, J = 7.8 Hz), 7.16-7.13(7H, m), 6.97(1H, d, J = 2.4 Hz), 6.83(2H, dd, J = 6.6, 2.4 Hz), 6.38(1H, d, J = 8.1 Hz), 5.67(1H, t, J = 6.2 Hz), 4.65-4.60(1H, m), 3.38-3.23(4H, m), 3.07(1H, dd, J = 14.4, 8.5 Hz), 2.61-2.35(6H, m), 1.60-1.54(4H, m), 1.40(9H, s), 1.36(9H, s).【１３０９】
実施例４２１
6-(4'-tert-ブチル-ビフェニル-4-イル)-3-[2-(1H-インドール-3-イル)-1-フェネチルカルバモイル-エチルカルバモイル]-ヘキサン酸（421）の合成【１３１０】
【化４２４】
0005421238.tif 000425
【１３１１】
６−（４’−ｔｅｒｔ−ブチル−ビフェニル−４−イル）−３−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−フェネチルカルバモイル−エチルカルバモイル］−ヘキサン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４２０）（１８７ｍｇ）をジクロロメタン（１．８ｍＬ）に溶解し、氷冷した。そこへトリフルオロ酢酸（０．７４ｍＬ）を加えて室温で１．５時間攪拌した。反応後、溶媒を留去した。エーテル、ヘキサンを加えて超音波処理した。ろ過してエーテルで洗った。減圧乾燥し、標記の化合物（４２１）（１４９ｍｇ，８７．１％）を得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6):δ= 12.04(1H, s), 10.78(1H, s), 8.09(1H, d, J = 8.8 Hz), 7.88(1H, t, J = 5.5 Hz), 7.56(1H, d, J = 7.8 Hz), 7.51-7.42(5H, m), 7.31(1H, d, J = 8.8 Hz), 7.22-7.03(10H, m), 6.99-6.95(1H, m), 4.52-4.46(1H, m), 3.24-3.12(3H, m), 3.04(1H, dd, J = 14.6, 6.1 Hz), 2.92(1H, dd, J = 14.6, 7.4 Hz), 2.72-2.66(1H, m), 2.57-2.52(3H, m), 2.37(1H, dd, J = 16.5, 7.6 Hz), 2.20(1H, dd, J = 16.5, 6.5 Hz), 1.50-1.38(4H, m), 1.31(9H, s).【１３１２】
実施例４２２
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-[3-(4'-tert-ブチルビフェニル-4-イル)プロピル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-フェネチルアミド（422）の合成【１３１３】
【化４２５】
0005421238.tif 000426
【１３１４】
６−（４’−ｔｅｒｔ−ブチル−ビフェニル−４−イル）−３−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−フェネチルカルバモイル−エチルカルバモイル］−ヘキサン酸（４２１）（１４５ｍｇ）をＤＭＦ（１．５ｍＬ）に溶解した。そこへＥＤＣＩ（５０ｍｇ）、２−ヒドロキシ−ピリジン−Ｎ−オキシド（２９ｍｇ）を加えて室温で一晩攪拌した。５０％ヒドロキシアミン水溶液（０．０１６ｍＬ）を加えて室温で４時間攪拌した。水（４０ｍＬ）に反応液を注いだ。沈殿物をろ過して、水、エーテルで洗った。減圧乾燥することにより標記の化合物（４２２）（１２４ｍｇ，８３．８％）を得た。これをエタノール（４ｍＬ）で再結晶し、標記の化合物（４２２）（７２ｍｇ）を得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6):δ10.78(1H, s), 10.40(1H, s), 8.73(1H, s), 8.07(1H, d, J = 8.5 Hz), 7.94(1H, t, J = 6.0 Hz), 7.56(1H, d, J = 8.1 Hz), 7.51-7.42(5H, m), 7.31(1H, d, J = 8.1 Hz), 7.24-7.03(10H, m), 6.99-6.95(1H, m), 4.49-4.43(1H, m), 3.27-3.15(3H, m), 3.06(1H, dd, J = 14.3, 5.5 Hz), 2.93 (1H, dd, J = 14.3, 8.3 Hz), 2.71-2.66(1H, m), 2.61-2.55(3H, m), 2.11-1.95(2H, m), 1.49-1.41(4H, m), 1.31(9H, s).【１３１５】
実施例４２３
6-(4'-アセチル-ビフェニル-4-イル)-3-[2-(1H-インドール-3-イル)-1-フェネチルカルバモイル-エチルカルバモイル]-ヘキサン酸tert-ブチルエステル（423）の合成【１３１６】
【化４２６】
0005421238.tif 000427
【１３１７】
３−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−フェネチルカルバモイル−エチルカルバモイル］−ヘキサ−５−エン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３９８）（４１１ｍｇ）をＴＨＦ（８ｍＬ）に溶解し、氷冷した。そこへ０．５ｍｏｌ／ｌ９−ＢＢＮ（３．２８ｍＬ）を加えて室温で２時間攪拌した。３ｍｏｌ／ｌリン酸カリウム水溶液（０．５４６ｍＬ）、４−ブロモ−４’−アセチル−ビフェニル（２４８ｍｇ）、ＤＭＦ（８ｍＬ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）ＣＨ２Ｃｌ２（３３ｍｇ）を加えて室温で一晩攪拌した。反応後、溶媒を留去した。飽和重曹水を加えてクロロホルム抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、標記の化合物（４２３）（１６５ｍｇ，２８．８％）を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3):δ1.41(9H, s), 8.00(2H, d, J = 8.3 Hz), 7.76(1H, d, J = 7.3 Hz), 7.63(2H, d, J = 8.3 Hz), 7.52-7.49(2H, m), 7.37-7.34(1H, m), 7.22-7.19(4H, m), 7.16-7.13(4H, m), 6.98(1H, d, J = 2.2 Hz), 6.85-6.82(2H, m), 6.44(1H, d, J = 7.8 Hz), 5.59(1H, t, J = 6.0 Hz), 4.65-4.60(1H, m), 3.39-3.21(3H, m), 3.06(1H, dd, J = 14.3, 8.7 Hz), 2.63(3H, s), 2.61-2.48(5H, m), 2.44-2.35(2H, m), 1.60-1.54(4H, m), 1.41(9H, s).【１３１８】
実施例４２４
6-(4'-アセチル-ビフェニル-4-イル)-3-[2-(1H-インドール-3-イル)-1-フェネチルカルバモイル-エチルカルバモイル]-ヘキサン酸（424）の合成【１３１９】
【化４２７】
0005421238.tif 000428
【１３２０】
６−（４’−アセチル−ビフェニル−４−イル）−３−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−フェネチルカルバモイル−エチルカルバモイル］−ヘキサン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４２３）（１６５ｍｇ）をジクロロメタン（１．６ｍＬ）に溶解し、氷冷した。そこへトリフルオロ酢酸（０．６６ｍＬ）を加えて室温で１．５時間攪拌した。反応後、溶媒を留去しエーテル、ヘキサンを加えて超音波処理した。ろ過してエーテルで洗った。減圧乾燥し、標記の化合物（４２４）（１２５ｍｇ，８０．９％）を得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6):δ12.12 (1H, s), 10.78 (1H, s), 8.09 (1H, d, J = 7.3 Hz), 8.02-7.99 (2H, m), 7.88 (1H, t, J = 5.7 Hz), 7.73 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.60-7.57 (2H, m), 7.33-7.03 (11H, m), 6.99-6.95 (1H, m), 4.52-4.46 (1H, m), 3.22-3.15 (2H, m), 3.04 (1H, dd, J = 14.8, 6.3 Hz), 2.92 (1H, dd, J = 14.8, 7.9 Hz), 2.74-2.67 (1H, m), 2.60 (3H, s), 2.57-2.52 (4H, m), 2.37 (1H, dd, J = 16.2, 7.6 Hz), 2.20 (1H, dd, J = 16.2, 6.7 Hz), 1.55-1.38 (4H, m).【１３２１】
実施例４２５
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-[3-(4'-アセチルビフェニル-4-イル)プロピル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-フェネチルアミド（425）の合成【１３２２】
【化４２８】
0005421238.tif 000429
【１３２３】
6−（４’−アセチル−ビフェニル−４−イル）−３−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−フェネチルカルバモイル−エチルカルバモイル］−ヘキサン酸（４２４）（１２０ｍｇ）をＤＭＦ（１．２ｍＬ）に溶解した。そこへＥＤＣＩ（４４ｍｇ）、２−ヒドロキシ−ピリジン−Ｎ−オキシド（２６ｍｇ）を加えて室温で一晩攪拌した。５０％ヒドロキシアミン水溶液（０．０１４ｍＬ）を加えて室温で４時間攪拌した。水（２０ｍＬ）に反応液を注いだ。沈殿物をろ過して、水、エーテルで洗った。減圧乾燥することにより標記の化合物（４２５）（１０６ｍｇ，８４．６％）を得た。これをエタノール（４ｍＬ）で再結晶し、標記の化合物（４２５）（２５ｍｇ）を得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6):δ10.79(1H, s), 10.39(1H, s), 8.73(1H, s), 8.08-7.92(3H, m), 7.75-7.69(2H, m), 7.61-7.52(4H, m), 7.32(1H, d, J = 7.8 Hz), 7.26-7.03(9H, m), 6.97(1H, t, J = 7.2 Hz), 4.49-4.44(1H, m), 3.24-3.17(2H, m), 3.06(1H, dd, J = 14.5, 6.1 Hz), 2.93(1H, dd, J = 14.5, 8.7 Hz), 2.72-2.66(1H, m), 2.61(3H, s), 2.58(3H, t, J = 7.3 Hz), 2.09(1H, dd, J = 14.4, 6.6 Hz), 1.98(1H, dd, J = 14.4, 7.8 Hz), 1.50-1.31(4H, m).【１３２４】
実施例４２６
3-[2-(1H-インドール-3-イル)-1-フェネチルカルバモイル-エチルカルバモイル]-6-(4'-ニトロ-ビフェニル-4-イル)-ヘキサン酸tert-ブチルエステル（426）の合成【１３２５】
【化４２９】
0005421238.tif 000430
【１３２６】
３−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−フェネチルカルバモイル−エチルカルバモイル］−ヘキサ−５−エン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３９８）（１．０３７ｇ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解し、氷冷した。そこへ０．５ｍｏｌ／ｌ９−ＢＢＮ（８．２４ｍＬ）を加えて室温で２時間攪拌した。３ｍｏｌ／ｌリン酸カリウム水溶液（０．５４６ｍＬ）、４−ブロモ−４’−ニトロ−ビフェニル（７３７ｍｇ）、ＤＭＦ（２０ｍＬ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）ＣＨ２Ｃｌ２（８４ｍｇ）を加えて室温で一晩攪拌した。反応後、溶媒を留去した。飽和重曹水を加えてクロロホルム抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、標記の化合物（４２６）（７７９ｍｇ，５３．８％）を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3):δ8.26(2H, d, J = 8.8 Hz), 7.98(1H, s), 7.76(1H, d, J = 7.3 Hz), 7.66(2H, d, J = 8.5 Hz), 7.49(2H, d, J = 8.5 Hz), 7.36(1H, d, J = 7.3 Hz), 7.25-7.14(7H, m), 7.00-6.98(1H, m), 6.92-6.88(1H, m), 6.85-6.82(2H, m), 6.46(1H, d, J = 8.1 Hz), 5.57-5.53(1H, m), 4.65-4.60(1H, m), 3.39-3.22(4H, m), 3.06(1H, dd, J = 13.9, 8.5 Hz), 2.64-2.34(6H, m), 1.58-1.53(4H, m), 1.41(9H, s).【１３２７】
実施例４２７
3-[2-(1H-インドール-3-イル)-1-フェネチルカルバモイル-エチルカルバモイル]-6-(4'-ニトロ-ビフェニル-4-イル)-ヘキサン酸（427）の合成【１３２８】
【化４３０】
0005421238.tif 000431
【１３２９】
３−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−フェネチルカルバモイル−エチルカルバモイル］−６−（４’−ニトロ−ビフェニル−４−イル）−ヘキサン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４２６）（７７０ｍｇ）をジクロロメタン（７．７ｍＬ）に溶解し、氷冷した。そこへトリフルオロ酢酸（３．１ｍＬ）を加えて室温で１．５時間攪拌した。反応後、溶媒を留去しエーテル、ヘキサンを加えて超音波処理した。ろ過してエーテルで洗った。減圧乾燥し、標記の化合物（４２７）（５７８ｍｇ，８２．０％）を得た。【１３３０】
実施例４２８
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-[3-(4'-ニトロビフェニル-4-イル)プロピル]サクシニル]-L-トリプトファン-N-フェネチルアミド（428）の合成【１３３１】
【化４３１】
0005421238.tif 000432
【１３３２】
３−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−フェネチルカルバモイル−エチルカルバモイル］−６−（４’−ニトロ−ビフェニル−４−イル）−ヘキサン酸（４２７）（２４３ｍｇ）をＤＭＦ（２．５ｍＬ）に溶解した。そこへＥＤＣＩ（８８ｍｇ）、２−ヒドロキシ−ピリジン−Ｎ−オキシド（５１ｍｇ）を加えて室温で一晩攪拌した。５０％ヒドロキシアミン水溶液（０．０２８ｍＬ）を加えて室温で４時間攪拌した。水（２０ｍＬ）に反応液を注いだ。沈殿物をろ過して、水、エーテルで洗った。減圧乾燥することにより標記の化合物（４２８）（１８３ｍｇ，７２．８％）を得た。これをエタノール（５ｍＬ）で再結晶し、標記の化合物（４２８）（１３５ｍｇ）を得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6):δ10.79(1H, s), 10.40(1H, s), 8.74(1H, s), 8.27(2H, d, J = 8.5 Hz), 8.08(1H, d, J = 8.3 Hz), 8.03-7.93(1H, m), 7.87(1H, d, J = 8.3 Hz), 7.64-7.55(3H, m), 7.32-7.03(11H, m), 6.97(1H, t, J = 8.2 Hz), 4.49-4.43(1H, m), 3.24-3.14(2H, m), 3.08-3.01(1H, m), 2.96-2.89(1H, m), 2.71-2.66(1H, m), 2.58-2.54(3H, m), 2.23-2.16(2H, m), 2.11-1.94(1H, m), 1.51-1.29(4H, m).
FAB-MS(m/z): 662[M+H]+.【１３３３】
実施例４２９
3-[2-(1H-インドール-3-イル)-1-フェネチルカルバモイル-エチルカルバモイル]-6-フェニル-ヘキサン酸tert-ブチルエステル（429）の合成【１３３４】
【化４３２】
0005421238.tif 000433
【１３３５】
３−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−フェネチルカルバモイル−エチルカルバモイル］−ヘキサ−５−エン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３９８）（２２４ｍｇ）をＴＨＦ（２．３ｍＬ）に溶解した。そこへ９−ＢＢＮｄｉｍｍｅｒ（１０９ｍｇ）を加えて室温で３時間攪拌した。３ｍｏｌ／ｌ炭酸セシウム水溶液（０．２９３ｍＬ）、ヨードベンゼン（０．０５４ｍＬ）、ジオキサン（４．６ｍＬ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）ＣＨ２Ｃｌ２（１８ｍｇ）を加えて室温で一晩攪拌した。反応後、溶媒を留去した。飽和重曹水を加えてクロロホルム抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、標記の化合物（４２９）（１４６ｍｇ，５７．０％）を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3):δ7.94(1H, s), 7.76(1H, d, J = 8.1 Hz), 7.37-7.34(1H, m), 7.25-7.22(3H, m), 7.17-7.09(7H, m), 6.97(1H, d, J = 2.4 Hz), 6.85-6.83(2H, m), 6.38(1H, d, J = 7.6 Hz), 5.66(1H, t, J = 5.6 Hz), 4.64-4.59(1H, m), 3.37-3.26(4H, m), 3.07(1H, dd, J = 14.6, 8.5 Hz), 2.58-2.33(6H, m), 1.55-1.49(4H, m), 1.41(9H, s).【１３３６】
実施例４３０
3-[2-(1H-インドール-3-イル)-1-フェネチルカルバモイル-エチルカルバモイル]-6-フェニル-ヘキサン酸（430）の合成【１３３７】
【化４３３】
0005421238.tif 000434
【１３３８】
３−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−フェネチルカルバモイル−エチルカルバモイル］−６−フェニル−ヘキサン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４２９）（１３０ｍｇ）をジクロロメタン（１．３ｍＬ）に溶解し、氷冷した。そこへトリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を加えて室温で１時間攪拌した。反応後、溶媒を留去しエーテル、ヘキサンを加えて超音波処理した。ろ過してエーテルで洗った。減圧乾燥し、標記の化合物（４３０）（９１ｍｇ，７８．７％）を得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6):δ12.10(1H, s), 10.77(1H, s), 8.06(1H, d, J = 8.5 Hz), 7.85(1H, t, J = 5.4 Hz), 7.55(1H, d, J = 8.5 Hz), 7.33-7.02(15H, m), 6.98-6.94(1H, m), 4.51-4.45(1H, m), 3.24-3.13(3H, m), 3.03(1H, dd, J = 14.6, 6.5 Hz), 2.91(1H, dd, J = 14.6, 7.6 Hz), 2.71-2.61(2H, m), 2.55(2H, t, J = 7.3 Hz), 2.35(1H, dd, J = 15.9, 7.8 Hz), 2.18(1H, dd, J = 15.9, 6.8 Hz), 1.49-1.31(4H, m).【１３３９】
実施例４３１
[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2(R)-(3-フェニルプロピル)サクシニル]-L-トリプトファン-N-フェネチルアミド（431）の合成【１３４０】
【化４３４】
0005421238.tif 000435
【１３４１】
３−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−フェネチルカルバモイル−エチルカルバモイル］−６−フェニル−ヘキサン酸（４３０）（８４ｍｇ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解した。そこへＥＤＣＩ（３７ｍｇ）、２−ヒドロキシ−ピリジン−Ｎ−オキシド（２１ｍｇ）を加えて室温で一晩攪拌した。５０％ヒドロキシアミン水溶液（０．０１２ｍＬ）を加えて室温で４時間攪拌した。水（２０ｍＬ）に反応液を注いだ。沈殿物をろ過して、水、エーテルで洗った。減圧乾燥することにより標記の化合物（４３１）（６６ｍｇ）を得た。これをエタノール（３ｍＬ）で再結晶し、標記の化合物（４３１）（７ｍｇ）を得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6):δ10.79(1H, s), 10.39(1H, s), 8.74(1H, s), 8.07-7.93(2H, m), 7.56(1H, d, J = 8.1 Hz), 7.31(1H, d, J = 7.3 Hz), 7.26-7.03(12H, m), 6.98-6.94(1H, m), 4.48-4.41(1H, m), 3.25-3.13(3H, m), 3.05(1H, dd, J = 14.4, 5.6 Hz), 2.92(1H, dd, J = 14.4, 8.7 Hz), 2.69-2.64(1H, m), 2.57(2H, t, J = 7.8 Hz), 2.45-2.37(1H, m), 2.07(1H, dd, J = 14.5, 6.6 Hz), 1.96(1H, dd, J = 14.5, 7.9 Hz), 1.45-1.29(4H, m).
FAB-MS(m/z): 541[M+H]+.【１３４２】
試験例１（ＭＭＰ阻害作用の検討）
（1）試験方法
本試験において用いた各種ＭＭＰ及び基質の入手方法を以下に示す。
ＭＭＰ−１：カタリティックドメイン、ヒト、リコンビナントはバイオモル社（ＳＥ−１８０）より、ＭＭＰ−２：活性型、ヒト、リコンビナントはカルビオケム社（ＰＦ０２３）より、ＭＭＰ−３：カタリティックドメイン、ヒト、リコンビナントはカルビオケム社（４４４２１７）より、ＭＭＰ−７：活性型、ヒト、リコンビナントはカルビオケム社（４４４２７０）より、ＭＭＰ−９：ヒト、リコンビナント、活性型はカルビオケム社（ＰＦ１４０）よりＭＭＰ−１３：カタリティックドメイン、ヒト、リコンビナントはバイオモル社（ＳＥ−２４６）よりＭＴ１−ＭＭＰ（ＭＭＰ−１４）：カタリティックドメイン、ヒト、リコンビナントはカルビオケム社（４７５９３５）よりそれぞれ購入して用いた。またＭＭＰの基質としてはペプチド研究所製、３１６３−ｖ：ＭＯＣＡｃ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ａ２ｐｒ（ＤＮＰ）−Ａｌａ−Ａｒｇ−ＮＨ２を用いた。
ＭＭＰ阻害活性の評価方法及びＭＭＰ阻害活性の算出法を以下に示す。
９６ウェルマイクロプレートに、超純水６０μＬ、活性測定用緩衝液（１００ｍＭトリス塩酸緩衝液ｐＨ＝７．５、２００ｍＭ  ＮａＣｌ  、２０ｍＭ  ＣａＣｌ２を含む）７０μＬ、ＤＭＳＯに溶解した試料溶液又はＤＭＳＯ５μＬ、０．５ｍＭ基質溶液（ＭＭＰ：ペプチド研究所３１６３−ｖ：ＭＯＣＡｃ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ａ２ｐｒ（ＤＮＰ）−Ａｌａ−Ａｒｇ−ＮＨ２）５μＬ、２０ｎＭ酵素溶液又は酵素希釈用バッファー（５０ｍＭトリス塩酸緩衝液ｐＨ＝７．５、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、  １０ｍＭ  ＣａＣｌ２、０．５％ＢＳＡを含む）２０μＬを加えて撹拌後、遮光下３７℃にて６０分間反応した。反応停止液（２００ｍＭ  ＥＤＴＡ）を添加することにより酵素反応を停止した後、酵素反応により生じた蛍光基質の蛍光強度を、吸光マイクロプレートリーダーシステム（モレキュラーデバイス社製）を用い、励起波長３２８ｎｍにおいて、３９３ｎｍの蛍光強度を測定した。阻害率は以下の式から求めた。【１３４３】
阻害率（％）＝｛１−（酵素＋阻害剤添加反応後の蛍光強度−未添加溶液の蛍光強度）／（酵素添加反応後の蛍光強度−未添加溶液の蛍光強度）｝×１００【１３４４】
（2）結果
合成化合物についてＭＭＰ阻害活性を測定した結果を表１〜６に示した。表は各化合物４．７ｎＭ添加時の阻害活性を一覧で示した。【１３４５】
表１〜６に示したように、得られた化合物はイロマスタットに比べＭＭＰ１の阻害活性が低くかつＭＭＰ２〜１４における阻害活性が勝っていた。すなわち副作用に関与すると思われるＭＭＰ１阻害活性が軽減され、かつ癌関連のＭＭＰをより阻害しうるからである。中でも化合物Ｎｏ．１９、２０、２６、２９、３２、６７、１１５、１１７、１２１、１２２、１２３、２６１、２７８、２７９、３０５、３０８、３０９、３１０はより好適と考えられるＭＭＰ−１４の阻害活性がイロマスタットよりはるかに強い。
さらに化合物Ｎｏ．６７、１１５、１１７、１２１、１２２、１２３、２６１、２７８、３１０などはＭＭＰ−１の阻害活性が２０％以下とほとんど阻害作用を示さず且つ強力なＭＭＰ−１４阻害作用を示すことからより好適な薬剤と考えられる。【１３４６】
【表１】
0005421238.tif 000436
【１３４７】
【表２】
0005421238.tif 000437
【１３４８】
【表３】
0005421238.tif 000438
【１３４９】
【表４】
0005421238.tif 000439
【１３５０】
【表５】
0005421238.tif 000440
【１３５１】
【表６】
0005421238.tif 000441
【１３５２】
試験例２
（１）試験方法
６週齢、雄性ＢＡＬＢ／ｃヌードマウス（５匹／群）鼠径部皮下に、ヒト胃癌細胞株ＭＫＮ−４５（２ｘ１０６ｃｅｌｌｓ／マウス）を移植後、推定腫瘍体積が１００ｍｍ３前後に達した時点で各群が均等になるように群分けを行った（Ｄａｙ  ０）。Ｄａｙ  １より本発明化合物およびイロマスタットを１日１回（１００  ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ）計１０日間（Ｄａｙ  １−５，８−１２）腹腔内に投与した。Ｄａｙ  ２２に腫瘍を摘出し、腫瘍重量より以下の式により腫瘍増殖抑制率（ＩＲ％）を算出した。
ＩＲ％＝（１−投与群の平均腫瘍重量／対照群の平均腫瘍重量）ｘ１００【１３５３】
（２）結果
各化合物の腫瘍増殖抑制率を表７に示した。本発明化合物は検討されたいずれの化合物も対照群と比較して有意な腫瘍増殖の低値が認められた。特に、化合物２６２および化合物３８５はイロマスタット投与群と比較しても有意な（ｐ＜０．０５）腫瘍重量の低値が認められた。【１３５４】
【表７】
0005421238.tif 000442
【１３５５】
本発明化合物投与による一般状態の変化は外見上みとめられなかった。また、体重の変化についても図１に示すようにほぼ同様の推移を示し、特に著しい増減はみとめられなかった。
【図１】
0005421238.tif 000443