(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉ）で表される化合物又はその塩若しくは溶媒和物。
【化１】
0005473598.tif 000016
（式中、Ｒ１は、ハロゲン、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル又はＣ１−６アルコキシのうちいずれか１つにより置換されていてもよい、アルＣ１−３アルキル又はヘテロシクリルＣ１−３アルキルであり（非置換ベンジルを除く）；Ｒ２は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アミノ、モノ又はジ置換アミノ、アルケニルオキシ、アシル、アシロキシ、シアノ、ニトロ、アリール及びアルキルチオ基から選択され（ここで、Ｃ１−６アルキル、アルケニル、アルキニル、及びアルコキシ基は、ハロゲン、ヒドロキシ及びアリールのうち１つ以上により置換されていてもよい）；かつ、Ｒ３〜Ｒ６は、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アミノ、モノ又はジ置換アミノ、アルケニルオキシ、アシル、アシロキシ、シアノ、ニトロ、アリール及びアルキルチオ基から独立に選択される（ここで、Ｃ１−６アルキル、アルケニル、アルキニル、及びアルコキシ基は、ハロゲン、ヒドロキシ及びアリールのうち１つ以上により置換されていてもよい）。）
【請求項２】
Ｒ１が、置換されたベンジル、ピペリジニル−メチル、フリル−メチル、又はチエニル−メチルである、請求項１記載の化合物又はその塩若しくは溶媒和物。
【請求項３】
請求項２記載の化合物又はその塩若しくは溶媒和物であって、
５−アミノ−６−（２，３−ジクロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−３−イミノ−２−（２’−フルオロフェニル−メチル）１，２，４−トリアジン；
５−アミノ−６−（２，３−ジクロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−３−イミノ−２−（３’−フルオロフェニル−メチル）−１，２，４−トリアジン；
５−アミノ−６−（２，３−ジクロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−３−イミノ−２−（４’−フルオロフェニル−メチル）−１，２，４−トリアジン；
５−アミノ−６−（２，３−ジクロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−３−イミノ−２−（２’，３’−フルオロフェニル−メチル）−１，２，４−トリアジン；
５−アミノ−６−（２，３−ジクロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−３−イミノ−２−（３’−クロロフェニル−メチル）−１，２，４−トリアジン；
５−アミノ−６−（２，３−ジクロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−３−イミノ−２−（４’−クロロフェニル−メチル）−１，２，４−トリアジン；
５−アミノ−６−（２，３−ジクロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−３−イミノ−２−（４’−メチルフェニル−メチル）−１，２，４−トリアジン；
５−アミノ−６−（２，３−ジクロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−３−イミノ−２−（２’−メトキシフェニル−メチル）−１，２，４−トリアジン；
５−アミノ−６−（２，３−ジクロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−３−イミノ−２−（３’−メトキシフェニル−メチル）−１，２，４−トリアジン；
５−アミノ−６−（２，３−ジクロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−３−イミノ−２−（４’−メトキシフェニル−メチル）−１，２，４−トリアジン；
５−アミノ−６−（２，３−ジクロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−３−イミノ−２−（２’−クロロフェニル−メチル）−１，２，４−トリアジン；
５−アミノ−６−（２，３−ジクロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−３−イミノ−２−（２’−トリフルオロメチルフェニル−メチル）−１，２，４−トリアジン；
５−アミノ−６−（２，３−ジクロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−３−イミノ−２−（３’−トリフルオロメチルフェニル−メチル）−１，２，４−トリアジン；
５−アミノ−６−（２，３−ジクロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−３−イミノ−２−（４’−トリフルオロメチルフェニル−メチル）−１，２，４−トリアジン；
５−アミノ−６−（２，３−ジクロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−３−イミノ−２−（２’−フルオロ−３’−トリフルオロメチルフェニル−メチル）−１，２，４−トリアジン；
５−アミノ−６−（２，３−ジクロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−３−イミノ−２−（３−チエニル−メチル）−１，２，４−トリアジン；
５−アミノ−６−（２，３−ジクロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−３−イミノ−２−（３−フリル−メチル）−１，２，４−トリアジン；及び
５−アミノ−６−（２，３−ジクロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−３−イミノ−２−（ピペリジン−４イル−メチル）−１，２，４−トリアジン
から選択される化合物又はその塩若しくは溶媒和物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ナトリウムチャンネルブロッカー及び葉酸代謝拮抗薬としてのトリアジン化合物の使用並びに関連する障害を治療するための医薬の調製に関する。
【背景技術】
【０００２】
米国特許第４，６４９，１３９号には式（Ａ）の化合物が開示されている。
【０００３】
【化１】
0005473598.tif 000002
（式中、Ｒ1はＣ1-10アルキル、Ｃ2-10アルケニル、Ｃ2-10アルキニル又はＣ3-10シクロアルキルであり、それらのいずれも置換されていてもよく、Ｒ2〜Ｒ6は、水素、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、アルケニル、アルキニル又はアルコキシ（全てハロゲン、ヒドロキシ及びアリールのうち１つ以上で置換されていてもよい）、アミノ、モノ又はジ置換アミノ、アルケニルオキシ、アシル、アシルオキシ、シアノ、ニトロ、アリール及びアルキルチオ基から独立に選択されるか、又はＲ2〜Ｒ6の任意の隣接する２つの基は、結合して（−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−）基を形成している）。これらの化合物は、心疾患の治療に有効であり、特に不整脈の治療に有用であることを開示する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明は、式（Ａ）の範囲内にある化合物及びある種の新規なその誘導体が、強力なナトリウムチャンネルブロッカーであり、それ故、電位差依存性ナトリウムチャンネルブロッカーとして哺乳動物における疾患の治療に有用であり、また特に、癲癇、多発性硬化症、緑内障及びブドウ膜炎、脳外傷及び脳虚血、脳卒中、頭部傷害、脊椎傷害、外科的外傷、神経変性障害、運動ニューロン疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、慢性炎症性疼痛、神経障害性疼痛、偏頭痛、双極性障害、情動障害、不安及び認知障害、統合失調症及び三叉神経自律神経性頭痛の治療に価値を有することを見い出したことに基づく。幾つかの化合物は、葉酸代謝拮抗薬活性をも示し、哺乳動物の癌治療のための葉酸代謝拮抗薬として、並びに三日熱マラリア原虫及び熱帯熱マラリアに対する抗マラリア剤として、価値を有することが示されている。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
すなわち、本発明は、下記式（Ｉ）の化合物、又はその塩若しくは溶媒和物の、
（ａ）哺乳動物（特に、ヒト）における障害（特に、癲癇、多発性硬化症、緑内障及びブドウ膜炎、脳外傷及び脳虚血、脳卒中、頭部傷害、脊椎傷害、外科的外傷、神経変性障害、運動ニューロン疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、慢性炎症性疼痛、神経障害性疼痛、偏頭痛、双極性障害、情動障害、不安及び認知障害、統合失調症及び三叉神経自律神経性頭痛）の治療のための、電位差依存性ナトリウムチャンネルブロッカーとして；または
（ｂ）哺乳動物における障害の治療（特に、哺乳動物の癌の治療）のための、葉酸代謝拮抗薬として、及び、（特に、ヒトにおける）三日熱マラリア原虫及び熱帯熱マラリアに対する抗マラリア剤として、
の使用を提供する。
【０００６】
【化２】
0005473598.tif 000003
式中、Ｒ1は、水素、Ｃ1-10アルキル、Ｃ2-10アルケニル、Ｃ1-3アルキル−アリール、Ｃ1-3アルキル−ヘテロシクリル、又はＣ3-10シクロアルキルであり、そのいずれもハロゲン、ハロＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキル又はＣ1-6アルコキシにより置換されていてもよく；
Ｒ2〜Ｒ6は、水素、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、アルケニル、アルキニル又はアルコキシ（全てハロゲン、ヒドロキシ及びアリールの１つ以上で置換されていてもよい）、アミノ、モノ又はジ置換アミノ、アルケニルオキシ、アシル、アシルオキシ、シアノ、ニトロ、アリール及びアルキルチオ基から独立に選択される。
【発明を実施するための形態】
【０００７】
本発明は、さらに、ナトリウムチャンネルブロッカーとして又は葉酸代謝拮抗薬として又は抗マラリア剤として使用する医薬（特に、上記の個々の障害の治療のための該医薬）を調製するための、式（１）の化合物の使用を含む。
【０００８】
Ｃ1-10アルキル基として、Ｒ1は、非置換Ｃ1-6アルキル基、典型的には、メチル、エチル、ｉ−プロピル、ｎ−プロピル、ｉ−ブチル又はｎ−ブチルであることが適当である。
【０００９】
Ｃ2-10アルケニル基として、Ｒ1は、アリルなどの非置換Ｃ2-6アルケニル基であり得る。
【００１０】
Ｃ3-10シクロアルキル基として、Ｒ1は、典型的にはシクロヘキシルであり、該シクロヘキシルは、１つ以上のハロゲン、ハロアルキル又はアルコキシ基、例えばクロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、メトキシ又はエトキシで置換されていてもよい。
【００１１】
Ｃ1-3アルキルアリール基として、Ｒ1は、典型的にはベンジルであり、該ベンジルに含まれるフェニル基は、１つ以上のハロゲン、ハロアルキル又はアルコキシ基、例えばクロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メトキシ又はエトキシで置換されていてもよい。
【００１２】
Ｃ1-3アルキル−ヘテロシクリルとして、Ｒ1は、Ｎ−置換されていてもよいピペリジン−メチル、又はチエニル−メチル、又はフリル−メチルであることが適当である。
【００１３】
Ｒ2〜Ｒ6で置換されたフェニル環は、１、２又は３個の置換基を含むことが適当である。
【００１４】
Ｒ2〜Ｒ6は、水素以外であるときは、ハロゲン、ハロＣ1-6アルキル又はＣ1-7アルコキシ基から選択されることが好ましい。特に好ましい置換は、２，３又は２，４又は２，５又は３，５又は２，３，５ジ−又はトリ−ハロ（特にクロロ及び／又はフルオロ）である。
【００１５】
好ましいクラスの化合物において、Ｒ1は水素ではない。
【００１６】
他の好ましいクラスの化合物において、Ｒ2は水素ではない。
【００１７】
さらに好ましいクラスの化合物において、Ｒ1及びＲ2は両方とも水素ではない。
【００１８】
好ましいクラスの式（Ｉ）の化合物において、Ｒ1は、Ｃ1-10アルキル、Ｃ2-10アルケニル、Ｃ1-3アルキル−アリール又はＣ1-3アルキル−ヘテロシクリルであり、それらのいずれも、ハロゲン、ハロＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキル又はＣ1-6アルコキシで置換されていてもよく、かつ、Ｒ2〜Ｒ6は、水素及びハロゲンからそれぞれ独立に選択される。
【００１９】
神経保護特性を有する化合物の好適な群において、Ｒ1は、ＣＦ3で置換されていてもよいＣ1-4アルキル、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−ブチル、ｎ−ブチル及びトリフルオロプロピルであり、かつ、Ｒ2とＲ3、Ｒ2とＲ4、Ｒ2とＲ5、Ｒ3とＲ5、又はＲ2、Ｒ3とＲ5は、ハロ（特に、クロロ及び／又はフルオロ）である。
【００２０】
式（Ｉ）の範囲内には、Ｒ1が水素であり、且つ、Ｒ2〜Ｒ6が、水素、ハロゲン、ハロアルキル及びハロアルコキシからそれぞれ独立に選択される化合物の群がある。
【００２１】
式（Ｉ）の範囲内には、Ｒ1が、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アルケニル、カルボキサミド、ベンジル、又は、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル若しくはカルボキサミドにより置換されたベンジルであり、且つ、Ｒ2〜Ｒ6が水素及びハロゲンからそれぞれ独立に選択される化合物の群がある。
【００２２】
式（Ｉ）の範囲内には、Ｒ2〜Ｒ6が水素であり、且つＲ1が水素又はアルキルである化合物の群がある。
【００２３】
新規である式（Ｉ）の化合物は、本発明のさらなる実施形態を形成する。
【００２４】
特に、Ｒ1が、置換されていてもよいＣ1-3アルキル−ヘテロシクリル、又は置換されていてもよいＣ1-3アルキル−アリール（非置換ベンジルを除く）である式（Ｉ）の化合物は、新規な化合物であると考えられる。
【００２５】
式（Ｉ）の化合物の例としては、
５−アミノ−６−（２，３−ジクロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−３−イミノ−２−イソプロピル−ｌ，２，４−トリアジン；
５−アミノ−６−（２，３−ジクロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−３−イミノ−２−ｎ−プロピル−ｌ，２，４−トリアジン；
５−アミノ−６−（２−ペンチルオキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−３−イミノ−２−メチル−ｌ，２，４−トリアジン；
５−アミノ−６−（２，３，５−トリクロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−３−イミノ−２−メチル−ｌ，２，４−トリアジン；
５−アミノ−６−（２，３−ジクロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−３−イミノ−２−メチル−１，２，４−トリアジン；及び
５−アミノ−６−（２，３−ジクロロフェニル）−２，３ジヒドロ−３−イミノ−２−ベンジル−ｌ，２，４−トリアジン
が挙げられる。
【００２６】
式（Ｉ）の化合物の例としてはさらに：
５−アミノ−６−（２，３−ジクロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−３−イミノ−２−エチル−ｌ，２，４−トリアジン；
５−アミノ−６−（２，３−ジクロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−３−イミノ−２−イソプロピル−ｌ，２，４−トリアジン；
５−アミノ−６−（２，３−ジクロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−３−イミノ−２−ｎ−プロピル−ｌ，２，４−トリアジン；
５−アミノ−６−（２，３−ジクロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−３−イミノ−２−イソブチル−ｌ，２，４−トリアジン；
５−アミノ−６−（２，３−ジクロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−３−イミノ−２−ｎ−ブチル−ｌ，２，４−トリアジン；
５−アミノ−６−（２，３−ジクロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−３−イミノ−２−アリル−ｌ，２，４−トリアジン；
５−アミノ−６−（２，３，５−トリクロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−３−イミノ−２−メチル−ｌ，２，４−トリアジン；
５−アミノ−６−（２，３，５−トリクロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−３−イミノ−２−プロピル−ｌ，２，４−トリアジン；
５−アミノ−６−（２−フルオロ，３−クロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−３−イミノ−２−メチル−ｌ，２，４−トリアジン；
５−アミノ−６−（２，３−ジクロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−３−イミノ−２−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−ｌ，２，４−トリアジン；
５（３）−アミノ−６−（２，４−ジクロロフェニル）−２，３（２，５）−ジヒドロ−３（５）−イミノ−２−メチル−ｌ，２，４−トリアジン；
５（３）−アミノ−６−フェニル−２，３（２，５）−ジヒドロ−３（５）−イミノ−２−メチル−ｌ，２，４−トリアジン；
５（３）−アミノ−６−フェニル−２，３（２，５）−ジヒドロ−３（５）−イミノ−２−エチル−ｌ，２，４−トリアジン；
５（３）−アミノ−６−（２，５−ジクロロフェニル）−２，３（２，５）−ジヒドロ−３（５）−イミノ−２−メチル−１，２，４−トリアジン；
５（３）−アミノ−６−（２，５−ジクロロフェニル）−２，３（２，５）−ジヒドロ−３（５）−イミノ−２−エチル−ｌ，２，４−トリアジン；
５（３）−アミノ−６−（２，３，５−トリクロロフェニル）−２，３（２，５）−ジヒドロ−３（５）−イミノ−２−エチル−ｌ，２，４−トリアジン；
５（３）−アミノ−６−（２，３−ジクロロフェニル）−２，３（２，５）−ジヒドロ−３（５）−イミノ−２−（２−フルオロエチル）−１，２，４−トリアジン；
５（３）−アミノ−６−（３，５−ジクロロフェニル）−２，３（２，５）−ジヒドロ−３（５）−イミノ−２−メチル−１，２，４−トリアジン；
５（３）−アミノ−６−（３，５−ジクロロフェニル）−２，３（２，５）−ジヒドロ−３（５）−イミノ−２−エチル−ｌ，２，４−トリアジン；
５（３）−アミノ−６−（２，３，５−トリクロロフェニル）−２，３（２，５）−ジヒドロ−３（５）−イミノ−２−（２−フルオロエチル）−１，２，４−トリアジン；
５（３）−アミノ−６−（２，３，５−トリクロロフェニル）−２，３（２，５）−ジヒドロ−３（５）−イミノ−２−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１，２，４−トリアジン；
５（３）−アミノ−６−（２，３，ジクロロフェニル）−２，３（２，５）−ジヒドロ−３（５）−イミノ−２−（２，２−ジフルオロエチル）−
１，２，４トリアジン
が挙げられる。
【００２７】
式（Ｉ）の化合物の他の群としては：
３，５−ジアミノ−６−（２，５−ジクロロフェニル）−ｌ，２，４−トリアジン、
３，５−ジアミノ−６−（３，５−ジクロロフェニル）−１，２，４−トリアジン、
３，５−ジアミノ−６−フェニル−１，２，４−トリアジン、
３，５−ジアミノ−６−（２，４−ジクロロフェニル）−１，２，４−トリアジン、
３，５−ジアミノ−６−（２−トリフルオロメトキシフェニル）−１，２，４−トリアジン
が挙げられる。
【００２８】
新規な式（Ｉ）の化合物としては：
５−アミノ−６−（２，３−ジクロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−３−イミノ−２−（２’−フルオロフェニル−メチル）−１，２，４−トリアジン；
５−アミノ−６−（２，３−ジクロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−３−イミノ−２−（３’−フルオロフェニル−メチル）−１，２，４−トリアジン；
５−アミノ−６−（２，３−ジクロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−３−イミノ−２−（４’−フルオロフェニル−メチル）−１，２，４−トリアジン；
５−アミノ−６−（２，３−ジクロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−３−イミノ−２−（２’，３’−ジフルオロフェニル−メチル）−１，２，４−トリアジン；
５−アミノ−６−（２，３−ジクロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−３−イミノ−２−（３’−クロロフェニル−メチル）−１，２，４−トリアジン；
５−アミノ−６−（２，３−ジクロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−３−イミノ−２−（４’−クロロフェニル−メチル）−１，２，４−トリアジン；
５−アミノ−６−（２，３−ジクロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−３−イミノ−２−（４’−メチルフェニル−メチル）−１，２，４−トリアジン；
５−アミノ−６−（２，３−ジクロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−３−イミノ−２−（２’−メトキシフェニル−メチル）−１，２，４−トリアジン；
５−アミノ−６−（２，３−ジクロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−３−イミノ−２−（３’−メトキシフェニル−メチル）−１，２，４−トリアジン；
５−アミノ−６−（２，３−ジクロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−３−イミノ−２−（４’−メトキシフェニル−メチル）−１，２，４−トリアジン；
５−アミノ−６−（２，３−ジクロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−３−イミノ−２−（２’−クロロフェニル−メチル）−１，２，４−トリアジン；
５−アミノ−６−（２，３−ジクロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−３−イミノ−２−（２’−トリフルオロメチルフェニル−メチル）−１，２，４−トリアジン；
５−アミノ−６−（２，３−ジクロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−３−イミノ−２−（３’−トリフルオロメチルフェニル−メチル）−１，２，４−トリアジン；
５−アミノ−６−（２，３−ジクロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−３−イミノ−２−（４’−トリフルオロメチルフェニル−メチル）−１，２，４−トリアジン；５−アミノ−６−（２，３−ジクロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−３−イミノ−２−（２’−フルオロ−３’−トリフルオロメチルフェニル−メチル）−１，２，４−トリアジン；
５−アミノ−６−（２，３−ジクロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−３−イミノ−２−（３−チエニル−メチル）−１，２，４−トリアジン；
５−アミノ−６−（２，３−ジクロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−３−イミノ−２−（３−フリル−メチル）−１，２，４−トリアジン及び
５−アミノ−６−（２，３−ジクロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−３−イミノ−２−（Ｎ−ｂｏｃ−ピペリジン−４−イル−メチル）−１，２，４−トリアジン；
５−アミノ−６−（２，３−ジクロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−３−イミノ−２−（ピペリジン−４−イル−メチル）−１，２，４−トリアジン
が含まれる。
【００２９】
式（Ｉ）の化合物の塩の使用は、本発明の一実施形態を形成する。好ましい塩は、薬学的に許容される酸付加物である。適当な薬学的に許容される酸付加物塩は、有機及び無機酸の両者からなるものであり、例えば塩酸、硫酸、クエン酸、酒石酸、リン酸、乳酸、ピルビン酸、酢酸、マロン酸、コハク酸、シュウ酸、フマル酸、マレイン酸、オキサロ酢酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、グルタミン酸、ナフトン酸、及びイセチオン酸が挙げられる。エシル酸（エタンスルホン酸）塩、エジシル酸（１，２−エタンスルホン酸）塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩及びサリチル酸塩も適当である。
【００３０】
式（Ｉ）の化合物の調製において、本発明の化合物又はその塩は、反応溶媒の溶媒和物、結晶化溶媒の溶媒和物、又は、反応溶媒又は結晶化溶媒の成分の溶媒和物として得ることができる。そのような溶媒和物の使用は、本発明の他の実施形態を形成する。適当な薬学的に許容される溶媒和物としては水和物が挙げられる。
【００３１】
本発明は、その範囲内に、式（Ｉ）の化合物の全ての互変異性体、鏡像異性体及び多形並びにそれらの塩及び溶媒和物の使用を含む。
【００３２】
式（Ｉ）の化合物は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる、上記の米国特許第４，６４９，１３９号に開示された手順により、適切に調製することができる。
【００３３】
簡便には、式ＩＩの化合物
【００３４】
【化３】
0005473598.tif 000004
（式中、Ｒ2〜Ｒ6は式（Ｉ）において定義された通りである）
を、化合物
【００３５】
Ｒ1−Ｑ      （III）
（式中、Ｒ1は式（Ｉ）において定義された通りであり、Ｑは脱離基である）
と反応させる。
【００３６】
適当な脱離基としては、ハロゲン及びメシル、トシルなどのスルホン酸誘導体が挙げられる。
【００３７】
上記反応は、使いやすい温度（例えば０℃と１００℃の間であり、室温が最も便利である）において式ＩＩの化合物が可溶な溶媒中で、従来公知の条件下で適切に起こり得る。
【００３８】
式ＩＩの化合物は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる欧州特許第００２１１２１Ａ号で開示された方法によって調製することができる。
【００３９】
式（Ｉ）の化合物の塩は、残基Ｑ酸の存在により得ることができる。あるいは、遊離塩基としての式（Ｉ）の化合物を、薬学的に許容される酸と、適当な溶媒中で混合し、溶媒を除去して塩を回収するか、又は塩を溶媒から結晶化させることによっても、塩を調製することができる。
【００４０】
さらなる実施形態において、本発明は、障害（癲癇、多発性硬化症、緑内障及びブドウ膜炎、脳外傷及び脳虚血、脳卒中、頭部傷害、脊椎傷害、外科的外傷、神経変性障害、運動ニューロン疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、慢性炎症性疼痛、神経障害性疼痛、偏頭痛、双極性障害、情動障害、不安及び認知障害、統合失調症及び三叉神経自律神経性頭痛など）の治療；哺乳動物の癌の治療；及びマラリアの治療のための医薬組成物であって、式（Ｉ）の化合物、又は薬学的に許容されるそれらの塩又は溶媒和物を、薬学的に許容される担体との混合物として含む医薬組成物を提供する。
【００４１】
式（Ｉ）の化合物は、有効な単位剤形で、即ち生体内で障害に対して有効であるために十分な量で、本発明の組成物中に存在するであろう。
【００４２】
本発明の組成物中に存在する、薬学的に許容される担体は、医薬を投与する目的で従来から使用されている材料であり得る。これらは、他の点では不活性であるか若しくは医学的に許容され、且つ有効成分と親和性を有する液体又は固体材料であり得る。
【００４３】
これらの医薬組成物は、経口的に又は非経口的に、例えば座薬、軟膏、クリーム剤、散剤又は経皮パッチとして投与することができるが、組成物の経口投与及び静脈内注射が好ましい。
【００４４】
経口投与用途には、微細散剤又は顆粒剤は、希釈剤、分散剤、及び／又は界面活性剤を含んでいてもよく、水若しくはシロップ中の頓服水剤、乾燥状態のカプセル剤若しくはサッシェ、又は懸濁剤が含まれていてもよい非水系懸濁液剤、又は水若しくはシロップ中の懸濁液剤で提供されてもよい。望ましい場合又は必要な場合には、着香剤、防腐剤、懸濁剤、又は増粘剤を含んでいてもよい。乾燥散剤又は顆粒剤は、圧縮して錠剤に成形されるか又はカプセルに含有されていてもよい。
【００４５】
注射用途には、前記化合物は、抗酸化剤又は緩衝剤を含んでいてよい無菌水性注射溶液で提供することができる。
【００４６】
遊離塩基又はその塩若しくは溶媒和物は、他の添加剤を伴わない純粋な形態で投与することも可能であり、その場合、カプセル又はサッシェが好適な担体である。
【００４７】
あるいは、前記の活性化合物を、有効な単位用量として、例えば錠剤等として圧縮して、純粋な形態で提供することもできる。
【００４８】
含まれていてもよい他の化合物としては、例えば、医学的に不活性な成分、例えば、錠剤若しくはカプセル用のラクトース、デンプン、又はリン酸カルシウム；軟カプセル用のオリーブ油又はオレイン酸エチル；及び懸濁液剤若しくはエマルション剤用の水又は植物油などの、固体及び液体の希釈剤；タルク又はステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤；コロイド状粘土などのゲル化剤；トラガカントガム又はアルギン酸ナトリウムなどの増粘剤；及び保湿剤、防腐剤、緩衝剤、及び抗酸化剤など、上記の製剤の担体として有用な、治療的に許容される他の副成分が挙げられる。
【００４９】
分離した単位で提供される錠剤又は他の形態は、簡便のため、当該用量自体で有効となる量、又は複数で有効となる量を含む単位の式Ｉの化合物を含み得、該量は例えば５ｍｇ〜５００ｍｇ、通常およそ１０ｍｇ〜２５０ｍｇである。
【００５０】
本発明の医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物と薬学的に許容される担体との混合により調製することができる。公知の製薬賦形剤を、必要に応じて混合することができる。適当な製剤の例は、上記の米国特許第４，６４９，１３９号に記載されている。
【００５１】
本発明は、ナトリウムチャンネルブロッカー及び葉酸代謝拮抗薬に感受性を有する哺乳動物における障害の治療、並びに特に、癲癇、多発性硬化症、緑内障及びブドウ膜炎、脳外傷及び脳虚血、脳卒中、頭部傷害、脊椎傷害、外科的外傷、神経変性障害、運動ニューロン疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、慢性炎症性疼痛、神経障害性疼痛、偏頭痛、双極性障害、情動障害、不安及び認知障害、統合失調症及び三叉神経自律神経性頭痛などの障害の治療；哺乳動物の癌の治療；及びマラリアの治療；のための方法であって、式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物又は本明細書で先に規定した組成物の無毒性有効量の投与による治療方法を提供する。
【００５２】
上に示したように、式（Ｉ）の化合物は、一般的に、上記のような障害の経口投与又は静脈内注射による治療に有用である。
【００５３】
式（Ｉ）の化合物は、通常は、１日当たり０．０１ｍｇ／ｋｇ〜２０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは１日当たり０．１〜５．０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。したがって、成人に対する用量範囲は、一般に０．７ｍｇ〜１４００ｍｇ／日、好ましくは７〜３５０ｍｇ／日である。
【００５４】
ラモトリジンなどの構造的に類似する化合物の、ヒトに対する公知の使用を考慮すると、式（Ｉ）の化合物の使用において、大きな毒性問題は予想されない。しかしながら、臨床使用前には適切な試験手順が実施されるべきである。
【実施例】
【００５５】
次の実施例は、以下に報告する試験で使用された、実例となる式（Ｉ）の化合物及び他の化合物の調製を示す。
【００５６】
実施例１−ラモトリジン
ラモトリジン５（３）−アミノ−６−（２，３−ジクロロフェニル）−２，３（２，５）−ジヒドロ−３（５）−イミノ−１，２，４−トリアジンは、癲癇治療用の抗痙攣薬としてヒト使用を承認されており、ＬＡＭＩＣＴＡＬ（ＧＳＫ）の名で市販されている。ラモトリジンの調製は、欧州特許第００２１１２１号に開示されている。
【００５７】
実施例２
５−アミノ−６−（２，３−ジクロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−３−イミノ−２−メチル−ｌ，２，４−トリアジン
３，５−ジアミノ−６−（２，３−ジクロロフェニル）−ｌ，２，４−トリアジンのヨードメタンとの反応による、表題の化合物の遊離塩基の調製は、米国特許第４，６４９，１３９号（実施例１）に記載されている。メタンスルホネート塩は、遊離塩基から次のようにして調製した。
【００５８】
メチルメタンスルホネート（０．５０ｇ、４．５ｍｍｏｌ）、３，５−ジアミノ−６−（２，３−ジクロロフェニル）−１，２，４−トリアジン（０．５０ｇ、２．０ｍｍｏｌ）及びジメチルホルムアミド（４ｍｌ）を攪拌して、１００℃で１０分間加熱した。溶液を冷却し、トルエン（２０ｍｌ）を加え、混合物を０．５時間攪拌した。固体を濾過により捕集してプロパン−２−オールから再結晶させて表題化合物のメタンスルホネート塩を白色固体として得た（０．４０ｇ）。ｍｐは２７４〜２７６℃。
【００５９】
実施例３
５（３）−アミノ−６−（２，３−ジクロロフェニル）−２，３（２，５）−ジヒドロ−３（５）−イミノ−２−エチル−ｌ，２，４−トリアジン
ヨードメタン（３．１２ｇ，０．０２ｍｏｌ）を、アセトン（２００ｍｌ）中の３，５−ジアミノ−６−（２，３−ジクロロフェニル）−ｌ，２，４−トリアジン（２．５６ｇ，０．０１ｍｏｌ）の攪拌されている懸濁液に加えた。混合物を室温で５日間攪拌し、さらにヨウ化エチル（１．５６ｇ、０．０１ｍｏｌ）を加えて、攪拌をさらに３日間継続した。固体を濾過により捕集してから４０ｍｌの１８％アンモニア溶液中で攪拌した。固体（約２．５ｇ）を濾過により取り出し、真空で乾燥して、メタノールから再結晶させて１．４ｇ（２２％）の表題化合物を白色結晶性固体として得た。ｍｐは２１６〜２１７℃。
δH（５００ＭＨｚ、ｄｍｓｏ−ｄ6）１．２１（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、Ｃ−ＣＨ3）、３．９０（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、ＮＣＨ2）、４．１５（１Ｈ、広幅ピーク、ＮＨ）、６．２−７．２（２Ｈ、非常に幅の広いピーク、ＮＨ2）、７．４１（２Ｈ、ｍ、芳香族Ｈ）、７．７１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８、２Ｈｚ、芳香族Ｈ）。メタンスルホネート塩のｍｐは２５５〜２６０℃。
【００６０】
実施例４
５（３）−アミノ−６−（２，３−ジクロロフェニル）−２，３（２，５）−ジヒドロ−３（５）−イミノ−２−イソプロピル−ｌ，２，４−トリアジン
２−ヨードプロパン（２ｍｌ、３．４ｇ、０．０２ｍｏｌ）を、攪拌されているアセトン（２００ｍｌ）中の３，５−ジアミノ−６−（２，３−ジクロロフェニル）−ｌ，２，４−トリアジン（２．５６ｇ、０．０１ｍｏｌ）の懸濁液に加えた。混合物を還流下に５日間攪拌した。さらに２−ヨードプロパン（１ｍｌ、０．０１ｍｏｌ）を加えて、還流を２日間継続した。冷却後、固体を濾過により捕集して、次に０．８８アンモニア水溶液（８０ｍｌ）とともに０．５時間攪拌した。固体（約２．５ｇ）を濾過により取り出し、真空で乾燥して、メタノールから再結晶させて１．０ｇ（３４％）の表題化合物を淡黄色の結晶性固体として得た。ｍｐは２０９〜２１２℃。
δH（５００ＭＨｚ、ｄｍｓｏ−ｄ6）１．２１（６Ｈ、ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、ＣＨ3−Ｃ−ＣＨ3）、３．２１（３Ｈ、ｓ、ＣＨ3ＯＨ）、４．１５（１Ｈ、広幅ピーク、ＮＨ）、４．８４（１Ｈ、広幅ピーク、ＣＨＮ）、７．３８−７．４６（２Ｈ、ｍ、芳香族Ｈ）、７．７１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８、２Ｈｚ、芳香族Ｈ）。この化合物はメタノール溶媒和物である。メタンスルホネート塩のｍｐは２４７〜２５０℃。
【００６１】
実施例５
５（３）−アミノ−６−（２，３−ジクロロフェニル）−２，３（２，５）−ジヒドロ−３（５）−イミノ−２−（２−ヒドロキシエチル）−１，２，４−トリアジン
２−ヨードエタノール（３．４４ｇ、０．０２ｍｏｌ）を、アセトン（２００ｍｌ）中の３，５−ジアミノ−６−（２，３−ジクロロフェニル）−ｌ，２，４−トリアジン（２．５６ｇ、０．０１ｍｏｌ）の攪拌されている懸濁液に加えた。混合物を還流下に６日間攪拌し、冷却して固体を濾過により捕集した。固体を０．８８アンモニア水溶液（１００ｍｌ）とともに攪拌して、混合物を０．５時間攪拌した。固体（約２．７ｇ）を濾過により取り出し、真空で乾燥してメタノールから再結晶させて１．１４ｇ（３８％）の表題化合物を白色結晶性固体として得た。ｍｐは２１７〜２１８℃。
δH（５００ＭＨｚ、ｄｍｓｏ−ｄ6）３．３４（３Ｈ、ｓ、ＣＨ3ＯＨ）、３．６８（２Ｈ、広幅ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、ＯＣＨ2）、３．９６（２Ｈ、ｍ、ＮＣＨ2）、５．５−７．０（２Ｈ、非常に幅の広いピーク、ＮＨ2）、７．３６−７．４６（２Ｈ、ｍ、芳香族Ｈ）、７．７１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８、２Ｈｚ、芳香族Ｈ）。この化合物はメタノール溶媒和物メタンスルホネート塩である。ｍｐは２４２〜２４５℃。
【００６２】
実施例６
５（３）−アミノ−６−（２，３−ジクロロフェニル）−２，３（２，５）−ジヒドロ−３（５）−イミノ−２−プロピル−ｌ，２，４−トリアジン
１−ヨードプロパン（３．４ｇ、０．０２ｍｏｌ）を、アセトン（２００ｍｌ）中の３，５−ジアミノ−６−（２，３−ジクロロフェニル）−ｌ，２，４−トリアジン（２．５６ｇ、０．０１ｍｏｌ）の攪拌されている懸濁液に加えた。混合物還流下に２日間攪拌し、さらに１−ヨードプロパン（１．７ｇ、０．０１ｍｏｌ）を加えて、還流をさらに２４時間継続した。冷却後、固体を濾過により捕集して、次に０．８８アンモニア水溶液（８０ｍｌ）とともに０．５時間攪拌した。固体（約３．１ｇ）を濾過により取り出し、真空で乾燥してメタノール−水（約１６０ｍｌ）から再結晶させて、１．６５ｇ（５６％）の表題化合物を白色結晶性固体として得た。ｍｐは１９７〜１９９℃。
δH（５００ＭＨｚ、ｄｍｓｏ−ｄ6）０．８８及び０．９１（３Ｈ、２×ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、Ｃ−ＣＨ3）、１．６４−１．７４（２Ｈ、ｍ、Ｃ−ＣＨ2−Ｃ）、３．８２及び３．９０（２Ｈ、２×ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、ＮＣＨ2）、６．２−７．４（１Ｈ、非常に幅の広いピーク、ＮＨ）、７．３５−７．４６（２Ｈ、ｍ、芳香族Ｈ）、７．７１（１Ｈ、ｍ、芳香族Ｈ）。２つの互変異性体が４：１の比で存在する。
メタンスルホネート塩のｍｐは２３７〜２４０℃。
【００６３】
実施例７
５（３）−アミノ−６−（２，３−ジクロロフェニル）−２，３（２，５）−ジヒドロ−３（５）−イミノ−２−イソブチル−ｌ，２，４−トリアジンメタンスルホネート
２−ヨードブタン（１．８ｍｌ、２．８８ｇ、０．０１６ｍｏｌ）を、アセトン（５０ｍｌ）中の３，５−ジアミノ−６−（２，３−ジクロロフェニル）−ｌ，２，４−トリアジン（１．２８ｇ、０．００５ｍｏｌ）の攪拌されている懸濁液に加えた。混合物を攪拌して還流下に４日間加熱した。さらに１−ヨードブタン（０．６ｍｌ、０．００５ｍｏｌ）を加えて及び還流を１日間継続した。冷却後、固体を濾過により捕集して、次に０．８８アンモニア水溶液（８０ｍｌ）とともに０．５時間攪拌した。その結果生じた固体（約０．９ｇ）を濾過により取り出し、真空で乾燥した。一部（０．３１ｇ）をメタンスルホン酸（０．１０ｇ）とともにメタノール（３．５ｍｌ）中で攪拌し、混合物をエーテルで希釈して、表題化合物のメシレート（０．２２ｇ）を明確なｍｐのない白色結晶性固体として得た（分解温度＞２３０℃）。
δH（５００ＭＨｚ、ｄｍｓｏ−ｄ6）０．９２（６Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、２×Ｃ−ＣＨ3）、２．１２（１Ｈ、ｍ、ＣＨＭｅ2）、２．３０（３Ｈ、ｓ、ＳＣＨ3）、３．９２（２Ｈ、広幅ｓ、ＮＣＨ2）、７．５４（２Ｈ、ｍ、芳香族Ｈ）、７．８６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７．２、２．５Ｈｚ、芳香族Ｈ）、８．１８（１Ｈ、広幅ｓ、ＮＨ、交換）、８．２−８．８（２Ｈ、非常に幅の広いピーク、ＮＨ2、交換）、９．１４（１Ｈ、広幅ｓ、ＮＨ、交換）。
【００６４】
実施例８
５（３）−アミノ−６−（２，３−ジクロロフェニル）−２，３（２，５）−ジヒドロ−３（５）−イミノ−２−ブチル−ｌ，２，４−トリアジン
１−ヨードブタン（２．３ｍｌ、３．６８ｇ、０．０２ｍｏｌ）を、アセトン（２００ｍｌ）中の３，５−ジアミノ−６−（２，３−ジクロロフェニル）−ｌ，２，４−トリアジン（２．５６ｇ、０．０１ｍｏｌ）の攪拌されている懸濁液に加えた。混合物を攪拌して還流下に４日間加熱した。さらに１−ヨードブタン（０．６ｍｌ、０．００５ｍｏｌ）を加えて還流を１日間継続した。冷却後、固体を濾過により捕集して、次に０．８８アンモニア水溶液（８０ｍｌ）とともに０．５時間攪拌した。その結果生じた固体（約２．２ｇ）を濾過により取り出し、真空で乾燥してメタノールから再結晶させて１．１ｇ（３５％）の表題化合物を白色結晶性固体として得た。ｍｐは１７５℃。
δH（５００ＭＨｚ、ｄｍｓｏ−ｄ6）０．８９（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、ＣＨ3）、１．３１（２Ｈ、ｈｅｘｔｅｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、ＣＨ2Ｍｅ）、１．６４（２Ｈ、ｐｅｎｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、ＣＨ2−Ｃ−Ｍｅ）、３．８６（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、ＮＣＨ2）、６．２−７．２（２Ｈ、非常に幅の広いピーク、ＮＨ2）７．３８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８、２Ｈｚ、芳香族Ｈ）、７．４３（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、芳香族Ｈ）、７．７０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８、２Ｈｚ、芳香族Ｈ）。
【００６５】
実施例９
５（３）−アミノ−６−（２，３−ジクロロフェニル）−２，３（２，５）−ジヒドロ−３（５）−イミノ−２−フェニルメチル−１，２，４−トリアジンヘミ−メタンスルホネート
塩化ベンジル（０．９２ｍｌ、１．０１ｇ、０．００８ｍｏｌ）を、アセトン（５０ｍｌ）中の３，５−ジアミノ−６−（２，３−ジクロロフェニル）−ｌ，２，４−トリアジン（１．０ｇ、０．００４ｍｏｌ）の攪拌されている懸濁液に加えた。混合物を攪拌して還流下に３日間加熱した。さらに塩化ベンジル（０．６ｍｌ、０．００５ｍｏｌ）を加えて還流を２日間継続した。冷却後、固体を濾過により捕集して次に０．８８アンモニア水溶液（８０ｍｌ）とともに０．５時間攪拌した。その結果生じた固体（約０．６４ｇ）を濾過により取り出し、真空で乾燥した。一部（０．３５ｇ）をメタノール（３．５ｍｌ）中でメタンスルホン酸（０．１０ｇ）とともに攪拌し、混合物をエーテルで希釈して、表題化合物のメシレート（０．１４ｇ）を明確なｍｐのない白色結晶性固体として得た。（分解温度＞２７０℃
δH（５００ＭＨｚ、ｄｍｓｏ−ｄ6）２．３１（１．５Ｈ、ｓ、ＳＣＨ3）、５．４２（２Ｈ、広幅ｓ、ＮＣＨ2）、７．３９（５Ｈ、ｍ、芳香族Ｈ）、７．５６（２Ｈ、ｍ、芳香族Ｈ）、７．８６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７．２、２．４Ｈｚ、芳香族Ｈ）、８．２８（１Ｈ、ｓ、ＮＨ、交換）、８．４−８．８（２Ｈ、非常に幅の広いピーク、ＮＨ2、交換）、９．２８（１Ｈ、ｓ、ＮＨ、交換）。
スペクトルは０．５ＭｅＳＯ3Ｈを含むヘテロ環の化学量論組成を示す。ｍ／ｚ３４７（Ｍ+＋１）。
【００６６】
実施例１０
５（３）−アミノ−６−（２，３−ジクロロフェニル）−２，３（２，５）−ジヒドロ−３（５）−イミノ−２−（プロパ−２−エニル）−１，２，４−トリアジンヘミ−メタンスルホネート
臭化アリル（１．８ｍｌ、２．５２ｇ、０．０２ｍｏｌ）を、アセトン（５０ｍｌ）中の３，５−ジアミノ−６−（２，３−ジクロロフェニル）−ｌ，２，４−トリアジン（１．２８ｇ、０．００５ｍｏｌ）の攪拌されている懸濁液に加えた。混合物を攪拌して、還流下に４日間加熱した。さらに臭化アリル（０．６ｍｌ、０．００７ｍｏｌ）を加えて還流を１日間継続した。冷却後、固体を濾過により捕集して、次に０．８８アンモニア水溶液（８０ｍｌ）とともに０．５時間攪拌した。その結果生じた固体（約０．８４ｇ）を濾過により取り出し、真空で乾燥した。一部（０．３０ｇ）をメタノール（３．５ｍｌ）中でメタンスルホン酸（０．１０ｇ）とともに攪拌し、混合物をエーテルで希釈して、表題化合物のメシレート（０．２６ｇ）を明確なｍｐのない淡黄褐色の結晶性固体として得た。（分解温度＞２７０℃。
δH（５００ＭＨｚ、ｄｍｓｏ−ｄ6）２．３１（１．５Ｈ、ｓ、ＳＣＨ3）、４．７４（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、ＮＣＨ2）、５．２８（２Ｈ、ｍ、オレフィン性Ｈ）、５．９３（１Ｈ、ｍ、オレフィン性Ｈ）、７．５４（２Ｈ、ｍ、芳香族Ｈ）、７．８６（１Ｈ、ｍ、芳香族Ｈ）、８．２０（１Ｈ、ｓ、ＮＨ、交換）、８．２−８．８（２Ｈ、非常に幅の広いピーク、ＮＨ2、交換）、９．２（１Ｈ、ｓ、ＮＨ、交換）。
スペクトルは０．５ＭｅＳＯ3Ｈを含むヘテロ環の化学量論組成を示す。。
【００６７】
実施例１１
５（３）−アミノ−６−（２，３−ジクロロフェニル）−２，３（２，５）−ジヒドロ−３（５）−イミノ−ｌ，２，４−トリアジン−２−イル］アセトアミド２−（カルボキサミド）メチルラモトリジン）
２−ヨードアセトアミド（１．８５ｇ、０．０１ｍｏｌ）をアセトン（５０ｍｌ）中の３，５−ジアミノ−６−（２，３−ジクロロフェニル）−ｌ，２，４−トリアジン（１．２８ｇ、０．００５ｍｏｌ）の攪拌されている懸濁液に加えた。混合物を攪拌して還流下に４時間加熱した。冷却後、固体を濾過により捕集して、次に０．８８アンモニア水溶液（５０ｍｌ）とともに０．５時間攪拌した。その結果生じた固体（約１．１ｇ）を濾過により取り出し、真空で乾燥して、アセトニトリルから再結晶させて０．５６ｇ（３６％）の表題化合物を明確なｍｐのない白色結晶性固体として得た（２７０℃超で分解）。
δH（５００ＭＨｚ、ｄｍｓｏ−ｄ6）２．０７（ＣＨ3ＣＮ）、４．４４（２Ｈ、広幅ｓ、ＮＣＨ2）、６．０−７．０（２Ｈ、非常に幅の広いピーク、ＮＨ2）、７．１３（１Ｈ、広幅ｓ、ＮＨ、交換）、７．３７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８、２Ｈｚ、芳香族Ｈ）、７．４４（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、芳香族Ｈ）、７．４９（１Ｈ、広幅ｓ、ＮＨ、交換）、７．７１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８、２Ｈｚ、芳香族Ｈ）。ｍ／ｚ３１３（Ｍ+）。
【００６８】
実施例１２
５（３）−アミノ−６−（２，３−ジクロロフェニル）−２，３（２，５）−ジヒドロ−３（５）−イミノ−２−（４−メチル）フェニルメチル−１，２，４−トリアジン
臭化４−メチルベンジル（０．７０ｇ、４．３ｍｍｏｌ）を３，５−ジアミノ−６−（２，３−ジクロロフェニル）−ｌ，２，４−トリアジン（０．６４ｇ、２．５ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（０．１ｇ）及びアセトン（２５ｍｌ）の攪拌されている懸濁液に加えた。混合物を攪拌して及び還流下に３時間加熱した。冷却後、固体を濾過により捕集して、次に０．８８アンモニア水溶液−水（４０ｍｌ、１：１）とともに０．５時間攪拌した。その結果生じた固体（約０．７ｇ）を濾過により取り出し、真空で乾燥した。エタノールからの再結晶により生成物（０．４４ｇ）を白色固体として得た。ｍｐは１８０〜１８５℃（分解）。
δH（５００ＭＨｚ、ｄｍｓｏ−ｄ6）２．２７（３Ｈ、ｓ、ＣＨ3）、５．０５（２Ｈ、ｓ、ＮＣＨ2）、７．１４（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、芳香族Ｈ）、７．２２（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、芳香族Ｈ）、７．３８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７．５、２Ｈｚ、芳香族Ｈ）、７．４４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、芳香族Ｈ）、７．７１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７．５、２Ｈｚ）。スペクトルは、化合物が０．３ＥｔＯＨを含むことを示す。ｍ／ｚ３６１（Ｍ+＋１）。
【００６９】
実施例１３
５（３）−アミノ−６−（２，３−ジクロロフェニル）−２，３（２，５）−ジヒドロ−３（５）−イミノ−２−（２，３−ジフルオロ）フェニルメチル−１，２，４−トリアジン
臭化２，３−ジフルオロベンジル（２．０７ｇ、１０ｍｍｏｌ）を、３，５−ジアミノ−６−（２，３−ジクロロフェニル）−ｌ，２，４−トリアジン（１．２８ｇ、５ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（０．１ｇ）及びアセトン（５０ｍｌ）の攪拌されている懸濁液に加えた。混合物を攪拌して還流下に６時間加熱した。冷却後、固体を濾過により捕集して、次に０．８８アンモニア水溶液−水（８０ｍｌ、１：１）とともに０．５時間攪拌した。その結果生じた固体（約２ｇ）を濾過により取り出し、真空で乾燥した。メタノールからの再結晶により生成物（１．２ｇ）を淡黄色固体として得た。ｍｐは２０８〜２０９℃。
δH（５００ＭＨｚ、ｄｍｓｏ−ｄ6）５．２０（２Ｈ、ｓ、ＮＣＨ2）、５．６６（１Ｈ、広幅ピーク、ＮＨ）、６．６３（１Ｈ、広幅ピーク、ＮＨ）、７．１９（２Ｈ、ｍ、芳香族Ｈ）、７．３５（１Ｈ、ｍ、芳香族Ｈ）、７．４４（２Ｈ、ｍ、芳香族Ｈ）、７．７２（１Ｈ、広幅ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、芳香族Ｈ）。
ｍ／ｚ３８３（Ｍ+＋１）。
【００７０】
実施例１４
５（３）−アミノ−６−（２，３−ジクロロフェニル）−２，３（２，５）−ジヒドロ−３（５）−イミノ−２−（２−フルオロ）フェニルメチル−１，２，４−トリアジン
塩化２−フルオロベンジル（１．４５ｇ、１０ｍｍｏｌ）を、３，５−ジアミノ−６−（２，３−ジクロロフェニル）−ｌ，２，４−トリアジン（１．２８ｇ、５ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（０．１ｇ）及びアセトン（５０ｍｌ）の攪拌されている懸濁液に加えた。混合物を攪拌して、還流下に５時間加熱した。冷却後、固体を濾過により捕集して、次に０．８８アンモニア水溶液−水（８０ｍｌ、１：１）とともに０．５時間攪拌した。その結果生じた固体（約２ｇ）を濾過により取り出し、真空で乾燥した。メタノールからの再結晶により、生成物（１．２ｇ）を淡黄色固体として得た。ｍｐは２０１〜２０３℃。
δH（５００ＭＨｚ、ｄｍｓｏ−ｄ6）５．１６（２Ｈ、ｓ、ＮＣＨ2）、６−７（２Ｈ、非常に幅の広いピーク、ＮＨ2）、７．１８（２Ｈ、ｍ、芳香族Ｈ）、７．３３（２Ｈ、ｍ、芳香族Ｈ）、７．４２（２Ｈ、ｍ、芳香族Ｈ）、７．７２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７．５、１．５Ｈｚ）。スペクトルは、化合物が０．５ＭｅＯＨを含むことを示した。ｍ／ｚ３６５（Ｍ+＋１）。
【００７１】
実施例１５
５（３）−アミノ−６−（２，３−ジクロロフェニル）−２，３（２，５）−ジヒドロ−３（５）−イミノ−２−（３−フルオロ）フェニルメチル−１，２，４−トリアジン
塩化３−フルオロベンジル（１．４５ｇ、１０ｍｍｏｌ）を、３，５−ジアミノ−６−（２，３−ジクロロフェニル）−ｌ，２，４−トリアジン（１．２８ｇ、５ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（０．１ｇ）及びアセトン（５０ｍｌ）の攪拌されている懸濁液に加えた。混合物を攪拌して還流下に５時間加熱した。冷却後、固体を濾過により捕集して、次に０．８８アンモニア水溶液−水（８０ｍｌ、１：１）とともに０．５時間攪拌した。その結果生じた固体（約１．５ｇ）を濾過により取り出して真空で乾燥した。メタノールからの再結晶により、生成物（０．４２ｇ）を淡黄色固体として得た。ｍｐは１８９〜１９０℃。
δH（５００ＭＨｚ、ｄｍｓｏ−ｄ6）５．１３（２Ｈ、ｓ、ＮＣＨ2）、６−７（２Ｈ、非常に幅の広いピーク、ＮＨ2）、７．１４（３Ｈ、ｍ、芳香族Ｈ）、７．４３（３Ｈ、ｍ、芳香族Ｈ）、７．７２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７．５、１．５Ｈｚ）。ｍ／ｚ３６５（Ｍ+＋１）。
【００７２】
実施例１６
５（３）−アミノ−６−（２，３−ジクロロフェニル）−２，３（２，５）−ジヒドロ−３（５）−イミノ−２−（４−フルオロ）フェニルメチル−１，２，４−トリアジン
塩化４−フルオロベンジル（１．４５ｇ、１０ｍｍｏｌ）を３，５−ジアミノ−６−（２，３−ジクロロフェニル）−ｌ，２，４−トリアジン（１．２８ｇ、５ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（０．１ｇ）及びアセトン（５０ｍｌ）の攪拌されている懸濁液に加えた。混合物を攪拌して還流下に５時間加熱した。冷却後、固体を濾過により捕集して、次に０．８８アンモニア水溶液−水（８０ｍｌ、１：１）とともに０．５時間攪拌した。その結果生じた固体（約１．６ｇ）を濾過により取り出して、真空で乾燥した。メタノールからの再結晶により、生成物（１．１ｇ）を淡黄色固体として得た。ｍｐは１８９〜１９０℃。
δH（５００ＭＨｚ、ｄｍｓｏ−ｄ6）５．０８（２Ｈ、ｓ、ＮＣＨ2）、６−７（２Ｈ、非常に幅の広いピーク、ＮＨ2）、７．１７（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、芳香族Ｈ）、７．４０（４Ｈ、ｍ、芳香族Ｈ）、７．７１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７、２Ｈｚ、芳香族Ｈ）。ｍ／ｚ３６５（Ｍ+＋１）。
【００７３】
実施例１７
５（３）−アミノ−６−（２，３−ジクロロフェニル）−２，３（２，５）−ジヒドロ−３（５）−イミノ−２−（２−メトキシ）フェニルメチル−１，２，４−トリアジン
塩化２−メトキシベンジル（１．５６ｇ、１０ｍｍｏｌ）を、３，５−ジアミノ−６−（２，３−ジクロロフェニル）−ｌ，２，４−トリアジン（１．２８ｇ、５ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（０．１ｇ）及びアセトン（５０ｍｌ）の攪拌されている懸濁液に加えた。混合物を攪拌して還流下に５時間加熱した。冷却後、固体を濾過により捕集して、次に０．８８アンモニア水溶液−水（８０ｍｌ、１：１）とともに０．５時間攪拌した。その結果生じた固体（約１．８ｇ）を濾過により取り出して真空で乾燥した。エタノールからの再結晶により、生成物（０．９５ｇ）を淡黄色固体として得た。ｍｐは１９４〜１９６℃。
δH（５００ＭＨｚ、ｄｍｓｏ−ｄ6）３．８０（３Ｈ、ｓ、ＯＣＨ3）、５．０５（２Ｈ、広幅ｓ、ＮＣＨ2）、６．５−７．０（１Ｈ、非常に幅の広いピーク、ＮＨ）、６．９２（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、芳香族Ｈ）、７．０１（２Ｈ、広幅ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、芳香族Ｈ）、７．２６（１Ｈ、広幅ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、芳香族Ｈ）、７．４０（２Ｈ、ｍ、芳香族Ｈ）、７．６９（１Ｈ、広幅ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、芳香族Ｈ）。ｍ／ｚ３７７（Ｍ+＋１）。
【００７４】
実施例１８
５（３）−アミノ−６−（２，３−ジクロロフェニル）−２，３（２，５）−ジヒドロ−３（５）−イミノ−２−（３−メトキシ）フェニルメチル−１，２，４−トリアジン
塩化３−メトキシベンジル（１．５６ｇ、１０ｍｍｏｌ）を３，５−ジアミノ−６−（２，３−ジクロロフェニル）−ｌ，２，４−トリアジン（１．２８ｇ、５ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（０．１ｇ）及びアセトン（５０ｍｌ）の攪拌されている懸濁液に加えた。混合物を攪拌して還流下に５時間加熱した。冷却後、固体を濾過により捕集して、次に０．８８アンモニア水溶液−水（８０ｍｌ、１：１）とともに０．５時間攪拌した。その結果生じた固体（約１．４ｇ）を濾過により取り出し及び真空で乾燥した。エタノールからの再結晶により生成物（０．６４ｇ）を淡黄色固体として得た。ｍｐは１９２〜１９５℃。
δH（５００ＭＨｚ、ｄｍｓｏ−ｄ6）３．７３（３Ｈ、ｓ、ＯＣＨ3）、５．０７（２Ｈ、広幅ｓ、ＮＣＨ2）、６．５−７．０（１Ｈ、非常に幅の広いピーク、ＮＨ）、６．８４（１Ｈ、広幅ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、芳香族Ｈ）、６．８８（２Ｈ、ｍ、芳香族Ｈ）、７．２６（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、芳香族Ｈ）、７．４２（２Ｈ、ｍ、芳香族Ｈ）、７．７１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、芳香族Ｈ）。ｍ／ｚ３７７（Ｍ+＋１）。
【００７５】
実施例１９
５（３）−アミノ−６−（２，３−ジクロロフェニル）−２，３（２，５）−ジヒドロ−３（５）−イミノ−２−（４−メトキシ）フェニルメチル−１，２，４−トリアジン
塩化４−メトキシベンジル（１．５６ｇ、１０ｍｍｏｌ）を３，５−ジアミノ−６−（２，３−ジクロロフェニル）−ｌ，２，４−トリアジン（１．２８ｇ、５ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（０．１ｇ）及びアセトン（５０ｍｌ）の攪拌されている懸濁液に加えた。混合物を攪拌して還流下に５時間加熱した。冷却後、固体を濾過により捕集して、次に０．８８アンモニア水溶液−水（８０ｍｌ、１：１）とともに０．５時間攪拌した。その結果生じた固体（約１．６ｇ）を濾過により取り出して真空で乾燥した。エタノールからの再結晶により生成物（０．８３ｇ）を淡黄色固体として得た。ｍｐは２１２〜２１５°Ｃ。ｍ／ｚ３７７（Ｍ+＋１）。
【００７６】
実施例２０
５（３）−アミノ−６−（２，３−ジクロロフェニル）−２，３（２，５）−ジヒドロ−３（５）−イミノ−２−（３−クロロ）フェニルメチル−１，２，４−トリアジン
臭化３−クロロベンジル（２．０５ｇ、１０ｍｍｏｌ）を、３，５−ジアミノ−６−（２，３−ジクロロフェニル）−ｌ，２，４−トリアジン（１．２８ｇ、５ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（０．１ｇ）及びアセトン（５０ｍｌ）の攪拌されている懸濁液に加えた。混合物を攪拌して還流下に５時間加熱した。冷却後、固体を濾過により捕集して、次に０．８８アンモニア水溶液−水（８０ｍｌ、１：１）とともに０．５時間攪拌した。その結果生じた固体（約１．２ｇ）を濾過により取り出して真空で乾燥した。メタノールからの再結晶により、生成物（０．３５ｇ）を淡黄色固体として得た。ｍｐは１７８〜１８０℃。
δH（５００ＭＨｚ、ｄｍｓｏ−ｄ6）５．１１（２Ｈ、広幅ｓ、ＮＣＨ2）、６．５−７．０（１Ｈ、非常に幅の広いピーク、ＮＨ）、７．２８（１Ｈ、広幅ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、芳香族Ｈ）、７．３２−７．４７（５Ｈ、ｍ、芳香族Ｈ）、７．７２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７、２Ｈｚ、芳香族Ｈ）。スペクトルは、０．７５ＭｅＯＨの存在を示す。ｍ／ｚ３８１、３８３（Ｍ+＋１）。
【００７７】
実施例２１
５（３）−アミノ−６−（２，３−ジクロロフェニル）−２，３（２，５）−ジヒドロ−３（５）−イミノ−２−（４−クロロ）フェニルメチル−１，２，４−トリアジン
塩化４−クロロベンジル（１．６１ｇ、１０ｍｍｏｌ）を３，５−ジアミノ−６−（２，３−ジクロロフェニル）−ｌ，２，４−トリアジン（１．２８ｇ、５ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（０．１ｇ）及びアセトン（５０ｍｌ）の攪拌されている懸濁液に加えた。混合物を攪拌して還流下に５時間加熱した。冷却後、固体を濾過により捕集して、次に０．８８アンモニア水溶液−水（８０ｍｌ、１：１）とともに０．５時間攪拌した。その結果生じた固体（約１．５ｇ）を濾過により取り出して真空で乾燥した。メタノールからの再結晶により、生成物（０．７１ｇ）を淡黄色固体として得た。ｍｐは１９２〜１９３℃。
δH（５００ＭＨｚ、ｄｍｓｏ−ｄ6）５．０９（２Ｈ、ｓ、ＮＣＨ2）、５．５（１Ｈ、非常に幅の広いピーク、ＮＨ）、６．５（１Ｈ、非常に幅の広いピーク、ＮＨ）、７．３５（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、芳香族Ｈ）、７．４２（４Ｈ、ｍ、芳香族Ｈ）、７．７２（１Ｈ、広幅ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、芳香族Ｈ）。
ｍ／ｚ３８１、３８３（Ｍ+＋１）。
【００７８】
実施例２２
５（３）−アミノ−６−（２，３−ジクロロフェニル）−２，３（２，５）−ジヒドロ−３（５）−イミノ−２−（２−クロロ）フェニルメチル−１，２，４−トリアジン
臭化２−クロロベンジル（２．０６ｇ、１０ｍｍｏｌ）を、３，５−ジアミノ−６−（２，３−ジクロロフェニル）−ｌ，２，４−トリアジン（１．２８ｇ、５ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（０．１ｇ）及びアセトン（５０ｍｌ）の攪拌されている懸濁液に加えた。混合物を攪拌して還流下に５時間加熱した。冷却後、固体を濾過により捕集して、次に０．８８アンモニア水溶液−水（８０ｍｌ、１：１）とともに０．５時間攪拌した。その結果生じた固体（約１．５ｇ）を濾過により取り出して真空で乾燥した。メタノールからの再結晶により、生成物（０．７１ｇ）を淡黄色固体として得た。ｍｐは２０５℃（分解）。
δH（５００ＭＨｚ、ｄｍｓｏ−ｄ6）３．３２（３Ｈ、ｓ、ＭｅＯＨ）、５．１８（２Ｈ、ｓ、ＮＣＨ2）、５．６（１Ｈ、広幅ピーク、ＮＨ、交換）、６．６（１Ｈ、広幅ピーク、ＮＨ、交換）、７．２０（１Ｈ、ｍ、芳香族Ｈ）、７．３２（２Ｈ、ｍ、芳香族Ｈ）、７．４６（３Ｈ、ｍ、芳香族Ｈ）、７．７０（１Ｈ、広幅ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、芳香族Ｈ）。ｍ／ｚ３８１、３８３（Ｍ+＋１）。
【００７９】
実施例２３
５（３）−アミノ−６−（２，３−ジクロロフェニル）−２，３（２，５）−ジヒドロ−３（５）−イミノ−２−（２−トリフルオロメチル）フェニルメチル−１，２，４−トリアジン
臭化２−トリフルオロメチルベンジル（０．５６ｇ、２．２ｍｍｏｌ）を、３，５−ジアミノ−６−（２，３−ジクロロフェニル）−ｌ，２，４−トリアジン（０．５６ｇ、２．２ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（０．１ｇ）及びアセトン（２５ｍｌ）の攪拌されている懸濁液に加えた。混合物を攪拌して還流下に５時間加熱した。冷却後、固体を濾過により捕集して、次に０．８８アンモニア水溶液−水（４０ｍｌ、１：１）とともに０．５時間攪拌した。その結果生じた固体（約１．５ｇ）を濾過により取り出して真空で乾燥した。メタノールからの再結晶により、生成物（０．４２ｇ）を淡黄色固体として得た。ｍｐは２００〜２０１℃。
δH（５００ＭＨｚ、ｄｍｓｏ−ｄ6）３．３２（３Ｈ、ｓ、ＭｅＯＨ）、５．３１（２Ｈ、ｓ、ＮＣＨ2）、５．６６（１Ｈ、広幅ｓ、ＮＨ、交換）、６．６６（１Ｈ、広幅ｓ、ＮＨ、交換）、７．３１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、芳香族Ｈ）、７．４５（３Ｈ、ｍ、芳香族Ｈ）、７．５（１Ｈ、広幅ピーク、ＮＨ、交換）、７．７２（３Ｈ、ｍ、芳香族Ｈ）。ｍ／ｚ４１４、４１６（Ｍ+＋１）。
【００８０】
実施例２４
５（３）−アミノ−６−（２，３−ジクロロフェニル）−２，３（２，５）−ジヒドロ−３（５）−イミノ−２−（３−トリフルオロメチル）フェニルメチル−１，２，４−トリアジン
臭化３−トリフルオロメチルベンジル（２．０ｇ、８．７ｍｍｏｌ）を、３，５−ジアミノ−６−（２，３−ジクロロフェニル）−ｌ，２，４−トリアジン（１．１２ｇ、４．４ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（０．１ｇ）及びアセトン（５０ｍｌ）の攪拌されている懸濁液に加えた。混合物を攪拌して還流下に５時間加熱した。冷却後、固体を濾過により捕集して、次に０．８８アンモニア水溶液−水（８０ｍｌ、１：１）とともに０．５時間攪拌した。その結果生じた固体（約１．２ｇ）を濾過により取り出して真空で乾燥した。メタノールからの再結晶により、生成物（０．５２ｇ）を淡黄色固体として得た。ｍｐは１６８〜１７０℃。
δH（５００ＭＨｚ、ｄｍｓｏ−ｄ6）３．３２（３Ｈ、ｓ、ＭｅＯＨ）、５．２２（２Ｈ、広幅ｓ、ＮＣＨ2）、５．４−５．８（１Ｈ、非常に幅の広いピーク、ＮＨ、交換）、６．４−６．８（１Ｈ、広幅ｓ、ＮＨ、交換）、７．４２（２Ｈ、ｍ、芳香族Ｈ）、７．６３（４Ｈ、ｍ、芳香族Ｈ）、７．７３（１Ｈ、広幅ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、芳香族Ｈ）。ｍ／ｚ４１４、４１６（Ｍ+＋１）。
【００８１】
実施例２５
５（３）−アミノ−６−（２，３−ジクロロフェニル）−２，３（２，５）−ジヒドロ−３（５）−イミノ−２−（４−トリフルオロメチル）フェニルメチル−１，２，４−トリアジン
塩化４−トリフルオロメチルベンジル（１．０ｇ、４．０ｍｍｏｌ）を、３，５−ジアミノ−６−（２，３−ジクロロフェニル）−ｌ，２，４−トリアジン（０．５６ｇ、２．２ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（０．１ｇ）及びアセトン（２５ｍｌ）の攪拌されている懸濁液に加えた。混合物を攪拌して還流下に５時間加熱した。冷却後、固体を濾過により捕集して、次に０．８８アンモニア水溶液−水（４０ｍｌ、１：１）とともに０．５時間攪拌した。その結果生じた固体（約０．７ｇ）を濾過により取り出して真空で乾燥した。メタノールからの再結晶により、生成物（０．４２ｇ）を淡黄色固体として得た。ｍｐは１９８〜２００℃。
δH（５００ＭＨｚ、ｄｍｓｏ−ｄ6）３．３２（３Ｈ、ｓ、ＭｅＯＨ）、５．２０（２Ｈ、広幅ｓ、ＮＣＨ2）、５．３−５．８（１Ｈ、非常に幅の広いピーク、ＮＨ、交換）、６．４−６．８（１Ｈ、広幅ｓ、ＮＨ、交換）、７−８（１Ｈ、非常に幅の広いピーク、ＮＨ、交換）、７．４３（２Ｈ、ｍ、芳香族Ｈ）、７．５３（２Ｈ、広幅ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、芳香族Ｈ）、７．７３（３Ｈ、広幅ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、芳香族Ｈ）。ｍ／ｚ４１４、４１６（Ｍ+＋１）。
【００８２】
実施例２６
５（３）−アミノ−６−（２，３−ジクロロフェニル）−２，３（２，５）−ジヒドロ−３（５）−イミノ−２−（２−フルオロ−３−トリフルオロメチル）フェニルメチル−１，２，４−トリアジン
臭化２−フルオロ−３−トリフルオロメチルベンジル（１．０ｇ、４．０ｍｍｏｌ）を、３，５−ジアミノ−６−（２，３−ジクロロフェニル）−ｌ，２，４−トリアジン（０．５６ｇ、２．２ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（５０ｍｇ）及びアセトン（２５ｍｌ）の攪拌されている懸濁液に加えた。混合物を攪拌して還流下に５時間加熱した。冷却後、固体を濾過により捕集して、次に０．８８アンモニア水溶液−水（４０ｍｌ、１：１）とともに０．５時間攪拌した。その結果生じた固体（約０．７ｇ）を濾過により取り出して真空で乾燥した。メタノールからの再結晶により、生成物（０．４０ｇ）を淡黄色固体として得た。ｍｐは２５０℃より高い（分解）。
δH（５００ＭＨｚ、ｄｍｓｏ−ｄ6）３．３２（３Ｈ、ｓ、ＭｅＯＨ）、５．２３（２Ｈ、広幅ｓ、ＮＣＨ2）、５．６７（１Ｈ、広幅ｓ、ＮＨ、交換）、６．５−７．０（１Ｈ、非常に幅の広いピーク、ＮＨ、交換）、７．４２（３Ｈ、ｍ、芳香族Ｈ）、７．５（１Ｈ、広幅ピーク、ＮＨ、交換）、７．７０（３Ｈ、ｍ、芳香族Ｈ）。
ｍ／ｚ４３２、４３４（Ｍ+＋１）。
【００８３】
実施例２７
４−｛［５（３）−アミノ−６−（２，３−ジクロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−３（５）−イミノ−ｌ，２，４−トリアジン−２−イル］メチル｝ベンズアミド又は
５（３）−アミノ−６−（２，３−ジクロロフェニル）−２，３（２，５）−ジヒドロ−３（５）−イミノ−２−（３−カルボキサミド）フェニルメチル−１，２，４−トリアジン
３−（クロロメチル）ベンズアミドを、Ｃ  Ｙ．Ｗａｔｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ，Ｂｉｏｏｒｇ．＆  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．，６，７２１−７３４（１９９８）の手順にしたがって、塩化３−クロロメチルベンゾイルとアンモニアとの反応により調製した。
【００８４】
（３−クロロメチル）ベンズアミド（１．３３ｇ、７．８ｍｍｏｌ）を、３，５−ジアミノ−６−（２，３−ジクロロフェニル）−ｌ，２，４−トリアジン（１．６１ｇ、６．３ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（０．１ｇ）とアセトン（７０ｍｌ）との攪拌されている懸濁液に加えた。混合物を攪拌して還流下に１夜加熱した。冷却後、固体を濾過により捕集して、次に０．８８アンモニア水溶液−水（８０ｍｌ、１：１）とともに０．５時間攪拌した。その結果生じた固体（約１．５ｇ）を濾過により取り出して真空で乾燥した。メタノールからの再結晶により、生成物（０．９２ｇ）を淡黄色固体として得た。ｍｐは２２８〜２３０℃。
δH（５００ＭＨｚ、ｄｍｓｏ−ｄ6）３．３２（３Ｈ、ｓ、ＭｅＯＨ）、５．１５（２Ｈ、広幅ｓ、ＮＣＨ2）、５．４−５．８（１Ｈ、非常に幅の広いピーク、ＮＨ、交換）、６．４−６．８（１Ｈ、非常に幅の広いピーク、ＮＨ、交換）、７．３４（１Ｈ、広幅ｓ、ＮＨ、交換）、７．３８−７．４８（４Ｈ、ｍ、芳香族Ｈ）、７．７０（１Ｈ、広幅ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、芳香族Ｈ）、７．７６（１Ｈ、広幅ｓ、Ｊ＝８Ｈｚ、芳香族Ｈ）、７．８４（１Ｈ、広幅ｓ、芳香族Ｈ）、７．９６（１Ｈ、広幅ｓ、ＮＨ、交換）。ｍ／ｚ３８９、３９１（Ｍ+＋１）。
【００８５】
実施例２８
４−｛［５（３）−アミノ−６−（２，３−ジクロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−３（５）−イミノ−ｌ，２，４−トリアジン−２−イル］メチル｝フェニルメタノール又は
５（３）−アミノ−６−（２，３−ジクロロフェニル）−２，３（２，５）−ジヒドロ−３（５）−イミノ−２−（４−ヒドロキシメチル）フェニルメチル−１，２，４−トリアジン
４−（クロロメチル）ベンジルアルコール（１．０ｇ、６．４ｍｍｏｌ）を、３，５−ジアミノ−６−（２，３−ジクロロフェニル）−ｌ，２，４−トリアジン（１．２８ｇ、５ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（０．１ｇ）及びアセトン（５０ｍｌ）の攪拌されている懸濁液に加えた。混合物を攪拌して還流下に１０時間加熱した。冷却後、固体を濾過により捕集して、次に０．８８アンモニア水溶液−水（８０ｍｌ、１：１）とともに０．５時間攪拌した。その結果生じた固体（約１．３ｇ）を濾過により取り出して真空で乾燥した。メタノールからの再結晶により生成物（０．４７ｇ）を淡黄色固体として得た。ｍｐは２１５〜２１７℃。
δH（５００ＭＨｚ、ｄｍｓｏ−ｄ6）３．３２（３Ｈ、ｓ、ＭｅＯＨ）、４．４７（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、ＯＨ、交換）、５．０８（２Ｈ、広幅ｓ、ＮＣＨ2）、５．１４（１Ｈ、広幅ｔ、Ｊ＝５Ｈｚ、ＯＨ、交換）、５．４−５．８（１Ｈ、非常に幅の広いピーク、ＮＨ、交換）、６．４−６．８（１Ｈ、非常に幅の広いピーク、ＮＨ、交換）、７．２８（４Ｈ、ｍ、芳香族Ｈ）、７．４０（１Ｈ、広幅ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、芳香族Ｈ）、７．４５（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、芳香族Ｈ）、７．７２（１Ｈ、広幅ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、芳香族Ｈ）。
ｍ／ｚ３７６、３７８（Ｍ+＋１）。
【００８６】
実施例２９
５（３）−アミノ−６−（２，３−ジクロロフェニル）−２，３（２，５）−ジヒドロ−３（５）−イミノ−２−（３−チエニルメチル）−１，２，４−トリアジン
３−クロロメチルチオフェンを、Ｓ．Ｇｒｏｎｏｗｉｔｚ  ａｎｄ  Ｓ．Ｌｉｌｊｅｆｏｒｓ，Ｃｈｅｍｉｃａ  Ｓｃｉｐｔａ，１３，３９−４５（１９７８−７９）の手順に従ってチオフェン−３−メタノールの塩素化により調製した。
【００８７】
２−クロロメチルチオフェン（１．０４ｇ、７．８ｍｍｏｌ）を、３，５−ジアミノ−６−（２，３−ジクロロフェニル）−ｌ，２，４−トリアジン（１．００ｇ、３．９ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（０．０７ｇ）及びアセトン（３５ｍｌ）の攪拌されている懸濁液に加えた。混合物を攪拌して還流下に３６時間攪拌した。冷却後、固体を濾過により捕集して、次に０．８８アンモニア水溶液−水（３０ｍｌ、１：１）とともに５時間攪拌した。その結果生じた固体（約０．５ｇ）を濾過により取り出して真空で乾燥した。メタノールからの再結晶により、生成物（０．２２）をクリーム色の固体として得た。ｍｐはｌ９１〜１９２℃（分解）。
δH（５００ＭＨｚ、ｄｍｓｏ−ｄ6）３．３２（３Ｈ、ｓ、ＣＨ3ＯＨ）、５．０７（２Ｈ、ｓ、ＮＣＨ2）、５．２−６．０（１Ｈ、非常に幅の広いピーク、ＮＨ、交換）、６．５−７．５（２Ｈ、非常に幅の広いピーク、ＮＨ2）、７．１１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝５、１Ｈｚ、芳香族Ｈ）、７．３７−７．４５（３Ｈ、ｍ、芳香族Ｈ）、７．５０（１Ｈ、ｍ、芳香族Ｈ）、７．７２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７．５、２Ｈｚ）。スペクトルは、化合物が１．０ＭｅＯＨを含むことを示す。ｍ／ｚ３５３（Ｍ+＋１）。
【００８８】
実施例３０
５（３）−アミノ−６−（２，３−ジクロロフェニル）−２，３（２，５）−ジヒドロ−３（５）−イミノ−２−（３−フラニルメチル）−１，２，４−トリアジン
３−クロロメチルフランを、Ｅ．Ｓｈｅｒｍａｎ  ａｎｄ  Ｅ．Ｄ．Ａｍｓｔｕｔｚ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ，７２，２１９５−２１９９（１９５０）の手順にしたがって、フラン−３−メタノールの塩素化により調製した。
【００８９】
３−クロロメチルフラン（０．９０ｇ、７．７ｍｍｏｌ）を、３，５−ジアミノ−６−（２，３−ジクロロフェニル）−ｌ，２，４−トリアジン（１．００ｇ、３．９ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（０．０７ｇ）及びアセトン（４０ｍｌ）の攪拌されている懸濁液に加えた。混合物を攪拌して還流下に３６時間加熱した。冷却後、固体を濾過により捕集して、次に０．８８アンモニア水溶液−水（３０ｍｌ、１：１）とともに５時間攪拌した。その結果生じた固体（約１．１ｇ）を濾過により取り出して真空で乾燥した。メタノールからの再結晶により、生成物（０．７２ｇ）をクリーム色の固体として得た。ｍｐは１９１〜１９３℃。
δH（５００ＭＨｚ、ｄｍｓｏ−ｄ6）３．３２（３Ｈ、ｓ、ＣＨ3ＯＨ）、４．９２（２Ｈ、ｓ、ＮＣＨ2）、５．５−６．４（１Ｈ、非常に幅の広いピーク、ＮＨ、交換）、６．４８（１Ｈ、広幅ｓ、フランＨ）、６．５−７．５（２Ｈ、非常に幅の広いピーク、ＮＨ2）、７．３７−７．４６（２Ｈ、ｍ、芳香族Ｈ）、７．６１（１Ｈ、広幅ｓ、フランＨ）、７．６４（１Ｈ、広幅ｓ、フランＨ）、７．７１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７．５、２Ｈｚ、芳香族Ｈ）。スペクトルは化合物が１．０ＭｅＯＨを含むことを示す。ｍ／ｚ３３７（Ｍ+＋１）。
【００９０】
実施例３１
６−（２，３，５−トリクロロフェニル）−ｌ，２，４−トリアジン−３，５−ジアミンを、米国特許第４，６０２，０１７号に記載された方法により調製した。ｍｐは２３２〜２３５℃。
【００９１】
実施例３２
５（３）−アミノ−６−（２，３，５−トリクロロフェニル）−２，３（２，５）−ジヒドロ−３（５）−イミノ−２−メチル−ｌ，２，４−トリアジン
ヨードメタン（０．４０ｇ、２．８ｍｍｏｌ）を、アセトン（１５ｍｌ）中の３，５−ジアミノ−６−（２，３，５−トリクロロフェニル）−ｌ，２，４−トリアジン（０．２０ｇ、０．７ｍｍｏｌ）の攪拌されている懸濁液に加えた。混合物を室温で６日間攪拌して、溶媒を真空４０℃で除去した。氷（約４ｇ）を残渣に加え、続いて０．８８アンモニア水溶液（３ｍｌ）を加えて混合物を４時間攪拌した。固体を濾過により取り出して真空で乾燥し、エタノールから再結晶して、０．１３ｇの表題化合物を純白でない結晶性固体として得た。ｍｐは２２５〜２２６℃。
δH（５００ＭＨｚ、ｄｍｓｏ−ｄ6）３．４７（３Ｈ、ｓ、ＮＣＨ3）、５．５−７．４（３Ｈ、非常に幅の広いピーク、ＮＨ、交換）、７．５６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、芳香族Ｈ）、７．９２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、芳香族Ｈ）。ｍ／ｚ３０４〜３０６（Ｍ+＋１）。
【００９２】
実施例３３
６−（２，３−ジフルオロフェニル）−ｌ，２，４−トリアジン−３，５−ジアミン
【００９３】
段階１  塩化２，３−ジフルオロベンゾイル
２，３−ジフルオロ安息香酸（１１．６ｇ、０．０７ｍｏｌ）、塩化チオニル（３７．５ｍｌ、６１．１ｇ、０．５ｍｏｌ）及びトルエン（８０ｍｌ）を、還流下に３時間加熱した。溶液を冷却して揮発性物質を真空で除去した。残渣をトルエン（２×３０ｍｌ）と共沸させて、生成物（１０．８ｇ）を透明黄色油状物として得た。
【００９４】
段階２  シアン化２，３−ジフルオロベンゾイル
シアン化銅（ｌ）（６．６ｇ、０．０７ｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（１２．２ｇ、０．０７ｍｏｌ）及びキシレン（７０ｍｌ）を、ディーンスターク装置を使用して、還流下に２４時間加熱した。キシレン（４０ｍｌ）中の塩化２，３−ジフルオロベンゾイル（１０．８ｇ、０．０６ｍｏｌ）溶液を加えて、その結果生じた懸濁液をＮ2下１６５°Ｃで３日間、ディーンスターク装置を使用して還流させた。冷却後、無機塩を濾過により取り出して、濾液を真空で濃縮した。残渣をトルエン（２×３０ｍｌ）と共沸させて、生成物（７．２ｇ）を褐色固体として得た。
【００９５】
段階３  ２−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−グアニジノイミノ）アセトニトリル
濃硫酸（４３．５ｍｌ、８０ｇ、０．８２ｍｏｌ）を、水（４５ｍｌ）に攪拌しながらゆっくりと加えた。重炭酸アミノグアニジン（４．４ｇ、０．０３２ｍｏｌ）をこの熱酸溶液に攪拌しながらゆっくりと加え（注意！ＣＯ2が発生した）、攪拌をさらに１５分間継続した。アセトニトリル（２０ｍｌ）中のシアン化２，３−ジフルオロ−ベンゾイル（３．１ｇ、０．０１９ｍｏｌ）の溶液を、上記の硫酸アミノグアニジン溶液に０．５時間かけて滴下により加え、混合物を室温で４日間攪拌した。次に、氷浴中で冷却して、ＮａＯＨ水溶液（４Ｍ）を、混合物がｐＨ７になるまで注意深く加えた。沈殿を濾過により捕集して、水で洗浄し乾燥して、生成物（２．９ｇ）を黄色固体として得た。ｍｐは１６８〜１７０℃。
【００９６】
段階４
２−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−グアニジノイミノ）アセトニトリル（２．８ｇ、０．０１ｍｏｌ）及びプロパン−１−オール（３０ｍｌ）を攪拌して、還流下に１．５時間加熱した。冷溶液を真空で濃縮して残渣をシリカ（２５０ｇ）でクロマトグラフにかけた。ＣＨ2Ｃｌ2−ＭｅＯＨ（９５：５）での溶出により、黄褐色固体を得た。その物質をＣＨ2Ｃｌ2中にスラリー化し、残った不溶物を濾過により捕集して生成物（１．３ｇ）をクリーム色の固体として得た。ｍｐは２２９〜２３０℃。
δH（５００ＭＨｚ、ｄｍｓｏ−ｄ6）６．４２（２Ｈ、広幅ｓ、ＮＨ2、交換）、６．６−７．０（２Ｈ、非常に幅の広いピーク、ＮＨ2、交換）、７．２５（１Ｈ、広幅ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、芳香族Ｈ）、７．３０（１Ｈ、ｍ、芳香族Ｈ）、７．４８（１Ｈ、ｍ、芳香族Ｈ）。ｍ／ｚ２２４（Ｍ+＋１）。
【００９７】
実施例３４
５（３）−アミノ−６−（２，３，５−トリクロロフェニル）−２，３（２，５）−ジヒドロ−３（５）−イミノ−２−プロピル−ｌ，２，４−トリアジン
ヨードプロパン（０．５１ｇ、３ｍｍｏｌ）をアセトン（１５ｍｌ）中の３，５−ジアミノ−６−（２，３，５−トリクロロフェニル）−ｌ，２，４−トリアジン（０．２９ｇ、１ｍｍｏｌ）の攪拌されている懸濁液に加えた。混合物を攪拌して及び還流下に８日間加熱した。冷却後、沈殿をｗａｓｃｏｌｌｅｃｔｅｄｂｙ濾過により捕集し、次に水（４ｍｌ）及びアンモニア水溶液（２ｍｌ）中で４時間攪拌した。固体を濾過により取り出して、真空で乾燥し、メタノールから再結晶して、０．１５ｇの表題化合物を純白でない結晶性固体として得た。ｍｐは２４０〜２４３℃。
δH（５００ＭＨｚ、ｄｍｓｏ−ｄ6）０．８８（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、ＣＨ3）、１．６７（２Ｈ、ｈｅｘｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、ＣＨ2）、３．８２（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、ＮＣＨ2）、６．３−７．３（２Ｈ、非常に幅の広いピーク、ＮＨ2、交換）、７．５６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、芳香族Ｈ）、７．９２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、芳香族Ｈ）．ｍ／ｚ３３２〜３３４（Ｍ+＋１）。
【００９８】
実施例３５
３−クロロ−２−フルオロフェニル−ｌ，２，４−トリアジン−３，５−ジアミン
【００９９】
段階１  ３−クロロ−２−フルオロ安息香酸
３−クロロ−２−フルオロベンズアルデヒド（１５．９ｇ、０．１ｍｏｌ）をｔｅｒｔ−ブタノール（６０ｍｌ）に溶解して攪拌し、Ｎ2下５０℃で加熱した。２ＭのＮａＯＨ水溶液（１００ｍｌ、０．２ｍｏｌ）を５０℃に加温して、アルデヒドの溶液に加えた。過酸化水素水溶液（Ｈ2Ｏ2、３０％、７０ｍｌ、０．６ｍｏｌ）を４５分かけて加え、温度を５５〜６０℃に保った。混合物を攪拌してＮ2下でさらに１時間加熱し、冷却して真空で濃縮した。残留スラリーを濾過した。濾液をトルエン（２×ｘｘｍｌ）で洗浄し、激しく攪拌しながら５Ｎ塩酸でｐＨ１まで酸性化した。その結果生じた固体を濾過により捕集して水で洗浄し、５０℃で真空乾燥して、１１．１ｇの生成物を得た。ｍｐは１７９〜１８１℃。
異なる経路により調製された試料［Ｊ．Ｍｏｒｔｉｅｒ  ｅｔ  ａｌ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，３６，８８１−８８４（１９９５）］のｍｐは１７９〜１８１℃であると報告されている。
【０１００】
段階２  塩化３−クロロ−２−フルオロベンゾイル
３−クロロ−２−フルオロ安息香酸（１０．０ｇ、０．０６ｍｏｌ）、塩化チオニル（３１ｍｌ、５０ｇ、０．４ｍｏｌ）及び乾燥トルエン（４０ｍｌ）を還流下に３時間加熱した。溶液を冷却して揮発性物質を真空で除去した。残渣をトルエン（２×３０ｍｌ）と共沸させて生成物（１１．５ｇ）を透明黄色油状物として得た。
【０１０１】
段階３  シアン化３−クロロ−２＼フルオロベンゾイル
シアン化銅（Ｉ）（６．６ｇ、０．０７ｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（１２．２ｇ、０．０７ｍｏｌ）及びキシレン（５０ｍｌ）を、ディーンスターク装置を使用して還流下に２４時間加熱した。塩化３−クロロ−２−フルオロベンゾイル（１１．５ｇ、０．０６ｍｏｌ）をキシレン（１５ｍｌ）中に含む溶液を加え、その結果生じた懸濁液をＮ2下１６５℃で３日間ディーンスターク装置を使用して還流させた。冷却後、無機塩を濾過により取り出して、濾液を真空で濃縮した。残渣をトルエン（２×３０ｍｌ）と共沸させて生成物（９．５ｇ）を褐色固体として得た。
【０１０２】
段階４  ２−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−グアニジノイミノ）アセトニトリル
濃硫酸（４３．５ｍｌ、１５０ｇ、１．６ｍｏｌ）をゆっくりと水（４５ｍｌ）に攪拌しながら加えた。重炭酸アミノグアニジン（５．７ｇ、０．０３６ｍｏｌ）を、この熱酸溶液に攪拌しながらゆっくり加え（注意！ＣＯ2が発生した）、攪拌をさらに１５分間継続した。シアン化３−クロロ−２−フルオロ−ベンゾイル（４．３ｇ、０．０２ｍｏｌ）をアセトニトリル（３１ｍｌ）中に含む溶液を、上記の硫酸アミノグアニジンの溶液に、０．５時間かけて滴下により加え、混合物を室温で４日間攪拌した。次にＮａＯＨ水溶液（４Ｍ）を、混合物がｐＨ７になるまで、氷浴中で冷却して注意深く加えた。沈殿を濾過により捕集して水で洗浄し、乾燥して、生成物（３．２ｇ）を黄褐色固体として得た。
【０１０３】
段階５
２−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−グアニジノイミノ）アセトニトリル（３．２ｇ、０．０１ｍｏｌ）及びプロパン−１−オール（３０ｍｌ）を攪拌して還流下に３時間加熱した。冷溶液を真空で濃縮して、残渣をシリカ（２５０ｇ）でクロマトグラフにかけた。ＣＨ2Ｃｌ2−ＭｅＯＨ（９５：５）での溶出により、黄褐色固体を得た。この物質をＣＨ2Ｃｌ2中にスラリー化して、残った不溶物を濾過により捕集して、生成物（１．３ｇ）をクリーム色の固体として得た。ｍｐは２４６〜２４７℃
δH（５００ＭＨｚ、ｄｍｓｏ−ｄ6）６．９９（２Ｈ、広幅ｓ、ＮＨ2、交換）、７．２８（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、芳香族Ｈ）、７．４４（１Ｈ、ｔｄ、Ｊ＝８、２Ｈｚ、芳香族Ｈ）、７．６５（１Ｈ、ｔｄ、Ｊ＝８、２Ｈｚ、芳香族Ｈ）、１２．５（１Ｈ、広幅ピーク、ＮＨ、交換）。ｍ／ｚ２４０、２４２（Ｍ+＋１）。
【０１０４】
実施例３６
５（３）−アミノ−６−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−２，３（２，５）−ジヒドロ−３（５）−イミノ−２−メチル−１，２，４−トリアジン
ヨードメタン（０．５ｍｌ、１．１４ｇ、８ｍｍｏｌ）を、３，５−ジアミノ−６−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−ｌ，２，４−トリアジン（０．４８ｇ、２ｍｍｏｌ）をアセトン（２５ｍｌ）中に含み攪拌されている懸濁液に加えた。混合物を４５℃で２４時間攪拌して冷却し、固体を濾過により捕集した。氷（約１０ｇ）を残渣に加え、続いて０．８８アンモニア水溶液（５ｍｌ）を加え、混合物を４時間攪拌した。固体を濾過により取り出し、真空で乾燥してメタノールから再結晶して、０．２３ｇの表題化合物を純白でない結晶性固体として得た。ｍｐは１９４〜１９６℃。
δH（５００ＭＨｚ、ｄｍｓｏ−ｄ6）３．４８（３Ｈ、ｓ、ＮＣＨ3）、６．２−７．２（２Ｈ、非常に幅の広いピーク、ＮＨ2、交換）、７．２７（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、芳香族Ｈ）、７．４０（１Ｈ、ｔｄ、Ｊ＝８、２Ｈｚ、芳香族Ｈ）、７．６４（１Ｈ、ｔｄ、Ｊ＝８、２Ｈｚ，芳香族Ｈ）。
ｍ／ｚ２５４，２５６（Ｍ+＋１）。
【０１０５】
実施例３７
１，１−ジメチルエチル４−［５（３）−アミノ−６−（２，３−ジクロロフェニル）−２，３（２，５）−ジヒドロ−３（５）−イミノ−１，２，４−トリアジン−２−イルメチル］ピペリジン−１−カルボキシレート又は
５（３）−アミノ−６−（２，３−ジクロロフェニル）−２，３（２，５）−ジヒドロ−３（５）−イミノ−２−（Ｂｏｃピペリジン−４−イル）メチル−１，２，４−トリアジン
１，１−ジメチルエチル４−ヨードメチルピペリジン−１−カルボキシレート［イソニペコチン酸エチルからＡ．Ｖｉｌｌａｌｏｂｏｓ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３７，２７２１−２７３４（１９９４）の方法にしたがって、３段階の工程により調製された］（３．２５ｇ、１０ｍｍｏｌ）を、３，５−ジアミノ−６−（２，３−ジクロロフェニル）−ｌ，２，４−トリアジン（１．２８ｇ、５ｍｍｏｌ）をアセトン（５０ｍｌ）中に含み攪拌されている懸濁液に加えた。混合物を攪拌して還流下に９日間加熱した。氷中で冷却後、固体（２．５ｇ）を濾過により捕集した。この物質を水（１０ｍｌ）及び０．８８アンモニア水溶液（１０ｍｌ）中で１２時間攪拌した固体を濾過により取り出し、真空で乾燥し、メタノールから再結晶させて、上記のウレタン０．６０ｇを、明確なｍｐのない純白でない結晶性固体として得た。ｍ／ｚ４５３、４５５（Ｍ+＋１）
δH（５００ＭＨｚ、ｄｍｓｏ−ｄ6）１．０５（２Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝２５、１２、４Ｈｚ、ＣＣＨ2Ｃ）、１．３８（９Ｈ、ｓ、Ｃ（ＣＨ3）3）、１．５９（２Ｈ、広幅ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、ＣＣＨ2Ｃ）、２．０６（１Ｈ、ｍ、ＣＨ）、２．６９（２Ｈ、ｍ、ＣＨ2Ｎ）、３．７６（２Ｈ、ｍ、ＣＨ2Ｎ）、３．９２（２Ｈ、広幅ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、ＮＮＣＨ2）、５．０−６．０（１Ｈ、非常に幅の広いピーク、ＮＨ、交換）、６．４−７．０（２Ｈ、非常に幅の広いピーク、ＮＨ2、交換）、７．３９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、芳香族Ｈ）、７．４４（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、芳香族Ｈ）、７．７０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、芳香族Ｈ）。
【０１０６】
実施例３８
４−［５（３）−アミノ−６−（２，３−ジクロロフェニル）−２，３（２，５）−ジヒドロ−３（５）−イミノ−ｌ，２，４−トリアジン−２−イルメチル］ピペリジンジメタンスルホネート
又は
５（３）−アミノ−６−（２，３−ジクロロフェニル）−２，３（２，５）−ジヒドロ−３（５）−イミノ−２−（ピペリジン−４−イル）メチル−１，２，４−トリアジン
１，１−ジメチルエチル４−［５（３）−アミノ−６−（２，３−ジクロロフェニル）−２，３（２，５）−ジヒドロ−３（５）−イミノ−ｌ，２，４−トリアジン−２−イルメチル］ピペリジン−ｌ−カルボキシレート（０．５ｇ，１．１ｍｍｏｌ）を、ＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍｌ）に溶解して、及びトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ，１０ｍｌ）を加えた。混合物を０．５時間攪拌して、次に真空で濃縮した。残ったＴＦＡをトルエンとの共沸により除去した。残渣を飽和ＮａＨＣＯ3溶液（１０ｍｌ）とともに攪拌し、次にアンモニア（ｄ＝０．８８）をｐＨが１２になるまで加えた。混合物を２時間攪拌して、析出した固体濾過により捕集して乾燥した。この物質（０．１２ｇ、０．３ｍｍｏｌ）をメタノール（３ｍｌ）に溶解して、メタンスルホン酸（７０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を２時間攪拌して、次に油状固体が沈殿するまでエーテルでゆっくり希釈した。これを完全に粉砕して濾過により取り出し、真空で乾燥して、生成物（０．１８ｇ）を純白でない固体として得た。ｍｐは１８０〜２００℃。ｍ／ｚ３５３、３５５（Ｍ+＋１）。
δH（５００ＭＨｚ、ｄｍｓｏ−ｄ6）１．３０（２Ｈ、広幅ｄｄｄ、Ｊ＝２５、１２、４Ｈｚ、ＣＣＨ2Ｃ）、１．７９（２Ｈ、広幅ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、ＣＣＨ2Ｃ）、２．０７（１Ｈ、ｍ、ＣＨ）、１．５９（２Ｈ、広幅ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、ＣＣＨ2Ｃ）、２．０７（１Ｈ、ｍ、ＣＨ）、２．３１（６Ｈ、ｍ、ＣＨ3Ｓ）、２．７６（２Ｈ、ｔｄ、Ｊ＝１２、４Ｈｚ、ＣＨ2Ｎ）、３．２０（２Ｈ、広幅ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、ＮＣＨ2）、３．２２−３．４０（７Ｈ、広幅ピーク、ＮＨ、交換）、４．００（２Ｈ、広幅ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、ＮＮＣＨ2）、７．５３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７．５、２Ｈｚ、芳香族Ｈ）、７．５６（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、芳香族Ｈ）、７．８６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７．５、２Ｈｚ、芳香族Ｈ）。
【０１０７】
実施例３９
５（３）−アミノ−６−（２，３−ジクロロフェニル）−２，３（２，５）−ジヒドロ−３（５）−イミノ−２−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１，２，４−トリアジン
明確なｍｐなし（分解）
δH（５００ＭＨｚ、ｄｍｓｏ−ｄ6）２．７６−２．８６（２Ｈ、ｍ、ＣＨ2ＣＦ3）、４．３１（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、ＮＣＨ2）、７．４７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８、１．５Ｈｚ、芳香族Ｈ）、７．５３（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、芳香族Ｈ）、７．８４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８、１．５Ｈｚ、芳香族Ｈ）、８．３０（３Ｈ、広幅ピーク、ＮＨ、交換）。ｍ／ｚ３５２、３５４（Ｍ+＋１）。
【０１０８】
実施例４０
２−クロロ−３−フルオロフェニル−ｌ，２，４−トリアジン−３，５−ジアミン
この化合物は、実施例３５に類似の方法で次の中間体を経て調製した。
【０１０９】
段階１
３−クロロ−２−フルオロ安息香酸を、Ｂ．Ｂｅｎｎｅｔａｕ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ  １，１２６５−１２７１（１９９５）の方法にしたがって、３−フルオロ安息香酸の塩素化により得た。
【０１１０】
段階２
塩化３−クロロ−２−フルオロベンゾイル
【０１１１】
段階３
シアン化３−クロロ−２−フルオロベンゾイル
【０１１２】
段階４
２−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−グアニジノイミノ）アセトニトリル
【０１１３】
段階５
２−クロロ−３−フルオロフェニル−ｌ，２，４−トリアジン−３，５−ジアミン、ｍｐ２４４〜２４６℃、ｍ／ｚ２４０、２４２（Ｍ+＋１）。
δH（５００ＭＨｚ、ｄｍｓｏ−ｄ6）６．４−７．０（４Ｈ、ｓ＋広幅ピーク、２×ＮＨ2、交換）、７．２５（１Ｈ、ｍ、芳香族Ｈ）、７．４７（２Ｈ、ｍ、芳香族Ｈ）。
【０１１４】
実施例４１
３，５−ジアミノ−６−（２，５−ジクロロフェニル）−ｌ，２，４−トリアジン、ｍｐ２２８〜２３０℃、を米国特許第４，６０２，０１７号に記載された方法にしたがって調製した。
【０１１５】
実施例４２
３，５−ジアミノ−６−（３，５−ジクロロフェニル）−ｌ，２，４−トリアジン、ｍｐ２２３〜２２５℃、を３，５−ジクロロ安息香酸から、実施例３３で使用された方法と類似の方法を使用して調製した。
【０１１６】
実施例４３
３，５−ジアミノ−６−フェニル−ｌ，２，４−トリアジン（ｍｐ２１８〜２１９℃）を、Ｊ．Ａ．Ｓｅｔｔｅｐａｎｉ  ａｎｄ  Ａ．Ｂ．Ｂｏｒｋｏｖｅｃ，Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｌ．Ｃｈｅｍ．，３，１８８−１９０（１９６６）の方法を使用して調製した。
【０１１７】
実施例４４
３，５−ジアミノ−６−（２，４−ジクロロフェニル）−ｌ，２，４−トリアジンを、Ｒ．Ｗ．Ａ．Ｒｅｅｓ  ａｎｄ  Ｐ．Ｂ．Ｒｕｓｓｅｌｌ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１５，８５９−８６１（１９７２）の方法にしたがって調製した。
【０１１８】
実施例４５
５（３）−アミノ−６−（２，４−ジクロロフェニル）−２，３（２，５）−ジヒドロ−３（５）−イミノ−２−メチル−ｌ，２，４−トリアジンメタンスルホネート（ｍｐ２８３〜２８５℃）を、エタノールを溶媒として使用することを除き、実施例２と類似の方法で、３，５−ジアミノ−６−（２，４−ジクロロフェニル）−ｌ，２，４−トリアジンとメチルメタンスルホネートとの反応により調製した。この化合物は、米国特許第４，６４９，１３９号に記載されている。
【０１１９】
実施例４６
５（３）−アミノ−６−フェニル−２，３（２，５）−ジヒドロ−３（５）−イミノ−２−メチル−ｌ，２，４−トリアジンメタンスルホネート（ｍｐ２３０〜２３２℃）は、エタノールを溶媒として使用することを除き、実施例２と類似の方法で、３，５−ジアミノ−６−フェニル−１，２，４−トリアジンとメチルメタンスルホネートとの反応により調製した。遊離塩基は、米国特許第４，６４９，１３９号に記載されている。
【０１２０】
実施例４７
５（３）−アミノ−６−フェニル−２，３（２，５）−ジヒドロ−３（５）−イミノ−２−エチル−ｌ，２，４−トリアジンメタンスルホネート（ｍｐ２３０〜２３２℃）は、エタノールを溶媒として使用することを除き、実施例２と類似の方法で、３，５−ジアミノ−６−フェニル−１，２，４−トリアジンとエチルメタンスルホネートとの反応により調製した。
【０１２１】
実施例４８
５（３）−アミノ−６−（２，５−ジクロロフェニル）−２，３（２，５）−ジヒドロ−３（５）−イミノ−２−メチル−ｌ，２，４−トリアジンメタンスルホネート（ｍｐ２９７〜２９８℃）は、米国特許第４，６４９，１３９号に記載された方法にしたがって調製した。
【０１２２】
実施例４９
５（３）−アミノ−６−（２，５−ジクロロフェニル）−２，３（２，５）−ジヒドロ−３（５）−イミノ−２−エチル−ｌ，２，４−トリアジンメタンスルホネート（ｍｐ２６４〜２６５℃）は、エタノールを溶媒として使用することを除き、実施例２と類似の方法で、３，５−ジアミノ−６−（２，５−ジクロロフェニル）−１，２，４−トリアジンとエチルメタンスルホネートとの反応により調製した。
【０１２３】
実施例５０
５（３）−アミノ−６−（２，３，５−トリクロロフェニル）−２，３（２，５）−ジヒドロ−３（５）−イミノ−２−エチル）−ｌ，２，４−トリアジン（ｍｐ２６９−２７１℃）は、エタノールを溶媒として使用することを除き、実施例２と類似の方法で、３，５−ジアミノ−６−（２，３，５−トリクロロフェニル）−１，２，４−トリアジンとメタンスルホネートとの反応により調製した。
【０１２４】
実施例５１
３，５−ジアミノ−６−（２−トリフルオロメトキシフェニル）−ｌ，２，４−トリアジン（ｍｐ１４８〜１５０℃）は、実施例３３で使用されたものと類似の方法を使用して、２−トリフルオロメトキシ安息香酸から調製した。
【０１２５】
実施例５２
５（３）−アミノ−６−（２，３−ジクロロフェニル）−２，３（２，５）−ジヒドロ−３（５）−イミノ−２−（２−フルオロエチル）−１，２，４−トリアジンメタンスルホネート
【０１２６】
段階１
２−フルオロエチルメタンスルホネート
塩化メタンスルホニル（１２．６ｇ、０．１１ｍｏｌ）を、１０分かけて、トリエチルアミン（１２．１ｇ、０．１２ｍｏｌ）を含有しかつ０〜５℃に保たれているジクロロメタン（１００ｍｌ）中の２−フルオロエタノール（６．４０ｇ、０．１０ｍｏｌ）の攪拌されている溶液に加えた。混合物を１時間攪拌して、その間に室温まで温まるに任せた。混合物をジクロロメタン（２５ｍｌ）で希釈して、次に氷水（４０ｍｌ）で、続いて冷１０％塩酸（４０ｍｌ）、飽和重炭酸ナトリウム溶液（４０ｍｌ）及び食塩水（４０ｍｌ）により洗浄した。ジクロロメタン溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空で除去して、生成物を淡黄色油状物（１１．４ｇ）として得た。この材料をさらに精製することなく次の反応に使用した。
【０１２７】
段階２
２−フルオロエタノール（０．５０ｇ、３．５ｍｍｏｌ）、３，５−ジアミノ−６−（２，３−ジクロロフェニル）−１，２，４−トリアジン（０．５０ｇ、２．０ｍｍｏｌ）及びジメチルホルムアミド（４ｍｌ）を攪拌して１２０℃で２４時間加熱した。溶液を冷却して、エーテル（３０ｍｌ）を加え、混合物を攪拌して０．５ｈ時間粉砕した。混合物が沈降した後、溶媒を油状の沈殿からデカンテーションして、残渣を沸騰２−ブタノン（２５ｍｌ、２×）で抽出して不純物を除去した。残渣をメタノール−エーテルから結晶化させて、表題化合物を淡黄褐色固体（０．４０ｇ）として得た。ｍｐは２５３〜２５５℃（分解、急速加熱）
δH（５００ＭＨｚ、ｄｍｓｏ−ｄ6）２．３１（３Ｈ、ｓ、ＳＣＨ3）、４．４６（２Ｈ、広幅ｄｔ、Ｊ＝２６．４、５Ｈｚ、ＮＣＨ2）、４．７６（２Ｈ、広幅ｄ、Ｊ＝４７．２Ｈｚ、ＦＣＨ2）、７．５５（２Ｈ、ｍ、芳香族Ｈ）、７．８６（１Ｈ、ｍ、芳香族Ｈ）、８．２８（１Ｈ、ｓ、ＮＨ、交換）、８．３−９．０（２Ｈ、非常に幅の広いピーク、ＮＨ2、交換）、９．２４（１Ｈ、ｓ、ＮＨ、交換）。
【０１２８】
実施例５３
５（３）−アミノ−６−（３，５−ジクロロフェニル）−２，３（２，５）−ジヒドロ−３（５）−イミノ−２−メチル−ｌ，２，４−トリアジンメタンスルホネート（ｍｐ２３４〜２３６℃）は、エタノールを溶媒として使用することを除き、実施例２と類似の方法で、３，５−ジアミノ−６−（３，５−ジクロロフェニル）−ｌ，２，４−トリアジンとメチルメタンスルホネートとの反応により調製した。
【０１２９】
実施例５４
５（３）−アミノ−６−（３，５−ジクロロフェニル）−２，３（２，５）−ジヒドロ−３（５）−イミノ−２−エチル−ｌ，２，４−トリアジンメタンスルホネート（ｍｐ２１７〜２１９℃）は、エタノールを溶媒として使用することを除き、実施例２と類似の方法で、３，５−ジアミノ−６−（３，５−ジクロロフェニル）−ｌ，２，４−トリアジンと及びエチルメタンスルホネートとの反応により調製した。
【０１３０】
実施例５５
５（３）−アミノ−６−（２，３，５−トリクロロフェニル）−２，３（２，５）−ジヒドロ−３（５）−イミノ−２−（２−フルオロエチル）−ｌ，２，４−トリアジンメタンスルホネート（ｍｐ２１２〜２１４℃）は、ジメチルホルムアミド中で、実施例５２と類似の方法で、２−フルオロエチルメタンスルホネートと３，５−ジアミノ−６−（２，３，５−トリクロロフェニル）−１，２，４−トリアジンとの反応により調製した。
【０１３１】
実施例５６
５（３）−アミノ−６−（２，３，５−トリクロロフェニル）−２，３（２，５）−ジヒドロ−３（５）−イミノ−２−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１，２，４−トリアジンメタンスルホネート
【０１３２】
段階ｌ
３，３，３−トリフルオロプロピルメタンスルホネートを、３，３，３−トリフルオロプロパノールと塩化メタンスルホニルとの反応により、実施例５２段階１で使用されたのと類似の手順により調製した。
【０１３３】
段階２
３，３，３−トリフルオロプロピルメタンスルホネートと３，５−ジアミノ−６−（２，３，５−トリクロロフェニル）−１，２，４−トリアジンとのジメチルホルムアミド中の反応により、実施例５２と類似の方法で、明確なｍｐのない表題化合物（吸湿性）を得た。
【０１３４】
実施例５７
５（３）−アミノ−６−（２，３，ジクロロフェニル）−２，３（２，５）−ジヒドロ−３（５）−イミノ−２−（２，２−ジフルオロエチル）−１，２，４−トリアジン
【０１３５】
段階１
２，２−ジフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネートを、２，２−ジフルオロエタノールとトリフルオロメタンスルホン酸無水物との反応により、Ｗ．Ｇ．Ｒｅｉｆｅｎｒａｔｈ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２３，９８５−９９０（１９８０）の手順にしたがって調製した。
【０１３６】
段階２
２，２−ジフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（１．４０ｇ、６．５ｍｍｏｌ）を、３，５−ジアミノ−６−（２，３−ジクロロフェニル）−１，２，４−トリアジン（０．５０ｇ、２．０ｍｍｏｌ）及びジメチルホルムアミド（３．５ｍｌ）に加えた。温かい混合物を攪拌して１００℃で２時間加熱し、次に室温で１夜放置した。エーテル（３５ｍｌ）を加えてから、混合物を０．５ｈ時間攪拌した。混合物が沈降した後、溶媒を油状の沈殿からデカンテーションして、残渣を水（１０ｍｌ）及びアンモニア水溶液溶液（５ｍｌ、ｄ＝０．８８）とともに６時間攪拌した。黄褐色固体を濾過により取り出し、水（３ｍｌ）で洗浄して風乾した。プロパン−２−オールからの再結晶により、表題化合物を黄褐色固体（０．２５ｇ）として得た。ｍｐは１７９〜１８１℃（分解、急速加熱）。
δH（５００ＭＨｚ、ｄｍｓｏ−ｄ6）４．３０（２Ｈ、広幅ｔ、Ｊ＝１３．８Ｈｚ、ＮＣＨ2）、５．６−７．０（２Ｈ、非常に幅の広いピーク、ＮＨ2、交換）、６．３９（１Ｈ、広幅ｔ、Ｊ＝５６Ｈｚ、ＣＨＦ2）、７．３−７．７（１Ｈ、非常に幅の広いピーク、ＮＨ、交換）、７．４１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、芳香族Ｈ）、７．４５（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、芳香族Ｈ）、７．７４（１Ｈ、ｄ、
Ｊ＝７．７Ｈｚ、芳香族Ｈ）。
【０１３７】
生物学的試験
式（Ｉ）の化合物を、次のような種々の活性について試験した。
【０１３８】
スクリーニング計画：
スクリーニング計画は、ナトリウムチャンネル遮断活性を有し且つ副作用の生じ易さが低い化合物を選択するために立案した。この目的のために、全ての化合物を１次ナトリウムチャンネルアッセイ（ラット前脳シナプトソーム中への［14Ｃ］グアニジンのベラトリン誘発取り込み）にかけて、生じた濃度効果曲線からＩＣ50値を計算した。このデータを補完する目的で、選択された化合物の、［3Ｈ］ＢＴＸ−Ｂ結合を阻害するＩＣ50も測定した。
【０１３９】
先行研究により、置換トリアジンがジヒドロフォレートリダクターゼ（ＤＨＦＲ）活性の強力な阻害剤であることが示されている（ＭｃＣｕｌｌｏｕｇｈ  ａｎｄ  Ｂｅｒｔｉｎｏ  １９７１，Ｃａｓｈｍｏｒｅ  ｅｔ  ａｌ，１９７５，Ｂｏｏｔｈ  ｅｔ  ａｌ，１９８７）及びＳａｐｓｅ  ｅｔ  ａｌ，１９９４）。この酵素の阻害は細胞の成長を妨げるので、ＤＨＦＲの阻害剤（メトトレキセートなど）は、種々の癌の治療に使用されてきたが（Ｓｕｓｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ，１９７８及びＮｉｃｕｌｅｓｃｕ−Ｄｕｖａｚ  ｅｔ  ａｌ，１９８２）、この効果（細胞成長に対する）の故に、ＤＨＦＲ阻害剤は、催奇性でもあり得る（Ｓｋａｌｋｏ及びＧｏｌｄ，１９７４，Ｆｅｌｄｃａｍｐ及びＣａｒｅｙ，１９９３及びＢｕｃｋｌｅｙ  ｅｔ  ａｌ，１９９７）。ＤＨＦＲの強力な阻害剤である化合物が見出された場合、そのような化合物は、それ自体、抗癌剤である可能性を有し得る。幾つかの方法が、ＤＨＦＲ活性の阻害測定に利用でき、この研究のために、本発明者らは［3Ｈ］メトトレキセートの結合を阻害する化合物の効果を調べた（Ｍｙｅｒｓ  ｅｔ  ａｌ，１９７５及びＲｏｔｈｅｎｂｅｒｇ  ｅｔ  ａｌ，１９７７）。
【０１４０】
他の通常の副作用マーカーは、長期のＱＴ症候群の進行により惹起される心不全により致死的であり得る、ヒトｅｔｈｅｒ−ａ−ｇｏ−ｇｏ関連遺伝子カリウム（ｈＥＲＧ）カリウムチャンネル（内向き整流性、ＩKr）活性の阻害である。このチャンネルに影響する可能性を評価するために有用な予備的スクリーニングは、ｈＥＲＧを発現している細胞膜への［3Ｈ］アステミゾールの結合の阻害の測定により評価される。選択された化合物は、１０μＭにおける阻害の測定により、この活性について試験される。阻害値は１０％と９０％の間にあると仮定して、各化合物について外挿ＩＣ50を計算することが可能である。
【０１４１】
上記のスクリーニングカスケードは、上述の副作用の生じ易さが（より）低い傾向を有する適当なナトリウムチャンネル遮断活性のある化合物を同定する。これらの化合物をさらに開発するためには、それらの薬物動態学的性質薬力学的作用の若干の知識が必要である。
【０１４２】
ラットにおいて神経性欠損及び中脳動脈閉塞後の梗塞容積の両方を減少させるシパトリジン（Ｓｍｉｔｈ  ｅｔ  ａｌ，１９９７）並びに緑内障の実験モデルにおいて網膜神経節の細胞死を防護するフェニトイン（Ｈａｉｎｓ及びＷａｘｍａｎ，２００５）などのナトリウムチャンネルブロッカーは、広範囲の神経変性モデルにおいて神経保護性能を示す。酸素供給の不足は、解糖及び酸化的リン酸化の両方を弱め、虚血性損傷は最終的に電気的不全（神経シグナル伝達）及び心力不全（細胞膜電位の回復）に至る。これらの不全（電気的及びイオンポンプ活性の）は、ＡＴＰの局所濃度低下と関連する（Ａｓｔｒｕｐ  ｅｔ  ａｌ  １９８１）。したがって、重症の代謝性傷害（代謝阻害剤、ヨードアセテートとのインキュベーション）に供された後のラット海馬の０．４ｍｍ切片中でＡＴＰ濃度を維持する化合物の効果が発揮された。
【０１４３】
実験手順：
ラット前脳シナプトソーム及びホモジェネートの調製：
実験は、体重１７５〜２５０ｇの雄ウィスターラットからの前脳（全脳から小脳／延髄を除いた）を使用して実施した。実験は、使用する動物の数を少なくするために、あらゆる努力をなし、英国動物（科学的手順）条例（１９８６年）及び１９８６年１１月２４日のヨーロッパ共同体審議会指針（８６／６０９／ＥＥＣ）にしたがって実施した。気絶させて断頭することにより殺した後、前脳（全脳から小脳／延髄を除いた）を手早く切り離して、氷冷０．２５Ｍスクロースの入った秤量チューブに移した。
【０１４４】
シナプトソーム（シナプトソームを含む重及び軽ミトコンドリア分画）は、前脳（湿重量の知られた）を、９容（9 volumes)の氷冷０．２５Ｍスクロースが加えられているガラスのＰｏｔｔｅｒ容器に移して、テフロン内筒を使用して、９００ｒｐｍに設定したＢｒａｕｎ  Ｐｏｔｔｅｒ  Ｓモータ駆動のホモジナイザーの８回の「上下往復運動」によりホモジナイズすることにより調製した。  その結果生じたホモジネートを、１０３６×ｇ、４度で１０分間遠心分離して、上澄みを捕集した。残留するペレットは、上記と同様に、新鮮な氷冷０．２５Ｍスクロースに再懸濁させ、遠心分離処置を繰り返した。上澄み分画を溜めて、４０，０００×ｇ（平均）４度で１５分間遠心分離して、その結果生じたペレットは、適当なアッセイ緩衝液中に１ｍｌ当たりの湿重量２０〜２５ｍｇの濃度で再懸濁させた。
【０１４５】
ホモジネートは、既知重量の前脳を、９容の氷冷５０ｍＭ  ｐＨ７．４のＨＥＰＥＳ緩衝液を入れた冷却チューブに移すことにより調製した。混合物を、最大速度に設定したＵｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘ（商標）ホモジナイザーの５秒バースト３回により、４度でホモジナイズした。その結果生じたホモジネートを、４０，０００×ｇ（平均）４度で１５分間遠心分離して、上澄みを廃棄した。その結果生じたペレットを、９容の新鮮な氷冷したｐＨ７．４の緩衝液（上と同じ）中に再懸濁させ、遠心分離処置を繰り返して、その結果生じたペレットを、［3Ｈ］ＢＴＸ−Ｂ結合緩衝液中に、アッセイ緩衝液１ｍｌ当たりの湿重量２０〜２５ｍｇの濃度で再懸濁させた。
【０１４６】
［14Ｃ］グアニジン放射線束及び［3Ｈ］ＢＴＸ−Ｂの結合：
両方のアッセイを、広範囲の濃度の試験化合物を加えた、１４ｍｌのポリプロピレン試験管を使用して実施した。試験化合物をＤＭＳＯに溶解して、ＤＭＳＯの最大濃度が２％ｖ／ｖを超えないようにして、アッセイに加えた。
【０１４７】
［14Ｃ］グアニジン放射線束：
試験化合物を、最終容積０．５ｍｌ中に、元の湿重量７．５ｍｇの組織及び１００μｇのベラトリンＨＣｌを含むインキュベーション緩衝液（５０ｍＭ  ｐＨ７．４のＨＥＰＥＳ（トリス塩基でｐＨ７．４に調整）、１３０ｍＭ塩化コリン、５．５ｍＭのＤ−グルコース、０．８ｍＭのＭｇＳＯ4及び５ｍＭのＫＣｌ）中で、１０分間３０度でプレインキュベートした。取り込みは０．５ｍｌの［14Ｃ］グアニジン（インキュベーション緩衝液中ｌ．０μＣｉ／ｍｌ）の添加により開始され、２．５分後に１０ｍｌの氷冷洗浄緩衝液（５ｍＭ  ｐＨ７．４のＨＥＰＥＳ緩衝液中に１６３ｍＭ塩化コリン、１．８ｍＭのＣａＣｌ2及び０．８ｍＭのＭｇＳＯ4）の添加により停止され、続いて直ちにＢｒａｎｄｅｌ（商標）細胞ハーベスターを使用して、ワットマンＧＦ／Ｃガラス繊維フィルターを通して真空濾過が行われた。さらに各チューブに５ｍｌの氷冷洗浄緩衝液を２回加え、真空濾過処置を繰り返した。ＧＦ／Ｃガラス繊維フィルターをミニバイアルに移して、４ｍｌのＰｉｃｏｆｉｕｏｒ４０液体シンチラントを、Ｂｒａｎｄｅｌ（商標）沈着／分配システムを使用して加えた。ベックマン液体シンチレーションカウンターを使用して放射能を測定した。
【０１４８】
［3Ｈ］ＢＴＸ−Ｂの結合：
結合は、元の湿重量５ｍｇの組織を、最終容積０．２５ｍｌのインキュベーション緩衝液（上記参照、ただし、１３４ｍＭの塩化コリン及び１ｍＭのＫＣｌを含むように改変）中に、［3Ｈ］ＢＴＸ−Ｂ（インキュベーション濃度は、放射能測定により独立に測定した）、試験薬剤及び２５μｇのαサソリ毒を含むチューブに加えることにより開始される。試料を混合し、２５度で９０分間インキュベートして、アッセイを５ｍｌの氷冷洗浄緩衝液（上記参照）添加により停止させ、続いて直ちにＢｒａｎｄｅｌ（商標）細胞ハーベスターを使用して、ワットマンＧＦ／Ｃガラス繊維フィルターを通して真空濾過を行った。さらに５ｍｌの氷冷洗浄緩衝液を、各チューブに加え、真空濾過処置を繰り返した。ＧＦ／Ｃガラス繊維フィルターをミニバイアルに移して、４ｍｌのＰｉｃｏｆｉｕｏｒ４０液体シンチラントを、Ｂｒａｎｄｅｌ（商標）沈着／分配システムを使用して加えた。ベックマン液体シンチレーションカウンターを使用して、放射能を測定し、適当な消光パラメーターを参照してｃｐｍを直接ｄｐｍに変換した。
【０１４９】
［3Ｈ］メトトレキセートの結合：
全ての段階を、４度で（又は氷上で）実施した。切り離した新鮮なラット肝臓を、０．２５Ｍ氷冷スクロース中入れ、それに続けて、１５ｍＭジチオトレイトールを含む、５０ｍＭ、ｐＨ６．０のリン酸塩緩衝液（１０ｍｌ／ｇ組織）中でホモジナイズした（Ｕ−ｔｕｒｒａｘ）。その結果生じたホモジネートを、４７，５００×ｇで２０分間遠心分離し、上澄みを、使用前に−８０度で貯蔵した（Ｒｏｔｈｅｎｂｅｒｇ  ｅｔ  ａｌ）。
【０１５０】
［3Ｈ］メトトレキセートのラット肝臓ホモジネート上澄み分画への結合の阻害は、本質的にはＡｒｏｎｓ  ｅｔ  ａｌ，１９７５に記載されたように実施した。簡単に述べると、化合物を、ＮＡＤＰＨ（４８０μＭ）、肝臓上澄み及び［3Ｈ］メトトレキセート（５０ｎＭ）とともに、メルカプトエタノール（６０ｍＭ）の存在下に最終容積４１０μＬの５０ｍＭ  ｐＨの６．０リン酸塩緩衝液中で、１５分間室温でインキュベートした。結合反応は、５０μｌのチャーコール懸濁液（５０ｍＭ  ｐＨ６．０のリン酸塩緩衝液中に懸濁された、１００：４：１の重量比で存在するチャーコール、ウシ血清アルブミン及びデキストランからなる）の添加により停止させた。試料をボルテックスにかけ、２分間静置して、チャーコールをミクロ遠心分離により全速で５分間沈降させた。透明な上澄みの一部を、液体シンチレーション分光法を使用する放射能測定のために、液体シンチラントを含む計数バイアルに移した。
【０１５１】
［3Ｈ］メトトレキセートの特異的結合を、２００μＭ「冷」メトトレキセートの存在する場合と存在しない場合との結合における差として定量した。阻害値（％）は、この値に比較して計算した。
【０１５２】
ＩＣ50値の計算：
データは、ブラケット内に示した実験数の平均値±標準誤差（ｓｅｍ）として提示する。ＩＣ50値は、放射性リガンド置換、即ち、ｌｏｇ10濃度ｖｓ結合リガンド／グアニジン取込みを次の方程式により点綴することによる、グアニジン放射線束阻害曲線から得た。
【０１５３】
ｙ＝Ｒｍｉｎ＋Ｒｓｐ／｛ｌ＋ｅｘｐ［−ｎ（ｘ−Ｃ）］｝
式中、ｙ＝結合量（ｄｐｍ）
ｘ＝ｌｏｇ10化合物濃度
Ｒｍｉｎ＝下側漸近線（即ち、１００％阻害）
Ｒｓｐ＝上側漸近線−Ｒｍｉｎ（即ち、特異的結合）
ｎ＝勾配（ｌｏｇe）グアニジン
及び  Ｃ＝ＩＣ50（即ち、特異的結合の５０％を阻害するのに要する濃度）
【０１５４】
海馬切片アッセイ：
気絶及び断頭により動物を殺した後、前脳（全脳から小脳／延髄を除去）を手早く切り離し、予めガス処理した（ｐｒｅ−ｇａｓｓｅｄ）氷冷人工脳脊髄液（ａＣＳＦ）を含む容器に移した。海馬を手早く切開して０．４ｍｍの切片をＭｃＩｌｗａｉｎ組織チョッパーを使用して調製した。切片は、２５〜３０ｍｌの氷冷プレガスしたａＣＳＦを含む５０ｍｌの三角フラスコにランダムに分配した。フラスコを３０度で３０分間、９５％Ｏ2／５％ＣＯ2でガス処理の継続下にインキュベートし、次に培地を真空に吸引して除去した。新鮮なａＣＳＦを加えて、切片を、さらに３０分間上述のようにしてインキュベートした。
【０１５５】
培地を再び真空吸引により除去して、２５ｍｌの予め加温した（３０度）Ｃａ2+を含まないａＣＳＦにより置き換えた。さらに１０分のガス処理継続下のインキュベーション後、ＡＴＰ及びタンパク質を測定するために、２〜３個の切片を取り出し（エッペンドルフピペットを使用して１００μｌの容積で）、０．４ｍｌの氷冷０．５Ｍトリクロロ酢酸（ＴＣＡ）を含む個別のミクロ遠心チューブに直ちに移した。ヨードアセテート（２５μｌの０．４Ｍ溶液）をフラスコに加えて、ガス処理を中止した。正確に１１分後、３〜４個の切片を取り出して、上述のミクロ遠心チューブに移した。
【０１５６】
ＡＴＰ及びタンパク質の測定：
個々の切片を超音波により破砕して、その結果生じたホモジネートを、１００００×ｇで５分間４度で遠心分離した。上澄みを新鮮なチューブ中にデカンテーションして、少しでも残った上澄みは真空吸引により取り出した。ペレットを０．５ｍｌの０．１Ｍ  ＫＯＨ中で超音波により再懸濁させ、その結果生じた懸濁液を３７度で３０分間穏やかに攪拌しながら加温した。
【０１５７】
ＡＴＰの濃度は、６μｌの上澄みを、９６ウェルプレートカウンター中で、ルシフェラーゼ試薬（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒから入手されるＡＴＰＬｉｔｅ）と混合して、それに続いて生ずる発光を測定することにより測定した。
【０１５８】
タンパク質濃度は、ＢＣＡ（商標）タンパク質アッセイ（Ｐｉｅｒｃｅ）を使用し、ウシ血清アルブミンを参照標準として測定した。
【０１５９】
ＡＴＰ濃度は、ナノモル／ｍｇタンパク質として表し、及び神経保護指数（％保護）は、１μＭのＴＴＸの効果との直接比較により計算した。
【０１６０】
ｈＥＲＧ：
アッセイを実行して１０μＭの化合物の効果を測定した。結合勾配が１であると仮定し、阻害値が１０％と９０％の間の化合物については、ＩＣ50値は外挿した。
【０１６１】
結果：
【表１】
0005473598.tif 000005
【表２】
0005473598.tif 000006
【表３】
0005473598.tif 000007
【表４】
0005473598.tif 000008
【表５】
0005473598.tif 000009
【表６】
0005473598.tif 000010
【表７】
0005473598.tif 000011
【表８】
0005473598.tif 000012
0005473598.tif 000013
【表９】
0005473598.tif 000014
【表１０】
0005473598.tif 000015
【０１６２】
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