(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記のものを含む組成物:
（ａ）インターロイキン−１アルファ；
（ｂ）一般式（Ｉ）のペプチド：
Tyr−Ｘ１−Gly−Phe−Leu−Ｘ４
［式中：
Ｘ１は、Gly、L-Ala又はD-Alaであり；
Ｘ４は、独立してAla、Asp、Asn、Glu、Gln、Pro、Arg、Gly、Lys、Thr又はSerである］。
【請求項２】
組成物中のインターロイキン−１アルファの含量が１０−７重量％から１０−４重量％までの範囲である、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
ペプチドが、
Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-Asp (SEQ ID NO: 1)
Tyr-L-Ala-Gly-Phe-Leu-Asp (SEQ ID NO: 2)
Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Leu-Asp (SEQ ID NO: 3)
Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-Asn(SEQ ID NO: 13)
Tyr-L-Ala-Gly-Phe-Leu-Asn(SEQ ID NO: 14)
Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Leu-Asn(SEQ ID NO: 15)
Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-Glu(SEQ ID NO: 25)
Tyr-L-Ala-Gly-Phe-Leu-Glu(SEQ ID NO: 26)
Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Leu-Glu(SEQ ID NO: 27)
Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-Gln(SEQ ID NO: 37)
Tyr-L-Ala-Gly-Phe-Leu-Gln(SEQ ID NO: 38)
Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Leu-Gln(SEQ ID NO: 39)
Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Leu-Arg(SEQ ID NO: 49)
Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Leu-Gly(SEQ ID NO: 50)
Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Leu-Lys (SEQ ID NO: 51)
Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Leu-Thr(SEQ ID NO: 52)
Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Leu-Ser (SEQ ID NO: 53)
Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Leu-Pro (SEQ ID NO: 54)
からなる群から選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
組成物中のペプチドの含量が１０−４重量％から１０−１重量％までの範囲である、請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
下記のものを含む医薬組成物:
（ａ）インターロイキン−１アルファ；
（ｂ）一般式（Ｉ）のペプチド：
Tyr−Ｘ１−Gly−Phe−Leu−Ｘ４
［式中：
Ｘ１は、Gly、L-Ala又はD-Alaであり；
Ｘ４は、存在しないか、あるいは独立してAla、Asp、Asn、Glu、Gln、Pro、Arg、Gly、Lys、Thr又はSerである］；
（ｃ）医薬的に許容できる希釈剤又はキャリヤー。
【請求項６】
組成物中のインターロイキン−１アルファの含量が１０−７重量％から１０−４重量％までの範囲である、請求項５に記載の組成物。
【請求項７】
ペプチドが、
Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-Asp (SEQ ID NO: 1)
Tyr-L-Ala-Gly-Phe-Leu-Asp (SEQ ID NO: 2)
Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Leu-Asp (SEQ ID NO: 3)
Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-Asn(SEQ ID NO: 13)
Tyr-L-Ala-Gly-Phe-Leu-Asn(SEQ ID NO: 14)
Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Leu-Asn(SEQ ID NO: 15)
Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-Glu(SEQ ID NO: 25)
Tyr-L-Ala-Gly-Phe-Leu-Glu(SEQ ID NO: 26)
Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Leu-Glu(SEQ ID NO: 27)
Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-Gln(SEQ ID NO: 37)
Tyr-L-Ala-Gly-Phe-Leu-Gln(SEQ ID NO: 38)
Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Leu-Gln(SEQ ID NO: 39)
Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Leu-Arg(SEQ ID NO: 49)
Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Leu-Gly(SEQ ID NO: 50)
Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Leu-Lys (SEQ ID NO: 51)
Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Leu-Thr(SEQ ID NO: 52)
Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Leu-Ser (SEQ ID NO: 53)
Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Leu-Pro (SEQ ID NO: 54)
からなる群から選択される、請求項５に記載の組成物。
【請求項８】
組成物中のペプチドの含量が１０−４重量％から１０−１重量％までの範囲である、請求項５に記載の組成物。
【請求項９】
下記のものを含む皮膚医薬組成物:
（ａ）インターロイキン−１アルファ；
（ｂ）一般式（Ｉ）のペプチド：
Tyr−Ｘ１−Gly−Phe−Leu−Ｘ４
［式中：
Ｘ１は、Gly、L-Ala又はD-Alaであり；
Ｘ４は、存在しないか、あるいは独立してAla、Asp、Asn、Glu、Gln、Pro、Arg、Gly、Lys、Thr又はSerである］；
（ｃ）皮膚医薬的に許容できる希釈剤又はキャリヤー。
【請求項１０】
組成物中のインターロイキン−１アルファの含量が１０−７重量％から１０−４重量％までの範囲である、請求項９に記載の組成物。
【請求項１１】
ペプチドが、
Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-Asp (SEQ ID NO: 1)
Tyr-L-Ala-Gly-Phe-Leu-Asp (SEQ ID NO: 2)
Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Leu-Asp (SEQ ID NO: 3)
Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-Asn(SEQ ID NO: 13)
Tyr-L-Ala-Gly-Phe-Leu-Asn(SEQ ID NO: 14)
Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Leu-Asn(SEQ ID NO: 15)
Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-Glu(SEQ ID NO: 25)
Tyr-L-Ala-Gly-Phe-Leu-Glu(SEQ ID NO: 26)
Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Leu-Glu(SEQ ID NO: 27)
Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-Gln(SEQ ID NO: 37)
Tyr-L-Ala-Gly-Phe-Leu-Gln(SEQ ID NO: 38)
Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Leu-Gln(SEQ ID NO: 39)
Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Leu-Arg(SEQ ID NO: 49)
Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Leu-Gly(SEQ ID NO: 50)
Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Leu-Lys (SEQ ID NO: 51)
Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Leu-Thr(SEQ ID NO: 52)
Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Leu-Ser (SEQ ID NO: 53)
Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Leu-Pro (SEQ ID NO: 54)
からなる群から選択される、請求項９に記載の組成物。
【請求項１２】
組成物中のペプチドの含量が１０−４重量％から１０−１重量％までの範囲である、請求項９に記載の組成物。
【請求項１３】
下記のものを含む美容組成物:
（ａ）インターロイキン−１アルファ；
（ｂ）一般式（Ｉ）のペプチド：
Tyr−Ｘ１−Gly−Phe−Leu−Ｘ４
［式中：
Ｘ１は、Gly、L-Ala又はD-Alaであり；
Ｘ４は、存在しないか、あるいは独立してAla、Asp、Asn、Glu、Gln、Pro、Arg、Gly、Lys、Thr又はSerである］；
（ｃ）皮膚医薬的に許容できる希釈剤又はキャリヤー。
【請求項１４】
組成物中のインターロイキン−１アルファの含量が１０−７重量％から１０−４重量％までの範囲である、請求項１３に記載の組成物。
【請求項１５】
ペプチドが、
Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-Asp (SEQ ID NO: 1)
Tyr-L-Ala-Gly-Phe-Leu-Asp (SEQ ID NO: 2)
Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Leu-Asp (SEQ ID NO: 3)
Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-Asn(SEQ ID NO: 13)
Tyr-L-Ala-Gly-Phe-Leu-Asn(SEQ ID NO: 14)
Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Leu-Asn(SEQ ID NO: 15)
Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-Glu(SEQ ID NO: 25)
Tyr-L-Ala-Gly-Phe-Leu-Glu(SEQ ID NO: 26)
Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Leu-Glu(SEQ ID NO: 27)
Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-Gln(SEQ ID NO: 37)
Tyr-L-Ala-Gly-Phe-Leu-Gln(SEQ ID NO: 38)
Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Leu-Gln(SEQ ID NO: 39)
Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Leu-Arg(SEQ ID NO: 49)
Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Leu-Gly(SEQ ID NO: 50)
Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Leu-Lys (SEQ ID NO: 51)
Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Leu-Thr(SEQ ID NO: 52)
Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Leu-Ser (SEQ ID NO: 53)
Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Leu-Pro (SEQ ID NO: 54)
からなる群から選択される、請求項１３に記載の組成物。
【請求項１６】
組成物中のペプチドの含量が１０−４重量％から１０−１重量％までの範囲である、請求項１３に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
[0001]  本発明は、インターロイキン−１ファミリーメンバー及び一般式Tyr−Ｘ１−Ｘ２−Phe−Ｘ３−Ｘ４−Ｙのペプチドを含む医薬（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ）、皮膚医薬（ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｉｃａｌ）、美容医薬（ｃｏｓｍｅｃｅｕｔｉｃａｌ）、及び美容（ｃｏｓｍｅｔｉｃ）組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
[0002]  インターロイキン−１ファミリーは下記のものからなる：インターロイキン−１アルファ、ベータ、デルタ、イプシロン、ゼータ、イータ、シータ：これらはＩＬ−１Ｆ１、ＩＬ１Ｆ２、ＩＬ１Ｆ３、ＩＬ１Ｆ４、ＩＬ１Ｆ５、ＩＬ１Ｆ６、ＩＬ１Ｆ７、ＩＬ１Ｆ８、ＩＬ１Ｆ９とも呼ばれる；及びインターロイキン−１８。これらは当技術分野で周知の配列をもつ天然ポリペプチドである。このファミリーの第１メンバーであるインターロイキン−１アルファは３１−ｋＤａの前駆物質として合成され、約１８−ｋＤａの活性形で細胞により分泌される。インターロイキン−１アルファはヒトの真皮を含めた哺乳動物真皮の細胞により活性形で構成性産生される唯一のインターロイキン−１ファミリーメンバーである。健康なヒトの皮膚は、約１０〜２０ｎｇ／ｃｍ２のレベルのインターロイキン−１アルファを含有し、このレベルは例えば乾癬又は老化しつつある皮膚の状態では低下する頻度が高い。Mizutani H, et al., J Clin Invest 1991, 87(3): 1066-71, Wood L C, et al., J Clin Invest 1992: 90: 482-487, Se Kyoo Jeong, et al., Exp. Dermatology 2005: 14: 571-579, Chantel O., et al., J Invest Dermatol 122: 330-336, 2004, Nowinski D, et al., J Invest Dermatol. 2002: 119(2): 449-55, Bonifati C, et al., J Biol Regul Homeost Agents. 1997, 11(4): 133-6, Takematsu H, et al., Tohoku J Exp Med. 1990, 161(3): 159-69。
【０００３】
[0003]  医療用途におけるインターロイキン−１ファミリーメンバーの使用は当技術分野で既知である。例えば、Ｕ．Ｓ．Ｐａｔｅｎｔ  Ｎｏ．４，８１６，４３６には、特にインターロイキン−１アルファの関節内、筋肉内、静脈内又は腹腔内注射を用いて関節炎又は炎症を治療する方法が開示されている；Ｕ．Ｓ．Ｐａｔｅｎｔ  Ｎｏ．５，１２０，５３４には、インターロイキン−１アルファ、又はインターロイキン−１アルファのＡｓｐ３６、Ｓｅｒ１４１−誘導体の投与により血小板減少症を治療する方法が開示されている；Ｕ．Ｓ．Ｐａｔｅｎｔ  Ｎｏ．５，５３４，２５１には、インターロイキン−１アルファのＡｓｐ３６、Ｓｅｒ１４１−誘導体を含む安定化された医療用組成物が開示されている；ＥＰ０３９１４４４には、インターロイキン−１アルファを含む、非経口投与用の水性配合物の調製に適した医薬組成物が開示されている；ＷＯ９１１６９１６、ＪＰ４０１８０３３、ＥＰ０４８２２１３及びＥＳ２１２１７８２Ｔには、インターロイキン−１及びガンマ−インターフェロンの組合わせを含有する抗腫瘍組成物が開示されている。
【０００４】
[0004]  しかし、インターロイキン−１ファミリーメンバー及び一般式Tyr−Ｘ１−Ｘ２−Phe−Ｘ３−Ｘ４−Ｙのペプチド［式中：Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４は独立してアミノ酸であり、Ｙは存在しないか、あるいはアミノ酸残基１〜５個の配列である］を含む美容組成物、美容医薬組成物又は皮膚医薬組成物に関しては、当技術分野で公表又は開示されていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】Ｕ．Ｓ．Ｐａｔｅｎｔ  Ｎｏ．４，８１６，４３６
【特許文献２】Ｕ．Ｓ．Ｐａｔｅｎｔ  Ｎｏ．５，１２０，５３４
【特許文献３】Ｕ．Ｓ．Ｐａｔｅｎｔ  Ｎｏ．５，５３４，２５１
【特許文献４】ＥＰ０３９１４４４
【特許文献５】ＷＯ９１１６９１６
【特許文献６】ＪＰ４０１８０３３
【特許文献７】ＥＰ０４８２２１３
【特許文献８】ＥＳ２１２１７８２Ｔ
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Mizutani H, et al., J Clin Invest 1991, 87(3): 1066-71
【非特許文献２】Wood L C, et al., J Clin Invest 1992: 90: 482-487
【非特許文献３】Se Kyoo Jeong, et al., Exp. Dermatology 2005: 14: 571-579
【非特許文献４】Chantel O., et al., J Invest Dermatol 122: 330-336, 2004
【非特許文献５】Nowinski D, et al., J Invest Dermatol. 2002: 119(2): 449-55
【非特許文献６】Bonifati C, et al., J Biol Regul Homeost Agents. 1997, 11(4): 133-6
【非特許文献７】Takematsu H, et al., Tohoku J Exp Med. 1990, 161(3): 159-69
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
[0005]  医療用途又は美容用途におけるインターロイキン−１ファミリーメンバーの使用は、これらのポリペプチドの炎症促進作用に関連する副作用により制限される可能性がある。したがって、インターロイキン−１ファミリーメンバーの副作用を低下させることができる薬剤の要望が大きい。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
[0006]  本発明者らは、一般式Tyr−Ｘ１−Ｘ２−Phe−Ｘ３−Ｘ４−Ｙのペプチド［式中：Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４は独立してアミノ酸であり、Ｙは存在しないか、あるいはアミノ酸残基１〜５個の配列である］の使用により、インターロイキン−１ファミリーメンバーのポリペプチドの望ましくない副作用が、これらのペプチドをこれらのポリペプチドと組み合わせて用いた場合に顕著に排除されることを見出した。
【０００９】
[0007]  本発明の目的は、インターロイキン−１ファミリーメンバー及び一般式Tyr−Ｘ１−Ｘ２−Phe−Ｘ３−Ｘ４−Ｙのペプチドを含む医薬組成物、美容組成物、美容医薬組成物及び皮膚医薬組成物を提供することである。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
[0008]  本発明は下記のものを含む組成物を提供する:（ａ）インターロイキン−１アルファ、インターロイキン−１ファミリーメンバー５（デルタ）、インターロイキン−１ファミリーメンバー６（イプシロン）、インターロイキン−１ファミリーメンバー７（ゼータ）、インターロイキン−１ファミリーメンバー８（イータ）、インターロイキン−１ファミリーメンバー９、インターロイキン−１ファミリーメンバー１０（シータ）及びインターロイキン−１８からなるインターロイキン−１ファミリーメンバーの群から選択されるポリペプチド；ならびに（ｂ）一般式（Ｉ）のペプチド：
Tyr−Ｘ１−Ｘ２−Phe−Ｘ３−Ｘ４−Ｙ
［式中：
Ｘ１は、Gly、L-Ala又はD-Alaであり；
Ｘ２は、Gly、L-Ala又はD-Alaであり；
Ｘ３は、存在しないか、あるいは独立してLeu、Met、Ile又はValであり；
Ｘ４は、存在しないか、あるいは独立してAla、Asp、Asn、Glu、Gln、Pro、Arg、Gly、Lys、Thr又はSerであり；
Ｙは、存在しないか、あるいはアミノ酸残基１〜５個の配列である］。
【００１１】
[0009]  さらに、本発明は下記のものを含む医薬組成物を提供する:（ａ）インターロイキン−１アルファ、インターロイキン−１ファミリーメンバー５（デルタ）、インターロイキン−１ファミリーメンバー６（イプシロン）、インターロイキン−１ファミリーメンバー７（ゼータ）、インターロイキン−１ファミリーメンバー８（イータ）、インターロイキン−１ファミリーメンバー９、インターロイキン−１ファミリーメンバー１０（シータ）及びインターロイキン−１８からなるインターロイキン−１ファミリーメンバーの群から選択されるポリペプチド；ならびに（ｂ）一般式（Ｉ）のペプチド：
Tyr−Ｘ１−Ｘ２−Phe−Ｘ３−Ｘ４−Ｙ
［式中：
Ｘ１は、Gly、L-Ala又はD-Alaであり；
Ｘ２は、Gly、L-Ala又はD-Alaであり；
Ｘ３は、存在しないか、あるいは独立してLeu、Met、Ile又はValであり；
Ｘ４は、存在しないか、あるいは独立してAla、Asp、Asn、Glu、Gln、Pro、Arg、Gly、Lys、Thr又はSerであり；
Ｙは、存在しないか、あるいはアミノ酸残基１〜５個の配列である］；ならびに（ｃ）医薬的に許容できる希釈剤又はキャリヤー。
【００１２】
[0010]  さらに、本発明は下記のものを含む皮膚医薬組成物を提供する:
（ａ）インターロイキン−１アルファ、インターロイキン−１ファミリーメンバー５（デルタ）、インターロイキン−１ファミリーメンバー６（イプシロン）、インターロイキン−１ファミリーメンバー７（ゼータ）、インターロイキン−１ファミリーメンバー８（イータ）、インターロイキン−１ファミリーメンバー９、インターロイキン−１ファミリーメンバー１０（シータ）及びインターロイキン−１８からなるインターロイキン−１ファミリーメンバーの群から選択されるポリペプチド；
（ｂ）一般式（Ｉ）のペプチド：
Tyr−Ｘ１−Ｘ２−Phe−Ｘ３−Ｘ４−Ｙ
［式中：
Ｘ１は、Gly、L-Ala又はD-Alaであり；
Ｘ２は、Gly、L-Ala又はD-Alaであり；
Ｘ３は、存在しないか、あるいは独立してLeu、Met、Ile又はValであり；
Ｘ４は、存在しないか、あるいは独立してAla、Asp、Asn、Glu、Gln、Pro、Arg、Gly、Lys、Thr又はSerであり；
Ｙは、存在しないか、あるいはアミノ酸残基１〜５個の配列である］；ならびに
（ｃ）皮膚医薬的に許容できる希釈剤又はキャリヤー。
【００１３】
[0011]  さらに、本発明は下記のものを含む美容又は美容医薬組成物を提供する:
（ａ）インターロイキン−１アルファ、インターロイキン−１ファミリーメンバー５（デルタ）、インターロイキン−１ファミリーメンバー６（イプシロン）、インターロイキン−１ファミリーメンバー７（ゼータ）、インターロイキン−１ファミリーメンバー８（イータ）、インターロイキン−１ファミリーメンバー９、インターロイキン−１ファミリーメンバー１０（シータ）及びインターロイキン−１８からなるインターロイキン−１ファミリーメンバーの群から選択されるポリペプチド；
（ｂ）一般式（Ｉ）のペプチド：
Tyr−Ｘ１−Ｘ２−Phe−Ｘ３−Ｘ４−Ｙ
［式中：
Ｘ１は、Gly、L-Ala又はD-Alaであり；
Ｘ２は、Gly、L-Ala又はD-Alaであり；
Ｘ３は、存在しないか、あるいは独立してLeu、Met、Ile又はValであり；
Ｘ４は、存在しないか、あるいは独立してAla、Asp、Asn、Glu、Gln、Pro、Arg、Gly、Lys、Thr又はSerであり；
Ｙは、存在しないか、あるいはアミノ酸残基１〜５個の配列である］；ならびに
（ｃ）皮膚医薬的に許容できる希釈剤又はキャリヤー。
【００１４】
[0012]  好ましくは、本発明のポリペプチドはインターロイキン−１アルファである。本発明の好ましい態様において、組成物中のインターロイキン−１アルファの含量は１０−７重量％から１０−４重量％までの範囲である。
【００１５】
[0013]  本発明の好ましい態様において、組成物はさらに、組成物のｐＨを約４．０〜約７．５に維持するのに有効な濃度の緩衝剤を含む。そのような緩衝剤の例には、リン酸緩衝液、酢酸、クエン酸緩衝液、コハク酸緩衝液、及びグリシン緩衝液が含まれるが、これらに限定されない。
【００１６】
[0014]  本明細書中で用いる用語“インターロイキン−１アルファ”は、下記のアミノ酸配列及び構造をもつタンパク質（天然のヒトインターロイキン−１アルファ）、ならびにその類似体及び誘導体を表わす：
【００１７】
【化１】
0005537556.tif 000002
【００１８】
したがってこの用語は、化学合成した、又は例えば大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）もしくは酵母を宿主として使用する組換えタンパク質発現系を用いて発現させたインターロイキン−１アルファを含む。好ましいインターロイキン−１アルファは、タンパク質発現系を用いて発現させたヒトインターロイキン−１アルファである。
【００１９】
[0015]  本明細書中で用いる用語“インターロイキン−１アルファの類似体”は、ヒトインターロイキン−１アルファと比較してそのインターロイキン−１アルファ類似体がなおインビボ生物活性を保持するような部位に１以上のアミノ酸の置換、欠失、付加又は再配列を含むインターロイキン−１アルファを表わす。インターロイキン−１アルファ類似体の例には、Ａｓｐ３６−インターロイキン−１アルファ及びＳｅｒ１４１−インターロイキン−１アルファが含まれる。
【００２０】
[0016]  インターロイキン−１アルファ誘導体には、１以上の構成アミノ酸において化学的に又は酵素により誘導体化され（例えばアセチル化、アシル化、ヒドロキシル化、メチル化、アミド化、リン酸化、ペジル化、又はグリコシル化による側鎖修飾、主鎖修飾、ならびにＮ−及びＣ−末端修飾を含む）、かつインターロイキン−１アルファのインビボ生物活性を保持する、天然インターロイキン−１アルファ及びインターロイキン−１アルファ類似体が含まれる。インターロイキン−１アルファ誘導体の例は、Ｎ６−ミリストイル−Ｌｙｓ１１−インターロイキン−１アルファ及びＨｉｓタグ−インターロイキン−１アルファである。
【００２１】
[0017]  本明細書中で用いる用語“アミノ酸”は、天然アミノ酸、例えばAsp、Asn、Arg、Cys、Glu、Gln、Gly、His、Ile、Leu、Lys、Met、Phe、Ser、Thr、Tyr及びValを表わす。それらのアミノ酸はＬ−又はＤ−形であってよい。
【００２２】
[0018]  本発明の好ましい態様において、一般式（Ｉ）のペプチドはＬ−形のアミノ酸残基を含む。
【００２３】
[0019]  本発明のある好ましい態様において、一般式（Ｉ）のペプチドはＤ−形のアミノ酸残基を含む。
【００２４】
[0020]  本発明の好ましい態様において、一般式（Ｉ）のペプチドは下記からなる群から選択される。
【００２５】
【化２−１】
0005537556.tif 000003
【００２６】
【化２−２】
0005537556.tif 000004
【００２７】
【化２−３】
0005537556.tif 000005
【００２８】
[0021]  本発明の組成物は、安全かつ有効な量の、好ましくは全組成物の約０．００００１重量％から１０重量％まで、好ましくは０．０００１重量％から０．１重量％までのレベルの一般式（Ｉ）のペプチドを含む。
【００２９】
[0022]  本明細書中で用いる用語“美容又は美容医薬組成物”は、ヒトの皮膚に皮膚の外観及び健康状態を改善するために局所適用される組成物を表わす。これに関して、用語“皮膚”は、皮膚全体又は皮膚のいずれかの部分を含み、毛髪、爪などが含まれる。
【００３０】
[0023]  本明細書中で用いる用語“皮膚医薬組成物”は、皮膚に投与するために配合された、例えば皮膚症状又は皮膚障害を伴う部分の皮膚に適用するために配合された、医薬組成物を表わす。限定ではないがそのような障害及び症状の例には、皮膚の柔軟性の低下、皮膚の強靭性の低下、皮膚の水分喪失、乾燥皮膚、そう痒症、汚斑（ｂｌｏｔｃｈ）、皺、ほくろ（ｌｅｎｔｉｇｉｎｅ）、加齢斑、黒皮症、過色素沈着皮膚、過角質化皮膚、皮膚萎縮、老年性紫斑病、乾癬、湿疹、炎症性皮膚疾患、クモ状静脈、角化皮症、及び脆弱毛又は脆弱爪が含まれる。本発明の組成物で処置できる他の皮膚医学的状態には、Freedberg et al., Fitzpatrick's Dermatology in General Medicine (6th Edition, 2003), Kerdel, et al., Dermatologic Therapeutics (2005), 及びHardman et al., Goodman & Gilman's: The Pharmacological Basis of Therapeutics (10th Edition, 2001)に記載されるものが含まれる。
【００３１】
[0024]  本明細書中で用いる用語“美容的に許容できるキャリヤー”は、１種類以上の液体、半固体又は固体希釈剤であって、インターロイキン−１アルファと適合性であり、かつヒトの皮膚、毛髪及び爪のいずれかの部分に適用するのに適切であり、過度の／許容できない感覚作用（ａｅｓｔｈｅｔｉｃ  ｅｆｆｅｃｔ）、例えば油っぽさ、色、臭気などをもたないものを表わす。そのようなキャリヤーの例には、蒸留水又は脱イオン水、ブロピレングリコール、グリセロール、及び油が含まれるが、これらに限定されない。
【００３２】
[0025]  本明細書中で用いる用語“皮膚医薬的に許容できるキャリヤー”は、１種類以上の液体、半固体又は固体希釈剤であって、ヒトの皮膚のいずれかの部分に適用するのに適切であり、かつインターロイキン−１アルファ及び本発明の他の有効成分又は任意成分と適合性であるものを表わす。そのようなキャリヤーの例には、蒸留水又は脱イオン水、ブロピレングリコール、グリセロール、及び油が含まれるが、これらに限定されない。
【００３３】
[0026]  本発明の組成物は、皮膚状態、皮膚の視覚的及び／又は触覚的不連続性（特に皮膚の表面；そのような不連続性は一般に望ましくない）を調節するのに有用である。そのような不連続性は、内的及び／又は外的要因により誘導又は誘発される可能性があり、本明細書に記載する皮膚老化の徴候を含む。用語“皮膚状態を調節する”には、皮膚の視覚的及び／又は触覚的不連続性を含めた皮膚状態の予防調節及び／又は治療調節が含まれる。本明細書中で用いる皮膚状態の予防調節には、皮膚の視覚的及び／又は触覚的不連続性を遅延させ、最小限に抑え、及び／又は阻止することが含まれる。本明細書中で用いる皮膚状態の治療調節には、皮膚の不連続性を改善すること、例えば軽減し、最小限に抑え、及び／又は展退する（ｅｆｆａｃｉｎｇ）ことが含まれる。皮膚状態の調節は、皮膚の外観及び／又は感触の改善を伴う。本発明の組成物は、アクネ及び他の皮膚障害の処置のためにも特に有利である。
【００３４】
[0027]  本発明の組成物は、皮膚老化の徴候、より特別には加齢に伴う皮膚のテキスチャー（きめ、ｔｅｘｔｕｒｅ）の視覚的及び／又は触覚的不連続性を調節するために特に有利である。“皮膚老化の徴候の調節”には、そのような１以上の徴候の予防調節及び／又は治療調節が含まれる（同様に、皮膚老化の特定の徴候、例えば筋（すじ）、皺又は孔の調節には、その徴候の予防調節及び／又は治療調節が含まれる）。本明細書中で用いるそのような徴候の予防調節には、皮膚老化の徴候を遅延させ、最小限に抑え、及び／又は阻止することが含まれる。本明細書中で用いるそのような徴候の治療調節には、皮膚老化の徴候を改善すること、例えば軽減し、最小限に抑え、及び／又は展退することが含まれる。
【００３５】
[0028]  “皮膚老化の徴候”には、皮膚老化に起因する外から見える症状又は触覚により知覚できる症状ならびに他の何らかの巨視的又は微視的作用がすべて含まれるが、これらに限定されない。そのような徴候は内因性要因又は外因性要因、例えば暦年加齢及び／又は環境による損傷により誘導又は誘発される可能性がある。これらの徴候は下記を含む過程で生じる可能性があるが、これらに限定されない：組織構造上の不連続性の発生：例えば細かい表在性の皺及び粗く深い皺の両方を含めた皺、皮膚の筋（すじ）、凹部、突起、大きな孔（例えば、汗腺管、皮脂腺又は毛包などの付属器構造に関連するもの）、落屑性（ｓｃａｌｉｎｅｓｓ）、剥離性（ｆｌａｋｉｎｅｓｓ）、及び／又は他の形の皮膚不均一性又は粗面性を含む；皮膚の柔軟性の喪失（機能性皮膚エラスチンの喪失及び／又は不活性化）、たるみ（眼の領域及び頬（ｊｏｗｌ）の腫脹（ｐｕｆｆｉｎｅｓｓ）を含む）、皮膚の強靭性の喪失、皮膚の緊張性の喪失、皮膚の変形からの反跳性（ｒｅｃｏｉｌ）の喪失、変色（眼の下のくま（隈、ｕｎｄｅｒｅｙｅ  ｃｉｒｃｌｅ）を含む）、汚斑形成、血色悪化（ｓａｌｌｏｗｎｅｓｓ）、過色素沈着した皮膚領域、例えば加齢斑及びそばかす、角化皮症、分化異常、過角質化、弾性線維症、コラーゲン破壊、ならびに下記における他の組織学的変化：角質層、真皮、表皮、皮膚血管系（例えば末梢血管拡張症又はクモ状血管）及び下部組織、特に皮膚に近接する組織。
【００３６】
[0029]  本発明の組成物は、任意成分を含むことができる。そのような任意成分は一般にそれぞれ組成物の約０．０００５％から１０．０％まで、好ましくは０．００５％から１．０％（重量）までのレベルで用いられる。
【００３７】
[0030]  適切な任意成分の例には下記のものが含まれるが、これらに限定されない：脱色素剤（ｄｅｐｉｇｍｅｎｔａｔｉｏｎ  ａｇｅｎｔ）；保湿剤；抗微生物（例えば抗細菌）剤；抗アクネ剤；老化防止剤；抗皺剤、防腐剤；局所麻酔剤；創傷治癒促進剤；脱臭剤及び制汗剤；皮膚軟化剤及び皮膚湿潤剤；日焼け剤；皮膚美白剤（ｓｋｉｎ  ｌｉｇｈｔｅｎｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）；抗真菌剤；脱毛剤；外用鎮痛剤；反対刺激剤（誘導刺激剤、ｃｏｕｎｔｅｒｉｒｒｉｔａｎｔ）；おむつかぶれ防止剤；メーキャップ製剤；ビタミン及び栄養素、例えばチアミン、リボフラビン、ナイアシン、パントテネート、ピリドキシン、葉酸、コバラミン、ビオチン、コリン、イノシトール、アスコルビン酸、リポ酸、カルニチンなど；アミノ酸及びそれらの誘導体、例えばアラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、カルニチン、シトルリン、システイン、ジメチルグリシン、ガンマ−アミノ酪酸、グルタミン酸、グルタミン、グルタチオン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、オルニチン、フェニルアラニン、プラリン、セリン、タウリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、バリン；無機質、例えばホウ素、カルシウム、クロム、コバルト、銅、フッ化物、ゲルマニウム、ヨウ素、鉄、リチウム、マグネシウム、、マンガン、モリブデン、リン、カリウム、セレン、ケイ素、ナトリウム、硫黄、バナジウム、亜鉛；草本エキス；レチノイド類；ビオフラボノイド類；抗酸化剤；皮膚コンディショナー；毛髪脱色剤（ｈａｉｒ  ｌｉｇｈｔｅｎｅｒ）；キレート化剤；細胞代謝回転増強剤；着色剤；ならびにその混合物。
【００３８】
[0031]  適切な保湿剤の例には、グリセリン、プロピレングリコール、ヘキシレングリコール、ブチレングリコール、ペンチレングリコール、ジプロピレングリコール、及びその混合物からなる群から選択される水溶性液体ポリオールが含まれるが、これらに限定されない。保湿剤は、好ましくは組成物の全重量を基準として約０パーセントから約パーセントまで、より好ましくは約０．５パーセントから約５パーセントまでの量で存在する。
【００３９】
[0032]  適切なアミノ酸剤には、種々のタンパク質の加水分解から誘導されるアミノ酸、ならびにその塩類、エステル、及びアシル誘導体が含まれる。そのようなアミノ酸剤の例には下記のものが含まれるが、これらは限定ではない：両性アミノ酸、例えばアルキルアミドアルキルアミン、すなわちグルタミン酸ステアリルアセチル、カプリロイル絹アミノ酸（ｃａｐｒｙｌｏｙｌ  ｓｉｌｋ  ａｍｉｎｏ  ａｃｉｄ）、カプリロールコラーゲンアミノ酸；カプリロイルケルテインアミノ酸（ｃａｐｒｙｌｏｙｌ  ｋｅｒｔａｉｎ  ａｍｉｎｏ  ａｃｉｄ）；カプリロイル豆アミノ酸（ｃａｐｒｙｌｏｙｌ  ｐｅａ  ａｍｉｎｏ  ａｃｉｄ）；ココジモニウムヒドロキシプロピル絹アミノ酸（ｃｏｃｏｄｉｍｏｎｉｕｍ  ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｌ  ｓｉｌｋ  ａｍｉｎｏ  ａｃｉｄ）；トウモロコシグルテンアミノ酸；システイン；グルタミン酸；グリシン；毛髪ケラチンアミノ酸；毛髪アミノ酸、例えばアスパラギン酸、トレオニン、セリン、グルタミン酸、グリシン、アラニン、半シスチン（ｈａｌｆ−ｃｙｓｔｉｎｅ）、バリン、メチオニン、イソロイシン、ロイシン、チロシン、フェニルアラニン、システイン酸、リジン、ヒスチジン、アルギニン、システイン、トリプトファン、シトルリン；リジン；絹アミノ酸、小麦アミノ酸；及びその混合物。
【００４０】
[0033]  適切なタンパク質の例には下記のものが含まれるが、これらに限定されない：コラーゲン、デオキシリボヌクレアーゼ、ヨウ素化トウモロコシタンパク質；ケラチン；乳タンパク質；プロテアーゼ；血清タンパク質；絹；アーモンド（ｓｗｅｅｔ  ａｌｍｏｎｄ）タンパク質；小麦胚芽タンパク質；小麦タンパク質；小麦タンパク質、ケラチンタンパク質のアルファ及びベータヘリックス；毛髪タンパク質、例えば中間径フィラメントタンパク質、高硫黄タンパク質、超高硫黄タンパク質、中間径フィラメント関連タンパク質、高チロシンタンパク質、高グリシンチロシンタンパク質、トリコヒアリン（ｔｒｉｃｏｈｙａｌｉｎ）、アルギニンリッチペプチド、例えばオリゴアルギニン（Ａｒｇ）８、及びその混合物。
【００４１】
[0034]  適切な制汗剤及び脱臭剤の例には、アルミニウムクロロハイドレート（クロルヒドロキシアルミニウム、ａｌｕｍｉｎｉｕｍ  ｃｈｌｅｒｏｈｙｄｒａｔｅ）類、アルミニウムジルコニウムクロロハイドレート類、及びその混合物が含まれるが、これらに限定されない。
【００４２】
[0035]  適切な反対刺激剤の例にはショウノウ、メントール、サリチル酸メチル、ペパーミント及びチョウジ油、イクタモール（ｉｃｈｔａｍｍｏｌ）、及びその混合物が含まれるが、これらに限定されない。
【００４３】
[0036]  適切な老化防止剤の例には下記のものが含まれるが、これらに限定されない：無機日焼け止め、例えば酸化亜鉛；有機日焼け止め、例えばケイ皮酸オクチル−メチル及びその誘導体；レチノイド；ビタミン、例えばビタミンＣ、Ｂ、及びその誘導体；抗酸化剤：酸、例えばグリコール酸、クエン酸、乳酸、リンゴ酸、マンデル酸、アスコルビン酸、アルファ−ヒドロキシ酪酸、アルファ−ヒドロキシイソ酪酸、アルファ−ヒドロキイソカプロン酸、アトロラクチン酸（ａｔｒｒｏｌａｃｔｉｃ  ａｃｉｄ）、アルファ−ヒドロキシイソ吉草酸、ピルビン酸エチル、ガラクツロン酸、グルコペント酸（ｇｌｕｃｏｐｅｈｔｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）、グルコノフェプトノ  １，４−ラクトン（ｇｌｕｃｏｐｈｅｐｔｏｎｏ  １，４−ｌａｃｔｏｎｅ）、グルコン酸、グルコノラクトン、グルクロン酸、グルクロノラクトン、グリコール酸、ピルビン酸イソプロピル、ピルビン酸メチル、ムチン酸（ｍｕｃｉｃ  ａｃｉｄ）、ピルビア酸（ｐｙｒｕｖｉａ  ａｃｉｄ）、サッカリン酸、サッカリン酸  １，４−ラクトン、酒石酸、及びタルトロン酸（ｔａｒｔｒｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）；コハク酸又はその塩類；酸、例えばベータ−ヒドロキシ酪酸、ベータ−フェニル−乳酸、ベータ−フェニルピルビン酸；植物エキス、例えば緑茶、大豆、オオアザミ（ｍｉｌｋ  ｔｈｉｓｔｌｅ）、藻類、アロエ、アンゼリカ（ａｎｇｅｌｉｃａ）、ダイダイ（橙）、コーヒー、ミツバオウレン（三葉黄蓮、ｇｏｌｄｔｈｒｅａｄ）、グレープフルーツ、ヘレン（ｈｏｅｌｌｅｎ）、スイカズラ（ｈｏｎｅｙｓｕｃｋｌｅ）、ジュズダマ（Ｊｏｂ’ｓ  ｔｅａｒ）、シコン（紫根）（ｌｉｔｈｏｓｐｅｒｍｕｍ）、クワ（桑）（ｍｕｌｂｅｒｒｙ）、ボタン（ｐｅｏｎｙ）、プエラルア（ｐｕｅｒａｒｕａ）、コメ（米）、ヒマワリ、及びその混合物。老化防止剤の適量には、組成物の全重量を基準として約０．０１パーセントから約１０パーセントまで、より好ましくは約０．０４パーセントから約５パーセントまでが含まれる。
【００４４】
[0037]  適切な脱色素剤（ｄｅｐｉｇｍｅｎｔａｔｉｏｎ  ａｇｅｎｔ）の例にはヒドロキノン及びその誘導体；ビタミン、例えばナイアシン、ビタミンＣ及びその誘導体；エキス、例えばカモミレ及び緑茶、ならびにその混合物が含まれるが、これらに限定されない。
【００４５】
[0038]  皮膚美白剤（ｓｋｉｎ  ｌｉｇｈｔｅｎｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）の例にはヒドロキノン、カテコール及びその誘導体、アスコルビン酸及びその誘導体、ならびにその混合物が含まれるが、これらに限定されない。
【００４６】
[0039]  本発明の組成物は周知の方法により調製できる。そのような方法にはインターロイキン−１アルファと組成物の他の成分を常法により混合することが含まれるが、これらに限定されない。本発明の美容又は皮膚医薬組成物の調製のための手引きは、“Remington: The science and practice of pharmacy” 20th ed. Mack Publishing, Easton PA, 2000 ISBN 0-912734-04-3、及び“Encyclopaedia of Pharmaceutical Technology”, edited by Swarbrick, J. & J. C. Boylan, Marcel Dekker, Inc., New York, 1988 ISBN 0-8247-2800-9、又はより新しい版にみることができる。当業者に周知のように、皮膚医薬組成物への添加剤の例には、軟膏基剤、溶剤、緩衝剤、ｐＨ調整剤、保存剤、保湿剤、キレート化剤、抗酸化剤、安定剤、乳化剤、懸濁化剤、ゲル形成剤、香料、及び皮膚保護剤が含まれるが、これらに限定されない。
【００４７】
[0040]  本発明の組成物は多様な形態に配合でき、これにはローション剤、ゲル剤、クリーム剤、スプレー剤及び液剤が含まれるが、これらに限定されない。本発明の組成物は当技術分野で周知の方法により、一般に認められた手順に従って多様な形態で調製される。そのような形態には液剤、ローション剤、ゲル剤、乳剤、スプレー剤及びクリーム剤が含まれるが、これらに限定されない。
【００４８】
[0041]  本発明の組成物は、その必要がある対象において、損傷を受けた毛髪を再生し、毛髪の成長を刺激するのに有用である。本発明の組成物は、爪の健康状態及び外観を改善し、爪の成長及び再生を促進して、爪をより強靭かつ柔軟にし、爪の形状及び組織構造の変化、爪の肥厚、爪の脆さ、及び脆弱爪など、爪の問題を排除するためにも特に有利である。
【００４９】
[0042]  本発明の組成物は、セルライト（ｃｅｌｌｕｌｉｔｅ）を含めた局所脂肪沈着の調節のために特に有利である。用語“局所脂肪沈着”は、脂肪過剰領域（セルライトはその一例である）及び過剰な脂肪組織を意味する。用語“セルライト”は、一般にダイエット及び運動には応答しない脂肪沈着物を意味する。セルライトは女性に関係する唯一の審美上の状態ではない。伸展裂創（ｓｔｒｅｔｃｈ  ｍａｒｋ）は、女性だけでなく男性も影響を受ける審美上の状態の他の例である。
【００５０】
[0043]  さらに、本発明は美容処置のための方法であって、有効量の本発明の組成物を、その必要がある対象の皮膚、毛髪又は爪に適用する段階を含む方法を提供する。この本発明方法においては、有効量の本発明の組成物を皮膚に局所適用し、好ましくは少なくとも約１５分、より好ましくは少なくとも約３０分、よりさらに好ましくは少なくとも約１時間、最も好ましくは少なくとも数時間、例えば最高で約１２時間の期間、皮膚に残しておく。この方法を１日当たり１回から約５回まで、好ましくは１回から３回まで再適用することができる。一般に、有効量の組成物は約１グラムから約１００グラムまで、好ましくは約１グラムから約２０グラムまでである。
【００５１】
[0044]  さらに、本発明は皮膚医学的処置のための方法であって、有効量の本発明の組成物を、その必要がある対象の皮膚に適用する段階を含む方法を提供する。この本発明方法においては、有効量の本発明の組成物を皮膚に局所適用し、好ましくは少なくとも約１５分、より好ましくは少なくとも約３０分、よりさらに好ましくは少なくとも約１時間、最も好ましくは少なくとも数時間、例えば最高で約１２時間の期間、皮膚に残しておく。この方法を１日当たり１回から約５回まで、好ましくは１回から３回まで再適用することができる。一般に、有効量の組成物は約１グラムから約１００グラムまで、好ましくは約１グラムから約２０グラムまでである。
【実施例】
【００５２】
[0045]  以下の実施例は本発明を立証するために提示される。実施例は説明のためのものにすぎず、決して本発明の範囲を限定するためのものではない。
【００５３】
実施例１
[0046]  この実施例は注射用医薬組成物を示す：
【００５４】
【表１】
0005537556.tif 000006
【００５５】
溶液の調製：成分を常法により混合して組成物を調製する。
【００５６】
実施例２
[0047]  この実施例は、スキンケアのための美容又は美容医薬組成物を示す：
【００５７】
【表２】
0005537556.tif 000007
【００５８】
溶液の調製：凍結乾燥した固体組成物を１０００ｍｌの脱イオン水に溶解して溶液を調製し、そしてエチルセルロースを添加してゲルを形成する；
この溶液を用いて老化しつつある皮膚の徴候を処置する方法：１ｍｌのゲルを顔の皮膚に局所適用し、好ましくは少なくとも約１５分の期間、皮膚に残す。
【００５９】
実施例３
[0048]  この実施例は、老化しつつある皮膚の徴候を処置するための皮膚医薬組成物を示す：
【００６０】
【表３】
0005537556.tif 000008
【００６１】
ゲルの調製：成分を常法により混合してゲル状の皮膚医薬組成物を調製する；
皺を治療する方法：１ｍｌの組成物を皺のある領域の顔の皮膚に局所適用し、好ましくは少なくとも約１５分の期間、皮膚に残しておく。
【配列表】
0005537556000001.app