(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１８９】
0005460858.tif 000196
［式中、
Ｌは、−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−ＮＨ−又は−ＣＨ＝ＣＨ−であり；
Ｘは、Ｎ−Ｒ５であり、ＹはＮであるか、又は、ＸはＮであり、ＹはＮ−Ｒ６であり；
Ｒ１は、
ｉ）低級アルキル、
ｉｉ）１〜５個のハロゲン原子で置換された低級アルキル、
ｉｉｉ）アリール、
ｉｖ）アミノ、アミノ−低級アルキル、シアノ、シアノ−低級アルキル、ハロゲン、ハロゲン−低級アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン−低級アルコキシ、（低級アルキル、低級アルキル）Ｎ−、（低級アルキル、Ｈ）Ｎ−、Ｎ（低級アルキル、低級アルキル）−低級アルキル、Ｎ（低級アルキル、Ｈ）−低級アルキル、ニトロ、低級アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、カルボキシ、カルボキシ−低級アルキル、低級アルキル−ＣＯＯ−低級アルキル、ＣＯＯ−低級アルキル、ＣＯ−Ｎ（低級アルキル、Ｈ）−低級アルキル、ＣＯ−Ｎ（低級アルキル、低級アルキル）−低級アルキル、ＣＯ−ＮＨ２−低級アルキル及び低級アルキル−ＣＯ−から独立に選択される１〜４個の置換基で置換されたアリール、
ｖ）ヘテロアリール、
ｖｉ）アミノ、アミノ−低級アルキル、シアノ、シアノ−低級アルキル、ハロゲン、ハロゲン−低級アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン−低級アルコキシ、（低級アルキル、低級アルキル）Ｎ−、（低級アルキル、Ｈ）Ｎ−、Ｎ（低級アルキル、低級アルキル）−低級アルキル、Ｎ（低級アルキル、Ｈ）−低級アルキル、ニトロ、低級アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、カルボキシ、カルボキシ−低級アルキル、低級アルキル−ＣＯＯ−低級アルキル、低級アルキル−ＣＯＯ−、ＣＯ−Ｎ（低級アルキル、Ｈ）−低級アルキル、ＣＯ−Ｎ（低級アルキル、低級アルキル）−低級アルキル、ＣＯ−ＮＨ２−低級アルキル及び低級アルキル−ＣＯ−から独立に選択される１〜４個の置換基で置換されたヘテロアリール、及び、
ｖｉｉ）ヘテロシクリルからなる群より選択され；
Ｒ２は、Ｈ、低級アルキル又はハロゲン及びヒドロキシから独立に選択される１〜５個の置換基で置換された低級アルキルであり；
Ｒ３は、
ｉ）Ｈ、
ｉｉ）低級アルキル、
ｉｉｉ）アセトアミジル、アセチル、アセチルアミノ、アミド、アミノ、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、ハロゲン、ハロゲン−低級アルコキシ、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、（低級アルキル、低級アルキル）Ｎ−、（低級アルキル、Ｈ）Ｎ−、ニトロ及び低級アルキル−Ｓ（Ｏ）２−から独立に選択される１〜５個の置換基で置換された低級アルキル、
ｉｖ）ヘテロアリール、
ｖ）アミノ、アミノ−低級アルキル、シアノ、シアノ−低級アルキル、ハロゲン、ハロゲン−低級アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン−低級アルコキシ、（低級アルキル、低級アルキル）Ｎ−、（低級アルキル、Ｈ）Ｎ−、Ｎ（低級アルキル、低級アルキル）−低級アルキル、Ｎ（低級アルキル、Ｈ）−低級アルキル、ニトロ、低級アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、カルボキシ、カルボキシ−低級アルキル、低級アルキル−ＣＯＯ−低級アルキル、低級アルキル−ＣＯＯ−、ＣＯ−Ｎ（低級アルキル、Ｈ）−低級アルキル、ＣＯ−Ｎ（低級アルキル、低級アルキル）−低級アルキル、ＣＯ−ＮＨ２−低級アルキル及び低級アルキル−ＣＯ−から独立に選択される１〜４個の置換基で置換されたヘテロアリール、
ｖｉ）シクロアルキル、
ｖｉｉ）ハロゲン及びヒドロキシから独立に選択される１〜４個の置換基で置換されたシクロアルキル、
ｖｉｉｉ）ヘテロシクリル、
ｉｘ）ハロゲン及び低級アルキルから独立に選択される１〜４個の置換基で置換されたヘテロシクリル、及び、
ｘ）−ＮＲ７Ｒ８からなる群より選択され；
Ｒ４は、Ｈ、低級アルキル又は１〜５個のハロゲン原子で置換された低級アルキルであるか；
あるいは、Ｒ３及びＲ４が、これらが結合する窒素と一緒になって、ヘテロシクリル又はアミノ、アミノ−低級アルキル、シアノ、シアノ−低級アルキル、ハロゲン、ハロゲン−低級アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン−低級アルコキシ、（低級アルキル、低級アルキル）Ｎ−、（低級アルキル、Ｈ）Ｎ−、Ｎ（低級アルキル、低級アルキル）−低級アルキル、Ｎ（低級アルキル、Ｈ）−低級アルキル、ニトロ、低級アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、カルボキシ、カルボキシ−低級アルキル、低級アルキル−ＣＯＯ−低級アルキル、低級アルキル−ＣＯＯ−、ＣＯ−Ｎ（低級アルキル、Ｈ）−低級アルキル、ＣＯ−Ｎ（低級アルキル、低級アルキル）−低級アルキル、ＣＯ−ＮＨ２−低級アルキル及び低級アルキル−ＣＯ−から独立に選択される１〜４個の置換基で置換されたヘテロシクリルを形成し；
Ｒ５は、Ｈ又は低級アルキルであり；
Ｒ６は、Ｈ又は低級アルキルであり；
Ｒ７は、低級アルキルであり；
Ｒ８は、低級アルキルである］
で示される化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項２】
Ｌが、−ＣＨ２−Ｏ−又は−ＣＨ＝ＣＨ−であり；
Ｘが、Ｎ−Ｒ５であり、ＹがＮであるか、又は、ＸがＮであり、ＹがＮ−Ｒ６であり；
Ｒ１が、
ｉ）低級アルキル、
ｉｉ）１〜５個のハロゲン原子で置換された低級アルキル、
ｉｉｉ）アリール、
ｉｖ）アミノ、アミノ−低級アルキル、シアノ、シアノ−低級アルキル、ハロゲン、ハロゲン−低級アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン−低級アルコキシ、（低級アルキル、低級アルキル）Ｎ−、（低級アルキル、Ｈ）Ｎ−、Ｎ（低級アルキル、低級アルキル）−低級アルキル、Ｎ（低級アルキル、Ｈ）−低級アルキル、ニトロ、低級アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、カルボキシ、カルボキシ−低級アルキル、低級アルキル−ＣＯＯ−低級アルキル、ＣＯＯ−低級アルキル、ＣＯ−Ｎ（低級アルキル、Ｈ）−低級アルキル、ＣＯ−Ｎ（低級アルキル、低級アルキル）−低級アルキル、ＣＯ−ＮＨ２−低級アルキル及び低級アルキル−ＣＯ−から独立に選択される１〜４個の置換基で置換されたアリール、
ｖ）ヘテロアリール、
ｖｉ）アミノ、アミノ−低級アルキル、シアノ、シアノ−低級アルキル、ハロゲン、ハロゲン−低級アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン−低級アルコキシ、（低級アルキル、低級アルキル）Ｎ−、（低級アルキル、Ｈ）Ｎ−、Ｎ（低級アルキル、低級アルキル）−低級アルキル、Ｎ（低級アルキル、Ｈ）−低級アルキル、ニトロ、低級アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、カルボキシ、カルボキシ−低級アルキル、低級アルキル−ＣＯＯ−低級アルキル、低級アルキル−ＣＯＯ−、ＣＯ−Ｎ（低級アルキル、Ｈ）−低級アルキル、ＣＯ−Ｎ（低級アルキル、低級アルキル）−低級アルキル、ＣＯ−ＮＨ２−低級アルキル及び低級アルキル−ＣＯ−から独立に選択される１〜４個の置換基で置換されたヘテロアリール、及び、
ｖｉｉ）ヘテロシクリルからなる群より選択され；
Ｒ２が、Ｈ、低級アルキル又はハロゲン及びヒドロキシから独立に選択される１〜５個の置換基で置換された低級アルキルであり；
Ｒ３が、
ｉ）Ｈ、
ｉｉ）低級アルキル、
ｉｉｉ）アセトアミジル、アセチル、アセチルアミノ、アミド、アミノ、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、ハロゲン、ハロゲン−低級アルコキシ、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、（低級アルキル、低級アルキル）Ｎ−、（低級アルキル、Ｈ）Ｎ−、ニトロ及び低級アルキル−Ｓ（Ｏ）２−から独立に選択される１〜５個の置換基で置換された低級アルキル、
ｉｖ）ヘテロアリール、
ｖ）アミノ、アミノ−低級アルキル、シアノ、シアノ−低級アルキル、ハロゲン、ハロゲン−低級アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン−低級アルコキシ、（低級アルキル、低級アルキル）Ｎ−、（低級アルキル、Ｈ）Ｎ−、Ｎ（低級アルキル、低級アルキル）−低級アルキル、Ｎ（低級アルキル、Ｈ）−低級アルキル、ニトロ、低級アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、カルボキシ、カルボキシ−低級アルキル、低級アルキル−ＣＯＯ−低級アルキル、低級アルキル−ＣＯＯ−、ＣＯ−Ｎ（低級アルキル、Ｈ）−低級アルキル、ＣＯ−Ｎ（低級アルキル、低級アルキル）−低級アルキル、ＣＯ−ＮＨ２−低級アルキル及び低級アルキル−ＣＯ−から独立に選択される１〜４個の置換基で置換されたヘテロアリール、
ｖｉ）シクロアルキル、
ｖｉｉ）ハロゲン及びヒドロキシから独立に選択される１〜４個の置換基で置換されたシクロアルキル、
ｖｉｉｉ）ヘテロシクリル、
ｉｘ）ハロゲン及び低級アルキルから独立に選択される１〜４個の置換基で置換されたヘテロシクリル、及び、
ｘ）−ＮＲ７Ｒ８からなる群より選択され；
Ｒ４が、Ｈ、低級アルキル又は１〜５個のハロゲン原子で置換された低級アルキルであるか；
あるいは、Ｒ３及びＲ４が、これらが結合する窒素と一緒になって、ヘテロシクリル又はアミノ、アミノ−低級アルキル、シアノ、シアノ−低級アルキル、ハロゲン、ハロゲン−低級アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン−低級アルコキシ、（低級アルキル、低級アルキル）Ｎ−、（低級アルキル、Ｈ）Ｎ−、Ｎ（低級アルキル、低級アルキル）−低級アルキル、Ｎ（低級アルキル、Ｈ）−低級アルキル、ニトロ、低級アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、カルボキシ、カルボキシ−低級アルキル、低級アルキル−ＣＯＯ−低級アルキル、低級アルキル−ＣＯＯ−、ＣＯ−Ｎ（低級アルキル、Ｈ）−低級アルキル、ＣＯ−Ｎ（低級アルキル、低級アルキル）−低級アルキル、ＣＯ−ＮＨ２−低級アルキル及び低級アルキル−ＣＯ−から独立に選択される１〜４個の置換基で置換されたヘテロシクリルを形成し；
Ｒ５が、Ｈ又は低級アルキルであり；
Ｒ６が、Ｈ又は低級アルキルであり；
Ｒ７が、低級アルキルであり；
Ｒ８が、低級アルキルである、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項３】
Ｒ１が、低級アルキル、アリール、１〜２個のハロゲン原子で置換されたアリール、ヘテロアリール、１〜２個のハロゲン原子で置換されたヘテロアリール又はヘテロシクリルである、請求項１〜２のいずれかに記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、フェニル、クロロ−フェニル、フルオロ−フェニル、ピリジニル又はフルオロ−ピリジニルである、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２が、Ｈ、低級アルキル又はヒドロキシ−低級アルキルである、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２が、Ｈ、メチル又はヒドロキシ−メチルである、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ３及びＲ４が、これらが結合する窒素と一緒になって、ヘテロシクリル又はハロゲン及びヒドロキシから独立に選択される１〜４個の置換基で置換されたヘテロシクリルを形成する、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ３及びＲ４が、これらが結合する窒素と一緒になって、２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．３］ヘプチルを形成する、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ４がＨである、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ３が、
ｉ）Ｈ、
ｉｉ）低級アルキル、
ｉｉｉ）アセチルアミノ、シクロアルキル、ハロゲン、ヘテロシクリル、ヒドロキシ及び低級アルコキシから独立に選択される１〜５個の置換基で置換された低級アルキル、
ｉｖ）ハロゲン及び低級アルキルから独立に選択される１〜４個の置換基で置換されたヘテロアリール、
ｖ）シクロアルキル、
ｖｉ）１〜４個のヒドロキシ基で置換されたシクロアルキル、
ｖｉｉ）ヘテロシクリル、
ｖｉｉｉ）１〜４個の低級アルキルで置換されたヘテロシクリル、又は、
ｘｉ）−Ｎ（低級アルキル）２である、請求項１〜６及び９のいずれかに記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ３が、１−オキセタニル−エチル、２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル、イソプロピル、モルホリノ、テトラヒドロフリル又はテトラヒドロピリルである、請求項１〜６及び９〜１０のいずれかに記載の化合物。
【請求項１２】
化合物が、
［５−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン、
５−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸イソプロピルアミド、
５−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド、
５−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−アミド、
５−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸Ｎ’，Ｎ’−ジメチル−ヒドラジド、
５−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド、
５−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸アミド、
５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸モルホリン−４−イルアミド、
５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド、
５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピロリジン−１−イルアミド、
５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸Ｎ’，Ｎ’−ジメチル−ヒドラジド、
５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸イソプロピルアミド、
５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド、
５−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸イソプロピルアミド、
５−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド、
５−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−アミド、
５−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミド、
５−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−アミド、
５−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸tert−ブチルアミド、
５−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド、
５−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸イソプロピルアミド、
５−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸Ｎ’，Ｎ’−ジメチル−ヒドラジド、
５−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸モルホリン−４−イルアミド、
５−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピロリジン−１−イルアミド、
５−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸モルホリン−４−イルアミド、
５−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド、
５−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−アミド、
５−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−アミド、
５−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチル）−アミド、
５−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−アミド、
５−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミド、
５−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸イソプロピルアミド、
５−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド、
（Ｓ）−３−（（３−ブチル−５−メチルイソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、
（Ｒ）−３−（（３−ブチル−５−メチルイソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、
［５−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン、
５−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２，２−ジメチル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド、
５−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸Ｎ’，Ｎ’−ジメチル−ヒドラジド、
５−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸モルホリン−４−イルアミド、
５−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピロリジン−１−イルアミド、
５−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド、
２−メチル−５−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド、
２−メチル−５−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−アミド、
２−メチル−５−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド、
２−メチル−５−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸アミド、
２−メチル−５−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸イソプロピルアミド、
２−メチル−５−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸Ｎ’，Ｎ’−ジメチル−ヒドラジド，
５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸Ｎ’，Ｎ’−ジメチル−ヒドラジド、
５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド、
５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸モルホリン−４−イルアミド、
５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピロリジン−１−イルアミド、
５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸イソプロピルアミド、
５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド、
５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸アミド、
５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド、
５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル）−アミド、
５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミド、
５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（３−メチル−オキセタン−３−イル）−アミド、
５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、
５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−メトキシ−エチル）−アミド、
５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（１−ヒドロキシ−シクロプロピルメチル）−アミド、
５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド、
５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド、
５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−アセチルアミノ−エチル）−アミド、
５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド、
５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−アミド、
５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（（Ｓ又はＲ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、
５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（（Ｒ又はＳ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、
５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（（Ｒ又はＳ）−１−ヒドロキシメチル−プロピル）−アミド、
５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（（Ｓ又はＲ）−１−ヒドロキシメチル−プロピル）−アミド、
｛５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−（３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−イル）−メタノン、
５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−アミド、
５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロペンチル）−アミド、
５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−シクロペンチル）−アミド、
５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−シクロペンチル）−アミド、
５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロペンチル）−アミド、
５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−アミド、
５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−アミド、
５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−アミド、
５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−アミド、
｛５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−（２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．３］ヘプタ−６−イル）−メタノン、
２−メチル−５−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸イソプロピルアミド、
２−メチル−５−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド、
２−メチル−５−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−アミド、
５−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−アミド、
５−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸Ｎ’，Ｎ’−ジメチル−ヒドラジド、
５−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド、
５−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド、
５−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド、
５−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸イソプロピルアミド、
５−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−アミド、
５−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド、
５−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−アミド、
２−メチル−５−［５−メチル−３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド、
５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド、
５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸イソプロピルアミド、
５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸アミド、
５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミド、
５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−アミド、
５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド、
５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−アミド、
５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（３−メチル−オキセタン−３−イル）−アミド、
｛５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−（２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．３］ヘプタ−６−イル）−メタノン、
５−［３−（４−クロロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸イソプロピルアミド、
５−［３−（４−クロロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド、
５−［３−（４−クロロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸アミド、
５−［３−（４−クロロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミド、
５−［３−（４−クロロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−アミド、
５−［３−（４−クロロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸シクロプロピルアミド、
５−［３−（４−クロロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル）−アミド、
５−［３−（４−クロロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド、
５−［３−（４−クロロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（３−メチル−オキセタン−３−イル）−アミド、
｛５−［３−（４−クロロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−（２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．３］ヘプタ−６−イル）−メタノン、
５−［３−（４−クロロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−アミド、
｛５−［３−（４−クロロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
５−（３−ブチル−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミド、
５−（３−ブチル−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸シクロブチルアミド、
１−メチル−５−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−アミド、
１−メチル−５−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸イソプロピルアミド、
１−メチル−５−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド、
５−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−アミド、
５−［（Ｅ）−２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−ビニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸イソプロピルアミド、
５−［（Ｚ）−２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−ビニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸イソプロピルアミド、
５−｛（Ｚ）−２−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−ビニル｝−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸イソプロピルアミド、
５−｛（Ｚ）−２−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−ビニル｝−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−アミド、
５−｛（Ｅ）−２−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−ビニル｝−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸イソプロピルアミド、
５−｛（Ｅ）−２−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−ビニル｝−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルアミド、
５−｛（Ｅ）−２−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−ビニル｝−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−アミド、
５−｛（Ｅ）−２−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−ビニル｝−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド、
５−｛（Ｅ）−２−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−ビニル｝−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸アミド、
（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−（５−｛（Ｅ）−２−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−ビニル｝−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−メタノン、
５−｛（Ｅ）−２−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−ビニル｝−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミド、
（５−｛（Ｅ）−２−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−ビニル｝−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−モルホリン−４−イル−メタノン、
５−｛（Ｅ）−２−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−ビニル｝−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−アミド、
（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−（５−｛（Ｅ）−２−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−ビニル｝−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−メタノン、
（５−｛（Ｅ）−２−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−ビニル｝−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−モルホリン−４−イル−メタノン、
５−｛（Ｅ）−２−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−ビニル｝−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミド、
５−｛（Ｅ）−２−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−ビニル｝−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸イソプロピルアミド、
（５−｛（Ｅ）−２−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−ビニル｝−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−（２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．３］ヘプタ−６−イル）−メタノン、
５−｛（Ｅ）−２−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−ビニル｝−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド、
（５−｛（Ｅ）−２−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−ビニル｝−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−（２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．３］ヘプタ−６−イル）−メタノン、
５−｛（Ｅ）−２−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−ビニル｝−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド、
５−｛（Ｅ）−２−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−ビニル｝−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−アミド、
５−｛（Ｅ）−２−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−ビニル｝−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−アミド、
５−｛（Ｅ）−２−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−ビニル｝−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルアミド、
５−｛（Ｅ）−２−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−ビニル｝−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸アミド、
５−｛（Ｅ）−２−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−ビニル｝−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド、
５−｛［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメチル］−アミノ｝−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−アミド、
５−｛［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメチル］−アミノ｝−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸アミド、
５−｛［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメチル］−アミノ｝−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミド、
５−｛［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメチル］−アミノ｝−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド、
５−｛［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメチル］−アミノ｝−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（３−メチル−オキセタン−３−イル）−アミド、
（５−｛［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメチル］−アミノ｝−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−（２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．３］ヘプタ−６−イル）−メタノン、
５−｛［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメチル］−アミノ｝−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−アミド、
５−｛［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメチル］−アミノ｝−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸イソプロピルアミド、
５−｛［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメチル］−アミノ｝−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−アミド、
５−｛［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメチル］−アミノ｝−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸アミド、
５−｛［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメチル］−アミノ｝−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸イソプロピルアミド、
５−｛［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメチル］−アミノ｝−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルアミド、
５−｛［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメチル］−アミノ｝−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド、
５−｛［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメチル］−アミノ｝−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−アミド、
（５−｛［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメチル］−アミノ｝−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−（２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．３］ヘプタ−６−イル）−メタノン、
Ｎ−イソプロピル−１−メチル−３−（（５−メチル−３−（ピリジン−２−イル）イソオキサゾール−４−イル）メチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、
２−メチル−５−［（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメチル）−アミノ］−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド、
１−メチル−３−（（５−メチル−３−（ピリジン−２−イル）イソオキサゾール−４−イル）メチルアミノ）−Ｎ−モルホリノ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、
１−メチル−３−（（５−メチル−３−（ピリジン−２−イル）イソオキサゾール−４−イル）メチルアミノ）−Ｎ−（３−メチルオキセタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、
３−（（３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−５−メチルイソオキサゾール−４−イル）メチルアミノ）−Ｎ−イソプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、
３−（（３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−５−メチルイソオキサゾール−４−イル）メチルアミノ）−１−メチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、
Ｎ−シクロプロピル−３−（（３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−５−メチルイソオキサゾール−４−イル）メチルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−３−（（３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−５−メチルイソオキサゾール−４−イル）メチルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、
３−（（３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−５−メチルイソオキサゾール−４−イル）メチルアミノ）−１−メチル−Ｎ−（３−メチルオキセタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、及び
（３−（（３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−５−メチルイソオキサゾール−４−イル）メチルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）メタノン、
からなる群より選択される、請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項１３】
化合物が、
２−メチル−５−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド、
５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸モルホリン−４−イルアミド、
｛５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−（２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．３］ヘプタ−６−イル）−メタノン、
２−メチル−５−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド、
５−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド、
５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド、
５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸イソプロピルアミド、
５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−アミド、
５−［３−（４−クロロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド、
５−［３−（４−クロロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（３−メチル−オキセタン−３−イル）−アミド、
｛５−［３−（４−クロロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−（２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．３］ヘプタ−６−イル）−メタノン、
５−［３−（４−クロロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−アミド、
５−｛［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメチル］−アミノ｝−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−アミド、
５−｛［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメチル］−アミノ｝−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド、
５−｛［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメチル］−アミノ｝−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（３−メチル−オキセタン−３−イル）−アミド、
２−メチル−５−［（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメチル）−アミノ］−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド、
１−メチル−３−（（５−メチル−３−（ピリジン−２−イル）イソオキサゾール−４−イル）メチルアミノ）−Ｎ−モルホリノ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、
３−（（３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−５−メチルイソオキサゾール−４−イル）メチルアミノ）−１−メチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、及び
３−（（３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−５−メチルイソオキサゾール−４−イル）メチルアミノ）−１−メチル−Ｎ−（３−メチルオキセタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、
からなる群より選択される、請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項１４】
請求項１〜１３のいずれかに記載の式（Ｉ）で示される化合物を調製するための方法であって、式Ｒ３Ｒ４ＮＨ（ＩＩ）で示される化合物を式（ＩＩＩ）：
【化１９０】
0005460858.tif 000197
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ、Ｙ及びＬは、請求項１に記載されるとおりであり、Ｒは、低級アルキル又はＨである］
で示される化合物と反応させることを含む方法。
【請求項１５】
請求項１４に記載の方法により調製される場合の、請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物。
【請求項１６】
治療的に許容しうる物質として使用するための、請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物。
【請求項１７】
ＧＡＢＡ  Ａα５受容体に関連する疾患及び障害の治療的及び／又は予防的処置のための治療活性物質として使用するための、請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物。
【請求項１８】
活性成分としての請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物、並びに、薬学的に許容しうる担体及び／又は薬学的に許容しうる補助物質を含む医薬組成物。
【請求項１９】
ＧＡＢＡ  Ａα５受容体に関連する疾患及び障害の治療的及び／又は予防的処置のための医薬を製造するための、請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項２０】
急性神経障害、慢性神経障害、認知障害、アルツハイマー病、記憶障害、統合失調症、統合失調症の陽性、陰性及び／又は認知症状、双極性障害、自閉症、ダウン症、神経線維腫症Ｉ型、睡眠障害、概日リズム障害、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ＡＩＤＳ誘発認知症、精神病性障害、物質誘発性精神病性障害、不安障害、全般性不安障害、パニック障害、妄想性障害、強迫性障害、急性ストレス障害、薬物中毒、運動障害、パーキンソン病、レストレスレッグス症候群、認知欠陥障害、多発梗塞性認知症、気分障害、鬱病、神経精神症状、精神病、注意欠陥多動性障害、神経因性疼痛、脳卒中並びに注意障害の治療的及び／又は予防的処置のための医薬を製造するための、又は向知性薬の調製のための、請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＧＡＢＡ  Ａα５受容体に対して親和性及び選択性を示すイソオキサゾール−ピラゾール誘導体、その製造、これらを含有する医薬組成物並びに医薬としてのその使用に関するものである。
【０００２】
技術分野
特に、本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
0005460858.tif 000002
［式中、置換基は、以下及び特許請求の範囲に記載のとおりである］
で示されるイソオキサゾール−ピラゾール誘導体を提供する。
【０００３】
主要な抑制性神経伝達物質のγ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）に対する受容体は、（１）リガンド依存性イオンチャネルスーパーファミリーのメンバーであるＧＡＢＡ  Ａ受容体、及び（２）Ｇ−タンパク質結合受容体ファミリーのメンバーであるＧＡＢＡ  Ｂ受容体の２つの主な種類に分類される。膜結合ヘテロ五量体タンパク質ポリマーであるＧＡＢＡ  Ａ受容体複合体は、主にα、β及びγサブユニットからなる。
【０００４】
背景技術
現在、ＧＡＢＡ  Ａ受容体の全２１サブユニットがクローニングされ、配列決定されている。３種類のサブユニット（α、β及びγ）が、哺乳類の脳細胞から得られた天然ＧＡＢＡ  Ａ受容体に生化学的、電気生理学的及び薬理学的機能が最も良く類似する組み換えＧＡＢＡ  Ａ受容体を構築するために必要とされる。ベンゾジアゼピン結合部位が、α及びγサブユニット間に位置していることは明らかである。組み換えＧＡＢＡ  Ａ受容体の中で、α１β２γ２は、古典的なＩ型ＢｚＲサブタイプと類似する多くの作用を示すが、一方で、α２β２γ２、α３β２γ２及びα５β２γ２イオンチャネルは、ＩＩ型ＢｚＲと呼ばれる。
【０００５】
ベンゾジアゼピン受容体インバースアゴニストのβ−ＣＣＭが、モリスウォーターメイズ（Morris watermaze）での空間学習を向上させることが、McNamara及びSkeltonにより明らかにされた（Psychobiology, 1993, 21:101-108）。しかしながら、β−ＣＣＭ及び他の従来のベンゾジアゼピン受容体インバースアゴニストは、プロコンバルサント（proconvulsant）又は痙攣誘発薬であり、これらをヒトで向知性薬として使用することはできない。さらに、これらの化合物は、ＧＡＢＡ  Ａ受容体サブユニット間では非選択的であるが、一方で、ＧＡＢＡ  Ａα１及び／又はα２及び／又はα３受容体での活性が相対的に低いＧＡＢＡ  Ａα５受容体の部分的又は完全なインバースアゴニストは、プロコンバルサント活性が低下した又はこれを伴わない認知向上に有用な医薬を提供するために使用することができる。また、ＧＡＢＡ  Ａα１及び／又はα２及び／又はα３受容体において活性を示さないことはないが、α５含有サブユニットに対して機能選択的なＧＡＢＡ  Ａα５インバースアゴニストを使用することも可能である。しかしながら、ＧＡＢＡ  Ａα５サブユニットに対して選択的であり、且つ、ＧＡＢＡ  Ａα１、α２及びα３受容体での活性が相対的に低いインバースアゴニストが好ましい。
【０００６】
ＧＡＢＡ  Ａα５サブユニット間の相互関係及び中枢神経系の様々な疾患及び障害の治療的及び／又は予防的処置を確立する文献が発表された。例えば、Neuroscience Letts., 2005, 381, 108-13, Neuropsychobiology, 2001, 43(3), 141-44, Amer. J. Med. Genetics, 2004, 131B, 51-9, Autism 2007, 11(2): 135-47, Investigacion Clinica, 2007, 48, 529-41, Nature Neuroscience, 2007, 10, 411-13, Neuroscience Letts., 2008, 433, 22-7 及び Cell 2008, 135, 549-60などである。
【０００７】
発明の詳細な説明
本発明は、式（Ｉ）で示される化合物、その薬学的に許容しうる塩及びエステル、これらを含有する医薬組成物、その製造方法、並びに、ＧＡＢＡ  Ａα５受容体に関連する疾患及び障害の治療的及び／又は予防的処置における上述の化合物の使用を提供する。本発明の化合物は、好ましくは、ＧＡＢＡ  Ａα５のインバースアゴニストである。
【０００８】
本発明の化合物並びにその薬学的に許容しうる塩及びエステルは、向知性薬として、又は、急性神経障害、慢性神経障害、認知障害（cognitive disorder）、アルツハイマー病、記憶障害、統合失調症、統合失調症の陽性、陰性及び／又は認知症状、双極性障害、自閉症、ダウン症、神経線維腫症Ｉ型、睡眠障害、概日リズム障害、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ＡＩＤＳ誘発認知症、精神病性障害、物質誘発性精神病性障害、不安障害、全般性不安障害、パニック障害、妄想性障害、強迫性障害、急性ストレス障害、薬物中毒、運動障害、パーキンソン病、レストレスレッグス症候群、認知欠陥障害（cognition deficiency disorder）、多発梗塞性認知症、気分障害、鬱病、神経精神症状、精神病、注意欠陥多動性障害、神経因性疼痛、脳卒中並びに注意障害の治療的及び／又は予防的処置のために単独又は他の薬物と併用して使用することができる。
【０００９】
好ましい適応は、認知障害、統合失調症、統合失調症の陽性、陰性及び／又は認知症状並びにアルツハイマー病である。最も好ましい適応は、統合失調症及びアルツハイマー病である。特に好ましいのは、アルツハイマー病の治療的及び／又は予防的処置である。
【００１０】
本明細書で使用される一般的な用語の下記の定義は、対象の用語が、単独又は組み合わせであることに関係なく適用される。
【００１１】
用語「低級アルキル」は、単独又は他の基と組み合わされて、通常、アルキル基が１〜６個の炭素原子を含有する、直鎖又は単分岐若しくは多分岐の分岐鎖の炭化水素基を表し、例えば、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル、イソプロピル（ｉ−プロピル）、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル（イソ−ブチル）、２−ブチル（sec−ブチル）、ｔ−ブチル（tert−ブチル）などである。好ましいアルキル基は、１〜４個の炭素原子を有する基である。最も好ましいのは、メチル、エチル、イソプロピル及びｎ−ブチルである。
【００１２】
語句「置換された低級アルキル」は、単独又は他の基と組み合わされて、特定の「置換された低級アルキル」に指定されるような基、即ち、例えば、アセトアミジル、アセチル、アセチルアミノ、アミド、アミノ、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、ハロゲン、ハロゲン−低級アルコキシ、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、（低級アルキル、低級アルキル）Ｎ−、（低級アルキル、Ｈ）Ｎ−、ニトロ、低級アルキル−Ｓ（Ｏ）２−などから独立に選択される、１個又は複数の置換基、好ましくは、１〜５個の置換基で置換された低級アルキル基を指す。好ましい置換基は、ヒドロキシ、フルオロ、メチル、オキセタニル、メトキシ、アセチルアミノ及びシクロプロピルである。好ましい「置換された低級アルキル」は、ヒドロキシ−低級アルキル、ハロゲン−低級アルキル、フルオロ−低級アルキル、シクロアルキル−低級アルキル及びアセチルアミノ−低級アルキルである。最も好ましいのは、１−ヒドロキシ−シクロプロピル−メチル、１−ヒドロキシメチル−プロピル、１−オキセタニル−エチル、２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル、２，２，２−トリフルオロ−エチル、２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル、２−アセチルアミノ−エチル、２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル、２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチル、２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル、２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル、２−ヒドロキシ−エチル、２−メトキシ−エチル、３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−プロピル、３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−プロピルである。最も好ましいのは、シクロプロピル−メチル、１−ヒドロキシ−シクロプロピル−メチル、１−ヒドロキシメチル−プロピル、１−オキセタニル−エチル、２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル、２，２，２−トリフルオロ−エチル、２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル、２−アセチルアミノ−エチル、２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル、２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチル、２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル、２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル、２−ヒドロキシ−エチル、２−メトキシ−エチル、３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−プロピル、３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−プロピルである。
【００１３】
用語「ハロゲン」は、単独又は他の基と組み合わされて、塩素（Ｃｌ）、ヨウ素（Ｉ）、フッ素（Ｆ）及び臭素（Ｂｒ）を意味する。好ましいハロゲンは、フッ素である。
【００１４】
用語「アリール」は、単独又は他の基と組み合わされて、６〜１４個、好ましくは、６〜１０個の炭素原子を含有し、少なくとも１つの芳香族環又は少なくとも１つの環が芳香族である複数の縮合環を有する、芳香族炭素環基を指し、例えば、フェニル（Ｐｈ）、ベンジル、ナフチル、ビフェニル又はインダニルである。好ましいアリール基はフェニルである。
【００１５】
語句「置換されたアリール」は、単独又は他の基と組み合わされて、１個又は複数の置換基、好ましくは、１〜４個の置換基で置換されたアリール基を指し、ここで各環原子の置換が、特定の「置換されたアリール」に指定されるような基、即ち、例えば、アミノ、アミノ−低級アルキル、シアノ、シアノ−低級アルキル、ハロゲン、ハロゲン−低級アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン−低級アルコキシ、（低級アルキル、低級アルキル）Ｎ−、（低級アルキル、Ｈ）Ｎ−、Ｎ（低級アルキル、低級アルキル）−低級アルキル、Ｎ（低級アルキル、Ｈ）−低級アルキル、ニトロ、低級アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、カルボキシ、カルボキシ−低級アルキル、低級アルキル−ＣＯＯ−低級アルキル、ＣＯＯ−低級アルキル、ＣＯ−Ｎ（低級アルキル、Ｈ）−低級アルキル、ＣＯ−Ｎ（低級アルキル、低級アルキル）−低級アルキル、ＣＯ−ＮＨ２−低級アルキル、低級アルキル−ＣＯ−などから独立に選択される置換基により独立に可能である。好ましい置換基は、Ｆ及びＣｌである。好ましい「置換されたアリール」は、ハロゲン−アリール、クロロ−アリール、フルオロ−アリール、フルオロ−フェニル及びクロロ−フェニルである。最も好ましいのは、４−フルオロ−フェニル及び４−クロロ−フェニルである。
【００１６】
用語「ヘテロアリール」は、単独又は他の基と組み合わされて、少なくとも一つの複素環が芳香族である、一つの４〜８員環又は６〜１４、より好ましくは、６〜１０個の環原子を含む複数の縮合環を有し、１、２又は３個のヘテロ原子を含有する環状芳香族基を指す。このような基の例には、ピロリル、チエニル、フリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、インドリル、インダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサジニル、ベンゾチアジニル、ベンゾチエニルなどが挙げられる。好ましいヘテロアリール基は、ピリジニル及びピラゾリルである。
【００１７】
語句「置換されたヘテロアリール」は、単独又は他の基と組み合わされて、１個又は複数の置換基、好ましくは、１〜４個の置換基で置換されたヘテロアリール基を指し、ここで各環原子の置換が、特定の「置換されたヘテロアリール」に指定されるような基、即ち、例えば、アミノ、アミノ−低級アルキル、シアノ、シアノ−低級アルキル、ハロゲン、ハロゲン−低級アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン−低級アルコキシ、（低級アルキル、低級アルキル）Ｎ−、（低級アルキル、Ｈ）Ｎ−、Ｎ（低級アルキル、低級アルキル）−低級アルキル、Ｎ（低級アルキル、Ｈ）−低級アルキル、ニトロ、低級アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、カルボキシ、カルボキシ−低級アルキル、低級アルキル−ＣＯＯ−低級アルキル、ＣＯＯ−低級アルキル、ＣＯ−Ｎ（低級アルキル、Ｈ）−低級アルキル、ＣＯ−Ｎ（低級アルキル、低級アルキル）−低級アルキル、ＣＯ−ＮＨ２−低級アルキル、低級アルキル−ＣＯ−などから独立に選択される置換基により独立に可能である。好ましい置換基は、Ｈ、Ｆ及びＭｅである。好ましい「置換されたヘテロアリール」は、低級アルキル−ヘテロアリール、メチル−ヘテロアリール、ハロゲン−ピリジニル、ハロゲン−ヘテロアリール及びフルオロ−ヘテロアリールである。最も好ましいのは、１−メチル−ピラゾリル及び５−フルオロ−ピリジン−２−イルである。
【００１８】
用語「ヘテロシクリル」は、単独又は他の基と組み合わされて、Ｎ、Ｏ又はＳから独立に選択される１、２又は３個の環ヘテロ原子を含有する４〜８員環を指す。１又は２個の環ヘテロ原子が好ましい。ヘテロシクリルは、二環式スピロ環の一部分であってもよい。好ましいのは、４〜６員ヘテロシクリルであり、より好ましくは、５〜６員ヘテロシクリルであり、それぞれがＮ、Ｏ又はＳから選択される１又は２個の環ヘテロ原子を含有する。Ｓヘテロ原子は、ＳＯ２のようにオキソで置換されていてもよい。このようなヘテロシクリル基の例には、ピロリジニル（ピロリジニル）、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピリジル（テトラヒドロピリジニル）、テトラヒドロピリル、アゼチジル（アゼチジニル）、チアゾリジル（チアゾリジニル）、オキサゾリジル（オキサゾリジニル）、ピペリジル（ピペリジニル）、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、アゼパニル、ジアゼパニル、２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．３］ヘプチル、オキセタニル、オキサゼパニルなどが挙げられる。好ましいヘテロシクリル基は、オキセタニル、アゼチジニル、モルホリニル、２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．３］ヘプチル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピリル、ピロリジニル及びピペリジニルである。最も好ましいヘテロシクリル基は、オキセタニル、アゼチジニル、モルホリニル、２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．３］ヘプチル、１，１−ジオキソ−１，６−チオモルホリン−４−イル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピリル、ピロリジニル及びピペリジニルである。
【００１９】
語句「置換されたヘテロシクリル」は、単独又は他の基と組み合わされて、１個又は複数の置換基、好ましくは、１〜４個の置換基で置換されたヘテロシクリル基を指し、ここで各環原子の置換が、特定の「置換されたヘテロシクリル」に指定されるような基、即ち、例えば、アミノ、アミノ−低級アルキル、シアノ、シアノ−低級アルキル、ハロゲン、ハロゲン−低級アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン−低級アルコキシ、（低級アルキル、低級アルキル）Ｎ−、（低級アルキル、Ｈ）Ｎ−、Ｎ（低級アルキル、低級アルキル）−低級アルキル、Ｎ（低級アルキル、Ｈ）−低級アルキル、ニトロ、低級アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、カルボキシ、カルボキシ−低級アルキル、低級アルキル−ＣＯＯ−低級アルキル、−ＣＯＯ−低級アルキル、ＣＯ−Ｎ（低級アルキル、Ｈ）−低級アルキル、ＣＯ−Ｎ（低級アルキル、低級アルキル）−低級アルキル、ＣＯ−ＮＨ２−低級アルキル、低級アルキル−ＣＯ−などから独立に選択される置換基により独立に可能である。好ましい置換基は、ヒドロキシ、フルオロ及びメチルである。好ましい「置換されたヘテロシクリル」は、ヒドロキシ−ヘテロシクリル、ハロゲン−ヘテロシクリル、フルオロ−ヘテロシクリル、低級アルキル−ヘテロシクリル及びメチル−ヘテロシクリルである。最も好ましいのは、３−ヒドロキシ−アゼチジニル、フルオロ−ピペリジル、４，４−ジフルオロ−ピペリジル、メチル−テトラヒドロピリル及び２，２−ジメチル−テトラヒドロピリルである。
【００２０】
用語「シクロアルキル」は、単独又は他の基と組み合わされて、３〜８員脂環式炭素環を指し、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル又はシクロオクチルである。好ましいシクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル及びシクロペンチルである。
【００２１】
語句「置換されたシクロアルキル」は、単独又は他の基と組み合わされて、１個又は複数の置換基、好ましくは、１〜４個の置換基で置換されたシクロアルキル基を指し、ここで各環原子の置換が、特定の「置換されたシクロアルキル」に指定されるような基、即ち、例えば、ハロゲン、ハロゲン−低級アルコキシ、ハロゲン−低級アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルキル、（低級アルキル、低級アルキル）Ｎ−、（低級アルキル、Ｈ）Ｎ−、ニトロ、低級アルキル−Ｓ（Ｏ）２−などから独立に選択される置換基により独立に可能である。好ましい置換基は、ヒドロキシである。好ましい「置換されたシクロアルキル」は、ヒドロキシ−シクロアルキルである。最も好ましいのは、２−ヒドロキシ−シクロペンチルである。
【００２２】
用語「低級アルコキシ」は、単独又は他の基と組み合わされて、通常、アルキル基が、１〜６個の炭素原子を含有する、直鎖又は単分岐若しくは多分岐の分岐鎖の「−Ｏ−低級アルキル」基を表し、例えば、メトキシ（ＯＭｅ、ＭｅＯ）、エトキシ（ＯＥｔ）、プロポキシ、イソプロポキシ（ｉ−プロポキシ）、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ（イソ−ブトキシ）、２−ブトキシ（sec−ブトキシ）、ｔ−ブトキシ（tert−ブトキシ）、イソペンチルオキシ（ｉ−ペンチルオキシ）などである。好ましいアルコキシ基は、１〜４個の炭素原子を有する基である。最も好ましいのは、メトキシである。
【００２３】
用語「薬学的に許容しうる塩」は、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などを示すことなく、ヒト及び動物の組織との接触での使用に適する塩を指す。無機及び有機酸との適切な塩の例には、塩酸、硝酸、硫酸（sulfuric acid）、リン酸、硫酸（sulphuric acid）、クエン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸などが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２４】
用語「薬学的に許容しうるエステル」は、カルボキシル基を有する従来のエステル化化合物を指す。例えば、in vivoで開裂し対応するカルボン酸になるエステル基の例には、開裂される水素が、非置換又はヘテロシクリル、シクロアルキルなどで置換された低級アルキルで置き換わっているものが挙げられる。置換低級アルキルエステルの例には、低級アルキルが、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、Ｎ−メチルピペラジンなどで置換されたものが挙げられる。さらに、用語「薬学的に許容しうるエステル」は、ヒドロキシ基を有する従来のエステル化化合物を指す。ヒドロキシ化合物は、硝酸、硫酸（sulphuric acid）、リン酸、クエン酸、ギ酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などの、生体に非毒性である、無機又は有機酸との対応するエステルに変換することができる。
【００２５】
用語「薬学的に許容しうる担体」及び「薬学的に許容しうる補助物質」は、製剤の他の成分と適合し、且つ、そのレシピエントに対して有害でない希釈剤又は賦形剤などの担体及び補助物質を指す。
【００２６】
「治療有効量」は、疾患の症状を予防、緩和若しくは改善又は処置される対象を延命させるのに有効な量を意味する。
【００２７】
式（Ｉ）で示される化合物は、１つ以上の不斉中心を含有することができ、これによりラセミ体、ラセミ混合物、単一のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物及び個々のジアステレオマーとして存在することができる。分子の様々な置換基の性質に応じて、さらに不斉中心が存在していてもよい。このような不斉中心は、それぞれ独立に２つの光学異性体を生成し、全ての可能な光学異性体及びジアステレオマーを混合物及び純粋又は部分的に純粋な化合物として本発明の範囲内に含むこととする。本発明は、これらの化合物のこのような異性体全てを包含することを意味する。これらのジアステレオマーの独立合成又はそのクロマトグラフ分離は当技術分野で公知であるように、本明細書に開示の方法を適切に改変することにより達成できる。その絶対立体化学は、必要があれば、絶対配置が分かっている不斉中心を含有する試薬で誘導化した結晶生成物又は結晶中間体のＸ線結晶学的方法により決定することができる。所望ならば、本化合物のラセミ混合物を分離して個々のエナンチオマーを単離することができる。分離は、当技術分野で公知の方法で行うことができ、例えば、化合物のラセミ混合物をエナンチオピュアな化合物に結合させジアステレオマー混合物にした後、個々のジアステレオマーを分別結晶又はクロマトグラフィーなどの標準的な方法で分離する方法などがある。
【００２８】
二重結合又は環の置換基は、対応する式（Ｉ）の化合物の立体化学を明確に記載しない限り、ｃｉｓ（＝Ｚ−）又はtrans（＝Ｅ−）型で存在することができる。
【００２９】
用語「医薬組成物」は、所定の量又は割合で特定の成分を含む生成物、並びに、特定の成分を特定の量で混ぜ合わせることで、直接又は間接的に得られる任意の生成物を包含する。好ましくは、医薬組成物は、１つ以上の活性成分及び場合により不活性成分を含む担体を含む生成物、並びに、任意の２つ以上の成分の混合、複合若しくは凝集、１つ以上の成分の解離、又は、１つ以上の成分のその他の反応若しくは相互作用から直接又は間接的に得られる任意の生成物を包含する。
【００３０】
以下の表に本明細書の範囲内で使用される略語の一覧を示す。
【表１】
0005460858.tif 000003
0005460858.tif 000004
【００３１】
本発明は、また、医薬組成物、使用方法及び上記化合物の調製方法を提供する。
【００３２】
本発明は、その特定の実施態様に関連して記載されているが、本発明の真の精神及び範囲から逸脱することなく、様々な変更を実施することができ、そして等価の事項を置き換えることができることを当業者は理解すべきである。さらに、多くの改変を行って、特定の状況、材料、組成物、製法、プロセスの１つ又は複数の工程を本発明の目的の精神及び範囲に適合することができる。このような改変は全て、添付の特許請求の範囲内であることを意図する。別々の実施態様は、全て組み合わせることが可能である。
【００３３】
従って、本発明は、また、本明細書で定義される化合物並びに薬学的に許容しうる担体及び／又は補助剤を含む医薬組成物に関する。
【００３４】
本発明の一実施態様は、式（Ｉ）：
【化２】
0005460858.tif 000005
［式中、
Ｌは、−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−ＮＨ−又は−ＣＨ＝ＣＨ−であり；
Ｘは、Ｎ−Ｒ５であり、ＹはＮであるか、又は、ＸはＮであり、ＹはＮ−Ｒ６であり；
Ｒ１は、
ｉ）低級アルキル、
ｉｉ）１〜５個のハロゲン原子で置換された低級アルキル、
ｉｉｉ）アリール、
ｉｖ）アミノ、アミノ−低級アルキル、シアノ、シアノ−低級アルキル、ハロゲン、ハロゲン−低級アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン−低級アルコキシ、（低級アルキル、低級アルキル）Ｎ−、（低級アルキル、Ｈ）Ｎ−、Ｎ（低級アルキル、低級アルキル）−低級アルキル、Ｎ（低級アルキル、Ｈ）−低級アルキル、ニトロ、低級アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、カルボキシ、カルボキシ−低級アルキル、低級アルキル−ＣＯＯ−低級アルキル、ＣＯＯ−低級アルキル、ＣＯ−Ｎ（低級アルキル、Ｈ）−低級アルキル、ＣＯ−Ｎ（低級アルキル、低級アルキル）−低級アルキル、ＣＯ−ＮＨ２−低級アルキル及び低級アルキル−ＣＯ−から独立に選択される１〜４個の置換基で置換されたアリール、
ｖ）ヘテロアリール、
ｖｉ）アミノ、アミノ−低級アルキル、シアノ、シアノ−低級アルキル、ハロゲン、ハロゲン−低級アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン−低級アルコキシ、（低級アルキル、低級アルキル）Ｎ−、（低級アルキル、Ｈ）Ｎ−、Ｎ（低級アルキル、低級アルキル）−低級アルキル、Ｎ（低級アルキル、Ｈ）−低級アルキル、ニトロ、低級アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、カルボキシ、カルボキシ−低級アルキル、低級アルキル−ＣＯＯ−低級アルキル、低級アルキル−ＣＯＯ−、ＣＯ−Ｎ（低級アルキル、Ｈ）−低級アルキル、ＣＯ−Ｎ（低級アルキル、低級アルキル）−低級アルキル、ＣＯ−ＮＨ２−低級アルキル及び低級アルキル−ＣＯ−から独立に選択される１〜４個の置換基で置換されたヘテロアリール、及び、
ｖｉｉ）ヘテロシクリルからなる群より選択され；
Ｒ２は、Ｈ、低級アルキル又はハロゲン及びヒドロキシから独立に選択される１〜５個の置換基で置換された低級アルキルであり；
Ｒ３は、
ｉ）Ｈ、
ｉｉ）低級アルキル、
ｉｉｉ）アセトアミジル、アセチル、アセチルアミノ、アミド、アミノ、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、ハロゲン、ハロゲン−低級アルコキシ、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、（低級アルキル、低級アルキル）Ｎ−、（低級アルキル、Ｈ）Ｎ−、ニトロ及び低級アルキル−Ｓ（Ｏ）２−から独立に選択される１〜５個の置換基で置換された低級アルキル、
ｉｖ）ヘテロアリール、
ｖ）アミノ、アミノ−低級アルキル、シアノ、シアノ−低級アルキル、ハロゲン、ハロゲン−低級アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン−低級アルコキシ、（低級アルキル、低級アルキル）Ｎ−、（低級アルキル、Ｈ）Ｎ−、Ｎ（低級アルキル、低級アルキル）−低級アルキル、Ｎ（低級アルキル、Ｈ）−低級アルキル、ニトロ、低級アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、カルボキシ、カルボキシ−低級アルキル、低級アルキル−ＣＯＯ−低級アルキル、低級アルキル−ＣＯＯ−、ＣＯ−Ｎ（低級アルキル、Ｈ）−低級アルキル、ＣＯ−Ｎ（低級アルキル、低級アルキル）−低級アルキル、ＣＯ−ＮＨ２−低級アルキル及び低級アルキル−ＣＯ−から独立に選択される１〜４個の置換基で置換されたヘテロアリール、
ｖｉ）シクロアルキル、
ｖｉｉ）ハロゲン及びヒドロキシから独立に選択される１〜４個の置換基で置換されたシクロアルキル、
ｖｉｉｉ）ヘテロシクリル、
ｉｘ）ハロゲン及び低級アルキルから独立に選択される１〜４個の置換基で置換されたヘテロシクリル、及び、
ｘ）−ＮＲ７Ｒ８からなる群より選択され；
Ｒ４は、Ｈ、低級アルキル又は１〜５個のハロゲン原子で置換された低級アルキルであるか；
あるいは、Ｒ３及びＲ４は、これらが結合する窒素と一緒になって、ヘテロシクリル又はアミノ、アミノ−低級アルキル、シアノ、シアノ−低級アルキル、ハロゲン、ハロゲン−低級アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン−低級アルコキシ、（低級アルキル、低級アルキル）Ｎ−、（低級アルキル、Ｈ）Ｎ−、Ｎ（低級アルキル、低級アルキル）−低級アルキル、Ｎ（低級アルキル、Ｈ）−低級アルキル、ニトロ、低級アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、カルボキシ、カルボキシ−低級アルキル、低級アルキル−ＣＯＯ−低級アルキル、低級アルキル−ＣＯＯ−、ＣＯ−Ｎ（低級アルキル、Ｈ）−低級アルキル、ＣＯ−Ｎ（低級アルキル、低級アルキル）−低級アルキル、ＣＯ−ＮＨ２−低級アルキル及び低級アルキル−ＣＯ−から独立に選択される１〜４個の置換基で置換されたヘテロシクリルを形成し；
Ｒ５は、Ｈ又は低級アルキルであり；
Ｒ６は、Ｈ又は低級アルキルであり；
Ｒ７は、低級アルキルであり；
Ｒ８は、低級アルキルである］
で示される化合物又はその薬学的に許容しうる塩若しくはエステルを提供する。
【００３５】
本発明のさらなる一実施態様は、
Ｌが、−ＣＨ２−Ｏ−又は−ＣＨ＝ＣＨ−であり；
ＸがＮ−Ｒ５であり、ＹがＮであるか、又は、ＸがＮであり、ＹがＮ−Ｒ６であり；
Ｒ１が、
ｉ）低級アルキル、
ｉｉ）１〜５個のハロゲン原子で置換された低級アルキル、
ｉｉｉ）アリール、
ｉｖ）アミノ、アミノ−低級アルキル、シアノ、シアノ−低級アルキル、ハロゲン、ハロゲン−低級アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン−低級アルコキシ、（低級アルキル、低級アルキル）Ｎ−、（低級アルキル、Ｈ）Ｎ−、Ｎ（低級アルキル、低級アルキル）−低級アルキル、Ｎ（低級アルキル、Ｈ）−低級アルキル、ニトロ、低級アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、カルボキシ、カルボキシ−低級アルキル、低級アルキル−ＣＯＯ−低級アルキル、ＣＯＯ−低級アルキル、ＣＯ−Ｎ（低級アルキル、Ｈ）−低級アルキル、ＣＯ−Ｎ（低級アルキル、低級アルキル）−低級アルキル、ＣＯ−ＮＨ２−低級アルキル及び低級アルキル−ＣＯ−から独立に選択される１〜４個の置換基で置換されたアリール、
ｖ）ヘテロアリール、
ｖｉ）アミノ、アミノ−低級アルキル、シアノ、シアノ−低級アルキル、ハロゲン、ハロゲン−低級アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン−低級アルコキシ、（低級アルキル、低級アルキル）Ｎ−、（低級アルキル、Ｈ）Ｎ−、Ｎ（低級アルキル、低級アルキル）−低級アルキル、Ｎ（低級アルキル、Ｈ）−低級アルキル、ニトロ、低級アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、カルボキシ、カルボキシ−低級アルキル、低級アルキル−ＣＯＯ−低級アルキル、−ＣＯＯ−低級アルキル、ＣＯ−Ｎ（低級アルキル、Ｈ）−低級アルキル、ＣＯ−Ｎ（低級アルキル、低級アルキル）−低級アルキル、ＣＯ−ＮＨ２−低級アルキル及び低級アルキル−ＣＯ−から独立に選択される１〜４個の置換基で置換されたヘテロアリール、及び、
ｖｉｉ）ヘテロシクリルからなる群より選択され；
Ｒ２が、Ｈ、低級アルキル又はハロゲン及びヒドロキシから独立に選択される１〜５個の置換基で置換された低級アルキルであり；
Ｒ３が、
ｉ）Ｈ、
ｉｉ）低級アルキル、
ｉｉｉ）アセトアミジル、アセチル、アセチルアミノ、アミド、アミノ、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、ハロゲン、ハロゲン−低級アルコキシ、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、（低級アルキル、低級アルキル）Ｎ−、（低級アルキル、Ｈ）Ｎ−、ニトロ及び低級アルキル−Ｓ（Ｏ）２−から独立に選択される１〜４個の置換基で置換された低級アルキル、
ｉｖ）ヘテロアリール、
ｖ）アミノ、アミノ−低級アルキル、シアノ、シアノ−低級アルキル、ハロゲン、ハロゲン−低級アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン−低級アルコキシ、（低級アルキル、低級アルキル）Ｎ−、（低級アルキル、Ｈ）Ｎ−、Ｎ（低級アルキル、低級アルキル）−低級アルキル、Ｎ（低級アルキル、Ｈ）−低級アルキル、ニトロ、低級アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、カルボキシ、カルボキシ−低級アルキル、低級アルキル−ＣＯＯ−低級アルキル、低級アルキル−ＣＯＯ−、ＣＯ−Ｎ（低級アルキル、Ｈ）−低級アルキル、ＣＯ−Ｎ（低級アルキル、低級アルキル）−低級アルキル、ＣＯ−ＮＨ２−低級アルキル及び低級アルキル−ＣＯ−から独立に選択される１〜４個の置換基で置換されたヘテロアリール、
ｖｉ）シクロアルキル、
ｖｉｉ）ハロゲン及びヒドロキシから独立に選択される１〜４個の置換基で置換されたシクロアルキル、
ｖｉｉｉ）ヘテロシクリル、
ｉｘ）ハロゲン及び低級アルキルから独立に選択される１〜４個の置換基で置換されたヘテロシクリル、及び、
ｘ）−ＮＲ７Ｒ８からなる群より選択され；
Ｒ４が、Ｈ、低級アルキル又は１〜５個のハロゲン原子で置換された低級アルキルであるか；
あるいは、Ｒ３及びＲ４が、これらが結合する窒素と一緒になって、ヘテロシクリル又はアミノ、アミノ−低級アルキル、シアノ、シアノ−低級アルキル、ハロゲン、ハロゲン−低級アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン−低級アルコキシ、（低級アルキル、低級アルキル）Ｎ−、（低級アルキル、Ｈ）Ｎ−、Ｎ（低級アルキル、低級アルキル）−低級アルキル、Ｎ（低級アルキル、Ｈ）−低級アルキル、ニトロ、低級アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、カルボキシ、カルボキシ−低級アルキル、低級アルキル−ＣＯＯ−低級アルキル、低級アルキル−ＣＯＯ−、ＣＯ−Ｎ（低級アルキル、Ｈ）−低級アルキル、ＣＯ−Ｎ（低級アルキル、低級アルキル）−低級アルキル、ＣＯ−ＮＨ２−低級アルキル及び低級アルキル−ＣＯ−から独立に選択される１〜４個の置換基で置換されたヘテロシクリルを形成し；
Ｒ５が、Ｈ又は低級アルキルであり；
Ｒ６が、Ｈ又は低級アルキルであり；
Ｒ７が、低級アルキルであり；
Ｒ８が、低級アルキルである、
式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容しうる塩若しくはエステルを提供する。
【００３６】
本発明の特定の一実施態様は、Ｌが−ＣＨ２−Ｏ−又はＣＨ２−ＮＨ−である、式（Ｉ）で示される化合物を提供する。
【００３７】
本発明の特定の一実施態様は、Ｌが−ＣＨ２−Ｏ−である、式（Ｉ）で示される化合物を提供する。
【００３８】
本発明の特定の一実施態様は、イソオキサゾール部分に結合するＬが、「−イソオキサゾール−ＣＨ２−Ｏ−」である、式（Ｉ）で示される化合物を提供する。
【００３９】
本発明の特定の一実施態様は、Ｌが−ＣＨ＝ＣＨ−である、式（Ｉ）で示される化合物を提供する。
【００４０】
本発明の特定の一実施態様は、Ｌがｃｉｓ立体配置の−ＣＨ＝ＣＨ−である、式（Ｉ）で示される化合物を提供する。
【００４１】
本発明の特定の一実施態様は、Ｌがtrans立体配置の−ＣＨ＝ＣＨ−である、式（Ｉ）で示される化合物を提供する。
【００４２】
本発明の特定の一実施態様は、Ｌが−ＣＨ２−ＮＨ−である、式（Ｉ）で示される化合物を提供する。
【００４３】
本発明の特定の一実施態様は、イソオキサゾール部分に結合するＬが、「−イソオキサゾール−ＣＨ２−ＮＨ−」である、式（Ｉ）で示される化合物を提供する。
【００４４】
本発明の特定の一実施態様は、ＸがＮ−Ｒ５であり、ＹがＮであり、そしてＲ５がＨ又は低級アルキルである、式（Ｉ）で示される化合物を提供する。
【００４５】
本発明の特定の一実施態様は、Ｒ５がＨ又はメチルである、式（Ｉ）で示される化合物を提供する。
【００４６】
本発明の特定の一実施態様は、Ｒ５がＨである、式（Ｉ）で示される化合物を提供する。
【００４７】
本発明の特定の一実施態様は、Ｒ５がメチルである、式（Ｉ）で示される化合物を提供する。
【００４８】
本発明の特定の一実施態様は、ＸがＮであり、ＹがＮ−Ｒ６であり、そしてＲ６がＨ又は低級アルキルである、式（Ｉ）で示される化合物を提供する。
【００４９】
本発明の特定の一実施態様は、Ｒ６がＨ又はメチルである、式（Ｉ）で示される化合物を提供する。
【００５０】
本発明の特定の一実施態様は、Ｒ６がＨである、式（Ｉ）で示される化合物を提供する。
【００５１】
本発明の特定の一実施態様は、Ｒ６がメチルである、式（Ｉ）で示される化合物を提供する。
【００５２】
本発明の特定の一実施態様は、Ｒ１が、アリール、フルオロ及びクロロから独立に選択される１〜２個のハロゲン原子で置換されたアリール、ヘテロアリール又は１〜２個のフルオロ原子で置換されたヘテロアリールである、式（Ｉ）で示される化合物を提供する。
【００５３】
本発明の特定の一実施態様は、Ｒ１が、フェニル、クロロ−フェニル、フルオロ−フェニル、ピリジニル又はフルオロ−ピリジニルである、式（Ｉ）で示される化合物を提供する。
【００５４】
本発明の特定の一実施態様は、Ｒ１が、低級アルキル、アリール、１〜２個のハロゲン原子で置換されたアリール、ヘテロアリール、１〜２個のハロゲン原子で置換されたヘテロアリール又はヘテロシクリルである、式（Ｉ）で示される化合物を提供する。
【００５５】
本発明の特定の一実施態様は、Ｒ１が、アリール、クロロ−アリール、フルオロ−アリール、ヘテロアリール又はフルオロ−ヘテロアリールである、式（Ｉ）で示される化合物を提供する。
【００５６】
本発明の特定の一実施態様は、Ｒ１が、低級アルキル、アリール、１個若しくは複数のハロゲンで置換されたアリール、ヘテロアリール、１個若しくは複数のハロゲンで置換されたヘテロアリール又はヘテロシクリルである、式（Ｉ）で示される化合物を提供する。
【００５７】
本発明の特定の一実施態様は、Ｒ１が、ｎ−ブチル、フェニル、ハロゲン−フェニル、ピリジニル、ハロゲン−ピリジニル又はテトラヒドロピリルである、式（Ｉ）で示される化合物を提供する。
【００５８】
本発明の特定の一実施態様は、Ｒ１が、ｎ−ブチル、フェニル、クロロ−フェニル、フルオロ−フェニル、ピリジニル、フルオロ−ピリジニル又はテトラヒドロピリルである、式（Ｉ）で示される化合物を提供する。
【００５９】
本発明の特定の一実施態様は、Ｒ１が低級アルキルである、式（Ｉ）で示される化合物を提供する。
【００６０】
本発明の特定の一実施態様は、Ｒ１がｎ−ブチルである、式（Ｉ）で示される化合物を提供する。
【００６１】
本発明の特定の一実施態様は、Ｒ１がアリールである、式（Ｉ）で示される化合物を提供する。
【００６２】
本発明の特定の一実施態様は、Ｒ１がフェニルである、式（Ｉ）で示される化合物を提供する。
【００６３】
本発明の特定の一実施態様は、Ｒ１がハロゲン−アリールである、式（Ｉ）で示される化合物を提供する。
【００６４】
本発明の特定の一実施態様は、Ｒ１がハロゲン−フェニルである、式（Ｉ）で示される化合物を提供する。
【００６５】
本発明の特定の一実施態様は、Ｒ１が４−フルオロ−フェニルである、式（Ｉ）で示される化合物を提供する。
【００６６】
本発明の特定の一実施態様は、Ｒ１が４−クロロ−フェニルである、式（Ｉ）で示される化合物を提供する。
【００６７】
本発明の特定の一実施態様は、Ｒ１がヘテロアリールである、式（Ｉ）で示される化合物を提供する。
【００６８】
本発明の特定の一実施態様は、Ｒ１がピリジニルである、式（Ｉ）で示される化合物を提供する。
【００６９】
本発明の特定の一実施態様は、Ｒ１がハロゲン−ヘテロアリールである、式（Ｉ）で示される化合物を提供する。
【００７０】
本発明の特定の一実施態様は、Ｒ１がハロゲン−ピリジニルである、式（Ｉ）で示される化合物を提供する。
【００７１】
本発明の特定の一実施態様は、Ｒ１が５−フルオロ−ピリジン−２−イルである、式（Ｉ）で示される化合物を提供する。
【００７２】
本発明の特定の一実施態様は、Ｒ２がＨ、低級アルキル又はヒドロキシ−低級アルキルである、式（Ｉ）で示される化合物を提供する。
【００７３】
本発明の特定の一実施態様は、Ｒ２がＨ、メチル又はヒドロキシメチルである、式（Ｉ）で示される化合物を提供する。
【００７４】
本発明の特定の一実施態様は、Ｒ２が低級アルキル又はヒドロキシ−低級アルキルである、式（Ｉ）で示される化合物を提供する。
【００７５】
本発明の特定の一実施態様は、Ｒ２がＨである、式（Ｉ）で示される化合物を提供する。
【００７６】
本発明の特定の一実施態様は、Ｒ２がメチルである、式（Ｉ）で示される化合物を提供する。
【００７７】
本発明の特定の一実施態様は、Ｒ２がヒドロキシメチルである、式（Ｉ）で示される化合物を提供する。
【００７８】
本発明の特定の一実施態様は、Ｒ３及びＲ４が、これらが結合する窒素と一緒になって、ヘテロシクリル又はハロゲン及びヒドロキシから独立に選択される１〜４個の置換基で置換されたヘテロシクリルを形成する、式（Ｉ）で示される化合物を提供する。
【００７９】
本発明の特定の一実施態様は、Ｒ３及びＲ４が、これらが結合する窒素と一緒になって、ヘテロシクリル又はハロゲン及びヒドロキシから独立に選択される１個若しくは複数の置換基で置換されたヘテロシクリルを形成する、式（Ｉ）で示される化合物を提供する。
【００８０】
本発明の特定の一実施態様は、Ｒ３及びＲ４が、これらが結合する窒素と一緒になって、モルホリノ、３−ヒドロキシ−アゼチジニル、２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．３］ヘプチル又は４，４−ジフルオロ−ピペリジルを形成する、式（Ｉ）で示される化合物を提供する。
【００８１】
本発明の特定の一実施態様は、Ｒ３及びＲ４が、これらが結合する窒素と一緒になって、ヘテロシクリルを形成する、式（Ｉ）で示される化合物を提供する。
【００８２】
本発明の特定の一実施態様は、Ｒ３及びＲ４が、これらが結合する窒素と一緒になってモルホリノを形成する、式（Ｉ）で示される化合物を提供する。
【００８３】
本発明の特定の一実施態様は、Ｒ３及びＲ４が、これらが結合する窒素と一緒になって、ヒドロキシ−ヘテロシクリルを形成する、式（Ｉ）で示される化合物を提供する。
【００８４】
本発明の特定の一実施態様は、Ｒ３及びＲ４が、これらが結合する窒素と一緒になって、３−ヒドロキシ−アゼチジニルを形成する、式（Ｉ）で示される化合物を提供する。
【００８５】
本発明の特定の一実施態様は、Ｒ３及びＲ４が、これらが結合する窒素と一緒になって、２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．３］ヘプチルを形成する、式（Ｉ）で示される化合物を提供する。
【００８６】
本発明の特定の一実施態様は、Ｒ３及びＲ４が、これらが結合する窒素と一緒になって、ハロゲン−ヘテロシクリルを形成する、式（Ｉ）で示される化合物を提供する。
【００８７】
本発明の特定の一実施態様は、Ｒ３及びＲ４が、これらが結合する窒素と一緒になって、４，４−ジフルオロ−ピペリジルを形成する、式（Ｉ）で示される化合物を提供する。
【００８８】
本発明の特定の一実施態様は、Ｒ３が、低級アルキル、ヘテロシクリル−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル又はヘテロシクリルである、式（Ｉ）で示される化合物を提供する。
【００８９】
本発明の特定の一実施態様は、Ｒ３が、低級アルキル、ヘテロシクリル−低級アルキル又はヘテロシクリルである、式（Ｉ）で示される化合物を提供する。
【００９０】
本発明の特定の一実施態様は、Ｒ３が、１−オキセタニル−エチル、２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル、イソプロピル、モルホリノ、テトラヒドロフリル又はテトラヒドロピリルである、式（Ｉ）で示される化合物を提供する。
【００９１】
本発明の特定の一実施態様は、Ｒ３が、イソプロピル、１−オキセタニル−エチル、モルホリノ、テトラヒドロピリル又はテトラヒドロフリルである、式（Ｉ）で示される化合物を提供する。
【００９２】
本発明の特定の一実施態様は、Ｒ３が、
ｉ）Ｈ、
ｉｉ）低級アルキル、
ｉｉｉ）アセチルアミノ、シクロアルキル、ハロゲン、ヘテロシクリル、ヒドロキシ及び低級アルコキシから独立に選択される１〜５個の置換基で置換された低級アルキル、
ｉｖ）ハロゲン及び低級アルキルから独立に選択される１〜４個の置換基で置換されたヘテロアリール、
ｖ）シクロアルキル、
ｖｉ）１〜４個のヒドロキシ基で置換されたシクロアルキル、
ｖｉｉ）ヘテロシクリル、
ｖｉｉｉ）１〜４個の低級アルキルで置換されたヘテロシクリル、又は、
ｉｘ）−Ｎ（低級アルキル）２である、式（Ｉ）で示される化合物を提供する。
【００９３】
本発明の特定の一実施態様は、Ｒ３が、１−ヒドロキシ−シクロプロピル−メチル、１−ヒドロキシメチル−プロピル、１−ヒドロキシメチル−プロピル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾリル、１−メチル−ピラゾリル、１−オキセタニル−エチル、２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル、２，２，２−トリフルオロ−エチル、２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル、２，２−ジメチル−テトラヒドロ−ピリル、２−アセチルアミノ−エチル、２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル、２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチル、２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル、２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル、２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル、２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル、２−ヒドロキシ−シクロペンチル、２−ヒドロキシ−エチル、２−メトキシ−エチル、３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−プロピル、３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−プロピル、３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−プロピル、シクロブチル、シクロプロピル、Ｈ、イソプロピル、モルホリノ、−Ｎ（ＣＨ３）２、ピペリジニル、ピロリジニル、ｔ−ブチル、テトラヒドロフリル又はテトラヒドロピリルである、式（Ｉ）で示される化合物を提供する。
【００９４】
本発明の特定の一実施態様は、Ｒ３が、低級アルキル、ヘテロシクリル−低級アルキル又はヘテロシクリルである、式（Ｉ）で示される化合物を提供する。
【００９５】
本発明の特定の一実施態様は、Ｒ３がＨである、式（Ｉ）で示される化合物を提供する。
【００９６】
本発明の特定の一実施態様は、Ｒ３が低級アルキルである、式（Ｉ）で示される化合物を提供する。
【００９７】
本発明の特定の一実施態様は、Ｒ３がイソプロピルである、式（Ｉ）で示される化合物を提供する。
【００９８】
本発明の特定の一実施態様は、Ｒ３がｔ−ブチルである、式（Ｉ）で示される化合物を提供する。
【００９９】
本発明の特定の一実施態様は、Ｒ３が２−ヒドロキシ−エチルである、式（Ｉ）で示される化合物を提供する。
【０１００】
本発明の特定の一実施態様は、Ｒ３が２，２，２−トリフルオロ−エチルである、式（Ｉ）で示される化合物を提供する。
【０１０１】
本発明の特定の一実施態様は、Ｒ３が２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチルである、式（Ｉ）で示される化合物を提供する。
【０１０２】
本発明の特定の一実施態様は、Ｒ３が２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチルである、式（Ｉ）で示される化合物を提供する。
【０１０３】
本発明の特定の一実施態様は、Ｒ３が１−オキセタニル−エチルである、式（Ｉ）で示される化合物を提供する。
【０１０４】
本発明の特定の一実施態様は、Ｒ３が２−メトキシ−エチルである、式（Ｉ）で示される化合物を提供する。
【０１０５】
本発明の特定の一実施態様は、Ｒ３が２−アセチルアミノ−エチルである、式（Ｉ）で示される化合物を提供する。
【０１０６】
本発明の特定の一実施態様は、Ｒ３が２−ヒドロキシ−２−シクロプロピル−エチルである、式（Ｉ）で示される化合物を提供する。
【０１０７】
本発明の特定の一実施態様は、Ｒ３がヒドロキシ−イソプロピルである、式（Ｉ）で示される化合物を提供する。
【０１０８】
本発明の特定の一実施態様は、Ｒ３がジヒドロキシ−イソプロピルである、式（Ｉ）で示される化合物を提供する。
【０１０９】
本発明の特定の一実施態様は、Ｒ３が３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−プロピルである、式（Ｉ）で示される化合物を提供する。
【０１１０】
本発明の特定の一実施態様は、Ｒ３が２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピルである、式（Ｉ）で示される化合物を提供する。
【０１１１】
本発明の特定の一実施態様は、Ｒ３が３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−プロピルである、式（Ｉ）で示される化合物を提供する。
【０１１２】
本発明の特定の一実施態様は、Ｒ３が２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピルである、式（Ｉ）で示される化合物を提供する。
【０１１３】
本発明の特定の一実施態様は、Ｒ３が１−ヒドロキシメチル−プロピルである、式（Ｉ）で示される化合物を提供する。
【０１１４】
本発明の特定の一実施態様は、Ｒ４がＨである、式（Ｉ）で示される化合物を提供する。
【０１１５】
本発明の特定の一実施態様は、Ｒ４が低級アルキルである、式（Ｉ）で示される化合物を提供する。
【０１１６】
本発明の特定の一実施態様は、Ｒ７がＨである、式（Ｉ）で示される化合物を提供する。
【０１１７】
本発明の特定の一実施態様は、Ｒ７が低級アルキルである、式（Ｉ）で示される化合物を提供する。
【０１１８】
本発明の特定の一実施態様は、Ｒ７がメチルである、式（Ｉ）で示される化合物を提供する。
【０１１９】
本発明の特定の一実施態様は、Ｒ８がＨである、式（Ｉ）で示される化合物を提供する。
【０１２０】
本発明の特定の一実施態様は、Ｒ８が低級アルキルである、式（Ｉ）で示される化合物を提供する。
【０１２１】
本発明の特定の一実施態様は、Ｒ８がメチルである、式（Ｉ）で示される化合物を提供する。
【０１２２】
本発明の特定の一実施態様は、
［５−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン、５−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸イソプロピルアミド、５−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド、５−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−アミド、５−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸Ｎ’，Ｎ’−ジメチル−ヒドラジド、５−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド、５−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸アミド、５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸モルホリン−４−イルアミド、５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド、５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピロリジン−１−イルアミド、５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸Ｎ’，Ｎ’−ジメチル−ヒドラジド、５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸イソプロピルアミド、５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド、５−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸イソプロピルアミド、５−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド、５−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−アミド、５−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミド、５−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−アミド、５−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸tert−ブチルアミド、５−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド、５−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸イソプロピルアミド、５−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸Ｎ’，Ｎ’−ジメチル−ヒドラジド、５−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸モルホリン−４−イルアミド、５−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピロリジン−１−イルアミド、５−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸モルホリン−４−イルアミド、５−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド、５−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−アミド、５−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−アミド、５−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチル）−アミド、５−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−アミド、５−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミド、５−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸イソプロピルアミド、５−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド、（Ｓ）−３−（（３−ブチル−５−メチルイソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、（Ｒ）−３−（（３−ブチル−５−メチルイソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、［５−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン、５−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２，２−ジメチル−テトラヒ��ロ−ピラン−４−イル）−アミド、５−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸Ｎ’，Ｎ’−ジメチル−ヒドラジド、５−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸モルホリン−４−イルアミド、５−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピロリジン−１−イルアミド、５−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド、２−メチル−５−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド、２−メチル−５−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−アミド、２−メチル−５−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド、２−メチル−５−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸アミド、２−メチル−５−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸イソプロピルアミド、２−メチル−５−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸Ｎ’，Ｎ’−ジメチル−ヒドラジド、５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸Ｎ’，Ｎ’−ジメチル−ヒドラジド、５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド、５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸モルホリン−４−イルアミド、５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピロリジン−１−イルアミド、５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸イソプロピルアミド、５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド、５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸アミド、５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド、５−［３��（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル）−アミド、５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミド、５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（３−メチル−オキセタン−３−イル）−アミド、５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−メトキシ−エチル）−アミド、５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（１−ヒドロキシ−シクロプロピルメチル）−アミド、５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド、５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド、５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−アセチルアミノ−エチル）−アミド、５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド、５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−アミド、５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−
４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（（Ｓ又はＲ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（（Ｒ又はＳ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（（Ｒ又はＳ）−１−ヒドロキシメチル−プロピル）−アミド、５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（（Ｓ又はＲ）−１−ヒドロキシメチル−プロピル）−アミド、｛５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−（３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−イル）−メタノン、５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−アミド、５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロペンチル）−アミド及び／又は５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−シクロペンチル）−アミド、５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−シクロペンチル）−アミド及び／又は５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロペンチル）−、５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−アミド又は５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−アミド、５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−アミド又は５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−アミド、｛５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−（２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．３］ヘプタ−６−イル）−メタノン、２−メチル−５−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸イソプロピルアミド、２−メチル−５−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド、２−メチル−５−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−アミド、５−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−アミド、５−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸Ｎ’，Ｎ’−ジメチル−ヒドラジド、５−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド、５−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド、５−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド、５−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸イソプロピルアミド、５−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−アミド、５−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド、５−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−アミド、２−メチル−５−［５−メチル−３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド、５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド、５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸イソプロピルアミド、５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸アミド、５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミド、５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−アミド、５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド、５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−アミド、５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（３−メチル−オキセタン−３−イル）−アミド、｛５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−（２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．３］ヘプタ−６−イル）−メタノン、５−［３−（４−クロロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸イソプロピルアミド、５−［３−（４−クロロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド、５−［３−（４−クロロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸アミド、５−［３−（４−クロロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミド、５−［３−（４−クロロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−アミド、５−［３−（４−クロロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸シクロプロピルアミド、５−［３−（４−クロロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル）−アミド、５−［３−（４−クロロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド、５−［３−（４−クロロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（３−メチル−オキセタン−３−イル）−アミド、｛５−［３−（４−クロロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−（２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．３］ヘプタ−６−イル）−メタノン、５−［３−（４−クロロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−アミド、｛５−［３−（４−クロロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン、５−（３−ブチル−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミド、５−（３−ブチル−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸シクロブチルアミド、１−メチル−５−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−アミド、１−メチル−５−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸イソプロピルアミド、１−メチル−５−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド、５−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−アミド、５−［（Ｅ）−２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−ビニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸イソプロピルアミド、５−［（Ｚ）−２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−ビニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸イソプロピルアミド、５−｛（Ｚ）−２−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−ビニル｝−
２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸イソプロピルアミド、５−｛（Ｚ）−２−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−ビニル｝−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−アミド、５−｛（Ｅ）−２−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−ビニル｝−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸イソプロピルアミド、５−｛（Ｅ）−２−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−ビニル｝−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルアミド、５−｛（Ｅ）−２−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−ビニル｝−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−アミド、５−｛（Ｅ）−２−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−ビニル｝−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド、５−｛（Ｅ）−２−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−ビニル｝−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸アミド、（１，１−ジオキソ−１，６−チオモルホリン−４−イル）−（５−｛（Ｅ）−２−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−ビニル｝−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−メタノン、５−｛（Ｅ）−２−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−ビニル｝−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミド、（５−｛（Ｅ）−２−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−ビニル｝−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−モルホリン−４−イル−メタノン、５−｛（Ｅ）−２−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−ビニル｝−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−アミド、（１，１−ジオキソ−１，６−チオモルホリン−４−イル）−（５−｛（Ｅ）−２−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−ビニル｝−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−メタノン、（５−｛（Ｅ）−２−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−ビニル｝−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−モルホリン−４−イル−メタノン、５−｛（Ｅ）−２−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−ビニル｝−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミド、５−｛（Ｅ）−２−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−ビニル｝−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸イソプロピルアミド、（５−｛（Ｅ）−２−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−ビニル｝−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−（２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．３］ヘプタ−６−イル）−メタノン、５−｛（Ｅ）−２−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−ビニル｝−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド、（５−｛（Ｅ）−２−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−ビニル｝−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−（２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．３］ヘプタ−６−イル）−メタノン、５−｛（Ｅ）−２−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−ビニル｝−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド、５−｛（Ｅ）−２−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−ビニル｝−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−アミド、５−｛（Ｅ）−２−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−ビニル｝−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−アミド、５−｛（Ｅ）−２−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−ビニル｝−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルアミド、５−｛（Ｅ）−２−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−ビニル｝−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸アミド、５−｛（Ｅ）−２−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−ビニル｝−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド、５−｛［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメチル］−アミノ｝−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−アミド、５−｛［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメチル］−アミノ｝−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸アミド、５−｛［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメチル］−アミノ｝−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミド、５−｛［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメチル］−アミノ｝−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド、５−｛［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメチル］−アミノ｝−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（３−メチル−オキセタン−３−イル）−アミド、（５−｛［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメチル］−アミノ｝−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−（２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．３］ヘプタ−６−イル）−メタノン、５−｛［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメチル］−アミノ｝−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−アミド、５−｛［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメチル］−アミノ｝−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸イソプロピルアミド、５−｛［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメチル］−アミノ｝−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−アミド、５−｛［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメチル］−アミノ｝−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸アミド、５−｛［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメチル］−アミノ｝−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸イソプロピルアミド、５−｛［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメチル］−アミノ｝−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルアミド、５−｛［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメチル］−アミノ｝−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド、５−｛［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメチル］−アミノ｝−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−アミド、（５−｛［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメチル］−アミノ｝−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−（２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．３］ヘプタ−６−イル）−メタノン、Ｎ−イソプロピル−１−メチル−３−（（５−メチル−３−（ピリジン−２−イル）イソオキサゾール−４−イル）メチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、２−メチル−５−［（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメチル）−アミノ］−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド、１−メチル−３−（（５−メチル−３−（ピリジン−２−イル）イソオキサゾール−４−イル）メチルアミノ）−Ｎ−モルホリノ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、１−メチル−３−（（５−メチル−３−（ピリジン−２−イル）イソオキサゾール−４−イル）メチルアミノ）−Ｎ−（３−メチルオキセタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、３−（（３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−５−メチルイソオキサゾール−４−イル）メチルアミノ）−Ｎ−イソプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、３−（（３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−５−メチルイソオキサゾール−４−イル）メチルアミノ）−１−メチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、Ｎ−シクロプロピル−３−（（３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−５−メチルイソオキサゾール−４−イル）メチルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、Ｎ−（シクロプロピルメチル）−３−（（３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−５−メチルイソオキサゾール−４−イル）メチルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、３−（（３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−５−メチルイソオキサゾール−４−イル）メチルアミノ）−１−メチル−Ｎ−（３−メチルオキセタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド及び（３−（（３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−５−メチルイソオキサゾール−４−イル）メチルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）メタノン、
からなる群より選択される、式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容しうる塩若しくはエステルを提供する。
【０１２３】
本発明の特定の一実施態様は、
［５−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン、５−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸イソプロピルアミド、５−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド、５−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−アミド、５−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸Ｎ’，Ｎ’−ジメチル−ヒドラジド、５−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド、５−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸アミド、５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸モルホリン−４−イルアミド、５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド、５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピロリジン−１−イルアミド、５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸Ｎ’，Ｎ’−ジメチル−ヒドラジド、５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸イソプロピルアミド、５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（テトラ−ヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド、５−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸イソプロピルアミド、５−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド、５−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−アミド、５−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル−メトキシ］−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミド、５−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−アミド、５−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸tert−ブチルアミド、５−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド、５−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸イソプロピルアミド、５−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸Ｎ’，Ｎ’−ジメチル−ヒドラジド、５−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸モルホリン−４−イルアミド、５−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピロリジン−１−イルアミド、５−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸モルホリン−４−イルアミド、５−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド、５−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−アミド、５−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−アミド、５−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシ−メチル−エチル）−アミド、５−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−アミド、５−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミド、５−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸イソプロピルアミド、５−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド、（Ｓ）−３−（（３−ブチル−５−メチルイソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、（Ｒ）−３−（（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、［５−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン、５−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２，２−ジメチル−��トラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド、５−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸Ｎ’，Ｎ’−ジメチル−ヒドラジド、５−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸モルホリン−４−イルアミド、５−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピロリジン−１−イルアミド、５−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド、２−メチル−５−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド、２−メチル−５−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（テトラ−ヒドロ−フラン−３−イル）−アミド、２−メチル−５−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（テトラ−ヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド、２−メチル−５−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸アミド、２−メチル−５−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸イソプロピルアミド、２−メチル−５−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸Ｎ’，Ｎ’−ジメチル−ヒドラジド、５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸Ｎ’，Ｎ’−ジメチル−ヒドラジド、５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド、５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸モルホリン−４−イルアミド、５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピロリジン−１−イルアミド、５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸イソプロピルアミド、５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド、５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸アミド、５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミ��、５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル）−アミド、５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミド、５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（３−メチル−オキセタン−３−イル）−アミド、５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−メトキシ−エチル）−アミド、５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（１−ヒドロキシ−シクロプロピルメチル）−アミド、５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド、５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド、５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−アセチルアミノ−エチル）−アミド、５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド、５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−アミド、５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソ
オキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（（Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（（Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル−メトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（（Ｒ）−１−ヒドロキシメチル−プロピル）−アミド、５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−プロピル）−アミド、｛５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−（３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−イル）−メタノン、５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−アミド、５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロペンチル）−アミド、５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−シクロペンチル）−アミド、５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−アミド、５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−アミド、｛５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−（２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．３］−ヘプタ−６−イル）−メタノン、２−メチル−５−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸イソプロピルアミド、２−メチル−５−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド、２−メチル−５−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−アミド、５−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−アミド、５−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸Ｎ’，Ｎ’−ジメチル−ヒドラジド、５−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド、５−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド、５−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド、５−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸イソプロピルアミド、５−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−アミド、５−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（テトラ−ヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド、５−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（テトラ−ヒドロ−フラン−３−イル）−アミド、２−メチル−５−［５−メチル−３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド、５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド、５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸イソプロピルアミド、５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸アミド、５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミド、５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−アミド、５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド、５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（テトラ−ヒドロ−フラン−３−イル）−アミド、５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（３−メチル−オキセタン−３−イル）−アミド、｛５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−（２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．３］ヘプタ−６−イル）−メタノン、５−［３−（４−クロロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸イソプロピルアミド、５−［３−（４−クロロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド、５−［３−（４−クロロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸アミド、５−［３−（４−クロロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミド、５−［３−（４−クロロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−アミド、５−［３−（４−クロロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸シクロプロピルアミド、５−［３−（４−クロロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル）−アミド、５−［３−（４−クロロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イル−メトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド、５−［３−（４−クロロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（３−メチル−オキセタン−３−イル）−アミド、｛５−［３−（４−クロロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−（２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．３］ヘプタ−６−イル）−メタノン、５−［３−（４−クロロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−アミド、｛５−［３−（４−クロロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン、５−（３−ブチル−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミド、５−（３−ブチル−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸シクロブチルアミド、１−メチル−５−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−アミド、１−メチル−５−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸イソプロピルアミド、１−メチル−５−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド、５−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−アミド、５−［（Ｅ）−２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−ビニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸イソプロピルアミド及び５−［（Ｚ）−２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−ビニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸イソプロピルアミド、
からなる群より選択される、式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容しうる塩若しくはエステルを提供する。
【０１２４】
本発明の特定の一実施態様は、
５−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸イソプロピルアミド、５−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド及び５−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−アミド、
からなる群より選択される、式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容しうる塩若しくはエステルを提供する。
【０１２５】
本発明の特定の一実施態様は、
１−メチル−５−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−アミド、１−メチル−５−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イル−メトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸イソプロピルアミド、１−メチル−５−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド及び５−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−アミド、
からなる群より選択される、式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容しうる塩若しくはエステルを提供する。
【０１２６】
本発明の特定の一実施態様は、
（Ｒ）−３−（（３−ブチル−５−メチルイソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、（Ｓ）−３−（（３−ブチル−５−メチルイソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、［５−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン、［５−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン、５−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド、５−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−アミド、５−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−アミド、５−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチル）−アミド、５−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−アミド、５−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミド、５−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸イソプロピルアミド、５−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド、５−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２，２−ジメチル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド、５−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸Ｎ’，Ｎ’−ジメチル−ヒドラジド、５−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸モルホリン−４−イルアミド、５−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピロリジン−１−イルアミド、５−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド、５−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸イソプロピルアミド、５−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド、５−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−アミド、５−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸Ｎ’，Ｎ’−ジメチル−ヒドラジド、５−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド、５−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸アミド、５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸モルホリン−４−イルアミド、５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド、５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピロリジン−１−イルアミド、５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸Ｎ’，Ｎ’−ジメチル−ヒドラジド、５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸イソプロピルアミド、５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド、５−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミド、５−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−アミド、５−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸tert−ブチルアミド、５−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド、５−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸イソプロピル−アミド、５−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸Ｎ’，Ｎ’−ジメチル−ヒドラジド、５−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸モルホリン−４−イルアミド、５−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピロリジン−１−イルアミド及び５−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）��イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸モルホリン−４−イルアミド、
からなる群より選択される、式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容しうる塩若しくはエステルを提供する。
【０１２７】
本発明の特定の一実施態様は、
｛５−［３−（４−クロロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−（２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．３］ヘプタ−６−イル）−メタノン、｛５−［３−（４−クロロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン、｛５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−（２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．３］ヘプタ−６−イル）−メタノン、｛５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル−メトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−（３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−イル）−メタノン、｛５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−（２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．３］−ヘプタ−６−イル）−メタノン、２−メチル−５−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド、２−メチル−５−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−アミド、２−メチル−５−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド、２−メチル−５−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸アミド、２−メチル−５−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸イソプロピルアミド、２−メチル−５−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸Ｎ’，Ｎ’−ジメチル−ヒドラジド、２−メチル−５−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸イソプロピルアミド、２−メチル−５−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド、２−メチル−５−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−アミド、２−メチル−５−［５−メチル−３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド、５−（３−ブチル−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミド、５−（３−ブチル−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸シクロブチルアミド、５−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド、５−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸イソプロピルアミド、５−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−アミド、５−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド、５−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（テトラ−ヒドロ−フラン−３−イル）−アミド、５−［３−（４−クロロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸イソプロピルアミド、５−［３−（４−クロロ−フェニル）−５−ヒドロキシ−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド、５−［３−（４−クロロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸アミド、５−［３−（４−クロロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミド、５−［３−（４−クロロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−アミド、５−［３−（４−クロロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸シクロプロピルアミド、５−［３−（４−クロロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル）−アミド、５−［３−（４−クロロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イル−メトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド、５−［３−（４−クロロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（３−メチル−オキセタン−３−イル）−アミド、５−［３−（４−クロロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−アミド、５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド、５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸イソプロピルアミド、５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸アミド、５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミド、５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−アミド、５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド、５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−アミド、５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（３−メチル−オキセタン−３−イル）−アミド、５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸Ｎ’，Ｎ’−ジメチル−ヒドラジド、５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド、５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸モルホリン−４−イルアミド、５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピロリジン−１−イルアミド、５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸イソプロピルアミド、５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド、５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸アミド、５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド、５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル）−アミド、５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミド、５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（３−メチル−オキセタン−３−イル）−アミド、５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル−メトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−メトキシ−エチル）−アミド、５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（１−ヒドロキシ−シクロプロピルメチル）−アミド、５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド、５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド、５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−アセチルアミノ−エチル）−アミド、５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド、５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−アミド、５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾ
ール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（（Ｓ又はＲ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（（Ｒ又はＳ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（（Ｒ又はＳ）−１−ヒドロキシメチル−プロピル）−アミド、５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（（Ｓ又はＲ）−１−ヒドロキシメチル−プロピル）−アミド、５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−アミド、５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロペンチル）−アミド、５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル−メトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−シクロペンチル）−アミド、５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−シクロペンチル）−アミド、５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル−メトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロペンチル）−アミド、５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−アミド、５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−アミド、５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−アミド、５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−アミド、５−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（テトラ−ヒドロ−フラン−３−イル）−アミド、５−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸Ｎ’，Ｎ’−ジメチル−ヒドラジド、５−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド及び５−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド、
からなる群より選択される、式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容しうる塩若しくはエステルを提供する。
【０１２８】
本発明の特定の一実施態様は、
｛５−［３−（４−クロロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−（２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．３］ヘプタ−６−イル）−メタノン、｛５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル−メトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−（２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．３］ヘプタ−６−イル）−メタノン、２−メチル−５−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド、２−メチル−５−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド、５−［３−（４−クロロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド、５−［３−（４−クロロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（３−メチル−オキセタン−３−イル）−アミド、５−［３−（４−クロロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−アミド、５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド、５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸イソプロピルアミド、５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−アミド、５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸モルホリン−４−イルアミド、５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド及び５−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド
からなる群より選択される、式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容しうる塩若しくはエステルを提供する。
【０１２９】
本発明の特定の一実施態様は、５−［３−（４−クロロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミドである。
【０１３０】
本発明の特定の一実施態様は、
５−［（Ｅ）−２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−ビニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸イソプロピルアミド及び５−［（Ｚ）−２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−ビニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸イソプロピルアミド、
からなる群より選択される、式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容しうる塩若しくはエステルを提供する。
【０１３１】
本発明の特定の一実施態様は、
５−｛［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメチル］−アミノ｝−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−アミド、５−｛［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメチル］−アミノ｝−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸アミド、５−｛［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメチル］−アミノ｝−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸イソプロピルアミド、５−｛［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメチル］−アミノ｝−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルアミド、５−｛［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメチル］−アミノ｝−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド、５−｛［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメチル］−アミノ｝−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−アミド、及び（５−｛［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメチル］−アミノ｝−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−（２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．３］ヘプタ−６−イル）−メタノン、
からなる群より選択される、式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容しうる塩若しくはエステルを提供する。
【０１３２】
本発明の特定の一実施態様は、
５−｛［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメチル］−アミノ｝−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−アミド、５−｛［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメチル］−アミノ｝−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸アミド、５−｛［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメチル］−アミノ｝−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミド、５−｛［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメチル］−アミノ｝−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド、５−｛［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメチル］−アミノ｝−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（３−メチル−オキセタン−３−イル）−アミド、（５−｛［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメチル］−アミノ｝−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−（２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．３］ヘプタ−６−イル）−メタノン、５−｛［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメチル］−アミノ｝−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−アミド、５−｛［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメチル］−アミノ｝−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸イソプロピルアミド、Ｎ−イソプロピル−１−メチル−３−（（５−メチル−３−（ピリジン−２−イル）イソオキサゾール−４−イル）メチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、２−メチル−５−［（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメチル）−アミノ］−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド、１−メチル−３−（（５−メチル−３−（ピリジン−２−イル）イソオキサゾール−４−イル）メチルアミノ）−Ｎ−モルホリノ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、１−メチル−３−（（５−メチル−３−（ピリジン−２−イル）イソオキサゾール−４−イル）メチルアミノ）−Ｎ−（３−メチルオキセタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、３−（（３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−５−メチルイソオキサゾール−４−イル）メチルアミノ）−Ｎ−イソプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、３−（（３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−５−メチルイソオキサゾール−４−イル）メチルアミノ）−１−メチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、Ｎ−シクロプロピル−３−（（３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−５−メチルイソオキサゾール−４−イル）メチルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、Ｎ−（シクロプロピルメチル）−３−（（３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−５−メチルイソオキサゾール−４−イル）メチルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、３−（（３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−５−メチルイソオキサゾール−４−イル）メチルアミノ）−１−メチル−Ｎ−（３−メチルオキセタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、及び（３−（（３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−５−メチルイソオキサゾール−４−イル）メチルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）メタノン、
からなる群より選択される、式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容しうる塩若しくはエステルを提供する。
【０１３３】
本発明の特定の一実施態様は、
５−｛［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメチル］−アミノ｝−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−アミド、５−｛［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメチル］−アミノ｝−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド、５−｛［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメチル］−アミノ｝−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（３−メチル−オキセタン−３−イル）−アミド、２−メチル−５−［（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメチル）−アミノ］−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド、１−メチル−３−（（５−メチル−３−（ピリジン−２−イル）イソオキサゾール−４−イル）メチルアミノ）−Ｎ−モルホリノ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、３−（（３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−５−メチルイソオキサゾール−４−イル）メチルアミノ）−１−メチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、及び３−（（３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−５−メチルイソオキサゾール−４−イル）メチルアミノ）−１−メチル−Ｎ−（３−メチルオキセタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、
からなる群より選択される、式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容しうる塩若しくはエステルを提供する。
【０１３４】
本発明の特定の一実施態様は、
５−［（Ｅ）−２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−ビニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸イソプロピルアミド、５−［（Ｚ）−２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−ビニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸イソプロピルアミド、（１，１−ジオキソ−１，６−チオモルホリン−４−イル）−（５−｛（Ｅ）−２−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−ビニル｝−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−メタノン、（５−｛（Ｅ）−２−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−ビニル｝−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−モルホリン−４−イル−メタノン、５−｛（Ｅ）−２−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−ビニル｝−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミド、５−｛（Ｅ）−２−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−ビニル｝−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸イソプロピルアミド、５−｛（Ｅ）−２−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−ビニル｝−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド、（５−｛（Ｅ）−２−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−ビニル｝−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−（２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．３］ヘプタ−６−イル）−メタノン、５−｛（Ｅ）−２−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−ビニル｝−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド、５−｛（Ｅ）−２−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−ビニル｝−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−アミド、５−｛（Ｅ）−２−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−ビニル｝−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−アミド、５−｛（Ｅ）−２−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−ビニル｝−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルアミド、及び５−｛（Ｅ）−２−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−ビニル｝−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸アミド、
からなる群より選択される、式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容しうる塩若しくはエステルを提供する。
【０１３５】
本発明の特定の一実施態様は、
５−｛（Ｚ）−２−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−ビニル｝−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸イソプロピルアミド、５−｛（Ｚ）−２−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−ビニル｝−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−アミド、５−｛（Ｅ）−２−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−ビニル｝−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸イソプロピルアミド、５−｛（Ｅ）−２−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−ビニル｝−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルアミド、５−｛（Ｅ）−２−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−ビニル｝−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−アミド、５−｛（Ｅ）−２−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−ビニル｝−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド、５−｛（Ｅ）−２−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−ビニル｝−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸アミド、（１，１−ジオキソ−１，６−チオモルホリン−４−イル）−（５−｛（Ｅ）−２−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−ビニル｝−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−メタノン、５−｛（Ｅ）−２−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−ビニル｝−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミド、（５−｛（Ｅ）−２−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−ビニル｝−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−モルホリン−４−イル−メタノン、５−｛（Ｅ）−２−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−ビニル｝−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−アミド、（５−｛（Ｅ）−２−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−ビニル｝−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−（２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．３］ヘプタ−６−イル）−メタノン、及び５−｛（Ｅ）−２−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−ビニル｝−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド、
からなる群より選択される、式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容しうる塩若しくはエステルを提供する。
【０１３６】
本発明の特定の一実施態様は、
２−メチル−５−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド、５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸モルホリン−４−イルアミド、５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド、｛５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−（２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．３］ヘプタ−６−イル）−メタノン、２−メチル−５−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド、５−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド、５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド、５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸イソプロピルアミド、５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−アミド、５−［３−（４−クロロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド、５−［３−（４−クロロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（３−メチル−オキセタン−３−イル）−アミド、｛５−［３−（４−クロロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−（２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．３］ヘプタ−６−イル）−メタノン、５−［３−（４−クロロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−アミド、５−｛［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメチル］−アミノ｝−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−アミド、５−｛［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメチル］−アミノ｝−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド、５−｛［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメチル］−アミノ｝−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（３−メチル−オキセタン−３−イル）−アミド、２−メチル−５−［（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメチル）−アミノ］−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド、１−メチル−３−（（５−メチル−３−（ピリジン−２−イル）イソオキサゾール−４−イル）メチルアミノ）−Ｎ−モルホリノ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、３−（（３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−５−メチルイソオキサゾール−４−イル）メチルアミノ）−１−メチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、３−（（３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−５−メチルイソオキサゾール−４−イル）メチルアミノ）−１−メチル−Ｎ−（３−メチルオキセタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、
からなる群より選択される、式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容しうる塩若しくはエステルを提供する。
【０１３７】
本発明の特定の一実施態様は、本明細書で定義される式（Ｉ）で示される化合物を調製するための方法であって、式（ＩＩＩ）で示される化合物を反応させて式（ＩＶ）で示される化合物にし、次に、これを式（ＩＩ）で示される化合物と反応させて式（Ｉ）で示される化合物にするか、又は、あるいは、式（ＩＩＩ）で示される化合物を式（ＩＩ）で示される化合物と反応させ、式（Ｉ）で示される化合物にすることを含む方法である。
【化３】
0005460858.tif 000006
［式中、任意の残基及び可変部は、本明細書で定義される意味のいずれかを有する］
【０１３８】
本発明の特定の一実施態様は、式（Ｉ）で示される化合物を調製するための方法であって、式Ｒ３Ｒ４ＮＨ（ＩＩ）で示される化合物を式（ＩＩＩ）：
【化４】
0005460858.tif 000007
で示される化合物と反応させることを含む方法である［式中、任意の残基及び可変部は、本明細書で定義される意味のいずれかを有し、Ｒは、低級アルキル又はＨである］。
【０１３９】
本発明の特定の一実施態様は、上記で定義される方法により調製される場合の、本明細書で定義される化合物である。
【０１４０】
本発明の特定の一実施態様は、医薬として使用するための、本明細書で定義される化合物である。
【０１４１】
本発明の特定の一実施態様は、治療活性物質として使用するための、本明細書で定義される化合物である。
【０１４２】
本発明の特定の一実施態様は、ＧＡＢＡ  Ａα５受容体により媒介される若しくはＧＡＢＡ  Ａα５受容体のモジュレーションを介して処置することができる障害又は状態の治療的及び／又は予防的処置に使用するための、本明細書で定義される化合物である。
【０１４３】
本発明の特定の一実施態様は、ＧＡＢＡ  Ａα５受容体に関連する疾患及び障害の治療的及び／又は予防的処置に治療活性物質として使用するための、本明細書で定義される化合物である。
【０１４４】
本発明の特定の一実施態様は、急性神経障害、慢性神経障害、認知障害、アルツハイマー病、記憶障害、統合失調症、統合失調症の陽性、陰性及び／又は認知症状、双極性障害、自閉症、ダウン症、神経線維腫症Ｉ型、睡眠障害、概日リズム障害、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ＡＩＤＳ誘発認知症、精神病性障害、物質誘発性精神病性障害、不安障害、全般性不安障害、パニック障害、妄想性障害、強迫性障害、急性ストレス障害、薬物中毒、運動障害、パーキンソン病、レストレスレッグス症候群、認知欠陥障害、多発梗塞性認知症、気分障害、鬱病、神経精神症状、精神病、注意欠陥多動性障害、神経因性疼痛、脳卒中並びに注意障害の治療的及び／又は予防的処置に使用するための、又は向知性薬として使用するための、本明細書で定義される化合物である。
【０１４５】
本発明の特定の一実施態様は、本明細書に記載の化合物を含む医薬である。
【０１４６】
本発明の特定の一実施態様は、活性成分としての本明細書に記載の化合物並びに薬学的に許容しうる担体及び／又は薬学的に許容しうる補助物質を含む医薬組成物である。
【０１４７】
本発明の特定の一実施態様は、ＧＡＢＡ  Ａα５受容体により媒介される若しくはＧＡＢＡ  Ａα５受容体のモジュレーションを介して処置することができる障害又は状態の治療的及び／又は予防的処置のための本明細書に記載の化合物を含む、医薬組成物である。
【０１４８】
本発明の特定の一実施態様は、ＧＡＢＡ  Ａα５受容体に関連する疾患及び障害の治療的及び／又は予防的処置のための医薬を製造するための、本明細書に記載の化合物を含む、医薬組成物である。
【０１４９】
本発明の特定の一実施態様は、急性神経障害、慢性神経障害、認知障害、アルツハイマー病、記憶障害、統合失調症、統合失調症の陽性、陰性及び／又は認知症状、双極性障害、自閉症、ダウン症、神経線維腫症Ｉ型、睡眠障害、概日リズム障害、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ＡＩＤＳ誘発認知症、精神病性障害、物質誘発性精神病性障害、不安障害、全般性不安障害、パニック障害、妄想性障害、強迫性障害、急性ストレス障害、薬物中毒、運動障害、パーキンソン病、レストレスレッグス症候群、認知欠陥障害、多発梗塞性認知症、気分障害、鬱病、神経精神症状、精神病、注意欠陥多動性障害、神経因性疼痛、脳卒中並びに注意障害の治療的及び／又は予防的処置のための、又は向知性薬として使用するための、本明細書に記載の化合物を含む医薬組成物である。
【０１５０】
本発明の特定の一実施態様は、ＧＡＢＡ  Ａα５受容体により媒介される若しくはＧＡＢＡ  Ａα５受容体のモジュレーションを介して処置することができる障害又は状態の治療的及び／又は予防的処置のための医薬を製造するための、本明細書に記載の化合物の使用である。
【０１５１】
本発明の特定の一実施態様は、ＧＡＢＡ  Ａα５受容体に関連する疾患及び障害の治療的及び／又は予防的処置のための、本明細書に記載の化合物の使用である。
【０１５２】
本発明の特定の一実施態様は、急性神経障害、慢性神経障害、認知障害、アルツハイマー病、記憶障害、統合失調症、統合失調症の陽性、陰性及び／又は認知症状、双極性障害、自閉症、ダウン症、神経線維腫症Ｉ型、睡眠障害、概日リズム障害、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ＡＩＤＳ誘発認知症、精神病性障害、物質誘発性精神病性障害、不安障害、全般性不安障害、パニック障害、妄想性障害、強迫性障害、急性ストレス障害、薬物中毒、運動障害、パーキンソン病、レストレスレッグス症候群、認知欠陥障害、多発梗塞性認知症、気分障害、鬱病、神経精神症状、精神病、注意欠陥多動性障害、神経因性疼痛、脳卒中並びに注意障害の治療的及び／又は予防的処置のための医薬を製造するための、又は向知性薬として使用するための、本明細書に記載の化合物の使用である。
【０１５３】
本発明の特定の一実施態様は、ＧＡＢＡ  Ａα５受容体により媒介される若しくはＧＡＢＡ  Ａα５受容体のモジュレーションを介して処置することができる障害又は状態の治療的及び／又は予防的処置のための、本明細書に記載の化合物の使用である。
【０１５４】
本発明の特定の一実施態様は、急性神経障害、慢性神経障害、認知障害、アルツハイマー病、記憶障害、統合失調症、統合失調症の陽性、陰性及び／又は認知症状、双極性障害、自閉症、ダウン症、神経線維腫症Ｉ型、睡眠障害、概日リズム障害、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ＡＩＤＳ誘発認知症、精神病性障害、物質誘発性精神病性障害、不安障害、全般性不安障害、パニック障害、妄想性障害、強迫性障害、急性ストレス障害、薬物中毒、運動障害、パーキンソン病、レストレスレッグス症候群、認知欠陥障害、多発梗塞性認知症、気分障害、鬱病、神経精神症状、精神病、注意欠陥多動性障害、神経因性疼痛、脳卒中並びに注意障害の治療的及び／又は予防的処置のための、又は向知性薬として使用するための、本明細書に記載の化合物の使用である。
【０１５５】
本発明の特定の一実施態様は、ＧＡＢＡ  Ａα５受容体により媒介される若しくはＧＡＢＡ  Ａα５受容体のモジュレーションを介して処置することができる障害又は状態の治療的及び／又は予防的処置、特に、急性神経障害、慢性神経障害、認知障害、アルツハイマー病、記憶障害、統合失調症、統合失調症の陽性、陰性及び／又は認知症状、双極性障害、自閉症、ダウン症、神経線維腫症Ｉ型、睡眠障害、概日リズム障害、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ＡＩＤＳ誘発認知症、精神病性障害、物質誘発性精神病性障害、不安障害、全般性不安障害、パニック障害、妄想性障害、強迫性障害、急性ストレス障害、薬物中毒、運動障害、パーキンソン病、レストレスレッグス症候群、認知欠陥障害、多発梗塞性認知症、気分障害、鬱病、神経精神症状、精神病、注意欠陥多動性障害、神経因性疼痛、脳卒中並びに注意障害の治療的及び／又は予防的処置のための、又は向知性薬として使用するための方法であって、本明細書で定義される化合物をヒト又は動物に投与することを含む方法である。
【０１５６】
本発明の特定の一実施態様は、ＧＡＢＡ  Ａα５受容体に関連する障害又は状態の治療的及び／又は予防的処置、特に、急性神経障害、慢性神経障害、認知障害、アルツハイマー病、記憶障害、統合失調症、統合失調症の陽性、陰性及び／又は認知症状、双極性障害、自閉症、ダウン症、神経線維腫症Ｉ型、睡眠障害、概日リズム障害、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ＡＩＤＳ誘発認知症、精神病性障害、物質誘発性精神病性障害、不安障害、全般性不安障害、パニック障害、妄想性障害、強迫性障害、急性ストレス障害、薬物中毒、運動障害、パーキンソン病、レストレスレッグス症候群、認知欠陥障害、多発梗塞性認知症、気分障害、鬱病、神経精神症状、精神病、注意欠陥多動性障害、神経因性疼痛、脳卒中並びに注意障害の治療的及び／又は予防的処置のための、又は向知性薬として使用するための方法であって、本明細書で定義される化合物をヒト又は動物に投与することを含む方法である。
【０１５７】
本発明の化合物を使用する好ましい適応は、認知障害、統合失調症、統合失調症の陽性、陰性及び／又は認知症状並びにアルツハイマー病である。最も好ましい適応は、統合失調症及びアルツハイマー病である。特に好ましい適応は、アルツハイマー病である。
【０１５８】
式（Ｉ）で示される化合物は、下記のスキームに従って調製することができる。出発物質は市販品を用いるか、あるいは、公知の方法に従って調製することができる。先に定義の任意の残基及び可変部は、特に明記しない限り、継続的に先に定義した意味を有する。
【０１５９】
式（Ｉ）で示される本発明の化合物及びその薬学的に許容しうる塩は、以下の工程を含むプロセスにより調製することができる：
Ａ）式（１）で示される化合物を、エタノール及び水などの適切な溶媒中、水酸化ナトリウム水溶液などの塩基の存在下で、ヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させて、式（２）で示される化合物を得て、その後、ＤＭＦなどの適切な溶媒中、式（２）で示される化合物を、Ｎ−クロロスクシンイミドなどの塩素化試薬と反応させて、式（３）で示される化合物を得る。
【０１６０】
【化５】
0005460858.tif 000008
【０１６１】
Ｂ）次に、式（３）で示される化合物を、
ｉ）クロロホルムなどの適切な溶媒中、トリエチルアミンなどの適切な塩基の存在下で、式（４）で示される化合物、又は
ｉｉ）ジエチルエーテルなどの適切な溶媒中、トリエチルアミンなどの適切な塩基の存在下で、式（５）で示される化合物
と反応させることにより、さらに反応させ、式（６）で示される化合物にする。
【０１６２】
【化６】
0005460858.tif 000009
【０１６３】
Ｃ−１）次に、式（６）で示される化合物を、さらに反応させて、式（８）で示される化合物にするために、
ｉ）ＴＨＦなどの適切な溶媒中、水素化アルミニウムリチウムなどの還元剤と反応させて、式（８）で示される化合物を得るか、又は
ｉｉ−１）ＴＨＦ、ＭｅＯＨ又はＥｔＯＨ、水などの適切な溶媒中、ＮａＯＨ又はＬｉＯＨなどの加水分解試薬と反応させて、式（７）で示される化合物を得て、
ｉｉ−２）その後、式（７）で示される化合物を、ＴＨＦ又は水などの適切な溶媒中、水素化アルミニウムリチウム、又は水素化ホウ素ナトリウムの存在下でのクロロギ酸エチルなどの還元剤と反応させる。
【０１６４】
【化７】
0005460858.tif 000010
【０１６５】
Ｃ−２）式（８）で示される化合物を、ＴＨＦなどの適切な溶媒中、トリフェニルホスフィン及びアゾジカルボン酸ジエチル（又はアゾジカルボン酸ジイソプロピル）の存在下で、式（９）で示される化合物とさらに反応させて、式（１０）で示される化合物を得る。式（１０）で示される化合物を、ＤＭＦなどの適切な溶媒中、炭酸セシウムなどの適切な塩基の存在下でさらに反応させて、式（１１）で示される化合物を得る。
【０１６６】
【化８】
0005460858.tif 000011
【０１６７】
Ｄ−１）あるいは、式（６）で示される化合物を、エタノールなどの適切な溶媒の還流下、ナトリウムエトキシドなどの塩基の存在下で、ベンズアルデヒドと反応させて、式（１２）で示される化合物を得て、その後、式（１２）で示される化合物を、ＴＨＦ又は水などの適切な溶媒中、水素化アルミニウムリチウム、又は水素化ホウ素ナトリウム及びトリエチルアミンなどの適切な塩基の存在下でのクロロギ酸エチルなどの還元剤と反応させて、式（１３）で示される化合物を得ることができる。
【０１６８】
【化９】
0005460858.tif 000012
【０１６９】
Ｄ−２）式（１３）で示される化合物を、ＴＨＦなどの適切な溶媒中、トリフェニルホスフィン及びアゾジカルボン酸ジエチル（又はアゾジカルボン酸ジイソプロピル）の存在下で、（１４）のような化合物と反応させて、式（１５）で示される化合物を得ることができる。
【０１７０】
【化１０】
0005460858.tif 000013
【０１７１】
Ｄ−３）式（１５）で示される化合物を、
ｉ−１）tert−ブタノール、ジオキサン及び水などの適切な溶媒の存在下、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリドの存在下で、高温で、酸化オスミウム（ＶＩＩＩ）及びメタ過ヨウ素酸ナトリウムなどの酸化剤とさらに反応させて、式（１６）で示される化合物を得て、
ｉ−２）その後、式（１６）で示される化合物を、メタノールなどの適切な溶媒中、水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤と反応させて、式（１７）で示される化合物を得るか、又は、
ｉｉ−１）あるいは、式（１５）で示される化合物を、tert−ブタノール及び水などの適切な溶媒中、ＡＤ  Ｍｉｘ−αとメタンスルホンアミドと反応させて、式（１８）で示される化合物を得て、
ｉｉ−２）次に、これを、ベンゼンなどの適切な溶媒中、四酢酸鉛と反応させて、その後、メタノールなどの適切な溶媒中、水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤と反応させて、式（１７）で示される化合物を得る。
【０１７２】
【化１１】
0005460858.tif 000014
【０１７３】
Ｄ−４）式（１７）で示される化合物を、ジオキサン、水、ＴＨＦ又はメタノールなどの適切な溶媒中、水酸化ナトリウム又は水酸化リチウムなどの適切な塩基で処理して、式（１９）で示される化合物を得ることができる。
【０１７４】
【化１２】
0005460858.tif 000015
【０１７５】
Ｅ）式（２０）で示される化合物を、ＴＨＦなどの適切な溶媒中、トリフェニルホスフィン及びアゾジカルボン酸ジエチル（又はアゾジカルボン酸ジイソプロピル）の存在下で、式（８）で示される化合物と反応させて、式（２１）で示される化合物を得ることができる。
【０１７６】
【化１３】
0005460858.tif 000016
【０１７７】
Ｆ−１）式（８）で示される化合物を、ＤＣＭなどの適切な溶媒中、クロロクロム酸ピリジニウムなどの酸化剤と反応させることにより、式（２２）で示される化合物に変換し、これを、トリフェニルホスフィンの存在下で、四臭化炭素と反応させることにより、式（２３）で示される化合物に変換することができる。式（２３）で示される化合物を、ＴＨＦなどの適切な溶媒中、イソプロピルマグネシウムクロリドで処理すると、式（２４）で示される化合物を得ることができ、次に、式（２４）で示される化合物を、水素化トリブチルスズ及びＡＩＢＮと反応させて、式（２５）で示される化合物を得た後、式（２５）で示される化合物を、クロロホルムなどの適切な溶媒中、ヨウ素と反応させて、式（２６）で示される化合物を得ることができる。
【０１７８】
【化１４】
0005460858.tif 000017
【０１７９】
Ｆ−２）式（２６）で示される化合物を、ＴＨＦなどの適切な溶媒中、塩化リチウム、ヨウ化銅（Ｉ）及びテトラキス（トリフェニルホスホニウム）パラジウム（０）の存在下で、式（２７）で示される化合物と反応させて、式（２８）で示される化合物を得ることができる。
【０１８０】
【化１５】
0005460858.tif 000018
【０１８１】
Ｆ−３）あるいは、式（８）で示される化合物を、例えば、塩化チオニルで塩素化して、式（３９）で示される化合物にし、これを、トリフェニルホスフィンとさらに反応させて、その式（４０）で示されるホスホニウム塩にすることができる。次に、式（４０）で示される化合物を、ＬｉＨＭＤＳなどの非求核性の強塩基の存在下で、スキーム１２に従って調製した式（４１）（４１−１又は４１−２）で示される化合物と反応させて、式（４２）で示される化合物にすることができる。エステル（４２）を、Ｅ及びＺ異性体に分離した後、ＥＤＣＩなどの活性化試薬により活性化させた適切なアミンとカップリングさせ、式（４３）で示される化合物を得ることができる。
【０１８２】
【化１６】
0005460858.tif 000019
【０１８３】
Ｇ）式（２８）で示される化合物を、
ｉ）Mitsunobu反転条件下（例えば、ＴＨＦ中、Ｐｈ３Ｐ／ＤＥＡＤ）、又は
ｉｉ）塩基促進アルキル化（例えば、ＤＭＦ中、Ｃｓ２ＣＯ３）で、
式（２９）で示される化合物又は式（３０）で示される化合物とさらに反応させて、式（５０）で示される化合物にするか、あるいは、式（３１）で示される化合物又は式（３２）で示される化合物と反応させて、式（３３）で示される化合物にすることができる。
【０１８４】
【化１７】
0005460858.tif 000020
【０１８５】
Ｈ）式（８）で示される化合物を、ＰＣＣなどの酸化剤でさらに酸化して、式（３４）で示される化合物にし、次に、シアノ水素化ホウ素ナトリウムなどの適切な還元剤を用いて、式（３５）で示される化合物と反応させて、式（３６）で示される化合物にすることができる。エステル（３６）を、加水分解して、酸（３７）にし、次に、ＥＤＣＩなどの活性化試薬により活性化させた適切なアミンとさらにカップリングさせて、式（３８）で示される化合物にすることができる。
【０１８６】
【化１８】
0005460858.tif 000021
【０１８７】
Ｉ−１）式（１０）、式（１７）、式（２１）、式（２８）、式（５０）及び式（３３）で示される化合物を、標準的な方法に従って、
ｉ）式（ＩＩ）で示される化合物とさらに反応させて、式（Ｉ）で示される化合物にするか、又は、
ｉｉ−１）式（ＩＩＩ）で示される化合物にして、そして、
ｉｉ−２）式（ＩＩ）で示される化合物とさらに反応させて、式（Ｉ）で示される化合物にすることができる。
【０１８８】
【化１９】
0005460858.tif 000022
【０１８９】
Ｉ−２）あるいは、式（２８）で示される化合物を、
ｉ）Mitsunobu反転条件下（例えば、ＴＨＦ中、Ｐｈ３Ｐ／ＤＥＡＤ）、又は、
ｉｉ）塩基促進アルキル化（例えば、ＤＭＦ中、Ｃｓ２ＣＯ３）で、
式（２９）で示される化合物又は式（３０）で示される化合物とさらに反応させて、式（５０）で示される化合物にするか、あるいは、式（３１）で示される化合物又は式（３２）で示される化合物と反応させて、式（３３）で示される化合物にすることができる。
【０１９０】
【化２０】
0005460858.tif 000023
【０１９１】
対応する酸との薬学的に許容しうる塩は、当業者に公知の標準的な方法、例えば、式（Ｉ）で示される化合物をジオキサン又はＴＨＦなどの適切な溶媒に溶解させ、対応する酸を適切な量添加することにより得ることができる。通常、生成物は濾過又はクロマトグラフィーを行い単離することができる。式（Ｉ）で示される化合物は、当該化合物を塩基で処理することにより塩基との薬学的に許容しうる塩に変換することができる。このような塩を形成する一つの可能な方法としては、例えば、Ｍ（ＯＨ）ｎ（式中、Ｍ＝金属又はアンモニウムカチオンであり、ｎ＝水酸化物アニオンの数である）などの塩基性塩を１／ｎ当量、適切な溶媒（例えば、エタノール、エタノール−水混合物、テトラヒドロフラン−水混合物）に溶かした化合物の溶液に添加して、溶媒を蒸発又は凍結乾燥により除去することである。
【０１９２】
カルボキシ基を有する式（Ｉ）で示される化合物の薬学的に許容しうるエステルへの変換は、例えば、適切なカルボキシ基を、例えば、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシル−カルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）又はＯ−（１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１−ピリジル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ−テトラ−メチルウロニウム−テトラフルオロ−ボレート（ＴＰＴＵ）などの縮合剤を使用して、適切なアルコールで処理することにより、あるいは、酸性条件下、例えば、塩酸、硫酸（sulfuric acid）などの強い鉱酸の存在下で、適切なアルコールと直接反応させることにより実施することができる。ヒドロキシ基を有する式（Ｉ）で示される化合物の薬学的に許容しうるエステルへの変換は、類似の方法により適切な酸を用いて実施することができる。
【０１９３】
式（Ｉ）で示される化合物並びに全ての中間体生成物は、その調製が実施例で記載されない場合は、類似の方法又は本明細書に記載の方法に従って調製することができる。出発物質は当技術分野で公知の市販品を用いるか、当技術分野で公知の方法又はその類似の方法により調製することができる。
【０１９４】
本発明おいて、一般式（Ｉ）で示される化合物を官能基で誘導化し、in vivoで親化合物に変換することが可能な誘導体を提供できることが明らかであろう。
【０１９５】
薬理学的試験
式（Ｉ）で示される化合物並びにその薬学的に許容しうる塩及びエステルは、有益な薬理学的特性を示す。本発明の化合物は、α５サブユニットを含有するＧＡＢＡ  Ａ受容体に対するリガンドであり、そのため、認知向上が必要とされる治療に有用である。
【０１９６】
本化合物を、下記の試験に従って調べた：
【０１９７】
膜調製及び結合アッセイ
ＧＡＢＡ  Ａ受容体サブタイプでの化合物の親和性を、組成、α１β３γ２、α２β３γ２、α３β３γ２及びα５β３γ２のラット（安定的にトランスフェクトされた）又はヒト（一過性トランスフェクトされた）受容体を発現するＨＥＫ２９３細胞に結合する［３Ｈ］フルマゼニル（８５Ci/mmol; Roche）と化合物の競合により測定した。
【０１９８】
細胞ペレットを、クレブス−トリスバッファー（４．８mMＫＣｌ、１．２mMＣａＣｌ２、１．２mMＭｇＣｌ２、１２０mMＮａＣｌ、１５mMトリス；ｐＨ７．５；結合アッセイバッファー）に懸濁し、ポリトロン（polytron）を用いて、氷上で約２０秒間ホモジナイズして、４℃で６０分間遠心した（５００００ｇ；Sorvall、ローター：ＳＭ２４＝２００００rpm）。細胞ペレットを、クレブス−トリスバッファーに再懸濁して、ポリトロンを用いて、氷上で約１５秒間ホモジナイズした。タンパク質を測定し（Bradford法、Bio-Rad）、１mLのアリコートを調製し、−８０℃で保存した。
【０１９９】
放射性結合アッセイを、１００mLの細胞膜、［３Ｈ］フルマゼニル（α１、α２及びα３サブユニットに対して１nM濃度、α５サブユニットに対して０．５nM濃度）、並びに、１０−１０−３×１０−６Ｍの試験化合物を含有する容量２００mL（９６ウェルプレート）で実施した。非特異的な結合は１０−５Ｍジアゼパムにより定義され、典型的には、全結合の５％未満に相当した。アッセイ液を平衡にするために、４℃で１時間インキュベートして、ＧＦ／Ｃユニフィルター（Packard）上で、Packardハーベスターを用いて濾過し、氷冷洗浄バッファー（５０mMトリス；ｐＨ７．５）で洗浄して採取した。乾燥後、フィルターの保持放射活性を、液体シンチレーション計測で測定した。Ｋｉ値を、Excel-Fit（Microsoft）を用いて算出したが、これは、２つの測定値の平均である。
【０２００】
下記実施例の化合物を、上記アッセイにより試験し、ラットＧＡＢＡ  Ａ受容体のα５サブユニットにおいて［３Ｈ］フルマゼニルを置換するための、１００nM以下のＫｉ値を示す好ましい化合物が見出された。最も好ましいのは、Ｋｉ（nM）＜３５を示す化合物である。好ましい実施態様においては、本発明の化合物は、α１、α２及びα３サブユニットに比べ、α５サブユニットと選択的に結合する。
【０２０１】
代表的な試験結果を以下に示す。
【０２０２】
【表２】
0005460858.tif 000024
【０２０３】
医薬組成物
式（Ｉ）で示される化合物並びにその薬学的に許容しうる塩及びエステルは、医薬として、例えば、医薬組成物の形態で使用することができる。本発明の医薬組成物は、例えば、経口、舌下、口腔、非経口（皮下、筋肉内、静脈内）、直腸、局所、鼻腔内及び吸入又は吹送を介した投与などの任意の投与経路用に製剤化することができ、少なくとも一つの式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容しうる塩若しくはエステルを、薬学的に適切な成分、賦形剤、担体、補助剤又は溶剤と一緒に含むことができる。経口用の医薬組成物は、例えば、錠剤、コーティング剤、糖衣剤、硬質ゼラチンカプセル剤、軟質ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤である。直腸用の医薬組成物は、例えば、坐剤の形態である。
【０２０４】
式（Ｉ）で示される化合物並びにその薬学的に許容しうる塩及びエステルは、錠剤、コーティング剤、糖衣剤及び硬質ゼラチンカプセル剤を製造するために、薬学的に不活性な無機又は有機賦形剤を用いて処理することができる。ラクトース、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩などを、例えば、錠剤、糖衣剤及び硬質ゼラチンカプセル剤用の賦形剤として使用することができる。軟質ゼラチンカプセル剤用の適切な賦形剤には、例えば、植物油、ロウ、脂肪、半固体及び液体ポリオールなどが挙げられる。液剤及びシロップ剤製造用の適切な賦形剤には、例えば、水、ポリオール、スクロース、転化糖、グルコースなどが挙げられる。注射剤用の適切な賦形剤には、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール、植物油などが挙げられる。坐剤用の適切な賦形剤には、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪、半液体又は液体ポリオールなどが挙げられる。
【０２０５】
医薬組成物は、防腐剤、可溶化剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色剤、香味剤、浸透圧調整用の塩、緩衝剤、マスキング剤又は抗酸化剤を含んでいてもよい。これらは、また他の治療学的に有用な物質をさらに含んでいてもよい。
【０２０６】
本発明の化合物を投与することができる用量は広範囲で変更可能であり、当然のことであるが、各特定の事例で個々の要件に合わせて調整される必要がある。経口投与の場合、成人の用量は、一般式（Ｉ）で示される化合物を約０．０１mg〜約１０００mg／日で又はその薬学的に許容しうる塩若しくはエステルをその対応する量で変更することができる。一日用量は、単回用量として又は分割用量で投与することができ、そして、さらに、必要に応じてその上限を超えてもよい。
【０２０７】
本発明に記載の組成物の例を以下に示すが、これらに限定されない：
【０２０８】
実施例Ａ
下記の組成の錠剤を通常の方法で製造する：
【０２０９】
【表３】
0005460858.tif 000025
【０２１０】
製造手順
１．成分１、２、３及び４を混合し、精製水で顆粒状にする。
２．顆粒を５０℃で乾燥する。
３．顆粒を適切な製粉装置にかける。
４．成分５を添加し３分間混合して、適切な圧縮機で圧縮する。
【０２１１】
実施例Ｂ
下記の組成のカプセル剤を製造する：
【０２１２】
【表４】
0005460858.tif 000026
【０２１３】
製造手順
１．成分１、２及び３を適切な混合器で３０分間混合する。
２．成分４を添加し、３分間混合する。
３．適切なカプセルに充填する。
【０２１４】
最初に、式（Ｉ）で示される化合物、ラクトース及びトウモロコシデンプンを混合器で、その後粉砕機で混合する。混合物を混合器に戻し、タルクを添加して十分に混合する。混合物を、機械で、硬質ゼラチンカプセルに充填する。
【０２１５】
実施例Ｃ
下記の組成の坐剤を製造する：
【０２１６】
【表５】
0005460858.tif 000027
【０２１７】
製造手順
坐剤用錬剤をガラス又はスチール容器で溶融し、十分に混合した後４５℃に冷却する。次に、微粉状の式（Ｉ）で示される化合物を添加して完全に分散するまで撹拌する。混合物を適切なサイズの坐剤成形型に注ぎ、放冷後、坐剤を型から取り出してロウ紙又は金属箔に個別に包装する。
【０２１８】
実験の部
下記の実施例１〜１１９は本発明を説明するために示される。これは、本発明の範囲を限定するものではなく、単に説明するためのものにすぎないことを理解すべきである。
【０２１９】
実施例１
［５−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン
【化２１】
0005460858.tif 000028
【０２２０】
ａ）５−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル
撹拌した、５−ヒドロキシ−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル（１．３０ｇ、９．１５mmol）及び（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−メタノール（１．７３ｇ、９．１５mmol）のＴＨＦ（８０mL）溶液に、アルゴン下、５℃で、トリフェニルホスフィン（３．１２ｇ、１１．９mmol）を添加し、次に、アゾジカルボン酸ジエチル（２．０７ｇ、１１．９mmol）を滴下した。反応混合物を室温に温め、一晩撹拌した。次に、反応混合物を濃縮した。クロマトグラフィーで精製して（シリカ、ヘプタン：酢酸エチル＝１：１、次に、ジクロロメタン：メタノール＝９：１）、無色の油状物を得て（８００mg）、これをジイソプロピルエーテルでトリチュレートした後、５×５０cm Chiralpak ADカラムを用いて、室温で、イソプロパノール：ヘプタン（２：８）移動相を使用し、２２０nMでのＵＶ検出によりさらに精製して、標記化合物を白色の固体として得た（２５０mg、９％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２８．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２２１】
ｂ）［５−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン
トリメチルアルミニウム（２Ｍトルエン溶液、０．９２mL、１．３mmol）の溶液を、モルホリン（１１１μL、１．３mmol）のジオキサン（３mL）溶液に滴下し（発熱）、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。次に、５−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル（１００mg、０．３２mmol）のジオキサン（２mL）溶液を添加した。得られた混合物を９０℃で一晩加熱した後、室温に冷却して、次に、セニエット塩（Seignette’s salt）溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。次に、これを、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ濃縮した。クロマトグラフィーで精製して（シリカ、ジクロロメタン：メタノール＝９：１）、標記化合物を無色の油状物として得た（４７mg、４０％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６９．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２２２】
実施例２
５−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸イソプロピルアミド
【化２２】
0005460858.tif 000029
【０２２３】
実施例１ｂに記載されているように、モルホリンの代わりにイソプロピルアミンを使用して、５−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル（１００mg、０．３２mmol）を標記化合物に変換して、標記化合物を無色の油状物として得た（１４mg、１３％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４１．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２２４】
実施例３
５−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド
【化２３】
0005460858.tif 000030
【０２２５】
実施例１ｂに記載されているように、モルホリンの代わりに４−アミノテトラヒドロピランを使用して、５−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル（１００mg、０．３２mmol）を標記化合物に変換して、標記化合物を無色の油状物として得た（５２mg、４３％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８３．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２２６】
実施例４
ｒａｃ−５−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−アミド
【化２４】
0005460858.tif 000031
【０２２７】
実施例１ｂに記載されているように、モルホリンの代わりにｒａｃ−３−アミノテトラヒドロフランを使用して、５−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル（１００mg、０．３２mmol）を標記化合物に変換して、標記化合物を白色の固体として得た（３９mg、３３％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６９．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２２８】
実施例５
５−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸Ｎ’，Ｎ’−ジメチル−ヒドラジド
【化２５】
0005460858.tif 000032
【０２２９】
実施例１ｂに記載されているように、モルホリンの代わりにＮ，Ｎ−ジメチルヒドラジンを使用して、５−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル（１００mg、０．３２mmol）を標記化合物に変換して、標記化合物を白色の固体として得た（２６mg、２４％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４２．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２３０】
実施例６
５−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド
【化２６】
0005460858.tif 000033
【０２３１】
５−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル（１００mg、０．３２mmol）及びエタノールアミン（２９mg、０．４７mmol）のトルエン（１mL）溶液に、１，５，７−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−５−エン（１６mg、０．１１mmol）を添加し、反応物をアルゴン下、９０℃で一晩加熱した。室温に冷ました後、混合物を濃縮し、クロマトグラフィーで精製して（シリカ、ジクロロメタン：メタノール＝１００：０〜９：１）、標記化合物を白色の固体として得た（３０mg、２８％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４３．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２３２】
実施例７
５−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸アミド
【化２７】
0005460858.tif 000034
【０２３３】
実施例６に記載されているように、エタノールアミンの代わりにアンモニア−メタノールを使用して、５−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル（１００mg、０．３２mmol）を標記化合物に変換して、標記化合物を白色の固体として得た（１５mg、１６％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２９９．４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２３４】
実施例８
５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸モルホリン−４−イルアミド
【化２８】
0005460858.tif 000035
【０２３５】
ａ）５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル
実施例１ａに記載されているように、（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−メタノールの代わりに、［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−メタノール（３．１ｇ、１５mmol）を標記化合物に変換して、標記化合物を白色の固体として得た（４２０mg、９％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３２．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２３６】
ｂ）５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸モルホリン−４−イルアミド
実施例１ｂに記載されているように、モルホリンの代わりに４−アミノモルホリンを使用して、５−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステルの代わりに、５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル（１００mg、０．３mmol）を標記化合物に変換して、標記化合物を無色の油状物として得た（４５mg、３７％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４０２．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２３７】
実施例９
５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド
【化２９】
0005460858.tif 000036
【０２３８】
実施例８ｂに記載されているように、４−アミノモルホリンの代わりに１−アミノピペリジンを使用して、５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル（１００mg、０．３mmol）を標記化合物に変換して、標記化合物を白色の固体として得た（７８mg、６５％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４００．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２３９】
実施例１０
５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピロリジン−１−イルアミド
【化３０】
0005460858.tif 000037
【０２４０】
ａ）５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル（２００mg、０．６mmol）のジオキサン（５mL）溶液に、水酸化ナトリウム水溶液（２Ｍ、３．０mL、６．０mmol）を添加した。９０℃で２時間加熱した後、溶液を室温に冷まし、塩化水素水溶液（２Ｎ）で中和した。次に、沈殿物を濾別し乾燥させて、標記化合物を白色の固体として得た（１９１mg、１００％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１５．９［Ｍ−Ｈ］−
【０２４１】
ｂ）５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピロリジン−１−イルアミド
５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（１００mg、０．３２mmol）のＤＭＦ（５mL）溶液に、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（１５２mg、０．４７mmol）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２７０μL、１．６mmol）及びＮ−アミノピロリジンＨＣｌ（５８mg、０．４７mmol）を添加した。得られた反応混合物を室温で一晩撹拌した。次に、反応混合物を塩化ナトリウム水溶液（飽和）に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。次に、集めた有機層を水、クエン酸溶液及び飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し濃縮した。濃縮及びクロマトグラフィーで精製して（シリカ、ジクロロメタン：メタノール＝１００：０〜９：１）、標記化合物を白色の固体として得た（９１mg、７５％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８６．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２４２】
実施例１１
５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸Ｎ’，Ｎ’−ジメチル−ヒドラジド
【化３１】
0005460858.tif 000038
【０２４３】
実施例８ｂに記載されているように、４−アミノモルホリンの代わりにＮ，Ｎ−ジメチルヒドラジンを使用して、５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル（１００mg、０．３mmol）を標記化合物に変換して、標記化合物を、酢酸エチルで再結晶して白色の固体として得た（２５mg、２３％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６０．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２４４】
実施例１２
５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸イソプロピルアミド
【化３２】
0005460858.tif 000039
【０２４５】
実施例に８ｂに記載されているように、４−アミノモルホリンの代わりにイソプロピルアミンを使用して、５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル（１００mg、０．３mmol）を標記化合物に変換して、標記化合物を白色の固体として得た（５０mg、４６％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５９．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２４６】
実施例１３
５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド
【化３３】
0005460858.tif 000040
【０２４７】
実施例８ｂに記載されているように、４−アミノモルホリンの代わりに４−アミノテトラヒドロピランを使用して、５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル（１００mg、０．３mmol）を標記化合物に変換して、標記化合物を白色の泡状物として得た（１００mg、８２％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４０１．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２４８】
実施例１４
５−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸イソプロピルアミド
【化３４】
0005460858.tif 000041
【０２４９】
ａ）（Ｅ）−及び／又は（Ｚ）−ピリジン−２−カルバルデヒドオキシム
２−ピリジンカルボキシアルデヒド（４７．８mL、５００mmol）及びヒドロキシルアミン（３８．２ｇ、５５０mmol）のエタノール（３７mL）及び水（１１１mL）懸濁液に、氷（２１３ｇ）を添加した。次に、水酸化ナトリウム（５０ｇ、１．２５mol）の水（５１mL）の溶液を３０分以内に添加すると（温度が−８℃〜＋１０℃に上昇した）、固体のほとんどが溶解した。室温で１時間撹拌した後、得られた混合物をＨＣｌ（５Ｎ）で酸性にした。次に、沈殿物を濾別し乾燥させて、標記化合物をオフホワイトの固体として得た（４７．７ｇ、７８％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝１２３．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２５０】
ｂ）５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−カルボン酸エチルエステル
Ｎ−クロロスクシンイミド（６．０ｇ、３３mmol）のクロロホルム（２０mL）懸濁液に、周囲温度で、ピリジン（０．２６mL、３．３mmol）及び（Ｅ）−及び／又は（Ｚ）−ピリジン−２−カルバルデヒドオキシム（４．０ｇ、３３mmol）のクロロホルム（１０３mL）溶液を１５分以内に添加した。この温度で３０分間撹拌した後、（Ｅ）−３−（１−ピロリジノ）−２−ブテン酸エチル（６．０ｇ、３３mmol）のクロロホルム（４mL）溶液を添加した。得られた懸濁液を５０℃に温め、トリエチルアミン（１２mL、８６mmol）のクロロホルム（１０mL）溶液を１時間かけて滴下した。撹拌を５０℃で０．５時間、室温で３０時間続けた。暗褐色の溶液を水（１００mL）で洗浄して、水層をジクロロメタン（５０mL）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ濃縮した。クロマトグラフィーで精製して（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル＝８：２〜１：１）、標記化合物を黄色の油状物として得た（４．４３ｇ、５８％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２３３．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２５１】
ｃ）（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イル）−メタノール
５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−カルボン酸エチルエステル（４．１ｇ、１８mmol）のＴＨＦ（２２９mL）溶液に、０℃で、水素化アルミニウムリチウム（３６７mg、１０mmol）を添加した。その後、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。水（１．９mL）、その後、水酸化ナトリウム水溶液（１５％、１．９mL）及び水（０．５４mL）を注意深く添加した。得られた懸濁液を周囲温度で１５分間撹拌して、Ｈｙｆｌｏ（登録商標）で濾過した。濃縮した後、ヘプタンでトリチュレートして、標記化合物を明黄色の固体として得た（２．８８ｇ、８６％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝１９１．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２５２】
ｄ）５−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル
実施例１ａに記載されているように、（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−メタノールの代わりに、（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イル）−メタノール（５００mg、２．６mmol）を標記化合物に変換して、標記化合物を白色の固体として得た（２８１mg、３６％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１５．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２５３】
ｅ）５−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸イソプロピルアミド  実施例１ｂに記載されているように、モルホリンの代わりにイソプロピルアミンを使用して、５−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステルの代わりに、５−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル（７０mg、０．２２mmol）を標記化合物に変換して、標記化合物を明黄色の油状物として得た（７２mg、９５％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４２．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２５４】
実施例１５
５−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド
【化３５】
0005460858.tif 000042
【０２５５】
実施例１４ｅに記載されているように、イソプロピルアミンの代わりに４−アミノテトラヒドロピランを使用して、５−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル（７０mg、０．２２mmol）を標記化合物に変換して、標記化合物を無色の油状物として得た（８５mg、９９％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８４．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２５６】
実施例１６
５−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−アミド
【化３６】
0005460858.tif 000043
【０２５７】
実施例６に記載されているように、エタノールアミンの代わりにＬ−アラニノールを使用して、５−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステルの代わりに、５−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル（７０mg、０．２２mmol）を標記化合物に変換して、標記化合物を無色の油状物として得た（４０mg、５０％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５８．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２５８】
実施例１７
５−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミド
【化３７】
0005460858.tif 000044
【０２５９】
ａ）（Ｅ及び／又はＺ）−５−フルオロ−ピリジン−２−カルバルデヒドオキシム
５−フルオロ−２−ホルミルピリジン（５．０ｇ、４１mmol）及びヒドロキシルアミン塩酸塩（３．０６ｇ、４４mmol）のエタノール（３．２mL）及び水（９．６mL）溶液に、氷（１８．６ｇ）を添加した。次に、ＮａＯＨ（４．０ｇ、１００mmol）と水（４．６mL）の溶液を、温度を−５℃〜５℃に維持しながら１０分間かけて滴下した。次に、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。次に、ＨＣｌ（４Ｎ）を添加し、混合物を酸性にして、得られた沈殿物を濾別し、水で洗浄して、標記化合物を明褐色の固体として得た（４．４１ｇ、７９％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝１４１．０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２６０】
ｂ）３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸エチルエステル
Ｎ−クロロスクシンイミド（４．６３ｇ、３５mmol）のクロロホルム（２１mL）懸濁液に、ピリジン（０．２８mL、３．５mmol）及び（Ｅ及び／又はＺ）−５−フルオロ−ピリジン−２−カルバルデヒドオキシム（４．８６ｇ、３５mmol）のクロロホルム（１１０mL）溶液を、室温で１５分間以内に添加した。この温度で３０分間撹拌した後、（Ｅ）−３−（１−ピロリジノ）−２−ブテン酸エチル（６．３６ｇ、３５mmol）のクロロホルム（４．４mL）溶液を添加した。得られた懸濁液を５０℃に温め、トリエチルアミン（４．８３mL、３５mmol）のクロロホルム（４．４mL）溶液を３０分間かけて滴下した。撹拌を５０℃で１．５時間続けて、次に、周囲温度に冷ました。次に、溶液を氷水（２００mL）で希釈して、水層をジクロロメタン（５０mL）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ濃縮して、暗褐色の油状物を得た。クロマトグラフィーで精製して（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル＝１００：０〜２０：８０）、標記化合物を黄色の油状物として得た（５．８３ｇ、６７％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２５１．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２６１】
ｃ）［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−メタノール
０℃に冷却した、３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸エチルエステル（２．５ｇ、１０mmol）の乾燥ＴＨＦ（３４mL）溶液に、水素化アルミニウムリチウム（２０９mg、２．３mmol）を滴下した。１時間かけて室温まで温めた後、混合物を０℃に冷却し、水（０．２mL）、その後、水酸化ナトリウム水溶液（１５％、０．２mL）及び水（０．６mL）を注意深く添加した。得られた懸濁液を周囲温度で４時間撹拌して、Ｈｙｆｌｏ（登録商標）で濾過した。次に、濾液を濃縮し、クロマトグラフィーで精製して（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル＝５０：５０〜０：１００）、標記化合物を明黄色の固体として得た（１．４７ｇ、７１％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２０９．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２６２】
ｄ）５−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル
実施例１ａに記載されているように、（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−メタノールの代わりに、［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−メタノール（３５０mg、２．４６mmol）を標記化合物に変換して、標記化合物を白色の固体として得た（３７０mg、４５％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３３．０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２６３】
ｅ）５−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミド
実施例１ｂに記載されているように、モルホリンの代わりに２，２，２−トリフルオロエチルアミンを使用して、５−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステルの代わりに、５−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル（１００mg、０．３mmol）を標記化合物に変換して、標記化合物を白色の固体として得た（２５mg、２１％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４００．０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２６４】
実施例１８
ｒａｃ−５−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−アミド
【化３８】
0005460858.tif 000045
【０２６５】
実施例１７ｅに記載されているように、２，２，２−トリフルオロエチルアミンの代わりにｒａｃ−３−アミノテトラヒドロフランを使用して、５−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル（１００mg、０．３mmol）を標記化合物に変換して、標記化合物を白色の固体として得た（４６mg、４０％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８８．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２６６】
実施例１９
５−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸tert−ブチルアミド
【化３９】
0005460858.tif 000046
【０２６７】
実施例１７ｅに記載されているように、２，２，２−トリフルオロエチルアミンの代わりにtert−ブチルアミンを使用して、５−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル（１００mg、０．３mmol）を標記化合物に変換して、標記化合物を白色の固体として得た（２５mg、２２％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７４．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２６８】
実施例２０
５−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド
【化４０】
0005460858.tif 000047
【０２６９】
実施例６に記載されているように、５−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステルの代わりに、５−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル（７０mg、０．２１mmol）を標記化合物に変換して、標記化合物を白色の固体として得た（３７mg、４９％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６２．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２７０】
実施例２１
５−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸イソプロピルアミド
【化４１】
0005460858.tif 000048
【０２７１】
実施例１７ｅに記載されているように、２，２，２−トリフルオロエチルアミンの代わりにイソプロピルアミンを使用して、５−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル（１００mg、０．３mmol）を標記化合物に変換して、標記化合物を白色の固体として得た（３１mg、２９％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６０．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２７２】
実施例２２
５−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸Ｎ’，Ｎ’−ジメチル−ヒドラジド
【化４２】
0005460858.tif 000049
【０２７３】
実施例１７ｅに記載されているように、２，２，２−トリフルオロエチルアミンの代わりにＮ，Ｎ−ジメチルヒドラジンを使用して、５−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル（１００mg、０．３mmol）を標記化合物に変換して、標記化合物を白色の固体として得た（６５mg、６０％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６１．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２７４】
実施例２３
５−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸モルホリン−４−イルアミド
【化４３】
0005460858.tif 000050
【０２７５】
実施例１７ｅに記載されているように、２，２，２−トリフルオロエチルアミンの代わりに４−アミノモルホリンを使用して、５−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル（５０mg、０．１５mmol）を標記化合物に変換して、標記化合物を無色の油状物として得た（５７mg、９４％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４０３．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２７６】
実施例２４
５−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピロリジン−１−イルアミド
【化４４】
0005460858.tif 000051
【０２７７】
ａ）５−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
実施例１０ａに記載されているように、５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステルの代わりに、５−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル（５０mg、０．１５mmol）を標記化合物に変換して、標記化合物を白色の固体として得た（３８mg、７９％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１７．０［Ｍ−Ｈ］−
【０２７８】
ｂ）５−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピロリジン−１−イルアミド
実施例１０ｂに記載されているように、５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸の代わりに、５−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（３８mg、０．１２mmol）を標記化合物に変換して、標記化合物を白色の固体として得た（１８mg、３９％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８７．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２７９】
実施例２５
５−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸モルホリン−４−イルアミド
【化４５】
0005460858.tif 000052
【０２８０】
ａ）５−フルオロ−ピリジン−２−カルバルデヒドオキシム
５−フルオロ−２−ホルミルピリジン（５．０ｇ、４１mmol）及びヒドロキシルアミン塩酸塩（３．０６ｇ、４４mmol）のエタノール（３．２mL）及び水（９．６mL）溶液に、氷（１８．６ｇ）を添加した。次に、ＮａＯＨ（４．０ｇ、１００mmol）の水（４．６mL）の溶液を、温度を−５℃〜５℃に維持しながら１０分間かけて滴下した。次に、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。次に、ＨＣｌ（４Ｎ）を添加し混合物を酸性にして、得られた沈殿物を濾別し、水で洗浄して、標記化合物を明褐色の固体として得た（４．４１ｇ、７９％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝１４１．０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２８１】
ｂ）３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−イソオキサゾール−４−カルボン酸エチルエステル
Ｎ−クロロスクシンイミド（１７．３４ｇ、１３０mmol）のＤＭＦ（１２８mL）溶液に、室温で、５−フルオロ−ピリジン−２−カルバルデヒドオキシム（１８．２ｇ、１３０mmol）を２時間かけて滴下し、反応物が６０℃まで昇温したため、氷水浴で混合物を室温まで再度冷却し、次に、得られた混合物を室温で６４時間撹拌した。次に、この溶液に、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）アクリル酸エチル（１８．６ｇ、１３０mmol）及びトリエチルアミン（３６．２mL、２６０mmol）のクロロホルム（６４mL）溶液を添加した後、得られた混合物を室温で１時間撹拌して、氷水とＨＣｌ（４Ｎ、１Ｌ）の混合物に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。次に、有機抽出物を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して濃縮した。クロマトグラフィーで精製して（シリカ、ヘプタン：酢酸エチル＝１００：０〜１：１）、標記生成物を黄色の固体として得た（２１．９６ｇ、７２％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２３７．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２８２】
ｃ）［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−イソオキサゾール−４−イル］−メタノール
３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−イソオキサゾール−４−カルボン酸エチルエステル（１．０ｇ、４．２３mmol）のＴＨＦ（５２mL）溶液に、０℃で、水素化アルミニウムリチウム（８９mg、２．３３mmol）を滴下し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。次に、混合物を０℃に冷却して、水（８８μL）を添加し、その後、水酸化ナトリウム（１５％溶液、８８μL）、次に、再度水（２６４μL）を添加して、次に、混合物を室温で一晩撹拌した。沈殿物を濾別し、ＴＨＦで洗浄した。次に、集めた洗浄物と濾液を濃縮した。クロマトグラフィーで精製して（シリカ、ヘプタン：酢酸エチル＝１００：０〜１：１）、標記化合物を明黄色の固体として得た（２４９mg、３０％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝１９５．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２８３】
ｄ）５−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル
実施例１ａに記載されているように、（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−メタノールの代わりに、［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−イソオキサゾール−４−イル］−メタノール（１．０ｇ、５．２mmol）を標記化合物に変換して、標記化合物を白色の固体として得た（４４４mg、２７％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１９．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２８４】
ｅ）５−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸モルホリン−４−イルアミド  実施例１ｂに記載されているように、モルホリンの代わりに４−アミノモルホリンを使用して、５−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステルの代わりに、５−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル（７０mg、０．２２mmol）を標記化合物に変換して、標記化合物を白色の固体として得た（３２mg、３８％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８９．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２８５】
実施例２６
５−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド
【化４６】
0005460858.tif 000053
【０２８６】
ａ）３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸エチルエステル
Ｎ−クロロスクシンイミド（１６．１ｇ、１２１mmol）のクロロホルム（２５０mL）懸濁液に、室温で、ピリジン（０．９５ｇ、１２．０mmol）、次に、ペンタナールオキシム（１２．２ｇ、１２１mmol）のクロロホルム（２５０mL）溶液を２０分間かけて滴下した。反応混合物を５０℃で２時間撹拌した後、室温に冷まし、（Ｅ）−３−（１−ピロリジノ）−２−ブテン酸エチル（２２．１ｇ、１２１mmol）のクロロホルム（１２０mL）溶液を滴下した。反応混合物を５０℃に温め、トリエチルアミン（１２．２ｇ、１２１mmol）のクロロホルム（１２０mL）溶液を滴下した。１５時間後、反応混合物を冷却し、水、次に、クエン酸（１０％ｗ／ｗ水溶液）で抽出した。集めた水相をジクロロメタンで抽出した後、集めた有機相を乾燥させ、濾過し濃縮した。クロマトグラフィーで精製して（シリカ、ヘプタン：酢酸エチル＝１００：０〜９：１）、標記化合物を淡黄色の液体として得た（１０．９ｇ、４３％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２３２．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２８７】
ｂ）（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−メタノール
撹拌した、３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸エチルエステル（９．８ｇ、４６．３mmol）のＴＨＦ（１００mL）溶液に、アルゴン下、０℃で、水素化アルミニウムリチウム（２．０３ｇ、５３．４mmol）を５回に分けて添加した。１時間後、反応混合物にセニエット塩溶液を滴下してクエンチした。反応混合物を濾過し、濾液を酢酸エチルで抽出した。集めた有機抽出物をセニエット塩溶液で洗浄した後、乾燥させ、濾過して濃縮した。クロマトグラフィーで精製して（シリカ、ヘプタン：酢酸エチル＝１００：０〜４：６）、標記化合物を黄色の液体として得た（７．５ｇ、９５％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝１７０．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２８８】
ｃ）５−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル
実施例１ａに記載されているように、（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−メタノールの代わりに、（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−メタノール（２．４ｇ、１４．２mmol）を標記化合物に変換して、標記化合物を白色の固体として得た（１．６ｇ、４３％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２９４．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２８９】
ｄ）５−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド
実施例１ｂに記載されているように、モルホリンの代わりに４−アミノテトラヒドロピランを使用して、５−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステルの代わりに、５−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル（１００mg、０．３４mmol）を標記化合物に変換して、標記化合物を白色の固体として得た（２３mg、１９％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６３．０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２９０】
実施例２７
５−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−アミド
【化４７】
0005460858.tif 000054
【０２９１】
実施例６に記載されているように、エタノールアミンの代わりにＬ−アラニノールを使用して、５−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステルの代わりに、５−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル（１００mg、０．３４mmol）を標記化合物に変換して、標記化合物を無色の油状物として得た（７mg、６％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３７．４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２９２】
実施例２８
ｒａｃ−５−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−アミド
【化４８】
0005460858.tif 000055
【０２９３】
実施例２６ｄに記載されているように、４−アミノテトラヒドロピランの代わりにｒａｃ−３−アミノテトラヒドロフランを使用して、５−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル（４９２mg、１．７mmol）を標記化合物に変換して、標記化合物を無色の油状物として得た（２８０mg、４８％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４９．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２９４】
実施例２９
５−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチル）−アミド
【化４９】
0005460858.tif 000056
【０２９５】
実施例２７に記載されているように、Ｌ−アラニノールの代わりに２−アミノ−１，３−プロパンジオールを使用して、５−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル（１００mg、０．３４mmol）を標記化合物に変換して、標記化合物を白色の固体として得た（１２mg、１０％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５３．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２９６】
実施例３０
５−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−アミド
【化５０】
0005460858.tif 000057
【０２９７】
実施例２７に記載されているように、Ｌ−アラニノールの代わりにＤ−アラニノールを使用して、５−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル（１００mg、０．３４mmol）を標記化合物に変換して、標記化合物を無色の油状物として得た（１０３mg、９０％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３７．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２９８】
実施例３１
５−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミド
【化５１】
0005460858.tif 000058
【０２９９】
実施例２６ｄに記載されているように、４−アミノテトラヒドロピランの代わりに２，２，２−トリフルオロエチルアミンを使用して、５−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル（１００mg、０．３４mmol）を標記化合物に変換して、標記化合物を無色の油状物として得た（１２０mg、９８％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６１．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３００】
実施例３２
５−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸イソプロピルアミド
【化５２】
0005460858.tif 000059
【０３０１】
実施例２６ｄに記載されているように、４−アミノテトラヒドロピランの代わりにイソプロピルアミンを使用して、５−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル（１００mg、０．３４mmol）を標記化合物に変換して、標記化合物を無色の油状物として得た（９７mg、８９％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２１．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３０２】
実施例３３
５−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド
【化５３】
0005460858.tif 000060
【０３０３】
実施例２７に記載されているように、Ｌ−アラニノールの代わりにエタノールアミンを使用して、５−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル（１１０mg、０．３８mmol）を標記化合物に変換して、標記化合物を無色の油状物として得た（１１０mg、９１％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２３．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３０４】
実施例３４
（−）−（Ｓ又はＲ）−３−（（３−ブチル−５−メチルイソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
【化５４】
0005460858.tif 000061
【０３０５】
エタノール：ヘプタン（１：１、４mL）中の、立体異性体ｒａｃ−５−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−アミド（実施例２８、１５０mg）を、５×５０cm Chiralpak ADカラムを用いて、室温で、イソプロパノール：ヘプタン（２：８）移動相を使用し、２２０nMでのＵＶ検出により分離した。最小偏光成分（回転の符号−ｖｅ）を無色の油状物として得た（６０mg）。
【０３０６】
実施例３５
（＋）−（Ｒ又はＳ）−３−（（３−ブチル−５−メチルイソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
【化５５】
0005460858.tif 000062
【０３０７】
エタノール：ヘプタン（１：１、４mL）中の、立体異性体ｒａｃ−５−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−アミド（実施例２８、１５０mg）を、５×５０cm Chiralpak ADカラムを用いて、室温で、イソプロパノール：ヘプタン（２：８）移動相を使用し、２２０nMでのＵＶ検出により分離した。最小偏光成分（回転の符号＋ｖｅ）を無色の油状物として得た（５３mg）。
【０３０８】
実施例３６
［５−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン
【化５６】
0005460858.tif 000063
【０３０９】
実施例２６ｄに記載されているように、４−アミノテトラヒドロピランの代わりにモルホリンを使用して、５−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル（１００mg、０．３４mmol）を標記化合物に変換して、標記化合物を無色の油状物として得た（６１mg、５１％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４９．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３１０】
実施例３７
ｒａｃ−５−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２，２−ジメチル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド
【化５７】
0005460858.tif 000064
【０３１１】
実施例２６ｄに記載されているように、４−アミノテトラヒドロピランの代わりにｒａｃ−２，２−ジメチルテトラヒドロピランを使用して、５−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル（１００mg、０．３４mmol）を標記化合物に変換して、標記化合物を無色の油状物として得た（１３０mg、９８％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３９１．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３１２】
実施例３８
５−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸Ｎ’，Ｎ’−ジメチル−ヒドラジド
【化５８】
0005460858.tif 000065
【０３１３】
実施例２６ｄに記載されているように、４−アミノテトラヒドロピランの代わりにＮ，Ｎ−ジメチルヒドラジンを使用して、５−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル（１００mg、０．３４mmol）を標記化合物に変換して、標記化合物を無色の油状物として得た（６５mg、５９％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２２．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３１４】
実施例３９
５−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸モルホリン−４−イルアミド
【化５９】
0005460858.tif 000066
【０３１５】
実施例２６ｄに記載されているように、４−アミノテトラヒドロピランの代わりに４−アミノモルホリンを使用して、５−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル（１００mg、０．３４mmol）を標記化合物に変換して、標記化合物を無色の油状物として得た（３３mg、２７％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６４．４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３１６】
実施例４０
５−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピロリジン−１−イルアミド
【化６０】
0005460858.tif 000067
【０３１７】
ａ）５−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
実施例１０ａに記載されているように、５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステルの代わりに、５−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル（１６３mg、０．５６mmol）を標記化合物に変換して、標記化合物を白色の固体として得た（１４０mg、９０％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２７８．０［Ｍ−Ｈ］−
【０３１８】
ｂ）５−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピロリジン−１−イルアミド
実施例１０ｂに記載されているように、５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸の代わりに、５−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（１４０mg、０．５mmol）を標記化合物に変換して、標記化合物を白色の固体として得た（８３mg、４８％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４８．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３１９】
実施例４１
５−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド
【化６１】
0005460858.tif 000068
【０３２０】
実施例２６ｄに記載されているように、４−アミノテトラヒドロピランの代わりに１−アミノピペリジンを使用して、５−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル（２１８mg、０．７４mmol）を標記化合物に変換して、標記化合物を無色の油状物として得た（２２８mg、８５％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６２．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３２１】
実施例４２
２−メチル−５−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド
【化６２】
0005460858.tif 000069
【０３２２】
ａ）（Ｅ）−２−ヒドラジノ−ブタ−２−エン二酸ジメチルエステル
アセチレンジカルボン酸ジメチル（１．４ｇ、９．９mmol）のジエチルエーテル（４０mL）溶液に、アルゴン下、ヒドラジンのＴＨＦ溶液（１Ｍ、１０mL）を添加して、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。沈殿物を濾別し、乾燥させて、標記化合物を白色の固体として得た（５９７mg、３５％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝１７５．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３２３】
ｂ）５−ヒドロキシ−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル
（Ｅ）−２−ヒドラジノ−ブタ−２−エン二酸ジメチルエステル（５００mg、２．８７mmol）のキシレン（１０mL）溶液に、パラ−トルエンスルホン酸（４５mg、０．２４mmol）を添加し、得られた混合物を４時間加熱還流した。室温に冷ました後、混合物を一晩撹拌して、得られた固体を濾別し、乾燥させて、ジクロロメタンでトリチュレートして、標記化合物を白色の固体として得た（２８３mg、６９％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝１４１．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３２４】
ｃ）５−ヒドロキシ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル
５−ヒドロキシ−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル（２．３ｇ、１６mmol）のＤＭＦ（１０mL）溶液に、室温で、炭酸セシウム（５．２７ｇ、１６mmol）及びヨウ化メチル（２．３ｇ、１．０mL、１６mmol）を添加し、得られた混合物を２．５時間撹拌した。次に、混合物を濾別して、酢酸エチルでトリチュレートして、標記化合物を白色の固体として得た（４３４mg、１７％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝１５７．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３２５】
ｄ）２−メチル−５−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル
撹拌した、５−ヒドロキシ−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル（２００mg、１．２８mmol）及び（５−メチル−３−フェニル−４−イソオキサゾリル）メタノール（２６０mg、１．３７mmol）のＴＨＦ（１０mL）溶液に、アルゴン下、５℃で、トリフェニルホスフィン（４３７mg、１．６７mmol）、次に、アゾジカルボン酸ジエチル（２９０mg、１．６７mmol）を滴下した。反応混合物を３時間室温に温めた。次に、反応混合物を濃縮し、クロマトグラフィーで精製して（シリカ、ヘプタン：酢酸エチル＝１：１〜６．５：３．５）、標記化合物を無色の油状物として得た（１２８mg、３１％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２８．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３２６】
ｅ）２−メチル−５−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド
実施例６に記載されているように、５−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステルの代わりに、２−メチル−５−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル（３０mg、０．０９mmol）を標記化合物に変換して、標記化合物を無色の油状物として得た（１５mg、４６％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５７．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３２７】
実施例４３
ｒａｃ−２−メチル−５−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−アミド
【化６３】
0005460858.tif 000070
【０３２８】
実施例１ｂに記載されているように、モルホリンの代わりにｒａｃ−３−アミノテトラヒドロフランを使用して、５−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステルの代わりに、２−メチル−５−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル（３０mg、０．０９mmol）を標記化合物に変換して、標記化合物を無色の油状物として得た（２８mg、８０％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８３．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３２９】
実施例４４
２−メチル−５−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド
【化６４】
0005460858.tif 000071
【０３３０】
実施例４３に記載されているように、ｒａｃ−３−アミノテトラヒドロフランの代わりに４−アミノテトラヒドロピランを使用して、２−メチル−５−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル（３０mg、０．０９mmol）を標記化合物に変換して、標記化合物を無色の油状物として得た（３４mg、９４％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３９７．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３３１】
実施例４５
２−メチル−５−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸アミド
【化６５】
0005460858.tif 000072
【０３３２】
実施例４２ｅに記載されているように、エタノールアミンの代わりにアンモニア−メタノールを使用して、２−メチル−５−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル（１７０mg、０．５２mmol）を標記化合物に変換して、標記化合物を白色の固体として得た（３２mg、２０％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１３．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３３３】
実施例４６
２−メチル−５−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸イソプロピルアミド
【化６６】
0005460858.tif 000073
【０３３４】
実施例４２ｅに記載されているように、エタノールアミンの代わりにイソプロピルアミンを使用して、２−メチル−５−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル（１５０mg、０．４６mmol）を標記化合物に変換して、標記化合物を無色の油状物として得た（５７mg、３５％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５５．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３３５】
実施例４７
２−メチル−５−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸Ｎ’，Ｎ’−ジメチル−ヒドラジド
【化６７】
0005460858.tif 000074
【０３３６】
実施例４３に記載されているように、ｒａｃ−３−アミノテトラヒドロフランの代わりにＮ，Ｎ−ジメチルヒドラジンを使用して、２−メチル−５−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル（１２０mg、０．３７mmol）を標記化合物に変換して、標記化合物を無色の油状物として得た（１３０mg、１００％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５６．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３３７】
実施例４８
５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸Ｎ’，Ｎ’−ジメチル−ヒドラジド
【化６８】
0005460858.tif 000075
【０３３８】
ａ）５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル
実施例４２ｄに記載されているように、（５−メチル−３−フェニル−４−イソオキサゾリル）メタノールの代わりに、［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−メタノール（実施例８ａ、３．１ｇ、１５mmol）を標記化合物に変換して、標記化合物を白色の固体として得た（２．３ｇ、５３％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３２．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３３９】
ｂ）５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル
５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル（１．３７ｇ、４．１mmol）のＤＭＦ（１０mL）溶液に、室温で、炭酸セシウム（１．３５ｇ、４．１mmol）及びヨウ化メチル（５８７mg、０．２６mL、４．１mmol）を添加し、得られた混合物を３０分間撹拌した。次に、得られた混合物を濃縮し、酢酸エチル及び水で抽出した。次に、有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ濃縮した。クロマトグラフィーで精製して（シリカ、ヘプタン：酢酸エチル＝４：１〜２：３）、標記化合物を無色の油状物として得た（７３０mg、５１％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４６．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３４０】
ｃ）５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸Ｎ’，Ｎ’−ジメチル−ヒドラジド
実施例１ｂに記載されているように、モルホリンの代わりにＮ，Ｎ−ジメチルヒドラジンを使用して、５−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステルの代わりに、５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル（１１０mg、０．３２mmol）を標記化合物に変換して、標記化合物を白色の泡状物として得た（１１４mg、９６％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７４．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３４１】
実施例４９
５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド
【化６９】
0005460858.tif 000076
【０３４２】
実施例４８ｃに記載されているように、Ｎ，Ｎ−ジメチルヒドラジンの代わりに１−アミノピペリジンを使用して、５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル（１００mg、０．２９mmol）を標記化合物に変換して、標記化合物を無色の油状物として得た（６２mg、５２％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４１４．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３４３】
実施例５０
５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸モルホリン−４−イルアミド
【化７０】
0005460858.tif 000077
【０３４４】
実施例４８ｃに記載されているように、Ｎ，Ｎ−ジメチルヒドラジンの代わりに４−アミノモルホリンを使用して、５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル（１００mg、０．２９mmol）を標記化合物に変換して、標記化合物を無色の油状物として得た（１０４mg、８７％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４１６．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３４５】
実施例５１
５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピロリジン−１−イルアミド
【化７１】
0005460858.tif 000078
【０３４６】
ａ）５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル（２５０mg、０．７２mmol）のジオキサン（３mL）溶液に、水酸化ナトリウム水溶液（２Ｍ、２．０mL、２．０mmol）を添加した。９０℃で１時間加熱した後、溶液を室温に冷まし、塩化水素水溶液（２Ｎ）で中和した。次に、得られた混合物を酢酸エチル及び水で抽出した。次に、有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ濃縮して、標記化合物を白色の固体として得た（２２２mg、９２％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３０．１［Ｍ−Ｈ］−
【０３４７】
ｂ）５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピロリジン−１−イルアミド
５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２００mg、０．６mmol）のＤＭＦ（５mL）溶液に、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（２９１mg、０．９１mmol）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５１０μL、３．０mmol）及びＮ−アミノピロリジンＨＣｌ（１１１mg、０．９１mmol）を添加した。得られた反応混合物を室温で一晩撹拌した。次に、反応混合物を塩化ナトリウム水溶液（飽和）に注ぎ、混合物を酢酸エチルで抽出した。次に、集めた有機層を水、クエン酸溶液及び飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し濃縮した。濃縮及びクロマトグラフィーで精製して（シリカ、ジクロロメタン）、標記化合物を無色の油状物として得た（１３９mg、５８％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４００．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３４８】
実施例５２
５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸イソプロピルアミド
【化７２】
0005460858.tif 000079
【０３４９】
実施例４８ｃに記載されているように、Ｎ，Ｎ−ジメチルヒドラジンの代わりにイソプロピルアミンを使用して、５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル（１００mg、０．２９mmol）を標記化合物に変換して、標記化合物を無色の油状物として得た（９５mg、８８％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７３．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３５０】
実施例５３
５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド
【化７３】
0005460858.tif 000080
【０３５１】
実施例４８ｃに記載されているように、Ｎ，Ｎ−ジメチルヒドラジンの代わりに４−アミノテトラヒドロピランを使用して、５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル（１００mg、０．２９mmol）を標記化合物に変換して、標記化合物を無色の油状物として得た（４０mg、４１％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４１５．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３５２】
実施例５４
５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸アミド
【化７４】
0005460858.tif 000081
【０３５３】
５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（１００mg、０．３６mmol）のＤＭＦ（８．３mL）溶液に、１，１’−カルボニルジイミダゾール（６０．６mg、０．３６mmol）を添加した。得られた反応混合物を、６０℃で１時間撹拌した後、水酸化アンモニウム溶液（４６５μL、３．０mmol）で処理して、室温で一晩撹拌した。次に、反応混合物を塩化ナトリウム水溶液（飽和）に注ぎ、混合物を酢酸エチルで抽出した。次に、集めた有機層を水及び飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し濃縮した。濃縮及びクロマトグラフィーで精製して（シリカ、ジクロロメタン：メタノール＝９９：１〜９５：５）、標記化合物を白色の固体として得た（７９mg、７９％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３１．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３５４】
実施例５５
５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド
【化７５】
0005460858.tif 000082
【０３５５】
５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（１００mg、０．３mmol）のＴＨＦ（２．７mL）溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（４７．２mg、０．３mmol）、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（１３１．９μL、０．７６mmol）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミダゾール塩酸塩（５９．１mg、０．３mmol）及び２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール（２７．８mg、０．３mmol）を添加し、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。次に、反応混合物を塩化ナトリウム水溶液（飽和）に注ぎ、混合物を酢酸エチルで抽出した。次に、集めた有機層を水及び飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し濃縮した。濃縮及びクロマトグラフィーで精製して（シリカ、ジクロロメタン：メタノール＝９９：１〜９５：５）、標記化合物を白色の固体として得た（１１５mg、９４％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４０３．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３５６】
実施例５６
５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル）−アミド
【化７６】
0005460858.tif 000083
【０３５７】
実施例４８ｃに記載されているように、Ｎ，Ｎ−ジメチルヒドラジンの代わりにＬ−２，２，２−トリフルオロ−１メチル−エチルアミンを使用して、５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル（１００mg、０．２９mmol）を標記化合物に変換して、標記化合物を白色の固体として得た（２２mg、１８％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４２７．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３５８】
実施例５７
５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミド
【化７７】
0005460858.tif 000084
【０３５９】
実施例５５に記載されているように、２−アミノ−２−メチル−１−プロパノールの代わりに２，２，２−トリフルオロエチルアミンを使用して、５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（１００mg、０．３mmol）を標記化合物に変換して、標記化合物を白色の固体として得た（１１２mg、９０％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４１３．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３６０】
実施例５８
５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（３−メチル−オキセタン−３−イル）−アミド
【化７８】
0005460858.tif 000085
【０３６１】
実施例５５に記載されているように、２−アミノ−２−メチル−１−プロパノールの代わりに３−メチル−３−オキセタンアミンを使用して、５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（１００mg、０．３mmol）を標記化合物に変換して、標記化合物を白色の固体として得た（１０９mg、９０％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４０１．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３６２】
実施例５９
ｒａｃ−５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド
【化７９】
0005460858.tif 000086
【０３６３】
実施例５５に記載されているように、２−アミノ−２−メチル−１−プロパノールの代わりにｒａｃ−３−アミノ−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オールを使用して、５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（１００mg、０．３mmol）を標記化合物に変換して、標記化合物を無色のガム状物として得た（６３mg、４７％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４４３．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３６４】
実施例６０
５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−メトキシ−エチル）−アミド
【化８０】
0005460858.tif 000087
【０３６５】
実施例５５に記載されているように、２−アミノ−２−メチル−１−プロパノールの代わりに２−メトキシエチルアミンを使用して、５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（１００mg、０．３mmol）を標記化合物に変換して、標記化合物を無色のガム状物として得た（８０mg、６８％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８９．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３６６】
実施例６１
５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（１−ヒドロキシ−シクロプロピルメチル）−アミド
【化８１】
0005460858.tif 000088
【０３６７】
実施例５５に記載されているように、２−アミノ−２−メチル−１−プロパノールの代わりに１−（アミノメチル）−シクロプロパン−２−オールを使用して、５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（１００mg、０．３mmol）を標記化合物に変換して、標記化合物を無色のガム状物として得た（４８mg、３９％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４０１．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３６８】
実施例６２
５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド
【化８２】
0005460858.tif 000089
【０３６９】
実施例５５に記載されているように、２−アミノ−２−メチル−１−プロパノールの代わりにエタノールアミンを使用して、５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（１００mg、０．３mmol）を標記化合物に変換して、標記化合物を白色の固体として得た（７０mg、６１％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７５．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３７０】
実施例６３
５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
【化８３】
0005460858.tif 000090
【０３７１】
実施例４８ｃに記載されているように、Ｎ，Ｎ−ジメチルヒドラジンの代わりに１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミンを使用して、５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル（１００mg、０．２９mmol）を標記化合物に変換して、標記化合物を黄色のガム状物として得た（５８mg、４８％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４１１．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３７２】
実施例６４
５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−アセチルアミノ−エチル）−アミド
【化８４】
0005460858.tif 000091
【０３７３】
実施例５５に記載されているように、２−アミノ−２−メチル−１−プロパノールの代わりにＮ−アセチルエチレンジアミンを使用して、５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（１００mg、０．３mmol）を標記化合物に変換して、標記化合物を白色の固体として得た（７０mg、５６％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４１４．１［Ｍ−Ｈ］−
【０３７４】
実施例６５
５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド
【化８５】
0005460858.tif 000092
【０３７５】
実施例５５に記載されているように、２−アミノ−２−メチル−１−プロパノールの代わりに３−アミノ−２，２−ジメチル−１−プロパノールを使用して、５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（１００mg、０．３mmol）を標記化合物に変換して、標記化合物を白色の固体として得た（８８mg、７０％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４１７．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３７６】
実施例６６
５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−アミド
【化８６】
0005460858.tif 000093
【０３７７】
実施例５５に記載されているように、２−アミノ−２−メチル−１−プロパノールの代わりに１−アミノ−２−メチル−プロパン−２−オールを使用して、５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（１００mg、０．３mmol）を標記化合物に変換して、標記化合物を無色のガム状物として得た（７９mg、６５％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４０３．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３７８】
実施例６７
（＋）−５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（（Ｓ又はＲ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド
【化８７】
0005460858.tif 000094
又はエナンチオマー
【０３７９】
エタノール：ヘプタン（１：１、２mL）中の、立体異性体ｒａｃ−５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド（実施例５９、７０mg）を、５×５０cm Chiralpak ADカラムを用いて、室温で、イソプロパノール：ヘプタン（１５：８５）移動相を使用し、２２０nMでのＵＶ検出により分離した。最小偏光成分（回転符号＋ｖｅ）を、無色のガム状物として得た（１８mg）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４４１．１［Ｍ−Ｈ］−
【０３８０】
実施例６８
（−）−５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（（Ｒ又はＳ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド
【化８８】
0005460858.tif 000095
又はエナンチオマー
【０３８１】
エタノール：ヘプタン（１：１、２mL）中の、立体異性体ｒａｃ−５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド（実施例５９、７０mg）を、５×５０cm Chiralpak ADカラムを用いて、室温で、イソプロパノール：ヘプタン（１５：８５）移動相を使用し、２２０nMでのＵＶ検出により分離した。最大偏光成分（回転符号−ｖｅ）を、無色のガム状物として得た（１３mg）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４４１．１［Ｍ−Ｈ］−
【０３８２】
実施例６９
（−）−５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（（Ｒ又はＳ）−１−ヒドロキシメチル−プロピル）−アミド
【化８９】
0005460858.tif 000096
【０３８３】
ａ）ｒａｃ−５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（１−ヒドロキシメチル−プロピル）−アミド  実施例５５に記載されているように、２−アミノ−２−メチル−１−プロパノールの代わりにｒａｃ−２−アミノ−１−ブタノールを使用して、５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２００mg、０．６mmol）を標記化合物に変換して、標記化合物を無色のガム状物として得た（１５５mg、６３％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４０３．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３８４】
ｂ）５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（（Ｒ又はＳ）−１−ヒドロキシメチル−プロピル）−アミド
エタノール：ヘプタン（１：１、８mL）中の、立体異性体５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（１−ヒドロキシメチル−プロピル）−アミド（実施例６９ａ、１５５mg）を、５×５０cm Chiralpak ADカラムを用いて、室温で、イソプロパノール：ヘプタン（１５：８５）移動相を使用し、２２０nMでのＵＶ検出により分離した。最小偏光成分（回転符号−ｖｅ）を、白色の固体として得た（７６mg）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４０３．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３８５】
実施例７０
（＋）−５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（（Ｓ又はＲ）−１−ヒドロキシメチル−プロピル）−アミド
【化９０】
0005460858.tif 000097
【０３８６】
エタノール：ヘプタン（１：１、８mL）中の、立体異性体５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（１−ヒドロキシメチル−プロピル）−アミド（実施例６９ａ、１５５mg）を、５×５０cm Chiralpak ADカラムを用いて、室温で、イソプロパノール：ヘプタン（１５：８５）移動相を使用し、２２０nMでのＵＶ検出により分離した。最大偏光成分（回転符号＋ｖｅ）を、白色の固体として得た（４３mg）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４０３．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３８７】
実施例７１
｛５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−（３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−イル）−メタノン
【化９１】
0005460858.tif 000098
【０３８８】
実施例５５に記載されているように、２−アミノ−２−メチル−１−プロパノールの代わりに３−ヒドロキシアゼチジン塩酸塩を使用して、５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（１００mg、０．３mmol）を標記化合物に変換して、標記化合物を無色のガム状物として得た（２０mg、１７％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８７．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３８９】
実施例７２
ｒａｃ−５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−アミド
【化９２】
0005460858.tif 000099
【０３９０】
実施例５５に記載されているように、２−アミノ−２−メチル−１−プロパノールの代わりにｒａｃ−３−アミノテトラヒドロフランを使用して、５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（１００mg、０．３mmol）を標記化合物に変換して、標記化合物を明褐色の固体として得た（８４mg、６９％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４０１．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３９１】
実施例７３
（−）−５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロペンチル）−アミド及び／又は５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−シクロペンチル）−アミド
【化９３】
0005460858.tif 000100
【０３９２】
ａ）５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロペンチル）−アミド及び／又は５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−シクロペンチル）−アミド  
実施例５５に記載されているように、２−アミノ−２−メチル−１−プロパノールの代わりにtrans−（１Ｒ、２Ｒ）−２−アミノシクロペンタノール塩酸塩を使用して、５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（８０mg、０．２４mmol）を変換して、標記化合物の（１Ｒ，２Ｒ）型を白色の固体として得た（９３mg、９３％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４１５．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３９３】
ｂ）５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロペンチル）−アミド及び／又は５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−シクロペンチル）−アミド
エタノール：ヘプタン（１：１、２mL）中の、立体異性体５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロペンチル）−アミド及び／又は５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−シクロペンチル）−アミド（実施例７３ａ、９３mg）を、５×５０cm Chiralpak ADカラムを用いて、室温で、イソプロパノール：ヘプタン（１：４）移動相を使用し、２２０nMでのＵＶ検出により分離した。最小偏光成分（回転符号−ｖｅ）を白色の固体として得た（３０mg）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４１５．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３９４】
実施例７４
（＋）−５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−シクロペンチル）−アミド及び／又は５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロペンチル）−アミド
【化９４】
0005460858.tif 000101
【０３９５】
エタノール：ヘプタン（１：１、２mL）中の、立体異性体５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロペンチル）−アミド及び／又は５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−シクロペンチル）−アミド（実施例７３ａ、９３mg）を、５×５０cm Chiralpak ADカラムを用いて、室温で、イソプロパノール：ヘプタン（１：４）移動相を使用し、２２０nMでのＵＶ検出により分離した。最大偏光成分（回転符号＋ｖｅ）を、白色の固体として得た（４３mg）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４１５．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３９６】
実施例７５
（＋）−５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−アミド又は５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−アミド
【化９５】
0005460858.tif 000102
又はエナンチオマー
【０３９７】
ａ）ｒａｃ−５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−アミド  実施例５５に記載されているように、２−アミノ−２−メチル−１−プロパノールの代わりにＤＬ−２−アミノ−１−プロパノールを使用して、５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２００mg、０．６mmol）を標記化合物に変換して、標記化合物を白色の固体として得た（１５５mg、６６％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８９．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３９８】
ｂ）５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−アミド又は５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−アミド
エタノール：ヘプタン（１：１、８mL）中の、立体異性体５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−アミド（実施例７５ａ，１５５mg）を、５×５０cm Chiralpak ADカラムを用いて、室温で、イソプロパノール：ヘプタン（１２：８８）移動相を使用し、２２０nMでのＵＶ検出により分離した。最小偏光成分（回転符号＋ｖｅ）を、無色のガム状物として得た（２０mg）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８９．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３９９】
実施例７６
（−）−５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−アミド又は５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−アミド
【化９６】
0005460858.tif 000103
又はエナンチオマー
【０４００】
エタノール：ヘプタン（１：１、８mL）中の、立体異性体５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−アミド（実施例７５ａ、１５５mg）を、５×５０cm Chiralpak ADカラムを用いて、室温で、イソプロパノール：ヘプタン（１２：８８）移動相を使用し、２２０nMでのＵＶ検出により分離した。最大偏光成分（回転符号−ｖｅ）を、無色のガム状物として得た（３０mg）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８９．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４０１】
実施例７７
｛５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−（２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．３］へプタ−６−イル）−メタノン
【化９７】
0005460858.tif 000104
【０４０２】
実施例５５に記載されているように、２−アミノ−２−メチル−１−プロパノールの代わりに２−オキサ−６−アゾニア−スピロ［３．３］ヘプタンシュウ酸塩を使用して、５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（１００mg、０．３mmol）を標記化合物に変換して、標記化合物を白色の固体として得た（６１mg、４９％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４１３．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４０３】
実施例７８
２−メチル−５−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸イソプロピルアミド
【化９８】
0005460858.tif 000105
【０４０４】
ａ）２−メチル−５−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル
撹拌した、５−ヒドロキシ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル（３５５mg、２．２８mmol）及び（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イル）−メタノール（４３２mg、２．２８mmol）のＴＨＦ（１０mL）溶液に、アルゴン下、５℃で、トリフェニルホスフィン（７７５mg、２．９５mmol）、次に、アゾジカルボン酸ジエチル（５１５mg、２．９５mmol）を滴下した。反応混合物を室温に一晩温めた。次に、反応混合物を濃縮し、クロマトグラフィーで精製して（シリカ、ヘプタン：酢酸エチル＝１：１〜７．５：２．５）、標記化合物を白色の固体として得た（２２０mg、３０％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２９．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４０５】
ｂ）２−メチル−５−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸イソプロピルアミド
実施例１ｂに記載されているように、モルホリンの代わりにイソプロピルアミンを使用して、５−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステルの代わりに、２−メチル−５−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル（７０mg、０．２１mmol）を標記化合物に変換して、標記化合物を無色の油状物として得た（４１mg、５４％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５６．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４０６】
実施例７９
２−メチル−５−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド
【化９９】
0005460858.tif 000106
【０４０７】
実施例７８ｂに記載されているように、イソプロピルアミンの代わりに４−アミノテトラヒドロピランを使用して、２−メチル−５−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル（７０mg、０．２１mmol）を標記化合物に変換して、標記化合物を白色の固体として得た（４３mg、５１％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３９８．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４０８】
実施例８０
２−メチル−５−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−アミド
【化１００】
0005460858.tif 000107
【０４０９】
実施例６に記載されているように、エタノールアミンの代わりにＬ−アラニノールを使用して、５−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステルの代わりに、２−メチル−５−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル（９０mg、０．２７mmol）を標記化合物に変換して、標記化合物を無色の油状物として得た（９１mg、８９％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７２．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４１０】
実施例８１
ｒａｃ−５−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−アミド
【化１０１】
0005460858.tif 000108
【０４１１】
ａ）５−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル
実施例１７ｄに記載されているように、５−ヒドロキシ−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステルの代わりに５−ヒドロキシ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステルを使用して、［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−メタノール（１．０３ｇ、４．９５mmol）を標記化合物に変換して、標記化合物を白色の固体として得た（７７０mg、４７％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３３．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４１２】
ｂ）５−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル  ５−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル（７００mg、２．１mmol）のＤＭＦ（１０mL）溶液に、室温で、炭酸セシウム（６８６mg、２．１mmol）及びヨウ化メチル（２９９mg、０．１３mL、２．１mmol）を添加し、得られた混合物を３０分間撹拌した。次に、得られた混合物を濃縮し、酢酸エチル及び水で抽出した。次に、有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ濃縮した。クロマトグラフィーで精製して（シリカ、ヘプタン：酢酸エチル＝４：１〜２：３）、標記化合物を白色の固体として得た（３５４mg、４９％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４７．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４１３】
ｃ）ｒａｃ−５−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−アミド
実施例１ｂに記載されているように、モルホリンの代わりにｒａｃ−３−アミノテトラヒドロフランを使用して、５−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステルの代わりに、５−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル（１４０mg、０．４０mmol）を標記化合物に変換して、標記化合物を白色の固体として得た（９６mg、５９％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４０２．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４１４】
実施例８２
５−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸Ｎ’，Ｎ’−ジメチル−ヒドラジド
【化１０２】
0005460858.tif 000109
【０４１５】
実施例８１ｃに記載されているように、モルホリンの代わりにＮ，Ｎ−ジメチルヒドラジンを使用して、５−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル（７３mg、０．２１mmol）を標記化合物に変換して、標記化合物を無色の油状物として得た（７４mg、９４％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７５．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４１６】
実施例８３
５−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド
【化１０３】
0005460858.tif 000110
【０４１７】
実施例６に記載されているように、５−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステルの代わりに、５−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル（７３mg、０．２１mmol）を標記化合物に変換して、標記化合物を白色の固体として得た（６８mg、８６％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７６．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４１８】
実施例８４
５−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド
【化１０４】
0005460858.tif 000111
【０４１９】
実施例８１ｃに記載されているように、モルホリンの代わりに４−アミノテトラヒドロピランを使用して、５−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル（７３mg、０．２１mmol）を標記化合物に変換して、標記化合物を白色の固体として得た（３２mg、３７％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４１６．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４２０】
実施例８５
５−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド
【化１０５】
0005460858.tif 000112
【０４２１】
ａ）５−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル
実施例４２ｄに記載されているように、（５−メチル−３−フェニル−４−イソオキサゾリル）メタノールの代わりに、（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−メタノール（３２０mg、１．９mmol）を標記化合物に変換して、標記化合物を無色の油状物として得た（３４６mg、５５％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３０８．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４２２】
ｂ）５−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド
実施例６に記載されているように、５−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステルの代わりに、５−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル（６０mg、０．２mmol）を標記化合物に変換して、標記化合物を無色の油状物として得た（５０mg、７６％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３７．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４２３】
実施例８６
５−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸イソプロピルアミド
【化１０６】
0005460858.tif 000113
【０４２４】
実施例１ｂに記載されているように、モルホリンの代わりにイソプロピルアミンを使用して、５−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステルの代わりに、５−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル（６０mg、０．２mmol）を標記化合物に変換して、標記化合物を無色の油状物として得た（６３mg、９７％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３５．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４２５】
実施例８７
ｒａｃ−５−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−アミド
【化１０７】
0005460858.tif 000114
【０４２６】
実施例８５ｂに記載されているように、エタノールアミンの代わりにＤＬ−２−アミノ−１−プロパノールを使用して、５−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル（６０mg、０．２mmol）を標記化合物に変換して、標記化合物を無色の油状物として得た（４８mg、７０％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５１．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４２７】
実施例８８
５−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド
【化１０８】
0005460858.tif 000115
【０４２８】
実施例８６に記載されているように、イソプロピルアミンの代わりに４−アミノテトラヒドロピランを使用して、５−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル（６０mg、０．２mmol）を標記化合物に変換して、標記化合物を無色の油状物として得た（７０mg、９５％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７７．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４２９】
実施例８９
ｒａｃ−５−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−アミド
【化１０９】
0005460858.tif 000116
【０４３０】
実施例８６に記載されているように、イソプロピルアミンの代わりにｒａｃ−３−アミノテトラヒドロフランを使用して、５−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル（６０mg、０．２mmol）を標記化合物に変換して、標記化合物を無色の油状物として得た（５４mg、７６％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６３．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４３１】
実施例９０
２−メチル−５−［５−メチル−３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド
【化１１０】
0005460858.tif 000117
【０４３２】
ａ）テトラヒドロ−ピラン−４−カルバルデヒドオキシム
テトラヒドロ−ピラン−４−カルバルデヒド（３６．９ｇ、２５９mmol）及びヒドロキシルアミン（２７．２ｇ、３８８mmol）のエタノール（２４６mL）及び水（２４６mL）懸濁液に、酢酸ナトリウム（４２．９ｇ、５１７mmol）を添加し、得られた混合物を９０℃で一晩加熱した。室温に冷ました後、次に、得られた混合物を濃縮し、ジエチルエーテル及び水で抽出した。次に、有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ濃縮した。クロマトグラフィーで精製して（シリカ、ヘプタン：酢酸エチル＝１：１）、標記化合物を黄色の液体として得た（１６．８ｇ、５０％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝１２９．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４３３】
ｂ）５−メチル−３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−イソオキサゾール−４−カルボン酸エチルエステル
テトラヒドロ−ピラン−４−カルバルデヒドオキシム（６．５ｇ、５０mmol）のＤＭＦ（４７mL）溶液に、室温で、Ｎ−クロロスクシンイミド（６．９５ｇ、５０mmol）を添加し、３時間後、混合物をtert−ブチルメチルエーテル（１００mL）で抽出した。次に、有機抽出物を、加熱還流した２−ブチン酸エチル（６１．２mL、５２．５mmol）及びトリエチルアミン（８．４mL、６０mmol）のtert−ブチルメチルエーテル（４７mL）溶液に２時間かけて滴下し、得られた混合物を一晩加熱した。次に、反応混合物を室温に冷まし、tert−ブチルメチルエーテルで抽出し、塩酸水溶液（１Ｎ）で洗浄した。集めた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過し濃縮した。クロマトグラフィーで精製して（シリカ、ヘプタン：酢酸エチル＝１００：０〜１：１）、標記化合物を明黄色の固体として得た（４．２ｇ、３５％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２４０．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４３４】
ｃ）［５−メチル−３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−イソオキサゾール−４−イル］−メタノール
５−メチル−３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−イソオキサゾール−４−カルボン酸エチルエステル（４．０ｇ、１６．７mmol）のＴＨＦ（５５mL）溶液に、０℃で、水素化アルミニウムリチウム（３４９mg、９．０mmol）を添加した。その後、得られた混合物を室温で１８時間撹拌した。水（０．５mL）、その後、水酸化ナトリウム水溶液（１５％、１．０mL）及び水（２．２mL）を注意深く添加した。得られた懸濁液を周囲温度で１５分間撹拌して、Ｈｙｆｌｏ（登録商標）で濾過した。次に、濾液を濃縮し、クロマトグラフィーで精製して（シリカ、ヘプタン：酢酸エチル＝１００：０〜１：１）、標記化合物を無色のガム状物として得た（１．１ｇ、３４％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝１９８．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４３５】
ｄ）２−メチル−５−［５−メチル−３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル  撹拌した、５−ヒドロキシ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル（４．６８ｇ、３０mmol）及び［５−メチル−３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−イソオキサゾール−４−イル］−メタノール（５．９２ｇ、３０mmol）のＴＨＦ（４００mL）溶液に、アルゴン下、５℃で、トリフェニルホスフィン（１０．６ｇ、３９mmol）、次に、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（８．２３mL、３９mmol）を滴下した。反応混合物を室温に一晩温めた。次に、反応混合物を酢酸エチルで抽出し、有機抽出物を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し濃縮した。クロマトグラフィーで精製して（シリカ、ヘプタン：酢酸エチル＝１：１）、標記化合物を白色の固体として得た（７．２６ｇ、８５％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３６．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４３６】
ｅ）２−メチル−５−［５−メチル−３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド  実施例１ｂに記載されているように、モルホリンの代わりに４−アミノテトラヒドロピランを使用して、５−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステルの代わりに、２−メチル−５−［５−メチル−３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル（２００mg、０．６mmol）を標記化合物に変換して、標記化合物を無色のガム状物として得た（１８３mg、７６％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４０３．１［Ｍ−Ｈ］−
【０４３７】
実施例９１
５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド
【化１１１】
0005460858.tif 000118
【０４３８】
ａ）３−（４−フルオロ−フェニル）−５−（（Ｅ）−スチリル）−イソオキサゾール−４−カルボン酸
３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸エチルエステル（２０．０ｇ、８０．２mmol）及びベンズアルデヒド（８．１９mL、８０．２mmol）のエタノール（１１３mL）溶液に、ナトリウムエトキシド（２．７１Ｍ、３２．５mL、８８．３mmol）を添加し、反応混合物を１時間加熱還流した。塩酸（１Ｎ、９６．３mL）を添加し、得られた混合物をトルエンで抽出した。次に、溶媒を留去して、標記化合物を明黄色の固体として得た（１９．１ｇ、７７％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３０８．０［Ｍ−Ｈ］−
【０４３９】
ｂ）［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−（（Ｅ）−スチリル）−イソオキサゾール−４−イル］−メタノール
３−（４−フルオロ−フェニル）−５−（（Ｅ）−スチリル）−イソオキサゾール−４−カルボン酸（１９．０ｇ、６１．４mmol）及びトリエチルアミン（８．６mL、６１．４mmol）のＴＨＦ（４７５mL）溶液に、室温で、クロロギ酸エチル（５．９７mL、６１．４mmol）のＴＨＦ（５５mL）溶液を添加した。１時間後、トリエチルアミン塩酸塩を濾別して、少量のＴＨＦで洗浄した。混合物を、水素化ホウ素ナトリウム（６．０５ｇ、１５４mmol）及び水（５５mL）の溶液に添加した。室温で一晩撹拌した後、水酸化ナトリウム水溶液（１Ｎ、１８０mL）を添加した。tert−ブチルメチルエーテルで抽出して、蒸留で溶媒を除去し、クロマトグラフィーにより（シリカ、ジクロロメタン：メタノール＝１：０〜９５：５）、標記化合物を明黄色の固体として得た（１１．４ｇ、６３％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２９６．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４４０】
ｃ）５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−（（Ｅ及び／又はＺ）−スチリル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル
撹拌した、５−ヒドロキシ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル（３．５９ｇ、２３．０mmol）及び［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−（（Ｅ）−スチリル）−イソオキサゾール−４−イル］−メタノール（６．８ｇ、２３．０mmol）のＴＨＦ（２７９mL）溶液に、アルゴン下、５℃で、トリフェニルホスフィン（８．１ｇ、２９．９mmol）、次に、アゾジカルボン酸ジエチル（１３．７mL、２９．９mmol）を滴下した。反応混合物を室温に温め、一晩撹拌した。次に、反応混合物を濃縮した。クロマトグラフィーで精製して（シリカ、ヘプタン：酢酸エチル＝１：０〜２．７：７．５）、標記化合物を明黄色の固体として得た（３．４２ｇ、３４％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４３４．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４４１】
ｄ）５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−ホルミル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル
５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−（（Ｅ及び／又はＺ）−スチリル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル（２００mg、０．４６mmol）、酸化オスミウム（ＶＩＩＩ）（２．９３mg、０．０１２mmol）、メタ過ヨウ素酸ナトリウム（３９４mg、１．８４mmol）、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド（４２．９mg、０．１８mmol）のジオキサン（３mL）及び水（１mL）混合物を、マイクロ波により１２０℃で２５分間加熱した。次に、水を反応混合物に添加し、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。次に、有機抽出物を濃縮し、残渣をクロマトグラフィーで精製して（シリカ、酢酸エチル：ヘプタン＝１：４〜９：１）、標記化合物を黄色の油状物として得た（１２０mg、７２％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４１８．１［Ｍ＋ＯＡｃ］−
【０４４２】
あるいは：
ｅ）５−［５−（（１Ｓ，２Ｒ）−１，２−ジヒドロキシ−２−フェニル−エチル）−３−（４−フルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル
５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−（［Ｅ及び／又はＺ］−スチリル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル（１００mg、０．２３mmol）のジオキサン（１mL）溶液に、０℃で、Ｎ−メチルモルホリンＮ−オキシド（２７．９mg、０．２３mmol）、水（２５０μL）及び酸化オスミウム（ＶＩＩＩ）（２．５％ｗ／ｖのｔ−ブタノール（９３９μL）溶液、０．９２mmol）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を酢酸エチル及び飽和チオ硫酸ナトリウムで分液した。集めた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過し濃縮した。次に、有機抽出物を濃縮し、残渣をクロマトグラフィーで精製して（シリカ、酢酸エチル：ヘプタン＝１：４〜９：１）、標記化合物を白色の固体として得た（４０mg、３７％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４６６．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４４３】
ｆ）５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−ホルミル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル
（メタ）過ヨウ素酸ナトリウム（３．６７ｇ、１７．２mmol）を、０℃で、５−［５−（（１Ｓ，２Ｒ）−１，２−ジヒドロキシ−２−フェニル−エチル）−３−（４−フルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル（５．３５ｇ、１１．４mmol）のＴＨＦ（２９．６ml）及び水（６．１ml）混合物に添加し、得られた混合物を０℃で一晩撹拌した。反応混合物を水及び酢酸エチルで抽出し、有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過し濃縮した。クロマトグラフィーで精製して（シリカ、ヘプタン：酢酸エチル＝１：０〜４：１）、標記化合物を白色の固体として得た（３．６３ｇ、８８％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４１８．１［Ｍ＋ＯＡｃ］−
【０４４４】
ｇ）５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル  ５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−ホルミル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル（７２０mg、２．０mmol）及び水素化ホウ素ナトリウム（１５８mg、４．０mmol）のメタノール（３６mL）溶液を、室温で１時間撹拌した。１０％クエン酸水溶液（１００mL）を添加した後、酢酸エチルで抽出した。集めた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過し濃縮した。クロマトグラフィーで精製して（シリカ、ヘプタン：酢酸エチル＝４：１〜１：１）、標記化合物を白色の固体として得た（５１０mg、７０％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４２０．３［Ｍ＋ＯＡｃ］−
【０４４５】
ｈ）５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド  実施例１ｂに記載されているように、モルホリンの代わりに４−アミノテトラヒドロピランを使用して、５−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステルの代わりに、５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル（１５０mg、０．４２mmol）を標記化合物に変換して、標記化合物を白色の固体として得た（１２０mg、６７％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４２９．１［Ｍ−Ｈ］−
【０４４６】
実施例９２
５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸イソプロピルアミド
【化１１２】
0005460858.tif 000119
【０４４７】
実施例９１ｈに記載されているように、４−アミノテトラヒドロピランの代わりにイソプロピルアミンを使用して、５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル（１５０mg、０．４２mmol）を標記化合物に変換して、標記化合物を白色の固体として得た（９０mg、５６％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８７．０［Ｍ−Ｈ］−
【０４４８】
実施例９３
５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸アミド
【化１１３】
0005460858.tif 000120
【０４４９】
ａ）５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸  ５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル（２５０mg、０．６９mmol）のＴＨＦ（１．１７mL）、メタノール（３９１μL）及び水（１．１７mL）溶液に、水酸化リチウム（３３．８mg、１．４mmol）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。塩酸水溶液（１Ｎ、２５mL）を添加し、酢酸エチルで抽出して、標記化合物を明褐色の固体として得た（２２０mg、９２％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４６．０［Ｍ−Ｈ］−
【０４５０】
ｂ）５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸アミド  ５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２００mg、０．５８mmol）のＤＭＦ（１６．７mL）溶液に、１，１’−カルボニルジイミダゾール（１１６mg、０．６９mmol）を添加した。得られた反応混合物を６０℃で１時間撹拌した後、水酸化アンモニウム溶液（８８７μL、５．８mmol）で処理し、室温で一晩撹拌した。次に、反応混合物を塩化ナトリウム水溶液（飽和）に注ぎ、混合物を酢酸エチルで抽出した。次に、集めた有機層を水及び飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し濃縮した。濃縮及びクロマトグラフィーで精製して（シリカ、ジクロロメタン：メタノール＝９８：２〜９：１）、標記化合物を白色の固体として得た（１７０mg、８５％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４５．０［Ｍ−Ｈ］−
【０４５１】
実施例９４
５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミド
【化１１４】
0005460858.tif 000121
実施例９１ｈに記載されているように、４−アミノテトラヒドロピランの代わりに２，２，２−トリフルオロエチルアミンを使用して、５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル（１００mg、０．２８mmol）を標記化合物に変換して、標記化合物を褐色の固体として得た（１１５mg、９７％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４２７．０［Ｍ−Ｈ］−
【０４５２】
実施例９５
５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−アミド
【化１１５】
0005460858.tif 000122
【０４５３】
実施例９１ｈに記載されているように、４−アミノテトラヒドロピランの代わりに２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピルアミンを使用して、５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル（１００mg、０．２８mmol）を標記化合物に変換して、標記化合物を褐色の油状物として得た（１１５mg、８７％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４７７．０［Ｍ−Ｈ］−
【０４５４】
実施例９６
５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
【化１１６】
0005460858.tif 000123
【０４５５】
実施例９１ｈに記載されているように、４−アミノテトラヒドロピランの代わりに１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミンを使用して、５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル（１００mg、０．２８mmol）を標記化合物に変換して、標記化合物を白色の固体として得た（８０mg、６８％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４２５．１［Ｍ−Ｈ］−
【０４５６】
実施例９７
ｒａｃ−５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−アミド
【化１１７】
0005460858.tif 000124
【０４５７】
５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（１００mg、０．２９mmol）のＴＨＦ（１０mL）溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（４５．０mg、０．２９mmol）、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（１２６μL、０．７６mmol）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミダゾール塩酸塩（５６．３mg、０．２９mmol）及びｒａｃ−３−アミノテトラヒドロフラン（２５．１mg、０．２９mmol）を添加し、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。次に、反応混合物を塩化ナトリウム水溶液（飽和）に注ぎ、混合物を酢酸エチルで抽出した。次に、集めた有機層を水及び飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し濃縮した。濃縮及びクロマトグラフィーで精製して（シリカ、ジクロロメタン：メタノール＝９９：１〜９５：５）、標記化合物を白色の固体として得た（６０mg、５０％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４１５．１［Ｍ−Ｈ］−
【０４５８】
実施例９８
ｒａｃ−５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（３−メチル−オキセタン−３−イル）−アミド
【化１１８】
0005460858.tif 000125
【０４５９】
実施例９７に記載されているように、ｒａｃ−３−アミノテトラヒドロフランの代わりに３−メチル−３−オキセタンアミンを使用して、５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（１００mg、０．２９mmol）を標記化合物に変換して、標記化合物を白色の泡状物として得た（６０mg、５０％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４１５．１［Ｍ−Ｈ］−
【０４６０】
実施例９９
｛５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−（２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．３］へプタ−６−イル）−メタノン
【化１１９】
0005460858.tif 000126
【０４６１】
実施例９７に記載されているように、ｒａｃ−３−アミノテトラヒドロフランの代わりに２−オキサ−６−アゾニア−スピロ［３．３］ヘプタンシュウ酸塩を使用して、５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（１００mg、０．２９mmol）を標記化合物に変換して、標記化合物を白色の固体として得た（３５mg、２８％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４８７．３［Ｍ＋ＯＡｃ］−．
【０４６２】
実施例１００
５−［３−（４−クロロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸イソプロピルアミド
【化１２０】
0005460858.tif 000127
【０４６３】
ａ）３−（４−クロロ−フェニル）−５−（［Ｅ］−スチリル）−イソオキサゾール−４−カルボン酸
撹拌した、３−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸エチルエステル（９．６ｇ、３６．１mmol）及びベンズアルデヒド（３．６９mL、３６．１mmol）のエタノール（５４mL）溶液に、ナトリウムエトキシド（２．７１Ｍ、１４．６mL、３９．７mmol）を添加し、反応物を１０分間加熱還流した。塩酸（１Ｎ、４３．４mL）を添加し、次に、得られた混合物をジクロロメタンでトリチュレートし、濾過して、標記化合物を明黄色の固体として得た（６．２１ｇ、５３％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２４．１［Ｍ−Ｈ］−
【０４６４】
ｂ）［３−（４−クロロ−フェニル）−５−（［Ｅ］−スチリル）−イソオキサゾール−４−イル］−メタノール
３−（４−クロロ−フェニル）−５−（［Ｅ］−スチリル）−イソオキサゾール−４−カルボン酸（６．０ｇ、１８．４mmol）及びトリエチルアミン（２．５８mL、１８．４mmol）のＴＨＦ（１５０mL）溶液に、室温で、クロロギ酸エチル（１．８mL、１８．４mmol）のＴＨＦ（１７．４mL）溶液を添加した。１時間後、トリエチルアミン塩酸塩を濾別し、少量のＴＨＦで洗浄した。次に、溶液を、水素化ホウ素ナトリウム（１．８２ｇ、４６．１mmol）の水（１８mL）溶液に添加した。室温で一晩撹拌した後、水酸化ナトリウム溶液（１Ｎ）を添加した。tert−ブチルメチルエーテルで抽出し、クロマトグラフィーで精製して（シリカ、ジクロロメタン）、標記化合物を白色の固体として得た（４．５２ｇ、７９％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６９．９［Ｍ＋ＣＨ３ＣＯＯ］−
【０４６５】
ｃ）５−［３−（４−クロロ−フェニル）−５−（（Ｅ及び／又はＺ）−スチリル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル
実施例９１ｃに記載されているように、３−（４−フルオロ−フェニル）−５−（（Ｅ）−スチリル）−イソオキサゾール−４−イル］−メタノールの代わりに、［３−（４−クロロ−フェニル）−５−（（Ｅ）−スチリル）−イソオキサゾール−４−イル］−メタノール（１００mg、０．２９mmol）を標記化合物に変換して、標記化合物を白色の固体として得た（１５０mg、４３％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４５０．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４６６】
ｄ）５−［３−（４−クロロ−フェニル）−５−ホルミル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル
実施例９１ｄに記載されているように、５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−（（Ｅ及び／又はＺ）−スチリル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステルの代わりに、５−［３−（４−クロロ−フェニル）−５−（（Ｅ及び／又はＺ）−スチリル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル（３．０ｇ、６．７mmol）を標記化合物に変換して、標記化合物を白色の固体として得た（２．４ｇ、１００％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７６．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４６７】
ｅ）５−［３−（４−クロロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル  実施例９１ｇに記載されているように、５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−ホルミル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステルの代わりに、５−［３−（４−クロロ−フェニル）−５−ホルミル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル（２．４ｇ、６．６mmol）を標記化合物に変換して、標記化合物を白色の固体として得た（２．４ｇ、１００％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７８．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４６８】
ｆ）５−［３−（４−クロロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸イソプロピルアミド  実施例９１ｈに記載されているように、４−アミノテトラヒドロピランの代わりにイソプロピルアミンを使用して、５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステルの代わりに、５−［３−（４−クロロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル（１００mg、０．２７mmol）を標記化合物に変換して、標記化合物を白色の固体として得た（６０mg、５６％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４０５．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４６９】
実施例１０１
５−［３−（４−クロロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド
【化１２１】
0005460858.tif 000128
【０４７０】
実施例１００ｆに記載されているように、イソプロピルアミンの代わりに４−アミノテトラヒドロピランを使用して、５−［３−（４−クロロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル（１００mg、０．２７mmol）を標記化合物に変換して、標記化合物を白色の固体として得た（５０mg、４２％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４４７．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４７１】
実施例１０２
５−［３−（４−クロロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸アミド
【化１２２】
0005460858.tif 000129
【０４７２】
ａ）５−［３−（４−クロロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸  実施例９３ａに記載されているように、５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステルの代わりに、５−［３−（４−クロロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル（５００mg、１．３２mmol）を標記化合物に変換して、標記化合物を白色の固体として得た（４４０mg、９１％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６１．９［Ｍ−Ｈ］−
【０４７３】
ｂ）５−［３−（４−クロロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸アミド
実施例９３ｂに記載されているように、５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸の代わりに、５−［３−（４−クロロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（１００mg、０．２８mmol）を標記化合物に変換して、標記化合物を白色の固体として得た（２５mg、２５％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６３．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４７４】
実施例１０３
５−［３−（４−クロロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミド
【化１２３】
0005460858.tif 000130
【０４７５】
実施例１００ｆに記載されているように、イソプロピルアミンの代わりに２，２，２−トリフルオロエチルアミンを使用して、５−［３−（４−クロロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル（１００mg、０．２７mmol）を標記化合物に変換して、標記化合物を白色の固体として得た（３８mg、３２％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４４３．０［Ｍ−Ｈ］−
【０４７６】
実施例１０４
５−［３−（４−クロロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−アミド
【化１２４】
0005460858.tif 000131
【０４７７】
実施例１００ｆに記載されているように、イソプロピルアミンの代わりに２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピルアミンを使用して、５−［３−（４−クロロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル（１００mg、０．２７mmol）を標記化合物に変換して、標記化合物を白色の固体として得た（３５mg、２６％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４９５．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４７８】
実施例１０５
５−［３−（４−クロロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸シクロプロピルアミド
【化１２５】
0005460858.tif 000132
【０４７９】
実施例１００ｆに記載されているように、イソプロピルアミンの代わりにシクロプロピルアミンを使用して、５−［３−（４−クロロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル（１００mg、０．２７mmol）を標記化合物に変換して、標記化合物を白色の固体として得た（３２mg、３０％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４０３．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４８０】
実施例１０６
５−［３−（４−クロロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル）−アミド
【化１２６】
0005460858.tif 000133
【０４８１】
実施例１００ｆに記載されているように、イソプロピルアミンの代わりにＬ−２，２，２−トリフルオロ−１−（メチル）エチルアミンを使用して、５−［３−（４−クロロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル（１００mg、０．２７mmol）を標記化合物に変換して、標記化合物を無色のガム状物として得た（２１mg、１７％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４５９．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４８２】
実施例１０７
５−［３−（４−クロロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド
【化１２７】
0005460858.tif 000134
【０４８３】
５−［３−（４−クロロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（１００mg、０．２８mmol）のＴＨＦ（２．７mL）溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（４３．０mg、０．２８mmol）、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（１２０μL、０．６９mmol）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミダゾール塩酸塩（４３．０mg、０．２８mmol）及び２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール（２５．３mg、０．２８mmol）を添加し、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。次に、反応混合物を塩化ナトリウム水溶液（飽和）に注ぎ、混合物を酢酸エチルで抽出した。次に、集めた有機層を水及び飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し濃縮した。濃縮及びクロマトグラフィーで精製して（シリカ、ジクロロメタン：メタノール＝９９：１〜９５：５）、標記化合物を白色の固体として得た（３２mg、２６％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４３５．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４８４】
実施例１０８
５−［３−（４−クロロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（３−メチル−オキセタン−３−イル）−アミド
【化１２８】
0005460858.tif 000135
【０４８５】
実施例１０７に記載されているように、２−アミノ−２−メチル−１−プロパノールの代わりに３−メチル−３−オキセタンアミンを使用して、５−［３−（４−クロロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（１００mg、０．２８mmol）を標記化合物に変換して、標記化合物を白色の固体として得た（３９mg、３２％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４３３．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４８６】
実施例１０９
｛５−［３−（４−クロロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−（２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．３］へプタ−６−イル）−メタノン
【化１２９】
0005460858.tif 000136
【０４８７】
実施例１０７に記載されているように、２−アミノ−２−メチル−１−プロパノールの代わりに２−オキサ−６−アゾニア−スピロ［３．３］ヘプタンシュウ酸塩を使用して、５−［３−（４−クロロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（６５mg、０．１８mmol）を標記化合物に変換して、標記化合物を無色のガム状物として得た（３８mg、４８％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４４５．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４８８】
実施例１１０
ｒａｃ−５−［３−（４−クロロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−アミド
【化１３０】
0005460858.tif 000137
【０４８９】
実施例１０７に記載されているように、２−アミノ−２−メチル−１−プロパノールの代わりにｒａｃ−３−アミノテトラヒドロフランを使用して、５−［３−（４−クロロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（１００mg、０．２８mmol）を標記化合物に変換して、標記化合物を無色のガム状物として得た（７３mg、６１％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４３３．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４９０】
実施例１１１
｛５−［３−（４−クロロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン
【化１３１】
0005460858.tif 000138
【０４９１】
実施例１０７に記載されているように、２−アミノ−２−メチル−１−プロパノールの代わりに４，４−ジフルオロピペリジン塩酸塩を使用して、５−［３−（４−クロロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（１００mg、０．２８mmol）を標記化合物に変換して、標記化合物を無色のガム状物として得た（８７mg、６７％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４６７．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４９２】
実施例１１２
５−（３−ブチル−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミド
【化１３２】
0005460858.tif 000139
【０４９３】
ａ）３−ブチル−５−（［Ｅ］−スチリル）−イソオキサゾール−４−カルボン酸
３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸エチルエステル（１５．０ｇ、７１．０mmol）及びベンズアルデヒド（７．２mL、７１．０mmol）のエタノール（１００mL）溶液に、ナトリウムエトキシド溶液（２１％エタノール、２９．１mL、７８．０mmol）を添加し、反応混合物を還流下で２時間撹拌した後、室温に冷まし、１７時間撹拌した。塩酸（１Ｎ、８５mL）を添加し、得られた混合物をジクロロメタンで２回抽出した。集めた相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過した。濾液を濃縮し鮮やかな黄色のペースト状固体を得て、温めたヘプタン／酢酸エチルで再結晶して、標記化合物を黄色の固体として得た（８．０ｇ、４２％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２７０．４［Ｍ−Ｈ］−
【０４９４】
ｂ）［３−ブチル−５−（［Ｅ］−スチリル）−イソオキサゾール−４−イル］−メタノール
３−ブチル−５−（［Ｅ］−スチリル）−イソオキサゾール−４−カルボン酸（７．０ｇ、２５．８mmol）及びトリエチルアミン（３．８mL、２７．０mmol）のＴＨＦ（３０mL）溶液に、０℃で、クロロギ酸エチル（２．６mL、２７．０mmol）を添加した。１時間後、トリエチルアミン塩酸塩を濾別し、少量のＴＨＦで洗浄した。濾液を濃縮し、残渣をエタノール（７０mL）に溶かし、０℃で、水素化ホウ素ナトリウム（２．４ｇ、６３．４mmol）の水（３５mL）溶液に添加した。室温で２．５日撹拌した後、反応を水酸化ナトリウム水溶液（１Ｍ、４０mL）でクエンチし、tert−ブチルメチルエーテルで２回抽出した。集めた相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過した。濾液を濃縮し、黄色の油状物を得て、フラッシュクロマトグラフィーで精製して（シリカ、ジクロロメタン：メタノール＝１００：０〜９７：３）、標記化合物を橙色の油状物として得た（６．９ｇ、９８％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２５８．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４９５】
ｃ）５−［３−ブチル−５−（１，２−ジヒドロキシ−２−フェニル−エチル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル
撹拌した、５−ヒドロキシ−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル（９３７mg、６．０mmol）及び［３−ブチル−５−（［Ｅ］−スチリル）−イソオキサゾール−４−イル］−メタノール（１．５４ｇ、６．０mmol）のＴＨＦ（１２０mL）溶液に、アルゴン下、５℃で、トリフェニルホスフィン（２．１ｇ、７．８mmol）を添加し、次に、アゾジカルボン酸ジエチル（１．０６ｇ、６．０mmol）を滴下した。反応混合物を室温に一晩温めた。次に、反応混合物を塩化ナトリウム水溶液（飽和）に注ぎ、混合物を酢酸エチルで抽出した。次に、集めた有機層を水及び飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し濃縮した。濃縮及びクロマトグラフィーで精製して（シリカ、ヘプタン：酢酸エチル＝４：１〜７：３）、中間体生成物を黄色の油状物として得た（１．０７ｇ、４５％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３９６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。中間体生成物（０．７９ｇ、２．０mmol）のtert−ブタノール（５０mL）溶液に、ＡＤ  Ｍｉｘ−α（２．８ｇ）と水（５０mL）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、酢酸エチルで抽出した。集めた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、濃縮して黄色の油状物を得た。粗物質をフラッシュクロマトグラフィーで精製して（シリカゲル、ヘプタン：酢酸エチル＝７：３〜１：１）、標記化合物を無色の油状物として得た（４４０mg、５１％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４３０．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４９６】
ｄ）５−（３−ブチル−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル
５−［３−ブチル−５−（１，２−ジヒドロキシ−２−フェニル−エチル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル（４４０mg、１．０３mmol）のベンゼン（２mL）溶液に、四酢酸鉛（５４５mg、１．２３mmol）とベンゼン（２mL）を添加し、反応物を室温で１時間撹拌して、次に、四酢酸鉛（１３６mg、０．３mmol）及びベンゼン（１．５mL）を添加した。３０分後、懸濁液をｃｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、濾液を濃縮して、粗５−（３−ブチル−５−ホルミル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステルを黄色の油状物として得た（３３０mg）。油状物をメタノール（１２mL）に溶かし、水素化ホウ素ナトリウム（９７mg、２．５７mmol）を３分間かけて数回に分けて添加した。添加後、反応物は、黒色の沈殿物を含有する清澄な明黄色の溶液になった。室温で１５分間撹拌した後、混合物をｃｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、フィルターケーキをメタノールで洗浄した。濾液を濃縮し、残渣を０．５Ｍ塩酸水溶液及び酢酸エチルで分液した。水相を酢酸エチルで２回抽出し、集めた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、濃縮して黄色の油状物を得た。粗物質をクロマトグラフィーで精製して（シリカ、ヘプタン：酢酸エチル＝１：０〜１：１）、標記化合物を無色の油状物として得た（２５６mg、７７％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２２．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４９７】
あるいは：
ｅ）５−（３−ブチル−５−ホルミル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル
５−［３−ブチル−５−（（Ｅ及び／又はＺ）−スチリル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル（１．０ｇ、２．５mmol）、酸化オスミウム（ＶＩＩＩ）（２５mg、０．１mmol）、メタ過ヨウ素酸ナトリウム（２．１６ｇ、１０mmol）、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド（２３０mg、０．９６mmol）のジオキサン（２４mL）及び水（８mL）混合物を、１２０℃で５．５時間加熱した。次に、水を反応混合物に添加し、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。次に、有機抽出物を濃縮し、残渣をクロマトグラフィーで精製して（シリカ、酢酸エチル：ヘプタン＝１：４〜９：１）、標記化合物を黄色の油状物として得た（８０mg、１０％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２２．２［Ｍ＋Ｘ］＋
【０４９８】
ｆ）５−（３−ブチル−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル
５−（３−ブチル−５−ホルミル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル（８０mg、０．２５mmol）のメタノール（４mL）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（１８．８mg、０．５mmol）を３分間かけて数回に分けて添加した。添加後、反応物は、黒色の沈殿物を含有する清澄な明黄色の溶液になった。室温で１．５時間撹拌した後、混合物をｃｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、フィルターケーキをメタノールで洗浄した。濾液を濃縮し、残渣を０．５Ｍ塩酸水溶液及び酢酸エチルで分液した。水相を酢酸エチルで２回抽出し、集めた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、濃縮して黄色の油状物を得た。粗物質をクロマトグラフィーで精製して（シリカ、ヘプタン：アセトン＝７．５：２．５）、標記化合物を暗褐色の油状物として得た（３７mg、４６％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２４．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４９９】
ｇ）５−（３−ブチル−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
５−（３−ブチル−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル（２６０mg、０．８１mmol）のジオキサン（１５mL）の溶液に、水酸化ナトリウム水溶液（２Ｍ、７．０mL、７．０mmol）を添加した。９０℃で１．５時間加熱した後、溶液を室温に冷まし、水で希釈した後、酢酸エチルで抽出して、集めた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過し濃縮して、標記化合物を白色の固体として得た（２５０mg、１００％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３０８．５［Ｍ−Ｈ］−
【０５００】
ｈ）５−（３−ブチル−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミド
５−（３−ブチル−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（５０mg、０．１６mmol）のＤＭＦ（２mL）溶液に、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（５７mg、０．１８mmol）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１３８μL、０．８mmol）及び２，２，２−トリフルオロエチルアミンＨＣｌ（２４mg、０．１８mmol）を添加した。得られた反応混合物を室温で一晩撹拌した。濃縮及びクロマトグラフィーで精製して（シリカ、ジクロロメタン：メタノール＝１００：０〜９５：５）、標記化合物を無色の油状物として得た（４７mg、７５％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３９１．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５０１】
実施例１１３
５−（３−ブチル−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸シクロブチルアミド
【化１３３】
0005460858.tif 000140
【０５０２】
実施例１１２ｈに記載されているように、２，２，２−トリフルオロエチルアミンＨＣｌの代わりにシクロブチルアミンを使用して、５−（３−ブチル−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（５０mg、０．１６mmol）を標記化合物に変換して、標記化合物を無色の油状物として得た（４５mg、７８％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６３．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５０３】
実施例１１４
１−メチル−５−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−アミド
【化１３４】
0005460858.tif 000141
【０５０４】
ａ）（Ｅ）−２−（Ｎ−メチル−ヒドラジノ）−ブタ−２−エン二酸ジメチルエステル
アセチレンジカルボン酸ジメチル（５０．０ｇ、３４４．８mmol）のジエチルエーテル（１Ｌ）溶液に、アルゴン下、０℃で、メチルヒドラジン（１８．５２mL、３４４．８mL）のジエチルエーテル（１００mL）溶液を添加し、得られた混合物を２時間撹拌した。沈殿物を濾別し、５０℃でエタノール（３００mL）に溶解させ、次に、溶液を−２０℃に冷却した後、固体を濾別し、乾燥させて、標記化合物を明黄色の固体として得た（４６．８ｇ、７２％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝１８９．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５０５】
ｂ）５−ヒドロキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル
（Ｅ）−２−（Ｎ−メチル−ヒドラジノ）−ブタ−２−エン二酸ジメチルエステル（１２．２ｇ、６５mmol）のキシレン（６５mL）溶液に、パラ−トルエンスルホン酸（０．９ｇ、４．７mmol）を添加し、得られた混合物を６時間加熱還流した。室温に冷ました後、混合物を一晩撹拌し、得られた固体を濾別して、酢酸エチルに溶解させた後、有機抽出物を炭酸水素ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過し濃縮して、ジイソプロピルエーテルでトリチュレートし、標記化合物を明褐色の固体として得た（７．４９、７４％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝１５７．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５０６】
ｃ）１−メチル−５−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル
撹拌した、５−ヒドロキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル（４００mg、２．６mmol）及び（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イル）−メタノール（５００mg、２．６mmol）のＴＨＦ（１０mL）溶液に、アルゴン下、５℃で、トリフェニルホスフィン（８６２mg、３．３mmol）を添加し、次に、アゾジカルボン酸ジエチル（５７３mg、３．３mmol）を滴下した。反応混合物を室温まで温め、一晩撹拌した。次に、反応混合物を濃縮した。クロマトグラフィーで精製して（シリカ、ジクロロメタン：メタノール＝９：１）、次に、５×５０cm Chiralpak ADカラムを用いて、室温で、イソプロパノール：ヘプタン（２：８）移動相を使用し、２２０nMでのＵＶ検出により精製して、標記化合物を白色の固体として得た（４００mg、４８％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２８．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５０７】
ｄ）１−メチル−５−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−アミド
１−メチル−５−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル（８０mg、０．２４mmol）及びＬ−アラニノール（２４mg、０．３２mmol）のトルエン（１mL）溶液に、１，５，７−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−５−エン（１４mg、０．１mmol）を添加し、反応物をアルゴン下、室温で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、クロマトグラフィーで精製して（シリカ、ジクロロメタン：メタノール＝１００：０〜９：１）、標記化合物を無色の油状物として得た（８７mg、９６％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７２．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５０８】
実施例１１５
１−メチル−５−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸イソプロピルアミド
【化１３５】
0005460858.tif 000142
【０５０９】
実施例１ｂに記載されているように、モルホリンの代わりにイソプロピルアミンを使用して、５−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステルの代わりに、１−メチル−５−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル（７０mg、０．２１mmol）を標記化合物に変換して、標記化合物を無色の油状物として得た（６６mg、８７％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５６．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５１０】
実施例１１６
１−メチル−５−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド
【化１３６】
0005460858.tif 000143
【０５１１】
実施例１１５に記載されているように、イソプロピルアミンの代わりに４−アミノテトラヒドロピランを使用して、１−メチル−５−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル（７０mg、０．２１mmol）を標記化合物に変換して、標記化合物を無色の油状物として得た（７６mg、９０％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３９８．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５１２】
実施例１１７
５−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−アミド
【化１３７】
0005460858.tif 000144
【０５１３】
ａ）５−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル  実施例１１４ｃに記載されているように、（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イル）−メタノールの代わりに、［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−メタノール（５００mg、２．４mmol）を標記化合物に変換して、標記化合物を白色の固体として得た（４１０mg、４９％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４７．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５１４】
ｂ）５−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−アミド  実施例１１４ｄに記載されているように、１−メチル−５−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステルの代わりに、５−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル（１００mg、０．２９mmol）を標記化合物に変換して、標記化合物を無色の油状物として得た（６６mg、５９％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３９０．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５１５】
実施例１１８
５−［（Ｅ）−２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−ビニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸イソプロピルアミド
【化１３８】
0005460858.tif 000145
【０５１６】
ａ）５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−カルバルデヒド
撹拌した、クロロクロム酸ピリジニウム（１９．４ｇ、９０．０mmol）及び無水硫酸マグネシウム（３６ｇ）のジクロロメタン（１００mL）溶液に、（５−メチル−３−フェニル−４−イソオキサゾリル）メタノール（１４．０ｇ、７４．０mmol）のジクロロメタン（５０mL）溶液を添加し、得られた溶液をアルゴン下で２時間撹拌した。次に、溶液をジエチルエーテル（１００mL）に溶解させて、シリカで濾過し濃縮して、粘性の褐色の油状物を得た。クロマトグラフィーで精製して（シリカ、ヘプタン：酢酸エチル＝９：１〜３：２）、標記化合物を白色の固体として得た（１０．５ｇ、７６％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝１８８．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５１７】
ｂ）４−（２，２−ジブロモ−ビニル）−５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール
５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−カルバルデヒド（５．２０ｇ、２７．８mmol）の撹拌した溶液に、四臭化炭素（１２．９ｇ、３８．９mmol）、次に、トリフェニルホスフィン（１４．５７ｇ、５５．５mmol）を添加し、得られた混合物をアルゴン下、０℃で２時間撹拌した。溶液を約９０mLまで濃縮し、得られた沈殿物を濾過して、ジクロロメタンで洗浄し廃棄した。大部分のトリフェニルホスフィンオキシド及び臭化物が除去されるまでこの操作を繰り返した。クロマトグラフィーで精製して（シリカ、ヘプタン：酢酸エチル＝９：１〜２：３）、標記化合物を無色の油状物として得た（７．９ｇ、８３％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４４．０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５１８】
ｃ）４−エチニル−５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール
撹拌した、４−（２，２−ジブロモ−ビニル）−５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール（１．０ｇ、２．９２mmol）のＴＨＦ（６mL）溶液に、イソプロピルマグネシウムクロリド溶液（２ＭＴＨＦ溶液、２．９２mL、５．８４mmol）を滴下し、得られた溶液をアルゴン下、０℃で１時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液（１５mL）を添加し、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した（３×２５mL）。次に、集めた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過し濃縮した。クロマトグラフィーで精製して（シリカ、ヘプタン）、標記化合物を黄色の油状物として得た（４８６mg、９１％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝１８４．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５１９】
ｄ）５−［（Ｅ）−２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−ビニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸イソプロピルアミド  工程Ａ：４−エチニル−５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール（４００mg、２．２mmol）、水素化トリブチルスズ（１．３ｇ、４．０mmol）及びＡＩＢＮ（５mg）の撹拌した溶液を、全ての出発物質が消費されるまで加熱還流した。室温に冷ました後、混合物を濃縮した。クロマトグラフィーで精製して（シリカ、ヘプタン：酢酸エチル＝１：０〜９：１）、ビニルスタンナン生成物を無色の油状物として得た（５９５mg、５７％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４７５．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５２０】
工程Ｂ：撹拌した、ビニルスタンナン（３００mg、０．６３mmol）のクロロホルム（６０mL）溶液に、０℃で、ヨウ素（３２１mg、１．２６mmol）のクロロホルム（１５mL）溶液を、溶液が桃色になるまで滴下した（約９mL使用）。次に、溶液を１０％亜硫酸水素ナトリウム溶液（２０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過し濃縮した。クロマトグラフィーで精製して（シリカ、ヘプタン：酢酸エチル＝１：０〜９：１）、ヨウ化ビニル生成物を無色の油状物として得た（２１０mg、９２％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１２．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５２１】
工程Ｃ：撹拌した、ヨウ化ビニル（２００mg、０．６４mmol）、３（５）−トリブチルスタンニルピラゾール−５（３）−カルボン酸エチル（Heterocycles, 1992, 33, 813に従って調製）（４１４mg、０．９６mmol）、塩化リチウム（８２mg、１．９３mmol）及びヨウ化銅（Ｉ）（６１mg、０．３２mmol）のテトラヒドロフラン（２０mL）溶液に、テトラキス（トリフェニルホスホニウム）パラジウム（０）（１５mg）を添加し、得られた溶液をアルゴン下、６０℃で１６時間撹拌した。室温に冷ました後、混合物を濃縮した。クロマトグラフィーで精製して（シリカ、ヘプタン：酢酸エチル＝１：０〜９：１）、中間体生成物を無色の油状物として得た（１４０mg、６７％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２４．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５２２】
工程Ｄ：実施例１ｂに記載されているように、モルホリンの代わりにイソプロピルアミンを使用して、５−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステルの代わりに、工程Ｃの中間体エステル（７０mg、０．２１mmol）を標記化合物に変換して、標記化合物を白色の固体として得た（１３mg、１８％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３７．４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５２３】
実施例１１９
５−［（Ｚ）−２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−ビニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸イソプロピルアミド
【化１３９】
0005460858.tif 000146
【０５２４】
実施例１ｂに記載されているように、モルホリンの代わりにイソプロピルアミンを使用して、５−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステルの代わりに、中間体エステル（実施例１１８ｄの工程Ｃ、７０mg、０．２１mmol）を標記化合物に変換して、標記化合物を白色の固体として得た（５mg、５．８％）。これは、反応シークエンスに存在する少量の（Ｚ−エステル）から得られた。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３７．４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５２５】
実施例１２０
５−｛（Ｚ）−２−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−ビニル｝−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸イソプロピルアミド
【化１４０】
0005460858.tif 000147
【０５２６】
工程１：４−クロロメチル−３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール（５．０ｇ、２２．１６mmol）及びトリフェニルホスフィン（６．３８ｇ、２４．３６mmol）のトルエン（３５mL）溶液を、２０時間加熱還流した。室温に冷ました後、混合物を冷却して、固体をジエチルエーテル（１５０mL）で洗浄し、乾燥させて、クロロ−ホスホニウム塩を得た（１０ｇ、９３％）。
【０５２７】
工程２：クロロ−ホスホニウム塩（２．９ｇ、５．９５mmol）の乾燥ＴＨＦ（２０mL）溶液に、−７８℃で、ＬｉＨＭＤＳ（６．５４mL、６．５４mmol）を添加し、得られた混合物を−７８℃で１時間撹拌した。次に、混合物を室温まで温め、１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸、３−ホルミル−１−メチル−メチルエステル（１．０ｇ、５．９５mmol）の乾燥ＴＨＦ（１５mL）溶液を添加し、得られた混合物を２時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液（１５mL）を添加し、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した（２×４０mL）。次に、集めた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過し濃縮した。クロマトグラフィーで精製して（シリカ、ヘプタン：酢酸エチル＝１：０〜９：１）、２種の生成物、５−｛（Ｚ）−２−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−ビニル｝−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル（４００mg）及びエチル５−｛（Ｅ）−２−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−ビニル｝−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル（２．１５ｇ）をオフホワイトの固体として得た。
【０５２８】
工程３：５−｛（Ｚ）−２−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−ビニル｝−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル（６．２９mmol）のＴＨＦ（１４mL）溶液に、水（１８mL）中の水酸化リチウム一水和物（３７．７９mmol）を添加して、得られた混合物を１２時間撹拌した。濃縮後、混合物を水（１０mL）、クエン酸（１０％）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（２×８０mL）。次に、集めた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し濃縮して、５−｛（Ｚ）−２−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−ビニル｝−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸を白色の固体として得た（  mg、８５％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２８．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５２９】
工程４：５−｛（Ｚ）−２−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−ビニル｝−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（０．３mmol）のＤＭＦ（７mL）溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（０．４５mmol）、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（１．２mmol）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミダゾール塩酸塩（０．４５mmol）及びイソプロピルアミン（２７．８mg、０．４５mmol）を添加し、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。次に、反応混合物を塩化ナトリウム水溶液（飽和）に注ぎ、混合物を酢酸エチルで抽出した。次に、集めた有機層を水及び飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し濃縮した。濃縮及び分取ＨＰＬＣで精製して、標記化合物をオフホワイトのガム状物として得た（３５mg、２８％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６９．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５３０】
実施例１２１
５−｛（Ｚ）−２−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−ビニル｝−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−アミド
【化１４１】
0005460858.tif 000148
【０５３１】
実施例１２０（工程４）に記載されているように、イソプロピルアミンの代わりに２−ヒドロキシ−１−メチル−エチルアミンを使用して、５−｛（Ｚ）−２−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−ビニル｝−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（０．３mmol）を標記化合物に変換して、標記化合物をオフホワイトの固体として得た（２．９mg、３％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８５．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５３２】
実施例１２２
５−｛（Ｅ）−２−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−ビニル｝−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸イソプロピルアミド
【化１４２】
0005460858.tif 000149
【０５３３】
５−｛（Ｅ）−２−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−ビニル｝−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（０．３mmol）のＤＭＦ（７mL）溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（０．４５mmol）、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（１．２mmol）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミダゾール塩酸塩（０．４５mmol）及びイソプロピルアミン（０．４５mmol）を添加し、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。次に、反応混合物を塩化ナトリウム水溶液（飽和）に注ぎ、混合物を酢酸エチルで抽出した。次に、集めた有機層を水及び飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し濃縮した。濃縮及び分取ＨＰＬＣで精製して、標記化合物を白色の固体として得た（６．５mg、１１％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６９．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５３４】
実施例１２３
５−｛（Ｅ）−２−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−ビニル｝−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルアミド  
【化１４３】
0005460858.tif 000150
【０５３５】
実施例１２２に記載されているように、イソプロピルアミンの代わりにエチルアミンを使用して、５−｛（Ｅ）−２−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−ビニル｝−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸を標記化合物に変換して、標記化合物を無色のガム状物として得た（３０mg、７４％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５５．０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５３６】
実施例１２４
５−｛（Ｅ）−２−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−ビニル｝−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−アミド
【化１４４】
0005460858.tif 000151
【０５３７】
実施例１２２に記載されているように、イソプロピルアミンの代わりに２−ヒドロキシ−２−メチルプロピルアミンを使用して、５−｛（Ｅ）−２−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−ビニル｝−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸を標記化合物に変換して、標記化合物を白色の固体として得た（９．４mg、２８％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３９９．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５３８】
実施例１２５
５−｛（Ｅ）−２−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−ビニル｝−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド
【化１４５】
0005460858.tif 000152
【０５３９】
実施例１２２に記載されているように、イソプロピルアミンの代わりに４−アミノテトラヒドロピランを使用して、５−｛（Ｅ）−２−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−ビニル｝−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸を標記化合物に変換して、標記化合物を白色の固体として得た（１３mg、３２％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４１１．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５４０】
実施例１２６
５−｛（Ｅ）−２−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−ビニル｝−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸アミド
【化１４６】
0005460858.tif 000153
【０５４１】
実施例１２２に記載されているように、イソプロピルアミンの代わりにアンモニアを使用して、５−｛（Ｅ）−２−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−ビニル｝−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸を標記化合物に変換して、標記化合物を白色の固体として得た（１９mg、６０％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２７．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５４２】
実施例１２７
（１，１−ジオキソ−１，６−チオモルホリン−４−イル）−（５−｛（Ｅ）−２−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−ビニル｝−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−メタノン
【化１４７】
0005460858.tif 000154
【０５４３】
実施例１２２に記載されているように、イソプロピルアミンの代わりにチオモルホリンＳ，Ｓ−ジオキシドを使用して、５−｛（Ｅ）−２−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−ビニル｝−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸を標記化合物に変換して、標記化合物を白色の固体として得た（３７mg、７４％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４４５．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５４４】
実施例１２８
５−｛（Ｅ）−２−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−ビニル｝−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミド
【化１４８】
0005460858.tif 000155
【０５４５】
実施例１２２に記載されているように、イソプロピルアミンの代わりに２，２，２−トリフルオロエチルアミンを使用して、５−｛（Ｅ）−２−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−ビニル｝−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸を標記化合物に変換して、標記化合物を白色の固体として得た（３０mg、６４％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４０９．０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５４６】
実施例１２９
（５−｛（Ｅ）−２−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−ビニル｝−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−モルホリン−４−イル−メタノン
【化１４９】
0005460858.tif 000156
実施例１２２に記載されているように、イソプロピルアミンの代わりにモルホリンを使用して、５−｛（Ｅ）−２−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−ビニル｝−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸を標記化合物に変換して、標記化合物を白色の固体として得た（８．３mg、２５％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３９７．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５４７】
実施例１３０
５−｛（Ｅ）−２−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−ビニル｝−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−アミド
【化１５０】
0005460858.tif 000157
【０５４８】
実施例１２２に記載されているように、イソプロピルアミンの代わりに２−ヒドロキシ−１−メチルエチルアミンを使用して、５−｛（Ｅ）−２−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−ビニル｝−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸を標記化合物に変換して、標記化合物をオフホワイトの固体として得た（６．７mg、１７％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８５．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５４９】
実施例１３１
（１，１−ジオキソ−１，６−チオモルホリン−４−イル）−（５−｛（Ｅ）−２−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−ビニル｝−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−メタノン
【化１５１】
0005460858.tif 000158
【０５５０】
工程１：クロロ−ホスホニウム塩（２．９ｇ、５．９５mmol）の乾燥ＴＨＦ（２０mL）溶液に、−７８℃で、ＬｉＨＭＤＳ（６．５４mL、６．５４mmol）を添加し、得られた混合物を−７８℃で１時間撹拌した。次に、混合物を室温まで温め、１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸、３−ホルミル−１−メチル−、メチルエステル（５．９５mmol）の脱水ＴＨＦ（１５mL）溶液を添加し、得られた混合物を２時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液（１５mL）を添加し、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した（２×４０mL）。次に、集めた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過し濃縮した。クロマトグラフィーで精製して（シリカ、ヘプタン：酢酸エチル＝１：０〜９：１）、２種の生成物、５−｛（Ｅ及びＺ）−２−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−ビニル｝−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステルを約１：１比で得た（５５％）。
【０５５１】
工程２：実施例１２０（工程３）に記載されているように、５−｛（Ｅ）−２−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−ビニル｝−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステルを、５−｛（Ｅ）−２−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−ビニル｝−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸に変換して、これをオフホワイトの固体として得た（１６５mg、９３％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１４．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５５２】
工程３：実施例１２２に記載されているように、イソプロピルアミンの代わりにチオモルホリンＳ，Ｓ−ジオキシドを使用して、５−｛（Ｅ）−２−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−ビニル｝−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸の代わりに、５−｛（Ｅ）−２−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−ビニル｝−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸を標記化合物に変換して、標記化合物をオフホワイトの固体として得た（８．８mg、２２％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４３１．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５５３】
実施例１３２
（５−｛（Ｅ）−２−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−ビニル｝−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−モルホリン−４−イル−メタノン
【化１５２】
0005460858.tif 000159
【０５５４】
実施例１３１（工程３）に記載されているように、チオモルホリンＳ，Ｓ−ジオキシドの代わりにモルホリンを使用して、５−｛（Ｅ）−２−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−ビニル｝−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸を標記化合物に変換して、標記化合物をオフホワイトの固体として得た（１８mg、３３％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８３．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５５５】
実施例１３３
５−｛（Ｅ）−２−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−ビニル｝−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミド
【化１５３】
0005460858.tif 000160
【０５５６】
実施例１３２に記載されているように、モルホリンの代わりに２，２，２−トリフルオロエチルアミンを使用して、５−｛（Ｅ）−２−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−ビニル｝−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸を標記化合物に変換して、標記化合物をオフホワイトの固体として得た（１８mg、５６％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３９５．４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５５７】
実施例１３４
５−｛（Ｅ）−２−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−ビニル｝−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸イソプロピルアミド
【化１５４】
0005460858.tif 000161
【０５５８】
実施例１３２に記載されているように、モルホリンの代わりにイソプロピルアミンを使用して、５−｛（Ｅ）−２−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−ビニル｝−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸を標記化合物に変換して、標記化合物をオフホワイトの固体として得た（２８mg、５３％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５５．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５５９】
実施例１３５
（５−｛（Ｅ）−２−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−ビニル｝−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−（２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．３］へプタ−６−イル）−メタノン
【化１５５】
0005460858.tif 000162
【０５６０】
実施例１２２に記載されているように、イソプロピルアミンの代わりに２−オキサ−６−アゾニア−スピロ［３．３］ヘプタンシュウ酸塩を使用して、５−｛（Ｅ）−２−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−ビニル｝−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸を標記化合物に変換して、標記化合物をオフホワイトの固体として得た（２４mg、７０％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４０９．０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５６１】
実施例１３６
５−｛（Ｅ）−２−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−ビニル｝−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−アミド
【化１５６】
0005460858.tif 000163
【０５６２】
実施例１３２に記載されているように、モルホリンの代わりに（２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−アミンを使用して、５−｛（Ｅ）−２−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−ビニル｝−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸を標記化合物に変換して、標記化合物を明褐色の固体として得た（２０mg、４７％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３９７．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５６３】
実施例１３７
（５−｛（Ｅ）−２−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−ビニル｝−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−（２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．３］へプタ−６−イル）−メタノン
【化１５７】
0005460858.tif 000164
【０５６４】
実施例１３２に記載されているように、モルホリンの代わりに２−オキサ−６−アゾニア−スピロ［３．３］ヘプタンシュウ酸塩を使用して、５−｛（Ｅ）−２−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−ビニル｝−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸を標記化合物に変換して、標記化合物をオフホワイトの固体として得た（１１mg、３７％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３９５．４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５６５】
実施例１３８
５−｛（Ｅ）−２−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−ビニル｝−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド
【化１５８】
0005460858.tif 000165
【０５６６】
実施例１３２に記載されているように、モルホリンの代わりに２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチルアミンを使用して、５−｛（Ｅ）−２−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−ビニル｝−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸を標記化合物に変換して、標記化合物をオフホワイトの固体として得た（１１mg、３６％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８５．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５６７】
実施例１３９
５−｛（Ｅ）−２−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−ビニル｝−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−アミド
【化１５９】
0005460858.tif 000166
【０５６８】
実施例１３２に記載されているように、モルホリンの代わりに２−ヒドロキシ−１−メチルエチルアミンを使用して、５−｛（Ｅ）−２−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−ビニル｝−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸を標記化合物に変換して、標記化合物をオフホワイトの固体として得た（１４mg、４１％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７１．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５６９】
実施例１４０
５−｛（Ｅ）−２−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−ビニル｝−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−アミド
【化１６０】
0005460858.tif 000167
【０５７０】
実施例１３２に記載されているように、モルホリンの代わりに２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピルアミンを使用して、５−｛（Ｅ）−２−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−ビニル｝−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸を標記化合物に変換して、標記化合物を褐色の固体として得た（９．１mg、２６％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８５．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５７１】
実施例１４１
５−｛（Ｅ）−２−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−ビニル｝−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルアミド
【化１６１】
0005460858.tif 000168
【０５７２】
実施例１３２に記載されているように、モルホリンの代わりにエチルアミンを使用して、５−｛（Ｅ）−２−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−ビニル｝−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸を標記化合物に変換して、標記化合物をオフホワイトの固体として得た（８．９mg、３３％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４１．０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５７３】
実施例１４２
５−｛（Ｅ）−２−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−ビニル｝−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸アミド
【化１６２】
0005460858.tif 000169
【０５７４】
実施例１３２に記載されているように、モルホリンの代わりにアンモニアを使用して、５−｛（Ｅ）−２−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−ビニル｝−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸を標記化合物に変換して、標記化合物をオフホワイトの固体として得た（１２mg、３２％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１３．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５７５】
実施例１４３
５−｛（Ｅ）−２−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−ビニル｝−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド
【化１６３】
0005460858.tif 000170
【０５７６】
実施例１３２に記載されているように、モルホリンの代わりに２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチルアミンを使用して、５−｛（Ｅ）−２−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−ビニル｝−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸を標記化合物に変換して、標記化合物をオフホワイトの固体として得た（５．７mg、７０％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３９９．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５７７】
実施例１４４
５−｛［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメチル］−アミノ｝−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−アミド
【化１６４】
0005460858.tif 000171
【０５７８】
工程１：３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルバルデヒド（１．３２ｇ、６．４４mmol）及び５−アミノ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル塩酸塩（１．０ｇ、６．４４mmol）のメタノール（３０mL）溶液に、室温で、炭酸カリウム（８９０mg、６．４４mmol）を添加し、次に、反応混合物を２時間加熱還流した。室温に冷ました後、水素化ホウ素ナトリウム（４８７mg、１２．９mmol）を添加し、次に、混合物を１２時間加熱還流した。次に、混合物を冷却し、塩酸（１Ｎ、１０滴）で処理して濃縮した。次に、水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。水層を塩酸（２Ｎ）で酸性にした後、酢酸エチルで抽出した。次に、集めた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し濃縮して、５−｛［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメチル］−アミノ｝−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステルを白色の固体として得た（２７％）。
【０５７９】
工程２：実施例１５２に記載されているように、５−｛［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメチル］−アミノ｝−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステルを、５−｛［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメチル］−アミノ｝−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸に変換して、これをオフホワイトの固体として得た。  
【０５８０】
工程３：５−｛［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメチル］−アミノ｝−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（０．２１２mmol）のＤＭＦ（５mL）溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（０．３１８mmol）、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（０．８４８mmol）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミダゾール塩酸塩（０．３１８mmol）及び２−ヒドロキシ−２−メチルプロピルアミン（０．３１８mmol）を添加し、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。次に、反応混合物を塩化ナトリウム水溶液（飽和）に注ぎ、混合物を酢酸エチルで抽出した。次に、集めた有機層を水及び飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄た後、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し濃縮した。濃縮及び分取ＨＰＬＣで精製して、標記化合物をオフホワイトの固体として得た（１３mg、１４％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４０２．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５８１】
実施例１４５
５−｛［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメチル］−アミノ｝−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸アミド
【化１６５】
0005460858.tif 000172
【０５８２】
実施例１４４に記載されているように、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピルアミンの代わりにアンモニアを使用して、５−｛［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメチル］−アミノ｝−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸を標記化合物に変換して、標記化合物をオフホワイトの固体として得た（１２mg、２０％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３０．４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５８３】
実施例１４６
５−｛［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメチル］−アミノ｝−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミド
【化１６６】
0005460858.tif 000173
【０５８４】
実施例１４４に記載されているように、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピルアミンの代わりに２，２，２−トリフルオロ−エチルアミンを使用して、５−｛［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメチル］−アミノ｝−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸を標記化合物に変換して、標記化合物をオフホワイトの固体として得た（２２mg、２０％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４１２．４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５８５】
実施例１４７
５−｛［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメチル］−アミノ｝−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド
【化１６７】
0005460858.tif 000174
実施例１４４に記載されているように、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピルアミンの代わりに４−アミノテトラヒドロピランを使用して、５−｛［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメチル］−アミノ｝−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸を標記化合物に変換して、標記化合物を明黄色の固体として得た（７．７mg、２７％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４１４．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５８６】
実施例１４８
５−｛［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメチル］−アミノ｝−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（３−メチル−オキセタン−３−イル）−アミド
【化１６８】
0005460858.tif 000175
【０５８７】
実施例１４４に記載されているように、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピルアミンの代わりに３−メチルオキセタン−３−イル−アミンを使用して、５−｛［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメチル］−アミノ｝−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸を標記化合物に変換して、標記化合物を白色の固体として得た（１７mg、２８％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４００．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５８８】
実施例１４９
（５−｛［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメチル］−アミノ｝−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−（２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．３］へプタ−６−イル）−メタノン
【化１６９】
0005460858.tif 000176
【０５８９】
実施例１４４に記載されているように、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピルアミンの代わりに２−オキサ−６−アゾニア−スピロ［３．３］ヘプタンシュウ酸塩を使用して、５−｛［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメチル］−アミノ｝−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸を標記化合物に変換して、標記化合物を白色の固体として得た（１４mg、２２％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４１２．４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５９０】
実施例１５０
５−｛［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメチル］−アミノ｝−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−アミド
【化１７０】
0005460858.tif 000177
【０５９１】
実施例１４４に記載されているように、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピルアミンの代わりに２−ヒドロキシ−１−メチルエチルアミンを使用して、５−｛［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメチル］−アミノ｝−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸を標記化合物に変換して、標記化合物を明黄色の固体として得た（２２mg、４２％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８８．４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５９２】
実施例１５１
５−｛［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメチル］−アミノ｝−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸イソプロピルアミド
【化１７１】
0005460858.tif 000178
【０５９３】
実施例１４４に記載されているように、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピルアミンの代わりにイソプロピルアミンを使用して、５−｛［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメチル］−アミノ｝−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸を標記化合物に変換して、標記化合物を白色の固体として得た（１５mg、２１％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７２．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５９４】
実施例１５２
５−｛［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメチル］−アミノ｝−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−アミド
【化１７２】
0005460858.tif 000179
【０５９５】
工程１：３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルバルデヒド（１．７５ｇ、８．５３mmol）及び５−アミノ−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル塩酸塩（１．２ｇ、８．５３mmol）のメタノール（７０mL）溶液に、室温で、モレキュラーシーブス（２．５ｇ）を添加し、１時間後、酢酸（６．８mL、１１９．４mmol）を添加した。次に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１．０７ｇ、１７．１mmol）を滴下して、混合物を室温で一晩撹拌した。濃縮後、ジクロロメタンを添加し、混合物を炭酸水素ナトリウム（飽和溶液）で洗浄した。次に、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し濃縮した。クロマトグラフィーで精製して（シリカ、ヘプタン：酢酸エチル＝７：３〜６：４）、５−｛［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメチル］−アミノ｝−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステルを得た（１．２ｇ、４４％）。
【０５９６】
工程２：５−｛［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメチル］−アミノ｝−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル（９００mg、２．７２mmol）を、次に、ＴＨＦ（２０mL）に溶解させ、水（１５mL）中の水酸化リチウム一水和物（６８６mg、１６．３４mmol）を添加し、得られた混合物を１２時間撹拌した。濃縮後、混合物を水（１０mL）及びクエン酸（１０％）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（２×８０mL）。次に、集めた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して濃縮して、５−｛［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメチル］−アミノ｝−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（７０３mg、９１％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１７．４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５９７】
工程３：５−｛［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメチル］−アミノ｝−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（０．２１２mmol）のＤＭＦ（５mL）溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（０．３１８mmol）、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（０．８４８mmol）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミダゾール塩酸塩（０．３１８mmol）及び２−ヒドロキシ−２−メチルプロピルアミン（０．３１８mmol）を添加し、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。次に、反応混合物を塩化ナトリウム水溶液（飽和）に注ぎ、混合物を酢酸エチルで抽出した。次に、集めた有機層を水及び飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し濃縮した。濃縮及び分取ＨＰＬＣで精製して、標記化合物をオフホワイトの固体として得た（１５mg、２９％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８８．４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５９８】
実施例１５３
５−｛［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメチル］−アミノ｝−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸アミド
【化１７３】
0005460858.tif 000180
【０５９９】
実施例１５２に記載されているように、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピルアミンの代わりにアンモニアを使用して、５−｛［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメチル］−アミノ｝−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸を標記化合物に変換して、標記化合物をオフホワイトの固体として得た（１７mg、２９％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１６．４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０６００】
実施例１５４
５−｛［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメチル］−アミノ｝−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸イソプロピルアミド
【化１７４】
0005460858.tif 000181
【０６０１】
実施例１５２に記載されているように、イソプロピルアミンの代わりにアンモニアを使用して、５−｛［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメチル］−アミノ｝−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸を標記化合物に変換して、標記化合物を白色の固体として得た（６．４mg、３２％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５８．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０６０２】
実施例１５５
５−｛［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメチル］−アミノ｝−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルアミド
【化１７５】
0005460858.tif 000182
【０６０３】
実施例１５２に記載されているように、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピルアミンの代わりにエチルアミンを使用して、５−｛［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメチル］−アミノ｝−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸を標記化合物に変換して、標記化合物をオフホワイトの固体として得た（１４mg、４１％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４４．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０６０４】
実施例１５６
５−｛［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメチル］−アミノ｝−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド
【化１７６】
0005460858.tif 000183
【０６０５】
実施例１５２に記載されているように、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピルアミンの代わりに４−アミノテトラヒドロピランを使用して、５−｛［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメチル］−アミノ｝−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸を標記化合物に変換して、標記化合物をオフホワイトの固体として得た（９．１mg、２８％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４００．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０６０６】
実施例１５７
５−｛［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメチル］−アミノ｝−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−アミド
【化１７７】
0005460858.tif 000184
【０６０７】
実施例１５２に記載されているように、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピルアミンの代わりに２−ヒドロキシ−１−メチルエチルアミンを使用して、５−｛［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメチル］−アミノ｝−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸を標記化合物に変換して、標記化合物をオフホワイトの固体として得た（１３mg、３２％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７４．４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０６０８】
実施例１５８
（５−｛［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメチル］−アミノ｝−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−（２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．３］へプタ−６−イル）−メタノン
【化１７８】
0005460858.tif 000185
【０６０９】
実施例１５２に記載されているように、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピルアミンの代わりに２−オキサ−６−アゾニア−スピロ［３．３］ヘプタンシュウ酸塩を使用して、５−｛［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメチル］−アミノ｝−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸を標記化合物に変換して、標記化合物を白色の固体として得た（１１mg、１５％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３９８．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０６１０】
実施例１５９
Ｎ−イソプロピル−１−メチル−３−（（５−メチル−３−（ピリジン−２−イル）イソオキサゾール−４−イル）メチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
【化１７９】
0005460858.tif 000186
【０６１１】
ａ）１−メチル−３−（（５−メチル−３−（ピリジン−２−イル）イソオキサゾール−４−イル）メチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸エチル
５−メチル−３−（ピリジン−２−イル）イソオキサゾール−４−カルバルデヒド（８１１mg、４．３１mmol）及び５−アミノ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル塩酸塩（８８６mg、４．３１mmol）のＭｅＯＨ（３６mL）混合物に、モレキュラーシーブ（１．３ｇ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。次に、酢酸（３．４５mL、６０．３mmol）を添加した。さらに５分間撹拌した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（５４２mg、８．６２mmol）を２分間かけて数回に分けて添加し、反応混合物を室温で３０分間撹拌して、濃縮した。残渣をジクロロメタンで抽出した後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ濃縮した。クロマトグラフィーで精製して（シリカ、ジクロロメタン）、標記化合物を白色の固体として得た（８１４mg、５５％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４２．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０６１２】
ｂ）１−メチル−３−（（５−メチル−３−（ピリジン−２−イル）イソオキサゾール−４−イル）メチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸
１−メチル−３−（（５−メチル−３−（ピリジン−２−イル）イソオキサゾール−４−イル）メチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸エチル（７７６mg、２．２７mmol）のＴＨＦ（８mL）溶液に、水酸化リチウム一水和物（１９１mg、４．５５mmol）の水（８mL）溶液を添加した。均一な溶液を得るために、ＭｅＯＨ（２mL）を添加し、混合物を室温で３０分間撹拌した。有機溶媒を蒸発させ、残渣を１ＭＨＣｌで中和し、約ｐＨ５にした。固体が生成した。混合物を０℃で３０分間撹拌した後、濾過して、氷水で洗浄した。固体を乾燥させ生成物を白色の固体として得た（５００mg、７０％）。母液を１ＭＨＣｌで酸性にし、約ｐＨ４にした。固体が生成した。混合物を０℃で３０分間撹拌した後、濾過して、水で洗浄した。固体を乾燥させ生成物を白色の固体として得た（１８９mg、２７％）。集めた固体は、標記化合物であり、これを白色の固体として得た（６８９mg、９７％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１２．２［Ｍ−Ｈ］−
【０６１３】
ｃ）Ｎ−イソプロピル−１−メチル−３−（（５−メチル−３−（ピリジン−２−イル）イソオキサゾール−４−イル）メチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
１−メチル−３−（（５−メチル−３−（ピリジン−２−イル）イソオキサゾール−４−イル）メチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（８０mg、２５５μmol）のＤＭＦ（３mL）溶液に、ＴＢＴＵ（９１mg、２８１μmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２１７μL、１．２８mmol）、その後、イソプロピルアミン（２４μL、２８１μmol）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した後、濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン  １０〜７０％勾配を使用し、ＮＨ２シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーで精製して、標記化合物を白色の固体として得た（７５mg、８３％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５５．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０６１４】
実施例１６０
２−メチル−５−［（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメチル）−アミノ］−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド
【化１８０】
0005460858.tif 000187
【０６１５】
実施例１６０ｃに記載されているように、イソプロピルアミンの代わりに４−アミノテトラヒドロピランを使用して、１−メチル−３−（（５−メチル−３−（ピリジン−２−イル）イソオキサゾール−４−イル）メチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（１４mg；４４．７μmol）を標記化合物に変換して、標記化合物を白色の固体として得た（１７mg、９６％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３９７．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０６１６】
実施例１６１
１−メチル−３−（（５−メチル−３−（ピリジン−２−イル）イソオキサゾール−４−イル）メチルアミノ）−Ｎ−モルホリノ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
【化１８１】
0005460858.tif 000188
【０６１７】
実施例１６０ｃに記載されているように、イソプロピルアミンの代わりに４−アミノモルホリンを使用して、１−メチル−３−（（５−メチル−３−（ピリジン−２−イル）イソオキサゾール−４−イル）メチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（８０mg；２５５μmol）を標記化合物に変換して、標記化合物を白色の固体として得た（１０１mg、７１％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３９８．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０６１８】
実施例１６２
１−メチル−３−（（５−メチル−３−（ピリジン−２−イル）イソオキサゾール−４−イル）メチルアミノ）−Ｎ−（３−メチルオキセタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
【化１８２】
0005460858.tif 000189
【０６１９】
実施例１６０ｃに記載されているように、イソプロピルアミンの代わりに３−メチル−３−オキセタンアミンを使用して、１−メチル−３−（（５−メチル−３−（ピリジン−２−イル）イソオキサゾール−４−イル）メチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（８０mg、２５５μmol）を標記化合物に変換して、標記化合物を白色の固体として得た（６８mg、７０％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８３．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０６２０】
実施例１６３
３−（（３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−５−メチルイソオキサゾール−４−イル）メチルアミノ）−Ｎ−イソプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
【化１８３】
0005460858.tif 000190
【０６２１】
ａ）３−（（３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−５−メチルイソオキサゾール−４−イル）メチルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸エチル
実施例１５９ａに記載されているように、３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−５−メチルイソオキサゾール−４−カルバルデヒド（２０６mg、１．０mmol）を標記化合物に変換して、標記化合物を白色の固体として得た（９２mg、２６％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６０．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０６２２】
ｂ）３−（（３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−５−メチルイソオキサゾール−４−イル）メチルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸
実施例１５９ｂに記載されているように、３−（（３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−５−メチルイソオキサゾール−４−イル）メチルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸エチル（１５８mg、０．４４mmol）を標記化合物に変換して、標記化合物を白色の固体として得た（１３２mg、９１％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３０．２［Ｍ−Ｈ］−
【０６２３】
ｃ）３−（（３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−５−メチルイソオキサゾール−４−イル）メチルアミノ）−Ｎ−イソプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
実施例１６０ｃに記載されているように、１−メチル−３−（（５−メチル−３−（ピリジン−２−イル）イソオキサゾール−４−イル）メチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸の代わりに、３−（（３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−５−メチルイソオキサゾール−４−イル）メチルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（３８mg、０．１２mol）を標記化合物に変換して、標記化合物を白色の固体として得た（２６mg、６１％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７３．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０６２４】
実施例１６４
３−（（３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−５−メチルイソオキサゾール−４−イル）メチルアミノ）−１−メチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
【化１８４】
0005460858.tif 000191
【０６２５】
実施例１６３ｃに記載されているように、イソプロピルアミンの代わりに４−アミノテトラヒドロピランを使用して、３−（（３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−５−メチルイソオキサゾール−４−イル）メチルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（７６mg、０．２３mol）を標記化合物に変換して、標記化合物を白色の固体として得た（９５mg、８０％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４１５．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０６２６】
実施例１６５
Ｎ−シクロプロピル−３−（（３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−５−メチルイソオキサゾール−４−イル）メチルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
【化１８５】
0005460858.tif 000192
【０６２７】
実施例１６３ｃに記載されているように、イソプロピルアミンの代わりにシクロプロピルアミンを使用して、３−（（３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−５−メチルイソオキサゾール−４−イル）メチルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（９２mg、０．２８mol）を標記化合物に変換して、標記化合物を白色の固体として得た（７８mg、７６％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７１．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０６２８】
実施例１６６
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−３−（（３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−５−メチルイソオキサゾール−４−イル）メチルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
【化１８６】
0005460858.tif 000193
実施例１６３ｃに記載されているように、イソプロピルアミンの代わりにアミノメチルシクロプロパンを使用して、３−（（３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−５−メチルイソオキサゾール−４−イル）メチルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（９２mg、０．２８mol）を標記化合物に変換して、標記化合物を白色の固体として得た（８５mg、８０％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８５．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０６２９】
実施例１６７
３−（（３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−５−メチルイソオキサゾール−４−イル）メチルアミノ）−１−メチル−Ｎ−（３−メチルオキセタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
【化１８７】
0005460858.tif 000194
【０６３０】
実施例１６３ｃに記載されているように、イソプロピルアミンの代わりに３−メチル−３−オキセタンアミンを使用して、３−（（３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−５−メチルイソオキサゾール−４−イル）メチルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（９２mg、０．２８mol）を標記化合物に変換して、標記化合物を白色の固体として得た（９０mg、８１％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４０１．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０６３１】
実施例１６８
（３−（（３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−５−メチルイソオキサゾール−４−イル）メチルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）メタノン
【化１８８】
0005460858.tif 000195
【０６３２】
実施例１６３ｃに記載されているように、イソプロピルアミンの代わりに２−オキサ−６−アゾニア−スピロ［３．３］ヘプタンシュウ酸塩を使用して、３−（（３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−５−メチルイソオキサゾール−４−イル）メチルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（９２mg、０．２８mol）を標記化合物に変換して、標記化合物を白色の泡状物として得た（３５mg、３１％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４１３．４［Ｍ＋Ｈ］＋