(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
個人（１０８）の撮像データ（１０６）から、前記個人（１０８）の生理学的、臨床的、または人口統計的な特性（１１０）を予測する予測デバイス（１０２）を構築するための方法であって、
撮像ディスクリプタを決定する段階（１０）であって、撮像装置（１２２）によって人体（１３０）の多次元画像を収集する段階（２０）と、収集した多次元画像から多次元画像要素を抽出して、ディスクリプタとする段階（２４）とを含む、段階（１０）と、
前記特性（１１０）を予測するための所定のディスクリプタの能力に基づいて、前記所定のディスクリプタを分類する段階（１２）と、
前記分類されたディスクリプタの中から、前記特性（１１０）を予測するために十分な、適切な数の最適に分類されたディスクリプタを選択する段階（１４）であって、ランダムに入れ替えられたデータに対してディスクリプタの数に関する選択関数をキャリブレーションする段階（３１）を含む、段階（１４）と、
前記選択されたディスクリプタから前記予測デバイス（１０２）を構築する段階（１６）と
を有することを特徴とする方法。
【請求項２】
前記適切な数の最適に分類されたディスクリプタを選択する段階（１４）が、
予測関数（ｆ）を選択する段階（３０）と、
前記特性（１１０）の予測を最適化するために、任意の異なる数の最適に分類されたディスクリプタに対して、前記予測関数（ｆ）のパラメータを決定するように選択された前記予測関数（ｆ）に固有の学習プロシージャを適用する段階（３２）と、
前記任意の異なる数の最適に分類されたディスクリプタに対して、前記所定の予測関数（ｆ）のパラメータから、ディスクリプタの数に対する選択関数（ｇ）を算出する段階（３４）と、
前記選択関数（ｇ）を最適化する、最適に分類されたディスクリプタの数を選択する段階（３６）と
を含むことを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記選択関数（ｇ）を算出する段階（３４）が、前記予測関数（ｆ）の複雑さを決定付ける項と、該項による不利益を被る前記予測関数（ｆ）のうちのデータに適応する項との組合せに基づくことを特徴とする請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記予測関数（ｆ）を選択する段階（３０）が、創造的手法または弁別的手法に基づくことを特徴とする請求項２または３に記載の方法。
【請求項５】
前記収集される多次元画像が３次元画像であり、
前記画像要素がボクセルであることを特徴とする請求項１ないし４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
前記３次元画像を収集する段階（２０）が、陽子射出断層撮影法および／または核磁気共鳴法によって行われることを特徴とする請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記ディスクリプタを決定する段階（１０）が、前記収集された多次元画像を前処理する段階（２２）を含むことを特徴とする請求項１ないし６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
前記ディスクリプタを分類する段階（１２）が、部分的に重複するディスクリプタのサブセットのリストをもたらすことを特徴とする請求項１ないし７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
前記ディスクリプタを分類する段階（１２）が、Ｔ検定、Ｆ検定、またはＲＯＣ分析による単変量方法を用いて行われることを特徴とする請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
個人（１０８）の脳の多次元画像（１０６）から、経頭蓋磁気刺激法による治療に対する前記個人（１０８）の反応を予測するための、請求項１ないし９のいずれか１項に記載の方法を用いて構築された予測デバイス（１０２）の使用方法。
【請求項１１】
個人（１０８）の撮像データ（１０６）から、前記個人（１０８）の生理学的、臨床的、または人口統計的な特性（１１０）を予測する予測デバイス（１０２）を構築するためのコード（１４２）を格納した情報記憶媒体（１４０）であって、
前記コード（１４２）は、
撮像ディスクリプタを決定する命令であって、撮像装置（１２２）によって人体（１３０）の多次元画像を収集する命令と、収集した前記多次元画像から多次元画像要素を抽出して、ディスクリプタとする命令とを含む、命令と、
前記特性（１１０）を予測するための所定のディスクリプタの能力に基づいて、前記所定のディスクリプタを分類する命令と、
前記分類されたディスクリプタの中から、前記特性（１１０）を予測するために十分な、適切な数の最適に分類されたディスクリプタを選択する命令であって、ランダムに入れ替えられたデータに対してディスクリプタの数を選択する関数をキャリブレーションする命令を含む、命令と、
前記選択されたディスクリプタから前記予測デバイス（１０２）を構築する命令と
を含むことを特徴とする情報記憶媒体。
【請求項１２】
個人（１０８）の撮像データ（１０６）から、前記個人（１０８）の生理学的、臨床的、または人口統計的な特性（１１０）を予測する予測デバイス（１０２）を構築するための装置（１２０）であって、
撮像装置（１２２）と、
データ処理システム（１２４）と
を具備し、
前記データ処理システム（１２４）は、
撮像ディスクリプタを決定する手段（１２６）であって、前記撮像装置（１２２）によって人体（１３０）の多次元画像を収集する手段（１２８）と、前記収集した多次元画像から多次元画像要素を抽出して、ディスプリクタとする手段（１３２）とを含む、手段（１２６）と、
前記特性（１１０）を予測するための所定のディスクリプタの能力に基づいて、前記所定のディスクリプタを分類する手段（１３４）と、
前記分類されたディスクリプタの中から、前記特性（１１０）を予測するために十分な、適切な数の最適に分類されたディスクリプタを選択する手段（１３６）であって、ランダムに入れ替えられたデータに対してディスクリプタの数のための選択関数をキャリブレーションする手段を含む、手段（１３６）と、
前記選択されたディスクリプタから前記予測デバイス（１０２）を構築する手段（１３８）と
を具備することを特徴とする装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、個人の撮像データから、その個人の表現型を予測する予測デバイスを構築する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
医療分野では特に、解剖学的、形態学的、分子的、生理学的、または行動学的な特性などの、生物を特徴づける観察可能な全ての特性に関する情報を予測することが可能な、分類器(classifier)などの多変量予測関数に基づく予測デバイスが知られている。
【０００３】
予測される表現型は、病気であるか否かや治療に対する患者の反応などの臨床診断でもよい。
【０００４】
そのため、この予測は、例えば生理学的、(治療に対する反応、病気診断などの)臨床的、または(年齢、性別などの)人口統計的な様々な性質であり得る表現型情報に関する。
【０００５】
したがって、個人の「表現型(phenotype)」は、その個人の任意の生理学的、臨床的、または人口統計的な特性を指す。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
しかしながら、通常、このような予測デバイスは、大量の入力データまたはディスクリプタ(descriptor)と、空間とについて、観察数を減らして判定を行うことが予測デバイスの性能を劣化させるという既知の問題に直面している。このような問題は、一般に「次元の呪い(curse of dimensionality)」と称されている。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、複雑さと入力データへの適応度との間の良好な妥協点を有する予測デバイスを構築することが可能な方法を提案することを目的とする。
【０００８】
そのために、本発明は、上記のタイプの方法に関し、本方法は、
- 撮像ディスクリプタを決定する段階であって、
- 撮像装置によって人体の多次元画像を収集する段階と、
- ディスクリプタとして働くように、収集した多次元画像から多次元画像要素を抽出して、ディスクリプタとする段階とを含む、段階と、
- 上記表現型を予測するための所定のディスクリプタの能力に基づいて、その所定のディスクリプタを分類する段階と、
- 分類されたディスクリプタの中から、上記表現型を予測するために十分な、適切な数の最適に分類されたディスクリプタを選択する段階と、
- 選択されたディスクリプタから予測デバイスを構築する段階と
を有することを特徴とする。
【０００９】
本発明の方法は、以下の複数の特徴のうちの1つ以上を含んでよい。
- 収集される多次元画像が3次元画像であり、画像要素がボクセルである。
- 3次元画像を収集する段階が、陽子射出断層撮影法および/または核磁気共鳴法によって行われる。
- ディスクリプタを決定する段階が、収集された多次元画像を前処理する段階を含む。
- ディスクリプタを分類する段階が、部分的に重複するディスクリプタのサブセットのリストをもたらす。
- ディスクリプタを分類する段階が、T検定、F検定、またはROC分析などの単変量方法を用いて行われる。
- 適切な数の最適に分類されたディスクリプタを選択する段階が、ランダムに入れ替えられたデータに対してディスクリプタの数のための選択関数をキャリブレーションする段階を含む。
- 適切な数の最適に分類されたディスクリプタを選択する段階が、
- 予測関数を選択する段階と、
- 上記表現型の予測を最適化するために、任意の異なる数の最適に分類されたディスクリプタに対して、予測関数のパラメータを決定するように選択された予測関数に対して固有の学習プロシージャを適用する段階と、
- 上記任意の異なる数の最適に分類されたディスクリプタに対して、上記所定の予測関数のパラメータから、ディスクリプタの数のための選択関数を算出する段階と、
- 選択関数を最適化する、最適に分類されたディスクリプタの数を選択する段階とを含む。
- 予測関数を選択する段階が、創造的手法または弁別的手法に基づく。
- 選択関数を算出する段階が、予測関数の複雑さを決定付ける項と、該項の不利益を被る予測関数のうちのデータに適応する項との組合せに基づく。
【００１０】
上記で定義された方法を用いて構築される予測デバイスの一使用方法は、個人の脳の多次元画像から、経頭蓋磁気刺激による治療に対するその個人の反応を予測することからなる。
【００１１】
また、本発明は、個人の撮像データから、その個人の表現型を予測する予測デバイスを構築するためのコードを格納した情報記憶媒体に関する。上記コードは、
- 撮像ディスクリプタを決定する命令であって、
- 撮像装置によって人体の多次元画像を収集する命令と、
- ディスクリプタとして働くように、収集した多次元画像から多次元画像要素を抽出して、ディスクリプタとする命令とを含む、命令と、
- 上記表現型を予測するための所定のディスクリプタの能力に基づいて、その所定のディスクリプタを分類する命令と、
- 分類されたディスクリプタの中から、上記表現型を予測するために十分な、適切な数の最適に分類されたディスクリプタを選択する命令と、
- 選択されたディスクリプタから予測デバイスを構築する命令と
を含むことを特徴とする。
【００１２】
また、本発明は、個人の撮像データから、その個人の表現型を予測する予測デバイスを構築するための装置に関する。上記装置は、
- 撮像装置と、
- データ処理システムとを具備し、上記データ処理システムは、
- 撮像ディスクリプタを決定する手段であって、
- 上記撮像装置によって人体の多次元画像を収集する手段と、
- ディスクリプタとして働くように収集した多次元画像から多次元画像要素を抽出して、ディスクリプタとする手段とを含む、手段と、
- 上記表現型を予測するための所定のディスクリプタの能力に基づいて、その所定のディスクリプタを分類する手段と、
- 分類されたディスクリプタの中から、上記表現型を予測するために十分な、適切な数の最適に分類されたディスクリプタを選択する手段と、
- 選択されたディスクリプタから予測デバイスを構築する手段と
を具備することを特徴とする。
【００１３】
本発明は、添付の図面を参照して行われる以下の説明からより良い理解が得られる。説明は、例示のみを目的として提供される。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】本発明による方法を用いて構築される予測デバイスの動作図である。
【図２】図1の予測デバイスを構築するための装置を示す概略図である。
【図３】本発明による方法に関する4つの主要なステップを示すフローチャートである。
【図４】ディスクリプタを決定するステップをより詳細に例示するフローチャートである。
【図５】適切な数のディスクリプタを選択するステップをより詳細に示すフローチャートである。
【図６】図1の予測デバイスの予測関数が使用するディスクリプタの数に応じた予測エラー率を示すグラフである。
【図７】図1の予測デバイスの予測関数の「リーブワンアウト(leave-one-out)」交差検定法を例示するフローチャートである。
【図８Ａ】本発明による方法によって自動的に選択される、個人の脳の領域を示す斜視図である。
【図８Ｂ】本発明による方法によって自動的に選択される、個人の脳の領域を示す断面図である。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
本発明による方法は、個人の多次元画像から、その個人の表現型を予測する装置を構築することからなる。
【００１６】
図1は、予測デバイス102と撮像装置104とを備える予測設備100を示す。予測デバイス102は、所定の予測関数fが実装されたデバイスであり、例えば、コンピュータである。予測デバイス102は、撮像装置104を用いて収集された個人108の多次元画像106からその個人108の表現型110を予測する機能を有する。
【００１７】
医療分野では、予測される表現型は、例えば病気であるか否かなどの2つのクラスの臨床診断でもよい。以降でより詳細に説明するように、治療に対する患者の反応を予測することが可能である。
【００１８】
図2は、予測デバイス102、より具体的には予測関数fを構築することが可能な装置120を示す。装置120は、撮像装置122と、撮像装置122に接続されているデータ処理システム124とを備える。データ処理システム124は、撮像ディスクリプタを決定する決定手段126を備える。この決定手段126は、撮像装置122によってN名の人体130の多次元画像を収集する、撮像装置122に接続されている収集手段128と、収集した多次元画像から多次元画像要素をディスクリプタとして抽出する、収集手段128に接続されている抽出手段132とを備える。データ処理システム124は、表現型110を予測するために、決定されたディスクリプタをそれらの能力に応じて分類する、抽出手段132に接続されている分類手段134と、表現型110を予測するために、分類ディスクリプタの中から、十分で適切な数の最適に分類されたディスクリプタを選択する、分類手段134に接続されている選択手段136と、予測関数fおよびそれによる予測デバイス102を構築する、選択手段136に接続されている構築手段138とを備える。
【００１９】
明細書中に記載の実施形態では、データ処理システム124の様々な手段126，128，132，134，136，138は、各手段にそれぞれ対応している命令を含むコード142を格納した情報記憶媒体140を用いて実現される。
【００２０】
本発明による方法は、特に、対象となる表現型110を予測するための、ディスクリプタの妥当性に従うディスクリプタの分類と、予測関数fを構築するために用いられるディスクリプタの数の選択とに関する。ディスクリプタは、個人108の1つまたは複数の多次元画像106から直接的または間接的に得られる情報である。
【００２１】
まず、予測関数fの構築は、以降では目標変数と称されるサンプルiの表現型yiを予測可能な、サンプルiの画像に対して判定されるディスクリプタ
【数１】
0005611995.tif 000002
の数pを選ぶことからなる。すなわち、
【００２２】
【数２】
0005611995.tif 000003
【００２３】
となり、このうちθpは、p個のディスクリプタに対する予測関数fのパラメータである。
【００２４】
この問題を扱うために、ディスクリプタは、対象となる表現型を予測するためのディスクリプタの妥当性に従って分類され、次に、本明細書で提案する様々な種類の中から予め選択される予測関数fで使用されるディスクリプタの数pを選択する。
【００２５】
次に、fのパラメータθpを推定する。
【００２６】
最後に、目標変数yiを予測するために、サンプルiについて収集した画像からのp個のディスクリプタ
【数３】
0005611995.tif 000004
に対して、予測関数fを適用することができる。
【００２７】
本発明による方法に関する様々なステップを次に説明する。
【００２８】
図3に示されているように、本発明の方法は、4つの主要なステップ、すなわち、
- ディスクリプタを決定することを目的とした、決定手段126(図2)によって実行される第1のステップ10と、
- ステップ10で決定されたディスクリプタを分類することを目的とした、分類手段134(図2)によって実行される第2のステップ12と、
- ステップ12で分類されたディスクリプタの中から、適切な数の最適に分類されたディスクリプタを選択することを目的とした、選択手段136(図2)によって実行される第3のステップ14と、
- ステップ14で選択されたディスクリプタから予測関数を構築することを目的とした、構築手段138(図2)によって実行される第4のステップ16と
を有する。
【００２９】
図4を参照すると、ディスクリプタを決定する第1のメインステップ10は、さらに3つの2次ステップを含んでいる。
【００３０】
収集手段128(図2)によって実行される第1の2次ステップ20の間に、人体130のいくつかの多次元画像が、撮像装置122を用いて収集される。
【００３１】
ここで説明する実施形態では、収集される多次元画像は3次元画像である。
【００３２】
あるいは、これらの画像は4次元画像である。
【００３３】
次に、収集された3次元画像が前処理される(ステップ22)。特に、それぞれの情報の比較および/または組合せが可能な情報のマッチングを確実に行うために、共通定位基準(shared stereotaxic reference)において再度キャリブレーションがなされる。
【００３４】
3次元画像は、画像要素、特に、ボクセル、から構成される。
【００３５】
次に、前処理された3次元画像のボクセルが抽出され、ディスクリプタとして直接使われる(図2の抽出手段132によって実行されるステップ24)。
【００３６】
このように、撮像データによって形成される行列X、および予測される表現型情報によって形成されるベクトルyが得られる。
【００３７】
行列Xは、以降では「サンプル」と呼ぶN名の被験者に対して、P個のディスクリプタから構成されることを想定する。
【００３８】
撮像データの行列Xはさらに、N個の行とP個の列を含み、予測される表現型のベクトルy(目標変数)は、N個の成分を含む。
【００３９】
本発明による方法の第2のメインステップ12(図3)は、表現型yを予測するために、ディスクリプタの能力に応じてディスクリプタを分類することからなる。
【００４０】
本発明による方法の第3のメインステップ14は、最終的な予測関数fによって使用される、最適に分類されたディスクリプタの数pを選択することからなる。
【００４１】
目標は、次元の呪いを解消するために、予測関数fが複雑さとデータへの適応との間の良好な妥協点を有するようなディスクリプタの組を見つけることである。
【００４２】
実際のところ、多数のディスクリプタに対して構築される複雑な予測関数は、新たなデータに対して貧弱な性能をまねくデータの過剰学習となる傾向がある。
【００４３】
逆に、ディスクリプタを少ししか使わない極端に単純な関数は、効果的な識別パターンを取得する能力を有さないことになる。
【００４４】
図5に示されているように、ディスクリプタを選択する第3のメインステップ14は、5つの2次ステップを含む。
【００４５】
第1の2次ステップ30は、予測関数fを選択することからなる。
【００４６】
第2の2次ステップ31は、以下に提示する選択関数gをキャリブレーションすることからなり、このキャリブレーションは、シミュレーションデータに対して行われる。このキャリブレーションステップ31は、データ処理システム124に含まれる好適な手段によって実行され、上記手段は、コード142内の対応する命令を用いて実現される。
【００４７】
これら2つの2次ステップ30，31は、アルゴリズムの開始時に一度に実行される。
【００４８】
第3の2次ステップ32では、1個からP個の間のp個の推定値に対して、予測関数fに対して特定の学習プロシージャlearnf(Xp,y)が適用される。このようにして、予測関数fのパラメータθpが得られる。
【００４９】
p個の同一の値に対して、同様に予測関数fに対して特定の選択関数
【数４】
0005611995.tif 000005
が算出され、この選択関数によって、モデルの複雑さとデータへの適応との間の妥協点が決定される(ステップ34)。この妥協点の計算は、ステップ31において、シミュレーションデータに対して前もって行われる。
【００５０】
次いで、ステップ36では、選択関数gを最適化するディスクリプタの数p、すなわち、
【００５１】
【数５】
0005611995.tif 000006
【００５２】
が選択される。
【００５３】
本発明による方法に関する第4のメインステップ16(図3)は、選択されたp個のディスクリプタから予測関数を構築することからなる。
【００５４】
画像106が予測関数の入力データを形成し、予測関数の出力データが、予測である目標変数110に対応しており、このようにして構築された予測デバイス102(図1)は、予測関数fによって、個人108の3次元画像106から、その個人108の対象となる表現型110または目標変数を予測することができる。
【００５５】
次に、本発明による方法のステップ毎に、別の実施形態を説明する。
【００５６】
ディスクリプタを決定する第1のメインステップ10に戻られたい。
【００５７】
3次元画像の収集は、陽子射出断層撮影法(PET)カメラおよび/または核磁気共鳴(NMR)スキャナなどの様々な撮像方法を用いて行うことができる。
【００５８】
PET撮像の場合では、検討される組織構造の代謝を反映する18F-FDG、または血流に依存する標識水(H215O)などの様々なトレーサを用いることができる。全体的な個別変動を無くすために、組織構造に対してそれぞれ測定されるサンプルの全体的な平均信号が、全てのサンプルが共有する値にフィードバックされる。
【００５９】
T1またはT2の重み付け構造的NMR撮像の場合には、灰白質/白質および脳脊髄液(CSL)への組織のセグメント化が行われる。次に、この2つの組織とCSLのそれぞれに属するボクセルごとの確率が得られる。
【００６０】
拡散NMR撮像の場合には、そのポイントにおける水の局部拡散に対する測定値が、各ボクセルにおいて得られる。これらの測定値は、組織の局部構造を反映しており、見かけの拡散係数(ADC: apparent diffusion coefficient)および異方性比率(FA: fractional anisotropy)が最も一般的である。
【００６１】
互いに同等の様々なサンプルから得られる画像については、これらの画像は、各撮像モードに対して共通基準で再度キャリブレーションされる。画像を互いに全体的に揃えるアフィン再キャリブレーション、または局部的な変形によって画像の位置合わせを向上させる非線形再キャリブレーションが用いられる。
【００６２】
この再キャリブレーションをディスクリプタが共有する基準用に適用することによって、一度決まった順序で連結されるとベクトルxiを形成するP個のディスクリプタが、サンプルiごとに得られる。
【００６３】
最後に、これらのベクトルxiが連結されて、(N*Pの次元を有する)撮像データの行列Xが得られる。
【００６４】
ディスクリプタを分類する第2のメインステップ12は、互いに独立してディスクリプタを分類する単変量方法を用いて実行される。
【００６５】
この結果は、ディスクリプタの部分的に重複するサブセットのリスト[F1,F2,…,Fk,…,FP]となり、ここでFkは、最適に分類されたk個のディスクリプタの組合せである。
【００６６】
フィルタとも呼ばれるこれらの方法は、いくつかの条件を満たすが、方法が簡単であることによって、ディスクリプタの数が多い場合に必須である計算の簡単さが保証される。さらに、この同じ簡単さによって、訓練サンプルに基づく過剰学習が制限される。
【００６７】
各ディスクリプタと目標変数yとの間の線形性を仮定するピアソンの相関係数から導出される方法を使用することが好都合である。目標変数yが離散的である場合には、線形性の仮定は、T検定またはF検定の利用につながる。
【００６８】
線形性が仮定されない場合には、ウィルコクソン検定などのノンパラメトリック検定を利用することが有利である。このように、ジニ係数の計算と等価である、ROC(受信者動作特性)分析の曲線下面積(AUC)測定などの、グループ間の分離の質だけを測定する検定を用いることができる。
【００６９】
ディスクリプタを選択する第3のメインステップ14は、予測関数の種類を選択すること(ステップ30)から始まる。実際には、この関数は、アルゴリズムが開始する際に、ユーザによって設定される。
【００７０】
3種類の予測関数が考えられる。
【００７１】
第1の種類の予測関数は、創造的手法に基づいており、回帰タスク、すなわち目標変数yiが定量的である場合
【数６】
0005611995.tif 000007
に関係する。予測関数
【数７】
0005611995.tif 000008
は、
【００７２】
【数８】
0005611995.tif 000009
【００７３】
として定義される直線回帰である。
【００７４】
また、学習関数learnf(Xp,y)は、
【００７５】
【数９】
0005611995.tif 000010
【００７６】
を与える。
【００７７】
第2の種類の予測関数も、厳密に言えば分類用に、すなわち目標変数yiが離散的である場合(yi∈{1,…,C})に用いられる創造的手法に基づいている。線形判別分析(LDA)が用いられ、この中では、
【００７８】
【数１０】
0005611995.tif 000011
【００７９】
となる。
【００８０】
学習関数learnf(Xp,y)は、多変量正規則Nのパラメータ
【数１１】
0005611995.tif 000012
およびpcを推定することからなり、ここで、
【数１２】
0005611995.tif 000013
は、クラスcにおけるサンプルの平均ベクトルであり、Σpはクラス内の分散/共分散行列であり、pcはクラスcの事前確率である。
【００８１】
第3の種類の予測関数は、弁別的手法に基づいており、可能な2つのクラス(yi∈{1,-1})のうちの分類タスクに関係する。サポートベクターマシン(SVM)とも呼ばれる高マージンセパレータが用いられ、これは、
【００８２】
【数１３】
0005611995.tif 000014
【００８３】
を定義し、ここで、
【数１４】
0005611995.tif 000015
は、ポイントxnのp個のディスクリプタで評価されるコア関数である。
【数１５】
0005611995.tif 000016
が、
【数１６】
0005611995.tif 000017
と
【数１７】
0005611995.tif 000018
とのスカラ積である線形コアが用いられる。nがN個の学習サンプルの中から取られ、iが表現型yiを予測することが望まれるテストサンプルの指標であることに留意されたい。
【００８４】
学習関数learnf(Xp,y)は、パラメータ
【数１８】
0005611995.tif 000019
、すなわち各学習サンプルnの寄与を推定することからなる。目的は、マージン
【数１９】
0005611995.tif 000020
を最大化することであり、ここでmも、同様に学習サンプルの適切な分類の制約の下で学習サンプルを表す。重み付けされた2次関数を最適化するこの問題は、ラグランジュの未定乗数法を用いて解決することができる。サンプルnに与えられた重みが非ゼロ(αn≠0)である場合、このサンプルは、分類関数のための支持ポイント(support point)であると称される。
【００８５】
予測関数を構築するために用いられるディスクリプタの数pを決定することができる、先に説明した選択関数g(Xp,y,θp)に関しては、本発明者らは、新たなデータまたは最新のスキャンに対して良好な予測性能を有する予測モデルを構築可能なディスクリプタの数pを決定することを目的とするこの問題を、モデル選択の問題として再公式化した。
【００８６】
第1の手法は、学習データに対する交差検定によって、予測能力を評価することからなる。この手法は、選択した種類の予測関数に関係なく働き、連動する交差検定のループを2つ必要とする。第1の内部ループは、検定サンプルと呼ばれる学習サンプルの中のサンプルのサブセットに対して、モデルのパラメータを検定する。図7に示されている第2の外部ループは、独立のテストサンプルに対して推定された上記モデルを検定する。
【００８７】
以降では、選択する予測関数の種類に関する科学的手法を提案する。予測能力の推定は、モデルの複雑さとデータへの適応との間の良好な妥協点の模索として再公式化され得る。本発明者らは、この考えを予測関数、すなわち創造的関数と弁別的関数の2つの主要な群に対して導出した。
【００８８】
創造的手法に基づく予測関数の場合には、モデルの複雑さを決定付ける項によって不利を被る尤度に基づく方法を使用することを提案する。したがって、様々な種類の予測関数に応じた尤度の測定法を定義することが初めに必要である。予測関数として線形回帰タスクの場合では、
【００８９】
【数２０】
0005611995.tif 000021
【００９０】
を用いることができ、
【００９１】
【数２１】
0005611995.tif 000022
【００９２】
は残差分散である。
【００９３】
予測関数としてLDAを用いる分類タスクの場合には、
【００９４】
【数２２】
0005611995.tif 000023
【００９５】
を用いることができ、ynがクラスcである場合はδ(yn,c)=1であり、そうでない場合は0である。
【００９６】
したがって、モデル選択関数gは、BIC(ベイズ情報規定量)に基づく基準に従う、上記の対数尤度のペナリゼーション(penalization)によって実現され、
【００９７】
【数２３】
0005611995.tif 000024
【００９８】
となり、ここでpは選択されたディスクリプタの数であり、Nはサンプル数である。データへの適応を表す対数尤度は、モデルの能力または複雑さを測定する第2項によって不利とされる。ペナリゼーションに寄与する重みk2は、ランダムに入れ替えられるデータに対する計算によって求められる。k2が1に設定されると、この基準はBICと等価となる。
【００９９】
予測関数としてSVMを用いる弁別的手法に基づく予測関数の場合には、本発明者らは、モデルの複雑さを決定付ける項によって、分類エラー率(データへの適応項)に不利益を与えることを提案する(式11参照)。この第2のペナリゼーション項については、計算がサイズに直接依存しない測定法を用いることが必要であり、それによって異なるサイズの空間に基づくモデルを比較することができる。この測定法は、支持ポイント、すなわち#{αn≠0}の数を数えることからなる。非常に簡単であることは別にして、この測定法はさらに、予測エラー予想値の上側の境界を反映する。そのため、本発明者らは、分類エラーによって測定されたデータへの適応項に不利益を与えるペナリゼーション項の利用を提案し、これは、
【０１００】
【数２４】
0005611995.tif 000025
【０１０１】
となる。
【０１０２】
したがって、全ての場合において、ディスクリプタ選択関数g(Xp,y,θp)は、2つの項、すなわち、データへの適応項と、ランダムに入れ替えられたデータに対する計算によって重み(k2)が決定される予測関数の能力項との和として表される。
【０１０３】
大抵の種類の予測関数については、実際に適用されるケースではめったに考慮されないいくつかの仮説のもとで、これら2つの項についてそれぞれの寄与をもたらす理論上の要素がある。
【０１０４】
事実、実際に適用されるケースは、
(i)考慮されるデータの組と、
(ii)選択される予測関数の種類と、
(iii)ディスクリプタを分類する方法と
によって定められる。
【０１０５】
これらの要素は、実際のケースを理論上の適用条件から一般に隔てている。したがって、適応項および能力項のそれぞれの寄与に関する不十分な重み付けによっては、極端に単純なモデルまたは極端に複雑なモデルに偏重することになる。
【０１０６】
この問題を解決するために、データのランダムな入れ替えによる、それぞれの寄与についての自動化キャリブレーション方法が用いられる。
【０１０７】
yの値のランダムな入れ替えによって、サンプルxiとランダムに予測される表現型yiとの間の関連付けがなされる。
【０１０８】
このシミュレーションした帰無仮説の下で、
(i)学習データに対する適応スコアと、
(ii)予測関数の能力スコアと、
(iii)独立したテストデータに対する総合スコアと
を算出する。
【０１０９】
帰無仮説の下では、総合スコアが理論的にわかっており、それはランダムな選択に相当する。
【０１１０】
ランダムな入れ替えによってyiを何度もリサンプルし、ディスクリプタの可変数p用にこれら3つのスコアを算出することによって、(iii)の近似値または十分な境界を得るために、(i)および(ii)のそれぞれの重みを求める。
【０１１１】
この決定は、実験的および視覚的でもよく、その場合には、適応スコアおよび能力スコアについて選択された線形の組合せが、総合スコアに対する十分な上側の境界を与えることを確認する。図6は、線形SVMに基づく予測関数を有する本方法を適用した具体例を示しており、用いられたディスクリプタの数に応じた、訓練データ「trainErr」(適応スコア)およびテストデータ「testErr」(アプローチが望まれるスコア)に対する分類エラー率を表す。これらのスコアは、ランダムに入れ替えられたデータに基づいて計算されている。図6はまた、「propSVs」(サポートベクターの比率)と呼ぶ、サンプル#{αn≠0}/Nの数によって正規化された支持ポイントの数と、「propSVs」に「trainErr」を加えた「bound」と呼ぶ合計とを示しており、この「bound」は、(最も近い因子Nに対して)式11によって算出されるg(Xp,y,θp)に対応する。見た目の簡単な確認によって、理論結果を確認することができる。すなわち、サポートベクターの比率「propSVs」は、テストサンプルに対して得られた分類エラー境界を与える。しかしながら、小さいサイズ(ディスクリプタの数<200)では、この境界は、「testErr」の標準偏差内に含まれる。式11で定義される(図6では「bound」と呼ぶ)量を用いて、小さいサイズにおいて十分な境界を設けることによって、この問題は解決される。
【０１１２】
最後に、適応スコア(i)および能力スコア(ii)のそれぞれの重みは、入れ替えによって得られる全ての値に対して推定される線形モデル、すなわち、
総合=k0+k1適応+k2能力  (12)
を用いて自動的に計算することができる。
【０１１３】
上記の手法とは反対に、総合の境界を定めることを目的とする場合には、ここでの仮説は、適応と能力の組合せが総合の良好な推定をもたらし得るということになる。本発明者らは説明の際に、総合が帰無仮説において一定であるため、このことは、2つの組合せが一定のままとなるように、能力によって適応を不利とする方法を見い出すことになる点に留意する。
【０１１４】
本発明による方法の適用に関する一具体例は、治療前に収集されたPET画像およびNMR画像から、薬物抵抗性のうつ病被験者の経頭蓋磁気刺激(TMS)治療に対する反応についての予後を推測することからなる。ここでは、予測関数は、治療前に収集された画像からTMS治療に対する反応(yes/no)を予測する分類器となる。
【０１１５】
研究では、気分障害(mood problem)が時と共に増え、2020年あたりには世界中で病的状態をもたらす第2の原因となり得ることが示されている。
【０１１６】
うつ病患者の20〜30%は、治療に対して抵抗性があるか、または治り難いうつ病を発症することになる。
【０１１７】
経頭蓋磁気刺激は、当初は神経系の機能の研究に用いられていたが、うつ病の新たな潜在的治療法として過去10年に登場した。いくつかの研究では、治療に抵抗性のあるうつ病患者に対しても、うつ症状が約34%平均して低下し、肯定的な治療効果が示されている。
【０１１８】
経頭蓋磁気刺激は、大脳皮質を刺激することが可能な非襲侵的医療技法である。この経頭蓋磁気刺激は、頭部の表面に配置される刺激コイルによって、つながれた大脳領域に広がる作用を有するニューロンの脱分極を生じさせる。
【０１１９】
しかしながら、TMS治療に対する反応は、治療される患者によって大きく異なる。
【０１２０】
年齢や性別などの患者個人の特性に、反応の変動を関連付けるための研究が試みられたが、成功しなかった。
【０１２１】
現実的には、うつ病は、脳の外形計測、ならびに異なる皮質領域および皮質下領域における機能変化に関連している。
【０１２２】
したがって、個人の大脳の画像特性と、TMS治療に対する反応との間には関係がある。
【０１２３】
以下では、本発明者らは、治療前に収集されたPETスキャンおよびNMRスキャンからTMS治療に対する患者の反応を予測するための、本発明による方法に関するメインステップを提示する。
【０１２４】
ディスクリプタを抽出するために、本発明者らは、PET撮像とNMR撮像の2つの撮像方法を用いた。
【０１２５】
個々の脳のNMR画像は、灰白質(GM)/白質/脳脊髄液にセグメント化され、共通定位基準で正規化され、また各組織グループの全体量が、正規化後に依然として一定であることを確実にするように調整された。次にこれらの画像は、半値全幅(FWHM)が10mmの等方性ガウシアンフィルタを用いて平滑化された。
【０１２６】
個々の脳のPET画像は、同じ定位基準で正規化され、半値全幅が8mmのガウシアンフィルタを用いて平滑化された。
【０１２７】
PET画像の全体的な強度差は、プロポーショナルスケーリング(proportional scaling)を用いて補正された。
【０１２８】
本発明者らは、辺縁系および前頭領域の皮質下組織の部分である8つの領域を文献から選択した。これらの領域は、自動化解剖学的ラベリング(AAL:Automated Anatomical Labeling)の領域上の単一3×3コアを用いて、軸平面における2次元のモフォロジック拡張を適用することによって粗く画定された。
【０１２９】
領域ごとに、PETおよびGM領域のボクセルがサイズPのベクトルにつなげられ、それによって約5000ボクセルの領域がもたらされた。
【０１３０】
{(x1,y1),…,(xn,yn)}を訓練データとし、このうちyjは、ポイントxjが属するクラス(反応者または非反応者)に依存し、1または-1に等しいものとする。
【０１３１】
それぞれのxjは、被験者jについて検討される領域におけるPETボクセルおよびNMRボクセルの連結から得られたサイズPの実ベクトルである。
【０１３２】
予測関数の種類に関しては、本発明者らは、先に説明した線形SVMを選択した。
【０１３３】
次に本発明者らは、2つのサンプル(反応者/非反応者)を用いて、先に述べた相関の検定と等価であるT検定によって評価したディスクリプタの重要度に従って、ディスクリプタを分類した。
【０１３４】
次に本発明者らは、pが{1,10,100,1000,1000,P}に属する、p個の最適に分類されたディスクリプタの組を構築した。
【０１３５】
用いられた{1,10,100,1000,1000,P}におけるp個のディスクリプタの数の選択は、式11で計算され、また先に提示した自動化キャリブレーション方法でキャリブレーションされた選択関数g(Xp,y,θp)を用いることによって行われた。
【０１３６】
次元ベクトルpは、分類器を構築するために用いられている。
【０１３７】
得られた結果は以下である。
【０１３８】
分類器の精度は、予想される実精度について公平な評価を与える「リーブワンアウト交差検定」(LOO-CV)を用いて評価された。
【０１３９】
図7に示されているように、この方法LOO-CVは、入力データから(最初のステップ40)、テストされる被験者iの画像xiとクラスyiを取っておく(ステップ42)。
【０１４０】
次に、ディスクリプタを分類するステップ12、ディスクリプタを選択するステップ14、また本発明の方法の予測関数を構築するステップ16が実行されるが、これらのステップでは、訓練被験者だけが考慮される。
【０１４１】
次に、テスト被験者iのクラス(反応者または非反応者)を予測するために、予測関数がテスト画像xiに適用される(ステップ44)。この予測ypredが次に、テスト被験者iの実際のクラスyiと比較される(ステップ46)。
【０１４２】
ステップ42、12、14、16、44、46は、全ての被験者、すなわち全てのi∈{1,N}に対して繰り返される。
【０１４３】
次に、分類器の性能を評価するために、全ての予測が平均化される(ステップ48)。
【０１４４】
反応者である被験者と非反応者である被験者は、(34名の被験者全体のうち29名の被験者に対して) p値<2e-05の有意な比率でケースの85%に正確に分類された。
【０１４５】
反応者の正確な分類率に相当する分類器の感度も、(18名の反応者である被験者のうち17名に対して)94%の比率と7.248e-05のp値とを有し、同様に有意である。
【０１４６】
非反応者の正確な分類率に相当する分類器の特定性も、(16名の非反応者である被験者のうち12名に対して)75%の比率と0.03841のp値とを有し、同様に有意である。
【０１４７】
TMS治療に対する被験者の反応に関する正確な予測は、海馬の周辺で粗く画定される左右の領域に本方法を適用することによって行うことができる。実際に、適用された方法は、最適に分類されたボクセルについて100の自動選択をもたらし、2つの領域(図8Aおよび図8Bにおける参照50)にグループ化した。すなわち、第1の領域は、NMRによって取得され、右の海馬の後部部分(図8Aおよび図8Bにおける参照52)に集まっているボクセルによって形成され、第2の領域は、PETによって取得され、左の海馬の後部部分(図8Aおよび図8Bにおける参照52)に集まっているボクセルによって形成されている。
【０１４８】
したがって、本発明は、個人の多次元画像から、多変量予測関数に基づいて予測デバイスを構築することが可能な、またクラスにおけるその個人の帰属などの個人の表現型を予測することが可能な方法を提案する。
【０１４９】
TMS治療に対する反応の例では、本発明による方法によって、TMS治療に潜在的に反応し得る患者を選択し、TMS治療に反応しない可能性がある患者を治療する時間のロスを避けることができる。
【０１５０】
このような予測は、例えば(治療に対する反応、病気診断などの)臨床的、または(年齢、性別などの)人口統計的な様々な性質であり得る表現型情報に関する。
【符号の説明】
【０１５１】
100  予測設備
102  予測デバイス
104  撮像装置
106  多次元画像
108  個人
110  表現型
120  予測デバイスを構築するための装置
122  撮像装置
124  データ処理システム
126  決定手段
128  収集手段
130  人体
132  抽出手段
134  分類手段
136  選択手段
138  構築手段
140  情報記憶装置
142  コード
【図１】
0005611995.tif 000026
【図２】
0005611995.tif 000027
【図３】
0005611995.tif 000028
【図４】
0005611995.tif 000029
【図５】
0005611995.tif 000030
【図６】
0005611995.tif 000031
【図７】
0005611995.tif 000032
【図８Ａ】
0005611995.tif 000033
【図８Ｂ】
0005611995.tif 000034