(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
６−メチル−５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−Ｎ−{[５−(メチルスルホニル)ピリジン−２−イル]メチル}−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド４−メチルベンゼンスルホン酸塩形態Ａである化合物であって、ＣｕＫα照射を使用して測定したとき２θ＝５.１±０.５°、７.３±０.５°、８.９±０.５°、１７.０±０.５°および１７.８°±０.５°の特異的ピークを有するＸ線粉末回折パターンを有する、化合物。
【請求項２】
該形態ＡがＣｕＫα照射を使用して測定したとき下図
【表１】
0005543982.tif 000028
に示すものと実質的に同じＸ線粉末回折パターンを有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
請求項１または２に記載の化合物を薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含む、医薬組成物。
【請求項４】
請求項１または２に記載の化合物および第二リン酸カルシウムを含む、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項５】
請求項１または２に記載の化合物、二塩基性リン酸カルシウムおよび微晶性セルロースを含む、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項６】
請求項１または２に記載の化合物、４０重量％以下の二塩基性リン酸カルシウムおよび微晶性セルロースを含む、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項７】
次のものを含む、請求項３に記載の医薬組成物：
ａ)  ０.１〜４０部の請求項１または２に記載の化合物、
ｂ)  ２〜１０部の二塩基性リン酸カルシウム、
ｃ)  ６０〜９０部の微晶性セルロース、
ｄ)  ２〜１０部の崩壊剤、
ｅ)  ０.１〜２部の界面活性剤および
ｆ)  ０.１〜３部の滑剤。
(ここで、全ての部は総組成物に対する重量部であり、ａ)〜ｆ)の部の合計は１００部となる)。
【請求項８】
経口投与用即時放出医薬組成物である、請求項３〜７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項９】
さらにコーティングを含む、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
治療に使用するための、請求項１または２に記載の化合物、または請求項３〜９のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
炎症性疾患または状態の処置に使用するための医薬の製造のための、請求項１または２に記載の化合物、または請求項３〜９のいずれか１項に記載の医薬組成物の使用。
【請求項１２】
請求項１または２に記載の化合物の製造方法であって、該形態Ａをアセトニトリル、テトラヒドロフラン、シクロヘキサノン、ブタン−１−オール、ブチロニトリル、メチルイソブチルケトン、メチルエチルケトンおよびアセトンから選択される溶媒から結晶化させる、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、６−メチル−５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−Ｎ−{[５−(メチルスルホニル)ピリジン−２−イル]メチル}−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドの新規塩、かかる塩の新規結晶形態、かかる塩および形態の製造方法、かかる塩および形態を含む医薬組成物、および治療におけるかかる塩および形態の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
ＷＯ２００５／０２６１２３(その全体を引用により本明細書に包含させる)は、治療に有用な一群の好中球エラスターゼ阻害剤を教示する。
【０００３】
ＷＯ２００５／０２６１２３は、さらに６−メチル−５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−Ｎ−{[５−(メチルスルホニル)ピリジン−２−イル]メチル}−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドとして同定された特異的好中球エラスターゼ阻害剤化合物を開示する(実施例９４、８５頁)。この化合物を、ここでは化合物(Ｉ)と呼ぶ。
【化１】
0005543982.tif 000002
【０００４】
ＷＯ２００５／０２６１２３はさらに化合物(Ｉ)の製造方法を開示する。
例えば、ＷＯ２００５／０２６１２３の一態様において、化合物(Ｉ)はスキーム１に示す経路により製造される：
【化２】
0005543982.tif 000003
【０００５】
得られた化合物(Ｉ)を分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥して、白色固体として遊離塩基を得る。化合物(Ｉ)の特定の塩も何らかの結晶形態もＷＯ２００５／０２６１２３に開示されていない。
【０００６】
化合物(Ｉ)は強力な好中球エラスターゼ阻害剤であり、それゆえに治療に有効である。
【０００７】
しかしながら、遊離塩基としての化合物(Ｉ)は、難溶性であり、本化合物(遊離塩基として投与)は、高投与量(例えば約１０〜２０mgより多い投与量)で溶解度律速を示すであろうことが予測された。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
ヒトに投与するための活性成分として化合物(Ｉ)を含む医薬製剤を製造するために、製剤処理を可能にする一貫した固体状態物理特性を有する、安定結晶形態のような安定でかつより可溶性の形態で化合物(Ｉ)を製造する必要がある。
【０００９】
それ故に、難溶性薬理学的活性化合物(Ｉ)を、経口投与後に、体液中の活性化合物(Ｉ)の濃度が一定期間にわたり所望の薬理学的効果を得るために十分であるような時間枠内に、十分な程度吸収されることを可能にする方法を探索する必要がある。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明は、一定でかつ有益な物理特性を有する化合物(Ｉ)の新規塩およびかかる塩の安定結晶形態を提供する。さらに、別の側面として、本発明はまた、薬理学的活性化合物(Ｉ)が所望の程度で吸収されることを可能にする製剤も提供する。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】化合物(Ｉ)トシル酸塩形態ＡのＸ線粉末回折(ＸＲＰＤ)図である。ｘ軸は２シータ値を示し、そしてｙ軸は強度を示す。
【図２】化合物(Ｉ)トシル酸塩形態Ａの示差走査熱量測定(ＤＳＣ)トレース(太線)および熱重量分析(ＴＧＡ)トレース(破線)である。ｘ軸は温度(℃)であり、ｙ軸は熱流量(ワット／ｇ)(ＤＳＣ)およびサンプル重量％(ＴＧＡ)である。
【図３】実施例１４で製造した錠剤の溶解プロファイルを示す；化合物(Ｉ)トシル酸塩形態Ａおよび微晶性セルロースを含む錠剤組成物(四角)；および化合物(Ｉ)トシル酸塩形態ＡおよびIsomaltを含む錠剤組成物(菱形)。溶解を、実施例１４に記載の通りｐＨ６.８で製造した。ｘ軸は時間(時間)を示し、ｙ軸は、化合物(Ｉ)溶解％(表示量の％(％ＬＣ)として)を示す。
【図４】ゼラチンカプセルで化合物(Ｉ)トシル酸塩形態Ａ(化合物(Ｉ)遊離塩基１.０mg・kgに相当)および水性懸濁液で化合物(Ｉ)の遊離塩基(０.８mg／kg)を投与後のイヌの血中濃度(nM)を示す。ｘ軸は時間(時間)を示し、ｙ軸はイヌの血中濃度(nM)を示す。
【図５】実施例１０に記載の化合物(Ｉ)トシル酸塩形態Ａ(化合物(Ｉ)遊離塩基３０mgに相当)を含むフィルムコート錠(四角)およびカプセル中の化合物(Ｉ)トシル酸塩形態Ａ(化合物(Ｉ)遊離塩基３０mgに相当)(菱形)の溶解プロファイルを示す。溶解を実施例１０に記載の通り９００mlの０.１Ｍ  ＨＣｌ(ｐＨ１)中で測定した。ｘ軸は時間(分)を示し、ｙ軸は化合物(Ｉ)溶解％を示す。
【図６】表７(実施例１３)による錠剤組成物ＡおよびＢ(活性成分化合物(Ｉ)遊離塩基３０mgに相当)の溶解プロファイルを示す。５％二塩基性リン酸カルシウム含有錠剤製剤Ａを四角で示し、錠剤製剤Ｂ(０％二塩基性リン酸カルシウム)を菱形で示す。溶解を、実施例１３に記載の通り９００mlの０.１Ｍ  ＨＣｌ(ｐＨ１)中で測定した。ｘ軸は時間(分)を示し、ｙ軸は化合物(Ｉ)溶解％(表示量の％(％ＬＣ)として)を示す。
【図７】化合物(Ｉ)トシル酸塩形態ＢのＸ線粉末回折図である。ｘ軸は２シータ値を示し、そしてｙ軸は強度を示す。
【図８】化合物(Ｉ)２,５−ジメチルベンゼンスルホン酸塩形態ＡのＸ線粉末回折図を示す。ｘ軸は２シータ値を示し、そしてｙ軸は強度を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
発明の開示
６−メチル−５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−Ｎ−{[５−(メチルスルホニル)ピリジン−２−イル]メチル}−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドのトシル酸(４−メチルベンゼンスルホン酸)塩(以下、化合物(Ｉ)トシル酸塩)が、親化合物(Ｉ)遊離塩基と比較して、大きく改善された固体状態物理特性を有することが、本発明により驚くべきことに判明した。
【００１３】
徹底的な塩スクリーニング実験を化合物(Ｉ)で行った。これにより、化合物(Ｉ)トシル酸塩が、錠剤への処理を可能にするのに適する固体状態特性を有することが判明した。さらに、化合物(Ｉ)トシル酸塩は、高い一時的溶解度(transient solubility)および速い固有の溶出速度を含むさらに有利な特性も有する。
【００１４】
化合物(Ｉ)と強有機酸および無機酸との数種の塩を、以下の通り製造し、試験した。
【表１】
0005543982.tif 000004
表１中の“ｐ−キシレン−２−スルホン酸塩”は、化合物(Ｉ)の２,５−ジメチルベンゼンスルホン酸塩である。
【００１５】
表１に示す溶解度(mg／ml)は、１時間、９００mlの０.１Ｍ  ＨＣｌ中、７５rpmおよび３７℃の後、Zymark Multidose G3 systemを使用して測定した。分析は、３３７nmの検出波長のＵＶ分光光度計で行った。
【００１６】
化合物(Ｉ)トシル酸塩の高い一時的溶解度および速い溶解は、化合物(Ｉ)の遊離塩基が溶解度による吸収不良に遭遇しそうな投与量で、バイオアベイラビリティの改善が期待できることを示唆する。高いバイオアベイラビリティは化合物(Ｉ)トシル酸塩についてイヌで証明され、そこでは、カプセルで投与された化合物(Ｉ)トシル酸塩形態Ａのバイオアベイラビリティは、結晶懸濁液として製剤された対応する化合物(Ｉ)遊離塩基で見られるよりも約３倍高かった(バイオアベイラビリティ実施例および図４参照)。
【００１７】
それ故に、化合物(Ｉ)トシル酸塩は、ヒトにおける吸収の増加を可能にするのに十分な時間、化合物(Ｉ)の水への溶解度を改善することが期待される。理論に縛られることを望まないが、化合物(Ｉ)トシル酸塩の増加した溶解度は、化合物(Ｉ)トシル酸塩の固有の高い溶解度と、水性媒体中で化合物(Ｉ)が溶液から非晶質物質として沈殿したときの再度の高い溶解性との組合せによる可能性がある。観察された溶解度改善は、それ故に、非晶質物質の溶解度と化合物(Ｉ)トシル酸塩の溶解度の両方を反映している可能性があり、これらは、化合物(Ｉ)トシル酸塩の経口投与後、化合物(Ｉ)の溶解および沈殿の間の動的平衡の結果として、インビボにおいて種々の比率で存在する。表２は、種々の溶解媒体における化合物(Ｉ)トシル酸塩の溶解度を経時的に示す。表２において、“変化”と記した列は、記載した関連する時点に、溶解媒体中に存在する固体の形態を言う。表２のデータは、特に胃で見られるｐＨを代表する低ｐＨで、少なくとも３時間溶解度が高いままであることを示す。３時間の時間は、ヒトでの消化管からの吸収に関連する期間を表すが、長時間にわたり、本物質は、最終的に解離後に結晶親遊離塩基化合物(Ｉ)として析出し、これが２４時間後に観察される著しく低い溶解度を説明する。
【００１８】
【表２】
0005543982.tif 000005
【００１９】
本発明の他の面は、化合物(Ｉ)トシル酸塩を含む医薬組成物および該塩の使用に関する。本発明のこれらの面を以下に詳述する。
【００２０】
６−メチル−５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−Ｎ−{[５−(メチルスルホニル)ピリジン−２−イル]メチル}−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド４−メチルベンゼンスルホン酸塩を、優れた固体状態特性を有する安定無水結晶固体として得ることができる。
【００２１】
本発明の第一の面に従い、６−メチル−５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−Ｎ−{[５−(メチルスルホニル)ピリジン−２−イル]メチル}−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド４−メチルベンゼンスルホン酸塩(化合物(Ｉ)トシル酸塩)が提供される。
適切には、化合物(Ｉ)トシル酸塩は結晶である。
【００２２】
一つの態様において、本発明は、“化合物(Ｉ)トシル酸塩形態Ａ”と命名する、６−メチル−５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−Ｎ−{[５−(メチルスルホニル)ピリジン−２−イル]メチル}−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド４−メチルベンゼンスルホン酸塩である結晶形態を提供する。
【００２３】
化合物(Ｉ)トシル酸塩形態Ａは、実質的に図１に示す通りのＸ線粉末回折パターンを示す。ＣｕＫα照射を使用して測定した化合物(Ｉ)トシル酸塩形態Ａの最も顕著なピークを表３に示す。
【００２４】
【表３】
0005543982.tif 000006
【００２５】
一つの態様において、化合物(Ｉ)トシル酸塩形態Ａが提供され、ここで、該形態Ａは、ＣｕＫα照射を使用して測定して２θ＝約５.１、７.３、８.９、１７.０または１７.８°の少なくとも１個の特異的ピークを有するＸ線粉末回折パターンを有する。
【００２６】
他の態様において、化合物(Ｉ)トシル酸塩形態Ａが提供され、ここで、該形態Ａは、ＣｕＫα照射を使用して測定して２θ＝約５.１、７.３、８.９、１７.０および１７.８°の特異的ピークを有するＸ線粉末回折パターンを有する。
【００２７】
他の態様において、化合物(Ｉ)トシル酸塩形態Ａが提供され、ここで、該形態Ａは、ＣｕＫα照射を使用して測定して２θ＝約５.１、７.３、８.９、１２.９、１６.８、１７.０、１７.８または２１.９°の少なくとも１個の特異的ピークを有するＸ線粉末回折パターンを有する。
【００２８】
他の態様において、化合物(Ｉ)トシル酸塩形態Ａが提供され、ここで、該形態Ａは、ＣｕＫα照射を使用して測定して２θ＝約５.１、７.３、８.９、１２.９、１６.８、１７.０、１７.８および２１.９°の特異的ピークを有するＸ線粉末回折パターンを有する。
【００２９】
他の態様において、本発明は、ＣｕＫα照射を使用して測定して図１に示すものと実質的に同じＸ線粉末回折パターンを有することにより特徴付けられる、化合物(Ｉ)トシル酸塩形態Ａを提供する。
【００３０】
他の態様において、本発明は、図２に示すものと実質的に同じ示差走査熱量測定(ＤＳＣ)トレースを有することにより特徴付けられる、化合物(Ｉ)トシル酸塩形態Ａを提供する。
【００３１】
本発明の化合物(Ｉ)トシル酸塩の結晶形態は、好ましくは実質的に純粋であり、これは、式(Ｉ)の化合物の該結晶形態が１０重量％未満、好ましくは５重量％未満、より好ましくは３重量％未満、さらに好ましくは１重量％未満の不純物(本化合物の他の結晶形態を含む)しか含まないことを意味する。
【００３２】
それ故に、一つの態様において、本発明は、ＣｕＫα照射を使用して測定して２θ＝約５.１、７.３、８.９、１７.０および１７.８°に特異的ピークを含むＸ線粉末回折パターンにより特徴付けられる、実質的に純粋な化合物(Ｉ)トシル酸塩形態Ａを提供する。
【００３３】
他の態様において、本発明は、ＣｕＫα照射を使用して測定して、２θ＝約５.１、７.３、８.９、１２.９、１６.８、１７.０、１７.８および２１.９°に特異的ピークと含むＸ線粉末回折パターンを有することにより特徴付けられる、実質的に純粋な化合物(Ｉ)トシル酸塩形態Ａを提供する。
【００３４】
他の態様において、本発明は、ＣｕＫα照射を使用して測定して図１に示したのと実質的に同じＸ線粉末回折パターンを有することにより特徴付けられる、実質的に純粋な化合物(Ｉ)トシル酸塩形態Ａを提供する。
【００３５】
化合物(Ｉ)トシル酸塩形態Ａは、通常針状形態学を示す結晶を含む灰白色結晶粉末として得られる。本物質は、Ｘ線粉末回折測定により測定して、極めて結晶性である。
【００３６】
化合物(Ｉ)トシル酸塩形態Ａの結晶構造は、単結晶Ｘ線回折により決定した。本結晶において、分子は単斜晶系空間群に充填されている(Ｐ２１／ｎ)。非対称単位セル中に４分子存在する(ａ＝５.１０Å、ｂ＝３０.０１Å、ｃ＝２１.０５Å)。内部空間を無くす最密充填が、１.４８ｇ／mLの比較的高密度で顕在化する。
【００３７】
単結晶Ｘ線回折データを使用して計算した化合物(Ｉ)トシル酸塩形態Ａの想定Ｘ線粉末回折パターンは、図１に示す実験的に決定されたパターンとよく一致する。回折ピークの位置は極めて近く、相対的ピーク強度の差は、好ましい配向効果に起因する。
【００３８】
加熱したとき、形態Ａは約２３７℃で融解／分解開始を示す。２００℃まで顕著な重量損失は観察されなかったが、分解のために、融解間近に顕著な重量損失が開始する(図２)。それ故に、形態Ａは、薬学的に関連する温度で熱的に安定である。
【００３９】
重量分析的蒸気収着(ＧＶＳ)を使用した湿気収着測定は、化合物(Ｉ)トシル酸塩形態Ａが、８０％相対湿度(ＲＨ)で約０.２％の極めて低い湿気取り込みを有することを示した。そのようなものとして、化合物(Ｉ)トシル酸塩形態Ａは、欧州薬局方が規定する基準に従うと、丁度僅かに吸湿性と非吸湿性の境界である。
【００４０】
化合物(Ｉ)トシル酸塩形態Ａは、優れたそして極めて有利な固体状態特性を有する。それは結晶であり、吸湿性がないか僅かであり、２００℃まで熱的に安定であり、融解前に溶媒損失も他の熱事象も示さない(図２のＤＳＣおよびＴＧＡトレース参照)。
【００４１】
化合物(Ｉ)トシル酸塩形態Ａの固体状態安定性は、４つの条件下で試験した：２５℃／乾燥；２５℃／６０％相対湿度(ＲＨ)；４０℃／７５％ＲＨ；および６０℃／７５％ＲＨ。サンプルを４週間、８週間および１２週間後に試験し(ＬＣおよびＸＲＰＤ)、化学的および物理的安定性を評価した。６０℃／７５％ＲＨのストレス条件下での幾分かの化学的分解の可能性以外、化学的または物理的変化は、試験したいずれの条件下でも、またはいずれの時点でも観察されなかった。化合物(Ｉ)トシル酸塩形態Ａは、薬学的に関連する貯蔵条件下で固体状態で優れた、そして有利な化学的および物理的安定性を有すると結論付けられた。
【００４２】
化合物(Ｉ)トシル酸塩形態Ａの化学量論は、化合物(Ｉ)対トシル酸塩１：１である。この塩の化学量論は既知方法、例えば１Ｈ  ＮＭＲを使用して決定できる。
【００４３】
我々はまた、以下、化合物(Ｉ)トシル酸塩形態Ｂと呼ぶ、化合物(Ｉ)トシル酸塩のもう一つの結晶形態も発見した。化合物(Ｉ)トシル酸塩形態Ｂは、実質的に図７に示すＸ線粉末回折パターンを提供する。化合物(Ｉ)トシル酸塩形態Ｂは実施例に記載の通り製造できる。
【００４４】
化合物(Ｉ)２,５−ジメチルベンゼンスルホン酸塩も結晶であり、化合物(Ｉ)遊離塩基と比較して有利な溶解特性を有することが判明した。化合物(Ｉ)２,５−ジメチルベンゼンスルホン酸塩は、化合物(Ｉ)と２,５−ジメチルベンゼンスルホン酸(ｐ−キシレン−２−スルホン酸)の間で形成される塩である。
【００４５】
従って、本発明のさらなる特徴として、６−メチル−５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−Ｎ−{[５−(メチルスルホニル)ピリジン−２−イル]メチル}−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド２,５−ジメチルベンゼンスルホン酸塩形態Ａ(以下、化合物(Ｉ)２,５−ジメチルベンゼンスルホン酸塩形態Ａ)が提供される。
【００４６】
化合物(Ｉ)２,５−ジメチルベンゼンスルホン酸塩形態Ａは結晶であり、実質的に図８に示すＸ線粉末回折パターンを提供する。
【００４７】
一つの態様において、ＣｕＫα照射を使用して測定して２θ＝約９.７、２２.８または２４.２°に少なくとも１個の特異的ピークを有するＸ線粉末回折パターンを有する、化合物(Ｉ)２,５−ジメチルベンゼンスルホン酸塩形態Ａが提供される。
【００４８】
他の態様において、ＣｕＫα照射を使用して測定して、２θ＝約４.８、９.７、１５.１、１５.３、１９.１、１９.４、１９.９、２２.８または２４.２°に少なくとも１個の特異的ピークを有するＸ線粉末回折パターンを有する、化合物(Ｉ)２,５−ジメチルベンゼンスルホン酸塩形態Ａが提供される。
【００４９】
一つの態様において、ＣｕＫα照射を使用して測定して２θ＝約９.７、２２.８および２４.２°に特異的ピークを有するＸ線粉末回折パターンを有する、化合物(Ｉ)２,５−ジメチルベンゼンスルホン酸塩形態Ａが提供される。
【００５０】
他の態様において、ＣｕＫα照射を使用して測定して、２θ＝約４.８、９.７、１５.１、１５.３、１９.１、１９.４、１９.９、２２.８および２４.２°に特異的ピークを有するＸ線粉末回折パターンを有する、化合物(Ｉ)２,５−ジメチルベンゼンスルホン酸塩形態Ａが提供される。
【００５１】
他の態様において、ＣｕＫα照射を使用して測定して、図８に示すものと実質的に同じＸＰＲＤパターンを有することを特徴とする、化合物(Ｉ)２,５−ジメチルベンゼンスルホン酸塩形態Ａが提供される。
【００５２】
化合物(Ｉ)２,５−ジメチルベンゼンスルホン酸塩形態Ａは、本明細書中の実施例に記載する方法に準じる方法を使用して、アセトニトリルのような適当な溶媒からの結晶化により製造し得る。
【００５３】
化合物(Ｉ)トシル酸塩形態Ａおよび化合物(Ｉ)２,５−ジメチルベンゼンスルホン酸塩形態Ａのような結晶である化合物(Ｉ)の塩について記載するとき、適切には、Ｘ線粉末回折データにより決定する結晶化度は、例えば約６０％を超え、例えば約８０％を超え、特に約９０％を超え、より具体的には約９５％を超える。本発明の態様において、Ｘ線粉末回折データにより決定する結晶化度は約９８％を超え、ここで、結晶化度％は、結晶である全サンプル質量の重量％を意味する。
【００５４】
当業者には明らかな通り、正確なピーク位置が測定装置毎に、サンプル毎に、または使用する測定条件の僅かな違いにより僅かに変わり得るために、正確なピーク位置(すなわち記載した２シータ角値)を絶対値として解釈すべきではないことを示すために、化合物(Ｉ)トシル酸塩形態Ａおよび化合物(Ｉ)２,５−ジメチルベンゼンスルホン酸塩形態Ａの結晶形態に関するＸ線粉末回折ピークを規定する上の段落中、用語“約”を“・・・２θ＝約・・・”なる表現中に使用している。上の段落において、化合物(Ｉ)トシル酸塩形態Ａが図１に示すＸ線粉末回折パターンと‘実質的に’同じＸ線粉末回折パターンを示し、そして、表３に示す実質的に最も顕著なピーク(２シータ角値)を有すると記載している。この文脈での用語‘実質的に’の使用もまた、Ｘ線粉末回折パターンの２シータ角値が装置毎に、サンプル毎に、または使用する測定条件の僅かな違いにより僅かに変わり得るため、図に示したまたは表に記載したピーク値もまた絶対値として解釈すべきではないことを示すことを意図すると解釈すべきである。
【００５５】
この点について、当分野では、測定条件(例えば使用する装置または機械)によって、１個以上の測定誤差を含むＸ線粉末回折パターンが得られる可能性が知られている。特に、Ｘ線粉末回折パターンにおける強度は測定条件およびサンプル調製によって変動し得ることが一般に知られている。例えば、Ｘ線粉末回折分野の当業者は、ピークの相対的強度が、例えば、サイズが３０ミクロンを超える粒状物および不統一縦横比により影響を受け得て、これがサンプル分析に影響し得ることを理解する。当業者は、反射位置が、サンプルが回折計中に固定される厳密な高さおよび回折計のゼロ点の校正により影響を受け得ることも理解する。サンプルの表面平面性も小さな影響を有し得る。故に、当業者は、ここに示す回折パターンデータを絶対値と解釈すべきではないことを理解する(さらなる情報については、Jenkins, R ＆ Snyder, R.L. ‘Introduction to X-Ray Powder Diffractometry’ John Wiley ＆ Sons, 1996参照)。それ故に、ここに記載する化合物(Ｉ)トシル酸塩の結晶形態は、図１に示すＸ線粉末回折パターンと同一のＸ線粉末回折パターンを提供する結晶に限定されず、図１に示すものと実質的に同様のＸ線粉末回折パターンを提供する全ての結晶が本発明の範囲内に入る。Ｘ線粉末回折分野の当業者は、Ｘ線粉末回折パターンの実質的同一性を判断できる。
【００５６】
一般に、Ｘ線粉末回折図における回折角度の測定誤差は、約２シータ＝０.５°以下であり、図１のＸ線粉末回折パターンを考慮するとき、ならびに上の文章および表３中のピーク位置を解釈するとき、かかる測定誤差の程度を考慮に入れなければならない。
【００５７】
ここに記載する融点およびＤＳＣデータを以下に詳述する。当業者は、サンプル純度、サンプル調製および測定条件(例えば加熱速度)の違いにより、ＤＳＣにより測定した融点に僅かな差異が起こり得ることを理解する。融点の異なる測定値が、別のタイプの装置または以下に記載するものと異なる条件を使用して得られ得ることは当然である。それ故に、ここに引用する融点および吸熱図は絶対値として解釈してはならず、かかる測定誤差をＤＳＣデータを解釈する際には考慮すべきである。典型的に、融点は±５℃以下で変わり得る。
【００５８】
本発明の化合物(Ｉ)トシル酸塩の結晶形態はまた、他の適当な分析方法、例えばＮＩＲ分光学または固体状態核磁気共鳴分光学を使用して、特徴付けでき、かつ／または他の物理的形態と区別できる。
【００５９】
本発明の化合物(Ｉ)トシル酸塩の化学的構造は、慣用法、例えばプロトン核磁気共鳴(ＮＭＲ)分析により確認できる。
【００６０】
本発明の状況で、ここに記載する化合物(Ｉ)の塩は、化合物(Ｉ)および酸(例えば４−メチルベンゼンスルホン酸)がイオン化されている、またはそうではなく、両要素が、組み合わさり、均一結晶物質(共結晶)を生じるために、水素結合のような顕著な分子間相互作用を使用する、結晶物質を含む。本発明の塩が部分的にイオン性であってよく、そして部分的に共結晶であってよいことは当然である。
【００６１】
化合物(Ｉ)トシル酸塩形態Ａの製造
化合物(Ｉ)トシル酸塩形態Ａは、６−メチル−５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−Ｎ−{[５−(メチルスルホニル)ピリジン−２−イル]メチル}−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド４−メチルベンゼンスルホン酸塩をアセトニトリルから結晶化したとき、再現性よく製造される。化合物(Ｉ)トシル酸塩形態Ａはまたテトラヒドロフラン、シクロヘキサノン、ブタン−１−オール、ブチロニトリル、メチルイソブチルケトン、メチルエチルケトンまたはアセトンからも結晶化できる。
【００６２】
ここに記載する方法を使用して、化合物(Ｉ)トシル酸塩形態Ａは、小規模、中規模または大規模合成後に再現性よく製造できる。
【００６３】
さらなる面において、本発明は化合物(Ｉ)トシル酸塩形態Ａの製造方法を提供する。
【００６４】
それ故に、一つの面において、本発明は、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、シクロヘキサノン、ブタン−１−オール、ブチロニトリル、メチルイソブチルケトン、メチルエチルケトンおよびアセトンから選択される溶媒から結晶化または再結晶することを含む、化合物(Ｉ)トシル酸塩形態Ａの製造方法を提供する。他の面において、本発明は、アセトニトリル、テトラヒドロフランまたはアセトンから結晶化または再結晶することを含む、化合物(Ｉ)トシル酸塩形態Ａの製造方法を提供する。他の面において、本発明は、アセトニトリルから結晶化または再結晶することを含む、化合物(Ｉ)トシル酸塩形態Ａの製造方法を提供する。
【００６５】
化合物(Ｉ)トシル酸塩形態Ａの結晶化または再結晶は、溶媒から化合物(Ｉ)トシル酸塩の過飽和溶液を形成することにより行い得る。過飽和は、例えば、溶液を溶媒の除去により濃縮するか、溶液を冷却するかまたは適当な貧溶媒を添加することにより達成し得る。結晶化を溶液濃縮により開始させるとき、溶媒を蒸発または蒸留のような既知方法により除去し得る。結晶化または再結晶はまた、溶液に化合物(Ｉ)トシル酸塩形態Ａ結晶の種晶を添加することにより促進してよい。
【００６６】
化合物(Ｉ)トシル酸塩は、ｐ−トルエンスルホン酸と、上記溶媒の一種中の化合物(Ｉ)の溶液を反応させることにより、その場で好都合に製造する。化合物(Ｉ)対ｐ−トルエンスルホン酸のモル比は、適切には約１：１である。ｐ−トルエンスルホン酸との反応後、化合物(Ｉ)トシル酸塩形態Ａを、ここに記載する溶媒系から結晶化する。
【００６７】
化合物(Ｉ)トシル酸塩形態Ａを上記溶媒の１種から再結晶するとき、化合物(Ｉ)トシル酸塩形態Ａを該溶媒に溶解し、続いてここに記載する通り溶液から結晶化させる。再結晶は塩の精製、結晶化度改善または化合物(Ｉ)トシル酸塩形態Ａ結晶の形態学改善に有用であり得る。
【００６８】
他の面において、本発明は、次の工程を含む、化合物(Ｉ)トシル酸塩形態Ａの製造方法を提供する：
ｉ)   化合物(Ｉ)をアセトニトリル中で加熱して溶液を得て；
ii)   ｐ−トルエンスルホン酸を工程ｉ)の溶液に添加し；
iii)  反応混合物を冷却して結晶化を行い；そして
iv)   化合物(Ｉ)トシル酸塩形態Ａを回収し、乾燥させる。
【００６９】
認識される通り本方法の工程ｉ)は、アセトニトリル中の化合物(Ｉ)の溶液を提供する。本溶液は、任意の形態の化合物(Ｉ)をアセトニトリルに溶解することにより得ることができる。例えば化合物(Ｉ)遊離塩基の出発形態は結晶、半結晶または非晶質であってよい。適切には、化合物(Ｉ)を、混合物を加熱することによりアセトニトリルに溶解する。好都合には、工程ｉ)の混合物を約５０℃以上、例えば約５０℃乃至還流温度、適切には、５０℃〜約８０℃、好都合には約８０℃の温度に加熱する。
【００７０】
工程ii)において、ｐ−トルエンスルホン酸を任意の便利な形態で、例えば固体としてまたは好都合に溶液として、該溶液に添加してよい。ｐ−トルエンスルホン酸は無水形態で、または一水和物として使用してよい。好都合に、ｐ−トルエンスルホン酸を、工程ｉ)の溶液に、アセトニトリル中の該酸の溶液として添加する。アセトニトリル中の該酸の溶液を使用するとき、それは、工程ｉ)の溶液に環境温度でまたは熱溶液として添加してよい。高温の酸溶液を工程ｉ)の溶液に添加するとき、該酸溶液は工程ｉ)で使用するのと同程度の温度、例えば５０℃〜約８０℃であり得る。好都合には、アセトニトリル中のｐ−トルエンスルホン酸の溶液は、工程ｉ)の溶液に添加するとき環境温度である。化合物(Ｉ)対ｐ−トルエンスルホン酸のモル比は約１：１である。ｐ−トルエンスルホン酸の添加後、反応混合物を、適切には、酸を化合物(Ｉ)と反応させるために撹拌しながら放置する。ｐ−トルエンスルホン酸を化合物(Ｉ)の溶液に添加し得る。しかしながら、化合物(Ｉ)の溶液をｐ−トルエンスルホン酸に添加してもよい。
【００７１】
工程iii)において、反応混合物を化合物(Ｉ)トシル酸塩の結晶化を行うために冷却する。適切には、反応混合物を約２０℃以下に冷却する。一つの態様において、工程iii)の反応混合物を約５℃に冷却する。この方法の一つの態様において、反応混合物を約５℃に冷却し、その後約８０℃に再加熱し、この冷却および再加熱を数回繰り返してよく、例えば最終冷却および化合物(Ｉ)トシル酸塩形態Ａの結晶化前に、冷却および再加熱を１、２、３、または４サイクル行ってよい。この循環加熱は、結晶物質の物理的形態を改善することができ、例えば、続く処理、例えば、その後の錠剤またはカプセルのような薬学的に許容される組成物への製剤化中の化合物(Ｉ)トシル酸塩形態Ａの取扱特性を改善する。
【００７２】
本方法の工程iv)において、化合物(Ｉ)トシル酸塩形態Ａを慣用法、例えば濾過により回収し得る。回収後、化合物(Ｉ)トシル酸塩形態Ａを場合によりアセトニトリルで洗浄し、乾燥させてよい。好都合には、化合物(Ｉ)トシル酸塩形態Ａを真空下、約５０℃の温度で乾燥させる。
【００７３】
化合物(Ｉ)トシル酸塩形態Ａは、適切には、製剤化前に粉砕する。粉砕は、慣用法を使用して、例えば湿式粉砕により行い、化合物(Ｉ)トシル酸塩形態Ａのさらなる処理前に、再現可能な物理的形態および粒子径を得る。好都合には、化合物(Ｉ)トシル酸塩形態Ａを、本方法の工程iii)における結晶化後にその場で湿式粉砕する。湿式粉砕は、例えばインライン・ローター・ステーター・ミルを使用して行い得る。
【００７４】
さらなる面において、本発明は、治療に使用するための化合物(Ｉ)トシル酸塩、またはここに記載したその形態を提供する。
【００７５】
さらなる面において、本発明は、好中球エラスターゼ活性の阻害が有益である疾患または状態の処置または予防用医薬の製造に使用するための、化合物(Ｉ)トシル酸塩、またはここに記載したその形態を提供する。
【００７６】
さらなる面において、本発明は、好中球エラスターゼ活性が仲介する疾患または状態の処置または予防方法であって、それを必要とする患者に治療有効量の化合物(Ｉ)トシル酸塩、またはここに記載したその形態を投与することを含む、方法を提供する。
【００７７】
さらなる面において、本発明は、好中球エラスターゼ活性の阻害が有益である疾患または状態の処置のための、化合物(Ｉ)トシル酸塩、またはここに記載したその形態を提供する。
【００７８】
さらなる面において、本発明は、化合物(Ｉ)トシル酸塩形態Ａを含む医薬組成物を提供する。適切には、医薬組成物は化合物(Ｉ)トシル酸塩形態Ａおよび薬学的に許容される佐剤(adjuvant)、希釈剤または担体を含む。
【００７９】
さらなる面において、本発明は好中球エラスターゼ活性が仲介する疾患または状態の処置方法であって、それを必要とする患者に、治療有効量の化合物(Ｉ)トシル酸塩形態Ａを含む医薬組成物を投与することを含む、方法を提供する。
【００８０】
さらなる面において、本発明は、好中球エラスターゼ活性の阻害が有益である疾患または状態の処置のための、化合物(Ｉ)トシル酸塩形態Ａを含む医薬組成物の使用を提供する。
【００８１】
他の面において、本発明は、炎症性疾患または状態の処置または予防用医薬の製造における、化合物(Ｉ)トシル酸塩形態Ａを含む医薬組成物の使用を提供する。
【００８２】
本発明の他の面において、炎症性疾患または状態の処置、またはリスク軽減方法であって、該疾患または状態を有するまたはリスクのあるヒトに、治療有効量の化合物(Ｉ)トシル酸塩形態Ａを含む医薬組成物を投与することを含む、方法を提供する。
【００８３】
本発明の他の面において、炎症性疾患または状態の処置または予防用の化合物(Ｉ)トシル酸塩形態Ａを提供する。
【００８４】
化合物(Ｉ)トシル酸塩およびここに記載する形態を：気管支、アレルギー性、内因性、外因性、運動誘発性、薬剤誘発性(アスピリンおよびＮＳＡＩＤ誘発性を含む)および粉塵誘発性喘息を含む、間欠性および持続性両方のおよび全ての重症度の、および気道過敏反応性の他の原因を含む喘息；慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)；感染性および好酸球性気管支炎を含む気管支炎；肺気腫；気管支拡張症；嚢胞性線維症；サルコイドーシス；農夫肺および関連疾患；過敏性肺炎；原因不明線維化肺胞炎、特発性間質性肺炎、抗新生物治療および結核およびアスペルギルス症および他の真菌感染を含む慢性感染に合併する線維症を含む肺線維症；肺移植の合併症；気道の炎症性および分泌状態に関連する慢性咳、および医原性咳の処置を含む鎮咳活性；薬物性鼻炎、および血管運動性鼻炎を含む急性および慢性鼻炎；神経性鼻炎(枯草熱)を含む通年性および季節性アレルギー性鼻炎；鼻のポリープ症；感冒、および呼吸器多核体ウイルス、インフルエンザ、コロナウイルス(ＳＡＲＳを含む)およびアデノウイルスによる感染を含む急性ウイルス感染を含む気道の閉塞性疾患のような呼吸管の疾患の処置に使用できる。
【００８５】
化合物(Ｉ)トシル酸塩およびここに記載する形態はまた、原発性のおよび、例えば、先天的股関節異形成症の二次的骨関節症／骨関節症と関連するまたはそれを含む関節炎(arthritides)；頚部および腰部脊椎炎、および背下部および頚部痛；リウマチ性関節炎およびスチル病；強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、反応性関節炎および未分化脊椎関節症(spondarthropathy)を含む血清反応陰性脊椎関節症；敗血症性関節炎および他の感染関連関節症(arthopathies)およびポット病およびポンセ病を含む結核のような骨障害；尿酸塩痛風、ピロリン酸カルシウム沈着疾患、およびカルシウムアパタイト関連腱、滑液包および滑膜炎症を含む急性および慢性結晶誘発滑膜炎；ベーチェット病；原発性および二次性シェーグレン症候群；全身性硬化症および限局型強皮症；全身性エリテマトーデス、混合型結合組織疾患、および未分化結合組織疾患；皮膚筋炎および多発性筋炎を含む炎症性ミオパシー；リウマチ性多発筋痛症；どんな関節分布であれ特発性炎症性関節炎(arthritides)を含む若年性関節炎および関連症候群、およびリウマチ熱およびその全身合併症；巨細胞性動脈炎、高安動脈炎、チャーグ・ストラウス症候群、結節性多発性動脈炎、顕微鏡的多発動脈炎、およびウイルス感染、過敏症反応、クリオグロブリン、およびパラプロテインと関連する脈管炎を含む脈管炎；背下部痛；家族性地中海熱、マックル・ウェルズ症候群、および家族性アイルランド熱(Familial Hibernian Fever)、キクチ病；薬剤誘発性関節痛(arthalgias)、腱炎(tendonititides)、およびミオパシーのような骨および関節の疾患の処置にも使用できる。
【００８６】
化合物(Ｉ)トシル酸塩およびここに記載する形態はまた、傷害[例えば、運動傷害]または疾患による筋骨格障害の疼痛および結合組織リモデリング：関節炎(arthitides)(例えばリウマチ性関節炎、骨関節症、痛風または結晶性関節症)、他の関節疾患(例えば椎間板変性または側頭下顎関節変性)、骨リモデリング疾患(例えば骨粗鬆症、パジェット病または骨壊死)、多発性軟骨炎、強皮症、混合型結合組織障害、脊椎関節症または歯周疾患(例えば歯周炎)の処置にも使用できる。
【００８７】
化合物(Ｉ)トシル酸塩およびここに記載する形態はまた乾癬、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎または他の湿疹性皮膚炎、および遅延型過敏症反応；植物性および光皮膚炎；脂漏性皮膚炎、疱疹状皮膚炎、扁平苔癬、硬化性萎縮性苔癬、壊疽性膿皮症、皮膚サルコイド、円板状エリテマトーデス、天疱瘡、類天疱瘡、表皮水疱症、蕁麻疹、血管浮腫、脈管炎、毒性紅斑、皮膚好酸球増加症、円形脱毛症、男性型禿頭、スウィート症候群、ウェーバー・クリスチャン症候群、感染性および非感染性両方の多形性紅斑；脂肪織炎；皮膚リンパ腫、非黒色腫性皮膚癌および他の形成異常性病変；固定薬疹を含む薬物誘発性障害のような皮膚の疾患の処置にも使用できる。
【００８８】
化合物(Ｉ)トシル酸塩およびここに記載する形態はまた眼瞼炎；通年性および春季アレルギー性結膜炎を含む結膜炎；虹彩炎；前部および後部ブドウ膜炎；脈絡膜炎；自己免疫性疾患；網膜に影響する変性または炎症性障害；交感神経性眼炎を含む眼炎；サルコイドーシス；ウイルス、真菌および細菌を含む感染のような眼の疾患の処置にも使用できる。
【００８９】
化合物(Ｉ)トシル酸塩およびここに記載する形態はまた舌炎、歯肉炎、歯周炎；逆流性を含む食道炎；好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病、潰瘍性大腸炎を含む大腸炎、直腸炎、肛門掻痒症、過敏性腸症候群、非炎症性下痢、および腸から遠位に影響する食物関連アレルギー(例えば、片頭痛、鼻炎または湿疹)のような胃腸管の疾患の処置にも使用できる。
【００９０】
化合物(Ｉ)トシル酸塩およびここに記載する形態はまた冠血管および末梢循環に影響するアテローム性動脈硬化症；心膜炎；心筋サルコイドを含む心筋炎、炎症性および自己免疫性心筋症；虚血再灌流傷害；感染性(例えば梅毒性)を含む心内膜炎、弁膜炎、および大動脈炎；脈管炎；深部静脈血栓症および静脈瘤合併症を含む、静脈炎および血栓症を含む、近位および末梢静脈の障害のような心血管系の疾患の処置にも使用できる。
【００９１】
化合物(Ｉ)トシル酸塩およびここに記載する形態はまた前立腺、乳房、肺、卵巣、膵臓、腸および結腸、胃、皮膚および脳の腫瘍および骨髄(白血病を含む)およびリンパ増殖系に作用する悪性腫瘍、例えばホジキンおよび非ホジキンリンパ腫を含む一般的癌の処置のような腫瘍学にも使用でき；転移疾患および腫瘍再発、および新生物随伴症候群の予防および処置を含む。
【００９２】
特に、化合物(Ｉ)トシル酸塩およびここに記載する形態は、成人呼吸窮迫症候群(ＡＲＤＳ)、嚢胞性線維症、肺肺気腫、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)、肺高血圧、喘息、鼻炎、虚血−再灌流傷害、リウマチ性関節炎、骨関節症、癌、アテローム性動脈硬化症および胃粘膜傷害の処置に使用し得る。
【００９３】
より具体的に、化合物(Ｉ)トシル酸塩およびここに記載する形態は、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)、嚢胞性線維症、気管支拡張症、喘息および鼻炎の処置に使用し得る。
【００９４】
一つの面において、化合物(Ｉ)トシル酸塩およびここに記載する形態は慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)の処置に使用し得る。
【００９５】
一つの面において、化合物(Ｉ)トシル酸塩およびここに記載する形態は嚢胞性線維症の処置に使用し得る。
【００９６】
一つの面において、化合物(Ｉ)トシル酸塩およびここに記載する形態は気管支拡張症の処置に使用し得る。
【００９７】
それ故に、本発明は、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)の処置または予防用医薬の製造における、化合物(Ｉ)トシル酸塩形態Ａの使用を提供する。
【００９８】
本発明の他の面において、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)の処置または予防方法であって、それを必要とする患者に治療有効量の化合物(Ｉ)トシル酸塩、またはここに記載したその形態を投与することを含む、方法が提供される。
【００９９】
本発明の他の面において、気管支拡張症の処置または予防方法であって、それを必要とする患者に治療有効量の化合物(Ｉ)トシル酸塩、またはここに記載したその形態を投与することを含む、方法が提供される。
【０１００】
本発明の他の面において、嚢胞性線維症の処置または予防方法であって、それを必要とする患者に治療有効量の化合物(Ｉ)トシル酸塩、またはここに記載したその形態を投与することを含む、方法が提供される。
【０１０１】
それ故に、本発明は、嚢胞性線維症の処置または予防用医薬の製造における、化合物(Ｉ)トシル酸塩形態Ａの使用を提供する。
【０１０２】
それ故に、本発明は、気管支拡張症の処置または予防用医薬の製造における、化合物(Ｉ)トシル酸塩形態Ａの使用を提供する。
【０１０３】
それ故に、本発明は、ＣＯＰＤの処置または予防に使用するための、化合物(Ｉ)トシル酸塩、またはここに記載したその形態を提供する。
【０１０４】
それ故に、本発明は、嚢胞性線維症の処置または予防に使用するための、化合物(Ｉ)トシル酸塩、またはここに記載したその形態を提供する。
【０１０５】
それ故に、本発明は、気管支拡張症の処置または予防に使用するための、化合物(Ｉ)トシル酸塩、またはここに記載したその形態を提供する。
【０１０６】
化合物(Ｉ)トシル酸塩およびここに記載するその形態は、ＣＯＰＤの症状の処置または予防を含む、ＣＯＰＤの処置における使用に特に適し得る。かかる症状は、呼吸困難(息切れ(breathlessness or shortness of breath))、運動能低下、慢性咳、喘鳴または過剰な痰産生の一つ以上を含む。
【０１０７】
従って、本発明の他の面において、患者におけるＣＯＰＤの症状(慢性気管支炎および肺気腫を含む)を軽減する方法であって、それを必要とする患者に治療有効量の化合物(Ｉ)トシル酸塩、またはここに記載したその形態を投与することを含む、方法を提供する。
【０１０８】
ＣＯＰＤを有する患者は、しばしば状態が増悪し、疾患症状が急性に増える。かかる増悪は、しばしば気管気管支樹の感染または大気汚染により誘発されるが、しかしながら、多くの患者において増悪原因は不明である。増悪は疾患進行の予後不良因子であり、増悪した患者はしばしば入院が必要である。増悪は、肺機能の永続的低下および症状悪化が原因である。それ故に、かかる増悪を予防および処置する適切な方法を発見する必要がある。化合物(Ｉ)トシル酸塩、またはここに記載したその形態は、ＣＯＰＤ増悪の処置または予防に有用であり得る。従って、化合物(Ｉ)トシル酸塩、またはここに記載したその形態は、ＣＯＰＤ増悪の重症度、頻度および／または期間を処置するために有用である。
【０１０９】
従って、本発明の他の面において、ＣＯＰＤ(慢性気管支炎および肺気腫を含む)の患者における増悪の重症度、頻度および／または期間を軽減する方法であって、それを必要とする患者に治療有効量の化合物(Ｉ)トシル酸塩、またはここに記載したその形態を投与することを含む、方法が提供される。
【０１１０】
化合物(Ｉ)トシル酸塩、またはここに記載したその形態はまたＣＯＰＤの疾患進行の安定化または遅延にも有用である可能性があり、ＣＯＰＤに対して疾患修飾効果を提供し得る。かかる疾患修飾は、肺機能および／または肺構造の持続的改善を提供し得る。
【０１１１】
化合物(Ｉ)トシル酸塩は単独で使用してもよく、またはここに記載した医学的状態のための他の処置と共に投与してよい。例えば化合物(Ｉ)トシル酸塩を、ＣＯＰＤのような状態の他の処置に加えて、補助的処置として使用してよい。例えば、化合物(Ｉ)トシル酸塩は、次のものから選択される１種以上の第二の活性成分と組み合わせて投与し得る：
(ｉ)   抗酸化剤：−アロプリノール、エルドステイン、マンニトール、Ｎ−アセチルシステインコリンエステル、Ｎ−アセチルシステインエチルエステル、Ｎ−アセチルシステイン、Ｎ−アセチルシステインアミドおよびナイアシン；
(ii)   ケモカインアンタゴニスト：−BX471((２Ｒ)−１−[[２−[(アミノカルボニル)アミノ]−４−クロロフェノキシ]アセチル]−４−[(４−フルオロフェニル)メチル]−２−メチルピペラジン一塩酸塩)、CCX634、Ｎ−{２−[((２Ｓ)−３−{[１−(４−クロロベンジル)ピペリジン−４−イル]アミノ}−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)オキシ]−４−ヒドロキシフェニル}アセトアミド(ＷＯ２００３／０５１８３９参照)、および２−{２−クロロ−５−{[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１’Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４’−ピペリジン]−１’−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}−４−[(メチルアミノ)カルボニル]フェノキシ}−２−メチルプロパン酸(ＷＯ２００８／０１０７６５参照)、656933(Ｎ−(２−ブロモフェニル)−Ｎ’−(４−シアノ−１Ｈ−１,２,３−ベンゾトリアゾール−７−イル)ウレア)、766994(４−({[({[(２Ｒ)−４−(３,４−ジクロロベンジル)モルホリン−２−イル]メチル}アミノ)カルボニル]−アミノ}メチル)ベンズアミド)、CCX-282、CCX-915、シアノビリンＮ、E-921、INCB-003284、INCB-9471、マラビロック、MLN-3701、MLN-3897、T-487(Ｎ−{１−[３−(４−エトキシフェニル)−４−オキソ−３,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イル]エチル}−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)−２−[４−(トリフルオロメトキシ)フェニル]アセトアミド)およびビクリビロック；
(iii)  コルチコステロイド：−アルクロメタゾン(alclometasone)ジプロピオネート、アメロメタゾン、ベクロメタゾンジプロピオネート、ブデソニド、ブチキソコートプロピオネート、シクレソニド、クロベタゾールプロピオネート、デスイソブチリルシクレソニド、エチプレドノールジクロアセタート、フルオシノロンアセトニド、フルチカゾンフロエート、フルチカゾンプロピオネート、ロテプレドノールエタボネート(局所)およびモメタゾンフロエート；
(iv)   ＤＰ１アンタゴニスト(antagonisits)：−L888839およびMK0525；
(ｖ)   ヒストンデアセチラーゼインデューサー：−ADC4022、アミノフィリン、メチルキサンチンまたはテオフィリン；
(vi)   ＩＫＫ２阻害剤：−２−{[２−(２−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル)−１Ｈ−インドール−５−カルボニル]−アミノ}−３−(フェニル−ピリジン−２−イル−アミノ)−プロピオン酸；
【０１１２】
(vii)  ＣＯＸ阻害剤：−セレコキシブ、ジクロフェナクナトリウム、エトドラク、イブプロフェン、インドメタシン、メロキシカム、ニメスリド、OC1768、OC2125、OC2184、OC499、OCD9101、パレコキシブナトリウム、ピシアタンノール、ピロキシカム、ロフェコキシブおよびバルデコキシブ；
(viii) リポキシゲナーゼ阻害剤：−アジュレミン酸、ダルブフェロン、ダルブフェロンメシラート、デクスイブプロフェンリシン(一水和物)、エタロシブナトリウム、リコフェロン、リナゾラスト、ロナパレン、マソプロコール、MN-001、テポキサリン、UCB-35440、ベリフラポン、ZD-2138、ZD-4007およびジロートン((±)−１−(１−ベンゾ[ｂ]チエン−２−イルエチル)−１−ヒドロキシウレア)；
(ix)   ロイコトリエン受容体アンタゴニスト：−アブルカスト(ablukast)、イラルカスト(CGP 45715A)、モンテルカスト、モンテルカストナトリウム、オンタゾラスト、プランルカスト、プランルカスト水和物(一Ｎａ塩)、ベルルカスト(verlukast)(MK-679)およびザフィルカスト；
(ｘ)   ＭＰＯ阻害剤：−ヒドロキサム酸誘導体(Ｎ−(４−クロロ−２−メチル−フェニル)−４−フェニル−４−[[(４−プロパン−２−イルフェニル)スルホニルアミノ]メチル]ピペリジン−１−カルボキサミド)、ピシアタンノールおよびレスベラトロール；
【０１１３】
(xi)   ベータ２−アドレナリン受容体アゴニスト：−メタプロテレノール、イソプロテレノール、イソプレナリン、アルブテロール、サルブタモール(例えば硫酸塩として)、フォルモテロール(例えばフマル酸塩として)、サルメテロール(例えばキシナホ酸塩として)、テルブタリン、オルシプレナリン、ビトルテロール(例えばメシル酸塩として)、ピルブテロール、サルメテロール(例えばキシナホ酸塩として)、バンブテロール(例えば塩酸塩として)、カルモテロール、インダカテロール(CAS no 312753-06-3;QAB-149)、ホルムアニリド誘導体例えば３−(４−{[６−({(２Ｒ)−２−[３−(ホルミルアミノ)−４−ヒドロキシフェニル]−２−ヒドロキシエチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}−ブチル)−ベンゼンスルホンアミド；３−(４−{[６−({(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシ−メチル)フェニル]エチル}アミノ)−ヘキシル]オキシ}ブチル)ベンゼンスルホンアミド；GSK 159797、GSK 159802、GSK 597901、GSK 642444、GSK 678007；およびＮ−[２−(ジエチルアミノ)エチル]−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−３−[２−(１−ナフチル)エトキシ]プロパンアミド、Ｎ−[２−(ジエチルアミノ)エチル]−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−３−[２−(３−クロロフェニル)エトキシ]プロパンアミド、７−[(１Ｒ)−２−({２−[(３−{[２−(２−クロロフェニル)エチル]アミノ}プロピル)チオ]エチル}アミノ)−１−ヒドロキシエチル]−４−ヒドロキシ−１,３−ベンゾチアゾール−２(３Ｈ)−オン、およびＮ−シクロヘキシル−Ｎ３−[２−(３−フルオロフェニル)エチル]−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−β−アラニンアミドから選択される化合物またはその薬学的に許容される塩(例えば対イオンがヒドロクロライド(例えばモノヒドロクロライドまたはジヒドロクロライド)、ヒドロブロマイド(例えばモノヒドロブロマイドまたはジヒドロブロマイド)、フマラート、メタンスルホネート、エタンスルホネート、ベンゼンスルホネート、２,５−ジクロロベンゼンスルホネート、ｐ−トルエンスルホネート、ナパジシレート(ナフタレン−１,５−ジスルホネートまたはナフタレン−１−(スルホン酸)−５−スルホネート)、エジシレート(エタン−１,２−ジスルホネートまたはエタン−１−(スルホン酸)−２−スルホネート)、Ｄ−マンデラート、Ｌ−マンデラート、シンナメートまたはベンゾエートなどである)。例えばＷＯ２００８／０９６１１１に記載のようなＮ−[２−(ジエチルアミノ)エチル]−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−３−[２−(１−ナフチル)エトキシ]プロパンアミドの、例えばジヒドロブロマイドまたはＷＯ２００８／０７５０２６に記載のような、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ３−[２−(３−フルオロフェニル)エチル]−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−β−アラニンアミドの、例えばジ��Ｄ−マンデル酸塩；
【０１１４】
(xii)   ムスカリン受容体(Ｍ１、Ｍ２、およびＭ３)アンタゴニスト：−アクリジニウム臭化物、グリコピロレート(例えばＲ,Ｒ−、Ｒ,Ｓ−、Ｓ,Ｒ−、またはＳ,Ｓ−グリコピロニウムブロマイド)、オキシトロピウムブロマイド、ピレンゼピン、テレンゼピン、チオトロピウムブロマイド、３(Ｒ)−１−フェネチル−３−(９Ｈ−キサンテン−９−カルボニルオキシ)−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンブロマイド、(３Ｒ)−３−[(２Ｓ)−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−チエン−２−イルアセトキシ]−１−(２−フェノキシエチル)−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]アセタンブロマイド、四級塩(例えば[２−((Ｒ)−シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−オキサゾール−５−イルメチル]−ジメチル−(３−フェノキシ−プロピル)−アンモニウム塩、[２−(４−クロロ−ベンジルオキシ)−エチル]−[２−((Ｒ)−シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−オキサゾール−５−イルメチル]−ジメチル−アンモニウム塩および例えばＷＯ２００８／０７５００５およびＷＯ２００９／１５４５５４に記載のような(Ｒ)−１−[２−(４−フルオロ−フェニル)−エチル]−３−((Ｓ)−２−フェニル−２−ピペリジン−１−イル−プロピオニルオキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン塩(ここで、対イオンが、例えば、クロライド、ブロマイド、スルフェート、メタンスルホネート、ベンゼンスルホネート(ベシレート)、トルエンスルホネート(トシレート)、ナフタレンビススルホネート(ナパジシレートまたはヘミナパジシレート)、ホスフェート、アセテート、シトレート、ラクテート、タートレート、メシレート、マレアート、フマレートまたはスクシネートである)。他のムスカリン受容体アンタゴニストは、ＷＯ２００８／０５９２４５に記載された((Ｒ)−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−(ピリジン−２−イルカルバモイルメチル)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン塩であり、ＷＯ２００９／１３８７０７に記載された塩、例えば((Ｒ)−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−(ピリジン−２−イルカルバモイルメチル)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンブロマイドを含む。他のムスカリン受容体アンタゴニストは[２−(４−クロロ−ベンジルオキシ)−エチル]−[２−((Ｒ)−シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−オキサゾール−５−イルメチル]−ジメチル−アンモニウム塩、例えばＷＯ２００７／０１７６６９に記載したメタンスルホン酸塩、またはＷＯ２００８／０９６１４９に記載したヘミナフタレン−１,５−ビススルホン酸塩である。他のムスカリン受容体アンタゴニストは、(Ｒ)−１−[３−(シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−イソキサゾール−５−イルメチル]−３−(３−フルオロ−フェノキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.]オクタン塩、例えばＷＯ２００８／０９９１８６に記載したクロライドである。さらなるムスカリン受容体アンタゴニストは、ａｎｔｉ−(１Ｓ,２Ｒ)２−(９−ヒドロキシ−９Ｈ−キサンテン−９−カルボニルオキシ)−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−７−イル]−ジメチル−(３−フェノキシ−プロピル)−アンモニウム塩、例えばＷＯ２００７／０１７６７０に記載したブ���マイドである；
(xiii) ｐ３８阻害剤：−681323、856553、AMG548(２−[[(２Ｓ)−２−アミノ−３−フェニルプロピル]アミノ]−３−メチル−５−(２−ナフタレニル)−６−(４−ピリジニル)−４(３Ｈ)−ピリミジノン)、Array-797、AZD6703、ドラマピモド(doramapimod)、KC-706、PH 797804、R1503、SC-80036、SCIO469、６−クロロ−５−[[(２Ｓ,５Ｒ)−４−[(４−フルオロフェニル)メチル]−２,５−ドメチル−１−ピペラジニル]カルボニル]−Ｎ,Ｎ,１−トリメチル−α−オキソ−１Ｈ−インドール−３−アセトアミド、VX702、VX745(５−(２,６−ジクロロフェニル)−２−(フェニルチオ)−６Ｈ−ミリミド[１,６−ｂ]ピリダジン−６−オン)、およびＮ−シクロプロピル−３−フルオロ−４−メチル−５−[３−[[１−[２−[２−(メチルアミノ)エトキシ]フェニル]シクロプロピル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−ベンズアミド、例えばＷＯ２００９／００１１３２に記載した形態；
【０１１５】
(xiv)   ＰＤＥ４阻害剤：−256066、アロフィリン(３−(４−クロロフェニル)−３,７−ジヒドロ−１−プロピル−１Ｈ−プリン−２,６−ジオン)、AWD 12-281(Ｎ−(３,５−ジクロロ−４−ピリジニル)−１−[(４−フルオロフェニル)メチル]−５−ヒドロキシ−α−オキソ−１Ｈ−インドール−３−アセトアミド)、BAY19-8004(Bayer)、CDC-801(Calgene)、Celgene化合物((βＲ)−β−(３,４−ジメトキシフェニル)−１,３−ジヒドロ−１−オキソ−２Ｈ−イソインドール−２−プロパンアミド)、シロミラスト(ｃｉｓ−４−シアノ−４−[３−(シクロペンチルオキシ)−４−メトキシフェニル]−シクロヘキサンカルボン酸)、２−(３,５−ジクロロ−４−ピリジニル)−１−(７−メトキシスピロ[１,３−ベンゾジオキソール−２,１’−シクロペンタｎ]−４−イル)エタノン(CAS number 185406-34-2))、(２−(３,４−ジフルオロフェノキシ)−５−フルオロ−Ｎ−[ｃｉｓ−４−[(２−ヒドロキシ−５−メチルベンゾイル)アミノ]シクロヘキシル]−)−３−ピリジンカルボキサミド)、(２−(３,４−ジフルオロフェノキシ)−５−フルオロ−Ｎ−[ｃｉｓ−４−[[２−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)ベンゾイル]アミノ]シクロヘキシル]−３−ピリジンカルボキサミド)、CT2820、GPD-1116、イブジラスト、IC 485、KF 31334、KW-4490、リリミラスト(Lirimilast)([２−(２,４−ジクロロベンゾイル)−６−[(メチルスルホニル)オキシ]−３−ベンゾフラニル])−ウレア)、(Ｎ−シクロプロピル−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−１−[３−(３−ピリジニルエチニル)フェニル]−)−１,８−ナフチリジン−３−カルボキサミド)、(Ｎ−(３,５−ジクロロ−４−ピリジニル)−４−(ジフルオロメトキシ)−８−[(メチルスルホニル)アミノ])−１−ジベンゾフランカルボキサミド)、ONO6126、ORG 20241(４−(３,４−ジメトキシフェニル)−Ｎ−ヒドロキシ−)−２−チアゾールカルボキシミドアミド)、PD189659/PD168787(Parke-Davis)、ペントキシフィリン(３,７−ジヒドロ−３,７−ジメチル−１−(５−オキソヘキシル)−)−１Ｈ−プリン−２,６−ジオン)、化合物(５−フルオロ−Ｎ−[４−[(２−ヒドロキシ−４−メチル−ベンゾイル)アミノ]シクロヘキシル]−２−(チアン−４−イルオキシ)ピリジン−３−カルボキサミド)、ピクラミラスト(３−(シクロペンチルオキシ)−Ｎ−(３,５−ジクロロ−４−ピリジニル)−４−メトキシ−ベンズアミド)、PLX-369(ＷＯ２００６０２６７５４)、ロフルミラスト(３−(シクロプロピルメトキシ)−Ｎ−(３,５−ジクロロ−４−ピリジニル)−４−(ジフルオロメトキシ)ベンズアミド)、SCH 351591(Ｎ−(３,５−ジクロロ−１−オキシド−４−ピリジニル)−８−メトキシ−２−(トリフルオロメチル)−５−キノリンカルボキサミド)、SelCID(TM) CC-10004(Calgene)、T-440(Tanabe)、テトミラスト(６−[２−(３,４−ジエトキシフェニル)−４−チアゾリル]−２−ピリジンカルボン酸)、トフィミラスト(tofimilast)(９−シクロペンチル−７−エチル−６,９−ジヒドロ−３−(２−チエニル)−５Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]−１,２,４−トリアゾロ[４,３−ａ]ピリジン)、TPI 1100、UCB 101333-3(Ｎ,２−ジシクロプロピル−６−(ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル)−５−メチル−４−ピリミジンアミン)、V-11294A(Napp)、VM554/VM565(Vernalis)、ザルダベリン(Zardaverine)(６−[４−(ジフルオロメトキシ)−３−メトキシフェニル]−３(２Ｈ)−ピリダジノン)および６−フルオロ−Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−(６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１−(４’−(ピペラジン−１−イルメチル)−ビフェニル−３−イル)−１,２−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(４Ｈ)−イル)シクロヘキシル)イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド、またはその塩(例えばＷＯ２００８０８４２２３に記載の通り)；
(xv)   ＰＤＥ５阻害剤：−ガンマ−グルタミル[ｓ−(２−ヨードベンジル)システイニル]グリシン、タダラフィル、バルデナフィル、シルデナフィル、４−フェニル−メチルアミノ−６−クロロ−２−(１−イミダゾリル)−キナゾリン、４−フェニル−メチルアミノ−６−クロロ−２−(３−ピリジル)−キナゾリン、１,３−ジメチル−６−(２−プロポキシ−５−メタンスルホニルアミドフェニル)−１,５−ジヒドロピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オンおよび１−シクロペンチル−３−エチル−６−(３−エトキシ−４−ピリジル)−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；
【０１１６】
(xvi)  ＰＰＡＲγアゴニスト：−ピオグリタゾン、ピオグリタゾンヒドロクロライド、ロシグリタゾンマレアート、ロシグリタゾンマレアート((−)−鏡像体、遊離塩基)、ロシグリタゾンマレアート／メトホルミンヒドロクロライドおよびテサグリタザル(Tesaglitizar)；
(xvii) プロテアーゼ阻害剤：−アルファ１−アンチトリプシンプロテイナーゼ阻害剤、EPI-HNE4、UT-77、ZD-0892、DPC-333、Sch-709156およびドキシサイクリン；
(xviii)スタチン：−アトルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチンおよびシンバスタチン
(xix)  トロンボキサンアンタゴニスト：ラマトロバンおよびセラトロダスト；
(xx)   血管拡張剤：−A-306552、アンブリセンタン、アボセンタン、BMS-248360、BMS-346567、BMS-465149、BMS-509701、ボセンタン、BSF-302146(アンブリセンタン)、カルシトニン遺伝子関連ペプチド、ダグルトリル、ダルセンタン、ファンドセンタンカリウム、ファスジル、イロプロスト、KC-12615(ダグルトリル)、KC-12792 2AB(ダグルトリル)、リポソームトレプロスチニル、PS-433540、シタクスセンタンナトリウム、フェルラ酸ナトリウム、TBC-11241(シタクスセンタン)、TBC-3214(Ｎ−(２−アセチル−４,６−ジメチルフェニル)−３−[[(４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル)アミノ]スルホニル]−２−チオフェンカルボキサミド)、TBC-3711、トラピジル、トレプロスチニルジエタノールアミンおよびトレプロスチニルナトリウム；
(xxi)  ＥＮＡＣ：−アミロライド、ベンザミル、トリアムテレン、552-02、PSA14984、PSA25569、PSA23682およびAER002；
(xxii) 抗菌剤：−アミノペニシリン系、マクロライド系およびテトラサイクリン系；および
(xxiii)デュアルムスカリン受容体アンタゴニスト／β２アドレナリン受容体アゴニスト(ＭＡＢＡ化合物−ムスカリンアンタゴニストおよびβ２−アドレナリン受容体アゴニストとしての二重の活性を有する化合物)、例えばＭＡＢＡは：ＷＯ２００４０８９８９２、ＷＯ２００４１０６３３３、ＵＳ２００４０１６７１６７、ＷＯ２００５１１１００４、ＷＯ２００５０５１９４６、ＵＳ２００５０２５６１１４、ＷＯ２００６０２３４５７、ＷＯ２００６０２３４６０、ＵＳ２００６０２２３８５８、ＵＳ２００６０２２３８５９、ＷＯ２００７１０７８２８、ＷＯ２００８０００４８３、ＵＳ７３１７１０２またはＷＯ２００８０４１０９５に記載する化合物である。特定の化合物は、Ray et al, Expert Opinion on Therapeutic Patents, January 2009, Vol. 19, No. 1, Pages 1-12に記載する化合物、ＧＳＫ９６１０８１またはＷＯ２００９／０９８４４８に記載された通りの(Ｒ)−７−(２−(２−フルオロ−５−((４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネチルアミノ)−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンまたはその塩を含む。
【０１１７】
化合物(Ｉ)トシル酸塩および第二活性成分を連続的に、実質的に同時にまたは別々に投与してよい。化合物(Ｉ)トシル酸塩および第二活性成分を別々に投与するとき、これらの活性成分の投与の間の間隔は、第一活性成分の治療的利益が次の活性成分の投与前に消失しないように十分短くなければならない。実質的に同時の投与のために、化合物(Ｉ)トシル酸塩を、複数活性成分を一緒に投与する、組合せ投与量として投与してよい。しかしながら、好都合には、複数活性成分を、一緒に別の投与形態として投与してよい。複数の活性成分を、患者に同じまたは異なる経路で、任意の順番で投与してよい。例えば化合物(Ｉ)トシル酸塩を経口で投与し、そして第二活性成分を吸入により投与してよい。化合物(Ｉ)トシル酸塩は、患者が第一の治療として１種以上の第二活性成分で処置されるかまたは処置されているときに補助的治療として特に適し、そして第一の治療では適切に制御または処置されない進行中の症状または状態を処置するために化合物(Ｉ)トシル酸塩で処置される。
【０１１８】
単なる例として、化合物(Ｉ)トシル酸塩を：
ａ)  β２−アドレナリン受容体アゴニスト；
ｂ)  コルチコステロイド；
ｃ)  ムスカリンアンタゴニスト；
ｄ)  デュアルムスカリン受容体アンタゴニスト／β２アドレナリン受容体アゴニスト(ＭＡＢＡ化合物)；および
ｅ)  ＰＤＥ４阻害剤
から選択される１種以上の第二活性成分と組み合わせて(例えば補助的処置として)、ＣＯＰＤの患者の処置に使用してよい。
【０１１９】
かかる第二活性成分ａ)からｅ)の例は、上に記載したものを含む。例えば、化合物(Ｉ)トシル酸塩に加えて、患者を、Symbicort(登録商標)またはAdvair(登録商標)のようなベータ２−アドレナリン受容体アゴニストとコルチコステロイドの組合せ剤で処置してよい。あるいは、患者を、化合物(Ｉ)トシル酸塩に加えてβ２−アドレナリン受容体アゴニスト、コルチコステロイドおよび抗ムスカリン剤で処置してよい。
【０１２０】
従って、本発明の他の面において、現在の治療に対して症状が持続しているＣＯＰＤ(慢性気管支炎および肺気腫を含む)の患者における増悪の重度、頻度および／または期間を軽減するための補助的維持療法を提供し、この方法は、該患者に治療有効量の化合物(Ｉ)トシル酸塩、またはここに記載したその形態を投与することを含む。
【０１２１】
本発明の他の面において、現在の治療に対して症状が持続しているＣＯＰＤ(慢性気管支炎および肺気腫を含む)の患者における症状を軽減するための補助的維持療を提供し、この方法は、該患者に治療有効量の化合物(Ｉ)トシル酸塩、またはここに記載したその形態を投与することを含む。
【０１２２】
本発明の他の面においては、現在の治療に対して症状が持続しているＣＯＰＤ(慢性気管支炎および肺気腫を含む)の患者における増悪の重度、頻度および／または期間を軽減するためのおよび／または症状を軽減するための補助的維持療法を提供し、この方法は、該患者に治療有効量の化合物(Ｉ)トシル酸塩、またはここに記載したその形態を投与することを含む。
【０１２３】
予防は、当該疾患または状態に以前罹患したか、これに該当しないがないがリスクが高いと見なされるヒトの処置に特に適切であると考えられる。特定の疾患または状態を発症するリスクのあるヒトは、該疾患または状態の家族歴がある、または遺伝子検査またはスクリーニングで特に該疾患または状態を発症する素因があることが同定されているヒトを含む。
【０１２４】
上に記載した治療的適用について、投与する化合物の投与量は処置する疾患、疾患の重症度、投与方式、患者の年齢、体重および性別による。かかる因子は担当医により決定され得る。しかしながら、一般に、化合物を、ヒトに０.１mg／kg〜１００mg／kg(活性成分として測定して)の１日投与量で投与したとき満足な結果が得られる。
【０１２５】
適切には、化合物(Ｉ)の１日投与量は０.５〜２００mg／日、例えば２.５〜１２０mg／日である。例えば化合物(Ｉ)の１日投与量は、０.５、１、２.５、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１０５、１１０、１１５、１２０、１２５、１３０、１３５、１４０、１４５、１５０、１５５、１６０、１６５、１７０、１７５、１８０、１８５、１９０、１９５または２００mg／日である。化合物(Ｉ)のこの投与量を１投与量として、または分割投与量として投与してよく、例えば総１日投与量を２分割以上に分け、それを１日の間に投与する。特定の態様において、化合物(Ｉ)トシル酸塩を１日２回投与する(ＢＩＤ投与)。さらなる態様において化合物(Ｉ)トシル酸塩を１日２回投与し、ここで、各投与量は５mg〜６０mgの化合物(Ｉ)遊離塩基に相当する。例えば５mgを１日２回、１０mgを１日２回、２０mgを１日２回、３０mgを１日２回、４０mgを１日２回、５０mgを１日２回、または６０mgを１日２回。上の化合物(Ｉ)に関する記載は、化合物(Ｉ)遊離塩基の重量を参照する。従って、所望の投与量の化合物(Ｉ)遊離塩基を与えるために要する化合物(Ｉ)トシル酸塩はそれより高用量である。例えば化合物(Ｉ)遊離塩基の投与量１０mgは化合物(Ｉ)トシル酸塩約１３.２mgに相当する。
【０１２６】
製剤
結晶化合物(Ｉ)トシル酸塩を適切であるならば単独で、または本発明の化合物を薬学的に許容される希釈剤、佐剤または担体と共に含む適当な医薬組成物の形態で使用してよい。特に好ましいのは、有害反応、例えば、アレルギー性反応を起こし得る物質を含まない組成物である。
【０１２７】
本発明によって、化合物(Ｉ)トシル酸塩形態Ａを薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含む医薬組成物が提供される。化合物(Ｉ)トシル酸塩形態Ａは、適切には微粉化または粉砕された形態で使用する。化合物(Ｉ)トシル酸は、好ましくはここに記載する組成物(下に記載する経口組成物を含む)の総組成物重量の５０重量％未満、およびより好ましくは３０重量％未満である。例えば、化合物(Ｉ)トシル酸塩形態Ａは、適切には、ここに記載する組成物(下に記載する経口組成物を含む)中、０.１〜３０重量％、例えば１重量％、２.５重量％、５重量％、７.５重量％、１０重量％、１５重量％または２０重量％存在する。
【０１２８】
我々はまた、これらの成分を混合することを含む、かかる医薬組成物の製造方法も提供する。
【０１２９】
本発明の化合物は、局所的に、例えば、液剤、懸濁液剤、ＨＦＡエアロゾル剤または乾燥粉末製剤の形で、例えば、Turbuhaler(登録商標)として既知の吸入器に充填した製剤の形態で、肺および／または気道に；または全身的に、例えば、錠剤、丸剤、カプセル剤、液剤、懸濁液剤、エマルジョン剤、シロップ剤、散剤または顆粒剤の形での経口投与により；または例えば、滅菌非経腸溶液または懸濁液の形での非経腸(腹腔内、静脈内、皮下または筋肉内注射を含む)投与により；または例えば、坐薬の形での、直腸投与により投与してよい。
【０１３０】
本発明の化合物の乾燥粉末製剤および加圧ＨＦＡエアロゾル剤は、経口または経鼻吸入により投与し得る。吸入のために、化合物は望ましくは微粉化する。微粉化した化合物は、好ましくは１０μm未満の質量中央径を有し、Ｃ８−Ｃ２０脂肪酸またはその塩(例えば、オレイン酸)、胆汁酸塩、脂質、アルキル糖類、過フッ素化またはポリエトキシル化界面活性剤、また他の薬学的に許容される分散剤のような分散剤の助けを借りて、噴射剤混合物に懸濁し得る。
【０１３１】
本発明の化合物はまた乾燥粉末吸入器の手段により投与してよい。本吸入器は単回または多回投与量吸入器であってよく、吸入作動乾燥粉末吸入器であってよい。
【０１３２】
吸入用製剤を製造する一つの可能性は、微粉化化合物と、担体物質、例えば、単、二または多糖類、糖アルコール、または他のポリオールの混合である。適当な担体は、糖類、例えば、ラクトース、グルコース、ラフィノース、メレジトース、ラクチトール、マルチトール、トレハロース、スクロース、マンニトールおよびデンプンである。あるいは微粉化化合物を他の物質でコーティングしてよい。粉末混合物をまた硬ゼラチンカプセルに分配してよく、各々所望の投与量の活性化合物を含む。
【０１３３】
他の可能性は、微粉化粉末を、吸入過程中に破壊される球体に加工することである。この球体化粉末を、多回投与量吸入器、例えば、Turbuhaler(登録商標)として既知のものの薬剤貯蔵部に充填し、そこで、投薬ユニットが所望の投与量を計量し、それが患者により吸入される。このシステムを用いて、活性化合物は、担体物質と共にまたは伴わず、患者に送達される。
【０１３４】
経口投与用組成物
経口投与のために、化合物(Ｉ)トシル酸塩を、例えば、佐剤、希釈剤または増量剤、例えば、ラクトース、サッカロース、ソルビトール、マンニトール、水和されたものおよび無水形態を含む第二リン酸カルシウム(リン酸水素カルシウム)；デンプン、例えば、ポテトデンプン、コーン(メイズ)デンプンまたはアミロペクチン；セルロース誘導体、例えば微晶性セルロース(ＭＣＣ)またはケイ化微晶性セルロース(ＳＭＣＣ)などと混合し得る。ある態様において、これらの混合物を使用してよい。一つの態様において、化合物(Ｉ)トシル酸塩をマンニトールと混合しない。一つの態様において、最終製剤中の親水性セルロース類、例えばＭＣＣの量は、５０〜９８％の範囲である。
【０１３５】
これらの佐剤、希釈剤および増量剤を、重量で固体製剤１００部あたり、合計６０〜９８部、好ましくは７０〜９５部で使用する。微晶性セルロースのようなセルロース誘導体の例は、Avicel PH101、PH102、PH102 SCG、PH200、PH301、PH302、およびPH-F20、Avicel RC-A591NFを含む。ケイ化微晶性セルロース製品の例は、ＭＣＣとコロイド状二酸化ケイ素の混合物であるProSolv 90 HD(JRS Pharmaにより製造)である。二塩基性リン酸カルシウム二水和物製品の例は、Calipharm D(from ThermoPhos)、ICL D(from ICL Performance Products)、Calstar(FMC Biopolymer)、Di-Cafos(Chemische Fabrik Budenheim)、DI-TAB(Innophos)およびEmcompress(JRS Pharma LP)である。二塩基性リン酸カルシウム無水物の例はICL A(from ICL Performance Products)、Fuji Calin(from Fuji Chemicals)、A-TAB(Innophos)、Di-Cafos AN(Chemische Fabrik Budenheim)およびEmcompress Anhydrous(JRS Pharma LP)である。マンニトール製品の例は、Pearlitol DC 300およびPearlitol SD200(Roquetteにより製造)である。ラクトース製品の例は、Pharmatose DCL 15(DMVにより製造)である。
【０１３６】
結合剤を場合により使用してよく、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース(ＨＰＣ)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(ＨＰＭＣ)、ポリビニルピロリドン(ＰＶＰ)またはゼラチンであり、重量で固体医薬製剤の１００部あたり、０.５〜１０部、好ましくは１〜４部使用する。ヒドロキシプロピルセルロースの例は、HPC LFを含む。ヒドロキシプロピルメチルセルロースの例は、PVP K30およびPVP K90を含む。
【０１３７】
崩壊剤は、例えば、カルメロースカルシウム、カルボキシメチルデンプンナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン(架橋ポリビニルピロリドン)などを含み、重量で固体医薬製剤の１００部あたり、０.５〜１５部、好ましくは２〜１０部使用する。崩壊剤の例は、Kollidon CL(BSAFにより製造)である。
【０１３８】
滑剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、脂肪酸のスクロースエステル、ステアリルフマル酸ナトリウム、ステアリン酸、ポリエチレングリコール、蝋、パラフィンなどを含む。滑剤の量は、０.０５〜５％であり、好ましくは０.５〜３.５％であり、ここで、％は製剤の重量である。
【０１３９】
界面活性剤は、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート８０、硬化油、ポリオキシエチレン(１６０)ポリオキシプロピレン(３０)グリコールなどを含む。界面活性剤の量は２％未満、適切には、１.５％未満、例えば１.１％未満であり、ここで、％は製剤の重量である。
【０１４０】
本発明の化合物(Ｉ)トシル酸塩は特に経口投与に適する。上に記載した通り、化合物(Ｉ)トシル酸塩は有益な溶解特性を有する。しかしながら、化合物(Ｉ)の固有の特性のために、我々は、化合物(Ｉ)の塩が水存在下で解離する傾向にあることを発見した。これは、化合物(Ｉ)の難溶性遊離塩基のような、あまり可溶性ではない形態の化合物(Ｉ)の溶液からの再沈殿をもたらし得る。我々は、非晶質化合物(Ｉ)の遊離塩基がゲル化しやすく、そしてそれ自体小表面積のゲル塊を形成し、それによりさらにその溶出速度を低下させることを発見した。それ故に、湿らせている間の化合物(Ｉ)遊離塩基ゲルの形成は、胃腸管での吸収に対する化合物(Ｉ)の能力に影響し得る。化合物(Ｉ)の塩の遊離塩基への解離および続くゲル化がまた患者への経口投与後の、医薬組成物からの化合物の初期溶解にも影響し得る。特に、化合物(Ｉ)トシル酸塩が溶解し、かつ解離したとき、ゲルを形成する可能性があり、それ故に、化合物(Ｉ)は、低溶解度の形態の利用能欠如および再沈殿の可能性のために、吸収にあまり利用されない可能性がある。
【０１４１】
即時放出組成物について、活性成分の溶解は、できるだけ多くの活性成分が胃／上部腸管で溶解できるように、速い必要がある。適切には、溶出速度は、３０分間以内に６５％を超えなければならず、好ましくは経口投与後３０分間に７５％を超え、より好ましくは８０％を超え、そして最も好ましくは８５％を超える(例えば９０％を超える)。
【０１４２】
特にことわらない限り、以下に記載する製剤の溶出速度は、９００mlの０.１Ｍ  ＨＣｌ中、Zymark Multidose G3 systemを使用してＵＳＰ溶出装置２(パドル)を、７５rpmおよび３７℃で測定した。分析を、検出波長３３７nmのＵＶ分光光度計により行った。
【０１４３】
我々は、カプセル中、化合物(Ｉ)トシル酸塩(６０mgの化合物(Ｉ)の遊離塩基に対応する７９mg)単独では、３０分間以内に約６５％未満しか溶解しないことを発見した。カプセル製剤のこの遅い溶解は、化合物(Ｉ)トシル酸塩の化合物(Ｉ)への解離とそれに伴う解離工程中に形成された非晶質遊離塩基のゲル化に起因すると考えられる。
【０１４４】
驚くべきことに我々は、下の実施例に記載する錠剤組成物の多くを含む化合物(Ｉ)トシル酸塩形態Ａのある種の製剤が、溶出速度改善を提供し、一般に、上に記載した０.１Ｍ  ＨＣｌ溶解媒体中、３０分以内に化合物(Ｉ)トシル酸塩形態Ａの約８０％を超える溶解をもたらすことを発見した。
【０１４５】
従って、本発明のさらに独立した面として、化合物(Ｉ)トシル酸塩形態Ａならびに微晶性セルロース、噴霧乾燥マンニトール、デンプン、ラクトースおよび第二リン酸カルシウムから選択される賦形剤を含む医薬組成物が提供される。噴霧乾燥マンニトールの例は、Perlitol(登録商標) SD200(Roquetteにより製造)である。これらの態様に使用するデンプンは、適切には、コーンデンプン、例えば部分的にアルファ化されたコーンデンプンであるStarch 1500(登録商標)(Colorcon)である。ラクトースは、適切には、ラクトース一水和物である。
【０１４６】
本発明のさらなる面によって、化合物(Ｉ)トシル酸塩形態Ａならびに微晶性セルロース、デンプン(例えば上に記載したコーンデンプン)、ラクトース(例えばラクトース一水和物)および第二リン酸カルシウムから選択される賦形剤を含む医薬組成物が提供される。
【０１４７】
本発明のさらなる面によって、化合物(Ｉ)トシル酸塩形態Ａ、第二リン酸カルシウムならびに微晶性セルロース、デンプン(例えば上に記載したコーンデンプン)およびラクトースから選択される賦形剤を含む医薬組成物が提供される。
【０１４８】
本発明のさらなる面によって、化合物(Ｉ)トシル酸塩形態Ａ、微晶性セルロースおよび第二リン酸カルシウムを含む医薬組成物が提供される。
【０１４９】
我々は、二塩基性リン酸カルシウムを用いずに製造した製剤と比較して、二塩基性リン酸カルシウムの存在が、組成物中の化合物(Ｉ)トシル酸塩の化学的安定性を改善することを、驚くべきことに発見した。従って、二塩基性リン酸カルシウムを含む組成物は、二塩基性リン酸カルシウムにより提供される改善された化学的安定性の結果として経口投与用錠剤のような化合物(Ｉ)トシル酸塩を含む組成物のために有利であると期待される。
【０１５０】
従って、本発明のさらに独立した面として、化合物(Ｉ)トシル酸塩形態Ａおよび第二リン酸カルシウムを含む医薬組成物が提供される。
【０１５１】
我々は、組成物が酸性溶解媒体中に投与されたとき(例えば経口投与後の胃)、ある種の組成物中の二塩基性リン酸カルシウムの存在が化合物(Ｉ)トシル酸塩形態Ａの溶出速度を顕著に増加させることを驚くべきことに発見した。
【０１５２】
適切には、ここに記載する組成物中の二塩基性リン酸カルシウムは、総組成物重量の４０％以下、例えば２０％未満、例えば１〜２０％および特に１％、２.５％、５％、７.５％、１０％、１２.５％または１５％の量で存在する。
【０１５３】
適切には、化合物(Ｉ)トシル酸塩対二塩基性リン酸カルシウムの重量比は、１０：１〜１：１０、例えば７：１〜１：７、例えば５：１〜１：５、例えば約３：１〜１：３または約２：１〜１：２である。特定の態様において化合物(Ｉ)トシル酸塩対二塩基性リン酸カルシウムの重量比は、約１.５：１である。他の態様において、化合物(Ｉ)トシル酸塩対二塩基性リン酸カルシウムの重量比は、約１：６である。他の態様において、化合物(Ｉ)トシル酸塩対二塩基性リン酸カルシウムの重量比は、約２：１である。
【０１５４】
ここに記載する組成物中に存在する二塩基性リン酸カルシウムは、無水形態または水和物形態、例えば二塩基性リン酸カルシウム二水和物として使用してよい。特にことわらない限り、ここでの“第二リン酸カルシウム”についての記載は、無水のおよび水和された両方の形態を包含することを意図する。
【０１５５】
一つの態様において、本発明の組成物は二塩基性リン酸カルシウム二水和物を使用する。他の態様において、本発明の組成物は無水二塩基性リン酸カルシウムを使用する。
【０１５６】
二塩基性リン酸カルシウムは周知であり、容易に入手可能である。二塩基性リン酸カルシウム二水和物および無水物製品の例は、上に定義されている。
【０１５７】
化合物(Ｉ)トシル酸塩形態Ａおよび二塩基性リン酸カルシウムに加えて、本発明の組成物は、場合により１種以上のさらなる賦形剤を含み得る。
【０１５８】
例えば、１種以上の佐剤、希釈剤、増量剤、結合剤、崩壊剤、滑剤または界面活性剤。かかる佐剤、希釈剤、増量剤、結合剤、崩壊剤、滑剤および界面活性剤の例は、上の一般的経口製剤に関連して上に記載した通りである。
【０１５９】
本発明の他の面によって、化合物(Ｉ)トシル酸塩形態Ａ、第二リン酸カルシウムおよび不溶性セルロースまたはセルロース誘導体(例えば微晶性セルロース)を含む医薬組成物が提供される。
【０１６０】
本発明の他の面によって、化合物(Ｉ)トシル酸塩形態Ａ；二塩基性リン酸カルシウム；不溶性セルロース誘導体(例えば微晶性セルロース)；崩壊剤；界面活性剤および滑剤を含む医薬組成物が提供される。
【０１６１】
適当な崩壊剤、滑剤および界面活性剤は上に記載した通りである。例えば適当な崩壊剤はクロスポビドン(架橋ポリビニルピロリドン)である。適当な界面活性剤は、例えばアニオン性界面活性剤、例えばラウリル硫酸ナトリウムである。適当な滑剤は例えばステアリルフマル酸ナトリウムまたはステアリン酸マグネシウムである。
【０１６２】
本発明の他の面によって、化合物(Ｉ)トシル酸塩形態Ａ、微晶性セルロースおよび第二リン酸カルシウムを含む医薬組成物が提供される。
【０１６３】
本発明の他の面によって、化合物(Ｉ)トシル酸塩形態Ａ、微晶性セルロース、第二リン酸カルシウムおよびクロスポビドンを含む医薬組成物が提供される。
【０１６４】
本発明の他の面によって、化合物(Ｉ)トシル酸塩形態Ａ、微晶性セルロース、第二リン酸カルシウム、クロスポビドンおよびステアリルフマル酸ナトリウムを含む医薬組成物が提供される。
【０１６５】
本発明の他の面によって、化合物(Ｉ)トシル酸塩形態Ａ、微晶性セルロース、第二リン酸カルシウム、クロスポビドンおよびステアリン酸マグネシウムを含む医薬組成物が提供される。
【０１６６】
本発明の他の面によって、化合物(Ｉ)トシル酸塩形態Ａ、微晶性セルロース、第二リン酸カルシウム、クロスポビドン、ステアリルフマル酸ナトリウムおよびラウリル硫酸ナトリウムを含む医薬組成物が提供される。
【０１６７】
本発明の他の面によって、化合物(Ｉ)トシル酸塩形態Ａ、微晶性セルロース、第二リン酸カルシウム、クロスポビドン、ステアリン酸マグネシウムおよびラウリル硫酸ナトリウムを含む医薬組成物が提供される。
【０１６８】
本発明の他の面によって：
ａ)  ０.１〜４０部(例えば０.５〜２０部、例えば０.５〜１５部または０.５〜１０部、特に約０.８部、３.３部または９.８部)の化合物(Ｉ)トシル酸塩形態Ａ；
ｂ)  ２〜１０部(例えば約５部)の二塩基性リン酸カルシウム(特に二塩基性リン酸カルシウム二水和物)；
ｃ)  ６０〜９０部(例えば約７５〜９０部、例えば約７９部、８０部、８５部または８８部)の微晶性セルロース；
ｄ)  ２〜１０部(例えば約４部)の崩壊剤(例えばクロスポビドン(crospovidione))；
ｅ)  ０.１〜２部(例えば約１部)の界面活性剤(例えばアニオン性界面活性剤、例えばラウリル硫酸ナトリウム)；および
ｆ)  ０.１〜３部(例えば約１部または１.５部)の滑剤(例えばステアリルフマル酸ナトリウムまたはステアリン酸マグネシウム)；
を含む医薬組成物が提供される(ここで、全ての部は総組成物の重量部であり、ａ)〜ｆ)の部の合計＝１００となる)。
【０１６９】
この組成物を、錠剤組成物の形態に製造するとき、上に記載した通り適当なコーティングでコートしてよい。
【０１７０】
本発明の他の面によって：
ａ)  約０.５〜１５部の化合物(Ｉ)トシル酸塩形態Ａ(例えば０.５〜１０部、例えば約０.８、３または９.８部)；
ｂ)  約５部の二塩基性リン酸カルシウム(特に二塩基性リン酸カルシウム二水和物)；
ｃ)  約７５〜９０部の微晶性セルロース(例えば約７９部、８５部または８８部)；
ｄ)  約４部のクロスポビドン(crospovidione)；
ｅ)  約１部のラウリル硫酸ナトリウム；および
ｆ)  約１部または１.５部のステアリルフマル酸ナトリウム；
を含む医薬組成物が提供される(ここで、全ての部は総組成物の重量部であり、ａ)〜ｆ)の部の合計＝１００となる)。
【０１７１】
この組成物を、錠剤組成物の形態に製造するとき、上に記載した通り適当なコーティングでコートしてよい。
【０１７２】
上の二つの態様において、(ａ)＋(ｂ)(化合物(Ｉ)トシル酸塩形態Ａ)＋(微晶性セルロース)の合計は、約８５〜９０部、例えば約８５部、８６部、８７部、８８部、８９部または９０部および特に約８７〜８９部である。
【０１７３】
上の二つの態様における用語“約”は、約±１０％の変動を意味すると解釈すべきである。従って、約１０部なる記載は、約９〜１１部を包含すると見なされる。
【０１７４】
本発明の他の面において、ゆっくり溶解するまたは事実上不溶性の佐剤、希釈剤または増量剤、例えば微晶性セルロース(ＭＣＣ)を、不溶性佐剤、希釈剤または増量剤、例えば二塩基性リン酸カルシウムと組み合わせて使用することにより、活性化合物(Ｉ)トシル酸塩の溶出速度の上昇がｐＨ６.８の溶解媒体で観察されることを発見した(図３および実施例１４参照)。溶解は、Zymark Multidose G3 system中、ＵＳＰ溶解装置２(パドル)を、７５rpmおよび３７℃で使用して、９００mlの溶解体積の０.０５Ｍリン酸緩衝液でｐＨ６.８で測定した。適切には、この態様において、二塩基性リン酸カルシウムは総製剤重量の４０％未満、より好ましくは２０％未満の量で存在する。
【０１７５】
この態様において、本組成物は、本発明の効果を妨げない限り、セルロース製品、例えばAvicelを、賦形剤としての無機化合物、例えば二塩基性リン酸カルシウムおよび一般的医薬製剤の製造のための種々の他の添加剤と共に、それぞれ適当な量で含んでよい。かかる添加剤は、賦形剤、ｐＨ修飾剤、界面活性剤などを含む。
【０１７６】
本発明の他の面によって、化合物(Ｉ)トシル酸塩形態Ａおよび微晶性セルロースを含む医薬組成物が提供される。
【０１７７】
特定の態様は、化合物(Ｉ)トシル酸塩形態Ａ；微晶性セルロース；希釈剤(例えばラクトース一水和物)および崩壊剤(例えばクロスポビドン)を含む医薬組成物を提供する。この組成物は、ここに記載する、例えば界面活性剤、滑剤およびフィルムコーティングから選択されるさらなる賦形剤も含んでよい。この態様に従う組成物の例は：
ａ)  ０.１〜４０部(例えば０.５〜２０部、例えば０.５〜１５部または０.５〜１０部、特に約０.８部、３.３部または９.８部)の化合物(Ｉ)トシル酸塩形態Ａ；
ｂ)  ２〜１０部(例えば約５部)の微晶性セルロース；
ｃ)  ６０〜９０部(例えば約７５〜９０部、例えば約７８部、８０部、８５部または８８部、特に約７８部)の希釈剤(例えばラクトース、特にラクトース一水和物)；
ｄ)  ２〜１０部(例えば約４部)の崩壊剤(例えばクロスポビドン(crospovidione))；
ｅ)  ０.１〜２部(例えば約１部)の界面活性剤(例えばアニオン性界面活性剤、例えばラウリル硫酸ナトリウム)；および
ｆ)  ０.１〜３部(例えば約２部)の滑剤(例えばステアリルフマル酸ナトリウムまたはステアリン酸マグネシウム)；
を含む医薬組成物である(ここで、全ての部は総組成物の重量部であり、ａ)〜ｆ)の部の合計＝１００となる)。この組成物を、錠剤組成物の形態に製造するとき、上に記載した通り適当なコーティングでコートしてよい。
【０１７８】
この態様において、(ａ)＋(ｂ)(化合物(Ｉ)トシル酸塩形態Ａ)＋(希釈剤、例えばラクトース一水和物)の合計は、約８５〜９０部、例えば約８５部、８６部、８７部、８８部、８９部または９０部および特に約８７〜８９部である。
【０１７９】
糖アルコールIsomaltを含むある種の組成物は、溶出速度が遅いことが判明した(図３および実施例１４参照)。従って、一つの態様において、本発明の組成物は、相当量の(例えば３０％、２０％、１０％または５重量％を超える)Isomaltを含まない。特にこの態様において、組成物はIsomaltを少しも含まない。
【０１８０】
経口投与用医薬組成物は、適切には、即時放出組成物である。“即時放出組成物”は、少なくとも６５％、好ましくは少なくとも７５％およびより好ましくは少なくとも８５重量％の化合物(Ｉ)トシル酸塩形態Ａが、完全自動化システム、Zymark Multidose G3(ソフトウェアバージョン２.１０.７２またはそれ以降)；ＵＶ分光光度計(HP 8453分光光度計または同等物、分析波長３３７nm)で、ＵＳＰ溶出装置２(パドル、Hanson SR8 Plusまたは同等物)を使用して、７５rpmおよび３７℃で９００mlの０.１Ｍ  ＨＣｌ(ｐＨ１)中、３０分間以内に溶解する組成物を意味すると解釈すべきである。
【０１８１】
上に記載した経口投与用組成物は、適切には、例えば、錠剤または顆粒形態で製造する。一つの態様において、医薬組成物は錠剤、特に経口投与用即時放出錠剤である。他の態様において、医薬組成物は顆粒形態である。本顆粒は、例えば好都合には経口投与用カプセルまたはサシェットに充填されていてよい。
【０１８２】
コーティング錠が必要であるとき、上に記載した通りに製造したコアを、慣用の錠剤コーティングでコーティングしてよい。適当な錠剤コーティングは周知であり、例えばガム、ゼラチン、タルク、二酸化チタン、酸化鉄などを含み得る、濃縮糖溶液を含む。あるいは、錠剤を、例えば、ガム、ゼラチン、タルク、二酸化チタン、酸化鉄などを含み得る易揮発性有機溶媒または無機溶媒、例えば水に溶解した適当なポリマーでフィルムコーティングしてよい。一つの態様において錠剤をヒドロキシプロピルメチルセルロース(ＨＰＭＣ)、可塑剤、例えばポリエチレングリコール(ＰＥＧ)および場合により着色剤(例えば顔料、例えば二酸化チタンおよび／または酸化第二鉄)を含むフィルムコーティングでコートする。本コーティングは、適切には、慣用のスプレーコーティング技術を使用して、水性懸濁液として錠剤に適用する。適切には、本錠剤コーティングは、組成物の０.５〜１０重量％、例えば１〜５％および特に３〜５重量％を構成する。
【０１８３】
化合物(Ｉ)トシル酸塩の水感受性のために、ここに記載する医薬組成物は、適切には、例えば、直接圧縮または乾燥造粒法、例えばローラー圧縮またはスラッギングを使用して製造する。
【０１８４】
これらの成分および活性物質を適当なミキサー中で混合する。活性物質を前顆粒または微分化もしくは粉砕粉末の形態で、圧縮錠剤に使用する粉末混合物に添加し得る。あるいは、活性物質を、活性物質または微分化もしくは粉砕活性物質または前顆粒と、佐剤、希釈剤または担体成分の少なくとも１個の一部または全てを含む予混合物として圧縮錠剤に使用する粉末混合物に添加し得る。あるいは、圧縮錠剤に使用する粉末混合物を、混合法により製造し、その後乾燥造粒法を行ってよい。乾燥造粒法を続けるとき、活性物質を、前顆粒または微分化または粉砕粉末の形態で、造粒する粉末混合物に添加してよい。あるいは、活性物質を、活性物質または微分化もしくは粉砕活性物質または前顆粒および佐剤、希釈剤または担体成分の少なくとも１個の一部または全てを含む予混合物として、造粒する粉末混合物に添加してよい。ステアリルフマル酸ナトリウムまたはステアリン酸マグネシウムのような滑剤を、造粒前に造粒する粉末混合物に添加してよい。粉末混合物を市販装置を使用して造粒する。
【０１８５】
成分の混合物を、コロイド状シリカのような流動調節剤およびタルク、ステアリルフマル酸ナトリウムまたはステアリン酸マグネシウムのような滑剤を使用して、市販装置(例えばDiaf TM 20、Korsch EK0またはXP1、Fette 1090)で錠剤へと圧縮する。
【０１８６】
軟ゼラチンカプセルの製造のために、化合物を、例えば、植物油またはポリエチレングリコールと混合してよい。硬ゼラチンカプセルは、上に錠剤について記載した賦形剤のいずれかを使用した化合物の顆粒を含み得る。薬剤の液体または半固体製剤も硬ゼラチンカプセルに充填し得る。
【０１８７】
各錠剤またはカプセル剤における化合物(Ｉ)トシル酸塩の用量は、錠剤またはカプセルのサイズに応じて変わり得る。これは、一定範囲の化合物(Ｉ)トシル酸塩の単位投与量を製造するために、同じ薬剤と賦形剤の混合物が使用できるとの利点を有する。あるいは、錠剤またはカプセル重量を単位投与量にかかわらずほぼ一定に維持することが望ましいならば、化合物(Ｉ)トシル酸塩および１種以上の他の賦形剤の相対的量をそれに応じて調節し得る。例えば微晶性セルロース(ＭＣＣ)含有製剤において、化合物(Ｉ)トシル酸塩を高用量で使用するときＭＣＣの量を減らしてよく、それにより、異なる製剤について錠剤重量をほぼ一定に維持する。
【０１８８】
経口投与用液体製剤は、本化合物を含み、残りが糖ならびにエタノール、水、グリセロールおよびプロピレングリコールの混合物であるシロップまたは懸濁液、例えば、溶液の形態であってよい。場合により、かかる液体製剤は着色剤、香味剤、濃化剤としてサッカリンおよび／またはカルボキシメチルセルローまたは当分野で既知の他の賦形剤を含んでよい。
【０１８９】
理解される通り、ここに記載する化合物(Ｉ)トシル酸塩の製剤は、ここに記載する全ての処置方法および医学的用途に使用され得る。
【０１９０】
本発明のさらなる態様において、ここに記載する化合物(Ｉ)２,５−ジメチルベンゼンスルホン酸塩結晶(例えばその形態Ａ)も、ここに記載する医薬組成物、処置方法および医学的用途に適当である。
【０１９１】
本発明のさらなる面において、我々は、化合物(Ｉ)トシル酸塩の新規合成方法を提供する。特に、化合物(Ｉ)トシル酸塩形態Ａの新規合成方法を開示する。
【０１９２】
化合物(Ｉ)トシル酸塩の合成のための特定の工程をスキーム２に示す。
【化３】
0005543982.tif 000007
【０１９３】
化合物(Ｉ)の合成についてスキーム２に略記した経路は、ＷＯ２００５／０２６１２３に開示された経路と比較して相当な利点を有する。
【０１９４】
それ故に、スキーム２経路は、含まれる工程が顕著に少なく、収率を顕著に改善する。本経路はまた、ヨウ化エチルおよび有機スズ化合物のような有毒である可能性のある反応材の使用も最小化する。本経路はまた、化合物(Ｉ)の純度も改善する。
【０１９５】
本発明のさらなる独立した面によって、式(II)：
【化４】
0005543982.tif 000008
の化合物またはその塩の製造方法であって：
適当なパラジウム触媒、塩基および水の存在下、式(III)：
【化５】
0005543982.tif 000009
の化合物またはその塩と、式(IV)：
【化６】
0005543982.tif 000010
〔式中、ＢＸはボロン酸またはそのエステルまたはトリフルオロボレート基である。〕
の化合物をカップリングさせ；
その後、必要であれば、任意の順番で、存在する任意の保護基を除去し、式(II)の化合物を塩に変換するか、または式(II)の塩を化合物(II)の遊離酸形態に変換する
ことを含む、方法を提供する。
【０１９６】
式(IV)の化合物中の基ＢＸはボロン酸基(Ｂ(ＯＨ)２)またはそのエステル、またはトリフルオロボレート基である。ＢＸがトリフルオロボレート基であるとき、それは適当な塩、例えばトリフルオロホウ酸カリウムである。エステルの例は、ピナコール(pinocol)エステルを含む。従って、特定の式(IV)の化合物は、式(IVａ)：
【化７】
0005543982.tif 000011
の化合物である。
【０１９７】
カップリング反応は、適当な塩基、例えば無機または有機塩基存在下で行う。適当な無機塩基は、例えば、炭酸塩、例えば炭酸カリウムまたはリン酸塩、例えば二塩基性リン酸カリウム(Ｋ２ＨＰＯ３)または三塩基性リン酸カリウム(Ｋ２ＰＯ４)を含む。適当な有機塩基は、有機アミン、例えばトリエチルアミンまたはＮ−ジイソプロピルエチルアミン(ヒューニッヒ塩基)を含む。
【０１９８】
本反応は、適当なパラジウム触媒存在下で行う。適当な触媒は、適当なリガンド、典型的に有機リンリガンドを備えたパラジウムを含む。好都合には、パラジウム触媒を、反応混合物中、その場で、適当なパラジウム源、例えば酢酸パラジウム(II)またはトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(０)と必要なリガンドを反応と反応させることにより製造する。本触媒の製造に使用し得るリガンドは、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’,６’−ジメトキシ−１,１’−ビフェニル；トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、トリフェニルホスフィン；トリ−(４−フルオロフェニル)ホスフィン；トリ−(２−フリル)ホスフィン；１−フェニル−２,２,６,６−テトラメチルホスファシクロヘキサン−４−オン；フェニルジ(ｔｅｒｔ−ブチル)ホスフィン；ｔｅｒｔ−ブチルフェニルホスフィン；４,５−ビス(ジフェニルホスフィノ)−９,９−ジメチルキサンテン；４,６−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェノキサジンおよび１,３,５,７−テトラメチル−６−フェニル−２,４,８−トリオキサ−６−ホスファアダマンタンから選択されるリガンドを含む。パラジウム触媒の特定の例は、酢酸パラジウム(II)と２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’,６’−ジメトキシ−１,１’−ビフェニルの反応により製造された触媒を含む。パラジウム触媒のさらなる特定の例は、(１,１’−(ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ)フェロセン)パラジウム(II)ジクロライドである。
【０１９９】
本反応は、水の存在下で行う。水に加えて、本反応は、好都合には適当な溶媒、例えばアセトニトリル、テトラヒドロフラン(ＴＨＦ)またはメチルエチルケトン中で行う。一つの態様において、本反応を水およびアセトニトリル中で行う。他の態様において、本反応を水、アセトニトリルおよびＴＨＦ中で行う。他の態様において、本反応を水およびメチルエチルケトン中で行う。本反応は、適切には、高温で、例えば溶媒系の還流温度で行う。
【０２００】
式(III)および(IV)の化合物を、例えば、ここに記載する実施例の方法を使用して製造してよい。
【０２０１】
本発明のさらなる面によって、化合物(Ｉ)の製造方法であって：
(ｉ)上に記載した式(III)の化合物またはその塩と式(IV)の化合物をカップリングさせて、式(II)の化合物またはその塩を形成し；そして
(ii)上に定義した式(II)の化合物またはその塩と式(Ｖ)：
【化８】
0005543982.tif 000012
の化合物またはその塩を反応させる
ことを含む、方法を提供する。
【０２０２】
工程ii)の反応は、酸およびアミンからアミドを形成させるために適当な条件下で行う。適当な反応条件は、該反応を適当な塩基および／またはカップリング剤、例えばＨＡＴＵ、ＨＯＡＴ、ＨＯＢＴまたはＤＩＥＡの存在下で行う、ＷＯ２００５／０２６１２３に記載のものを含む。特定の態様において、本反応をカルボジイミド、例えば１,１’−カルボニルジイミダゾールの存在下で行う。この態様において、本反応は、適切には、本明細書の実施例に記載する通り、アセトニトリルのような溶媒の存在下で行う。化合物(Ｖ)は、適切には、酸付加塩、例えば塩酸塩の形態で使用する。本反応はまた、式(II)の化合物の反応性誘導体、例えばアルキルエステル(例えばメチルまたはエチルエステル)または式(II)の化合物のアシルハライド、例えばアシルクロライドを使用して行ってもよい。
【０２０３】
式(Ｖ)の化合物はＷＯ２００５／０２６１２３、または本明細書の実施例に記載の通りに製造し得る。
【０２０４】
本反応後、化合物(Ｉ)トシル酸塩形態Ａをここに記載する方法のいずれかを使用して製造し得る。
【０２０５】
従って本発明のさらなる面として、化合物(Ｉ)トシル酸塩形態Ａの製造方法であって：
ｉ)上に定義した式(II)の化合物またはその塩と、上に定義した式(Ｖ)の化合物またはその塩を反応させて、化合物(Ｉ)を形成し；そして
ii)化合物(Ｉ)トシル酸塩形態Ａの製造について上に記載した方法のいずれかを使用して、化合物(Ｉ)を、化合物(Ｉ)トシル酸塩形態Ａに変換する
ことを含む、方法が提供される。
【０２０６】
従って本発明のさらなるとして、化合物(Ｉ)トシル酸塩形態Ａの製造方法であって：
ｉ)上に記載した式(III)の化合物またはその塩と式(IV)の化合物をカップリングさせて、式(II)の化合物またはその塩を形成させ；
ii)上に定義した式(II)の化合物またはその塩と式(Ｖ)の化合物またはその塩を反応させて、化合物(Ｉ)を形成させ；そして
iii)化合物(Ｉ)トシル酸塩形態Ａの製造について上に記載した方法のいずれかを使用して、化合物(Ｉ)を、化合物(Ｉ)トシル酸塩形態Ａに変換する
ことを含む、方法が提供される。
【実施例】
【０２０７】
多形形態、その結晶化度および溶解度の同定を以下の装置および方法を使用して試験した：
【０２０８】
溶解度
溶解度を、ｐＨ１.０の０.１Ｍ  ＨＣｌ、ｐＨ３の０.２Ｍリン酸緩衝液、ｐＨ５.０の０.２Ｍリン酸緩衝液、ｐＨ６.５の０.２Ｍリン酸緩衝液およびｐＨ８の０.２Ｍリン酸緩衝液で測定した。
典型的に約４mgの試験サンプルを１mlのScantecガラス管に入れた。自動化Tecon robot system(Genesis Freedom 150)を使用して８００μlの予熱試験媒体を入れることにより実験を開始した。インキュベーションは、３７℃で、サーモブロック中、６００rpmで振盪した。サンプルを１時間、３時間および２４時間後に取り出し、各媒体についてトリプリケートサンプルであった。上清液体をサンプルから除き、Whatman GF/Bフィルターを使用して濾過し、希釈して、ＬＣ(Agilent 1100シリーズとX Terra MSC18カラム)で分析した。サンプル管に残った固体をＸＲＰＤを使用して分析した。
【０２０９】
Ｘ線粉末回折(ＸＰＲＤ)
ＸＲＰＤ測定を、以下のパラメータのPanalytical X'Pert PRO MPD装置を使用して標準的に行った：
ＣｕＫα(１.５４１８Å)
４５kVおよび４０mA
２°≦２θ≦４０°
４°／分、増分０.０１６°
回転シリコンウエハー
環境条件
約２mgの試験サンプルをサンプルホルダーに入れ、平テフロン棒を使用してシリコン表面に落とした。
【０２１０】
熱量測定(ＤＳＣ)
試験サンプルの昇温に対する熱量応答を、以下の主要な特性の種々の方法を使用して、Q1000 Modulated Temperature Differential Scanning Calorimeter(MTDSC)(TA Instruments)を使用して試験した：
標準的変調モード(“加熱のみ”)で勾配速度５℃／分(また１℃／分および２０℃／分も変調無しで使用した)。温度範囲は環境直下から、３００℃付近の温度までであった。
約２mgの試験サンプルを、蓋(クリンプなし)付きアルミニウムカップに入れた。
【０２１１】
重量分析(ＴＧＡ)
試験サンプルの昇温に対する重量応答を、以下のパラメータを使用するQ500 Thermal Gravimetric Analyser(TGA)(TA Instruments)で試験した：
加熱速度(標準)：５℃／分
約２〜５mgの試験サンプルをカップに入れ、３００℃に近い温度まで加熱した。
【０２１２】
湿度相互作用
試験サンプルの湿度変化に対する重量応答を、以下の特性のSGA 100(VTI Corporation)重量分析的蒸気収着(GVS)装置を使用して試験した：
乾燥から９０％ＲＨおよび、例えば、１０％ＲＨの段階で逆行。
平衡条件：＜０.０１重量−％／１０分(＜０.００１重量−％／分)
約５mgの試験サンプルをカップに入れ、評価した。
【０２１３】
形態学
典型的試験サンプルの形態学を、最大３５００倍までの倍率を使用するJeol JSM-5200 Scanning Electron Microscope(SEM)を使用して試験した。
数個の粒子を炭素粘着テープを備えたサンプルホルダーに播き、薄金層でコーティングし、試験した。
【０２１４】
一般的化学的方法
１Ｈ  ＮＭＲおよび１３Ｃ  ＮＭＲ  スペクトルを300 MHz Varian Unity Inovaまたは400 MHz Varian Unity Inova装置で記録した。クロロホルム−ｄ(δＨ  ７.２７ppm)、ジメチルスルホキシド−ｄ６(δＨ  ２.５０ppm)、アセトニトリル−ｄ３(δＨ  １.９５ppm)またはメタノール−ｄ４(δＨ  ３.３１ppm)の中央ピークを内部参照として使用した。カラムクロマトグラフィーをシリカゲル(０.０４０−０.０６３mm、Merck)を使用して行った。特にことわらない限り出発物質は市販されていた。全溶媒および市販反応材は研究室グレードであり、受領したまま使用した。特にことわらない限り、操作を環境温度で、典型的に２０〜２５℃で行った。
【０２１５】
ＬＣ分析をAgilent 1100 HPLC装置を使用して行った。種々のＬＣ方法を生成物分析に使用した。
ＬＣＭＳ分析を996 Photo Diode Array DetectorおよびMicroMass ZMDを備えたWaters 2790 HPLC、Ｚスプレーインターフェースを備えた単一四重極質量分光計を使用して行った。
【０２１６】
【表４】
0005543982.tif 000013
【０２１７】
実施例１
メチル３−オキソ−３−(３−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)プロパノエート
【化９】
0005543982.tif 000014
反応器に、炭酸水素ナトリウム(２６.０kg、１.７mol eq)、続いてアセトン(５８.６Ｌ、２rel vol)を仕込んだ。３−(トリフルオロメチル)アニリン(２９.３kg、１mol eq、限定反応材)を加え、続いてアセトン(１４.７Ｌ、０.５rel vol)を添加し、混合物を０℃に冷却した。メチルマロニルクロライド(２５.８kg、１.０５mol eq)をアセトン(２９.３Ｌ、１rel vol)で希釈し、温度を２０℃以下に維持しながら加えた。アセトンであるライン洗浄液(１４.７Ｌ、０.５rel vol)を注加し、反応混合物をＨＰＬＣで反応の終了が確認されるまで撹拌した。水(２９３Ｌ、１０rel vol)を加え、アセトンを蒸留により除去した。反応物を２０℃に冷却した。さらに水(１７１.２Ｌ、４rel vol)を添加し、反応物を撹拌して生成物を析出させた。固体を濾過により分離し、水(２×５８.６Ｌ、２×２rel vol)、１回イソヘキサン(１４６.５Ｌ、５rel vol)で洗浄し、恒量になるまで乾燥させて、表題化合物を得た(３９.５kg、１５１.７mol、８４％)；1H NMR (CDCl3):δ 3.51 (s, 2H);3.82 (s, 3H);7.38 (d, 1H, J 7.9 Hz);7.45 (t, 1H, J 7.9 Hz);7.76 (d, 1H, J 7.7 Hz);7.85 (s, 1H);9.42 (s, 1H) ppm;LCMS:m/z 262.2 (MH+)。
【０２１８】
実施例１ａ：
メチル３−オキソ−３−(３−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)プロパノエートの別の製造方法
反応器に、炭酸水素ナトリウム(３６.３kg、１.７mol eq)、続いて酢酸イソプロピル(１０２.５Ｌ、２.５rel vol)を仕込んだ。３−(トリフルオロメチル)アニリン(４１.０kg、１mol eq、限定反応材)、続いて酢酸イソプロピルであるライン洗浄液(２０.５Ｌ、０.５rel vol)を注加した。反応物を５〜１０℃に冷却した。メチルマロニルクロライド(３６.５kg、１.０５mol eq)を温度を１０℃に維持しながら加え、酢酸イソプロピルであるライン洗浄液(１０.３Ｌ、０.２５rel vol)を注加した。混合物をＨＰＬＣで判断して反応が終了するまで撹拌した。温度を２０℃に調節し、さらに酢酸イソプロピル(７１.８Ｌ、１.７５rel vol)、続いて水(２０５Ｌ、５rel vol)を加えた。層を分離させ、有機層をさらに塩水(４１Ｌ、１rel vol)で洗浄した。溶媒を減圧蒸留により酢酸イソプロピルからシクロヘキサンに変えた。種晶添加、５℃への冷却および撹拌後、生成物を濾過により分離し、２回シクロヘキサン(２×４１Ｌ、２×１rel vol)で洗浄し、恒量になるまで乾燥させて、表題化合物を得た(６０.６kg、２３２.２mol、９１％)。
【０２１９】
実施例２
６−メチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
【化１０】
0005543982.tif 000015
メチル３−オキソ−３−(３−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)プロパノエート(３９.５kg、１mol eq、限定反応材)をエタノール(１９７.５Ｌ、５.０rel vol)に溶解した。ナトリウムメトキシドのメタノール溶液(７４.６kg、２５％ｗ／ｗ、２.３mol eq)、続いてエタノールであるライン洗浄液(１１.９Ｌ、０.３rel vol)を注加した。ｔｒａｎｓ−４−メトキシ−３−ブテン−２−オン(１９.２kg、１.２mol eq)のエタノール(２６.５Ｌ、０.６７rel vol)溶液を添加した。反応物を６５℃に加熱し、ＨＰＬＣ分析で判断して反応が終了したと見なされるまでその温度で撹拌した。水(６７.２Ｌ、１.７rel vol)および２Ｍ  水性水酸化ナトリウム(２９.６Ｌ、０.７５rel vol)を添加し、反応混合物を１時間撹拌した。溶液に８Ｍ  水性塩酸(２３７.０Ｌ、６rel vol)を添加し、混合物をさらに１時間撹拌した。溶液を冷却し、撹拌し、濾過により分離した。固体を水(７９.２Ｌ、２rel vol)およびイソヘキサン(５９.２Ｌ、１.５rel vol)で洗浄し、恒量になるまで乾燥させて、表題化合物を得た(２８.６kg、９６.２mol、６３％(アッセイについて未補正))；1H NMR (CDCl3):δ 2.14 (s, 3H);6.57 (d, 1H, J 7.4 Hz);7.46 (d, 1H, J 8.2 Hz);7.52 (s, 1H);7.77 (t, 1H, J 7.8 Hz);7.85 (d, 1H, J 7.9 Hz);8.53 (d, 1H, J 7.4 Hz);13.66 (s, 1H) ppm;LCMS:m/z 298.3 (MH+)。
【０２２０】
実施例２ａ
６−メチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸の別途製造方法
反応器に、メチル３−オキソ−３−(３−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)プロパノエート(６２.０kg、１mol eq、限定反応材)、続いてエタノール(３１０Ｌ、５rel vol、５.３rel vol)を仕込んだ。４,４−ジメトキシブタン−２−オン(３７.６kg、１.２mol eq)、続いてエタノールであるライン洗浄液(１８.６Ｌ、０.３rel vol)を注加し、温度を５０℃に調節した。ナトリウムメトキシド(メタノール中３０％ｗ／ｗ)(１４１.０kg、３.３mol eq)を温度を５５℃以下に維持しながら加えた。エタノールであるライン洗浄液(３１.０Ｌ、０.５rel vol)を注加した。反応物をＨＰＬＣで判断して終了するまで撹拌した。水(１０５.４Ｌ、１.７rel vol)および２９％水性水酸化ナトリウム溶液(１７.２kg、０.５２mol eq)を加えた。反応物を６０分間撹拌した。塩酸(３０％ｗ／ｗ)を、ｐＨ２に到達するまで加え、冷却した。生成物を濾過により分離し、５回水(５×１２４Ｌ、５×２rel vol)で洗浄し、恒量になるまで真空で乾燥させて、表題化合物を得た(５０.９kg、１７１.４mol、７３.５％)。
【０２２１】
実施例３
５−ヨード−６−メチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
【化１１】
0005543982.tif 000016
反応器に、６−メチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸(２８.６kg、１mol eq、限定反応材)に、ヨウ化ナトリウム(１５.１kg、１.０５mol eq)および酢酸(２００.２Ｌ、７rel vol)を仕込んだ。９０％硝酸(２０.１kg、３.０mol eq)を滴下した。反応を５０℃に加熱し、ＨＰＬＣアッセイで反応の終了が示されるまで撹拌した。反応を冷却し、撹拌した。沈殿した生成物を濾過により回収し、水(１７１.６Ｌ、６rel vol)で洗浄し恒量になるまで乾燥させて、表題化合物を得た(１９.２kg、４５.４mol、６８％)；1H NMR (CDCl3):δ 2.36 (s, 3H);7.42 (d, 1H, J 8.1 Hz);7.50 (s, 1H);7.78 (t, 1H, J 7.8 Hz);7.85 (d, 1H, J 7.9 Hz);8.86 (s, 1H);13.44 (s, 1H) ppm;LCMS:m/z 424.0 (MH+)。
【０２２２】
実施例３Ａ
５−ヨード−６−メチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸の別の製造方法
反応器に、酢酸(２６３.７Ｌ、６.８rel vol)に、６−メチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸(３８.６kg、１mol eq、限定反応材)、ヨウ素(１７.４kg、０.５３mol eq)および濃硫酸(３.７Ｌ、０.１rel vol)を仕込んだ。温度を５０℃−５５℃に調節し、９０％硝酸(４.１kg、０.６mol eq)を１５分間かけて添加した。反応を、ＨＰＬＣ分析により終了したと見なされるまで撹拌した。反応を冷却し、撹拌し、生成物を濾過により回収した。固体を２回水(２×７７.０Ｌ、２×２rel vol)およびアセトン(２×３８.６kg、２×１rel vol)で洗浄した。固体を恒量になるまで真空で乾燥させて、表題化合物を得た(４７.０kg、１１１.０mol、８５.７％)。
【０２２３】
実施例４
１−メチル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール
【化１２】
0005543982.tif 000017
反応器に、Ｎ−メチルピラゾール(６.０kg、１mol eq、限定反応材)、続いて無水テトラヒドロフラン(８４Ｌ、１４rel vol)を仕込み、反応混合物を−１０℃に冷却した。ｎ−ヘキシルリチウム(ヘキサン中２.３Ｍ溶液、２３.６kg、１.０５mol eq)を、温度を−５℃以下に維持しながら加え、続いてイソヘキサンであるライン洗浄液(１.２Ｌ、０.２rel vol)を注加した。反応混合物を−５℃以下で撹拌した。２−イソプロポキシ−４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン(１４.９kg、１.１mol eq)を無水テトラヒドロフラン(６.０Ｌ、１rel vol)で希釈し、温度を０℃以下に維持しながら反応液に添加した。無水テトラヒドロフランであるライン洗浄液(３.０Ｌ、０.５rel vol)を注加し、反応混合物を約３０分間撹拌した。反応物を２５℃に温めた。氷酢酸(６.６kg、１.５mol eq)を水 (３６Ｌ、６rel vol)に溶解した溶液を、反応物に約３０分間かけて加えた。反応混合物を約３０分間撹拌した。相を分離し、有機層を取得した。蒸留により溶媒をアセトニトリルに変え、表題化合物をアセトニトリル溶液とした。表題化合物の溶液としての収量(solution yield)をＧＣアッセイで測定した；1H NMR (d6-DMSO):δ 1.31 (s, 12H), 3.98 (s, 3H), 6.62 (d, 1H, J 1.9 Hz), 7.45 (d, 1H, J 2.1 Hz) ppm。
注：(１,１’−(ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ)フェロセン)パラジウム(II)ジクロライドを実施例４の触媒として使用するならば、この方法の最終工程におけるアセトニトリルへの溶媒交換は必要ではない。
【０２２４】
実施例５
６−メチル−５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
【化１３】
0005543982.tif 000018
反応器に、アセトニトリル(３０.３Ｌ、３rel vol)、続いて酢酸パラジウム(II)(２６０ｇ、０.０５mol eq)および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’,６’−ジメトキシ−１,１’−ビフェニル(９８０ｇ、０.１mol eq)を仕込んだ。混合物を１５分間撹拌した。炭酸カリウム(１０.０kg、３.０mol eq)を水(６０.６Ｌ、６rel vol)に溶解した溶液を反応物に添加した。アセトニトリル溶液としての１−メチル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール(３１.８％ｗ／ｗ、２０.３kg、１.３mol eq)、続いて５−ヨード−６−メチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸(１０.１kg、１mol eq、限定反応材)を添加した。反応混合物を還流するまで加熱し、ＨＰＬＣ分析により判断して反応が終了するまで撹拌した。反応混合物を冷却し、濾過した。ケーキをアセトニトリル(１０.１Ｌ、１rel vol)で洗浄し、ケーキを廃棄した。濾液を５０℃に温めた。６Ｍ塩酸(６０.６Ｌ、６rel vol)を注意深く反応物に添加した。反応混合物を５０℃で、６０分間撹拌し、５℃に冷却し、一夜撹拌した。固体を濾過により回収し、２回水(２×２０.２Ｌ、２×２rel vol)および冷(約５℃)アセトニトリル(１０.１Ｌ、１rel vol)で洗浄した。固体を恒量になるまで乾燥させて、表題化合物を得た(８.１kg、２１.５mol、７７％)；1H NMR (d6-DMSO):δ 1.87 (s, 3H);3.73 (s, 3H);6.35-6.37 (m, 1H);7.54-7.55 (m, 1H);7.83-7.91 (m, 2H);7.95-7.97 (m, 1H);8.07 (s, 1H);8.25 (s, 1H);13.80 (s, 1H);LCMS:m/z 378.3 (MH+)。
【０２２５】
実施例５ａ
６−メチル−５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸の別の製造方法
反応器に、１−メチル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール(３２２.０kg、ＴＨＦ／ヘキサン中の溶液として１２.２％ｗ／ｗ、１.７mol eq)に、アセトニトリル(１１７.５Ｌ、２.５rel vol)を入れた。(１,１’−(ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ)フェロセン)パラジウム(II)ジクロライド(３.７９kg、０.０５mol eq)、続いて水(２３５Ｌ、５rel vol)を仕込んだ。撹拌後、トリエチルアミン(３３.７kg、３mol eq)を加え、ライン洗浄水(４７.０Ｌ、１rel vol)を注加した。さらに撹拌後、５−ヨード−６−メチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸(４７.０kg、１mol eq、限定反応材)を加えた。反応物を加熱し、ＨＰＬＣ分析により反応の終了と判断されるまで撹拌した。反応物を冷却し、Ｎ−アセチル−Ｌ−システイン(１.９kg、０.１mol eq)を加えた。さらに撹拌後、反応物を濾過した。濾液を加熱し、４Ｍ  硫酸(１１８.７Ｌ、２.５rel vol)を加えた。反応物を撹拌し、冷却した。生成物を濾過により分離した。固体を２回水(２×９４Ｌ、２×２rel vol)およびアセトニトリル(４７.０Ｌ、１rel vol)で洗浄し、恒量になるまで乾燥させて、表題化合物を得た(３５.０kg、９２.８mol、８３％)。
【０２２６】
実施例６
６−メチル−５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−Ｎ−((５−(メチルスルホニル)ピリジン−２−イル)メチル)−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド(化合物(Ｉ))
【化１４】
0005543982.tif 000019
反応器に、６−メチル−５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸(５２.０kg、１mol eq、限定反応材)およびアセトニトリル(２０８Ｌ、４rel vol)を仕込んだ。反応混合物を５０℃に温めた。アセトニトリル溶液としての１,１’−カルボニルジイミダゾール(２０８Ｌ、４rel vol)を加え、、ＨＰＬＣで判断して反応が終了するまで反応物を撹拌した。Ｃ−(５−(メタンスルホニル)ピリジン−２−イル)メチルアミン一塩酸塩(３３.８kg、１.１mol eq)を加え、ＨＰＬＣで反応が終了したと見なされるまで反応物を５０℃に維持した。水(７８０Ｌ、１５rel vol)を加えた。反応混合物を撹拌し、冷却し、さらに撹拌した。固体を濾過により回収し、２回水(２×１０４Ｌ、２×２rel vol)で洗浄し、恒量になるまで乾燥させて、表題化合物を得た(９６.０kg、１７６.０mol、９６％)；1H NMR (d6-DMSO):δ 1.83 (s, 3H);3.29 (s, 3H);3.72 (s, 3H);4.73 (d, 2H, J 5.8 Hz);6.33 (d, 1H, J 1.9 Hz);7.53 (d, 1H, J 1.9 Hz);7.57 (d, 1H, J 8.3 Hz);7.81-7.88 (m, 2H);7.92-7.94 (m, 1H);8.03 (s, 1H);8.21 (s, 1H);8.27 (dd, 1H, J 2.3, 7.9 Hz);8.99 (d, 1H, J 2.3 Hz);10.06 (t, 1H, J 6.0 Hz);LCMS:m/z 546.3 (MH+)。
【０２２７】
中間体
出発物質として使用するＣ−(５−メタンスルホニル−ピリジン−２−イル)−メチルアミンヒドロクロライドを次の通り製造した。
【０２２８】
５−メタンスルホニル−ピリジン−２−カルボニトリル
５−ブロモ−２−シアノピリジン(１７.５kg、１mol eq、限定反応材)およびＤＭＳＯ(１０３.６Ｌ、６rel vol)に、メタンスルフィン酸ナトリウム(１３.７kg、１.４mol eq)を加え、反応物を１００℃で、２４時間加熱した。反応混合物を５０℃に冷却し、生成物を水(１６３Ｌ、９.３rel vol)の添加により沈殿させた。混合物を２５に冷却し、少なくとも９時間撹拌した。固体を濾過により回収し、２回水(４０Ｌ、２.３rel vol)で洗浄し、恒量になるまで乾燥させて、表題化合物を得た(１０.９kg、５.９mol、６０％)；1H NMR (CDCl3):9.24 (dd, 1H, J 0.8, 2.3 Hz);8.41 (dd, 1H, J 2.3, 8.2 Hz);7.93 (dd, 1H, J 0.8, 8.2 Hz);3.17 (s, 3H) ppm。
【０２２９】
５−メタンスルホニル−ピリジン−２−カルボニトリルの別途製造方法
５−ブロモ−２−シアノピリジン(３８.０kg、１.０mol eq、限定反応材)およびメタンスルフィン酸ナトリウム(２９.６８kg、１.４mol eq)、続いてＤＭＳＯ(２２８Ｌ、６rel vol)を仕込んだ。反応物を１００℃−１０５℃に加熱し、ＨＰＬＣ分析で判断して反応が終了するまで撹拌した。冷却後、反応混合物を予め加熱した水(３５６Ｌ、９.４rel vol)に添加した。冷却および撹拌後、生成物を濾過により分離した。固体を水(４５６Ｌ、１２rel vol)で洗浄し、恒重量になるまで乾燥させて、表題化合物を得た(３３kg、１８.１mol、８７％)。
【０２３０】
Ｃ−(５−メタンスルホニル−ピリジン−２−イル)−メチルアミン一塩酸塩
反応器に、５−メタンスルホニル−ピリジン−２−カルボニトリル(３.０kg、１mol eq、限定反応材)に、無水エタノール(３０.７Ｌ、１０rel vol)、３２％水性６Ｍ  塩酸(hydrochloride acid)(３.９kg、２mol eq)およびパラジウム炭素(３０３ｇ、１.５０ｇ、１０％ｗ／ｗ)を仕込んだ。反応物を、水素雰囲気(２.５バール)下、２５℃で、ＨＰＬＣ分析により判断して反応が終了するまで撹拌した。水(５.４Ｌ、１.８rel vol)を加えた。混合物をセライトを通して濾過し、水(１.８Ｌ、０.６rel vol)で洗浄した。反応混合物を減圧下濃縮し、エタノール(３０.０Ｌ、１０rel vol)を加えた。混合物を冷却し、撹拌し、生成物を濾過により回収した。固体をエタノール(１６.９Ｌ、５.６rel vol)で洗浄し、恒量になるまで乾燥させて、表題化合物を得た(３.１kg、１３.８mol、８４％)；1H NMR (d6-DMSO):9.10 (d, 1H, J 2.4 Hz), 8.73 (br s, 3H), 8.41 (dd, 1H, J 2.4, 8.3 Hz), 7.82 (d, 1H, J 8.2 Hz), 4.30-4.34 (m, 2H), 3.35 (s, 3H) ppm;LCMS:m/z 187.3 (MH+)。
【０２３１】
Ｃ−(５−メタンスルホニル−ピリジン−２−イル)−メチルアミン一塩酸塩の別途製造方法
反応器に、５−メタンスルホニル−ピリジン−２−カルボニトリル(２２kg、１.０mol eq、限定反応材)に、パラジウム炭素(２.０kg、５％ｗ／ｗ)、エタノール(１１０Ｌ、５rel vol)、水(１４Ｌ、０.６４rel vol)および塩酸(２５.０４kg、３２％ｗ／ｗ)を仕込んだ。エタノールであるライン洗浄液(１６Ｌ、０.７rel vol) 注加した。反応混合物を加熱し、ＨＰＬＣ分析で判断して反応が終了するまで、水素雰囲気下に維持した。水(１０８Ｌ、４.９rel vol)を加え、触媒を濾去し、水(３６Ｌ、１.６rel vol)で洗浄した。合わせた濾液を約２.５rel volまで減圧下濃縮した。反応物を加熱し、エタノール(１２６.３Ｌ、５.７rel vol)を加えた。反応混合物を冷却し、撹拌し、濾過により分離した。固体をエタノール(７３.７Ｌ、３.３rel vol)で洗浄し、恒量になるまで乾燥させて、表題化合物を得た(２０.１kg、９.０５mol、８２％)。
【０２３２】
実施例７
６−メチル−５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−Ｎ−((５−(メチルスルホニル)ピリジン−２−イル)メチル)−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドトシル酸塩形態Ａ(化合物(Ｉ)トシル酸塩形態Ａ)
【化１５】
0005543982.tif 000020
反応器に、６−メチル−５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−Ｎ−((５−(メチルスルホニル)ピリジン−２−イル)メチル)−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド(６.０６ｇ、１.０mol eq、限定反応材)およびアセトニトリル(１２１.７mL、２０rel vol)を仕込み、８０℃に加熱した。４−トルエンスルホン酸一水和物(２.１１ｇ、１.０mol eq)のアセトニトリル(２４.３４mL、４rel vol)溶液を添加した。８０℃および５℃の間で循環加熱を行った(必要に応じて)。５℃に達した時点で、スラリーをインライン・ローター・ステーター・ミルを通して処理し、固体を濾過により回収し、２回アセトニトリル(９.１３mL、１.５rel vol)で洗浄し、恒量になるまで乾燥させて、表題化合物を得た(５.９８ｇ、８.３４mmol、７６％)；1H NMR (d6-DMSO):δ 1.83 (s, 3H);2.29 (s, 3H);3.29 (s, 3H);3.72 (s, 3H);4.73 (d, 2H, J 5.6 Hz);6.34 (d, 1H, J 1.8 Hz);7.12 (d, 2H, J 7.7 Hz);7.46-7.49 (m, 2H);7.54-7.55 (m, 1H);7.58 (d, 1H, J 8.5 Hz);7.82-7.88 (m, 2H);7.92-7.94 (m, 1H);8.03 (s, 1H);8.22 (s, 1H);8.28 (dd, 1H, J 2.3, 8.2 Hz);8.99-9.0 (m, 1H);10.07 (t, 1H, J 5.7 Hz) ppm;LCMS:m/z 546.3 [MH -トシル酸塩]+。
【０２３３】
実施例７ａ
化合物(Ｉ)トシル酸塩形態Ａの大量生産
６−メチル−５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−Ｎ−((５−(メチルスルホニル)ピリジン−２−イル)メチル)−２−オキソ−１−(３−トリフルオロメチル)フェニル−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド(４５.３kg、８３.０mol、制限試薬)およびアセトニトリル(９０６Ｌ、２０rel vol)を反応容器に仕込み、８０℃に加熱した。４−トルエンスルホン酸一水和物(１５.９kg、１.０mol eq)のアセトニトリル(１８１.２Ｌ、４rel vol)溶液を添加した。アセトニトリルであるライン洗浄液(４５.３Ｌ、１rel vol)を注加後、８０℃および５℃の間で循環加熱を行った。５℃に到達時点で、固体を濾過により回収し、２回アセトニトリル(６８.０Ｌ、１.５rel vol)で洗浄し、一定重量になるまで乾燥させて、表題化合物を得た(５２.８kg、７３.６mol、８９％)。
必要であれば、化合物(Ｉ)トシル酸塩形態Ａを、上記実施例７ａに開示した方法に類似する方法を使用して、濾過による分離前に粉砕した。
【０２３４】
実施例８
６−メチル−５−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２−オキソ−１−(３−トリフルオロメチルフェニル)−１,２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸(５−メタンスルホニルピリジン−２−イルメチル)−アミドの塩の製造
実施例８ａ：
化合物(Ｉ)トシル酸塩形態Ａ
６−メチル−５−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２−オキソ−１−(３−トリフルオロメチルフェニル)−１,２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸(５−メタンスルホニルピリジン−２−イルメチル)−アミド(化合物(Ｉ))(４,５０ｇ、８.２６mmol)をアセトニトリル(２７０ml)に溶解した。アセトニトリル(１３ml)に溶解したトルエン−４−スルホン酸(１.５７ｇ、８.２６mmol)を室温で、撹拌している化合物(Ｉ)の溶液に添加した。生成物は直ぐに沈殿し始める。懸濁液を一夜撹拌した。約１００mlのアセトニトリルを蒸発により除去した。懸濁液を再び一夜撹拌し、濾過した。生成物を、真空で５０℃で乾燥させて、表題生成物を得た；収量５.１８ｇ、７.２２mmol、８７％。
【０２３５】
実施例８ｂ：
化合物(Ｉ)メシレート
化合物(Ｉ)メシレートを、実施例８ａに化合物(Ｉ)トシル酸塩の合成を記載した方法に準じて、化合物(Ｉ)(２,０ｇ、３.６７mmol)およびメタンスルホン酸(０.３５ｇ、３.６７mmol)から合成して、表題生成物を得た；収量２.２ｇ、３.４５mmol、９４％。
【０２３６】
実施例８ｃ：
化合物(Ｉ)ｐ−キシレン−２−スルホン酸塩(２,５−ジメチルベンゼンスルホン酸塩)形態Ａ
化合物(Ｉ)ｐ−キシレン−２−スルホン酸塩を、実施例８ａに化合物(Ｉ)トシル酸塩の合成について記載した方法に準じて、化合物(Ｉ)(５０mg、０.０９２mmol)およびｐ−キシレン−２−スルホン酸(２０mg、０.０９２mmol)から合成した。一夜撹拌後、沈殿が得られなかった。溶媒の５０％を蒸発させ。さらに一夜撹拌後、表題生成物の良好な沈殿が得られた；収量５６mg、０.０７６mmol、８３％。化合物(Ｉ)ｐ−キシレン−２−スルホン酸塩(２,５−ジメチルベンゼンスルホン酸塩)形態Ａは結晶であり、図８に示す粉末Ｘ線回折パターンを得た。
【０２３７】
実施例８ｄ：
化合物(Ｉ)エシル酸塩
化合物(Ｉ)エシル酸塩を、実施例８ａに化合物(Ｉ)トシル酸塩の合成を記載した方法に準じて、化合物(Ｉ)(５０mg、０.０９２mmol)およびエタンスルホン酸(９.３mg、０.０９２mmol)から合成した。一夜撹拌後、沈殿が得られなかった。溶媒を蒸発させ、酢酸エチル(２ml)を添加した。懸濁液が形成された。懸濁液を一夜撹拌し、濾過し、真空で、５０℃で乾燥させて、表題生成物を得た；収量４９mg、０.０７５mmol、８１％。
【０２３８】
実施例８ｅ：
化合物(Ｉ)１,５−ナフタレンジスルホン酸塩
化合物(Ｉ)１,５−ナフタレン(naphtalene)ジスルホン酸塩の合成を、化合物(Ｉ)(５０mg、０.０９２mmol)および１.０または０.５当量の１,５−ナフタレンスルホン酸(２６.５mg、０.０９２mmol)または(１３.３mg、０.０４６mmol)を用いて、実施例８ａに記載した化合物(Ｉ)トシル酸塩の合成方法に準じて試験した。スルホン酸の極めて低い溶解度のために、さらにアセトニトリル(２００μl)またはメタノール(１００μl)を追加した。何れの反応でも沈殿が形成された。懸濁液を一夜撹拌した。翌日、沈殿はガム様固体に変化していた。結晶化を止め、溶媒を蒸発させた。他の３種の溶媒を試験した結果は、以下の通りであった。
上記二つの実験からの残渣をそれぞれ３つに分けた。各々にエタノール、ジオキサンまたは酢酸エチルから選択される溶媒を添加した。スラリーが形成され、一夜撹拌した。スラリーからの固体は実質的に非晶質であるか、または低結晶度であった。
【０２３９】
実施例８ｆ：
化合物(Ｉ)塩酸塩
化合物(Ｉ)塩酸塩の合成を、化合物(Ｉ)(５０mg、０.０９２mmol)および塩酸(９２μl、０.０９２mmol、水中１Ｍ)から、実施例８ａに記載した化合物(Ｉ)トシル酸塩の合成方法に準じて試験した。一夜撹拌後沈殿は観察されなかった。溶媒を蒸発させ、酢酸エチル(２ml)を添加した。懸濁液が形成された。懸濁液を一夜撹拌した。固体は実質的に非晶質または低結晶度であった。
【０２４０】
実施例８ｇ：
化合物(Ｉ)硫酸塩
化合物(Ｉ)硫酸塩の合成を、化合物(Ｉ)(５０mg、０.０９２mmol)および硫酸(２ｇ)(９２μl、０.０９２mmol、水中１Ｍ)から、実施例８ａに記載した化合物(Ｉ)トシル酸塩の合成方法に準じて試験した。一夜撹拌後、沈殿が得られなかった。溶媒を蒸発させ、アセトニトリル(１ml)を添加した。懸濁液が形成された。懸濁液を一夜撹拌した。固体は実質的に非晶質または低結晶度であった。
【０２４１】
実施例９
６−メチル−５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−Ｎ−((５−(メチルスルホニル)ピリジン−２−イル)メチル)−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドトシレート(化合物(Ｉ)トシル酸塩形態Ａ)を、アセトニトリル以外の溶媒から製造した。
実施例９ａ
反応器に、化合物(Ｉ)(３ｇ、１.０mol eq、限定反応材)に、テトラヒドロフラン(１２０mL、４０rel vol)を仕込んだ。温度を６５℃に調節し、溶液を形成させた。ｐ−トルエンスルホン酸一水和物(１.０６ｇ、１.０mol eq)をテトラヒドロフラン(６.０mL、２rel vol)に溶解した。この溶液を反応器にに加えた。撹拌し、冷却後、固体を濾過により分離し、テトラヒドロフラン(６.０mL、２rel vol)で洗浄し、恒量になるまで乾燥させて、化合物(Ｉ)トシル酸塩を得た(３.５２ｇ、４.９０mmol、８９％)。
【０２４２】
実施例９ｂ
化合物(Ｉ)(３ｇ、１.０mol eq、限定反応材)に、ブチロニトリル(４５mL、１５rel vol)を加えた。温度を１００℃に調節し、溶液を形成させた。ｐ−トルエンスルホン酸一水和物(１.０６ｇ、１.０mol eq)をブチロニトリル(１８mL、６rel vol)に溶解した。この溶液を反応液に加えた。撹拌、冷却後、固体を濾過により分離し、ブチロニトリル(４.５mL、１.５rel vol)で洗浄し、恒量になるまで乾燥させて、化合物(Ｉ)トシル酸塩を得た(３.３７ｇ、４.７０mmol、８５％)。
【０２４３】
実施例９ｃ
化合物(Ｉ)(５ｇ、１.０mol eq、限定反応材)に、メチルエチルケトン(１５０mL、３０rel vol)を加えた。温度を８０℃に調節し、溶液を形成させた。ｐ−トルエンスルホン酸一水和物(１.７６ｇ、１.０mol eq)をメチルエチルケトン(２０mL、５rel vol)に溶解した。この溶液を反応液に加えた。メチルエチルケトンであるライン洗浄液(５mL、１rel vol)をを注加した。撹拌、循環加熱および冷却後、固体を濾過により分離し、２回メチルエチルケトン(２×２５mL、２×５rel vol)で洗浄し、恒量になるまで乾燥させて、化合物(Ｉ)トシル酸塩を得た(５.９３ｇ、８.１９mmol、８９％)。
【０２４４】
実施例９ｄ
化合物(Ｉ)(２.５ｇ、１.０mol eq、限定反応材)に、シクロヘキサノン(５０mL、２０rel vol)を加えた。温度を８０℃に調節し、溶液を形成させた。ｐ−トルエンスルホン酸一水和物(８８１mg、１.０mol eq)をシクロヘキサノン(１０mL、４rel vol)に溶解した。この溶液を反応液に加えた。シクロヘキサノンであるライン洗浄液(２.５mL、１rel vol)をを注加した。撹拌、循環加熱および冷却後、固体を濾過により分離し、２回シクロヘキサノン(２×３.７５mL、２×１.５rel vol)で洗浄し、恒量になるまで乾燥させて、化合物(Ｉ)トシル酸塩を得た(２.３１ｇ、３.１４mmol、６９％)。
【０２４５】
実施例９ｅ
化合物(Ｉ)(５ｇ、１.０mol eq、限定反応材)に、アセトン(１５０mL、３０rel vol)を加えた。温度を５５℃に調節し、溶液を形成させた。ｐ−トルエンスルホン酸一水和物(１.７７ｇ、１.０mol eq)をアセトン(１０mL、２rel vol)に溶解した。この溶液を反応液に加えた。撹拌および冷却後、固体を濾過により分離し、アセトン(１０mL、２rel vol)で洗浄し、恒量になるまで乾燥させて、化合物(Ｉ)トシル酸塩を得た(５.９８ｇ、８.３３mmol、９１％)。
【０２４６】
実施例９ｆ
化合物(Ｉ)(３ｇ、１.０mol eq、限定反応材)に、ブタン−１−オール(１３５mL、４５rel vol)を加えた。温度を１００℃に調節し、溶液を形成させた。ｐ−トルエンスルホン酸一水和物(１.０６ｇ、１.０mol eq)をブタン−１−オール(１２mL、４rel vol)に溶解した。この溶液を反応液に加えた。ブタン−１−オールであるライン洗浄液(３mL、１rel vol)をを注加した。撹拌、循環加熱および冷却後、固体を濾過により分離し、２回ブタン−１−オール(２×４.５mL、２×１.５rel vol)で洗浄し、恒量になるまで乾燥させて、化合物(Ｉ)トシル酸塩を得た(２.９６ｇ、４.０３mmol、７３％)。
【０２４７】
化合物(Ｉ)トシル酸塩形態Ａの特性
化合物(Ｉ)トシル酸塩形態ＡのＸ線粉末回折(図１)は、本物質が結晶であることを示す。化合物(Ｉ)トシル酸塩形態ＡのＸＲＰＤパターンからの最も顕著なピークを上に記載し、表３に列記する。化合物(Ｉ)トシル酸塩形態Ａの示差走査熱量測定(ＤＳＣ)は、約２３７℃で開始する一融解吸熱を示す(図２)。熱質量分析で測定可能な質量損失は観察されない(図２)。質量分析的蒸気収着(ＧＶＳ)を使用する湿気収着測定は、化合物(Ｉ)トシル酸塩形態Ａの、８０％ＲＨで約０.２％の極めて低い湿気取り込みを示した。
【０２４８】
化合物(Ｉ)トシル酸塩形態Ａのバイオアベイラビリティ
ゼラチンカプセル中の化合物(Ｉ)トシル酸塩形態Ａと水性懸濁液中の化合物(Ｉ)結晶性遊離塩基のバイオアベイラビリティの差異を、下記のように、イヌでの試験により測定した：
ビーグル犬(各製剤３匹)に、ゼラチンカプセル中の化合物(Ｉ)トシル酸塩形態Ａ(１.０mg／kg  化合物(Ｉ)遊離塩基に相当)または、１.２％ｗ／ｗ  Avicelおよび０.１％ｗ／ｗ  ポリソルベート８０と共に水に懸濁させた０.８mg／kg  化合物(Ｉ)結晶性遊離塩基の水性懸濁液を経口投与した。経口投与後測定した化合物(Ｉ)の血漿濃度を図４に示す。
イヌ試験の結果から計算したバイオアベイラビリティは、カプセル中の化合物(Ｉ)トシル酸塩形態Ａについて約３８％であり、水性懸濁液中の遊離塩基はわずか約１２％であった。従って、化合物(Ｉ)トシル酸塩形態Ａのバイオアベイラビリティは、結晶性遊離塩基より約３倍高かった。
【０２４９】
実施例１０
ローラー式打錠により製造した化合物(Ｉ)トシル酸塩形態Ａの錠剤製剤
表４に示す成分を含む被覆錠製剤を、以下に記載するローラー式打錠およびコーティングにより製造した。
【表５】
0005543982.tif 000021
１. 表４に示す化合物(Ｉ)トシル酸塩の３９.９mg／錠剤は、１００％純粋化合物(Ｉ)トシル酸塩形態Ａの３９.５mg／錠剤に相当した。
【０２５０】
錠剤コア
化合物(Ｉ)トシル酸塩を、適当な篩を通して粉体化することにより脱塊(delumped)し、回転式ミキサー中、微晶性セルロースの約２／３と混合した。プレミックスを適当な篩を通して脱塊し粉体化した。二塩基性リン酸カルシウム二水和物、架橋ポリビニルピロリドン、ＳＤＳ(粉砕)および微晶性セルロースの残りを、それぞれ同じ方法で脱塊した。プレミックスおよび添加物を回転式ミキサーで混合して、均一混合物を製造した。ステアリルフマル酸ナトリウムの２／３を篩過し、混合物と混合し、通常の乾式圧縮造粒機(Alexanderwerk WP 120x40V)を使用して乾式造粒した。得られた顆粒を、残った篩過ステアリルフマル酸ナトリウムと混合し、錠剤コアに打錠した。８バッチを合併して錠剤コアに打錠した。
【０２５１】
錠剤コーティング
錠剤コア(４０kgの４バッチ)を、通常のパン・コーターを使用してコーティングした。ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ＰＥＧ６０００および二酸化チタンの水性懸濁液を錠剤コアに噴霧することによりフィルムコートを施用した。錠剤コーティングは、錠剤あたりヒドロキシプロピルメチルセルロース(Hydromellose 6 Pas)１０.６mg、ポリエチレングリコール６０００(ＰＥＧ６０００)２.７mgおよび二酸化チタン２.７mgから成った。
２.５mgおよび１０mg  化合物(Ｉ)に相当する化合物(Ｉ)トシル酸塩形態Ａを含む錠剤を、低用量錠剤中の化合物(Ｉ)トシル酸塩形態Ａの不足量を補うために微晶性セルロースを増量して、同様の方法で製造した。従って、各錠剤コアは同じ重量であった(すなわち化合物(Ｉ)トシル酸塩形態Ａと微晶性セルロースの合計が、２.５mg、１０おmgよび３０mg錠剤で等しかった(約３５４mg／錠剤))。
【０２５２】
溶出
化合物(Ｉ)トシル酸塩形態Ａ(３０mg  化合物(Ｉ)遊離塩基に相当)を含む、表４の記載により製造した錠剤コアの溶出プロファイルを、カプセル中の結晶化合物(Ｉ)トシル酸塩形態Ａ(３０mg  化合物(Ｉ)遊離塩基に相当)の溶出と比較した。溶出は、９００mlの０.１Ｍ  ＨＣｌ(ｐＨ１)中、完全自動化システムZymark Multidose G3で、ＵＳＰ溶出装置２(パドル)を７５rpmおよび３７℃で使用して測定した。分析を、３３７nmの検出波長のＵＶ分光光度計で行った。結果を図５に示す。表４により製造した錠剤(菱形)は、カプセル中の化合物(Ｉ)トシル酸塩形態Ａのみの溶出(四角)と比較して、化合物(Ｉ)トシル酸塩形態Ａの速い溶出速度をもたらした。
【０２５３】
実施例１１
直接打錠により製造した化合物(Ｉ)トシル酸塩形態Ａ錠剤
以下の表５に示す組成物の錠剤を、以下の通り製造した。
【表６】
0005543982.tif 000022
【０２５４】
微晶性セルロースの約１／３(すなわち全量１５８.２ｇの１／３＝約５３ｇ)を篩過し、篩過して微粉砕化した化合物(Ｉ)トシル酸塩形態Ａ(１９.８ｇ)と混合した。二塩基性リン酸カルシウム二水和物(１０ｇ)、架橋ポリビニルピロリドン(８.０ｇ)およびＳＤＳ(臼で粉砕、２.０ｇ)を各々篩過し、化合物(Ｉ)トシル酸塩形態Ａの混合物に添加した。残った微晶性セルロースを篩過し、粉末混合物に混合し、回転式ミキサーで混合した。篩過したステアリルフマル酸ナトリウム(１.０ｇ)を９９ｇの混合粉末に添加し、市販の装置(すなわちDiaf TM20)を使用して打錠した。
【０２５５】
実施例１２
ローラー式打錠により製造した化合物(Ｉ)トシル酸塩形態Ａの錠剤
表６に示す成分を含む錠剤を、以下に記載するローラー式打錠により製造した。
【表７】
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【０２５６】
微晶性セルロースの約１／３(すなわち総量１５８ｇの１／３＝約５３ｇ)を篩過し、篩過した化合物(Ｉ)トシル酸塩形態Ａ(２０ｇ)と混合した。脱水二塩基性リン酸カルシウム(１０ｇ)、架橋ポリビニルピロリドン(８.０ｇ)およびＳＤＳ(臼で粉砕、２.０ｇ)を各々篩過し、化合物(Ｉ)トシル酸塩形態Ａを含む粉末混合物に添加した。残った微晶性セルロースを篩過し、粉末混合物に添加し、回転式ミキサーで混合した。篩過したステアリルフマル酸ナトリウム(１ｇ)を９５ｇの混合粉末に添加し、市販のローラー式圧縮装置(Vector TFC Labo)を使用して造粒した。造粒粉末をステアリルフマル酸ナトリウム(０.４ｇ)と混合し、市販の装置(すなわちDiaf TM 20)を使用して打錠した。
【０２５７】
実施例１３
化合物(Ｉ)トシル酸塩形態Ａの溶解および化学的安定性に対する二塩基性リン酸カルシウムの効果
粉末混合物をローラー式圧縮ではなくＤＩＡＦを使用したスラッギングにより乾燥造粒した以外、実施例１０に記載した方法に準じて、表７に示す成分を含む非被覆錠剤コアを製造した。
【表８】
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【０２５８】
錠剤コアを、４０℃で７５％相対湿度に４週間貯蔵し、試験開始時の錠剤と比較して不純物を分析した。
組成物中の不純物をWater HSS T3 C18カラム(１００×２.１mmで１.８μm粒子)を用いるWaters Acquity UPLCで、アセトニトリルおよび１０mMリン酸緩衝液ｐＨ３.１の勾配の移動相を、温度２５℃で使用して測定した。不純物の量を、不純物のピークの相対的ピーク強度により決定した。
【０２５９】
結果を表８に示す：
【表９】
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【０２６０】
溶出
表７の錠剤製剤ＡおよびＢの溶出プロファイルを、９００mlの０.１Ｍ  ＨＣｌ(ｐＨ１)中、完全自動化システムZymark Multidose G3で、ＵＳＰ溶出装置２(パドル)を７５rpmおよび３７℃で使用して測定した。分析を、３３７nmの検出波長のＵＶ分光光度計により行った。結果を図６に示す。これは、化合物(Ｉ)トシル酸塩の溶出速度が、二塩基性リン酸カルシウム含有製剤Ａの方が、二塩基性リン酸カルシウム不含有製剤Ｂよりも速かったことを示す。
【０２６１】
実施例１４
ローラー式打錠により製造した錠剤
表９に示す錠剤組成物を、実施例１２に記載したローラー式打錠法に準じて製造した。
【表１０】
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【０２６２】
溶解
表９の錠剤製剤ＣおよびＤの溶出を、９００mlの溶解体積でZymark Multidose G3 system、０.０５Ｍリン酸緩衝液(ｐＨ６.８)中、ＵＳＰ溶出装置２(パドル)を７５rpmおよび３７℃で使用して測定した。分析を、３３７nmの検出波長のＵＶ分光光度計で行った。結果を図３に示す。
【０２６３】
実施例１５
化合物(Ｉ)トシル酸塩形態Ａ、ラクトースおよび微晶性セルロース含有錠剤組成物
表１０に示す錠剤組成物を、実施例１０に記載する方法に準じて、滑剤(lublicant)以外の成分を混合し、続いて、混合物をスラッギングおよび粉末化することにより調製した。得られた粉末を滑剤と混合し、打錠した。
【表１１】
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【０２６４】
実施例１６
化合物(Ｉ)トシル酸塩形態Ｂの製造
実施例１６ａ
化合物(Ｉ)トシル酸塩形態Ａ(５.９mg)のＴＨＦ(５ml)溶液を、室温でバイアル中で製造した。シクロヘキサン(１ml)を、その溶液に急速に添加した。混合物を室温で蒸発乾固して、化合物(Ｉ)トシル酸塩形態Ｂを得た。
【０２６５】
実施例１６ｂ
化合物(Ｉ)トシル酸塩形態Ａ(５mg)のジオキサン(５ml)溶液を、室温でバイアル中で製造した。バイアルを孔を開けたアルミニウムホイルでカバーし、混合物を５℃で溶媒が蒸発するまで静置して、化合物(Ｉ)トシル酸塩形態Ｂを得た。
化合物(Ｉ)トシル酸塩形態ＢのＸ線粉末回折を図７に示す。
【０２６６】
生物学的活性
ヒト好中球エラスターゼQuenched-Fretアッセイ
本ッセイは、血清から精製したヒト好中球エラスターゼ(ＨＮＥ)を使用する(Calbiochem art. 324681;Ref. Baugh, R.J. et al., 1976, Biochemistry. 15, 836-841)。ＨＮＥを５０mM  酢酸ナトリウム(ＮａＯＡｃ)、５００mM  塩化ナトリウム(ＮａＣｌ)、ｐＨ５.５中に、５０％グリセロールを添加して、−２０℃で貯蔵した。使用したプロテアーゼ基質は、Elastase Substrate V Fluorogenic, MeOSuc-AAPV-AMC(Calbiochem art. 324740; Ref. Castillo, M.J. et al., 1979, Anal. Biochem. 99, 53-64)であった。基質をジメチルスルホキシド(ＤＭＳＯ)中、−２０℃で貯蔵した。アッセイ添加物は次の通りであった：試験化合物および対照を黒色９６ウェル平底プレート(Greiner 655076に)、１００％ＤＭＳＯ中１.０μLで添加し、アッセイ緩衝液中３０μL  ＨＮＥと０.０１％Ｔｒｉｔｏｎ(商標)Ｘ−１００洗剤を添加した。アッセイ緩衝液の構成は次の通りであった：１００mM  トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン(ＴＲＩＳ)(ｐＨ７.５)および５００mM  ＮａＣｌ。酵素および化合物を室温で１５分間インキュベートした。アッセイ緩衝液中３０μl基質を添加した。アッセイ液を、３０分間、室温でインキュベートした。インキュベーション中のＨＮＥ酵素および基質の濃度は、それぞれ１.７nMおよび１００μMであった。アッセイを６０μl停止溶液(１４０mM  酢酸、２００mM  クロロ酢酸ナトリウム、６０mM  酢酸ナトリウム、ｐＨ４.３)を加えて停止させた。蛍光を、次の設定のWallac 1420 Victor 2装置で測定した：励起３８０nm、発光４６０nm。ＩＣ５０値を、モデル２０５を使用するXlfitカーブフィッティングを使用して決定した。
上記アッセイで試験したとき、化合物(Ｉ)(ＤＭＳＯ中に溶解した遊離塩基として)は、ヒト好中球エラスターゼ活性阻害に対して１２nM(ｎ＝２６)のＩＣ５０値を与えた。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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