(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式IIによって表される化合物。
【化１】
0005611844.tif 000068
式中A1が、式
【化２】
0005611844.tif 000069
によって表され、
[式中、各Qは、独立に、C-H、C-R5、又はC-R6であり、ただし、少なくとも1個のQは、C-R5であり、
各R5は、独立に、OH、-(CH2)n-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8、-O-(CH2)m-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8、結合-(CH2)n-キャップ、結合-(CH2)n-(Z)g-キャップ、または、結合-(CH2)n(Z)g-(CH2)m-キャップであり、
各R6は、独立に、R5、-R7、-OR11、-N(R7)2、-(CH2)m-OR8、-O-(CH2)m-OR8、-(CH2)n-NR7R10、-O-(CH2)m-NR7R10、-(CH2)n(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8、-O-(CH2)m(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8、-(CH2CH2O)m-R8、-O-(CH2CH2O)m-R8、-(CH2CH2O)m-CH2CH2NR7R10、-O-(CH2CH2O)m-CH2CH2NR7R10、-(CH2)n-C(=O)NR7R10、-O-(CH2)m-C(=O)NR7R10、-(CH2)n-(Z)g-R7、-O-(CH2)m-(Z)g-R7、-(CH2)n-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8、-O-(CH2)m-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8、-(CH2)n-CO2R7、-O-(CH2)m-CO2R7、-OSO3H、-O-グルクロニド、-O-グルコース、
【化３】
0005611844.tif 000070
であり、
式中、2個のR6が-OR11であり、芳香族炭素環または芳香族複素環上で互いに対して隣接して位置しているとき、その2個のOR11は、メチレンジオキシ基を形成してもよく、
各R7は、独立に、水素、(C1-C7)アルキル、フェニル、または置換フェニルであり、
各R8は、独立に、水素、(C1-C7)アルキル、-C(=O)-R11、グルクロニド、2-テトラヒドロピラニル、または
【化４】
0005611844.tif 000071
であり、
各R9は、独立に、-CO2R7、-CON(R7)2、-SO2CH3、-C(=O)R7、-CO2R13、-CON(R13)2、-SO2CH2R13、または-C(=O)R13であり、
各R10は、独立に、-H、-SO2CH3、-CO2R7、-C(=O)NR7R9、-C(=O)R7、または-CH2-(CHOH)n-CH2OHであり、
各Zは、独立に、-(CHOH)-、-C(=O)-、-(CHNR7R10)-、-(C=NR10)-、-NR10-、-(CH2)n-、-(CHNR13R13)-、-(C=NR13)-、または-NR13-であり、
各R11は、独立に、水素、(C1-C7)アルキル、フェニル(C1-C7)アルキルまたは置換フェニル(C1-C7)アルキルであり、
各R13は、独立に、R7、R10、-(CH2)m-NR7R10、-(CH2)m-NR7R7、-(CH2)m-NR11R11、-(CH2)m-(NR11R11R11)+、-(CH2)m-(CHOR8)m-(CH2)mNR11R11、-(CH2)m-(CHOR8)m-(CH2)mNR7R10、-(CH2)m-NR10R10、-(CH2)m-(CHOR8)m-(CH2)m-(NR11R11R11)+、-(CH2)m-(CHOR8)m-(CH2)mNR7R7、
【化５】
0005611844.tif 000072
のいずれかであり、
ただし、部分-NR13R13において、2個のR13は、それらが結合している窒素と共に、
【化６】
0005611844.tif 000073
から選択される環を任意選択で形成してもよく、
各Vは、独立に、-(CH2)m-NR7R10、-(CH2)m-NR7R7、-(CH2)m-(NR11R11R11)+、-(CH2)n-(CHOR8)m-(CH2)mNR7R10、-(CH2)n-NR10R10-(CH2)n-(CHOR8)m-(CH2)mNR7R7、-(CH2)n-(CHOR8)m-(CH2)m-(NR11R11R11)+であり、ただし、Vが窒素原子に直接結合しているとき、Vはまた、独立に、R7、R10、または(R11)2でよく、
各結合は、独立に、-O-、-(CH2)n-、-O(CH2)m-、-NR13-C(=O)-NR13-、-NR13-C(=O)-(CH2)m-、-C(=O)NR13-(CH2)m-、-(CH2)n-(Z)g-(CH2)n-、-S-、-SO-、-SO2-、-SO2NR7-、または-SO2NR10-であり、
各キャップは、独立に、チアゾリジンジオン、オキサゾリジンジオン、-ヘテロアリール-C(=O)NR13R13、ヘテロアリール-W、-CN、-O-C(=S)NR13R13、-(Z)gR13、-CR10((Z)gR13)((Z)gR13)、-C(=O)OAr、-C(=O)NR13Ar、イミダゾリン、テトラゾール、テトラゾールアミド、-SO2NHR13、-SO2NH-C(R13R13)-(Z)g-R13、環状糖もしくは環状オリゴ糖、環状アミノ糖、オリゴ糖、-CR10(-(CH2)m-R9)(-(CH2)m-R9)、-N(-(CH2)m-R9)(-(CH2)m-R9)、-NR13(-(CH2)m-CO2R13)、
【化７】
0005611844.tif 000074
のいずれかであり、
各Arは、独立に、フェニル、置換フェニル、またはヘテロアリールであり、ただし、置換フェニルの置換基は、OH、OCH3、NR13R13、Cl、F、およびCH3からなる群から独立に選択される1〜3個の置換基であり、
各Wは、独立に、チアゾリジンジオン、オキサゾリジンジオン、ヘテロアリール-C(=O)NR13R13、-CN、-O-C(=S)NR13R13、-(Z)gR13、-CR10((Z)gR13)((Z)gR13)、-C(=O)OAr、-C(=O)NR13Ar、イミダゾリン、テトラゾール、テトラゾールアミド、-SO2NHR13、-SO2NH-C(R13R13)-(Z)g-R13、環状糖もしくは環状オリゴ糖、環状アミノ糖、オリゴ糖、
【化８】
0005611844.tif 000075
であり、
ただし、任意の-CHOR8-または-CH2OR8基が互いに対して1,2-または1,3-に位置するとき、R8基は、任意選択で、一緒になって環状の一置換もしくは二置換されている1,3-ジオキサンまたは1,3-ジオキソランを形成することがあり、
各R14は、独立に、H、R12、-(CH2)n-SO2CH3、-(CH2)n-CO2R13、-(CH2)n-C(=O)NR13R13、-(CH2)n-C(=O)R13、-(CH2)n-(CHOH)n-CH2OH、-NH-(CH2)n-SO2CH3、NH-(CH2)n-C(=O)R11、NH-C(=O)-NH-C(=O)R11、-C(=O)NR13R13、-OR11、-NH-(CH2)n-R10、-Br、-Cl、-F、-I、SO2NHR11、-NHR13、-NH-C(=O)-NR13R13、-(CH2)n-NHR13、または-NH-(CH2)n-C(=O)-R13であり、
各R12は、独立に、-SO2CH3、-CO2R7、-C(=O)NR7R9、-C(=O)R7、-CH2(CHOH)n-CH2OH、-CO2R13、-C(=O)NR13R13、または-C(=O)R13であり、
各gは、独立に、1〜6の整数であり、
各mは、独立に、1〜7の整数であり、
各nは、独立に、0〜7の整数である]。
【請求項２】
1個のQが、C-R5であり、残りのQが、C-Hである、請求項1に記載の化合物。
【請求項３】
A1が、式
【化９】
0005611844.tif 000076
のいずれかによって表される、請求項1に記載の化合物。
【請求項４】
R5が、結合-(CH2)n-キャップ、結合-(CH2)n-(Z)g-キャップ、結合-(CH2)n(Z)g-(CH2)m-キャップ、-(CH2)n-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8、または-O-(CH2)m-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
キャップが、-(Z)gR13、または-CR10((Z)gR13)((Z)gR13)である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
式
【化１０】
0005611844.tif 000077
によって表される、請求項1に記載の化合物。
【請求項７】
式
【化１１】
0005611844.tif 000078
【化１２】
0005611844.tif 000079
のいずれかによって表される、請求項1に記載の化合物。
【請求項８】
塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸、酢酸、シュウ酸、酒石酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、グルコン酸、クエン酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、安息香酸、タンニン酸、パルミチン酸、アルギン酸、ポリグルタミン酸、ナフタレンスルホン酸、メタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、ポリガラクツロン酸、マロン酸、スルホサリチル酸、グリコール酸、サリチル酸、ステアリン酸、フタル酸、マンデル酸、および乳酸からなる群から選択される無機酸または有機酸の酸付加塩である、請求項1に記載の化合物。
【請求項９】
請求項1から8のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項１０】
請求項1から8のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、およびP2Y2受容体アゴニストを含む医薬組成物。
【請求項１１】
請求項1から8のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、および気管支拡張剤を含む医薬組成物。
【請求項１２】
請求項1から8のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む、粘膜表面への水分の付与を促進するために使用するための医薬組成物。
【請求項１３】
請求項1から8のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む、ナトリウムチャネル遮断薬として使用するための医薬組成物。
【請求項１４】
慢性気管支炎を治療し、気管支拡張症を治療し、嚢胞性線維症を治療し、副鼻腔炎を治療し、腟乾燥を治療し、ドライアイを治療し、目への水分の付与を促進し、角膜への水分の付与を促進し、粘膜表面における粘液クリアランスを促進し、シェーグレン病を治療し、末端腸閉塞症候群を治療し、乾燥皮膚を治療し、食道炎を治療し、口内乾燥を治療し、鼻の乾燥を治療し、人工呼吸器誘発肺炎を治療し、喘息を治療し、原発性線毛機能不全を治療し、中耳炎を治療し、診断目的のために痰を誘発し、慢性閉塞性肺疾患を治療し、気腫を治療し、肺炎を治療し、便秘を治療し、慢性憩室炎を治療し、鼻副鼻腔炎を治療し、高血圧症を治療し、血圧を下げ、浮腫を治療し、利尿を促進し、ナトリウム利尿を促進し、および/または塩類利尿を促進するために使用するための、請求項12または13に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
請求項1から8のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩およびオスモライトを含む、粘液線毛クリアランスまたは粘膜への水分の付与の増加によって改善する疾患の治療において使用するためのキット。
【請求項１６】
慢性気管支炎、気管支拡張症、嚢胞性線維症、副鼻腔炎、人工呼吸器誘発肺炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患、気腫、肺炎、または鼻副鼻腔炎の治療において使用するための請求項14に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
請求項1から8のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を、オスモライトの投与に先行して、オスモライトの投与と同時に、またはオスモライトの投与に続いて投与するための、慢性気管支炎、気管支拡張症、嚢胞性線維症、副鼻腔炎、人工呼吸器誘発肺炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患、気腫、肺炎、または鼻副鼻腔炎の治療において使用するための請求項15に記載のキット。
【請求項１８】
オスモライトが、高張食塩水またはマンニトールである、請求項17に記載のキット。
【請求項１９】
オスモライトが、呼吸に適したサイズの微粉化粒子として送達される塩化ナトリウムである、請求項17に記載のキット。
【請求項２０】
有効量のオスモライトおよび請求項1から8のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を、鼻腔または肺気道に製剤を送達することができるデバイスを使用したエアロゾル化によって投与するためのキットであって、エアロゾルが、呼吸に適したサイズである、請求項17に記載のキット。
【請求項２１】
請求項1から8のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩および浸透圧活性化合物を含む医薬組成物。
【請求項２２】
痰の誘発に使用するための請求項21に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
請求項1から8のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む、病原体によってもたらされる疾患または状態に対する予防的、曝露後予防的、防止的または治癒的治療剤として使用するための医薬組成物。
【請求項２４】
前記病原体が、炭疽またはペストである、請求項23に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
式
【化１３】
0005611844.tif 000080
によって表される請求項1に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項２６】
式
【化１４】
0005611844.tif 000081
によって表される、請求項1に記載の化合物。
【請求項２７】
医薬として使用するための請求項1に記載の化合物を含む組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
継続出願データ
本出願は、2008年2月26日に出願され、参照により本明細書中に組み込まれている米国特許仮出願第61/031,466号の優先権を主張するものである。
【０００２】
本発明は、ナトリウムチャネル遮断薬に関する。本発明にはまた、本発明のこれらのナトリウムチャネル遮断薬を使用した種々を治療する方法が含まれる。
【背景技術】
【０００３】
環境と体との間の境界面における粘膜表面では、いくつかの「先天的防御」、すなわち、保護機構が進化してきた。このような先天的防御の主要形態は、これらの表面を液体で清浄にすることである。典型的には、粘膜表面上の液体層の量は、水(およびカチオン対イオン)と結合したアニオン(Cl-および/またはHCO3-)分泌を反映することが多い上皮液体分泌と、水および対アニオン(Cl-および/またはHCO3-)と結合したNa+吸収を反映することが多い上皮液体吸収との間の均衡を反映する。多くの粘膜表面の疾患は、分泌(少なすぎる)と吸収(比較的多すぎる)との間の不均衡によって生じるそれらの粘膜表面上に保護液が少なすぎることによってもたらされる。粘膜表面の上皮層には、これらの粘膜機能不全を特徴付ける塩輸送過程の欠陥が存在する。
【０００４】
粘膜表面上の保護液体層を補充する1つのアプローチは、Na+チャネルおよび液体吸収を遮断することによって系を「再平衡化」することである。Na+および液体吸収の律速段階を媒介する上皮タンパク質は、上皮Na+チャネル(ENaC)である。ENaCは、上皮の先端表面、すなわち、粘膜表面-環境境界面上に位置する。したがって、ENaCが媒介するNa+および液体吸収を抑制するために、(ENaCの細胞外ドメインから遮断する)アミロライドクラスのENaC遮断薬を、粘膜表面に送達しなくてはならないが、重要なことに、この部位において保持して治療上の有用性を達成しなくてはならない。本発明は、粘膜表面上の液体が少なすぎることを特徴とする疾患、ならびにこれらの疾患の治療に必要とされる、効力の増加、粘膜吸収の減少、およびENaCからの解離(「結合解除」または分離)の遅延を示すように設計された「局所的」ナトリウムチャネル遮断薬について記載する。
【０００５】
慢性閉塞性肺疾患は、気道表面の乾燥および肺における粘膜分泌物の貯留によって特徴付けられる。このような疾患の例には、嚢胞性線維症、慢性気管支炎、および原発性または続発性線毛機能不全が含まれる。米国において概ね1500万人の患者がこのような疾患に罹患し、6番目に多い死因となっている。貯留した粘膜分泌物の蓄積によって特徴付けられる気道または肺の他の疾患には、副鼻腔炎(上気道感染と関連する副鼻腔の炎症)および肺炎が含まれる。
【０００６】
慢性気管支炎の最も一般的な致死的遺伝形態である嚢胞性線維症(CF)を含めた慢性気管支炎(CB)は、通常は肺からの粘液を体が除去できないことを示す疾患であり、これによって最終的に慢性気道感染が生じる。正常な肺においては、慢性肺内気道感染(慢性気管支炎)に対する一次防御は、気管支の気道表面からの粘液の連続的クリアランスによってもたらされる。この健康上の機能によって、潜在的に有害な毒素および病原体が肺から効率的に除去される。CBおよびCFの両方において引き金となる問題、すなわち、「基本的欠陥」は気道表面からの粘液除去の障害であることが最近のデータによって示されている。粘液除去の障害は、気道表面上の液体とムチンの量との不均衡によるものである。この「気道表面液」(ASL)は、主に血漿と同様の比率(すなわち、等張)の塩および水からなる。ムチン巨大分子は通常、吸入された細菌を捕捉し、「繊毛周囲液」(PCL)と称される水のような低粘度溶液中で振動する繊毛の働きによって肺から輸送する明確な「粘液層」に組織化されている。病態において、気道表面上のASLとして粘液の量に不均衡がある。これによって、ASLが相対的に減少し、それによって粘液の濃縮、PCLの潤滑活性の低下、および繊毛活動によって粘液が口へ除去されなくなることをもたらす。肺からの粘液の機械的クリアランスの低下によって、気道表面に付着した粘液の細菌コロニーが慢性的に形成される。それは、細菌の慢性的貯留であり、粘液に捕捉された細菌を絶え間なく死滅させる局所抗菌物質の機能不全であり、このタイプの表面感染に対する体の炎症反応が慢性化し、CBおよびCF症候群となる。
【０００７】
現在、米国における罹患人口は、(主に喫煙曝露からの)後天性形態の慢性気管支炎の患者が1200万人であり、遺伝形態の嚢胞性線維症の患者が概ね3万人である。どちらもほぼ同数の患者がヨーロッパに存在する。アジアにおいては、CFは殆どないが、CBの発生率は高く、世界の他の地域同様、増加しつつある。
【０００８】
現在、これらの疾患をもたらす基本的欠陥のレベルにおいて特にCBおよびCFを治療する製品に対する大きな医療的必要性は満たされていない。慢性気管支炎および嚢胞性線維症の現在の治療は、これらの疾患の症状および/または遅発性の影響を治療することに焦点を当てている。したがって、慢性気管支炎については、β-アゴニスト、吸入ステロイド、抗コリン剤、および経口テオフィリンおよびホスホジエステラーゼ阻害剤が全て開発下にある。しかし、これらの薬物のどれもが、粘液を肺から除去できないという基本的問題を有効に治療するものではない。同様に、嚢胞性線維症においても、同じ範疇の製薬品が使用される。付着粘液の塊中で増殖した細菌を死滅させようとするが効果のない好中球によって肺に堆積したDNAをCF肺から除去するように設計されたより最近の戦略(「Pulmozyme」;Genentech)によって、および付着粘液の細菌プラークを除去する肺自体の死滅機序を増強するように設計された吸入抗生物質(「TOBI」)の使用によってこれらの戦略は補完されてきた。引き金となる病変、今回の件では粘液貯留/閉塞が治療されない場合、細菌性感染が慢性化し、抗菌療法に対する抵抗性が増加するというのが一般的な体の原理である。したがって、CBおよびCF肺疾患両方についてのいまだ満たされていない主要な治療上の必要性は、気道粘液に再び水分を与え(すなわち、ASLの容量を回復/拡張させ)、細菌と共に肺からのそのクリアランスを促進させる有効な手段である。
【０００９】
R.C.Boucherは、U.S.6,264,975において、粘膜表面に水分を与えるためのピラジノイルグアニジンナトリウムチャネル遮断薬の使用を記載している。周知の利尿剤であるアミロライド、ベンザミル、およびフェナミルに代表されるこれらの化合物が有効である。しかし、これらの化合物は、(1)相対的に強力でなく(肺が吸入できる薬物量は限られているためこれは重要である)、(2)急速に吸収され(これは、粘膜表面上の薬物の半減期を制限する)、(3)ENaCから自由に分離され得るという重大な不都合を有する。これらの周知の利尿剤に具現化されるこれらの不都合が合わさると、粘膜表面に水分を与えるための治療上の利点を有するには粘膜表面上で不十分な効力および/または有効な半減期を有する化合物しか得られない。
【００１０】
R.C.Boucherは、米国特許第6,926,911号において、気道疾患の治療のためのオスモライトと共に、アミロライドなどの相対的に強力でないナトリウムチャネル遮断薬の使用を示唆している。この組合せによって、いずれかの単独治療よりも実用上の利点が得られず、臨床的に有用でない。Donaldsonら、N Eng J Med.、2006;353:241〜250を参照されたい。アミロライドは、気道の水透過性を妨げ、高張食塩水およびアミロライドの同時使用の潜在的利益を否定することが見出された。
【００１１】
Andersonへの米国特許第5,817,028号は、マンニトールの吸入による対象における気道狭窄の吸入誘発(喘息への感受性の評価用)および/または痰の誘発のための方法を記載している。同じ技術を使用して、痰を誘発し、粘液線毛クリアランスを促進することができることをそれは示唆している。示唆される物質には、塩化ナトリウム、塩化カリウム、マンニトールおよびデキストロースが含まれる。
【００１２】
明らかに、必要とされるものは、CB/CFを有する患者において肺からの粘液のクリアランスを回復するのにより有効な薬物である。これらの新規な治療の価値は、CF集団およびCB集団の両方の生活の質および寿命の改善に反映されるであろう。
【００１３】
体内および体表における他の粘膜表面は、それらの表面上における保護表面液の正常な生理において微妙な差異を示すが、疾患の病態生理は、共通するテーマ、すなわち、少なすぎる保護表面液を反映する。例えば、口腔乾燥症(口内乾燥)においては、口腔からの持続的なNa+(ENaC)輸送が媒介する液体吸収にも関わらず、耳下腺、舌下腺および顎下腺が液体を分泌することができないことによって、口腔では液体が欠乏する。同様に、乾性角結膜炎(ドライアイ)は、結合表面上の持続的Na+依存的液体吸収にも関わらず、涙腺が液体を分泌できないことに起因する。鼻副鼻腔炎においては、CB同様、ムチン分泌と相対的ASL欠乏との間に不均衡がある。最後に、消化管において、近位小腸におけるCl-(および液体)を分泌できないことは、回腸末端におけるNa+(および液体)吸収の増加と相まって、末端腸閉塞症候群(DIOS)をもたらす。高齢の患者では、下行結腸における過剰なNa+(および容量)吸収は、便秘および憩室炎をもたらす。
【００１４】
5000万人のアメリカ人および数億の世界中の人々は、高血圧およびそれに続く続発症に罹患し、これによってうっ血性心不全および死亡率の増加がもたらされている。それは西洋社会の主要な死因であり、これらの疾患を治療するための新規な医薬品が必要とされている。したがってさらに、本発明の新規なナトリウムチャネル遮断薬のいくつかは、腎臓を標的とするように設定することができ、高血圧症、うっ血性心不全(CHF)および他の心血管疾患の治療のための利尿剤として使用し得る。これらの新規な薬剤は、単独で、またはβ遮断薬、ACE阻害剤、HMGCoAレダクターゼ阻害剤、カルシウムチャネル遮断薬および他の心血管作動薬と組み合わせて使用し得る。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１５】
【特許文献１】米国特許仮出願第61/031,466号
【特許文献２】U.S.6,264,975
【特許文献３】米国特許第6,926,911号
【特許文献４】米国特許第5,817,028号
【特許文献５】米国特許第4,479,932号
【特許文献６】米国特許第4,540,564号
【特許文献７】U.S.5,656,256
【特許文献８】U.S.5,292,498
【特許文献９】米国特許第5,789,391号
【特許文献１０】米国特許第5,740,794号
【特許文献１１】米国特許第5,654,007号
【特許文献１２】米国特許第5,458,135号
【特許文献１３】米国特許第5,775,320号
【特許文献１４】米国特許第5,785,049号
【特許文献１５】米国特許第5,622,166号
【特許文献１６】米国特許第5,577,497号
【特許文献１７】米国特許第5,645,051号
【特許文献１８】米国特許第5,492,112号
【特許文献１９】米国特許第5,826,570号
【特許文献２０】米国特許第5,813,397号
【特許文献２１】米国特許第5,819,726号
【特許文献２２】米国特許第5,655,516号
【特許文献２３】米国特許第4,501,729号
【特許文献２４】米国特許第4,389,393号
【特許文献２５】米国特許第5,707,644号
【特許文献２６】米国特許第4,294,829号
【特許文献２７】米国特許第4,835,142号
【特許文献２８】U.S.3,313,813
【特許文献２９】US7,064,129
【特許文献３０】US6,858,615
【特許文献３１】US6,903,105
【特許文献３２】WO2004/073629
【特許文献３３】WO2007/146869
【特許文献３４】WO2007/018640
【非特許文献】
【００１６】
【非特許文献１】Donaldsonら、N Eng J Med.、2006;353:241〜250
【非特許文献２】S. P. Parker編、McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms(1984)McGraw-Hill Book Company、New York
【非特許文献３】Eliel, E.およびWilen, S.、Stereochemistry of Organic Compounds(1994)John Wiley & Sons, Inc.、New York
【非特許文献４】「Stereochemistry of Carbon Compounds」、(1962)、E. L. Eliel、McGraw Hill
【非特許文献５】Lochmuller, C. H.、(1975)J. Chromatogr.、113:(3)283〜302
【非特許文献６】Remington:The Science and Practice of Pharmacy、第II巻、pg. 1457(第19版1995)
【非特許文献７】J. S. Handlerら、Comp. Biochem. Physiol、117、301〜306(1997)
【非特許文献８】M. Burg、Am. J. Physiol. 268、F983〜F996(1995)
【非特許文献９】Shek, E.ら、J. Med. Chem. 19:113〜117(1976)
【非特許文献１０】Bodor, N.ら、J. Pharm. ScL 67:1045〜1050(1978)
【非特許文献１１】Bodor, N.ら、J. Med. Chem. 26:313〜318(1983)
【非特許文献１２】Bodor, N.ら、J. Pharm. ScL 75:29〜35(1986)
【非特許文献１３】Strategic Plan for Biodefense Research
【非特許文献１４】J. Nairn、  Solutions, Emulsions, Suspensions and Extracts、Remington:The Science and Practice of Pharmacy、第86章(第19版、1995)
【非特許文献１５】EJ. Cragoe、「The Synthesis of Amiloride and Its Analogs」(第3章)、Amiloride and Its Analogs、25〜36頁
【非特許文献１６】Sabaterら、Journal of Applied Physiology、1999、2191〜2196頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１７】
本発明の目的は、公知の化合物と比較してより強力で、かつ/または粘膜表面からより遅く吸収され、かつ/またはより可逆的ではない化合物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１８】
本発明の別の態様は、アミロライド、ベンザミル、およびフェナミルなどの化合物と比較して、より強力であり、かつ/またはより遅く吸収され、かつ/またはより可逆性でないことを示す化合物を提供することである。したがって、化合物は、公知の化合物と比較して粘膜表面上で長引く薬力学的半減期を実現するであろう。
【００１９】
本発明の別の目的は、(1)公知の化合物と比較して粘膜表面、特に気道表面からより遅く吸収され、(2)粘膜表面への投与後に粘膜表面から吸収されるとき、投与された親化合物と比較して、ナトリウムチャネルの遮断において効力が減少しているその代謝誘導体にin vivoで変換される化合物を提供することである。本発明の別の目的は、アミロライド、ベンザミル、およびフェナミルなどの化合物と比較して、より強力で、かつ/またはより遅く吸収され、かつ/またはより可逆性でないことを示す化合物を提供することである。したがって、このような化合物は、従前の化合物と比較して粘膜表面上で長引く薬力学的半減期を実現するであろう。
【００２０】
本発明の別の目的は、心血管疾患の治療において使用するための腎臓を標的とする化合物を提供することである。
【００２１】
本発明の別の目的は、上記の化合物の薬理学的特性を利用した治療方法を提供することである。
【００２２】
特に、本発明の目的は、粘膜表面への水分の再付与に依存した治療方法を提供することにある。
【００２３】
特に、本発明の目的は、心血管疾患を治療する方法を提供することにある。
【００２４】
本発明の目的は、式(I)の化合物によって表されるピラジノイルグアニジンのクラスによって達成することができ、
【００２５】
【化１】
0005611844.tif 000002
【００２６】
そのラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、多形、疑似多形、および薬学的に許容される塩が含まれ、式中、
Xは、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、低級アルキル、非置換もしくは置換フェニル、低級アルキル-チオ、フェニル-低級アルキル-チオ、低級アルキル-スルホニル、またはフェニル-低級アルキル-スルホニルであり、
Yは、水素、ヒドロキシル、メルカプト、低級アルコキシ、低級アルキル-チオ、ハロゲン、低級アルキル、非置換もしくは置換単核アリール、または-N(R2)2であり、
R1は、水素または低級アルキルであり、
各R2は、独立に、-R7、-(CH2)m-OR8、-(CH2)m-NR7R10、-(CH2)n(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8、-(CH2CH2O)m-R8、-(CH2CH2O)m-CH2CH2NR7R10、-(CH2)n-C(=O)NR7R10、-(CH2)n-(Z)g-R7、-(CH2)m-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8、-(CH2)n-CO2R7、または
【００２７】
【化２】
0005611844.tif 000003
【００２８】
であり、
R3およびR4は、各々独立に、水素、低級アルキル、ヒドロキシル-低級アルキル、フェニル、(フェニル)-低級アルキル、(ハロフェニル)-低級アルキル、((低級アルキル)フェニル)-低級アルキル、((低級アルコキシ)フェニル)-低級アルキル、(ナフチル)-低級アルキル、または(ピリジル)-低級アルキル、または式Aもしくは式Bによって表される基であり、ただし、R3およびR4の少なくとも1つは、式Aまたは式Bによって表される基であり、
式A:-(C(RL)2)O-x-(C(RL)2)PA1
式B:-(C(RL)2)O-x-(C(RL)2)PA2
A1は、少なくとも1個のR5で置換されているC7〜C15員芳香族炭素環であり、残りの置換基は、R6であり、
A2は、少なくとも1個のR5で置換されている7〜15員の芳香族複素環であり、残りの置換基は、R6であり、前記芳香族複素環は、O、N、およびSからなる群から選択される1〜4個のヘテロ原子を含み、
各RLは、独立に、-R7、-(CH2)n-OR8、-O-(CH2)m-OR8、-(CH2)n-NR7R10、-O-(CH2)m-NR7R10、-(CH2)n(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8、-O-(CH2)m(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8、-(CH2CH2O)m-R8、-O-(CH2CH2O)m-R8、-(CH2CH2O)m-CH2CH2NR7R10、-O-(CH2CH2O)m-CH2CH2NR7R10、-(CH2)n-C(=O)NR7R10、-O-(CH2)m-C(=O)NR7R10、-(CH2)n-(Z)g-R7、-O-(CH2)m-(Z)g-R7、-(CH2)n-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8、-O-(CH2)m-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8、-(CH2)n-CO2R7、-O-(CH2)m-CO2R7、-OSO3H、-O-グルクロニド、-O-グルコース、
【００２９】
【化３】
0005611844.tif 000004
【００３０】
のいずれかであり、
各oは、独立に、0〜10の整数であり、
各pは、独立に、0〜10の整数であり、
ただし、各々の近接する鎖中のoおよびpの和は、1〜10であり、
各xは、独立に、O、NR10、C(=O)、CHOH、C(=N-R10)、CHNR7R10、または単結合であり、
各R5は、独立に、OH、-(CH2)m-OR8、-O-(CH2)m-OR8、-(CH2)n-NR7R10、-O-(CH2)m-NR7R10、-(CH2)n(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8、-O-(CH2)m(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8、-(CH2CH2O)m-R8、-O-(CH2CH2O)m-R8、-(CH2CH2O)m-CH2CH2NR7R10、-O-(CH2CH2O)m-CH2CH2NR7R10、-(CH2)n-C(=O)NR7R10、-O-(CH2)mC(=O)NR7R10、-(CH2)n-(Z)g-R7、-O-(CH2)m-(Z)g-R7、-(CH2)n-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8、-O-(CH2)m-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8、-(CH2)n-CO2R7、-O-(CH2)m-CO2R7、-OSO3H、-O-グルクロニド、-O-グルコース、
【００３１】
【化４】
0005611844.tif 000005
【００３２】
-(CH2)n-CO2R13、-Het-(CH2)m-CO2R13、-(CH2)n-(Z)g-CO2R13、-Het-(CH2)m-(Z)g-CO2R13、-(CH2)n-NR10-(CH2)m(CHOR8)n-CO2R13、-Het-(CH2)m-NR10-(CH2)m(CHOR8)n-CO2R13、-(CH2)n-(CHOR8)m-CO2R13、-Het-(CH2)m-(CHOR8)m-CO2R13、-(CH2)n-(CHOR8)m(Z)gCO2R13、-Het-(CH2)n-(CHOR8)m-(Z)g-CO2R13、-(CH2)n-(Z)g-(CH2)m-CO2R13、-(CH2)n-(Z)g(CH2)m-CO2R13、-(CH2)n-(Z)g(CHOR8)m-(Z)g-CO2R13、-Het-(CH2)n-(Z)g(CHOR8)m-(Z)g-CO2R13、-(CH2)n-CONH-C(=NR13)-NR13R13、-Het-(CH2)n-CO-NH-C(=NR13)-NR13R13、-(CH2)n-(Z)g-CONH-C(=NR13)-NR13R13、-Het-(CH2)n-(Z)g-CONH-C(=NR13)-NR13R13、-(CH2)n-NR10-(CH2)m(CHOR8)n-CONH-C(=NR13)-NR13R13、-Het-(CH2)n-NR10-(CH2)m(CHOR8)n-CONH-C(=NR13)-NR13R13、-(CH2)n-(CHOR8)m-CONH-C(=NR13)-NR13R13、-Het-(CH2)n-(CHOR8)m-CONH-C(=NR13)-NR13R13、-(CH2)n-(CHOR8)m-(Z)gCONH-C(=NR13)-NR13R13、-Het-(CH2)n-(CHOR8)m-(Z)g-CONH-C(=NR13)-NR13R13、-(CH2)n-(Z)g-(CH2)mCONH-C(=NR13)-NR13R13、-Het-(CH2)n-(Z)g-(CH2)mCONH-C(=NR13)-NR13R13、-(CH2)n-(Z)g-(CHOR8)m-(Z)g-CONH-C(=NR13)-NR13R13、Het-(CH2)n-(Z)g-(CHOR8)m-(Z)g-CONH-C(=NR13)-NR13R13、-(CH2)n-CONR7-CONR13R13、-Het-(CH2)n-CONR7-CONR13R13、-(CH2)n-(Z)gCONR7-CONR13R13、-(CH2)n-(Z)g-CONR7-CONR13R13、-(CH2)n-NR10-(CH2)m(CHOR8)n-CONR7-CONR13R13、-Het-(CH2)n-NR10-(CH2)m(CHOR8)n-CONR7-CONR13R13、-(CH2)n-(CHOR8)m-CONR7-CONR13R13、Het-(CH2)n-(CHOR8)m-CONR7-CONR13R13、-(CH2)n-(CHOR8)m-(Z)g-CONR7-CONR13R13、-Het-(CH2)n-(CHOR8)m-(Z)g-CNR7-CONR13R13、-(CH2)n-(Z)g-(CH2)mCONR7-CONR13R13、-Het-(CH2)n-(Z)g-(CH2)mCONR7-CONR13R13、-(CH2)n-(Z)g(CHOR8)m-(Z)gCONR7-CONR13R13、-Het-(CH2)n-(Z)g(CHOR8)m-(Z)g-CONR7-CONR13R13、-(CH2)n-CONR7SO2NR13R13、-Het-(CH2)m-CONR7SO2NR13R13、-(CH2)n-(Z)g-CONR7SO2NR13R13、-Het-(CH2)m-(Z)gCONR7SO2NR13R13、-(CH2)n-NR10-(CH2)m(CHOR8)n-CONR7SO2NR13R13、-Het-(CH2)m-NR10-(CH2)m(CHOR8)n-CONR7SO2NR13R13、-(CH2)n-(CHOR8)m-CONR7SO2NR13R13、-Het-(CH2)m-(CHOR8)m-CONR7SO2NR13R13、-(CH2)n-(CHOR8)m-(Z)g-CONR7SO2NR13R13、-Het-(CH2)n-(CHOR8)m-(Z)g-CONR7SO2NR13R13、-(CH2)n-(Z)g-(CH2)mCONR7SO2NR13R13、-Het-(CH2)n-(Z)g-(CH2)mCONR7SO2NR13R13、-(CH2)n-(Z)g-(CHOR8)m-(Z)g-CONR7SO2NR13R13、-Het-(CH2)n-(Z)g-(CHOR8)m-(Z)g-CONR7SO2NR13R13、-(CH2)n-SO2NR13R13、-Het-(CH2)m-SO2NR13R13、-(CH2)n-(Z)gSO2NR13R13、-Het-(CH2)m-(Z)gSO2NR13R13、-(CH2)n-NR10-(CH2)m(CHOR8)n-SO2NR13R13、-Het-(CH2)m-NR10-(CH2)m(CHOR8)n-SO2NR13R13、-(CH2)n-(CHOR8)m-SO2NR13R13、-Het-(CH2)m-(CHOR8)m-SO2NR13R13、-(CH2)n-(CHOR8)m-(Z)g-SO2NR13R13、-Het-(CH2)n-(CHOR8)m-(Z)g-SO2NR13R13、-(CH2)n-(Z)g-(CH2)mSO2NR13R13、-Het-(CH2)n-(Z)g(CH2)mSO2NR13R13、-(CH2)n-(Z)g(CHOR8)m-(Z)g-SO2NR13R13、-Het-(CH2)n-(Z)g-(CHOR8)m-(Z)g-SO2NR13R13、-(CH2)n-CONR13R13、-Het-(CH2)m-CONR13R13、-(CH2)n-(Z)g-CONR13R13、-Het-(CH2)m-(Z)g-CONR13R13、-(CH2)n-NR10-(CH2)m(CHOR8)n-CONR13R13、-Het-(CH2)m-NR10-(CH2)m(CHOR8)n-CONR13R13、-(CH2)n-(CHOR8)m-CONR13R13、-Het-(CH2)m-(CHOR8)m-CONR13R13、-(CH2)n-(CHOR8)m-(Z)g-CONR13R13、-Het-(CH2)n-(CHOR8)m-(Z)g-CONR13R13、-(CH2)n-(Z)g-(CH2)mCONR13R13、-Het-(CH2)n-(Z)g-(CH2)mCONR13R13、-(CH2)n-(Z)g-(CHOR8)m-(Z)g-CONR13R13、-Het-(CH2)n-(Z)g-(CHOR8)m-(Z)g-CONR13R13、-(CH2)n-CONR7COR13、-Het-(CH2)m-CONR7COR13、-(CH2)n-(Z)g-CONR7COR13、-Het-(CH2)m-(Z)g-CONR7COR13、-(CH2)n-NR10-(CH2)m(CHOR8)n-CONR7
COR13、-Het-(CH2)m-NR10-(CH2)m(CHOR8)n-CONR7COR13、-(CH2)n-(CHOR8)m-CONR7COR13、-Het-(CH2)m-(CHOR8)m-CONR7COR13、-(CH2)n-(CHOR8)m-(Z)g-CONR7COR13、-Het-(CH2)n-(CHOR8)m-(Z)g-CONR7COR13、-(CH2)n-(Z)g-(CH2)mCONR7COR13、-(CH2)n-(Z)g-(CH2)mCONR7COR13、-Het-(CH2)n-(Z)g-(CHOR8)m-(Z)g-CONR7COR13、-(CH2)n-CONR7CO2R13、-(CH2)n(Z)gCONR7CO2R13、-Het-(CH2)m-(Z)g-CONR7CO2R13、-(CH2)n-NR10-(CH2)m(CHOR8)n-CONR7CO2R13、-Het-(CH2)mNR10-(CH2)m(CHOR8)n-CONR7CO2R13、-(CH2)n-(CHOR8)m-CONR7CO2R13、-Het-(CH2)m-(CHOR8)m-CONR7CO2R13、-(CH2)n-(CHOR8)m-(Z)g-CONR7CO2R13、-Het-(CH2)n-(CHOR8)m-(Z)g-CONR7CO2R13、-(CH2)n-(Z)g-(CH2)mCONR7CO2R13、-Het-(CH2)n-(Z)g-(CH2)mCONR7CO2R13、-(CH2)n-(Z)g-(CHOR8)m(Z)gCONR7CO2R13、-Het-(CH2)n-(Z)g-(CHOR8)m-(Z)g-CONR7CO2R13、-(CH2)n-NH-C(=NR13)-NR13R13、-Het-(CH2)m-NH-C(=NR13)-NR13R13、-(CH2)n-(Z)g-NH-C(=NR13)-NR13R13、-Het-(CH2)m-(Z)g-NH-C(=NR13)-NR13R13、-(CH2)n-NR10-(CH2)m(CHOR8)n-NH-C(=NR13)-NR13R13、-Het-(CH2)m-NR10-(CH2)m(CHOR8)n-NH-C(=NR13)-NR13R13、-(CH2)n-(CHOR8)m-NH-C(=NR13)-NR13R13、-Het-(CH2)m-(CHOR8)mNH-C(=NR13)-NR13R13、-(CH2)n-(CHOR8)m-(Z)g-NH-C(=NR13)-NR13R13、-Het-(CH2)n-(CHOR8)m-(Z)g-NH-C(=NR13)-NR13R13、-(CH2)n-(Z)g-(CH2)mNH-C(=NR13)-NR13R13、-Het-(CH2)n-(Z)g-(CH2)mNH-C(-NR13)-NR13R13、-(CH2)n-(Z)g-(CHOR8)m-(Z)g-NH-C(=NR13)-NR13R13、-Het-(CH2)n-(Z)g-(CHOR8)m-(Z)g-NH-C (=NR13)-NR13R13、-(CH2)n-C(=NR13)-NR13R13、Het-(CH2)m-C(=NH)-NR13R13、-(CH2)n-(Z)g-C(=NH)-NR13R13、Het-(CH2)m-(Z)g-C(=NH)-NR13R13、-(CH2)n-NR10-(CH2)m(CHOR8)n-C(=NR13)-NR13R13、Het-(CH2)m-NR10-(CH2)m(CHOR8)n-C(=NR13)-NR13R13、-(CH2)n-(CHOR8)m-C(=NR13)-NR13R13、-Het-(CH2)m-(CHOR8)m-C(=NR13)-NR13R13、-(CH2)n-(CHOR8)m-(Z)g-C(=NR13)-NR13R13、-Het-(CH2)n-(CHOR8)m-(Z)g-C(=NR13)-NR13R13、-(CH2)n-(Z)g-(CH2)m-C(=NHC(=NR13)-NR13R13、Het-(CH2)n-(Z)g-(CH2)m-C(=NR13)-NR13R13、-(CH2)n-(Z)g-(CHOR8)m-(Z)g-C(=NR13)-NR13R13、-Het-(CH2)n-(Z)g-(CHOR8)m-(Z)g-C(=NR13)-NR13R13、-(CH2)n-NR12R12、-O-(CH2)m-NR12R12、-O-(CH2)n-NR12R12、-O-(CH2)m(Z)gR12、-(CH2)nNR11R11、-O-(CH2)mNR11R11、-(CH2)n-N+-(R11)3、-O-(CH2)m-N+-(R11)3、-(CH2)n-(Z)g-(CH2)m-NR10R10、-O-(CH2)m-(Z)g-(CH2)m-NR10R10、-(CH2CH2O)m-CH2CH2NR12R12、-O-(CH2CH2O)m-CH2CH2NR12R12、-(CH2)n-(C=O)NR12R12、-O-(CH2)m-(C=O)NR12R12、-O-(CH2)m-(CHOR8)mCH2NR10-(Z)g-R10、-(CH2)n-(CHOR8)mCH2-NR10-(Z)g-R10、-(CH2)nNR10-O(CH2)m(CHOR8)nCH2NR10-(Z)g-R10、-O(CH2)m-NR10-(CH2)m-(CHOR8)nCH2NR10-(Z)gR10、-(Het)-(CH2)m-OR8、-(Het)-(CH2)m-NR7R10、-(Het)-(CH2)m(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8、-(Het)-(CH2CH2O)m-R8、-(Het)-(CH2CH2O)m-CH2CH2NR7R10、-(Het)-(CH2)m-C(=O)NR7R10、-(Het)-(CH2)m-(Z)g-R7、-(Het)-(CH2)m-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8、-(Het)-(CH2)m-CO2R7、-(Het)-(CH2)m-NR12R12、-(Het)-(CH2)n-NR12R12、-(Het)-(CH2)m-(Z)gR12、-(Het)-(CH2)mNR11R11、-(Het)-(CH2)m-N+-(R11)3、-(Het)-(CH2)m-(Z)g-(CH2)m-NR10R10、-(Het)-(CH2CH2O)m-CH2CH2NR12R12、-(Het)-(CH2)m-(C=O)NR12R12、-(Het)-(CH2)m-(CHOR8)mCH2NR10-(Z)g-R10、-(Het)-(CH2)m-NR10-(CH2)m-(CHOR8)nCH2NR10-(Z)gR10、-(CH2)n(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8、-O-(CH2)m(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8、-(CH2)n-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8、-O-(CH2)m-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8、結合-(CH2)n-キャップ、結合-(CH2)n(CHOR8)(CHOR8)n-キャップ、結合-(CH2CH2O)m-CH2-キャップ、結合-(CH2CH2O)m-CH2CH2-キャップ、結合-(CH2)n-(Z)g-キャップ、結合-(CH2)n(Z)g-(CH2)m-キャップ、結合-(CH2)
n-NR13-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-キャップ、結合-(CH2)n-(CHOR8)mCH2-NR13-(Z)g-キャップ、結合-(CH2)nNR13-(CH2)m(CHOR8)nCH2NR13-(Z)g-キャップ、-結合-(CH2)m-(Z)g-(CH2)m-キャップ、結合-NH-C(=O)-NH-(CH2)m-キャップ、結合-(CH2)m-C(=O)NR13-(CH2)m-C(=O)NR10R10、結合-(CH2)m-C(=O)NR13-(CH2)m-キャップ、結合-(CH2)m-C(=O)NR11R11、結合-(CH2)mC(=O)NR12R12、結合-(CH2)n-(Z)g-(CH2)m-(Z)g-キャップ、結合-(Z)g-(CH2)m-Het-(CH2)m-キャップ、結合-(CH2)n-CR11R11-キャップ、結合-(CH2)n(CHOR8)(CHOR8)n-CR11R11-キャップ、結合-(CH2CH2O)m-CH2-CR11R11-キャップ、結合-(CH2CH2O)m-CH2CH2-CR11R11-キャップ、結合-(CH2)n-(Z)g-CR11R11-キャップ、結合-(CH2)n(Z)g-(CH2)m-CR11R11-キャップ、結合-(CH2)n-NR13-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CR11R11-キャップ、結合-(CH2)n(CHOR8)mCH2-NR13-(Z)g-CR11R11-キャップ、結合-(CH2)nNR13-(CH2)m(CHOR8)nCH2NR13-(Z)g-CR11R11-キャップ、結合-(CH2)m-(Z)g-(CH2)m-CR11R11-キャップ、結合 NH-C(=O)-NH-(CH2)m-CR11R11-キャップ、結合-(CH2)m-C(=O)NR13-(CH2)m-CR11R11-キャップ、結合-(CH2)n-(Z)g-(CH2)m-(Z)g-CR11R11-キャップ、または結合-(Z)g-(CH2)m-Het-(CH2)m-CR11R11-キャップであり、
各R6は、独立に、R5、-R7、-OR11、-N(R7)2、-(CH2)m-OR8、-O-(CH2)m-OR8、-(CH2)n-NR7R10、-O-(CH2)m-NR7R10、-(CH2)n(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8、-O-(CH2)m(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8、-(CH2CH2O)m-R8、-O-(CH2CH2O)m-R8、-(CH2CH2O)m-CH2CH2NR7R10、-O-(CH2CH2O)m-CH2CH2NR7R10、-(CH2)n-C(=O)NR7R10、-O-(CH2)m-C(=O)NR7R10、-(CH2)n-(Z)gR7、-O-(CH2)m-(Z)g-R7、-(CH2)n-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8、-O-(CH2)m-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8、-(CH2)n-CO2R7、-O-(CH2)m-CO2R7、-OSO3H、-O-グルクロニド、-O-グルコース、
【００３３】
【化５】
0005611844.tif 000006
【００３４】
のいずれかであり、
式中、2個のR6が-OR11であり、芳香族炭素環または芳香族複素環上で互いに対して隣接して位置しているとき、その2個のOR11は、メチレンジオキシ基を形成してもよく、
各R7は、独立に、水素、低級アルキル、フェニル、置換フェニルまたは-CH2(CHOR8)m-CH2OR8であり、
各R8は、独立に、水素、低級アルキル、-C(=O)-R11、グルクロニド、2-テトラヒドロピラニル、または
【００３５】
【化６】
0005611844.tif 000007
【００３６】
であり、
各R9は、独立に、-CO2R7、-CON(R7)2、-SO2CH3、-C(=O)R7、-CO2R13、-CON(R13)2、-SO2CH2R13、または-C(=O)R13であり、
各R10は、独立に、-H、-SO2CH3、-CO2R7、-C(=O)NR7R9、-C(=O)R7、または-CH2-(CHOH)n-CH2OHであり、
各Zは、独立に、-(CHOH)-、-C(=O)-、-(CHNR7R10)-、-(C=NR10)-、-NR10-、-(CH2)n-、-(CHNR13R13)-、-(C=NR13)-、または-NR13-であり、
各R11は、独立に、水素、低級アルキル、フェニル低級アルキルまたは置換フェニル低級アルキルであり、
各R12は、独立に、-SO2CH3、-CO2R7、-C(=O)NR7R9、-C(=O)R7、-CH2(CHOH)n-CH2OH、-CO2R13、-C(=O)NR13R13、または-C(=O)R13であり、
各R13は、独立に、R7、R10、-(CH2)m-NR7R10、-(CH2)m-NR7R7、-(CH2)m-NR11R11、-(CH2)m-(NR11R11R11)+、-(CH2)m-(CHOR8)m-(CH2)mNR11R11、-(CH2)m-(CHOR8)m-(CH2)mNR7R10、-(CH2)m-NR10R10、-(CH2)m-(CHOR8)m-(CH2)m-(NR11R11R11)+、-(CH2)m-(CHOR8)m-(CH2)mNR7R7、
【００３７】
【化７】
0005611844.tif 000008
【００３８】
のいずれかであり、
ただし、部分-NR13R13において、2個のR13は、それらが結合している窒素と共に、
【００３９】
【化８】
0005611844.tif 000009
【００４０】
から選択される環を任意選択で形成してもよく、
各Vは、独立に、-(CH2)m-NR7R10、-(CH2)m-NR7R7、-(CH2)m-(NR11R11R11)+、-(CH2)n-(CHOR8)m-(CH2)mNR7R10、-(CH2)n-NR10R10-(CH2)n-(CHOR8)m-(CH2)mNR7R7、-(CH2)n-(CHOR8)m-(CH2)m-(NR11R11R11)+であり、ただし、Vが窒素原子に直接結合しているとき、Vはまた、独立に、R7、R10、または(R11)2でよく、
各R14は、独立に、H、R12、-(CH2)n-SO2CH3、-(CH2)n-CO2R13、-(CH2)n-C(=O)NR13R13、-(CH2)n-C(=O)R13、-(CH2)n-(CHOH)n-CH2OH、-NH-(CH2)n-SO2CH3、NH-(CH2)n-C(=O)R11、NH-C(=O)-NH-C(=O)R11、-C(=O)NR13R13、-OR11、-NH-(CH2)n-R10、-Br、-Cl、-F、-I、SO2NHR11、-NHR13、-NH-C(=O)-NR13R13、-(CH2)n-NHR13、または-NH-(CH2)n-C(=O)-R13であり、
各gは、独立に、1〜6の整数であり、
各mは、独立に、1〜7の整数であり、
各nは、独立に、0〜7の整数であり、
各-Het-は、独立に、-N(R7)-、-N(R10)-、-S-、-SO-、-SO2-、-O-、-SO2NH-、-NHSO2-、-NR7CO-、-CONR7-、-N(R13)-、-SO2NR13-、-NR13CO-、または-CONR13-であり、
各結合は、独立に、-O-、-(CH2)n-、-O(CH2)m-、-NR13-C(=O)-NR13-、-NR13-C(=O)-(CH2)m-、-C(=O)NR13-(CH2)m-、-(CH2)n-(Z)g-(CH2)n-、-S-、-SO-、-SO2-、-SO2NR7-、-SO2NR10-、または-Het-であり、
各キャップは、独立に、チアゾリジンジオン、オキサゾリジンジオン、-ヘテロアリール-C(=O)NR13R13、ヘテロアリール-W、-CN、-O-C(=S)NR13R13、-(Z)gR13、-CR10((Z)gR13)((Z)gR13)、-C(=O)OAr、-C(=O)NR13Ar、イミダゾリン、テトラゾール、テトラゾールアミド、-SO2NHR13、-SO2NH-C(R13R13)-(Z)g-R13、環状糖もしくは環状オリゴ糖、環状アミノ糖、オリゴ糖、-CR10(-(CH2)m-R9)(-(CH2)m-R9)、-N(-(CH2)m-R9)(-(CH2)m-R9)、-NR13(-(CH2)m-CO2R13)、
【００４１】
【化９】
0005611844.tif 000010
【００４２】
のいずれかであり、
各Arは、独立に、フェニル、置換フェニルであり、置換フェニルの置換基は、OH、OCH3、NR13R13、Cl、F、およびCH3、またはヘテロアリールからなる群から独立に選択される1〜3個の置換基であり、
各Wは、独立に、チアゾリジンジオン、オキサゾリジンジオン、ヘテロアリール-C(=O)NR13R13、-CN、-O-C(=S)NR13R13、-(Z)gR13、-CR10((Z)gR13)((Z)gR13)、-C(=O)OAr、-C(=O)NR13Ar、イミダゾリン、テトラゾール、テトラゾールアミド、-SO2NHR13、-SO2NH-C(R13R13)-(Z)g-R13、環状糖もしくは環状オリゴ糖、環状アミノ糖、オリゴ糖、
【００４３】
【化１０】
0005611844.tif 000011
【００４４】
のいずれかであり、
ただし、任意の-CHOR8-または-CH2OR8基が互いに対して1,2-または1,3-に位置するとき、R8基は、任意選択で、一緒になって環状の一置換もしくは二置換されている1,3-ジオキサンまたは1,3-ジオキソランを形成することがある。
【００４５】
本発明はまた、本明細書に記載されている化合物を含む医薬組成物を提供する。
【００４６】
本発明はまた、有効量の本明細書に記載されている化合物を、対象の粘膜表面に投与するステップを含む、粘膜表面への水分の付与を促進する方法を提供する。
【００４７】
本発明はまた、有効量の本明細書に記載されている化合物を、それを必要としている対象の粘膜表面に局所投与するステップを含む、粘膜の抵抗力を回復する方法を提供する。
【００４８】
本発明はまた、ナトリウムチャネルと、有効量の本明細書に記載されていることによって表される化合物とを接触させるステップを含む、ENaCを遮断する方法を提供する。
【００４９】
本発明はまた、有効量の本明細書に記載されていることによって表される化合物を対象の粘膜表面に投与するステップを含む、粘膜表面において粘液クリアランスを促進する方法を提供する。
【００５０】
本発明はまた、有効量の本明細書に記載されている化合物を、それを必要としている対象に投与するステップを含む、慢性気管支炎を治療する方法を提供する。
【００５１】
本発明はまた、有効量の本明細書に記載されている化合物を、それを必要としている対象に投与するステップを含む、嚢胞性線維症を治療する方法を提供する。
【００５２】
本発明はまた、有効量の本明細書に記載されている化合物を、それを必要としている対象に投与するステップを含む、鼻副鼻腔炎を治療する方法を提供する。
【００５３】
本発明はまた、有効量の本明細書に記載されている化合物を、それを必要としている対象の鼻腔に投与するステップを含む、鼻の乾燥を治療する方法を提供する。
【００５４】
特定の実施形態において、鼻の乾燥は、乾燥酸素を対象に投与することによって引き起こされる。
【００５５】
本発明はまた、有効量の本明細書に記載されている化合物を、それを必要としている対象に投与するステップを含む、副鼻腔炎を治療する方法を提供する。
【００５６】
本発明はまた、有効量の本明細書に記載されている化合物を、それを必要としている対象に投与するステップを含む、肺炎を治療する方法を提供する。
【００５７】
本発明はまた、本明細書に記載されている有効な化合物を、人工呼吸器によって対象に投与するステップを含む、人工呼吸器誘発肺炎を治療する方法を提供する。
【００５８】
本発明はまた、有効量の本明細書に記載されている化合物を、それを必要としている対象に投与するステップを含む、喘息を治療する方法を提供する。
【００５９】
本発明はまた、有効量の本明細書に記載されている化合物を、それを必要としている対象に投与するステップを含む、原発性線毛機能不全を治療する方法を提供する。
【００６０】
本発明はまた、有効量の本明細書に記載されている化合物を、それを必要としている対象に投与するステップを含む、中耳炎を治療する方法を提供する。
【００６１】
本発明はまた、有効量の本明細書に記載されている化合物を、それを必要としている対象に投与するステップを含む、診断目的のために痰を誘発する方法を提供する。
【００６２】
本発明はまた、有効量の本明細書に記載されている化合物を、それを必要としている対象に投与するステップを含む、慢性閉塞性肺疾患を治療する方法を提供する。
【００６３】
本発明はまた、有効量の本明細書に記載されている化合物を、それを必要としている対象に投与するステップを含む、気腫を治療する方法を提供する。
【００６４】
本発明はまた、有効量の本明細書に記載されている化合物を、それを必要としている対象の目に投与するステップを含む、ドライアイを治療する方法を提供する。
【００６５】
本発明はまた、有効量の本明細書に記載されている化合物を、対象の目に投与するステップを含む、目への水分の付与を促進する方法を提供する。
【００６６】
本発明はまた、有効量の本明細書に記載されている化合物を、対象の目に投与するステップを含む、角膜への水分の付与を促進する方法を提供する。
【００６７】
本発明はまた、有効量の本明細書に記載されている化合物を、それを必要としている対象に投与するステップを含む、シェーグレン病を治療する方法を提供する。
【００６８】
本発明はまた、有効量の本明細書に記載されている化合物を、それを必要としている対象の腟管に投与するステップを含む、腟乾燥を治療する方法を提供する。
【００６９】
本発明はまた、有効量の本明細書に記載されている化合物を、それを必要としている対象の皮膚に投与するステップを含む、乾燥皮膚を治療する方法を提供する。
【００７０】
本発明はまた、有効量の本明細書に記載されている化合物を、それを必要としている対象の口に投与するステップを含む、口内乾燥(口腔乾燥症)を治療する方法を提供する。
【００７１】
本発明はまた、有効量の本明細書に記載されている化合物を、それを必要としている対象に投与するステップを含む、末端腸閉塞症候群を治療する方法を提供する。
【００７２】
本発明はまた、有効量の本明細書に記載されている化合物を、それを必要としている対象に投与するステップを含む、食道炎を治療する方法を提供する。
【００７３】
本発明はまた、有効量の本明細書に記載されている化合物を、それを必要としている対象に投与するステップを含む、気管支拡張症を治療する方法を提供する。
【００７４】
本発明はまた、有効量の本明細書に記載されている化合物を、それを必要としている対象に投与するステップを含む、便秘を治療する方法を提供する。この方法の一実施形態において、化合物は、経口的に、または坐薬もしくは浣腸によって投与される。
【００７５】
本発明はまた、有効量の本明細書に記載されている化合物を、それを必要としている対象に投与するステップを含む、慢性憩室炎を治療する方法を提供する。
【００７６】
本発明はまた、本明細書に記載されている化合物を、それを必要としている対象に投与するステップを含む、高血圧症を治療する方法を提供する。
【００７７】
本発明はまた、本明細書に記載されている化合物を、それを必要としている対象に投与するステップを含む、血圧を減少させる方法を提供する。
【００７８】
本発明はまた、本明細書に記載されている化合物を、それを必要としている対象に投与するステップを含む、浮腫を治療する方法を提供する。
【００７９】
本発明はまた、本明細書に記載されている化合物を、それを必要としている対象に投与するステップを含む、利尿を促進する方法を提供する。
【００８０】
本発明はまた、本明細書に記載されている化合物を、それを必要としている対象に投与するステップを含む、ナトリウム利尿を促進する方法を提供する。
【００８１】
本発明はまた、本明細書に記載されている化合物を、それを必要としている対象に投与するステップを含む、塩類利尿を促進する方法を提供する。
【００８２】
本発明の目的は、アミロライド、ベンザミル、およびフェナミルなどの化合物と比較して、より強力で、より特異的で、かつ/または粘膜表面からより遅く吸収され、かつ/またはより可逆的ではない式(I)のナトリウムチャネル遮断薬と一緒に、オスモライトを使用するステップを含む治療を提供することにある。
【００８３】
本発明の別の態様は、浸透圧増強剤と一緒に投与されたときに、アミロライド、ベンザミル、およびフェナミルなどの化合物と比較して、より強力で、かつ/またはより遅く吸収され、かつ/またはより可逆性でないことを示す式(I)のナトリウムチャネル遮断薬を使用した治療を提供することである。したがって、このようなナトリウムチャネル遮断薬は、単独で使用されるいずれかの化合物と比較すると、オスモライトと併せて使用されるとき、粘膜表面上で薬力学的半減期の長期化を可能にする。
【００８４】
本発明の別の目的は、アミロライド、ベンザミル、およびフェナミルなどの化合物と比較して、一緒になって粘膜表面、特に気道表面からより遅く吸収される、式(I)のナトリウムチャネル遮断薬およびオスモライトを使用した治療を提供することである。
【００８５】
本発明の別の目的は、式(I)のナトリウムチャネル遮断薬およびオスモライトを含有する組成物を提供することである。
【００８６】
本発明の目的は、粘液線毛クリアランスおよび粘膜への水分の付与の増加を必要としている対象に、有効量の本明細書に定義されているような式(I)の化合物およびオスモライトを投与するステップを含む、粘液線毛クリアランスおよび粘膜への水分の付与の増加によって改善する疾患を治療する方法によって達成し得る。
【００８７】
本発明の目的はまた、有効量の本明細書に定義されているような式(I)の化合物およびオスモライトを、それを必要としている対象に投与するステップを含む、診断目的のために痰を誘発する方法によって達成し得る。
【００８８】
本発明の目的はまた、有効量の本明細書に定義されているような式(I)の化合物およびオスモライトを、それを必要としている対象に投与するステップを含む、炭疽を治療する方法によって達成し得る。
【００８９】
本発明の目的はまた、有効量の式(I)の化合物を、それを必要としている対象に投与するステップを含む、病原体、特にバイオテロリズムにおいて使用し得る病原体によってもたらされる疾患または状態に対する予防的、曝露後予防的、防止的または治癒的治療の方法によって達成し得る。
【００９０】
本発明の目的はまた、本明細書に定義されているような式(I)の化合物および浸透圧活性化合物を含む組成物によって達成し得る。
【発明を実施するための形態】
【００９１】
本発明は、式(I)の化合物が、アミロライド、ベンザミル、およびフェナミルなどの化合物と比較して、より強力であり、かつ/または粘膜表面、特に気道表面からより遅く吸収され、かつ/またはENaCとの相互作用からより可逆的でないという発見に基づいている。したがって、式(I)の化合物は、これらの化合物と比較して、粘膜表面上でより長い半減期を有する。
【００９２】
本発明はまた、式(I)によって包含される特定の化合物が、投与された親化合物と比較して、投与後に粘膜表面から吸収された後に、ナトリウムチャネルの遮断において効力が減少しているその代謝誘導体にin vivoで変換されるという発見に基づいている。化合物は、レシピエントの体内の標的とされない位置、例えば、腎臓中にあるナトリウムチャネルを遮断することによって、望ましくない副作用をもたらす傾向がより低いことをこの重要な特性は意味する。
【００９３】
本発明はまた、式(1)によって包含される特定の化合物が腎臓を標的とし、したがって心血管作動薬として使用し得るという発見に基づいている。
【００９４】
式(I)によって表される化合物において、Xは、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、低級アルキル、低級シクロアルキル、非置換もしくは置換フェニル、低級アルキル-チオ、フェニル-低級アルキル-チオ、低級アルキル-スルホニル、またはフェニル-低級アルキル-スルホニルでよい。ハロゲンが好ましい。
【００９５】
ハロゲンの例には、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素が含まれる。塩素および臭素が好ましいハロゲンである。塩素が特に好ましい。この記載は、本開示にわたって使用するように「ハロゲン」という用語に適用できる。
【００９６】
本明細書において使用する場合、「低級アルキル」という用語は、8個未満の炭素原子を有するアルキル基を意味する。この範囲には、全ての特定の値の炭素原子およびその間の部分範囲(1個、2個、3個、4個、5個、6個、および7個の炭素原子など)が含まれる。「アルキル」という用語は、全てのタイプのこのような基、例えば、直鎖状、分岐状、および環状アルキル基を包含する。この記載は、本開示にわたって使用するように「低級アルキル」という用語に適用できる。適切な低級アルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチルなどが含まれる。
【００９７】
フェニル基についての置換基には、ハロゲンが含まれる。特に好ましいハロゲン置換基は、塩素および臭素である。
【００９８】
Yは、水素、ヒドロキシル、メルカプト、低級アルコキシ、低級アルキル-チオ、ハロゲン、低級アルキル、低級シクロアルキル、単核アリール、または-N(R2)2でよい。低級アルコキシ基のアルキル部分は、上記のように同じである。単核アリールの例には、フェニル基が含まれる。フェニル基は、上記のように非置換であってもまたは置換されていてもよい。Yの好ましい本質は、-N(R2)2である。特に好ましいのは、各R2が水素であるこのような化合物である。
【００９９】
R1は、水素または低級アルキルでよい。R1について、水素が好ましい。
【０１００】
各R2は、独立に、-R7、-(CH2)m-OR8、-(CH2)m-NR7R10、-(CH2)n(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8、-(CH2CH2O)m-R8、-(CH2CH2O)m-CH2CH2NR7R10、-(CH2)n-C(=O)NR7R10、-(CH2)n-(Z)g-R7、-(CH2)m-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8、-(CH2)n-CO2R7、または
【０１０１】
【化１１】
0005611844.tif 000012
【０１０２】
でよい。
【０１０３】
R2について、水素および低級アルキル、特にC1〜C3アルキルが好ましい。水素が特に好ましい。
【０１０４】
R3およびR4は、独立に、水素、低級アルキル、ヒドロキシル-低級アルキル、フェニル、(フェニル)-低級アルキル、(ハロフェニル)-低級アルキル、((低級アルキル)フェニル)-低級アルキル)、(低級アルコキシフェニル)-低級アルキル、(ナフチル)-低級アルキル、(ピリジル)-低級アルキル、または-(C(RL)2)O-x-(C(RL)2)PA1もしくは-(C(RL)2)O-x-(C(RL)2)PA2によって表される基でよく、ただし、R3およびR4の少なくとも1つは、-(C(RL)2)O-x-(C(RL)2)PA1または-(C(RL)2)O-x-(C(RL)2)PA2によって表される基である。
【０１０５】
好ましい化合物は、R3およびR4の1つが水素であり、他方が-(C(RL)2)O-x-(C(RL)2)PA1または-(C(RL)2)O-x-(C(RL)2)PA2によって表されるものである。特に好ましい態様において、R3およびR4の1つは、水素であり、R3またはR4の他方は、-(C(RL)2)O-x-(C(RL)2)PA1によって表される。別の特に好ましい態様において、R3およびR4の1つは、水素であり、R3またはR4の他方は、-(C(RL)2)O-x-(C(RL)2)PA2によって表される。
【０１０６】
部分-(C(RL)2)O-x-(C(RL)2)P-は、基A1またはA2に結合しているアルキレン基を定義する。変数oおよびpは各々、独立に、0〜10の整数でよく、ただし環中のoおよびpの和は1〜10である。したがって、oおよびpは各々、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10でよい。好ましくは、oおよびpの和は、2〜6である。特に好ましい実施形態において、oおよびpの和は、4である。
【０１０７】
アルキレン鎖中の連結基xは、独立に、O、NR10、C(=O)、CHOH、C(=N-R10)、CHNR7R10、または単結合でよい。
【０１０８】
したがって、xが単結合であるとき、環に結合しているアルキレン鎖は、式-(C(RL)2)o+p-によって表され、和o+pは、1〜10である。
【０１０９】
各RLは、独立に、-R7、-(CH2)n-OR8、-O-(CH2)m-OR8、-(CH2)n-NR7R10、-O-(CH2)m-NR7R10、-(CH2)n(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8、-O-(CH2)m(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8、-(CH2CH2O)m-R8、-O-(CH2CH2O)m-R8、-(CH2CH2O)m-CH2CH2NR7R10、-O-(CH2CH2O)m-CH2CH2NR7R10、-(CH2)n-C(=O)NR7R10、-O-(CH2)m-C(=O)NR7R10、-(CH2)n-(Z)g-R7、-O-(CH2)m-(Z)g-R7、-(CH2)n-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8、-O-(CH2)m-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8、-(CH2)n-CO2R7、-O-(CH2)m-CO2R7、-OSO3H、-O-グルクロニド、-O-グルコース、
【０１１０】
【化１２】
0005611844.tif 000013
【０１１１】
のいずれかでよい。
【０１１２】
-O-グルクロニドという用語は、他に特定しない限り、
【０１１３】
【化１３】
0005611844.tif 000014
【０１１４】
のいずれかによって表される基を意味し、
式中、
【０１１５】
【化１４】
0005611844.tif 000015
【０１１６】
は、グリコシド結合が環平面の上または下のことがあることを意味する。
【０１１７】
-O-グルコースという用語は、他に特定しない限り、
【０１１８】
【化１５】
0005611844.tif 000016
【０１１９】
によって表される基を意味し、
式中、
【０１２０】
【化１６】
0005611844.tif 000017
【０１２１】
は、グリコシド結合が環平面の上または下のことがあることを意味する。
【０１２２】
好ましいRL基には、-H、-OH、-N(R7)2が含まれ、特に各R7は、水素である。
【０１２３】
-(C(RL)2)O-x-(C(RL)2)PA1または-(C(RL)2)O-x-(C(RL)2)PA2中のアルキレン鎖において、炭素原子に結合している1個のRL基が水素以外であるとき、その炭素原子に結合している他のRLは、水素である、すなわち、式-CHRL-であることが好ましい。アルキレン鎖中の最大で2個のRL基が水素以外であり、鎖中の他のRL基が水素であることがまた好ましい。よりさらに好ましくは、アルキレン鎖中の1個のみのRL基は、水素以外であり、鎖中の他のRL基は、水素である。これらの実施形態において、xは、単結合であることが好ましい。
【０１２４】
本発明の別の特定の実施形態において、アルキレン鎖中のRL基の全ては、水素である。これらの実施形態において、アルキレン鎖は、式-(CH2)O-X-(CH2)P-によって表される。
【０１２５】
A1は、少なくとも1個のR5で置換されているC7〜C15員芳香族炭素環であり、残りの置換基は、R6である。芳香族という用語は、化学の技術分野の周知の用語であり、環系内にある4n'+2個(すなわち6個、10個、14個などのπ電子。Huckelのルールによると、n'は、1、2、3などである)の電子の共役系を意味する。4n'+2個の電子は、電子が共役している限り部分飽和を有するものを含めた任意のサイズの環でよい。例えば、限定のためではなく、5H-シクロヘプタ-1,3,5-トリエン、ベンゼン、ナフタレン、1,2,3,4-テトラヒドロナフタレンなどは、全て芳香族と考えられる。
【０１２６】
C7〜C15芳香族炭素環は、単環式、二環式、または三環式でよく、部分飽和環が含まれてもよい。これらの芳香族炭素環の非限定的例は、5H-シクロヘプタ-1,3,5-トリエン、ナフタレン、フェナントレン、アズレン、アントラセン、1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン、1,2-ジヒドロナフタレン、インデン、5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテンなどを含む。
【０１２７】
C7〜C15芳香族炭素環は、他に特定しない限り必要に応じて、任意の環炭素原子を介して-(C(RL)2)O-x-(C(RL)2)P-部分に結合し得る。したがって、部分飽和二環式芳香族が1,2-ジヒドロナフタレンであるとき、それは、1,2-ジヒドロナフタレン-1-イル、1,2-ジヒドロナフタレン-3-イル、1,2-ジヒドロナフタレン-5-イルなどでよい。好ましい実施形態において、A1は、インデニル、ナフタレニル、1,2-ジヒドロナフタレニル、1,2,3,4-テトラヒドロナフタレニル、アントラセニル、フルオレニル、フェナントレニル、アズレニル、シクロヘプタ-1,3,5-トリエニルまたは5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテニルである。別の好ましい実施形態において、A1は、ナフタレン-1-イルである。別の好ましい実施形態において、A1は、ナフタレン-2-イルである。
【０１２８】
別の好ましい実施形態において、A1は、
【０１２９】
【化１７】
0005611844.tif 000018
【０１３０】
であり、
式中、各Qは、独立に、C-H、C-R5、またはC-R6であり、ただし、少なくとも1個のQは、C-R5である。したがって、Qは、1個、2個、3個、4個、5個、または6個のC-Hでよい。したがって、Qは、1個、2個、3個、4個、5個、または6個のC-R6でよい。特に好ましい実施形態において、各R6は、Hである。
【０１３１】
別の好ましい実施形態において、A1は、
【０１３２】
【化１８】
0005611844.tif 000019
【０１３３】
であり、
式中、各Qは、独立に、C-H、C-R5、C-R6であり、ただし、少なくとも1個のQは、C-R5である。したがって、Qは、1個、2個、3個、4個、5個、または6個のC-Hでよい。したがって、Qは、1個、2個、3個、4個、5個、または6個のC-R6でよい。特に好ましい実施形態において、各R6は、Hである。
【０１３４】
特に好ましい実施形態において、A1は、
【０１３５】
【化１９】
0005611844.tif 000020
【０１３６】
である。
【０１３７】
別の特に好ましい実施形態において、A1は、
【０１３８】
【化２０】
0005611844.tif 000021
【０１３９】
である。
【０１４０】
A2は、少なくとも1個のR5で置換されている7〜15員の芳香族複素環であり、残りの置換基は、R6であり、芳香族複素環は、O、N、およびSからなる群から選択される1〜4個のヘテロ原子を含む。
【０１４１】
7〜15員の芳香族複素環は、単環式、二環式、または三環式でよく、部分飽和環を含み得る。これらの芳香族複素環の非限定的例には、1H-アゼピン、ベンゾ[b]フラン、ベンゾ[b]チオフェン、イソベンゾフラン、イソベンゾチオフェン、2,3-ジヒドロベンゾ[b]フラン、ベンゾ[b]チオフェン、2,3-ジヒドロベンゾ[b]チオフェン、インドリジン、インドール、イソインドールベンゾオキサゾール、ベンズイミダゾール、インダゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾピラゾール、ベンゾオキサジアゾール、ベンゾチアジアゾール、ベンゾトリアゾール、プリン、キノリン、1,2,3,4-テトラヒドロキノリン、3,4-ジヒドロ-2H-クロメン、3,4-ジヒドロ-2H-チオクロメン、イソキノリン、シンノリン、キノリジン、フタラジン、キノキサリン、キナゾリン、ナフチリジン、プテリジン、ベンゾピラン、ピロロピリジン、ピロロピラジン、イミダゾピリジン、ピロロピラジン、チエノピラジン、フロピラジン、イソチアゾロピラジン、チアゾロピラジン、イソオキサゾロピラジン、オキサゾロピラジン、ピラゾロピラジン、イミダゾピラジン、ピロロピリミジン、チエノピリミジン、フロピリミジン、イソチアゾロピリミジン、チアゾロピリミジン、イソオキサゾロピリミジン、オキサゾロピリミジン、ピラゾロピリミジン、イミダゾピリミジン、ピロロピリダジン、チエノピリダジン、フロピリダジン、イソチアゾロピリダジン、チアゾロピリダジン、オキサゾロピリダジン、チアジアゾロピラジン、オキサジアゾロピリミジン、チアジアゾロピリミジン、オキサジアゾロピリダジン、チアゾロピリダジン、イミダゾオキサゾール、イミダゾチアゾール、イミダゾイミダゾール、イソオキサゾロトリアジン、イソチアゾロトリアジン、オキサゾロトリアジン、チアゾロトリアジン、カルバゾール、アクリジン、フェナジン、フェノチアジン、フェノオキサジン、および5H-ジベンズ[b,f]アゼピン、10,11-ジヒドロ-5H-ジベンズ[b,f]アゼピンなどが含まれる。
【０１４２】
7〜15員の芳香族複素環は、第四級窒素原子が結合によって形成されない限り、任意の環炭素原子または環窒素原子を介して-(C(RL)2)O-x-(C(RL)2)P-部分に結合し得る。したがって、部分飽和芳香族複素環が1H-アゼピンであるとき、それは、1H-アゼピン-1-イル、1H-アゼピン-2-イル、1H-アゼピン-3-イルなどでよい。好ましい芳香族複素環は、インドリジニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、ベンゾ[b]フラニル、2,3-ジヒドロベンゾ[b]フラニル、ベンゾ[b]チオフェニル、2,3-ジヒドロベンゾ[b]チオフェニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、プリニル、キノリニル、1,2,3,4-テトラヒドロキノリニル、3,4-ジヒドロ-2H-クロメニル、3,4-ジヒドロ-2H-チオクロメニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、1,8-ナフチリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、1H-アゼピニル、5H-ジベンズ[b,f]アゼピニル、10,11-ジヒドロ-5H-ジベンズ[b,f]アゼピニルである。
【０１４３】
別の好ましい実施形態において、A2は、
【０１４４】
【化２１】
0005611844.tif 000022
【０１４５】
であり、式中、各Qは、独立に、C-H、C-R5、C-R6、または窒素原子であり、ただし、少なくとも1個のQは、窒素であり、1個のQは、C-R5であり、環中の最大で3個のQは、窒素原子である。したがって、任意の1個の環において、各Qは、1個、2個、または3個の窒素原子でよい。好ましい実施形態において、各環中の1個のみのQは、窒素である。別の好ましい実施形態において、1個のみのQは、窒素である。任意選択で、1個、2個、3個、4個、または5個のQは、C-R6でよい。任意選択で、Qは、1個、2個、3個、4個、または5個のC-Hでよい。特に好ましい実施形態において、各R6は、Hである。
【０１４６】
別の好ましい実施形態において、A2は、
【０１４７】
【化２２】
0005611844.tif 000023
【０１４８】
であり、式中、各Qは、独立に、C-H、C-R5、C-R6、または窒素原子であり、ただし、少なくとも1個のQは、窒素であり、1個のQはC-R5であり、環中の最大で3個のQは、窒素原子である。したがって、任意の1個の環において、各Qは、1個、2個、または3個の窒素原子でよい。好ましい実施形態において、各環中の1個のみのQは、窒素である。別の好ましい実施形態において、1個のみのQは、窒素である。任意選択で、Qは、1個、2個、3個、4個、または5個のC-Hでよい。任意選択で、1個、2個、3個、4個、または5個のQは、C-R6でよい。特に好ましい実施形態において、各R6は、Hである。
【０１４９】
各R5は、独立に、OH、-(CH2)m-OR8、-O-(CH2)m-OR8、-(CH2)n-NR7R10、-O-(CH2)m-NR7R10、-(CH2)n(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8、-O-(CH2)m(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8、-(CH2CH2O)m-R8、-O-(CH2CH2O)m-R8、-(CH2CH2O)m-CH2CH2NR7R10、-O-(CH2CH2O)m-CH2CH2NR7R10、-(CH2)n-C(=O)NR7R10、-O-(CH2)m-C(=O)NR7R10、-(CH2)n-(Z)g-R7、-O-(CH2)m-(Z)g-R7、-(CH2)n-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8、-O-(CH2)m-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8、-(CH2)n-CO2R7、-O-(CH2)m-CO2R7、-OSO3H、-O-グルクロニド、-O-グルコース、
【０１５０】
【化２３】
0005611844.tif 000024
【０１５１】
-(CH2)n-CO2R13、-Het-(CH2)m-CO2R13、-(CH2)n-(Z)g-CO2R13、-Het-(CH2)m-(Z)g-CO2R13、-(CH2)n-NR10-(CH2)m(CHOR8)n-CO2R13、-Het-(CH2)m-NR10-(CH2)m(CHOR8)n-CO2R13、-(CH2)n-(CHOR8)m-CO2R13、-Het-(CH2)m-(CHOR8)m-CO2R13、-(CH2)n-(CHOR8)m(Z)g-CO2R13、-Het-(CH2)n-(CHOR8)m-(Z)g-CO2R13、-(CH2)n-(Z)g(CH2)m-CO2R13、-(CH2)n-(Z)g-(CH2)m-CO2R13、-(CH2)n-(Z)g(CHOR8)m-(Z)g-CO2R13、-Het-(CH2)n-(Z)g-(CHOR8)m-(Z)g-CO2R13、-(CH2)n-CONH-C(=NR13)-NR13R13、-Het-(CH2)n-CO-NH-C(=NR13)-NR13R13、-(CH2)n-(Z)g-CONH-C(=NR13)-NR13R13、-Het-(CH2)n-(Z)g-CONH-C(=NR13)-NR13R13、-(CH2)n-NR10-(CH2)m(CHOR8)n-CONH-C(=NR13)-NR13R13、-Het-(CH2)n-NR10-(CH2)m(CHOR8)n-CONH-C(=NR13)-NR13R13、-(CH2)n-(CHOR8)m-CONH-C(=NR13)-NR13R13、-Het-(CH2)n-(CHOR8)m-CONH-C(=NR13)-NR13R13、-(CH2)n-(CHOR8)m-(Z)g-CONH-C(=NR13)-NR13R13、-Het-(CH2)n-(CHOR8)m-(Z)g-CONH-C(=NR13)-NR13R13、-(CH2)n-(Z)g-(CH2)mCONH-C(=NR13)-NR13R13、-Het-(CH2)n-(Z)g-(CH2)mCONH-C(=NR13)-NR13R13、-(CH2)n-(Z)g-(CHOR8)m-(Z)g-CONH-C(=NR13)-NR13R13、Het-(CH2)n-(Z)g-(CHOR8)m-(Z)g-CONH-C(=NR13)-NR13R13、-(CH2)n-CONR7-CONR13R13、-Het-(CH2)n-CONR7-CONR13R13、-(CH2)n-(Z)g-CONR7-CONR13R13、-(CH2)n-(Z)g-CONR7-CONR13R13、-(CH2)n-NR10-(CH2)m(CHOR8)n-CONR7-CONR13R13、-Het-(CH2)n-NR10-(CH2)m(CHOR8)n-CONR7-CONR13R13、-(CH2)n(CHOR8)m-CONR7-CONR13R13、Het-(CH2)n-(CHOR8)m-CONR7-CONR13R13、-(CH2)n-(CHOR8)m-(Z)g-CONR7-CONR13R13、-Het-(CH2)n-(CHOR8)m-(Z)g-CNR7-CONR13R13、-(CH2)n-(Z)g-(CH2)mCONR7-CONR13R13、-Het-(CH2)n-(Z)g(CH2)mCONR7-CONR13R13、-(CH2)n-(Z)g(CHOR8)m-(Z)g-CONR7-CONR13R13、-Het-(CH2)n-(Z)g(CHOR)m-(Z)g-CONR7-CONR13R13、-(CH2)n-CONR7SO2NR13R13、-Het-(CH2)m-CONR7SO2NR13R13、-(CH2)n-(Z)g-CONR7SO2NR13R13、-Het-(CH2)m-(Z)g-CONR7SO2NR13R13、-(CH2)n-NR10-(CH2)m(CHOR8)n-CONR7SO2NR13R13、-Het-(CH2)m-NR10-(CH2)m(CHOR8)n-CONR7SO2NR13R13、-(CH2)n-(CHOR8)m-CONR7SO2NR13R13、-Het-(CH2)m-(CHOR8)m-CONR7SO2NR13R13、-(CH2)n-(CHOR8)m-(Z)g-CONR7SO2NR13R13、-Het-(CH2)n-(CHOR8)m-(Z)g-CONR7SO2NR13R13、-(CH2)n-(Z)g-(CH2)mCONR7SO2NR13R13、-Het-(CH2)n-(Z)g-(CH2)mCONR7SO2NR13R13、-(CH2)n-(Z)g(CHOR8)m-(Z)g-CONR7SO2NR13R13、-Het-(CH2)n-(Z)g-(CHOR8)m-(Z)g-CONR7SO2NR13R13、-(CH2)n-SO2NR13R13、-Het-(CH2)m-SO2NR13R13、-(CH2)n-(Z)g-SO2NR13R13、-Het-(CH2)m-(Z)g-SO2NR13R13、-(CH2)n-NR10-(CH2)m(CHOR8)n-SO2NR13R13、-Het-(CH2)m-NR10-(CH2)m(CHOR8)n-SO2NR13R13、-(CH2)n-(CHOR8)m-SO2NR13R13、-Het-(CH2)m-(CHOR8)m-SO2NR13R13、-(CH2)n-(CHOR8)m-(Z)g-SO2NR13R13、-Het-(CH2)n-(CHOR8)m-(Z)g-SO2NR13R13、-(CH2)n-(Z)g-(CH2)mSO2NR13R13、-Het-(CH2)n-(Z)g-(CH2)mSO2NR13R13、-(CH2)n-(Z)g-(CHOR8)m-(Z)g-SO2NR13R13、-Het-(CH2)n-(Z)g-(CHOR8)m-(Z)g-SO2NR13R13、-(CH2)n-CONR13R13、-Het-(CH2)m-CONR13R13、-(CH2)n-(Z)g-CONR13R13、-Het-(CH2)m-(Z)g-CONR13R13、-(CH2)n-NR10-(CH2)m(CHOR8)n-CONR13R13、-Het-(CH2)m-NR10-(CH2)m(CHOR8)n-CONR13R13、-(CH2)n-(CHOR8)m-CONR13R13、-Het-(CH2)m-(CHOR8)m-CONR13R13、-(CH2)n-(CHOR8)m-(Z)g-CONR13R13、-Het-(CH2)n-(CHOR8)m-(Z)g-CONR13R13、-(CH2)n-(Z)g-(CH2)mCONR13R13、-Het-(CH2)n-(Z)g-(CH2)mCONR13R13、-(CH2)n-(Z)g-(CHOR8)m-(Z)g-CONR13R13、-Het-(CH2)n-(Z)g-(CHOR8)m-(Z)g-CONR13R13、-(CH2)n-CONR7COR13、-Het-(CH2)m-CONR7COR13、-(CH2)n-(Z)g-CONR7COR13、-Het-(CH2)m-(Z)g-CONR7COR13、-(CH2)n-NR10-(CH2)m(CHOR8)n-CONR7CO
R13、-Het-(CH2)m-NR10-(CH2)m(CHOR8)n-CONR7COR13、-(CH2)n-(CHOR8)m-CONR7COR13、-Het-(CH2)m-(CHOR8)m-CONR7COR13、-(CH2)n-(CHOR8)m-(Z)g-CONR7COR13、-Het-(CH2)n-(CHOR8)m-(Z)g-CONR7COR13、-(CH2)n-(Z)g-(CH2)mCONR7COR13、-(CH2)n-(Z)g(CH2)mCONR7COR13、-Het-(CH2)n-(Z)g-(CHOR8)m-(Z)g-CONR7COR13、-(CH2)n-CONR7CO2R13、-(CH2)n-(Z)g-CONR7CO2R13、-Het-(CH2)m-(Z)g-CONR7CO2R13、-(CH2)n-NR10-(CH2)m(CHOR8)n-CONR7CO2R13、-Het-(CH2)m-NR10-(CH2)m(CHOR8)n-CONR7CO2R13、-(CH2)n-(CHOR8)m-CONR7CO2R13、-Het-(CH2)m-(CHOR8)m-CONR7CO2R13、-(CH2)n-(CHOR8)m-(Z)g-CONR7CO2R13、-Het-(CH2)n-(CHOR8)m-(Z)g-CONR7CO2R13、-(CH2)n-(Z)g-(CH2)mCONR7CO2R13、-Het-(CH2)n-(Z)g-(CH2)mCONR7CO2R13、-(CH2)n-(Z)g-(CHOR8)m-(Z)gCONR7CO2R13、-Het-(CH2)n-(Z)g-(CHOR8)m-(Z)g-CONR7CO2R13、-(CH2)n-NH-C(=NR13)-NR13R13、-Het-(CH2)m-NH-C(=NR13)-NR13R13、-(CH2)n-(Z)g-NH-C(=NR13)-NR13R13、-Het-(CH2)m-(Z)g-NH-C(=NR13)-NR13R13、-(CH2)n-NR10-(CH2)m(CHOR8)n-NH-C(=NR13)-NR13R13、-Het-(CH2)m-NR10-(CH2)m(CHOR8)n-NH-C(=NR13)-NR13R13、-(CH2)n-(CHOR8)m-NH-C(=NR13)-NR13R13、-Het-(CH2)m-(CHOR8)m-NH-C(=NR13)-NR13R13、-(CH2)n-(CHOR8)m-(Z)g-NH-C(=NR13)-NR13R13、-Het-(CH2)n-(CHOR8)m-(Z)g-NH-C(=NR13)-NR13R13、-(CH2)n-(Z)g-(CH2)mNH-C(=NR13)-NR13R13、-Het-(CH2)n-(Z)g-(CH2)mNH-C(=NR13)-NR13R13、-(CH2)n-(Z)g-(CHOR8)m-(Z)g-NH-C(=NR13)-NR13R13、-Het-(CH2)n-(Z)g-(CHOR8)m-(Z)g-NH-C(=NR13)-NR13R13、-(CH2)n-C(=NR13)-NR13R13、Het-(CH2)m-C(=NH)-NR13R13、-(CH2)n-(Z)g-C(=NH)-NR13R13、Het-(CH2)m-(Z)g-C(=NH)-NR13R13、-(CH2)n-NR10-(CH2)m(CHOR8)n-C(=NR13)-NR13R13、Het-(CH2)m-NR10-(CH2)m(CHOR8)n-C(=NR13)-NR13R13、-(CH2)n-(CHOR8)m-C(=NR13)-NR13R13、-Het-(CH2)m-(CHOR8)m-C(=NR13)-NR13R13、-(CH2)n-(CHOR8)m-(Z)g-C(=NR13)-NR13R13、-Het-(CH2)n-(CHOR8)m-(Z)g-C(=NR13)-NR13R13、-(CH2)n-(Z)g-(CH2)m-C(=NHC(=NR13)-NR13R13、Het-(CH2)n-(Z)g-(CH2)m-C(=NR13)-NR13R13、-(CH2)n-(Z)g-(CHOR8)m-(Z)g-C(=NR13)-NR13R13、-Het-(CH2)n-(Z)g-(CHOR8)m-(Z)g-C(=NR13)-NR13R13、-(CH2)n-NR12R12、-O-(CH2)m-NR12R12、-O-(CH2)n-NR12R12、-O-(CH2)m(Z)gR12、-(CH2)nNR11R11、-O-(CH2)mNR11R11、-(CH2)n-N+-(R11)3、-O-(CH2)m-N+-(R11)3、-(CH2)n-(Z)g-(CH2)m-NR10R10、-O-(CH2)m-(Z)g-(CH2)m-NR10R10、-(CH2CH2O)m-CH2CH2NR12R12、-O-(CH2CH2O)m-CH2CH2NR12R12、-(CH2)n-(C=O)NR12R12、-O-(CH2)m-(C=O)NR12R12、-O-(CH2)m-(CHOR8)mCH2NR10-(Z)g-R10、-(CH2)n-(CHOR8)mCH2-NR10-(Z)g-R10、-(CH2)nNR10-O(CH2)m(CHOR8)nCH2NR10-(Z)g-R10、-O(CH2)m-NR10-(CH2)m-(CHOR8)nCH2NR10-(Z)g-R10、-(Het)-(CH2)m-OR8、-(Het)-(CH2)m-NR7R10、-(Het)-(CH2)m(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8、-(Het)-(CH2CH2O)m-R8、-(Het)-(CH2CH2O)m-CH2CH2NR7R10、-(Het)-(CH2)m-C(=O)NR7R10、-(Het)-(CH2)m-(Z)g-R7、-(Het)-(CH2)m-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8、-(Het)-(CH2)m-CO2R7、-(Het)-(CH2)m-NR12R12、-(Het)-(CH2)n-NR12R12、-(Het)-(CH2)m-(Z)gR12、-(Het)-(CH2)mNR11R11、-(Het)-(CH2)m-N+-(R11)3、-(Het)-(CH2)m-(Z)g-(CH2)m-NR10R10、-(Het)-(CH2CH2O)m-CH2CH2NR12R12、-(Het)-(CH2)m-(C=O)NR12R12、-(Het)-(CH2)m-(CHOR8)mCH2NR10-(Z)g-R10、-(Het)-(CH2)m-NR10-(CH2)m-(CHOR8)nCH2NR10-(Z)g-R10、-(CH2)n(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8、-O-(CH2)m(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8、-(CH2)n-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8、-O-(CH2)m-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8、結合-(CH2)n-キャップ、結合-(CH2)n(CHOR8)(CHOR8)n-キャップ、結合-(CH2CH2O)m-CH2-キャップ、結合-(CH2CH2O)m-CH2CH2-キャップ、結合-(CH2)n-(Z)g-キャップ、結合-(CH2)n(Z)g-(CH2)m-キャップ、結合-(CH2
)n-NR13-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-キャップ、結合-(CH2)n-(CHOR8)mCH2-NR13-(Z)g-キャップ、結合-(CH2)nNR13-(CH2)m(CHOR8)nCH2NR13-(Z)g-キャップ、-結合-(CH2)m-(Z)g-(CH2)m-キャップ、結合-NH-C(=O)-NH-(CH2)m-キャップ、結合-(CH2)m-C(=O)NR13-(CH2)m-C(=O)NR10R10、結合-(CH2)m-C(=O)NR13-(CH2)m-キャップ、結合-(CH2)m-C(=O)NR11R11、結合-(CH2)m-C(=O)NR12R12、結合-(CH2)n-(Z)g-(CH2)m-(Z)g-キャップ、結合-(Z)g-(CH2)m-Het-(CH2)m-キャップ、結合-(CH2)n-CR11R11-キャップ、結合-(CH2)n(CHOR8)(CHOR8)n-CR11R11-キャップ、結合-(CH2CH2O)m-CH2-CR11R11-キャップ、結合-(CH2CH2O)m-CH2CH2-CR11R11-キャップ、結合-(CH2)n-(Z)g-CR11R11-キャップ、結合-(CH2)n(Z)g-(CH2)m-CR11R11-キャップ、結合-(CH2)n-NR13-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CR11R11-キャップ、結合-(CH2)n-(CHOR8)mCH2-NR13-(Z)g-CR11R11-キャップ、結合-(CH2)nNR13-(CH2)m(CHOR8)nCH2NR13-(Z)g-CR11R11-キャップ、結合-(CH2)m-(Z)g-(CH2)m-CR11R11-キャップ、結合 NH-C(=O)-NH-(CH2)m-CR11R11-キャップ、結合-(CH2)m-C(=O)NR13-(CH2)m-CR11R11-キャップ、結合-(CH2)n-(Z)g-(CH2)m-(Z)g-CR11R11-キャップ、または結合-(Z)g-(CH2)m-Het-(CH2)m-CR11R11-キャップである。
【０１５２】
好ましい実施形態において、R5は、-OH、-O-(CH2)m(Z)gR12、-Het-(CH2)m-NH-C(=NR13)-NR13R13、-Het-(CH2)n-(Z)g-(CH2)mNH-C(=NR13)-NR13R13、-結合-(CH2)m-(Z)g-(CH2)m-キャップ、-Het-(CH2)m-CONR13R13、-(CH2)n-NR12R12、-O-(CH2)mNR11R11、-O-(CH2)m-N+-(R11)3、-(CH2)n-(Z)g-(CH2)m-NR10R10、-Het-(CH2)m-(Z)g-NH-C(=NR13)-NR13R13、-O-(CH2)m(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8、-O-(CH2)m-C(=O)NR7R10、-O-(CH2)m-(Z)g-R7、または-O-(CH2)m-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8である。
【０１５３】
別の好ましい実施形態において、R5は、下記
-(CH2)m-OR8、-(CH2)4-OH、-O-(CH2)m-OR8、-O-(CH2)4-OH、-(CH2)n-NR7R10、-NHSO2CH3、-CH2NH(C=O)-(OCH3)3、-NH(C=O)CH3、-CH2NH2、-NH-CO2C2H5、-CH2NH(C=O)CH3、-CH2NHCO2CH3、-CH2NHSO2CH3、-(CH2)4-NH(C=O)O(CH3)3、-(CH2)4-NH2、-(CH2)3-NH(C=O)O(CH3)3、-(CH2)3-NH2、-O-(CH2)m-NR7R10、-OCH2CH2NHCO2(CH3)3、-OCH2CH2NHCO2C2H5、-O-(CH2)3-NH-CO2-(CH3)3、-O(CH2)3-NH2、-OCH2CH2NHSO2CH3、-(CH2)n(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8、-O-(CH2)m(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8、-OCH2CHOHCH2O-グルクロニド、-OCH2CH2CHOHCH2OH、-OCH2-(α-CHOH)2CH2OH、-OCH2-(CHOH)2CH2OH、-(CH2CH2O)m-R8、-O-(CH2CH2O)m-R8、-(CH2CH2O)m-CH2CH2NR7R10、-O-(CH2CH2O)m-CH2CH2NR7R10、-(CH2)n-C(=O)NR7R10、-C(=O)NH2、-O-(CH2)m-C(=O)NR7R10、-O-CH2-(C=O)NHCH2CHOH、-O-CH2-(C=O)NHCH2CHOHCH2OH、-O-CH2(C=O)NHCH2(CHOH)2CH2OH、-O-CH2C(C=O)NHSO2CH3、-O-CH2(C=O)NHCO2CH3、-O-CH2-C(C=O)NH-C(C=O)NH2、-O-CH2-(C=O)NH-(C=O)CH3、-(CH2)n-(Z)g-R7、-(CH2)n-(C=N)-NH2、-(C=NH)NH2、-(CH2)n-NH-C(=NH)-NH2、-(CH2)3-NH-C(=NH)-NH2、-CH2NH-C(=NH)-NH2、-(CH2)n-CONHCH2(CHOH)n-CH2OH、-NH-C(=O)-CH2-(CHOH)nCH2OH、-NH-(C=O)-NH-CH2(CHOH)2CHOH、-NHC(C=O)NHCH2CH2OH、-O-(CH2)m-(Z)g-R7、-O-(CH2)m-NH-C(=NH)-N(R7)2、-O(CH2)3-NH-C(=NH)-NH2、-O-(CH2)m-CHNH2-CO2NR7R10、-OCH2-CHNH2-CO2NH2、-O-(CH2)m-CHNH2-CO2NR7R10(アノマー中心は(R)鏡像異性体である。)、-O-(CH2)m-CHNH2-CO2NR7R10(アノマー中心は(S)鏡像異性体である。)、-OCH2CHOH-CH2NHCO2(CH3)3、-(CH2)n-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8、-NHCH2(CHOH)2CH2OH、-O-(CH2)m-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8、-O-(CH2)m-CO2R7、-OCH2CH2CO2(CH3)3、-OCH2CO2H、-OCH2CO2C2H5、-O-(CH2)m-Boc、-(CH2)m-Boc、-O-(CH2)m-NH-C(=NH)-N(R7)2、-(CH2)n-NH-C(=NH)-N(R7)2、-(CH2)m-NH-C(=O)-OR7、-O-(CH2)m-NH-C(=O)-OR7、-(CH2)n-NH-C(=O)-R11、-O-(CH2)m-NH-C(=O)-R11、-O-(CH2)mC(=O)N(R7)2、-(CH2)m-CHOH-CH2-NHBoc、-O-(CH2)m-CHOH-CH2-NHBoc、-(CH2)m-NHC(O)OR7、-O-(CH2)m-NHC(O)OR7、-O-(CH2)m-C(=NH)-N(R7)2、または-(CH2)n-C(=NH)-N(R7)2の1つである。
【０１５４】
別の実施形態において、R5は、-O-(CH2)3-OH、-NH2、-O-CH2-(CHOH)2-CH2OH-O-CH2-CHOH-CH2OH、-O-CH2CH2-O-テトラヒドロピラン-2-イル、-O-CH2CHOH-CH2-O-グルクロニド、-O-CH2CH2OH、-O-(CH2CH2O)4-CH3、-O-CH2CH2OCH3、-O-CH2-(CHOC(=O)CH3)-CH2-OC(=O)CH3、-O-(CH2CH2O)2-CH3、-OCH2-CHOH-CHOH-CH2OH、-CH2OH、-CO2CH3、
【０１５５】
【化２４】
0005611844.tif 000025
【０１５６】
からなる群から選択される。
【０１５７】
別の実施形態において、R5は、-O-(CH2)3-OH、-NH2、-O-CH2-(CHOH)2-CH2OH、-O-CH2-CHOH-CH2OH、-O-CH2CH2-O-テトラヒドロピラン-2-イル、-O-CH2CHOH-CH2-O-グルクロニド、-O-CH2CH2OH、-O-(CH2CH2O)4-CH3、-O-CH2CH2OCH3、-O-CH2-(CHOC(=O)CH3)-CH2-OC(=O)CH3、-O-(CH2CH2O)2-CH3、-OCH2-CHOH-CHOH-CH2OH、-CH2OH、-CO2CH3、-SO3H、-O-グルクロニド、
【０１５８】
【化２５】
0005611844.tif 000026
【０１５９】
からなる群から選択される。
【０１６０】
好ましい実施形態において、各-(CH2)n-(Z)g-R7は、上記の構造の範囲に入り、独立に、
-(CH2)n(C=N)-NH2、
-(CH2)n-NH-C(=NH)NH2、
-(CH2)n-CONHCH2(CHOH)n-CH2OH、または
-NH-C(=O)-CH2-(CHOH)nCH2OHである。
【０１６１】
別の好ましい一実施形態において、各-O-(CH2)m-(Z)g-R7は、上記の構造の範囲に入り、独立に、
-O-(CH2)m-NH-C(=NH)-N(R7)2、または
-O-(CH2)m-CHNH2-CO2NR7R10である。
【０１６２】
別の好ましい実施形態において、R5は、下記-O-CH2CHOHCH2O-グルクロニド、-OCH2CHOHCH3、-OCH2CH2NH2、-OCH2CH2NHCO(CH3)3、-CH2CH2OH、-OCH2CH2OH、-O-(CH2)m-Boc、-(CH2)m-Boc、-OCH2CH2OH、-OCH2CO2H、-O-(CH2)m-NH-C(=NH)-N(R7)2、-(CH2)n-NH-C(=NH)-N(R7)2、-NHCH2(CHOH)2-CH2OH、-OCH2CO2Et、-NHSO2CH3、-(CH2)m-NH-C(=O)-OR7、-O-(CH2)m-NH-C(=O)-OR7、-(CH2)n-NH-C(=O)-R11、-O-(CH2)m-NH-C(=O)-R11、-O-CH2C(=O)NH2、-CH2NH2、-NHCO2Et、-OCH2CH2CH2CH2OH、-CH2NHSO2CH3、-OCH2CH2CHOHCH2OH、-OCH2CH2NHCO2Et、-NH-C(=NH2)-NH2、-OCH2-(α-CHOH)2-CH2OH、-OCH2CHOHCH2NH2、-(CH2)m-CHOH-CH2-NHBoc、-O-(CH2)m-CHOH-CH2-NHBoc、-(CH2)m-NHC(O)OR7、-O-(CH2)m-NHC(O)OR7、-OCH2CH2CH2NH2、-OCH2CH2NHCH2(CHOH)2CH2OH、-OCH2CH2NH(CH2[(CHOH)2CH2OH)]2、-(CH2)4-NHBoc、-(CH2)4-NH2、-(CH2)4-OH、-OCH2CH2NHSO2CH3、-O-(CH2)m-C(=NH)-N(R7)2、-(CH2)n-C(=NH)-N(R7)2、-(CH2)3-NHBoc、-(CH2)3NH2、-O-(CH2)m-NH-NH-C(=NH)-N(R7)2、-(CH2)n-NH-NH-C(=NH)-N(R7)2、または-O-CH2-CHOH-CH2-NH-C(=NH)-N(R7)2の1つでよい。
【０１６３】
別の好ましい実施形態において、R5は、-OH、-O-(CH2)m(Z)gR12、-Het-(CH2)m-NH-C(=NR13)-NR13R13、-Het-(CH2)n-(Z)g-(CH2)mNH-C(=NR13)-NR13R13、-結合-(CH2)m-(Z)g-(CH2)m-キャップ、結合-(CH2)n-CR11R11-キャップ、-Het-(CH2)m-CONR13R13、-(CH2)n-NR12R12、-O-(CH2)mNR11R11、-O-(CH2)m-N+-(R11)3、-(CH2)n-(Z)g-(CH2)m-NR10R10、-Het-(CH2)m-(Z)g-NH-C(=NR13)-NR13R13、-O-(CH2)m(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8、-O-(CH2)m-C(=O)NR7R10、-O-(CH2)m-(Z)g-R7、または-O-(CH2)m-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8である。
【０１６４】
特に好ましい実施形態において、R5は、-O-CH2-(CHOH)-CH2OH、-OH、-O-(CH2)3NH2、-O-(CH2)3NH(C=NH)NH2、-O-(CH2)2NH(C=NH)NH2、-O-CH2(CO)NH2、-O-(CH2)2-N+-(CH3)3、
【０１６５】
【化２６】
0005611844.tif 000027
【０１６６】
のいずれかである。
【０１６７】
本発明の化合物内の選択された置換基は、繰り返す程度まで存在する。この状況において、「繰り返し置換基」とは、置換基がそれ自体の別の例を列挙し得ることを意味する。このような置換基の繰り返す性質のために、理論的には、多数の化合物が、任意の所与の実施形態において存在し得る。例えば、R9は、R13置換基を含有する。R13は、R10置換基を含有することができ、R10は、R9置換基を含有することができる。医薬品化学の当業者であれば、このような置換基の総数が、意図する化合物の所望の特性によって適度に限定されることを理解する。このような特性には、限定のためではなく例示として、物理的特性(分子量、溶解度またはlog Pなど)、適用性(意図する標的に対する活性など)、および実用的特性(合成の容易さなど)が含まれる。
【０１６８】
限定のためではなく例示として、R9、R13およびR10は、特定の実施形態において繰り返し置換基である。典型的には、これらの各々は、独立に、所与の実施形態において20回、19回、18回、17回、16回、15回、14回、13回、12回、11回、10回、9回、8回、7回、6回、5回、4回、3回、2回、1回、または0回生じ得る。より典型的には、これらの各々は、独立に、所与の実施形態において12回またはより少ない回数生じ得る。より典型的には、所与の実施形態においてR9は、0〜8回生じ、R13は、所与の実施形態において0〜6回生じ、R10は、所与の実施形態において0〜6回生じる。さらにより典型的には、R9は、所与の実施形態において0〜6回生じ、R13は、所与の実施形態において0〜4回生じ、R10は、所与の実施形態において0〜4回生じる。
【０１６９】
繰り返し置換基は、本発明の意図した態様である。医薬品化学の当業者であれば、このような置換基の柔軟性を理解する。繰り返し置換基が本発明の一実施形態において存在する程度まで、総数は上記に記載のように決定される。
【０１７０】
各-Het-は、独立に、-N(R7)-、-N(R10)-、-S-、-SO-、-SO2-、-O-、-SO2NH-、-NHSO2-、-NR7CO-、-CONR7-、-N(R13)-、-SO2NR13-、-NR13CO-、または-CONR13-である。好ましい実施形態において、-Het-は、-O-、-N(R7)-、または-N(R10)-である。最も好ましくは、-Het-は、-O-である。
【０１７１】
各-結合-は、独立に、-O-、-(CH2)n-、-O(CH2)m-、-NR13-C(=O)-NR13-、-NR13-C(=O)-(CH2)m-、-C(=O)NR13-(CH2)m-、-(CH2)n(Z)g-(CH2)n、-S-、-SO-、-SO2-、-SO2NR7-、-SO2NR10-、または-Het-である。好ましい実施形態において、-結合-は、-O-、-(CH2)n-、-NR13-C(=O)-(CH2)m-、または-C(=O)NR13-(CH2)mである。
【０１７２】
各-キャップは、独立に、チアゾリジンジオン、オキサゾリジンジオン、-ヘテロアリール-C(=O)NR13R13、ヘテロアリール-W、-CN、-O-C(=S)NR13R13、-(Z)gR13、-CR10((Z)gR13)((Z)gR13)、-C(=O)OAr、-C(=O)NR13Ar、イミダゾリン、テトラゾール、テトラゾールアミド、-SO2NHR13、-SO2NH-C(R13R13)-(Z)g-R13、環状糖もしくは環状オリゴ糖、環状アミノ糖、オリゴ糖、-CR10(-(CH2)m-R9)(-(CH2)m-R9)、-N(-(CH2)m-R9)(-(CH2)m-R9)、-NR13(-(CH2)m-CO2R13)、
【０１７３】
【化２７】
0005611844.tif 000028
【０１７４】
のいずれかである。
【０１７５】
好ましい実施形態において、キャップは、
【０１７６】
【化２８】
0005611844.tif 000029
【０１７７】
である。
【０１７８】
各Arは、独立に、フェニル、置換フェニルであり、置換フェニルの置換基は、OH、OCH3、NR13R13、Cl、F、およびCH3、またはヘテロアリールからなる群から独立に選択される1〜3個の置換基である。
【０１７９】
ヘテロアリールの例には、ピリジニル、ピラジニル、フラニル、チエニル、テトラゾリル、チアゾリジンジオニル、イミダゾイル、ピロリル、キノリニル、インドリル、アデニニル、ピラゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、プリニル、イソキノリニル、ピリダジニル、ピリミジニル、1,2,3-トリアジニル、1,2,4-トリアジニル、1,3,5-トリアジニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、およびプテルジニル基が含まれる。
【０１８０】
各Wは、独立に、チアゾリジンジオン、オキサゾリジンジオン、ヘテロアリール-C(=O)NR13R13、-CN、-O-C(=S)NR13R13、-(Z)gR13、-CR10((Z)gR13)((Z)gR13)、-C(=O)OAr、-C(=O)NR13Ar、イミダゾリン、テトラゾール、テトラゾールアミド、-SO2NHR13、-SO2NH-C(R13R13)-(Z)g-R13、環状糖もしくは環状オリゴ糖、環状アミノ糖、オリゴ糖、
【０１８１】
【化２９】
0005611844.tif 000030
【０１８２】
のいずれかである。
【０１８３】
A1およびA2上に少なくとも1個のR5があり、残りの置換基は、R6である。各R6は、独立に、R5、-R7、-OR11、-N(R7)2、-(CH2)m-OR8、-O-(CH2)m-OR8、-(CH2)n-NR7R10、-O-(CH2)m-NR7R10、-(CH2)n(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8、-O-(CH2)m(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8、-(CH2CH2O)m-R8、-O-(CH2CH2O)m-R8、-(CH2CH2O)m-CH2CH2NR7R10、-O-(CH2CH2O)m-CH2CH2NR7R10、-(CH2)n-C(=O)NR7R10、-O-(CH2)m-C(=O)NR7R10、-(CH2)n-(Z)g-R7、-O-(CH2)m-(Z)g-R7、-(CH2)n-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8、-O-(CH2)m-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8、-(CH2)n-CO2R7、-O-(CH2)m-CO2R7、-OSO3H、-O-グルクロニド、-O-グルコース、
【０１８４】
【化３０】
0005611844.tif 000031
【０１８５】
のいずれかである。
【０１８６】
2個のR6が-OR11であり、芳香族炭素環または芳香族複素環上で互いに対して隣接して位置しているとき、その2個のOR11は、メチレンジオキシ基、すなわち、式-O-CH2-O-の基を形成することがある。
【０１８７】
さらに、R6基の1個または複数は、R5基の1つでよく、それは上記のR6の広い定義内に含まれる。
【０１８８】
R6は、水素でよい。したがって、芳香族炭素環または芳香族複素環がR5で置換されているという条件で、残りのR6は、水素でよい。好ましくは、最大でR6基の3個は、水素以外である。さらに好ましくは、芳香族炭素環または芳香族複素環がR5で置換されているという条件で、R6は、Hである。
【０１８９】
各gは、独立に、1〜6の整数である。したがって、各gは、1、2、3、4、5、または6でよい。
【０１９０】
各mは、1〜7の整数である。したがって、各mは、1、2、3、4、5、6、または7でよい。
【０１９１】
各nは、0〜7の整数である。したがって、各nは、O、1、2、3、4、5、6、または7でよい。
【０１９２】
各Zは、独立に、-(CHOH)-、-C(=O)-、-(CHNR7R10)-、-(C=NR10)-、-NR10-、-(CH2)n-、-(CHNR13R13)-、-(C=NR13)-、または-NR13-である。特定の実施形態において(Z)gによって示されるように、Zは、1回、2回、3回、4回、5回または6回生じてもよく、Zは出現する毎に、独立に、-(CHOH)-、-C(=O)-、-(CHNR7R10)-、-(C=NR10)-、-NR10-、-(CH2)n-、-(CHNR13R13)-、-(C=NR13)-、または-NR13-である。したがって、例示として、限定するためではなく、(Z)gは、-(CHOH)-(CHNR7R10)-、-(CHOH)-(CHNR7R10)-C(=O)-、-(CHOH)-(CHNR7R10)-C(=O)-(CH2)n-、-(CHOH)-(CHNR7R10)-C(=O)-(CH2)n-(CHNR13R13)-、-(CHOH)-(CHNR7R10)-C(=O)-(CH2)n-(CHNR13R13)-C(=O)-などでよい。
【０１９３】
-CHOR8-または-CH2OR8基を含有する任意の可変部分において、任意の-CHOR8-または-CH2OR8基が互いに対して1,2-または1,3-に位置するとき、R8基は、任意選択で、一緒になって環状の一置換もしくは二置換されている1,3-ジオキサンまたは1,3-ジオキソランを形成することがある。
【０１９４】
式(I)によって表される適切な化合物のより具体例を、下記の式IIおよびIIIにおいて示し、式中、A1およびA2は、上記のように定義される。
【０１９５】
【化３１】
0005611844.tif 000032
【０１９６】
式IIの好ましい態様において、A1は、インデニル、ナフタレニル、1,2-ジヒドロナフタレニル、1,2,3,4-テトラヒドロナフタレニル、アントラセニル、フルオレニル、フェナントレニル、アズレニル、シクロヘプタ-1,3,5-トリエニルまたは5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテニルから選択される。
【０１９７】
式IIの好ましい態様において、A1は、
【０１９８】
【化３２】
0005611844.tif 000033
【０１９９】
のいずれかであり、
式中、各Qは、独立に、C-H、C-R5、またはC-R6であり、ただし、少なくとも1個のQは、C-R5である。好ましくは、6個のQは、C-Hである。好ましくは、各R6は、9である。好ましくは、R5は、-OH、-O-(CH2)m(Z)gR12、-Het-(CH2)m-NH-C(=NR13)-NR13R13、-Het-(CH2)n-(Z)g-(CH2)mNH-C(=NR13)-NR13R13、-結合-(CH2)m-(Z)g-(CH2)m-キャップ、結合-(CH2)n-CR11R11-キャップ、-Het-(CH2)m-CONR13R13、-(CH2)n-NR12R12、-O-(CH2)mNR11R11、-O-(CH2)m-N+-(R11)3、-(CH2)n-(Z)g-(CH2)m-NR10R10、-Het-(CH2)m-(Z)g-NH-C(=NR13)-NR13R13、-O-(CH2)m(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8、-O-(CH2)m-C(=O)NR7R10、-O-(CH2)m-(Z)g-R7、または-O-(CH2)m-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8である。さらに好ましくは、6個のQは、C-Hであり、R5は、-OH、-O-(CH2)m(Z)gR12、-Het-(CH2)m-NH-C(=NR13)-NR13R13、-Het-(CH2)n-(Z)g-(CH2)mNH-C(=NR13)-NR13R13、-結合-(CH2)m-(Z)g-(CH2)m-キャップ、結合-(CH2)n-CR11R11-キャップ、-Het-(CH2)m-CONR13R13、-(CH2)n-NR12R12、-O-(CH2)mNR11R11、-O-(CH2)m-N+-(R11)3、-(CH2)n-(Z)g-(CH2)m-NR10R10、-Het-(CH2)m-(Z)g-NH-C(=NR13)-NR13R13、-O-(CH2)m(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8、-O-(CH2)m-C(=O)NR7R10、-O-(CH2)m-(Z)g-R7、または-O-(CH2)m-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8である。より好ましくは、R5は-O-CH2-(CHOH)-CH2OH、-OH、-O-(CH2)3NH2、-O-(CH2)3NH(C=NH)NH2、-O-(CH2)2NH(C=NH)NH2、-O-CH2(CO)NH2、-O-(CH2)2-N+-(CH3)3、
【０２００】
【化３３】
0005611844.tif 000034
【０２０１】
のいずれかである。最も好ましくは、R5は、-O-CH2-(CHOH)-CH2OH、-OH、-O-(CH2)3NH2、-O-(CH2)3NH(C=NH)NH2、-O-(CH2)2NH(C=NH)NH2、-O-CH2(CO)NH2、-O-(CH2)2-N+-(CH3)3、
【０２０２】
【化３４】
0005611844.tif 000035
【０２０３】
のいずれかであり、6個のQは、C-Hである。
【０２０４】
式IIの別の好ましい態様において、A1は、
【０２０５】
【化３５】
0005611844.tif 000036
【０２０６】
のいずれかである。好ましくは、R5は、-OH、-O-(CH2)m(Z)gR12、-Het-(CH2)m-NH-C(=NR13)-NR13R13、-Het-(CH2)n-(Z)g-(CH2)mNH-C(=NR13)-NR13R13、-結合-(CH2)m-(Z)g-(CH2)m-キャップ、結合-(CH2)n-CR11R11-キャップ、-Het-(CH2)m-CONR13R13、-(CH2)n-NR12R12、-O-(CH2)mNR11R11、-O-(CH2)m-N+-(R11)3、-(CH2)n-(Z)g-(CH2)m-NR10R10、-Het-(CH2)m-(Z)g-NH-C(=NR13)-NR13R13、-O-(CH2)m(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8、-O-(CH2)m-C(=O)NR7R10、-O-(CH2)m-(Z)g-R7、または-O-(CH2)m-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8である。最も好ましくは、R5は-O-CH2-(CHOH)-CH2OH、-OH、-O-(CH2)3NH2、-O-(CH2)3NH(C=NH)NH2、-O-(CH2)2NH(C=NH)NH2、-O-CH2(CO)NH2、-O-(CH2)2-N+-(CH3)3、
【０２０７】
【化３６】
0005611844.tif 000037
【０２０８】
のいずれかである。
【０２０９】
式IIIの好ましい態様において、A2は、インドリジニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、ベンゾ[b]フラニル、2,3-ジヒドロベンゾ[b]フラニル、ベンゾ[b]チオフェニル、2,3-ジヒドロベンゾ[b]チオフェニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンズチアゾリル、プリニル、キノリニル、1,2,3,4-テトラヒドロキノリニル、3,4-ジヒドロ-2H-クロメニル、3 ,4-ジヒドロ-2H-チオクロメニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、1,8-ナフチリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、1H-アゼピニル、5H-ジベンゾ[b,f]アゼピニル、または10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,f]アゼピニルから選択される。
【０２１０】
式IIIの別の好ましい態様において、A2は、
【０２１１】
【化３７】
0005611844.tif 000038
【０２１２】
のいずれかであり、式中、各Qは、独立に、C-H、C-R5、C-R6、または窒素原子であり、ただし、少なくとも1個のQは、窒素であり、1個のQは、C-R5であり、環中の最大で3個のQは、窒素原子である。好ましい実施形態において、各環中の1個のみのQは、窒素である。別の好ましい実施形態において、1個のみのQは、窒素である。特に好ましい実施形態において、単一のQは、窒素であり、1個のQは、C-R5であり、残りのQは、C-Hである。別の好ましい実施形態において、各R6は、Hである。好ましくは、R5は、-OH、-O-(CH2)m(Z)gR12、-Het-(CH2)m-NH-C(=NR13)-NR13R13、-Het-(CH2)n-(Z)g-(CH2)mNH-C(=NR13)-NR13R13、-結合-(CH2)m-(Z)g-(CH2)m-キャップ、結合-(CH2)n-CR11R11-キャップ、-Het-(CH2)m-CONR13R13、-(CH2)n-NR12R12、-O-(CH2)mNR11R11、-O-(CH2)m-N+-(R11)3、-(CH2)n-(Z)g-(CH2)m-NR10R10、-Het-(CH2)m-(Z)g-NH-C(=NR13)-NR13R13、-O-(CH2)m(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8、-O-(CH2)m-C(=O)NR7R10、-O-(CH2)m-(Z)g-R7、または-O-(CH2)m-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8である。さらに好ましくは、1個のQは、窒素であり、5個のQは、C-Hであり、R5は、-OH、-O-(CH2)m(Z)gR12、-Het-(CH2)m-NH-C(=NR13)-NR13R13、-Het-(CH2)n-(Z)g-(CH2)mNH-C(=NR13)-NR13R13、-結合-(CH2)m-(Z)g-(CH2)m-キャップ、結合-(CH2)n-CR11R11-キャップ、-Het-(CH2)m-CONR13R13、-(CH2)n-NR12R12、-O-(CH2)mNR11R11、-O-(CH2)m-N+-(R11)3、-(CH2)n-(Z)g-(CH2)m-NR10R10、-Het-(CH2)m-(Z)g-NH-C(=NR13)-NR13R13、-O-(CH2)m(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8、-O-(CH2)m-C(=O)NR7R10、-O-(CH2)m-(Z)g-R7、または-O-(CH2)m-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8である。さらに好ましくは、R5は、-O-CH2-(CHOH)-CH2OH、-OH、-O-(CH2)3NH2、-O-(CH2)3NH(C=NH)NH2、-O-(CH2)2NH(C=NH)NH2、-O-CH2(CO)NH2、-O-(CH2)2-N+-(CH3)3、
【０２１３】
【化３８】
0005611844.tif 000039
【０２１４】
のいずれかである。
【０２１５】
最も好ましくは、R5は、-O-CH2-(CHOH)-CH2OH、-OH、-O-(CH2)3NH2、-O-(CH2)3NH(C=NH)NH2、-O-(CH2)2NH(C=NH)NH2、-O-CH2(CO)NH2、-O-(CH2)2-N+-(CH3)3、
【０２１６】
【化３９】
0005611844.tif 000040
【０２１７】
のいずれかであり、単一のQは、窒素であり、5個のQは、C-Hである。
【０２１８】
特に好ましい実施形態において、式I、式II、または式IIIの化合物は、
【０２１９】
【化４０】
0005611844.tif 000041
【０２２０】
のいずれかである。
【０２２１】
別の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、下記のいずれかの式によって表される。
【０２２２】
【化４１】
0005611844.tif 000042
【０２２３】
本明細書に記載されている化合物は、遊離塩基として調製および使用してもよい。代わりに、化合物は、薬学的に許容される塩として調製および使用してもよい。薬学的に許容される塩は、親化合物の所望の生物活性を保持または増強し、望ましくない毒性学的影響を与えない塩である。このような塩の例は、(a)無機酸(例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸など)と形成される酸付加塩、(b)有機酸(例えば、酢酸、シュウ酸、酒石酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、グルコン酸、クエン酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、安息香酸、タンニン酸、パルミチン酸、アルギン酸、ポリグルタミン酸、ナフタレンスルホン酸、メタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、ポリガラクツロン酸、マロン酸、スルホサリチル酸、グリコール酸、2-ヒドロキシ-3-ナフトエ酸、パモ酸、サリチル酸、ステアリン酸、フタル酸、マンデル酸、乳酸など)と形成される塩、ならびに(c)元素アニオン(例えば、塩素、臭素、およびヨウ素)から形成される塩である。
【０２２４】
式(I)、式II、または式IIIの範囲内の化合物の全てのエナンチオマー、ジアステレオマー、およびラセミ混合物、互変異性体、多形、疑似多形および薬学的に許容される塩は、本発明に包含されることに留意すべきである。このようなエナンチオマーおよびジアステレオマーの全ての混合物は、本発明の範囲内である。
【０２２５】
式I〜IIIの化合物およびその薬学的に許容される塩は、異なる多形または疑似多形として存在し得る。本明細書において使用する場合、結晶多形とは、結晶化合物が異なる結晶構造で存在する能力を意味する。結晶多形は、結晶充填の差異(パッキング多形)または同じ分子の異なる配座異性体の間のパッキングの差異(コンホメーション多形)からもたらされることがある。本明細書において使用する場合、疑似結晶多形とは、化合物の水和物または溶媒和物が異なる結晶構造中に存在する能力を意味する。本発明の疑似多形は、結晶充填の差異(パッキング疑似多形)、または同じ分子の異なる配座異性体の間のパッキングの差異(コンホメーション疑似多形)によって存在し得る。本発明は、式I〜IIIの化合物の全ての多形および疑似多形、ならびに薬学的に許容されるそれらの塩を含む。
【０２２６】
式I〜IIIの化合物およびその薬学的に許容される塩は、アモルファス固体として存在し得る。本明細書において使用する場合、アモルファス固体は、固体中の原子の位置の長距離秩序がない固体である。結晶サイズが2ナノメートル以下であるとき、この定義を同様に適用する。溶媒を含めた添加剤を使用して、本発明の非晶形を生じさせてもよい。本発明は、式I〜IIIの化合物の全ての非晶形および薬学的に許容されるそれらの塩を含む。
【０２２７】
式I〜IIIの化合物は、異なる互変異性型で存在し得る。アミジン、アミド、グアニジン、尿素、チオ尿素、複素環などは、互変異性型で存在することができることを当業者であれば認識するであろう。例示として、限定するためではなく、式I〜IIIの化合物は、下記で示したように様々な互変異性型で存在することができる（式中、）。
【０２２８】
【化４２】
0005611844.tif 000043
【０２２９】
式I〜IIIの実施形態の全てのアミジン、アミド、グアニジン、尿素、チオ尿素、複素環などの全ての可能な互変異性型は、本発明の範囲内である。
【０２３０】
「エナンチオマー」とは、互いの重ね合わせることができない鏡像である化合物の2種の立体異性体を意味する。
【０２３１】
本明細書において使用される立体化学的定義および規則は、S. P. Parker編、McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms(1984)McGraw-Hill Book Company、New York;ならびにEliel, E.およびWilen, S.、Stereochemistry of Organic Compounds(1994)John Wiley & Sons, Inc.、New Yorkに一般に従う。多くの有機化合物は、光学活性な形態で存在し、すなわち、それらは平面偏光面を回転させる能力を有する。光学活性な化合物を記載する上で、接頭辞DおよびLまたはRおよびSは、そのキラル中心の周りの分子の絶対配置を表すために使用する。接頭辞dおよびl、DおよびL、または(+)および(-)は、化合物による平面偏光の回転の兆候を示すために用いられ、S、(-)、またはlとは、化合物が左旋性であることを意味し、一方、R、(+)、またはdの接頭辞を付けた化合物は右旋性である。所与の化学構造について、これらの立体異性体は、互いに鏡像であることを除いて同一である。特定の立体異性体をまたエナンチオマーと称してもよく、このような異性体の混合物は、エナンチオマー混合物と呼ばれることが多い。エナンチオマーの50:50混合物は、ラセミ混合物またはラセミ体と称され、これは化学反応または化学過程において立体選択または立体特異性がない場合に起こり得る。「ラセミ混合物」および「ラセミ体」という用語は、光学活性を欠いている2種のエナンチオマー種の等モル混合物を意味する。
【０２３２】
その立体異性体が実質的に存在しない単一の立体異性体、例えば、エナンチオマーは、光学活性な分割剤を使用したジアステレオマーの形成などの方法を使用したラセミ混合物の分割によって得ることができる(「Stereochemistry of Carbon Compounds」、(1962)、E. L. Eliel、McGraw Hill;Lochmuller, C. H.、(1975)J. Chromatogr.、113:(3)283〜302)。本発明のキラル化合物のラセミ混合物は、(1)キラル化合物によるイオン性ジアステレオマー塩の形成、および分別結晶または他の方法による分離、(2)キラル誘導体化試薬によるジアステレオマー化合物の形成、ジアステレオマーの分離、および純粋な立体異性体への変換、および(3)直接キラル条件下での実質的に純粋または濃縮された立体異性体の分離を含めた任意の適切な方法によって分離および単離することができる。
【０２３３】
「ジアステレオマー」とは、2つ以上のキラル中心を有し、その分子が互いの鏡像ではない立体異性体を意味する。ジアステレオマーは、異なる物理的特性、例えば、融点、沸点、分光特性、および反応性を有する。ジアステレオマーの混合物は、電気泳動およびクロマトグラフィーなどの高分解能分析手順下で分離し得る。
【０２３４】
任意の特定な理論に限定されるものではないが、式(I)、式II、または式IIIの化合物は、in vivoでナトリウムチャネル遮断薬として機能することが考えられる。粘膜表面中に存在する上皮ナトリウムチャネルを遮断することによって、式(I)、式II、または式IIIの化合物は、粘膜表面によって水の吸収を減少させる。この効果は、粘膜表面上の保護液の容量を増加させ、系を再均衡させ、したがって疾患を治療する。
【０２３５】
本発明はまた、上記のように本明細書に記載されている化合物の特性を利用する治療方法を提供する。したがって、本発明の方法によって治療し得る対象には、それだけに限らないが、嚢胞性線維症、原発性線毛機能不全、慢性気管支炎、気管支拡張症、慢性閉塞性気道疾患を患っている患者、人工呼吸器装着患者、急性肺炎を有する患者などが含まれる。活性化合物を患者の少なくとも1つの肺に投与し、次いでその患者から痰試料を誘発または集めることによって、本発明は患者から痰試料を得るために使用し得る。典型的には、本発明は、エアロゾル(液体もしくは乾燥粉末)または洗浄によって呼吸粘膜表面に投与される。
【０２３６】
本発明の方法によって治療し得る対象にはまた、(気道表面を乾燥させる傾向がある療法である)補給酸素を経鼻で投与されている患者;経鼻気道表面に影響を及ぼすアレルギー性疾患または反応(例えば、花粉、ほこり、獣毛もしくは動物粒子、昆虫もしくは昆虫粒子などへのアレルギー反応)を患っている患者;経鼻気道表面の細菌性感染(例えば、ブドウ球菌感染(黄色ブドウ球菌感染など)、ヘモフィルスインフルエンザ感染、肺炎球菌(Streptococcus pneumoniae)感染、緑膿菌(Pseudomonas aeuriginosa)感染など)を患っている患者;経鼻気道表面に影響を及ぼす炎症性疾患を患っている患者;あるいは副鼻腔炎(活性剤または薬剤が投与され、副鼻腔中に充満した液体のドレナージを促進するのに有効な量を投与することによって副鼻腔中に充満した粘膜分泌物のドレナージを促進する)、または合わせた鼻副鼻腔炎を患っている患者が含まれる。本発明は、エアロゾルおよび小滴を含めた局所送達によって副鼻腔表面に投与し得る。
【０２３７】
本発明は、気道表面以外の粘膜表面に水分を与えるために使用し得る。このような他の粘膜表面には、胃腸表面、口腔表面、生殖器-尿道表面、眼球表面、または目、内耳および中耳の表面が含まれる。例えば、本発明の活性化合物は、局在的/局所的、経口的、または直腸を含めた任意の適切な手段によって有効量で投与し得る。
【０２３８】
本発明の化合物はまた、心臓血管系に関する種々の機能を治療するために有用である。したがって、本発明の化合物は、降圧剤としての使用のために有用である。この化合物はまた、血圧を減少させ、浮腫を治療するために使用し得る。さらに、本発明の化合物はまた、利尿、ナトリウム利尿、および塩類利尿を促進するために有用である。この化合物は、単独で、またはβ遮断薬、ACE阻害剤、HMGCoAレダクターゼ阻害剤、カルシウムチャネル遮断薬および他の心血管作動薬と組み合わせて使用して、高血圧症、うっ血性心不全を治療し、心血管死亡率を減少し得る。
【０２３９】
本発明は、ヒト対象の治療に主として関係しているが、獣医学の目的のためにイヌおよびネコなどの他の哺乳動物対象の治療のためにまた用いてもよい。
【０２４０】
上記のように、本発明の組成物を調製するために使用される化合物は、薬学的に許容される遊離塩基の形態でよい。化合物の遊離塩基は一般に、水溶液中で塩より可溶性でないため、遊離塩基組成物を用いて肺への活性剤のさらなる持続放出を促進させる。溶液に溶解されなかった、肺中に微粒子形態で存在する活性剤は、生理反応を誘発するために利用可能でないが、溶液に徐々に溶解する生物が利用可能な薬物のデポーとしての役割を果たす。
【０２４１】
本発明の別の態様は、薬学的に許容される担体(例えば、担体水溶液)中の式(I)、式II、または式IIIの化合物を含む医薬組成物である。一般に、式(I)、式II、または式IIIの化合物は、水の再吸収を粘膜表面によって抑制するのに有効な量で組成物中に含まれる。
【０２４２】
任意の特定な理論に限定されるものではないが、本発明のナトリウムチャネル遮断薬は、粘膜表面中に存在する上皮ナトリウムチャネルを遮断し、本明細書に記載されているナトリウムチャネル遮断薬は、粘膜表面による塩および水の吸収を減少させると考えられる。この効果は、粘膜表面上の保護液の容量を増加させ、系を再均衡させ、したがって疾患を治療する。オスモライトと組み合わせて使用する場合、この効果は増強される。
【０２４３】
式(I)、式II、または式IIIの化合物はまた、オスモライトと併せて使用してもよく、このようにして粘膜表面に水分を与えるのに必要となる化合物の用量を低下させる。化合物は、オスモライトと組み合わせて使用するとき、レシピエントの体内の標的とされない位置、例えば、腎臓中にあるナトリウムチャネルを遮断することによって、望ましくない副作用をもたらす傾向がより低いことをこの重要な特性は意味する。
【０２４４】
本発明の活性オスモライトは、浸透活性(すなわち、「オスモライト」)である分子または化合物である。本発明の「浸透活性」化合物は、気道または肺の上皮表面上で膜不透過性(すなわち、本質的に非吸収性)である。「気道表面」および「肺表面」という用語には、本明細書において使用する場合、肺気道表面(気管支および細気管支など)、肺胞表面、および経鼻および副鼻腔表面が含まれる。本発明の活性化合物は、イオン性オスモライト(すなわち、塩)でよく、または非イオン性オスモライト(すなわち、糖、糖アルコール、および有機オスモライト)でよい。天然でラセミである活性化合物の両方のラセミ体は、本発明において有用な活性化合物の群に含まれることが特に意図される。浸透活性化合物の全てのラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、多形および疑似多形、ならびにラセミ混合物は、本発明に包含されることに留意すべきである。
【０２４５】
イオン性オスモライトである本発明において有用な活性オスモライトには、薬学的に許容されるアニオンおよび薬学的に許容されるカチオンの任意の塩が含まれる。好ましくは、アニオンおよびカチオンのいずれか(または両方)は、それらが投与される気道表面に関して非吸収性である(すなわち、浸透活性であり、急速な能動輸送に曝されない)。このような化合物には、それだけに限らないが、FDAに承認された商業的に販売されている塩中に含有されるアニオンおよびカチオン(例えば、参照により本明細書中に組み込まれているRemington:The Science and Practice of Pharmacy、第II巻、pg. 1457(第19版1995)を参照されたい)が含まれ、それらの従来の組合せを含めた任意の組合せで使用することができる。
【０２４６】
本発明を実施するのに使用することができる薬学的に許容される浸透活性アニオンには、それだけに限らないが、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、重炭酸、酒石酸水素塩、臭化物、エデト酸カルシウム、カンシル酸(カンファースルホン酸)、炭酸、塩化物、クエン酸、ジヒドロ塩化物、エデト酸、エジシル酸(1,2-エタンジスルホン酸)、エストレート(ラウリル硫酸)、エシル酸(1,2-エタンジスルホン酸)、フマル酸、グルセプト酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコリルアルサニル酸(p-グリコールアミドフェニルアルソン酸)、ヘキシルレソルシン酸、ヒドラバミン(N,N'-ジ(デヒドロアビエチル)エチレンジアミン)、臭化水素酸、塩酸、ヒドロキシナフトエ酸、ヨウ化物、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、リンゴ酸、マレイン酸、マンデル酸、メシル酸、臭化メチル、硝酸メチル、硫酸メチル、ムチン酸、ナプシル酸、硝酸、亜硝酸、パモ酸(エンボン酸)、パントテン酸、リン酸または二リン酸、ポリガラクツロン酸、サリチル酸、ステアリン酸、塩基性酢酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、酒石酸、テオクル酸(8-クロロテオフィリン酸)、トリエトヨウ化物、重炭酸などが含まれる。特に好ましいアニオンには、塩化物、硫酸、硝酸、グルコン酸、ヨウ化物、重炭酸、臭化物、およびリン酸が含まれる。
【０２４７】
本発明を実施するのに使用することができる薬学的に許容されるカチオンには、それだけに限らないが、ベンザチン(N,N'-ジベンジルエチレンジアミン)、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン(N-メチルD-グルカミン)、プロカイン、D-リシン、L-リシン、D-アルギニン、L-アルギニン、トリエチルアンモニウム、N-メチルD-グリセロールなどの有機カチオンが含まれる。特に好ましい有機カチオンは、3-炭素、4-炭素、5-炭素および6-炭素有機カチオンである。本発明の実施において有用な金属カチオンには、それだけに限らないが、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、亜鉛、鉄、アンモニウムなどが含まれる。特に好ましいカチオンには、ナトリウム、カリウム、コリン、リチウム、メグルミン、D-リシン、アンモニウム、マグネシウム、およびカルシウムが含まれる。
【０２４８】
本発明を実施するために本明細書に記載されているナトリウムチャネル遮断薬と共に使用し得る浸透活性塩の具体例には、それだけに限らないが、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化コリン、ヨウ化コリン、塩化リチウム、塩化メグルミン、L-リシンクロリド、D-リシンクロリド、塩化アンモニウム、硫酸カリウム、硝酸カリウム、グルコン酸カリウム、ヨウ化カリウム、塩化第二鉄、塩化第一鉄、臭化カリウムなどが含まれる。単一の塩または異なる浸透活性塩の組合せを使用して、本発明を実施してもよい。異なる塩の組合せが好ましい。異なる塩が使用されるとき、アニオンまたはカチオンの1種は、異なる塩の中で同じであり得る。
【０２４９】
本発明の浸透活性化合物にはまた、糖、糖-アルコール、および有機オスモライトなどの非イオン性オスモライトが含まれる。本発明の実施に有用な糖および糖-アルコールには、それだけに限らないが、3炭素糖(例えば、グリセロール、ジヒドロキシアセトン)、4炭素糖(例えば、エリトロースのDおよびL形態の両方、トレオース、ならびにエリトルロース)、5炭素糖(例えば、リボース、アラビノース、キシロース、リキソース、プシコース、フルクトース、ソルボース、およびタガトースのDおよびL形態の両方)、ならびに6炭素糖(例えば、アルトース、アロース、グルコース、マンノース、グロース、イドース、ガラクトース、およびタロースのDおよびL形態の両方、ならびにアロ-ヘプツロース、アロ-ヘプロース、グルコ-ヘプツロース、マンノ-ヘプツロース、グロ-ヘプツロース、イド-ヘプツロース、ガラクト-ヘプツロース、タロ-ヘプツロースのDおよびL形態)が含まれる。本発明の実施に有用なさらなる糖には、ラフィノース、ラフィノースシリーズオリゴ糖、およびスタキオースが含まれる。本発明に有用な各糖/糖アルコールの還元型のDおよびL形態の両方はまた、本発明の範囲内の活性化合物である。例えば、グルコースは、還元されるとき、ソルビトールとなる。本発明の範囲内で、ソルビトールおよび糖/糖アルコールの他の還元型(例えば、マンニトール、ズルシトール、アラビトール)は、したがって本発明の活性化合物である。
【０２５０】
本発明の浸透活性化合物にはその上に、「有機オスモライト」と称される非イオン性オスモライトのファミリーが含まれる。「有機オスモライト」という用語は、腎臓における細胞内の重量オスモル濃度を制御するために使用される分子を意味するために一般に使用される。例えば、各々が参照により本明細書中に組み込まれているJ. S. Handlerら、Comp. Biochem. Physiol、117、301〜306(1997);M. Burg、Am. J. Physiol. 268、F983〜F996(1995)を参照されたい。本発明者は本発明の任意の特定の理論に縛られることを希望しないが、これらの有機オスモライトは、気道/肺表面上の細胞外容量の制御において有用であるように思われる。本発明における活性化合物として有用な有機オスモライトには、それだけに限らないが、3種の主要なクラスの化合物:ポリオール(多価アルコール)、メチルアミン、およびアミノ酸が含まれる。本発明の実施に際して有用であると考えられるポリオールである有機オスモライトには、それだけに限らないが、イノシトール、ミオイノシトール、およびソルビトールが含まれる。本発明の実施に有用なメチルアミンである有機オスモライトには、それだけに限らないが、コリン、ベタイン、カルニチン(L-、D-およびDL形態)、ホスホリルコリン、リゾ-ホスホリルコリン、グリセロホスホリルコリン、クレアチン、ならびにクレアチンリン酸が含まれる。本発明のアミノ酸である有機オスモライトには、それだけに限らないが、D-およびL-形態のグリシン、アラニン、グルタミン、グルタミン酸、アスパラギン酸、プロリンならびにタウリンが含まれる。本発明の実施に有用なさらなるオスモライトには、チフロースおよびサルコシンが含まれる。哺乳動物の有機オスモライトが好ましく、ヒトの有機オスモライトが最も好ましい。しかし、特定の有機オスモライトは、細菌、酵母、および海生動物起源のものであり、これらの化合物はまた、本発明の範囲内の有用な活性化合物である。
【０２５１】
特定の状況下で、オスモライト前駆体は、対象に投与し得る。したがって、これらの化合物はまた、本発明の実施に有用である。「オスモライト前駆体」という用語は、本明細書において使用する場合、異化または同化である代謝ステップによってオスモライトに変換される化合物を意味する。本発明のオスモライト前駆体には、それだけに限らないが、グルコース、グルコースポリマー、グリセロール、コリン、ホスファチジルコリン、リゾ-ホスファチジルコリンおよび無機ホスフェート(ポリオールおよびメチルアミンの前駆体である)が含まれる。本発明の範囲内のアミノ酸であるオスモライトの前駆体には、タンパク質、ペプチド、およびポリアミノ酸が含まれ、それは加水分解されて、オスモライトアミノ酸、および代謝前駆体(アミノ基転移などの代謝ステップによってオスモライトアミノ酸に変化することができる)を生じる。例えば、アミノ酸グルタミンの前駆体は、ポリ-L-グルタミンであり、グルタミン酸の前駆体は、ポリ-L-グルタミン酸である。
【０２５２】
本発明の範囲内でまた意図されるのは、化学修飾されたオスモライトまたはオスモライト前駆体である。このような化学修飾は、オスモライト(または前駆体)に、オスモライトまたはオスモライト前駆体の効果を変化または増強する(例えば、オスモライト分子の分解を阻害する)さらなる化学基を連結させることを伴う。このような化学修飾は、薬物またはプロドラッグに利用されてきており、当技術分野において公知である。(例えば、参照により本明細書中に各々組み込まれている米国特許第4,479,932号および同第4,540,564号;Shek, E.ら、J. Med. Chem. 19:113〜117(1976);Bodor, N.ら、J. Pharm. ScL 67:1045〜1050(1978);Bodor, N.ら、J. Med. Chem. 26:313〜318(1983);Bodor, N.ら、J. Pharm. ScL 75:29〜35(1986)を参照されたい)。
【０２５３】
一般に、細菌増殖を促進させず、または実際阻止もしくは遅延させる本発明の浸透活性化合物(イオン性および非イオン性の両方)が好ましい。
【０２５４】
本明細書に記載されている式(I)、式II、または式IIIの化合物および本明細書に開示されている浸透活性化合物は、点鼻薬、ミスト、エアロゾル、連続一晩の経鼻カニューレ挿入などによるなどの当技術分野において公知の任意の適切な手段によって、対象の目、鼻、ならびに鼻腔、副鼻腔および肺を含めた気道表面などの粘膜表面に任意の順序で、および/または同時に投与し得る。本発明の一実施形態において、本発明の式(I)、式II、または式IIIの化合物および浸透活性化合物は、経気管支鏡的洗浄によって同時に投与される。本発明の好ましい実施形態において、本発明の式(I)、式II、または式IIIの化合物および浸透活性化合物を、式(I)、式II、または式IIIの化合物および浸透活性化合物からなる呼吸に適したエアロゾル、呼吸に適した粒子の吸入による投与によって肺気道表面上に堆積させ、ここで式(I)、式II、または式IIIの化合物は、それらの効果が相加的となるために十分に短時間内に、浸透圧活性化合物の独立した送達に先行しても、または引き続いてもよい。呼吸に適した粒子は、液体または固体でよい。エアロゾル粒子を対象の肺に投与するための多数の吸入器は公知である。本発明の別の好ましい実施形態において、式(I)、式II、または式IIIの化合物および浸透活性化合物は、本明細書に定義されているように同時に与えることができる。
【０２５５】
本発明の式(I)、式II、または式IIIの化合物および浸透活性化合物は、それを必要としている対象に、(任意の順序で)順次または同時に投与される。本明細書において使用する場合、「同時に」という用語は、複合効果を生じさせるために十分に時間が近いことを意味する(すなわち、同時とは、並行してでよく、または2つ以上の事象が、互いの前または後に短時間内に起こってもよい)。同時にとはまた、2種の成分の混合物または溶液として、式(I)、式II、または式IIIの化合物およびオスモライトの送達、および2つの異なるネブライザーから送達したときを包含する。その一例は、1つのネブライザー中の化合物1、およびT継手によって連結した第2のネブライザー中の高張食塩水の送達である。他の活性剤と共に投与するとき、本発明の活性化合物は、他の活性剤のためのビヒクルもしくは担体として機能することがあり、または他の活性剤と同時に単純に投与してもよい。本発明の活性化合物は、他の活性成分を気道表面に投与するための乾燥または液体ビヒクルとして使用し得る。このような他の活性剤は、それらが意図している疾患または障害の治療のために、それらの従来の態様および投与量で、他の活性剤のためのビヒクルまたは担体としての役割を果たすと考えることができる本発明の活性化合物と組み合わせて投与し得る。特に気道表面への水分の付与(すなわち、本発明の浸透活性化合物の活性)が、(例えば、活性成分の取込みを促進もしくは増強することによって、他の活性成分の作用機序に寄与することによって、または任意の他の機序によって)他の活性成分の活性を促進する場合、任意のこのような他の活性成分を用いてもよい。本発明の好ましい実施形態において、本発明の活性化合物が別の活性剤と同時に投与されるとき、本発明の活性化合物は、他の活性剤との関連で相加効果を有する。すなわち、他の活性剤の所望の効果は、本発明の活性化合物の同時投与によって増強される。
【０２５６】
本発明の式(I)、式II、または式IIIの化合物はまた、空気感染の治療に有用である。空気感染の例には、例えば、RSVが含まれる。本発明の式(I)、式II、または式IIIの化合物はまた、炭疽病の感染の治療に有用である。本発明は、病原体によってもたらされる疾患または状態に対する予防的、曝露後予防的、防止的または治癒的治療のための、本発明の式(I)、式II、または式IIIの化合物の使用に関する。好ましい実施形態において、本発明は、バイオテロリズムにおいて使用し得る病原体によってもたらされる疾患または状態に対する予防的、曝露後予防的、防止的または治癒的治療のための式(I)、式II、または式IIIの化合物の使用に関する。
【０２５７】
近年に至って、種々の研究プログラムおよび生物テロ防御方策が、テロリズム行為における生物剤の使用についての懸念に対処するために導入されてきた。これらの方策は、人々を殺し、恐怖を広め、社会を混乱させるためのバイオテロリズムまたは微生物もしくは生物毒素の使用に関する懸念に取り組むことを意図している。例えば、国立アレルギー・感染症研究所(NIAID)は、バイオテロリズムならびに新興感染症および再興感染症の広範な領域における研究ニーズに取り組むための計画を概説するStrategic Plan for Biodefense Researchを開発してきた。計画によると、米国の一般人口に対する炭疽菌(Bacillus anthracis)芽胞への故意の曝露によって、バイオテロリズムに対する国家の全体的な準備におけるギャップが明らかになった。さらに、これらの攻撃によって、迅速に診断するための試験、予防するためのワクチンおよび免疫療法、ならびにバイオテロリズムの病原体によってもたらされる疾患を治癒するための薬物およびバイオロジーに対するいまだ対処されていない必要性が明らかになったことを報告は詳述する。
【０２５８】
様々な研究の試みの焦点の多くは、バイオテロリズムの病原体として潜在的に危険であると同定された病原体の生物学を研究し、このような病原体に対する宿主応答を研究し、感染症に対するワクチンを開発し、現在利用可能で、このような病原体に対して調査中である療法を評価し、身を脅かす病原体の兆候および症状を同定するための診断学を開発することに向けられてきた。このような努力は称賛に値するものであるが、バイオテロリズムに潜在的に利用可能であると同定されてきた多数の病原体を考慮すると、これらの努力によっても、全ての可能性のあるバイオテロリズムの脅威について満足すべき対応をいまだ実現することができなかった。さらに、バイオテロリズム剤として潜在的に危険であると同定されている病原体の多くは、産業による治療的または防止的手段の開発のために適切な経済的誘因を与えない。さらに、ワクチンなどの防止的手段がバイオテロリズムにおいて使用し得る各病原体について利用可能であるとしても、全てのこのようなワクチンを一般住民に投与するコストは法外に高い。
【０２５９】
好都合で有効な治療が全てのバイオテロリズムの脅威に対して利用可能となるまで、病原因子からの感染症の危険性を防止または減少させることができる防止的、予防的または治癒的治療が強く必要とされている。
【０２６０】
本発明は、予防的治療のこのような方法を提供する。一態様によれば、予防的有効量の式(I)、式II、または式IIIの化合物を、1種または複数の空気中に浮遊する病原体からの感染症に対する予防的治療を必要としている個人に投与するステップを含む予防的治療方法を提供する。空気中に浮遊する病原体の特定の例は、炭疽である。
【０２６１】
別の態様において、予防的治療方法は、ヒトにおいて疾患をもたらし得る空気中に浮遊する病原体からの感染症の危険性を減少させるために提供され、前記方法は、有効量の式(I)、式II、または式IIIの化合物を、空気中に浮遊する病原体からの感染症の危険性があり得るが、疾患について無症候性であるヒトの肺に投与するステップを含み、有効量のナトリウムチャネル遮断薬およびオスモライトは、ヒトにおいて感染症の危険性を減少させるのに十分である。空気中に浮遊する病原体の特定の例は、炭疽である。
【０２６２】
別の態様において、有効量の式(I)、式II、または式IIIの化合物を、空気中に浮遊する病原体からの感染症に対してこのような治療を必要としている個体の肺に投与するステップを含む、空気中に浮遊する病原体からの感染症を治療するための曝露後予防的治療または治癒的治療方法を提供する。本発明の予防的曝露後、救済および治癒的治療方法に対して保護し得る病原体には、口、鼻または経鼻気道を通って体に入り、このようにして肺に進むことがある任意の病原体が含まれる。典型的には、病原体は、天然由来またはエアロゾル化による空気中に浮遊する病原体である。病原体は、天然由来であることがあり、またはエアロゾル化もしくは病原体を環境に導入する他の方法の後で環境に意図的に導入されてきたことがある。天然では空気中を伝染しない多くの病原体は、バイオテロリズムにおける使用のためにエアロゾル化されてきており、またはエアロゾル化し得る。本発明の治療が有用であり得る病原体には、これらだけに限らないが、NIAIDによって示されたようなカテゴリーA、BおよびCの優先順位の病原体が含まれる。これらのカテゴリーは、疾病予防管理センター(CDC)がまとめた一覧に一般に相当する。CDCによって設定されたように、カテゴリーA病原体は、人から人に容易に伝播または伝染し、公衆衛生上で大きな影響のある潜在力を伴う高い死亡率をもたらすことができるものである。カテゴリーB病原体は次の優先順位であり、伝播が中程度に容易であり、中程度の罹患率および低い死亡率をもたらすものが含まれる。カテゴリーCは、それらの利用可能性、生産および伝播の容易さ、ならびに高い罹患率と死亡率の潜在性の理由によって、将来は集団伝播のために作製することができる新興病原体からなる。これらの病原体の特定の例は、炭疽およびペストである。それに対して保護し、またはそらからの感染症の危険性を減少させることができるさらなる病原体には、インフルエンザウイルス、ライノウイルス、アデノウイルスおよび呼吸器合胞体ウイルスなどが含まれる。それに対して保護することができるさらなる病原体は、重症急性呼吸器症候群(SARS)をもたらすと考えられるコロナウイルスである。
【０２６３】
本発明の化合物はまた、P2Y2受容体アゴニストまたは薬学的に許容されるその塩(また「活性剤」と本明細書において称されることがある)と併せて使用し得る。組成物は、P2Y2受容体アゴニストまたは薬学的に許容されるその塩(また「活性剤」と本明細書において称されることがある)をさらに含み得る。P2Y2受容体アゴニストは典型的には、気道表面、特に、経鼻気道表面による塩化物および水の分泌を刺激するのに有効な量で含まれる。適切なP2Y2受容体アゴニストは、それらの各々が参照により本明細書中に組み込まれているU.S.6,264,975、U.S.5,656,256、およびU.S.5,292,498の第9〜10欄に記載されている。
【０２６４】
気管支拡張剤をまた、本発明の化合物と組み合わせて使用することができる。これらの気管支拡張剤には、それだけに限らないが、β-アドレナリンアゴニスト(それだけに限らないが、エピネフリン、イソプロテレノール、フェノテロール、アルブテロール、テルブタリン、ピルブテロール、ビトルテロール、メタプロテレノール、イソエタリン、キシナホ酸サルメテロールを含めた)、ならびに抗コリン剤(それだけに限らないが、臭化イプラトロピウムを含めた)、ならびにテオフィリンおよびアミノフィリンなどの化合物が含まれる。これらの化合物は、本明細書に記載されている活性化合物の前または同時に、公知の技術によって投与し得る。
【０２６５】
本発明の別の態様は、薬学的に許容される担体(例えば、担体水溶液)中の上記のような活性化合物を含む医薬製剤である。一般に、活性化合物は、気道および他の表面を含めた粘膜表面による水の再吸収の阻害など、粘膜表面を治療するのに有効な量で組成物中に含まれる。
【０２６６】
本明細書に開示されている活性化合物は、局所的、経口的、直腸、経腟的、目および経皮的などを含めた任意の適切な手段によって粘膜表面に投与し得る。例えば、便秘の治療のために、活性化合物は、消化管粘膜表面に経口的または直腸に投与し得る。活性化合物は、無菌生理食塩水または希釈食塩水または局所溶液、液滴、経口投与のための錠剤もしくは同様のもの、直腸もしくは生殖器-尿道投与などのための坐薬などの任意の適切な形態で薬学的に許容される担体と合わせてもよい。賦形剤を製剤中に含めて、活性化合物の溶解性を所望により増強してもよい。
【０２６７】
本明細書に開示されている活性化合物は、生理食塩水または希釈食塩水または蒸留水などの薬学的に許容される担体中の活性化合物のスプレー、ミスト、または液滴としてを含めた任意の適切な手段によって患者の気道表面に投与し得る。例えば、活性化合物は、その開示が参照により本明細書中にその全体が組み込まれているJacobusへの米国特許第5,789,391号に記載されているように製剤として調製され、投与し得る。
【０２６８】
本発明を実施するために調製した固体または液体微粒子活性剤には、上で述べたように、呼吸に適したまたは呼吸に適さないサイズの粒子を含めることができ、すなわち、呼吸に適した粒子については、十分に小さなサイズの粒子が、吸入によって口および喉頭を通り、肺の気管支および肺胞に入り、呼吸に適さない粒子については、十分に大きな粒子が、喉頭を通り、肺の気管支および肺胞に入るよりはむしろ、経鼻気道通路中に留まる。一般に、約1〜5ミクロンの範囲のサイズの粒子(より特定すると、約4.7ミクロン未満のサイズ)が呼吸に適している。呼吸に適さないサイズの粒子は、目に見える液滴のサイズまでの約5ミクロン超のサイズである。したがって、経鼻投与のために、10〜500μmの範囲の粒径を使用して、鼻腔内の貯留を確実にし得る。
【０２６９】
本発明による製剤の製造において、活性剤またはその生理学的に許容される塩もしくは遊離塩基を、典型的には、とりわけ許容される担体と混合する。当然ながら、担体は、製剤中の任意の他の成分と適合性でなくてはならず、患者にとって有害ではならない。担体は、固体もしくは液体、または両方でなくてはならず、好ましくは単位用量製剤、例えば、0.5重量%〜99重量%の活性化合物を含有し得るカプセル剤として化合物と共に製剤される。1種または複数の活性化合物を、本発明の製剤に組み込んでもよく、この製剤は、本質的に成分を混合することからなる薬学の周知の技術のいずれかによって調製し得る。
【０２７０】
微粒子化した活性剤の呼吸に適したまたは呼吸に適さない乾燥粒子を含有する組成物は、乳鉢および乳棒で乾燥活性剤を粉砕し、次いで微粒子化した組成物を400メッシュのスクリーンに通して、大きな凝集体を分解または分離することによって調製し得る。
【０２７１】
微粒子活性剤組成物は、エアロゾルの製剤を容易にする役目を果たす分散剤を任意選択で含有し得る。適切な分散剤は、任意の適切な比(例えば、1対1の重量比)で活性剤とブレンドし得るラクトースである。
【０２７２】
本明細書に開示されている活性化合物は、点鼻薬、ミストなどによるなど当技術分野で公知の適切な手段によって、対象の鼻腔、副鼻腔および肺を含めた気道表面に投与し得る。本発明の一実施形態において、本発明の活性化合物は、経気管支鏡的洗浄によって投与される。本発明の好ましい実施形態において、本発明の活性化合物は、対象が吸入する活性化合物からなる呼吸に適した粒子のエアロゾル懸濁剤を投与することによって、肺気道表面上に堆積させる。呼吸に適した粒子は、液体または固体でよい。エアロゾル粒子を対象の肺に投与するための多数の吸入器が公知である。
【０２７３】
それだけに限らないが、それらの各々が参照により本明細書中に組み込まれている米国特許第5,740,794号;同第5,654,007号;同第5,458,135号;同第5,775,320号;および同第5,785,049号に開示されているものを含めた、Inhale Therapeutic Systems、Palo Alto、California、USAによって開発されたものなどの吸入器を用いてもよい。本明細書において引用した全ての特許の参考文献の開示は、参照により本明細書中にその全体が組み込まれていることを出願人は特に意図している。それだけに限らないが、それらの各々が参照により本明細書中に組み込まれている米国特許第5,622,166号;同第5,577,497号;同第5,645,051号;および同第5,492,112号に開示されているものを含めて、Dura Pharmaceuticals、Inc.、San Diego、California、USAによって開発されたものなどの吸入器をまた用いてもよい。さらに、それだけに限らないが、それらの各々が参照により本明細書中に組み込まれている米国特許第5,826,570号;同第5,813,397号;同第5,819,726号;および同第5,655,516号に開示されているものを含めて、Aradigm Corp.、Hayward、California、USAによって開発されたものなどの吸入器を用いてもよい。これらの器具は、乾燥粒子吸入器として特に適切である。
【０２７４】
活性化合物を含む液体粒子のエアロゾルは、圧力駆動エアロゾルネブライザー(L C Star)または超音波ネブライザー(Pari eFlow)によるなどの任意の適切な手段によって生成し得る。例えば、参照により本明細書中に組み込まれている米国特許第4,501,729号を参照されたい。ネブライザーは、狭いベンチュリオリフィスを通る圧縮ガス、典型的には空気もしくは酸素の加速によって、または超音波撹拌によって、活性成分の溶液剤または懸濁剤を治療用エアロゾルミストに変換する市販のデバイスである。ネブライザー中で使用するための適切な製剤は、液体担体中の活性成分からなり、活性成分は製剤の40%w/wまで、しかし好ましくは、20%w/w未満を構成する。担体は、典型的には水(および最も好ましくは、無菌の発熱物質なしの水)または希釈した含水アルコール溶液である。ペルフルオロカーボン担体もまた使用し得る。任意選択の添加剤には、保存剤(製剤が無菌で作製されていない場合、例えば、ヒドロキシ安息香酸メチル)、抗酸化剤、香味剤、揮発性油、緩衝剤および界面活性剤が含まれる。
【０２７５】
活性化合物を含む固体粒子のエアロゾルは、任意の固体微粒子薬エアロゾル発生器によって同様に生成し得る。固体微粒子薬を対象に投与するためのエアロゾル発生器は、上記で説明したような呼吸に適した粒子を生成し、薬剤の所定の計測した用量を含有するエアロゾルの容量をヒト投与に適した速さで生じさせる。固体微粒子エアロゾル発生器の1つの例示的タイプは、注入器である。吹送による投与のための適切な製剤には、注入器によって送達され、または鼻から吸い込む態様で鼻腔中に取り入れられてもよい細かく粉砕した粉末が含まれる。注入器において、粉末(例えば、本明細書に記載されている治療を行うのに有効なその計測した用量)は、典型的にはin situで貫通または開放されるゼラチンまたはプラスチックでできたカプセルまたはカートリッジ中に含有され、粉末は吸入によってデバイスを通って吸い込まれる空気によって、あるいは手動ポンプによって送達される。注入器中に用いられる粉末は、活性成分のみから、または活性成分、ラクトースなどの適切な粉末希釈剤、および任意選択の界面活性剤を含む粉末ブレンドからなる。活性成分は典型的には、製剤の0.1〜100%w/wを構成する。例示的なエアロゾル発生器の第2のタイプは、定量吸入器を含む。定量吸入器は、典型的には液化した噴射剤中に活性成分の懸濁液または溶液製剤を含有する加圧式エアロゾルディスペンサーである。これらのデバイスは、使用の間、計測した容量、典型的には10〜150μlを送達し、活性成分を含有する微粒子スプレーを生じさせるように構成されたバルブを通して製剤を放出する。適切な噴射剤には、特定のクロロフルオロカーボン化合物、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタンおよびこれらの混合物が含まれる。製剤は、1種または複数の共溶媒、例えば、エタノール、界面活性剤(オレイン酸またはトリオレイン酸ソルビタンなど)、抗酸化剤および適切な香味剤をさらに含有し得る。
【０２７６】
エアロゾルは、固体粒子から形成されようとも、または液体粒子から形成されようとも、毎分約10〜150リットル、より好ましくは毎分30〜150リットル、最も好ましくは、毎分約60リットルの速度でエアロゾル発生器によって生成し得る。より多くの量の薬剤を含有するエアロゾルは、より急速に投与し得る。
【０２７７】
本明細書に開示されている活性化合物の投与量は、治療される状態および対象の状態によって変わるが、一般に、気道表面上に堆積した約0.01mg、0.03mg、0.05mg、0.1mgから1mg、5mg、10mgまたは20mgの医薬品でよい。1日用量は、1つまたは複数の単位用量の投与に分割してもよい。ゴールは、10-9〜10-4Mの肺気道表面上の医薬品の濃度を達成することである。
【０２７８】
別の実施形態において、それらは、対象が鼻を通して吸入する、活性化合物からなる呼吸に適したまたは呼吸に適さない粒子(好ましくは、呼吸に適さない粒子)のエアロゾル懸濁液を投与することによって投与される。呼吸に適したまたは呼吸に適さない粒子は、液体または固体でよい。含まれる活性剤の量は、約10-9、10-8、または10-7から約10-3、10-2、10-1モル/リットル、さらに好ましくは、約10-9〜約10-4モル/リットルの対象の気道表面上の活性剤の溶解濃度を達成するのに十分な量でよい。
【０２７９】
活性化合物の投与量は、治療される状態および対象の状態によって変化するが、一般に約10-9、10-8、10-7から約10-3、10-2、または10-1モル/リットル、さらに好ましくは、約10-7〜約10-4モル/リットルの対象の経鼻気道表面上の活性化合物の溶解濃度を達成するのに十分な量でよい。投与される活性化合物の特定の製剤の溶解度によって、1日用量は、1つまたはいくつかの単位用量の投与に分割してもよい。重量による1日用量は、ヒト対象について、対象の年齢および状態によって、約0.01ミリグラム、0.03ミリグラム、0.1ミリグラム、0.5ミリグラムまたは1.0ミリグラムから10ミリグラムまたは20ミリグラムの活性剤粒子の範囲でよい。現在好ましい単位用量は、1日毎に2〜10回の投与計画で与えられる約0.5ミリグラムの活性剤である。投与量は、任意の適切な手段によって包装済みのユニットとして提供してもよい(例えば、ゼラチンカプセルをカプセル化する)。
【０２８０】
本発明の一実施形態において、微粒子活性剤組成物は、活性剤の遊離塩基および薬学的に許容される塩の両方を含有し、鼻の粘液分泌への溶解のために活性剤の早期放出および持続放出の両方を実現し得る。このような組成物は、患者の早期軽減、および長期にわたる持続的軽減の両方を実現する働きをする。持続的軽減は、必要とされる毎日の投与回数を減少させることによって、活性剤治療の過程で患者の薬剤服用順守を増加させることが期待されている。
【０２８１】
気道投与に適した医薬製剤には、溶液剤、乳剤、懸濁剤およびエキス剤の製剤が含まれる。一般に、参照により本明細書中に組み込まれているJ. Nairn、  Solutions, Emulsions, Suspensions and Extracts、Remington:The Science and Practice of Pharmacy、第86章(第19版、1995)を参照されたい。経鼻投与に適した医薬製剤は、その開示が参照により本明細書中にその全体が組み込まれているSchorへの米国特許第4,389,393号;Illumへの同第5,707,644号;Suzukiへの同第4,294,829号;およびSuzukiへの同第4,835,142号に記載されているように調製し得る。
【０２８２】
活性化合物を含む液体粒子のミストまたはエアロゾルは、滅菌食塩水または滅菌水などの薬学的に許容される水性担体中の活性剤を有する単純なスプレー式点鼻薬によるなどの任意の適切な手段によって生成し得る。投与は、圧力駆動エアロゾルネブライザーまたは超音波ネブライザーによってでよい。例えば、それらの両方が参照により本明細書中に組み込まれている米国特許第4,501,729号および同第5,656,256号を参照されたい。点鼻薬またはスプレーボトルまたはネブライザー中での使用のために適切な製剤は、液体担体中の活性成分からなり、活性成分は、製剤の40%w/wまで、しかし好ましくは、20%w/w未満を構成する。典型的には、担体は、水(および最も好ましくは、無菌で発熱物質なしの水)、または好ましくは、塩化ナトリウムの0.12%〜0.8%溶液中で作製された希釈した含水アルコール溶液である。任意選択の添加剤には、保存剤(製剤が無菌で作製されていない場合、例えば、ヒドロキシ安息香酸メチル)、抗酸化剤、香味剤、揮発性油、緩衝剤、浸透圧活性剤(例えば、マンニトール、キシリトール、エリトリトール)および界面活性剤が含まれる。
【０２８３】
微粒子化した活性剤の呼吸に適したまたは呼吸に適さない乾燥粒子を含有する組成物は、乳鉢および乳棒で乾燥活性剤を粉砕し、次いで微粒子化した組成物を400メッシュのスクリーンに通して、大きな凝集体を分解または分離することによって調製し得る。
【０２８４】
微粒子組成物は、エアロゾルの形成を容易にする役割を果たす分散剤を任意選択で含有し得る。適切な分散剤は、任意の適切な比(例えば、1対1の重量比)で活性剤とブレンドし得るラクトースである。
【０２８５】
式I〜IIIの化合物は、当技術分野において公知の手順によって合成し得る。代表的な合成手順を、下記のスキームにおいて示す。
【０２８６】
【化４３】
0005611844.tif 000044
【０２８７】
これらの手順は、例えば、参照により本明細書中に組み込まれているEJ. Cragoe、「The Synthesis of Amiloride and Its Analogs」(第3章)、Amiloride and Its Analogs、25〜36頁に記載されている。化合物の他の調製方法は、例えば、参照により本明細書中に組み込まれているU.S.3,313,813に記載されている。U.S.3,313,813に記載されている特に方法A、B、C、およびDを参照されたい。本発明の化合物の調製において使用される中間体のさらなる調製方法は、それらの各同じが参照により明確に組み込まれているUS7,064,129、US6,858,615、US6,903,105、WO2004/073629、WO2007/146869、およびWO2007/018640に開示されている。
【０２８８】
いくつかのアッセイを使用して、本発明の化合物を特性決定し得る。代表的なアッセイを下記で議論する。
【０２８９】
ナトリウムチャネル遮断活性および可逆性のin vitro測定
本発明の化合物の作用機序および/または効力を評価するために使用する1アッセイは、アッシングチャンバー中に設置した気道上皮単層を使用して、短絡電流(ISC)下で測定される気道上皮ナトリウム電流の内腔薬物阻害を測定することを伴う。切除されたばかりのヒト、イヌ、ヒツジまたはげっ歯類の気道から得た細胞を、多孔性の0.4ミクロンSnapwell(商標)Inserts(CoStar)上に播種し、気液界面(ALI)条件にてホルモン合成培地中で培養し、ナトリウム輸送活性(ISC)についてアッセイし、その間アッシングチャンバー中でKrebs Bicarbonate Ringer(KBR)に浸す。全ての被験薬は、半対数用量の添加プロトコル(1×10-11Mから3×10-5M)で内腔に添加し、ISC(阻害)の蓄積変化を記録する。全ての薬物は、ジメチルスルホキシド中のストック溶液として1×10-2Mの濃度で調製し、-20℃で保存する。8種の調製物を、典型的には平行して処理する。1回の処理当たり2種の調製物には、陽性対照としてアミロライドおよび/またはベンザミルを組み入れる。最大濃度(5×10-5M)を投与した後、内腔浴を新鮮で薬物を含まないKBR溶液で3度交換し、各洗浄後に得られるISCを概ね5分間にわたって測定する。可逆性は、3回目の洗浄の後のナトリウム電流についてのベースライン値へのパーセントの回復として定義する。電圧クランプからの全てのデータをコンピュータインターフェースによって集め、オフラインで分析する。
【０２９０】
全ての化合物についての用量-効果関係を考慮し、Prism3.0プログラムにより分析する。IC50値、最大有効濃度、および可逆性を計算し、陽性対照としてアミロライドおよびベンザミルと比較する。ヒト気道から切除されたばかりの細胞中のアミロライドに比べた、代表的な化合物のナトリウムチャネル遮断活性の効力を、Table 1(表1)に示す。
【０２９１】
【表１】
0005611844.tif 000045
【０２９２】
イヌ気道から切除されたばかりの細胞における代表的な化合物のナトリウムチャネル遮断活性の効力を、Table 2(表2)に示す。
【０２９３】
【表２】
0005611844.tif 000046
【０２９４】
吸収の薬理学的アッセイ
(1)先端消失アッセイ
気管支細胞(イヌ、ヒト、ヒツジ、またはげっ歯類の細胞)を、分極上皮を促進するホルモン合成培地中の気液界面において増殖する1.13cm2の増殖面積を伴う多孔性のTranswell-Colコラーゲンコーティング膜上に、0.25×106/cm2の密度で播種する。気液界面(ALI)の発達の12〜20日後に、培養物は、>90%繊毛性であると予想され、細胞上にムチンが蓄積する。一次気道上皮細胞調製物の完全性を確保にするために、培養物の分極性の完全性に関する指標である経上皮抵抗(Rt)および経上皮電位差(PD)を測定する。先端表面からの吸収速度の研究のために、ヒト細胞系が好ましい。消失アッセイは、in vivoでの「薄」膜(約25μl)を模倣した条件下で行い、供試ナトリウムチャネル遮断薬または陽性対照(アミロライド、ベンザミル、フェナミル)を、先端表面に10μMの当初濃度で加えることによって開始する。一連の試料(試料毎に5μl容量)を、0分、5分、20分、40分、90分および240分を含めた様々な時点で集める。Fluorocount Microplate FlourometerまたはHPLCを使用して各ナトリウムチャネル遮断薬の固有蛍光を測定することによって、濃度を決定する。定量的分析は、既知の濃度およ純度の確実な参照標準物質から得た標準曲線を用いる。消失速度のデータ分析は、非線形回帰、一相指数関数的減衰を使用して行う(Prism V3.0)。
【０２９５】
2. アミロライド同類体取込みの共焦点顕微鏡観察アッセイ
実質的に全てのアミロライド様分子は、紫外線領域で蛍光を発する。これらの分子のこの特性を使用して、x-z共焦点顕微鏡観察を使用して細胞の最新情報を直接測定し得る。等モル濃度の供試化合物、ならびにアミロライドおよび細胞室への急速な取込みを示す化合物(ベンザミルおよびフェナミル)を含めた陽性対照を、共焦点顕微鏡のステージ上で気道培養物の先端表面上に置く。時間と共に一連のx-z画像が得られ、細胞室に蓄積した蛍光の大きさを定量化し、時間に対する蛍光の変化としてプロットする。
【０２９６】
3. 化合物代謝のin vitroアッセイ
気道上皮細胞は、経上皮吸収の過程の間に薬物を代謝する能力を有する。さらに、可能性が高くないが、薬物は、特定の細胞外酵素活性によって気道上皮表面上で代謝できることが可能である。恐らくより確実には、細胞外表面事象として、化合物は、肺疾患、例えば、嚢胞性線維症を有する患者の気道内腔を占める感染分泌物によって代謝されることがある。したがって、一連のアッセイを行って、試験化合物とヒト気道上皮および/またはヒト気道上皮内腔産物との相互作用から生じる化合物代謝を特性決定する。
【０２９７】
第1シリーズのアッセイにおいて、「ASL」刺激剤としてのKBR中の試験化合物の相互作用を、T-Col挿入系中で増殖させたヒト気道上皮細胞の先端表面に適用する。大部分の化合物について、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)を使用して代謝(新規な種の発生)を試験し、これらの化合物の化学種および内因性蛍光特性を分析し、試験化合物および新規代謝産物の相対量を推定する。典型的アッセイでは、試験溶液(10μMの試験化合物を含有する25μlのKBR)を、上皮内腔表面上に配置する。(1)内腔から漿液浴へ透過する試験化合物の量、および(2)親化合物からの代謝産物の潜在的形成のHPLC分析のために、連続した5〜10μlの試料を内腔および漿液区画から得る。試験分子の蛍光特性がこのような性質決定に適していない場合には、これらのアッセイに放射性標識化合物を使用する。HPLCデータから、内腔表面上での新規な代謝産物化合物の消失および/または形成速度、ならびに基底外側溶液中の試験化合物および/または新規代謝産物の出現速度を定量化する。親化合物に関連して潜在的な新規代謝産物のクロマトグラフ移動に関するデータをまた定量化する。
【０２９８】
CF痰による試験化合物の潜在的代謝を分析するために、10人のCF患者から得た喀出したCF痰の「代表的」混合物を集めた(IRB承認下)。痰を激しくボルテックス処理しながらKBR溶液の1:5混合物中で可溶化し、これに続いて混合物を一定分量の「生の」痰に分割し、一定分量を超遠心分離にかけ、一定分量の「上澄み」を得た(生=細胞;上澄み=液相)。CF痰による化合物代謝の典型的な研究は、「生の」CF痰、および一定分量の37℃でインキュベートしたCF痰「上澄み」への既知量の試験化合物の添加、それに続く上記のようなHPLC分析による化合物の安定性/代謝の特性決定のための各痰のタイプからの一定分量の連続的サンプリングを伴う。次いで、上記のように、化合物消失、新規な代謝産物の形成速度、および新規な代謝産物のHPLC移動の分析を行う。
【０２９９】
4. 動物における薬物の薬理効果および作用機序
粘液線毛クリアランス(MCC)を増強するための化合物の効果は、参照により本明細書中に組み込まれているSabaterら、Journal of Applied Physiology、1999、2191〜2196頁によって記載されたin vivoモデルを使用して測定することができる。
【０３００】
方法
動物の調製:成体雌ヒツジ(25〜35kgの範囲の体重)を、改造したショッピングカートに適合させた専用の身体ハーネス中において直立姿勢で拘束した。動物の頭を固定し、2%リドカインで鼻腔の局所麻酔を誘発した。次いで、動物に、7.5mm内径の気管内チューブ(ETT)を経鼻挿管した。ETTのカフを声帯の真下に配置し、その位置を可撓性の気管支鏡で確認した。挿管の後、動物を概ね20分間平衡させ、その後粘液線毛クリアランスの測定を開始した。
【０３０１】
放射性エアロゾルの投与:99mTc-ヒト血清アルブミンのエアロゾル(3.1mg/ml;概ね20mCiを含有)は、3.6μmの空気動力学的中央粒子径の液滴を生じさせるRaindropネブライザーを使用して生じさせた。ネブライザーを、電磁弁および圧縮空気源(20psi)からなる線量測定システムに接続した。ネブライザーの出力は、プラスチック製T型コネクター中に向いており、その一端は、気管内チューブに接続し、他端はピストン式レスピレーターに接続した。レスピレーターの吸気サイクルの開始1秒でシステムを作動させた。レスピレーターを500mLの一回呼吸量、1:1の吸気時間と呼気時間の比、および毎分20回の呼吸速度に設定して、中央気道沈着を最大化した。ヒツジに放射性標識エアロゾルを5分間呼吸させた。ガンマカメラを使用して、気道からの99mTc-ヒト血清アルブミンのクリアランスを測定した。画像フィールドが動物の脊髄に対して直角になるように、カメラを動物の背中の上位に設置して、ヒツジはカートに支えられた自然な直立姿勢にした。外部放射標識マーカーをヒツジの上に設置し、ガンマカメラ下での適切な位置調整を確保した。全ての画像は、ガンマカメラと統合されたコンピュータに保存した。対象とする領域を、ヒツジの右肺の相当する画像上で追跡し、カウントを記録した。減衰に関してカウントを補正し、最初のベースライン画像中に存在する放射能のパーセンテージとして表した。左肺は、その輪郭が胃の上に重なっており、カウントが放射標識した粘液として嚥下され、胃に入ることがあるため、分析から除外した。
【０３０２】
処理プロトコル(t-ゼロでの活性評価):放射性エアロゾル投与の直後にベースライン沈着画像を得た。ベースライン画像を得た後に、時刻ゼロにおいて、ビヒクル対照(蒸留水)、陽性対照(アミロライド)、または供試化合物は、Pari LC JetPlusネブライザーを使用して自由呼吸動物に対して4ml容量からエアロゾル化した。ネブライザーは、毎分8リットルの流速の圧縮空気によって作動させた。溶液を送達する時間は、10〜12分であった。ETTからの過剰な放射性トレーサーの吸引によってもたらされるカウントの誤った上昇を防止するために、全用量の送達の直後に動物から抜管した。肺の連続画像は、全観察期間の8時間について、投与後の最初の2時間は15分の間隔で、投与後の次の6時間は1時間毎に得た。異なる供試薬剤による投与セッションは、少なくとも7日のウォッシュアウト期間を置いて分離した。
【０３０３】
処理プロトコル(t-4時間での活性評価):ビヒクル対照(蒸留水)、陽性対照化合物(アミロライドもしくはベンザミル)、または治験薬への1回だけの曝露に続いて、標準的なプロトコルの下記の変形形態を使用して効果の持続性を評価した。時刻ゼロにおいて、ビヒクル対照(蒸留水)、陽性対照(アミロライド)、または治験化合物を、Pari LC JetPlusネブライザーを使用して自由呼吸動物に対して4ml容量からエアロゾル化した。ネブライザーは、毎分8リットルの流速の圧縮空気によって作動させた。溶液を送達する時間は、10〜12分であった。動物を専用の身体ハーネス中において直立姿勢で4時間拘束した。4時間の期間の終わりに、動物に、Raindropネブライザーからエアロゾル化した99mTc-ヒト血清アルブミン(3.1mg/ml;概ね20mCiを含有)の単回用量を与えた。放射性トレーサーの全投与量の送達の直後に動物から抜管した。放射性エアロゾル投与の直後に、ベースライン沈着画像を得た。肺の連続画像は、全観察期間の4時間について、放射性トレーサー投与後の最初の2時間は15分の間隔(薬物投与後4〜6時間を表す)、投与後の次の2時間は1時間毎に得た。異なる供試薬剤による投与セッションは、少なくとも7日のウォッシュアウト期間を置いて分離した。
【０３０４】
統計:データは、Windows（登録商標）、SYSTAT、バージョン5を使用して分析した。二元配置反復測定ANOVAを使用し(全体的な効果を評価するため)、続いて特定ペア間の差異を同定するための対応のあるt検定によってデータを分析した。Pが0.05以下であるとき、有意と認めた。平均MCC曲線についての勾配値(t-ゼロ評価において投与後の最初の45分間に集められたデータから計算)を、線形最小二乗回帰を使用して計算し、急速クリアランス相における初速度の差異を評価した。
【実施例】
【０３０５】
本発明を全体的に記載してきたが、例示の目的だけのためであり、他に特定しない限り限定的なものではない、本明細書において提供する特定の具体例を参照することによってさらなる理解を得ることができる。
【０３０６】
ナトリウムチャネル遮断薬の調製
材料および方法。全ての試薬および溶媒は、Aldrich Chemical Corp.から購入し、それ以上精製することなく使用した。プロトンおよび炭素NMRスペクトルは、Bruker AC300分光計で300MHzおよび75MHzにて各々得た。プロトンスペクトルは、内部標準としてテトラメチルシランを参照し、炭素スペクトルは、CDCl3、CD3OD、アセトン-d6またはDMSO-d6(他に特定しない限りAldrichまたはCambridge Isotope Laboratoriesから購入)を参照した。融点は、Mel-Temp II器具で得た(補正せず)。ESI質量スペクトルは、Shimadzu LCMS-2010EV質量分析計で得た。HLPC分析は、220nmで検出するShimadzu Prominence HPLCシステム上のWaters XTerra RP C18分析カラムを使用して得た(他に特定しない限り)。毎分1.0mLの流量で、下記の時間プログラムを利用した。
【０３０７】
【表３】
0005611844.tif 000047
【０３０８】
他に示さない限り、略語についての下記の定義を適用する。
【０３０９】
【表４】
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【０３１０】
スキーム４
【化４４】
0005611844.tif 000049
【０３１１】
4-ブロモナフトール(13)の調製
ナフトール(12、5.0g、35mmol)のCH3CN(125mL)溶液に、0℃にてN-ブロモスクシンイミド(7.9g、45mmole)を数分割で加えた。反応混合物を室温に温め、1h撹拌し、濃縮した。残渣をEtOAc(500mL)に溶解し、溶液を水(300mL)およびブライン(300mL)で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、4:1のヘキサン/EtOAc)によって精製し、4-ブロモナフトール(13、5.0g、64%)を白色の固体として得た。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.22〜8.16 (m, 2H)、7.62〜7.26 (m, 3H)、6.71 (d, J=8.0Hz, 1H)、5.46 (s, 1H)。
【０３１２】
(4-ブロモナフタレン-1-イルオキシ)(tert-ブチル)ジメチルシラン(14)の調製
イミダゾール(2.3g、34mmole)および4-ブロモナフトール(13、5.0g、22mmole)のDMF(10mL)溶液に、0℃にてt-ブチルジメチルシリルクロリド(3.7g、24.6mmole)を数分割で加えた。混合物を室温に温め、2h撹拌した。反応混合物をEt2O(500mL)および水(300mL)に分配し、水層をEt2O(300mL)で逆抽出した。合わせた有機層を水(300mL)およびブライン(300mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン)によって精製し、(4-ブロモナフタレン-1-イルオキシ)(tert-ブチル)ジメチルシラン(14、6.4g、85%)を白色の固体として得た。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.21〜8.14 (m, 2H)、7.61〜7.49 (m, 3H)、6.74 (d, J=8.2Hz, 1H)、1.10 (s, 9H)、0.28 (s, 6H)。
【０３１３】
tert-ブチル(4-ブロモナフタレン-1-イルオキシ)ジメチルシラン(15)の調製
n-ブチルリチウム(ヘキサン中1.6M、6.8mL)を、(4-ブロモナフタレン-1-イルオキシ)(tert-ブチル)ジメチルシラン(14、3.0g、9.0mmole)の無水THF(30mL)溶液に-78℃にて滴下で添加し、混合物を1h撹拌した。THF(20mL)中のヨウ素(3.4g、14mmole)を同じ温度にて滴下で添加し、反応混合物を2h撹拌した。反応混合物をEt2O(500mL)で希釈し、1:1の飽和Na2S2O3/NaHCO3(2×300mL)および1:1のH2O/ブライン(300mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン)によって精製し、tert-ブチル(4-ブロモナフタレン-1-イルオキシ)ジメチルシラン(15、1.8g、52%)を白色の固体として得た。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.15 (d, J=8.4Hz, 1H)、8.02 (d, J=8.6Hz, 1H)、7.89 (d, J=8.1Hz, 1H)、7.59〜7.47 (m, 2H)、6.64 (d, J=8.1Hz, 1H)、1.09 (s, 9H)、0.28 (s, 6H)。
【０３１４】
3-ブチン-1-アミン(17)の調製
4-ペンチン酸(16、15g、150mmole)、ベンジルアルコール(17mL、170mmole)、および4-メチルモルホリン(17mL、150mmole)の無水トルエン(80mL)溶液に、ジフェニルホスホリルアジド(33mL、150mmole)を室温にて滴下で添加した。反応混合物を15min間撹拌した。反応温度を注意深く60〜70℃に上げ、その間激しい風解が観察された。反応混合物を同じ温度で2h、次いで110℃で18h撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、濃厚な茶色のスラリーに濃縮した。残渣をCH2Cl2(300mL)に溶解し、溶液をさらに30min撹拌した。混合物を水(2×300mL)で洗浄し、合わせた水層をCH2Cl2(2×300mL)で逆抽出した。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、4:1のヘキサン/EtOAc)によって精製し、アミン17(16g、52%)を淡黄色の油として得た。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.37〜7.33 (m, 5H)、5.11 (br s, 3H)、3.36 (q, J=6.4Hz, 2H)、2.41 (td, J=6.4, 2.4Hz, 2H)、1.99 (t, J=2.6Hz, 1H)。
【０３１５】
ベンジル4-[4-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)ナフタレン-1-イル]-3-ブチニルカルバメート(18)の調製
-78℃に予め冷却したtert-ブチル(4-ブロモナフタレン-1-イルオキシ)ジメチルシラン(15、3.1g、8.2mmole)、アミン17(3.3g、16mmole)、およびトリエチルアミン(4.5mL、33mmole)のCH3CN(70mL)溶液を、アルゴンで脱気した。トリ-tert-ブチルホスフィン(ヘキサン中10%、3.3g、1.6mmole)、Pd(PPh3)4(940mg、0.82mmole)、およびCuI(78mg、0.41mmole)を、同じ温度で一度に急速に加えた。混合物を-30℃に温め、均一溶液が形成されるまで振盪し、次いで-78℃に冷却し、アルゴンで脱気した。混合物を室温に温め、18h撹拌した。水(10mL)を反応混合物に加え、混合物を濃縮した。残渣をEtOAc(500mL)で希釈し、有機層を水(300mL)およびブライン(300mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、4:1のヘキサン/EtOAc)によって精製し、カルバメート18(2.0g、52%)を淡黄色の油として得た。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.24〜8.16 (m, 2H)、7.53〜7.45 (m, 3H)、7.38〜7.30 (m, 5H)、6.77 (d, J=7.9Hz, 1H)、5.14 (br s, 3H)、3.56〜3.49 (m, 2H)、2.76 (t, J=6.5Hz, 2H)、1.09 (s, 9H)、0.29 (s, 6H)。
【０３１６】
ベンジル4-[4-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)ナフタレン-1-イル]ブチルカルバメート(19)の調製
カルバメート18(2.0g、4.3mmole)および10%Pd/C(300mg)のMeOH(60mL)溶液を、水素化条件(50psi)に室温で8h供した。反応混合物を珪藻土のプラグで濾過し、プラグをMeOH(2×20mL)で洗浄した。次いで、濾液を真空中で濃縮し、粗アミン(1.4g)を得て、それを1:1のCH2Cl2/NaHCO3(飽和溶液)(30mL)に溶解した。クロロギ酸ベンジル(0.62mL)を室温にて滴下で添加し、反応混合物を1h撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をEtOAc(500mL)に溶解し、溶液を水(300mL)およびブライン(300mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、4:1のヘキサン/EtOAc)によって精製し、ブチルカルバメート19(1.5g、77%)を淡黄色の油として得た。1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 8.24 (m, 1H)、7.91 (d, J=7.4Hz, 1H)、7.51〜7.42 (m, 2H)、7.34〜7.28 (m, 5H)、7.12 (d, J=7.6Hz, 1H)、6.77 (d, J=7.6Hz, 1H)、5.08 (br s, 2H)、4.75 (br s, 1H)、3.22 (q, J=6.4Hz, 2H)、2.99 (q, J=7.4Hz, 2H)、1.76〜1.71 (m, 2H)、1.67〜1.56 (m, 2H)、1.09 (s, 9H)、0.27 (s, 6H)。
【０３１７】
ベンジル4-(4-ヒドロキシナフタレン-1-イル)ブチルカルバメート(20)の調製
フッ化テトラブチルアンモニウム(THF中1M、1.0mL)を、ベンジル4-[4-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)ナフタレン-1-イル]ブチルカルバメート(19、380mg、0.80mmol)の無水THF(15ml)溶液に室温で加えた。反応混合物を2h撹拌し、濃縮乾燥した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、3:1のヘキサン/EtOAc)によって精製し、ブチルカルバメート20(287mg、99%)を白色の固体として得た。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.23〜8.21 (m, 1H)、7.84〜7.81 (m, 1H)、7.42〜7.34 (m, 2H)、7.25〜7.15 (m, 5H)、6.96 (d, J=7.5Hz, 1H)、6.62 (d, J=7.5Hz, 1H)、5.00 (br s, 2H)、4.65 (br s, 1H)、3.13 (q, J=6.6Hz, 2H)、2.87 (t, J=7.5Hz, 2H)、1.64〜1.47 (m, 4H)。
【０３１８】
ベンジル4-[4-(2,3-ジヒドロキシプロポキシ)ナフタレン-1-イル]ブチルカルバメート(22)の調製
ベンジル4-(4-ヒドロキシナフタレン-1-イル)ブチルカルバメート(20、287mg、0.82mmole)、オキシラン-2-イルメタノール(21、0.07mL、1.00mmole)およびトリエチルアミン(0.01mL、0.05mmole)の無水EtOH(9.28mL)溶液を、130℃で30min間マイクロ波照射にかけた。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、95:5のCH2Cl2/MeOH)によって精製し、ブチルカルバメート22(293mg、83%)を淡黄色の濃厚な油として得た。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.24 (d, J=7.7Hz, 1H)、7.94 (d, J=8.1Hz, 1H)、7.52〜7.45 (m, 2H)、7.37〜7.28 (m, 5H)、7.18 (d, J=7.7Hz, 1H)、6.75 (d, J=8.0Hz, 1H)、5.09 (br s, 2H)、4.71 (br s, 1H)、4.29〜4.20 (m, 3H)、3.98〜3.81 (m, 2H)、3.23 (q, J=6.5Hz, 2H)、3.00 (t, J=7.5Hz, 2H)、2.65 (d, J=4.5Hz, 1H)、2.06 (t, J=5.8Hz, 1H)、1.83〜1.53 (m, 4H)。
【０３１９】
3-[4-(4-アミノブチル)ナフタレン-1-イルオキシ]プロパン-1,2-ジオール(23)の調製
ベンジル4-[4-(2,3-ジヒドロキシプロポキシ)ナフタレン-1-イル]ブチルカルバメート(22、340mg、0.80mmole)および10%Pd/C(50mg)のMeOH(50mL)溶液を、水素化条件(1atm)に室温で2h供した。反応混合物を珪藻土のプラグで濾過し、プラグをMeOHで洗浄した。次いで、濾液を真空中で濃縮し、ジオール23(226mg、97%)を黄色の固体として得た。MS m/z290[C17H23NO3+H]+。ジオール23を次のステップにおいてそれ以上精製することなく使用した。
【０３２０】
2,4-ジアミノ-5-クロロ-N-{N-[4-(4-(2,3-ジヒドロキシプロポキシ)ナフタレン-1-イル)ブチル]カルバムイミドイル}ベンズアミド(24)の調製
3-[4-(4-アミノブチル)ナフタレン-1-イルオキシ]プロパン-1,2-ジオール(23、226mg、0.78mmole)およびメチル3,5-ジアミノ-6-クロロピラジン-2-カルボニルカルバムイミドチオエート(10、455mg、1.17mmole)のEtOH(10mL)溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(0.82mL、4.69mmole)を室温で加えた。反応混合物を、密封したチューブ中で70℃にて7h加熱し、次いで室温に冷却し、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、80:18:2のCHCl3/CH3OH/NH4OH)によって精製し、ベンズアミド24(140mg、36%)を黄色の固体として得た。1H NMR (300MHz, CD3OD) δ 8.31 (d, J=8.2Hz, 1H)、7.98 (d, J=8.2Hz, 1H)、7.53〜7.40 (m, 2H)、7.23 (d, J=7.9Hz, 1H)、6.83 (d, J=7.8Hz, 1H)、4.22.10 (m, 3H)、3.84〜3.72 (m, 2H)、3.31〜3.25 (m, 2H)、3.08〜3.03 (m, 2H)、1.89〜1.70 (m, 4H)。
【０３２１】
3,5-ジアミノ-6-クロロ-N-(N-{4-[6-(2,3-ジヒドロプロポキシ)ナフタレン-2-イル]ブチル}カルバムイミドイル)ピラジン-2-カルボキサミドメタンスルホン酸塩(25)の調製
3,5-ジアミノ-6-クロロ-N-(N-{4-[6-(2,3-ジヒドロプロポキシ)ナフタレン-2-イル]ブチル}カルバムイミドイル)ピラジン-2-カルボキサミド(24、119mg、0.24mmole)のEtOH(5mL)溶液に、メタンスルホン酸(22.7mg、0.24mmole)を室温で加えた。反応混合物を15min間撹拌した。溶液を濃縮し、残渣をMeOHで共沸させた。残渣をH2O(4mL)に溶解し、凍結乾燥し、メタンスルホン酸塩25(130mg、92%)を黄色の固体として得た。mp129〜132℃。1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 10.45 (br s, 1H)、9.12 (br s, 1H)、8.86 (br s, 1H)、8.70 (br s, 1H)、8.27 (dd, J=8.0, 1.3Hz, 1H)、8.02 (d, J=8.2Hz, 1H)、7.59〜7.49 (m, 2H)、7.47 (br s, 2H)、7.26 (d, J=7.8, 1H)、6.87 (d, J=7.9Hz, 1H)、5.06 (d, J=4.7Hz, 1H)、4.71 (t, J=5.4, 1H)、4.16〜3.93 (m, 3H)、3.55 (td, J=5.6, 1.5Hz, 2H)、3.16 (d, J=5.3Hz, 2H)、3.00 (t, J=7.0Hz, 2H)、2.29 (s, 3H)、1.76〜1.57 (m, 4H); ESI-MS m/z 524 [C23H28ClN7O4+H]+。
【０３２２】
2,4-ジアミノ-5-クロロ-N-(N-{4-[4-(2,3-ジヒドロキシプロポキシ)ナフタレン-1-イル]ブチル}カルバムイミドイル)ベンズアミドL-(+)-乳酸塩(26)の調製
2,4-ジアミノ-5-クロロ-N-(N-{4-[4-(2,3-ジヒドロキシプロポキシ)ナフタレン-1-イル]ブチル}カルバムイミドイル)ベンズアミド(24、28mg、0.06mmole)のEtOH(10mL)溶液に、L-(+)-乳酸(5.20mg、0.06mmole)を室温で加え、反応混合物を15min間撹拌した。溶液を濃縮し、残渣をMeOHで共沸させた。残渣をH2O(3mL)に溶解し、凍結乾燥し、乳酸塩26(28mg、84%)を黄色の固体として得た。mp115〜118℃。1H NMR (300MHz, CD3OD) δ 8.32 (d, J=8.4Hz, 1H)、8.01 (d, J=8.4Hz, 1H)、7.53〜7.40 (m, 2H)、7.24 (d, J=7.8Hz, 1H)、6.83 (d, J=7.8Hz, 1H)、4.21〜4.10 (m, 3H)、4.01〜3.94 (m, 1H)、3.82〜3.73 (m, 2H)、3.35〜3.33 (m, 2H)、3.08 (t, J=7.0,Hz, 1H)、1.89〜1.77 (m, 4H)、1.31 (d, J=7.0Hz, 3H); ESI-MS m/z 524 [C23H28ClN7O4+H]+。
【０３２３】
スキーム５
【化４５】
0005611844.tif 000050
【０３２４】
(6-ブロモナフタレン-2-イルオキシ)(tert-ブチル)ジメチルシラン(28)の調製
6-ブロモナフタレン-2-オール(5.0g、22.4mmol)およびイミダゾール(2.3g、33.6mmole)のN,N-ジメチルホルムアミド(DMF)(5.0mL)溶液に、t-ブチルジメチルシリルクロリド(TBDMSCl)(3.7g、24.6mmole)を一度に0℃で加えた。混合物を室温に温め、3h撹拌した。反応混合物をEtOAc(500mL)および水(300mL)に分配した。水層を分離し、EtOAc(2×100mL)で抽出し、合わせた有機抽出物をブライン(300mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン)によって精製し、(6-ブロモナフタレン-2-イルオキシ)(tert-ブチル)ジメチルシラン(28、7.4g、98%)を白色の固体として得た。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.91 (d, J=1.8Hz, 1H)、7.64 (d, J=8.7Hz, 1H)、7.56 (d, J=8.7Hz, 1H)、7.48 (dd, J=8.7, 1.8Hz, 1H)、7.15 (d, J=2.4Hz, 1H)、7.09 (dd, J=9.0, 2.4Hz, 1H)、1.01 (s, 9H)、0.24 (s, 6H)。
【０３２５】
ベンジル4-[6-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)ナフタレン-2-イル]ブタ-3-イニルカルバメート(29)の調製
-78℃に予め冷却した(6-ブロモナフタレン-2-イルオキシ)(tert-ブチル)ジメチルシラン(28、3.4g、10.0mmol)、ベンジルブタ-3-イニルカルバメート(17、2.0g、10mmole)、およびトリエチルアミン(20mL)の無水THF(60mL)溶液を、アルゴンで脱気した。混合物を室温に温め、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(PdCl2(PPh3)2(702mg、1mmole)およびCuI(381mg、2mmole)を、アルゴン下にて急速に一度に加えた。混合物を、60℃で4h、次いで室温で48h加熱した。反応混合物を珪藻土のプラグで濾過し、濾液をEtOAc(500mL)および1NのHCl(200mL)に分配した。水層を分離し、EtOAc(300mL)で逆抽出した。合わせた有機抽出物を水(300mL)およびブライン(300mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、10:1のヘキサン/EtOAc)によって精製し、カルバメート29(1.24g、37%)を茶色の濃厚な油として得た。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.83 (s, 1H)、7.65 (d, J=9.0Hz, 1H)、7.60 (d, J=8.7Hz, 1H)、7.39〜7.29 (m, 6H)、7.13 (d, J=2.1Hz, 1H)、7.07 (dd, J=8.7, 2.4Hz, 1H)、5.17 (br s, 1H)、5.13 (s, 2H)、3.46 (q, J=6.3Hz, 2H)、2.67 (t, J=6.3Hz, 2H)、1.01 (s, 9H)、0.25 (s, 6H)。
【０３２６】
ベンジル4-(6-ヒドロキシナフタレン-2-イル)ブタ-3-イニルカルバメート(30)の調製
ベンジル4-[6-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)ナフタレン-2-イル]ブタ-3-イニルカルバメート(29、578mg、1.26mmol)の無水THF(60mL)溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウム(THF中1M、1.38mL)を滴下で添加し、混合物を2h室温にて撹拌した。このように得られた溶液を真空中で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、95:5のCH2Cl2/MeOH)によって精製し、カルバメート30(418mg、96%)を淡黄色の固体として得た。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.82 (s, 1H)、7.67 (d, J=9.6Hz, 1H)、7.58 (d, J=8.4Hz, 1H)、7.37〜7.29 (m, 6H)、7.11〜7.08 (m, 2H)、5.30 (br s, 2H)、5.14 (s, 2H)、3.48 (q, J=6.3Hz, 2H)、2.68 (t, J=6.6Hz, 2H)。
【０３２７】
ベンジル4-[6-(2,3-ジヒドロキシプロポキシ)ナフタレン-2-イル]ブタ-3-イニルカルバメート(31)の調製
4-(6-ヒドロキシナフタレン-2-イル)ブタ-3-イニルカルバメート(30、390mg、1.1mmole)、オキシラン-2-イルメタノール(21、0.1mL、1.4mmole)、およびトリエチルアミン(0.01mL、0.06mmole)の無水EtOH(8.8mL)溶液を、130℃で30min間マイクロ波照射にかけた。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、95:5のCH2Cl2/MeOH)によって精製し、カルバメート31(236mg、42%)を白色の固体として得た。1H NMR (300MHz, CD3OD) δ 7.80 (s, 1H)、7.68 (dd, J=8.7, 3.9Hz, 2H)、7.38〜7.16 (m, 8H)、5.10 (s, 2H)、4.18 (dd, J=9.6, 4.2Hz, 1H)、4.11〜4.01 (m, 2H)、3.76〜3.67 (m, 2H)、3.39〜3.31 (m, 4H)、2.63 (t, J=6.9Hz, 2H)。
【０３２８】
3-[6-(4-アミノブチル)ナフタレン-2-イルオキシ]プロパン-1,2-ジオール(32)の調製
ベンジル4-[6-(2,3-ジヒドロキシプロポキシ)ナフタレン-2-イル]ブタ-3-イニルカルバメート(31、236mg、0.5mmole)および10%Pd/C(96mg)のMeOH(70mL)懸濁液を、室温で1h水素化条件(1atm)にかけた。反応混合物を珪藻土のプラグで濾過し、プラグをMeOHで洗浄した。次いで、濾液を真空中で濃縮し、ジオール32(123mg、78%)を白色の固体として得た。1H NMR (300MHz, CD3OD) δ 7.67 (d, J=8.4Hz, 2H)、7.56 (s, 1H)、7.30 (dd, J=8.4, 1.5Hz, 1H)、7.20 (d, J=2.4Hz, 1H)、7.14 (dd, J=8.7, 2.4Hz, 1H)、4.18〜3.99 (m, 3H)、3.76〜3.65 (m, 2H)、2.75 (dt, J=10.8, 7.2Hz, 4H)、1.80〜1.70 (m, 2H)、1.62〜1.52 (m, 2H)。
【０３２９】
3,5-ジアミノ-6-クロロ-N-(N-{4-[6-(2,3-ジヒドロプロポキシ)ナフタレン-2-イル]ブチル}カルバムイミドイル)ピラジン-2-カルボキサミド(33)の調製
3-[6-(4-アミノブチル)ナフタレン-2-イルオキシ]プロパン-1,2-ジオール(32、51mg、0.2mmole)およびメチル3,5-ジアミノ-6-クロロピラジン-2-カルボニルカルバムイミドチオエート(10、103mg、0.3mmole)のEtOH(2mL)溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(0.2mL、1.1mmole)を室温で加えた。反応混合物を、密封したチューブ中で70℃にて7h加熱し、次いで室温に冷却し、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、80:18:2のCHCl3/CH3OH/NH4OH)によって精製し、カルボキサミド33(34mg、68%)を黄色の固体として得た。1H NMR (300MHz, CD3OD) δ 7.67 (d, J=8.7Hz, 2H)、7.56 (s, 1H)、7.30 (dd, J=8.4, 1.5Hz, 1H)、7.19 (d, J=2.4Hz, 1H)、7.13 (dd, J=9.0, 2.4Hz, 1H)、4.22〜3.99 (m, 3H)、3.76〜3.65 (m, 2H)、3.25〜3.23 (m, 2H)、2.79 (t, J=7.2Hz, 2H)、1.84〜1.65 (m, 4H)。
【０３３０】
3,5-ジアミノ-6-クロロ-N-(N-{4-[6-(2,3-ジヒドロプロポキシ)ナフタレン-2-イル]ブチル}カルバムイミドイル)ピラジン-2-カルボキサミドメタンスルホン酸塩(34)の調製
3,5-ジアミノ-6-クロロ-N-(N-{4-[6-(2,3-ジヒドロプロポキシ)ナフタレン-2-イル]ブチル}カルバムイミドイル)ピラジン-2-カルボキサミド(33、190mg、0.4mmole)のEtOH(10mL)溶液に、メタンスルホン酸(72.7mg、0.8mmole)を室温で加え、反応混合物を15min間撹拌した。溶液を濃縮し、残渣をMeOHで共沸させた。残渣を8:2のMeOH/H2O(10mL)に溶解し、凍結乾燥し、メタンスルホン酸塩34(185mg、81%)を黄色の固体として得た。mp146〜149℃。1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 10.4 (s, 1H)、9.14 (br s, 1H)、8.87 (br s, 1H)、8.71 (br s, 1H)、7.74 (d, J=8.7Hz, 2H)、7.62 (s, 1H)、7.44 (br s, 2H)、7.34 (dd, J=8.4, 0.9Hz, 1H)、7.26 (d, J=2.1Hz, 1H)、7.14 (dd, J=9.0, 2.4Hz, 1H)、5.76 (s, 1H)、4.09 (dd, J=9.9, 4.2Hz, 1H)、3.98〜3.81(m, 2H)、3.48 (d, J=5.4Hz, 2H)、3.32 (q, J=5.7Hz, 2H)、2.75 (t, J=7.2Hz, 2H)、2.34 (s, 6H)、1.72〜1.59 (m, 4H); ESI-MS m/z 502 [C23H28ClN7O4+H]+。
【０３３１】
スキーム１１
【化４６】
0005611844.tif 000051
【０３３２】
ベンジル4-(4-ヒドロキシナフタレン-1-イル)ブチルカルバメート(20)の調製
テトラブチルアンモニウムフルオリド(THF中1.0M、1.1mL)を、ベンジル4-[4-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)ナフタレン-1-イル]ブチルカルバメート(19、500mg、1.1mmole)のTHF(5ml)溶液に室温にて加えた。反応混合物を2h撹拌した。反応混合物を乾燥するまで濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、3:1のヘキサン/EtOAc)によって精製し、カルバメート20(230mg、61%)を白色の固体として得た。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.25〜8.21(m, 1H)、7.91 (dd, J=6.6, 1.8Hz, 1H)、7.52〜7.43 (m, 2H)、7.35〜7.27 (m, 5H)、7.05 (d, J=7.5Hz, 1H)、6.72 (d, J=7.5Hz, 1H)、5.10 (s, 2H)、4.75 (br s, 1H)、3.23 (q, J=6.6Hz, 2H)、2.95 (t, J=7.2Hz, 2H)、1.76〜1.56 (m, 4H)。
【０３３３】
tert-ブチル3-ヒドロキシプロピルカルバメート(67)の調製
3-アミノプロパノール(66、5.0g、67mmole)の1:1のジオキサン/2NのNaOH(100mL)溶液に、ジオキサン(10mL)中のジ-tert-ブチルジカーボネート(17.0g、80mmole)を0℃で加えた。反応混合物を室温に温め、1h撹拌した。混合物を最初に濃HClでpH1に酸性化し、次いで2NのNaOHでpH7に中性化した。次いで、混合物をEtOAc(3×200mL)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、3:1のヘキサン/EtOAc)によって精製し、tert-ブチル3-ヒドロキシプロピルカルバメート(67、11.0g、94%)を淡黄色の油として得た。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 4.80 (br s, 1H)、3.66 (q, J=5.7Hz, 2H)、3.33 (q, J=6.3Hz, 2H)、2.97 (br s, 1H)、1.71〜1.63 (m, 2H)、1.45 (s, 9H)。
【０３３４】
化合物(68)の調製
ジイソプロピルアゾジカルボキシレート(120mg、0.59mmole)を、ベンジル4-(4-ヒドロキシナフタレン-1-イル)ブチルカルバメート(20、206mg、0.59mmole)、tert-ブチル3-ヒドロキシプロピルカルバメート(67、104mg、0.59mmole)、およびトリフェニルホスフィン(187mg、0.71mmole)の無水THF(5mL)溶液に0℃にて滴下で添加した。反応混合物を室温に温め、5h撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、2:1のヘキサン/EtOAc)によって精製し、エーテル68およびヒドラジン副生成物の混合物(630mg)を得て、それをそれ以上精製することなく次のステップで使用した。
【０３３５】
tert-ブチル3-[4-(4-アミノブチル)ナフタレン-1-イルオキシ]プロピルカルバメート(69)の調製
MeOH(25mL)中の混合物68(630mg)および10%Pd/C(300mg)の懸濁液を、室温で水素化条件(1atm)に1h供した。反応混合物を珪藻土のプラグで濾過し、プラグをMeOHで洗浄した。濾液を真空中で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、80:18:2のCHCl3/CH3OH/NH4OH)によって精製し、カルバメート69(260mg、2ステップにわたり68%)を白色の固体として得た。1H NMR (300MHz, CD3OD) δ 8.28 (dd, J=8.4, 1.2Hz, 1H)、7.98 (d, J=8.1Hz, 1H)、7.55〜7.42 (m, 2H)、7.22 (d, J=7.8Hz, 1H)、6.79 (d, J=8.1Hz, 1H)、4.15 (t, J=6.0Hz, 2H)、3.32〜3.30 (m, 2H)、3.05 (t, J=6.9Hz, 2H)、2.90 (t, J=7.5Hz, 2H)、2.11〜2.03 (m, 2H)、1.79〜1.68 (m, 4H)、1.42 (s, 9H)。
【０３３６】
tert-ブチル3-{4-[4-(3-(3,5-ジアミノ-6-クロロピラジン-2-カルボニル)グアニジン)ブチル]ナフタレン-1-イルオキシ}プロピルカルバメート(70)の調製
tert-ブチル3-[4-(4-アミノブチル)ナフタレン-1-イルオキシ]プロピルカルバメート(69、350mg、0.94mmole)およびメチル3,5-ジアミノ-6-クロロピラジン-2-カルボニルカルバムイミドチオエート(10、600mg、1.41mmole)のEtOH(20mL)溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(1.6mL、5.2mmole)を室温で加えた。反応混合物を密封したチューブ中で70℃にて7h加熱し、室温に冷却し、濃縮乾燥した。残渣をCHCl3(300mL)に溶解し、飽和NaHCO3(2×200mL)で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、90:9:1のCHCl3/CH3OH/NH4OH)によって精製し、カルバメート70(350mg、64%)を淡黄色の固体として得た。1H NMR (300MHz, CD3OD) δ 8.27 (dd, J=8.1, 0.9Hz, 1H)、7.99 (d, J=8.1Hz, 1H)、7.50 (td, J=6.6, 1.2Hz, 1H)、7.42 (td, J=6.6, 1.2Hz, 1H)、7.23 (d, J=7.8Hz, 1H)、6.80 (d, J=7.8Hz, 1H)、4.17 (t, J=6.0Hz, 2H)、3.66〜3.54 (m, 2H)、3.16〜3.05 (m, 4H)、2.12〜2.03 (m, 2H)、1.84〜1.76 (m, 4H)、1.41 (s, 9H)。
【０３３７】
3,5-ジアミノ-N-(N-{4-[4-(3-アミノプロポキシ)ナフタレン-1-イル]ブチル}カルバムイミドイル)-6-クロロピラジン-2-カルボキサミド(71)の調製
カルバメート70(350mg、0.6mmole)のCH2Cl2(35mL)溶液に、トリフルオロ酢酸(2.0mL)を室温にて滴下で添加した。反応混合物を3h撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、MeOH(2×100mL)と共沸させた。残渣を水に溶解し、飽和NaHCO3で溶液を中和し、それによってカルボキサミド71の沈殿がもたらされた。化合物71を濾過によって集め、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、80:18:2のCHCl3/CH3OH/NH4OH)によって精製し、アミン71(185mg、64%)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (300MHz, CD3OD) δ 8.23 (dd, J=8.1, 0.6Hz, 1H)、7.99 (d, J=8.1Hz, 1H)、7.50 (td, J=6.9, 1.5Hz, 1H)、7.41 (td, J=6.9, 1.2Hz, 1H)、7.22 (d, J=7.8Hz, 1H)、6.81 (d, J=7.8Hz, 1H)、4.20 (t, J=6.3Hz, 2H)、3.25 (t, J=6.3Hz, 2H)、3.05 (t, J=6.9Hz, 2H)、2.97 (t, J=6.9Hz, 2H)、2.14〜2.05 (m, 2H)、1.89〜1.69 (m, 4H)。
【０３３８】
3,5-ジアミノ-N-(N-{4-[4-(3-アミノプロポキシ)ナフタレン-1-イル]ブチル}カルバムイミドイル)-6-クロロピラジン-2-カルボキサミドメタンスルホン酸塩(72)の調製
カルボキサミド71(120mg、0.247mmole)のEtOH(10mL)溶液に、メタンスルホン酸(48mg、0.495mmole)を室温で加え、反応混合物を15min間撹拌した。溶媒を真空中で除去した。残渣を水(10mL)に溶解し、凍結乾燥し、メタンスルホン酸塩72(160mg、95%)を黄色の固体として得た。1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 10.44 (s, 1H)、9.15 (br s, 1H)、8.86 (br s, 1H)、8.72 (br s, 1H)、8.22 (dd, J=8.1, 0.9,Hz, 1H)、8.03 (d, J=8.1Hz, 1H)、7.80 (br s, 4H)、7.61〜7.49 (m, 3H)、7.42 (br s, 2H)、7.28 (d, J=7.8Hz, 1H)、6.89 (d, J=7.8Hz, 1H)、4.22 (t, J=5.7Hz, 2H)、3.35〜3.33 (m, 2H)、3.17〜2.99 (m, 4H)、2.32 (s, 6H)、2.20〜2.10 (m, 2H)、1.68 (br s, 4H); ESI-MS m/z 485 [C23H29ClN8O2+H]+。
【０３３９】
スキーム１２
【化４７】
0005611844.tif 000052
【０３４０】
化合物(74)の調製
アミン71(60mg、0.12mmole)およびグッドマン試薬73(100mg、0.19mmole)のMeOH(10mL)溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(0.2mL、1.0mmole)を室温で加えた。反応混合物を6h撹拌し、次いで濃縮した。残渣をCHCl3(100mL)に溶解し、飽和NaHCO3(2×100mL)で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、90:9:1のCHCl3/CH3OH/NH4OH)によって精製し、74(82mg、92%)を淡黄色の固体として得た。1H NMR (300MHz, CD3OD) δ 8.26 (dd, J=8.1, 0.9Hz, 1H)、7.96 (d, J=8.1Hz, 1H)、7.48 (td, J=6.6, 1.2Hz, 1H)、7.41 (td, J=6.9, 1.2Hz, 1H)、7.19 (d, J=7.8Hz, 1H)、6.77 (d, J=7.8Hz, 1H)、4.19 (t, J=5.7Hz, 2H)、3.65 (t, J=6.6Hz, 2H)、3.25 (t, J=6.6Hz, 2H)、3.01 (t, J=7.2Hz, 2H)、2.22〜2.14 (m, 2H)、1.82〜1.65 (m, 4H)、1.41 (s, 9H)、1.42 (s, 9H)。
【０３４１】
化合物(75)の調製
化合物74(130mg、0.18mmole)のCH2Cl2(20mL)溶液に、トリフルオロ酢酸(2.5mL)を室温にて滴下で添加した。反応混合物を6h撹拌し、溶媒を真空中で除去した。残渣を水(10mL)に溶解し、溶液を2NのNaOHでpH10に塩基性化し、それによって粗75の沈殿がもたらされた。化合物75を濾過によって集め、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、6:3:1のCHCl3/CH3OH/NH4OH)によって精製し、化合物75(48mg、51%)を淡黄色の固体として得た。1H NMR (300MHz, CD3OD) δ 8.27 (dd, J=8.1, 0.9Hz, 1H)、8.01 (d, J=8.1Hz, 1H)、7.53 (td, J=6.9, 1.5Hz, 1H)、7.45 (td, J=6.9, 1.2Hz, 1H)、7.26 (d, J=7.8Hz, 1H)、6.85 (d, J=7.8Hz, 1H)、4.24 (t, J=6.0Hz, 2H)、3.51 (t, J=6.9Hz, 2H)、3.35〜3.33 (m, 2H)、3.08 (t, J=6.9Hz, 2H)、2.24〜2.19 (m, 2H)、1.84〜1.80 (m, 4H)。
【０３４２】
メタンスルホン酸塩(76)の調製
化合物75(48mg、0.09mmole)のEtOH(5mL)溶液に、CH3SO3H(17.5mg、0.18mmole)を室温で加え、反応混合物を15min間撹拌した。溶媒を真空中で除去した。残渣を水(5mL)に溶解し、凍結乾燥し、メタンスルホン酸塩76(60mg、90%)を黄色の固体として得た。mp85〜87℃。1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 10.44 (s, 1H)、9.15 (br s, 1H)、8.86 (br s, 1H)、8.70 (br s, 1H)、8.24 (dd, J=8.1, 1.5Hz, 1H)、8.03 (d, J=8.4Hz, 1H)、7.66〜7.42 (m, 6H)、7.42 (br s 2H)、7.28 (d, J=6.9Hz, 2H)、7.10 (s, 1H)、6.90 (t, J=6.0Hz, 2H)、4.18 (t, J=6.0Hz, 2H)、3.43〜3.33 (m, 4H)、3.01 (t, J=6.9Hz, 2H)、2.33 (s, 9H)、2.11〜2.06 (m, 2H)、1.68 (br s, 4H); ESI-MS m/z 528 [C24H31ClN10O2+H]+。
【０３４３】
スキーム１３
【化４８】
0005611844.tif 000053
【０３４４】
4-[6-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)ナフタレン-2-イル]ブタン-1-アミン(77)の調製
粗29(900mg)および10%Pd/C(400mg)のMeOH(50mL)懸濁液を、水素化条件(1atm)に室温で6h供した。反応混合物を珪藻土のプラグで濾過し、プラグをMeOHで洗浄した。濾液を真空中で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、80:18:2のCHCl3/CH3OH/NH4OH)によって精製し、アミン77(405mg、2ステップにわたり27%)を白色の固体として得た。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.62 (t, J=8.9, 2H)、7.52 (br s, 1H)、7.26 (dd, J=8.4, 1.7Hz, 1H)、7.15 (d, J=2.2Hz, 1H)、7.04 (dd, J=8.8, 2.5Hz, 1H)、3.03〜2.37 (br s, 1H)、2.74 (t, J=7.5Hz, 2H)、1.78〜1.65 (m, 2H)、1.58〜1.47 (m, 2H)、1.01 (s, 9H)、0.23 (s, 6H)。
【０３４５】
3,5-ジアミノ-N-(N-{4-[6-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)ナフタレン-2-イル]ブチル}カルバムイミドイル)-6-クロロピラジン-2-カルボキサミド(78)の調製
アミン77(337mg、1.02mmole)およびメチル3,5-ジアミノ-6-クロロピラジン-2-カルボニルカルバムイミドチオエート(10、596mg、1.53mmole)のEtOH(20mL)溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(1.06mL、6.13mmole)を室温で加えた。反応混合物を、密封したチューブ中で70℃にて6h加熱し、次いで室温に冷却し、濃縮乾燥した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、80:18:2のCHCl3/CH3OH/NH4OH)によって精製し、カルボキサミド78(280mg、50%)を淡黄色の固体として得た。1H NMR (300MHz, CD3OD) δ 7.67 (d, J=9.2Hz, 1H)、7.63 (d, J=8.6Hz, 1H)、7.57 (br s, 1H)、7.30 (d, J=8.1Hz, 1H)、7.14 (br s, 1H)、7.03 (dd, J=9.2, 1.7Hz, 1H)、3.30 (m, 2H)、2.81 (t, J=7.0Hz, 2H)、1.95〜1.62 (m, 4H)、1.03 (s, 9H)、0.24 (s, 6H)。
【０３４６】
3,5-ジアミノ-6-クロロ-N-{N-[4-(6-ヒドロキシナフタレン-2-イル)ブチル]カルバムイミドイル}ピラジン-2-カルボキサミド(79)の調製
カルボキサミド78(24mg、0.05mmol)の無水エタノール(5mL)溶液に、1NのHCl(2mL)を室温にて滴下で添加し、混合物を12h撹拌した。反応混合物を飽和NaHCO3で中和し、化合物79が沈殿した。化合物79を濾過によって集め、水(2×10mL)およびヘキサン(2×10mL)で洗浄し、空気乾燥後3,5-ジアミノ-6-クロロ-N-{N-[4-(6-ヒドロキシナフタレン-2-イル)ブチル]カルバムイミドイル}ピラジン-2-カルボキサミド(79、10mg、53%)を淡黄色の固体として得た。1H NMR (300MHz, CD3OD) δ 7.63〜7.53 (m, 3H)、7.26 (dd, J=8.3, 1.5Hz, 1H)、7.07〜6.98 (m, 2H)、3.36〜3.30 (m, 2H)、2.80
【０３４７】
スキーム１４
【化４９】
0005611844.tif 000054
【０３４８】
(6-ブロモナフタレン-2-イルオキシ)(tert-ブチル)ジメチルシラン(81)の調製
6-ブロモナフタレン-2-オール(12.0g、53.7mmol)およびイミダゾール(6.0g、79.5mmol)のDMF(12.0mL)溶液に、t-ブチルジメチルシリルクロリド(TBDMSCl)(9.0g、59.0mmol)を0℃で一度に加えた。混合物を室温に温め、3h撹拌した。反応混合物をEtOAc(500mL)および水(300mL)に分配した。水層を分離し、EtOAc(2×100mL)で抽出し、合わせた有機抽出物をブライン(300mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン)によって精製し、(6-ブロモナフタレン-2-イルオキシ)(tert-ブチル)ジメチルシラン(81、18.0g、98%)を白色の固体として得た。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.91 (d, J=1.8Hz, 1H)、7.64 (d, J=8.7Hz, 1H)、7.56 (d, J=8.7Hz, 1H)、7.48 (dd, J=8.7, 1.8Hz, 1H)、7.15 (d, J=2.4Hz, 1H)、7.09 (dd, J=9.0, 2.4Hz, 1H)、1.01 (s, 9H)、0.24 (s, 6H)。
【０３４９】
ベンジル4-[6-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)ナフタレン-2-イル]ブタ-3-イニルカルバメート(83)の調製
(6-ブロモナフタレン-2-イルオキシ)(tert-ブチル)ジメチルシラン(81、16.1g、47.7mmol)、ベンジルブタ-3-イニルカルバメート(82、9.0g、47.7mmol)、およびトリエチルアミン(95mL)の無水THF(100mL)溶液を-78℃に冷却し、アルゴンで脱気した。混合物を室温に温め、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(3.3g、4.8mmol)およびCuI(1.8g、9.6mmol)を、アルゴン下で急速に一度に加えた。混合物を、50℃で12h加熱した。反応混合物を珪藻土のプラグで濾過し、濾液を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、10:1のヘキサン/EtOAc)によって精製し、カルバメート83(8.5g、38%)を濃厚な茶色の油として得た。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.83 (s, 1H)、7.65 (d, J=9.0Hz, 1H)、7.60 (d, J=8.7Hz, 1H)、7.39〜7.29 (m, 6H)、7.13 (d, J=2.1Hz, 1H)、7.07 (dd, J=8.7, 2.4Hz, 1H)、5.17 (br s, 1H)、5.13 (s, 2H)、3.46 (q, J=6.3Hz, 2H)、2.67 (t, J=6.3Hz, 2H)、1.01 (s, 9H)、0.25 (s, 6H)。
【０３５０】
ベンジル4-(6-ヒドロキシナフタレン-2-イル)ブタ-3-イニルカルバメート(84)の調製
ベンジル4-[6-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)ナフタレン-2-イル]ブタ-3-イニルカルバメート(83、2.5g、5.44mmol)の無水THF(25mL)溶液に、0℃にてフッ化テトラブチルアンモニウム(THF中1M、6.0mL)を滴下で添加し、混合物を室温にて2h撹拌した。このように得られた溶液を真空中で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、95:5のCH2Cl2/MeOH)によって精製し、カルバメート84(2.0g、50%)を淡黄色の固体として得た。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.82 (s, 1H)、7.67 (d, J=9.6Hz, 1H)、7.58 (d, J=8.4Hz, 1H)、7.37〜7.29 (m, 6H)、7.11〜7.08 (m, 2H)、5.30 (br s, 2H)、5.14 (s, 2H)、3.48 (q, J=6.3Hz, 2H)、2.68 (t, J=6.6Hz, 2H)。
【０３５１】
tert-ブチル3-ヒドロキシプロピルカルバメート(66)の調製
3-アミノプロパノール(55、5.0g、67mmol)のジオキサン/2NのNaOH(1:1、100mL)溶液に、ジ-tert-ブチルジカーボネート(17.0g、80mmol)のジオキサン(10mL)溶液を0℃で加えた。反応混合物を室温に温め、1h撹拌した。混合物を最初に濃HClでpH1に酸性化し、次いで2NのNaOHでpH7に中性化した。次いで、混合物をEtOAc(3×200mL)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、3:1のヘキサン/EtOAc)によって精製し、tert-ブチル3-ヒドロキシプロピルカルバメート(86、11.7g、99%)を淡黄色の油として得た。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 4.80 (br s, 1H)、3.66 (q, J=5.7Hz, 2H)、3.33 (q, J=6.3Hz, 2H)、2.97 (br s, 1H)、1.71〜1.63 (m, 2H)、1.45 (s, 9H)。
【０３５２】
Boc-保護されたカルバメート(87)の調製
ジイソプロピルアゾジカルボキシレート(557mg、2.75mmol)を、4-(6-ヒドロキシナフタレン-2-イル)ブタ-3-イニルカルバメート(84、638mg、1.83mmol)、tert-ブチル3-ヒドロキシプロピルカルバメート(86、355mg、2.01mmol)、およびトリフェニルホスフィン(980mg、3.70mmol)の無水THF(20mL)溶液に0℃にて滴下で添加した。反応混合物を室温に温め、12h撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、2:1のヘキサン/EtOAc)によって精製し、エーテル87およびヒドラジン副生成物の混合物(4.0g)を得て、それをそれ以上精製することなく次のステップで使用した。
【０３５３】
tert-ブチル3-[6-(4-アミノブチル)ナフタレン-2-イルオキシ]プロピルカルバメート(88)の調製
87(4.0g)および10%Pd/C(500mg)のMeOH/EtOAc(4:1、350mL)懸濁液を、室温にて水素化条件(1atm)に6h供した。反応混合物を珪藻土のプラグで濾過し、プラグをMeOHで洗浄した。濾液を真空中で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、90:9:1のCHCl3/CH3OH/NH4OH)によって精製し、カルバメート88(437mg、2ステップにわたり64%)を白色の固体として得た。1H NMR (300MHz, CD3OD) δ 7.70 (dd, J=9.0Hz, 2H)、7.59 (s, 1H)、7.34〜7.31 (m, 1H)、7.21 (d, J=2.4Hz, 1H)、7.12 (d, J=9.0, 2.4Hz, 1H)、4.13 (t, J=6.0Hz, 2H)、3.30 (t, J=6.3Hz, 2H)、2.91〜2.80 (m, 4H)、2.03〜1.99 (m, 2H)、1.90〜1.60 (m, 4H)、1.46 (s, 9H)。
【０３５４】
tert-ブチル3-(6-{4-[3-(3,5-ジアミノ-6-クロロピラジン-2-カルボニル)グアニジノ]ブチル}ナフタレン-2-イルオキシ)プロピルカルバメート(89)の調製
カルバメート88(500mg、1.34mmol)およびメチル3,5-ジアミノ-6-クロロピラジン-2-カルボニルカルバムイミドチオエート(10、790mg、2.01mmol)のEtOH(30mL)溶液に、DIPEA(1.75mL、9.39mmol)を室温で加えた。反応混合物を、70℃にて密封したチューブ中で2h加熱し、次いで室温に冷却し、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、90:9:1のCHCl3/CH3OH/NH4OH)によって精製し、カルバメート89(660mg、84%)を黄色の固体として得た。1H NMR (300MHz, CD3OD) δ 7.65 (d, J=7.5Hz, 2H)、7.56 (s, 1H)、7.31 (dd, J=8.4, 1.5Hz, 1H)、7.16 (d, J=2.4Hz, 1H)、7.08 (dd, J=8.7, 2.4Hz, 1H)、4.10 (t, J=6.3Hz, 2H)、2.81 (t, J=6.6Hz, 2H)、2.01〜1.97 (m, 2H)、1.83〜1.60 (m, 4H)、1.43 (s, 9H)。
【０３５５】
3,5-ジアミノ-N-(N-{4-[6-(3-アミノプロポキシ)ナフタレン-2-イル]ブチル}カルバムイミドイル-6-クロロピラジン-2-カルボキサミド(90)の調製
化合物89(725mg、1.24mmol)のCH2Cl2(45mL)溶液に、トリフルオロ酢酸(6.0mL)を室温にて滴下で添加した。反応混合物を4h撹拌し、溶媒を真空中で除去した。残渣を水(10mL)に溶解し、溶液を飽和NaHCO3でpH7に塩基性化し、それによって粗20の沈殿がもたらされた。これを濾過し、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、80:18:2のCHC13/CH3OH/NH4OH)によって精製し、化合物90(289mg、48%)を淡黄色の固体として得た。1H NMR (300MHz, CD3OD) δ 7.65 (d, J=7.5Hz, 2H)、7.56 (s, 1H)、7.31 (dd, J=8.4, 1.5Hz, 1H)、7.16 (d, J=2.4Hz, 1H)、7.08 (dd, J=8.7, 2.4Hz, 1H)、4.10 (t, J=6.3Hz, 2H)、2.81 (t, J=6.6Hz, 2H)、2.01〜1.97 (m, 2H)、1.83〜1.60 (m, 4H)。
【０３５６】
3,5-ジアミノ-N-(N-{4-[6-(3-アミノプロポキシ)ナフタレン-2-イル]ブチル}カルバムイミドイル-6-クロロピラジン-2-カルボキサミドメタンスルホン酸塩(91)の調製
3,5-ジアミノ-N-(N-{4-[6-(3-アミノプロポキシ)ナフタレン-2-イル]ブチル}カルバムイミドイル-6-クロロピラジン-2-カルボキサミド(20、30mg、0.062mmol)のEtOH(5mL)溶液に、メタンスルホン酸(12.5mg、0.13mmol)を室温で加え、反応混合物を15min間撹拌した。溶液を濃縮し、残渣をMeOHで共沸させた。残渣をH2O/MeOH(8:2、10mL)に溶解し、凍結乾燥して、メタンスルホン酸塩91(33mg、79%)を黄色の固体として得た。1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 10.4 (s, 1H)、9.13 (br s, 1H)、8.85 (br s, 1H)、8.74 (br s, 1H)、7.76〜7.71 (m, 5H)、7.62 (s, 1H)、7.50〜7.33 (m, 3H)、7.26 (s, 1H)、7.13 (dd, J=8.8, 2.2Hz, 1H)、4.15 (t, J=6.0Hz, 5H)、3.32〜3.04 (m, 2H)、3.01〜2.97 (m, 2H)、2.77〜2.72(m, 2H)、2.38 (s, 11H)、2.10〜2.01 (m, 2H)、1.74〜1.59 (m, 4H); ESI-MS m/z 485 [C23H29ClN8O2+Hr]+。
【０３５７】
スキーム１５
【化５０】
0005611844.tif 000055
【０３５８】
Boc-尿素92の調製
アミン90(300mg、0.62mmol)およびグッドマン試薬(392mg、1.00mmol)のMeOH(60mL)溶液に、DIPEA(0.45mL、2.5mmol)を室温で加えた。反応混合物を7h撹拌し、次いで濃縮した。残渣をCHCl3(200mL)に溶解し、飽和NaHCO3(2×100mL)で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、90:9:1のCHCl3/CH3OH/NH4OH)によって精製し、Boc-尿素92(280mg、62%)を淡黄色の固体として得た。1H NMR (300MHz, CD3OD) δ 7.67 (t, J=7.8Hz, 2H)、7.57 (s, 1H)、7.31 (d, J=8.1Hz, 1H)、7.19 (s, 2H)、4.18 (t, J=5.4Hz, 2H)、3.62 (t, J=6.0Hz, 2H)、2.82 (t, J=6.3Hz, 2H)、2.12 (t, J=5.7Hz, 2H)、1.85〜1.70 (m, 4H)、1.54 (s, 9H)、1.45 (s, 9H)。
【０３５９】
尿素93の調製
Boc-尿素92(280mg、0.39mmol)のCH2Cl2(30mL)溶液に、トリフルオロ酢酸(6.0mL)を室温にて滴下で添加した。反応混合物を4h撹拌し、溶媒を真空中で除去した。残渣を水(10mL)に溶解し、溶液を2NのNaOHでpH10に塩基性化し、これによって粗23の沈殿がもたらされた。これを濾過し、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、6:3:1のCHC13/CH3OH/NH4OH)によって精製し、尿素93(99mg、49%)を淡黄色の固体として得た。1H NMR (300MHz, CD3OD) δ 7.66 (dd, J=4.5, 8.1Hz, 2H)、7.57 (s, 1H)、7.32 (d, J=8.1Hz, 1H)、7.20 (s, 1H)、7.10 (dd, J=2.4, 8.7Hz, 1H)、4.17 (t, J=5.7Hz, 2H)、3.43 (t, J=6.6Hz, 2H)、2.82 (t, J=6.3Hz, 2H)、2.16〜2.08 (m, 2H)、1.84〜1.70 (m, 4H)。
【０３６０】
メタンスルホン酸塩94の調製
化合物93(99mg、0.19mmol)のEtOH(6mL)溶液に、CH3SO3H(36mg、0.40mmol)を室温で加え、反応混合物を15min間撹拌した。溶媒を真空中で除去した。残渣を水(5mL)に溶解し、凍結乾燥し、メタンスルホン酸塩94(115mg、85%)を黄色の固体として得た。1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 10.42 (s, 1H)、9.12 (br s, 1H)、8.85 (br s, 1H)、8.68 (br s, 1H)、7.76〜6.90 (m, 16H)、4.10 (t, J=5.4Hz, 2H)、3.31 (d, J=5.4Hz, 4H)、2.74〜2.71 (m, 2H)、2.30 (s, 6H)、2.07〜1.96 (m, 2H)、1.71〜1.59 (m, 4H); ESI-MS m/z 527 [C24H31ClN10O2+H]+。
【０３６１】
スキーム１６
【化５１】
0005611844.tif 000056
【０３６２】
スキーム１６（続き）
【化５２】
0005611844.tif 000057
【０３６３】
ベンジル4-[6-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)ナフタレン-2-イル]ブタン-1-アミン(95)の調製
83(8.0g、17.41mmol)および10%Pd/C(3.6g)のMeOH(240mL)懸濁液を、室温にて水素化条件(1atm)に6h供した。反応混合物を珪藻土のプラグで濾過し、プラグをMeOHで洗浄した。濾液を真空中で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、90:9:1のCHCl3/CH3OH/NH4OH)によって精製し、アミン95(3.2g、56%)を黄色の固体として得た。1H NMR (300MHz, CD3OD) δ 7.64 (d, J=6.3Hz, 1H)、7.60 (s, 1H)、7.55 (s, 1H)、7.30 (d, J=1.5Hz, 1H)、7.15 (s, 1H)、7.03 (dd, J=8.9Hz, 2.3Hz, 1H)、2.76 (t, J=7.4Hz, 2H)、2.70 (t, J=7.2Hz, 2H)、1.79〜1.69 (m, 2H)、1.59〜1.49 (m, 2H)、1.04 (s, 9H)、0.25 (s, 6H)。
【０３６４】
ベンジル4-[6-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)ナフタレン-2-イル]カルバメート(96)の調製
アミン95(3.2g、9.7mmol)のCH2Cl2/飽和NaHCO3水溶液(1:1、135mL)溶液に、室温にてクロロギ酸ベンジル(2.1mL)を滴下で添加し、反応混合物を2h撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をEtOAc(500mL)に溶解し、溶液を水(300mL)およびブライン(300mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、4:1のヘキサン/EtOAc)によって精製し、カルバメート96(4.0g、89%)を淡黄色の固体として得た。1H NMR (300MHz, CD3OD) δ 7.64 (d, J=6.3Hz, 1H)、7.60 (s, 1H)、7.55 (s, 1H)、7.37〜7.26 (m, 6H)、7.15 (s, 1H)、7.03 (dd, J=8.9Hz, 2.3Hz, 1H)、5.10 (s, 1H)、2.77 (t, J=7.4Hz, 2H)、2.70 (t, J=7.2Hz, 2H)、1.79〜1.69 (m, 2H)、1.59〜1.49 (m, 2H)、1.04 (s, 9H)、0.25 (s, 6H)。
【０３６５】
ベンジル4-[6-(ヒドロキシナフタレン-2-イル)]カルバメート(97)の調製
カルバメート96(4.0g、6.47mmol)のTHF(30mL)溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウム(THF中1M、7.2mL、7.2mmol)を室温にて滴下で添加した。反応混合物を2h撹拌し、溶媒を真空中で除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、7:3のヘキサン/EtOAc)によって精製し、化合物97(2.1g、70%)を淡黄色の固体として得た。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.63 (d, J=8.7Hz, 1H)、7.56 (d, J=8.4Hz, 1H)、7.48 (s, 1H)、7.37〜7.26 (m, 5H)、7.21 (dd, J=8.5Hz, 1.3Hz, 1H)、7.11 (d, J=2.1Hz, 1H)、7.08 (d, J=2.4Hz, 1H)、7.05 (d, J=2.4Hz, 1H)、5.10 (s, 2H)、4.75 (br, 1H)、3.23 (q, J=6.5Hz, 2H)、2.72 (t, J=7.5Hz, 2H)、1.75〜1.65 (m, 2H)、1.60〜1.47 (m, 2H)。
【０３６６】
エーテル98の調製
ジイソプロピルアゾジカルボキシレート(2.45g、12.0mmol)を、ベンジル4-(6-ヒドロキシナフタレン-2-イル)カルバメート(97、2.1g、6.0mmol)、tert-ブチル3-ヒドロキシプロピルカルバメート(86、2.1g、12.0mmol)、およびトリフェニルホスフィン(4.8g、18.0mmol)の無水THF(63mL)溶液に0℃にて滴下で添加した。反応混合物を室温に温め、12h撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、7:3のヘキサン/EtOAc)によって精製し、エーテル98およびヒドラジン副生成物の混合物(3.0g)を得て、それをそれ以上精製することなく次のステップで使用した。
【０３６７】
アミン29の調製
化合物98(5.5g、11.0mmol)のCH2Cl2(350mL)溶液に、室温にてトリフルオロ酢酸(84mL)を滴下で添加した。反応混合物を2h撹拌し、溶媒を真空中で除去した。残渣をCHCl3(300mL)に溶解し、飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、90:9:1のCHCl3/CH3OH/NH4OH)によって精製し、化合物99(1.74g、2ステップにわたり71%)を淡黄色の固体として得た。1H NMR (300MHz, CD3OD) δ 7.65 (d, J=8.4Hz, 2H)、7.53 (s, 1H)、7.31〜7.26 (m, 6H)、7.19 (s, 1H)、7.08 (dd, J=8.7Hz, 2.4Hz, 1H)、5.05 (s, 2H)、4.17 (t, J=6.0Hz, 2H)、3.15 (t, J=6.9Hz, 2H)、2.96 (t, J=6.9Hz, 2H)、2.73 (t, J=7.5Hz, 2H)、2.09〜2.00 (m, 2H)、1.80〜1.65 (m, 2H)、1.59〜1.49 (m, 2H)。
【０３６８】
ベンジル4-[6-(3-{(2S,3R)-2,3-ジヒドロキシ-3-[(4R,5R)-5-ヒドロキシ-2-メチル-1,3-ジオキサン-4-イル]プロピルアミノ}プロポキシ)ナフタレン-2-イル]カルバメート(101)の調製
カルバメート99(1.74g、4.28mmol)、トリオール100(922mg、4.28mmol)、およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(1.43g、6.42mmol)のCH2Cl2(18mL)溶液を、室温で8h撹拌した。反応混合物を乾燥するまで濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、86:12.5:1.5のCH2Cl2/CH3OH/NH4OH)によって精製し、カルバメート101(508mg、20%)を白色の粘着性の固体として得た。1H NMR (300MHz, CD3OD) δ 7.65 (d, J=8.4Hz, 2H)、7.53 (s, 1H)、7.31〜7.26 (m, 6H)、7.19 (s, 1H)、7.11 (dd, J=9.0Hz, 2.4Hz, 1H)、5.05 (s, 2H)、4.67 (q, J=4.9Hz, 1H)、4.18 (t, J=6.0Hz, 2H)、4.07〜3.94 (m, 2H)、3.82〜3.74 (m, 2H)、3.46 (dd, J=9.3Hz, 2.1Hz, 1H)、3.37 (d, J=10.5Hz, 1H)、3.15 (t, J=6.9Hz, 2H)、3.08〜2.72 (m, 6H)、2.13〜2.04 (m, 2H)、1.75〜1.66 (m, 2H)、1.59〜1.52 (m, 2H)、1.25 (d, J=5.1Hz, 3H)。
【０３６９】
ベンジル4-{6-[3-(ビス{(2S,3R)-2,3-ジヒドロキシ-3-[(4R,5R)-5-ヒドロキシ-2-メチル-1,3-ジオキサン-4-イル]プロピル}アミノ)プロポキシ]ナフタレン-2-イル}カルバメート(102)の調製
カルバメート101(368mg、0.62mmol)、トリオール100(675mg、3.10mmol)、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(338mg、4.96mmol)、およびHOAc(290mg、4.96mmol)のMeOH(15mL)溶液を、室温で7日撹拌した。反応混合物を乾燥するまで濃縮し、残渣を飽和NaHCO3で洗浄し、EtOAc(3×200mL)で抽出した。有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、80:18:2のCH2Cl2/CH3OH/NH4OH)によって精製し、カルバメート102(318mg、65%)を白色の粘着性の固体として得た。1H NMR (300MHz, CD3OD) δ 7.67 (d, J=8.4Hz, 2H)、7.54 (s, 1H)、7.31〜7.27 (m, 6H)、7.21 (s, 1H)、7.11 (dd, J=9.0Hz, 2.4Hz, 1H)、5.06 (s, 2H)、4.48 (q, J=5.0Hz, 2H)、4.17 (t, J=5.7Hz, 2H)、3.98 (dd, J=10.5Hz, 5.4Hz, 2H)、3.92〜3.87 (m, 2H)、3.79〜3.72 (m, 4H)、3.35 (d, J=2.1Hz, 2H)、3.23 (t, J=10.5Hz, 2H)、3.15 (t, J=6.9Hz, 2H)、2.82〜2.84 (m, 2H)、2.77〜2.72 (m, 4H)、2.67〜2.60 (m, 2H)、2.03〜1.99 (m, 2H)、1.76〜1.66 (m, 2H)、1.59〜1.52 (m, 2H)、1.20 (d, J=5.1Hz, 6H)。
【０３７０】
(R,R,1R,1'R,2S,2'S)-3,3'-{3-[6-(4-アミノブチル)ナフタレン-2-イルオキシ]プロピルアザンジイル}ビス{1-[(4R,5R)-5-ヒドロキシ-2-メチル-1,3-ジオキサン-4-イル]プロパン-1,2-ジオール}(103)の調製
カルバメート102(318mg)および10%Pd/C(300mg)のMeOH(15mL)懸濁液を、室温で水素化条件(1atm)に2h供した。反応混合物を珪藻土のプラグで濾過し、プラグをMeOHで洗浄した。濾液を真空中で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、80:18:2のCHCl3/CH3OH/NH4OH)によって精製し、アミン103(212mg、80%)を白色の固体として得た。1H NMR (300MHz, CD3OD) δ 7.68 (d, J=7.2Hz, 2H)、7.56 (s, 1H)、7.30 (d, J=8.1Hz, 1H)、7.21 (s, 1H)、7.11 (d, J=8.7Hz, 1H)、4.50〜4.49 (m, 2H)、4.17〜4.15 (m, 2H)、4.02〜3.96 (m, 2H)、3.88 (br s, 2H)、3.79〜3.78 (m, 4H)、3.36〜3.35 (m, 2H)、7.22 (d, J=10.5Hz, 2H)、2.80〜2.58 (m, 10H)、2.10〜1.90 (m, 2H)、1.75〜1.73 (m, 2H)、1.65〜1.45 (m, 2H)、1.22〜1.20 (m, 6H)。
【０３７１】
カルボキサミド104の調製
アミン103(212mg、0.33mmol)およびメチル3,5-ジアミノ-6-クロロピラジン-2-カルボニルカルバムイミドチオエート(10、202mg、0.52mmol)のEtOH(15mL)溶液に、DIPEA(0.40mL、2.28mmol)を室温で加えた。反応混合物を、70℃で密封したチューブ中で2h加熱し、次いで室温に冷却し、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、80:18:2のCHCl3/CH3OH/NH4OH)によって精製し、カルボキサミド104(120mg、43%)を黄色の固体として得た。1H NMR (300MHz, CD3OD) δ 7.69〜7.65 (m, 2H)、7.57 (s, 1H)、7.30 (d, J=8.1Hz, 1H)、7.19 (s, 1H)、7.10 (dd, J=9.0Hz, 2.4Hz, 1H)、4.50 (q, J=4.8Hz, 2H)、4.16〜4.15 (m, 2H)、4.02〜3.96 (m, 2H)、3.90〜3.86 (m, 2H)、3.80〜3.72 (m, 4H)、3.36〜3.20 (m, 6H)、2.83〜2.58 (m, 8H)、2.02〜1.98 (m, 2H)、1.82〜1.79 (m, 2H)、1.71〜1.69 (m, 2H)、1.21〜1.16 (m, 6H)。
【０３７２】
カルボキサミド乳酸塩105の調製
カルボキサミド104(120mg、0.14mmol)のEtOH(5mL)溶液に、乳酸(27mg、0.30mmol)を室温で加え、反応混合物を15min間撹拌した。溶液を濃縮し、残渣をMeOHで共沸させた。残渣をH2O/MeOH(8:2、10mL)に溶解し、凍結乾燥し、乳酸塩105(147mg、>99%)を黄色の固体として得た。1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 7.74 (d, J=8.1Hz, 2H)、7.63 (s, 1H)、7.34 (d, J=8.4Hz, 1H)、7.27 (s, 1H)、7.19 (s, 1H)、7.12 (dd, J=9.0Hz, 2.1Hz, 1H)、5.14〜5.06 (m, 1H)、4.90 (q, J=7.0Hz, 1H)、4.60 (q, J=5.0Hz, 2H)、4.23〜4.13 (m, 3H)、4.03〜3.91 (m, 4H)、3.78〜3.77 (m, 2H)、3.70〜3.62 (m, 5H)、3.38〜3.19 (m, 13H)、2.78〜2.58 (m, 8H)、1.97〜1.93 (m, 2H)、1.73〜1.71 (m, 2H)、1.56〜1.62 (m, 2H)、1.47 (d, J=6.9Hz, 1H)、1.40 (d, J=7.0Hz, 2H)、1.30 (d, J=6.9Hz, 2H)、1.23 (d, J=6.9Hz, 6H)、1.17 (d, J=5.1Hz, 6H); ESI-MS m/z 887 [C39H57ClN8O12+Na]+。
【０３７３】
N-(3,5-ジアミノ-6-クロロ-ピラジン-2-カルボニル)-N'-{4-[4-(3-グアニジノ-プロポキシ)-ナフタレン-1-イル]-ブチル}-グアニジン75の代替合成
1. {3-[4-(4-アジド-ブタ-1-エニル)-ナフタレン-1-イルオキシ]-プロピル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル
【０３７４】
【化５３】
0005611844.tif 000058
【０３７５】
a. [3-(4-ホルミル-ナフタレン-1-イルオキシ)-プロピル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル
4-ヒドロキシ-ナフタレン-1-カルバルデヒド(15.2g、58.1mmol)のDMF(50mL)溶液に、室温でN-Boc3-ブロモ-プロピルアミン(15.2g、63.9mmol)、続いて炭酸カリウム(12g、87.2mmol)を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。水を反応混合物に加え、CH2Cl2によって抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をEtOAc/ヘキサンから再結晶させ、[3-(4-ホルミル-ナフタレン-1-イルオキシ)-プロピル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル(13.8g、72%)を淡黄色の固体として得た。
【０３７６】
b. {3-[4-(4-アジド-ブタ-1-エニル)-ナフタレン-1-イルオキシ]-プロピル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル
THF(150mL)中のウィティッヒ試薬(3-アジド-プロピル)-トリフェニル-ホスホニウムブロミド(15.35g、36mmol)の混合物に、-76℃でLIHMDS(THF溶液中0.5M、66mL、66mmol)を加えた。混合物をこの温度で1h撹拌した。[3-(4-ホルミル-ナフタレン-1-イルオキシ)-プロピル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル(10g、30mmol)のTHF(20mL)溶液を加えた。反応混合物を1時間撹拌した。それらを室温に1hで温める。水を加えて、反応をクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、{3-[4-(4-アジド-ブタ-1-エニル)-ナフタレン-1-イルオキシ]-プロピル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル、11g、88%を固体として得た。
【０３７７】
c. ウィティッヒ試薬(3-アジド-プロピル)-トリフェニル-ホスホニウムブロミド
【０３７８】
【化５４】
0005611844.tif 000059
【０３７９】
(3-ブロモ-プロピル)-トリフェニル-ホスホニウムブロミドをエタノール/水(1/1)に溶解した。それに、アジ化ナトリウムを加えた。反応混合物を一晩加熱還流させた。溶媒を蒸発によって除去した。残渣を乾燥エタノールで抽出した。濾過し、蒸発させ、粗(3-アジド-プロピル)-トリフェニル-ホスホニウムブロミドを得て、それ以上精製することなく次の逐次反応に直接使用した。
【０３８０】
2. N-{4-[4-(3-アミノ-プロポキシ)-ナフタレン-1-イル]-ブチル}-N'-(3,5-ジアミノ-6-クロロ-ピラジン-2-カルボニル)-グアニジン
【０３８１】
【化５５】
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【０３８２】
{3-[4-(4-アジド-ブタ-1-エニル)-ナフタレン-1-イルオキシ]-プロピル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル3.5gを、エタノール中で5%Pd/C(50%含水)と共に2h水素化した。触媒を除去し、濾液を濃縮し、2.94gの{3-[4-(4-アミノ-ブチル)-ナフタレン-1-イルオキシ]-プロピル}-カルバミン酸tert-ブチルエステルを得た。1グラム(2.66mmol)の遊離アミンを、乾燥エタノール(25mL)中の1-(3,5-ジアミノ-6-クロロ-ピラジン-2-カルボニル)-2-メチル-イソチオ尿素(1.55g、3.99mmol)と共に撹拌した。ジ-イソプロピル-エチルアミン(1.39mL、7.98mmol)を加え、反応混合物を45℃に一晩温めた。エタノールを加え、反応物を濾過した。濾液の濃縮後、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(0〜10%MeOH/CH2Cl2)によって精製し、0.92gの[3-(4-{4-[N'-(3,5-ジアミノ-6-クロロ-ピラジン-2-カルボニル)-グアニジノ]-ブチル}-ナフタレン-1-イルオキシ)-プロピル]-カルバミン酸tert-ブチルエステルを得た。[3-(4-{4-[N'-(3,5-ジアミノ-6-クロロ-ピラジン-2-カルボニル)-グアニジノ]-ブチル}-ナフタレン-1-イルオキシ)-プロピル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル(2.7g)を、p-ジオキサン中の4MのHClと共に室温で1時間撹拌した。溶媒を真空中で除去した。少量の生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、7GS-426675、N-{4-[4-(3-アミノ-プロポキシ)-ナフタレン-1-イル]-ブチル}-N'-(3,5-ジアミノ-6-クロロ-ピラジン-2-カルボニル)-グアニジンをHCl塩として得た。
【０３８３】
3. N-(3,5-ジアミノ-6-クロロ-ピラジン-2-カルボニル)-N'-{4-[4-(3-グアニジノ-プロポキシ)-ナフタレン-1-イル]-ブチル}-グアニジン75
【０３８４】
【化５６】
0005611844.tif 000061
【０３８５】
反応からのN-{4-[4-(3-アミノ-プロポキシ)-ナフタレン-1-イル]-ブチル}-N'-(3,5-ジアミノ-6-クロロ-ピラジン-2-カルボニル)-グアニジンHCl塩を、メタノール中のグッドマン試薬[(tert-ブトキシカルボニルアミノ-トリフルオロメタンスルホニルイミノ-メチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル]と共に撹拌した。ジイソプロピルエチルアミン(1.18mL)を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜10%MeOH(MeOH/NH4OH=9/l)/CH2Cl2)によって精製し、2.7gの8を得て、それを30mLのメタノールに溶解し、p-ジオキサン中の4MのHCl(300mL)で室温にて4時間処理し、9、N-(3,5-ジアミノ-6-クロロ-ピラジン-2-カルボニル)-N'-{4-[4-(3-グアニジノ-プロポキシ)-ナフタレン-1-イル]-ブチル}-グアニジンを粗生成物として得た。約200mLの溶媒を減圧によって除去し、次いで室温に冷却し、生成物を沈殿させた。濾過によって生成物を集め、生成物を乾燥EtOHと共にさらに還流し、室温に冷却した。濾過によって、2.08gの75をHCl塩(黄色の固体)として得た。
【０３８６】
スキーム１７
【化５７】
0005611844.tif 000062
【０３８７】
(1R,2S)-3-{3-[6-(4-アミノブチル)ナフタレン-2-イルオキシ]プロピルアミノ}-[1-[(4R,5R)-5-ヒドロキシ-2-メチル-1,3-ジオキサン-4-イル]プロパン-1,2-ジオール}(105)の調製
101(76mg)および10%Pd/C(76mg)のMeOH(5mL)懸濁液を、室温にて水素化条件(1atm)に2h供した。反応混合物を珪藻土のプラグで濾過し、プラグをMeOHで洗浄した。濾液を真空中で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、80:18:2のCHCl3/CH3OH/NH4OH)によって精製し、アミン105(46mg、80%)を白色の固体として得た。1H NMR (300MHz, CD3OD) δ 7.65 (d, J=8.7Hz, 2H)、7.53 (s, 1H)、7.28 (d, J=8.4Hz, 1H)、7.18 (s, 1H)、7.10 (dd, J=8.7Hz, 1.8Hz, 1H)、4.66 (q, J=4.8Hz, 1H)、4.14 (t, J=6.0Hz, 2H)、4.06 (q, J=5.3Hz, 1H)、3.98〜3.92 (m, 1H)、3.83〜3.74 (m, 2H)、3.45 (dd, J=9.0Hz, 1.5Hz, 1H)、3.37 (d, J=10.5Hz, 1H)、2.93〜2.66 (m, 8H)、2.08〜2.00 (m, 2H)、1.77〜1.67 (m, 2H)、1.58〜1.49 (m, 2H)、1.25 (d, J=4.8Hz, 3H)。
【０３８８】
グアニジン106の調製
アミン105(46mg、0.10mmol)およびメチル3,5-ジアミノ-6-クロロピラジン-2-カルボニルカルバムイミドチオエート(10、70mg、0.16mmol)のEtOH(6mL)溶液に、DIPEA(0.13mL、0.7mmol)を室温で加えた。反応混合物を70℃で密封したチューブ中2h加熱し、次いで室温に冷却し、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、80:18:2のCHCl3/CH3OH/NH4OH)によって精製し、グアニジン106(16mg、24%)を黄色の固体として得た。1H NMR (300MHz, CD3OD) δ7.66 (d, J=7.5Hz, 2H)、7.55 (s, 1H)、7.30 (d, J=8.1Hz, 1H)、7.17 (s, 1H)、7.10 (d, J=8.7Hz, 1H)、4.67〜4.66 (m, 1H)、4.16 (s, 2H)、4.08〜3.97 (m, 2H)、3.82〜3.77 (m, 2H)、3.64〜3.58 (m, 2H)、3.46 (d, J=9.0Hz, 1H)、3.40 (d, J=3.3Hz, 1H)、2.05〜2.09 (m, 2H)、1.82〜1.70 (m, 4H)、1.25 (d, J=4.8Hz, 3H)。
【０３８９】
グアニジン乳酸塩107の調製
グアニジン106(16mg、0.024mmol)のEtOH(5mL)溶液に、乳酸(4.5mg、0.048mmol)を室温で加え、反応混合物を15min間撹拌した。溶液を濃縮し、残渣をMeOHで共沸させた。残渣をH2O/MeOH(8:2、10mL)に溶解し、凍結乾燥し、乳酸塩107(20mg、>95%)を黄色の固体として得た。1H NMR (300MHz, CD3OD) δ7.78 (t, J=7.8Hz, 2H)、7.62 (s, 1H)、7.35 (d, J=8.4Hz, 1H)、7.27 (s, 1H)、7.13 (dd, J=8.8Hz, 2.3Hz, 1H)、7.00 (br s, 1H)、5.10〜5.05 (m, 1H)、4.85 (q, J=7.0Hz, 1H)、4.63 (q, J=5.0Hz, 1H)、4.21〜4.12 (m, 3H)、3.99〜3.87 (m, 4H)、3.73 (d, J=5.1Hz, 1H)、3.68〜3.59 (m, 2H)、3.44〜3.23 (m, 4H)、3.06〜3.00 (m, 4H)、2.90〜2.83 (m, 1H)、2.75 (t, J=6.7Hz, 2H)、2.11〜2.07 (m, 2H)、1.71〜1.57 (m, 4H)、1.46 (d, J=6.9Hz, 1H)、1.37 (d, J=7.2Hz, 3H)、1.28 (d, J=6.6Hz, 3H)、1.24〜1.13 (m, 10H)、0.86〜0.82 (m, 1H); ESI-MS m/z 675 [C31H43ClN8O7+H]+。
【０３９０】
N-{4-[4-(3-アミノ-プロポキシ)-5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル]-ブチル}-N'-(3,5-ジアミノ-6-クロロ-ピラジン-2-カルボニル)-グアニジン(116)およびN-(3,5-ジアミノ-6-クロロ-ピラジン-2-カルボニル)-N'-{4-[4-(3-グアニジノ-プロポキシ)-5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル]-ブチル}-グアニジン(118)の調製
1. 4-ヒドロキシ-5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-1-カルバルデヒド(109)
【０３９１】
【化５８】
0005611844.tif 000063
【０３９２】
5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-1-オール(108、20g、135mmol)を100mLのエタノール中で撹拌し、水溶液として水酸化カリウム(7.57g、135mmol)を加えた。混合物を15分間撹拌し、透明となった。溶媒を除去し、乾燥させた。PEG(MW380-420、53mL)を加え、それに続いてクロロホルム(32.3mL、405mmol)およびトルエン(34mL)を加えた。水酸化カリウム水溶液(50重量%、54.4mL)を、15分にわたり撹拌しながら滴下で導入した。撹拌をさらに30分続けた。1MのHClを加え、反応混合物を酸性化し、それをEtOAcで3度抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(0〜40%EtOAc/ヘキサン)によって精製し、4-ヒドロキシ-5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-1-カルバルデヒド(109、4.7g)を得た。
【０３９３】
2. [3-(4-ホルミル-5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルオキシ)-プロピル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル(111)
【０３９４】
【化５９】
0005611844.tif 000064
【０３９５】
4-ヒドロキシ-5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-1-カルバルデヒド(109、4.6g、29.1mmol)(3-ブロモプロピル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(110、4.6g、32mmol)、および炭酸カリウム(6.03g、43.7mmol)を、140mLの乾燥DMF中で一晩撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムと共に乾燥させ、濾過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(0〜30%EtOAc/ヘキサン)によって精製し、粗生成物を得て、それをEtOAc/ヘキサンから再結晶させ、5.8gの111、[3-(4-ホルミル-5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルオキシ)-プロピル]-カルバミン酸tert-ブチルエステルを得た。
【０３９６】
3. {3-[4-(4-アジド-ブタ-1-エニル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルオキシ]-プロピル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル(113)
【０３９７】
【化６０】
0005611844.tif 000065
【０３９８】
(3-アジド-プロピル)-トリフェニルホスホニウムブロミド(112、11.5g、27mmol)を、100mLの乾燥THFと共に-76℃で撹拌した。LiHMDS(トルエン中0.5M、27mL)を加え、混合物を30分間撹拌した。12mLの乾燥THF溶液中の[3-(4-ホルミル-5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルオキシ)-プロピル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル(111、6g、18mmol)を導入した。反応混合物をこの温度でさらに30分撹拌し、室温にゆっくりと温めた。混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで2度抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(0〜25%EtOAc/ヘキサン)によって精製し、3.5gの113、{3-[4-(4-アジド-ブタ-1-エニル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルオキシ]-プロピル}-カルバミン酸tert-ブチルエステルを得た。
【０３９９】
4. N-{4-[4-(3-アミノ-プロポキシ)-5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル]-ブチル}-N'-(3,5-ジアミノ-6-クロロ-ピラジン-2-カルボニル)-グアニジン(116)
【０４００】
【化６１】
0005611844.tif 000066
【０４０１】
{3-[4-(4-アジド-ブタ-1-エニル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルオキシ]-プロピル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル113、3.5gを、5%Pd/C(50%含水)と共にエタノール中で2h水素化した。触媒を除去し、濾液を濃縮し、2.94gの114、{3-[4-(4-アミノ-ブチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルオキシ]-プロピル}-カルバミン酸tert-ブチルエステルを得た。1グラム(2.66mmol)の遊離アミン114を、乾燥エタノール(25mL)中の1-(3,5-ジアミノ-6-クロロ-ピラジン-2-カルボニル)-2-メチル-イソチオ尿素(1.55g、3.99mmol)と共に撹拌した。ジ-イソプロピル-エチルアミン(1.39mL、7.98mmol)を加え、反応混合物を45℃に一晩温めた。エタノールを加え、反応物を濾過した。濾液の濃縮の後、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(0〜10%MeOH/CH2Cl2)によって精製し、0.92gの115、[3-(4-{4-[N'-(3,5-ジアミノ-6-クロロ-ピラジン-2-カルボニル)-グアニジノ]-ブチル}-5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルオキシ)-プロピル]-カルバミン酸tert-ブチルエステルを得た。N-{4-[4-(3-アミノ-プロポキシ)-5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル]-ブチル}-N'-(3,5-ジアミノ-6-クロロ-ピラジン-2-カルボニル)-グアニジンを、p-ジオキサン中の4MのHClと共に室温で30分間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、生成物をアミンカラム(0〜40%MeOH/CH2Cl2)によって精製し、116、N-{4-[4-(3-アミノ-プロポキシ)-5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル]-ブチル}-N'-(3,5-ジアミノ-6-クロロ-ピラジン-2-カルボニル)-グアニジンをHCl塩として得た。
【０４０２】
5. N-(3,5-ジアミノ-6-クロロ-ピラジン-2-カルボニル)-N'-{4-[4-(3-グアニジノ-プロポキシ)-5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル]-ブチル}-グアニジンGS-429269(11)
【０４０３】
【化６２】
0005611844.tif 000067
【０４０４】
N-{4-[4-(3-アミノ-プロポキシ)-5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル]-ブチル}-N'-(3,5-ジアミノ-6-クロロ-ピラジン-2-カルボニル)-グアニジンHCl塩116(0.81g、1.37mmol)を、メタノール中のグッドマン試薬[(tert-ブトキシカルボニルアミノ-トリフルオロメタンスルホニルイミノ-メチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル]と共に撹拌した。ジイソプロピルエチルアミン(1.18mL)を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜10%MeOH/CH2Cl2)によって精製し、820mgの117を得て、それをp-ジオキサン中の4MのHClで室温にて1時間処理し、118、N-(3,5-ジアミノ-6-クロロ-ピラジン-2-カルボニル)-N'-{4-[4-(3-グアニジノ-プロポキシ)-5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル]-ブチル}-グアニジンを粗生成物として得た。フラッシュクロマトグラフィー(0〜40%(MeOH/NH4OH;3/1)/CH2Cl2)による精製、それに続くアミンカラム(0〜30%MeOH/CH2Cl2)上のさらなる精製によって、遊離塩基を得て、それをエタノールに溶解し、数滴の1MのHCl水溶液を加えた。透明な溶液を濾過し、凍結乾燥し、最終生成物を黄色の固体として得た。
【０４０５】
本明細書において引用した全ての参照は、各参照が個別および特異的にその全体が組み込まれているように、その全体が本明細書中に組み込まれている。