(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
如何なる立体化学異性体形態も包含する下記の式
【化１】
0005464709.tif 000049
［式中、
Ａは、Ｎを表し、
Ｘは、ＯまたはＮＲxを表し、
Ｙは、直接結合、−ＮＲx−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲx−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ−、−ＮＲx−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ−ＮＲy−または−ＮＲx−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−を表し、
Ｚは、Ｃ1-6アルカンジイル、Ｃ2-6アルケンジイルまたはＣ2-6アルキンジイルから選択される二価の基を表し、かつ前記Ｃ1-6アルカンジイル、Ｃ2-6アルケンジイルまたはＣ2-6アルキンジイルの各々は場合によりＣ1-4アルキルオキシ、Ｃ1-4アルキルチオ、ヒドロキシル、シアノまたはアリールで置換されていてもよく、かつＺの定義において同じ炭素原子と結合している２個の水素原子が場合によりＣ1-6アルカンジイルに置き換わっていてもよく、
Ｒxは、水素またはＣ1-4アルキルを表し、
Ｒyは、水素；場合によりＣ3-6シクロアルキルもしくはアリールもしくはＨｅｔで置換されていてもよいＣ1-4アルキル；Ｃ2-4アルケニル；または−Ｓ（＝Ｏ）p−アリールを表し、
Ｒ1は、場合によりシアノ、Ｃ1-4アルキルオキシ、Ｃ1-4アルキルオキシＣ1-4アルキルオキシ、Ｃ3-6シクロアルキルもしくはアリールで置換されていてもよいＣ1-12アルキル；Ｃ2-6アルケニル；Ｃ2-6アルキニル；Ｃ3-6シクロアルキル；アリール1；アリール1Ｃ1-6アルキル；Ｈｅｔ1；またはＨｅｔ1Ｃ1-6アルキルを表すが、但しＹが−ＮＲx−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ−または−ＮＲx−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ−ＮＲy−を表す場合にはまたＲ1が水素を表してもよいことを条件とし、
Ｒ2およびＲ3は、各々独立して、水素；ヒドロキシル；カルボキシル；ハロ；Ｃ1-6アルキル；ポリハロＣ1-6アルキル；場合によりＣ1-4アルキルオキシで置換されていてもよいＣ1-6アルキルオキシ；Ｃ1-6アルキルチオ；ポリハロＣ1-6アルキルオキシ；Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル；シアノ；アミノカルボニル；モノ−もしくはジ（Ｃ1-4アルキル）アミノカルボニル；Ｃ1-6アルキルカルボニル；ニトロ；アミノ；モノ−もしくはジ（Ｃ1-4アルキル）アミノ；−Ｓ（＝Ｏ）p−Ｃ1-4アルキルを表し、
Ｒ4は、水素；ヒドロキシル；カルボキシル；ハロ；Ｃ1-6アルキル；ポリハロＣ1-6アルキル；場合によりＣ1-4アルキルオキシで置換されていてもよいＣ1-6アルキルオキシ；Ｃ1-6アルキルチオ；ポリハロＣ1-6アルキルオキシ；Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル（ここで、Ｃ1-6アルキルは場合によりアリールで置換されていてもよい）；シアノ；Ｃ1-6アルキルカルボニル；ニトロ；アミノ；モノ−もしくはジ（Ｃ1-4アルキル）アミノ；Ｃ1-4アルキルカルボニルアミノ；−Ｓ（＝Ｏ）p−Ｃ1-4アルキル；Ｒ6Ｒ5Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−；Ｒ6Ｒ5Ｎ−Ｃ1-6アルキル；Ｃ3-6シクロアルキル；アリール；アリールオキシ；アリールＣ1-4アルキル；アリール−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ1-4アルキル；アリール−Ｃ（＝Ｏ）−；Ｈｅｔ；ＨｅｔＣ1-4アルキル；Ｈｅｔ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ1-4アルキル；Ｈｅｔ−Ｃ（＝Ｏ）−；Ｈｅｔ−Ｏ−を表し、
Ｒ5は、水素；場合によりヒドロキシルまたはＣ1-4アルキルオキシで置換されていてもよいＣ1-4アルキル；Ｒ8Ｒ7Ｎ−Ｃ1-4アルキル；Ｃ1-4アルキルオキシ；Ｈｅｔ；アリール；Ｒ8Ｒ7Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ1-4アルキルを表し、
Ｒ6は、水素またはＣ1-4アルキルを表し、
Ｒ7は、水素；Ｃ1-4アルキル；Ｃ1-4アルキルカルボニルを表し、
Ｒ8は、水素またはＣ1-4アルキルを表すか、或は
Ｒ7とＲ8はこれらが結合している窒素と一緒になって更に各々がＯ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）pまたはＮから独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含有していてもよい飽和単環式５、６もしくは７員の複素環を形成していてもよく、かつ前記複素環は場合によりＣ1-4アルキルで置換されていてもよく、
Ｒ9は、水素；ハロ；Ｃ1-4アルキル；ヒドロキシルで置換されているＣ1-4アルキルを表し、
アリールは、フェニル、または各置換基がヒドロキシル；カルボキシル；ハロ；場合によりＣ1-4アルキルオキシ、アミノまたはモノ−もしくはジ（Ｃ1-4アルキル）アミノで置換されていてもよいＣ1-6アルキル；ポリハロＣ1-6アルキル；場合によりＣ1-4アルキルオキシで置換されていてもよいＣ1-6アルキルオキシ；Ｃ1-6アルキルチオ；ポリハロＣ1-6アルキルオキシ；Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル；シアノ；アミノカルボニル；モノ−もしくはジ（Ｃ1-4アルキル）アミノカルボニル；Ｃ1-6アルキルカルボニル；ニトロ；アミノ；モノ−もしくはジ（Ｃ1-4アルキル）アミノ；−Ｓ（＝Ｏ）p−Ｃ1-4アルキルから独立して選択される少なくとも１個の置換基で置換されているフェニルを表し、
アリール1は、フェニル、ナフタレニルまたはフルオレニルを表し、前記フェニル、ナフタレニルまたはフルオレニルは各々が場合により各置換基がヒドロキシル；オキソ；カルボキシル；ハロ；場合によりカルボキシル、Ｃ1-4アルキルオキシカルボニルまたはアリール−Ｃ（＝Ｏ）−で置換されていてもよいＣ1-6アルキル；場合によりアリールまたはアリール−Ｃ（＝Ｏ）−で置換されていてもよいヒドロキシＣ1-6アルキル；ポリハロＣ1-6アルキル；場合によりＣ1-4アルキルオキシで置換されていてもよいＣ1-6アルキルオキシ；Ｃ1-6アルキルチオ；ポリハロＣ1-6アルキルオキシ；Ｃ1-6アルキルオキシ−カルボニル（ここで、Ｃ1-6アルキルは場合によりアリールで置換されていてもよい）；シアノ；アミノカルボニル；モノ−もしくはジ（Ｃ1-4アルキル）アミノカルボニル；Ｃ1-6アルキルカルボニル；アミノ；モノ−もしくはジ（Ｃ1-6アルキル）アミノ；Ｒ6Ｒ5Ｎ−Ｃ1-6アルキル；Ｃ3-6シクロアルキル−ＮＲx−；アリール−ＮＲx−；Ｈｅｔ−ＮＲx−；Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ1-4アルキル−ＮＲx−；アリールＣ1-4アルキル−ＮＲx−；ＨｅｔＣ1-4アルキル−ＮＲx−；−Ｓ（＝Ｏ）p−Ｃ1-4アルキル；Ｃ3-6シクロアルキル；Ｃ3-6シクロアルキルＣ1-4アルキル；Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ（＝Ｏ）−；アリール；アリールオキシ；アリールＣ1-4アルキル；アリール−Ｃ（＝Ｏ）−；アリール−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ1-4アルキル；Ｈｅｔ；ＨｅｔＣ1-4アルキル；Ｈｅｔ−Ｃ（＝Ｏ）−；Ｈｅｔ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ1-4アルキル；Ｈｅｔ−Ｏ−から独立して選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてもよく、
Ｈｅｔは、各々がＯ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）pまたはＮから独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する単環式の非芳香もしくは芳香複素環；または各々がＯ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）pまたはＮから独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する二環式もしくは三環式の非芳香もしくは芳香複素環を表し、前記単環式複素環または前記二もしくは三環式複素環は場合により各置換基がヒドロキシル；オキソ；カルボキシル；ハロ；場合によりＣ1-4アルキルオキシ、アミノまたはモノ−もしくはジ（Ｃ1-4アルキル）アミノで置換されていてもよいＣ1-6アルキル；ポリハロＣ1-6アルキル；場合によりＣ1-4アルキルオキシで置換されていてもよいＣ1-6アルキルオキシ；Ｃ1-6アルキルチオ；ポリハロＣ1-6アルキルオキシ；Ｃ1-6アルキル−オキシカルボニル；シアノ；アミノカルボニル；モノ−もしくはジ（Ｃ1-4アルキル）アミノカルボニル；Ｃ1-6アルキルカルボニル；ニトロ；アミノ；モノ−もしくはジ（Ｃ1-4アルキル）アミノ；−Ｓ（＝Ｏ）p−Ｃ1-4アルキルから独立して選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてもよく、
Ｈｅｔ1は、各々がＯ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）pまたはＮから独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する単環式の非芳香もしくは芳香複素環；または各々がＯ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）pまたはＮから独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する二環式もしくは三環式の非芳香もしくは芳香複素環を表し、前記単環式複素環または前記二もしくは三環式複素環は場合により各置換基がヒドロキシル；オキソ；カルボキシル；ハロ；場合によりカルボキシル、Ｃ1-4アルキルオキシカルボニルまたはアリール−Ｃ（＝Ｏ）−で置換されていてもよいＣ1-6アルキル；場合によりアリールまたはアリール−Ｃ（＝Ｏ）−で置換されていてもよいヒドロキシＣ1-6アルキル；ポリハロＣ1-6アルキル；場合によりＣ1-4アルキルオキシで置換されていてもよいＣ1-6アルキルオキシ；Ｃ1-6アルキルチオ；ポリハロＣ1-6アルキルオキシ；Ｃ1-6アルキルオキシ−カルボニル（ここで、Ｃ1-6アルキルは場合によりアリールで置換されていてもよい）；シアノ；アミノカルボニル；モノ−もしくはジ（Ｃ1-4アルキル）アミノカルボニル；Ｃ1-6アルキルカルボニル；アミノ；モノ−もしくはジ（Ｃ1-6アルキル）アミノ；Ｒ6Ｒ5Ｎ−Ｃ1-6アルキル；Ｃ3-6シクロアルキル−ＮＲx−；アリール−ＮＲx−；Ｈｅｔ−ＮＲx−；Ｃ3-6シクロアルキルＣ1-4アルキル−ＮＲx−；アリールＣ1-4アルキル−ＮＲx−；ＨｅｔＣ1-4アルキル−ＮＲx−；−Ｓ（＝Ｏ）p−Ｃ1-4アルキル；Ｃ3-6シクロアルキル；Ｃ3-6シクロアルキルＣ1-4アルキル；Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ（＝Ｏ）−；アリール；アリールオキシ；アリールＣ1-4アルキル；アリール−Ｃ（＝Ｏ）−；アリール−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ1-4アルキル；Ｈｅｔ；ＨｅｔＣ1-4アルキル；Ｈｅｔ−Ｃ（＝Ｏ）−；Ｈｅｔ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ1-4アルキル；Ｈｅｔ−Ｏ−から独立して選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてもよく、
ｐは、１または２を表す］
で表される化合物、または該化合物の製薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２】
如何なる立体化学異性体形態も包含する下記の式
【化２】
0005464709.tif 000050
［式中、
Ａは、Ｎを表し、
Ｘは、ＯまたはＮＲxを表し、
Ｙは、直接結合、−ＮＲx−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲx−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ−、−ＮＲx−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ−ＮＲy−または−ＮＲx−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−を表し、
Ｚは、Ｃ1-6アルカンジイル、Ｃ2-6アルケンジイルまたはＣ2-6アルキンジイルから選択される二価の基を表し、かつ前記Ｃ1-6アルカンジイル、Ｃ2-6アルケンジイルまたはＣ2-6アルキンジイルの各々は場合によりＣ1-4アルキルオキシ、Ｃ1-4アルキルチオ、ヒドロキシル、シアノまたはアリールで置換されていてもよく、かつＺの定義において同じ炭素原子と結合している２個の水素原子が場合によりＣ1-6アルカンジイルに置き換わっていてもよく、
Ｒxは、水素またはＣ1-4アルキルを表し、
Ｒyは、水素；場合によりＣ3-6シクロアルキルもしくはアリールもしくはＨｅｔで置換されていてもよいＣ1-4アルキル；Ｃ2-4アルケニル；または−Ｓ（＝Ｏ）p−アリールを表し、
Ｒ1は、場合によりシアノ、Ｃ1-4アルキルオキシ、Ｃ1-4アルキルオキシＣ1-4アルキルオキシ、Ｃ3-6シクロアルキルもしくはアリールで置換されていてもよいＣ1-12アルキル；Ｃ2-6アルケニル；Ｃ2-6アルキニル；Ｃ3-6シクロアルキル；アリール1；アリール1Ｃ1-6アルキル；Ｈｅｔ1；またはＨｅｔ1Ｃ1-6アルキルを表すが、但しＹが−ＮＲx−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ−または−ＮＲx−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ−ＮＲy−を表す場合にはまたＲ1が水素を表してもよいことを条件とし、
Ｒ2およびＲ3は、各々独立して、水素；ヒドロキシル；カルボキシル；ハロ；Ｃ1-6アルキル；ポリハロＣ1-6アルキル；場合によりＣ1-4アルキルオキシで置換されていてもよいＣ1-6アルキルオキシ；Ｃ1-6アルキルチオ；ポリハロＣ1-6アルキルオキシ；Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル；シアノ；アミノカルボニル；モノ−もしくはジ（Ｃ1-4アルキル）アミノカルボニル；Ｃ1-6アルキルカルボニル；ニトロ；アミノ；モノ−もしくはジ（Ｃ1-4アルキル）アミノ；−Ｓ（＝Ｏ）p−Ｃ1-4アルキルを表し、
Ｒ4は、水素；ヒドロキシル；カルボキシル；ハロ；Ｃ1-6アルキル；ポリハロＣ1-6アルキル；場合によりＣ1-4アルキルオキシで置換されていてもよいＣ1-6アルキルオキシ；Ｃ1-6アルキルチオ；ポリハロＣ1-6アルキルオキシ；Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル（ここで、Ｃ1-6アルキルは場合によりアリールで置換されていてもよい）；シアノ；Ｃ1-6アルキルカルボニル；ニトロ；アミノ；モノ−もしくはジ（Ｃ1-4アルキル）アミノ；−Ｓ（＝Ｏ）p−Ｃ1-4アルキル；Ｒ6Ｒ5Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−；Ｒ6Ｒ5Ｎ−Ｃ1-6アルキル；Ｃ3-6シクロアルキル；アリール；アリールオキシ；アリールＣ1-4アルキル；アリール−Ｃ（＝Ｏ）−；Ｈｅｔ；ＨｅｔＣ1-4アルキル；Ｈｅｔ−Ｃ（＝Ｏ）−；Ｈｅｔ−Ｏ−を表し、
Ｒ5は、水素；場合によりヒドロキシルまたはＣ1-4アルキルオキシで置換されていてもよいＣ1-4アルキル；Ｒ8Ｒ7Ｎ−Ｃ1-4アルキル；Ｃ1-4アルキルオキシ；Ｈｅｔ；アリール；Ｒ8Ｒ7Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ1-4アルキルを表し、
Ｒ6は、水素またはＣ1-4アルキルを表し、
Ｒ7は、水素；Ｃ1-4アルキル；Ｃ1-4アルキルカルボニルを表し、
Ｒ8は、水素またはＣ1-4アルキルを表すか、或は
Ｒ7とＲ8がこれらが結合している窒素と一緒になって更にＯ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）pまたはＮから選択される１個以上のヘテロ原子を含有していてもよい飽和単環式５、６もしくは７員の複素環を形成していてもよく、かつ前記複素環は場合によりＣ1-4アルキルで置換されていてもよく、
アリールは、フェニル、または各置換基がヒドロキシル；カルボキシル；ハロ；場合によりＣ1-4アルキルオキシ、アミノまたはモノ−もしくはジ（Ｃ1-4アルキル）アミノで置換されていてもよいＣ1-6アルキル；ポリハロＣ1-6アルキル；場合によりＣ1-4アルキルオキシで置換されていてもよいＣ1-6アルキルオキシ；Ｃ1-6アルキルチオ；ポリハロＣ1-6アルキルオキシ；Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル；シアノ；アミノカルボニル；モノ−もしくはジ（Ｃ1-4アルキル）アミノカルボニル；Ｃ1-6アルキルカルボニル；ニトロ；アミノ；モノ−もしくはジ（Ｃ1-4アルキル）アミノ；−Ｓ（＝Ｏ）p−Ｃ1-4アルキルから独立して選択される少なくとも１個の置換基で置換されているフェニルを表し、
アリール1は、フェニル、ナフタレニルまたはフルオレニルを表し、前記フェニル、ナフタレニルまたはフルオレニルは各々が場合により各置換基がヒドロキシル；オキソ；カルボキシル；ハロ；場合によりアリール−Ｃ（＝Ｏ）−で置換されていてもよいＣ1-6アルキル；場合によりアリールまたはアリール−Ｃ（＝Ｏ）−で置換されていてもよいヒドロキシＣ1-6アルキル；ポリハロＣ1-6アルキル；場合によりＣ1-4アルキルオキシで置換されていてもよいＣ1-6アルキルオキシ；Ｃ1-6アルキルチオ；ポリハロＣ1-6アルキルオキシ；Ｃ1-6アルキルオキシ−カルボニル（ここで、Ｃ1-6アルキルは場合によりアリールで置換されていてもよい）；シアノ；アミノカルボニル；モノ−もしくはジ（Ｃ1-4アルキル）アミノカルボニル；Ｃ1-6アルキルカルボニル；ニトロ；アミノ；モノ−もしくはジ（Ｃ1-6アルキル）アミノ；Ｃ3-6シクロアルキル−ＮＲx−；アリール−ＮＲx−；Ｈｅｔ−ＮＲx−；Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ1-4アルキル−ＮＲx−；アリールＣ1-4アルキル−ＮＲx−；ＨｅｔＣ1-4アルキル−ＮＲx−；−Ｓ（＝Ｏ）p−Ｃ1-4アルキル；Ｃ3-6シクロアルキル；Ｃ3-6シクロアルキルＣ1-4アルキル；Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ（＝Ｏ）−；アリール；アリールオキシ；アリールＣ1-4アルキル；アリール−Ｃ（＝Ｏ）−；Ｈｅｔ；ＨｅｔＣ1-4アルキル；Ｈｅｔ−Ｃ（＝Ｏ）−；Ｈｅｔ−Ｏ−から独立して選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてもよく、
Ｈｅｔは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）pまたはＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する単環式の非芳香もしくは芳香複素環；またはＯ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）pまたはＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する二環式もしくは三環式の非芳香もしくは芳香複素環を表し、前記単環式複素環または前記二もしくは三環式複素環は場合により各置換基がヒドロキシル；オキソ；カルボキシル；ハロ；場合によりＣ1-4アルキルオキシ、アミノまたはモノ−もしくはジ（Ｃ1-4アルキル）アミノで置換されていてもよいＣ1-6アルキル；ポリハロＣ1-6アルキル；場合によりＣ1-4アルキルオキシで置換されていてもよいＣ1-6アルキルオキシ；Ｃ1-6アルキルチオ；ポリハロＣ1-6アルキルオキシ；Ｃ1-6アルキル−オキシカルボニル；シアノ；アミノカルボニル；モノ−もしくはジ（Ｃ1-4アルキル）アミノカルボニル；Ｃ1-6アルキルカルボニル；ニトロ；アミノ；モノ−もしくはジ（Ｃ1-4アルキル）アミノ；−Ｓ（＝Ｏ）p−Ｃ1-4アルキルから独立して選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてもよく、
Ｈｅｔ1は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）pまたはＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する単環式の非芳香もしくは芳香複素環；またはＯ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）pまたはＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する二環式もしくは三環式の非芳香もしくは芳香複素環を表し、前記単環式複素環または前記二もしくは三環式複素環は場合により各置換基がヒドロキシル；オキソ；カルボキシル；ハロ；場合によりアリール−Ｃ（＝Ｏ）−で置換されていてもよいＣ1-6アルキル；場合によりアリールまたはアリール−Ｃ（＝Ｏ）−で置換されていてもよいヒドロキシＣ1-6アルキル；ポリハロＣ1-6アルキル；場合によりＣ1-4アルキルオキシで置換されていてもよいＣ1-6アルキルオキシ；Ｃ1-6アルキルチオ；ポリハロＣ1-6アルキルオキシ；Ｃ1-6アルキルオキシ−カルボニル（ここで、Ｃ1-6アルキルは場合によりアリールで置換されていてもよい）；シアノ；アミノカルボニル；モノ−もしくはジ（Ｃ1-4アルキル）アミノカルボニル；Ｃ1-6アルキルカルボニル；ニトロ；アミノ；モノ−もしくはジ（Ｃ1-6アルキル）アミノ；Ｃ3-6シクロアルキル−ＮＲx−；アリール−ＮＲx−；Ｈｅｔ−ＮＲx−；Ｃ3-6シクロアルキルＣ1-4アルキル−ＮＲx−；アリールＣ1-4アルキル−ＮＲx−；ＨｅｔＣ1-4アルキル−ＮＲx−；−Ｓ（＝Ｏ）p−Ｃ1-4アルキル；Ｃ3-6シクロアルキル；Ｃ3-6シクロアルキルＣ1-4アルキル；Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ（＝Ｏ）−；アリール；アリールオキシ；アリールＣ1-4アルキル；アリール−Ｃ（＝Ｏ）−；Ｈｅｔ；ＨｅｔＣ1-4アルキル；Ｈｅｔ−Ｃ（＝Ｏ）−；Ｈｅｔ−Ｏ−から独立して選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてもよく、
ｐは、１または２を表す］
で表される請求項１記載の化合物または該化合物の製薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項３】
ＸがＮＨを表す請求項１または２記載の化合物。
【請求項４】
Ｙが−ＮＲx−Ｃ（＝Ｏ）−または−ＮＲx−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ−を表す請求項１から３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ2およびＲ3が各々独立して水素、ハロまたはＣ1-6アルキルを表す請求項１から４のいずれか１項記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ4が水素、カルボキシル、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル、Ｈｅｔ−Ｃ（＝Ｏ）−またはＨｅｔＣ1-4アルキルを表す請求項１から５のいずれか１項記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ1がアリール1またはＨｅｔ1を表す請求項１から６のいずれか１項記載の化合物。
【請求項８】
ＸがＮＨまたはＯを表し、Ｒ2が水素、ハロまたはＣ1-6アルキルを表し、Ｒ3が水素、ハロまたはＣ1-6アルキルを表し、Ｒ4が水素、カルボキシル、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル、Ｈｅｔ−Ｃ（＝Ｏ）−またはＨｅｔＣ1-4アルキルを表し、ＡがＮを表し、Ｙが−ＮＲx−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲx−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ−、−ＮＲx−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ−ＮＲy−、−ＮＲx−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−を表し、ＺがＣ1-6アルカンジイルを表し、Ｒ1が水素、Ｃ1-12アルキル、アリール1またはＨｅｔ1を表し、Ｒxが水素を表し、Ｒyが水素を表し、Ｒ9が水素を表し、Ｒ4がパラ位に位置する請求項１記載の化合物。
【請求項９】
下記
【化３】
0005464709.tif 000051
から選択される請求項１記載の化合物または該化合物の製薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１０】
薬剤として用いるための請求項１から９のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１１】
肥満症、高コレステロール血症、高脂血症、脂質異常症、混合型脂質異常症、高トリグリセリド血症、脂肪肝、非アルコール性脂肪肝疾患、肝線維症、非アルコール性脂肪性肝炎または糖尿病の治療で用いるための請求項１から９のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１２】
製薬学的に許容される担体および請求項１から９のいずれか１項記載の化合物を有効成分として含有して成る製薬学的組成物。
【請求項１３】
ＤＧＡＴ１の阻害が有効であり得る疾患を予防または治療する薬剤を製造するための請求項１から９のいずれか１項記載の式（Ｉ）で表される化合物の使用。
【請求項１４】
肥満症、高コレステロール血症、高脂血症、脂質異常症、混合型脂質異常症、高トリグリセリド血症、脂肪肝、非アルコール性脂肪肝疾患、肝線維症、非アルコール性脂肪性肝炎または糖尿病を治療する薬剤を製造するための請求項１から９のいずれか１項記載の式（Ｉ）で表される化合物の使用。
【請求項１５】
糖尿病が２型糖尿病である請求項１４記載の使用。
【請求項１６】
請求項１から９のいずれか１項記載の化合物とペルオキソーム増殖因子活性化受容体の作動薬の組合せ物。
【請求項１７】
請求項１から９のいずれか１項記載の化合物とペルオキソーム増殖因子活性化受容体の作動薬の医薬として使用するための組合せ物。
【請求項１８】
請求項１から９のいずれか１項記載の化合物とペルオキソーム増殖因子活性化受容体の作動薬の糖尿病または肥満症の処置において同時に、個別にもしくは逐次的に使用するための組合せ製剤としての組合せ物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、１種以上の満腹（ｓａｔｉｅｔｙ）ホルモン、特にＧＬＰ−１の濃度を高くして疾患を予防または治療するための薬剤を製造するためにＤＧＡＴ阻害剤、特にＤＧＡＴ１阻害剤を用いることに関する。本発明は、また、ＤＧＡＴ阻害活性、特にＤＧＡＴ１阻害活性を有するピペリジン／ピペラジン誘導体にも関する。本発明は、更に、それらの製造方法およびそれらを含有して成る製薬学的組成物にも関する。本発明は、また、ＤＧＡＴ、特にＤＧＡＴ１が媒介する疾患を予防または治療するための薬剤を製造するために前記化合物を用いることにも関する。
【背景技術】
【０００２】
トリグリセリドは真核生物が貯蔵するエネルギーの主要な形態に相当する。トリグリセリド代謝の障害または不均衡が肥満症、インスリン抵抗性症候群および２型糖尿病、非アルコール性脂肪肝疾患および冠状動脈性心臓病の病因および危険性増大に関係していると思われている（非特許文献１および２を参照）。加うるに、高トリグリセリド血症はしばしば癌療法の悪影響としても起こる（非特許文献３を参照）。
【０００３】
トリグリセリド合成における鍵となる酵素はアシルＣｏＡ：ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ、即ちＤＧＡＴである。ＤＧＡＴは、哺乳動物の組織内に幅広く発現して小胞体の所で１，２−ジアシルグリセロール（ＤＡＧ）と脂肪アシルＣｏＡからトリグリセリド（ＴＧ）をもたらす結合に触媒作用を及ぼすミクロソーム酵素である（非特許文献４および５の論評）。トリグリセリド合成の２つの主要な経路であるグリセロール燐酸経路およびモノアシルグリセロール経路の中の最終的段階であるジアシルグリセロールからトリグリセリドをもたらすアシル化の触媒作用をＤＧＡＴが独自に制御すると元々は考えられていた。トリグリセリドは生存に必須であると見なされておりかつそれらの合成は単一の機構によって起こると考えられていたことから、ＤＧＡＴの活性を抑制してトリグリセリド合成を阻害することはほとんど探求されていなかった。
【０００４】
今日では、マウスＤＧＡＴ１および関連ヒト同族体ＡＲＧＰ１（ヒトＤＧＡＴ１）およびＡＲＧＰ２（ヒトＡＣＡＴ２）をコードする遺伝子がクローン化されかつ特徴づけられた（非特許文献６、７）。ＤＧＡＴ１遺伝子の機能をより明らかにする目的でマウスＤＧＡＴ１の遺伝子を用いてＤＧＡＴノックアウトマウスが作り出された。予想外に、機能的ＤＧＡＴ１酵素を発現する能力も持たないマウス（Ｄｇａｔ１−／−マウス）は生存しかつ引き続いてトリグリセリドを合成する能力を有し、このことは、複数の触媒作用機構がトリグリセリド合成に寄与していることを示している（非特許文献８）。また、トリグリセリド合成に触媒作用を及ぼす他の酵素、例えばＤＧＡＴ２およびジアシルグリセロールトランスアシラーゼなども同定された（非特許文献９）。マウスを用いた遺伝子ノックアウト研究により、ＤＧＡＴ２が哺乳動物のトリグリセリド合成で基本的役割を果たしていて生存に必要であることが分かった。ＤＧＡＴ２欠損マウスは脂肪低下状態にありかつ誕生後直ぐに死亡し、これは明らかにエネルギー代謝用基質の顕著な低下および皮膚透過バリヤー機能の障害によるものである（非特許文献１０）。
【０００５】
重要な点は、Ｄｇａｔ１−／−マウスが食餌誘発肥満に抵抗を示して痩せたままである点にある。Ｄｇａｔ１−／−マウスに高脂餌（脂肪が２１％）を与えたとしても普通の餌（脂肪が４％）を与えたマウスに匹敵する体重を維持しかつ体内総トリグリセリド濃度がより低い。そのようにＤｇａｔ１−／−マウスが肥満に抵抗することはカロリー摂取が低いことによるものでなく、エネルギー消費量が高くかつインスリンおよびレプチンへの抵抗性が低いことの結果である（非特許文献１１、１２および１３）。加うるに、Ｄｇａｔ
１−／−マウスが示すトリグリセリド吸収速度も低い（非特許文献１４）。Ｄｇａｔ１−／−マウスは、トリグリセリド代謝の向上を示すことに加えて、また、グルコース代謝も向上し、グルコース摂取後のグルコース濃度およびインスリン濃度が野生型マウスのそれに比べて低い（非特許文献１５）。
【０００６】
ジアシルグリセロールからトリグリセリドをもたらす合成の触媒作用に複数の酵素が寄与していることを見つけだしたことは重要である、と言うのは、それによって個体における治療的結果を不利な副作用を最小限にしながら達成するようにそのような生化学的反応の中の１つの触媒作用機構をモジュレートする機会が与えられるからである。ジアシルグリセロールからトリグリセリドをもたらす変換を阻害する化合物、例えばＤＧＡＴ１の活性を特異的に抑制することで阻害する化合物は、トリグリセリドの身体的濃度および吸収を低くすることで肥満症、インスリン抵抗性症候群および顕性２型糖尿病、うっ血性心不全およびアテローム性動脈硬化症における異常なトリグリセリド代謝によって引き起こされる発病の影響および癌療法の結果として引き起こされる発病の影響に治療的に対抗しようとする時に使用可能である。
【０００７】
世界中の社会で肥満症、２型糖尿病、心疾患および癌の罹病率が絶えず増加していることから、そのような病気を有効に治療および予防する新規な療法を開発する緊急な必要性が存在する。従って、ＤＧＡＴ、特にＤＧＡＴ１の触媒作用活性を特異的に強力に阻害し得る化合物の開発に興味が持たれている。
【０００８】
我々は、ここに、本発明の化合物がＤＧＡＴ阻害活性、特にＤＧＡＴ１阻害活性を示し、従ってＤＧＡＴが関係または媒介する疾患、例えば肥満症、２型糖尿病、心疾患および癌などを予防または治療する目的で使用可能であることを予想外に見いだした。本発明の化合物は、構造、薬理学的活性、薬理学的効力および／または薬理学的プロファイルの点で従来技術の化合物とは異なる。
【０００９】
我々は、また、ＤＧＡＴ阻害剤を用いて１種以上の満腹ホルモン、特にグルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）の濃度を高くすることができ、従ってＤＧＡＴ阻害剤、特にＤＧＡＴ１阻害剤を用いてまた満腹ホルモン、特にＧＬＰ−１の濃度を高くすることが有効であり得る疾患を予防または治療することも可能であることも予想外に見いだした。グルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ−１）は、一般に高血糖中のインスリン分泌を刺激し、グルカゴンの分泌を抑制し、（プロ）インスリン生合成を刺激しかつ胃内容排出および酸分泌を減速させる腸ホルモンである。ＧＬＰ−１は、脂肪および蛋白質を摂取した後に小腸および大腸内のＬ細胞から分泌される。ＧＬＰ−１は、とりわけ、インスリン非依存性２型糖尿病ばかりでなく関連代謝障害、例えば肥満症などを管理する目的で使用可能な治療薬であるとして提案されている。
【００１０】
従って、このように見いだしたことによって、ＧＬＰ−１の濃度を高くすることが有効であり得る疾患を低分子（高分子、例えば蛋白質または蛋白質様化合物、例えばＧＬＰ−１類似物などに比べて）を用いて治療することが可能になる。
【００１１】
複素環式誘導体およびそれらをステアロイルＣｏＡデサチュラーゼ阻害剤（ＳＣＤ−１阻害剤）として用いることが特許文献１に開示されている。
【００１２】
特許文献２は、不利な体重上昇を治療するためのＳＣＤ−１阻害剤と別の薬剤の組み合わせ療法に関する。
【００１３】
特許文献３および４は、ＤＧＡＴ阻害活性を有する尿素およびアミノ誘導体に関する。
【００１４】
特許文献５は、ＤＧＡＴ阻害活性を有する縮合二環式窒素含有複素環に関する。
【００１５】
特許文献６は、ＤＧＡＴ阻害活性を有する化合物が示す食欲抑制作用に関する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１６】
【特許文献１】ＷＯ  ２００６／０３４４４１
【特許文献２】ＷＯ  ２００６／０８６４４５
【特許文献３】ＷＯ  ２００６／００４２００
【特許文献４】ＪＰ  ２００７１３１５８４
【特許文献５】ＷＯ  ２００４／０４７７５５
【特許文献６】ＷＯ  ２００５／０７２７４０
【非特許文献】
【００１７】
【非特許文献１】Ｌｅｗｉｓ他、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ（２００２）２３：２０１
【非特許文献２】ＭａｌｌｏｙおよびＫａｎｅ、Ａｄｖ．Ｉｎｔｅｒｎ．Ｍｅｄ．（２００１）４７：１１  １
【非特許文献３】Ｂａｓｔ他、Ｃａｎｃｅｒ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、５版、（２０００）Ｂ．Ｃ．Ｄｅｃｋｅｒ、Ｈａｍｉｌｔｏｎ、Ｏｎｔａｒｉｏ、ＣＡ
【非特許文献４】ＣｈｅｎおよびＦａｒｅｓｅ、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｍｅｄ．（２０００）１０：１８８
【非特許文献５】Ｆａｒｅｓｅ他、Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｌｉｐｉｄｏｌ．（２０００）１１：２２９
【非特許文献６】Ｃａｓｅｓ他、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．（１９９８）９５：１３０１８
【非特許文献７】Ｏｅｌｋｅｒｓ他、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．（１９９８）２７３：２６７６５
【非特許文献８】Ｓｍｉｔｈ他、Ｎａｔｕｒｅ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ（２０００）２５：８７
【非特許文献９】Ｃａｓｅｓ他、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．（２００１）２７６：３８８７０
【非特許文献１０】Ｆａｒｅｓｅ他、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．（２００４）２７９：１１７６７
【非特許文献１１】Ｓｍｉｔｈ他、Ｎａｔｕｒｅ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ（２０００）２５：８７
【非特許文献１２】ＣｈｅｎおよびＦａｒｅｓｅ、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｍｅｄ．（２０００）１０：１８８
【非特許文献１３】Ｃｈｅｎ他、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．（２００２）１０９：１０４９
【非特許文献１４】Ｂｕｈｍａｎ他、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．（２００２）２７７：２５４７４
【非特許文献１５】ＣｈｅｎおよびＦａｒｅｓｅ、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｍｅｄ．（２０００）１０：１８８
【発明の概要】
【００１８】
発明の説明
本発明は、１種以上の満腹ホルモン、特にＧＬＰ−１の濃度を高くすることが有効であり得る疾患を予防または治療、特に治療するための薬剤を製造する目的でＤＧＡＴ阻害剤を用いることに関する。
【００１９】
本発明は、更に、如何なる立体化学異性体形態も包含する下記の式
【００２０】
【化１】
0005464709.tif 000002
【００２１】
［式中、
Ａは、ＣＨまたはＮを表し、
Ｘは、ＯまたはＮＲｘを表し、
破線は、Ａが炭素原子を表す場合の任意の結合を表し、
Ｙは、直接結合、−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｘ−、−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ−、−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ−ＮＲｙ−、−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ−ＮＲｙ−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ−ＮＲｙ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ−Ｏ−、−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｚ−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｚ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｚ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｙ−、−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ−ＮＲｙ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｙ−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｘ−Ｚ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｘ−Ｚ−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｘ−Ｚ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｘ−Ｚ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｘ−Ｏ−Ｚ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｘ−Ｚ−ＮＲｙ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｘ−Ｚ−ＮＲｙ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｘ−Ｚ−ＮＲｙ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−を表し、
Ｚは、Ｃ１−６アルカンジイル、Ｃ２−６アルケンジイルまたはＣ２−６アルキンジイルから選択される二価の基を表し、かつ前記Ｃ１−６アルカンジイル、Ｃ２−６アルケンジイルまたはＣ２−６アルキンジイルの各々は場合によりＣ１−４アルキルオキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、ヒドロキシル、シアノまたはアリールで置換されていてもよく、かつＺの定義において同じ炭素原子と結合している２個の水素原子が場合によりＣ１−６アルカンジイルに置き換わっていてもよく、
Ｒｘは、水素またはＣ１−４アルキルを表し、
Ｒｙは、水素；場合によりＣ３−６シクロアルキルもしくはアリールもしくはＨｅｔで置換されていてもよいＣ１−４アルキル；Ｃ２−４アルケニル；または−Ｓ（＝Ｏ）ｐ−アリールを表し、
Ｒ１は、場合によりシアノ、Ｃ１−４アルキルオキシ、Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキルオキシ、Ｃ３−６シクロアルキルもしくはアリールで置換されていてもよいＣ１−１２アルキル；Ｃ２−６アルケニル；Ｃ２−６アルキニル；Ｃ３−６シクロアルキル；アリール１；アリール１Ｃ１−６アルキル；Ｈｅｔ１；またはＨｅｔ１Ｃ１−６アルキルを表すが、但しＹが−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ−、−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ−ＮＲｙ−、−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｙ−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ−、−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ−ＮＲｙ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｙ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｘ−Ｚ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｘ−Ｏ−Ｚ−または−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｘ−Ｚ−ＮＲｙ−を表す場合にはまたＲ１が水素を表してもよいことを条件とし、
Ｒ２およびＲ３は、各々独立して、水素；ヒドロキシル；カルボキシル；ハロ；Ｃ１−６アルキル；ポリハロＣ１−６アルキル；場合によりＣ１−４アルキルオキシで置換されていてもよいＣ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルチオ；ポリハロＣ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル；シアノ；アミノカルボニル；モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル；Ｃ１−６アルキルカルボニル；ニトロ；アミノ；モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ；−Ｓ（＝Ｏ）ｐ−Ｃ１−４アルキルを表し、
Ｒ４は、水素；ヒドロキシル；カルボキシル；ハロ；Ｃ１−６アルキル；ポリハロＣ１−６アルキル；場合によりＣ１−４アルキルオキシで置換されていてもよいＣ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルチオ；ポリハロＣ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル（ここで、Ｃ１−６アルキルは場合によりアリールで置換されていてもよい）；シアノ；Ｃ１−６アルキルカルボニル；ニトロ；アミノ；モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ；Ｃ１−４アルキルカルボニルアミノ；−Ｓ（＝Ｏ）ｐ−Ｃ１−４アルキル；Ｒ６Ｒ５Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−；Ｒ６Ｒ５Ｎ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；アリール；アリールオキシ；アリールＣ１−４アルキル；アリール−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル；アリール−Ｃ（＝Ｏ）−；Ｈｅｔ；ＨｅｔＣ１−４アルキル；Ｈｅｔ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル；Ｈｅｔ−Ｃ（＝Ｏ）−；Ｈｅｔ−Ｏ−を表し、Ｒ５は、水素；場合によりヒドロキシルまたはＣ１−４アルキルオキシで置換されていてもよいＣ１−４アルキル；Ｒ８Ｒ７Ｎ−Ｃ１−４アルキル；Ｃ１−４アルキルオキシ；Ｈｅｔ；アリール；Ｒ８Ｒ７Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキルを表し、
Ｒ６は、水素またはＣ１−４アルキルを表し、
Ｒ７は、水素；Ｃ１−４アルキル；Ｃ１−４アルキルカルボニルを表し、
Ｒ８は、水素またはＣ１−４アルキルを表すか、或は
Ｒ７とＲ８がこれらが結合している窒素と一緒になって更に各々がＯ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐまたはＮから独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含有していてもよい飽和単環式５、６もしくは７員の複素環を形成していてもよく、かつ前記複素環は場合によりＣ１−４アルキルで置換されていてもよく、
Ｒ９は、水素；ハロ；Ｃ１−４アルキル；ヒドロキシルで置換されているＣ１−４アルキルを表し、
アリールは、フェニル、または各置換基がヒドロキシル；カルボキシル；ハロ；場合によりＣ１−４アルキルオキシ、アミノまたはモノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノで置換されていてもよいＣ１−６アルキル；ポリハロＣ１−６アルキル；場合によりＣ１−４アルキルオキシで置換されていてもよいＣ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルチオ；ポリハロＣ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル；シアノ；アミノカルボニル；モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル；Ｃ１−６アルキルカルボニル；ニトロ；アミノ；モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ；−Ｓ（＝Ｏ）ｐ−Ｃ１−４アルキルから独立して選択される少なくとも１個の置換基、特に１、２、３、４または５個の置換基で置換されているフェニルを表し、
アリール１は、フェニル、ナフタレニルまたはフルオレニルを表し、前記フェニル、ナフタレニルまたはフルオレニルは各々が場合により各置換基がヒドロキシル；オキソ；カルボキシル；ハロ；場合によりカルボキシル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニルまたはア
リール−Ｃ（＝Ｏ）−で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；場合によりアリールまたはアリール−Ｃ（＝Ｏ）−で置換されていてもよいヒドロキシＣ１−６アルキル；ポリハロＣ１−６アルキル；場合によりＣ１−４アルキルオキシで置換されていてもよいＣ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルチオ；ポリハロＣ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルオキシ−カルボニル（ここで、Ｃ１−６アルキルは場合によりアリールで置換されていてもよい）；シアノ；アミノカルボニル；モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル；Ｃ１−６アルキルカルボニル；アミノ；モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ；Ｒ６Ｒ５Ｎ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル−ＮＲｘ−；アリール−ＮＲｘ−；Ｈｅｔ−ＮＲｘ−；Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル−ＮＲｘ−；アリールＣ１−４アルキル−ＮＲｘ−；ＨｅｔＣ１−４アルキル−ＮＲｘ−；−Ｓ（＝Ｏ）ｐ−Ｃ１−４アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ（＝Ｏ）−；アリール；アリールオキシ；アリールＣ１−４アルキル；アリール−Ｃ（＝Ｏ）−；アリール−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル；Ｈｅｔ；ＨｅｔＣ１−４アルキル；Ｈｅｔ−Ｃ（＝Ｏ）−；Ｈｅｔ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル；Ｈｅｔ−Ｏ−から独立して選択される少なくとも１個の置換基、特に１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよく、
Ｈｅｔは、各々がＯ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐまたはＮから独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する単環式の非芳香もしくは芳香複素環；または各々がＯ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐまたはＮから独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する二環式もしくは三環式の非芳香もしくは芳香複素環を表し、前記単環式複素環または前記二もしくは三環式複素環は場合により各置換基がヒドロキシル；オキソ；カルボキシル；ハロ；場合によりＣ１−４アルキルオキシ、アミノまたはモノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノで置換されていてもよいＣ１−６アルキル；ポリハロＣ１−６アルキル；場合によりＣ１−４アルキルオキシで置換されていてもよいＣ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルチオ；ポリハロＣ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキル−オキシカルボニル；シアノ；アミノカルボニル；モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル；Ｃ１−６アルキルカルボニル；ニトロ；アミノ；モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ；−Ｓ（＝Ｏ）ｐ−Ｃ１−４アルキルから独立して選択される少なくとも１個の置換基、特に１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよく、
Ｈｅｔ１は、各々がＯ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐまたはＮから独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する単環式の非芳香もしくは芳香複素環；または各々がＯ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐまたはＮから独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する二環式もしくは三環式の非芳香もしくは芳香複素環を表し、前記単環式複素環または前記二もしくは三環式複素環は場合により各置換基がヒドロキシル；オキソ；カルボキシル；ハロ；場合によりカルボキシル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニルまたはアリール−Ｃ（＝Ｏ）−で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；場合によりアリールまたはアリール−Ｃ（＝Ｏ）−で置換されていてもよいヒドロキシＣ１−６アルキル；ポリハロＣ１−６アルキル；場合によりＣ１−４アルキルオキシで置換されていてもよいＣ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルチオ；ポリハロＣ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルオキシ−カルボニル（ここで、Ｃ１−６アルキルは場合によりアリールで置換されていてもよい）；シアノ；アミノカルボニル；モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル；Ｃ１−６アルキルカルボニル；アミノ；モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ；Ｒ６Ｒ５Ｎ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル−ＮＲｘ−；アリール−ＮＲｘ−；Ｈｅｔ−ＮＲｘ−；Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル−ＮＲｘ−；アリールＣ１−４アルキル−ＮＲｘ−；ＨｅｔＣ１−４アルキル−ＮＲｘ−；−Ｓ（＝Ｏ）ｐ−Ｃ１−４アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ（＝Ｏ）−；アリール；アリールオキシ；アリールＣ１−４アルキル；アリール−Ｃ（＝Ｏ）−；アリール−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル；Ｈｅｔ；ＨｅｔＣ１−４アルキル；Ｈｅｔ−Ｃ（＝Ｏ）−；Ｈｅｔ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル；Ｈｅｔ−Ｏ−から独立して選択される少なくとも１個の置換基、特に１、２
、３、４または５個の置換基で置換されていてもよく、
ｐは、１または２を表す］
で表される化合物、これのＮ−オキサイド、製薬学的に許容される塩または溶媒和物にも関する。
【００２２】
本発明は、また、１種以上の満腹ホルモン、特にＧＬＰ−１の濃度を高くすることが有効であり得る疾患を予防または治療するための薬剤を製造する目的で式（Ｉ）で表される化合物を用いることにも関し、特に、本発明は、ＧＬＰ−１の濃度を高くすることが有効であり得る疾患を治療するための薬剤を製造する目的で式（Ｉ）で表される化合物を用いることにも関する。
【００２３】
本発明は、更に、ＤＧＡＴが媒介する疾患を予防または治療するための薬剤を製造する目的で式（Ｉ）で表される化合物を用いることにも関し、特に、本発明は、ＤＧＡＴの阻害が有効であり得る疾患を予防または治療、特にＤＧＡＴ、特にＤＧＡＴ１の阻害が有効であり得る疾患を治療するための薬剤を製造する目的で式（Ｉ）で表される化合物を用いることにも関する。
【００２４】
本明細書の上または本明細書の以下で用いる如きＣ０−３アルキルは、基または基の一部として、炭素原子数が０（この場合には直接結合を表す）から３の直鎖もしくは分枝鎖飽和炭化水素基、例えばメチル、エチル、プロピル、１−メチルエチルなどを定義するものであり、Ｃ１−４アルキルは、基または基の一部として、炭素原子数が１から４の直鎖もしくは分枝鎖飽和炭化水素基、例えばメチル、エチル、プロピル、１−メチルエチル、ブチルなどを定義するものであり、Ｃ１−５アルキルは、基または基の一部として、炭素原子数が１から５の直鎖もしくは分枝鎖飽和炭化水素基、例えばＣ１−４アルキルで定義した基およびペンチル、２−メチルブチルなどを定義するものであり、Ｃ１−６アルキルは、基または基の一部として、炭素原子数が１から６の直鎖もしくは分枝鎖飽和炭化水素基、例えばＣ１−４アルキルおよびＣ１−５アルキルで定義した基およびヘキシル、２−メチルペンチルなどを定義するものであり、Ｃ１−１２アルキルは、基または基の一部として、炭素原子数が１から１２の直鎖もしくは分枝鎖飽和炭化水素基、例えばＣ１−６アルキルで定義した基およびヘプチル、２−メチルヘプチルなどを定義するものであり、Ｃ１−６アルカンジイルは、炭素原子数が１から６の直鎖もしくは分枝鎖飽和二価炭化水素基、例えばメチレン、１，２−エタンジイルもしくは１，２−エチリデン、１，３−プロパンジイルもしくは１，３−プロピリデン、１，４−ブタンジイルもしくは１，４−ブチリデン、１，５−ペンタンジイルなどを定義するものであり、Ｃ２−４アルケニルは、基または基の一部として、二重結合を有する炭素原子数が２から４の直鎖もしくは分枝鎖炭化水素基、例えばエテニル、プロペニル、ブテニルなどを定義するものであり、Ｃ２−６アルケニルは、基または基の一部として、二重結合を有する炭素原子数が２から６の直鎖もしくは分枝鎖炭化水素基、例えばＣ２−４アルケニルで定義した基およびペンテニル、ヘキセニル、３−メチルブテニルなどを定義するものであり、Ｃ２−６アルケンジイルは、二重結合を有する炭素原子数が２から６の直鎖もしくは分枝鎖二価炭化水素基、例えば１，２−エテンジイル、１，３−プロペンジイル、１，４−ブテンジイル、１，５−ペンテンジイルなどを定義するものであり、Ｃ２−６アルキニルは、三重結合を有する炭素原子数が２から６の直鎖および分枝鎖炭化水素基、例えばエチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニルなどを定義するものであり、Ｃ２−６アルキンジイルは、基または基の一部として、三重結合を有する炭素原子数が２から６の直鎖もしくは分枝鎖二価炭化水素基、例えば１，２−エチンジイル、１，３−プロピンジイル、１，４−ブチンジイル、１，５−ペンチンジイルなどを定義するものであり、Ｃ３−６シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルの総称である。
【００２５】
用語「ハロ」はフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードの総称である。ポリハロＣ１−
６アルキルを基または基の一部として本明細書の上および以下で用いる場合、これは１個以上、例えば２、３、４または５個のハロ原子で置換されているＣ１−６アルキル、例えば１個以上のフルオロ原子で置換されているメチル、例えばジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルなど、１，１−ジフルオロ−エチル、１，１−ジフルオロ−２，２，２−トリフルオロ−エチルなどであると定義する。ポリハロＣ１−６アルキルの定義の範囲内でＣ１−６アルキル基に結合しているハロゲン原子の数が２以上の場合、それらは同一または異なっていてもよい。
【００２６】
本明細書の上記で用いた如き用語（＝Ｏ）は、これが炭素原子と結合した時にカルボニル部分を形成し、硫黄原子と結合した時にスルホキサイド部分を形成し、そして前記用語の２つが硫黄原子と結合した時にスルホニル部分を形成する。オキソは＝Ｏを意味する。
【００２７】
本明細書の上記で定義した如き基ＨｅｔまたはＨｅｔ１は、各々がＯ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐまたはＮから独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子、特に１、２または３個のヘテロ原子を含有していて場合により置換されていてもよい単環式の非芳香もしくは芳香複素環、または各々がＯ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐまたはＮから独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子、特に１、２、３、４または５個のヘテロ原子を含有していて場合により置換されていてもよい二環式もしくは三環式の非芳香もしくは芳香複素環であってもよい。そのような非置換単環式複素環の例には、これらに限定するものでないが、４、５、６もしくは７員の単環式非芳香（完全飽和もしくは部分飽和）もしくは芳香複素環、例えばアゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ジオキソラニル、イミダゾリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロチエニル、ジヒドロオキサゾリル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリジニル、オキサジアゾリジニル、トリアゾリジニル、チアジアゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、ヘキサヒドロピラジニル、ジオキサニル、モルホリニル、ジチアニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、トリチアニル、ヘキサヒドロジアゼピニル、ピロリニル、イミダゾリニル、ピラゾリニル、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、ピラニルなどが含まれる。前記非置換二環式もしくは三環式複素環の例には、これらに限定するものでないが、８員から１７員の二環式もしくは三環式非芳香（完全飽和もしくは部分飽和）もしくは芳香複素環、例えばデカヒドロキノリニル、オクタヒドロインドリル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、１，３−ベンゾジオキソリル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル、インドリニル、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、イソベンゾチエニル、インドリジニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キノリジニル、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、プテリジニル、ベンゾピラニル、ピロロピリジル、チエノピリジル、フロピリジル、イソチアゾロピリジル、チアゾロピリジル、イソオキサゾロピリジル、オキサゾロピリジル、ピラゾロピリジル、イミダゾピリジル、ピロロピラジニル、チエノピラジニル、フロピラジニル、イソチアゾロピラジニル、チアゾロピラジニル、イソオキサゾロピラジニル、オキサゾロピラジニル、ピラゾロピラジニル、イミダゾピラジニル、ピロロピリミジニル、チエノピリミジニル、フロピリミジニル、イソチアゾロピリミジニル、チアゾロピリミジニル、イソオキサゾロピリミジニル、オキサゾロピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、イミダゾピリミジニル、ピロロピリダジニル、チエノピリダジニル、フロピリダジニル、イソチアゾロピリダジニル、チアゾロピリダジニル、イソオキサゾロピリダジニル、オキサゾロピリダジニル、ピラゾロピリダジニル、イミダゾピリダジニル、オキサジアゾロピリジル、チアジアゾロピリジル、トリアゾロピリジル、オキサジアゾロピラジニル、チアジアゾロピラ
ジニル、トリアゾロピラジニル、オキサジアゾロピリミジニル、チアジアゾロピリミジニル、トリアゾロピリミジニル、オキサジアゾロピリダジニル、チアジアゾロピリダジニル、トリアゾロピリダジニル、イミダゾオキサゾリル、イミダゾチアゾリル、イミダゾインダゾリル、イミダゾピラゾリル、イソオキサゾロトリアジニル、イソチアゾロトリアジニル、ピラゾロトリアジニル、オキサゾロトリアジニル、チアゾロトリアジニル、イミダゾトリアジニル、オキサジアゾロトリアジニル、チアジアゾロトリアジニル、トリアゾロトリアジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニルなどが含まれる。Ｈｅｔ複素環の任意の置換基は、ヒドロキシル；オキソ；カルボキシル；ハロ；場合によりＣ１−４アルキルオキシ、アミノまたはモノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノで置換されていてもよいＣ１−６アルキル；ポリハロＣ１−６アルキル；場合によりＣ１−４アルキルオキシで置換されていてもよいＣ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルチオ；ポリハロＣ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキル−オキシカルボニル；シアノ；アミノカルボニル；モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル；Ｃ１−６アルキルカルボニル；ニトロ；アミノ；モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ；−Ｓ（＝Ｏ）ｐ−Ｃ１−４アルキルである。Ｈｅｔ１置換基の任意の置換基は、ヒドロキシル；オキソ；カルボキシル；ハロ；場合によりカルボキシル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニルまたはアリール−Ｃ（＝Ｏ）−で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；場合によりアリールまたはアリール−Ｃ（＝Ｏ）−で置換されていてもよいヒドロキシＣ１−６アルキル；ポリハロＣ１−６アルキル；場合によりＣ１−４アルキルオキシで置換されていてもよいＣ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルチオ；ポリハロＣ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルオキシ−カルボニル（ここで、Ｃ１−６アルキルは場合によりアリールで置換されていてもよい）；シアノ；アミノカルボニル；モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル；Ｃ１−６アルキルカルボニル；アミノ；モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ；Ｒ６Ｒ５Ｎ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル−ＮＲｘ−；アリール−ＮＲｘ−；Ｈｅｔ−ＮＲｘ−；Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル−ＮＲｘ−；アリールＣ１−４アルキル−ＮＲｘ−；ＨｅｔＣ１−４アルキル−ＮＲｘ−；−Ｓ（＝Ｏ）ｐ−Ｃ１−４アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ（＝Ｏ）−；アリール；アリールオキシ；アリールＣ１−４アルキル；アリール−Ｃ（＝Ｏ）−；アリール−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル；Ｈｅｔ；ＨｅｔＣ１−４アルキル；Ｈｅｔ−Ｃ（＝Ｏ）−；Ｈｅｔ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル；Ｈｅｔ−Ｏ−である。
【００２８】
いずれかの変項がいずれかの成分（例えばアリール、Ｈｅｔ、アリール１、Ｈｅｔ１）に２回以上存在する場合、各定義は独立している。
【００２９】
用語「Ｈｅｔ」または「Ｈｅｔ１」に当該複素環の可能な異性体形態の全部を包含させることを意味し、例えばピロリルには１Ｈ−ピロリルおよび２Ｈ−ピロリルが含まれる。
【００３０】
用語「アリール」、「Ｈｅｔ」、「アリール１」または「Ｈｅｔ１」に含まれる炭素環もしくは複素環は、特に明記しない限り、適宜、環の炭素もしくはヘテロ原子を通して式（Ｉ）で表される分子の残りと結合していてもよい。このように、例えば複素環がイミダゾリルの場合、これは１−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリルなどであってもよく、或は炭素環がナフタレニルの場合、これは１−ナフタレニル、２−ナフタレニルなどであり得る。
【００３１】
置換基から環系の中に引いた線は、その結合が適切な環原子のいずれかと結合していてもよいことを示す。
【００３２】
Ｙが例えば−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−であると定義する場合、このことはＮＲｘの窒素が
フェニル部分と結合しそしてＣ（＝Ｏ）の炭素原子がＲ１置換基と結合していることを意味する。このように、Ｙの定義において、二価の基の左部分がフェニル部分と結合しそして二価の基の右部分がＲ１置換基と結合している。
【００３３】
また、式（Ｉ）で表される化合物の中の数種は互変異性形態でも存在し得る。そのような形態を前記式に明確には示さなかったが、そのような形態物を本発明の範囲内に包含させることを意図する。
【００３４】
置換基、例えばＲ２およびＲ３などの置換基を数多くの定義のリストから各々独立して選択することができることを本明細書の上または本明細書の以下で用いる時にはいつでも化学的に可能なあらゆる可能な組み合わせを意図する。
【００３５】
治療用途の場合の式（Ｉ）で表される化合物の塩は、対イオンが製薬学的に許容される塩である。しかしながら、製薬学的に許容されない酸および塩基の塩もまた例えば製薬学的に許容される化合物の調製または精製などでは使用可能である。塩が製薬学的に許容されるか或は許容されないかに拘らず、あらゆる塩が本発明の範囲内に含まれる。
【００３６】
本明細書の上または本明細書の以下に記述する如き製薬学的に許容される塩は、これに式（Ｉ）で表される化合物が形成し得る治療的に有効な無毒の酸付加塩形態物を包含させることを意味する。後者は、便利に、塩基形態物を無機酸、例えばハロゲン化水素酸、例えば塩酸、臭化水素酸など、硫酸、硝酸、燐酸など、または有機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、ヒドロキシ酢酸、２−ヒドロキシプロピオン酸、２−オキソプロピオン酸、しゅう酸、マロン酸、こはく酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカルボン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−メチルベンゼンスルホン酸、シクロヘキサンスルファミン酸、２−ヒドロキシ安息香酸、４−アミノ−２−ヒドロキシ安息香酸などの如き適切な酸で処理することで得ることができる。逆に、塩形態物をアルカリで処理することで遊離塩基形態物に変化させることも可能である。
【００３７】
酸性プロトンを含有する式（Ｉ）で表される化合物を適切な有機および無機塩基で処理することで治療的に有効な無毒の金属もしくはアミン付加塩形態物に変化させることができる。本明細書の上または本明細書の以下に記述する如き製薬学的に許容される塩にまた式（Ｉ）で表される化合物が形成し得る治療的に有効な無毒の金属もしくはアミン付加塩形成物（塩基付加塩形成物）も包含させることを意味する。適切な塩基付加塩形態物には、例えばアンモニウム塩、アルカリおよびアルカリ土類金属塩、例えばリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム塩など、有機塩基、例えば第一級、第二級および第三級脂肪族および芳香族アミンなどの塩、例えばメチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、４種類存在するブチルアミン異性体、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジエタノールアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、ジ−ｎ−ブチルアミン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、キヌクリジン、ピリジン、キノリンおよびイソキノリン、ベンザジン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−プロパンジオール、ヒドラバミンなどの塩、そしてアミノ酸、例えばアルギニン、リシンなどの塩が含まれる。逆に、塩形態物を酸で処理することで遊離酸形態物に変化させることも可能である。
【００３８】
用語「塩」にはまた式（Ｉ）で表される化合物が有する塩基性窒素と適切な第四級化剤、例えば場合により置換されていてもよいＣ１−６アルキルハライド、アリールハライド、Ｃ１−６アルキルカルボニルハライド、アリールカルボニルハライドまたはアリールＣ１−６アルキルハライド、例えばヨウ化メチルまたはヨウ化ベンジルなどとの間の反応に
よって式（Ｉ）で表される化合物が形成し得る第四級アンモニウム塩（第四級アミン）も含まれる。また、良好な脱離基を有する他の反応体、例えばトリフルオロメタンスルホン酸Ｃ１−６アルキル、メタンスルホン酸Ｃ１−６アルキルおよびｐ−トルエンスルホン酸Ｃ１−６アルキルなどを用いることも可能である。第四級アミンは正に帯電した窒素を有する。製薬学的に許容される対イオンには、クロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロアセテート、アセテート、トリフレート、スルフェート、スルホネートが含まれる。選択した対イオンをイオン交換樹脂を用いて導入することができる。
【００３９】
用語「溶媒和物」には、式（Ｉ）で表される化合物ばかりでなくそれの塩が形成し得る水和物および溶媒付加形態物が含まれる。そのような形態物の例は、例えば水和物、アルコラートなどである。
【００４０】
本化合物のＮ−オキサイド形態物は、これに１個もしくは数個の第三級窒素原子が酸化されていわゆるＮ−オキサイドになっている式（Ｉ）で表される化合物を包含させることを意味する。
【００４１】
式（Ｉ）で表される化合物およびこれらのＮ−オキサイド、塩および溶媒和物の中の数種はキラリティー中心を１個以上含有する可能性があることで立体化学異性体形態物として存在し得ることは理解されるであろう。
【００４２】
本明細書の上または本明細書の以下で用いる如き用語「立体化学的異性体形態物」は、式（Ｉ）で表される化合物およびこれらのＮ−オキサイド、塩または溶媒和物が持ち得る可能性のある立体異性体形態物の全部を定義するものである。特に明記しない限り、化合物の化学的表示は、可能なあらゆる立体化学的異性体形態物の混合物を表し、前記混合物は基本的な分子構造を有するあらゆるジアステレオマーおよび鏡像異性体を含有するばかりでなく式（Ｉ）の個々の異性体形態物およびこれらのＮ−オキサイド、塩または溶媒和物の各々を含有し、その他の異性体を実質的に含有しない、即ち伴う他の異性体の量は１０％未満、好適には５％未満、特に２％未満、最も好適には１％未満である。このように、式（Ｉ）で表される化合物が例えば（Ｅ）であるとして示す場合、このことは、その化合物に（Ｚ）異性体が実質的に存在しないことを意味する。
【００４３】
特に、立体中心はＲ配置またはＳ配置を取り得、二価の環式（部分）飽和基上の置換基はシス配置またはトランス配置のいずれかを取り得る。二重結合を含有する化合物は前記二重結合の所にＥ（ｅｎｔｇｅｇｅｎ）立体化学またはＺ（ｚｕｓａｍｍｅｎ）立体化学を取り得る。用語シス、トランス、Ｒ、Ｓ、ＥおよびＺは当業者に良く知られている。式（Ｉ）で表される化合物の立体化学異性体形態物を本発明の範囲内に包含させることを明らかに意図する。
【００４４】
ＣＡＳの命名慣例に従い、絶対配置が既知の２個の立体中心が分子中に存在する場合にはＲまたはＳ記述子に番号が最も小さいキラル中心、即ち基準中心を割り当てる（Ｃａｈｎ−Ｉｎｇｏｌｄ−Ｐｒｅｌｏｇの配列規則を基に）。２番目の立体中心の配置を相対的記述子［Ｒ＊，Ｒ＊］または［Ｒ＊，Ｓ＊］で示し、ここで、１番目のＲ＊を常に基準中心として指定し、そして［Ｒ＊，Ｒ＊］は同じキラリティーを持つ中心を示し、そして［Ｒ＊，Ｓ＊］は異なるキラリティーを持つ中心を示す。例えば、分子中で番号が最も小さいキラル中心がＳ配置を有しかつ２番目の中心がＲである場合、その立体記述子はＳ−［Ｒ＊，Ｓ＊］であると指定することになるであろう。「α」および「β」を用いる場合、環の番号が最も低い環系が有する不斉炭素原子上の優先度が最も高い置換基の位置が随意常にその環系によって決まる平均面の「α」位にあるとする。前記基準原子が有する優先度が最も高い置換基の位置を基準にしたその環系内に存在する他の不斉炭素原子上の優先度が最も高い置換基の位置がこの環系によって決まる平均面の同じ側に存在する場合には
それを「α」と命名し、或はそれがこの環系によって決まる平均面のもう一方の側に存在する場合にはそれを「β」と命名する。
【００４５】
式（Ｉ）で表される化合物は、鏡像異性体のラセミ混合物の形態で合成可能であり、それらを互いに当該技術分野で公知の分割手順に従って分離することができる。式（Ｉ）で表されるラセミ化合物を適切なキラル酸と反応させることで相当するジアステレオマー塩形態物に変化させてもよい。その後、前記ジアステレオマー塩形態物に分離を例えば選択的もしくは分別結晶化などで受けさせた後、アルカリを用いてそれから鏡像異性体を遊離させる。式（Ｉ）で表される化合物の鏡像異性体形態物を分離する代替様式は、キラル固定相を用いた液クロの使用を伴う。また、相当する適切な出発材料の立体化学的に高純度の異性体形態物を用いてそのような立体的に高純度の異性体形態物を生じさせることも可能であるが、その反応が立体特異的に起こることを条件とする。特定の立体異性体が必要な場合、好適には、立体特異的製造方法を用いて前記化合物の合成を行う。そのような方法では有利に鏡像異性体的に高純度の出発材料を用いる。
【００４６】
用語「式（Ｉ）で表される化合物」またはこれらのサブグループのいずれかを本明細書の以下で用いる時にはいつでも、これらにまたこれらのＮ−オキサイド形態物、塩、立体化学異性体形態物および溶媒和物も包含させることを意味する。特に興味の持たれる化合物は、立体化学的に高純度の式（Ｉ）で表される化合物である。
【００４７】
本発明の１番目の態様は、如何なる立体化学異性体形態も包含する下記の式
【００４８】
【化２】
0005464709.tif 000003
【００４９】
［式中、
Ａは、ＣＨまたはＮを表し、
Ｘは、ＯまたはＮＲｘを表し、
破線は、Ａが炭素原子を表す場合の任意の結合を表し、
Ｙは、直接結合、−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｘ−、−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ−、−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ−ＮＲｙ−、−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ−ＮＲｙ−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ−ＮＲｙ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ−Ｏ−、−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｚ−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｚ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｚ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｙ−、−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ−ＮＲｙ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｙ−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｘ−Ｚ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｘ−Ｚ−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｘ−Ｚ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｘ−Ｚ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｘ−Ｏ−Ｚ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｘ−Ｚ−ＮＲｙ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｘ−Ｚ−ＮＲｙ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｘ−Ｚ−ＮＲｙ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−を表し、
Ｚは、Ｃ１−６アルカンジイル、Ｃ２−６アルケンジイルまたはＣ２−６アルキンジイルから選択される二価の基を表し、かつ前記Ｃ１−６アルカンジイル、Ｃ２−６アルケンジイルまたはＣ２−６アルキンジイルの各々は場合によりＣ１−４アルキルオキシ、Ｃ１−
４アルキルチオ、ヒドロキシル、シアノまたはアリールで置換されていてもよく、かつＺの定義において同じ炭素原子と結合している２個の水素原子が場合によりＣ１−６アルカンジイルに置き換わっていてもよく、
Ｒｘは、水素またはＣ１−４アルキルを表し、
Ｒｙは、水素；場合によりＣ３−６シクロアルキルもしくはアリールもしくはＨｅｔで置換されていてもよいＣ１−４アルキル；Ｃ２−４アルケニル；または−Ｓ（＝Ｏ）ｐ−アリールを表し、
Ｒ１は、場合によりシアノ、Ｃ１−４アルキルオキシ、Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキルオキシ、Ｃ３−６シクロアルキルもしくはアリールで置換されていてもよいＣ１−１２アルキル；Ｃ２−６アルケニル；Ｃ２−６アルキニル；Ｃ３−６シクロアルキル；アリール１；アリール１Ｃ１−６アルキル；Ｈｅｔ１；またはＨｅｔ１Ｃ１−６アルキルを表すが、但しＹが−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ−、−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ−ＮＲｙ−、−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｙ−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ−、−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ−ＮＲｙ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｙ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｘ−Ｚ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｘ−Ｏ−Ｚ−または−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｘ−Ｚ−ＮＲｙ−を表す場合にはまたＲ１が水素を表してもよいことを条件とし、
Ｒ２およびＲ３は、各々独立して、水素；ヒドロキシル；カルボキシル；ハロ；Ｃ１−６アルキル；ポリハロＣ１−６アルキル；場合によりＣ１−４アルキルオキシで置換されていてもよいＣ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルチオ；ポリハロＣ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル；シアノ；アミノカルボニル；モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル；Ｃ１−６アルキルカルボニル；ニトロ；アミノ；モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ；−Ｓ（＝Ｏ）ｐ−Ｃ１−４アルキルを表し、
Ｒ４は、水素；ヒドロキシル；カルボキシル；ハロ；Ｃ１−６アルキル；ポリハロＣ１−６アルキル；場合によりＣ１−４アルキルオキシで置換されていてもよいＣ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルチオ；ポリハロＣ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル（ここで、Ｃ１−６アルキルは場合によりアリールで置換されていてもよい）；シアノ；Ｃ１−６アルキルカルボニル；ニトロ；アミノ；モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ；−Ｓ（＝Ｏ）ｐ−Ｃ１−４アルキル；Ｒ６Ｒ５Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−；Ｒ６Ｒ５Ｎ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；アリール；アリールオキシ；アリールＣ１−４アルキル；アリール−Ｃ（＝Ｏ）−；Ｈｅｔ；ＨｅｔＣ１−４アルキル；Ｈｅｔ−Ｃ（＝Ｏ）−；Ｈｅｔ−Ｏ−を表し、
Ｒ５は、水素；場合によりヒドロキシルまたはＣ１−４アルキルオキシで置換されていてもよいＣ１−４アルキル；Ｒ８Ｒ７Ｎ−Ｃ１−４アルキル；Ｃ１−４アルキルオキシ；Ｈｅｔ；アリール；Ｒ８Ｒ７Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキルを表し、
Ｒ６は、水素またはＣ１−４アルキルを表し、
Ｒ７は、水素；Ｃ１−４アルキル；Ｃ１−４アルキルカルボニルを表し、
Ｒ８は、水素またはＣ１−４アルキルを表すか、或は
Ｒ７とＲ８がこれらが結合している窒素と一緒になって更にＯ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐまたはＮから選択される１個以上のヘテロ原子を含有していてもよい飽和単環式５、６もしくは７員の複素環を形成していてもよく、かつ前記複素環は場合によりＣ１−４アルキルで置換されていてもよく、
アリールは、フェニル、または各置換基がヒドロキシル；カルボキシル；ハロ；場合によりＣ１−４アルキルオキシ、アミノまたはモノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノで置換されていてもよいＣ１−６アルキル；ポリハロＣ１−６アルキル；場合によりＣ１−４アルキルオキシで置換されていてもよいＣ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルチオ；ポリハロＣ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル；シアノ；アミノカルボニル；モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル；Ｃ１−６アルキルカルボニル；ニトロ；アミノ；モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ；−Ｓ（＝Ｏ）ｐ−Ｃ１−４アルキルから独立して選択される少なくとも１個の置換基、特
に１、２、３、４または５個の置換基で置換されているフェニルを表し、
アリール１は、フェニル、ナフタレニルまたはフルオレニルを表し、前記フェニル、ナフタレニルまたはフルオレニルは各々が場合により各置換基がヒドロキシル；オキソ；カルボキシル；ハロ；場合によりアリール−Ｃ（＝Ｏ）−で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；場合によりアリールまたはアリール−Ｃ（＝Ｏ）−で置換されていてもよいヒドロキシＣ１−６アルキル；ポリハロＣ１−６アルキル；場合によりＣ１−４アルキルオキシで置換されていてもよいＣ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルチオ；ポリハロＣ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルオキシ−カルボニル（ここで、Ｃ１−６アルキルは場合によりアリールで置換されていてもよい）；シアノ；アミノカルボニル；モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル；Ｃ１−６アルキルカルボニル；ニトロ；アミノ；モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ；Ｃ３−６シクロアルキル−ＮＲｘ−；アリール−ＮＲｘ−；Ｈｅｔ−ＮＲｘ−；Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル−ＮＲｘ−；アリールＣ１−４アルキル−ＮＲｘ−；ＨｅｔＣ１−４アルキル−ＮＲｘ−；−Ｓ（＝Ｏ）ｐ−Ｃ１−４アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ（＝Ｏ）−；アリール；アリールオキシ；アリールＣ１−４アルキル；アリール−Ｃ（＝Ｏ）−；Ｈｅｔ；ＨｅｔＣ１−４アルキル；Ｈｅｔ−Ｃ（＝Ｏ）−；Ｈｅｔ−Ｏ−から独立して選択される少なくとも１個の置換基、特に１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよく、
Ｈｅｔは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐまたはＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する単環式の非芳香もしくは芳香複素環；またはＯ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐまたはＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する二環式もしくは三環式の非芳香もしくは芳香複素環を表し、前記単環式複素環または前記二もしくは三環式複素環は場合により各置換基がヒドロキシル；オキソ；カルボキシル；ハロ；場合によりＣ１−４アルキルオキシ、アミノまたはモノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノで置換されていてもよいＣ１−６アルキル；ポリハロＣ１−６アルキル；場合によりＣ１−４アルキルオキシで置換されていてもよいＣ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルチオ；ポリハロＣ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキル−オキシカルボニル；シアノ；アミノカルボニル；モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル；Ｃ１−６アルキルカルボニル；ニトロ；アミノ；モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ；−Ｓ（＝Ｏ）ｐ−Ｃ１−４アルキルから独立して選択される少なくとも１個の置換基、特に１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよく、
Ｈｅｔ１は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐまたはＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する単環式の非芳香もしくは芳香複素環；またはＯ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐまたはＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する二環式もしくは三環式の非芳香もしくは芳香複素環を表し、前記単環式複素環または前記二もしくは三環式複素環は場合により各置換基がヒドロキシル；オキソ；カルボキシル；ハロ；場合によりアリール−Ｃ（＝Ｏ）−で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；場合によりアリールまたはアリール−Ｃ（＝Ｏ）−で置換されていてもよいヒドロキシＣ１−６アルキル；ポリハロＣ１−６アルキル；場合によりＣ１−４アルキルオキシで置換されていてもよいＣ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルチオ；ポリハロＣ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルオキシ−カルボニル（ここで、Ｃ１−６アルキルは場合によりアリールで置換されていてもよい）；シアノ；アミノカルボニル；モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル；Ｃ１−６アルキルカルボニル；ニトロ；アミノ；モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ；Ｃ３−６シクロアルキル−ＮＲｘ−；アリール−ＮＲｘ−；Ｈｅｔ−ＮＲｘ−；Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル−ＮＲｘ−；アリールＣ１−４アルキル−ＮＲｘ−；ＨｅｔＣ１−４アルキル−ＮＲｘ−；−Ｓ（＝Ｏ）ｐ−Ｃ１−４アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ（＝Ｏ）−；アリール；アリールオキシ；アリールＣ１−４アルキル；アリール−Ｃ（＝Ｏ）−；Ｈｅｔ；ＨｅｔＣ１−４アルキル；Ｈｅｔ−Ｃ（＝Ｏ）−；Ｈｅｔ−Ｏ−から独立して選択される少なくとも１個の置換基、特に１、２、３、４または５個の
置換基で置換されていてもよく、
ｐは、１または２を表す］
で表される式（Ｉ）で表される化合物、これらのＮ−オキサイド、製薬学的に許容される塩または溶媒和物である。
【００５０】
本発明の２番目の態様は、ＸがＮＲｘ、特にＮＨを表す本明細書の態様として記述した如き式（Ｉ）で表される化合物またはこれらのサブグループのいずれかである。
【００５１】
本発明の３番目の態様は、ＸがＯを表す態様として本明細書で上述した如き式（Ｉ）で表される化合物または可能ならばこれらのサブグループのいずれかである。
【００５２】
本発明の４番目の態様は、ＡがＮを表す態様として本明細書で上述した如き式（Ｉ）で表される化合物または可能ならばこれらのサブグループのいずれかである。
【００５３】
本発明の５番目の態様は、ＡがＣＨを表す、特にＡがＣＨを表しそして前記破線が結合を表さない態様として本明細書で上述した如き式（Ｉ）で表される化合物または可能ならばいつでもこれらのサブグループのいずれかである。
【００５４】
本発明の６番目の態様は、Ｙが−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ−、−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ−ＮＲｙ−、−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−を表し、特にＹが−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−または−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ−を表しかつＺがＣ１−６アルカンジイルを表す態様として本明細書で上述した如き式（Ｉ）で表される化合物またはこれらのサブグループのいずれかである。
【００５５】
本発明の７番目の態様は、Ｙが直接結合を表し、特にＹが直接結合を表しそしてＲ１がＨｅｔ１を表す態様として本明細書で上述した如き式（Ｉ）で表される化合物または可能ならばいつでもこれらのサブグループのいずれかである。
【００５６】
本発明の８番目の態様は、Ｙが−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−を表し、特にＹが−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−を表しそしてＲ１がアリール１またはＨｅｔ１を表す態様として本明細書で上述した如き式（Ｉ）で表される化合物または可能ならばいつでもこれらのサブグループのいずれかである。
【００５７】
本発明の９番目の態様は、Ｙが−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ−ＮＲｙ−を表し、特にＹが−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ−ＮＲｙ−を表しそしてＲ１がアリール１またはＨｅｔ１を表す態様として本明細書で上述した如き式（Ｉ）で表される化合物または可能ならばいつでもこれらのサブグループのいずれかである。
【００５８】
本発明の１０番目の態様は、Ｙが−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−または−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、特に−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−を表す態様として本明細書で上述した如き式（Ｉ）で表される化合物または可能ならばいつでもこれらのサブグループのいずれかである。
【００５９】
本発明の１１番目の態様は、Ｒ２およびＲ３が各々独立して水素、ハロまたはＣ１−６アルキルを表す、特にＲ２およびＲ３の両方がハロを表す、より特別にはＲ２およびＲ３の両方がクロロまたはフルオロを表す態様として本明細書で上述した如き式（Ｉ）で表される化合物または可能ならばいつでもこれらのサブグループのいずれかである。
【００６０】
本発明の１２番目の態様は、Ｒ４がパラ位に位置する態様として本明細書で上述した如き式（Ｉ）で表される化合物または可能ならばいつでもこれらのサブグループのいずれか
である。
【００６１】
本発明の１３番目の態様は、Ｒ４が水素；カルボキシル；Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル；アミノ；モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ；Ｒ６Ｒ５Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−；Ｒ６Ｒ５Ｎ−Ｃ１−６アルキル；Ｈｅｔ−Ｃ（＝Ｏ）−またはＨｅｔＣ１−４アルキル、特にＨｅｔ−Ｃ（＝Ｏ）−またはＨｅｔＣ１−４アルキルを表す態様として本明細書で上述した如き式（Ｉ）で表される化合物または可能ならばいつでもこれらのサブグループのいずれかである。
【００６２】
本発明の１４番目の態様は、Ｒ４がパラ位に位置していて水素；カルボキシル；Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル；アミノ；モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ；Ｒ６Ｒ５Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−；Ｒ６Ｒ５Ｎ−Ｃ１−６アルキル；Ｈｅｔ−Ｃ（＝Ｏ）−またはＨｅｔＣ１−４アルキル、特にＨｅｔ−Ｃ（＝Ｏ）−またはＨｅｔＣ１−４アルキルを表す態様として本明細書で上述した如き式（Ｉ）で表される化合物または可能ならばいつでもこれらのサブグループのいずれかである。
【００６３】
本発明の１５番目の態様は、ｐが２を表す態様として本明細書で上述した如き式（Ｉ）で表される化合物または可能ならばいつでもこれらのサブグループのいずれかである。
【００６４】
本発明の１６番目の態様は、Ｒ１が水素、Ｃ１−１２アルキル、アリール１またはＨｅｔ１、特にアリール１またはＨｅｔ１、より特別にはアリール１、更により特別には場合により置換されていてもよいフェニル（ここで、任意の置換基は好適にはアリール、ＨｅｔまたはＣ１−６アルキルオキシから選択される）、更により特別にはフェニルを表す態様として本明細書で上述した如き式（Ｉ）で表される化合物または可能ならばいつでもこれらのサブグループのいずれかである。
【００６５】
本発明の１７番目の態様は、ＺがＣ１−６アルカンジイルを表す態様として本明細書で上述した如き式（Ｉ）で表される化合物または可能ならばいつでもこれらのサブグループのいずれかである。
【００６６】
本発明の１８番目の態様は、Ｒｘが水素を表す態様として本明細書で上述した如き式（Ｉ）で表される化合物または可能ならばいつでもこれらのサブグループのいずれかである。
【００６７】
本発明の１９番目の態様は、Ｒｙが水素を表す態様として本明細書で上述した如き式（Ｉ）で表される化合物または可能ならばいつでもこれらのサブグループのいずれかである。
【００６８】
本発明の２０番目の態様は、Ｒ９が水素を表す態様として本明細書で上述した如き式（Ｉ）で表される化合物または可能ならばいつでもこれらのサブグループのいずれかである。
【００６９】
本発明の２１番目の態様は、Ｒ９がハロ、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシル置換Ｃ１−４アルキルを表す態様として本明細書で上述した如き式（Ｉ）で表される化合物または可能ならばいつでもこれらのサブグループのいずれかである。
【００７０】
本発明の２２番目の態様は、下記の制限の中の１つ以上、好適には全部が当てはまる態様として本明細書で上述した如き式（Ｉ）で表される化合物またはこれらのサブグループのいずれかである：
ａ）ＸがＮＨを表す；
ｂ）Ｒ２が水素、ハロまたはＣ１−６アルキル、特にハロ、より特別にはクロロを表す；ｃ）Ｒ３が水素、ハロまたはＣ１−６アルキル、特にハロ、より特にはクロロを表す；
ｄ）Ｒ４が水素を表す；
ｅ）ＡがＮを表す；
ｆ）破線が追加的結合を表さない；
ｇ）Ｙが−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ−を表す；
ｈ）ＺがＣ１−６アルカンジイルを表す；
ｉ）Ｒ１がアリール１、特に場合により置換されていてもよいフェニル、より特別にはフェニルを表す；
ｊ）Ｒｘが水素を表す。
【００７１】
本発明の２３番目の態様は、下記の制限の中の１つ以上、好適には全部が当てはまる態様として本明細書で上述した如き式（Ｉ）で表される化合物またはこれらのサブグループのいずれかである：
ａ）ＸがＮＨまたはＯを表す；
ｂ）Ｒ２が水素、ハロまたはＣ１−６アルキル、特にハロ、より特別にはクロロまたはフルオロを表す；
ｃ）Ｒ３が水素、ハロまたはＣ１−６アルキル、特にハロ、より特にはクロロまたはフルオロを表す；
ｄ）Ｒ４が水素、カルボキシル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｈｅｔ−Ｃ（＝Ｏ）−またはＨｅｔＣ１−４アルキル、特にＨｅｔ−Ｃ（＝Ｏ）−またはＨｅｔＣ１−４アルキルを表す；
ｅ）ＡがＮを表す；
ｆ）破線が結合を表さない；
ｇ）Ｙが−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ−、−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ−ＮＲｙ−、−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−を表す；
ｈ）ＺがＣ１−６アルカンジイルを表す；
ｉ）Ｒ１が水素、Ｃ１−１２アルキル、アリール１またはＨｅｔ１、特にアリール１、より特別には場合により置換されていてもよいフェニル（任意の置換基を好適にはアリール、ＨｅｔまたはＣ１−６アルキルオキシから選択する）、より特別にはフェニルを表す；ｊ）Ｒｘが水素を表す；
ｋ）Ｒｙが水素を表す；
ｌ）Ｒ９が水素を表す；
ｍ）Ｒ４がパラ位に位置する。
【００７２】
好適な化合物を下記
【００７３】
【化３】
0005464709.tif 000004
【００７４】
これらのＮ−オキサイド、製薬学的に許容される塩または溶媒和物から選択する。
【００７５】
ＸがＮＨを表す式（Ｉ）で表される化合物［この化合物を式（Ｉ−ａ）で表す］の調製は一般に式（ＩＩ）で表される中間体とシアナミド、特に鉛シアナミドを適切な溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの存在下で反応させることで実施可能である。
【００７６】
【化４】
0005464709.tif 000005
【００７７】
ＸがＯを表す式（Ｉ）で表される化合物［この化合物を式（Ｉ−ｂ）で表す］の調製は、Ｗ１が適切な脱離基、例えばフェノキシなどを表す式（ＩＩＩ）で表される中間体と式（ＩＶ）で表される中間体を適切な溶媒、例えばテトラヒドロフランなどの存在下で反応させることで実施可能である。
【００７８】
【化５】
0005464709.tif 000006
【００７９】
式（Ｉ−ｂ）で表される化合物を式（Ｖ）で表される中間体と適切な強塩基、例えば水素化ナトリウムなどおよび適切な溶媒、例えばジオキサンなどの存在下で反応させることで式（Ｉ−ａ）で表される化合物に変化させることができる。
【００８０】
【化６】
0005464709.tif 000007
【００８１】
Ｙが−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−を含んで成る式（Ｉ）で表される化合物［この化合物を式（Ｉ−ｃ）で表し、かつＹ１は直接結合を包含するリンカーＹの残りを表す］の調製は、式（ＸＩＸ）で表される中間体と式（ＸＩＩＩ）で表される中間体を適切な脱水（連成）剤、例えばＮ’−（エチルカルボンイミドイル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，３−プロパンジアミンの一塩酸塩（ＥＤＣＩ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、１−［ビス（ジ−メチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−ベンゾトリアゾリウム−ヘキサフルオロホスフェート（１−）３−オキサイド（ＨＢＴＵ）、１−［ビス（ジメチル−アミノ）メチレン］−５−クロロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾリウム−ヘキサフルオロホスフェート（１−）３−オキサイド（ＨＣＴＵ）、テトラフルオロホウ酸Ｏ−ベンゾトリアゾリルテトラメチルイソウロニウム（ＴＢＴＵ）またはシアノホスホン酸ジエチル（ＤＥＣＰ）［場合によりヒドロキシベンゾトリアゾールまたはクロロヒドロキシベンゾトリアゾールと組み合わせてもよい］などの存在下で適切な溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランまたはジクロロメタンなどを存在させて場合により適切な塩基、例えばＮ，Ｎ−ジイソプロピル−エタンアミンまたはＮ，Ｎ−ジエチル−エタンアミンなどの存在下で反応させることで実施可能である。
【００８２】
【化７】
0005464709.tif 000008
【００８３】
式（Ｉ−ｃ）で表される化合物の調製をまた式（ＸＩＸ）で表される中間体とＷ１が適切な脱離基、例えばハロ、例えばクロロなどを表す式（ＸＸ）で表される中間体を適切な塩基、例えば水素化ナトリウム、重炭酸ナトリウム、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−エタンアミンまたはＮ，Ｎ−ジエチル−エタンアミンなどおよび適切な溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、アセトニトリルまたはテトラヒドロフランなどの存在下で反応させることで実施することも可能である。
【００８４】
【化８】
0005464709.tif 000009
【００８５】
Ｙが−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ−ＮＲｙ−を表す式（Ｉ）で表される化合物［この化合物を式（Ｉ−ｄ）で表す］の調製は、Ｗ２が適切な脱離基、例えばハロ、例えばクロロ、ブロモなどを表す式（ＸＸＩ）で表される中間体と式（ＸＸＩＩ）で表される中間体を適切な塩基、例えばＮａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３などおよび適切な溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの存在下で反応させることで実施可能である。
【００８６】
【化９】
0005464709.tif 000010
【００８７】
Ｙが−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ−を表しそしてＲ１が窒素原子を通してＺと結合していて場合により置換されていてもよい単環式飽和複素環を表す（このＲ１をＲ１ａで表す）式（Ｉ）で表される化合物［この化合物を式（Ｉ−ｅ）で表す］の調製は、式（ＸＸＩ）で表される中間体と式（ＸＸＩＩＩ）で表される中間体を適切な塩基、例えばＮ，Ｎ−ジイソプロピル−エタンアミンまたはＮ，Ｎ−ジエチル−エタンアミンなどおよび適切な溶媒、例えばアセトニトリルまたはテトラヒドロフランなどの存在下で反応させることで実施可能である。
【００８８】
【化１０】
0005464709.tif 000011
【００８９】
Ｒ１がＮＨ２で置換されている（このＲ１をＲ１’−ＮＨ２で表す）式（Ｉ）で表される化合物［この化合物を式（Ｉ−ｆ）で表す］の調製は、Ｐが適切な保護基、例えば第三ブチルオキシカルボニルなどを表す式（ＸＸＩＶ）で表される中間体に脱保護を適切な酸、例えばトリフルオロ酢酸などの存在下で適切な溶媒、例えばジクロロメタンなどを存在させて受けさせることで実施可能である。式（ＸＸＩＶ）で表される中間体の調製は前記反応の中の１つに従って実施可能である。
【００９０】
【化１１】
0005464709.tif 000012
【００９１】
式（Ｉ）で表される化合物の調製を更に式（Ｉ）で表される化合物を当該技術分野で公知の基変換反応に従って互いに変化させることで実施することも可能である。
【００９２】
式（Ｉ）で表される化合物から相当するＮ−オキサイド形態物への変換は、三価の窒素をＮ−オキサイド形態に変化させるに適することが当該技術分野で知られている手順に従って実施可能である。前記Ｎ−オキサイド化反応は、一般に、式（Ｉ）で表される出発材料を適切な有機もしくは無機過酸化物と反応させることで実施可能である。適切な無機過酸化物には、例えば過酸化水素、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の過酸化物、例えば過酸化ナトリウム、過酸化カリウムなどが含まれ、適切な有機過酸化物には、ペルオキシ酸、例えば過安息香酸またはハロ置換過安息香酸、例えば３−クロロ過安息香酸など、ペルオキソアルカン酸、例えばペルオキソ酢酸など、アルキルヒドロパーオキサイド、例えばｔ−ブチルヒドロパーオキサイドなどが含まれ得る。適切な溶媒は、例えば水、低級アルコール、例えばエタノールなど、炭化水素、例えばトルエンなど、ケトン、例えば２−ブタノンなど、ハロゲン置換炭化水素、例えばジクロロメタンなど、そしてそのような溶媒の混合物である。
【００９３】
Ｒ１が置換されていない式（Ｉ）で表される化合物をＣ１−４アルキル−Ｓ（＝Ｏ）ｐ−Ｗ２［ここで、Ｗ２は適切な脱離基、例えばハロ、例えばクロロなどを表す］と適切な塩基、例えばＮ，Ｎ−ジエチル−エタンアミンなどの存在下で適切な溶媒、例えばアセトニトリルなどを存在させて反応させることでＲ１がＣ１−４アルキル−Ｓ（＝Ｏ）ｐ−置
換基を含有する化合物に変化させることができる。
【００９４】
Ｒ１がＣ１−６アルキルオキシカルボニル置換基を含有する式（Ｉ）で表される化合物を適切な塩基、例えば水酸化ナトリウムなどと適切な溶媒、例えばジオキサンなどの存在下で反応させることでＲ１がカルボキシル置換基を含有する式（Ｉ）で表される化合物に変化させることができる。
【００９５】
また、Ｒ１がＣ１−６アルキルオキシカルボニル置換基を含有する式（Ｉ）で表される化合物を適切な還元剤、例えばＬｉＢＨ４などと適切な溶媒、例えばテトラヒドロフランまたはジオキサンなどの存在下で反応させることでＲ１がＣＨ２−ＯＨ置換基を含有する式（Ｉ）で表される化合物に変化させることも可能である。
【００９６】
また、Ｒ１がＣ１−６アルキルオキシカルボニル置換基を含有する式（Ｉ）で表される化合物を適切な酸、例えば塩酸などと反応させることでＲ１が置換されていない式（Ｉ）で表される化合物に変化させることも可能である。
【００９７】
Ｒ１がＣ１−５アルキル−カルボニル置換基を含有する式（Ｉ）で表される化合物を適切な還元剤、例えばＮａＢＨ４などと適切な溶媒、例えばアルコール、例えばメタノールなどの存在下で反応させることでＲ１がＣ１−５アルキル−ＣＨ（ＯＨ）−置換基を含有する式（Ｉ）で表される化合物に変化させることができる。
【００９８】
Ｒ１がＣ１−６アルキルオキシ置換基を含有する式（Ｉ）で表される化合物を適切な還元剤、例えばＢＢｒ３などと適切な溶媒、例えばジクロロメタンまたはジクロロエタンなどの存在下で反応させることでＲ１がＯＨ置換基を含有する式（Ｉ）で表される化合物に変化させることができる。
【００９９】
Ｒｙがアリルを表す式（Ｉ）で表される化合物を適切な触媒、例えばＰｄ（ＰＰｈ３）４などおよび適切な求核剤、例えば
【０１００】
【化１２】
0005464709.tif 000013
【０１０１】
などと適切な溶媒、例えばジクロロエタンなどの存在下で反応させることでＲｙが水素を表す式（Ｉ）で表される化合物に変化させることができる。
【０１０２】
Ｒｙが−Ｓ（＝Ｏ）ｐ−アリール［ここで、アリールはニトロ置換フェニルである］を表す式（Ｉ）で表される化合物をＬｉＯＨおよびＨＳ−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨと適切な溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの存在下で反応させることでＲｙが水素を表す式（Ｉ）で表される化合物に変化させることができる。
【０１０３】
Ｒ１がＣ１−６アルキルオキシ置換基を含有するか或はＲ２、Ｒ３またはＲ４がＣ１−６アルキルオキシを表す式（Ｉ）で表される化合物を適切な還元剤、例えばＢＢｒ３などと適切な溶媒、例えばジクロロメタンまたはジクロロエタンなどの存在下で反応させることでＲ１がＯＨ置換基を含有するか或はＲ２、Ｒ３またはＲ４がＯＨを表す式（Ｉ）で表される化合物に変化させることができる。
【０１０４】
Ｒ１がカルボキシル置換基を含有するか或はＲ４がカルボキシルを表す式（Ｉ）で表される化合物をＮ原子を少なくとも１個含有していていて場合により置換されていてもよい単環式飽和複素環［この複素環はＮ原子を通してＣ（＝Ｏ）基と結合している］と適切な脱水（連成）剤、例えばＮ’−（エチルカルボンイミドイル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，３−プロパンジアミンの一塩酸塩（ＥＤＣＩ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、１−［ビス（ジ−メチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−ベンゾトリアゾリウム−ヘキサフルオロホスフェート（１−）３−オキサイド（ＨＢＴＵ）、１−［ビス（ジメチル−アミノ）メチレン］−５−クロロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾリウム−ヘキサフルオロホスフェート（１−）３−オキサイド（ＨＣＴＵ）、テトラフルオロホウ酸Ｏ−ベンゾトリアゾリルテトラメチルイソウロニウム（ＴＢＴＵ）またはシアノホスホン酸ジエチル（ＤＥＣＰ）［場合によりヒドロキシベンゾトリアゾールまたはクロロヒドロキシベンゾトリアゾールと組み合わせてもよい］などの存在下で適切な溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、アセトニトリルまたはテトラヒドロフランなどを存在させて場合により適切な塩基、例えばＮ，Ｎ−ジイソプロピル−エタンアミンまたはＮ，Ｎ−ジエチル−エタンアミンなどの存在下で反応させることでＲ１がＨｅｔ−Ｃ（＝Ｏ）−置換基を表すか或はＲ４がＨｅｔ−Ｃ（＝Ｏ）−を表しかつＨｅｔが前記複素環を表す式（Ｉ）で表される化合物に変化させることができる。この反応をまた迅速合成反応として実施することも可能であり、この反応では、迅速合成に適することが良く知られている適切な反応体、例えば適切な担体、例えばポリスチレンなどと結合させておいたジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）またはカルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）などを用いる。また、反応混合物を精製する目的で、適切な迅速合成用反応体、例えば１−エテニル−４−（イソシアナトメチル）−ベンゼン重合体などをエテニルベンゼンと一緒に用いることも可能である。
【０１０５】
本発明における式（Ｉ）で表される化合物および中間体の中の数種は不斉炭素原子を含有する可能性がある。当該技術分野で公知の手順を用いることで前記化合物および前記中間体の高純度の立体化学的異性体形態物を得ることができる。例えば、物理的方法、例えば選択的結晶化またはクロマトグラフィー技術、例えば向流分配液クロなどの如き方法を用いてジアステレオ異性体の分離を行うことができる。最初にラセミ混合物に適切な分割剤、例えばキラリティーを持つ酸などによる変換を受けさせてジアステレオマー塩もしくは化合物の混合物を生じさせた後、前記ジアステレオマー塩もしくは化合物の混合物に物理的分離、例えば選択的結晶化またはクロマトグラフィー技術、例えば液クロなどの方法を用いた物理的分離を受けさせそして最後に前記分離したジアステレオマー塩もしくは化合物を相当する鏡像異性体に変化させることで前記ラセミ混合物から鏡像異性体を得ることができる。また、高純度の立体化学的異性体形態の適切な中間体および出発材料を用いることでも高純度の立体化学的異性体形態物を得ることができるが、但し介在する反応が立体特異的に起こることを条件とする。
【０１０６】
式（Ｉ）で表される化合物および中間体の鏡像異性体形態物を分離する代替様式は、液クロまたはＳＣＦ（超粒界流体）クロマトグラフィー、特にキラル固定相を用いた液クロの使用を伴う。
【０１０７】
前記中間体および出発材料の中の数種は公知化合物であり、商業的に入手可能であるか或は当該技術分野で公知の手順に従って調製可能である。
【０１０８】
式（ＩＩ）で表される中間体の調製は、式（ＩＶ）で表される中間体と式（ＶＩ）で表される中間体を適切な溶媒、例えばテトラヒドロフランなどの存在下で反応させることで実施可能である。
【０１０９】
【化１３】
0005464709.tif 000014
【０１１０】
Ｙが−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−を含んで成る式（ＩＶ）で表される中間体［この中間体をＹ１が直接結合を包含するリンカーＹの残りを表す式（ＩＶ−ａ）で表す］の調製は下記の反応スキームに従って実施可能であり、この反応スキームでは、Ｐが適切な保護基、例えばベンジルオキシカルボニルまたは第三ブチルオキシまたはベンジルなどを表しそしてＷ３が適切な脱離基、例えばハロ、例えばクロロなどを表す式（ＶＩＩ）で表される中間体と式（ＶＩＩＩ）で表される中間体を適切な塩基、例えばＮａＨＣＯ３などおよび適切な溶媒、例えばジクロロメタンなどの存在下で反応させることで式（ＩＸ）で表される中間体を生じさせた後、次の段階で前記式（ＩＸ）で表される中間体に水添（Ｈ２）を適切な触媒、例えば炭に担持されている白金などおよび適切な溶媒、例えばテトラヒドロフランおよびアルコール、例えばメタノールなどの存在下で受けさせることで式（Ｘ）で表される中間体を生じさせる。次の段階で、前記式（Ｘ）で表される中間体とＷ４が適切な脱離基、例えばハロ、例えばクロロなどを表す式（ＸＩ）で表される中間体を適切な塩基、例えばＮａＨＣＯ３などおよび適切な溶媒、例えばアセトニトリルなどの存在下で反応させることで式（ＸＩＩ）で表される中間体を生じさせた後、次の段階でそれに脱保護をＨ２、適切な触媒、例えば炭に担持されているパラジウムなどおよび適切な溶媒、例えばアルコール、例えばメタノールなどの存在下で場合により適切な酸、例えばメタンスルホン酸などを存在させるか或は適切な酸、例えばトリフルオロ酢酸などおよび適切な溶媒、例えばジクロロメタンなどの存在下でか或は蟻酸アンモニウム、適切な触媒、例えば炭に担持されているパラジウムなどおよび適切な溶媒、例えばアルコール、例えばメタノールなどの存在下で受けさせる。
【０１１１】
【化１４】
0005464709.tif 000015
【０１１２】
前記反応スキームでは、また、式（Ｘ）で表される中間体と式（ＸＩＩＩ）で表される
中間体を適切な活性化剤、例えばＳＯＣｌ２またはＣｌ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃｌなど、適切な塩基、例えばＮ，Ｎ−ジエチル−エタンアミンまたはＮ，Ｎ−ジイソプロピル−エタンアミンなどおよび適切な溶媒、例えばジクロロメタンまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの存在下で反応させることも可能である。さもなければ、式（ＸＩＩＩ）で表される中間体と式（Ｘ）で表される中間体を適切な脱水（連成）剤、例えばＮ’−（エチルカルボンイミドイル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，３−プロパンジアミンの一塩酸塩（ＥＤＣＩ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、１−［ビス（ジ−メチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−ベンゾトリアゾリウム−ヘキサフルオロホスフェート（１−）３−オキサイド（ＨＢＴＵ）、１−［ビス（ジメチル−アミノ）メチレン］−５−クロロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾリウム−ヘキサフルオロホスフェート（１−）３−オキサイド（ＨＣＴＵ）、テトラフルオロホウ酸Ｏ−ベンゾトリアゾリルテトラメチルイソウロニウム（ＴＢＴＵ）またはシアノホスホン酸ジエチル（ＤＥＣＰ）［場合によりヒドロキシベンゾトリアゾールまたはクロロヒドロキシベンゾトリアゾールと組み合わせてもよい］などの存在下で適切な溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、アセトニトリルまたはテトラヒドロフランなどを存在させて場合により適切な塩基、例えばＮ，Ｎ−ジイソプロピル−エタンアミンまたはＮ，Ｎ−ジエチル−エタンアミンなどの存在下で反応させることも可能である。
【０１１３】
また、式（ＸＩＩ）で表される中間体とハロゲン化Ｃ１−４アルキル、例えばＣＨ３Ｉなどを適切な塩基、例えばＮａＨなどおよび適切な溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの存在下で反応させることで式（ＸＶ）で表される中間体を生じさせることも可能であり、それに脱保護を上述したプロトコルに従って受けさせることで式（ＩＶ−ａ’）で表される中間体を生じさせることができる。
【０１１４】
式（ＸＩＩＩ）で表される中間体の調製は、式（ＸＶ）で表される中間体に加水分解を適切な塩基、例えば水酸化カリウムまたは水酸化ナトリウムなどを用いて適切な溶媒、例えば水、テトラヒドロフランまたはアルコール、例えばメタノールなどの存在下で受けさせることで実施可能である。
【０１１５】
【化１５】
0005464709.tif 000016
【０１１６】
Ｒ１がＨｅｔ１を表す［前記Ｈｅｔ１は場合により置換されていてもよい複素環であり、これは場合により置換されていてもよいフェニルまたは場合により置換されていてもよい複素環のいずれかで更に置換されている］式（ＸＶ）で表される中間体の調製は、保護されていて場合により置換されていてもよい複素環と場合により置換されていてもよいフェニルを適切な触媒、例えば酢酸パラジウムなどの存在下で適切な触媒配位子、例えば１，１’−（１，５−ペンタンジイル）−ビス［１，１’−ジフェニルホスフィン］など、適切な塩基、例えば酢酸カリウムなどおよび適切な溶媒、例えばＮ−メチル−ピロリジン−２−オンなどを存在させて反応させるか或は保護されていて場合により置換されていてもよい複素環と場合により置換されていてもよくて適切な脱離基、例えばハロ、例えばブロモ、ヨードなどを持つフェニルを適切な触媒、例えば酢酸パラジウムなどの存在下で適切な触媒配位子、例えば１，３−プロパンジイルビス［ジフェニルホスフィン］など、適切な塩基、例えば酢酸カリウムまたは炭酸セシウムなどおよび適切な溶媒、例えばＮ−メチル−ピロリジン−２−オンなどを存在させて反応させるか或は保護されていて場合により置換されていてもよい複素環と場合により置換されていてもよくて適切な脱離基、例え
ばハロ、例えばブロモ、ヨードなどを持つ複素環を適切な触媒、例えば酢酸パラジウムなどの存在下で適切な触媒配位子、例えば１，３−プロパンジイルビス［ジフェニルホスフィン］など、適切な塩基、例えば酢酸カリウムまたは炭酸セシウムなどおよび適切な溶媒、例えばＮ−メチル−ピロリジン−２−オンなどを存在させて反応させることで実施可能である。
【０１１７】
Ｒ１が場合により置換されていてもよいフェニルを表しかつそれが更に場合により置換されていてもよいフェニルまたは場合により置換されていてもよい複素環のいずれかで置換されている式（ＸＶ）で表される中間体の調製も相当して実施可能である。
【０１１８】
Ｙ１がＮＲｙを含有しかつＲｙがＣ２−４アルケニルを表す式（ＸＶ）で表される中間体の調製は、Ｒｙが水素を表す相当する中間体とＣ２−４アルケニル−Ｗ５［ここで、Ｗ５は適切な脱離基、例えばハロ、例えばヨードなどを表す］を適切な塩基、例えばＫ２ＣＯ３またはＮ，Ｎ−ジイソプロピル−エタンアミンなどおよび適切な溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはアルコール、例えばエタノールなどの存在下で反応させることで実施可能である。
【０１１９】
Ｙ１がＮＲｙを含有しかつＲｙが−Ｓ（＝Ｏ）ｐ−アリールを表す式（ＸＶ）で表される中間体の調製は、Ｒｙが水素を表す相当する中間体とＷ６−Ｓ（＝Ｏ）ｐ−アリール［ここで、Ｗ６は適切な脱離基、例えばハロ、例えばクロロなどを表す］を適切な塩基、例えばＮ，Ｎ−ジエチル−エタンアミンなどおよび適切な溶媒、例えばアセトニトリルなどの存在下で反応させることで実施可能である。
【０１２０】
Ｙ１が−Ｚ−ＮＲｙ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｙ−を表す式（ＸＩＩＩ）で表される中間体［この中間体を式（ＸＩＩＩ−ａ）で表す］の調製は、式（ＸＶＩ）で表される中間体と式（ＸＶＩＩ）で表される中間体を適切な塩基、例えばＮ，Ｎ−ジエチル−エタンアミンなどおよび適切な溶媒、例えばアセトニトリルなどの存在下で反応させた後にその結果として生じた式（ＸＶＩＩＩ）で表される中間体に脱保護を適切な塩基、例えばＫＯＨなどを用いて適切な溶媒、例えば水およびアルコール、例えばエタノールなどの存在下で受けさせることで実施可能である。
【０１２１】
【化１６】
0005464709.tif 000017
【０１２２】
Ｒｘが水素を表しそしてＸがＮＨを表す式（ＸＩＸ）で表される中間体［この中間体を式（ＸＩＸ−ａ）で表す］の調製は、式（ＸＸＶ）で表される中間体とＮ−シアノカルボンイミド酸ジフェニルを適切な溶媒、例えばテトラヒドロフランなどの存在下で反応させることで実施可能である。その後、次の段階で、その結果として生じた式（ＸＸＶＩ）で表される中間体と式（Ｖ）で表される中間体をＮａＨおよび適切な溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの存在下で反応させてもよい。次に、その結果として生じた式（ＸＸＶＩＩ）で表される中間体に水添を適切な触媒、例えば炭に担持されている白金な
ど、適切な触媒毒、例えばチオフェン溶液などおよび適切な溶媒、例えばテトラヒドロフランまたはアルコール、例えばメタノールなどの存在下で受けさせることで式（ＸＩＸ−ａ）で表される中間体を得ることができる。
【０１２３】
【化１７】
0005464709.tif 000018
【０１２４】
式（ＸＩＸ−ａ）で表される中間体の調製をまた式（Ｖ）で表される中間体とＮ−シアノカルボンイミド酸ジフェニルを適切な溶媒、例えばピリジンなどの存在下で反応させることで実施することも可能である。その後、その結果として生じた式（ＸＸＶＩＩＩ）で表される中間体と式（ＸＸＶ）で表される中間体を適切な溶媒、例えばピリジンなどの存在下で反応させることで式（ＸＸＶＩＩ）で表される中間体を生じさせた後、それに変換を上述したようにして受けさせることで式（ＸＩＸ−ａ）で表される中間体を生じさせることができる。
【０１２５】
【化１８】
0005464709.tif 000019
【０１２６】
Ｒ４がＨｅｔ−Ｃ１−４アルキルを表しかつＨｅｔが式（ＸＸＩＸ）で表されるＮ含有
単環式飽和複素環を表す式（Ｖ）で表される中間体［この式（Ｖ）で表される中間体を式（Ｖ−ａ）で表す］の調製は、式（ＸＸＩＸ）で表される中間体と式（ＸＸＸ）で表される中間体を適切な脱水（連成）剤、例えばＮ’−（エチルカルボンイミドイル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，３−プロパンジアミンの一塩酸塩（ＥＤＣＩ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、１−［ビス（ジ−メチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−ベンゾトリアゾリウム−ヘキサフルオロホスフェート（１−）３−オキサイド（ＨＢＴＵ）、１−［ビス（ジメチル−アミノ）メチレン］−５−クロロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾリウム−ヘキサフルオロホスフェート（１−）３−オキサイド（ＨＣＴＵ）、テトラフルオロホウ酸Ｏ−ベンゾトリアゾリルテトラメチルイソウロニウム（ＴＢＴＵ）またはシアノホスホン酸ジエチル（ＤＥＣＰ）［場合によりヒドロキシベンゾトリアゾールまたはクロロヒドロキシベンゾトリアゾールと組み合わせてもよい］などの存在下で適切な溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、アセトニトリルまたはテトラヒドロフランなどを存在させて場合により適切な塩基、例えばＮ，Ｎ−ジイソプロピル−エタンアミンまたはＮ，Ｎ−ジエチル−エタンアミンなどの存在下で反応させることで実施可能である。その後、次の段階で、その結果として生じた式（ＸＸＸＩ）で表される中間体に還元を適切な還元剤、例えばボランなどの存在下で適切な溶媒、例えばテトラヒドロフランなどを存在させて受けさせることで式（Ｖ−ａ）で表される中間体を生じさせることができる。
【０１２７】
【化１９】
0005464709.tif 000020
【０１２８】
式（Ｖ−ａ）で表される中間体の調製をまた式（ＸＸＩＸ）で表される中間体とＷ４が適切な脱離基、例えばハロ、例えばクロロなどを表す式（ＸＸＸＩＩ）で表される中間体を適切な溶媒、例えばアセトニトリルなどの存在下で反応させる結果として式（Ｖ’−ａ）で表される中間体を生じさせることで実施することも可能である。
【０１２９】
【化２０】
0005464709.tif 000021
【０１３０】
式（ＸＸＩ）で表される中間体の調製は、式（ＸＩＸ）で表される中間体とＷ７が適切
な脱離基、例えばハロ、例えばクロロ、ブロモなどを表す式（ＸＸＸＩＩＩ）で表される中間体を適切な塩基、例えばＮ，Ｎ−ジエチル−エタンアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−エタンアミンなどおよび適切な溶媒、例えばジクロロメタンまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの存在下で反応させることで実施可能である。
【０１３１】
【化２１】
0005464709.tif 000022
【０１３２】
薬理学的部分
この上に既に示したように、本発明は、ＤＧＡＴ阻害剤、特にＤＧＡＴ１阻害剤を用いて１種以上の満腹ホルモンの濃度、特にＧＬＰ−１の濃度を高くすることに関する。本発明は、また、１種以上の満腹ホルモンの濃度を高くすることが有効であり得る疾患、特にＧＬＰ−１の濃度を高くすることが有効であり得る疾患を予防または治療、特に治療するための薬剤を製造する目的でＤＧＡＴ阻害剤、特にＤＧＡＴ１阻害剤を用いることにも関する。特に、血漿または門脈血、より特別には血漿中のＧＬＰ−１濃度が高くなる。ＧＬＰ−１濃度が高い、例えば血漿中ＧＬＰ−１濃度が高いか或は門脈血中ＧＬＰ−１濃度が高いは、ＤＧＡＴ１阻害剤を摂取した被験体のＧＬＰ−１濃度が同じ条件下であるがＤＧＡＴ１阻害剤を摂取していない被験体に比べて高いか或は増加することを意味する。特に、空腹状態または食後、より特別には食後にＧＬＰ−１の濃度が高くなる。ＧＬＰ−１の濃度を高くする化合物の治療的用途には、これらに限定するものでないが、学習の改善、神経保護の強化および／または中枢神経系の疾患もしくは障害の症状の軽減、例えば神経発生のモジュレーションなどによる軽減、および例えばパーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病、ＡＬＳ、卒中、大出血、脳血管発作、ＡＤＤおよび神経精神病学的症候群の軽減、肝臓幹細胞／前駆細胞から機能的膵臓細胞への変換、ベータ細胞劣化の防止およびベータ細胞増殖の刺激、膵炎の治療、肥満症の治療、食欲の抑制および満腹の誘発、過敏性腸症候群または炎症性腸疾患、例えばクローン病および潰瘍性大腸炎などの治療、心筋梗塞および卒中に関連した罹病率および／または死亡率の低下、Ｑ波心筋梗塞が存在しないことで特徴づけられる急性冠不全症候群の治療、術後異化作用変化の軽減、冬眠心筋または糖尿病性心筋症の治療、血漿血中ノルエピネフリン濃度の抑制、尿ナトリウム排泄の増加、尿カリウム濃度の低下、毒性循環血漿量過多に関連した疾患もしくは障害、例えば腎不全、うっ血性心不全、ネフローゼ症候群、肝硬変、肺水腫および高血圧などの治療、強心応答の誘発および心筋収縮能の向上、多嚢胞性卵巣症候群の治療、呼吸困難の治療、消化管以外の経路、即ち静脈内、皮下、筋肉内、腹腔または他の注射もしくは輸液による栄養の改善、腎症の治療、左心室の収縮機能障害、例えば左心室駆出率異常などによる障害の治療、十二指腸後運動性の抑制（例えば消化管障害、例えば下痢、術後ダンピング症候群および過敏性腸症候群などの治療または予防および内視鏡手術における前投薬として）、重症疾患多発神経障害（ＣＩＰＮ）および全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）の治療、トリグリセリド濃度のモジュレートおよび脂質異常症の治療、虚血後の血流再潅流によって引き起こされる器官組織損傷（例えば脳組織損傷）の治療、虚血性および再
潅流脳組織の機能の改善、冠動脈心疾患リスク因子（ＣＨＤＲＦ）症候群の治療が含まれる。ＧＬＰ−１濃度を高くすることが有効であり得るさらなる病気には、これらに限定するものでないが、虚血性気絶心筋、虚血性／再潅流障害、急性心筋梗塞、左心室機能障害、血管疾患、神経障害（２型糖尿病に関連した末梢感覚神経障害を包含）、骨関連疾患（骨粗しょう症を包含）、肥満症、糖尿病が含まれる。ＤＧＡＴ阻害剤は、ＧＬＰ−１に作用することから、また、心臓保護を与える目的でも使用可能である。この上に示した適応症を裏付ける引用文献には、Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ、２０３（２）巻、２９３−３０１頁（２００７）；米国特許第７，１８６，６８３号；Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．３１２巻、Ｎｏ．１、３０３−３０８頁（２００５）；Ｄｉａｂｅｔｅｓ、５４巻、１４６−１５１頁（２００５）；ＵＳ２００７／００２１３３９（これらは引用することによって本明細書に組み入れられる）が含まれる。
【０１３３】
式（Ｉ）で表される本化合物、これらのＮ−オキサイド形態物、製薬学的に許容される塩または溶媒和物は、ＤＧＡＴ阻害活性、特にＤＧＡＴ１阻害活性を有することを鑑み、薬剤として使用可能である。特に、本発明は、式（Ｉ）で表される化合物、これらのＮ−オキサイド形態物、製薬学的に許容される塩または溶媒和物を薬剤として用いること、特にＧＬＰ−１の濃度を高くすることが有効であり得る疾患を予防または治療するための薬剤として用いることに関する。特に、本発明は、また、式（Ｉ）で表される化合物をＧＬＰ−１の濃度を高くすることが有効であり得る疾患、例えば上述した疾患および障害などを予防または治療するための薬剤を製造する目的で用いることにも関する。
【０１３４】
ＤＧＡＴ阻害剤、特にＤＧＡＴ１阻害剤が上述した有用性を有することを鑑み、ＧＬＰ−１の濃度を高くすることが有効であり得る疾患に苦しんでいる温血哺乳動物（ヒトを包含）を治療する方法、そのような疾患に苦しまないように温血哺乳動物（ヒトを包含）を予防する方法、特にＧＬＰ−１の濃度を高くすることが有効であり得る疾患に苦しんでいる温血哺乳動物（ヒトを包含）を治療する方法を提供する。前記方法は、温血哺乳動物（ヒトを包含）にＤＧＡＴ阻害剤、特にＤＧＡＴ１阻害剤を有効な量で投与することを含んで成る。
【０１３５】
式（Ｉ）で表される化合物がＤＧＡＴ阻害活性を有することを鑑み、ＧＬＰ−１の濃度を高くすることが有効であり得る疾患に苦しんでいる温血哺乳動物（ヒトを包含）を治療する方法、またはそのような疾患に苦しまないように温血哺乳動物（ヒトを包含）を予防する方法、特にＧＬＰ−１の濃度を高くすることが有効であり得る疾患に苦しんでいる温血哺乳動物（ヒトを包含）を治療する方法を提供する。前記方法は、温血哺乳動物（ヒトを包含）に式（Ｉ）で表される化合物、これのＮ−オキサイド、製薬学的に許容される塩または溶媒和物を有効な量で投与することを含んで成る。
【０１３６】
本発明は、また、式（Ｉ）で表される化合物、これのＮ−オキサイド、製薬学的に許容される塩または溶媒和物がＤＧＡＴ阻害活性、特にＤＧＡＴ１阻害活性を有することを鑑み、それを薬剤として用いること、特にＤＧＡＴ、特にＤＧＡＴ１の阻害が有効であり得る疾患を予防または治療するための薬剤として用いることにも関する。本発明は、また、ＤＧＡＴ、特にＤＧＡＴ１の阻害が有効であり得る疾患または障害を予防または治療するための薬剤を製造する目的で式（Ｉ）で表される化合物、これのＮ−オキサイド、製薬学的に許容される塩または溶媒和物を用いることにも関する。ＤＧＡＴ、特にＤＧＡＴ１の阻害が有効であり得る疾患または障害には、これらに限定するものでないが、代謝障害、例えば肥満症および肥満症関連障害（末梢血管疾患、心不全、心筋虚血、脳虚血、心筋症を包含）、糖尿病、特に２型糖尿病、およびそれによって生じる合併症（例えば網膜症、神経障害、腎障害）、Ｘ症候群、インスリン抵抗性、耐糖能異常、空腹時血糖値異常状態、低血糖症、高血糖症、高尿酸血症、高インスリン血症、膵炎、高コレステロール血症、高脂血症、脂質異常症、混合型脂質異常症、高トリグリセリド血症および非アルコール性
脂肪肝疾患、脂肪肝、腸間膜脂肪上昇、非アルコール性脂肪性肝炎、肝線維症、代謝性アシドーシス、ケトーシス、代謝異常症候群、皮膚疾患、例えばアクネ、乾癬など、心臓血管病、例えばアテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、急性心不全、うっ血性心不全、冠状動脈疾患、心筋障害、心筋梗塞、狭心症、高血圧、低血圧、卒中、虚血、虚血性再潅流障害、動脈瘤、再狭窄および血管狭窄など、腫瘍性疾患、例えば固形腫瘍、皮膚癌、メラノーマ、リンパ腫および内皮癌、例えば乳癌、肺癌、結腸直腸癌、胃癌、他の消化官の癌（例えば食道癌および膵臓癌）、前立腺癌、腎臓癌、肝臓癌、膀胱癌、子宮頸癌、子宮癌、精巣癌および卵巣癌など、およびＤＧＡＴ機能、特にＤＧＡＴ１機能のモジュレーション、特に阻害に敏感または反応する他の病気および疾患が含まれる。
【０１３７】
ＤＧＡＴ、特にＤＧＡＴ１の阻害が有効であり得る個々の疾患または障害は、肥満症、高コレステロール血症、高脂血症、脂質異常症、混合型脂質異常症、高トリグリセリド血症、脂肪肝、非アルコール性脂肪肝疾患、肝線維症、非アルコール性脂肪性肝炎および糖尿病、特に２型糖尿病から選択される。
【０１３８】
式（Ｉ）で表される化合物がＤＧＡＴ阻害活性を有することを鑑み、ＤＧＡＴの阻害が有効であり得る疾患に苦しんでいる温血哺乳動物（ヒトを包含）を治療する方法、またはそれに苦しまないように温血哺乳動物（ヒトを包含）を予防する方法、特にＤＧＡＴの阻害が有効であり得る疾患に苦しんでいる温血哺乳動物（ヒトを包含）を治療する方法を提供する。前記方法は、温血哺乳動物（ヒトを包含）に式（Ｉ）で表される化合物、これのＮ−オキサイド、塩または溶媒和物を有効な量で投与することを含んで成る。
【０１３９】
本発明は、また、ＧＬＰ−１の濃度を高くすることが有効であり得るか或はＤＧＡＴ、特にＤＧＡＴ１の阻害が有効であり得る疾患を予防または治療する、特にＧＬＰ−１の濃度を高くすることが有効であり得るか或はＤＧＡＴ、特にＤＧＡＴ１の阻害が有効であり得る疾患を治療するための組成物も提供する。前記組成物は、式（Ｉ）で表される化合物、これのＮ−オキサイド、塩または溶媒和物を治療的に有効な量で含有しかつ製薬学的に許容される担体を含有して成る。
【０１４０】
本発明の化合物を投与の目的でいろいろな製薬学的形態物に構築してもよい。全身投与用薬剤として通常用いられるあらゆる組成物を適切な組成物として挙げることができる。本発明の製薬学的組成物を調製する時、有効量の個々の化合物を場合により塩の形態で有効成分として製薬学的に許容される担体との密な混合物として一緒にするが、前記担体に持たせる形態は投与に望まれる製剤の形態に応じて幅広く多様であり得る。本製薬学的組成物を特に経口、直腸、経皮投与または非経口注入に適した単位投薬形態物にするのが望ましい。例えば、本組成物を経口投薬形態物として調製する時、通常の製薬学的媒体のいずれも使用可能であり、例えば液状の経口用製剤、例えば懸濁液、シロップ、エリキシル、乳液および溶液などの場合には水、グリコール、油、アルコールなど、または粉末、ピル、カプセルおよび錠剤の場合には固体状担体、例えば澱粉、糖、カオリン、希釈剤、滑剤、結合剤、崩壊剤などを用いてもよい。投与が容易なことから錠剤およびカプセルが最も有利な経口投薬単位形態物に相当し、この場合には明らかに固体状の製薬学的担体を用いる。非経口用組成物の場合の担体は少なくとも大部分が一般に無菌水を含んで成るが、他の材料、例えば溶解性を補助する材料などを含有させることも可能である。例えば、注射可能溶液を調製することも可能であり、その場合の担体は食塩水溶液、グルコース溶液、または食塩水とグルコース溶液の混合物を含んで成る。また、注射可能懸濁液を調製することも可能であり、この場合には適切な液状担体、懸濁剤などを用いてもよい。また、使用直前に液状形態の製剤に変換することを意図する固体形態の製剤も含まれる。経皮投与に適した組成物の場合、その担体に場合により浸透向上剤および／または適切な湿潤剤を含めてもよく、それらを場合によりいずれかの性質を有する適切な添加剤と少しの比率で組み合わせてもよく、そのような添加剤は、皮膚に対して有害な影響を大きな度合では
与えない添加剤である。前記添加剤は皮膚への投与を助長しそして／または所望組成物の調製に役立ち得る。そのような組成物はいろいろな様式で投与可能であり、例えば経皮パッチ、スポットオン（ｓｐｏｔ−ｏｎ）、軟膏などとして投与可能である。
【０１４１】
本発明の化合物をまた吸入または吹送によって投与することも可能であり、この場合、このような様式で投与する目的で当該技術分野で用いられる方法および製剤を用いる。このように、本発明の化合物は一般に溶液、懸濁液または乾燥した粉末の形態で肺に投与可能である。経口または鼻吸入または吹送によって溶液、懸濁液または乾燥した粉末を搬送する目的で開発された如何なるシステムも本化合物の投与に適切である。
【０１４２】
本発明の化合物をまた滴、特に点眼液の形態で局所的に投与することも可能である。前記点眼液は溶液または懸濁液の形態であってもよい。そのような溶液または懸濁液を点眼液として送達する目的で開発された如何なるシステムも本化合物の投与で用いるに適する。
【０１４３】
上述した製薬学的組成物を単位投薬形態物に構築するのが特に有利である、と言うのは、その方が投与が容易でありかつ投薬が均一であるからである。本明細書で用いる如き「単位投薬形態物」は、各単位が要求される製薬学的担体と一緒に所望治療効果をもたらすように計算して前以て決めておいた量の有効成分を含有する単位投薬形態物として用いるに適した物理的に個々別々の単位を指す。そのような単位投薬形態物の例は錠剤（切り目が入っている錠剤または被覆されている錠剤を包含）、カプセル、ピル、粉末、パケット、ウエハース、座薬、注射可能溶液もしくは懸濁液など、そしてそれらを複数に分離したものである。
【０１４４】
投与の正確な用量および頻度は、当業者に良く知られているように、使用する前記式（Ｉ）で表される個々の化合物、治療すべき個々の疾患、治療すべき疾患のひどさ、個々の患者の年齢、体重、性、障害の度合および一般的身体状態ばかりでなく個人が服用している可能性のある他の薬剤にも依存する。その上、１日当たりの有効量をその治療を受けさせる被験体の反応に応じてそして／または本発明の化合物を処方する医者の評価に応じて少なくするか或は多くしてもよいことも明らかである。
【０１４５】
投与様式に応じて、本製薬学的組成物に含有させる式（Ｉ）で表される化合物の量を好適には０．０５から９９重量％、より好適には０．１から７０重量％、更により好適には０．１から５０重量％にしかつ製薬学的に許容される担体の含有量を１から９９．９５重量％、より好適には３０から９９．９重量％、更により好適には５０から９９．９重量％にする（パーセントは全部が本組成物の総重量を基準にしたパーセントである）。
【０１４６】
ＤＧＡＴ阻害剤が上述した効果を示しそして／またはＤＧＡＴ阻害剤がＧＬＰ−１の濃度に対して示す効果を鑑み、本発明は、また、
ａ）ＤＧＡＴ阻害剤、特にＤＧＡＴ１阻害剤、より特別には式（Ｉ）で表される化合物、これのＮ−オキサイド、製薬学的に許容される塩または溶媒和物とジペプチジルペプチダーゼ−４−阻害剤（ＤＰＰ−４阻害剤）の組み合わせ［ＤＰＰ−４は、いろいろな組織、例えば肝臓、肺、腎臓、消化管刷子縁膜、リンパ球、内皮細胞など中に幅広く発現する膜貫通細胞表面アミノペプチダーゼである。ＤＰＰ−４は、２番目のアミノ末端位置にプロリンまたはアラニン残基を有するペプチドを開裂させる。いろいろな消化管ホルモンがＤＰＰ−４、中でもＧＬＰ−１の基質である。このようにＤＰＰ−４阻害剤はＧＬＰ−１の開裂を抑制することでＧＬＰ−１の濃度上昇をもたらす。従って、この上に示した如き組み合わせは、ＧＬＰ−１の濃度が高くなるようにＤＧＡＴ阻害剤とＤＰＰ４阻害剤の活性を組み合わせる目的で使用可能である。ＧＬＰ−１の濃度が高くなるようにＤＧＡＴ阻害剤、特にＤＧＡＴ１阻害剤、より特別には式（Ｉ）で表される化合物、これのＮ−オキサ
イド、製薬学的に許容される塩または溶媒和物をＤＰＰ４阻害剤と一緒に投与することで様々な機構を標的にすることができる。このようにして、前記組み合わせを用いると、ＤＧＡＴ阻害剤またはＤＰＰ４阻害剤を単一治療薬として投与した時に比べて、ＧＬＰ−１の濃度を所望通り高くするに必要なＤＧＡＴ阻害剤およびＤＰＰ４阻害剤の投薬量を低くすることができる。従って、そのような組み合わせを用いるとＧＬＰ−１の濃度を高くする活性を妨害することなく単一治療薬が示す副作用を軽減またはなくすことが可能になる。また、ＤＧＡＴ阻害剤、特にＤＧＡＴ１阻害剤、より特別には式（Ｉ）で表される化合物、これのＮ−オキサイド、製薬学的に許容される塩または溶媒和物とＤＰＰ４阻害剤の組み合わせを薬剤として用いることも可能である。本発明は、また、（ａ）ＤＧＡＴ阻害剤、特にＤＧＡＴ１阻害剤、より特別には式（Ｉ）で表される化合物、これのＮ−オキサイド、製薬学的に許容される塩または溶媒和物と（ｂ）ＤＰＰ４阻害剤をＧＬＰ−１の濃度を高くすることが有効であり得る疾患を治療する時に同時、個別または逐次的に用いるに適した組み合わせ製剤として含有して成る製品にも関する。そのような組み合わせまたは製品のいろいろな薬剤を製薬学的に許容される担体と一緒に単一の製剤として組み合わせてもよいか或はそれらの各々を製薬学的に許容される担体と一緒に個別の製剤として存在させることも可能である。本発明に従うＤＧＡＴ阻害剤、特にＤＧＡＴ１阻害剤と組み合わせることが可能な前記ＤＰＰ４阻害剤は、公知のＤＰＰ４阻害剤、例えばシタグリプチン、ビルダグリプチンおよびサクサグリプチンなどであり得る］、
ｂ）ＤＧＡＴ阻害剤、特にＤＧＡＴ１阻害剤、より特別には式（Ｉ）で表される化合物、これのＮ−オキサイド、製薬学的に許容される塩または溶媒和物とＧＬＰ−１類似物の組み合わせ［前記ＧＬＰ−１類似物は、ＧＬＰ−１受容体の作動薬であるとして見なすことができる。また、ＤＧＡＴ阻害剤、特にＤＧＡＴ１阻害剤、より特別には式（Ｉ）で表される化合物、これのＮ−オキサイド、製薬学的に許容される塩または溶媒和物とＧＬＰ−１類似物の組み合わせを薬剤として用いることも可能である。本発明は、また、（ａ）ＤＧＡＴ阻害剤、特にＤＧＡＴ１阻害剤、より特別には式（Ｉ）で表される化合物、これのＮ−オキサイド、製薬学的に許容される塩または溶媒和物と（ｂ）ＧＬＰ−１類似物をＧＬＰ−１の濃度を高くすることが有効であり得る疾患を治療する時に同時、個別または逐次的に用いるに適した組み合わせ製剤として含有して成る製品にも関する。そのような組み合わせまたは製品のいろいろな薬剤を製薬学的に許容される担体と一緒に単一の製剤として組み合わせてもよいか或はそれらの各々を製薬学的に許容される担体と一緒に個別の製剤として存在させることも可能である。本発明に従うＤＧＡＴ阻害剤と組み合わせることが可能な前記ＧＬＰ−１類似物は、公知のＧＬＰ−１類似物、例えばエキセナチド、エキセナチドＬＡＲまたはリラグルチドなどであり得る］、
ｃ）ＤＧＡＴ阻害剤、特にＤＧＡＴ１阻害剤、より特別には式（Ｉ）で表される化合物、これのＮ−オキサイド、製薬学的に許容される塩または溶媒和物と抗糖尿病薬の組み合わせ［また、ＤＧＡＴ阻害剤、特にＤＧＡＴ１阻害剤、より特別には式（Ｉ）で表される化合物、これのＮ−オキサイド、製薬学的に許容される塩または溶媒和物と抗糖尿病薬の組み合わせを薬剤として用いることも可能である。本発明は、また、（ａ）ＤＧＡＴ阻害剤、特にＤＧＡＴ１阻害剤、より特別には式（Ｉ）で表される化合物、これのＮ−オキサイド、製薬学的に許容される塩または溶媒和物と（ｂ）抗糖尿病薬をＧＬＰ−１の濃度上昇またはＤＧＡＴの阻害が有効であり得る疾患、例えば糖尿病、特に２型糖尿病などを治療する時に同時、個別または逐次的に用いるに適した組み合わせ製剤として含有して成る製品にも関する。そのような組み合わせまたは製品のいろいろな薬剤を製薬学的に許容される担体と一緒に単一の製剤として組み合わせてもよいか或はそれらの各々を製薬学的に許容される担体と一緒に個別の製剤として存在させることも可能である。本発明に従うＤＧＡＴ阻害剤と組み合わせることが可能な前記抗糖尿病薬は、公知の抗糖尿病薬、例えばメトホルミン、グリベンクラミド、ロシグリタゾン、ピオグリタゾン、レパグリニド、グリメピリド、アカルボース、グリカジド、グリピジド、ナテグリニド、トルブタミド、蛋白質チロシンホスファターゼ１阻害剤または１１−ベータ−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害剤などであり得る］、
ｄ）ＤＧＡＴ阻害剤、特にＤＧＡＴ１阻害剤、より特別には式（Ｉ）で表される化合物、これのＮ−オキサイド、製薬学的に許容される塩または溶媒和物とホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害剤、特にＰＤＥ１０ＡまたはＰＤＥ１１Ａ阻害剤の組み合わせ［ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害剤、特にＰＤＥ１０ＡまたはＰＤＥ１１Ａ阻害剤は、インスリン分泌促進剤でありかつｃＡＭＰの加水分解を抑制することでＧＬＰ−１のシグナル伝達を向上させることが知られている。また、ＤＧＡＴ阻害剤、特にＤＧＡＴ１阻害剤、より特別には式（Ｉ）で表される化合物、これのＮ−オキサイド、製薬学的に許容される塩または溶媒和物とホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害剤、特にＰＤＥ１０ＡまたはＰＤＥ１１Ａ阻害剤の組み合わせを薬剤として用いることも可能である。本発明は、また、（ａ）ＤＧＡＴ阻害剤、特にＤＧＡＴ１阻害剤、より特別には式（Ｉ）で表される化合物、これのＮ−オキサイド、製薬学的に許容される塩または溶媒和物と（ｂ）ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害剤、特にＰＤＥ１０ＡまたはＰＤＥ１１Ａ阻害剤をＧＬＰ−１の濃度上昇またはＤＧＡＴの阻害が有効であり得る疾患、例えば糖尿病、特に２型糖尿病または肥満症などを治療する時に同時、個別または逐次的に用いるに適した組み合わせ製剤として含有して成る製品にも関する。そのような組み合わせまたは製品のいろいろな薬剤を製薬学的に許容される担体と一緒に単一の製剤として組み合わせてもよいか或はそれらの各々を製薬学的に許容される担体と一緒に個別の製剤として存在させることも可能である。本発明に従うＤＧＡＴ阻害剤、特にＤＧＡＴ１阻害剤と組み合わせることが可能な前記ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害剤、特にＰＤＥ１０ＡまたはＰＤＥ１１Ａ阻害剤は、公知のＰＤＥ阻害剤、例えばパパベリン、ＰＱ−１０、ジピリダモール、イブジラストまたはタダラフィルなどであり得る］、
ｅ）ＤＧＡＴ阻害剤、特にＤＧＡＴ１阻害剤、より特別には式（Ｉ）で表される化合物、これのＮ−オキサイド、製薬学的に許容される塩または溶媒和物と食欲抑制剤の組み合わせ［また、ＤＧＡＴ阻害剤、特にＤＧＡＴ１阻害剤、より特別には式（Ｉ）で表される化合物、これのＮ−オキサイド、製薬学的に許容される塩または溶媒和物と食欲抑制剤の組み合わせを薬剤として用いることも可能である。本発明は、また、（ａ）ＤＧＡＴ阻害剤、特にＤＧＡＴ１阻害剤、より特別には式（Ｉ）で表される化合物、これのＮ−オキサイド、製薬学的に許容される塩または溶媒和物と（ｂ）食欲抑制剤をＧＬＰ−１の濃度上昇またはＤＧＡＴの阻害が有効であり得る疾患、例えば糖尿病、特に２型糖尿病または肥満症などを治療する時に同時、個別または逐次的に用いるに適した組み合わせ製剤として含有して成る製品にも関する。そのような組み合わせまたは製品のいろいろな薬剤を製薬学的に許容される担体と一緒に単一の製剤として組み合わせてもよいか或はそれらの各々を製薬学的に許容される担体と一緒に個別の製剤として存在させることも可能である。本発明に従うＤＧＡＴ阻害剤と組み合わせることが可能な前記食欲抑制剤は、公知の食欲抑制剤、例えばシブトラミンおよびフェンテルミンなどであり得る］、
ｆ）ＤＧＡＴ阻害剤、特にＤＧＡＴ１阻害剤、より特別には式（Ｉ）で表される化合物、これのＮ−オキサイド、製薬学的に許容される塩または溶媒和物とＣＮＳ（中枢神経系）作用様式を有する抗肥満薬、例えばＣＢ１拮抗薬またはインバースアゴニストなどの組み合わせ［また、ＤＧＡＴ阻害剤、特にＤＧＡＴ１阻害剤、より特別には式（Ｉ）で表される化合物、これのＮ−オキサイド、製薬学的に許容される塩または溶媒和物とＣＮＳ（中枢神経系）作用様式を有する抗肥満薬の組み合わせを薬剤として用いることも可能である。本発明は、また、（ａ）ＤＧＡＴ阻害剤、特にＤＧＡＴ１阻害剤、より特別には式（Ｉ）で表される化合物、これのＮ−オキサイド、製薬学的に許容される塩または溶媒和物と（ｂ）ＣＮＳ（中枢神経系）作用様式を有する抗肥満薬をＧＬＰ−１の濃度上昇またはＤＧＡＴの阻害が有効であり得る疾患、例えば糖尿病、特に２型糖尿病または肥満症などを治療する時に同時、個別または逐次的に用いるに適した組み合わせ製剤として含有して成る製品にも関する。そのような組み合わせまたは製品のいろいろな薬剤を製薬学的に許容される担体と一緒に単一の製剤として組み合わせてもよいか或はそれらの各々を製薬学的に許容される担体と一緒に個別の製剤として存在させることも可能である。本発明に従うＤＧＡＴ阻害剤と組み合わせることが可能な前記ＣＮＳ（中枢神経系）作用様式を有する
抗肥満薬は、公知の抗肥満薬、例えばリモナバント、オルリスタット、ＳＬＶ−３１９またはＭＫ−０３６４などであり得る］、
ｇ）ＤＧＡＴ阻害剤、特にＤＧＡＴ１阻害剤、より特別には式（Ｉ）で表される化合物、これのＮ−オキサイド、製薬学的に許容される塩または溶媒和物と脂質低下薬、例えば３−ヒドロキシ−３−メチル−グルタリル補酵素Ａ（ＨＭＧ−ＣｏＡ）還元酵素阻害剤、スクアレン合成酵素阻害剤、ＦＸＲ（ファルネソイドＸ受容体）およびＬＸＲ（肝臓Ｘ受容体）リガンド、コレスチラミン、フィブレート、ニコチン酸およびアスピリンなどの組み合わせ［また、ＤＧＡＴ阻害剤、特にＤＧＡＴ１阻害剤、より特別には式（Ｉ）で表される化合物、これのＮ−オキサイド、製薬学的に許容される塩または溶媒和物と脂質低下薬の組み合わせを薬剤として用いることも可能である。本発明は、また、（ａ）ＤＧＡＴ阻害剤、特にＤＧＡＴ１阻害剤、より特別には式（Ｉ）で表される化合物、これのＮ−オキサイド、製薬学的に許容される塩または溶媒和物と（ｂ）脂質低下薬をＧＬＰ−１の濃度上昇またはＤＧＡＴの阻害が有効であり得る疾患、例えば糖尿病、特に２型糖尿病または肥満症などを治療する時に同時、個別または逐次的に用いるに適した組み合わせ製剤として含有して成る製品にも関する。そのような組み合わせまたは製品のいろいろな薬剤を製薬学的に許容される担体と一緒に単一の製剤として組み合わせてもよいか或はそれらの各々を製薬学的に許容される担体と一緒に個別の製剤として存在させることも可能である。本発明に従うＤＧＡＴ阻害剤と組み合わせることが可能な前記脂質低下薬は、公知の脂質低下薬、例えばロバスタチン、プラバスタチン、シムバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、メバスタチン、ベロスタチン、フルバスタチン、ダルバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチンおよびリバスタチンなどであり得る］、
ｈ）ＤＧＡＴ阻害剤、特にＤＧＡＴ１阻害剤、より特別には式（Ｉ）で表される化合物、これのＮ−オキサイド、製薬学的に許容される塩または溶媒和物とペルオキシソーム増殖因子活性化受容体の作動薬、例えばフェノフィブラートなどの組み合わせ［また、ＤＧＡＴ阻害剤、特にＤＧＡＴ１阻害剤、より特別には式（Ｉ）で表される化合物、これのＮ−オキサイド、製薬学的に許容される塩または溶媒和物とペルオキシソーム増殖因子活性化受容体の作動薬、例えばフェノフィブラートなどの組み合わせを薬剤として用いることも可能である。本発明は、また、（ａ）ＤＧＡＴ阻害剤、特にＤＧＡＴ１阻害剤、より特別には式（Ｉ）で表される化合物、これのＮ−オキサイド、製薬学的に許容される塩または溶媒和物と（ｂ）ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体の作動薬、例えばフェノフィブラートなどをＧＬＰ−１の濃度上昇またはＤＧＡＴの阻害が有効であり得る疾患、例えば糖尿病、特に２型糖尿病または肥満症などを治療する時に同時、個別または逐次的に用いるに適した組み合わせ製剤として含有して成る製品にも関する。そのような組み合わせまたは製品のいろいろな薬剤を製薬学的に許容される担体と一緒に単一の製剤として組み合わせてもよいか或はそれらの各々を製薬学的に許容される担体と一緒に個別の製剤として存在させることも可能である］、
ｉ）ＤＧＡＴ阻害剤、特にＤＧＡＴ１阻害剤、より特別には式（Ｉ）で表される化合物、これのＮ−オキサイド、製薬学的に許容される塩または溶媒和物と抗高血圧薬の組み合わせ［また、ＤＧＡＴ阻害剤、特にＤＧＡＴ１阻害剤、より特別には式（Ｉ）で表される化合物、これのＮ−オキサイド、製薬学的に許容される塩または溶媒和物と抗高血圧薬の組み合わせを薬剤として用いることも可能である。本発明は、また、（ａ）ＤＧＡＴ阻害剤、特にＤＧＡＴ１阻害剤、より特別には式（Ｉ）で表される化合物、これのＮ−オキサイド、製薬学的に許容される塩または溶媒和物と（ｂ）抗高血圧薬をＧＬＰ−１の濃度上昇またはＤＧＡＴの阻害が有効であり得る疾患、例えば糖尿病、特に２型糖尿病または肥満症などを治療する時に同時、個別または逐次的に用いるに適した組み合わせ製剤として含有して成る製品にも関する。そのような組み合わせまたは製品のいろいろな薬剤を製薬学的に許容される担体と一緒に単一の製剤として組み合わせてもよいか或はそれらの各々を製薬学的に許容される担体と一緒に個別の製剤として存在させることも可能である。本発明に従うＤＧＡＴ阻害剤と組み合わせることが可能な前記抗高血圧薬は、公知の抗高血圧薬、例えばループ利尿薬、例えばエタクリン酸、フロセミドおよびトルセミドなど、アン
ギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、例えばベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、フォシノプリル、リシノプリル、モエキシプリル、ペリノドプリル、キナプリル、ラミプリルおよびトランドラプリルなど、Ｎａ−Ｋ−ＡＴＰアーゼ膜ポンプの阻害剤、例えばジゴキシンなど、中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）阻害剤、ＡＣＥ／ＮＥＰ阻害剤、例えばオマパトリラット、サンパトリラットおよびファシドトリルなど、アンギオテンシンＩＩ拮抗薬、例えばカンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、テルミサルタンおよびバルサルタンなど、特にバルサルタン、レニン阻害剤、例えばジテキレン、ザンキレン、テルラキレン、アリスキレン、ＲＯ  ６６−１１３２およびＲＯ−６６−１１６８など、β−アドレナリン受容体遮断薬、例えばアセブトロール、アテノロール、ベタキソロール、ビソプロロール、メトプロロール、ナドロール、プロプラノロール、ソタロールおよびチモロールなど、強心薬、例えばジゴキシン、ドブタミンおよびミルリノンなど、カルシウムチャンネル遮断薬、例えばアムロジピン、ベプリジル、ジルチアゼム、フェロジピン、ニカルジピン、ニモジピン、ニフェジピン、ニソルジピンおよびベラパミルなど、アルドステロン受容体拮抗薬およびアルドステロン合成酵素阻害剤などであり得る］、
にも関する。
【０１４７】
以下の実施例は本発明の例示を意図するものである。
【０１４８】
実験部分
本明細書では以降、「ＤＭＦ」はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを意味し、「ＤＩＰＥ」はジイソプロピルエーテルを意味し、「ＤＣＭ」はジクロロメタンを意味し、「ＴＨＦ」はテトラヒドロフランを意味し、「ＥＤＣＩ」はＮ’−（エチルカルボンイミドイル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，３−プロパンジアミンの一塩酸塩を意味し、「ＨＯＢＴ」は１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾールを意味し、「ＥｔＯＡｃ」は酢酸エチルを意味し、「Ｅｔ２Ｏ」はジエチルエーテルを意味し、「ｐ．ａ．」はプロ分析（ｐｒｏ  ａｎａｌｙｓｉｓ）を意味し、そして「ＤＭＳＯ」はジメチルスルホキサイドを意味する。
【０１４９】
いろいろな化合物の精製を以下に示す方法を用いた逆相高性能液クロで実施した。
【０１５０】
ＨＰＬＣ方法Ａ
生成物の精製を高性能液クロ［Ｓｈａｎｄｏｎ  Ｈｙｐｅｒｐｒｅｐ（商標）Ｃ１８  ＢＤＳ（塩基不活性化シリカ（Ｂａｓｅ  Ｄｅａｃｔｉｖａｔｅｄ  Ｓｉｌｉｃａ））８μｍ、２５０ｇ、Ｉ．Ｄ．５ｃｍ］を用いて実施した。記述する可動相を用いて勾配をかけた［相Ａ：水中０．２５％のＮＨ４ＨＣＯ３溶液、相Ｂ：ＣＨ３ＯＨ（任意）、相Ｃ：ＣＨ３ＣＮ］。
【０１５１】
Ａ．中間体化合物の製造
（実施例Ａ１）
ａ）中間体１の製造
【０１５２】
【化２２】
0005464709.tif 000023
【０１５３】
Ｎ２雰囲気下の機械的撹拌型フラスコ内で１−（４−ニトロフェニル）ピペラジン（１００ｇ、４８３ミリモル）とＮａＨＣＯ３（４４．６１ｇ、１．１当量）をＤＣＭ（６００ｍｌ）に入れて８℃の氷水浴で冷却した。フェニルメチルカルボノクロリド酸エステル（８６．４９ｇ、１．０５当量）を１２０ｍｌのＤＣＭに溶解させて温度を１５℃未満に維持しながら２時間かけて滴下した。撹拌を室温で１５時間行った後、更に８．１５ｇ（０．２当量）のＮａＨＣＯ３および１６．５０ｇのフェニルメチルカルボノクロリド酸エステル（０．２当量）を５０ｍｌのＤＣＭに入れることで生じさせた溶液を室温で滴下した。５時間後にアセトニトリルを加えて更に撹拌を１８時間行った。次に、水を５００ｍｌ加え、その反応混合物を更に１時間撹拌した後、相分離を起こさせた。その水層にＤＣＭを用いた抽出を再び受けさせた。乾燥（ＭｇＳＯ４）後の有機相に蒸発を受けさせ、２２５．３３ｇのオレンジ色粉末を回収した。それをＤＩＰＥに入れて撹拌しながら２−３時間かけて再懸濁させ、濾過で取り出した後、真空下５０℃で乾燥させた。収量：中間体１（１５２−１５６℃）を１５８．５８ｇ（９６％）。
ｂ）中間体２の製造
【０１５４】
【化２３】
0005464709.tif 000024
【０１５５】
中間体１（８０ｇ、２３４ミリモル）に水添を５ｇの５％Ｐｔ／Ｃを触媒として用いて３ｍｌのチオフェン溶液、２５０ｍｌのメタノールおよび２５０ｍｌのＴＨＦの存在下室温で一晩受けさせた。水素吸収後、触媒を濾過で除去した後、その濾液に蒸発を受けさせた。その残留物を熱ＤＩＰＥ中で磨り潰し、室温に冷却し、濾過で取り出した後、真空下５０℃で一晩乾燥させた。収量：融点が７０−７６．５℃の中間体２を６２．８ｇ。
ｃ）中間体３の製造
【０１５６】
【化２４】
0005464709.tif 000025
【０１５７】
ベンゼンブタン酸（０．１６７０モル）を塩化チオニル（１．７モル）に入れて室温で一晩撹拌した。その溶液に蒸発を受けさせた後、トルエンを用いた共蒸発を２回受けさせた。その残留物を１００ｍｌのアセトニトリルに溶解させた後、中間体２とＮａＨＣＯ３を５００ｍｌのアセトニトリルに入れることで生じさせた懸濁液（水浴で冷却）に１５分かけて滴下した。その混合物を２．５  ｌの水で処理した後、２時間撹拌した。沈澱物を回収し、水で洗浄した後、４００ｍｌの沸騰エタノールを用いて再結晶化させた。収量：中間体３を６４．２ｇ（８８％）。
ｄ）中間体４の製造
【０１５８】
【化２５】
0005464709.tif 000026
【０１５９】
中間体３（０．０９５モル）をメタノール（５００ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液に水添をＰａｒｒ装置（８ポンドの圧力）内で１０％Ｐｄ／Ｃ（５ｇ）を触媒として用いて受けさせた。水素（１当量）吸収後、触媒を濾過で除去し、その濾液に蒸発を受けさせた後、トルエンを用いた共蒸発を受けさせることで中間体４を３５．７ｇ（９９％）得た。
ｅ）中間体５の製造
【０１６０】
【化２６】
0005464709.tif 000027
【０１６１】
１，３−ジクロロ−２−イソチオシアナトベンゼン（０．００２７５モル）をＴＨＦ（１５ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を撹拌しながらこれに中間体４（０．００２５モル）を加えた。その反応混合物を室温で１８時間撹拌した。沈澱物を濾過で取り出し、ＴＨＦ（３ｘ）そしてジエチルエーテル（３ｘ）で洗浄した後、乾燥（真空、６０℃）させた。収量：中間体５を０．９２４ｇ（７０％）。
【０１６２】
（実施例Ａ２）
ａ−１）中間体６の製造
【０１６３】
【化２７】
0005464709.tif 000028
【０１６４】
１−（４−ニトロフェニル）ピペラジン（５０ｇ、０．２４モル）とＮ−シアノカルボンイミド酸ジフェニル（５７．２ｇ、０．２４モル）とＴＨＦ（無水）の混合物を５０℃で２０時間撹拌した。生成物が沈澱してきた。その混合物を冷却し、生成物を濾過で取り出し、洗浄（ＤＩＰＥ）した後、乾燥させた。収量：中間体６を８０．５ｇ。
ａ−２）中間体７の製造
【０１６５】
【化２８】
0005464709.tif 000029
【０１６６】
ピロリジン（２２．２ｍｌ、０．２７モル）とアセトニトリル（１５０ｍｌ）の混合物を氷浴で冷却しながら撹拌した。氷を用いた冷却を行いながら２，６−ジクロロ−４−（クロロメチル）−ベンゼンアミンの塩酸塩（６．７ｇ、０．０２７モル）を分割して３０分かけて添加した。添加後の混合物を氷浴上で１０分間撹拌した後、室温で１時間撹拌した。溶媒を５０℃で蒸発させた。その残留物を水に入れて撹拌し、Ｎａ２ＣＯ３で処理した後、ＤＣＭを用いた抽出を実施した。層分離を起こさせた。その有機層を乾燥させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。収量：粗中間体を６．５ｇ。この粗生成物の一部（３．２５ｇ）をシリカゲルの上に置いてＤＣＭとＣＨ３ＯＨの混合物（９５／５）を溶離剤として用いて濾過した。所望画分を集めることで中間体７を２．１ｇ得た。
ｂ）中間体８の製造
【０１６７】
【化２９】
0005464709.tif 000030
【０１６８】
中間体７（２．４５ｇ、０．０１０モル）とＤＭＦ（２５ｍｌ）の混合物を室温で撹拌した。ＮａＨ（０．８００ｇ、０．０２０モル、６０％）を分割して１５分かけて添加した。その後の混合物を５０℃で３０分間撹拌した。その混合物を室温に冷却した。中間体６（３．５１ｇ、０．０１０モル）を加えた。その混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させた。その残留物を水に入れて撹拌した。その混合物に最初にＣＨ３ＣＯＯＨを用いた処理をｐＨが５−６になるまで受けさせた後にＮａＨＣＯ３を用いた処理をｐＨが８になるまで受けさせた。次に、その混合物にＤＣＭを用いた抽出を受けさせた。溶解しなかった固体を濾過で除去した後、その濾液の層分離を起こさせた。その有機層を乾燥させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をＨＰＬＣ方法Ａで精製した。高純度画分を集めた後、溶媒をある程度蒸発させた（約２００ｍｌになるまで）。生成物が沈澱し、それを濾過で取り出した後、乾燥させた。収量：中間体８を２．１３ｇ。
ｃ）中間体９の製造
【０１６９】
【化３０】
0005464709.tif 000031
【０１７０】
中間体８（１．２ｇ、０．００２４モル）とチオフェン溶液（３ｍｌ、ＤＩＰＥ中４％）とＴＨＦ（１２０ｍｌ）の混合物にＰｔ／Ｃ（０．４ｇ、５％）を用いた水添を常圧下室温で受けさせた。Ｈ２（０．００７２モル）吸収後、触媒を濾過で除去した後、その濾
液に蒸発を受けさせた。その粗残留物をそのまま次の反応段階で用いた。収量：中間体９を１．１３ｇ。
【０１７１】
（実施例Ａ３）
ａ）中間体１０の製造
【０１７２】
【化３１】
0005464709.tif 000032
【０１７３】
４−アミノ−３，５−ジクロロ安息香酸（２０．６ｇ、０．１００モル）とＥＤＣＩ（２１．１ｇ、０．１１０モル）とＨＯＢＴ（１４．９ｇ）とＤＭＦ（２００ｍｌ）の混合物を室温で１５分間撹拌した。次に、１−メチル−ピペラジン（１１ｇ、０．１１０モル）を加えた後の混合物を３時間撹拌した。生成物が沈澱してきた。その固体を濾過で取り出し、ＤＩＰＥで洗浄した後、乾燥させた。収量：中間体１０を５．９ｇ。その濾液に蒸発を受けさせた。その残留物をＤＭＦに入れて撹拌した。生成物を濾過で取り出し、ＤＩＰＥで洗浄した後、乾燥させることで中間体１０を２番目の量（１０ｇ）で得た。
ｂ）中間体１１の製造
【０１７４】
【化３２】
0005464709.tif 000033
【０１７５】
中間体１０（３．９ｇ、０．０１３５モル）とＤＭＦ（３０ｍｌ）の混合物を室温で撹拌した。ＮａＨ（１．０８ｇ、０．０２７モル、６０％）を分割して３０分かけて添加した。その混合物を３０分間撹拌した。中間体６（４．７５ｇ、０．０１３５モル）を加えた。その混合物を室温で１８時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。その残留物を水に入れて撹拌した後、ＤＣＭを用いた抽出を実施した。層分離を起こさせた。その水層にまだ所望中間体の主要部分が入っていたことから、その水層に最初にＣＨ３ＣＯＯＨを用いた処理をｐＨが５になるまで受けさせることに続いてＮａＨＣＯ３を用いた処理をｐＨが８になるまで受けさせた後、ＤＣＭを用いた抽出を受けさせた。溶解しなかった固体を濾過で除去した後、層分離を起こさせた。その有機層を乾燥させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物（固体）を乾燥させた。収量：中間体１１を３．４ｇ。
ｃ）中間体１２の製造
【０１７６】
【化３３】
0005464709.tif 000034
【０１７７】
中間体１１（３．４ｇ、０．００６２モル）とチオフェン溶液（ＤＩＰＥ中４％）とＣＨ３ＯＨ（適量）の混合物にＰｔ／Ｃ（１ｇ、５％）を触媒として用いた水添を常圧下室温で受けさせた。Ｈ２（３当量）吸収後、触媒を濾過で除去した。その濾液に蒸発を受けさせることで中間体１２を粗残留物として３．２ｇ得た。
【０１７８】
（実施例Ａ４）
ａ）中間体１３の製造
【０１７９】
【化３４】
0005464709.tif 000035
【０１８０】
Ｎ−シアノカルボンイミド酸ジフェニル（４．６ｇ、０．０１９４モル）と４−アミノ−３−クロロ安息香酸メチルエステル（３．６ｇ、０．０１９４モル）とピリジン（５ｍｌ、ｐ．ａ．  モレキュラーシーブで乾燥）の溶液を６０℃で４５分間撹拌した。追加的量（５ｍｌ）のピリジンを加えた後の反応混合物の撹拌を６０℃で２時間継続した。粗混合物（中間体１３が入っている）をそのまま次の反応段階で用いた。
ｂ）中間体１４の製造
【０１８１】
【化３５】
0005464709.tif 000036
【０１８２】
中間体１３（この上に示した反応段階で得た粗反応混合物、最大で０．０１９４モル）をピリジン（１０ｍｌ、ｐ．ａ．  モレキュラーシーブで乾燥）に入れて、これに１−（４−ニトロフェニル）ピペラジン（４．０２ｇ、０．０１９４モル）を加えた。その後、更にピリジン（５ｍｌ）を加えた後の反応混合物を１００℃に加熱した。その混合物を１００℃で２０分間撹拌した後、室温に到達させた。その混合物を一晩放置した。ＥｔＯＡｃ（１５ｍｌ）を加えた後の混合物を１５分間撹拌した。沈澱物を濾過で取り出し、洗浄（ＥｔＯＡｃで３ｘ）した後、乾燥（５０℃、真空）させた。収量：中間体１４を６．５ｇ（７６％）。
ｃ）中間体１５の製造
【０１８３】
【化３６】
0005464709.tif 000037
【０１８４】
中間体１４（４．７ｇ、０．０１０６モル）をチオフェン溶液（ＤＩＰＥ中４％）（２ｍｌ）とＣＨ３ＯＨ（１５０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液にＰｔ／Ｃ（１ｇ、１０％）を触媒として用いた水添を受けさせた。Ｈ２（８５５ｍｌ）吸収後、触媒を濾過で除去した。その濾液に蒸発を受けさせた後、その残留物をＥｔ２Ｏ（５０ｍｌ）／ＥｔＯＡｃ（５ｍｌ）に入れて撹拌した。所望中間体を濾過で取り出し、洗浄（Ｅｔ２Ｏで２ｘ）した後、乾燥（５０℃、真空）させた。収量：中間体１５を３．８１ｇ（８７％）。
【０１８５】
Ｂ．最終的化合物の製造
（実施例Ｂ１）
化合物１の製造
【０１８６】
【化３７】
0005464709.tif 000038
【０１８７】
中間体５（０．０００４７４モル）と鉛シアナミド（０．０００５６６モル）をＤＭＦ（４．５ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物をマイクロ波オーブンに入れて１４０℃で撹拌した。１時間後に更に鉛シアナミド（０．０００５６６モル）を加えた後、その反応混合物をマイクロ波オーブン内で１４０℃に１時間加熱した。その混合物を室温に冷却し、室温に１時間放置した後、ジカライトの上に置いて濾過した。その濾液の溶媒を蒸発させた。その残留物を逆相ＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ方法Ａ）で精製した。生成物画分を集めた後、有機溶媒を蒸発させた。その水性濃縮液を一晩放置した。沈澱物を濾過で取り出し、水（３ｘ）で洗浄した後、乾燥（真空、５０℃）させた。その画分をＤＣＭ／ＣＨ３ＯＨに溶解させて適切な容器に移した後、溶媒を再び蒸発させた。収量：化合物１を０．０３８ｇ（１５％）。
【０１８８】
（実施例Ｂ２）
化合物２の製造
【０１８９】
【化３８】
0005464709.tif 000039
【０１９０】
中間体４（０．００３モル）とシアノカルボンイミド酸ジフェニルエステル（０．００３１モル）をＴＨＦ（１５ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を５５℃で１８時間撹拌した。その混合物を室温に冷却した後、水（５０ｍｌ）の中に注ぎ出した。その混合物にＤＣＭを用いた抽出を受けさせた。その有機層を分離して乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をエタノールに入れて撹拌し、濾過で取り出し、エタノールで洗浄した後、真空下５０℃で乾燥させた。収量：化合物２を０．９４ｇ（６７％）。
【０１９１】
（実施例Ｂ３）
ａ）化合物３の製造
【０１９２】
【化３９】
0005464709.tif 000040
【０１９３】
１−アミノ−２−クロロベンゼン（０．００４７モル）を１，４−ジオキサン（１．５ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液をＮ２雰囲気下で撹拌しながらこれに鉱油中６０％のＮａＨ（０．００１３７モル）を加えた。その混合物を１時間撹拌した。化合物２（０．０００４２７モル）を加えた。その結果として得た反応混合物を室温で１８時間撹拌した。その反応混合物を水（８ｍｌ）の中に注ぎ出した。その混合物にＤＣＭを用いた抽出を受けさせた。その有機層を分離して乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、その濾液を体積が±１．５ｍｌになるまで濃縮した。その濃縮液から所望化合物が析出してきた。その沈澱物を濾過で取り出し、１，４−ジオキサンそしてジエチルエーテルで洗浄した後、乾燥（真空、５０℃）させた。収量：化合物３を０．１３１ｇ（６１％）。
ｂ）化合物４の製造
【０１９４】
【化４０】
0005464709.tif 000041
【０１９５】
１−アミノ−２−メチルベンゼン（０．５ｍｌ）を１，４−ジオキサン（１．５ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液をＮ２雰囲気下で撹拌しながらこれに鉱油中６０％のＮａＨ（０．００１３７モル）を加えた。その結果として得た混合物を９０分間撹拌した。化合物２（０．０００４２７モル）を加えた。その結果として得た反応混合物を室温で１８時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。１−メチル−２−ピロリジノン（２．５ｍｌ）を加えた。その反応混合物を１１０℃で２．５時間撹拌した。その反応混合物を冷却し、水（３５ｍｌ）の中に注ぎ出した後、ジエチルエーテルで洗浄した。その水層を分離してこれにＨＯＡｃをｐＨ＝１．５になるまで加えた。その混合物にＥｔＯＡｃを用いた抽出を受けさせた。その２層の間に溶解していない材料が多量に存在したままであった。その２相混合物を濾過することで２相の濾液を得て、それを分離（＊）し、そして溶解していない材料を９５／５のＤＣＭ／ＣＨ３ＯＨ（５０ｍｌ）＋半飽和状態のＮａＨＣＯ３水溶液（２５ｍｌ）に入れて溶解させた。その９５／５のＤＣＭ／ＣＨ３ＯＨ（５０ｍｌ）＋半飽和状態のＮａＨＣＯ３水溶液の混合物の有機層を分離し、この上で分離したＥｔＯＡｃ層（＊）と一緒にし、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物を逆相ＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ方法Ａ）で精製した。所望画分を集め、溶媒を蒸発させた後、メタノールを用いた共蒸発を４回実施した。収量：化合物４を０．０１３ｇ（６％）。
ｃ）化合物５の製造
【０１９６】
【化４１】
0005464709.tif 000042
【０１９７】
化合物２（０．０００３２モル）をアミノベンゼン（２ｍｌ、ｐ．ａ．  モレキュラーシーブで乾燥）に入れることで生じさせた混合物を撹拌しながらこれに鉱油中６０％のＮａＨ（０．００１モル）を加えた。その反応混合物を室温で３時間撹拌した。その反応混合物を水（１５ｍｌ）の中に注ぎ出した。その混合物にＤＣＭを用いた抽出を受けさせた。その有機層を分離して水（４ｘ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をジエチルエーテルに入れて撹拌した後、傾斜法による除去を実施した（３ｘ）。その残留物をフラッシュ管の上に置いて精製した（溶離剤：ＤＣＭ／ＣＨ３ＯＨを９０／１０）。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物を９０／１０のＤＣＭ／ＣＨ３ＯＨに入れて撹拌し、濾過し、洗浄を行ってシリカゲルを除去した後、その濾液の溶媒を蒸発させた。その残留物を逆相ＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ方法Ａ）で精製した。生成物画分を集めた後、有機揮発物を蒸発させた。その水性濃縮液から沈澱物を濾過で取り出し、水で洗浄した後、乾燥（真空、６０℃）させた。収量：化合物５を０．０１７ｇ（１１％）。
【０１９８】
（実施例Ｂ４）
化合物６の製造
【０１９９】
【化４２】
0005464709.tif 000043
【０２００】
中間体９（１ｇ、０．００２モル）と２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボン酸（０．４３ｇ、０．００２モル）とＥＤＣＩ（０．３８ｇ、０．００２モル）と水加１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（０．３１ｇ、０．００２モル）とＥｔ３Ｎ（０．２８ｍｌ、０．００２モル）とＤＭＦ（１０ｍｌ）の混合物を室温で１８時間撹拌した。次に、溶媒を蒸発させた。その残留物を水に入れて撹拌した後、ＤＣＭを用いた抽出を実施した。その有機層を乾燥させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をシリカゲルの上に置いてＤＣＭとＣＨ３ＯＨの混合物（９０／１０）を溶離剤として用いることで精製した。生成物が入っている画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで残留物を１．１ｇ得た。その残留物をＨＰＬＣ方法Ａで精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物をＤＩＰＥに入れて撹拌した。生成物を濾過で取り出した後、乾燥させた。収量：化合物６を０．６３８ｇ。
【０２０１】
（実施例Ｂ５）
化合物７の製造
【０２０２】
【化４３】
0005464709.tif 000044
【０２０３】
中間体１２（１．０３ｇ、０．００２モル）と３−（１−ピロリジニル）安息香酸（０．３８ｇ、０．００２モル）とＥＤＣＩ（０．４２ｇ、０．００２２モル）と水加１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（０．３４ｇ、０．００２２モル）とＥｔ３Ｎ（０．００２２モル）とＤＭＦ（１０ｍｌ）の混合物を室温で１８時間撹拌した。次に、溶媒を蒸発させた。その残留物を水に入れて撹拌した後、９０／１０のＤＣＭ／ＣＨ３ＯＨを用いた抽出を実施した。その有機層を乾燥させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をＨＰＬＣ方法Ａで精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物を乾燥させた。収量：化合物７を０．４２８ｇ。
【０２０４】
（実施例Ｂ６）
化合物９の製造
【０２０５】
【化４４】
0005464709.tif 000045
【０２０６】
中間体１５（０．２７ｇ、０．０００６５４モル）と３−（１−ピロリジニル）安息香酸（０．１３８ｇ、０．０００７１９モル）とＥｔ３Ｎ（０．１１ｍｌ、１．２当量）とＴＨＦ（１０ｍｌ、ｐ．ａ．  モレキュラーシーブで乾燥）の混合物を撹拌しながらこれにシアノホスホン酸ジエチルエステル（０．１１２ｍｌ、０．０００７５２モル）を加えた。その反応混合物をＮ２流下室温で２４時間撹拌した後、７２時間放置した。その後、生成物を濾過で取り出し、洗浄（ＴＨＦで２ｘそしてＥｔ２Ｏで２ｘ）した後、乾燥（５０℃、真空）させた。収量：化合物９を０．０４ｇ（１０％）。
【０２０７】
本発明に従う以下の式（Ｉ）で表される化合物の調製を前記実施例番号の中の１つに類似した様式で実施した。
【０２０８】
【化４５】
0005464709.tif 000046
【０２０９】
Ｃ．分析部分
ＬＣＭＳ
本発明の化合物をＬＣＭＳで特徴付ける目的で下記の方法を用いた。
【０２１０】
一般的手順Ａ
脱気装置付き四式ポンプ、オートサンプラー、カラムオーブン、ダイオードアレイ検出器（ＤＡＤ）および以下に示す個々の方法で指定する如きカラムが備わっているＡｌｌｉａｎｃｅ  ＨＴ  ２７９０（Ｗａｔｅｒｓ）装置を用いてＨＰＬＣ測定を実施した。前記カラムから出る流れを分割してＭＳ検出器に送った。このＭＳ検出器にはエレクトロスプレーイオン化源が備わっていた。０．１秒のドゥエル時間を用いて１秒間に１００から１０００まで走査することで質量スペクトルを取得した。毛細管針の電圧を３ｋＶにしそし
て源の温度を１４０℃に維持した。窒素をネブライザーガスとして用いた。データの取得をＷａｔｅｒｓ−Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＭａｓｓＬｙｎｘ−Ｏｐｅｎｌｙｎｘデータシステムを用いて実施した。
【０２１１】
一般的手順Ｂ
複式ポンプ、サンプルオーガナイザー、カラムヒーター（５５℃に設定）、ダイオードアレイ検出器（ＤＡＤ）および以下に示す個々の方法で指定する如きカラムが備わっているＡｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ）装置を用いてＬＣ測定を実施した。前記カラムから出る流れを分割してＭＳスペクトロメーターに送った。このＭＳ検出器にはエレクトロスプレーイオン化源が備わっていた。０．０２秒のドゥエル時間を用いて０．１８秒間に１００から１０００まで走査することで質量スペクトルを取得した。毛細管針の電圧を３．５ｋＶにしそして源の温度を１４０℃に維持した。窒素をネブライザーガスとして用いた。データの取得をＷａｔｅｒｓ−Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＭａｓｓＬｙｎｘ−Ｏｐｅｎｌｙｎｘデータシステムを用いて実施した。
【０２１２】
ＬＣＭＳ方法１
一般的手順Ａに加えて、Ｘｔｅｒｒａ  ＭＳ  Ｃ１８カラム（３．５μｍ、４．６ｘ１００ｍｍ）を用いた逆相ＨＰＬＣを流量を１．６ｍｌ／分にして実施した（カラムヒーターを４０℃に設定した）。３種類の可動相［可動相Ａ：２５ｍＭの酢酸アンモニウムが９５％＋アセトニトリルが５％；可動相Ｂ：アセトニトリル；可動相Ｃ：メタノール］を用いてＡが１００％から６．５分かけてＡが１％でＢが４９％でＣが５０％にし、１分かけてＡが１％でＢが９９％にして、この条件を１分間保持しそして再びＡが１００％の平衡状態に１．５分間置く勾配条件で流した。１０μｌの注入体積を用いた。コーン電圧を正イオン化モードの場合には１０Ｖにしそして負イオン化モードの場合には２０Ｖにした。
【０２１３】
ＬＣＭＳ方法２
一般的手順Ａに加えて、Ｘｔｅｒｒａ  ＭＳ  Ｃ１８カラム（３．５μｍ、４．６ｘ１００ｍｍ）を用いた逆相ＨＰＬＣを流量を１．６ｍｌ／分にして実施した（カラムヒーターを６０℃に設定した）。３種類の可動相［可動相Ａ：２５ｍＭの酢酸アンモニウムが９５％＋アセトニトリルが５％；可動相Ｂ：アセトニトリル；可動相Ｃ：メタノール］を用いてＡが１００％から６．５分かけてＢが５０％でＣが５０％にし、０．５分かけてＢが１００％にして、この条件を１分間保持しそして再びＡが１００％の平衡状態に１．５分間置く勾配条件で流した。１０μｌの注入体積を用いた。コーン電圧を正イオン化モードの場合には１０Ｖにしそして負イオン化モードの場合には２０Ｖにした。
【０２１４】
ＬＣＭＳ方法３
一般的手順Ｂに加えて、架橋エチルシロキサン／シリカハイブリッド（ＢＥＨ）Ｃ１８カラム（１．７μｍ、２．１ｘ５０ｍｍ；Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ）を用いた逆相ＵＰＬＣ（超性能液クロ）を流量を０．８ｍｌ／分にして実施した。２種類の可動相［可動相Ａ：Ｈ２Ｏ中０．１％の蟻酸／メタノールが９５／５；可動相Ｂ：メタノール］を用いてＡが９５％でＢが５％から１．３分かけてＡが５％でＢが９５％にして０．２分間保持する勾配条件で流した。０．５μｌの注入体積を用いた。コーン電圧を正イオン化モードでは１０Ｖにしそして負イオン化モードでは２０Ｖにした。
【０２１５】
融点
いろいろな化合物が示す融点（ｍ．ｐ．）の測定をＤＳＣ８２３ｅ（Ｍｅｔｔｌｅｒ−Ｔｏｌｅｄｏ）を用いて実施した。融点の測定を３０℃／分の温度勾配を用いて実施した。最大温度を４００℃にした。値はピーク値である。
【０２１６】
【表１】
0005464709.tif 000047
【０２１７】
Ｄ．薬理学的実施例
Ａ）本化合物がＤＧＡＴ１の活性を抑制する度合の測定
本化合物がＤＧＡＴ１活性を抑制する活性の選別を膜調製物を構成しているＤＧＡＴ１およびミセルを構成しているＤＧＡＴ１基質を用いそして生じてフラッシュプレート表面の直ぐ近くに来た放射性トリアシルグリセロールを放射線ルミネセンスで測定する単一穴手順検定で実施した。
【０２１８】
前記検定はＷＯ２００６／０６７０７１（これの内容は引用することによって本明細書に組み入れられる）に詳述されている。
【０２１９】
ＤＧＡＴ１活性は、補酵素Ａで活性化された脂肪酸が１，２−ジアシルグリセロールの３位に移動してトリグリセリド分子が酵素であるＤＧＡＴ１によって生じることを意味する。
【０２２０】
検定の段階１：ＤＧＡＴ１の発現
ヒトＤＧＡＴ１（ＮＭ０１２０７９．２）をｐＦａｓｔＢａｃベクター［翻訳開始部位であるＦＬＡＧ−タグを文献に記述されているようにＮ末端の所に含有しかつ昆虫細胞内の発現を向上させるウイルスＫｏｚａｋ配列（ＡＡＸ）をＡＴＧの前方に含有する］にクローン化した。発現をＳＦ９細胞を用いて文献に記述されているようにして実施した［Ｃａｓｅｓ，Ｓ．、Ｓｍｉｔｈ，Ｓ．Ｊ．、Ｚｈｅｎ，Ｙ．、Ｍｙｅｒｓ  Ｈ．Ｍ．、Ｌｅａｒ，Ｓ．Ｒ．、Ｓａｎｄｅ，Ｅ．、Ｎｏｖａｋ，Ｓ．、Ｃｏｌｌｉｎｓ，Ｃ．、Ｗｅｌｃｈ，Ｃ．Ｂ．、Ｌｕｓｉｓ，Ａ．Ｊ．、Ｅｒｉｃｋｓｏｎ，Ｓ．Ｋ．およびＦａｒｅｓｅ，Ｒ．Ｖ．（１９９８）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９５、１３０１８−１３０２３］。
【０２２１】
検定の段階２：ＤＧＡＴ１膜の調製
トランスフェクションを７２時間受けさせたＳＦ９細胞を遠心分離（１３０００ｒｐｍ
、１５分、４℃）で集めた後、２ｘ５００ｍｌの溶解用緩衝液（０．１Ｍのスクロース、５０ｍＭのＫＣｌ、４０ｍＭのＫＨ２ＰＯ４、３０ｍＭのＥＤＴＡ、ｐＨ７．２）に入れて溶解させた。細胞破壊器を用いて細胞を均一にした。遠心分離（１３８０ｒｐｍ、１５分、４℃）を実施（ＳＮを廃棄）した後、沈澱物を５００ｍｌの溶解用緩衝液に入れて再懸濁させ、３４０００ｒｐｍ（１０００００ｇ）の超遠心分離を６０分間（４℃）実施することで全ての細胞膜を集めた。その集めた膜を溶解用緩衝液に入れて再懸濁させ、一定分量に分割した後、１０％のグリセロールと一緒にして使用時まで−８０℃で貯蔵した。
【０２２２】
検定の段階３：ミセルを構成しているＤＧＡＴ基質の調製
材料
ａ）１，２−ジオレオイル−ｓｎ−グリセロール：１，２−ジアシルグリセロール（ＤＡＧ）をアセトニトリルに１０ｍｇ／ｍｌ溶解させ、そのアセトニトリル溶液に蒸発を窒素下で受けさせた後、クロロホルムに最終濃度が１０ｍｇ／ｍｌになるように入れて戻す。ｂ）Ｌ−α−ホスファチジルコリン：ホスファチジルコリン（ＰＣ）をクロロホルムに最終濃度が１ｍｇ／ｍｌになるように１ｍｇ／ｍｌ溶解させて４℃で貯蔵する。
ｃ）Ｌ−α−ホスファチジル−Ｌ−セリン：ホスファチジルセリン（ＰＳ）をクロロホルムに最終濃度が１ｍｇ／ｍｌになるように１ｍｇ／ｍｌ溶解させて４℃で貯蔵する。
【０２２３】
方法
厚いガラス製の容器の中で１０ｍｌのＬ−α−ホスファチジルコリン（１ｍｇ／ｍｌ）と１０ｍｌのＬ−α−ホスファチジル−Ｌ−セリン（１ｍｇ／ｍｌ）にジオレオイル−ｓｎ−グリセロール（１０ｍｇ／ｍｌ）を１ｍｌ加える。蒸発を窒素下で起こさせた後、氷の上に１５分間置く。氷上で１０ｍｌのＴｒｉｓ／ＨＣｌ（１０ｍＭ、ｐＨ７．４）に入れて音波処理することで戻す。その音波処理を音波処理浴中で１０秒間処理した後に氷浴上で１０秒間冷却する音波処理サイクルで構成させそしてその音波処理サイクルを均一な溶液が得られるまで繰り返す（約１５分間要する）。そのようにして得たミセルを後で使用するまで−２０℃で貯蔵し、そしてそれはＤＡＧを最終濃度が１．６１ｍＭであるように含有する。
【０２２４】
検定の段階４：ＤＧＡＴ  ＦｌａｓｈＰｌａｔｅ（商標）検定
材料
ａ）検定用緩衝液
５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）、１５０ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＥＤＴＡ、０．２％のＢＳＡ。
ｂ）５ＭのＮ−エチルマレイミド
５ｇを最終体積が８ｍｌの１００％ＤＭＳＯに溶解させた後、一定分量に分けて、後で使用するまで−２０℃で貯蔵する。
ｃ）基質混合物（１個の３８４穴プレート＝３８４０μｌ）
ミセルストックを６１２μｌ（最終的に５１μＭ）
９．７ｍＭのオレオイルＣｏＡを１６．６μｌ
［３Ｈ］−オレオイルＣｏＡを２３μｌ（４９Ｃｉ／ミリモル、５００μＣｉ／ｍｌ）
１０ｍＭのＴｒｉｓ（ｐＨ７．４）を３１８８．４μｌ
ｄ）酵素混合物（１個の３８４穴プレート＝３５２０μｌ）（５μｇ／ｍｌ）
３５０８μｌの検定用緩衝液にＤＧＡＴ膜ストック（１５００μｇ／ｍｌのストック）を１１．７３μｌ加える。
ｅ）停止用混合物（１個の３８４穴プレート＝７．６８ｍｌ）（２５０ｍＭ）
３．４５６ｍｌの１００％ＤＭＳＯにＮ−エチルマレイミド（５Ｍ）を３８４μｌ加えた後、３．８４ｍｌの前記溶液を３．８４ｍｌの１０％ＤＭＳＯで更に希釈する。
【０２２５】
方法
膜調製物が示すＤＧＡＴ活性の検定をレッドシフトＢａｓｉｃ  Ｉｍａｇｅ  ＦｌａｓｈＰｌａｔｅ（商標）（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒカタログ番号ＳＭＰ４００）を用いて３８４穴フォーマット中の最終体積が５０μｌになるように５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）と１５０ｍＭのＭｇＣｌ２と１ｍＭのＥＤＴＡと０．２％のＢＳＡ［ＤＡＧを５０μＭ、ＰＣ／ＰＳを３２μｇ／ｍｌおよび［３Ｈ］−オレオイルＣｏＡを８．４μＭ（穴１個当たりの比放射能が３０ｎＣｉになるように）入れておいた］中で実施した。
【０２２６】
詳細には、場合により１μｌのＤＭＳＯ（ブランクおよび対照）または１μｌの試験化合物の存在下で３０μｌの検定用緩衝液に酵素混合物を１０μｌおよび基質混合物を１０μｌ加えた。その反応混合物を３７℃で１２０分間インキュベートした後、停止用混合物を２０μｌ加えることで酵素反応を停止させた。プレートを密封した後、ベシクルを室温で一晩放置した。プレートを１５００ｒｐｍの遠心分離に５分間かけた後、Ｌｅａｄｓｅｅｋｅｒを用いた測定を実施した。試験化合物をいろいろな濃度で用いた実験を実施した後、％ＣＴＲＬｍｉｎ（正規化対照に対する％）を基にして曲線を計算して引いた。％ＣＴＲＬｍｉｎの計算を式１：
式１：％ＣＴＲＬｍｉｎ＝（サンプル−ＬＣ）／（ＨＣ−ＬＣ）
［式中、ＨＣ（高対照）は、酵素と基質を入れたが試験化合物を入れなかった穴に関して測定した放射線ルミネセンス値の中央値を指し、ＬＣ（低対照）は、基質を入れたが酵素も試験化合物も入れなかった穴に関して測定した背景放射線ルミネセンス値の中央値を指し、そしてサンプルは、基質、酵素および試験化合物を特定の濃度で入れた穴に関して測定した放射線ルミネセンス値を指す］
に従って実施した。
【０２２７】
計算％ＣＴＲＬｍｉｎ値は、用量に反応して降下するＳ字状曲線を形成し、そしてこの曲線からｐＩＣ５０値［−ｌｏｇＩＣ５０（ＩＣ５０は試験化合物がＤＧＡＴ１活性の５０％阻害をもたらす時の濃度に相当する）］を計算した。表２に、式（Ｉ）で表される化合物が示したｐＩＣ５０値を示す。
【０２２８】
本化合物がＤＧＡＴ１に対して示す選択性（ＤＧＡＴ２に対して比較）を測定する目的で、また、ＤＧＡＴ２にとって最適な検定条件が得られるように若干修飾した前記検定を用いて当該化合物がＤＧＡＴ２に対して示す阻害活性も測定した。試験を受けさせた化合物はＤＧＡＴ２に対しては阻害活性を示さなかった［Ｊ．Ｂｉｏｌｏｇ．Ｃｈｅｍ．２７６（４２）３８８７０−３８８７６頁（２００１）に記述されているようにしてヒトＤＧＡＴ２（ＮＭ０３２５６４）をクローン化して発現させた］。
【０２２９】
【表２】
0005464709.tif 000048
【０２３０】
Ｂ）試験化合物が血漿中ＧＬＰ−１濃度に対して示す効果に関するインビボ検定
ＤＧＡＴ阻害剤が血漿中ＧＬＰ−１濃度を高くする度合を以下に示すようにして検定することができる：
イヌに餌を２２時間に渡って与えない。０時の時、動物に脂肪含有量が１８％（重量／重量）の液状餌を胃管による強制飼養で与える。試験化合物を前記餌と一緒に経口投与する。その後、ＧＬＰ−１に関する食後血漿プロファイルを測定する。従って、０時間（餌を与える直前）および投与から０．５、１、２、４、６、８および２４時間後である前以て決めておいた時間的間隔で血液を採取して氷冷Ｖａｃｕｔａｉｎｅｒｓ  ＥＤＴＡ−血漿管に入れそして採取したサンプル中のＧＬＰ−１濃度を測定する。投与グループ毎に６匹のイヌ（３匹のオスおよび３匹のメス）を含めて、血漿中ＧＬＰ−１プロファイルを試験化合物を投与しない以外は同じ条件で前以て測定しておいたそれら自身のＧＬＰ−１プロファイルと比較する。
【０２３１】
血漿中ＧＬＰ−１測定をＬＩＮＣＯ  Ｒｅｓｅａｒｃｈのグルカゴン様ペプチド−１（活性）ＥＬＩＳＡキット９６穴プレートを用いて実施する。
【０２３２】
Ｅ．組成物実施例
本実施例全体に渡って用いる如き「有効成分」（ａ．ｉ．）は、如何なる立体化学異性体形態物も包含する式（Ｉ）で表される化合物、これのＮ−オキサイド、製薬学的に許容される塩または溶媒和物、特に例示した化合物の中のいずれか１つに関する。
【０２３３】
本発明の製剤の処方の典型的な例は下記の通りである：
１．錠剤
有効成分                    ５から５０ｍｇ
燐酸ジカルシウム            ２０ｍｇ
ラクトース                  ３０ｍｇ
タルク                      １０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム    ５ｍｇ
ジャガイモ澱粉              ２００ｍｇになる量
２．懸濁液
経口投与用水性懸濁液の調製を１ミリリットル当たりの有効成分含有量が１から５ｍｇ、ナトリウムカルボキシメチルセルロース含有量が５０ｍｇ、安息香酸ナトリウム含有量
が１ｍｇ、ソルビトール含有量が５００ｍｇになるように水（１ｍｌになる量）に加えることで実施する。
３．注射液
非経口用組成物の調製を０．９％のＮａＣｌ溶液に有効成分を１．５％（重量／体積）入れて撹拌することで実施する。
４．軟膏
有効成分                    ５から１０００ｍｇ
ステアリルアルコール        ３ｇ
ラノリン                    ５ｇ
ホワイトペトロリアム        １５ｇ
水                          １００ｇになる量