(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）において、
Ａｒ１は任意に置換されたフェニルまたはヘテロアリール基を表し、
Ａｒ２は置換されたフェニル基を表し、
Ｒ１が、水素、ハロゲンから選ばれる置換基を表し、
Ｒ２が、水素、ハロゲン、シアノから選ばれる置換基を表し、
Ｒ３が、水素、ハロゲン、シアノ、アミノから選ばれる置換基を表し、
Ｒ４が、水素、ハロゲン、アミノから選ばれる置換基を表す、
ことを特徴とする式（Ｉ）の化合物および／またはその塩および／またはその水和物および／またはその溶媒和物。
【化１】
0005543917.tif 000060
【請求項２】
式（Ｉ）において
Ａｒ１は水素、フルオロ、クロロ、シアノ、メチル、メトキシから選ばれる１つまたはそれ以上の置換基で任意に置換されたフェニルまたはチエニル基を表し、
Ａｒ２はフルオロ、クロロ、シアノ、メチル、メトキシから選ばれる１つまたはそれ以上の置換基で置換されたフェニル基を表し、
Ｒ１が、水素、ハロゲンから選ばれる置換基を表し、
Ｒ２が、水素、ハロゲン、シアノから選ばれる置換基を表し、
Ｒ３が、水素、ハロゲン、シアノ、アミノから選ばれる置換基を表し、
Ｒ４が、水素、ハロゲン、アミノから選ばれる置換基を表す、
ことを特徴とする式（Ｉ）の化合物および／またはその塩および／またはその水和物および／またはその溶媒和物。
【化２】
0005543917.tif 000061
【請求項３】
式（Ｉ）において
Ａｒ１は水素、フルオロ、クロロ、シアノ、メチル、メトキシから選ばれる１つまたはそれ以上の置換基で任意に置換されたフェニル基、またはクロロ基によって任意に置換されたチエニル基を表し、
Ａｒ２はフルオロ、クロロ、シアノ、メチル、メトキシから選ばれる１つまたはそれ以上の置換基で置換されたフェニル基を表し、
Ｒ１は、水素、フルオロ、クロロから選ばれる置換基を表し、
Ｒ２は、水素、フルオロ、クロロ、シアノから選ばれる置換基を表し、
Ｒ３は、水素、フルオロ、クロロ、シアノ、アミノから選ばれる置換基を表し、
Ｒ４は、水素、フルオロ、クロロ、アミノから選ばれる置換基を表す、
ことを特徴とする式（Ｉ）の化合物および／またはその塩および／またはその水和物および／またはその溶媒和物。
【化３】
0005543917.tif 000062
【請求項４】
４−（４−クロロ−フェニル）−３−（４−メチル−ベンゼンスルホニル）−キノリン、
７−クロロ−３−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−キノリン、
８−クロロ−４−（３−クロロ−フェニル）−３−（３，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−キノリン、
７−フルオロ−３−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−４−（３−フルオロ−フェニル）−キノリン、
４−（４−クロロ−フェニル）−７−フルオロ−３−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−キノリン、
７−フルオロ−３−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−４−（４−メトキシ−フェニル）−キノリン、
７−フルオロ−３−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−４−（３−フルオロ−フェニル）−キノリン、
７−フルオロ−３−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−キノリン、
４−（３−クロロ−フェニル）−３−（３，４−ジメチル−ベンゼンスルホニル）−７−フルオロ−キノリン、
３−（３，４−ジメチル−ベンゼンスルホニル）−７−フルオロ−４−（３−フルオロ−フェニル）−キノリン、
３−（３，４−ジメチル−ベンゼンスルホニル）−７−フルオロ−４−（３−メトキシ−フェニル）−キノリン、
４−（３−クロロ−フェニル）−８−フルオロ−３−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−キノリン、
４−（４−クロロ−フェニル）−８−フルオロ−３−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−キノリン、
８−フルオロ−３−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−４−（３−フルオロ−フェニル）−キノリン、
８−フルオロ−３−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−４−（３−メトキシ−フェニル）−キノリン、
４−（４−クロロ−フェニル）−６−フルオロ−３−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−キノリン、
４−（４−クロロ−フェニル）−３−（３，４−ジメチル−ベンゼンスルホニル）−６−フルオロ−キノリン、
４−（４−クロロ−フェニル）−３−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−７−フルオロ−キノリン、
３−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−７−フルオロ−４−（４−フルオロ−フェニル）−キノリン、
４−（４−クロロ−フェニル）−３−（３−シアノ−ベンゼンスルホニル）−７−フルオロ−キノリン、
３−（３−シアノ−ベンゼンスルホニル）−７−フルオロ−４−（３−フルオロ−フェニル）−キノリン、
３−（３−シアノ−ベンゼンスルホニル）−７−フルオロ−４−（４−フルオロ−フェニル）−キノリン、
７−フルオロ−３−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−キノリン、
４−（４−クロロ−フェニル）−７−フルオロ−３−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−キノリン、
４−（３−クロロ−フェニル）−７−フルオロ−３−（３−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−キノリン、
７−フルオロ−４−（４−フルオロ−フェニル）−３−（３−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−キノリン、
４−（４−クロロ−フェニル）−３−（３，４−ジメチル−ベンゼンスルホニル）−７−フルオロ−キノリン、
３−（３，４−ジメチル−ベンゼンスルホニル）−７−フルオロ−４−（４−フルオロ−フェニル）−キノリン、
４−（３−クロロ−フェニル）−３−（３−クロロ−４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−７−フルオロ−キノリン、
３−（３−クロロ−４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−７−フルオロ−４−（３−フルオロ−フェニル）−キノリン、
３−（３−クロロ−４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−７−フルオロ−４−（４−フルオロ−フェニル）−キノリン、
３−（３，５−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−８−フルオロ−４−（４−フルオロ−フェニル）−キノリン、
３−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−８−フルオロ−４−（３−フルオロ−フェニル）−キノリン、
８−フルオロ−３−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−４−（４−メトキシ−フェニル）−キノリン、
４−（３−クロロ−フェニル）−８−フルオロ−３−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−キノリン、
４−（４−クロロ−フェニル）−８−フルオロ−３−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−キノリン、
８−フルオロ−４−（４−フルオロ−フェニル）−３−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−キノリン、
８−フルオロ−３−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−４−（４−メトキシ−フェニル）−キノリン、
８−フルオロ−３−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−４−（３−メトキシ−フェニル）−キノリン、
４−（３−クロロ−フェニル）−８−フルオロ−３−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−キノリン、
４−（４−クロロ−フェニル）−８−フルオロ−３−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−キノリン、
８−フルオロ−３−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−４−（３−フルオロ−フェニル）−キノリン、
８−フルオロ−３−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−４−（４−メトキシ−フェニル）−キノリン、
８−フルオロ−３−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−４−（３−メトキシ−フェニル）−キノリン、
８−フルオロ−３−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−キノリン、
３−（３−シアノ−ベンゼンスルホニル）−６−フルオロ−４−（３−フルオロ−フェニル）−キノリン、
３−（３−シアノ−ベンゼンスルホニル）−６−フルオロ−４−（３−メトキシ−フェニル）−キノリン、
３−（３−シアノ−ベンゼンスルホニル）−６−フルオロ−４−（４−フルオロ−フェニル）−キノリン、
４−（３−クロロ−フェニル）−６−フルオロ−３−（３−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−キノリン、
６−フルオロ−４−（４−フルオロ−フェニル）−３−（３−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−キノリン、
３−（３−クロロ−４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−６−フルオロ−４−（４−メトキシ−フェニル）−キノリン、
３−（３−クロロ−４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−６−フルオロ−４−（３−メトキシ−フェニル）−キノリン、
４−（４−クロロ−フェニル）−７−フルオロ−３−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−キノリン、
３−（３，４−ジメチル−ベンゼンスルホニル）−７−フルオロ−４−（４−メトキシ−フェニル）−キノリン、
３−（３−クロロ−４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−４−（４−クロロ−フェニル）−６−フルオロ−キノリン、
３−（３−クロロ−４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−６−フルオロ−４−（３−フルオロ−フェニル）−キノリン、
３−（３，５−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−７−フルオロ−４−（４−メトキシ−フェニル）−キノリン、
３−（３，５−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−７−フルオロ−４−（３−メトキシ−フェニル）−キノリン、
３−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−７−フルオロ−４−（４−フルオロ−フェニル）−キノリン、
４−（３−クロロ−フェニル）−７−フルオロ−３−（３−フルオロ−４−メチル−ベンゼンスルホニル）−キノリン、
７−フルオロ−３−（３−フルオロ−４−メチル−ベンゼンスルホニル）−４−（３−フルオロ−フェニル）−キノリン、
７−フルオロ−３−（３−フルオロ−４−メチル−ベンゼンスルホニル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−キノリン、
３−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−７−フルオロ−４−（３−フルオロ−フェニル）−キノリン、
３−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−７−フルオロ−４−（４−メトキシ−フェニル）−キノリン、
３−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−７−フルオロ−４−（３−メトキシ−フェニル）−キノリン、
４−（３−クロロ−フェニル）−３−（３−シアノ−ベンゼンスルホニル）−７−フルオロ−キノリン、
３−（３−シアノ−ベンゼンスルホニル）−７−フルオロ−４−（４−メトキシ−フェニル）−キノリン、
３−（３−シアノ−ベンゼンスルホニル）−７−フルオロ−４−（３−メトキシ−フェニル）−キノリン、
３−（３−クロロ−４−メチル−ベンゼンスルホニル）−７−フルオロ−４−（３−フルオロ−フェニル）−キノリン、
３−（３，４−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−７−フルオロ−４−（３−フルオロ−フェニル）−キノリン、
３−（３，４−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−７−フルオロ−４−（４−メトキシ−フェニル）−キノリン、
３−（３，４−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−７−フルオロ−４−（３−メトキシ−フェニル）−キノリン、
３−（３，４−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−７−フルオロ−４−（４−フルオロ−フェニル）−キノリン、
３−（３−クロロ−４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−４−（４−クロロ−フェニル）−７−フルオロ−キノリン、
３−（３−クロロ−４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−７−フルオロ−４−（３−フルオロ−フェニル）−キノリン、
３−（３−クロロ−４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−７−フルオロ−４−（４−メトキシ−フェニル）−キノリン、
３−（３−クロロ−４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−７−フルオロ−４−（４−フルオロ−フェニル）−キノリン、
３−（３，５−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−８−フルオロ−４−（３−フルオロ−フェニル）−キノリン、
３−（３，５−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−８−フルオロ−４−（４−メトキシ−フェニル）−キノリン、
３−（３，５−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−８−フルオロ−４−（３−メトキシ−フェニル）−キノリン、
４−（３−クロロ−フェニル）−８−フルオロ−３−（３−フルオロ−４−メチル−ベンゼンスルホニル）−キノリン、
４−（４−クロロ−フェニル）−８−フルオロ−３−（３−フルオロ−４−メチル−ベンゼンスルホニル）−キノリン、
８−フルオロ−３−（３−フルオロ−４−メチル−ベンゼンスルホニル）−４−（３−フルオロ−フェニル）−キノリン、
８−フルオロ−３−（３−フルオロ−４−メチル−ベンゼンスルホニル）−４−（４−メトキシ−フェニル）−キノリン、
８−フルオロ−３−（３−フルオロ−４−メチル−ベンゼンスルホニル）−４−（３−メトキシ−フェニル）−キノリン、
８−フルオロ−３−（３−フルオロ−４−メチル−ベンゼンスルホニル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−キノリン、
４−（３−クロロ−フェニル）−３−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−８−フルオロ−キノリン、
４−（４−クロロ−フェニル）−３−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−８−フルオロ−キノリン、
３−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−８−フルオロ−４−（４−メトキシ−フェニル）−キノリン、
３−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−８−フルオロ−４−（３−メトキシ−フェニル）−キノリン、
３−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−８−フルオロ−４−（４−フルオロ−フェニル）−キノリン、
４−（４−クロロ−フェニル）−３−（３，４−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−８−フルオロ−キノリン、
３−（３，４−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−８−フルオロ−４−（３−フルオロ−フェニル）−キノリン、
３−（３，４−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−８−フルオロ−４−（４−メトキシ−フェニル）−キノリン、
３−（３，４−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−８−フルオロ−４−（４−フルオロ−フェニル）−キノリン、
３−（３，５−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−６−フルオロ−４−（３−フルオロ−フェニル）−キノリン、
３−（３，５−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−６−フルオロ−４−（４−メトキシ−フェニル）−キノリン、
３−（３，５−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−６−フルオロ−４−（３−メトキシ−フェニル）−キノリン、
４−（３−クロロ−フェニル）−６−フルオロ−３−（３−フルオロ−４−メチル−ベンゼンスルホニル）−キノリン、
６−フルオロ−３−（３−フルオロ−４−メチル−ベンゼンスルホニル）−４−（３−フルオロ−フェニル）−キノリン、
６−フルオロ−３−（３−フルオロ−４−メチル−ベンゼンスルホニル）−４−（４−メトキシ−フェニル）−キノリン、
６−フルオロ−３−（３−フルオロ−４−メチル−ベンゼンスルホニル）−４−（３−メトキシ−フェニル）−キノリン、
６−フルオロ−３−（３−フルオロ−４−メチル−ベンゼンスルホニル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−キノリン、
４−（３−クロロ−フェニル）−３−（３−シアノ−ベンゼンスルホニル）−６−フルオロ−キノリン、
４−（４−クロロ−フェニル）−３−（３−シアノ−ベンゼンスルホニル）−６−フルオロ−キノリン、
３−（３−シアノ−ベンゼンスルホニル）−６−フルオロ−４−（４−メトキシ−フェニル）−キノリン、
３−（３−クロロ−４−メチル−ベンゼンスルホニル）−４−（３−クロロ−フェニル）−６−フルオロ−キノリン、
３−（３−クロロ−４−メチル−ベンゼンスルホニル）−４−（４−クロロ−フェニル）−６−フルオロ−キノリン、
３−（３−クロロ−４−メチル−ベンゼンスルホニル）−６−フルオロ−４−（３−フルオロ−フェニル）−キノリン、
３−（３−クロロ−４−メチル−ベンゼンスルホニル）−６−フルオロ−４−（３−メトキシ−フェニル）−キノリン、
３−（３−クロロ−４−メチル−ベンゼンスルホニル）−６−フルオロ−４−（４−フルオロ−フェニル）−キノリン、
４−（４−クロロ−フェニル）−６−フルオロ−３−（３−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−キノリン、
６−フルオロ−３−（３−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−４−（３−メトキシ−フェニル）−キノリン、
３−（３，４−ジメチル−ベンゼンスルホニル）−６−フルオロ−４−（３−フルオロ−フェニル）−キノリン、
３−（３，４−ジメチル−ベンゼンスルホニル）−６−フルオロ−４−（４−メトキシ−フェニル）−キノリン、
３−（３，４−ジメチル−ベンゼンスルホニル）−６−フルオロ−４−（４−フルオロ−フェニル）−キノリン、
３−（３，４−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６−フルオロ−４−（３−フルオロ−フェニル）−キノリン、
３−（３，４−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６−フルオロ−４−（４−フルオロ−フェニル）−キノリン、
３−（３−クロロ−４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−４−（４−クロロ−フェニル）−６−フルオロ−キノリン、
３−（３−クロロ−４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−６−フルオロ−４−（３−メトキシ−フェニル）−キノリン、
３−（３−クロロ−４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−６−フルオロ−４−（４−フルオロ−フェニル）−キノリン、
４−（３−クロロ−フェニル）−３−（３，５−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−７−フルオロ−キノリン、
４−（４−クロロ−フェニル）−３−（３，５−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−７−フルオロ−キノリン、
４−（３−クロロ−フェニル）−３−（３，５−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−８−フルオロ−キノリン、
４−（４−クロロ−フェニル）−３−（３，５−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−８−フルオロ−キノリン、
４−（３−クロロ−フェニル）−３−（３，５−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−６−フルオロ−キノリン、
４−（４−クロロ−フェニル）−３−（３，５−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−６−フルオロ−キノリン、
６−フルオロ−３−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−４−（４−メトキシ−フェニル）−キノリン、
７−クロロ−４−（４−クロロ−フェニル）−３−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−キノリン、
７−クロロ−４−（４−クロロ−フェニル）−３−（３，４−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−キノリン、
７−クロロ−４−（４−クロロ−フェニル）−３−（３−シアノ−ベンゼンスルホニル）−キノリン、
７−クロロ−３−（３，５−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−キノリン、
７−クロロ−３−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−キノリン、
７−クロロ−３−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−キノリン、
７−クロロ−３−（３，４−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−キノリン、
７−クロロ−３−（３−クロロ−４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−キノリン、
７−クロロ−３−（３−シアノ−５−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−キノリン、
６−クロロ−３−（３−クロロ−４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−４−（４−クロロ−フェニル）−７−フルオロ−キノリン、
６−クロロ−３−（３−クロロ−４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−７−フルオロ−４−（４−フルオロ−フェニル）−キノリン、
３−（３−クロロ−４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−７−シアノ−４−（２−フルオロ−フェニル）−キノリン、
７−クロロ−３−（３，４−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−８−フルオロ−４−（３−フルオロ−フェニル）−キノリン、
７−クロロ−３−（３−クロロ−４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−８−フルオロ−キノリン、
７−クロロ−３−（３−クロロ−４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−８−フルオロ−４−（３−フルオロ−フェニル）−キノリン、
７−クロロ−４−（４−クロロフェニル）−３−（３，４−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−８−フルオロ−キノリン、
７−クロロ−３−（３−クロロ−４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−８−フルオロ−４−（４−フルオロ−フェニル）−キノリン、
３−（３−シアノ−４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−４−（３−フルオロ−フェニル）−キノリン、
３−（３−シアノ−５−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−４−（３−フルオロ−フェニル）−キノリン、
３−（３−クロロ−４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−４−（４−クロロ−フェニル）−８−フルオロ−キノリン、
３−（３−クロロ−４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−８−フルオロ−４−（２−フルオロ−フェニル）−キノリン、
３−（３−クロロ−４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−８−フルオロ−４−（３−フルオロ−フェニル）−キノリン、
３−（３−シアノ−４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−キノリン、
３−（３−クロロ−４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−８−フルオロ−４−（４−フルオロ−フェニル）−キノリン、
３−（３−シアノ−ベンゼンスルホニル）−８−フルオロ−４−（２−フルオロ−フェニル）−キノリン、
３−（３−シアノ−ベンゼンスルホニル）−４−（３−フルオロ−フェニル）−キノリン、
３−（３−シアノ−ベンゼンスルホニル）−８−フルオロ−４−（３−フルオロ−フェニル）−キノリン、
３−（３−シアノ−４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−７−フルオロ−４−（３−フルオロ−フェニル）−キノリン、
４−（３−クロロ−フェニル）−３−（３−シアノ−４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−キノリン
３−（３−シアノ−５−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−７−フルオロ−４−（４−フルオロ−フェニル）−キノリン、
７−クロロ−３−（３−シアノ−４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−４−（３−フルオロ−フェニル）−キノリン、
３−（３，５−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−８−フルオロ−キノリン、
７−クロロ−３−（３−シアノ−５−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−４−（３−フルオロ−フェニル）−キノリン、
３−（３−シアノ−ベンゼンスルホニル）−８−フルオロ−４−（４−フルオロ−フェニル）−キノリン、
３−（３，５−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−８−フルオロ−４−（２−フルオロ−フェニル）−キノリン、
３−（３−クロロ−４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−７−フルオロ−４−（２−フルオロ−フェニル）−キノリン、
４−（４−クロロ−フェニル）−３−（３−シアノ−ベンゼンスルホニル）−８−フルオロ−キノリン、
４−（３−クロロ−フェニル）−３−（３−シアノ−５−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−キノリン、
７−クロロ−３−（３−シアノ−ベンゼンスルホニル）−４−（２−フルオロ−フェニル）−キノリン、
３−（３−シアノ−５−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−７−フルオロ−４−（３−フルオロ−フェニル）−キノリン、
３−（３−クロロ−４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−４−（３−クロロ−フェニル）−８−フルオロ−キノリン、
３−（３−シアノ−ベンゼンスルホニル）−７−フルオロ−４−（２−フルオロ−フェニル）−キノリン、
３−（３−シアノ−５−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−７−フルオロ−キノリン、
３−（３−シアノ−４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−キノリン、
７−クロロ−３−（３−クロロ−４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−４−（２−フルオロ−フェニル）−キノリン、
７−クロロ−３−（３−シアノ−ベンゼンスルホニル）−４−（３−フルオロ−フェニル）−キノリン、
４−（３−クロロ−フェニル）−３−（３−シアノ−４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−７−フルオロ−キノリン、
３−（３，４−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−４−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−８−フルオロ−キノリン、
３−（３，４−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−キノリン、
３−（３，４−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−８−フルオロ−キノリン、
３−（３，５−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−７−フルオロ−キノリン、
３−（３，４−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−４−（３−フルオロ−フェニル）−キノリン、
７−クロロ−３−（３−シアノ−ベンゼンスルホニル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−キノリン、
７−クロロ−４−（３−クロロ−フェニル）−３−（３−シアノ−４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−キノリン、
３−（３，４−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−８−フルオロ−４−（２−フルオロ−フェニル）−キノリン、
４−（３−クロロ−フェニル）−３−（３−シアノ−５−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−７−フルオロ−キノリン、
３−（３−シアノ−ベンゼンスルホニル）−４−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−７−フルオロ−キノリン、
４−（３−クロロ−フェニル）−３−（３−シアノ−ベンゼンスルホニル）−８−フルオロ−キノリン、
４−（４−クロロ−フェニル）−３−（３，４−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−７−フルオロ−キノリン、
７−クロロ−３−（３，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−キノリン、
３−（３，５−ジシアノ−ベンゼンスルホニル）−７−フルオロ−４−（４−フルオロ−フェニル）−キノリン、
７−クロロ−３−（３−クロロ−５−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−４−（３−クロロ−フェニル）−キノリン、
３−（３，４−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−７−フルオロ−キノリン、
７−クロロ−４−（３−クロロ−フェニル）−３−（３，５−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−８−フルオロ−キノリン、
７−クロロ−４−（３−クロロ−フェニル）−３−（３−シアノ−ベンゼンスルホニル）−８−フルオロ−キノリン、
７−クロロ−４−（３−クロロ−フェニル）−３−（３−シアノ−ベンゼンスルホニル）−キノリン、
７−クロロ−３−（３，５−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−４−（２−フルオロ−フェニル）−キノリン、
３−（３，５−ジシアノ−ベンゼンスルホニル）−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−  ７−フルオロ−キノリン、
３−（３，５−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−７−フルオロ−４−（２−フルオロ−フェニル）−キノリン、
３−（３−クロロ−４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−４−（３−クロロ−フェニル）−７−フルオロ−キノリン、
４−（３−クロロ−フェニル）−３−（３，４−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−８−フルオロ−キノリン、
４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−３−（３，４−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−キノリン、
３−（３，４−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−７−フルオロ−４−（２−フルオロ−フェニル）−キノリン、
７−クロロ−３−（３−クロロ−４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−４−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−キノリン、
７−クロロ−４−（３−クロロ−フェニル）−３−（３，５−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−キノリン、
７−アミノ−３−（３，４−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−４−（３−フルオロ−フェニル）−キノリン、
４−（３−クロロ−フェニル）−３−（３−シアノ−ベンゼンスルホニル）−キノリン、
３−（３−シアノ−５−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−キノリン、
３−（３−シアノ−５−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−７−フルオロ−４−（４−フルオロ−フェニル）−キノリン、
４−（４−クロロ−フェニル）−３−（３−シアノ−５−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−７−フルオロ−キノリン、
７−クロロ−３−（３−クロロ−５−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−４−（４−クロロ−フェニル）−キノリン、
７−クロロ−３−（３−クロロ−５−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−キノリン、
３−（３−クロロ−５−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−キノリン、
３−（３−クロロ−５−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−４−（４−クロロ−フェニル）−キノリン、
３−（３−クロロ−４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−４−（４−クロロ−フェニル）−キノリン、
３−（３−クロロ−４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−４−（４−クロロ−フェニル）−７−フルオロ−キノリン、
３−（３−クロロ−４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−７−フルオロ−４−（４−フルオロ−フェニル）−キノリン、
７−クロロ−３−（３−クロロ−４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−キノリン、
７−クロロ−３−（３−クロロ−４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−４−（４−クロロ−フェニル）−キノリン、
７−アミノ−３−（３−クロロ−５−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−キノリン、
７−アミノ−３−（３−クロロ−５−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−４−（３−フルオロ−フェニル）−キノリン、
からなるグループから選ばれることを特徴とする請求項１に記載の化合物および／またはその塩および／またはその水和物および／またはその溶媒和物。
【請求項５】
Ａｒ１、Ａｒ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が請求項１ないし３の何れか１つで定義されることを特徴とする式（Ｉ）のｍＧｌｕＲ１およびｍＧｌｕＲ５受容体サブタイプ選択性リガンド、および／またはその塩および／またはその水和物および／またはその溶媒和物。
【化４】
0005543917.tif 000063
【請求項６】
Ａｒ１、Ａｒ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が請求項１ないし３の何れか１つで定義される式（Ｉ）の化合物、および／またはその塩および／またはその水和物および／またはその溶媒和物を調製するプロセスで、
【化５】
0005543917.tif 000064
ａ．  Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が上記の式（Ｉ）に対する定義と同じである式（ＩＩ）の化合物を、
【化６】
0005543917.tif 000065
Ａｒ１が上記の式（Ｉ）に対する定義と同じであり、Ｍがアルカリ金属またはアルカリ土類金属から選ばれる式（ＩＩＩ）の化合物と反応させて、
【化７】
0005543917.tif 000066
Ａｒ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が上記の式（Ｉ）に対する定義と同じである式（ＩＶ）の化合物を得て、
【化８】
0005543917.tif 000067
ついで式（ＩＶ）の化合物を酸化して、Ａｒ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が上記の式（Ｉ）に対する定義と同じである式（Ｖ）の化合物を得て、
【化９】
0005543917.tif 000068
ついで式（Ｖ）の化合物を酸化して、Ａｒ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が上記の式（Ｉ）に対する定義と同じである式（ＶＩ）の化合物を得て、
【化１０】
0005543917.tif 000069
ついで式（ＶＩ）の化合物を、Ａｒ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が上記の式（Ｉ）に対する定義と同じであり、Ｘがクロロ、ブロモ、ベンゼンスルホニルオキシ、４−フルオロ−ベンゼンスルホニルオキシ、４−メチル−ベンゼンスルホニルオキシ、メタンスルホニルオキシまたはトリフルオロメタンスルホニルオキシ基から選ばれる式（ＶＩＩ）の化合物に変換し、
【化１８】
0005543917.tif 000070
ついで得られた式（ＶＩＩ）の化合物を、上記の式（Ｉ）の化合物を得るために、Ａｒ２が上記の式（Ｉ）で定義される式（ＶＩＩＩ）のボロン酸誘導体と塩基および触媒が存在する溶媒中で反応させ、
【化１９】
0005543917.tif 000071
ついで任意に前記式（Ｉ）の化合物の塩および／またはその水和物および／またはその溶媒和物を調製する、
あるいは
ｂ．  Ａｒ１、Ａｒ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が上記の式（Ｉ）に対する定義と同じである式（Ｉ）の化合物の１つを、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が上記の式（Ｉ）に対する定義と同じである別の式（Ｉ）の化合物に相互転換し、ついで任意に式（Ｉ）の化合物の塩および／または水和物および／または溶媒和物を形成する、
ことを特徴とするプロセス。
【請求項７】
Ａｒ１、Ａｒ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が請求項１ないし３の何れか１つで定義される式（Ｉ）の化合物、および／またはその塩および／またはその水和物および／またはその溶媒和物を調製するプロセスで、
【化５】
0005543917.tif 000072
ａ．  Ａｒ１が上記の式（Ｉ）に対する定義と同じである式（ＩＸ）の化合物を
【化１１】
0005543917.tif 000073
ＨｌｇがハロゲンでＲ５がエチルまたはメチル基である式（Ｘ）のα−ハロゲン酢酸エステルと反応させて、
【化１２】
0005543917.tif 000074
Ａｒ１が上記の式（Ｉ）に対する定義と同じでありＲ５が上記の式（Ｘ）に対する定義と同じである式（ＸＩ）の化合物を得て、
【化１３】
0005543917.tif 000075
ついで式（ＸＩ）の化合物を、Ｒ６がエチルまたはメチル基である式（ＸＩＩ）のトリアルキルオルトギ酸と反応させて、
【化１４】
0005543917.tif 000076
Ａｒ１が上記の式（Ｉ）に対する定義と同じであり、Ｒ５が上記の式（Ｘ）に対する定義と同じでありＲ６が上記の式（ＸＩＩ）に対する定義と同じである式（ＸＩＩＩ）の化合物を得て、
【化１５】
0005543917.tif 000077
ついで式（ＸＩＩＩ）の化合物を、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が上記の式（Ｉ）に対する定義と同じである式（ＸＩＶ）のアニリン誘導体と反応して、
【化１６】
0005543917.tif 000078
Ａｒ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が上記の式（Ｉ）に対する定義と同じである式（ＶＩ）の化合物を得て、
【化１７】
0005543917.tif 000079
ついで式（ＶＩ）の化合物を、Ａｒ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が上記の式（Ｉ）に対する定義と同じであり、Ｘがクロロ、ブロモ、ベンゼンスルホニルオキシ、４−フルオロ−ベンゼンスルホニルオキシ、４−メチル−ベンゼンスルホニルオキシ、メタンスルホニルオキシまたはトリフルオロメタンスルホニルオキシ基から選ばれる式（ＶＩＩ）の化合物に変換し、
【化１８】
0005543917.tif 000080
ついで得られた式（ＶＩＩ）の化合物を、上記の式（Ｉ）の化合物を得るために、Ａｒ２が上記の式（Ｉ）に対する定義と同じである式（ＶＩＩＩ）のボロン酸誘導体と溶媒中で塩基および触媒の存在下で反応させ、
【化１９】
0005543917.tif 000081
ついで任意に式（Ｉ）の化合物の塩および／または水和物および／または溶媒和物を形成する、
あるいは
ｂ．  Ａｒ１、Ａｒ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が上記の式（Ｉ）に対する定義と同じである式（Ｉ）の化合物の１つを、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が上記の式（Ｉ）に対する定義と同じである別の式（Ｉ）の化合物に相互転換し、ついで任意に式（Ｉ）の化合物の塩および／または水和物および／または溶媒和物を形成する、
ことを特徴とするプロセス。
【請求項８】
Ａｒ１が任意に置換されたフェニルまたはヘテロアリール基を表し、
Ａｒ２が置換されたフェニル基を表し、
Ｒ１が、水素、ハロゲンから選ばれる置換基を表し、
Ｒ２が、水素、ハロゲン、シアノから選ばれる置換基を表し、
Ｒ３が、水素、ハロゲン、シアノ、アミノから選ばれる置換基を表し、
Ｒ４が、水素、ハロゲン、アミノから選ばれる置換基を表す、
治療的に有効な量の式（Ｉ）の化合物、および／または生理的に許容されるその塩および／またはその水和物および／またはその溶媒和物と、生理的に許容される１つまたはそれ以上の稀釈剤、賦形剤および／または不活性担体からなる調剤処方。
【化２４】
0005543917.tif 000082
【請求項９】
Ａｒ１が水素、フルオロ、クロロ、シアノ、メチル、メトキシから選ばれる１つまたはそれ以上の置換基で任意に置換されたフェニルまたはヘテロアリール基を表し、
Ａｒ２がフルオロ、クロロ、シアノ、メチル、メトキシから選ばれる１つまたはそれ以上の置換基で置換されたフェニル基を表し、
Ｒ１が、水素、ハロゲンから選ばれる置換基を表し、
Ｒ２が、水素、ハロゲン、シアノから選ばれる置換基を表し、
Ｒ３が、水素、ハロゲン、シアノ、アミノから選ばれる置換基を表し、
Ｒ４が、水素、ハロゲン、アミノから選ばれる置換基を表す、
治療的に有効な量の式（Ｉ）の化合物、および／または生理的に許容されるその塩および／またはその水和物および／またはその溶媒和物と、生理的に供される１つまたはそれ以上の稀釈剤、賦形剤および／または不活性担体からなる調剤処方。
【化２５】
0005543917.tif 000083
【請求項１０】
Ａｒ１が水素、フルオロ、クロロ、シアノ、メチル、メトキシから選ばれる１つまたはそれ以上の置換基で任意に置換されたフェニル基、あるいはクロロ基によって任意に置換されたチエニル基を表し、
Ａｒ２がフルオロ、クロロ、シアノ、メチル、メトキシから選ばれる１つまたはそれ以上の置換基で置換されたフェニル基を表し、
Ｒ１が、水素、クロロ、フルオロから選ばれる置換基を表し、
Ｒ２が、水素、クロロ、フルオロ、シアノから選ばれる置換基を表し、
Ｒ３が、水素、クロロ、フルオロ、シアノ、アミノから選ばれる置換基を表し、
Ｒ４が、水素、クロロ、フルオロ、アミノから選ばれる置換基を表す、
治療的に有効な量の式（Ｉ）の化合物、および／または生理的に許容されるその塩および／またはその水和物および／またはその溶媒和物と、生理的に供される１つまたはそれ以上の稀釈剤、賦形剤および／または不活性担体からなる調剤処方。
【化２６】
0005543917.tif 000084
【請求項１１】
ｍＧｌｕＲ１およびｍＧｌｕＲ５媒介性の疾患の予防および／または治療に用いることを特徴とする請求項８ないし１０の何れかに記載の調剤処方。
【請求項１２】
Ａｒ１が任意に置換されたフェニルまたはヘテロアリール基を表し、
Ａｒ２が置換されたフェニル基を表し、
Ｒ１が、水素、ハロゲンから選ばれる置換基を表し、
Ｒ２が、水素、ハロゲン、シアノから選ばれる置換基を表し、
Ｒ３が、水素、ハロゲン、シアノ、アミノから選ばれる置換基を表し、
Ｒ４が、水素、ハロゲン、アミノから選ばれる置換基を表す、
式（Ｉ）の化合物、および／または生理的に許容されるその塩および／またはその水和物および／またはその溶媒和物を、ｍＧｌｕＲ１およびｍＧｌｕＲ５媒介性の疾患の治療および／または予防のための薬剤の製造に用いる方法。
【化２７】
0005543917.tif 000085
【請求項１３】
Ａｒ１が水素、フルオロ、クロロ、シアノ、メチル、メトキシから選ばれる１つまたはそれ以上の置換基で任意に置換されたフェニルまたはチエニル基を表し、
Ａｒ２がフルオロ、クロロ、シアノ、メチル、メトキシから選ばれる１つまたはそれ以上の置換基で置換されたフェニル基を表し、
Ｒ１が、水素、ハロゲンから選ばれる置換基を表し、
Ｒ２が、水素、ハロゲン、シアノから選ばれる置換基を表し、
Ｒ３が、水素、ハロゲン、シアノ、アミノから選ばれる置換基を表し、
Ｒ４が、水素、ハロゲン、アミノから選ばれる置換基を表す、
式（Ｉ）の化合物、および／または生理的に許容されるその塩および／またはその水和物および／またはその溶媒和物を、ｍＧｌｕＲ１およびｍＧｌｕＲ５媒介性の疾患の治療および／または予防のための薬剤の製造に用いる方法。
【化２８】
0005543917.tif 000086
【請求項１４】
Ａｒ１が水素、フルオロ、クロロ、シアノ、メチル、メトキシから選ばれる１つまたはそれ以上の置換基で任意に置換されたフェニル基、あるいはクロロ基により任意に置換されたチエニル基を表し、
Ａｒ２がフルオロ、クロロ、シアノ、メチル、メトキシから選ばれる１つまたはそれ以上の置換基で置換されたフェニル基を表し、
Ｒ１が、水素、フルオロ、クロロから選ばれる置換基を表し、
Ｒ２が、水素、クロロ、フルオロ、シアノから選ばれる置換基を表し、
Ｒ３が、水素、クロロ、フルオロ、シアノ、アミノから選ばれる置換基を表し、
Ｒ４が、水素、クロロ、フルオロ、アミノから選ばれる置換基を表す、
式（Ｉ）の化合物、および／または生理的に許容されるその塩および／またはその水和物および／またはその溶媒和物を、ｍＧｌｕＲ１およびｍＧｌｕＲ５媒介性の疾患の治療および／または予防のための薬剤の製造に用いる方法。
【化２９】
0005543917.tif 000087
【請求項１５】
上記のｍＧｌｕＲ１およびｍＧｌｕＲ５媒介性の疾患が精神疾患であることを特徴とする請求項１１に記載の方法。
【請求項１６】
上記のｍＧｌｕＲ１およびｍＧｌｕＲ５媒介性の疾患が神経疾患であることを特徴とする請求項１１に記載の方法。
【請求項１７】
上記のｍＧｌｕＲ１およびｍＧｌｕＲ５媒介性の疾患が慢性および急性疼痛であることを特徴とする請求項１１に記載の方法。
【請求項１８】
上記のｍＧｌｕＲ１およびｍＧｌｕＲ５媒介性の疾患が下部尿路の神経筋機能障害であることを特徴とする請求項１１に記載の方法。
【請求項１９】
上記のｍＧｌｕＲ１およびｍＧｌｕＲ５媒介性の疾患が胃小腸反射疾患および過敏性腸症候群であることを特徴とする請求項１１に記載の方法。
【請求項２０】
上記のｍＧｌｕＲ１およびｍＧｌｕＲ５媒介性の疾患が薬物乱用および離脱であることを特徴とする請求項１１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は式（Ｉ）の新規ｍＧｌｕＲ１およびｍＧｌｕＲ５受容体サブタイプ選択性リガンドおよび／またはその塩および／またはその水和物および／またはその溶媒和物に関し、その調製のためのプロセスおよび中間体、これらの化合物を含む薬剤組成物およびそれらのｍＧｌｕＲ１およびｍＧｌｕＲ５の調節を必要とする疾患の治療および／または予防におけるその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
哺乳動物の中枢神経系（ＣＮＳ）における主要な興奮性神経伝達物質はグルタミン酸分子であり、それはニューロンに結合し、それによって細胞表面の受容体を活性化する。これらの受容体は受容体タンパクの構造的特徴、それによって受容体がシグナルを細胞内に伝達する方法、および薬理学的プロフィールに基づいて２つの主要なクラス、イオンチャンネル型および代謝型グルタミン酸受容体に分けられる。
【０００３】
代謝型グルタミン酸受容体（ｍＧｌｕＲｓ）はグルタミン酸結合に引き続く様々な細胞内二次メッセンジャーシステムを活性化するＧタンパク−共役受容体である。損なわれていない哺乳動物ニューロンのｍＧｌｕＲｓの活性化は次の１つまたはそれ以上の応答を引き起こす：ホスホリパーゼＣの活性化；ホスホイノシチド（ＰＩ）加水分解の増加；細胞内カルシウム放出；ホスホリパーゼＤの活性化；アデニルシクラーゼの活性化または抑制；サイクリックアデノシンモノホスフェート（ｃＡＭＰ）の増加または減少；グアニル酸シクラーゼの活性化；サイクリックグアノシンモノホスフェート（ｃＧＭＰ）生成の増加；ホスホリパーゼＡ２の活性化；アラキドン酸放出の増加；および電位またはリガンド依存性イオンチャンネル活性の増加または低下。（Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  Ｓｃｉ．，  １９９３，  １４，  １３；  Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．  Ｉｎｔ．，  １９９４，  ２４，  ４３９；  Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，  １９９５，  ３４，  １；  Ｐｒｏｇ．  Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．，  １９９９，  ５９，  ５５）
【０００４】
ｍＧｌｕＲ１からｍＧｌｕＲ８と命名された８つの異なるｍＧｌｕＲサブタイプが分子クローニングによって同定されている（Ｎｅｕｒｏｎ，  １９９４，  １３，  １０３１；  Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，  １９９５，  ３４，１；  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．，  １９９５，  ３８，  １４１７）。さらに特定のｍＧｌｕＲサブタイプの選択的スプライスによる形の発現によって受容体の多様性が生じる（ＰＮＡＳ，  １９９２，  ８９，  １０３３１；  ＢＢＲＣ，  １９９４，  １９９，１１３６；  Ｊ．  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，  １９９５，  １５，  ３９７０）。
【０００５】
代謝型グルタミン酸受容体サブタイプは、アミノ酸配列の相同性、受容体によって用いられる二次メッセンジャーシステムに基づいて、またその薬理学的特徴によって、グループＩ、グループＩＩ、およびグループＩＩＩ  ｍＧｌｕＲｓの３グループにさらに分けられる。グループＩ  ｍＧｌｕＲはｍＧｌｕＲ１、ｍＧｌｕＲ５およびその選択的スプライスによる変異体からなる。
【０００６】
グループＩ  ｍＧｌｕＲの生理的役割解明の試みはこれらの受容体の活性化は神経興奮を引き起こすことを示唆する。証拠はこの興奮がシナプス後ｍＧｌｕＲの直接的活性化によることを示しているが、シナプス前ｍＧｌｕＲの活性化が起きることも示唆されていて、神経伝達物質の放出をもたらす（Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  Ｓｃｉ．，  １９９２，  １５，  ９２；  Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．  Ｉｎｔ．，  １９９４，  ２４，  ４３９；  Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，  １９９５，  ３４，  １；  Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  Ｓｃｉ．，  １９９４，  １５，  ３３）。
【０００７】
代謝型グルタミン酸受容体は哺乳動物のＣＮＳで多くの正常なプロセスにかかわっている。ｍＧｌｕＲの活性化は海馬長期増強および小脳長期抑圧の誘導に必要であることが示されてきた（Ｎａｔｕｒｅ，  １９９３，  ３６３，  ３４７；  Ｎａｔｕｒｅ，  １９９４，  ３６８，  ７４０；  Ｃｅｌｌ，  １９９４，  ７９，  ３６５；  Ｃｅｌｌ，  １９９４，  ７９，  ３７７）。痛覚および鎮痛におけるｍＧｌｕＲ活性化の役割もまた示されている（Ｎｅｕｒｏｒｅｐｏｒｔ，  １９９３，  ４，  ８７９；  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．，  １９９９，  ８７１，  ２２３）。
【０００８】
グループＩ代謝型グルタミン酸受容体および特にｍＧｌｕＲ５は、ＣＮＳに影響を及ぼす種々の病態生理学的プロセスおよび疾患に関与することが示唆されている。これらは脳卒中、頭部外傷、無酸素症および虚血性傷害、低血糖症、癲癇、アルツハイマー病のような神経変性疾患、急性および慢性疼痛、薬物乱用および離脱、肥満および胃食道逆流性疾患（ＧＥＲＤ）および過敏性腸症候群を含む（Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  Ｓｃｉ．，  １９９３，  １４，  １３；  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ．，  １９９４，  ５４，  １３５；  Ａｎｎ．  Ｒｅｖ．  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，  １９９４，  １７，  ３１；  Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，  １９９５，  ３４，１；  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．，  １９９５，  ３８，  １４１７；  Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  Ｓｃｉ．，  ２００１，  ２２，  ３３１；  Ｃｕｒｒ．  Ｏｐｉｎ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，  ２００２，  ２，  ４３；  Ｐａｉｎ，  ２００２，  ９８，  １，  Ｃｕｒｒ．  Ｔｏｐ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．，  ２００５，；  ５（９）：８９７−９１１）。これらの状態の病理学の多くはＣＮＳニューロンのグルタミン酸誘起過剰興奮によると考えられている。グループＩ  ｍＧｌｕＲはシナプス後メカニズムおよびシナプス前グルタミン酸放出増強によるグルタミン酸媒介神経興奮を増強すると思われるので、その活性化はおそらく病状の一因となる。それ故、グループＩ  ｍＧｌｕＲの選択的アンタゴニストは治療上有益であり、特に神経保護剤、鎮痛剤あるいは抗痙攣剤として有益である。
【０００９】
ＷＯ  ２００６  １２０５７３は哺乳動物癌細胞の増殖抑制法に関するもので、上記の哺乳動物に治療上有効な量の複素環モノ−Ｎ−オキシド、中でも本発明の式（Ｉ）の化合物のＮ−オキシドを投与することからなる。
【００１０】
キノリン類の調製はＷＯ  ２００５  ０７０８９０、Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．，  ２００３，  ４６，  ４９およびＪ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．，  ２００５，  ４８，  １１０７に見られる一般的方法を応用して述べた。引用文献で４−アミノ−３−シアノ−キノリン誘導体はアニリンと２−シアノ−３−エトキシ−アクリル酸エチルエステルの縮合とそれに続く得られた中間体の閉環によって調製された。熱的閉環は３−シアノ−４−ヒドロキシ−キノリン誘導体を与え、それはオキシ塩化リン（Ｖ）によって３−シアノ−４−クロロ−キノリン誘導体に変換された。オキシハロゲン化リン（Ｖ）による閉環により直接３−シアノ−４−ハロゲン−キノリン誘導体を生じた。これらの中間体から本発明の式（Ｉ）の３−アリールスルホニル−４−アリール−キノリン誘導体は調製されず、またＷＯ  ２００６  １２０５７３または引用文献における物理的性質によっては特徴づけられない。
【００１１】
ＷＯ  ２００５  ５８８３４は肝Ｘ受容体（ＬＸＲ）媒介性疾患、特に多発性硬化症、リウマチ関節炎、炎症性腸疾患およびアテローム性動脈硬化症の治療に用いる新規キノリン誘導体を与え、それらの化合物はＴｈ−１型リンホカイン産生を抑制し、ＨＤＬレベル、およびコレステロール代謝の増強をもたらす。ＷＯ  ２００５  ０５８８３４の一般式は本発明の式（Ｉ）の化合物のいくつかを含むが、３−ベンゼンスルホニル−４−フェニル−８−トリフルオロメチル−キノリンのみが適切なアニリン誘導体（ＷＯ  ２００５  ５８８３４のスキーム９に描かれている）と１，２−ビス（ベンゼンスルホニル）−エチレンの反応によってつくられた。この化合物は本発明の一般式には含まれずｍＧｌｕＲ１およびｍＧｌｕＲ５受容体に対して不活性あることが判明した。
【００１２】
ＷＯ  ２００５  ３０１２９はカリウムチャンネル阻害剤として有用な化合物に関する。この類の化合物はＫｖ１．５アンタゴニストとして心不整脈の治療および予防に有用であり、同様に、Ｋｖ１．３阻害剤として免疫抑制、自己免疫疾患などの治療に有効である。ＷＯ  ２００５  ３０１２９の一般式は本発明の式（Ｉ）の化合物のいくつかを含むが、本発明の式（Ｉ）の３−アリールスルホニル−４−アリール−キノリン誘導体は含まず、２−置換−６−メトキシ−キノリン−３−カルボニトリル誘導体のみがつくられあるいは物理的性質によって特徴づけられる。
【００１３】
上述の公表文献で述べられた化合物はｍＧｌｕＲ１およびｍＧｌｕＲ５受容体に対し活性を有すると言明されていないし、示唆さえもされていない。
【発明の要旨】
【００１４】
本発明は式（Ｉ）の新規ｍＧｌｕＲ１およびｍＧｌｕＲ５受容体選択性リガンド、
【化１】
0005543917.tif 000002
ここで
Ａｒ１は任意に置換されたフェニルまたはヘテロアリール基を表し、
Ａｒ２は置換されたフェニルまたは任意に置換されたヘテロアリール基を表し、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は独立に水素、ハロゲン、シアノ、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノメチル、アルキルアミノメチル、ジアルキルアミノメチルから選ばれる置換基を表す、
および／またはその塩および／またはその水和物および／またはその溶媒和物に関するもので、それらの製造のためのプロセスおよび中間体、それらの化合物を含む薬学的組成物および神経疾患、精神疾患、急性および慢性疼痛および下部尿道の神経筋機能障害のようなｍＧｌｕＲ１およびｍＧｌｕＲ５受容体の調節を必要とする病的状態の治療および／または予防における使用に関する。
【発明の詳細な説明】
【００１５】
本発明は式（Ｉ）の新規ｍＧｌｕＲ１およびｍＧｌｕＲ５受容体親和性リガンド、
【化２】
0005543917.tif 000003
ここで
Ａｒ１は任意に置換されたフェニルまたはヘテロアリール基を表し、
Ａｒ２は置換されたフェニルまたは任意に置換されたヘテロアリール基を表し、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は独立に水素、ハロゲン、シアノ、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノメチル、アルキルアミノメチル、ジアルキルアミノメチルから選ばれる置換基を表す、および／またはその塩および／またはその水和物および／またはその溶媒和物に関する。
【００１６】
Ａｒ１がフェニルを表す場合、フェニル基は任意に水素、ハロゲン、シアノ、アルキル、アルコキシ、トリフルオロメチル、ジアルキルアミノから選ばれる１つまたはそれ以上の置換基で置換することができる。Ａｒ２がフェニルを表す場合、フェニル基はハロゲン、シアノ、アルキル、アルコキシ、トリフルオロメチル、ジアルキルアミノから選ばれる１つまたはそれ以上の置換基で置換される。
【００１７】
Ａｒ１および／またはＡｒ２がヘテロアリールを表す場合、ヘテロアリール基はピリジル、チアゾリル、オキサゾリルのような、Ｏ、ＮまたはＳから選ばれる１ないし２個のヘテロ原子を含む５ないし６員環複素芳香環でよい。ヘテロアリール基は任意に水素、アルキル、アルコキシ、ハロゲンから選ばれる１つまたはそれ以上の置換基で置換することができる。
【００１８】
Ｒ１および／またはＲ２および／またはＲ３および／またはＲ４がアルキルを表す場合、アルキル基は直鎖または分岐鎖で１ないし４個の炭素原子を含む。
【００１９】
Ｒ１および／またはＲ２および／またはＲ３および／またはＲ４がアルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルアミノメチル、ジアルキルアミノメチルを表す場合、基内のアルキル部分は直鎖または分岐鎖で１ないし４個の炭素原子を含む。
【００２０】
用語“ハロゲン”はフッ素、塩素、臭素およびヨウ素原子を含む。
【００２１】
この明細書で用語“ハロ”はフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードである。
【００２２】
式（Ｉ）の化合物は塩基性官能基を含み、従って酸と塩を形成する。本発明はまた式（Ｉ）の化合物の酸で形成される塩、特に薬学的に許容される酸で形成される塩に関する。式（Ｉ）の化合物は、たとえ別々に引用されていなくても、遊離の塩基またはその塩のどちらをも意味する。
【００２３】
有機および無機酸の両方とも酸付加塩の生成に用いられる。適切な無機酸は例えば塩酸、硫酸、硝酸およびリン酸である。代表的な１価有機酸は例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸および種々の酪酸、吉草酸およびカプリン酸である。代表的な２価有機酸は例えばシュウ酸、マロン酸、マレイン酸、フマル酸およびコハク酸である。他の有機酸、例えばクエン酸、酒石酸のようなヒドロキシ酸、例えば安息香酸、サリチル酸のような芳香族カルボン酸、同様に例えばメタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸およびｐ−トルエンスルホン酸などの脂肪族および芳香族スルホン酸もまた用いられる。特に価値の高い酸付加塩のグループはその中で酸成分自身が薬学的に許容され適用量で治療効果をもたず、あるいは活性成分の効果に好ましくない影響をもたないものである。これらの酸付加塩は薬学的に許容される酸付加塩である。薬学的に許容される酸付加塩に属さない酸付加塩がなぜ本発明に属するかは、ある場合にはそれが望ましい化合物の精製および単離に有益だからである。
【００２４】
式（Ｉ）の化合物の溶媒和物および／または水和物もまた本発明の範囲に含まれる。
【００２５】
本発明の好ましい化合物は、
Ａｒ１が任意に水素、フルオロ、クロロ、シアノ、メチル、メトキシから選ばれる１つまたはそれ以上の置換基で任意に置換されたフェニルまたはヘテロアリール基を表し、
Ａｒ２がフルオロ、クロロ、シアノ、メチル、メトキシから選ばれる１つまたはそれ以上の置換基で置換されたフェニル、あるいは水素、フルオロ、クロロ、シアノ、メチル、メトキシから選ばれる１つまたはそれ以上の置換基で任意に置換されたヘテロアリールを表し、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が独立に水素、フルオロ、クロロ、シアノ、メチル、メトキシ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、アミノメチル、メチルアミノメチル、ジメチルアミノメチルから選ばれる置換基を表す、
式（Ｉ）の化合物および／またはその塩および／またはその水和物および／またはその溶媒和物である。
【００２６】
本発明の特に好ましい化合物は、
Ａｒ１が任意に水素、フルオロ、クロロ、シアノ、メチル、メトキシから選ばれる１つまたはそれ以上の置換基で任意に置換されたフェニル、ピリジル、チエニルまたはオキサゾリル基を表し、
Ａｒ２がフルオロ、クロロ、シアノ、メチル、メトキシから選ばれる１つまたはそれ以上の置換基で置換されたフェニル、あるいは水素、フルオロ、クロロ、シアノ、メチル、メトキシから選ばれる１つまたはそれ以上の置換基で任意に置換されたピリジル、チエニルまたはオキサゾリルを表し、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が独立に水素、フルオロ、クロロ、シアノ、メチル、メトキシ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、アミノメチル、メチルアミノメチル、ジメチルアミノメチルから選ばれる置換基を表す、
式（Ｉ）の化合物および／またはその塩および／またはその水和物および／またはその溶媒和物である。
【００２７】
本発明で特に重要な式（Ｉ）の化合物は以下のようである：
４−４−（クロロ−フェニル）−３−（４−メチル−ベンゼンスルホニル）−キノリン、
７−クロロ−３−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−キノリン、
８−クロロ−４−（３−クロロ−フェニル）−３−（３，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−キノリン、
７−フルオロ−３−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−４−（３−フルオロ−フェニル）−キノリン、
４−（４−クロロ−フェニル）−７−フルオロ−３−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−キノリン、
７−フルオロ−３−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−４−（４−メトキシ−フェニル）−キノリン、
７−フルオロ−３−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−４−（３−フルオロ−フェニル）−キノリン、
７−フルオロ−３−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−キノリン、
４−（３−クロロ−フェニル）−３−（３，４−ジメチル−ベンゼンスルホニル）−７−フルオロ−キノリン、
３−（３，４−ジメチル−ベンゼンスルホニル）−７−フルオロ−４−（３−フルオロ−フェニル）−キノリン、
３−（３，４−ジメチル−ベンゼンスルホニル）−７−フルオロ−４−（３−メトキシ−フェニル）−キノリン、
４−（３−クロロ−フェニル）−８−フルオロ−３−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−キノリン、
４−（４−クロロ−フェニル）−８−フルオロ−３−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−キノリン、
８−フルオロ−３−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−４−（３−フルオロ−フェニル）−キノリン、
８−フルオロ−３−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−４−（３−メトキシ−フェニル）−キノリン、
４−（４−クロロ−フェニル）−６−フルオロ−３−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−キノリン、
４−（４−クロロ−フェニル）−３−（３，４−ジメチル−ベンゼンスルホニル）−６−フルオロ−キノリン、
４−（４−クロロ−フェニル）−３−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−７−フルオロ−キノリン、
３−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−７−フルオロ−４−（４−フルオロ−フェニル）−キノリン、
４−（４−クロロ−フェニル）−３−（３−シアノ−ベンゼンスルホニル）−７−フルオロ−キノリン、
３−（３−シアノ−ベンゼンスルホニル）−７−フルオロ−４−（３−フルオロ−フェニル）−キノリン、
３−（３−シアノ−ベンゼンスルホニル）−７−フルオロ−４−（４−フルオロ−フェニル）−キノリン、
７−フルオロ−３−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−キノリン、
４−（４−クロロ−フェニル）−７−フルオロ−３−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−キノリン、
４−（３−クロロ−フェニル）−７−フルオロ−３−（３−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−キノリン、
７−フルオロ−４−（４−フルオロ−フェニル）−３−（３−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−キノリン、
４−（４−クロロ−フェニル）−３−（３，４−ジメチル−ベンゼンスルホニル）−７−フルオロ−キノリン、
３−（３，４−ジメチル−ベンゼンスルホニル）−７−フルオロ−４−（４−フルオロ−フェニル）−キノリン、
４−（３−クロロ−フェニル）−３−（３−クロロ−４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−７−フルオロ−キノリン、
３−（３−クロロ−４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−７−フルオロ−４−（３−フルオロ−フェニル）−キノリン、
３−（３−クロロ−４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−７−フルオロ−４−（４−フルオロ−フェニル）−キノリン、
３−（３，５−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−８−フルオロ−４−（４−フルオロ−フェニル）−キノリン、
３−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−８−フルオロ−４−（３−フルオロ−フェニル）−キノリン、
８−フルオロ−３−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−４−（４−メトキシ−フェニル）−キノリン、
４−（３−クロロ−フェニル）−８−フルオロ−３−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−キノリン、
４−（４−クロロ−フェニル）−８−フルオロ−３−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−キノリン、
８−フルオロ−４−（４−フルオロ−フェニル）−３−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−キノリン、
８−フルオロ−３−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−４−（４−メトキシ−フェニル）−キノリン、
８−フルオロ−３−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−４−（３−メトキシ−フェニル）−キノリン、
４−（３−クロロ−フェニル）−８−フルオロ−３−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−キノリン、
４−（４−クロロ−フェニル）−８−フルオロ−３−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−キノリン、
８−フルオロ−３−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−４−（３−フルオロ−フェニル）−キノリン、
８−フルオロ−３−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−４−（４−メトキシ−フェニル）−キノリン、
８−フルオロ−３−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−４−（３−メトキシ−フェニル）−キノリン、
８−フルオロ−３−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−キノリン、
３−（３−シアノ−ベンゼンスルホニル）−６−フルオロ−４−（３−フルオロ−フェニル）−キノリン、
３−（３−シアノ−ベンゼンスルホニル）−６−フルオロ−４−（３−メトキシ−フェニル）−キノリン、
３−（３−シアノ−ベンゼンスルホニル）−６−フルオロ−４−（４−フルオロ−フェニル）−キノリン、
４−（３−クロロ−フェニル）−６−フルオロ−３−（３−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−キノリン、
６−フルオロ−４−（４−フルオロ−フェニル）−３−（３−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−キノリン、
３−（３−クロロ−４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−６−フルオロ−４−（４−メトキシ−フェニル）−キノリン、
３−（３−クロロ−４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−６−フルオロ−４−（３−メトキシ−フェニル）−キノリン、
４−（４−クロロ−フェニル）−７−フルオロ−３−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−キノリン、
３−（３，４−ジメチル−ベンゼンスルホニル）−７−フルオロ−４−（４−メトキシ−フェニル）−キノリン、
３−（３−クロロ−４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−４−（４−クロロ−フェニル）−６−フルオロ−キノリン、
３−（３−クロロ−４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−６−フルオロ−４−（３−フルオロ−フェニル）−キノリン、
３−（３，５−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−７−フルオロ−４−（４−メトキシ−フェニル）−キノリン、
３−（３，５−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−７−フルオロ−４−（３−メトキシ−フェニル）−キノリン、
３−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−７−フルオロ−４−（４−フルオロ−フェニル）−キノリン、
４−（３−クロロ−フェニル）−７−フルオロ−３−（３−フルオロ−４−メチル−ベンゼンスルホニル）−キノリン、
７−フルオロ−３−（３−フルオロ−４−メチル−ベンゼンスルホニル）−４−（３−フルオロ−フェニル）−キノリン、
７−フルオロ−３−（３−フルオロ−４−メチル−ベンゼンスルホニル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−キノリン、
３−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−７−フルオロ−４−（３−フルオロ−フェニル）−キノリン、
３−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−７−フルオロ−４−（４−メトキシ−フェニル）−キノリン、
３−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−７−フルオロ−４−（３−メトキシ−フェニル）−キノリン、
４−（３−クロロ−フェニル）−３−（３−シアノ−ベンゼンスルホニル）−７−フルオロ−キノリン、
３−（３−シアノ−ベンゼンスルホニル）−７−フルオロ−４−（４−メトキシ−フェニル）−キノリン、
３−（３−シアノ−ベンゼンスルホニル）−７−フルオロ−４−（３−メトキシ−フェニル）−キノリン、
３−（３−クロロ−４−メチル−ベンゼンスルホニル）−７−フルオロ−４−（３−フルオロ−フェニル）−キノリン、
３−（３，４−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−７−フルオロ−４−（３−フルオロ−フェニル）−キノリン、
３−（３，４−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−７−フルオロ−４−（４−メトキシ−フェニル）−キノリン、
３−（３，４−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−７−フルオロ−４−（３−メトキシ−フェニル）−キノリン、
３−（３，４−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−７−フルオロ−４−（４−フルオロ−フェニル）−キノリン、
３−（３−クロロ−４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−４−（４−クロロ−フェニル）−７−フルオロ−キノリン、
３−（３−クロロ−４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−７−フルオロ−４−（３−フルオロ−フェニル）−キノリン、
３−（３−クロロ−４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−７−フルオロ−４−（４−メトキシ−フェニル）−キノリン、
３−（３−クロロ−４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−７−フルオロ−４−（４−フルオロ−フェニル）−キノリン、
３−（３，５−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−８−フルオロ−４−（３−フルオロ−フェニル）−キノリン、
３−（３，５−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−８−フルオロ−４−（４−メトキシ−フェニル）−キノリン、
３−（３，５−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−８−フルオロ−４−（３−メトキシ−フェニル）−キノリン、
４−（３−クロロ−フェニル）−８−フルオロ−３−（３−フルオロ−４−メチル−ベンゼンスルホニル）−キノリン、
４−（４−クロロ−フェニル）−８−フルオロ−３−（３−フルオロ−４−メチル−ベンゼンスルホニル）−キノリン、
８−フルオロ−３−（３−フルオロ−４−メチル−ベンゼンスルホニル）−４−（３−フルオロ−フェニル）−キノリン、
８−フルオロ−３−（３−フルオロ−４−メチル−ベンゼンスルホニル）−４−（４−メトキシ−フェニル）−キノリン、
８−フルオロ−３−（３−フルオロ−４−メチル−ベンゼンスルホニル）−４−（３−メトキシ−フェニル）−キノリン、
８−フルオロ−３−（３−フルオロ−４−メチル−ベンゼンスルホニル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−キノリン、
４−（３−クロロ−フェニル）−３−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−８−フルオロ−キノリン、
４−（４−クロロ−フェニル）−３−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−８−フルオロ−キノリン、
３−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−８−フルオロ−４−（４−メトキシ−フェニル）−キノリン、
３−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−８−フルオロ−４−（３−メトキシ−フェニル）−キノリン、
３−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−８−フルオロ−４−（４−フルオロ−フェニル）−キノリン、
４−（４−クロロ−フェニル）−３−（３，４−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−８−フルオロ−キノリン、
３−（３，４−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−８−フルオロ−４−（３−フルオロ−フェニル）−キノリン、
３−（３，４−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−８−フルオロ−４−（４−メトキシ−フェニル）−キノリン、
３−（３，４−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−８−フルオロ−４−（４−フルオロ−フェニル）−キノリン、
３−（３，５−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−６−フルオロ−４−（３−フルオロ−フェニル）−キノリン、
３−（３，５−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−６−フルオロ−４−（４−メトキシ−フェニル）−キノリン、
３−（３，５−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−６−フルオロ−４−（３−メトキシ−フェニル）−キノリン、
４−（３−クロロ−フェニル）−６−フルオロ−３−（３−フルオロ−４−メチル−ベンゼンスルホニル）−キノリン、
６−フルオロ−３−（３−フルオロ−４−メチル−ベンゼンスルホニル）−４−（３−フルオロ−フェニル）−キノリン、
６−フルオロ−３−（３−フルオロ−４−メチル−ベンゼンスルホニル）−４−（４−メトキシ−フェニル）−キノリン、
６−フルオロ−３−（３−フルオロ−４−メチル−ベンゼンスルホニル）−４−（３−メトキシ−フェニル）−キノリン、
６−フルオロ−３−（３−フルオロ−４−メチル−ベンゼンスルホニル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−キノリン、
４−（３−クロロ−フェニル）−３−（３−シアノ−ベンゼンスルホニル）−６−フルオロ−キノリン、
４−（４−クロロ−フェニル）−３−（３−シアノ−ベンゼンスルホニル）−６−フルオロ−キノリン、
３−（３−シアノ−ベンゼンスルホニル）−６−フルオロ−４−（４−メトキシ−フェニル）−キノリン、
３−（３−クロロ−４−メチル−ベンゼンスルホニル）−４−（３−クロロ−フェニル）−６−フルオロ−キノリン、
３−（３−クロロ−４−メチル−ベンゼンスルホニル）−４−（４−クロロ−フェニル）−６−フルオロ−キノリン、
３−（３−クロロ−４−メチル−ベンゼンスルホニル）−６−フルオロ−４−（３−フルオロ−フェニル）−キノリン、
３−（３−クロロ−４−メチル−ベンゼンスルホニル）−６−フルオロ−４−（３−メトキシ−フェニル）−キノリン、
３−（３−クロロ−４−メチル−ベンゼンスルホニル）−６−フルオロ−４−（４−フルオロ−フェニル）−キノリン、
４−（４−クロロ−フェニル）−６−フルオロ−３−（３−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−キノリン、
６−フルオロ−３−（３−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−４−（３−メトキシ−フェニル）−キノリン、
３−（３，４−ジメチル−ベンゼンスルホニル）−６−フルオロ−４−（３−フルオロ−フェニル）−キノリン、
３−（３，４−ジメチル−ベンゼンスルホニル）−６−フルオロ−４−（４−メトキシ−フェニル）−キノリン、
３−（３，４−ジメチル−ベンゼンスルホニル）−６−フルオロ−４−（４−フルオロ−フェニル）−キノリン、
３−（３，４−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６−フルオロ−４−（３−フルオロ−フェニル）−キノリン、
３−（３，４−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６−フルオロ−４−（４−フルオロ−フェニル）−キノリン、
３−（３−クロロ−４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−４−（４−クロロ−フェニル）−６−フルオロ−キノリン、
３−（３−クロロ−４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−６−フルオロ−４−（３−メトキシ−フェニル）−キノリン、
３−（３−クロロ−４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−６−フルオロ−４−（４−フルオロ−フェニル）−キノリン、
４−（３−クロロ−フェニル）−３−（３，５−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−７−フルオロ−キノリン、
４−（４−クロロ−フェニル）−３−（３，５−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−７−フルオロ−キノリン、
４−（３−クロロ−フェニル）−３−（３，５−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−８−フルオロ−キノリン、
４−（４−クロロ−フェニル）−３−（３，５−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−８−フルオロ−キノリン、
４−（３−クロロ−フェニル）−３−（３，５−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−６−フルオロ−キノリン、
４−（４−クロロ−フェニル）−３−（３，５−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−６−フルオロ−キノリン、
６−フルオロ−３−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−４−（４−メトキシ−フェニル）−キノリン、
７−クロロ−４−（４−クロロ−フェニル）−３−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−キノリン、
７−クロロ−４−（４−クロロ−フェニル）−３−（３，４−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−キノリン、
７−クロロ−４−（４−クロロ−フェニル）−３−（３−シアノ−ベンゼンスルホニル）−キノリン、
７−クロロ−３−（３，５−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−キノリン、
７−クロロ−３−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−キノリン、
７−クロロ−３−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−キノリン、
７−クロロ−３−（３，４−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−キノリン、
７−クロロ−３−（３−クロロ−４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−キノリン、
７−クロロ−３−（３−シアノ−５−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−キノリン、
６−クロロ−３−（３−クロロ−４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−４−（４−クロロ−フェニル）−７−フルオロ−キノリン、
６−クロロ−３−（３−クロロ−４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−７−フルオロ−４−（４−フルオロ−フェニル）−キノリン、
３−（３−クロロ−４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−７−シアノ−４−（２−フルオロ−フェニル）−キノリン、
７−クロロ−３−（３，４−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−８−フルオロ−４−（３−フルオロ−フェニル）−キノリン、
７−クロロ−３−（３−クロロ−４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−８−フルオロ−キノリン、
７−クロロ−３−（３−クロロ−４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−８−フルオロ−４−（３−フルオロ−フェニル）−キノリン、
７−クロロ−４−（４−クロロフェニル）−３−（３，４−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−８−フルオロ−キノリン、
７−クロロ−３−（３−クロロ−４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−８−フルオロ−４−（４−フルオロ−フェニル）−キノリン、
３−（３−シアノ−４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−４−（３−フルオロ−フェニル）−キノリン、
３−（３−シアノ−５−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−４−（３−フルオロ−フェニル）−キノリン、
３−（３−クロロ−４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−４−（４−クロロ−フェニル）−８−フルオロ−キノリン、
３−（３−クロロ−４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−８−フルオロ−４−（２−フルオロ−フェニル）−キノリン、
３−（３−クロロ−４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−８−フルオロ−４−（３−フルオロ−フェニル）−キノリン、
３−（３−シアノ−４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−キノリン、
３−（３−クロロ−４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−８−フルオロ−４−（４−フルオロ−フェニル）−キノリン、
３−（３−シアノ−ベンゼンスルホニル）−８−フルオロ−４−（２−フルオロ−フェニル）−キノリン、
３−（３−シアノ−ベンゼンスルホニル）−４−（３−フルオロ−フェニル）−キノリン、
３−（３−シアノ−ベンゼンスルホニル）−８−フルオロ−４−（３−フルオロ−フェニル）−キノリン、
３−（３−シアノ−４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−７−フルオロ−４−（３−フルオロ−フェニル）−キノリン、
４−（３−クロロ−フェニル）−３−（３−シアノ−４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−キノリン
３−（３−シアノ−５−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−７−フルオロ−４−（４−フルオロ−フェニル）−キノリン、
７−クロロ−３−（３−シアノ−４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−４−（３−フルオロ−フェニル）−キノリン、
３−（３，５−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−８−フルオロ−キノリン、
７−クロロ−３−（３−シアノ−５−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−４−（３−フルオロ−フェニル）−キノリン、
３−（３−シアノ−ベンゼンスルホニル）−８−フルオロ−４−（４−フルオロ−フェニル）−キノリン、
３−（３，５−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−８−フルオロ−４−（２−フルオロ−フェニル）−キノリン、
３−（３−クロロ−４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−７−フルオロ−４−（２−フルオロ−フェニル）−キノリン、
４−（４−クロロ−フェニル）−３−（３−シアノ−ベンゼンスルホニル）−８−フルオロ−キノリン、
４−（３−クロロ−フェニル）−３−（３−シアノ−５−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−キノリン、
７−クロロ−３−（３−シアノ−ベンゼンスルホニル）−４−（２−フルオロ−フェニル）−キノリン、
３−（３−シアノ−５−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−７−フルオロ−４−（３−フルオロ−フェニル）−キノリン、
３−（３−クロロ−４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−４−（３−クロロ−フェニル）−８−フルオロ−キノリン、
３−（３−シアノ−ベンゼンスルホニル）−７−フルオロ−４−（２−フルオロ−フェニル）−キノリン、
３−（３−シアノ−５−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−７−フルオロ−キノリン、
３−（３−シアノ−４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−キノリン、
７−クロロ−３−（３−クロロ−４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−４−（２−フルオロ−フェニル）−キノリン、
７−クロロ−３−（３−シアノ−ベンゼンスルホニル）−４−（３−フルオロ−フェニル）−キノリン、
４−（３−クロロ−フェニル）−３−（３−シアノ−４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−７−フルオロ−キノリン、
３−（３，４−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−４−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−８−フルオロ−キノリン、
３−（３，４−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−キノリン、
３−（３，４−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−８−フルオロ−キノリン、
３−（３，５−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−７−フルオロ−キノリン、
３−（３，４−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−４−（３−フルオロ−フェニル）−キノリン、
７−クロロ−３−（３−シアノ−ベンゼンスルホニル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−キノリン、
７−クロロ−４−（３−クロロ−フェニル）−３−（３−シアノ−４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−キノリン、
３−（３，４−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−８−フルオロ−４−（２−フルオロ−フェニル）−キノリン、
４−（３−クロロ−フェニル）−３−（３−シアノ−５−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−７−フルオロ−キノリン、
３−（３−シアノ−ベンゼンスルホニル）−４−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−７−フルオロ−キノリン、
４−（３−クロロ−フェニル）−３−（３−シアノ−ベンゼンスルホニル）−８−フルオロ−キノリン、
４−（４−クロロ−フェニル）−３−（３，４−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−７−フルオロ−キノリン、
７−クロロ−３−（３，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−キノリン、
３−（３，５−ジシアノ−ベンゼンスルホニル）−７−フルオロ−４−（４−フルオロ−フェニル）−キノリン、
７−クロロ−３−（３−クロロ−５−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−４−（３−クロロ−フェニル）−キノリン、
３−（３，４−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−７−フルオロ−キノリン、
７−クロロ−４−（３−クロロ−フェニル）−３−（３，５−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−８−フルオロ−キノリン、
７−クロロ−４−（３−クロロ−フェニル）−３−（３−シアノ−ベンゼンスルホニル）−８−フルオロ−キノリン、
７−クロロ−４−（３−クロロ−フェニル）−３−（３−シアノ−ベンゼンスルホニル）−キノリン、
７−クロロ−３−（３，５−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−４−（２−フルオロ−フェニル）−キノリン、
３−（３，５−ジシアノ−ベンゼンスルホニル）−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−  ７−フルオロ−キノリン、
３−（３，５−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−７−フルオロ−４−（２−フルオロ−フェニル）−キノリン、
３−（３−クロロ−４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−４−（３−クロロ−フェニル）−７−フルオロ−キノリン、
４−（３−クロロ−フェニル）−３−（３，４−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−８−フルオロ−キノリン、
４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−３−（３，４−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−キノリン、
３−（３，４−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−７−フルオロ−４−（２−フルオロ−フェニル）−キノリン、
７−クロロ−３−（３−クロロ−４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−４−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−キノリン、
７−クロロ−４−（３−クロロ−フェニル）−３−（３，５−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−キノリン、
７−アミノ−３−（３，４−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−４−（３−フルオロ−フェニル）−キノリン、
４−（３−クロロ−フェニル）−３−（３−シアノ−ベンゼンスルホニル）−キノリン、
３−（３−シアノ−５−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−キノリン、
３−（３−シアノ−５−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−７−フルオロ−４−（４−フルオロ−フェニル）−キノリン、
４−（４−クロロ−フェニル）−３−（３−シアノ−５−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−７−フルオロ−キノリン、
７−クロロ−３−（３−クロロ−５−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−４−（４−クロロ−フェニル）−キノリン、
７−クロロ−３−（３−クロロ−５−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−キノリン、
３−（３−クロロ−５−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−キノリン、
３−（３−クロロ−５−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−４−（４−クロロ−フェニル）−キノリン、
３−（３−クロロ−４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−４−（４−クロロ−フェニル）−キノリン、
３−（３−クロロ−４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−４−（４−クロロ−フェニル）−７−フルオロ−キノリン、
３−（３−クロロ−４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−７−フルオロ−４−（４−フルオロ−フェニル）−キノリン、
７−クロロ−３−（３−クロロ−４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−キノリン、
７−クロロ−３−（３−クロロ−４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−４−（４−クロロ−フェニル）−キノリン、
７−アミノ−３−（３−クロロ−５−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−キノリン、
７−アミノ−３−（３−クロロ−５−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−４−（３−フルオロ−フェニル）−キノリン。
【００２８】
調剤処方
本発明はまた活性成分として式（Ｉ）の化合物および／または生理的に許容されるその塩および／またはその水和物および／またはその溶媒和物、および１つまたはそれ以上の生理的に許容される担体からなる調剤処方に関する。
【００２９】
式（Ｉ）の化合物および／または生理的に許容されるその塩および／またはその水和物および／またはその溶媒和物は、例えば経口、非経口（皮下、筋肉内、および静脈内を含む）、口腔内、舌下、鼻腔内、直腸または経皮投与および相応に適合した調剤組成物のようなどんな都合のよい方法によってでも投与できる。
【００３０】
経口で与えたときに活性な式（Ｉ）の化合物および／または生理的に許容されるその塩および／またはその水和物および／またはその溶媒和物は液体または固体、例えばシロップ、懸濁液または乳濁液、錠剤、カプセルおよびトローチ剤として処方できる。
【００３１】
式（Ｉ）の化合物および／または生理的に許容されるその塩および／またはその水和物および／またはその溶媒和物の液状の処方は一般に式（Ｉ）の化合物および／または生理的に許容されるその塩および／またはその水和物および／またはその溶媒和物の適当な液状担体、例えば水、エタノールまたはグリセリンのような水性溶媒、あるいはポリエチレングリコールまたはオイルのような非水溶媒中の懸濁液または溶液からなる。処方はまた懸濁剤、防腐剤、香料または着色料を含むことができる。
【００３２】
固形の錠剤の配合は固形処方を作るために通常用いられるどんな適切な担体を用いてでも作ることができる。固形担体の例は乳糖、白土、蔗糖、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア・ゴム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸などを含む。任意に、錠剤は標準的な水または非水技術で被覆することができる。
【００３３】
固形のカプセルの配合は通常のカプセル化手段によって作ることができる。例えば、活性成分を含むペレットは標準的な担体を用いて作られ、ついでこれらをゼラチン硬カプセルに充填する；あるいは、分散液または懸濁液はどんな適切な薬剤担体、例えば水性ゴム、セルロース、ケイ酸塩あるいはオイルを用いても作ることができ、ついで分散液または懸濁液をゼラチン軟カプセルに充填する。
【００３４】
代表的な非経口組成物は式（Ｉ）の化合物および／またはその塩および／またはその水和物および／またはその溶媒和物の無菌水性担体あるいは非経口で許容されるオイル、例えばポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、レシチン、ラッカセイ油またはゴマ油の溶液または懸濁液からなる。あるいは、溶液を凍結乾燥し、ついで投与直前に適切な溶媒で再構成することもできる。
【００３５】
式（Ｉ）の化合物および／または生理的に許容されるその塩および／またはその水和物および／またはその溶媒和物を含む本発明の経鼻投与のための組成物はエアロゾル、ドロップ、ゲルおよび粉末として手軽に処方できる。本発明のエアロゾル処方は代表的には式（Ｉ）の化合物および／または生理的に許容されるその塩および／またはその水和物および／またはその溶媒和物の生理的に許容される水性または非水性溶媒溶液または細かい懸濁液からなり、通常密封容器中に無菌の形で単回または複数回投与量で提示され、噴霧装置用のカートリッジまたは詰め替えの形をとってもよい。あるいは、密封容器は単回経鼻投与用吸入器または容器内容が使いつくされた時点で廃棄されることを目的とした計量バルブを備えたエアロゾルディスペンサーのような単一調剤装置でもよい。投与形体がエアロゾルディスペンサーからなる場合、それは、圧縮空気またはフルオロクロロ炭化水素のような有機推進剤のような圧縮ガスである推進剤を含む。エアロゾル投与形体はポンプ噴霧機の形をとってもよい。
【００３６】
式（Ｉ）の化合物および／または生理的に許容されるその塩および／またはその水和物および／またはその溶媒和物を含む本発明の組成物は、その中に砂糖およびアカシア・ゴム、トラガカント、またはゼラチン、グリセリンなどのような担体とともに活性成分が処方された錠剤、薬用キャンディーおよびトローチを含む口腔または舌下投与に適している。
【００３７】
式（Ｉ）の化合物および／または生理的に許容されるその塩および／またはその水和物および／またはその溶媒和物を含む本発明の直腸投与用組成物は、ココアバターおよびこの技術分野で一般に用いられる他の物質のような通常の坐薬基剤を含む坐薬の形が便利である。坐薬はまず組成物を軟化あるいは溶融した担体と混ぜついで冷却して型で成形することによって手軽に作られる。
【００３８】
式（Ｉ）の化合物および／または生理的に許容されるその塩および／またはその水和物および／またはその溶媒和物を含む本発明の経皮投与用組成物は軟膏、ゲルおよびパッチを含む。
【００３９】
式（Ｉ）の化合物および／または生理的に許容されるその塩および／またはその水和物および／またはその溶媒和物を含む本発明の組成物は、好ましくは錠剤、カプセルまたはアンプルのような単位容量の形である。
【００４０】
本発明の経口投与用の各容量単位は、好ましくは式（Ｉ）の化合物および／または生理的に許容されるその塩および／またはその水和物および／またはその溶媒和物を遊離塩基換算で０．１から５００ｍｇ含む。
【００４１】
本発明の非経口投与用の各容量単位は、好ましくは式（Ｉ）の化合物および／または生理的に許容されるその塩および／またはその水和物および／またはその溶媒和物を遊離塩基換算で０．１から５００ｍｇ含む。
【００４２】
式（Ｉ）の化合物および／または生理的に許容されるその塩および／またはその水和物および／またはその溶媒和物は通常１日投与量の投与計画で投与される。統合失調症、不安、鬱、パニック、躁鬱病、および概日障害または慢性および急性疼痛障害のようなｍＧｌｕＲ１およびｍＧｌｕＲ５で媒介される疾患の治療において、１日当たりおよそ０．０１ｍｇ／ｋｇからおよそ１４０ｍｇ／ｋｇ体重の投与量のレベルあるいは１日当たりおよそ０．５ｍｇからおよそ７ｇが有用である。
【００４３】
１回の投与量の形を作るため担体物質と混合してもよい活性成分の量は治療される受給者および個々の投与方法によって変わる。例えば、ヒトへの経口投与を目的とした処方は、全組成物のおよそ５から９５％の幅の適切かつ適度な量の担体物質と混ぜ合わせた、およそ０．５ｍｇからおよそ５ｇの活性物質を含む。単位容量の形には一般におよそ１ｍｇからおよそ１０００ｍｇの間、代表的には２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、２５０−３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、８００ｍｇまたは１０００ｍｇの活性成分を含む。
【００４４】
しかしながら、個々の患者に対する固有の投与レベルは年齢、体重、一般的健康状態、性、食事、投与時間、投与経路、排泄率、併用薬および治療中の特定の病気の重症度を含む多様な因子に依存する。
【００４５】
医用用途
本発明の式（Ｉ）の化合物および／または生理的に許容されるその塩および／またはその水和物および／またはその溶媒和物はｍＧｌｕＲ１およびｍＧｌｕＲ５受容体において生物活性を示すことが見出され、ｍＧｌｕＲ１およびｍＧｌｕＲ５で媒介される疾患の治療に有用と期待されている。
【００４６】
本発明による化合物またはその塩は、個々の代謝型グルタミン酸受容体（ｍＧｌｕＲ）サブタイプに対し高度の有効性と選択性を示す。特に本発明に依ればｍＧｌｕＲ１およびｍＧｌｕＲ５受容体に対して有効かつ選択的な化合物がある。それ故、本発明の化合物はｍＧｌｕＲ１およびｍＧｌｕＲ５受容体の興奮性の活性化を伴う疾患の予防および／または治療に有用であり、ｍＧｌｕＲ１およびｍＧｌｕＲ５受容体の興奮性の活性化に起因する神経損傷を阻止すると期待される。化合物はヒトを含む哺乳動物のｍＧｌｕＲ１およびｍＧｌｕＲ５に対し阻害効果を生み出すために使われる。
【００４７】
このように、本発明の化合物は急性および慢性の神経および精神疾患、慢性および急性の疼痛性疾患および下部尿路の神経筋機能障害のようなｍＧｌｕＲ１およびｍＧｌｕＲ５受容体媒介性疾患の予防および／または治療に非常に適している。
【００４８】
個々の疾患の治療的または予防的処置に要する投与量は処置を受ける受給者および投与経路によって必然的に変わる。
【００４９】
本発明は上記に定義したような式（Ｉ）の化合物の治療における用途に関する。
【００５０】
本発明は上記に定義したような式（Ｉ）の化合物のｍＧｌｕＲ１およびｍＧｌｕＲ５受容体媒介性疾患の予防および／または治療における用途に関する。
【００５１】
本発明は上記に定義したような式（Ｉ）の化合物の神経疾患の予防および／または治療における用途に関する。
【００５２】
本発明は上記に定義したような式（Ｉ）の化合物の精神疾患の予防および／または治療における用途に関する。
【００５３】
本発明は上記に定義したような式（Ｉ）の化合物の慢性および急性疼痛性疾患の予防および／または治療における用途に関する。
【００５４】
本発明は上記に定義したような式（Ｉ）の化合物の下部尿路神経筋機能障害の予防および／または治療における用途に関する。
【００５５】
本発明は上記に定義したような式（Ｉ）の化合物の片頭痛、炎症性疼痛、糖尿病性神経障害、関節炎およびリウマチ様疾患、腰痛、術後痛のような神経病性疼痛疾患に関係する痛みおよび狭心症、腎または胆石疝痛、月経、片頭痛および痛風を含む種々の疾患に伴う痛みの予防および／または治療における用途に関する。
【００５６】
本発明は上記に定義したような式（Ｉ）の化合物のアルツハイマー病老年性認知症、ＡＩＤＳ誘発認知症、パーキンソン病、筋委縮性側策硬化症、ハンチントン舞踏病、片頭痛、癲癇、統合失調症、鬱、不安、急性不安、肥満、強迫性障害、網膜症、糖尿病性網膜症、緑内障のような眼科疾患、耳鳴のような聴覚神経障害、化学療法誘発神経障害、ヘルペス後神経痛および三叉神経痛、耐性、薬物乱用および離脱、脆弱性Ｘ症候群、自閉症、精神遅滞、統合失調症およびダウン症候群の予防および／または治療における用途に関する。
【００５７】
本発明は上記に定義したような式（Ｉ）の化合物の脳卒中、頭部外傷、無酸素および虚血性障害、低血糖症、心血管障害および癲癇の予防および／または治療における用途に関する。
【００５８】
化合物はまた尿意逼迫、過活動膀胱、頻尿、尿コンプライアンスの低下、膀胱炎、失禁、遺尿および排尿障害のような下部尿路神経筋機能障害の治療に適している。
【００５９】
化合物はまた一過性下部食道括約筋弛緩（ＴＬＥＳＲ）、胃小腸反射障害および過敏性腸症候群のような胃腸障害の治療にも適している。
【００６０】
本発明はまた上記で定義した式（Ｉ）の化合物のｍＧｌｕＲ１およびｍＧｌｕＲ５受容体媒介性疾患および上掲の何れの疾患の予防および／または治療のための薬剤の製造における用途に関する。
【００６１】
本発明はまたｍＧｌｕＲ１およびｍＧｌｕＲ５受容体媒介性疾患に罹患あるいはその危険がある患者に有効量の上記で定義した式（Ｉ）の化合物を投与することからなるｍＧｌｕＲ１およびｍＧｌｕＲ５受容体媒介性疾患および上記の何れの疾患の治療および／または予防の方法を与える。
【００６２】
本明細書の文脈において、用語“治療”は特別に反対の指示がない限り、予防と同様に処置をも含む。用語“治療的”および“治療的に”もそれに応じて解釈される。
【００６３】
本明細書において、別に記述されない限り、用語“アンタゴニスト”はリガンドによる応答の生成に導く変換経路をどんなやり方でも部分的あるいは完全に阻害する化合物を意味する。
【００６４】
用語“障害”は別に記述されない限り、代謝型グルタミン酸受容体に関連したいかなる状態および疾患をも意味する。
【００６５】
調製法
反応は標準的な方法によって行われる。必要ならば、当業者には明らかなように官能基を保護するため保護基を用いることができる。
【００６６】
本発明によればＡｒ１は任意に置換されたフェニルまたはヘテロアリール基を表し、Ａｒ２は置換されたフェニルまたは任意に置換されたヘテロアリール基を表し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は独立に水素、ハロゲン、シアノ、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノメチル、アルキルアミノメチル、ジアルキルアミノメチルから選ばれる置換基を表す、
式（Ｉ）の化合物の調製プロセスは：
【化３】
0005543917.tif 000004
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が上記の式（Ｉ）の化合物に対する定義と同じである式（ＩＩ）の化合物を、
【化４】
0005543917.tif 000005
Ｍがアルカリ金属またはアルカリ土類金属から選ばれ、Ａｒ１が上記の式（Ｉ）に対する定義と同じである、式（ＩＩＩ）の化合物と反応し、
【化５】
0005543917.tif 000006
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＡｒ１が上記の式（Ｉ）に対する定義と同じである式（ＩＶ）の化合物を得て、
【化６】
0005543917.tif 000007
ついで式（ＩＶ）の化合物を酸化して、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＡｒ１が上記の式（Ｉ）に対する定義と同じである式（Ｖ）の化合物を得て、
【化７】
0005543917.tif 000008
ついで式（Ｖ）の化合物を酸化して、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３１、Ｒ４およびＡｒ１が上記の式（Ｉ）に対する定義と同じである式（ＶＩ）の化合物を得て、
【化８】
0005543917.tif 000009
ついで得られた式（ＶＩ）の化合物をＸがクロロ、ブロモ、ベンゼンスルホニルオキシ、４−フルオロ−ベンゼンスルホニルオキシ、４−メチル−ベンゼンスルホニルオキシ、メタンスルホニルオキシまたはトリフルオロメタンスルホニルオキシ基から選ばれ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＡｒ１が上記の式（Ｉ）に対する定義と同じである式（ＶＩＩ）の化合物に変換し、
【化９】
0005543917.tif 000010
ついで得られた式（ＶＩＩ）の化合物を、式（ＶＩＩＩ）のボロン酸誘導体と溶媒中で塩基（例えば炭酸ナトリウム）および触媒（例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０））の存在下で反応し、
【化１０】
0005543917.tif 000011
ついで任意に式（Ｉ）の化合物の塩および／または水和物および／または溶媒和物を形成する。
【００６７】
スキーム１によれば、式（ＩＩ）の３−ブロモ−キノリン−４−オール誘導体は式（ＩＩＩ）のチオフェノールのアルカリまたはアルカリ土類金属塩（例えばナトリウム塩）と反応して式（ＩＶ）の化合物を与える（例えばＢｉｏｏｒｇ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  Ｌｅｔｔ．，  ２００１，  ９，  １１４１）。反応はパラジウム触媒の存在下、マイクロ波条件下で有利に行える。式（ＩＩ）の３−ブロモ−キノリン−４−オール誘導体は既知（例えば３−ブロモ−６−クロロ−キノリン−４−オール：Ｊ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．，  １９５０，  ３８４；  ３−ブロモ−７−トリフルオロメチル−キノリン−４−オール：Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  １９７７，  ８６５）あるいは確立された方法によって合成できる。式（ＩＩＩ）のチオフェノールのアルカリまたはアルカリ土類金属塩は購入可能あるいは確立された方法で作ることができる。
【００６８】
式（ＩＶ）の３−アレンスルファニル−キノリン−４−オール誘導体の酸化は適切な酸（例えばトリフルオロ酢酸）中で過酸化水素を用いて行われ、それぞれ式（Ｖ）のスルホキシドおよび式（ＶＩ）のスルホンを与える。
【００６９】
式（ＶＩ）の３−アレンスルホニル−キノリン−４−オール誘導体の式（ＶＩＩ）の化合物への変換は適切な試薬（例えばＰＯＣｌ３、ＳＯＣｌ２、ＰＣｌ５、ＰＯＢｒ３、ＰＢｒ３）を用いて既知のハロゲン化法によって行われ、あるいは適切なハロゲン化スルホン酸または無水スルホン酸誘導体を用いるアシル化によって行うことができる。
【００７０】
スキーム１
【化１１】
0005543917.tif 000012
【００７１】
式（ＶＩ）の中間体を調製するもう１つの方法は
Ａｒ１が上記の式（Ｉ）に対する定義と同じである式（ＩＸ）の化合物を
【化１２】
0005543917.tif 000013
ＨｌｇがハロゲンでＲ５がエチルまたはメチル基である式（Ｘ）のα−ハロゲン酢酸エステルと反応し、
【化１３】
0005543917.tif 000014
Ａｒ１が上記の式（Ｉ）に対する定義と同じでありＲ５が上記の式（Ｘ）に対する定義と同じである式（ＸＩ）の化合物を得て、
【化１４】
0005543917.tif 000015
式（ＸＩ）の化合物をＲ６がエチルまたはメチル基である式（ＸＩＩ）のトリアルキルオルトギ酸と反応し、
【化１５】
0005543917.tif 000016
Ａｒ１が上記の式（Ｉ）に対する定義と同じであり、Ｒ５が上記の式（Ｘ）に対する定義と同じでＲ６が上記の式（ＸＩＩ）に対する定義と同じである式（ＸＩＩＩ）の化合物を得て、
【化１６】
0005543917.tif 000017
式（ＸＩＩＩ）の化合物を、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が上記の式（Ｉ）に対する定義と同じである式（ＸＩＶ）のアニリン誘導体と反応し、
【化１７】
0005543917.tif 000018
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が上記の式（Ｉ）に対する定義と同じである式（ＶＩ）の化合物を得て、
【化１８】
0005543917.tif 000019
ついで得られた式（ＶＩ）の化合物を上記のように式（Ｉ）の化合物に変換することからなる。
【００７２】
スキーム２によれば、式（ＩＸ）の化合物を式（Ｘ）のα−ハロゲン酢酸エステルと適切な溶媒中で反応する（例えばＤＭＦ、水）。式（ＩＸ）の化合物は購入可能かまたは適当なベンゼンスルホニルクロリド誘導体から既知の方法（例えばＯｒｇ．  Ｌｅｔｔ．，  ２００３，  ５（２１），  ３８９５）によって作られる。式（ＸＩＩＩ）の化合物は式（ＸＩ）の化合物と式（ＸＩＩ）の化合物との無水酢酸存在下での反応によって作られる［Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．，  ＵＳＳＲ  （Ｅｎｇｌ．  Ｔｒａｎｓｌ．，  ）  １９８０，  １６（７），  １２７５；  Ｚｈ．  Ｏｒｇ．  Ｋｈｉｍ．，  １９８０，  １６（７），  １４８３］。式（ＸＩＩＩ）の化合物と式（ＸＩＶ）のアニリン誘導体の反応によりベンゼンスルホニルフェニルアミノ−アクリル酸エステルが得られ［例えばＪ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．，  ＵＳＳＲ  （Ｅｎｇｌ．  Ｔｒａｎｓｌ．，  ）  １９８０，  １６（７），  １２７５；  Ｚｈ．  Ｏｒｇ．  Ｋｈｉｍ．，  １９８０，  １６（７），  １４８３−１４８７］、それはその場で式（ＶＩ）のキノリン−４−オール誘導体に変換される（同様な反応を見よ：Ｊ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．，  Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．，  １，  １９９４，  ４，  ３８７−３９２）。
【００７３】
スキーム２
【化１９】
0005543917.tif 000020
【００７４】
式（ＩＶ）の化合物、式（Ｖ）の化合物、式（ＶＩ）の化合物および式（ＶＩＩ）の化合物および／またはその光学異性体および／またはラセミ体および／またはジアステレオマーおよび／または酸または塩基で形成される薬学的に許容されるその塩は新規である。
【００７５】
式（Ｉ）の化合物は塩基性官能基を含みそれゆえ酸で塩に変換できおよび／または生成した酸付加塩から塩基処理によって遊離することができる。
【００７６】
式（Ｉ）の化合物は水和物および／または溶媒和物に変換できる。
【００７７】
式（Ｉ）の化合物は任意に確立された合成法によって異なる式（Ｉ）の化合物に相互転換できる。
【００７８】
生物学的試験法
ＭＧｌｕＲ１受容体結合試験
ＭＧｌｕＲ１受容体結合試験はＬａｖｒｅｙｓｅｎらの変法に従って行われた（Ｍｏｌ．  Ｐｈａｒｍ．，  ２００３，  ６３，  １０８２）。ヒトとラット間のｍＧｌｕＲ１受容体の高い相同に基づいて、参照化合物と新規化合物のラットｍＧｌｕＲ１に対する結合特性を測定するためラット小脳膜標本を用いた。放射性リガンドとして［３Ｈ］Ｒ２１４１２７（３ｎＭ）を用い非特異的結合を１μＭのＲ２１４１２７の存在下で測定した。
【００７９】
置換曲線から非線形回帰分析によってＩＣ−５０値を決定しＣｈｅｎｇとＰｒｕｓｏｆｆ（Ｂｉｏｃｈｅｍ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，  １９７３，  ２２，  ３０９９）の等式法によってＫｉ値に変換した。
【００８０】
ＭＧｌｕＲ５受容体結合試験
ＭＧｌｕＲ５受容体結合はＧａｓｐａｒｉｎｉら（Ｂｉｏｏｒｇ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  Ｌｅｔｔ．  ２０００，  １２；４０７−４０９）の変法によって測定した。参照化合物と新規化合物のラットｍＧｌｕＲ５に対する結合特性を測定するためラット大脳皮質膜標本を用いた。化合物のヒトｍＧｌｕＲ５ａ受容体への結合特性を測定するためｈｍＧｌｕＲ５ａを発現しているＡ１８細胞株を用いた（Ｅｕｒｏｓｃｒｅｅｎから購入）。放射性リガンドとして［３Ｈ］−Ｍ−ＭＰＥＰ（２ｎＭ）を用いた。非特異的結合を１０μＭ  Ｍ−ＭＰＥＰの存在下で測定した。
【００８１】
機能活性試験
野生型ラットｍＧｌｕＲ５およびｍＧｌｕＲ１受容体のための細胞培養
野生型ラットｍＧｌｕＲ５およびｍＧｌｕＲ１受容体の機能的能力は、それぞれ１７日齢のチャールズリバーラット胚由来の初代培養新皮質細胞および４日齢ウィスターラット由来の初代培養小脳細胞を用いて評価した（神経細胞培養調製の詳細についてはＪｏｈｎｓｏｎ，  Ｍ．  Ｉ．；  Ｂｕｎｇｅ，  Ｒ．Ｐ．  （１９９２）：  末梢および中枢ニューロンおよびグリア初代培養細胞：神経細胞培養のプロトコール、Ｆｅｄｏｒｏｆｆ，  Ｓ．編中；  Ｒｉｃｈａｒｄｓｏｎ  Ａ．，  Ｔｈｅ  Ｈｕｍａｎａ  Ｐｒｅｓｓ  Ｉｎｃ．，  ５１−７７を見よ）。単離後、細胞を標準９６穴マイクロプレート上に置き９５％空気−５％ＣＯ２雰囲気下３７℃で培養を維持した。カルシウム測定のため新皮質および小脳培養をそれぞれインビトロで５−７および３−４日後に用いた。
【００８２】
組換えヒトｍＧｌｕＲ５ａのための細胞培養
組換えヒトｍＧｌｕＲ５ａ受容体を安定に発現しているチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞（ＣＨＯ−ｍＧｌｕＲ５ａ、Ｅｕｒｏｓｃｒｅｅｎから購入）を１０％ＦＣＳ、１％抗生抗真菌物質溶液、４００μｇ／ｍｌ  Ｇ４１８、２５０μｇ／ｍｌ  ゼオシン、５μｇ／ｍｌ  ピューロマイシンを含むＦ１２培地中で培養した。細胞を加湿インキュベーター中９５％空気／５％ＣＯ２雰囲気下で３７℃に保ち、週３回継代した。細胞を標準９６穴マイクロプレート上に２．５−３．５ｘ１０４細胞／穴で置き、翌日６００ｎｇ／ｍｌドキシサイクリンを加えて受容体発現を誘導した。カルシウム測定は誘導試薬添加後１６−２４時間後に行った。
【００８３】
細胞質カルシウム濃度の蛍光分析測定
細胞質カルシウム濃度（［Ｃａ２＋］ｉ）の測定は新皮質および小脳初代培養、およびヒトｍＧｌｕＲ５ａ受容体を安定発現しているＣＨＯ−ｍＧｌｕＲ５ａ細胞について行った。細胞は標準９６穴マイクロプレートで増殖し測定の前にＣａ２＋感受性蛍光染料、フルオ−４／ＡＭ（２μＭ）を負荷した：神経培養はその増殖培地中で負荷し、ＣＨＯ−ｍＧｌｕＲ５ａ細胞は２ｍＭピルビン酸ナトリウムおよび３０μｇ／ｍｌグルタミン酸−ピルビン酸トランスアミナーゼで補完した分析用緩衝液（１４５ｍＭ  ＮａＣｌ、５ｍＭ  ＫＣｌ、２ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２ｍＭ  ＣａＣｌ２、１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、２０ｍＭ  Ｄ−グルコース、２ｍＭ  プロベネシド、ｐＨ＝７．４）中で負荷した（ＣＨＯ−ｍＧｌｕＲ５ａ細胞の場合、これらの補助剤は［Ｃａ２＋］ｉ測定中も存在した）。負荷は細胞を１００μｌ／穴の染料溶液と、加湿インキュベーター中５％ＣＯ２／９５％空気雰囲気下３７℃で４０−１２０分間培養することによって行った。染料負荷を止めるため、細胞を分析用緩衝液で２回洗浄した。洗浄後、種々の濃度の試験化合物（ＤＭＳＯまたはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）貯蔵液から分析用緩衝液中に稀釈、最終ＤＭＳＯ／ＤＭＦ濃度は＜０．１％とした）または緩衝液を実験の設定によって各穴に加えた。新皮質培養の場合、分析用緩衝液はＴＴＸも含み（０．５μＭ、［Ｃａ２＋］の自然振動を抑えるため）、小脳培養の場合はプロベネシドをスルフィンピラゾン（０．２５ｍＭ）に置き換えた。
【００８４】
３７℃で１０−２０分間培養後、［Ｃａ２＋］ｉのベースラインおよびアゴニスト誘起変化をカラム毎にプレートリーダー蛍光光度計（Ｆｌｅｘ  Ｓｔａｔｉｏｎ  ＩＩ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）で測定した。励起および発光検出はプレートの底から行った。全測定プロセスは３７℃で行い、特注ソフトウェアで制御した。試験化合物の阻害能力は種々の濃度の化合物存在下でのアゴニスト誘起［Ｃａ２＋］ｉ増加の減少を測定することによってによって評価した。３つの培養すべてに対しアゴニストとしてＤＨＰＧを用い、濃度は新皮質および小脳培養それぞれについて２０および１００μＭとした。ＣＨＯ−ｍＧｌｕＲ５ａの場合、ＤＨＰＧはＥＣ８０濃度で適用し、ＥＣ８０値は毎日測定した容量反応曲線から得た。蛍光データはΔＦ／Ｆ（ベースラインに対し正規化した蛍光変化）として表した。
【００８５】
１枚のプレート上の全ての処理は多数のウェルで評価した。同じ処理をした全てのウェルからのデータを平均し、平均値を分析に用いた。１つの濃度点での化合物の阻害能力を対照アゴニストの反応に対する％阻害で表した。Ｓ字状の濃度‐阻害曲線をデータに合わせ（少なくとも３回の独立した実験から）、ＩＣ５０値を化合物に起因する最大阻害の半分を生じさせる濃度として決定した。蛍光の生データをＳｏｆｔ  Ｍａｘ  Ｐｒｏ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）を用いて分析し、曲線適合はＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍで行った。
【００８６】
結果
本発明の化合物（Ｉ）はラットおよびヒトｍＧｌｕＲ１およびｍＧｌｕＲ５受容体の両方に親和性を示し、ｍＧｌｕＲ５受容体の刺激によって誘起される機能的反応を阻害する機能的アンタゴニストであることが証明された。
【００８７】
本発明はさらに以下の限定されない実施例によって示される。
【００８８】
特に明記しない限り、全ての操作は室温、即ち１８−２５℃の温度範囲で実施した。反応経過を薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）で追跡し反応時間は説明としてのみ与えられる。全ての中間体および最終生成物の構造はＩＲ、ＮＭＲおよびＭＳスペクトル分析によって解明した。収率を与える場合は説明としてのみである。ＮＭＲを示す場合、データは、表示した溶媒を用いた時の、内部標準としてのテトラメチルシラン（ＴＭＳ）に対する１００万分の１（ｐｐｍ）で与えた主要な特徴的プロトンに対するデルタ（δ）値である。シグナルの形に対して標準的な省略形を用いた。
【実施例】
【００８９】
出発物質はすべて商業的に入手できるかまたは文献に述べられた種々の既知の方法によって合成できる。
【００９０】
［実施例１］
４−（４−クロロ−フェニル）−３−（４−メチル−ベンゼンスルホニル）−キノリン；表Ｉ、化合物１
３−（４−メチル  ベンゼンスルファニル）−キノリン−４−オール
３−ブロモ−キノリン−４−オール（０．４４８ｇ、２ｍｍｏｌ；  Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．  １９４６，  ６８，  １２２９−１２３１）、４−メチルベンゼンチオール（０．３０ｇ、２．４ｍｍｏｌ）、テトラキス−（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１１５ｇ、０．１ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド  （０．２３ｇ、２．４ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（２．０ｍｌ）の混合物を８−ｍｌマイクロ波バイアル中で３時間、１４２℃で撹拌、照射した。溶媒を真空で蒸発し残差をグラディエントシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（８０ｇシリカゲル、溶出液Ａ：クロロホルム、  溶出液Ｂ：クロロホルム：メタノール＝９５：５）で精製し、標記化合物０．３３ｇを収率６２％で得た。
【００９１】
ＭＳ（ＥＩ）Ｍ＋＝２６８．２
【００９２】
３−（４−メチル−ベンゼンスルホニル）−キノリン−４−オール
３−（４−メチル−ベンゼンスルファニル）−キノリン−４−オール（０．２５ｇ、０．９３６ｍｍｏｌ）とトリフルオロ酢酸（５．０ｍｌ）の混合物に過酸化水素のトリフルオロ酢酸溶液（ｃ＝３．０Ｍ、３．７ｍｌ）を滴下した。溶液を室温で８時間撹拌した。反応混合物に水６ｍｌを滴下した。沈殿を濾別し、水で洗い真空で乾燥して０．２４ｇの標記化合物を８６％で得た。
【００９３】
ＭＳ（ＥＩ）Ｍ＋＝３００．１
【００９４】
４−クロロ−３−（４−メチル−ベンゼンスルホニル）−キノリン
３−（４−メチル−ベンゼンスルホニル）−キノリン−４−オール（０．２４ｇ、０．８ｍｍｏｌ）とオキシ塩化リン（Ｖ）  （１５ｍｌ）の混合物を５時間還流した。オキシ塩化リン（Ｖ）を蒸留除去し、残差を氷上に注いだ。スラリーを０−５℃で２時間撹拌し、炭酸ナトリウムで中和してクロロホルム（５０ｍｌ）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過して溶媒を真空で除去して０．２３ｇの標記化合物を収率９０％で得た。
【００９５】
ＭＳ（ＥＩ）Ｍ＋＝３１８．２
【００９６】
４−（４−クロロ−フェニル）−３−（４−メチル−ベンゼンスルホニル）−キノリン
８ｍｌのジオキサン中４−クロロ−３−（４−メチル−ベンゼンスルホニル）−キノリン−４−オール（０．２ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）と４−クロロフェニルボロン酸（０．１６ｇ、１．０ｍｍｏｌ）の混合物を炭酸カリウム（０．５ｇ、３．６ｍｍｏｌ）とテトラキス−（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０４ｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）とともに９０℃で２０時間撹拌した。冷却後、混合物を真空で濃縮した。粗残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（キーゼルゲル  ６０、溶出液：クロロホルム）で精製し、０．２１ｇの標記化合物を収率８０％で得た。
【００９７】
１Ｈ  ＮＭＲ  （５００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  ９．６１  （ｓ，  １Ｈ）；  ８．２１  （ｄｍ，  Ｊ＝８．６Ｈｚ，  １Ｈ）；  ７．９８  （ｄｄｄ，  Ｊ＝８．５，  ６．８，  １．４  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ７．６４  （ｄｄｄ，  Ｊ＝８．５，  ６．８，  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ７．４９−７．４４  （ｍ，  ２Ｈ）；  ７．３７−７．３２  （ｍ，  ２Ｈ）；  ７．３０−７．２４  （ｍ，  ３Ｈ）；  ７．０４−６．９８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３６  （ｓ，  ３Ｈ）。
【００９８】
ＭＳ（ＥＩ）Ｍ＋＝３９３．８
【００９９】
４−（４−クロロ−フェニル）−３−（４−メチル−ベンゼンスルホニル）−キノリン塩酸
４−（４−クロロ−フェニル）−３−（４−メチル−ベンゼンスルホニル）−キノリン（４０ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１．５ｍｌ）に溶解し、溶液に塩酸の酢酸エチル溶液（ｃ＝１．６Ｍ、０．１４ｍｌ、０．２２４ｍｍｏｌ）を滴下した。固体を濾別し、酢酸エチルで洗い真空で乾燥して３５ｍｇの標記化合物を収率８０％で得た。
【０１００】
１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  ９．６１  （ｓ，  １Ｈ）；  ８．２２  （ｄｍ，  Ｊ＝８．６  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ７．９８  （ｄｄｄ，  Ｊ＝８．６，  ６．８，  １．４  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ７．６４  （ｄｄｄ，  Ｊ＝８．６，  ６．８，  １．２Ｈｚ，  １Ｈ）；  ７．５０−７．４３  （ｍ，  ２Ｈ）；  ７．３７−７．３１  （ｍ，  ２Ｈ）；  ７．３１−７．２３  （ｍ，  ３Ｈ）；  ７．０５−６．９８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３６  （ｓ，  ３Ｈ）。
【０１０１】
ＭＳ（ＥＩ）Ｍ＋＝３９３．８
【０１０２】
［実施例２］
（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−酢酸メチルエステル（中間体）
ＤＭＦ（１２０ｍｌ）中ブロモ酢酸メチル（１１．２５ｍｌ、１１６ｍｍｏｌ）と４−クロロベンゼンスルフィン酸ナトリウム（２５．２ｇ、１１６ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で２時間、加熱撹拌した。溶液を水（３６０ｍｌ）で稀釈した。分離したオイルをクロロホルム（２００ｍｌ）で抽出し水（３  Ｘ  ８０ｍｌ）で洗浄した。有機相を真空で蒸発して２２．４ｇの標記化合物を収率７７．７％で得た。
【０１０３】
ＭＳ（ＥＩ）Ｍ＋＝２４９．１
【０１０４】
上記のやり方を適用して以下の化合物を調製した：例えば
（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−酢酸メチルエステル  （ＭＳ（ＥＩ）Ｍ＋＝２４９．１）；
（３，５−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−酢酸メチルエステル  （ＭＳ（ＥＩ）Ｍ＋＝２８３．１）；
（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−酢酸メチルエステル  （ＭＳ（ＥＩ）Ｍ＋＝２４５．１）；
（３−クロロ−４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−酢酸メチルエステル  （ＭＳ（ＥＩ）Ｍ＋＝２６７．１）；
（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−酢酸メチルエステル  （ＭＳ（ＥＩ）Ｍ＋＝２５１．１）；
（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−酢酸メチルエステル  （ＭＳ（ＥＩ）Ｍ＋＝２３３．２）。
【０１０５】
［実施例３］
２−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−３−エトキシ−アクリル酸メチルエステル（中間体）
（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−酢酸メチルエステル（２２．４ｇ、９０ｍｍｏｌ）、オルトギ酸トリエチル（３３．２ｍｌ、２１６ｍｍｏｌ）および無水酢酸（１９．１ｍｌ、２０３ｍｍｏｌ）の混合物をエタノール、オルトギ酸トリエチルおよび無水酢酸の同時蒸留下で３時間還流し、ついで蒸発乾固した。粗物質（２２．７ｇ、８２．８％）を精製することなく次のステップに用いた。  ＭＳ（ＥＩ）Ｍ＋＝３０５．１
【０１０６】
上記のやり方を適用して以下の化合物を調製した：例えば
２−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−３−エトキシ−アクリル酸メチルエステル  （ＭＳ（ＥＩ）Ｍ＋＝３０５．１）；
２−（３−クロロ−４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−３−エトキシ−アクリル酸メチルエステル（ＭＳ（ＥＩ）Ｍ＋＝３２３．１）；
２−（３，５−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−３−エトキシ−アクリル酸メチルエステル（ＭＳ（ＥＩ）Ｍ＋＝３４０．１）；
２−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−３−エトキシ−アクリル酸メチルエステル（ＭＳ（ＥＩ）Ｍ＋＝２８９．１）；
２−（３−シアノ−５−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−３−エトキシ−アクリル酸メチルエステル（ＭＳ（ＥＩ）Ｍ＋＝３１４．２）。
【０１０７】
［実施例４］
７−クロロ−３−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−キノリン−４−オール（中間体）
ジフェニルエーテル（２０ｍｌ）中で２−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−３−エトキシ−アクリル酸メチルエステル（７．６２ｇ、２５ｍｍｏｌ）と３−クロロアニリン（３．１９ｇ、２５ｍｍｏｌ）の混合物を還流温度近くで１時間加熱した。冷却後、沈殿を濾過しエーテルで洗浄して４．２５ｇの標記化合物を収率４８．０％で得た。
【０１０８】
ＭＳ（ＥＩ）Ｍ＋＝３５５．１
【０１０９】
上記のやり方を適用して以下の化合物を調製した：例えば
８−クロロ−３−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−キノリン−４−オール（ＭＳ（ＥＩ）Ｍ＋＝３５５．１）；
６−クロロ−３−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−キノリン−４−オール（ＭＳ（ＥＩ）Ｍ＋＝３３８．１）；
６−シアノ−３−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−キノリン−４−オール（ＭＳ（ＥＩ）Ｍ＋＝３２９．２）；
８−クロロ−３−（３，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−キノリン−４−オール（ＭＳ（ＥＩ）Ｍ＋＝３９０．１）；
７−クロロ−３−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−キノリン−４−オール（ＭＳ（ＥＩ）Ｍ＋＝３５６．１）。
【０１１０】
［実施例５］
３−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４，７−ジクロロキノリン（中間体）
７−クロロ−３−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４−ヒドロキシキノリン（４．２５ｇ、１２ｍｍｏｌ）をオキシ塩化リン（Ｖ）（５．６ｍｌ、６０ｍｍｏｌ）中で３時間還流した。反応混合物を水（５０ｍｌ）に注ぎ５Ｍの苛性ソーダ溶液でアルカリ化した。冷却後、沈殿を濾過して水で洗い３．８ｇの標記化合物を収率８５％で得た。
【０１１１】
ＭＳ（ＥＩ）Ｍ＋＝３７３．２。
【０１１２】
上記のやり方を適用して以下の化合物を調製した：例えば
３−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４，６−ジクロロキノリン（ＭＳ（ＥＩ）Ｍ＋＝３７３．２）；
３−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４，８−ジクロロキノリン（ＭＳ（ＥＩ）Ｍ＋＝３７３．２）；
４−クロロ−６−シアノ−３−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−キノリン（ＭＳ（ＥＩ）Ｍ＋＝３４７．１）；
４−クロロ−３−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−６−フルオロ−キノリン（ＭＳ（ＥＩ）Ｍ＋＝３５７．１）。
【０１１３】
［実施例６］
４−ブロモ−７−クロロ−３−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−キノリン（中間体）
クロロホルム（３０ｍｌ）中の７−クロロ−３−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−キノリン−４−オール（０．５ｇ、１．４１ｍｍｏｌ）とオキシ臭化リン（Ｖ）（１．２ｇ、４．２ｍｍｏｌ）の混合物とトリエチルアミン（１ｍｌ）を６時間還流した。反応混合物を水（３０ｍｌ）で稀釈してｐＨを苛性ソーダ水溶液で１０に調整した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。得られた粗生成物をジエチルエーテルから結晶化によって精製し０．４５ｇの標記化合物を収率７７％で得た。
【０１１４】
ＭＳ（ＥＩ）Ｍ＋＝４１８．１。
【０１１５】
上記のやり方を適用して以下の化合物を調製した：例えば
４−ブロモ−３−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−６−フルオロ−キノリン（ＭＳ（ＥＩ）Ｍ＋＝３４７．１）；
４−ブロモ−７−クロロ３−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−キノリン（ＭＳ（ＥＩ）Ｍ＋＝４２０．１）；
４−ブロモ−７−クロロ−３−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−６−フルオロ−キノリン（ＭＳ（ＥＩ）Ｍ＋＝４３６．１）；
４−ブロモ−７−クロロ−３−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−キノリン（ＭＳ（ＥＩ）Ｍ＋＝４０２．１）；
４−ブロモ−７−クロロ−３−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−キノリン（ＭＳ（ＥＩ）Ｍ＋＝４０２．１）；
４−ブロモ−７−クロロ−３−（３−シアノ−ベンゼンスルホニル）−キノリン（ＭＳ（ＥＩ）Ｍ＋＝４０９．２）。
４−ブロモ−７−クロロ−３−（３−シアノ−５−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−キノリン（ＭＳ（ＥＩ）Ｍ＋＝４２７．１）。
【０１１６】
［実施例７］
７−クロロ−３−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−キノリン
表Ｉ化合物４
３０ｍｌの１，２−ジメトキシエタン中４−ブロモ−７−クロロ−３−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−キノリン（０．４２ｇ、１ｍｍｏｌ）、４−フルオロフェニルボロン酸（０．２１ｇ、１．５ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０８ｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の混合物と８ｍｌの２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液を７０℃で２時間撹拌した。冷却後、混合物を真空で濃縮した。粗残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（キーゼルゲル  ６０、溶出液：クロロホルム）で精製し、メタノールから結晶化して０．２９ｇの標記化合物を収率６７％で得た。
【０１１７】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  ６．９２−６．９８  ｍ  （２Ｈ）  ［Ｈ−１４，  １８］；  ７．０６−７．１３  ｍ  （２Ｈ）  ［Ｈ−１５，  １７］；  ７．２５−７．３２  ｍ  （５Ｈ）  ［Ｈ−６，  ２２，  ２３，  ２５，  ２６］；  ７．４４  ｄｄ  （１Ｈ）  ［Ｈ−７］；  ９．２３  ｄ  （１Ｈ）  ［Ｈ−９］；  ９．７７  ｓ  （１Ｈ）  ［Ｈ−２］
【０１１８】
ＭＳ（ＥＩ）Ｍ＋＝４３３．２
【０１１９】
上記のやり方を適用して以下の化合物を調製した：例えば
７−フルオロ−３−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−４−（３−フルオロ−フェニル）−キノリン（表Ｉ化合物９、ＭＳ（ＥＩ）Ｍ＋＝４００．２）、
４−（３−クロロ−フェニル）−３−（３，４−ジメチル−ベンゼンスルホニル）−７−フルオロ−キノリン（表Ｉ化合物１７、ＭＳ（ＥＩ）Ｍ＋＝４２６．２）、
４−（４−クロロ−フェニル）−３−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−７−フルオロ−キノリン（表Ｉ化合物３５、ＭＳ（ＥＩ）Ｍ＋＝４３４．２）、
４−（３−クロロ−フェニル）−８−フルオロ−３−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−キノリン（表Ｉ化合物５３、ＭＳ（ＥＩ）Ｍ＋＝４２８．２）、
３−（３−シアノ−ベンゼンスルホニル）−６−フルオロ−４−（３−メトキシ−フェニル）−キノリン（表Ｉ化合物６８、ＭＳ（ＥＩ）Ｍ＋＝４１９．３）、
３−（３，４−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−７−フルオロ−４−（４−フルオロ−フェニル）−キノリン（表Ｉ化合物１０１、ＭＳ（ＥＩ）Ｍ＋＝４１８．２）、
７−クロロ−３−（３，４−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−４−（３−フルオロ−フェニル）−キノリン（表Ｉ化合物１７０、ＭＳ（ＥＩ）Ｍ＋＝４３４．２）、
７−クロロ−３−（３−シアノ−５−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−キノリン（表Ｉ化合物１８６、ＭＳ（ＥＩ）Ｍ＋＝４４１．２）。
【０１２０】
式（Ｉ）の化合物の例とそれらのラットｍＧｌｕＲ５およびｍＧｌｕＲ５受容体への親和性を下表に示す。
【０１２１】
【表１−１】
0005543917.tif 000021
【０１２２】
【表１−２】
0005543917.tif 000022
【０１２３】
【表１−３】
0005543917.tif 000023
【０１２４】
【表１−４】
0005543917.tif 000024
【０１２５】
【表１−５】
0005543917.tif 000025
【０１２６】
【表１−６】
0005543917.tif 000026
【０１２７】
【表１−７】
0005543917.tif 000027
【０１２８】
【表１−８】
0005543917.tif 000028
【０１２９】
【表１−９】
0005543917.tif 000029
【０１３０】
【表１−１０】
0005543917.tif 000030
【０１３１】
【表１−１１】
0005543917.tif 000031
【０１３２】
【表１−１２】
0005543917.tif 000032
【０１３３】
【表１−１３】
0005543917.tif 000033
【０１３４】
【表１−１４】
0005543917.tif 000034
【０１３５】
【表１−１５】
0005543917.tif 000035
【０１３６】
【表１−１６】
0005543917.tif 000036
【０１３７】
【表１−１７】
0005543917.tif 000037
【０１３８】
【表１−１８】
0005543917.tif 000038
【０１３９】
【表１−１９】
0005543917.tif 000039
【０１４０】
【表１−２０】
0005543917.tif 000040
【０１４１】
【表１−２１】
0005543917.tif 000041
【０１４２】
【表１−２２】
0005543917.tif 000042
【０１４３】
【表１−２３】
0005543917.tif 000043
【０１４４】
【表１−２４】
0005543917.tif 000044
【０１４５】
【表１−２５】
0005543917.tif 000045
【０１４６】
【表１−２６】
0005543917.tif 000046
【０１４７】
【表１−２７】
0005543917.tif 000047
【０１４８】
【表１−２８】
0005543917.tif 000048
【０１４９】
【表１−２９】
0005543917.tif 000049
【０１５０】
【表１−３０】
0005543917.tif 000050
【０１５１】
【表１−３１】
0005543917.tif 000051
【０１５２】
【表１−３２】
0005543917.tif 000052
【０１５３】
【表１−３３】
0005543917.tif 000053
【０１５４】
【表１−３４】
0005543917.tif 000054
【０１５５】
【表１−３５】
0005543917.tif 000055
【０１５６】
【表１−３６】
0005543917.tif 000056
【０１５７】
【表１−３７】
0005543917.tif 000057
【０１５８】
【表１−３８】
0005543917.tif 000058
【０１５９】
【表１−３９】
0005543917.tif 000059
【０１６０】
［実施例８］
医薬組成物の調製
ａ）  錠剤
式（Ｉ）の活性成分０．０１−５０％、乳糖１５−５０％、ジャガイモデンプン１５−５０％、ポリビニルピロリドン５−１５％、タルクＩ−５％、ステアリン酸マグネシウム０．０１−３％、コロイド二酸化ケイ素１−３％およびウルトラアミロペクチン２−７％を混合し、ついで湿式顆粒法により顆粒化し圧縮して錠剤にした。
【０１６１】
ｂ）  糖衣錠、フィルムコート錠：
上記の方法によって作った錠剤を腸−または胃溶フィルムからなる層、あるいは糖とタルクからなる層で被覆した。糖衣錠は蜜蝋とカルナバ蝋の混合物で艶出しした。
【０１６２】
ｃ）  カプセル
式（Ｉ）の活性成分０．０１−５０％、ラウリル硫酸ナトリウム１−５％、デンプン１５−５０％、乳糖１５−５０％、コロイド二酸化ケイ素Ｉ−３％およびステアリン酸マグネシウム０．０１−３％を徹底的に混合し、混合物を篩に通しゼラチン硬カプセルに充填した。
【０１６３】
ｄ）  懸濁剤
成分：式（Ｉ）の活性成分０．０１−１５％、苛性ソーダ０．１−２％、クエン酸０．１−３％、ニパギン（４−ヒドロキシ安息香酸メチルナトリウム）０．０５−０．２％、二パソール０．００５−０．０２％、カルボポール（ポリアクリル酸）０．０１−０．５％、９６％エタノール０．１−５％、香料０．１−１％、ソルビトール（７０％水溶液）２０−７０％および蒸留水３０−５０％。
【０１６４】
ニパギンとクエン酸の２０ｍｌ蒸留水溶液に、カルボポールを激しく撹拌しながら少しずつ加え、溶液を１０−１２時間静置した。ついで蒸留水１ｍｌ中の苛性ソーダ、ソルビトール水溶液および最後にラズベリーの香りのエタノールを撹拌しながら加えた。この担体に活性成分を少量ずつ加え浸漬ホモジナイザーで懸濁した。最後に懸濁液を蒸留水で所望の最終容積に合わせ、懸濁シロップをコロイド粉砕装置に通した。
【０１６５】
ｅ）  坐薬
各坐薬につき式（Ｉ）の活性成分０．０１−１５％と乳糖１−２０％を徹底的に混合し、ついで５０−９５％のアデプスプロサポジトリー（例えばウイテプゾール４）を融解、３５℃に冷却してその中に活性成分と乳糖の混合物をホモジナイザーで混合した。得られた混合物を冷却した形にした。
【０１６６】
ｆ）  凍結粉末アンプル組成物：
注射用に２回蒸留した水でマンニトールまたは乳糖の５％溶液を作り、溶液を滅菌溶液となるように濾過した。式（Ｉ）の活性成分の０．０１−５％溶液も注射用に２回蒸留した水で作り、この溶液を滅菌溶液となるように濾過した。これら２つの溶液を無菌条件で混合し、１ｍｌずつアンプルに詰め、アンプルの内容物を凍結乾燥し、アンプルを窒素下で封じた。投与前にアンプルの内容物を滅菌水または０．９％（生理的）食塩滅菌水溶液に溶解した。
【０１６７】
［実施例９］
３−（３，４−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−７−ニトロ−キノリン−４−オール（中間体）
標記化合物を実施例４で述べた方法を適用して２−（３，４−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−３−エトキシ−アクリル酸メチルエステル（３．４９ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）と３−ニトロアニリン（１．５７ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）から調製した。収率は１．６ｇ（３８．３％）であった。
【０１６８】
ＭＳ（ＥＩ）Ｍ＋＝３６７．２。
【０１６９】
同様にして、例えば３−（３−シアノ−５−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−８−ニトロ−キノリン−４−オールを調製した（ＭＳ（ＥＩ）Ｍ＋＝３７４．３）。
【０１７０】
［実施例１０］
４−ブロモ−３−（３，４−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−７−ニトロ−キノリン（中間体）
ＤＭＦ（１６ｍｌ）中で３−（３，４−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−７−ニトロ−キノリン−４−オール（１．６ｇ、４．３７ｍｍｏｌ）とオキシ臭化リン（Ｖ）（２．５ｇ、８．７２ｍｍｏｌ）の混合物を６５℃で１時間撹拌した。反応混合物を水（１００ｍｌ）で稀釈しｐＨを苛性ソーダ水溶液で１０に調整した。冷却後、沈殿を濾過し水で洗った。得られた粗生成物をエタノールから結晶化によって精製して１．２５ｇの標記化合物を収率６７％で得た。
【０１７１】
ＭＳ（ＥＩ）Ｍ＋＝４３０．９。
【０１７２】
上記のやり方を適用して以下の化合物を調製した：例えば
４−ブロモ−３−（３−シアノ−５−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−８−ニトロ−キノリン（ＭＳ（ＥＩ）Ｍ＋＝４３７．２）。
【０１７３】
［実施例１１］
３−（３，４−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−４−（３−フルオロ−フェニル）−７−ニトロ−キノリン（中間体）
標記化合物を実施例７で述べたやり方を適用して４−ブロモ−３−（３，４−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−７−ニトロ−キノリン（０．５３ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）と３−フルオロフェニルボロン酸（０．２１ｇ、１．５ｍｍｏｌ）から調製した。粗生成物をシリカゲル（キーゼルゲル  ６０、溶出液：クロロホルム）カラムクロマトグラフィーおよびメタノールからの結晶化によって精製して０．３１ｇの標記化合物を収率５７％で得た。
【０１７４】
ＭＳ（ＥＩ）Ｍ＋＝４４５．３。
【０１７５】
同様にして、例えば３−（３−シアノ−５−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−８−ニトロ−キノリン（ＭＳ（ＥＩ）Ｍ＋＝４５２．３）；３−（３−シアノ−５−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−４−（３−フルオロ−フェニル）−８−ニトロ−キノリン（ＭＳ（ＥＩ）Ｍ＋＝４５２．３）を調製した。
【０１７６】
［実施例１２］
７−アミノ３−（３，４−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−４−（３−フルオロ−フェニル）−キノリン
表Ｉ化合物２６４
酢酸中で３−（３，４−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−４−（３−フルオロ−フェニル）−７−ニトロ−キノリン（０．３１ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）と鉄粉末（０．１５ｇ、２．６ｍｍｏｌ）を６０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を水（５ｍｌ）で稀釈した。沈殿を濾過し水（２ｘ５ｍｌ）で洗浄した。得られた粗生成物をメタノールから結晶化により精製して０．１２ｇの標記化合物を収率４２％で得た。
【０１７７】
ＭＳ（ＥＩ）Ｍ＋＝４１５．１。
【０１７８】
上記のやり方を適用して以下の化合物を調製した：例えば７−アミノ−３−（３−クロロ−５−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−キノリン（ＭＳ（ＥＩ）Ｍ＋＝４２２．１）；７−アミノ−３−（３−クロロ−５−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−４−（３−フルオロ−フェニル）−キノリン（ＭＳ（ＥＩ）Ｍ＋＝４２２．１）。