(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
２種の有効医薬成分を対象に投与するための投薬形態であって、第１の有効医薬成分と任意選択的に１種以上の医薬的に許容されうる賦形剤を、粉末および顆粒形態からなる群から選択される第１の物理的形態で含む第１の医薬組成物を含み、さらに、第２の有効医薬成分と任意選択的に１種以上の医薬的に許容されうる賦形剤を、小型タブレットおよびタブレット形態からなる群から選択される第２の物理的形態で含む第２の医薬組成物を含み、
前記第１の有効医薬成分は、フルオキセチンまたはその医薬的に許容されうる塩であり、前記第２の有効医薬成分は、オランザピンまたはその医薬的に許容されうる塩であり、
前記第１および第２の物理的形態は、前記第１および第２の医薬組成物の間の相互作用を最小にし、サイズの相違に基づいて分析のための前記第１および第２の医薬組成物の分離を可能にするように異なることを特徴とする投薬形態。
【請求項２】
前記第１の有効医薬成分は、フルオキセチンの医薬的に許容されうる塩である、請求項１に記載の投薬形態。
【請求項３】
前記フルオキセチンの医薬的に許容されうる塩は、塩酸フルオキセチンである、請求項２に記載の投薬形態。
【請求項４】
前記第２の有効医薬成分は、オランザピンである、請求項１〜３のいずれかに記載の投薬形態。
【請求項５】
前記第１の有効医薬成分および前記第２の有効医薬成分はそれぞれ、塩酸フルオキセチンおよびオランザピンである、請求項１に記載の投薬形態。
【請求項６】
以下のものを重量／単位（ｍｇ）で含む、請求項１〜５のいずれかに記載の投薬形態：
部分Ａ：第１の医薬組成物
塩酸フルオキセチン ２７．９５ｍｇ
トウモロコシデンプン １０．００ｍｇ
予めゼラチン化されたトウモロコシデンプン ８５．７２５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム １．３２５ｍｇ
部分Ｂ：第２の医薬組成物
オランザピン ６．００ｍｇ
ラクトース無水物 ４７．１５ｍｇ
トウモロコシデンプン ５．００ｍｇ
予めゼラチン化されたトウモロコシデンプン １．２５ｍｇ
クロスポビドン ２．００ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ０．６０ｍｇ
【請求項７】
前記第１の医薬組成物は、ラクトースを含まず、前記第２の医薬組成物は、微結晶性セルロースを含まない、請求項１〜６のいずれかに記載の投薬形態。
【請求項８】
前記第１の医薬組成物は、顆粒形態であり、前記第２の医薬組成物は、小型タブレット形態である、請求項１〜７のいずれかに記載の投薬形態。
【請求項９】
前記第１および第２の医薬組成物が充填された硬ゼラチンカプセルの形態である、請求項１〜８のいずれかに記載の投薬形態。
【請求項１０】
前記第１の医薬組成物および／または前記第２の医薬組成物がコーティングされている、請求項１〜９のいずれかに記載の投薬形態。
【請求項１１】
２種の有効医薬成分を含む投薬形態を調合する方法であって、
第１の有効医薬成分と任意選択的に１種以上の医薬的に許容されうる賦形剤を、粉末および顆粒形態からなる群から選択される第１の物理的形態で含む第１の医薬組成物を提供すること、および
第２の有効医薬成分と任意選択的に１種以上の医薬的に許容されうる賦形剤を、小型タブレットおよびタブレット形態からなる群から選択される第２の物理的形態で含む第２の医薬組成物を提供すること、
前記第１および第２の医薬組成物を組合せて前記投薬形態にすること
を含み、
前記第１の有効医薬成分は、フルオキセチンまたはその医薬的に許容されうる塩であり、前記第２の有効医薬成分は、オランザピンまたはその医薬的に許容されうる塩であり、
前記第１および第２の物理的形態は、前記第１および第２の医薬組成物の間の相互作用を最小にし、サイズの相違に基づいて分析のための前記第１および第２の医薬組成物の分離を可能にするように異なる方法。
【請求項１２】
前記第１の有効医薬成分および前記第２の有効医薬成分はそれぞれ、塩酸フルオキセチンおよびオランザピンである、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
以下のものを重量／単位（ｍｇ）で含む、請求項１１または１２に記載の方法：
部分Ａ：第１の医薬組成物
塩酸フルオキセチン ２７．９５ｍｇ
トウモロコシデンプン １０．００ｍｇ
予めゼラチン化されたトウモロコシデンプン ８５．７２５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム １．３２５ｍｇ
部分Ｂ：第２の医薬組成物
オランザピン ６．００ｍｇ
ラクトース無水物 ４７．１５ｍｇ
トウモロコシデンプン ５．００ｍｇ
予めゼラチン化されたトウモロコシデンプン １．２５ｍｇ
クロスポビドン ２．００ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ０．６０ｍｇ
【請求項１４】
前記第１の医薬組成物は、顆粒形態であり、前記第２の医薬組成物は、小型タブレット形態である、請求項１１〜１３のいずれかに記載の方法。
【請求項１５】
前記第１および第２の医薬組成物を硬ゼラチンカプセルに充填することを含む、請求項１１〜１４のいずれかに記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、２種以上の医薬組成物の投薬形態への調合に関する。
【背景技術】
【０００２】
２種以上の有効医薬成分（ＡＰＩ）の同時投薬に基づく医薬調製物を利用することができる。この複数のＡＰＩ投薬を達成するために種々の手段が存在し、それらは、単一の包装中に含有される各ＡＰＩごとに別個の投薬形態、１つの投薬形態における複数のＡＰＩ、圧縮タブレット中の異なるＡＰＩの複数の層を含む。
【０００３】
各ＡＰＩごとに別個の投薬形態を含有するブリスターパックのような包装の提供は、好ましくない。なぜなら、患者自身を含めて、ＡＰＩを投与する人が、異なる薬物を結果として１種のＡＰＩの過剰な摂取と混同し、第二のＡＰＩが全く服用されないかもしれないからである。ＥＰ  １００３５０３は、単一の従来の投薬形態中に、または各ＡＰＩごとに別個の投薬形態を含有するキットの一部として、調合されることができる、アムロジピンとアトルバスタチンを含有する医薬組成物を開示する。
【０００４】
米国特許第６４１７１９１号は、ラミブジンおよび所望によりジドブジンとアバカビルの組合せを、これらの化合物の単純な混合と好適なキャリアでの調合を通して開示する。しかしながら、単一の投薬形態における複数のＡＰＩは、あるＡＰＩと他のＡＰＩの相互作用、ＡＰＩと賦形剤の相互作用、および／または放出速度または胃腸管（例えば、胃、大腸または小腸、あるいは結腸）における放出の近接のような異なる放出特性を必要とする異なるＡＰＩの相互作用の問題を呈示しうる。
【０００５】
多くのＡＰＩは、他のＡＰＩおよび／または多くの一般的に使用される医薬的に許容されうる賦形剤の１種以上との相互作用のいくつかの形態を示す。１つのこのような古典的相互作用は、第一級アミン基を含有するＡＰＩと、極めて一般的に使用される充填剤であるラクトースの間のメイラード反応である。この相互作用は、治療効果を示さず、製品を作用させなくするかまたはさらに悪化させうるラクトシド化合物を形成し、ラクトシド化合物は、毒性であり、そして有害な副作用を引き起こすかもしれない。ラクトースとのこの相互作用は、アミノ酸、アミノフィリン、アンフェタミン類、およびリシノプリルのようなＡＰＩで見られることができる。
【０００６】
別の良く知られている相互作用は、一般的なプロトンポンプ阻害化合物のいくつかと酸性賦形剤の相互作用である。オメプラゾール、パントプラゾール、およびランソプラゾールのようなＡＰＩは、酸に不安定な化合物であり、それらは、胃の酸性環境を回避し、ｐＨが胃より高いさらに下のＧＩ管でＡＰＩを放出するために腸溶性コーティングされた製品として提供され、その環境は、ＡＰＩが吸収されることができるまでＡＰＩを分解しないだろう。しかしながら、最も一般的な腸溶性コーティングポリマーはまた、本質的に酸性である。したがって、タブレット、ペレット、またはビーズのコア中に含有されるこれらのＡＰＩは、酸性の腸溶性コーティングポリマーからのさらなる保護を必要とする。
【０００７】
賦形剤の選択に関して、組み合わせられた製品を調合することがいかに困難でありうるかという１つの例が示され、そこでは、ＡＰＩであるオランザピンは、一般的に使用される崩壊剤および充填剤である微結晶性セルロースと相互作用することが見出されている。この製品はまた、フルオキセチンとの併用治療剤としても市販されている。上で述べられたように、ラクトースは第一級アミンと相互作用し、そしてフルオキセチンは第一級アミンであるので、これら２つの成分の間には相互作用の可能性が存在する。したがって、フルオキセチンをタブレット中に調合するために、代替的な充填剤が必要とされるだろう。別の一般的に最適な充填剤は微結晶性セルロースであるが、オランザピンとのその相互作用のために、微結晶性セルロースは、フルオキセチンおよびオランザピンの両方を含有する単一の投薬形態においては使用されることができない。したがって、１種より多いＡＰＩを、１種以上のＡＰＩおよび他の賦形剤と相互作用しない許容されうる賦形剤と共に単一の投薬形態中に調合することは、ますます困難になる。
【０００８】
さらなる問題は、多層の圧縮タブレットに関連する。なぜなら、その調製のために専門の圧縮装置が必要とされるからである。また、独立した層は、ＡＰＩ間またはＡＰＩと賦形剤の間の相互作用を排除しないかもしれない。不活性な分離物質の付加的な層が使用されることができるが、これは圧縮タブレットの調合の時間、費用、および複雑さを増大する。ＷＯ  ２００４／０６０３５５は、トリプタンをある層に、そしてナプロキセンを別の層に含む多層タブレットの例を開示する。任意選択的に、ＡＰＩを含有する２つの層の間に分離層が存在する。ＷＯ  ０１／３５９４１は、各ＡＰＩがそれ自身の医薬的に許容されうるキャリア中に分散される、塩酸メトホルミンとチアゾリジンジオン（「グリタゾン」）の組合せを開示する。１つの好ましい実施形態において、これらの独立した組成物の各々は、単一投薬形態における別個の区域、例えば、多層タブレットの圧縮された別個の層として含有される。
【０００９】
あるいは、ＡＰＩを任意選択的に含むコアは、ＡＰＩを含有する膜形成ポリマーの層を吹き付けられることができる。続いて、これは、同じＡＰＩまたは異なるＡＰＩを含むさらなる層、および／または表面装飾用、保護用、または放出速度制御用のポリマーコーティングのなんらかの形態を吹き付けられることができる。このような表面装飾用のコーティングは、表面装飾的な魅力のため、製品の印象の増大のため、風味を遮蔽するため、および製品を区別するためのカラーコーティングであることができる。保護用のコーティングは、防湿層または酸性環境に対する保護として使用されることができる。放出速度制御用のコーティングは、腸溶性コーティングのようにｐＨ溶解性に特異的なｐＨ不溶解性コーティングであることができ、それは、浸透圧ポンプ系と、ＡＰＩの放出を制御するためのコーティング中の微細な穴またはＡＰＩ物質の放出の速度を制御する膨張性ポリマーを利用する。多くのこのようなコーティングは、上記で言及されたコーティングの各々のタイプについて業界において周知である。ＷＯ  ２００４／０６０３５５はまた、コハク酸スマトリプタンが、ナプロキセンナトリウムを含有するコアに塗布される膜コーティング中に含まれる例を開示する。ＷＯ  ２００４／０３８４２８は、コア中のＡＰＩの制御された放出と、コーティング中のＡＰＩの速い放出を提供するための、塩酸トラマドールおよびアセトアミノフェンを含有する製剤を開示する。ＷＯ  ９８／０６３８５は、他のものとは異なって、コアおよびコーティングの両方が少なくとも１種のＡＰＩを独立して含有する、同様にコーティングされたコアを開示する。
【００１０】
このような吹き付けられた層状製品は、製造に時間がかかり、その結果として高い費用および製造の複雑さを示す。さらに、コーティング溶液において使用されるＡＰＩの量は、必要な量より多くなければならない。なぜなら、被覆溶液の一部は、タブレットの床を通過し、コーティング用のパンの外側に捕獲されるからである。投与量の均一性はまた、市場への販売が許容されるには潜在的に大き過ぎるその後の統計的な変動係数のために、達成するのが困難である。米国特許第５０２６５６０号および同第５５１６５３１号は、結合剤、ならびに薬物および低置換ヒドロキシプロピルセルロースを含有する吹き付け粉末でコーティングされたコアを有するノン−パレイル（ｎｏｎ−ｐａｒｅｉｌ）ビーズを開示する。
【００１１】
米国特許第６０１５５７７号は、アセチルサリチル酸タブレットでカプセル化されたジピリダモールのペレットを開示する。アセチルサリチル酸成分は、酢酸を含まないわけではなく、酢酸は、保存の間にアセチルサリチル酸の開裂によって形成され、酢酸は、ジピリダモールと反応して吸湿性の塩およびエステルを形成し、それによってジピリダモールを分解する。したがって、２種のＡＰＩを分離し、保存における経時的なジピリダモールの分解を防ぐために、タブレットは、スクロース、アラビアゴム、およびタルクを含むコーティング懸濁液でコーティングされる。米国特許出願第２００６／００６２５６号は、粒子が放出速度制御膜コーティングによってコーティングされる、ガランタミンの粒子を含む制御放出製剤を開示する。それはさらに、ガランタミンの一部分が制御放出製剤として存在し、別の部分が即時放出形態で存在する、好ましくは小型タブレットとしての投薬形態を開示する。米国特許第６５１４５３１号は、二相性の生体外溶解プロフィールに従ってゾルピデムを放出するための制御放出投薬形態を開示する。二相は、微結晶性セルロースの２０質量％の層で吹き付けコーティングされたペレットまたはコーティングされたタブレットを含む制御放出投薬形態、および大きなタブレットまたはカプセルに組み入れられたペレットまたはタブレットを含む即時放出投薬形態を利用することによって達成されることができる。この特許はまた、多層タブレットおよび多重コーティングされたタブレットも開示する。
【００１２】
成分間の相互作用に加えて、使用される１種のＡＰＩまたは１種以上の賦形剤は、分析的試験方法における１種または両方のＡＰＩの試験に干渉しうることも見られる。これの１つの例は、１種より多いＡＰＩ、ＡＰＩおよび賦形剤、またはＡＰＩおよび別のＡＰＩからの関連物質を同時に溶出する高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）分析において見られ、それによって別個物質の各々の正確な定量を不可能にする。同様に、賦形剤のピークは、超高性能液体クロマトグラフィー（ＵＰＬＣ）、赤外分光法（ＩＲおよびＦＴＩＲ）、近赤外分光法（ＮＩＲ）、Ｘ線粉末回折測定法（Ｘ−Ｒａｙ  Ｐｏｗｄｅｒ  Ｄｉｆｆｒａｃｔｏｍｅｔｒｙ：ＸＲＰＤ）、またはラマン分光法のような分析技術において、重要なＡＰＩのピークを干渉および／または遮蔽しうる。類似性に基づく干渉は、他のＡＰＩおよび製剤に対する、他の分光学的分析技術またはクロマトグラフ分析技術で見られることができる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
したがって、先行技術の問題を克服することができる投薬形態が開発される必要性が存在する。特に、簡単な臨床検査を可能にし、あるＡＰＩと、製剤中に使用されるさらなるＡＰＩまたは１種以上の賦形剤との相互作用の可能性を制限する投薬形態を製造するための簡単かつ費用効果的な手段に対する必要性が存在する。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明は、粉末形態、顆粒、ペレット、ビーズ、小型タブレット、およびタブレットから選択される異なる物理的形態で２種以上のＡＰＩを含有する投薬形態に関する。各ＡＰＩは、別個の医薬組成物中に別々に調合され、別個の医薬組成物は、投薬形態に調合される。２つの組成物の異なる物理的形態は、あるＡＰＩと別のＡＰＩの間、またはＡＰＩと賦形剤のいずれかの間の相互作用を最小にするのに役立つ。このアプローチは、ＡＰＩの放出速度および／または放出の近接に対して制御を向上させ、別個の医薬製剤が使用されるときの投与量の均一性の制御を向上させる。これは、組合せ医薬製品を調合する伝統的な方法とは対照的であるかもしれない。伝統的な方法では、医薬品の一方または両方は単独療法として利用可能であり、それは、第２のＡＰＩまたは改変された製造方法を含めるようなこれらの製剤の変化を伴う。本発明は、少なくとも１種の製剤を、既に製造されているものと同じように製造することが可能であり、それは、製造およびコストの効率の向上、および時間削減の向上を導く。さらに、本発明は、投薬形態において使用されるユニットのサイズの相違に基づいて試験の前に異なるＡＰＩを物理的に分離することによって、２種以上のＡＰＩを含有する製品の分析試験を容易にする。このＡＰＩの分離は、分析学的試験が、他のＡＰＩ、関連物質、および／または賦形剤から干渉されることなく、個々のＡＰＩの各々に対して行われることができることを意味する。
【００１５】
本発明の第１態様において、２種以上の有効医薬成分を対象に投与するための投薬形態であって、第１の有効医薬成分と任意選択的に１種以上の医薬的に許容されうる賦形剤を、粉末、顆粒、ペレット、ビーズ、または小型タブレット形態からなる群から選択される第１の物理的形態で含む第１の医薬組成物を含み、さらに、第２の有効医薬成分と任意選択的に１種以上の医薬的に許容されうる賦形剤を、顆粒、ペレット、ビーズ、小型タブレット、またはタブレット形態からなる群から選択される第２の物理的形態で含む少なくとも第２の医薬組成物を含み、
組成物は、前記第１および第２の医薬組成物の間の相互作用を最小にし、サイズの相違に基づいて分析のための前記第１および第２の医薬組成物の分離を可能にするように、前記第１および第２の物理的形態が異なるように選択されることを特徴とする投薬形態が提供される。
【００１６】
さらなる態様において、２種以上のＡＰＩを含む投薬形態であって、投薬形態は、第１のＡＰＩと任意選択的に１種以上の医薬的に許容されうる賦形剤を含む第１の組成物、および第２のＡＰＩと１種以上の医薬的に許容されうる賦形剤を含む第２の組成物を含有し、組成物はさらに、第１および第２の組成物が容易に分離されることができることを特徴とする投薬形態が提供される。
【００１７】
さらなる態様において、２種以上の有効医薬成分を含む投薬形態を調合する方法であって、
第１の有効医薬成分と任意選択的に１種以上の医薬的に許容されうる賦形剤を、粉末、顆粒、ペレット、ビーズ、または小型タブレット形態からなる群から選択される第１の物理的形態で含む第１の医薬組成物を提供すること、および
第２の有効医薬成分と任意選択的に１種以上の医薬的に許容されうる賦形剤を、顆粒、ペレット、ビーズ、小型タブレット、またはタブレット形態からなる群から選択される第２の物理的形態で含む少なくとも第２の医薬組成物を提供すること、
前記第１および第２の医薬組成物を組合せて前記投薬形態にすること
を含み、前記第１および第２の物理的形態は、前記第１および第２の医薬組成物の間の相互作用を最小にし、サイズの相違に基づいて分析のための前記第１および第２の医薬組成物の分離を可能にするように選択される方法が提供される。
【００１８】
さらなる態様において、２種以上の有効医薬成分を含む投薬形態を前記有効医薬成分の分析のために調製する方法であって、前記投薬形態は、第１の有効医薬成分と任意選択的に１種以上の医薬的に許容されうる賦形剤を、粉末、顆粒、ペレット、ビーズ、または小型タブレット形態からなる群から選択される第１の物理的形態で含む第１の医薬組成物、および第２の有効医薬成分と任意選択的に１種以上の医薬的に許容されうる賦形剤を、顆粒、ペレット、ビーズ、小型タブレット、またはタブレット形態からなる群から選択される第２の物理的形態で含む少なくとも第２の医薬組成物を含み、サイズの相違に基づいて分析のための前記第１および第２の医薬組成物の分離が行われる方法が提供される。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
分析学的試験のために、物理的手段または他の手段による分離が簡単で単純な工程であるように、本発明による投薬形態を含む別個の組成物が、このように異なる粒径の組成物にされていることは当業者には明らかだろう。このような分離の例は、ある形態を通過させながら他の形態を保持する、適切な大きさのスクリーンに製品を通す篩い分けによる分離、手による手動の分離、または風選のような空気分離技術である。本発明のこの態様を達成するために有用な他の分離技術は、周知である。
【００２０】
特に好ましい実施形態において、第１の組成物およびさらなる組成物は、明らかに異なる粒径を有する。
【００２１】
さらに好ましい実施形態において、投薬形態は、第１のＡＰＩを含有する第１の組成物が粉末または顆粒の組成物として提示され、一方、１種以上のＡＰＩを含有するさらなる組成物の各々は、ペレット、ビーズ、圧縮小型タブレットまたは慣習的なタブレット組成物として提示される。
【００２２】
粉末、顆粒、ペレット、またはビーズの形態であるＡＰＩを含むことは、顆粒、ペレット、ビーズ、小型タブレットまたはタブレット中に含まれる他のＡＰＩおよび賦形剤からのそのＡＰＩの優れた分離を提供する。この別個の提示形態は、保存時に、顆粒、ペレット、ビーズ、小型タブレットまたはタブレットにおける第１のＡＰＩと、賦形剤または他のＡＰＩの間のいかなる相互作用も制限する。この提示はまた、各々の投薬単位における異なる調合の使用により、投薬形態における異なるＡＰＩの各々の放出の異なる速度および／または近接も可能にする。
【００２３】
特に好ましい実施形態において、本発明は、２種以上のＡＰＩを含む医薬的硬ゼラチンカプセルからなる医薬的投薬形態に関し、カプセルは、第１のＡＰＩと１種以上の医薬的に許容されうる賦形剤を、粉末、顆粒、ペレット、またはビーズの形態で含み、そして少なくとも１種の他のＡＰＩと１種以上の医薬的に許容されうる賦形剤を、顆粒、ペレット、ビーズ、小型タブレット、またはタブレットの形態で含む。さらなる実施形態において、他のＡＰＩが小型タブレットまたはタブレットの形態のみであるとき、第１のＡＰＩは、粉末、顆粒、ペレット、またはビーズの形態である。
【００２４】
さらなる実施形態において、本発明による粉末、顆粒、ペレット、ビーズ、小型タブレット、タブレットはまた、従来の手段によってコーティングされることができる。もちろん、コーティングが、カラーコーティング、風味遮蔽コーティング、または腸溶性コーティングおよび他の制御放出タイプのコーティングのような改良された放出コーティングを含むいかなるタイプのコーティングでもありうることは理解されるだろう。
【００２５】
本明細書中で使用される用語「賦形剤」は、治療的に不活性な、医薬的に許容されうる成分を示し、それは例えば、充填剤または希釈剤、結合剤、崩壊剤、流動促進剤、あるいは潤滑剤、滑剤または湿潤剤として作用するように医薬製剤に添加される。賦形剤のこれらおよび他のカテゴリーに分類される賦形剤は、医薬品の調合および製造において周知である。
【００２６】
用語「タブレット」は、コーティングされたタブレットまたはコーティングされていないタブレット、単層タブレットまたは多層タブレット、および固体投薬単位を形成するために圧縮または締め固めのプロセスを経たいかなる他の投薬形態も示す。相互作用を防ぐためにＡＰＩを分離する防護コーティングの必要性が克服されているが、コーティングされたタブレットは、本発明の投薬形態の構成要素となることができる。投薬形態における別のＡＰＩからのこのような組成物の隔離が、分析のためのＡＰＩの分離しやすさの利点をさらに提供することは理解されるだろう。
【００２７】
用語「小型タブレット」は、５ｍｍに等しいかそれより小さい長さ、幅、または直径の寸法を有する圧縮された医薬製剤を意味する。
【００２８】
用語「ペレット」または「ビーズ」は、約２ｍｍ以下の直径を示す製剤を意味し、それは、圧縮されるのではなく、ノン−パレイル上に層状にされるかまたは押し出しによって作製され、その後、任意選択的に球状化または他の類似した公知技術を受ける。一般的に、ペレットおよびビーズは、小型タブレットよりも外観上は球形に近い。
【００２９】
用語「顆粒」は、ＡＰＩを他の成分の一部または全部としっかりとかつ均一に分散するために、及び粒径を増大させるために成分が一緒に混合された医薬製剤を示す。周知技術は、医薬品業界において知られており、湿式造粒または乾式造粒から選択されることができる。
【００３０】
本明細書中で使用される用語「組成物」は、いかなる医薬的に許容されうる賦形剤も存在しないＡＰＩの調製物、ならびに伝統的に理解される意味のＡＰＩと医薬的に許容されうる賦形剤の複合物を含む。
【００３１】
本発明による最終の投薬提示物としてカプセル内に含めるための、併用療法におけるＡＰＩの選択は、注意深く判断される必要がある。第１のＡＰＩおよび他のＡＰＩの両方の製剤の総量に対して、物理的制限が存在する。これは、投与されることができるカプセルのサイズに対する制限に起因し、そしてこれは、単一のカプセル内にカプセル化されることができる内容物の量を制御する。この制限は、製品が投与される動物に依存して変動する。
【００３２】
一般的に、高い投与量で存在するＡＰＩは、第１のＡＰＩとして示される。特定の理論に縛られることなく、粉末、顆粒、ペレット、またはビーズとしてのこのＡＰＩの調合が、顆粒、ペレット、ビーズ、小型タブレット、またはタブレットとして提示される低投与量ＡＰＩと共にカプセル内に収まる可能性を大きくすることと信じられている。これらの投薬提示形態の小さな粒径および製造時の圧縮力の欠如は、これらの製剤が結合剤および崩壊剤のような賦形剤を全く必要としないか、またはこれらの薬剤の低減された量しか必要としないということを意味する。これは、利用される全製剤の高い割合がＡＰＩであり、そのため、カプセル化されるのに必要とされる量が、関連するＡＰＩの投与量にさらに近いことを意味する。
【００３３】
第２のまたは次のＡＰＩ組成物の一部として利用される圧縮された小型タブレットまたは従来のタブレットは、放出速度制御ポリマー、結合剤、崩壊剤、流動促進剤、および潤滑剤のようなさらなる賦形剤を必要とする。したがって、これらの圧縮された投与提示形態は、賦形剤に対するＡＰＩの割合がずっと低い低投与量ＡＰＩにより適している。たとえそうであっても、これらの低投与量ＡＰＩに必要とされる全空間は、第１のＡＰＩのものよりも実質的に少ない。もちろん、上記にもかかわらず、第１のＡＰＩ組成物はまた、圧縮された小型タブレットまたは従来のタブレットを含みうることが理解されるだろう。
【００３４】
さらに、第１のＡＰＩおよび第２のＡＰＩは、同じ化合物であることができるが、送達の機構は異なることができる。例えば、第１のＡＰＩは、即時放出投薬形態に調合されることができ、第２のＡＰＩは、延長された、除放または遅延放出投薬形態などに調合されることができる。
【００３５】
第１およびさらなるＡＰＩは、併用療法において使用されることができる医薬的活性を有するいかなる化合物からも選択されることができる。本発明の１つの実施形態は、フルオキセチン、メトホルミン、ミルナシプラン、ナプロキセン、スルホニル尿素類（例えば、グリメピリド、グリピジド、またはグリブリド）、グリタゾン類（例えば、トログリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、またはシグリタゾン）、ジクロフェナク、アセトアミノフェン（パラセタモール）、ヒドララジン、ベラパミル、ジピリダモール、ヒドロクロロチアジド、トリアムテレン、「サルタン類」（例えば、カンデサルタン、イルベサルタン、テルミサルタン、エプロサルタン、ロサルタン、オルメサルタン、バルサルタン）、「プリル類」（例えば、キナプリル、フォシノプリル、エナラプリル、ラミプリル、トランドラプリル、カプトプリル、ベナゼプリル、リシノプリル、モエキシプリル）、ガランタミン、ビソプロロール、メトプロロール、ラベタロール、プロプラノロール、ピンドロール、スピロノラクトン、エプレレノン、メチルドーパ、レボドパ、レセルピン、デセルピジン、オランザピン、スルホニル尿素類（例えば、グリメピリド、グリピジド、またはグリブリド）、グリタゾン類（例えば、トログリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、またはシグリタゾン）、ガバペンチン、プレガバリン、スマトリプタン、ミソプロストール、トラマドール、メトクロプラミド、ヒドロクロロチアジド、アミロライド、アスピリン（アセチルサリチル酸）、ランソプラゾール、イソソルビド、カルビドパ、サクサグリプチン、ビルダグリプチン、シタグリプチン、アモキシシリン、クラブラン酸、「スタチン類」（例えば、アトルバスタチン、シンバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン）、エゼチミブ、ナイアシン、またはこれらの医薬的に許容されうる塩またはエステルを含む化合物の群のいずれかから選択されるＡＰＩを含む。
【００３６】
好ましい実施形態において、第１のＡＰＩは、好ましくは、塩酸フルオキセチンまたは塩酸メトホルミンであり、最も好ましくは、塩酸フルオキセチンである。第２のＡＰＩは、好ましくは、オランザピン、塩酸ピオグリタゾン、またはマレイン酸ロシグリタゾンであり、最も好ましくは、オランザピンである。再度、上記の列挙は例示的であり、本発明による投薬形態の利用において使用されうるＡＰＩの範囲を決して制限しないことは当業者には明らかだろう。
【００３７】
第１のＡＰＩおよび他のＡＰＩのいくつかの組合せの例の非網羅的なリストが、表１に列挙される。
【００３８】
0005467870.tif 000002
【００３９】
ＡＰＩ間、またはＡＰＩと推奨される賦形剤の間に何らかの相互作用が起こるかどうか決定するために、実験的分析が、組合せ製品としてオランザピンおよび塩酸フルオキセチンを含有する、推奨される製剤で実行された。ＡＰＩ単独、および２つの初期の、慣習的に仕上げられた投薬形態が、３つの異なる保存条件下で、すなわち冷温室保存、６０℃のオーブンでの７日間の保存、および４０℃／７５％ＲＨのインキュベータにおける６日間の保存で分析された。１種または両方のＡＰＩと賦形剤の混合物は、２つの異なる保存条件下、すなわち６０℃のオーブンでの７日間の保存、および４０℃／７５％ＲＨのインキュベータにおける６日間の保存で分析された。
【００４０】
サンプルのリストは以下の通りである：
・塩酸フルオキセチン単独
・オランザピン単独
・塩酸フルオキセチン／オランザピン  カプセル
・塩酸フルオキセチン＋微結晶性セルロース
・塩酸フルオキセチン＋予めゼラチン化されたトウモロコシデンプン
・塩酸フルオキセチン＋トウモロコシデンプン
・塩酸フルオキセチン＋ステアリン酸マグネシウム
・塩酸フルオキセチン＋オランザピン
・塩酸フルオキセチン＋オランザピン＋微結晶性セルロース
・塩酸フルオキセチン＋オランザピン＋予めゼラチン化されたトウモロコシデンプン
・塩酸フルオキセチン＋オランザピン＋トウモロコシデンプン
・塩酸フルオキセチン＋オランザピン＋ステアリン酸マグネシウム
・オランザピン  タブレット
・オランザピン＋ラクトース一水和物
・オランザピン＋微結晶性セルロース
・オランザピン＋トウモロコシデンプン
・オランザピン＋予めゼラチン化されたトウモロコシデンプン
・オランザピン＋クロスポビドン
・オランザピン＋ステアリン酸マグネシウム
・オランザピン＋Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ＩＩ  コーティング成分
【００４１】
塩酸フルオキセチン／オランザピンのカプセルは、従来技術によって作製された。２種のＡＰＩは以下に列挙される賦形剤としっかりと混合され、次いでカプセル化された。
【００４２】
0005467870.tif 000003
【００４３】
オランザピンのタブレットは、以下に記載される成分を使用して、湿式造粒、乾燥、粉砕、混合、および圧縮のような従来技術によって製造された。
【００４４】
0005467870.tif 000004
【００４５】
サンプルは、割り当てられた期間の後に分析され、既知および未知の関連物質のレベルが、ＨＰＬＣによって決定された。結果は、既知の関連物質の全て、および未知の関連物質の大部分の検出された量が変化しなかったことを示した。しかしながら、ＡＰＩ単独の結果に対して、検出されたレベルが有意に上昇した未知の物質も存在した。これらの結果は、表２および表３に示される。
【００４６】
0005467870.tif 000005
【００４７】
0005467870.tif 000006
【００４８】
したがって、未知の不純物１および２を増加させる塩酸フルオキセチンとオランザピンの間の相互作用が存在するようである。さらに、塩酸フルオキセチンの有りおよび無しで、ＭＣＣと組み合わせられた場合、オランザピンは、未知の不純物３、４およびＡの増大を示す。
【実施例】
【００４９】
以下の実施例は、本発明を例示するものであり、本発明の範囲を限定するものではない。本発明の範囲および精神から逸脱することなく、種々の変更および修正が当業者によってなされることができる。
【００５０】
実施例１
成分                                      重量／単位（ｍｇ）
部分Ａ（粉末）
塩酸フルオキセチン                        ２７．９５
トウモロコシデンプン                      １０．００
予めゼラチン化されたトウモロコシデンプン  ８５．７２５
ステアリン酸マグネシウム                    １．３２５
部分Ｂ（小型タブレット）
オランザピン                                ６．００
ラクトース無水物                          ４７．１５
トウモロコシデンプン                        ５．００
予めゼラチン化されたトウモロコシデンプン    １．２５
クロスポビドン                              ２．００
ステアリン酸マグネシウム                    ０．６０
合計                                    １８７．００
【００５１】
部分Ａの成分は、適切かつ製薬業界において良く知られているように造粒されて混合された。
【００５２】
部分Ｂの成分は、適切かつ製薬業界において良く知られているように造粒されて混合された。その結果生じた顆粒が、タブレットへと圧縮された。
【００５３】
塩酸フルオキセチンの必要な強度を提供する適切な量の顆粒が、適切な大きさのカプセルに充填され、オランザピンのタブレットが加えられた。
【００５４】
既知または未知の不純物のいずれも、１２週間の２５℃／６０％ＲＨまたは４０℃／７５％ＲＨの安定性保存条件下では有意に増大しなかった。
【００５５】
実施例２
成分                                      重量／単位（ｍｇ）
部分Ａ（顆粒）
塩酸メトホルミン                        ５０２．５１
Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬ／ＲＳ    ５０．００
タルク                                    １１．８９
水                                        ＱＳ
ステアリン酸マグネシウム                    ５．６０
部分Ｂ（小型タブレット）
塩酸ピオグリタゾン                        １５．００
ラクトース                                ２２．１２５
ＭＣＣ                                      ７．３７５
クロスポビドン                              ９．００
ステアリン酸マグネシウム                    ０．５０
合計                                    ６２０．００
【００５６】
部分Ａの成分は、適切かつ製薬業界において良く知られているように造粒され、乾燥され、粉砕され、そして混合された。
【００５７】
部分Ｂの成分は、適切かつ製薬業界において良く知られているように混合された。その結果生じた顆粒が、タブレットへと圧縮された。
【００５８】
部分Ａの必要な強度を提供する適切な量の顆粒が、適切な大きさのカプセルに充填され、適切な数の部分Ｂの小型タブレットが加えられた。
【００５９】
実施例３
成分                                      重量／単位（ｍｇ）
部分Ａ（顆粒）
塩酸メトホルミン                        ５０２．５１
ポビドン  Ｋ３０                          ２０．００
微結晶性セルロース                      １０５．００
水                                        ＱＳ
ステアリン酸マグネシウム                    ２．４９
部分Ｂ（小型タブレット）
マレイン酸ロシグリタゾン                    ５．３０
ラクトース                              １１０．２０
ヒプロメロース  Ｅ３                        ４．５０
ＭＣＣ                                    １６．５０
デンプングリコール酸ナトリウム            １２．００
水                                        ＱＳ
ステアリン酸マグネシウム                    １．５０
合計                                    ７８０．００
【００６０】
部分Ａの成分は、適切かつ製薬業界において良く知られているように湿式造粒され、乾燥され、粉砕され、そして混合された。
【００６１】
部分Ｂの成分は、適切かつ製薬業界において良く知られているように湿式造粒され、乾燥され、粉砕され、そして混合された。その結果生じた顆粒が、タブレットへと圧縮された。
【００６２】
部分Ａの必要な強度を提供する適切な量の顆粒が、適切な大きさのカプセルに充填され、適切な数の部分Ｂの小型タブレットが加えられた。
【００６３】
実施例４
成分                                      重量／単位（ｍｇ）
部分Ａ（顆粒）
ナプロキセンナトリウム                  ５００．００
ポビドン                                  ２０．００
クロスポビドン                            ２８．００
水                                        ＱＳ
部分Ｂ（小型タブレット）
コハク酸スマトリプタン                  １１９．００
ＭＣＣ  １０２                          １２１．００
クロスポビドン                            ２０．００
無水コロイドシリカ                          ８．００
ラウリル硫酸ナトリウム                      ８．００
ステアリン酸マグネシウム                    ８．００
合計                                    ８３２．００
【００６４】
部分Ａの成分は、適切かつ製薬業界において良く知られているように湿式造粒され、乾燥され、粉砕され、そして混合された。
【００６５】
部分Ｂの成分は、適切かつ製薬業界において良く知られているように混合された。その結果生じた顆粒が、タブレットへと圧縮された。
【００６６】
部分Ａの必要な強度を提供する適切な量の顆粒が、適切な大きさのカプセルに充填され、適切な数の部分Ｂの小型タブレットが加えられた。
【００６７】
実施例５
成分                                      重量／単位（ｍｇ）
部分Ａ（顆粒）
臭化水素酸ガランタミン                      ５．１２８
ラクトース                                ４８．２７２
クロスポビドン                              ５．００
無水コロイドシリカ                        １．００
ステアリン酸マグネシウム                    ０．６０
部分Ｂ（小型タブレット）
臭化水素酸ガランタミン                    １０．２５６
Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）  ＳＲ        ３２．２４４
硬化植物油                                  ３．００
ポビドン  Ｋ９０                            ２．００
ステアリン酸マグネシウム                    ０．５０
合計                                    １０８．００
【００６８】
部分Ａの成分は、適切かつ製薬業界において良く知られているように混合された。
【００６９】
部分Ｂの成分は、適切かつ製薬業界において良く知られているように混合された。その結果生じた顆粒が、タブレットへと圧縮された。
【００７０】
部分Ａの必要な強度を提供する適切な量の顆粒が、適切な大きさのカプセルに充填され、適切な数の部分Ｂの小型タブレットが加えられた。
【００７１】
実施例６
成分                                      重量／単位（ｍｇ）
部分Ａ（顆粒）
グリメピリド                                １．００
ラクトース                                ５２．９０
ＭＣＣ  １０１                              ７．７０
デンプングリコール酸ナトリウム              ５．６０
ＨＰＭＣ                                    ２．１０
ステアリン酸マグネシウム                    ０．７０
部分Ｂ（小型タブレット）
マレイン酸ロシグリタゾン                    ５．３０
ラクトース                                ３３．２０
ＭＣＣ  １０１                              ５．５０
デンプングリコール酸ナトリウム              ４．００
ＨＰＭＣ                                    １．５０
ステアリン酸マグネシウム                    ０．５０
合計                                    １２０．００
【００７２】
部分Ａの成分は、適切かつ製薬業界において良く知られているように混合された。
【００７３】
部分Ｂの成分は、適切かつ製薬業界において良く知られているように混合された。その結果生じた顆粒が、タブレットへと圧縮された。
【００７４】
部分Ａの必要な強度を提供する適切な量の顆粒が、適切な大きさのカプセルに充填され、適切な数の部分Ｂの小型タブレットが加えられた。
【００７５】
上記の実施例において、部分Ａは第１のＡＰＩ組成物に関し、部分Ｂは第２のＡＰＩ組成物に関する。
【００７６】
添付の特許請求の範囲およびこれまでの発明の記載において、文脈が表現言語または必要な含意のためにそうでないことを要求する場合を除いて、用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」または、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」もしくは「含んでいる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」のような変形は包括的な意味で使用される。即ち、記載される特徴の存在を明記するために使用され、本発明の種々の実施形態におけるさらなる特徴の存在または追加を排除するために使用されるのではない。
【００７７】
本明細書において多くの先行技術の刊行物が参照されるが、この参照が、これらの文献のいずれもオーストラリアまたは他のいかなる国においても一般的な知識の一部を形成するという承認を構成しないことは明確に理解されるだろう。