(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
レーザー回折式粒度測定器で測定される平均粒子径が４００〜７００μｍであるエリスリトールを、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロース、粉末セルロース、カルメロース、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウムから選ばれる１種または２種以上で被覆した被覆造粒物であって、
エリスリトールの使用量が、速崩壊性固形製剤１００重量部に対して５０〜９０重量部であり、
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロース、粉末セルロース、カルメロース、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウムから選ばれる１種または２種以上の使用量が、エリスリトール１７重量部に対して１重量部以上であり、かつ、エリスリトール１００重量部に対して２０重量部以下である、被覆造粒物
を含有することを特徴とする速崩壊性固形製剤。
【請求項２】
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロース、粉末セルロース、カルメロース、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウムから選ばれる１種または２種以上の使用量が、エリスリトール１００重量部に対して１０〜２０重量部である、請求項１記載の速崩壊性固形製剤。
【請求項３】
被覆造粒物を製造する被覆方法が、遠心転動造粒コーティング装置または二軸混練機による被覆である、請求項１又は２記載の速崩壊性固形製剤。
【請求項４】
硬度が３５Ｎ以上、崩壊時間が１５秒以内である請求項１〜３のいずれか１項に記載の速崩壊性固形製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は口腔内の唾液または少量の水の存在下において速やかに崩壊する固形製剤、とりわけ口腔内崩壊性固形製剤として有用な速崩壊性固形製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
高齢化社会を迎え、高齢者にとって服用しやすい形態の製剤が要望されているが、現状ではいまだ経口製剤の多くが通常の錠剤やカプセル剤であり、高齢者にとって必ずしも服用が容易ではない。また、これらの通常の製剤では小児や嚥下の困難な患者にとっても服用が困難なことも多い。さらに、散剤や顆粒剤では、開封時での取り扱い上の問題や口腔内に付着するなどの問題があり、高齢者、小児や嚥下の困難な患者にとっては満足できるものではない。このような問題を解決する目的で、水なしでも服用でき、かつ、取り扱いが容易な錠剤について既にいくつかの製剤が試みられている。【０００３】
国際公開第９７／４７２８７号パンフレット（特許文献１）には、平均粒子径３０μｍ以下の糖アルコールまたは糖類、活性成分および崩壊剤の混合物を圧縮成形することにより崩壊性および硬度の優れた口腔内速崩壊錠が得られることが記載されている。【０００４】
特開２００１−５８９４４号公報（特許文献２）には、活性成分、平均粒子径が３０μｍ〜３００μｍのＤ−マンニトール、崩壊剤およびセルロース類を含有してなる速崩壊性固形製剤が記載され、それによれば、活性成分に比較的粗い糖または糖アルコール、崩壊剤およびセルロース類を一緒に混合し、圧縮成形することにより、低い乾式の圧縮圧でも実用上問題のない硬度を有し、速やかな崩壊性と製造性に問題のない口腔内崩壊錠が得られるとしている。【０００５】
特開２００７−１９７４３８号公報（特許文献３）にはかさ密度約０．６ｇ／ｍＬ以上のＤ−マンニトールを含む球形顆粒を用いた口腔内崩壊錠が記載されている。実質的に平均粒子径２００μｍ〜２５０μｍ、かさ密度約０．７２ｇ／ｍＬのＤ−マンニトールを使用した口腔内崩壊性錠剤を開示している。【０００６】
ＷＯ２００４／０６４８１０（特許文献４）には、医薬品を含有する造粒物からなる核または医薬品と糖類を含有する造粒物からなる核に崩壊剤を被覆した被覆造粒物からなる口腔内崩壊錠が記載されている。【０００７】
特開２００４−３１５４８３（特許文献５）には、糖・糖アルコールを水に不溶であるが、親水性の造粒成分を用いて造粒した造粒物からなる口腔内崩壊錠が記載されている。これによれば、造粒物表面を水に不溶であるが親水性の造粒成分（例えば、デンプン、ケイ酸類等）でコーティングすることにより、速やかな崩壊が得られるとしている。
しかしながら、これらいずれの特許文献においても、特定の平均粒子径、かつ、特定の溶解速度の糖類または糖アルコールをセルロース類で被覆した被覆造粒物を当該製剤の成分として使用することによって、十分な硬度を保ちながら崩壊時間も優れた小型の口腔内速崩壊性固形製剤が効率よく製造できることについては記載も示唆もされていない。【０００８】
【特許文献１】国際公開第９７／４７２８７号パンフレット
【特許文献２】特開２００１−５８９４４号公報
【特許文献３】特開２００７−１９７４３８号公報
【特許文献４】ＷＯ２００４／０６４８１０
【特許文献５】特開２００４−３１５４８３号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
このような状況のもとで、更に錠剤成形後から服用される間の取り扱いに支障をきたさないような十分な硬度を有し、かつ、服用感がよく、口腔内での崩壊性の優れた錠剤を簡便かつ、安価に製造することが望まれている。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明者らは、優れた速崩壊性および経済性を有する口腔内速崩壊性固形製剤を、特殊な成分を用いずに簡便かつ、安価に製造することについて鋭意研究を続けた結果、平均粒子径７５μｍ以上、かつ、溶解速度の速い糖類または糖アルコールをセルロース類で被覆した被覆造粒物を使用することによって、十分な硬度を保ちながら崩壊時間が３０秒以内、好ましくは１５秒以内という優れた小型の口腔内速崩壊性固形製剤が効率よく製造できることを見出し、本発明を完成するに至った。
また、本発明者らは、優れた速崩壊性および経済性を有する口腔内速崩壊性固形製剤を、特殊な成分を用いずに簡便かつ、安価に製造することについて鋭意研究を続けた結果、平均粒子径が４００μｍ以上の糖または糖アルコール、セルロース類および崩壊剤を混合し、遠心転動造粒コーティング装置または二軸混練機などの機器を用い、糖または糖アルコール表面に他の添加剤が存在するように造粒したものを圧縮成形することによって十分な硬度を保ちながら崩壊時間が１５秒以内という優れた小型の口腔内速崩壊性固形製剤が効率よく製造できることを見出し、本発明を完成するに至った。【００１１】
本発明によれば、平均粒子径７５μｍ以上、かつ、溶解速度の速い糖類または糖アルコールをセルロース類で被覆した被覆造粒物を使用することによって、十分な硬度を保ちながら崩壊時間が３０秒以内、好ましくは１５秒以内という優れた小型の口腔内速崩壊性固形製剤を効率よく製造することが可能になった。すなわち、本発明は以下の通りである。
（１）平均粒子径７５μｍ以上、かつ、溶解速度の速い糖類または糖アルコールをセルロース類で被覆した被覆造粒物を含有することを特徴とする速崩壊性固形製剤。
（２）糖類または糖アルコールが結晶粒子または造粒粒子である上記（１）記載の速崩壊性固形製剤。
（３）糖類または糖アルコールが結晶粒子である上記（２）記載の速崩壊性固形製剤。
（４）糖類または糖アルコールの平均粒子径が１００μｍ以上である上記（１）〜（３）のいずれかに記載の速崩壊性固形製剤。
（５）糖類または糖アルコールの平均粒子径が１００μｍ〜７００μｍである上記（４）記載の速崩壊性固形製剤。
（６）糖類または糖アルコールの平均粒子径が１００μｍ〜４００μｍである上記（５）記載の速崩壊性固形製剤。
（７）糖類または糖アルコールの平均粒子径が４００μｍ以上である上記（１）〜（５）記載の速崩壊性固形製剤。
（８）糖類または糖アルコールの溶解速度が４．０[１／ｍｉｎ・ｍ２]以上である上記（１）〜（７）のいずれかに記載の速崩壊性固形製剤。
（９）糖類または糖アルコールの溶解速度が４．５[１／ｍｉｎ・ｍ２]以上である上記（８）記載の速崩壊性固形製剤。
（１０）糖類または糖アルコールがエリスリトール、α型マンニトールおよび乳糖から選ばれる１種または２種以上である、上記（１）〜（９）のいずれかに記載の速崩壊性固形製剤。
（１１）糖類または糖アルコールがエリスリトールである上記（１０）記載の速崩壊性固形製剤。
（１２）硬度が３５Ｎ以上、崩壊時間が３０秒以内である上記（１）〜（１１）のいずれかに記載の速崩壊性固形製剤。
（１３）硬度が３５Ｎ以上、崩壊時間が１５秒以内である上記（１２）記載の速崩壊性固形製剤。
（１４）被覆するセルロース類が糖類または糖アルコール１００重量部に対し、８〜３０重量部である上記（１）〜（１３）のいずれかに記載の速崩壊性固形製剤。
（１５）被覆するセルロース類が糖類または糖アルコール１００重量部に対し、１０〜２０重量部である上記（１４）記載の速崩壊性固形製剤。
また、本発明によれば、平均粒子径が４００μｍ以上の糖または糖アルコールを用いることを特徴とし、その表面に添加剤を存在させることで、口腔内での速やかな崩壊性を維持したまま、安定した打錠性と通常の取り扱いに必要な錠剤物性を得ることが可能になった。すなわち、本発明は以下の通りである。
（１６）ａ）活性成分、ｂ）平均粒子径が４００μｍ以上の糖または糖アルコール、ｃ）セルロース類およびｄ）崩壊剤を含有することを特徴とする速崩壊性固形製剤。
（１７）口腔内速崩壊性固形製剤である上記（１６）記載の製剤。
（１８）平均粒子径が４００μｍ以上の糖または糖アルコールの表面に活性成分と、ｃ）セルロース類およびｄ）崩壊剤のうち少なくとも一種の添加剤が存在する造粒物の圧縮成形物よりなる上記（１６）記載の製剤。
（１９）固形製剤１００重量部に対して、糖または糖アルコール類を４０〜９０重量部含有する上記（１６）記載の製剤。
（２０）糖が乳糖または白糖、トレハロースである上記（１６）記載の製剤
（２１）糖アルコールがＤ-マンニトール、エリスリトール、キシリトール、ソルビトールおよびマルチトールから選ばれる１種または２種以上である上記（１６）記載の製剤。
（２２）ａ）活性成分、ｂ）平均粒子径が４００μｍ以上の糖または糖アルコール、ｃ）セルロース類およびｄ）崩壊剤を含有する混合物を圧縮成形することを特徴とする上記（１６）記載の製剤の製造法。
【発明の効果】
【００１２】
以上のように、平均粒子径７５μｍ以上、かつ、溶解速度の速い糖類または糖アルコールをセルロース類で被覆した被覆造粒物を使用することによって、十分な硬度、例えば３５Ｎ以上を保ちながら崩壊時間が３０秒以内、好ましくは１５秒以内という優れた小型の口腔内速崩壊性固形製剤を効率よく製造することができる。
また、以上のように、平均粒径が４００μｍ以上の糖または糖アルコールの表面に添加剤（セルロース類、崩壊剤）が存在している状態にすることで、打錠中の偏析を防ぎ、通常の錠剤と同程度の硬度を有し、かつ、口腔内での崩壊時間が１５秒以内である速崩壊性固形製剤を得ることができる。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１】図１は、解砕整粒して得た平均粒子径４３０μｍのエリスリトールを粉末被覆造粒した造粒物の表面状態である。（実施例７）
【図２】図２は、解砕整粒して得た平均粒子径４３０μｍのエリスリトールを物理混合した混合物の表面状態である。（比較例４）
【発明を実施するための最良の形態】
【００１４】
本発明で用いられる薬物（「活性成分」と称することもある）は、固形状、結晶状、油状、溶液状などのいずれでも良く、例えば滋養強壮保健薬、解熱鎮痛消炎薬、向精神薬、抗不安薬、抗うつ薬、催眠鎮静薬、鎮痙薬、中枢神経作用薬、脳代謝改善剤、脳循環改善剤、抗てんかん剤、交感神経興奮剤、消化器用薬、胃腸薬、制酸剤、抗潰瘍剤、鎮咳去痰剤、鎮吐剤、呼吸促進剤、気管支拡張剤、アレルギー用薬、歯科口腔用薬、抗ヒスタミン剤、強心剤、不整脈用剤、利尿剤、血圧降下剤、血管収縮薬、冠血管拡張剤、末梢血管拡張剤、高脂血症用剤、利胆剤、抗生物質、化学療法剤、糖尿病用剤、骨粗しょう症用剤、抗リウマチ薬、骨格筋弛緩薬、鎮けい剤、ホルモン剤、アルカロイド系麻薬、サルファ剤、痛風治療薬、血管凝固阻止剤、抗悪性腫瘍剤などから選ばれた１種または２種以上の成分が用いられる。【００１５】
滋養強壮保健薬としては、アルギニン、タウリンなどが挙げられる。解熱鎮痛消炎薬としては、アセトアミノフェン、イブプロフェン、アスピリンなどが挙げられる。向精神薬としては、ブロムペリドール、塩酸カリプラジン、リスペリドン、オランザピン、メチルフェニデート、バルビタールなどが挙げられる。抗不安薬としては、エチゾラム、フルタゾラム、フルジアゼパムなどが挙げられる。抗うつ薬としては、塩酸ノルトリプチリン、塩酸トラゾドンなどが挙げられる。催眠鎮静薬としては、トリアゾラム、フルラゼパムなどが挙げられる。鎮痙薬としては、塩酸アトロピン、塩酸ピペリドレート、臭化チキジウムなどが挙げられる。中枢神経作用薬としては、塩酸クロカプラミン、オランザピンなどが挙げられる。脳代謝改善剤としては、アニラセタム、酒石酸イフェンプロジルなどが挙げられる。脳循環改善剤としては、ニセルゴリン、イブジラストなどが挙げられる。抗てんかん剤としては、バルプロ酸ナトリウム、フェニトイン、クロラゼプ酸二カリウムなどが挙げられる。交感神経興奮剤としては、エフェドリンなどが挙げられる。消化器用薬としては、スルピリド、ランソプラゾールなどが挙げられる。胃腸薬としては、ソファルコン、ファモチジンなどが挙げられる。制酸剤としては、炭酸水素ナトリウム、ケイ酸マグネシウムなどが挙げられる。抗潰瘍剤としては、スクラルファート、ポラプレジンクなどが挙げられる。【００１６】
鎮咳去痰剤としては、グアヤコールスルホン酸カリウム、グアイフェネシンなどが挙げられる。鎮吐剤としては、パモ酸ヒドロキシジン、塩酸ラモセトロン、硫酸グラニセトロンなどが挙げられる。呼吸促進剤としては、塩酸ナロキソン、フルマゼニルなどが挙げられる。気管支拡張剤としては、塩酸プロカテロール、テオフィリンなどが挙げられる。アレルギー用薬としては塩酸アゼラスチン、リザベンなどが挙げられる。歯科口腔用薬としては、デキサメタゾン、アズレンスルホン酸ナトリウムなどが挙げられる。抗ヒスタミン剤としては、塩酸ジフェンヒドラミン、塩酸トリプロリジンなどが挙げられる。強心剤としては、ジゴキシン、デスラノシドなどが挙げられる。不整脈用剤としては、塩酸メキシレチン、プロカインアミド、塩酸アミオダロンなどが挙げられる。利尿剤としては、フロセミド、アセタゾラミドなどが挙げられる。血圧降下剤としては、酒石酸メトプロロール、ロサルタンカリウム、ベシル酸アムロジピンなどが挙げられる。血管収縮薬としては、塩酸エチレフリン、エピネフリンなどが挙げられる。冠血管拡張剤としては、ニフェジピン、ジピリダモールなどが挙げられる。末梢血管拡張剤としては、亜硝酸アミル、塩酸パパベリンなどが挙げられる。高脂血症用剤としては、プラバスタチン、コレスチラミンなどが挙げられる。利胆剤としては、ウルソデオキシコール酸、アネトールトリチオン、トレピブトンなどが挙げられる。抗生物質としては、ペニシリン、セファロスポリン、ストレプトマイシンなどが挙げられる。化学療法剤としては、スルファメトキサゾール、トシル酸トスフロキサシン、マンデル酸ヘキサミンなどが挙げられる。糖尿病用剤としては、塩酸ピオグリタゾン、クロルプロパミドなどが挙げられる。骨粗しょう症用剤としては、イプリフラボン、アレンドロン酸ナトリウム水和物などが挙げられる。抗リウマチ薬としては、アクタリット、サラゾスルファピリジンなどが挙げられる。骨格筋弛緩薬としては、クロルゾキサゾン、カルバミン酸クロルフェネシンなどが挙げられる。鎮けい剤としては、臭化ブチルスコポラミンなどが挙げられる。ホルモン剤としては、デキサメタゾン、メチルテストステロンなどが挙げられる。アルカロイド系麻薬としては、アヘン、コカインなどが挙げられる。サルファ剤としては、スルファモノメトキシン、スルファジメトキシン、スルファニルアミドなどが挙げられる。痛風治療薬としては、コルヒチン、スルフィンピラゾンなどが挙げられる。血管凝固阻止剤としては、ワルファリンカリウム、エノキサパリンナトリウムなどが挙げられる。抗悪性腫瘍剤としては、メシル酸イマチニブ、ネララビン、エトポシドなどが挙げられる。【００１７】
活性成分の配合量は、通常、０．０１重量％〜７０重量％であるが、０．１重量％〜５０重量％が好ましく、さらに好ましくは１重量％〜１０重量％である。活性成分の平均粒子径は、通常、５００μｍ以下であり、好ましくは０．１μｍ〜１００μｍであり、さらに好ましくは１μｍ〜２０μｍである。【００１８】
以下に本発明の用語について説明する。本明細書において単に重量％で表示されたものは、１錠あたりの総重量を１００重量％とした場合の１錠全量に対する重量％を意味する。【００１９】
本発明における「糖類および糖アルコール」とは、平均粒子径７５μｍ以上、かつ、溶解速度が速いものであれば如何なるものも使用することができる。
ここで、「平均粒子径」としては、一般に、糖類または糖アルコールの結晶粒子の平均粒子径をいうが、本発明においては糖類または糖アルコールの結晶粒子の平均粒子径が７５μｍ以下の小さいものを通常の造粒方法により造粒し、造粒粒子としての平均粒子径が７５μｍ以上であるものも含まれる。
ここで、糖類または糖アルコールを平均粒子径７５μｍ以上に造粒する方法は一般的な製剤の造粒に使用されるものであれば、如何なるものでもよいが、通常、流動層造粒機、攪拌造粒機、押出造粒機、転動流動層造粒機、ワースター式流動層造粒機、もしくはこれらを組み合わせた造粒機も用いることができる。
本発明における、「糖類」としては、乳糖、白糖、トレハロースなどが挙げられ、好ましくは、乳糖である。
また、本発明における、「糖アルコール」としては、Ｄ−マンニトール、エリスリトール、キシリトール、ソルビトール、マルチトール等が挙げられ、好ましくは、エリスリトールである。
本発明における、「平均粒子径」は、例えばマルバーン（Malvern）社のレーザー回折式粒度測定器［マスターサイザー］で測定されたものをいい、本発明に用いる糖および糖アルコールの平均粒子径は、７５μｍ以上であり、また、１００μｍ以上、１００〜７００μｍ、１００〜４００μｍ、４００μｍ以上から選択される。
本発明における、「溶解速度」とは、６連式溶出試験器（ＮＴＲ−６１００，富山産業）を用いて実施したものである。パドル回転数は５０ｍｉｎ−１とし、試験液である３７℃に加温した脱塩水５００ｍＬ中に糖・糖アルコールを２ｇずつ投入し実施した。試料投入後一定時間毎にサンプリングを行い、それらサンプルの乾燥重量の単位時間あたりの変化量を算出し、Noyes-Whitney式を用いて溶解速度定数ｋを算出した。この溶解速度定数ｋを個々の糖・糖アルコールの表面積あたりに換算した値を溶解速度[１／ｍｉｎ・ｍ２]とした。
比表面積はマルバーン（Malvern）社のレーザー回折式粒度測定器［マスターサイザー］で測定した値を使用した。
本発明における溶解速度の速い糖・糖アルコールとは、特に、上記方法により測定した溶解速度が４．０[１／ｍｉｎ・ｍ２]以上であり、好ましくは、４．５[１／ｍｉｎ・ｍ２]以上である。
また、平均粒子径が４００μｍ以上の糖としては乳糖、白糖、トレハロースなどが挙げられる。また、平均粒子径が４００μｍ以上の糖アルコールとしてはＤ−マンニトール、エリスリトール、キシリトール、ソルビトール、マルチトール等が挙げられ、エリスリトールが好ましく用いられる。また本発明に用いる糖および糖アルコール、好ましくは糖アルコール、さらに好ましくはエリスリトールの平均粒子径は４００μｍ以上であり、４００μｍ〜７００μｍの糖または糖アルコールが好ましい。
本発明で用いられる糖、または糖アルコールの平均粒子径は、例えばマルバーン（Malvern）社のレーザー回折式粒度測定器［マスターサイザー］で測定される。
なお、本発明の糖類または糖アルコールの使用量としては、固形医薬品製剤１００重量部に対して４０〜９５重量部、好ましくは５０〜９０重量部である。【００２０】
本発明における糖類または糖アルコールを被覆するセルロース類としては、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロース、粉末セルロース、カルメロース（例えば、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウムなど）等が挙げられる。
なお、本発明のセルロース類の使用量としては、固形医薬製剤１００重量部に対して０．５〜４０重量部、好ましくは１〜２０重量部、かつ、糖類または糖アルコール１００重量部に対し、８〜３０重量部、好ましくは、１０〜２０重量部である。
ここで、本発明における、セルロース類を糖類または糖アルコール被覆する方法としては、糖類または糖アルコールを被覆できるものであれば如何なる方法であってもよい。したがって、通常、用いられる流動層造粒機、攪拌造粒機、押出造粒機、転動流動層造粒機、ワースター式流動層造粒機、もしくはこれらを組み合わせた造粒機を用いることができるが、遠心転動造粒コーティング装置または二軸混練機による被覆が好ましい。【００２１】
また、本発明において、発明の効果に支障のない限り、セルロース類とともに崩壊剤を更に加えることもできる。崩壊剤としては、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスポビドン等が用いられ、その使用量は、固形医薬製剤１００重量部に対して０．５〜１５重量部、好ましくは１〜１０重量部である。【００２２】
また活性成分、セルロース類、崩壊剤については、１種類または２種類以上を組み合わせて用いても良い。【００２３】
その他、本発明の製剤は、発明の効果に支障のない限り、賦形剤としてのトウモロコシデンプン、馬鈴薯デンプン、コムギデンプン、コメデンプン、部分アルファー化デンプン、有孔デンプン等のデンプン類や一般製剤の製造に用いられる種々の添加剤を適当量含んでもよい。このような添加剤として、例えば賦形剤、結合剤、酸味剤、発泡剤、人工甘味料、香料、滑沢剤、着色剤、安定化剤、ｐＨ調整剤、界面活性剤などが挙げられる。【００２４】
賦形剤としては、無機の賦形剤として、無水リン酸カルシウム、沈降炭酸カルシウム、ケイ酸カルシウム、軽質無水ケイ酸などが挙げられる。
結合剤としては、例えばヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、アラビアゴム末、ゼラチン、プルランなどが挙げられる。【００２５】
酸味剤としては、例えばクエン酸、酒石酸、リンゴ酸、アスコルビン酸などが挙げられる。【００２６】
発泡剤としては、例えば炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウムなどが挙げられる。甘味料としては、例えばサッカリンナトリウム、グリチルリチン二カリウム、アスパルテーム、ステビア、ソーマチンなどが挙げられる。【００２７】
香料としては、ストロベリーを含む種々の果実香料並びにヨーグルト香料、レモン油、オレンジ油、メントールなどが挙げられる。【００２８】
滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ショ糖脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、タルク、ステアリン酸、フマル酸ステアリルナトリウムなどが挙げられる。【００２９】
着色剤としては、例えば食用黄色５号、食用赤色２号、食用青色２号などの食用色素、食用レーキ色素、三二酸化鉄などが挙げられる。【００３０】
安定化剤としては、エテド酸ナトリウム、トコフェノール、シクロデキストリンなどが挙げられる。【００３１】
ｐＨ調整剤としては、クエン酸塩、リン酸塩、炭酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、酢酸塩、アミノ酸塩などが挙げられる。【００３２】
界面活性剤として、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート８０、硬化油、ポリオキシエチレン（１６０）ポリオキシポロピレン（３０）グリコールなどが挙げられる。【００３３】
これら本発明の口腔内速崩壊性固形製剤に用いられる糖類または糖アルコール以外の各成分の粒子径については特に制限がないが、口腔内でのザラツキ感を生じにくい粒子径５００μｍ以下が好ましい。また、これらの各成分はいずれかの１種類を用いても良いし、２種類以上を組み合わせて用いてもよい。【００３４】
また、本発明の固形製剤を製造する際に、細粒状の核に対し、活性成分、添加剤などで被覆した後、さらに味・臭気のマスキング、腸溶性化または徐放化などを目的として公知の方法によってコーティングした物を混合して用いてもよい。【００３５】
以下に本発明製剤の製造方法についてさらに詳しく説明する。【００３６】
本発明の口腔内速崩壊性固形製剤の製造は一般の圧縮成形方法であれば、特に限定されるものではない。
例えば、本発明の平均粒子径７５μｍ以上、かつ、溶解速度の速い糖類または糖アルコールをセルロース類で被覆した被覆造粒物を製造し、その後、この被覆造粒物に、活性成分、崩壊剤、その他通常の製剤化に用いる成分を適宜使用し、通常の製剤化方法により本発明の口腔内速崩壊性固形製剤とすることができる。  本発明の口腔内速崩壊性固形製剤の成形のためには、一般の圧縮成形方法であれば特に限定されるものではないが、通常の打錠機、例えば、ロータリー式打錠機、油圧プレス機、単発打錠機等を用いることができる。
打錠成形圧は通常の錠剤製造における成形圧と基本的に同様であり、配合される成分により適宜選択されるものである。
また、本発明の固形製剤は、例えば、ａ）活性成分、ｂ）平均粒子径が４００μｍ以上の糖または糖アルコール、ｃ）セルロース類およびｄ）崩壊剤を、遠心転動造粒コーティング装置または二軸混練機などの機器を用いて被覆造粒物とし、これに滑沢剤を混合／噴霧したのち圧縮成形することによって製造することができる。あるいは、ａ）活性成分とｂ）平均粒子径が４００μｍ以上の糖または糖アルコール、ｃ）セルロース類および／またはｄ）崩壊剤を、遠心転動造粒コーティング装置または二軸混練機などの機器を用いて被覆造粒したのち、さらにｃ）セルロースおよび/またはｄ）崩壊剤を加え、圧縮成形することによっても製造することができる。これにより、糖または糖アルコール表面に活性成分とともにセルロース類、崩壊剤などの添加剤が被覆した状態となる。
ただし、糖または糖アルコールの表面にその他の添加剤が被覆した状態をつくり出す機器として遠心転動造粒コーティング装置、二軸混練機を例として挙げたがこれに限るものではない。【００３７】
かくして得られる本発明の速崩壊性固形製剤は、平均粒子径７５μｍ以上、かつ、溶解速度の速い糖類または糖アルコールをセルロース類で被覆した被覆造粒物を使用することによって、打錠中の偏析を防ぎ、通常の錠剤と同程度の取り扱いやすさを有し、かつ、口腔内での崩壊時間が３０秒以内、好ましくは１５秒以内を示す。
また、平均粒径が４００μｍ以上の糖または糖アルコールの表面に添加剤（セルロース類および／または崩壊剤）が存在している状態にすることで、打錠中の偏析を防ぎ、通常の錠剤と同程度の取り扱いやすさを有し、かつ、口腔内での崩壊時間が１５秒以内を示す。
【実施例】
【００３８】
以下に実施例等を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらに限定されない。【００３９】
実施例および比較例で得られた錠剤は下記試験法によって、硬度、口腔内崩壊時間、崩壊時間（ＯＤＴ）を測定した。また、実施例および比較例で用いた糖および糖アルコールの溶解速度を測定した。
（１）硬度は錠剤硬度計（ＷＨＴ−２ＭＥ,Ｐｈａｒｍａ  Ｔｅｓｔ）を用いて測定した。試験は３錠または１０錠で行い、その平均値を示した。
（２）口腔内崩壊時間は健康な成人の口腔内に水分を含まず、口腔内に本発明錠剤を含ませ、錠剤は唾液のみで完全に崩壊するまでの時間を測定した。
（３）崩壊時間（ＯＤＴ）は口腔内崩壊錠試験器（ＯＤＴ−１０１,富山産業）を用いて測定した。測定条件は錘１５ｇ錘径１５ｍｍのものを使用し回転速度は５０ｒｐｍで実施し、３回測定した平均値を値とした。
（４）溶解速度の測定は、６連式溶出試験器（ＮＴＲ−６１００，富山産業）を用い実施した。パドル回転数は５０ｍｉｎ−１とし、試験液である３７℃に加温した脱塩水５００ｍＬ中に糖・糖アルコールを２ｇ投入し実施した。試料投入後一定時間毎にサンプリングを行い、それらサンプルの乾燥重量の単位時間あたりの変化量を算出し、Noyes-Whitney式を用いて溶解速度定数ｋを算出した。この溶解速度定数ｋを個々の糖・糖アルコールの表面積あたりに換算した値を溶解速度[１／ｍｉｎ・ｍ２]とした。
比表面積はマルバーン（Malvern）社のレーザー回折式粒度測定器［マスターサイザー］で測定した値を使用した。【００４０】
実施例１
エリスリトール（三菱化学フーズ、平均粒子径６１０μｍ、溶解速度１１．９９[１／ｍｉｎ・ｍ２]）９．４ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（信越化学）０．６ｇ、を二軸連続混練機（栗本鐵工所、Ｓ１ＫＲＣニーダー）に仕込み、混練温度１１５℃にて処理し、混練造粒物を得た。得られた造粒物１．８ｇに結晶セルロース（旭化成）１００ｍｇ、クロスカルメロースナトリウム（ＦＭＣ）１００ｍｇ、軽質無水ケイ酸（ワイケイエフ）を１７ｍｇ加え、混合した。この混合物を一錠当たり２００ｍｇとし、打錠した（菊水製作所，コレクト１２ＨＵＫ，錠剤径８ｍｍΦ平面隅角、圧縮圧１０００ｋｇｆ）。【００４１】
実施例２
エリスリトール（三菱化学フーズ、平均粒子径６１０μｍ）９．４ｇ、結晶セルロース０．６ｇ、を二軸連続混練機に仕込み、混練温度１１５℃にて処理し、混練造粒物を得た。得られた造粒物１．８ｇに低置換度ヒドロキシプロピルセルロース１００ｍｇ、クロスカルメロースナトリウム１００ｍｇ、軽質無水ケイ酸を１７ｍｇ加え、混合した。この混合物を一錠当たり２００ｍｇとし、打錠した（錠剤径８ｍｍΦ平面隅角、圧縮圧１０００ｋｇｆ）。【００４２】
実施例３
エリスリトール（三菱化学フーズ、平均粒子径６１０μｍ）５００ｇを遠心転動造粒コーティング装置（フロイント産業、ＧＸ−２０）に仕込み、精製水７６ｇを噴霧しながら、結晶セルロース３０ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース３０ｇ、クロスカルメロースナトリウム３０ｇからなる混合物を加え、粉末被覆造粒し、乾燥工程を経て、造粒物を得た。得られた造粒物５４２ｇに軽質無水ケイ酸を５．２ｇ加え、混合した。この混合物を一錠当たり１５０ｍｇとし、外部滑沢法にてステアリン酸マグネシウムを噴霧し、打錠した（錠剤径７ｍｍΦ平面隅角、圧縮圧１０００ｋｇｆ、１２００ｋｇｆ）。【００４３】
実施例４
エリスリトール（三菱化学フーズ、平均粒子径６１０μｍ）５００ｇを遠心転動造粒コーティング装置に仕込み、精製水８３ｇを噴霧しながら、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース３０ｇを加え、粉末被覆造粒し、乾燥工程を経て、造粒物を得た。得られた造粒物５０６ｇに結晶セルロース３０ｇ、クロスカルメロースナトリウム３０ｇ、軽質無水ケイ酸を５．３ｇ加え、混合した。この混合物を一錠当たり１５０ｍｇとし、外部滑沢法にてステアリン酸マグネシウムを噴霧し、打錠した（錠剤径７ｍｍΦ平面隅角、圧縮圧１０００ｋｇｆ）。【００４４】
実施例５
エリスリトール（三菱化学フーズ、平均粒子径６１０μｍ）８５０ｇ、結晶セルロース５０ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース５０ｇ、クロスカルメロースナトリウム５０ｇを二軸連続混練機に仕込み、混練温度１０９℃にて処理し、混練造粒物を得た。得られた造粒物を整粒機（パウレック社、コーミル、スクリーン穴径２ｍｍおろし金型）にて解砕整粒した。得られた整粒物５４２ｇに軽質無水ケイ酸を４．６ｇ加え、混合した。この混合物を一錠当たり１５０ｍｇとし、外部滑沢法にてステアリン酸マグネシウムを噴霧し、打錠した（錠剤径７ｍｍΦ平面隅角、圧縮圧１０００ｋｇｆ）。【００４５】
実施例６
エリスリトール（三菱化学フーズ、平均粒子径６１０μｍ）８５０ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース５０ｇ、を二軸連続混練機に仕込み、混練温度１０８℃にて処理し、混練造粒物を得た。得られた造粒物を整粒機（コーミル、スクリーン穴径２ｍｍおろし金型）にて解砕整粒した。得られた整粒物３００ｇに結晶セルロース１７．６ｇ、クロスカルメロースナトリウム１７．６ｇ、軽質無水ケイ酸を３ｇ加え、混合した。この混合物を一錠当たり１５０ｍｇとし、外部滑沢法にてステアリン酸マグネシウムを噴霧し、打錠した（錠剤径７ｍｍΦ平面隅角、圧縮圧１０００ｋｇｆ）。【００４６】
実施例７
エリスリトール（三菱化学フーズ、平均粒子径６１０μｍ）を整粒機（コーミル、スクリーン穴径０．８１ｍｍ）にて解砕整粒後、５００μｍと１５０μｍの篩にて篩過し、平均粒子径４３０μｍのエリスリトール結晶を得た。得られた平均粒子径４３０μｍのエリスリトール５００ｇを遠心転動造粒コーティング装置に仕込み、精製水１４１ｇを噴霧しながら、結晶セルロース３０ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース３０ｇ、クロスカルメロースナトリウム３０ｇからなる混合物を加え、粉末被覆造粒し、乾燥工程を経て、造粒物を得た（図１）。得られた造粒物に軽質無水ケイ酸を５．１ｇ加え、混合した。この混合物を一錠当たり１５０ｍｇとし、外部滑沢法にてステアリン酸マグネシウムを噴霧し、打錠した（錠剤径７ｍｍΦ平面隅角、圧縮圧８００ｋｇｆ）。【００４７】
実施例８
α型マンニトール（Pearlitol ２００ＳＤ、ロケットファーマ、平均粒子径２００μｍ、溶解速度４．６２[１／ｍｉｎ・ｍ２]）５３０ｇを遠心転動造粒コーティング装置に仕込み、精製水１００ｇを噴霧しながら、結晶セルロース３２ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース３２ｇからなる混合物を加え、粉末被覆造粒し、乾燥工程を経て、造粒物を得た。得られた造粒物１９９ｇに軽質無水ケイ酸を１．７ｇ加え、混合した。この混合物を一錠当たり１５０ｍｇとし、外部滑沢法にてステアリン酸マグネシウムを噴霧し、打錠した（錠剤径７ｍｍΦ平面隅角、圧縮圧５００ｋｇｆ）。【００４８】
実施例９
乳糖（SuperTab １１ＳＤ、ＤＭＶ、平均粒子径１３０μｍ、溶解速度５．６８[１／ｍｉｎ・ｍ２]）５０４ｇを遠心転動造粒コーティング装置に仕込み、精製水１１０ｇを噴霧しながら、結晶セルロース３０ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース３０ｇからなる混合物を加え、粉末被覆造粒し、乾燥工程を経て、造粒物を得た。得られた造粒物２２８ｇに軽質無水ケイ酸を２ｇ加え、混合した。この混合物を一錠当たり１５０ｍｇとし、外部滑沢法にてステアリン酸マグネシウムを噴霧し、打錠した（錠剤径７ｍｍΦ平面隅角、圧縮圧５００ｋｇｆ）。【００４９】
実施例１０
エリスリトール（三菱化学フーズ、平均粒子径約６１０μｍ）５３３ｇを遠心転動造粒コーティング装置に仕込み、精製水１６０ｇを噴霧しながら、結晶セルロース３２ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース３２ｇからなる混合物を加え、粉末被覆造粒し、乾燥工程を経て、造粒物を得た。得られた造粒物２２８ｇに軽質無水ケイ酸を２ｇ加え、混合した。この混合物を一錠当たり１５０ｍｇとし、外部滑沢法にてステアリン酸マグネシウムを噴霧し、打錠した（錠剤径７ｍｍΦ平面隅角、圧縮圧５００ｋｇｆ）。【００５０】
実施例１１
エリスリトール（三菱化学フーズ、平均粒子径６１０μｍ）を整粒機（コーミル、スクリーン穴径０．４５ｍｍ）にて解砕整粒後、目開き１５０μｍの篩にて篩過し、平均粒子径１００μｍのエリスリトール結晶を得た。得られた粒子径１００μｍのエリスリトール５０４ｇを遠心転動造粒コーティング装置に仕込み、精製水１００ｇを噴霧しながら、結晶セルロース３０ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース３０ｇ、クロスカルメロースナトリウム３０ｇからなる混合物を加え、粉末被覆造粒し、乾燥工程を経て、造粒物を得た。得られた造粒物１９８ｇに軽質無水ケイ酸１．７ｇを混合した。この混合物を一錠当たり１２０ｍｇとし、外部滑沢法にてステアリン酸マグネシウムを噴霧し、打錠した（錠剤径７ｍｍΦ平面隅角、圧縮圧６００ｋｇｆ）。【００５１】
実施例１２
エリスリトール（三菱化学フーズ、平均粒子径約６１０μｍ）をハンマーミル（ＩＫＡ、スクリーンサイズ２．０ｍｍ、回転速度２０００ｍｉｎ−１）にて粉砕し、２５０μｍと１５０μｍの篩にて篩過し、平均粒子径２３０μｍのエリスリトール結晶を得た。得られた平均粒子径２３０μｍのエリスリトール５０４ｇを遠心転動造粒コーティング装置に仕込み、精製水１００ｇを噴霧しながら、結晶セルロース３０ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース３０ｇ、クロスカルメロースナトリウム３０ｇからなる混合物を加え、粉末被覆造粒し、乾燥工程を経て、造粒物を得た。得られた造粒物１９８ｇに軽質無水ケイ酸１．７ｇを混合した。この混合物を一錠当たり１５０ｍｇとし、外部滑沢法にてステアリン酸マグネシウムを噴霧し、打錠した（錠剤径７ｍｍΦ平面隅角、圧縮圧５００ｋｇｆ）。【００５２】
実施例１３
エリスリトール（三菱化学フーズ、平均粒子径約６１０μｍ）をハンマーミル（スクリーンサイズ２．０ｍｍ、回転速度２０００ｍｉｎ−１）にて粉砕し、３５５μｍと２５０μｍの篩にて篩過し、平均粒子径３３０μｍのエリスリトール結晶を得た。得られた平均粒子径３３０μｍのエリスリトール５３１ｇを遠心転動造粒コーティング装置に仕込み、精製水１２０ｇを噴霧しながら、結晶セルロース３２ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース３２ｇからなる混合物を加え、粉末被覆造粒し、乾燥工程を経て、造粒物を得た。得られた造粒物１９８ｇに軽質無水ケイ酸を１．７ｇ加え、混合した。この混合物を一錠当たり１５０ｍｇとし、外部滑沢法にてステアリン酸マグネシウムを噴霧し、打錠した（錠剤径７ｍｍΦ平面隅角、圧縮圧７００ｋｇｆ、１０００ｋｇｆ）。【００５３】
実施例１４
エリスリトール（三菱化学フーズ、平均粒子径約６１０μｍ）をハンマーミル（スクリーンサイズ２．０ｍｍ、回転速度２０００ｍｉｎ−１）にて粉砕し、２５０μｍと１５０μｍの篩にて篩過し、平均粒子径２３０μｍのエリスリトール結晶を得た。得られた平均粒子径２３０μｍのエリスリトール５２１ｇを遠心転動造粒コーティング装置に仕込み、精製水１２０ｇを噴霧しながら、結晶セルロース３１ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース３１ｇからなる混合物を加え、粉末被覆造粒し、乾燥工程を経て、造粒物を得た。得られた造粒物１９８ｇに軽質無水ケイ酸を１．７ｇ加え、混合した。この混合物を一錠当たり１５０ｍｇとし、外部滑沢法にてステアリン酸マグネシウムを噴霧し、打錠した（錠剤径７ｍｍΦ平面隅角、圧縮圧７００ｋｇｆ、１０００ｋｇｆ）。【００５４】
実施例１５
高速攪拌造粒機（パウレック、ＶＧ−１０）にエリスリトール（三菱化学フーズ、平均粒子径３０μｍ）２００ｇを仕込み、精製水３０ｇを添加して５分間攪拌し、湿潤した造粒物を得た。この造粒物を真空乾燥機にて１時間乾燥させ、整粒機（コーミル、スクリーン穴径１．４ｍｍ）にて篩過を行い、再び真空乾燥機にて１時間乾燥させた。得られた乾燥末を整粒機（コーミル、スクリーン穴径０．４５ｍｍ）にて整粒し、その後３５５μｍと２５０μｍの篩いを用いて篩過を実施し、平均粒子径２６０μｍのエリスリトール造粒物を得た。得られた平均粒子径２６０μｍのエリスリトール造粒物５３３ｇを遠心転動造粒コーティング装置に仕込み、精製水１００ｇを噴霧しながら、結晶セルロース３１ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース３１ｇからなる混合物を加え、粉末被覆造粒し、乾燥工程を経て、造粒物を得た。得られた造粒物２２８ｇに軽質無水ケイ酸を２．０ｇ加え、混合した。この混合物を一錠当たり１５０ｍｇとし、外部滑沢法にてステアリン酸マグネシウムを噴霧し、打錠した（錠剤径７ｍｍΦ平面隅角、圧縮圧５００ｋｇｆ）。【００５５】
実施例１６
高速攪拌造粒機（パウレック、ＶＧ−１０）にエリスリトール（三菱化学フーズ、平均粒子径３０μｍ）２００ｇを仕込み、精製水３０ｇを添加して５分間攪拌し、湿潤した造粒物を得た。この造粒物を真空乾燥機にて１時間乾燥させ、整粒機（コーミル、スクリーン穴径１．４ｍｍ）にて篩過を行い、再び真空乾燥機にて１時間乾燥させた。得られた乾燥末を整粒機（コーミル、スクリーン穴径０．４５ｍｍ）にて整粒し、その後２５０μｍと１５０μｍの篩いを用いて篩過を実施し、平均粒子径１６０μｍのエリスリトール造粒物を得た。得られた平均粒子径１６０μｍのエリスリトール造粒物５３１ｇを遠心転動造粒コーティング装置に仕込み、精製水１００ｇを噴霧しながら、結晶セルロース３２ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース３１ｇからなる混合物を加え、粉末被覆造粒し、乾燥工程を経て、造粒物を得た。得られた造粒物２２８ｇに軽質無水ケイ酸を２．０ｇ加え、混合した。この混合物を一錠当たり１５０ｍｇとし、外部滑沢法にてステアリン酸マグネシウムを噴霧し、打錠した（錠剤径７ｍｍΦ平面隅角、圧縮圧５００ｋｇｆ）。【００５６】
実施例１７
エリスリトール（三菱化学フーズ、平均粒子径約６１０μｍ）５３１ｇを遠心転動造粒コーティング装置に仕込み、精製水１００ｇを噴霧しながら、結晶セルロース（旭化成）３１ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース３１ｇからなる混合物を加え、粉末被覆造粒し、乾燥工程を経て、造粒物を得た。得られた造粒物１９６ｇに軽質無水ケイ酸を１．７ｇ、フマル酸ステアリルナトリウムを２ｇ加え、混合した。この混合物を一錠当たり１５０ｍｇとし、打錠した（錠剤径７ｍｍΦ平面隅角、圧縮圧９００ｋｇｆ）。【００５７】
実施例１８
エリスリトール（三菱化学フーズ、平均粒子径約６１０μｍ）をハンマーミルを用い、スクリーンサイズ２．０ｍｍ、回転速度２０００ｍｉｎ−１にて粉砕し、３５５μｍと２５０μｍの篩にて篩過し、平均粒子径３３０μｍのエリスリトール結晶を得た。得られた平均粒子径３３０μｍのエリスリトール５３０ｇを遠心転動造粒コーティング装置に仕込み、精製水１１０ｇを噴霧しながら、結晶セルロース３１ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース３１ｇからなる混合物を加え、粉末被覆造粒し、乾燥工程を経て、造粒物を得た。得られた造粒物１９９ｇにステアリン酸マグネシウムを１ｇ加え、混合した。この混合物を一錠当たり１５０ｍｇとし、打錠した（錠剤径７ｍｍΦ平面隅角、圧縮圧７００ｋｇｆ）。【００５８】
実施例１９
エリスリトール（三菱化学フーズ、平均粒子径約６１０μｍ）をハンマーミルを用い、スクリーンサイズ２．０ｍｍ、回転速度２０００ｍｉｎ−１にて粉砕し、３５５μｍと２５０μｍの篩にて篩過し、平均粒子径３３０μｍのエリスリトール結晶を得た。得られた平均粒子径３３０μｍのエリスリトール５３０ｇを遠心転動造粒コーティング装置に仕込み、精製水１１０ｇを噴霧しながら、結晶セルロース３１ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース３１ｇからなる混合物を加え、粉末被覆造粒し、乾燥工程を経て、造粒物を得た。得られた造粒物２００ｇを一錠当たり１５０ｍｇとし、外部滑沢法にてステアリン酸マグネシウムを噴霧し、打錠した（錠剤径７ｍｍΦ平面隅角、圧縮圧７００ｋｇｆ）。【００５９】
実施例２０
エリスリトール（三菱化学フーズ、平均粒子径約６１０μｍ）５０４ｇを遠心転動造粒コーティング装置に仕込み、精製水１００ｇを噴霧しながら、結晶セルロース３０ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース３０ｇからなる混合物を加え、粉末被覆造粒し、乾燥工程を経て、造粒物を得た。得られた造粒物１９８ｇに軽質無水ケイ酸１．７ｇを混合した。この混合物を一錠当たり１２０ｍｇとし、外部滑沢法にてステアリン酸マグネシウムを噴霧し、打錠した（錠剤径７ｍｍΦ平面隅角、圧縮圧６００ｋｇｆ）。【００６０】
実施例２１
エリスリトール（三菱化学フーズ、平均粒子径約６１０μｍ）４６５ｇを遠心転動造粒コーティング装置に仕込み、精製水１７０ｇを噴霧しながら、結晶セルロース５０ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース５０ｇからなる混合物を加え、粉末被覆造粒し、乾燥工程を経て、造粒物を得た。得られた造粒物２２８ｇに軽質無水ケイ酸を２ｇ加え、混合した。この混合物を一錠当たり１５０ｍｇとし、外部滑沢法にてステアリン酸マグネシウムを噴霧し、打錠した（錠剤径７ｍｍΦ平面隅角、圧縮圧７００ｋｇｆ）。【００６１】
実施例２２
エリスリトール（三菱化学フーズ、平均粒子径約６１０μｍ）５３２ｇを遠心転動造粒コーティング装置に仕込み、精製水１００ｇを噴霧しながら、結晶セルロース３１ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース３１ｇからなる混合物を加え、粉末被覆造粒し、乾燥工程を経て、造粒物を得た。得られた造粒物１８５ｇにアスコルビン酸１３ｇ、軽質無水ケイ酸１．７ｇを加え、混合した。この混合物を一錠当たり１５０ｍｇとし、外部滑沢法にてステアリン酸マグネシウムを噴霧し、打錠した（錠剤径７ｍｍΦ平面隅角、圧縮圧９００ｋｇｆ、１２００ｋｇｆ）。【００６２】
実施例２３
エリスリトール（三菱化学フーズ、平均粒子径約６１０μｍ）をハンマーミル（ＩＫＡ、スクリーンサイズ２．０ｍｍ、回転速度２０００ｍｉｎ−１）にて粉砕し、３５５μｍと２５０μｍの篩にて篩過し、平均粒子径３３０μｍのエリスリトール結晶を得た。得られた平均粒子径３３０μｍのエリスリトール５３０ｇを遠心転動造粒コーティング装置に仕込み、精製水１１０ｇを噴霧しながら、結晶セルロース３１ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース３１ｇからなる混合物を加え、粉末被覆造粒し、乾燥工程を経て、造粒物を得た。得られた造粒物１８５ｇにアスコルビン酸１３ｇ、軽質無水ケイ酸を１．７ｇ加え、混合した。この混合物を一錠当たり１５０ｍｇとし、外部滑沢法にてステアリン酸マグネシウムを噴霧し、打錠した（錠剤径７ｍｍΦ平面隅角、圧縮圧７００ｋｇｆ）。【００６３】
実施例２４
エリスリトール（三菱化学フーズ、平均粒子径約６１０μｍ）５３２ｇを遠心転動造粒コーティング装置に仕込み、精製水１００ｇを噴霧しながら、結晶セルロース３１ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース３１ｇからなる混合物を加え、粉末被覆造粒し、乾燥工程を経て、造粒物Ａを得た。
次に粉粒体処理装置（メカノミル、岡田精工）にアセトアミノフェン（ＡＰＩＣ）８０ｇ、結晶セルロース１８ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース２ｇ（日本曹達）を加え、水１８ｇを添加して攪拌造粒を行った。得られた造粒物を通風乾燥機にて３時間乾燥し、３５０μｍと２５０μｍの篩にて篩過し、平均粒子径３００μｍの造粒物Ｂを得た。
得られた造粒物Ａ  １８２ｇに造粒物Ｂ  １６ｇ、軽質無水ケイ酸１．７ｇ加え混合した。この混合物を一錠当たり１５０ｍｇとし、外部滑沢法にてステアリン酸マグネシウムを噴霧し、打錠した（錠剤径７ｍｍΦ平面隅角、圧縮圧７００ｋｇｆ、１０００ｋｇｆ）。【００６４】
実施例２５
エリスリトール（三菱化学フーズ、平均粒子径約６１０μｍ）をハンマーミル（ＩＫＡ、スクリーンサイズ２．０ｍｍ、回転速度２０００ｍｉｎ−１）にて粉砕し、２５０μｍと１５０μｍの篩にて篩過し、平均粒子径２３０μｍのエリスリトール結晶を得た。得られた平均粒子径２３０μｍのエリスリトール５２１ｇを遠心転動造粒コーティング装置に仕込み、精製水１００ｇを噴霧しながら、結晶セルロース３１ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース３１ｇからなる混合物を加え、粉末被覆造粒し、乾燥工程を経て、造粒物Ａを得た。
次に粉粒体処理装置にアセトアミノフェン８０ｇ、結晶セルロース１８ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース２ｇを加え、水１８ｇを添加して攪拌造粒を行った。得られた造粒物を通風乾燥機にて３時間乾燥し、２５０μｍと１５０μｍの篩にて篩過し、平均粒子径２００μｍの造粒物Ｂを得た。得られた造粒物Ａ  １８２ｇに造粒物Ｂ  １６ｇ、軽質無水ケイ酸を１．７ｇ加え、混合した。この混合物を一錠当たり１５０ｍｇとし、外部滑沢法にてステアリン酸マグネシウムを噴霧し、打錠した（錠剤径７ｍｍΦ平面隅角、圧縮圧４００ｋｇｆ、７００ｋｇｆ）。【００６５】
実施例２６
エリスリトール（三菱化学フーズ、平均粒子径６１０μｍ）９．４ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース０．６ｇ、を二軸連続混練機（栗本鐵工所、Ｓ１ＫＲＣニーダー）に仕込み、混練温度１１５℃にて処理し、混練造粒物を得た。得られた造粒物１．８ｇに結晶セルロース（旭化成）１００ｍｇ、クロスカルメロースナトリウム１００ｍｇ、軽質無水ケイ酸を１７ｍｇ加え、混合した。この混合物を一錠当たり２００ｍｇとし、ステアリン酸マグネシウムを直接杵に塗布し打錠した（菊水製作所，コレクト１２ＨＵＫ，錠剤径８ｍｍΦ平面隅角、圧縮圧１０００ｋｇｆ）。【００６６】
実施例２７
エリスリトール（三菱化学フーズ、平均粒子径６１０μｍ）９．４ｇ、結晶セルロース０．６ｇ、を二軸連続混練機に仕込み、混練温度１１５℃にて処理し、混練造粒物を得た。得られた造粒物１．８ｇに低置換度ヒドロキシプロピルセルロース１００ｍｇ、クロスカルメロースナトリウム１００ｍｇ、軽質無水ケイ酸を１７ｍｇ加え、混合した。この混合物を一錠当たり２００ｍｇとし、ステアリン酸マグネシウムを直接杵に塗布し打錠した（錠剤径８ｍｍΦ平面隅角、圧縮圧１０００ｋｇｆ）。【００６７】
比較例１
エリスリトール（三菱化学フーズ、平均粒子径６１０μｍ）３．４ｇ、結晶セルロース２００ｍｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース２００ｍｇ、クロスカルメロースナトリウム２００ｍｇ、軽質無水ケイ酸３４ｍｇを加え、混合した。この混合物を一錠当たり２００ｍｇとし、打錠した（錠剤径８ｍｍΦ平面隅角、圧縮圧１０００ｋｇｆ）。【００６８】
比較例２
実施例３と同量の添加剤を物理混合し、混合物を得た。得られた混合物を一錠当たり１５０ｍｇとし、外部滑沢法にてステアリン酸マグネシウムを噴霧し、打錠した（錠剤径７ｍｍΦ平面隅角、圧縮圧１０００ｋｇｆ）。遠心転動造粒コーティング装置を使用せず、物理混合した点以外は実施例３と同一である。【００６９】
比較例３
エリスリトール微粉品（三菱化学フーズ、平均粒子径３１μｍ）８４２ｇ、結晶セルロース５０ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース５０ｇ、クロスカルメロースナトリウム５０ｇを転動流動層造粒乾燥機（パウレック社、マルチプレックスＭＰ−０１）に仕込み、精製水７００ｇを噴霧し、造粒物を得た。得られた造粒物９６０ｇに軽質無水ケイ酸８．５ｇを加え、混合した。この混合物を一錠当たり１５０ｍｇとし、外部滑沢法にてステアリン酸マグネシウムを噴霧し、打錠した（錠剤径７ｍｍΦ平面隅角、圧縮圧６００ｋｇｆ）。【００７０】
比較例４
実施例７と同量の添加剤を物理混合し、混合物を得た（図２）。得られた混合物を一錠当たり１５０ｍｇとし、外部滑沢法にてステアリン酸マグネシウムを噴霧し、打錠した（錠剤径７ｍｍΦ平面隅角、圧縮圧８００ｋｇｆ）。遠心転動造粒コーティング装置を使用せず、物理混合した点以外は実施例７と同一である。【００７１】
比較例５
β型マンニトール（Parteck M300 Merck、平均粒子径２００μｍ、溶解速度２．２８[１／ｍｉｎ・ｍ２]）５３０ｇを遠心転動造粒コーティング装置に仕込み、精製水１９０ｇを噴霧しながら、結晶セルロース３２ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース３２ｇからなる混合物を加え、粉末被覆造粒し、乾燥工程を経て、造粒物を得た。得られた造粒物２２８ｇに軽質無水ケイ酸を２ｇ加え、混合した。この混合物を一錠当たり１５０ｍｇとし、外部滑沢法にてステアリン酸マグネシウムを噴霧し、打錠した（錠剤径７ｍｍΦ平面隅角、圧縮圧３００ｋｇｆ）。【００７２】
比較例６
キシリトール（キシリット、三菱商事フードテック、平均粒子径５００μｍ、溶解速度３．５７[１／ｍｉｎ・ｍ２]）５０４ｇを遠心転動造粒コーティング装置に仕込み、精製水９０ｇを噴霧しながら、結晶セルロース３０ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース３０ｇからなる混合物を加え、粉末被覆造粒し、乾燥工程を経て、造粒物を得た。得られた造粒物２２８ｇに軽質無水ケイ酸を２ｇ加え、混合した。この混合物を一錠当たり１５０ｍｇとし、外部滑沢法にてステアリン酸マグネシウムを噴霧し、打錠した（錠剤径７ｍｍΦ平面隅角、圧縮圧３００ｋｇｆ）。【００７３】
比較例７
精製白糖（和光純薬、平均粒子径６００μｍ、溶解速度２．８０[１／ｍｉｎ・ｍ２]）５０８ｇを遠心転動造粒コーティング装置に仕込み、精製水９０ｇを噴霧しながら、結晶セルロース３１ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース３１ｇからなる混合物を加え、粉末被覆造粒し、乾燥工程を経て、造粒物を得た。得られた造粒物２２８ｇに軽質無水ケイ酸を２ｇ加え、混合した。この混合物を一錠当たり１５０ｍｇとし、外部滑沢法にてステアリン酸マグネシウムを噴霧し、打錠した（錠剤径７ｍｍΦ平面隅角、圧縮圧３００ｋｇｆ）。【００７４】
比較例８
実施例１３と同量の添加剤を物理混合し、混合物を得た。得られた混合物を一錠当たり１５０ｍｇとし、外部滑沢法にてステアリン酸マグネシウムを噴霧し、打錠した（錠剤径７ｍｍΦ平面隅角、圧縮圧５００ｋｇｆ）。遠心転動造粒コーティング装置を使用せず、物理混合した点以外は実施例１３と同一である。【００７５】
比較例９
エリスリトール（三菱化学フーズ、平均粒子径６１０μｍ）５０４ｇを遠心転動造粒コーティング装置に仕込み、精製水１００ｇを噴霧しながら、トウモロコシデンプン（ロケット）９０ｇを加え、粉末被覆造粒し、乾燥工程を経て、造粒物を得た。得られた造粒物１９８ｇに軽質無水ケイ酸１．７ｇを混合した。この混合物を一錠当たり１２０ｍｇとし、外部滑沢法にてステアリン酸マグネシウムを噴霧し、打錠した（錠剤径７ｍｍΦ平面隅角、圧縮圧１０００ｋｇｆ）。【００７６】
比較例１０
エリスリトール（三菱化学フーズ、平均粒子径６１０μｍ）４４５ｇを遠心転動造粒コーティング装置に仕込み、精製水２１０ｇを噴霧しながら、結晶セルロース５０ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース５０ｇ、クロスカルメロースナトリウム５０ｇからなる混合物を加え、粉末被覆造粒し、乾燥工程を経て、造粒物を得た。得られた造粒物２２８ｇに軽質無水ケイ酸を２ｇ加え、混合した。この混合物を一錠当たり１５０ｍｇとし、外部滑沢法にてステアリン酸マグネシウムを噴霧し、打錠した（錠剤径７ｍｍΦ平面隅角、圧縮圧１０００ｋｇｆ）。本比較例は、本発明の実施例１〜２５で得られた錠剤と同程度の硬度を有するが、ざらつきが大きいという特徴を示した。【００７７】
比較例１１
エリスリトール（三菱化学フーズ、平均粒子径６１０μｍ）５０４ｇを遠心転動造粒コーティング装置に仕込み、精製水１００ｇを噴霧しながら、結晶セルロース１０ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース１０ｇ、クロスカルメロースナトリウム１０ｇからなる混合物を加え、粉末被覆造粒し、乾燥工程を経て、造粒物を得た。得られた造粒物２２８ｇに軽質無水ケイ酸を２ｇ加え、混合した。この混合物を一錠当たり１５０ｍｇとし、外部滑沢法にてステアリン酸マグネシウムを噴霧し、打錠した（錠剤径７ｍｍΦ平面隅角、圧縮圧１０００ｋｇｆ）。【００７８】
比較例１２
エリスリトール（三菱化学フーズ、平均粒子径６１０μｍ）３．４ｇ、結晶セルロース２００ｍｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース２００ｍｇ、クロスカルメロースナトリウム２００ｍｇ、軽質無水ケイ酸３４ｍｇを加え、混合した。この混合物を一錠当たり２００ｍｇとし、ステアリン酸マグネシウムを直接杵に塗布し、打錠した（錠剤径８ｍｍΦ平面隅角、圧縮圧１０００ｋｇｆ）。   【００７９】
【表１】
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【００８０】
【表２】
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【００８１】
【表３】
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【００８２】
【表４】
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【００８３】
【表５】
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【００８４】
【表６】
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【００８５】
【表７】
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【００８６】
【表８】
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【００８７】
上記表１、表２および表３に示すように比較例１、比較例２および比較例４、比較例８で得られた錠剤は口腔内で速やかな崩壊を示すものの、満足する硬度を得ることが出来なかった。また、表２に示すように比較例３で得られた錠剤では満足する硬度は得られたものの、口腔内での崩壊時間が大幅に遅延した。また、表６で示すように比較例１０、比較例１１から速やかな崩壊と取り扱いに十分な錠剤強度を得るためには、被覆添加または添加するセルロース類に最適値がある事がわかり、核となる糖・糖アルコール１００重量部に対し、８〜３０重量部が好ましいことが判明した。
表４で示すように比較例５〜７で示した糖・糖アルコールでは速やかな口腔内での崩壊を示す製剤を得ることが出来ず、速やかな崩壊を得るためには核として使用する糖・糖アルコールの溶解速度が寄与していることがわかった。また、比較例９で示すように表面への被覆添加剤としてコンスターチを添加した場合、十分な硬度を得ることが出来なかった。それに対し、本発明の実施例１〜２５で得られた錠剤は口腔内での崩壊時間は比較例１、２、４および８と同様で、かつ満足する硬度を得ることが可能となった。
【産業上の利用可能性】
【００８８】
本発明により、流通過程で損傷しない十分な硬度を有し、かつ口腔内で速やかに崩壊する錠剤等の速崩壊性固形製剤を提供することができる。その結果、嚥下能力の低い高齢者や小児においても服用しやすく、また水の無い状況での服用も可能となった。また、本発明の製造法によれば、口腔内速崩壊錠を簡便かつ、安価に製造することができる。【００８９】
本出願は、日本で出願された特願２００７−２５０９２０（出願日２００７年９月２７日）を基礎としており、その内容は本明細書に全て包含されるものである。
【図１】
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【図２】
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