(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）を有する化合物：
【化１】
0005543354.tif 000208
［式中、
Ａは、フェニル、ピリジル
【化２】
0005543354.tif 000209
からなる群から選択され、
Ｘは、ＣＨ2、直接的結合、又はＣＨＣ(1〜4)アルキルであり、
Ｙは、ＣＨ2、又は直接的結合であり、
Ｒ1は、Ｈ；又はＣＨ3、Ｃ2Ｈ5、ｉ−Ｃ3Ｈ7、ｎ−Ｃ3Ｈ7、ｉ−Ｃ4Ｈ9、ｎ−Ｃ4Ｈ9、ｓｅｃ−Ｃ4Ｈ9、ｔｅｒｔ−Ｃ4Ｈ9からなる群から選択されるアルキル；からなる群から選択され、
Ｒ2は、Ｈ；又はＣＨ3、Ｃ2Ｈ5、ｉ−Ｃ3Ｈ7、ｎ−Ｃ3Ｈ7、ｉ−Ｃ4Ｈ9、ｎ−Ｃ4Ｈ9、ｓｅｃ−Ｃ4Ｈ9、ｔｅｒｔ−Ｃ4Ｈ9及びＣＨ2ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2からなる群から選択されるアルキル；Ｃ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2からなる群から選択されるか、あるいは、Ｒ2がアルキルである場合、Ｒ2は、Ｒ3、Ａ環、Ｘ、及び結合した窒素と組み合わされ、９又は１０員の縮合環システムを形成してもよく
Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＦ3、ＯＣＦ3及びＣ1〜Ｃ4−アルキルからなる群から独立して選択され、
Ｒ6、Ｒ7、及びＲ8は、独立して、ＣＦ3又はＨであり、
Ｒ9は、Ｈである］
ただし、Ｘ及びＹが直接的結合であり、且つＲ2及びＲ9がＨである時には、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＦ3、イソブチル又はイソプロピルでない
並びに、その溶媒和物、水和物、エステル、及び医薬上許容される塩。
【請求項２】
Ｒ1が、Ｈ；又はＣＨ3、Ｃ2Ｈ5、ｉ−Ｃ3Ｈ7、ｎ−Ｃ3Ｈ7、ｉ−Ｃ4Ｈ9、ｎ−Ｃ4Ｈ9、ｓｅｃ−Ｃ4Ｈ9、及びｔｅｒｔ−Ｃ4Ｈ9からなる群から選択されるアルキル；からなる群から選択され、
Ｒ9が、Ｈであり、
並びに、その溶媒和物、水和物及び医薬上許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ2が、Ｈ；又はＣＨ3、Ｃ2Ｈ5、ｉ−Ｃ3Ｈ7、ｎ−Ｃ3Ｈ7、ｉ−Ｃ4Ｈ9、ｎ−Ｃ4Ｈ9、ｓｅｃ−Ｃ4Ｈ9、ｔｅｒｔ−Ｃ4Ｈ9及びＣＨ2ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2からなる群から選択されるアルキル；Ｃ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2であるか、あるいは、Ｒ2がアルキルである場合、Ｒ２は、Ｒ3、Ａ環、Ｘ、及び結合した窒素と組み合わされ、９又は１０員の縮合環システムを形成してもよく、
並びに、その溶媒和物、水和物及び医薬上許容される塩である、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ3が、ＯＣＦ3、ＣＦ3、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＣＨ3、Ｃ(1〜4)アルキル又はＣＮであり、
Ｒ9がＨであり、
並びに、その溶媒和物、水和物及び医薬上許容される塩である、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ａが、フェニル、ピリジル、
【化３】
0005543354.tif 000210
からなる群から選択され、
Ｘが、ＣＨ2、直接的結合、又はＣＨＣ(1〜5)アルキルであり、
Ｒ1が、ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2であり、
Ｒ2が、Ｈ、ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2又はＣ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2であるか、あるいは、Ｒ2及びＲ3が、Ａ環、Ｘ、及び結合した窒素と共に、
【化４】
0005543354.tif 000211
からなる群から選択される縮合環システムを形成してもよく、
Ｒ3、Ｒ4、及びＲ5が、Ｈ、Ｃｌ、ＣＦ3、Ｆ、−ＣＮ、ＣＨ（ＣＨ3）2、ＣＨ3、Ｃ（ＣＨ3）3、ＯＣＦ3であり、
Ｒ6、Ｒ7、及びＲ8が、Ｈ又はＣＦ3であり、
並びに、その溶媒和物、水和物及び医薬上許容される塩である、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
【化５】
0005543354.tif 000212
【化６】
0005543354.tif 000213
【化７】
0005543354.tif 000214
【化８】
0005543354.tif 000215
【化９】
0005543354.tif 000216
【化１０】
0005543354.tif 000217
【化１１】
0005543354.tif 000218
【化１２】
0005543354.tif 000219
【化１３】
0005543354.tif 000220
【化１４】
0005543354.tif 000221
【化１５】
0005543354.tif 000222
【化１６】
0005543354.tif 000223
【化１７】
0005543354.tif 000224
【化１８】
0005543354.tif 000225
【化１９】
0005543354.tif 000226
【化２０】
0005543354.tif 000227
からなる群から選択される化合物、
並びに、その溶媒和物、水和物及び医薬上許容される塩。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物を不活性の担体との混合物として含む医薬組成物。
【請求項８】
請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物の治療上の有効量を含んでなる、γ−セクレターゼの調節に関して哺乳動物を治療するための医薬組成物。
【請求項９】
請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物の治療上の有効量を含んでなる、哺乳動物におけるＡβ４２の産生レベルの上昇を伴う疾患を治療するための医薬組成物。
【請求項１０】
前記疾患がアルツハイマー病である、請求項９に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本願は、２００７年１０月１９日出願の米国仮特許出願第６０／９８１，２９３号の出願に対する優先権の利益を主張するものである。上述の関連する米国特許出願の完全な開示内容を本明細書に援用するものである。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、及びＲ9の定義が本明細書中に与えられるものであるような、一般式Ｉを有する化合物の使用に関する。式Ｉの化合物は、アルツハイマー病などのγ−セクレターゼ活性に関連した疾患の治療に有用である。
【背景技術】
【０００３】
アルツハイマー病（ＡＤ）は、記憶、認知、行動安定性の喪失を特徴とする進行性の神経変性疾患である。ＡＤは６５歳以上の人口の６〜１０％、８５歳以上の人口では最大で５０％が発症する。ＡＤは痴呆の最大の原因であり、心血管疾患及び癌に続く３番目の死因である。ＡＤに対する有効な治療方法は現在のところ確立されていない。米国におけるＡＤに関連する全体の総費用は年間１０００億円を上回る。
【０００４】
ＡＤには単純な原因があるわけではなく、（１）年齢、（２）家族歴、及び（３）頭部外傷などの特定の危険因子が関係している。他の因子としては環境毒素及び低い教育水準などがある。具体的な大脳辺縁皮質及び大脳皮質の神経病理学的病変として、過剰リン酸化されたタウタンパク質からなる細胞内神経原線維変化、及びアミロイドβペプチドの線維状凝集体の細胞外沈着（アミロイドプラーク）がある。アミロイドプラークの主成分は長さの異なるアミロイドベータ（Ａ−ベータ、Ａベータ又はＡβ）ペプチドである。その変異体の１つであるＡβ１−４２ペプチド（Ａベータ４２）は、アミロイド形成の主要な原因物質であると考えられている。別の変異体は、Ａβ１−４０ペプチド（Ａベータ４０）である。アミロイドベータは前駆体タンパク質であるベータアミロイド前駆体タンパク質（ベータＡＰＰ又はＡＰＰ）のタンパク質分解産物である。
【０００５】
ＡＤの家族性の早発性常染色体優性型は、β−アミロイド前駆体タンパク質（β−ＡＰＰ又はＡＰＰ）及びプレセニリンタンパク質１及び２におけるミスセンス変異との関連が示されている。一部の患者において、ＡＤの遅発型がアポリポタンパク質Ｅ（ＡｐｏＥ）遺伝子の特定の対立遺伝子と関連していることが示されており、より最近になってアルファ２−マクログロブリンの突然変異が見出され、ＡＤ患者群の少なくとも３０％と関連している可能性が示唆されている。こうした異質性にも関わらず、ＡＤのすべての型は同様の病理学的所見を示す。遺伝子解析により、ＡＤに対する論理的な治療的アプローチの最もよい手掛かりが与えられている。これまでに発見されている突然変異はすべて、Ａベータペプチド（Ａβ）として知られるアミロイド形成性ペプチド、具体的にはＡβ４２の質的又は量的産生に影響するものであり、ＡＤの「アミロイドカスケード仮説」を強力に支持するものである（Ｔａｎｚｉ  ａｎｄ  Ｂｅｒｔｒａｍ，２００５，Ｃｅｌｌ  １２０，５４５）。Ａβペプチド生成とＡＤの病理が関連している可能性が高いことは、Ａβ産生の機構のより深い理解の必要性を強調するものであり、Ａβ濃度を調節することによる治療的アプローチを強力に裏付けるものである。
【０００６】
Ａβペプチドの放出は、それぞれＡβペプチドのＮ末端（Ｍｅｔ−Ａｓｐ結合）及びＣ末端（３７〜４２番目の残基）を開裂する、β−及びγ−セクレターゼと呼ばれる少なくとも２種類のタンパク質分解活性によって調節されている。分泌経路では、β−セクレターゼによる開裂が最初に行われることを示す証拠があり、これによりｓ−ＡＰＰβ（ｓβ）が分泌され、１１ｋＤａの膜結合カルボキシ末端フラグメント（ＣＴＦ）が保持される。ＣＴＦはγ−セクレターゼによる開裂によってＡβペプチドを生ずるものと考えれられる。より長いアイソフォームであるＡβ４２の量は、特定のタンパク質（プレセニリン）に特定の突然変異を有する患者において選択的に増大しており、これらの突然変異が早発型家族性アルツハイマー病と関連していることが示されている。したがって多くの研究者によってＡβ４２がアルツハイマー病の原因の主たるものであると考えられている。
【０００７】
γ−セクレターゼ活性は、単一の特定のタンパク質に帰することができるものではなく、実際には異なるタンパク質のアセンブリによるものであることが現在では明らかとなっている。
【０００８】
γ−セクレターゼ活性は、プレセニリン（ＰＳ）へテロ２量体、ニカストリン、ａｐｈ−１及びｐｅｎ−２の少なくとも４つの成分を含む多タンパク質複合体によるものである。プレセニリン（ＰＳ）へテロ２量体は、前駆体タンパク質の細胞内タンパク質分解によって生ずるアミノ末端のＰＳフラグメントと、カルボキシ末端のＰＳフラグメントからなる。触媒部位の２個のアスパラギン酸はこのヘテロ２量体の境界面にある。ニカストリンがγ−セクレターゼ基質の受容体として機能することが最近になって示唆されている。γ−セクレターゼの他の要素の機能は分かっていないが、活性を示すにはこれらはすべて必要である（スタイナー２００４年（Steiner, 2004）Ｃｕｒｒ．Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  １（３）：１７５〜１８１）。
【０００９】
第２の開裂段階の分子機構は現在まで明らかとなっていないが、γ−セクレターゼ複合体はアルツハイマー病の治療用の化合物の探索における主要なターゲットの１つとなっている。
【００１０】
触媒部位を直接ターゲティングすることに始まり、γ−セクレターゼ活性の基質特異的な阻害物質及び調節物質を開発することに至る、アルツハイマー病におけるγ−セクレターゼをターゲティングするための様々な手法が提唱されている（Ｍａｒｊａｕｘ  ｅｔ  ａｌ．，２００４．Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｔｏｄａｙ：Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ，Ｖｏｌｕｍｅ１，１〜６）。したがって、セクレターゼを標的とする各種の化合物が述べられている（Ｌａｒｎｅｒ，２００４．アルツハイマー病の治療ターゲットとしてのセクレターゼ（Ｓｅｃｒｅｔａｓｅｓ  ａｓ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  ｔａｒｇｅｔｓ  ｉｎ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓｄｉｓｅａｓｅ）：ｐａｔｅｎｔｓ  ２０００〜２００４．Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ１４，１４０３〜１４２０．）。
【００１１】
実際、この知見は、γ−セクレターゼに対する特定のＮＳＡＩＤの作用が示された生化学的研究によって最近になって支持されている（Ｗｅｇｇｅｎ  ｅｔ  ａｌ（２００１）Ｎａｔｕｒｅ  ４１４，６８６０，２１２並びに国際特許出願公開第ＷＯ０１／７８７２１号、及び米国特許出願第２００２／０１２８３１９号；Ｍｏｒｉｈａｒａ  ｅｔ  ａｌ（２００２）Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．８３，１００９；Ｅｒｉｋｓｅｎ（２００３）Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１１２，４４０）。ＡＤを防止又は治療する上でのＮＳＡＩＤの使用における潜在的な制約は、不要な副作用を生じうるＮＳＡＩＤのＣｏｘ酵素に対する阻害活性、及びＮＳＡＩＤのＣＮＳへの低い浸透性である（Ｐｅｒｅｔｔｏ等．，２００５年，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４８，５７０５〜５７２０）。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
したがって、γ−セクレターゼ活性を調節することによって、アルツハイマー病の治療の新たな道筋を開く新規な化合物が強く求められている。
【００１３】
本発明の目的はこうした化合物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
一般式（Ｉ）を有する化合物：
【００１５】
【化１】
0005543354.tif 000002
［式中、
Ａは、フェニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、
【００１６】
【化２】
0005543354.tif 000003
からなる群から選択され、Ｘは、ＣＨ2、直接的結合、又はＣＨＣ(1〜5)アルキルであり、前記アルキルは、所望により、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、及びＣＦ3からなる群から独立して選択される１個、２個、又は３個の置換基によって置換され、
Ｙは、ＣＨ2、又は直接的結合であり、
Ｒ1は、Ｈ；ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5、ｉ−Ｃ3Ｈ7、ｎ−Ｃ3Ｈ7、ｉ−Ｃ4Ｈ9、ｎ−Ｃ4Ｈ9、ｓｅｃ−Ｃ4Ｈ9、ｔｅｒｔ−Ｃ4Ｈ9の群から選択されるアルキル；Ｃ2Ｈ3、ｉ−Ｃ3Ｈ5、ｎ−Ｃ3Ｈ5、ｎ−Ｃ4Ｈ7、ｉ−Ｃ4Ｈ7、ｓｅｃ−Ｃ4Ｈ7から選択されるアルケニル；からなる群から選択され、前記アルキル基及びアルケニル基は、所望により、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ及びＣＦ3からなる群から独立して選択される１個、２個、又は３個の置換基によって置換され、
Ｒ2は、Ｈ；ベンジル；ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5、ｉ−Ｃ3Ｈ7、ｎ−Ｃ3Ｈ7、ｉ−Ｃ4Ｈ9、ｎ−Ｃ4Ｈ9、ｓｅｃ−Ｃ4Ｈ9、ｔｅｒｔ−Ｃ4Ｈ9、ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2、Ｃ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2の群から選択されるアルキル；Ｃ2Ｈ3、ｉ−Ｃ3Ｈ5、ｎ−Ｃ3Ｈ5、ｎ−Ｃ4Ｈ7、ｉ−Ｃ4Ｈ7、ｓｅｃ−Ｃ4Ｈ7から選択されるアルケニル；からなる群から選択され、前記アルキル及びアルケニル基は、所望により、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、及びＣＦ3からなる群から独立して選択される１個、２個、又は３個の置換基によって置換されるか、あるいは、Ｒ2がアルキルである場合、Ｒ２は、Ｒ3、Ａ環、Ｘ、及び結合した窒素と組み合わされ、９又は１０員の縮合環システムを形成してもよく、
Ｒ3及びＲ6は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ(1〜4)アルキル）2、Ｓ（Ｏ）2Ｃ(1〜4)アルキル、ＳＯ2Ｎ（Ｃ(1〜4)アルキル）2、Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ(1〜4)アルキル）2、Ｎ（Ｃ(1〜4)アルキル）Ｓ（Ｏ）2Ｃ(1〜4)アルキル、Ｎ（Ｃ(1〜4)アルキル）Ｓ（Ｏ）Ｃ(1〜4)アルキル、Ｓ（Ｏ）2Ｃ(1〜4)アルキル、Ｎ（Ｃ(1〜4)アルキル）Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｃ(1〜4)アルキル）2、ＳＣ(1〜4)アルキル、Ｎ（Ｃ(1〜4)アルキル）2、Ｎ（Ｃ(1〜4)アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ(1〜4)アルキル、Ｎ（Ｃ(1〜4)アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ(1〜4)アルキル）2、Ｎ（Ｃ(1〜4)アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＣ(1〜4)アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ(1〜4)アルキル）2、Ｃ（Ｏ）Ｃ(1〜4)アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、及びＣ1〜Ｃ4−アルコキシからなる群から独立して選択され、
Ｒ4、Ｒ5、Ｒ7、及びＲ8は、ＣＦ3、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＣＨ3、Ｃ(1〜4)アルキル、及びＣＮからなる群から独立して選択され、
Ｒ9は、Ｈ；ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5、ｉ−Ｃ3Ｈ7、ｎ−Ｃ3Ｈ7、ｉ−Ｃ4Ｈ9、ｎ−Ｃ4Ｈ9、ｓｅｃ−Ｃ4Ｈ9、ｔｅｒｔ−Ｃ4Ｈ9の群から選択されるアルキル；Ｃ2Ｈ3、ｉ−Ｃ3Ｈ5、ｎ−Ｃ3Ｈ5、ｎ−Ｃ4Ｈ7、ｉ−Ｃ4Ｈ7、ｓｅｃ−Ｃ4Ｈ7から選択されるアルケニル；からなる群から選択され、前記アルキル基及びアルケニル基は、所望により、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ及びＣＦ3からなる群から独立して選択される１個、２個、又は３個の置換基によって置換される］
並びに、その溶媒和物、水和物、エステル、及び医薬上許容される塩に関する。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
一般式（Ｉ）を有する化合物：
【００１８】
【化３】
0005543354.tif 000004
［式中、
Ａは、フェニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、
【００１９】
【化４】
0005543354.tif 000005
からなる群から選択され、Ｘは、ＣＨ2、直接的結合、又はＣＨＣ(1〜5)アルキルであり、前記アルキルは、所望により、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、及びＣＦ3からなる群から独立して選択される１個、２個、又は３個の置換基によって置換され、
Ｙは、ＣＨ2、又は直接的結合であり、
Ｒ1は、Ｈ；ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5、ｉ−Ｃ3Ｈ7、ｎ−Ｃ3Ｈ7、ｉ−Ｃ4Ｈ9、ｎ−Ｃ4Ｈ9、ｓｅｃ−Ｃ4Ｈ9、ｔｅｒｔ−Ｃ4Ｈ9の群から選択されるアルキル；Ｃ2Ｈ3、ｉ−Ｃ3Ｈ5、ｎ−Ｃ3Ｈ5、ｎ−Ｃ4Ｈ7、ｉ−Ｃ4Ｈ7、ｓｅｃ−Ｃ4Ｈ7から選択されるアルケニル；からなる群から選択され、前記アルキル基及びアルケニル基は、所望により、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ及びＣＦ3からなる群から独立して選択される１個、２個、又は３個の置換基によって置換され、
Ｒ2は、Ｈ；ベンジル；ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5、ｉ−Ｃ3Ｈ7、ｎ−Ｃ3Ｈ7、ｉ−Ｃ4Ｈ9、ｎ−Ｃ4Ｈ9、ｓｅｃ−Ｃ4Ｈ9、ｔｅｒｔ−Ｃ4Ｈ9、ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2、Ｃ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2の群から選択されるアルキル；Ｃ2Ｈ3、ｉ−Ｃ3Ｈ5、ｎ−Ｃ3Ｈ5、ｎ−Ｃ4Ｈ7、ｉ−Ｃ4Ｈ7、ｓｅｃ−Ｃ4Ｈ7から選択されるアルケニル；からなる群から選択され、前記アルキル及びアルケニル基は、所望により、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、及びＣＦ3からなる群から独立して選択される１個、２個、又は３個の置換基によって置換されるか、あるいは、Ｒ2がアルキルである場合、Ｒ２は、Ｒ3、Ａ環、Ｘ、及び結合した窒素と組み合わされ、９又は１０員の縮合環システムを形成してもよく、
Ｒ3及びＲ6は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ(1〜4)アルキル）2、Ｓ（Ｏ）2Ｃ(1〜4)アルキル、ＳＯ2Ｎ（Ｃ(1〜4)アルキル）2、Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ(1〜4)アルキル）2、Ｎ（Ｃ(1〜4)アルキル）Ｓ（Ｏ）2Ｃ(1〜4)アルキル、Ｎ（Ｃ(1〜4)アルキル）Ｓ（Ｏ）Ｃ(1〜4)アルキル、Ｓ（Ｏ）2Ｃ(1〜4)アルキル、Ｎ（Ｃ(1〜4)アルキル）Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｃ(1〜4)アルキル）2、ＳＣ(1〜4)アルキル、Ｎ（Ｃ(1〜4)アルキル）2、Ｎ（Ｃ(1〜4)アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ(1〜4)アルキル、Ｎ（Ｃ(1〜4)アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ(1〜4)アルキル）2、Ｎ（Ｃ(1〜4)アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＣ(1〜4)アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ(1〜4)アルキル）2、Ｃ（Ｏ）Ｃ(1〜4)アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、及びＣ1〜Ｃ4−アルコキシからなる群から独立して選択され、
Ｒ4、Ｒ5、Ｒ7、及びＲ8は、ＣＦ3、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＣＨ3、Ｃ(1〜4)アルキル、及びＣＮからなる群から独立して選択され、
Ｒ9は、Ｈ；ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5、ｉ−Ｃ3Ｈ7、ｎ−Ｃ3Ｈ7、ｉ−Ｃ4Ｈ9、ｎ−Ｃ4Ｈ9、ｓｅｃ−Ｃ4Ｈ9、ｔｅｒｔ−Ｃ4Ｈ9の群から選択されるアルキル；Ｃ2Ｈ3、ｉ−Ｃ3Ｈ5、ｎ−Ｃ3Ｈ5、ｎ−Ｃ4Ｈ7、ｉ−Ｃ4Ｈ7、ｓｅｃ−Ｃ4Ｈ7から選択されるアルケニル；からなる群から選択され、前記アルキル基及びアルケニル基は、所望により、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ及びＣＦ3からなる群から独立して選択される１個、２個、又は３個の置換基によって置換される］
並びに、その溶媒和物、水和物、エステル、及び医薬上許容される塩に関する。
【００２０】
本発明の別の実施形態では、
Ａは、フェニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、
【００２１】
【化５】
0005543354.tif 000006
からなる群から選択され、Ｘは、ＣＨ2、直接的結合、又はＣＨＣ(1〜5)アルキルであり、前記アルキルは、所望により、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、及びＣＦ3からなる群から独立して選択される１個、２個、又は３個の置換基によって置換され、
Ｙは、ＣＨ2、又は直接的結合であり、
Ｒ1は、Ｈ；ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5、ｉ−Ｃ3Ｈ7、ｎ−Ｃ3Ｈ7、ｉ−Ｃ4Ｈ9、ｎ−Ｃ4Ｈ9、ｓｅｃ−Ｃ4Ｈ9、及びｔｅｒｔ−Ｃ4Ｈ9の群から選択されるアルキル；並びに、Ｃ2Ｈ3、ｉ−Ｃ3Ｈ5、ｎ−Ｃ3Ｈ5、ｎ−Ｃ4Ｈ7、ｉ−Ｃ4Ｈ7、及びｓｅｃ−Ｃ4Ｈ7から選択されるアルケニル；からなる群から選択され、
Ｒ2は、Ｈ；ベンジル；ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5、ｉ−Ｃ3Ｈ7、ｎ−Ｃ3Ｈ7、ｉ−Ｃ4Ｈ9、ｎ−Ｃ4Ｈ9、ｓｅｃ−Ｃ4Ｈ9、ｔｅｒｔ−Ｃ4Ｈ9、ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2、Ｃ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2の群から選択されるアルキル；Ｃ2Ｈ3、ｉ−Ｃ3Ｈ5、ｎ−Ｃ3Ｈ5、ｎ−Ｃ4Ｈ7、ｉ−Ｃ4Ｈ7、ｓｅｃ−Ｃ4Ｈ7から選択されるアルケニル；からなる群から選択され、前記アルキル及びアルケニル基は、所望により、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、及びＣＦ3からなる群から独立して選択される１個、２個、又は３個の置換基によって置換されるか、あるいは、Ｒ2がアルキルである場合、Ｒ２は、Ｒ3、Ａ環、Ｘ、及び結合した窒素と組み合わされ、９又は１０員の縮合環システムを形成してもよく、
Ｒ3及びＲ6は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ(1〜4)アルキル）2、Ｓ（Ｏ）2Ｃ(1〜4)アルキル、ＳＯ2Ｎ（Ｃ(1〜4)アルキル）2、Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ(1〜4)アルキル）2、Ｎ（Ｃ(1〜4)アルキル）Ｓ（Ｏ）2Ｃ(1〜4)アルキル、Ｎ（Ｃ(1〜4)アルキル）Ｓ（Ｏ）Ｃ(1〜4)アルキル、Ｓ（Ｏ）2Ｃ(1〜4)アルキル、Ｎ（Ｃ(1〜4)アルキル）Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｃ(1〜4)アルキル）2、ＳＣ(1〜4)アルキル、Ｎ（Ｃ(1〜4)アルキル）2、Ｎ（Ｃ(1〜4)アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ(1〜4)アルキル、Ｎ（Ｃ(1〜4)アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ(1〜4)アルキル）2、Ｎ（Ｃ(1〜4)アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＣ(1〜4)アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ(1〜4)アルキル）2、Ｃ（Ｏ）Ｃ(1〜4)アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、及びＣ1〜Ｃ4−アルコキシからなる群から独立して選択され、
Ｒ4、Ｒ5、Ｒ7、及びＲ8は、ＣＦ3、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＣＨ3、Ｃ(1〜4)アルキル、及びＣＮからなる群から独立して選択され、
Ｒ9は、Ｈ；ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5、ｉ−Ｃ3Ｈ7、ｎ−Ｃ3Ｈ7、ｉ−Ｃ4Ｈ9、ｎ−Ｃ4Ｈ9、ｓｅｃ−Ｃ4Ｈ9、及びｔｅｒｔ−Ｃ4Ｈ9からなる群から選択され、
並びに、その溶媒和物、水和物、エステル、及び医薬上許容される塩に関する。
【００２２】
本発明の別の実施形態では、
Ａは、フェニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、
【００２３】
【化６】
0005543354.tif 000007
からなる群から選択され、Ｘは、ＣＨ2、直接的結合、又はＣＨＣ(1〜5)アルキルであり、前記アルキルは、所望により、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、及びＣＦ3からなる群から独立して選択される１個、２個、又は３個の置換基によって置換され、
Ｙは、ＣＨ2、又は直接的結合であり、
Ｒ1は、Ｈ；ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5、ｉ−Ｃ3Ｈ7、ｎ−Ｃ3Ｈ7、ｉ−Ｃ4Ｈ9、ｎ−Ｃ4Ｈ9、ｓｅｃ−Ｃ4Ｈ9、及びｔｅｒｔ−Ｃ4Ｈ9の群から選択されるアルキル；並びに、Ｃ2Ｈ3、ｉ−Ｃ3Ｈ5、ｎ−Ｃ3Ｈ5、ｎ−Ｃ4Ｈ7、ｉ−Ｃ4Ｈ7、及びｓｅｃ−Ｃ4Ｈ7から選択されるアルケニル；からなる群から選択され、
Ｒ2は、Ｈ；ベンジル；ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5、ｉ−Ｃ3Ｈ7、ｎ−Ｃ3Ｈ7、ｉ−Ｃ4Ｈ9、ｎ−Ｃ4Ｈ9、ｓｅｃ−Ｃ4Ｈ9、ｔｅｒｔ−Ｃ4Ｈ9、ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2、Ｃ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2の群から選択されるアルキル；Ｃ2Ｈ3、ｉ−Ｃ3Ｈ5、ｎ−Ｃ3Ｈ5、ｎ−Ｃ4Ｈ7、ｉ−Ｃ4Ｈ7、及びｓｅｃ−Ｃ4Ｈ7から選択されるアルケニル；からなる群から選択されるか、あるいは、Ｒ2がアルキルである場合、Ｒ２は、Ｒ3、Ａ環、Ｘ、及び結合した窒素と組み合わされ、９又は１０員の縮合環システムを形成してもよく、
Ｒ2は、Ｈ；ベンジル；ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5、ｉ−Ｃ3Ｈ7、ｎ−Ｃ3Ｈ7、ｉ−Ｃ4Ｈ9、ｎ−Ｃ4Ｈ9、ｓｅｃ−Ｃ4Ｈ9、ｔｅｒｔ−Ｃ4Ｈ9、ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2、Ｃ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2の群から選択されるアルキル；Ｃ2Ｈ3、ｉ−Ｃ3Ｈ5、ｎ−Ｃ3Ｈ5、ｎ−Ｃ4Ｈ7、ｉ−Ｃ4Ｈ7、ｓｅｃ−Ｃ4Ｈ7から選択されるアルケニル；からなる群から選択され、前記アルキル及びアルケニル基は、所望により、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、及びＣＦ3からなる群から独立して選択される１個、２個、又は３個の置換基によって置換されるか、あるいは、Ｒ2がアルキルである場合、Ｒ２は、Ｒ3、Ａ環、Ｘ、及び結合した窒素と組み合わされ、９又は１０員の縮合環システムを形成してもよく、
Ｒ3及びＲ6は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ(1〜4)アルキル）2、Ｓ（Ｏ）2Ｃ(1〜4)アルキル、ＳＯ2Ｎ（Ｃ(1〜4)アルキル）2、Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ(1〜4)アルキル）2、Ｎ（Ｃ(1〜4)アルキル）Ｓ（Ｏ）2Ｃ(1〜4)アルキル、Ｎ（Ｃ(1〜4)アルキル）Ｓ（Ｏ）Ｃ(1〜4)アルキル、Ｓ（Ｏ）2Ｃ(1〜4)アルキル、Ｎ（Ｃ(1〜4)アルキル）Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｃ(1〜4)アルキル）2、ＳＣ(1〜4)アルキル、Ｎ（Ｃ(1〜4)アルキル）2、Ｎ（Ｃ(1〜4)アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ(1〜4)アルキル、Ｎ（Ｃ(1〜4)アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ(1〜4)アルキル）2、Ｎ（Ｃ(1〜4)アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＣ(1〜4)アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ(1〜4)アルキル）2、Ｃ（Ｏ）Ｃ(1〜4)アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、及びＣ1〜Ｃ4−アルコキシからなる群から独立して選択され、
Ｒ4、Ｒ5、Ｒ7、及びＲ8は、ＣＦ3、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＣＨ3、Ｃ(1〜4)アルキル、及びＣＮからなる群から独立して選択され、
Ｒ9は、Ｈ；ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5、ｉ−Ｃ3Ｈ7、ｎ−Ｃ3Ｈ7、ｉ−Ｃ4Ｈ9、ｎ−Ｃ4Ｈ9、ｓｅｃ−Ｃ4Ｈ9、及びｔｅｒｔ−Ｃ4Ｈ9からなる群から選択され、
並びに、その溶媒和物、水和物、エステル、及び医薬上許容される塩に関する。
【００２４】
並びに、その溶媒和物、水和物、エステル、及び医薬上許容される塩に関する。
【００２５】
本発明の別の実施形態では、
Ａは、フェニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、
【００２６】
【化７】
0005543354.tif 000008
からなる群から選択され、Ｘは、ＣＨ2、直接的結合、又はＣＨＣ(1〜5)アルキルであり、前記アルキルは、所望により、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、及びＣＦ3からなる群から独立して選択される１個、２個、又は３個の置換基によって置換され、
Ｙは、ＣＨ2、又は直接的結合であり、
Ｒ1は、Ｈ；ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5、ｉ−Ｃ3Ｈ7、ｎ−Ｃ3Ｈ7、ｉ−Ｃ4Ｈ9、ｎ−Ｃ4Ｈ9、ｓｅｃ−Ｃ4Ｈ9、及びｔｅｒｔ−Ｃ4Ｈ9の群から選択されるアルキル；並びに、Ｃ2Ｈ3、ｉ−Ｃ3Ｈ5、ｎ−Ｃ3Ｈ5、ｎ−Ｃ4Ｈ7、ｉ−Ｃ4Ｈ7、及びｓｅｃ−Ｃ4Ｈ7から選択されるアルケニル；からなる群から選択され、
Ｒ2は、Ｈ；ベンジル；ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5、ｉ−Ｃ3Ｈ7、ｎ−Ｃ3Ｈ7、ｉ−Ｃ4Ｈ9、ｎ−Ｃ4Ｈ9、ｓｅｃ−Ｃ4Ｈ9、ｔｅｒｔ−Ｃ4Ｈ9、ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2、Ｃ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2からなる群から選択されるアルキル；Ｃ2Ｈ3、ｉ−Ｃ3Ｈ5、ｎ−Ｃ3Ｈ5、ｎ−Ｃ4Ｈ7、ｉ−Ｃ4Ｈ7、及びｓｅｃ−Ｃ4Ｈ7から選択されるアルケニル；からなる群から選択されるか、あるいは、Ｒ2がアルキルである場合、Ｒ２は、Ｒ3、Ａ環、Ｘ、及び結合した窒素と組み合わされ、９又は１０員の縮合環システムを形成してもよく、
Ｒ3及びＲ6は、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、ＯＣＦ3、ＣＦ3、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＣＨ3、Ｃ(1〜4)アルキル、及びＣＮからなる群から独立して選択され、
Ｒ4、Ｒ5、Ｒ7、及びＲ8は、ＣＦ3、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＣＨ3、Ｃ(1〜4)アルキル、及びＣＮからなる群から独立して選択され、
Ｒ9は、Ｈであり、
並びに、その溶媒和物、水和物、エステル、及び医薬上許容される塩に関する。
【００２７】
本発明の別の実施形態では、
Ａは、フェニル、ピリジル、
【００２８】
【化８】
0005543354.tif 000009
からなる群から選択され、
Ｘは、ＣＨ2、直接的結合、又はＣＨＣ(1〜5)アルキルであり、
Ｙは、ＣＨ2、又は直接的結合であり、
Ｒ1は、ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2であり、
Ｒ2は、Ｈ、ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2、Ｃ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2であるか、あるいは、Ｒ2及びＲ3は、Ａ環、Ｘ、及び結合した窒素とともに、
【００２９】
【化９】
0005543354.tif 000010
からなる群から選択される縮合環システムを形成してもよく、
Ｒ3、Ｒ4、及びＲ5は、Ｈ、Ｃｌ、ＣＦ3、Ｆ、−ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、ＣＨ（ＣＨ3）2、ＣＨ3、Ｃ（ＣＨ3）3、ＯＣＦ3であり、
Ｒ6、Ｒ7、及びＲ8は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、及びＣＦ3であり、
Ｒ9は、Ｈであり、
並びに、その溶媒和物、水和物、エステル、及び医薬上許容される塩に関する。
【００３０】
本発明の別の実施形態は、
【００３１】
【化１０】
0005543354.tif 000011
【００３２】
【化１１】
0005543354.tif 000012
【００３３】
【化１２】
0005543354.tif 000013
【００３４】
【化１３】
0005543354.tif 000014
【００３５】
【化１４】
0005543354.tif 000015
【００３６】
【化１５】
0005543354.tif 000016
【００３７】
【化１６】
0005543354.tif 000017
【００３８】
【化１７】
0005543354.tif 000018
【００３９】
【化１８】
0005543354.tif 000019
【００４０】
【化１９】
0005543354.tif 000020
【００４１】
【化２０】
0005543354.tif 000021
【００４２】
【化２１】
0005543354.tif 000022
【００４３】
【化２２】
0005543354.tif 000023
【００４４】
【化２３】
0005543354.tif 000024
【００４５】
【化２４】
0005543354.tif 000025
【００４６】
【化２５】
0005543354.tif 000026
からなる群から選択され、
並びに、その溶媒和物、水和物、エステル、及び医薬上許容される塩に関する。
【００４７】
別の実施形態では、本発明は、薬剤として使用される上記の例又は式Ｉに記載の化合物に関する。
【００４８】
別の実施形態では、本発明は、γ−セクレターゼの調節のための薬剤の調製における上記の例又は式Ｉに記載の化合物の使用に関する。
【００４９】
別の実施形態では、本発明は、Ａβ４２の産生レベルの上昇に伴う疾患を治療するための薬剤の調製における上記の例又は式Ｉに記載の化合物の使用に関する。
【００５０】
別の実施形態では、本発明は、アルツハイマー病を治療するための薬剤の調製における上記の例又は式Ｉに記載の化合物の使用に関する。
【００５１】
当業者であれば、式Ｉの化合物は１以上の不斉炭素原子をその構造中に有しうる点は認識されるであろう。本発明はその範囲内に、化合物の単一のエナンチオマー、ラセミ混合物、及びエナンチオマー過剰が存在するエナンチオマーの混合物を含むものとする。
【００５２】
本発明の化合物、及び／又はその塩若しくはエステルの一部のものは、異なる光学異性体として存在する。これらの形態はすべて本発明の対象である。
【００５３】
本明細書に含まれる本発明に基づく化合物の例示的な塩について下記に述べる。下記に述べる異なる塩の一覧は、完全なもの及び限定することを意図したものではない。
【００５４】
１以上の酸性基を有する本発明に基づく化合物は、例えば化合物のアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、又はアンモニウム塩として、本発明に基づいて使用することができる。これらの塩のより正確な例としては、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、又は、アンモニア若しくはエチルアミン、エタノールアミン、トリエタノールアミン若しくはアミノ酸などの有機アミン類との塩が挙げられる。
【００５５】
「医薬上許容される」なる用語は、ＥＭＥＡ（欧州）及び／又はＦＤＡ（米国）などの監督官庁、及び／又は他の任意の国内監督官庁によって動物、好ましくはヒトにおける使用が認可されていることを意味する。
【００５６】
本発明に基づく化合物のそれぞれの塩は、例えば溶媒又は分散媒中でこれらの塩を有機又は無機塩基と接触させる、あるいは他の塩とカチオン交換するなどの当業者には周知の従来の方法によって得ることができる。
【００５７】
更に、本発明は、生理学的適合性が低いことにより医薬品での使用には直接適していないが、例えば化学反応の中間体として、若しくは医薬上許容される塩の調製に使用することができるか、又は、任意の適当なインビトロアッセイなどの任意の適当な方法によって本発明に基づく化合物のγ−セクレターゼ調節活性を研究するのに適した、本発明に基づく化合物のすべての塩を含むものである。
【００５８】
本発明には、プロドラッグ、すなわち、作用薬の誘導体であって作用薬と比較して優れた送達能力及び薬効を有するものが含まれると考えられる。プロドラッグは、インビボの酵素的又は化学的プロセスにより、作用薬に変換される。
【００５９】
本発明は更に、本発明に基づく化合物のすべての溶媒和物を含む。
【００６０】
本発明は更に、生理学的に許容される開裂可能な基を有し、動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトにおいて本発明に基づく化合物に代謝される、本発明に基づく化合物の誘導体／プロドラッグ（その塩を含む）を含む。
【００６１】
本発明は更に、本発明に基づく化合物の代謝産物を含む。
【００６２】
「代謝産物」なる用語は、細胞又は生物、好ましくは哺乳動物によって本発明に基づく化合物の任意のものから誘導されるすべての分子を指す。
【００６３】
好ましくは、「代謝産物」なる用語は、生理学的条件下で任意のこうした細胞又は生物に存在するあらゆる分子とは異なる分子に関連する。
【００６４】
本発明に基づく化合物の代謝産物の構造は、各種の適当な方法を用いることにより当業者には明らかとなろう。
【００６５】
本発明は更に、薬剤として使用される本発明の化合物にも関する。化合物は上記に定義したものであり、更に薬剤に関しては、本発明の使用に関して下記に述べる、例えば製剤、用途、及び組み合わせなどの実施形態もまた本発明のこの態様に該当する。
【００６６】
詳細には、本発明に基づく化合物はアルツハイマー病の治療に適している。
【００６７】
前記使用に関する詳細については更に後述する。
【００６８】
本化合物はγ−セクレターゼ活性を調節するために使用することができる。
【００６９】
本明細書で用いる「γ−セクレターゼ活性の調節」なる用語は、γ−セクレターゼ複合体によるＡＰＰのプロセシングに対する作用のことを指す。好ましくは、この用語は、ＡＰＰの全体のプロセシング速度が本化合物を用いない場合とほぼ同じに保たれるが、プロセシングされた産物の相対量が変化する作用、より好ましくは、生成されるＡβ４２ペプチドの量が減少するように変化するような作用のことを指す。例えば、異なるＡベータ種が生成されるか（例、Ａベータ−４２の代わりにＡベータ−３８又はより短いアミノ酸配列の他のＡベータペプチド種）、あるいは各生成物の相対量が異なる（例、Ａベータ−４２に対するＡベータ−４０の比が変化する、好ましくは大きくなる）。
【００７０】
γ−セクレターゼ活性は、例えば生成するＡベータペプチド種の濃度、最も重要なものとしてＡベータ４２の濃度（下記実施例の項を参照）を求めることで、例えば、ＡＰＰプロセシングを求めることによって測定することができる。
【００７１】
γ−セクレターゼ複合体はノッチ（Notch）タンパク質のプロセシングにも関与していることがこれまでに示されている。ノッチは、発生過程において重要な役割を担うシグナル伝達タンパク質である（Ｓｃｈｗｅｉｓｇｕｔｈ  Ｆ（２００４）Ｃｕｒｒ．Ｂｉｏｌ．１４，Ｒ１２９にまとめられている）。
【００７２】
治療法においてγ−セクレターゼ活性を調節するための前記化合物の使用に関し、想定される望ましくない副作用を防止するにはγ−セクレターゼ活性のノッチプロセシング活性を阻害しないことが特に有利であると考えられる。
【００７３】
したがって、γ−セクレターゼ複合体のノッチプロセシング活性に作用を及ぼさない化合物が好ましい。
【００７４】
本発明の意味の範囲内では、「ノッチプロセシング活性への作用」とは、特定の因子によるノッチプロセシング活性の阻害又は活性化の両者を含む。
【００７５】
ある化合物は、Ｓｈｉｍｉｚｕ  ｅｔ  ａｌ（２０００）Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ，２０：６９１３に述べられる対応するアッセイにおいて３０μＭの濃度における前記因子が２０未満、好ましくは１０未満、より好ましくは５未満、最も好ましくは２未満である場合にノッチプロセシング活性に対する作用を有さないものと定義される。
【００７６】
このようなγ−セクレターゼの調節は例えば哺乳動物などの動物において行うことができる。哺乳動物の例としては、マウス、ラット、モルモット、サル、イヌ、ネコがある。この調節はヒトで行うこともできる。本発明の特定の実施形態では、前記調節はインビトロ又は細胞培養中で行われる。当業者には周知であるように、複数のインビトロ及び細胞培養アッセイが利用可能である。
【００７７】
特定の細胞株又は形質転換動物によるＣ末端ＡＰＰフラグメントの産生をウエスタンブロット分析によって測定するうえで有用なアッセイの例としては、これに限定されるものではないがＹａｎ  ｅｔ  ａｌ．，１９９９，Ｎａｔｕｒｅ  ４０２，５３３−５３７に述べられるようなものがある。
【００７８】
インビトロでのγ−セクレターゼアッセイの一例が国際特許出願公開第ＷＯ０３／００８６３５号に述べられている。このアッセイでは、適当なペプチド基質にγ−セクレターゼ調製物を接触させ、基質を開裂する能力を測定する。
【００７９】
γ−セクレターゼによる開裂の異なる産物（Ａβペプチド）の濃度を当業者には周知の様々な方法によって求めることが可能である。こうした方法の例としては、質量分析又は抗体による検出によるペプチドの判定法が挙げられる。
【００８０】
培養細胞培地又は生物学的液体中の可溶性Ａβペプチドのプロファイルの特徴付けに有用なアッセイの例としては、これに限定されるものではないが、Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，１９９６，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７１，３１８９４〜３１９０２に述べられるものがある。このアッセイでは、特定の抗体によるＡベータペプチドの免疫沈降と、マトリックス支援レーザー脱離イオン化飛行時間質量分析法によるペプチド種の検出及び定量化の組み合わせを用いる。
【００８１】
ＥＬＩＳＡによってＡベータ４０及びＡベータ４２ペプチドの産生を測定するうえで有用なアッセイの例としては、これに限定されるものではないが、Ｖａｓｓａｒ  ｅｔ  ａｌ，１９９９，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２８６，７３５〜７４１に述べられるものがある。更なる情報が例えば、Ｎ．Ｉｄａ  ｅｔ  ａｌ．（１９９６）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７１，２２９０８，ａｎｄ  Ｍ．Ｊｅｎｓｅｎｅｔ  ａｌ．（２０００）Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．６，２９１に開示されている。好適な抗体は例えばザ・ジェネティクス・カンパニー社（The Genetics Company, Inc.）（スイス）から販売されている。抗体を用いたキットがイノジェネティクス社（Innogenetics）（ベルギー）からも販売されている。
【００８２】
こうしたアッセイで使用できる細胞としては、γ−セクレターゼ複合体を内因性に発現する細胞、及びγ−セクレターゼ複合体の相互作用因子の一部またはすべてのものを一過性又は安定的に発現するトランスフェクト細胞が挙げられる。こうしたアッセイに適した多くの入手可能な細胞株が当業者に知られている。神経細胞及びグリア細胞由来の細胞及び細胞株が特に好適である。更に、脳の細胞及び組織、並びに脳のホモジネート及び膜調製物を使用することもできる（Ｘｉａ  ｅｔ  ａｌ．，１９９８，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ３７，１６４６５〜１６４７１）。
【００８３】
こうしたアッセイは、例えば、異なる実験条件及び構成における本発明に基づく化合物の作用を調べる目的で行うことができる。
【００８４】
更に、こうしたアッセイはγ−セクレターゼ複合体についての機能的研究の一部として行うこともできる。
【００８５】
例えば、動物、好ましくは哺乳動物、好ましくはヒトのγ−セクレターゼ複合体の１以上の相互作用因子（野生型、又は特定の突然変異及び／又は改変を有するもの）を特定の細胞株で発現させ、本発明に基づく化合物の作用を調べることができる。
【００８６】
用いる相互作用因子の突然変異型は、特定の動物、好ましくは哺乳動物、より好ましくはヒトにおいてこれまでに述べられているものであってもよく、これらの動物においてこれまでに述べられていないものであってもよい。
【００８７】
γ−セクレターゼの相互作用因子の改変には、相互作用因子のあらゆる生理学的改変、及び生物学的システムにおけるタンパク質の改変としてこれまでに述べられている他の改変の両方が含まれる。
【００８８】
こうした改変の例としてはこれらに限定されるものではないが、グリコシル化、リン酸化、プレニル化、ミリスチル化、及びファルネシル化が挙げられる。
【００８９】
更に、本発明に基づく化合物はγ−セクレターゼ活性を調節するための薬剤の調製に使用することができる。
【００９０】
γ−セクレターゼの活性は異なる方法で調節することが可能であり、これにより異なるＡβペプチドが異なるプロファイルで得られる。
【００９１】
それぞれの用量、投与経路、処方などについて下記に更に開示する。
【００９２】
本発明は、Ａβ４２産生レベルの上昇に伴う疾患の治療における式Ｉの化合物の使用に更に関する。Ａベータ産生レベルの上昇及び脳への沈着に伴う疾患は、一般的にはアルツハイマー病（ＡＤ）、脳アミロイド血管症、多発脳梗塞性認知症、ボクサー認知症又はダウン症候群であり、好ましくはＡＤである。
【００９３】
本明細書で用いる「治療」なる用語は、必ずしもすべての症状の完全な消失を示すものではないが疾患の進行を遅延、妨害、阻止、又は停止させうるすべてのプロセスを指すものである。
【００９４】
本明細書で用いる「Ａβ４２産生レベルの上昇」なる用語は、ＡＰＰのプロセシングの全体的な増大によりＡβ４２ペプチド産生の速度が増大する状態を指し、好ましくは、野生型ＡＰＰ及び非病原性の状況と比較してＡＰＰのプロセシングプロファイルの改変によってＡβ４２ペプチド産生の速度が増大する状態を指す。
【００９５】
上記に概略を述べたように、こうしたＡβ４２レベルの上昇は、アルツハイマー病を発症又は罹患している患者の特徴である。
【００９６】
本発明の化合物又は化合物の一部の利点の１つは、ＣＮＳへの浸透性が高いことにある。
【００９７】
更に、本発明は、式Ｉの化合物を不活性担体との混合物中に含む医薬組成物に関する。
【００９８】
式Ｉの化合物から誘導されたγ−セクレターゼの調節物質を、式Ｉの化合物を不活性担体との混合物中に含む医薬組成物として、製剤化することができる。その場合、前記不活性担体は医薬用担体である。
【００９９】
「担体」なる用語は、本化合物が一緒に投与される希釈剤、補助剤、賦形剤、又は溶媒を指す。こうした医薬用担体は、落花生油、大豆油、鉱物油、ゴマ油などを含むがこれらに限定されない、石油、動物油、植物油又は合成油由来の油及び水などの滅菌液であってよい。医薬組成物が経口投与される場合には水が好ましい担体である。医薬組成物が静脈内投与される場合には生理食塩水及びＤ−グルコース水溶液が好ましい担体である。生理食塩水及びＤ−グルコース水溶液及びグリセリン溶液が、注射溶液用の液体担体として好ましく用いられる。好適な医薬用賦形剤としては、デンプン、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、麦芽、コメ、小麦粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセリン、タルク、塩化ナトリウム、乾燥スキムミルク、グリセリン、プロピレン、グリコール、水、エタノールなどが挙げられる。必要に応じ、組成物は少量の湿潤剤若しくは乳化剤、又はｐＨ緩衝剤を更に含んでもよい。これらの組成物は、溶液、懸濁液、エマルジョン、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、徐放製剤などの形を取りうる。組成物は、従来の結合剤及びトリグリセリドなどの担体とともに坐剤として処方することもできる。経口製剤は、医薬品グレードのマンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、セルロース、炭酸マグネシウムなどの標準的な担体を含みうる。好適な医薬用担体の例は、Ｅ．Ｗ．マーティン（Martin）による「レミントンの医薬品科学」（Remington's Pharmaceutical Sciences）に述べられている。こうした組成物は、治療上の有効量の本化合物を、好ましくは精製された形態で、適量の担体とともに含むことによって患者に適切に投与される形態を与えるものである。その配合は、投与方法に適したものである必要がある。
【０１００】
所望に応じて他の医薬的に活性な化合物と組み合わされる本発明に基づく化合物及びその医薬上許容されるそ塩は、アルツハイマー病又はその症状を治療又は防止する上で適している。こうした更なる化合物としては、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤（例、ドネペジル、タクリン、ガランタミン、リバスチグミン）、ＮＭＤＡアンタゴニスト（例、メマンチン）、ＰＤＥ４阻害剤（例、アリフロ）などの認知能力向上薬、又はアルツハイマー病の治療又は予防に適した当業者には周知の他の任意の薬剤が挙げられる。こうした化合物には、スタチン（例、シンバスタチン）などのコレステロール低下薬も含まれる。これらの化合物は、動物、好ましくは哺乳動物、特にヒトに、それ自体で薬剤として、互いの混合物として、又は医薬製剤の形態で投与することが可能である。
【０１０１】
防腐剤、及び抗微生物剤、抗酸化剤、キレート化剤、不活性ガスなどの他の添加剤を添加してもよい。必要に応じてすべての担体を、当該技術分野では周知の従来の方法を用いて崩壊剤、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、結合剤などと混合することができる。
【０１０２】
本発明は更に、γ−セクレターゼ活性の調節によって改善される状態を有する患者を治療する方法であって、前記患者に治療上有効な用量の本発明の医薬組成物を投与することを含む方法を提供する。
【０１０３】
ここで用いる「患者」なる用語は、γ−セクレターゼ活性の調節によって改善される疾患を有するあらゆる動物又は人工的に改変された動物をこれらに限定することなく含む。好ましい一実施形態では、患者はヒトである。
【０１０４】
ここで用いる医薬組成物の「治療上有効な用量」とは、疾患の進行を停止、逆転、又は低減するうえで充分な量である。医薬組成物の「予防上有効な用量」とは、疾患を防止、すなわち、疾患の発症を防止、改善、及び／又は遅延させるうえで充分な量である。本発明の医薬組成物の治療上及び予防上有効な用量を決定するための方法は当該技術分野では周知である。医薬組成物を例えばヒトに投与するための有効な用量は、動物実験の結果から数学的に求めることができる。
【０１０５】
例えば、リポソーム、微粒子、マイクロカプセルへの封入などの各種の送達システムが知られており、アルツハイマー病の治療又はγ−セクレターゼ活性の調節のために本発明の化合物を投与する目的で使用することができる。
【０１０６】
医薬化合物が中枢神経系、好ましくは脳に直接送達されない場合には、医薬化合物が血液脳関門を通過できるように投与方法を選択及び／又は改変することが有利である。
【０１０７】
導入方法としてはこれらに限定されるものではないが、皮内、筋肉内、腹腔内、静脈内、皮下、鼻腔内、硬膜外、及び経口経路が挙げられる。
【０１０８】
本化合物は、例えば輸液、ボーラス注入、上皮又は皮膚粘膜ライニングを通じた吸収などの任意の便宜よい経路によって投与することができ、他の生物学的に活性な物質と共に投与することができる。
【０１０９】
投与は全身性又は局所的であってよい。更に、本発明の医薬組成物は、脳室内注射及びくも膜下腔内注射などの任意の適当な経路によって中枢神経系に導入することが望ましい場合がある。脳室内注射は、例えばオンマイヤリザーバなどのリザーバに取り付けられた脳室内カテーテルによって容易に行うことができる。例えば、吸入器又はネブライザー、及びエアロゾル化剤の配合による経肺投与を用いることもできる。
【０１１０】
式Ｉの化合物から誘導されるγ−セクレターゼの調節物質は、小胞、特にリポソームにより投与することができる（Ｌａｎｇｅｒ（１９９０）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４９，１５２７．）。
【０１１１】
式Ｉの化合物から誘導されるγ−セクレターゼの調節物質は、制御放出システムによって投与することができる。一実施形態ではポンプを使用することができる（Ｓｅｆｔｏｎ（１９８７）ＣＲＣ  Ｃｒｉｔ．Ｒｅｆ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｅｎｇ．１４，２０１；Ｂｕｃｈｗａｌｄ  ｅｔ  ａｌ．（１９８０）Ｓｕｒｇｅｒｙ  ８８，５０７；Ｓａｕｄｅｋ  ｅｔ  ａｌ．（１９８９）Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３２１，５７４）。別の実施形態では、高分子材料を使用することができる（Ｒａｎｇｅｒ  ａｎｄ  Ｐｅｐｐａｓ（１９８３）Ｍａｃｒｏｍｏｌ．Ｒｅｖ．Ｍａｃｒｏｍｏｌ．Ｃｈｅｍ．２３，６１；Ｌｅｖｙ  ｅｔ  ａｌ．（１９８５）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２２８，１９０；Ｄｕｒｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ．（１９８９）Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．２５，３５１；Ｈｏｗａｒｄ  ｅｔ  ａｌ．（１９８９）Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ．７１，８５８）。更に別の実施形態では、放出制御システムを治療ターゲット、すなわち脳の近傍に配置することによって全身投与用の用量の何分の１かの量のみを要するだけとなる（例、Ｇｏｏｄｓｏｎ，１９８４年、Ｉｎ：Ｍｅｄｉｃａｌ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ，前出，Ｖｏｌ．２，１１５）。他の放出制御システムがランガー（Langer）による概説において考察されている（Ｌａｎｇｅｒ，１９９０年、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４９，１５２７）。
【０１１２】
適切な投与方法を選択するため、当業者であれば他の公知の抗アルツハイマー薬に対して選択されている投与経路も考慮されよう。
【０１１３】
例えば、アリセプト／ドネペジル及びコグネクス／タクリン（いずれもアセチルコリンエステラーゼ阻害剤）は経口で服用されており、アクスラ／メマンチン（Axura/Memantine）（ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト）はいずれも錠剤／液剤及びＩＶ溶液として発売されている。
【０１１４】
更に、当業者であれば、臨床治験及びアルツハイマー病に対するその効果を調べた他の研究におけるＮＳＡＩＤファミリーのメンバーの投与経路に関して入手可能なデータが考慮されるであろう。
【０１１５】
適切な用量を選択するため、当業者であれば、前臨床及び／又は臨床研究において毒性のないことが示され、かつ事前に与えられた値に基づいた用量、あるいはこれらとは異なりうる用量を選択するであろう。
【０１１６】
製剤において使用される正確な用量は、投与経路、及び病気又は疾患の重篤度にも依存し、医師の判断及び各患者の状況に基づいて決定されなければならない。しかしながら、静脈内投与に適した用量の範囲は一般的に体重１ｋｇ当たり活性化合物が約２０〜５００μｇである。鼻腔内投与に適した用量の範囲は一般的に約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重〜１ｍｇ／ｋｇ体重である。有効用量は、インビトロ又は動物モデル試験系から導出される用量反応曲線から外挿することができる。
【０１１７】
動物モデルの一例として、２重突然変異ＫＭ６７０／６７１ＮＬを有するＡＰＰ６９５型を有する形質転換マウス系統「Ｔｇ２５７６」がある。参考として、米国特許第５８７７３９９号、及びＨｓｉａｏ  ｅｔ  ａｌ．（１９９６）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２７４，９９、更にＫａｗａｒａｂａｙａｈｓｉ  Ｔ（２００１）Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２１，３７２；Ｆｒａｕｔｓｃｈｙｅｔａｌ．（１９９８）Ａｍ．Ｐａｔｈｏｌ．１５２，３０７；Ｉｒｉｚａｒｒｙ  ｅｔ  ａｌ．（１９９７）Ｊ．Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ．Ｎｅｕｒｏｌ．５６，９６５；Ｌｅｈｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．（２００３）Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．Ａｇｉｎｇ  ２４，６４５を参照されたい。
【０１１８】
複数の研究からの相当のデータが当業者に利用可能であり、当業者が選択された治療レジメンに対する適切な用量を選択するうえで有益である。
【０１１９】
γ−セクレターゼ活性に対する分子の作用について述べた多くの研究が発表されている。こうした研究の例としては以下のものがある。Ｌｉｍ  ｅｔ  ａｌ．（２００１）Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．Ａｇｉｎｇ  ２２，９８３；Ｌｉｍ  ｅｔ  ａｌ．（２０００）ＪＮｅｕｒｏｓｃｉ．２０，５７０９；Ｗｅｇｇｅｎ  ｅｔ  ａｌ．（２００１）Ｎａｔｕｒｅ  ４１４，２１２；Ｅｒｉｋｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．（２００３）Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ．１１２，４４０；Ｙａｎ  ｅｔ  ａｌ．（２００３）Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２３，７５０４
【０１２０】
用語の定義
単独で用いられるか置換基の一部として用いられるかによらず、「アルケニル」なる用語、例えば「Ｃ1〜4アルケニル（アリール）」は、少なくとも１つの炭素−炭素間の２重結合を有する、部分的に不飽和の分枝又は直鎖の１価の炭化水素ラジカルを指すものであり、ここで、２重結合は親アルキル分子の２個の隣り合った炭素原子のそれぞれから１個の水素原子を除去することによって誘導され、ラジカルは１個の炭素原子から１個の水素原子を除去することによって誘導される。各原子は、２重結合の周りにシス（Ｚ）又はトランス（Ｅ）立体配置のいずれかで配置され得る。一般的なアルケニルラジカルとしては、これらに限定されるものではないが、エテニル、プロペニル、アリル（２−プロペニル）、ブテニルなどが挙げられる。例として、Ｃ2〜8アルケニル、又はＣ2〜4アルケニル基が挙げられる。
【０１２１】
「Ｃa〜b」なる用語（ａ及びｂは、炭素原子の指定された数を示す整数である）は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ又はシクロアルキルラジカルを指すか、又は、アルキルがａ〜ｂ個の炭素原子を包括的に有する接頭語根として示されるラジカルのアルキル部分を指す。例えば、Ｃ1〜4は１、２、３又は４個の炭素原子を有するラジカルを表わす。
【０１２２】
「アルキル」なる用語は、特に断らないかぎり最大で１２個の炭素原子、好ましくは最大で６個の炭素原子を有する直鎖又は分子鎖のラジカルを指し、これらに限定されるものではないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、オクチル、２，２，４−トリメチルペンチル、ノニル、デシル、ウンデシル及びドデシルを含む。
【０１２３】
「ヘテロアリール」なる用語は、いずれかの環が、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される１〜４個のヘテロ原子からなり、窒素及び硫黄原子が任意の可能な酸化状態で存在しうる、５〜７員の単環式又は８〜１０員の２環式芳香族環系を指す。その例としては、ベンジルイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾキサゾリル、フリル、イミダゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、キノリニル、チアゾリル及びチエニルが挙げられる。
【０１２４】
「ヘテロシクリル」なる用語は、１個の炭素又は窒素環原子から１個の水素原子が除去されることによって誘導される飽和又は部分的に不飽和の単環式環ラジカルを指す。一般的なヘテロシクリルラジカルとしては、２Ｈ−ピロリル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、ピロリジニル、１，３−ジオキソラニル、２−イミダゾリニル（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾリルとも呼ばれる）、イミダゾリジニル、２−ピラゾリニル、ピラゾリジニル、テトラゾリル、ピペリジニル、１，４−ジオキサニル、モルホリニル、１，４−ジチアニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、アゼパニル、ヘキサヒドロ−１，４−ジアゼピニルなどが挙げられる。
【０１２５】
「置換された」なる用語は、１個以上の水素原子が１個以上の官能性ラジカル部分に置き換えられたコア分子を指す。置換はコア分子に限定されるものではなく、置換基ラジカル上でも起こり、これにより置換基ラジカルは架橋基となる。
【０１２６】
一般的な合成法の説明
以下の一般的説明はあくまで説明を目的としたものであって決して発明を限定するためのものではない。
【０１２７】
Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、及びＲ8が式Ｉに定義され、かつＲ９がＨであるような式Ｉの化合物は、室温で数時間、水、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）及びメタノール又はエタノールなどの適当な溶媒混合物中で水酸化ナトリウムと反応させるなどの標準的な酸性又は塩基性の加水分解条件下でエステルＩＩを加水分解することによって得ることができる。説明目的のため、エステルＩＩはアルキルとしてのＲ9とのエステルとして示しているが、当業者であれば加水分解は、式Ｉで定義したようなすべてのＲ9について適用されることは認識されるであろう。
【０１２８】
【化２６】
0005543354.tif 000027
【０１２９】
Ｙが直接的結合である式ＩＩａの化合物は、一般的なブッフバルト（Ｂｕｃｈｗａｌｄ）又はハートウィグ（Ｈａｒｔｗｉｇ）条件下、例えばトルエン、ジオキサン又はＴＨＦ中、カリウムｔ−ブトキシド、及び例えば酢酸パラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ（ＯＡｃ）2）又はパラジウム（０）トランス，トランス−ジベンジリデンアセトンなどの触媒の存在下、高温（８０〜１８０℃の範囲）で、化合物ＩＩＩａ又はＩＩＩｂをアリールアミン、ヘテロアリールアミン、アリールメチレンアミン又はヘテロアリールメチレンアミンとカップリング反応させることによって得ることができる。あるいは、この反応はマイクロ波反応器内で行うこともできる。この後、生成物を、炭酸セシウム又は炭酸カリウムなどの塩基の存在下、ハロゲン化アルキル又はアルキルメシラートによりアルキル化するか、アルキルカルボキシアルデヒドにより還元的にアルキル化することによって化合物ＩＩａが得られる。
【０１３０】
化合物ＩＩＩａは、０℃で、ピリジン又はトリエチルアミンなどの塩基の存在下、無水トリフルオロメタンスルホン酸をＤＣＭ中でフェノールＩＶと反応させることにより得ることができる。中間体ＩＩＩｂは、高温（２５〜１２０℃の範囲）でフェノールＩＶを濃塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸と反応させることによって得ることができる。また、化合物ＩＩＩｂは、ＰｄＣｌ2で触媒されたトリエチルアミンの存在下、対応するトリフラートＩＩＩａをジオキサン中、ピナコールボランで処理することによってピナコールボロン酸エステルを得て、これをメタノール−水中、ハロゲン化銅（ＩＩ）で処理する、ネスメジャナウ（Nesmejanow）らによって述べられる方法により温和な条件下で得ることもできる（Ｃｈｅｍ  Ｂｅｒ．１９６０，２７２９）。Ｊ．Ｈｕｆｆｍａｎｅｔ．ａｌ．（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２００５，５４７）に述べられるように上記のピナコールボロン酸エステルを、クロラミンＴの存在下、水性ＴＨＦ中でＮａｌと反応させることでヨウ化アリールを得ることもできる。
【０１３１】
化合物ＩＩＩｃは、触媒量のテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）及びトリフェニルホスフィンの存在下、化合物ＩＩＩａ又はＩＩＩｂを、ＤＭＦ、トルエン又はＴＨＦなどの非プロトン性溶媒中、ベンゾフェノンイミンと反応させた後、このイミン中間体を水性塩基性加水分解することによって得ることができる。
【０１３２】
また、化合物ＩＩａは、水素化ホウ素ナトリウム又はトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを用いたアリールカルボキシアルデヒド、アリールケトン、ヘテロアリールカルボキシアルデヒド、又はヘテロアリールケトンによる還元的アミノ化によって化合物ＩＩＩｃから得ることもできる。次いで得られた２級アミン生成物をハロゲン化アルキルでアルキル化するか、アルキルアルデヒドで還元的アミノ化を行うことにより、アミン官能基にＲ2基を付加することによって化合物ＩＩａを得ることができる。
【０１３３】
【化２７】
0005543354.tif 000028
【０１３４】
化合物ＩＶは、Ｐｄ−Ｃの存在下、メタノール又はエタノールなどのアルコール中で水素化することにより化合物Ｖを脱ベンジル化することによって調製することができる。脱ベンジル化は、ＤＣＭ中、ＢＢｒ3、ＤＭＳＯ中、ＮａＣＮ／１２０〜２００℃、又はＤＭＦ中、ＬｉＣｌ／１２０〜２００℃などの他の方法で行うこともできる。
【０１３５】
【化２８】
0005543354.tif 000029
【０１３６】
化合物Ｖは、ハロゲン化アルキル又はアルケニルにより化合物ＶＩをアルキル化することによって調製することができる。化合物ＶＩを、ＴＨＦ又は他の非プロトン性溶媒中、例えばリチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、又はリチウムジイソプロピルアミドなどの塩基により、−７８℃で処理した後、例えばハロゲン化アルキル又はアルケニルなどの求電子剤を加えることによって、アルキル化された化合物Ｖを生ずる。
【０１３７】
【化２９】
0005543354.tif 000030
【０１３８】
また、化合物ＶＩは、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4の存在下、炭酸ナトリウム水溶液をＤＭＥに加える鈴木条件下でアリールボロン酸とのカップリング反応によって化合物ＶＩＩから調製することもできる。また、上記トリフラートを前述の条件下でボロン酸エステルに転換した後、臭化アリール又は塩化アリールとカップリング反応させることによっても化合物ＶＩを得ることができる。
【０１３９】
【化３０】
0005543354.tif 000031
【０１４０】
中間体のトリフラート化合物ＶＩＩは、化合物ＶＩＩＩを、１当量のピリジンの存在下、０℃で、ＤＣＭ中、無水トリフルオロメタンスルホン酸と反応させることによって調製することができる。
【０１４１】
【化３１】
0005543354.tif 000032
【０１４２】
中間化合物ＶＩＩＩは、化合物ＩＸのモノ脱ベンジル化によって調製することができる。化合物ＩＸの選択的モノ脱ベンジル化は、Ｐａｒｒシェーカー中でＰｄ−Ｃ触媒の存在下、１．１当量の例えば水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムなどの塩基を加え、エタノール又はメタノール中で化合物ＩＸを選択的に水素化分解することによって行うことができる。この反応を１当量の水素が消費されるまで進行させる。
【０１４３】
【化３２】
0005543354.tif 000033
【０１４４】
中間体ＩＸは、３，５−ジヒドロキシフェニル酢酸メチルエステルである化合物Ｘ（市販されている）をＤＭＦ中、室温で臭化ベンジル及び炭酸カリウムと反応させることによって容易に調製することができる。
【０１４５】
ＹがＣＨ2である式ＩＩｂの化合物は、水素化ホウ素ナトリウム又はトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを用いたアリールカルボキシアルデヒド、アリールケトン、ヘテロアリールカルボキシアルデヒド、又はヘテロアリールケトンによる化合物ＸＩの還元的アミノ化によって得ることができる。次いでこのアルデヒドからの還元的アミノ化生成物をハロゲン化アルキル又は、アルキルアルデヒドによる還元的アミノ化によってアルキル化してアミノ官能基にＲ２基を付加して化合物ＩＩｂを得る。化合物ＸＩは、例えばメタノール又はエタノールなどの酸性アルコール溶媒中、ＰｔＯ2を用いた水素化によって化合物ＸＩＩを還元することによって得ることができる。化合物ＸＩＩは、触媒量のテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）の存在下、ＤＭＦのような非プロトン性溶媒中、高温（８０〜１５０℃）で化合物ＩＩＩａ又はＩＩＩｂをシアン化亜鉛と反応させることによって得ることができる。
【０１４６】
【化３３】
0005543354.tif 000034
【０１４７】
式Ｉの化合物は、カルボキシル基のα位にキラル中心を有し、２つのエナンチオマーの一方として存在しうる（又はエナンチオマー過剰が存在するかあるいはしないエナンチオマーの混合物として）。エナンチオマーＩａ（Ｒエナンチオマー）及びＩｂ（Ｓエナンチオマー）を示す。純粋なエナンチオマーＩａ及びＩｂはキラルカラムを用いたキラル分離によって得ることができる。エナンチオマーＩａとＩｂとは、分別再結晶によってキラルアミン塩を形成する分割法によって分離することもできる。エナンチオマーＩａ及びＩｂは、例えば水性ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ｔ−ブチル−エチルエーテル、又はトリトンＸ−１００水溶液などの水性有機溶媒中で、例えば、ＡｍａｎｏリパーゼＡｋ、ＡｍａｎｏリパーゼＰＳ、ＡｍａｎｏリパーゼＡ、ＡｍａｎｏリパーゼＭ、ＡｍａｎｏリパーゼＦ−１５、ＡｍａｎｏリパーゼＧ（バイオカタリティックス社（Biocatalytics Inc））を用いて、対応するエステルのラセミ体を反応速度論的に分割することによっても得られる。
【０１４８】
【化３４】
0005543354.tif 000035
【０１４９】
また、式Ｉａ及びＩｂの化合物は不斉合成法によって調製することもできる。式Ｉａ及びＩｂの化合物は上記に述べたようなキラルなフェノール化合物ＩＶａ及びＩＶｂから得ることができる。
【０１５０】
【化３５】
0005543354.tif 000036
【０１５１】
キラル化合物ＩＶａ及びＩＶｂは、水性ＴＨＦ中、水酸化リチウム／過酸化水素によりそれぞれ化合物ＸＩＩＩａ及びＸＩＩＩｂからキラル補助基を除去した後、エステル化することによって得ることができる。
【０１５２】
【化３６】
0005543354.tif 000037
【０１５３】
化合物ＸＩＩＩａ及びＸＩＩＩｂは、Ｐｄ−Ｃの存在下、例えばメタノール又はエタノールなどのアルコール溶媒中で水素化することにより化合物ＸＩＶａ及びＸＩＶｂをそれぞれ脱ベンジル化することによって調製することができる。
【０１５４】
【化３７】
0005543354.tif 000038
【０１５５】
化合物ＸＩＶａ及びＸＩＶｂは、臭化ｓｅｃ−ブチル又は臭化ｓｅｃ−ブテニルなどの適当な臭化アルキルによって化合物ＸＶａ及びＸＶｂをそれぞれアルキル化することによって調製することができる。化合物ＸＶａ及びＸＶｂを、ＴＨＦ又は他の非プロトン性溶媒中、例えばビス（トリメチルシリル）リチウムアミド、ビス（トリメチルシリル）ナトリウムアミド、又はリチウムジイロプロピルアミドなどの塩基により−７８℃で処理した後、臭化ｓｅｃ−ブチル又は臭化ｓｅｃ−ブテニルなどの求電子剤を加えることによってアルキル化された化合物ＸＩＶａ及びＸＩＶｂがそれぞれ得られる。
【０１５６】
【化３８】
0005543354.tif 000039
【０１５７】
化合物ＸＶａ及びＸＶｂは、エバンス（Ｅｖａｎｓ）の方法により、４−ベンジル−オキサゾリジン−オンのＲ異性体（ＸＶＩＩａ）又は４−ベンジル−オキサゾリジン−オンのＳ異性体（ＸＶＩＩｂ）のいずれかと中間体ＸＶＩをカップリング反応させることにより調製することができる。中間体ＸＶＩは、例えばトリエチルアミン又はＮ−メチルモルフォリンなどの塩基の存在下、ＴＨＦ中で塩化ピバロイル、塩化オキザリル、又はクロロギ酸イソプロピルと反応させて、混合無水物又は酸塩化物を生成した後、これをＸＶＩＩａ又はＸＶＩＩｂのリチウム塩とＴＨＦ中で反応させる。
【０１５８】
また、Ａ．Ｇ．マイヤーズ（Myers）条件を介して例えば偽エフェドリンなどの他のキラル補助基を化合物ＩＶａ及びＩＶｂの不斉合成に使用することもできる（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９４，１１６，９３６１〜９３６２）。例えば、上記カルボン酸の塩化物又は無水物を（＋）又は（−）偽エフェドリンで処理することによって化合物ＸＶＩＩＩａ及びＸＶＩＩＩｂが得られる。次いでこれらのアミドを、塩化リチウムの存在下で例えばリチウムジイソプロピルアミドなどの強塩基で処理した後、アルキル化剤を加えることによって対応するアルキル化された生成物ＸＩＸａ及びＸＩＸｂを得た。
【０１５９】
【化３９】
0005543354.tif 000040
【０１６０】
キラルなフェノール化合物ＩＶａ及びＩＶｂは、硫酸水溶液中でキラル補助偽エフェドリンを除去した後、ＢＢｒ3／ＤＣＭで処理してベンジル保護基を除去することにより化合物ＸＩＸＩａ及びＸＩＸｂから調製することもできる。
【０１６１】
【化４０】
0005543354.tif 000041
【０１６２】
更に、キラルなフェノール化合物ＸＩＩＩａ、ＸＩＩＩｂ、ＸＸａ及びＸＸｂは、式Ｉａ及びＩｂのキラル化合物を調製するためのキラル中間体として機能しうる。これらのキラル補助基は、合成の最終段階で上記の条件下で除去される。
【０１６３】
【化４１】
0005543354.tif 000042
【０１６４】
化合物ＸＸＩａ及びＸＸＩｂは、同様の上記の条件下でキラルなフェノール化合物ＸＩＩＩａ及びＸＩＩＩｂから調製することができる。例えば、トリフラート化合物ＸＸＩＩａ及びＸＸＩＩｂは、ピリジン／塩化メチレン中で無水トリフルオロメチルスルホン酸と反応させることによりフェノール化合物ＸＩＩＩａ及びＸＩＩＩＢから調製され、上記に述べたブッフバルト（Buchwald）又はハートウィグ（Hartwig）条件下でカップリング化合物ＸＸＩａ及びＸＸＩｂを生ずる。
【０１６５】
【化４２】
0005543354.tif 000043
【０１６６】
同様の条件下で、上記で述べたようにトリフェニルホスフィン及び触媒量のテトラキスフェニルホスフィンパラジウム（０）の存在下、ベンゾフェノンイミンと反応させることによって化合物ＸＸＩＩａ及びＸＸＩＩｂから化合物ＸＸＩＩＩａ及びＸＸＩＩＩｂを調製することができる。化合物ＸＸＩＩＩａ及びＸＸＩＩＩｂをアリールカルボキシアルデヒド又はヘテロアリールカルボキシアルデヒドにより還元的にアミノ化した後、還元的アミノ化又はハロゲン化アルキルによるアルキル化によって窒素をアルキル化し、次いで水性ＴＨＦ中で水酸化リチウム及び過酸化水素によってキラル補助基を除去することによってキラル化合物Ｉａ及びＩｂが得られる。
【０１６７】
【化４３】
0005543354.tif 000044
【０１６８】
更に、化合物ＸＸＩＶａ及びＸＸＩＶｂは、上記に述べたようにシアン化亜鉛及びテトラキスフェニルホスフィンパラジウムを用いた後、酸アルコール媒質中で酸化白金によってこのシアン化合物を還元することによって化合物ＸＸＩＩａ及びＸＸＩＩｂから調製することもできる。キラルアミン化合物ＸＸＩＶａ及びＸＸＩＶｂは、上記で述べたものに類似した経路で式Ｉａ及びＩｂの最終標的化合物を調製するために使用することができる。
【０１６９】
【化４４】
0005543354.tif 000045
【０１７０】
合成法
特に断らないかぎり、反応はすべて不活性雰囲気中で行った。ＮＭＲスペクトルはＢｒｕｋｅｒ  ｄｐｘ４００によって得た。ＬＣＭＳは、Ａ法についてＺＯＲＢＡＸ（登録商標名）ＳＢ−Ｃ１８、４．６×７５ｍｍ、３．５ミクロンのカラムを使用し、Ａｇｉｌｅｎｔ１１００で行った。カラム流量を１ｍｌ／分とし、溶媒として水及びアセトニトリル（０．１％ＴＦＡ）を１０μｌの注入体積で使用した。波長は２５４及び２１０ｎｍとした。方法を以下に述べる。
【０１７１】
【表１】
0005543354.tif 000046
【０１７２】
【表２】
0005543354.tif 000047
【実施例】
【０１７３】
（実施例１）
２−｛５−［（４−クロロ−フェニル）−メチル−アミノ］−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル｝−４−メチル−ペンタン酸
【０１７４】
【化４５】
0005543354.tif 000048
【０１７５】
ａ）（３，５−ビス−ベンジルオキシ−フェニル）−酢酸メチルエステル
【０１７６】
【化４６】
0005543354.tif 000049
【０１７７】
（３，５−ジヒドロキシ−フェニル）−酢酸メチルエステル（アルドリッチ社（Aldrich）、７０ｇ、０．３８５ｍｏｌ）、臭化ベンジル（１３７ｍＬ、１．１６ｍｏｌ）、炭酸カリウム（１６０ｇ、１．１６ｍｏｌ）、及びＤＭＦ（１．５Ｌ）の混合物をＮ2下、室温で一晩、機械的に攪拌した。得られた反応混合物を攪拌しながら１．５Ｌの氷水混合物中に注いだ。濾過により沈殿物を得て、ヘプタンで連続して洗浄して臭化ベンジルを除去することによって標題化合物（１２３．７ｇ）を褐色固体として得た。これを風乾して次の反応で用いた。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ３．６０（ｓ，２Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），５．０５（ｓ，４Ｈ），６．６０（ｓ，３Ｈ），７．３５〜７．５０（ｍ，１０Ｈ）；Ｃ２３Ｈ２２Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値３６３．１５，実測値３６３。
【０１７８】
ｂ）３−ベンジルオキシ−５−ヒドロキシ−フェニル）−酢酸エチルエステル
【０１７９】
【化４７】
0005543354.tif 000050
【０１８０】
３，５−ビス−ベンジルオキシ−フェニル−酢酸メチルエステル（５０ｇ、１．３８ｍｏｌ）及び水酸化ナトリウム（６．６ｇ、１．６５ｍｏｌ）を１Ｌのエタノールに加えた溶液を１０％のＰｄ−Ｃの存在下、Ｐａｒｒシェーカー中で１当量の水素が消費されるまで水素化した。混合物を濃塩酸で酸性とした後、触媒及び溶媒を除去して油状残渣を得た。粗生成物を、酢酸エチル−ヘプタンを溶離剤（酢酸エチルが１０％〜７５％の勾配）として用いてＩＳＣＯシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ）で精製して２５ｇ（収率６５％）の標題化合物を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ１．１５〜１．２０（ｔ，３Ｈ），３．４−（ｓ，２Ｈ），４．０５〜４．１（ｑ，２Ｈ），４．９（ｓ，２Ｈ），５．５（ｓ，１Ｈ），６．４（ｓ，２Ｈ），６．５（ｓ，１Ｈ），７．２０７．３５（ｍ，５Ｈ）；Ｃ１７Ｈ１８Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値２８７．３，実測値２８７。
【０１８１】
ｃ）（３−ベンジルオキシ−５−トリフロオロメタンスルホニルオキシ−フェニル）−酢酸エチルエステル
【０１８２】
【化４８】
0005543354.tif 000051
【０１８３】
３−（ベンジルオキシ−５−ヒドロキシ−フェニル）−酢酸エチルエステル（７４．４ｇ、０．２６ｍｏｌ）をジクロロメタン（７００ｍＬ）に加えた溶液に、ピリジン（６２．５ｍＬ、０．７８ｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃にまで冷却した。内温を５℃より低く保ちながらこの冷却溶液に無水トリフロオロメタンスルホン酸（６５．６ｍＬ、０．３９ｍｏｌ）を１．５時間かけて加えた。この反応混合物を１ＮのＨＣｌ（４２０ｍＬ）と湿氷（１０５ｇ）との混合物に注ぎ、０．５時間攪拌した。水層をジクロロメタン（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた画分を水（２×１００ｍＬ）、炭酸水素ナトリウム（ＮａＨＣＯ3）の飽和水溶液（２×１００ｍＬ）、及び食塩水（２×１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で濃縮して赤茶色の液体（１０８ｇ）を得、これを更に精製することなく次の工程で用いた。
【０１８４】
Ｃ１８Ｈ１７Ｆ３Ｏ６Ｓ（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値４１９．０７，実測値４１９．１
ｄ）（５−ベンジルオキシ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−酢酸エチルエステル
【０１８５】
【化４９】
0005543354.tif 000052
【０１８６】
（３−ベンジルオキシ−５−トリフロオロメタンスルホニルオキシ−フェニル）−酢酸エチルエステル（１０８ｇ、０．２６ｍｏｌ）、４−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸（５５．６ｇ、０．２９ｍｏｌ）、１，２−ジメトキシエタン（１．１Ｌ）、及び炭酸ナトリウム水溶液（２Ｍ、１２９ｍＬ、０．２６ｍｏｌ）の混合物を、Ｎ2でパージしながら室温で１０分間、機械的に攪拌した。この系に、Ｐｄ（Ｐｈ3）4（４８０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を加え、加熱して（９５℃）２．５時間環流した。得られた赤褐色の混合物を酢酸エチル（０．５Ｌ）で希釈し、炭酸水素ナトリウム（ＮａＨＣＯ3）の飽和水溶液（３×２００ｍＬ）及び食塩水（２×２００ｍＬ）で洗浄した。有機画分を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。粗混合物をＩＳＣＯカラムクロマトグラフィーで精製して（５−ベンジルオキシ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−酢酸エチルエステルを得た（１０７ｇ、１００％）。
【０１８７】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ１．２６（ｔ，３Ｈ），３．６６（ｓ，２Ｈ），４．１７（ｑ，２Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｓ，２Ｈ），７．３４〜７．４９（ｍ，５Ｈ），７．６７（ｓ，４Ｈ）；Ｃ２４Ｈ２１Ｆ３Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値４１５．１４，実測値４１５．２。
【０１８８】
ｅ）２−（５−ベンジルオキシ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−４−メチル−ペンタ−４−エン酸エチルエステル
【０１８９】
【化５０】
0005543354.tif 000053
【０１９０】
化合物１ｄ（４．９ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）に加えた溶液に−７８℃で、Ｌｉ［Ｎ（ＳｉＭｅ3）2］（１Ｎ  ＴＨＦ中、１４．２ｍＬ、１４．２ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を−７８℃で１時間攪拌した後、３−ブロモ−２−メチル−プロペン（１．２５ｍＬ、１２．４ｍｍｏｌ）を滴下した。この溶液を−３５℃にまで徐々に昇温し、−３５℃で０．５時間攪拌した。反応を飽和塩化アンモニウム溶液で停止させ、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮、及びカラムクロマトグラフィーにより精製して化合物１ｅを透明な油状物として得た（５．１ｇ、９２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−Ｄ）δｐｐｍ  １．１９〜１．２９（ｍ，３Ｈ），１．７４（ｓ，３Ｈ），２．４７（ｍ，１Ｈ），２．８５（ｍ，１Ｈ），３．８３（ｍ，１Ｈ），４．１１（ｍ，２Ｈ），４．７２（ｓ，１Ｈ），４．７７（ｓ，１Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），７．３５〜７．４８（ｍ，５Ｈ），７．６７（ｓ，４Ｈ）；Ｃ２８Ｈ２７Ｆ３Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値４６９．１９，実測値４６９。
【０１９１】
ｆ）２−（５−ヒドロキシ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−４−メチル−ペンタン酸エチルエステル
【０１９２】
【化５１】
0005543354.tif 000054
【０１９３】
化合物１ｅ（５．１ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）、１０％Ｐｄ／Ｃ（５００ｍｇ）をエタノール（５０ｍＬ）に加えた混合物を、Ｐａｒシェーカー中、Ｈ２下（２７５．８ｋＰａ（４０ｐｓｉ））で２０時間水素化した。得られた反応混合物をセライトパッドで濾過し、濾液を濃縮して標的化合物を透明な油状物として得た（４．２ｇ、１００％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−Ｄ）δｐｐｍ  ０．９２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ），１．２５（ｍ，３Ｈ），１．４９〜１．６１（ｍ，１Ｈ），１．６５〜１．７０（ｍ，１Ｈ），１．９５〜２．０５（ｍ，１Ｈ），３．６７（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１０〜４．２９（ｍ，２Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｓ，４Ｈ）；Ｃ２１Ｈ２３Ｆ３Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値３８１．１６，実測値３８１。
【０１９４】
ｇ）４−メチル−２−（５−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−ペンタン酸エチルエステル
【０１９５】
【化５２】
0005543354.tif 000055
【０１９６】
化合物１ｆ、２−（５−ヒドロキシ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−４−メチル−ペンタン酸エチルエステル（２．８ｇ、７．３６ｍｍｏｌ）及びＮ−フェニル−ビス−（トリフルオロメタンスルホンイミド）（３．１６ｇ、８．８３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３０ｍｌ）に加えた溶液に、Ｎ2下、トリエチルアミン（２．０５ｍＬ、１４．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を加熱して一晩環流した。室温にまで冷却した後、溶液を濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して標題化合物（３．７ｇ、９８％）を無色の粘性油状物として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δｐｐｍ  ０．９４（ｄｄ，Ｊ＝６．６０，１．４７Ｈｚ，６Ｈ），１．２２〜１．２８（ｍ，３Ｈ），１．４６〜１．５２（ｍ，１Ｈ），１．６９（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．８２，７．０９，６．９７Ｈｚ，１Ｈ），１．９８〜２．０６（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｔ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ），４．１０〜４．２１（ｍ，２Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．６５〜７．７５（ｍ，４Ｈ）；Ｃ２２Ｈ２２Ｆ６Ｏ５Ｓ（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値５１３．１１，実測値５１３。
【０１９７】
ｈ）２−｛５−［（４−クロロ−フェニル）−メチル−アミノ］−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル｝−４−メチル−ペンタン酸
化合物１ｇ（５０ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチル−４−クロロ−アニリン（２３ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）2（６．６ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）、ラセミ−２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（３５ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）及びＮａＯｔ−Ｂｕ（１１．３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）をトルエン（１．５ｍＬ）に加えた混合物を、マイクロ波照射（３００ｗ、１７２３．７ｋＰａ（２５０ｐｓｉ））下、１５０℃に２０分加熱した。室温にまで冷却した後、溶液を酢酸エチルと水とに分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製してアニリン中間体を得た。
【０１９８】
上記の中間体及び水酸化ナトリウム（Ｈ2Ｏ中２Ｎ、０．１１４ｍＬ、０．２２８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／メタノール（０．６ｍＬ／０．６ｍＬ）に加えた混合物を１８時間攪拌した。反応混合物をロータリーエバポレーターで濃縮し、残渣をジクロロメタン及び水に溶解し、混合物を１ＮのＨＣｌで酸性化した。有機相を分離し、水相をジクロロメタンで抽出した。合わせた有効層を乾燥、濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して１２ｍｇ（２６％、２工程）の標題化合物を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δｐｐｍ  ０．８８〜０．９８（ｍ，６Ｈ），１．５０〜１．６１（ｍ，１Ｈ），１．７１（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．８２，７．０９，６．９７Ｈｚ，１Ｈ），１．９７（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．５７，７．７０，７．５８Ｈｚ，１Ｈ），２．０４（ｓ，１Ｈ），３．３２〜３．４２（ｓ，３Ｈ），３．６７（ｔ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ），６．９８〜７．０８（ｍ，３Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），７．２１〜７．３１（ｍ，３Ｈ），７．５９〜７．６９（ｍ，４Ｈ）；Ｃ２６Ｈ２５ＣｌＦ３ＮＯ２（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値４７６．１５，実測値４７６．１。
【０１９９】
（実施例２）
４−メチル−２−｛５−［メチル−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミノ］−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル｝−ペンタン酸
【０２００】
【化５３】
0005543354.tif 000056
【０２０１】
ａ）４−メチル−２−［４’−トリフルオロメチル−５−（３−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−ビフェニル３−イル］−ペンタン酸エチルエステル
【０２０２】
【化５４】
0005543354.tif 000057
【０２０３】
化合物１ｇ（５０ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）、４−トリフルオロメチル−アニリン（２７ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）2（６．６ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）、ラセミ−２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（３５ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）及びＮａＯｔ−Ｂｕ（１１．３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）をトルエン（１．５ｍＬ）に加えた混合物を、マイクロ波照射（３００ｗ、１７２３．７ｋＰａ（２５０ｐｓｉ））下、１５０℃に２０分加熱した。室温にまで冷却した後、溶液を酢酸エチルと水とに分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して化合物２ａを白色固体として得た。
【０２０４】
ｂ）４−メチル−２−｛５−［メチル−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミノ］−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル｝−ペンタン酸
化合物２ａ（４１ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１ｍＬ）に加えた溶液に、ＭｅＩ（０．０４９ｍＬ、０．７８ｍｍｏｌ）及びＣｓ2ＣＯ3（７４ｍｇ、０．２２８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８５℃で１７時間加熱した。室温にまで冷却した後、溶液を酢酸エチルと水とに分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製してエステル中間体を得た。
【０２０５】
上記の中間体と水酸化ナトリウム溶液（Ｈ2Ｏ中２Ｎ、０．１１４ｍＬ、０．２２８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／メタノール（０．６ｍＬ／０．６ｍＬ）に加えた混合物を１８時間攪拌してから濃縮した。ジクロロメタン及び水を加え、混合物を１ＮのＨＣｌで酸性化した。有機相を分離し、水相をジクロロメタンで抽出した。合わせた有効層を乾燥、濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して２１ｍｇ（５３％、３工程）の標題化合物を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δｐｐｍ  ０．８２（ｄ，Ｊ＝６．６０Ｈｚ，６Ｈ），１．４１（ｄｔ，Ｊ＝１３．４５，６．７２Ｈｚ，１Ｈ），１．５３〜１．６２（ｍ，１Ｈ），１．７９〜１．９０（ｍ，１Ｈ），３．２９（ｓ，３Ｈ），３．６１（ｔ，Ｊ＝７．７０Ｈｚ，１Ｈ），７．０１〜７．１０（ｍ，４Ｈ），７．２０〜７．３１（ｍ，３Ｈ），７．５９〜７．６７（ｍ，４Ｈ）；Ｃ２７Ｈ２５Ｆ６ＮＯ２（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値５１０．１８，実測値５１０．１。
【０２０６】
（実施例３）
２−｛５−［（３，５−ジフルオロ−フェニル）−メチル−アミノ］−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル｝−４−メチル−ペンタン酸
【０２０７】
【化５５】
0005543354.tif 000058
【０２０８】
３−トリフルオロメチル−アニリンを３，５−ジフルオロ−アニリンで置き換え、実施例２と同様の手順にしたがって標題化合物３を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δｐｐｍ  ０．８３（ｄ，Ｊ＝６．６０Ｈｚ，６Ｈ），１．３５〜１．４６（ｍ，１Ｈ），１．５５〜１．６４（ｍ，１Ｈ），１．８０〜１．９０（ｍ，１Ｈ），３．２３（ｓ，３Ｈ），３．６４（ｔ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ），６．１４〜６．２０（ｍ，１Ｈ），６．２５（ｄｄ，Ｊ＝１０．５２，１．９６Ｈｚ，２Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｔ，Ｊ＝１．８３Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．６０〜７．６９（ｍ，４Ｈ）；Ｃ２６Ｈ２４Ｆ５ＮＯ２（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値４７８．１７，実測値４７８．２。
【０２０９】
（実施例４）
２−｛５−［（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−メチル−アミノ］−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル｝−２，４−ジメチル−ペンタン酸
【０２１０】
【化５６】
0005543354.tif 000059
【０２１１】
化合物１ｇ（６０ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）、４−クロロ−３−トリフルオロメチル−アニリン（２８ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ），Ｐｄ（ＯＡｃ）2（６．６ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）、ラセミ−２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（３５ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）及びＮａＯｔ−Ｂｕ（１４．６ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）をトルエン（１．５ｍＬ）に加えた混合物を、マイクロ波照射（３００ｗ、１７２３．７ｋＰａ（２５０ｐｓｉ））下、１５０℃に２０分加熱した。室温にまで冷却した後、溶液を酢酸エチルと水とに分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して中間体を得た。
【０２１２】
上記中間体（３０ｍｇ，０．０５３ｍｍｏｌ）及びパラホルムアルデヒド（２０ｍｇ）をジクロロメタン／ＴＦＡに加えた溶液に水素化ホウ素ナトリウム（２０ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で１５時間攪拌してから濃縮した。残渣を分取ＴＬＣで精製してエステル中間体を得た。
【０２１３】
上記の中間体を、実施例１と同様の手順にしたがって標的化合物４を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δｐｐｍ  ０．７８〜０．８８（ｍ，６Ｈ），１．４２〜１．５３（ｍ，１Ｈ），１．８０〜１．９１（ｍ，１Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），３．２２（ｓ，３Ｈ），３．９０〜３．９７（ｍ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝２．４５Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄｄ，Ｊ＝８．９３，２．８１Ｈｚ，１Ｈ），７．０４〜７．１５（ｍ，２Ｈ），７．２３〜７．３３（ｍ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．０７Ｈｚ，２Ｈ），７．６０〜７．７０（ｍ，３Ｈ）；Ｃ２８Ｈ２６ＣｌＦ６ＮＯ２（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値５５８．１６，実測値５５８．２。
【０２１４】
（実施例５）
２−（５−｛［（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−（３−メチル−ブチルｌ）−アミノ］−メチル｝−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−４−メチル−ペンタン酸
【０２１５】
【化５７】
0005543354.tif 000060
【０２１６】
ａ）２−（５−シアノ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−４−メチル−ペンタン酸エチルエステル
【０２１７】
【化５８】
0005543354.tif 000061
【０２１８】
文献に記載の手順（Ｃｈａｃｋａｌ−Ｃａｔｏｅｎ，Ｓ．ｅｔ  ａｌ．Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００６，１４，７４３４）にしたがって、化合物１ｇ（２．１８ｇ、４．２１ｍｍｏｌ）を１９．５ｍＬのＤＭＦに加えた溶液を密封したチューブに加え、シアン化亜鉛（１．０４ｇ、８．８４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた懸濁液をアルゴンで１０分間脱気した後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．４９ｇ、０．４２１ｍｍｏｌ）を加えた。反応フラスコを予熱した１５０℃の油浴に入れ、２４時間加熱した。この時間の後、反応混合物を冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加えた。水層を酢酸エチルで３回抽出した。有機抽出物を合わせ、食塩水で５回洗浄した。硫酸マグネシウム上で乾燥及び濾過した後、得られた溶液を真空下で濃縮して２．０５ｇの琥珀色の油状物を得た。この物質を溶離剤として１００％ヘキサン〜ヘキサン：酢酸エチル＝２：１の勾配を用いたＩＳＣＯクロマトグラフィーシステム上で精製し、０．９３ｇ（５７％）の２−（５−イソシアノ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−４−メチル−ペンタン酸エチルエステルを無色の油状物として得た。
【０２１９】
ＭＨ+３９０．３
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ０．９４（ｄｄ，Ｊ＝６．６，１．６Ｈｚ，６Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．４２−１．５５（ｍ，１Ｈ），１．６３−１．７６（ｍ，１Ｈ），１．９６−２．１０（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０４−４．２８（ｍ，２Ｈ），７．６２−７．７１（ｍ，３Ｈ），７．７３（ｂｒｓ，１Ｈ），７．７４−７．７９（ｍ，３Ｈ）。
【０２２０】
ｂ）２−（５−アミノメチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−４−メチル−ペンタン酸エチルエステル
【０２２１】
【化５９】
0005543354.tif 000062
【０２２２】
文献の方法（Ｓｕｈ，Ｙ．−Ｇ．ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００５，１８，７４３４）にしたがって、化合物５ａ（０．２８ｇ、０．７１９ｍｍｏｌ）の溶液をＰａｒｒ水素化ボトル中で２０ｍＬのエタノールに溶解した。この溶液を氷中で冷却し、１０％パラジウムカーボン（０．０２６ｇ）及び濃塩酸溶液（１２Ｎ）（０．４８ｍＬ）を加えた。フラスコをＰａｒｒ水素化装置上、１００．０ｋＰａ（１４．５ｐｓｉ）で５．２５時間振盪した。反応終了後、反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）５４５フィルターエイドで濾過した。濾液を真空下で濃縮してクリーム色の固体を得た。この物質をジクロロメタンに溶解し、得られた溶液を飽和炭酸ナトリウム溶液で２回洗浄した。硫酸ナトリウム上で乾燥及び濾過した後、得られた溶液を真空下で濃縮して０．２８ｇ（定量的収率）の２−（５−アミノメチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−４−メチル−ペンタン酸エチルエステルを明灰色の油状物として得た。
【０２２３】
ＭＨ+３９４．４
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ０．９３（ｂｒｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ），１．２３（ｂｒｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．４２〜１．６０（ｍ，１Ｈ），１．６２〜１．７８（ｍ，１Ｈ），１．９５〜２．１２（ｍ，１Ｈ），２．４０〜２．８５（ｂｒｓ，２Ｈ），３．７５（ｍ，１Ｈ），３．９６（ｂｒｓ，２Ｈ），３．９６〜４．２３（ｂｒｍ，２Ｈ），７．３４（ｂｒｓ，１Ｈ），７．４５（ｂｒｓ，１Ｈ），７．４８（ｂｒｓ，１Ｈ），７．６８（ｂｒｓ，４Ｈ）。
【０２２４】
ｃ）４−メチル−２−｛５−［（３−メチル−ブチルアミノ）−メチル］−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル｝−ペンタン酸エチルエステル
【０２２５】
【化６０】
0005543354.tif 000063
【０２２６】
化合物５ｂ（０．２４ｇ、０．６１０ｍｍｏｌ）を１０ｍＬの無水メタノールに加えた溶液にイソバレルアルデヒド（０．０５８ｇ、０．０７ｍＬ、０．６７１ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を４５分攪拌した後、水素化ホウ素ナトリウム（０．０４６ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を加えた。２０時間の攪拌後、反応混合物を表中で冷却し、ＨＣｌ（１Ｎ溶液、１ｍＬ）を加えた。反応混合物を１分間攪拌し、ｐＨが塩基性になるまで飽和炭酸ナトリウム水溶液を加えた。この溶液をジクロロメタンで３回抽出した。有機抽出物を合わせ、飽和炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を濃縮して０．２７ｇの淡黄色のガラス状物質を得た。ジクロロメタン：メタノール：水酸化アンモニウム＝９５：４．５：０．５を用いたフラッシュシリカゲルカラムで精製することによって０．２５ｇ（８９％）の４−メチル−２−５−［（３−メチル−ブチルアミノ）−メチル］−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル−ペンタン酸エチルエステルを無色油状物として得た。
【０２２７】
ＭＨ+４６４．４
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ０．８９（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ），０．９３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ），１．２３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．３９〜１．５９（ｍ，３Ｈ），１．５８〜１．７５（ｍ，２Ｈ），１．９６〜２．０８（ｍ，２Ｈ），２．６８（ｂｒｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），３．７１（ｄｄ，Ｊ＝７．３，１．１Ｈｚ１Ｈ），３．８７（ｓ，２Ｈ），３．９６（ｂｒｓ，２Ｈ），４．０２〜４．２３（ｂｒｍ，２Ｈ），７．３２（ｂｒｓ，１Ｈ），７．４５（ｂｒｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｂｒｓ，１Ｈ），７．６９（ＡＢカルテット，Ｊ＝９．１Ｈｚ，４Ｈ）。
【０２２８】
ｆ）２−（５−｛［（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−（３−メチル−ブチル）−アミノ］−メチル｝−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−４−メチル−ペンタン酸エチルエステル
【０２２９】
【化６１】
0005543354.tif 000064
【０２３０】
化合物５ｃ（０．０３７ｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）を５ｍＬの無水ジクロロメタンに加えた溶液に４，５−ジフルオロベンズアルデヒド（０．０２９ｇ、０．１８２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３０分攪拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．０３８５ｇ、０．１８２ｍｍｏｌ）を加えた。１８時間後、１Ｎの水酸化ナトリウム溶液を反応混合物に加えた。得られた混合物をジクロロメタンで３回抽出した。有機抽出物を合わせ、１Ｎの水酸化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して濁った膜状物を得た。１％（メタノール中５％水酸化アンモニウム）：ジクロロメタンを用いたフラッシュシリカゲルカラムで精製して標題化合物を得た。
【０２３１】
ｅ）４−メチル−２−（５−｛［（３−メチル−ブチル）−（４，５−ｔｒｉｆｌｕｏｒｏ−ベンジル）−アミノ］−メチル｝−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−ペンタン酸
【０２３２】
化合物５ｄを５ｍＬのメタノールに加えた溶液に３Ｎの水酸化ナトリウム溶液（０．１ｍＬ）を加えた。混合物を６０℃で３時間加熱した。周囲温度にまで冷却した後、反応混合物を真空下で濃縮した。残渣に３Ｎの塩酸溶液を加えた。この溶液をジクロロメタンで３回抽出した。有機抽出物を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して白濁した膜状物を得た。ＬＣ／ＭＳによる分析により、この物質は所望の酸と対応するメチルエステルとの１：２混合物であることが示された。この物質を上記に述べた反応条件に４時間、再び置いた後、反応混合物を８０℃に６時間加熱した。冷却後、上記に述べたような後処理を行って標題化合物を得た。
【０２３３】
（実施例６）
２−｛５−［（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−（３−メチル−ブチル）−アミノ］−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル｝−４−メチル−ペンタン酸
【０２３４】
【化６２】
0005543354.tif 000065
【０２３５】
４−クロロ−アニリンを２−アミノ−５−クロロ−ピリジンで置き換え、Ｍｅｌを１−ヨード−３−メチル−ブタンで置き換え、実施例１の調製法と同様の手順にしたがって標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δ０．８６〜０．９６（ｍ，１２Ｈ），１．４８〜１．５８（ｍ，３Ｈ），１．５８〜１．６７（ｍ，１Ｈ），１．６８〜１．７８（ｍ，１Ｈ），２．００（ｄｔ，Ｊ＝１３．６９，７．５８Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｔ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ），３．９１〜４．００（ｍ，２Ｈ），６．４３（ｄ，Ｊ＝９．０５Ｈｚ，１Ｈ），７．２１〜７．２６（ｍ，１Ｈ），７．３４〜７．４１（ｍ，２Ｈ），７．６７（ｑ，Ｊ＝８．５６Ｈｚ，５Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ，１Ｈ）；Ｃ２９Ｈ３２ＣｌＦ３Ｎ２Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値５３３．２１，実測値５３３．１。
【０２３６】
２−｛５−［（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−イソブチル−アミノ］−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル｝−４−メチル−ペンタン酸
【０２３７】
【化６３】
0005543354.tif 000066
【０２３８】
（実施例７）
２−｛５−［（４−イソプロピル−フェニル）−メチル−アミノ］−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル｝−４−メチル−ペンタン酸
【０２３９】
【化６４】
0005543354.tif 000067
【０２４０】
３−トリフルオロメチル−アニリンを４−イソプロピル−アニリンに置き換え、実施例２と同じ手順にしたがって標題化合物７を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δｐｐｍ０．７６〜０．８５（ｍ，６Ｈ），１．１０〜１．２２（ｍ，６Ｈ），１．４２（ｄｔ，Ｊ＝１３．４５，６．７２Ｈｚ，１Ｈ），１．４９〜１．５９（ｍ，１Ｈ），１．８１（ｄｔ，Ｊ＝１３．４５，７．５８Ｈｚ，１Ｈ），２．７４〜２．８５（ｍ，１Ｈ），３．２４（ｓ，３Ｈ），３．５３（ｔ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ），６．７９〜６．８２（ｍ，１Ｈ），６．９２〜７．００（ｍ，４Ｈ），７．０６〜７．１５（ｍ，２Ｈ），７．５５〜７．６５（ｍ，４Ｈ）；Ｃ２９Ｈ３２Ｆ３ＮＯ２（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値４８４．２４，実測値４８４．２。
【０２４１】
（実施例８）
２−｛５−［（４−シアノ−フェニル）−メチル−アミノ］−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル｝−４−メチル−ペンタン酸
【０２４２】
【化６５】
0005543354.tif 000068
【０２４３】
３−トリフルオロメチル−アニリンを４−シアノ−アニリンに置き換え、実施例２の調製法と同様の手順にしたがって標題化合物８を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δｐｐｍ  ０．７６〜０．８７（ｍ，６Ｈ），１．４３（ｄｔ，Ｊ＝１３．３９，６．６３Ｈｚ，１Ｈ），１．５９（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．６３，７．０９，６．９１Ｈｚ，１Ｈ），１．８１〜１．９３（ｍ，１Ｈ），３．２６〜３．３３（ｓ，３Ｈ），３．６７（ｔ，Ｊ＝７．７０Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，２Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝１．４７Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝１．７１Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝９．０５Ｈｚ，２Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝１．４７Ｈｚ，１Ｈ），７．６０−７．７２（ｍ，４Ｈ）；Ｃ２７Ｈ２５Ｆ３Ｎ２Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値４６７．１９，実測値４６７．３。
【０２４４】
（実施例９）
２−｛５−［（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−メチル−アミノ］−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル｝−４−メチル−ペンタン酸
【０２４５】
【化６６】
0005543354.tif 000069
【０２４６】
３−トリフルオロメチル−アニリンを４−クロロ−３−トリフルオロメチル−アニリンに置き換え、実施例２と同様の手順にしたがって標題化合物９を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δｐｐｍ  ０．７５〜０．８６（ｍ，６Ｈ），１．４１（ｄｔ，Ｊ＝１３．４５，６．７２Ｈｚ，１Ｈ），１．５４〜１．６３（ｍ，１Ｈ），１．７９〜１．９１（ｍ，１Ｈ），３．２０（ｄｄｄ，Ｊ＝３．３０，１．５９，１．４７Ｈｚ，２Ｈ）３．２９（ｓ，３Ｈ），３．６３（ｔ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄｄ，Ｊ＝８．９３，２．８１Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄｄ，Ｊ＝９．５４，２．２０Ｈｚ，２Ｈ），７．２２〜７．３３（ｍ，３Ｈ），７．５９〜７．７０（ｍ，４Ｈ）；Ｃ２７Ｈ２４ＣｌＦ６ＮＯ２（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値５４４．１４，実測値５４４．２。
【０２４７】
（実施例１０）
２−｛５−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−メチル−アミノ］−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル｝−４−メチル−ペンタン酸
【０２４８】
【化６７】
0005543354.tif 000070
【０２４９】
３−トリフルオロメチル−アニリンを３，５−ビス−トリフルオロメチル−アニリンに置き換え、実施例２と同様の手順にしたがって標題化合物１０を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δｐｐｍ  ０．７５〜０．８６（ｍ，６Ｈ），１．４１（ｄｔ，Ｊ＝１３．３９，６．６３Ｈｚ，１Ｈ），１．５６〜１．６６（ｍ，１Ｈ），１．８０〜１．９１（ｍ，１Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ），３．６６（ｔ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ），７．１２〜７．２１（ｍ，４Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝１．４７Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．６２〜７．７３（ｍ，４Ｈ）；Ｃ２８Ｈ２４Ｆ９ＮＯ２（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値５７８．１７，実測値５７８．１。
【０２５０】
（実施例１１）
２−｛５−［（４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−メチル−アミノ］−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル｝−４−メチル−ペンタン酸
【０２５１】
【化６８】
0005543354.tif 000071
【０２５２】
３−トリフルオロメチル−アニリンを４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−アニリンに置き換え、実施例２と同様の手順にしたがって標題化合物１１を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δｐｐｍ  ０．８０（ｄ，Ｊ＝６．６０Ｈｚ，６Ｈ），１．３７（ｄｔ，Ｊ＝１３．２７，６．６９Ｈｚ，１Ｈ），１．４４〜１．５５（ｍ，１Ｈ），１．６９〜１．８１（ｍ，１Ｈ），３．１３（ｓ，３Ｈ），３．４８（ｔ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ），６．４１（ｓ，１Ｈ），６．５７（ｓ，１Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），７．２４〜７．３５（ｍ，１Ｈ），７．３９（ｔｄ，Ｊ＝８．２５，２．８１Ｈｚ，１Ｈ），７．４９〜７．６１（ｍ，５Ｈ）；Ｃ２７Ｈ２４Ｆ７ＮＯ２（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値５２８．１７，実測値５２８．２。
【０２５３】
（実施例１２）
２−｛５−［（２，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−メチル−アミノ］−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル｝−４−メチル−ペンタン酸
【０２５４】
【化６９】
0005543354.tif 000072
【０２５５】
３−トリフルオロメチル−アニリンを２，５−ビス−トリフルオロメチル−アニリンに置き換え、実施例２と同様の手順にしたがって標題化合物１２を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δｐｐｍ  ０．７４〜０．８５（ｍ，６Ｈ），１．３５（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．３３，６．８５，６．７２Ｈｚ，１Ｈ），１．４３〜１．５４（ｍ，１Ｈ），１．７４（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．５７，７．５８，７．４６Ｈｚ，１Ｈ），３．１９（ｓ，３Ｈ），３．４８（ｔ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ），６．３９（ｓ，１Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝１．７１Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｓ，５Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．０７Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ，１Ｈ）；Ｃ２８Ｈ２４Ｆ９ＮＯ２（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値５７８．１７，実測値５７８．１。
【０２５６】
（実施例１３）
２−｛５−［エチル−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミノ］−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル｝−４−メチル−ペンタン酸
【０２５７】
【化７０】
0005543354.tif 000073
【０２５８】
ヨウ化メチルをヨウ化エチルに置き換え、実施例２と同様の手順にしたがって標題化合物を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δｐｐｍ  ０．７６〜０．８７（ｍ，６Ｈ），１．１３〜１．２４（ｍ，３Ｈ），１．３８〜１．４９（ｍ，１Ｈ），１．５６〜１．６４（ｍ，１Ｈ），１．７９〜１．９０（ｍ，１Ｈ），３．６２（ｔ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｑ，Ｊ＝７．０９Ｈｚ，２Ｈ），６．９９〜７．１０（ｍ，４Ｈ），７．２５〜７．３３（ｍ，３Ｈ），７．６６（ｑ，Ｊ＝８．６４Ｈｚ，４Ｈ）；Ｃ２８Ｈ２７Ｆ６ＮＯ２（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値５２４．１９，実測値５２４．１。
【０２５９】
（実施例１４）
２−｛５−［（４−クロロ−フェニル）−エチル−アミノ］−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル｝−４−メチル−ペンタン酸
【０２６０】
【化７１】
0005543354.tif 000074
【０２６１】
３−トリフルオロメチル−アニリンを４−クロロ−アニリンに、ヨウ化メチルをヨウ化エチルに置き換え、実施例２と同様の手順にしたがって標題化合物１４を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δｐｐｍ  ０．７６〜０．８７（ｍ，６Ｈ），１．１２〜１．２３（ｍ，３Ｈ），１．４２（ｄｔ，Ｊ＝１３．３９，６．６３Ｈｚ，１Ｈ），１．５０〜１．６１（ｍ，１Ｈ），１．７８〜１．９０（ｍ，１Ｈ），３．５４〜３．６０（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｑ，Ｊ＝７．０９Ｈｚ，２Ｈ），６．８８〜６．９６（ｍ，３Ｈ），７．０３〜７．０８（ｍ，１Ｈ），７．０９〜７．１８（ｍ，３Ｈ），７．５７〜７．６５（ｍ，４Ｈ）；Ｃ２８Ｈ２７Ｆ６ＮＯ２（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値５２４．１９，実測値５２４．１。
【０２６２】
（実施例１５）
４−メチル−２−｛５−［メチル−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アミノ］−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル｝−ペンタン酸
【０２６３】
【化７２】
0005543354.tif 000075
【０２６４】
３−トリフルオロメチル−アニリンを６−トリフルオロメチル−３−アミノ−ピリジンに置き換え、実施例２と同様の手順にしたがって標題化合物１５を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δｐｐｍ  ０．７９〜０．８９（ｍ，６Ｈ），１．１４〜１．２４（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｄｔ，Ｊ＝１３．２１，６．６０Ｈｚ，１Ｈ），１．６１（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．８２，７．０９，６．９７Ｈｚ，１Ｈ），１．８８（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．５７，７．７０，７．５８Ｈｚ，１Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ），３．６９（ｔ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ），７．２１−７．２８（ｍ，２Ｈ），７．４０〜７．４４（ｍ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝９．０５Ｈｚ，１Ｈ），７．６２〜７．６８（ｍ，２Ｈ），７．６８〜７．７６（ｍ，２Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝２．９３Ｈｚ，１Ｈ）；Ｃ２６Ｈ２４Ｆ６Ｎ２Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値５１１．１７，実測値５１１．２。
【０２６５】
（実施例１６）
４−｛［５−（１−カルボキシ−３−メチル−ブチル）−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル］−メチル−アミノ｝−１−メチル−ピリジニウム
【０２６６】
【化７３】
0005543354.tif 000076
【０２６７】
３−トリフルオロメチル−アニリンを４−アミノ−ピリジンで置き換え、実施例２と同様の手順にしたがって標題化合物１６を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δｐｐｍ  ０．９９（ｄ，Ｊ＝６．６０Ｈｚ，６Ｈ），１．５３〜１．６１（ｍ，１Ｈ），１．７２〜１．８０（ｍ，１Ｈ），１．９９〜２．０９（ｍ，１Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｔ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），６．９６（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．７６〜７．８４（ｍ，３Ｈ），７．８４〜７．９０（ｍ，２Ｈ），８．１６（ｓ，２Ｈ）；Ｃ２６Ｈ２８Ｆ３Ｎ２Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値４５８．２１，実測値４５８．３。
【０２６８】
（実施例１７）
４−メチル−２−｛５−［（３−メチル−ブチル）−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミノ］−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル｝−ペンタン酸
【０２６９】
【化７４】
0005543354.tif 000077
【０２７０】
ヨウ化メチルを１−ヨード−３−メチル−ブタンに置き換え、実施例２と同様の手順にしたがって標題化合物１７を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δｐｐｍ  ０．８４−０．９４（ｍ，１２Ｈ），１．４１〜１．７５（ｍ，５Ｈ），１．８１〜１．８５（ｍ，１Ｈ），３．６２（ｔ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ），３．７３〜３．７９（ｍ，２Ｈ），６．９０〜７．１０（ｍ，４Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），７．２８〜７．３１（ｍ，２Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝４．４０Ｈｚ，４Ｈ）；Ｃ３１Ｈ３３Ｆ６ＮＯ２（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値５６６．２４，実測値５６６．２。
【０２７１】
（実施例１８）
２−｛５−［（４−クロロ−フェニル）−（３−メチル−ブチル）−アミノ］−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル｝−４−メチル−ペンタン酸
【０２７２】
【化７５】
0005543354.tif 000078
【０２７３】
３−トリフルオロメチル−アニリンを４−クロロアニリンに置き換え、次いでヨウ化メチルを１−ヨード−３−メチル−ブタンに置き換え、実施例２と同様の手順にしたがって標題化合物１８を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δｐｐｍ  ０．７８〜０．８９（ｍ，１２Ｈ），１．４１〜１．５３（ｍ，３Ｈ），１．５６〜１．６４（ｍ，２Ｈ），１．８３（ｄｔ，Ｊ＝１３．５１，７．５５Ｈｚ，１Ｈ），３．５９（ｔ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ），３．６８〜３．７４（ｍ，２Ｈ），６．９１〜６．９６（ｍ，３Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），７．１５〜７．１９（ｍ，２Ｈ），７．６３（ｓ，４Ｈ）；Ｃ３０Ｈ３３ＣｌＦ３ＮＯ２（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値５３２．２２，実測値５３２。
【０２７４】
（実施例１９）
４−メチル−２−｛５−［メチル−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミノ］−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル｝−ペンタン酸
【０２７５】
【化７６】
0005543354.tif 000079
【０２７６】
ａ）４−メチル−２−［４’−トリフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−ビフェニル−３−イル］−ペンタン酸エチルエステル
【０２７７】
【化７７】
0005543354.tif 000080
【０２７８】
化合物１ｇ（５０ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）、４−トリフルオロメチル−アニリン（２５ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）2（６．６ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）、ラセミ−２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（（３５ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）及びＮａＯｔ−Ｂｕ（１１．３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）をトルエン（１．５ｍＬ）に加えた混合物をマイクロ波の照射下（３００ｗ、１７２３．７ｋＰａ（２５０ｐｓｉ））、１５０℃に２０分加熱した。室温にまで冷却した後、溶液を酢酸エチルと水とに分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製して標題化合物を得た。
【０２７９】
ｂ）４−メチル−２−｛５−［メチル−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミノ］−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル｝−ペンタン酸
上記のアニリンエステル中間体（４０ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１ｍＬ）に加えた溶液にヨウ化メチル（０．０４８ｍＬ、０．７６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．０３２ｍＬ、０．２２８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８５℃で１７時間加熱した。室温にまで冷却した後、溶液を酢酸エチルと水とに分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製してエチルエステル中間体を得た。
【０２８０】
上記の中間体と水酸化ナトリウム溶液（Ｈ2Ｏ中２Ｎ、０．１１４ｍＬ、０．２２８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／メタノール（０．６ｍＬ／０．６ｍＬ）に加えた混合物を１８時間攪拌してから濃縮した。ジクロロメタン及び水を加え、混合物を１ＮのＨＣｌで酸性化した。有機相を分離し、水相をジクロロメタンで抽出した。合わせた有効層を乾燥、濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して３０ｍｇ（６０％、３工程）の標題化合物を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ０．８６（ｄ，Ｊ＝６．６０Ｈｚ，６Ｈ），１．４１〜１．５０（ｍ，１Ｈ），１．５７〜１．６５（ｍ，１Ｈ），１．８４〜１．９２（ｍ，１Ｈ），３．２２（ｓ，３Ｈ），３．６２〜３．７０（ｍ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，２Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝１．７１Ｈｚ，１Ｈ），７．３０〜７．３９（ｍ，４Ｈ），７．６２〜７．７２（ｍ，４Ｈ）；Ｃ２７Ｈ２５Ｆ６ＮＯ２（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値５１０．１８，実測値５１０。
【０２８１】
（実施例２０）
４−メチル−２−｛５−［（３−メチル−ブチル）−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミノ］−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル｝−ペンタン酸
【０２８２】
【化７８】
0005543354.tif 000081
【０２８３】
実施例１９の手順に従い、化合物１９ａを１−ヨード−３−メチル−ブタン及び炭酸セシウムとアセトニトリル中で反応させてからエステル加水分解することによって標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ０．８７〜０．９６（ｍ，１２Ｈ），１．５１〜１．７４（ｍ，５Ｈ），１．９６（ｄｔ，Ｊ＝１３．６９，７．５８Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｔ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ），３．８０〜３．８６（ｍ，２Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．５６Ｈｚ，２Ｈ），７．２２〜７．２６（ｍ，１Ｈ），７．３６〜７．４６（ｍ，４Ｈ），７．７０〜７．７８（ｍ，４Ｈ）；Ｃ３１Ｈ３３Ｆ６ＮＯ２（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値５６６．２４，実測値５６６。
【０２８４】
（実施例２１）
（Ｒ*）２−｛５−［（４−クロロ−フェニル）−メチル−アミノ］−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル｝−４−メチル−ペンタン酸
【０２８５】
【化７９】
0005543354.tif 000082
【０２８６】
ラセミ化合物１を、ヘプタン／エタノール／ＴＦＡ（０．１％）を用いＣｈｉｒａｌｐａｄＡＤ−Ｈで分離して２種類のエナンチオマーを得た。キラルカラムから溶出した最初のピークをＲ*異性体とした（Ｃ−２の絶対立体化学は決定されなかった）。
【０２８７】
（実施例２２）
（Ｓ*）２−｛５−［（４−クロロ−フェニル）−メチル−アミノ］−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル｝−４−メチル−ペンタン酸
【０２８８】
【化８０】
0005543354.tif 000083
【０２８９】
ラセミ化合物１を、ヘプタン／エタノール／ＴＦＡ（０．１％）を用いＣｈｉｒａｌｐａｄＡＤ−Ｈで分離して２種類のエナンチオマーを得た。キラルカラムから溶出した第２のピークをＳ*異性体とした（Ｃ−２の絶対立体化学は決定されなかった）。
【０２９０】
（実施例２３）
２−｛５−［（４−クロロ−フェニル）−（３−メチル−ブチリル）−アミノ］−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル｝−４−メチル−ペンタン酸
【０２９１】
【化８１】
0005543354.tif 000084
【０２９２】
２−［５−（４−クロロ−フェニルアミノ）−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル］−４−メチル−ペンタン酸（５１．１ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（４０ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）及びトルエン（０．５ｍＬ）の溶液を、塩化イソバレリル（６０μＬ、０．５５ｍｍｏｌ）に加え、得られた混合物を室温で４８時間攪拌した。混合物を水（１０ｍＬ）で処理し、酢酸エチルで抽出した（２×２５ｍＬ）。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を真空下で濃縮し、残渣をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー（０〜３０％酢酸エチル／ヘプタンの勾配）により精製して１６．３ｍｇ（２７％）の標題化合物を固体として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3；３００ＭＨｚ）：δ７．６〜７．７（ｍ，４Ｈ），６．９８〜７．４５（ｍ，７Ｈ），３．７（ｍ，１Ｈ），２．２（ｍ，２Ｈ），２．０（ｍ，１Ｈ），１．７（ｍ，１Ｈ），１．５（ｍ，１Ｈ），１．２５（ｂｓ，１Ｈ），０．８５〜１．０（ｍ，１２Ｈ）。マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ30Ｈ31ＣｌＦ3ＮＯ3に対する計算値５４６．０３（Ｍ＋Ｈ），実測値５４８．２６，５４６．２９。
【０２９３】
（実施例２４）
２−［５−（２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル］−４−メチル−ペンタン酸
【０２９４】
【化８２】
0005543354.tif 000085
【０２９５】
ａ）２−［５−（２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル］−４−メチル−ペンタン酸メチルエステル
【０２９６】
【化８３】
0005543354.tif 000086
【０２９７】
Ｐｄ（ＯＡｃ）2（６ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）及びｒａｃ−ＢＩＮＡＰ（２３ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２．５ｍＬ）に加えた溶液を、窒素下で１０分攪拌した。塩化セシウム（９５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、４−メチル−２−（５−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−ペンタン酸メチルエステル（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）及びインドリン（０．０２８ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を窒素下、６５℃で４８時間攪拌した。次いで溶液を酢酸エチル（１０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）とに分配した。水層を酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して油状物を得た。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中、０〜１０％酢酸エチル）で精製して標題化合物を得た。得られた油状物を粗生成物の状態で次の工程で使用した。
【０２９８】
ｂ）２−［５−（２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル］−４−メチル−ペンタン酸
２−［５−（２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル］−４−メチル−ペンタン酸メチルエステル、メタノール（１ｍＬ）、ＴＨＦ（１ｍＬ）及び１０％水酸化リチウム水溶液（０．５ｍＬ）を４０℃で一晩攪拌した。次いで溶液を２Ｍの塩酸水溶液で酸性化し、ＤＣＭで抽出した（３×１ｍＬ）。有機層をＰＴＦＥフィルターで濾過し、濃縮して油状物を得た。残渣を逆相分取ＨＰＬＣ（水：アセトニトリル）を用いて精製して標題生成物を８％の収率で黄色油状物として得た。
【０２９９】
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3Ｃｌ）δ７．６８（ｓ，４Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），７．２０〜７．０７（ｍ，４Ｈ），６．７８（ｔ，１Ｈ），４．０１（ｔ，２Ｈ），３．７３（ｔ，１Ｈ），３．１５（ｔ，２Ｈ），２．０５〜１．９８（ｍ，１Ｈ），１．８０〜１．７３（ｍ，１Ｈ），１．６２−１．５５（ｍ，１Ｈ），０．９５（ｄ，６Ｈ）。
【０３００】
（実施例２５）
２−［５’−フルオロ−５−（Ｎ−［３，５−ビス−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−メチルアミノ）−３’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル］−４−メチル−ペンタン酸
【０３０１】
【化８４】
0005543354.tif 000087
【０３０２】
ａ）２−（３’−フルオロ−５−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−５’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−４−メチル−ペンタン酸メチルエステル
【０３０３】
【化８５】
0005543354.tif 000088
【０３０４】
実施例１の工程（ｅ〜ｇ）で述べた条件下、工程（ｅ）で３−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニルボロン酸を使用し、２−（３−ベンジルオキシ−５−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−フェニル）−４−メチル−ペンタ−４−エン酸メチルエステル（実施例１の工程（ｄ）で調製したもの）から標題化合物を６６％の収率で得た。
【０３０５】
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3Ｃｌ）δ1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ７．５８（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｍ，１Ｈ），７．４４（ｄｍ，１Ｈ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），７．３９（ｍ，１Ｈ），７．３６（ｍ，１Ｈ），７．３３（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），２．０３（ｍ，１Ｈ），１．７１（ｍ，１Ｈ），１．４９（ｍ，１Ｈ），０．９４（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）．ＲＴ＝４．１０分
【０３０６】
ｂ）２−［５’−フルオロ−５−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−３’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル］−４−メチル−ペンタン酸メチルエステル
【０３０７】
【化８６】
0005543354.tif 000089
【０３０８】
２−（３’−フルオロ−５−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−５’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−４−メチル−ペンタン酸メチルエステル（４８ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、３，５−ビス−（トリフルオロメチル）アニリン（１８μＬ、０．１２ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（９．８ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）2（２．５ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−１，１’−ビナフチル（３．５ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）及びトルエン（１ｍＬ）の混合物を、マイクロ波の照射下、１３０℃で３×１０分間攪拌した。混合物をトルエン（９ｍＬ）で希釈し、１ＭのＨＣｌ（２×１０ｍＬ）及び食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ジエチルエーテル／石油エーテル）により精製して標題生成物を無色の粉末として得た（２８ｍｇ、４４％）。ＲＴ＝４．９７分。
【０３０９】
ｃ）２−［５’−フルオロ−５−（Ｎ−［３，５−ビス−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−メチルアミノ）−３’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル］−４−メチル−ペンタン酸メチルエステル
【０３１０】
【化８７】
0005543354.tif 000090
【０３１１】
２−［５’−フルオロ−５−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−３’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル］−４−メチル−ペンタン酸メチルエステル（５７ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（５８ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、ヨウ化メチル（６０μＬ、０．１１ｍｍｏｌ）、ジオキサン（２ｍＬ）及びＮ−メチルピロリジノン（０．２ｍＬ）の混合物を、マイクロ波照射下、１３０℃で１５分攪拌した。混合物を真空下で濃縮し、１ＭのＨＣｌ（２０ｍＬ）に懸濁し、ジエチルエーテルで抽出（２×２０ｍＬ）した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、石油エーテル中０〜５％ジエチルエーテル）により精製して標題生成物を無色固体として得た（３３ｍｇ、５６％）。ＲＴ＝５．２４分。
【０３１２】
ｄ）２−［５’−フルオロ−５−（Ｎ−［３，５−ビス−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−メチルアミノ）−３’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル］−４−メチル−ペンタン酸
【０３１３】
実施例２４の工程（ｂ）で述べた条件下で、２−［５’−フルオロ−５−（Ｎ−［３，５−ビス−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−メチルアミノ）−３’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル］−４−メチル−ペンタン酸メチルエステルから標題化合物を５２％の収率で調製した。
【０３１４】
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ７．７０（ｄ，１Ｈ），７．５８（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｄ，１Ｈ），７．３２（ｄ，１Ｈ），７．２０（ｍ，３Ｈ），６．３１（ｂｒｓ，１Ｈ），３．７５（ｍ，１Ｈ），１．９８（ｍ，１Ｈ），１．７５（ｍ，１Ｈ），１．５５（ｍ，１Ｈ），０．９３（ｍ，６Ｈ）；ＲＴ＝４．２５分．マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５９６（Ｍ＋Ｈ）；
【０３１５】
（実施例２６）
４−メチル−２−［４’−トリフルオロメチル−５−（７−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−ビフェニル−３−イル］−ペンタン酸
【０３１６】
【化８８】
0005543354.tif 000091
【０３１７】
ａ）４−メチル−２−［４’−トリフルオロメチル−５−（７−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−ビフェニル−３−イル］−ペンタン酸メチルエステル
【０３１８】
【化８９】
0005543354.tif 000092
【０３１９】
実施例２４の工程（ａ）で述べた条件下で、４−メチル−２−（５−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−ペンタン酸メチルエステル及び７−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンから標題化合物を８％の収率で得た。
【０３２０】
ｂ）４−メチル−２−［４’−トリフルオロメチル−５−（７−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−ビフェニル−３−イル］−ペンタン酸
実施例２４の工程（ｂ）で述べた条件下で、４−メチル−２−［４’−トリフルオロメチル−５−（７−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−ビフェニル−３−イル］−ペンタン酸メチルエステルから標題化合物を６７％の収率で得た。
【０３２１】
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3Ｃｌ）δ７．６６（カルテット，４Ｈ），７．３４（ｔ，１Ｈ），７．２８（ｄ，２Ｈ），７．１４（ｄ，１Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），６．９４（ｄ，１Ｈ），３．７１（ｔ，３Ｈ），２．８９（ｔ，２Ｈ），２．０７（クインテット，２Ｈ），２．０２〜１．９４（ｍ，１Ｈ），１．７８〜１．７１（ｍ，１Ｈ），１．５９〜１．５４（ｍ，１Ｈ），０．９３（ｄ，６Ｈ）；ＲＴ＝４．３１分
【０３２２】
（実施例２７）
２−［４’−クロロ−５−（Ｎ−［３，５−ビス−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−メチルアミノ）−３’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル］−４−メチル−ペンタン酸
【０３２３】
【化９０】
0005543354.tif 000093
【０３２４】
ａ）２−（４’−クロロ−５−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−３’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−４−メチル−ペンタン酸メチルエステル
【０３２５】
【化９１】
0005543354.tif 000094
【０３２６】
実施例１の工程（ｅ〜ｇ）で述べた条件下、４−クロロ−５−トリフルオロメチルフェニルボロン酸を工程（ｅ）で用い、２−（３−ベンジルオキシ−５−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−フェニル）−４−メチル−ペンタ−４−エン酸メチルエステル（実施例１の工程（ｄ）で調製したもの）から標題化合物を７０％の収率で調製した。ＲＴ＝４．３１分
【０３２７】
ｂ）２−［４’−クロロ−５−（Ｎ−［３，５−ビス−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−メチルアミノ）−３’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル］−４−メチル−ペンタン酸
【０３２８】
実施例２４の工程（ａ〜ｂ）で述べた条件下、２−（４’−クロロ−５−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−３’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−４−メチル−ペンタン酸メチルエステルから標題化合物を１５％の収率で調製した。ＲＴ＝４．５３分、マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６１２，６１４（Ｍ＋Ｈ）
【０３２９】
（実施例２８）
２−［５−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル］−４−メチル−ペンタン酸
【０３３０】
【化９２】
0005543354.tif 000095
【０３３１】
ａ）２−［５−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル］−４−メチル−ペンタン酸メチルエステル
【０３３２】
【化９３】
0005543354.tif 000096
【０３３３】
実施例２４の工程（ａ）で述べた条件下、４−メチル−２−（５−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−ペンタン酸メチルエステル及び１，２，３，４−テトラヒドロキノリンから標題化合物を２５％の収率で調製した。
【０３３４】
ｂ）２−［５−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル］−４−メチル−ペンタン酸
実施例２４の工程（ｂ）で述べた条件下で、２−［５−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル］−４−メチル−ペンタン酸メチルエステルから標題化合物を６９％の収率で調製した。
【０３３５】
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3Ｃｌ）δ７．６５（ｓ，４Ｈ），７．３７（ｄ，１Ｈ），７．２４（ｓ，２Ｈ），７．０７（ｄ，１Ｈ），６．９５（ｔ，１Ｈ），６．８８（ｄ，１Ｈ），６．７４（ｔ，１Ｈ），３．７３〜３．６６（ｍ，３Ｈ），２．８５（ｔ，２Ｈ），２．０８〜１．９５（ｍ，３Ｈ），１．７７〜１．７０（ｍ，１Ｈ），１．６０〜１．５３（ｍ，１Ｈ），０．９４（ｄ，６Ｈ）；ＲＴ＝４．２０分
【０３３６】
（実施例２９）
２−｛５−［１−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−４−メチル−ペンチルアミノ］−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル｝−４−メチル−ペンタン酸
【０３３７】
【化９４】
0005543354.tif 000097
【０３３８】
ａ）３−メチル−１−ブチル臭化マグネシウム
ドライアイス凝縮器を備えた、乾燥した１００ｍｌの三つ口フラスコにＮ2下、削り状マグネシウム（１．５ｇ、０．０６２５ｍｏｌ）、ＨｇＣｌ2（０．１ｇ）、エーテル（６０ｍｌ）及び１−Ｂｒ−３−メチルブタン（８ｇ、０．０５３ｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で２０分攪拌した後、３０分加熱環流した。得られたグリニャール試薬を後の反応で使用した。
【０３３９】
ｂ）３，５−ジフルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド
【０３４０】
【化９５】
0005543354.tif 000098
【０３４１】
３，５−ジフルオロ安息香酸（２．０ｇ、０．０１２ｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ、２．５ｇ、０．０１８ｍｏｌ）及びＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンＨＣｌ（２．３５ｇ、０．０２５ｍｏｌ）をジクロロメタン（１００ｍＬ）に加えた混合物を氷冷したものに、トリエチルアミン（５．０ｍＬ、０．０３６ｍｏｌ）を加えた後、１，３−ジメチルアミノプロピル−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ、３．８ｇ、０．０１９ｍｏｌ）を加えた。混合物を室温にまで昇温させ、一晩攪拌を継続した。反応混合物を酢酸エチル（３００ｍＬ）に加えた後、希釈塩酸溶液、炭酸水素ナトリウム及び塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を回収し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。粗生成物をカラム（０〜５０％酢酸エチル／ヘプタン）で精製して２．６ｇの標題化合物を無色油状物として得た（１００％）。
【０３４２】
ｃ）１−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−４−メチル−ペンタン−１−オン
【０３４３】
【化９６】
0005543354.tif 000099
【０３４４】
化合物２９ｂ（２．６ｇ、０．０１２ｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）に加えた溶液を０℃で攪拌しながら、上記で調製したグリニャール溶液（３０ｍＬ、０．０２６ｍｏｌ）を滴下した。添加後、反応溶液を室温で２０分攪拌し、次いで酢酸エチル（１００ｍＬ）を加えてから炭酸水素ナトリウムで塩基性とした。酢酸エチル層を回収し、塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。次いで溶媒を濃縮し、粗生成物をカラム（０〜３０％酢酸エチル／ヘプタン）で精製して２．１６ｇの標題化合物を無色油状物として得た（７９％）。
【０３４５】
ｄ）１−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−４−メチル−ペンチルアミン
【０３４６】
【化９７】
0005543354.tif 000100
【０３４７】
ナトリウム（０．２６ｇ、０．０１１ｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）に加えて調製したナトリウムエトキシド溶液に、塩酸ヒドロキシルアミン（０．７８５ｇ、０．０１１ｍｏｌ）を水（５ｍＬ）に加えた溶液を加えた。得られた溶液を室温で３０分攪拌した。沈殿物を濾過し、アルコール（５ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液に化合物２９ｃ（２．１６ｇ、０．０１ｍｏｌ）を加えて１時間加熱環流した。反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した後、塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。酢酸エチル層を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。得られたヒドロキシルイミンの粗生成物を、メタノール（３０ｍＬ）、水酸化アンモニウム（１ｍＬ）及びＰｄ−Ｃ１０％（０．２ｇ）と共に水素化ボトルに入れ、３４．５ｋＰａ（５ｐｓｉ）で２時間水素化を行った。触媒を濾去し、メタノールを真空で除去することにより標題化合物を２．０ｇの油状物として得た（純度９５％で収率８８％）。
【０３４８】
ＭＨ+２１４．２
ｅ）２−｛５−［１−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−４−メチル−ペンチルアミノ］−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル−４−メチル−ペンタン酸エチルエステル
【０３４９】
【化９８】
0005543354.tif 000101
【０３５０】
化合物２９ｄ（０．５ｇ、２ｍｍｏｌ）、実施例１の工程（ｇ）から得られたトリフラート（０．５ｇ、１ｍｍｏｌ、Ｐｄ2（ｄｂａ）3（０．０９ｇ）、ｄｐｐビフェニル（０．０３ｇ）、リン酸三カリウム（０．２５ｇ、１．２ｍｍｏｌ）、ＤＭＥ（１０ｍＬ）の溶液をマイクロ波反応チューブに入れ、マイクロ波反応を行った（１００℃、２０分）。溶媒を真空で除去し、粗生成物をカラムで精製して０．３５ｇの標題化合物を油状物として得た（６２％）。
【０３５１】
ＭＨ+５７６．３
ｆ）２−｛５−［１−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−４−メチル−ペンチルアミノ］−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル｝−４−メチル−ペンタン酸
化合物２９ｅ（０．０８ｇ）、１Ｎ水酸化ナトリウム（１ｍＬ）をＴＨＦ／メタノール（１０／１０ｍＬ）に加えた溶液を室温で２日間攪拌した。酢酸エチル（５０ｍＬ）を加えた。有機層をクエン酸水溶液、塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。粗生成物を分取ＴＬＣ（４０％酢酸エチル／ヘプタン）で精製して標題化合物を０．０１２ｇの酸生成物として得た（１６％）。
【０３５２】
ＭＨ+６４８．３
1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：δ０．６６（ｍ，３Ｈ），δ０．７４（ｍ，３Ｈ），δ０．８１（ｍ，６Ｈ），δ１．２〜１．８（ｍ，８Ｈ），δ３．４（ｍ，１Ｈ），δ４．５（ｍ，１Ｈ），δ６．４（ｍ，１Ｈ），δ６．７（ｍ，２Ｈ），δ７．４（ｓ，４Ｈ），δ７．７（ｓ，１Ｈ），δ７．９（ｓ，２Ｈ）。
【０３５３】
（実施例３０）
２−｛５−［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−４−メチル−ペンチルアミノ］−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル｝−４−メチル−ペンタン酸
【０３５４】
【化９９】
0005543354.tif 000102
【０３５５】
ａ）Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【０３５６】
【化１００】
0005543354.tif 000103
【０３５７】
実施例２９の工程（ｂ）で述べたのと同様の手順によって標題化合物を調製した。
【０３５８】
ｂ）１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−４−メチル−ペンタン−１−オン
【０３５９】
【化１０１】
0005543354.tif 000104
【０３６０】
化合物３０ａを開始物質とし、実施例２９の工程（ｃ）で述べたのと同様の手順によって標題化合物を調製した。
【０３６１】
ｃ）１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−４−メチル−ペンチルアミン
【０３６２】
【化１０２】
0005543354.tif 000105
【０３６３】
化合物３０ｂを開始物質とし、実施例２９の工程（ｄ）で述べたのと同様の手順によって標題化合物を調製した。
【０３６４】
ＭＨ+３１４．３
ｄ）２−｛５−［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−４−メチル−ペンチルアミノ］−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル｝−４−メチル−ペンタン酸エチルエステル
【０３６５】
【化１０３】
0005543354.tif 000106
【０３６６】
上記で調製した化合物３０ｃ（０．２ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、実施例１の工程（ｇ）から得られたトリフラート（０．１１ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ2（ｄｂａ）3（０．０３ｇ）、ｄｐｐビフェニル（０．０１ｇ）、リン酸三カリウム（０．１１ｇ、０．５ｍｍｏｌ）、ＤＭＥ（３ｍＬ）の溶液をマイクロ波反応チューブに入れ、マイクロ波反応を行った（１００℃、２０分）。溶媒を真空により除去して０．０８ｇの標題化合物を粗生成物として得た（５５％）。
【０３６７】
ＭＨ+６７６．３
ｅ）２−｛５−［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−４−メチル−ペンチルアミノ］−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル｝−４−メチル−ペンタン酸
【０３６８】
上記で調製した化合物３０ｄ（０．０８ｇ）、１Ｎ水酸化ナトリウム（１ｍＬ）をＴＨＦ／メタノール（１０／１０ｍＬ）に加えた溶液を室温で２日間攪拌した。酢酸エチル（５０ｍＬ）を加えた。有機層をクエン酸水溶液、塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。粗生成物を分取ＴＬＣ（４０％酢酸エチル／ヘプタン）で精製して０．０１２ｇの標題化合物を得た（１６％）。
【０３６９】
ＭＨ+６４８．３
1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：δ０．６６（ｍ，３Ｈ），δ０．７４（ｍ，３Ｈ），δ０．８１（ｍ，６Ｈ），δ１．２〜１．８（ｍ，８Ｈ），δ３．４（ｍ，１Ｈ），δ４．５（ｍ，１Ｈ），δ６．４（ｍ，１Ｈ），δ６．７（ｍ，２Ｈ），δ７．４（ｓ，４Ｈ），δ７．７（ｓ，１Ｈ），δ７．９（ｓ，２Ｈ）．
【０３７０】
（実施例３１）
４−メチル−２−｛５−［４−メチル−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ペンチルアミノ］−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル｝−ペンタン酸
【０３７１】
【化１０４】
0005543354.tif 000107
【０３７２】
ａ）Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【０３７３】
【化１０５】
0005543354.tif 000108
【０３７４】
実施例２９の工程（ｂ）の手順に従い、ＤＣＭ中、ＨＯＢＴ、ＥＤＡ、ＴＥＡの存在下でα，α，α−トリフルオロ−トルル酸をＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンＨＣｌと反応させた後、カラム精製することにより標題化合物を得た（収率９６％）。ＭＷ計算値２３３．１９，実測値ＭＨ+２３４．１。
【０３７５】
ｂ）４−メチル−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ペンタン−１−オン
【０３７６】
【化１０６】
0005543354.tif 000109
【０３７７】
実施例２９の工程（ａ）及び（ｃ）と同様の条件下、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンズアミドである化合物３１ａを３−メチル−１−ブチル臭化マグネシウムである化合物２９ａとＴＨＦ中で反応させることによって標題化合物を７７％の収率で得た。ＭＷ計算値２４４．２６，実測値ＭＨ+２４５．２。
【０３７８】
ｃ）４−メチル−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ペンチルアミン
【０３７９】
【化１０７】
0005543354.tif 000110
【０３８０】
実施例２９の工程（ｄ）の手順に従い、上記で調製した化合物３２ａを塩酸ヒドロキシルアミンと反応させた後、水素化することによって標題化合物を得た。この粗生成物をそのまま使用した。ＭＷ計算値２４５．２９，実測値ＭＨ+２４６．１。
【０３８１】
ｄ）４−メチル−２−｛５−［４−メチル−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ペンチルアミノ］−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル｝−ペンタン酸エチルエステル
【０３８２】
【化１０８】
0005543354.tif 000111
【０３８３】
実施例３０の工程（ｄ）の手順に従い、上記で調製した化合物３１ｃをトリフラート化合物１ｇと反応させることにより標題化合物を得た。ＭＷ計算値６０７．６９，実測値ＭＨ+６０８．３
ｅ）４−メチル−２−｛５−［４−メチル−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ペンチルアミノ］−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル｝−ペンタン酸
【０３８４】
実施例２９の工程（ｆ）の手順に従い、上記で調製した化合物３２ｃを加水分解することによって標題化合物を４７％の収率で得た。ＭＷ計算値５７９．６２，実測値ＭＨ+５８０．３
【０３８５】
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：δ０．６５〜０．８２（ｍ，１２Ｈ），δ１．０８〜１．８６（ｍ，８Ｈ），δ３．３６〜３．４３（ｍ，１Ｈ），δ４．３２〜４．３７（ｍ，１Ｈ），δ６．４１（ｓ，１Ｈ），δ６．５〜６．６６（ｍ，２Ｈ），δ７．４８〜７．５４（ｍ，８Ｈ）。
【０３８６】
（実施例３２）
５−［４−メチル−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ペンチルアミノ］−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル｝−酢酸｝
【０３８７】
【化１０９】
0005543354.tif 000112
【０３８８】
ａ）（５−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−酢酸エチルエステル
【０３８９】
【化１１０】
0005543354.tif 000113
【０３９０】
化合物１ｆの調製について述べた手順を用い、化合物１ｄを水素化した後、実施例１の工程（ｆ）及び（ｇ）で述べたようにしてトリフラートに転換した。
【０３９１】
ｂ）｛５−［４−メチル−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ペンチルアミノ］−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル｝−酢酸エチルエステル
【０３９２】
【化１１１】
0005543354.tif 000114
【０３９３】
実施例３０の工程（ｄ）の手順に従い、４−メチル−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ペンチルアミンである化合物３１ｂと化合物３２ａを反応させることにより標題化合物を６９％の収率で得た。ＭＷ計算値５５１．５８，実測値ＭＨ+５５２．２。
【０３９４】
ｃ）５−［４−メチル−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ペンチルアミノ］−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル｝−酢酸｝
実施例２９の工程（ｆ）の手順に従い、上記で調製した化合物３２ｂを加水分解することによって標題化合物を５５％の収率で得た。ＭＷ計算値５２３．５１，実測値ＭＨ+５２４．３  1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：δ０．６５〜０．７９（ｍ，６Ｈ），δ１．１（ｍ，１Ｈ），δ１．１４〜１．２６（ｍ，１Ｈ），δ１．４３〜１．５０（ｍ，１Ｈ），δ１．６３〜１．７８（ｍ，２Ｈ），δ３．２４（ｍ，２Ｈ），δ４．３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．８３Ｈｚ），δ６．４５（ｓ，１Ｈ），δ６．５７（ｓ，１Ｈ），δ６．６５（ｓ，１Ｈ），δ７．４８（ｍ，８Ｈ）。
【０３９５】
（実施例３３）
５−［１−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−４−メチル−ペンチルアミノ］−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル｝−酢酸｝
【０３９６】
【化１１２】
0005543354.tif 000115
【０３９７】
ａ）｛５−［１−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−４−メチル−ペンチルアミノ］−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル｝−酢酸エチルエステル
【０３９８】
【化１１３】
0005543354.tif 000116
【０３９９】
実施例の工程（ｅ）の手順に従い、１−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−４−メチル−ペンチルアミンをトリフラート化合物３２ａと反応させることにより、標題化合物を４５％の収率で得た。ＭＷ計算値５１９．５６，実測値ＭＨ+５２０．３。
【０４００】
ｂ）｛５−［１−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−４−メチル−ペンチルアミノ］−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル｝−酢酸
実施例２９の工程（ｆ）の手順に従い、化合物３３ａを加水分解することにより、標題化合物を２５％の収率で得た。ＭＷ計算値４９１．４９，実測値ＭＨ+４９２．３  1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：δ０．８１（ｔ，６Ｈ，Ｊ＝６．２３Ｈｚ），δ１．０７〜１．７９（ｍ，５Ｈ），δ３．４（ｓ，２Ｈ），δ４．３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．７２Ｈｚ），δ６．４４（ｓ，１Ｈ），δ６．６（ｓ，１Ｈ），δ６．６４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），δ６．６８（ｓ，１Ｈ），δ６．９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．４６Ｈｚ），δ７．５６（ｍ，４Ｈ）。
【０４０１】
（実施例３４）
４−メチル−２−［５−（１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルアミノ）−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル］−ペンタン酸
【０４０２】
【化１１４】
0005543354.tif 000117
【０４０３】
ａ）−メチル−２−［５−（１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルアミノ）−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル］−ペンタン酸エチルエステル
【０４０４】
【化１１５】
0005543354.tif 000118
【０４０５】
実施例２９の工程（ｅ）の手順に従い、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフチルアミンをトリフラート化合物１ｇと反応させることにより標題化合物を得た。ＭＷ計算値５０９．６２，実測値ＭＨ+５１０．４。
【０４０６】
ｂ）４−メチル−２−［５−（１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルアミノ）−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル］−ペンタン酸
実施例２９の工程（ｆ）の手順に従い、上記で調製した化合物３４ａを加水分解することにより標題化合物を得た。ＭＷ計算値４８１．５５，実測値ＭＨ+４８２．３。
【０４０７】
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：δ０．８５（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．１６Ｈｚ），δ１．１９（ｍ，２Ｈ），δ１．４９（ｍ，２Ｈ），δ１．７〜１．８８（ｍ，３Ｈ），δ２．７１（ｍ，２Ｈ），δ３．４６（ｍ，１Ｈ），δ４．６１（ｍ，１Ｈ），δ６．７０（ｍ，２Ｈ），δ６．８８（ｓ，１Ｈ），δ７．０（ｍ，３Ｈ，）δ７．２３（ｍ，１Ｈ），δ７．５５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），δ７．６８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）。
【０４０８】
（実施例３５）
４−メチル−２−［５−（５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル］−ペンタン酸
【０４０９】
【化１１６】
0005543354.tif 000119
【０４１０】
ａ）４−メチル−２−［５−（５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル］−ペンタン酸エチルエステル
【０４１１】
【化１１７】
0005543354.tif 000120
【０４１２】
実施例２９の工程（ｅ）の手順に従い、５−アミノ−５，６，７，８−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリンを化合物１ｇと反応させることにより標題化合物を得た。ＭＷ計算値５１０．６０，実測値ＭＨ+５１１．４。
【０４１３】
ｂ）４−メチル−２−［５−（５，６，７，８−テトラヒドロ−ｉｓｏキノリン−５−イルアミノ）−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル］−ペンタン酸
実施例２９の工程（ｆ）の手順に従い、上記で調製した化合物３５ａを加水分解することにより標題化合物を得た。ＭＷ計算値４８２．５４，実測値ＭＨ+４８３．２。
【０４１４】
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：δ０．８５（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．０７Ｈｚ），δ１．１５（ｍ，２Ｈ），δ１．４９（ｍ，２Ｈ），δ１．８〜１．９５（ｍ，３Ｈ），δ２．５２〜２．８３（ｍ，２Ｈ），δ３．４５（ｍ，１Ｈ），δ４．７１（ｍ，１Ｈ），δ６．７１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．２Ｈｚ），δ６．８９（ｓ，１Ｈ），δ７．１３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），δ７．５８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），δ７．６８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）．δ７．７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），δ８．２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０２Ｈｚ）。
【０４１５】
（実施例３６）
［５−（５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル］−酢酸
【０４１６】
【化１１８】
0005543354.tif 000121
【０４１７】
ａ）［５−（５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル］−酢酸エチルエステル
【０４１８】
【化１１９】
0005543354.tif 000122
【０４１９】
実施例２９の工程（ｅ）の手順に従い、５−アミノ−５，６，７，８−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリンをトリフラート化合物３２ａと反応させることにより標題化合物を得た。
【０４２０】
ｂ）［５−（５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル］−酢酸
実施例２９の工程（ｆ）の手順に従い、上記で調製した化合物３６ａを加水分解することにより標題化合物を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：δ１．７〜１．８８（ｍ，３Ｈ），δ２．３５〜２．７８（ｍ，３Ｈ），δ３．３６（ｓ，２Ｈ），δ４．６０（ｍ，１Ｈ），δ６．６８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），δ６．８１（ｓ，１Ｈ），δ６．９８〜７．０５（ｍ，２Ｈ），δ７．２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），δ７．５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２３Ｈｚ）．δ７．６８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２３Ｈｚ）。
【０４２１】
（実施例３７）
２−［５−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジルアミノ）−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル］−４−メチル−ペンタン酸
【０４２２】
【化１２０】
0005543354.tif 000123
【０４２３】
ａ）２−［５−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジルアミノ）−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル］−４−メチル−ペンタン酸エチルエステル
【０４２４】
【化１２１】
0005543354.tif 000124
【０４２５】
実施例２９の工程（ｅ）の手順に従い、４−ｔ−ブチル−ベンジルアミンをトリフラート化合物１ｇと反応させることに標題化合物を得た。ＭＷ計算値５２５．６６，実測値ＭＨ+５２６．３。
【０４２６】
ｂ）２−［５−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジルアミノ）−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル］−４−メチル−ペンタン酸
実施例２９の工程（ｆ）の手順に従い、上記で調製した化合物３７ａを加水分解することにより標題化合物を得た。ＭＷ計算値４９７．５９，実測値ＭＨ+４９８．３。
【０４２７】
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：δ０．７６〜０．８（ｍ，１５Ｈ），δ１．３８〜１．４９（ｍ，２Ｈ），δ１．７９（ｍ，１Ｈ），δ３．２１（ｍ，１Ｈ），δ４．２４（ｓ，２Ｈ），δ６．６２（ｍ，１Ｈ），δ６．６５（ｍ，１Ｈ），δ６．８６（ｍ，１Ｈ），δ７．３（ｍ，４Ｈ，），δ７．５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２５Ｈｚ）．δ７．６２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２５Ｈｚ）。
【０４２８】
（実施例３８）
４−メチル−２−｛５−［４−メチル−１−（３，４，５−トリフルオロ−フェニル）−ペンチルアミノ］−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル｝−ペンタン酸
【０４２９】
【化１２２】
0005543354.tif 000125
【０４３０】
ａ）３，４，５−トリフルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド
【０４３１】
【化１２３】
0005543354.tif 000126
【０４３２】
実施例２９の工程（ｂ）の手順に従い、ＤＣＭ中、ＨＯＢＴ、ＥＤＡ、ＴＥＡの存在下でα，α，α−トリフルオロ−安息香酸をＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンＨＣｌと反応させた後、カラム精製することにより標題化合物を得た。ＭＷ計算値２１９．１６，実測値ＭＨ+２２０．１。
【０４３３】
ｂ）４−メチル−１−（３，４，５−トリフルオロ−フェニル）−ペンチル）−プロパン−１−オン
【０４３４】
【化１２４】
0005543354.tif 000127
【０４３５】
実施例２９の工程（ｃ）の手順に従い、上記で調製した化合物３８ａを実施例２９の工程（ａ）から得られた３−メチル−１−ブチル臭化マグネシウムとＴＨＦ中で反応させた後、カラム精製することにより標題化合物を得た（収率８１％）。
【０４３６】
ｃ）４−メチル−１−（３，４，５−トリフルオロ−フェニル）−ペンチルアミン
【０４３７】
【化１２５】
0005543354.tif 000128
【０４３８】
実施例２９の手順に従い、化合物３８ｂを塩酸ヒドロキシルアミンと反応させた後、水素化することによって標題化合物を得た（収率３５％）。ＭＷ計算値２３１．２６，実測値ＭＨ+２３２．２。
【０４３９】
ｄ）４−メチル−２−｛５−［４−メチル−１−（３，４，５−トリフルオロ−フェニル）−ペンチルアミノ］−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル｝−ペンタン酸エチルエステル
【０４４０】
【化１２６】
0005543354.tif 000129
【０４４１】
実施例２９の工程（ｅ）の手順に従い、上記で調製した化合物３８ｃをトリフラート化合物１ｇと反応させることにより標題化合物を得た。ＭＷ計算値５９３．６６，実測値ＭＨ+５９４．３。
【０４４２】
ｄ）４−メチル−２−｛５−［４−メチル−１−（３，４，５−トリフルオロ−フェニル）−ペンチルアミノ］−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル｝−ペンタン酸
【０４４３】
実施例２９の工程（ｆ）の手順に従い、化合物３８ｄを加水分解することにより標題化合物を得た。ＭＷ計算値５６５．５９，実測値ＭＨ+５６６．４；1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：δ０．７１〜０．８３（ｍ，１２Ｈ），δ１．２６〜１．３３（ｍ，２Ｈ），δ１．４０〜１．４８（ｍ，２Ｈ），δ１．５６〜１．６４（ｍ，４Ｈ），δ３．３１〜３．３６（ｍ，１Ｈ），δ４．３（ｍ，１Ｈ），δ６．４８〜６．５７（ｍ，２Ｈ），δ６．８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６Ｈｚ），δ７．０４〜７．０９（ｍ，２Ｈ），δ７．５０（ｍ，４Ｈ）。
【０４４４】
（実施例３９）
２−｛５−［（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−（３−メチル−ブチル）−アミノ］−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル｝−４−メチル−ペンタン酸
【０４４５】
【化１２７】
0005543354.tif 000130
【０４４６】
ａ）２−｛５−［（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−（３−メチル−ブチル）−アミノ］−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル｝−４−メチル−ペンタン酸エチルエステル
【０４４７】
【化１２８】
0005543354.tif 000131
【０４４８】
２−［５−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジルアミノ）−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル］−４−メチル−ペンタン酸エチルエステルである化合物３７ａ（０．０６ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、イソバレルアルデヒド（０．３６ｍＬ，３．３ｍｍｏｌ）、酢酸（０．０１ｍＬ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に加えた溶液を室温で一晩攪拌した。ＮａＣＮＢＨ4（０．０１ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を３０分攪拌した。この粗生成物をＴＬＣプレートにより精製して標題化合物を５０％の収率で得た。ＭＷ計算値５９５．８，実測値ＭＨ+５９６．４。
【０４４９】
ｂ）２−｛５−［（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−（３−メチル−ブチル）−アミノ］−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル｝−４−メチル−ペンタン酸
実施例２９の工程（ｆ）の手順に従い、上記で調製した化合物３９ａを加水分解することにより標題化合物を得た。ＭＷ計算値５６７．７２，実測値ＭＨ+５６８．５。
【０４５０】
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ０．７７〜０．８１（ｍ，６Ｈ），δ０．８１〜０．９４（ｍ，６Ｈ），δ１．１８（ｍ，１Ｈ），δ１．２３（ｓ，９Ｈ），δ１．４１〜１．６２（ｍ，６Ｈ），δ１．７６〜１．８３（ｍ，１Ｈ），δ３．３７（ｍ，２Ｈ），δ３．５６（ｍ，１Ｈ），δ６．５８（ｓ，１Ｈ），δ６．７（ｓ，１Ｈ），δ６．７３（ｓ，１Ｈ），δ７．１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），δ７．２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），δ７．５０（ｍ，４Ｈ）。
【０４５１】
（実施例４０）
２−｛５−［（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−（３−メチル−ブチル）−アミノ］−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル｝−４−メチル−ペンタン酸
【０４５２】
【化１２９】
0005543354.tif 000132
【０４５３】
ａ）２−（５−アミノ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−４−メチル−ペンタン酸メチルエステル
【０４５４】
【化１３０】
0005543354.tif 000133
【０４５５】
ベンゾフェノンイミン（２．９ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）、トリフラート化合物１ｇ（Ｒ異性体、４ｇ、８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ2（ｄｂａ）3（０．７３ｇ）、ｄｐｐビフェニル（０．２５ｇ）、リン酸三カリウム（２ｇ、９．４ｍｍｏｌ）、ＤＭＥ（２０ｍＬ）の溶液を４本のマイクロ波反応チューブに等分量に分けて入れた。これらの反応混合物をマイクロ波反応器中で加熱した（１００℃、２０分）。反応混合物のＬＣ／ＭＳ分析により、アニリン生成物とイミン中間体の１：１の混合物が生成したことが示された。固体を除去し、濾液をロータリーエバポレーターで濃縮して残渣を得た。次いで粗生成物をメタノールに溶解してから酢酸ナトリウム（２ｇ）及び塩酸ヒドロキシルアミン（１ｇ）で処理し、得られた混合物を室温で２０分攪拌した。イミン中間体は予想したように生成物に転換された。溶媒を除去し、残渣を酢酸エチルに再溶解し、この溶液を水で洗浄して硫酸ナトリウム上で乾燥した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（０〜３０％酢酸エチル／ヘプタン）で精製して２．５ｇの標題化合物を褐色油状物として得た（収率４２％）。ＭＷ計算値３６５．４，ＭＨ+３６６．１。
【０４５６】
ｂ）２−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンジルアミノ）−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル］−４−メチル−ペンタン酸メチルエステル
【０４５７】
【化１３１】
0005543354.tif 000134
【０４５８】
３，５−ジフルオロ−ベンズアルデヒド（０．０９ｇ、０．６ｍｍｏｌ）、上記で調製した化合物４０ａ（０．２３ｇ、０．６ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に加えた溶液を室温で１時間攪拌した後、水素化ホウ素ナトリウム（０．０５ｇ，１３ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を更に３０分攪拌した。溶媒を除去した後、油状の粗生成物をカラムクロマトグラフィー（０〜３０％酢酸エチル／ヘプタン）で精製して０．１５ｇの標題化合物を無色の油状物として得た（５０％）。ＭＷ計算値４９１．５１，実測値ＭＨ+４９２．１。
【０４５９】
ｃ）２−｛５−［（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−（３−メチル−ブチル）−アミノ］−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル｝−４−メチル−ペンタン酸メチルエステル
【０４６０】
【化１３２】
0005543354.tif 000135
【０４６１】
上記で調製した化合物４０ｂ（０．０８ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、イソバレルアルデヒド（０．１７ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）及び酢酸（１滴）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に加えた溶液を室温で一晩攪拌した。水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（０．０７ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を加え、溶液を更に３０分攪拌した。溶液に酢酸エチル（５０ｍＬ）を加え、水酸化ナトリウム（１Ｎ）溶液及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製して標題化合物を得た（０．０７、７６％））。ＭＷ計算値５６１．６４，実測値ＭＨ+５６２．３。
【０４６２】
ｄ）２−｛５−［（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−（３−メチル−ブチル）−アミノ］−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル｝−４−メチル−ペンタン酸
化合物４０ｃ（０．０７ｇ）をメタノール／ＴＨＦ／水酸化ナトリウム（１Ｎ）（５ｍＬ／５ｍＬ／０．５ｍＬ）に加えた溶液を一晩攪拌した。反応溶液を濃縮し、残渣をＧｉｌｓｏｎ逆相ＨＰＬＣ精製装置によって精製した。次いで得られたＴＦＡ塩をナトリウム塩に転換して標題化合物を得た（４０ｍｇ、５６％）。ＭＷ計算値５４７．６１，ＭＨ+５４８．４。
【０４６３】
1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：δ０．８５（ｄｄ，Ｊ＝６．４５Ｈｚ，Ｊ＝１．１２Ｈｚ，６Ｈ），δ０．９９（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），δ１．５〜１．８（ｍ，６Ｈ），δ３．５５（ｍ，３Ｈ），δ４．６（ｓ，２Ｈ），δ６．７５（ｍ，３Ｈ），δ６．８８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），δ７．０（ｓ，１Ｈ），δ７．５（ｍ，４Ｈ）。
【０４６４】
（実施例４１）
４−メチル−２−［５−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ）−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル］−ペンタン酸
【０４６５】
【化１３３】
0005543354.tif 000136
【０４６６】
ａ）４−メチル−２−［５−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ）−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル］−ペンタン酸メチルエステル
【０４６７】
【化１３４】
0005543354.tif 000137
【０４６８】
実施例４０の工程（ａ）及び（ｂ）の手順にしたがって、２−（５−アミノ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−４−メチル−ペンタン酸メチルエステルである化合物４０ａを４−トリフルオロメトキシベンズアルデヒドと反応させることにより標題化合物を４４％の収率で得た。ＭＷ計算値５３９．５２，実測値ＭＨ+５４０．３。
【０４６９】
ｂ）４−メチル−２−［５−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ）−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル］−ペンタン酸
実施例２９の工程（ｆ）の手順に従い、上記で調製した化合物４１ａを加水分解することにより標題化合物を得た。ＭＷ計算値５２５．５，実測値ＭＨ+５２６．２。
【０４７０】
1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ０．７６〜０．７９（ｍ，６Ｈ），δ１．３３〜１．５２（ｍ，２Ｈ），δ１．７１〜１．８１（ｍ，１Ｈ），δ３．４４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），δ４．３１（ｓ，２Ｈ），δ６．５７（ｓ，１Ｈ），δ６．６４（ｓ，１Ｈ），δ６．７９（ｓ，１Ｈ），δ７．１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２５Ｈｚ），δ７．３７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），δ７．５７（ｍ，４Ｈ）。
【０４７１】
（実施例４３）
（Ｒ）４−メチル−２−｛５−［（３−メチル−ブチル）−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−アミノ］−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル｝−ペンタン酸
【０４７２】
【化１３５】
0005543354.tif 000138
【０４７３】
ａ）（Ｒ）４−メチル−２−｛５−［（３−メチル−ブチル）−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−アミノ］−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル｝−ペンタン酸メチルエステル
【０４７４】
【化１３６】
0005543354.tif 000139
【０４７５】
実施例３９の工程（ａ）の手順に従い、化合物４１ａをイソバレルアルデヒドと反応させることにより標題化合物を得た。ＭＷ計算値６０９．６６，実測値ＭＨ+６１０．３。
【０４７６】
ｂ）−メチル−２−｛５−［（３−メチル−ブチル）−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−アミノ］−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル｝−ペンタン酸
【０４７７】
実施例２９の工程（ｆ）の手順に従い、上記で調製した化合物４２ａを加水分解することにより標題化合物を得た。ＭＷ計算値５９５．６３，実測値ＭＨ+５９６．４。
【０４７８】
1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ０．８６（ｄｄ，６Ｈ，Ｊ＝１Ｈｚ，Ｊ＝６．２８Ｈｚ），０．９８（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．２８Ｈｚ），δ１．５−１．７（ｍ，６Ｈ），δ３．５（ｍ，３Ｈ），δ４．６３（ｓ，２Ｈ），δ６．７４（ｓ，１Ｈ），δ６．７５（ｓ，１Ｈ），δ６．９１（ｓ，１Ｈ），δ７．２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０２Ｈｚ），δ７．３６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），δ７．６５（ｓ，４Ｈ）。
【０４７９】
（実施例４３）
（Ｒ）２−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンジルアミノ）−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル］−４−メチル−ペンタン酸
【０４８０】
【化１３７】
0005543354.tif 000140
【０４８１】
実施例２９の工程（ｆ）の手順に従い、２−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンジルアミノ）−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル］−４−メチル−ペンタン酸メチルエステルである化合物４０ｂを加水分解することにより標題化合物を得た。ＭＷ計算値４７７．４７，実測値ＭＨ+４７８．２。
【０４８２】
1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ０．８６〜０．８９（ｍ，６Ｈ），δ１．５０（ｍ，１Ｈ），δ１．６（ｍ，１Ｈ），δ１．８３（ｍ，１Ｈ），δ３．５３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），δ４．４１（ｓ，２Ｈ），δ６．６（ｓ，１Ｈ），δ６．７〜６．９（ｍ，２Ｈ），δ６．９２（ｓ，１Ｈ），δ７．０（ｍ，２Ｈ），δ７．６７（ｍ，４Ｈ）。
【０４８３】
（実施例４４）
（Ｒ）４−メチル−２−［４’−トリフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−ビフェニル−３−イル］−ペンタン酸
【０４８４】
【化１３８】
0005543354.tif 000141
【０４８５】
ａ）（Ｒ）４−メチル−２−［４’−トリフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−ビフェニル−３−イル］−ペンタン酸エチルエステル
【０４８６】
【化１３９】
0005543354.tif 000142
【０４８７】
実施例４０の工程（ａ）及び（ｂ）の手順に従い、２−（５−アミノ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−４−メチル−ペンタン酸メチルエステルである化合物４０ａをα，α，α−トリフルオロ−ｐ−トルアルデヒドと反応させることにより標題化合物を５０％の収率で得た。ＭＷ計算値５２３．５２，実測値ＭＨ+５２４．３。
【０４８８】
ｂ）（Ｒ）４−メチル−２−［４’−トリフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−ビフェニル−３−イル］−ペンタン酸
実施例２９の工程（ｆ）の手順に従い、上記で調製した化合物４４ａを加水分解することにより標題化合物を得た。ＭＷ計算値５０９．４８，実測値ＭＨ+５１０．３。
【０４８９】
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ０．８４（ｍ，６Ｈ），δ１．４〜１．５９（ｍ，１Ｈ），δ１．７９〜１．８９（ｍ，１Ｈ），δ３．５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），δ４．４８（ｓ，２Ｈ），δ６．７（ｓ，１Ｈ），δ６．７３（ｓ，１Ｈ），δ６．９３（ｓ，１Ｈ），δ７．５９（ｓ，４Ｈ），δ７．６２〜７．７（ｍ，４Ｈ）。
【０４９０】
（実施例４５）
４−メチル−２−｛５−［（３−メチル−ブチル）−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル｝−ペンタン酸
【０４９１】
【化１４０】
0005543354.tif 000143
【０４９２】
ａ）４−メチル−２−｛５−［（３−メチル−ブチル）−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル｝−ペンタン酸メチルエステル
【０４９３】
【化１４１】
0005543354.tif 000144
【０４９４】
実施例３９の工程（ａ）の手順に従い、４−メチル−２−［４’−トリフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−ビフェニル−３−イル］−ペンタン酸メチルエステルである化合物４４ａをイソバレルアルデヒドと反応させることにより標題化合物を得た。ＭＷ計算値５９３．６６，実測値ＭＨ+５９４．３。
【０４９５】
ｂ）４−メチル−２−｛５−［（３−メチル−ブチル）−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル｝−ペンタン酸
【０４９６】
実施例２９の工程（ｆ）の手順に従い、上記で調製した化合物４５ａを加水分解することにより標題化合物を得た。ＭＷ計算値５７９．２６、実測値ＭＨ+５８０．３。
【０４９７】
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ０．８２（ｍ，６Ｈ），δ０．９６（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），δ１．２１〜１．８１（ｍ，５Ｈ），δ３．５（ｍ，４Ｈ），δ４．６９（ｓ，２Ｈ），δ６．７３（ｓ，１Ｈ），δ６．７８（ｓ，１Ｈ），δ６．９９（ｓ，１Ｈ），δ７．２８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１４Ｈｚ），δ７．５８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），ｄ７．６３〜７．６９（ｍ，４Ｈ）。
【０４９８】
（実施例４６）
（Ｒ）２−［５−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル］−４−メチル−ペンタン酸
【０４９９】
【化１４２】
0005543354.tif 000145
【０５００】
ａ）（Ｒ）２−［５−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル］−４−メチル−ペンタン酸メチルエステル
【０５０１】
【化１４３】
0005543354.tif 000146
【０５０２】
実施例４０の工程（ｂ）の手順に従い、２−（５−アミノ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−４−メチル−ペンタン酸メチルエステルである化合物４０ａを３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドと反応させることにより標題化合物を４７％の収率で得た。ＭＷ計算値５９１．５２，実測値ＭＨ+５９２．３。
【０５０３】
ｂ）２−［５−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル］−４−メチル−ペンタン酸
実施例２９の工程（ｆ）の手順に従い、上記で調製した化合物４６ａを加水分解することにより標題化合物を得た。ＭＷ計算値５７７．４８，実測値ＭＨ+５７８．１。
【０５０４】
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：δ０．８４（ｍ，６Ｈ），δ１．４４（ｍ，１Ｈ），δ１．５７（ｍ，１Ｈ），δ１．８１（ｍ，１Ｈ），δ３．５２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．６４Ｈｚ），δ４．５７（ｓ，２Ｈ），δ６．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．４Ｈｚ），δ６．７６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），δ６．９４（ｓ，１Ｈ），δ７．６８（ｍ，４Ｈ），δ７．８１（ｓ，１Ｈ），δ８．０（ｓ，２Ｈ）。
【０５０５】
（実施例４７）
（Ｒ）２−［５−（４−シアノ−ベンジルアミノ）−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル］−４−メチル−ペンタン酸
【０５０６】
【化１４４】
0005543354.tif 000147
【０５０７】
ａ）（Ｒ）２−［５−（４−シアノ−ベンジルアミノ）−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル］−４−メチル−ペンタン酸メチルエステル
【０５０８】
【化１４５】
0005543354.tif 000148
【０５０９】
実施例４０の工程（ｂ）の手順に従い、２−（５−アミノ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−４−メチル−ペンタン酸メチルエステルである化合物４０ａを４−シアノベンズアルデヒドと反応させることにより標題化合物を６５％の収率で得た。ＭＷ計算値４８０．５３，実測値ＭＨ+４８１．４。
【０５１０】
ｂ）（Ｒ）２−［５−（４−シアノ−ベンジルアミノ）−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル］−４−メチル−ペンタン酸
実施例２９の工程（ｆ）の手順に従い、上記で調製した化合物４７ａを加水分解することにより標題化合物を得た。ＭＷ計算値４６６．４９，実測値ＭＨ+４６７．１。
【０５１１】
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：δ０．８６（ｍ，６Ｈ），δ１．４６（ｍ，２Ｈ），δ１．８３（ｍ，１Ｈ），δ３．４８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），δ４．４８（ｓ，２Ｈ），δ６．６６（ｓ，１Ｈ），δ６．６８（ｓ，１Ｈ），δ６．９５（ｓ，１Ｈ），δ７．５６〜７．７（ｍ，８）。
【０５１２】
（実施例４８）
（Ｒ）２−｛５−［（４−シアノ−ベンジル）−（３−メチル−ブチル）−アミノ］−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル｝−４−メチル−ペンタン酸
【０５１３】
【化１４６】
0005543354.tif 000149
【０５１４】
ａ）（Ｒ）２−｛５−［（４−シアノ−ベンジル）−（３−メチル−ブチル）−アミノ］−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル｝−４−メチル−ペンタン酸メチルエステル
【０５１５】
【化１４７】
0005543354.tif 000150
【０５１６】
実施例３９の工程（ａ）の手順に従い、２−［５−（４−シアノ−ベンジルアミノ）−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル］−４−メチル−ペンタン酸メチルエステルである化合物４７ａをイソバレルアルデヒドと反応させることにより標題化合物を得た。ＭＷ計算値５５０．６７，実測値ＭＨ+５５１．４。
【０５１７】
ｂ）（Ｒ）２−｛５−［（４−シアノ−ベンジル）−（３−メチル−ブチル）−アミノ］−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル｝−４−メチル−ペンタン酸
実施例２９の工程（ｆ）の手順に従い、上記で調製した化合物４８ａを加水分解することにより標題化合物を得た。ＭＷ計算値５３６．６３，実測値ＭＨ+５３７．５。
【０５１８】
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：δ０．８６（ｍ，６Ｈ），δ０．９８（ｍ，６Ｈ），δ１．４〜１．８（ｍ，５Ｈ），δ３．５（ｍ，４Ｈ），δ４．６３（ｓ，２Ｈ），δ６．７（ｓ，１Ｈ），δ６．７７（ｓ，１Ｈ），δ７．０（ｓ，１Ｈ），δ７．４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２３Ｈｚ），δ７．６５（ｍ，６Ｈ）。
【０５１９】
（実施例４９）
（Ｒ）２−｛５−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（３−メチル−ブチル）−アミノ］−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル｝−４−メチル−ペンタン酸
【０５２０】
【化１４８】
0005543354.tif 000151
【０５２１】
ａ）（Ｒ）２−｛５−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（３−メチル−ブチル）−アミノ］−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル｝−４−メチル−ペンタン酸メチルエステル
【０５２２】
【化１４９】
0005543354.tif 000152
【０５２３】
実施例３９の工程（ａ）の手順に従い、２−［５−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル］−４−メチル−ペンタン酸メチルエステルである化合物４６ａをイソバレルアルデヒドと反応させることにより標題化合物を得た。ＭＷ計算値６６１．６６，実測値ＭＨ+６６２．４。
【０５２４】
ｂ）（Ｒ）２−｛５−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（３−メチル−ブチル）−アミノ］−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル｝−４−メチル−ペンタン酸
実施例２９の工程（ｆ）の手順に従い、上記で調製した化合物４９ａを加水分解することにより標題化合物を得た。ＭＷ計算値６４７．６３，実測値ＭＨ+６４８．２。
【０５２５】
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：δ０．８２（ｍ，６Ｈ），δ０．９８（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），δ１．４〜１．７７（ｍ，５Ｈ），δ３．５（ｍ，４Ｈ），δ４．７７（ｓ，２Ｈ），δ６．７１（ｓ，１Ｈ），δ６．７７（ｓ，１Ｈ），δ７．０３（ｓ，１Ｈ），δ７．６６（ｍ，４Ｈ），δ７．８１（ｓ，１Ｈ），δ７．８６（ｓ，２Ｈ）。
【０５２６】
（実施例５０）
２−（５−｛［１−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−４−メチル−ペンチル］−メチル−アミノ｝−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−４−メチル−ペンタン酸
【０５２７】
【化１５０】
0005543354.tif 000153
【０５２８】
ａ）２−（５−｛［１−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−４−メチル−ペンチル］−メチル−アミノ｝−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−４−メチル−ペンタン酸
【０５２９】
【化１５１】
0005543354.tif 000154
【０５３０】
２−（５−｛［１−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−４−メチル−ペンチル］−メチル−アミノ｝−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−４−メチル−ペンタン酸メチルエステルである化合物２９ｅ（０．２５ｇ、０．４ｍｍｏｌ）、ＭｅＩ（０．３ｍｌ、４ｍｍｏｌ）、Ｃｓ2ＣＯ3（０．７２ｇ）及びアセトニトリルの溶液を密封した反応チューブに入れ、８０℃に一晩加熱した。溶媒を真空下で除去し、粗生成物を分取ＴＬＣで精製して標題化合物を得た（収率５０％）。ＭＷ計算値５７５．６７、実測値ＭＨ+５７６．３。
【０５３１】
ｂ）２−（５−｛［１−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−４−メチル−ペンチル］−メチル−アミノ｝−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−４−メチル−ペンタン酸
【０５３２】
実施例２９の工程（ｆ）の手順に従い、上記で調製した化合物５０ａを加水分解することにより標題化合物を得た。ＭＷ計算値５６１．６４実測値ＭＨ+５６２．３  1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：ｄ０．８１（ｍ，１２Ｈ），δ１．１７（ｍ，２Ｈ），），δ１．４〜１．５４（ｍ，３Ｈ），δ１．９−１．９（ｍ，３Ｈ），δ２．７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），δ３．４６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），ｄ４．９５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．９１Ｈｚ），δ６．６６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝２．２６Ｈｚ），δ６．７８（ｍ，３Ｈ），δ６．８９（ｓ，１Ｈ），δ７．０６（ｓ，１Ｈ），δ７．５９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），δ７．６８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）。
【０５３３】
（実施例５１）
２−（５−（４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジルアミノ）−４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−イル）−４−メチルペンタン酸
【０５３４】
【化１５２】
0005543354.tif 000155
【０５３５】
ａ）２−（５−（４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジルアミノ）−４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−イル）−４−メチルペンタン酸エチルエステル
【０５３６】
【化１５３】
0005543354.tif 000156
【０５３７】
２−（５−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−３’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−４−メチル−ペンタン酸エチルエステル（３．６９ｇ、７ｍｍｏｌ）（実施例１で調製したものをトルエン（４０ｍｌ）に加えたもの）を、ビスピナコラートジボラン（１．９４ｇ、７．７ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１．３７ｇ、１４ｍｍｏｌ）、ジフェニルホスフィノフェロセンパラジウムジクロリド（０．７ｍｍｏｌ）で処理し、マイクロ波照射装置中で１５０℃に１５分加熱した。混合物を濾過し、水及び酢酸エチルで洗浄した後、有機層を乾燥、濃縮して黄色油状物を得た。この油状物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜１０％酢酸エチル）で精製して所望の白色固体を得た。
【０５３８】
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3Ｃｌ）δ７．４２〜７．３７（ｍ，５Ｈ），７．３２〜７．２６（ｍ，３Ｈ），７．１２〜７．０８（ｍ，１Ｈ），７．００〜６．９４（ｍ，１Ｈ），３．３９〜３．３３（ｍ，２Ｈ），２．７９〜２．６６（ｍ，２Ｈ），１．３１（ｄ，６Ｈ）；ＲＴ＝３．８３分マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５２８（Ｍ＋Ｈ）。
【０５３９】
ｂ）２−（５−（４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジルアミノ）−４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−イル）−４−メチルペンタン酸エチルエステル
【０５４０】
【化１５４】
0005543354.tif 000157
【０５４１】
上記で調製した２−（５−（４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジルアミノ）−４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−イル）−４−メチルペンタン酸エチルエステル（１００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、２−トリフルオロメチル−４−フルオロベンジルアミン（２０μＬ、０．１ｍｍｏｌ）、酢酸銅（３６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４３μＬ、０．３ｍｍｏｌ）及び粉末の４ÅモレキュラーシーブをＤＣＭ（１０ｍＬ）に加えた混合物を室温で２日間攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル）で精製して標題化合物を得た。
【０５４２】
ＲＴ＝３．６８分，マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５４１（Ｍ＋Ｈ）；
ｃ）２−（５−（４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジルアミノ）−４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−イル）−４−メチルペンタン酸
【０５４３】
【化１５５】
0005543354.tif 000158
【０５４４】
実施例２４の工程（ｂ）で述べた条件下で、２−（５−（４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジルアミノ）−４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−イル）−４−メチルペンタン酸エチルエステルから標題化合物を調製した。
【０５４５】
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3Ｃｌ）：δ７．４２〜７．３７（ｍ，５Ｈ），７．３２〜７．２６（ｍ，３Ｈ），７．１２〜７．０８（ｍ，１Ｈ），７．００〜６．９４（ｍ，１Ｈ），３．３９〜３．３３（ｍ，２Ｈ），２．７９〜２．６６（ｍ，４Ｈ），１．３１（ｄ，６Ｈ）；ＲＴ＝３．８３分マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５２８（Ｍ＋Ｈ）。
【０５４６】
（実施例５２）
２−（５−（２，４−ジフルオロベンジルアミノ）−４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−イル）−４−メチルペンタン酸
【０５４７】
【化１５６】
0005543354.tif 000159
【０５４８】
ａ）２−（５−（２，４−ジフルオロベンジルアミノ）−４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−イル）−４−メチルペンタン酸
実施例５１の工程（ｂ）〜（ｃ）で述べた条件下で２，４−ジフルオロベンジルアミンを用いて標題化合物を５６％の収率で調製した。
【０５４９】
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3Ｃｌ）δ７．６１〜７．５２（ｍ，４Ｈ），７．１９（ｍ，２Ｈ），６．９１〜６．８１（ｍ，２Ｈ），６．６５−６．５４（ｍ，２Ｈ），３．７０〜３．５４（ｍ，２Ｈ），１．９０〜１．７８（ｍ，２Ｈ），１．６４〜１．５９（ｍ，１Ｈ），１．４７〜１．４２（ｍ，１Ｈ），０．８３（ｄ，６Ｈ）；マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４７８（Ｍ＋Ｈ），ＲＴ＝３．６２分。
【０５５０】
（実施例５３）
４−メチル−２−［−５−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−イル］−ペンタン酸
【０５５１】
【化１５７】
0005543354.tif 000160
【０５５２】
ａ）４−メチル−２−［−５−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−イル］−ペンタン酸メチルエステル
【０５５３】
【化１５８】
0005543354.tif 000161
【０５５４】
実施例２４の工程（ａ）で述べた条件下で、４−メチル−２−（５−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−ペンタン酸メチルエステル及びテトラヒドロイソキノリンから標題化合物を８５％の収率で調製した。
【０５５５】
ｂ）４−メチル−２−［４’−トリフルオロメチル−５−（７−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−ビフェニル−３−イル］−ペンタン酸
実施例２４の工程（ｂ）で述べた条件下で、４−メチル−２−［４’−トリフルオロメチル−５−（７−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−ビフェニル−３−イル］−ペンタン酸メチルエステルから１００％の収率で標題化合物を得た。
【０５５６】
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ７．６２（ｍ，４Ｈ），７．１９（ｍ，２Ｈ），７．１３（ｍ，２Ｈ），６．９５（ｍ，１Ｈ），６．９０（ｍ，１Ｈ），６．８８（ｍ，１Ｈ），３．６３（ｔ，２Ｈ），３．５６（ｔ，２Ｈ），２．９７（ｍ，２Ｈ），１．９４（ｍ，１Ｈ），１．６８〜１．６１（ｍ，１Ｈ），１．４７〜１．４４（ｍ，１Ｈ），１．２１〜１．１５（ｍ，１Ｈ），０．８６（ｄ，６Ｈ）；ＲＴ＝４．１９分。
【０５５７】
（実施例５４）
４−メチル−２−（５−｛［（３−メチル−ブチル）−（３，４，５−トリフルオロ−ベンジル）−アミノ］−メチル｝−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−ペンタン酸
【０５５８】
【化１５９】
0005543354.tif 000162
【０５５９】
ａ）２−（５−シアノ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−４−メチル−ペンタン酸エチルエステル
【０５６０】
【化１６０】
0005543354.tif 000163
【０５６１】
文献に記載の手順（Ｃｈａｃｋａｌ−Ｃａｔｏｅｎ，Ｓ．ｅｔ  ａｌ．Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００６，１４，７４３４）にしたがって、化合物１ｇ（２．１８ｇ、４．２１ｍｍｏｌ）を１９．５ｍＬのＤＭＦに加えた溶液を密封したチューブに加え、シアン化亜鉛（１．０４ｇ、８．８４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた懸濁液をアルゴンで１０分間脱気した後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．４９ｇ、０．４２１ｍｍｏｌ）を加えた。反応フラスコを予熱した１５０℃の油浴に入れ、２４時間加熱した。この時間の後、反応混合物を冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加えた。水層を酢酸エチルで３回抽出した。有機抽出物を合わせ、食塩水で５回洗浄した。硫酸マグネシウム上で乾燥及び濾過した後、得られた溶液を真空下で濃縮して２．０５ｇの琥珀色の油状物を得た。この物質を溶離剤として１００％ヘキサン〜ヘキサン：酢酸エチル＝２：１の勾配を用いたＩＳＣＯクロマトグラフィーシステム上で精製し、０．９３ｇ（５７％）の２−（５−イソシアノ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−４−メチル−ペンタン酸エチルエステルを無色の油状物として得た。
【０５６２】
ＭＨ+３９０．３
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ０．９４（ｄｄ，Ｊ＝６．６，１．６Ｈｚ，６Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．４２−１．５５（ｍ，１Ｈ），１．６３〜１．７６（ｍ，１Ｈ），１．９６〜２．１０（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０４〜４．２８（ｍ，２Ｈ），７．６２〜７．７１（ｍ，３Ｈ），７．７３（ｂｒｓ，１Ｈ），７．７４〜７．７９（ｍ，３Ｈ）
【０５６３】
ｂ）２−（５−アミノメチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−４−メチル−ペンタン酸エチルエステル
【０５６４】
【化１６１】
0005543354.tif 000164
【０５６５】
文献の方法（Ｓｕｈ，Ｙ．−Ｇ．ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００５，１８，７４３４）にしたがって、化合物５４ａ（０．２８ｇ、０．７１９ｍｍｏｌ）の溶液をＰａｒｒ水素化ボトル中で２０ｍＬのエタノールに溶解した。この溶液を氷中で冷却し、１０％パラジウムカーボン（０．０２６ｇ）及び濃塩酸溶液（１２Ｎ）（０．４８ｍＬ）を加えた。フラスコをＰａｒｒ水素化装置上、１００．０ｋＰａ（１４．５ｐｓｉ）で５．２５時間振盪した。反応終了後、反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）５４５フィルターエイドで濾過した。濾液を真空下で濃縮してクリーム色の固体を得た。この物質をジクロロメタンに溶解し、得られた溶液を飽和炭酸ナトリウム溶液で２回洗浄した。硫酸ナトリウム上で乾燥及び濾過した後、得られた溶液を真空下で濃縮して０．２８ｇ（定量的収率）の２−（５−アミノメチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−４−メチル−ペンタン酸エチルエステルを明灰色の油状物として得た。
【０５６６】
ＭＨ+３９４．４
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ０．９３（ｂｒｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ），１．２３（ｂｒｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．４２〜１．６０（ｍ，１Ｈ），１．６２〜１．７８（ｍ，１Ｈ），１．９５〜２．１２（ｍ，１Ｈ），２．４０〜２．８５（ｂｒｓ，２Ｈ），３．７５（ｍ，１Ｈ），３．９６（ｂｒｓ，２Ｈ），３．９６〜４．２３（ｂｒｍ，２Ｈ），７．３４（ｂｒｓ，１Ｈ），７．４５（ｂｒｓ，１Ｈ），７．４８（ｂｒｓ，１Ｈ），７．６８（ｂｒｓ，４Ｈ）。
【０５６７】
ｃ）４−メチル−２−｛５−［（３−メチル−ブチルアミノ）−メチル］−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル｝−ペンタン酸エチルエステル
【０５６８】
【化１６２】
0005543354.tif 000165
【０５６９】
化合物５４ｂ（０．２４ｇ、０．６１０ｍｍｏｌ）を１０ｍＬの無水メタノールに加えた溶液にイソバレルアルデヒド（０．０５８ｇ、０．０７ｍＬ、０．６７１ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を４５分攪拌した後、水素化ホウ素ナトリウム（０．０４６ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を加えた。２０時間の攪拌後、反応混合物を表中で冷却し、ＨＣｌ（１Ｎ溶液、１ｍＬ）を加えた。反応混合物を１分間攪拌し、ｐＨが塩基性になるまで飽和炭酸ナトリウム水溶液を加えた。この溶液をジクロロメタンで３回抽出した。有機抽出物を合わせ、飽和炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を濃縮して０．２７ｇの淡黄色のガラス状物質を得た。ジクロロメタン：メタノール：水酸化アンモニウム＝９５：４．５：０．５を用いたフラッシュシリカゲルカラムで精製することによって０．２５ｇ（８９％）の４−メチル−２−｛５−［（３−メチル−ブチルアミノ）−メチル］−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル｝−ペンタン酸エチルエステルを無色油状物として得た。
【０５７０】
ＭＨ+４６４．４
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ０．８９（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ），０．９３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ），１．２３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．３９〜１．５９（ｍ，３Ｈ），１．５８〜１．７５（ｍ，２Ｈ），１．９６〜２．０８（ｍ，２Ｈ），２．６８（ｂｒｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），３．７１（ｄｄ，Ｊ＝７．３，１．１Ｈｚ１Ｈ），３．８７（ｓ，２Ｈ），３．９６（ｂｒｓ，２Ｈ），４．０２−４．２３（ｂｒｍ，２Ｈ），７．３２（ｂｒｓ，１Ｈ），７．４５（ｂｒｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｂｒｓ，１Ｈ），７．６９（ＡＢカルテット，Ｊ＝９．１Ｈｚ，４Ｈ）。
【０５７１】
ｄ）４−メチル−２−（５−｛［（３−メチル−ブチル）−（３，４，５−トリフルオロ−ベンジル）−アミノ］−メチル｝−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−ペンタン酸エチルエステル
【０５７２】
【化１６３】
0005543354.tif 000166
【０５７３】
化合物５４ｃ（０．０３７ｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）を５ｍＬの無水ジクロロメタンに加えた溶液に、３，４，５−トリフロオロベンズアルデヒド（０．０２９ｇ、０．１８２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３０分攪拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．０３８５ｇ、０．１８２ｍｍｏｌ）を加えた。１８時間後、１Ｎの水酸化ナトリウム溶液を反応混合物に加えた。得られた混合物をジクロロメタンで３回抽出した。有機抽出物を合わせ、１Ｎの水酸化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して濁った膜状物を得た。１％（メタノール中５％水酸化アンモニウム）：ジクロロメタンを用いたフラッシュシリカゲルカラムで精製することにより、０．０７ｇ（定量的収率）の４−メチル−２−（５−｛［（３−メチル−ブチル）−（３，４，５−トリフルオロ−ベンジル）−アミノ］−メチル｝−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−ペンタン酸エチルエステルを無色のガラス状物として得た。
【０５７４】
ＭＨ+６０８．４
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ０．７５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ），０．８５（ｄｄ，Ｊ＝６．６，１．８Ｈｚ，６Ｈ），１．１５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．２８−１．６８（ｍ，５Ｈ），１．８６〜１．９９（ｍ，１Ｈ），２．３８（ｂｒｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），３．４０（ｂｒｓ，２Ｈ），３．５３（ｂｒｓ，２Ｈ），３．６４（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ１Ｈ），３．９６〜４．１６（ｂｒｍ，２Ｈ），６．９２（ｄｄ，Ｊ＝８．３，６．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２８（ｂｒｓ，１Ｈ），７．３４（ｂｒｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６１（ＡＢカルテット，Ｊ＝８．９Ｈｚ，４Ｈ）。
【０５７５】
ｅ）４−メチル−２−（５−｛［（３−メチル−ブチル）−（３，４，５−トリフルオロ−ベンジル）−アミノ］−メチル｝−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−ペンタン酸
【０５７６】
化合物５４ｄ（０．０７ｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）を５ｍＬのメタノールに加えた溶液に３Ｎの水酸化ナトリウム溶液（０．１ｍＬ）を加えた。混合物を６０℃で３時間加熱した。周囲温度にまで冷却した後、反応混合物を真空下で濃縮した。残渣に３Ｎの塩酸溶液を加えた。この溶液をジクロロメタンで３回抽出した。有機抽出物を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濃縮して白濁した膜状物を得た。ＬＣ／ＭＳによる分析により、この物質は所望の酸と対応するメチルエステルとの１：２混合物であることが示された。この物質を上記に述べた反応条件に４時間置いた後、上記と同様に後処理して０．０５ｇの白色泡状物を得た。ＬＣ／ＭＳにより、この物質は所望の酸と対応するメチルエステルとの１：１混合物であることが示された。この泡状物を１０ｍＬのメタノールに溶解し、１ｍＬのＮ水酸化ナトリウム溶液を加えた。反応混合物を６時間、８０℃に加熱した。冷却後、上記に述べたように混練することにより０．０３ｇ（４５％）の４−メチル−２−（５−｛［（３−メチル−ブチル）−（３，４，５−トリフルオロ−ベンジル）−アミノ］−メチル｝−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−ペンタン酸を淡いピンク色の泡状物として得た。
【０５７７】
ＭＨ+５８０．３
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ０．７３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ），０．８３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ），１．３２〜１．４８（ｍ，２Ｈ），１．５４〜１．７０（ｍ，３Ｈ），１．８３〜２．００（ｍ，１Ｈ），２．５９〜２．９６（ｂｒｓ，２Ｈ），３．６８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８３〜４．６２（ｂｒｓ，４Ｈ），７．２８〜７．４５（ｂｒｓ，２Ｈ），７．４４〜７．４９（ｂｒｓ，１Ｈ），７．５０〜７．５５（ｂｒｓ，１Ｈ），７．６１（ＡＢカルテット，Ｊ＝８．３Ｈｚ，４Ｈ），７．７７〜７．８９（ｂｒｓ，１Ｈ），１２．０〜１２．６５（ｂｒｓ，１Ｈ）。
【０５７８】
（実施例５５）
２−（５−｛［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（３−メチル−ブチル）−アミノ］−メチル｝−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−４−メチル−ペンタン酸
【０５７９】
【化１６４】
0005543354.tif 000167
【０５８０】
ａ）２−（５−｛［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（３−メチル−ブチル）−アミノ］−メチル｝−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−４−メチル−ペンタン酸エチルエステル
【０５８１】
【化１６５】
0005543354.tif 000168
【０５８２】
化合物５４ｃ（０．０２８ｇ、０．０６９７ｍｍｏｌ）を５ｍＬの無水ジクロロメタンに加えた溶液に３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（０．０３８ｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３０分攪拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．０３８５ｇ、０．１８２ｍｍｏｌ）を加えた。１９時間の攪拌後、１Ｎの水酸化ナトリウム溶液を反応混合物に加えた。得られた混合物をジクロロメタンで３回抽出した。有機抽出物を合わせ、１Ｎの水酸化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して濁った膜状物を得た。ジクロロメタン：メタノール：水酸化アンモニウム＝９９：０．５：０．５を溶離剤として用いてフラッシュシリカゲルカラムにより精製することにより、０．０７ｇ（定量的収率）の２−（５−｛［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（３−メチル−ブチル）−アミノ］−メチル｝−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−４−メチル−ペンタン酸エチルエステルを乳白色のガラス状物として得た。
【０５８３】
ＭＨ+６９０．３
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ０．７３（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ），０．８４（ｄｄ，Ｊ＝６．６，１．９Ｈｚ，６Ｈ），１．１３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．１２〜１．２８（ｍ，１Ｈ），１．３１〜１．４８（ｍ，２Ｈ），１．４８〜１．６８（ｍ，２Ｈ），１．８６〜２．０３（ｍ，１Ｈ），２．４２（ｂｒｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．５６（ｓ，２Ｈ），３．６０（ｓ，２Ｈ），３．５１〜３．６８（ｍ，１Ｈ），３．９４〜４．１８（ｂｒｍ，２Ｈ），７．２７（ｂｒｓ，１Ｈ），７．３６（ｂｒｓ，１Ｈ），７．３７（ｂｒｓ，１Ｈ），７．６０（ＡＢカルテット，Ｊ＝８．９Ｈｚ，４Ｈ），７．６２（ｂｒｓ，１Ｈ），７．７８（ｂｒｓ，２Ｈ）。
【０５８４】
ｂ）２−（５−｛［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（３−メチル−ブチル）−アミノ］−メチル｝−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−４−メチル−ペンタン酸
【０５８５】
化合物５５ａ（０．０７ｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）を５ｍＬのメタノールに加えた溶液に３Ｎの水酸化ナトリウム溶液（０．０６ｍＬ）を加えた。混合物を５５℃で４時間加熱した。周囲温度にまで冷却した後、反応混合物を真空下で濃縮した。残渣に３Ｎの塩酸溶液を加え、得られた溶液をジクロロメタンで３回抽出した。有機抽出物を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して白色の泡状物を得た。ＬＣ／ＭＳによる分析により、この物質は所望の酸と対応するメチルエステルとの３：１混合物であることが示された。この物質をメタノール（１ｍＬ）に溶解し、３Ｎの水酸化ナトリウム溶液（０．０６ｍＬ）を加えた。混合物を５５℃に４時間加熱した後、上記と同様に後処理して０．０６ｇ（７９％）の２−（５−｛［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（３−メチル−ブチル）−アミノ］−メチル｝−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−４−メチル−ペンタン酸を白色の泡状物として得た。
【０５８６】
ＭＨ+６６２．４
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ０．７３（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６Ｈ），０．８２（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ），１．３３〜１．４８（ｍ，２Ｈ），１．５３〜１．７１（ｍ，３Ｈ），１．８４−２．０３（ｍ，１Ｈ），２．６３〜２．８０（ｂｒｓ，２Ｈ），３．７０（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），３．６５〜４．３８（ｂｒｓ，４Ｈ），７．３２〜７．４５（ｂｒｓ，１Ｈ），７．４５〜７．５２（ｂｒｓ，１Ｈ），７．５２（ｂｒｓ，１Ｈ），７．６１（ＡＢカルテット，Ｊ＝８．３Ｈｚ，４Ｈ），７．７５〜７．８５（ｂｒｓ，２Ｈ），８．０２〜８．３２（ｂｒｓ，２Ｈ），１２．２０〜１２．８２（ｂｒｓ，１Ｈ）。
【０５８７】
（実施例５６）
４−メチル−２−（５−｛［（３−メチル−ブチル）−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−メチル｝−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−ペンタン酸
【０５８８】
【化１６６】
0005543354.tif 000169
【０５８９】
ａ）４−メチル−２−（５−｛［（３−メチル−ブチル）−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−メチル｝−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−ペンタン酸エチルエステル
【０５９０】
【化１６７】
0005543354.tif 000170
【０５９１】
３，４，５−トリフルオロベンズアルデヒドを４−トリフルオロメチルベンズアルデヒドに置き換えた以外は実施例５４で述べた手順を用い、化合物５４ｃを４−メチル−２−（５−［（３−メチル−ブチル）−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−メチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−ペンタン酸エチルエステルに乳白色ガラス状物として転換した。
【０５９２】
ＭＨ+６２２．３
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：ｄ０．７３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ），０．８４（ｄｄ，Ｊ＝６．６，２．１Ｈｚ，６Ｈ），１．１３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．３０〜１．６９（ｍ，５Ｈ），１．８６〜１．９８（ｍ，１Ｈ），２．３９（ｂｒｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），３．５４（ｂｒｓ，４Ｈ），３．６３（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，３Ｈ），３．９４〜４．１３（ｂｒｍ，２Ｈ），７．４４（ＡＢカルテット，Ｊ＝８．１Ｈｚ，４Ｈ），７．６１（ＡＢカルテット，Ｊ＝８．８Ｈｚ，４Ｈ）。
【０５９３】
ｂ）４−メチル−２−（５−｛［（３−メチル−ブチル）−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−メチル｝−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−ペンタン酸
実施例５４で述べた手順を用い、化合物５６ａを４−メチル−２−（５−［（３−メチル−ブチル）−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−メチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−ペンタン酸に白色固体として転換した。
【０５９４】
ＭＨ+５９４．３
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ０．７７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ），０．８９（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ），１．３８〜１．５６（ｍ，２Ｈ），１．６２〜１．７７（ｍ，３Ｈ），１．８２〜２．０８（ｍ，１Ｈ），２．８２〜２．９６（ｂｒｍ，２Ｈ），３．７６（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｂｒｓ，２Ｈ），４．２３（ｂｒｓ，２Ｈ），７．５２（ｂｒｓ，１Ｈ），７．５９（ｂｒｓ，１Ｈ），７．６０〜７．６８（ｂｒｍ，４Ｈ），７．７０（ｂｒｓ，１Ｈ），７．７６（ＡＢカルテット，Ｊ＝８．０Ｈｚ，４Ｈ），７．９２（ｂｒｓ，１Ｈ），１１．３０〜１２．８０（ｂｒｓ，１Ｈ）。
【０５９５】
（実施例５７）
（５−｛［（４−クロロ−３−フルオロ−ベンジル）−（３−メチル−ブチル）−アミノ］−メチル｝−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−酢酸
【０５９６】
【化１６８】
0005543354.tif 000171
【０５９７】
ａ）（５−シアノ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−酢酸エチルエステル
【０５９８】
【化１６９】
0005543354.tif 000172
【０５９９】
実施例５４で述べた手順を用い、化合物３２ａを（５−シアノ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−酢酸エチルエステルに無色の油状物として転換した。
【０６００】
ＭＨ+検出されず
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ１．２７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），３．７３（ｓ，２Ｈ），４．２１（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．６２（ｂｒｓ，１Ｈ），７．７１（ＡＢカルテットＪ＝７．９Ｈｚ，４Ｈ），７．７４（ｂｒｓ，１Ｈ），７．７８（ｂｒｓ，１Ｈ）。
【０６０１】
ｂ）（５−アミノメチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−酢酸エチルエステル
【０６０２】
【化１７０】
0005543354.tif 000173
【０６０３】
実施例５４で述べた手順を用い、化合物５７ａを（５−アミノメチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−酢酸エチルエステルに琥珀色の油状物として転換した。
【０６０４】
ＭＨ+３３８．３
1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ０．９８〜１．６８（ｂｒｍ，３Ｈ），１．９５〜３．０（ｂｒｓ，２Ｈ），３．５８（ｂｒｓ，２Ｈ），３．８８（ｂｒｍ，２Ｈ），４．１０（ｂｒｓ，２Ｈ），６．８４〜８．１２（ｂｒｍ，７Ｈ）。
【０６０５】
ｃ）｛５−［（３−メチル−ブチルアミノ）−メチル］−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル｝−酢酸エチルエステル
【０６０６】
【化１７１】
0005543354.tif 000174
【０６０７】
実施例５４で述べた手順を用い、化合物５７ｂを５−［（３−メチル−ブチルアミノ）−メチル］−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル−酢酸エチルエステルに無色の油状物として転換した。
【０６０８】
ＭＨ+４０８．３
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：ｄ０．９０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ），１．３８〜１．４９（ｍ，３Ｈ），１．５６〜１．７２（ｍ，１Ｈ），２．６８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），３．６６〜３．７２（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｓ，２Ｈ），４．１７（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），７．３０（ｂｒｓ，１Ｈ），７．４１（ｂｒｓ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．６８（ＡＢカルテット，Ｊ＝９．５Ｈｚ，４Ｈ）。
【０６０９】
ｄ）（５−｛［（４−クロロ−３−フルオロ−ベンジル）−（３−メチル−ブチル）−アミノ］−メチル｝−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−酢酸エチルエステル
【０６１０】
【化１７２】
0005543354.tif 000175
【０６１１】
化合物５４ｃを化合物５７ｃに置き換え、３，４，５−トリフルオロベンズアルデヒドを３−クロロ−４−フルオロメチルベンズアルデヒドに置き換えた以外は実施例５４で述べた手順を用い、化合物５７ｃを２−（５−［（４−クロロ−３−フルオロ−ベンジル）−（３−メチル−ブチル）−アミノ］−メチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−４−メチル−ペンタン酸エチルエステルに乳白色のガラス状物として転換した。
【０６１２】
ＭＨ+５５０．３／５５２．３
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ０．７４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ），１．１９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．２８〜１．４１（ｍ，２Ｈ），１．４３〜１．５７（ｍ，１Ｈ），２．３８（ｂｒｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），３．４４（ｂｒｓ，２Ｈ），３．５３（ｂｒｓ，２Ｈ），３．５７〜３．６４（ｍ，２Ｈ），４．０９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），６．９９（ｂｒｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１８〜７．２７（ｍ，２Ｈ），７．３１（ｂｒｓ，１Ｈ），７．３８（ｂｒｓ，１Ｈ），７．４４（ＡＢカルテット，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，４Ｈ）。
【０６１３】
ｅ）２−（５−｛［（４−クロロ−３−フルオロ−ベンジル）−（３−メチル−ブチル）−アミノ］−メチル｝−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−４−メチル−ペンタン酸
【０６１４】
実施例５４で述べた手順を用い、化合物５７ｄを（５−［（４−クロロ−３−フルオロ−ベンジル）−（３−メチル−ブチル）−アミノ］−メチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−酢酸に白色粉末として転換した。
【０６１５】
ＭＨ+５２２．３
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ０．８６（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ），１．４４〜１．６２（ｍ，１Ｈ），１．６５〜１．７８（ｍ，２Ｈ），２．９５〜３．０７（ｂｒｍ，２Ｈ），３．７７（ｓ，２Ｈ），４．４１〜４．５４（ｂｒｓ，４Ｈ），７．５０〜７．６１（ｂｒｍ，２Ｈ），７．７０〜７．８７（ｂｒｍ，４Ｈ），７．９６（ＡＢカルテット，Ｊ＝８．５Ｈｚ，４Ｈ），１０．９３（ｂｒｓ，１Ｈ）。
【０６１６】
（実施例５８）
（５−｛［（３−メチル−ブチル）−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−メチル｝−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−酢酸
【０６１７】
【化１７３】
0005543354.tif 000176
【０６１８】
ａ）（５−｛［（３−メチル−ブチル）−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−メチル｝−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−酢酸エチルエステル
【０６１９】
【化１７４】
0005543354.tif 000177
【０６２０】
化合物５４ｃを化合物５７ｃに置き換え、３，４，５−トリフルオロベンズアルデヒドを３−トリフルオロメチルベンズアルデヒドに置き換えた以外は実施例５４で述べた手順を用い、化合物５７ｃを（５−［（３−メチル−ブチル）−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−メチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−酢酸エチルエステルに乳白色のガラス状物として転換した。
【０６２１】
これは乳白色のガラス状物であった。
【０６２２】
ＭＨ+５６６．４
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ０．８１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ），１．２３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．３８〜１．４７（ｍ，２Ｈ），１．５３〜１．６６（ｍ，１Ｈ），２．４７（ｂｒｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），３．６２（ｂｒｓ，４Ｈ），３．６５〜３．７２（ｍ，２Ｈ），４．１６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），７．３１（ｂｒｓ，１Ｈ），７．３８（ｂｒｓ，１Ｈ），７．４３〜７．５２（ｍ，３Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．６８（ＡＢカルテット，Ｊ＝８．９Ｈｚ，４Ｈ）。
【０６２３】
ｂ）（５−｛［（３−メチル−ブチル）−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−メチル｝−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−酢酸
実施例５４で述べた手順を用い、化合物５８ａを（５−｛［（３−メチル−ブチル）−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−メチル｝−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−酢酸に白色粉末として転換した。
【０６２４】
ＭＨ+５３８．３
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ０．８６（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ），１．４７〜１．７２（ｍ，１Ｈ），１．６７〜１．８０（ｍ，２Ｈ），２．９８〜３．１２（ｂｒｍ，２Ｈ），３．７８（ｓ，２Ｈ），４．５１（ｂｒｓ，２Ｈ），４．５７（ｂｒｓ，２Ｈ），７．５７（ｂｒｓ，１Ｈ），７．８（ｂｒｓ，１Ｈ），７．８６〜８．０２（ｂｒｍ，９Ｈ），１０．６８（ｂｒｓ，１Ｈ），１２．５６（ｂｒｓ，１Ｈ）。
【０６２５】
（実施例５９）
２−（５−｛［（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−（３−メチル−ブチル）−アミノ］−メチル｝−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−４−メチル−ペンタン酸
【０６２６】
【化１７５】
0005543354.tif 000178
【０６２７】
ａ）２−（５−｛［（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−（３−メチル−ブチル）−アミノ］−メチル｝−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−４−メチル−ペンタン酸エチルエステル
【０６２８】
【化１７６】
0005543354.tif 000179
【０６２９】
３，４，５−トリフルオロベンズアルデヒドを３，５−ジフルオロメチルベンズアルデヒドに置き換えた以外は実施例５４で述べた手順を用い、化合物５４ｃを２−（５−［（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−（３−メチル−ブチル）−アミノ］−メチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−４−メチル−ペンタン酸エチルエステルに乳白色のガラス状物として転換した。
【０６３０】
ＭＨ+５９０．４
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ０．７４（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ），０．８５（ｄｄ，Ｊ＝６．６，１．８Ｈｚ，６Ｈ），１．１４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．３０〜１．６８（ｍ，３Ｈ），１．８７〜２．０２（ｍ，１Ｈ），２．３９（ｂｒｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），３．４５（ｂｒｓ，２Ｈ），３．５４（Ｂｒｓ，２Ｈ），３．５７〜３．６８（ｂｒｍ，１Ｈ），３．９４〜４．１７（ｂｒｍ，２Ｈ），６．５８（ｔｔ，Ｊ＝９．０，２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．９Ｈｚ，２Ｈ），７．２９（ｂｒｓ，１Ｈ），７．３５（ｂｒｓ，１Ｈ），７．３６（ｂｒｓ，１Ｈ），７．６１（ＡＢカルテット，Ｊ＝９．５Ｈｚ，４Ｈ）。
【０６３１】
ｂ）２−（５−｛［（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−（３−メチル−ブチル）−アミノ］−メチル｝−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−４−メチル−ペンタン酸
【０６３２】
実施例５４で述べた手順を用い、化合物５９ａを２−（５−｛［（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−（３−メチル−ブチル）−アミノ］−メチル｝−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−４−メチル−ペンタン酸に白色の発泡体として転換した。
【０６３３】
ＭＨ+５６２．３
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ０．８１（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ），０．９２（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ），１．４２〜１．５７（ｍ，２Ｈ），１．５４〜１．８２（ｍ，３Ｈ），１．９４〜２．１２（ｍ，１Ｈ），２．８５〜３．０１（ｂｒｍ，２Ｈ），３．７９（ｂｒｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．０３〜４．１６（ｂｒｍ，２Ｈ），４．２２〜４．３６（ｂｒｍ，２Ｈ），６．８７（ｂｒｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｂｒｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｂｒｓ，１Ｈ），７．６２（ｂｒｓ，１Ｈ），７．６９（ｂｒｓ，１Ｈ），７．７６（ＡＢカルテット，Ｊ＝８．３Ｈｚ，４Ｈ），７．９７（ｂｒｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ，１Ｈ），１２．３８〜１２．６２（ｂｒｓ，１Ｈ）。
【０６３４】
（実施例６０）
２−（５−｛［（４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−（３−メチル−ブチル）−アミノ］−メチル｝−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−４−メチル−ペンタン酸
【０６３５】
【化１７７】
0005543354.tif 000180
【０６３６】
ａ）２−（５−｛［（４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−（３−メチル−ブチル）−アミノ］−メチル｝−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−４−メチル−ペンタン酸エチルエステル
【０６３７】
【化１７８】
0005543354.tif 000181
【０６３８】
３，４，５−トリフルオロベンズアルデヒドを４−フルオロ−２−トリフルオロメチルベンズアルデヒドに置き換えた以外は実施例５４で述べた手順を用い、化合物５４ｃを２−（５−｛［（４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−（３−メチル−ブチル）−アミノ］−メチル｝−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−４−メチル−ペンタン酸エチルエステルに濁った白色の膜状物として転換した。
【０６３９】
ＭＨ+６４０．３
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ０．７２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ），０．８４（ｄｄ，Ｊ＝６．６，２．５Ｈｚ，６Ｈ），１．１３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．２８〜１．６７（ｍ，５Ｈ），１．８５〜１．９９（ｍ，１Ｈ），２．３９（ｂｒｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），３．５５〜３．７２（ｍ，３Ｈ），３．９３〜４．１８（ｂｒｍ，２Ｈ），７．１３（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｂｒｓ，１Ｈ），７．３３（ｂｒｓ，１Ｈ），７．３６（ｂｒｓ，１Ｈ），７．５９（ＡＢカルテット，４Ｈ），７．８５（ｄｄ，Ｊ＝８．６，５．９Ｈｚ，１Ｈ）。
【０６４０】
ｂ）２−（５−｛［（４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−（３−メチル−ブチル）−アミノ］−メチル｝−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−４−メチル−ペンタン酸
【０６４１】
実施例５４の調製法で述べた手順を用い、化合物６０ａを２−（５−｛［（４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−（３−メチル−ブチル）−アミノ］−メチル｝−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−４−メチル−ペンタン酸に曇った黄色のゴム状物として転換した。
【０６４２】
ＭＨ+６１２．３
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ０．８１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ），０．９２（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ），１．１６〜１．３２（ｍ，１Ｈ），１．４４〜１．５５（ｍ，２Ｈ），１．６２〜１．８３（ｍ，２Ｈ），１．９５〜２．１２（ｍ，１Ｈ），２．８２〜３．１２（ｂｒｍ，２Ｈ），３．７８（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１２〜４．２５（ｂｒｓ，２Ｈ），４．３２−４．４４（ｂｒｓ，２Ｈ），７．３３〜７．４３（ｍ，３Ｈ），７．５１（ｂｒｓ，１Ｈ），７．６１（ｂｒｓ，１Ｈ），７．９０（ｂｒｓ，１Ｈ），８．８６〜９．９７（ｂｒｓ，１Ｈ），１２．５０〜１２．７３（ｂｒｓ，１Ｈ）。
【０６４３】
（実施例６１）
４−メチル−２−（５−｛［（３−メチル−ブチル）−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−メチル｝−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−ペンタン酸
【０６４４】
【化１７９】
0005543354.tif 000182
【０６４５】
ａ）４−メチル−２−（５−｛［（３−メチル−ブチル）−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−メチル｝−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−ペンタン酸エチルエステル
【０６４６】
【化１８０】
0005543354.tif 000183
【０６４７】
３，４，５−トリフルオロベンズアルデヒドを３−トリフルオロメチルベンズアルデヒドに置き換えた以外は実施例５４で述べた手順を用い、化合物５４ｃを４−メチル−２−（５−｛［（３−メチル−ブチル）−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−メチル｝−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−ペンタン酸エチルエステルに乳白色のガラス状物として転換した。
【０６４８】
ＭＨ+６２２．３
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ０．６９〜０．７７（ｂｒｍ，６Ｈ），０．７８〜０．９１（ｂｒｍ，６Ｈ），１．０９〜１．２２（ｂｒｍ，３Ｈ），１．３０〜１．５１（ｍ，５Ｈ），１．８７〜２．０３（ｍ，１Ｈ），２．３４〜２．４６（ｍ，２Ｈ），３．５４（ｂｒｓ，４Ｈ），３．５２〜３．７０（ｂｒｍ，１Ｈ），３．９３〜４．１５（ｂｒｍ，２Ｈ），７．１９（ｍ，１Ｈ），７．２６〜７．５２（ｍ，５Ｈ）７．５６〜７．７２（ｍ，５Ｈ）。
【０６４９】
ｂ）４−メチル−２−（５−｛［（３−メチル−ブチル）−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−メチル｝−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−ペンタン酸
【０６５０】
実施例５４の調製法で述べた手順を用い、化合物６１ａを４−メチル−２−（５−｛［（３−メチル−ブチル）−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−メチル｝−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−ペンタン酸に黄色のガラス状物として転換した。
【０６５１】
ＭＨ+５９４．３
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ０．６９（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ），０．８４（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６Ｈ），１．３４〜１．５４（ｍ，４Ｈ），１．５７〜１．７２（ｍ，１Ｈ），１．８６〜２．０２（ｍ，１Ｈ），２．４２〜２．６２（ｂｒｍ，２Ｈ），３．５３〜３．８２（ｍ，５Ｈ），７．２７〜７．４９（ｂｒｍ，４Ｈ），７．４９〜７．６８（ｂｒｍ，７Ｈ）。
【０６５２】
（実施例６２）
２−（５−｛［（４−フルオロ−ベンジル）−（３−メチル−ブチル）−アミノ］−メチル｝−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−４−メチル−ペンタン酸
【０６５３】
【化１８１】
0005543354.tif 000184
【０６５４】
ａ）２−（５−｛［（４−フルオロ−ベンジル）−（３−メチル−ブチル）−アミノ］−メチル｝−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−４−メチル−ペンタン酸エチルエステル
【０６５５】
【化１８２】
0005543354.tif 000185
【０６５６】
３，４，５−トリフルオロベンズアルデヒドを４−フルオロベンズアルデヒドに置き換えた以外は実施例５４で述べた手順を用い、化合物５４ｃを２−（５−［（４−フルオロ−ベンジル）−（３−メチル−ブチル）−アミノ］−メチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−４−メチル−ペンタン酸エチルエステルに乳白色のガラス状物として転換した。
【０６５７】
ＭＨ+５７２．４
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ０．７２（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６Ｈ），０．８４（ｄｄ，Ｊ＝６．６，１．８Ｈｚ，６Ｈ），１．１３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．２０〜１．７０（ｍ，５Ｈ），１．８６〜１．９９（ｍ，１Ｈ），２．３７（ｂｒｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．４４（ｂｒｓ，２Ｈ），３．５１（ｂｒｓ，２Ｈ），３．５４〜３．６８（ｍ，１Ｈ），３．９４〜４．１７（ｂｒｍ，２Ｈ），６．９１（ｂｒｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２１〜７．２８（ｍ，１Ｈ），７．２８（ｂｒｓ，１Ｈ），７．３３（ｂｒｓ，１Ｈ），７．３７（ｂｒｓ，１Ｈ），７．４４（ＡＢカルテット，Ｊ＝８．１Ｈｚ，４Ｈ），７．６１（ＡＢカルテット，Ｊ＝９．５Ｈｚ，４Ｈ）。
【０６５８】
ｂ）２−（５−｛［（４−フルオロ−ベンジル）−（３−メチル−ブチル）−アミノ］−メチル｝−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−４−メチル−ペンタン酸
【０６５９】
実施例５４の調製法で述べた手順を用い、化合物６２ａを２−（５−｛［（４−フルオロ−ベンジル）−（３−メチル−ブチル）−アミノ］−メチル｝−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−４−メチル−ペンタン酸に白色固体として転換した。
【０６６０】
ＭＨ+５４４．３
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ０．７１（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ），０．８３（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ），１．２９〜１．５１（ｍ，２Ｈ），１．５４〜１．７２（ｍ，３Ｈ），１．８６〜２．０２（ｍ，１Ｈ），２．７３〜２．８７（ｂｒｍ，２Ｈ），３．７０（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９１〜４．１１（ｂｒｍ，２Ｈ），４．１３〜４．２８（ｂｒｍ，２Ｈ），７．０１（ｂｒｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４３（ｂｒｓ，１Ｈ），７．５１〜７．７２（ｂｒｍ，７Ｈ），７．８８（ｂｒｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），１１．８７〜１２．１８（ｂｒｓ，１Ｈ）。
【０６６１】
（実施例６３）
４−メチル−２−（５−｛［（３−メチル−ブチル）−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミノ］−メチル｝−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−ペンタン酸
【０６６２】
【化１８３】
0005543354.tif 000186
【０６６３】
ａ）２−（５−シアノ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−４−メチル−ペンタン酸メチルエステル
【０６６４】
【化１８４】
0005543354.tif 000187
【０６６５】
化合物１ｇを４−メチル−２−（５−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−ペンタン酸メチルエステルの（Ｒ）−エナンチオマーに置き換えた以外は化合物５４ａについて述べた手順を用いて、２−（５−シアノ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−４−メチル−ペンタン酸メチルエステルを白色固体として調製した。
【０６６６】
ＭＨ+検出されず
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ０．９４（ｄｄ，Ｊ＝６．６，０．９Ｈｚ，６Ｈ），１．３８〜１．５５（ｍ，１Ｈ），１．６３〜１．７７（ｍ，１Ｈ），１．９８〜２．１０（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．７７（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６３〜７．６９（ｍ，３Ｈ），７．７２〜７．７９（ｍ，４Ｈ）。
【０６６７】
ｂ）２−（５−アミノメチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−４−メチル−ペンタン酸メチルエステル
【０６６８】
【化１８５】
0005543354.tif 000188
【０６６９】
化合物５４ｂについて述べた手順を用いて、化合物６３ａを２−（５−アミノメチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−４−メチル−ペンタン酸メチルエステルに暗褐色の油状物として転換した。この油状物は対応するエチルエステルを約３０％含有していた。
【０６７０】
ＭＨ+３８０．２
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ０．９３（ｂｒｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，６Ｈ），１．３８〜１．５６（ｂｒｍ，１Ｈ），１．５９〜１．７８（ｂｒｍ，１Ｈ），１．９５〜２．１２（ｂｒｍ，１Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．６５〜３．８２（ｂｒｍ，１Ｈ），３．９５（ｂｒｓ，２Ｈ），７．３２（ｂｒｓ，１Ｈ），７．４３（ｂｒｓ，１Ｈ），７．４６（ｂｒｓ，１Ｈ），７．６９（ｂｒｓ，４Ｈ）
ｃ）４−メチル−２−｛５−［（３−メチル−ブチルアミノ）−メチル］−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル｝−ペンタン酸メチルエステル
【０６７１】
【化１８６】
0005543354.tif 000189
【０６７２】
化合物５４ｃについて述べた手順を用いて、化合物６３ｂを４−メチル−２−｛５−［（３−メチル−ブチルアミノ）−メチル］−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル｝−ペンタン酸メチルエステルに無色の油状物として転換した。この油状物は約２０％のエチルエステルを含有していた。
【０６７３】
ＭＨ+４５０．３
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ０．８７〜０．９７（ｍ，１２Ｈ），１．３７〜１．５７（ｂｒｍ，４Ｈ），１．５７〜１．７６（ｂｒｍ，２Ｈ），１．９６〜２．０８（ｂｒｍ，１Ｈ），２．６７（ｂｒｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），３．６８〜３．７８（ｂｒｍ，１Ｈ），３．８５（ｂｒｓ，２Ｈ），７．３０（ｂｒｓ，１Ｈ），７．４３（ｂｒｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｂｒｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｂｒｓ，４Ｈ）。
【０６７４】
ｄ）４−メチル−２−（５−｛［（３−メチル−ブチル）−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミノ］−メチル｝−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−ペンタン酸メチルエステル
【０６７５】
【化１８７】
0005543354.tif 000190
【０６７６】
化合物６３ｃ（０．１２７０ｇ、０．２８０ｍｍｏｌ）を２ｍＬの無水トルエンに加えた溶液を密封したチューブに入れ、１−ブロモ−４−トリフルオロベンゼン（０．０６９ｇ、０．０４０ｍＬ、０．３０８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液をアルゴンで５分脱気した後、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（Ｐｄ2ｄｂａ3）（０．００２６ｇ、０．００２８ｍｍｏｌ）及び（＋）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフタレン（ＢＩＮＡＰ）（０．００５２ｇ、０．００８４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を再びアルゴンで５分脱気してから、ＮａＯｔ−Ｂｕ（０．０３８ｇ、０．３９２ｍｍｏｌ）を加えた。密封したチューブにキャップをし、予熱した油浴に１１０℃で加えた。チューブを２２時間加熱した。冷却後、ジクロロメタン及び水を反応混合物に加えた。各層を分離し、水層をジクロロメタンで２回抽出した。有機抽出物を合わせ、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して０．１３ｇの琥珀色の油状物を得た。この油状物をシリカゲルフラッシュカラムでヘプタン：酢酸エチル（＝２：１）を溶離剤として用いて２回精製したが、単離された物質は保持時間が近い不純物を含んでいた。ヘプタン：酢酸エチル（＝３：１）を用いてシリカゲルフラッシュカラムで再精製したところ、０．０３ｇの４−メチル−２−（５−｛［（３−メチル−ブチル）−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミノ］−メチル｝−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−ペンタン酸メチルエステルが乳白色のガラス状物として、不純生成物を含有する特定の画分とともに得られた。不純物質を純粋なジクロロメタンを溶離剤として用いたフラッシュシリカゲルで再精製して更に０．０２ｇの４−メチル−２−（５−｛［（３−メチル−ブチル）−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミノ］−メチル｝−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−ペンタン酸メチルエステルを得た。いずれの物質も約２５％の対応するエチルエステルを含んでいた。
【０６７７】
ＭＨ+５９４．３
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ０．８８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ），０．９７（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ），１．３８〜１．４９（ｂｒｍ，１Ｈ），１．５２〜１．７３（ｂｒｍ，４Ｈ），１．８９〜２．０２（ｂｒｍ，１Ｈ），３．４８（ｂｒｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｂｒｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｂｒｓ，２Ｈ），６．６７（ｂｒｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１５（ｂｒｓ，１Ｈ），７．２８（ｂｒｓ，１Ｈ），７．３９（ｂｒｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），７．４１（ｂｒｓ，１Ｈ），７．６１（ｂｒｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．６７（ｂｒｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）。
【０６７８】
ｅ）４−メチル−２−（５−｛［（３−メチル−ブチル）−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミノ］−メチル｝−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−ペンタン酸
【０６７９】
化合物５４ｅの調製法で述べた手順を用いて、化合物６３ｄを４−メチル−２−（５−｛［（３−メチル−ブチル）−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミノ］−メチル｝−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−ペンタン酸に無色のガラス状物として転換した。
【０６８０】
ＭＨ+５８０．３
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ０．９０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ），０．９５（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ），１．３７〜１．７８（ｍ，５Ｈ），１．８９〜２．０３（ｍ，１Ｈ），３．４７（ｂｒｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），３．７１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｂｒｓ，２Ｈ），６．６５（ｂｒｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．１８（ｂｒｓ，１Ｈ），７．２９（ｂｒｓ，１Ｈ），７．３９（ｂｒｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４３（ｂｒｓ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ）。
【０６８１】
本発明の化合物のγ−セクレターゼ活性についてのスクリーニング
１％非必須アミノ酸を添加した５％血清／Ｆｅを含む、ギブコ社（Gibco）によって提供されるＤＭＥＭ／Ｎｕｔ−ｍｉｘ  Ｆ１２（ＨＡＭ）培地（カタログＮｏ．３１３３０−３８）で増殖させた、ＡＰＰ６９５−野生型を有するＳＫＮＢＥ２細胞を用いてスクリーニングを行った。
【０６８２】
細胞はコンフルエンス近くにまで増殖させた。
【０６８３】
スクリーニングは、Ｃｉｔｒｏｎ等（１９９７年）Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ３：６７に述べられるようなアッセイを用いて行った。
【０６８４】
本発明の代表的な生成物のγ−セクレターゼ調節活性の例を下記表に示す。
【０６８５】
【表３−１】
0005543354.tif 000191
【０６８６】
【表３−２】
0005543354.tif 000192
【０６８７】
【表３−３】
0005543354.tif 000193
【０６８８】
【表３−４】
0005543354.tif 000194
【０６８９】
【表３−５】
0005543354.tif 000195
【０６９０】
【表３−６】
0005543354.tif 000196
【０６９１】
【表３−７】
0005543354.tif 000197
【０６９２】
【表４−１】
0005543354.tif 000198
【０６９３】
【表４−２】
0005543354.tif 000199
【０６９４】
【表４−３】
0005543354.tif 000200
【０６９５】
【表４−４】
0005543354.tif 000201
【０６９６】
【表４−５】
0005543354.tif 000202
【０６９７】
【表４−６】
0005543354.tif 000203
【０６９８】
【表４−７】
0005543354.tif 000204
【０６９９】
【表５−１】
0005543354.tif 000205
【０７００】
【表５−２】
0005543354.tif 000206
【０７０１】
【表５−３】
0005543354.tif 000207
【０７０２】
上記の明細書は説明を目的として与えられる実施例と共に本発明の原理を教示するものであるが、本発明の実施には、以下の特許請求の範囲及びその均等物の範囲に含まれるすべての通常の変形例、適合例及び／又は改変例が包含される点は理解されるであろう。
【０７０３】
上記明細書で開示したすべての刊行物はその全容を本明細書に援用するものである。