(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
薬物、金属塩、粘着基剤及び粘着付与剤を含有する貼付製剤であって、
前記薬物及び金属塩は、バレニクリン酸付加塩とアルカリ金属の水酸化物である中和剤との中和反応により生じさせたバレニクリンのフリー体及び金属塩であり、
前記粘着基剤は、ゴム系粘着基剤であり、
前記粘着付与剤は、ロジン、ロジン誘導体及びこれらの水添物からなる群より選ばれるロジン系粘着付与剤、又は、脂肪族炭化水素樹脂及び脂環式炭化水素樹脂からなる群より選ばれる非ロジン系粘着付与剤であり、
前記粘着付与剤として、非ロジン系粘着付与剤が含まれるときは、前記薬物の溶解剤をさらに含み、
前記溶解剤は、少なくとも溶解度パラメータが２０〜３５のアルコール系溶解剤からなる、貼付製剤。
【請求項２】
前記溶解剤は、溶解度パラメータが２０〜３５の多価アルコールからなる、請求項１に記載の貼付製剤。
【請求項３】
前記溶解剤は、プロピレングリコール又はジプロピレングリコールである、請求項１又は２に記載の貼付製剤。
【請求項４】
支持体と、当該支持体上に設けられ、請求項１〜３のいずれか一項に記載の貼付製剤を含有する粘着剤層と、を備える貼付製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は貼付製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
薬物を含有する貼付製剤は、その薬物の消化管への組織吸収性及び肝臓への初回通過の回避による副作用低減効果や、患者のコンプライアンスの向上を期待し、様々な種類が開発されている。【０００３】
しかし、全ての薬物が経皮投与、経粘膜投与、経爪投与等において良好な組織吸収性を示すわけではなく、その組織吸収性を向上させるために種々の検討が行なわれている。【０００４】
薬物はその取り扱い性や安定性の面から酸付加塩の形で市場に出回っている。しかしながら、酸付加塩の薬物をそのまま経皮投与等に適用した場合には組織吸収性が低くなる傾向があることが一般的に知られている。一方、薬物の遊離塩基（フリー体）が組織吸収性の面で好ましいことも知られている。【０００５】
そこで、貼付製剤に用いる薬物の酸付加塩を、その酸付加塩を完全に脱塩する強塩基である水酸化ナトリウム等の金属水酸化物で中和（脱塩）する手法が検討されているが（例えば特許文献１及び２）、これらの手法はいずれも、予めろ過処理を行うことにより生成した金属塩を除くか、そのまま粘着基剤と混和させるものである。
【特許文献１】特開２００７−１６０２０号公報
【特許文献２】特表２００２−５０９８７４号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
しかしながら、薬物の酸付加塩の中和反応により薬物のフリー体と金属塩（塩化ナトリウム等）を形成させ、この金属塩をろ過処理で除去することなく粘着基剤とともに混和する、より簡便な製造方法を適用した場合には、貼付製剤の製造安定性、製造特性が低下する傾向にあることを本発明者らは見出した。【０００７】
特に、薬物としてバレニクリン又はその薬学的に許容される塩を含有する貼付製剤を製造するに際し、上記簡便な製造方法を適用した場合には、薬物が製剤中で結晶析出して製剤特性や製造安定性に好ましくない影響を及ぼすことがあり、この結晶析出を抑制することを目的として溶解剤等の添加剤を加えた場合には、薬剤の組織透過性（皮膚透過性）が低下することがあることを、本発明者らは見出した。【０００８】
そこで、本発明の目的は、薬物としてバレニクリン又はその薬学的に許容される塩を含有し、且つ、薬物溶解性と組織透過性の双方に優れる、貼付製剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らは、上記課題を達成すべく鋭意研究を重ねた結果、薬物としてバレニクリン又はその薬学的に許容される塩を含有する場合であっても、特定の粘着基剤及び粘着付与剤を含有させることにより、薬物の結晶析出を抑制可能な高い薬物溶解性を有し、且つ、優れた組織透過性（皮膚透過性）を有する貼付製剤が得られることを見出した。【００１０】
すなわち本発明は、薬物、粘着基剤及び粘着付与剤を含有する貼付製剤であって、上記薬物は、バレニクリン又はその薬学的に許容される塩であり、上記粘着基剤は、ゴム系粘着基剤であり、上記粘着付与剤は、ロジン、ロジン誘導体及びこれらの水添物からなる群より選ばれるロジン系粘着付与剤、又は、脂肪族炭化水素樹脂及び脂環式炭化水素樹脂からなる群より選ばれる非ロジン系粘着付与剤であり、上記粘着付与剤として、非ロジン系粘着付与剤が含まれるときは、上記薬物の溶解剤をさらに含み、上記溶解剤は、少なくとも溶解度パラメータが２０〜３５のアルコール系溶解剤からなる、貼付製剤を提供するものである。【００１１】
本発明の添付製剤は、さらに金属塩を含有してもよい。上記金属塩は、上記薬物と結合して薬物塩を形成可能な物質又はその構成成分を含有し、上記金属塩の含有量は、上記貼付製剤に含まれる上記薬物と同一モルの薬物塩が形成された場合に、当該薬物と結合して薬物塩を形成する物質又はその構成成分のモル数又はそれ以下であることが好ましい。【００１２】
ここで、本発明の貼付製剤中の金属塩の一例について説明する。薬物を「Ａ」、薬物「Ａ」と結合して薬物酸付加塩を形成可能な物質を「ＨＸ」、薬物酸付加塩を「Ａ・ＨＸ」と表すと、上述した中和反応は、Ａ・ＨＸ＋ＭＯＨ→Ａ＋ＭＸ＋Ｈ２Ｏと表すことができ、中和反応で生じた塩は「ＭＸ」となる。本発明の貼付製剤における金属塩は、この例では「ＭＸ」であり、これは、薬物「Ａ」と結合して薬物塩を形成可能な物質「ＨＸ」の構成成分「Ｘ」を含有する。また、「ＭＸ」の含有量は、「Ａ・ＨＸ」中の「ＨＸ」のモル数又はそれ以下となる。【００１３】
本発明の貼付製剤が含有する粘着付与剤は、貼付製剤に粘着性を付与するものであり、当該粘着付与剤により、貼付製剤は粘着性を有する材料となる。ここで「粘着性を有する材料」とは、適用温度（例えば３０℃〜４０℃）において、「１×１０−６ｃｍ２／ダインより大きな１秒クリープコンプライアンスを示す材料」のことである（「Handbook of Pressure-sensitive Adhesive Technology, Edited by D. Satas, pg.172, (1989)」参照）。【００１４】
上記ロジン系粘着付与剤は、粘着付与剤としての機能を有するのみならず、貼付製剤の薬物溶解性を向上させる溶解剤としての機能も有する。そのため、優れた組織透過性を損なうことなく、良好な薬物溶解性を実現することができる。また、上記非ロジン系粘着付与剤と、溶解度パラメータが２０〜３５のアルコール系溶解剤とを併用することによっても、優れた組織透過性と薬物溶解性とを両立させることができる。【００１５】
本発明においては、粘着基剤及び粘着付与剤の種類が上記のように限定されているために、薬物の製剤中での結晶析出を抑制することができ、これにより高い製剤特性を有する。さらに、上記構成を有する本発明の貼付製剤は、組織透過性に優れるものである。【００１６】
上記アルコール系溶解剤は、溶解度パラメータが２０〜３５の一価又は多価アルコールが好ましく、溶解度パラメータが２０〜３５の多価アルコールがより好ましい。非ロジン系粘着付与剤とこのようなアルコール系溶解剤とを併用することにより、組織透過性及び薬物溶解性が一層向上する。【００１７】
本発明の貼付製剤における薬物が、薬物酸付加塩及び金属水酸化物との中和反応により生じる遊離塩基状態の薬物である場合、添付製剤は上記金属塩を含有しても良い。上記金属塩は、上記のように製造中に生じたものであってもよいが、製造後の貼付製剤中に（すなわち、製造後使用前の保管時に）生じたものであってもよい。【００１８】
上記金属塩は、金属塩化物、金属臭化物、金属よう化物及び有機酸金属塩からなる群より選ばれる少なくとも１つが好ましい。金属塩として特に好適なものは、塩化ナトリウム、塩化カルシウム、塩化アルミニウム、塩化第一スズ、塩化第二鉄、塩化マグネシウム、塩化カリウム、クエン酸ナトリウム、シュウ酸ナトリウム、酒石酸ナトリウム、臭化ナトリウム及びコハク酸ナトリウムからなる群より選ばれる少なくとも１つである。【００１９】
上記薬物酸付加塩は、塩基性薬物（バレニクリン又はその薬学的に許容される塩）の、塩酸塩、酢酸塩、硫酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸塩、クエン酸塩、よう化水素酸塩、メシル酸塩、酒石酸塩又はコハク酸塩であることが好ましい。【００２０】
本発明の貼付製剤は、いわゆる膏薬としてそのまま皮膚などに適用してもよいが、支持体上に粘着層を形成させ、粘着剤層に貼付製剤を含有させて、プラスター剤等として適用してもよい。
【発明の効果】
【００２１】
本発明によれば、薬物としてバレニクリン又はその薬学的に許容される塩を含有し、且つ、薬物溶解性と組織透過性の双方に優れる、貼付製剤が提供される。
【図面の簡単な説明】
【００２２】
【図１】本発明の貼付製剤の好適な一実施形態を示す斜視図である。
【図２】粘着付与剤によるマウス皮膚透過性への影響を示す図である。
【符号の説明】
【００２３】
１…貼付製剤、２…支持体、３…粘着剤層、４…剥離シート。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２４】
以下、図面を参照しながら、好適な実施形態について詳細に説明する。また、図面は理解を容易にするため一部を誇張して描いており、寸法比率は説明のものとは必ずしも一致しない。【００２５】
図１は、本発明の貼付製剤の好適な一実施形態を示す斜視図である。図１において、貼付製剤１は、支持体２と、支持体２上に積層された粘着剤層３と、粘着剤層３上に貼着された剥離シート４とを備えるものである。粘着剤層３は、薬物、粘着基剤及び粘着付与剤を含有する。薬物は、バレニクリン又はその薬学的に許容される塩であり、粘着基剤は、ゴム系粘着基剤であり、粘着付与剤は、ロジン、ロジン誘導体及びこれらの水添物からなる群より選ばれるロジン系粘着付与剤、又は、脂肪族炭化水素樹脂及び脂環式炭化水素樹脂からなる群より選ばれる非ロジン系粘着付与剤であり、粘着付与剤として、非ロジン系粘着付与剤が含まれるときは、薬物の溶解剤をさらに含み、溶解剤は、少なくとも溶解度パラメータが２０〜３５のアルコール系溶解剤からなる。【００２６】
粘着剤層３は２層以上積層されていてもよく、支持体２の一方の面だけでなく両方の面に積層されていてもよい。貼付する際には剥離シート４をはがして使用する。【００２７】
支持体２の材料としては、通常貼付製剤に使用できるものであれば特に限定されるものではなく、伸縮性又は非伸縮性のものが用いられる。具体的には、ポリエチレンテレフタレート、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリブタジエン、エチレン酢酸ビニル重合体、ポリ塩化ビニル、ポリエステル、ナイロン、ポリウレタン等の合成樹脂で形成された、フィルム若しくはシート又はこれらの積層体、多孔質膜、発泡体、織布及び不織布、あるいは紙材を好適に用いることができる。【００２８】
粘着剤層３は、粘着基剤を含有する。粘着基剤は、粘着剤層３の基剤となり得るものであり、ゴム系粘着基剤が用いられる。ゴム系粘着基剤としては、天然ゴム、合成ゴム、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体（以下、「ＳＩＳ」と略記する）、イソプレンゴム、ポリイソブチレン（以下、「ＰＩＢ」と略記する）、スチレン−ブタジエン−スチレンブロック共重合体（以下、「ＳＢＳ」と略記する）、スチレン−ブタジエンゴム（以下、「ＳＢＲ」と略記する）、ポリブテン等が好適に用いられる。これらの中で、ＳＩＳが特に好ましく用いられる。【００２９】
これらの粘着基剤は１種を単独で用いてもよく、２種以上を組み合わせて用いても良い。また、粘着基剤の配合量は、粘着剤層３の形成及び有効成分の組織透過性を考慮すると、粘着剤層３の全体の質量を基準として１０〜９５質量％であることが好ましく、１５〜８０質量％であることがより好ましく、１５〜５０質量％であることが特に好ましい。【００３０】
粘着剤層３は、粘着付与剤を含有する。粘着付与剤は、ロジン、ロジン誘導体及びこれらの水添物からなる群より選ばれるロジン系粘着付与剤、又は、脂肪族炭化水素樹脂及び脂環式炭化水素樹脂からなる群より選ばれる非ロジン系粘着付与剤である。ロジン系粘着付与剤としては、ロジン、ロジンエステル、重合ロジン、マレイン酸変性ロジン等が挙げられる。ロジンエステルとしては、グリセリンエステル、ペンタエスリトールエステルが好適に用いられる。また、上記水添物とは、ロジン又はロジン誘導体の、不飽和結合の少なくとも一部を飽和結合に還元した化合物を示す。ロジン系粘着付与剤としては、例えば、「エステルガム（商品名、荒川化学工業）」、「パインクリスタル（商品名、荒川化学工業）」、「ハリエスター（商品名、ハリマ化成）」、「ペンタリン（商品名、イーストマンケミカル）」、「フォーラル（商品名、イーストマンケミカル）」が例示できる。非ロジン系粘着付与剤としては、例えば、アルコン（荒川化学工業社製）、クイントン（日本ゼオン社製）、クリアロン（ヤスハラケミカル社製）が挙げられる。【００３１】
これらの粘着付与剤は１種を単独で用いても、２種以上を組み合わせて用いてもよい。また、粘着付与剤の配合量は、貼付製剤１の十分な粘着力及び剥離時の局所刺激性を考慮すると、粘着剤層３の全質量を基準として１０〜９０質量％であることが好ましく、１５〜７０質量％であることがさらに好ましく、２０〜６０質量％であることが特に好ましい【００３２】
粘着付与剤が非ロジン系粘着付与剤であるときは、粘着剤層３は、薬物の溶解剤をさらに含む。なお、溶解剤は、粘着付与剤がロジン系粘着付与剤の場合でも、配合されてもよい。上記溶解剤は、溶解度パラメータが２０〜３５のアルコール系溶解剤である。上記溶解剤としては、溶解度パラメータが２０〜３５の一価又は多価アルコールが好ましく、溶解度パラメータが２０〜３５の多価アルコールがより好ましい。このような溶解剤としては、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール等が挙げられる。【００３３】
粘着剤層３は、薬物としてバレニクリン又はその薬学的に許容される塩を含有する。薬物は、薬物塩が中和反応によってフリー体となったもの、及び中和が不完全で塩形態で残ってしまったものが含まれる。【００３４】
これらの薬物は、相互作用による不都合が生じない場合、必要に応じて２種以上を組み合わせて用いることができる。また、貼付製剤として十分な薬効が得られること、製剤物性及び組織吸収性を考慮すると、粘着剤層３の全体の質量を基準として０．５〜５０質量％で配合されることが好ましく、１〜３０質量％で配合されることが特に好ましい。【００３５】
薬物は、酸付加塩から生じた薬物であることが好ましい。酸付加塩の形態としては、塩酸塩、酢酸塩、硫酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸塩、クエン酸塩、よう化水素酸塩、臭化水素酸塩、メシル酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩等が例示できる。【００３６】
粘着剤層３は、薬物と結合して薬物塩を形成可能な物質又はその構成成分を含有する金属塩を含有することができる。この金属塩は製造工程中に生じたものである。薬物の酸付加塩を原材料として使用し、中和剤と混和することにより薬物の中和反応を起こさせ、より組織吸収性が高い薬物のフリー体を粘着剤層３に存在させるとともに、薬物の中和反応により生じた金属塩が含有される。【００３７】
中和反応（脱塩反応）により生じる金属塩の種類は、薬物塩とそれを中和するための中和剤により決定される。塩基性薬物の酸付加塩を中和した場合に生じる金属塩は、金属塩化物、金属臭化物、金属よう化物、有機酸金属塩のいずれかが好ましく、この中でも特に、塩化ナトリウム、塩化カルシウム、塩化アルミニウム、塩化第一スズ、塩化第二鉄、塩化マグネシウム、塩化カリウム、クエン酸ナトリウム、シュウ酸ナトリウム、酒石酸ナトリウム、臭化ナトリウム、コハク酸ナトリウムのうちの少なくとも１種が特に好ましい。【００３８】
中和反応に用いる中和剤としては、特に限定はされないが、薬物として、酸付加塩から生じた薬物を用いる場合は、塩基性物質が好適であり、薬物の酸付加塩を完全に脱塩せしめる強塩基がよく、特にアルカリ金属の水酸化物が好適に用いられる。具体的には、中和剤としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化マグネシウム等が例示でき、これらの中では水酸化ナトリウムが特に好ましい。中和剤は、薬物の全部又は一部を遊離塩基（フリー体）の状態に変換するために配合される。ここで、過剰な中和剤により薬物の分解を引き起こさないためには、薬物の酸塩基当量に対し、０．５〜４当量の範囲で中和剤を配合することが好ましい。配合は、製造工程中１回で行ってもよいし、数回に分けて行ってもよい。【００３９】
本発明の貼付製剤１は、上記の組成物の他、必要に応じて、可塑剤、吸収促進剤、抗酸化剤、充填剤、架橋剤、保存剤、紫外線吸収剤、を含有してもよい。【００４０】
可塑剤としては、例えば、パラフィン系プロセスオイル、ナフテン系プロセスオイル及び芳香族系プロセスオイル等の石油系オイル；スクワラン、スクワレン；オリーブ油、ツバキ油、ひまし油、トール油及びラッカセイ油等の植物系オイル；ジブチルフタレート及びジオクチルフタレート等の二塩基酸エステル；ポリブテン及び液状イソプレンゴム等の液状ゴム；ジエチレングリコール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール等が挙げられる。これらは１種を単独で又は２種以上を組み合わせて用いることができる。【００４１】
本実施形態においては特に、流動パラフィン、液状ポリブテンを用いるのが好ましい。【００４２】
粘着剤層３中の上記可塑剤の含有量は、貼付製剤１としての十分な粘着力の維持を考慮して、粘着剤層３の全質量を基準として１〜６０質量％であることが好ましく、２〜５０質量％であることがより好ましく、３〜４０質量％であることが特に好ましい。【００４３】
吸収促進剤としては、イソステアリルアルコール等の脂肪族アルコール、カプリン酸のような脂肪酸、プロピレングリコールモノラウレートやミリスチン酸イソプロピル等の脂肪酸誘導体、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ラウリン酸ジエタノールアミン等が好適に使用できる。これらの吸収促進剤は１種を単独で用いてもよく、２種以上を組み合わせて用いてもよい。また、吸収促進剤の配合量は、製剤としての組織への有効成分の充分な透過性及び局所刺激牲等を考慮すると、貼付製剤１の全質量を基準として１〜３０質量％であることが好ましく、３〜２０質量％であることがさらに好ましく、５〜１５質量％であることが特に好ましい。【００４４】
充填剤としては、水酸化アルミニウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム；ケイ酸アルミニウムやケイ酸マグネシウム等のケイ酸塩；ケイ酸、硫酸バリウム、硫酸カルシウム、亜鉛酸カルシウム、酸化亜鉛、酸化チタン等が例示できる。【００４５】
架橋剤としては、アミノ樹脂、フェノール樹脂、エポキシ樹脂、アルキド樹脂、不飽和ポリエステル等の熱硬化性樹脂、イソシアネート化合物、ブロックイソシアネート化合物、有機系架橋剤、並びに、金属及び金属化合物等の無機系架橋剤が挙げられる。【００４６】
紫外線吸収剤としては、ｐ−アミノ安息香酸誘導体、アントラニル酸誘導体、サリチル酸誘導体、クマリン誘導体、アミノ酸系化合物、イミダゾリン誘導体、ピリミジン誘導体、ジオキサン誘導体等が例示できる。【００４７】
上記の抗酸化剤、充填剤、架橋剤、保存剤、紫外線吸収剤は、合計で、粘着剤層３の全質量に基づいて、好ましくは５質量％以下、さらに好ましくは３質量％以下、特に好ましくは１質量％以下の量で配合できる。【００４８】
また、上記貼付製剤は、酸価が２８以下、好ましくは２５以下となることが好ましい。酸価が２８以下であれば、皮膚透過性が高い貼付製剤が得られる傾向がある。なお、ここで酸価は、日本薬局方に準じて測定した値である。測定方法としては、例えば、下記の方法が挙げられる。【００４９】
まず、粘着層１にテトラヒドロフラン／メタノール／水混液を加えて超音波処理して均一な分散液とする。この液に水酸化カリウム（以下、ＫＯＨと略記する）水溶液を滴下し、ガラス電極／参照電極でｐＨを測定する。中和点はｐＨが急激に変化する部分の中点（変極点）とし、変極点が複数存在する場合は、より高いｐＨでの変極点を中和点とする。中和点までの滴下量から、溶媒のみで同様に求めた滴下量をブランクとして差し引き、実質的に必要なＫＯＨ量とみなし、下記式１から酸価を求める。【００５０】
【数１】
0005537412.tif 000002
【００５１】
次に、本実施形態の貼付製剤１の製造方法の一例について説明する。【００５２】
まず、粘着剤層３形成用の混合物を調製する。混合機を用いて、上述した粘着基剤、粘着付与剤、薬物の酸付加塩、中和剤及びその他の成分を、粘着基剤の溶媒に溶解又は分散させることにより、粘着剤層３形成用の混合物が得られる。【００５３】
粘着基剤の溶媒としては、トルエン、ヘキサン、酢酸エチル、シクロヘキサン、ヘプタン、酢酸ブチル、エタノール、メタノール、キシレン、イソプロパノール等が使用できる。これらは、溶解又は分散させる成分に応じて適宜選択し、１種を単独で又は２種以上を混合して組み合わせて用いることができる。【００５４】
続いて、得られた粘着剤層３形成用の混合物を、支持体２の上に直接展延して粘着剤層３を形成するか、あるいは、離型処理された紙若しくはフィルム上に展延して粘着剤層３を形成し、その上に支持体２を載せて、粘着剤層３を支持体２上に圧着転写させる。続いて、粘着剤層３を保護するための剥離シート４を粘着剤層３上に粘着させて、貼付製剤１を得ることができる。【００５５】
製造した貼付製剤１は、包装体内部等に保管する場合に、保存安定剤の存在下で保存することが好ましい。保存安定剤としては、乾燥剤、脱酸素剤等を使用することができ、一般に乾燥剤として用いられる材料としては、例えば、物理的又は化学的に吸着する能力を有する物質であればよく、なかでもゼオライト、シリカゲル、アルミナ、モレキュラーシーブ、モンモリロナイトが挙げられる。具体的には、Ｓｏｒｂ−Ｉｔ（Ａｂｓｏｒｂｅｎｔｓ＆Ｄｅｓｉｃｃａｎｔｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ａｍｅｒｉｃａ製）、ファーマキープ（三菱ガス化学株式会社製）などが挙げられる。また、本発明で用いられる脱酸素剤としては、酸素を吸収、吸着又は除去できるものであれば、特に限定されるものではない。種々の公知の脱酸素剤が使用できる。例えば、粉粒状、顆粒状もしくは錠剤状の活性酸化鉄、ハイドロサルファイト、ブチルヒドロキシトルエン等である。市販品として、エージレス（三菱ガス化学株式会社製）、バイタロン（東亜合成社製）等がある。
【実施例】
【００５６】
以下、実施例に基づいて本発明を具体的に説明するが、本発明はそれらに何ら限定されるものではなく、本発明の技術的思想を逸脱しない範囲での種々の変更が可能である。なお、実施例において「％」は、全て重量％を意味するものとする。【００５７】
（実施例１）
酒石酸バレニクリン、水酸化ナトリウム、流動パラフィン、ＳＩＳ、脂環式炭化水素樹脂、プロピレングリコール（以下、ＰＧと略記する）に有機溶剤を加えて混合し、均一な塗布溶液を得た。これを離型処理されたフィルム上に展延し溶剤を乾燥除去させて粘着剤層を形成した後、その上に支持体を載せて、粘着剤層を圧着転写させることにより経皮吸収型貼付剤を得た。なお、実施例１〜４、比較例１〜９のそれぞれの配合量は表１、表２に示す。【００５８】
（実施例２）
溶解剤として、プロピレングリコールの代わりにジプロピレングリコールを用いた以外は実施例１と同様にして経皮吸収型貼付剤を得た。【００５９】
（実施例３）
粘着付与剤として、脂環式炭化水素樹脂の代わりにロジンエステルを用い、プロピレングリコールを加えなかったこと以外は実施例１と同様にして経皮吸収型貼付剤を得た。【００６０】
（実施例４）
ゴム系粘着基剤として、更にポリイソブチレンを配合し、プロピレングリコールのかわりにジプロピレングリコールを用いた以外は、実施例１と同様にして経皮吸収型貼付剤を得た。【００６１】
（比較例１〜８）
溶解剤として、ＰＧの代わりにオクチルドデカノール、イソステアリルアルコール、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、モノラウリン酸ソルビタン、モノオレイン酸ソルビタン、トリアセチン、Ｎ−メチル−２−ピロリドンを用いた以外は実施例１と同様に、比較例１〜８の経皮吸収型貼付剤を得た。【００６２】
（比較例９）
溶解剤としてＰＧを含まない点以外は実施例１と同様にして経皮吸収型貼付剤を得た。【００６３】
（薬物の結晶析出の評価）
実施例１〜４、比較例１〜９の貼付剤の外観を観察し、薬物の結晶の有無を目視にて評価した。溶解剤及び粘着付与剤の種類と結晶の有無は、以下の基準：
製剤試作直後及び一ヶ月後、
Ａ：結晶の析出が目視で全く認められない
Ｂ：結晶の析出が目視で認められる
に基づいて評価し、表１、表２に示す。【００６４】
（Ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ヘアレスマウス皮膚透過試験）
ヘアレスマウス背部皮膚を剥離し、真皮側をレセプター層側にし、皮膚表面の温度が３２℃となるように設定した温水を外周部に循環させたフロースルーセル（５ｃｍ２）に装着した。角層側に実施例１〜４の製剤を貼付し、レセプター層にｐＨ７．４リン酸緩衝生理食塩水を用い、５ｍＬ／時間の速さで１２０分毎に２４時間までサンプリングを行った。各時間毎に得られたレセプター溶液は、流量を正確に測り、高速液体クロマトグラフ法により薬物濃度を測定した。流量及び薬物濃度の測定値から１時間当たりの透過速度を算出し、各実施例の最大皮膚透過速度（最大Ｆｌｕｘ）を求めた。結果を表１に示す。また、実施例１及び実施例３について、透過プロファイルを図２に示す。【００６５】
【表１】
0005537412.tif 000003
【００６６】
【表２】
0005537412.tif 000004
【００６７】
実施例１〜4、比較例１〜８で用いた溶解剤の溶解度パラメータを、表３に示す。溶解度パラメータの計算は、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｍｏｄｅｌｉｎｇ  Ｐｒｏ（ＣｈｅｍＳＷ，Ｉｎｃ．）を用いて行った（Ｈａｎｓｅｎ’ｓ  ３−Ｄ  ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ  ｐａｒａｍｅｔｅｒｓ）。【００６８】
【表３】
0005537412.tif 000005
【産業上の利用可能性】
【００６９】
本発明によれば、薬物としてバレニクリン又はその薬学的に許容される塩を含有し、且つ、薬物溶解性と組織透過性の双方に優れる、貼付製剤が提供される。
【図１】
0005537412.tif 000006
【図２】
0005537412.tif 000007