(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式(I)
【化１】
0005611207.tif 000026
(I)
(式中、R1は、3-クロロ-2-フルオロフェニルアミノ、3-クロロ-4-フルオロフェニルアミノ、2-フルオロ-3-メチルフェニルアミノ、2,5-ジフルオロ-3-メチルフェニルアミノ、3-クロロ-2-メチルフェニルアミノ及び2-フルオロ-5-メチルフェニルアミノより選ばれる基を示す)
で表される化合物、その互変異性体、又は薬理学的に許容され得る酸付加塩を立体選択的に調製する方法であって、
反応工程(1a)〜(1d)を含み、ここで、
(1a)は下記式(II)
【化２】
0005611207.tif 000027
(II)
で表される化合物と下記式(III)
【化３】
0005611207.tif 000028
(III)
で表される化合物とを反応させて下記式(IV)
【化４】
0005611207.tif 000029
(IV)
で表される化合物を形成する工程であり、
(1b)は、触媒の存在下に式(IV)の化合物のベンジル基を脱離して、下記式(V)
【化５】
0005611207.tif 000030
(V)
で表される化合物を形成する工程であり、
(1c)は、式(V)の化合物と塩素化剤とを反応させて、下記式(VI)
【化６】
0005611207.tif 000031
(VI)
で表される化合物を形成する工程であり、
(1d)は、式(VI)の化合物と下記化合物(i)〜(vi)、ここで、
(i)は、3-クロロ-2-フルオロアニリンであり、
(ii)は、3-クロロ-4-フルオロアニリンであり、
(ii)は、2-フルオロ-3-メチルアニリンであり、
(iii)は、2,5-ジフルオロ-3-メチルアニリンであり、
(iv)は、3-クロロ-2-メチルアニリンであり、
(vi)は、2-フルオロ-5-メチルアニリンである、
の１つとを反応させて、式(I)の化合物を形成する工程であり、
工程(1a)〜(1d)が指定された順序で連続して行われる
ことを特徴とするか、又は
反応工程(2a)、(1c)及び(1d)を含み、ここで、
(2a)は、下記式(II)
【化７】
0005611207.tif 000032
(II)
で表される化合物と下記式(VII)
【化８】
0005611207.tif 000033
(VII)
で表される化合物とを反応させて、下記式(V)
【化９】
0005611207.tif 000034
(V)
で表される化合物を形成する工程であり、
これらの工程が指定された順序で連続して行われる
ことを特徴とする、前記方法。
【請求項２】
一般式(I)の化合物を立体選択的に調製する請求項１に記載の方法であって、プロセス工程(1a)〜(1d)からなることを特徴とする、前記方法。
【請求項３】
一般式(I)の化合物を立体選択的に調製する請求項１に記載の方法であって、プロセス工程(2a)、(1c)及び(1d)からなることを特徴とする、前記方法。
【請求項４】
一般式(IV)の化合物を立体選択的に調製する方法であって、請求項1に記載のプロセス工程(1a)からなることを特徴とする、前記方法。
【請求項５】
一般式(V)の化合物を立体選択的に調製する方法であって、請求項1に記載のプロセス工程(1b)からなることを特徴とする、前記方法。
【請求項６】
一般式(VI)の化合物を立体選択的に調製する方法であって、請求項1に記載のプロセス工程(1c)からなることを特徴とする、前記方法。
【請求項７】
一般式(I)の化合物を立体選択的に調製する方法であって、請求項1に記載のプロセス工程(1d)からなることを特徴とする、前記方法。
【請求項８】
一般式(V)の化合物を立体選択的に調製する方法であって、請求項1に記載のプロセス工程(2a)からなることを特徴とする、前記方法。
【請求項９】
下記式(II)で表される化合物。
【化１０】
0005611207.tif 000035
(II)
【請求項１０】
下記式(VIII)で表される化合物。
【化１１】
0005611207.tif 000036
(VIII)
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、有効な薬理学的特性、特にチロシンキナーゼによって仲介されるシグナル伝達に対して阻害作用を有する下記一般式(I)の化合物及びその塩、特に無機酸又は無機塩基又は有機酸又は有機塩基を含有するその生理的に適合できる塩を立体選択的に製造する方法、疾病、特に腫瘍疾患、良性前立腺肥大症(BPH)、肺や呼吸器の疾患を治療するためのその使用に関する。
【０００２】
【化１】
0005611207.tif 000002
(I)
【背景技術】
【０００３】
キナゾリン誘導体は、例えば、腫瘍性疾患、肺や呼吸器の疾患の治療用の活性物質として先行技術から知られている。キナゾリン誘導体の調製方法は、WO03082831に記載されている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明の課題は、本発明のキナゾリン誘導体を立体選択的に調製することである。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は、以下に記載される合成法によって上記課題を解決する。
従って、本発明は、下記一般式(I)
【０００６】
【化２】
0005611207.tif 000003
(I)
【０００７】
(式中、R1は、3-クロロ-2-フルオロフェニルアミノ、3-クロロ-4-フルオロフェニルアミノ、2-フルオロ-3-メチルフェニルアミノ、2,5-ジフルオロ-3-メチルフェニルアミノ、3-クロロ-2-メチルフェニルアミノ及び2-フルオロ-5-メチルフェニルアミノより選ばれる基、好ましくは3-クロロ-2-フルオロフェニルアミノ又は3-クロロ-4-フルオロフェニルアミノ、特に好ましくは3-クロロ-2-フルオロフェニルアミノである)
を有する化合物、その互変異性体、又は薬理学的に許容され得る酸付加塩を立体選択的に調製する方法であって、
反応工程(1a)〜(1d)を含み、ここで、
(1a)は、下記式(II)
【０００８】
【化３】
0005611207.tif 000004
(II)
【０００９】
を有する化合物と下記式(III)
【００１０】
【化４】
0005611207.tif 000005
(III)
【００１１】
を有する化合物とを反応させて、下記式(IV)
【００１２】
【化５】
0005611207.tif 000006
(IV)
【００１３】
を有する化合物を得る工程であり、
(1b)は、触媒の存在下に式(IV)の化合物のベンジル基を脱離して、下記式(V)
【００１４】
【化６】
0005611207.tif 000007
(V)
【００１５】
を有する化合物を得る工程であり、
(1c)は、下記式(V)の化合物と塩素化剤とを反応させて、下記式(VI)
【００１６】
【化７】
0005611207.tif 000008
(VI)
【００１７】
を有する化合物の塩酸塩を得る工程であり、
(1d)は、式(VI)と下記化合物(i)〜(vi)、ここで、
(i)は、3-クロロ-2-フルオロアニリンであり、
(ii)は、3-クロロ-4-フルオロアニリンであり
(ii)は、2-フルオロ-3-メチルアニリンであり、
(iii)は、2,5-ジフルオロ-3-メチルアニリンであり、
(iv)は、3-クロロ-2-メチルアニリンであり、
(vi)は、2-フルオロ-5-メチルアニリンであり、
好ましくは3-クロロ-2-フルオロアニリン又は3-クロロ-4-フルオロアニリン、特に好ましくは3-クロロ-2-フルオロアニリン
の1つ以上とを反応させて、式(I)の化合物を得る工程であり、
工程(1a)〜(1d)が指定された順序で連続して行われるか、又は
反応工程(2a)、(1c)及び(1d)を含み、ここで、
(2a)は、式(II)
【００１８】
【化８】
0005611207.tif 000009
(II)
【００１９】
を有する化合物と下記式(VII)
【００２０】
【化９】
0005611207.tif 000010
(VII)
【００２１】
を有する化合物とを反応させて、式(V)
【００２２】
【化１０】
0005611207.tif 000011
(V)
【００２３】
を有する化合物を得る工程であり、
これらの工程が指定された順序で連続して行われる、
前記方法に関する。
一般式(I)の化合物を立体選択的に調製する方法であって、プロセス工程(1a)〜(1d)からなる、前記方法が好ましい。
また、一般式(I)の化合物を立体選択的に調製する方法であって、プロセス工程(2a)、(1c)及び(1d)からなる、前記方法が好ましい。
また、一般式(IV)の化合物を立体選択的に調製する方法であって、プロセス工程(1a)からなることを特徴とする、前記方法が好ましい。
また、一般式(V)の化合物を立体選択的に調製する方法であって、プロセス工程(1b)からなることを特徴とする、前記方法が好ましい。
また、一般式(VI)の化合物を立体選択的に調製する方法であって、プロセス工程(1c)からなることを特徴とする、前記方法が好ましい。
また、一般式(I)の化合物を立体選択的に調製する方法であって、プロセス工程(1d)からなることを特徴とする、前記方法が好ましい。
また、一般式(IV)の化合物を立体選択的に調製する方法であって、プロセス工程(2a)からなることを特徴とする、前記方法が好ましい。
プロセス工程(1b)においてパラジウム/炭素触媒が用いられる方法が特に好ましい。
また、塩化オキサリル、塩化チオニル、オキシ塩化リン、五塩化リン、N-クロロスクシンイミド/トリフェニルホスファンの組み合わせ、四塩化炭素/トリフェニルホスファンの組み合わせ、ジクロロトリフェニルホスホラン及びP,P-ジクロロフェニルホスフィンオキシドより選ばれる塩素化剤が用いられる方法が特に好ましい。
本発明は、更に、下記式(II)の化合物に関する
【００２４】
【化１１】
0005611207.tif 000012
(II)
【００２５】
本発明は、更に、下記式(VIII)の化合物に関する
【００２６】
【化１２】
0005611207.tif 000013
(VIII)
【００２７】
本発明の化合物は、互変異性体の形及び遊離塩基又は薬理学的に許容され得る酸による対応する酸付加塩、例えば、ハロゲン化水素酸、例えば、塩酸又は臭化水素酸、無機酸、例えば、リン酸又は硫酸又は有機酸、例えば、シュウ酸、フマル酸、ジグリコール酸、トルエンスルホン酸、安息香酸、コハク酸又はメタンスルホン酸による酸付加塩の形で存在してもよい。
【００２８】
プロセス工程(1a)は、好ましくは、ジメチルホルムアミド(DMF)、N-メチル-2-ピロリドン(NMP)、N-エチル-2-ピロリドン(NEP)及びジメチルスルホキシド(DMSO)より選ばれる溶媒中で、好ましくはNMP中で行われる。
プロセス工程(1a)は、好ましくは、70℃〜150℃、好ましくは100℃〜145℃の温度範囲、特に好ましくは140℃の温度で行われる。
プロセス工程(1a)において、好ましくは、Na2CO3、K2CO3、Cs2CO3より選ばれる塩基、好ましくはNa2CO3が用いられる。
プロセス工程(2a)は、好ましくは、DMF、NMP、NEP及びDMSOより選ばれる溶媒中で、好ましくはNMP中で行われる。
プロセス工程(2a)は、好ましくは、70℃〜150℃、好ましくは100℃〜140℃の温度範囲で、特に好ましくは130℃の温度で行われる。
【００２９】
プロセス工程(1b)は、好ましくは、H2O、HOAc、EtOH、n-PrOH、i-PrOH、アミルアルコール及びNMPより選ばれる溶媒中で、好ましくはH2O/HOAc中で行われる。
プロセス工程(1b)は、好ましくは、0℃〜140℃、好ましくは60℃〜100℃の温度範囲で、特に好ましくは80℃の温度で行われる。
プロセス工程(1b)において、好ましくは、Pd/C、Pd(OH)2より選ばれる触媒、好ましくはPd/Cが用いられる。
プロセス工程(1c)は、好ましくは、ジオキサン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン(THF)及びジエチレングルコールジメチルエーテルより選ばれる溶媒中で、好ましくはジオキサン/アセトニトリル中で行われる。
プロセス工程(1c)は、好ましくは、20℃〜140℃、好ましくは70℃〜130℃の温度範囲で、特に好ましくは120℃の温度で行われる。
【００３０】
プロセス工程(1d)は、好ましくは、H2O、HClaqueous、NMP及びアセトニトリルより選ばれる溶媒中で、好ましくはHClaqueous中で行われる。
プロセス工程(1d)において、好ましくは、HCl、H2SO4、H3PO4、MsOH及びTsOHより選ばれる補助的な酸、好ましくはHClが用いられる。
プロセス工程(1d)は、好ましくは、5℃〜100℃、好ましくは10℃〜40℃の温度範囲で、特に好ましくは20℃の温度で行われる。
【００３１】
スキーム1〜3は、本発明の合成を示すものである。
スキーム1  (トランス)-1-ヒドロキシ-4-(4-メチル-3-オキソピペラジン-1-イル)シクロヘキサンの合成
【００３２】
【化１３】
0005611207.tif 000014
【００３３】
スキーム2  合成工程(1a)、(1b)、(1c)及び(1d).
【００３４】
【化１４】
0005611207.tif 000015
【００３５】
スキーム3  合成工程(2a)、(1c)及び(1d).
【００３６】
【化１５】
0005611207.tif 000016
【００３７】
以下の実施例は、一例として行われる式(I)の化合物を調製する方法を示すのに役に立つものである。この実施例は、本発明をこの内容に限定することなく本発明の説明として見なされるべきある。
【００３８】
スキーム1による化合物の調製
2-クロロ-N-(2,2-ジメトキシエチル)-N-メチルアセトアミド
【００３９】
【化１６】
0005611207.tif 000017
【００４０】
200mlの2-メチルテトラヒドロフラン中の195mlのクロロアセチルクロライドを、300mlの(メチルアミノ)アセトアルデヒドジメチルアセタール、1200mlの2-メチルテトラヒドロフラン及び1200mlの炭酸カリウム飽和溶液の混合物に2℃で1時間以内に滴下する。40分後、1450mlの水を添加し、相は分離する。水相を、600mlの2-メチルテトラヒドロフランで抽出する。合わせた有機相を、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させる。451gの生成物が残る。
質量スペクトル(ESI+): m/z = 196 [M+H]+
【００４１】
(トランス)-1-ヒドロキシ-4-{[N-(2,2-ジメトキシエチル)-N-メチルアミノ]カルボニルメチルアミノ}シクロヘキサン
【００４２】
【化１７】
0005611207.tif 000018
【００４３】
100mlの酢酸n-ブチル中の50gの2-クロロ-N-(2,2-ジメトキシエチル)-N-メチルアセトアミドを、150mlの酢酸n-ブチル中の35.3gのトランス-4-アミノシクロヘキサノールと53gの炭酸カリウムの懸濁液に90-100℃で2.5時間以内に滴下する。45分後、この懸濁液を、65℃でろ過し、65℃に加温した70mlの酢酸n-ブチルで洗浄する。100mlの溶媒をろ液から留去し、蒸発させた溶液に生成物を40℃で入れる。周囲温度で16時間後、沈澱をろ別し、70mlのtert-ブチルメチルエーテルで洗浄する。乾燥後、50gの生成物を得る。
質量スペクトル(ESI+): m/z = 275 [M+H]+
【００４４】
(トランス)-1-ヒドロキシ-4-(4-メチル-3-オキソピペラジン-1-イル)シクロヘキサン
【００４５】
【化１８】
0005611207.tif 000019
【００４６】
82gの白金/炭素(5%)を、4500mlのメタノールと450mlの水中の822gの(トランス)-1-ヒドロキシ-4-{[N-(2,2-ジメトキシエチル)-N-メチルアミノ]カルボニルメチルアミノ}シクロヘキサンの溶液に添加する。499mlの濃塩酸を添加した後、水素による水素添加を直ちに開始した。水素添加プロセスの間に、この混合液を50℃まで加熱する。3時間後、ろ過する。
これを同一サイズの他のバッチで繰り返す。
2つのバッチからの2つのろ液を合わせ、7100mlの30%炭酸カリウム溶液に注入する。50℃で、この混合液を15Lのtert-アミルアルコールで抽出する。水相を、更に7500mlのtert-アミルアルコールで2回抽出する。28Lの溶媒を合わせた有機相から留去する。6Lの酢酸n-ブチルを添加し、8Lの溶媒を留去する。15Lの酢酸n-ブチル及び1kgのセライトを添加し、この混合物を120℃まで加熱する。固体をろ別し、5000mlの熱い酢酸n-ブチルで洗浄する。ろ液を-5℃まで冷却する。3時間後、沈澱をろ別し、5000mlのtert-ブチルメチルエーテルで洗浄する。乾燥後、1025gの生成物を得る。質量スペクトル(ESI+): m/z = 213 [M+H]+
【００４７】
スキーム2及び3による化合物の調製
(トランス)-1-メタンスルホニルオキシ-4-(4-メチル-3-オキソピペラジン-1-イル)シクロヘキサン(II)
【００４８】
【化１９】
0005611207.tif 000020
【００４９】
250mlのTHF中の109gのメシルクロライドを2300mlのTHF中の150gの(トランス)-1-ヒドロキシ-4-(4-メチル-3-オキソピペラジン-1-イル)シクロヘキサンと162mlのトリエチルアミンに温度が35℃を超えないようにして滴下する。25分後、この懸濁液をろ過し、300mlのTHFで洗浄する。ろ液を520gの全質量まで40℃で減圧下に蒸発させる。230mlの酢酸エチルをこの懸濁液に添加する。15分後、この混合液をろ過し、沈澱を230mlの酢酸エチル及び150mlのメチル-t-ブチルエーテルで洗浄する。乾燥後、153.1gの生成物を得る。
質量スペクトル(ESI+): m/z = 291 [M+H]+
【００５０】
3-ベンジル-3,4-ジヒドロ-4-オキソ-6-[トランス-4-(4-メチル-3-オキソピペラジン-1-イル)シクロヘキシルオキシ]-7-メトキシキナゾリン(IV)
【００５１】
【化２０】
0005611207.tif 000021
【００５２】
6×4.11g(合計で: 24.68g)の(トランス)-1-メタンスルホニルオキシ-4-(4-メチル-3-オキソピペラジン-1-イル)シクロヘキサン(II)を160mlのNメチル-2-ピロリドン中の20gの3-ベンジル-3,4-ジヒドロ-4-オキソ-6-ヒドロキシ-7-メトキシキナゾリン(III)及び16.52gの炭酸ナトリウムに130℃で3.5時間以内に段階的に添加する。19.5時間後、この反応混合液を80℃まで加温した400mlの水に徐々に注入する。70分後、この懸濁液を周囲温度でろ別し、沈澱を水洗する。湿った粗生成物を、500mlのエタノールと275mlの水中で還流することによって溶解する。5℃まで冷却し、撹拌した後、沈澱を吸引ろ過し、乾燥する。26.8gの生成物を得る。
質量スペクトル(ESI+): m/z = 477 [M+H]+
又は
【００５３】
88mlのメシルクロライドを、40℃で1710mlのTHF中の193gの(トランス)-1-ヒドロキシ-4-(4-メチル-3-オキソピペラジン-1-イル)シクロヘキサンと168mlのトリエチルアミンに添加する。この懸濁液を、ろ液が640mlのNメチル-2-ピロリドンに直接流れ込むようにろ過する。1280mlの温かいTHFで洗浄した後、ろ液を60℃で減圧下に蒸発する。油状残留物を640mlのN-メチル-2-ピロリドン中の214gの3-ベンジル-3,4-ジヒドロ-4-オキソ-6-ヒドロキシ-7-メトキシキナゾリン(III)と177gの炭酸ナトリウムに130℃でバッチ式で添加する。340mlのN-メチル-2-ピロリジノンを添加する。16時間後、2140mlの水を95℃で添加する。80分後、沈澱をろ別し、3000mlの水で洗浄する。乾燥後、346gの生成物を得る。
質量スペクトル(ESI+): m/z = 477 [M+H]+
【００５４】
スピロ[7-アゾニアビシクロ[2,2,1]ヘプタン-7,4'-[1'-メチル-2'-オキソ-4'-ピペラジニウム]]メタンスルホネート(VIII)
【００５５】
【化２１】
0005611207.tif 000022
(VIII)
【００５６】
合成工程(1a)の中間生成物として式(VIII)の化合物が得られる。また、350mgの(トランス)-1-メタンスルホニルオキシ-4-(4-メチル-3-オキソピペラジン-1-イル)シクロヘキサン(II)を110℃の真空乾燥炉中で15.5時間保存することによって調製することができる。350mgの式(VIII)の化合物の新しい生成物が形成される。
質量スペクトル(ESI+): m/z = 195 [M]+
【００５７】
3,4-ジヒドロ-4-オキソ-6-[トランス-4-(4-メチル-3-オキソピペラジン-1-イル)シクロヘキシルオキシ]-7-メトキシキナゾリン塩酸塩[(V) HCl]
【００５８】
【化２２】
0005611207.tif 000023
【００５９】
355gの3-ベンジル-3,4-ジヒドロ-4-オキソ-6-[トランス-4-(4-メチル-3-オキソピペラジン-1-イル)シクロヘキシルオキシ]-7-メトキシキナゾリンを、35.5gのパラジウム/炭素(10% Pd)で1775mlの水と1065mlの氷酢酸の溶液中80℃で23時間水素添加する。触媒をろ別し、500mlの水で洗浄する。950mlの50%水酸化ナトリウム溶液を添加する。3000mlのtert-アミルアルコールをこの懸濁液に添加し、相を分離する。水相を3000mlのtert-アミルアルコールで抽出する。合わせた有機相を蒸発させ、残留物を3000mlのエタノールに78℃で溶解する。エタノール(10モル/L)中の76mlのHClを添加する。生成物塩酸塩を入れ、-3℃まで冷却した後、沈澱を吸引ろ過し、200mlのエタノール及び800mlのメチル-tert-ブチルエーテルで洗浄する。乾燥後、266gの生成物を塩酸塩として得る。
質量スペクトル(ESI+): m/z = 387 [M+H]+
又は
【００６０】
3,4-ジヒドロ-4-オキソ-6-[トランス-4-(4-メチル-3-オキソピペラジン-1-イル)シクロヘキシルオキシ]-7-メトキシキナゾリン(V)
2.4gの炭酸ナトリウムを、16mlのN-メチル-2-ピロリドン中の2gの3,4-ジヒドロ-4-オキソ-6-ヒドロキシ-7-メトキシキナゾリン(VII)に130℃で添加する。次に、6×600mg(合計で: 2.4g)の(トランス)-1-メタンスルホニルオキシ-4-(4-メチル-3-オキソピペラジン-1-イル)シクロヘキサン(II)を130℃で4時間以内に段階的に添加し、この混合物を130℃で20時間保持する。10日後、25mlの水を添加し、この混合物を25mlの酢酸イソプロピル、50mlのジクロロメタン及び25mlのジクロロメタンで抽出する。有機相を蒸発させ、残留物を分取用HPLCによって分離する。500mgの生成物を得る。
質量スペクトル(ESI+): m/z = 387 [M+H]+
【００６１】
4-クロロ-6-[トランス-4-(4-メチル-3-オキソピペラジン-1-イル)シクロヘキシルオキシ]-7-メトキシキナゾリン塩酸塩[(VI)HCl]
【００６２】
【化２３】
0005611207.tif 000024
【００６３】
1680mlのアセトニトリル中の210gの3,4-ジヒドロ-4-オキソ-6-[トランス-4-(4-メチル-3-オキソピペラジン-1-イル)シクロヘキシルオキシ]-7-メトキシキナゾリン塩酸塩[(V) HCl]を還流し、840mlの溶媒を留去する(微量の水の排除)。840mlのジオキサン中の221.4gのトリフェニルホスフィンを添加する。600mlのアセトニトリル中の119.4gのN-クロロスクシンイミドを添加する。260mlのアセトニトリルを添加する。この混合液を80℃で45分間撹拌し、次に、30℃まで冷却する。8.94mlの水及び420mlのジオキサンを添加する。沈澱を保護ガス下でろ過し、1200mlのTHFで洗浄する。生成物を塩酸塩として沈殿させ、乾燥せずに処理する。少量を乾燥し、収量をそれとの関連で約210gとして算出することができる。
質量スペクトル(ESI+): m/z = 405 [M+H]+
【００６４】
4-[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)アミノ]-6-[トランス-4-(4-メチル-3-オキソピペラジン-1-イル)シクロヘキシルオキシ]-7-メトキシキナゾリン[一般式(I)による]
【００６５】
【化２４】
0005611207.tif 000025
【００６６】
400gの粗4-クロロ-6-[トランス-4-(4-メチル-3-オキソピペラジン-1-イル)シクロヘキシルオキシ]-7-メトキシキナゾリン(VI)(前の合成から直接用いられる; THFをまだ含有する 約210gの4-クロロ-6-[トランス-4-(4-メチル-3-オキソピペラジン-1-イル)シクロヘキシルオキシ]-7-メトキシキナゾリン塩酸塩に対応する)を、2200mlの2N塩酸中の86.7gの3-クロロ-2-フルオロアニリンに20℃で添加する。1時間後、2200mlのトルエンを添加し、この混合液を65℃まで1時間加熱する。この混合液を、周囲温度で19時間、次に6℃で1時間撹拌する。沈澱を吸引ろ過し、400mlの2N塩酸及び400mlのトルエンで洗浄する。乾燥後、粗生成物を塩酸塩又は二塩酸塩として得る。これを、1900mlの水と1900mlのエタノールに溶解する。920mlの1N NaOHを添加し、1000mlの溶媒を留去する。この混合液に生成物を加え、740mlの溶媒を留去する。7℃まで冷却した後、沈澱を1000mlの水で洗浄し、乾燥する。沈澱を7400mlのエタノールに78℃で溶解する。50gの活性炭を添加し、溶液をろ過し、900mlの熱いエタノールで洗浄する。この溶液から5300mlを留去する。これに生成物を加え、1000mlの溶媒を留去する。周囲温度で66時間撹拌した後、沈澱をろ別し、500mlのエタノールで洗浄する。乾燥後、191gの生成物を得る。
質量スペクトル(ESI+): m/z = 514 [M+H]+
上記手順と同様にして一般式(I)の化合物を調製する。