(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の群
【表１】
0005543335.tif 000022
【表２】
0005543335.tif 000023
【表３】
0005543335.tif 000024
【表４】
0005543335.tif 000025
【表５】
0005543335.tif 000026
【表６】
0005543335.tif 000027
【表７】
0005543335.tif 000028
【表８】
0005543335.tif 000029
【表９】
0005543335.tif 000030
【表１０】
0005543335.tif 000031
から選択される化合物、あるいは、これらの薬学的に使用可能な塩、溶媒和物または立体異性体、すべての比率でのこれらの混合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の背景
本発明は、有用な特性を有する新規な化合物、特に医薬の製造のために用いることができる化合物を見出す目的に基づく。
【０００２】
本発明は、キナーゼ、特に細胞容積調整ヒトキナーゼｈ−ｓｇｋ（ヒト血清および糖質コルチコイド依存性キナーゼまたはＳＧＫ）のシグナル伝達の阻害、調整および／または変調が作用を奏する化合物、さらにこれらの化合物を含む医薬組成物、ならびに当該化合物の、ＳＧＫにより誘発された疾患の処置のための使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
アイソフォームＳＧＫ−１、ＳＧＫ−２およびＳＧＫ−３を有するＳＧＫは、セリン／トレオニンタンパク質キナーゼファミリーである(WO 02/17893)。
本発明の化合物は、好ましくは、ＳＧＫ−１の選択的な阻害剤である。これらはさらに、ＳＧＫ−２および／またはＳＧＫ−３の阻害剤であり得る。
【０００４】
詳細には、本発明は、ＳＧＫシグナル伝達を阻害、調整および／または調節する化合物、これらの化合物を含む組成物、ならびにＳＧＫにより誘発された疾患および愁訴、例えば、糖尿病（例えば、真性糖尿病、糖尿病性腎症、糖尿病性神経障害、糖尿病性血管障害および微小血管障害）、肥満、メタボリックシンドローム（異脂肪血症）、全身および肺高血圧症、心血管疾患（例えば心筋梗塞の後の心臓性線維症、心臓肥大および心不全、動脈硬化）ならびに腎疾患（例えば、糸球体硬化症、腎硬化症、腎炎、腎症、電解質排泄障害）、一般的にすべてのタイプの線維症および炎症プロセスにおけるもの（例えば、肝硬変、肺線維症、線維性膵炎、リウマチおよび関節症、クローン病、慢性気管支炎、放射線線維症、硬化性皮膚炎、嚢胞性線維症、瘢痕、アルツハイマー病）の処置のためのこれらの使用方法に関する。
本発明の化合物はまた、腫瘍細胞の成長および腫瘍転移を阻害することができ、したがって腫瘍療法に適する。
【０００５】
本発明の化合物はまた、特にストレスによって引き起こされる形態の場合における消化性潰瘍の処置において用いられる。
【０００６】
本発明の化合物はさらに、凝固障害、例えば、異常フィブリノーゲン血症、低プロコンバーチン血症、血友病Ｂ、スチュアート−プラウアー欠損症、プロトロンビン複合体欠乏症、消費性凝固障害、線溶亢進、免疫性凝固障害または複合凝固障害、およびまた、神経興奮性、例えば、てんかんの処置のために用いられる。本発明の化合物をまた、緑内障または白内障の処置において、治療的に用いることができる。
本発明の化合物はさらに、細菌感染の処置において、および、感染防止療法において用いられる。本発明の化合物をまた、学習能力および注意力を増大させるために、治療的に用いることができる。さらに、本発明の化合物は、細胞老化およびストレスに対抗し、したがって高齢者における平均余命および健康を増大させる。
本発明の化合物はさらに、耳鳴の処置において用いられる。
【０００７】
したがって、ＳＧＫシグナル伝達を特異的に阻害、調整および／または変調する小さい化合物の同定が、所望されており、本発明の目的である。
【０００８】
本発明の化合物およびこれらの塩は、極めて有用な薬理学的特性を有し、同時に十分に耐容されることが見出された。
特に、これらは、ＳＧＫ阻害特性を示す。
【０００９】
本発明の化合物はさらに、他のキナーゼ、例えばAurora-B、ＭＡＰＫ２、ＭＳＫ１、ＰＲＫ２、ＤＹＲＫ１、ＣＨＫ２、ＧＳＫ３−ベータ、ＰＫＢ（ＡＫＴ）、ＲＯＣＫＩＩまたはＳ６Ｋ１に対する活性を示す。
【００１０】
したがって、本発明は、前述の疾患の処置および／または予防における医薬および／または医薬活性成分としての本発明の化合物、ならびに前述の疾患の処置および／または予防のための医薬の製造のための本発明の化合物の使用、ならびにまた本発明の１種または２種以上の化合物の、このような投与を必要としている患者への投与を含む、前述の疾患の処置方法に関する。
【００１１】
宿主または患者は、すべての哺乳類種、例えば霊長類種、特にヒト；マウス、ラットおよびハムスターを含むげっ歯動物；ウサギ；ウマ、ウシ、イヌ、ネコなどに属していてもよい。動物モデルは、実験的調査のために興味深く、ここでこれらは、ヒト疾患の処置についてのモデルを提供する。
【００１２】
シグナル伝達経路を同定するため、および種々のシグナル伝達経路間の相互作用を検出するために、種々の科学者は、好適なモデルまたはモデル系、例えば細胞培養モデル（例えばKhwajaら、EMBO, 1997, 16, 2783-93）およびトランスジェニック動物のモデル（例えばWhiteら、Oncogene, 2001, 20, 7064-7072）を開発した。シグナル伝達カスケードにおけるいくつかの段階の決定のために、相互作用する化合物を用いて、シグナルを変調させることができる（例えばStephensら、Biochemical J., 2000, 351, 95-105）。本発明の化合物をまた、動物および／または細胞培養モデルにおける、または本出願において述べる臨床的疾患におけるキナーゼ依存性シグナル伝達経路を試験するための試薬として、用いることができる。
【００１３】
キナーゼ活性の測定は、当業者に周知の手法である。基質、例えばヒストン（例えばAlessiら、FEBS Lett. 1996, 399, 3, ３３３〜３３８頁）または塩基性ミエリンタンパク質を用いるキナーゼ活性の決定のための一般的な試験系は、文献中に記載されている（例えば、Campos-Gonzalez, R.およびGlenney, Jr., J.R. 1992, J. Biol. Chem. 267, １４５３５頁）。
【００１４】
種々のアッセイ系は、キナーゼ阻害剤を同定するために有用である。シンチレーション近接アッセイ（Sorgら、J. of. Biomolecular Screening, 2002, 7, 11-19）およびフラッシュプレートアッセイにおいて、基質としてのタンパク質またはペプチドの放射活性リン酸化を、γＡＴＰを用いて測定する。阻害化合物の存在下で、低下した放射活性シグナルを検出することができるか、または全く検出することができない。さらに、均一な時間分解蛍光共鳴エネルギー移動（ＨＴＲ−ＦＲＥＴ）および蛍光偏光（ＦＰ）技術は、アッセイ法として有用である（Sillsら、J. of Biomolecular Screening, 2002, 191-214）。
【００１５】
他の放射活性でないＥＬＩＳＡアッセイ法は、特定のホスホ抗体（ホスホＡＢ）を用いる。ホスホＡＢ単独は、リン酸化された基質に結合する。この結合を、第二ペルオキシダーゼ結合抗ヒツジ抗体を用いて、化学発光により検出することができる（Rossら、Biochem. J., 2002, 366, 977-981）。
【００１６】
従来技術
WO 00/62781には、細胞容積調整ヒトキナーゼＨ−ＳＧＫの阻害剤を含む医薬の使用が記載されている。
WO 2006/044860およびWO 2005056550から、糖尿病および／または癌疾患を処置するための他の複素環式インダゾール誘導体が知られている。
US 2005090529には、糖尿病性網膜症を処置するための他のインダゾール誘導体が開示されている。
【００１７】
WO2005023761において、他のインダゾール誘導体はサイトカイン阻害剤として記載されている。
US 2006004043およびUS 2005107386には、とりわけ癌に対処するためのさらに他のインダゾール誘導体が記載されている。
WO 2005000813には、腫瘍を処置するための他のインダゾール誘導体が開示されており、WO 2004060318には、心血管疾患を処置するためのものが開示されている。
WO2004052280から、腫瘍を処置するための他の複素環式化合物が知られている。
【００１８】
さらに、EP 328200には、精神病性疾患を処置するための他の複素環式化合物が開示されている。
WO 03/064397において、他のインダゾール誘導体がプロテインキナーゼ阻害剤として記載されている。
Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 13 (2003) 3059-3062において、J. Witherington et al.には、他のインダゾール誘導体を調製することが記載されている。
【００１９】
WO 2003097610において、他のインダゾール誘導体がキナーゼ阻害剤として記載されている。
WO 2003051847において、他のインダゾール誘導体がＧＳＫ−３阻害剤として開示されている。
WO 2005035506から、Ｒｈｏキナーゼ阻害剤として作用するインダゾール化合物を調製することが知られている。
WO 2004062662、FR 2848554、WO 2004022544およびFR 2844267において、タンパク質タウリン酸化阻害剤として作用するアミノインダゾール類を調製することが開示されている。
【００２０】
C. Doerig, Cell. Mol. Biol. Lett. Vol. 8, No. 2A, 2003, 524-525には、感染防止療法におけるキナーゼ阻害剤の使用が記載されている。
N. Perrotti, J. Biol. Chem. 2001, March 23; 276(12):9406-9412には、肥満におけるキナーゼ阻害剤の使用が記載されている。
【００２１】
以下の参考文献には、疾患の処置におけるＳＧＫ阻害剤の使用が示唆および／または記載されている：
【００２２】
【表１】
0005543335.tif 000002
【００２３】
【表２】
0005543335.tif 000003
【発明の概要】
【００２４】
発明の概要
本発明は、式Ｉ
【化１】
0005543335.tif 000004
式中、
Ｌは、Ｒ１、Ｒ２または−（Ｘ）ｍＲ３を示し、
Ｑは、Ｏ、ＮＨまたはＮ−ＮＨ２を示し、
Ｒは、ＨまたはＡを示し、
Ｘは、ＣＲ７Ｒ８、ＣＲ７Ｒ８ＣＲ９Ｒ１０、ＣＲ７Ｒ８Ｃ（ＯＲ９）Ｒ１０、ＮＲ７、Ｏ、ＮＲ６ＣＲ７Ｒ８、ＣＲ７Ｒ８ＮＲ９、ＯＣＲ７Ｒ８、ＯＣＲ７Ｒ８ＣＲ９Ｒ１０、ＣＲ７Ｒ８Ｏ、ＣＲ７Ｒ８ＣＲ９Ｒ１０Ｏ、ＮＲ６ＣＲ７Ｒ８ＣＲ９Ｒ１０、ＣＲ７Ｒ８ＳＯ２、ＮＲ７ＣＯＮＲ８、ＮＲ７ＣＯＮＲ８ＣＲ９Ｒ１０、ＣＯＣＲ７Ｒ８、ＣＯＮＲ７、ＣＯＮＲ７ＣＲ８Ｒ９、ＣＯＮＨＮＨ、ＮＲ７ＣＲ８Ｒ９ＣＯＮＲ１０、ＮＲ７ＣＯまたはＮＲ７ＣＯＣＲ８Ｒ９を示し、
Ｙは、Ｈ、Ａ、ＡｒまたはＨｅｔを示し、
【００２５】
Ｒ１は、ＣＲ９＝ＣＲ９Ｒ１０またはＣＲ１２＝ＣＲ１３Ｒ１４を示し、
Ｒ２は、Ｃ≡ＣＲ１２またはＣ≡Ｃ−Ｈｅｔを示し、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５は、各々、互いに独立して、Ｈ、Ａ、Ｈａｌ、ＯＨ、ＯＡ、−［Ｃ（Ｒ７）２］ｎＡｒ、−［Ｃ（Ｒ７）２］ｎＨｅｔ、ＯＡｒ、ＯＨｅｔ、ＳＨ、ＳＡ、ＳＡｒ、ＳＨｅｔ、ＮＨ２、ＮＨＡ、ＮＡＡ’、ＮＨＡｒ、Ｎ（Ａｒ）２、ＮＨＨｅｔ、Ｎ（Ｈｅｔ）２、ＮＡＡｒ、ＮＡＨｅｔ、ＳＯＡ、ＳＯＡｒ、ＳＯＨｅｔ、ＳＯ２Ａ、ＳＯ２Ａｒ、ＳＯ２Ｈｅｔ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡ２、ＮＨＣＯＡ、ＮＡＣＯＡ、ＮＨＣＯＮＨ２、ＮＨＣＯＮＨＡ、ＮＨＣＯＮＡ２、ＮＨＳＯ２Ａ、ＮＡＳＯ２Ａ、ＣＨＯ、ＣＯＡ、ＣＯＡｒ、ＣＯＨｅｔ、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＡｒ、ＳＯ２Ｎ（Ａｒ）２、ＳＯ２ＮＨＨｅｔまたはＳＯ２Ｎ（Ｈｅｔ）２を示し、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０は、各々、互いに独立して、ＨまたはＡを示し、
Ｒ１１は、１〜６個のＣ原子を有するアルキルを示し、ここで、１〜５個のＨ原子は、Ｆにより置き換えられていてもよく、
Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４は、各々、互いに独立して、ＨまたはＡｒを示し、
【００２６】
Ａ、Ａ’は、各々、互いに独立して、非置換であるか、またはＲ３、＝Ｓ、＝ＮＲ７および／または＝Ｏ（カルボニル酸素）により単置換、二置換もしくは三置換されており、また１つ、２つまたは３つのＣＨ２基は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＨ、ＮＲ１１により、および／または−ＣＨ＝ＣＨ−基により置換されていてもよく、および／またはさらに、１〜７個のＨ原子は、Ｆおよび／またはＣｌにより置き換えられていてもよい、１〜１０個のＣ原子を有するアルキル
あるいは３〜７個のＣ原子を有する環状アルキルを示し、
【００２７】
Ａｒは、フェニル、ナフチルまたはビフェニルを示し、この各々は、非置換であるか、またはＡ、Ｈａｌ、ＯＨ、ＯＡ、Ａｒ’、ＯＡｒ’、Ｈｅｔ、ＯＨｅｔ、ＳＨ、ＳＡ、ＳＡｒ’、ＳＨｅｔ、ＮＨ２、ＮＨＡ、ＮＡＡ’、ＮＨＡｒ’、Ｎ（Ａｒ’）２、ＮＨＨｅｔ、Ｎ（Ｈｅｔ）２、ＮＡＡｒ’、ＮＡＨｅｔ、ＳＯＡ、ＳＯＡｒ’、ＳＯＨｅｔ、ＳＯ２Ａ、ＳＯ２Ａｒ’、ＳＯ２Ｈｅｔ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡ２、ＮＨＣＯＡ、ＮＡＣＯＡ、ＮＨＣＯＮＨ２、ＮＨＣＯＮＨＡ、ＮＨＣＯＮＡ２、ＮＨＳＯ２Ａ、ＮＡＳＯ２Ａ、ＣＨＯ、ＣＯＡ、ＣＯＡｒ’、ＣＯＨｅｔ、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＡｒ’、ＳＯ２Ｎ（Ａｒ’）２、ＳＯ２ＮＨＨｅｔおよび／またはＳＯ２Ｎ（Ｈｅｔ）２により単置換、二置換、三置換もしくは四置換されており、
【００２８】
Ｈｅｔは、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有し、Ａ、Ｈａｌ、ＯＨ、ＯＡ、Ａｒ、ＯＡｒ、Ｈｅｔ’、ＯＨｅｔ’、ＳＨ、ＳＡ、ＳＡｒ’、ＳＨｅｔ’、ＮＨ２、ＮＨＡ、ＮＡＡ’、ＮＨＡｒ’、Ｎ（Ａｒ’）２、ＮＨＨｅｔ’、Ｎ（Ｈｅｔ’）２、ＮＡＡｒ’、ＮＡＨｅｔ’、ＳＯＡ、ＳＯＡｒ’、ＳＯＨｅｔ’、ＳＯ２Ａ、ＳＯ２Ａｒ’、ＳＯ２Ｈｅｔ’、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡ２、ＮＨＣＯＡ、ＮＡＣＯＡ、ＮＨＣＯＮＨ２、ＮＨＣＯＮＨＡ、ＮＨＣＯＮＡ２、ＮＨＳＯ２Ａ、ＮＡＳＯ２Ａ、ＣＨＯ、ＣＯＡ、ＣＯＡｒ’、ＣＯＨｅｔ’、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＡｒ’、ＳＯ２Ｎ（Ａｒ’）２、ＳＯ２ＮＨＨｅｔ’またはＳＯ２Ｎ（Ｈｅｔ’）２、＝Ｓ、＝ＮＲ７および／または＝Ｏ（カルボニル酸素）により単置換、二置換または三置換されていてもよい、単環式または二環式の飽和、不飽和または芳香族複素環を示し、
【００２９】
Ａｒ’は、非置換であるか、またはＡ、Ｈａｌ、ＯＨ、ＯＡ、Ｏ−フェニル、ＳＨ、ＳＡ、ＮＨ２、ＮＨＡ、ＮＡＡ’、ＮＨ−フェニル、ＳＯＡ、ＳＯ−フェニル、ＳＯ２Ａ、ＳＯ２−フェニル、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡ２、ＮＨＣＯＡ、ＮＡＣＯＡ、ＮＨＣＯＮＨ２、ＮＨＣＯＮＨＡ、ＮＨＣＯＮＡ２、ＮＨＳＯ２Ａ、ＮＡＳＯ２Ａ、ＣＨＯ、ＣＯＡ、ＣＯ−フェニル、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ−フェニルおよび／またはＳＯ２Ｎ（フェニル）２により単置換、二置換、三置換もしくは四置換されているフェニルを示し、
【００３０】
Ｈｅｔ’は、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有し、Ａ、Ｈａｌ、ＯＨ、ＯＡ、ＮＨ２、ＮＨＡ、ＮＡＡ’、ＳＯＡ、ＳＯＡｒ’、ＳＯ２Ａ、ＳＯ２Ａｒ’、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡ２、ＮＨＣＯＡ、ＮＡＣＯＡ、ＮＨＣＯＮＨ２、ＮＨＣＯＮＨＡ、ＮＨＣＯＮＡ２、ＮＨＳＯ２Ａ、ＮＡＳＯ２Ａ、ＣＨＯ、ＣＯＡ、ＣＯＡｒ’、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＡｒ’、ＳＯ２Ｎ（Ａｒ’）２、＝Ｓ、＝ＮＲ７および／または＝Ｏ（カルボニル酸素）により単置換、二置換または三置換されていてもよい、単環式または二環式の飽和、不飽和または芳香族複素環を示し、
【００３１】
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示し、
ｍは、０、１、２または３を示し、
ｎは、０、１または２を示す、
で表される化合物ならびに、これらの薬学的に使用可能な誘導体、塩、溶媒和物および立体異性体、すべての比率でのこれらの混合物に関する。
【００３２】
本発明は、式Ｉで表される化合物およびこれらの塩ならびに、請求項１〜１９のいずれかに記載の式Ｉで表される化合物ならびに、これらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物、塩および立体異性体の製造方法であって、
これらを、これらの官能的誘導体の１種から、加溶媒分解剤もしくは水素化分解剤での処理によって慣用的なアミノ保護基を水素で置き換えるか、または慣用的な保護基により保護されているアミノ基を遊離させることによって遊離させ、
および／または式Ｉで表される塩基もしくは酸を、この塩の１種に変換する
ことを特徴とする、前記方法に関する。
【００３３】
本発明はまた、これらの化合物の立体異性体（Ｅ、Ｚ異性体）ならびに水和物および溶媒和物に関する。化合物の溶媒和物は、これらの相互の引力のために形成される、化合物上への不活性溶媒分子のアダクション(adduction)を意味するものと解釈される。溶媒和物は、例えば、一もしくは二水和物またはアルコラートである。
【００３４】
薬学的に使用可能な誘導体は、例えば、本発明の化合物の塩およびまたいわゆるプロドラッグ化合物を意味するものと解釈される。
プロドラッグ誘導体は、例えばアルキルもしくはアシル基、糖またはオリゴペプチドで修飾され、生物体中で迅速に切断されて本発明の活性な化合物を形成する、式Ｉで表される化合物を意味するものと解釈される。
これらはまた、例えばInt. J. Pharm. 115, 61-67 (1995)に記載されているように、本発明の化合物の生分解性ポリマー誘導体を含む。
【００３５】
「有効量」の表現は、例えば研究者または医師により、組織、系、動物またはヒトにおいて求められているかまたは目的とする、生物学的または薬学的応答を生じる医薬または薬学的に活性な成分の量を意味する。
さらに、「治療的有効量」の表現は、この量を施与されていない対応する対象と比較して、以下の結果：
疾患、症候群、状態、愁訴、障害もしくは副作用の改善された処置、治癒、予防(prevention)もしくは解消、またはまた疾患、愁訴もしくは障害の進行の低減
を有する量を意味する。
「治療的有効量」の表現はまた、正常な生理学的機能を増大させるのに有効である量を包含する。
【００３６】
本発明はまた、本発明の式Ｉで表される化合物の混合物、例えば２種のジアステレオマーまたは鏡像体の、例えば１：１、１：２、１：３、１：４、１：５、１：１０、１：１００または１：１０００の比率での混合物に関する。
これらは、特に好ましくは、立体異性体化合物の混合物であり、特に、本発明の化合物は、ラセミ体の形態にある。
１回よりも多く出現するすべての基について、これらの意味は、互いに独立している。
本明細書中、基およびパラメーターＬ、Ｑ、Ｒ、Ｘ、Ｙ、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、他に明確に示さない限り、式Ｉについて示した意味を有する。
【００３７】
Ａは、アルキルを示し、非分枝状（直線状）または分枝状であり、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個のＣ原子を有する。Ａは、好ましくは、メチル、さらにエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチル、さらにまたペンチル、１−、２−または３−メチルブチル、１，１−、１，２−または２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ヘキシル、１−、２−、３−または４−メチルペンチル、１，１−、１，２−、１，３−、２，２−、２，３−または３，３−ジメチルブチル、１−または２−エチルブチル、１−エチル−１−メチルプロピル、１−エチル−２−メチルプロピル、１，１，２−または１，２，２−トリメチルプロピル、さらに好ましくは、例えばトリフルオロメチルを示す。
Ａは、極めて特に好ましくは、１、２、３、４、５または６個のＣ原子を有するアルキル、好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルまたは１，１，１−トリフルオロエチルを示す。
【００３８】
シクロアルキルは、好ましくはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルを示す。
【００３９】
Ａｒは、例えば、フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−トリル、ｏ−、ｍ−またはｐ−エチルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−プロピルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−イソプロピルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ヒドロキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ニトロフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−アミノフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ−メチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ−メチルアミノカルボニル）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−アセトアミドフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−メトキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−エトキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−エトキシカルボニルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ−エチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−フルオロフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ブロモフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−クロロフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（メチルスルホンアミド）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（メチルスルホニル）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−シアノフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ウレイドフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ホルミルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−アセチルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−アミノスルホニルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−カルボキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−カルボキシメチルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−カルボキシメトキシフェニル、さらに好ましくは、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−または３，５−ジフルオロフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−または３，５−ジクロロフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−または３，５−ジブロモフェニル、２，４−または２，５−ジニトロフェニル、２，５−または３，４−ジメトキシフェニル、３−ニトロ−４−クロロフェニル、３−アミノ−４−クロロ、２−アミノ−３−クロロ、２−アミノ−４−クロロ、２−アミノ−５−クロロまたは２−アミノ−６−クロロフェニル、２−ニトロ−４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノまたは３−ニトロ−４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル、２，３−ジアミノフェニル、２，３，４−、２，３，５−、２，３，６−、２，４，６−または３，４，５−トリクロロフェニル、２，４，６−トリメトキシフェニル、２−ヒドロキシ−３，５−ジクロロフェニル、ｐ−ヨードフェニル、３，６−ジクロロ−４−アミノフェニル、４−フルオロ−３−クロロフェニル、２−フルオロ−４−ブロモフェニル、２，５−ジフルオロ−４−ブロモフェニル、３−ブロモ−６−メトキシフェニル、３−クロロ−６−メトキシフェニル、３−クロロ−４−アセトアミドフェニル、３−フルオロ−４−メトキシフェニル、３−アミノ−６−メチルフェニル、３−クロロ−４−アセトアミドフェニルまたは２，５−ジメチル−４−クロロフェニルを示す。
【００４０】
Ａｒは、好ましくは、非置換であるか、またはＡ、Ｈａｌ、ＯＨおよび／またはＯＡにより単置換、二置換、三置換もしくは四置換されているフェニル、例えばｏ−、ｍ−もしくはｐ−メトキシフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−ヒドロキシフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−フルオロフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−クロロフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−もしくは３，５−ジクロロフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−、３，５−ジフルオロフェニルまたは３−クロロ−４−フルオロフェニルを示す。
【００４１】
Ａｒ’は、好ましくは、フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−トリル、ｏ−、ｍ−またはｐ−エチルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−プロピルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−イソプロピルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ヒドロキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ニトロフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−アミノフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ−メチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ−メチルアミノカルボニル）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−アセトアミドフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−メトキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−エトキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−エトキシカルボニルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ−エチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−フルオロフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ブロモフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−クロロフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（メチルスルホンアミド）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（メチルスルホニル）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−シアノフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ウレイドフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ホルミルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−アセチルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−アミノスルホニルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−カルボキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−カルボキシメチルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−カルボキシメトキシフェニル、さらに好ましくは、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−または３，５−ジフルオロフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−または３，５−ジクロロフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−または３，５−ジブロモフェニル、２，４−または２，５−ジニトロフェニル、２，５−または３，４−ジメトキシフェニル、３−ニトロ−４−クロロフェニル、３−アミノ−４−クロロ、２−アミノ−３−クロロ、２−アミノ−４−クロロ、２−アミノ−５−クロロまたは２−アミノ−６−クロロフェニル、２−ニトロ−４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノまたは３−ニトロ−４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル、２，３−ジアミノフェニル、２，３，４−、２，３，５−、２，３，６−、２，４，６−または３，４，５−トリクロロフェニル、２，４，６−トリメトキシフェニル、２−ヒドロキシ−３，５−ジクロロフェニル、ｐ−ヨードフェニル、３，６−ジクロロ−４−アミノフェニル、４−フルオロ−３−クロロフェニル、２−フルオロ−４−ブロモフェニル、２，５−ジフルオロ−４−ブロモフェニル、３−ブロモ−６−メトキシフェニル、３−クロロ−６−メトキシフェニル、３−クロロ−４−アセトアミドフェニル、３−フルオロ−４−メトキシフェニル、３−アミノ−６−メチルフェニル、３−クロロ−４−アセトアミドフェニルまたは２，５−ジメチル−４−クロロフェニルを示す。
【００４２】
他の置換基とは関係なく、Ｈｅｔは、例えば、２−もしくは３−フリル、２−もしくは３−チエニル、１−、２−もしくは３−ピロリル、１−、２−、４−もしくは５−イミダゾリル、１−、３−、４−もしくは５−ピラゾリル、２−、４−もしくは５−オキサゾリル、３−、４−もしくは５−イソキサゾリル、２−、４−もしくは５−チアゾリル、３−、４−もしくは５−イソチアゾリル、２−、３−もしくは４−ピリジル、２−、４−、５−もしくは６−ピリミジニル、さらに好ましくは、１，２，３−トリアゾール−１−、−４−もしくは−５−イル、１，２，４−トリアゾール−１−、−３−もしくは−５−イル、１−もしくは５−テトラゾリル、１，２，３−オキサジアゾール−４−もしくは−５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−もしくは−５−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−もしくは−５−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−もしくは−５−イル、１，２，３−チアジアゾール−４−もしくは−５−イル、３−もしくは４−ピリダジニル、ピラジニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−もしくは７−インドリル、４−もしくは５−イソインドリル、１−、２−、４−もしくは５−ベンズイミダゾリル、１−、２−、３−、４−、５−、６−もしくは７−インダゾリル、１−、３−、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾピラゾリル、２−、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾキサゾリル、３−、４−、５−、６−もしくは７−ベンズイソキサゾリル、２−、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾチアゾリル、２−、４−、５−、６−もしくは７−ベンズイソチアゾリル、４−、５−、６−もしくは７−ベンズ−２，１，３−オキサジアゾリル、２−、３−、４−、５−、６−、７−もしくは８−キノリル、１−、３−、４−、５−、６−、７−もしくは８−イソキノリル、３−、４−、５−、６−、７−もしくは８−シンノリニル、２−、４−、５−、６−、７−もしくは８−キナゾリニル、５−もしくは６−キノキサリニル、２−、３−、５−、６−、７−もしくは８−２Ｈ−ベンゾ−１，４−オキサジニル、さらに好ましくは、１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、１，４−ベンゾジオキサン−６−イル、２，１，３−ベンゾチアジアゾール−４−もしくは−５−イルまたは２，１，３−ベンズオキサジアゾール−５−イルを示す。
【００４３】
複素環式基はまた、部分的にまたは完全に水素化されていてもよい。
Ｈｅｔは、したがって、また、例えば、２，３−ジヒドロ−２−、−３−、−４−もしくは−５−フリル、２，５−ジヒドロ−２−、−３−、−４−もしくは−５−フリル、テトラヒドロ−２−もしくは−３−フリル、１，３−ジオキソラン−４−イル、テトラヒドロ−２−もしくは−３−チエニル、２，３−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−もしくは−５−ピロリル、２，５−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−もしくは−５−ピロリル、１−、２−もしくは３−ピロリジニル、テトラヒドロ−１−、−２−もしくは−４−イミダゾリル、２，３−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−もしくは−５−ピラゾリル、テトラヒドロ−１−、−３−もしくは−４−ピラゾリル、１，４−ジヒドロ−１−、−２−、−３−もしくは−４−ピリジル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−もしくは−６−ピリジル、１−、２−、３−もしくは４−ピペリジニル、２−、３−もしくは４−モルホリニル、テトラヒドロ−２−、−３−もしくは−４−ピラニル、１，４−ジオキサニル、１，３−ジオキサン−２−、−４−もしくは−５−イル、ヘキサヒドロ−１−、−３−もしくは−４−ピリダジニル、ヘキサヒドロ−１−、−２−、−４−もしくは−５−ピリミジニル、１−、２−もしくは３−ピペラジニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−、−６−、−７−もしくは−８−キノリル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−、−６−、−７−もしくは−８−イソキノリル、２−、３−、５−、６−、７−もしくは８−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ−１，４−オキサジニル、さらに好ましくは、２，３−メチレンジオキシフェニル、３，４−メチレンジオキシフェニル、２，３−エチレンジオキシフェニル、３，４−エチレンジオキシフェニル、３，４−（ジフルオロメチレンジオキシ）フェニル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−もしくは−６−イル、２，３−（２−オキソメチレンジオキシ）フェニルまたはまた３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピン−６−もしくは−７−イル、さらに好ましくは、２，３−ジヒドロベンゾフラニルもしくは２，３−ジヒドロ−２−オキソフラニルを示すことができる。
【００４４】
Ｈｅｔは、好ましくは、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する単環式の芳香族複素環を示す。
【００４５】
Ｈｅｔは、特に好ましくは、２−もしくは３−フリル、２−もしくは３−チエニル、１−、２−もしくは３−ピロリル、１−、２−、４−もしくは５−イミダゾリル、１−、３−、４−もしくは５−ピラゾリル、２−、４−もしくは５−オキサゾリル、３−、４−もしくは５−イソキサゾリル、２−、４−もしくは５−チアゾリル、３−、４−もしくは５−イソチアゾリル、２−、３−もしくは４−ピリジル、２−、４−、５−もしくは６−ピリミジニル、１，２，３−トリアゾール−１−、−４−もしくは−５−イル、１，２，４−トリアゾール−１−、−３−もしくは５−イル、１−もしくは５−テトラゾリル、１，２，３−オキサジアゾール−４−もしくは−５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−もしくは−５−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−もしくは−５−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−もしくは−５−イル、１，２，３−チアジアゾール−４−もしくは−５−イル、３−もしくは４−ピリダジニルまたはピラジニルを示す。
Ｈｅｔは、極めて特に好ましくは２−または３−フリル、２−または３−チエニルを示す。
【００４６】
Ｈｅｔ’は、好ましくは、１〜２個のＮおよび／またはＯ原子を有する単環式の飽和、不飽和または芳香族複素環を示し、これは、非置換であるか、またはＡ、Ｈａｌ、ＯＨおよび／またはＯＡにより単置換、二置換もしくは三置換されていてもよい。
他の態様において、Ｈｅｔ’は、特に好ましくは、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラゾリル、チアゾリル、インドリル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニルまたはピペラジニルを示し、この各々は、非置換であるか、またはＡ、Ｈａｌ、ＯＨおよび／またはＯＡにより単置換、二置換もしくは三置換されている。
【００４７】
Ｌは、好ましくは、Ｒ１または−（Ｘ）ｍＲ３、特に好ましくは、Ｒ１、Ｈ、Ｈａｌ、Ａ、−［Ｃ（Ｒ７）２］ｎＨｅｔまたはＮＲ７Ｒ８、極めて特に好ましくは、Ｈ、Ｃｌ、ＦまたはＮＨ２を示す。
Ｘは、好ましくは、ＣＲ７Ｒ８、ＣＲ７Ｒ８ＣＲ９Ｒ１０、ＣＲ７Ｒ８Ｃ（ＯＲ９）Ｒ１０、ＮＲ７、Ｏ、ＮＲ６ＣＲ７Ｒ８、ＣＲ７Ｒ８ＮＲ９、ＯＣＲ７Ｒ８、ＯＣＲ７Ｒ８ＣＲ９Ｒ１０、ＣＲ７Ｒ８Ｏ、ＣＲ７Ｒ８ＣＲ９Ｒ１０Ｏ、ＮＲ６ＣＲ７Ｒ８ＣＲ９Ｒ１０、ＣＲ７Ｒ８ＳＯ２、ＣＯＮＨＮＨまたはＮＲ７ＣＯＣＲ８Ｒ９を示す。
Ｘは、特に好ましくは、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）、ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）、ＮＨ、Ｏ、ＮＨＣＨ２、ＮＨＣＨ（ＣＨ３）、ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨ、ＣＨ２ＮＨ、ＯＣＨ２、ＯＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ、ＣＨ２Ｏ、ＣＨ２ＣＨ２Ｏ、ＮＨＣＨ２ＣＨ２、ＮＨＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２、ＣＨ２ＳＯ２またはＣＯＮＨＮＨを示す。
【００４８】
Ｒは、好ましくはＨを示す。
Ｑは、Ｏ、ＮＨまたはＮ−ＮＨ２、特に好ましくはＯを示す。
【００４９】
Ｒ１は、好ましくは、ＣＨ＝ＣＨ２、ＣＨ＝ＣＨＣＨ３またはＣＨ＝ＣＨ−フェニルを示す。
Ｒ２は、好ましくは、Ｃ≡ＣＨまたはＣ≡Ｃ−Ｈｅｔを示す。
Ｒ３は、好ましくは、Ｈ、Ｈａｌ、ＡまたはＳＡｒを示す。
Ｒ４、Ｒ５は、好ましくはＨを示す。
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０は、好ましくは、各々、互いに独立して、ＨまたはＲ１１を示す。
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０は、特に好ましくは、各々、互いに独立して、ＨまたはＣＨ３を示す。
ｍは、好ましくは０または１、特に好ましくは０を示す。
【００５０】
式Ｉで表される化合物は、１つまたは２つ以上のキラリティーの中心を有することができ、したがって種々の立体異性体形態で存在し得る。式Ｉは、すべてのこれらの形態を包含する。
【００５１】
したがって、本発明は特に、少なくとも１つの前述の基が前に示した好ましい意味の１つを有する、式Ｉで表される化合物に関する。いくつかの好ましい群の化合物を、以下の従属式Ｉａ〜Ｉｐにより表すことができ、これは、式Ｉに適合し、ここで、一層詳細に表していない基は、式Ｉについて示した意味を有するが、ここで、
【００５２】
Ｉａにおいて、Ｌは、Ｒ１または−（Ｘ）ｍＲ３を示し；
Ｉｂにおいて、Ｌは、Ｒ１、Ｈ、Ｈａｌ、Ａ、−［Ｃ（Ｒ７）２］ｎＨｅｔまたはＮＲ７Ｒ８を示し；
【００５３】
Ｉｃにおいて、Ｘは、ＣＲ７Ｒ８、ＣＲ７Ｒ８ＣＲ９Ｒ１０、ＣＲ７Ｒ８Ｃ（ＯＲ９）Ｒ１０、ＮＲ７、Ｏ、ＮＲ６ＣＲ７Ｒ８、ＣＲ７Ｒ８ＮＲ９、ＯＣＲ７Ｒ８、ＯＣＲ７Ｒ８ＣＲ９Ｒ１０、ＣＲ７Ｒ８Ｏ、ＣＲ７Ｒ８ＣＲ９Ｒ１０Ｏ、ＮＲ６ＣＲ７Ｒ８ＣＲ９Ｒ１０、ＣＲ７Ｒ８ＳＯ２、ＣＯＮＨＮＨまたはＮＲ７ＣＯＣＲ８Ｒ９を示し；
Ｉｄにおいて、Ｘは、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）、ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）、ＮＨ、Ｏ、ＮＨＣＨ２、ＮＨＣＨ（ＣＨ３）、ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨ、ＣＨ２ＮＨ、ＯＣＨ２、ＯＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ、ＣＨ２Ｏ、ＣＨ２ＣＨ２Ｏ、ＮＨＣＨ２ＣＨ２、ＮＨＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２、ＣＨ２ＳＯ２またはＣＯＮＨＮＨを示し；
【００５４】
Ｉｅにおいて、Ｒ３は、Ｈ、Ｈａｌ、ＡまたはＳＡｒを示し；
Ｉｆにおいて、Ｒ４、Ｒ５はＨを示し；
Ｉｇにおいて、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０は、各々、互いに独立してＨまたはＲ１１を示し；
Ｉｈにおいて、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０は、各々、互いに独立してＨまたはＣＨ３を示し；
【００５５】
Ｉｉにおいて、Ａは、１〜１０個のＣ原子を有するアルキルを示し、ここで１〜７個のＨ原子は、Ｆおよび／またはＣｌにより置き換えられていてもよく；
Ｉｊにおいて、Ａｒは、非置換であるか、またはＡ、Ｈａｌ、ＯＨおよび／またはＯＡにより単置換、二置換、三置換もしくは四置換されているフェニルを示し；
【００５６】
Ｉｋにおいて、Ｈｅｔは、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する単環式の芳香族複素環を示し；
【００５７】
Ｉｌにおいて、Ｈｅｔは、２−もしくは３−フリル、２−もしくは３−チエニル、１−、２−もしくは３−ピロリル、１−、２−、４−もしくは５−イミダゾリル、１−、３−、４−もしくは５−ピラゾリル、２−、４−もしくは５−オキサゾリル、３−、４−もしくは５−イソキサゾリル、２−、４−もしくは５−チアゾリル、３−、４−もしくは５−イソチアゾリル、２−、３−もしくは４−ピリジル、２−、４−、５−もしくは６−ピリミジニル、１，２，３−トリアゾール−１−、−４−もしくは−５−イル、１，２，４−トリアゾール−１−、−３−もしくは５−イル、１−もしくは５−テトラゾリル、１，２，３−オキサジアゾール−４−もしくは−５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−もしくは−５−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−もしくは−５−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−もしくは−５−イル、１，２，３−チアジアゾール−４−もしくは−５−イル、３−もしくは４−ピリダジニルまたはピラジニルを示し；
【００５８】
Ｉｍにおいて、Ｈｅｔは、２−もしくは３−フリルまたは２−もしくは３−チエニルを示し；
Ｉｎにおいて、Ｒは、Ｈを示し；
【００５９】
Ｉｏにおいて、Ｌは、Ｒ１または−（Ｘ）ｍＲ３を示し、
Ｘは、ＣＲ７Ｒ８、ＣＲ７Ｒ８ＣＲ９Ｒ１０、ＣＲ７Ｒ８Ｃ（ＯＲ９）Ｒ１０、ＮＲ７、Ｏ、ＮＲ６ＣＲ７Ｒ８、ＣＲ７Ｒ８ＮＲ９、ＯＣＲ７Ｒ８、ＯＣＲ７Ｒ８ＣＲ９Ｒ１０、ＣＲ７Ｒ８Ｏ、ＣＲ７Ｒ８ＣＲ９Ｒ１０Ｏ、ＮＲ６ＣＲ７Ｒ８ＣＲ９Ｒ１０、ＣＲ７Ｒ８ＳＯ２、ＣＯＮＨＮＨまたはＮＲ７ＣＯＣＲ８Ｒ９を示し、
Ｙは、ＨまたはＡｒを示し、
Ｒは、Ｈを示し、
Ｒ１は、ＣＲ９＝ＣＲ９Ｒ１０またはＣＲ１２＝ＣＲ１３Ｒ１４を示し、
Ｒ３は、Ｈ、Ｈａｌ、ＡまたはＳＡｒを示し、
Ｒ４、Ｒ５は、Ｈを示し、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０は、各々、互いに独立して、ＨまたはＲ１１を示し、
Ｒ１１は、１〜６個のＣ原子を有するアルキルを示し、ここで、１〜５個のＨ原子は、Ｆにより置き換えられていてもよく、
Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４は、各々、互いに独立してＨまたはＡｒを示し、
【００６０】
Ａは、１〜１０個のＣ原子を有するアルキルを示し、ここで１〜７個のＨ原子は、Ｆおよび／またはＣｌにより置き換えられていてもよく、
Ａｒは、非置換であるか、またはＡ、Ｈａｌ、ＯＨおよび／またはＯＡにより単置換、二置換、三置換もしくは四置換されているフェニルを示し、
Ｈｅｔは、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する単環式の芳香族複素環を示し、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示し、
ｍは、０、１、２または３を示し；
【００６１】
Ｉｐにおいて、Ｌは、Ｒ１、Ｈ、Ｈａｌ、Ａ、−［Ｃ（Ｒ７）２］ｎＨｅｔまたはＮＲ７Ｒ８を示し、
Ｘは、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）、ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）、ＮＨ、Ｏ、ＮＨＣＨ２、ＮＨＣＨ（ＣＨ３）、ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨ、ＣＨ２ＮＨ、ＯＣＨ２、ＯＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ、ＣＨ２Ｏ、ＣＨ２ＣＨ２Ｏ、ＮＨＣＨ２ＣＨ２、ＮＨＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２、ＣＨ２ＳＯ２またはＣＯＮＨＮＨを示し、
Ｙは、ＨまたはＡｒを示し、
Ｒは、Ｈを示し、
Ｒ１は、ＣＲ９＝ＣＲ９Ｒ１０またはＣＲ１２＝ＣＲ１３Ｒ１４を示し、
Ｒ３は、Ｈ、ＨａｌまたはＡを示し、
Ｒ４、Ｒ５は、各々、互いに独立して、Ｈ、ＨａｌまたはＡを示し、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０は、各々、互いに独立して、ＨまたはＣＨ３を示し、
Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４は、各々、互いに独立してＨまたはＡｒを示し、
【００６２】
Ａは、１〜１０個のＣ原子を有するアルキルを示し、ここで１〜７個のＨ原子は、Ｆおよび／またはＣｌにより置き換えられていてもよく、
Ａｒは、非置換であるか、またはＡ、Ｈａｌ、ＯＨおよび／またはＯＡにより単置換、二置換、三置換もしくは四置換されているフェニルを示し、
Ｈｅｔは、２−もしくは３−フリル、２−もしくは３−チエニル、１−、２−もしくは３−ピロリル、１−、２−、４−もしくは５−イミダゾリル、１−、３−、４−もしくは５−ピラゾリル、２−、４−もしくは５−オキサゾリル、３−、４−もしくは５−イソキサゾリル、２−、４−もしくは５−チアゾリル、３−、４−もしくは５−イソチアゾリル、２−、３−もしくは４−ピリジル、２−、４−、５−もしくは６−ピリミジニル、１，２，３−トリアゾール−１−、−４−もしくは−５−イル、１，２，４−トリアゾール−１−、−３−もしくは５−イル、１−もしくは５−テトラゾリル、１，２，３−オキサジアゾール−４−もしくは−５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−もしくは−５−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−もしくは−５−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−もしくは−５−イル、１，２，３−チアジアゾール−４−もしくは−５−イル、３−もしくは４−ピリダジニルまたはピラジニルを示し、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示す；
ならびに、これらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物、塩および立体異性体であり、すべての比率でのこれらの混合物を含む。
【００６３】
本発明の化合物およびまたこれらの製造のための出発物質は、さらに、文献（例えばHouben-Weyl, Methoden der organischen Chemie ［有機化学の方法］、Georg-Thieme-Verlag, Stuttgartなどの標準的学術書）に記載されているような自体公知の方法により、正確には、周知の、前述の反応に適する反応条件の下で、製造される。また、ここで、自体公知であり、ここでは一層詳細には述べない変法を用いてもよい。
【００６４】
所望により、出発物質をまた、これらを反応混合物から単離せずに、代わりに直ちにこれらをさらに本発明の化合物に変換することにより、in situで生成することができる。
出発化合物は、一般的に周知である。しかし、これらが新規である場合には、これらを、自体公知の方法により調製することができる。
【００６５】
用いるイソチオシアネート（例えば例１、方法１、段階１）を、対応するＢＯＣで保護されたアミン類から、標準的な方法、例えばチオホスゲンとの反応により、調製することができる。
【００６６】
本発明の化合物のための出発物質として用いるイソチオシアネートの例：
【化２】
0005543335.tif 000005
【００６７】
用いるヒドラジド（例えば例１、方法１、段階１）を、対応するエステル類から、ヒドラジンとの反応による標準的な方法により得ることができる。
【００６８】
本発明の化合物のための出発物質として用いるヒドラジドの例：
【化３】
0005543335.tif 000006
【００６９】
式Ｉで表される化合物を、好ましくは、式Ｉで表される化合物をこれらの官能的誘導体の１種から、加溶媒分解剤または水素添加分解剤で処理することにより遊離させることにより、得ることができる。
【００７０】
加溶媒分解または水素添加分解に好ましい出発物質は、他の点では式Ｉに適合するが、１つまたは２つ以上の遊離アミノ基および／または水酸基の代わりに対応する保護されたアミノ基および／または水酸基を含む物質、好ましくはＮ原子に結合したＨ原子の代わりにアミノ保護基を担持している物質、特にＨＮ基の代わりにＲ’がアミノ保護基を示すＲ’−Ｎ基を担持している物質、および／または水酸基のＨ原子の代わりに水酸保護基を担持している物質、例えば式Ｉに適合するが、−ＣＯＯＨ基の代わりにＲ”が水酸保護基を示す−ＣＯＯＲ”基を担持している物質である。
また、多くの−同一のまたは異なる−保護されたアミノ基および／または水酸基が、出発物質の分子中に存在することが可能である。存在する保護基が互いに異なる場合には、多くの場合において、これらを、選択的に切断して除去することができる。
【００７１】
「アミノ保護基」の表現は、一般的用語において知られており、化学反応に対してアミノ基を保護（遮断）するのに適するが、分子中の他の位置において所望の化学反応が行われた後に容易に除去される基に関する。このような基の代表例は、特に、非置換または置換アシル、アリール、アラルコキシメチルまたはアラルキル基である。アミノ保護基は、所望の反応（または反応順序）の後に除去されるため、これらのタイプおよび大きさは、さらには重要ではない；しかし、１〜２０個、特に１〜８個のＣ原子を有するものが好ましい。
【００７２】
「アシル基」の表現は、本方法に関連して、最も広い意味で理解されるべきである。これは、脂肪族、芳香脂肪族、芳香族または複素環式カルボン酸またはスルホン酸から誘導されるアシル基、ならびに特に、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基および特にアラルコキシカルボニル基を含む。このようなアシル基の例は、アルカノイル、例えばアセチル、プロピオニル、ブチリル；アラルカノイル、例えばフェニルアセチル；アロイル、例えばベンゾイルまたはトリル；アリールオキシアルカノイル、例えばＰＯＡ；アルコキシカルボニル、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、ＢＯＣ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）、２−ヨードエトキシカルボニル；アラルコキシカルボニル、例えばＣＢＺ（「カルボベンゾキシ」）、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、ＦＭＯＣ；アリールスルホニル、例えばＭｔｒである。好ましいアミノ保護基は、ＢＯＣおよびＭｔｒ、さらにＣＢＺ、Ｆｍｏｃ、ベンジルおよびアセチルである。
【００７３】
「水酸保護基」の表現は、同様に一般的な用語において知られており、化学反応に対して水酸基を保護するのに適するが、分子中の他の位置において所望の化学反応が行われた後に容易に除去される基に関する。このような基の代表例は、前述の非置換または置換アリール、アラルキルまたはアシル基、さらにまたアルキル基である。これらは、所望の化学反応または反応順序の後に再び除去されるため、水酸保護基の性質および大きさは、重要ではない；１〜２０個、特に１〜１０個のＣ原子を有する基が好ましい。水酸保護基の例は、特に、ベンジル、ｐ−ニトロベンゾイル、ｐ−トルエンスルホニル、ｔｅｒｔ−ブチルおよびアセチルであり、ここで、ベンジルおよびｔｅｒｔ−ブチルが、特に好ましい。
【００７４】
式Ｉで表される化合物を、（用いられる保護基に依存して、）例えば強酸を用いて、有利にはＴＦＡまたは過塩素酸を用いて、しかしまた他の強無機酸、例えば塩酸または硫酸、強有機カルボン酸、例えばトリクロロ酢酸またはスルホン酸、例えばベンゼンもしくはｐ−トルエンスルホン酸を用いて、これらの官能的誘導体から遊離させる。追加の不活性溶媒の存在が可能であるが、常には必要ではない。好適な不活性溶媒は、好ましくは、有機、例えばカルボン酸類、例えば酢酸、エーテル類、例えばテトラヒドロフランまたはジオキサン、アミド類、例えばＤＭＦ、ハロゲン化炭化水素類、例えばジクロロメタン、さらにまたアルコール類、例えばメタノール、エタノールまたはイソプロパノールおよび水である。前述の溶媒の混合物が、さらに好適である。ＴＦＡは、好ましくは、他の溶媒を加えずに過剰に用いられ、過塩素酸は、好ましくは、酢酸と７０％過塩素酸との９：１の比率での混合物の形態で用いられる。切断のための反応温度は、有利には、約０〜約５０°、好ましくは１５〜３０°（室温）である。
【００７５】
ＢＯＣ、ＯＢｕｔおよびＭｔｒ基を、例えば、好ましくは、ジクロロメタン中のＴＦＡを用いて、またはジオキサン中の約３〜５ＮのＨＣｌを用いて、１５〜３０℃で切断して除去することができ、ＦＭＯＣ基を、ジメチルアミン、ジエチルアミンまたはピペリジンをＤＭＦに溶解した約５〜５０％溶液を用いて、１５〜３０°で切断して除去することができる。
【００７６】
水素添加分解的に除去可能な保護基（例えば、ＣＢＺ、ベンジルまたはこのオキサジアゾール誘導体からのアミジノ基の遊離）を、例えば、触媒（例えば、有利には支持体、例えば炭素上の貴金属触媒、例えばパラジウム）の存在下での水素での処理により、切断して除去することができる。ここで、好適な溶媒は、前に示したもの、特に、例えば、アルコール類、例えばメタノールもしくはエタノール、またはアミド類、例えばＤＭＦである。水素添加分解を、一般的には、約０〜１００°の温度および約１〜２００バールの圧力において、好ましくは２０〜３０°および１〜１０バールにおいて行う。ＣＢＺ基の水素添加分解は、例えば、メタノール中の５〜１０％のＰｄ／Ｃ上で、またはメタノール／ＤＭＦ中のＰｄ／Ｃ上で、ギ酸アンモニウム（水素の代わりに）を用いて、２０〜３０°で、良好に成功する。
【００７７】
エーテルの切断を、当業者に公知の方法の下で行う。
エーテル、例えばメチルエーテルの切断の標準的な方法は、三臭化ホウ素を用いることである。
水素化分解的に除去可能な基、例えばベンジルエーテルの切断を、例えば触媒（例えば有利には支持体、例えば炭素上の貴金属触媒、例えばパラジウム）の存在下で水素で処理することにより、切断して除去することができる。ここで好適な溶媒は、上記に示したもの、特に例えばアルコール類、例えばメタノールもしくはエタノール、またはアミド類、例えばＤＭＦである。水素化分解を、一般的には、約０〜１００°の温度および約１〜２００ｂａｒの圧力にて、好ましくは２０〜３０°および１〜１０ｂａｒにて行う。
【００７８】
エステルを、例えば酢酸を用いて、または水中のＮａＯＨもしくはＫＯＨ、水／ＴＨＦもしくは水／ジオキサンを用いて、０〜１００°の温度にて鹸化することができる。
【００７９】
薬学的塩および他の形態
本発明の前述の化合物を、これらの最終的な非塩形態で用いることができる。一方、本発明はまた、これらの化合物を、当該分野において公知の手順により、種々の有機および無機酸類および塩基類から由来し得るこれらの薬学的に許容し得る塩の形態で用いることを包含する。式Ｉで表される化合物の薬学的に許容し得る塩形態は、大部分、慣用の方法により調製される。式Ｉで表される化合物がカルボキシル基を含む場合には、この好適な塩の１種を、当該化合物を好適な塩基と反応させて対応する塩基付加塩を得ることにより、生成することができる。このような塩基は、例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化リチウムを含むアルカリ金属水酸化物；アルカリ土類金属水酸化物、例えば水酸化バリウムおよび水酸化カルシウム；アルカリ金属アルコキシド類、例えばカリウムエトキシドおよびナトリウムプロポキシド；ならびに種々の有機塩基、例えばピペリジン、ジエタノールアミンおよびＮ−メチルグルタミンである。
【００８０】
式Ｉで表される化合物のアルミニウム塩は、同様に包含される。式Ｉで表される数種の化合物の場合において、酸付加塩を、これらの化合物を薬学的に許容し得る有機および無機酸類、例えばハロゲン化水素、例えば塩化水素、臭化水素またはヨウ化水素、他の鉱酸およびこれらの対応する塩、例えば硫酸塩、硝酸塩またはリン酸塩など、ならびにアルキルおよびモノアリールスルホン酸塩類、例えばエタンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩およびベンゼンスルホン酸塩、ならびに他の有機酸およびこれらの対応する塩、例えば酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、アスコルビン酸塩などで処理することにより、生成することができる。
【００８１】
したがって、式Ｉで表される化合物の薬学的に許容し得る酸付加塩には、以下のものが含まれる：酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アルギニン酸塩(arginate)、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（ベシル酸塩）、重硫酸塩、重亜硫酸塩、臭化物、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、カプリル酸塩、塩化物、クロロ安息香酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、リン酸二水素塩、ジニトロ安息香酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、ガラクタル酸塩（ムチン酸から）、ガラクツロン酸塩、グルコヘプタン酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミコハク酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、イソ酪酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタリン酸塩、メタンスルホン酸塩、メチル安息香酸塩、リン酸一水素塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、オレイン酸塩、パルモエイト（palmoate）、ペクチン酸塩、過硫酸塩、フェニル酢酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ホスホン酸塩、フタル酸塩、しかしこれは、限定を表すものではない。
【００８２】
さらに、本発明の化合物の塩基性塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、鉄（ＩＩＩ）、鉄（ＩＩ）、リチウム、マグネシウム、マンガン（ＩＩＩ）、マンガン（ＩＩ）、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛塩が含まれるが、これは、限定を表すことを意図しない。前述の塩の中で、好ましいのは、アンモニウム；アルカリ金属塩、ナトリウムおよびカリウム、ならびにアルカリ土類金属塩、カルシウムおよびマグネシウムである。
【００８３】
薬学的に許容し得る有機無毒性塩基から誘導される、式Ｉで表される化合物の塩には、第一、第二および第三アミン類、置換アミン類、天然発生置換アミンルイもまた含む、環状アミン類、ならびに塩基性イオン交換樹脂、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、クロロプロカイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン（ベンザチン）、ジシクロヘキシルアミン、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン(hydrabamine)、イソプロピルアミン、リドカイン、リシン、メグルミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン類、テオブロミン、トリエタノールアミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミンおよびトリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン（トロメタミン）の塩が含まれるが、これは、制限を表すことを意図しない。
【００８４】
塩基性窒素含有基を含む本発明の化合物を、剤、例えば（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルハロゲン化物、例えば塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル、イソプロピルおよびｔｅｒｔ−ブチル；ジ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル硫酸塩、例えば硫酸ジメチル、ジエチルおよびジアミル；（Ｃ１０〜Ｃ１８）アルキルハロゲン化物、例えば塩化、臭化およびヨウ化デシル、ドデシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリル；ならびにアリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルハロゲン化物、例えば塩化ベンジルおよび臭化フェネチルを用いて四級化することができる。本発明の水溶性および油溶性の化合物を共に、このような塩を用いて調製することができる。
【００８５】
好ましい前述の薬学的塩には、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、ベシル酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、ヘミコハク酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、イセチオン酸塩、マンデル酸塩、メグルミン、硝酸塩、オレイン酸塩、ホスホン酸塩、ピバリン酸塩、リン酸ナトリウム、ステアリン酸塩、硫酸塩、スルホサリチル酸塩、酒石酸塩、チオリンゴ酸塩、トシル酸塩およびトロメタミンが含まれるが、これは、制限を表すことを意図しない。
【００８６】
式Ｉで表される塩基性化合物の酸付加塩を、遊離塩基形態を十分な量の所望の酸と接触させ、慣用の方法で塩の生成を生じることにより、調製する。遊離塩基を、塩形態を塩基と接触させ、慣用の方法で遊離塩基を単離することにより、再生することができる。遊離塩基形態は、ある観点において、いくつかの物理的特性、例えば極性溶媒への溶解性の点で、これらの対応する塩形態と異なる；しかし、本発明の目的のために、当該塩は、他の点では、これらのそれぞれの遊離塩基形態に相当する。
【００８７】
述べたように、式Ｉで表される化合物の薬学的に許容し得る塩基付加塩は、金属またはアミン類、例えばアルカリ金属およびアルカリ土類金属または有機アミン類を用いて生成する。好ましい金属は、ナトリウム、カリウム、マグネシウムおよびカルシウムである。好ましい有機アミン類は、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミンおよびプロカインである。
【００８８】
本発明の酸性化合物の塩基付加塩を、遊離酸形態を十分な量の所望の塩基と接触させ、慣用の方法で塩の生成を生じることにより、調製する。遊離酸を、塩形態を酸と接触させ、慣用の方法で遊離酸を単離することにより、再生することができる。遊離酸形態は、ある観点において、いくつかの物理的特性、例えば極性溶媒への溶解性の点で、これらの対応する塩形態と異なる；しかし、本発明の目的のために、当該塩は、他の点では、これらのそれぞれの遊離酸形態に相当する。
【００８９】
本発明の化合物が、このタイプの薬学的に許容し得る塩を生成することができる１つよりも多い基を含む場合には、本発明はまた、多重塩(multiple salt)を包含する。典型的な多重塩形態には、例えば、重酒石酸塩、二酢酸塩、二フマル酸塩、ジメグルミン、二リン酸塩、二ナトリウムおよび三塩酸塩が含まれるが、これは、制限を表すことを意図しない。
【００９０】
上記で述べたことに関して、本文脈における表現「薬学的に許容し得る塩」は、特に、この塩形態が活性成分に対して、前に用いられていた活性成分の遊離形態または活性成分のすべての他の塩形態と比較して改善された薬物動態学的特性を付与する場合には、式Ｉで表される化合物をこの塩の１種の形態で含む活性成分を意味するものと解釈されることが、明らかである。活性成分の薬学的に許容し得る塩形態はまた、この活性成分に、初めて、前には有していなかった所望の薬物動態学的特性を付与することができ、さらに、身体におけるこの治療的有効性に関して、この活性成分の薬力学に対する正の影響を有することができる。
【００９１】
本発明の式Ｉで表される化合物は、これらの分子構造のために、キラルであり得、したがって種々の鏡像体形態で存在し得る。したがって、これらは、ラセミ体または光学的に活性な形態で存在し得る。
【００９２】
本発明の化合物のラセミ体または立体異性体の薬学的活性が、異なり得るため、鏡像体を用いるのが望ましい場合がある。これらの場合において、最終生成物またはさらには中間体を、鏡像体化合物に、当業者に公知の化学的もしくは物理的手段により分離するかまたは、さらには、それ自体で合成において用いることができる。
【００９３】
ラセミ体アミン類の場合において、ジアステレオマーが混合物から、光学的に活性な分割剤との反応により生成する。好適な分割剤の例は、光学的に活性な酸、例えば酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸、好適なＮ保護アミノ酸類（例えばＮ−ベンゾイルプロリンもしくはＮ−ベンゼンスルホニルプロリン）または種々の光学的に活性な樟脳スルホン酸類のＲ体およびＳ体である。また有利なのは、光学的に活性な分割剤（例えばジニトロベンゾイルフェニルグリシン、三酢酸セルロースもしくは炭水化物の他の誘導体またはシリカゲル上に固定された、キラル的に誘導体化されたメタクリレートポリマー類）の補助によるクロマトグラフィー鏡像体分割である。この目的に適する溶離剤は、水性またはアルコール性溶媒混合物、例えば、８２：１５：３の比率での、ヘキサン／イソプロパノール／アセトニトリルである。
【００９４】
本発明はさらに、化合物および／またはこれらの生理学的に許容し得る塩の、医薬（医薬組成物）の、特に非化学的方法による製造のための使用に関する。これらをここで、少なくとも１種の固体、液体および／または半液体補形剤または補助剤と共に、および、所望により１種または２種以上の他の活性成分と組み合わせて、好適な投薬形態に変換することができる。
【００９５】
本発明はさらに、少なくとも１種の本発明の化合物および／または、これらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物および立体異性体（すべての比率でのこれらの混合物を含む）、ならびに任意に補形剤および／または補助剤を含む医薬に関する。
【００９６】
医薬処方物を、投与単位あたり所定量の活性成分を含む投与単位の形態で、投与することができる。このような単位は、処置される状態、投与の方法ならびに患者の年齢、体重および状態に依存して、例えば０．５ｍｇ〜１ｇ、好ましくは１ｍｇ〜７００ｍｇ、特に好ましくは５ｍｇ〜１００ｍｇの本発明の化合物を含むことができるか、または医薬処方物を、投与単位あたり所定量の活性成分を含む投薬単位の形態で投与することができる。好ましい投与単位処方物は、前に示したように、毎日の用量もしくは部分的用量を含むもの、または活性成分のこの対応する部分である。さらに、このタイプの医薬処方物を、薬学分野において周知の方法を用いて製造することができる。
【００９７】
医薬処方物を、すべての所望の好適な方法による、例えば口腔内（頬側もしくは舌下を含む）、直腸内、鼻腔内、局所的（頬側、舌下もしくは経皮を含む）、膣内または非経口（皮下、筋肉内、静脈内もしくは皮内を含む）方法による投与のために適合させることができる。このような処方物を、薬学分野において公知のすべての方法を用いて、例えば活性成分を補形剤（１種もしくは２種以上）または補助剤（１種もしくは２種以上）と混ぜ合わせることにより、製造することができる。
【００９８】
経口投与に適合する医薬処方物を、別個の単位、例えばカプセルもしくは錠剤；粉末もしくは顆粒；水性もしくは非水性液体中の溶液もしくは懸濁液；食用発泡体もしくは発泡体食品；または水中油液体エマルジョンもしくは油中水液体エマルジョンとして、投与することができる。
【００９９】
したがって、例えば、錠剤またはカプセルの形態での経口投与の場合において、活性成分要素を、経口的な、無毒性の、かつ薬学的に許容し得る不活性補形剤、例えばエタノール、グリセロール、水などと混ぜ合わせることができる。化合物を好適な微細な大きさに粉砕し、これを同様にして粉砕した薬学的補形剤、例えば食用炭水化物、例えばデンプンまたはマンニトールと混合することにより、粉末を製造する。風味剤、保存剤、分散剤および染料が、同時に存在してもよい。
【０１００】
カプセルを、上記のように粉末混合物を調製し、成形したゼラチン殻をこれで充填することにより、製造する。流動促進剤および潤滑剤、例えば固体形態での高度に分散性のケイ酸、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたはポリエチレングリコールを、充填操作の前に粉末混合物に加えることができる。崩壊剤または可溶化剤、例えば寒天、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウムを、同様に加えて、カプセルを服用した後の医薬の有用性を改善することができる。
【０１０１】
さらに、所望により、または所要に応じて、好適な結合剤、潤滑剤および崩壊剤ならびに染料を、同様に混合物中に包含させることができる。好適な結合剤には、デンプン、ゼラチン、天然糖類、例えばグルコースまたはベータ−ラクトース、トウモロコシから製造された甘味剤、天然および合成ゴム、例えばアカシア、トラガカントまたはアルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ろうなどが含まれる。これらの投与形態において用いられる潤滑剤には、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが含まれる。崩壊剤には、限定されずに、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンゴムなどが含まれる。錠剤を、例えば粉末混合物を調製し、混合物を顆粒化または乾燥圧縮し、潤滑剤および崩壊剤を加え、混合物全体を圧縮して錠剤を得ることにより、処方する。
【０１０２】
粉末混合物を、好適な方法で粉砕した化合物を上記のように希釈剤または塩基と、および任意に結合剤、例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチンまたはポリビニルピロリドン、溶解遅延剤、例えばパラフィン、吸収促進剤、例えば第四級塩および／または吸収剤、例えばベントナイト、カオリンまたはリン酸二カルシウムと混合することにより、調製する。粉末混合物を、これを結合剤、例えばシロップ、デンプンペースト、アカシア粘液またはセルロースの溶液またはポリマー材料で湿潤させ、これをふるいを通して押圧することにより、顆粒化することができる。顆粒化の代替として、粉末混合物を、打錠機に通し、不均一な形状の塊を得、これを崩壊させて、顆粒を形成することができる。
【０１０３】
顆粒を、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルクまたは鉱油を加えることにより潤滑化して、錠剤流延型への粘着を防止することができる。次に、潤滑化した混合物を圧縮して、錠剤を得る。本発明の化合物をまた、自由流動の不活性補形剤と混ぜ合わせ、次に圧縮して、顆粒化または乾燥圧縮工程を行わずに錠剤を直接得ることができる。セラック密封層、糖またはポリマー材料の層およびろうの光沢層からなる透明な、または不透明な保護層が、存在してもよい。染料を、これらのコーティングに加えて、異なる投与単位間を区別することができるようにすることができる。
【０１０４】
経口液体、例えば溶液、シロップおよびエリキシル剤を、投与単位の形態で調製し、したがって所定量が予め特定された量の化合物を含むようにすることができる。シロップを、化合物を水性溶液に好適な風味剤と共に溶解することにより調製することができ、一方エリキシル剤を、無毒性アルコール性ビヒクルを用いて調製する。懸濁液を、化合物を無毒性ビヒクル中に分散させることにより、処方することができる。可溶化剤および乳化剤、例えばエトキシル化イソステアリルアルコール類およびポリオキシエチレンソルビトールエーテル類、保存剤、風味添加剤、例えばペパーミント油もしくは天然甘味剤もしくはサッカリン、または他の人工甘味料などを、同様に加えることができる。
【０１０５】
経口投与用の投与単位処方物を、所望により、マイクロカプセル中にカプセル封入することができる。処方物をまた、放出が延長されるかまたは遅延されるように、例えば粒子状材料をポリマー、ろうなど中にコーティングするかまたは包埋することにより、調製することができる。
【０１０６】
本発明の化合物および塩、溶媒和物およびこれらの生理学的な官能性誘導体をまた、リポソーム送達系、例えば小さい単層のベシクル(small unilamellar vesicles)、大きい単層のベシクル(large unilamellar vesicles)および多層のベシクル(multilamellar vesicles)の形態で、投与することができる。リポソームを、種々のリン脂質、例えばコレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリン類から生成することができる。
【０１０７】
本発明の化合物および塩、溶媒和物およびこれらの生理学的な官能性誘導体をまた、化合物分子が結合した個別の担体としてモノクローナル抗体を用いて送達することができる。化合物をまた、標的とする医薬担体としての可溶性ポリマーに結合させることができる。このようなポリマーは、パルミトイル基により置換されたポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシエチルアスパラートアミドフェノール(polyhydroxyethylaspartamidophenol)またはポリエチレンオキシドポリリシンを包含することができる。化合物をさらに、医薬の制御された放出を達成するのに適する生分解性ポリマーの群、例えばポリ乳酸、ポリ−イプシロン−カプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル類、ポリアセタール類、ポリジヒドロキシピラン類、ポリシアノアクリレート類およびヒドロゲルの架橋、または両親媒性のブロックコポリマーに結合することができる。
【０１０８】
経皮的投与用に適合する医薬処方物を、レシピエントの表皮との長期間の、密接な接触のための独立した硬膏剤として投与することができる。したがって、例えば、活性成分を、総括的にPharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986)に記載されているように、イオン泳動により硬膏剤から送達することができる。
局所的投与用に適合する医薬化合物を、軟膏、クリーム、懸濁液、ローション、粉末、溶液、ペースト、ゲル、スプレー、エアゾールまたは油として処方することができる。
【０１０９】
目または他の外部組織、例えば口および皮膚の処置のために、処方物を、好ましくは、局所的軟膏またはクリームとして適用する。軟膏を施与するための処方物の場合において、活性成分を、パラフィン系または水混和性クリームベースのいずれかと共に用いることができる。あるいはまた、活性成分を処方して、水中油クリームベースまたは油中水ベースを有するクリームを得ることができる。
【０１１０】
目への局所的適用に適合する医薬処方物には、点眼剤が含まれ、ここで、活性成分を、好適な担体、特に水性溶媒中に溶解するかまたは懸濁させる。
口における局所的適用に適合する医薬処方物は、薬用キャンデー、トローチおよび洗口剤を包含する。
直腸内投与に適合する医薬処方物を、坐剤または浣腸剤の形態で投与することができる。
【０１１１】
担体物質が固体である鼻腔内投与に適合する医薬処方物は、例えば２０〜５００ミクロンの範囲内の粒子の大きさを有する粗粉末を含み、これを、嗅ぎタバコを服用する方法で、即ち鼻に近接して保持した粉末を含む容器からの鼻孔を介しての迅速な吸入により、投与する。担体物質としての液体を有する鼻腔内スプレーまたは鼻腔内ドロップとしての投与に適する処方物は、水または油に溶解した活性成分溶液を包含する。
【０１１２】
吸入による投与に適合する医薬処方物は、微細な粒子状ダストまたはミストを包含し、これは、エアゾール、噴霧器または吸入器を有する種々のタイプの加圧ディスペンサーにより作成し得る。
膣内投与に適合する医薬処方物を、膣坐薬、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、発泡体またはスプレー処方物として投与することができる。
【０１１３】
非経口投与に適合する医薬処方物には、処方物が処置されるべきレシピエントの血液と等張になる酸化防止剤、緩衝剤、静菌剤および溶質を含む水性の、および非水性の無菌注射溶液；ならびに懸濁媒体および増粘剤を含むことができる水性の、および非水性の無菌懸濁液が含まれる。処方物を、単一用量または多重用量の容器、例えば密封したアンプルおよびバイアルにおいて投与し、凍結乾燥した(freeze-dried)（凍結乾燥(lyophilised)）状態において貯蔵し、したがって使用の直前の、無菌の担体液体、例えば注射目的での水の添加のみが必要であるようにすることができる。
レシピに従い製造する注射溶液および懸濁液を、無菌の粉末、顆粒および錠剤から調製することができる。
【０１１４】
上で特定的に述べた構成成分に加えて、処方物はまた、処方物の特定のタイプに関して当該分野において通例の他の剤を含むことができることは、言うまでもない；したがって、例えば、経口投与に適する処方物は、風味剤を含んでいてもよい。
【０１１５】
本発明の化合物の治療的有効量は、例えば、ヒトまたは動物の年齢および体重、処置が必要である正確な状態、ならびにこの重篤度、処方物の性質および投与の方法を含む多くの要因に依存し、最終的には、処置する医師または獣医師により決定される。しかし、処置のための本発明の化合物の有効量は、一般的に、１日あたり０．１〜１００ｍｇ／レシピエント（哺乳類）の体重１ｋｇの範囲内、特に典型的には１日あたり１〜１０ｍｇ／体重１ｋｇの範囲内である。したがって、体重が７０ｋｇである成体の哺乳類についての１日あたりの実際の量は、通常７０〜７００ｍｇであり、ここで、この量を、１日あたり個別の用量として、または一層通常には１日あたり一連の部分用量（例えば２回分、３回分、４回分、５回分または６回分）において投与し、したがって合計の毎日の用量が同一であるようにすることができる。塩もしくは溶媒和物の、またはこの生理学的な官能性誘導体の有効量を、本発明の化合物自体の有効量の比として決定することができる。同様の用量が、前述の他の状態の処置に適すると、推測することができる。
【０１１６】
本発明はさらに、本発明の少なくとも１種の化合物および／または、この薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物および立体異性体（すべての比率でのこの混合物を含む）ならびに少なくとも１種の他の医薬活性成分を含む医薬に関する。
【０１１７】
本発明はまた、
（ａ）本発明の化合物および／または、この薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物および立体異性体（すべての比率でのこの混合物を含む）の有効量、
ならびに
（ｂ）有効量の他の医薬活性成分
の個別のパックからなる、セット（キット）に関する。
【０１１８】
このセットは、好適な容器、例えば箱、個別のビン、袋またはアンプルを含む。このセットは、例えば、個別のアンプルを含むことができ、各々は、有効量の本発明の化合物および／または、この薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物および立体異性体（すべての比率でのこの混合物を含む）、ならびに、溶解したかまたは凍結乾燥された形態での、有効量の他の医薬活性成分を含む。
【０１１９】
使用
本発明の化合物は、ＳＧＫにより誘発された疾患の処置における、哺乳類のための、特にヒトのための医薬活性成分として適する。
【０１２０】
したがって、本発明は、キナーゼシグナル伝達の阻害、調整および／または変調が作用を奏する疾患の処置のための医薬の製造のための、請求項１に記載の化合物ならびに、これらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物および立体異性体、すべての比率でのこれらの混合物の使用に関する。
好ましいのは、ここでは、ＳＧＫである。
【０１２１】
好ましいのは、請求項１に記載の化合物ならびに、これらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物および立体異性体、すべての比率でのこれらの混合物の、請求項１に記載の化合物によるＳＧＫの阻害により影響される疾患の処置のための医薬の製造のための使用である。
【０１２２】
本発明は、本発明の請求項１に記載の化合物および／またはこれらの生理学的に許容し得る塩および溶媒和物の、糖尿病（例えば真性糖尿病、糖尿病性腎症、糖尿病性神経障害、糖尿病性血管障害および微小血管障害）、肥満、メタボリックシンドローム（異脂肪血症）、全身および肺高血圧症、心血管疾患（例えば心筋梗塞の後の心臓性線維症、心臓肥大および心不全、動脈硬化）ならびに腎疾患（例えば糸球体硬化症、腎硬化症、腎炎、腎症、電解質排泄障害）、一般的にすべてのタイプの線維症および炎症プロセスにおけるもの（例えば肝硬変、肺線維症、線維性膵炎、リウマチおよび関節症、クローン病、慢性気管支炎、放射線線維症、硬化性皮膚炎、嚢胞性線維症、瘢痕、アルツハイマー病）の処置または予防のための医薬の製造のための使用を包含する。
本発明の化合物はまた、癌、腫瘍細胞の成長および腫瘍転移を阻害することができ、したがって腫瘍療法に適する。
【０１２３】
本発明の化合物はさらに、凝固障害、例えば異常フィブリノーゲン血症、低プロコンバーチン血症、血友病Ｂ、スチュアート−プラウアー欠損症、プロトロンビン複合体欠乏症、消費性凝固障害、線溶亢進、免疫性凝固障害または複合凝固障害、およびまた神経興奮性、例えばてんかんの処置のために用いられる。本発明の化合物をまた、緑内障または白内障の処置において、治療的に用いることができる。
本発明の化合物はさらに、細菌感染の処置において、および感染防止療法において用いられる。本発明の化合物をまた、学習能力および注意力を増大させるために、治療的に用いることができる。
【０１２４】
好ましいのは、請求項１に記載の化合物ならびに、これらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物および立体異性体、すべての比率でのこれらの混合物の、糖尿病、肥満、メタボリックシンドローム（異脂肪血症）、全身および肺高血圧症、心血管疾患および腎疾患、一般的にすべてのタイプの線維症および炎症プロセスにおけるもの、癌、腫瘍細胞、腫瘍転移、凝固障害、神経興奮性、緑内障、白内障、細菌感染の処置または予防のための、ならびに感染防止療法における、学習能力および注意力を増大させるための、ならびに細胞老化およびストレスの処置および予防のための医薬の製造のための使用である。
【０１２５】
糖尿病は、好ましくは、真性糖尿病、糖尿病性腎症、糖尿病性神経障害、糖尿病性血管障害および微小血管障害である。
心血管疾患は、好ましくは、心筋梗塞の後の心臓性線維症、心臓肥大、心不全および動脈硬化である。
【０１２６】
腎疾患は、好ましくは、糸球体硬化症、腎硬化症、腎炎、腎症および電解質排泄障害である。
線維症および炎症プロセスは、好ましくは、肝硬変、肺線維症、線維性膵炎、リウマチおよび関節症、クローン病、慢性気管支炎、放射線線維症、硬化性皮膚炎、嚢胞性線維症、瘢痕、アルツハイマー病である。
【０１２７】
アッセイ
例に記載する本発明の化合物を、以下に記載するアッセイにおいて試験し、キナーゼ阻害活性を有すると見出された。他のアッセイは、文献から公知であり、当業者により容易に行うことができる（例えば、Dhanabalら、Cancer Res. 59:189-197; Xinら、J. Biol. Chem. 274:9116-9121; Sheuら、Anticancer Res. 18:4435-4441; Ausprunkら、Dev. Biol. 38:237-248; Gimbroneら、J. Natl. Cancer Inst. 52:413-427; Nicosiaら、In Vitro 18:538- 549を参照）。
ＳＧＫ１プロテインキナーゼの阻害を、フィルター結合法において決定することができる。
【０１２８】
本明細書中、すべての温度を、℃で示す。以下の例において、「慣用のワークアップ」は、以下のことを意味する：所要に応じて水を加え、ｐＨを所要に応じて、最終生成物の構成に依存して２〜１０の値に調整し、混合物を、酢酸エチルまたはジクロロメタンで抽出し、相を分離し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させ、生成物をシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより、および／または結晶化により精製する。シリカゲル上でのＲｆ値；溶離剤：酢酸エチル／メタノール９：１。
質量分析法（ＭＳ）：ＥＩ（電子衝撃イオン化）Ｍ＋
ＦＡＢ（高速原子衝撃）（Ｍ＋Ｈ）＋
ＥＳＩ（エレクトロスプレーイオン化）（Ｍ＋Ｈ）＋（他に示さない限り）
【０１２９】
ＨＰＬＣ法
Ａ（極性）：以下の特徴を有するHewlett Packard HP 1100シリーズシステム：イオン源：ＥＳ（正のモード）；走査：１００〜１０００ｍ／ｅ；断片化電圧：６０Ｖ；ガス温度：３００℃、ＤＡＤ：２２０ｎｍ。
カラム：Chromolith SpeedROD RP-18e, 50-4.6
流量：２．４ｍｌ／分。
用いるスプリッターは、ＤＡＤの後の流量を、ＭＳについて０．７５ｍｌ／分まで減少させた。
【０１３０】
溶媒Ａ：水＋０．０１％のＴＦＡ
溶媒Ｂ：アセトニトリル＋０．０８％のＴＦＡ
勾配：
０．０分、４％のＢ
２．６分、１００％のＢ
３．３分、１００％のＢ
【０１３１】
Ｂ：
カラム：Chromolith SpeedROD RP-18e, 50-4.6 
流量：２．４ｍｌ／分
溶媒Ａ：水＋０．１％のＴＦＡ
溶媒Ｂ：アセトニトリル＋０．１％のＴＦＡ
勾配：
０．０分、４％のＢ
２．６分、１００％のＢ
３．３分、１００％のＢ
【０１３２】
略語：
ＤＣＭ＝ジクロロメタン
ＥＡ＝酢酸エチル
ＰＥ＝石油エーテル
ＲＴ＝室温
ＤＡＰＥＣＩ＝Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩
ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド
ＨＯＢＴ＝１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＮＣＳ＝Ｎ−クロロスクシンイミド
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
【０１３３】
例１
５−［５−（３−メトキシベンジル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イルアミノ］−１Ｈ−インダゾール（「Ａ１」）の調製を、以下のスキームと同様にして行う（方法１）。
【化４】
0005543335.tif 000007
【０１３４】
段階1：
１０ｍｌのジクロロメタン中の２００ｍｇの５−イソチオシアナトインダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルおよび１４０ｍｇの（３−メトキシフェニル）アセトヒドラジドを、密封したスクリューキャップバイアル中で５０℃の外部温度にて２時間撹拌する。反応溶液を蒸発させ、得られたカップリング生成物を、さらに精製せずに次の段階のために用い、３３０ｍｇのカップリング生成物(quant)を得る；ＭＳ−ＦＡＢ（Ｍ＋Ｈ＋）＝４５６．７；Ｒｆ（極性法）：１．９９分。
【０１３５】
段階２：環化
１０ｍｌのメタノール中の３１９ｍｇの段階１からのカップリング生成物の２８６ｍｇの酢酸水銀（ＩＩ）との混合物を、スクリューキャップバイアル中で８０°にて１時間撹拌する。冷却後、反応混合物を、シリカゲルを通して濾過し、メタノールで洗浄し、得られた濾液を蒸発させる。カラムクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥＡ）による精製により、２５０ｍｇの５−［５−（３−メトキシベンジル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イルアミノ］インダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８５％）を得る；ＭＳ−ＦＡＢ（Ｍ＋Ｈ＋）＝４２２．７；Ｒｆ（極性法）：２．２１分。
【０１３６】
段階３：Ｂｏｃ除去
２５０ｍｇの５−［５−（３−メトキシベンジル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イルアミノ］−インダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを、スクリューキャップバイアル中で、ジオキサン中の１０ｍｌの４ＮのＨＣｌ中で、出発物質が完全に反応するまで撹拌する。反応溶液を蒸発させ、残留物を酢酸エチルと共に撹拌し、吸引しながら濾別し、２００ｍｇの５−［５−（３−メトキシベンジル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イルアミノ］−１Ｈ−インダゾール塩酸塩（９４％）を得る；ＭＳ−ＦＡＢ（Ｍ＋Ｈ＋）＝３２２．３４；Ｒｆ（極性法）：１．６８７分。
【０１３７】
以下の化合物を、方法１と同様にして得る。
【表３】
0005543335.tif 000008
【０１３８】
【表４】
0005543335.tif 000009
【０１３９】
【表５】
0005543335.tif 000010
【０１４０】
【表６】
0005543335.tif 000011
【０１４１】
【表７】
0005543335.tif 000012
【０１４２】
【表８】
0005543335.tif 000013
【０１４３】
【表９】
0005543335.tif 000014
【０１４４】
【表１０】
0005543335.tif 000015
【０１４５】
【表１１】
0005543335.tif 000016
【０１４６】
例２
Ｎ３−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−（３−メトキシベンジル）−１，２，４−トリアゾール−３，４−ジアミン（「Ａ４２」）の調製を、以下のスキームと同様にして行う（方法２）。
【化５】
0005543335.tif 000017
【０１４７】
２５０ｍｇの５−［５−（３−メトキシベンジル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イルアミノ］インダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（方法１により調製した）および９０ｍｇのヒドラジンの４ｍｌの１−ブタノール中の混合物を、マイクロ波中で１５０℃にて３０分間反応させた。反応混合物を蒸発させ、カラムクロマトグラフィーにより精製し、２５ｍｇの「Ａ４２」（１３％）を得る；ＭＳ−ＦＡＢ（Ｍ＋Ｈ＋）＝３３６．３７；Ｒｆ（極性法）：１．２１１分。
【０１４８】
化合物５−（４−クロロベンゼンスルホニルメチル）−Ｎ３−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１，２，４−トリアゾール−３，４−ジアミン（「Ａ４１」）を、同様にして得る；ＭＳ−ＦＡＢ（Ｍ＋Ｈ＋）＝４０４．８５；Ｒｆ（極性法）：１．４５分。
【化６】
0005543335.tif 000018
【０１４９】
例３
［５−（３−メトキシベンジル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−（３−ビニル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）アミン（「Ａ４３」）の調製を、以下のスキームと同様にして行う（方法３）。
【化７】
0005543335.tif 000019
【０１５０】
８００ｍｇの３−ヨード−５−［５−（３−メトキシベンジル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イルアミノ］インダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（「Ａ３３」、方法１により調製した）、１７３ｍｇのビニルボロン酸ジブチル、３８６ｍｇの水酸化バリウム（一水和物）、１７３ｍｇのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、４０ｍｌのエチレングリコールジメチルエーテルおよび１０ｍｌの水の混合物を、多数回脱ガスし、窒素を用いて不活性とする。反応混合物を、１００°の浴温度にて２４時間窒素の下で激しく撹拌し、冷却し、水上に注入し、酢酸エチルで３回抽出する。有機相を水で洗浄し、乾燥し、蒸発乾固させた。反応の間、保護基は、すでに切断除去されている。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによる精製（溶離剤：ヘプタン／ＥＡ）により、「Ａ４３」（５１％）を得る；ＭＳ−ＦＡＢ（Ｍ＋Ｈ＋）＝３４８．３８；Ｒｆ（極性法）：１．８５４分。
【０１５１】
化合物［５−（３−メトキシベンジル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−［３−（（Ｅ）−スチリル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミン（「Ａ４４」）を、同様にして得る；ＭＳ−ＦＡＢ（Ｍ＋Ｈ＋）＝４２４．４７；Ｒｆ（極性法）：２．２２７分。
【化８】
0005543335.tif 000020
【０１５２】
例４
（３−エチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−［５−（３−メトキシベンジル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］アミン（「Ａ４５」）の調製を、以下のスキームと同様にして行う（方法４）。
【化９】
0005543335.tif 000021
【０１５３】
１５０ｍｇの［５−（３−メトキシベンジル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−（３−ビニル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）アミン（トリフルオロ酢酸塩として、「Ａ４３」から調製した）を、１５０ｍｇのＰｄ／Ｃの存在下で、１０ｍｌのメタノール中で室温にて水素化する。反応混合物を濾過し、蒸発させる。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによる精製（溶離剤：ヘプタン／ＥＡ）により、５０ｍｇの（３−エチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−［５−（３−メトキシベンジル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］アミン（４４％）を得る；ＭＳ−ＦＡＢ（Ｍ＋Ｈ＋）＝３５０．３９；Ｒｆ（極性法）：１．８３６分；
【０１５４】
1H-NMR (250 MHz, DMSO-d6): d [ppm]12.49 (1H, s, br), 10.21 (1H, s), 7.99 (1H, s), 7.41 (1H, d, J = 8.8), 7.32 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.28 (1H, t, J = 7.8 Hz), 6.88-6.92 (3H, m), 4.14 (2H, s), 3.75 (3H, s), 2.88 (2H, q, J = 7.7 Hz), 1.31 (3H, t, J = 7.7 Hz). 
【０１５５】
以下の例は、医薬組成物に関する：
例Ａ：注射バイアル
１００ｇの本発明の活性成分および５ｇのリン酸水素二ナトリウムを３ｌの２回蒸留水に溶解した溶液を、２Ｎ塩酸を用いてｐＨ６．５に調整し、滅菌濾過し、注射バイアル中に移送し、滅菌条件下で凍結乾燥し、滅菌条件下で密封する。各々の注射バイアルは、５ｍｇの活性成分を含む。
【０１５６】
例Ｂ：座剤
２０ｇの本発明の活性成分の１００ｇの大豆レシチンおよび１４００ｇのココアバターとの混合物を、溶融し、型中に注入し、放冷する。各々の座剤は、２０ｍｇの活性成分を含む。
【０１５７】
例Ｃ：溶液
１ｇの本発明の活性成分、９．３８ｇのＮａＨ２ＰＯ４・２Ｈ２Ｏ、２８．４８ｇのＮａ２ＨＰＯ４・１２Ｈ２Ｏおよび０．１ｇの塩化ベンザルコニウムから、９４０ｍｌの２回蒸留水中に溶液を調製する。ｐＨを６．８に調整し、溶液を１ｌにし、放射線により滅菌する。この溶液を、点眼剤の形態で用いることができる。
【０１５８】
例Ｄ：軟膏
５００ｍｇの本発明の活性成分を、９９．５ｇのワセリンと、無菌条件下で混合する。
【０１５９】
例Ｅ：錠剤
１ｋｇの活性成分、４ｋｇのラクトース、１．２ｋｇのジャガイモデンプン、０．２ｋｇのタルクおよび０．１ｋｇのステアリン酸マグネシウムの混合物を、慣用の方法で圧縮して、錠剤を得、各々の錠剤が１０ｍｇの活性成分を含むようにする。
【０１６０】
例Ｆ：糖衣錠
例Ｅと同様にして、錠剤を圧縮し、次に、慣用の方法で、スクロース、ジャガイモデンプン、タルク、トラガカントおよび染料の被膜で被覆する。
【０１６１】
例Ｇ：カプセル
２ｋｇの活性成分を、硬質ゼラチンカプセル中に、慣用の方法で導入して、各々のカプセルが２０ｍｇの活性成分を含むようにする。
【０１６２】
例Ｈ：アンプル
１ｋｇの本発明の活性成分を６０ｌの２回蒸留水に溶解した溶液を、滅菌濾過し、アンプル中に移送し、滅菌条件下で凍結乾燥し、滅菌条件下で密封する。各々のアンプルは、１０ｍｇの活性成分を含む。