(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化０６４】
0005421108.tif 000065
（式中の、
【化０６５】
0005421108.tif 000066
は、Ｏ、Ｎ及びＳから独立して選ばれる１、２又は３個のヘテロ原子を含有する（残余の環員原子は炭素である）、ピリミジン環に縮合した、５員又は６員のヘテロアリールを表し（ここにおいて、縮合したヘテロアリールはアミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ１−Ｃ６アルカノイルオキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルカノイルアミノ、及びモノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノから独立して選ばれる０〜３個の置換基で置換されている）；
Ａｒは、それぞれがハロゲン、シアノ、アミノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキル、及びモノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノから独立して選ばれる０〜４個の置換基で置換されている、フェニル又は５員又は６員のヘテロアリールであり；そして
Ｒ３は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキル、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、及びモノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノスルホニルから独立して選ばれる０〜４個の置換基を表す）：
の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは水和物。
【請求項２】
化合物が式：
【化０６６】
0005421108.tif 000067
（式中の、
【化０６７】
0005421108.tif 000068
は、Ｏ、Ｎ及びＳから独立して選ばれる１、２又は３個のヘテロ原子を含有し、そしてアミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ１−Ｃ６アルカノイルオキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルカノイルアミノ、及びモノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノから独立して選ばれる０〜３個の置換基で置換されている、ピリミジン環に縮合した、５員又は６員のヘテロアリールを表し；
Ｘは、Ｎ、又はＲ１で表される置換基で置換されていてもよいＣＨであり；
Ｒ１は、ハロゲン、シアノ、アミノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキル、及びモノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノから独立して選ばれる０〜３個の置換基を表し；そして
Ｒ３は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキル、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、及びモノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノスルホニルから独立して選ばれる０〜３個の置換基を表す）：
を有している、請求項１に記載の化合物、又はその塩若しくは水和物。
【請求項３】
【化０６８】
0005421108.tif 000069
が、Ｃ１−Ｃ４アルキル、（Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ２アルキル、及びＣ１−Ｃ４ハロアルキルから独立して選ばれる０〜２個の置換基で置換されている、５員のヘテロアリールである、請求項１又は２に記載の化合物、又はその塩若しくは水和物。
【請求項４】
【化０６９】
0005421108.tif 000070
が、
【化０７０】
0005421108.tif 000071
（式中の、Ｒ２は水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル又はＣ３−Ｃ７シクロアルキルである）である、請求項３に記載の化合物、又はその塩若しくは水和物。
【請求項５】
【化０７１】
0005421108.tif 000072
が、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、モノ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルカノイルアミノ又はＣ１−Ｃ６アルキルスルホニルアミノから独立して選ばれる０〜３個の置換基で置換されている、６員のヘテロアリールである、請求項１又は２に記載の化合物、又はその塩若しくは水和物。
【請求項６】
【化０７２】
0005421108.tif 000073
が、
【化０７３】
0005421108.tif 000074
（式中の、Ｒ４はヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、（Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルカノイルアミノ又はＣ１−Ｃ４アルキルスルホニルアミノから独立して選ばれる１〜３個の置換基を表す）
である、請求項５に記載の化合物、又はその塩若しくは水和物。
【請求項７】
Ｒ１が、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル及びＣ１−Ｃ４ハロアルキルから独立して選ばれる１〜３個の置換基を表す、請求項２〜６の何れか一項に記載の化合物、又はその塩若しくは水和物。
【請求項８】
Ｒ１で表される１個の置換基が、パラ位にあるハロゲン又はシアノである、請求項７に記載の化合物、又はその塩若しくは水和物。
【請求項９】
Ｒ１が正確に１個の置換基を表す、請求項７又は８に記載の化合物、又はその塩若しくは水和物。
【請求項１０】
Ｒ３が、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル及びＣ１−Ｃ６アルコキシから独立して選ばれる１〜３個の置換基を表す、請求項１〜９の何れか一項に記載の化合物、又はその塩若しくは水和物。
【請求項１１】
化合物が式：
【化０７４】
0005421108.tif 000075
（式中の、Ｒ２は水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、又はＣ３−Ｃ５シクロアルキルであり；
Ｒ３はハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル及びＣ１−Ｃ４アルコキシから独立して選ばれる１〜３個の置換基を表し；そして
Ｒ５は、ハロゲン又はＣＮである）：
を有する、請求項１〜１０の何れか一項に記載の化合物、又はその塩若しくは水和物。
【請求項１２】
化合物が式：
【化０７５】
0005421108.tif 000076
（式中の、Ｒ３はハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル及びＣ１−Ｃ４アルコキシから独立して選ばれる１〜３個の置換基を表し；そして
Ｒ５は、ハロゲン又はＣＮである）：
を有する、請求項１〜１０の何れか一項に記載の化合物、又はその塩若しくは水和物。
【請求項１３】
化合物が式：
【化０７６】
0005421108.tif 000077
（式中の、Ｒ２は水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、又はＣ３−Ｃ５シクロアルキルであり；
Ｒ３はハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル及びＣ１−Ｃ４アルコキシから独立して選ばれる１〜３個の置換基を表し；そして
Ｒ５は、ハロゲン又はＣＮである）：
を有する、請求項１〜１０の何れか一項に記載の化合物、又はその塩若しくは水和物。
【請求項１４】
化合物が式：
【化０７７】
0005421108.tif 000078
（式中の、Ｒ３はハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル及びＣ１−Ｃ４アルコキシから独立して選ばれる１〜３個の置換基を表し；
Ｒ４はヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、（Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルカノイルアミノ又はＣ１−Ｃ４アルキルスルホニルアミノから独立して選ばれる０〜２個の置換基を表し；そして
Ｒ５は、ハロゲン又はＣＮである）：
を有する、請求項１〜１０の何れか一項に記載の化合物、又はその塩若しくは水和物。
【請求項１５】
化合物が：
１−（４−ブロモフェニル）−９−メチル−２−（２，３，４−トリフルオロフェノキシ）−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−クロロフェニル）−２−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−９−メチル−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−クロロフェニル）−２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−９−メチル−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−クロロフェニル）−２−［２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−９−メチル−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−クロロフェニル）−９−メチル−２−（２，３，４−トリフルオロフェノキシ）−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−クロロフェニル）−９−メチル−２−（２，３，５−トリフルオロフェノキシ）−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−クロロフェニル）−９−メチル−２−（２，３，６−トリフルオロフェノキシ）−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−クロロフェニル）−９−メチル−２−（２，４，５−トリフルオロフェノキシ）−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−クロロフェニル）−９−メチル−２−（２，４，６−トリフルオロフェノキシ）−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−クロロフェニル）−９−メチル−２−（３，４，５−トリフルオロフェノキシ）−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−フルオロフェニル）−２−［２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−９−メチル−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−フルオロフェニル）−２−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−９−メチル−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−フルオロフェニル）−９−メチル−２−（２，３，４−トリフルオロフェノキシ）−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−フルオロフェニル）−９−メチル−２−（２，３，５−トリフルオロフェノキシ）−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−フルオロフェニル）−９−メチル−２−（２，３，６−トリフルオロフェノキシ）−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−フルオロフェニル）−９−メチル−２−（２，４，５−トリフルオロフェノキシ）−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−フルオロフェニル）−９−メチル−２−（２，４，６−トリフルオロフェノキシ）−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−フルオロフェニル）−９−メチル−２−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（６−クロロピリジン−３−イル）−９−メチル−２−（３，４，５−トリフルオロフェノキシ）−１Ｈ−プリン−６（９Ｈ）−オン；
２−（２，３−ジフルオロ−４−メトキシフェノキシ）−１−（４−フルオロフェニル）−９−メチル−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
２−（２，３−ジフルオロ−４−メトキシフェノキシ）−９−エチル−１−（４−フルオロフェニル）−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
２−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−１−（４−フルオロフェニル）−９−メチル−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
２−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−９−エチル−１−（４−フルオロフェニル）−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
２−（２，３−ジメトキシフェノキシ）−３−（４−フルオロフェニル）−７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
２−（２，３−ジメチルフェノキシ）−１−（４−フルオロフェニル）−９−メチル−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１−（４−フルオロフェニル）−９−メチル−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−３−（４−フルオロフェニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−９−エチル−１−（４−フルオロフェニル）−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
２−（２，６−ジメチルフェノキシ）−１−（４−フルオロフェニル）−９−メチル−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
２−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−１−（４−クロロフェニル）−９−メチル−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
２−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−１−（４−フルオロフェニル）−９−メチル−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
２−（２−エチルフェノキシ）−３−（４−フルオロフェニル）−７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
２−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）−１−（４−クロロフェニル）−９−メチル−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
２−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）−１−（４−フルオロフェニル）−９−メチル−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
２−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）−３−（４−クロロフェニル）−７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
２−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）−３−（４−フルオロフェニル）−７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
２−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）−９−エチル−１−（４−フルオロフェニル）−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
２，３−ジフルオロ−４−｛［１−（４−フルオロフェニル）−９−メチル−６−オキソ−６，９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２−イル］オキシ｝ベンゾニトリル；
２−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−３−（４−フルオロフェニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
３−（４−クロロフェニル）−２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
３−（４−クロロフェニル）−７−メチル−２−（２，３，４−トリフルオロフェノキシ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
３−（４−フルオロフェニル）−２−（２，３，４−トリフルオロフェノキシ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
３−（４−フルオロフェニル）−２−（２−イソプロピルフェノキシ）−７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
３−（４−フルオロフェニル）−２−（２−メトキシフェノキシ）−７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
３−（４−フルオロフェニル）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
３−（４−フルオロフェニル）−２−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
３−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−２−（２，３，４−トリフルオロフェノキシ）−３，４−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボニトリル；
３−（４−フルオロフェニル）−７−メチル−２−（２，３，４−トリフルオロフェノキシ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
３−（４−フルオロフェニル）−７−メチル−２−（２，３，６−トリフルオロフェノキシ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
３−（４−フルオロフェニル）−７−メチル−２−（２−メチルフェノキシ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
４−｛［１−（４−クロロフェニル）−９−メチル−６−オキソ−６，９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２−イル］オキシ｝−２，３−ジフルオロベンゾニトリル；
５−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−６−（４−フルオロフェニル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン；
５−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）−６−（４−フルオロフェニル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン；
５−（９−メチル−６−オキソ−２−（３，４，５−トリフルオロフェノキシ）−６Ｈ−プリン−１（９Ｈ）−イル）ピコリノニトリル；
５−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−６−（４−フルオロフェニル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン；
６−（４−フルオロフェニル）−５−（２，３，４−トリフルオロフェノキシ）［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン；
６−（４−フルオロフェニル）−５−（２，３，５−トリフルオロフェノキシ）［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン；
６−（４−フルオロフェニル）−５−（２，４，５−トリフルオロフェノキシ）［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン；
６−（４−フルオロフェニル）−５−（３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン；
６−（４−フルオロフェニル）−５−（３，４，５−トリフルオロフェノキシ）［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン；
６−（４−フルオロフェニル）−５−［２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン；
６−（４−フルオロフェニル）−５−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ］［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン；
９−エチル−１−（４−フルオロフェニル）−２−（２，３，４−トリフルオロフェノキシ）−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
９−エチル−１−（４−フルオロフェニル）−２−（２，３，５−トリフルオロフェノキシ）−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
９−エチル−１−（４−フルオロフェニル）−２−（２，４，５−トリフルオロフェノキシ）−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；又は
９−エチル−１−（４−フルオロフェニル）−２−（２，４，６−トリフルオロフェノキシ）−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン：
である、請求項１〜１４の何れか一項に記載の化合物、又はその塩若しくは水和物。
【請求項１６】
請求項１〜１５の何れか一項に記載の化合物、又はその塩若しくは水和物の少なくとも１つを、生理学的に許容される担体又は賦形剤と共に含有してなる、医薬組成物。
【請求項１７】
請求項１〜１５の何れか一項に記載の化合物、又はその塩若しくは水和物を有効成分として含有する、カプサイシン受容体の調節の応答に関連する疾患を治療するための医薬組成物。
【請求項１８】
医薬組成物が、疼痛；喘息；慢性閉塞性肺疾患；咳；しゃっくり；肥満症；更年期症状；尿失禁；過活動膀胱；カプサイシンへの暴露；熱への暴露による火傷若しくは炎症；光への暴露による火傷若しくは炎症；催涙ガス、感染病原体、大気汚染若しくは唐辛子スプレーへの暴露による火傷、気管支収縮若しくは炎症；又は酸への暴露による火傷若しくは炎症を治療するためのものである、請求項１６又は１７に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
カプサイシン受容体を、バニロイドリガンドがカプサイシン受容体に結合するのを検出可能な程度阻害するのに十分な条件下及び量で、請求項１〜１５の何れか一項に記載の化合物、又はその塩若しくは水和物の少なくとも１つと接触させることを含んでなる、バニロイドリガンドがインビトロでカプサイシン受容体に結合するのを阻害する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本願は、２００６年８月２３日出願の米国仮特許出願第６０／８２３，２５８号の優先権を主張し、その全てを参照として本明細書に取り込む。
【０００２】
本発明は一般に、有用な薬理学的特性を有する２−フェノキシピリミジノン類縁体に関する。本発明は更に、カプサイシン受容体の活性化に関連する疾患を治療するための、カプサイシン受容体と結合する他の薬剤を同定するための、そしてカプサイシン受容体の検出及び局在化のためのプローブとしての、このような化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
疼痛知覚、又は侵害受容は、「侵害受容器」と呼ばれる、特化した知覚神経群の末梢ターミナルが介在している。多種の物理的及び化学的な刺激は、哺乳動物のこのような神経の活性化を誘発するものであって、潜在的に有害な刺激の認識へつながる。しかしながら、侵害受容器の異常な又は過剰な活性化は、衰弱性の急性又は慢性疼痛をもたらすことがある。
【０００４】
神経障害性疼痛は、刺激がなくても疼痛シグナルの伝達を生じ、主として神経系の損傷に起因している。ほとんどの場合、このような疼痛は末梢系の初期損傷（例えば、直接の損傷又は全身性疾患を介して）後の末梢及び中枢神経系の鋭敏化によって生じるものと考えられている。神経障害性疼痛は、一般にその強さにより、灼熱痛（burning）、疼くような痛み（shooting）及び強烈な間断のない（unrelenting）痛みであり、時には、その誘引となった初期の損傷又は病気を凌ぐほどのものである。
【０００５】
既存の神経障害性疼痛の治療法は、ほとんどが効果がない。モルヒネのような麻薬は強力な鎮痛薬であるが、その実用性は、身体的嗜癖、退薬性のような、更には呼吸障害、情緒変調、並びに付随性便秘、悪心、嘔吐、及び内分泌及び自律神経系の変化に伴う腸運動の低下のような、副作用のために限定されている。更に、神経障害性疼痛は従来のオピオイド鎮痛薬による治療に対して多くの場合は反応しないか又は部分的に反応するのみである。Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸拮抗薬ケタミン又はアルファ−（２）−アドレナリン作動薬クロニジンを用いる治療法は急性又は慢性の疼痛を緩和することができ、オピオイド消費の減少を可能にするが、これらの薬剤は副作用のために症状を悪化させる場合がある。
【０００６】
カプサイシンを用いる局所療法が、神経障害性疼痛を含む慢性及び急性疼痛の治療に用いられている。カプサイシンはなす科（辛いチリ・ペパーを含む）植物から得られる刺激的な物質であり、痛みに介在するとされる小さな直径を有する求心性神経線維（Ａ−デルタ及びＣ繊維）上で選択的に作用するものとされている。カプサイシンに対する応答は、末梢組織の侵害受容器の持続的な活性化に続いて、１つ又はそれ以上の刺激に対して次第に末梢の侵害受容器が脱感作されるものと特徴付けられている。動物を用いた研究により、カプサイシンは、カルシウム及びナトリウムに対してカチオン選択性チャネルを開くことにより、Ｃ繊維膜の脱分極化を誘発するものと思われる。
【０００７】
同様の応答が、バニロイド部位を共通にするカプサイシンの構造的な類縁体によっても引き起こされる。そのような類縁体の１つは、ユーホルビア（Euphorbia）植物の天然生成物であるレシニフェラトキシン（resiniferatoxin：ＲＴＸ）である。バニロイド受容体（ＶＲ）という用語は、カプサイシン及びこれに関連する刺激性物質の神経膜認識部位を表すために造られた用語である。カプサイシンの応答はその他の類縁体、カプサゼピンによって競合的に阻害され（従って拮抗され）、また非選択的カチオンチャネルブロッカー、ルテニウムレッドによっても阻害される。これらの拮抗薬は中等度未満の親和性（一般に１４０μＭ以上のＫｉ値で）でＶＲと結合する。
【０００８】
ラット及びヒトのバニロイド受容体は、後根神経節細胞からクローン化されている。最初に同定されたバニロイド受容体の型は、バニロイド受容体１型（ＶＲ１）として知られているが、「ＶＲ１」及び「カプサイシン受容体」という用語は、哺乳動物の同属体のものと同様にラット及び／又はヒトのこのような型の受容体を意味するもので、本明細書では同義的に用いられる。痛覚におけるＶＲ１の役割は、バニロイドが誘発する疼痛症状を示さず、熱及び炎症に対して応答障害を示すような、当該受容体が欠如しているマウスを用いて確認された。ＶＲ１は、高温、低ｐＨ、及びカプサイシン受容体作動薬に応答してチャネルを開く閾値が低くなる、非選択的なカチオンチャネルである。カプサイシン受容体チャンネルの開口は、一般に、この受容体を発現している神経細胞及び隣接するその他の神経細胞からの炎症ペプチドの放出に引き続いて起こり、疼痛応答を増強させる。カプサイシンによる初期活性化の後に、カプサイシン受容体は、ｃＡＭＰ依存プロテインキナーゼによるリン酸化によって急速に脱感作を受ける。
【０００９】
末梢組織の侵害受容器を脱感作するこれらの能力により、ＶＲ１作動薬であるバニロイド化合物は局所麻酔薬として使用されている。しかしながら、作動薬の投与自体が灼熱痛を引き起こす場合があるため、治療への使用が制限されている。
最近、ある特定の非バニロイド化合物を含むＶＲ１拮抗薬も疼痛の治療に有用であることが報告されている（例えば、ＰＣＴ国際出願公開第ＷＯ０２／０８２２１号、同第ＷＯ０３／０６２２０９号、同第ＷＯ０４／０５４５８２号、同第ＷＯ０４／０５５００３号、同第ＷＯ０４／０５５００４号、同第ＷＯ０４／０５６７７４号、同第ＷＯ０５／００７６４６号、同第ＷＯ０５／００７６４８号、同第ＷＯ０５／００７６５２号、同第ＷＯ０５／００９９７７号、同第ＷＯ０５／００９９８０号、同第ＷＯ０５／００９９８２号、同第ＷＯ０５／０４９６０１号、同第ＷＯ０５／０４９６１３号、同第ＷＯ０６／１２２２００号及び同第ＷＯ０６／１２０４８１号を参照されたい）。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
従って、ＶＲ１と相互に作用するが、ＶＲ１作動薬であるバニロイド化合物のように初期疼痛を誘発しない化合物が、神経障害性疼痛、さらにカプサイシン受容体の調節に応答するその他の疾患を含む、慢性及び急性の疼痛の治療に対して望ましい。本発明はこの要求を満たし、更に関連する効果を提供するものである。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明は式Ａの２−フェノキシピリミジノン類縁体、更にそのような化合物の薬学的に許容される塩、溶媒和物（例えば、水和物）及びエステルを提供する。
【００１２】
【化００１】
0005421108.tif 000002
【００１３】
式Ａにおいて、
【００１４】
【化００２】
0005421108.tif 000003
【００１５】
は、環中に１、２又は３個のヘテロ原子を含有する縮合した５員又は６員のヘテロアリールを示す。当該ヘテロ原子はＯ、Ｎ及びＳから独立して選ばれ、残りの環員原子は炭素である。縮合したヘテロアリールは置換されていてもよく、好ましい縮合ヘテロアリールは、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ１−Ｃ６アルカノイルオキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルカノイルアミノ、及びモノ又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノから独立して選ばれる０〜３個、又は０〜２個の置換基で置換されている。
【００１６】
Ａｒは、フェニル、又は５又は６員のヘテロアリールであって、それぞれは置換されていてもよく、それぞれはハロゲン、シアノ、アミノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキル、及びモノ又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノから独立して選ばれる０〜４個、又は０〜３個の置換基で置換されていることが好ましい。
【００１７】
Ｒ３は、０〜４個、又は０〜３個の置換基を表し。この置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキル、モノ又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、及びモノ又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノスルホニルから独立して選ばれることが好ましい。
【００１８】
本発明は更に、式Ｉの２−フェノキシピリミジノン類縁体、更にそのような化合物の薬学的に許容される塩、溶媒和物（例えば、水和物）及びエステルを提供する。
【００１９】
【化００３】
0005421108.tif 000004
【００２０】
式中の、
【００２１】
【化００４】
0005421108.tif 000005
【００２２】
及びＲ３は式Ａで示したとおりである。
Ｘは、Ｎ、又はＲ１で示される置換基で置換されていてもよいＣＨである。
【００２３】
Ｒ１は、０〜３個の置換基を示し、この置換基が、ハロゲン、シアノ、アミノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキル、及びモノ又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノから独立して選ばれることが好ましい。
【００２４】
ある態様において、式Ａ及び式Ｉの化合物は、ＶＲ１調節剤であり、カプサイシン受容体結合試験において１マイクロモル、５００ナノモル、１００ナノモル、５０ナノモル、１０ナノモル又は１ナノモル以下のＫｉ値を示し、及び／又はカプサイシン受容体作動薬又は拮抗薬の活性のインビトロ測定試験において、１マイクロモル、５００ナノモル、１００ナノモル、５０ナノモル、１０ナノモル又は１ナノモル以下のＥＣ５０値又はＩＣ５０値を有している。
ある実施態様において、このようなＶＲ１調節剤はＶＲ１拮抗薬であり、そしてカプサイシン受容体活性化のインビトロ試験（例えば、本明細書の実施例６に示した試験）において、化合物のＩＣ５０と同等、ＩＣ５０の１０倍又はＩＣ５０の１００倍の濃度で、検出可能な程の作動活性を示さない。
【００２５】
ある態様において、本明細書で記載されているような化合物は、検出可能なマーカー（例えば、放射性標識又は蛍光結合）で標識されている。
【００２６】
その他の態様によると、本発明は更に２−フェノキシピリミジノン類縁体の少なくとも１つを、生理的に許容される担体又は賦形剤と共に含有してなる医薬組成物を提供する。
【００２７】
更なる態様において、カプサイシン受容体を発現している細胞（例えば、中枢神経系又は末梢神経節、尿路上皮又は肺の細胞のような、神経細胞）を本明細書に記載されているような、少なくとも１つのＶＲ１調節剤と接触させることからなる、細胞カプサイシン受容体のカルシウム伝達を減少させる方法を提供する。このような接触はインビボ又はインビトロで実施してもよく、通常はインビトロでバニロイドリガンドのＶＲ１との結合を変化させるのに十分な濃度のＶＲ１調節剤（実施例５に示した試験を用いて）及び／又はＶＲ１介在信号伝達（実施例６に示した試験を用いて）を用いて実施する。
【００２８】
バニロイドリガンドのカプサイシン受容体との結合を阻害する方法も更に提供される。ある特定な態様においては、この阻害がインビトロで行われる。このような方法は、カプサイシン受容体を、バニロイドリガンドのカプサイシン受容体との結合を検出可能な程阻害する条件下及び十分な量又は濃度の、本明細書に記載されているような少なくとも１つのＶＲ１調節剤と接触させることよりなる。その他の態様によると、カプサイシン受容体は患者の体内にある。このような方法は、患者体内のカプサイシン受容体を発現している細胞を、インビトロでバニロイドリガンドのクローンのカプサイシン受容体を発現する細胞との結合を検出可能な程阻害するのに十分な量の、本明細書に記載されているような少なくとも１つのＶＲ１調節剤と接触させることからなる。
【００２９】
本発明は更に、本明細書に記載されているような少なくとも１つのＶＲ１調節剤の治療有効量を、患者に投与することからなる、患者のカプサイシン受容体調節の応答に関連する疾患を治療する方法を提供する。
【００３０】
その他の態様において、本明細書に記載されているような少なくとも１つのＶＲ１調節剤の治療有効量を、疼痛に罹っている（又はその危険性がある）患者に投与することからなる、患者の疼痛を治療する方法を提供する。
【００３１】
痒み、尿失禁、過活動膀胱、更年期症状、咳及び／又はしゃっくりの１つ又はそれ以上に罹っている（又はその危険性がある）患者に、本明細書に記載されているような少なくとも１つのＶＲ１調節剤の治療有効量を投与することからなる、患者における痒み、尿失禁、過活動膀胱、更年期症状、咳及び／又はしゃっくりを治療する方法が更に提供される。
【００３２】
その他の態様において、更年期症状に罹っている（又はその危険性がある）患者に、本明細書に記載されているような少なくとも１つのＶＲ１調節剤の治療有効量を投与することからなる、患者の更年期症状を治療する方法を提供する。
【００３３】
本発明は更に、本明細書に記載されているような少なくとも１つのＶＲ１調節剤の治療有効量を、肥満患者に投与することからなる、肥満患者の減量を促進する方法を提供する。
【００３４】
更に、カプサイシン受容体に結合する薬剤を同定するための方法を提供し、この方法は、
（ａ）化合物がカプサイシン受容体と結合できる条件下に、カプサイシン受容体を本明細書に記載のような標識された化合物と接触させて、これにより結合した標識化合物を生成する；
（ｂ）テスト薬剤の非存在下での、結合した標識化合物の量に相当するシグナルを検出する；
（ｃ）結合した化合物を、テスト薬剤と接触させる；
（ｄ）テスト薬剤の存在下での、結合した化合物の量に相当するシグナルを検出する；そして
（ｅ）工程（ｂ）で検出されるシグナルと比較して、工程（ｄ）で検出されるシグナルの減少を測定する、
ことを包含する。
【００３５】
更なる態様によれば、本発明は、サンプル中のカプサイシン受容体の有無を決定する方法を提供し、この方法は、
（ａ）化合物がカプサイシン受容体と結合することが可能な条件下で、サンプルを本明細書に記載されているような化合物と接触させる；そして
（ｂ）化合物がカプサイシン受容体と結合するレベルの指標となるシグナルを検出する；
ことを包含する。
【００３６】
本発明はまた、
（ａ）容器中の本明細書に記載されているような医薬組成物；及び
（ｂ）疼痛、痒み、尿失禁、過活動膀胱、更年期症状、咳、しゃっくり及び／又は肥満のような、カプサイシン受容体調節の応答に関連する１つ又はそれ以上の疾患の治療に、当該組成物を使用するための使用説明書；
を含有してなる、包装された医薬調製物を提供する。
【００３７】
更に別の態様によれば、本発明は本明細書に開示されている、中間体を含む、化合物を製造する方法を提供する。
【００３８】
本発明のこれらの又はその他の態様は以下の詳細な説明を参照することにより明瞭になるだろう。
【００３９】
上記のように、本発明は、２−フェノキシピリミジノン類縁体を提供する。このような化合物は、インビトロ又はインビボでカプサイシン受容体の活性を調節するために様々な状況下で使用できる。
【００４０】
（用語）  
化合物は一般に、本明細書において標準の命名法を用いて記載されている。不斉中心を有する化合物については、特定される以外は、全ての光学異性体及びこれらの混合物は範囲内であることを理解すべきである。更に、炭素−炭素２重結合を有する化合物は、Ｚ体及びＥ体を生じ、特定される以外は、全ての異性体が本発明に含まれる。多種の互変異性体の形態で存在する化合物においては、表示されている化合物は何れかの一つの特定の互変異性体に限定されず、むしろ全ての互変異性体の形態を含むように意図されている。本明細書では、ある特定の化合物は、可変基（例えば、Ｒ１、Ａ）を含む一般式を用いて本明細書に記載されている。そのような式の可変基の各々は、特定されていない限り、その他の何れの可変基からもそれぞれ独立して定義されており、式中に一度以上現れる何れの可変基も、その都度それぞれ独立して定義される。
【００４１】
本明細書で用いられる「２−フェノキシピリミジノン類縁体」という用語は、式Ｉの化合物、更に本明細書で提供されるその他の式の化合物を包含する、式Ａの全ての化合物（エナンチオマー、ラセミ体及び立体異性体の何れをも含む）及び当該化合物の薬学的に許容される塩、溶媒和物及びエステルを包含する。
【００４２】
本明細書で示されている化合物の「薬学的に許容される塩」は、過度な毒性又は発癌性、及び好ましくは刺激、アレルギー反応、又はその他の問題もしくは合併症をもたらさずに、ヒト又は動物の組織に接触させて用いるのに適している酸又は塩基の塩である。このような塩は、アミンのような塩基残基の無機及び有機酸塩を、またカルボン酸のような酸残基のアルカリ又は有機塩を包含する。
塩の形成に用いるための具体的な薬学的に許容されるアニオンは、これらに限定されないが、酢酸、２−アセトキシ安息香酸、アスコルビン酸、安息香酸、重炭酸、ブロマイド、エデト酸カルシウム、炭酸、クロライド、クエン酸、二塩酸、二リン酸、二酒石酸、エデト酸、エストル酸（エチルコハク酸）、ギ酸、フマル酸、グルセプト酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、グリコリルアルサニル酸、ヘキシルレソルシン酸、ヒドラバミン、臭化水素酸、塩酸、ヨー化水素酸、ヒドロキシマレイン酸、ヒドロキシナフトエ酸、ヨウ化物、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、リンゴ酸、マレイン酸、マンデル酸、メチルブロマイド、メチル硝酸、メチル硫酸、ムチン酸、ナプシル酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、フェニル酢酸、リン酸、ポリガラクツロン酸、プロピオン酸、サリチル酸、ステアリン酸、塩基性酢酸、コハク酸、スルファミン酸、スルファニル酸、硫酸、ベシル酸（ベンゼンスルホン酸）、カンシル酸（カンファースルホン酸）、エジシル酸（エタン−１，２−ジスルホン酸）、エシル酸（エタンスルホン酸）、２−ヒドロキシエチルスルホン酸、メシル酸（メタンスルホン酸）、トリフラート（トリフルオロメタンスルホン酸）及びトシル酸（ｐ−トルエンスルホン酸）を包含するスルホン酸、タンニン酸、酒石酸、テオクル酸及びトリエチオジドの塩を包含する。
同様に塩形成に用いるための薬学的に許容されるカチオンは、これに限定されないが、アンモニウム、ベンザチン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン、プロカイン、及びアルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム及び亜鉛のような金属を包含する。
当業者は、本明細書に提供される化合物のための更なる薬学的に許容される塩を認識するであろう。一般的に、薬学的に許容される酸又は塩基の塩は、塩基又は酸の部位を含んでいる親化合物から何れかの慣用の化学的方法により合成することができる。つまり、このような塩は、これらの化合物の遊離の酸又は塩基形態を水若しくは有機溶媒、又はこれらの混合物中で、適当な塩基又は酸の化学量論的な量を反応させることによって製造でき；一般的に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、メタノール、イソプロパノール又はアセトニトリルのような非水溶媒の使用が好ましい。
【００４３】
本明細書で提供される化合物の各々は、溶媒和物（例えば、水和物）又は非共有結合錯体の形態とすることができるが、必ずしも必要というわけではない。更に、多種の結晶形及び多形体は、本発明の範囲内である。列挙した式の化合物のプロドラッグも本明細書で提供される。
「プロドラッグ」は、本明細書で提供される化合物の構造的な要求を完全に満たすものではないが、患者へ投与した後に、インビボで修飾されて、本明細書に示される式の化合物を生成するものである。例えば、プロドラッグは本発明の化合物のアシル化誘導体であってよい。プロドラッグは、哺乳動物に投与した後に開裂して、それぞれ遊離のヒドロキシ、アミノ又はスルフヒドリル基を形成する、ヒドロキシ、アミノ又はスルフヒドリル基が何れかの基と結合している化合物を包含している。プロドラッグの例は、これに限定されないが、本発明の化合物中のアルコール及びアミン官能基の酢酸、ギ酸及び安息香酸の誘導体を包含する。本発明の化合物のプロドラッグは、化合物中に存在する官能基を、修飾体がインビボで開裂して親化合物になるような方法で、修飾することによって製造することができる。
【００４４】
本明細書で用いられる、「アルキル」という用語は、直鎖又は分枝鎖の飽和脂肪族炭化水素を示す。アルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、２−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、２−ヘキシル、３−ヘキシル及び３−メチルペンチルのような、１〜８個の炭素原子（Ｃ１−Ｃ８アルキル）、１〜６個の炭素原子（Ｃ１−Ｃ６アルキル）及び１〜４個の炭素原子（Ｃ１−Ｃ４アルキル）を有する基を包含する。「Ｃ０−Ｃｎアルキル」は単共有結合（Ｃ０）又は１〜ｎ個の炭素原子を有するアルキル基を示し；例えば、「Ｃ０−Ｃ４アルキル」は単共有結合又はＣ１−Ｃ４アルキル基を示す。ある場合に、アルキル基の置換基を具体的に示す。例えば、「ヒドロキシアルキル」は、少なくとも１つのヒドロキシ置換基を有するアルキル基を示す。
【００４５】
「アルキレン」は、上で定義したような２価のアルキル基を示す。Ｃ１−Ｃ２アルキレンはメチレン又はエチレンであり；Ｃ０−Ｃ４アルキレンは単共有結合又は１、２、３又は４個の炭素原子を有するアルキレン基であり；Ｃ０−Ｃ２アルキレンは単共有結合又は１若しくは２個の炭素原子を有するアルキレン基である。
【００４６】
「アルケニル」は、直鎖又は分枝鎖のアルケン基を示し、少なくとも１つの不飽和炭素−炭素２重結合を含んでいる。アルケニル基は、エテニル、アリル又はイソプロペニルのような、それぞれ２〜８個、２〜６個又は２〜４個の炭素原子を有する、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル及びＣ２−Ｃ４アルケニル基を包含する。
「アルキニル」は、１つ又はそれ以上の炭素−炭素不飽和結合を有し、それの少なくとも１つは３重結合である、直鎖又は分枝鎖のアルキン基を示す。アルキニル基は、それぞれ２〜８個、２〜６個又は２〜４個の炭素原子を有する、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル及びＣ２−Ｃ４アルキニル基を包含する。
【００４７】
「シクロアルキル」は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、アダマンチル、及びシクロヘキセニルのようなこれらの部分飽和変異体のような、環員原子の全てが炭素である、１個以上の飽和及び／又は部分飽和環を含有する基である。シクロアルキル基は芳香環又は複素環を含有していない。ある特定のシクロアルキル基は、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルで、これはシクロアルキル基が、その全てが炭素である、３〜７の環員原子を有する単環を含有している。「（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキル」は、単共有結合又はＣ１−Ｃ４アルキレン基を介して結合しているＣ３−Ｃ７シクロアルキルである。
【００４８】
本明細書で用いられる「アルコキシ」は、酸素架橋を介して結合している上記のようなアルキル基を意味する。アルコキシ基は、それぞれ１〜６個又は１〜４個の炭素原子を有する、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ及びＣ１−Ｃ４アルコキシ基を包含する。メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、２−ペントキシ、３−ペントキシ、イソペントキシ、ネオペントキシ、ヘキソキシ、２−ヘキソキシ、３−ヘキソキシ、及び３−メチルペントキシが具体的なアルコキシ基である。
同様に、「アルキルチオ」は、硫黄結合を介して結合している上記のようなアルキル基を示す。
【００４９】
「アルキルエーテル」は、直鎖又は分枝鎖のエーテル置換基（すなわち、アルコキシ基で置換されているアルキル基）を示す。アルキルエーテル基は、それぞれ２〜８、６又は４個の炭素原子を有する、Ｃ２−Ｃ８アルキルエーテル、Ｃ２−Ｃ６アルキルエーテル及びＣ２−Ｃ４アルキルエーテルを包含する。Ｃ２アルキルエーテルは、構造：−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３を有する。
【００５０】
「アルカノイル」という用語は、アシル基（例えば、−（Ｃ＝Ｏ）−アルキル）を示し、その炭素原子は直鎖又は分枝鎖状のアルキル配列になっていて、結合はケト基の炭素を介している。アルカノイル基は、指定された数の炭素原子を有し、ケト基の炭素原子は番号付けされた炭素原子に包含される。例えば、Ｃ２アルカノイル基は式−（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ３を有するアセチル基である。「Ｃ１アルカノイル」は、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｈを示し、「Ｃ１−Ｃ６アルカノイル基」は１〜６個の炭素原子を含有している。
【００５１】
本明細書で用いられる「アルカノイルオキシ」という用語は、酸素リンカーを介して結合しているアルカノイル（すなわち、一般構造：−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−アルキルを有する基）を示す。アルカノイルオキシ基は例えば、１〜６個の炭素原子を有する、「Ｃ１−Ｃ６アルカノイルオキシ基」を包含する。
【００５２】
本明細書で用いられる「アルカノイルアミノ」は、アミノリンカーを介して結合しているアルカノイル基（すなわち、一般構造：−Ｎ（Ｒ）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル（ここで、Ｒは水素又はＣ１−Ｃ６アルキルである）を有する基）を示す。アルカノイルアミノ基は、例えば、「アルキル」部分に１〜６個の炭素原子を有する、Ｃ１−Ｃ６アルカノイルアミノ基（すなわち、ケト架橋の炭素原子は番号付けされた炭素原子に含まれない）を包含する。
【００５３】
「アルキルスルホニル」は、式：−（ＳＯ２）−アルキルの基を示し、ここでは硫黄原子が結合点である。アルキルスルホニル基は、それぞれ１〜６個又は１〜４個の炭素原子を有する、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル及びＣ１−Ｃ４アルキルスルホニル基を包含する。メチルスルホニルは、アルキルスルホニル基の一具体例である。
【００５４】
「アルキルスルホニルアミノ」は、アミノリンカーを介して結合しているアルキルスルホニル基（すなわち、一般構造：−Ｎ（Ｒ）−（ＳＯ２）−アルキル（ここで、Ｒは水素又はＣ１−Ｃ６アルキルである）を有する基）を示す。アルキルスルホニルアミノ基は、例えば、１〜６個の炭素原子を有する、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニルアミノ基を包含する。
【００５５】
「アミノスルホニル」は、式：−（ＳＯ２）−ＮＨ２も基を示し、ここでは硫黄原子が結合点である。用語「モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノスルホニルは、式：−（ＳＯ２）−ＮＲ２をを満足する基を示し、ここでは硫黄原子が結合点であり、１方のＲがＣ１−Ｃ６アルキルであり、他方のＲが水素原子又はＣ１−Ｃ６アルキルから独立して選ばれる。
【００５６】
「アルキルアミノ」は、一般構造：−ＮＨ−アルキル、又は−Ｎ（アルキル）（アルキル）を有する２級又は３級アミンを示し、ここにおいてそれぞれのアルキルは、アルキル、シクロアルキル及び（シクロアルキル）アルキル基から独立して選ばれる。このような基は、例えば、それぞれのＣ１−Ｃ６アルキルが同一でも異なっていてもよい、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ基を包含する。
【００５７】
「アルキルアミノアルキル」は、アルキレン基を介して結合するアルキルアミノ基（すなわち、一般構造：−アルキレン−ＮＨ−アルキル又は−アルキレン−Ｎ（アルキル）（アルキル）を有する基）であり、ここでそれぞれのアルキルは、アルキル、シクロアルキル及び（シクロアルキル）アルキル基から独立して選ばれる。
アルキルアミノアルキル基は例えば、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ８アルキル）アミノＣ１−Ｃ８アルキル、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノＣ１−Ｃ６アルキル並びにモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノＣ１−Ｃ４アルキルを包含する。「モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノＣ０−Ｃ６アルキル」は単共有結合又はＣ１−Ｃ６アルキレン基を介して結合するモノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ基を示す。以下のものは、代表的なアルキルアミノアルキル基である。
【００５８】
【化００５】
0005421108.tif 000006
【００５９】
用語「アルキルアミノ」及び「アルキルアミノアルキル」中で用いられる「アルキル」の定義は、これがシクロアルキル及び（シクロアルキル）アルキル（例えば、（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキル）基を包含している点で、その他のアルキル含有基で用いられる「アルキル」の定義と異なることは明らかであろう。
【００６０】
用語「アミノカルボニル」は、アミド基（すなわち、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２）を示す。用語「モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニル」は、式：−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ）２の基を示し、カルボニルが結合点であり、一方のＲがＣ１−Ｃ６アルキルであって、他方のＲは水素原子又はＣ１−Ｃ６アルキルから独立して選ばれる。
【００６１】
用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を示す。
「ハロアルキル」は、１つ又はそれ以上の独立して選ばれるハロゲンで置換されているアルキル基（例えば、「Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル」基は１〜６個の炭素原子を有する）である。ハロアルキル基の例は、これに限定されないが、モノ−、ジ−又はトリ−フルオロメチル；モノ−、ジ−又はトリ−クロロメチル；モノ−、ジ−、トリ−、テトラ−又はペンタ−フルオロエチル；モノ−、ジ−、トリ−、テトラ−又はペンタ−クロロエチル；及び１，２，２，２−テトラフルオロ−１−トリフルオロメチル−エチルを包含する。代表的なハロアルキル基はトリフルオロメチル及びジフルオロメチルである。「ハロアルコキシ」という用語は、酸素架橋を介して結合している、上で定義したハロアルキル基を示す。
【００６２】
２つの文字又は記号の間にない、ダッシュ（「−」）は置換基の結合位置を示すために用いられている。例えば、−ＣＯＮＨ２は炭素原子を介して結合している。
【００６３】
「ヘテロアリール」は、少なくとも１つの芳香環がＮ、Ｏ及びＳから選ばれる少なくとも１つのヘテロ原子を含有している、芳香族基である。ヘテロアリールは、例えば、イミダゾール、フラン、フラザン、イソチアゾール、イソキサゾール、オキサジアゾール、オキサゾール、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、テトラゾール、チアゾール及びチオフェンのような、５−及び６−員のヘテロアリールを包含する。
【００６４】
本明細書で用いられる「置換基」は、目的の分子中の原子に共有結合している分子の残基を示す。例えば、環置換基は、環員である原子（好ましくは炭素又は窒素原子）に共有結合しているハロゲン、アルキル基、ハロアルキル基又はその他の基のような残基であってよい。芳香族基の置換基は一般に環員炭素原子に共有結合している。「置換」という用語は、分子構造中の水素原子を置換基で、指定された原子の原子価が過剰にならないように、かつ置換の結果化学的に安定な化合物（すなわち、単離でき、特定化でき、生物活性を試験することができる化合物）が得られるように、置き換えることを示す。
【００６５】
「置換されていてもよい」基は、非置換か又は、水素以外のもので１つ又はそれ以上の可能な位置、具体的には１、２、３、４又は５位を、１つ又はそれ以上の適当な基（これは同一でも異なっていてもよい）で置換されている。置換されていてもよいは、「０〜Ｘ個の置換基で置換されている」（ここにおいて、Ｘは置換可能な最大数である）という語句でも表される。ある置換されていてもよい基は、独立して選ばれる０〜２、３又は４個の置換基で置換されている（すなわち、これらは非置換であるか又は挙げられている置換基の最大数まで置換されている）。その他の置換されていてもよい基は少なくとも１個の置換基で置換されている（例えば、１〜２、３又は４個の独立して選ばれた置換基で置換されている）。
【００６６】
「ＶＲ１」及び「カプサイシン受容体」という用語は、本明細書ではどちらもバニロイド受容体１型を示す同義語として用いられている。他に特定されない限り、これらの用語はラット及びヒトの両方のＶＲ１受容体（例えば、ＧｅｎＢａｎｋの受託番号ＡＦ３２７０６７、ＡＪ２７７０２８及びＮＭ ０１８７２７；特定のヒトＶＲ１のｃＤＮＡ配列表及びそのコードするアミノ酸配列は米国特許第６，４８２，６１１号に示されている）を含み、更にその他の種で見出されるこれらの同族体をも含む。
【００６７】
「ＶＲ１調節剤」（本明細書では「調節剤」とも示される）は、ＶＲ１の活性化及び／又はＶＲ１が介在するシグナル伝達を調節する化合物である。本明細書で具体的に提供されるＶＲ１調節剤は、式Ａの化合物及びその薬学的に許容される塩、水和物及びエステルである。ある好ましいＶＲ１調節剤はバニロイドではない。ＶＲ１調節剤は、ＶＲ１の作動薬又は拮抗薬であってもよい。ある特定の調節剤は１マイクロモル未満、好ましくは５００ナノモル、１００ナノモル、１０ナノモル又は１ナノモル未満のＫｉ値で、ＶＲ１と結合する。ＶＲ１におけるＫｉ値を測定する代表的な試験は、本明細書の実施例５に提供されている。
【００６８】
調節剤は、バニロイドリガンドのＶＲ１との結合及び／又はＶＲ１が介在するシグナル伝達を（例えば、実施例６で提供されている代表的な試験を用いて）検出可能な程阻害するならば、「拮抗薬」と考えられ；一般に、このような拮抗薬はＶＲ１活性化を、実施例６に提供されている試験において、１マイクロモル未満の、好ましくは５００ナノモル未満の、より好ましくは１００ナノモル、１０ナノモル又は１ナノモル未満のＩＣ５０値で阻害する。ＶＲ１拮抗薬は、ニュートラルアンタゴニスト及びインバースアゴニスト（逆作動薬）を包含する。
【００６９】
ＶＲ１の「逆作動薬」は、追加のバニロイドリガンドの非存在下で、ＶＲ１の活性をその基礎活性レベル以下に減少させる化合物である。ＶＲ１の逆作動薬は、ＶＲ１におけるバニロイドリガンドの活性も阻害でき、及び／又はバニロイドリガンドのＶＲ１との結合も阻害できる。ＶＲ１の基礎活性、更にＶＲ１拮抗薬の存在に因るＶＲ１活性の減少は、実施例６の試験のような、カルシウム非固定化試験により測定できる。
【００７０】
ＶＲ１の「ニュートラルアンタゴニスト」とは、ＶＲ１におけるバニロイドリガンドの活性を阻害するが、この受容体の基礎活性を顕著には変化させない（すなわち、バニロイドリガンドの非存在下で行われる実施例６に記載のようなカルシウム非固定化試験において、ＶＲ１活性の低下が、１０％以下、より好ましくは５％以下、更に好ましくは２％以下、最も好ましくは検出可能な活性低下を示さない）化合物である。ＶＲ１のニュートラルアンタゴニストはバニロイドリガンドがＶＲ１に結合するのを阻害できる。
【００７１】
本発明の「カプサイシン受容体作動薬」又は「ＶＲ１作動薬」は、受容体の活性を受容体の基礎活性より上に上昇させる（すなわち、ＶＲ１活性化及び／又はＶＲ１が介在するシグナル伝達を増強する）化合物である。カプサイシン受容体作動薬の活性は、実施例６で提供されている代表的な試験を用いて確認できる。一般に、このような作動薬は、実施例６で提供されている試験において、１マイクロモル未満、好ましくは５００ナノモル未満、そしてより好ましくは１００ナノモル又は１０ナノモル以下のＥＣ５０値を有している。
【００７２】
「バニロイド」とは、隣接する環の炭素原子（この炭素原子のうちの１つは、フェニル環に結合している第３の残基が結合している位置とパラ位にある）に結合した２つの酸素原子を有するフェニル環を含有してなる化合物の何れかである。カプサイシンは典型的なバニロイドである。「バニロイドリガンド」は、１０μＭ以下のＫｉ値（本明細書に記載されているようにして測定された）でＶＲ１と結合する、バニロイドである。バニロイドリガンドの作動薬はカプサイシン、オルバニル（olvanil）、Ｎ−アラキドノイル−ドーパミン及びレシニフェラトキシン（resiniferatoxin：ＲＴＸ）を包含する。バニロイドリガンドの拮抗薬はカプサゼピン及びヨード−レシニフェラトキシンを包含する。
【００７３】
「治療有効量」（又は用量）とは、患者に投与することにより、患者への認識できる程の利点（例えば、治療中の少なくとも１つの疾患を検出可能な程軽減する）をもたらす量である。このような軽減は、痛みのような１つ又はそれ以上の症状の緩和を含む、何れかの適切な基準によって検出可能である。治療有効量又は用量とは一般に、結果として（血液、血漿、血清、脳脊髄液（ＣＳＦ）、滑液、リンパ液、細胞間質液、涙液又は尿のような）体液中に、インビトロでバニロイドリガンドのＶＲ１との結合（実施例５で提供されている試験を用いての測定）及び／又はＶＲ１が介在するシグナル伝達（実施例６で提供されている試験を用いての測定）を変化させるのに十分な濃度の化合物をもたらすものである。患者への認識できる程の利点は、単回投与後に現れるか、又は投与する化合物の適応に基づく、所定の処方計画に従って治療有効量の頻回投与によって現れることを理解できるであろう。
【００７４】
本明細書で用いられる「統計的に有意な」とは、スチューデントＴ検定のような統計的有意性の標準パラメーター試験を用いて測定した、対照との差異で表され有意差のレベルがｐ＜０．１となることを意味する。
【００７５】
「患者」とは、本発明の化合物で治療される何れかの個人である。患者は、ヒトを、更にペット（例えば、イヌ及びネコ）及び家畜のようなその他の動物も包含する。患者は、カプサイシン受容体調節応答に関連する疾患の１つ又はそれ以上の症状（例えば、疼痛、バニロイドリガンドへの暴露、痒み、尿失禁、過活動膀胱、更年期症状、呼吸器疾患、咳及び／又はしゃっくり）を呈していてもよいし、又はそのような症状を呈していなくてもよい（すなわち、治療とはこのような症状を発症する危険性のある患者における予防的な治療であってもよい）。
【００７６】
（２−フェノキシピリミジノン類縁体）
上記のように、本発明は式Ａの２−フェノキシピリミジノン類縁体を提供する。ある特定の態様においては、このような化合物は、疼痛（例えば、神経障害性又は末梢神経を介する疼痛）；カプサイシンへの暴露；酸、熱、光、催涙ガス、大気汚染（例えば、タバコの煙のような）、感染性物質（ウィルス、バクテリア及びイーストを含む）、唐辛子スプレー又は関連する薬剤への暴露；喘息又は慢性閉塞性肺疾患のような呼吸器疾患；痒み；尿失禁又は過活動膀胱；更年期症状；咳又はしゃっくり；及び／又は肥満の治療を含む、多岐にわたる状況下で使用できる、ＶＲ１調節剤である。このような化合物は、インビトロ試験（例えば、受容体活性の試験）において、ＶＲ１の検出及び局在化のためのプローブとして、並びにリガンド結合及びＶＲ１が介在するシグナル伝達試験における標準としても使用できる。
【００７７】
本発明の状況下で、本発明で提供される２−フェノキシピリミジノン類縁体が、式Ａ及び式Ｉのフェノキシ残基に少なくとも部分的に起因して、予想外に高いＶＲ１−調節活性を示すことが見い出された。
上記のように、
【００７８】
【化００６】
0005421108.tif 000007
【００７９】
は、縮合した、置換されていてもよい５−又は６−員のヘテロアリールであって、その１、２又は３個の環員原子は、Ｏ、Ｎ及びＳから独立して選ばれるヘテロ原子であり、残りの環員原子は炭素である。
ある特定の態様では、
【００８０】
【化００７】
0005421108.tif 000008
【００８１】
が、Ｃ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ２アルキル及びＣ１−Ｃ６ハロアルキルから独立して選ばれる、０〜２個の置換基で置換されている。
更なる態様では、
【００８２】
【化００８】
0005421108.tif 000009
【００８３】
が、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ5シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ２アルキル及びＣ１−Ｃ４ハロアルキルから独立して選ばれる、０〜２個の置換基で置換されている。
ある特定の態様では、
【００８４】
【化００９】
0005421108.tif 000010
【００８５】
は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、（Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ２アルキル及びＣ１−Ｃ４ハロアルキルから独立して選ばれる、０〜２個の置換基で置換されている、５−員のヘテロアリールである。
別の態様では、
【００８６】
【化０１０】
0005421108.tif 000011
【００８７】
が、次の何れかの式で表される５−員のヘテロアリールである。
【００８８】
【化０１１】
0005421108.tif 000012
【００８９】
式中の、Ｒ’４は水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、（Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルカノイルアミノ又はＣ１−Ｃ４アルキルスルホニルアミノである。
代表的なこのような基は、例えば、
【００９０】
【化０１２】
0005421108.tif 000013
【００９１】
を包含し、式中のＲ２は例えば、水素、シアノ、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル又はＣ３−Ｃ５シクロアルキルである。
ある特定の態様では、
【００９２】
【化０１３】
0005421108.tif 000014
【００９３】
が、
【００９４】
【化０１４】
0005421108.tif 000015
【００９５】
である。
【００９６】
【化０１５】
0005421108.tif 000016
【００９７】
のような部分の配向が示されるように保持されることを意図していることは明瞭であろう（例えば、
【００９８】
【化０１６】
0005421108.tif 000017
【００９９】
が、
【０１００】
【化０１７】
0005421108.tif 000018
【０１０１】
であるならば、二環性の核、
【０１０２】
【化０１８】
0005421108.tif 000019
【０１０３】
は、
【０１０４】
【化０１９】
0005421108.tif 000020
【０１０５】
である）。
別の態様では、
【０１０６】
【化０２０】
0005421108.tif 000021
【０１０７】
が、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、モノ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルカノイルアミノ又はＣ１−Ｃ６アルキルスルホニルアミノから独立して選ばれる０〜３個の置換基で置換されている、６−員のヘテロアリールである。代表的なこのような基は例えば、
【０１０８】
【化０２１】
0005421108.tif 000022
【０１０９】
を包含し、式中のＲ４は、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、（Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルカノイルアミノ又はＣ１−Ｃ４アルキルスルホニルアミノから独立して選ばれる０〜３個の置換基、好ましくは１〜３個の置換基を示す。
【０１１０】
ある特定の態様では、可変基Ｒ１が、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル及びＣ１−Ｃ４ハロアルキルから独立して選ばれる０〜３個の置換基、好ましくは１〜３個の置換基を示す。例えば、ある特定のそのような化合物では、Ｒ１が（例えば、Ａｒ環のパラ位に）正確に１個の置換基を示す。別のそのような化合物では、Ｒ１で示される少なくとも１個の置換基が、ハロゲン又はＣＮであって；ある特定のそのような化合物中の６−員Ａｒ部分のパラ位にそのような置換基が位置している。式Ｉにおいては、パラ位が、ピリミジノン核へのＡｒの結合点に対してパラの位置を示している；すなわち、ＸがＣＨであるときのフェニル環の第４位、そしてＸがＮであるときのピリジン−３−イル環の第６位であることは明瞭であろう。
【０１１１】
ある特定の態様では、Ｒ３はハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル及びＣ１−Ｃ４アルコキシから独立して選ばれる１〜３個の置換基を示す。
ある特定の態様では、式Ｉの化合物は、更に式ＩＩ〜ＶＩＩのうちの１つを満たす。
【０１１２】
【化０２２】
0005421108.tif 000023
【０１１３】
式中の、Ｒ２は水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル又はＣ３−Ｃ５シクロアルキルであり；
Ｒ３はハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル及びＣ１−Ｃ４アルコキシから独立して選ばれる１〜３個の置換基を示し；
Ｒ’４は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、（Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルカノイルアミノ又はＣ１−Ｃ４アルキルスルホニルアミノであり；そして
Ｒ５はハロゲン又はＣＮである。
式ＩＩ〜ＩＩＶのある特定の態様ではＲ'４がＨである（すなわち、そのような化合物は更に式ＩＩａ（１）〜ＶＩＩａのうちの１つをを満たす。
【０１１４】
【化０２３】
0005421108.tif 000024
【０１１５】
式中の可変基は式ＩＩ〜ＶＩＩについて記載されている通りである。
更なる態様では、式Ｉの化合物は更に、式ＶＩＩＩ又はＩＸを満たす。
【０１１６】
【化０２４】
0005421108.tif 000025
【０１１７】
式中のＲ３は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル及びＣ１−Ｃ４アルコキシから独立して選ばれる１〜３個の置換基を示し；
Ｒ４は、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、（Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルカノイルアミノ又はＣ１−Ｃ４アルキルスルホニルアミノから独立して選ばれる０〜２個の置換基であり；そして
Ｒ５はハロゲン又はＣＮである。
【０１１８】
本発明で提供される代表的な２−フェノキシピリミジノン類縁体及び中間体は、実施例１〜３に具体的に記載されているものを包含するが、これらに限定されるものではない。本明細書に示されている具体的な化合物は代表例に過ぎず、本発明の範囲を限定するように意図されたものではないということは明らかである。更に、上記のように、本発明の全ての化合物は、遊離の酸又は塩基、又は薬学的に許容される塩として存在するものであってもよい。更に、このような化合物の水和物及びプロドラッグのような他の形態は本発明に明確に包含されている。
【０１１９】
本発明のある態様において、本明細書で提供される２−フェノキシピリミジノン類縁体は、カルシウム非固定化試験のような、インビトロのＶＲ１機能試験を用いて測定すると、ＶＲ１活性を検出可能な程度変化させる（調節する）。このような活性のための初期選別として、ＶＲ１リガンド結合試験が適用される。本明細書における「ＶＲ１リガンド結合試験」とは、実施例５で挙げられているような標準インビトロ受容体結合試験を参照することを意図しており、そして「カルシウム非固定化試験」（本明細書では「シグナル伝達試験」とも言う）は、実施例６に記載されているように実施することができる。つまり、ＶＲ１との結合を評価するために、ＶＲ１調合液をＶＲ１（例えば、ＲＴＸのようなカプサイシン受容体作動薬）と結合する（例えば、１２５Ｉ又は３Ｈで）標識された化合物及び標識されていないテスト化合物と共に培養して、競合試験を行うことができる。本明細書に示される試験において、使用されるＶＲ１は哺乳動物のＶＲ１が好ましく、より好ましくはヒト又はラットのＶＲ１である。受容体は、組み換え技術で発現させたもの又は天然に発現しているものを用いてもよい。ＶＲ１調合液は、例えば、ヒトＶＲ１を組み換え技術で発現するＨＥＫ２９３又はＣＨＯ細胞からの膜調合液であってよい。バニロイドリガンドがＶＲ１に結合するのを検出可能な程度調節する化合物と培養すると、当該化合物を添加していない場合の結合した標識の量に比べて、ＶＲ１調合液と結合する標識の量が減少又は増加する。この様な増減は、本明細書に記載されているように、ＶＲ１におけるＫｉ値の測定に用いることができる。一般には、このような試験においてＶＲ１調合液と結合する標識の量を減少させる化合物が好ましい。
本明細書で提供されるある種のＶＲ１調節剤は、ナノモル（すなわち、マイクロモル以下）濃度で、ナノモル以下の濃度で、又は１００ピコモル、２０ピコモル、１０ピコモル又は５ピコモル以下の濃度で、ＶＲ１活性を検出可能な程度に調節する。
【０１２０】
上記のように、ＶＲ１拮抗薬である化合物がある特定の態様においては好ましい。このような化合物のＩＣ５０値は、実施例６で示されているような、標準のインビトロでのＶＲ１が介在するカルシウム非固定化試験を用いて測定できる。つまり、カプサイシン受容体を発現する細胞を、目的の化合物及び細胞内カルシウム濃度の指示薬（例えば、Ｆｌｕｏ−３又はＦｕｒａ−２のような膜透過性カルシウム感受性染料（Molecular Probes社、Eugene, OR）で、共にＣａ＋＋と結合すると蛍光シグナルを生成する）と接触させる。このような接触は、溶液中に当該化合物及び指示薬の一方又は両方を含有する緩衝液又は培養液中で、細胞を１回又はそれ以上培養することによって実施することが好ましい。染料が細胞に入るのに十分な時間（例えば、１〜２時間）接触を保持させる。過剰な染料を除去するために細胞を洗浄又はろ過し、次いでバニロイド受容体の作動薬（例えば、カプサイシン、ＲＴＸ又はオルバニル）と、一般にはＥＣ５０値と等しい濃度で接触させて、蛍光応答を測定する。作動薬と接触させた細胞をＶＲ１拮抗薬である化合物と接触させると、蛍光応答は一般に、テスト化合物を添加していない作動薬と接触させた細胞と比較して、少なくとも２０％、好ましくは少なくとも５０％、そしてより好ましくは少なくとも８０％減少する。本発明のＶＲ１拮抗薬のＩＣ５０値は、１マイクロモル未満、１００ｎＭ未満、１０ｎＭ未満又は１ｎＭ未満が好ましい。ある態様において、本発明のＶＲ１拮抗薬は、カプサイシン受容体作動性のインビトロ試験において、ＩＣ５０値と等しい化合物濃度では検出可能な作動活性を示さない。ある特定のこのような拮抗薬は、カプサイシン受容体作動性のインビトロ試験において、ＩＣ５０値の１００倍高い化合物濃度においても検出可能な作動活性を示さない。
【０１２１】
別の態様では、カプサイシン受容体作動薬である化合物が好ましい。カプサイシン受容体の作動薬活性は一般に、実施例６に記載されているようにして測定できる。細胞をＶＲ１作動薬である化合物の１マイクロモルと接触させると、蛍光応答は一般に、細胞を１００ｎＭのカプサイシンと接触させて観測される増加の少なくとも３０％の量で増加する。本発明のＶＲ１作動薬のＥＣ５０値は、１マイクロモル未満、１００ｎＭ未満又は１０ｎＭ未満が好ましい。
【０１２２】
ＶＲ１調節活性も同様に、また一方では、実施例７に提供されているような培養脊髄後根神経節試験及び／又は実施例８に提供されているようなインビボ疼痛緩和試験を用いて評価できる。本発明のＶＲ１調節剤は好ましくは、本明細書で提供されている１つ又はそれ以上の機能試験で、ＶＲ１活性について統計的に有意な特異的効果を有している。
【０１２３】
ある特定の態様においては、本発明のＶＲ１調節剤は、ＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ又はニコチン性アセチルコリン受容体のような、その他の細胞表面受容体とのリガンド結合を実質的に調節しない。すなわち、このような調節剤は、ヒト上皮細胞増殖因子（ＥＧＦ）受容体チロシンキナーゼ又はニコチン性アセチルコリン受容体のような細胞表面受容体の活性を実質的に阻害しない（例えば、このような受容体におけるＩＣ５０値又はＩＣ４０値は、１マイクロモルより大きいことが好ましく、１０マイクロモルより大きいことが、最も好ましい）。好ましくは、調節剤は０．５マイクロモル、１マイクロモル又はより好ましくは１０マイクロモルの濃度で、ＥＧＦ受容体活性又はニコチン性アセチルコリン受容体活性を検出可能な程は阻害しない。細胞表面受容体の活性を測定する試験は、パンベラ社（Panvera: Madison, WI）から入手できる、チロシンキナーゼ試験キットを含め、市販されている。
【０１２４】
ある特定の態様においては、好ましいＶＲ１調節剤は非鎮静剤である。すなわち、疼痛緩和測定の動物モデル（本明細書の実施例８に示されているモデルのような）において無痛覚を十分にもたらす最小用量の２倍であるＶＲ１調節剤の用量は、鎮静動物モデル試験（Fitsgerald et al. (1988) Toxicology 49 (2-3): 433-9 に記載の方法を用いて）において、一時的（すなわち、疼痛緩和持続時間の１／２以下の間持続する）鎮静のみを引き起こす又は好ましくは、統計的に有意な鎮静を引き起こさない。好ましくは、無痛覚をもたらすのに十分な最小用量の５倍の用量が統計的に有意な鎮静を引き起こさない。より好ましくは、本発明のＶＲ１調節剤は、２５ｍｇ／ｋｇ未満（好ましくは１０ｍｇ／ｋｇ未満）の静脈内用量、又は１４０ｍｇ／ｋｇ未満の（好ましくは５０ｍｇ／ｋｇ未満、より好ましくは３０ｍｇ／ｋｇ未満）の経口投与用量で鎮静を引き起こさない。
【０１２５】
必要に応じて、本発明の化合物は、幾つかの薬理学的性質を評価することができ、この性質は、これに限定されないが、経口バイオアベイラビリティー（好ましい化合物は、１４０ｍｇ／ｋｇ未満、好ましくは５０ｍｇ／ｋｇ未満、より好ましくは３０ｍｇ／ｋｇ未満、更に好ましくは１０ｍｇ／ｋｇ未満、更により好ましくは１ｍｇ／ｋｇ未満、そして最も好ましくは０．１ｍｇ／ｋｇ未満の経口用量で、この化合物の治療有効濃度が達成される程度まで経口で体内に吸収され利用され得る）、毒性（好ましい化合物は、治療有効量を患者に投与したときに非毒性である）、副作用（好ましい化合物は、化合物の治療有効量を患者に投与したとき、プラセーボと同等の副作用を生ずる）、血清蛋白との結合性並びにインビトロ及びインビボ半減期（好ましい化合物は、１日４回（Ｑ．Ｉ．Ｄ．）の投与、好ましくは１日３回（Ｔ．Ｉ．Ｄ．）の投与、より好ましくは１日２回（Ｂ．Ｉ．Ｄ．）の投与、そして最も好ましくは１日１回の投与を容認する程のインビボ半減期を示す）を包含する。更に、上述の１日の総経口投与量が治療効果のある調節をするといった、中枢神経系（ＣＮＳ）のＶＲ１活性を調節することによる疼痛の治療に用いるＶＲ１調節剤には、血液脳関門の差別化された透過（differential penetration）が望ましいが、一方、末梢神経が介在する疼痛の治療には、ＶＲ１調節剤の脳レベルが低い方が好ましい（すなわち、化合物の脳（例えばＣＳＦ）レベルは、ＶＲ１活性を有意に調節するのに十分ではない用量である）。当該技術分野でよく知られた通常の試験は、これらの性質を評価し、そして特定の使用のための優れた化合物を同定するために用いられる。例えば、バイオアベイラビリティーを予測するために用いられる試験は、Ｃａｃｏ−２細胞単層を含む、ヒト腸細胞単層間の輸送を含む。ヒトにおける化合物の血液脳関門の透過は、化合物を投与（例えば、静脈内投与）した実験動物における化合物の脳内レベルから予測できる。血清蛋白結合性はアルブミン結合試験から予測できる。化合物の半減期は、化合物の投与頻度に反比例する。化合物のインビトロ半減期は、例えば、米国特許出願公開第２００５／００７０５４７号の実施例７で記載されているようなミクロソーム半減期の試験から予測できる。
【０１２６】
上記のように、本発明の好ましい化合物は非毒性である。一般に、「非毒性」という用語は、相対的に理解すべきであり、米国食品医薬品局（「ＦＤＡ」）によって哺乳動物（好ましくはヒト）への投与が承認されたか又は、判定基準を保持している、ＦＤＡによって哺乳動物（好ましくはヒト）への投与が承認される可能性のある物質の何れかを参照することを意図している。更に、非常に好ましい非毒性の化合物は一般的に、以下の判定基準（１）細胞のＡＴＰ生成を実質的に阻害しない；（２）心臓のＱＴ間隔を有意に延長しない；（３）実質的な肝肥大を引き起こさない；又は（４）肝酵素の実質的な放出を引き起こさない；の１つ又はそれ以上を充たすものである。
【０１２７】
本発明で用いられている、細胞のＡＴＰ生成を実質的に阻害しない化合物は、米国特許出願公開第２００５／００７０５４７号の実施例８に示されている判定基準を充たしている化合物である。つまり、そこで述べられているように１００μＭのこのような化合物で処理された細胞は、非処理の細胞で検出されたＡＴＰレベルの少なくとも５０％のＡＴＰレベルを示す。更に非常に好ましい態様によると、このような細胞は非処理の細胞で検出されたＡＴＰレベルの少なくとも８０％のＡＴＰレベルを示す。
【０１２８】
心臓のＱＴ間隔を有意に延長しない化合物とは、当該化合物のＥＣ５０値又はＩＣ５０値に等しい血清濃度を生ずる用量を投与したモルモット、ミニブタ又はイヌにおいて、心臓のＱＴ間隔を統計的有意に延長しない（心電図記録で測定して）化合物のことである。ある好ましい態様においては、０．０１、０．０５、０．１、０．５、１、５、１０、４０又は５０ｍｇ／ｋｇの注射又は経口投与の用量は、心臓のＱＴ間隔の統計的に有意な延長をもたらさない。
【０１２９】
実験用齧歯動物（例えば、マウス又はラット）に、当該化合物のＥＣ５０値又はＩＣ５０値に等しい血清濃度を生ずる用量を、５〜１０日間毎日投与する治療を施しても、対応する対照と比較した場合の、肝臓の対体重比の増加が１００％未満であれば、化合物は、実質的な肝肥大をもたらさない。更に極めて好ましい態様においては、このような用量は、対応する対照と比較して７５％又は５０％を越える肝肥大をもたらさない。非齧歯動物（例えば、イヌ）を用いると、このような用量は、対応する治療を施していない対照に対して５０％を超える、好ましくは２５％を超える、そしてより好ましくは１０％を超える肝臓の対体重比の増加をもたらさない。このような試験における好ましい用量は、０．０１、０．０５、０．１、０．５、１、５、１０、４０又は５０ｍｇ／ｋｇの注射又は経口投与を包含する。
【０１３０】
同様に、実験動物（例えば齧歯動物）に、当該化合物のＶＲ１におけるＥＣ５０値又はＩＣ５０値に等しい血清濃度を生じる最小用量の２倍量を投与しても、ＡＬＴ、ＬＤＨ又はＡＳＴの血清レベルを、偽治療を施した対照の１００％を越えて上昇させないならば、化合物は肝酵素の実質的な放出を促進しない。更に極めて好ましい態様においては、このような用量は、これらの血清レベルを対応する対照と較べて７５％又は５０％を越えて上昇させない。また、インビトロ肝細胞試験において、当該化合物のＥＣ５０値又はＩＣ５０値に等しい濃度（インビトロで肝細胞と接触させて培養する培養液又は溶液中の濃度）が、培養液中にこのような肝酵素を、対応する偽治療を施した対照細胞の培養液中で見られる基礎レベルを超えて、検出可能な程の放出を引き起こさないなら、この化合物は肝酵素の実質的な放出を促進しない。更に極めて好ましい態様においては、このような化合物の濃度が、当該化合物のＥＣ５０値又はＩＣ５０値の５倍及び好ましくは１０倍であっても、基礎レベル以上に、このような肝酵素を培養液に検出可能な程放出しない。
【０１３１】
その他の態様において、ある好ましい化合物は、当該化合物のＶＲ１におけるＥＣ５０値又はＩＣ５０値と等しい濃度で、ＣＹＰ１Ａ２活性、ＣＹＰ２Ａ６活性、ＣＹＰ２Ｃ９活性、ＣＹＰ２Ｃ１９活性、ＣＹＰ２Ｄ６活性、ＣＹＰ２Ｅ１活性又はＣＹＰ３Ａ４活性のような、ミクロソーム・チトクロームＰ４５０酵素活性を阻害又は誘発しない。
【０１３２】
ある特定の好ましい化合物は、当該化合物のＥＣ５０値又はＩＣ５０値と等しい濃度では、（例えば、マウス赤血球前駆細胞小核試験、エームス小核試験、らせん小核試験などを用いて測定されるように）染色体異常を誘発しない。その他の態様において、ある特定の好ましい化合物は、このような濃度では（例えば、チャイニーズハムスター卵巣細胞において）姉妹染色分体交換を誘発しない。
【０１３３】
以下で更に詳細に考察されるように、本発明のＶＲ１調節剤は、検出を目的とする同位体標識又は放射性標識が可能である。例えば、化合物は、一般に自然界で見出される原子量又は質量数とは異なる原子量又は質量数を有する同じ元素の原子で置き換えられえた１つ又はそれ以上の原子を有することができる。本発明の化合物に存在させることができる同位体の例は、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ及び３６Ｃｌのような、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素及び塩素の同位体を包含する。更に、重水素（すなわち、２Ｈ）のような重同位体は、例えばインビボ半減期の増加又は必要用量の減少のような代謝安定性がより大きいことに起因する治療効果をもたらすので、特定の状況においては好ましい。
【０１３４】
（２−フェノキシピリミジノン類縁体の製造）
２−フェノキシピリミジノン類縁体は一般的に、標準的な合成法を用いて製造できる。出発物質は、シグマ−アルドリッチ社［Sigma-Aldrich Corp. (St. Louis, MO)］のような供給業者から購入できるか、又は市販の前駆物質から確立された方法で合成することできる。例として、以下の反応式の何れかに示されているのと同様な合成経路は、有機化学合成の技術において知られている合成方法と共に使用することができる。下記反応式中の各可変基は、本明細書に於ける化合物の記載に一致した何れかの基を示す。
【０１３５】
以下の反応式及び本明細書の他の場所に用いられている特定の略号は、以下の通りである。
ＣＤＣＬ３                 重クロロホルム
δ                        ケミカルシフト
ＤＣＭ                    ジクロロメタン
ＤＭＡＰ                  ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ                    ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ                  ジメチルスルホキシド
ＤＰＰＦ                  １，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
Ｅｔ                      エチル
ＥｔＯＡｃ                酢酸エチル
ＥｔＯＨ                  エタノール
ｈ                        時間
１ＨＮＭＲ                 プロトン核磁気共鳴
ＨＰＬＣ                  高圧液体クロマトグラフィー
Ｈｚ                      ヘルツ
ＫＯｔＢｕ                 カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド
ｍｉｎ                    分
ＭＳ                      質量分析
（Ｍ＋１）                質量＋１
Ｐｄ２（ｄｂａ）３        トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）
ＲＴ                      室温
ＴＦＡ                    トリフルオロ酢酸
【０１３６】
【化０２５】
0005421108.tif 000026
【０１３７】
【化０２６】
0005421108.tif 000027
【０１３８】
【化０２７】
0005421108.tif 000028
【０１３９】
【化０２８】
0005421108.tif 000029
【０１４０】
【化０２９】
0005421108.tif 000030
【０１４１】
【化０３０】
0005421108.tif 000031
【０１４２】
ある態様において、本発明の化合物は１つ又はそれ以上の不斉炭素原子を含有することができるので、この化合物は異なった立体異性形態で存在することができる。このような形態は、例えば、ラセミ体又は光学活性体の形態になる。上で述べたように、全ての立体異性体は本発明の範囲に入る。それにもかかわらず、一つのエナンチオマー（すなわち、光学活性体）を得ることが望ましい。一つのエナンチオマーを製造する標準的な方法は、不斉合成及びラセミ分割方法を包含する。ラセミ分割は、例えば、分割剤の存在下での再結晶、又は例えばキラルＨＰＬＣカラムを用いるクロマトグラフィーのような通常の方法によって達成される。
【０１４３】
化合物は、放射性同位体である原子を少なくとも１つ含有する前駆物質を用いる合成を行うことにより放射性標識できる。それぞれの放射性同位体は、炭素（例えば、１４Ｃ）、水素（例えば、３Ｈ）、硫黄（例えば、３５Ｓ）、又はヨウ素（例えば、１２５Ｉ）が好ましい。トリチウム標識化合物も、基質として当該化合物を用いて、トリチウム化酢酸中での白金触媒交換、トリチウム化トリフルオロ酢酸中での酸触媒交換、又はトリチウムガスとの不均一系触媒交換、を介する触媒作用によって製造することができる。更に、ある特定の前駆体は、必要に応じて、トリチウムガスとトリチウム−ハロゲン交換、不飽和結合のトリチウムガス還元、又はナトリウムボロトリタイドを用いる還元に付すことができる。放射性標識化合物は、放射性標識プローブ化合物の受注合成を専門とする放射性同位体供給業者によって容易に製造することができる。
【０１４４】
（医薬組成物）
本発明は、１つ又はそれ以上の本発明の化合物を、少なくとも１つの生理的に許容される担体又は賦形剤と共に含有してなる医薬組成物も提供する。医薬組成物は、例えば、水、緩衝液（例えば、中性に緩衝された食塩水、又はリン酸緩衝食塩水）、エタノール、鉱物油、植物油、ジメチルスルホキシド、糖質（例えば、ブドウ糖、マンノース、蔗糖又はデキストラン）、マンニトール、タンパク質、アジュバント、ポリペプチド若しくはグリシンのようなアミノ酸、抗酸化剤、ＥＤＴＡ若しくはグルタチオンのようなキレート剤及び／又は保存剤を、１つ又はそれ以上含有していてもよい。更に、その他の有効成分を本発明の医薬組成物に含有させてもよい（が、必ずしも必要ではない）。
【０１４５】
医薬組成物は、例えば、局所、経口、経鼻、直腸内又は非経口投与を含む、適切な投与方法のために製剤化できる。本明細書で用いられる非経口という用語は、皮下、皮内、血管内（例えば、静脈内）、筋肉内、脊髄、頭蓋内、鞘内及び腹腔内注射を、また同様な注射又は注入法も包含する。ある態様においては、経口使用に適する組成物が好ましい。このような組成物は、例えば、錠剤、トローチ、ロゼンジ（薬用キャンディー）、水性若しくは油性懸濁液、分散性の粉末若しくは顆粒、乳剤、ハード若しくはソフトカプセル、又はシロップ若しくはエリキシルを包含する。更なる他の態様においては、医薬組成物は凍結乾燥物として製剤化できる。局所投与用の製剤は、ある状況（例えば、火傷や痒みのような皮膚の症状を治療する場合）では好ましい。膀胱に直接投与（膀胱内投与）する製剤 は、尿失禁及び過活動膀胱の治療に好ましい。
【０１４６】
経口使用のための組成物は更に、魅力的かつ味の良い製剤を提供するために、甘味剤、着香剤、着色剤及び／又は保存剤のような成分を１つ又はそれ以上含有していても良い。錠剤は有効成分を、錠剤の製造に適した生理的に許容される賦形剤と共に含有している。このような賦形剤は、例えば、不活性希釈剤（例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、乳酸、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウム）、顆粒化及び崩壊剤（例えば、トウモロコシ澱粉又はアルギン酸）、結合剤（例えば、澱粉、ゼラチン又はアラビアゴム）及び滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルク）を包含する。錠剤は、乾式造粒、直接圧縮及び湿式造粒を包含する、標準的な技術を用いて形成することができる。錠剤は非被覆であるか、又は公知の技術によって被覆することができる。
【０１４７】
経口使用のための製剤は、有効成分を不活性固体希釈剤（例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はカオリン）と混合したハードゼラチンカプセル、又は有効成分を水若しくは油性媒体（例えば、ピーナッツオイル、流動パラフィン又はオリーブオイル）と混合したソフトゼラチンカプセルとして提供されてもよい。
【０１４８】
水性懸濁剤は、適当な賦形剤と混合して活性物質を含有している。このような賦形剤は、懸濁化剤（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム及びアラビアゴム）；及び分散又は湿潤剤（例えば、レクチンのような自然界にあるリン脂質、ステアリン酸ポリオキシエチレンのようなアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物、ヘプタデカエチレンオキシセタノールのようなエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトールのようなエチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合生成物、又はモノオレイン酸ポリエチレンソルビタンのようなエチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトール無水物から誘導される部分エステルとの縮合生成物）を包含する。水性懸濁剤は、例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル又はｎ−プロピルのような１つ又はそれ以上の保存剤、１つ又はそれ以上の着色剤、１つ又はそれ以上の着香剤、及び／又は蔗糖又はサッカリンのような１つ又はそれ以上の甘味剤を含有していてもよい。
【０１４９】
油性懸濁剤は、有効成分を植物油（例えば、ラッカセイ油、オリーブオイル、ごま油又はココナッツ油）又は流動パラフィンのよう鉱物油に懸濁させることによって製剤化できる。油性懸濁剤は蜜蝋、固形パラフィン又はセチルアルコールのような増粘剤を含有することができる。味の良い経口用製剤を提供するために、上記のような甘味剤及び／又は着香剤を添加することができる。このような懸濁剤は、アスコルビン酸のような抗酸化剤の添加により保存されてもよい。
【０１５０】
水を加えて水性懸濁剤を調製するのに適当な分散性の粉末又は顆粒は、分散剤又は湿潤剤、懸濁化剤、及び１つ又はそれ以上の保存剤と混合して、有効成分を提供する。適当な分散又は湿潤剤及び懸濁化剤は、既に上に例示されている。甘味、着香及び着色剤のような追加の賦形剤も存在させることができる。
【０１５１】
医薬組成物は、水中油型乳剤として製剤化してもよい。油層は植物油（例えば、オリーブオイル又はラッカセイ油）、鉱物油（例えば、流動パラフィン）又はこれらの混合物であってよい。適当な乳化剤は、自然界に存在するゴム（例えば、アラビアゴム又はトラガカントゴム）、自然界に存在するリン脂質（例えば、大豆レシチン、及び脂肪酸及びヘキシトールから誘導されるエステル又は部分エステル）、酸無水物（例えば、モノオレイン酸ソルビタン）及び脂肪酸とヘキシトールから誘導される部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物（例えば、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン）を包含する。乳剤は１つ又はそれ以上の甘味剤及び／又は着香剤を含有していてもよい。
【０１５２】
シロップ及びエリキシルは、グリセリン、プロピレングリコール、ソルビトール又は蔗糖のような甘味剤と製剤化できる。このような製剤は、１つ又はそれ以上の粘滑剤、保存剤、着香剤及び／又は着色剤も含有していてもよい。
【０１５３】
局所投与用の製剤は、一般的に、活性剤を加えた局所用賦形剤を、追加の任意成分と共に又はこれなしで含有している。適当な局所用賦形剤及び追加の成分は、当該技術分野ではよく知られており、賦形剤の選択は、特定の物理的形態及び送達方法によって決まるものと考えられる。局所用賦形剤は、水；アルコール（例えばエタノール又はイソプロピルアルコール）又はグリセリンのような有機溶媒；グリコール（例えば、ブチレン、イソプレン又はプロピレングリコール）；脂肪族アルコール（例えば、ラノリン）；水と有機溶媒との混合物及びアルコールのような有機溶媒とグリセリンの混合物；脂肪酸、アシルグリセロール（鉱物油のような油、及び天然又は合成の脂肪を含む）、ホスホグリセリド、スフィンゴリピド及びワックスのような脂肪をベースとする物質；コラーゲン及びゼラチンのようなタンパク質をベースとする物質；シリコンをベースとする物質（不揮発性と揮発性の両方）；及びマイクロスポンジ及び高分子物質のような炭化水素をベースとする物質を包含する。組成物は、用いる製剤の安定性又は有効性を高めるのに適した、１つ又はそれ以上の成分を更に含有していてもよく、この成分は安定化剤、懸濁化剤、乳化剤、粘度調節剤、ゲル化剤、保存剤、抗酸化剤、皮膚浸透増強剤、保湿剤及び徐放物質のようなものである。このような成分の例は、「Martindale- The Extra Pharmacopoeia (Pharmaceutical Press, London 1993)」及び「Remington：The Sciences and Practice of Pharamacy, 21st ed., Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, PA (2005)」に記載されている。製剤は、ヒドロキシメチルセルロース又はゼラチン−マイクロカプセルのようなマイクロカプセル、リポソーム、アルブミン小球体、マイクロエマルジョン、ナノ粒子又はナノカプセルを含有していてもよい。
【０１５４】
局所製剤は例えば、固体、ペースト、クリーム、フォーム（泡）、ローション、ゲル、パウダー、水性液及び乳剤を包含する多種の物理的な形態に製剤化することができる。このような薬学的に許容される形態の物理的な外観及び粘度は、この製剤に存在する乳化剤及び粘度調節剤の有無及び量によって規定できる。固体製剤は通常、硬質で非注入性であって、一般に棒状若しくはスティック状、又は特定な形態で製剤化され；固体製剤は、不透明又は透明で、溶媒、乳化剤、保湿剤、皮膚軟化剤、香料、染料／着色剤、保存剤及び最終物の効能を増加又は増強させる、その他の有効成分を任意に含有していてもよい。クリーム及びローションは、互いに同様なものであることが多く、主にこれらの粘度が異なる。ローションとクリームの両者は、不透明、透明又は透明感があり、乳化剤、溶媒、及び粘度調節剤を、更に保湿剤、皮膚軟化剤、香料、染料／着色剤、保存剤及び最終物の効能を増加又は増強させる、その他の有効成分をも含むことが多い。ゲルは高粘度から低粘度の範囲の粘度で調製できる。これらの製剤は、ローション及びクリームと同様に、溶媒、乳化剤、保湿剤、皮膚軟化剤、香料、染料／着色剤、保存剤及び最終物の効能を増加又は増強させる、その他の有効成分を含有していてもよい。液剤は、クリーム、ローション、又はゲルよりも薄く、乳化剤を含まないことが多い。液状の局所用製品は、溶媒、乳化剤、保湿剤、皮膚軟化剤、香料、染料／着色剤、保存剤及び最終物の効能を増加又は増強させる、その他の有効成分を含有していることが多い。
【０１５５】
局所製剤中で使用するのに適している乳化剤は、イオン性乳化剤、セテアリルアルコール、ポリオキシエチレンオレイルエーテルのような非イオン性乳化剤、ステアリン酸ＰＥＧ−４０、セテアレス−１２、セテアレス−２０、セテアレス−３０、セテアレスアルコール、ステアリン酸ＰＥＧ−１００及びステアリン酸グリセリルを包含するが、これに限定されない。
適当な粘度調節剤は、これらに限定されないが、保護コロイド、又はヒドロキシエチルセルロース、キサンタンゴム、マグネシウムアルミニウムシリケート、シリカ、微結晶性ワックス、蜜蝋、パラフィン、及びパルミチン酸セチルのような非イオン性のゴムを包含する。
ゲル組成物は、キトサン、メチルセルロース、エチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリクオタニウム（polyquaterniums）、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボマー（carbomer）又はグリチルリチン酸アンモニウム（ammoniated glycyrrhizinate）のようなゲル化剤の添加によって形成できる。
適当な界面活性剤は、これらに限定されないが、非イオン、両性、イオン性及び陰イオン性界面活性剤を包含する。例えば、ジメチコンコポリオール（dimethicone copolyol)、ポリソルベート（polysorbate）２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート８０、ラウラミドＤＥＡ，コカミドＤＥＡ、及びコカミドＭＥＡ、オレイルベタイン、コカミドプロピルホスファチジルＰＧ−ジモニウムクロライド（PG-dimonium chloride）、及びラウリル硫酸アンモニウムの１つ又はそれ以上を局所製剤中に用いることができる。
好ましい保存剤は、これらに限定されないが、メチルパラベン、プロピルパラベン、ソルビン酸、安息香酸及びホルムアルデヒドのような抗菌薬を、また物理的安定剤、及びビタミンＥ、アスコルビン酸ナトリウム／アスコルビン酸及び没食子酸プロピルのような抗酸化剤をも包含する。
適当な保湿剤は、これらに限定されないが、乳酸及びその他のヒドロキシ酸及びこれの塩、グリセリン、プロピレングリコール、及びブチレングリコールを包含する。
適当な皮膚軟化剤は、ラノリンアルコール、ラノリン、ラノリン誘導体、コレステロール、ワセリン、ネオペンタン酸イソステアリル及び鉱物油を包含する。
適当な香料及び着色剤は、これらに限定されないが、ＦＤ＆Ｃ Ｒｅｄ Ｎｏ．４０及びＦＤ＆Ｃ Ｙｅｌｌｏｗ Ｎｏ．５を包含する。
局所製剤に包含できるその他の好ましい更なる成分は、これらに限定されないが、研磨剤、吸湿剤、固結防止剤、消泡剤、帯電防止剤、収れん剤（例えば、マンサク（witch hazel）、アルコール及びカモミールエキスのようなハーブエキス）、結合剤／賦形剤、緩衝剤、キレート化剤、フィルム形成剤、品質改良剤、高圧ガス、不透明化剤、ｐＨ調節剤及び保護剤を包含する。
【０１５６】
ゲルの製剤化のために適した局所賦形剤の例は：ヒドロキシプロピルセルロース（２．１％）；７０／３０のイソプロピルアルコール／水（９０．９％）；プロピレングリコール（５．１％）；及びポリソルベート８０（１．９％）である。フォーム（泡）として製剤化するための適当な局所賦形剤の例は：セチルアルコール（１．１％）；ステアリルアルコール（０．５％）； クオタニウム５２（Quaternium 52）（１．０％）；プロピレングリコール（２．０％）；エタノール９５ＰＧＦ３（６１．０５％）、脱イオン水（３０．０５％）；Ｐ７５炭化水素高圧ガス（４．３０％）である。全てのパーセントは重量によるものである。
【０１５７】
局所用組成物の局所送達方法は、指を使用する塗布；布、ティッシュー、綿棒、スティック又はブラシのような物理的な塗布具を用いる塗布；スプレー（霧、エアロゾル又は泡のスプレーを包含する）；点滴投与；散布；浸漬；及びすすぎ；を包含する。
【０１５８】
医薬組成物は、無菌注射用の水性又は油性懸濁液として、調製することができる。本発明の化合物は、使用する賦形剤及び濃度に応じて、賦形剤に懸濁させても溶解させてもよい。このような組成物は、上記のような適当な分散、湿潤剤及び／又は懸濁剤を用いて、公知の技術に従って製剤化することができる。許容される賦形剤及び溶媒のうち使用し得るものは、水、１，３−ブタンジオール、リンゲル液及び生理食塩液である。更に、無菌の不揮発性油を溶媒又は懸濁媒体として使用できる。この目的のために、合成モノ−又はジグリセライドを含む、何れかの無菌の不揮発性油を使用することができる。更に、オレイン酸のような脂肪酸は、注射用組成物の調製において使用できると考えられ、局所麻酔剤、保存剤及び／又は緩衝剤のようなアジュバントを賦形剤に溶解することができる。
【０１５９】
医薬組成物は、坐薬（例えば、直腸内投与用）としても製剤化できる。このような組成物は薬剤を、常温では固体であるが、直腸の温度では液体であるので直腸内で溶けて薬剤を放出する、適当な非刺激性の賦形剤と混合することによって調製できる。適当な賦形剤は、例えば、ココアバター又はポリエチレグリコールを包含する。
【０１６０】
吸入用の組成物は一般に、ドライパウダーとして又は通常の高圧ガス（例えば、ジクロロジフルオロメタン又はトリクロロフルオロメタン）を用いるエアロゾルの形態で投与することができる溶液、懸濁液又は乳剤の形態で提供できる。
【０１６１】
医薬組成物は、予め定められた速度で放出するように製剤化することができる。瞬時の放出は、例えば舌下投与（すなわち、有効成分が消化管を介するよりも舌の下部の血管を介する方が早く吸収されるように、口に投与する）によって達成される。放出制御製剤（すなわち、投与後に有効成分の放出を遅らせ、そして／又は延ばすカプセル、錠剤又は被覆錠剤のような製剤）は、例えば経口、直腸内、又は皮下移植によって、又は標的部位へ移植することによって投与することができる。一般に、放出制御製剤は、消化管（又は移植部位）での崩壊又は吸収を遅らせて、長期にわたって遅延した作用又は持続した作用をもたらす、マトリックス及び／又はコーティング剤を含有している。放出制御製剤の１種は持続放出製剤であって、長時間にわたり一定速度で、少なくとも１つの有効成分を連続的に放出する。少なくとも４時間、好ましくは少なくとも８時間、更に好ましくは１２時間の期間にわたって、血液（例えば、血清）濃度を治療範囲内であるが、毒性レベル以下に保持されるような速度で治療剤が放出されることが好ましい。このような製剤は一般に、公知の技術で製造され、例えば、経口で、直腸内に若しくは皮下移植によって、又は所望の標的部位に移植することによって投与される。このような製剤において用いられる担体は生体適合性あって、生体分解性もあるものであって；この製剤が調節剤放出の比較的一定なレベルをもたらすことが好ましい。持続放出製剤中に含まれる調節剤の量は、例えば、移植の部位、速度及び望まれる放出の持続及び治療又は予防する疾患の性質によって決まる。
【０１６２】
放出の制御は、有効成分を、自身が放出速度を変える、そして／又は放出制御コーティング剤を用いることによって放出速度を変えるマトリックス剤と組合わせることによって達成できる。放出速度を、（ａ）コーティング剤の厚さ又は組成物を変化させること、（ｂ）コーティング剤中の流動化剤の追加の量又は方法を変化させること、（ｃ）放出調整剤のような追加の成分を含むこと、（ｄ）組成物、粒子サイズ又はマトリックスの粒子形状を変化させること、及び（ｅ）コーティングに１つ又はそれ以上の通路を設けること、による方法を包含する、当該技術分野で公知の方法を用いて変えることができる。持続放出製剤中に含まれる調節剤の量は、例えば、投与方法（例えば、移植の部位）、速度及び望まれる放出の持続及び治療又は予防する疾患の性質によって決まる。
【０１６３】
自身で放出制御機能を果たすか又は果たさない、マトリックス物質は、一般に有効成分を担持する何れかの物資である。例えば、モノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリルのような時間持続性物質を用いることができる。投与形態（例えば、錠剤）を形成する前に、有効成分をマトリックス物質と混合することができる。あるいは又は更に、有効成分を、マトリックス物質を含有する粒子、顆粒、球体、微小球体、ビーズ又はペレットの表面上に被覆することができる。このような被覆は、有効成分を水又はその他の適当な溶媒に溶解してスプレーすることによるような、通常の方法によって実施できる。随意に、追加の成分を被覆前に添加する（例えば、有効成分がマトリックス物質に結合するのを補助するために又は溶液を着色するために）。次いで、放出制御コーティング剤をで処理する前に、このマトリックスをバリア剤で被覆することができる。多重に被覆したマトリックスのユニットを、所望により、最終投与形態を作成するためにカプセルに封入することができる。
【０１６４】
ある特定の態様では、放出制御は放出制御コーティング剤（すなわち、水性媒体中で、制御された速度で有効成分の放出を可能にするコーティング剤）の使用によって達成される。放出制御コーティング剤は、滑らかで、着色剤及びその他の添加剤を担持でき、非毒性で、不活性で、そして不粘着である、強い連続薄膜でなくてはならない。調節剤の放出を調整するコーティング剤は、ｐＨ非依存性コーティング剤、ｐＨ依存性コーティング剤（胃の中に調節剤を放出するために使用できる）及び腸溶性コーティング剤（製剤が無傷で胃を通って小腸へ入り、そこでコーティング剤が溶解して内容物が身体に吸収されることを可能にする）を包含する。複数のコーティング剤を使用できる（例えば、用量の一部を胃内に、そして一部を消化管沿いに放出できる）と思われる。例えば、有効成分の一部を腸溶性コーティング剤の上に被覆することによって、胃内に放出し、一方、マトリックス核内にある残りの有効成分は腸溶性コーティング剤で保護されていて、消化管の下方で放出される。ｐＨ依存性コーティング剤は、例えば、シェラック、酢酸フタル酸セルロース、ポリビニル酢酸フタル酸、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メタクリル酸エステル共重合体及びゼインを包含する。
【０１６５】
ある特定の態様では、コーティング剤が疎水性物質であって、投与後にゲル化剤の水和を遅らせるのに効果的な量で用いることが好ましい。適切な疎水性物質は、アルキルセルロース（例えば、エチルセルロース又はカルボキシメチルセルロース）、セルロースエーテル類、セルロースエステル類、アクリルポリマー類（例えば、ポリ（アクリル酸）、ポリ（メタクリル酸）、アクリル酸とメタクリル酸との共重合体、メタクリル酸メチル共重合体、メタクリル酸メトキシエチル、メタクリル酸シアノエチル、メタクリル酸アルカミド共重合体、ポリ（メタクリル酸メチル）、ポリアクリルアミド、メタクリル酸アンモニオ共重合体、メタクリル酸アミノアルキル共重合体、ポリ（無水メタクリル酸）及びメタクリル酸グリシジル共重合体）及び前記のものの混合物を包含する。エチルセルロースの代表的な水性懸濁剤は、例えば、ＡＱＵＡＣＯＡＴ（登録商標）（FMC Corp., Philadelphia, PA) 及びＳＵＲＥＬＥＡＳＥ（登録商標）（Colorcon, Inc., West Point, PA) を包含し、両者は製造会社の使用説明書に従って、基質に適用することができる。代表的なアクリルポリマーは例えば、各種のオイドラギット（ＥＵＤＲＡＧＩＴ）（登録商標）（Roham America, Piscataway, NJ) ポリマーを包含し、製造会社の使用説明書に従い、望ましい放出プロフィルによって、単独で又は組み合わせて使用することができる。
【０１６６】
疎水性物質の水性懸濁剤を含有するコーティング剤の物理的性質は、１つ又はそれ以上の可塑剤を添加して改善することができる。アルキルセルロースのための適当な可塑剤は、例えば、セバシン酸ジブチル、フタル酸ジエチル、クエン酸トリエチル、クエン酸トリブチル及びトリアセチンを包含する。アクリルポリマー類のための適切な可塑剤は、例えば、クエン酸トリエチル及びクエン酸トリブチルのようなクエン酸エステル類、フタル酸ジブチル、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、フタル酸ジエチル、ヒマシ油及びトリアセチンを包含する。
【０１６７】
放出制御コーティング剤は通常、水性懸濁剤の形態でスプレーするような、慣用技術を用いて適用される。所望により、コーティング剤は有効成分の放出を促進する、孔又は溝を含んでいてもよい。孔及び溝は、使用環境においてコーティング剤から溶解され、抽出され又は浸出する有機又は無機物質を添加することを含む、公知方法によって作成することができる。ある特定のそのような孔形成物質は、ヒドロキシアルキルセルロース（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、セルロースエーテルのような、疎水性ポリマー、合成水溶性ポリマー（例えば、ポリビニルピロリドン、架橋ポリビニルピロリドン及びポリエチレンオキシド）、水溶性ポリデキストロース、単糖類及び多糖類、並びにアルカリ金属塩を包含する。あるいは又は更に、放出制御コーティング剤は１つ以上の開口部を含んでいてもよく、それは米国特許第３，８４５，７７０号、同第４，０３４，７５８号、同第４，０７７，４０７号、同第４，０８８，８６４号、同第４，７８３，３３７号及び同第５，０７１，６０７号に記載されているような方法で形成することができる。放出制御は通常の技術（例えば、米国特許第４，６６８，２３２号を参照されたい）を用いる、経皮パッチの使用によっても達成することができる。
【０１６８】
放出制御製剤及びそれらの成分の更なる例は、例えば、米国特許第５，５２４，０６０号、同第４，５７２，８３３号、同第４，５８７，１１７号、同第４，６０６，９０９号、同第４，６１０，８７０号、同第４，６８４，５１６号、同第４，７７７，０４９号、同第４，９９４，２７６号、同第４，９９６，０５８号、同第５，１２８，１４３号、同第５，２０２，１２８号、同第５，３７６，３８４号、同第５，３８４，１３３号、同第５，４４５，８２９号、同第５，５１０，１１９号、同第５，６１８，５６０号、同第５，６４３，６０４号、同第５，８９１，４７４号、同第５，９５８，４５６号、同第６，０３９，９８０号、同第６，１４３，３５３号、同第６，１２６，９６９号、同第６，１５６，３４２号、同第６，１９７，３４７号、同第６，３８７，３９４号、同第６，３９９，０９６号、同第６，４３７，０００号、同第６，４４７，７９６号、同第６，４７５，４９３号、同第６，４９１，９５０号、同第６，５２４，６１５号、同第６，８３８，０９４号、同第６，９０５，７０９号、同第６，９２３，９８４号、同第６，９２３，９８８号及び同第６，９１１，２１７号中に見い出すことができ、これらはそれぞれ放出制御投与形態の調製を教示する参照として本明細書に取り込まれている。
【０１６９】
更に又は上記投与方法と共に、本発明の化合物は、（例えば、（イヌ及びネコのような）ペット及び家畜を含むヒト以外の動物への投与用に）簡便に食物又は飲料水に添加することができる。動物用の餌及び飲料水の組成物は、動物が食事と共に組成物の適当量を摂取できるように処方することができる。組成物を餌又は飲料水に添加するための、プレミックスとしても簡便に提供できる。
【０１７０】
化合物は、一般に治療有効量を投与する。好ましい全身用量は１日に体重１ｋｇ当り５０ｍｇ以下（例えば、１日に体重１ｋｇ当り約０．００１ｍｇから約５０ｍｇの範囲）であり、経口用量では静脈内用量の約５〜２０倍高い（例えば、１日に体重１ｋｇ当り約０．０１ｍｇから約４０ｍｇの範囲）。
【０１７１】
単回投与単位を調製するために、担体物質と混合する有効成分の量は、例えば、治療する患者、特定の投与方法及び併用投与する他の何れかの薬剤によって変わる。投与単位は一般に、約１０μｇから約５００ｍｇの有効成分を含有している。最適投与量は、日常の検査、及び当該技術分野で公知の手順によって決めることができる。
【０１７２】
医薬組成物は、ＶＲ１調節の応答に関連する疾患の治療（例えば、バニロイドリガンド又はその他の刺激物への暴露、疼痛、痒み、肥満又は尿失禁の治療）用に包装することができる。
包装された医薬組成物は一般に、
（ｉ）本明細書に記載されている少なくとも１つのＶＲ１調節剤よりなる医薬組成物を入れた容器；及び
（ｉｉ）容器内の組成物は患者におけるＶＲ１調節の応答に関連する疾患を治療するために使用するものであることを示す使用説明書（例えば、ラベル又は添付文書)；
を包含する。
【０１７３】
（使用方法）
本発明のＶＲ１調節剤は、インビトロ及びインビボの両方での様々な状況下で、カプサイシン受容体の活性及び／又は活性化を変化させるために使用できる。ある態様においては、ＶＲ１拮抗薬はインビトロ又はインビボにおいて、バニロイドリガンド作動薬（カプサイシン及び／又はＲＴＸのような）がカプサイシン受容体に結合するのを、阻害するために用いることができる。一般に、このような方法は、水性溶液中でバニロイドリガンドの存在下に、このリガンドがカプサイシン受容体と結合するその他の好ましい条件下に、本発明の１つ又はそれ以上のＶＲ１調節剤を、カプサイシン受容体に接触させる工程を含有している。ＶＲ１調節剤は一般に、インビトロでバニロイドリガンドのＶＲ１との結合（実施例５で提供される試験を用いて）及び／又はＶＲ１が介在するシグナル伝達（実施例６で提供される試験を用いて）を、変化させるのに十分な濃度で存在している。カプサイシン受容体は、溶液若しくは懸濁液中に（例えば、単離した膜又は細胞の調合液中）、又は培養された若しくは単離された細胞中に存在する。ある態様において、カプサイシン受容体は患者の神経細胞によって発現されるので、当該水溶液は体液である。好ましくは、１つ又はそれ以上のＶＲ１調節剤は、このＶＲ１調節剤が動物の少なくとも１つの体液中に、１マイクロモル以下、好ましくは５００ナノモル以下、更に好ましくは１００ナノモル以下、５０ナノモル以下、２０ナノモル以下、又は１０ナノモル以下の治療有効濃度で存在する量で、動物に投与される。例えば、このような化合物は、２０ｍｇ／体重ｋｇ未満、好ましくは５ｍｇ／体重ｋｇ、ある場合では、１ｍｇ／体重ｋｇ未満の治療有効用量で投与が可能である。
【０１７４】
細胞カプサイシン受容体のシグナル伝達活性（すなわち、カルシウム伝達）を調節する、好ましくは低減する方法も本発明で提供している。このような調節は、カプサイシン受容体を（インビトロ又はインビボのどちらかで）、本発明の１つ又はそれ以上のＶＲ１調節剤と、調節剤(複数も含む)が受容体と結合するのに適当な条件下で、接触させることによって達成することができる。ＶＲ１調節剤(複数も含む)は一般に、本明細書で記載されるようなインビトロでバニロイドリガンドのＶＲ１との結合及び／又はＶＲ１が介在するシグナル伝達を、変化させるのに十分な濃度で存在する。この受容体は、溶液又は懸濁液中に、培養又は単離した細胞の調合液中に、又は患者の細胞内に存在する。例えば、この細胞は動物のインビボで接触している神経細胞であってもよい。また、この細胞は、動物のインビボで接触している、膀胱上皮細胞（尿路上皮細胞）又は気道上皮細胞のような、上皮細胞であってもよい。シグナル伝達活性の調節は、カルシウムイオンの伝導（カルシウム非固定化又は流出としても）への影響を検出することによって評価することができる。シグナル伝達活性の調節は、また本発明の１つ又はそれ以上のＶＲ１調節剤で治療されている患者の症状（例えば、疼痛、灼熱感、気管支収縮、炎症、咳、しゃっくり、痒み、更年期症状、尿失禁又は過活動膀胱）の変化を検出することによっても評価することができる。
【０１７５】
本発明のＶＲ１調節剤は、患者（例えば、ヒト）に経口で又は局所に投与され、ＶＲ１シグナル伝達活性を調節している間、動物の少なくとも１つの体液中に存在させることが好ましい。このような方法に用いられる好ましいＶＲ１調節剤は、インビトロでは１ナノモル以下の、好ましくは１００ピコモル以下の、より好ましくは２０ピコモル以下の濃度で、インビボでは血液のような体液中で１マイクロモル以下の、５００ナノモル以下の又は１００ナノモル以下の濃度で、ＶＲ１シグナル伝達活性を調節する。
【０１７６】
本発明は更に、ＶＲ１調節の応答に関連する疾患を治療する方法を提供する。本発明の文脈においては、「治療」という用語は、予防維持療法及び対症療法の両方、このどちらかは予防的（すなわち、症状の発現前に、阻止し、遅らせ、症状の重篤度を減少させるために）又は治療的（すなわち、症状の発現後に、症状の重篤度及び／又は期間を減少させるために）であってよいが、を含んでいる。局所的に存在するバニロイドリガンドの量に関係なく、カプサイシン受容体の不適切な活性によって特徴付けられるものであり、且つ／又はカプサイシン受容体活性の調節がこれらの疾患又は症状の緩和をもたらすものであれば、疾患は「ＶＲ１調節に応答性である」と言える。このような疾患には例えば、以下で更に詳細に説明されるように、ＶＲ１を活性化する刺激への暴露、疼痛、呼吸器疾患（咳、喘息、慢性閉塞性肺疾患、慢性気管支炎、嚢胞性線維症並びに季節性及び通年性鼻炎のようなアレルギー性鼻炎及び非アレルギー性鼻炎を含む鼻炎のような）、うつ病、痒み、更年期症状、尿失禁、過活動膀胱、聴覚損傷（例えば、蝸牛の損傷）、耳鳴り、聴覚過敏、糖尿病及び前糖尿病状態（例えば、インスリン抵抗性又はブドウ糖耐性）、しゃっくり及び肥満からくる症状を包含する。このような疾患は、当該技術分野で確立されている評価基準を用いて診断及びモニターすることができる。上記の用量で治療される患者は、ヒト、ペット及び家畜を含む。
【０１７７】
治療計画は、使用する化合物及び治療すべき特定の疾患に応じて変わるが、殆どの病気の治療には、１日４回以下の投与が望ましい。一般に、１日２回の投与が更に望ましく、１日１回の投与が特に望ましい。急性の疼痛治療には、直ちに有効濃度に到達することが可能な単回投与が望ましい。しかし、それぞれ特定の患者の何れかに対する投与量レベル及び治療計画は、使用される特定の化合物の活性、年齢、体重、健康状況、性別、治療食、投与期間、投与経路、そして排泄率、薬剤の組合せ及び治療中の特定の病気の重篤度を含む、種々の要因によって異なるものであることは理解されたい。一般に、効果的な治療を提供できる最少の投与量が望ましい。患者の治療効果は、通常、治療又は予防される疾患に適した、医療又は獣医学上の基準を用いて観察（モニター）される。
【０１７８】
カプサイシン受容体を活性化する刺激への暴露による症状を呈している患者には、熱、光、催涙ガス又は酸による火傷を負った者、及び彼らの粘膜がカプサイシン（例えば、唐辛子からの又は唐辛子スプレー中の）又は酸、催涙ガス、感染性物質(複数も含む)若しくは大気汚染物質(複数も含む)のような関連のある刺激に（例えば、摂食、吸入又は目からの接触を介して）曝されている者が含まれる。結果として生じる症状（本発明のＶＲ１調節剤、特に拮抗薬を用いて治療できる）には例えば、疼痛、気管支収縮及び炎症が含まれる。
【０１７９】
本発明のＶＲ１調節剤を用いて治療できる疼痛は、慢性又は急性のものでもよく、末梢神経が介在する疼痛（特に、神経障害性疼痛）を含むが、これらに限定されるものではない。本発明の化合物は、例えば、乳房切除後疼痛症候群、断端痛、幻肢痛、口腔内神経性疼痛、歯痛、義歯痛、ヘルペス後神経痛、糖尿病性神経障害、化学療法による神経障害、反射性交感神経性ジストトロフィー、三叉神経痛、変形性関節症、関節リウマチ、線維筋痛、ギラン−バーレ症候群、知覚異常性大腿神経痛、口内焼灼感症候群及び／又は末梢神経障害（例えば、神経絞扼及び腕神経叢の裂離、切断、両側性末梢神経障害を含む末梢神経障害、有痛性チック、非定型顔面痛、神経根損傷、及びクモ膜炎）に関連する疼痛を包含する、神経及び神経根損傷に関連する疼痛の治療に用いることができる。
更なる神経障害性疼痛疾患は、灼熱痛（末梢神経損傷に続発する、反射性交感神経性ジストロフィー−ＲＳＤ）、神経炎（例えば、坐骨神経炎、末梢神経炎、多発性神経炎、視神経炎、発熱後神経炎、移動性神経炎、分節性神経炎及びゴンボール神経炎（Gombault's neuritis）を含む）、ニューロン炎、神経痛（例えば、上で述べたもの、 頸腕神経痛、頭蓋神経痛、膝神経痛、舌咽神経痛、群発頭痛、特発性神経痛、肋間神経痛、乳房神経痛、顎関節神経痛、モートン神経痛（Morton's neuralgia）、鼻毛様体神経痛、後頭神経痛、紅神経痛、スルダー神経痛（Sluder's neuralgia）、翼口蓋神経痛、眼窩上神経痛及びビディアン神経痛）、手術関連疼痛、筋骨格痛、筋筋膜性疼痛症候群、エイズ関連神経障害性疼痛、ＭＳ関連神経障害性疼痛、中枢神経系疼痛（例えば、脳幹損傷による疼痛、座骨神経痛、及び強直性脊椎炎）及び脊髄損傷に関連する疼痛を含む脊髄疼痛を包含する。
末梢神経活性による頭痛を包含する、頭痛も本明細書に記載のように治療することができる。このような疼痛は、例えば、膿瘻、クラスター（すなわち、群発頭痛）及び緊張性頭痛、片頭痛、顎関節痛及び上顎洞痛を包含する。例えば、片頭痛は、患者が片頭痛の前兆を感じたら直ちに本発明の化合物を投与することによって阻止することができる。
本明細書に記載されているように治療することが可能な更なる疼痛は、シャルコー疼痛、腸内ガスによる疼痛、耳痛、心臓痛、筋肉痛、眼痛、口腔顔面痛（例えば、歯痛）、腹痛、婦人科の疼痛（例えば、生理痛、月経困難症、膀胱炎に関連する疼痛、陣痛、慢性骨盤痛、慢性直腸痛（chronic prostitis）及び子宮内膜症）、急性及び慢性の背痛（例えば、腰痛）、痛風、瘢痕痛、痔痛、消化不良性疼痛、狭心症、神経根痛、「非疼痛性」神経障害、複合性局所疼痛症候群、同所痛及び異所痛（癌関連疼痛、癌性疼痛（例えば、骨癌患者における）ともよく言われる、を包含する）、毒への暴露による疼痛（及び炎症）（例えば、蛇、くもに咬まれたり昆虫に刺されたことによる）及び外傷性疼痛（例えば、手術後疼痛、会陰切開痛、切り傷、筋骨格痛、打撲及び骨折からの痛み、及び火傷の痛み、特にそれによる初期痛覚過敏）を包含する。
本明細書に記載されているように治療することが可能な更なる疼痛は、上記のような呼吸器疾患、自己免疫疾患、免疫不全疾患、ほてり、炎症性腸疾患、胃食道逆流性疾患（ＧＥＲＤ）、過敏性腸症候群及び／又は炎症性腸疾患に関連する疼痛を包含する。
【０１８０】
ある態様において、本発明のＶＲ１調節剤は機械的疼痛の治療に用いることができる。本明細書で用いられる「機械的疼痛」という用語は、神経性ではない頭痛、又は熱、寒冷若しくは外からの化学的な刺激への暴露によるもの以外の疼痛を示す。機械的疼痛は、術後疼痛及び切り傷、打撲及び骨折からの痛み；歯痛；義歯痛；神経根痛；変形性関節症；関節リウマチ；線維筋痛；知覚異常性大腿神経痛；背痛；癌関連疼痛；狭心症；カーペルトンネル症候群（carpel tunnel syndrome）；及び骨折、労働、痔、腸内ガス、消化不良、及び生理からくる疼痛のような物理的な外傷（熱的若しくは化学的な火傷又はその他の刺激及び／又は有毒な化学物質への有痛性の暴露以外の）を包含する。
【０１８１】
治療できる掻痒症は、乾癬性掻痒、血液透析による痒み、水性掻痒、並びに膣前庭炎、接触皮膚炎、昆虫に咬まれる及び皮膚アレルギーに関連する痒みを包含する。
本明細書に記載されているように治療することができる尿路疾患は、尿失禁（溢流性尿失禁、急迫性尿失禁及びストレス性尿失禁を包含する）、更に過活動又は不安定膀胱症（膀胱排尿筋過反射、脊髄因性排尿筋過反射及び膀胱過敏症を包含する）を包含する。このようなある特定の治療方法において、ＶＲ１調節剤を直接膀胱に注入できるように、カテーテル又は同様な器具を介してＶＲ１調節剤を投与する。
本発明の化合物は鎮咳薬（ＡＣＥ阻害剤のような薬剤によって誘発される咳を含む、咳を阻止し、緩和し又は抑える）として、及びしゃっくりの治療のために、一過性熱感のような更年期症状の治療のために及び肥満患者の減量を促進するためにも使用することができる。
【０１８２】
他の態様において、本発明のＶＲ１調節剤は、疼痛及び／又は炎症性要素を含む疾患の治療のための併用療法で使用することができる。このような疾患には、例えば、自己免疫疾患、及びこれらに限定されないが、関節炎（特に関節リウマチ）、乾癬、クローン病、紅斑性狼瘡、過敏性腸症候群、組織移植不適合、及び移植臓器の超急性拒絶を包含する炎症要素を有するものと知られている病的自己免疫反応を包含する。その他のこのような疾患は、外傷（例えば、頭部又は骨髄の損傷）、心臓及び脳の血管疾患及びある種の感染症を包含する。
【０１８３】
このような併用療法におけるＶＲ１調節剤の適切な用量は、一般に上記の通りである。抗炎症剤の用量及び投与方法は、例えば「Physician's Desk Reference」中の製造会社の説明書に見出すことができる。ある態様において、ＶＲ１調節剤と抗炎症剤との併用投与は、治療効果を生ずるのに必要な抗炎症剤の用量の減少をもたらす（つまり、最小治療有効量を減少させる）。従って、好ましくは、併用又は併用療法における抗炎症剤の用量は、ＶＲ１拮抗薬の併用投与なしで、抗炎症剤を投与する際の製造会社が助言している最大用量未満である。より好ましくは、この用量はこの最大用量の３／４未満、更に好ましくは１／２未満、非常に好ましくは１／４未満であり、一方で最も好ましい用量は、ＶＲ１拮抗薬と併用投与しないで投与するときの抗炎症剤(複数でも)の投与に対して製造会社が助言する最大量の１０％未満である。望ましい効果を達成するのに必要な併用するＶＲ１拮抗薬成分の用量は、併用する抗炎症剤成分の用量及び効力によって同様に影響されることは明らかであろう。
【０１８４】
ある好ましい態様において、抗炎症剤とのＶＲ１調節剤の併用投与は、１つ又はそれ以上のＶＲ１調節剤及び１つ又はそれ以上の抗炎症剤を、パッケージ内の別の容器に入れるか、或いは１つ又はそれ以上のＶＲ１調節剤及び１つ又はそれ以上の抗炎症剤の混合物として同じ容器に入れるかして、同じパッケージに包装することによって遂行できる。好ましい混合物は経口投与用に（例えば、丸薬、カプセル、錠剤などとして）製剤化される。ある態様においては、このパッケージは、炎症性の疼痛を治療するためには、１つ又はそれ以上のＶＲ１調節剤及び１つ又はそれ以上の抗炎症剤を一緒に用いることを、指示する表示付きのラベルを含有する。
【０１８５】
更なる態様において、本発明のＶＲ１調節剤は、１つ又はそれ以上の更なる疼痛緩和薬剤と併用して用いることができる。このような薬剤のあるものは抗炎症剤で、上に記載されている。その他のこのような薬剤は、通常１つ又はそれ以上のオピオイド受容体のサブタイプ（例えば、μ、κ及び／又はδ）上で、好ましくは作動薬又は部分作動薬として作用する麻薬性薬剤を包含する、鎮痛薬である。このような薬剤は、アヘン剤、アヘン誘導体及びオピオイドを、またこれらの薬学的に許容される塩及び水和物も包含する。麻薬性鎮痛薬の具体的な例は、好ましい態様において、アルフェンタニル、アルファプロジン、アニレリジン、ベジトラマイド、ブプレノルフィン、ブトルファノール、コデイン、ジアセチルジヒドロモルフィン、ジアセチルモルフィン、ジヒドロコデイン、ジフェノキシレート、エチルモルフィネ、フェンタニル、ヘロイン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、イソメタドン、レボメトルファン、レボルファン、レボルファノール、メペリジン、メタゾシン、メタドン、メトルファン、メトポン、モルヒネ、ナルブフィン、アヘン抽出物、アヘン流エキス剤、粉末化アヘン、顆粒化アヘン、原料アヘン、アヘンチンキ、オキシコドン、オキシモルホン、パレゴリック、ペンタゾシン、ペチジン、フェナゾシン、ピミノジン、プロポキシフェン、ラセメトルファン、ラセモルファン、スルフェンタニル、テバイン及び上記の薬剤の薬学的に許容される塩及び水和物を包含する。
【０１８６】
麻薬性鎮痛薬のその他の例は、アセトルフィン、アセチルジヒドロコデイン、アセチルメタドール、アリルプロジン、アルファアセチルメタドール、アルファメプロジン、アルファメタドール、ベンゼチジン、ベンジルモルヒネ、ベータアセチルメタドール、ベータメプロジン、ベータメタドール、ベータプロジン、クロニタゼン、コデインメチルブロマイド、コデイン−Ｎ−オキシド、シプレノルフィン（cyprenorphine）、デソモルヒネ、デキストロモルアミド、ジアンプロミド、ジエチルチアンブテン、ジヒドロモルヒネ、ジメノキサドール、ジメフェプタノール、ジメチルチアンブテン、ジオキサフェチルブチレート、ジピパノン、ドロテバノール、エタノール、エチルメチルチアンブテン、エトニタゼン、エトルフィン、エトキセリジン、フレチジン、ヒドロモルフィノール、ヒドロキシペチジン、ケトベミドン、レボモラミド、レボフェナシルモルファン、メチルデソルフィン、メチルジヒドロモルヒネ、モルフェリジン、モルヒネメチルプロミド、モルヒネメチルスルホネート、モルヒネ−Ｎ−オキシド、ミロフィン、ナロキソン、ナルチヘキソン、ニココデイン、ニコモルヒネ、ノルアシメタドール、ノルレボルファノール、ノルメタドン、ノルモルヒネ、ノルピパノン、ペンタゾカイン、フェナドキソン、フェナムプロミド、フェノモルファン、フェノペリジン、ピリトラミド、フォルコジン、プロヘプタゾイン、プロペリジン、プロピラン、ラセモラミド、テバコン、トリメペリジン及びこれらの薬学的に許容される塩及び水和物を包含する。
【０１８７】
更に特定の代表的鎮痛剤は、例えば、アセトアミノフェン（パラセタモール）；イブプロフェン；アスピリン及びその他の上記ＮＳＡＩＤ類；ＮＲ２Ｂ拮抗薬；ブラディキニン拮抗薬；抗片頭痛薬；オクスカルバゼピン及びカルバマゼピンのような抗痙攣薬；抗うつ薬（ＴＣＡｓ、ＳＳＲＩｓ、ＳＮＲＩｓ、サブスタンスＰ拮抗薬等のような）；脊髄ブロッカー；ペンタゾシン／ナロキソン；メペリジン；レボファノール；ブプレノルフィン；ヒドロモルホン；フェンタニル；スフェンタニル；オキシコドン；オキシコドン／アセトアミノフェン、ナルブフィン及びオキシモルホンを包含する。更なる鎮痛剤は、ＡＭ１２４１のようなＣＢ２受容体作動薬、カプサイシン受容体拮抗薬、及びガバペンチン及びプレガバリンのような、電位依存性カルシウムチャネルのα２δサブユニットに結合する化合物を包含する。
【０１８８】
本発明のＶＲ１調節剤との併用に用いられる代表的な抗片頭痛薬は、ＣＧＲＰ拮抗薬、エルゴタミン、及びスマトリパン、ナラトリプタン、ゾルマトリプタン及びリザトリプタンのような５−ＨＴ１作動薬を包含する。
【０１８９】
更なる態様において、本発明の調節剤は  １つ又はそれ以上のベータ（２）−アドレナリン受容体作動薬又はロイコトリエン受容体拮抗薬（例えば、システイニルロイコトリエン ＣｙｓＬＴ１受容体を阻害する薬剤）と併用して、喘息のような肺疾患の治療に用いることができる。ＣｙｓＬＴ１拮抗薬は、モンテルカスト、ザフィルカスト、及びプランルカストを包含する。
【０１９０】
咳を治療又は予防するために、本発明のＶＲ１調節剤は、抗生物質、抗炎症剤、システイニルロイコトリエン、ヒスタミン拮抗薬、コルチコステロイド、オピオイド、ＮＭＤＡ拮抗薬、プロトンポンプ阻害剤、ノシセプチン、ニューロキニン（ＮＫ１、ＮＫ２及びＮＫ３）及びブラディキニン（ＢＫ１及びＢＫ２）受容体拮抗薬、カナビノイド（cannbinoids)、Ｎａ＋依存性チャネルのブロッカー及び高伝導性Ｃａ＋依存性Ｋ＋チャネル活性化剤のような、この症状を治療するために開発された他の薬剤と併用して用いることができる。特定の薬剤は、デキスブロムフェニラミンとシュードエフェドリン、ロラタジン（roratadine）、オキシメタゾリン、イプラトロピウム（ipratropium）、アルブテロール（albuterol）、ベクロメタゾン、モルヒネ、コデイン、フォルコデイン及びデキストロメトルファンを包含する。
【０１９１】
本発明は更に尿失禁を治療するための併用療法を提供する。このような態様において、本発明のＶＲ１調節剤は、エストロゲン交換治療、プロゲステロン同属体、電気刺激、カルシウムチャネルブロッカー、鎮痙剤、コリン作用拮抗薬、抗ムスカリン剤、三環性抗うつ剤、ＳＮＲＩｓ、ベータアドレナリン受容体作動薬、ホスホジエステラーゼ阻害剤、カリウムチャネルオープナー、ノシセプチン／オルファニンＦＱ（ＯＰ４）作動薬、ニューロキニン（ＮＫ１及びＮＫ２）拮抗薬、Ｐ２Ｘ３拮抗薬、筋肉栄養剤及び仙骨神経調節剤のような、このような症状を治療するために開発された他の薬物治療と併用して用いることができる。特定の薬剤は、オキシブチニン、エメプロニウム、トルテロジン、フラボキサート、フルルビプロフェン、トルテロジン、ジシクロミン、プロピベリン、プロパンテリン、ジシクロミン、イミプラミン、ドキセピン、デュロキセチン（duloxetine）、１−デアミノ−８−Ｄ−アルギニン バソプレシン、トルテロジン のようなムスカリン受容体拮抗薬及びオキシブチニンのような抗コリン薬を包含する。
【０１９２】
このような併用療法でのＶＲ１調節剤の適切な用量は、一般に上記の通りである。その他の疼痛緩和薬剤の用量及び投与方法は、例えば「Physician's Desk Reference」中の製造会社の説明書に見出すことができる。ある態様において、ＶＲ１調節剤の１つ又はそれ以上の追加の疼痛緩和薬剤との併用投与は、それぞれの治療薬が治療効果を示すのに必要な用量を減少させる（例えば、片方又は両方の薬剤の用量は、上で示した又は製造会社が助言している最大容量の３／４未満、１／２未満、１／４未満又は１０％未満であろう）。
【０１９３】
併用療法で用いるために、上記のような医薬組成物は、上記のような追加の薬剤を１つ又はそれ以上含有していてもよい。あるこのような組成物においては、追加の薬剤が鎮痛薬である。本発明では、同じ包装中の１つ又はそれ以上のＶＲ１調節剤及び１つ又はそれ以上の追加の薬剤（例えば、鎮痛薬）よりなる、包装された医薬製剤も提供される。このような包装された医薬製剤は一般に、（ｉ）少なくとも１つの本発明のＶＲ１調節剤を含有している医薬組成物を入れた容器；（ｉｉ）上記のような、少なくと１つの追加の薬剤（疼痛緩和及び／又は抗炎症薬のような）を含有している医薬組成物を入れた容器；（ｉｉｉ）この組成物は患者のＶＲ１調節に応答する疾患（疼痛及び／又は炎症が主症状であるような）の治療又は予防のために、同時に、別々に又は連続的に使用するように指示している使用説明書（例えば、ラベル又は添付文書）；を包含している。
【０１９４】
ＶＲ１作動薬である化合物は、例えば、群衆整理で（催涙ガスの代用品として）若しくは身辺警護で（例えばスプレー製剤中に）、又はカプサイシン受容体の脱感作による疼痛、痒み、更年期症状、尿失禁若しくは過活動膀胱の治療用の薬剤として、更に使用できるであろう。一般に、群集整理又は個人警護で用いられる化合物は、通常の催涙ガス又は唐辛子スプレー技術に従って製剤化及び使用される。
【０１９５】
別の態様では、本発明は、本発明の化合物についての多種のインビトロ及びインビボでの非医薬用途を提供する。例えば、このような化合物は標識されて、カプサイシン受容体の検出及び局在化（細胞調合液又は組織片、これらの調合液又は分画のようなサンプル中の）のためのプローブとして使用できる。更に、適当な反応性の基（アリールカルボニル、ニトロ又はアジド基のような）を包含する、本発明の化合物は、受容体結合部位の光親和性標識の研究に使用できる。また、本発明の化合物は、受容体活性試験において陽性対照として、候補薬剤のカプサイシン受容体との結合能力を測定するための標準として、又は陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）用若しくは単光子放射型コンピュータ断層撮影（ＳＰＥＣＴ）用の放射性追跡子としても使用できる。これらの方法は対象生物のカプサイシン受容体を特定化するために使用することができる。例えば、ＶＲ１調節剤を多種の公知の技術を用いて標識して（例えば、本明細書に記載されているように、トリチウムのような放射性核種で放射性標識し）、サンプルと共に適当な培養時間（例えば、まず最初に結合時間について試験して決定された時間）培養する。培養に続いて、結合しなかった化合物を除去して（例えば、洗浄によって）、結合した化合物を使用した標識に適した何れかの方法（例えば、放射性標識された化合物はオートラジオグラフィー又はシンチレーションカウントで；発光性の基及び蛍光性の基を検出するためには分光方法が使用できる）により検出する。対照として、標識された化合物及び大量の（例えば１０倍以上の）標識されていない化合物を含む対応のサンプルを同様の方法で処理する。テストサンプルの中に、対照中よりも多い量の検出可能な標識が残っていれば、テストサンプル中にカプサイシン受容体が存在することを示す。培養細胞又は組織サンプル中のカプサイシン受容体の受容体オートラジオグラフィー（受容体マッピング）を含む検出試験は、Kuhar による記載（Current Protocols in Pharmacology (1988) John Wiley & Sons, New York の section 8.1.1〜8.1.9）のようにして行うことができる。
【０１９６】
本発明の化合物は、周知の各種細胞分離方法にも使用できる。例えば、調節剤を、固定化のための親和性リガンドとして用いるために、組織培養のプレート又はその他の支持体の内部表面に結合させ、それによりインビトロでカプサイシン受容体を単離（例えば、カプサイシン受容体を発現する細胞を単離する）させてもよい。一つの好ましい態様では、フルオレセインのような蛍光マーカーに結合させた調節剤を細胞に接触させ、次いでこれを蛍光活性化細胞選別（ＦＡＣＳ）によって分析（又は単離）する。
【０１９７】
本発明のＶＲ１調節剤は更に、カプサイシン受容体に結合するその他の薬剤を同定するための試験に使用できる。一般に、このような試験は、結合した標識化ＶＲ１調節剤が、テスト化合物によって置き換えられる、標準の競合結合試験である。つまり、このような試験は、（ａ）ＶＲ１調節剤がカプサイシン受容体と結合可能な条件下で、カプサイシン受容体を本発明の放射性標識されたＶＲ１調節剤に接触させて、これにより結合した標識ＶＲ１調節剤を生成する；（ｂ）テスト薬剤の非存在下での、結合した標識ＶＲ１調節剤の量に相当するシグナルを検出する；（ｃ）結合した標識ＶＲ１調節剤を、テスト薬剤と接触させる；（ｄ）テスト薬剤の存在下での、結合した標識ＶＲ１調節剤の量に相当するシグナルを検出する；そして（ｅ）工程（ｂ）で検出されるシグナルと比較して、工程（ｄ）で検出されるシグナルの減少を測定する；ことによって実施される。
【０１９８】
以下の実施例は、説明の目的で提供されているものであり、それらによって本発明は何ら制限されるものではない。特に明記されない限り、全ての試薬及び溶媒は、標準の商用等級であり、更に精製せずに使用した。通常の改変方法を用いて、出発物質を変えてもよく、追加の工程を採用して、本明細書で提供されるその他の化合物を製造することができる。
【実施例】
【０１９９】
下記の実施例に挙げられている質量分析の値は、Ｗａｔｅｒｓ６００ポンプ、Ｗａｔｅｒｓ９９６フォトダイオード配列検出器、Ｇｉｌｓｏｎ２１５オートサンプラー、及びＧｉｌｓｏｎ８４１マイクロインジェクターを取り付けた、Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  Ｔｉｍｅ−ｏｆ−Ｆｌｉｇｈｔ ＬＣＴを用い、１５Ｖ又は３０Ｖのコーン電圧で、陽イオンモードによって得られるエレクトロスプレーＭＳである。ＭａｓｓＬｙｎｘ（Advanced Chemistry Development, Inc; Toronto, Canada）のバージョン４．０ ソフトウェアをデータ収集及び分析に用いた。１マイクロリットル容量のサンプルを、５０ｘ４．６ｍｍの Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ ＳｐｅｅｄＲＯＤ Ｃ１８カラム上に注入し、６ｍｌ／ｍｉｎの流速で、２相線形勾配を用いて溶出する。サンプルを、２２０〜３４０ｎｍのＵＶ範囲における総吸収量を用いて検出する。
【０２００】
溶出条件は、
移動相Ａ：  ９５／５／０．０５    水／メタノール／ＴＦＡ
移動相Ｂ：  ５／９５／０．０２５  水／メタノール／ＴＦＡ
勾配：                時間（分）     ％Ｂ  
０                  １０
０．５            １００
１．２            １００
１．２１            １０
注入から注入までの総ランタイムは２分である。
【実施例１】
【０２０１】
代表的な中間体の製造
この実施例は、２−フェノキシピリミジノン誘導体の合成で用いる代表的な中間体の製造を説明する。
Ａ．３−ニトリロアラニンエチルエステル
【０２０２】
【化０３１】
0005421108.tif 000032
【０２０３】
シアノシュウ酸エチル−２−オキシム（５０ｇ、３５２ミリモル）と水（４４０ｍＬ）の混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３４０ｍＬ）で注意深く処理した後、ヒドロ亜硫酸ナトリウム（１６５ｇ、９５０ミリモル）を少量づつ加える。次いで反応液を３５℃の内部温度まで３５ｍｉｎ加熱する。ＲＴまで冷却した後、反応液をＮａＣｌ（約２５０ｇ）で飽和して、ＣＨ２Ｃｌ２（６×１５０ｍＬ）で抽出する。合わせたＣＨ２Ｃｌ２抽出液を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過して、真空下で濃縮すると、標題の化合物が褐色油状物として得られる。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：４．４３（１Ｈ、Ｓ）、４．３４（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、２．３０（２Ｈ、ｂｓ）、１．３５（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）。
Ｂ．５−アミノ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチル
【０２０４】
【化０３２】
0005421108.tif 000033
【０２０５】
アセトニトリル（３４０ｍＬ）中の３−ニトリロアラニンエチルエステル（２６．７ｇ、２０８ミリモル）及びオルトギ酸トリエチル（３４．６ｍＬ、２０８ミリモル）の混合物を９０℃に加熱して、７０ｍｉｎ撹拌する。ＲＴまで冷却した後、メチルアミン（３３ｗｔ％のＥｔＯＨ溶液の２５．９ｍＬ、２０８ミリモル）を加えて、ＲＴで２０ｈ撹拌する。次いで反応混合物を真空下で濃縮して、これを１ＮのＨＣｌ（約２００ｍＬ）に溶解する。水溶液をＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍＬ）で洗浄し、固体のＮａＨＣＯ３でｐＨ＝９〜１０に塩基性化して、ＣＨ２Ｃｌ２（５×１００ｍＬ）で抽出する。合わせたＣＨ２Ｃｌ２抽出液を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過し、濃縮すると、褐色の固体が得られる。この固体をＥｔＯＡｃ中でスラリーにし、ろ過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄すると標題の化合物がオフホワイトの固体として得られる。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：７．０３（１Ｈ、ｓ）、４．８８（２Ｈ、ｂｓ）、４．３３（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、３．４５（３Ｈ、ｓ）、１．３７（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）。
Ｃ．１−（４−フルオロフェニル）−９−メチル−２−チオキソ−１，２，３，９−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン・塩酸塩
【０２０６】
【化０３３】
0005421108.tif 000034
【０２０７】
５−アミノ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチル（８．４５ｇ、０．０５モル）及び４−フルオロフェニルイソチオシアネート（７．６５ｇ、０．０５モル）を、ピリジン（１２５ｍＬ）中、４５℃で２０ｈ撹拌する。反応混合物を真空下で濃縮し、氷冷水を加えて希釈する。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２×２５０ｍＬ）で抽出し、水（２００ｍＬ）で洗浄して、ＭｇＳＯ４で乾燥する。ろ液を真空下で蒸発させると、赤橙色の粘性油状物として粗製の中間体が得られる。この油状物を１％の水酸化ナトリウム水溶液（３００ｍＬ）中でスラリーにして、９０℃に２０ｈ加熱する。反応混合物を冷却して、固体をろ過する。ろ液を真空下で蒸発させて容量を減らす（１００ｍＬ）。混合物を濃ＨＣｌを用いてｐＨ４．０に酸性化してＲＴに１晩放置する。分離した黄色の固体をろ過して７０℃で乾燥すると、標題の化合物が得られる。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．８（１Ｈ、ｓ）、７．２−７．４（４Ｈ、ｍ）、３．７４（３Ｈ、ｓ）。
Ｄ．２−クロロ−１（４−フルオロフェニル）−９−エチル−１，９−ジヒドロ６Ｈ−プリン−６−オン
【０２０８】
【化０３４】
0005421108.tif 000035
【０２０９】
１−（４−フルオロフェニル）−９−メチル−２−チオキソ−１，２，３，９−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン・塩酸塩（６．５ｇ、０．０２１モル）を大過剰量のオキシ塩化リン（１５０ｍＬ）に懸濁して１３５℃にて４０ｈ加熱する。反応混合物を冷却し、真空下で蒸発させて、トルエンで２回共沸混合する。得られる粘着性のある褐色油状物をＤＣＭ（２００ｍＬ）に溶解してから、飽和ＮＡＨＣＯ３（水溶液）で中和する。水層をＤＣＭ（２×２００ｍＬ）で抽出して乾燥（ＭｇＳＯ４）する。乾燥した抽出液をろ過して真空下で濃縮すると、粗製の生成物が淡褐色の固体として得られる。粗生成物を１〜２．５％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製すると、標題の化合物が白色の固体として得られる。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：７．７５（１Ｈ、ｓ）、７．２−７．３５（４Ｈ、ｍ）、３．８５（３Ｈ、ｓ）。
Ｅ．３−アミノピリジン−２−カルボン酸エチル
【０２１０】
【化０３５】
0005421108.tif 000036
【０２１１】
ＥｔＯＨ（２６ｍＬ）の３−アミノピリジン−２−カルボン酸（６．４ｇ、４６．３ミリモル）と濃硫酸（８ｍＬ）の混合物を２日間加熱還流する。冷却後、混合物を約１５〜２０ｍＬまで濃縮して、２０ｇの氷へ注ぐ。氷浴中で冷却しながら、濃ＮＨ４ＯＨで混合物をｐＨ８〜９に塩基性化する。得られる褐色の沈殿物をろ過して除いて、ろ液をエーテル（４×６０ｍＬ）で抽出する。合わせたエーテル抽出液を食塩水（４×６０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過して、蒸発させると、黄色／褐色の固体が得られる。この固体を上記のろ過で得られるものと合わせて、冷エーテルを用いて粉末化すると、標題の化合物が淡褐色の固体として得られる。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：８．０８（１Ｈ、ｍ）、７．２１（１Ｈ、ｍ）、７．０３（１Ｈ、ｍ）、５．７４（２Ｈ、ｂｓ）、４．４４（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝７．２、６．９Ｈｚ）、１．４５（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）。
Ｆ．３−（４−フルオロフェニル）−２−チオキソ−２，３−ジヒドロピリド[３，２−ｄ]ピリミジン−４（１Ｈ）−オン
【０２１２】
【化０３６】
0005421108.tif 000037
【０２１３】
無水ピリジン（７ｍＬ）中の３−アミノピリジン−２−カルボン酸エチル（２．０ｇ、１２．０ミリモル）と４−フルオロフェニルイソチオシアネート（１．８４ｇ、１２．０ミリモル）の混合物を４５℃で２１ｈ撹拌する。冷却後、ピリミジンを真空下で蒸発させて、残渣に氷水を加える。得られる混合物をＥｔＯＡｃ中でスラリーにしてろ過すると、標題の化合物が白色の固体として得られる。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．５９（１Ｈ、ｍ）、７．７９（２Ｈ、ｍ）、７．３３（４Ｈ、ｍ）。
Ｇ．２−クロロ−３−（４−フルオロフェニル）ピリド[３，２−ｄ]ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【０２１４】
【化０３７】
0005421108.tif 000038
【０２１５】
３−（４−フルオロフェニル）−２−チオキソ−２，３−ジヒドロピリド[３，２−ｄ]ピリミジン−４（１Ｈ）−オン（２．６ｇ、９．５ミリモル）とＰＯＣｌ３（３０ｍＬ）の混合物を１３５℃に加熱して２日間撹拌する。ＲＴまで冷却後、過剰のＰＯＣｌ３を真空下で除去して、残渣をトルエンと２回共沸する。得られる粘着性の褐色油状物／固形物混合物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解して飽和ＮａＨＣＯ３でｐＨ７〜８に中和する。層を分離してＣＨ２Ｃｌ２層を乾燥（ＮａＳＯ４）し、ろ過して蒸発させると、褐色の粘着性固体が得られる。カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２から２０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２へ勾配）で精製すると、標題の化合物がオフホワイトの固体として得られる。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：８．９１（１Ｈ、ｍ）、８．０５（１Ｈ，ｍ）、７．７４（１Ｈ、ｍ）、７．２８（４Ｈ、ｍ）。
Ｈ．無水酢酸ギ酸
【０２１６】
無水酢酸（３５．９４ｇ、３５２ミリモル）及びギ酸（１６．２０ｇ、３５２ミリモル）を丸底フラスコに入れて、５５℃にて３ｈ加熱する。反応混合物を更には精製せずに、実施例１Ｉで用いる。
Ｉ．Ｎ−ホルミル−３−ニトリロアラニンエチルエステル
【０２１７】
【化０３８】
0005421108.tif 000039
【０２１８】
３−ニトリロアラニンエチルエステルを無水エーテル（２００ｍＬ）に溶解して、氷／水浴で冷却する。無水酢酸ギ酸（上記のようにして混合物として製造する）を滴下する。添加が終了したら、反応混合物をＲＴまで暖めてＲＴで１晩撹拌する。殆どの揮発性物質を真空下で除去して、残った溶媒をトルエン（１００ｍＬ×４）と共に蒸発する。得られる赤色の油状物をエーテル中で引っ掻いて沈殿させて、得られる固体をエーテル中で再結晶すると、標題の化合物が白色の固体として得られる。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：８．３２（１Ｈ、ｓ）、７．２６（１Ｈ、ｓ）、６．４６（１Ｈ、ｂｓ）、５．５６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、４．３９（２Ｈ、ｑ）、１．３７（３Ｈ、ｔ）。
Ｊ．５−アミノ−１，３−チアゾール−４−カルボン酸エチル
【０２１９】
【化０３９】
0005421108.tif 000040
【０２２０】
Ｎ−ホルミル−３−ニトリロアラニンエチルエステル（１１．２２ｇ、７１．８６ミリモル）を無水ベンゼン（２２０ｍＬ）に溶解する。ローソン試薬（１４．５３ｇ、３５．９３ミリモル）を加えた後、懸濁液を２４ｈ還流する。殆どの溶媒を真空下で除去して、粘性の赤色残渣をシリカゲルに吸着して、シリカゲルカラムにロードする（溶出溶媒：ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝５０：５０）。標題化合物が黄色の固体として得られる。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：７．８７（１Ｈ、ｓ）、７．２６（１Ｈ、ｓ）、６．０１（２Ｈ、ｂｒｏａｄ ｓ）、４．３８（２Ｈ、ｑ）、１．４１（３Ｈ、ｔ）。
Ｋ．６−（４−フルオロフェニル）−５−メルカプト[１，３]チアゾロ[５，４−ｄ]ピリミジン−７（６Ｈ）−オン・塩酸塩
【０２２１】
【化０４０】
0005421108.tif 000041
【０２２２】
５−アミノ−１，３−チアゾール−４−カルボン酸エチル（１．０５ｇ、６．１０ミリモル）及び４−フルオロフェニルイソチオシアネート（０．９３ｇ、６．１０ミリモル）をピリジン（３．５ｍＬ）に加えて、４５℃にて１５時間加熱する。殆どの溶媒を真空下で除去して、得られる黄色の固体をＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）に溶解し、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ×２）及び食塩水（２０ｍＬ×２）で洗浄する。ＣＨ２Ｃｌ２層をＭｇＳＯ４で乾燥して溶媒を減圧下で除去する。得られる残渣を１％のＮａＯＨ溶液（３７ｍＬ）で処理して９０℃にて１５ｈ加熱する。反応混合物をろ過してろ液に濃ＨＣｌを加えてｐＨ３に調整する。殆どの水を真空下で除去し、分離する黄色の固体をろ過して乾燥すると、標題の化合物が黄色の固体として得られる。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．９０（１Ｈ、ｓ）、７．３１（４Ｈ、ｍ）。
Ｌ．５−クロロ−６−（４−フルオロフェニル）[１，３]チアゾロ[５，４−ｄ]ピリミジン−７（６Ｈ）−オン
【０２２３】
【化０４１】
0005421108.tif 000042
【０２２４】
６−（４−フルオロフェニル）−５−メルカプト[１，３]チアゾロ[５，４−ｄ]ピリミジン−７（６Ｈ）−オン・塩酸塩（０．２ｇ、０．６３３ミリモル）をＰＯＣｌ３（１０ｍＬ）に加えて、得られる溶液を１３５℃で４１ｈ還流する。殆どの揮発性物質を減圧下で除去して残余の溶媒をトルエン（５０ｍＬ×３）と共蒸発する。得られる暗色の固体をＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１００ｍＬ×５）、食塩水（５０ｍＬ×２）で洗浄して、ＭｇＳＯ４で乾燥する。溶媒を除去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝５０：５０）を行うと、標題の化合物が黄色の固体として得られる。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：８．８８（１Ｈ、ｓ）、７．２６（４Ｈ、ｍ）。
Ｍ．１−（４−ブロモフェニル）−２−メルカプト−９−メチル−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン・塩酸塩
【０２２５】
【化０４２】
0005421108.tif 000043
【０２２６】
５−アミノ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチル（３．５０ｇ、２０．６９ミリモル）及び４−ブロモフェニルイソチオシアネート（４．４３ｇ、２０．６９ミリモル）をピリジン（１２ｍＬ）に加える。溶液を４５℃にて３ｈ加熱する。殆どの溶媒を真空下で除去して、得られる固体をＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）に溶解する。ＣＨ２Ｃｌ２溶液を水（３０ｍＬ×２）、食塩水（３０ｍＬ×２）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥して、真空下で濃縮する。得られる黄色の固体を１％ＮａＯＨ水溶液（１２５ｍＬ）で処理して９０℃にて１８ｈ加熱する。反応混合物をろ過して、ろ液に濃ＨＣｌを加えてｐＨを３に調整する。殆どの水を減圧下で除去する。得られる固体をろ取して、固体をトルエン（３０ｍＬ×３）で共沸すると、標題の化合物が黄色の固体として得られる。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ：８．１０（１Ｈ、ｓ）、７．６５（２Ｈ、ｄ）、７．１４（１Ｈ、ｄ）、３．８５（３Ｈ、ｓ）。
Ｎ．１−（４−ブロモフェニル）−２−クロロ−９−メチル−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン
【０２２７】
【化０４３】
0005421108.tif 000044
【０２２８】
１−（４−ブロモフェニル）−２−メルカプト−９−メチル−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン・塩酸塩（２．０５ｇ、５．４９ミリモル）をＰＯＣｌ３（８７ｍＬ）に加えて、得られる溶液を１３５℃で３８ｈ還流する。殆どの揮発性物質を減圧下で除去して残余の溶媒をトルエン（５０ｍＬ×３）と共蒸発する。得られる暗色の固体をＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１００ｍＬ×５）、食塩水（５０ｍＬ×２）で洗浄してＭｇＳＯ４で乾燥する。溶媒を真空下で除去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝５０：５０）を行うと、標題の化合物が黄色の固体として得られる。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：７．５１（１Ｈ、ｓ）、７．６７（２Ｈ、ｄ）、７．１４（２Ｈ、ｄ）、３．８３（３Ｈ、ｓ）。
ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：３４０．９０（Ｍ＋）。
【実施例２】
【０２２９】
代表的な２−フェノキシピリミジノン誘導体の合成
Ａ．１−（４−ブロモフェニル）−９−メチル−２−（２，３，４−トリフルオロフェノキシ）−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン（化合物１）
【０２３０】
【化０４４】
0005421108.tif 000045
【０２３１】
１−（４−ブロモフェニル）−２−クロロ−９−メチル−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン（１５０ｍｇ、０．４４１７ミリモル）及び２，３，４−トリフルオロフェノール（１３０．８ｍｇ、０．８８３４ミリモル）をバイアルに加えて、封印した（下）混合物を１４０℃にて２３ｈ加熱撹拌する。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２＝０．５：９９．５）を行うと、標題の化合物が白色の固体として得られる。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：７．６６（３Ｈ、ｍ）、７．２４（２Ｈ、ｍ）、７．００（２Ｈ、ｍ）、３．５８（３Ｈ、ｓ）。
ＭＳ（Ｍ＋１）：４５１．０８；ＲＴ＝１．３１ｍｉｎ。
実施例６に記載のようにして測定されるＩＣ５０値は１００ナノモル以下である。
Ｂ．１−（４−フルオロフェニル）−９−メチル−２−（３，４，５−トリフルオロフェノキシ）−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン（化合物２）
【０２３２】
【化０４５】
0005421108.tif 000046
【０２３３】
２−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−９−エチル−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン（５５．６ｍｇ、０．２０ミリモル）及び３，４，５−トリフルオロフェノール（０．４０ミリモル）の混合物を１４０℃に３６ｈ加熱する。ＲＴまで冷却した後、粗製の混合物を分取ＨＰＬＣで精製すると、標題の化合物が白色の固体として得られる。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．９８（１Ｈ、ｓ）、７．５５（２Ｈ、ｍ）、７．４５（２Ｈ、ｍ）、７．３４（２Ｈ、ｍ）、３．５３（３Ｈ、ｓ）。
ＭＳ（Ｍ＋１）：３９１．０５；ＲＴ＝０．７８ｍｉｎ。
Ｃ．３−（４−フルオロフェニル）−２−[２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ]ピリド[３，２−Ｄ]ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（化合物３）
【０２３４】
【化０４６】
0005421108.tif 000047
【０２３５】
２−クロロ−３−（４−フルオロフェニル）ピリド[３，２−Ｄ]ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（５５ｍｇ、０．２０ミリモル）と２−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェノール（５０μｌ、０．４０ミリモル）の混合物を１４０℃に１８時間加熱する。ＲＴまで冷却した後、粗製の混合物をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２から２０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２へ勾配）で精製すると、標題の化合物が白色の固体として得られる。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．７１（１Ｈ、ｍ）、７．８３（２Ｈ、ｍ）、７．７０（４Ｈ、ｍ）、７．４５（３Ｈ、ｍ）。
ＭＳ（Ｍ＋１）：４２０．０７；ＲＴ＝１．１３ｍｉｎ。
Ｄ．５−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−６−（４−フルオロフェニル）[１，３]チアゾロ[５，４−ｄ]ピリミジン−７（６Ｈ）−オン（化合物４）
【０２３６】
【化０４７】
0005421108.tif 000048
【０２３７】
５−クロロ−６−（４−フルオロフェニル）[１，３]チアゾロ[５，４−ｄ]ピリミジン−７（６Ｈ）−オン（０．２ミリモル）及び２，４−ジフルオロフェノール（０．４ミリモル）をバイアルに入れて封印した混合物を１４０℃にて４８時間加熱撹拌する。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２＝０．５：９９．５）を行うと、標題の化合物が微黄色の固体として得られる。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：８．７０（１Ｈ、ｓ）、７．３６（２Ｈ、ｍ）、７．２６（２Ｈ、ｍ）、７．１４（１Ｈ、ｍ）、６．９４（２Ｈ、ｍ）。
ＭＳ（Ｍ＋１）：３７６．０３；ＲＴ＝１．３３ｍｉｎ。
Ｅ．４−[９−メチル−６−オキソ−２−（２，３，４−トリフルオロフェノキシ）−６，９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−１−イル]ベンゾニトリル（化合物５）
【０２３８】
【化０４８】
0005421108.tif 000049
【０２３９】
１−（４−ブロモフェニル）−９−メチル−２−（２，３，４−トリフルオロフェノキシ）−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン（６８ｍｇ、０．１５０７ミリモル）、Ｚｎ（ＣＮ）２（１０．６ｍｇ、０．０９０４ミリモル）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４．１ｍｇ、０．００４５ミリモル）及び１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（５．０ｍｇ、０．００９０ミリモル）をＤＭＦ（１．２ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．０１２ｍＬ）に加える。混合物をＮ２で３ｍｉｎパージしてから、１２０℃にて１８ｈ加熱する。混合物をセライトに通す。水（３０ｍＬ）を加えて得られる混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ×４）で抽出する。ＣＨ２Ｃｌ２をＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空下で除去する。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２＝２：９８）で精製すると、標題の化合物が褐色の固体として得られる。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：７．８６（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．６５（１Ｈ、ｓ）、７．５３（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、６．９５（２Ｈ、ｍ）、３．５９（３Ｈ、ｓ）。
ＭＳ（Ｍ＋１）：３９８．０３；ＲＴ＝１．２２ｍｉｎ。
Ｆ．１−（６−クロロピリジン−３−イル）−９−メチル−２−（３，４，５−トリフルオロフェノキシ）−１Ｈ−プリン−６（９Ｈ）−オン（化合物６）
工程１．２−ヒドロキシ−１−（６−クロロピリジン−３−イル）−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン
【０２４０】
【化０４９】
0005421108.tif 000050
【０２４１】
５−アミノ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチル（１．０ｇ、０．００６モル）、２−クロロ−５−イソシアノピリジン（１．０ｇ、０．００６モル）及びＤＭＡＰ（０．４ｇ、０．００３モル）をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）に懸濁して、得られる反応混合物を１晩還流する。反応混合物をろ過し、ＥｔＯＡｃで洗浄して、真空下で濃縮する。白色の残渣を１％のＮａＯＨ溶液（５３ｍＬ）に懸濁して９０℃で２０ｈ撹拌する。反応混合物を６ＮのＨＣｌで中和してＤＣＭで抽出すると、標題の化合物が得られる。
工程２．２−クロロ−１−（６−クロロピリジン−３−イル）−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン
【０２４２】
【化０５０】
0005421108.tif 000051
【０２４３】
上記反応で得られる２−ヒドロキシ−１−（６−クロロピリジン−３−イル）−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オンを大過剰のオキシ塩化リン（１５０ｍＬ）に懸濁して、１３５℃に２４時間加熱する。反応混合物を冷却し、真空下で蒸発させて、追加のトルエンを加えて減圧下で蒸発させる（２回）。得られる粘着性の褐色油状物をＤＣＭ（２００ｍＬ）に溶解して、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）で中和する。水層をＤＣＭ（２×２００ｍＬ）で抽出して、乾燥（ＭｇＳＯ４）する。乾燥した抽出液をろ過して、真空下で濃縮すると、粗製生成物が淡褐色の固体として得られる。粗生成物を、１〜２．５％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製すると、標題の化合物が白色の固体として得られる。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：８．３３（１Ｈ、ｓ）、７．７８（１Ｈ、ｓ）、７．５８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）、７．５３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）。
工程３．１−（６−クロロピリジン−３−イル）−９−メチル−２−（３，４，５−トリフルオロフェノキシ）−１Ｈ−プリン−６（９Ｈ）−オン（化合物６）
【０２４４】
【化０５１】
0005421108.tif 000052
【０２４５】
ＫＯｔＢｕの１．０Ｍイソプロパノール（２ｍＬ）を３，４，５−トリフルオロフェノール溶液（０．２９ｇ、１．８６ミリモル）に加えてＲＴで２０ｍｉｎ撹拌する．得られるフェノキシド溶液に２−クロロ−１−（６−クロロピリジン−３−イル）−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン（０．５ｇ、１．６９ミリモル）のジメチルアセトアミド（３ｍＬ）溶液を加えて、得られる混合物を５０℃で１晩撹拌する。得られる反応混合物を冷却して飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で反応を停止し、ＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出して、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）する。有機層をろ過して、真空下で濃縮すると、粗製の生成物が淡褐色の固体として得られる。粗製の生成物を、５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーで更に精製すると、標題の化合物が白色の固体として得られる。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：８．４１（１Ｈ、ｓ）、７．５５〜７．８１（２Ｈ、ｍ）、７．４（１Ｈ、ｂｒｓ）、６．７１〜７．０２（２Ｈ、ｍ）、３．８５（３Ｈ、ｓ）。
ＭＳ（Ｍ＋１）：４０８．０４；ＲＴ＝１．４８ｍｉｎ。
実施例６に記載のようにして測定されるＩＣ５０値は１００ナノモル以下である。
Ｇ．５−（９−メチル−６−オキソ−２−（３，４，５−トリフルオロフェノキシ）−６Ｈ−プリン−１（９Ｈ）−イル）ピコリノニトリル（化合物７）
【０２４６】
【化０５２】
0005421108.tif 000053
【０２４７】
１−（６−クロロピリジン−３−イル）−９−メチル−２−（３，４，５−トリフルオロフェノキシ）−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン（０．３ｇ、０．７３ミリモル）、Ｚｎ（ＣＮ）２（０．４３ｍｇ、３．６５ミリモル）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０７ｇ、０．０７３ミリモル）及びＤＰＰＦ（０．０４ｇ、０．０７３ミリモル）をＤＭＦ（３ｍＬ）に加える。混合物をＮ２で３ｍｉｎパージしてから、１２０℃にて１８時間加熱する。水（２０ｍＬ）を加えて得られる混合物をＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出する。有機層をセライト及びＮａ２ＳＯ４に通して、溶媒を真空下で除去する。粗製の生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２＝２：９８）で精製すると、標題の化合物が白色の固体として得られる。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：８．７１（１Ｈ、ｓ）、７．９０（２Ｈ、ｓ）、７．６８（１Ｈ、ｓ）、７．２５（２Ｈ、ｓ）、６．８５〜６．８９（２Ｈ、ｍ）、３．６５（３Ｈ，ｓ）。
ＭＳ（Ｍ＋１）：３９９．０７；ＲＴ＝１．４１ｍｉｎ。
実施例６に記載のようにして測定されるＩＣ５０値は１００ナノモル以下である。
【実施例３】
【０２４８】
追加の代表的な２−フェノキシピリミジノン誘導体
出発物質を変更すること、また、追加の工程を導入することによる通常の修飾方法を用いて、本明細書のその他の化合物を製造することができる。表Ｉに記載されている化合物は、このような方法を用いて製造される。表Ｉ中の「ＩＣ５０」と表示されている欄の「＊」は、実施例６に記載されているようにして測定されたＩＣ５０値が、１００ナノモル以下であることを示している（すなわち、カプサイシンに暴露している細胞の蛍光応答を５０％減少させるのに必要なそのような化合物の濃度が、１００ナノモル以下である）。上記のようにして得られるマススペクトルのデータは、「ＭＳ」と表してある欄に、Ｍ＋１として示し、そして保持時間は、「ＲＴ」と表してある欄に、分で示してある。
【０２４９】
【化０５３】
0005421108.tif 000054
【０２５０】
【化０５４】
0005421108.tif 000055
【０２５１】
【化０５５】
0005421108.tif 000056
【０２５２】
【化０５６】
0005421108.tif 000057
【０２５３】
【化０５７】
0005421108.tif 000058
【０２５４】
【化０５８】
0005421108.tif 000059
【０２５５】
【化０５９】
0005421108.tif 000060
【０２５６】
【化０６０】
0005421108.tif 000061
【０２５７】
【化０６１】
0005421108.tif 000062
【０２５８】
【化０６２】
0005421108.tif 000063
【０２５９】
【化０６３】
0005421108.tif 000064
【実施例４】
【０２６０】
ＶＲ１導入細胞及び膜調合液
この実施例は、カプサイシン結合試験（実施例５）で用いるためのＶＲ１導入細胞及びＶＲ１含有膜調合液の調製を説明している。
【０２６１】
ヒトカプサイシン受容体（米国特許第６，４８２，６１１号の配列番号１、２又は３）の全長をコードするｃＤＮＡを、哺乳動物の細胞中で組み換え体を発現させるために、プラスミドｐＢＫ−ＣＭＶ（Stratagene、 La Jolla, CA）にサブクローンする。
【０２６２】
ヒト胎児腎細胞（ＨＥＫ２９３）に、標準の方法を用いて、ヒトカプサイシン受容体の全長をコードするｐＢＫ−ＣＭＶ発現構築物を導入する。導入された細胞をＧ４１８（４００μｇ／ｍｌ）を含有する培地で２週間培養して選択し、安定に導入された細胞の集合（pool）を得る。この集合から独立したクローンを限界希釈法によって単離して、次の実験に用いる、安定にクローン化された細胞系を得る。
【０２６３】
放射性リガンド結合試験のために、細胞をＴ１７５細胞培養フラスコ中の抗生物質を含有しない培地に播種して約９０％になるまで増殖させる。次いで、フラスコをＰＢＳで洗浄し、５ｍＭのＥＤＴＡを含有するＰＢＳ中に細胞を集める。細胞を緩やかに遠心分離してペレット状にし、試験まで−８０℃で保管する。
【０２６４】
先の凍結した細胞を、組織ホモジナイザーを用いて氷冷したＨＥＰＥＳホモジナイズ緩衝液（５ｍＭのＫＣｌ５、５．８ｍＭのＮａＣｌ、０．７５ｍＭのＣａＣｌ２、２ｍＭのＭｇＣｌ２、３２０ｍＭの蔗糖、及び１０ｍＭのＨＥＰＥＳ；ｐＨ７．４）中でバラバラにする。組織のホモジネートはまず１０００×ｇ（４℃）で１０分間遠心分離して核画分及び破片を除去し、次いで最初の遠心分離の上澄液をさらに３５，０００×ｇ（４℃）で３０分遠心分離して、部分的に精製された膜画分を得る。膜は試験前に再度ＨＥＰＥＳホモジナイズ緩衝液に懸濁する。この膜ホモジネートの１アリコートを、ブラッドフォード法（Bradford method ：BIO-RAD Protein Assay Kit, #500-0001, BIO-RAD, Hercules, CA）による蛋白濃度測定に用いる。
【実施例５】
【０２６５】
カプサイシン受容体結合試験
この実施例は、化合物のカプサイシン（ＶＲ１）受容体に対する結合親和性を測定するために用いることができる、代表的なカプサイシン受容体結合試験を説明するものである。
【０２６６】
［３Ｈ］レジニフェラトキシン（ＲＴＸ）を用いる結合の検討は、実質的には、Szallasi and Blumberg (1992）（ J. Pharmacol. Exp. Ter. 262: 883-888）に記載されているように実施される。この手順では、結合反応の終了後にウシα１酸性糖タンパク（１管あたり１００μｇ）を添加することによって非特異的なＲＴＸ結合を減少させる。
【０２６７】
［３Ｈ］ＲＴＸ（３７Ｃｉ／ｍｍｏｌ）は、Chemical Synthesis and Analysis Laboratory（National Cancer Institute-Fredrick Cancer Research and Development Center, Fredric, MD）で合成されたものを入手する。また、［３Ｈ］ＲＴＸは、一般業者（例えば、Amersham Pharmacia Biotech, Inc.; Piscataway, NJ ）からも入手できる。
【０２６８】
実施例４の膜ホモジネートを前述のように遠心分離して、蛋白濃度が３３３μｇ／ｍｌになるように、ホモジネート緩衝液に再懸濁する。結合試験用の混合物は氷の上に備え付けられ、［３Ｈ］ＲＴＸ（比活性：２２００ｍＣｉ／ｍｌ）、２μｌの非放射性のテスト化合物、０．２５ｍｇ／ｍｌのウシ血清アルブミン（コーンフラクションＶ）、及び５×１０４〜１×１０５個のＶＲ１導入細胞を含有している。上記の氷冷ＨＥＰＥＳホモジネート緩衝液（ｐＨ７．４）で、最終容量を５００μｌ（競合結合試験用）又は１，０００μｌ（飽和結合試験用）に調整する。非特異的結合は、１μＭの非放射性のＲＴＸ（ALexis Corp.; San Diego, CA）が存在する時に生じるものであると定義する。結合を飽和させるために、［３Ｈ］ＲＴＸを、１〜２倍希釈にて、７〜１，０００ｐＭの濃度範囲で添加する。一般に、飽和結合曲線当り１１個の濃度ポイントが収集される。
【０２６９】
競合結合試験は、６０ｐＭの［３Ｈ］ＲＴＸ及び各種の濃度のテスト化合物の存在下で実施される。結合反応は、試験混合物を３７℃の水浴槽に移したときに始まり、６０分間培養した後、管を氷の上で冷却して終了する。膜に結合したＲＴＸは、使用する２時間前に１．０％のＰＥＩ（ポリエチレンイミン）に予備浸漬したＷＡＬＬＡＣグラスファイバーフィルター（PERKIN-ELMER, Gaithersburg, MD）でろ過して非結合物から分離し、同様にα１酸性糖タンパクに結合したＲＴＸからも分離する。フィルターを一晩乾燥して、ＷＡＬＬＡＣ  ＢＥＴＡ  ＳＣＩＮＴシンチレーション液を添加した後に、ＷＡＬＬＡＣ  １２０５  ＢＥＴＡ  ＰＬＡＴＥカウンターでカウントする。
【０２７０】
平衡結合変数は、Ｓｚａｌｌａｓｉらの（J. Pharmacol. Exp. Ther. 266: 678-683 (1993)）に記載のように、コンピュータプログラムＦＩＴ Ｐ（Biosoft, Ferguson, MO）を用いて、アロステリックのヒルの式を測定値に当てはめて算出する。本発明の化合物は、当該試験において、一般にカプサイシン受容体に対して１μＭ、１００ｎＭ、５０ｎＭ、２５ｎＭ、１０ｎＭ又は１ｎＭ未満のＫｉ値を示す。
【実施例６】
【０２７１】
カルシウム非固定化試験
この実施例は、テスト化合物の作動薬及び拮抗薬の活性を評価するために用いる代表的なカルシウム非固定化試験を説明するものである。
【０２７２】
発現プラスミドを導入してヒトカプサイシン受容体を発現している細胞（実施例４に記載のような）を、ＦＡＬＣＯＮの壁が黒く、底が透明な、９６ウェルプレート（#3904, BECTON-DICKINSON, Franklin Lakes, NJ）に播種し、７０〜９０％集密になるまで増殖させる。９６ウェルプレートから培養液をとり除き、ＦＬＵＯ−３ ＡＭカルシウム感受性染料（Molecular Probes, Eugene, OR）をそれぞれのウェルに加える（染料溶液：ＦＬＵＯ−３ ＡＭ（１ｍｇ）、ＤＭＳＯ（４４０μｌ）及び２０％のプルロン酸のＤＭＳＯ溶液（４４０μｌ）を、クレブス−リンガーＨＥＰＥＳ（ＫＲＨ）緩衝液（２５ｍＭのＨＥＰＥＳ、５ｍＭのＫＣｌ、０．９６ｍＭのＮａＨ２ＰＯ４、１ｍＭのＭｇＳＯ４、２ｍＭのＣａＣｌ２、５ｍＭのグルコース、１ｍＭのプロベネシド、ｐＨ７．４）で１：２５０に希釈し、希釈液をウェル当たり５０μｌ加える）。プレートをアルミニウムホイルで覆って、５％のＣＯ２を含有する環境下、３７℃で１〜２時間培養する。培養後、プレートから染料を除き、細胞をＫＲＨ緩衝液で一回洗浄して、ＫＲＨ緩衝液に再懸濁する。
【０２７３】
（カプサイシンＥＣ５０値の算出）
カプサイシン受容体を発現している細胞において、カプサイシン又はその他のバニロイド作動薬に対するカルシウム非固定化の応答を作動させる又は拮抗させる、テスト化合物の能力を調べるために、先ず作動カプサイシンのＥＣ５０値を測定する。上記のようにして調製した、各ウェルの細胞に追加の２０μｌのＫＲＨ緩衝液及び１μｌのＤＭＳＯを加える。ＫＲＨ緩衝液中の１００μｌのカプサイシンを、ＦＬＩＰＲ装置により各ウェルに自動的に移す。カプサイシンが誘導するカルシウムの非固定化は、ＦＬＵＯＲＯＳＫＡＮ  ＡＳＣＥＮＴ（Labsystems; Franklin, MA）又はＦＬＩＰＲ（蛍光イメージングプレートリーダーシステム；Molecular Devices, Sunnyvale, CA）装置の何れかを用いて観察する。作動薬を適用してから３０秒〜６０秒後に得られるデータを用いて、カプサイシンの最終濃度が１ｎＭ〜３μＭに於ける、８点の濃度応答曲線を作成する。ＫＡＬＥＩＤＡＧＲＡＰＨソフトウェア（Synergy Software, Reading, PA）を使用して、このデータを式：
ｙ＝ａ＊（１／（１＋（ｂ／ｘ）ｃ））
に当てはめ、応答に対する５０％影響濃度（ＥＣ５０値）を算出する。この式において、ｙは最大蛍光シグナルであり、ｘは作動薬又は拮抗薬（この場合は、カプサイシン）の濃度であり、ａはＥｍａｘで、ｂはＥＣ５０値に対応し、そしてｃはヒル（Hill）係数である。
【０２７４】
（作動薬活性の測定）
テスト化合物をＤＭＳＯに溶解し、ＫＲＨ緩衝液で希釈し、直ちに、上記のように調製した細胞に加える。１００ｎＭのカプサイシン（おおよそＥＣ９０の濃度）を、陽性対照として同様の９６ウェルプレート中の細胞に加える。試験ウェル中のテスト化合物の最終濃度は０．１ｎＭ〜５μＭである。
【０２７５】
テスト化合物のカプサイシン受容体の作動薬として作用する能力を、化合物に誘発されてカプサイシン受容体を発現している細胞の蛍光応答を測定することにより、化合物濃度の関数として決定する。このデータを上記のように当てはめて、ＥＣ５０値を得る。一般に、このＥＣ５０値は、１マイクロモル未満、好ましくは１００ｎＭ未満、より好ましくは１０ｎＭ未満である。各テスト化合物の有効性の範囲も、１００ｎＭのカプサイシンが誘発する応答に対する、ある濃度（通常、１μＭ）のテスト化合物が誘発する応答の割合を算定することにより決定される。シグナルのパーセント（ＰＯＳ）と呼ばれる、この値は以下の式によって算出される：
ＰＯＳ＝１００＊テスト化合物による応答／１００ｎＭのカプサイシンによる応答
【０２７６】
この分析は、テスト化合物のヒトカプサイシン受容体作動薬としての能力及び有効性の両方の定量的な評価を提供する。ヒトカプサイシン受容体の作動薬は一般に、１００μＭ未満の濃度で、又は好ましくは１μＭ未満の濃度で、最も好ましくは１０ｎＭ未満の濃度で検出可能な応答を誘発する。ヒトカプサイシン受容体の有効性の範囲は、１μＭの濃度で、好ましくは３０ＰＯＳより大きく、より好ましくは８０ＰＯＳより大きい。ある作動薬は、以下に記載される試験において、化合物の４ｎＭ未満の濃度で、より好ましくは１０μＭ未満の濃度で、最も好ましくは１００μＭ以下の濃度で、検出可能な拮抗薬活性がないことが示されるように、実質的に拮抗薬活性がない。
【０２７７】
（拮抗薬活性の測定）
テスト化合物をＤＭＳＯに溶解し、試験ウェル中のテスト化合物の最終濃度が１μＭ〜５μＭになるように、２０μｌのＫＲＨ緩衝液で希釈して、上記のように調製した細胞に加える。調製細胞及びテスト化合物を含有する９６ウェルプレートを、暗所において室温で０．５〜６時間培養する。６時間を越えて培養を続けないことが重要である。蛍光応答を測定する直前に、上記のように測定したＥＣ５０値の２倍濃度の、ＫＲＨ緩衝液中のカプサイシン１００μｌを、９６ウェルプレートの各ウェルに、最終試料容量が２００μｌそして最終カプサイシン濃度がＥＣ５０値と等しくなるように、ＦＬＩＰＲ装置により自動的に加える。試験ウェル中のテスト化合物の最終濃度は、１μＭ〜５μＭである。カプサイシン受容体の拮抗薬は、対応する対照（すなわち、テスト化合物の非存在下に、ＥＣ５０値の２倍濃度のカプサイシンで処理した細胞）と比べて、１０マイクモル以下の濃度で、好ましくは１マイクモル以下の濃度で、この応答を少なくとも約２０％、好ましくは少なくとも約５０％、最も好ましくは少なくとも約８０％減少する。カプサイシンの存在下で、拮抗薬なしで観測される応答に対して、５０％の減少を示すのに必要な拮抗薬の濃度が、拮抗薬のＩＣ５０値であり、この値は１マイクロモル、１００ナノモル、１０ナノモル又は１ナノモル未満が好ましい。
【０２７８】
このデータを次のように分析する。先ず、陰性対照ウェル（作動性なし）からの平均最大相対蛍光単位（relative Fluorescent unit：ＲＦＵ）応答を、他の実験ウェエルのそれぞれについて検出した最大応答から引く（引き算する）。２番目に、陽性対照ウェル（作動性ウェル）について平均最大ＲＦＵ応答を計算する。次いで、それぞれのテスト化合物についての抑制パーセントを式：
抑制パーセント＝１００−１００×（試験細胞におけるピークシグナル／
対照細胞におけるピークシグナル）：
を用いて計算する。この抑制パー千トンデータをテスト化合物濃度の機能としてプロットして試験化合物のＩＣ５０を、例えば、ＫＡＬＥＩＤＡＧＲＡＰＨソフトウェア（Synergy Software, Reading, PA）を使用して、このデータを式：
ｙ＝ｍ１＊（１／（１＋（ｍ２／ｍ０）ｍ３））
に当てはめて計算する。式中の、ｙは阻害パーセントであり、ｍ０は作動薬の濃度であり、ｍ１は最大ＲＦＵであり、ｍ２はテスト化合物のＩＣ５０（作動薬の存在下で拮抗薬の非存在下で観察した応答と比較して、５０％の減少をもたらすのに必要な濃度）に対応し、そしてｍ３はヒル（Hill）係数である。また、テスト化合物のＩＣ５０は、ｘがｌｎ（テスト化合物の濃度）でｙがｌｎ（阻害パーセント／（１００−阻害パーセント）である直線回帰を用いて算出する。９０％より大きいかもしくは１５％未満の阻害パーセントを有するデータは避けて、回帰に用いない。この方法で計算したＩＣ５０は、ｅ（−遮断／勾配）である。
【０２７９】
ある好ましいＶＲ１調節剤は、上記試験において、化合物の４ｎＭ未満の濃度で、より好ましくは１０μＭ未満の濃度で、最も好ましくは１００μＭ以下の濃度で、検出可能な作動薬活性がないことが示されるように、実質的に作動薬活性がない拮抗薬である。
【実施例７】
【０２８０】
脊髄後根神経節細胞試験
この実施例は、化合物のＶＲ１拮抗薬又は作動薬活性を評価するための代表的な脊髄後根神経節細胞試験について説明する。
【０２８１】
ＤＲＧ（脊髄後根神経節）は新生児ラットから解剖して得、解離して、標準的な方法（Aguayo and White (1992) Brain Research 570: 61-67）を用いて培養する。４８時間培養した後、細胞を一回洗浄し、カルシウム感受性染料Ｆｌｕｏ４ＡＭ（２．５〜１０ｕｇ／ｍｌ；TefLabs, Austin, TX）と共に３０〜６０分間培養する。次いで細胞を一回洗浄する。細胞にカプサイシンを加えることにより、ＶＲ１に依存して細胞内のカルシウムレベルが増加するが、これを蛍光光度計によるＦｌｕｏ−４の蛍光の変化として監視する。６０〜１８０秒のデータを集めて最大蛍光シグナルを算定する。
【０２８２】
拮抗薬試験については、種々の濃度の化合物を細胞に加える。蛍光シグナルを化合物濃度の関数としてプロットして、カプサイシン活性化応答を５０％阻害するのに必要な濃度、又はＩＣ５０値を決定する。カプサイシン受容体の拮抗薬は、好ましくは１マイクロモル、１００ナノモル、１０ナノモル又は１ナノモル未満のＩＣ５０値を有している。
【０２８３】
作動薬試験については、種々の濃度の化合物をカプサイシンを添加していない細胞に加える。カプサイシン受容体の作動薬である化合物は、ＶＲ１に依存する細胞内のカルシウムレベルが増加するが、これは蛍光光度計によるＦｌｕｏ−４の蛍光の変化として監視する。ＥＣ５０値又はカプサイシン活性化応答の最大シグナルの５０％を達成するのに必要な濃度は、１マイクロモル未満、１００ナノモル未満又は１０ナノモル未満が好ましい。
【実施例８】
【０２８４】
疼痛緩和確認のための動物モデル
この実施例は、化合物がもたらす疼痛緩和の程度を評価する代表的な方法について説明している。
【０２８５】
Ａ．疼痛緩和試験
以下の方法は疼痛緩和を評価するために用いられる。
【０２８６】
（機械的異痛）
機械的異痛（無害の刺激に対する異常な応答）は本質的に、Ｃｈａｐｌａｎら（J. Neurosci. Methods 53: 55-63（1994)）並びに  Ｔａｌ及びＥｌｉａｖ（Pain 64 (3): 511-518 (1998)）に記載のようにして評価する。各種硬度を有する一組のフォン・フライのフィラメント（von Frey filaments：一般に、１組に８〜１４本のフィラメント）を、後足の足底面にフィラメントが曲がるのに十分な力で適用する。フィラメントを、この位置で３秒以内、又はラットが陽性の異痛応答を示すまで保持する。陽性の異痛応答とは、ラットが刺激された足を上げ、直ちに足を舐めるか振ることである。個々のフィラメントを適用する順序及び頻度は、ディクソンのアップダウン法を用いて決定する。試験は一組の内の中程度のヘアーから始め、最初に適用されたフィラメントでそれぞれ陰性又は陽性応答のどちらが得られたかによって、上行性又は下行性の連続法で次のフィラメントを適用する。
【０２８７】
このような化合物で処置されたラットが陽性の異痛応答を示すのに、非処置の又は賦形剤で処置された対照のラットに比べて、より硬い強度のフォン・フライのフィラメントでの刺激が必要であれば、化合物は機械的異痛様の症状の改善又は予防に有効であると言える。また更には、化合物を前投与又は後投与して動物の慢性疼痛の試験を実施することができる。このような試験において有効な化合物とは、化合物で処置する前に応答を引き起こす、又は、慢性疼痛であるが未処置のままか賦形剤で処置されている動物に応答を引き起こすフィラメントと較べて、化合物で処置した後に応答を引き起こすのに、より硬度の高いフィラメントを要するものである。テスト化合物は疼痛が発現する前又は後に投与する。疼痛発現の後にテスト化合物を投与する場合は、投与してから１０分〜３時間経過した後に試験を実施する。
【０２８８】
（機械的痛覚過敏）
機械的痛覚過敏（疼痛刺激に対する誇張された応答）は実質的に、Ｋｏｃｈら（Analgesia 2 (3): 157-164（1996)）に記載のようにして評価する。ラットを温めた、穴の開いた金属の床でできているオリの個室に入れる。一方の後足の足底面に中程度に針を刺してから、後足を引っ込めている状態を持続している時間（すなわち、動物が足を床に戻す前の足を抱えている時間の量）を測定する。
【０２８９】
後足を引っ込める時間を統計学的に有意に減少させるならば、化合物は機械的痛覚過敏を減弱させると言える。テスト化合物は、疼痛発現の前又は後で投与してもよい。疼痛発現の後に投与する化合物については、試験は投与してから１０分〜３時間後に実施する。
【０２９０】
（熱的痛覚過敏）
熱的痛覚過敏（有害な熱刺激に対する誇張された応答）は本質的に、Ｈａｒｇｒｅａｖｅｓら（Pain. 32 (1): 77-88 (1988)）に記載のようにして測定する。つまり、一定の放射熱源を動物の一方の後足の足底面 に当てる。引っ込める時間（すなわち、熱が当てられてから動物が足を動かすまでの時間の量）、乃至は熱閾値（thermal threshold or latency）として記載されているもの、が動物の後足の熱に対する感受性を決定する。
【０２９１】
後足を引っ込める時間において統計学的に有意な増加が認められれば（すなわち、応答又は潜在する熱閾値が増加すれば）、化合物は熱的痛覚過敏を減弱させると言える。テスト化合物は疼痛発現の前又は後で投与してもよい。疼痛発現の後に投与する化合物については、試験は投与してから１０分〜３時間後に実施する。
【０２９２】
Ｂ．疼痛モデル
化合物の鎮痛効果を試験するために、疼痛を下記の方法を用いて誘発することができる。一般に、本発明の化合物は、雄性ＳＤラット及び少なくとも１つの下記モデルを用いて、先に述べた少なくとも１つの試験方法によって確認されるように、統計的に有意に疼痛を減弱させる。
【０２９３】
（急性炎症性疼痛モデル）
急性炎症性疼痛モデルはカラギナンモデルを用いて、本質的に、Ｆｉｅｌｄら（Br. J. Pharmacol. 121 (8): 1513-1522 (1997)）に記載のように誘発する。１〜２％のカラギナン溶液１００〜２００μｌをラットの後足に注射する。注射して３〜４時間後に、熱及び機械刺激に対する動物の感応性を上記の方法を用いて試験する。テスト化合物（０．０１〜５０ｍｇ／ｋｇ）を試験前又はカラギナン注射前に、動物に投与する。化合物は経口若しくは何れかの非経口経路を介して、又は足に局所的に投与することができる。当該モデルにおいて疼痛を緩和する化合物は、機械的異痛及び／又は熱的痛覚過敏を統計的に有意に減弱させる。
【０２９４】
（慢性炎症性疼痛モデル）
慢性炎症性疼痛モデルは下記の手順のうちの１つを用いて誘発される。
１．本質的に、Ｂｅｒｔｏｒｅｌｌｉら（Br. J. Pharmacol. 128 (6): 1252-1258 (1999））及びＳｔｅｉｎら（Pharmacol. Biochem. Behav. 31 (2):455-51 (1998））による記載のように、完全フロインドアジュバント（ＣＦＡ：加熱死させ乾燥した M.Tuberculosis；０．１ｍｇ）をラットの後足に注射する（１００μｌを背面に、１００μｌを足底面に）。
２．本質的に、Ａｂｂａｄｉｅら（J. Neurosci. 14 (10):5865-5871 (1994））による記載のように、１５０μｌのＣＦＡ（１．５ｍｇ）をラットの脛骨足根骨関節に注射する。
どちらの手順においてもＣＦＡの注射前に、動物の後足の機械的及び熱的刺激に対する個々の基準感受性を、各実験動物に対して求める。
【０２９５】
ＣＦＡの注射に続いて、ラットに上記のような熱的痛覚過敏、機械的異痛及び機械的痛覚過敏の試験を行う。症状の進展を確認するために、ＣＦＡの注射から５，６、及び７日目にラットを試験する。７日目に、動物をテスト化合物、モルヒネ又は賦形剤で処置する。モルヒネ（１〜５ｍｇ／ｋｇ）の経口用量が、陽性対照として適当である。一般に、テスト化合物の０．０１〜５０ｍｇ／ｋｇの用量が用いられる。化合物は試験の前に単回ボーラス投与か、又は試験前の数日間、１日当たり１回、２回又は３回投与することができる。薬剤は動物に経口若しくは何れかの非経口経路を介して、又は局所的に投与する。
【０２９６】
結果は最大潜在的有効性のパーセント（Percent Maximum Potential Efficacy; MPE）として表す。０％ＭＰＥを賦形剤の鎮痛効果と定義し、１００％ＭＰＥを動物がＣＦＡ投与前の基準感受性に戻ることと定義する。当該モデルにおいて疼痛を緩和する化合物は、少なくとも３０％のＭＰＥをもたらす。
【０２９７】
（慢性神経障害性疼痛モデル）
慢性神経障害性疼痛は本質的に、Ｂｅｎｎｅｔｔ及びＸｉｅ（Pain 33:87-107 (1988））による記載のように、ラットの坐骨神経に対する慢性の狭窄損傷（ＣＣＩ）を用いて誘発される。ラットを麻酔する（例えば、ペントバルビタール５０〜６５ｍｇ／ｋｇの腹腔内用量で、必要により追加用量を投与して）。各後肢の外側面の毛をそり、消毒する。無菌法を用いて、後肢の外側面を大腿の真ん中あたりで切断する。大腿二頭筋をずばり切り開き、坐骨神経を露出する。各動物の一方の後肢上に、坐骨神経の周りにおよそ１〜２ｍｍ離して４つのゆるく結ぶ結紮を行う。他方の坐骨神経は結紮せず、処理しない。筋肉を連続法で閉じ、皮膚を創傷クリップ又は縫合糸で閉じる。ラットを上記のように、機械的異痛、機械的痛覚過敏及び熱的痛覚過敏について評価する。
【０２９８】
当該モデルにおいて疼痛を緩和する化合物は、試験の直前に単回ボーラス投与、又は試験前の数日間（１日当たり１回、２回又は３回）投与（０．０１〜５０ｍｇ／ｋｇ経口、非経口又は局所投与）すると、機械的異痛、機械的痛覚過敏及び／又は熱的痛覚過敏を統計的に有意に減少させる。