(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
機能性子宮出血、月経過多、月経困難症、子宮内膜症、子宮筋腫、更年期不定愁訴、骨粗しょう症、および、泌尿生殖器萎縮から成る群から選択される病状の治療において用いる子宮内システムであって、
治療有効量の生物学的に活性な化合物のデポジットであり、ここで、デポジットは、形状安定性であり、使用中に腐食されず、
前記デポジットを受け入れるための内部空間を画定し、前記デポジットの外面の少なくとも５０％へのアクセスを可能にする開放構造を有するフレームと、
雌哺乳類の子宮内に前記フレームを保持するための１つ以上の保持要素と、
を備える子宮内システムであって、ここで、さらに、前記デポジットは、前記フレームのステム部内に位置するロッド形状のデポジットであり、前記フレームのステム部自体の曲げ剛性よりも大きい曲げ剛性を有する、子宮内システム。
【請求項２】
前記フレームが、柔軟であり、デポジットと相互に作用して、フレーム単独の曲げ剛性とデポジット単独の曲げ剛性との和よりも大きい曲げ剛性を有する機械的構造を形成する、請求項１に記載のシステム。
【請求項３】
前記デポジットが、速度制御膜によって取り囲まれるポリマーマトリクスコアを備える、請求項１または２に記載のシステム。
【請求項４】
前記化合物が、ホルモン、抗ホルモン、または、部分作動薬、部分拮抗薬もしくはそれらの組み合わせからなる混合プロファイルを有するホルモンである、請求項１〜３のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項５】
前記ホルモン、抗ホルモン、または、混合プロファイルを有するホルモンが、プロゲステロン受容体作動薬、プロゲステロン受容体拮抗薬、または、ＳＰＲＭ（選択的プロゲステロン受容体モジュレータ）である混合プロファイルプロゲステロン受容体リガンドを含む、請求項４に記載のシステム。
【請求項６】
前記ホルモン、抗ホルモン、または、混合プロファイルを有するホルモンが、エストロゲン受容体作動薬、エストロゲン受容体拮抗薬、または、ＳＥＲＭ（選択的エストロゲン受容体モジュレータ）である混合プロファイルエストロゲン受容体リガンドを含む、請求項４に記載のシステム。
【請求項７】
前記化合物が、ＥＲ調節活性を有し、１７ベータ−エストラジオール、エストリオール、共役ウマエストロゲン、ＥＲ−アルファ選択的アゴニスト単独またはプロゲステロンとの組み合わせ、タモキシフェンまたはその活性代謝物、フルベストラント、アロマターゼ阻害薬、アナストロゾール、レトロゾールまたはエキセメスタンであるエストラジオールの新たな形成を阻止する化合物、から成る群から選択される、請求項１〜３のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項８】
前記ホルモン、抗ホルモン、または、混合プロファイルを有するホルモンが、アンドロゲン受容体作動薬、アンドロゲン受容体拮抗薬、または、混合プロファイルアンドロゲン受容体リガンドを含むアンドロゲン受容体調節活性を有する化合物を含む、請求項４に記載のシステム。
【請求項９】
前記治療有効量の前記生物学的に活性な化合物が非ホルモン化合物を含む、請求項１〜３のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項１０】
治療有効量の前記生物学的に活性な化合物が非ステロイドホルモンを含む、請求項１〜８のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項１１】
子宮内システムの製造方法であって、
内部空間と開放構造とを有するフレームを形成する工程、
雌哺乳類の子宮内に前記フレームを保持するための１つ以上の保持要素を形成する工程、
機能性子宮出血、月経過多、月経困難症、子宮内膜症、子宮筋腫、更年期不定愁訴、骨粗しょう症、および、泌尿生殖器萎縮から成る群から選択される病状の治療にとって治療有効量の生物学的に活性な化合物のデポジットであり、速度制御構造を備える外面を有するデポジットを提供する工程、および
前記外面の実質的部分が前記開放構造を通じて露出されるように前記デポジットを前記内部空間内に挿入する工程、を含む方法であって、
ここで、前記デポジットは、形状安定性であり、使用中に腐食されず、
前記デポジットは、前記フレームのステム部内に位置するロッド形状のデポジットであり、前記フレームのステム部自体の曲げ剛性よりも大きい曲げ剛性を有するものである、方法。
【請求項１２】
前記化合物を含有するポリマーマトリクスコアと速度制御膜との共押出しによって前記デポジットを形成する工程を更に含む、請求項１１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般に子宮内システムに関し、特に、病状の治療のために治療有効量の生物学的に活性な化合物を子宮内に保持して放出することができるデバイスに関する。また、本発明は、生物学的に活性な化合物が内部に堆積した子宮内システムを製造する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
子宮内デバイス（ＩＵＤ）の使用は、長期避妊を行う都合のよい手法として長きにわたって認識されてきた。子宮内における装置の存在は、子宮内膜または子宮内壁による白血球およびプロスタグランジンの放出を引き起こす。これらの物質は、精子および卵子の両方に対して敵対的であり、受精と子宮内膜に対する受精卵子のその後の任意の付着とを妨げると考えられる。ＩＵＤにおける銅の使用は、殺精子効果を増大させる。
【０００３】
幅広く受け入れられてきたＩＵＤは、現在、Ｍｕｌｔｉｌｏａｄ（商標）の名前でＮ．Ｖ．Ｏｒｇａｎｏｎにより市場に出されている。そのようなデバイスは、ＵＳ３９５２７３４に示されており、２つの弾性の片持ちアームを一端に有する長尺ステムを備えており、アームはステムの両側で横方向に延びている。銅ワイヤがステムの周囲に巻回される。子宮腔内への送入のため、ステムは管状シース内に収容されており、管状シースによりデバイスを頸部を通じて挿入できる。シースはステムを狭く囲繞しており、アームの形状および柔軟性は、挿入中にシースの周囲で潰れることができるように選択される。その結果、シースを引き戻してアームを折り畳み、ＩＵＤを子宮内に保持することができる。回収する目的で、アームとは反対の端部で糸がステムに取り付けられる。糸は、頸部を通じて延びて、デバイスの除去のために引っ張ることができる。通常の状況下では、最大５年まで長期にわたってＩＵＤを除去することなく有効に使用できる。
【０００４】
最近になって、子宮内での長期保持および放出のために所定量のホルモンを含むことができるデバイスが開発されてきた。これらのデバイスは一般に子宮内システム（ＩＵＳ）と称され、以下では、作用物質が取り入れられたＩＵＤを示すために用語ＩＵＳが使用される。１つのシステムがＭｉｒｅｎａ（商標）の名前でＳｃｈｅｒｉｎｇ  ＡＧにより市場に出されている。該システムは、ステムの周囲にステロイド貯留体を有するＴ形状ポリエチレンフレームを備える。貯留体は、レボノルゲストレルとシリコンとの混合物により形成される円筒体から成る。貯留体は、３〜５年の期間にわたって放出速度を１日当たり約２０マイクログラムに制御するシリコン膜によって覆われる。システムの挿入および除去は前述したものとほぼ同様である。そのようなシステムはＵＳ４３４１７２８に示されている。ステロイドの使用は、避妊効果を高めることができ、システムの非避妊健康利点（例えば、月経過多）にも寄与する。銅コイル型のＩＵＤは、女性の月経周期中に出血を増大させる傾向がある。ホルモンベースのＩＵＳを使用すると、月経出血を減らすことができあるいは止めることさえできる。また、ホルモンの局所的投与により、その主な作用形態が卵巣機能の抑制である避妊のための他のホルモン方法と比べて少ない用量を使用できる。銅コイルの効果を増大させるために所定用量のプロゲストゲンを使用する他のデバイスがＤＥ４１２５５７５Ｃに示されている。この文献によれば、プロゲストゲンが結晶形態でＩＵＤの頭部に与えられ、その放出速度は、細かい孔または穿孔を通じた拡散によって制御される。あるいは、プロゲストゲンは、シリコンガラチン材料またはゴム系材料中に混入されて、外部からＩＵＤに適用されてもよい。
【０００５】
薬力学的特性を効果的に制御するため、システムは、長期間にわたって十分なフラックスを確保するべく十分な用量の作用物質を保存できなければならず、子宮頸部を通過する際の負傷や痛みを防止するように十分小さくなければならない。ＩＵＳの製造において直面される他の困難は、破壊することなく挿入、除去、および、使用の力に耐えるのに十分強いが、頸部を通過する際の負傷や痛みを防止するように十分小さい構造を形成する必要性があることである。特に、アームとステムとの間の接続部は、挿入体の周囲または挿入体内でのアームの折り曲げを可能にするべく柔軟でなければならない。除去時においても、アームは破壊することなく折れ曲がらなければならない。これは、子宮内でデバイスの一部を失うと、合併症につながる可能性があるからである。これらの問題を解決しようとする１つのデバイスがＵＳ７０８０６４７に示されており、この場合、アームは、薬用ファイバステムのスロットに取り付けられる。デバイスの強度は、スロット接続のために利用できる限られた材料に依存すると考えられる。他のデバイスがＷＯ９６／０１０９２から知られており、この場合、デバイスのアームを形成するために薬用デポジットが使用され、ステムがアームを取り囲むループを備える。
【０００６】
更なる困難は、正確な用量の作用物質を確保することにある。従来のデバイスは、作用物質を取り囲む速度制御膜を使用する。一体的な膜の必要性が、デバイスの本体を作用物質デポジットに接続するために複雑な成形処理を必要としてきた。ＥＰ１４００２５８およびＷＯ０６／０７９７０９はＩＵＳの製造のための解決策について記載している。所定量の作用物質が例えばコーティングとしてデバイスの外面に与えられる多くの他のＩＵＳが開示されている。
【０００７】
生物活性材料の放出を可能にする穿孔を有する管状体を開示する他の別のデバイスがＵＳ３６５６４８３から知られている。材料は、バネ部材により穿孔へ向けて付勢される一連のペレットの形態を成す。薬剤の浸出が穿孔領域で行われ、穿孔を通じた作用物質の通過によって放出速度が制御される。各ペレットが溶解されるにつれて、残存するペレットがバネによって押し下げられる。このようにして、一連の異なる作用物質をうまく放出することができる。それにもかかわらず、各作用物質の放出速度は、管状体の穿孔と製剤との間の相互関係に依存する。穿孔の任意の閉塞が薬剤のその後の放出に影響を及ぼす。構造の強度は、デバイス挿入を更に困難にして痛みを伴う場合がある外部チューブによって与えられる。
【０００８】
生物学的に活性な化合物から成るデポジットが開放フレーム構造内に保持される子宮内システムが未公開ＰＣＴ出願ＰＣＴ／ＥＰ２００８／０６５１４９（後に公開される優先権書類ＥＰ２０５７９７２）に開示されている。フレームの開放構造により、フレームとはほぼ無関係であると考えられる速度で化合物を放出できる。デポジットは、速度制御膜によって取り囲まれたロッドの形態を成してもよい。ノメゲストロールアセテート（ＮＯＭＡｃ）、天然プロゲステロン、レボノルゲストレル、エトノゲストレル、ジドロゲステロン、メドロゲステロン、メドロキシプロゲステロンアセテート、メゲストロールアセテート、クロルマジノンアセテート、シプロテロンアセテート、カプロン酸ゲストノロン、デメゲストン、プロメゲストン、ネステロン、トリメゲストン、ノルエチステロン（ノルエチンドロン）、ノルエチステロンアセテート、リネストレノール、エチノジオールアセテート、ノレチノドレル、ノルゲストレル、ノルゲスチメート、ジエノゲスト、ゲストデン、および、ドロスピレノンから成る群から選択されるプロゲストゲンを含む多くのプロゲストゲン活性を有するステロイド化合物が記載されている。エトノゲストレル取り込みのための値は、１０〜７０重量％エトノゲストレル、好ましくは３０〜６５重量％エトノゲストレル、より好ましくは４０〜６５重量％エトノゲストレルの範囲内で与えられる。５４重量％エトノゲストレルの取り込みを伴う特定の例が記載されている。また、子宮内投与が、ホルモン補充物質、抗癌剤、化学療法薬、生理不順を治療するための薬剤などを含む多くの他の薬剤および作用物質のための望ましい投与法に相当することが、一般的に記載されている。これにより、この先願の明示的内容は具体的に特許請求の範囲に記載されていない。
【０００９】
また、子宮内投与は、ホルモン補充物質、抗癌剤、化学療法薬、生理不順を治療するための薬剤などを含む多くの他の薬剤および作用物質のための望ましい投与法にも相当する。最小のデバイス開発でこれらの治療のうちの１つ以上に容易に適合され得るデバイスを提供することが望ましい。
【００１０】
更なる化合物に関して薬剤または作用物質の放出速度を容易に予測できる簡単なデバイスを製造できることが望ましい。また、実際には、速度が確実に維持されなければならない。更に、デバイスの構造は、簡単でなければならず、最小数の構成要素を含まなければならないが、容易な挿入および正確な除去を可能にするべく強固で柔軟であるとともに小さくなければならない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１１】
【特許文献１】米国特許第３９５２７３４号明細書
【特許文献２】米国特許第４３４１７２８号明細書
【特許文献３】ドイツ特許第４１２５５７５号
【特許文献４】米国特許第７０８０６４７号明細書
【特許文献５】国際公開第９６／０１０９２号
【特許文献６】欧州特許第１４００２５８号
【特許文献７】国際公開第０６／０７９７０９号
【特許文献８】米国特許第３６５６４８３号明細書
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明は、機能性子宮出血、月経過多、月経困難症、子宮内膜症、子宮筋腫、体のほてり、発汗、気分変動を含む更年期不定愁訴、骨粗しょう症、および、膣萎縮を含む泌尿生殖器萎縮から成る群から選択される病状の治療で用いる、特に機能性子宮出血、月経過多、月経困難症、子宮内膜症、子宮筋腫の治療のための子宮内システムを提供することによりこれらの問題を扱う。このシステムは、治療有効量の生物学的に活性な化合物のデポジットと、デポジットを受け入れるための内部空間を画定し、デポジットの外面の実質的部分へのアクセスを可能にする開放構造を有するフレームと、雌哺乳類、好ましくはヒトの子宮内にフレームを保持するための１つ以上の保持要素とを備える。フレームの開放構造により、デポジットの外面の実質的部分が環境に対して直接に露出され、そのため、子宮への化合物の定常放出に対する速度制御効果を、デポジット自体の構造とデポジットが配置される環境とによって主に決定することができる。これは製造の観点から極めて有益である。これは、フレームが形成されると、既存の薬剤または制御放出カプセル／ファイバをフレームに挿入できるからである。放出速度は主にデポジット自体によって決定されるため、フレーム内の放出速度を比較的容易に予測できる。
【００１３】
以下において、デポジットの外面の実質的部分へのアクセスを可能にする開放構造を有するフレームとは、デポジットの外面の少なくとも５０％が露出される構成を意味すると理解されたい。好ましくは外面の６０％を超える部分が露出され、より好ましくは７０％を超える部分が露出される。
【００１４】
本発明は、柔軟なフレームとデポジットとが相互に作用して複合的な機械構造を形成する場合に特別な利点を有する。このように、結果として得られるシステムは、フレームのみあるいはデポジットのみよりも大きい機械的強度、特に曲げ剛性を有することができる。実際に、組み合わせたものは、個別に測られるフレームの曲げ剛性とデポジットの曲げ剛性との和よりも大きい曲げ剛性を有し得ることが分かってきた。したがって、このようにして得ることができるフレームの小さい断面に起因して容易な挿入を依然として確保しつつ適切な強度を確保する改良された構造を得ることができる。理論に制約されないが、向上された剛性は、後に協働して複合ビームとして機能し得るデポジットと周囲フレームとの間の緊密な嵌合または締り嵌めの結果であると考えられる。この緊密な嵌合は望ましくは横方向および軸方向の両方でなされる。
【００１５】
フレームは、その開放構造および柔軟設計により、それ自体が極めて柔軟となり得る。この場合、組み合わされたシステムの剛性の大部分がデポジットにより与えられてもよい。特に、フレームのステム部内に位置付けられるロッド形状のデポジットにおいて、該デポジットは、フレームのステム部自体の曲げ剛性よりも大きい曲げ剛性を有してもよい。好ましくは、デポジットは、フレームステムよりも少なくとも３倍硬く、より好ましくはフレームステムよりも５倍硬く、フレームステムよりも約１０倍硬くてもよい。
【００１６】
フレームステムは、好ましくは４．５ｍｍ未満、より好ましくは４．０ｍｍ未満の直径を有してもよく、直径が３．５ｍｍ未満であってもよい。当業者であれば分かるように、ステムを取り囲むための管状挿入体と組み合わせて使用する場合には、ＩＵＳが５．０ｍｍの外径を有する挿入体内に嵌入可能であることが重要である。このようにすると、人の受け手に関して５．０ｍｍ以下の外径の挿入チューブを要求するＩＳＯ−７４３９．２００２を順守することができる。
【００１７】
本発明の好ましい実施形態によれば、フレームは、内部空間内へのデポジットの導入を可能にするための開口と、該開口を閉じるための閉塞部材とを備える。開口はフレームの前端に位置付けられるのが好ましい。デポジットは、内部空間内に挿入されると、それにより、フレームから不用意に外れないように安全に保持される。あるいは、フレームまたはデポジットのいずれかあるいは両方は、フレーム内へのデポジットの挿入およびその後のデポジットの保持を可能にするべく十分に柔軟であってもよい。
【００１８】
閉塞部材はプラグを備えることが好ましい。プラグは、フレームと一体形成されてもよく、あるいは、別個の構成要素であってもよい。プラグまたはキャップの使用が好ましいが、当業者であれば分かるように、別の閉塞体が使用されてもよい。特に、フレームは、デポジットを収容するためにデポジットの周囲で互いに接合する２つの部品から形成されてもよい。両方の部品は、圧入、スナップ取り付け、形状嵌合、螺合などの機械的手段を使用して開口を閉じるように接続されてもよい。あるいは、部品は、互いに接着され、溶着され、ホットスタンピングされ、あるいは、さもなければ結合されてもよい。好ましい実施形態において、プラグは、ほぼ不浸透性であり、後述するようにデポジットの端部を覆って保護することができる。
【００１９】
最も好ましくは、フレームは実質的に不活性な材料から形成される。この文脈における用語「実質的に不活性な材料」は、子宮内の環境への露出によって腐食されず且つそれ自体で積極的に作用物質を放出しない材料を示すよう意図される。それにもかかわらず、子宮内デバイスの性質により、フレームが子宮内膜による白血球およびプロスタグランジンの放出を引き起こし得ることは排除されない。最も好ましい実施形態において、フレームは、生体適合性ポリマー、特にポリエチレン（ＰＥ）、エチレンビニルアセテート（ＥＶＡ）、または、これらの組み合わせを備える。そのようなポリマーは、そのような用途において十分な強度および弾性を有することが分かってきた。更なる好ましい実施形態によれば、フレームまたはデポジットのいずれかあるいは両方は、放射線不透過性材料などの指標を組み込んでもよい。この目的のためには硫酸バリウムが好ましい物質である。
【００２０】
本発明の好ましい実施形態では、１つ以上の保持要素がフレームと一体に形成される。保持要素は、１または複数のアーム、コイル構造、アンカー、フック、バーブ、ファイバ等を含むがこれらに限定されない、デバイスを子宮内に保持する機能を確保する任意の形状を成してもよい。しかしながら、重要なのは、保持要素が必要に応じて子宮内へのデバイスの挿入および子宮からのデバイスの除去も可能にするということである。フレームは、好ましくは、内部空間が位置付けられる長尺なステムを備えてもよく、このとき、保持要素は、ステムから横方向に延びるアームとして形成されてもよい。内部空間は、少なくとも一部が必要に応じて保持要素内またはアーム内に形成されてもよい。当該技術分野においては様々な形状のアームが良く知られている。
【００２１】
本発明に係るシステムは、閉経前、閉経前後、閉経後の期間で用いるのに有効な任意の適した治療効果のあるホルモン化合物または非ホルモン化合物のデポジットと共に使用するようになっている。本構造の利点は、所望の治療にしたがって異なる化合物を有する異なるデポジットのための土台として一形態のフレームを製造して使用できるという点である。好ましい形態のデポジットは、活性物質または活性化合物が溶解されあるいは分散されるポリマーマトリクスを備える。当業者は、特に前述した適用および治療に関して適用できる適切な化合物を良く認識している。マトリクスには、ホルモン、抗ホルモン、または、部分作動薬、部分拮抗薬、あるいは、それらの組み合わせなどの混合プロファイルを有するホルモン、または、非ホルモン化合物が取り込まれるのが好ましい。
【００２２】
一実施形態において、ホルモン、抗ホルモン、または、混合プロファイルを有するホルモンは、プロゲステロン受容体作動薬、プロゲステロン受容体拮抗薬、または、ＳＰＲＭ（選択的プロゲステロン受容体モジュレータ）などの混合プロファイルプロゲステロン受容体リガンドを含む。当業者であれば分かるように、そのような化合物は、機能性子宮出血、月経過多、月経困難症、子宮内膜症、子宮筋腫の治療に有効となり得る。
【００２３】
別の方法として、化合物は、低分子量ＧｎＲＨ拮抗薬またはＧｎＲＨ作動薬を備えてもよい。これらの化合物は、子宮内膜症および子宮筋腫の治療に特に有益となり得る。
【００２４】
あるいは、ホルモン、抗ホルモン、または、混合プロファイルを有するホルモンは、エストロゲン受容体作動薬、エストロゲン受容体拮抗薬、または、ＳＥＲＭ（選択的エストロゲン受容体モジュレータ）などの混合プロファイルエストロゲン受容体リガンドを含んでもよい。そのような薬剤は、一般に、閉経後または閉経前後の期間における更年期不定愁訴の軽減に適し得る。一実施形態において、化合物は、ＥＲ調節活性を有し、１７ベータ−エストラジオール、エストリオール、共役ウマエストロゲン、ＥＲ−アルファ選択的アゴニスト単独またはプロゲステロンとの組み合わせから成る群から選択されてもよい。当業者であれば分かるように、そのような化合物は、体のほてり、発汗、気分変動を含む更年期不定愁訴、骨粗しょう症、および、膣萎縮を含む泌尿生殖器萎縮の治療において有効となり得る。これに代えてあるいはこれに加えて、化合物は、タモキシフェンまたはその活性代謝物、フルベストラント、アロマターゼ阻害薬、アナストロゾール、レトロゾール、および、エキセメスタンなどのエストラジオールの新たな形成を阻止する化合物を含んでもよい。
【００２５】
更なる別の方法として、ホルモン、抗ホルモン、または、混合プロファイルを有するホルモンは、アンドロゲン受容体作動薬、アンドロゲン受容体拮抗薬、または、混合プロファイルアンドロゲン受容体リガンドを含むアンドロゲン受容体調節活性を有する化合物を備えてもよい。また、当業者であれば分かるように、黄体ホルモン薬、エストロゲン、および、アンドロゲン受容体モジュレータを含め、前記化合物の組み合わせが望ましい場合がある。また、当業者であれば分かるように、本発明は、黄体ホルモン薬、エストロゲン、および／または、アンドロゲン調節活性を組み合わせた化合物を含むことにも及ぶ。すなわち、ダナゾールは、エストロゲン／アンドロゲン調節活性を混合して成る化合物の一例である。
【００２６】
他の代替案において、あるいは、先に加えて、化合物またはデポジットは１つ以上の非ステロイドホルモンを備えることができる。
【００２７】
以上に代えてあるいは加えて、化合物またはデポジットは、医学的適応の治療のための且つ子宮内送出に適し得る１つ以上の非ホルモン化合物または薬物を備えることができる。そのような非ホルモン化合物は、抗炎症薬、抗生物質製剤、および、鎮痛薬を含んでもよい。
【００２８】
活性化合物を有するポリマーマトリクスは、ＥＶＡポリマー、好ましくは１０重量％を超える酢酸ビニル（ＶＡ）、より好ましくは１５重量％を超えるＶＡ、最も好ましくは２６重量％を超えるＶＡを有するＥＶＡ材料を備えてもよい。４１重量％を超える酢酸ビニルの割合は、加工性の問題および剛性の損失に起因して推奨されない。
【００２９】
更なる好ましい実施形態によれば、ポリマーマトリクスが速度制御構造によって取り囲まれてもよい。この速度制御構造は、マトリクスと組み合わせて、子宮内への活性化合物の放出速度を決定する際の主な要因となり得る。言うまでもなく、実際の放出速度の少なくとも一部は多くの更なる要因によって決定される。速度制御構造は、ポリマーマトリクスコアを取り囲む膜を備えることが好ましい。この膜は、ＥＶＡ、特に３３重量％未満、好ましくは２８重量％未満、最も好ましくは１８重量％未満の割合のＶＡを有するＥＶＡも備えることが好ましい。そのような構造は、長期間にわたって安定した速度で化合物の制御された放出を確保する際に最も有益であると考えられる。膜はフレームではなくデポジットの一部を形成するため、それぞれの膜を互いに独立に最適化できる。
【００３０】
本発明の更なる態様によれば、デポジットは、実質的に形状安定性であり、使用中に腐食されない。デポジットが腐食されないという事実に起因して、デポジットが子宮内での長期にわたる保持中にフレームの開放構造から抜け出る可能性があるといった危険は殆どない。特に、フレームには大きな開口が設けられてもよい。形状安定なデポジットの他の特性は、フレームとデポジットとの相互作用に起因してＩＵＳの機械的完全性が依然として損なわれないままであるという点である。
【００３１】
本発明の更なる他の態様によれば、デポジットは、外周面と２つの端面とを有するロッド形状要素の形態を成して製造されてもよい。ロッドにおける好ましい寸法は、単一ロッドの場合、１．５〜３．０ｍｍの直径、２０〜４５ｍｍの長さであるが、幾つかの状況下では、１．０ｍｍ程度の小さい直径が十分な放出をもたらす場合がある。一般に、寸法は、主として、ＩＵＤの全長を３６ｍｍに制限する例えば前述したＩＳＯ−７４３９．２００２にしたがった規格機関によって決定付けられてもよい。また、例えばデポジットがＩＵＤデバイスのアーム内に位置付けられるようになっていれば、異なる寸法を適用できる場合があることは言うまでもない。そのようなデポジットは、押出し成形プロセスによって製造すると都合よいことが分かっており、その後、使用するのに望ましい長さにカットされてもよい。特に、デポジットは、放出速度決定膜によって取り囲まれるロッド形状のポリマーマトリクスコアを形成するために共押出しプロセスによって形成されてもよい。共押出しプロセスの適した例は、ＵＳ４９５７１１９の実施例１から５において見出すことができる。押出しされたロッドを所定の長さにカットする際、露出端は膜によって覆われない。この場合、フレームが２つの端面を覆ってこれらの領域からの化合物の放出、特に使用開始時の初期バーストを防止しあるいは減少させることが望ましい。特にこの場合、デポジットの外周面の周りの膜がフレームの開放構造によって露出される。デポジット内に保持される用量を最大にするためおよび／またはシステムの強度を高めるため、ロッドがＩＵＤのほぼ全長にわたって延びてもよい。
【００３２】
また、本発明は、子宮内システムの製造のための方法であって、内部空間と開放構造とを有するフレームを形成する工程；機能性子宮出血、月経過多、月経困難症、子宮内膜症、子宮筋腫、更年期不定愁訴、骨粗しょう症、および、泌尿生殖器萎縮から成る群から選択される病状の治療にとって治療有効量の生物学的に活性な化合物から成り、速度制御構造を備える外面を有するデポジットを提供する工程；及び、前記外面の実質的部分が前記開放構造を通じて露出されるようにデポジットを前記内部空間内に挿入する工程を含む方法に関する。特に、治療有効量の化合物のデポジットを設けることは、フレーム内への挿入のために既存の生薬形態を成す化合物を設けることを伴ってもよい。化合物は、ホルモン、抗ホルモン、または、部分作動薬、部分拮抗薬、あるいは、それらの組み合わせなどの混合プロファイルを有するホルモン、または、前述した適応に適する非ホルモン化合物を備えてもよい。
【００３３】
本方法は、内部空間からのデポジットの抜け出しを防止するためにフレームの開口に閉塞体を適用することを更に含むことが好ましい。閉塞体の適用は、閉塞体の外れを防止するためにフレームに対して閉塞体を結合することを含んでもよく、例えば接着、溶着、または、ホットスタンピングにより自動的手順で行われてもよい。前述したように、好ましい実施形態では、開口およびその閉塞体がフレームの前端に位置付けられる。
【００３４】
更なる好ましい実施形態において、方法は、化合物を含むポリマーマトリクスコアと速度制御膜との共押出しによってデポジットを形成することを含む。
【００３５】
本発明の更なる他の態様によれば、本方法は、射出成形によってフレームを形成することを含んでもよい。フレームおよびその閉塞体は、単一の成形工程で形成されてもよく、あるいは、例えば異なる材料を使用して２つの別個の構成要素として形成されてもよい。
本発明の特徴および利点は、以下の図面を参照すれば十分理解できる。
【図面の簡単な説明】
【００３６】
【図１】本発明の第１の実施形態の斜視図である。
【図２】図１のＩＵＤの２−２線に沿う断面図である。
【図３】本発明の第２の実施形態の斜視図である。
【図４】組み立て前の本発明の第３の実施形態の斜視図である。
【図５】デポジットの挿入後の図４の実施形態の斜視図である。
【図６】本発明の第４の実施形態の斜視図である。
【図７】デポジットの挿入中の本発明の第５の実施形態の斜視図である。
【図８】本発明の第６の実施形態の斜視図である。
【図９】本発明に係るＩＵＤアセンブリおよび挿入体の斜視図である。
【発明を実施するための形態】
【００３７】
図１を参照すると、本発明の第１の実施形態に係る子宮内システム１が示されている。ＩＵＤ１は、一対の横方向に延びるアーム６がその上端８に接続されて成るステム４を備える本体２を有する。ステム４の下端１０には、ナイロン糸１４が接続されるアイ１２が設けられる。ステム４は、内部空間２０への開口１８を有するフレーム１６により形成される。内部空間２０内にはロッド形状のデポジット２２が位置付けられる。
【００３８】
図２は、線２−２に沿うＩＵＤ１の断面図を示している。図２は、ステム４のフレーム１６と、内部空間２０内に受けられるデポジット２２とを更に明確に示している。また、図２は、コア２４と外側膜２６とを備えるようにデポジット２２を示している。コア２４は、酢酸ビニル比率が２８％のＥＶＡ共重合体から成るマトリクスから形成され、該マトリクスには所定量の生物学的に活性な化合物が加えられる。コア２４には、前述した治療有効量の適した生物学的に活性な化合物が取り込まれる。当業者は、意図される適応および実際の送出期間にしたがって考慮され得る活性物質の適切な取り込みを認識している。また、コア２４は、放射線不透過性の指標として１２重量％のＢａ２ＳＯ４を備える。膜２６は、約４０ミクロンの厚さを有し、酢酸ビニル比率が１５％のＥＶＡ共重合体から成る。当業者であれば分かるように、コア２４からの活性化合物の所望の放出速度によって決定される他の膜寸法および組成が使用されてもよい。デポジット２２は、３０ｍｍの全長と、約２．３ｍｍの直径とを有する。ステム４は、約３６ｍｍの全長と、約３．２ｍｍの外径とを有する。
【００３９】
ＩＵＤ１の製造は、ステム４とアーム６とを含む一体品を成す本体２の射出成形によって行われる。このため、本体２は、混合比が４４／３６／２０重量％の硫酸バリウム含有ＰＥ／ＥＶＡ混合物を備える。硫酸バリウムの存在は、完成品のｘ線可視性を高める。その後、糸１４が簡単な結び目によってアイ１２に取り付けられる。本体２を形成した後、ロッド形状のデポジット２２がそれを開口１８のうちの１つに通して上端８へ向けてスライドさせることによりフレーム１６内に挿入される。デポジット２２は十分に柔軟であり、そのため、デポジットがＳ形状へと僅かに曲がることができ、デポジット２２の他端をステム４の下端１０へ挿入できるようになる。また、フレーム１６も柔軟でありデポジット２２の挿入に役立つ。ここで、デポジット２２は、フレーム１６内に効果的に保持され、ユーザによって操作されなければ抜け出ることができない。その結果、ＩＵＤは、いつでも使用できる状態となり、他の従来の挿入体を使用して医師によりユーザの子宮内へ従来のように挿入することができる。
【００４０】
図３は本発明に係るＩＵＤ１００の第２の実施形態を描いており、この場合、１が前にくる同様の参照符号は、図１および図２のシステムの場合と同じ特徴を表すために使用される。図３によれば、ＩＵＤ１００はステム１０４を有する本体１０２を備える。ステム１０４は、開口１１８と内部空間１２０とを有する螺旋コイル１１６によって形成される。コイル１１６は、金属から形成されるのが好ましいが、成形プラスチック部品であってもよい。アーム１０６がステム１０４の上端１０８と一体に形成されており、該上端にはコイル１１６が成形処理により埋め込まれる。ステム１０４の下端１１０も、成形品として形成され、糸１１４が接続されるアイ１１２を備える。デポジット１２２が内部空間１２０内に保持される。デポジット１２２は図１および図２のデポジットとほぼ同一であってもよい。内部空間１２０内へのデポジット１２２の挿入は、コイル１１６の変形によって行われる。糸１１４が下端１１０に取り付くように描かれているが、糸を上端１０８に取り付くようにステム１０４に通すことが望ましい場合もある。このようにすると、ＩＵＤ１００を引き抜くために糸１１４に作用する張力がコイル１１６の伸長を引き起こさない。
【００４１】
図４および図５は、本発明に係るＩＵＤ２００の第３の実施形態を描いており、この場合、２が前にくる同様の参照符号は、図１および図２のシステムの場合と同じ特徴を表すために使用される。図４によれば、ＩＵＤ２００は、スナップ要素２０９を有する２つのフレーム半体２０５、２０５’を成して形成されるステム２０４を有する本体２０２を備える。アイ２１２、２１２’がフレーム半体２０５、２０５’の下端２１０、２１０’に形成される。ステム２０４の上端２０８は一対のアーム２０６を有する。
【００４２】
本体２０２は、フレーム半体２０５、２０５’と上端２０８との間にリビングヒンジ２０７、２０７’を有するように射出成形処理で形成される。デポジット２２２の挿入後、フレーム半体２０５、２０５’が互いにスナップ留めされて、図５に示されるようにステム２０４が形成される。このとき、デポジット２２２は内部空間２２０内に保持される。デポジット２２２は図１および図２のデポジットとほぼ同一であってもよい。その後、糸２１４がアイ２１２、２１２’に通されてフレーム半体２０５、２０５’の開放を更に抑制する。
【００４３】
本発明に係るＩＵＤ３００の第４の実施形態が図６にしたがって開示され、この場合、３が前にくる同様の参照符号は、図１および図２のシステムの場合と同じ特徴を表すために使用される。
【００４４】
ＩＵＤ３００は、図１の実施形態にほぼ類似しており、一対の横方向に延びるアーム３０６がその上端３０８に接続されて成るステム３０４を含む本体３０２を備える。ステム３０４の下端３１０には、ナイロン糸３１４が接続されるアイ３１２が設けられる。ステム３０４は、内部空間３２０への開口３１８を有するフレーム３１６として形成される。内部空間３２０内にはロッド形状のデポジット３２２が位置付けられる。図１の実施形態とは異なり、ＩＵＤ３００は、上端３０８を貫通して形成される開口３３２を覆うキャップ３３０も含む。キャップ３３０は、上端部３０８に融合する滑らかな外面を有する。キャップ３３０は、ＩＵＤ３００の製造中にデポジット３２２の挿入を可能にする。挿入後、溶着処理により所定位置に固定されるキャップ３３０によって開口３３２が閉じられる。これに代えてあるいはこれに加えて、キャップ３３０は、適切な接着剤を使用して本体３０２に接着されてもよく、あるいは、本体にホットスタンピングされてもよく、あるいは、任意の他の適した技術により付けられてもよい。
【００４５】
図７は本発明に係るＩＵＤ４００の第５の実施形態を描いており、この場合、４が前にくる同様の参照符号は、図１および図２のシステムの場合と同じ特徴を表すために使用される。
【００４６】
図７を参照すると、ＩＵＤ４００は、一対の横方向に延びるアーム４０６がその上端４０８に接続されて成るステム４０４を備える本体４０２を有する。先の実施形態の場合と同様、ステム４０４は、ほぼ開放するフレーム４１６として形成される。しかしながら、ステム４０４の下側部分は、対を成す下端４１０、４１０’を有する２つの柔軟な脚部４０５、４０５’として形成される。アイ４１２、４１２’が下端４０５、４０５’に形成される。
【００４７】
本体４０２は射出成形処理で形成され、脚部４０５、４０５’は、それらをデポジット４２２の挿入のために離し広げることができるように十分に柔軟である。挿入後、脚部４０５、４０５’はそれらの当初の位置に戻る。その後、糸４１４がアイ４１２、４１２’に通され、それにより、デポジット４２２が内部空間４２０内に保持されるように脚部４０５、４０５’の開放が抑制される。脚部４０５、４０５’には、それらの下端４１０、４１０’にスナップコネクタ（図示せず）が設けられてもよい。
【００４８】
図８は本発明に係るＩＵＤ５００の第６の実施形態を描いており、この場合、５が前にくる同様の参照符号は、図１および図２のシステムの場合と同じ特徴を表すために使用される。
【００４９】
図８を参照すると、ＩＵＤ５００は、それらの下端５１０に接続される互いに接合された一対の柔軟アーム５０６、５０６を備える。各アーム５０６’、５０６は、これと一体に形成される開放フレーム５１６をその上端５０８に有する。アイ５１２が糸５１４を受けるために下端５０５に形成される。図示のように、一方のアーム５０６が他方のアーム５０６’よりも長く、両方のアームは、挿入チューブ内へのＩＵＤの挿入のためにそれらを一緒に折り曲げることができるように十分柔軟であり、それにより、フレーム５１６がチューブ内で互いにほぼ位置合わせされる。各フレーム５１６は内部空間５２０を備え、該内部空間内には先の実施形態の場合と同様にデポジット５２２が保持される。
【００５０】
図９は、ＩＵＤ１、１００、２００、３００、４００、５００のいずれかの導入のための挿入体６００を示している。挿入体６００は、３．９ｍｍの外径と約３．３ｍｍの内径とを有する薄壁中空チューブ６０２を備える。デバイスの正確な位置決めの際に医師を助けるために、スライド可能なルーラ要素６０４がチューブ６０２に取り付けられる。ＩＵＤ１は、最初に、アーム６だけが挿入体６００の第１の端部６０６で露出された状態で挿入体内に引き込まれた位置にある。糸１４が挿入体６００の第２の端部６０８から延びており、そこで医師により糸を保持することができる。ＩＵＤの挿入は、他の従来の態様で行われ、ここでこれ以上詳しく説明しない。本発明のＩＵＤは、ＩＵＤが管状要素内ではなくワンドまたはホルダの端部に設けられる他の挿入体構成と共に使用されてもよい。また、図９の実施形態では、ＩＵＤのアーム６が挿入体チューブの外側の周囲で折り曲げられて示されているが、これらのアームが代わりに挿入体内で一緒に折り曲げられてもよい。
【００５１】
このように、前述した特定の実施形態を参照することにより本発明を説明してきた。これらの実施形態が本発明の思想および範囲から逸脱することなく様々な変更および当業者に良く知られた別の形態を成すことができるのが分かる。特に、全ての実施形態が横方向に延びる湾曲したアームを伴って示されてきたが、直線状の、分岐した、および、カールしたアームを含むがこれらに限定されない他の形状も可能である。これに代えてあるいはこれに加えて、システムを子宮内に維持するために他の形状の保持要素が使用されてもよい。したがって、特定の実施形態について説明してきたが、これらは、単なる例示であり、本発明の範囲を限定するものではない。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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