(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（１）にて示される配位子。
【化１】
0005574320.tif 000010
（ただし、Ｒ１、Ｒ２は、ＣＨ３、Ｐｈのいずれか、又は、−（ＣＨ２）４−で環を形成したものである。Ｒ３は、ＣＨ３ＳＯ２、ＣＨ３Ｃ６Ｈ４ＳＯ２、Ｃ６Ｈ５ＳＯ２、ＣＨ３ 、Ｃ２Ｈ５、ＣＨ２Ｐｈ、Ｐｈのいずれかであり、Ｒ４はＨ、ＣＨ３、Ｂｒ、ＮＯ２のいずれかである。ここで、Ｐｈは芳香環を示す。）
【請求項２】
下記式（２）にて示される不斉合成反応用触媒。
【化２】
0005574320.tif 000011
（ただし、Ｒ１、Ｒ２はＣＨ３、Ｐｈのいずれか、又は、−（ＣＨ２）４−で環を形成したものである。Ｒ３は、ＣＨ３ＳＯ２、ＣＨ３Ｃ６Ｈ４ＳＯ２、Ｃ６Ｈ５ＳＯ２、ＣＨ３ 、Ｃ２Ｈ５、ＣＨ２Ｐｈ、Ｐｈのいずれかであり、Ｒ４はＣＨ３、Ｂｒ、ＮＯ２のいずれかである。ここで、Ｐｈは芳香環を示す。Ｍは銅、ニッケル、コバルト、ルテニウム、ロジウム又は鉄のいずれかを表す。）
【請求項３】
マンニッヒ型反応又は１，３−双極子環化反応の少なくともいずれかに用いられる請求項２記載の不斉合成反応用触媒。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ビスイミダゾリジン配位子の製造方法とそれを用いた触媒に関する。
【背景技術】
【０００２】
光学活性なアミノ酸や糖を基本構成単位とする生体高分子は、高度な不斉空間を構築しており、この生体高分子を受容体とする医薬品も光学活性を有している必要がある。このような光学活性な物質を合成する方法は不斉合成法と呼ばれており、不斉合成法の中でも少量の不斉源から理論上無限の光学活性体を合成することが可能な触媒的不斉合成法は極めて有用、重要なものとなっている。
【０００３】
現在、触媒的不斉合成法は様々な金属触媒を用いることにより達成されている。有用な触媒的不斉反応を実現する不斉配位子として、Ｃ２対称な光学活性ビスオキサゾリンや下記非特許文献に記載された光学活性イミダゾリジン配位子の開発が報告されている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】Ｍｙｕｎｇ−Ｊｏｎｇ  Ｊｉｎら“Ｈｉｇｈｌｙ  ｅｎａｎｔｉｏｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ｐｄ−ｃａｔａｌｙｚｅｄ  ａｌｌｙｌｉｃ  ａｌｋｙｌａｔｉｏｎ  ｕｓｉｎｇ  ｎｅｗ  Ｃｈｉｒａｌ  ｆｅｒｒｏｃｅｎｙｌｐｈｏｓｐｈｉｎｏｉｍｉｄａｚｏｌｉｄｉｎｅ  ｌｉｇａｎｄｓ”、Ｃｈｅｍ．、Ｃｏｍｍ．、２００６、６６３−６６４
【非特許文献２】Ｇｅｏｎ−Ｊｏｏｎｇ  Ｋｉｍら、“Ｎｅｗ  ｅｎａｎｔｉｏｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｃｈｉｒａｌ  ｉｍｉｄａｚｏｌｉｄｉｎｅ  ｌｉｇａｎｄｓ  ｆｏｒ  Ｐｄ−ｃａｔａｌｙｚｅｄ  ａｓｙｍｍｅｔｒｉｃ  ａｌｌｙｌｉｃ  ａｌｋｙｌａｔｉｏｎ”、Ｔｅｔｒａｈｅａｄｒｏｎ．Ｌｅｔｔ．、２００３、１９７１−１９７４
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
しかしながら、ビスオキサゾリンは、様々な反応に有用ではあるものの、その平面性の高い構造故に、配位場が平面四配位という、単純な配位場になっている。また、光学活性イミダゾリジン配位子としては単核のものが知られており、ビスイミダゾリジンの報告例はない。イミダゾリジンを配位子とした、アゾメチンイリドを用いる不斉反応の報告もない。
【０００６】
そこで、本発明は、上記課題を鑑み、単核ではなくＣ２対称なビスイミダゾリジンを配位子とすることで、より複雑な配位場の構築を目指し、より有用な触媒的不斉合成の実現を目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、上記課題について鋭意検討を行なっていたところ、光学活性なジアミンに置換基を導入し、その後アルデヒドと反応させることで二段階での合成に成功し、本発明を完成させるに至った。
【０００８】
即ち、本発明の一観点に係る配位子は、下記化学式（１）にて記させることを特徴とする。
【化１】
0005574320.tif 000002
【０００９】
（ただし、Ｒ１、Ｒ２はＣＨ３、−（ＣＨ２）４−、Ｐｈのいずれかであり、Ｒ３はＨ、ＣＨ３ＳＯ２、ＣＨ３Ｃ６Ｈ４ＳＯ２、Ｃ６Ｈ５ＳＯ２、ＣＨ３ＣＯ、Ｃ６Ｈ５ＣＯ、ＣＨ３  、Ｃ２Ｈ５、ＣＨ２Ｐｈ、Ｐｈのいずれかであり、Ｒ４はＣＨ３、Ｂｒ、ＮＯ２のいずれかである。ここで、Ｐｈは芳香環を示す。）
【００１０】
また、本発明の他の一観点に係る触媒は、下記化学式（２）にて記させることを特徴とする。
【化２】
0005574320.tif 000003
【００１１】
（ただし、Ｒ１、Ｒ２はＣＨ３、−（ＣＨ２）４−、Ｐｈのいずれかであり、Ｒ３はＨ、ＣＨ３ＳＯ２、ＣＨ３Ｃ６Ｈ４ＳＯ２、Ｃ６Ｈ５ＳＯ２、ＣＨ３ＣＯ、Ｃ６Ｈ５ＣＯ、ＣＨ３  、Ｃ２Ｈ５、ＣＨ２Ｐｈ、Ｐｈのいずれかであり、Ｒ４はＣＨ３、Ｂｒ、ＮＯ２のいずれかである。ここで、Ｐｈは芳香環を示す。Ｍは金属原子を表す）
【発明の効果】
【００１２】
以上、本発明により、二段階で効率的な配位子を合成することができる。光学活性ジアミンの置換基を変化させることで、電子的効果、立体的効果により自由度の高い配位子及びこれを用いた触媒反応を提供することができる。また、平面配位子の問題点を克服し、より複雑な配位場を構築することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
以下、本発明の実施形態について図面を参照しつつ説明する。ただし、本発明は多くの異なる態様で実施することが可能であり、以下に示す実施形態に限定されるものではない。
【００１４】
（実施形態１）
本実施形態に関わる配位子は、上記化学式（１）で示されることを特徴とする。光学活性ジアミンを構築単位としてもつ２分子のイミダゾリジン骨格は、ジアミンと２位と６位にアルデヒド基を有するピリジンとを反応させることで構築することができる。また、イミダゾリジン環上の片方のＮＨをＣＨ３ＳＯ２、ＣＨ３Ｃ６Ｈ４ＳＯ２、Ｃ６Ｈ５ＳＯ２、ＣＨ３ＣＯ、Ｃ６Ｈ５ＣＯ、ＣＨ３  、Ｃ２Ｈ５、ＣＨ２Ｐｈ、Ｐｈ等で置換することにより、電子的、立体的効果により、配位能力、配位場の複雑さを変化させることができる。ここでＰｈは芳香環を示す。
【００１５】
配位子は、空気中室温でオイル状であり、冷暗所にて１ヶ月以上保存することができる。また、多くの有機溶媒（アセトン、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、クロロホルム、トルエン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルフォキシド、アセトニトリル、ジオキサン等）に可溶であり、これらを溶媒として用いる錯体形成ならび触媒的不斉反応に用いることができる。
【００１６】
また、本実施形態に係る配位子は、以下の方法により合成できる。
【化３】
0005574320.tif 000004
【００１７】
また、本実施形態に係る配位子は、金属に配位することで触媒として用いることができ、マンニッヒ型反応や１，３−双極子環化反応に好適に用いることができる。
【００１８】
また、本実施形態に係る配位子を金属に配位させる方法としては、目的の金属塩に対し、等量の配位子を有機溶媒中で反応させる方法が考えられる。配位させる金属としては限定されるものではないが、例えば、銅、ニッケル、コバルト、ルテニウム、ロジウム又は鉄を例示することができる。金属に配位させる方法としては、周知の方法を採用することができ、限定されるわけではないが、金属塩と配位子を混合することで配位させることができる。金属塩としては、限定されるわけではないが、金属が銅である場合、ＣｕＣｌ、ＣｕＯＡｃ、ＣｕＣｌ２、Ｃｕ（ＯＡｃ）２、Ｃｕ（ＯＴｆ）２等を用いることができる。
【００１９】
以上、本発明によると、多様性と汎用性のあるビスイミダゾリジン配位子の合成を達成でき、自由度の高い配位子及びこれを用いた触媒を提供することができる。
【実施例】
【００２０】
以下、上記実施形態に係る配位子及び触媒について具体的な化合物を作成し、その評価を行なった。以下具体的に説明する。
【００２１】
（実施例１）
上記実施形態に係る一例として、ビスイミダゾリジンを合成した。以下説明する。
【化４】
0005574320.tif 000005
【００２２】
［（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−ｂｅｎｚｙｌ−１，２−ｄｉｐｈｅｎｙｌｅｔｈａｎｅ−１，２−ｄｉａｍｉｎｅ］  （Ａ）の合成：
まず、活性化したＭＳ４Å（２．５ｇ）が入ったナスフラスコの中にジメチルホルムアミド（２５ｍｌ）を入れ、アルゴン置換する。その後（１Ｓ，２Ｓ）−１，２−ｄｉｐｈｅｎｙｌｅｔａｈｎｅ−１，２−ｄｉａｍｉｎｅ（１ｇ，５ｍｍｏｌ）と水酸化セシウム一水和物を（８３６ｍｇ）、ベンジルクロライド（６９０μｌ）の順に加え、３５℃で撹拌する。２４時間以上攪拌した後、ろ紙濾過でＭＳを除き、１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチル、水、食塩水の順に抽出する。有機層を亡硝により乾燥し、減圧濃縮する。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒１：１  ｎ−ヘキサン／酢酸エチルから酢酸エチル）により精製することで４６％の収率で黄色オイル状の目的化合物（Ａ）を得た。
（Ａ）の機器デ−タ：
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｄ  ３．４７（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．６７（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０９−７．３１（ｍ，１５Ｈ，ａｒｏｍａｔｉｃ）
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：ｄ  ５１．４，６１．８，６８．８，１２６．８，１２６．９，１２７．０２，１２７．０３，１２８．０，１２８．０７，１２８．０９，１２８．３，１４０．２，１４０．６，１４１．２，１４３．５
ＦＴ／ＩＲ  ３３７５，３３１１，３０６０，３０２６，２９０４，２８３７，１６０１，１４９３，１４５２，７６２，６９６ｃｍ−１
［α］Ｄ２０＝−７．５°（ｃ＝１．２３，ＣＨＣｌ３）
ＨＲＭＳ（ＦＡＢ＋）  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２１Ｈ２３Ｎ２  （Ｍ＋＋Ｈ）３０３．１８６１：  ｆｏｕｎｄ  ３０３．１８７３．
【００２３】
（実験項２）
［２，６−ｂｉｓ（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−ｂｅｎｚｙｌ−４，５−ｄｉｐｈｅｎｙｌｉｍｉｄｓａｚｏｌｉｄｉｎｅ−２−ｙｌ）ｐｙｒｉｄｉｎｅ］（１−１）の合成：
アルゴン雰囲気下、２，６−ピリジルアルデヒド（７４．３ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）を無水塩化メチレン（１０ｍｌ）に溶解し、酢酸（６３μｌ）と（１）を加え、３０℃で２４時間攪拌し、飽和重層水を加えた後、クロロホルムを用い抽出する。有機層を亡硝により乾燥し、減圧濃縮する。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒３：１  ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）により黄色オイル状の（１−１）を９９％収率で得た。
【００２４】
（１−１）の機器デ−タ：
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｄ  ３．６６（ｄ，２Ｈ），３．８３−３．８７（ｍ，４Ｈ），４．４０（ｄ，２Ｈ），５．０２（ｓ，２Ｈ），７．００−７．３７（ｍ，３３Ｈ，ａｒｏｍａｔｉｃ）
１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｄ  ５５．２４，６１．６１，６９．２９，７０．３６，８１．９４，９４．１６，１１５．５５，１２１．２９，１２２．２１，１２６．６０，１２７．２１，１２７．４９，１２７．６７，１２７．９９，１２８．１５，１２８．２１，１２８．３０，１２９．４６，１３６．３７，１３７．３８，１３９．９５，１４１．５０，１６１．０２，１９６．３，２０６．６７
ＦＴ／ＩＲ  ３３４０．１，３０２８．６６，２８３９．６７，１７３９．４８，１５５２．４２，１４５４．０６，１１５３．２２，７６１．７４４ｃｍ−１
［α］Ｄ２０＝−６９．５（ｃ＝１．００，ＣＨＣｌ３）
ＦＴＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ４９Ｈ４５Ｎ５Ｎａ（Ｍ＋＋Ｎａ）  ７２６．３５６７；ｆｏｕｎｄ  ７２６．３５６７．
【００２５】
以上により、下記構造式（１−１）で示される配位子を得ることができた。
【化５】
0005574320.tif 000006
【００２６】
（実施例２）
また、上記実施例１と同様の操作により、Ｒ３をトシル基とした下記構造式（１−２）を二段階で合成した。
【化６】
0005574320.tif 000007
【００２７】
（１−２）の機器デ−タ：
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｄ  ２．４０（ｓ，６Ｈ），３．５５（ｂｒ，２Ｈ），４．２５（ｄ，２Ｈ），４．７１（ｄ，２Ｈ），５．８３（ｓ，２Ｈ），６．９９−７．９８（ｍ，３１Ｈ，ａｒｏｍａｔｉｃ）
１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｄ  ２１．５０，５８．９４，６９．２１，７１．３７，７８．２８，９３．９４，１２０．８９，１２４．０１，１２６．６２，１２６．９０，１２７．３１，１２７．３５，１２７．７０，１２７．９６，１２８．１９，１２８．４１，１２９．４６，１３４．１４，１３８．００，１３９．１０，１３９．６６，１４３．６７，１５７．８９，１８３．３９
ＦＴ／ＩＲ  ３６７２．７７，３２９６．７１，２９２３．５６，２２５４．３８，１５９８．７０，１３４７．０３，１１６０．９４，９８３．５１８ｃｍ−１
［α］Ｄ２０＝−２８．２（ｃ＝１．００，ＣＨＣｌ３）
ＨＲＭＳ（ＦＡＢ＋）  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ４９Ｈ４６Ｎ５Ｓ４Ｏ２  （Ｍ＋＋Ｈ）  ８３２．２９９１：  ｆｏｕｎｄ  ８３２．２９９１．
【００２８】
（実施例３）
次に、実施例において得られた配位子を２価の銅塩に配位させ、触媒とした。そして、この触媒としての効果を確認した。具体的には、実施例１にて得た（１−１）を用いる銅錯体の調整を行い、触媒的不斉マンニッヒ型反応、１，３−双極子環化反応に応用した。
【００２９】
（（１−１）を用いる銅錯体の調整）
アルゴン雰囲気下、Ｃｕ（ＯＴｆ）２（３．６ｍｇ，０．０１ｍｍｏｌ）とビスイミダゾリジン（１−１）（０．０１１ｍｍｏｌ）を無水塩化メチレン１ｍｌに溶解し、室温にて２時間以上攪拌し、減圧濃縮した後、再結晶化した。
【００３０】
（（１−１）−Ｃｕ（ＯＴｆ）２錯体を用いるマンニッヒ型反応の確認）
【化７】
0005574320.tif 000008
【００３１】
銅錯体をトルエン１ｍｌに溶解し、−２０℃でアゾメチンイリド（５０．６μｌ，０．２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２．８μｌ）、トシルイミン（５７．７ｍｇ）を加える。２０時間後、反応液を減圧濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒５：１  ｎ−ヘキサン／酢酸エチルから３：１）により、６２％収率（ｓｙｎ：ａｎｔｉ＝８４：１６）、得られた生成物の光学純度は、ｓｙｎ体が９７％ｅｅ、ａｎｔｉ体が９２％ｅｅであった。（分析条件：ＤＡＩＣＥＬ  ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＡＤ−Ｈ，  ｆｌｏｗ  ｒａｔｅ  ＝１．０ｍｌ／ｍｉｎ，ｈｅｘａｎｅ：２−ｐｒｏｐａｎｏｌ＝９０：１０）
【００３２】
（（１−１）−Ｃｕ（ＯＴｆ）２錯体を用いる１，３−双極子環化反応の確認）
【化８】
0005574320.tif 000009
【００３３】
銅錯体を１，４−ジオキサン１ｍｌに溶かし、アゾメチンイリド（３５．０μｌ，０．２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（６．５  ｍｇ）、ｔｒａｎｓ−β−ニトロスチレン（３２．８６ｍｇ）を加え、室温で２０時間攪拌する。反応液を減圧濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒３：１  ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）により、９６％収率（ｅｎｄｏ：ｅｘｏ＝９９：１）、得られた生成物の光学純度は、ｅｎｄｏ体が９９％ｅｅであった。（分析条件：ＤＡＩＣＥＬ  ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＡＳ−Ｈ，ｆｌｏｗ  ｒａｔｅ＝０．７ｍｌ／ｍｉｎ，ｈｅｘａｎｅ：２−ｐｒｏｐａｎｏｌ＝７０：３０）
【００３４】
以上本実施例により本触媒の効果を確認することができ、汎用性が高く自由度の大きな新規ビスイミダゾリジン配位子及びそれを用いる触媒を得ることが確認できた。
【産業上の利用可能性】
【００３５】
本発明は、触媒及びそのための配位子として産業上の利用可能性がある。