(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Iの化合物又はその塩
【化１】
0005611201.tif 000092
（R1は、C1-4アルキル、ハロゲン、又はシアノであり；
m及びnは、0、1、及び2から選択され；
R2は、C1-4アルキルであり；
R3は、水素、シアノ、C1-4ハロアルキル、C1-4ハロアルコキシ、又はハロゲンであり；
R4は、水素又はC1-4アルキルであり；
R5は、水素、シアノ、C1-4ハロアルキル、C1-4ハロアルコキシ、又はハロゲンであり；
R6は、水素、シアノ、C1-4ハロアルキル、C1-4ハロアルコキシ、又はハロゲンであり；
そこで、R3、R4、R5、及びR6のうちの少なくとも1つは、水素以外の基であり；
R7は、水素又はC1-4アルキルであり；そこで、R7がC1-4アルキルである場合、nが0である。）
但し、当該化合物が、(5,7-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)[4-{[3-(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}-1-ピペラジニル]メタノンでないことを条件とする。）。
【請求項２】
nが0又は1である、請求項１記載の化合物又は塩。
【請求項３】
nが0である、請求項２記載の化合物又は塩。
【請求項４】
R1が、メチル、フルオロ、クロロ、及びシアノから選択される、請求項１又は２記載の化合物又は塩。
【請求項５】
R1が、メチル及びフルオロから選択される、請求項４記載の化合物又は塩。
【請求項６】
R7が、水素及びメチルから選択される、請求項１〜５のいずれか一項記載の化合物又は塩。
【請求項７】
R7が水素である、請求項６記載の化合物又は塩。
【請求項８】
R2がメチルである、請求項１〜７のいずれか一項記載の化合物又は塩。
【請求項９】
R2がメチルであり、かつmが1である、請求項８記載の化合物又は塩。
【請求項１０】
前記化合物が、式（Ib）の化合物
【化２】
0005611201.tif 000093
又はその塩である、請求項９記載の化合物又は塩。
【請求項１１】
R3が、トリフルオロメチル、シアノ、トリフルオロメトキシ、及び水素から選択される、請求項１〜１０のいずれか一項記載の化合物又は塩。
【請求項１２】
R3が、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシから選択される、請求項１１記載の化合物又は塩。
【請求項１３】
R3がトリフルオロメチルである、請求項１２記載の化合物又は塩。
【請求項１４】
R4が、水素又はメチルである、請求項１〜１３のいずれか一項記載の化合物又は塩。
【請求項１５】
R4が水素である、請求項１４記載の化合物又は塩。
【請求項１６】
R5及びR6が独立して、水素及びC1-4ハロアルキルから選択される、請求項１〜１３のいずれか一項記載の化合物又は塩。
【請求項１７】
R5及びR6が独立して、水素及びトリフルオロメチルから選択される、請求項１６記載の化合物又は塩。
【請求項１８】
R5及びR6が水素である、請求項１７記載の化合物又は塩。
【請求項１９】
下記式で定義される、請求項１記載の化合物又は塩
【化３】
0005611201.tif 000094
（式中、R1は、C1-4アルキルを表し；
nは、0又は1の整数を表し；
mは、0〜1の整数を表し；
R2は、C1-4アルキルを表し；
R3は、シアノ、トリフルオロメチル、又はトリフルオロメトキシを表し；
R4は、水素又はメチルを表し；
そこで、R3がシアノを表す場合、R4が水素以外の基を表す。）。
【請求項２０】
式
【化４】
0005611201.tif 000095
の3-[((2S)-2-メチル-4-{[4-(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}-1-ピペラジニル)カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン又はその塩である、請求項１記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩。
【請求項２１】
前記塩が、医薬として許容し得る塩である、請求項１〜２０のいずれか一項記載の化合物又は塩。
【請求項２２】
治療における使用のための、請求項２１記載の化合物。
【請求項２３】
疼痛の治療における使用のための、請求項２２記載の化合物。
【請求項２４】
治療的有効量の請求項２１記載の化合物を含む、ヒトにおける疼痛の治療のための医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規のピペラジン誘導体；該誘導体の製造方法；該誘導体を含む医薬組成物；及びCav2.2カルシウムチャネルを遮断することが有益である疾患を治療する治療（therapy）における該誘導体の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
脊髄後角におけるシナプス前Cav2.2（N型）電位開口型カルシウムチャネルは、グルタミン酸、サブスタンスP（SP）、及びカルシトニン遺伝子関連ペプチド（CGRP）などの鍵となる侵害受容促進性（pro-nociceptive）神経伝達物質の放出を調節し、このことは、鎮痛薬として可能性のあるCav2.2カルシウムチャネルブロッカーの治療的用途を示している。
【０００３】
イモガイの毒液から単離されたペプチド性ω-コノトキシンは、Cav2.2カルシウムチャネルに対して選択的であることが示されており、脊髄におけるSP放出を遮断することができる（Smithらの文献（（2002）Pain, 96: 119-127）。その上、該ω-コノトキシンは、髄腔内投与後の慢性疼痛に関する動物モデルにおいて抗侵害受容性であることが示されており（Bowersoxらの文献（（1996）Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 279: 1243-1249）；Smithらの文献（（2002）上述））、臨床的使用における、特に神経因性疼痛の治療（treatment）における有効な鎮痛薬であることが示されている（Broseらの文献（（1997）Clinical Journal of Pain, 13: 256-259））。
【０００４】
加えて、Cav2.2カルシウムチャネルは、正常な神経細胞機能にとって重要であることが示されている（Winquistらの文献（（2005）Biochemical Pharmacology, 70: 489-499））。それゆえ、本目的は、慢性疼痛症候群における症例である高い神経細胞興奮性の条件下でCav2.2を優先的に遮断する新規の分子、いわゆる使用依存性ブロッカーを同定することである。
【０００５】
WO 2007/111921（Amgen Inc）は、糖尿病、肥満、並びに関連する容態及び障害の治療において有用であることが主張されている一連のジアザ複素環アミド誘導体を記載している。WO 2008/024284（Merck & Co）は、例えば、精神病、認知障害、及びアルツハイマー病の治療において有用であることが主張されているカンナビノイド-1（CB1）受容体モジュレーターとしての一連のスルホニル化ピペラジンを記載している。
【発明の概要】
【０００６】
本発明は、前記Cav2.2カルシウムチャネルを遮断できる化合物を提供する。
第一の態様において、式（I）の化合物、又はその塩：
【化１】
0005611201.tif 000002
が提供される
（式中、R1は、C1-4アルキル、ハロゲン、又はシアノであり；
m及びnは、0、1、及び2から選択され；
R2は、C1-4アルキルであり；
R3は、水素、シアノ、C1-4ハロアルキル、C1-4ハロアルコキシ、又はハロゲンであり；
R4は、水素又はC1-4アルキルであり；
R5は、水素、シアノ、C1-4ハロアルキル、C1-4ハロアルコキシ、又はハロゲンであり；
R6は、水素、シアノ、C1-4ハロアルキル、C1-4ハロアルコキシ、又はハロゲンであり；
そこで、R3、R4、R5、及びR6のうちの少なくとも1つは、水素以外の基であり；
R7は、水素又はC1-4アルキルであり；そこでR7がC1-4アルキルの場合、nは0である。）。
式（I）において、存在する場合、R1が、6員環における3つの考えられ得る炭素原子のうちの任意の1つに結合してもよいことは理解される。
【０００７】
本明細書で使用されるように、用語「アルキル」（1つの基として又は1つの基の一部として使用する場合）は、明記された数の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖炭化水素鎖を指す。例えば、C1-4アルキルは、少なくとも1個かつ多くても4個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖炭化水素鎖を意味する。アルキルの化合物には、メチル（Me）、エチル（Et）、n-プロピル、i-プロピル、t-ブチル、n-ブチル、及びi-ブチルを含むが、これらに限定されるわけではない。
本明細書で使用されるように、用語「アルコキシ」（1つの基として又は1つの基の一部として使用する場合）は、-O-アルキル基を指し、ここで、アルキルは、上述に定義されるとおりである。
【０００８】
用語「ハロゲン」は、別段の記述がない限り、フルオロ（フッ素）、クロロ（塩素）、ブロモ（臭素）、又はヨード（ヨウ素）から選択される基を記載するために本明細書で使用される。
本明細書で使用される用語C1-4ハロアルキルは、1つ以上のハロゲン基、例えば、CF3、CF2H、又はCF3CH2で置換した、本明細書に定義されるC1-4アルキル基を指す。
本明細書で使用される用語C1-4ハロアルコキシは、1つ以上のハロゲン基、例えば、-O-CF3で置換した、本明細書に定義されるC1-4アルコキシ基を指す。
【０００９】
第一の態様に関する一実施態様において、nは0又は1である。第一の態様に関する特別の実施態様において、nは0である。
第一の態様に関する一実施態様において、存在する場合、R1は、メチル、フルオロ、クロロ、及びシアノから選択される。第一の態様に関する特別の実施態様において、R1は、メチル及びフルオロから選択される。第一の態様に関するより特別の実施態様において、R1はメチルから選択される。
【００１０】
第一の態様に関する一実施態様において、R7は、水素及びメチルから選択される。第一の態様に関する特別の実施態様において、R7は水素である。
第一の態様に関する一実施態様において、存在する場合、R2はメチルである。第一の態様に関する特別の実施態様において、R2はメチルでありかつmは1である。第一の態様に関するより特別の実施態様において、式（I）の化合物は、式（Ia）の化合物である。
【化２】
0005611201.tif 000003
【００１１】
第一又は第二の態様に関するさらにより特別の実施態様において、式（I）の化合物は、式（Ib）の化合物
【化３】
0005611201.tif 000004
である。
【００１２】
第一の態様に関する一実施態様において、R3は、トリフルオロメチル、シアノ、トリフルオロメトキシ、及び水素から選択される。第一の態様に関する特別の実施態様において、R3は、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシから選択される。第一の態様に関するより特別の実施態様において、R3はトリフルオロメチルである。
【００１３】
第一の態様に関する特別の実施態様において、R4は、水素又はメチルである。第一の態様に関するより特別の実施態様において、R4は水素である。
第一の態様に関する特別の実施態様において、R5及びR6は独立して、水素及びC1-4ハロアルキルから選択される。第一の態様に関する特別の実施態様において、R5及びR6は独立して、水素及びトリフルオロメチルから選択される。第一の態様に関するより特別の実施態様において、R5及びR6は水素である。
【００１４】
第一の態様に関する一実施態様において、nは、0又は1であり、存在する場合、R1は、メチル、フルオロ、クロロ、及びシアノから選択され；R7は、水素及びメチルから選択され；存在する場合、R2はメチルであり；R3は、トリフルオロメチル、シアノ、トリフルオロメトキシ、及び水素から選択され；R4は、水素又はメチルであり；かつR5及びR6は独立して、水素及びC1-4ハロアルキルから選択される。
【００１５】
第一の態様に関する一実施態様において、nは0であり；R7は水素であり；R2はメチルでありかつmは1であり；R3は、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシから選択され；R4は水素又であり；かつR5及びR6は独立して、水素及びトリフルオロメチルから選択される。
【００１６】
第一の態様に関する一実施態様において、nは0であり；R7は水素であり；R2は、ピペラジンカルボニル結合に関する2-メチルであり（式（Ia）にあるとおりである。）、かつmは1であり；R3は、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシから選択され；R4は水素であり；かつR5及びR6は水素である。
【００１７】
第二の態様において、式（I）の化合物は、式（Ic）の化合物、又はその塩
【化４】
0005611201.tif 000005
であり、式中、
R1は、C1-4アルキルを表し；
nは、0〜1の整数を表し；
mは、0〜1の整数を表し；
R2は、C1-4アルキルを表し；
R3は、シアノ、トリフルオロメチル、又はトリフルオロメトキシを表し；
R4は、水素又はメチルを表し；
そこで、R3がシアノを表す場合、R4は、水素以外の基を表す。
【００１８】
第二の態様に関する一実施態様において、nは、0又は1を表す。さらなる実施態様において、nは0を表す。存在する場合、第二の態様に関する一実施態様において、R1は、C1-4アルキル（例えば、メチル）を表す。
第二の態様に関する一実施態様において、mは、0又は1を表す。第二の態様に関するさらなる実施態様において、mは1を表す。
【００１９】
存在する場合、第二の態様に関する一実施態様において、R2はC1-3アルキルを表す。第二の態様に関するさらなる実施態様において、R2は、メチル又はエチルを表す。第二の態様に関するなおもさらなる実施態様において、R2はメチルを表す。
第二の態様に関する一実施態様において、R3は、トリフルオロメチルを表す。
【００２０】
第一又は第二の態様に関する一実施態様において、化合物は、実施例1〜24の化合物、又はそれらの塩から選択される。
第一又は第二の態様に関する一実施態様において、化合物は下記又はこれらの塩から選択される：
3-[(4-{[4-(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}-1-ピペラジニル)カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン；
3-[((2S)-2-メチル-4-{[4-(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}-1-ピペラジニル)カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン；
3-[((3R)-3-メチル-4-{[4-(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}-1-ピペラジニル)カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン；
3-[((3S)-3-メチル-4-{[4-(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}-1-ピペラジニル)カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン；
3-メチル-4-{[(3S)-3-メチル-4-(ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イルカルボニル)-1-ピペラジニル]スルホニル}ベンゾニトリル；
6-メチル-3-[(4-{[4-(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}-1-ピペラジニル)カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン；及び
3-[((2R)-2-メチル-4-{[4-(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}-1-ピペラジニル)カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン；又はこれらの塩。
【００２１】
第一及び第二の態様に関する一実施態様において、該化合物は、
3-[((2S)-2-メチル-4-{[4-(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}-1-ピペラジニル)カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン；又は
3-[((2R)-2-メチル-4-{[4-(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}-1-ピペラジニル)カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン；
又はこれらの塩である。
【００２２】
第一又は第二の態様において定義したある化合物は、いくつかの場合、その酸付加塩を形成してもよい。医療において使用するために、第一又は第二の態様において定義した化合物を塩として使用し得ることは認められるであろうし、この場合、塩は、医薬として許容し得るべきである。医薬として許容し得る塩には、Berge、Bighley、及びMonkhouseの文献（J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19）によって記載されたものを含む。用語「医薬として許容し得る塩」には、無機酸及び有機酸を含む医薬として許容し得る酸から製造される塩を含む。このような酸には、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、p-トルエンスルホン酸、及びこれらの類似物を含む。
【００２３】
医薬として許容し得る塩の化合物には、マレイン酸、フマル酸、安息香酸、アスコルビン酸、パモ酸、コハク酸、塩酸、硫酸、ビスメチレンサリチル酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、プロピオン酸、酒石酸、サリチル酸、クエン酸、グルコン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、イタコン酸、グリコール酸、p-アミノ安息香酸、グルタミン酸、ベンゼンスルホン酸、シクロヘキシルスルファミン酸、リン酸、及び硝酸から形成されるものを含む。
【００２４】
最終的な脱保護段階の前に製造されてもよい第一又は第二の態様において定義した化合物の保護されたある誘導体が、それ自体薬理活性を有さなくてもよいが、ある場合において、薬理学的に活性のある第一及び第二の態様において定義した化合物を形成するために、経口的に又は非経口的に投与された後に、体内で代謝され得ることは、当業者によって認められるであろう。このような誘導体はそれゆえ、「プロドラッグ」として記載され得る。第一及び第二の態様において定義した化合物のすべての保護された誘導体及びプロドラッグは、本発明の範囲内に含まれる。本発明の化合物に適したプロドラッグの化合物は、Drugs of Today, 第19巻第9号, 1983, pp499-538、及び「化学におけるトピックス（Topics in Chemistry）」（第31章, pp306-316）、及びH. Bundgaardの文献「プロドラッグの設計（Design of Prodrugs）」（Elsevier, 1985, 第1章）に記載されている（該文献における開示は、引用により本明細書中に組み込まれている。）。さらに、例えば、H. Bundgaardの文献「プロドラッグの設計（Design of Prodrugs）」によって記載されている「プロ部分」として当業者に公知のある部分（該文献における開示は、引用により本明細書中に組み込まれている。）は、第一及び第二の態様において定義される官能性が該化合物内に存在する場合に、適切な官能性に配置され得ることは、当業者によって認められるであろう。それゆえ、さらなる態様において、本発明は、第一及び第二の態様において定義した化合物のプロドラッグを提供する。
【００２５】
第一又は第二の態様において定義したある化合物、又はその塩が、水和物などの溶媒和物として存在してもよいことは認められるであろう。溶媒和物が存在する場合、本発明には、その範囲内に化学量論的及び非化学量論的溶媒和物を含む。
第一又は第二の態様において定義したある化合物、又はその塩が、2つ以上の多形性形態で存在してもよいことは認められるであろう。本発明は、純粋な多形性形態であろうと、別の多形性形態などその他の材料と混合する場合であろうと、すべてのこのような形態に拡大する。
【００２６】
第一又は第二の態様において定義したある化合物は、立体異性形態（例えば、ジアステレオマー及び鏡像異性体）において存在することができ、本発明は、これらの立体異性形態の各々に、及びラセミ化合物を含む該立体異性形態の混合物に拡大する。異なる立体異性形態は、通常の方法によって互いに分離されてもよく、又は任意の与えられた異性体が、立体特異的合成又は不斉合成によって得られてもよい。また、本発明は、任意の互変異性形態及びその混合物に拡大する。
【００２７】
また、本発明には、1つ以上の原子が、自然に最も普遍的に見出される原子質量又は質量数とは異なる原子質量又は質量数を有する原子によって置換されるという事実を除き、第一又は第二の態様において定義した化合物と同一である同位体標識した化合物も含む。本発明の化合物に組み込むことができる同位体の化合物には、3H、11C、14C、及び18Fなどの水素、炭素、窒素、フッ素の同位体を含む。
【００２８】
上記の同位体及び／又は他の原子の他の同位体を含む第一又は第二の態様において定義した化合物及び該化合物の塩は、本発明の範囲内である。本発明の同位体標識した化合物、例えば、3H、14Cなどの放射性同位体が組み込まれているものは、薬剤及び／又は基質の組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム標識した同位体、すなわち3H、及び炭素-14同位体、すなわち14Cは、準備及び検出性の簡便性について特に好ましい。11C及び18F同位体は、PET（ポジトロン放出断層撮影）において特に有用である。PETは、脳の画像化において有用である。さらに、重水素、すなわち2Hなどのより重い同位体との置換は、より大きな代謝安定性から結果的に生じるある治療的利点、例えば、長いインビボ半減期、又は低い薬用量必要条件をもたらすことができ、それゆえ、いくつかの場合においては好ましいかもしれない。第一又は第二の態様において定義した同位体標識した化合物及び本発明の下記のものは一般的に、以下のスキームにおいて及び／又は化合物において開示した手順を実施することによって、容易に入手可能な同位体標識した試薬を、非同位体標識した試薬と置換することによって製造することができる。一実施態様において、第一又は第二の態様において定義された化合物又はそれらの塩は、同位体標識されていない。
【００２９】
第一又は第二の態様において定義した式（I）の化合物は、下記のスキームにおいて及び実験的記事において示されるように製造してもよい。下記の方法は、本発明の別の態様を形成する。
本明細書を通じて、一般的な式は、ローマ数字（I）、（II）、（III）、（IV）などによって指定される。これらの一般式のサブセットは、（Ia）、（Ib）、（Ic）など、…（IVa）、（IVb）、（IVc）などのように定義される。
【００３０】
また、本発明は、第一又は第二の態様において定義した化合物、又はそれらの塩の製造方法も提供し、該方法は下記を含む：
（a）式（II）の化合物、又はその誘導体
【化５】
0005611201.tif 000006
を、式（III）の化合物
【化６】
0005611201.tif 000007
と反応させること
（式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、m、及びnは、先に定義したとおりであり、かつL1は、ハロゲン原子（例えば、塩素若しくは臭素）などの適切な脱離基、又は市販のアミドカップリング試薬（例えば、HOBT、HBTU、及びHATU）によって活性化されるヒドロキシル基を表す。）；
（b）式（IV）の化合物
【化７】
0005611201.tif 000008
を、式（V）の化合物
【化８】
0005611201.tif 000009
と反応させること
（式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、m、及びnは、先に定義したとおりであり、かつL2は、ハロゲン原子（例えば、塩素又は臭素）などの適切な脱離基を表す。）；
（c）第一又は第二の態様において定義した他の化合物との相互変換。
【００３１】
方法（a）は典型的に、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、N,N-ジメチルホルムアミド、又はジクロロメタンなどの適切な溶媒における、適切な塩基（例えば、トリエチルアミン、ジ-イソプロピルエチルアミン、又はPS-DIPEA）の存在下での、0℃〜大気温（例えば、室温）での式（II）の化合物と式（III）の化合物との反応を含む。
【００３２】
方法（b）は典型的に、（ジクロロメタン又はアセトニトリルなどの）適切な溶媒の存在下での、適切な塩基（例えば、トリエチルアミン、ジ-イソプロピルエチルアミン、又はPS-DIPEA）の存在下での、0℃〜大気温（例えば、室温）での式（IV）の化合物と（V）との反応を含む。
或いは、方法（b）は典型的に、溶媒としての適切な塩基（例えばピリジン）の存在下での説明の反応を含んでもよい。
【００３３】
方法（c）は、エピマー化、酸化、還元、アルキル化、求核的芳香核置換又は求電子芳香核置換などの従来の相互変換手順を使用して実施してもよい。
例えば、第一又は第二の態様において定義した化合物（ここで、R1はブロモである。）は、第一又は第二の態様において定義した化合物（ここで、R1は、ニトリル（シアノ）基である。）へ変換してもよい。この工程は典型的に、適切な溶媒（N,N-ジメチルホルムアミドなど）において高い温度（95℃など）で、パラジウム触媒（例えば、トリス(ジベンジルデンアセトン（dibenzildeneacetone）)ジパラジウム（0））及び配位子（例えば、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン）の存在下で、該ブロモ化合物をシアン化亜鉛（I）と反応させることを含む。相互変換の別の例は、式（VII）の化合物（式中、R3はブロモである。）から式（VII）の化合物（式中、R3はニトリル（シアノ）基である。）へのものである。この工程は典型的に、高い温度（120℃など）で、適切な溶媒（N,N-ジメチルホルムアミドなど）においてパラジウム触媒（例えば、トリス(ジベンジルデンアセトン)ジパラジウム（0））及び配位子（例えば、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン）の存在下で、該ブロモ化合物をシアン化亜鉛と反応させることを含む。
【００３４】
式（II）の化合物は、下記のスキーム：
【化９】
0005611201.tif 000010
に従って製造してもよい（式中、R2、R3、R4、m、及びL2は、先に定義したとおりであり、かつP1は、t-ブトキシカルボニルなどの適切な保護基を表す。）。
【００３５】
工程（i）は典型的に、0℃〜大気温（例えば、室温）で、塩基（例えば、トリエチルアミン、ジ-イソプロピルエチルアミン、又はPS-DIPEA）の存在下で、ジクロロメタン又はアセトニトリルなどの適切な溶媒において、式（V）の化合物と（VI）を反応させることを含む。或いは、工程（i）は典型的に、溶媒としての適切な塩基（例えばピリジン）を使用して実施してもよい。
【００３６】
工程（ii）は典型的に、脱保護反応を含む。例えば、P1がt-ブトキシカルボニルを表す場合、工程（ii）は典型的に、溶媒（1,4-ジオキサン、ジクロロメタン、又はメタノールと1,4-ジオキサンとの混合物など）における酸、例えば塩酸又はトリフルオロ酢酸による処理を含むであろう。
【００３７】
式（IV）の化合物は、下記のスキーム
【化１０】
0005611201.tif 000011
に従って製造してもよい（式中、R2、m、R1、n、及びP1は、先に定義したとおりである。）。
工程（i）は典型的に、0℃〜大気温（例えば、室温）において、適切な塩基（例えば、トリエチルアミン、ジ-イソプロピルエチルアミン、又はPS-DIPEA）の存在下で、適切な溶媒（アセトニトリル、テトラヒドロフラン、N,N-ジメチルホルムアミド、又はジクロロメタンなど）において、式（VI）の化合物を式（III）の化合物と反応させることを含む。
工程（ii）は典型的に、先の工程（ii）と類似の様式で実施してもよい脱保護反応を含む。
【００３８】
式（III）、（V）、及び（VI）の化合物は、市販されているか又は公知の方法によって製造されてもよいかのいずれかである。
例えば、R'がクロロ又はブロモである式（III）の化合物は、下記のスキームに従って製造してもよい：
【化１１】
0005611201.tif 000012
（式中、R'は、クロモ又はブロモである。）。
工程（i）は典型的に、エタノール及び水などの溶媒の存在下で、式（IX）の化合物を水酸化ナトリウムと反応させることを含む。
工程（ii）は、高い温度（70℃など）で適切な溶媒（エタノールと酢酸の混合物など）において、式（X）の化合物をブロモマロンアルデヒド又はクロロマロンアルデヒドと加熱することを包含する。
【００３９】
フッ素を含む式（III）の化合物のリチウム塩の合成は、K. Funabiki, T. Ohtsuki, T. Ishihara、及びH. Yamanakaの文献（Chem. Lett., 1994, 1075-78）の方法に従った化合物（XI）の初期形成によって達成した。次に、化合物（IIIb）の形成は、水、メタノール、及びTHFの混合物を使用してマイクロ波において水酸化リチウムを使用する（XI）の加水分解によって達成した。
【化１２】
0005611201.tif 000013
【００４０】
Cav2.2カルシウムチャネルに対する親和性を有する化合物は、急性疼痛、慢性疼痛、慢性関節痛、筋骨格痛、神経因性疼痛、炎症性疼痛、内臓痛、癌関連疼痛、片頭痛関連疼痛、緊張性頭痛及び群発頭痛、腸機能障害と関連した疼痛、腰痛及び頚部痛、捻挫及び挫傷と関連した疼痛、交感神経依存性疼痛；筋炎、インフルエンザ又は感冒などの他のウイルス感染と関連した疼痛、リウマチ熱と関連した疼痛、心筋虚血と関連した疼痛、術後痛、癌化学療法、頭痛、歯痛、及び月経困難を含む、疼痛の治療又は予防に有用であり得る。
【００４１】
「慢性関節痛」容態には、関節リウマチ、骨関節炎、リウマチ性脊椎炎、痛風性関節炎、及び若年性関節炎を含む。
「腸機能障害と関連した疼痛」には、非潰瘍性消化障害、非心臓性胸痛、及び過敏性腸症候群を含む。
【００４２】
「神経因性疼痛」症候群には、糖尿病性ニューロパチー、坐骨神経痛、非特異的腰痛、三叉神経痛、多発性硬化症性疼痛、線維筋痛症、HIV関連ニューロパチー、帯状疱疹後神経痛、三叉神経痛、及び身体的外傷、切断、幻肢症候群、脊髄手術、癌、毒素、又は慢性炎症性容態から結果的に生じる疼痛を含む。加えて、神経因性疼痛容態には、「ピン及び針」などに通常無痛の感覚（感覚異常（paraesthesias）及び感覚異常（dysesthesias））、触診に対する高い感度（知覚過敏症）、非侵害性刺激後の有痛感覚（動的、静的、熱、又は冷アロディニア）、侵害刺激に対する高い感度（熱、冷、機械的な痛覚過敏（hyperalgesia））、刺激の除去後の持続性疼痛感覚（痛覚過敏（hyperpathia））、又は選択的感覚経路の欠如若しくは選択的感覚経路における欠損（痛覚鈍麻）を含む。
【００４３】
本発明の化合物によってもしかすると治療し得る他の容態には、神経変性疾患及び神経変性、外傷後の神経変性、耳鳴、オピオド（opiod）（例えば、モルヒネ）、中枢神経系抑制薬（例えば、エタノール）、精神刺激薬（例えば、コカイン）、及びニコチンなどの依存誘導薬への依存を含む。
【００４４】
神経変性疾患には、認知症、特に変性性認知症（老年認知症、レビー小体型認知症、アルツハイマー病、ピック病、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病、及びクロイツフェルト・ヤコブ病、筋萎縮性側索硬化症、運動ニューロン疾患を含む。）；血管性認知症（多発梗塞性認知症を含む。）：及び頭蓋内空間占有病変と関連した認知症；外傷；感染及び関連容態（HIV感染、髄膜炎、及び帯状疱疹を含む。）；代謝；毒素；無酸素症及びビタミン欠乏症；及び加齢と関連した軽度認知欠陥、特に加齢関連記憶欠陥を含む。
【００４５】
また、第一及び第二の態様において定義した化合物は、神経保護のために、及び脳卒中、心停止、肺バイパス、外傷性脳損傷、脊髄損傷、又はこれらの類似項目などの外傷後の神経変性の治療又は予防において有用であり得る。
第一及び第二の態様において定義した化合物によってもしかすると治療し得る別の容態は、痙縮又は筋高張性である。
【００４６】
それゆえ、第三の態様において、第一又は第二の態様において定義した化合物、又はその医薬として塩は、治療（therapy）において使用するためのものである。
第三の態様に関する一実施態様において、治療（therapy）は、本明細書に記載した任意の障害、特に疼痛の治療（treatment）又は予防に対してである。特別の一実施態様において、治療（therapy）は、本明細書に記載した任意の障害、特に疼痛の治療（treatment）に対してである。
【００４７】
さらなる態様によると、本明細書の任意の障害、特に疼痛の治療又は予防のための薬剤の製造における、第一又は第二の態様において定義した化合物、又はその医薬として許容し得る塩の使用が提供される。より特別には、本明細書の任意の障害の治療のための薬剤の製造における、第一及び第二の態様において定義した式（I）の化合物、又はその医薬として許容し得る塩の使用が提供される。
【００４８】
別の態様によると、本明細書の任意の障害、特にヒトにおける疼痛の治療又は予防の方法が提供され、該方法は、このような治療又は予防を必要とするヒトに対する、有効量の第一又は第二の態様において定義した化合物、又はその医薬として許容し得る塩の投与を含む。
【００４９】
本発明の文脈において、用語「治療（treatment）」は、対症療法を指し、用語「予防」は、既に罹患した対象における症状を予防すること、又は罹患した対象における症状の再発を予防することを意味するために使用され、罹患の完全な予防に限定されるわけではない。
【００５０】
第一及び第二の態様において定義した式（I）の化合物又はその医薬として許容し得る塩を、ヒト及び他の哺乳類の治療又は予防のために使用するために、該化合物又は該塩は通常、標準的な薬務に従って医薬組成物として製剤される。それゆえ、本発明の別の態様において、人間医学又は獣医学において使用するのに適した、第一及び第二の態様において定義した式（I）の化合物を、又はその医薬として許容し得る塩を含む医薬組成物が提供される。
【００５１】
第一及び第二の態様において定義した化合物を治療において使用するために、該化合物は通常、標準的な薬務に従って医薬組成物に製剤されるであろう。また、本発明は、第一及び第二の態様において定義した式（I）の化合物と、又はその医薬として許容し得る塩と、任意に医薬として許容し得る賦形剤とを含む医薬組成物も提供する。
【００５２】
疼痛の治療又は予防において使用する場合、第一及び第二の態様において定義した式（I）の化合物又はその医薬として許容し得る塩は、神経痛、神経炎、及び背部痛を含む神経因性起源の疼痛、並びに骨関節炎、関節リウマチ、急性炎症性疼痛、背部痛、及び片頭痛を含む炎症性疼痛の治療又は予防において有用であることが示された他の薬剤と組み合わせて使用してもよい。このような治療薬には例えば、セレコキシブ、デラコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ、COX-189、又は2-(4-エトキシ-フェニル)-3-(4-メタンスルホニル-フェニル)-ピラゾロ[1,5-b]ピリダジン（WO99/012930）などのCOX-2（シクロオキシゲナーゼ-2）阻害剤；5-リポキシゲナーゼ阻害剤；ジクロフェナク、インドメタシン、ナブメトン、又はイブプロフェンなどのNSAID（非ステロイド性抗炎症薬）；ビスホスホナート、ロイコトリエン受容体アンタゴニスト；メトトレキサートなどのDMARD（疾患修飾性抗リウマチ薬）；アデノシンA1受容体アゴニスト；ラモトリギンなどのナトリウムチャネルブロッカー；グリシン受容体アンタゴニスト又はメマンチンなどのNMDA（N-メチル-D-アスパラギン酸）受容体モジュレーター；ガバペンチン、プレガバリン、及びソルジラ（solzira）などの、電位開口型カルシウムチャネルのα2δ-サブユニットのためのリガンド；アミトリプチリンなどの三環系抗うつ薬；ニューロン安定化抗てんかん薬；ガランタミンなどのコリンエステラーゼ阻害剤；ベンラファキシンなどのモノアミン作動性取り込み阻害剤；オピオイド鎮痛薬；局所麻酔薬；トリプタン、例えばスマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタン、エレトリプタン、フロバトリプタン、アルモトリプタン、又はリザトリプタンなどの5HT1アゴニスト；ニコチン性アセチルコリン（nACh）受容体モジュレーター；グルタミン酸受容体モジュレーター、例えばNR2Bサブタイプのモジュレーター；EP4受容体リガンド；EP2受容体リガンド；EP3受容体リガンド；EP4アゴニスト及びEP2アゴニスト；EP4アンタゴニスト；EP2アンタゴニスト及びEP3アンタゴニスト；カンナビノイド受容体リガンド；ブラジキニン受容体リガンド；バニロイド受容体又は一過性受容器電位（TRP）リガンド；並びにP2X3、P2X2/3、P2X4、P2X7、又はP2X4/7におけるアンタゴニストを含むプリン作動性受容体リガンド；レチガビンなどのKCNQ/Kv7チャネル開口薬を含み；追加的なCOX-2阻害剤は、米国特許第5,474,995号、米国特許第5,633,272号；米国特許第5,466,823号、米国特許第6,310,099号、及び米国特許第6,291,523号において；並びにWO 96/25405、WO 97/38986、WO 98/03484、WO 97/14691、WO99/12930、WO00/26216、WO00/52008、WO00/38311、WO01/58881、及びWO02/18374において開示されている。
【００５３】
アルツハイマー病の治療又は予防において使用する場合、第一及び第二の態様において定義した式（I）の化合物又はその医薬として許容し得る塩は、アルツハイマー病の疾患の修飾か又は対症療法のいずれかとして有用であることが示された他の薬剤と組み合わせて使用してもよい。このような他の治療薬の適切な化合物は、5-HT1Aアンタゴニスト（例えば、レコゾタン）、5-HT6アンタゴニスト、M1ムスカリン性アゴニスト、M2ムスカリン性アンタゴニスト、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤（例えば、テトラヒドロアミノアクリジン、ドネペジル、又はリバスチグミン）又はアロステリックモジュレーター、ニコチン性受容体アゴニスト又はアロステリックモジュレーターなど、コリン作動性伝達を修飾することが知られている薬剤、5-HT6受容体アンタゴニストなどの対症療法薬、例えばSB742457、H3受容体アンタゴニスト、例えばGSK189254及びGSK239512、5-HT4受容体アゴニスト、PPARアゴニスト、また、NMDA受容体アンタゴニスト又はモジュレーター、また、β若しくはγ-セクレターゼ阻害剤（例えば、R-フルルビプロフェン）などの疾患修飾薬、また、AMPAの正のモジュレーター及びグリシン輸送体再取り込み阻害剤であってもよい。
【００５４】
第一及び第二の態様において定義した式（I）の化合物又はその医薬として許容し得る塩を別の治療薬と組み合わせて使用する場合、該化合物は、任意の簡便な経路によって連続して又は同時のいずれかで投与してもよい。
このように、本発明は、さらなる態様において、第一及び第二の態様において定義した式（I）の化合物又はその医薬として許容し得る塩を、さらなる1つの又は複数の治療薬と共に含む組み合わせを提供する。
【００５５】
大気温及び大気圧において適切に混合することによって製造され得る本発明の医薬組成物は通常、経口投与、非経口投与、又は直腸投与に適しており、それ自体、錠剤、カプセル剤、経口液体製剤、散剤、顆粒剤、ロゼンジ剤、再構成可能な散剤、注射可能な若しくは注入可能な溶液若しくは懸濁液、又は坐剤の形態であってもよい。経口的に投与可能な組成物が一般的に好ましい。
【００５６】
経口投与のための錠剤及びカプセル剤は、単位剤形であってもよく、結合剤、充填剤、錠剤形成潤滑剤、崩壊剤、及び許容し得る湿潤剤などの従来の賦形剤を含んでもよい。錠剤は、通常の薬務において周知の方法に従ってコーティングされ得る。
【００５７】
経口液体製剤は、例えば、水性若しくは油性の懸濁液、溶液、エマルション、シロップ剤、若しくはエリキシル剤の形態であってもよく、又は使用前に水若しくは他の適切なビヒクルを使用する再構成のための乾燥製剤の形態であってもよい。このような液体製剤は、懸濁剤、乳化剤、非水性ビヒクル（食用油を含んでもよい。）、保存料、及び、所望の場合従来の調味料又は着色料などの従来の添加物を含んでもよい。
【００５８】
非経口投与のために、流体単位剤形は、本発明の化合物又はその医薬として許容し得る塩及び滅菌済みビヒクルを利用して製造される。該化合物は、使用されるビヒクル及び濃度に応じて、ビヒクルに懸濁することができるか又は溶解することができるかのいずれかである。溶液を製造する上で、注射用に該化合物を溶解して、フィルター滅菌した後に、適切なバイアル又はアンプルに充填して密封することができる。有利に、局所麻酔薬、保存料及び緩衝剤などのアジュバントは、ビヒクルに溶解する。安定性を増大させるために、該組成物は、バイアルに充填して真空下で水を除去した後に凍結することができる。非経口懸濁液は、実質的に同じ様式で製造されるが、例外として、該化合物は、溶解される替わりにビヒクルに懸濁され、かつ滅菌が濾過によって達成することができない。該化合物は、酸化エチレンに対する曝露によって滅菌した後に、滅菌済みビヒクルに懸濁することができる。有利に、界面活性剤又は湿潤剤は、該化合物の均一な分布を容易にするために組成物に含まれる。
【００５９】
前記組成物は、投与方法に応じて、0.1重量％〜99重量％、好ましくは10重量％〜60重量％の活性材料を含んでもよい。上記の障害の治療又は予防において使用される第一及び第二の態様において定義した式（I）の化合物又はその医薬として許容し得る塩の用量は、障害の重度、罹患者の体重、及び他の類似の因子とともに、通常の方法で変動するであろう。しかしながら、一般的な規準として、適切な単位用量は、0.05〜1000mg、より適切には1.0〜200mgであり得、該単位用量は、1日に2回以上、例えば1日に2回又は3回投与され得る。該治療は、数週間、数ヶ月間、数年間、又は生涯にわたってでさえ継続し得る。
【００６０】
本発明のさらなる態様は、0.05〜1000mgの式（I）の化合物又はその医薬として許容し得る塩と、0〜3g、より適切には0〜2gの少なくとも1つの医薬として許容し得る担体とを含む医薬組成物である。
【００６１】
特許及び特許出願を含むがこれらに限定されるわけではない、本明細書において引用されるすべての刊行物は、各個々の刊行物が、完全に示されているかのようにと同じく、引用により本明細書中に組み込まれているよう具体的にかつ個々に示されたかのように、引用により本明細書中に組み込まれている。
【００６２】
略語：
Ar‐アルゴン
API‐大気圧イオン化
aq.‐水性
eq.‐等価の
dba‐ジベンジリデンアセトン
DCM‐ジクロロメタン
DIPEA‐ジイソプロピルエチルアミン
DMF‐N,N-ジメチルホルムアミド
DMSO‐ジメチルスルホキシド
DPPF‐1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン
EtOAc‐酢酸エチル
ES‐エレクトロスプレー
HATU‐ヘキサフルオロリン酸o-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム
HBTU‐O-ベンゾトリアゾール-N,N,N',N'-テトラメチル-ウロニウム-ヘキサフルオロ-ホスファート
HOBT‐ヒドロキシベンゾトリアゾール
HPLC‐高速液体クロマトグラフィー
LCMS‐液体クロマトグラフィー質量分析
MS‐質量分析
MeCN‐アセトニトリル
MDAP‐質量配向性自動調製用液体クロマトグラフィー
MeOH‐メタノール
NMR‐核磁気共鳴
PS-DIPEA‐ポリマーにより支持されたジイソプロピルエチルアミン
rt‐室温
sat.‐飽和した
SCX‐強陽イオン交換クロマトグラフィー
THF‐テトラヒドロフラン
TFA‐トリフルオロ酢酸
Pd2(dba)3‐トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム（0）
Pd(PPh3)4‐テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム
UPLC‐超高速液体クロマトグラフィー
h：時間
min：分
【実施例】
【００６３】
第一〜第四の態様において定義した確認しているいくつかの化合物の製造を以下に記載する。
下記の手順において、各出発材料の後に説明に対する引用が典型的に提供される。これは、単に当業者に対する援助のために提供される。該出発材料は必ずしも、引用されるバッチから製造されなくてもよい。
【００６４】
（説明1）
（1-{[4-(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}ピペラジン）
【化１３】
0005611201.tif 000014
1-ピペラジンカルボン酸1,1-ジメチルエチル（5.00g、26.8mmol）含有DCM（200mL）の溶液に、DIPEA（9.85mL、56.4mmol）、次に塩化4-(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホニル（7.22g、29.5mmol）を添加した。反応混合物を室温で1.5時間撹拌した。次に、反応混合物を真空下で乾燥するまで減少させて、4-{[4-(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}-1-ピペラジンカルボン酸1,1-ジメチルエチルを生じた。
m/z (API-ES) 294.72 [M+H-100]+
4-{[4-(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}-1-ピペラジンカルボン酸1,1-ジメチルエチル含有1,4-ジオキサン（100mL）の溶液に、4M HCl含有1,4-ジオキサン（50mL、200mmol）及び3滴の蒸留水を添加した。反応混合物を一晩撹拌した後、真空下で乾燥するまで減少させた。残渣をDCM（200mL）に溶解し、2M NaOH水溶液（50mL）で2回洗浄した。乾燥した硫酸マグネシウム上で有機層を乾燥させ、不溶性物質を濾過によって除去し、濾液を真空下で乾燥するまで減少させて、表題化合物（6.60g）を淡黄色の固体として生じた。
【化１４】
0005611201.tif 000015
【００６５】
（説明2）
（(3S)-3-メチル-1-{[4-(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}ピペラジン）
【化１５】
0005611201.tif 000016
(2S)-2-メチル-1-ピペラジンカルボン酸1,1-ジメチルエチル（5.00g、25.0mmol）含有DCM（200mL）の溶液に、DIPEA（11.4mL、65.5mmol）及び塩化4-(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホニル（5.68g、23.2mmol）を添加した。反応混合物を1時間撹拌した。DCM（200mL）を反応混合物に添加し、該混合物を分離漏斗に移した。溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で（50mL、2回）、次に、蒸留水で（50mL）洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、硫酸マグネシウムを濾過によって除去し、濾液を真空下で乾燥するまで蒸発させて、8.9gの白色の固体を与えた。該固体を1,4-ジオキサン（30mL）に溶解し、4M HCl含有1,4-ジオキサン（10mL）及び数滴の水を添加し、反応混合物を1時間撹拌した。4M HCl含有1,4-ジオキサン（20mL）をさらに添加し、反応物を一晩撹拌した。反応混合物を真空下で乾燥するまで蒸発させ、残渣をMeOH（100mL）に溶解し、SCXカラム（Biotage）に負荷した。カラムをMeOHで洗浄し、生成物を1Mアンモニア含有MeOHで溶出した。LCMSで、MeOH洗浄液に存在する多量の所望の生成物が示されたので、これを回転式蒸発機において乾燥するまで蒸発させた。残渣をEtOAc（100mL）に溶解し、2M HCl水溶液（50mL）で抽出した。水性層を2M NaOH水溶液で、pHが7を超えたままになるまで塩基性化し、EtOAc（100mL）で抽出した。有機層を回転式蒸発機で乾燥するまで蒸発させて、表題化合物（4.34g）を生じた。
【化１６】
0005611201.tif 000017
【００６６】
（説明3）
（(3R)-3-メチル-4-{[4-(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}-1-ピペラジンカルボン酸1,1-ジメチルエチル）
【化１７】
0005611201.tif 000018
(3R)-3-メチル-1-ピペラジンカルボン酸1,1-ジメチルエチル（1.50g、7.49mmol）含有DCM（30mL）の溶液に、DIPEA（1.96mL、11.2mmol）を添加した後、塩化4-(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホニル（2.20g、8.99mmol）を室温で少量ずつ添加した。結果として生じる混合物をアルゴン大気下で2時間撹拌した後、1M HCl水溶液（75mL）及びDCM（75mL）を添加した。層を分離した後、水性層をDCM（75mL）で再抽出し、有機層を組み合わせ、飽和鹹水溶液（100mL）で洗浄した。次に、有機層を分離し、乾燥させ（MgSO4）、乾燥するまで濃縮して、表題化合物（3.39g）を与えた。
【化１８】
0005611201.tif 000019
【００６７】
（説明4）
（塩酸(2R)-2-メチル-1-{[4-(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}ピペラジン）
【化１９】
0005611201.tif 000020
(3R)-3-メチル-4-{[4-(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}-1-ピペラジンカルボン酸1,1-ジメチルエチル（説明3に記載したとおり製造してもよい。）（3.39g、8.30mmol）含有1,4-ジオキサン（20mL）の溶液に、HCl（4M含有1,4-ジオキサン）（10.4mL、41.5mmol）を添加し、結果として生じる混合物をAr大気下で16時間撹拌した。4M HCl含有ジオキサンをさらに5mL添加し、混合物を室温で72時間撹拌した。混合物を乾燥するまで濃縮して、残渣をジエチルエーテルで倍散し、固体を濾過によって回収して、表題化合物（2.51g）を白色の粉末として与えた。
【化２０】
0005611201.tif 000021
【００６８】
（説明5）
（(3S)-3-メチル-4-{[4-(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}-1-ピペラジンカルボン酸1,1-ジメチルエチル）
【化２１】
0005611201.tif 000022
(3S)-3-メチル-1-ピペラジンカルボン酸1,1-ジメチルエチル（2.05g、10.2mmol）含有DCM（50mL）の溶液に、DIPEA（2.68mL、15.4mmol）を添加し、混合物を室温で10分間撹拌した後、塩化4-(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホニル（3.00g、12.3mmol）を0℃で添加した。結果として生じる混合物をアルゴン大気下で16時間撹拌した後、水（50mL）及びDCM（30mL）を添加した。疎水性フリットを使用して層を分離し、有機層を乾燥するまで濃縮して、表題化合物（4.40g）を白色の固体として与えた。
【化２２】
0005611201.tif 000023
【００６９】
（説明6）
（塩酸(2S)-2-メチル-1-{[4-(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}ピペラジン）
【化２３】
0005611201.tif 000024
(3S)-3-メチル-4-{[4-(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}-1-ピペラジンカルボン酸1,1-ジメチルエチル（説明5に記載したとおり製造してもよい。）（4.40g、10.8mmol）含有1,4-ジオキサン（30mL）の溶液に、HCl（4M含有1,4-ジオキサン）（5.39mL、21.6mmol）を添加し、混合物を室温で2時間撹拌した。次に、さらなる部分のHCl（4M含有1,4-ジオキサン）（16.2mL、64.6mmol）を添加し、混合物をさらに16時間撹拌した。次に、揮発性物質を真空下で除去して、表題化合物（3.80g）を白色の固体として与えた。
【化２４】
0005611201.tif 000025
【００７０】
（説明7）
（(2S)-4-[(4-ブロモ-2-メチルフェニル)スルホニル]-2-メチル-1-ピペラジンカルボン酸1,1-ジメチルエチル）
【化２５】
0005611201.tif 000026
Ar下での0℃の(2S)-2-メチル-1-ピペラジンカルボン酸1,1-ジメチルエチル（2.00g、9.99mmol）及びDIPEA（2.62mL、15.0mmol）含有無水DCM（25mL）の溶液に、塩化4-ブロモ-2-メチルベンゼンスルホニル（2.96g、11.0mmol）を添加し、結果として生じる黄色の溶液を室温に加温しておいた後、室温で18時間撹拌した。飽和NH4Cl水溶液（40mL）を添加した後、水性層をDCM（30mL）で抽出した。組み合わせた有機層を疎水性フリットに通過させた後、真空下で濃縮して、黄色の油（5.01g）を与えた。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ；Flash 40M；線形勾配（6〜50％）EtOAc含有イソヘキサン）によって、表題化合物を非常に淡い黄色の油(2S)-4-[(4-ブロモ-2-メチルフェニル)スルホニル]-2-メチル-1-ピペラジンカルボン酸1,1-ジメチルエチル（3.52g）として与えた。
【化２６】
0005611201.tif 000027
【００７１】
（説明8）
（(2S)-4-[(4-シアノ-2-メチルフェニル)スルホニル]-2-メチル-1-ピペラジンカルボン酸1,1-ジメチルエチル）
【化２７】
0005611201.tif 000028
(2S)-4-[(4-ブロモ-2-メチルフェニル)スルホニル]-2-メチル-1-ピペラジンカルボン酸1,1-ジメチルエチル（説明7に記載したとおり製造してもよい。）（3.51g、8.10mmol）含有無水DMF（40mL）の溶液を通じてArを0.5時間泡立たせた後、Zn(CN)2（0.523g、4.45mmol）、Pd2(dba)3（0.223g、0.243mmol）、及びDPPF（0.269g、0.486mmol）を添加し、結果として生じる褐色の溶液を120℃でAr下で2.5時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、真空下で濃縮し、残渣をDCM（100mL）と水（100mL）の間に分画した。水性層をDCM（2×100mL）で抽出した後、組み合わせた有機層を疎水性フリットに通過させた。濃縮によって、褐色の残渣（4.31g）を与えた。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ；Flash 40M；線形勾配（6〜50％）EtOAc含有イソヘキサン）によって表題化合物を黄色の固体（2.88g）として与えた。
【化２８】
0005611201.tif 000029
【００７２】
（説明9）
（3-メチル-4-{[(3S)-3-メチル-1-ピペラジニル]スルホニル}ベンゾニトリル）
【化２９】
0005611201.tif 000030
(2S)-4-[(4-シアノ-2-メチルフェニル)スルホニル]-2-メチル-1-ピペラジンカルボン酸1,1-ジメチルエチル（説明8に記載したとおり製造してもよい。）（2.88g、7.59mmol）及びTFA（10mL、130mmol）含有無水DCM（10mL）の溶液を室温で1時間撹拌した後、真空下で濃縮し、トルエン（25mL）と共沸させて、褐色の油を与えた。これをDCM（50mL）と飽和NaHCO3水溶液（50mL）の間に分画した後、水性層をDCM（50mL）で抽出した。組み合わせた有機層を疎水性フリットに通過させ、真空下で濃縮して、表題化合物を黄色の油（2.29g）として与えた。
【化３０】
0005611201.tif 000031
【００７３】
（説明10）
（(3R)-3-メチル-1-{[4-(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}ピペラジン
【化３１】
0005611201.tif 000032
(2R)-2-メチル-1-ピペラジンカルボン酸1,1-ジメチルエチル（2.95g、14.7mmol）含有DCM（120mL）の溶液に、DIPEA（5.40mL、30.9mmol）、次に、塩化4-(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホニル（3.96g、16.2mmol）を添加した。反応混合物を室温で2.5時間撹拌した後、水（250mL）で洗浄し、位相分離カートリッジ上で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた生成物を1,4-ジオキサン（60mL）に溶解し、4M HCl含有1,4-ジオキサン（18.4mL、73.6mmol）で一晩処理した。混合物を真空下で濃縮した後、EtOAc（150mL）に溶解し、2N NaOH水溶液（200mL）で洗浄した後、位相分離カートリッジ上で乾燥させ、真空下で濃縮した。次に、生成物をEtOAc（100mL）に溶解し、2M HCl（2×200mL）で抽出した。2M NaOH溶液を水性層に塩基性pHになるまで添加した後、生成物をEtOAc（500mL）で抽出した。有機層を位相分離カートリッジ上で乾燥させ、真空下で濃縮して、表題化合物（3.76g）を与えた。
【化３２】
0005611201.tif 000033
【００７４】
（説明11）
（1-({4-[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}スルホニル)ピペラジン）
【化３３】
0005611201.tif 000034
1-ピペラジンカルボン酸1,1-ジメチルエチル（5g、26.8mmol）含有DCM（200mL）の溶液に、DIPEA（9.85mL、56.4mmol）、次に塩化4-[(トリフルオロメチル)オキシ]ベンゼンスルホニル（4.55mL、26.8mmol）を添加した。反応混合物を室温で1.5時間撹拌した。次に、反応混合物を真空下で乾燥するまで蒸発させた。次に、残渣を1,4-ジオキサン（100mL）に溶解し、4M HCl含有1,4-ジオキサン（50mL）を数滴の蒸留水と共に添加した。反応混合物を3時間撹拌した。次に、反応混合物を真空下で乾燥するまで蒸発させた。残渣をDCM（200mL）に溶解し、2M NaOH水溶液で洗浄した（50mL、2回）。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、固体を濾過により除去し、濾液を真空下で乾燥するまで蒸発させた。残渣は固体ではなかったので、エーテルに溶解し、真空下で蒸発させて、残りの溶媒をすべて除去した。表題化合物（8.02g）を淡黄色の固体として得た。
【化３４】
0005611201.tif 000035
【００７５】
（説明12）
（塩酸(2R)-2-メチル-1-({4-[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}スルホニル)ピペラジン）
【化３５】
0005611201.tif 000036
(3R)-3-メチル-1-ピペラジンカルボン酸1,1-ジメチルエチル（605mg、2.56mmol）含有DCM溶液（20mL）に、DIPEA（1.12mL、6.39mmol）、次に少量ずつの塩化4-[(トリフルオロメチル)オキシ]ベンゼンスルホニル（0.455mL、2.68mmol）を室温で添加し、結果として生じる混合物をAr下で16時間撹拌した。DCM（75mL）及び1M HCl溶液（75mL）を添加し、層を分離した後、有機層を2M NaOH溶液（75mL）で洗浄し、有機層を分離し、乾燥させ（MgSO4）、乾燥するまで濃縮した。(3R)-3-メチル-4-({4-[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}スルホニル)-1-ピペラジンカルボン酸1,1-ジメチルエチルを、ゆっくりと結晶する白色の固体として単離した。
該固体を1,4-ジオキサン（4mL）に再度溶解した後、HClを添加し（4M含有1,4-ジオキサン、2.59mL、10.4mmol）、結果として生じる混合物をAr大気下で2時間撹拌した。この時点の後、白色の沈殿物を形成した。MeOH（5mL）を添加し、反応物をさらに30分間撹拌した。反応物を乾燥するまで濃縮して、白色の固体を与え、該固体をEt2Oで倍散し、真空下で濾過により単離して、表題化合物を白色の固体（879mg）として残した。
【化３６】
0005611201.tif 000037
【００７６】
（説明13）
（(3S)-3-メチル-1-({4-[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}スルホニル)ピペラジン）
【化３７】
0005611201.tif 000038
(2S)-2-メチル-1-ピペラジンカルボン酸1,1-ジメチルエチル（2.50g、12.5mmol）、DIPEA（4.58mL、26.2mmol）、及び塩化4-[(トリフルオロメチル)オキシ]ベンゼンスルホニル（3.25g、12.5mmol）含有DCM（200mL）溶液に、室温で一晩撹拌した。混合物を飽和NaHCO3水溶液、次いで鹹水で洗浄し、真空下で濃縮した。残渣を1,4-ジオキサン（200mL）に再度溶解した後、4M HCl含有ジオキサン（20mL）及び水（0.5mL）を添加し、混合物を一晩撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、MeOHで洗浄するSCX-2カートリッジ（20g）に適用した。該生成物を0.5M NH3含有MeOHで溶出し；濃縮によって、表題化合物を白色の固体（2.56g）として残した。
【化３８】
0005611201.tif 000039
【００７７】
（説明14）
（(3R)-3-メチル-1-({4-[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}スルホニル)ピペラジン）
【化３９】
0005611201.tif 000040
(2R)-2-メチル-1-ピペラジンカルボン酸1,1-ジメチルエチル（2.00g、9.99mmol）含有DCM（200mL）の溶液に、DIPEA（3.66mL、20.97mmol）、次に塩化4-[(トリフルオロメチル)オキシ]ベンゼンスルホニル（1.69mL、9.99mmol）を添加し、結果として生じる混合物を室温で90分間撹拌した。次に、反応混合物を真空下で濃縮し、1,4-ジオキサン（100mL）に再度溶解した。HCl含有1,4-ジオキサン（100mL、400mmol）の4M溶液及び数滴の蒸留水を添加し、混合物を3時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、DCM（200mL）に再度溶解し、2MのNaOH水溶液（2×50mL）で洗浄した。有機層を乾燥させ（MgSO4）、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をエーテルに溶解し、真空下で濃縮した。油をMeOH（150mL）に溶解し、SCXカートリッジ（50g）に適用し、該カートリッジをMeOH、DCM、及び再度MeOHで洗浄した。生成物をカラムから2Mアンモニア含有メタノール、DCM、次に2Mアンモニア含有メタノールで溶出し；真空下での濃縮によって表題化合物を黄色の透明な油（2.92g）として残した。
【化４０】
0005611201.tif 000041
【００７８】
（説明15）
（6-フルオロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボン酸エチル）
【化４１】
0005611201.tif 000042
(2Z)-3-(ジエチルアミノ)-2-フルオロ-2-プロペナール（660mg、4.55mmol‐文献の手順に従って合成：K. Funabiki、T. Ohtsuki、T. Ishihara、及びH. Yamanakaの文献（Chem. Lett., 1994, 1075-78））及び3-アミノ-1H-ピラゾール-4-カルボン酸エチル（1058mg、6.82mmol）含有酢酸（5mL）溶液を1時間還流加熱した。追加的な3-アミノ-1H-ピラゾール-4-カルボン酸エチル（200mg）を添加し、溶液をさらに1時間還流加熱した。真空下での濃縮によって、淡黄色の固体を与え、該固体をDCM（25mL）及び2M NaOH水溶液（25mL）に懸濁した。位相分離器を使用して有機層を単離した後、2M HCl水溶液（25mL）で洗浄し、位相分離器を使用して単離した。真空下での濃縮によって淡黄色の固体（530mg）を与えた。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ；Flash 12M；2％［2M NH3含有MeOH］含有DCM）及び所望の画分の濃縮によって、表題化合物を淡黄色の固体（464mg）として与えた。
【化４２】
0005611201.tif 000043
【００７９】
（説明16）
（6-フルオロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボン酸リチウム）
【化４３】
0005611201.tif 000044
6-フルオロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボン酸エチル（512mg、2.45mmol）及び水酸化リチウム（61.5mg、2.57mmol）含有水（1mL）、MeOH（1mL）、及びTHF（1mL）の懸濁液を、マイクロ波において100℃に10分間照射した。反応混合物を真空下で濃縮し、トルエン（10mL）と共に共沸させて、表題化合物を黄色の粉末（497mg）として残した。該粗材料をその後の反応に直接使用した。
【００８０】
（説明17）
（6-ブロモピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボン酸）
【化４４】
0005611201.tif 000045
5-アミノ-1H-ピラゾール-4-カルボン酸エチル（2g、12.89mmol）及び水酸化ナトリウム（19.34mL、38.7mmol）（2M水溶液）含有エタノール（30mL）の溶液を80℃で一晩加熱した。反応混合物を真空下で濃縮して、カルボン酸塩と水酸化ナトリウムとの粗混合物を与えた。粗混合物をエタノール（4mL）及び酢酸（14mL、245mmol）に溶解した。混合物を撹拌しながら、ブロモマロンアルデヒド（1.947g、12.90mmol）を添加した後、混合物を70℃に1時間加熱した。反応混合物を冷却しておき、沈殿物を濾過し、エタノールで洗浄した。固体生成物を真空オーブンにおいて乾燥させて、表題化合物（1.589g）を与えた。
【化４５】
0005611201.tif 000046
【００８１】
（説明18）
（6-クロロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボン酸）
【化４６】
0005611201.tif 000047
該製造は、説明17に記載したものと同様である。
m/z (API-ES)  198 + 200 (3:1) [M+H]+
【００８２】
（説明19）
（(2S)-4-{[2-ブロモ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}-2-メチル-1-ピペラジンカルボン酸1,1-ジメチルエチル）
【化４７】
0005611201.tif 000048
(2S)-2-メチル-1-ピペラジンカルボン酸1,1-ジメチルエチル（1.18g、4.98mmol）含有ジクロロメタン（40mL）の溶液に、DIPEA（2.70mL、15.45mmol）、次に塩化2-ブロモ-5-(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホニル（1.613g、4.98mmol）を添加した。反応混合物を室温で1時間20分撹拌した後、水（50mL）で洗浄し、位相分離カートリッジ上で乾燥させ、真空下で濃縮して、粗表題化合物（2.5g）を与え、次の工程に直接使用した。
m/z (API-ES) 387 + 389 (1:1) [(M-Boc)+H]+
【００８３】
（説明20）
（(2S)-2-メチル-4-{[2-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}-1-ピペラジンカルボン酸1,1-ジメチルエチル）
【化４８】
0005611201.tif 000049
(2S)-4-{[2-ブロモ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}-2-メチル-1-ピペラジンカルボン酸1,1-ジメチルエチル（説明19に記載したとおり製造してもよい。）（2.5g、5.13mmol）、炭酸カリウム（1.134g、8.21mmol）含有1,4-ジオキサン（80mL）を5分間撹拌した後、トリメチルボロキシン（1.142mL、8.21mmol）及びPd(PPh3)4（0.593g、0.513mmol）を添加し、反応混合物を100℃で1.5時間加熱した。さらなるトリメチルボロキシン（0.5mL）を添加し、反応物を30分間加熱した後、一晩冷却しておいた。
混合物を真空下で濃縮した後、EtOAc（120mL）を添加し、200mLの水で洗浄し、位相分離カートリッジ上で乾燥させ、真空下で蒸発させた。
0：100〜30：70のEtOAc：イソヘキサンの勾配を使用するBiotage（40＋Mシリカカラム）を介して、粗材料（2.8g）が精製した。所望の画分は、回収し、真空下で濃縮して、表題化合物（2.1g）を与えた。
m/z (API-ES) 323 [(M-Boc)+H]+
【００８４】
（説明21）
（(3S)-3-メチル-1-{[2-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}ピペラジン）
【化４９】
0005611201.tif 000050
(2S)-2-メチル-4-{[2-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}-1-ピペラジンカルボン酸1,1-ジメチルエチル（説明20に記載したとおり製造してもよい。）（2.1g、4.97mmol）含有1,4-ジオキサン（50mL）を、4M HCl含有ジオキサン（6.21mL、24.85mmol）によって処理した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。LCMSによって、出発材料と期待される生成物の間に1：1の比を示した。4M HCl含有ジオキサン（6.21mL、24.85mmol）を添加し、反応混合物を4時間撹拌する。LCMSによって、約10％の残余出発材料を示した。4M HCl含有ジオキサン（6.21mL、24.85mmol）を添加し、反応混合物を1時間撹拌する。次に、反応混合物を真空下で濃縮し、EtOAc（100mL）に溶解し、2N HCl（3×75mL）で抽出した。塩基性になるまで2N NaOHを該水性層に添加した後、EtOAcで生成物を抽出し、位相分離カートリッジ上で乾燥させ、真空下で濃縮して、表題化合物（1.16g）を与えた。
m/z (API-ES) 323 [M+H]+
【００８５】
（説明22）
（4-{[2-ブロモ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}-1-ピペラジンカルボン酸1,1-ジメチルエチル）
【化５０】
0005611201.tif 000051
1-ピペラジンカルボン酸1,1-ジメチルエチル（1g、5.37mmol）含有ジクロロメタン（40mL）の溶液に、DIPEA（1.969mL、11.28mmol）、次に、塩化2-ブロモ-5-(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホニル（1.737g、5.37mmol）を添加した。混合物を室温で1時間20分撹拌した後、水（50mL）で洗浄し、位相分離カートリッジ上で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物をMeOHに溶解し、10gのSCXカートリッジを通じて溶出し（MeOHによる溶出）、真空下で濃縮して、表題化合物（2.59g）を与えた。
m/z (API-ES) 373 + 375 (1:1) [(M-Boc)+H]+
【００８６】
（説明23）
（4-{[2-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}-1-ピペラジンカルボン酸1,1-ジメチルエチル）
【化５１】
0005611201.tif 000052
4-{[2-ブロモ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}-1-ピペラジンカルボン酸1,1-ジメチルエチル（説明22に記載したとおり製造してもよい。）（2.59g、5.47mmol）、炭酸カリウム（1.513g、10.94mmol）含有ジオキサン（80mL）を5分間撹拌した後、トリメチルボロキシン（1.523mL、10.94mmol）及びPd(PPh3)4（0.632g、0.547mmol）を添加し、反応混合物を100℃で1.5時間加熱した。さらなるトリメチルボロキシン（0.5mL）を添加し、混合物を100℃で30分間加熱した後、一晩冷却しておいた。混合物を真空下で濃縮した後、EtOAc（150mL）を添加し、200mLの水で洗浄し、位相分離カートリッジ上で乾燥させ、真空下で蒸発させた。10：90〜30：70のEtOAc：イソヘキサンの勾配を使用するBiotage（40＋Mシリカカラム）を介して、粗材料（3.1g）は精製した。所望の画分を回収し、真空下で濃縮して、表題化合物（2.1g）を与えた。
m/z (API-ES) 309 [(M-Boc)+H]+
【００８７】
（説明24）
（1-{[2-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}ピペラジン）
【化５２】
0005611201.tif 000053
4-{[2-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}-1-ピペラジンカルボン酸1,1-ジメチルエチル（説明23に記載したとおり製造してもよい。）（2.1g、5.14mmol）含有1,4-ジオキサン（50mL）を、4M HCl含有ジオキサン（6.43mL、25.7mmol）によって処理した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。LCMSによって、出発材料と生成物との混合物を示したので、8mL の4M HCl含有ジオキサンを添加した。LCMSによって、2時間後になおもいくらかの出発材料を示したので、5mL の4M HCl含有ジオキサンを添加した。LCMSによって、2時間後に微量の出発材料を示した。反応混合物を真空下で濃縮し、EtOAc（70mL）に溶解し、2N HCl（3×80mL）で抽出した。2N NaOHを水性層に塩基性になるまで添加した後、生成物をEtOAcで抽出し、位相分離カートリッジ上で乾燥させ、真空下で濃縮して、表題化合物（1.38g）を与えた。
m/z (API-ES) 309 [M+H]+
【００８８】
（説明25）
（塩酸(2S)-2-メチル-1-({4-[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}スルホニル)ピペラジン）
【化５３】
0005611201.tif 000054
(3S)-3-メチル-1-ピペラジンカルボン酸1,1-ジメチルエチル（500mg、2.497mmol）含有ジクロロメタン（20mL）の溶液に、室温でDIPEA（0.654mL、3.74mmol）を添加した後、塩化4-[(トリフルオロメチル)オキシ]ベンゼンスルホニル（0.445mL、2.62mmol）を少量ずつ添加し、結果として生じる混合物をアルゴン大気下で16時間撹拌した。1M HCl溶液（75mL）及びジクロロメタン（75mL）の添加によって反応を進ませ、層を分離した後、有機層を2M NaOH溶液（75mL）で洗浄した。有機相を分離し、乾燥させ（MgSO4）、乾燥するまで濃縮して、(3S)-3-メチル-4-({4-[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}スルホニル)-1-ピペラジンカルボン酸1,1-ジメチルエチル（963mg、2.269mmol）を与えた。これを1,4-ジオキサン（4mL）に溶解し、HCl（4M含有1,4-ジオキサン）（2.269mL、9.08mmol）を添加し、結果として生じる混合物をアルゴン大気下で2時間撹拌した。この時点の後、白色の沈殿物を形成したので、メタノール（5mL）を添加して、沈殿物を可溶化し、反応物をさらに30分間撹拌した。反応物を乾燥するまで濃縮して、白色の固体を与え、該固体をEt2Oで倍散し、固体を真空下での濾過により単離して、表題化合物（585mg）を与えた。
m/z (API-ES) 325 [M+H]+
【００８９】
（説明26）
（(2S)-4-{[2-ブロモ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}-2-メチル-1-ピペラジンカルボン酸1,1-ジメチルエチル）
【化５４】
0005611201.tif 000055
Ar下での0℃の(2S)-2-メチル-1-ピペラジンカルボン酸1,1-ジメチルエチル（1.20g、5.99mmol）及びDIPEA（5.45mL、31.2mmol）含有無水DCM（60mL）の溶液に、塩化2-ブロモ-4-(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホニル（2.04g、6.29mmol）を添加し、結果として生じる透明な溶液を0℃で2時間撹拌した。EtOAc（100mL）及び飽和NaHCO3水溶液（100mL）を添加し、層を分離した後、有機層を2M HCl水溶液（100mL）で洗浄し、疎水性フリットを通過させた。溶媒を除去して、表題化合物（2.36g）を残した。
【化５５】
0005611201.tif 000056
【００９０】
（説明27）
（(3S)-3-メチル-1-{[2-メチル-4-(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}ピペラジン）
【化５６】
0005611201.tif 000057
(2S)-4-{[2-ブロモ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}-2-メチル-1-ピペラジンカルボン酸1,1-ジメチルエチル（1.00g、2.05mmol）（説明26に記載したとおり製造してもよい。）、炭酸カリウム（0.737g、5.34mmol）含有1,4-ジオキサン（43mL）の溶液を5分間撹拌した後、トリメチルボロキシン（0.743mL、5.34mmol）及びPd(Ph3P)4（0.403g、0.349mmol）を添加し、反応混合物を100℃で一晩加熱した。EtOAc（100mL）を添加した後、混合物は、重炭酸ナトリウム水溶液（100mL）、水（100mL）を洗浄し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ；線形勾配（0〜20％）EtOAc含有イソヘキサン）によって、(2S)-2-メチル-4-{[2-メチル-4-(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}-1-ピペラジンカルボン酸1,1-ジメチルエチル（0.785g）を与えた。
該材料をDCM（10mL）及び1,4-ジオキサン（3mL）に再度溶解した後、HCl含有ジオキサン（5当量）を添加し、混合物を室温で4時間撹拌した。重炭酸ナトリウム水溶液（20mL）及びEtOAc（20mL）を添加し、有機相を重炭酸ナトリウム水溶液（2×10mL）、鹹水（10mL）で洗浄し、疎水性フリットを使用して乾燥させた。溶媒を真空下で除去した。残渣をDCM（10mL）及び1,4-ジオキサン（3mL）に再度溶解した後、4M HCl含有1,4-ジオキサン（6.97mL、27.9mmol）を添加した。混合物を室温で4時間撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させて、表題化合物（0.615g）を塩酸塩として与えた。
【化５７】
0005611201.tif 000058
【００９１】
（実施例1）
（3-[(4-{[4-(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}-1-ピペラジニル)カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン）
【化５８】
0005611201.tif 000059
1-{[4-(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}ピペラジン（説明1に記載したとおり製造してもよい。）（200mg、0.680mmol）含有DMF（5mL）の溶液に、ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボン酸（111mg、0.680mmol）、HOBT・H2O（104mg、0.680mmol）、及びHBTU（258mg、0.680mmol）を添加した。最後に、DIPEA（0.356mL、2.039mmol）を添加し、反応混合物を室温で20時間撹拌した。溶媒を蒸発により除去し、粗物をDCM（50mL）と飽和重炭酸ナトリウム水溶液（50mL）の間に分画し、DCM層を回収し、乾燥させ（疎水性フリット）、蒸発させた。MDAP精製によって、表題化合物（317mg）をオフホワイト色の固体として生じた。
【化５９】
0005611201.tif 000060
【００９２】
（実施例2）
（3-[((2S)-2-メチル-4-{[4-(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}-1-ピペラジニル)カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン）
【化６０】
0005611201.tif 000061
(3S)-3-メチル-1-{[4-(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}ピペラジン（説明  2に記載したとおり製造してもよい。）（80.0mg、0.259mmol）含有DMF（5mL）の溶液に、ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボン酸（42.3mg、0.259mmol）、HOBT・H2O（39.7mg、0.259mmol）及びHBTU（98.0mg、0.259mmol）を添加した。最後に、DIPEA（0.136mL、0.778mmol）を添加し、反応混合物を室温で3時間撹拌した。DMFを真空下で蒸発させた後、5mLのDCMを添加し、飽和NaHCO3水溶液（5mL）で洗浄し、位相分離カートリッジ上で乾燥させ、真空下で蒸発させた。粗材料をMeCN：DMSO（1：1）に溶解し、MDAPによって精製した。所望の画分を回収し、真空下で濃縮して、表題化合物を白色の固体（105mg）として与えた。
【化６１】
0005611201.tif 000062
【００９３】
（3-[((2S)-2-メチル-4-{[4-(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}-1-ピペラジニル)カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジンの代替的な製造：実施例2a）
ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボン酸（11.73g、71.9mmol）を塩化チオニル（36mL、493mmol）に懸濁し、60℃で2時間加熱した。塩化アシルの形成を下記の通りモニターした：反応混合物の試料を蒸発させ、MeOHに添加し、対応するメチルエステルの形成をUPLCによって検出した。次に、塩化チオニルを減圧下で除去して、塩化ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボニル（14g）を黄色の固体として得た。(2S)-2-メチルピペラジン（6g、59.9mmol）をテトラヒドロフラン（50mL）に溶解し、0℃に冷却し、水酸化ナトリウム水溶液（3M、39.9mL、120mmol）を添加し、10分間撹拌した。次に、塩化4-(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホニル（16.12g、65.9mmol）（50mLのTHFに溶解）を滴下して添加し、反応混合物を1時間撹拌した。THFを減圧下で除去し、水性相を水（200mL）で希釈し、DCM（2×300mL）で抽出した。有機層を減圧下で濃縮し、油性残渣を1M HCl（200mL）と共に懸濁し、DCMで洗浄して、不純物を抽出した。3M NaOHを水性層に添加して、pH10に到達した後、混合物をTHF（200mL）で希釈し、混合物を0℃に冷却した。
塩化ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボニル（14g）をTHF（〜80mL）に懸濁し、先の混合物に少量ずつ添加し、3M NaOHを添加することによってpH＞9を維持した後、混合物を一晩撹拌した。THFを混合物から減圧下で除去し、結果として生じる懸濁液をDCM（2×300ｍL）で抽出した。有機層を0.1M HClで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、乾燥するまで濃縮して、粗材料（21.7g）を泡として得た。該粗材料をDCM（100mL）に再度溶解し、最小容積まで蒸発させて、油性残渣を得、撹拌しながらエチルエーテル（80mL）を添加した。固体は溶液から粉砕し、濾過により回収し、エチルエーテルで洗浄した後、乾燥して、表題化合物（20.06g）を与えた。
【化６２】
0005611201.tif 000063
【００９４】
（実施例3）
（3-[((3R)-3-メチル-4-{[4-(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}-1-ピペラジニル)カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン）
【化６３】
0005611201.tif 000064
ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボン酸（56.8mg、0.348mmol）含有DCM（2.0mL）の溶液に、HATU（132mg、0.348mmol）及びDIPEA（0.152mL、0.870mmol）を添加し、混合物を15分間撹拌した後、塩酸(2R)-2-メチル-1-{[4-(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}ピペラジン（説明4に記載したとおり製造してもよい。）（100mg、0.290mmol）含有DMF（2mL）を添加した。結果として生じる混合物を室温で72時間撹拌した。水（20mL）及びEtOAc（20mL）を添加し、混合物を焼結物で濾過して沈殿物を除去した。回収した濾液を分離した後、水性層をEtOAc（15mL）で再度抽出し、有機層を組み合わせ、飽和鹹水溶液（20mL）で洗浄した。次に、有機層を分離し、乾燥させ（MgSO4）、乾燥するまで濃縮した。次に、粗材料をDMSOに溶解し、MDAPによって精製した。回収した画分を真空下で濃縮して、表題化合物（85.8mg）を白色の固体として与えた。
【化６４】
0005611201.tif 000065
【００９５】
（実施例4）
（3-[((3S)-3-メチル-4-{[4-(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}-1-ピペラジニル)カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン）
【化６５】
0005611201.tif 000066
塩酸(2S)-2-メチル-1-{[4-(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}ピペラジン（説明6に記載したとおり製造してもよい。）（100mg、0.270mmol）含有THF（5mL）の溶液に、HOBT・H2O（41.3mg、0.270mmol）、HBTU（102mg、0.270mmol）、及びピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボン酸（48.4mg、0.297mmol）を添加した。混合物を5分間撹拌した後、DIPEA（0.118mL、0.674mmol）を添加し、結果として生じる溶液を室温で16時間撹拌した。次に、混合物を濃縮し、残渣をDCM（10mL）と水（10mL）の間に分画し、疎水性フリットを使用して層を分離し、乾燥するまで有機層を濃縮し、粗材料をDMSOに溶解し、MDAPによって精製して、表題化合物（85.3mg）を白色の固体として与えた。
【化６６】
0005611201.tif 000067
【００９６】
（実施例5）
（3-メチル-4-{[(3S)-3-メチル-4-(ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イルカルボニル)-1-ピペラジニル]スルホニル｝ベンゾニトリル）
【化６７】
0005611201.tif 000068
アルゴン下での室温の3-メチル-4-{[(3S)-3-メチル-1-ピペラジニル]スルホニル}ベンゾニトリル（説明9に記載したとおり製造してもよい。）（75mg、0.268mmol）、ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボン酸（48.2mg、0.295mmol）、及びDIPEA（0.070mL、0.403mmol）含有無水DMF（3mL）の溶液にHATU（122mg、0.322mmol）を添加し、結果として生じる黄色の溶液を室温で1時間撹拌した。真空下での濃縮によって黄色の油を与え、該油をMDAPによって精製し；所望の画分の濃縮によって、透明なフィルム（80.2mg）を与えた。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ；Flash 12S；線形勾配（1〜8％）［2M NH3含有MeOH］含有DCM）によって、表題化合物を透明なフィルム（44.9mg）として与え、該フィルムは、真空下で（1ミリバール）で1時間静置して白色の固体となった。
【化６８】
0005611201.tif 000069
【００９７】
（実施例6）
（6-メチル-3-[(4-{[4-(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}-1-ピペラジニル)カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン）
【化６９】
0005611201.tif 000070
1-{[4-(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}ピペラジン（説明1に記載したとおり製造してもよい。）（100mg、0.340mmol）含有DMF（5mL）の溶液に、HOBT・H2O（52.0mg、0.340mmol）、HBTU（129mg、0.340mmol）、6-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボン酸（60.2mg、0.340mmol）、及びDIPEA（0.178mL、1.019mmol）を、2.0〜5.0mLマイクロ波バイアルにおいて添加した。反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物を100mLの丸底フラスコに移し、乾燥するまで真空下で減少させた。残渣をDCM（50mL）に溶解し、分離漏斗に移した後、飽和NaHCO3水溶液（5mL）で2回洗浄した。有機層を回収し、乾燥した硫酸マグネシウムで乾燥させた。固体を濾過によって除去し、濾液を250mLの丸底フラスコに回収し、乾燥するまで真空下で減少させた。次に、残渣を1.8mLのMeCN：DMSO（1：1）に溶解し、MDAPによって2つのバッチにおいて精製した。所望の生成物を含む画分を250mLの丸底フラスコにおいて組み合わせ、真空下で減少させて表題化合物（79mg）を生じた。
【化７０】
0005611201.tif 000071
【００９８】
（実施例7）
（3-[((2R)-2-メチル-4-{[4-(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}-1-ピペラジニル)カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン）
【化７１】
0005611201.tif 000072
(3R)-3-メチル-1-{[4-(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}ピペラジン（説明10に記載したとおり製造してもよい。）（80.0mg、0.259mmol）含有DMF（4mL）の溶液に、ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボン酸（42.3mg、0.259mmol）、HOBT・H2O（39.7mg、0.259mmol）、HBTU（98mg、0.259mmol）、及びDIPEA（0.136mL、0.778mmol）を添加し、反応混合物を室温で1.5時間撹拌した。DMFを真空下で蒸発させた後、DCM（5mL）を添加し、全体を飽和NaHCO3水溶液（5mL）で洗浄し、位相分離カートリッジ上で乾燥させ、真空下で蒸発させた。粗材料をMeCN：DMSO（1：1）に溶解し、MDAPによって精製して、表題化合物（100mg）を与えた。
【化７２】
0005611201.tif 000073
【００９９】
（実施例8）
（3-{[4-({4-[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}スルホニル)-1-ピペラジニル]カルボニル}ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン）
【化７３】
0005611201.tif 000074
1-({4-[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}スルホニル)ピペラジン（説明11に記載したとおり製造してもよい。）（300mg、0.967mmol）含有DMF（15mL）の溶液に、ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボン酸（158mg、0.967mmol）、HOBT・H2O（148mg、0.967mmol）、及びHBTU（368mg、0.967mmol）を添加した。最後に、DIPEA（0.507mL、2.90mmol）を添加し、反応混合物を室温で20時間撹拌した。溶媒を蒸発によって除去し、粗材料をDCM（50mL）と飽和重炭酸ナトリウム（50mL）の間に分画し、DCM層を回収し、2N HCl水溶液（50mL）で洗浄し、乾燥させ（疎水性フリット）、蒸発させた。粗物をMDAPによって精製した。MDAP画分を蒸発させ、粗材料をDCM（20mL）と飽和重炭酸ナトリウム溶液（20mL）の間に分画した。DCM層を回収し、乾燥させ（疎水性フリット）、蒸発させて、表題化合物（308mg）を与えた。
【化７４】
0005611201.tif 000075
【０１００】
（実施例9）
（6-フルオロ-3-[((2S)-2-メチル-4-{[4-(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}-1-ピペラジニル)カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン）
【化７５】
0005611201.tif 000076
6-フルオロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキシラートのリチウム塩（117mg、0.63mmol）（説明16に記載したとおり製造してもよい。）を、HATU（247mg、0.65mmol）を有するバイアルへと秤量し、DMF（2mL）に懸濁し、DIPEA（0.170mL、0.97mmol）で処理した。該混合物を大気温で約15分撹拌した。(3S)-3-メチル-1-{[4-(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}ピペラジン（説明2に記載したとおり製造してもよい。）（100mg、0.32mmol）を添加し、撹拌を大気温で3時間続けた。反応混合物をDCMと飽和NaHCO3水溶液（各10mL）の間に分画した。層を分離し（疎水性フリット）、水性層をさらなるDCM（2×5mL）で洗浄した。組み合わせた有機層を濃縮して、橙色のゴムを残した。MDAPにより精製によって、表題化合物（112mg、0.24mmol、73％収率）を橙色の固体として与えた。
【化７６】
0005611201.tif 000077
【０１０１】
（実施例10）
（4-({(3S)-4-[(6-フルオロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)カルボニル]-3-メチル-1-ピペラジニル}スルホニル)-3-メチルベンゾニトリル）
【化７７】
0005611201.tif 000078
Ar下での室温における3-メチル-4-{[(3S)-3-メチル-1-ピペラジニル]スルホニル}ベンゾニトリル（説明9に記載したとおり製造してもよい。）（100mg、0.317mmol）、6-フルオロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボン酸リチウム（説明16に記載したとおり製造してもよい。）（65.5mg、0.348mmol）、HOBT（58.2mg、0.380mmol）、及びEt3N（0.110mL、0.792mmol）含有無水DMF（50mL）の溶液に、HBTU（144mg、0.380mmol）を添加し、結果として生じる暗褐色の溶液を室温で16時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮して、黒色の油を残した。MDAPによる精製及び所望の画分の濃縮によって黄色のフィルム（109mg）を与えた。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ；Flash 12M；3：1、EtOAc：イソヘキサン）によって表題化合物を白色の泡（57.1mg）として与え、該泡は、エーテルによる倍散において白色の固体となった。
【化７８】
0005611201.tif 000079
【０１０２】
（実施例11）
（3-{[(2S)-2-メチル-4-({4-[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}スルホニル)-1-ピペラジニル]カルボニル}ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン）
【化７９】
0005611201.tif 000080
(3S)-3-メチル-1-({4-[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}スルホニル)ピペラジン（説明13に記載したとおり製造してもよい。）（300mg、0.925mmol）、HOBt（142mg、0.925mmol）、HBTU（351mg、0.925mmol）、及びピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボン酸（151mg、0.925mmol）含有DMF（50mL）の溶液に、DIPEA（0.485mL、2.78mmol）を添加し、結果として生じる混合物を室温で一晩撹拌した後、真空下で濃縮した。残渣をEtOAcに再度溶解し、NaHCO3水溶液及び鹹水で洗浄した後、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ；EtOAc）及び所望の画分の濃縮によって表題化合物（157mg）を与えた。
【化８０】
0005611201.tif 000081
【０１０３】
（実施例12）
（6-ブロモ-3-[((2S)-2-メチル-4-{[4-(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}-1-ピペラジニル)カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン）
【化８１】
0005611201.tif 000082
アルゴンの洗い流し下での6-ブロモピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボン酸（説明17に記載したとおり製造してもよい。）（471mg、1.946mmol）含有N,N-ジメチルホルムアミド（10mL）の溶液にHATU（740mg、1.946mmol）を添加し、反応物を10分間撹拌した。次に、(3S)-3-メチル-1-{[4-(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}ピペラジン（説明2に記載したとおり製造してもよい。）（600mg、1.946mmol）、その後、N,N-ジイソプロピルエチルアミン（0.680mL、3.89mmol）を添加し、反応物を18時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（60mL）と水（40mL）の間に分画した。有機層をさらなる水（20mL）及び鹹水（20mL）で洗浄した後、乾燥させ（MgSO4）、濾過し、溶媒を真空下で除去した。0〜75％EtOAc含有イソヘキサンを溶出するシリカクロマトグラフィー（40Mカートリッジ）によって粗材料を精製し、溶媒を蒸発させて、表題化合物（587mg）を白色の固体として与えた。
【化８２】
0005611201.tif 000083
【０１０４】
（実施例13）
（3-[((2S)-2-メチル-4-{[4-(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}-1-ピペラジニル)カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル）
【化８３】
0005611201.tif 000084
アルゴン下での6-ブロモ-3-[((2S)-2-メチル-4-{[4-(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}-1-ピペラジニル)カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン（実施例12に記載したとおり製造してもよい。）（300mg、0.564mmol）及び1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン（39.1mg、0.070mmol）含有無水N,N-ジメチルホルムアミド（6mL）の混合物に、シアン化亜鉛（86mg、0.733mmol）、その後トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム（0）（32.0mg、0.035mmol）を添加し、混合物を95℃に2時間加熱した。該混合物を酢酸エチル（30mL）と重炭酸ナトリウム水溶液（20mL）の間に分画した。有機相をさらなる重炭酸ナトリウム（10mL）、水（10mL）、及び鹹水（10mL）で洗浄した後、乾燥させ（MgSO4）、濾過し、溶媒を真空下で除去した。粗材料の半分をMDAPによって精製し、溶媒を蒸発させて表題化合物（67mg）を黄色の固体として与えた。
【化８４】
0005611201.tif 000085
【０１０５】
（実施例14〜24）
対応する反応物を使用して、表1の化合物を実施例1の化合物と類似の様式で製造した。
【表１】
0005611201.tif 000086
0005611201.tif 000087
0005611201.tif 000088
【０１０６】
（実施例25）
（3-[((2S)-2-メチル-4-{[2-メチル-4-(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}-1-ピペラジニル)カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン）
【化８５】
0005611201.tif 000089
室温の(3S)-3-メチル-1-{[2-メチル-4-(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}ピペラジン（100mg、0.310mmol）（説明27に記載したとおり製造してもよい。）、ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボン酸（55.7mg、0.341mmol）、HOBt（52.3mg、0.341mmol）、及びDIPEA（0.081mL、0.465mmol）含有無水DMF（5mL）の溶液に、HBTU（129mg、0.341mmol）を添加し、結果として生じる橙色の溶液を室温で45分間撹拌した。真空下での濃縮によって橙色の油を残した。MDAPによる精製及び所望の画分の濃縮によって、表題化合物（108mg）を透明なフィルムとして与え、該フィルムは、エーテルによる倍散において白色の固体となった。
【化８６】
0005611201.tif 000090
【０１０７】
（機器：）
（質量配向型自動HPLC／質量配向型自動調製（MDAP））
先の実施例において示される場合、下記の装置及び条件を使用して、質量配向型自動HPLCによる精製を実施した：
（ハードウェア）
Waters 2525二成分勾配モジュール
Waters 515構成ポンプ
Watersポンプ調節モジュール
Waters 2767注入回収機
Watersカラム流体工学管理装置
Waters 2996光ダイオードアレイ検出器
Waters ZQ質量分析計
Gilson 202画分回収機
Gilson Aspec廃棄物回収機
【０１０８】
（ソフトウェア）
Waters MassLynx バージョン4 SP2
（カラム）
使用したカラムは、Waters Atlantisであり、その寸法は、19mm×100mm（小規模）及び30mm×100mm（大規模）である。固定相の粒子サイズは5μmである。
【０１０９】
（溶媒）
A：水性溶媒＝水＋0.1％ギ酸
B：有機溶媒＝アセトニトリル＋0.1％ギ酸
構成溶媒＝メタノール：水（80：20）
針すすぎ溶媒＝メタノール
【０１１０】
（方法）
関心対象の化合物の分析保持時間に応じて5つの方法を使用する。該方法の試行時間は13.5分であり、10分の勾配後の3.5分のカラムの洗い流し及び再平衡化工程を含んでいる。
大規模／小規模1.0〜1.5＝5〜30％B
大規模／小規模1.5〜2.2＝15〜55％B
大規模／小規模2.2〜2.9＝30〜85％B
大規模／小規模2.9〜3.6＝50〜99％B
大規模／小規模3.6〜5.0＝80〜99％B（6分、続いて、7.5分の洗い流し及び再平衡化）
（流速）
先の方法はすべて、20mL／分（小規模）又は40mL／分（大規模）のいずれかの流速を有する。
【０１１１】
（液体クロマトグラフィー／質量分析）
液体クロマトグラフィー／質量分析（LC/MS）による先の化合物の分析を、下記の装置及び条件を使用して実施した：
（ハードウェア）
Waters Acquity二成分溶媒管理装置
Waters Acquityサンプル管理装置
Waters Acquity PDA
Waters ZQ質量分析計
Sedere Sedex 75
（ソフトウェア）
Waters MassLynx バージョン4.1
【０１１２】
（カラム）
使用したカラムは、Waters Acquity BEH UPLC C18であり、その寸法は、2.1mm×50mmである。固定相の粒子サイズは、1.7μmである。
（溶媒）
A：水性溶媒＝水＋0.05％ギ酸
B：有機溶媒＝アセトニトリル＋0.05％ギ酸
弱い洗浄＝1：1のメタノール：水
強い洗浄＝水
【０１１３】
（方法）
使用した一般的な方法は、2分間の試行時間を有する。
【表２】
0005611201.tif 000091
先の方法は、1mL／分の流速を有する。
一般的な方法についての注入容積は、0.5μLである。
カラム温度は、40℃である。
紫外線検出範囲は、220〜330nmである。
【０１１４】
（Biotage SP4（登録商標））
Biotage-SP4（登録商標）は、自動精製システムである。該システムは、あらかじめ負荷したシリカゲルカラムを使用する。使用者は、該材料をカラムの上部に適用して、溶媒、勾配、流速、カラムサイズ、回収方法、及び溶出容積を選択する。
（位相分離器（疎水性フリット））
位相分離器は、塩素化した溶媒から水性相を重力下で容易に分離する最適化したフリット材料に適合したある範囲のISOLUTE（登録商標）カラムである。
【０１１５】
（SCX−強陽イオン交換カートリッジ）
化合物において示される場合、SCXカートリッジを化合物精製方法の一部として使用した。典型的には、ISOLUTE SCX-2カートリッジを使用した。ISOLUTE SCX-2は、化学的に結合したプロピルスルホン酸官能基を有するシリカベースの収着媒である。
ISOLUTE SCX-2化学データ
基材：シリカ、50μm
官能基：プロピルスルホン酸
容量：0.6ミリ当量／g
対イオン：プロトン
【０１１６】
（薬理学的データ）
本発明の化合物は、下記の研究に従って、hCav2.2アッセイにおけるインビトロでの生物活性について試験してもよい：
方法
（細胞生物学）
ヒトCav2.2α（α1B）サブユニットを、ヒトβ3及びα2δ1補助サブユニットと共に発現する安定発現株を、ヒト胎児由来腎臓（HEK293）細胞の連続的なトランスフェクション及び選択後に作製した。L-グルタミン（2mM；Invitrogen，カタログ番号25030-024）及び非必須アミノ酸（5％；Invitrogen，カタログ番号11140-035）を添加し10％ウシ胎仔血清を含むダルベッコ変法イーグル培地／F12培地（Invitrogen，カタログ番号041-95750V）において、HEK293細胞を培養した。まず、hCav2.2αサブユニット（ネオマイシン耐性マーカーを保有するpCIN5-hCav2.2）及びhCavβ3サブユニット（ハイグロマイシン耐性マーカーを保有するpCIH-hCavβ3）の発現のための2つのプラスミドベクターを使用して、HEK293細胞をトランスフェクトした。0.4mg mL-1ジェネティシンG418（Invitrogen，カタログ番号10131-027）及び0.1mg mL-1ハイグロマイシン（Invitrogen，カタログ番号10687-010）を補充した培地における選択後に、クローン細胞株を単離した。該クローン細胞株を、IonWorks平面アレイ電気生理学技術（以下に記載）を使用して、Cav2.2α／β3仲介性電流発現について評価した。適切なレベルの機能的Cav2.2α／β3電流発現を与えるクローン株を同定した。該細胞株に、ヒトα2δ1サブユニット（ピューロマイシン耐性マーカーを保有するpCIP-α2δ1）の発現のためのプラスミドベクターをトランスフェクトし、0.4mg mL-1ジェネティシンG418及び0.1mg mL-1ハイグロマイシンに加えて、0.62μg mL-1ピューロマイシン（Sigma，カタログ番号P-7255）を含む培地における選択後にクローン細胞株を単離した。強いレベルのCav2.2α／β3／α2δ1仲介性電流発現を与えるいくつかの細胞株を同定し、これらのうちの1つを化合物の特徴づけのために選択した。この細胞株内の3つのサブユニットすべての発現を、G418（0.4mg mL-1）、ハイグロマイシン（0.1mg mL-1）、及びピューロマイシン（0.62μg mL-1）の封入によって持続的に維持した。大気中に5％CO2を含む高湿環境において37℃で細胞を維持した。細胞を経代及び回収のために、T175培養フラスコからTrpLE（Invitrogen，カタログ番号12604-013）を使用してはがした。
【０１１７】
（細胞調製）
細胞をT175フラスコにおいて30〜60％コンフルエンスに増殖させ、30℃で24時間維持した後に記録した。増殖培地を除去し、Ca2+を含まないPBS（Invitrogen，カタログ番号14190-094）で洗浄し、3mLの加温した（37℃）TrpLE（Invitrogen，カタログ番号12604-013）と共に6分間インキュベートすることによって、細胞を浮揚させた。浮揚した細胞を10mLの細胞外緩衝液に懸濁した。次に、細胞懸濁液を15mLチューブに入れ、700rpmで2分間遠心分離した。遠心分離後、上清を除去し、細胞ペレットを4.5mLの細胞外溶液に再懸濁した。
【０１１８】
（電気生理学）
IonWorks平面アレイ電気生理学技術（Molecular Devices Corp.）を使用して、電流を室温（21〜23℃）で記録した。刺激プロトコール及びデータ獲得を、マイクロコンピュータ（Dell Pentium 4）を使用して実施した。平面電極孔抵抗（Rp）を決定するために、10mV、160ミリ秒の電位差を各孔に適用した。該測定を実施した後に細胞を加えた。細胞を加えた後、密封試験を実施した後、抗生物質（アンホテリシン）を循環させて、細胞内アクセスを達成した。試験パルスの200ミリ秒前に160ミリ秒の過分極（10mV）前パルスを適用して、漏れコンダクタンスを測定することによって、すべての実験において漏れの減算を行った。−90mV〜＋10mVの保持電位（VH）から段階的に行う試験パルスを20ミリ秒間適用し、10Hzの頻度で10回反復した。すべての実験において、試験パルスプロトコールを化合物の不在下（読み取り前）及び存在下（読み取り後）で実施した。読み取り前及び読み取り後を、化合物の添加後に3〜3.5分間インキュベートすることによって分離した。
【０１１９】
（溶液及び薬剤）
細胞内溶液は、（mMにおいて）下記を含んでいた：グルコン酸K 120、KCl 20mM、MgCl2 5、EGTA 5、HEPES 10、pH7.3に調整。アンホテリシンを30mg/mLストック溶液として調製し、細胞内緩衝溶液における0.2mg mL-1の最終作業濃度に希釈した。細胞外溶液は、（mMにおいて）下記を含んでいた：グルコン酸Na 120、NaCl 120、MgCl2 1、HEPES 10、BaCl2 5、pH7.4に調整。
化合物をDMSOにおいて10mMストック溶液として一般的に調製し、その後1：3の連続希釈を実施した。最終的に、化合物を外部溶液において1：100に希釈し、結果として1％のDMSO終濃度を生じた。
【０１２０】
（データ分析）
化合物の不在下における密封抵抗（40MΩ超）、抵抗低下（35％超）、及びピーク電流振幅（200pA超）を使用して、記録を分析及びフィルター処理し、適していない細胞をさらなる分析から除外した。化合物の添加前と化合物の添加後の対比較を使用して、各化合物の阻害効果を決定した。第一の脱分極パルスによって惹起される電流を50％阻害するのに必要な化合物の濃度（持続性pIC50）を、濃度反応データへのHill式の適合によって決定した。加えて、第10回目対第1回目の脱分極パルスに及ぼす化合物の効果を評価することによって、化合物の使用依存性阻害特性を決定した。第10回目と第１回目のパルスの比を、薬剤の不在下及び存在下で決定し、％使用依存性阻害を算出した。持続性pIC50についてのものと同一の式を使用してデータを適合させ、30％阻害を生じる濃度（使用依存性pUD30）を決定した。
【０１２１】
実施例1〜11、13〜24の化合物をhCav2.2アッセイにおいて試験し、下記のpUD30値及びpIC50値を示した。実施例において記載した形態で化合物を試験した。試験した化合物はすべて、1回以上（最高12回）試験した。pUD30値及びpIC50値における変動は、試験間で生じ得る。
【０１２２】
化合物1〜11、13、15〜24は、4.5以上のpUD30値を呈した。化合物1〜11、13、15〜23は、5.0以上のpUD30値を呈した。化合物3、4、9、11、13、16、17、及び18は、5.5以上のpUD30値を呈した。
化合物1〜11、14〜16、及び18〜24は、5.0以下の平均pIC50値を呈した。化合物1、3〜8、10、11、14、15、18、19、及び21〜24は、4.5以下の平均pIC50値を呈した。