(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
アテローム性動脈硬化治療用の医薬の製造における以下の化合物または該化合物の製薬上許容される塩の使用。
【化１】
0005543932.tif 000255
【請求項２】
高密度リポタンパク質コレステロール（ＨＤＬ−Ｃ）を上昇させる医薬の製造における以下の化合物または該化合物の製薬上許容される塩の使用。
【化２】
0005543932.tif 000256
【請求項３】
高密度リポタンパク質コレステロール／循環低密度リポタンパク質コレステロール比を上昇させる医薬の製造における以下の化合物または該化合物の製薬上許容される塩の使用。
【化３】
0005543932.tif 000257
【請求項４】
異脂肪血症の治療用の医薬の製造における以下の化合物または該化合物の製薬上許容される塩の使用。
【化４】
0005543932.tif 000258
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、コレステロールエステル転送タンパク質（ＣＥＴＰ）を阻害することから、アテローム性動脈硬化の治療および予防において有用となり得る化合物群に関する。
【背景技術】
【０００２】
アテローム性動脈硬化およびそれの臨床的結果である冠動脈性心疾患（ＣＨＤ）、卒中および末梢血管疾患は、工業世界の医療制度にとって非常に大きな負担となっている。米国単独でも、約１３００万人の患者がＣＨＤと診断されており、毎年５０万人を超える死亡がＣＨＤによるものである。さらに、肥満および糖尿病の蔓延が広がり続けていることから、この損害は次の２５年間にわたって大きくなると予想される。
【０００３】
哺乳動物において、循環リポタンパク質プロファイルにおける変動がアテローム性動脈硬化およびＣＨＤのリスクと相関していることがかなり以前から認められていた。冠動脈事象の低減におけるＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬、特にスタチン類の臨床的成功は、循環低密度リポタンパク質コレステロール（ＬＤＬ−Ｃ）の低減に基づいたものであり、そのレベルはアテローム性動脈硬化のリスク増加に直接相関している。さらに最近では、疫学的研究から、高密度リポタンパク質コレステロール（ＨＤＬ−Ｃ）レベルとアテローム性動脈硬化との間に反比例の関係があることがわかり、低血清ＨＤＬ−ＣレベルがＣＨＤのリスク上昇に関連しているという結論に至っている。
【０００４】
リポタンパク質レベルの代謝制御は、多くの要素が関与する複雑かつ動的なプロセスである。ヒトにおけるある重要な代謝制御は、コレステリルエステル転移タンパク質（ＣＥＴＰ）、ＨＤＬからアポＢ含有リポタンパク質へのコレステリルエステル類の移動を触媒する血漿糖タンパク質、特にはＶＬＤＬである（Hesler,  C.  B.,  et.  al.  (1987)  Purification  and  characterization  of  human  plasma  cholesteryl  ester  transfer  protein.  J.  Biol.  Chem.  262(5),  2275-2282)参照。）。生理的条件下では、その正味の反応は、ＣＥＴＰがアポＢリポタンパク質からＨＤＬへトリグリセリドを運び、ＨＤＬからアポＢリポタンパク質へコレステロールエステルを輸送するヘテロ交換である。
【０００５】
ヒトにおいて、ＣＥＴＰは逆コレステロール輸送において役割を有しており、そのプロセスによってコレステロールは末梢組織から肝臓に戻る。興味深いことに、齧歯類のように高ＨＤＬレベルを有して冠動脈心疾患に対して抵抗性であることが知られている動物を含めて、多くの動物がＣＥＴＰを持たない（Guyard-Dangremont,  V.,  et.  al.,  (1998)  Phospholipid  and  cholesteryl  ester  transfer  activities  in  plasma  from  14  vertebrate  species.  Relation  to  atherogenesis  susceptibility,  Comp.  Biochem.  Physiol.  B  Biochem.  Mol.  Biol.  120(3),  517-525参照。）。冠動脈心疾患リスクに関してＣＥＴＰにおける自然変動の効果を相関させる多くの疫学的研究が多く行われており、それには少数の既知のヒト無発現変異に関する研究などがある（Hirano,  K.-I.,  Yamashita,  S.  and  Matsuzawa,  Y.  (2000)  Pros  and  cons  of  inhibiting  cholesteryl  ester  transfer  protein,  Curr.  Opin.  Lipidol.  11(6),  589-596参照。）。これらの研究は、血漿ＨＤＬ−Ｃ濃度とＣＥＴＰ活性の間の逆相関を明瞭に示していることから（Inazu,  A.,  et.  al.  (2000)  Cholesteryl  ester  transfer  protein  and  atherosclerosis,  Curr.  Opin.  Lipidol.  11(4),  389-396参照。）、ＣＥＴＰ脂質転移活性の薬理的阻害がＬＤＬレベルを低下させながらＨＤＬ−Ｃレベルを上昇させることでヒトに対して有効である可能性があるという仮説が立てられている。
【０００６】
シンバスタチン（ＺＯＣＯＲ（登録商標））などのスタチン類が代表する大幅な治療的進歩があるにも拘わらず、スタチン類はアテローム性動脈硬化およびそれに続くアテローム性動脈硬化症事象の治療および予防において約１／３のリスク低下を達成するに過ぎない。現在、ＨＤＬ−Ｃの循環レベルを好ましく上昇させる薬理療法で利用可能なものはほとんどない。ある種のスタチン類およびいくつかのフィブリン酸化合物でわずかなＨＤＬ−Ｃ上昇が得られる。臨床的に示されているＨＤＬ−Ｃ上昇に最も有効な療法を提供するナイアシンには、患者コンプライアンスの問題があり、それは一部には紅潮などの副作用が原因となっている。安全かつ効果的にＨＤＬコレステロールレベルを上昇させる薬剤は、既存の療法に対して相補的な機序によって循環脂質プロファイルを大幅に改善できる薬理療法の手段を提供することで、大きいが未だに満足されていない医薬的要求に応えることができるものである。
【０００７】
ＣＥＴＰを阻害する新たな種類の化合物が、いくつかの製薬会社によって研究されているか、臨床試験中である。現在、市販されているＣＥＴＰ阻害薬はない。安全かつ有効な１以上の医薬化合物を見いだせるようにするために、新たな化合物が必要である。本明細書に記載の新規化合物は非常に強力なＣＥＴＰ阻害薬である。いくつかの構造的に類似する化合物がＷＯ２００３／０３２９８１にある。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】国際公開第２００３／０３２９８１号
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Hesler,  C.  B.,  et.  al.  (1987)  Purification  and  characterization  of  human  plasma  cholesteryl  ester  transfer  protein.  J.  Biol.  Chem.  262(5),  2275-2282
【非特許文献２】Guyard-Dangremont,  V.,  et.  al.,  (1998)  Phospholipid  and  cholesteryl  ester  transfer  activities  in  plasma  from  14  vertebrate  species.  Relation  to  atherogenesis  susceptibility,  Comp.  Biochem.  Physiol.  B  Biochem.  Mol.  Biol.  120(3),  517-525
【非特許文献３】Hirano,  K.-I.,  Yamashita,  S.  and  Matsuzawa,  Y.  (2000)  Pros  and  cons  of  inhibiting  cholesteryl  ester  transfer  protein,  Curr.  Opin.  Lipidol.  11(6),  589-596
【非特許文献４】Inazu,  A.,  et.  al.  (2000)  Cholesteryl  ester  transfer  protein  and  atherosclerosis,  Curr.  Opin.  Lipidol.  11(4),  389-396
【発明の概要】
【００１０】
下記式Ｉの化合物は、その化合物の製薬上許容される塩を含めて、下記の有用性を有するＣＥＴＰ阻害薬である。
【００１１】
【化１】
0005543932.tif 000002
式Ｉの化合物において、
Ｙは、−Ｃ（＝Ｏ）−および−（ＣＲＲ１）−から選択され；
Ｘは、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）−および−（ＣＲＲ６）−から選択され；
Ｚは、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−および−Ｃ（＝Ｎ−Ｒ９）−から選択され；Ｒ９は、Ｈ、−ＣＮおよび１〜１１個のハロゲンで置換されていても良い−Ｃ１〜Ｃ５アルキルからなる群から選択され；
各Ｒは、Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ５アルキルおよびハロゲンからなる群から独立に選択され；−Ｃ１〜Ｃ５アルキルは１〜１１個のハロゲンで置換されていても良いく；
Ｂは、Ａ１およびＡ２からなる群から選択され；Ａ１は下記構造：
【００１２】
【化２】
0005543932.tif 000003
を有し；
Ｒ１およびＲ８は、それぞれ独立にＨ、−Ｃ１〜Ｃ５アルキル、ハロゲンおよび−（Ｃ（Ｒ）２）ｎＡ２から選択され；−Ｃ１〜Ｃ５アルキルは１〜１１個のハロゲンで置換されていても良く；
Ｒ２は、Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ５アルキル、ハロゲン、Ａ１および−（Ｃ（Ｒ）２）ｎＡ２からなる群から選択され；−Ｃ１〜Ｃ５アルキルは１〜１１個のハロゲンで置換されていても良く；
ＢおよびＲ２のうちの一つがＡ１であり；Ｂ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ６のうちの一つがＡ２または−（Ｃ（Ｒ）２）ｎＡ２であることで、式Ｉの化合物が１個の基Ａ１および１個の基Ａ２を有しており
Ａ３は、
（ａ）フェニルおよびナフチルから選択される芳香環；
（ｂ）１〜２個の二重結合を有していても良い５〜７員の非芳香族シクロアルキル環に縮合したフェニル環；
（ｃ）独立にＮ、Ｓ、Ｏおよび−Ｎ（Ｏ）−から選択される１〜４個のヘテロ原子を有し、１〜３個の二重結合およびカルボニル基を有していても良い５〜６員複素環であって、Ａ３が結合するフェニル環へのＡ３の結合箇所が炭素原子であるもの；
（ｄ）独立にＯ、ＮおよびＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を有し、１〜２個の二重結合（縮合フェニル環の二重結合以外に）を有していても良い５〜６員複素環に縮合したフェニル環を有するベンゾ複素環であって、Ａ３が結合するフェニル環へのＡ３の結合箇所が炭素原子であるもの
からなる群から選択され；
Ａ２は、
（ａ）フェニルおよびナフチルから選択される芳香環；
（ｂ）１〜２個の二重結合を有していても良い５〜７員非芳香族シクロアルキル環に縮合したフェニル環；
（ｃ）独立にＮ、Ｓ、Ｏおよび−Ｎ（Ｏ）−から選択される１〜４個のヘテロ原子を有し、１〜３個の二重結合およびカルボニル基を有していても良い５〜６員複素環；
（ｄ）独立にＯ、ＮおよびＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を有し、１〜２個の二重結合（縮合フェニル環の二重結合以外に）を有していても良い５〜６員複素環に縮合したフェニル環を有するベンゾ複素環；
（ｅ）１〜３個の二重結合を有していても良い−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル環
からなる群から選択され；
Ａ３およびＡ２はそれぞれ、独立にＲａから選択される１〜５置換基で置換されていても良く；
各Ｒａは、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、１〜３個の二重結合を有していても良い−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＣ２〜Ｃ６アルケニル、−ＯＣ２〜Ｃ６アルキニル、１〜３個の二重結合を有していても良い−ＯＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＨ、−ＮＲ３Ｒ４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ３Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＲ３Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）ｘＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｙＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ３Ｓ（Ｏ）ｙＮＲ３Ｒ４、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２および独立にＮ、ＳおよびＯから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員複素環からなる群から独立に選択され；前記複素環は、カルボニル基を有していても良く、さらに１〜３個の二重結合を有していても良く；Ｒａが結合している環への前記複素環の結合箇所は炭素原子であり；前記複素環は、独立にハロゲン、−Ｃ１〜Ｃ３アルキルおよび−ＯＣ１〜Ｃ３アルキルから選択される１〜５個の置換基で置換されていても良く、、−Ｃ１〜Ｃ３アルキルおよび−ＯＣ１〜Ｃ３アルキルは１〜７個のハロゲンで置換されていても良く；
Ｒａが−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＣ２〜Ｃ６アルケニル、−ＯＣ２〜Ｃ６アルキニル、１〜３個の二重結合を有していても良い−ＯＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−ＣＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＲ３Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６アルキルおよび−Ｓ（Ｏ）ｘＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択される化合物の場合、Ｒａは１〜１５個のハロゲンで置換されていても良く、独立に（ａ）−ＯＨ、（ｂ）−ＣＮ、（ｃ）−ＮＲ３Ｒ４、（ｄ）１〜３個の二重結合を有していても良く、１〜１５個のハロゲンで置換されていても良い−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、（ｅ）１〜９個のハロゲンで置換されていても良く、独立に−ＯＣ１〜Ｃ２アルキルおよびフェニルから選択される１〜２個の置換基で置換されていても良い−ＯＣ１〜Ｃ４アルキル、（ｆ）１〜３個の二重結合を有していても良く、１〜１５個のハロゲンで置換されていても良い−ＯＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、（ｇ）−ＣＯ２Ｈ、（ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、（ｉ）１〜９個のハロゲンで置換されていても良い−ＣＯ２Ｃ１〜Ｃ４アルキルおよび（ｊ）独立にハロゲン、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３および−ＯＣＦ３から選択される１〜３個の基で置換されていても良いフェニルから選択される１〜３置換基で置換されていても良く；
ただし、ＢがＡ１であり、ＸおよびＹが−ＣＨ２−であり、Ｚが−Ｃ（＝Ｏ）−であり、Ｒ２が４位に置換基Ｒａを有するフェニルであり、Ｒａが上記のように置換されていても良い−ＯＣ１〜Ｃ６アルキルである場合、Ｒａがいずれも上記のように置換されていても良い−ＯＨ、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＣ２〜Ｃ６アルケニル、−ＯＣ２〜Ｃ６アルキニルおよび１〜３個の二重結合を有していても良い−ＯＣ３〜Ｃ８シクロアルキルから選択されるＲ２上の他のＲａ置換基が存在せず；
ｎは、０または１であり；
ｐは、０〜４の整数であり；
ｘは、０、１または２であり；
ｙは、１または２であり；
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立にＨ、−Ｃ１〜Ｃ５アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ５アルキルおよび−Ｓ（Ｏ）ｙＣ１〜Ｃ５アルキルから選択され；全ての場合で−Ｃ１〜Ｃ５アルキルは１〜１１個のハロゲンで置換されていても良く；
Ｒ５は、Ｈ、−ＯＨ、−Ｃ１〜Ｃ５アルキルおよびハロゲンからなる群から選択され；−Ｃ１〜Ｃ５アルキルは１〜１１個のハロゲンで置換されていても良い。
【００１３】
式Ｉの化合物および後に記載の化合物において、別段の断りがない限り、アルキル、アルケニルおよびアルキニル基は直鎖または分岐であることができる。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
本発明の化合物の多くが、下記に記載の式Ｉａによる構造を有するか、それの製薬上許容される塩である。
【００１５】
【化３】
0005543932.tif 000004
【００１６】
本発明の化合物の多くが、下記式Ｉｂの構造を有するか、それの製薬上許容される塩である。
【００１７】
【化４】
0005543932.tif 000005
【００１８】
多くの他の化合物が、下記式Ｉｃの構造を有するか、それの製薬上許容される塩である。
【００１９】
【化５】
0005543932.tif 000006
【００２０】
本発明のさらに他の化合物は、下記式Ｉｄによる構造を有するか、それの製薬上許容される塩である。
【００２１】
【化６】
0005543932.tif 000007
【００２２】
式Ｉの化合物の１小群において、
各Ｒａは、−Ｃ１〜Ｃ５アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、１〜３個の二重結合を有していても良い−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＣ２〜Ｃ６アルケニル、−ＯＣ２〜Ｃ６アルキニル、１〜３個の二重結合を有していても良い−ＯＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＲ３Ｒ４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ３Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＲ３Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）ｘＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｙＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ３Ｓ（Ｏ）ｙＮＲ３Ｒ４、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２および独立にＮ、ＳおよびＯから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員複素環からなる群から独立に選択され、前記複素環はカルボニル基を有していても良く、１〜３個の二重結合を有していても良く、結合している環への前記複素環の結合点は炭素原子であり、前記複素環は独立にハロゲン、−Ｃ１〜Ｃ３アルキルおよび−ＯＣ１〜Ｃ３アルキルから選択される１〜５個の置換基で置換されていても良く、−Ｃ１〜Ｃ３アルキルおよび−ＯＣ１〜Ｃ３アルキルは１〜７個のハロゲンで置換されていても良く；
Ｒａが−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、１〜３個の二重結合を有していても良い−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＣ２〜Ｃ６アルケニル、−ＯＣ２〜Ｃ６アルキニル、１〜３個の二重結合を有していても良い−ＯＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−ＣＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＲ３Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６アルキルおよび−Ｓ（Ｏ）ｘＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択される化合物の場合、Ｒａは１〜１５個のハロゲンで置換されていても良く、独立に（ａ）−ＯＨ、（ｂ）−ＣＮ、（ｃ）−ＮＲ３Ｒ４、（ｄ）１〜３個の二重結合を有していても良く、１〜１５個のハロゲンで置換されていても良い−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、（ｅ）１〜９個のハロゲンで置換されていても良く、独立に−ＯＣ１〜Ｃ２アルキルから選択される１〜２個の置換基で置換されていても良い−ＯＣ１〜Ｃ４アルキル、（ｆ）１〜３個の二重結合を有していても良く、１〜１５個のハロゲンで置換されていても良い−ＯＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、（ｇ）−ＣＯ２Ｈ、（ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３および（ｉ）１〜９個のハロゲンで置換されていても良い−ＣＯ２Ｃ１〜Ｃ４アルキルから選択される１〜３個の置換基で置換されていても良く；
ただし、ＢがＡ１であり、ＸおよびＹが−ＣＨ２−であり、Ｚが−Ｃ（＝Ｏ）−であり、Ｒ２が４位に置換基Ｒａを有するフェニルであり、Ｒａが１〜１１個のハロゲンで置換されていても良い−ＯＣ１〜Ｃ６アルキルである場合、Ｒａがいずれも上記のように置換されていても良い−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＣ２〜Ｃ６アルケニル、−ＯＣ２〜Ｃ６アルキニルおよび１〜３個の二重結合を有していても良い−ＯＣ３〜Ｃ８シクロアルキルから選択されるＲ２上の他のＲａ置換基が存在しない。
【００２３】
式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、ＩｃおよびＩｄの化合物ならびにそれの製薬上許容される塩の多くにおいて、
Ａ３は、１〜４個の置換基Ｒａで置換されていても良いフェニルであり；Ｒａは独立に−Ｃ１〜Ｃ５アルキル、−ＯＣ１〜Ｃ３アルキル、−ＣＯ２Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−ＣＯ２Ｈ、ハロゲン、−ＮＲ３Ｒ４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−ＳＣ１〜Ｃ３アルキル、−Ｃ２〜Ｃ３アルケニル、−ＣＮ、−ＮＯ２および１，２，４−オキサジオアゾリルから選択され；−Ｃ１〜Ｃ３アルキルおよび−Ｃ１〜Ｃ５アルキルはいずれの場合も、独立に１〜５個のハロゲンおよび１個の−ＯＨ基から選択される１〜６個の置換基で置換されていても良く；−Ｃ２〜Ｃ３アルケニルは１〜３個のハロゲンで置換されていても良い。
【００２４】
式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、ＩｃおよびＩｄの化合物ならびにそれらに製薬上許容される塩の多くで、
Ａ２は、フェニル、シクロヘキシルおよび独立にＯ、Ｎ、Ｓおよび−Ｎ（Ｏ）−から選択される１〜２個のヘテロ原子を有し、１〜３個の二重結合を有していても良い複素環５〜６員環からなる群から選択され；Ａ２は、独立に−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＯＣ１〜Ｃ３アルキル、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（０）ｘＣ１〜Ｃ３アルキル、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ３Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、−Ｃ２〜Ｃ３アルケニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、ハロゲンおよびピリジルから選択される１〜２個の置換基で置換されていても良く；Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルおよびＣ２〜Ｃ３アルケニルはいずれの場合も、１〜３個のハロゲンで置換されていても良く；ただし、式Ｉａの化合物に関して、ＢがＡ１であり、ＸおよびＹが−ＣＨ２−であり、Ｚが−Ｃ（＝Ｏ）−であり、Ｒ２がフェニルである場合、置換されていても良い−ＯＣ１〜Ｃ３アルキルから選択されるＲ２上のＲａ基の数は０または１である。
【００２５】
式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、ＩｃおよびＩｄの化合物ならびにそれらの製薬上許容される塩の多くにおいて、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立にＨおよび−Ｃ１〜Ｃ３アルキルから選択される。
【００２６】
式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、ＩｃおよびＩｄの化合物ならびにそれらの製薬上許容される塩の多くにおいて、ｐは０〜２である。
【００２７】
製薬上許容される塩を含む式Ｉの化合物の１小群において、Ａ１は下記のものである。
【００２８】
【化７】
0005543932.tif 000008
式中、Ｒ７およびＲ８はそれぞれＨ、ハロゲン、−ＮＲ３Ｒ４、−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−ＯＣ１〜Ｃ３アルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２およびピリジル、からなる群から独立に選択され、Ｃ１〜Ｃ３アルキルはいずれの場合も１〜３個のハロゲンで置換されていても良い。
【００２９】
式Ｉの化合物の小群では、Ａ２はフェニル、ピリジルおよびシクロヘキシルからなる群から選択され；Ａ２は、独立に−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＯＣ１〜Ｃ４アルキル、−ＮＯ２、−ＣＮおよびハロゲンから選択される１〜２個の置換基で置換されていても良く；いずれの使用においてもＣ１〜Ｃ４アルキルは、１〜３個のハロゲンで置換されていても良く；ただし、式Ｉの化合物に関して、ＢがＡ１であり、ＸおよびＹがＣＨ２であり、Ｚが−（Ｃ＝Ｏ）−であり、Ｒ２がフェニルである場合、１〜３個のハロゲンで置換されていても良い−ＯＣ１〜Ｃ４アルキルから選択されるＲ２上のＲａ基の数は０または１である。
【００３０】
他の小群では、Ａ２は独立にハロゲン、−Ｃ１〜Ｃ４アルキルおよび−ＣＮから選択される１〜２個の置換基で置換されていても良く；−Ｃ１〜Ｃ４アルキルは、１〜３個のハロゲンで置換されていても良い。
【００３１】
製薬上許容される塩を含む上記の本発明の多くの実施形態において、
Ａ１は下記のものである。
【００３２】
【化８】
0005543932.tif 000009
式中、Ｒ７はＨ、ハロゲン、−ＮＲ３Ｒ４、−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−ＯＣ１〜Ｃ３アルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２およびピリジルから選択され；Ｃ１〜Ｃ３アルキルはいずれの場合も１〜３個のハロゲンで置換されていても良く；
Ｒ８は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３および−ＯＣＦ３からなる群から選択される。
【００３３】
本発明の多くの好ましい実施形態において、Ａ３は、独立にＣ１〜Ｃ４アルキル、ＯＣ１〜Ｃ４アルキル、−ＣＮ、Ｃｌ、Ｆ、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２ＣＨ３、−Ｓ−ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３Ｒ４から選択される１〜３個の置換基で置換されたフェニルであり；Ｃ１〜Ｃ４アルキルおよび−ＯＣ１〜Ｃ４アルキルは１〜５個のＦ置換基で置換されていても良く、１個の基−ＯＨで置換されていても良い。
【００３４】
他の実施形態において、Ａ３は、Ｃｌ、Ｆ、−Ｃ１〜Ｃ４アルキルおよび−ＯＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていても良いフェニルであり；−Ｃ１〜Ｃ４アルキルおよび−ＯＣ１〜Ｃ４アルキルは１〜５個のＦで置換されていても良い。
【００３５】
Ｙの好ましいものは−（ＣＲＲ１）−である。
【００３６】
一部の実施形態において、ＲおよびＲ６はそれぞれ、Ｈおよび−Ｃ１〜Ｃ５アルキルからなる群から独立に選択され；−Ｃ１〜Ｃ５アルキルは１〜１１個のハロゲンで置換されていても良い。これら実施形態の小群において、Ｒ１はＨ、−Ｃ１〜Ｃ５アルキルおよび−（Ｃ（Ｒ）２）ｎＡ２からなる群から選択され；−Ｃ１〜Ｃ５アルキルは１〜１１個のハロゲンで置換されていても良い。これらにおいて、ＢおよびＲ２のうちの一つがＡ１であり；Ｂ、Ｒ１およびＲ２のうちの一つがＡ２または−（Ｃ（Ｒ）２）ｎＡ２であることから、式Ｉの化合物は１個の基Ａ１および１個の基Ａ２を有する。
【００３７】
化合物の小群において、Ａ３は
（ａ）フェニルおよびナフチルから選択される芳香環；
（ｂ）独立にＮ、Ｓ、Ｏおよび−Ｎ（Ｏ）−から選択される１〜４個のヘテロ原子を有し、１〜３個の二重結合およびカルボニル基を有していても良い５〜６員複素環（Ａ３が結合しているフェニル環へのＡ３の結合箇所は炭素原子である。）；および
（ｃ）独立にＯ、Ｎおよび−Ｓ（Ｏ）ｘ−から選択される１〜２個のヘテロ原子を有し、１〜２個の二重結合を有していても良い５〜６員複素環に縮合したフェニル環を有するベンゾ複素環（Ａ３が結合しているフェニル環へのＡ３の結合箇所は炭素原子である。）
からなる群から選択される。
【００３８】
化合物の小群において、Ａ２は
（ａ）フェニルおよびナフチルから選択される芳香環；
（ｂ）独立にＮ、Ｓ、Ｏおよび−Ｎ（Ｏ）−から選択される１〜４個のヘテロ原子を有し、１〜３個の二重結合およびカルボニル基を有していても良い５〜６員複素環；
（ｃ）独立にＯ、ＮおよびＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を有し、１〜２個の二重結合を有していても良い５〜６員複素環に縮合したフェニル環を有するベンゾ複素環；
（ｄ）１〜３個の二重結合を有していても良い−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル環
からなる群から選択される。
【００３９】
上記のＡ３およびＡ２の小群において、Ａ３およびＡ２はそれぞれ、独立にＲａから選択される１〜４個の置換基で置換されていても良い。
【００４０】
Ｒａの１小群は、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、１〜３個の二重結合を有していても良い−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＣＯ２Ｈ、−ＯＨ、−ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ３Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｘＣ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２および独立にＮ、ＳおよびＯから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員複素環からなる群から独立に選択される置換基を有し；前記複素環は、カルボニル基を有していても良く、１〜３個の二重結合を有していても良く；Ｒａが結合している環への前記複素環の結合点は炭素原子であり；前記複素環は、独立にハロゲン、−Ｃ１〜Ｃ３アルキルおよび−ＯＣ１〜Ｃ３アルキルから選択される１〜５個の置換基で置換されていても良く；−Ｃ１〜Ｃ３アルキルおよび−ＯＣ１〜Ｃ３アルキルは１〜７個のハロゲンで置換されていても良く；
Ｒａが−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、１〜３個の二重結合を有していても良い−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＲ３Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６アルキルおよび−Ｓ（Ｏ）ｘＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択される化合物において、Ｒａは１〜１５個のハロゲンで置換されていても良く、（ａ）−ＯＨ、（ｂ）−ＮＲ３Ｒ４、（ｃ）１〜９個のハロゲンで置換されていても良く、独立に−ＯＣ１〜Ｃ２アルキルおよびフェニルから選択される１〜２個の置換基で置換されていても良い−ＯＣ１〜Ｃ４アルキルおよび（ｄ）独立にハロゲン、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３および−ＯＣＦ３から選択される１〜３個の基で置換されていても良いフェニルから選択される１個の置換基で置換されていても良く；
ただし、ＢがＡ１であり、ＸおよびＹが−ＣＨ２−であり、Ｚが−Ｃ（＝Ｏ）−であり、Ｒ２が４位に置換基Ｒａを有するフェニルであり、Ｒａが上記のように置換されていても良い−ＯＣ１〜Ｃ６アルキルである場合、Ｒａが−ＯＨまたは上記のように置換されていても良い−ＯＣ１〜Ｃ６アルキルであるＲ２上の他のＲａ置換基が存在しない。
【００４１】
化合物の小群において、ｎは０〜２の整数である。他の小群では、ｎは１または２である。
【００４２】
独立の小群において、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立にＨおよび−Ｃ１〜Ｃ５アルキルから選択され；−Ｃ１〜Ｃ５アルキルはいずれの場合も、１〜１１個のハロゲンで置換されていても良い。他の独立の小群では、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立にＨおよび−Ｃ１〜Ｃ３アルキルから、またはＨおよび−Ｃ１〜Ｃ２アルキルから選択される。
【００４３】
式Ｉの小群において、Ｚは−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−および−Ｃ（＝Ｎ−Ｒ９）−からなる群から選択され；Ｒ９はＨ、−ＣＮおよびＣＨ３からなる群から選択される。Ｚの好ましいものは−Ｃ（＝Ｏ）−である。
【００４４】
独立の小群において、Ｒ５はＨ、−ＯＨおよび−Ｃ１〜Ｃ５アルキルからなる群から選択され；−Ｃ１〜Ｃ５アルキルは１〜１１個のハロゲンで置換されていても良い。他の小群では、Ｒ５はＨおよび−Ｃ１〜Ｃ３アルキルから、またはＨおよび−Ｃ１〜Ｃ２アルキルから選択される。
【００４５】
一部の小群において、各ＲはＨおよびＣ１〜Ｃ３アルキルからなる群から独立に選択される。他の群では、ＲはＨおよびＣ１〜Ｃ２アルキルから選択される。他の群では、ＲはＨまたはＣＨ３である。
【００４６】
一部の小群では、Ｒ６はＨおよび−Ｃ１〜Ｃ３アルキルからなる群から選択され；Ｃ１〜Ｃ３アルキルは１〜５個のハロゲンで置換されていても良い。他の小群では、Ｒ６はＨおよびＣ１〜Ｃ２アルキルから選択される。他の群では、Ｒ６はＨまたはＣＨ３である。
【００４７】
一部の小群では、Ｒ１はＨ、−Ｃ１〜Ｃ３アルキルおよび−（Ｃ（Ｒ）２）ｎＡ２からなる群から選択され；−Ｃ１〜Ｃ３アルキルは１〜５個のハロゲンで置換されていても良く；Ｒ２はＨ、−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ａ１および−（Ｃ（Ｒ）２）ｎＡ２からなる群から選択され、−Ｃ１〜Ｃ３アルキルは１〜５個のハロゲンで置換されていても良く、Ｒ６はＨまたはアルキルである。これらの小群において、ＢおよびＲ２のうちの一つがＡ１であり、Ｂ、Ｒ１およびＲ２のうちの一つがＡ２または−（Ｃ（Ｒ）２）ｎＡ２であることから、式Ｉの化合物は１個の基Ａ１および１個の基Ａ２を有する。
【００４８】
化合物の小群において、Ａ３は
（ａ）フェニル；
（ｂ）独立にＮ、Ｓ、Ｏおよび−Ｎ（Ｏ）−から選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員芳香族複素環（Ａ３が結合しているフェニル環へのＡ３の結合箇所は炭素原子である。）；および
（ｃ）独立にＯ、Ｎおよび−Ｓ（Ｏ）ｘから選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５員芳香族複素環に縮合したフェニル環を有するベンゾ複素環（Ａ３が結合しているフェニル環へのＡ３の結合箇所は炭素原子である。）
からなる群から選択される。
【００４９】
小群において、Ａ２は、
（ａ）フェニル；
（ｂ）独立にＮ、Ｓ、Ｏおよび−Ｎ（Ｏ）−から選択される１〜４個のヘテロ原子を有し、１〜３個の二重結合を有していても良い５〜６員複素環；
（ｃ）独立にＯ、ＮおよびＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５員複素環に縮合したフェニル環を有するベンゾ複素環；および
（ｄ）−Ｃ５〜Ｃ６シクロアルキル環
から選択される。
【００５０】
多くの化合物において、Ａ３およびＡ２はそれぞれ、独立にＲａから選択される１〜４個の置換基で置換されていても良い。各種小群において、Ａ３は１〜３個の置換基Ｒａまたは２〜３個の置換基Ｒａで置換されていても良い。各種小群において、Ａ２は１〜３個の置換基Ｒａまたは１〜２個の置換基Ｒａで置換されていても良い。多くの場合、Ａ２は２個の置換基Ｒａまたは２〜３個の置換基Ｒａで置換されている。
【００５１】
多くの化合物において、Ａ３はフェニル、チエニル、イミダゾリル、ピロリル、ピラゾリル、ピリジル、Ｎ−オキシド−ピリジル、チアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ベンゾチエニル、ベンゾチエニル−Ｓ−オキシドおよびベンゾチエニル−Ｓ−ジオキシドからなる群から選択される。
【００５２】
多くの化合物において、Ａ２はフェニル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、ピロリル、ピラゾリル、１，２，４−トリアゾリル、テトラゾリル、ベンゾジオキソリル、ピリジル、Ｎ−オキシド−ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびテトラヒドロピラニルからなる群から選択される。
【００５３】
一部の小集合において、Ｒａは−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、シクロプロピル、−ＯＣ１〜Ｃ２アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ２アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＯＨ、−ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ３Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ４アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｘＣ１〜Ｃ２アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２および独立にＮ、ＳおよびＯから選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員複素環からなる群から選択され；Ｒａが結合している環への前記複素環の結合箇所は炭素原子であり；前記複素環は独立にハロゲンから選択される１〜５個の置換基で置換されていても良く；
Ｒａが−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、−ＯＣ１〜Ｃ２アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ２アルキル、−ＣＯ２Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＮＲ３Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ４アルキルおよび−Ｓ（Ｏ）ｘＣ１〜Ｃ２アルキルからなる群から選択される化合物の場合、Ｒａのアルキル基は１〜５個のハロゲンで置換されていても良く、（ａ）−ＯＨ、（ｂ）−ＮＲ３Ｒ４、（ｃ）１〜３個のフッ素原子で置換されていても良く、１個のフェニル基で置換されていても良い−ＯＣＨ３および（ｄ）独立にハロゲン、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３および−ＯＣＦ３から選択される１〜３個の基で置換されていても良いフェニルから選択される１個の置換基で置換されていても良く；
ただし、ＢがＡ１であり、ＸおよびＹが−ＣＨ２−であり、Ｚが−Ｃ（＝Ｏ）−であり、Ｒ２が４位に置換基Ｒａを有するフェニルであり、Ｒａが上記のように置換されていても良い−ＯＣ１〜Ｃ６アルキルである場合、Ｒａが−ＯＨまたは上記のように置換されていても良い−ＯＣ１〜Ｃ６アルキルから選択されるＲ２上の他のＲａ置換基が存在しない。
【００５４】
好ましい小集合において、Ｘは−Ｏ−、−ＮＨ−および−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）−からなる群から選択される。Ｘはまた、−Ｏ−、−ＮＨ−および−Ｎ（ＣＨ３）からなる群から選択されて良い。非常に好ましい小集合では、ＸはＯである。
【００５５】
多くの小集合において、Ｚは−Ｃ（＝Ｏ）−である。
【００５６】
化合物の好ましい小群は、製薬上許容される塩を含めて下記式Ｉｅを有する。
【００５７】
【化９】
0005543932.tif 000010
式Ｉｅの化合物において、Ｘは−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）−および−（ＣＨ２）−からなる群から選択され；
Ｚは、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−および−Ｃ（＝Ｎ−Ｒ９）−からなる群から選択され、Ｒ９はＨ、−ＣＮおよび１〜１１個のハロゲンで置換されていても良いＣ１〜Ｃ５アルキルからなる群から選択され；
各Ｒは、Ｈおよび−ＣＨ３からなる群から独立に選択され；
Ｂは、Ａ１およびＡ２からなる群から選択され、Ａ１は下記構造：
【００５８】
【化１０】
0005543932.tif 000011
を有し；
Ｒ１は、Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ５アルキルおよび−（Ｃ（Ｒ）２）ｎＡ２からなる群から選択され；−Ｃ１〜Ｃ５アルキルは１〜１１個のハロゲンで置換されていてもく；
Ｒ２は、Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ａ１および−（Ｃ（Ｒ）２）ｎＡ２からなる群から選択され；−Ｃ１〜Ｃ５アルキルは１〜１１個のハロゲンで置換されていても良く；
ＢおよびＲ２のうちの一つがＡ１であり；Ｂ、Ｒ１およびＲ２のうちの一つがＡ２または−（Ｃ（Ｒ）２）ｎＡ２であることから、式Ｉｅの化合物は１個の基Ａ１および１個の基Ａ２を有し；
Ａ２は、フェニル、シクロヘキシルおよびピリジルからなる群から選択され；Ａ２は、独立にハロゲン、−Ｃ１〜Ｃ４アルキルおよび−ＣＮから選択される１〜２個の置換基で置換されていても良く；−Ｃ１〜Ｃ４アルキルは１〜３個のハロゲンで置換されていても良く；
各Ｒａは、−Ｃ１〜Ｃ３アルキルおよびハロゲンからなる群から独立に選択され；−Ｃ１〜Ｃ３アルキルは１〜３個のハロゲンで置換されていても良く；
各Ｒｂは、Ｃｌ、Ｆ、−Ｃ１〜Ｃ４アルキルおよび−ＯＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から独立に選択され；−Ｃ１〜Ｃ４アルキルおよび−ＯＣ１〜Ｃ４アルキルは１〜５個のＦで置換されていても良く；
ｎは、０または１であり；
ｐは、０〜２の整数であり；
ｑは、０〜３の整数である。
【００５９】
式Ｉｅを有する化合物の小集合には、下記式Ｉｆ、ＩｇおよびＩｈの化合物ならびにそれらの製薬上許容される塩が含まれる。
【００６０】
【化１１】
0005543932.tif 000012
式Ｉｆ、ＩｇおよびＩｈの化合物において、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立にＨおよび−Ｃ１〜Ｃ５アルキルから選択され；−Ｃ１〜Ｃ５アルキルは１〜１１個のハロゲンで置換されていても良い。他の基は前記で定義の通りである。
【００６１】
上記の化合物の小集合において、Ａ２はフェニル、シクロヘキシルおよびピリジルからなる群から選択されても良く；Ａ２は、独立にハロゲン、−ＣＨ３−ＣＦ３および−ＣＮから選択される１〜２個の置換基で置換されていても良い。
上記の化合物の小集合において、各Ｒａは独立に−ＣＦ３およびＣｌからなる群から選択される。
【００６２】
上記の化合物の小集合において、各Ｒｂは−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−ＯＣＨ３およびＦからなる群から独立に選択される。
【００６３】
上記の化合物の小集合において、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ、Ｈおよび−Ｃ１〜Ｃ２アルキルからなる群から独立に選択される。
【００６４】
上記の化合物の小集合において、Ｘは−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ（ＣＨ３）−および−ＣＨ２−から選択される。
【００６５】
上記の化合物の小集合において、Ｚは−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−および−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−からなる群から選択される。
【００６６】
上記の化合物の小集合において、ｐは１である。
上記の化合物の小集合において、ｑは２または３である。
【００６７】
前記で定義の化合物の１小集合は、下記式Ｉｉのを有する化合物およびそれの製薬上許容される塩である。
【００６８】
【化１２】
0005543932.tif 000013
式Ｉｉにおいて、Ｒ７はＣｌおよび−ＣＦ３からなる群から選択され；
Ｒｃは、ハロゲン、−ＣＨ３、−ＣＦ３および−ＣＮからなる群から選択され；
ｔは０〜２の整数である。他の基は前記で定義の通りである。
【００６９】
前記で定義の化合物の１小集合は、下記式Ｉｊを有する化合物またはそれの製薬上許容される塩を含む。
【００７０】
【化１３】
0005543932.tif 000014
式Ｉｉにおいて、Ｒ７はＣｌおよび−ＣＦ３からなる群から選択され；
Ｒｃは、ハロゲン、−ＣＨ３、−ＣＦ３および−ＣＮからなる群から選択され；
ｔは、０〜２の整数である。他の基は前記で定義の通りである。
【００７１】
定義
「Ａｃ」は、ＣＨ３Ｃ（＝Ｏ）−であるアセチルである。
【００７２】
「アルキル」は、炭素鎖について別段の定義がない限り、直鎖もしくは分岐またはそれらの組み合わせであることができる飽和炭素鎖を意味する。アルコキシおよびアルカノイルなどの接頭語「アルク」を有する他の基も、炭素鎖について別段の定義がない限り、直鎖もしくは分岐またはそれらの組み合わせであることができる。アルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−およびｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニルなどがある。
【００７３】
「アルキレン」基は、単官能性ではなく二官能性であるアルキル基である。例えば、メチルはアルキル基であり、メチレン（−ＣＨ２−）は相当するアルキレン基である。
【００７４】
「アルケニル」は、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有し、直鎖もしくは分岐またはそれらの組み合わせであることができる炭素鎖を意味する。アルケニルの例には、ビニル、アリル、イソプロペニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、１−プロペニル、２−ブテニル、２−メチル−２−ブテニルなどがある。
【００７５】
「アルキニル」は、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有し、直鎖もしくは分岐またはそれらの組み合わせであることができる炭素鎖を意味する。アルキニルの例には、エチニル、プロパルギル、３−メチル−１−ペンチニル、２−ヘプチニルなどがある。
【００７６】
「シクロアルキル」は、別段の断りがない限り、炭素原子３〜８個を有する飽和炭素環を意味する（例えば、シクロアルキルは１以上の二重結合を有すると定義することができる。）。その用語は、アリール基に縮合したシクロアルキル環も含む。シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどがある。「シクロアルケニル」は、１個もしくは２個の二重結合を有する非芳香族炭素環を意味する。
【００７７】
置換基もしくはある構造中の基を説明するのに用いられる場合の「アリール」（および「アリーレン」）は、単環式もしくは二環式の化合物であって、それらの環が芳香族であり、炭素環原子のみを有するものを意味する。「アリール」という用語は、シクロアルキルもしくは複素環に縮合しているアリール基も指すことができる。好ましい「アリール」は、フェニルおよびナフチルである。フェニルは通常、最も好ましいアリール基である。
【００７８】
「ＥＤＣ」は、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドである。
【００７９】
「複素環基」、「複素環」および「複素環式」は、別段の断りがない限り、独立にＮ、ＳおよびＯから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する完全もしくは部分飽和または芳香族の５〜６員環を意味する。
【００８０】
「ベンゾ複素環」は、それぞれＯ、ＮまたはＳである１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員の複素環に縮合したフェニル環を表し、その複素環は飽和または不飽和であることができる。例としては、インドール、ベンゾフラン、２，３−ジヒドロベンゾフランおよびキノリンなどがある。
【００８１】
「ＤＩＰＥＡ」は、ジイソプロピルエチルアミンである。
【００８２】
「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を含む。
【００８３】
「ＨＯＢＴ」は、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールである。
【００８４】
「ＩＰＡＣ」は酢酸イソプロピルである。
【００８５】
「Ｍｅ」はメチルを表す。
【００８６】
「ワインレブアミン」は、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンである。
【００８７】
医薬組成物での場合のような「組成物」という用語は、有効成分および担体を構成する不活性成分、ならびに２種類以上の前記成分の組合せ、錯体形成もしくは凝集から、または１以上の前記成分の解離から、または１以上の前記成分の他の種類の反応もしくは相互作用から直接または間接に生じる生成物を含む製造品を包含するものである。従って本発明の医薬組成物は、本発明の化合物および製薬上許容される担体を混合することで製造される組成物を包含するものである。
【００８８】
置換基「テトラゾール」は、２Ｈ−テトラゾール−５−イル置換基およびそれの互変異体を意味する。
【００８９】
光学異性体−ジアステレオマー−幾何異性体−互変異体
式Ｉの化合物は、少なくとも１個の不斉中心を有することができ、ラセミ体、ラセミ混合物、単独のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物および個々のジアステレオマーとして得られる場合がある。本発明は、式Ｉの化合物のそのような全ての型の異性体およびそれら化合物の全ての混合物を含むものである。構造が立体化学的表現で示されている場合、エナンチオマー、ジアステレオ異性体（ジアステレオマーが可能である。）およびラセミ体を含むエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーの混合物など、他の立体化学構造も個別および集合的に含まれる。
【００９０】
本明細書に記載の化合物の一部は、オレフィン性二重結合を有し、別段の断りがない限り、ＥおよびＺの両方の幾何異性体を含むことができる。
【００９１】
本明細書に記載の化合物の一部は、互変異体として存在する場合がある。例としては、ケト−エノール互変異体と称されるケトンおよびそれのエノール型がある。個々の互変異体およびそれらの混合物は式Ｉの化合物に包含される。
【００９２】
１以上の不斉中心を有する式Ｉの化合物は、当業界で公知の方法によってジアステレオマー、エナンチオマーなどに分離することができる。
【００９３】
あるいは、キラル中心を有するエナンチオマーおよび他の化合物は、光学的に純粋な原料および／または既知の立体配置の試薬を用いる立体特異的合成によって合成することができる。
【００９４】
本明細書におけるビフェニル化合物およびビアリール化合物の中には、ＮＭＲスペクトラムにおいてアトロプ異性体（回転異性体）の混合物として観察されるものがある。個々のアトロプ異性体ならびに混合物は、本発明の化合物に包含される。
【００９５】
塩
「製薬上許容される塩」という用語は、無機もしくは有機塩基および無機もしくは有機酸などの製薬上許容される無毒性の塩基または酸から製造される塩を指す。無機塩基から誘導される塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第一マンガン塩、第二マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などの塩などがある。特に好ましいものは、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩およびナトリウム塩である。固体の形での塩は、複数種類の結晶構造で存在する場合があり、水和物の形である場合もある。製薬上許容される有機無毒性塩基から誘導される塩には、１級、２級および３級アミン類、天然置換アミン類などの置換アミン類、環状アミン類および塩基性イオン交換樹脂の塩などがあり、例を挙げるとアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ′−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチル−モルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂類、プロカイン、プリン類、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンの塩などがある。
【００９６】
本発明の化合物が塩基性である場合、無機酸および有機酸などの製薬上許容される無毒性酸から塩を製造することができる。そのような酸には、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸などがある。特に好ましいものは、クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸および酒石酸である。
【００９７】
本明細書で使用する場合、式Ｉの化合物についての言及は、製薬上許容される塩をも含むものであることは明らかであろう。
【００９８】
代謝物−プロドラッグ
治療上活性な代謝物は、それ自体が特許請求される発明の範囲に含まれるものであり、やはり本発明の化合物である。患者に投与されている間に、または患者に投与された後に、特許請求の化合物に変換される化合物であるプロドラッグも、本発明の化合物である。
【００９９】
用途
本発明の化合物は、ＣＥＴＰの強力な阻害薬である。従ってその化合物は、ＣＥＴＰの阻害薬によって治療される疾患および状態を治療する上で有用である。
【０１００】
本発明の１態様は、治療上有効量の本発明の化合物を治療を必要とする患者に投与することでＣＥＴＰを阻害することによって治療または予防可能な疾患もしくは状態を治療または発症リスク低下させる方法を提供する。患者はヒトもしくは哺乳動物であり、ヒトである場合が最も多い。「治療上有効量」とは、特定の疾患の治療において所望の臨床的結果を得る上で有効な化合物の量である。
【０１０１】
本発明によって治療可能であるか、本発明の化合物による治療の結果として患者において発症リスクを低下させ得る疾患もしくは状態には、アテローム性動脈硬化、末梢血管疾患、異脂肪血症、高βリポタンパク血症、高αリポタンパク血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症、心血管障害、アンギナ、虚血、心虚血、卒中、心筋梗塞、再潅流損傷、血管形成再狭窄、高血圧、糖尿病の血管合併症、肥満、内毒血症および代謝症候群などがある。
【０１０２】
本発明の化合物は、ＨＤＬ−Ｃの上昇および／またはＨＤＬ−Ｃ／ＬＤＬ−Ｃ比の上昇において特に有効であると予想される。ＨＤＬ−ＣおよびＬＤＬ−Ｃにおけるこれらの変化は、アテローム性動脈硬化の治療、アテローム性動脈硬化発症の低減もしくは逆転、アテローム性動脈硬化の発症リスク低下、またはアテローム性動脈硬化の予防において有用なものとなり得る。
【０１０３】
投与および用量範囲
哺乳動物、特にヒトに有効量の本発明の化合物を与えるのには、いかなる好適な投与経路も使用可能である。例えば経口、直腸、局所、非経口、眼球、肺、経鼻などの経路を用いることができる。製剤には、錠剤、トローチ、分散液、懸濁液、液剤、カプセル、クリーム、軟膏、エアロゾルなどがある。好ましくは式Ｉの化合物は、経口投与される。
【０１０４】
使用される有効成分の有効用量は、使用される特定の化合物、投与経路、治療対象の状態および治療対象の状態の重度によって変動し得る。そのような用量は、当業者であれば容易に把握できるものである。
【０１０５】
式Ｉの化合物が適応である疾患の治療または予防を行う場合、本発明の化合物を動物もしくはヒトの体重１ｋｇ当たり約０．０１ｍｇ〜約１００ｍｇの１日用量で、好ましくは単一１日用量として、あるいは１日２〜６回の分割用量で、あるいは徐放製剤で投与した場合に、満足な結果が得られる。７０ｋｇの成人の場合、総１日用量は約０．５ｍｇ〜約５００ｍｇとなる。特に強力な化合物の場合、成人における用量は０．１ｍｇという低いものであることができる。至適な治療応答を得るために、投与法を、この範囲内で、またはこの範囲外でも調節することができる。
【０１０６】
経口投与は通常、錠剤を用いて行われる。錠剤における用量の例には、０．５ｍｇ、１ｍｇ、２ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２５０ｍｇおよび５００ｍｇがある。
【０１０７】
医薬組成物
本発明の別の態様は、式Ｉの化合物と製薬上許容される担体とを含む医薬組成物を提供する。本発明の医薬組成物は、有効成分としての式Ｉの化合物またはそれの製薬上許容される塩を含み、製薬上許容される担体および適宜に他の治療成分を含むこともできる。「製薬上許容される塩」という用語は、無機塩基もしくは酸および有機塩基もしくは酸などの製薬上許容される無毒性の塩基または酸から製造される塩を指す。医薬組成物は、プロドラッグまたはプロドラッグを投与する場合にはそれの製薬上許容される塩を含むこともできる。医薬組成物はまた、本質的に式Ｉの化合物および製薬上許容される担体からなり、他の治療成分を含まないものであることもできる。
【０１０８】
その組成物には、経口、直腸、局所、非経口（皮下、筋肉および静脈など）、眼球（眼科）、肺（経鼻または口腔吸入）または経鼻投与に好適な組成物などがある。ただし、ある場合に最も適した経路は、治療対象の状態の性質および重度ならびに有効成分の性質によって決まる。それらは簡便には単位製剤で提供され、製薬業界で公知のいずれかの方法によって調製することがきる。
【０１０９】
実際の使用においては式Ｉの化合物は、従来の医薬配合法に従って、医薬担体との直接混合で有効成分として組み合わせることができる。担体は、例えば経口または非経口（静脈投与など）などの投与に望ましい剤型に応じて、多様な形態を取ることができる。経口製剤用の組成物を得る場合、通常の医薬媒体を用いることができる。例えば、懸濁液、エリキシル剤および液剤などの経口液体製剤の場合には、水、グリコール類、オイル類、アルコール類、香味剤、保存剤、着色剤などを用いることができる。あるいは粉剤、硬および軟カプセルおよび錠剤などの経口固体製剤の場合には、デンプン類、糖類、微結晶セルロース、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などの担体を用いることができ、液体製剤より固体経口製剤の方が好ましい。
【０１１０】
投与が容易であることから、錠剤およびカプセルが最も有利な経口単位製剤を代表するものであり、その場合には、固体医薬担体を用いることは明らかである。所望に応じて、錠剤を標準的な水系または非水系法によってコーティングすることができる。そのような組成物および製剤は、少なくとも０．１％の活性化合物を含むべきである。これら組成物における活性化合物のパーセントは当然のことながら変動し得るものであり、簡便には単位重量の約２％〜約６０％とすることができる。そのような治療上有用な組成物における活性化合物の量は、有効用量が得られるようなものとする。活性化合物は、例えば液滴剤または噴霧剤として経鼻的に投与することもできる。
【０１１１】
錠剤、丸薬、カプセルなどには、トラガカントガム、アカシアガム、コーンスターチもしくはゼラチンなどの結合剤；リン酸二カルシウムなどの賦形剤；コーンスターチ、ジャガイモデンプン、アルギン酸などの崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤；ならびにショ糖、乳糖もしくはサッカリンなどの甘味剤を含有させることもできる。単位製剤がカプセルである場合、それには上記種類の材料以外に、脂肪油などの液体担体を含有させることもできる。
【０１１２】
他の各種材料をコーティングとして存在させて、単位製剤の物理的形状を変えることができる。例えば、錠剤をシェラック、糖またはその両方でコーティングすることができる。シロップもしくはエリキシルには、有効成分に加えて、甘味剤としてのショ糖、保存剤としてのメチルパラベンおよびプロピルパラベン、色素ならびにチェリー芳香もしくはオレンジ芳香などの芳香剤を含有させることができる。
【０１１３】
式Ｉの化合物はさらに、非経口投与することもできる。ヒドロキシプロピルセルロースなどの界面活性剤と適切に混和した水中で、これら活性化合物の液剤もしくは懸濁液を調製することができる。グリセリン、液体ポリエチレングリコール類およびそれらのオイル中の混合液で、分散液を調製することもできる。通常の保存および使用条件下では、これら製剤には保存剤を含有させて、微生物の成長を防止することができる。
【０１１４】
注射用に好適な医薬製剤には、無菌の水溶液もしくは分散液ならびに無菌注射液もしくは分散液の即時調製用の無菌粉末などがある。いずれの場合も製剤は無菌とし、容易に注射できる程度の流動性でなければならない。その製剤は、製造および保管の条件下で安定でなければならず、細菌および真菌などの微生物による汚染を起こさないように保存しなければならない。担体は、例えば水、エタノール、多価アルコール（例：グリセリン、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコール）、それらの好適な混合液および植物油などを含む溶媒または分散媒とすることができる。
【０１１５】
併用療法
本発明の化合物（例：式ＩおよびＩａ〜Ｉｊ）は、やはり式Ｉの化合物が有用な疾患もしくは状態の治療もしくは改善において有用であることができる他薬剤と併用することができる。そのような他薬剤は、その薬剤について通常使用される経路および量で、式Ｉの化合物と同時または順次に投与することができる。式Ｉの化合物を１以上の他薬剤と同時に用いる場合、そのような他薬剤および式Ｉの化合物を含む単位製剤の形での医薬組成物が好ましい。しかしながら前記併用療法は、式Ｉの化合物と１以上の他薬剤を、異なった投与計画で投与する療法も含むものである。
【０１１６】
経口製剤を用いる場合、前記薬剤は単一の組み合わせ錠剤その他の経口製剤に組み合わせることができるか、またはそれらの薬剤を別個の錠剤その他の経口製剤として一緒に包装することができる。１以上の他の有効成分と併用する場合、本発明の化合物および他の有効成分を、それぞれを単独で使用する場合より低い用量で使用可能であることも想到される。従って、本発明の医薬組成物には、式Ｉの化合物以外に、１以上の他の有効成分を含むものが含まれる。
【０１１７】
本発明の化合物（例：式Ｉ）と併用投与でき、別個にまたは同じ医薬組成物で投与することができる他の有効成分の例には、（ｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬（一般的にはロバスタチン、シンバスタチン、ロスバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、リバスタチン、イタバスタチン、ピタバスタチンおよび他のスタチン類などのスタチン類）、（ｉｉ）胆汁酸封鎖剤（コレスチラミン、コレスチポールおよび架橋デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体、コレスチド（登録商標）、ロコレスト（LoCholest；登録商標）、（ｉｉｉ）ナイアシンならびにニコチニルアルコール、ニコチンアミドおよびニコチン酸またはそれの塩などの関連化合物（ｉｖ）ゲムフィブロジルならびにクロフィブラート、フェノフィブラート、ベザフィブラート、シプロフィブラートおよびエトフィブラート（etofibrate）などのフェノフィブリン酸誘導体（フィブリン酸化合物）のようなＰＰＡＲα作働薬、（ｖ）スタノールエステル類、β−シトステロール、チクエシドなどのステロールグリコシド類；およびエゼチミベなどのアゼチジノン類等のコレステロール吸収阻害薬、（ｖｉ）アバシミベおよびメリナミドなどアシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）阻害薬であって選択的ＡＣＡＴ−１およびＡＣＡＴ−２阻害薬および二重阻害薬を含むもの、（ｖｉｉ）プロブコールなどのフェノール系抗酸化剤、（ｖｉｉｉ）ミクロソームトリグリセリド転送タンパク質（ＭＴＰ）／ＡｐｏＢ分泌阻害薬、（ｉｘ）ビタミンＣおよびＥならびにβ−カロテンなどの抗酸化ビタミン類、（ｘ）甲状腺ホルモン様物質、（ｘｉ）ＬＤＬ（低比重リポタンパク質）受容体誘発剤、（ｘｉｉ）例えば糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａフィブリノーゲン受容体拮抗薬およびアスピリンなどの血小板凝集阻害薬、（ｘｉｉｉ）ビタミンＢ１２（シアノコバラミンとも称される）、（ｘｉｖ）葉酸またはナトリウム塩およびメチルグルカミン塩などのそれの  製薬上許容される塩もしくはエステル、（ｘｖ）阻害薬および作働薬の両方を含むＦＸＲおよびＬＸＲリガンド、（ｘｖｉ）ＡＢＣＡ１遺伝子発現を強化する薬剤ならびに（ｘｖｉｉ）回腸胆汁酸輸送剤などの患者の脂質プロファイルを改善する他の化合物などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１１８】
患者の脂質プロファイルの改善（すなわち、ＨＤＬ−Ｃの上昇およびＬＤＬ−Ｃの低下）に用いられる本発明の化合物と併用可能な好ましい種類の治療化合物には、スタチン類およびコレステロール吸収阻害薬のうちの一方または両方などがある。特には好ましいものは、シンバスタチン、エゼチミベまたはシンバスタチンとエゼチミベの両方と本発明の化合物との組み合わせである。ロバスタチン、ロスバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、リバスタチン、イタバスタチンおよびＺＤ−４５２２などのシンバスタチン以外のスタチン類と本発明の化合物の組み合わせも好ましい。
【０１１９】
最後に、本発明の化合物は、糖尿病、高血圧および肥満などの他の疾患を治療する上で有用な化合物、ならびに他の抗アテローム性動脈硬化性化合物と併用することができる。そのような組み合わせを用いて、糖尿病、肥満、アテローム性動脈硬化および異脂肪血症などの１以上の疾患または代謝症候群に関連する１以上の疾患を治療することができる。それらの組み合わせは、これら疾患の治療において相乗効果を示す可能性があることから、組み合わせを行わない場合には治療効果を得るには不十分であると考えられる用量などの低用量の有効成分を投与することが可能となり得る。
【０１２０】
本発明の化合物と併用で投与することができる有効成分の例には、
（ａ）グリタゾン類および非グリタゾン類（例：ピオグリタゾン（pioglitazone）、エングリタゾン（englitazone）、ＭＣＣ−５５５、ロシグリタゾン（rosiglitazone）、バラグリタゾン（balaglitazone）、Ｔ−１３１、ＬＹ−３００５１２およびＬＹ−８１８）などのＰＰＡＲγ作働薬および部分作働薬；
（ｂ）メトホルミンおよびフェンホルミンなどのビグアニド類；
（ｃ）タンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害薬；
（ｄ）ビルダグリプチン、シタグリプチンおよび・サクサグリプチンなどのジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰ−ＩＶ）阻害薬；
（ｅ）例えばインシュリンリスプロ、インシュリングラルギン、インシュリン亜鉛懸濁液および吸入インスリン製剤などのインシュリンまたはインシュリン模倣薬；
（ｆ）トルブタミド、グリピジド、グリメピリド、アセトへキサミド、クロルプロパミドおよび関連物などのスルホニル尿素類または関連物；
（ｇ）α−グルコシダーゼ阻害薬（アカルボース、アジポシン（adiposine）；カミグリボース；エミグリテート；ミグリトール；ボグリボース；  プラジミシン−Ｑ；およびサルボスタチンなど）；
（ｈ）ムラグリタザール（muraglitazar）、テサグリタザール（tesaglitazar）、ファルグリタザール（farglitazar）およびナベグリタザール（naveglitazar）などのＰＰＡＲα／γ二重作働薬；
（ｉ）ＧＷ５０１５１６ならびにＷＯ９７／２８１４９に開示のものなどのＰＰＡＲδ作働薬；
（ｊ）グルカゴン受容体拮抗薬；
（ｋ）ＧＬＰ−１；ＧＬＰ−１誘導体；エキセナチド（バイエッタ）のようなエキセンジン類などのＧＬＰ−１類縁体；および非ペプチジルＧＬＰ−１受容体作働薬；
（ｌ）ＧＩＰ−１；ならびに
（ｍ）メグリチニド類（例：ナテグリニドおよびラペグリニド（rapeglinide））などの非スルホニル尿素系インシュリン分泌促進剤
などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１２１】
本発明と併用可能なこれらの他の有効成分には、５−ＨＴ（セロトニン）阻害薬、神経ペプチドＹ５（ＮＰＹ５）阻害薬、メラノコルチン４受容体（Ｍｃ４ｒ）作働薬、カンナビノイド受容体１（ＣＢ−１）拮抗薬／逆作働薬およびβ３アドレナリン受容体作働薬などの抗肥満化合物などもある。これらは、本セクションで後にさらに詳細に挙げている。
【０１２２】
これらの他の有効成分には、アスピリン、非ステロイド系抗炎症薬、糖質コルチコイド類、アザルフィジンならびにエトリコキシブ、セレコキシブ、ロフェコキシブおよびベクストラなどの選択的シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害薬のような炎症状態を治療するのに用いられる有効成分などもある。
【０１２３】
抗高血圧化合物も、本発明の化合物と有利に併用することができる。本発明の化合物とともに使用可能な抗高血圧化合物の例には、（１）ロサルタンなどのアンギオテンシンＩＩ拮抗薬；（２）エナラプリルおよびカプトプリルなどのアンギオテンシン変換酵素阻害薬（ＡＣＥ阻害薬）；（３）ニフェジピンおよびジルチアゼム（diltiazam）などのカルシウムチャンネル遮断薬；ならびに（４）エンドテリン拮抗薬などがある。
【０１２４】
抗肥満化合物を本発明の化合物と併用投与することが可能であり、それには（１）ＮＮ７０３、ヘキサレリンおよびＭＫ−０６７７などの成長ホルモン分泌促進薬および成長ホルモン分泌促進薬受容体作働薬／拮抗薬；（２）タンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−ＩＢ）阻害薬；（３）リモナバント（サノフィ・シンセラボ（Sanofi-Synthelabo））、ＡＭＴ−２５１およびＳＲ−１４７７８およびＳＲ１４１７１６Ａ（サノフィ・シンセラボ）、ＳＬＶ−３１９（ソルベイ（Solvay））、ＢＡＹ６５−２５２０（バイエル（Bayer））などのカンナビノイドＣＢ１受容体拮抗薬または逆作働薬のようなカンナビノイド受容体リガンド；（４）フェンフルラミン、デクスフェンフルラミン、フェンテルミンおよびシブトラミンなどの抗肥満セロトニン作働薬；（５）ＡＤ９６７７／ＴＡＫ６７７（大日本／武田）、ＣＬ−３１６，２４３、ＳＢ４１８７９０、ＢＲＬ−３７３４４、Ｌ−７９６５６８、ＢＭＳ−１９６０８５、ＢＲＬ−３５１３５Ａ、ＣＧＰ１２１７７Ａ、ＢＴＡ−２４３、トレカドリン（Trecadrine）、ゼネカ（Zeneca）Ｄ７１１４およびＳＲ５９１１９Ａなどのβ３−アドレナリン受容体作働薬；（６）オルリスタット（キセニカル（Xenical；登録商標））、トリトン（Triton）ＷＲ１３３９、ＲＨＣ８０２６７、リプスタチン、テトラヒドロリプスタチン、テアサポニン（teasaponin）およびジエチルアンベリフェリルホスフェートなどの膵リパーゼ阻害薬；（７）ＢＩＢＰ３２２６、Ｊ−１１５８１４、ＢＩＢＯ３３０４、ＬＹ−３５７８９７、ＣＰ−６７１９０６およびＧＩ−２６４８７９Ａなどの神経ペプチドＹ１拮抗薬；（８）ＧＷ−５６９１８０Ａ、ＧＷ−５９４８８４Ａ、ＧＷ−５８７０８１Ｘ、ＧＷ−５４８１１８Ｘ、ＦＲ２２６９２８、ＦＲ２４０６６２、ＦＲ２５２３８４、１２２９Ｕ９１、ＧＩ−２６４８７９Ａ、ＣＧＰ７１６８３Ａ、ＬＹ−３７７８９７、ＰＤ−１６０１７０、ＳＲ−１２０５６２Ａ、ＳＲ−１２０８１９ＡおよびＪＣＦ−１０４などの神経ペプチドＹ５拮抗薬；（９）メラニン濃縮ホルモン（ＭＣＨ）受容体拮抗薬；（１０）Ｔ−２２６２９６（武田）などのメラニン濃縮ホルモン１受容体（ＭＣＨ１Ｒ）拮抗薬；（１１）メラニン濃縮ホルモン２受容体（ＭＣＨ２Ｒ）作働薬／拮抗薬；（１２）ＳＢ−３３４８６７−Ａなどのオレキシン−１受容体拮抗薬；（１３）メラノタンＩＩなどのメラノコルチン作働薬；（１４）ＣＨＩＲ８６０３６（カイロン（Chiron））、ＭＥ−１０１４２およびＭＥ−１０１４５（メラキュア（Melacure））、ＣＨＩＲ８６０３６（カイロン）；ＰＴ−１４１およびＰＴ−１４（パラチン（Palatin））などの他のＭｃ４ｒ（メラノコルチン４受容体）作働薬；（１５）５ＨＴ−２作働薬；（１６）ＢＶＴ９３３、ＤＰＣＡ３７２１５、ＷＡＹ１６１５０３およびＲ−１０６５などの５ＨＴ２Ｃ（セロトニン受容体２Ｃ）作働薬；（１７）ガラニン拮抗薬；（１８）ＣＣＫ作働薬；（１９）ＡＲ−Ｒ１５８４９、ＧＩ１８１７７１、ＪＭＶ−１８０、Ａ−７１３７８、Ａ−７１６２３およびＳＲ１４６１３１などのＣＣＫ−Ａ（コレシストキニン−Ａ）作働薬；（２０）ＧＬＰ−Ｉ作働薬；（２１）コルチコトロピン放出ホルモン作働薬；（２２）ヒスタミンアミン受容体−３（Ｈ３）調節剤；（２３）ヒオペラミド（hioperamide）、３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピルＮ−（４−ペンテニル）カーバメート、クロベンプロピット、ヨードフェンプロピット（iodophenpropit）、イモプロキシファン（imoproxifan）、ＧＴ２３９４（Gliatech）などのヒスタミン受容体−３（Ｈ３）拮抗薬／逆作働薬；（２４）ＢＶＴ３４９８およびＢＶＴ２７３３などの６−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ−１阻害薬（１１β−ＨＳＤ−１阻害薬）、（２５）テオフィリン、ペントキシフィリン、ザプリナスト（zaprinast）、シルデナフィル、アムリノン、ミルリノン、シロスタミド（cilostamide）、ロリプラム（rolipram）およびシロミラスト（cilomilast）などのＰＤＥ（ホスホジエステラーゼ）阻害薬；（２６）ホスホジエステラーゼ−３Ｂ（ＰＤＥ３Ｂ）阻害薬；（２７）ＧＷ３２０６５９、デスピラミン（despiramine）、タルスプラム（talsupram）およびノミフェンシンなどのＮＥ（ノルエピネフリン）輸送阻害薬；（２８）グレリン受容体拮抗薬；（２９）組換えヒトレプチン（ＰＥＧ−ＯＢ、ホフマン・ラ・ロッシュ）および組換えメチオニルヒトレプチン（アムゲン）などのレプチン；（３０）レプチン誘導体；（３１）［Ｄ−Ｐｈｅ６，β−Ａｌａ１１，Ｐｈｅ１３，Ｎｌｅ１４］Ｂｎ（６−１４）および［Ｄ−Ｐｈｅ６，Ｐへ１３］Ｂｎ（６−１３）プロピルアミドなどのＢＲＳ３（ボンベシン受容体サブタイプ３）作働薬；（３２）ＧＩ−１８１７７１（グラクソ−スミスクライン）、ＳＲ１４６１３１（サノフィ・シンセラボ）、ブタビンジド（butabindide）、ＰＤ１７０２９２およびＰＤ１４９１６４（ファイザー）などのＣＮＴＦ（毛様体神経栄養因子）；（３３）アキソキン（axokine）（Regeneron）などのＣＮＴＦ誘導体；（３４）シブトラミンなどのモノアミン再取り込み阻害薬；（３５）フィタン酸、４−［（Ｅ）−２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフタレニル）−１−プロペニル］安息香酸（ＴＴＮＰＢ）およびレチノイン酸などのＵＣＰ−Ｉ（未結合タンパク質−１、２または３）活性化剤；（３６）ＫＢ−２６１１（カロバイオ（KaroBio）ＢＭＳ）などの甲状腺ホルモンβ作働薬；（３７）セルレニンおよびＣ７５などのＦＡＳ（脂肪酸合成酵素）阻害薬；（３８）ＤＧＡＴ１（ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ１）阻害薬；（３９）ＤＧＡＴ２（ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ２）阻害薬；（４０）ＡＣＣ２（アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ−２）阻害薬；（４１）糖質コルチコイド拮抗薬；（４２）オレオイル−エストロンなどのアシル−エストロゲン類；（４３）ジカルボキシレート輸送体阻害薬；（４４）ＢＩＭ−４３０７３Ｄ、ＢＩＭ−４３００４ＣなどのペプチドＹＹ、ＰＹＹ３−３６、ペプチドＹＹ類縁体、誘導体および断片、（４５）ＮＰＹ３−３６、Ｎアセチル［Ｌｅｕ（２８，３１）］ＮＰＹ２４−３６、ＴＡＳＰ−Ｖおよびシクロ−（２８／３２）−Ａｃ−［Ｌｙｓ２８−Ｇｌｕ３２］−（２５−３６）−ｐＮＰＹなどの神経ペプチドＹ２（ＮＰＹ２）受容体作働薬；（４６）膵ペプチド（ＰＰ）などの神経ペプチドＹ４（ＮＰＹ４）作働薬；（４７）ＢＩＢＰ３２２��、Ｊ−１１５８１４、ＢＩＢＯ３３０４、ＬＹ−３５７８９７、ＣＰ−６７１９０６およびＧＩ−２６４８７９Ａなどの神経ペプチドＹ１（ＮＰＹ１）拮抗薬；（４８）ナルメフェン（レベックス（Revex；登録商標））、３−メトキシナルトレキソン、ナロキソンおよびナルトレキソンなどのオピオイド拮抗薬；（４９）グルコース輸送体阻害薬；（５０）リン酸輸送体阻害薬；（５１）５−ＨＴ（セロトニン）阻害薬；（５２）β−遮断薬；（５３）ニューロキニン−１受容体拮抗薬（ＮＫ−１拮抗薬）；（５４）クロベンゾレックス（clobenzorex）；（５５）クロフォレックス（cloforex）；（５６）クロミノレックス（clominorex）；（５７）クロルテルミン（clortermine）；（５８）シクレキセドリン（cyclexedrine）；（５９）デキストロアンフェタミン；（６０）ジフェメトキシジン、（６１）Ｎ−エチルアンフェタミン；（６２）フェンブトラゼート（fenbutrazate）；（６３）フェニソレクス（fenisorex）；（６４）フェンプロポレクス；（６５）フルドレクス（fludorex）；（６６）フルミノレクス（fluminorex）；（６７）フルフリルメチルアンフェタミン；（６８）レバムフェタミン（levamfetamine）；（６９）レボファセトペラン；（７０）メフェノレックス；（７１）メタンフェプラモン（metamfepramone）；（７２）メタンフェタミン；（７３）ノルプソイドエフェドリン；（７４）ペントレクス（pentorex）；（７５）フェンジメトラジン；（７６）フェンメトラジン；（７７）ピシロレクス（picilorex）；（７８）ファイトファーム５７；（７９）ゾニサミド、（８０）アミノレックス；（８１）アンフェクロラール；（８２）アンフェタミン；（８３）ベンズフェタミン；および（８４）クロルフェンテルミンなどがある。
【０１２５】
本発明の化合物を使用する上記の併用療法は、メタボリック症候群の治療においても有用であることができる。ある広く使用されている定義によれば、メタボリック症候群の患者は、（１）腹部肥満；（２）高トリグリセリド血症；（３）低高密度リポタンパク質コレステロール（ＨＤＬ）；（４）高血圧；および（５）高空腹時血糖（患者が糖尿病でもある場合には、ＩＩ型糖尿病に特徴的な範囲となり得る。）という５つの症状群から選択される３以上の症状を有することを特徴とする。これらの各症状は、最近発表された報告書（Third  Report  of  the  National  Cholesterol  Education  Program  Expert  Panel  on  Detection,  Evaluation  and  Treatment  of  High  Blood  Cholesterol  in  Adults  (Adult  Treatment  Panel  III,  or  ATP  III),  National  Institutes  of  Health,  2001,  NIH  Publication  No.  01-3670）で臨床的に定義されている。メタボリック症候群の患者は、アテローム性動脈硬化および冠動脈心疾患などの上記で挙げた大血管および小血管の合併症を発症するリスクが高くなる。上記の組み合わせは、代謝症候群の複数の症状を同時に改善することができる（例えば、２つの症状、３つの症状、４つの症状または５つ全ての症状）。
【０１２６】
ＣＥＴＰアッセイ
ＣＥＴＰ阻害薬である化合物を確認することを目的としたＩＣ50値を測定するためのイン・ビトロ連続アッセイを、コレステリルエステル脂質ドナーとしてＢＯＤＩＰＹ（登録商標）−ＣＥを用いるエップス（Epps）ら記載の方法の変法に基づいて行った（Epps  et  al.(1995)  Method  for  measuring  the  activities  of  cholesteryl  ester  transfer  protein  (lipid  transfer  protein),  Chem.  Phys.  Lipids.  77,  51-63参照。）。
【０１２７】
そのアッセイで用いた粒子は、下記の使用原料から形成した。ＤＯＰＣ（ジオレオイル・ホスファチジル・コリン）、ＢＯＤＩＰＹ（登録商標）−ＣＥ（Molecular  Probes  C-3927）、トリオレイン（トリグリセリドの一種）およびアポＨＤＬを含む合成ドナーＨＤＬ粒子を、非拡散性クエンチャー分子である、ダブシル（dabcyl）・ジセチルアミドを加えてバックグラウンドの蛍光を減らした以外は、実質的にエップス（Epps）らの報告に記載のプローブ超音波処理によって形成した。ダブシル・ジセチルアミドは、ジイソプロピルアミン触媒の存在下にダブシルｎ−コハク酸イミドをジセチルアミンとともにＤＭＦ中で９５℃にて終夜加熱することで製造した。ヒト血液からの自然のリポタンパク質を、アクセプター粒子として用いた。密度１．０６３ｇ／ｍＬ未満の粒子を、超遠心によって回収した。これらの粒子には、ＶＬＤＬ、ＩＤＬおよびＬＤＬが含まれる。粒子濃度は、ＢＣＡアッセイ（Pierce,  USA）によって測定したタンパク質濃度によって表現した。粒子は、用時まで４℃で保存した。
【０１２８】
ダイネックス・ミクロフルオル（Dynex  Microfluor）２Ｕ字底黒色９６ウェルプレート（カタログ番号７２０５）でアッセイを行った。ＣＥＴＰ、１×ＣＥＴＰ緩衝液（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ、ｐＨ７．４、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍＭ  ＥＤＴＡ）および最終濃度の１／２濃度のアクセプター粒子を含むアッセイカクテルを調製し、そのアッセイカクテル１００μＬをプレートの各ウェルに加えた。被験化合物のＤＭＳＯ溶液を、容量３μＬで加えた。プレートをプレート振盪器上で混合してから、２５℃で１時間インキュベートした。ドナー粒子、残りのアクセプター粒子および１×ＣＥＴＰ緩衝液を含む第２のアッセイカクテルを調製した。その第２のアッセイカクテル４７μＬを反応ウェルに加えて、アッセイを開始した。アッセイは、最終容量１５０μＬで２５℃にて行った。材料の最終濃度は、化合物の試験の場合は、５ｎｇ／Ｌドナー粒子、３０ｎｇ／Ｌアクセプター粒子（それぞれタンパク質含有量によって表す。）、１×ＣＥＴＰ緩衝液、０．８ｎＭ組換えヒトＣＥＴＰ（ＣＨＯ細胞中で発現させ、部分的に精製したもの。）および２％以下のＤＭＳＯであった。そのアッセイは、Ｅｘ＝４８０ｎｍ、Ｅｍ＝５１１ｎｍで４５秒ごとにサンプルの読み取りを行い、４９６ｎｍでのカットオフフィルターを用い、光電子増倍管設定が中であり、較正がオンであり、６回読み取り／ウェルとした２５℃での４５分動力学的走査に設定した蛍光プレート読み取り装置（モレキュラー・デバイシーズ・スペクトラマックス・ジェミニＸＳ（Molecular  Devices  Spetramax  GeminiXS））に従った。
【０１２９】
データは初期速度を得ることで評価し、多くの場合０〜５００もしくは１０００秒の曲線の擬似直線部分にわたっての相対蛍光単位／秒で表した。阻害薬を含むサンプルの速度と未阻害（ＤＭＳＯのみ）陽性対照の速度との比較で、阻害パーセントを得た。シグモイド４パラメータ式に適合させた阻害パーセント−阻害薬濃度対数値のプロットを用いて、ＩＣ５０を計算した。
【実施例】
【０１３０】
下記の図式および実施例は、本発明についての理解をさらに深めることを目的として提供されるものである。原料は公知の手順を用いて、または下記に示した方法に従って製造される。
【０１３１】
実施例は、いかなる形でも本発明を限定するものと解釈すべきではない。本発明の範囲は、添付の特許請求の範囲によって定義される。本発明の化合物は、上記アッセイを用いた測定で５０μＭ以下のＩＣ５０値を有する。
【０１３２】
【化１４】
0005543932.tif 000015
【０１３３】
本発明で用いられる中間体１−２、１−３、１−４、１−５および１−６は、購入することができるか、図式１に示した方法に従って製造することができる。適切に置換された２−ハロアニリン１−１（Ｒａおよびｐは特許請求の範囲で定義の通りであり、ハロゲンは好ましくはヨウ素または臭素である。）を、高温にてＤＭＦ中でＣｕＣＮによって処理して、相当する２−シアノアニリンを得る。別法として、パラジウム（ＩＩ）塩の存在下またはある種の銅もしくはニッケル錯体の存在下にＫＣＮおよびＣｕＩで１−１を処理することで、ニトリルを得ることができる（Smith,  M.  B.  and  March,  J.  ″March′s  Advanced  Organic  Chemistry″,  5th  Ed.,  John  Wiley  and  Sons,  New  York,  pp.  867  (2001)およびそこでの参考文献参照）。無希釈またはＴＨＦもしくはアセトニトリルなどの溶媒中にて、ジヨードメタンの存在下に、亜硝酸イソアミル、亜硝酸ｎ−ペンチル、亜硝酸ｔ−ブチルなどで１−２を処理することでヨウ化物１−３を製造する（例えばSmith  et  al.,  J.  Org.  Chem.  55,  2543,  (1990)およびそこでの参考文献参照）。別法として、亜硝酸イソアミル、亜硝酸ｎ−ペンチル、亜硝酸ｔ−ブチル、亜硝酸ナトリウム、亜硝酸などを用いてジアゾニウムを形成し、次にヨウ素またはヨウ化銅、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム、ヨウ化テトラブチルアンモニウムなどのヨウ化物塩の存在下に加熱することで、前記ヨウ化物を製造することができる。塩化メチレン中にてＤＩＢＡＬで１−３を還元することで、アルデヒド１−４を得る。メタノールまたはエタノール等中にて水素化ホウ素ナトリウムなどでアルデヒド１−４を還元することで、アルコール１−５を得る。塩化メチレン、ジクロロエタンなどの溶媒中、四臭化炭素およびトリフェニルホスフィンで１−５を処理することで、ベンジルブロマイド１−６を得る（Smith,  M.  B.  and  March,  J.  ″March′s  Advanced  Organic  Chemistry″,  5th  Ed.,  John  Wiley  and  Sons,  New  York,  pp.  518-519  (2001)およびそこでの参考文献参照）。
【０１３４】
【化１５】
0005543932.tif 000016
【０１３５】
本発明の中間体２−２および２−３（Ｒａ、ｐおよびＡ３は、特許請求の範囲で定義の通りである。）は、図式２に示した方法に従って製造することができる。２−シアノヨードベンゼン２−１は、購入することができるか、図式１に示した手順に従って製造することができる。化合物２−２は、スズキまたはスティル反応またはそれらの変法により、ミヤウラらの報告（Miyaua  et  al.,  Chem.  Rev.  95,  2457  (1995)）およびそこに引用の参考文献に記載の方法に従って、ならびにスミスらの著作（Smith,  M.  B.  and  March,  J.  ″March′s  Advanced  Organic  Chemistry″,  5th  Ed.,  John  Wiley  and  Sons,  New  York,  pp.  868-869  (2001)）およびそこに引用の参考文献に記載の方法に従って、適切に置換されたアリール−またはヘテロアリール−ボロン酸、−ボロン酸エステルまたは−トリアルキルスズとヨウ化物２−１とのパラジウム触媒交差カップリングを用いて製造される。ジエチルエーテル中にて水素化リチウムアルミニウムを用いてニトリル２−２の還元を行って、２−アミノメチルアニリン２−３を得る。別法として、メタノール、エタノール等中にてパラジウム／炭素またはラネーニッケル水素雰囲気下に前記ニトリルを還元することができる。ニトリルを還元してアミノメチル基を得る他の方法がスミスらの著作（Smith,  M.  B.  and  March,  J.  ″March′s  Advanced  Organic  Chemistry″,  5th  Ed.,  John  Wiley  and  Sons,  New  York,  pp.  1204  (2001)）およびそれの参考文献に記載されている。
【０１３６】
【化１６】
0005543932.tif 000017
【０１３７】
本発明の化合物３−４（Ｒ、Ｒａ、ｐ、Ａ２、Ａ３およびｎは特許請求の範囲で定義の通りである。）は、図式３に示した手順に従って製造することができる。ベンジルアミン３−１は購入することができるか、図式２に記載の手順に従って製造することができる。２位に脱離基を有する適切に置換された酢酸アルキルと３−１との反応によって、２級アミン３−２を得る。酢酸アルキルは購入可能であるか、公知の方法を用いて製造することができる。好ましい脱離基は臭素またはヨウ素であるが、メシレート、トシレートなども可能であり、溶媒は塩化メチレン、ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタンなどであることができる。その反応は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンなどの塩基を用いて、または用いずに行うことができる。３−２のエステル官能基の還元によって、アミノアルコール３−３を得る。好ましい還元試薬はエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジオキサンなどの溶媒中のＬｉＡｌＨ４である。エステル還元の他の方法は、マーチの著作（″March′  s  Advanced  Organic  Chemistry″  5th  Ed.,  John  Wiley  and  Sons,  New  York,  pp  1551）に記載されている。塩化メチレン、ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタンなどの溶媒中のホスゲン（Ｙ＝Ｃｌ）またはトリホスゲン（Ｙ＝ＯＣＣｌ３）もしくはカルボニル−ジイミダゾール（Ｙ＝イミダゾール）などのホスゲン等価物ならびにトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンなどの塩基を用いてアミノアルコール３−３を環化させて、オキサゾリジノン３−４を得ることができる。キラルクロマトグラフィーによって、エナンチオマー的に純粋な生成物を得ることができる。
【０１３８】
【化１７】
0005543932.tif 000018
【０１３９】
本発明の化合物４−３（Ｒ、Ｒａ、ｐ、Ａ２、Ａ３およびｎは特許請求の範囲で定義の通りである。）は、図式４に示した方法に従って製造することができる。適切に置換されたベンジルアミン４−１を適切に置換されたオキシランと反応させて、アミノアルコール４−２を得ることができる。そのオキシラン類は購入することが可能であるか、マーチの著作（″March′s  Advanced  Organic  Chemistry″  5th  Ed.,  John  Wiley  and  Sons,  New  York,  pp  1247）に記載の方法に従って相当するアルデヒドおよび硫黄イリドから製造することができる。別法として、オレフィンのエポキシ化、ハロヒドリンもしくは１，２−ジオールの環化、またはマーチの著作（″March′s  Advanced  Organic  Chemistry″  5th  Ed.,  John  Wiley  and  Sons,  New  York,  pp  1051）に記載の他の方法からエポキシドを製造することができる。この反応に好ましい溶媒はイソプロパノールである。別法として、Ｙｂ（ＯＴｆ）３などのルイス酸触媒を用いてアセトニトリルなどの溶媒中でエポキシドの開環を行うことができる。塩化メチレン、ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタンなどの溶媒中のホスゲン（Ｙ＝Ｃｌ）またはトリホスゲン（Ｙ＝ＯＣＣｌ３）もしくはカルボニル−ジイミダゾール（Ｙ＝イミダゾール）などのホスゲン等価物ならびにトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンなどの塩基を用いてアミノアルコール４−２を環化させて、オキサゾリジノン４−３を得ることができる。あるいは塩化メチレン、ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタンなどの溶媒中トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下にジベンジルジカーボネートまたはクロルギ酸ベンジルなどの試薬で処理することで、アミノアルコール４−２を適切なカーバメートに変換することができる。次に、得られたカーバメートを、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタンなどの溶媒中にてリチウム−、ナトリウム−またはカリウムヘキサメチルジシラジドなどの塩基で処理することで、オキサゾリジノン４−３とすることができる。キラルクロマトグラフィーによって、エナンチオマー的に純粋な生成物を得ることができる。
【０１４０】
【化１８】
0005543932.tif 000019
【０１４１】
本発明の化合物５−５（Ｒ、Ｒａ、ｐ、Ａ２、Ａ３およびｎは特許請求の範囲で定義の通りである。）は、図式５に示した方法に従って製造することができる。適切に置換されたアミノアルコール５−１を図式４に示した方法に従って製造することができ、優先的にｔ−ブチルカーバメート（ＢＯＣ）またはベンジルカーバメート（Ｃｂｚ）などのカーバメートとして保護することができる。他のカーバメートおよび窒素のための別の保護基が、文献（″Protective  Groups  in  Organic  Synthesis″,  3rd  Ed.  John  Wiley  and  Sons,  New  York,  pp  494）に記載されている。ＢＯＣまたはＣｂｚ基による窒素の保護は、塩化メチレン、ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタンなどの適切な溶媒中にてジ−ｔ−ブチルジカーボネートまたはジベンジルジカーボネートと５−１を反応させることで行うことができる。トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンなどの適切な塩基の存在下に塩化メチレン、ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン等中にてメタンスルホニルクロライドと反応させることで、アルコール５−２をアジド５−３に変換することができる。別法として、アルコールをトシレート、ヨウ素、臭素などの別の脱離基に変換することができる。次に、得られたメシレートを、ＤＭＦ、ＤＭＰＵなどの適切な溶媒中にてＮａＮ３、ＬｉＮ３、Ｂｕ４ＮＮ３などのアジド源によって置き換える。アジド５−３は、ＴＨＦ中にてジフェニルホスホリルアジド、ジエチルアゾジカルボキシレートおよびトリフェニルホスフィンでアルコール５−２を処理することによっても製造可能である。ＥｔＯＡｃ、ＴＨＦ、ＥｔＯＨなどの適切な溶媒中、ＰｔＯ２またはＰｄ／Ｃなどの金属触媒で水素化することで、アジド５−３を還元することができる。還元および保護基脱離後に、ジアミン５−４が得られる。ＢＯＣ保護基の場合、ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２が好ましい脱離方法である。ＣＢＺ保護基の場合、ＥｔＯＡｃ、ＴＨＦ、ＥｔＯＨなどの適切な溶媒中でのＰｔＯ２またはＰｄ／Ｃなどの金属触媒での水素化が好ましい脱離方法である。塩化メチレン、ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタンなどの溶媒中のホスゲン（Ｙ＝Ｃｌ）またはトリホスゲン（Ｙ＝ＯＣＣｌ３）もしくはカルボニル−ジイミダゾール（Ｙ＝イミダゾール）などのホスゲン等価物ならびにトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンなどの塩基を用いてジアミン５−４を環化させて、イミダゾリジノン５−５を得る。キラルクロマトグラフィーによってエナンチオマー的に純粋な生成物を得ることができる。
【０１４２】
【化１９】
0005543932.tif 000020
【０１４３】
本発明の化合物６−４（Ｒ、Ｒａ、ｐ、Ａ２、Ａ３およびｎは特許請求の範囲で定義の通りである。）は、図式６に示した方法に従って製造することができる。メタノール、エタノール、ジクロロエタン、テトラヒドロフラン中にて水素化ホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウムなど還元剤の存在下に、またはスミスらの著作（Smith,  M.  B.  and  March,  J.  ″March′s  Advanced  Organic  Chemistry″,  5th  Ed.,  John  Wiley  and  Sons,  New  York,  pp.  1187-1189  (2001)）およびそれに引用の参考文献に記載の方法に従って、６−１を適切に置換された保護アミノアルデヒド（購入可能であるか、公知の方法によって製造可能である。）処理することで６−２を得る。この変換の好ましい条件は、触媒の酢酸を含むメタノール中での水素化シアノホウ素ナトリウムである。６−２を脱保護することで６−３を得る。ＢＯＣ保護基の場合、ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２が好ましい脱保護方法である。次に、塩化メチレン、ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタンなどの溶媒中のホスゲン（Ｙ＝Ｃｌ）またはトリホスゲン（Ｙ＝ＯＣＣｌ３）もしくはカルボニル−ジイミダゾール（Ｙ＝イミダゾール）などのホスゲン等価物ならびにトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンなどの塩基を用いてジアミン６−３を環化させて、イミダゾリジノン６−４を得る。キラルクロマトグラフィーを用いて、エナンチオマー的に純粋な生成物を得ることができる。
【０１４４】
【化２０】
0005543932.tif 000021
【０１４５】
本発明の化合物７−５（Ｒ、Ｒａ、ｐ、Ａ２、Ａ３およびｎは特許請求の範囲で定義の通りである。）は、図式７に示した方法に従って製造することができる。図式４に記載の方法に従って製造したアミン７−１を適切なジカーボネートまたはクロルギ酸エステルで処理することで７−２を得る。トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンなどの適切な塩基の存在下に塩化メチレン、ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン等中にてメタンスルホニルクロライドと反応させることで、７−２をアジド７−３に変換することができる。別法として、前記アルコールをトシレート、ヨウ化物、臭化物などの別の脱離基に変換することができる。次に、ＤＭＦ、ＤＭＰＵなどの適切な溶媒中にてＮａＮ３、ＬｉＮ３、Ｂｕ４ＮＮ３などのアジド源によってメシレートを置き換える。アジド７−３は、ＴＨＦ中ジフェニルホスホリルアジド、ジエチルアゾジカルボキシレートおよびトリフェニルホスフィンでアルコール５−２を処理することによっても製造することができる。Ｒ４がベンジルである場合、溶媒としてＴＨＦを用いてＰｔＯ２にてＨ２でアジド７−３を還元して、アミン７−４とすることができる。７−４の環化によるイミダゾリジノン７−５の製造は、ＴＨＦ、ジメトキシエタン、ＤＭＦ、ＤＭＡなどの適切な溶媒中にてリチウムジイソプロピルアミドまたはリチウム−、ナトリウム−またはカリウムビス（トリメチルシリル）アミドなどの適切な塩基を用いることで行う。キラルクロマトグラフィーによって、エナンチオマー的に純粋な生成物を得ることができる。
【０１４６】
【化２１】
0005543932.tif 000022
【０１４７】
化合物８−１（図式５，６および７に記載の方法に従って製造）（Ｒ、Ｒａ、Ａ２、Ａ３、ｐおよびｎは特許請求の範囲で定義の通りである。）は、リチウムジイソプロピルアミドまたはリチウム−、ナトリウム−またはカリウムビス（トリメチルシリル）アミドなどの適切な塩基の存在下にＴＨＦ、ジメトキシエタン、ＤＭＦ、ＤＭＡなどの適切な溶媒中にて、ハロゲン化アルキル、トシル酸アルキル、メシル酸アルキルなど（例えばヨウ化メチル）の適切なアルキル化剤で処理することで８−２に変換することができる。
【０１４８】
【化２２】
0005543932.tif 000023
【０１４９】
本発明で用いられる中間体９−３および９−４（Ｒａ、ｐおよびＡ３は特許請求の範囲で定義の通りである。）は、図式９に示した方法に従って製造することができる。図式２に示した方法に従って製造される適切に置換されたベンジルニトリル９−１を、エタノール、プロパノールなどの適切なアルコール水溶液中にて水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムなどの塩基とともに加熱することで、適切に置換された安息香酸９−２を得ることができる（スミスらの著作（Smith,  M.  B.  and  March,  J.  ″March′s  Advanced  Organic  Chemistry″,  5th  Ed.,  John  Wiley  and  Sons,  New  York,  pp.  1179-1180  (2001)）およびそこでの参考文献参照。）。テトラヒドロフランなどの溶媒中にてボランなどの還元剤で安息香酸９−２を還元してベンジルアルコール９−３とすることができる（スミスらの著作（Smith,  M.  B.  and  March,  J.  ″March′s  Advanced  Organic  Chemistry″,  5th  Ed.,  John  Wiley  and  Sons,  New  York,  pp.  1549  (2001)）およびそこでの参考文献参照。）。別法として、トリメチルシリルジアゾメタンで処理する等の公知の方法によって９−２をエステル化することができ、得られたエステルをＬｉＡｌＨ４などで還元してアルコール９−３とすることができる。塩化メチレン、ジクロロエタンなどの溶媒中にてトリフェニルホスフィンおよび四臭化炭素などの試薬を用いて、中間体９−３をベンジルブロマイド９−４に変換することができる（スミスらの著作（Smith,  M.  B.  and  March,  J.  ″March′s  Advanced  Organic  Chemistry″,  5th  Ed.,  John  Wiley  and  Sons,  New  York,  pp.  518-519  (2001)）およびそこでの参考文献参照。）。
【０１５０】
【化２３】
0005543932.tif 000024
【０１５１】
本発明の中間体１０−４（Ｒ、Ｒ１、Ａ２、ｐおよびｎは特許請求の範囲で定義の通りである。）は、図式１０に示した方法に従って、ニトロアルカンとの縮合によって置換ニトロアルコール１０−２を得ることで、適切に置換されたベンズアルデヒド１０−１から製造することができる。この反応は、エタノール、メタノールなどの溶媒中にて水酸化ナトリウムなどの塩基水溶液を触媒として行うことができる。メタノール、エタノールなどのアルコール系溶媒中にて水素ガスおよび酸水溶液の存在下にラネーニッケル、パラジウム／活性炭または酸化白金などの還元剤でニトロアルコール１０−２を還元して、アミノアルコール１０−３を得ることができる（Langer,  O.,  et  al.,  Bioorg.  Med.  Chem.,  2001,  9,  677-694参照。）。塩化メチレン、ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタンなどの溶媒中、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基とともにホスゲン（Ｙ＝Ｃｌ）、トリホスゲン（Ｙ＝ＯＣＣｌ３）もしくはカルボニル−ジイミダゾール（Ｙ＝イミダゾール）などの試薬を用いてアミノアルコール１０−３を環化させて、オキサゾリジノン１０−４とすることができる。
【０１５２】
【化２４】
0005543932.tif 000025
【０１５３】
本発明の中間体１１−４（Ｒ、Ｒ１、Ａ２、ｐおよびｎは特許請求の範囲で定義の通りである。）は、図式１１に示した方法に従って製造することができる。購入可能であるかグリニャル試薬および有機リチウムのような他の有機金属試薬を用いる公知の方法によって製造可能なアミノ酸のＮ−カルバモイル−（Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル）アミド１１−１を処理することで、相当するケトン１１−２を得る。アルコール系溶媒またはＴＨＦ中水素化ホウ素ナトリウムもしくは水素化ホウ素亜鉛で、ＴＨＦ中にてフェニルジメチルシランなどの他の還元剤でケトンを処理することで、アルコール１１−３を得て、それをＭｅＯＨ、ＥｔＯＨなどおよびＴＨＦ、ジオキサン、ジメトキシエタンなどの溶媒中にてＫＯＨなどの塩基で処理することで環化して、オキサゾリジノン１１−４とすることができる。
【０１５４】
【化２５】
0005543932.tif 000026
【０１５５】
本発明の化合物１２−３（Ｒ、Ｒ１、Ｒａ、Ａ２、Ａ３、ｐおよびｎは特許請求の範囲で定義の通りである。）は、図式１２に示した方法に従って製造することができる。テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジエチルエーテル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドなどの溶媒中にてナトリウムヘキサメチルジシラジドまたは水素化ナトリウムなどの塩基を用い、図式１０および１１に示した方法に従って製造されるオキサゾリジノン１２−２を図式９に示した方法に従って製造されるベンジルブロマイド１２−１でアルキル化することで、生成物１２−３を得ることができる。
【０１５６】
【化２６】
0005543932.tif 000027
【０１５７】
本発明の化合物１３−４（Ｒ、Ｒ１、Ｒａ、Ａ２、Ａ３、ｐおよびｎは特許請求の範囲で定義の通りである。）は、図式１３に示した方法に従って製造することができる。テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジエチルエーテルなどの溶媒中にてナトリウムヘキサメチルジシラジドまたは水素化ナトリウムなどの塩基を用い、図式１に示した方法に従って製造することができるベンジルブロマイド１３−１で、図式１０および１１に示した方法に従って製造されるオキサゾリジノン１３−２をアルキル化することにより、生成物１３−３を得ることができる。スズキまたはスティル反応またはそれらの変法により、ミヤウラらの報告（Miyaua  et  al.,  Chem.  Rev.  95,  2457  (1995)）およびそこに引用の参考文献に記載の方法に従って、ならびにスミスらの著作（Smith,  M.  B.  and  March,  J.  ″March′s  Advanced  Organic  Chemistry″,  5th  Ed.,  John  Wiley  and  Sons,  New  York,  pp.  868-869  (2001)）およびそこに引用の参考文献に記載の方法に従って、適切に置換されたアリール−またはヘテロアリール−ボロン酸、−ボロン酸エステルまたは−トリアルキルスズとヨウ化物１３−３とのパラジウム触媒交差カップリングを用いて、化合物１３−４を製造する。
【０１５８】
【化２７】
0005543932.tif 000028
【０１５９】
本発明の化合物１４−５（Ｒ、Ｒａ、Ａ２、Ａ３、ｐおよびｎは特許請求の範囲で定義の通りである。）は、図式１４に示した方法に従って製造することができる。ベンジルアルコール１４−１は購入することができるか、図式９に示した手順に従って製造することができる。１４−１をデス−マーチンペリヨージナンと反応させることで、相当するベンジルアルデヒド１４−２を得る。１級ヒドロキシル基を酸化してアルデヒドとする他の方法を用いることができ、それは例えばスウェルン酸化条件、過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム、クロロクロム酸ピリジニウム、三酸化硫黄−ピリジンなどがある。トリメチルシリルシアニドおよび触媒量のヨウ化亜鉛で処理し、次に水素化リチウムアルミニウムなどの還元剤で還元することで、相当するシリル化シアノヒドリンを介して１４−２から２−アミノ−１−フェニルエタノール１４−３を製造することができる。別法として、シアン化カリウムによる処理とそれに続く還元によって、相当するシアノヒドリンを介して、１４−２から２−アミノ−１−フェニルエタノール１４−３を製造することができる。塩化メチレン、ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタンなどの溶媒中、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基とともにホスゲン（Ｙ＝Ｃｌ）、トリホスゲン（Ｙ＝ＯＣＣｌ３）もしくはカルボニル−ジイミダゾール（Ｙ＝イミダゾール）などの試薬を用いて２−アミノ−１−フェニルエタノール１４−３を環化させて、オキサゾリジノン１４−４を得ることができる。テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジエチルエーテルなどの溶媒中、ナトリウムヘキサメチルジシラジドまたは水素化ナトリウムなどの塩基を用いて、オキサゾリジノン１４−４をアルキル、ヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリールブロマイドでアルキル化して、生成物１４−５を得ることができる。キラルクロマトグラフィーによって、エナンチオマー的に純粋な生成物を得ることができる。
【０１６０】
【化２８】
0005543932.tif 000029
【０１６１】
本発明の化合物１５−６（Ｒ、Ｒ１、Ｒａ、Ａ２、Ａ３、ｐおよびｎは特許請求の範囲で定義の通りである。）は、図式１５に示した方法に従って製造することができる。アルデヒド１５−１は購入可能であるか、図式１に示した手順に従って製造することができる。１５−１をニトロアルカンと縮合させることで、置換ニトロアルコール１５−２を得る。この反応は、エタノール、メタノールなどの溶媒中にて水酸化ナトリウムなどの塩基水溶液を触媒として行うことができる。メタノール、エタノールなどのアルコール系溶媒中にて水素ガスおよび酸水溶液の存在下にラネーニッケル、パラジウム／活性炭または酸化白金などの還元剤でニトロアルコール１５−２を還元して、アミノアルコール１５−３を得ることができる（Langer,  O.,  et  al.,  Bioorg.  Med.  Chem.,  2001,  9,  677-694参照。）。塩化メチレン、ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタンなどの溶媒中、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基とともにホスゲン（Ｙ＝Ｃｌ）、トリホスゲン（Ｙ＝ＯＣＣｌ３）もしくはカルボニル−ジイミダゾール（Ｙ＝イミダゾール）などの試薬を用いてアミノアルコール１５−３を環化させて、オキサゾリジノン１５−４とすることができる。スズキまたはスティル反応またはそれらの変法により、ミヤウラらの報告（Miyaua  et  al.,  Chem.  Rev.  95,  2457  (1995)）およびそこに引用の参考文献に記載の方法に従って、ならびにスミスらの著作（Smith,  M.  B.  and  March,  J.  ″March′s  Advanced  Organic  Chemistry″,  5th  Ed.,  John  Wiley  and  Sons,  New  York,  pp.  868-869  (2001)）およびそこに引用の参考文献に記載の方法に従って、適切に置換されたアリール−またはヘテロアリール−ボロン酸、−ボロン酸エステルまたは−トリアルキルスズ化合物とヨウ化物１５−４とのパラジウム触媒交差カップリングを用いて、オキサゾリジノン１５−５を製造する。テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジエチルエーテルなどの溶媒中、ナトリウムヘキサメチルジシラジドまたは水素化ナトリウムなどの塩基を用いて、オキサゾリジノン１５−５をアルキル、ヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリールブロマイドでアルキル化して、生成物１５−６を得ることができる。キラルクロマトグラフィーによって、エナンチオマー的に純粋な生成物を得ることができる。
【０１６２】
【化２９】
0005543932.tif 000030
【０１６３】
本発明の化合物１６−５（Ｒ、Ｒ１、Ｒａ、Ａ２、Ａ３、ｐおよびｎは特許請求の範囲で定義の通りである。）は、図式１６に示した方法に従って製造することができる。アルデヒド１６−１は購入可能であるか、図式１に示した手順に従って製造可能である。エバンスらの報告（Evans,  D.A.  et  al,  J.  Am.  Chem.  Soc,  2002,  124,  392-3）に記載の方法に従って、キラルなＮ−アシルオキサゾリジノンと１６−１を縮合させることで、アルドール付加物１６−２を得る。キラルなＮ−アシルオキサゾリジノンは、購入可能であるか、アガーらの報告（Ager,  D.J.  ;  Allen,  D.A.;  Schaad,  D.R.  Synthesis  1996,  1283-5）に記載の方法に従って製造可能である。化合物１６−２を加水分解して相当する酸とし、ジフェニルホスホルアジデートおよびトリアルキルアミン塩基で処理してクルチウス転位を行うことで、キラルなオキサゾリジノン１６−３を得ることができる。スズキまたはスティル反応またはそれらの変法により、ミヤウラらの報告（Miyaua  et  al.,  Chem.  Rev.  95,  2457  (1995)）およびそこに引用の参考文献に記載の方法に従って、ならびにスミスらの著作（Smith,  M.  B.  and  March,  J.  ″March′s  Advanced  Organic  Chemistry″,  5th  Ed.,  John  Wiley  and  Sons,  New  York,  pp.  868-869  (2001)）およびそこに引用の参考文献に記載の方法に従って、適切に置換されたアリール−またはヘテロアリール−ボロン酸、−ボロン酸エステルまたは−トリアルキルスズ化合物とヨウ化物１６−３とのパラジウム触媒交差カップリングを用いて、オキサゾリジノン１６−４を製造する。テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジエチルエーテルなどの溶媒中、ナトリウムヘキサメチルジシラジドまたは水素化ナトリウムなどの塩基を用いて、オキサゾリジノン１６−４をアルキル、ヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリールブロマイドでアルキル化して、生成物１６−５を得ることができる。キラルクロマトグラフィーによって、エナンチオマー的に純粋な生成物を得ることができる。別法として、オキサゾリジノン１６−３を適切なブロマイドでアルキル化して化合物１６−６を得て、それについて適切に置換されたアリール−またはヘテロアリール−ボロン酸、−ボロン酸エステルまたは−トリアルキルスズ化合物を用いてスズキもしくはスティル反応またはそれらの変法を行うことで、生成物１６−５を得る。
【０１６４】
（実施例１）
【０１６５】
【化３０】
0005543932.tif 000031
【０１６６】
２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
２リットルフラスコに４−アミノ−３−ヨードベンゾトリフルオリド１００ｇ（０．３４８ｍｏｌ）、ＣｕＣＮ４０ｇおよびＤＭＦ７５０ｍＬを入れた。混合物を加熱して還流状態とし、それを１時間維持した。反応液を冷却し、濃水酸化アンモニウム３００ｍＬを含む水３リットルに投入した。混合物にＣＨ２Ｃｌ２  １リットルを加えた。混合物をセライトで濾過した。層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２で逆抽出した。有機抽出液を合わせ、溶媒を減圧下に除去した。残留物をエーテル１．５リットルに溶かし、得られた溶液を１Ｎ水酸化アンモニウム、重亜硫酸ナトリウム水溶液、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液およびブラインで洗浄した。溶液を無水ＭｇＳＯ４で脱水し、ＭｇＳＯ４層を上に乗せたシリカゲル層で濾過した。その層をエーテル．５リットルで洗浄した。エーテル溶液を合わせ、濃縮して７５０ｍＬとし、室温で放置した。２日後、得られた固体を回収し、ヘキサンで洗浄し、真空乾燥して、２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）δ７．６８（ｓ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．８１（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．８０（ｂｒｓ、２Ｈ）。
【０１６７】
（実施例２）
【０１６８】
【化３１】
0005543932.tif 000032
【０１６９】
２−ヨード−５−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（１５．１ｇ）およびジヨードメタン（２４ｍＬ）のアセトニトリル（１５０ｍＬ）溶液に３５℃で、亜硝酸ｔ−ブチル（２１ｍＬ）を滴下した。滴下中、反応液は３０〜３５℃に維持した。反応を３０分間熟成させ、加熱して６０℃として３０分間経過させた。反応混合物を冷却し、エーテルで希釈し、水で２回、重亜硫酸ナトリウム水溶液で２回、水、次にブラインで洗浄した。溶液を無水ＭｇＳＯ４で脱水し、シリカゲル層で濾過し、濃縮して、赤色油状物１００ｇを得た。ヘキサン、３：１ヘキサン／ＣＨ２Ｃｌ２および１：１ヘキサン／ＣＨ２Ｃｌ２で順次溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって生成物を精製して、２−ヨード−５−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）δ８．１０（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．８５（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｄｄ、Ｊ＝８．５、１．８Ｈｚ、１Ｈ）。
【０１７０】
（実施例３）
【０１７１】
【化３２】
0005543932.tif 000033
【０１７２】
５′−イソプロピル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−カルボニトリル
２−ヨード−５−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（２．０ｇ、６．７ｍｍｏｌ）および（５−イソプロピル−２−メトキシフェニル）ボロン酸（１．６ｇ、８．４ｍｍｏｌ）のジメチルエチレングリコール（３０．４ｍＬ）溶液に、２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（６．８ｍＬ）、エタノール（９．６ｍＬ）および水（１０ｍＬ）を加えた。溶液を窒素で２分間脱気した。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（７７４ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を加え、溶液を窒素で再度２分間脱気した。溶液を４０ｍＬマイクロ波管２本に等量ずつ分けた。各管を窒素で１分間脱気し、密閉し、マイクロ波リアクターに入れた。温度が１５０℃に達するまでワット数を２００Ｗに設定し、それから温度を１５０℃に１０分間保持した。管を冷却して室温とし、合わせ、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）に投入し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。１５％ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、５′−イソプロピル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−カルボニトリルを明黄色油状物として得た。Ｒｆ＝０．６５（２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）δ７．９７（ｓ、１Ｈ）、７．８５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１（ｄｄ、Ｊ＝８．５、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９７（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、２．９３（ｍ、１Ｈ）、１．２７（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、６Ｈ）。
【０１７３】
（実施例４）
【０１７４】
【化３３】
0005543932.tif 000034
【０１７５】
１−［５′−イソプロピル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メタンアミン
５′−イソプロピル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−カルボニトリル（９９６．２ｍｇ、３．１２ｍｍｏｌ）をＥｔ２Ｏ（３３ｍＬ）に溶かし、冷却して０℃とした。ＬＡＨ（１Ｍ  Ｅｔ２Ｏ溶液１２．４９ｍＬ、１２．４９ｍｍｏｌ）を注射器によって滴下した。０℃で１０分間攪拌後、反応液を昇温させて室温とし、室温で６時間攪拌した。Ｈ２Ｏ  １．５ｍＬ（激しいガス発生）をゆっくり滴下し、次に３０％ＮａＯＨ１．５ｍＬ、次にＨ２Ｏ３．０ｍＬ滴下することで反応停止した。得られたゼラチン状沈澱をＣＨ２Ｃｌ２２０ｍＬで５回洗浄し、有機洗浄液をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。０．１％Ｅｔ３Ｎを含む２％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって残留物を精製することで、１−［５′−イソプロピル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メタンアミンを得た。Ｒｆ＝０．３０（１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）。ＬＣＭＳ＝３２４．３（Ｍ＋１）＋．１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）δ７．７７（ｓ、１Ｈ）、７．５５（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５（ｄｄ、Ｊ＝８．３、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．００（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．９２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．６６〜３．７４（ｍ、５Ｈ）、２．９１（ｍ、１Ｈ）、１．２６（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、６Ｈ）。
【０１７６】
（実施例５）
【０１７７】
【化３４】
0005543932.tif 000035
【０１７８】
４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−｛［５′−イソプロピル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝−１，３−オキサゾリジン−２−オン
段階Ａ：［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］（ヒドロキシ）酢酸メチル
［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］（ヒドロキシ）酢酸（５１０ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）のベンゼン（１０ｍＬ）溶液に、ＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）と次に（トリメチルシリル）ジアゾメタン（２Ｍヘキサン溶液１．０６ｍＬ、２．１２ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、ＨＯＡｃ数滴で反応停止した（黄色が消えるまで加えた。）。反応液を濃縮し、１０％から８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］（ヒドロキシ）酢酸メチルを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）δ７．９４（ｓ、２Ｈ）、７．８５（ｓ、１Ｈ）、５．３２（ｓ、１Ｈ）、３．８３（ｓ、３Ｈ）、３．６８（ｂｓ、１Ｈ）。
【０１７９】
段階Ｂ：［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］（ブロモ）酢酸メチル
［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］（ヒドロキシ）酢酸メチル（３００ｍｇ、０．９９３ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に溶かした。溶液を冷却して０℃とし、ＣＢｒ４（６５９ｍｇ、１．９８６ｍｍｏｌ）を加え、次にＰＰｈ３（５２１ｍｇ、１．９８６ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、反応液を昇温させて室温とし、室温で１時間攪拌した。反応液をＣＨ２Ｃｌ２を用いて短いシリカゲル層で濾過した。濾液を濃縮し、残留物を５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］（ブロモ）酢酸メチルを得た。Ｒｆ＝０．２４（５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）δ８．０２（ｓ、２Ｈ）、７．８７（ｓ、１Ｈ）、５．４１（ｓ、１Ｈ）、３．８３（ｓ、３Ｈ）。
【０１８０】
段階Ｃ：［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］（｛［５′−イソプロピル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝アミノ）酢酸メチル
［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］（ブロモ）酢酸メチル（２３７．７ｍｇ、０．６５１ｍｍｏｌ）の入ったフラスコに、１−［５′−イソプロピル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メテナミン（１０２．１ｍｇ、０．３１６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）溶液を加えた。反応液を室温で５時間攪拌し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈した。有機溶液を水およびブラインで洗浄した（各１５ｍＬ）。有機抽出液をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（５％から１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］（｛［５′−イソプロピル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝アミノ）酢酸メチルを得た。Ｒｆ＝０．３３（１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。ＬＣＭＳ＝６０８．４（Ｍ＋１）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）δ７．７６〜７．７９（ｍ、３Ｈ）、７．６２（ｓ、１Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３（ｄｄ、Ｊ＝８．２、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．９６（ｍ、１Ｈ）、６．８９（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．３０（ｍ、１Ｈ）、３．５４〜３．７０（ｍ、８Ｈ）、２．８７（ｍ、１Ｈ）、１．２１〜１．２３（ｍ、６Ｈ）。
【０１８１】
段階Ｄ：２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（｛［５′−イソプロピル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝アミノ）エタノール
［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］（｛［５′−イソプロピル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝アミノ）酢酸メチル（１３．２ｍｇ、０．０２１７ｍｍｏｌ）の溶液をＥｔ２Ｏ（１．５ｍＬ）に溶かし、冷却して０℃とした。ＬＡＨ（１Ｍ  ＬＡＨ溶液１０８．５ｍＬ、０．１０８５ｍｍｏｌ）を注射器によって滴下した。反応液を昇温させて室温とし、室温で１時間攪拌した。Ｈ２Ｏ（１００μＬ）と次に１Ｎ  ＮａＯＨ（１００μＬ）、次にＨ２Ｏ（３００μＬ）を加えることで反応停止した。ゼラチン状沈澱をＣＨ２Ｃｌ２で数回洗浄した。有機洗浄液を、２％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いてシリカゲル層で濾過し、濾液を濃縮した。２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるＰＴＬＣによって残留物を精製して、２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（｛［５′−イソプロピル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝アミノ）エタノールを得た。Ｒｆ＝０．２７（２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。ＬＣＭＳ＝５８０．４（Ｍ＋１）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ２Ｃｌ２、５００ＭＨｚ）δ７．７９（ｓ、１Ｈ）、７．７５（ｓ、２Ｈ）、７．６３〜７．６８（ｍ、１Ｈ）、７．５５（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３（ｍ、１Ｈ）、６．９４（ｍ、１Ｈ）、６．８９（ｍ、１Ｈ）、３．４３〜３．７６（ｍ、９Ｈ）、２．８６（ｍ、１Ｈ）、１．９０（ｂｓ、１Ｈ）、１．２０（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、６Ｈ）。
【０１８２】
段階Ｅ：４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（｛［５′−イソプロピル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝−１，３−オキサゾリジン−２−オン
ホスゲン（２０％トルエン溶液２１μＬ、約０．０５３５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍＬ）溶液に、２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（｛［５′−イソプロピル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝アミノ）エタノール（３．１ｍｇ、０．００５３５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍＬ）溶液、次にＤＩＰＥＡ（１９μＬ、０．１０７ｍｍｏｌ）を加えた。５分間攪拌後、反応液を水（１ｍＬ）に投入し、混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。有機抽出液をＨ２Ｏ、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄した（各５ｍＬ）。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をＰＴＬＣによって精製して、４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−｛［５′−イソプロピル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝−１，３−オキサゾリジン−２−オンを得た。Ｒｆ＝０．２７（２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。ＬＣＭＳ＝６０６．３（Ｍ＋１）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ２Ｃｌ２、５００ＭＨｚ）（いくつかのピークが二重になっているのが認められ、１：１の比でアトロプ異性体が存在していた。）δ７．８４（ｓ、１Ｈ）、７．１９〜７．６０（ｍ、６Ｈ）、６．８０〜６．８７（ｍ、２Ｈ）、３．８４〜４．６８（ｍ、５Ｈ）、３．６８および３．６４（２本の１重線、３Ｈ）、２．８２（ｍ、１Ｈ）、１．１７〜１．２１（ｍ、６Ｈ）。
【０１８３】
（実施例６）
【０１８４】
【化３５】
0005543932.tif 000036
【０１８５】
５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−｛［５′−イソプロピル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝−１，３−オキサゾリジン−２−オン
段階Ａ：２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］オキシラン
乾燥フラスコに、ＮａＨ（６０％ＮａＨ１．０９ｇ、２７．２７ｍｍｏｌ）を入れた。ＤＭＳＯ（９０ｍＬ）を加え、次にトリメチルスルホキソニウムヨージド（７．０ｇ、３１．８２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を５分間攪拌し、３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（１．５ｍＬ、９．０９ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１５ｍＬ）溶液として加えた。反応液を室温で１時間攪拌し、氷／水（３００ｍＬ）に投入した。混合物をペンタンで抽出した（１５０ｍＬで３回）。ペンタン抽出液を合わせ、１０％Ｅｔ２Ｏ／ペンタンを用いて短いシリカゲル層で濾過した。濾液を濃縮し、残留物を１０％Ｅｔ２Ｏ／ペンタンを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］オキシランを得た。Ｒｆ＝０．４２（１０％Ｅｔ２Ｏ／ペンタン）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）７．８２（ｓ、１Ｈ）、７．７４（ｓ、２Ｈ）、３．９９（ｄｄ、Ｊ＝３．９、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．２３（ｄｄ、Ｊ＝５．２、４．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．７９（ｄｄ、Ｊ＝５．５、２．５Ｈｚ、１Ｈ）。
【０１８６】
段階Ｂ：１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（｛［５′−イソプロピル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝アミノ）エタノール
１−［５′−イソプロピル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メテナミン（３００ｍｇ、０．９２９ｍｍｏｌ）および２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］オキシラン（２９７ｍｇ、１．１６１ｍｍｏｌ）の２−プロパノール（９ｍＬ）溶液を１５時間加熱還流し、冷却して室温とした。溶液を濃縮し、残留物を１０％から８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（｛［５′−イソプロピル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝アミノ）エタノールを得た。Ｒｆ＝０．２４（２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。ＬＣＭＳ＝５８０．３（Ｍ＋１）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）δ７．７５〜７．７６（ｍ、３Ｈ）、７．６９（ｓ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５（ｍ、１Ｈ）、６．９８（ｂｓ、１Ｈ）、６．９２（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．６２（ｍ、１Ｈ）、３．６５〜３．８２（ｍ、５Ｈ）、２．８９（ｍ、１Ｈ）、２．７９（ｄｄ、Ｊ＝１２．４、３．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．４８（ｍ、１Ｈ）、１．２３（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、６Ｈ）。
【０１８７】
段階Ｃ：５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−｛［５′−イソプロピル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン
１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（｛［５′−イソプロピル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝アミノ）エタノール（３１．９ｍｇ、０．０５５１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液に０℃で、ＤＩＰＥＡ（６７μＬ、０．３８６ｍｍｏｌ）、次にトリホスゲン（８．２ｍｇ、０．０２７６ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を０℃で３０分間攪拌した。反応液を飽和ＮａＨＣＯ３（１５ｍＬ）に投入し、混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−｛［５′−イソプロピル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝−１，３−オキサゾリジン−２−オンを得た。Ｒｆ＝０．３２（２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。ＬＣＭＳ＝６０６．３（Ｍ＋１）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ２Ｃｌ２、５００ＭＨｚ）（アトロプ異性体が１：１比で存在、一部のピークが二重）δ７．９０（ｓ、１Ｈ）、７．７７（ｓ、２Ｈ）、７．５７〜７．６２（ｍ、２Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７（ｍ、１Ｈ）、６．９８（ｓ、１Ｈ）、６．９３（ｄｄ、７＝８．４、３．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．４２〜５．５３（ｍ、１Ｈ）、４．１５〜４．５９（ｍ、２Ｈ）、３．７２および３．７３（２本の一重線、３Ｈ）、３．０５〜３．６５（ｍ、２Ｈ）、２．８８（ｍ、１Ｈ）、１．１９〜１．２３（ｍ、６Ｈ）。
【０１８８】
１５％ＩＰＡ／ヘプタンおよびＡＤキラルカラムを用いるキラルＨＰＬＣによって、２種類のエナンチオマーを分離することができた。
【０１８９】
（実施例７）
【０１９０】
【化３６】
0005543932.tif 000037
【０１９１】
３−｛［５′−イソプロピル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝−５−ピリジン−２−イル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
段階Ａ：２−（｛［５′−イソプロピル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル］アミノ）−１−ピリジン−２−イルエタノール
１−［５′−イソプロピル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メテナミン（３００ｍｇ、０．９２９ｍｍｏｌ）および２−オキシラン−２−イルピリジン（６４０ｍｇ）［ＤＭＳＯ中での２−ピリジンカルボキシアルデヒドのＮａＨおよびトリメチルスルホキソニウムヨージドとの反応によって製造］の２−プロパノール（９ｍＬ）溶液を５時間加熱還流し、冷却して室温とした。溶液を濃縮し、残留物を、０．５％Ｅｔ３Ｎを含有する５０％から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、２−（｛［５′−イソプロピル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝アミノ）−１−ピリジン−２−イルエタノールを得た。ＬＣＭＳによる分析で、いくつかの少量不純物を含む所望の生成物を得た。その取得物を、それ以上精製や分析を行わずに次の反応で用いた。
【０１９２】
段階Ｂ：ベンジル（２−ヒドロキシ−２−ピリジン−２−イルエチル）｛［５′−イソプロピル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝カーバメート
２−（｛［５′−イソプロピル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝アミノ）−１−ピリジン−２−イルエタノール（１６０ｍｇ、０．３６０ｍｍｏｌ）の脱水ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液を室温でＮ２下に攪拌しながら、それに（ＰｈＣＨ２ＯＣＯ）２Ｏ（１０３ｍｇ、０．３６０ｍｍｏｌ）の脱水ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）溶液をカニューレによって加えた。反応液を室温で２時間攪拌し、減圧下に濃縮して粗生成物を得た。これをフラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ、２５×１６０ｍｍ、０％から５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）によって精製して、ベンジル（２−ヒドロキシ−２−ピリジン−２−イルエチル）｛［５′−イソプロピル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝カーバメートを得た。Ｒｆ＝０．６３（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。ＬＣＭＳ計算値＝５７９．２５；実測値＝５７９．２（Ｍ＋１）＋。
【０１９３】
段階Ｃ；３−｛［５′−イソプロピル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル］−５−ピリジン−２−イル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
ベンジル（２−ヒドロキシ−２−ピリジン−２−イルエチル）｛［５′−イソプロピル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝カーバメート（１３４．３ｍｇ、０．２３２ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を室温でＮ２下に攪拌しながら、それにカリウムビス（トリメチルシリル）アミド溶液（０．５Ｍトルエン溶液４６４μＬ、０．２３２ｍｍｏｌ）を滴下した。室温で１時間攪拌後、飽和ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）で反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２０ｍＬで３回）。合わせた抽出液を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮して粗生成物を得た。これをフラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ、２５×１６０ｍｍ、０％から７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）によって精製して、３−｛［５′−イソプロピル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝−５−ピリジン−２−イル−１，３−オキサゾリジン−２−オンを得た。Ｒｆ＝０．５８（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。ＬＣＭＳ計算値＝４７１．１９；実測値＝４７１．２（Ｍ＋１）＋。
【０１９４】
（実施例８）
【０１９５】
【化３７】
0005543932.tif 000038
【０１９６】
５′−イソプロピル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−カルボン酸
５′−イソプロピル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−カルボニトリル（７２７ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）およびＫＯＨ（７６７ｍｇ、１３．７ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（７．７０ｍＬ）およびｉ−ＰｒＯＨ（１１．５５ｍＬ）溶液について、封管中でマイクロ波照射（３００Ｗ、１３℃℃、４時間）を行った。反応混合物を減圧下に濃縮して、ｉ−ＰｒＯＨを除去した。得られた水系スラリーを水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮して、５′−イソプロピル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−カルボキシアミドを得た。水層を濃ＨＣｌで酸性とし、ＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬで３回）。合わせた有機抽出液を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮して、５′−イソプロピル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−カルボン酸を無色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）δ８．０１（ｓ、１Ｈ）、７．７１（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．０４（ｓ、１Ｈ）、６．７７（ｄ、Ｊ＝８．１、１Ｈ）、３．６８（ｓ、３Ｈ）、２．８４（７重線、Ｊ＝６．７Ｈｚ、１Ｈ）、１．１９（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、６Ｈ）。
【０１９７】
（実施例９）
【０１９８】
【化３８】
0005543932.tif 000039
【０１９９】
［５′−イソプロピル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メタノール
５′−イソプロピル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−カルボン酸および５′−イソプロピル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−カルボキシアミド（３：１、９６．８ｍｇ、０．２８６ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ溶液を室温でＮ２下に攪拌しながら、それにボランのＴＨＦ溶液（１Ｍ、８５９μＬ、０．８５９ｍｍｏｌ）を滴下した。反応液を室温で３時間攪拌し、水（１０ｍＬ）で注意深く反応停止した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（２０ｍＬで３回）、合わせた抽出液をブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮して、粗生成物を得た。これをフラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ、１２５×１６０ｍｍ、０％から３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）によって精製して、［５′−イソプロピル−２−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メタノールを無色油状物として得た。Ｒｆ＝０．２７（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）δ７．８９（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．６２（ｄｄ、Ｊ＝８．０、１．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９（ｄｄ、Ｊ＝８．５、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．０３（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．９６（ｄ、Ｊ＝８．５、１Ｈ）、４．５１（ｍ、２Ｈ）、３．７４（ｓ、３Ｈ）、２．９３（７重線、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．５１（ｓ、１Ｈ）、１．２９（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、６Ｈ）。
【０２００】
（実施例１０）
【０２０１】
【化３９】
0005543932.tif 000040
【０２０２】
２−（ブロモメチル）−５′−イソプロピル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル
［５′−イソプロピル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メタノール（５７．１ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）の脱水ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）溶液を０℃でＮ２下に攪拌しながら、それにＣＢｒ４（１１２ｍｇ、０．２１１ｍｍｏｌ）およびＰｈ３Ｐ（５５ｍｇ、０．２１１ｍｍｏｌ）をその順に加えた。溶液を室温で１時間攪拌し、反応混合物を減圧下に濃縮して粗生成物を得た。これをフラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ、１２×１６０ｍｍ、０％から２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）によって精製して、２−（ブロモメチル）−５′−イソプロピル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニルを無色油状物として得た。Ｒｆ＝０．９５（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。ＬＣＭＳ計算値＝３８７．０５；実測値＝３８７．０（Ｍ＋１）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）８７．８３（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．６０（ｄｄ、Ｊ＝８．０、１．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９（ｄｄ、Ｊ＝８．５、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．９５（ｄ、Ｊ＝８．５、１Ｈ）、４．４５（ｄ、Ｊ＝１０．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．３３（ｄ、Ｊ＝１０．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．７６（ｓ、３Ｈ）、２．９４（７重線、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、１．２９（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、６Ｈ）。
【０２０３】
（実施例１１）
【０２０４】
【化４０】
0005543932.tif 000041
【０２０５】
１−（４−メチルフェニル）−２−ニトロエタノール
４−メチルベンズアルデヒド（３２５ｍｇ、３１９μＬ、２．７１ｍｍｏｌ）およびニトロメタン（５３１μＬ、９．８９ｍｍｏｌ）の純粋ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）溶液を０℃で攪拌しながら、それを１０％ＮａＯＨ水溶液（重量／体積）（１．１４ｍＬ、２．８４ｍｍｏｌ）で処理し、１時間攪拌し、２％酢酸水溶液（重量／体積）（８．５４ｍＬ、２．８４ｍｍｏｌ）で処理した。反応液を室温で１時間攪拌し、水（５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）との間で分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（５０ｍＬで２回）、合わせた有機抽出液を飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮して、１−（４−メチルフェニル）−２−ニトロエタノールを無色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）δ７．２８（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．２１（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、５．４２（ｄｔ、Ｊ＝９．６、３．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．６０（ｄｄ、Ｊ＝１３．３、９．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．４９（ｄｄ、Ｊ＝１３．３，３．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．７９（ｄ、Ｊ＝３．７、１Ｈ）、２．３６（ｓ、３Ｈ）。
【０２０６】
（実施例１２）
【０２０７】
【化４１】
0005543932.tif 000042
【０２０８】
２−アミノ−１−（４−メチルフェニル）エタノール
１−（４−メチルフェニル）−２−ニトロエタノール（５０ｍｇ、０．２７６ｍｍｏｌ）の純粋ＥｔＯＨ（１ｍＬ）溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（２４ｍｇ）を懸濁させたものを、約０．１０ＭＰａ（１５ｐｓｉ）のＨ２下に室温で終夜攪拌した。反応混合物をセライト層で濾過し、濾液を減圧下に濃縮して、２−アミノ−１−（４−メチルフェニル）エタノールを油状物として得た。ＬＣＭＳ計算値＝１５２．１０；実測値＝１５２（Ｍ＋１）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）δ７．２０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．１３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．５７（ｄｄ、Ｊ＝７．９、３．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．８６（ｄｄ、Ｊ＝１２．７、３．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．７６（ｄｄ、Ｊ＝１２．７、７．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．３３（ｓ、３Ｈ）。
【０２０９】
（実施例１３）
【０２１０】
【化４２】
0005543932.tif 000043
【０２１１】
５−（４−メチルフェニル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン
２−アミノ−１−（４−メチルフェニル）エタノール（３５．２ｍｇ、０．２３３ｍｍｏｌ）の脱水ＣＨ２Ｃｌ２（２２ｍＬ）溶液を０℃でＮ２下に攪拌しながら、それにジイソプロピルエチルアミン（１８１ｍｇ、２４４μＬ、１．４０ｍｍｏｌ）およびトリホスゲン（１３８ｍｇ、０．４６６ｍｍｏｌ）をその順に加えた。反応液を０℃で１時間攪拌し、減圧下に濃縮して容量を約５ｍＬとした。混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬで３回）。合わせた有機抽出液を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮して粗生成物を得た。これを、フラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ、１２×１６０ｍｍ、０％から８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）によって精製して、５−（４−メチルフェニル）−１，３−オキサゾリジン−２−オンを得た。Ｒｆ＝０．４１（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。ＬＣＭＳ計算値＝１７８．０８；実測値＝１７８．１（Ｍ＋１）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）δ７．２５（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．１９（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、６．６９（ｂｒｓ、１Ｈ）、５．５５（ｔ、７＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．９３（ｔ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．５２（ｔ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．３５（ｓ、３Ｈ）。
【０２１２】
（実施例１４）
【０２１３】
【化４３】
0005543932.tif 000044
【０２１４】
３−｛［５′−イソプロピル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル）−５−（４−メチルフェニル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン
５−（４−メチルフェニル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン（３７．７ｍｇ、０．０９７３ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（１ｍＬ）溶液を室温でＮ２下に攪拌しながら、それに水素化ナトリウム（６０％鉱油中分散品６．４ｍｇ、０．１６１ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を３０分間攪拌し、２−（ブロモメチル）−５′−イソプロピル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル（１９．０ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（２ｍＬ）溶液をカニューレによって加えた。反応液を室温で３日間攪拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）で反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２０ｍＬで３回）。合わせた有機抽出液をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮して粗生成物を得た。これを、フラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ、１２×１６０ｍｍ、０％から８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）によって精製して、３−｛［５′−イソプロピル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝−５−（４−メチルフェニル）−１，３−オキサゾリジン−２−オンを無色油状物として得た。Ｒｆ＝０．３７（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。ＬＣＭＳ計算値＝４８４．２１；実測値＝４８４．２（Ｍ＋１）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ベンゼン−ｄ６、５００ＭＨｚ、アトロプ異性体の１：１混合物）δ７．７６（ｓ、０．５Ｈ）、７．６５（ｓ、０．５Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８（ｄｄ、Ｊ＝８．４、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．０５（ｂｒｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．９５〜６．８６（ｍ、５Ｈ）、６．５８（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．７４（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、０．５Ｈ）、４．７０（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、０．５Ｈ）、４．５０（ｄ、Ｊ＝１５．７Ｈｚ、０．５Ｈ）、４．４２（ｄ、Ｊ＝１５．７Ｈｚ、０．５Ｈ）、４．２５（ｄ、Ｊ＝１５．７Ｈｚ、０．５Ｈ）、４．１１（ｄ、Ｊ＝１５．７Ｈｚ、０．５Ｈ）、３．２６（ｓ、１．５Ｈ）、３．２１（ｓ、１．５Ｈ）、２．８１（ｔ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、０．５Ｈ）、２．７６（７重線、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．６８（ｔ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、０．５Ｈ）、２．５５（ｔ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、０．５Ｈ）、２．５３（ｔ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、０．５Ｈ）、２．０４（ｓ、３Ｈ）、１．２０（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．１９（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）。
【０２１５】
（実施例１５）
【０２１６】
【化４４】
0005543932.tif 000045
【０２１７】
１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−ニトロプロパン−１−オール
３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（１．００ｇ、４．１３ｍｍｏｌ）およびニトロエタン（１．１３ｇ、１．０８ｍＬ、１５．１ｍｍｏｌ）の純粋ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）溶液を０℃で攪拌しながら、それを１０％ＮａＯＨ水溶液（重量／体積）（１．７３ｍＬ、４．３４ｍｍｏｌ）で処理し、１時間攪拌し、２％酢酸水溶液（重量／体積）（１３．０ｍＬ、４．３２ｍｍｏｌ）で処理した。反応液を室温で１時間攪拌し、水（５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）との間で分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（５０ｍＬで２回）、合わせた有機抽出液を飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮して、トレオ−およびエリトロ−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−ニトロプロパン−１−オールの１．５：１混合物を無色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）トレオ−ジアステレオ異性体：δ７．８８（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．８６（ｂｒｓ、２Ｈ）、５．２２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．７７（ｄｑ、Ｊ＝８．４、６．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．０３（ｂｒｓ、１Ｈ）、１．４２（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）、エリトロ−ジアステレオ異性体：δ７．９０（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．８６（ｂｒｓ、２Ｈ）、５．５９（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．７２（ｄｑ、Ｊ＝３．２、６．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．０３（ｂｒｓ、１Ｈ）、１．５０（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）。
【０２１８】
（実施例１６）
【０２１９】
【化４５】
0005543932.tif 000046
【０２２０】
２−アミノ−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン−１−オール
トレオ−およびエリトロ−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−ニトロプロパン−１−オール（５０ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）の１．５：１混合物の３０％（体積比）ＨＣＯ２Ｈ水溶液（０．７５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液にラネーニッケル（５０ｍｇ）を懸濁させた液を、約０．１０ＭＰａ（１５ｐｓｉ）のＨ２下に室温で終夜攪拌した。反応混合物をセライト層で濾過し、濾液を減圧下に濃縮してＭｅＯＨを除去した。水系スラリーを２８％ＮＨ４ＯＨ水溶液でｐＨ９〜１０に調節し、水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２０ｍＬで３回）。合わせた抽出液をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮して、トレオ−およびエリトロ−２−アミノ−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン−１−オールの混合物を無色固体として得た。ＬＣＭＳ計算値＝２８８．０８；実測値＝２８８．１（Ｍ＋１）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）トレオ−ジアステレオ異性体：δ７．７９（ｂｒｓ、３Ｈ）、４．３５（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．２５（ｂｒｓ、１Ｈ）、２．５９（ｂｒｓ、３Ｈ）、０．８６（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、３Ｈ）、エリトロ−ジアステレオ異性体：δ７．７９（ｂｒｓ、３Ｈ）、４．７１（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．００（ｂｒｓ、１Ｈ）、２．５９（ｂｒｓ、３Ｈ）、１．０６（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、３Ｈ）。
【０２２１】
（実施例１７）
【０２２２】
【化４６】
0005543932.tif 000047
【０２２３】
５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
２−アミノ−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン−１−オール（３９．１ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）の脱水ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液を０℃でＮ２下に攪拌しながら、それにジイソプロピルエチルアミン（１０６ｍｇ、１４２μＬ、０．８１７ｍｍｏｌ）およびトリホスゲン（２０．２ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）をその順で加えた。反応液を０℃で１時間攪拌し、減圧下に濃縮して容量を約５ｍＬとした。混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬで３回）。合わせた有機抽出液を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮して粗生成物を得た。これを、フラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ、１２×１６０ｍｍ、０％から７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）によって精製して、トレオ−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（１７．５ｍｇ）およびエリトロ−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（１４．４ｍｇ）を無色固体として得た。トレオ−ジアステレオ異性体：Ｒｆ＝０．６３（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。ＬＣＭＳ計算値＝３１４．０６；実測値＝３１４．１（Ｍ＋１）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、６００ＭＨｚ）８７．９０（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．８３（ｂｒｓ、２Ｈ）、６．７１（ｂｒｓ、１Ｈ）、５．１７（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．８６（広い５重線、Ｊ＝６．２Ｈｚ、１Ｈ）、１．４８（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、１Ｈ）。キラルＨＰＬＣ（ＡＳカラム、２０×２５０ｍｍ、２０％ｉ−ＰｒＯＨ／ヘプタン）を用いて、この化合物をそれのエナンチオマーである（４Ｒ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オンおよび（４Ｓ，５Ｓ）−５−［３，５−ビストリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オンに分離した。エリトロ−ジアステレオ異性体：Ｒｆ＝０．３８（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。ＬＣＭＳ計算値＝３１４．０６；実測値＝３１４．１（Ｍ＋１）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、６００ＭＨｚ）δ７．９０（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．７９（ｂｒｓ、２Ｈ）、５．８３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．３４（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．３１（広い５重線、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、０．８４（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）。キラルＨＰＬＣ（ＡＳカラム、２０×２５０ｍｍ、１５％ｉ−ＰｒＯＨ／ヘプタン）を用いて、この化合物をそれの２つのエナンチオマー（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オンおよび（４Ｒ，５Ｓ）−５−［３，５−ビストリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オンに分離した。
【０２２４】
（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オンのキラル合成
この中間体は、下記に示した３段階経路によってキラル原料ＣＢＺ−Ｌ−アラニンから直接製造することができる。化合物（４Ｒ，５Ｓ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オンは、ＣＢＺ−Ｄ−アラニンを原料とする類似の経路によって製造することができる。
【０２２５】
段階１
【０２２６】
【化４７】
0005543932.tif 000048
【０２２７】
ＣＢＺ−Ｌ−アラニン（６．５ｋｇ、２８．５ｍｏｌ）、ＨＯＢＴ−水和物（４．８ｋｇ、３４．８ｍｏｌ）、ワインレブアミン−ＨＣｌ塩（３．４ｋｇ、３６．２ｍｏｌ）およびＴＨＦ（３２リットル）を清浄なフラスコに窒素下にて入れる。混合物を冷却して０〜１０℃とし、ＤＦＥＡ（１２．４リットル）を２５℃未満の温度でゆっくり加える。１５〜２５℃で冷却しながら、ＥＤＣ−ＨＣｌ（７ｋｇ、３６．２ｍｏｌ）をゆっくり加える。得られたスラリーを２０℃〜２５℃で終夜熟成させる。混合物を冷却して０℃〜１０℃とし、３Ｎ  ＨＣｌ（１２リットル）をゆっくり加える。次に、ＩＰＡＣ（３２リットル）を加え、層を分離する。有機層をＨＣｌ（１３リットル）で１回、８％ＮａＨＣＯ３（１３リットル）で２回洗浄する（注意：発泡）。次に、有機層を５０℃で真空下に濃縮して約１５リットルとする。得られた透明溶液を徐々に冷却して室温として、生成物を結晶化させる。ヘプタン（約７０リットル）をゆっくり加える。得られたスラリーを濾過し、ヘプタン（１８リットル）で洗浄し、フィルターポットで室温にて脱水する。生成物が、キラルＨＰＬＣによる測定で＞９９．９％ｅｅにて得られる。
【０２２８】
段階２
【０２２９】
【化４８】
0005543932.tif 000049
【０２３０】
段階１からのワインレブアミド（６ｋｇ、２２．５ｍｏｌ）および３，５−ビス（トリフルオロメチル）ブロモベンゼン（４．８５リットル、２８．１ｍｏｌ）を脱水ＴＨＦ（２４リットル）に溶かす。溶液を窒素でパージして酸素を除去する。この時点で含水量は＜５００ｐｐｍであるべきである。必要に応じて大気圧下での蒸留を行って、水を共沸除去することができる。溶液を冷却して−１０℃とし、反応温度を≦−５℃に維持しながら滴下漏斗によって、反応液にイソ−ＰｒＭｇＣｌのＴＨＦ溶液（５６．４ｍｏｌ）をゆっくり加える（２時間）。溶液を昇温させて２０℃とし、アミドが＜０．５ＬＣＡＰとなるまで２０℃で終夜熟成させる。反応液を窒素下に冷却して−１０℃とし、０〜５℃に維持した５Ｎ  ＨＣｌ（１４リットル）に２時間かけてゆっくり入れて反応停止する。ＭＴＢＥ（１２Ｌ）を加え、２相混合物を５分間攪拌する。昇温させて２０℃〜２５℃とした後、それを３０分間静置し、次に層を分離する。有機層を水（１２リットル）で２回洗浄する。有機層を、１ミクロンのインラインＰＴＥＥフィルターを介して蒸留フラスコ中に減圧移動させ、真空下に（内部温度＜４０℃）濃縮して約１２リットルとして最小攪拌容量とする。次に、溶液をトルエンと共沸脱水し、再度最小攪拌容量とする。その溶液を次の段階にそのまま用いる。
【０２３１】
固体生成物が望まれる場合、濃縮して最小攪拌容量とした後に、有機層にヘプタンを加える。最終容量が４０リットルとなるまで、蒸留を減圧下で４０℃〜５５℃で続ける。溶液を冷却して３５℃〜３７℃とし、シードを入れ（約０．５％、３０ｇ）、３０分間熟成させて、完全なシード床を成長させる。スラリーを２〜３時間かけて冷却して１０℃とする。スラリーを濾過し、５℃ヘプタン（１８リットル）で洗浄し、真空／窒素吹きつけを用いてフィルターポットで終夜にて十分に乾燥させる。乾燥固体が＞９９．９ｅｅ％で得られる。光学純度が不十分である場合、そのアミドを直鎖ヘプタンから再結晶することができる。
【０２３２】
段階３
【０２３３】
【化４９】
0005543932.tif 000050
【０２３４】
不活性雰囲気下にて、ＴＦＡ（９リットル）を１００リットルのビュッキ（Buchi）リアクターに加え、冷却して−５℃とする。段階２からのケトン生成物（５．５０ｋｇ、１３．１ｍｏｌ）を固体として加え、次にＴＦＡ洗浄液（２リットル）を加える。溶液を冷却して−５℃とし、固体が全て溶けるまで攪拌する。温度を＜０℃に維持しながら、シラン（２．１８ｋｇ、１５．７ｍｏｌ）を約１時間かけてゆっくり加える（２回に分けて）。反応液を１５〜２０時間にわたって−２〜−６℃で熟成させ、その時点でのＬＣでケトン残留が＜２％であることがわかる。非常に発熱的な溶解を＜３０℃に維持しながら、ＫＯＨペレット（８７重量％）１３．６ｋｇを水１０リットルに加えることで５０重量％ＫＯＨ溶液を調製する。溶液を冷蔵庫で保存する。
【０２３５】
高攪拌および冷却によって温度を約２０℃に維持しながら、５０重量％ＫＯＨ溶液約２リットルで反応停止する。冷ＴＨＦ（１６．５リットル、事前に冷凍庫で保存しておいたもの）を加え、次に温度を＜２０℃に維持しながら、残りのＫＯＨ溶液（約１３．７リットル）、次に水２リットルをゆっくり加える。ＫＯＨを完全に加えた後、反応を室温で熟成させる。３時間後に、ＩＰＡＣ２７．５リットルおよび２０重量／体積％ＮａＣｌ水溶液２０リットルで反応停止する。
【０２３６】
水溶液と有機層を分離する。有機層を２０重量／体積％ＮａＣｌ水溶液２６リットル、次に水３６リットル、次に０．５Ｎ  ＨＣｌ  ３１リットル、最後に水３２リットルで洗浄する。有機層を濃縮して約１０リットルとする。ヘプタン（２０リットル）を加えて、結晶を得る。有機層を濃縮して約１０リットルとする。ヘプタン（２０リットル）を再度加え、有機層を濃縮して約１０リットルとする。ヘプタン（２２リットル）を加え、スラリーを室温で熟成させる。固体を濾過し、ヘプタン２４リットルで洗浄する。固体生成物が得られる（純度９８．８％、ＬＣによって＞９９．９５％ｅｅ）。次に、固体をＭｅＯＨ  １２．５リットルに再度溶かす（吸熱）。室温で、水３リットルを加え、混合物を熟成させて結晶化を開始させる。水（９．５リットル）を室温で約６０分間かけて加える。６０分間熟成させた後、スラリーを濾過し、固体をＭｅＯＨ／水（１／１．５）５リットル、ＭｅＯＨ／水（１／４）５リットル、次に水４リットルで洗浄する。固体生成物を５０℃で真空乾燥する（ＬＣにより純度９９．９％、＞９９．９５％ｅｅ）。
【０２３７】
段階３での反応は、還元剤としてＡｌ（Ｏ−ｉ−Ｐｒ）３を用いて行うこともできる。例えば、ケトン（６ｋｇ）を０．３当量のＡｌ（Ｏ−ｉ−Ｐｒ）３（７９０ｇ）とともにＩＰＡ  １２リットルおよびトルエン１８リットル中で１５．５時間にわたり５０℃で加熱する。溶液を冷却して室温とし、温度を＜２５℃に維持しながら高攪拌下に、固体ＫＯＨペレット（１．３５ｋｇ）をゆっくり加える。約２時間後、ＨＰＬＣが＞９９．５％環化を示している場合、１Ｎ  ＨＣｌ溶液３３リットルを＜２５℃に維持した反応液に加えて反応停止する。汚れた固体層が形成されている場合は、それを濾去して、エナンチオマー過剰率を高めなければならない。次に、有機層を、最初に０．５Ｎ  ＨＣｌ３６リットルで、次にＩＰＡ  ６リットルと水４５リットルを混合したもので、最後にＩＰＡ  ６リットルと水３６リットルを混合したもので洗浄する。有機層をインラインフィルターで移す。残留トルエンが＜２体積％となるまで、約４０℃で溶媒をヘプタンに切り換える（目標容量は約４２リットル）。室温で２時間熟成させることで、固体生成物を得る。
【０２３８】
段階３で用いられるアッセイのためのＨＰＬＣ方法
Ａｃｅ−Ｃ８カラム２５０×４．６ｍｍ  Ａ：ＭeＣＮ；Ｂ：０．１％Ｈ３ＰＯ４／Ｈ２Ｏ；
勾配：０分での５Ａ：９５Ｂから９分での９５Ａ：５Ｂまで；１３分まで９５Ａ：５Ｂに保持；１３分から１５分で５Ａ：９５Ｂに戻す。
【０２３９】
条件：３５℃、１．５ｍＬ／分、２１０ｎｍ。
【０２４０】
（実施例１８）
【０２４１】
【化５０】
0005543932.tif 000051
【０２４２】
エリトロ−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−｛［５′−イソプロピル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
エリトロ−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（５０ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（１ｍＬ）溶液を室温でＮ２下に攪拌しながら、それにナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（１Ｍ  ＴＨＦ溶液１７２μＬ、０．１７２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を１５分間攪拌し、２−（ブロモメチル）−５′−イソプロピル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル（２７．０ｍｇ、０．０８６１ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（２ｍＬ）溶液をカニューレによって加えた。反応液を室温で３日間攪拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）で反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２０ｍＬで３回）。合わせた有機抽出液をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮して粗生成物を得た。これをフラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ、１２×１６０ｍｍ、０％から４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）によって精製して、エリトロ−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−｛［５′−イソプロピル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オンを無色油状物として得た。Ｒｆ＝０．６４（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。ＬＣＭＳ計算値＝６２０．１８；実測値＝６２０．２（Ｍ＋１）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ベンゼン−ｄ６、６００ＭＨｚ、アトロプ異性体の１：１混合物）δ７．９４（ｓ、０．５Ｈ）、７．７２（ｓ、０．５Ｈ）、７．６４（ｓ、０．５Ｈ）、７．６３（ｓ、０．５Ｈ）、７．３９〜７．３４（ｍ、３Ｈ）、７．１２〜７．０４（ｍ、２Ｈ）、６．９５（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、０．５Ｈ）、６．８６（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、０．５Ｈ）、６．６４（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、０．５Ｈ）、６．５６（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、０．５Ｈ）、４．９９（ｄ、Ｊ＝１５．９Ｈｚ、０．５Ｈ）、４．９３（ｄ、Ｊ＝１５．９Ｈｚ、０．５Ｈ）、４．７３（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、０．５Ｈ）、４．６１（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、０．５Ｈ）、３．８８（ｄ、Ｊ＝１５．９Ｈｚ、０．５Ｈ）、３．８２（ｄ、Ｊ＝１５．９Ｈｚ、０．５Ｈ）、３．３５（ｓ、１．５Ｈ）、３．２４（ｓ、１．５Ｈ）、３．０５（７重線、Ｊ＝６．９Ｈｚ、０．５Ｈ）、３．０１（７重線、Ｊ＝６．９Ｈｚ、０．５Ｈ）、２．７５（ｍ、１Ｈ）、１．１９（ｄｄ、Ｊ＝６．９、２．７Ｈｚ、３Ｈ）、１．１７（ｄｄ、Ｊ＝１０．９、６．９Ｈｚ、３Ｈ）、−０．１８（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１．５Ｈ）、−０．３３（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１．５Ｈ）。キラルＨＰＬＣ（ＡＤカラム、２０×２５０ｍｍ、３％ｉ−ＰｒＯＨ／ヘプタン）を用いて、この化合物をそれの２個のエナンチオマー（４Ｒ，５Ｓ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−｛［５′−イソプロピル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オンおよび（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−｛［５′−イソプロピル−２＜Ｉ＞−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オンに分離した。
【０２４３】
（実施例１９）
【０２４４】
【化５１】
0005543932.tif 000052
【０２４５】
４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−１−｛［５′−イソプロピル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝イミダゾリジン−２−オン
段階Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル｛２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−ヒドロキシエチル｝｛［５′−イソプロピル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝カーバメート
１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（｛［５′−イソプロピル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝アミノ）エタノール（実施例６段階Ｂ、３２５．０ｍｇ、０．５６１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）溶液に、ＢＯＣ２Ｏ（１２２ｍｇ、０．５６１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（９８μＬ、０．５６１ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で攪拌した。５時間後、追加のＢＯＣ２Ｏ（５０ｍｇ、０．２２９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（５０μＬ、０．２８７ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で４８時間攪拌した。反応液を濃縮して約２ｍＬとし、ヘキサン（８ｍＬ）で希釈し、１０％から２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル｛２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−ヒドロキシエチル｝｛［５′−イソプロピル２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝カーバメートを得た。Ｒｆ＝０．３８（２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。ＬＣＭＳ＝５８０．３（Ｍ＋１−ＢＯＣ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ２Ｃｌ２、５００ＭＨｚ）δ７．７８（ｓ、１Ｈ）、７．５４〜７．６７（ｍ、４Ｈ）、７．２３〜７．３３（ｍ、２Ｈ）、６．９０〜６．９５（ｍ、２Ｈ）、３．１５〜４．８２（ｍ、９Ｈ）、２．８７（ｍ、１Ｈ）、１．１９〜１．４３（ｍ、１５Ｈ）。
【０２４６】
段階Ｂ：メタンスルホン酸１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）｛［５′−イソプロピル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝アミノ）エチル
ｔｅｒｔ−ブチル｛２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−ヒドロキシエチル｝｛［５′−イソプロピル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝カーバメート（３５０．１ｍｇ、０．５１６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（４５０μＬ、２．５８ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を冷却して０℃とし、ＭｓＣｌ（１００μＬ、１．２９ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で４５分間攪拌した後、反応液をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（２５ｍＬ）、ブライン（２５ｍＬ）、１Ｎ  ＨＣｌ（２５ｍＬ）およびブライン（２５ｍＬで２回）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて短いシリカゲル層に通し、濃縮した。生成物であるメタンスルホン酸１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）｛［５′−イソプロピル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝アミノ）エチルを、それ以上特性決定せずに次の反応に直接用いた。Ｒｆ＝０．３３（２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。
【０２４７】
段階Ｃ：ｔｅｒｔ−ブチル｛２−アジド−２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛［５′−イソプロピル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチルカーバメート
前の反応からのメタンスルホン酸１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）｛［５′−イソプロピル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝アミノ）エチルをＤＭＰＵ（１５ｍＬ）に溶かし、ＮａＮ３（１４０ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）で処理した。反応液を室温で１５時間攪拌し、ＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）で希釈した。溶液をＨ２Ｏ（４０ｍＬで５回）およびブライン（４０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで精製して、ｔｅｒｔ−ブチル｛２−アジド−２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛［５′−イソプロピル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝カーバメートを得た。Ｒｆ＝０．５２（１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。ＬＣＭＳ＝６０５．３（Ｍ＋１−ＢＯＣ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（Ｃ６Ｄ６、５００ＭＨｚ、７０℃）δ７．８０（ｓ、１Ｈ）、７．６７（ｓ、１Ｈ）、７．４８（ｓ、２Ｈ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０１〜７．１１（ｍ、２Ｈ）、６．８９（ｍ、１Ｈ）、６．６４（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．２２〜４．６９（ｍ、３Ｈ）、３．２８（ｓ、３Ｈ）、２．６１〜３．１６（ｍ、３Ｈ）、１．３４（ｓ、９Ｈ）、１．１３〜１．１８（ｍ、６Ｈ）。
【０２４８】
段階Ｄ：ｔｅｒｔ−ブチル｛２−アミノ−２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛［５′−イソプロピル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝カーバメートおよびｔｅｒｔ−ブチル［１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（｛［５′−イソプロピル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝アミノ）エチル］カーバメートの混合物
ｔｅｒｔ−ブチル｛２−アジド−２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛［５′−イソプロピル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝カーバメート（３００ｍｇ、０．４２６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）を加えた。反応液をＨ２下に置き、室温で５時間攪拌した。この時点で反応は完了し、２種類の生成物ｔｅｒｔ−ブチル｛２−アミノ−２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛［５′−イソプロピル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝カーバメートおよびｔｅｒｔ−ブチル［１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（｛［５′−イソプロピル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝アミノ）エチル］カーバメートの混合物を得た。触媒を濾去し、濾液を濃縮して、生成物混合物を得た。ＬＣＭＳ＝６７９．３（Ｍ＋１）＋。それらの生成物を、それ以上の精製や特性決定を行わずに次の反応で用いた。
【０２４９】
段階Ｅ：１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ２−｛［５′−イソプロピル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝エタン−１，２−ジアミン
ｔｅｒｔ−ブチル｛２−アミノ−２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛［５′−イソプロピル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝カーバメートおよびｔｅｒｔ−ブチル［１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（｛［５′−イソプロピル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝アミノ）エチル］カーバメートの混合物２８３．５ｍｇ（０．４１８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（１．５ｍＬ）を加えた。反応液を室温で５時間攪拌し、１Ｎ  ＮａＯＨ（５０ｍＬ）に投入した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し（５０ｍＬで３回）、有機抽出液を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。５％から１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって残留物を精製することで、１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ２−｛［５′−イソプロピル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝エタン−１，２−ジアミンを得た。Ｒｆ＝０．４６（１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）。ＬＣＭＳ＝５７９．２（Ｍ＋１）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ２Ｃｌ２、５００ＭＨｚ）δ７．８３（ｓ、２Ｈ）、７．７７（ｓ、２Ｈ）、７．５５（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（ｄｄ、Ｊ＝８．４、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．９９（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９２（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．０６（ｍ、１Ｈ）、３．５９〜３．７６（ｍ、２Ｈ）、３．６９（ｓ、３Ｈ）、２．８８（ｍ、１Ｈ）、２．６７（ｄｄ、Ｊ＝１１．９、４．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．５１（ｍ、１Ｈ）、１．２２（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、６Ｈ）。
【０２５０】
段階Ｆ：４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル−１−｛［５′−イソプロピル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝イミダゾリジン−２−オン
１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ２−｛［５′−イソプロピル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝エタン−１，２−ジアミン（１２５．２ｍｇ、０．２１７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）溶液を冷却して０℃とし、ＤＩＰＥＡ（２２７μＬ、１．３０ｍｍｏｌ）を加えた。次に、トリホスゲン（３２．２ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を０℃で４５分間攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）に投入した。混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出し、有機層をブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−１−｛［５′−イソプロピル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝イミダゾリジン−２−オンを得た。Ｒｆ＝０．２２（４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。ＬＣＭＳ＝６０５．２（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）（アトロプ異性体が１：１比で存在；一部のピークが二重で観察される）δ７．８３（ｓ、１Ｈ）、７．７８（ｓ、２Ｈ）、７．５５〜７．６２（ｍ、２Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２（ｍ、１Ｈ）、６．９４（ｓ、１Ｈ）、６．８８（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．３３および５．２４（２本の一重線、１Ｈ）、４．８０〜４．８８（ｍ、１Ｈ）、４．００〜４．６１（ｍ、２Ｈ）、３．７２および３．７０（２本の一重線、３Ｈ）、３．５５〜３．５９（ｍ、１Ｈ）、２．８３〜２．９３（ｍ、２Ｈ）、１．１７〜１．２３（ｍ、６Ｈ）。
【０２５１】
この化合物のこれら２種類のエナンチオマーは、５％ＩＰＡ／ヘプタンを用いるＡＤキラルカラムを使用することで分離することができた。
【０２５２】
（実施例２０）
【０２５３】
【化５２】
0005543932.tif 000053
【０２５４】
（４Ｒ）−１−｛［５′−イソプロピル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝−４−フェニルイミダゾリジン−２−オン
段階Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル］カーバメート
（２Ｒ）−２−アミノ−２−フェニルエタノール（４００ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）溶液に、ＢＯＣ２Ｏ（６３６ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（５０７μＬ、２．９１ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１８時間攪拌し、ＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ、ブライン、１Ｎ  ＨＣｌ、ブライン、飽和ＮａＨＣＯ３およびブライン（各２５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって残留物を精製することで、ｔｅｒｔ−ブチル［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル］カーバメートを得た。Ｒｆ＝０．２３（４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、６００ＭＨｚ）δ７．２７〜７．３７（ｍ、５Ｈ）、５．２７（ｂｓ、１Ｈ）、４．７８（ｂｓ、１Ｈ）、３．８３（ｂｓ、２Ｈ）、２．４６（ｂｓ、１Ｈ）、１．４４（ｂｓ、９Ｈ）。
【０２５５】
段階Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル［（１Ｒ）−２−オキソ−１−フェニルエチル］カーバメート
ｔｅｒｔ−ブチル［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル］カーバメート（２００ｍｇ、０．８４４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）溶液に０℃で、デス−マーチンペルヨージナン（４４７ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を０℃で１５分間、次に室温で３０分間攪拌した。反応液をＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）で希釈し、１０％Ｋ２ＣＯ３で急速に洗浄した（３０ｍＬで２回）。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて短いシリカゲルカラムで残留物を精製することで、ｔｅｒｔ−ブチル［（１Ｒ）−２−オキソ−１−フェニルエチル］カーバメートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、６００ＭＨｚ）（主要および少量配座異性体が認められる）。主要配座異性体のデータを示す。）δ９．５３（ｓ、１Ｈ）、７．２９〜７．４０（ｍ、５Ｈ）、５．８０（ｂｓ、１Ｈ）、５．３１（ｍ、１Ｈ）、１．４２（ｓ、９Ｈ）。この取得物を、直接次の反応で用いた。
【０２５６】
段階Ｃ：ｔｅｒｔ−ブチル［（１Ｒ）−２−（｛［５′−イソプロピル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝アミノ）−１−フェニルエチル］カーバメート
ｔｅｒｔ−ブチル［（１Ｒ）−２−オキソ−１−フェニルエチル］カーバメート（１１３．８ｍｇ、０．４８４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（７ｍＬ）溶液に、１−［５′−イソプロピル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メテナミン（９８ｍｇ、０．３０３ｍｍｏｌ）、次にＮａＣＮＢＨ３（３０ｍｇ、０．４７７ｍｍｏｌ）およびＨＯＡｃ（２滴）を加えた。反応液を室温で終夜攪拌し、ＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）で希釈し、１Ｎ  ＮａＯＨ（２５ｍＬ）およびブライン（２５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。５％から２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって残留物を精製することで、ｔｅｒｔ−ブチル［（１Ｒ）−２−（｛［５′−イソプロピル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝アミノ）−１−フェニルエチル］カーバメートを得た。Ｒｆ＝０．３０（２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。ＬＣＭＳ＝５４３．４（Ｍ＋１）＋。
【０２５７】
段階Ｄ：（１Ｒ）−Ｎ２−｛［５′−イソプロピル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝−１−フェニルエタン−１，２−ジアミン
少量不純物を含むｔｅｒｔ−ブチル［（１Ｒ）−２−（｛［５′−イソプロピル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝アミノ）−１−フェニルエチル］カーバメート（１５０ｍｇ、０．２７７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を加えた。反応液を室温で２時間攪拌し、１Ｎ  ＮａＯＨ（２５ｍＬ）に投入した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（２５ｍＬで３回）。合わせた有機抽出液をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。０％から１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって取得残留物を精製することで、（１Ｒ）−Ｎ２−｛［５−イソプロピル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝−１−フェニルエタン−１，２−ジアミンを得た。Ｒｆ＝０．２７（１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）。ＬＣＭＳ＝４４３．４（Ｍ＋１）＋。
【０２５８】
段階Ｅ：（４Ｒ）−１−｛［５′−イソプロピル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝−４−フェニルイミダゾリジン−２−オン
（１Ｒ）−Ｎ２−｛［５′−イソプロピル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝−１−フェニルエタン−１，２−ジアミン（９６．０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）溶液を冷却して０℃とし、ＤＩＰＥＡ（２３０μＬ、１．３２ｍｍｏｌ）を加え、次にトリホスゲン（３２．６ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を加えた。４５分後、反応液を飽和ＮａＨＣＯ３（２５ｍＬ）に投入した。混合物をＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。１０％から６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって残留物を精製することで、（４Ｒ）−１−｛［５′−イソプロピル−２′￣メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝−４−フェニルイミダゾリジン−２−オンを得た。少量エナンチオマーを、ＡＤキラルカラムおよび１５％ＩＰＡ／ヘプタンを用いるキラルＨＰＬＣによって除去して、エナンチオマー的に純粋な生成物を得た。Ｒｆ＝０．１６（４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。ＬＣＭＳ＝４６９．３（Ｍ＋１）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）（アトロプ異性体が１：１比で存在、一部のピークが二重で観察される）δ７．６５（ｍ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１〜７．３６（ｍ、７Ｈ）、６．８７〜６．９４（ｍ、２Ｈ）、４．６５〜４．７７（ｍ、２Ｈ）、４．１０〜４．４９（ｍ、２Ｈ）、３．７１および３．７２（２本の一重線、３Ｈ）、３．４９〜３．５３（ｍ、１Ｈ）、２．９４〜２．９７（ｍ、１Ｈ）、２．８７（ｍ、１Ｈ）、１．１９〜１．２４（ｍ、６Ｈ）。
【０２５９】
（実施例２１）
【０２６０】
【化５３】
0005543932.tif 000054
【０２６１】
４−（４−クロロフェニル）−１−｛［５′−イソプロピル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝イミダゾリジン−２−オン
段階Ａ：１−（４−クロロフェニル）−２−（｛［５′−イソプロピル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝アミノ）エタノール
１−［５′−イソプロピル−２′−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メタンアミン（３００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）および２−（４−クロロフェニル）オキシラン（１４３μＬ、１．２ｍｍｏｌ）のイソプロピルアルコール（１０．５ｍＬ）溶液を２４時間加熱還流した。反応液を濃縮し、５％から８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、１−（４−クロロフェニル）−２−（｛［５′−イソプロピル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝アミノ）エタノールを得た。Ｒｆ＝０．３７（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。ＬＣＭＳ＝４７８．１（Ｍ＋１）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）δ７．７０（ｓ、１Ｈ）、７．５５（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３〜７．１９（ｍ、６Ｈ）、６．９７（ｓ、１Ｈ）、６．９０（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．５２（ｍ、１Ｈ）、３．７７〜３．６２（ｍ、５Ｈ）、２．８９（ｍ、１Ｈ）、２．７１（ｍ、１Ｈ）、２．５１（ｍ、１Ｈ）、１．２４（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、６Ｈ）。
【０２６２】
段階Ｂ：ベンジル［２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］｛［５′−イソプロピル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチルカーバメート
１−（４−クロロフェニル）−２−（｛［５′−イソプロピル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝アミノ）エタノール（４０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）溶液に、ジベンジルジカーボネート（２４ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で２４時間攪拌し、Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ）に投入した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出し、有機層をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。５％から６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって残留物を精製することで、ベンジル［２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］｛［５′−イソプロピル−２′−メトキシ−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝カーバメートを得た。Ｒｆ＝０．２０（２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。ＬＣＭＳ＝６１２．２（Ｍ＋１）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（Ｃ６Ｄ６、６００ＭＨｚ、広くおよび／または二重になったピーク；回転異性体および／またはアトロプ異性体が存在）δ７．９８〜６．４５（ｍ、１５Ｈ）、５．００〜３．４６（ｍ、６Ｈ）、３．２０〜２．９６（ｍ、５Ｈ）、２．７２（ｍ、１Ｈ）、１．２０〜１．１５（ｍ、６Ｈ）。
【０２６３】
段階Ｃ：ベンジル［２−アジド−２−（４−クロロフェニル）エチル］｛［５′−イソプロピル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝カーバメート
ベンジル［２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］｛［５′−イソプロピル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝カーバメート（４４ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（６ｍＬ）溶液を冷却して０℃とし、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６３μＬ、０．３６ｍｍｏｌ）を加え、次にメタンスルホニルクロライド（１４μＬ、０．１８ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を０℃で３０分間攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ３（１５ｍＬ）に投入した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出し、有機層をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、短いシリカゲル層で濾過し、濃縮した。残留物をＤＭＰＵ（６ｍＬ）に再度溶かし、アジ化ナトリウム（１２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で２４時間攪拌し、Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ）に投入した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出し、有機層をＨ２Ｏ（１５ｍＬで２回）およびブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって残留物を精製することで、ベンジル［２−アジド−２−（４−クロロフェニル）エチル］｛［５′−イソプロピル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル］−イル］メチル｝カーバメートを得た。Ｒｆ＝０．６６（２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。ＬＣＭＳ＝６３７．３（Ｍ＋１）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（Ｃ６Ｄ６、６００ＭＨｚ、ピークが二重；回転異性体および／またはアトロプ異性体が存在）δ８．０３〜６．５２（ｍ、１５Ｈ）、５．００〜５．０８（ｍ、２Ｈ）、４．７６〜４．１２（ｍ、３Ｈ）、３．２８〜２．８６（ｍ、５Ｈ）、２．７７（ｍ、１Ｈ）、１．２３〜１．１８（ｍ、６Ｈ）。
【０２６４】
段階Ｄ：ベンジル［２−アミノ−２−（４−クロロフェニル）エチル］｛［５′−イソプロピル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝カーバメート
ベンジル［２−アジド−２−（４−クロロフェニル）エチル］｛［５′−イソプロピル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝カーバメート（３０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液に、ＰｔＯ２（８ｍｇ）を加え、反応液を室温で水素下に１時間攪拌した。１００％ＥｔＯＡｃを用いるセライト層での濾過によって触媒を除去し、濾液を濃縮して、粗ベンジル［２−アミノ−２−（４−クロロフェニル）エチル］｛［５′−イソプロピル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝カーバメートを得た。Ｒｆ＝０．６６（２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。ＬＣＭＳ＝６１１．３（Ｍ＋１）＋。
【０２６５】
段階Ｅ：４−（４−クロロフェニル）−１−｛［５′−イソプロピル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝イミダゾリジン−２−オン
ベンジル［２−アミノ−２−（４−クロロフェニル）エチル］｛［５′−イソプロピル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝カーバメート（３０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド（０．５Ｍトルエン溶液２９５μＬ、０．１４７ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で３０分間攪拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（１５ｍＬ）で反応停止した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で抽出し、有機層をＨ２Ｏ（１５ｍＬ）およびブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。５％から６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって残留物を精製することで、４−（４−クロロフェニル）−１−｛［５′−イソプロピル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝イミダゾリジン−２−オンを得た。Ｒｆ＝０．４６（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）。ＬＣＭＳ＝５０３．１（Ｍ＋１）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（Ｃ６Ｄ６、６００ＭＨｚ、アトロプ異性体が認められる；ピークの重なり）δ７．９０〜７．０３（ｍ、６Ｈ）、６．８９〜６．２０（ｍ、４Ｈ）、４．６９〜３．８８（ｍ、３Ｈ）、３．１６（ｓ、３Ｈ）、２．８８〜２．３０（ｍ、３Ｈ）、１．１８〜１．１３（ｍ、６Ｈ）。
【０２６６】
（実施例２２）
【０２６７】
【化５４】
0005543932.tif 000055
【０２６８】
（４Ｒ）−１−｛［５′−イソプロピル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝−３−メチル−４−フェニルイミダゾリジン−２−オン
（４Ｒ）−１−｛［５′−イソプロピル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝−４−フェニルイミダゾリジン−２−オン（１２．６ｍｇ、０．０２６９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．５ｍＬ）溶液に、ＭｅＩ（１０μＬ、０．１６２ｍｍｏｌ）、次にＫＨＭＤＳ（０．５Ｍトルエン溶液１６２μＬ、０．０８１ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１０分間攪拌し、水（１０ｍＬ）に投入した。混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出し、有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって残留物を精製することで、（４Ｒ）−１−｛［５′−イソプロピル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝−３−メチル−４−フェニルイミダゾリジン−２−オンを得た。Ｒｆ＝０．２６（４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。ＬＣＭＳ＝４８３．２（Ｍ＋１）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ、アトロプ異性体が認められた；ピークの重なり）δ７．６８〜７．５３（ｍ、２Ｈ）、７．２１〜７．３６（ｍ、７Ｈ）、６．８７〜６．９４（ｍ、２Ｈ）、４．０８〜４．５６（ｍ、３Ｈ）、３．７２および３．７１（２本の一重線、３Ｈ）、３．３４〜３．３８（ｍ、１Ｈ）、２．７７〜２．８９（ｍ、２Ｈ）、２．６７および２．６３（２本の一重線、３Ｈ）、１．１８〜１．２６（ｍ、６Ｈ）。
【０２６９】
実施例１〜２２に記載の手順に従って、表１に挙げた化合物を製造した。
【０２７０】
【表１】
0005543932.tif 000056
0005543932.tif 000057
0005543932.tif 000058
【０２７１】
（実施例５０）
【０２７２】
【化５５】
0005543932.tif 000059
【０２７３】
４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−｛［５′−イソプロピル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝−１，２，５−チアジアゾリジン１，１−ジオキサイド
１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ２−｛［５′−イソプロピル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝エタン−１，２−ジアミン（８．０ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）およびスルファミド（２．０ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）のピリジン（３００μＬ）溶液を、封管中にて加熱して１２０℃とした。３時間後、反応液を冷却して室温とし、ＥｔＯＡｃ２５ｍＬで希釈した。有機溶液を１Ｎ  ＨＣｌ（５ｍＬで２回）およびブライン（５ｍＬで１回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるＰＴＬＣによって残留物を精製することで、４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−｛［５′−イソプロピル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝−１，２，５−チアジアゾリジン１，１−ジオキサイドを得た。Ｒｆ＝０．２９（２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。ＬＣＭＳ＝６４１．１（Ｍ＋１）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ；アトロプ異性体が存在）δ７．５８〜７．８５（ｍ、５Ｈ）、７．３５〜６．８６（ｍ、４Ｈ）、４．８２〜４．９４（ｍ、２Ｈ）、３．５４〜４．４２（ｍ、６Ｈ）、２．７１〜２．９１（ｍ、２Ｈ）、１．１１〜１．２６（ｍ、６Ｈ）。
【０２７４】
（実施例５１）
【０２７５】
【化５６】
0005543932.tif 000060
【０２７６】
５−［５′−イソプロピル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン
段階Ａ：［５′−イソプロピル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メタノール
５′−イソプロピル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−カルボニトリル（実施例３）１．０８ｇのｎ−ＰｒＯＨ（２５ｍＬ）溶液に、ＫＯＨ０．９７ｇを加えた。混合物を加熱還流し、この温度で３６時間攪拌し、次に冷却し、濃縮して透明油状物を得た。この油状物を水１５ｍＬとＥｔ２Ｏ１０ｍＬとの間で分配した。水相をＥｔ２Ｏ１０ｍＬで抽出した。合わせた有機層をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。残留物を、１ＣＶの９５％ヘキサン−５％の５％ギ酸／アセトン混合物、次に１０ＣＶかけて５％から１００％のアセトン／ヘキサン混合物の直線勾配で溶離を行うバイオテージ（Biotage）ホライズン（Horizon）４０Ｓカラムでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。得られた白色固体を９：１ベンゼン−ＭｅＯＨ１０ｍＬに溶かし、過剰のＴＭＳＣＨ２Ｎ２を加えた。混合物を室温で１０分間攪拌し、トリフルオロ酢酸で反応停止し、濃縮した。残留物をＥｔ２Ｏ１５ｍＬに溶かし、冷却して０℃とした。１Ｍ  ＬｉＡｌＨ４のＥｔ２Ｏ溶液（５．４ｍＬ）を滴下漏斗を用いて滴下した。添加が完了したら冷却浴を外し、混合物を室温で２時間攪拌し、再度冷却して０℃とし、水０．２ｍＬ、１５％ＮａＯＨ水溶液０．２ｍＬおよび水０．５ｍＬを滴下することで反応停止した。添加が完了したら冷却浴を外し、混合物を室温で３０分間攪拌し、濾過し（固体を大量のＥｔ２Ｏで洗浄）、濃縮した。１ＣＶの４％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、次に１０ＣＶかけて４％から１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンの直線勾配で溶離を行うバイオテージ・ホライズン４０Ｓカラムでのフラッシュクロマトグラフィーによって標題化合物を得た。質量スペクトラム（ＥＳＩ）３０７．２（Ｍ−１７）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．８５（ｓ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５（ｄｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、９Ｈｚ、１Ｈ）、６．９９（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．９３（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．４９（ｍ、２Ｈ）、３．７４（ｓ、３Ｈ）、２．９０（７重線、Ｊ＝７Ｈｚ、１Ｈ）、１．２５（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、６Ｈ）。
【０２７７】
段階Ｂ：５′−イソプロピル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−カルボアルデヒド
［５′−イソプロピル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メタノール０．７２５ｇのＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液に、デス−マーチンペルヨージナン１．１４ｇを加えた。混合物を室温で３０分間攪拌し、濾過し、濃縮した。１ＣＶの１％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、次に１０ＣＶかけて１％から１００％へのＥｔＯＡｃ／ヘキサンの直線勾配で溶離を行うバイオテージ・ホライズン４０Ｓカラムでのフラッシュクロマトグラフィーによって残留物を精製して、標題化合物を得た。質量スペクトラム（ＥＳＩ）３２３．２（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ９．８１（ｓ、１Ｈ）、８．２８（ｓ、１Ｈ）、７．８８（ｄｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３（ｄｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．９５（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．７４（ｓ、３Ｈ）、２．９５（７重線、Ｊ＝７Ｈｚ、１Ｈ）、１．２９（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、６Ｈ）。
【０２７８】
段階Ｃ：２−アミノ−１−［５′−イソプロピル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］エタノール
５′−イソプロピル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−カルボアルデヒド０．６７９ｇのＣＨ２Ｃｌ２（１．５ｍＬ）溶液に、ＺｎＩ２約５ｍｇ、次にシアン化トリメチルシリル０．２３ｇを加えた。混合物を室温で３時間攪拌し、次に水１５ｍＬとＥｔ２Ｏ  １０ｍＬとの間で分配した。水相をＥｔ２Ｏ  １０ｍＬで２回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。残留物をＥｔ２Ｏ  １５ｍＬに溶かし、冷却して０℃とした。１Ｍ  ＬｉＡｌＨ４のＥｔ２Ｏ溶液（４．２ｍＬ）を滴下漏斗によって滴下した。添加が完了したら冷却浴を外し、混合物を室温で終夜攪拌し、再度冷却して０℃とし、水０．１５ｍＬ、１５％ＮａＯＨ水溶液０．１５ｍＬおよび水０．４ｍＬを滴下することで反応停止した。添加が完了したら冷却浴を外し、混合物を室温で３０分間攪拌し、濾過し（固体を多量のＥｔ２Ｏで洗浄）、濃縮して標題化合物を得て、それをそれ以上精製せずに用いた。質量スペクトラム（ＥＳＩ）３５４．２（Ｍ＋１）。一部の１Ｈ  ＮＭＲシグナルが、アトロプ異性化のために二重になっている。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．８８（ｓ、１Ｈ）、７．５５（見かけのｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２〜７．２８（ｍ、２Ｈ）、６．９９、６．９５（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．９２、６．９０（ｓｍ、１Ｈ）、４．５２（ｍ、１Ｈ）、３．７０（ｓ、３Ｈ）、２．９０（７重線、Ｊ＝７Ｈｚ、１Ｈ）、２．８１（ｍ、１Ｈ）、２．６０〜２．７０（ｍ、２Ｈ）、１．２３〜１．２８（ｍ、６Ｈ）。
【０２７９】
段階Ｄ：５−［５′−イソプロピル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン
２−アミノ−１−［５′−イソプロピル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］エタノール０．４４のＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）溶液に０℃で、ジイソプロピルエチルアミン０．２４１ｇ、次にトリホスゲン０．１８５ｇを加えた。混合物を０℃で３０分間攪拌し、ＥｔＯＡｃ３０ｍＬおよび飽和ＮａＨＣＯ３２０ｍＬで希釈した。相を分離し、有機相をブライン２０ｍＬで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。１ＣＶの５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、次に１０ＣＶかけて５％から１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン直線勾配で溶離を行うバイオテージ・ホライズン４０Ｓカラムでのフラッシュクロマトグラフィーによって残留物を精製して、標題化合物を得た。質量スペクトラム（ＥＳＩ）３８０．２（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲシグナルが、アトロプ異性化のために二重になっている。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．９０、７．８６（ｓ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７（ｄｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、８．５ＨｚＩＨ）、７．０３（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、０．５Ｈ）、６．８７〜６．９３（ｍ、１．５Ｈ）、５．６５、５．５０（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、５．２３，５．０９（ｓ、１Ｈ）、３．７５（ｓ、１．５Ｈ）、３．６９（ｓ、１．５Ｈ）、３．６８、３．５１（ｔ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、３．３１、３．１９（ｔ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、０．５Ｈ）、２．９０（７重線、Ｊ＝７Ｈｚ、１Ｈ）、１．２５、１．２４（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、６Ｈ）。
【０２８０】
９ｍＬ／分での１０％イソプロパノール／ヘプタンで溶離を行うキラルパックＡＤ２×２５ｃｍでのＨＰＬＣによってさらに精製して、２種類のエナンチオマー：エナンチオマーＡ、ｔＲ＝１５．１分；エナンチオマーＢ、ｔＲ＝１７．４分を得た。
【０２８１】
（実施例５２）
【０２８２】
【化５７】
0005543932.tif 000061
【０２８３】
３−ベンジル−５−［５′−イソプロピル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン
５−［５′−イソプロピル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン４４ｍｇのＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に０℃で、水素化ナトリウム１０ｍｇを加えた。混合物を室温で１０分間攪拌し、臭化ベンジル２４ｍｇを加えた。混合物を室温で終夜攪拌し、ＥｔＯＡｃ１５ｍＬおよび水５ｍＬで希釈した。相を分離し、有機相を水およびブライン各５ｍＬで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残留物を１ＣＶのヘキサン、次に１０ＣＶかけて０から５０％へのＥｔＯＡｃ／ヘキサンの直線勾配で溶離を行うバイオテージ・ホライズン２５Ｓカラムでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。質量スペクトラム（ＥＳＩ）４７０．１（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：５７．８６，７．７６（ｓ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４〜７．４０（ｍ、７Ｈ）、７．０１、６．７７（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．８７、６．８３（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．４５、５．５３（ｍ、１Ｈ）、４．３０〜４．５３（ｍ、２Ｈ）、３．７３、３．５５（ｓ、３Ｈ）、３．４８、３．３０（ｍ、１Ｈ）、３．１０、２．９６（ｔ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．８９、２．８２（７重線、Ｊ＝７Ｈｚ、１Ｈ）、１．２４、１．１６（ｍ、６Ｈ）。
【０２８４】
（実施例５３）
【０２８５】
【化５８】
0005543932.tif 000062
【０２８６】
３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−５−［５′−イソプロピル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン（ラセミ体）
実施例５０に記載の手順に従って、５−［５′−イソプロピル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン４３ｍｇおよび３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルブロマイド４３ｍｇから標題化合物を得た。質量スペクトラム（ＥＳＩ）６０６．１（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲシグナルが、アトロプ異性化のために二重になっている。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．５８〜７．８８（ｍ、５Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３（ｍ、１Ｈ）、７．０２、６．７９（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）、６．８８、６．８５（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．４５、５．４２（ｍ、１Ｈ）、４．５２〜４．６４（ｍ、１．５Ｈ）、４．３６（ｄ、Ｊ＝１５．５Ｈｚ、０．５Ｈ）、３．７４、３．５７（ｓ、３Ｈ）、３．４９、３．３４（ｍ、１Ｈ）、３．０９、２．９９（ｔ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．８９、２．８１（７重線、Ｊ＝７Ｈｚ、１Ｈ）、１．２４、１．１２（ｍ、６Ｈ）。
【０２８７】
（実施例５４）
【０２８８】
【化５９】
0005543932.tif 000063
【０２８９】
３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−５−［５′−イソプロピル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン（エナンチオマーＡ）
実施例５０に記載の手順に従って、５−［５′−イソプロピル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン、エナンチオマーＡ４３ｍｇおよび３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルブロマイド４３ｍｇから標題化合物を得た。０．５ｍＬ／分にて５％イソプロパノール／ヘプタンで溶離を行うキラルパックＡＳ４．６×２５０ｍｍでの分析ＨＰＬＣ：ｔＲ＝９．９分。
【０２９０】
（実施例５５）
【０２９１】
【化６０】
0005543932.tif 000064
【０２９２】
３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−５−［５′−イソプロピル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン（エナンチオマーＢ）
実施例５０に記載の手順に従って、５−［５′−イソプロピル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン、エナンチオマーＢ４４ｍｇおよび３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルブロマイド４３ｍｇから標題化合物を得た。０．５ｍＬ／分にて５％イソプロパノール／ヘプタンで溶離を行うキラルパックＡＳ４．６×２５０ｍｍでの分析ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１１．０分。
【０２９３】
（実施例５６）
【０２９４】
【化６１】
0005543932.tif 000065
【０２９５】
１−（４−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシアセトン
粉砕ＬａＣｌ３（２６ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（７．８ｍＬ）懸濁液をＮ２下に冷却して−７８℃とし、１５分間攪拌した。ｎ−ＢｕＬｉ溶液（１．６Ｍヘキサン溶液、１９５μＬ、０．３１２ｍｍｏｌ）を加え、攪拌を１５分間続けた。反応液を昇温させて０℃とし、３０分間攪拌した。シアン化トリメチルシリル（３１ｍｇ、４２μＬ、０．３１２ｍｍｏｌ）を加え、反応液を０℃で３０分間攪拌し、３０分間かけて昇温させて室温とした。アセチルトリメチルシラン（Cunico,  R.  F.,  Kuan,  C.  -P.,  J.  Org.  Chem.,  1985,  50,  5410-5413）（１２１ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）および４−フルオロベンズアルデヒド（１４２ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（１９ｍＬ）溶液をカニューレによって加え、反応液を室温で２時間攪拌した。その後、１Ｎ  ＨＣｌ（２４ｍＬ）を加え、反応液を１時間攪拌した。Ｅｔ２Ｏ（２５ｍＬ）を加え、有機層を分離し、Ｈ２Ｏで洗浄した（２５ｍＬで２回）。合わせた水層をＥｔ２Ｏで抽出した（５０ｍＬで３回）。合わせた有機抽出液を脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下に濃縮して粗生成物を得た。これを、フラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ、２５×１６０ｍｍ、０％から５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）によって精製して、１−（４−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシアセトンを無色固体として得た。Ｒｆ＝０．３１（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）δ７．２９（ｍ、２Ｈ）、７．０８〜７．０４（ｍ、２Ｈ）、５．０６（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．３５（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．０５（ｓ、３Ｈ）。
【０２９６】
（実施例５７）
【０２９７】
【化６２】
0005543932.tif 000066
【０２９８】
エリトロ−およびトレオ−１−（４−フルオロフェニル）−２−（｛［５′−イソプロピル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝アミノ）プロパン−１−オール
ＮａＣＮＢＨ３（１９ｍｇ、０．３０６ｍｍｏｌ）を、｛［５′−イソプロピル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝アミン（６７ｍｇ、０．２０４ｍｍｏｌ）および１−（３，５−ジクロロフェニル）−１−ヒドロキシアセトン（４５ｍｇ、０．２０４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液に室温で加え、次に酢酸（２滴）を加えた。反応液を室温で５時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）およびブライン（５ｍＬ）で希釈した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した（２０ｍＬで２回）。合わせた有機抽出液を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮して粗生成物を得た。これをフラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ、１２×１６０ｍｍ、０％から５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）によって精製して、２種類の可能なジアステレオ異性体であるエリトロ−１−（４−フルオロフェニル）−２−（｛［５′−イソプロピル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝アミノ）プロパン−１−オール（６８．４ｍｇ）およびトレオ−１−（４−フルオロフェニル）−２−（｛［５′−イソプロピル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝アミノ）プロパン−１−オール（４８．９ｍｇ）を無色油状物として得た。エリトロ−ジアステレオ異性体：Ｒｆ＝０．４０（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。ＬＣＭＳ計算値＝４７６．２２；実測値＝４７６．２（Ｍ＋１）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．７２（ｓ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６（ｍ、１Ｈ）、７．２７（ｄｄ、Ｊ＝８．５、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９（ｍ、２Ｈ）、７．０４〜６．９２（ｍ、４Ｈ）、４．６３〜４．５６（ｍ、１Ｈ）、３．８５〜３．６５（ｍ、７Ｈ）、２．９２（ｍ、１Ｈ）、２．７２（ｍ、１Ｈ）、１．２６（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、６Ｈ）、０．６４（ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、３Ｈ）。トレオ−ジアステレオ異性体：Ｒｆ＝０．２０（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。ＬＣＭＳ計算値＝４７６．２２；実測値＝４７６．２（Ｍ＋１）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．７３（ｄ、７＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２（ｍ、１Ｈ）、７．２４（ｍ、３Ｈ）、７．０７〜６．９７（ｍ、３Ｈ）、６．９２（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．０５（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．８２〜３．７０（ｍ、５Ｈ）、３．５９（ｄ、Ｊ＝１３Ｈｚ、１Ｈ）、３．５１（ｄ、Ｊ＝１３Ｈｚ、１Ｈ）、２．９０（ｍ、１Ｈ）、２．５１（ｍ、１Ｈ）、１．２５（ｍ、６Ｈ）、０．７３（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）。
【０２９９】
（実施例５８）
【０３００】
【化６３】
0005543932.tif 000067
【０３０１】
エリトロ−５−（４−フルオロフェニル）−３−｛［５′−イソプロピル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
実施例７段階３の場合と同様。Ｒｆ＝０．３８（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。ＬＣＭＳ計算値＝５０２．２０；実測値＝５０２．２（Ｍ＋１）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ベンゼン−ｄ６、アトロプ異性体の１：１混合物）δ７．９６（ｓ、０．５Ｈ）、７．７５（ｓ、０．５Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０〜７．０６（ｍ、２Ｈ）、６．９４（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、０．５Ｈ）、６．８８（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、０．５Ｈ）、６．６９〜６．６２（ｍ、４．５Ｈ）、６．５５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、０．５Ｈ）、４．９５（ｄ、Ｊ＝１５．９Ｈｚ、０．５Ｈ）、４．８６（ｄ、Ｊ＝１５．８Ｈｚ、０．５Ｈ）、４．８０（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、０．５Ｈ）、４．７０（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、０．５Ｈ）、４．０４（ｄ、Ｊ＝１５．８Ｈｚ、０．５Ｈ）、３．９３（ｄ、Ｊ＝１５．９Ｈｚ、０．５Ｈ）、３．３６（ｓ、１．５Ｈ）、３．２２（ｓ、１．５Ｈ）、３．１４（ｍ、０．５Ｈ）、３．０５（ｍ、０．５Ｈ）、２．７９〜２．７１（ｍ、１Ｈ）、１．１８（ｍ、６Ｈ）、０．０２（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１．５Ｈ）、−０．０４（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１．５Ｈ）。キラルＨＰＬＣ（ＡＤカラム、２０×２５０ｍｍ、３％ＥｔＯＨ／ヘプタン）を用いて、この化合物をそれの２種類のエナンチオマーである（４Ｒ，５Ｓ）−５−（４−フルオロフェニル）−３−｛［５′−イソプロピル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オンおよび（４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−フルオロフェニル）−３−｛［５′−イソプロピル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オンに分離した。
【０３０２】
実施例５８に記載の手順に従って、表２に挙げた化合物を製造した。
【０３０３】
【表２】
0005543932.tif 000068
0005543932.tif 000069
【０３０４】
（実施例６４）
【０３０５】
【化６４】
0005543932.tif 000070
【０３０６】
１−｛［５′−イソプロピル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝−４−フェニルピロリジン−２−オン
４−フェニルピロリジン−２−オン（Winans,  C.  F.,  Adkins,  H.,  J.  Am.  Chem.  Soc,  1933,  55,  4167-4176）（１７ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（１ｍＬ）溶液を室温でＮ２下にて攪拌しながら、それにナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（１Ｍ  ＴＨＦ溶液１１４μＬ、０．１１４ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を５分間攪拌し、２−（ブロモメチル）−５′−イソプロピル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル（２０ｍｇ、０．０５１６ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（２ｍＬ）溶液をカニューレによって加えた。反応液を室温で３日間攪拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）で反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２０ｍＬで３回）。合わせた有機抽出液をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮して粗生成物を得た。これを、フラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ、１２×１６０ｍｍ、０％から９０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）によって精製して、１−｛［５′−イソプロピル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝−４−フェニルピロリジン−２−オンを無色油状物として得た。Ｒｆ＝０．１１（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。ＬＣＭＳ計算値＝４６８．２２；実測値＝４６８．２（Ｍ＋１）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ベンゼン−ｄ６、アトロプ異性体の１：１混合物）δ７．７９（ｓ、０．５Ｈ）、７．７３（ｓ、０．５Ｈ）、７．３３（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８〜７．０４（ｍ、４Ｈ）、６．９９（ｍ、１Ｈ）、６．９２（ｓ、０．５Ｈ）、６．８８（ｓ、０．５Ｈ）、６．７６（ｄｄ、Ｊ＝１６．０、７．４Ｈｚ、２Ｈ）、６．６０（ｄｄ、Ｊ＝８．５、３．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．５８（ｄ、Ｊ＝１５．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．３８（ｔ、Ｊ＝１３．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．２９（ｓ、１．５Ｈ）、３．２６（ｓ、１．５Ｈ）、２．８５〜２．７３（ｍ、３Ｈ）、２．６３〜２．５７（ｍ、１Ｈ）、２．３８〜２．２８（ｍ、１Ｈ）、２．２１〜２．１１（ｍ、１Ｈ）、１．２０〜１．１６（ｍ、６Ｈ）。
【０３０７】
（実施例６５）
【０３０８】
【化６５】
0005543932.tif 000071
【０３０９】
４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−｛［５′−イソプロピル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝ピロリジン−２−オン
４−（３，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン（文献（Marivet,  M.  C,  Bourguignon,  J.  -J.;  Lugnier,  C,  Mann,  A.,  Stoclet,  J.  -C,  Wermuth,  C.  -G.  J.  Med.  Chem.,  1989,  32,  1450-1457）と同様の方法によって製造）を原料として、実施例６４と同様の方法によって製造した。ＬＣＭＳ計算値＝５０４．２０；実測値＝５０４．２（Ｍ＋１）＋。
【０３１０】
（実施例６６）
【０３１１】
【化６６】
0005543932.tif 000072
【０３１２】
５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［２−ヨード−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］１，３−オキサゾリジン−２−オン
水素化ナトリウム（オイル中６０％品、１６７ｍｇ、４．１８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）懸濁液を攪拌したものを、Ｎ２雰囲気下に０℃で、ＴＨＦ（１ｍＬ）に溶かした５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン（５００ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）によって処理した。反応液を２０分間攪拌し、２−（ブロモメチル）−１−ヨード−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン（６１０ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液を滴下した。反応液を室温で１８時間攪拌した。Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）で反応停止し、ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）とＨ２Ｏ（２５ｍＬ）との間で分配した。水相をＥｔＯＡｃで再度抽出し（２０ｍＬで２回）、合わせた有機抽出液をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下に濃縮して粗生成物を得た。これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（０％から３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）によって精製して、５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［２−ヨード−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］１，３−オキサゾリジン−２−オンを得た。Ｒｆ＝０．５５（５１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。ＬＣＭＳ５８４（Ｍ＋１）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）δ８．０５（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．９５（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．８５（ｂｒｓ、２Ｈ）、７．５１（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．３２（ｍ、１Ｈ）、５．７２（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．７４（ｄ、Ｊ＝１５．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．６４（ｄ、Ｊ＝１５．３Ｈｚ）、４．１４（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．４７（ｄｄ、７＝７．１，１．６Ｈｚ）。
【０３１３】
（実施例６７）
【０３１４】
【化６７】
0005543932.tif 000073
【０３１５】
（４Ｓ）−４−ベンジル−３−｛［５′−イソプロピル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝−１，３−オキサゾリジン−２−オン
段階Ａ：（４Ｓ）−４−ベンジル−３−［２−ヨード−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］１，３−オキサゾリジン−２−オン
水素化ナトリウム（オイル中６０％品、２７ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）懸濁液を攪拌したものを、Ｎ２雰囲気下にて０℃で（Ｓ）−４−ベンジル−２−オキサゾリジノン（４９ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液で処理した。反応を２０分間攪拌し、２−（ブロモメチル）−１−ヨード−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液を滴下した。反応液を室温で１８時間攪拌した。Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）で反応停止し、ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）とＨ２Ｏ（２５ｍＬ）との間で分配した。水相をＥｔＯＡｃで再度抽出し（２０ｍＬで２回）、合わせた有機抽出液をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下に濃縮して粗生成物を得た。これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（０％から３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）によって精製して、（４Ｓ）−４−ベンジル−３−［２−ヨード−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］１，３−オキサゾリジン−２−オンを得た。Ｒｆ＝０．４５（１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。ＬＣＭＳ４６２（Ｍ＋１）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）δ８．０４（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．３３〜７．２７（ｍ、５Ｈ）、７．１１〜７．１０（ｍ、２Ｈ）、７．３２（ｍ、１Ｈ）、４．８０（ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．４９（ｄ、Ｊ＝１６．１Ｈｚ）、４．２８（ｔ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．２５（ｔ、Ｊ＝９．１，４．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．９４（ｍ、１Ｈ）、３．１６（ｄｄ、Ｊ＝１３．５、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．７３（ｄｄ、Ｊ＝９．１，４．４Ｈｚ、１Ｈ）。
【０３１６】
段階Ｂ：（４Ｓ）−４−ベンジル−３−｛［５′−イソプロピル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
（４Ｓ）−４−ベンジル−３−［２−ヨード−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］１，３−オキサゾリジン−２−オン（６３ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）、２−メトキシ−５−イソプロピルフェニルボロン酸（５２ｍｇ、０．２７４ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４７ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（９．２ｍｇ、０．０１３７ｍｍｏｌ）のアセトン：Ｈ２Ｏ（５：１）（６ｍＬ）懸濁液を攪拌しながら、１時間加熱還流した。反応混合物を減圧下に濃縮し、Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３０ｍＬで３回）。合わせた有機抽出液をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（０％から２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）によって精製して、（４Ｓ）−４−ベンジル−３−｛［５′−イソプロピル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝−１，３−オキサゾリジン−２−オンを得た。Ｒｆ＝０．３５（１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。ＬＣＭＳ４８４（Ｍ＋１）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）（アトロプ異性体が存在；１Ｈ  ＮＭＲにおいて一部のピークが二重に観察される）δ７．７２（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．６５（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．４２（ｍ、１Ｈ）、７．３２〜７．２２（ｍ、３Ｈ）、７．０８（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．９０〜６．８４（ｍ、３Ｈ）、４．８０（ｄ、Ｊ＝１５．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．３５（ｄ、Ｊ＝１５．８Ｈｚ）、４．２８（ｔ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．９６〜３．９２（ｍ、３Ｈ）、３．７８（ｓ、３Ｈ）、３．６２〜３．５２（ｍ、１Ｈ）、２．９４〜２．８６（ｍ、１Ｈ）、２．８２（ｄｄ、Ｊ＝９．４、３．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．４２（ｄｄ、Ｊ＝９．６、３．９Ｈｚ）、１．２６（ｓ、３Ｈ）、１．１０（ｓ、３Ｈ）。
【０３１７】
（実施例６８）
【０３１８】
【化６８】
0005543932.tif 000074
【０３１９】
２−ヨード−５−（トリフルオロメチル）安息香酸
２−ヨード−５−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（実施例２；４ｇ；０．０１３５ｍｏｌ）の１：１イソプロパノール：Ｈ２Ｏ溶液（６０ｍＬ）中溶液を攪拌しながら、それに水酸化カリウム（３．７８ｇ；０．０６７３ｍｏｌ）を加えた。反応液を１４時間加熱還流し、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）との間で分配した。水層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出し、６Ｎ  ＨＣｌでｐＨ５の酸性とした。水層をさらにＥｔＯＡｃで抽出し（５０ｍＬで４回）、合わせた抽出液をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、２−ヨード−５−（トリフルオロメチル）安息香酸を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ＝３１７．０（Ｍ＋１）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）：δ８．２７（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．２５（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７（ｄｄ、Ｊ＝８．２、１．８Ｈｚ、１Ｈ）。
【０３２０】
（実施例６９）
【０３２１】
【化６９】
0005543932.tif 000075
【０３２２】
［２−ヨード−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メタノール
０℃でＮ２下に２−ヨード−５−（トリフルオロメチル）安息香酸（２．９７ｇ；９．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３００ｍＬ）溶液を攪拌しながら、それにボラン−ＴＨＦ（１．０Ｍ  ＴＨＦ溶液；９４ｍＬ；９４ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を９０分間加熱還流し、ガス発生がなくなるまで６Ｎ  ＨＣｌで注意深く反応停止した。反応液をＨ２Ｏ（２５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２５０ｍＬで３回）。合わせた抽出液をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗取得物をフラッシュクロマトグラフィー（０％から２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）によって精製して、［２−ヨード−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メタノールを白色固体として得た。ＬＣＭＳ＝２８５．０（Ｍ−１７）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）：δ７．９７（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９（ｓ、１Ｈ）、７．２８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．７５（ｓ、２Ｈ）。別途手順は次の通りである。２−ヨード−５−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（実施例８０、段階Ａ、９ｇ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）および水（１０ｍＬ）溶液に０℃で、ＮａＢＨ４（０．５ｇ）を加えた。反応液を３０分間攪拌した。その反応混合物に、希ＨＣｌ水溶液を加えた（注意深く）。混合物をエーテルで抽出し、エーテル層を水と次にブラインで洗浄した。エーテル層を無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。取得物について、１：３ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン、次に１：１ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン、次に１００％ＣＨ２Ｃｌ２の段階勾配を用いてＳｉＯ２でクロマトグラフィー精製して、［２−ヨード−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メタノールを白色固体として得た。
【０３２３】
（実施例７０）
【０３２４】
【化７０】
0005543932.tif 000076
【０３２５】
２−（ブロモエチル）−１−ヨード−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン
［２−ヨード−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メタノール（１．１３ｇ；３．７４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）溶液を０℃でＮ２下に攪拌しながら、それに四臭化炭素（１．８６ｇ；５．６ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１．４７ｇ；５．６ｍｍｏｌ）をその順で加えた。反応液を室温で４８時間攪拌した。第２の当量の四臭化炭素（１．２ｇ；３．７４ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（０．９８ｇ；３．７４ｍｍｏｌ）を加え、反応液をさらに１４時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（０％から２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）によって精製して、２−（ブロモエチル）−１−ヨード−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンを透明油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）：δ８．０２（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６（ｄｄ、Ｊ＝８．３、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．６４（ｓ、２Ｈ）。
【０３２６】
（実施例７１）
【０３２７】
【化７１】
0005543932.tif 000077
【０３２８】
５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン
実施例１３に記載の手順に従って、２−アミノ−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エタノール５．４６ｇから、５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−オキサゾリジン−２−オンをオフホワイト固体として得た。ＬＣＭＳ＝３００．１（Ｍ＋１）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）：δ７．９４（ｓ、１Ｈ）、７．８９（ｓ、２Ｈ）、５．８１〜５．７７（ｍ、１Ｈ）、５．２９（ｓ、１Ｈ）、４．１７〜４．１２（ｍ、１Ｈ）、３．５９〜３．５５（ｍ、１Ｈ）。
【０３２９】
（実施例７２）
【０３３０】
【化７２】
0005543932.tif 000078
【０３３１】
５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−｛［４′−フルオロ−５′イソプロピル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝−１，３−オキサゾリジン−２−オン
５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［２−ヨード−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン（６０ｍｇ；０．１０３ｍｍｏｌ）、（４−フルオロ−５−イソプロピル−２−メトキシフェニル）ボロン酸（２７ｍｇ；０．１２９ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（７ｍｇ；０．０１０３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３６ｍｇ；０．２５７ｍｍｏｌ）の５：１アセトン／水（６ｍＬ）中混合物を１時間加熱還流した。アセトンを減圧下に除去し、残留物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（１０ｍＬで３回）。合わせた抽出液をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（０％から２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）によって精製して、５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−｛［４′−フルオロ−５′イソプロピル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝−１，３−オキサゾリジン−２−オンを透明ガラス状物として得た。ＬＣＭＳ＝６２４．２（Ｍ＋１）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ベンゼン−ｄ６、５００ＭＨｚ、アトロプ異性体の１：１混合物）：δ７．６０（ｓ、１．５Ｈ）、７．４５（ｓ、０．５Ｈ）、７．３１〜７．２５（ｍ、３Ｈ）、６．９８〜６．９４（ｍ、１Ｈ）、６．８７〜６．８２（ｍ、１Ｈ）、６．４３〜６．３７（ｍ、１Ｈ）、４．５４（ｄ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ、０．５Ｈ）、４．４０〜４．３６（ｍ、１Ｈ）、４．４７（ｄ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ、０．５Ｈ）、３．９６（ｄ、Ｊ＝１５．５Ｈｚ、０．５Ｈ）、３．８０（ｄ、Ｊ＝１５．８Ｈｚ、０．５Ｈ）、３．２４〜３．１５（ｍ、１Ｈ）、３．０２（ｓ、３Ｈ）、２．６２〜２．５８（ｍ、０．５Ｈ）、２．５３〜２．４８（ｍ、０．５Ｈ）、２．１２〜２．０７（ｍ、０．５Ｈ）、２．０４〜２．００（ｍ、０．５Ｈ）１．２２〜１．１１（ｍ、６Ｈ）。
【０３３２】
１５％ＩＰＡ／ヘプタンおよびＯＤカラムを用いるキラルＨＰＬＣによって、ラセミ体取得物を、それの２種類のエナンチオマーに分離した。
【０３３３】
（５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−｛［４′−フルオロ−５′イソプロピル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝−１，３−オキサゾリジン−２−オン：ＬＣＭＳ＝６２４．２（Ｍ＋１）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ベンゼン−ｄ６、５００ＭＨｚ、アトロプ異性体の１：１混合物）：δ７．６２（ｓ、１．５Ｈ）、７．４７（ｓ、０．５Ｈ）、７．３４〜７．２７（ｍ、３Ｈ）、６．９９〜６．９５（ｍ、１Ｈ）、６．８８〜６．８３（ｍ、１Ｈ）、６．４４〜６．３９（ｍ、１Ｈ）、４．５４（ｄ、Ｊ＝１５．５Ｈｚ、０．５Ｈ）、４．４７〜４．４１（ｍ、１Ｈ）、４．３３（ｄ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ、０．５Ｈ）、３．９８（ｄ、Ｊ＝１５．７Ｈｚ、０．５Ｈ）、３．８２（ｄ、Ｊ＝１５．８Ｈｚ、０．５Ｈ）、３．２４〜３．１５（ｍ、１Ｈ）、３．０５（ｓ、３Ｈ）、２．６７〜２．６２（ｍ、０．５Ｈ）、２．５７〜２．５２（ｍ、０．５Ｈ）、２．１６〜２．１１（ｍ、０．５Ｈ）、２．０９〜２．０４（ｍ、０．５Ｈ）１．２２〜１．１１（ｍ、６Ｈ）。
【０３３４】
（５Ｓ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−｛［４′−フルオロ−５′イソプロピル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝−１，３−オキサゾリジン−２−オン：ＬＣＭＳ＝６２４．２（Ｍ＋１）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ベンゼン−ｄ６、５００ＭＨｚ、アトロプ異性体の１：１混合物）：δ７．６３（ｓ、１．５Ｈ）、７．４８（ｓ、０．５Ｈ）、７．３５〜７．２７（ｍ、３Ｈ）、７．００〜６．９５（ｍ、１Ｈ）、６．８８〜６．８３（ｍ、１Ｈ）、６．４４〜６．３８（ｍ、１Ｈ）、４．５４（ｄ、Ｊ＝１５．８Ｈｚ、０．５Ｈ）、４．４８〜４．４２（ｍ、１Ｈ）、４．３４（ｄ、Ｊ＝１５．８Ｈｚ、０．５Ｈ）、３．９９（ｄ、Ｊ＝１５．８Ｈｚ、０．５Ｈ）、３．８３（ｄ、Ｊ＝１５．８Ｈｚ、０．５Ｈ）、３．２５〜３．１５（ｍ、１Ｈ）、３．０５（ｓ、３Ｈ）、２．６８〜２．６３（ｍ、０．５Ｈ）、２．５８〜２．５３（ｍ、０．５Ｈ）、２．１８〜２．１２（ｍ、０．５Ｈ）、２．１０〜２．０５（ｍ、０．５Ｈ）１．２３〜１．１１（ｍ、６Ｈ）。
【０３３５】
（実施例７３）
【０３３６】
【化７３】
0005543932.tif 000079
【０３３７】
段階１：（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［２−ヨード−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散品；１．３ｇ；０．０３２５ｍｏｌ）ＴＨＦ（６０ｍＬ）懸濁液を０℃でＮ２下に攪拌しながら、それに（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（実施例１７）（４．０７７ｇ；０．０１３ｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を滴下した。ガス発生が認められた。得られた混合物を０℃で３０分間攪拌してから、２−（ブロモメチル）−１−ヨード−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン（４．７５４ｇ；０．０１３ｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を加えた。反応液を昇温させて室温とし、１４時間攪拌した。Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ）で注意深く反応停止し、ＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）とＨ２Ｏ（７５ｍＬ）との間で分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した（１００ｍＬで３回）。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（０％から２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）によって精製して、（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［２−ヨード−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン６．４ｇ（８２．５％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ＝５９８．１（Ｍ＋１）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）：δ８．０３（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．９０（ｓ、１Ｈ）、７．７９（ｓ、２Ｈ）、７．５８（ｓ、１Ｈ）、７．３０（ｄｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．７６（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、４．８８（ｄ、Ｊ＝１５．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．３７（ｄ、Ｊ＝１５．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．０９〜４．０２（ｍ、１Ｈ）、０．８（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）。
【０３３８】
段階２：（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−｛［４′−フルオロ−５′−イソプロピル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル）−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［２−ヨード−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（４．２９ｇ；７．１９ｍｍｏｌ）、（４−フルオロ−５−イソプロピル−２−メトキシフェニル）ボロン酸（実施例７８）（４．５７ｇ；２１．５７ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．０ｇ；０．８６ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（６．３５ｇ）のＣ６Ｈ６／ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（１２０ｍＬ／１７ｍＬ／５１ｍＬ）中混合物を攪拌しながら、Ｎ２下に１４時間加熱還流した（１００℃）。反応液をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）とＨ２Ｏ（１００ｍＬ）との間で分配した。水相をＥｔＯＡｃで抽出した（２００ｍＬで３回）。合わせた有機相をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（０％から２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）によって精製して、（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−｛［４′−フルオロ−５′イソプロピル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オンを黄色固体として得た。黄色の不純物を除去するため、２．７ｇをＥｔＯＨ  １６５ｍＬに溶かし、脱色用活性炭２７５ｍｇ（活性炭、ダルコ（Darco）、Ｇ−６０、１００メッシュ粉末、アルドリッチ（Aldrich））を加えた。混合物を室温で４０分間攪拌し、濾過し、減圧下に濃縮した。ヘキサン約２５ｍＬでの磨砕によって、標題化合物２．４６ｇを白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲでは微量の不純物が示され、それをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（０％から１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）によって除去した。アセトニトリルからの凍結乾燥によって、残留溶媒を除去した。ＬＣＭＳ＝６３８．３（Ｍ＋１）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ベンゼン−ｄ６、５００ＭＨｚ、アトロプ異性体の１：１混合物）：δ７．８２（ｓ、０．５Ｈ）、７．６０（ｓ、０．５Ｈ）、７．５７（ｓ、１Ｈ）、７．３３（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７（ｄ、Ｊ＝９．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．０２〜６．９８（ｍ、１Ｈ）、６．８９（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、０．５Ｈ）、６．８２（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、０．５Ｈ）、６．４５（ｄ、Ｊ＝１２．１Ｈｚ、０．５Ｈ）、６．３５（ｄ、Ｊ＝１１．９Ｈｚ、０．５Ｈ）、４．９４（ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、０．５Ｈ）、４．８７（ｄ、Ｊ＝１５．８Ｈｚ、０．５Ｈ）、４．５４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、０．５Ｈ）、４．５０（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、０．５Ｈ）、３．７４〜３．６６（ｍ、１Ｈ）、３．２３〜３．１５（ｍ、１Ｈ）、３．１２（ｓ、１．５Ｈ）、２．９９（ｓ、１．５Ｈ）、２．９７〜２．９２（ｍ、０．５Ｈ）、２．８９〜２．８４（ｍ、０．５Ｈ）、１．２１〜１．０９（ｍ、６Ｈ）、−０．２７（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、１．５Ｈ）、−０．４０（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、１．５Ｈ）。
【０３３９】
（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−｛［４′−フルオロ−５′−イソプロピル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン製造の別途手順
（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［２−ヨード−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（５０ｍｇ；０．０８４ｍｍｏｌ）、（４−フルオロ−５−イソプロピル−２−メトキシフェニル）ボロン酸（実施例７８、２２ｍｇ；０．１０５ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（６ｍｇ；０．０１０３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２９ｍｇ；０．２５７ｍｍｏｌ）の５：１アセトン／水（６ｍＬ）中混合物を１時間加熱還流した。アセトンを減圧下に除去し、残留物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（１０ｍＬで３回）。合わせた抽出液をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（０％から２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）によって精製して、（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−｛［４′−フルオロ−５′−イソプロピル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オンを透明ガラス状物として得た。この生成物は、実施例３７２に記載の方法によって製造することもできる。
【０３４０】
（実施例７４）
【０３４１】
【化７４】
0005543932.tif 000080
【０３４２】
（４Ｒ，５Ｓ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−１−｛［５′−イソプロピル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝−５−メチルイミダゾリジン−２−オン
段階Ａ：（４Ｓ，５Ｓ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−｛［５′−イソプロピル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
（（４５，５Ｓ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン）（４６．２ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）を乾燥フラスコに入れ、ＤＭＡ（３ｍＬ）を加えた。ＮａＨＭＤＳ（１Ｍ  ＴＨＦ溶液２９６μＬ、０．２９６ｍｍｏｌ）を加え、反応液を５分間攪拌した。この時点で、２′−（ブロモメチル）−５−イソプロピル−４′−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イルメチルエーテル（８０．０ｍｇ、０．２０７ｍｍｏｌ）をＤＭＡ（２ｍＬ）溶液でカニューレによって加えた。３０分後、飽和ＮＨ４Ｃｌ（２ｍＬ）で反応停止した。混合物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で希釈した。有機層を水（１５ｍＬ）およびブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって残留物を精製することで、（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−｛［５′−イソプロピル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オンを得た。Ｒｆ＝０．２７（２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。ＬＣＭＳ＝６２０．２（Ｍ＋１）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ；アトロプ異性体が存在）δ６．９０〜７．８８（ｍ、９Ｈ）、４．０４〜５．０５（ｍ、３Ｈ）、３．２５〜３．７４（ｍ、４Ｈ）、２．８８（ｍ、１Ｈ）、１．１９〜１．２４（ｍ、６Ｈ）、０．９９〜１．０７（ｍ、３Ｈ）。
【０３４３】
段階Ｂ：（１Ｓ，２Ｓ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（｛［５′−イソプロピル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル）アミノ）プロパン−１−オール
（４Ｓ，５Ｓ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−｛［５′−イソプロピル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（１４７．７ｍｇ、０．２３９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（７．５ｍＬ）溶液に、Ｈ２Ｏ（１．５ｍＬ）およびＫＯＨ（１５０ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を加熱して７５℃として３０時間経過させ、冷却して室温とした。ＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）を加え、有機層をＨ２Ｏ（１５ｍＬ）およびブライン（１５ｍＬで２回）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、（１Ｓ，２Ｓ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（｛［５′−イソプロピル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝アミノ）プロパン−１−オールを得た。Ｒｆ＝０．４４（４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。ＬＣＭＳ＝５９４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）δ６．９３〜７．７８（ｍ、９Ｈ）、３．５１〜４．２０（ｍ、６Ｈ）、２．９１（ｍ、１Ｈ）、２．４９（ｍ、１Ｈ）、１．２２〜１．２６（ｍ、６Ｈ）、０．７９〜０．８１（ｍ、３Ｈ）。
【０３４４】
段階Ｃ：ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，２Ｓ）−２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル｝｛［５′−イソプロピル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝カーバメート
（１Ｓ，２Ｓ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（｛［５′−イソプロピル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝アミノ）プロパン−１−オール（１３５．５ｍｇ、０．２２８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液に、ＢＯＣ２Ｏ（４９．７ｍｇ、０．２２８ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で２日間攪拌した。この間に、２回追加のＢＯＣ２Ｏ（各２５ｍｇ）を加えた。２日後、反応液を濃縮し、残留物を２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル｛（１Ｓ，２Ｓ）−２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル｝｛［５′−イソプロピル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝カーバメートを得た。Ｒｆ＝０．４１（４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。ＬＣＭＳ＝５９４．２（Ｍ＋１−ＢＯＣ）＋。
【０３４５】
段階Ｄ：ｔｅｒｔ−ブチル｛（１Ｓ，２Ｓ）−２−アジド−２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−１−メチルエチル｝（｛［５′−イソプロピル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチルカーバメート
乾燥フラスコにＴＨＦ（１ｍＬ）、ジエチルアゾジカルボキシレート（ＤＥＡＤ）（１１μＬ、０．０６９８ｍｍｏｌ）およびジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）（１５μＬ、０．０６９８ｍｍｏｌ）を入れた。ｔｅｒｔ−ブチル｛（１Ｓ，２Ｓ）−２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル｝｛［５′−イソプロピル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝カーバメート（２０．７ｍｇ、０．０６９８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍＬ）溶液でカニューレによって加えた。次に、Ｐｈ３Ｐ（１８．３ｍｇ、０．０６９８ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で３０分間攪拌し、追加のＤＥＡＤ（１１μＬ、０．０６９８ｍｍｏｌ）、ＤＰＰＡ（１５μＬ、０．０６９８ｍｍｏｌ）およびｈ３Ｐ（１８．３ｍｇ、０．０６９８ｍｍｏｌ）を加えた。さらに３０分後、反応液をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で希釈し、水およびブラインで洗浄した（各１５ｍＬ）。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって残留物を精製することで、ｔｅｒｔ−ブチル｛（１Ｓ，２Ｓ）−２−アジド−２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−１−メチルエチル｝｛［５′−イソプロピル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝カーバメートを得た。Ｒｆ＝０．６０（２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。ＬＣＭＳ＝６１９．３（Ｍ＋１−ＢＯＣ）＋。
【０３４６】
段階Ｅ：（１Ｒ，２Ｓ）−１−アジド−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−｛［５′−イソプロピル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝プロパン−２−アミン
ｔｅｒｔ−ブチル｛（１Ｓ，２Ｒ）−２−アジド−２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−１−メチルエチル｝｛［５−イソプロピル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝カーバメート（２１．７ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（２００μＬ）を加えた。反応液を室温で１時間攪拌し、ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）で希釈した。ＣＨ２Ｃｌ２溶液を１Ｎ  ＮａＯＨ（１５ｍＬ）で洗浄し、水相をＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）で再度抽出した。有機抽出液を合わせ、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって残留物を精製することで、（１Ｒ，２Ｓ）−１−アジド−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−｛［５′−イソプロピル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝プロパン−２−アミンを得た。Ｒｆ＝０．４５（１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。ＬＣＭＳ＝６１９．２（Ｍ＋１）＋。
【０３４７】
段階Ｆ：（１Ｒ，２Ｓ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ２−｛［５′−イソプロピル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル）プロパン−１，２−ジアミン
（１Ｒ，２Ｓ）−１−アジド−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−｛［５′−イソプロピル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝プロパン−２−アミン（１７．８ｍｇ、０．０２８８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液に、ＰｔＯ２（１２ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を水素風船雰囲気下に置き、室温で３時間攪拌した。触媒を濾過によって除去し、濾液を濃縮した。残留物を０％から１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いて短いシリカゲル層に通して、（１Ｒ，２Ｓ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ２−｛［５′−イソプロピル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝プロパン−１，２−ジアミンを得た。ＬＣＭＳ＝６１９．２（Ｍ＋１）＋。
【０３４８】
段階Ｇ：（４Ｒ，５Ｓ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−１−｛［５′−イソプロピル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝−５−メチルイミダゾリジン−２−オン
（１Ｒ，２５）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ２−｛［５′−イソプロピル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝プロパン−１，２−ジアミン（８．０ｍｇ、０．０１３５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）溶液を冷却して０℃とし、ＤＩＰＥＡ（１４μＬ、０．０８１ｍｍｏｌ）と次にトリホスゲン（２ｍｇ、０．００６５７ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を０℃で３０分間攪拌し、次にＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈した。反応液を飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって残留物を精製することで、（４Ｒ，５Ｓ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−１−｛［５′−イソプロピル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝−５−メチルイミダゾリジン−２−オンを得た。Ｒｆ＝０．２４（４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。ＬＣＭＳ＝６１９．２（Ｍ＋１）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ２Ｃｌ２、６００ＭＨｚ；アトロプ異性体が存在）δ６．９１〜７．８４（ｍ、９Ｈ）、３．８４〜４．９４（ｍ、４Ｈ）、３．６４〜３．８０（ｍ、４Ｈ）、２．８８（ｍ、１Ｈ）、１．１８〜１．２６（ｍ、６Ｈ）、０．２７〜０．４２（ｍ、３Ｈ）。
【０３４９】
（実施例７５）
【０３５０】
【化７５】
0005543932.tif 000081
【０３５１】
（３Ｓ，４Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−｛［５′−イソプロピル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝−３−メチル−１，２，５−チアジアゾリジン１，１−ジオキシド
ガラス製反応管に、（１Ｒ，２Ｓ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ２−｛［５′−イソプロピル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝プロパン−１，２−ジアミン（１５．９ｍｇ、０．０２６９ｍｍｏｌ）、スルファミド（４ｍｇ、０．０４０３ｍｍｏｌ）およびピリジン（６００μＬ）を入れた。管にＮ２を流し、密閉し、１２０℃で２時間加熱した。反応液を冷却して室温とし、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ、１Ｎ  ＨＣｌおよびブラインで洗浄した（各１０ｍＬ）。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって残留物を精製することで、（３Ｓ，４Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−｛［５′−イソプロピル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝−３−メチル−１，２，５−チアジアゾリジン１，１−ジオキサイドを得た。Ｒｆ＝０．２７（２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。ＬＣＭＳ＝６５５．２（Ｍ＋１）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（Ｃ６Ｄ６、５００ＭＨｚ；アトロプ異性体が存在）δ６．５１〜８．１９（ｍ、９Ｈ）、３．６４〜４．５３（ｍ、４Ｈ）、３．００〜３．１８（ｍ、４Ｈ）、２．７３（ｍ、１Ｈ）、１．１３〜１．２０（ｍ、６Ｈ）、−０．０３〜０．０９（ｍ、３Ｈ）。
【０３５２】
（実施例７６）
【０３５３】
【化７６】
0005543932.tif 000082
【０３５４】
２−フルオロ−１−イソプロペニル−４−メトキシベンゼン
段階Ａ：２−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）プロパン−２−オール
２′−フルオロ−４′−メトキシアセトフェノン（４．４５ｇ、２６．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に０℃で、２．４Ｍ  ＭｅＭｇＢｒ溶液（１１．６ｍｍｏｌ、２７．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で、次に室温で４時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム溶液で反応停止した。有機層を酢酸エチルで抽出した（５０ｍＬで３回）。合わせた酢酸エチル層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝２：８を溶離液として用いるフラッシュカラム後に、得られたアルコールを油状物として取得した。
【０３５５】
段階Ｂ：２−フルオロ−１−イソプロペニル−４−メトキシベンゼン
段階Ａからの２−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）プロパン−２−オール（３．８９ｇ、２１．１４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５０ｍＬ）溶液に０℃で、ＭｓＣｌ（１．９５ｍＬ、２５．４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６．５２ｍＬ、４６．５ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を０℃で攪拌し、室温で２時間攪拌した。溶液を塩化メチレン（１００ｍＬ）で希釈し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：９を溶離液として用いるフラッシュカラム後に、標題化合物を油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）δ７．２５（ｔ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．６８（ｄｄ、Ｊ＝８．５、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．６３（ｄｄ、Ｊ＝１３、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．２０（ｄ、Ｊ＝１７．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、２．１８（ｓ、３Ｈ）。
【０３５６】
２−フルオロ−１−イソプロペニル−４−メトキシベンゼン製造の別途経路
ナトリウムビス（トリメチルシリル）−アミドの１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液（７１４ｍＬ、０．７１４ｍ）を、メチルトリフェニルホスホニウムブロマイド（２５５ｇ、０．７１４ｍ）のＴＨＦ（２．５０リットル）懸濁液を氷浴で冷却したものに加えた。得られた黄色懸濁液を氷浴温度で３０分間攪拌し、冷却して−７８℃とした。合計量の２−フルオロ−４−メトキシアセトフェノン（１００ｇ、０．５９５ｍ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液を滴下し、−７８℃で１．５時間攪拌した。反応混合物を昇温させて室温として１時間経過させ、酢酸（約８０ｍＬ）で反応停止したところ、黄色からオフホワイトへの色の変化が認められ、３０分間攪拌した（ｐＨ約７）（わずかに発熱が認められた。）。混合物を濃縮してスラッシュを得て、それを７：２ヘキサン：酢酸エチルで希釈し、終夜放置した。固体を濾過によって除去し、濾液を濃縮して黄色油状物を得た。溶離液として９：１ヘキサン：エチルを用いるフラッシュカラム後に、標題化合物を得た。
【０３５７】
（実施例７７）
【０３５８】
【化７７】
0005543932.tif 000083
【０３５９】
１−フルオロ−４−ヨード−２−イソプロピル−５−メトキシベンゼン
２−フルオロ−１−イソプロペニル−４−メトキシベンゼン（実施例７６、１．９６ｇ、１１．８１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）溶液に、触媒量のＰｄ／Ｃとともに１気圧の水素を入れた。混合物を室温で１時間攪拌した。混合物をセライトで濾過した。濾液を硫酸銀（３．６８ｇ、１１．８１ｍｍｏｌ）およびヨウ素（３．００ｇ、１１．８１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中混合物に加えた。溶液の色が明黄色となるまで、混合物を室温で３時間攪拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮した。溶離液としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン５：９５を用いるフラッシュカラム後に、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）δ７．６１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ、６．５６（ｄ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）、３．１８（ｍ、１Ｈ）、１．２８（ｍ、６Ｈ）。
【０３６０】
（実施例７８）
【０３６１】
【化７８】
0005543932.tif 000084
【０３６２】
（４−フルオロ−５−イソプロピル−２−メトキシフェニル）ボロン酸
１−フルオロ−４−ヨード−２−イソプロピル−５−メトキシベンゼン（実施例７７、２．６１ｇ、８．８８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液に−７８℃で、ｎ−ＢｕＬｉ（４．２６ｍＬ、１０．６５ｍｍｏｌ、２．５Ｍ）を滴下した。溶液を−７８℃で３０分間攪拌した。ホウ酸トリメチル（２．９８ｍＬ、２６．６ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を−７８℃で３時間攪拌した。飽和塩化アンモニウムで−７８℃にて反応停止し、混合物を昇温させて室温とした。有機層を酢酸エチルで抽出した（５０ｍＬで３回）。合わせた酢酸エチル層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。次の段階には十分な純度の固体として、標題化合物を得た。シリカゲルを用いてさらに精製すると、生成物の分解が生じた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）δ７．７４（ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．６２（ｄ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．６５（ｂｒｓ、２Ｈ）、３．９２（ｓ、３Ｈ）、３．２０（ｍ、１Ｈ）、１．２２（ｍ、６Ｈ）。
【０３６３】
前記ボロン酸中間体は、下記の４段階方法によって製造することもできる。
【０３６４】
【化７９】
0005543932.tif 000085
【０３６５】
１の２への変換
ＴＨＦ（２４リットル）を、１００リットル円柱形容器に室温で加えた。これに、ＣｅＣｌ３２．７５ｋｇを加えた。得られたスラリーを室温で１．５時間熟成させた。サンプルを顕微鏡下で調べて、所望の形の変化が起こっていることを確認した。スラリーを冷却して９℃とし、ＭｅＭｇＣｌを加えた。添加速度を調節して、内部温度を１９℃以下に維持した。混合物を冷却して−１１℃とし、内部温度を０℃以下に維持しながら、アセトフェノン１の溶液（４．０ｋｇをＴＨＦで１０リットルに希釈したもの）を滴下した。反応混合物を０℃以下の温度で１時間熟成させた。内部温度を１５℃以下に維持しながら３Ｎ  ＨＣｌ  ５．７リットルを滴下することで反応停止した。反応停止した反応混合物を５〜１０℃で１．５時間熟成させ、ソルカ・フロック層で濾過した。
【０３６６】
２の３への水素化
２のＴＨＦ溶液についてエタノール（体積約１８リットル）への溶媒交換を行い、ＨＣｌ  １．９リットルを加え、次に１０％Ｐｄ／Ｃ（５０％水）１９０ｇを加えた。ＨＰＬＣ分析に基づいて反応が完了するまで、混合物を４０℃で約０．１０ＭＰａ（１５ｐｓｉ）の水素下に置いた。混合物を冷却して室温とした。フィルター助剤としてソルカ−フロックを用いる濾過によって触媒を除去した。アニソール生成物のエタノール溶液について、アセトニトリルに溶媒交換して、次の段階に供した。
【０３６７】
３の４への臭素化
アニソール３をアセトニトリルで希釈する（１．７２リットル、ＭｅＣＮ４ｍＬ／ｍＭｏｌの３）。この混合物を昇温させて３５℃とし、ＮＢＳ（１．１当量、８４ｇ）を１回の固体添加で加える。反応は２〜４時間で完了する。溶液を濃縮して総量を４００ｍＬとし、トルエン１Ｌで希釈する。溶液をチオ硫酸ナトリウムおよび水で洗浄して、副生成物のコハク酸イミドを除去する。有機層を濃縮し、溶媒をトルエンに切り換える。
【０３６８】
臭化アリール４のボロン酸５への変換
７５リットルガラス製反応容器に、臭化アリール４（７．６ｍｏｌ）１．８７ｋｇを入れ、それは２９．１重量％の４のトルエン溶液６．４ｋｇとして加えた。この溶液をＴＨＦ  ５．６リットルで希釈した。容器を窒素で流し、ホウ酸トリイソプロピル（１．３５当量、２．３５リットル、１０．３ｍｏｌ）を加えた。混合物を冷却して＜−７０℃とした。１．６Ｍ  ｎ−ＢｕＬｉのヘキサン溶液５．９リットル（９．５ｍｏｌ）を、温度を＜−５５℃に維持しながら４時間かけてゆっくり加えた。ｎ−ＢｕＬｉ添加完了から３０分後に、ＬＣ分析によって反応は完了した。反応液を昇温させて−３５℃とし、３．０Ｍ  Ｈ２ＳＯ４溶液（５．６リットル）で反応停止した。反応停止後の水相は酸性（ｐＨ約２）のはずである。ＭＴＢＥ（７．５リットル）を混合物に加えて、有機層を希釈した。混合物を攪拌し（１５分）、水層を分離除去した。有機層を別の３．０Ｍ  Ｈ２ＳＯ４溶液５．６リットルで洗浄した（１５分間）。層を再度分離した後、有機ＭＴＢＥ／トルエン層を１Ｍ  ＫＯＨで２回抽出した（最初に１５．１リットル、次に７．６リットル）。その２回のＫＯＨ抽出液を合わせ、２−プロパノール（６．４リットル）で希釈し、冷却して１５℃とした。温度を１５〜２０℃に維持しながら、３．０Ｍ硫酸（約７．６リットル）を用いて溶液を徐々にｐＨ約２の酸性とした。得られたスラリーを１時間攪拌し、濾過した。フィルターケーキを水で洗浄し（６リットルで２回）、空気流下に１日間乾燥させた。濾過固体を真空下に５０℃で乾燥機に２〜３日間入れて、ジアリール不純物を分解し、固体を乾燥させた。得られたオフホワイト結晶固体を単離して、ボロン酸５  １．５９ｋｇを得た。
【０３６９】
（実施例７９）
【０３７０】
【化８０】
0005543932.tif 000086
【０３７１】
（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［（４−クロロ−４′−フルオロ−５′−イソプロピル−２′−メトキシビフェニル−２−イル）メチル］−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
段階Ａ：１−ブロモ−２−（ブロモメチル）−４−クロロベンゼン
２−ブロモ−５−クロロ−トルエン（２．００ｇ、９．７５ｍｍｏｌ）、ＮＢＳ（２．０８ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）および触媒量のＡＩＢＮの四塩化炭素（５０ｍＬ）中混合物を、還流条件下に４時間攪拌した。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝５：９５）では原料がないことが示された。混合物を濾過し、濾液を濃縮した。ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝５：９５を溶離液として用いるフラッシュカラム後に、標題化合物を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）δ７．５３（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８（ｄｄ、Ｊ＝８．５、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．６０（ｓ、２Ｈ）。
【０３７２】
段階Ｂ：（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（２−ブロモ−５−クロロベンジル）−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（０．０５０ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液に０℃で、ＮａＨ（７．６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、６０％）を加えた。混合物を０℃で３０分間攪拌した。段階Ａからの標題化合物（０．０５９ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物全体を０℃で１時間攪拌し、昇温させて室温として４時間経過させた。飽和塩化アンモニウムで反応停止した。有機層を酢酸エチルで抽出した（１５ｍＬで３回）。合わせた酢酸エチル層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。溶離液としてＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝２：８を用いる分取ＴＬＣ精製後に、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）δ７．９２（ｓ、１Ｈ）、７．８２（ｓ、２Ｈ）、７．５５（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３（ｄｄ、Ｊ＝８．５、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．７７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．８６（ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．３６（ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．１１（ｍ、１Ｈ）、０．８２（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）。
【０３７３】
段階Ｃ：（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［（４−クロロ−４′−フルオロ−５′−イソプロピル−２′−メトキシビフェニル−２−イル）メチル］−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（２−ブロモ−５−クロロベンジル）−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（４４ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）、（４−フルオロ−５−イソプロピル−２−メトキシフェニル）ボロン酸（実施例７８、２３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）および触媒量のＰｄＯＡｃのアセトン／水４：１混合液中の混合物を、１時間加熱還流した。アセトンを除去し、水を加えた。有機層を塩化メチレンで抽出した（１５ｍＬで３回）。合わせた塩化メチレン層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。分取逆相ＨＰＬＣ後に、標題化合物を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）回転異性体の１：１混合物；δ７．９０（ｓ、１Ｈ）、７．７３（ｓ、２Ｈ）、７．４９（ｍ、１Ｈ）、７．４０（ｍ、１Ｈ）、７．２０（ｍ、１Ｈ）、７．００（ｍ、１Ｈ）、６．６８（ｄｄ、Ｊ＝１２．０、３．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．６３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１／２Ｈ）、５．４４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１／２Ｈ）、４．８５（ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、１／２Ｈ）、４．８２（ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、１／２Ｈ）、４．０３（ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、１／２Ｈ）、３．８４（ｍ、１１／２Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、３．２０（ｍ、１Ｈ）、１．２０（ｍ、６Ｈ）、０．５６（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、３／２Ｈ）、０．３８（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈ、３／２Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１）：６０４．３，４．６１分。
【０３７４】
（実施例８０）
【０３７５】
【化８１】
0005543932.tif 000087
【０３７６】
５−［２−ヨード−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン
段階Ａ：２−ヨード−５−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド
２−ヨード−５−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（実施例２、４２ｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）溶液に−７８℃で、ＤＩＢＡＬのＣＨ２Ｃｌ２溶液（１７５ｍＬ、１Ｍ）を３０分間かけて加えた。沈澱が生成した。反応液を昇温させて０℃とした。追加のＤＩＢＡＬ溶液２５ｍＬを３０分間かけて滴下した。反応液を２Ｎ  ＨＣｌ水溶液２００ｍＬに投入し、エーテルで希釈し、１時間攪拌した。ＴＬＣ分析では、イミンがなお存在することを示しており、追加の２Ｎ水溶液１００ｍＬを加え、反応液を終夜攪拌した。ＴＬＣ分析によってなおもイミンが存在しており、２Ｎ水溶液ＨＣｌ  ２００ｍＬを加え、混合物を２時間攪拌した。層を分離し、水層をエーテルで逆抽出した。エーテル抽出液を合わせ、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。生成物を、９５：５ヘキサン／ＥｔＯＡｃを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、２−ヨード−５−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドを白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１０．００（ｓ、１Ｈ）、８．１２（ｓ、１Ｈ）、８．１１（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３（ｄｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、８Ｈｚ、１Ｈ）。
【０３７７】
段階Ｂ：５−［２−ヨード−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン
２−ヨード−５−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド０．２ｇのＥｔＯＨ（３ｍＬ）溶液に０℃で、ニトロメタン０．１３ｍＬ、次に２．５Ｎ  ＮａＯＨ溶液０．２８ｍＬを加えた。混合物を０℃で３時間攪拌し、０．３３Ｎ  ＡｃＯＨ水溶液２．１ｍＬを加えることで中和した。混合物を水１０ｍＬとＥｔＯＡｃ  １０ｍＬとの間で分配した。水相をＥｔＯＡｃ５ｍＬで２回抽出した。合わせた有機層をブライン１０ｍＬで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。残留物をＭｅＯＨ４ｍＬに溶かし、８８％ギ酸水溶液０．５ｍＬを加えた。ラネーニッケルスラリー約２００ｍｇを加え、混合物にＨ２を流し、Ｈ２風船下に４時間攪拌した。混合物をセライト層で濾過し、ＭｅＯＨで洗浄し、濾液を濃縮した。残留物を１０％ＮＨ４ＯＨ水溶液１０ｍＬとＥｔＯＡｃ２０ｍＬとの間で分配した。水相をＥｔＯＡｃ１０ｍＬで２回抽出した。合わせた有機層をブライン１０ｍＬで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２２ｍＬに溶かした。その溶液に、ジイソプロピルエチルアミン０．１１４ｍＬ、トリホスゲン０．０６５ｇを加えた。混合物を０℃で３０分間攪拌し、ＥｔＯＡｃ１０ｍＬおよび飽和ＮａＨＣＯ３１０ｍＬで希釈した。水相をＥｔＯＡｃ１０ｍＬで２回抽出した。合わせた有機をブライン１０ｍＬで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。残留物を、１ＣＶの４％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、次に１０ＣＶかけて４％から１００％へのＥｔＯＡｃ／ヘキサンの直線勾配で溶離を行うバイオテージ・ホライズン２５Ｓカラムでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。質量スペクトラム（ＥＳＩ）３５０．０（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．００（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．３３（ｂｒｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、５．８０（ｄｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、９Ｈｚ、１Ｈ）、５．０５〜５．５０（ｂｒ、１Ｈ）、４．２８（ｔ、Ｊ＝９Ｈｚ、１．５Ｈ）、３．３６（ｄｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、９Ｈｚ、１Ｈ）。
【０３７８】
（実施例８１）
【０３７９】
【化８２】
0005543932.tif 000088
【０３８０】
５−［５′−イソプロピル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン
５−［５′−イソプロピル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン６５ｍｇ、（５−イソプロピル−２−メトキシフェニル）ボロン酸４５ｍｇおよび炭酸カリウム６６ｍｇのアセトン（６ｍＬ）および水（１．５ｍＬ）溶液に、酢酸パラジウム約５ｍｇを加えた。混合物を加熱還流し、その温度で１．５時間攪拌した。アセトンをロータリーエバポレータで除去し、残留物をＥｔＯＡｃ１０ｍＬおよび水１０ｍＬで希釈した。水相をＥｔＯＡｃ１０ｍＬで抽出した。合わせた有機層をブライン１０ｍＬで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。残留物を、１ＣＶの１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、次に１０ＣＶかけて１０％から１００％へのＥｔＯＡｃ／ヘキサンの直線勾配で溶離を行うバイオテージ・ホライズン２５Ｓカラムでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。スペクトルデータは実施例４９に示してある。
【０３８１】
実施例５２に記載の手順に従って、表２に挙げた化合物を製造した。
【０３８２】
【表３】
0005543932.tif 000089
0005543932.tif 000090
【０３８３】
（実施例９０）
【０３８４】
【化８３】
0005543932.tif 000091
【０３８５】
５−［２−ヨード−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
実施例８０に記載の手順に従、ニトロエタンを用いて、２−ヨード−５−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド０．２ｇから、所望の生成物０．１０２ｇを得て、それを１ＣＶの１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、次に１０ＣＶかけて１０％から１００％へのＥｔＯＡｃ／ヘキサンの直線勾配で溶離を行うバイオテージ・ホライズン２５Ｓカラムでのフラッシュクロマトグラフィーによってシスおよびトランスジアステレオマーに分離した。
【０３８６】
トランス−５−［２−ヨード−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン：質量スペクトラム（ＥＳＩ）３７２．１（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．０２（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２（ｄｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、８Ｈｚ、１Ｈ）、６．１６（ｓ、１Ｈ）、５．３９（ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ、１Ｈ）、３．７６（ｄｑ、Ｊ＝６Ｈｚ、４．５Ｈｚ、１Ｈ）、１．６２（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、３Ｈ）。
【０３８７】
シス−５−［２−ヨード−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン：質量スペクトラム（ＥＳＩ）３７２．１（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．９８（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．３３（ｄｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、８Ｈｚ、１Ｈ）、６．２５（ｓ、１Ｈ）、５．８５（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、３．７６（ｄｑ、Ｊ＝８Ｈｚ、７Ｈｚ、１Ｈ）、０．８１（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）。
【０３８８】
（実施例９１）
【０３８９】
【化８４】
0005543932.tif 000092
【０３９０】
トランス−５−［５′−イソプロピル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（ラセミ体）
トランス−５−［２−ヨード−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン０．０３６ｇ、（５−イソプロピル−２−メトキシフェニル）ボロン酸０．０２４ｇおよび炭酸カリウム０．０４ｇのアセトン（２ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）溶液に、酢酸パラジウム約２ｍｇを加えた。混合物を加熱還流し、その温度で１．５時間攪拌した。アセトンをロータリーエバポレータによって除去し、残留物をＥｔＯＡｃ１０ｍＬおよび水１０ｍＬで希釈した。水相をＥｔＯＡｃ１０ｍＬで抽出した。合わせた有機層をブライン１０ｍＬで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。残留物を、１ＣＶの１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、次に１０ＣＶかけて１０％から１００％へのＥｔＯＡｃ／ヘキサンの直線勾配で溶離を行うバイオテージ・ホライズン２５Ｓカラムでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。質量スペクトラム（ＥＳＩ）３９４．２（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲシグナルが、アトロプ異性化のために二重になっている。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．８０、７．７８（ｓ、１Ｈ）、７．６４、７．６３（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７、７．２６（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ１Ｈ）、７．００、６．９５（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．９３，６．９２（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、５．８７、５．８１（ｓ、１Ｈ）、５．１６、５．１０（ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、１Ｈ）、３．７０〜３．７８（ｍ、３．５Ｈ）、３．４９（ｍ、０．５Ｈ）、２．８９（ｍ、１Ｈ）、１．２４（ｍ、６Ｈ）、０．９０、０．７０（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）。
【０３９１】
（実施例９２）
【０３９２】
【化８５】
0005543932.tif 000093
【０３９３】
シス−５−［５′−イソプロピル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（ラセミ体）
実施例９１に記載の手順に従って、シス−５−［２−ヨード−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン０．０４６ｇから所望の生成物を得た。質量スペクトラム（ＥＳＩ）３９４．２（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲシグナルが、アトロプ異性化のために二重になっている。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．８９、７．８８（ｓ、１Ｈ）、７．６５、７．６４（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４、７．３２（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．９８、６．８６（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．９１、６．８９（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、５．８３，５．７５（ｓ、１Ｈ）、５．６９、５．６１（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、３．７５（ｓ、１．８Ｈ）、３．５８〜３．７０（ｍ、２Ｈ）、３．３２（ｍ、０．６Ｈ）、２．８８（ｍ、１Ｈ）、１．２３（ｍ、６Ｈ）、０．８９、０．７１（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）。
【０３９４】
（実施例９３）
【０３９５】
【化８６】
0005543932.tif 000094
【０３９６】
トランス−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−５−［５′−イソプロピル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（ラセミ体）
トランス−５−［５′−イソプロピル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン３０ｍｇのＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に０℃で、水素化ナトリウム８ｍｇを加えた。混合物を室温で１０分間攪拌し、３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルブロマイド３２ｍｇを加えた。混合物を室温で終夜攪拌し、ＥｔＯＡｃ１０ｍＬおよび水１０ｍＬで希釈した。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ５ｍＬで抽出した。合わせた有機層をブライン５ｍＬで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残留物を、１ＣＶの４％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、次に１０ＣＶかけて４％から１００％へのＥｔＯＡｃ／ヘキサンの直線勾配で溶離を行うバイオテージ・ホライズン２５Ｓカラムでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。質量スペクトラム（ＥＳＩ）６２０．２（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲシグナルが、アトロプ異性化のために二重になっている。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．５３〜７．８０（ｍ、５Ｈ）、７．３３（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１〜７．２９（ｍ、１Ｈ）、７．００、６．７６（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．９１、６．８６（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、０．４Ｈ）、５．１５、５．１０（ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．８０、４．７４（ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ、１Ｈ）、４．２５、４．２１（ｄ、１６Ｈｚ、１Ｈ）、３．７６（ｓ、２Ｈ）、３．４９（ｓ、１Ｈ）、３．４３（ｍ、０．４Ｈ）、３．１８（ｍ、０．５Ｈ）、２．７７〜２．９８（ｍ、１Ｈ）、１．２４（ｍ、３Ｈ）、１．１６（ｍ、３Ｈ）、０．７８、０．６１（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）。
【０３９７】
（実施例９４）
【０３９８】
【化８７】
0005543932.tif 000095
【０３９９】
シス−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−５−［５′−イソプロピル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（ラセミ体）
実施例９３に記載の手順に従って、シス−５−［５′−イソプロピル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン４０ｍｇおよび３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルブロマイド４２ｍｇから標題化合物を得た。質量スペクトラム（ＥＳＩ）６２０．２（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲシグナルが、アトロプ異性化のために二重になっている。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．８２〜７．９４（ｍ、２Ｈ）、７．６２〜７．７４（ｍ、３Ｈ）、７．３９、７．３７（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５、７．１７（ｂｒｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．００、６．７８（ｓ、１Ｈ）、６．８７、６．８４（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．５９、５．５６（ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．９６（ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ、１Ｈ）、４．２２、４．１１（ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ、１Ｈ）、３．７６（ｓ、２Ｈ）、３．５８（ｓ、１Ｈ）、３．４０（ｍ、０．４Ｈ）、２．８５〜３．００（ｍ、１Ｈ）、２．７８（ｍ、０．５Ｈ）、１．２３（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）、１．０６（ｍ、３Ｈ）、０．８８、０．６９（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）。
【０４００】
（実施例９５）
【０４０１】
【化８８】
0005543932.tif 000096
【０４０２】
（４Ｒ，５Ｒ）−５−［２−ヨード−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
段階Ａ：（４Ｓ）−４−ベンジル−３−｛（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−［２−ヨード−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−メチルプロパノイル｝−１，３−オキサゾリジン−２−オン
【０４０３】
【化８９】
0005543932.tif 000097
【０４０４】
５′−イソプロピル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−カルボアルデヒド（実施例８０、段階Ａ）１．８ｇ、（４Ｓ）−４−ベンジル−３−プロピオニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン１．１６ｇ、塩化マグネシウム０．０４８ｇ、トリエチルアミン１．４０ｍＬおよびクロロトリメチルシラン０．９１ｍＬのＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中混合物を、室温で２４時間攪拌し、Ｅｔ２Ｏ４００ｍＬで溶離を行って１０×１０ｃｍのシリカゲル層で濾過した。濾液を濃縮し、トリフルオロ酢酸２滴とともにＭｅＯＨ１０ｍＬを加えた。この溶液を室温で３０分間攪拌し、濃縮して淡黄色油状物を得た。残留物を１５ＣＶの１０％アセトン／ヘキサンで溶離を行うバイオテージ・ホライズン６５ｉカラムでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。質量スペクトラム（ＥＳＩ）５１６．２（Ｍ−ＯＨ）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．００（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２〜７．３２（ｍ、４Ｈ）、７．０７（ｂｒｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、５．１８（ｄｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、７．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．６７（ｍ、１Ｈ）、４．４６（ｄｑ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、７．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．１７（ｔ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、４．１１（ｄｄ、Ｊ＝３Ｈｚ、９Ｈｚ、１Ｈ）、３．９７（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、３．１９（ｄｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、１３．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．５７（ｄｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ、１３．５Ｈｚ、１Ｈ）、１．３４（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）。
【０４０５】
段階Ｂ：（４Ｒ，５Ｒ）−５−［２−ヨード−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
（４５）−４−ベンジル−３−｛（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−［２−ヨード−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−メチルプロパノイル｝−１，３−オキサゾリジン−２−オン０．６５ｇの３：１テトラヒドロフラン−水（６ｍＬ）溶液に０℃で、水酸化リチウム０．１０２ｇの水（１．５ｍＬ）溶液を加え、次に３０％過酸化水素水溶液０．５５４ｍＬを加えた。溶液を０℃で１時間攪拌したところ、その時点でＬＣ／ＭＳ分析によって原料がないことが示された。１．５Ｍ亜硫酸ナトリウム溶液（３．７ｍＬ）を冷溶液に加え、それを次に分液漏斗に投入し、ＣＨ２Ｃｌ２１０ｍＬで２回抽出し、合わせたＣＨ２Ｃｌ２抽出液を３：１水−飽和ＮａＨＣＯ３水溶液２０ｍＬで逆抽出した。合わせた水層を６Ｎ  ＨＣｌで酸性とし（ｐＨ＜１）、ＥｔＯＡｃ１０ｍＬで４回抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出液をブライン１０ｍＬで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。残留物をトルエン１０ｍＬに溶かした。ジフェニルホスホリルアジド（０．３１５ｍＬ）およびトリエチルアミン０．２４ｍＬを加え、混合物を１００℃で終夜攪拌し、冷却し、濃縮した。残留物を、１ＣＶの５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、次に１０ＣＶかけて５％から１００％へのＥｔＯＡｃ／ヘキサンの直線勾配で溶離を行うバイオテージ・ホライズン４０Ｓカラムでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。質量スペクトラム（ＥＳＩ）３７２．１（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．０２（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２（ｄｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、８Ｈｚ、１Ｈ）、６．１６（ｓ、１Ｈ）、５．３９（ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ、１Ｈ）、３．７６（ｄｑ、Ｊ＝６Ｈｚ、４．５Ｈｚ、１Ｈ）、１．６２（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、３Ｈ）。０．７５ｍＬ／分にて４％エタノール／ヘプタンで溶離を行うキラルパックＡＤ４．６×２５０ｍｍでの分析ＨＰＬＣ（Ｒ，Ｒの場合にｔＲ＝２１．５６分；Ｓ，Ｓの場合にｔＲ＝１８．００分）は、９８％ｅｅを示した。
【０４０６】
（実施例９６）
【０４０７】
【化９０】
0005543932.tif 000098
【０４０８】
（４Ｒ，５Ｒ）−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−５−［２−ヨード−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
（４Ｒ，５Ｒ）−５−［２−ヨード−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン９５ｍｇのＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に０℃で、水素化ナトリウム２０ｍｇを加えた。混合物を０℃で１０分間攪拌した。次に、３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルブロマイド９４ｍｇを加えた。混合物を０℃で１０分間攪拌し、ＥｔＯＡｃ１０ｍＬおよび水１０ｍＬで希釈した。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ１０ｍＬで抽出した。合わせた有機相をブライン１０ｍＬで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。残留物を、１ＣＶの２％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、次に１０ＣＶかけて２％から１００％へのＥｔＯＡｃ／ヘキサンの直線勾配で溶離を行うバイオテージ・ホライズン２５Ｍカラムでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。質量スペクトラム（ＥＳＩ）５９８．１（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．００（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７（ｓ、１Ｈ）、７．５８（ｂｒｓ、３Ｈ）、７．３４（ｄｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、８Ｈｚ、１Ｈ）、５．３６（ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ、１Ｈ）、４．８９（ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ、１Ｈ）、４．３１（ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ、１Ｈ）、４．４８（ｄｑ、Ｊ＝６Ｈｚ、４Ｈｚ、１Ｈ）、１．５５（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）。
【０４０９】
（実施例９７）
【０４１０】
【化９１】
0005543932.tif 000099
【０４１１】
（４Ｒ，５Ｒ）−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−５−［５′−イソプロピル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
実施例８１に記載の手順に従って、（４Ｒ，５Ｒ）−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−５−［２−ヨード−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン４１ｍｇおよび（５−イソプロピル−２−メトキシフェニル）ボロン酸１７ｍｇから標題化合物を得た。質量スペクトラム（ＥＳＩ）６２０．４（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲシグナルが、アトロプ異性化のために二重になっている。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．５３〜７．８０（ｍ、５Ｈ）、７．３３（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１〜７．２９（ｍ、１Ｈ）、７．００、６．７６（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．９１、６．８６（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、０．４Ｈ）、５．１５、５．１０（ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．８０、４．７４（ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ、１Ｈ）、４．２５、４．２１（ｄ、１６Ｈｚ、１Ｈ）、３．７６（ｓ、２Ｈ）、３．４９（ｓ、１Ｈ）、３．４３（ｍ、０．４Ｈ）、３．１８（ｍ、０．５Ｈ）、２．７７〜２．９８（ｍ、１Ｈ）、１．２４（ｍ、３Ｈ）、１．１６（ｍ、３Ｈ）、０．７８、０．６１（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈｚ）。
【０４１２】
（実施例９８）
【０４１３】
【化９２】
0005543932.tif 000100
【０４１４】
（４Ｒ，５Ｒ）−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−５−［４′−フルオロ−５′−イソプロピル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
実施例８１に記載の手順に従って、（４Ｒ，５Ｒ）−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−５−［２−ヨード−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン３８．５ｍｇおよび（４−フルオロ−５−イソプロピル−２−メトキシフェニル）ボロン酸（実施例７８）１８ｍｇから標題化合物を得た。質量スペクトラム（ＥＳＩ）６３８．３（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲシグナルが、アトロプ異性化のために二重になっている。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．５５〜７．８０（ｍ、５Ｈ）、７．２９（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．００、６．７７（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．６８、６．６３（ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、１Ｈ）、５．０８、５．０４（ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、１Ｈ）、４．８１，４．７５（ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ、１Ｈ）、４．２６、４．２３（ｄ、１５．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．７５（ｓ、２Ｈ）、３．５０（ｓ、１Ｈ）、３．４３（ｍ、０．５Ｈ）、３．１２〜３．２４（ｍ、１．５Ｈ）、１．２４、１．２２（ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、３Ｈ）、１．１７、１．０６（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）、０．８４、０．７０（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、３Ｈ）。
【０４１５】
（実施例９９）
【０４１６】
【化９３】
0005543932.tif 000101
【０４１７】
（４Ｓ，５Ｓ）−５−［２−ヨード−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
段階Ａ：（４Ｒ）−４−ベンジル−３−｛（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−［２−ヨード−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−メチルプロパノイル｝−１，３−オキサゾリジン−２−オン
【０４１８】
【化９４】
0005543932.tif 000102
【０４１９】
実施例９５段階Ａに記載の手順に従って、５′−イソプロピル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−カルボアルデヒド（実施例８０、段階Ａ）０．７２ｇ、（４Ｒ）−４−ベンジル−３−プロピオニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン０．４６６ｇ、塩化マグネシウム０．０２ｇ、トリエチルアミン０．５６ｍＬおよびクロロトリメチルシラン０．３８ｍＬから標題化合物を得た。質量スペクトラム（ＥＳＩ）５１６．２（Ｍ−ＯＨ）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．００（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２〜７．３２（ｍ、４Ｈ）、７．０７（ｂｒｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、５．１８（ｄｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、７．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．６７（ｍ、１Ｈ）、４．４６（ｄｑ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、７．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．１７（ｔ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、４．１１（ｄｄ、Ｊ＝３Ｈｚ、９Ｈｚ、１Ｈ）、３．９７（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、３．１９（ｄｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、１３．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．５７（ｄｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ、１３．５Ｈｚ、１Ｈ）、１．３４（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）。
【０４２０】
段階Ｂ：（４Ｓ，５Ｓ）−５−［２−ヨード−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
実施例９５段階Ｂに記載の手順に従って、（４Ｒ）−４−ベンジル−３−｛（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−［２−ヨード−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−メチルプロパノイル｝−１，３−オキサゾリジン−２−オン０．２１４ｇ、水酸化リチウム０．０３４ｇ、３０％過酸化水素水溶液０．１６ｍＬ、ジフェニルホスホリルアジド０．１ｍＬおよびトリエチルアミン０．０７２ｍＬから標題化合物を得た。質量スペクトラム（ＥＳＩ）３７２．１（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．０２（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２（ｄｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、８Ｈｚ、１Ｈ）、６．１６（ｓ、１Ｈ）、５．３９（ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ、１Ｈ）、３．７６（ｄｑ、Ｊ＝６Ｈｚ、４．５Ｈｚ、１Ｈ）、１．６２（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、３Ｈ）。０．７５ｍＬ／分にて４％エタノール／ヘプタンで溶離を行うキラルパックＡＤ４．６×２５０ｍｍでの分析ＨＰＬＣ（Ｒ，Ｒの場合にｔＲ＝２１．５６分；Ｓ，Ｓの場合にｔＲ＝１８．００分）は、９９％ｅｅを示した。
【０４２１】
（実施例１００）
【０４２２】
【化９５】
0005543932.tif 000103
【０４２３】
（４Ｓ，５Ｓ）−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−５−［２−ヨード−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
実施例９６に記載の手順に従って、（４Ｓ，５Ｓ）−５−［２−ヨード−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン０．１０８ｇ、水素化ナトリウム２３ｍｇおよび３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルブロマイド１０７ｍｇから標題化合物を得た。質量スペクトラム（ＥＳＩ）５９８．１（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．００（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７（ｓ、１Ｈ）、７．５８（ｂｒｓ、３Ｈ）、７．３４（ｄｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、８Ｈｚ、１Ｈ）、５．３６（ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ、１Ｈ）、４．８９（ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ、１Ｈ）、４．３１（ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ、１Ｈ）、４．４８（ｄｑ、Ｊ＝６Ｈｚ、４Ｈｚ、１Ｈ）、１．５５（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）。
【０４２４】
（実施例１０１）
【０４２５】
【化９６】
0005543932.tif 000104
【０４２６】
（４Ｓ，５Ｓ）−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−５−［５′−イソプロピル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
実施例８１に記載の手順に従って、（４Ｓ，５Ｓ）−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−５−［２−ヨード−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン４０ｍｇおよび（５−イソプロピル−２−メトキシフェニル）ボロン酸１７ｍｇから、標題化合物を得た。質量スペクトラム（ＥＳＩ）６２０．４（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲシグナルが、アトロプ異性化のために二重になっている。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．５３〜７．８０（ｍ、５Ｈ）、７．３３（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１〜７．２９（ｍ、１Ｈ）、７．００、６．７６（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．９１、６．８６（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、０．４Ｈ）、５．１５、５．１０（ｄ、１＝４．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．８０、４．７４（ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ、１Ｈ）、４．２５、４．２１（ｄ、１６Ｈｚ、１Ｈ）、３．７６（ｓ、２Ｈ）、３．４９（ｓ、１Ｈ）、３．４３（ｍ、０．４Ｈ）、３．１８（ｍ、０．５Ｈ）、２．７７〜２．９８（ｍ、１Ｈ）、１．２４（ｍ、３Ｈ）、１．１６（ｍ、３Ｈ）、０．７８、０．６１（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈｚ）。
【０４２７】
（実施例１０２）
【０４２８】
【化９７】
0005543932.tif 000105
【０４２９】
（４Ｒ，５Ｒ）−５−［４′−フルオロ−５′−イソプロピル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
実施例８１に記載の手順に従って、（４Ｒ，５Ｒ）−５−［２−ヨード−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン２４０ｍｇおよび（４−フルオロ−５−イソプロピル−２−メトキシフェニル）ボロン酸（実施例７８）１７１ｍｇから標題化合物を得た。質量スペクトラム（ＥＳＩ）４１２．３（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲシグナルが、アトロプ異性化のために二重になっている。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．７９、７．７７（ｓ、１Ｈ）、７．６４、７．６２（ｄｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２、７．３１（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．００、６．９５（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．７０、６．６７（ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、１Ｈ）、６．４７、６．４３（ｓ、１Ｈ）、５．０８、５．０４（ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、０．１Ｈ）、３．６８〜３．８０（ｍ、３．５Ｈ）、３．５３（ｍ、０．５Ｈ）、３．２１（ｍ、１Ｈ）、１．１９〜１．３０（ｍ、６Ｈ）、０．９５、０．７７（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、３Ｈ）。
【０４３０】
実施例９６に記載の手順に従って、下記表４に挙げた化合物を（４Ｒ，５Ｒ）−５−［４′−フルオロ−５′−イソプロピル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オンから製造した。
【０４３１】
【表４】
0005543932.tif 000106
0005543932.tif 000107
【０４３２】
（実施例１１１）
【０４３３】
【化９８】
0005543932.tif 000108
【０４３４】
（（４Ｒ，５Ｓ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−１−｛［５′−イソプロピル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝−５−メチルイミダゾリジン−２−イリデン）シアンアミド
（１Ｒ，２Ｓ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ２−｛［５′−イソプロピル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝プロパン−１，２−ジアミン（２５．１ｍｇ、０．０４２４ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（１．５ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（１５μＬ、０．１０５ｍｍｏｌ）およびジフェニルシアノカーボンイミダート（１３ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を６０℃で終夜加熱し、冷却して室温とし、濾過し、シリカゲルカラムに直接乗せて、１０％から４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、（（４Ｒ，５Ｓ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−１−｛［５′−イソプロピル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝−５−メチルイミダゾリジン−２−イリデン）シアナミドを得た。Ｒｆ＝０．２０（２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。ＬＣＭＳ＝６４３．３（Ｍ＋１）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（Ｃ６Ｄ６、５００ＭＨｚ；アトロプ異性体が存在、一部のピークが二重）δ６．５３〜８．８３（ｍ、１０Ｈ）、３．６１〜４．９１（ｍ、３Ｈ）、３．２８〜２．７０（ｍ、５Ｈ）、１．１４〜１．２５（ｍ、６Ｈ）、−０．３９〜−０．２６（ｍ、３Ｈ）。
【０４３５】
上記の一般的手順に従って、下記表５の化合物を製造した。
【０４３６】
【表５】
0005543932.tif 000109
【０４３７】
（中間体１）
【０４３８】
【化９９】
0005543932.tif 000110
【０４３９】
（４Ｓ，５Ｒ）−５−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
段階Ａ：ベンジル［（１Ｓ）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−メチル−２−オキソエチル］カーバメート
ベンジル｛（１Ｓ）−２−［メトキシ（メチル）アミノ］−１−メチル−２−オキソエチル｝カーバメート（１．９６ｇ、７．３６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（９．４ｍＬ）溶液に−１５℃で、ｉ−プロピルマグネシウムクロライド（２Ｍ  Ｅｔ２Ｏ溶液３．６ｍＬ、７．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を−１５℃で１５分間攪拌し、３，５−ジフルオロフェニルマグネシウムブロマイド（０．５Ｍ  ＴＨＦ溶液２９．４４ｍＬ、１４．７２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を昇温させて室温とし、２４時間攪拌した。反応液を飽和ＮＨ４Ｃｌ（１００ｍＬ）に投入し、ＥｔＯＡｃで抽出した（１００ｍＬで３回）。有機抽出液を水およびブラインで洗浄し（各１００ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって残留物を精製することで、ベンジル［（１Ｓ）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−メチル−２−オキソエチル］カーバメートを得た。Ｒｆ＝０．３４（１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。ＬＣＭＳ＝３４２．３（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０４４０】
段階Ｂ：ベンジル［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］カーバメート
ベンジル［（１Ｓ）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−メチル−２−オキソエチル］カーバメート（１．３５ｇ、４．２３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７５ｍＬ）溶液に−７８℃で、Ｌ−セレクトリド（１Ｍ  ＴＨＦ溶液６．３５ｍＬ、６．３５ｍｍｏｌ）を加えた。−７８℃で１時間攪拌後、反応液を１Ｎ  ＨＣｌ（５０ｍＬ）に投入した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（１００ｍＬで２回）。有機抽出液を水およびブラインで洗浄し（各５０ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（５％から４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって残留物を精製することで、ベンジル［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］カーバメート（主要生成物）を得た。ＬＣＭＳ＝３２２．３（Ｍ＋１）＋。
【０４４１】
段階Ｃ：（４Ｓ，５Ｒ）−５−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］カーバメート（９００ｍｇ、２．８０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２８．６ｍＬ）溶液にＭｅＯＨ（１４．３ｍＬ）および７．５Ｎ  ＫＯＨ（７．２ｍＬ）を加えた。反応液を室温で４時間攪拌し、ＥｔＯＡｃで抽出した（７５ｍＬで２回）。有機抽出液を水およびブラインで洗浄し（各５０ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（１０％から７５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって残留物を精製することで、（４Ｓ，５Ｓ）−５−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オンを得た。Ｒｆ＝０．０７（２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。ＬＣＭＳ＝２１４．３（Ｍ＋１）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）δ６．８９〜６．９３（ｍ、２Ｈ）、６．８２（ｍ、１Ｈ）、６．２４（ｂｓ、１Ｈ）、５．０１（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．７９（ｍ、１Ｈ）、１．４２（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、３Ｈ）。
【０４４２】
（中間体２）
【０４４３】
【化１００】
0005543932.tif 000111
【０４４４】
６−クロロ−５−フルオロ−２−ヨードピリジン−３−オール
６−クロロ−５−フルオロピリジン−３−オール（３０７．８ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）の水（１１ｍＬ）溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（４４１ｍｇ、４．１６ｍｍｏｌ）およびＩ２（５４９ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）を加えた。２時間後、反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ３の酸性とし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＳＯ３水溶液およびブラインで洗浄した（各５０ｍＬ）。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、６−クロロ−５−フルオロ−２−ヨードピリジン−３−オールを得た。ＬＣＭＳ＝２７３．９（Ｍ＋１）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）δ７．１１（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．４７（ｄ、Ｊ＝１．４Ｈｚ、１Ｈ）。
【０４４５】
（中間体３）
【０４４６】
【化１０１】
0005543932.tif 000112
【０４４７】
２−ブロモ−６−イソプロペニル−３−メトキシピリジン
管中に、２−ブロモ−６−ヨード￣３−メトキシピリジン（７００ｍｇ、２．２３６ｍｍｏｌ）、イソプロペニルボロン酸（２１２ｍｇ、２．４６０ｍｍｏｌ）、ＤＭＥ（７．５ｍＬ）、ＥｔＯＨ（２．８ｍＬ）および１Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（５．６ｍＬ）を入れた。混合物をＮ２で脱気した。次に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２０６ｍｇ、０．１７９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を再度Ｎ２で脱気した。管を密閉し、８０℃で１６時間加熱した。反応液を冷却して室温とし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄した（各５０ｍＬ）。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（０％から１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって残留物を精製することで、２−ブロモ−６−イソプロペニル−３−メトキシピリジンを得た。Ｒｆ＝０．３８（２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。ＬＣＭＳ＝２３０．０（Ｍ＋１）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）δ７．３６（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７（ｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．８１（ｓ、１Ｈ）、５．２１（ｓ、１Ｈ）、３．９２（ｓ、３Ｈ）、２．１６（ｓ、３Ｈ）。
【０４４８】
（中間体４）
【０４４９】
【化１０２】
0005543932.tif 000113
【０４５０】
２−ヨード−３−メトキシピリジン
２−ヨードピリジン−３−オール（４５．３ｍｇ、０．２０５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（３３４ｍｇ、１．０３０ｍｍｏｌ）およびＭｅＩ（２５μＬ、０．４１０ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、反応液を水（１０ｍＬ）に投入し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬで３回）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、２−ヨード−３−メトキシピリジンを得た。ＬＣＭＳ＝２３６．１（Ｍ＋１）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）δ８．００（ｄｄ、Ｊ＝１．４、４．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０（ｄｄ、Ｊ＝４．６、８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．００（ｄｄ、１．４、８．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）。
【０４５１】
（中間体５）
【０４５２】
【化１０３】
0005543932.tif 000114
【０４５３】
２−ブロモ−６−ヨードピリジン−３−オール
２−ブロモピリジン−３−オール（１．００ｇ、５．８０ｍｍｏｌ）の水（３０ｍＬ）溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（１．２３ｇ、１１．６０ｍｍｏｌ）およびＩ２（１．５３ｇ、５．８０ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、１Ｎ  ＨＣｌ（２０ｍＬ）で反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出し（１００ｍＬで２回）、ＮａＨＳＯ３水溶液およびブラインで洗浄した（各５０ｍＬ）。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（２０％から４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって残留物を精製することで、２−ブロモ−６−ヨードピリジン−３−オールを得た。Ｒｆ＝０．４４（２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。ＬＣＭＳ＝３０１．９（Ｍ＋１）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）δ７．５６（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．９９（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．６５（ｓ、１Ｈ）。
【０４５４】
（中間体６）
【０４５５】
【化１０４】
0005543932.tif 000115
【０４５６】
１−（２−ブロモ−１，３−チアゾール−５−イル）エタノール
２−ブロモ−５−ホルミルチアゾール（１００．６ｍｇ、０．５２４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に０℃で、ＭｅＭｇＢｒ（３Ｍ  Ｅｔ２Ｏ溶液１７５μＬ、０．５２４ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、追加のＭｅＭｇＢｒ（３Ｍ  Ｅｔ２Ｏ溶液５０μＬ、０．１５０ｍｍｏｌ）を加えた。さらに３０分後、飽和ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）に投入することで反応停止した。混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出し、有機層を水およびブラインで洗浄した（各２５ｍＬ）。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（０％から８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって残留物を精製することで、１−（２−ブロモ−１，３−チアゾール−５−イル）エタノールを得た。Ｒｆ＝０．１３（２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。ＬＣＭＳ＝２１０．０（Ｍ＋１）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）δ７．４０（ｓ、１Ｈ）、５．１２（ｑ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、１．５９（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）。
【０４５７】
（中間体７）
【０４５８】
【化１０５】
0005543932.tif 000116
【０４５９】
４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２−ヨード−１，３−チアゾール
段階Ａ：４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−１，３−チアゾール
１，３−チアゾール−４−イルメタノール（３１１．４ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）溶液に、Ｅｔ３Ｎ（１．９ｍＬ、１３．６ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を冷却して−７８℃とし、ＴＢＳＯＴｆ（７７６μＬ、３．３８ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を昇温させて室温とし、１時間攪拌した。次に、反応をＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、ブライン、１Ｎ  ＨＣｌおよびブラインで洗浄した（各２０ｍＬ）。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（０％から１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−１，３−チアゾールを得た。Ｒｆ＝０．２８（１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。ＬＣＭＳ＝２３０．１（Ｍ＋１）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、６００ＭＨｚ）δ８．７７（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５（ｍ、１Ｈ）、４．９３（ｄ、Ｊ＝１．１Ｈｚ、２Ｈ）、０．９５（ｓ、９Ｈ）、０．１２（ｓ、６Ｈ）。
【０４６０】
段階Ｂ：４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２−ヨード−１，３−チアゾール
４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−１，３−チアゾール（１０６．４ｍｇ、０．４６５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に−７８℃で、ｎ−ＢｕＬｉ溶液（１．６Ｍヘキサン溶液４６５μＬ、０．７４４ｍｍｏｌ）を滴下した。反応液を−７８℃で３０分間攪拌し、ヨウ素（２９５ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液をカニューレによって加えた。反応液を昇温させて室温として１５分間経過させ、ＮａＨＳＯ３水溶液（２０ｍＬ）に投入することで反応停止した。混合物をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で抽出し、有機層をブライン、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄した（各２０ｍＬ）。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって残留物を精製することで、４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２−ヨード−１，３−チアゾールを得た。Ｒｆ＝０．５５（１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。ＬＣＭＳ＝３５６．０（Ｍ＋１）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、６００ＭＨｚ）δ７．１６（ｓ、１Ｈ）、４．８６（ｓ、２Ｈ）、０．９３（ｓ、９Ｈ）、０．１０（ｓ、６Ｈ）。
【０４６１】
（中間体８）
【０４６２】
【化１０６】
0005543932.tif 000117
【０４６３】
（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−３−［２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン
（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［２−ヨード−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（９７５ｍｇ、１．６３３ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１６ｍＬ）溶液に、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．２４ｇ、４．８９９ｍｍｏｌ）、塩化メチレンとの［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）錯体（１：１）（１３３ｍｇ、０．１６３３ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（３２０ｍｇ、３．２６６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＮ２で脱気し、８０℃で１６時間加熱した。反応液を冷却して室温とし、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄した（各８０ｍＬ）。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、シリカ層で濾過し、濃縮した。逆相クロマトグラフィー（Ｃ−１８、０．１％ＴＦＡＡ含有１０％から９５％ＭｅＣＮ／水）によって残留物を精製することで、（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−３−［２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１，３−オキサゾリジン−２−オンを得た。ＬＣＭＳ＝５９８．１（Ｍ＋１）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）δ７．９８（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８８（ｓ、１Ｈ）、７．７８（ｓ、２Ｈ）、７．６７（ｓ、１Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．６８（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．０１（ｄ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．７６（ｄ、Ｊ＝１５．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．９８〜３．９３（ｍ、１Ｈ）、１．３５（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１２Ｈ）、０．７７（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、３Ｈ）。
【０４６４】
（実施例１１８）
【０４６５】
【化１０７】
0005543932.tif 000118
【０４６６】
（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−｛［３′−イソプロピル−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
管中に（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［２−ヨード−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（５２．５ｍｇ、０．０８７９ｍｍｏｌ）、３−イソプロピルベンゼンボロン酸（１７．３ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）、ＤＭＥ（３７０μＬ）、ＥｔＯＨ（１２０μＬ）および１Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２６４μＬ、０．２６４ｍｍｏｌ）を入れた。混合物をＮ２で脱気した。次に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１０．２ｍｇ、８．８×１０−３ｍｍｏｌ）を加え、混合物をＮ２で再度脱気した。管を密閉し、１００℃で２時間加熱した。反応液を冷却して室温とし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水およびブラインで洗浄した（各１５ｍＬ）。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（０％から１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって残留物を精製することで、（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−｛［３′−イソプロピル−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オンを得た。Ｒｆ＝０．２９（１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。ＬＣＭＳ＝５９０．１（Ｍ＋１）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）δ７．８５（ｓ、１Ｈ）、７．７２（ｓ、１Ｈ）、７．６８（ｓ、２Ｈ）、７．６４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５（ｂｓ、１Ｈ）、７．１１（ｂｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．４６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．９１（ｄ、Ｊ＝１５．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．２１（ｄ、Ｊ＝１５．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．６９（ｍ、１Ｈ）、２．９６（ｍ、１Ｈ）、１．２６〜１．２８（ｍ、６Ｈ）、０．３８（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）。
【０４６７】
（実施例１１９）
【０４６８】
【化１０８】
0005543932.tif 000119
【０４６９】
（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−｛［４′−フルオロ−３′−イソプロペニル−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
管中に、（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−｛［３′−クロロ−４′−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（実施例１４６）（３０．２ｍｇ、０．０５０４ｍｍｏｌ）、イソプロペニルボロン酸（２７ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、１，１−ビス（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）フェロセンパラジウムクロライド（５．５ｍｇ、８．４×１０−３ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（３５０μＬ）および１Ｍ  Ｋ２ＣＯ３水溶液（３５０μＬ）を入れた。管を窒素で脱気し、密閉し、１００℃で５時間加熱した。反応液を冷却して室温とし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水およびブラインで洗浄した（各１５ｍＬ）。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（０％から１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって残留物を精製することで、（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−｛［４′−フルオロ−３′−イソプロペニル−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オンを得た。Ｒｆ＝０．２９（１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。ＬＣＭＳ＝６０６．２（Ｍ＋１）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）δ７．８６（ｓ、１Ｈ）、７．７０（ｓ、３Ｈ）、７．６４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３（ｄｄ、Ｊ＝７．８、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２〜７．１７（ｍ、２Ｈ）、５．５４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．２８（ｓ、１Ｈ）、５．２６（ｓ、１Ｈ）、４．９０（ｄ、Ｊ＝１５．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．１８（ｄ、Ｊ＝１５．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．７８（ｍ、１Ｈ）、２．１６（ｓ、３Ｈ）、０．４７（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、３Ｈ）。
【０４７０】
（実施例１２０）
【０４７１】
【化１０９】
0005543932.tif 000120
【０４７２】
（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−３−［２−（１Ｈ−ピロール−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン
（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−３−｛５−（トリフルオロメチル）−２−［１−（トリイソプロピルシリル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］ベンジル｝−１，３−オキサゾリジン−２−オン（実施例１４９）（２２．６ｍｇ、０．０３２６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に０℃で、ＴＢＡＦ（１Ｍ  ＴＨＦ溶液６５μＬ、０．０６５ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、飽和ＮＨ４Ｃｌ（５ｍＬ）で反応停止した。混合物をＥｔＯＡｃ（３５ｍＬ）で抽出し、有機層を水およびブラインで洗浄した（各１５ｍＬ）。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（２５％から６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって残留物を精製することで、（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−３−［２−（１Ｈ−ピロール−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１，３−オキサゾリジン−２−オンを得た。Ｒｆ＝０．１１（２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。ＬＣＭＳ＝５３７．１（Ｍ＋１）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、６００ＭＨｚ）δ８．４９（ｓ、１Ｈ）、７．８５（ｓ、１Ｈ）、７．７１（ｓ、２Ｈ）、７．６４（ｓ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．８８〜６．９１（ｍ、２Ｈ）、６．３３（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．５３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．０２（ｄ、Ｊ＝１５．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．４６（ｄ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．８０（ｍ、１Ｈ）、０．４９（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）。
【０４７３】
（実施例１２１）
【０４７４】
【化１１０】
0005543932.tif 000121
【０４７５】
（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［２−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−３−［２−（１Ｈ−ピロール−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン（６．８ｍｇ、０．０１２７ｍｍｏｌ）（実施例１２０）のＤＭＳＯ（３００μＬ）溶液に、粉末ＫＯＨ（３．６ｍｇ、０．０６４３ｍｍｏｌ）を加えた。１５分間攪拌後、２−ヨードプロパン（３．２μＬ、０．０３２ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１．５時間攪拌後、水（５ｍＬ）を加え、混合物を最初にＣＨ２Ｃｌ２で（１５ｍＬで２回）、次にＥｔＯＡｃで（１５ｍＬで２回）抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。ＰＴＬＣ（２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって残留物を精製することで、（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［２−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オンを得た。Ｒｆ＝０．３３（２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。ＬＣＭＳ＝５７９．２（Ｍ＋１）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）δ７．８５（ｓ、１Ｈ）、７．７１（ｓ、２Ｈ）、７．６１（ｓ、１Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．８３（ｔ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．７９（ｔ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．２４（ｔ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．４９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．０４（ｄ、Ｊ＝１５．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．４８（ｄ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．２７（ｍ、１Ｈ）、３．７６（ｍ、１Ｈ）、１．４８（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、６Ｈ）、０．４９（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）。
【０４７６】
（実施例１２２）
【０４７７】
【化１１１】
0005543932.tif 000122
【０４７８】
（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−｛［２′−メトキシ−５′−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−｛［２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（実施例１４３）（１５９．４ｍｇ、０．２７６ｍｍｏｌ）のＨＯＡｃ（５ｍＬ）溶液に、ＨＮＯ３（１．５ｍＬ）を加えた。４５分後、追加のＨＮＯ３（１．５ｍＬ）を加えた。４５分後、氷水（３０ｍＬ）に投入することで反応停止した。混合物をＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）で抽出し、有機層を１Ｎ  ＮａＯＨ、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄した（各２５ｍＬ）。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（８％から４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって残留物を精製することで、（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−｛［２′−メトキシ−５′−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オンを得た。Ｒｆ＝０．１１（２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。ＬＣＭＳ＝６２３．１（Ｍ＋１）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ、回転異性体が存在）δ８．３４（ｍ、１Ｈ）、８．１０（ｍ、１Ｈ）、７．８５（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１〜７．７１（ｍ、４Ｈ）、７．４０（ｍ、１Ｈ）、７．１１（ｍ、１Ｈ）、５．６６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、５．２８（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、４．８９〜４．９４（ｍ、１Ｈ）、３．７４〜４．０９（ｍ、５Ｈ）、０．６１（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、０．４７（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）。
【０４７９】
（実施例１２３）
【０４８０】
【化１１２】
0005543932.tif 000123
【０４８１】
（４Ｓ，５Ｒ）−３−｛［５′−アミノ−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル］−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−｛［２′−メトキシ−５′−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（実施例１２２）（４８．２ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（４ｍＬ）溶液にＰｔＯ２（１２ｍｇ）を加え、反応液を水素雰囲気（風船）下に置き、高攪拌した。４５分後、触媒を１００％ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲル層での濾過によって除去した。濾液を濃縮して、（４Ｓ，５Ｒ）−３−｛［５′−アミノ−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オンを得た。Ｒｆ＝０．２０（４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。ＬＣＭＳ＝５９３．２（Ｍ＋１）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ、回転異性体が存在）δ７．８５（ｓ、１Ｈ）、７．６０〜７．７０（ｍ、４Ｈ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．７４〜６．８４（ｍ、２Ｈ）、６．５６（ｓ、１Ｈ）、５．４５〜５．５４（ｍ、１Ｈ）、４．８２〜４．８７（ｍ、１Ｈ）、３．６４〜４．１７（ｍ、２Ｈ）、３．７０（ｓ、３Ｈ）、０．４３〜０．５３（ｍ、３Ｈ）。
【０４８２】
（実施例１２４）
【０４８３】
【化１１３】
0005543932.tif 000124
【０４８４】
（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−｛［２′−メトキシ−５′−（メチルチオ）−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
Ｎ２で脱気しておいた（４Ｓ，５Ｒ）−３−｛［５′−アミノ−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（実施例１２３）（４０ｍｇ、０．０６７６ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（１ｍＬ）溶液に、メチルジスルフィド（１０μＬ、０．１０１ｍｍｏｌ）および亜硝酸ｔ−ブチル（１６μＬ、０．１３５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で３０分間攪拌し、２時間加熱還流した。反応液を冷却して室温とし、ヘキサン（３ｍＬ）で希釈した。溶液をシリカゲルカラムに直接乗せ、２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離した。所望の生成物を含む分画を合わせ、５％から２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって再度精製して、（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−｛［２′−メトキシ−５′−（メチルチオ）−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オンを得た。Ｒｆ＝０．５２（４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。ＬＣＭＳ＝６２４．１（Ｍ＋１）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、６００ＭＨｚ、回転異性体が存在）δ６．９４〜７．８５（ｍ、９Ｈ）、５．５８（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）５．２５（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、４．９４（ｄ、Ｊ＝１５．８Ｈｚ）、４．８５（ｄ、Ｊ＝１５．７Ｈｚ）、３．６５〜４．１２（ｍ、５Ｈ）、２．４７（ｓ）、２．４４（ｓ）、０．５４（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、０．４０（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）。
【０４８５】
（実施例１２５）
【０４８６】
【化１１４】
0005543932.tif 000125
【０４８７】
（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−｛［２′−メトキシ−５′−（メチルスルフィニル）−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−｛［２′−メトキシ−５′−（メチルチオ）−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（実施例１２４）（３２．５ｍｇ、０．０５２２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液に−６０℃で、ｍ−ＣＰＢＡ（１４．６ｍｇ、純度７７％、０．０６５２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を徐々に昇温させて−２０℃とし、ＥｔＯＡｃ（３５ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＳＯ３水溶液、ブライン、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄した（各１５ｍＬ）。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（２０％から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって残留物を精製することで、（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−｛［２′−メトキシ−５′−（メチルスルフィニル）−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オンを得た。Ｒｆ＝０．１０（７５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。ＬＣＭＳ＝６４０．１（Ｍ＋１）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、６００ＭＨｚ）δ７．１０〜７．８６（ｍ、９Ｈ）、４．８７〜５．５９（ｍ、２Ｈ）、３．５６〜４．１４（ｍ、５Ｈ）、２．７９（ｓ）、２．７５（ｓ）、２．７３（ｓ）、０．６１（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）、０．５７（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）、０．４６（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）、０．４３（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）。
【０４８８】
（実施例１２６）
【０４８９】
【化１１５】
0005543932.tif 000126
【０４９０】
（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−｛［２′−メトキシ−５′−（メチルスルホニル）−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−｛［２′−メトキシ−５′−（メチルチオ）−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（実施例１２４）（７．８ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）溶液に０℃で、ｍ−ＣＰＢＡ（１４ｍｇ、純度７７％、０．０６３ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で３０分間攪拌し、ＥｔＯＡｃ（３５ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＳＯ３水溶液、ブライン、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄した（各１５ｍＬ）。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。ＰＴＬＣ（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって残留物を精製することで、（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−｛［２′−メトキシ−５′−（メチルスルホニル）−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オンを得た。Ｒｆ＝０．１１（４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。ＬＣＭＳ＝６５６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、６００ＭＨｚ、回転異性体が存在）δ７．９９〜８．０２（ｍ、１Ｈ）、７．８４〜７．８６（ｍ、１Ｈ）、７．７５〜７．７８（ｍ、１Ｈ）、７．５８〜７．７２（ｍ、４Ｈ）、７．３８〜７．４２（ｍ、１Ｈ）、７．１５〜７．１８（ｍ、１Ｈ）、５．５５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、５．２６（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、４．９１〜４．９７（ｍ、１Ｈ）、３．６３〜４．０３（ｍ、５Ｈ）、３．１２（ｓ）、３．１０（ｓ）、０．６２（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、０．４８（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）。
【０４９１】
（実施例１２７）
【０４９２】
【化１１６】
0005543932.tif 000127
【０４９３】
（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［２−（６−イソプロペニルピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
段階Ａ：２−ブロモ−６−イソプロペニルピリジン
管中に、２，６−ジブロモピリジン（１００ｍｇ、０．４２２ｍｍｏｌ）、イソプロペニルボロン酸（４０ｍｇ、０．４６４ｍｍｏｌ）、ＤＭＥ（１．５ｍＬ）、ＥｔＯＨ（５００μＬ）および１Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を入れた。混合物をＮ２で脱気した。次に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３７ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を再度Ｎ２で脱気した。管を密閉し、１００℃で１時間加熱した。反応液を冷却して室温とし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水およびブラインで洗浄した（各１５ｍＬ）。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって残留物を精製することで、２−ブロモ−６−イソプロペニルピリジンを得た。Ｒｆ＝０．４５（１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。ＬＣＭＳ＝２００．０（Ｍ＋１）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）δ７．４９（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．９３（ｓ、１Ｈ）、５．３２（ｍ、１Ｈ）、２．１７（ｓ、３Ｈ）。
【０４９４】
段階Ｂ：（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［２−（６−イソプロペニルピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
管中に、２−ブロモ−６−イソプロペニルピリジン（１７．５ｍｇ、０．０８７８ｍｍｏｌ）、（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−３−［２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン（２６．２ｍｇ、０．０４３９ｍｍｏｌ）、ＤＭＥ（１９０μＬ）、ＥｔＯＨ（６２μＬ）および１Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１００μＬ、０．１ｍｍｏｌ）を入れた。混合物をＮ２で脱気した。次に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（９ｍｇ、７．８×１０−３ｍｍｏｌ）を加え、混合物をＮ２で再度脱気した。管を密閉し、１００℃で２時間加熱した。反応液を冷却して室温とし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水およびブラインで洗浄した（各１５ｍＬ）。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（５％から２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって残留物を精製することで、（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［２−（６−イソプロペニルピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オンを得た。Ｒｆ＝０．１５（１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。ＬＣＭＳ＝５８９．１（Ｍ＋１）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）δ７．８１〜７．８５（ｍ、２Ｈ）、７．７４（ｓ、１Ｈ）、７．６９〜７．６９（ｍ、３Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．９４（ｓ、１Ｈ）、５．４８（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．３６（ｓ、１Ｈ）、５．０６（ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．４７（ｄ、Ｊ＝１６．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．９１（ｍ、１Ｈ）、２．２３（ｓ、３Ｈ）、０．５０（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）。
【０４９５】
（実施例１２８）
【０４９６】
【化１１７】
0005543932.tif 000128
【０４９７】
（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［２−（３−メトキシ−６−メチル−１−オキシドピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［２−（３−メトキシ−６−メチルピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（実施例１７４）（７．６ｍｇ、０．０１２８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１．３ｍＬ）溶液に０℃で、ｍ−ＣＰＢＡ（５．８ｍｇ、純度７７％、０．０２５６ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１時間攪拌し、で希釈しＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）、ＮａＨＳＯ３水溶液、飽和Ｋ２ＣＯ３およびブラインで洗浄した（各５ｍＬ）。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。ＰＴＬＣ（５０％Ｅｔ２Ｏ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって残留物を精製することで、標題化合物を得た。Ｒｆ＝０．２３（５０％Ｅｔ２Ｏ／ＣＨ２Ｃｌ２）。ＬＣＭＳ＝６０９．２（Ｍ＋１）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）δ７．８５（ｓ、１Ｈ）、７．７８（ｄ、Ｊ＝１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｓ、２Ｈ）、７．６２（ｓ、１Ｈ）、７．５３（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．０４（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．７４（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．８８（ｄ、Ｊ＝１４．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．１１〜３．９６（ｍ、１Ｈ）、３．８８（ｄ、Ｊ＝１４．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）、２．４９（ｓ、３Ｈ）、０．６５（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）。
【０４９８】
（実施例１２９）
【０４９９】
【化１１８】
0005543932.tif 000129
【０５００】
（４Ｓ，５Ｒ）−３−［２−（３−アミノ−６−イソプロピルピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［２−（６−イソプロペニル−３−ニトロピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（実施例１７７）（１９．３ｍｇ、０．０３０５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３００μＬ）溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（５ｍｇ）を加えた。反応液をＨ２雰囲気（風船）下に置き、高攪拌した。９０分後、混合物をＰＴＬＣプレートに乗せ、精製して（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、２回展開）、（４Ｓ，５Ｒ）−３−［２−（３−アミノ−６−イソプロピルピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オンを得た。Ｒｆ＝０．６３（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、２回展開）。ＬＣＭＳ＝６０６．２（Ｍ＋１）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）δ７．８４（ｓ、１Ｈ）、７．７８（ｓ、１Ｈ）、７．７２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９（ｓ、２Ｈ）、７．５５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９〜７．０５（ｍ、２Ｈ）、５．５３〜５．５２（ｍ、１Ｈ）、４．９２（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．１５〜４．１０（ｍ、１Ｈ）、３．８９〜３．７８（ｍ、１Ｈ）、３．４８（ｓ、２Ｈ）、３．００〜２．９５（ｍ、１Ｈ）、１．２６〜１．２３（ｍ、６Ｈ）、０．４４（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、３Ｈ）。
【０５０１】
（実施例１３０）
【０５０２】
【化１１９】
0005543932.tif 000130
【０５０３】
（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［２−（３−クロロ−６−イソプロピルピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
ＣｕＣｌ２（９．３ｍｇ）および亜硝酸ｔ−ブチル（６．６μＬ、０．０５５９ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（３００μＬ）溶液に、（４Ｓ，５Ｒ）−３−［２−（３−アミノ−６−イソプロピルピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（実施例１２９）（１６．９ｍｇ、０．０２７９ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（３００μＬ）溶液をカニューレで加えた。反応液を６０℃で１時間加熱し、冷却して室温とし、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、水およびブラインで洗浄した（各８ｍＬ）。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。ＰＴＬＣ（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって残留物を精製することで、（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［２−（３−クロロ−６−イソプロピルピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オンを得た。Ｒｆ＝０．５６（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。ＬＣＭＳ＝６２５．１（Ｍ＋１）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）δ７．８５（ｓ、１Ｈ）、７．７８（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３〜７．７１（ｍ、２Ｈ）、７．６８（ｓ、２Ｈ）、７．５３（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．５５（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．０５（ｄ、Ｊ＝１５．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．９７（ｄ、Ｊ＝１５．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．８８〜３．８２（ｍ、１Ｈ）、３．１７〜３．０８（ｍ、１Ｈ）、１．３０〜１．３２（ｍ、６Ｈ）、０．５３（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、３Ｈ）。
【０５０４】
（実施例１３１）
【０５０５】
【化１２０】
0005543932.tif 000131
【０５０６】
（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［２−（２−イソプロペニル−１，３−チアゾール−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
段階Ａ：４−ブロモ−２−イソプロペニル−１，３−チアゾール
管中に、２，４−ジブロモチアゾール（１００ｍｇ、０．４１１ｍｍｏｌ）、イソプロペニルボロン酸（３９ｍｇ、０．４５２ｍｍｏｌ）、ＤＭＥ（１．６２５ｍＬ）、ＥｔＯＨ（５６３μＬ）および１Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１．０３ｍＬ、１．０３ｍｍｏｌ）を入れた。混合物をＮ２で脱気した。次に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２４ｍｇ、０．０２０６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を再度Ｎ２で脱気した。管を密閉し、１００℃で２時間加熱した。反応液を冷却して室温とし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水およびブラインで洗浄した（各１５ｍＬ）。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（０％から１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって残留物を精製することで、４−ブロモ−２−イソプロペニル−１，３−チアゾールを得た。ＮＭＲは、除去されない不純物が存在していることを示していた。Ｒｆ＝０．５３（１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。ＬＣＭＳ＝２０６．０（Ｍ＋１）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）δ７．１３（ｓ、１Ｈ）、５．８７（ｓ、１Ｈ）、５．３３（ｄ、Ｊ＝１．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．２１（ｓ、３Ｈ）。
【０５０７】
段階Ｂ：（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［２−（２−イソプロペニル−１，３−チアゾール−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
管中に、４−ブロモ−２−イソプロペニル−１，３−チアゾール（２０ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）、（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−３−［２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン（２９．４ｍｇ、０．０４９２ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（３４０μＬ）、１Ｍ  Ｋ２ＣＯ３水溶液（３４０μＬ）および１，１−ビス（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）フェロセンパラジウムクロライド（３．２ｍｇ、４．９×１０−３ｍｍｏｌ）を入れた。混合物をＮ２で脱気した。管を密閉し、１００℃で１．５時間加熱した。反応液を冷却して室温とし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水およびブラインで洗浄した（各１５ｍＬ）。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（５％から２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）および次にＰＴＬＣ（９０％ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン）によって残留物を精製することで、（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［２−（２−イソプロペニル−１，３−チアゾール−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オンを得た。Ｒｆ＝０．１６（１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。ＬＣＭＳ＝５９５．１（Ｍ＋１）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ２Ｃｌ２、５００ＭＨｚ）δ７．９０（ｓ、１Ｈ）、７．６４〜７．７６（ｍ、５Ｈ）、７．３８（ｓ、１Ｈ）、５．８９（ｓ、１Ｈ）、５．６０（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．３７（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．９９（ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．６６（ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．９４（ｍ、１Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）、０．５９（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）。
【０５０８】
（実施例１３２）
【０５０９】
【化１２１】
0005543932.tif 000132
【０５１０】
（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［２−［４−（ヒドロキシメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［２−［４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−１，３−チアゾール−２−イル］−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（実施例１７８）（５４．０ｍｇ、０．０７７４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に０℃で、ＴＢＡＦ（１Ｍ  ＴＨＦ溶液１９４μＬ、０．１９４ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を０℃で３０分間攪拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（１５ｍＬ）に投入することで反応停止した。混合物をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で抽出し、有機層を水およびブラインで洗浄した（各１５ｍＬ）。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって残留物を精製することで、（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［２−［４−（ヒドロキシメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オンを得た。Ｒｆ＝０．１１（４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。ＬＣＭＳ＝５８５．１（Ｍ＋１）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）δ７．８５（ｓ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０〜７．７３（ｍ、４Ｈ）、７．３６（ｓ、１Ｈ）、５．５２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．３９（ｄ、Ｊ＝１５．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．８１（ｓ、２Ｈ）、４．５５（ｄ、Ｊ＝１５．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．８７（ｍ、１Ｈ）、０．６９（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、３Ｈ）。
【０５１１】
（実施例１３３）
【０５１２】
【化１２２】
0005543932.tif 000133
【０５１３】
２−［２−（｛（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝メチル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−４−カルボアルデヒド
（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［２−［４−（ヒドロキシメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（実施例１３２）（４０．９ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液に０℃で、ＤＭＰ（５９．４ｍｇ、０．１４０ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を昇温させて室温とし、４５分間攪拌した。次に、反応液をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ  ＮａＯＨ（１５ｍＬで２回）およびブライン（１５ｍＬで２回）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって残留物を精製することで、２−［２−（｛（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝メチル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−４−カルボアルデヒドを得た。Ｒｆ＝０．２４（４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。ＬＣＭＳ＝５８３．１（Ｍ＋１）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）δ１０．０９（ｓ、１Ｈ）、８．３３（ｓ、１Ｈ）、７．８７（ｓ、２Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９（ｓ、２Ｈ）、７．７２、（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．７０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．１３（ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．８３（ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．２３（ｍ、１Ｈ）、０．７５（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）。
【０５１４】
（実施例１３４）
【０５１５】
【化１２３】
0005543932.tif 000134
【０５１６】
（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［２−［４−（１−ヒドロキシエチル）−１，３−チアゾール−２−イル］−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
２−［２−（｛（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝メチル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−４−カルボアルデヒド（実施例１３３）（４３．９ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）のＥｔ２Ｏ（７．５ｍＬ）溶液に−４０℃で、ＭｅＭｇＢｒ（３Ｍ  Ｅｔ２Ｏ溶液３０μＬ、０．１０ｍｍｏｌ）を加えた。ＴＬＣによって反応を綿密にモニタリングし、原料のアルデヒドがほぼ消費されるまで、追加のＭｅＭｇＢｒを滴下した。この時点で、それを飽和ＮＨ４Ｃｌ（１５ｍＬ）に投入することで反応停止した。混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出し、有機層を水およびブラインで洗浄した（各１５ｍＬ）。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（５％から５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって残留物を精製することで、（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［２−［４−（１−ヒドロキシエチル）−１，３−チアゾール−２−イル］−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オンを得た。Ｒｆ＝０．１７（４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。ＬＣＭＳ＝５９９．１（Ｍ＋１）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）δ７．７０〜７．８６（ｍ、６Ｈ）、７．３１〜７．３２（ｍ、１Ｈ）、５．５３〜５．５５（ｍ、１Ｈ）、５．３５〜５．４１（ｍ、１Ｈ）、５．０６（ｍ、１Ｈ）、４．５７〜４．６２（ｍ、１Ｈ）、３．８８（ｍ、１Ｈ）、１．６１〜１．６３（ｍ、３Ｈ）、０．６９（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、３Ｈ）。
【０５１７】
（実施例１３５）
【０５１８】
【化１２４】
0005543932.tif 000135
【０５１９】
（４Ｓ，５Ｒ）−３−［２−（４−アセチル−１，３−チアゾール−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［２−［４−（１−ヒドロキシエチル）−１，３−チアゾール−２−イル］−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（実施例１３４）（３１．０ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（６ｍＬ）溶液に０℃で、ＤＭＰ（５５ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を昇温させて室温とし、４５分間攪拌した。次に、反応液をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ  ＮａＯＨ（１５ｍＬで２回）およびブライン（１５ｍＬで２回）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって残留物を精製することで、（４Ｓ，５Ｒ）−３−［２−（４−アセチル−１，３−チアゾール−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オンを得た。Ｒｆ＝０．２６（４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。ＬＣＭＳ＝５９７．１（Ｍ＋１）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、６００ＭＨｚ）δ８．２７（ｓ、１Ｈ）、７．８９（ｓ、１Ｈ）、７．７７−７．８２（ｍ、４Ｈ）、７．７１（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．６８（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．２２（ｄ、Ｊ＝１６．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．８５（ｄ、Ｊ＝１６．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．０８（ｍ、１Ｈ）、２．７０（ｓ、３Ｈ）、０．７１（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）。
【０５２０】
（実施例１３６）
【０５２１】
【化１２５】
0005543932.tif 000136
【０５２２】
（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［２−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−１，３−チアゾール−２−イル］−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
（４Ｓ，５Ｒ）−３−［２−（４−アセチル−１，３−チアゾール−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（実施例１３５）（３８．１ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ヘプタン（１：１、８ｍＬ）溶液に−４０℃で、ＭｅＭｇＢｒ（３Ｍ  Ｅｔ２Ｏ溶液２１μＬ、０．０７ｍｍｏｌ）を加えた。温度を−４０℃〜−２０℃に維持し、反応をＴＬＣによって綿密にモニタリングした。原料ケトンがほぼ全量消費されるまで、追加のＭｅＭｇＢｒを滴下した。この時点で、それを飽和ＮＨ４Ｃｌ（１５ｍＬ）に投入することで反応停止した。混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出し、有機層を水およびブラインで洗浄した（各１５ｍＬ）。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（１０％から６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって残留物を精製することで、（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［２−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−１，３−チアゾール−２−イル］−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オンを得た。Ｒｆ＝０．２０（４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。ＬＣＭＳ＝６１３（Ｍ＋１）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ２Ｃｌ２、５００ＭＨｚ）δ７．９０（ｓ、１Ｈ）、７．８５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７（ｓ、３Ｈ）、７．７１（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２（ｓ、１Ｈ）、５．５９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．２８（ｄ、Ｊ＝１５．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．７４（ｄ、Ｊ＝１５．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．８９（ｍ、１Ｈ）、３．０１（ｂｓ、１Ｈ）、１．６３（ｓ、３Ｈ）、１．６２（ｓ、３Ｈ）、０．６４（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）。
【０５２３】
（実施例１３７）
【０５２４】
【化１２６】
0005543932.tif 000137
【０５２５】
（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［２−（４−イソプロペニル−１，３−チアゾール−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［２−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−１，３−チアゾール−２−イル］−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（実施例１３６）（９．５ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）のトルエン（４ｍＬ）溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸・１水和物（２０ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を加熱して８０℃として３０分間経過させ、冷却して室温とし、ＥｔＯＡｃで希釈し（３５ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄した（各１５ｍＬ）。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって残留物を精製することで、（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［２−（４−イソプロペニル−１，３−チアゾール−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オンを得た。Ｒｆ＝０．５５（４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。ＬＣＭＳ＝５９５．１（Ｍ＋１）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ２Ｃｌ２、５００ＭＨｚ）δ７．９１（ｓ、１Ｈ）、７．７８〜７．８３（ｍ、４Ｈ）、７．６８（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３（ｓ、１Ｈ）、５．９５（ｄ、Ｊ＝０．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．６６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．２４（ｍ、１Ｈ）、５．０７（ｄ、Ｊ＝１６．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．００（ｄ、Ｊ＝１６．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．０３（ｍ、１Ｈ）、２．１７（ｓ、３Ｈ）、０．６３（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）。
【０５２６】
（実施例１３８）
【０５２７】
【化１２７】
0005543932.tif 000138
【０５２８】
（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−｛［４′−フルオロ−３′−イソプロピル−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−｛［４′−フルオロ−３′−イソプロペニル−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（実施例１１９）（１８．８ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（４．５ｍＬ）溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（１５ｍｇ）を加えた。反応液をＨ２雰囲気（風船）下に置き、高攪拌した。４５分後、触媒を濾過によって除去した。濾液を濃縮し、残留物を１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。７５％ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンを用いるＰＴＬＣによってさらに精製して、（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−｛［４′−フルオロ−３′−イソプロピル−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オンを得た。Ｒｆ＝０．３５（１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。ＬＣＭＳ＝６０８．２（Ｍ＋１）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）δ７．８６（ｓ、１Ｈ）、７．７１（ｓ、１Ｈ）、７．７０（ｓ、２Ｈ）、７．６４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５（ｍ、１Ｈ）、７．０８〜７．１２（ｍ、２Ｈ）、５．５２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．８９（ｄ、Ｊ＝１５．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．１８（ｄ、Ｊ＝１５．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．７６（ｍ、１Ｈ）、３．２８（ｍ、１Ｈ）、１．２５〜１．２９（ｍ、６Ｈ）、０．４２（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）。
【０５２９】
（実施例１３９）
【０５３０】
【化１２８】
0005543932.tif 000139
【０５３１】
（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［２−［５−（１−メトキシエチル）−１，３−チアゾール−２−イル］−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）−１，３−チアゾール−２−イル］−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（実施例１５４）（１３．２ｍｇ、０．０２２１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液に０℃で、ＮａＨＭＤＳ（１Ｍ  ＴＨＦ溶液２６．５μＬ、０．０２６５ｍｍｏｌ）と次にＭｅＩ（１滴）を加えた。１．５時間後、追加のＮａＨＭＤＳ（１Ｍ  ＴＨＦ溶液１５μＬ、０．０１５ｍｍｏｌ）およびＭｅＩ（１滴）を反応液に加えた。反応液を昇温させて室温として２０分間経過させ、飽和ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）に投入することで反応停止した。混合物をＥｔＯＡｃ（３５ｍＬ）で抽出し、有機層を水およびブラインで洗浄し（各１５ｍＬ）。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（１５％から７５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって残留物を精製することで、（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［２−［５−（１−メトキシエチル）−１，３−チアゾール−２−イル］−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オンを得た。Ｒｆ＝０．３７（４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。ＬＣＭＳ＝６１３．０（Ｍ＋１）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）δ７．８７（ｓ、１Ｈ）、７．７４〜７．８２（ｍ、５Ｈ）、７．６７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．６３〜５．６６（ｍ、１Ｈ）、５．０８〜５．１４（ｍ、１Ｈ）、４．８３〜４．８８（ｍ、１Ｈ）、４．６４〜４．６８（ｍ、１Ｈ）、４．０１〜４．０８（ｍ、１Ｈ）、３．３４（ｍ、３Ｈ）、１．６０（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）、０．６９（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、３Ｈ）。
【０５３２】
（実施例１４０および１４１）
【０５３３】
【化１２９】
0005543932.tif 000140
【０５３４】
（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−３−［２−（１−オキシド−１−ベンゾチエン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１，３−オキサゾリジン−２−オンおよび（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［２−（１，１−ジオキシド−１−ベンゾチエン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
（４Ｓ，５Ｒ）−３−［２−（１−ベンゾチエン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（実施例１５０）（１４．５ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（１６ｍｇ、純度７７％、０．０７１ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で３時間攪拌し、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＳＯ３水溶液（１５ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（１５ｍＬ）およびブライン（１５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。ＰＴＬＣ（２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、２回溶離）によって残留物を精製することで、（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［２−（１，１−ジオキシド−１−ベンゾチエン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オンおよび（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−３−［２−（１−オキシド−１−ベンゾチエン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン２．２ｍｇ（１５％）を得た。１４１のデータ：Ｒｆ＝０．０９（２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。ＬＣＭＳ＝６３６．２（Ｍ＋１）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）δ７．９６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８３（ｓ、１Ｈ）、７．６８〜７．７７（ｍ、５Ｈ）、７．６３（ｍ、１Ｈ）、７．５７（ｍ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｓ、１Ｈ）、５．７５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．２１（ｄ、Ｊ＝１５．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．２１（ｄ、Ｊ＝１５．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．０１（ｍ、１Ｈ）、０．７０（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、３Ｈ）。１４０のデータ：Ｒｆ＝０．０６（２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。ＬＣＭＳ＝６２０．２（Ｍ＋１）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）δ７．１５〜７．９５（ｍ、１１Ｈ）、５．７２〜５．７５（ｍ、１Ｈ）、５．３６（ｄ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ）、５．０７（ｄ、Ｊ＝１５．８Ｈｚ）、４．４１（ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ）、４．２２（ｄ、Ｊ＝１５．８Ｈｚ）、３．８８〜４．０８（ｍ、１Ｈ）、０．６８（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、０．６１（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）。
【０５３５】
（実施例１４２）
【０５３６】
【化１３０】
0005543932.tif 000141
【０５３７】
（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−｛［４′−フルオロ−５′−イソプロピル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−２−イル］メチル｝−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
段階Ａ：２−（ブロモメチル）−１−ニトロ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン
発煙硝酸（５ｍＬ）を冷却して０℃とし、３−（トリフルオロメトキシ）ベンジルブロマイド（１ｍＬ、６．１６ｍｍｏｌ）を加えた。１５分後、反応液を氷水（１００ｍＬ）に投入し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出した。有機層を水、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄した（各７５ｍＬ）。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（０％から１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって残留物を精製することで、２−（ブロモメチル）−１−ニトロ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンを得た。Ｒｆ＝０．５４（１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）δ８．１４（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｍ、１Ｈ）、７．３１（ｍ、１Ｈ）、４．８２（ｓ、２Ｈ）。
【０５３８】
段階Ｂ：（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−３−［２−ニトロ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン
（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（８４０ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（２５ｍＬ）溶液に、ＮａＨＭＤＳ（１Ｍ  ＴＨＦ溶液２．６８ｍＬ、２．６８ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で５分間攪拌し、２−（ブロモメチル）−１−ニトロ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン（９６７ｍｇ、３．２２ｍｍｏｌ）をＤＭＡ（５ｍＬ）溶液でカニューレによって加えた。１５分後、反応液を飽和ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）に投入した。混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で抽出し、有機層を水およびブラインで洗浄した（各４０ｍＬ）。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（５％から２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって残留物を精製することで、（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−３−［２−ニトロ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−１，３−オキサゾリジン−２−オンを得た。Ｒｆ＝０．１０（１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。ＬＣＭＳ＝５３３．２（Ｍ＋１）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）δ８．１６（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．９２（ｓ、１Ｈ）、７．８０（ｓ、２Ｈ）、７．４４（ｓ、１Ｈ）、７．３３（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．７８（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．９４（ｄ、Ｊ＝１７．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．７９（ｄ、Ｊ＝１６．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．２５（ｍ、１Ｈ）、０．８１（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、３Ｈ）。
【０５３９】
段階Ｃ：（４Ｓ，５Ｒ）−３−［２−アミノ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−３−［２−ニトロ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン（１．０７ｇ、２．０１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）溶液に、ＰｔＯ２（１００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を加えた。反応液をＨ２雰囲気（風船）下に置き、高攪拌した。１時間後、触媒を濾過によって除去し、濾液を濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（５％から４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって残留物を精製することで、（４Ｓ，５Ｒ）−３−［２−アミノ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オンを得た。Ｒｆ＝０．４５（４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。ＬＣＭＳ＝５０３．２（Ｍ＋１）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、６００ＭＨｚ）δ７．８９（ｓ、１Ｈ）、７．７５（ｓ、２Ｈ）、７．０３（ｄｄ、Ｊ＝８．７、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９０（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．６７（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．６７（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．７３（ｄ、Ｊ＝１５．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．３５（ｂｓ、２Ｈ）、４．０９（ｄ、Ｊ＝１５．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．０４（ｍ、１Ｈ）、０．７８（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）。
【０５４０】
段階Ｄ：（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［２−ヨード−５−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
（４Ｓ，５Ｒ）−３−［２−アミノ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（５８２ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（３５ｍＬ）溶液に、亜硝酸ｔ−ブチル（２７５μＬ、２．３２ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、Ｉ２（７３６ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で３０分間攪拌し、加熱して６５℃として２時間経過させた。反応液を冷却して室温とし、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＳＯ３水溶液、水、ブライン、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄した（各５０ｍＬ）。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（２％から１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって残留物を精製することで、（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［２−ヨード−５−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オンを得た。Ｒｆ＝０．３０（１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。ＬＣＭＳ＝６１４．１（Ｍ＋１）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）δ７．８９〜７．９１（ｍ、２Ｈ）、７．７９（ｓ、２Ｈ）、７．２３（ｍ、１Ｈ）、６．９５（ｍ、１Ｈ）、５．７５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．８１（ｄ、Ｊ＝１５．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．３２（ｄ、Ｊ＝１５．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．０７（ｍ、１Ｈ）、０．７８（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）。
【０５４１】
段階Ｅ：（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−｛［４′−フルオロ−５′−イソプロピル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−２−イル］メチル｝−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
マイクロ波管中に、（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［２−ヨード−５−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（４１．６ｍｇ、０．０６７９ｍｍｏｌ）、（４−フルオロ−５−イソプロピル−２−メトキシフェニル）ボロン酸（１８ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）、ＤＭＥ（３０５μＬ）、ＥｔＯＨ（１００μＬ）および１Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１４０μＬ、０．１４０ｍｍｏｌ）を入れた。混合物をＮ２で脱気し．次に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（４ｍｇ、３．４×１０−３ｍｍｏｌ）を加え、混合物をＮ２で再度脱気した。管を密閉し、１５０℃および２００Ｗで１０分間にわたりマイクロ波照射した。反応液を冷却して室温とし、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で希釈し、水およびブラインで洗浄した（各１５ｍＬ）。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（２％から１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって残留物を精製することで、（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−｛［４′−フルオロ−５′−イソプロピル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−２−イル］メチル｝−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オンを得た。Ｒｆ＝０．２４（１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。ＬＣＭＳ＝６５４．３（Ｍ＋１）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ、回転異性体が存在）δ７．８５（ｓ、１Ｈ）、７．６９（ｓ、２Ｈ）、７．２１〜７．３０（ｍ、４Ｈ）、６．９５〜７．００（ｍ、１Ｈ）、６．６５〜６．６８（ｍ、１Ｈ）、５．５９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、５．４１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、４．７４〜４．８１（ｍ、１Ｈ）、３．７５〜４．０９（ｍ、５Ｈ）、３．１９（ｍ、１Ｈ）、１．１６〜１．２７（ｍ、６Ｈ）、０．５１（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ）、０．３６（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）。
【０５４２】
上記の一般手順に従って、表６中の化合物を製造した。
【０５４３】
【表６】
0005543932.tif 000142
0005543932.tif 000143
0005543932.tif 000144
0005543932.tif 000145
0005543932.tif 000146
0005543932.tif 000147
0005543932.tif 000148
【０５４４】
上記の一般手順に従って、表７中の化合物を製造した。
【０５４５】
【表７】
0005543932.tif 000149
0005543932.tif 000150
【０５４６】
（中間体９）
【０５４７】
【化１３１】
0005543932.tif 000151
【０５４８】
［４′−フルオロ−５′−イソプロピル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メタノール
［２−ヨード−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メタノール（実施例６９）（３．０９ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）、（４−フルオロ−５−イソプロピル−２−メトキシフェニル）ボロン酸（４．３４ｇ、２０．５ｍｍｏｌ）、（Ｐｈ３Ｐ）４Ｐｄ（１．４２ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（９．１１ｇ、８５．９ｍｍｏｌ）のベンゼン／ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（７：１：３、２５０ｍＬ）中混合物をＮ２下に２４時間加熱還流した。冷却して室温とした後、水相を分離し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（５０ｍＬで３回）。合わせた有機層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮して粗生成物を得た。これをしフラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ、６５×２００ｍｍ、０％から２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）によって精製して、４′−フルオロ−５′−イソプロピル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メタノールを得た。Ｒｆ＝０．５０（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．８６（ｓ、１Ｈ）、７．５９（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．９９（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．６８（ｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．５２（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．４６（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．７３（ｓ、３Ｈ）、３．２５〜３．１７（ｍ、１Ｈ）、１．８２（ｂｒｓ、１Ｈ）、１．２４（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、６Ｈ）。
【０５４９】
（中間体１０）
【０５５０】
【化１３２】
0005543932.tif 000152
【０５５１】
２′−（ブロモメチル）−４−フルオロ−５−イソプロピル−２−メトキシ−４′−（トリフルオロメチル）ビフェニル
四臭化炭素（３．９３ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）および４′−フルオロ−５′−イソプロピル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メタノール（３．３８ｇ、９．８７ｍｍｏｌ）の脱水ＣＨ２Ｃｌ２（５６ｍＬ）溶液を０℃でＮ２下に攪拌しながら、それにトリフェニルホスフィン（３．１１ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）の脱水ＣＨ２Ｃｌ２（７ｍＬ）溶液をカニューレによって加えた。反応液を昇温させて室温とした。２時間後、反応混合物を減圧下に濃縮して粗生成物を得た。これをフラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ、６５×２００ｍｍ、０％から２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）によって精製して、２′−（ブロモメチル）−４−フルオロ−５−イソプロピル−２−メトキシ−４′−（トリフルオロメチル）ビフェニルを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．８３（ｓ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．７２（ｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．４３（ｂｒｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．３０（ｂｒｄ、Ｊ＝１０．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．７６（ｓ、３Ｈ）、３．３０〜３．２２（ｍ、１Ｈ）、１．２９（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、６Ｈ）。
【０５５２】
（中間体１１）
【０５５３】
【化１３３】
0005543932.tif 000153
【０５５４】
５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−｛［４′−フルオロ−５′−イソプロピル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル−４，４−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
段階Ａ：ベンジル２−［メトキシ（メチル）アミノ］−１，１−ジメチル−２−オキソエチルカーバメート
Ｎ−カルボベンジルオキシ−２−メチルアラニン（０．６４ｇ、２．６９ｍｍｏｌ）の脱水ＣＨ２Ｃｌ２溶液を０℃でＮ２下に攪拌しながら、それにＮ−メチルモルホリン（６８２ｍｇ、７４１μＬ、６．７４ｍｍｏｌ）およびクロルギ酸イソブチル（４６０ｍｇ、４４１μＬ、３．３７ｍｍｏｌ）をその順で加えた。得られた濁った混合物を０℃で９０分間攪拌した。Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（３１６ｍｇ、３．２４ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、混合物を昇温させて室温とし、３時間攪拌した。混合物を１Ｎ  ＨＣｌ（３０ｍＬ）に投入し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（４０ｍＬで３回）。合わせた抽出液を１Ｎ  ＨＣｌ（３０ｍＬ）で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮して粗生成物を得た。これをフラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ、４０×１６０ｍｍ、０％から８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）によって精製して、ベンジル｛２−［メトキシ（メチル）アミノ］−１，１−ジメチル−２−オキソエチル｝カーバメートを得た。Ｒｆ＝０．４７（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。ＬＣＭＳ計算値＝３０３．１；実測値＝３０３．２（Ｍ＋Ｎａ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．３７〜７．２９（ｍ、５Ｈ）、５．８２（ｓ、１Ｈ）、５．０９（ｓ、２Ｈ）、３．６０（ｓ、３Ｈ）、３．１８（ｓ、３Ｈ）、１．６０（ｓ、６Ｈ）。
【０５５５】
段階Ｂ：ベンジル（１，１−ジメチル−２−オキソエチル）カーバメート
ベンジル｛２−［メトキシ（メチル）アミノ］−１，１−ジメチル−２−オキソエチル｝カーバメート（１９８．５ｍｇ、０．７０８ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（７．１ｍＬ）溶液を−７８℃でＮ２下に攪拌しながら、それに水素化アルミニウムジイソブチル（１．７７ｍＬ、１Ｍトルエン溶液、０．７０８ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を−７８℃で４時間攪拌した。ＭｅＯＨ（１００μＬ）および１Ｎ  ＨＣｌ（２５０μＬ）を加え、反応液を昇温させて室温とした。混合物をＥｔ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ（５０ｍＬで２回）、５０％飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下に濃縮して、ベンジル（１，１−ジメチル−２−オキソエチル）カーバメートを得た。Ｒｆ＝０．４０（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。ＬＣＭＳ計算値＝２４４．１；実測値＝２４４．１（Ｍ＋Ｎａ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ９．４３（ｓ、１Ｈ）、７．３８〜７．３０（ｍ、５Ｈ）、５．３４（ｓ、１Ｈ）、５．０９（ｓ、２Ｈ）、１．３７（ｓ、６Ｈ）。
【０５５６】
段階Ｃ：ベンジル｛２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル｝カーバメート
１−ヨード−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼン（６０８ｍｇ、３１７μＬ、１．７９ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（１ｍＬ）溶液を室温でＮ２下に攪拌しながら、それにエチルマグネシウムブロマイド（１．６３ｍＬ、１Ｍ  ＴＨＦ溶液、１．６３ｍｍｏｌ）を滴下し、反応液を３０分間攪拌した。得られた溶液を、ベンジル（１，１−ジメチル−２−オキソエチル）カーバメート（１６３．５ｍｇ、０．７３９ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（１ｍＬ）溶液を−２０℃で攪拌したものに加え、反応液を３時間かけて昇温させて室温とした。飽和ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（２０ｍＬで３回）。合わせた抽出液を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮して粗生成物を得た。これをフラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ、２５×１６０ｍｍ、０％から４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）によって精製して、ベンジル｛２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル｝カーバメートを得た。Ｒｆ＝０．４０（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。ＬＣＭＳ計算値＝４３６．１；実測値＝４３６．０（Ｍ＋１）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．８０（ｓ、１Ｈ）、７．７７（ｓ、２Ｈ）、７．３９〜７．３３（ｍ、５Ｈ）、５．１２〜５．０８（ｍ、２Ｈ）、１．３６（ｓ、１Ｈ）、４．９０（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．８１（ｓ、１Ｈ）、１．３６（ｓ、３Ｈ）、１．２３（ｓ、３Ｈ）。
【０５５７】
（中間体１２）
【０５５８】
【化１３４】
0005543932.tif 000154
【０５５９】
ベンジル［（１Ｓ）−２−（４−クロロピリジン−２−イル）−１−メチル−２−オキソエチル］カーバメート
２−（ジメチルアミノ）エタノール（４７１ｍｇ、５３１ｍＬ、５．２８ｍｍｏｌ）の脱水ヘキサン（３．３ｍＬ）溶液を冷却して−５℃とし、ｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍヘキサン溶液、６．６０ｍＬ、１０．６ｍｍｏｌ）をＮ２下に滴下した。０℃で３０分後、溶液を冷却して−７８℃とし、４−クロロピリジン（相当するＨＣｌ塩（２６４ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）溶液を飽和Ｋ２ＣＯ３（１０ｍＬ）で洗浄し、ＣＨ２Ｃｌ２で逆抽出し（２０ｍＬで２回）、有機層を合わせ、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮することで得たもの）のヘキサン（３．３ｍＬ）溶液を、カニューレによって滴下した。溶液は暗赤色となり、−７８℃で１時間後に、求電子剤の溶液（イソプロピルマグネシウムクロライド（２Ｍ  ＴＨＦ、１．２９ｍＬ、２．５９ｍｍｏｌ）をベンジル｛（１Ｓ）−２−［メトキシ（メチル）アミノ］−１−メチル−２−オキソエチル｝カーバメート（７０２ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（３．５ｍＬ）溶液に−１５℃でＮ２下にて加え、１５分間攪拌することで調製）を、カニューレによって加えた。反応液を終夜にて徐々に昇温させて室温とした。水（２５ｍＬ）および飽和ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬで３回）。合わせた抽出液を脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下に濃縮して粗生成物を得た。これをフラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ、４０×１６０ｍｍ、０％から３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）によって精製して、ベンジル［（１Ｓ）−２−（４−クロロピリジン−２−イル）−１−メチル−２−オキソエチル］カーバメートを得た。Ｒｆ＝０．４６（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。ＬＣＭＳ計算値＝３１９．１；実測値＝３１９．３（Ｍ＋１）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．５８（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０４（ｓ、１Ｈ）、７．４７（ｄｄ、Ｊ＝５．２、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５〜７．３０（ｍ、５Ｈ）、５．７８（ｓ、１Ｈ）、５．７２（ｍ、１Ｈ）、５．１１（ｍ、２Ｈ）、１．４７（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）。
【０５６０】
（中間体１３）
【０５６１】
【化１３５】
0005543932.tif 000155
【０５６２】
ベンジル［（１Ｓ）−１−メチル−２−オキソ−２−（１，３−チアゾール−２−イル）エチル］カーバメート
２−ブロモチアゾール（４６２ｍｇ、２５１μＬ、２．８２ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（１３ｍＬ）溶液を−７８℃でＮ２下に攪拌しながら、それにｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍヘキサン溶液、１．７６ｍＬ、２．８３ｍｍｏｌ）を滴下し、反応液を−７８℃で４５分間攪拌した。別個に、ベンジル｛（１Ｓ）−２−［メトキシ（メチル）アミノ］−１−メチル−２−オキソエチル｝カーバメート（５００ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（４ｍＬ）溶液を−１５℃でＮ２下に攪拌しながら、それにイソプロピルマグネシウムクロライド（２Ｍ  ＴＨＦ溶液、０．９４ｍＬ、１．９９ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を−１５℃で１５分間攪拌し、上記の２−リチオチアゾール溶液に−７８℃で滴下した。反応液を終夜にて昇温させて室温とし、飽和ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３０ｍＬで３回）。合わせた抽出液をブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮して粗生成物を得た。これをフラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ、２５×１６０ｍｍ、０％から５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）によって精製して、ベンジル［（１Ｓ）−１−メチル−２−オキソ−２−（１，３−チアゾール−２−イル）エチル］カーバメートを得た。Ｒｆ＝０．２８（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。ＬＣＭＳ計算値＝２９１．１；実測値＝２９１．３（Ｍ＋１）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．０３（ｓ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４〜７．２９（ｍ、５Ｈ）、５．７９（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．５３〜５．４９（ｍ、１Ｈ）、５．１４〜５．０８（ｍ、２Ｈ）、１．５５（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）。
【０５６３】
（中間体１４）
【０５６４】
【化１３６】
0005543932.tif 000156
【０５６５】
ベンジル［（１Ｓ）−１−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−オキソエチル］カーバメート
ベンジル｛（１Ｓ）−２−［メトキシ（メチル）アミノ］−１−メチル−２−オキソエチル｝カーバメート（６４ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）溶液をＮ２下に冷却して−２０℃とし、イソプロピルマグネシウムクロライド（２．０Ｍ  ＴＨＦ溶液１２０μＬ）を滴下した。混合物を−２０℃で２０分間攪拌した。別のフラスコ中で、エチルマグネシウムブロマイド（２．０Ｍ  Ｅｔ２Ｏ溶液４８０μＬ）を、４−ヨード−１−メチル−１−Ｈ−イミダゾール（１０９ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の脱水ＣＨ２Ｃｌ２（１．５ｍＬ）溶液に室温で加えた。得られた混合物を２０分間攪拌し、カニューレによって上記の溶液にゆっくり加えた。得られた溶液を終夜攪拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌを、反応溶液に加えた。混合物を水で希釈し、水相をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（２５ｍＬで２回）。合わせた有機抽出液を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮した。残留物のフラッシュクロマトグラフィーによって、ベンジル［（１Ｓ）−１−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−オキソエチル］カーバメートを得た。ＬＣＭＳ計算値＝２８８．１４；実測値＝２８８．３（Ｍ＋１）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．６５（ｓ、１Ｈ）；７．４７（ｓ、１Ｈ）；７．３５〜７．２８（ｍ、５Ｈ）；５．９３（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）；５．２９〜５．２５（ｍ、１Ｈ）；５．１３（ｓ、２Ｈ）；３．７３（ｓ、３Ｈ）；１．２６（ｄ、７＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）。
【０５６６】
（中間体１５）
【０５６７】
【化１３７】
0005543932.tif 000157
【０５６８】
ベンジル（（１Ｓ）−２−｛１−［（ベンジルオキシ）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝−１−メチル−２−オキソエチル）カーバメート
段階Ａ：１−［（ベンジルオキシ）メチル］−１Ｈ−イミダゾール
クロロメチルエーテル（４．３ｍＬ、２９ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（６ｇ、５８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２００ｍＬ）中混合物を３．５時間加熱還流した。溶媒を減圧下に除去した。得られた油状残留物をＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）と水（１５０ｍＬ）との間で分配した。有機抽出液を水で洗浄し（１５０ｍＬで２回）、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮して、１−［（ベンジルオキシ）メチル］−１Ｈ−イミダゾールを得て、それをそれ以上精製せずに用いた。ＬＣＭＳ計算値＝１８９．１０；実測値＝１８９．１（Ｍ＋１）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．６３（ｓ、１Ｈ）；７．４０〜７．３０（ｍ、５Ｈ）；７．１６（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．０９（ｔ、Ｊ＝１０．６Ｈｚ、１Ｈ）；５．３４（ｓ、２Ｈ）；４．４５（ｓ、２Ｈ）。
【０５６９】
段階Ｂ：ベンジル（（１Ｓ）−２−｛１−［（ベンジルオキシ）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−メチル−２−オキソエチル）カーバメート
１−［（ベンジルオキシ）メチル］−１Ｈ−イミダゾール（７０６ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）溶液に−７８℃でＮ２下にて、ｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍヘキサン溶液２．３ｍＬ）を加えた。混合物を−７８℃で３０分間攪拌した。ベンジル｛（１Ｓ）−２−［メトキシ（メチル）アミノ］−１−メチル−２−オキソエチル｝カーバメート（２００ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液にＮ２下にて−１５℃で、イソプロピルマグネシウムクロライド（２．０Ｍ  ＴＨＦ溶液３７５μＬ）を加えた。得られた混合物を−１５℃で１５分間攪拌した。この混合物を、−７８℃の上記溶液にカニューレによって加えた。混合物を−７８℃で約３時間攪拌し、徐々に昇温させて室温とし、終夜攪拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌで反応停止した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（２５ｍＬで３回）。有機層を合わせ、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、未反応の原料であるベンジル｛（１Ｓ）−２−［メトキシ（メチル）アミノ］−１−メチル−２−オキソエチル｝カーバメートを約３０％不純物として含むベンジル（（１Ｓ）−２−｛１−［（ベンジルオキシ）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝−１−メチル−２−オキソエチル）カーバメートを得た。その混合物を、それ以上精製せずに次の段階に用いた。ＬＣＭＳ計算値＝３９４．１８；実測値＝３９４．２（Ｍ＋１）＋。
【０５７０】
（中間体１６）
【０５７１】
【化１３８】
0005543932.tif 000158
【０５７２】
２−ブロモ−４，５−ジクロロ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール
２−ブロモ−４，５−ジクロロイミダゾール（１ｇ、４．６ｍｍｏｌ）、ヨウ化メチル（３４６μＬ、５．５６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．２７ｇ、９．２ｍｍｏｌ）および臭化テトラブチルアンモニウム（１４８ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２ｍＬ）中混合物を、７０〜８０℃で１．０時間高攪拌した。冷却して室温とした後、無機塩を濾去し、アセトニトリルで洗浄した。濾液を溶媒留去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ）によって精製して、２−ブロモ−４，５−ジクロロ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾールを白色固体として得た。ＬＣＭＳ計算値＝２３０．８９；実測値＝２３０．９（Ｍ＋１）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ３．６１（ｓ、３Ｈ）。
【０５７３】
（中間体１７）
【０５７４】
【化１３９】
0005543932.tif 000159
【０５７５】
４−ヨード−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール
１８−クラウン−６（１３２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のＥｔ２Ｏ（８ｍＬ）溶液にＮ２下で、カリウムｔｅｒｔ−ブトキサイド（６１６ｍｇ、５．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を攪拌しながら、４−ヨードピラゾール（１ｇ、５ｍｍｏｌ）を室温にて１回で導入した。反応液を冷却して０℃とし、溶ヨウ化メチル（３４２μＬ、５．５ｍｍｏｌ）のＥｔ２Ｏ（２ｍＬ）液を０℃で滴下した。得られた混合物を昇温させて室温とし、終夜攪拌した。反応液を水で希釈し、Ｅｔ２Ｏで抽出した（５０ｍＬで２回）。合わせた有機層をブライン（４５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによって、４−ヨード−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールを得た。ＬＣＭＳ計算値＝２０８．９６；実測値＝２０９．０（Ｍ＋１）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．５２（ｓ、１Ｈ）；７．４３（ｓ、１Ｈ）；３．９５（ｓ、３Ｈ）。
【０５７６】
（中間体１８）
【０５７７】
【化１４０】
0005543932.tif 000160
【０５７８】
３−ヨード−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール
１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（２５０ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ）を、亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（３３６μＬ、２．８３ｍｍｏｌ）のヨウ化メチル（５ｍＬ）溶液とともに３時間加熱還流した。溶媒および揮発分を減圧下に除去し、得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ）によって精製して、３−ヨード−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールを得た。ＬＣＭＳ計算値＝２０８．９６；実測値＝２０９．０（Ｍ＋１）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．２１（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）；６．４２（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）；３．９４（ｓ、３Ｈ）。
【０５７９】
（中間体１９、２０）
【０５８０】
【化１４１】
0005543932.tif 000161
【０５８１】
（４Ｓ，５Ｓ）−３−｛［４′−フルオロ−５′−イソプロピル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝−４−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，３−オキサゾリジン−２−オンおよび（４Ｓ，５Ｓ）−３−｛［４′−フルオロ−５′−イソプロピル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝−４−メチル−５−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン
段階Ａ：ベンジル［（１Ｓ，２Ｓ）−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−メチル−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチル］カーバメートおよびベンジル［（１Ｓ，２Ｓ）−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−メチル−２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチル］カーバメート
ベンジル（（１Ｓ，２Ｓ）−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−シアノ−１−メチルエチル）カーバメート（１０６．６ｍｇ、０．３０６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン塩酸塩（２１１ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）およびアジ化ナトリウム（９９．４ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）の脱水トルエン（６ｍＬ）中混合物を、Ｎ２下に２０時間にわたり加熱還流し、室温で２日間経過させた。反応液を１Ｎ  ＨＣｌ（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２０ｍＬで３回）。合わせた抽出液を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮して粗生成物を得た。これをそれ以上精製せずに次に用いた。ＬＣＭＳ計算値＝３９２．２；実測値＝３９２．１（Ｍ＋１）＋。
【０５８２】
段階Ｂ：ベンジル［（１Ｓ，２Ｓ）−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチル］カーバメートおよびベンジル［（１Ｓ，２Ｓ）−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−メチル−２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチル］カーバメート
粗ベンジル［（１Ｓ，２Ｓ）−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−メチル−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチル］カーバメートおよびベンジル［（１Ｓ，２Ｓ）−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−メチル−２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチル］カーバメートのＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（３：２、５ｍＬ）溶液に室温でＮ２下にて、（トリメチルシリル）ジアゾメタン（２Ｍヘキサン溶液、４５９μＬ、０．９１８ｍｍｏｌ）を滴下した。１５分後にガス発生が停止したところで、反応混合物を減圧下に濃縮して粗生成物を得た。これをフラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ、１２×１６０ｍｍ、０％から７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）によって精製して、ベンジル［（１Ｓ，２Ｓ）−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチル］カーバメートおよびベンジル［（１Ｓ，２Ｓ）−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−メチル−２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチル］カーバメートを位置異性体の２：１混合物として得た。ＬＣＭＳ計算値＝４０６．２；実測値＝４０６．２（Ｍ＋１）＋。
【０５８３】
段階Ｃ：ベンジル［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチル］カーバメートおよびベンジル［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチル］カーバメート
ベンジル［（１Ｓ，２Ｓ）−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチル］カーバメートおよびベンジル［（１Ｓ，２Ｓ）−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−メチル−２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチル］カーバメート（位置異性体の２：１混合物、６５．２ｍｇ、０．１６１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を０℃で攪拌しながら、それにフッ化テトラブチルアンモニウム（１Ｍ  ＴＨＦ溶液１７７μＬ、０．１７７ｍｍｏｌ）を滴下した。反応液を０℃で２時間攪拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３０ｍＬで３回）。合わせた抽出液を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮して粗生成物を得た。これをフラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ、１２×１６０ｍｍ、０％から８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）によって精製して、ベンジル［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチル］カーバメートおよびベンジル［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチル］カーバメートを得た。２−メチル異性体（中間体２０）：ＬＣＭＳ計算値＝２９２．１；実測値＝２９２．１（Ｍ＋１）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．３３〜７．２９（ｍ、５Ｈ）、５．５９（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．０９〜５．００（ｍ、５Ｈ）、４．４９（ｍ、１Ｈ）、４．２６（ｓ、３Ｈ）、１．０７（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）。１−メチル異性体（中間体１９）：ＬＣＭＳ計算値＝２９２．１；実測値＝２９２．１（Ｍ＋１）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．３３〜７．２９（ｍ、５Ｈ）、５．７２（ｓ、１Ｈ）、５．０７（ｍ、３Ｈ）、４．９９（ｍ、２Ｈ）、４．１８（ｍ、１Ｈ）、４．１０（ｓ、３Ｈ）、１．２４（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、３Ｈ）。
【０５８４】
（実施例１９６）
【０５８５】
【化１４２】
0005543932.tif 000162
【０５８６】
（４Ｓ，５Ｒ）−３−｛［４′−フルオロ−５′−イソプロピル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル）−４−メチル−５−ピリジン−４−イル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
段階Ａ：ベンジル［（１Ｓ）−１−メチル−２−オキソ−２−ピリジン−４−イルエチル］カーバメート
ベンジル｛（１Ｓ）−２−［メトキシ（メチル）アミノ］−１−メチル−２−オキソエチル｝カーバメート（実施例１７、段階１）（８７９ｍｇ、３．３０ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（４．２ｍＬ）溶液を−１５℃でＮ２下に攪拌しながら、それにイソプロピルマグネシウムクロライド溶液（１．６ｍＬ、１Ｍ  ＴＨＦ溶液、３．２３ｍｍｏｌ）を滴下した。反応液を−１５℃で３０分間攪拌し、４−ピリジルマグネシウムブロマイドの脱水ＴＨＦ懸濁液（４−ヨードピリジン（１．３５ｇ、６．６０ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（４５ｍＬ）溶液を室温でＮ２下に攪拌しながら、それにエチルマグネシウムブロマイド（６ｍＬ、２Ｍ  ＴＨＦ溶液、６．００ｍｍｏｌ）を加え、３０分間攪拌することで調製）をカニューレによって滴下した。反応液を昇温させて室温とし、５時間攪拌した。１Ｎ  ＨＣｌ（１５ｍＬ）を加えて反応停止し、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３で塩基性ｐＨに調節した。混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬで２回）およびＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬで３回）で抽出した。ＥｔＯＡｃおよびＣＨ２Ｃｌ２抽出液をブラインで別個に洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、合わせ、減圧下に濃縮して粗生成物を得た。これをフラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ、４０×１６０ｍｍ、０％から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）によって精製して、ベンジル［（２Ｒ）−１−メチル−２−オキソ−２−ピリジン−４−イルエチル］カーバメートを無色固体として得た。Ｒｆ＝０．３３（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。ＬＣＭＳ計算値＝２８５．１；実測値＝２８５．３（Ｍ＋１）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．８５（ｄ、Ｊ＝３．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．７６（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．３６〜７．３２（ｍ、５Ｈ）、５．７０（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．３１〜５．２５（ｍ、１Ｈ）、５．１３（ｓ、２Ｈ）、１．４３（ｓ、３Ｈ）。
【０５８７】
段階Ｂ：ベンジル［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−ピリジン−４−イルエチル］カーバメート
−７８℃でＮ２下にベンジル［（２Ｒ）−１−メチル−２−オキソ−２−ピリジン−４−イルエチル］カーバメート（５３９．１ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）の脱水ＥｔＯＨ（４０ｍＬ）溶液に、水素化トリ−ｔｅｒｔ−ブトキシアルミニウムリチウム（９６４ｍｇ、３．７９ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を−７８℃で２時間攪拌した。２％酢酸水溶液を加えて反応停止し、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（約５０ｍＬ）で塩基性ｐＨに調節した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（１００ｍＬで３回）、合わせた抽出液をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮して粗生成物を得た。これをフラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ、４０×１６０ｍｍ、０％から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）によって精製して、ベンジル［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−ピリジン−４−イルエチル］カーバメートを無色固体として得た。Ｒｆ＝０．４９（ＥｔＯＡｃ）。ＬＣＭＳ計算値＝２８７．１；実測値＝２８７．３（Ｍ＋１）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．４１（ｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．３６〜７．３２（ｍ、７Ｈ）、５．２７（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．１０（ｓ、２Ｈ）、４．８９（ｓ、１Ｈ）、４．０２（ｂｒｓ、１Ｈ）、０．９６（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、３Ｈ）。
【０５８８】
段階Ｃ：（４Ｓ，５Ｒ）−３−｛［４′−フルオロ−５′−イソプロピル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル］−４−メチル−５−ピリジン−４−イル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
室温でＮ２下にて、ベンジル［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−ピリジン−４−イルエチル］カーバメート（１５０ｍｇ、０．５２４ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（６ｍＬ）溶液に水素化ナトリウム（５２．４ｍｇ、鉱油中６０％分散品、１．３１ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３０分間攪拌後、２−（ブロモメチル）−５′−イソプロピル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル（２５５ｍｇ、０．６２９ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（３ｍＬ）溶液をカニューレによって加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（２０ｍＬで３回）。合わせた抽出液を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮して粗生成物を得た。これをフラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ、２５×１６０ｍｍ、０％から７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）によって精製して、（４Ｓ，５Ｒ）−３−｛［４′−フルオロ−５′−イソプロピル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝−４−メチル−５−ピリジン−４−イル−１，３−オキサゾリジン−２−オンを無色油状物として得た。Ｒｆ＝０．４９（ＥｔＯＡｃ）。ＬＣＭＳ計算値＝５０３．２；実測値＝５０３．３（Ｍ＋１）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、アトロプ異性体の１：１混合物）δ８．６１（ｄ、Ｊ＝４．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．６８（ｓ、０．５Ｈ）、７．６１（ｓ、１Ｈ）、７．６０（ｓ、０．５Ｈ）、７．３３（ｄｄ、Ｊ＝７．４、３．８、ＨｚＩＨ）、７．１６（ｂｒｓ、２Ｈ）、６．９７（ｄｄ、Ｊ＝１７．８、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．６７（ｄｄ、Ｊ＝１２．０、３．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．４４（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、０．５Ｈ）、５．２８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、０．５Ｈ）、４．７９（ｄ、Ｊ＝１５．８Ｈｚ、０．５Ｈ）、４．７６（ｄ、Ｊ＝１５．８Ｈｚ、０．５Ｈ）、４．１５〜４．０９（ｍ、１Ｈ）、３．８８（ｄ、Ｊ＝１５．８Ｈｚ、０．５Ｈ）、３．７９〜３．７０（ｍ、０．５Ｈ）、３．７４（ｓ、３Ｈ）、３．２３〜３．１７（ｍ、１Ｈ）、１．２６〜１．１６（ｍ、６Ｈ）、０．５２（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１．５Ｈ）、０．３８（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１．５Ｈ）。
【０５８９】
（実施例１９７）
【０５９０】
【化１４３】
0005543932.tif 000163
【０５９１】
（４Ｓ，５Ｓ）−３−｛［４′−フルオロ−５′−イソプロピル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝−４−メチル−５−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン
段階Ａ：ベンジル［（１Ｓ）−１−メチル−２−オキソエチル］カーバメート
オキサリルクロライド（７９０ｍｇ、５４３μＬ、６．２３ｍｍｏｌ）の脱水ＣＨ２Ｃｌ２（１２．６ｍＬ）溶液を−７８℃でＮ２下に攪拌しながら、それにジメチルスルホキシド（１．０１ｇ、９１８μＬ、１２．９ｍｍｏｌ）を滴下し、反応液を１５分間攪拌した。ベンジル［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］カーバメート（９６５ｍｇ、４．６１ｍｍｏｌ）の脱水ＣＨ２Ｃｌ２（１２．６ｍＬ）溶液をカニューレによって滴下し、混合物を−７８℃で３０分間攪拌した。トリエチルアミン（１．３４ｇ、１．８５ｍＬ、１３．２ｍｍｏｌ）を加え、反応液を昇温させて室温とし、２時間攪拌した。水（１５ｍＬ）を加え、水相を分離し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（１５ｍＬで３回）。合わせた有機抽出液を飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下に濃縮して、ベンジル［（１Ｓ）−１−メチル−２−オキソエチル］カーバメートを無色油状物として得た。Ｒｆ＝０．７５（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ９．５８（ｓ、１Ｈ）、７．３９〜７．３５（ｍ、５Ｈ）、５．３９（ｂｒｓ、１Ｈ）、５．１５（ｓ、２Ｈ）、４．３３（ｍ、１Ｈ）、１．４０（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）。
【０５９２】
段階Ｂ：ベンジル［（１Ｓ）−２−シアノ−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］カーバメート
ベンジル［（１Ｓ）−１−メチル−２−オキソエチル］カーバメート（０．８５３ｇ、４．１２ｍｍｏｌ）の脱水トルエン（３３ｍＬ）溶液を−７８℃でＮ２下に攪拌しながら、それにシアン化ジエチルアルミニウム（４．５３ｍＬ、１Ｍトルエン溶液、４．５３ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を−７８℃で６時間攪拌し、終夜にて昇温させて室温とした。飽和ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬで３回）。合わせた抽出液を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮して粗生成物を得た。これをフラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ、４０×１６０ｍｍ、０％から４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）によって精製して、ベンジル［（１Ｓ）−２−シアノ−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］カーバメートをジアステレオ異性体の３：１混合物として得た。Ｒｆ＝０．６３（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。ＬＣＭＳ計算値＝２５７．１；実測値＝２５７．１（Ｍ＋１）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）主要ジアステレオ異性体：δ７．３９〜７．３１（ｍ、５Ｈ）、５．１１（ｍ、２Ｈ）、４．６０（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．９６（ｍ、１Ｈ）、１．３４（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、３Ｈ）、少量ジアステレオ異性体：δ７．３９〜７．３１（ｍ、５Ｈ）、５．１４（ｍ、２Ｈ）、４．５０（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．１０（ｍ、１Ｈ）、１．３０（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）。
【０５９３】
段階Ｃ：ベンジル（（１Ｓ，２Ｓ）−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−シアノ−１−メチルエチル）カーバメート
ベンジル［（１Ｓ）−２−シアノ−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］カーバメート（６６５ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ）の脱水ＣＨ２Ｃｌ２（１３ｍＬ）溶液を室温でＮ２下に攪拌しながら、それにｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロライド（４７１ｍｇ、３．１２ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（４８３ｍｇ、７．１０ｍｍｏｌ）をその順で加え、混合物を終夜攪拌した。水（３０ｍＬ）を加え、混合物をＥｔ２Ｏで抽出した（３０ｍＬで３回）。合わせた抽出液を脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下に濃縮して粗生成物を得た。これをフラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ、４０×１６０ｍｍ、０％から１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）によって精製して、ベンジル（（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−シアノ−１−メチルエチル）カーバメートおよびベンジル（（１Ｓ，２Ｓ）−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−シアノ−１−メチルエチル）カーバメートを得た。（１Ｓ，２Ｒ）−ジアステレオ異性体：Ｒｆ＝０．２９（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。ＬＣＭＳ計算値＝３４９．２；実測値＝３４９．１（Ｍ＋１）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．３９〜７．３３（ｍ、５Ｈ）、５．１６（ｄ、Ｊ＝１２．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．０７（ｄ、Ｊ＝１２．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．８９（ｂｒｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．６８（ｂｒｄ、３．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．９２（ｍ、１Ｈ）、１．３１（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、３Ｈ）、０．９１（ｓ、９Ｈ）、０．２１（ｓ、３Ｈ）、０．１７（ｓ、３Ｈ）。（１Ｓ，２Ｓ）−ジアステレオ異性体：Ｒｆ＝０．２４（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。ＬＣＭＳ計算値＝３４９．２；実測値＝３４９．１（Ｍ＋１）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．３８〜７．３２（ｍ、５Ｈ）、５．１０（ｓ、２Ｈ）、４．７６（ｂｒｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．６３（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．００（ｍ、１Ｈ）、１．３１（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）、０．９０（ｄ、Ｊ＝２．９Ｈｚ、９Ｈ）、０．１７（ｓ、３Ｈ）、０．０８（ｓ、３Ｈ）。
【０５９４】
段階Ｄ：ベンジル（１Ｓ，２Ｓ）−３−アミノ−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−メチル−３−チオキソプロピル）カーバメート
ベンジル（（１Ｓ，２Ｓ）−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−シアノ−１−メチルエチル）カーバメート（１１５．６ｍｇ、０．２８７ｍｍｏｌ）、ジエチルジチオホスフェート（１ｍＬ）および水（３滴）の混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（４０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）との間で分配した。水層を分離し、ＥｔＯＡｃで抽出した（４０ｍＬで２回）。合わせた抽出液を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮して粗生成物を得た。これをフラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ、１２×１６０ｍｍ、０％から４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）によって精製して、ベンジル（（１Ｓ，２Ｓ）−３−アミノ−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−メチル−３−チオキソプロピル）カーバメートを無色油状物として得た。Ｒｆ＝０．３０（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。ＬＣＭＳ計算値＝３８３．２；実測値＝３８３．１（Ｍ＋１）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．３６（ｓ、１Ｈ）、７．８７（ｓ、１Ｈ）、７．３７〜７．２９（ｍ、５Ｈ）、５．１３（ｍ、２Ｈ）、４．８５（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．７２（ｓ、１Ｈ）、４．４７（ｍ、１Ｈ）、１．０５（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、３Ｈ）、０．９６（ｓ、９Ｈ）、０．０８（ｓ、３Ｈ）、０．０７（ｓ、３Ｈ）。
【０５９５】
段階Ｅ：ベンジル［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）エチル］カーバメート
ベンジル（（１Ｓ，２Ｓ）−３−アミノ−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−メチル−３−チオキソプロピル）カーバメート（９６．８ｍｇ、０．２５３ｍｍｏｌ）およびクロロアセトン（１１７ｍｇ、１０１μＬ、１．２７ｍｍｏｌ）の脱水ＥｔＯＨ（５ｍＬ）溶液をＮ２下に２０時間加熱還流し、室温で２日間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮して粗生成物を得た。これをフラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ、１２×１６０ｍｍ、０％から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）によって精製して、ベンジル［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）エチル］カーバメートを得た。Ｒｆ＝０．４４（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。ＬＣＭＳ計算値＝３０７．１；実測値＝３０７．１（Ｍ＋１）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．３１（ｍ、５Ｈ）、６．８０（ｓ、１Ｈ）、５．４９（ｂｒｓ、１Ｈ）、５．０６（ｍ、３Ｈ）、４．２６〜４．１８（ｍ、１Ｈ）、２．３８（ｓ、３Ｈ）、１．０９（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）。
【０５９６】
段階Ｆ：（４Ｓ，５Ｓ）−４−メチル−５−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン
ベンジル［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）エチル］カーバメート（５３．４ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）の７．５Ｎ  ＫＯＨ水溶液（１ｍＬ）、ＭｅＯＨ、（２ｍＬ）およびＴＨＦ（４ｍＬ）溶液を室温で終夜攪拌した。反応混合物を３Ｎ  ＨＣｌで酸性とし、ＥｔＯＡｃで抽出した（２０ｍＬで３回）。合わせた抽出液をブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮して生成物を得た。ＬＣＭＳ計算値＝１９９．１；実測値＝１９９．１（Ｍ＋１）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ６．９２（ｓ、１Ｈ）、６．８２（ｓ、１Ｈ）、５．９１（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．３９〜４．３５（ｍ、１Ｈ）、２．４４（ｓ、３Ｈ）、０．９５（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）。
【０５９７】
段階Ｇ：（４Ｓ，５Ｓ）−３−｛［４′−フルオロ−５′−イソプロピル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝−４−メチル−５−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン
（４Ｓ，５Ｓ）−４−メチル−５−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン（３３．４ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（１ｍＬ）溶液を室温でＮ２下に攪拌しながら、それに水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散品、８．１ｍｇ、０．２０２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を１５分間攪拌し、２′−（ブロモメチル）−４−フルオロ−５−イソプロピル−２−メトキシ−４′−（トリフルオロメチル）ビフェニル（８１．０ｍｇ、０．２０２ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（２ｍＬ）溶液をカニューレによって加えた。反応液を室温で終夜攪拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（２０ｍＬで３回）。合わせた抽出液を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮して粗生成物を得た。これをフラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ、２５×１６０ｍｍ、０％から７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）およびキラルＨＰＬＣ（ＩＡカラム、２０×２５０ｍｍ、５％ｉ−ＰｒＯＨ／ヘプタン）によって精製して、（４Ｓ，５Ｓ）−３−｛［４′−フルオロ−５′−イソプロピル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝−４−メチル−５−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−１，３−オキサゾリジン−２−オンを得た。Ｒｆ＝０．１８（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。ＬＣＭＳ計算値＝５２３．２；実測値＝５２３．１（Ｍ＋１）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、アトロプ異性体の１：１混合物）δ７．６８（ｓ、０．５Ｈ）、７．６３（ｓ、０．５Ｈ）、７．５９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．９９（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、０．５Ｈ）、６．９５（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、０．５Ｈ）、６．８８（ｓ、１Ｈ）、６．６８（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、０．５Ｈ）、６．６６（ｄ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、０．５Ｈ）、５．７０（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、０．５Ｈ）、５．５５（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、０．５Ｈ）、４．７２（ｄ、Ｊ＝１５．９Ｈｚ、０．５Ｈ）、４．６４（ｄ、Ｊ＝１５．９Ｈｚ、０．５Ｈ）、４．２０（ｄ、Ｊ＝１５．９Ｈｚ、０．５Ｈ）、３．９５（ｄ、Ｊ＝１５．９Ｈｚ、０．５Ｈ）、３．９１〜３．８３（ｍ、１Ｈ）、３．７５（ｓ、１．５Ｈ）、３．７４（ｓ、１．５Ｈ）、３．２３〜３．１５（ｍ、１Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）、１．２６〜１．１８（ｍ、６Ｈ）、０．６５（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１．５Ｈ）、０．５５（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１．５Ｈ）。
【０５９８】
上記の一般的手順に従って、表８中の化合物を製造した。実施例１９８は、参考化合物として製造した。
【０５９９】
【表８】
0005543932.tif 000164
0005543932.tif 000165
0005543932.tif 000166
0005543932.tif 000167
0005543932.tif 000168
0005543932.tif 000169
【０６００】
（実施例２５３、２５４）
【０６０１】
【化１４４】
0005543932.tif 000170
【０６０２】
（４Ｓ，５Ｒ）−３−｛［４′−フルオロ−５′−イソプロピル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝−４−メチル−５−［３−（メチルスルフィニル）フェニル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン（実施例２５３）
（４Ｓ，５Ｒ）−３−｛［４′−フルオロ−５′−イソプロピル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝−４−メチル−５−［３−（メチルスルホニル）フェニル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン（実施例２５４）
（４Ｓ，５Ｒ）−３−｛［４′−フルオロ−５′−イソプロピル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝−４−メチル−５−［３−（メチルチオ）フェニル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン（実施例２０８）（２５ｍｇ、０．０４５７ｍｍｏｌ）の脱水塩化メチレン（１．５ｍＬ）溶液にＮ２下にて０℃で、３−クロロ過安息香酸（７７％、２６ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍＬ）溶液を滴下した。添加後、混合物を昇温させて室温とし、２時間攪拌した。反応混合物を飽和Ｎａ２ＳＯ３（１５ｍＬ）で反応停止した。水層をＥｔ２Ｏで抽出した（２０ｍＬで３回）。合わせた有機抽出液を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮した。粗取得物をフラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ、１２×１６０ｍｍ、０％から６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）によって精製して、（４Ｓ，５Ｒ）−３−｛［４′−フルオロ−５′−イソプロピル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝−４−メチル−５−［３−（メチルスルフィニル）フェニル］−１，３−オキサゾリジン−２−オンおよび（４Ｓ，５Ｒ）−３−｛［４′−フルオロ−５′−イソプロピル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝−４−メチル−５−［３−（メチルスルホニル）フェニル］−１，３−オキサゾリジン−２−オンを得た。実施例２５３：ＬＣＭＳ計算値＝５６４．１９；実測値＝５６４．３（Ｍ＋１）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、アトロプ異性体の１：１混合物）δ７．７３（ｓ、０．５Ｈ）；７．６６〜７．５２（ｍ、４．５Ｈ）；７．４２（ｓ、０．５Ｈ）；７．４０（ｓ、０．５Ｈ）；７．３７（ｄ、Ｊ＝３．４Ｈｚ、０．５Ｈ）；７．３６（ｄ、Ｊ＝３．５Ｈｚ、０．５Ｈ）；７．０２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、０．５Ｈ）；６．９９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、０．５Ｈ）；６．７１（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、０．５Ｈ）；６．６９（ｄ、Ｊ＝２．９Ｈｚ、０．５Ｈ）；５．５９（ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、０．５Ｈ）；５．５７（ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、０．５Ｈ）；５．４２（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）；４．８５（ｄ、Ｊ＝３．４Ｈｚ、０．５Ｈ）；４．８２（ｄ、Ｊ＝３．４Ｈｚ、０．５Ｈ）；４．８０（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、０．５Ｈ）；４．７７（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、０．５Ｈ）；４．１６（ｄ、Ｊ＝１５．８Ｈｚ、０．５Ｈ）；３．９２（ｄ、Ｊ＝１５．８Ｈｚ、０．５Ｈ）；３．７６（ｓ、３Ｈ）；３．８５〜３．７２（ｍ、１Ｈ）；３．２６〜３．１９（ｍ、１Ｈ）；２．７３（ｄ、Ｊ＝４．７Ｈｚ、３Ｈ）；１．３０〜１．２６（ｍ、４．５Ｈ）；１．２０（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１．５Ｈ）；０．５５（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、０．７５Ｈ）；０．５２（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、０．７５Ｈ）；０．４１（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、０．７５Ｈ）；０．３９（ｄ、Ｊ＝４．１Ｈｚ、０．７５Ｈ）。
実施例２５４：ＬＣＭＳ計算値＝５８０．１７；実測値＝５８０．３（Ｍ＋１）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、アトロプ異性体の１：１混合物）δ７．９５（ｓ、０．５Ｈ）；７．９４（ｓ、０．５Ｈ）；７．８１（ｓ、０．５Ｈ）；７．８０（ｓ、０．５Ｈ）；７．７３（ｓ、０．５Ｈ）；７．６５〜７．５８（ｍ、３Ｈ）；７．５７（ｓ、０．５Ｈ）；７．３８（ｄ、Ｊ＝３．５Ｈｚ、０．５Ｈ）；７．３６（ｄ、Ｊ＝３．８Ｈｚ、０．５Ｈ）；７．０２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、０．５Ｈ）；６．９９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、０．５Ｈ）；６．７２（ｓ、０．５Ｈ）；６．６９（ｓ、０．５Ｈ）；５．５８（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、０．５Ｈ）；５．４２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、０．５Ｈ）；４．８６（ｄ、Ｊ＝１５．９Ｈｚ、０．５Ｈ）；４．８１（ｄ、Ｊ＝１５．９Ｈｚ、０．５Ｈ）；４．１７（ｄ、Ｊ＝１５．８Ｈｚ、０．５Ｈ）；３．９１（ｄ、Ｊ＝１５．８Ｈｚ、０．５Ｈ）；３．８１〜３．７５（ｍ、１Ｈ）；３．７８（ｓ、３Ｈ）；３．２７〜３．１９（ｍ、１Ｈ）；３．０７（ｓ、３Ｈ）；１．３０〜１．２６（ｍ、４．５Ｈ）；１．２１（ｔ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１．５Ｈ）；０．５３（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１．５Ｈ）；０．３９（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１．５Ｈ）。
【０６０３】
（実施例２５５）
【０６０４】
【化１４５】
0005543932.tif 000171
【０６０５】
３−（（４Ｓ，５Ｒ）−３−｛［４′−フルオロ−５′−イソプロピル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）ベンズアルデヒド
（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３−（１，３−ジオキサン−２−イル）フェニル］−３−｛［４′−フルオロ−５′−イソプロピル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（実施例２１０）（３８０ｍｇ、０．６４７ｍｍｏｌ）のＴＨＦおよび１Ｎ  ＨＣｌ（３：１）（４ｍＬ）溶液を室温で２時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄した。有機層を脱水し、減圧下に濃縮した。粗取得物をフラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ）によって精製して、３−（（４Ｓ，５Ｒ）−３−｛［４′−フルオロ−５′−イソプロピル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）ベンズアルデヒドを得た。ＬＣＭＳ計算値＝５３０．１９；実測値＝５３０．４（Ｍ＋１）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、アトロプ異性体の１：１混合物）δ１０．０３（ｓ、１Ｈ）；７．８８（ｓ、０．５Ｈ）；７．８７（ｓ、０．５Ｈ）；７．７７〜７．５２（ｍ、５Ｈ）；７．３７（ｄ、Ｊ＝３．５Ｈｚ、０．５Ｈ）；７．３６（ｄ、Ｊ＝３．４Ｈｚ、０．５Ｈ）；７．０２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、０．５Ｈ）；６．９９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、０．５Ｈ）；６．７１（ｄ、Ｊ＝３．５Ｈｚ、０．５Ｈ）；６．６９（ｄ、Ｊ＝３．４Ｈｚ、０．５Ｈ）；４．１７（ｄ、Ｊ＝１５．８Ｈｚ、０．５Ｈ）；６．９８（ｄ、Ｊ＝１５．８Ｈｚ、０．５Ｈ）；３．７８（ｓ、３Ｈ）；３．８５〜３．７１（ｍ、１Ｈ）；３．２６〜３．１９（ｍ、１Ｈ）；１．３０〜１．２６（ｍ、４．５Ｈ）；１．１９（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１．５Ｈ）；０．５３（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１．５Ｈ）；０．４０（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１．５Ｈ）。
【０６０６】
（実施例２５６）
【０６０７】
【化１４６】
0005543932.tif 000172
【０６０８】
（４Ｓ，５Ｒ）−３−｛［４′−フルオロ−５′−イソプロピル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝−５−［３−（ヒドロキシ）−３−｛［４′−フルオロ−５′−イソプロピル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝−５−［３−（ヒドロキシ
３−（（４Ｓ，５Ｒ）−３−｛［４′−フルオロ−５′−イソプロピル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）ベンズアルデヒド（１２ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）の脱水ＥｔＯＨ（１ｍＬ）溶液に０℃でＮ２下にて、ＮａＢＨ４（４．５ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）を粉末として加えた。溶液を昇温させて室温とし、１時間攪拌した。混合物を２％ＨＯＡｃで反応停止し、水で希釈した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した（１０ｍＬで３回）。合わせた有機抽出液を飽和ＮａＨＣＯ３（１２ｍＬ）およびブライン（１２ｍＬ）で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮した。粗取得物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、（４Ｓ，５Ｒ）−３−｛［４′−フルオロ−５′−イソプロピル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝−５−［３−（ヒドロキシ）−３−｛［４′−フルオロ−５′−イソプロピル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝−５−［３−（ヒドロキシを得た。ＬＣＭＳ計算値＝５３２．０；実測値＝５３２．４（Ｍ＋１）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、アトロプ異性体の１：１混合物）δ７．７３（ｓ、０．５Ｈ）；７．６７（ｓ、０．５Ｈ）；７．６４（ｓ、０．５Ｈ）；７．６２（ｓ、０．５Ｈ）；７．４２〜７．３２（ｍ、３Ｈ）；７．２４（ｓ、１Ｈ）；７．１５（ｓ、０．５Ｈ）；７．１４（ｓ、０．５Ｈ）；７．０１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、０．５Ｈ）；６．９８（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、０．５Ｈ）；６．７１（ｓ、０．５Ｈ）；６．６８（ｓ、０．５Ｈ）；５．５１（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、０．５Ｈ）；５．３７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、０．５Ｈ）；４．８１（ｄ、Ｊ＝１５．９Ｈｚ、０．５Ｈ）；４．７４（ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ、０．５Ｈ）；４．７３（ｓ、２Ｈ）；４．１５（ｄ、Ｊ＝１５．９Ｈｚ、１Ｈ）；３．９２（ｄ、Ｊ＝１５．９Ｈｚ、１Ｈ）；３．７７（ｓ、３．０Ｈ）；３．７９〜３．７４（ｍ、０．５Ｈ）；３．７４〜３．６８（ｍ、０．５Ｈ）；３．２５〜３．１８（ｍ、１Ｈ）；１．２９〜１．２５（ｍ、４．５Ｈ）；１．１９（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１．５Ｈ）；０．５３（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１．５Ｈ）；０．４０（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１．５Ｈ）。
【０６０９】
（実施例２５７）
【０６１０】
【化１４７】
0005543932.tif 000173
【０６１１】
（４Ｓ，５Ｒ）−３−｛［４′−フルオロ−５′−イソプロピル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝−５−［３−（１−ヒドロ）−キシエチル）フェニル］−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
３−（（４Ｓ，５Ｒ）−３−｛［４′−フルオロ−５′−イソプロピル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）ベンズアルデヒド（１１ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液に−７８℃でＮ２下にて、メチルマグネシウムブロマイド（３．０Ｍ  Ｅｔ２Ｏ溶液３０μＬ）を加えた。混合物を−７８℃で２時間攪拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）で反応停止した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した（１０ｍＬで３回）。合わせた有機層をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮して粗生成物を得た。これをフラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ）によって精製して、（４Ｓ，５Ｒ）−３−｛［４−フルオロ−５′−イソプロピル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝−５−［３−（１−ヒドロ）−キシエチル）フェニル］−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オンを得た。ＬＣＭＳ計算値＝５４６．２２；実測値＝５４６．４（Ｍ＋１）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、アトロプ異性体の１：１混合物）δ７．７４（ｓ、０．５Ｈ）；７．６７（ｓ、０．５Ｈ）；７．６４（ｓ、０．５Ｈ）；７．６３（ｓ、０．５Ｈ）；７．３６（ｍ、３Ｈ）；７．２４（ｓ、１Ｈ）；７．１５（ｓ、０．５Ｈ）；７．１４（ｓ、０．５Ｈ）；７．０１（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、０．５Ｈ）；６．９９（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、０．５Ｈ）；６．７１（ｓ、０．５Ｈ）；６．６８（ｓ、０．５Ｈ）；５．５２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、０．５Ｈ）；５．３６（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、０．５Ｈ）；４．９２（ｑ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）；４．８３（ｄ、Ｊ＝１５．７、０．５Ｈ）；４．７７（ｄ、Ｊ＝１６．０、０．５Ｈ）；４．１６（ｄ、Ｊ＝１５．５Ｈｚ、０．５Ｈ）；３．９２（ｄ、Ｊ＝１５．５Ｈｚ、０．５Ｈ）；３．７７（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）；３．８１〜３．６８（ｍ、１Ｈ）；３．２５〜３．１８（ｍ、１Ｈ）；１．６４（ｂｒｓ、１Ｈ）；１．４９（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）；１．３０〜１．２６（ｍ、４．５Ｈ）；１．１９（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１．５Ｈ）；０．５３（ｄ、７＝６．５Ｈｚ、１．５Ｈ）；０．４０（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１．５Ｈ）。
【０６１２】
上記の一般的手順に従って、表９中の化合物を製造した。
【０６１３】
【表９】
0005543932.tif 000174
【０６１４】
（実施例２６０）
【０６１５】
【化１４８】
0005543932.tif 000175
【０６１６】
（４Ｓ，５Ｒ）−３−｛［４′−フルオロ−５′−イソプロピル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝−４−メチル−５−｛３−［（メチルアミノ）メチル］フェニル｝−１，３−オキサゾリジン−２−オン
３−（（４Ｓ，５Ｒ）−３−｛［４′−フルオロ−５′−イソプロピル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）ベンズアルデヒド（１５ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（１ｍＬ）溶液に、メチルアミン（２．０Ｍ  ＴＨＦ溶液１ｍＬ）を加えた。得られた混合物を水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（３４．８ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（０．０５ｍＬ）で処理した。混合物をＮ２下に室温で５日間攪拌した。反応混合物を１Ｎ  ＮａＯＨで反応停止し、水層をエーテルで抽出した（１５ｍＬで３回）。エーテル抽出液をブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ）によって精製して、（４Ｓ，５Ｒ）−３−｛［４′−フルオロ−５′−イソプロピル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝−４−メチル−５−｛３−［（メチルアミノ）メチル］フェニル｝−１，３−オキサゾリジン−２−オンを得た。ＬＣＭＳ計算値＝５４５．２３；実測値＝５４５．４（Ｍ＋１）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、アトロプ異性体の１：１混合物）δ７．７４（ｓ、０．５Ｈ）；７．６７（ｓ、０．５Ｈ）；７．６４（ｓ、０．５Ｈ）；７．６２（ｓ、０．５Ｈ）；７．３３（ｍ、３Ｈ）；７．２０（ｓ、１Ｈ）；７．１３（ｓ、０．５Ｈ）；７．１２（ｓ、０．５Ｈ）；７．０１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、０．５Ｈ）；６．９８（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、０．５Ｈ）；６．７１（ｄ、Ｊ＝２．９Ｈｚ、０．５Ｈ）；６．６８（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、０．５Ｈ）；５．５１（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、０．５Ｈ）；５．３７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、０．５Ｈ）；４．８２（ｄ、Ｊ＝１５．９Ｈｚ、０．５Ｈ）；４．７５（ｄ、Ｊ＝１５．９Ｈｚ、０．５Ｈ）；４．１６（ｄ、Ｊ＝１５．９Ｈｚ、０．５Ｈ）；３．９２（ｄ、Ｊ＝１５．９Ｈｚ、０．５Ｈ）；３．７７（ｍ、５．５Ｈ）；３．７０（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、０．５Ｈ）；３．２５〜３．１８（ｍ、１Ｈ）；２．４５（ｓ、３Ｈ）；１．９３（ｂｒ、ｓ、１Ｈ）；１．２７（ｍ、４．５Ｈ）；１．１９（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１．５Ｈ）；０．５３（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１．５Ｈ）；０．４０（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１．５Ｈ）。
【０６１７】
（実施例２６１）
【０６１８】
【化１４９】
0005543932.tif 000176
【０６１９】
（４Ｓ，５Ｒ）−５−｛３−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝−３−｛［４′−フルオロ−５′−イソプロピル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
３−（（４Ｓ，５Ｒ）−３−｛［４′−フルオロ−５′−イソプロピル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）ベンズアルデヒド（１５ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１ｍＬ）溶液に、ジメチルアミン（２．０Ｍ  ＭｅＯＨ溶液１４０μＬ）およびチタンイソプロポキシド（７９μＬ、０．２８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた白色懸濁液を終夜攪拌した。水素化ホウ素ナトリウム（７．１ｍｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を終夜攪拌した。混合物を２Ｎアンモニア水溶液（２ｍＬ）に投入することで反応停止した。得られた無機沈澱を濾過し、塩化メチレンで洗浄した。合わせた濾液を塩化メチレンで抽出した（１５ｍＬで２回）。抽出液を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ）によって精製して、（４Ｓ，５Ｒ）−５−｛３−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝−３−｛［４′−フルオロ−５′−イソプロピル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オンを得た。ＬＣＭＳ計算値＝５５９．２５；実測値＝５５９．４（Ｍ＋１）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、アトロプ異性体の１：１混合物）δ７．７４（ｓ、０．５Ｈ）；７．６７（ｓ、０．５Ｈ）；７．６４（ｓ、０．５Ｈ）；７．６２（ｓ、０．５Ｈ）；７．３７〜７．２９（ｍ、３Ｈ）；７．１８（ｓ、１Ｈ）；７．１６（ｓ、０．５Ｈ）；７．１３（ｓ、０．５Ｈ）；７．０１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、０．５Ｈ）；６．９９（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、０．５Ｈ）；６．７１（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、０．５Ｈ）；６．６８（ｄ、Ｊ＝２．９Ｈｚ、０．５Ｈ）；５．５２（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、０．５Ｈ）；５．３７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、０．５Ｈ）；４．８２（ｄ、Ｊ＝１５．９Ｈｚ、０．５Ｈ）；４．７７（ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、０．５Ｈ）；４．１５（ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、０．５Ｈ）；３．９１（ｄ、Ｊ＝１５．９Ｈｚ、０．５Ｈ）；３．７６（ｓ、３Ｈ）；３．８０〜３．７３（ｍ、０．５Ｈ）；３．７２〜３．６８（ｍ、０．５Ｈ）；３．４３（ｓ、２Ｈ）；３．２５〜３．１８（ｍ、１Ｈ）；２．２３（ｓ、６Ｈ）；１．２７（ｍ、４．５Ｈ）；１．１９（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１．５Ｈ）；０．５３（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１．５Ｈ）；０．３９（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１．５Ｈ）。
【０６２０】
（実施例２６２）
【０６２１】
【化１５０】
0005543932.tif 000177
【０６２２】
（４Ｓ，５Ｒ）−３−｛［４′−フルオロ−５′−イソプロピル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝−５−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
（４Ｓ，５Ｓ）−５｛１−［（ベンジルオキシ）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝−３−｛［４′−フルオロ−５′−イソプロピル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（実施例２４４）（１６．９ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）、２０％水酸化パラジウム／炭素（８．３ｍｇ）および１Ｎ  ＨＣｌ（２８μＬ）のＭｅＯＨ（１ｍＬ）中混合物を水素下に（風船）終夜攪拌し、その後それをセライトで濾過し、減圧下に濃縮した。粗取得物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、（４Ｓ，５Ｒ）−３−｛［４′−フルオロ−５′−イソプロピル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝−５−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オンを得た。ＬＣＭＳ計算値＝４９２．１８；実測値＝４９２．２（Ｍ＋１）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、アトロプ異性体の１：１混合物）δ７．７１（ｓ、０．５Ｈ）；７．６７（ｓ、０．５Ｈ）；７．６５（ｓ、０．５Ｈ）；７．６４（ｓ、０．５Ｈ）；７．３７（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、０．５Ｈ）；７．３５（ｄ、Ｊ＝３．３Ｈｚ、０．５Ｈ）；７．０９（ｄ、２Ｈ）；７．０２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、０．５Ｈ）；６．９９（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、０．５Ｈ）；６．７２（ｄ、Ｊ＝４．３Ｈｚ、０．５Ｈ）；６．６９（ｄ、Ｊ＝４．２Ｈｚ、０．５Ｈ）；５．７６（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、０．５Ｈ）；５．６４（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、０．５Ｈ）；４．７２（ｄ、Ｊ＝１５．８Ｈｚ、０．５Ｈ）；４．６８（ｄ、Ｊ＝１５．８Ｈｚ、０．５Ｈ）；４．２０（ｄ、Ｊ＝１５．７Ｈｚ、０．５Ｈ）；４．０１（ｄ、Ｊ＝１５．７Ｈｚ、０．５Ｈ）；３．９０（ｂｒｓ、１Ｈ）；３．７９〜３．７２（ｍ、４Ｈ）；３．２５〜３．１８（ｍ、ＩＨ）；１．２８〜１．２２（ｍ、６Ｈ）；０．６７（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１．５Ｈ）；０．５９（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１．５Ｈ）。
【０６２３】
（実施例２６３）
【０６２４】
【化１５１】
0005543932.tif 000178
【０６２５】
（４Ｓ，５Ｒ）−３−｛［４′−フルオロ−５′−イソプロピル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝−４−メチル−５−（１−オキシドピリジン−４−イル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン
ｍ−クロロ安息香酸（７７％、４７．９ｍｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）を、（４Ｓ，５Ｒ）−３−｛［４′−フルオロ−５′−イソプロピル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝−４−メチル−５−ピリジン−４−イル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（５３．７、０．１０７ｍｍｏｌ）の脱水ＣＨ２Ｃｌ２（１０．８ｍＬ）溶液に０℃で加えた。０℃で１５分後、反応液を室温で３時間攪拌した。反応液をＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）で希釈し、飽和Ｎａ２ＳＯ３（２０ｍＬ）および飽和Ｋ２ＣＯ３（２０ｍＬで２回）で洗浄した。有機層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮して、（４Ｓ，５Ｒ）−３−｛［４′−フルオロ−５′−イソプロピル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝−４−メチル−５−（１−オキシドピリジン−４−イル）−１，３−オキサゾリジン−２−オンを油状物として得た。ＬＣＭＳ計算値＝５１９．２；実測値＝５１９．３（Ｍ＋１）＋。
【０６２６】
（実施例２６４）
【０６２７】
【化１５２】
0005543932.tif 000179
【０６２８】
４−（（４Ｓ，５Ｒ）−３−｛［４′−フルオロ−５′−イソプロピル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）ピリジン−２−カルボニトリル
（４Ｓ，５Ｒ）−３−｛［４′−フルオロ−５′−イソプロピル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝−４−メチル−５−（１−オキシドピリジン−４−イル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン（３７．９ｍｇ、０．０７３２ｍｍｏｌ）の脱水ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）溶液を室温でＮ２下に攪拌しながら、それにシアン化トリメチルシリル（３９．９ｍｇ、５４μＬ、０．４０２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を１５分間攪拌し、塩化ベンゾイル（２０．５ｍｇ、１７μＬ、０．１４６ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で終夜攪拌した。５０％飽和Ｋ２ＣＯ３（１０ｍＬ）を加え、混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で希釈した。水層を分離し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（１０ｍＬで２回）。合わせた有機抽出液を脱水し（Ｋ２ＣＯ３）、減圧下に濃縮して粗生成物を得た。これを、フラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ、１２×１６０ｍｍ、０％から７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）によって精製して、生成物（１１．６ｍｇ、３０％）を無色油状物として得た。これを、キラルＰＬＣ（ＡＤカラム、２０×２５０ｍｍ、１０％ｉ−ＰｒＯＨ／ヘプタン）によってそれのエナンチオマーに分割して、４−（（４Ｓ，５Ｒ）−３−｛［４′−フルオロ−５′−イソプロピル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）ピリジン−２−カルボニトリルおよび４−（（４Ｒ，５Ｓ）−３−｛［４′−フルオロ−５′−イソプロピル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）ピリジン−２−カルボニトリルを得た。Ｒｆ＝０．７２（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。ＬＣＭＳ計算値＝５２８．２；実測値＝５２８．３（Ｍ＋１）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、アトロプ異性体の１：１混合物）δ８．７３（ｓ、１Ｈ）、７．６７〜７．５９（ｍ、２Ｈ）、７．５５（ｄ、Ｊ＝３．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０（ｄ、Ｊ＝４．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｄｄ、Ｊ＝７．８、３．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．９９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．６９（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．６７（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．４７（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、０．５Ｈ）、５．３０（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、０．５Ｈ）、４．８１（ｔ、Ｊ＝１５．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．１１（ｄ、Ｊ＝１５．８Ｈｚ、０．５Ｈ）、３．８９（ｄ、Ｊ＝１５．８Ｈｚ、０．５Ｈ）、３．８３〜３．７３（ｍ、１Ｈ）、３．７６（ｓ、３Ｈ）、３．２４〜３．１６（ｍ、１Ｈ）、１．２７〜１．１７（ｍ、６Ｈ）、０．５４（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１．５Ｈ）、０．３９（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１．５Ｈ）。
【０６２９】
（実施例２６５）
【０６３０】
【化１５３】
0005543932.tif 000180
【０６３１】
（４Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロピリジン−４−イル）−３−｛［４′−フルオロ−５′−イソプロピル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル］−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
（４Ｓ，５Ｒ）−３−｛［４′−フルオロ−５′−イソプロピル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝−４−メチル−５−（１−オキシドピリジン−４−イル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン（５３．７ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）のオキシ塩化リン（４ｍＬ）溶液をＮ２下に２時間加熱還流した。反応混合物を冷却して室温とし、減圧下に濃縮し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）および水（５ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した（２０ｍＬで２回）。合わせた有機層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮して粗生成物を得た。これを、フラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ、１２×１６０ｍｍ、０％から７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）によって精製して、生成物を無色油状物として得た。これを、キラルＨＰＬＣ（ＡＤカラム、２０×２５０ｍｍ、５％ｉ−ＰｒＯＨ／ヘプタン）によってそれのエナンチオマーに分割して、（４Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロピリジン−４−イル）−３−｛［４′−フルオロ−５′−イソプロピル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オンを得た。Ｒｆ＝０．１７（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。ＬＣＭＳ計算値＝５３７．２；実測値＝５３７．３（Ｍ＋１）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、アトロプ異性体の１：１混合物）δ８．４０（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．７０（ｓ、０．５Ｈ）、７．６３（ｓ、１．５Ｈ）、７．３７（ｍ、１Ｈ）、７．２４（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．１０（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．０１（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、０．５Ｈ）、６．９８（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、０．５Ｈ）、６．７２〜６．６８（ｍ、１Ｈ）、５．４４（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、０．５Ｈ）、５．２９（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、０．５Ｈ）、４．８１（ｔ、Ｊ＝１６．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．１４（ｄ、Ｊ＝１５．９Ｈｚ、０．５Ｈ）、３．９１（ｄ、Ｊ＝１５．９Ｈｚ、０．５Ｈ）、３．８１〜３．７１（ｍ、１Ｈ）、３．７６（ｓ、３Ｈ）、３．２７〜３．１９（ｍ、１Ｈ）、１．２９〜１．１９（ｍ、６Ｈ）、０．５８（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１．５Ｈ）、０．４４（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１．５Ｈ）。
【０６３２】
（実施例２６６）
【０６３３】
【化１５４】
0005543932.tif 000181
【０６３４】
（４Ｓ，５Ｒ）−３−｛［４′−フルオロ−５′−イソプロピル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝−４−メチル−５−（２−メチルピリジン−４−イル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン
（４Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロピリジン−４−イル）−３−｛［４′−フルオロ−５′−イソプロピル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（２０．９ｍｇ、０．０３８９ｍｍｏｌ）、トリメチルボロキシン（１４．７ｍｇ、１６μＬ、０．１１６ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（３８．０ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）および（Ｐｈ３Ｐ）４Ｐｄ（９．０ｍｇ、０．００７７８ｍｍｏｌ）の脱水１，４−ジオキサン（１ｍＬ）溶液を、終夜加熱還流した。反応混合物をセライト層で濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を減圧下に濃縮して粗生成物を得た。これを、フラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ、１２×１６０ｍｍ、０％から７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）によって精製して、生成物を無色油状物として得た。これを、キラルＢＤＰＬＣ（ＡＤカラム、２０×２５０ｍｍ、１０％ｉ−ＰｒＯＨ／ヘプタン）によってそれのエナンチオマーに分割して、（４Ｓ，５Ｒ）−３−｛［４′−フルオロ−５′−イソプロピル−２＜Ｉ＞−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝−４−メチル−５−（２−メチルピリジン−４−イル）−１，３−オキサゾリジン−２−オンおよび（４Ｒ，５Ｓ）−３−｛［４′−フルオロ−５′−イソプロピル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝−４−メチル−５−（２−メチルピリジン−４−イル）−１，３−オキサゾリジン−２−オンを得た。Ｒｆ＝０．２２（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。ＬＣＭＳ計算値＝５１７．２；実測値＝５１７．１（Ｍ＋１）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、アトロプ異性体の１：１混合物）δ８．４８（ｄ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９（ｓ、０．５Ｈ）、７．６１（ｓ、１Ｈ）、７．６０（ｓ、０．５Ｈ）、７．３３（ｍ、１Ｈ）、７．０５（ｓ、１Ｈ）、６．９９〜６．９３（ｍ、２Ｈ）、６．６９（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．６６（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．４０（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、０．５Ｈ）、５．２４（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、０．５Ｈ）、４．７９（ｄ、Ｊ＝１５．９Ｈｚ、０．５Ｈ）、４．７４（ｄ、Ｊ＝１５．９Ｈｚ、０．５Ｈ）、４．１３（ｄ、Ｊ＝１５．９Ｈｚ、０．５Ｈ）、３．８９（ｄ、Ｊ＝１５．９Ｈｚ、０．５Ｈ）、３．７８〜３．６６（ｍ、１Ｈ）、３．７５（ｓ、３Ｈ）、３．２３〜３．１７（ｍ、１Ｈ）、２．５６（ｓ、３Ｈ）、１．２５〜１．１７（ｍ、６Ｈ）、０．５３（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１．５Ｈ）、０．３９（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１．５Ｈ）。
【０６３５】
上記の一般的手順に従って、表１０中の化合物を製造した。
【０６３６】
【表１０】
0005543932.tif 000182
【０６３７】
上記の一般的手順に従って、表１１中の化合物を製造した。
【０６３８】
【表１１】
0005543932.tif 000183
【０６３９】
上記の一般的手順に従って、表１２中の化合物を製造した。
【０６４０】
【表１２】
0005543932.tif 000184
0005543932.tif 000185
【０６４１】
（実施例２８１）
【０６４２】
【化１５５】
0005543932.tif 000186
【０６４３】
（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−｛［４′−フルオロ−２′−ヒドロキシ−５′−イソプロピル−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
段階Ａ：４−フルオロ−２′−（ヨードメチル）−５−イソプロピル−４′−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−オール
［４′−フルオロ−５′−イソプロピル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メタノール（７１．５ｍｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）およびヨウ素（６１０ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）のフェニルトリメチルシラン（８７７μＬ）溶液を、封管中終夜にて１１０℃で加熱した。反応液を冷却して室温とし、１Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２０ｍＬで３回）。合わせた抽出液を１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（２０ｍＬ）で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮して粗生成物を得た。これをフラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ、１２×１６０ｍｍ、０％から２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）によって精製して、４−フルオロ−２′−（ヨードメチル）−５−イソプロピル−４′−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−オールを得た。Ｒｆ＝０．６５（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．８１（ｓ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．６９（ｄ、Ｊ＝１１．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．８２（ｓ、１Ｈ）、４．４１（ｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．２３（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．２７〜３．１９（ｍ、１Ｈ）、１．２７（ｂｒｓ、６Ｈ）。
【０６４４】
段階Ｂ：２−｛［４−フルオロ−２′−（ヨードメチル）−５−イソプロピル−４′−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］オキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン
４−フルオロ−２′−（ヨードメチル）−５−イソプロピル−４′−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−オール（６３．４ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）および３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（６０．８ｍｇ、６６μＬ、０．７２３ｍｍｏｌ）の脱水ＣＨ２Ｃｌ２（７．２ｍＬ）溶液に室温でＮ２下に、ｐ−トルエンスルホン酸（２．８ｍｇ、０．０１４５ｍｍｏｌ）を加え、反応液を３日間攪拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（２０ｍＬで３回）。合わせた抽出液を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮して粗生成物を得た。これをフラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ、１２×１６０ｍｍ、０％から２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）によって精製して、２−｛［４−フルオロ−２′−（ヨードメチル）−５−イソプロピル−４′−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］オキシ｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピランを得た。Ｒｆ＝０．７４（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．７５（ｓ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、０．５Ｈ）、７．５９（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、０．５Ｈ）、７．５３（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、０．５Ｈ）、７．４１（ｓ、０．５Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、０．５Ｈ）、７．２５（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、０．５Ｈ）、７．１５（ｔ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、０．５Ｈ）、６．９９（ｄ、Ｊ＝１２．２Ｈｚ、０．５Ｈ）、６．９４（ｄ、Ｊ＝１２．２Ｈｚ、０．５Ｈ）、６．６９（ｄ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ、０．５Ｈ）、５．３７（ｓ、０．５Ｈ）、５．２３（ｓ、０．５Ｈ）、５．１３（ｓ、１Ｈ）、４．４５（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、０．５Ｈ）、４．４０（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、０．５Ｈ）、４．３１（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、０．５Ｈ）、４．２３（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、０．５Ｈ）３．７６（ｍ、０．５Ｈ）、３．６６〜３．５４（ｍ、１．５Ｈ）、３．２９〜３．２１（ｍ、１Ｈ）、１．６８〜１．４４（ｍ、４Ｈ）１．３２〜１．２６（ｍ、６Ｈ）。
【０６４５】
段階Ｃ：（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−｛［４′−フルオロ−２′−ヒドロキシ−５′−イソプロピル−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オンの脱水ＤＭＦ（１ｍＬ）溶液を攪拌しながら、それに水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散品、１．９ｍｇ、０．０４８５ｍｍｏｌ）を加え、反応液を３０分間攪拌し、２−｛［４−フルオロ−２′−（ヨードメチル）−５−イソプロピル−４′−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］オキシ｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（１６．９ｍｇ、０．３２４ｍｍｏｌ）の脱水ＤＭＦ（１ｍＬ）溶液をカニューレによって加え、反応液を室温で終夜攪拌した。反応液を飽和ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）および水（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２０ｍＬで３回）。合わせた抽出液を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮して粗生成物を得た。粗生成物およびｐ−トルエンスルホン酸（０．６ｍｇ、０．００３２４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液を室温で終夜攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮して粗生成物を得た。これを、フラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ、１２×１６０ｍｍ、０％から３５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）によって精製して、（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−｛［４′−フルオロ−２′−ヒドロキシ−５′−イソプロピル−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オンを得た。Ｒｆ＝０．３３（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。ＬＣＭＳ計算値＝６２４．２；実測値＝６２４．３（Ｍ＋１）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、アトロプ異性体の１：１混合物）δ７．８６（ｓ、１Ｈ）、７．６７（ｍ、４Ｈ）、７．４２（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、０．５Ｈ）、７．４１（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、０．５Ｈ）、６．９５（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、０．５Ｈ）、６．９４（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、０．５Ｈ）、６．７０（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、０．５Ｈ）、６．６８（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、０．５Ｈ）、５．６６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、０．５Ｈ）、５．３６（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、０．５Ｈ）、４．９３（ｄ、Ｊ＝１５．８Ｈｚ、０．５Ｈ）、４．８８（ｄ、Ｊ＝１５．８Ｈｚ、０．５Ｈ）、４．１８（ｄ、Ｊ＝１５．８Ｈｚ、０．５Ｈ）、４．００（ｄ、Ｊ＝１５．８Ｈｚ、０．５Ｈ）、３．８７〜３．８３（ｍ、０．５Ｈ）、３．７７〜３．７１（ｍ、０．５Ｈ）、３．２２〜３．１４（ｍ、１Ｈ）、１．７７（ｂｒｓ、１Ｈ）、１．２７〜１．１７（ｍ、６Ｈ）、０．５７（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１．５Ｈ）、０．４５（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１．５Ｈ）。
【０６４６】
上記の一般的手順に従って、表１３中の化合物を製造した。
【０６４７】
【表１３】
0005543932.tif 000187
【０６４８】
（実施例２８３）
【０６４９】
【化１５６】
0005543932.tif 000188
【０６５０】
（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−｛［４′−フルオロ−３′−ヒドロキシ−５′−イソプロピル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
段階Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル｛［４′−フルオロ−５′−イソプロピル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メトキシ｝ジメチルシラン
［４′−フルオロ−５′−イソプロピル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メタノール（１．００ｇ、２．９３ｍｍｏｌ）の脱水ＣＨ２Ｃｌ２（１３．４ｍＬ）溶液を室温でＮ２下に攪拌しながら、それにｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロライド（０．４８ｇ、３．２１ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（０．５０ｇ、７．３０ｍｍｏｌ）をその順で加え、反応液を終夜攪拌した。水（５０ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬで３回）。合わせた抽出液を脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下に濃縮して粗生成物を得た。これを、フラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ、２５×１６０ｍｍ、１％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル｛［４′−フルオロ−５′−イソプロピル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メトキシ｝ジメチルシランを無色油状物として得た。Ｒｆ＝０．１６（１％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。ＬＣＭＳ計算値＝４５７．２；実測値＝４５７．２（Ｍ＋１）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．９４（ｓ、１Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．００（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．６９（ｄ、Ｊ＝１２．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．６３（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．５０（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．７５（ｓ、３Ｈ）、３．２９〜３．２１（ｍ、１Ｈ）、１．２８（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、６Ｈ）、０．９３（ｓ、９Ｈ）、０．０３（ｓ、６Ｈ）。
【０６５１】
段階Ｂ：２′−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−４−フルオロ−５−イソプロピル−２−メトキシ−４′−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−オール
ｔｅｒｔ−ブチル｛［４′−フルオロ−５′−イソプロピル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メトキシ｝ジメチルシラン（２００ｍｇ、０．４３８ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（０．５ｍＬ）溶液を−７８℃でＮ２下に攪拌しながら、それにｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍヘキサン溶液、２６１μＬ、０．４１７ｍｍｏｌ）を３０〜４５分間かけてシリンジポンプで滴下した。添加後、反応液を−７８℃でさらに２時間攪拌して、紫色溶液を得た。ホウ酸トリメチル（４３．４ｍｇ、４７μＬ、０．４１７ｍｍｏｌ）を滴下し、反応液を−７８℃で３時間攪拌した。反応混合物を昇温させて０℃とし、酢酸（２５．１ｍｇ、２４μＬ、０．６２６ｍｍｏｌ）を加え、直ちに３０％過酸化水素水溶液（５２μＬ、０．４５９ｍｍｏｌ）を滴下した。反応液を室温で終夜攪拌し、水（１０ｍＬ）で希釈し、Ｅｔ２Ｏで抽出した（２０ｍＬで３回）。合わせた抽出液を５０％飽和ＦｅＳＯ４（２０ｍＬ）で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮して粗生成物を得た。これを、フラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ、１２×１６０ｍｍ、０％から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）によって精製して、２′−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−４−フルオロ−５−イソプロピル−２−メトキシ−４′−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−オールを得た。Ｒｆ＝０．３２（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。ＬＣＭＳ計算値＝４７３．１；実測値＝４７３．２（Ｍ＋１）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．９５（ｓ、１Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．５３（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．６５（ｓ、１Ｈ）、４．６８（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．５４（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．４２（ｓ、３Ｈ）、３．２６〜３．２０（ｍ、１Ｈ）、１．２５（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、６Ｈ）、０．９０（ｓ、９Ｈ）、０．０２（ｓ、６Ｈ）。
【０６５２】
段階Ｃ：４−フルオロ−２′−（ヒドロキシメチル）−５−イソプロピル−２−メトキシ−４′−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−オール
２′−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−４−フルオロ−５−イソプロピル−２−メトキシ−４′−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−オール（７６．８ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を０℃で攪拌しながら、それにフッ化ｔｅｒｔ−ブチルアンモニウム（１Ｍ  ＴＨＦ溶液、１７９μＬ、０．１７９ｍｍｏｌ）を滴下し、終夜にて反応液を昇温させて室温とした。飽和ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（２０ｍＬで３回）。合わせた抽出液を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮して粗生成物を得た。これをフラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ、１２×１６０ｍｍ、０％から４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）によって精製して、４−フルオロ−２′−（ヒドロキシメチル）−５−イソプロピル−２−メトキシ−４′−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−オールを得た。Ｒｆ＝０．２６（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．８５（ｓ、１Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．５３（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．５０（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．４７（ｓ、１Ｈ）、３．４２（ｓ、３Ｈ）、３．２５〜３．１９（ｍ、１Ｈ）、１．２４（ｂｒｓ、６Ｈ）。
【０６５３】
段階Ｄ：２′−（ブロモメチル）−４−フルオロ−５−イソプロピル−２−メトキシ−４′−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−オール
四臭化炭素（１３０ｍｇ、０．３９２ｍｍｏｌ）および４−フルオロ−２′−（ヒドロキシメチル）−５−イソプロピル−２−メトキシ−４′−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−オール（５８．５ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）の脱水ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）溶液を０℃でＮ２下にて攪拌しながら、それにトリフェニルホスフィン（１０２．８ｍｇ、０．３９２ｍｍｏｌ）の脱水ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）溶液をカニューレによって加え、反応液を室温で終夜攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮して粗生成物を得た。これをフラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ、１２×１６０ｍｍ、０％から４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）によって精製して、２′−（ブロモメチル）−４−フルオロ−５−イソプロピル−２−メトキシ−４′−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−オールを得た。Ｒｆ＝０．５５（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．８４（ｓ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．６９（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．５９（ｓ、１Ｈ）、４．５０（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．３９（ｄ、Ｊ＝９．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．４７（ｓ、３Ｈ）、３．２９〜３．２３（ｍ、１Ｈ）、１．２７（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、６Ｈ）。
【０６５４】
段階Ｅ：２−｛［２′−（ブロモメチル）−４−フルオロ−５−イソプロピル−２−メトキシ−４′−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−イル］オキシ｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン
ｐ−トルエンスルホン酸（２．３ｍｇ、０．０１２３ｍｍｏｌ）および２′−（ブロモメチル）−４−フルオロ−５−イソプロピル−２−メトキシ−４′−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−オール（５２．０ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）の脱水ＣＨ２Ｃｌ２（６．１ｍＬ）溶液を室温でＮ２下に攪拌しながら、それに３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（５１．９ｍｇ、５６μＬ、０．６１７ｍｍｏｌ）を加え、反応液を終夜攪拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（４５ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）および３０％飽和Ｎａ２ＳＯ３（５ｍＬ）で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮して粗生成物を得た。これをフラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ、１２×１６０ｍｍ、０％から４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）によって精製して、２−｛［２′−（ブロモメチル）−４−フルオロ−５−イソプロピル−２−メトキシ−４′−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−イル］オキシ｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピランを得た。Ｒｆ＝０．５９（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．８２（ｓ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．６７（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．７７（ｓ、１Ｈ）、４．９７（ｄｄ、Ｊ＝４．９、２．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．４９（ｄ、Ｊ＝９．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．３７（ｄ、Ｊ＝９．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．８９〜３．８７（ｍ、１Ｈ）、３．６１〜３．４９（ｍ、１Ｈ）、３．４６（ｓ、３Ｈ）、３．２７〜３．２１（ｍ、１Ｈ）、１．８９〜１．８３（ｍ、１Ｈ）、１．７８〜１．７０（ｍ、１Ｈ）１．６４〜１．４８（ｍ、３Ｈ）、１．２６（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、６Ｈ）。
【０６５５】
段階Ｆ：（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−｛［４′−フルオロ−３′−ヒドロキシ−５′−イソプロピル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（５７．７ｍｇ、０．１８４ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を室温で攪拌しながら、それに水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散品、１４．７ｍｇ、０．３６８ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、２′−（ブロモメチル）−４−フルオロ−５−イソプロピル−２−メトキシ−４′−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−オール（６２．０ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（２ｍＬ）溶液をカニューレによって加え、反応混合物を終夜攪拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（２０ｍＬで３回）。合わせた抽出液を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮して粗生成物を得た。これをフラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ、１２×１６０ｍｍ、０％から４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）によって精製して、（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−｛［４′−フルオロ−３′−ヒドロキシ−５′−イソプロピル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オンを得た。Ｒｆ＝０．２５（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。ＬＣＭＳ計算値＝６５４．２；実測値＝６５４．２（Ｍ＋１）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、アトロプ異性体の１：１混合物）δ７．８６（ｍ、１Ｈ）、７．７３〜７．６３（ｍ、４Ｈ）７．４４（ｍ、１Ｈ）、６．５５（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、０．５Ｈ）、６．５２（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、０．５Ｈ）、５．７１（ｂｒｓ、１Ｈ）、５．６０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、０．５Ｈ）、５．５４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、０．５Ｈ）、４．８７（ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、０．５Ｈ）、４．７２（ｄ、Ｊ＝１６．１Ｈｚ、０．５Ｈ）、４．２３（ｄ、Ｊ＝１６．１Ｈｚ、０．５Ｈ）、３．９８（ｄ、Ｊ＝１５．９Ｈｚ、０．５Ｈ）、３．９３〜３．８５（ｍ、０．５Ｈ）、３．７７〜３．７１（ｍ、０．５Ｈ）、３．５１（ｓ、１．５Ｈ）、３．４７（ｓ、１．５Ｈ）、３．２５〜３．１７（ｍ、１Ｈ）、１．２６〜１．１８（ｍ、６Ｈ）、０．５８（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１．５Ｈ）、０．３８（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１．５Ｈ）。
【０６５６】
（実施例２８４）
【０６５７】
【化１５７】
0005543932.tif 000189
【０６５８】
（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−｛［４′−フルオロ−２′，３′−ジヒドロキシ−５′−イソプロピル−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−｛［４′−フルオロ−３′−ヒドロキシ−５′−イソプロピル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（２２．６ｍｇ、０．０３４６ｍｍｏｌ）の脱水ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）溶液を−７８℃で室温でＮ２下に攪拌しながら、それに三臭化ホウ素（１７．４ｍｇ、６．６μＬ、０．０６９２ｍｍｏｌ）を加え、反応液を８時間攪拌した。反応液を水（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２０ｍＬで３回）。合わせた抽出液を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮して粗生成物を得た。これをキラルＨＰＬＣ（ＩＡカラム、２０×２５０ｍｍ、１５％ｉ−ＰｒＯＨ／ヘプタン）によって精製して、（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−｛［４′−フルオロ−２′，３′−ジヒドロキシ−５′−イソプロピル−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オンを得た。Ｒｆ＝０．２４（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。ＬＣＭＳ計算値＝６４０．２；実測値＝６４０．２（Ｍ＋１）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、アトロプ異性体の１：１混合物）δ７．８５（ｓ、１Ｈ）、７．７０〜７．６２（ｍ、４Ｈ）、７．４１（ｍ、１Ｈ）、６．５２（ｓ、０．５Ｈ）、６．５１（ｓ、０．５Ｈ）、６．２０（ｂｒｓ、２Ｈ）、５．６５（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、０．５Ｈ）、５．３８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、０．５Ｈ）、５．００（ｄ、Ｊ＝１５．５Ｈｚ、０．５Ｈ）、４．９２（ｄ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ、０．５Ｈ）、４．１５（ｄ、Ｊ＝１５．５Ｈｚ、０．５Ｈ）、４．０２（ｄ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ、０．５Ｈ）、３．８８（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、０．５Ｈ）、３．７７（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、０．５Ｈ）、３．１９〜３．１３（ｍ、１Ｈ）、１．２６〜１．１７（ｍ、６Ｈ）、０．５９（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、１．５Ｈ）、０．４８（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、１．５Ｈ）。
【０６５９】
（中間体２０）
【０６６０】
【化１５８】
0005543932.tif 000190
【０６６１】
段階Ａ：２−（２−フルオロ−３，４−ジメトキシフェニル）プロパン−２−オール
１−（２−フルオロ−３，４−ジメトキシフェニル）エタノン（J.  Chem.  Soc.  Perkin  Trans.  2  1994,  547-555）（６４６ｍｇ、３．２６ｍｍｏｌ）のヘプタン（３．１ｍＬ）およびＴＨＦ（１．４ｍＬ）溶液を−２０℃でＮ２下に攪拌しながら、それにメチルマグネシウムクロライド溶液（３Ｍ  ＴＨＦ溶液、１．７４ｍＬ、５．２２ｍｍｏｌ）を滴下した。反応を昇温させて室温とし、４時間攪拌した。５０％飽和ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（２０ｍＬで３回）。合わせた抽出液を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮して、２−（２−フルオロ−３，４−ジメトキシフェニル）プロパン−２−オールを無色油状物として得た。ＬＣＭＳ計算値＝１９７．１；実測値＝１９７．１（Ｍ−ＯＨ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．１４（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．６１（ｄｄ、Ｊ＝８．８、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）、３．８３（ｓ、３Ｈ）、２．５６〜２．２５（ｂｒｓ、１Ｈ）、１．５８（ｓ、６Ｈ）。
【０６６２】
段階Ｂ：２−フルオロ−１−イソプロピル−３，４−ジメトキシベンゼン
２−（２−フルオロ−３，４−ジメトキシフェニル）プロパン−２−オール（６９８ｍｇ、３．２６ｍｍｏｌ）の５Ｎ  ＨＣｌ（０．７ｍＬ）およびＥｔＯＨ（５．６ｍＬ）溶液中の１０％パラジウム／炭素（６９．８ｍｇ）の懸濁液を、Ｈ２下に（約０．１０ＭＰａ（１５ｐｓｉ））終夜にて室温で攪拌した。混合物をセライト層で濾過し、ＥｔＯＡｃ（約７５ｍＬ）で洗浄した。濾液を５０％飽和ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下に濃縮して、２−フルオロ−１−イソプロピル−３，４−ジメトキシベンゼンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ６．８６（ｔ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．６３（ｄｄ、Ｊ＝８．７、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、３．８４（ｓ、３Ｈ）、３．１９〜３．１１（ｍ、１Ｈ）、１．２２（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、６Ｈ）。
【０６６３】
段階Ｃ：１−ブロモ−３−フルオロ−２−イソプロピル−４，５−ジメトキシベンゼン
臭素（８０．６ｍｇ、２６μＬ、０．５０４ｍｍｏｌ）を、２−フルオロ−１−イソプロピル−３，４−ジメトキシベンゼン（５０．０ｍｇ、０．２５２ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（４９．５ｍｇ、０．５０４ｍｍｏｌ）の酢酸（１ｍＬ）溶液に室温で加え、反応液を終夜攪拌した。反応液を水（１０ｍＬ）および飽和Ｎａ２ＳＯ３（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２０ｍＬで３回）。合わせた抽出液を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し（１０ｍＬで２回）、脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下に濃縮して、１−ブロモ−３−フルオロ−２−イソプロピル−４，５−ジメトキシベンゼンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ６．８６（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．８７（ｓ、３Ｈ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）、３．４３〜３．３４（ｍ、１Ｈ）、１．３１〜１．２９（ｄｄ、Ｊ＝７．１、１．４Ｈｚ、６Ｈ）。
【０６６４】
上記の一般的手順に従って、表１４中の化合物を製造した。
【０６６５】
【表１４】
0005543932.tif 000191
【０６６６】
（実施例２８９）
【０６６７】
【化１５９】
0005543932.tif 000192
【０６６８】
５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−｛［５′−（ジフルオロメチル）−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝−１，３−オキサゾリジン−２−オン
段階Ａ：２′−（｛５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝メチル）−６−メトキシ−４′−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−カルボアルデヒド
５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［２−ヨード−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン（実施例６６、５０ｍｇ；０．０８５８ｍｍｏｌ）、５−ホルミル−２−メトキシフェニルボロン酸（４６ｍｇ；０．２５７ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１２ｍｇ；０．０１０３ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（７４ｍｇ）のベンゼン／エタノール／水（２．８／０．４／１．２ｍＬ）中混合物を、６０時間加熱還流した。反応液をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）の順で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（０％から５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）によって精製して、２′−（｛５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝メチル）−６−メトキシ−４′−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−カルボアルデヒドを黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ＝５９２．１（Ｍ＋１）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ、アトロプ異性体の混合物）：δ９．９８（ｓ、１Ｈ）、７．９９〜７．９６（ｍ、１Ｈ）、７．９０（ｓ、１Ｈ）、７．７５（ｓ、２Ｈ）、７．６９〜７．６４（ｍ、２Ｈｚ）、７．５３（ｓ、１Ｈ）、７．４１〜７．３８（ｍ、１Ｈ）、７．１７〜７．１４（ｍ、１Ｈ）、５．３７（ｔ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．５９（ｄ、Ｊ＝１５．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．３７（ｄ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．９２（ｓ、３Ｈ）、３．６７〜３．６４（ｍ、１Ｈｚ）、３．１９〜３．１６（ｍ、１Ｈ）。
【０６６９】
段階Ｂ：５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−｛［５′−（ジフルオロメチル）−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝−１，３−オキサゾリジン−２−オン
２′−（｛５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝メチル）−６−メトキシ−４′−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−カルボアルデヒド（段階Ａ、５０ｍｇ、０．０８３８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）溶液を０℃で攪拌しながら、それにジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（２２μＬ、０．１６７５ｍｍｏｌ）を滴下した。反応液を室温で１４時間攪拌した。０℃でＨ２Ｏによって反応停止し、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（０％から２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）によって精製して、５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−｛［５′−（ジフルオロメチル）−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝−１，３−オキサゾリジン−２−オンを透明ガラス状物として得た。ＬＣＭＳ＝５９４．２（Ｍ−１９）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ベンゼン−ｄ６、５００ＭＨｚ、アトロプ異性体の混合物）：δ７．６４（ｓ、１Ｈ）、７．３８〜７．３６（ｍ、２Ｈ）、７．３０〜７．２６（ｍ、２Ｈ）、７．１４〜７．１１（ｍ、２Ｈ）、６．８５（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、６．４５（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．３７〜６．１３（ｍ、１Ｈ）、４．４６〜４．３８（ｍ、２Ｈ）、３．７９〜３．７６（ｍ、１Ｈ）、３．２１（ｓ、３Ｈ）、２．３６（ｔ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．０５（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）。
【０６７０】
キラルＨＰＬＣ（１５％ＩＰＡ／ヘプタン、ＡＳカラム）を用い、この化合物を、それのエナンチオマーである（５Ｓ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−｛［５′−（ジフルオロメチル）−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝−１，３−オキサゾリジン−２−オンおよび（５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−｛［５′−（ジフルオロメチル）−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝−１，３−オキサゾリジン−２−オンに分離した。
【０６７１】
（実施例２９０）
【０６７２】
【化１６０】
0005543932.tif 000193
【０６７３】
５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−｛［２′−メトキシ−４，５′−ビス（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝−１，３−オキサゾリジン−２−オン
段階Ａ：２−ヨード−１−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン
２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）アニリン（５００ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液を攪拌しながら、それに亜硝酸ｔ−ブチル（４６７μＬ、３．９３ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を５分間攪拌してから、ヨウ素（１．３ｇ、５．２４ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で２時間加熱した。反応液を冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）で希釈し、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン）によって精製して、２−ヨード−１−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンを明黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）：δ８．０５（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１（ｄｄ、Ｊ＝８．７、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８９（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．９７（ｓ、３Ｈ）。
【０６７４】
段階Ｂ：［２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ボロン酸
２−ヨード−１−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン（段階Ａ、２００ｍｇ、０．６６２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１，５ｍＬ）溶液を−７８℃で窒素雰囲気下に攪拌しながら、それにｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍヘキサン溶液、４５６μＬ、０．７２９ｍｍｏｌ）を滴下した。反応液を−７８℃で３０分間攪拌してから、ホウ酸トリイソプロピル（４５８μＬ、１．９８６ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を−７８℃でさらに２時間攪拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌで反応停止した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、有機相をＮａＨＣＯ３（１５ｍＬ）およびブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮して、［２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ボロン酸を得て、それを精製せずに用いた。
【０６７５】
段階Ｃ：５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−｛［２′−メトキシ−４，５′−ビス（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝−１，３−オキサゾリジン−２−オン
実施例２９１に記載の方法に従って、５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［２−ヨード−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン（実施例６６、１００ｍｇ；０．１７１ｍｍｏｌ）を［２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ボロン酸（段階Ｂ、１１３ｍｇ；０．５１４ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２４ｍｇ；０．０２０６ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（１４８ｍｇ）で処理して、５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−｛［２′−メトキシ−４，５′−ビス（トリフルオロメチル）−ビフェニル−２−イル］メチル｝−１，３−オキサゾリジン−２−オンを透明ガラス状物として得た。ＬＣＭＳ＝６１２．１（Ｍ−１９）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ベンゼン−ｄ６、５００ＭＨｚ、アトロプ異性体の混合物）：δ７．６１（ｓ、１Ｈ）、７．４０〜７．３６（ｍ、１Ｈ）、７．３１（ｓ、１Ｈ）、７．２７〜７．２３（ｍ、４Ｈ）、６．７４〜６．７２（ｍ、１Ｈ）、６．３５（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．４２〜４．３２（ｍ、２Ｈ）、３．７０（ｄ、Ｊ＝１５．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．１４（ｓ、３Ｈ）、２．２８（ｔ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、１．９８（ｔ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）。
【０６７６】
キラルＨＰＬＣ（５％ＥｔＯＨ／ヘプタン、ＡＳカラム）を用い、この化合物を、それのエナンチオマーである（５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−｛［２′−メトキシ−４，５′−ビス（トリフルオロメチル）−ビフェニル−２−イル］メチル｝−１，３−オキサゾリジン−２−オンおよび（５Ｓ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−｛［２′−メトキシ−４，５′−ビス（トリフルオロメチル）−ビフェニル−２−イル］メチル｝−１，３−オキサゾリジン−２−オンに分離した。
【０６７７】
（中間体２１）
【０６７８】
【化１６１】
0005543932.tif 000194
【０６７９】
（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［２−ヨード−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
実施例６６に記載の方法に従って、（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（４００ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）をＮａＨ（オイル中６０％品、１２８ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）および２−（ブロモメチル）−１−ヨード−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン（実施例７０、４６６ｍｇ、１，２８ｍｍｏｌ）で処理して、（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［２−ヨード−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オンを白色固体として得た。ＬＣＭＳ＝５９８．０（Ｍ＋１）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）：δ８．０６（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．９３（ｓ、１Ｈ）、７．８２（ｓ、２Ｈ）、７．６１（ｓ、１Ｈ）、７．３３（ｄｄ、Ｊ＝８．２、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．７９（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．９１（ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ、１Ｈ）、４．４０（ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ、１Ｈ）、４．１６〜４．０６（ｍ、１Ｈ）、０．８３（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）。
【０６８０】
（実施例２９１）
【０６８１】
【化１６２】
0005543932.tif 000195
【０６８２】
（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［２−（２−メトキシ−５−メチル−３−チエニル）−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
段階Ａ：３，５−ジブロモ−２−メトキシチオフェン
２−メトキシチオフェン（１ｇ、８．７６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１８ｍＬ）溶液を０℃で攪拌しながら、それにＮ−ブロモコハク酸イミド（３．１２ｇ、１７．５２ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応液を昇温させて室温とし、１４時間攪拌した。反応液を氷浴で冷却し、濾過した。濾液を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した（２５ｍＬで２回）。水層を１Ｎ  ＨＣｌで中和し、ＣＨＣｌ３で抽出した（２５ｍＬで３回）。合わせた有機層をブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン）によって精製して、３，５−ジブロモ−２−メトキシチオフェンを淡ピンク油状物として得た。ＬＣＭＳ＝２７２．９（Ｍ＋）＋。
【０６８３】
段階Ｂ：３−ブロモ−２−メトキシ−５−メチルチオフェン
３，５−ジブロモ−２−メトキシチオフェン（段階Ａ、５００ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を−７８℃でＮ２雰囲気下にて攪拌しながら、それにｎ−ブチルリチウム（２．０Ｍペンタン溶液、０．９７ｍＬ、１．９３ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を−７８℃で１時間攪拌してから、ヨウ化メチル（１１４μＬ、１．８４ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を昇温させて室温とし、２０時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）とＨ２Ｏ（１５ｍＬ）との間で分配した。水層をエーテルで再度抽出し（１５ｍＬで２回）、合わせた有機層をＨ２Ｏ（１５ｍＬ）およびブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン）によって精製して、３−ブロモ−２−メトキシ−５−メチルチオフェンを黄色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）：δ６．４４（ｓ、１Ｈ）、３．９５（ｓ、３Ｈ）、２．４１（ｓ、３Ｈ）。
【０６８４】
段階Ｃ：（２−メトキシ−５−メチル−３−チエニル）ボロン酸
３−ブロモ−２−メトキシ−５−メチルチオフェン（段階Ｂ、２９６ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）およびホウ酸トリイソプロピル（３９６μＬ、２．１５ｍｍｏｌ）のトルエン／ＴＨＦ（２．３／０．６ｍＬ）中混合物を攪拌しながら、Ｎ２雰囲気下に冷却して−７０℃とした。ｎ−ブチルリチウム（２．０Ｍペンタン溶液、１．０７ｍＬ、２．１５ｍｍｏｌ）を１時間かけてシリンジポンプで滴下した。反応液を−７０℃で４０分間攪拌し、２０℃で２Ｎ  ＨＣｌ（２ｍＬ）によって反応停止した。反応液をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）とＨ２Ｏ（１５ｍＬ）との間で分配した。水層をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮して、（２−メトキシ−５−メチル−３−チエニル）ボロン酸を黄色油状物として得た。この取得物を、それ以上精製せずに用いた。
【０６８５】
段階Ｄ：（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［２−（２−メトキシ−５−メチル−３−チエニル）−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
実施例２９１に記載の方法に従って、（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［２−ヨード−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（中間体２１，１３ｍｇ；０．０２１９ｍｍｏｌ）を（２−メトキシ−５−メチル−３−チエニル）ボロン酸（段階Ｃ、１０．４ｍｇ；０．０６５７ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３ｍｇ；０．００２６ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（２０ｍｇ）で処理して、（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［２−（２−メトキシ−５−メチル−３−チエニル）−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オンを黄色ガラス状物として得た。ＬＣＭＳ＝５９８．２（Ｍ＋１）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ベンゼン−ｄ６、５００ＭＨｚ）：δ７．７５（ｓ、１Ｈ）、７．５７（ｓ、１Ｈ）、７．３１〜２９（ｍ、１Ｈ）、７．２４（ｓ、２Ｈ）、７．１２〜７．１０（ｍ、１Ｈ）、６．１４（ｓ、１Ｈ）、４．９６（ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ、１Ｈ）、４．５７（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、３．９９（ｄ、Ｊ＝１５．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．３０（ｓ、３Ｈ）、２．９５〜２．９２（ｍ、１Ｈ）、２．０５（ｓ、３Ｈ）、−０．２８（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、３Ｈ）。
【０６８６】
上記の一般的手順に従って、表１５中の化合物を製造した。
【０６８７】
【表１５】
0005543932.tif 000196
0005543932.tif 000197
【０６８８】
（実施例２９８）
【０６８９】
【化１６３】
0005543932.tif 000198
【０６９０】
（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−｛［４′−フルオロ−２′−メトキシ−５′−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝−４−１，３−オキサゾリジン−２−オン
（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［２−ヨード−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（中間体２１、７．３４ｇ、１２．２９ｍｏｌ）、［４−フルオロ−２−メトキシ−５−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）フェニル］ボロン酸（５．５ｇ、２１．４８ｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．７ｇ；１．４７ｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（１０ｇ）のベンゼン／ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（２０３／２９／８６ｍＬ）中混合物を１４時間加熱還流した。Ｈ２Ｏで反応停止し、ＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）とＨ２Ｏ（７５ｍＬ）との間で分配した。水層をＥｔＯＡｃで再度抽出した（２００ｍＬで３回）。合わせた抽出液をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（０％から２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）によって精製して、（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−｛［４′−フルオロ−２′−メトキシ−５′−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝−４−１，３−オキサゾリジン−２−オンを非晶質固体として得た。ＬＣＭＳ＝６８２．２（Ｍ＋１）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ、アトロプ異性体の混合物）：δ７．８６（ｓ、１Ｈ）、７．７１（ｓ、３Ｈ）、７．６５〜７．６１（ｍ、１Ｈ）、７．３７〜７．３４（ｍ、１Ｈ）、７．３２〜７．２８（ｍ、１Ｈ）、６．７５（ｄｄ、Ｊ＝１２．４、３．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．５８（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．８９（ｄ、Ｊ＝１５．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．０８〜４．０４（ｍ、２Ｈ）、３．９１〜３．７６（ｍ、７Ｈ）、１．７３（ｄ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ、３Ｈ）、０．４（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）。
【０６９１】
（実施例２９９）
【０６９２】
【化１６４】
0005543932.tif 000199
【０６９３】
（４Ｓ，５Ｒ）−３−｛［５′−アセチル−４′−フルオロ−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル］−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−｛［４′−フルオロ−２′−メトキシ−５′−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝−４−１，３−オキサゾリジン−２−オン（８ｇ、０．０１１８ｍｏｌ）のアセトン（４００ｍＬ）溶液を攪拌しながら、それにｐ−トルエンスルホン酸・１水和物（６７０ｍｇ、０．００３５ｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１４時間攪拌した。反応液をＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３（２５０ｍＬ）との間で分配した。水層をＥｔＯＡｃで再度抽出し（２５０ｍＬで３回）、合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（０％から２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）によって精製して、（４Ｓ，５Ｒ）−３−｛［５′−アセチル−４′−フルオロ−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オンを黄色固体として得た。ＬＣＭＳ＝６３８．２（Ｍ＋１）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ、アトロプ異性体の混合物）：δ７．８７（ｓ、１Ｈ）、７．８１〜７．７９（ｍ、１Ｈ）、７．７４（ｓ、１Ｈ）、７．７０（ｓ、２Ｈ）、７．５９（ｓ、１Ｈ）、７．３９（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８０（ｄ、Ｊ＝１２．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．２７（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．９７（ｄ、Ｊ＝１５．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．０４（ｄ、Ｊ＝１５．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．９４（ｓ、３Ｈ）、３．７２〜３．６６（ｍ、１Ｈ）、２．６７〜２．６４（ｍ、３Ｈ）、０．６２（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）。
【０６９４】
（実施例３００）
【０６９５】
【化１６５】
0005543932.tif 000200
【０６９６】
（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−｛［４′−フルオロ−５′−イソプロペニル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
（４Ｓ，５Ｒ）−３−｛［５′−アセチル−４′−フルオロ−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（３０ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（２ｍＬ）溶液に室温で、メチルマグネシウムヨージド（２９μＬ、０．０８５ｍｍｏｌ）を滴下した。反応液を注意深く４時間加熱還流した。追加のメチルマグネシウムヨージド（６３μＬ、０．１９ｍｍｏｌ）およびエーテル（１ｍＬ）を加え、反応液を３時間還流させた。飽和ＮＨ４Ｃｌで反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２５ｍＬで３回）。合わせた抽出液をブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（０％から２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）によって精製して、（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−｛［４′−フルオロ−５′−イソプロペニル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オンを透明ガラス状物として得た。ＬＣＭＳ＝６３６．３（Ｍ＋１）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ベンゼン−ｄ６、５００ＭＨｚ、アトロプ異性体の混合物）：δ７．５９（ｓ、１Ｈ）、７．５５（ｓ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０〜７．２７（ｍ、２Ｈ）、６．９９〜６．９６（ｍ、２Ｈ）、６．４５（ｄ、Ｊ＝１２．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．３２（ｄ、Ｊ＝１６．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．１６〜５．１５（ｍ、１Ｈ）、４．９０（ｄ、Ｊ＝１６．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．４８（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．７０（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．１６（ｓ、３Ｈ）、２．８５〜２．７９（ｍ、１Ｈ）、２．１２（ｓ、３Ｈ）、−０．０２５（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）。
【０６９７】
（実施例３０１）
【０６９８】
【化１６６】
0005543932.tif 000201
【０６９９】
（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−｛［４′−フルオロ−２′−ヒドロキシ−５′−イソプロペニル−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−｛［４′−フルオロ−５′−イソプロペニル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（実施例３００、５０ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４５０μＬ）溶液を攪拌しながら、それに塩化リチウム（１３．４ｍｇ、０．３１５ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルを密閉し、反応液を１６０℃で１４時間加熱した。１０％ＮａＯＨ（１０ｍＬ）を加え、得られた溶液をエーテルで抽出した（１０ｍＬで３回）。水層を３Ｎ  ＨＣｌでｐＨ約３の酸性とし、エーテルで再度抽出した（２５ｍＬで３回）。合わせた有機抽出液をブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（０％から２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）によって精製して、（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−｛［４′−フルオロ−２′−ヒドロキシ−５′−イソプロペニル−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オンを透明ガラス状物として得た。ＬＣＭＳ＝６２２．１（Ｍ＋１）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ、アトロプ異性体の混合物）：δ７．９０（ｓ、１Ｈ）、７．７６〜７．７０（ｍ、４Ｈ）、７．４８〜７．４５（ｍ、１Ｈ）、７．１１〜７．０７（ｍ、１Ｈ）、６．７５（ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．７１（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．５９〜５．５６（ｍ、１Ｈ）、５．２５〜５．２１（ｍ、２Ｈ）、４．８１（ｄ、Ｊ＝１５．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．０４（ｄ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．９７〜３．９２（ｍ、１Ｈ）、２．１３（ｓ、３Ｈ）、０．５８（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）。
【０７００】
（実施例３０２）
【０７０１】
【化１６７】
0005543932.tif 000202
【０７０２】
（４Ｓ）−４−ベンジル−３−｛［４′−フルオロ−５′−イソプロピル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝−１，３−オキサゾリジン−２−オン
水素化ナトリウム（オイル中６０％品、３７ｍｇ、０．９２６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）懸濁液を攪拌しながら、Ｎ２雰囲気下で０℃にて、ＴＨＦ（１ｍＬ）に溶かした（Ｓ）−４−ベンジル−２−オキサゾリジノン（３３ｍｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）で処理した。反応液を２０分間攪拌し、２′−（ブロモメチル）−４−フルオロ−５−イソプロピル−２−メトキシ−４′−（トリフルオロメチル）ビフェニル（中間体１０、５０ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液を滴下した。反応液を室温で６０時間攪拌した。Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）で反応停止し、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）とＨ２Ｏ（１０ｍＬ）との間で分配した。水相をＥｔＯＡｃで再度抽出し（１５ｍＬで３回）、合わせた有機抽出液をブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下に濃縮して粗生成物を得た。これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（０％から２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）によって精製して、（４Ｓ）−４−ベンジル−３−｛［４′−フルオロ−５′−イソプロピル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝−１，３−オキサゾリジン−２−オンを透明ガラス状物として得た。ＬＣＭＳ＝５０２．３（Ｍ＋１）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ、アトロプ異性体の混合物）δ７．６９〜７．６４（ｍ、１Ｈ）、７．５８（ｓ、１Ｈ）、７．３９〜７．３６（ｍ、１Ｈ）、７．２９〜７．２４（ｍ、３Ｈ）、７．０６（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．９７〜６．９１（ｍ、２Ｈ）、６．７３（ｄ、Ｊ＝１１．７、１Ｈ）、４．７９（ｄ、Ｊ＝１５．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．３０（ｄ、Ｊ＝１５．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．０８〜４．０５（ｍ、１Ｈ）、３．９９〜３．９７（ｍ、１Ｈ）、３．７６（ｓ、３Ｈ）、３．６５〜３．５８（ｍ、１Ｈ）、３．２７〜３．１７（ｍ、１Ｈ）、２．８１（ｄｄ、Ｊ＝１３．５、４．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．４５〜２．４０（ｍ、１Ｈ）、１．３０〜１．４（ｍ、６Ｈ）。
【０７０３】
（実施例３０３）
【０７０４】
【化１６８】
0005543932.tif 000203
【０７０５】
（４Ｓ）−３−｛［４′−フルオロ−５′−イソプロピル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝−４−（４−メチルベンジル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン
段階Ａ：（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−メチルフェニル）プロパン−１−オール
水素化リチウムアルミニウム（２５４ｍｇ、６．６９６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中混合物を１時間加熱還流し、氷浴で冷却した。（Ｓ）−４−メチルフェニルアラニン（５００ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、得られた混合物を１４時間加熱還流した。Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）、１０％ＮａＯＨ水溶液（１０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２．５ｍＬ）をその順に加えることで、過剰の水素化リチウムアルミニウムを分解した。混合物を濾過し、固体をＴＨＦで洗浄した。濾液を減圧下に濃縮し、残留物をＣＨＣｌ３（５０ｍＬ）に溶かし、５％ＮａＯＨ水溶液（２５ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（２５ｍＬ）およびブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮して、（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−メチルフェニル）プロパン−１−オールをオフホワイト固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、５００ＭＨｚ）δ７．１３〜７．０９（ｍ、４Ｈ）、３．５２（ｄｄ、Ｊ＝１０．７、４．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．３６（ｄｄ、Ｊ＝１０．７、６．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．０４〜２．９９（ｍ、１Ｈ）、２．７３（ｄｄ、Ｊ＝１３．５，６．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．５３（ｄｄ、Ｊ＝１３．５，７．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．３０（ｓ、３Ｈ）。
【０７０６】
段階Ｂ：（４Ｓ）−４−（４−メチルベンジル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−メチルフェニル）プロパン−１−オール（段階Ａ、４６０ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）溶液を０℃で攪拌しながら、Ｎ２雰囲気下にてジイソプロピルエチルアミン（２．９２ｍＬ、１６．７４ｍｍｏｌ）およびトリホスゲン（４１４ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）で処理した。反応液を０℃で３時間攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）で反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２０ｍＬで４回）。合わせた有機層をブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（０％から７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）によって精製して、（４Ｓ）−４−（４−メチルベンジル）−１，３−オキサゾリジン−２−オンを白色固体として得た。ＬＣＭＳ＝１９２．２（Ｍ＋１）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）δ７．１７（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、７．０９（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ）、５．３９（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．４８（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．３７（ｄｄ、Ｊ＝８．６、５．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．１１〜４．０６（ｍ、１Ｈ）、２．８６（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．３６（ｓ、３Ｈ）。
【０７０７】
段階Ｃ：（４Ｓ）−３−｛［４′−フルオロ−５′−イソプロピル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝−４−（４−メチルベンジル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン
実施例３０５に記載の方法に従って、（４Ｓ）−４−（４−メチルベンジル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン（段階Ｂ、１４ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）を水素化ナトリウム（オイル中６０％品、６．２ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）および２′−（ブロモメチル）−４−フルオロ−５−イソプロピル−２−メトキシ−４′−（トリフルオロメチル）ビフェニル（中間体１０、２５ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）で処理して、（４Ｓ）−３−｛［４′−フルオロ−５′−イソプロピル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝−４−（４−メチルベンジル）−１，３−オキサゾリジン−２−オンを透明ガム状物として得た。ＬＣＭＳ＝５１６．４（Ｍ＋１）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ、アトロプ異性体の混合物）δ７．６５〜７．６０（ｍ、１Ｈ）、７．５３（ｓ、１Ｈ）、７．３５〜７．３２（ｍ、１Ｈ）、７．０６〜７．２０（ｍ、２Ｈ）、６．８２〜６．７５（ｍ、２Ｈ）、６．６９（ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．６７（ｄ、Ｊ＝１５．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．０６（ｄ、Ｊ＝１５．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．０４〜４．００（ｍ、１Ｈ）、３．９６〜３．９３（ｍ、１Ｈ）、３．７３（ｓ、３Ｈ）、３．５５〜３．４８（ｍ、１Ｈ）、３．２３〜３．１５（ｍ、１Ｈ）、２．６３（ｄｄ、Ｊ＝１３．５、３．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．３５（ｄ、Ｊ＝１３．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．２９（ｓ、３Ｈ）、１．２５〜１．１３（ｍ、６Ｈ）。
【０７０８】
上記の一般的手順に従って、表１６中の化合物を製造した。
【０７０９】
【表１６】
0005543932.tif 000204
0005543932.tif 000205
【０７１０】
（実施例３１７）
【０７１１】
【化１６９】
0005543932.tif 000206
【０７１２】
（４Ｓ，５Ｓ）−４−ベンジル−３−｛［４′−フルオロ−５′−イソプロピル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝−５−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
段階Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル［１（Ｓ）−ベンジル−２−オキソプロピル］カーバメート
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−Ｌ−フェニルアラニンアミド（５００ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液を−１５℃で攪拌しながら、Ｎ２雰囲気下にメチルマグネシウムブロマイド（５４０μＬ、１．６２ｍｍｏｌ）で処理した。反応液を−１５℃で１５分間攪拌してから、メチルマグネシウムブロマイド（１．０８ｍＬ、３．２４ｍｍｏｌ）を滴下した。反応液を室温で１４時間攪拌し、１Ｎ  ＨＣｌ（５ｍＬ）で反応停止した。混合物をＨ２Ｏ（１５ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）との間で分配し、水層をＥｔＯＡｃで再度抽出した（２０ｍＬで２回）。合わせた有機層をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル［１（Ｓ）−１−ベンジル−２−オキソプロピル］カーバメートを白色固体として得た。ＬＣＭＳ＝１６４．２（Ｍ−ＢＯＣ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）δ７．３４〜７．２６（ｍ、３Ｈ）、７．１８（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、５．１５（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．５９〜４．５６（ｍ、１Ｈ）、３．１４〜２．９９（ｍ、２Ｈ）、２．１６（ｓ、３Ｈ）、１．４４（ｓ、９Ｈ）。
【０７１３】
段階Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル［１（Ｓ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピル］カーバメート
ｔｅｒｔ−ブチル［１（Ｓ）−１−ベンジル−２−オキソプロピル］カーバメート（段階Ａ、１５０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）の脱水ＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液を−２０℃で攪拌しながら、水素化ホウ素ナトリウム（４４．２ｍｇ、１．１６９ｍｍｏｌ）で処理した。反応液を−２０℃で１時間攪拌し、Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）で反応停止し、減圧下に濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）に溶かし、Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ）およびブライン（１５ｍＬ）の順で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、１５％アセトン／ヘキサンで溶離を行う分取薄層クロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピル］カーバメート（４５ｍｇ）およびｔｅｒｔ−ブチル［（１Ｓ，２Ｓ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピル］カーバメートを白色固体として得た。ｔｅｒｔ−ブチル［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピル］カーバメート：ＬＣＭＳ＝１６６．２（Ｍ−ＢＯＣ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）δ７．３４〜７．３１（ｍ、２Ｈ）、７．２６〜７．２３（ｍ、３Ｈ）、４．８１（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．８３（ｄｑ、Ｊ＝６．４、２．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．７１〜３．６９（ｍ、１Ｈ）、２．９０（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、１．４３（ｓ、９Ｈ）、１．２２（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）。ｔｅｒｔ−ブチル［（１Ｓ，２Ｓ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピル］カーバメート：ＬＣＭＳ＝１６６．２（Ｍ−ＢＯＣ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）δ７．３４〜７．３１（ｍ、２Ｈ）、７．２６〜７．２３（ｍ、３Ｈ）、４．５８（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．３．９３〜３．８５（ｍ、２Ｈ）、２．９０（ｄｄ、Ｊ＝１４．２、５Ｈｚ、１Ｈ）、２．８２〜２．７３（ｍ、１Ｈ）、１．４０（ｓ、９Ｈ）、１．２５（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）。
【０７１４】
段階Ｃ：（４Ｓ，５Ｓ）−４−ベンジル−３−｛［４′−フルオロ−５′−イソプロピル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝−５−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
実施例３０５に記載の方法に従って、ｔｅｒｔ−ブチル［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピル］カーバメート（段階Ｂ、３９ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）を水素化ナトリウム（オイル中６０％品、１２ｍｇ、０．３０９ｍｍｏｌ）および２′−（ブロモメチル）−４−フルオロ−５−イソプロピル−２−メトキシ−４′−（トリフルオロメチル）ビフェニル（中間体１０、５０ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）で処理して、（４Ｓ，５Ｓ）−４−ベンジル−３−｛［４′−フルオロ−５′−イソプロピル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝−５−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オンを透明ガラス状物として得た。ＬＣＭＳ＝５１６．４（Ｍ＋１）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ、アトロプ異性体の混合物）δ７．６８（ｄ、Ｊ＝１１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６〜７．６３（ｍ、１Ｈ）、７．３９〜７．３６（ｍ、１Ｈ）、７．２８〜７．２３（ｍ、３Ｈ）、７．０７（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．９４（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、６．７３（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．８１（ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ、１Ｈ）４．３８（ｄ、Ｊ＝１６．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．２８〜４．２３（ｍ、１Ｈ）、３．７８（ｓ、３Ｈ）、３．２９〜３．１７（ｍ、２Ｈ）、２．８１（ｄｄ、Ｊ＝１３．３，３．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．３８〜２．２８（ｍ、１Ｈ）、１．２９〜１．１３（ｍ、６Ｈ）、０．９８（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、３Ｈ）。
【０７１５】
（実施例３１８）
【０７１６】
【化１７０】
0005543932.tif 000207
【０７１７】
（４Ｓ，５Ｒ）−４−ベンジル−３−｛［４′−フルオロ−５′−イソプロピル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝−５−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
実施例３０５に記載の方法に従って、ｔｅｒｔ−ブチル［（１Ｓ，２Ｓ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピル］カーバメート（実施例３１７、段階Ｂ、３９ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）を水素化ナトリウム（オイル中６０％品、１２ｍｇ、０．３０９ｍｍｏｌ）および２′−（ブロモメチル）−４−フルオロ−５−イソプロピル−２−メトキシ−４′−（トリフルオロメチル）ビフェニル（中間体１０、５０ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）で処理して、（４Ｓ，５Ｒ）−４−ベンジル−３−｛［４′−フルオロ−５′−イソプロピル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝−５−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オンを透明ガラス状物として得た。ＬＣＭＳ＝５１６．４（Ｍ＋１）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ、アトロプ異性体の混合物）δ７．６４〜７．５９（ｍ、２Ｈ）、７．３３〜７．３０（ｍ、１Ｈ）、７．２８〜７．２１（ｍ、２Ｈ）、７．１６（ｓ、１Ｈ）、７．００〜６．９１（ｍ、３Ｈ）、６．６７（ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ、１Ｈ）、４．７０（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．５２〜４．４７（ｍ、１Ｈ）、３．９５（ｄ、Ｊ＝１５．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．７０（ｓ、３Ｈ）、３．６８〜３．６２（ｍ、１Ｈ）、３．２４〜３．１８（ｍ、１Ｈ）、２．７２〜２．５３（ｍ、２Ｈ）、１．２８〜１．２１（ｍ、６Ｈ）、１．１９（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）。
【０７１８】
（実施例３１９）
【０７１９】
【化１７１】
0005543932.tif 000208
【０７２０】
（４Ｒ）−４−ベンジル−３−｛［５′−イソプロピル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝−１，３−オキサゾリジン−２−オン
（Ｒ）−４−ベンジル−２−オキサゾリジノン（４９ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）および２−（ブロモメチル）−１−ヨード−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を原料とし、実施例６７に記載の手順に従って標題化合物を製造して、標題化合物を無色油状物として得た。Ｒｆ＝０．３５（１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。ＬＣＭＳ４８４（Ｍ＋１）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）（アトロプ異性体が存在）δ７．７２（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．６５（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．４２（ｍ、１Ｈ）、７．３２〜７．２２（ｍ、３Ｈ）、７．０８（ｍ、１Ｈ）、６．９０〜６．８４（ｍ、３Ｈ）、４．８１（ｄ、Ｊ＝１５．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．３５（ｄ、Ｊ＝１５．８Ｈｚ）、４．２８（ｔ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．９６〜３．９２（ｍ、３Ｈ）、３．７８（ｓ、３Ｈ）、３．６２〜３．５２（ｍ、１Ｈ）、２．９４〜２．８６（ｍ、１Ｈ）、２．８２（ｄｄ、Ｊ＝９．４、３．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．４２（ｄｄ、Ｊ＝９．６、３．９Ｈｚ）、１．２６（ｓ、３Ｈ）、１．１０（ｓ、３Ｈ）。
【０７２１】
（実施例３２０）
【０７２２】
【化１７２】
0005543932.tif 000209
【０７２３】
（Ｓ）−４−ベンジル−５，５−ジメチル−２−オキサゾリジノン（１０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）および２−（ブロモメチル）−５′−イソプロピル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル（２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を原料とし、実施例１４に記載の手順に従って、実施例３２２を製造して、標題化合物を無色油状物として得た。ＬＣＭＳ５１２（Ｍ＋１）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）（アトロプ異性体が存在）δ７．７２（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．３１（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．１２〜７．０２（ｍ、２Ｈ）、６．８５〜６．８２（ｍ、３Ｈ）、６．４５〜６．３５（ｍ、４Ｈ）、４．６１（ｄ、Ｊ＝１５．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．２１（ｄ、Ｊ＝１５．８Ｈｚ）、３．２１（ｓ、２Ｈ）、３．１６（ｓ、３Ｈ）、２．６２〜２．５２（ｍ、１Ｈ）、２．４２〜２．１８（ｍ、１Ｈ）、１．９８（ｍ、２Ｈ）、１．２２（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、１．０５（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、０．９８（ｓ、３Ｈ）、０．８８（ｓ、３Ｈ）。
【０７２４】
（実施例３２１）
【０７２５】
【化１７３】
0005543932.tif 000210
【０７２６】
（４Ｒ，５Ｓ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−１−｛［４′−フルオロ−５′−イソプロピル］−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝−５−メチル−ピロリジン−２−オン
段階Ａ：３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］アクリル酸エチル
ＮａＨ（オイル中６０％懸濁液、１６８ｍｇ、４．９６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）懸濁液に、窒素雰囲気下にトリエチルホスホノアセテート溶液（０．５ｍＬ、２．５２ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応液を０℃で３０分間攪拌し、３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（６０９ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を昇温させて室温とし、さらに２時間攪拌し、減圧下に濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮し、１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を白色固体として得た。ＬＣＭＳ３１３（Ｍ＋１）＋。
【０７２７】
段階Ｂ：３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ニトロペンタン酸メチル
３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］アクリル酸エチル（１７０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）およびニトロメタン（７３６μＬ、１０．２９ｍｍｏｌ）を水酸化テトラブチルアンモニウム溶液（１．０Ｍ  ＭｅＯＨ溶液、１．５ｍＬ）で処理し、混合物を３時間加熱還流し、１０％塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３０ｍＬで４回）。合わせた有機抽出液を１０％塩化アンモニウム（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮して粗生成物を得た。これを、１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ニトロペンタン酸メチルを無色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）δ７．８２（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．６４（ｂｒｓ、２Ｈ）、４．９１（ｍ、１Ｈ）、３．９１（ｍ、１Ｈ）、３．６１（ｓ、３Ｈ）、２．８２（ｍ、２Ｈ）、１．４２（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、３Ｈ）。
【０７２８】
段階Ｃ：４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−５−メチルピロリジン−２−オン
ラネーニッケル懸濁液（Ｈ２Ｏ中の５０％（重量／体積）スラリー、２００ｍｇ）を、３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ニトロペンタン酸メチルの純粋ＥｔＯＨ（５ｍＬ）溶液に加え、得られた混合物を風船雰囲気のＨ２下に室温で終夜攪拌した。反応混合物をセライト層で濾過し、濾液を減圧下に濃縮してＥｔＯＨを除去した。残留物を、７５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、トレオ−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−５−メチルピロリジン−２−オンおよびエリトロ−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−５−メチルピロリジン−２−オンを白色固体として得た。エリトロ−ジアステレオマー：ＬＣＭＳ３５３（Ｍ＋１）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）δ７．８２（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．６４（ｂｒｓ、２Ｈ）、５．７２（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．８５（ｍ、１Ｈ）、３．３１（ｄｄ、Ｊ＝８．９、８．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．６１（ｄｄ、Ｊ＝８．９、８．２Ｈｚ、１Ｈ）、１．３４（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、３Ｈ）。エリトロ−ジアステレオマー：ＬＣＭＳ３５３（Ｍ＋１）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）δ７．８２（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．６４（ｂｒｓ、２Ｈ）、５．７６（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．２０（ｍ、１Ｈ）、３．９０（ｍ、１Ｈ）、２．８１（ｄｄ、Ｊ＝８．５、８．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．７３（ｄｄ、Ｊ＝８．５、８．２Ｈｚ、１Ｈ）、０．８８（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、３Ｈ）。
【０７２９】
段階Ｄ：（４Ｒ，５Ｓ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−１−｛［４′−フルオロ−５′−イソプロピン−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝−５−メチル−ピロリジン−２−オン
ＮａＨ（オイル中６０％品、４．４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）懸濁液を攪拌しながら、それにエリトロ−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−５−メチルピロリジン−２−オン（１６ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液を０℃で窒素雰囲下に加えた。得られた混合物を０℃で３０分間攪拌してから、２′−（ブロモメチル）−４−フルオロ−５−イソプロピル−２−メトキシ−４′−（トリフルオロメチル）ビフェニル（１６ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）を加えた。３時間後、反応液をＥｔＯＡｃ  １５ｍＬおよびＨ２Ｏ  ５ｍＬで希釈した。相を分離し、有機相をＨ２Ｏ、ブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残留物を、１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を無色油状物として得た。ＬＣＭＳ６３６（Ｍ＋１）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）（アトロプ異性体が存在）１Ｈ  ＮＭＲδ７．８２（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．８０（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．４５〜７．３６（ｍ、３Ｈ）、７．３２〜７．２２（ｍ、３Ｈ）、７．０８（ｄ、Ｊ＝１０．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．６０（ｍ、１Ｈ）、５．０５（ｍ、１Ｈ）、４．０１（ｄ、Ｊ＝１５．５Ｈｚ）、３．７８（ｓ、３Ｈ）、３．７１〜３．５２（ｍ、２Ｈ）、３．２４（ｍ、１Ｈ）、１．３２〜１．２０（ｍ、６Ｈ）、０．５６（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）。キラルＨＰＬＣ（ＩＡカラム、２０×２５０ｍｍ、３％ｉ−ＰｒＯＨ／ヘプタン）を用いて、この化合物を、それの２種類のエナンチオマーである（４Ｒ，５Ｓ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−１−｛［４′−フルオロ−５′−イソプロピル］−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝−５−メチル−ピロリジン−２−オンおよび（４Ｓ，５Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−１−｛［４′−フルオロ−５′−イソプロピル］−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝−５−メチル−ピロリジン−２−オンに分離した。
【０７３０】
上記の一般的手順に従って、表１７中の化合物を製造した。
【０７３１】
【表１７】
0005543932.tif 000211
0005543932.tif 000212
【０７３２】
（実施例３２７）
【０７３３】
【化１７４】
0005543932.tif 000213
【０７３４】
（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−｛［４′−フルオロ−５′−イソプロピル−２′−メトキシ−６−メチル−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
段階Ａ：［２，６−ジメチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミン
２，６−ジブロモ−４−トリフルオロメチルアニリン（１．００ｇ、３．１４ｍｍｏｌ）、トリメチルボロキシン（１．１６ｍＬ、１．０４ｇ、８．３３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．１５ｇ、８．３３ｍｍｏｌ）および触媒量（１０％）のＰｄ（ＰＰｈ３）４のＤＭＦ（５ｍＬ）中混合物を加熱して９０℃として１４時間経過させた。水（１０ｍＬ）を加えた。混合物を酢酸エチルで抽出した（２０ｍＬで３回）。合わせたＥｔＯＡｃ層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。溶離液としてＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１：９）を用いるフラッシュカラム後に、標題化合物を無色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）：δ７．２８（ｓ、１Ｈ）、７．２２（ｓ、１Ｈ）、３．８８（ｂｒｓ、２Ｈ）、２．２１（ｓ、６Ｈ）。
【０７３５】
段階Ｂ：２−ヨード−１，３−ジメチル−５−（トリフルオロメチル）ベンゼン
段階Ａからの標題化合物（０．２７ｇ、１．４３ｍｍｏｌ）、亜硝酸ｎ−ペンチル（０．５０ｇ、２．８６ｍｍｏｌ）およびＩ２（０．７２ｇ、２．８６ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１０ｍＬ）中混合物を１時間還流させた。混合物を塩化メチレン（２０ｍＬ）で希釈し、飽和チオ硫酸ナトリウム溶液およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水した。溶離液としてヘキサンを用いるフラッシュカラム後に、標題化合物を明黄色液体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）δ７．３１（ｓ、２Ｈ）、２．５８（ｓ、６Ｈ）。
【０７３６】
段階Ｃ：１−（ブロモメチル）−２−ヨード−３−メチル−５−（トリフルオロメチル）ベンゼン
段階Ｂからの標題化合物（０．２６ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）、ＮＢＳ（０．１５４ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）および触媒量のＡＩＢＮのＣＣｌ４中混合物を６時間還流させた。ＴＬＣ（ヘキサン）で、原料と新たなスポットの混合物が示された。追加のＡＩＢＮを加えてから、反応液をさらに２時間還流させた。変化は認められなかった。反応混合物を冷却して室温とし、溶媒を除去した。溶離液としてヘキサンを用いる分取ＴＬＣ精製後に、標題化合物を、原料を含む白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）：δ７．５４（ｓ、１Ｈ）、７．４２（ｓ、１Ｈ）、４．６７（ｓ、２Ｈ）、２．６０（ｓ、３Ｈ）。
【０７３７】
段階Ｄ：（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［２−ヨード−３−メチル−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
実施例ｘｘ段階ｘｘからのオキソアザリドン（０．０５８ｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に０℃で、ＮａＨを加えた。混合物を０℃で３０分間攪拌した。段階Ｃからのベンジルブロマイド（０．０６４ｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を注射器で加えた。混合物を室温で１２時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム溶液で反応停止した。混合物を酢酸エチルで抽出した（１５ｍＬで３回）。合わせたＥｔＯＡｃ層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。溶離液としてＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：９を用いる分取ＴＬＣプレート後に標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）：δ７．９２（ｓ、１Ｈ）、７．８２（ｓ、２Ｈ）、７．４９（ｓ、１Ｈ）、７．３８（ｓ、１Ｈ）、５．７７（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、４．９３（ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ、１Ｈ）、４．４５（ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ、１Ｈ）、４．０５（ｍ、１Ｈ）、２．６０（ｓ、３Ｈ）、０．８１（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）。
【０７３８】
段階Ｅ：（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−｛［４′−フルオロ−５′−イソプロピル−２′−メトキシ−６−メチル−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
段階Ｄからの標題化合物（０．０７ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、２−メトキシ−４−フルオロ−５−イソプロピルフェニルボロン酸（０．０３６ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（０．０２４ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）および触媒量のＰｄ（ＰＰｈ３）４の２：１：４ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ／トルエン混合液中の混合物を、３時間加熱還流した。溶媒を除去し、水溶液を塩化メチレンで抽出した（２０ｍＬで３回）。合わせた塩化メチレン層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。溶離液としてＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：９を用いる分取ＴＬＣプレート後に標題化合物を得た。標題化合物の２種類のジアステレオマーアトロプ異性体を、ＥｔＯＨ／ｎ−ヘプタンを溶離液として用いるキラルＯＤカラムによって分離した。異性体Ａ（先に溶出）：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）：δ７．８９（ｓ、１Ｈ）、７．７５（ｓ、２Ｈ）、７．５２（ｓ、２Ｈ）、６．８５（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．７１（ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、１Ｈ）、５．６３（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、４．７１（ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ、１Ｈ）、３．９３（ｍ、１Ｈ）、３．８７（ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ、１Ｈ）、３．７２（ｓ、３Ｈ）、３．２２（ｍ、１Ｈ）、２．０９（ｓ、３Ｈ）、１．２６（ｍ、６Ｈ）、０．５３（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１）：６５２．３。異性体Ｂ（遅く溶出）：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）：δ７．８９（ｓ、１Ｈ）、７．７３（ｓ、２Ｈ）、７．５３（ｓ、２Ｈ）、６．９０（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．７３（ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、１Ｈ）、５．６０（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、４．６９（ｄ、Ｊ＝１５．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．８８（ｍ、１Ｈ）、３．８６（ｄ、Ｊ＝１５．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．７６（ｓ、３Ｈ）、３．２２（ｍ、１Ｈ）、２．１１（ｓ、３Ｈ）、１．２３（ｍ、６Ｈ）、０．４８（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１）：６５２．３。
【０７３９】
（実施例３２８）
【０７４０】
【化１７５】
0005543932.tif 000214
【０７４１】
（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−｛［６−クロロ−４′−フルオロ−５′−イソプロピル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
段階Ａ：［２−クロロ−６−メチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミン
２−ブロモ−６−クロロ−４−トリフルオロメチルアニリン（１．００ｇ、３．６４ｍｍｏｌ）、トリメチルボロキシン（０．６６ｍＬ、０．５９ｇ、４．４７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．００ｇ、７．３０ｍｍｏｌ）および触媒量（１０％）のＰｄ（ＰＰｈ３）４のＤＭＦ（５ｍＬ）中混合物を、加熱して９０℃として１４時間経過させた。水（２０ｍＬ）を加えた。混合物を酢酸エチルで抽出した（５０ｍＬで３回）。合わせたＥｔＯＡｃ層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１：９）を溶離液として用いるフラッシュカラム後に、標題化合物を無色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）：８７．４３（ｓ、１Ｈ）、７．２４（ｓ、１Ｈ）、４．３８（ｂｒｓ、２Ｈ）、２．２２（ｓ、３Ｈ）。
【０７４２】
段階Ｂ：［２−クロロ−６−（ヨードメチル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミン
段階Ａからの標題化合物（０．６７ｇ、３．２０ｍｍｏｌ）、亜硝酸ｎ−ペンチル（０．７５ｇ、６．４１ｍｍｏｌ）およびＩ２（１．０５ｇ、４．１７ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１０ｍＬ）中混合物を１時間還流した。混合物を塩化メチレン（２０ｍＬ）で希釈し、飽和チオ硫酸ナトリウム溶液およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水した。溶離液としてヘキサンを用いるフラッシュカラム後に、２−ヨード−３−クロロ−４−トリフルオロメチルベンジルヨージドを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）：δ７．６０（ｓ、２Ｈ）、４．６５（ｓ、２Ｈ）。
【０７４３】
段階Ｃ：（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［３−クロロ−２−ヨード−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
実施例ｘｘ段階ｘｘからのオキソアザリドン（０．０５８ｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に０℃で、ＮａＨを加えた。混合物を０℃で３０分間攪拌した。段階Ｂからの２−ヨード−３−クロロ−４−トリフルオロメチルベンジルヨージド（０．２２６ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を注射器によって加えた。混合物を室温で３時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム溶液で反応停止した。混合物を酢酸エチルで抽出した（２０ｍＬで３回）。合わせたＥｔＯＡｃ層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。溶離液としてＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：９を用いるフラッシュカラム後に標題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１）：４３２．０。
【０７４４】
段階Ｄ：（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−｛［６−クロロ−４′−フルオロ−５′−イソプロピル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル）−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
段階Ｃからの標題化合物（０．１０ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、２−メトキシ−４−フルオロ−５−イソプロピルフェニルボロン酸（０．０６７ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（０．０３４ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）および触媒量のＰｄ（ＰＰｈ３）４の２：１：４ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ／トルエン混合液中の混合物を、４時間加熱還流した。溶媒を除去し、水溶液を塩化メチレンで抽出した（１５ｍＬで３回）。合わせた塩化メチレン層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。溶離液としてＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：９を用いる分取ＴＬＣプレート後に標題化合物を得た。ｉ−ＰｒＯＨ／ｎ−ヘプタンを溶離液として用いるキラルＡＤカラムによって、標題化合物の２種類のジアステレオマーアトロプ異性体を分離した。異性体Ａ（先に溶出）：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）：δ７．９１（ｓ、１Ｈ）、７．７５（ｓ、３Ｈ）、７．６１（ｓ、１Ｈ）、６．９２（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．７３（ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、１Ｈ）、５．６４（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、４．７２（ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ、１Ｈ）、３．９５（ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ、１Ｈ）、３．９３（ｍ、１Ｈ）、３．７８（ｓ、３Ｈ）、３．２２（ｍ、１Ｈ）、１．２３（ｍ、６Ｈ）、０．５５（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１）：６７２．１。異性体Ｂ（遅く溶出）：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）：δ７．８９（ｓ、１Ｈ）、７．７５（ｓ、１Ｈ）、７．７３（ｓ、２Ｈ）、７．６２（ｓ、１Ｈ）、６．９８（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．７４（ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、１Ｈ）、５．６１（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．７２（ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ、１Ｈ）、３．９１（ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ、１Ｈ）、３．８７（ｍ、１Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）、３．２２（ｍ、１Ｈ）、１．２２（ｍ、６Ｈ）、０．４８（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１）：６７２．１。
【０７４５】
（中間体２２）
【０７４６】
【化１７６】
0005543932.tif 000215
【０７４７】
（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（２−ブロモ−５−フルオロベンジル）−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（２．０ｇ、６．３９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液に０℃で、ＮａＨ（２８５ｍｇ、鉱油中６０重量％、７．１３ｍｍｏｌ、１．１当量）を１回で加えた。得られた発泡混合物を氷浴で攪拌した。追加のＴＨＦ（５０ｍＬ）を反応液に加えた。混合物を０℃で３０分間攪拌した。２−ブロモ−５−フルオロベンジルブロマイド（１．７１２ｇ、６．３９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を加えた。得られた混合物を冷却下に３０分間攪拌し、昇温させて環境下とした。ＬＣ−ＭＳによるモニタリングで、反応は３時間以内に完了した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（８０ｍＬ）で反応停止し。揮発分を減圧下に除去した。粗混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。得られた透明ゲルを、ＳｉＯ２（バイオテージ４０＋Ｍカートリッジ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、勾配）によって精製した。標題化合物を透明油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ：５００．０９（Ｍ＋１）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）８７．８８（ｓ、１Ｈ）、７．７９（ｓ、２Ｈ）、７．５５（ｄｄ、Ｊ＝８．８、５．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７（ｄｄ、Ｊ＝８．７、４．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．９５（ｍ、１Ｈ）、５．７４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．８３（ｄ、Ｊ＝１５．８、１Ｈ）、４．５４（ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．１１（ｍ、１Ｈ）、０．８０（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）。
【０７４８】
（実施例３２９）
【０７４９】
【化１７７】
0005543932.tif 000216
【０７５０】
（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［（４，４′−ジフルオロ−５′−イソプロピル−２′−メトキシビフェニル−２−イル）メチル］−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（２−ブロモ−５−フルオロベンジル）−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（１．０ｇ、２．０ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（６ｍＬ）溶液に、（４−フルオロ−５−イソプロピル−２−メトキシフェニル）ボロン酸（５０９ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）、［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（８２ｍｇ、５ｍｏｌ％）および水酸化カリウム水溶液（１．３ｍＬ、３Ｍ、２当量）を加えた。反応混合物を窒素でパージし、マイクロ波容器中で密閉した。反応容器について、１５０℃で４０分間マイクロ波照射を行った。粗混合物を水で後処理した。揮発分を蒸発させた。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出液をＮａ２ＳＯ４で脱水した。得られた紫色残留物をＳｉＯ２（バイオテージ４０＋Ｍカートリッジ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離、勾配；５％から２５％）によって精製した。標題化合物を透明固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：５８８．２３（Ｍ＋１）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）回転異性体の６：４混合物；δ７．８５（ｓ、１Ｈ）、７．６９（ｓ、２Ｈ）、７．１６〜７．２１（ｍ、１．５Ｈ）、７．０４〜７．１３（ｍ、１．５Ｈ）、６．９６（ｄｄ、Ｊ＝１４．３、８．８０Ｈｚ、１Ｈ）、６．６５（ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．５９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、０．６Ｈ）、５．４３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、０．４Ｈ）、４．８５（ｄ、Ｊ＝１５．８Ｈｚ、０．６Ｈ）、４．８２（ｄ、Ｊ＝１５．８Ｈｚ、０．４Ｈ）、４．０２（ｄ、Ｊ＝１５．８Ｈｚ、０．６Ｈ）、３．８５（ｍ、０．６Ｈ）、３．７６〜３．８１（ｍ、０．８Ｈ）、３．７５（ｓ、１．８Ｈ）、３．７３（ｓ、１．２Ｈ）、３．１９（ｍ、１Ｈ）、１．１４〜１．２６（ｍ、６Ｈ）、０．５６（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１．２Ｈ）、０．３８（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１．８Ｈ）。
【０７５１】
（中間体２３）
【０７５２】
【化１７８】
0005543932.tif 000217
【０７５３】
（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（２−クロロ−４−フルオロベンジル）−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（１．０ｇ、３．１９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液に０℃で、ＮａＨ（１５３ｍｇ、鉱油中６０重量％、３．８３ｍｍｏｌ、１．２当量）を１回で加えた。得られた発泡混合物を氷浴で３０分間攪拌し、次に２−クロロ−４−フルオロベンジルクロライド（５７２ｍｇ、３．１９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を０℃で３０分間攪拌し、終夜にて昇温させて環境温度とした。反応は室温では進行せず、それを６０℃油浴で２０時間加熱した。少量サンプルから、反応が完了していることが示された。それをＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）で反応停止した。揮発分を留去した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出液をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して黄色油状物を得た。その油状物をＳｉＯ２（バイオテージ４０＋Ｍカートリッジ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンによって溶離、勾配；５％から４０％）によって精製した。標題化合物を無色ガラス状物として得た。ＬＣ−ＭＳ：４５６．１２（Ｍ＋１）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）δ７．８９（ｓ、１Ｈ）、７．７７（ｓ、２Ｈ）、７．４６（ｄｄ、Ｊ＝８．７、６．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７（ｄｄ、Ｊ＝８．４、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．０３（ｍ、１Ｈ）、５．６８（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．８３（ｄ、Ｊ＝１５．６、１Ｈ）、４．３６（ｄ、Ｊ＝１５．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．０６（ｍ、１Ｈ）、０．７９（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）。
【０７５４】
（実施例３３０）
【０７５５】
【化１７９】
0005543932.tif 000218
【０７５６】
（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［（４′，５−ジフルオロ−５′−イソプロピル−２′−メトキシビフェニル−２−イル）メチル］−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（２−クロロ−４−フルオロベンジル）−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１ｍＬ）溶液に、（４−フルオロ−５−イソプロピル−２−メトキシフェニル）ボロン酸（５５．８ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１０ｍｇ、２０ｍｏｌ％）、水酸化カリウム水溶液溶液（１４７μＬ、３Ｍ、２当量）およびトリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン（１３．４ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ、１０重量％ヘキサン溶液として３０ｍｏｌ％）を加えた。得られた反応混合物をＮ２パージし、マイクロ波容器中で密閉した。容器について１４０℃で４０分間マイクロ波照射を行った。ＬＣ−ＭＳで、所望の生成物が形成されていることが示された。それを水（５０ｍＬ）で反応停止した。揮発分を留去した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出液をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して油状物を得た。シリカゲルで２回および逆相分取ＨＰＬＣで１回精製した後に、標題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ：５８８．２５（Ｍ＋１）＋。
【０７５７】
（中間体２４）
【０７５８】
【化１８０】
0005543932.tif 000219
【０７５９】
（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（２−クロロ−６−フルオロベンジル）−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（１．０ｇ、３．１９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液に０℃で、ＮａＨ（１５３ｍｇ、鉱油中６０重量％、３．８３ｍｍｏｌ、１．２当量）を１回で加えた。得られた発泡混合物を氷浴で３０分間攪拌し、次に塩化ベンジル（５７２ｍｇ、３．１９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を０℃で３０分間攪拌し、昇温させて６０℃として３０時間経過させた。少量サンプルは、約１０％の原料（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オンが残っていることを示していた。反応液を冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）で反応停止した。揮発分を留去した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出液をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して黄色油状物を得た。ＳｉＯ２（バイオテージ４０＋Ｍ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離、勾配；５％から４０％）による精製により、標題化合物を無色ガラス状物として得た。ＬＣ−ＭＳ：４５６．１１（Ｍ＋１）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）δ７．８７（ｓ、１Ｈ）、７．７７（ｓ、２Ｈ）、７．２２〜７．３４（ｍ、２Ｈ）、７．０１〜７．０９（ｍ、１Ｈ）、５．６２（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．０１（ｄｄ、Ｊ＝１４．８、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．４５（ｄ、Ｊ＝１４．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．９１（ｍ、１Ｈ）、０．８１（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）。
【０７６０】
（実施例３３１）
【０７６１】
【化１８１】
0005543932.tif 000220
【０７６２】
（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［（３，４′−ジフルオロ−５′−イソプロピル−２′−メトキシビフェニル−２−イル）メチル］−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（２−クロロ−６−フルオロベンジル）−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（３２７ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（４ｍＬ）溶液に、（４−フルオロ−５−イソプロピル−２−メトキシフェニル）ボロン酸（２２８ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（３３ｍｇ、２０ｍｏｌ％）、水酸化カリウム（５８８μＬ、３Ｍ、２．５当量）およびトリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン（４４ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、１０重量％ヘキサン溶液として３０ｍｏｌ％）を加えた。得られた反応混合物を窒素でパージし、マイクロ波容器中で密閉した。その容器について、１３５℃で５０分間にわたりマイクロ波照射を行った。ＬＣ−ＭＳは、原料／生成物比率が約５５：４５であることを示していた。反応混合物を、反応条件に再度曝露した（５０分間にわたり１３５℃でμｗ）。ＬＣ−ＭＳ追跡で、２回目の照射からは進行がないことが示された。追加の酢酸パラジウム（ＩＩ）（３３ｍｇ、２０ｍｏｌ％）およびトリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン（４４ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、１０重量％ヘキサン溶液として３０ｍｏｌ％）を反応混合物に加えた。混合物を再度反応条件（１３５℃で１時間にわたりμｗ）に曝露した。やはり、ＬＣ−ＭＳではほとんど進行していないことが示された。反応混合物をＨ２Ｏで反応停止した。揮発分を減圧下に除去した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出液をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して黄色油状物を得た。油状物をＤＭＳＯに溶かし、１０％から９０％Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ、体積比）／ＭｅＣＮ（０．１％ＴＦＡ、体積比）で溶離を行う逆相分取ＨＰＬＣ（カラム：クロマシル（Kromasil）、１００−５Ｃ１８、１００×２１．１ｍｍ）によって２回精製した。得られたガラス状物を、１００％塩化メチレンによって分取ＴＬＣプレートで精製して、標題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ：５８８．２１（Ｍ＋１）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）回転異性体の１：１混合物；δ７．８３（ｓ、１Ｈ）、７．６７（ｓ、１Ｈ）７．６５（ｓ、１Ｈ）、７．３２〜７．４１（ｍ、１Ｈ）、７．０９〜７．１６（ｍ、１Ｈ）、６．９６〜７．０６（ｍ、１Ｈ）、６．６４〜６．７０（ｍ、１Ｈ）、５．４７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、０．５Ｈ）、５．１９（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、０．５Ｈ）、４．９６（ｄ、Ｊ＝１４．９Ｈｚ、０．５Ｈ）、４．８０（ｄ、Ｊ＝１５．１Ｈｚ、０．５Ｈ）、４．３１（ｄ、Ｊ＝１５．１Ｈｚ、０．５Ｈ）、３．９１（ｄ、Ｊ＝１５．１Ｈｚ、０．５Ｈ）、３．７８（ｓ、１．５Ｈ）、３．７５（ｓ、１．５Ｈ）、３．６２〜３．６９（ｍ、１Ｈ）、３．１５〜３．２６（ｍ、１Ｈ）、１．１４〜１．２５（ｍ、６Ｈ）、０．５４（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１．５Ｈ）、０．３３（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１．５Ｈ）。
【０７６３】
（実施例３３２）
【０７６４】
【化１８２】
0005543932.tif 000221
【０７６５】
段階Ａ：２−ブロモ−５−ニトロフェニル）メタノール
２−ブロモ−５−ニトロ安息香酸メチル（１０ｇ、３８．４６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶かし、冷却して内部温度＝−１５〜−１０℃とした。この混合物に、内部温度＜０℃に維持しながら、水素化アルミニウムジイソブチル溶液（１．０Ｍトルエン溶液、５７ｍＬ、５７ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。得られた混合物を室温で１時間攪拌し、ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１５０ｍＬ）で反応停止した。粗混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、濾過した。揮発分を減圧下に除去した。得られた残留物をＥｔＯＡｃで抽出した（２回２００ｍＬで）。合わせた抽出液をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒留去して油状物を得た。得られた油状物をＳｉＯ２（バイオテージ６５ｉ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、勾配；１０％から１５％）によって精製した。標題化合物を黄色結晶固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）δ８．４４（ｄ、Ｊ＝２．７４Ｈｚ、１Ｈ）、８．０２（ｄｄ、Ｊ＝８．７、２．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２（ｄ、Ｊ＝８．７、１Ｈ）、４．８３（ｓ、３Ｈ）。
【０７６６】
段階Ｂ：１−ブロモ−２−（ブロモメチル）−４−ニトロベンゼン
２−ブロモ−５−ニトロフェニル）メタノール（４．７４６ｇ、２０．４５ｍｍｏｌ）の脱水塩化メチレン（１５０ｍＬ）溶液に、トリフェニルホスフィン（６．４３ｇ、２４．５ｍｍｏｌ）および四臭化炭素（８．１５ｇ、２４．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で３０分間、次に２０℃で１時間攪拌した。ＴＬＣで、原料が完全に消費されたことが示された。揮発分を減圧下に除去した。得られた油状物をＳｉＯ２（バイオテージ４０Ｍ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離、勾配）によって精製して、標題化合物を無色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）δ８．３３（ｄ、Ｊ＝２．７４Ｈｚ、１Ｈ）、８．０３（ｄｄ、Ｊ＝８．７、２．５Ｈｚ．１Ｈ）、７．７８（ｄ、Ｊ＝８．７、１Ｈ）、４．６３（ｓ、３Ｈ）。
【０７６７】
段階Ｃ：（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（２−ブロモ−５−ニトロベンジル）−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（５．３ｇ、１６．９５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に０℃で、ＮａＨ（７４６ｍｇ、鉱油中６０重量％、１８．６５ｍｍｏｌ、１．１当量）を１回で加えた。得られた発泡混合物を氷浴で攪拌した。追加のＴＨＦ（１００ｍＬ）を反応液に加えた。混合物を０℃で３０分間攪拌した。１−ブロモ−２−（ブロモメチル）−４−ニトロベンゼン（５．０ｇ、１６．９５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液を加えた。得られた混合物を冷却下に３０分間攪拌し、昇温させて室温とした。反応は１．５時間以内に完結した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）で反応停止した。粗混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。得られた透明ゲルを、ＳｉＯ２（バイオテージ４０Ｍカートリッジ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、勾配、２５％から４５％）によって精製した。標題化合物を結晶固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：５２９．１１（Ｍ＋１）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）δ８．２４（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．０７（ｄｄ、Ｊ＝８．７、２．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９１（ｓ、１Ｈ）、７．７９〜７．８３（ｍ、３Ｈ）、５．８２（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．８２（ｄ、Ｊ＝１６．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．４４（ｄ、Ｊ＝１６．３、１Ｈ）、４．１１〜４．２０（ｍ、１Ｈ）、０．８４（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）。
【０７６８】
段階Ｄ：（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［（４′−フルオロ−５′−イソプロピル−２′−メトキシ−４−ニトロビフェニル−２−イル）メチル］−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（２−ブロモ−５−ニトロベンジル）−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（３．８７７ｇ、７．３５ｍｍｏｌ）のトルエン（２４ｍＬ）：エタノール（１２ｍＬ）：水（６ｍＬ）混合液中溶液に、（４−フルオロ−５−イソプロピル−２−メトキシフェニル）ボロン酸（２．３３７ｇ、１１．０３ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４２５ｍｇ、５ｍｏｌ％）および炭酸ナトリウム（１．５６ｇ、１４．７２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物に窒素を吹き込み、９０℃油浴で１０時間加熱した。少量サンプルは、原料が完全に消費されていることを示した。ブラインで反応停止した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。得られたガラス状混合物をＳｉＯ２（バイオテージ４０Ｓカートリッジ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、勾配）によって精製した。標題化合物を結晶固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：６１５．２６（Ｍ＋１）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）回転異性体の１：１混合物；δ８．３１（ｓ、１Ｈ）、８．２０〜８．２６（ｍ、１Ｈ）、７．８６（ｓ、１Ｈ）、７．７０（ｓ、２Ｈ）、７．３９〜７．４３（ｍ、１Ｈ）、６．９６〜７．０１（ｍ、１Ｈ）、６．６７〜６．７２（ｍ、１Ｈ）、５．６４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、０．５Ｈ）、５．４８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、０．５Ｈ）、４．９０（ｄ、Ｊ＝１６．３Ｈｚ、０．５Ｈ）、４．８６（ｄ、Ｊ＝１６．３Ｈｚ、０．５Ｈ）、４．１０〜４．１６（ｍ、０．５Ｈ）、３．８４〜３．９４（ｍ、１．５Ｈ）、３．７７（ｓ、１．５Ｈ）、３．７５（ｓ、１．５Ｈ）、３．１５〜３．２６（ｍ、１Ｈ）、１．１５〜１．２９（ｍ、６Ｈ）、０．５７（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１．５Ｈ）、０．４０（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１．５Ｈ）。
【０７６９】
（実施例３３３）
【０７７０】
【化１８３】
0005543932.tif 000222
【０７７１】
（４Ｓ，５Ｒ）−３−［（４−アミノ−４′−フルオロ−５′−イソプロピル−２′−メトキシビフェニル−２−イル）メチル］−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［（４′−フルオロ−５′−イソプロピル−２′−メトキシ−４−ニトロビフェニル−２−イル）メチル］−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（１．９４ｇ、３．１６ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）溶液を、２０℃で１．５時間にわたってＨ２（約０．２８ＭＰａ（４０ｐｓｉ）、パール振盪器）で処理した。ＬＣＭＳで、痕跡量の原料が存在することが示された。粗混合物をセライト（５２１）床で濾過した。濾液を減圧下に溶媒留去して、ガラス状物を生成物として得た。ＬＣ−ＭＳ：５８５．３２（Ｍ＋１）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）回転異性体の１：１混合物；δ７．８３（ｓ、１Ｈ）、７．６７（ｓ、２Ｈ）、６．９３〜７．０６（ｍ、２Ｈ）、６．８７（ｓ、０．５Ｈ）、６．７２〜６．８２（ｍ、１．５Ｈ）、５．５７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、０．５Ｈ）、５．３６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、０．５Ｈ）、４．７７（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、０．５Ｈ）、４．７４（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、０．５Ｈ）、３．９５（ｄ、Ｊ＝１５．５Ｈｚ、０．５Ｈ）、３．７５〜３．８６（ｍ、１．５Ｈ）、３．７３（ｓ、３Ｈ）、３．１２〜３．２４（ｍ、１Ｈ）、１．１１〜１．２９（ｍ、６Ｈ）、０．４７（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１．５Ｈ）、０．２９（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、１．５Ｈ）。
【０７７２】
（実施例３３４）
【０７７３】
【化１８４】
0005543932.tif 000223
【０７７４】
（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［（４−ブロモ−４′−フルオロ−５′−イソプロピル−２′−メトキシビフェニル−２−イル）メチル］−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
（４Ｓ，５Ｒ）−３−［（４−アミノ−４′−フルオロ−５′−イソプロピル−２′−メトキシビフェニル−２−イル）メチル］−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（５２６ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）のブロモホルム（２．５ｍＬ）溶液に、亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（１８６ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を８０℃で２０分間攪拌した。少量サンプルは、反応完結を示していた。反応粗取得物をシリカゲルで精製して、標題化合物を黄色ガラス状物として得た。ＬＣ−ＭＳ：６５０．０９（Ｍ＋１）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）回転異性体の１：１混合物；δ７．８５（ｓ、１Ｈ）、７．６９（ｓ、２Ｈ）、７．６０（ｓ、０．５Ｈ）、７．４８〜７．５３（ｍ、１．５Ｈ）、７．０７〜７．１１（ｍ、１Ｈ）、６．９３〜６．９９（ｍ、１Ｈ）、６．６２〜６．６７（ｍ、１Ｈ）、５．５９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、０．５Ｈ）、５．３９（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、０．５Ｈ）、４．８２（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、０．５Ｈ）、４．７５（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、０．５Ｈ）、３．９８（ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、０．５Ｈ）、３．７６〜３．８５（ｍ、１．５Ｈ）、３．７５（ｓ、１．５Ｈ）、３．７４（ｓ、１．５Ｈ）、３．１３〜３．２３（ｍ、１Ｈ）、１．１３〜１．２９（ｍ、６Ｈ）、０．５２（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１．５Ｈ）、０．３４（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１．５Ｈ）。
【０７７５】
（実施例３３５）
【０７７６】
【化１８５】
0005543932.tif 000224
【０７７７】
（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［（４−シクロプロピル−４′−フルオロ−５′−イソプロピル−２′−メトキシビフェニル−２−イル）メチル］−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［（４−ブロモ−４′−フルオロ−５′−イソプロピル−２′−メトキシビフェニル−２−イル）メチル］−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（１００ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（０．５ｍＬ）溶液に、シクロプロピルボロン酸（１０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、［１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（８２ｍｇ、８ｍｏｌ％）、ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（１０ｍｇ、１３ｍｏｌ％）および水酸化カリウム水溶液（７８μＬ、３Ｍ、１．５当量）を加えた。反応混合物を窒素でパージし、マイクロ波容器中で密閉した。反応容器について、１５０℃で３０分間マイクロ波照射を行った。少量サンプルは、原料が完全に消費されていることを示していた。反応粗取得物を水で後処理した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。溶離液としてそれぞれ２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンおよび５％ＥｔＯＡｃ／塩化メチレンを用いる２回の分取ＴＬＣプレート後に、標題化合物をガラス状物として得た。ＬＣ−ＭＳ：６１０．２６（Ｍ＋１）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）回転異性体の１：１混合物；δ７．８４（ｓ、１Ｈ）、７．６５〜７．７０（ｍ、２Ｈ）、７．２１（ｓ、０．５Ｈ）、７．０８〜７．１４（ｍ、１．５Ｈ）、６．９５〜７．０４（ｍ、２Ｈ）、６．６１〜６．６７（ｍ、１Ｈ）、５．５２（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、０．５Ｈ）、５．２７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、０．５Ｈ）、４．８５（ｄ、Ｊ＝１５．５Ｈｚ、０．５Ｈ）、４．８１（ｄ、Ｊ＝１５．５Ｈｚ、０．５Ｈ）、４．００（ｄ、Ｊ＝１５．５Ｈｚ、０．５Ｈ）、３．６９〜３．８１（ｍ、４．５Ｈ）、３．１３〜３．２４（ｍ、１Ｈ）、１．９０〜１．９９（ｍ、１Ｈ）、１．１２〜１．３０（ｍ、６Ｈ）、０．９８〜１．１５（ｍ、２Ｈ）、０．７１〜０．７７（ｍ、２Ｈ）、０．４８（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１．５Ｈ）、０．２９（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１．５Ｈ）。
【０７７８】
（実施例３３６）
【０７７９】
【化１８６】
0005543932.tif 000225
【０７８０】
（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−｛［４′−フルオロ−５′−イソプロピル−２′−メトキシ−４−（メチルチオ）ビフェニル−２−イル］メチル｝−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
（４Ｓ，５Ｒ）−３−［（４−アミノ−４′−フルオロ−５′−イソプロピル−２′−メトキシビフェニル−２−イル）メチル］−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（２００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）のメチルジスルフィド（２ｍＬ）溶液に、亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（７０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を８０℃で３０分間攪拌した。少量サンプルは、反応の完結を示していた。溶離液としてそれぞれ２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンおよび１０％ＥｔＯＡｃ／塩化メチレンを用いる２枚の分取ＴＬＣプレート後に、標題化合物をガラス状物として得た。ＬＣ−ＭＳ：６１６．２１（Ｍ＋１）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）回転異性体の１：１混合物；δ７．８４（ｓ、１Ｈ）、７．６７（ｓ、２Ｈ）、７．３５（ｓ、０．５Ｈ）、７．２２〜７．２８（ｍ、１．５Ｈ）、７．１２〜７．１９（ｍ、１Ｈ）、６．９４〜７．０２（ｍ、１Ｈ）、６．６１〜６．６８（ｍ、１Ｈ）、５．５５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、０．５Ｈ）、５．３１（ｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ、０．５Ｈ）、４．８５（ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、０．５Ｈ）、４．８３（ｄ、Ｊ＝１５．５Ｈｚ、０．５Ｈ）、３．９９（ｄ、Ｊ＝１５．５Ｈｚ、０．５Ｈ）、３．６９〜３．８１（ｍ、４．５Ｈ）、３．１２〜３．２４（ｍ、１Ｈ）、２．５４、（ｓ、１．５Ｈ）、２．５３（ｓ、１．５Ｈ）、１．１１〜１．２７（ｍ、６Ｈ）、０．５０（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１．５Ｈ）、０．３１（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１．５Ｈ）。
【０７８１】
（実施例３３７）
【０７８２】
【化１８７】
0005543932.tif 000226
【０７８３】
（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−｛［４′−フルオロ−５′−イソプロピル−２′−メトキシ−４−（メチルスルホニル）ビフェニル−２−イル］メチル｝−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−｛［４′−フルオロ−５′−イソプロピル−２′−メトキシ−４−（メチルチオ）ビフェニル−２−イル］メチル｝−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（１５６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３ｍＬ）溶液に、３−クロロ過安息香酸（１７５ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を２０℃で１時間攪拌した。少量サンプルは、反応の完結を示していた。反応粗取得物を水と塩化メチレンとの間で分配した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。溶離液としてそれぞれ５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、２０％ＥｔＯＡｃ／塩化メチレンおよび塩化メチレンを用いる３枚の分取ＴＬＣプレート後に、標題化合物をガラス状物として得た。ＬＣ−ＭＳ：６４８．２９（Ｍ＋１）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）回転異性体の１：１混合物；δ７．９９（ｓ、０．５Ｈ）、７．９２〜７．９６（ｍ、１．５Ｈ）、７．８６（ｓ、１Ｈ）、７．７０（ｓ、２Ｈ）、７．４２〜７．４６（ｍ、１Ｈ）、６．９６〜７．００（ｍ、１Ｈ）、６．６９（ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、１Ｈ）、５．６４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、０．５Ｈ）、５．４５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、０．５Ｈ）、４．９３（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、０．５Ｈ）、４．９０（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、０．５Ｈ）、４．０９（ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ、０．５Ｈ）、３．８８（ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ、０．５Ｈ）、３．８０〜３．８８（ｍ、１Ｈ）、３．７８（ｓ、１．５Ｈ）、３．７５（ｓ、１．５Ｈ）、３．１６〜３．２５（ｍ、１Ｈ）、３．１４（ｓ、１．５Ｈ）、３．１３（ｓ、１．５Ｈ）、１．２２〜１．２８（ｍ、６Ｈ）、０．５７（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１．５Ｈ）、０．３８（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１．５Ｈ）。
【０７８４】
（実施例３３８）
【０７８５】
【化１８８】
0005543932.tif 000227
【０７８６】
２−（｛（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝メチル｝−４′−フルオロ−５′−イソプロピル−２′−メトキシビフェニル−４−カルボニトリル
（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［（４−ブロモ−４′−フルオロ−５′−イソプロピル−２′−メトキシビフェニル−２−イル）メチル］−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（１００ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）溶液に、シアン化銅（Ｉ）（１７ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物をＮ２パージし、マイクロ波容器中で密閉した。その容器について、１５０℃で３０分間マイクロ波照射を行った。ＬＣ−ＭＳは、原料のブロマイドのみが存在することを示していた。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１０ｍｇ、６ｍｏｌ％）を反応混合物に加えた。マイクロ波照射を１５０℃で３０分間繰り返した。少量サンプルは、所望の生成物が生成し、全ての原料ブロマイドが消費されたことを示していた。反応粗取得物を水とヘキサンとの間で分配した。水相をジエチルエーテルで逆抽出した。合わせた抽出液をＮａ２ＳＯ４で脱水した。それぞれ２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンおよび４％ＥｔＯＡｃ／塩化メチレンで展開する２枚の分取ＴＬＣプレート後に、標題化合物をガラス状物として得た。ＬＣ−ＭＳ：５９５．０３（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）回転異性体の１：１混合物；δ７．８６（ｓ、１Ｈ）、７．６１（ｓ、０．５Ｈ）、７．６７〜７．７１（ｍ、２．５Ｈ）、７．６４〜７．６８（ｍ、１Ｈ）、７．３２〜７．３６（ｍ、１Ｈ）、６．９８（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、０．５Ｈ）、６．９５（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、０．５Ｈ）、６．６８（ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、１Ｈ）、５．６２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、０．５Ｈ）、５．４６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、０．５Ｈ）、４．８５（ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、０．５Ｈ）、４．８０（ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、０．５Ｈ）、４．０６（ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ、０．５Ｈ）、３．７９〜３．８６（ｍ、１Ｈ）、３．７０〜３．７８（ｍ、３．５Ｈ）、３．１６〜３．２４（ｍ、１Ｈ）、３．７５（ｓ、１．５Ｈ）、３．１６〜３．２５（ｍ、１Ｈ）、３．１４（ｓ、１．５Ｈ）、３．１３（ｓ、１．５Ｈ）、１．１５〜１．２７（ｍ、６Ｈ）、０．５４（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１．５Ｈ）、０．３７（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１．５Ｈ）。
【０７８７】
（実施例３３９）
【０７８８】
【化１８９】
0005543932.tif 000228
【０７８９】
（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［（４′−フルオロ−５′−イソプロピル−２′−メトキシ−４−メチルビフェニル−２−イル）メチル］−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［（４−ブロモ−４′−フルオロ−５′−イソプロピル−２′−メトキシビフェニル−２−イル）メチル］−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（８２．５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１ｍＬ）溶液に、トリメチルボロキシン（３９ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１５ｍｇ、１０ｍｏｌ％）および炭酸カリウム（３５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を窒素でパージし、マイクロ波容器中で密閉した。その容器について１３０℃で１５分間マイクロ波照射を行った。粗混合物をブラインで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出液をＮａ２ＳＯ４で脱水した。それぞれ２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンおよび塩化メチレンによって展開を行う２枚の分取ＴＬＣプレート後に、標題化合物をガラス状物として得た。ＬＣ−ＭＳ：５８４．０８（Ｍ＋１）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）回転異性体の１：１混合物；δ７．８４（ｓ、１Ｈ）、７．６５〜７．７０（ｍ、２Ｈ）、７．２９（ｓ、０．５）、７．１８〜７．２２（ｍ、１．５Ｈ）、７．１０〜７．１５（ｍ、１Ｈ）、７．０１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、０．５Ｈ）、６．９８（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、０．５Ｈ）、６．６６（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、０．５Ｈ）、６．６４（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、０．５Ｈ）、５．５４（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、０．５Ｈ）、５．３１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、０．５Ｈ）、４．８２（ｄ、Ｊ＝１５．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．０２（ｄ、Ｊ＝１５Ｈｚ、０．５Ｈ）、３．７１〜３．８２（ｍ、５Ｈ）、３．１５〜３．２４（ｍ、１Ｈ）、２．４２（ｓ、１．５Ｈ）、２．４１（ｓ、１．５Ｈ）、１．１３〜１．２７（ｍ、６Ｈ）、０．４８（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１．５Ｈ）、０．３１（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１．５Ｈ）。
【０７９０】
（実施例３４０）
【０７９１】
【化１９０】
0005543932.tif 000229
【０７９２】
（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［（４′−フルオロ−４−イソプロペニル−５′−イソプロピル−２′−メトキシビフェニル−２−イル）メチル］−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［（４−ブロモ−４′−フルオロ−５′−イソプロピル−２′−メトキシビフェニル−２−イル）メチル］−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（３８ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（０．５ｍＬ）溶液に、（２−クロロ−５−イソプロピルフェニル）ボロン酸（１０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２．４ｍｇ、５ｍｏｌ％）および水酸化カリウム水溶液（４０μＬ、３Ｍ、２当量）を加えた。反応混合物を窒素でパージし、マイクロ波容器中で密閉した。その反応容器について１４０℃で２０分間マイクロ波照射を行った。粗混合物を水およびＥｔＯＡｃで後処理した。合わせた有機抽出液をＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮して粗生成物を得た。これを２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離する分取ＴＬＣプレートによって精製して、標題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ：６１０．０４（Ｍ＋１）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）回転異性体の１：１混合物；δ７．８４（ｓ、１Ｈ）、７．６４〜７．７０（ｍ、２Ｈ）、７．５６（ｓ、０．５）、７．４５〜７．５０（ｍ、１．５Ｈ）、７．１８〜７．２３（ｍ、１Ｈ）、７．０２（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、０．５Ｈ）、６．９９（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、０．５Ｈ）、６．６７（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、０．５Ｈ）、６．６４（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、０．５Ｈ）、５．５２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、０．５Ｈ）、５．４３（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．２６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、０．５Ｈ）、５．１３〜５．１７（ｍ、１Ｈ）、４．９１（ｄ、Ｊ＝１５．０Ｈｚ、０．５Ｈ）、４．８６（ｄ、Ｊ＝１５．５Ｈｚ、０．５Ｈ）、４．０４（ｄ、Ｊ＝１５．５Ｈｚ、０．５Ｈ）、３．８３（ｄ、Ｊ＝１５．５、０．５Ｈ）、３．７０〜３．７８（ｍ、３Ｈ）、３．１４〜３．２５（ｍ、１Ｈ）、２．１８〜２．２２（ｍ、３Ｈ）、１．１４〜１．２９（ｍ、６Ｈ）、０．５０（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１．５Ｈ）、０．３１（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１．５Ｈ）。
【０７９３】
（実施例３４１）
【０７９４】
【化１９１】
0005543932.tif 000230
【０７９５】
（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［（４′−フルオロ−４，５′−ジイソプロピル−２′−メトキシビフェニル−２−イル）メチル］−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［（４′−フルオロ−４−イソプロペニル−５′−イソプロピル−２′−メトキシビフェニル−２−イル）メチル］−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（１５ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）のメタノール（１ｍＬ）溶液について、２０℃で終夜にてＨ２（風船雰囲気）処理を行った。粗混合物をシリンジフィルターで濾過した。濾液を減圧下に溶媒留去し、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンによって展開を行う分取ＴＬＣプレートによって精製して標題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ：６１２（Ｍ＋１）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）回転異性体の１：１混合物；δ７．８４（ｓ、１Ｈ）、７．６４〜７．６８（ｍ、２Ｈ）、７．３０（ｓ、０．５）、７．２０〜７．２７（ｍ、１．５Ｈ）、７．１３〜７．１７（ｍ、１Ｈ）、７．０２（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、０．５Ｈ）、６．９９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、０．５Ｈ）、６．６５（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、０．５Ｈ）、６．６３（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、０．５Ｈ）、５．５２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、０．５Ｈ）、５．２５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．８７（ｄ、Ｊ＝１５．５Ｈｚ、０．５Ｈ）、４．８２（ｄ、Ｊ＝１５．５Ｈｚ、０．５Ｈ）、４．０３（ｄ、Ｊ＝１５．０Ｈｚ、０．５Ｈ）、３．８１（ｄ、Ｊ＝１５．０Ｈｚ、０．５Ｈ）、３．６９〜３．７７（ｍ、４Ｈ）、３．１４〜３．２４（ｍ、１Ｈ）、２．９２〜３．０２（ｍ、１Ｈ）、１．１４〜１．３３（ｍ、１２Ｈ）、０．４８（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１．５Ｈ）、０．３０（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１．５Ｈ）。
【０７９６】
（中間体２５）
【０７９７】
【化１９２】
0005543932.tif 000231
【０７９８】
（４Ｓ，５Ｒ）−３−（５−アミノ−２−ブロモベンジル）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（２−ブロモ−５−ニトロベンジル）−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（６１４ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）、無水塩化スズ（ＩＩ）（１．３１４ｇ、５．８２３ｍｍｏｌ）およびエタノール（３ｍＬ）の混合物を２０℃で３６時間攪拌した。反応粗取得物を水で後処理した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。ＳｉＯ２精製（バイオテージ４０＋Ｍ、勾配、０％％から３５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）後に、標題化合物をガラス状物として得た。ＬＣ−ＭＳ：４９９．０５（Ｍ＋１）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）δ７．８８（ｓ、１Ｈ）、７．７７（ｓ、２Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝８．５、１Ｈ）、６．７７（ｄ、Ｊ＝２．７、１Ｈ）、６．５４（ｄｄ、Ｊ＝８．５、２．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．６９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．７７（ｄ、Ｊ＝１５．３、１Ｈ）、４．２９（ｄ、Ｊ＝１５．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．０５〜４．１２（ｍ、１Ｈ）、０．７９（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）。
【０７９９】
（中間体２６）
【０８００】
【化１９３】
0005543932.tif 000232
【０８０１】
（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［２−ブロモ−５−（メチルチオ）ベンジル］−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
（４Ｓ，５Ｒ）−３−（５−アミノ−２−ブロモベンジル）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（４５７ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）のメチルジスルフィド（４ｍＬ）溶液に、亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（１８２μＬ、ｄ＝０．８６７、１．３８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を８０℃で１時間攪拌した。少量サンプルは、反応の完結を示していた。２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離を行う分取ＴＬＣプレート後に、標題化合物をガラス状物として得た。ＬＣ−ＭＳ：５２９．７１（Ｍ＋１）＋。
【０８０２】
（実施例３４２）
【０８０３】
【化１９４】
0005543932.tif 000233
【０８０４】
（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−｛［２′−クロロ−４′−フルオロ−５′−イソプロピル−４−（メチルチオ）ビフェニル−２−イル］メチル｝−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［２−ブロモ−５−（メチルチオ）ベンジル］−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（６０ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１ｍＬ）溶液に、（２−クロロ−４−フルオロ−５−イソプロピルフェニル）ボロン酸（１０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２８ｍｇ、３０ｍｏｌ％）および水酸化カリウム水溶液（９５μＬ、３Ｍ、２当量）を加えた。反応混合物を窒素でパージし、マイクロ波容器中で密閉した。反応容器について１５０℃で３０分間マイクロ波照射を行った。粗混合物を水およびＥｔＯＡｃで後処理した。合わせた有機抽出液をＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮して粗生成物を得た。これを分取ＴＬＣプレートによって精製して、標題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ：６１９．９５（Ｍ＋１）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）回転異性体の１：１混合物；δ７．８３〜７．８８（ｍ、１Ｈ）、７．７２（ｓ、１Ｈ）７．６８（ｓ、１Ｈ）、７．３０〜７．３５（ｍ、１Ｈ）、７．２４〜７．２９（ｍ、１Ｈ）、７．１１〜７．１９（ｍ、２．５Ｈ）、７．０４〜７．０７（ｍ、０．５Ｈ）、５．６２（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、０．５Ｈ）、５．２４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、０．５Ｈ）、４．８７（ｄ、Ｊ＝１５．３Ｈｚ、０．５Ｈ）、４．７０（ｄ、Ｊ＝１５．８Ｈｚ、０．５Ｈ）、３．７９〜３．９８（ｍ、２Ｈ）、３．１８（ｍ、１Ｈ）、２．５５（ｓ、１．５Ｈ）、２．５４（ｓ、１．５Ｈ）、１．２０〜１．２９（ｍ、６Ｈ）、０．５３（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１．５Ｈ）、０．４７（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１．５Ｈ）。
【０８０５】
（実施例３４３）
【０８０６】
【化１９５】
0005543932.tif 000234
【０８０７】
（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［（２′−クロロ−５′−イソプロピル−４−ニトロビフェニル−２−イル）メチル］−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（２−ブロモ−５−ニトロベンジル）−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（９５０ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）のトルエン（５．２ｍＬ）：エタノール（２．６ｍＬ）：水（１．３ｍＬ）混合液中の溶液に、（２−クロロ−５−イソプロピルフェニル）ボロン酸（３２５ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１８８ｍｇ、１０ｍｏｌ％）および炭酸ナトリウム（３４６ｍｇ、３．２６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を８０℃油浴で１２時間加熱した。反応粗取得物を溶媒留去して乾固させた。得られた残留物を、水およびＥｔＯＡｃの混合物によって取った。合わせた有機抽出液をＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮して粗生成物を得て、それをＳｉＯ２（バイオテージ４０＋Ｓカートリッジ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、勾配）によって精製して、標題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ：６０１．１９（Ｍ＋１）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）回転異性体の１：１混合物；δ８．３１〜８．３０（ｍ、１Ｈ）、８．２４〜８．２８（ｍ、１Ｈ）、７．８５〜７．８９（ｍ、１Ｈ）、７．６８〜７．７６（ｍ、２Ｈ）、７．４２〜７．４８（ｍ、２Ｈ）、７．２６〜７．３０（ｍ、１Ｈ）、７．０４〜７．１１（ｍ、１Ｈ）、５．７４（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、０．５Ｈ）、５．５８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、０．５Ｈ）、４．９２（ｄ、Ｊ＝１５．８Ｈｚ、０．５Ｈ）、４．７６（ｄ、Ｊ＝１６．２Ｈｚ、０．５Ｈ）、３．９７〜４．０４（ｍ、１．５Ｈ）、３．８２（ｄｔ、Ｊ＝８．０、６．６Ｈｚ、０．５Ｈ）、２．８９〜２．９９（ｍ、１Ｈ）１．２２〜１．２９（ｍ、６Ｈ）、０．６０（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１．５Ｈ）、０．５２（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１．５Ｈ）。
【０８０８】
（実施例３４４）
【０８０９】
【化１９６】
0005543932.tif 000235
【０８１０】
（４Ｓ，５Ｒ）−３−［（４−アミノ−２′−クロロ−５′−イソプロピルビフェニル−２−イル）メチル］−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［（２′−クロロ−５′−イソプロピル−４−ニトロビフェニル−２−イル）メチル］−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（４２５ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液について、２０℃で６時間にわたり、Ｈ２（約０．２８ＭＰａ（４０ｐｓｉ）、パール振盪器）処理を行った。粗混合物をセライト（５２１）床で濾過した。濾液を減圧下に溶媒留去してガラス状物を得た。２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンによって展開を行う分取ＴＬＣプレート後に、標題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ：５７１．２２（Ｍ＋１）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）回転異性体の６：４混合物；δ７．８２〜７．８６（ｍ、１Ｈ）、７．６５〜７．７１（ｍ、２Ｈ）、７．３４〜７．３８（ｍ、１Ｈ）、７．１１〜７．１７（ｍ、２Ｈ）、７．０２〜７．０６（ｍ、１Ｈ）、６．７６〜６．８２（ｍ、１Ｈ）、６．６８〜６．７４（ｍ、１Ｈ）、５．５８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、０．４Ｈ）、５．５１（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、０．６Ｈ）、４．８２（ｄ、Ｊ＝１５．３Ｈｚ、０．６Ｈ）、４．７０（ｄ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ、０．４Ｈ）、３．６９〜４．００（ｍ、４Ｈ）、２．８４〜２．９４（ｍ、１Ｈ）、１．１９〜１．２８（ｍ、６Ｈ）、０．４５（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１．２Ｈ）、０．４０（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１．８Ｈ）。
【０８１１】
（実施例３４５）
【０８１２】
【化１９７】
0005543932.tif 000236
【０８１３】
（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［（４−ブロモ−２′−クロロ−５′−イソプロピルビフェニル−２−イル）メチル］−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
（４Ｓ，５Ｒ）−３−［（４−アミノ−２′−クロロ−５′−イソプロピルビフェニル−２−イル）メチル］−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（１００ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）のブロモホルム（０．５ｍＬ）および塩化メチレン（１ｍＬ）溶液に、亜硝酸ｔ−ブチル（２３μＬ、ｄ＝０．８６７、純度９０％、０．１９３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を５０℃で１時間攪拌した。少量サンプルは、反応の完結を示していた。反応粗取得物を、２枚の分取ＴＬＣプレートに乗せて塩化メチレンで溶離して、標題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ：６３５．８０（Ｍ＋１）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）回転異性体の６：４混合物；δ７．８４〜７．８８（ｍ、１Ｈ）、７．６７〜７．７４（ｍ、２Ｈ）、７．６０〜７．６３（ｍ、１Ｈ）、７．５１〜７．５７（ｍ、１Ｈ）、７．３８〜７．４２（ｍ、１Ｈ）、７．１９〜７．２３（ｍ、１Ｈ）、７．１１〜７．１６（ｍ、１Ｈ）、７．０９（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、０．６Ｈ）、７．０３（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、０．４Ｈ）、５．６６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、０．４Ｈ）、５．５５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、０．６Ｈ）、４．８６（ｄ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ、０．６Ｈ）、４．７０（ｄ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ、０．４Ｈ）、３．７７〜４．００（ｍ、２Ｈ）、２．８７〜２．９５（ｍ、１Ｈ）、１．２０〜１．２８（ｍ、６Ｈ）、０．５３（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１．２Ｈ）、０．４５（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１．８Ｈ）。
【０８１４】
（実施例３４６）
【０８１５】
【化１９８】
0005543932.tif 000237
【０８１６】
（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［（２′−クロロ−４−シクロプロピル−５′−イソプロピルビフェニル−２−イル）メチル］−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［（４−ブロモ−２′−クロロ−５′−イソプロピルビフェニル−２−イル）メチル］−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（２７ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１ｍＬ）溶液に、シクロプロピルボロン酸（９ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１０．４ｍｇ、３０ｍｏｌ％）および水酸化カリウム水溶液（４２μＬ、３Ｍ、３当量）を加えた。反応混合物を窒素でパージし、マイクロ波容器中で密閉した。反応容器について、１２０℃で２０分間マイクロ波照射を行った。粗混合物を水およびＥｔＯＡｃで後処理した。合わせた有機抽出液をＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮して粗生成物を得た。これを、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離を行う分取ＴＬＣプレートによって精製して標題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ：５９５．９９（Ｍ＋１）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）回転異性体の６：４混合物；δ７．８２〜７．８６（ｍ、１Ｈ）、７．６６〜７．７２（ｍ、２Ｈ）、７．３６〜７．４０（ｍ、１Ｈ）、７．２１〜７．２３（ｍ、０．５Ｈ）、７．１１〜７．１９（ｍ、３Ｈ）、７．０１〜７．０８（ｍ、１．５Ｈ）、５．５８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、０．４Ｈ）、５．５０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、０．６Ｈ）、４．８８（ｄ、Ｊ＝１５．１Ｈｚ、０．６Ｈ）、４．７１（ｄ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ、０．４Ｈ）、３．７６〜３．９５（ｍ、２Ｈ）、２．８４〜２．９５（ｍ、１Ｈ）、１．９２〜２．００（ｍ、１Ｈ）、１．１８〜１．２９（ｍ、６Ｈ）、１．００〜１．０７（ｍ、２Ｈ）、０．７１〜０．８２（ｍ、２Ｈ）、０．４７（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１．２Ｈ）、０．４２（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１．８Ｈ）。
【０８１７】
実施例９６に記載の手順に従って、表１８に挙げた化合物を（４Ｒ，５Ｒ）−５−［４′−フルオロ−５′−イソプロピル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）−ビフェニル−２−イル］−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オンから製造した。
【０８１８】
【表１８】
0005543932.tif 000238
0005543932.tif 000239
【０８１９】
（実施例３６０）
【０８２０】
【化１９９】
0005543932.tif 000240
【０８２１】
（４Ｒ，５Ｒ）−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−５−［５′−イソプロピル−２′−（トリフルオロメトキシ）−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
（４Ｒ，５Ｒ）−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−５−［２−ヨード−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン８０ｍｇのベンゼン（２ｍＬ）、水（１ｍＬ）およびエタノール（０．５ｍＬ）溶液に、５−イソプロピル−２−（トリフルオロメトキシ）フェニルボロン酸１００ｍｇ、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液０．１５ｍＬおよびＰｄ（ＰＰｈ３）４２１ｍｇを加えた。還流冷却管を取り付け、混合物を加熱して１００℃とした。混合物を１００℃で２４時間攪拌し、ＥｔＯＡｃ１０ｍＬおよび水１０ｍＬで希釈した。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ１０ｍＬで抽出した。合わせた有機相をブライン１０ｍＬで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。残留物を、１ＣＶの２％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、次に１０ＣＶかけて２％から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの直線勾配で溶離を行うバイオテージ・ホライズン２５Ｍカラムでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。生成物を同じ条件を用いて再度精製して、標題化合物を得た。質量スペクトラム（ＥＳＩ）６７４．４（Ｍ＋１）。
【０８２２】
上記の一般的手順に従って、表１９中の化合物を製造した。
【０８２３】
【表１９】
0005543932.tif 000241
0005543932.tif 000242
【０８２４】
（中間体２７）
【０８２５】
【化２００】
0005543932.tif 000243
【０８２６】
（４Ｒ，５Ｒ）−４−エチル−５−［２−ヨード−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン
段階Ａ：（４Ｓ）−４−ベンジル−３−ブチリル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
Ｓ−ベンジル−オキサゾリジノンのＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に−７８℃で、ｎ−ＢｕＬｉを約１分間かけて加え、次にブチリルクロライドを加えた。混合物を−７８℃で３０分間攪拌し、約３０分間かけて昇温させて室温とした。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液３ｍＬを加えることで、過剰の酸塩化物を処理し、溶媒の大半をロータリーエバポレータで除去した。残留物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液１７ｍＬおよびＣＨ２Ｃｌ２３０ｍＬで希釈した。相を分離し、水相をＣＨ２Ｃｌ２２０ｍＬで抽出した。合わせた有機抽出液を１Ｎ  ＮａＯＨ溶液２０ｍＬおよびブライン２０ｍＬで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残留物を、１ＣＶの２％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、次に１０ＣＶかけて２％から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの直線勾配で溶離を行うバイオテージ・ホライズン４０Ｍカラムでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。残留物を冷凍庫に終夜保存したところ、結晶化した。得られた固体をヘキサンで磨砕し、濾過し、高真空下に乾燥させた。質量スペクトラム（ＥＳＩ）１７８．２（Ｍ−Ｃ３Ｈ７ＣＯ）。
【０８２７】
段階Ｂ：（４Ｓ）−４−ベンジル−３−（（２Ｒ）−２−｛（Ｓ）−ヒドロキシ［２−ヨード−５−トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝ブタノイル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン
実施例９５段階Ａに記載の手順に従って、５′−イソプロピル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−カルボアルデヒド（実施例８０段階Ａ）および（４Ｓ）−４−ベンジル−３−ブチリル−１，３−オキサゾリジン−２−オンから標題化合物を製造した。質量スペクトラム（ＥＳＩ）５３０．１（Ｍ−ＯＨ）。
【０８２８】
段階Ｃ：（４Ｒ，５Ｒ）−４−エチル−５−［２−ヨード−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン
実施例９５段階Ｂに記載の手順に従って、（４Ｓ）−４−ベンジル−３−（（２Ｒ）−２−｛（Ｓ）−ヒドロキシ［２−ヨード−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝ブタノイル）−１，３−オキサゾリジン−２−オンから標題化合物を製造した。質量スペクトラム（ＥＳＩ）３８６．２（Ｍ＋１）。
【０８２９】
（中間体２８）
【０８３０】
【化２０１】
0005543932.tif 000244
【０８３１】
（４Ｒ，５Ｒ）−４−ベンジル−５−［２−ヨード−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン
段階Ａ：（４Ｓ）−４−ベンジル−３−（３−フェニルプロパノイル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン
中間体２７段階Ａに記載の手順に従って、標題化合物をＳ−ベンジル−オキサゾリジノンおよびヒドロシンナモイルクロライドから製造した。質量スペクトラム（ＥＳＩ）１７８．２（Ｍ−ＰｈＣ２Ｈ４ＣＯ）。
【０８３２】
段階Ｂ：（４Ｓ）−４−ベンジル−３−｛（２Ｒ，３Ｓ）−２−ベンジル−３−ヒドロキシ−３−［２−ヨード−５−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパノイル｝−１，３−オキサゾリジン−２−オン
実施例９５段階Ａに記載の手順に従って、標題化合物を５′−イソプロピル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−カルボアルデヒド（実施例８０、段階Ａ）および（４Ｓ）−４−ベンジル−３−（３−フェニルプロパノイル）−１，３−オキサゾリジン−２−オンから製造した。質量スペクトラム（ＥＳＩ）５９２．３（Ｍ−ＯＨ）。
【０８３３】
段階Ｃ：（４Ｒ，５Ｒ）−４−ベンジル−５−［２−ヨード−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン
に実施例９５段階Ｂ記載の手順に従って、標題化合物を（４Ｓ）−４−ベンジル−３−｛（２Ｒ，３Ｓ）−２−ベンジル−３−ヒドロキシ−３−［２−ヨード−５−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパノイル｝−１，３−オキサゾリジン−２−オンから製造した。質量スペクトラム（ＥＳＩ）４４８．２（Ｍ＋１）。
【０８３４】
上記の一般的手順に従って、表２０中の化合物を製造した。
【０８３５】
【表２０】
0005543932.tif 000245
【０８３６】
（実施例３７２）
（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−｛［４′−フルオロ−５′−イソプロピル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（実施例７３）製造の別途手順
実施例７３の化合物は、下記に示した手順によって製造することができる。
【０８３７】
【化２０２】
0005543932.tif 000246
【０８３８】
段階１：ボロン酸１およびアリールクロライド２のスズキカップリング反応
水１０．３リットルに固体Ｋ２ＣＯ３４．７１ｋｇを加えることで、３Ｍ  Ｋ２ＣＯ３溶液を調製する。冷却を行って、溶液を２０〜２５℃に維持する。ＴＨＦ（１２リットル）、アリールクロライド２（２．６９ｋｇ）および実施例７８で製造したボロン酸１（２．７４ｋｇ）を前記Ｋ２ＣＯ３に加え、次にＴＨＦ  １リットルで洗う。ＨＰＬＣ分析を用いて、１／２が１．００／１．００の比率であることを確認する。窒素ガスを７０分間吹き込むことで溶液を脱気する。触媒である１，１−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセンパラジウム・ジクロライド（４２ｇ）を固体として加え、次に脱気したＴＨＦで洗う（１．５リットル）。有機層は直ちに暗褐色となる。得られた二相混合物を、高攪拌しながら３６℃〜４０℃で熟成させる。ＨＰＬＣで変換が完了したことがわかったら（１５〜１８時間）、混合物を冷却して室温とし、水層を除去する。有機層に、ヘプタン（２５．６リットル）および水（２５．６リットル）を加え、層を分離する。有機層を水（１９リットル）で洗浄する。有機層を室温にてダルコ（Darco）ＫＢ−Ｂ  ６８０ｇで６０分間処理し、１０％ＴＨＦ／ヘプタン洗浄（約１５リットル）を用いてソルカ−フロックで濾過する。＜０．５体積％のＴＨＦが残るまで、約４５〜５０℃で溶媒をヘプタン（約３５リットル）に交換する。追加のヘプタンを加えて、総容量を約４５〜５０リットルとする。シード床が形成されない場合は、以前の実験から得られた結晶で溶液をシード処理する。スラリーをゆっくり冷却して室温とし、次に−１５℃とする。−１５℃で１〜２時間熟成させた後、上清のＬＣで上清中の生成物約２ｇ／リットルの損失が示されたら、スラリーを濾過し、生成物を冷ヘプタン（約２５リットル）で洗浄して、化合物３を得る。
【０８３９】
段階２：３の４への塩素化
１０℃に維持したビアリール３（３．４ｋｇ）のＤＭＦ（１７リットル）溶液に、塩化チオニル（９４０ｍＬ）を加え、混合物を昇温させて室温とした。ＨＰＬＣによって＞９９．８％変換が測定されるまで、混合物を熟成させた。水（３．４リットル）を加えた。シード結晶（１重量％）を加え、混合物をさらに３０分間熟成させてから、追加の水５．１リットルを約１時間かけてゆっくり加えた。固体を濾過し、最初に１：１ＤＭＦ：水２０リットル、次に水２０リットルで３回洗浄した。固体生成物４を、＜０．１重量％の水が残るまで２０℃で乾燥させた。
【０８４０】
段階３：化合物４による実施例１７の生成物のアルキル化による実施例７３の生成物の製造
実施例１７で製造したキラル中間体（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オンをＤＭＦに溶かし（３２．７リットル中２．８ｋｇ）、冷却して−１５℃とする。２．０Ｍ  ＮａＨＭＤＳ（３．９２リットル、１．０５当量）を１．５時間かけて加え、次にビアリールクロライド４（２．８ｋｇ）のＤＭＦ溶液を加えた。混合物を昇温させて＋１２℃とし、変換が完了するまで熟成させた。温度を終始１０℃〜２０℃に維持しながら、５Ｎ  ＨＣｌ（３．４リットル）を加え、次に１０％ＩＰＡＣ／ヘプタン１６リットルおよび水３４リットルを加えた。層を分離し、有機層を、１：１ＤＭＦ：水１４リットルで２回、次に水洗浄液１４リットルで２回洗浄した。有機層について収量のアッセイを行い、シリカゲル２．４ｋｇで濾過して、過剰のオキサゾリジノンを除去して＜０．５％とした。シリカを５％ＩＰＡＣ／ヘプタンで洗浄した。合わせた有機溶液を蒸留してＩＰＡＣを除去して＜１％とした。得られた温ヘプタン溶液を、１０重量％のシードが入った２０℃のヘプタン溶液にゆっくり移し入れた。そのスラリーを冷却して−２０℃とし、濾過した。フィルターケーキを冷ヘプタンで洗浄し、乾燥させて、最初に実施例７３で製造した化合物を得た。
【０８４１】
（中間体２９）
【０８４２】
【化２０３】
0005543932.tif 000247
【０８４３】
（４Ｒ，５Ｒ）−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−５−［２−ヨード−３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
発煙硝酸２ｍＬに０℃で、（４Ｒ，５Ｒ）−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−５−［２−ヨード−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オンを少量ずつ加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌し、加熱して７５℃として４時間経過させた。反応混合物を冷却し、水１０ｍＬおよびＥｔＯＡｃ１０ｍＬの混合物を高攪拌したものに滴下した。相を分離し、有機相を飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインそれぞれ１０ｍＬで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残留物を、１ＣＶの５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、次に１０ＣＶかけて５％から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの直線勾配で溶離を行うバイオテージ・ホライズン２５Ｓカラムでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。質量スペクトラム（ＥＳＩ）６４３（Ｍ＋１）。
【０８４４】
（実施例３７３）
【０８４５】
【化２０４】
0005543932.tif 000248
【０８４６】
（４Ｒ，５Ｒ）−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−５−［４′−フルオロ−５′−イソプロピル−２′−メトキシ−６−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
実施例８１に記載の手順に従って、（４Ｒ，５Ｒ）−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−５−［２−ヨード−３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−１−オン４８ｍｇおよび（４−フルオロ−５−イソプロピル−２−メトキシフェニル）ボロン酸（実施例７８）４８ｍｇから、２種類のアトロプ異性体を得て、それらを１ＣＶの５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、次に１０ＣＶかけて５％から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの直線勾配で溶離を行うバイオテージ・ホライズン２５Ｓカラムでのフラッシュクロマトグラフィーによって分離して、アトロプ異性体Ａ［質量スペクトラム（ＥＳＩ）６８３．４（Ｍ＋１）］およびアトロプ異性体Ｂ［質量スペクトラム（ＥＳＩ）６８３．３（Ｍ＋１）］を得た。
【０８４７】
（実施例３７４）
【０８４８】
【化２０５】
0005543932.tif 000249
【０８４９】
（４Ｒ，５Ｒ）−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−５−［４′−フルオロ−５′−イソプロピル−２′−メトキシ−６−ヨード−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（アトロプ異性体Ａ）
（４Ｒ，５Ｒ）−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−５−［４′−フルオロ−５′−イソプロピル−２′−メトキシ−６−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、アトロプ異性体Ａ（実施例３７３）１７ｍｇのＥｔＯＡｃ（１ｍＬ）溶液に、ＰｔＯ２（アダムズ触媒）５ｍｇを加えた。反応混合物にＨ２を流し、Ｈ２風船下で２時間攪拌したところ、その時点でＬＣ／ＭＳ分析によってほとんどがニトロソ生成物であることが示された。反応混合物をセライトで濾過し、多量のＥｔＯＡｃで洗浄し、濾液を濃縮し、再度終夜にわたって反応条件に曝露した。反応混合物をセライトで濾過し、多量のＥｔＯＡｃで洗浄し、濾液を濃縮した。残留物をＣＨ２Ｉ２０．５ｍＬに溶かし、亜硝酸ｔ−ブチル６μＬを加えた。反応混合物を８０℃で１．５時間攪拌した。反応混合物を、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離を行う１０００μＭプレートでの分取薄層クロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。質量スペクトラム（ＥＳＩ）７６４．３（Ｍ＋１）。
【０８５０】
（実施例３７５）
【０８５１】
【化２０６】
0005543932.tif 000250
【０８５２】
（４Ｒ，５Ｒ）−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−５−［４′−フルオロ−５′−イソプロピル−２′−メトキシ−６−ヨード−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（アトロプ異性体Ｂ）
（４Ｒ，５Ｒ）−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−５−［２−ヨード−３−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（中間体３０）７０ｍｇのＥｔＯＨ（１ｍＬ）溶液に、ＳｎＣｌ２１２４ｍｇを加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌し、追加のＳｎＣｌ２６０ｍｇを加え、混合物を加熱して８０℃とし、終夜攪拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をＣＨ２Ｃｌ２１０ｍＬと１Ｎ  ＮａＯＨ  １０ｍＬとの間で分配した。水相をＣＨ２Ｃｌ２１０ｍＬで２回抽出し、合わせた有機層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。実施例８１に記載の手順に従って、前記還元からの残留物および（４−フルオロ−５−イソプロピル−２−メトキシフェニル）ボロン酸（実施例７８）７０ｍｇから、相当するビフェニル化合物をアトロプ異性体の混合物として得た。この混合物をＣＨ２Ｉ２０．５ｍＬに溶かし、亜硝酸ｔ−ブチル１４μＬを加えた。反応混合物を８０℃で１．５時間攪拌し、冷却し、１０００μＭ薄層クロマトグラフィープレート２枚に直接加え、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離を行って、ほぼ等量の標題化合物のアトロプ異性体ＡおよびＢを得た。質量スペクトラム（ＥＳＩ）７６４．２（Ｍ＋１）。
【０８５３】
（中間体３１）
【０８５４】
【化２０７】
0005543932.tif 000251
【０８５５】
４′−フルオロ−５′−イソプロピル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−カルボアルデヒド
実施例８１に記載の手順に従って、２−ヨード−５−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（実施例８０、段階Ａ）２００ｍｇおよび（４−フルオロ−５−イソプロピル−２−メトキシフェニル）ボロン酸（実施例７８）１７０ｍｇから標題化合物を得た。質量スペクトラム（ＥＳＩ）３４１．３（Ｍ＋１）。
【０８５６】
（中間体３２）
【０８５７】
【化２０８】
0005543932.tif 000252
【０８５８】
５−［４′−フルオロ−５′−イソプロピル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］−１−（４−メトキシベンジル）イミダゾリジン−２−オン
段階Ａ：［４′−フルオロ−５′−イソプロピル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］［（４−メトキシベンジル）アミノ］アセトニトリル
４′−フルオロ−５′−イソプロピル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−カルボアルデヒド（中間体３１）２０３ｍｇのＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）溶液に、ＴＭＳＣＮ１００μＬおよび次にＺｎＩ２１ｍｇを加えた。混合物を室温で３０分間攪拌した。ｐ−メトキシベンジルアミン（１５７μＬ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）溶液を加え、混合物を１．５時間加熱還流した。反応混合物を冷却し、濃縮した。残留物を、１ＣＶの２％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、次に１０ＣＶかけて２％から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの直線勾配で溶離を行うバイオテージ・ホライズン２５Ｍカラムでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。質量スペクトラム（ＥＳＩ）４８７．２（Ｍ＋１）。
【０８５９】
段階Ｂ：５−［４′−フルオロ−５′−イソプロピル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］−１−（４−メトキシベンジル）イミダゾリジン−２−オン
［４′−フルオロ−５′−イソプロピル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］［（４−メトキシベンジル）アミノ］アセトニトリル１００ｍｇのＴＨＦ（４ｍＬ）溶液に０℃で、１Ｍ  ＬｉＡｌＨ４のＥｔ２Ｏ溶液６２０μＬを加えた。冷却浴を外し、混合物を室温で４５分間攪拌した。混合物を再度冷却して０℃とし、水２４μＬ、１５％ＮａＯＨ水溶液２４μＬおよび水６０μＬを滴下することで注意深く反応停止した。固体を濾過し、多量のＥｔ２Ｏで洗浄し、濾液を濃縮した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２２ｍＬに溶かし、冷却して０℃とした。トリエチルアミン（５５μＬ）、次にトリホスゲン（３２ｍｇ）を加えた。混合物を０℃で４５分間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ１０ｍＬと水１０ｍＬとの間で分配した。水溶液をＥｔＯＡｃ１０ｍＬで抽出し、合わせた有機層をブライン１０ｍＬで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残留物を、１ＣＶの１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、次に１０ＣＶかけて１５％から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの直線勾配で溶離を行うバイオテージ・ホライズン２５Ｓカラムでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。質量スペクトラム（ＥＳＩ）５１７．３（Ｍ＋１）。
【０８６０】
（実施例３７６）
【０８６１】
【化２０９】
0005543932.tif 000253
【０８６２】
１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−４−［４′−フルオロ−５′−イソプロピル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］イミダゾリジン−２−オン
段階Ａ：１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−４−［４′−フルオロ−５′−イソプロピル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］−３−（４−メトキシベンジル）イミダゾリジン−２−オン
５−［４′−フルオロ−５′−イソプロピル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］−１−（４−メトキシベンジル）イミダゾリジン−２−オン（中間体３２）１９ｍｇのＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に０℃で、ＮａＨ（オイル中６０％分散品）３ｍｇを加えた。溶液を０℃で１０分間攪拌し、３，５−ビストリフルオロメチルベンジルブロマイド８μＬを加え、混合物を０℃で３時間攪拌した。反応混合物を、水１滴で反応停止し、濾過し、逆相ＨＰＬＣ［ウォーターズ（Waters）ＸＴｅｒｒａＣ８  １９×５０ｍｍカラム、２０ｍＬ／分にて、５．１５分かけて９０％水（０．１％ＴＦＡ）から１００％アセトニトリル（０．１％ＴＦＡ）、１．４５分間保持、次に０．５分間かけて９０％水に戻す溶離］によって精製して、標題化合物を得た。質量スペクトラム（ＥＳＩ）７４３．２（Ｍ＋１）。
【０８６３】
段階Ｂ：１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−４−［４′−フルオロ−５′−イソプロピル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］イミダゾリジン−２−オン
１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−４−［４′−フルオロ−５′−イソプロピル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］−３−（４−メトキシベンジル）イミダゾリジン−２−オン１５ｍｇのＴＦＡ（０．５ｍＬ）溶液を、室温で終夜攪拌した。反応混合物を濃縮し、逆相ＨＰＬＣ［ウォーターズＸＴｅｒｒａＣ８  １９×２５ｍｍカラム、２０ｍＬ／分にて、５．１５分かけて９０％水（０．１％ＴＦＡ）から１００％アセトニトリル（０．１％ＴＦＡ）、１．４５分間保持、次に０．５分間かけて９０％水に戻す溶離］によって精製して、標題化合物を得た。質量スペクトラム（ＥＳＩ）６２３．４（Ｍ＋１）。
【０８６４】
（実施例３７７）
【０８６５】
【化２１０】
0005543932.tif 000254
【０８６６】
１−ベンジル−４−［４′−フルオロ−５′−イソプロピル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］イミダゾリジン−２−オン
段階Ａ：１−ベンジル−４−［４′−フルオロ−５′−イソプロピル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］−３−（４−メトキシベンジル）イミダゾリジン−２−オン
実施例３７９段階Ａに記載の手順に従って、５−［４′−フルオロ−５′−イソプロピル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］−１−（４−メトキシベンジル）イミダゾリジン−２−オン（中間体３２）３１ｍｇおよび臭化ベンジル９μＬから標題化合物を得た。質量スペクトラム（ＥＳＩ）６０７．５（Ｍ＋１）。
【０８６７】
段階Ｂ：１−ベンジル−４−［４′−フルオロ−５′−イソプロピル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］イミダゾリジン−２−オン
実施例３７９段階Ｂに記載の手順に従って、１−ベンジル−４−［４′−フルオロ−５′−イソプロピル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］−３−（４−メトキシベンジル）イミダゾリジン−２−オン５ｍｇから標題化合物を得た。質量スペクトラム（ＥＳＩ）４８７．４（Ｍ＋１）。