(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(Ｉ)：
【化１】
0005421282.tif 000125
〔式中、
Ｒ１はシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アルキル−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−、アルカノイル、またはアルキルであり、ここで各シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはアリールは所望によりアルキル、アリール、ハロアルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、カルボキシ、チオール、シアノ、ＨＳＯ３−、シクロアルキル、アルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルキル−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−、アルカノイル、カルバモイル、アルキル−Ｓ−、アルキル−ＳＯ−、アルキル−ＳＯ２−、アミノ、一または二置換(アルキル、シクロアルキル、アリールおよび／またはアリール−アルキル−)アミノ、Ｈ２Ｎ−ＳＯ２−、およびヘテロシクリルから選択される１〜３個の置換基で置換されていてよく、ここで、各アルカノイル、アルキル−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−、アルキル、アルコキシ、またはヘテロシクリルは、さらに所望によりヒドロキシ、アルキル、ハロゲン、ニトロ、カルボキシ、チオール、シアノ、ＨＳＯ３−、シクロアルキル、アルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルキル−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−、アルカノイル、カルバモイル、アルキル−Ｓ−、アルキル−ＳＯ−、アルキル−ＳＯ２−、アミノ、一または二置換(アルキル、シクロアルキル、アリールおよび／またはアリール−アルキル−)アミノ、Ｈ２Ｎ−ＳＯ２−、およびヘテロシクリルから選択される１〜３個の置換基で置換されていてよく；
Ｒ２はアルキル、シクロアルキル、またはシクロアルキル−アルキル−であり、ここで各アルキルまたはシクロアルキルは所望によりアルキル、アルコキシおよびハロゲンから選択される１〜３個の置換基で置換されていてよく；
Ｒ３はＲ８−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−、(Ｒ８)(Ｒ９)Ｎ−Ｃ(Ｏ)−、Ｒ８−Ｃ(Ｏ)−、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、
ここで、各アリールは、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−、アミノ、アシル、チオール、アルキル−Ｓ−、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルキル−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−、カルバモイル、アルキル−Ｓ(Ｏ)−、スルホニル、スルホンアミド、アルケニル、ハロアルコキシ、シクロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルコキシカルボニル、アルキル−ＳＯ−、アルキル−ＳＯ２−、アミノ、一または二置換(アルキル、シクロアルキル、アリールおよび／またはアリールアルキル)アミノおよびＨ２Ｎ−ＳＯ２から選択される１−４個の置換基で置換されていてよく、
各ヘテロシクリルは、アルキル；ハロアルキル、ヒドロキシ；ハロゲン；オキソ；アミノ、一または二置換(アルキル、シクロアルキル)アミノ；アルコキシ；シクロアルキル；アルケニル；カルボキシ；アルキル−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−；メルカプト；ＨＳＯ３；ニトロ；シアノ；スルファモイルまたはスルホンアミド；アルキル−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−；アリール−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−；シクロアルコキシ；アルケニルオキシ；アルコキシカルボニル；カルバモイル；アルキル−Ｓ−；アルキル−ＳＯ−、アルキル−ＳＯ２−；ホルミル；およびアシルから選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていてよく、
各ヘテロアリールは、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−、アミノ、アシル、チオール、アルキル−Ｓ−、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルキル−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−、カルバモイル、アルキル−Ｓ(Ｏ)−、スルホニル、スルホンアミド；ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、−Ｃ（Ｏ）アルキル、ハロゲン、アルコキシおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキルから選択される置換基で置換されていてもよいヘテロシクリル；アルケニル、ハロアルコキシ、シクロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルコキシカルボニル、アルキル−ＳＯ−、アルキル−ＳＯ２−、アミノ、一または二置換(アルキル、シクロアルキル)アミノならびにＨ２Ｎ−ＳＯ２から選択される１−４個の置換基で置換されていてよく、
ここでＲ８およびＲ９は独立して水素、アルキル、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−アルキル、アルキル−Ｏ(Ｏ)Ｃ−アルキル−、アミノ−(Ｏ)Ｃ−アルキル−、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール−アルキル−、ヘテロアリール−アルキル−、ヘテロシクリル−アルキル−またはシクロアルキル−アルキル−であり、ここで各アルキル、シクロアルキル、アリール、アリール−アルキル−またはシクロアルキル−アルキル−は所望によりアルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、カルボキシ、チオール、シアノ、ＨＳＯ３−、シクロアルキル、アルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルキル−ハロアルキル、アルキル−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−、アルカノイル、カルバミミドイル、アルキル−Ｓ−、アルキル−ＳＯ−、アルキル−ＳＯ２−、アミノ、Ｈ２Ｎ−ＳＯ２−、およびヘテロシクリルから選択される１〜３個の置換基で置換されていてよく、
Ｒ８およびＲ９は、一体となって５または６員ヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成してよく、これは、アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、カルボキシ、チオール、シアノ、ＨＳＯ３−、シクロアルキル、アルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルキル−ハロアルキル、アルキル−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−、アルカノイル、カルバミミドイル、アルキル−Ｓ−、アルキル−ＳＯ−、アルキル−ＳＯ２−、アミノ、Ｈ２Ｎ−ＳＯ２−、およびヘテロシクリルから選択される置換基で置換されていてよく；
Ｒ４は水素、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−アルキル−、シクロアルキル−アルキル−、またはヘテロアリール−アルキル−であり、ここで各アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−アルキル−、シクロアルキル−アルキル−、またはヘテロアリール−アルキル−は所望によりアルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ニトロ、カルボキシ、チオール、シアノ、ＨＳＯ３−、シクロアルキル、アルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、ハロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルキル−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−、アルカノイル、カルバミミドイル、アルキル−Ｓ−、アルキル−ＳＯ−、アルキル−ＳＯ２−、アミノ、一または二置換(アルキル、シクロアルキル、アリールおよび／またはアリール−アルキル−)アミノ、Ｈ２Ｎ−ＳＯ２−、およびヘテロシクリルから選択される１〜３個の置換基で置換されていてよく；
Ｒ６およびＲ７は独立して水素、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシまたはハロアルコキシであるか；または
Ｒ６はアリール、ヘテロアリール、またはアルキル−Ｓ(Ｏ)２−であり、ここで各アリールまたはヘテロアリールは所望によりアルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、カルボキシ、チオール、シアノ、ＨＳＯ３−、シクロアルキル、アルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルキル−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−、アルカノイル、カルバミミドイル、アルキル−Ｓ−、アルキル−ＳＯ−、アルキル−ＳＯ２−、アミノ、Ｈ２Ｎ−ＳＯ２−およびヘテロシクリルから選択される１〜３個の置換基で置換されていてよく、
ここで、ヘテロシクリルは、４−７員単環式、７−１２員二環式または１０−１５員三環式環系であり、少なくとも１個の炭素原子含有環中に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を有する、完全に飽和のまたは不飽和の、芳香族性または非芳香族性環状基をいい、
ヘテロアリールは、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１〜８個のヘテロ原子を有する、５−１４員単環式または二環式または縮合多環式環系をいう。〕
の化合物、またはその薬学的に許容される塩；またはその光学異性体；または光学異性体混合物。
【請求項２】
Ｒ１がシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アルキル−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−、アルカノイル、またはアルキルであり、ここで各シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはアリールは所望によりアルキル、アリール、ハロアルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、カルボキシ、チオール、シアノ、ＨＳＯ３−、シクロアルキル、アルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルキル−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−、カルバモイル、アルキル−Ｓ−、アルキル−ＳＯ−、アルキル−ＳＯ２−、アミノ、アルキルアミノ、Ｈ２Ｎ−ＳＯ２−、アルカノイル、およびヘテロシクリルから選択される１〜３個の置換基で置換されていてよく；そして、各アルカノイル、アルキル−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−、アルキル、またはヘテロシクリルは、さらに所望によりヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、カルボキシ、チオール、シアノ、ＨＳＯ３−、シクロアルキル、アルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルキル−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−、カルバモイル、アルキル−Ｓ−、アルキル−ＳＯ−、アルキル−ＳＯ２−、アミノ、Ｈ２Ｎ−ＳＯ２−、アルカノイル、およびヘテロシクリルから選択される１〜３個の置換基で置換されていてよく；
Ｒ２がアルキルであり；
Ｒ３がＲ８−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−、(Ｒ８)(Ｒ９)Ｎ−Ｃ(Ｏ)−、Ｒ８−Ｃ(Ｏ)−、またはヘテロアリールであり；
Ｒ４が水素、アリール、アルキル、アリール−アルキル−、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル−、ヘテロアリール、またはヘテロアリール−アルキル−であり、ここで各アリール、アリール−アルキル−、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル−、ヘテロアリール、またはヘテロアリール−アルキル−は所望によりアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、カルボキシ、チオール、シアノ、ＨＳＯ３−、シクロアルキル、アルケニル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルコキシカルボニル、アルキル−Ｓ−、アルキル−ＳＯ−、アルキル−ＳＯ２−、アミノ、一または二置換(アルキル、シクロアルキル、アリールおよび／またはアリール−アルキル−)アミノ；Ｈ２Ｎ−ＳＯ２−、およびアルカノイルから選択される１〜３個の置換基で置換されていてよく；
Ｒ６およびＲ７が独立して水素、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、ジアルキルアミノ、またはアルコキシであるか；または
Ｒ６がアリール、ヘテロアリール、またはアルキル−Ｓ(Ｏ)２−であり；
Ｒ８が水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリール−アルキル−またはシクロアルキル−アルキル−である；
請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩；またはその光学異性体；または光学異性体混合物。
【請求項３】
Ｒ１がアルキル−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−、アルカノイルまたはヘテロシクリルであり、ここで、該ヘテロシクリルは所望によりハロゲン、ジアルキルアミノ、アルコキシ、およびヘテロシクリルから選択される１〜３個の置換基で置換されていてよく、ここで、該置換基ヘテロシクリルは、さらに所望によりアルキル、ヒドロキシおよびアルカノイルから選択される１〜３個の置換基で置換されていてよく、
Ｒ２がアルキルであり；
Ｒ３がアルキル−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−、シクロアルキル−Ｃ(Ｏ)−、またはヘテロアリールであり；
Ｒ４が水素、所望により１〜３個のアルキルまたはハロゲンで置換されていてよいアリール−アルキル−であり；そして
Ｒ６およびＲ７が独立してハロゲン、アルキル、ハロアルキルまたはアルコキシである、
請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒ１が(Ｃ１−Ｃ７)アルキル−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−、または５または６員ヘテロシクリルであり、ここで該ヘテロシクリルは所望によりハロゲン、ジアルキルアミノ、(Ｃ１−Ｃ７)アルコキシ、および５または６員ヘテロシクリルから選択される１〜３個の置換基で置換されていてよく、ここで該ヘテロシクリルは、さらに所望により(Ｃ１−Ｃ７)アルカノイルおよびヒドロキシから選択される１〜３個の置換基で置換されていてよく；
Ｒ２が(Ｃ１−Ｃ７)アルキルであり；
Ｒ３が(Ｃ１−Ｃ７)アルキル−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−、５または６員シクロアルキル−Ｃ(Ｏ)−、またはヘテロアリールであり；
Ｒ４が水素であり；そして
Ｒ６およびＲ７が独立してハロゲン、(Ｃ１−Ｃ７)アルキル、(Ｃ１−Ｃ７)ハロアルキルまたは(Ｃ１−Ｃ７)アルコキシである、
請求項１、２または３に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
対象におけるＣＥＴＰ活性を阻害するための医薬であって：
請求項１〜４のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、医薬。
【請求項６】
対象におけるＣＥＴＰが仲介するまたはＣＥＴＰの阻害に応答する障害または疾患の処置用医薬であって：
請求項１〜４のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、医薬。
【請求項７】
障害または疾患が高脂血症、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、末梢血管疾患、異脂肪血症、高ベータリポタンパク質血症、低アルファリポタンパク質血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症、心血管障害、冠動脈心疾患、冠動脈疾患、冠血管疾患、狭心症、虚血、心臓虚血、血栓症、心梗塞、卒中、末梢血管疾患、再灌流傷害、血管形成術再狭窄、高血圧、鬱血性心不全、糖尿病、糖尿病性血管合併症、肥満および内毒血症から成る群から選択される、請求項６に記載の医薬。
【請求項８】
治療的有効量の請求項１〜４のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩および薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項９】
治療的有効量の請求項１〜４のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩および
(ｉ)  ＨＭＧ−Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤またはその薬学的に許容される塩、
(ii)  アンギオテンシンII受容体アンタゴニストまたはその薬学的に許容される塩、
(iii)  アンギオテンシン変換酵素(ＡＣＥ)阻害剤またはその薬学的に許容される塩、
(iv)  カルシウムチャネルブロッカーまたはその薬学的に許容される塩、
(ｖ)  アルドステロンシンターゼ阻害剤またはその薬学的に許容される塩、
(vi)  アルドステロンアンタゴニストまたはその薬学的に許容される塩、
(vii)  デュアルアンギオテンシン変換酵素／中性エンドペプチダーゼ(ＡＣＥ／ＮＥＰ)阻害剤またはその薬学的に許容される塩、
(viii)  エンドセリンアンタゴニストまたはその薬学的に許容される塩、
(ix)レニン阻害剤またはその薬学的に許容される塩、
(ｘ)  利尿剤またはその薬学的に許容される塩、および
(xi)  ＡｐｏＡ−Ｉ模倣剤
から成る群から選択される１個以上の治療的活性剤
を含む、医薬組成物。
【請求項１０】
医薬として使用するための、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
対象におけるＣＥＴＰが仲介するまたはＣＥＴＰの阻害に応答する障害または疾患の処置用医薬の製造のための、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項１２】
障害または疾患が高脂血症、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、末梢血管疾患、異脂肪血症、高ベータリポタンパク質血症、低アルファリポタンパク質血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症、心血管障害、冠動脈心疾患、冠動脈疾患、冠血管疾患、狭心症、虚血、心臓虚血、血栓症、心梗塞、卒中、末梢血管疾患、再灌流傷害、血管形成術再狭窄、高血圧、鬱血性心不全、糖尿病、糖尿病性血管合併症、肥満および内毒血症から選択される、請求項１１に記載の使用。
【請求項１３】
次のものから成る群から選択される化合物またはその薬学的に許容される塩：
(２Ｓ,３Ｓ,５Ｒ)−２−ベンジル−３−[(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−メトキシカルボニル−アミノ]−５−エチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
(２Ｓ,３Ｓ,５Ｒ)−２−ベンジル−３−[(５−ブロモ−ピリミジン−２−イル)−(３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ベンジル)−アミノ]−５−エチル−ピロリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
(２Ｓ,３Ｓ,５Ｒ)−２−ベンジル−３−{(３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ベンジル)−[５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリミジン−２−イル]−アミノ}−５−エチル−ピロリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
(２Ｒ,４Ｓ)−４−{(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−[５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリミジン−２−イル]−アミノ}−２−エチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
(２Ｒ,４Ｓ)−４−{(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−[５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリミジン−２−イル]−アミノ}−２−エチル−ピロリジン−１−カルボン酸４−カルボキシ−シクロヘキシルエステル；
(２Ｒ,４Ｓ)−４−{(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−[５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリミジン−２−イル]−アミノ}−２−エチル−ピロリジン−１−カルボン酸２−カルボキシ−２−メチル−プロピルエステル；
(２Ｒ,４Ｓ)−４−{(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−[５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリミジン−２−イル]−アミノ}−２−エチル−ピロリジン−１−カルボン酸３−カルボキシ−３−メチル−ブチルエステル；
(２Ｒ,４Ｓ)−４−{(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−[５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリミジン−２−イル]−アミノ}−２−エチル−ピロリジン−１−カルボン酸３−カルボキシ−シクロブチルエステル；
(２Ｒ,４Ｓ)−４−{(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−[５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリミジン−２−イル]−アミノ}−２−エチル−ピロリジン−１−カルボン酸４−カルボキシ−シクロヘキシルメチルエステル；
(２Ｒ,４Ｓ)−４−{(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−[５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリミジン−２−イル]−アミノ}−２−エチル−ピロリジン−１−カルボン酸１−カルボキシ−シクロペンチルメチルエステル；
４−{[((２Ｒ,４Ｓ)−４−{(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−[５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリミジン−２−イル]−アミノ}−２−エチル−ピロリジン−１−カルボニル)−エチル−アミノ]−メチル}−シクロヘキサンカルボン酸；
(２Ｒ,４Ｓ)−４−{(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−[５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリミジン−２−イル]−アミノ}−２−エチル−ピロリジン−１−カルボン酸４−カルボキシメチル−シクロヘキシルメチルエステル；
(Ｓ)−１−((２Ｒ,４Ｓ)−４−{(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−[５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリミジン−２−イル]−アミノ}−２−エチル−ピロリジン−１−カルボニル)−ピロリジン−２−カルボン酸；
(Ｓ)−１−((２Ｒ,４Ｓ)−４−{(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−[５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリミジン−２−イル]−アミノ}−２−エチル−ピロリジン−１−カルボニル)−ピペリジン−２−カルボン酸；
４−[((２Ｒ,４Ｓ)−４−{(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−[５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリミジン−２−イル]−アミノ}−２−エチル−ピロリジン−１−カルボニル)−アミノ]−シクロヘキサンカルボン酸；
４−[((２Ｒ,４Ｓ)−４−{(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−[５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリミジン−２−イル]−アミノ}−２−エチル−ピロリジン−１−カルボニル)−メチル−アミノ]−シクロヘキサンカルボン酸；
((２Ｒ,４Ｓ)−４−{(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−[５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリミジン−２−イル]−アミノ}−２−エチル−ピロリジン−１−イル)−オキソ−酢酸エチルエステル；
１−((２Ｒ,４Ｓ)−４−{(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−[５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリミジン−２−イル]−アミノ}−２−エチル−ピロリジン−１−イル)−エタノン；
１−((２Ｒ,４Ｓ)−４−{(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−[５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリミジン−２−イル]−アミノ}−２−エチル−ピロリジン−１−イル)−３−メチル−ブタン−１−オン；
((２Ｒ,４Ｓ)−４−{(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−[５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリミジン−２−イル]−アミノ}−２−エチル−ピロリジン−１−イル)−シクロヘキシル−メタノン；
(２Ｒ,４Ｓ)−４−{(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−[５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリミジン−２−イル]−アミノ}−２−エチル−ピロリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
(２Ｒ,４Ｓ)−４−{(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−[５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリミジン−２−イル]−アミノ}−２−エチル−ピロリジン−１−カルボン酸イソブチルエステル；
(２Ｒ,４Ｓ)−４−{(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−[５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリミジン−２−イル]−アミノ}−２−エチル−ピロリジン−１−カルボン酸２,２−ジメチル−プロピルエステル；
(２Ｒ,４Ｓ)−４−{(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−[５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリミジン−２−イル]−アミノ}−２−エチル−ピロリジン−１−カルボン酸４−メトキシカルボニル−シクロヘキシルエステル；
(２Ｒ,４Ｓ)−４−{(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−[５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリミジン−２−イル]−アミノ}−２−エチル−ピロリジン−１−カルボン酸２−メトキシカルボニル−２−メチル−プロピルエステル；
(２Ｒ,４Ｓ)−４−{(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−[５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリミジン−２−イル]−アミノ}−２−エチル−ピロリジン−１−カルボン酸１−エトキシカルボニル−１−メチル−エチルエステル；
(２Ｒ,４Ｓ)−４−{(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−[５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリミジン−２−イル]−アミノ}−２−エチル−ピロリジン−１−カルボン酸３−エトキシカルボニル−３−メチル−ブチルエステル；
(２Ｒ,４Ｓ)−４−{(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−[５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリミジン−２−イル]−アミノ}−２−エチル−ピロリジン−１−カルボン酸テトラヒドロ−ピラン−４−イルエステル；
(２Ｒ,４Ｓ)−４−{(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−[５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリミジン−２−イル]−アミノ}−２−エチル−ピロリジン−１−カルボン酸３−メトキシカルボニル−フェニルエステル；
(２Ｒ,４Ｓ)−４−{(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−[５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリミジン−２−イル]−アミノ}−２−エチル−ピロリジン−１−カルボン酸テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチルエステル；
(２Ｒ,４Ｓ)−４−{(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−[５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリミジン−２−イル]−アミノ}−２−エチル−ピロリジン−１−カルボン酸３−メトキシカルボニル−シクロブチルエステル；
(２Ｒ,４Ｓ)−４−{(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−[５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリミジン−２−イル]−アミノ}−２−エチル−ピロリジン−１−カルボン酸３−メトキシカルボニル−シクロブチルエステル；
(２Ｒ,４Ｓ)−４−{(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−[５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリミジン−２−イル]−アミノ}−２−エチル−ピロリジン−１−カルボン酸４−メトキシカルボニル−シクロヘキシルメチルエステル；
(２Ｒ,４Ｓ)−４−{(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−[５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリミジン−２−イル]−アミノ}−２−エチル−ピロリジン−１−カルボン酸シクロヘキシルメチルエステル；
(２Ｒ,４Ｓ)−４−{(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−[５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリミジン−２−イル]−アミノ}−２−エチル−ピロリジン−１−カルボン酸１−メトキシカルボニル−シクロペンチルメチルエステル；
(２Ｒ,４Ｓ)−４−{(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−[５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリミジン−２−イル]−アミノ}−２−エチル−ピロリジン−１−カルボン酸４−エトキシカルボニルメチル−シクロヘキシルメチルエステル；
(２Ｒ,４Ｓ)−４−{(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−[５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリミジン−２−イル]−アミノ}−２−エチル−ピロリジン−１−カルボン酸３−カルボキシ−フェニルエステル；
(２Ｒ,４Ｓ)−４−{(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−[５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリミジン−２−イル]−アミノ}−２−エチル−ピロリジン−１−カルボン酸３−メチル−オキセタン−３−イルメチルエステル；
(２Ｒ,４Ｓ)−４−{(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−[５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリミジン−２−イル]−アミノ}−２−エチル−ピロリジン−１−カルボン酸１−エチル−プロピルエステル；
(２Ｒ,４Ｓ)−４−{(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−[５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリミジン−２−イル]−アミノ}−２−エチル−ピロリジン−１−カルボン酸２,２,２−トリフルオロ−エチルエステル；
(２Ｒ,４Ｓ)−４−{(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−[５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリミジン−２−イル]−アミノ}−２−エチル−ピロリジン−１−カルボン酸シクロペンチルエステル；
(２Ｒ,４Ｓ)−４−{(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−[５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリミジン−２−イル]−アミノ}−２−エチル−ピロリジン−１−カルボン酸(Ｒ)−ｓｅｃ−ブチルエステル；
(２Ｒ,４Ｓ)−４−{(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−[５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリミジン−２−イル]−アミノ}−２−エチル−ピロリジン−１−カルボン酸(Ｓ)−ｓｅｃ−ブチルエステル；
(２Ｒ,４Ｓ)−４−{(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−[５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリミジン−２−イル]−アミノ}−２−エチル−ピロリジン−１−カルボン酸３−エチル−オキセタン−３−イルメチルエステル；
(５Ｒ)−３−{(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−[５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリミジン−２−イル]−アミノ}−５−エチル−２−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
(２Ｒ,４Ｓ)−４−{(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−[５−((Ｓ)−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル)−ピリミジン−２−イル]−アミノ}−２−エチル−ピロリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
(２Ｒ,４Ｓ)−４−[(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−(５−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル)−アミノ]−２−エチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
(２Ｒ,４Ｓ)−４−{(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−[５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリミジン−２−イル]−アミノ}−２−エチル−ピロリジン−１−カルボン酸２−カルバモイル−２−メチル−プロピルエステル；
(２Ｒ,４Ｓ)−４−{(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−[５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリミジン−２−イル]−アミノ}−２−エチル−ピロリジン−１−カルボン酸２−メチル−２−メチルカルバモイル−プロピルエステル；
(２Ｒ,４Ｓ)−４−{(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−[５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリミジン−２−イル]−アミノ}−２−エチル−ピロリジン−１−カルボン酸１−ジメチルカルバモイル−１−メチル−エチルエステル；
(２Ｒ,４Ｓ)−４−{(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−[５−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリミジン−２−イル]−アミノ}−２−エチル−ピロリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
２−((２Ｒ,４Ｓ)−４−{(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−[５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリミジン−２−イル]−アミノ}−２−エチル−ピロリジン−１−イル)−オキサゾール−４−カルボン酸エチルエステル；
((２Ｒ,４Ｓ)−４−{(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−[５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリミジン−２−イル]−アミノ}−２−エチル−ピロリジン−１−イル)−ピロリジン−１−イル−メタノン；
４−{[((２Ｒ,４Ｓ)−４−{(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−[５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリミジン−２−イル]−アミノ}−２−エチル−ピロリジン−１−カルボニル)−エチル−アミノ]−メチル}−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル；
((２Ｒ,４Ｓ)−４−{(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−[５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリミジン−２−イル]−アミノ}−２−エチル−ピロリジン−１−イル)−ピペリジン−１−イル−メタノン；
(Ｓ)−１−((２Ｒ,４Ｓ)−４−{(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−[５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリミジン−２−イル]−アミノ}−２−エチル−ピロリジン−１−カルボニル)−ピペリジン−３−カルボン酸エチルエステル；
(Ｓ)−１−((２Ｒ,４Ｓ)−４−{(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−[５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリミジン−２−イル]−アミノ}−２−エチル−ピロリジン−１−カルボニル)−ピペリジン−２−カルボン酸メチルエステル；
((２Ｒ,４Ｓ)−４−{(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−[５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリミジン−２−イル]−アミノ}−２−エチル−ピロリジン−１−イル)−(４−ヒドロキシピペリジン−１−イル)−メタノン；；
１−[４−((２Ｒ,４Ｓ)−４−{(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−[５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリミジン−２−イル]−アミノ}−２−エチル−ピロリジン−１−カルボニル)−ピペラジン−１−イル]−エタノン；
((２Ｒ,４Ｓ)−４−{(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−[５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリミジン−２−イル]−アミノ}−２−エチル−ピロリジン−１−イル)−(２−シクロヘキシル−ピロリジン−１−イル)−メタノン；
４−((２Ｒ,４Ｓ)−４−{(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−[５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリミジン−２−イル]−アミノ}−２−エチル−ピロリジン−１−カルボニル)−ピペラジン−２−オン；
((２Ｒ,４Ｓ)−４−{(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−[５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリミジン−２−イル]−アミノ}−２−エチル−ピロリジン−１−イル)−モルホリン−４−イル−メタノン；
(２Ｒ,４Ｓ)−４−{(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−[５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリミジン−２−イル]−アミノ}−２−エチル−ピロリジン−１−カルボン酸ジメチルアミド；
(Ｓ)−３−{(３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ベンジル)−[５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリミジン−２−イル]−アミノ}−ピロリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
Ｎ−(３,５−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル)−Ｎ−((３Ｓ,５Ｒ)−５−エチル−１−(２−(メトキシメチル)−４−(トリフルオロメチル)フェニル)ピロリジン−３−イル)−５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)ピリミジン−２−アミン；
(２Ｒ,４Ｓ)−４−[(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−(５−ブロモ−ピリミジン−２−イル)−アミノ]−２−エチル−ピロリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
(２Ｒ,４Ｓ)−４−[(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−(５−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル)−アミノ]−２−エチル−ピロリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−[(３Ｓ,５Ｒ)−５−エチル−１−(５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル)−ピロリジン−３−イル]−[５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリミジン−２−イル]−アミン；
(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−[(３Ｓ,５Ｒ)−１−(６−クロロ−ピリミジン−４−イル)−５−エチル−ピロリジン−３−イル]−[５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリミジン−２−イル]−アミン；
１−[４−((２Ｒ,４Ｓ)−４−{(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−[５−((Ｓ)−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル)−ピリミジン−２−イル]−アミノ}−２−エチル−ピロリジン−１−イル)−５−クロロ−ピリミジン−２−イル]−ピペリジン−４−オール；
１−[４−((２Ｒ,４Ｓ)−４−{(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−[５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリミジン−２−イル]−アミノ}−２−エチル−ピロリジン−１−イル)−５−クロロ−ピリミジン−２−イル]−ピペリジン−４−オール；
１−[５−クロロ−４−((２Ｒ,４Ｓ)−４−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)−ベンジル]−[５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリミジン−２−イル]−アミノ}−２−エチル−ピロリジン−１−イル)−ピリミジン−２−イル]−ピペリジン−４−カルボン酸。
【請求項１４】
Ｒ１が
【化２】
0005421282.tif 000126
およびピリジルから選択され、ここで各々は置換されていないか、またはＣ１−Ｃ４−アルキル、ハロ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−カルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−カルボニル、またはヘテロシクリルで置換されている、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
Ｒ１が
【化３】
0005421282.tif 000127
から選択される、請求項１４に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式(Ｉ)：
【化１】
0005421282.tif 000002
〔式中、
Ｒ１はシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アルキル−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−、アルカノイル、またはアルキルであり、ここで各シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはアリールは所望によりアルキル、アリール、ハロアルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、カルボキシ、チオール、シアノ、ＨＳＯ３−、シクロアルキル、アルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルキル−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−、アルカノイル、カルバモイル、アルキル−Ｓ−、アルキル−ＳＯ−、アルキル−ＳＯ２−、アミノ、一または二置換(アルキル、シクロアルキル、アリールおよび／またはアリール−アルキル−)アミノ、Ｈ２Ｎ−ＳＯ２−、またはヘテロシクリルから選択される１〜３個の置換基で置換されていてよく、ここで、各アルカノイル、アルキル−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−、アルキル、アルコキシ、またはヘテロシクリルは、さらに所望によりヒドロキシ、アルキル、ハロゲン、ニトロ、カルボキシ、チオール、シアノ、ＨＳＯ３−、シクロアルキル、アルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルキル−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−、アルカノイル、カルバモイル、アルキル−Ｓ−、アルキル−ＳＯ−、アルキル−ＳＯ２−、アミノ、一または二置換(アルキル、シクロアルキル、アリールおよび／またはアリール−アルキル−)アミノ、Ｈ２Ｎ−ＳＯ２−、またはヘテロシクリルから選択される１〜３個の置換基で置換されていてよく；
Ｒ２は水素、アルキル、シクロアルキル、またはシクロアルキル−アルキル−であり、ここで各アルキル、シクロアルキルまたはアルコキシは所望によりアルキル、アルコキシまたはハロゲンから選択される１〜３個の置換基で置換されていてよく；
Ｒ３はＲ８−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−、(Ｒ８)(Ｒ９)Ｎ−Ｃ(Ｏ)−、Ｒ８−Ｃ(Ｏ)−、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、
ここでＲ８およびＲ９は独立して水素、アルキル、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−アルキル、アルキル−Ｏ(Ｏ)Ｃ−アルキル−、アミノ−(Ｏ)Ｃ−アルキル−、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール−アルキル−、ヘテロアリール−アルキル−、ヘテロシクリル−アルキル−、シクロアルキル−アルキル−、アルキル−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−、またはカルボキシであり、ここで各アミノ、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリール−アルキル−、シクロアルキル−アルキル−またはヘテロアリールは所望によりアルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、カルボキシ、チオール、シアノ、ＨＳＯ３−、シクロアルキル、アルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルキル−ハロアルキル、アルキル−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−、アルカノイル、カルバミミドイル、アルキル−Ｓ−、アルキル−ＳＯ−、アルキル−ＳＯ２−、アミノ、Ｈ２Ｎ−ＳＯ２−、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルキル−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−アルキル−、およびＨＯ−Ｃ(Ｏ)−アルキル−から選択される１〜３個の置換基で置換されていてよく；
Ｒ８およびＲ９は、一体となって５または６員ヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成してよく、これは、アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、カルボキシ、チオール、シアノ、ＨＳＯ３−、シクロアルキル、アルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルキル−ハロアルキル、アルキル−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−、アルカノイル、カルバミミドイル、アルキル−Ｓ−、アルキル−ＳＯ−、アルキル−ＳＯ２−、アミノ、Ｈ２Ｎ−ＳＯ２−、ＨＯ−Ｃ(Ｏ)−アルキル−、アセチル、およびヘテロシクリルから選択される置換基で置換されていてよく；
Ｒ４は水素、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−アルキル−、シクロアルキル−アルキル−、またはヘテロアリール−アルキル−であり、ここで各アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−アルキル−、シクロアルキル−アルキル−、またはヘテロアリール−アルキル−は所望によりアルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ニトロ、カルボキシ、チオール、シアノ、ＨＳＯ３−、シクロアルキル、アルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、ハロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルキル−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−、アルカノイル、カルバミミドイル、アルキル−Ｓ−、アルキル−ＳＯ−、アルキル−ＳＯ２−、アミノ、一または二置換(アルキル、シクロアルキル、アリールおよび／またはアリール−アルキル−)アミノ、Ｈ２Ｎ−ＳＯ２−、ヘテロシクリルから選択される１〜３個の置換基で置換されていてよく；
Ｒ６およびＲ７は独立して水素、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、またはアルコキシ、ハロアルコキシであるか；または
Ｒ６はアリール、ヘテロアリール、またはアルキル−Ｓ(Ｏ)２−であり、ここで各アリールまたはヘテロアリールは所望によりアルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、カルボキシ、チオール、シアノ、ＨＳＯ３−、シクロアルキル、アルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルキル−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−、アルカノイル、カルバミミドイル、アルキル−Ｓ−、アルキル−ＳＯ−、アルキル−ＳＯ２−、アミノ、Ｈ２Ｎ−ＳＯ２−ヘテロシクリルから選択される１〜３個の置換基で置換されていてよい。〕
の新規化合物またはその薬学的に許容される塩；またはその光学異性体；または光学異性体混合物に関する。
【０００２】
本発明はまた、これらの化合物の製造方法、これらの化合物の使用および遊離形または薬学的に許容される塩の形のかかる化合物Ｉを含む医薬製剤に関する。
【背景技術】
【０００３】
広範な薬理学的試験は、化合物Ｉおよびその薬学的に許容される塩が、例えば、ＣＥＴＰ(コレステリルエステル転送タンパク質)の阻害に顕著な選択性を有することを示している。ＣＥＴＰは、生命体における全てのリポタンパク質の代謝に関与し、逆コレステロール輸送系において主要な役割を有する。すなわち、ＣＥＴＰは、末梢細胞におけるコレステロール蓄積の阻止および動脈硬化症予防のための機構として注目されている。実際、この逆コレステロール輸送系における重要な役割を有するＨＤＬに関して、多くの疫学的研究が、血液のＨＤＬのＣＥ(コレステリルエステル)の低下が、冠動脈疾患の危険因子の一つであることを示している。ＣＥＴＰ活性が動物種によって変わり、その点でコレステロール負荷による動脈硬化症を、低活性の動物で誘発することは難しく、逆に、高活性の動物での誘発は容易であること、および、高ＨＤＬ血症および低ＬＤＬ(低密度リポタンパク質)血症がＣＥＴＰ欠損の場合に誘発されることも明らかにされており、故に、動脈硬化症の発症を困難にし、そしてこれは血液ＨＤＬの重要性、ならびにＨＤＬにおけるＣＥを血液ＬＤＬに輸送するＣＥＴＰの重要性の認識に至る。近年、ＣＥＴＰのかかる活性を阻害する薬剤を開発する多くの試みが成されているが、十分な活性を有する化合物はまだ開発されていない。
【発明の概要】
【０００４】
発明の詳細な説明
本明細書を解釈する上で、次の定義が適用され、そして、適切であるとき、単数表現で使用している用語はまた複数も含み、その逆もまた同じである。
【０００５】
ここで使用する用語“アルキル”は、完全に飽和された分枝または非分枝炭化水素部分を言う。好ましくは、アルキルは１〜２０個の炭素原子、より好ましくは１〜１６個の炭素原子、１〜１０個の炭素原子、１〜７個の炭素原子、または１〜４個の炭素原子を含む。アルキルの代表例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、３−メチルヘキシル、２,２−ジメチルペンチル、２,３−ジメチルペンチル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシルなどを含み、これらに限定されない。アルキル基が１個以上の不飽和結合を含むとき、それはアルケニル(二重結合)またはアルキニル(三重結合)基と呼ぶことができる。アルキル基が置換されてよいならば、それは好ましくはヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、カルボキシ、チオール、シアノ、ＨＳＯ３−、シクロアルキル、アルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルコキシカルボニル、カルバミミドイル、アルキル−Ｓ−、アルキル−ＳＯ−、アルキル−ＳＯ２−、アミノ、Ｈ２Ｎ−ＳＯ２−、アルカノイル、またはヘテロシクリルから選択される、より好ましくはヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、カルボキシ、チオール、シアノ、アルコキシ、またはアミノから選択される１個、２個または３個の置換基で置換されている。
【０００６】
用語“アリール”は、環部分に６−２０個の炭素原子を有する単環式または二環式芳香族性炭化水素基を言う。好ましくは、アリールは(Ｃ６−Ｃ１０)アリールである。非限定的例は、フェニル、ビフェニル、ナフチルまたはテトラヒドロナフチル、最も好ましくはフェニルを含み、この各々は所望により１−４個の置換基、例えばアルキル、ハロアルキル、例えばトリフルオロメチル、シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−、アリール−Ｏ−、ヘテロアリール−Ｏ−、アミノ、アシル、チオール、アルキル−Ｓ−、アリール−Ｓ−、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルキル−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−、カルバモイル、アルキル−Ｓ(Ｏ)−、スルホニル、スルホンアミド、ヘテロシクリル、アルケニル、ハロアルコキシ、シクロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルコキシカルボニル、アルキル−ＳＯ−、アルキル−ＳＯ２−、アミノ、一または二置換(アルキル、シクロアルキル、アリールおよび／またはアリールアルキル)アミノまたはＨ２Ｎ−ＳＯ２で置換されていてよい。
【０００７】
さらに、ここで使用する用語“アリール”は、単芳香環、または互いに縮合した、共有結合滴に架橋された、または共通の基、例えばメチレンまたはエチレン部分で連結された多芳香環である、芳香族性置換基も言う。共通の架橋基はまたベンゾフェノンにおけるようなカルボニルまたはジフェニルエーテルのような酸素またはジフェニルアミンにおけるような窒素であってもよい。
【０００８】
ここで使用する用語“アルコキシ”はアルキル−Ｏ−であり、ここで、アルキルは上記に定義した通りである。アルコキシの代表例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２−プロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、シクロプロピルオキシ−、シクロヘキシルオキシ−などを含み、これらに限定されない。好ましくは、アルコキシ基は約１−７個、より好ましくは約１−４個の炭素を有する。
【０００９】
ここで使用する用語“アシル”は、親構造にカルボニル官能基を介して結合した、直線、分枝または環状配置またはそれらの組み合わせの１〜１０個の炭素原子の基Ｒ−Ｃ(Ｏ)−を言う。かかる基は飽和でも不飽和でもよく、そして脂肪族でも芳香族でもよい。好ましくは、アシル基のＲはアルキル、またはアルコキシ、またはアリール、またはヘテロアリールである。Ｒがアルキルであるならば、該部分はアルカノイルと言う。また、好ましくは、アシル基の１個以上の炭素は、親への結合点がカルボニルに残っている限り、窒素、酸素または硫黄で置換されていてよい。例は、アセチル、ベンゾイル、プロピオニル、イソブチリル、ｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルなどを含み、これらに限定されない。低級アシルは、１〜４個の炭素を含むアシルを言う。
【００１０】
ここで使用する用語“アシルアミノ”はアシル−ＮＨ−を言い、ここで、“アシル”はここで定義した通りである。
ここで使用する用語“カルバモイル”はＨ２ＮＣ(Ｏ)−、アルキル−ＮＨＣ(Ｏ)−、(アルキル)２ＮＣ(Ｏ)−、アリール−ＮＨＣ(Ｏ)−、アルキル(アリール)−ＮＣ(Ｏ)−、ヘテロアリール−ＮＨＣ(Ｏ)−、アルキル(ヘテロアリール)−ＮＣ(Ｏ)−、アリール−アルキル−ＮＨＣ(Ｏ)−、アルキル(アリール−アルキル)−ＮＣ(Ｏ)−などを言う。
【００１１】
ここで使用する用語“スルホニル”はＲ−ＳＯ２−(式中、Ｒは水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール(hereoaryl)、アリール−アルキル、ヘテロアリール−アルキル、アリール−Ｏ−、ヘテロアリール−Ｏ−、アルコキシ、アリールオキシ、シクロアルキル、またはヘテロシクリルである)を言う。
【００１２】
ここで使用する用語“スルホンアミド”はアルキル−Ｓ(Ｏ)２−ＮＨ−、アリール−Ｓ(Ｏ)２−ＮＨ−、アリール−アルキル−Ｓ(Ｏ)２−ＮＨ−、ヘテロアリール−Ｓ(Ｏ)２−ＮＨ−、ヘテロアリール−アルキル−Ｓ(Ｏ)２−ＮＨ−、アルキル−Ｓ(Ｏ)２−Ｎ(アルキル)−、アリール−Ｓ(Ｏ)２−Ｎ(アルキル)−、アリール−アルキル−Ｓ(Ｏ)２−Ｎ(アルキル)−、ヘテロアリール−Ｓ(Ｏ)２−Ｎ(アルキル)−、ヘテロアリール(heteroarrl)−アルキル−Ｓ(Ｏ)２−Ｎ(アルキル)−などを言う。
【００１３】
ここで使用する用語“アルコキシカルボニル”または“アルキル−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−”はアルコキシ−Ｃ(Ｏ)−を言い、ここで、アルコキシはここで定義した通りである。
ここで使用する用語“アルカノイル”はアルキル−Ｃ(Ｏ)−を言い、ここでアルキルはここで定義した通りである。
【００１４】
ここで使用する用語“アルケニル”は２〜２０個の炭素原子を有し、そして少なくとも１個の二重結合を含む直鎖または分枝鎖炭化水素基を言う。アルケニル基は、好ましくは約２〜８個の炭素原子を有する。
【００１５】
ここで使用する用語“アルケニルオキシ”はアルケニル−Ｏ−を言い、ここでアルケニルはここで定義した通りである。
ここで使用する用語“シクロアルコキシ”はシクロアルキル−Ｏ−を言い、ここでシクロアルキルはここで定義した通りである。
【００１６】
ここで使用する用語“ヘテロシクリル”または“ヘテロシクロ”は、例えば、４−７員単環式、７−１２員二環式または１０−１５員三環式環系であり、少なくとも１個の炭素原子含有環中に少なくとも１個のヘテロ原子を有し、所望により置換されていてよい、完全に飽和のまたは不飽和の、芳香族性または非芳香族性環状基を言う。ヘテロ環式基のヘテロ原子を含む各環は、１個、２個または３個の窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択されるヘテロ原子を有してよく、ここで、該窒素および硫黄ヘテロ原子はまた所望により酸化されていてよい。ヘテロ環式基はヘテロ原子で結合していても、炭素原子で結合していてもよい。
【００１７】
例示的単環式ヘテロ環式基は、ピロリジニル、ピロリル、ピラゾリル、オキセタニル、ピラゾリニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、トリアゾリル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、フリル、テトラヒドロフリル、チエニル、オキサジアゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロロジニル、２−オキソアゼピニル、アゼピニル、ピペラジニル、ピペリジニル、４−ピペリドニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、１,３−ジオキソランおよびテトラヒドロ−１,１−ジオキソチエニル、１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イルなどを含む。
【００１８】
例示的二環式ヘテロ環式基は、インドリル、ジヒドロインドリル(dihydroidolyl)、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾチアジニル、キヌクリジニル、キノリニル、テトラヒドロキノリニル、デカヒドロキノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロイソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾピラニル、インドーリジニル、ベンゾフリル、クロモニル、クマリニル、ベンゾピラニル、シンノリニル、キノキサリニル、インダゾリル、ピロロピリジル、フロピリジニル(例えばフロ[２,３−ｃ]ピリジニル、フロ[３,２−ｂ]−ピリジニル]またはフロ[２,３−ｂ]ピリジニル)、ジヒドロイソインドリル、１,３−ジオキソ−１,３−ジヒドロイソインドール−２−イル、ジヒドロキナゾリニル(例えば３,４−ジヒドロ−４−オキソ−キナゾリニル)、フタラジニルなどを含む。
【００１９】
例示的三環式ヘテロ環式基は、カルバゾリル、ジベンゾアゼピニル、ジチエノアゼピニル、ベンズインドリル、フェナントロリニル、アクリジニル、フェナントリジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、キサンテニル、カルボリニルなどを含む。
ヘテロシクリルが芳香族性であるとき、この部分は“ヘテロアリール”と呼ぶ。
【００２０】
ここで使用する用語“ヘテロアリール”は、１〜８個のＮ、ＯまたはＳから選択されるヘテロ原子を有し、５−１４員単環式または二環式または縮合多環式環系を言う。好ましくは、ヘテロアリールは５−１０員環系である。典型的ヘテロアリール基は、２−または３−チエニル、２−または３−フリル、２−または３−ピロリル、２−、４−、または５−イミダゾリル、３−、４−、または５−ピラゾリル、２−、４−、または５−チアゾリル、３−、４−、または５−イソチアゾリル、２−、４−、または５−オキサゾリル、３−、４−、または５−イソオキサゾリル、３−または５−１,２,４−トリアゾリル、４−または５−１,２、３−トリアゾリル、テトラゾリル、２−、３−、または４−ピリジル、３−または４−ピリダジニル、３−、４−、または５−ピラジニル、２−ピラジニル、２−、４−、または５−ピリミジニルを含み；この各々は所望により１−４個の置換基、例えばアルキル、ハロアルキル、例えばトリフルオロメチル、置換または非置換シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−、アリール−Ｏ−、ヘテロアリール−Ｏ−、アミノ、アシル、チオール、アルキル−Ｓ−、アリール−Ｓ−、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルキル−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−、カルバモイル、アルキル−Ｓ(Ｏ)−、スルホニル、スルホンアミド、置換または非置換ヘテロシクリル、アルケニル、ハロアルコキシ、シクロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルコキシカルボニル、アルキル−ＳＯ−、アルキル−ＳＯ２−、アミノ、一または二置換(アルキル、シクロアルキル、アリールおよび／またはアリールアルキル)アミノまたはＨ２Ｎ−ＳＯ２で置換されていてよい。
【００２１】
用語“ヘテロアリール”はまた、ヘテロ芳香環が１個以上のアリール、シクロ脂肪族、またはヘテロシクリル環に縮合している基であって、結合する基または点がヘテロ芳香環上にある基も言う。非限定的例は、１−、２−、３−、５−、６−、７−、または８−インドーリジニル、１−、３−、４−、５−、６−、または７−イソインドリル、２−、３−、４−、５−、６−、または７−インドリル、２−、３−、４−、５−、６−、または７−インダゾリル、２−、４−、５−、６−、７−、または８−プリニル、１−、２−、３−、４−、６−、７−、８−、または９−キノリジニル、２−、３−、４−、５−、６−、７−、または８−キノリニル、１−、３−、４−、５−、６−、７−、または８−イソキノリニル、１−、４−、５−、６−、７−、または８−フタラジニル、２−、３−、４−、５−、または６−ナフチリジニル、２−、３−、５−、６−、７−、または８−キナゾリニル、３−、４−、５−、６−、７−、または８−シンノリニル、２−、４−、６−、または７−プテリジニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−、７−、または８−４ａＨカルバゾリル、１−、２−、３−、４−、５−、６−、７−、または８−カルバゾリル(carbzaolyl)、１−、３−、４−、５−、６−、７−、８−、または９−カルボリニル、１−、２−、３−、４−、６−、７−、８−、９−、または１０−フェナントリジニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−、７−、８−、または９−アクリジニル、１−、２−、４−、５−、６−、７−、８−、または９−ペリミジニル、２−、３−、４−、５−、６−、８−、９−、または１０−フェナントロリニル、１−、２−、３−、４−、６−、７−、８−、または９−フェナジニル、１−、２−、３−、４−、６−、７−、８−、９−、または１０−フェノチアジニル、１−、２−、３−、４−、６−、７−、８−、９−、または１０−フェノキサジニル、２−、３−、４−、５−、６−、またはｌ−、３−、４−、５−、６−、７−、８−、９−、または１０−ベンズイソキノリニル、２−、３−、４−、またはチエノ[２,３−ｂ]フラニル、２−、３−、５−、６−、７−、８−、９−、１０−、または１１−７Ｈ−ピラジノ[２,３−ｃ]カルバゾリル,２−、３−、５−、６−、または７−２Ｈ−フロ[３,２−ｂ]−ピラニル、２−、３−、４−、５−、７−、または８−５Ｈ−ピリド[２,３−ｄ]−ｏ−オキサジニル、１−、３−、または５−１Ｈ−ピラゾロ[４,３−ｄ]−オキサゾリル、２−、４−、または５４Ｈ−イミダゾ[４,５−ｄ]チアゾリル、３−、５−、または８−ピラジノ[２,３−ｄ]ピリダジニル、２−、３−、５−、または６−イミダゾ[２,１−ｂ]チアゾリル、１−、３−、６−、７−、８−、または９−フロ[３,４−ｃ]シンノリニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−、８−、９−、１０、または１１−４Ｈ−ピリド[２,３−ｃ]カルバゾリル、２−、３−、６−、または７−イミダゾ[１,２−ｂ][１,２,４]トリアジニル、７−ベンゾ[ｂ]チエニル、２−、４−、５−、６−、または７−ベンゾオキサゾリル、２−、４−、５−、６−、または７−ベンゾイミダゾリル、２−、４−、４−、５−、６−、または７−ベンゾチアゾリル、１−、２−、４−、５−、��−、７−、８−、または９−ベンズオキサピニル、２−、４−、５−、６−、７−、または８−ベンゾオキサジニル、１−、２−、３−、５−、６−、７−、８−、９−、１０−、または１１−１Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ][２]ベンズアザピニルを含み、これらに限定されない。典型的縮合ヘテロアリール基は、２−、３−、４−、５−、６−、７−、または８−キノリニル、１−、３−、４−、５−、６−、７−、または８−イソキノリニル、２−、３−、４−、５−、６−、または７−インドリル、２−、３−、４−、５−、６−、または７−ベンゾ[ｂ]チエニル、２−、４−、５−、６−、または７−ベンゾオキサゾリル、２−、４−、５−、６−、または７−ベンゾイミダゾリル、２−、４−、５−、６−、または７−ベンゾチアゾリルを含み、これらに限定されない。
【００２２】
ヘテロアリール基は、単、二、三、または多環式、好ましくは単、二、または三環式、より好ましくは単または二環式であり得る。
【００２３】
用語“ヘテロシクリル”は、さらに次のものから成る群から選択される１個、２個または３個の置換基で置換されている、ここで定義したヘテロ環式基を言う：
アルキル；ハロアルキル、ヒドロキシ(または保護されたヒドロキシ)；ハロ；オキソ、すなわち、＝Ｏ；アミノ、一または二置換(アルキル、シクロアルキル、アリールおよび／またはアリールアルキル)アミノ、例えばアルキルアミノまたはジアルキルアミノ；アルコキシ；シクロアルキル；アルケニル；カルボキシ；ヘテロシクロオキシ(ここで、ヘテロシクロオキシは、酸素架橋を介して結合したヘテロ環式基を言う)；アルキル−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−；メルカプト；ＨＳＯ３；ニトロ；シアノ；スルファモイルまたはスルホンアミド；アリール；アルキル−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−；アリール−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−；アリール−Ｓ−；シクロアルコキシ；アルケニルオキシ；アルコキシカルボニル；アリールオキシ；カルバモイル；アルキル−Ｓ−；アルキル−ＳＯ−、アルキル−ＳＯ２−；ホルミル、すなわち、ＨＣ(Ｏ)−；アリール−アルキル−；アシル、例えばアルカノイル；アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキル−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−、アルキルアミノ、ジアルキルアミノまたはハロゲンで置換されたヘテロシクリルおよびアリール。
【００２４】
ここで使用する用語“シクロアルキル”は、３−１２個の炭素原子の所望により置換されていてよい飽和または不飽和単環式、二環式または三環式炭化水素基を言い、その各々は、１個以上の置換基、例えばアルキル、ハロ、オキソ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルカノイル、アシルアミノ、カルバモイル、アルキル−ＮＨ−、(アルキル)２Ｎ−、チオール、アルキルチオ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルキル−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−、スルホニル、スルホンアミド、スルファモイル、ヘテロシクリルなどで置換されていてよい。例示的単環式炭化水素基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシルおよびシクロヘキセニルなどを含み、これらに限定されない。例示的二環式炭化水素基はボロニル、インジル、ヘキサヒドロインジル、テトラヒドロナフチル、デカヒドロナフチル、ビシクロ[２.１.１]ヘキシル、ビシクロ[２.２.１]ヘプチル、ビシクロ[２.２.１]ヘプテニル、６,６−ジメチルビシクロ[３.１.１]ヘプチル、２,６,６−トリメチルビシクロ[３.１.１]ヘプチル、ビシクロ[２.２.２]オクチルなどを含む。例示的三環式炭化水素基はアダマンチルなどを含む。
【００２５】
ここで使用する用語“スルファモイル”は、Ｈ２ＮＳ(Ｏ)２−、アルキル−ＮＨＳ(Ｏ)２−、(アルキル)２ＮＳ(Ｏ)２−、アリール−ＮＨＳ(Ｏ)２−、アルキル(アリール)−ＮＳ(Ｏ)２−、(アリール)２ＮＳ(Ｏ)２−、ヘテロアリール−ＮＨＳ(Ｏ)２−、アリール−アルキル−ＮＨＳ(Ｏ)２−、ヘテロアリール−アルキル−ＮＨＳ(Ｏ)２−などを言う。
【００２６】
ここで使用する用語“アリールオキシ”は−Ｏ−アリールおよび−Ｏ−ヘテロアリール基の両方を言い、ここで、アリールおよびヘテロアリールはここで定義した通りである。
ここで使用する用語“ハロゲン”または“ハロ”はフルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードを言う。
【００２７】
ここで使用する用語“ハロアルキル”は、ここで定義した１個以上のハロ基で置換された、ここで定義したアルキルを言う。好ましくはハロアルキルは、モノハロアルキル、ジハロアルキルまたはペルハロアルキルを含むポリハロアルキルであり得る。モノハロアルキルは、１個のヨード、ブロモ、クロロまたはフルオロをアルキル基内に含む。ジハロアルキル(alky)およびポリハロアルキル基は、２個以上の同じハロ原子または異なるハロ基の組み合わせをアルキル内に含む。好ましくは、ポリハロアルキルは最大１２個、１０個、または８個、または６個、または４個、または３個、または２個のハロ基を含む。ハロアルキルの非限定的例は、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチルおよびジクロロプロピルを含む。ペルハロアルキルは、全ての水素原子がハロ原子で置換されたアルキルを言う。
【００２８】
ここで使用する用語“ジアルキルアミノ”は、アルキルにより二置換されたアミノ基を言い、ここで、該アルキルは同一でも異なってもよく、ここで定義した通りである。好ましくは、ジアルキルアミノは同じアルキル置換基を有する。ジアルキルアミノの非限定的例は、ジメチルアミノ、ジエチルアミノおよびジイソプロピルアミノを含む。
【００２９】
ここで使用する用語“アリールアルキル”は“アリール−アルキル−”と交換可能であり、ここで、アリールおよびアルキルはここで定義した通りである。
ここで使用する用語“シクロアルキル−アルキル−”は“シクロアルキルアルキル”と交換可能であり、ここで、シクロアルキルおよびアルキルはここで定義した通りである。
【００３０】
ここで使用する用語“異性体”は、同じ分子式を有し、異なる化合物を言う。ここで使用する用語“光学異性体”はまた、ある本発明の化合物について存在し得る、幾何異性体を含む任意の種々の立体異性配置を言う。置換基が、キラル中心の炭素原子に結合し得ることは理解されよう。それ故、本発明は、本化合物の鏡像体、ジアステレオマーまたはラセミ体を含む。“鏡像体”は、互いに重ね合わない鏡像である一対の立体異性体である。鏡像体対の１：１混合物は、“ラセミ”混合物である。本用語を使用して、適切であれば、ラセミ混合物を示す。“ジアステレオ異性体”は、少なくとも２個の不斉原子を有するが、互いに鏡像ではない立体異性体である。絶対的立体化学は、特にカーン・インゴルド・プレローグＲ−Ｓ則に従う。化合物が純粋鏡像体であるとき、各キラル炭素の立体化学は、ＲまたはＳのいずれかにより特定され得る。絶対配置が未定の分解された化合物は、ナトリウムＤ線波長での平面偏光を回転させる方向(右旋性または左旋性)によって、(＋)または(−)を割り当て得る。ここに記載のある化合物は、１個以上の不斉中心を有する可能性があり、故に、絶対立体化学の観点で(Ｒ)−または(Ｓ)−と定義し得る鏡像体、ジアステレオマー、および他の立体異性形態をもたらし得る。本発明は、ラセミ混合物、光学的に純粋な形態および中間体混合物を含む、全てのかかる可能な異性体を包含することを意図する。光学活性(Ｒ)−および(Ｓ)−異性体は、キラルシントンまたはキラル試薬を使用して、または慣用技術を使用して分割して、製造し得る。本化合物が二重結合を含むならば、該置換基はＥまたはＺ配置であり得る。本化合物が二置換シクロアルキルを含むならば、本シクロアルキル置換基はｃｉｓ−またはｔｒａｎｓ−配置を有し得る。全ての互変異性体形態もまた包含されることを意図する。
【００３１】
ここで使用する用語“薬学的に許容される塩”は、本発明の化合物の生物学的有効性および特性を保持し、生物学的にまたは他の点で望ましくない塩を言う。塩の非限定的例は、本発明の化合物の非毒性、無機および有機塩基または酸付加塩を含む。多くの場合、本発明の化合物は、アミノ基および／またはカルボキシル基または類似の基の存在により、酸および／または塩基塩を形成できる。薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸および有機酸と形成できる。塩をもたらし得る無機酸は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などを含む。塩をもたらし得る有機酸は、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸などを含む。薬学的に許容される塩基付加塩は無機および有機塩基と形成できる。塩をもたらし得る無機塩基、例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウムなどを含む；特に好ましいのはアンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウムおよびマグネシウム塩である。塩をもたらし得る有機塩基は、例えば、第１級、第２級、および第３級アミン類、天然に存在する置換アミン類を含む置換アミン類、環状アミン類、塩基性イオン交換樹脂など、特に、例えばイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、およびエタノールアミンを含む。本発明の薬学的に許容される塩は、親化合物の、塩基性または酸性部分から、慣用の化学反応法により製造できる。一般に、かかる塩は、遊離酸形態のこれらの化合物と、化学量論量の適当な塩基(例えばＮａ、Ｃａ、Ｍｇ、またはＫの水酸化物、炭酸塩、炭酸水素塩など)と反応させることにより、または遊離塩基形態のこれらの化合物と化学量論量の適当な酸を反応させることにより製造できる。かかる反応は、典型的に、水または有機溶媒中、またはこれら２種の混合物中で行う。一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルのような非水性媒体が、実際的であるとき、好ましい。さらなる適当な塩の一覧は、例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, 20th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985)に見ることができる。
【００３２】
ここで使用する用語“薬学的に許容される担体”は、当分野の当業者に既知の通り、任意のそして全ての溶媒、分散媒体、コーティング、界面活性剤、抗酸化剤、防腐剤(例えば、抗菌剤、抗真菌剤)、等張剤、吸収遅延剤、塩、防腐剤、薬物、薬物安定化剤、結合剤、賦形剤、崩壊剤、平滑剤、甘味剤、香味剤、色素、このような物質およびこれらの組み合わせを含む(例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. Mack Printing Company, 1990, pp. 1289-1329参照)。何らかの一般的担体が本成分と不適合でない限り、本治療組成物または医薬組成物におけるその使用が意図される。
【００３３】
用語本発明の化合物の“治療的有効量”は、対象の生物学的または医学的応答を誘発するか、または症状を軽減し、疾患進行を減速もしくは遅延し、または疾患を予防するなどの本発明の化合物の量である。好ましい態様において、“有効量”は、ＣＥＴＰの発現または活性を阻止または減少させる量を言う。
【００３４】
ここで使用する用語“対象”は、動物を言う。好ましくは、動物は哺乳動物である。対象はまた例えば、霊長類(例えば、ヒト)、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス、魚、鳥なども言う。好ましい態様において、対象はヒトである。
【００３５】
ここで使用する用語“障害”または“疾患”は、機能の何らかの混乱または異常；病的な肉体的または精神的状態を言う。Dorland's Illustrated Medical Dictionary, (W.B. Saunders Co. 27th ed. 1988)参照。
【００３６】
ここで使用する用語“阻害”または“阻害する”は、ある状態、症状、または障害、または疾患の減少または抑制、または生物学的活性もしくは過程のベースライン活性の顕著な減少を言う。好ましくは、状態または症状または障害または疾患は、ＣＥＴＰ活性が仲介するかまたはＣＥＴＰの阻害に応答する。
【００３７】
ここで使用する用語何らかの疾患または障害を“処置する”または“処置”は、一つの態様において、該疾患または障害の改善を言う(すなわち、その疾患、またはその臨床症状の少なくとも１つの進行を停止させるか、減少させる)。他の態様において“処置する”または“処置”は、患者が自覚していなくてもよい少なくとも１個の身体的パラメーターの改善を言う。さらに別の態様において、“処置する”または“処置”は、身体的(例えば、識別可能な症状の安定)、生理学的(例えば、身体的パラメーターの安定化)のいずれか、またはその両方の疾患または障害の調節を言う。さらに別の態様において、“処置する”または“処置”は、疾患または障害の発症もしくは進展または進行の予防または遅延を言う。
【００３８】
ここで使用する単数表現の用語および本明細書の文脈において(特に特許請求の範囲の文脈において)使用する他の類似表現は、ここで特記しない限りまたは文脈から明らかに矛盾しない限り、単数および複数の両方を包含すると解釈すべきである。ここでの値の範囲の記載は、単に、その範囲内に入る別々の数字各々を独立して言うための省略法として提供することを意図する。ここで特記しない限り、各々の数値を、それらが個々に本明細書に記載されているように本明細書に包含させる。ここに記載した全ての方法は、ここで特記しない限りまたは他の点で文脈から明らかに矛盾しない限り、任意の適当な順番で実施できる。ここに提供する任意のそして全ての例、または例示的用語(例えば“例えば”)の使用は、単に本発明をより明らかにすることを意図し、他に請求している本発明の範囲を限定するものではない。明細書中のいかなる用語も、本発明の実施に必要な請求していない何等かの要素を示すものと解釈してはならない。
【００３９】
次の式Ｉにおける部分および記号の好ましい態様を互いに独立して使用して、より一般的な定義を置き換え、それ故に特に好ましい本発明の態様を定義してよく、ここで残りの定義は上記または下記に定義した本発明の態様において定義した広いままであってよい。
【００４０】
種々の本発明の態様を下に記載する。各態様において特定した特性を他に特定した特性と組み合わせ、さらなる態様を提供し得ることは当然である。
【００４１】
一つの態様において、本発明は、
Ｒ１がヘテロシクリル、アリール、アルコキシカルボニル、アルカノイル、またはアルキルであり、ここで各ヘテロシクリルまたはアリールは所望によりアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、カルボキシ、チオール、シアノ、ＨＳＯ３−、シクロアルキル、アルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アルキル−Ｓ−、アルキル−ＳＯ−、アルキル−ＳＯ２−、アミノ、Ｈ２Ｎ−ＳＯ２−、アルカノイル、またはヘテロシクリルから選択される１〜３個の置換基で置換されていてよく；そして、各アルカノイル、アルコキシカルボニル、またはアルキルは所望によりヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、カルボキシ、チオール、シアノ、ＨＳＯ３−、シクロアルキル、アルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アルキル−Ｓ−、アルキル−ＳＯ−、アルキル−ＳＯ２−、アミノ、Ｈ２Ｎ−ＳＯ２−、アルカノイル、またはヘテロシクリルから選択される１〜３個の置換基で置換されていてよく；
Ｒ２がアルキルであり；
Ｒ３がＲ８−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−、(Ｒ８)(Ｒ９)Ｎ−Ｃ(Ｏ)−、Ｒ８−Ｃ(Ｏ)−、Ｒ８−Ｓ(Ｏ)２−、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはアリール−アルキル−であり；
Ｒ４が水素、アリール−アルキル−、シクロアルキル−アルキル−またはヘテロアリール−アルキル−であり、ここで各アリール、シクロアルキルまたはヘテロアリールは所望によりアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、カルボキシ、チオール、シアノ、ＨＳＯ３−、シクロアルキル、アルケニル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルコキシカルボニル、アルキル−Ｓ−、アルキル−ＳＯ−、アルキル−ＳＯ２−、アミノ、一または二置換(アルキル、シクロアルキル、アリールおよび／またはアリール−アルキル−)アミノ；Ｈ２Ｎ−ＳＯ２−、またはアルカノイルから選択される１〜３個の置換基で置換されていてよく；
Ｒ６およびＲ７が独立して水素、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、ジアルキルアミノまたはアルコキシであるか；または
Ｒ６がアリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ８が水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリール−アルキル−またはシクロアルキル−アルキル−である
式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩；またはその光学異性体；または光学異性体混合物に関する。
【００４２】
Ｒ１の好ましい定義
好ましくは、Ｒ１はヘテロシクリル、アリール、アルコキシカルボニル、アルカノイル、またはアルキルであり、ここで各ヘテロシクリルまたはアリールは所望によりアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、カルボキシ、チオール、シアノ、ＨＳＯ３−、シクロアルキル、アルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アルキル−Ｓ−、アルキル−ＳＯ−、アルキル−ＳＯ２−、アミノ、Ｈ２Ｎ−ＳＯ２−、アルカノイル、またはヘテロシクリルから選択される１〜３個の置換基で置換されていてよく；そして、各アルカノイル、アルコキシカルボニル、またはアルキルは所望によりヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、カルボキシ、チオール、シアノ、ＨＳＯ３−、シクロアルキル、アルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アルキル−Ｓ−、アルキル−ＳＯ−、アルキル−ＳＯ２−、アミノ、Ｈ２Ｎ−ＳＯ２−、アルカノイル、またはヘテロシクリルから選択される１〜３個の置換基で置換されていてよい。より好ましくは、Ｒ１はヘテロシクリル、例えばヘテロアリール、アルカノイルまたはアルコキシカルボニルであり、ここで各ヘテロシクリルは所望によりアルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、カルボキシ、チオール、シアノ、ＨＳＯ３−、シクロアルキル、アルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アルキル−Ｓ−、アルキル−ＳＯ−、アルキル−ＳＯ２−、アミノ、Ｈ２Ｎ−ＳＯ２−、アルカノイル、またはヘテロシクリル、より好ましくはアルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、カルボキシ、アルコキシ、アミノ、アルカノイルまたはヘテロシクリルから選択される１〜３個の置換基で置換されていてよい。Ｒ１のヘテロシクリル部分のヘテロシクリル置換基の好ましい例は、Ｏ、ＮまたはＳ、より好ましくはＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５−６員環であり、最も好ましくはそれは１個を超える窒素を環内に有し、例えばピラゾールおよびテトラゾールである。
【００４３】
可変基Ｒ１の好ましい意味は、好ましくは式
【化２】
0005421282.tif 000003
により示されるヘテロアリール、またはピリジル、特に
【化３】
0005421282.tif 000004
(これらは各々非置換であるか、またはＣ１−Ｃ４−アルキル、特にメチルまたはハロ、特にＢｒで置換されている)であるか、またはＣ１−Ｃ４−アルコキシ−カルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−カルボニル、またはヘテロシクリル(hereocyclyl)、例えばピロリジル、ピペリジル、ピペラジニル、ピラゾイル(pyrazoyl)、メチルピラゾイルまたはモルホリニル、特にメチルピラゾイルである。例えばＲ１は
【化４】
0005421282.tif 000005
であり得る。
【００４４】
Ｒ２の好ましい定義
好ましくは、Ｒ２は、ここで定義した直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ６アルキルである。例は、メチル、エチル、イソプロピル、ｎ−プロピル、イソブチル、ｎ−ブチルまたはｓｅｃ−ブチル、より好ましくはエチルまたはイソブチル、最も好ましくはエチルを含む。
【００４５】
Ｒ３の好ましい定義
好ましくはＲ３はアルキル−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−、シクロアルキル−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−、アリール−アルキル−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−、(アルキル)２Ｎ−Ｃ(Ｏ)−、アルカノイル、アリール−アルキル−Ｃ(Ｏ)−、アルキル−Ｓ(Ｏ)２−、アリール−Ｓ(Ｏ)２−、アルキル、アリール−アルキル−、またはヘテロアリールである。
【００４６】
アルキル−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−の好ましい例は、アルキルが直鎖または分枝鎖、好ましくは分枝鎖の、ここで定義したＣ１−Ｃ６アルキル、例えばメチル、エチル、イソプロピル、イソブチルまたはｔｅｒｔ−ブチル、最も好ましくはイソプロピルから選択される、部分を含む。
【００４７】
シクロアルキル−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−の好ましい例は、シクロアルキルがここで定義したＣ３−Ｃ１２シクロアルキル、例えばシクロヘキシルまたはアダマンチルから選択される、部分を含む。
【００４８】
アリール−アルキル−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−の例は、アリールが、定義したＣ６−Ｃ２０アリール、例えばフェニルまたはナフチル、より好ましくはフェニルから選択される部分を含む。アリール−アルキル−の好ましい例は、ベンジル、フェネチル、より好ましくはベンジルを含む。
【００４９】
(アルキル)２Ｎ−Ｃ(Ｏ)−の好ましい例は、アルキルが、直鎖または分枝鎖、好ましくは直鎖の、ここで定義したＣ１−Ｃ６アルキル、例えばメチル、エチル、イソプロピル、イソブチルまたはｔｅｒｔ−ブチル、最も好ましくはメチルまたはエチルから選択される部分を含む。
【００５０】
アルカノイルの好ましい例は、アルキルが、直鎖または分枝鎖、好ましくは分枝鎖の、ここで定義したＣ１−Ｃ６アルキル、例えばメチル、エチル、イソプロピル、イソブチルまたはｔｅｒｔ−ブチル、最も好ましくはｔｅｒｔ−ブチルから選択される、部分を含む。
【００５１】
アリール−アルキル−Ｃ(Ｏ)−の好ましい例は、アリールが、ここで定義したＣ６−Ｃ２０アリール、例えばフェニルまたはナフチル、より好ましくはフェニルから選択される、部分を含む。アリール−アルキル−の好ましい例は、ベンジル、フェネチル、より好ましくはベンジルを含む。
【００５２】
アルキル−Ｓ(Ｏ)２−の好ましい例は、アルキルが、直鎖または分枝鎖、好ましくは分枝鎖の、ここで定義したＣ１−Ｃ６アルキル、例えばメチル、エチル、イソプロピル、イソブチルまたはｔｅｒｔ−ブチル、最も好ましくはメチルから選択される、部分を含む。
【００５３】
アリール−Ｓ(Ｏ)２−の好ましい例は、アリールが、ここで定義したＣ６−Ｃ２０アリール、例えばフェニルまたはナフチル、より好ましくはフェニルから選択される、部分を含む。
【００５４】
アルキルの好ましい例は、アルキルが、直鎖または分枝鎖、好ましくは分枝鎖の、ここで定義したＣ１−Ｃ６アルキル、例えばメチル、エチル、イソプロピル、イソブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルから選択される、部分を含む。
【００５５】
アリール−アルキル−の好ましい例は、アリールが、ここで定義したＣ６−Ｃ２０アリール、例えばフェニルまたはナフチル、より好ましくはフェニルから選択される、部分を含む。アリール−アルキル−の好ましい例は、ベンジル、フェネチル、より好ましくはベンジルを含む。
【００５６】
ヘテロアリールの好ましい例は、ヘテロアリールが置換または非置換ピリジルまたはピリミジル、より好ましくは置換ピリミジルから選択されるものを含む。
最も好ましくは、Ｒ３は、ここで定義したアルキル−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−である。
【００５７】
Ｒ４の好ましい定義
好ましくはＲ４は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−アルキル−、シクロアルキル−アルキル−またはヘテロアリール−アルキル−、より好ましくは水素、アリール−アルキル−、シクロアルキル−アルキル−またはヘテロアリール−アルキル−であり、ここで各アルキルは、所望により置換されていてよいヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、カルボキシ、チオール、シアノ、ＨＳＯ３−、シクロアルキル、アルケニル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルコキシカルボニル、アルキル−Ｓ−、−アルキル−ＳＯ−、アルキル−ＳＯ２−、アミノ、一または二置換(アルキル、シクロアルキル、アリールおよび／またはアリール−アルキル−)アミノ；Ｈ２Ｎ−ＳＯ２−、またはアルカノイルから選択される１〜３個の置換基で置換されていてよく、そして、各アリール、シクロアルキルまたはヘテロアリールは所望によりアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、カルボキシ、チオール、シアノ、ＨＳＯ３−、シクロアルキル、アルケニル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルコキシカルボニル、アルキル−Ｓ−、アルキル−ＳＯ−、アルキル−ＳＯ２−、アミノ、一または二置換(アルキル、シクロアルキル、アリールおよび／またはアリール−アルキル−)アミノ；Ｈ２Ｎ−ＳＯ２−、またはアルカノイルから選択される１〜３個の置換基で置換されていてよい。
【００５８】
より好ましくはＲ４は水素、ベンジル、またはシクロアルキル−ＣＨ２−であり、ここで各ベンジルまたはシクロアルキルは所望によりアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、カルボキシ、チオール、シアノ、ＨＳＯ３−、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミノ、一または二置換(アルキル、シクロアルキル、アリールおよび／またはアリール−アルキル−)アミノ；Ｈ２Ｎ−ＳＯ２−、またはアルカノイルから選択される１〜３個の置換基で置換されていてよい。
最も好ましくは、Ｒ４は水素またはベンジルである。
【００５９】
Ｒ６およびＲ７の好ましい定義
好ましくは、Ｒ６およびＲ７は独立して水素、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、またはアルコキシである。
より好ましくは、Ｒ６およびＲ７は独立して水素、アルキルまたはハロアルキル、例えばトリフルオロメチルである。
【００６０】
一つの態様において、Ｒ６およびＲ７の一方が水素であり、他方が水素以外のここに定義した基である。
他の好ましい態様において、Ｒ６およびＲ７の両方が同一であり、ここに定義した通りであり、最も好ましくはトリフルオロメチルである。
【００６１】
フェニル環上のＲ６およびＲ７の位置は、好ましくは次の通りである：
【化５】
0005421282.tif 000006
【００６２】
本発明の化合物上の全ての不斉炭素原子は、(Ｒ)−、(Ｓ)−または(Ｒ,Ｓ)−配置、好ましくは(Ｒ)−または(Ｓ)−配置で存在し得る。不飽和結合を有する原子上の置換基は、可能であれば、ｃｉｓ−(Ｚ)−またはｔｒａｎｓ−(Ｅ)−形態で存在し得る。それ故、本発明の化合物は、可能な異性体の一つの形態またはそれらの混合物、例えば、実質的に純粋な幾何(ｃｉｓまたはｔｒａｎｓ)異性体、ジアステレオマー、光学異性体(アンチポード)、ラセミ体またはそれらの混合物として存在できる。
【００６３】
好ましい本発明の化合物の異性体は、次の式により表すことができる：
【化６】
0005421282.tif 000007
特に：
【化７】
0005421282.tif 000008
【００６４】
全ての得られた異性体混合物は、成分の物理化学的差異に基づいて、純粋幾何または光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体に、例えば、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶により分離できる。
【００６５】
全ての得られた最終生成物または中間体のラセミ体を、既知の方法で、例えば、光学活性酸または塩基により得たそのジアステレオマー塩の分離により、そして光学活性酸または塩基性化合物を遊離することにより、光学アンチポードに分割できる。特に、ピロリジン部分を、そのようにして本発明の化合物をその光学アンチポードに、例えば、光学活性酸、例えば、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジ−Ｏ,Ｏ'−ｐ−トルオイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸またはカンファー−１０−スルホン酸と形成した塩の分別結晶により分割するのに用い得る。ラセミ生成物もまたキラルクロマトグラフィー、例えば、キラル吸着剤を用いた高速液体クロマトグラフィー(ＨＰＬＣ)により分割できる。
【００６６】
最後に、本発明の化合物を、遊離形で、その塩として、またはそのプロドラッグ誘導体として得る。
【００６７】
塩基性基が本発明の化合物に存在するとき、本化合物は、その酸付加塩に、特に、本構造中のピラゾール部分またはモルホリン部分との酸付加塩に、好ましくはその薬学的に許容される塩に変換できる。これらは、無機酸または有機酸と形成される。適当な無機酸は、塩酸、硫酸、リンまたはハロゲン化水素酸を含み、これらに限定されない。適当な有機酸は、例えば、非置換であるか、またはハロゲンにより置換されたカルボン酸、例えば(Ｃ１−Ｃ４)アルカンカルボン酸、例えば、酢酸、例えば飽和または不飽和ジカルボン酸、例えば、シュウ酸、コハク酸、マレインまたはフマル酸、例えばヒドロキシカルボン酸、例えば酸、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石またはクエン酸、例えばアミノ酸、例えば、アスパラギン酸またはグルタミン酸、有機スルホン酸、例えば(Ｃ１−Ｃ４)アルキルスルホン酸、例えば、メタンスルホン酸；または非置換であるか、例えば、ハロゲンで置換された、アリールスルホン酸を含み、これらに限定されない。好ましいのは塩酸、メタンスルホン酸およびマレイン酸と形成された塩である。
【００６８】
酸性基が本発明の化合物に存在するとき、本化合物は、薬学的に許容される塩基との塩に変換できる。かかる塩は、アルカリ金属塩、例えばナトリウム、リチウムおよびカリウム塩；アルカリ土類金属塩、例えばカルシウムおよびマグネシウム塩；有機塩基とのアンモニウム塩、例えば、トリメチルアミン塩、ジエチルアミン塩、トリス(ヒドロキシメチル)メチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩およびＮ−メチル−Ｄ−グルカミン塩；アミノ酸、例えばアルギニン、リシンとの塩などを含む。塩は、慣用法を使用して、有利にエーテル性またはアルコール性溶媒、例えば低級アルカノールの存在下で形成できる。後者の溶液から、塩をエーテル類、例えば、ジエチルエーテルで沈殿させ得る。得られた塩を、酸での処理により遊離化合物に変換してよい。これらのまたは他の塩をまた得られた化合物の精製にも使用できる。
【００６９】
塩基性基と酸基の両方が同じ分子内に存在するとき、本発明の化合物はまた分子内塩も形成できる。
【００７０】
本発明はまたインビボで本発明の化合物に変換し、本発明の化合物のプロドラッグも提供する。プロドラッグは、対象への本プロドラッグ投与後、インビボで生理学的作用、例えば加水分解、代謝などを介して、本発明の化合物に修飾される、活性または不活性化合物である。プロドラッグの製造および使用に関連する適性および技術は、当業者に既知である。プロドラッグは、２個の非排他的カテゴリー、バイオプレカーサープロドラッグおよび担体プロドラッグに概念的に分けることができる。The Practice of Medicinal Chemistry, Ch. 31-32 (Ed. Wermuth, Academic Press, San Diego, Calif., 2001)参照。一般に、バイオプレカーサープロドラッグは、不活性であるか、または対応する活性医薬化合物と比較して低い活性を有し、１個以上の保護基を含み、代謝または加溶媒分解により活性形態に変換される化合物である。活性医薬形態および全ての遊離される代謝生成物が共用可能な低毒性を有しなければならない。典型的に、活性医薬化合物の形成は、下記タイプの一つである代謝過程または反応を含む：
１. 酸化的反応、例えばアルコール、カルボニル、および酸官能基の酸化、脂肪族炭素のヒドロキシル化、脂環式炭素原子のヒドロキシル化、芳香族性炭素原子の酸化、炭素−炭素二重結合の酸化、窒素含有官能基の酸化、シリコン、リン、砒素、および硫黄の酸化、酸化的Ｎ−脱アルキル化(delakylation)、酸化的Ｏ−およびＳ−脱アルキル化(delakylation)、酸化的脱アミノ化、ならびに他の酸化的反応。
【００７１】
２. 還元的反応、例えばカルボニル基の還元、アルコール性基および炭素−炭素二重結合の還元、窒素含有官能基の還元、および他の還元反応。
【００７２】
３. 酸化状態が変わらない反応、例えばエステル類およびエーテル類の加水分解、炭素−窒素単結合の加水分解的、非芳香族性ヘテロ環の加水分解的開裂、多重結合の水素化および脱水素化、脱水素反応によりもたらされた新規原子結合、加水分解的脱ハロゲン化、水素ハライド分子の除去、および他のかかる反応。
【００７３】
担体プロドラッグは、例えば、作用部位への取り込みおよび／または局在化送達を改善する輸送部分を含む、医薬化合物である。かかる担体プロドラッグについて望ましいのは、薬物部分と輸送部分の間の連結が共有結合であり、該プロドラッグが不活性であるか、薬物化合物より活性が低く、そして全ての遊離される輸送部分が許容可能に非毒性であることである。輸送部分が取り込みを高めることを意図したプロドラッグについて、典型的に、輸送部分の遊離は急速でなければならない。他の場合において、遅延放出を提供する部分、例えば、ある種の重合体または他の部分、例えばシクロデキストリン類を利用することが望ましい。Cheng et al.、ＵＳ２００４００７７５９５、出願番号１０／６５６,８３８参照。かかる担体プロドラッグは、しばしば、経口投与薬物のために有利である。担体プロドラッグは、例えば、次の特性の一つ以上を改善するために使用できる：親油性増加、薬理学的有効期間延長、部位特異性増加、毒性および有害反応減少、および／または薬物製剤改善(例えば、安定性、水溶性、望ましくない感覚刺激性または物理化学的特性の抑制)。例えば、親油性は、ヒドロキシ基の親油性カルボン酸での、またはカルボン酸基のアルコール類、例えば、脂肪族アルコール類でのエステル化により増加できる。Wermuth, The Practice of Medicinal Chemistry, Ch. 31-32, Ed. Werriuth, Academic Press, San Diego, Calif., 2001。
【００７４】
例示的プロドラッグは、例えば、遊離カルボン酸のエステル、およびチオール類、アルコール類またはフェノール類のＳ−アシルおよびＯ−アシル誘導体であり、ここで、アシルはここで定義した意味を有する。好ましいのは、生理学的条件下で加溶媒分解により親カルボン酸に変換可能な薬学的に許容されるエステル誘導体、例えば、当分野で慣用的に使用されている低級アルキルエステル類、シクロアルキルエステル類、低級アルケニルエステル類、ベンジルエステル類、一または二置換低級アルキルエステル類、例えばω−(アミノ、モノ−またはジ−低級アルキルアミノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル)−低級アルキルエステル類、α−(低級アルカノイルオキシ、低級アルコキシカルボニルまたはジ−低級アルキルアミノカルボニル)−低級アルキルエステル類、例えばピバロイルオキシメチルエステルなどである。加えて、アミン類はアリールカルボニルオキシメチル置換誘導体としてマスクされており、これは、エステラーゼによりインビボで開裂されて、遊離薬物およびホルムアルデヒドを遊離する(Bundgaard, J. Med. Chem. 2503(1989))。さらに、酸性ＮＨ基、例えばイミダゾール、イミド、インドールなどを含む薬物は、Ｎ−アシルオキシメチル基でマスクされている(Bundgaard, Design of Prodrugs, Elsevier (1985))。ヒドロキシ基はエステルおよびエーテルとしてマスクされている。ＥＰ０３９,０５１(Sloan and Little)は、Mannich塩基ヒドロキサム酸プロドラッグ、その製造および使用を記載する。
【００７５】
本化合物と、その塩およびプロドラッグの形の密接な関係の観点から、本発明の化合物への全ての言及は、適切であり、好都合である限り、本発明の化合物の全ての対応するプロドラッグへの言及も含むと理解すべきである。
【００７６】
さらに、本発明の化合物は、その塩を含み、その水和物の形でも得ることができ、またはその結晶化に使用する他の溶媒を含み得る。
【００７７】
本発明の化合物は、価値ある薬理学的特性を有する。本発明の化合物は、コレステリルエステル転送タンパク質(ＣＥＴＰ)の阻害剤として有用である。ＣＥＴＰは７４KDの糖ペプチドであり、肝臓により分泌され、血漿中の種々のリポタンパク質の間の脂質輸送を促進するキー・プレイヤーである。ＣＥＴＰの主要な機能は、リポタンパク質のコレステリルエステル類(ＣＥ)とトリグリセリド類の再分配である。Assmann, G et al., “HDL cholesterol and protective factors in atherosclerosis,” Circulation, 109: 1118-1114 (2004)参照。血漿中のほとんどのトリグリセリド類がＶＬＤＬにおいて発生し、そしてほとんどのＣＥにより触媒される反応においてＨＤＬ粒子で形成されるため、ＣＥＴＰの活性は、ＶＬＤＬからＬＤＬおよびＨＤＬへのトリグリセリド類の正味の質量移動およびＨＤＬからＶＬＤＬおよびＬＤＬへの正味のＣＥの質量移動をもたらす。故に、ＣＥＴＰは、ＨＤＬ−Ｃレベルを下げ、ＬＤＬ−コレステリル(ＬＤＬ−Ｃ)レベルを上げ、そしてＨＤＬおよびＬＤＬ粒子径を減少させる可能性があり、そしてＣＥＴＰの阻害は、ＨＤＬ−コレステリル(ＨＤＬ−Ｃ)上昇のための好ましい治療的概念であり、リポタンパク質プロファイルに好ましい影響を与え、そして心血管疾患のリスクを低下させる。従って、ＣＥＴＰ阻害剤としての本発明の化合物は、ＣＥＴＰが仲介するまたはＣＥＴＰの阻害に応答する障害または疾患の進行遅延および／または処置に有用である。本発明の化合物で処置できる障害、状態および疾患は、高脂血症、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、末梢血管疾患、異脂肪血症、高ベータリポタンパク質血症、低アルファリポタンパク質血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症、心血管障害、冠動脈心疾患、冠動脈疾患、冠血管疾患、狭心症、虚血、心臓虚血、血栓症、心梗塞、例えば心筋梗塞、卒中、末梢血管疾患、再灌流傷害、血管形成術再狭窄、高血圧、鬱血性心不全、糖尿病、例えばII型真性糖尿病、糖尿病性血管合併症、肥満、感染または住血吸虫の卵孵化(egg embryonation)、または内毒血症などを含み、これらに限定されない。
【００７８】
さらに、本発明は次のものを提供する：
−  医薬として使用するための、上記の本発明の化合物；
−  ＣＥＴＰが仲介し、またはＣＥＴＰに応答する障害または疾患の進行遅延および／または処置用医薬組成物の製造における、上記の本発明の化合物の使用；
−  高脂血症、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、末梢血管疾患、異脂肪血症、高ベータリポタンパク質血症、低アルファリポタンパク質血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症、心血管障害、冠動脈心疾患、冠動脈疾患、冠血管疾患、狭心症、虚血、心臓虚血、血栓症、心梗塞、例えば心筋梗塞、卒中、末梢血管疾患、再灌流傷害、血管形成術再狭窄、高血圧、鬱血性心不全、糖尿病、例えばII型真性糖尿病、糖尿病性血管合併症、肥満または内毒血症などから選択される障害または疾患の進行遅延および／または処置用医薬組成物の製造における、上記の本発明の化合物の使用。
【００７９】
式(Ｉ)の化合物は、次の章に記載する方法により製造できる。
【００８０】
一般に、式(Ｉ)の化合物は、次の一般法およびスキームに従い製造できる。これらの全てのスキーム中、可変基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、特記しない限り、ここで定義した意味を有する。
【００８１】
１. 一般法Ａ：アルコキシピロリジンＡ１を使用
【化８】
0005421282.tif 000009
【００８２】
１.１. Ｒ４が水素であるとき経路ＡＩ：
【化９】
0005421282.tif 000010
ここで、Ｒ８はここで定義した通り、例えばＨ、Ｍｅ、メトキシメチル、ｔ−ブチルジメチルシリル、テトラヒドロフラニル、Ｂｎ、アリルである。Ｒ９はここで定義した通り、例えばＭｅ、Ｅｔ、ｉ−Ｐｒ、ｔ−Ｂｕ、Ｂｎ、２,２,２−トリクロロエチル、アリル、９−フルオレニルメチルである。
【００８３】
工程ａ)において、カルボン酸を還元するための標準的方法、例えばハイドライド試薬、例えばＢＨ３またはその錯体、例えばピコリンボランおよびボラン−ピリジン、ＬｉＡｌＨ４、９−ＢＢＮ、Alpine borane(登録商標)、ＬｉＢ(ｓ−Ｂｕ)３Ｈ、ＬｉＢ(Ｓｉａ)３Ｈの使用、または酸クロライド、混合無水物またはエステルとしてのカルボン酸の活性化と、続くハイドライド試薬、例えばＮａＢＨ４による還元を介する方法を用いる。
【００８４】
工程ｂ)において、アルコールの脱離基(ＬＧ；例えばメシレート、トシレート、またはブロマイド)への変換の標準的方法を用いる。本方法は、当分野で既知の条件を使用したＭｓＣｌ／塩基またはＴｓＣｌ／塩基またはＳＯＣｌ２またはＮＢＳ／ＰＰｈ３またはＣＢｒ４／ＰＰｈ３またはＴｆ２Ｏの使用を含む。
【００８５】
工程ｃ)において、求核性置換の標準的条件、例えばＣｕＩ(Ｒ５＝アルキル)の存在下のＲ５Ｍｘ(Ｍｘ；例えばＬｉ、ＭｇＣｌ、ＭｇＢｒ、またはＭｇＩ)、またはハイドライド試薬(Ｒ５＝Ｈ)を使用する。
【００８６】
１.２. Ｒ４が水素であるときの経路ＡII：
【化１０】
0005421282.tif 000011
式中、Ｒ８はここで定義した通り、例えばＨ、Ｍｅ、メトキシメチル、ｔ−ブチルジメチルシリル、テトラヒドロフラニル、Ｂｎ、アリルであり。Ｒ９はここで定義した通り、例えばＭｅ、Ｅｔ、ｉ−Ｐｒ、ｔ−Ｂｕ、Ｂｎ、２,２,２−トリクロロエチル、アリル、９−フルオレニルメチルである。Ｒ１０はここで定義した通り、例えばＨ、Ｍｅ、Ｅｔ、ｔ−Ｂｕ、ｉ−Ｂｕ、Ｐｈ、メトキシメチル、Ｂｎ、２,２,２−トリクロロエチル、アリル、トリエチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリルである。
【００８７】
工程ａ)において、カルボキシル基を還元するための標準的方法、例えばハイドライド試薬、例えばＢＨ３またはその錯体、例えばピコリンボランおよびボラン−ピリジン錯体、ＬｉＡｌＨ４、９−ＢＢＮ、Alpine borane(登録商標)、ＬｉＢ(ｓ−Ｂｕ)３Ｈ、ＬｉＢ(Ｓｉａ)３Ｈの使用、または酸クロライド、混合無水物またはエステルとしてのカルボン酸の活性化と続くハイドライド試薬、例えばＮａＢＨ４による還元を介する方法を用いる。
【００８８】
工程ｂ)において、アルコールを酸化するための標準的方法、例えばクロム錯体(例えばＰＤＣ、ＰＣＣまたはＮａ２Ｃｒ２Ｏ７)、Ｐｒ４ＮＲｕＯ４、ラネイニッケル、ＮＣＳ／ＴＥＭＰＯ、超原子価ヨウ素試薬(例えばDess-Martinペルヨージナン、ＰｈＩ(ＯＡｃ)２／ＴＥＭＰＯ)、ＮＣＳ／ＤＭＳ／塩基またはＤＭＳＯベースの試薬(例えばＤＭＳＯ／ＤＣＣ／Ｈ３ＰＯ４、ＤＭＳＯ／塩化オキサリル／塩基またはＤＭＳＯ／ＳＯ３／ピリジン)を使用した方法を用いる。
【００８９】
あるいは、工程ａ)およびｂ)を、酸クロライドへの変換と続く例えばＬｉＡｌ(ＯｔＢｕ)３での還元またはＨ２およびＰｄ−ＢａＳＯ４での水素化分解に、チオールエステルへの変換と続くＥｔ３ＳｉＨ／Ｐｄ−Ｃ還元、アミドへの変換と続くハイドライド試薬、例えばＬｉＡｌＨ４、ＤＩＢＡＬ、ＬｉＡｌ(Ｏ−ｔ−Ｂｕ)３、ジシラミルボランまたはＰｈ２ＳｉＨ２−Ｔｉ(ＯｉＰｒ)４での還元、カルボン酸のＭｅＮＨ２またはＮＨ３中Ｌｉでの処理と続く加水分解、またはカルボン酸エステルのハイドライド試薬、例えばＤＩＢＡＬまたはＬｉＡｌＨ４−Ｅｔ２ＮＨでの還元に置き換えることができる。
【００９０】
工程ｃ)において、アルデヒドの変換のための標準的方法、例えばテッベ試薬またはウィッティヒ試薬またはホーナー・ワズワース・エモンズ試薬の使用と、続く適当な還元剤(例えば当業者に既知の条件を使用したＰｄ／Ｃ、Ｐｄ(ＯＨ)２、ＰｔＯ２、またはラネイニッケル)での二重結合の水素化を用いる。
【００９１】
１.３. Ｒ４が水素であるときの経路ＡIII：
【化１１】
0005421282.tif 000012
式中、Ｒ８はここで定義した通り、例えばＨ、Ｍｅ、ＭＯＭ、ＴＢＳ、テトラヒドロフラニル、Ｂｎ、アリルである。Ｒ９はここで定義した通り、例えばＭｅ、Ｅｔ、ｉ−Ｐｒ、ｔ−Ｂｕ、Ｂｎ、２,２,２−トリクロロエチル、アリルである。Ｙ＝ＯまたはＳである。
【００９２】
工程ａ)において、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアミド(ワインレブアミドと呼ばれる)を、Ｎ,Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンを、カルボン酸の活性化試薬(例えばＤＣＣ、塩化チオニルまたは塩化オキサリル)と共に用いて製造する。
【００９３】
工程ｂ)において、アルキル化のための標準的方法、例えばＲ５Ｍｘ(Ｍｘ；例えばＬｉ、ＭｇＣｌ、ＭｇＢｒ、ＭｇＩ)を用いる。
【００９４】
工程ｃ)において、ケトンの脱酸素化のための標準的方法、例えば：
ｉ)ラネイニッケルの使用と、その後のチオカルボニル基またはチオアセタールの製造
ii)ウォルフ・キッシェナー反応条件
iii)クレメンゼン還元条件
を用いる。
【００９５】
１.４. Ｒ４が水素であるときの経路ＡIV：
【化１２】
0005421282.tif 000013
【００９６】
工程ａ)において、ニトリルオキシドの１,３−双極性シクロのための標準的方法、例えばｉ)ＨＯＮＨ２[オキシム形成]、ii)Chloramine T、アルファ、ベータ−不飽和エステル(上記参照)での同時の、またはニトリル形成を介した段階的な処理(ここで、Ｒ１０は、例えばＭｅ、Ｅｔである)を用いる。
【００９７】
工程ｂ)において、適当な還元剤(例えばＰｄ／Ｃ、Ｐｄ(ＯＨ)２、ＰｔＯ２、ラネイニッケルまたはＭｇ当分野で既知の条件を使用した)を用いたイソキサゾリンの水素化と、続くガンマ−ラクタムを得るための環化のための標準的方法を用いる。
【００９８】
工程ｃ)において、対応するアミンを得るためのアミド基の還元のための標準的方法、例えばハイドライド試薬、例えばＢＨ３またはその錯体、例えばピコリンボランおよびボラン−ピリジン錯体、ＬｉＡｌＨ４、９−ＢＢＮ、Alpine borane(登録商標)、ＬｉＢ(ｓ−Ｂｕ)３Ｈ、ＬｉＢ(Ｓｉａ)３Ｈ、ＮａＢＨ(ＯＡｃ)３、ＮａＢＨ３  ＣＮ、ＮａＢＨ４またはＬｉＢＨ４を使用した方法を用いる。
【００９９】
工程ｄ)において、特許請求の範囲に定義するＲ３の導入のための標準的方法を用いて、望まない反応からアミン部分を保護する。
【０１００】
１.５. 経路ＡＶ：
【化１３】
0005421282.tif 000014
式中、Ｒ８はここで定義した通り、例えばＨ、Ｍｅ、ＭＯＭ、ＴＢＳ、テトラヒドロフラニル、Ｂｎ、アリルである。Ｒ１１はここで定義した通り、例えばＨ、ＭＯＭ、Ｂｎ、ＴＭＳ、ＴＢＳ、アリルである。Ｍｘは、例えばＭｇＢｒ、ＭｇＩ、ＭｇＣｌ、Ｌｉであり、またＣｕ化学種との組み合わせでもある。
【０１０１】
Ｒ３、Ｒ８およびＲ１１の変化は、当分野で既知の、またはここに具体的に記載した標準的官能基操作により行い得る(Ｒ３、Ｒ８またはＲ１１としてＨである以外)。
【０１０２】
工程ｂ)において、アルコールの脱離基(ＬＧ；例えばメシレート、トシレート、またはブロマイド)への変換のための標準的方法を用いる。本方法は、当分野で既知の条件を使用したＭｓＣｌ／塩基またはＴｓＣｌ／塩基またはＳＯＣｌ２またはＮＢＳ／ＰＰｈ３またはＣＢｒ４／ＰＰｈ３またはＴｆ２Ｏの使用を含む。
【０１０３】
工程ｃ)において、ＣＮアニオン化学種(例えばＮａＣＮ、ＫＣＮ)を用いた求核性置換反応についての標準的方法を用いた。
【０１０４】
工程ｇ)において、Ｒ１２Ｘ(Ｒ１２は置換または非置換アリール、または置換または非置換アルキルであり、Ｘ＝ハロゲンまたはＯＭｓ、ＯＴｓ、ＯＴｆである)を用いた環化反応を、触媒Ｐｄ化学種、さらなるリガンドおよび塩基の存在下で行った。この化学の具体例は、Organic Letters, 2007, Vol. 9, pp. 457-460に概説されている。
【０１０５】
１.６. 経路ＡVI：
【化１４】
0005421282.tif 000015
式中、Ｒ８はここで定義した通り、例えばＨ、Ｍｅ、ＭＯＭ、ＴＢＳ、テトラヒドロフラニル、Ｂｎ、アリルである。
【０１０６】
Ｒ３およびＲ８の変換は、当分野で既知の、またはここに具体的に記載した標準的官能基操作により行い得る(Ｒ４、Ｒ８としてＨである以外)。
【０１０７】
工程ａ)において、強塩基、例えばＮａＨ、ＫＯｔＢｕ、ＬＨＭＤＳまたはＬＤＡの存在下、アクロレインを用いたアルドール反応のための標準的方法を用いる。
【０１０８】
工程ｂ)において、第１級アミンの導入のための標準的方法、例えば：
・  ＮＨ３等価体[例えばＮＨ３／ＥｔＯＨ、ＮＨ４Ｃｌ、ＮＨ４ＯＨ]、ハイドライド試薬[例えばＮａＢＨ(ＯＡｃ)３、ＮａＢＨ３  ＣＮまたはＴｉ(ＯｉＰｒ)４とハイドライド試薬、例えばＮａＢＨ４の組み合わせ]
・  ｉ)ＢｎＮＨ２、ハイドライド試薬(上記参照)での同時の、またはイミン形成を介した段階的処理、ii)触媒水素化
・  触媒水素化条件下のＢｎＮＨ２での処理
・  ｉ)ＰＭＢＮＨ２、ハイドライド試薬(上記参照)での同時の、またはイミン形成を介した段階的処理、ii)ＣＡＮまたはＤＤＱ(酸化的脱ベンジル化)またはＴＦＡ
・  ｉ)Ｐｈ２ＣＨＮＨ２(ベンズヒドリルアミン)、ハイドライド試薬(上記参照)での同時のまたはイミン形成を介した段階的処理、ii)ＴＦＡ／Ｅｔ３ＳｉＨまたは触媒水素化による脱保護
・  ｉ)ＲＯＮＨ２[オキシム形成]、ii)ＮａまたはＢＨ３または触媒水素化(例えばＲａ−Ｎｉ、Ｐｄ−Ｃ、Ｐｔ−Ｃ)[オキシムの還元](式中、Ｒは、例えばベンジル、ｐ−メトキシベンジル、またはアリルである)
・  ｉ)ハイドライド試薬[アルコールへの還元]、ii)ＰＰｈ３、ＤＥＡＤ、Ｎ３アニオンを使用した光延条件またはＭｓＣｌおよび塩基でのメシル化、次いでＮ３アニオンまたは、ＮＢＳ／ＰＰｈ３、ＰＢｒ３／ＰＰｈ３、ＣＢｒ４／ＰＰｈ３、次いでＮ３アニオンまたはＰＢｒ３／ＰＰｈ３のような条件での臭素化、次いでＮ３アニオン、iii)ＰＲ３または触媒水素化[アジドの還元](式中、Ｒは、例えばエチルまたはフェニルである)
を使用した方法を用いる。
【０１０９】
工程ｃ)において、ＣＮアニオン化学種(例えばＮａＣＮ、ＫＣＮ)を用いた求核性置換反応のための標準的方法を用いる。
【０１１０】
工程ｅ)において、Ｒ１２Ｘ(Ｒ１２は置換または非置換アリール、または置換または非置換アルキルであり、Ｘ＝ハロゲンまたはＯＭｓ、ＯＴｓ、ＯＴｆである)との環化反応を、触媒Ｐｄ化学種、さらなるリガンドおよび塩基の存在下に行う。この化学の具体例は、Organic Letters, 2007, Vol. 9, pp. 457-460に概説されている。
【０１１１】
１.７. 経路ＡVII：
【化１５】
0005421282.tif 000016
式中、Ｒ８はここで定義した通り、例えばＨ、Ｍｅ、ＭＯＭ、ＴＢＳ、テトラヒドロフラニル、Ｂｎ、アリルである。Ｍｘは、例えばＭｇＢｒ、ＭｇＩ、ＭｇＣｌ、Ｌｉであり、またＺｎＣｌ２またはＣｕ化学種との組み合わせでもある。
【０１１２】
Ｒ３およびＲ８の変換は、当分野で既知の、またはここに具体的に記載した標準的官能基操作により行い得る(Ｒ３、Ｒ８としてＨ以外)。
【０１１３】
工程ａ)において、アミノアルコールの導入のための標準的方法、例えば：
・  ｉ)ＲＮＨ２[イミン形成：例えばＲ＝Ｂｏｃ、アルキルスルフィニル、アルコキシ]、ii)アリルＭｘ(上記参照)、iii)酸性加水分解(例えばＨＣｌ水溶液)、iv)Ｒ３源での保護、ｖ)オゾン酸化と続く還元(例えばＰＰｈ３またはＤＭＳ)、vi)ビニルＭｘ(Ｍｘは、例えばＭｇＢｒ、ＭｇＩ、ＭｇＣｌ、Ｌｉであり、またＺｎまたはＣｕ化学種との組み合わせでもある)
・  ｉ)ＲＮＨ２[イミン形成：例えばＲ＝Ｂｏｃ、アルキルスルフィニル、アルコキシ]、ii)３−ブテニルＭｘ(上記参照)iii)アリル酸化(例えばＳｅＯ２)
を使用した方法を用いて、行う。
【０１１４】
工程ｃ)において、Ｒ１２Ｘ(Ｒ１２は置換または非置換アリール、または置換または非置換アルキルであり、Ｘ＝ハロゲンまたはＯＭｓ、ＯＴｓ、ＯＴｆである)での環化反応を、触媒Ｐｄ化学種、さらなるリガンドおよび塩基の存在下で行う。この化学の具体例は、Organic Letters, 2007, Vol. 9, pp. 457-460に概説されている
【０１１５】
１.８. 経路ＡVIII：
【化１６】
0005421282.tif 000017
式中、Ｒ８はここで定義した通り、例えばＨ、Ｍｅ、ＭＯＭ、ＴＢＳ、テトラヒドロフラニル、Ｂｎ、アリルである。Ｒ１３は電子求引基(例えばＣＨＯ、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＯＥｔ、ＣＯＯＢｎ、ＣＮ)である。
【０１１６】
Ｒ３およびＲ８の変換は、当分野で既知の、またはここに具体的に記載した標準的官能基操作により行い得る(Ｒ３、Ｒ８としてＨ以外)。
【０１１７】
工程ａ)において、アミノアルコールの導入のための標準的方法、例えば：
・  ｉ)ルイス酸(aicd)存在下のＲＲ’ＮＨ[イミン形成：例えばＲ＝Ｈ、Ｂｎ、Ｂｏｃ、アルキルスルフィニル、アルコキシ、シロキシ；Ｒ’＝Ｈ、Ｂｎ、Ｂｏｃ、アルキルスルフィニル、アルコキシ、シロキシ]、ii)対応するアルデヒドを得るためのＲ１３の還元(Ｒ１３＝ＣＨＯ以外)、iii)ビニルＭｘ(Ｍｘは、例えばＭｇＢｒ、ＭｇＩ、ＭｇＣｌ、Ｌｉであり、またＺｎまたはＣｕ化学種との組み合わせでもある)
を使用した方法を用いる。
【０１１８】
工程ｃ)において、Ｒ１２Ｘ(Ｒ１２は置換または非置換アリール、または置換または非置換アルキルであり、Ｘ＝ハロゲンまたはＯＭｓ、ＯＴｓ、ＯＴｆである)での環化反応を、触媒Ｐｄ化学種、さらなるリガンドおよび塩基の存在下で行う。この化学の具体例は、Organic Letters, 2007, Vol. 9, pp. 457-460に概説されている。
【０１１９】
１.９. 経路ＡIX：
【化１７】
0005421282.tif 000018
式中、Ｒ８はここで定義した通り、例えばＨ、Ｍｅ、ＭＯＭ、ＴＢＳ、テトラヒドロフラニル、Ｂｎ、アリルである。Ｒ１４は電子求引基(例えばＣＯＯＭｅ、ＣＯＯＥｔ、ＣＯＯＢｎ、ＣＮ)である。
【０１２０】
Ｒ３、Ｒ８の変換は、当分野で既知の、またはここに具体的に記載した標準的官能基操作により行い得る(Ｒ３、Ｒ８としてＨ以外)。
【０１２１】
工程ａ)において、アザ−ミカエル反応についての標準的方法、例えば：
・  Ｒ１４がＣＨＯであるときMacMillanの方法(参照：Journal of the American Chemical Society, 2006, Vol. 128, No. 29, pp. 9328-9329)
・  Ｒ１４が、例えばジアルキルまたはジアリールアミドまたはアルキルエステルであるときBadiaの方法(参照：The Journal of Organic Chemistry, 2004, Vol. 69, No. 7, 2588-2590、およびその中の引用文献)と、続く対応するアルデヒドを製造するための還元
を使用する方法を用いる。
【０１２２】
工程ｃ)において、ビニルＭｘ(Ｍｘは、例えばＭｇＢｒ、ＭｇＩ、ＭｇＣｌ、Ｌｉであり、またＺｎまたはＣｕ化学種との組み合わせでもある)を付加するための標準的方法を用いる。
【０１２３】
工程ｄ)において、Ｒ１２Ｘ(Ｒ１２は置換または非置換アリール、または置換または非置換アルキルであり、Ｘ＝ハロゲンまたはＯＭｓ、ＯＴｓ、ＯＴｆである)での環化反応を、触媒Ｐｄ化学種、さらなるリガンドおよび塩基の存在下で行う。この化学の具体例は、Organic Letters, 2007, Vol. 9, pp. 457-460に概説されている。
【０１２４】
１.１０. 経路ＡＸ：
式(Ａ１)の化合物は、ＷＯ２００６００２００４Ａ１に記載された合成経路にそのまま従って、またはそれに準じて製造できる。
【０１２５】
１.１１. 経路ＡXI：
式(Ａ１)の化合物は、Synlett, 2001, No. 10, 1602-1604に記載された合成経路にそのまま従って、またはそれに準じて製造できる。
【０１２６】
１.１２. 経路ＡXII：
式(Ａ１)の化合物は、The Journal of Organic Chemistry, 1194, Vol. 59, No. 8, 1958-1960に記載された合成経路にそのまま従って、またはそれに準じて製造できる。
【０１２７】
１.１３. 経路ＡXIII：
式(Ａ１)の化合物は、Journal of Medicinal Chemistry, 2006, Vol. 49, No. 15, pp. 4745-4761に記載された合成経路にそのまま従って、またはそれに準じて製造できる。
【０１２８】
上記の経路ＡＩからＡXIIIのいずれかに従って、アルコキシピロリジンＡ１を、下記に示す経路ＡXIV、ＡXVまたはＡXVIの一つを使用して、式(Ｉ)の化合物に変換できる。
【０１２９】
１.１４. 経路ＡXIV：
【化１８】
0005421282.tif 000019
【０１３０】
工程ａ)において、Ｒ８の除去を、当分野で既知の、またはここに具体的に記載した標準的官能基操作により行い得る。
【０１３１】
工程ｂ)において、アルコールの酸化のための標準的方法、例えばクロム錯体(例えばＰＤＣ、ＰＣＣまたはＮａ２Ｃｒ２Ｏ７)、Ｐｒ４ＮＲｕＯ４、ラネイニッケル、ＮＣＳ／ＴＥＭＰＯ、超原子価ヨウ素試薬(例えばDess-Martinペルヨージナン、ＰｈＩ(ＯＡｃ)２／ＴＥＭＰＯ)、ＮＣＳ／ＤＭＳ／塩基またはＤＭＳＯベースの試薬(例えばＤＭＳＯ／ＤＣＣ／Ｈ３ＰＯ４、ＤＭＳＯ／塩化オキサリル／塩基またはＤＭＳＯ／ＳＯ３／ピリジン)を使用した方法を用いる。
【０１３２】
工程ｃ)において、ＡｒＣＨ２ＮＨ２、ハイドライド試薬[例えば、ＮａＢＨ(ＯＡｃ)３、ＮａＢＨ３  ＣＮ、ＮａＢＨ３  ＣＮ、ＮａＢＨ４、ＬｉＢＨ４、ＢＨ３、ピコリンボラン、ボラン−ピリジン錯体]；またはＴｉ(ＯｉＰｒ)４；次いでハイドライド試薬、例えばＮａＢＨ(ＯＡｃ)３、ＮａＢＨ３  ＣＮ、ＮａＢＨ４、ＬｉＢＨ４、ボラン、ピコリンボラン、ボラン−ピリジン錯体、ＬｉＡｌＨ４、９−ＢＢＮ、Alpine borane(登録商標)、ＬｉＢ(ｓ−Ｂｕ)３Ｈ、ＬｉＢ(Ｓｉａ)３Ｈ；または酸により触媒されたまたは触媒されないイミン形成、続いてハイドライド試薬(上記参照)による還元のような、還元的アミノ化のための標準的方法を用いる。
【０１３３】
工程ｄ)において、基Ｒ１を、アミンの通常の官能基操作、例えばアルキル化、カルバメート形成、ウレア形成、ＳＲＮ１置換、アリールアミノ化および還元的アミノ化により導入する。
【０１３４】
基Ｒ３を、当分野で記載のまたはここに記載した標準窒素保護基化学により適当な段階で修飾して、特許請求の範囲に明示した望む意味にしてよい。
【０１３５】
１.１５. 経路ＡXV：
【化１９】
0005421282.tif 000020
【０１３６】
工程ａ)において、Ｒ８の除去を当分野で既知の、またはここに具体的に記載した標準的官能基操作により行い得る。
【０１３７】
工程ｂ)において、アルコールを酸化するための標準的方法、例えばクロム錯体(例えばＰＤＣ、ＰＣＣまたはＮａ２Ｃｒ２Ｏ７)、Ｐｒ４ＮＲｕＯ４、ラネイニッケル、ＮＣＳ／ＴＥＭＰＯ、超原子価ヨウ素試薬(例えばDess-Martinペルヨージナン、ＰｈＩ(ＯＡｃ)２／ＴＥＭＰＯ)、ＮＣＳ／ＤＭＳ／塩基またはＤＭＳＯベースの試薬(例えばＤＭＳＯ／ＤＣＣ／Ｈ３ＰＯ４、ＤＭＳＯ／塩化オキサリル／塩基またはＤＭＳＯ／ＳＯ３／ピリジン)を使用した方法を用いる。
【０１３８】
工程ｃ)において、第１級アミンを導入するための標準的方法、例えば：
・  ＮＨ３等価体[例えばＮＨ３／ＥｔＯＨ、ＮＨ４Ｃｌ、ＮＨ４ＯＨ]、ハイドライド試薬[例えばＮａＢＨ(ＯＡｃ)３、ＮａＢＨ３  ＣＮまたはＴｉ(ＯｉＰｒ)４とハイドライド試薬、例えばＮａＢＨ４の組み合わせ]
・  ｉ)ＢｎＮＨ２、ハイドライド試薬(上記参照)での同時の、またはイミン形成を介した段階的処理、ii)触媒水素化
・  触媒水素化条件下ＢｎＮＨ２での処理
・  ｉ)ＰＭＢＮＨ２、ハイドライド試薬(上記参照)での同時の、またはイミン形成を介した段階的処理、ii)ＣＡＮまたはＤＤＱ(酸化的脱ベンジル化)またはＴＦＡ
・  ｉ)Ｐｈ２ＣＨＮＨ２(ベンズヒドリルアミン)、ハイドライド試薬(上記参照)での同時の、またはイミン形成を介した段階的処理、ii)ＴＦＡ／Ｅｔ３ＳｉＨまたは触媒水素化での脱保護
・  ｉ)ＲＯＮＨ２[オキシム形成]、ii)ＮａまたはＢＨ３または触媒水素化(例えばＲａ−Ｎｉ、Ｐｄ−Ｃ、Ｐｔ−Ｃ)[オキシムの還元](式中、Ｒは、例えばベンジル、ｐ−メトキシベンジル、またはアリルである)
・  ｉ)ハイドライド試薬[アルコールへの還元]、ii)ＰＰｈ３、ＤＥＡＤ、Ｎ３アニオンを使用した光延条件またはＭｓＣｌおよび塩基でのメシル化、次いでＮ３アニオンまたはＮＢＳ／ＰＰｈ３、ＰＢｒ３／ＰＰｈ３、ＣＢｒ４／ＰＰｈ３、次いでＮ３アニオンまたはＰＢｒ３／ＰＰｈ３のような条件下での臭素化、次いでＮ３アニオン、iii)ＰＲ３または触媒水素化[アジドの還元](式中、Ｒは、例えばエチルまたはフェニルである)。
【０１３９】
工程ｄ)およびｅ)において、基Ｒ１または置換ベンジル環を、各々、工程ｄ)についてアミンにおける通常の官能基操作、例えばアルキル化、カルバメート形成、ウレア形成、ＳＲＮ１置換、アリールアミノ化および還元的アミノ化および好ましくは工程ｅ)についてアルキル化および還元的アミノ化により導入する。
【０１４０】
基Ｒ３を、当分野で記載のまたはここに記載した標準窒素保護基化学により適当な段階で修飾して、特許請求の範囲に明示した望む意味にしてよい。
【０１４１】
１.１６. 経路ＡXVI：
【化２０】
0005421282.tif 000021
【０１４２】
工程ａ)において、Ｒ８の除去を当分野で既知の、またはここに具体的に記載した標準的官能基操作により行い得る。
【０１４３】
工程ｂ)において、第１級アミンを導入するための標準的方法、例えば：ｉ)ＰＰｈ３、ＤＥＡＤ、Ｎ３アニオンを使用した光延条件、またはＭｓＣｌおよび塩基でのメシル化、次いでＮ３アニオンまたはＮＢＳ／ＰＰｈ３、ＰＢｒ３／ＰＰｈ３、ＣＢｒ４／ＰＰｈ３、次いでＮ３アニオンまたはＰＢｒ３／ＰＰｈ３のような条件での臭素化、次いでＮ３アニオン、ii)ＰＲ３または触媒水素化[アジドの還元]。
【０１４４】
工程ｃ)およびｄ)において、基Ｒ１または置換ベンジル環を、各々、アミンにおける通常の官能基操作、例えば工程ｃ)についてアルキル化、カルバメート形成、ウレア形成、ＳＲＮ１置換、アリールアミノ化および還元的アミノ化および好ましくは工程ｄ)についてアルキル化および還元的アミノ化により導入する。
【０１４５】
２. 一般法Ｂ：ニトロピロリジンＢ１の使用
【化２１】
0005421282.tif 000022
式(Ｂ１)の化合物は、Synlett, 2007, No. 15, pp.2355-2358に記載された合成経路にそのまま従って、またはそれに準じて製造できる。
【０１４６】
上記の経路を使用して、ニトロピロリジンＢ１を、例えば、下記の経路ＢＩを使用して、式(Ｉ)の化合物に変換できる。
【０１４７】
２.１. 経路ＢＩ：
【化２２】
0005421282.tif 000023
【０１４８】
工程ａ)において、ネフ反応についての標準的方法、例えば酸化剤(例えばＫＭＮＯ４、オキソン)およびＨ２Ｏまたは塩基、続いてプロトン性酸(例えばＨＣｌ、Ｈ２ＳＯ４、ＡｃＯＨ)およびＨ２Ｏを使用する方法を用いる。
【０１４９】
工程ｂ)において、方法Ａに上記した通りの第１級アミンの導入のための標準的方法を用いる。
【０１５０】
工程ｃ)において、対応する第１級アミンを得るためにニトロ基を還元するための標準的方法、例えばＺｎ／ＨＣｌ、ＳｍＩ２、ＮｉＣｌ２／ＮａＢＨ４、Ｅｔ３ＳｉＨ／ＲｈＣｌ(ＰＰｈ３)３またはＰｄ／Ｃを使用した方法を用いる。
【０１５１】
工程ｄ)において、このピロリジンをまた、アルキル化法および方法Ａの上記した通りの窒素保護基により、さらに反応させて式(Ｉ)の化合物を形成させ得る。
【０１５２】
３. 一般法Ｃ：インオエート化学を使用
式(Ｉ)の化合物は、Synlett, 2004, No. 1, pp. 119-121, The Journal of Organic Chemistry, 2005, Vol. 70, No. 5, pp. 1791-1795またはThe Journal of Organic Chemistry, 1992, Vol. 57, No. 5, pp. 1323-1324に記載された合成経路にそのまま従って、またはそれに準じて製造できる。
【０１５３】
４. 一般法Ｄ：Ｎ−アシルイミニウムイオン化学を使用
式(Ｉ)の化合物は、Chemistry Letters, 1991, Vol. 20, No. 1, pp. 81-84に記載された合成経路にそのまま従って、またはそれに準じて製造できる。
【０１５４】
５. 一般法Ｅ：置換ピロールからの製造
式(Ｉ)の化合物は、置換ピロールから同様に製造し、得られたピロリジンを、例えば上記経路ＡXIV、ＡXV、ＡXVIまたはＢＩに概説した方法により変換できる。ピロールからの置換ピロリジンの説明的例は、Journal of Organic Chemistry, 2002, Vol. 67, No. 10, pp. 3479-3486に概説されている。
【０１５５】
６. 一般法Ｆ：１,３−双極性シクロ付加化学を使用
式(Ｉ)の化合物は、アゾメチンイリド類およびエナミンから同様に製造できる。この化学の具体例は、Tetrahedron, 1999, Vol. 55, No. 31, pp. 9535-9558に概説されている。
【０１５６】
７. 一般法Ｇ：α,γ−ジアミノ酸化学の使用
式(Ｉ)の化合物は、ニトロオレフィンおよびα−アミノエステル(またはα−アミノアミド)から、続いて類似の水素化分解し、得られたピロリジンを、例えば上記経路ＡXIV、ＡXV、ＡXVIまたはＢＩに概説された方法により変換することにより製造できる。この化学の具体例は、Chemical Communications, 2001, No. 2, pp. 207-208に概説されている。
【０１５７】
得られたラセミ体およびジアステレオマー混合物を、成分の物理化学的差異に基づく既知方法により、例えば分別結晶またはキラルクロマトグラフィーにより、またはキラル固定相を使用したＨＰＬＣ分離により、純粋異性体またはラセミ体に分離できる。得られたラセミ体を、さらに既知の方法により、例えば光学活性溶媒からの再結晶、適当な微生物の助けを借りたキラル吸着剤上のクロマトグラフィー、特異的な固定化した酵素での開裂、包摂化合物の形成を介して、例えば１個の鏡像体しか錯体形成しないキラルクラウンエーテルを使用して、または例えば塩基性最終物質ラセミ体と光学活性酸、例えばカルボン酸、例えば酒石またはリンゴ酸、またはスルホン酸、例えばカンファースルホン酸との反応によるジアステレオマー塩への変換、およびこの方法で得られたジアステレオマー混合物の、例えば望む鏡像体が適当な試薬の作用により遊離できるその異なる溶解度に基づいたジアステレオマーへの分解により、光学アンチポードに分割できる。より活性な鏡像体を有利に単離する。
【０１５８】
本発明は、１個以上の原子が、同じ原子数を有するが、原子質量または質量数が通常天然に見られる原子質量または質量数と異なる原子で置き換えられた、全ての薬学的に許容される同位体標識された式(Ｉ)の化合物を含む。
【０１５９】
本発明の化合物に包含させるのに適当な同位体の例は、水素の同位体、例えば２Ｈおよび３Ｈ、炭素の同位体、例えば１１Ｃ、１３Ｃおよび１４Ｃ、塩素の同位体、例えば３６Ｃｌ、フッ素の同位体、例えば１８Ｆ、ヨウ素の同位体、例えば１２３Ｉおよび１２５Ｉ、窒素の同位体、例えば１３Ｎおよび１５Ｎ、酸素の同位体、例えば１５Ｏ、１７Ｏおよび１８Ｏ、リンの同位体、例えば３２Ｐ、および硫黄の同位体、例えば３５Ｓを含む。
【０１６０】
重い同位体、例えば重水素、すなわち２Ｈでの置換は、より大きな代謝安定性に起因するある種の治療的利点、例えば、インビボ半減期延長または必要投与量減少をもたらす可能性があり、故に、ある状況においては好ましいことがある。
【０１６１】
同位体標識された式(Ｉ)の化合物は、一般に当業者に既知の慣用の技術により、または添付の実施例および製造章に記載した方法に準じて、適当な同位体標識された試薬を先に用いた非標識試薬に代えて使用することにより、製造できる。
【０１６２】
ここに記載の方法で本発明の化合物に変換させる出発化合物および中間体において、存在する官能基、例えばアミノ、チオール、カルボキシルおよびヒドロキシ基を、所望により、製造有機化学において一般的な慣用の保護基で保護してよい。保護されたアミノ、チオール、カルボキシルおよびヒドロキシ基は、分子フレームワークが破壊されることなく、または他の望まない反応が起きることなく、穏やかな条件下で遊離アミノチオール、カルボキシルおよびヒドロキシ基に変換できる基である。
【０１６３】
保護基を導入する目的は、官能基を、所望の化学変換を行うために使用する条件下で、反応成分との望まない反応から保護基を保護することである。特定の反応についての保護基の必要性および選択は当業者に既知であり、保護すべき官能基の性質(ヒドロキシ基、アミノ基など)、その置換基が一部分である分子の構造および安定性および反応条件による。
【０１６４】
これらの条件に合う既知保護基およびその導入および除去は、例えば、McOmie, “Protective Groups in Organic Chemistry”, Plenum Press, London, NY (1973); and Greene and Wuts, “Protective Groups in Organic Synthesis”, John Wiley and Sons, Inc., NY (1999)に記載されている。
【０１６５】
上記反応は、標準的方法に従い、希釈剤、好ましくは、例えば試薬および溶媒に対して不活性であるもの、触媒、縮合剤または該他の試薬各々の存在下または非存在下および／または不活性雰囲気下、低温、室温または高温で、好ましくは使用する溶媒沸点でまたはその付近の温度で、および大気圧または超大気圧で行う。好ましい溶媒、触媒および反応条件は、添付の実施例に明示する。
【０１６６】
本発明は、さらに、任意の段階で得られる中間体生成物を出発物質として使用して残りの工程を行うか、または出発物質を本反応条件下にインサイチュで形成させるか、または反応成分をその塩または光学的に純粋なアンチポードの形で使用し、本方法の任意の変法を含む。
【０１６７】
本発明の化合物および中間体もまた互いにそれ自体一般に既知の方法により変換できる。
【０１６８】
他の局面において、本発明は、本発明の化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。医薬組成物は、特定の投与経路、例えば経口投与、非経腸投与、および直腸投与などのために製剤できる。加えて、本発明の医薬組成物は、カプセル剤、錠剤、丸薬、顆粒剤、散剤または坐薬を含む固体形態に、または溶液、懸濁液またはエマルジョンを含む液体形態に製造できる。医薬組成物を、慣用の薬学的操作、例えば滅菌に付してよくおよび／または慣用の不活性希釈剤、平滑剤、または緩衝化剤、ならびにアジュバント、例えば防腐剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤および緩衝剤などを含んでよい。
【０１６９】
好ましくは、医薬組成物は、活性成分を
ａ)希釈剤、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび／またはグリシン；
ｂ)平滑剤、例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸、そのマグネシウムまたはカルシウム塩および／またはポリエチレングリコール；錠剤についてはまた
ｃ)結合剤、例えば、ケイ酸アルミニウム・マグネシウム、デンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよび／またはポリビニルピロリドン；望むならば
ｄ)崩壊剤、例えば、デンプン類、寒天、アルギン酸またはそのナトリウム塩、または起沸性混合物；および／または
ｅ)吸収剤、着色剤、香味剤および甘味剤
と共に含む、錠剤およびゼラチンカプセル剤である。
【０１７０】
錠剤は、当分野で既知の方法に従い、フィルムコーティングされていても、腸溶性コーティングされていてもよい。
【０１７１】
経口投与用の適当な組成物は、有効量の本発明の化合物を含む錠剤、ロゼンジ剤、水性または油性懸濁液、分散性粉末または顆粒剤、エマルジョン剤、硬または軟カプセル剤、またはシロップ剤またはエリキシル剤である。経口使用を意図する組成物は、医薬組成物の製造について当分野で既知の任意の方法に従い製造し、かかる組成物は、薬学的に洗練され、かつ味が良い製剤を提供するために、甘味剤、香味剤、着色剤および防腐剤から成る群から選択される１個以上の薬剤を含む。錠剤は、活性成分を、錠剤の製造に適する非毒性の薬学的に許容される賦形剤と混合して含む。これらの賦形剤は、例えば、不活性希釈剤、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム；造粒および崩壊剤、例えば、コーンデンプン、またはアルギン酸；結合剤、例えば、デンプン、ゼラチンまたはアカシア；および平滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクである。錠剤はコーティングされていないか、または、胃腸管での分解および吸収を遅延させ、それにより長期間にわたる持続した作用を提供するために木々技術によりコーティングされている。例えば、時間遅延物質(time delay material)、例えばモノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルを使用できる。経口使用のための製剤は、活性成分が不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合された硬ゼラチンカプセルとして、または活性成分が水または油性媒体、例えば、ピーナッツ油、液体パラフィンまたはオリーブ油と混合された軟ゼラチンカプセルとして提供できる。
【０１７２】
注射可能組成物は、好ましくは水性等張溶液または懸濁液であり、そして坐薬は脂肪エマルジョンまたは懸濁液から有利に製造する。該組成物は滅菌してよくおよび／またはアジュバント、例えば防腐剤、安定化剤、湿潤剤または乳化剤、溶解促進剤、浸透圧調整用塩および／または緩衝剤を含んでよい。加えて、それらはまた他の治療的に価値ある物質を含んでよい。該組成物は、慣用の混合、造粒またはコーティング法の各々で製造し、約０.１−７５％、好ましくは約１−５０％の活性成分を含む。
【０１７３】
経皮適用に適当な組成物は、有効量の本発明の化合物と担体を含む。有益な担体は、宿主の皮膚の通過を助ける吸収性の薬理学的に許容される溶媒である。例えば、経皮デバイスは、裏打ち部材、化合物を所望により担体と共に含む貯蔵部、所望により本化合物を宿主皮膚へ長時間にわたる制御されたそして予定された速度で送達するための速度制御バリア、および該デバイスを皮膚に固定するための手段を含む、バンデージの形である。
【０１７４】
例えば、皮膚および眼への局所適用適当な組成物のための適当な組成物は、水溶液、懸濁液、軟膏、クリーム、ゲルまたは、例えば、エアロゾルにより送達するための噴霧可能製剤などを含む。かかる局所送達系は、例えば、皮膚癌の処置のための、例えば、日焼け止めクリーム、ローション、スプレーにおける予防的使用などのための、皮膚適用に特に適切である。故に、それらは当分野で既知の、化粧用を含む局所製剤における使用に特に適する。かかる製剤は、可溶化剤、安定化剤、張性増加剤、緩衝剤および防腐剤を含んでよい。
【０１７５】
本発明は、さらに、水が数種の化合物の分解を促進し得るため、活性成分として本発明の化合物を含む無水医薬組成物および投与形態を提供する。例えば、水の付加(例えば、５％)は、例えば貯蔵寿命または長期間にわたる製剤の安定性を決定するための、長時間貯蔵を模倣する手段として広く許容されている。例えば、Jens T. Carstensen, Drug Stability: Principles & Practice, 2d. Ed., Marcel Dekker, NY, N.Y., 1995, pp. 379-80を参照のこと。事実、水および加熱が数種の化合物の分解を加速する。故に、製剤に対する水の影響は、水分および／または湿度が、製剤の製造、取り扱い、包装、貯蔵輸送および使用中に一般的に遭遇するため、特に重大である。
【０１７６】
本発明無の水医薬組成物および投与形態は、無水または低水分含量の成分および低水分または低湿度条件を使用して製造できる。ラクトースおよび少なくとも１種の第１級または第２級アミンを含む活性成分を含む医薬組成物および投与形態は、製造、包装、および／または貯蔵中に水分および／または湿気と実質的に接触することが予測されるならば、好ましくは無水である。
【０１７７】
無水医薬組成物は、その無水性質が維持されるように製造および貯蔵すべきである。従って、無水組成物は、好ましくはそれらを適切な製剤キットに包含できるように水への暴露を阻止することが既知の物質を使用して包装する。適当な包装の例は、密閉されたホイル、プラスチック、単位投与量容器(例えば、バイアル)、ブリスター・パック、およびストリップ・パックを含み、これらに限定されない。
【０１７８】
本発明は、さらに、活性成分としての本発明の化合物が分解する速度を低下させる１種以上の薬剤を含む、医薬組成物および投与形態を提供する。ここで“安定化剤”と呼ぶかかる薬剤は、抗酸化剤、例えばアスコルビン酸、ｐＨ緩衝剤、または塩緩衝剤などを含み、これらに限定されない。
【０１７９】
本発明は、同様に式(Ｉ)、(ＩＡ)または(ＩＢ)の化合物の各々、またはその薬学的に許容される塩と、さらなる活性成分の組み合わせに関する。
【０１８０】
本組み合わせは、例えば、次のものから成る群から選択される次の活性成分と製造し得る：
(ｉ)  ＨＭＧ−Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤またはその薬学的に許容される塩、
(ii)  アンギオテンシンII受容体アンタゴニストまたはその薬学的に許容される塩、
(iii)  アンギオテンシン変換酵素(ＡＣＥ)阻害剤またはその薬学的に許容される塩、
(iv)  カルシウムチャネルブロッカーまたはその薬学的に許容される塩、
(ｖ)  アルドステロンシンターゼ阻害剤またはその薬学的に許容される塩、
(vi)  アルドステロンアンタゴニストまたはその薬学的に許容される塩、
(vii)  デュアルアンギオテンシン変換酵素／中性エンドペプチダーゼ(ＡＣＥ／ＮＥＰ)阻害剤またはその薬学的に許容される塩、
(viii)  エンドセリンアンタゴニストまたはその薬学的に許容される塩、
(ix)  レニン阻害剤またはその薬学的に許容される塩、
(ｘ)  利尿剤またはその薬学的に許容される塩、および
(xi)  ＡｐｏＡ−Ｉ模倣剤。
【０１８１】
アンギオテンシンII受容体アンタゴニストまたはその薬学的に許容される塩は、アンギオテンシンII受容体のＡＴ１受容体サブタイプに結合するが、該受容体の活性化をもたらさない活性成分であると理解すべきである。ＡＴ１受容体阻害の結果、これらのアンタゴニストは、例えば、降圧剤としてまたは鬱血性心不全の処置のために使用できる。
【０１８２】
ＡＴ１受容体アンタゴニスト類は、種々の構造特性を有する化合物を含み、本質的に好ましいのは非ペプチド性のものである。例えば、バルサルタン、ロサルタン、カンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、サプリサルタン、タソサルタン、テルミサルタン、次の式
【化２３】
0005421282.tif 000024
を有するＥ−１４７７と名付けられた化合物、次の式
【化２４】
0005421282.tif 000025
を有するＳＣ−５２４５８と名付けられた化合物、および次の式
【化２５】
0005421282.tif 000026
を有するＺＤ−８７３１と名付けられた化合物から成る群から選択される化合物、または、いずれの場合も、その薬学的に許容される塩を特記し得る。
【０１８３】
好ましいＡＴ１受容体アンタゴニストは、市販されているこのような薬物であり、最も好ましいのはバルサルタンまたはその薬学的に許容される塩である。
【０１８４】
ＨＭＧ−Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤(別名β−ヒドロキシ−β−メチルグルタリル−コエンザイムＡレダクターゼ阻害剤)は、血中のコレステロールを含む脂質濃度を低下させるのに使用し得る活性剤と理解され得る。
【０１８５】
ＨＭＧ−Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤類は、種々の構造特性の化合物を含む。例えば、アトルバスタチン、セリバスタチン、コンパクチン、ダルバスタチン(dalvastatin)、ジヒドロコンパクチン、フルインドスタチン(fluindostatin)、フルバスタチン、ロバスタチン、ピタバスタチン、メバスタチン、プラバスタチン、リバスタチン(rivastatin)、シンバスタチン、およびベロスタチン(velostatin)、または、いずれの場合も、その薬学的に許容される塩から成る群から選択される化合物を特記し得る。
【０１８６】
好ましいＨＭＧ−Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤は、市販されているこのような薬物であり、最も好ましいのはフルバスタチンおよびピタバスタチンまたは、いずれの場合も、その薬学的に許容される塩である。
【０１８７】
いわゆるＡＣＥ−阻害剤(別名アンギオテンシン変換酵素阻害剤)によるアンギオテンシンＩからアンギオテンシンIIへの分解の阻止は、血圧の制御が成功している、故にまた鬱血性心不全の処置のための治療法を利用可能にしている別法である。
【０１８８】
ＡＣＥ阻害剤類は、種々の構造特性の化合物を含む。例えば、アラセプリル、ベナゼプリル、ベナゼプリラート、カプトプリル、セロナプリル、シラザプリル、デラプリル、エナラプリル、エナプリラート(enaprilat)、フォシノプリル、イミダプリル、リシノプリル、モベルトプリル、ペリンドプリル、キナプリル、ラミプリル、スピラプリル、テモカプリル、およびトランドラプリル、または、いずれの場合も、その薬学的に許容される塩から成る群から選択される化合物を特記し得る。
【０１８９】
好ましいＡＣＥ阻害剤は市販されているこのような薬物であり、最も好ましいのはベナゼプリルおよびエナラプリルである。
【０１９０】
ＣＣＢ類は、本質的にジヒドロピリジン類(ＤＨＰｓ)および非ＤＨＰ類、例えばジルチアゼム型およびベラパミル型ＣＣＢを含む。
【０１９１】
該組み合わせに有用なＣＣＢは、好ましくはアムロジピン、フェロジピン、リオシジン(ryosidine)、イスラジピン、ラシジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニグルジピン、ニルジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、およびニバルジピンから成る群から選択される代表的ＤＨＰおよび好ましくはフルナリジン、プレニラミン、ジルチアゼム、フェンジリン、ガロパミル、ミベフラジル、アニパミル、チアパミルおよびベラパミルから成る群から選択される代表的非ＤＨＰ、および何れの場合も、その薬学的に許容される塩である。全てのかかるＣＣＢは、例えば抗高血圧、抗狭心症または抗不整脈剤として治療的に使用されている。
【０１９２】
好ましいＣＣＢは、アムロジピン、ジルチアゼム、イスラジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、およびベラパミル、または、例えば具体的にＣＣＢによって、その薬学的に許容される塩を含む。ＤＨＰとして特に好ましいのはアムロジピンまたは薬学的に許容される塩、特にそのベシル酸塩である。非ＤＨＰの特に好ましい代表は、ベラパミルまたは薬学的に許容される塩、特にその塩酸塩である。
【０１９３】
アルドステロンシンターゼは、ヒドロキシル化によりコルチコステロン(cortocosterone)から１８−ＯＨ−コルチコステロンを生成させ、そして１８−ＯＨ−コルチコステロンをアルドステロンへ変換させることにより、コルチコステロンからアルドステロンへの変換を行う酵素である。アルドステロンシンターゼ阻害剤類は、高血圧および原発性アルドステロン症の処置に適用されることが知られており、これにはステロイド性および非ステロイド性アルドステロンシンターゼ阻害剤があり、後者が格段に好ましい。
【０１９４】
市販のアルドステロンシンターゼ阻害剤または保健機関により承認されているアルドステロンシンターゼ阻害剤が好ましい。
【０１９５】
アルドステロンシンターゼ阻害剤類は、種々の構造特性の化合物を含む。例えば、非ステロイド性アロマターゼ阻害剤アナストロゾール、ファドロゾール(その(＋)−鏡像体を含む)、ならびにステロイド性アロマターゼ阻害剤エキセメスタン、または、何れの場合も適応可能であれば、その薬学的に許容される塩から成る群から選択される化合物を特記し得る。
【０１９６】
最も好ましい非ステロイド性アルドステロンシンターゼ阻害剤は、式
【化２６】
0005421282.tif 000027
のファドロゾールの(＋)−鏡像体の塩酸塩である(ＵＳ特許４６１７３０７および４８８９８６１)。
【０１９７】
好ましいステロイド性アルドステロンアンタゴニストは、式
【化２７】
0005421282.tif 000028
のエプレレノンまたはスピロノラクトンである。
【０１９８】
好ましいデュアルアンギオテンシン変換酵素／中性エンドペプチダーゼ(ＡＣＥ／ＮＥＰ)阻害剤は、例えば、オマパトリラート(参照ＥＰ６２９６２７)、ファシドトリルまたはファシドトリレート、または、適切であるならば、その薬学的に許容される塩である。
【０１９９】
好ましいエンドセリンアンタゴニストは、例えば、ボセンタン(参照ＥＰ５２６７０８Ａ)、さらに、テゾセンタン(参照ＷＯ９６／１９４５９)、または何れの場合も、その薬学的に許容される塩である。
【０２００】
レニン阻害剤は、例えば、非ペプチド性レニン阻害剤、例えば、化学的に２(Ｓ),４(Ｓ),５(Ｓ),７(Ｓ)−Ｎ−(３−アミノ−２,２−ジメチル−３−オキソプロピル)−２,７−ジ(１−メチルエチル)−４−ヒドロキシ−５−アミノ−８−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)フェニル]−オクタンアミドとして定義される式
【化２８】
0005421282.tif 000029
の化合物である。この代表例は、ＥＰ６７８５０３Ａに具体的に記載されている。特に好ましいのは、そのヘミフマル酸塩である。
【０２０１】
利尿剤は、例えば、クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、メチルクロチアジド、およびクロロタリドンから成る群から選択されるチアジド誘導体である。最も好ましいのはヒドロクロロチアジドである。
【０２０２】
ＡｐｏＡ−Ｉ模倣剤は、例えば、Ｄ４Ｆペプチド、特に式Ｄ−Ｗ−Ｆ−Ｋ−Ａ−Ｆ−Ｙ−Ｄ−Ｋ−Ｖ−Ａ−Ｅ−Ｋ−Ｆ−Ｋ−Ｅ−Ａ−Ｆのペプチドである。
【０２０３】
好ましくは、本発明の組み合わせに従い、活性剤の併用で治療的有効量を同時にまたは連続的に任意の順番で、別々に、または固定された組み合わせで投与してよい。
【０２０４】
一般名または商品名により同定している活性剤の構造は、標準的概論“The Merck Index”の現行版からまたはデータベース、例えばIMS LifeCycle(例えばIMS World Publications)から取り得る。当業者は活性剤を同定することが十分に可能であり、これらの言及に基づき、同様に製造し、その薬理学的適応症および特性を、インビトロおよびインビボ両方の標準的試験モデルで試験することが可能である。
【０２０５】
さらに、上記の組み合わせを、同時の、別々のまたは連続的な投与(使用)により対象に投与できる。同時の投与(使用)は、２種以上の活性成分の固定された組合せの形で、または独立して製剤された２種以上の化合物の同時の投与により行い得る。連続的な投与(使用)は、好ましくは、時間的にずらした方法で、好ましくは、組み合わせが独立して一化合物を投与した時よりも効果を示す(特に相乗効果を示す)方法で、ある時点での組合せの１種(またはそれ以上の)化合物もしくは活性成分の投与と、他の時点での他の化合物または活性成分の投与を意味する。別々の投与(使用)は、好ましくは、組み合わせの複数化合物または活性成分の互いに独立した時点での投与を意味し、好ましくは２種の化合物を、両化合物の測定可能な血中濃度が重複して(同時に)存在しないように投与することを意味する。
【０２０６】
また、好ましくは化合物−薬物の組み合わせが、組み合わせ化合物−薬物を独立してそれらの治療効果に対する実際的な影響が見られないほど長い間隔で投与した時に見られる効果を超える、併用治療効果(相乗効果が特に好ましい)を示すように、２種以上の連続的な、別々のおよび同時の投与の組み合わせも可能である。
【０２０７】
さらに、本発明は：
−  医薬として使用するための本発明の医薬組成物または組み合わせ；
−  ＣＥＴＰが仲介するまたはＣＥＴＰの阻害に応答する障害または疾患の進行遅延および／または処置のための本発明の医薬組成物または組み合わせ；
−  高脂血症、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、末梢血管疾患、異脂肪血症、高ベータリポタンパク質血症、低アルファリポタンパク質血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症、心血管障害、冠動脈心疾患、冠動脈疾患、冠血管疾患、狭心症、虚血、心臓虚血、血栓症、心梗塞、例えば心筋梗塞、卒中、末梢血管疾患、再灌流傷害、血管形成術再狭窄、高血圧、鬱血性心不全、糖尿病、例えばII型真性糖尿病、糖尿病性血管合併症、肥満または内毒血症などから選択される障害または疾患の進行遅延および／または処置のための、本発明の医薬組成物または組み合わせの使用。
【０２０８】
本発明の医薬組成物または組み合わせは、約５０−７０kgの対象のための約１−１０００mgの活性成分、好ましくは約５−５００mgの活性成分の単位投与量であり得る。化合物、医薬組成物、またはこれらの組み合わせの治療的有効投与量は、対象の種、体重、年齢および個々の状態、処置する障害または疾患またはその重症度による。通常の技術の医師、臨床医または獣医は、本障害または疾患を予防し、処置し、または進行を阻止するために必要な各活性成分の有効量を容易に決定できる。
【０２０９】
上記投与量特性は、有利に哺乳動物、例えば、マウス、ラット、イヌ、サルまたはその単離臓器、組織および調製物を使用したインビトロおよびインビボ試験で証明可能である。本発明の化合物は、インビトロで溶液、例えば、好ましくは水溶液の形で、およびインビボで、経腸的、非経腸的に、有利に静脈内に、例えば、懸濁液または水溶液で適用できる。インビトロでの投与量は、約１０−３モル濃度および１０−９モル濃度の範囲である。インビボでの治療的有効量は投与経路によって、約０.１−５００mg／kg、好ましくは約１−１００mg／kgの範囲であり得る。
【０２１０】
本発明の化合物のＣＥＴＰ阻害は、当分野で既知の試験モデルまたはアッセイを使用して決定できる。例えば、ＥＰ１１１５６９５Ｂ１は、インビトロおよびインビボ両方でのＣＥＴＰ活性アッセイを記載する。特に、次のアッセイを使用する。
【０２１１】
(１)  ＣＥＴＰインビトロアッセイ：
ＣＥＴＰ活性キット(#RB-RPAK)をRoar Biochemical, Inc. (New York, NY, USA)から購入した。９６ウェルＮＢＳハーフ・エリア・プレート(costar #3686)の各ウェルに、１.２ng／ウェルのドナー溶液、１μLのアクセプター溶液および５μLの１００％ＤＭＳＯに希釈した化合物溶液を、３８μLの１０mM  Ｔｒｉｓ、１５０mM  ＮａＣｌおよび２mM  ＥＤＴＡを含む緩衝液、ｐＨ７.４中で添加した。次いで、プレートをThemowellTM Sealers(costar #6524)で密閉し、続いてMICROPLATE MIXER MPX-96(IWAKI)により、パワー３で１０秒間、室温でプレートシェーカー上で混合した。１０分間、３７℃でインキュベーション後、５μLのｒｈＣＥＴＰ溶液(Cardiovascular Target, New York, NY, USA)の添加により反応を開始させ、プレートシェーカー上で１０秒間振盪させ、次いで０分時の蛍光強度を、ARVO SX(Perkin Elmerr, USA)で４６５nmの励起波長および５３５nmの発光波長で測定した。１２０分間、３７℃でインキュベーション後、蛍光強度を再び測定した。化合物によるｒｈＣＥＴＰ活性の阻害を次の計算式により計算した。阻害％＝{１−(Ｆ１２０−Ｆ０)／(ｆ１２０−ｆ０)}×１００(Ｆ：化合物添加で見られた０分時または１２０分時の蛍光強度測定値。ｆ：化合物非添加で見られた０分時または１２０分時の蛍光強度測定値)。
【０２１２】
ＩＣ５０値を、Originソフトウェアにより用量−効果曲線から決定する。特に約０.１nMから約５０μMのＩＣ５０値が、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩について決定される。
【０２１３】
(２)  ハムスターにおける血漿ＨＤＬレベルに対する効果：
化合物の、ハムスターにおけるＨＤＬ−コレステロールレベルに対する効果を、さきに報告された方法をいくつか改変して試験する(Eur, J. Phamacol, 466(2003)147-154)。簡単に言うと、雄Syrianハムスター(１０−１１週齢、ＳＬＣ、日本国静岡県)に高コレステロール餌を２週間与える。次いで、動物に１回、カルボキシルメチルセルロース溶液に懸濁した化合物を与える。ＨＤＬ−コレステロールレベルを、１３％ポリエチレングリコール６０００によりアポリポタンパク質Ｂ(ａｐｏＢ)含有リポタンパク質を沈殿させた後、市販のキット(和光純薬、日本国)で測定する。
【０２１４】
(３)  ヒトプロ−アポリポタンパク質ＡＩ(プロ−ａｐｏＡＩ)の調製
ヒトプロ−ａｐｏＡＩのｃＤＮＡ(ＮＣＢＩ受託番号：NM_000039)を、ヒト肝臓Quick-CloneTM cDNA(Clontech, CA)からクローン化し、細菌発現用ｐＥＴ２８ａベクター(Novagen, Germany)に挿入する。BL-21 Gold(DE3)(Strategene, CA)におけるＮ末端で６ｘＨｉｓタグとの融合タンパク質として発現されたタンパク質を、HiTrap Chelating(GE Healthcare, CT)を使用して精製する。
【０２１５】
(４)  ドナーマイクロエマルジョンの調製
ドナー粒子としてプロ−ａｐｏＡＩを含むマイクロエマルジョンを、先の記載に従い製造する(J. Biol. Chem., 280:14918-22)。トリオレイン酸グリセリル(６２.５ng、Sigma, MO)、３−ｓｎ−ホスファチジルコリン(５８３ng、和光純薬工業、日本国)、およびコレステリルBODIPY(登録商標) FL C12(２５０ng、Invitrogen, CA)を１mLのクロロホルムに溶解する。溶液を蒸発させ、次いで残存溶媒を１時間を超えて真空で乾燥させる。乾燥させた脂質混合物を５００μLのアッセイ緩衝液(１５０mM  ＮａＣｌおよび２mM  ＥＤＴＡ含有５０mM  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ(ｐＨ７.４))に溶解し、５０℃でマイクロチップ(MICROSONTM ULTRASONIC CELL DISRUPTOR, Misonix, Farmingdale, NY)で出力００６で２分間超音波処理する。超音波処理後、溶液を４０℃に冷却し、１００μgのヒトプロ−ａｐｏＡＩに添加し、そして出力００４で５分間、４０℃で超音波処理する。ドナー分子としてのBODIPY-CEマイクロエマルジョンであるこの溶液を、０.４５μm  ＰＶＤＦフィルターで濾過後に４℃で貯蔵する。
【０２１６】
(５)  ヒト血漿におけるインビトロＣＥＴＰ活性アッセイ
健康な男性からのヒトＥＤＴＡ血漿サンプルを、New Drug Development Research Center, Incから購入する。ドナー溶液を、ドナーマイクロエマルジョンをアッセイ緩衝液で希釈することにより調製する。ヒト血漿(５０μL)、アッセイ緩衝液(３５μL)およびジメチルスルホキシド(１μL)に溶解した試験化合物を、９６ウェル・ハーフ・エリア黒色平底プレートの各ウェルに添加する。ドナー溶液(１４μL)の各ウェルへの添加により反応を開始する。蛍光強度を３０分毎に、３７℃で４８５nmの励起波長および５３５nmの発光波長で測定する。ＣＥＴＰ活性(ＦＩ／分)を、３０〜９０分の間の蛍光強度の差として定義する。ＩＣ５０値を、Originソフトウェア、バージョン7.5 SR3を使用したロジスティック方程式(Ｙ＝ボトム＋(トップ−ボトム)／(１＋(ｘ／ＩＣ５０)＾ヒル・スロープ)により得る。式(Ｉ)の化合物は、おおよそ０.００１〜１００μM、特に０.０１〜１０μMの範囲のＩＣ５０値で阻害活性を示す。
【０２１７】
本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩は、哺乳動物(例えば、ヒト、サル、ウシ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウスなど)における優れたＣＥＴＰ阻害活性を有し、ＣＥＴＰ活性阻害剤として使用できる。加えて、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩の優れたＣＥＴＰ阻害活性を利用して、本発明の化合物は、ＣＥＴＰが関与する疾患(例えば、高脂血症、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、末梢血管疾患、異脂肪血症、高ベータリポタンパク質血症、低アルファリポタンパク質血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症、心血管障害、冠動脈心疾患、冠動脈疾患、冠血管疾患、狭心症、虚血、心臓虚血、血栓症、心梗塞、例えば心筋梗塞、卒中、末梢血管疾患、再灌流傷害、血管形成術再狭窄、高血圧、鬱血性心不全、糖尿病、例えばII型真性糖尿病、糖尿病性血管合併症、肥満または内毒血症など)の予防または処置または顕在化までの進行遅延に有効な薬剤として、特に高脂血症または動脈硬化性疾患の予防剤または治療剤として有用である。
【０２１８】
【表１】
0005421282.tif 000030
【０２１９】
略語
Ａｃ：アセチル
ａｑ：水性
Ａｒ：芳香族性
ＢＢＮ：ボラビシクロ[３.３.１]ノナン
ｄｂａ：ジベンジリデンアセトン
Ｂｎ：ベンジル
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
Ｂｕ：ｎ−ブチル
ＣＡＮ：硝酸セリウムアンモニウム
ＤＤＱ：２,３−ジクロロ−５,６−ジシアノ−ｐ−ベンゾキノン
ＤＥＡＤ：アゾジカルボン酸ジエチル
ＤＩＰＥＡ：Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ：Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＥ：１,２−ジメトキシエタン
ＤＭＦ：Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ｄｐｐｆ：１,１−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン
ＥＤＴＡ：エチレンジアミンテトラ酢酸
ＥＳＩ：エレクトロスプレーイオン化
Ｅｔ：エチル
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ｈ：時間
ＨＣｌ：塩化水素
ＨＯＡｔ：１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール
ＨＯＢｔ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
ＩＰＡ：２−プロパノール
ｉＰｒ：イソプロピル
ＩＲ：赤外線
ＫＨＭＤＳ：カリウムヘキサメチルジシラザニド
ＬＣ：液体クロマトグラフィー
ＬＤＡ：リチウムジイソプロピルアミド
ＬＨＭＤＳ：リチウムヘキサメチルジシラザニド
Ｍｅ：メチル
ｍｉｎ：分
ＭＳ：質量分析
Ｍｓ：メシル、メタンスルホニル
ＮＢＳ：Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＮＭＲ：核磁気共鳴
Ｐｈ：フェニル
ＰＭＢ：ｐ−メトキシベンジル
ＲＰ：逆相
ＲＴ：室温
ｓ−Ｂｕ：ｓｅｃ−ブチル
Ｓｉａ：シアミル
ＳＦＣ：超臨界流体クロマトグラフィー
Ｔｆ：トリフラート
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー
Ｔｓ：トシル
ｔＢｕ：ｔｅｒｔ−ブチル
ｔｏｌ：トリル
ＷＳＣＤ：水可溶性カルボジイミド、１−エチル−３−(３−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド
【実施例】
【０２２０】
次の実施例は本発明を説明することを意図し、それに限定すると解釈してはならない。温度は摂氏温度で示す特記しない限り、全ての蒸発工程は、好ましくは約１５mmHg〜１００mmHg(＝２０−１３３mbar)の間の、減圧下で行う。最終生成物、中間体および出発物質の構造は、標準的分析法、例えば、微量分析および分光特性、例えば、ＭＳ、ＩＲ、ＮＭＲにより確認する。使用する略語は当分野で慣用的なものである。次の実施例の化合物は、ＣＥＴＰに対して約０.１nM〜約１０,０００nMの範囲のＩＣ５０値を有することが判明した。
【０２２１】
保持時間を測定するための条件は次の通りである：
条件Ａ(ＨＰＬＣ)
カラム：ACQUITY UPLCTM BEH C18 1.7um, 50×2.1mm。
流速：０.５ml／分
移動相：Ａ)ＴＦＡ／水(０.１／１００、ｖ／ｖ)、Ｂ)ＴＦＡ／アセトニトリル(０.１／１００、ｖ／ｖ)
勾配：５％Ｂを０.５分間、次いで直線勾配で５％Ｂ〜１００％Ｂを１.５分間、次いで１００％Ｂを１分間
検出：２１５nmのＵＶ
条件Ｂ(ＨＰＬＣ)
カラム：ACQUITY UPLCTM BEH C18 1.7 um, 50×2.1mm。
流速：０.５ml／分
移動相：Ａ)ＴＦＡ／水(０.１／１００、ｖ／ｖ)、Ｂ)ＴＦＡ／アセトニトリル(０.１／１００、ｖ／ｖ)
勾配：５％Ｂを０.５分間、次いで直線勾配で５％Ｂ〜１００％Ｂを５.０分間、次いで１００％Ｂを１.５分間
検出：２１５nmのＵＶ
条件Ｃ(ＨＰＬＣ)
カラム：CombiScreen ODS-AM, 50×4.6mm。
流速：２.０ml／分
移動相：Ａ)ＴＦＡ／水(０.１／１００、ｖ／ｖ)、Ｂ)ＴＦＡ／アセトニトリル(０.１／１００、ｖ／ｖ)
勾配：直線勾配で５％Ｂ〜１００％Ｂを５分間、次いで１００％Ｂを２分間
検出：２１５nmのＵＶ
【０２２２】
実施例１：(２Ｓ,３Ｓ,５Ｒ)−２−ベンジル−３−[(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−メトキシカルボニル−アミノ]−５−エチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
【化２９】
0005421282.tif 000031
アセトニトリル(０.３８mL)中の(２Ｓ,３Ｓ,５Ｒ)−２−ベンジル−３−(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ)−５−エチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(０.０３７７mmol；２０mg)および炭酸セシウム(０.１１３mmol；３６.８mg)の溶液に、クロロギ酸メチル(０.０７５４mmol；５.９mg)を室温で添加する。反応混合物を８０℃に温め、３.５時間撹拌する。さらにクロロギ酸メチル(０.０７５４mmol；５.９mg)を混合物に添加し、混合物をさらに０.５時間撹拌し、次いで室温に冷却する。混合物に塩水およびＥｔＯＡｃを添加する。有機層を分け、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮する。残留物をシリカゲル分取薄層クロマトグラフィー(溶離剤：ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ)で精製して、(２Ｓ,３Ｓ,５Ｒ)−２−ベンジル−３−[(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−メトキシカルボニル−アミノ]−５−エチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１１.５mg、５２％)を得る；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５８９[Ｍ＋１]＋、保持時間２.６３分(条件Ａ)。
【０２２３】
実施例２：(２Ｓ,３Ｓ,５Ｒ)−２−ベンジル−３−[(５−ブロモ−ピリミジン−２−イル)−(３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ベンジル)−アミノ]−５−エチル−ピロリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステルの合成
【化３０】
0005421282.tif 000032
ＤＭＦ(０.６mL)中の(２Ｓ,３Ｓ,５Ｒ)−２−ベンジル−３−(５−ブロモ−ピリミジン−２−イルアミノ)−５−エチル−ピロリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル(０.０６４mmol；２８.６mg)および水素化ナトリウム(鉱油中６０％分散、０.１９mmol；７.６mg)の懸濁液に、３−クロロ−５−トリフルオロメチル臭化ベンジル(０.１３mmol；３５.６mg)を室温でＮ２下に添加する。３.５時間後、さらに水素化ナトリウム(鉱油中６０％分散、０.１９mmol；７.６mg)を懸濁液に添加する。反応混合物を２０分間撹拌し、水および飽和水性塩化アンモニウム溶液でクエンチする。生成物をＥｔＯＡｃで３回抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤：ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ)で精製して、(２Ｓ,３Ｓ,５Ｒ)−２−ベンジル−３−[(５−ブロモ−ピリミジン−２−イル)−(３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ベンジル)−アミノ]−５−エチル−ピロリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル(３０.０mg、７３％)を得る；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：６３９[Ｍ＋１]＋、保持時間２.６８分(条件Ａ)。
【０２２４】
実施例３：(２Ｓ,３Ｓ,５Ｒ)−２−ベンジル−３−{(３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ベンジル)−[５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリミジン−２−イル]−アミノ}−５−エチル−ピロリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステルの合成
【化３１】
0005421282.tif 000033
(２Ｓ,３Ｓ,５Ｒ)−２−ベンジル−３−[(５−ブロモ−ピリミジン−２−イル)−(３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ベンジル)−アミノ]−５−エチル−ピロリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル(０.０４２mmol；２７mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０.００４２mmol；４.９mg)、１−メチルピラゾール−４−ボロン酸ピナコールエステル(０.０６３mmol；１３mg)および炭酸ナトリウム(０.０８４mmol；８.９mg)を１,２−ジメトキシエタン(０.８mL)および水(０.０８mL)に室温で溶解する。混合物を９０℃で１７時間撹拌し、次いで環境温度に冷却する。混合物に塩水を添加し、溶液をＥｔＯＡｃで３回抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮する。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤：ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ)で精製して、(２Ｓ,３Ｓ,５Ｒ)−２−ベンジル−３−{(３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ベンジル)−[５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリミジン−２−イル]−アミノ}−５−エチル−ピロリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル(１３.６mg、５１％)を得る；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：６４１[Ｍ＋１]＋、保持時間２.６２分(条件Ａ)。
【０２２５】
次の化合物を実施例３の方法に従い製造する。
実施例３−１：(２Ｒ,４Ｓ)−４−{(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−[５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリミジン−２−イル]−アミノ}−２−エチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【表２】
0005421282.tif 000034
【０２２６】
実施例４：(２Ｒ,４Ｓ)−４−{(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−[５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリミジン−２−イル]−アミノ}−２−エチル−ピロリジン−１−カルボン酸４−カルボキシ−シクロヘキシルエステルの合成
【化３２】
0005421282.tif 000035
(２Ｒ,４Ｓ)−４−{(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−[５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリミジン−２−イル]−アミノ}−２−エチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｒａｎｓ−４−メトキシカルボニル−１−シクロヘキシルエステル(０.１０１mmol；６９mg)および水酸化リチウム一水和物(０.３８１mmol；１６mg)をＴＨＦ(１mL)、水(０.５mL)およびＭｅＯＨ(０.１mL)に溶解する。溶液を、３時間、室温で撹拌する。反応混合物を水性１Ｍ  ＨＣｌ(０.９５mL)でクエンチし、１５分間撹拌する。混合物にジクロロメタンを添加し、有機層を分け、次いで減圧下濃縮する。所望の生成物、(２Ｒ,４Ｓ)−４−{(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−[５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリミジン−２−イル]−アミノ}−２−エチル−ピロリジン−１−カルボン酸４−カルボキシ−シクロヘキシルエステルを９０％収量で得る(６０mg)；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：６６９[Ｍ＋１]＋、保持時間２.１３分(条件Ａ)。
【０２２７】
次の化合物を実施例４の方法に従い製造する。
実施例４−１：(２Ｒ,４Ｓ)−４−{(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−[５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリミジン−２−イル]−アミノ}−２−エチル−ピロリジン−１−カルボン酸４−カルボキシ−シクロヘキシルエステル
実施例４−２：(２Ｒ,４Ｓ)−４−{(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−[５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリミジン−２−イル]−アミノ}−２−エチル−ピロリジン−１−カルボン酸２−カルボキシ−２−メチル−プロピルエステル
実施例４−３：(２Ｒ,４Ｓ)−４−{(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−[５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリミジン−２−イル]−アミノ}−２−エチル−ピロリジン−１−カルボン酸３−カルボキシ−３−メチル−ブチルエステル
実施例４−４：(２Ｒ,４Ｓ)−４−{(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−[５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリミジン−２−イル]−アミノ}−２−エチル−ピロリジン−１−カルボン酸３−カルボキシ−シクロブチルエステル
実施例４−５：(２Ｒ,４Ｓ)−４−{(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−[５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリミジン−２−イル]−アミノ}−２−エチル−ピロリジン−１−カルボン酸４−カルボキシ−シクロヘキシルメチルエステル
実施例４−６：(２Ｒ,４Ｓ)−４−{(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−[５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリミジン−２−イル]−アミノ}−２−エチル−ピロリジン−１−カルボン酸３−カルボキシ−シクロブチルエステル
実施例４−７：(２Ｒ,４Ｓ)−４−{(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−[５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリミジン−２−イル]−アミノ}−２−エチル−ピロリジン−１−カルボン酸１−カルボキシ−シクロペンチルメチルエステル
実施例４−８：４−{[((２Ｒ,４Ｓ)−４−{(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−[５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリミジン−２−イル]−アミノ}−２−エチル−ピロリジン−１−カルボニル)−エチル−アミノ]−メチル}−シクロヘキサンカルボン酸
実施例４−９：(２Ｒ,４Ｓ)−４−{(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−[５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリミジン−２−イル]−アミノ}−２−エチル−ピロリジン−１−カルボン酸４−カルボキシメチル−シクロヘキシルメチルエステル
実施例４−１０：(Ｓ)−１−((２Ｒ,４Ｓ)−４−{(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−[５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリミジン−２−イル]−アミノ}−２−エチル−ピロリジン−１−カルボニル)−ピロリジン−２−カルボン酸
実施例４−１１：(Ｓ)−１−((２Ｒ,４Ｓ)−４−{(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−[５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリミジン−２−イル]−アミノ}−２−エチル−ピロリジン−１−カルボニル)−ピペリジン−２−カルボン酸
実施例４−１２：４−[((２Ｒ,４Ｓ)−４−{(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−[５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリミジン−２−イル]−アミノ}−２−エチル−ピロリジン−１−カルボニル)−アミノ]−シクロヘキサンカルボン酸
実施例４−１３：４−[((２Ｒ,４Ｓ)−４−{(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−[５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリミジン−２−イル]−アミノ}−２−エチル−ピロリジン−１−カルボニル)−メチル−アミノ]−シクロヘキサンカルボン酸
【０２２８】
【表３】
0005421282.tif 000036
【表４】
0005421282.tif 000037
【表５】
0005421282.tif 000038
【０２２９】
実施例５：((２Ｒ,４Ｓ)−４−{(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−[５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリミジン−２−イル]−アミノ}−２−エチル−ピロリジン−１−イル)−オキソ−酢酸エチルエステルの合成
【化３３】
0005421282.tif 000039
ジクロロメタン(１.２mL)中の(２Ｒ,４Ｓ)−４−{(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−[５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリミジン−２−イル]−アミノ}−２−エチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(０.１１７mmol；７０mg)の溶液に、トリフルオロ酢酸(０.４mL)を添加する。混合物を１時間撹拌し、次いで減圧下濃縮する。ジクロロメタン(０.４mL)中の得られた残留物およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(０.４６８mmol；６０.５mg)の溶液に、クロログリオキシル酸エチル(０.２３４mmol；３１.９mg)を添加する。混合物を１時間、室温で撹拌し、次いで水およびジクロロメタンで希釈する。有機層を分け、減圧下濃縮する。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤：ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ)で精製して、((２Ｒ,４Ｓ)−４−{(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−[５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリミジン−２−イル]−アミノ}−２−エチル−ピロリジン−１−イル)−オキソ−酢酸エチルエステル(５１mg、７３％)を得る；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５９９[Ｍ＋１]＋、保持時間２.１５分(条件Ａ)。
【０２３０】
次の化合物を実施例５の方法に従い対応する酸クロライドを使用して製造する。
実施例５−１：１−((２Ｒ,４Ｓ)−４−{(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−[５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリミジン−２−イル]−アミノ}−２−エチル−ピロリジン−１−イル)−エタノン
実施例５−２：１−((２Ｒ,４Ｓ)−４−{(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−[５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリミジン−２−イル]−アミノ}−２−エチル−ピロリジン−１−イル)−３−メチル−ブタン−１−オン
実施例５−３：((２Ｒ,４Ｓ)−４−{(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−[５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリミジン−２−イル]−アミノ}−２−エチル−ピロリジン−１−イル)−シクロヘキシル−メタノン
【０２３１】
【表６】
0005421282.tif 000040
【０２３２】
実施例６：(２Ｒ,４Ｓ)−４−{(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−[５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリミジン−２−イル]−アミノ}−２−エチル−ピロリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステルの合成
【化３４】
0005421282.tif 000041
ジクロロメタン(２.０mL)中の(２Ｒ,４Ｓ)−４−{(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−[５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリミジン−２−イル]−アミノ}−２−エチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(０.２００mmol；１２０mg)の溶液に、トリフルオロ酢酸(０.７mL)を添加する。混合物を１時間撹拌し、次いで減圧下濃縮する。得られた残留物およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(１.６mmol；２０７mg)の混合物に、クロロギ酸イソプロピル(０.４mmol；４９mg)を添加する。混合物を１時間、室温で撹拌し、次いで水およびジクロロメタンで希釈する。有機層を分けて、減圧下濃縮する。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤：ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ)で精製して、(２Ｒ,４Ｓ)−４−{(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−[５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリミジン−２−イル]−アミノ}−２−エチル−ピロリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル(５１mg、７３％)を得る；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５９９[Ｍ＋１]＋、保持時間２.１５分(条件Ａ)。
1H NMR(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.82(t, J=7.30 Hz, 3 H), 1.23(d, J=5.54 Hz, 6 H), 1.47-1.58(m, 1 H), 1.66-1.74(m, 1 H), 1.97(br. s., 1 H), 2.26-2.33(m, 1 H), 3.13(t, J=10.58 Hz, 1 H), 3.78-3.85(m, 1 H), 3.89-4.00(m, 4 H), 4.87-4.98(m, 3 H), 5.17-5.26(m, 1 H), 7.54(s, 1 H), 7.66(s, 3 H), 7.76(s, 1 H), 8.44(s, 2 H)
【０２３３】
次の化合物を実施例６の方法に従い対応するクロロギ酸類を使用して製造する。
実施例６−１：(２Ｒ,４Ｓ)−４−{(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−[５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリミジン−２−イル]−アミノ}−２−エチル−ピロリジン−１−カルボン酸イソブチルエステル
実施例６−２：(２Ｒ,４Ｓ)−４−{(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−[５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリミジン−２−イル]−アミノ}−２−エチル−ピロリジン−１−カルボン酸２,２−ジメチル−プロピルエステル
【０２３４】
【表７】
0005421282.tif 000042
【０２３５】
実施例６−１
1H NMR(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.83(t, J=7.56 Hz, 3 H), 0.92(d, J=6.52 Hz, 6 H), 1.48-1.60(m, 1 H), 1.68-1.76(m, 1 H), 1.88-2.10(m, 2 H), 2.28-2.34(m, 1 H), 3.15(t, J=10.58 Hz, 1 H), 3.82-3.86(m, 7 H), 4.89-4.98(m, 2 H), 5.17-5.26(m, 1 H), 7.54(s, 1 H), 7.67(br. s., 3 H), 7.76(s, 1 H), 8.44(s, 2 H)
実施例６−２
1H NMR(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.84(t, J=7.55 Hz, 3 H), 0.93(br. s., 9 H), 1.47-1.60(m, 1 H), 1.68-1.84(m, 2 H), 1.91-2.10(m, 1 H), 2.27-2.39(m, 1 H), 3.16(t, J=10.58 Hz, 1 H), 3.71-3.89(m, 3 H), 3.95(s, 3 H), 4.94(s, 2 H), 5.15-5.28(m, 1 H), 7.54(s, 1 H), 7.67(s, 3 H), 7.76(s, 1 H), 8.44(s, 2 H)
【０２３６】
実施例７：(２Ｒ,４Ｓ)−４−{(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−[５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリミジン−２−イル]−アミノ}−２−エチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｃｉｓ−４−メトキシカルボニルシクロヘキシルエステルの合成
【化３５】
0005421282.tif 000043
ジクロロメタン(１.２mL)中の(２Ｒ,４Ｓ)−４−{(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−[５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリミジン−２−イル]−アミノ}−２−エチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(０.１１７mmol；７０mg)の溶液に、トリフルオロ酢酸(０.４mL)を添加する。混合物を１時間撹拌し、次いで減圧下濃縮して、粗トリフルオロ酢酸アンモニウムを得る；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４９９[Ｍ−ＣＦ３ＣＯＯ＋１]＋、保持時間１.８２分(条件Ａ)。
【０２３７】
ジクロロメタン(２０mL)中のｃｉｓ−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸メチルエステル(４.０５mmol；６４０mg)およびトリホスゲン(２.７０mmol；８０１mg)の溶液に、ジクロロメタン(２０mL)中のピリジン(４.２５mmol；３３６mg)の溶液を０℃でゆっくり添加する。反応混合物を４時間、室温で撹拌し、次いで飽和水性塩化アンモニウム溶液でクエンチし、ジクロロメタンで２回抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、粗物質(８４８mg)を得る。
【０２３８】
次に、５２mgの得られた残留物および全量の粗トリフルオロ酢酸アンモニウムおよびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(０.９３６mmol；１２１mg)の混合物を、２時間、室温で撹拌する。混合物をジクロロメタンおよび水で希釈する。乾燥後の有機層を分け、減圧下濃縮する。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤：ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ)で精製して、(２Ｒ,４Ｓ)−４−{(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−[５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリミジン−２−イル]−アミノ}−２−エチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｃｉｓ−４−メトキシカルボニルシクロヘキシルエステル(７６mg、９５％)を得る；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：６８３[Ｍ＋１]＋、保持時間２.２６分(条件Ａ)。
【０２３９】
次の化合物を実施例７の方法に従い対応するアルコール類を使用して製造する。
実施例７−１：(２Ｒ,４Ｓ)−４−{(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−[５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリミジン−２−イル]−アミノ}−２−エチル−ピロリジン−１−カルボン酸２−メトキシカルボニル−２−メチル−プロピルエステル
実施例７−２：(２Ｒ,４Ｓ)−４−{(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−[５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリミジン−２−イル]−アミノ}−２−エチル−ピロリジン−１−カルボン酸１−エトキシカルボニル−１−メチル−エチルエステル
実施例７−３：(２Ｒ,４Ｓ)−４−{(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−[５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリミジン−２−イル]−アミノ}−２−エチル−ピロリジン−１−カルボン酸３−エトキシカルボニル−３−メチル−ブチルエステル
実施例７−４：(２Ｒ,４Ｓ)−４−{(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−[５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリミジン−２−イル]−アミノ}−２−エチル−ピロリジン−１−カルボン酸テトラヒドロ−ピラン−４−イルエステル
実施例７−５：(２Ｒ,４Ｓ)−４−{(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−[５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリミジン−２−イル]−アミノ}−２−エチル−ピロリジン−１−カルボン酸３−メトキシカルボニル−フェニルエステル
実施例７−６：(２Ｒ,４Ｓ)−４−{(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−[５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリミジン−２−イル]−アミノ}−２−エチル−ピロリジン−１−カルボン酸テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチルエステル
実施例７−７：(２Ｒ,４Ｓ)−４−{(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−[５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリミジン−２−イル]−アミノ}−２−エチル−ピロリジン−１−カルボン酸３−メトキシカルボニル−シクロブチルエステル
実施例７−８：(２Ｒ,４Ｓ)−４−{(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−[５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリミジン−２−イル]−アミノ}−２−エチル−ピロリジン−１−カルボン酸３−メトキシカルボニル−シクロブチルエステル
実施例７−９：(２Ｒ,４Ｓ)−４−{(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−[５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリミジン−２−イル]−アミノ}−２−エチル−ピロリジン−１−カルボン酸４−メトキシカルボニル−シクロヘキシルメチルエステル
実施例７−１０：(２Ｒ,４Ｓ)−４−{(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−[５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリミジン−２−イル]−アミノ}−２−エチル−ピロリジン−１−カルボン酸シクロヘキシルメチルエステル
実施例７−１１：(２Ｒ,４Ｓ)−４−{(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−[５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリミジン−２−イル]−アミノ}−２−エチル−ピロリジン−１−カルボン酸１−メトキシカルボニル−シクロペンチルメチルエステル
実施例７−１２：(２Ｒ,４Ｓ)−４−{(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−[５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリミジン−２−イル]−アミノ}−２−エチル−ピロリジン−１−カルボン酸４−エトキシカルボニルメチル−シクロヘキシルメチルエステル
【０２４０】
【表８】
0005421282.tif 000044
【表９】
0005421282.tif 000045
【０２４１】
実施例７−４
1H NMR(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.84(t, J=7.30 Hz, 3 H), 1.51-1.77(m, 4 H), 1.92-2.12(m, 3 H), 2.29-2.31(m, 1 H), 3.16(t, J=10.58 Hz, 1 H), 3.53-3.58(m, 2 H), 3.80-4.00(m, 7H), 4.88-4.99(m, 3 H), 5.17-5.26(m, 1 H), 7.54(s, 1 H), 7.67(s, 3 H), 7.77(s, 1 H), 8.45(s, 2 H)
実施例７−６
1H NMR(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.83(t, J=7.56 Hz, 3 H), 1.32-1.43(m, 2 H), 1.47-1.63(m, 3 H), 1.69-1.77(m, 1 H), 1.82-2.12(m, 2 H), 2.27-2.34(m, 1 H), 3.15(t, J=10.32 Hz, 1 H), 3.36-3.41(m, 2 H), 3.81-4.00(m, 9 H), 4.85-5.06(m, 2 H), 5.16-5.25(m, 1 H), 7.54(s, 1 H), 7.66(s, 3 H), 7.77(s, 1 H), 8.44(s, 2 H)
【０２４２】
実施例８：(２Ｒ,４Ｓ)−４−{(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−[５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリミジン−２−イル]−アミノ}−２−エチル−ピロリジン−１−カルボン酸３−カルボキシ−フェニルエステルの合成
【化３６】
0005421282.tif 000046
(２Ｒ,４Ｓ)−４−{(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−[５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリミジン−２−イル]−アミノ}−２−エチル−ピロリジン−１−カルボン酸３−メトキシカルボニルフェニルエステル(０.０３７mmol；２５mg)、水性６Ｍ  ＨＣｌ(０.５mL)および１,４−ジオキサン(０.１mL)の混合物を１００℃で１９時間撹拌する。混合物を環境温度に冷却し、次いで水およびＥｔ２Ｏで希釈する。生成物をＥｔ２Ｏで３回抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮する。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤：ジクロロメタン／メタノール)で精製して、(２Ｒ,４Ｓ)−４−{(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−[５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリミジン−２−イル]−アミノ}−２−エチル−ピロリジン−１−カルボン酸３−カルボキシ−フェニルエステル(８.０mg、３３％)を得る；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：６６３[Ｍ＋１]＋、保持時間２.１４分(条件Ａ)。
【０２４３】
実施例９：(２Ｒ,４Ｓ)−４−{(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−[５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリミジン−２−イル]−アミノ}−２−エチル−ピロリジン−１−カルボン酸３−メチル−オキセタン−３−イルメチルエステルの合成
【化３７】
0005421282.tif 000047
ＴＨＦ(０.５mL)中３−メチル−３−オキセタンメタノール(０.２０２mmol；２０.６mg)および水素化ナトリウム(鉱油中６０％分散、０.２０２mmol；８.１mg)の混合物に、ＴＨＦ(０.５mL)中(２Ｒ,４Ｓ)−４−{(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−[５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリミジン−２−イル]−アミノ}−２−エチル−ピロリジン−１−カルボン酸４−ニトロ−フェニルエステル(０.１０１mmol；６７mg)の溶液を添加する。反応混合物を１時間、室温で撹拌し、次いで飽和水性塩化アンモニウムでクエンチする。生成物をＥｔＯＡｃで３回抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮する。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤：ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ)、続いてさらにシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤：ジクロロメタン／メタノール)で精製して、(２Ｒ,４Ｓ)−４−{(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−[５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリミジン−２−イル]−アミノ}−２−エチル−ピロリジン−１−カルボン酸３−メチル−オキセタン−３−イルメチルエステル(４０.７mg、６４％)を得る；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：６２６[Ｍ＋１]＋、保持時間２.１９分(条件Ａ)。
1H NMR(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.84(t, J=7.30 Hz, 3 H), 1.32(br s, 3 H), , 1.50-1.60(m, 1 H), 1.71-1.79(m, 1 H), 1.84-2.15(m, 1 H), 2.31(br s, 1 H), 3.16-3.21(m, 1 H), 3.81-3.95(m, 5 H), , 4.15(br s, 2 H), 4.36-4.39(m, 2 H), 4.51-4.54(m, 2 H), 4.89-4.99(m, 2 H), 5.17-5.26(m, 1 H), 7.54(s, 1 H), 7.66(s, 3 H), 7.77(s, 1 H), 8.44(s, 2 H), 
【０２４４】
次の化合物を実施例９の方法に従い対応するアルコール類を使用して製造する。
実施例９−１：(２Ｒ,４Ｓ)−４−{(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−[５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリミジン−２−イル]−アミノ}−２−エチル−ピロリジン−１−カルボン酸１−エチル−プロピルエステル
実施例９−２：(２Ｒ,４Ｓ)−４−{(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−[５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリミジン−２−イル]−アミノ}−２−エチル−ピロリジン−１−カルボン酸２,２,２−トリフルオロ−エチルエステル
実施例９−３：(２Ｒ,４Ｓ)−４−{(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−[５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリミジン−２−イル]−アミノ}−２−エチル−ピロリジン−１−カルボン酸シクロペンチルエステル
実施例９−４：(２Ｒ,４Ｓ)−４−{(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−[５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリミジン−２−イル]−アミノ}−２−エチル−ピロリジン−１−カルボン酸(Ｒ)−ｓｅｃ−ブチルエステル
実施例９−５：(２Ｒ,４Ｓ)−４−{(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−[５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリミジン−２−イル]−アミノ}−２−エチル−ピロリジン−１−カルボン酸(Ｓ)−ｓｅｃ−ブチルエステル
実施例９−６：(２Ｒ,４Ｓ)−４−{(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−[５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリミジン−２−イル]−アミノ}−２−エチル−ピロリジン−１−カルボン酸３−エチル−オキセタン−３−イルメチルエステル
【０２４５】
【表１０】
0005421282.tif 000048
反応(上記表中１、４および５)を６０℃で行う
【０２４６】
実施例９−１
1H NMR(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.83(t, J=7.56 Hz, 3 H), 0.89(t, J=7.56 Hz, 6 H), 1.56-1.61(m, 5 H), 1.70-1.74(m, 1 H), 1.96(br s, 1 H), 2.27-2.34(m, 1 H), 3.15(t, J=10.58 Hz, 1 H), 3.79-3.98(m, 5 H), 4.65(br s, 1 H), 4.89-4.98(m, 2 H), 5.17-5.26(m, 1 H), 7.54(s, 1 H), 7.66(s, 3 H), 7.76(s, 1 H), 8.44(s, 2 H)
実施例９−２
1H NMR(400 MHz, クロロホルム-d): 23℃で２個の回転異性体 δ ppm 0.84(t, J=7.56 Hz, 3 H), 1.56(br s, 1 H), 1.74-1.82(m, 1 H), 1.88および2.04(m, 1 H, 回転異性体), 2.31(br s, 1H), 3.21-3.24(m, 1 H), 3.86-4.00(m, 5 H), 4.44および4.58(m, 2 H, 回転異性体) 4.86-5.02(m, 2 H), 5.20(br s, 1 H), 7.55(s, 1 H), 7.67(s, 3 H), 7.77(s, 1 H), 8.45(s, 2 H)
実施例９−３
1H NMR(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.82(t, J=7.54 Hz, 3 H), 1.48-1.74(m, 8 H), 1.80-1.85(m, 3 H), 2.25-2.32(m, 1 H), 3.12(t, J=10.32 Hz, 1 H), 3.78-4.00(m, 5 H), 4.87-4.97(m, 2 H)5.11(br. s., 1 H)5.16-5.25(m, 1 H)7.54(s, 1 H)7.66(s, 3 H)7.76(s, 1 H)8.44(s, 2 H)
実施例９−４
1H NMR(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.82(t, J=7.54 Hz, 3 H), 0.88-0.91(m, 3 H), 1.21(d, J=6.56 Hz, 3 H), 1.50-1.61(m, 3 H), 1.67-1.75(m, 1 H), 1.83-2.12(m, 1 H), 2.27-2.33(m, 1 H), 3.14(t, J=10.32 Hz, 1 H), 3.78-4.00(m, 5 H), 4.72-4.77(m, 1 H), 4.88-4.98(m, 2 H), 5.18-5.27(m, 1 H), 7.54(s, 1 H), 7.66(s, 3 H), 7.76(s, 1 H), 8.44(s, 2 H)
実施例９−５
1H NMR(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.83(t, J=7.30 Hz, 3 H), 0.90(t, J=7.54 Hz, 3 H), 1.21(d, J=6.56 Hz, 3 H), 1.48-1.64(m, 3 H), 1.67-1.75(m, 1 H), 1.83-2.10(m, 1 H), 2.27-2.33(m, 1 H), 3.14(t, J=10.56 Hz, 1 H), 3.78-4.00(m, 5 H), 4.72-4.80(m, 1 H), 4.88-4.98(m, 2 H), 5.17-5.26(m, 1 H), 7.54(s, 1 H), 7.66(s, 3 H), 7.76(s, 1 H), 8.44(s, 2 H)
実施例９−６
1H NMR(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.84(t, J=7.30 Hz, 3 H), 0.91(t, J=7.56 Hz, 3 H), 1.51-1.58(m, 1 H), 1.70-1.79(m, 3 H), 1.84-2.16(m, 1 H), 2.31(br s, 1 H), 3.18(t, J=10.32 Hz, 1 H), 3.81-4.00(m, 5 H), 4.20(br s, 2 H), 4.34-4.39(m, 2 H), 4.47-4.49(m, 2 H), 4.89-4.99(m, 2 H), 5.17-5.26(m, 1 H), 7.54(s, 1 H), 7.67(s, 3 H), 7.77(s, 1 H), 8.44(s, 2 H)
【０２４７】
実施例１０：(５Ｒ)−３−{(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−[５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリミジン−２−イル]−アミノ}−５−エチル−２−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルジアステレオマーの合成
【化３８】
0005421282.tif 000049
水(１２mL)中の酸化ルテニウム(IV)水和物(１０mg)および過ヨウ素酸ナトリウム(３.０mmol；６４２mg)の懸濁液に、ＥｔＯＡｃ(１２mL)中(２Ｒ,４Ｓ)−４−[(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−(５−ブロモ−ピリミジン−２−イル)−アミノ]−２−エチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(０.５mmol；３００mg)の溶液を０℃で添加する。２時間、０℃で撹拌し、次いで１.５時間、室温で撹拌後、さらに過ヨウ素酸ナトリウム(３.０mmol；６４２mg)を混合物に添加する。さらに１６.５時間、室温で撹拌後、反応混合物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈する。生成物をＥｔＯＡｃで３回抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮する。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤：ジクロロメタン／メタノール)で精製して、(３Ｓ,５Ｒ)−４−[(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−(５−ブロモ−ピリミジン−２−イル)−アミノ]−２−エチル−２−オキソピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２８mg、９％)を得る；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５１１[Ｍ−ｔＢｕＯＣＯ＋２]＋、保持時間２.４３分(条件Ａ)。
【０２４８】
(３Ｓ,５Ｒ)−４−[(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−(５−ブロモ−ピリミジン−２−イル)−アミノ]−２−エチル−２−オキソピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(０.０４３mmol；２６mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０.００４３mmol；５.０mg)、１−メチルピラゾール−４−ボロン酸ピナコールエステル(０.０６０mmol；１２.５mg)および水性２Ｍ  炭酸ナトリウム(０.０４３mL)を１,２−ジメトキシエタン(０.２ml)に室温で溶解する。混合物を９０℃で７時間撹拌し、次いで環境温度に冷却する。混合物に塩水を添加し、溶液をＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮する。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤：ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ)に付して、ピナコールおよび(５Ｒ)−３−{(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−[５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリミジン−２−イル]−アミノ}−５−エチル−２−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルのジアステレオマーの混合物を得る。
【０２４９】
ＥｔＯＡｃ(３.９mL)中の粗製物質およびシリカゲル(０.８１ｇ)の懸濁液に、水性０.６５Ｍ  過ヨウ素酸ナトリウム溶液(０.７８mL)を添加する。１７時間撹拌後、さらにシリカゲル(４.０５ｇ)およびＥｔＯＡｃ(５.６mL)を添加する。１０分間撹拌後、混合物を短シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して、純粋(５Ｒ)−３−{(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−[５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリミジン−２−イル]−アミノ}−５−エチル−２−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１６mg、６１％)をジアステレオ混合物(ｄｒ＝６２：３８)として得る；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：６１３[Ｍ＋１]＋、保持時間４.５９分(条件Ｂ)。
【０２５０】
実施例１１：(２Ｒ,４Ｓ)−４−{(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−[５−((Ｓ)−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル)−ピリミジン−２−イル]−アミノ}−２−エチル−ピロリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステルの合成
【化３９】
0005421282.tif 000050
ジクロロメタン(５ml)およびピリジン(５.６８mmol；４４９mg)中の(Ｓ)−(−)−１−ベンジル−３−ピロリジノール(２.８４mmol；０.５０ｇ)の混合物に、塩化ベンゾイル(３.４１mmol；４７９mg)を０℃で添加し、混合物を室温に維持したまま１時間撹拌する。飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液添加後、生成物をＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機層を、ＭｇＳＯ４で乾燥後、減圧下濃縮する。得られた安息香酸(Ｓ)−１−ベンジル−ピロリジン−３−イルエステルをさらに精製せずに次工程に使用する。
【０２５１】
１,２−ジクロロエタン(１.５mL)中の粗生成物(０.４５mmol；１２７mg)の溶液に、α−クロロエチルクロロホルメート(０.５９mmol；８４mg)を室温で添加し、混合物を９０℃で３時間加熱する。さらにα−クロロエチルクロロホルメート(１.１８mmol；１６８mg)添加後、混合物をさらに８時間、同じ温度で撹拌する。環境温度に冷却後、反応混合物を濃縮し、次いで得られた混合物をＭｅＯＨ(１ml)で希釈する。反応混合物を１時間乾留する。環境温度に冷却後、溶媒を濃縮する。得られた安息香酸(Ｓ)−ピロリジン−３−イルエステルヒドロクロライドをさらに精製せずに次工程に使用する。
【０２５２】
得られた安息香酸(Ｓ)−ピロリジン−３−イルエステルヒドロクロライド(０.４５mmol)、(２Ｒ,４Ｓ)−４−[(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−(５−ブロモ−ピリミジン−２−イル)−アミノ]−２−エチル−ピロリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル(０.１９６mmol；１１４mg)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(０)(０.００９８mmol；９.０mg)、２−(ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ)ビフェニル(０.０１９６mmol；５.８mg)およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド(０.７８４mmol；７５.３mg)をトルエン(１mL)に溶解する。混合物を２.５時間、１００℃で撹拌する。混合物に、水性１Ｍ  ＮａＯＨ(５mL)、ＭｅＯＨ(１０mL)およびＴＨＦ(３mL)を室温で添加する。５時間撹拌後、反応混合物を飽和水性塩化アンモニウム溶液でクエンチする。生成物をＥｔＯＡｃで３回抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮する。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤：ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ)で精製して、(２Ｒ,４Ｓ)−４−{(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−[５−((Ｓ)−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル)−ピリミジン−２−イル]−アミノ}−２−エチル−ピロリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル(８２mg、７１％)を得る；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５９０[Ｍ＋１]＋、保持時間２.１５分(条件Ａ)。
1H NMR(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.81(t, J=7.56 Hz, 3 H), 1.23(d, J=6.04 Hz, 6 H), 1.45-1.56(m, 1 H), 1.61-1.69(m, 1 H), 1.87-2.08(m, 3 H), 2.14-2.22(m, 1 H), 2.23-2.30(m, 1 H), 3.08(t, J=10.6 Hz, 1 H), 3.20-3.28(m, 2 H), 3.41-3.49(m, 2 H), 3.76-3.82(m, 1 H), 3.89(br s, 1 H), 4.58-4.65(m, 1 H), 4.78-4.93(m, 3 H), 5.07-5.16(m, 1 H), 7.66(s, 2 H), 7.73(s, 1 H), 7.85(s, 2 H)
【０２５３】
実施例１２：(２Ｒ,４Ｓ)−４−[(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−(５−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル)−アミノ]−２−エチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
【化４０】
0005421282.tif 000051
(２Ｒ,４Ｓ)−４−[(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−(５−ブロモ−ピリミジン−２−イル)−アミノ]−２−エチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(０.５０mmol；２９９mg)、モルホリン(１.０mmol；８７mg)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(０)(０.０２５mmol；２２.９mg)、２−(ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ)ビフェニル(０.０５mmol；１４.９mg)およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド(１.０mmol；９６mg)をトルエン(２.５mL)に溶解する。混合物を３時間、１００℃で撹拌し、次いで環境温度に冷却する。反応混合物を飽和水性塩化アンモニウム溶液でクエンチする。生成物をＥｔＯＡｃで３回抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮する。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤：ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ)で精製して、(２Ｒ,４Ｓ)−４−[(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−(５−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル)−アミノ]−２−エチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２４７mg、８２％)を得る；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：６０４[Ｍ＋１]＋、保持時間４.９１分(条件Ｃ)。
【０２５４】
実施例１３：(２Ｒ,４Ｓ)−４−{(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−[５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリミジン−２−イル]−アミノ}−２−エチル−ピロリジン−１−カルボン酸２−カルバモイル−２−メチル−プロピルエステルの合成
【化４１】
0005421282.tif 000052
ＤＭＦ(０.４ml)中の(２Ｒ,４Ｓ)−４−{(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−[５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリミジン−２−イル]−アミノ}−２−エチル−ピロリジン−１−カルボン酸２−カルボキシ−２−メチルプロピルエステル(０.０１６mmol；１０mg)、塩化アンモニウム(０.０３２mmol；１.７mg)、ＷＳＣＤヒドロクロライド(０.０３２mmol；７.３mg)、ＨＯＡｔ(０.０３２mmol；４.４mg)の溶液に、トリエチルアミン(０.０８０mol；８.１mg)を室温で添加する。反応混合物を１８.５時間、同じ温度で撹拌し、次いで水でクエンチする。生成物をＥｔＯＡｃで３回抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮する。得られた残留物をシリカゲル分取薄層クロマトグラフィー(溶離剤：ジクロロメタン／ＭｅＯＨ)で精製して、(２Ｒ,４Ｓ)−４−{(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−[５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリミジン−２−イル]−アミノ}−２−エチル−ピロリジン−１−カルボン酸２−カルバモイル−２−メチル−プロピルエステル(４.１mg、４０％)を得る；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：６４２[Ｍ＋１]＋、保持時間２.０４分(条件Ａ)。
【０２５５】
次の化合物を実施例１３の方法に従い対応するアミン類を使用して製造する。
実施例１３−１：(２Ｒ,４Ｓ)−４−{(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−[５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリミジン−２−イル]−アミノ}−２−エチル−ピロリジン−１−カルボン酸２−メチル−２−メチルカルバモイル−プロピルエステル
実施例１３−２：(２Ｒ,４Ｓ)−４−{(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−[５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリミジン−２−イル]−アミノ}−２−エチル−ピロリジン−１−カルボン酸１−ジメチルカルバモイル−１−メチル−エチルエステル
【０２５６】
【表１１】
0005421282.tif 000053
【０２５７】
実施例１４：(２Ｒ,４Ｓ)−４−{(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−[５−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリミジン−２−イル]−アミノ}−２−エチル−ピロリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステルの合成
【化４２】
0005421282.tif 000054
１,２−ジクロロエタン(２５mL)中の４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール(５mmol；９７０mg)および３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン(１０mmol；８４１mg)およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物(０.５mmol；９５mg)の溶液を４０℃で２時間撹拌する。反応混合物を環境温度に冷却し、次いで飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチする。生成物をジクロロメタンで抽出する。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮する。得られた物質をさらに精製せずに次工程に使用する。
【０２５８】
得られた１−(テトラヒドロ−ピラン−２−イル)−４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール(約０.２６９mmol；１１２mg)、(２Ｒ,４Ｓ)−４−[(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−(５−ブロモ−ピリミジン−２−イル)−アミノ]−２−エチル−ピロリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル(０.１９２mmol；１１２mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０.０１９mmol；２１.９mg)、および水性２Ｍ  炭酸ナトリウム(０.２mL)を１,２−ジメトキシエタン(１mL)に室温で溶解する。混合物を９０℃で１３時間撹拌し、次いで環境温度に冷却する。混合物に塩水を添加し、溶液をＥｔＯＡｃで３回抽出する。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮する。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤：ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ)に付して、(２Ｒ,４Ｓ)−４−((３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−{５−[１−(テトラヒドロ−ピラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ピリミジン−２−イル}−アミノ)−２−エチル−ピロリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステルのジアステレオマー混合物(９９mg)を得る。
【０２５９】
エタノール中の得られた物質および１Ｍ  ＨＣｌ(２mL)の溶液を４時間撹拌する。さらにエタノール中１Ｍ  ＨＣｌ(２mL)を混合物に添加して、さらに４０分間撹拌する。溶液を減圧下濃縮し、Ｅｔ２Ｏを残留物に添加する。固体を濾過により単離し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、真空下乾燥させて、(２Ｒ,４Ｓ)−４−{(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−[５−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリミジン−２−イル]−アミノ}−２−エチル−ピロリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステルをＨＣｌ塩(８０mg、６９％)として得る；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５７１[Ｍ＋１]＋、保持時間２.２８分(条件Ａ)。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6):HCl塩 δ ppm 0.75(t, J=7.55 Hz, 3 H), 1.16(d, J=6.04 Hz, 6 H), 1.49(br s, 1 H), 1.68-2.00(m, 2 H), 2.14-2.25(m, 1 H), 3.03-3.19(m, 1 H), 3.62-4.80(m, 5 H), 4.96-5.19(m, 3 H), 7.88(s, 2 H), 7.98(s, 1 H), 8.04-8.12(m, 2 H), 8.71(s, 2 H)
【０２６０】
実施例１５：２−((２Ｒ,４Ｓ)−４−{(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−[５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリミジン−２−イル]−アミノ}−２−エチル−ピロリジン−１−イル)−オキサゾール−４−カルボン酸エチルエステルの合成
【化４３】
0005421282.tif 000055
ＤＭＦ(０.１mL)中の[３,５−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−(５−エチル−ピロリジン−３−イル)−[５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリミジン−２−イル]−アミン(０.０２５mmol、１２.５mg)、２−クロロ−オキサゾール−５−カルボン酸エチルエステル(０.０３mmol、５mg)およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(０.０３mmol、５uL)を１２０℃に温め、３時間撹拌する。混合物を室温に冷却し、次いで水を添加する。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮する。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤：ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ)で精製して、２−((２Ｒ,４Ｓ)−４−{(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−[５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリミジン−２−イル]−アミノ}−２−エチル−ピロリジン−１−イル)−オキサゾール−４−カルボン酸エチルエステル(７.４mg、４６％)を得る；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：６３８[Ｍ＋１]＋、保持時間２.２０分(条件Ａ)。
【０２６１】
実施例１６：((２Ｒ,４Ｓ)−４−{(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−[５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリミジン−２−イル]−アミノ}−２−エチル−ピロリジン−１−イル)−ピロリジン−１−イル−メタノンの合成
【化４４】
0005421282.tif 000056
[３,５−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−((３Ｓ,５Ｒ)−５−エチル−ピロリジン−３−イル)−[５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリミジン−２−イル]−アミン(８４mg、０.１７mmol)およびトリホスゲン(７１mg、０.２４mmol)をＣＨ２Ｃｌ２(２mL)に溶解する。反応混合物を、ピリジン(１５mg、０.１９mmol)添加後室温で１時間撹拌する。飽和水性ＮＨ４ＣｌおよびＥｔＯＡｃを添加し、次いでＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで減圧下濃縮する。得られた残留物をＣＨ２Ｃｌ２(１.５mL)に溶解し、次いでピロリジン(６０mg、０.８５mmol)を添加する。反応混合物を室温で１２時間撹拌する。飽和水性ＮＨ４ＣｌおよびＣＨ２Ｃｌ２を添加し、次いでＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、次いで減圧下濃縮する。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤：ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ)で精製して、((２Ｒ,４Ｓ)−４−{(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−[５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリミジン−２−イル]−アミノ}−２−エチル−ピロリジン−１−イル)−ピロリジン−１−イル−メタノン(４５mg、３６％)を得る；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５９６[Ｍ＋１]＋、保持時間４.５２分(条件Ｂ)。
１H NMR(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.82(t, J=7.55 Hz, 3 H), 1.31-1.44(m, 1 H), 1.61-1.68(m, 1 H), 1.69-1.78(m, 2 H), 1.80-1.93(m, 2 H), 2.13-2.22(m, 1 H), 3.16-3.26(m, 3 H), 3.31-3.39(m, 2 H), 3.49(d, J=4.03 Hz, 1 H), 3.58-3.63(m, 1 H), 3.95(s, 3 H), 4.00-4.09(m, 1 H), 4.84-5.06(m, 2 H), 5.17-5.28(m, 1 H), 7.54(s, 1 H), 7.66(s, 1 H), 7.69(s, 2 H), 7.77(s, 1 H), 8.44(s, 2 H)
【０２６２】
次の化合物を実施例１６の方法に従い対応するアミン類を使用して製造する。
実施例１６−１：４−{[((２Ｒ,４Ｓ)−４−{(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−[５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリミジン−２−イル]−アミノ}−２−エチル−ピロリジン−１−カルボニル)−エチル−アミノ]−メチル}−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル
実施例１６−２：((２Ｒ,４Ｓ)−４−{(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−[５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリミジン−２−イル]−アミノ}−２−エチル−ピロリジン−１−イル)−ピペリジン−１−イル−メタノン
実施例１６−３：(Ｓ)−１−((２Ｒ,４Ｓ)−４−{(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−[５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリミジン−２−イル]−アミノ}−２−エチル−ピロリジン−１−カルボニル)−ピペリジン−３−カルボン酸エチルエステル
実施例１６−４：(Ｓ)−１−((２Ｒ,４Ｓ)−４−{(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−[５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリミジン−２−イル]−アミノ}−２−エチル−ピロリジン−１−カルボニル)−ピペリジン−２−カルボン酸メチルエステル
実施例１６−５：((２Ｒ,４Ｓ)−４−{(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−[５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリミジン−２−イル]−アミノ}−２−エチル−ピロリジン−１−イル)−(４−ヒドロキシピペリジン−１−イル)−メタノン
実施例１６−６：１−[４−((２Ｒ,４Ｓ)−４−{(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−[５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリミジン−２−イル]−アミノ}−２−エチル−ピロリジン−１−カルボニル)−ピペラジン−１−イル]−エタノン
実施例１６−７：((２Ｒ,４Ｓ)−４−{(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−[５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリミジン−２−イル]−アミノ}−２−エチル−ピロリジン−１−イル)−(２−シクロヘキシル−ピロリジン−１−イル)−メタノン
実施例１６−８：４−((２Ｒ,４Ｓ)−４−{(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−[５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリミジン−２−イル]−アミノ}−２−エチル−ピロリジン−１−カルボニル)−ピペラジン−２−オン
【０２６３】
【表１２】
0005421282.tif 000057
【表１３】
0005421282.tif 000058
【０２６４】
実施例１６−２
1H NMR(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.82(t, J=7.45 Hz, 3 H), 1.35-1.53(m, 7 H), 1.62-1.72(m, 1 H), 1.74-1.81(m, 1 H), 2.13-2.22(m, 1 H), 3.14-3.19(m, 4 H), 3.20-3.26(m, 1 H), 3.95(s, 3 H), 4.05-4.15(m, 1 H), 4.87-5.04(m, 2 H), 5.16-5.26(m, 1 H), 7.54(s, 1 H), 7.66(s, 1 H), 7.68(s, 2 H), 7.77(s, 1 H), 8.44(s, 2 H)
【０２６５】
実施例１７：((２Ｒ,４Ｓ)−４−{(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−[５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリミジン−２−イル]−アミノ}−２−エチル−ピロリジン−１−イル)−モルホリン−４−イル−メタノンの合成
【化４５】
0005421282.tif 000059
(２Ｒ,４Ｓ)−４−{(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−[５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリミジン−２−イル]−アミノ}−２−エチル−ピロリジン−１−カルボン酸４−ニトロ−フェニルエステル(０.１mmol；６６mg)およびモルホリン(１.１５mmol；１.００ｇ)の混合物を２０時間、８０℃で撹拌する。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤：ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ)で精製して、((２Ｒ,４Ｓ)−４−{(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−[５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリミジン−２−イル]−アミノ}−２−エチル−ピロリジン−１−イル)−モルホリン−４−イル−メタノン(４５mg；７３％)％)を得る；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：６１２[Ｍ＋１]＋、保持時間２.０７分(条件Ａ)。
1H NMR(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.83(t, J=7.56 Hz, 3 H), 1.35-1.46(m, 1 H), 1.67-1.75(m, 1 H), 1.76-1.85(m, 1 H), 2.15-2.21(m, 1 H), 3.15-3.34(m, 5 H), 3.57-3.70(m, 5 H), 3.95(s, 3 H), 4.08-4.15(m, 1 H), 4.88-5.04(m, 2 H), 5.13-5.22(m, 1 H), 7.55(s, 1 H), 7.67-7.68(m, 3 H), 7.78(s, 1 H), 8.45(s, 2 H)
【０２６６】
実施例１８：(２Ｒ,４Ｓ)−４−{(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−[５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリミジン−２−イル]−アミノ}−２−エチル−ピロリジン−１−カルボン酸ジメチルアミドの合成
【化４６】
0005421282.tif 000060
１mLのＤＭＦ中の(２Ｒ,４Ｓ)−４−{(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−[５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリミジン−２−イル]−アミノ}−２−エチル−ピロリジン−１−カルボン酸４−ニトロ−フェニルエステル(０.０３mmol、２０mg)の溶液に、ｔｒａｎｓ−４−(アミノメチル)シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルヒドロクロライド(０.０４mmol、８mg)およびトリエチルアミン(０.０７mmol、０.０１mL)を添加する。混合物をマイクロ波照射(１５０℃、５バール)下に撹拌し、次いで室温に冷却する。混合物を飽和水性塩化アンモニウムに注ぎ、ジクロロメタンで抽出する。合わせた有機相を水および塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させる。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤：ｎ−ヘキサン−酢酸エチル)で精製して、１２.３mg(５９％)の(２Ｒ,４Ｓ)−４−{(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−[５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリミジン−２−イル]−アミノ}−２−エチル−ピロリジン−１−カルボン酸ジメチルアミドを無色油状物として得る。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５７０[Ｍ＋１]＋、保持時間４.０５分(条件Ｂ)。
【０２６７】
実施例１９：(Ｓ)−３−{(３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ベンジル)−[５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリミジン−２−イル]−アミノ}−ピロリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステルの合成
【化４７】
0005421282.tif 000061
ＣＨ２Ｃｌ２(５mL)中の(Ｓ)−ピロリジン−３−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(５.３７mmol、１ｇ)および水性ＮａＨＣＯ３溶液(５mL)の混合物に、クロロギ酸イソプロピル(６.４４mmol、０.７４mL)を０℃で添加し、混合物を１時間、室温で撹拌する。有機相を分け、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、薄黄色油状物(１.６ｇ)を得る。１,４−ジオキサン(１５mL)中の得られた油状物の溶液に、１,４−ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ溶液(１５mL)を０℃で添加し、混合物を１７時間、室温撹拌する。混合物を減圧下濃縮し、次いで１Ｍ  水性ＮａＯＨで塩基性化する。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、薄褐色油状物(１.０５ｇ)を得る。ＤＭＦ(１６mL)中の得られた油状物、５−ブロモ−２−クロロ−ピリミジンおよびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(６.４４mmol、１.１mL)の混合物を１２０℃に温め、３時間撹拌する。混合物を室温に冷却し、次いで水を添加する。混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮する。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤：ヘキサン／ＥｔＯＡｃ)で精製して、(Ｓ)−３−(５−ブロモ−ピリミジン−２−イルアミノ)−ピロリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル(１.４１ｇ、８０％)を得る；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３２９[Ｍ＋１]＋、保持時間１.８２分(条件Ａ)。
【０２６８】
ＤＭＦ(２０mL)中の(Ｓ)−３−(５−ブロモ−ピリミジン−２−イルアミノ)−ピロリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル(４.３mmol、１.４１ｇ)の溶液に、水素化ナトリウム(６０％油中懸濁液、８.６mmol、３４４mg)を０℃で添加し、室温で３０分間撹拌する。混合物に、１−ブロモメチル−３,５−ビス−(トリフルオロメチル)ベンゼン(６.４５mmol、０.８７mL)を０℃で添加し、室温で２時間撹拌する。混合物に水を添加し、ＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮する。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤：ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ)で精製して、(Ｓ)−３−{(５−ブロモ−ピリミジン−２−イル)−[３−クロロ−５−(トリフルオロメチル)ベンジル]−アミノ}−ピロリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル(１.９ｇ、８５％)を得る；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５２１[Ｍ＋１]＋、保持時間２.４３分(条件Ａ)。
【０２６９】
１,２−ジメトキシ−エタン(０.６mL)中の(Ｓ)−３−{(５−ブロモ−ピリミジン−２−イル)−[３−クロロ−５−(トリフルオロメチル)ベンジル]−アミノ}−ピロリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル(０.１９mmol、１００mg)、１−メチルピラゾール−３−イル−４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロランｅ(０.２３mmol、４８mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)(０.０２mmol、２２mg)および２Ｍ  水性炭酸水素ナトリウム(０.１９mL)の混合物を９５℃に温め、３時間撹拌する。混合物を室温に冷却し、次いで水を添加する。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮する。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ)で精製する。ＣＨ２Ｃｌ２(１mL)中の得られた混合物に飽和水性炭酸ナトリウム(０.０４mL)およびＮａＩＯ４(８２mg)を添加する。混合物を室温で３時間撹拌する。混合物を減圧下濃縮する。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤：ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ)で精製して、(Ｓ)−３−{(３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ベンジル)−[５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリミジン−２−イル]−アミノ}−ピロリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル(６７mg、６７％)を得る；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５２３[Ｍ＋１]＋、保持時間２.１６分(条件Ａ)。
【０２７０】
実施例２０：Ｎ−(３,５−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル)−Ｎ−((３Ｓ,５Ｒ)−５−エチル−１−(２−(メトキシメチル)−４−(トリフルオロメチル)フェニル)ピロリジン−３−イル)−５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)ピリミジン−２−アミンの合成
【化４８】
0005421282.tif 000062
ＤＭＦ(１.５mL)中の[３,５−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−((３Ｓ,５Ｒ)−５−エチル−ピロリジン−３−イル)−[５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリミジン−２−イル]−アミン(７５mg、０.１５mmol)、２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒド(４４mg、０.２３mmol)およびＫ２ＣＯ３(４２mg、０.３０mmol)の混合物を１３０℃に加熱し、２時間撹拌する。混合物を室温に冷却後、Ｈ２ＯおよびＥｔＯＡｃを添加し、次いでＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、次いで減圧下濃縮する。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤：ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ)で精製して、２−((２Ｒ,４Ｓ)−４−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−[５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリミジン−２−イル]−アミノ}−２−エチル−ピロリジン−１−イル)−５−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒドを無色油状物(７７mg、７４％)として得る。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：６７０[Ｍ＋１]＋、保持時間２.７５分(条件Ａ)。
【０２７１】
ＭｅＯＨ(２.０mL)中の２−((２Ｒ,４Ｓ)−４−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−[５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリミジン−２−イル]−アミノ}−２−エチル−ピロリジン−１−イル)−５−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒド(７５mg、０.１１mmol)の混合物に、水素化ホウ素ナトリウム(６mg、０.１７mmol)を添加する。反応混合物を室温で１５分間撹拌する。飽和水性炭酸水素ナトリウム添加後、混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、次いで減圧下濃縮する。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤：ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ)で精製して、[２−((２Ｒ,４Ｓ)−４−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−[５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリミジン−２−イル]−アミノ}−２−エチル−ピロリジン−１−イル)−５−トリフルオロメチル−フェニル]−メタノールを無色油状物(７２mg、９６％)として得る。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：６７２[Ｍ＋１]＋、保持時間２.３６分(条件Ａ)。
【０２７２】
ＤＭＳＯ(１.５mL)中の[２−((２Ｒ,４Ｓ)−４−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−[５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリミジン−２−イル]−アミノ}−２−エチル−ピロリジン−１−イル)−５−トリフルオロメチル−フェニル]−メタノール(６７mg、０.１０mmol)の溶液に、ＮａＨ(油中６０％、６mg、０.１５mmol)を室温で添加する。反応混合物を室温で５分間撹拌する。ヨウ化メチル(９.６uL、０.１５mmol)添加後、混合物を３０分間撹拌する。Ｈ２ＯおよびＥｔＯＡｃを添加し、次いでＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、次いで減圧下濃縮する。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤：ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ)で精製して、Ｎ−(３,５−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル)−Ｎ−((３Ｓ,５Ｒ)−５−エチル−１−(２−(メトキシメチル)−４−(トリフルオロメチル)フェニル)ピロリジン−３−イル)−５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)ピリミジン−２−アミンを無色油状物(５２mg、７５％)として得る。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：６８６[Ｍ＋１]＋、保持時間２.７２分(条件Ａ)。
【０２７３】
実施例２１：(２Ｒ,４Ｓ)−４−[(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−(５−ブロモ−ピリミジン−２−イル)−アミノ]−２−エチル−ピロリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステルの合成
【化４９】
0005421282.tif 000063
ジクロロメタン(２.０mL)中の(２Ｒ,４Ｓ)−４−[(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−(５−ブロモ−ピリミジン−２−イル)−アミノ]−２−エチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(０.２０mmol；１２０mg)の溶液に、ＴＦＡ(０.７mL)を添加する。反応混合物を３０分間撹拌し、減圧下濃縮する。残留物を１０mlのジクロロメタンに溶解し、続いて２mlの飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液で中和する。１５分間撹拌後、生成物をジクロロメタンで抽出する。乾燥後の有機層を分け、減圧下濃縮する。
【０２７４】
得られた残留物、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(１.６mmol；２０７mg)およびクロロギ酸イソプロピル(０.４mmol；４９.０mg)の混合物を１１.５時間、室温で撹拌する。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、次いで飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチする。生成物をジクロロメタンで抽出する。乾燥後の有機層を分け、減圧下濃縮する。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤：ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ)で精製して、(２Ｒ,４Ｓ)−４−[(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−(５−ブロモ−ピリミジン−２−イル)−アミノ]−２−エチル−ピロリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル(１１２mg、９６％)を得る。
【０２７５】
次の化合物を実施例２１の方法に従い製造する。
実施例２１−１：(２Ｒ,４Ｓ)−４−[(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−(５−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル)−アミノ]−２−エチル−ピロリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
【表１４】
0005421282.tif 000064
【０２７６】
実施例２２：(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−[(３Ｓ,５Ｒ)−５−エチル−１−(５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル)−ピロリジン−３−イル]−[５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリミジン−２−イル]−アミンの合成
【化５０】
0005421282.tif 000065
ＴＨＦ(１.５mL)中の[３,５−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−((３Ｓ,５Ｒ)−５−エチル−ピロリジン−３−イル)−[５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリミジン−２−イル]−アミン(４５mg、０.０９mmol)、２−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン(５０mg、０.２７mmol)およびｉＰｒ２ＥｔＮ(４５uL  ０.２７mmol)の混合物を１２０℃でマイクロ波照射下に撹拌する。混合物を減圧下濃縮する。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤：ヘキサン／ＥｔＯＡｃ)で精製して、(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−[(３Ｓ,５Ｒ)−５−エチル−１−(５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル)−ピロリジン−３−イル]−[５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリミジン−２−イル]−アミンを無色油状物(３８mg、６６％)として得る。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：６４３[Ｍ＋１]＋、保持時間２.４５分(条件Ａ)。
【０２７７】
次の化合物を実施例２２の方法に従い対応するクロロギ酸類を使用して製造する。
実施例２２−１：(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−[(３Ｓ,５Ｒ)−１−(６−クロロ−ピリミジン−４−イル)−５−エチル−ピロリジン−３−イル]−[５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリミジン−２−イル]−アミン
【表１５】
0005421282.tif 000066
【０２７８】
実施例２３：１−[２−((３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−{(３Ｓ,５Ｒ)−１−[５−クロロ−２−(４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル)−ピリミジン−４−イル]−５−エチル−ピロリジン−３−イル}−アミノ)−ピリミジン−５−イル]−３−メチル−イミダゾリジン−２−オンの合成
【化５１】
0005421282.tif 000067
ｉ−ＰｒＯＨ(１mL)中の１−(２−{(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−[(３Ｓ,５Ｒ)−１−(２,５−ジクロロ−ピリミジン−４−イル)−５−エチル−ピロリジン−３−イル]−アミノ}−ピリミジン−５−イル)−３−メチル−イミダゾリジン−２−オン(３０mg、０.０５mmol)の混合物に、ピペリジン−４−オール(２３mg、０.２３mmol)を添加する。反応混合物を８０℃で１２時間撹拌する。溶媒除去後、混合物を塩水で洗浄し、ＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、次いで減圧下濃縮して、１−[２−((３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−{(３Ｓ,５Ｒ)−１−[５−クロロ−２−(４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル)−ピリミジン−４−イル]−５−エチル−ピロリジン−３−イル}−アミノ)−ピリミジン−５−イル]−３−メチル−イミダゾリジン−２−オン(２６mg、７９％)をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤：ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝２０：１)で精製後に得る。
1H NMR(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.84(t, J=7.5 Hz, 3H), 1.4-1.8(m, 6H), 1.85-2.01(m, 4H), 2.28(dt, J=5.8, 11.6 Hz, 1H), 2.89(s, 3H), 3.14-3.23(m, 2H), 3.5(dt, J=2.3, 7.3 Hz, 2H), 3.50(t, J=10.5 Hz, 1H), 3.74(dt, J=2.3, 7.3 Hz, 2H), 3.85-3.90(m, 1H), 3.95(dd, J=7.6, 10.5 Hz, 1H), 4.20-4.40(m, 3H), 4.90(d, J=17.0 Hz, 1H), 5.01(d, J=17.0 Hz, 1H), 5.15-5.30(m, 1H), 7.70(s, 2H), 7.76(s, 1H), 7.86(s, 1H), 8.54(s, 2H)；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：７２８[Ｍ]＋、保持時間３.６２分(条件Ａ)。
【０２７９】
次の化合物を実施例２３の方法に従い対応するアミンを使用して製造する。
【表１６】
0005421282.tif 000068
【表１７】
0005421282.tif 000069
【表１８】
0005421282.tif 000070
【表１９】
0005421282.tif 000071
【０２８０】
実施例２４：１−[４−((２Ｒ,４Ｓ)−４−{(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−[５−(３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル)−ピリミジン−２−イル]−アミノ}−２−エチル−ピロリジン−１−イル)−５−クロロ−ピリミジン−２−イル]−ピペリジン−４−カルボン酸の合成
【化５２】
0005421282.tif 000072
ＥｔＯＨ(１mL)中の１−[４−((２Ｒ,４Ｓ)−４−{(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−[５−(３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル)−ピリミジン−２−イル]−アミノ}−２−エチル−ピロリジン−１−イル)−５−クロロ−ピリミジン−２−イル]−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル(７０mg、０.０９mmol)の混合物に、１Ｎ  ＮａＯＨ(０.４５mL、０.４５mmol)を添加する。反応混合物を室温で１時間撹拌する。１Ｎ  ＨＣｌ(０.４５mL、０.４５mmol)でクエンチ後、混合物を塩水で洗浄し、ＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、次いで減圧下濃縮して、１−[４−((２Ｒ,４Ｓ)−４−{(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−[５−(３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル)−ピリミジン−２−イル]−アミノ}−２−エチル−ピロリジン−１−イル)−５−クロロ−ピリミジン−２−イル]−ピペリジン−４−カルボン酸(６６mg、９７％)を得る。
1H NMR(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.84(t, J=7.3 Hz, 3H), 1.40-1.46(m, 2H), 1.61-1.80(m, 4H), 1.85-1.95(m, 4H), 2.28(dt, J=5.8, 11.6 Hz, 1H), 2.58(ddt, J=4.3, 7.1, 10.5 Hz, 1H), 2.89(s, 3H), 2.95-3.03(m, 2H), 3.50(dt, J=2.8, 7.6 Hz, 2H), 3.60(t, J=10.5 Hz, 1H), 3.73(dt, J=2.8, 7.3 Hz, 2H), 3.95(dd, J=2.8, 7.6 Hz, 1H), 4.32-4.40(m, 1H), 4.44-4.51(m, 2H), 4.90(d, J=17.2 Hz, 1H), 5.02(d, J=17.2 Hz, 1H), 5.16-5.27(m, 1H), 7.69(s, 2H), 7.76(s, 1H), 7.87(s, 1H), 8.54(s, 2H)；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：７１７[Ｍ]＋、保持時間３.２０分(条件Ａ)。
【０２８１】
次の化合物を実施例２４の方法に従い製造する。
【表２０】
0005421282.tif 000073
【０２８２】
実施例２５：１−[４−((２Ｒ,４Ｓ)−４−{(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−[５−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリミジン−２−イル]−アミノ}−２−エチル−ピロリジン−１−イル)−５−クロロ−ピリミジン−２−イル]−ピペリジン−４−オールの合成
【化５３】
0005421282.tif 000074
２５ml丸底フラスコに１−(テトラヒドロ−ピラン−２−イル)−４−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール(５６mg、０.２mmol)、１−(４−{(２Ｒ,４Ｓ)−４−[(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−(５−ブロモ−ピリミジン−２−イル)−アミノ]−２−エチル−ピロリジン−１−イル}−５−クロロ−ピリミジン−２−イル)−ピペリジン−４−オール(１１０mg、０.１５mmol)をＮ２下に入れる。Ｐｄ(ＰＰｈ３)４(３４mg、０.０３mmol)を急速に添加し、フラスコをＮ２で再充填する。次いで、ＤＭＥ(０.５ml)、Ｎａ２ＣＯ３(Ｈ２Ｏ中１Ｍ、０.３ml、０.３mmol)を添加する。次いで混合物を９５℃で２時間加熱する。Ｒｔに冷却後、ＮａＩＯ４(１０３mg、０.４８mmol)を反応混合物に添加する。撹拌を１時間続け、白色懸濁液を得る。Ｈ２Ｏおよびジクロロメタンを添加し、次いで有機層を相セパレーターで回収する。溶媒の除去により１−{４−[(２Ｒ,４Ｓ)−４−((３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−{５−[１−(テトラヒドロ−ピラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ピリミジン−２−イル}−アミノ)−２−エチル−ピロリジン−１−イル]−５−クロロ−ピリミジン−２−イル}−ピペリジン−４−オールを得て、それをさらに精製せずに使用する。
【０２８３】
２５ml丸底フラスコに１−{４−[(２Ｒ,４Ｓ)−４−((３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−{５−[１−(テトラヒドロ−ピラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ピリミジン−２−イル}−アミノ)−２−エチル−ピロリジン−１−イル]−５−クロロ−ピリミジン−２−イル}−ピペリジン−４−オール(０.１５mmol)、１Ｎ  ＨＣｌ(０.８ml、０.８mmol)およびＭｅＯＨ(２ml)を入れる。次いで混合物を６０℃で３０分間加熱する。Ｒｔに冷却後、飽和ＮａＨＣＯ３およびジクロロメタンを添加し、次いで有機層を回収する。溶媒の除去および逆相カラムクロマトグラフィーで精製して、１−[４−((２Ｒ,４Ｓ)−４−{(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−[５−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリミジン−２−イル]−アミノ}−２−エチル−ピロリジン−１−イル)−５−クロロ−ピリミジン−２−イル]−ピペリジン−４−オール(１１.３mg、０.０１５mmol、２工程で１０％)を得る。
1H NMR(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.84(t, J=8 Hz, 3H), 1.43-1.54(m, 2H), 1.62-1.67(m, 1H), 1.79(q, J=12 Hz, 2H), 1.92-1.97(m, 2H), 2.26-2.33(m, 1H), 3.44-3.50(m, 1H), 3.55-3.66(m, 2H), 3.71-3.84(m, 2H), 3.91-4.04(m, 2H), 4.37-4.41(m, 1H), 4.92-5.09(m, 2H), 5.24-5.30(m, 1H), 7.71(s, 2H), 7.77(s, 3H), 7.86(s, 1H), 8.48(s, 2H)。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：６９６[Ｍ＋１]＋、保持時間１.８９分(条件Ａ)。
【０２８４】
実施例２６：１−[４−((２Ｒ,４Ｓ)−４−{(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−[５−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリミジン−２−イル]−アミノ}−２−エチル−ピロリジン−１−イル)−５−クロロ−ピリミジン−２−イル]−ピペリジン−４−カルボン酸の合成
【化５４】
0005421282.tif 000075
２５ml丸底フラスコに１−(テトラヒドロ−ピラン−２−イル)−４−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール(８３mg、０.３mmol)、１−(４−{(２Ｒ,４Ｓ)−４−[(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−(５−ブロモ−ピリミジン−２−イル)−アミノ]−２−エチル−ピロリジン−１−イル}−５−クロロ−ピリミジン−２−イル)−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル(１７８mg、０.２３mmol)をＮ２下に入れる。Ｐｄ(ＰＰｈ３)４(５７mg、０.０５mmol)を急速に添加し、フラスコをＮ２で再充填する。次いで、ＤＭＥ(１ml)、Ｎａ２ＣＯ３(Ｈ２Ｏ中１Ｍ、０.４５ml、０.４５mmol)を添加する。次いで混合物を９５℃で２時間加熱する。Ｒｔに冷却後、ＮａＩＯ４(１４０mg、０.７２mmol)を反応混合物に添加する。撹拌を１時間続け、白色懸濁液を得る。Ｈ２Ｏおよびジクロロメタンを添加し、次いで有機層を回収する。溶媒の除去により１−{４−[(２Ｒ,４Ｓ)−４−((３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−{５−[１−(テトラヒドロ−ピラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ピリミジン−２−イル}−アミノ)−２−エチル−ピロリジン−１−イル]−５−クロロ−ピリミジン−２−イル}−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステルを得て、それをさらに精製せずに使用する。
【０２８５】
２５ml丸底フラスコに１−{４−[(２Ｒ,４Ｓ)−４−((３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−{５−[１−(テトラヒドロ−ピラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ピリミジン−２−イル}−アミノ)−２−エチル−ピロリジン−１−イル]−５−クロロ−ピリミジン−２−イル}−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル(７０mg、０.０８４mmol)、１Ｎ  ＨＣｌ(０.８ml、０.８mmol)およびＭｅＯＨ(２ml)を入れる。次いで混合物を６０℃で３０分間温める。Ｒｔに冷却後、飽和ＮａＨＣＯ３およびジクロロメタンを添加し、次いで有機層を回収する。溶媒の除去により１−[４−((２Ｒ,４Ｓ)−４−{(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−[５−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリミジン−２−イル]−アミノ}−２−エチル−ピロリジン−１−イル)−５−クロロ−ピリミジン−２−イル]−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステルを得て、それをさらに精製せずに次工程に使用する。
【０２８６】
１５ml丸底フラスコに１−[４−((２Ｒ,４Ｓ)−４−{(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−[５−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリミジン−２−イル]−アミノ}−２−エチル−ピロリジン−１−イル)−５−クロロ−ピリミジン−２−イル]−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル、２Ｎ  ＬｉＯＨ(０.４ml、０.８mmol)ＴＨＦ(０.５ml)およびＭｅＯＨ(１ml)を入れる。次いで混合物をｒｔで１時間撹拌する。１Ｎ  ＨＣｌを使用してｐＨを６に調節し、得られた溶液をＥｔＯＡｃで抽出する。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒除去し、逆相カラムで精製して、１−[４−((２Ｒ,４Ｓ)−４−{(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−[５−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリミジン−２−イル]−アミノ}−２−エチル−ピロリジン−１−イル)−５−クロロ−ピリミジン−２−イル]−ピペリジン−４−カルボン酸(１３mg、０.０１７mmol、３工程で２０％)を得る。
1H NMR(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.84(t, J=8 Hz, 3H), 1.41-1.46(m, 1H), 1.67-1.82(m, 3H), 1.95-1.97(m, 3H), 2.28-2.31(m, 1H), 2.57-2.63(m, 1H), 2.97-3.04(m, 3H), 3.63(t, J=8 Hz,1H), 3.97(dd, J=8 Hz, 8 Hz, 1H), 4.37-4.40(m, 1H), 4.50(d, J=12 Hz, 2H), 4.91-5.09(m, 2H), 5.25-5.31(m, 1H), 7.71(s, 2H), 7.77(s, 3H), 7.88(s, 1H), 8.47(s, 2H)。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：７２４[Ｍ＋１]＋、保持時間１.８７分(条件Ａ)。
【０２８７】
実施例２７：１−(４−{(２Ｒ,４Ｓ)−４−[(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−(５−イミダゾール−１−イル−ピリミジン−２−イル)−アミノ]−２−エチル−ピロリジン−１−イル}−５−クロロ−ピリミジン−２−イル)−ピペリジン−４−オールの合成
【化５５】
0005421282.tif 000076
１５ml丸底試験管に１−(４−{(２Ｒ,４Ｓ)−４−[(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−(５−ブロモ−ピリミジン−２−イル)−アミノ]−２−エチル−ピロリジン−１−イル}−５−クロロ−ピリミジン−２−イル)−ピペリジン−４−オール(３２mg、０.０４４mmol)、イミダゾール(６mg、０.０８８mmol)、ＣｕＩ(９mg、０.０４４mmol)、Ｋ２ＣＯ３(１２mg、０.０８８mmol)、Ｎ,Ｎ−ジメチルグリシン(５mg、０.０４４mmol)およびＤＭＳＯ(０.５ml)を入れる。次いで、試験管を密閉し、１１０℃で１８時間加熱する。Ｒｔに冷却後、飽和ＮＨ３／Ｈ２Ｏ、ＥｔＯＡｃを添加し、次いでセライトパッドを通して濾過する。溶液をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒の除去および逆相カラムで精製して、１−(４−{(２Ｒ,４Ｓ)−４−[(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−(５−イミダゾール−１−イル−ピリミジン−２−イル)−アミノ]−２−エチル−ピロリジン−１−イル}−５−クロロ−ピリミジン−２−イル)−ピペリジン−４−オール(６.５mg、０.００９mmol、２０％)を得る。
1H NMR(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.86(dt, J=4 Hz, 8 Hz, 3H), 1.43-1.54(m, 2H), 1.81(q, J=12 Hz, 3H), 1.90-1.98(m, 3H), 2.29-2.35(m, 1H), 3.44-3.50(m, 1H), 3.56-3.60(m, 1H), 3.63-3.69(td, 1H), 3.79-3.82(m, 2H), 3.83-4.10(m, 2H), 4.39-4.43(m, 1H), 4.94-5.10(m, 2H), 5.23-5.29(m, 1H), 7.14(s, 1H), 7.24(s, 1H), 7.70(s, 3H), 7.80(s, 1H), 7.87(s, 1H), 8.40(s, 2H)。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：６９６[Ｍ＋１]＋、保持時間１.７３分(条件Ａ)。
【０２８８】
実施例２８：１−[４−((２Ｒ,４Ｓ)−４−{(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−[５−(４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル)−ピリミジン−２−イル]−アミノ}−２−エチル−ピロリジン−１−イル)−５−クロロ−ピリミジン−２−イル]−ピペリジン−４−カルボン酸の合成
【化５６】
0005421282.tif 000077
マイクロ波リアクター用５ml試験管にエチルピペリジン４−カルボキシレート(１０４ul、０.６８mmol)、安息香酸１−(２−{(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−[(３Ｓ,５Ｒ)−１−(２,５−ジクロロ−ピリミジン−４−イル)−５−エチル−ピロリジン−３−イル]−アミノ}−ピリミジン−５−イル)−ピペリジン−４−イルエステル(１１０mg、０.１７mmol)およびジオキサン(１.５ml)を入れる。次いで、試験管を、マイクロ波リアクターに１４０℃で２時間入れる。Ｒｔに冷却後、反応混合物を２５ml丸底フラスコに移し、溶媒をエバポレーターで除去する。次いで、フラスコに２Ｎ  ＬｉＯＨ(０.８ml、１.６mmol)ＴＨＦ(２ml)およびＭｅＯＨ(４ml)を添加する。混合物を５０℃で１時間加熱する。１Ｎ  ＨＣｌを使用してｐＨを６−７に調節し、得られた溶液をＥｔＯＡｃで抽出する。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を除去し、逆相カラムで精製して、１−[４−((２Ｒ,４Ｓ)−４−{(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−[５−(４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル)−ピリミジン−２−イル]−アミノ}−２−エチル−ピロリジン−１−イル)−５−クロロ−ピリミジン−２−イル]−ピペリジン−４−カルボン酸(３６.６mg、０.０４８mmol、２工程で３０％)を得る。
1H NMR(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.91(t, J=8 Hz, 3H), 1.62-1.72(m, 2H), 1.75-1.81(m, 3H), 1.91-1.96(m, 1H), 2.03-2.11(m, 5H), 2.38(br, 1H), 2.68-2.72(m, 1H), 3.06-3.19(m, 2H), 3.31-3.36(m, 3H), 3.43-3.46(m, 1H), 3.53-3.56(m, 1H), 3.87(br, 1H), 3.99-4.02(m, 1H), 4.19-4.21(br, 1H), 4.35(br, 1H), 5.13-5.19(m, 3H), 7.86(s, 3H), 7.91(s, 1H), 8.48-8.49(m, 2H). 2H)。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：７５７[Ｍ＋１]＋、保持時間１.８４分(条件Ａ)。
【０２８９】
次の化合物を実施例２８の方法に従い対応するアミンを使用して製造する。
【表２１】
0005421282.tif 000078
【０２９０】
実施例２９：(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−[(３Ｓ,５Ｒ)−５−エチル−１−(２−エチル−４−トリフルオロメチル−フェニル)−ピロリジン−３−イル]−[５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリミジン−２−イル]−アミンの合成
【化５７】
0005421282.tif 000079
ＴＨＦ(３mL)中の２−((２Ｒ,４Ｓ)−４−{(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−[５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリミジン−２−イル]−アミノ}−２−エチル−ピロリジン−１−イル)−５−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒド(１２０mg、０.１７mmol)の混合物に、ＴＨＦ溶液(０.９７Ｍ)中のＭｅＭｇＢｒ(０.２４mL、０.２３mmol)溶液を添加する。反応混合物を室温で０.５時間撹拌する。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液添加後、混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、次いで減圧下濃縮して、１−[２−((２Ｒ,４Ｓ)−４−{(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−[５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリミジン−２−イル]−アミノ}−２−エチル−ピロリジン−１−イル)−５−トリフルオロメチル−フェニル]−エタノールを無色油状物(１２２mg、定量)として得る。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：６８７[Ｍ＋１]＋、保持時間２.０５分(条件Ａ)。
【０２９１】
ＴＦＡ(１mL)およびＤＣＥ(１mL)中の１−[２−((２Ｒ,４Ｓ)−４−{(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−[５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリミジン−２−イル]−アミノ}−２−エチル−ピロリジン−１−イル)−５−トリフルオロメチル−フェニル]−エタノール(２９mg、０.０４mmol)の混合物に、トリエチルシラン(１mL、６.３mmol)を添加し、反応混合物を８０℃で４時間撹拌する。溶媒およびトリエチルシラン除去後、混合物を塩水で洗浄し、ＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、次いで減圧下濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤：ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ)で精製後に(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−[(３Ｓ,５Ｒ)−５−エチル−１−(２−エチル−４−トリフルオロメチル−フェニル)−ピロリジン−３−イル]−[５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリミジン−２−イル]−アミンを無色油状物(２mg、７％)として得る；
1H NMR(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.81(t, 3H), 1.13(t, 3H), 1.24-1.27(m, 1H), 1.60-1.71(m, 2H), 2.41-2.50(m, 2H), 2.61-2.67(m, 1H), 3.12(t, 1H), 3.39(dd, 1H), 3.60-3.63(m, 1H), 3.94(s, 3H), 5.05(d, 1H), 5.08(d, 1H), 5.49-5.52(m, 1H), 7.04(d, 1H), 7.38(d, 1H), 7.52(s, 1H), 7.65(s, 1H), 7.71(s, 2H), 7.77(s, 1H), 8.42(s, 1H)。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：６７２[Ｍ＋１]＋、保持時間２.３８分(条件Ａ)。
【０２９２】
実施例３０：(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−[(３Ｓ,５Ｒ)−１−(２−ブロモ−４−トリフルオロメチル−フェニル)−５−エチル−ピロリジン−３−イル]−[５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリミジン−２−イル]−アミンの合成
【化５８】
0005421282.tif 000080
ジクロロメタン(２８mL)中の(２Ｒ,４Ｓ)−４−{(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−[５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリミジン−２−イル]−アミノ}−２−エチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１.４０ｇ、６mmol)の混合物に、ＴＦＡ(９mL)を室温で添加する。混合物を０.５時間撹拌し、ジクロロメタンで希釈する。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液添加後、層を分離し、水層をジクロロメタンで抽出する。合わせた有機層(ＭｇＳＯ４で乾燥)を濃縮する。得られた粗(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−((３Ｓ,５Ｒ)−５−エチル−ピロリジン−３−イル)−[５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリミジン−２−イル]−アミンを精製せずに次工程に使用した。
【０２９３】
密閉試験管中のＴＨＦ(２.０mL)中の[３,５−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−((３Ｓ,５Ｒ)−５−エチル−ピロリジン−３−イル)−[５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリミジン−２−イル]−アミン(４５mg、０.２７mmol)、２−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン(１９６mg、０.８１mmol)およびＫ２ＣＯ３(１１１mg、０.８１mmol)の混合物を１２０℃で２時間撹拌する。混合物を減圧下濃縮する。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤：ヘキサン／ＥｔＯＡｃ)で精製して、(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−[(３Ｓ,５Ｒ)−１−(２−ブロモ−４−トリフルオロメチル−フェニル)−５−エチル−ピロリジン−３−イル]−[５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリミジン−２−イル]−アミンを無色油状物(３６mg、１８％)として得る。
1H NMR(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.81(t, 3H), 1.31-1.35(m, 1H), 1.63-1.69(m, 1H), 1.74(q, 1H), 2.40-2.43(m, 1H), 3.20(dd, 1H), 3.76-3.83(m, 1H), 3.88(dd, 1H), 3.95(s, 3H), 5.02(d, 1H), 5.16(d, 2H), 5.45-5.50(m, 1H), 6.98(d, 1H), 7.46(dd, 1H), 7.52(s, 1H), 7.66(s, 1H), 7.72(s, 2H), 7.75(d, 2H), 8.42(s, 2H)。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：７２２[Ｍ＋１]＋、保持時間２.４８分(条件Ａ)。
【０２９４】
実施例３１：(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−[(３Ｓ,５Ｒ)−５−エチル−１−(５−メトキシメチル−２−ピペリジン−１−イル−ピリミジン−４−イル)−ピロリジン−３−イル]−[５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリミジン−２−イル]−アミンの合成
【化５９】
0005421282.tif 000081
１.５mLのＴＨＦ中の４−((２Ｒ,４Ｓ)−４−{(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−[５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリミジン−２−イル]−アミノ}−２−エチル−ピロリジン−１−イル)−２−ピペリジン−１−イル−ピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル(２５０mg、０.３３mmol)の溶液に、ＬＡＨ(２４mg、０.６６mmol)を添加する。室温で３.５時間撹拌後、反応をグラウバー塩でクエンチする。混合物をセライトで濾過し、濾液を濃縮する。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤：ヘキサン／ＥｔＯＡｃ)で精製して、[４−((２Ｒ,４Ｓ)−４−{(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−[５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリミジン−２−イル]−アミノ}−２−エチル−ピロリジン−１−イル)−２−ピペリジン−１−イル−ピリミジン−５−イル]−メタノール(４０mg、２０％収量)で得る；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：６９０[Ｍ＋１]＋、保持時間５.７９分(条件Ｂ)。
【０２９５】
１mLのＤＭＦ中の[４−((２Ｒ,４Ｓ)−４−{(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−[５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリミジン−２−イル]−アミノ}−２−エチル−ピロリジン−１−イル)−２−ピペリジン−１−イル−ピリミジン−５−イル]−メタノール(４０mg、０.０６mmol)およびヨウ化メチル(０.００４mL、０.７mmol)の溶液に、水素化ナトリウム(２.８mg、０.０７mmol)を添加し、室温で１日間撹拌する。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を室温で添加し、次いで５０mLのＥｔＯＡｃで２回抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮する。カラムクロマトグラフィー(溶離剤：ヘキサン／ＥｔＯＡｃ)により、(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−[(３Ｓ,５Ｒ)−５−エチル−１−(５−メトキシメチル−２−ピペリジン−１−イル−ピリミジン−４−イル)−ピロリジン−３−イル]−[５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリミジン−２−イル]−アミン(１５mg、３７％収量)を白色固体として得る。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.84(s, 3H), 1.45-1.70(m, 5H), 1.93-2.05(m, 2H), 1.93-2.05(s, 2H), 2.28-2.35(m, 2H), 3.10(s, 3H), 3.45-3.55(m, 1H), 3.65-3.75(m, 4H), 3.95(s, 3H), 4.09(s, 2H), 4.13-4.23(s, 1H), 4.33-4.45(s, 1H), 4.99(d, 2H), 5.15-5.25(m, 1H), 7.54(s, 1H), 7.66(s, 1H), 7.70(s, 1H), 7.77(s, 1H), 7.82(s, 1H), 8.43(s, 2H)。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：７０４[Ｍ＋１]＋、保持時間４.１７分(条件Ｂ)。
【０２９６】
実施例３２：１−[５−クロロ−４−((２Ｒ,４Ｓ)−４−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)−ベンジル]−[５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリミジン−２−イル]−アミノ}−２−エチル−ピロリジン−１−イル)−ピリミジン−２−イル]−ピペリジン−４−カルボン酸の合成
【化６０】
0005421282.tif 000082
ｓｅｃ−ブタノール(２mL)中の３,５−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル−[(３Ｓ,５Ｒ)−１−(２,５−ジクロロ−ピリミジン−４−イル)−５−エチル−ピロリジン−３−イル]−[５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリミジン−２−イル]−アミン(５０.６mg、０.０７８４mmol)、エチルイソニペコナート(３１μL、０.１９６mmol)およびジイソプロピル−エチルアミン(２１μL、０.１１８mmol)の混合物を１２０℃で１０時間撹拌する。エチルイソニペコナート(１２μL、０.０７８４mmol)およびジイソプロピル−エチルアミン(２７μL、０.１５７mmol)添加後、混合物をさらに８時間撹拌する。混合物をジクロロメタンで希釈し、水、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液、次いで塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮する。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ｎ−ヘキサン：ＡｃＯＥｔ＝１：２〜５％ＭｅＯＨのＡｃＯＥｔ溶液)で精製して、(１−[５−クロロ−４−((２Ｒ,４Ｓ)−４−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)−ベンジル]−[５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリミジン−２−イル]−アミノ}−２−エチル−ピロリジン−１−イル)−ピリミジン−２−イル]−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル、３４.７mg)を得る。得られた固体をＭｅＯＨ(２.５mL)、１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液(２２５μL、０.２２５mmol)および水(０.３mL)に愉快し、得られた混合物を室温で１８時間撹拌した。１Ｎ  ＨＣｌ(２２５μL、０.２２５mmol)、次いでＭｅＯＨを混合物に添加し、溶媒を蒸発により除去した。残留物をジクロロメタンに溶解し、次いで濾過した。濾液を蒸発させて、１−[５−クロロ−４−((２Ｒ,４Ｓ)−４−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)−ベンジル]−[５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリミジン−２−イル]−アミノ}−２−エチル−ピロリジン−１−イル)−ピリミジン−２−イル]−ピペリジン−４−カルボン酸を得た(２９.２mg、５１％)。
1H NMR(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm:0.84(t, 3H), 1.38-1.50(m, 1H), 1.61-1.80(m, 4H), 1.90-2.01(m, 3H), 2.24-2.34(m, 1H), 2.55-2.65(m, 1H), 2.94-3.06(m, 2H), 3.57-3.67(m, 1H), 3.93-4.01(m, 1H), 3.95(s, 3H), 4.2-4.43(m, 1H), 4.44-4.53(m, 2H), 4.94(d, 1H), 5.06(d, 1H), 5.22-5.33(m, 1H), 7.53(s, 1H), 7.66(s, 1H), 7.71(s, 2H), 7.78(s, 1H), 7.88(s, 1H), 8.44(s, 2H)。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：７３８[Ｍ＋１]＋、保持時間１.９６分(条件Ａ)。
【０２９７】
実施例３３：１−[４−((２Ｓ,４Ｓ)−４−{(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−[５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリミジン−２−イル]−アミノ}−２−メトキシメチル−ピロリジン−１−イル)−５−クロロ−ピリミジン−２−イル]−ピペリジン−４−カルボン酸の合成
【化６１】
0005421282.tif 000083
マイクロ波リアクター用５ml試験管にエチルピペリジン４−カルボキシレート(２０２mg、１.２８mmol)、(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−[(３Ｓ,５Ｓ)−１−(２,５−ジクロロ−ピリミジン−４−イル)−５−メトキシメチル−ピロリジン−３−イル]−[５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリミジン−２−イル]−アミン(１７０mg、０.２６mmol)およびイソプロパノール(１.５ml)を入れる。次いで、試験管をマイクロ波リアクター中、９５℃で２時間入れる。Ｒｔに冷却後、反応混合物を２５ml丸底フラスコに移し、溶媒を減圧下除去する。次いで、フラスコに１Ｎ  ＮａＯＨ(１.２８ml、１.２８mmol)を添加する。混合物を１時間撹拌し、１.５Ｎ  ＨＣｌを使用してｐＨを６−７に調節する。得られた溶液をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させる。溶媒を減圧下除去し、得られた残留物を逆相カラムで精製して、１−[４−((２Ｓ,４Ｓ)−４−{(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−[５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリミジン−２−イル]−アミノ}−２−メトキシメチル−ピロリジン−１−イル)−５−クロロ−ピリミジン−２−イル]−ピペリジン−４−カルボン酸(７８mg、０.７４mmol、２工程で５８％)を得る。
1H NMR(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.73-1.79(m, 2H), 1.96-2.06(m, 2H), 2.13-2.21(m, 1H), 2.25-2.31(m, 1H), 2.61-2.66(m, 1H), 3.14-3.19(m, 2H), 3.31(s, 3H), 3.53-3.62(m, 3H), 3.95(s, 3H), 4.20-4.25(m, 1H), 4.43-4.49(m, 2H), 4.70(bs, 1H), 4.95(d, 1H), 5.09(d, 1H), 5.34-5.38(m, 1H), 7.54(s, 1H), 7.66(s, 1H), 7.70(s, 2H), 7.77(s, 1H), 7.90(s, 1H), 8.44(s, 2H)。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：７５５[Ｍ＋１]＋、保持時間１.９０分(条件Ａ)。
【０２９８】
次の化合物を実施例３３の方法に従い対応するアミンを使用して製造する。
【表２２】
0005421282.tif 000084
【０２９９】
実施例３４：(２Ｒ,４Ｓ)−４−{(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−[５−(２−メトキシカルボニル−エチル)−ピリミジン−２−イル]−アミノ}−２−エチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
【化６２】
0005421282.tif 000085
(２Ｒ,４Ｓ)−４−{(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−[５−((Ｅ)−２−メトキシカルボニル−ビニル)−ピリミジン−２−イル]−アミノ}−２−エチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２００mg、０.３３mmol)をＥｔＯＨ(５mL)に溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃと水素化反応する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤：ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ)で精製して、(２Ｒ,４Ｓ)−４−{(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−[５−(２−メトキシカルボニル−エチル)−ピリミジン−２−イル]−アミノ}−２−エチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１９８mg、９９％)を得る。
1H NMR(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.80(t, 3H), 1.44-1.49(m, 1H), 1.60-1.68(m, 1H), 1.90(bs, 1H), 2.25-2.28(m, 1H), 2.58(t, 2H), 2.79(t, 2H), 3.05(t, 1H), 3.67(s, 3H), 3.72-3.90(m, 2H), 4.88(s, 2H), 5.17-5.21(1H), 7.63(s, 2H), 7.74(s, 1H), 8.20(s, 2H)。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：６０５[Ｍ＋１]＋、保持時間２.４７分(条件Ａ)。
【０３００】
実施例３５：(２Ｒ,４Ｓ)−４−{(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−[５−(３−ヒドロキシ−プロピル)−ピリミジン−２−イル]−アミノ}−２−エチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
【化６３】
0005421282.tif 000086
ジエチルエーテル溶液中のＬＡＨ１.０Ｍ溶液(１.７ml、１.７mmol)を、ジエチルエーテル(８ml)中の(２Ｒ,４Ｓ)−４−{(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−[５−(２−メトキシカルボニル−エチル)−ピリミジン−２−イル]−アミノ}−２−エチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(３５０mg、０.５８mmol)に０℃で添加し、この混合物を０.５時間、同じ温度撹拌する。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチする。生成物をＥｔＯＡｃで３回抽出する。合わせた有機層を１Ｎ  ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤：ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ)で精製して、(２Ｒ,４Ｓ)−４−{(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−[５−(３−ヒドロキシ−プロピル)−ピリミジン−２−イル]−アミノ}−２−エチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(０.２５ｇ、７４％)を得る。
1H NMR(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.81(t, 3H), 1.30(t, 1H), 1.44-1.49(m, 1H), 1.60-1.66(m, 1H), 1.79-1.86(m, 2H), 2.24-2.29(m, 1H), 2.57(t, 2H), 3.06(t, 1H), 3.66-3.71(m, 2H), 3.74-3.85(m, 2H), 4.88(s, 2H), 5.15-5.23(m, 1H), 7.64(s, 2H), 7.74(s, 1H), 8.20(s, 2H)。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５７７[Ｍ＋１]＋、保持時間２.３３分(条件Ａ)。
【０３０１】
実施例３６：(２Ｒ,４Ｓ)−４−[(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−(２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)−アミノ]−２−エチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
【化６４】
0005421282.tif 000087
メタノール(２mL)中の(２Ｒ,４Ｓ)−４−アミノ−２−エチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１５０mg、０.７mmol)の溶液に、３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒド(３４０mg、１.４mmol)を添加し、反応混合物を室温で撹拌する。一夜撹拌後、水素化ホウ素ナトリウム(５３mg、１.４mmol)を添加する。さらに１時間撹拌後、生成物をＥｔＯＡｃで３回抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、粗(２Ｒ,４Ｓ)−４−(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ)−２−エチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２５０mg)を得る。
【０３０２】
メタノール(２mL)中の粗生成物(８２mg  ０.１８mmol)、ブロモニトリル(６０mg、０.５６mmol)および炭酸ナトリウム(５９mg、０.５６mmol)の溶液を室温で１時間撹拌する。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチする。生成物をＥｔＯＡｃで３回抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮する。得られた残留物をシリカパッド(溶離剤：ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ)を通して、粗(２Ｒ,４Ｓ)−４−[(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−シアノ−アミノ]−２−エチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(５２mg)を得る。
【０３０３】
ＤＭＦ(２mL)中の粗(２Ｒ,４Ｓ)−４−[(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−シアノ−アミノ]−２−エチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(５２mg、０.１１mmol)、ナトリウムアジド(７２mg、１.１１mmol)、塩化アンモニウム(６０mg、１.１１mmol)の溶液を９０℃で１２時間撹拌する。反応混合物を室温に冷却後、水で希釈する。生成物をＥｔＯＡｃで２回抽出する。合わせた有機層を水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮する。得られた残留物をシリカパッド(溶離剤：ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ)を通し、粗(２Ｒ,４Ｓ)−４−[(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−(２Ｈ−テトラゾール−５−イル)−アミノ]−２−エチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(５２mg)を得る。
【０３０４】
ＤＭＦ(１.３mL)中の粗(２Ｒ,４Ｓ)−４−[(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−(２Ｈ−テトラゾール−５−イル)−アミノ]−２−エチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(５２mg、０.１０mmol)、ヨウ化メチル(９０mg、０.５１mmol)および炭酸カリウム(２８mg、０.２０mmol)の溶液を５０℃で２時間撹拌する。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチする。生成物をＥｔＯＡｃで３回抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤：ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ)で精製して、(２Ｒ,４Ｓ)−４−[(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−(２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)−アミノ]−２−エチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(４５mg、４工程の全体で４４％)を得る。
1H NMR(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.83(t, 3H), 1.44(s, 9H), 1.47-1.53(m, 1H), 1.75-1.83(m, 1H), 1.95(bs, 1H), 2.27-2.34(m, 1H), 3.19(t, 1H), 3.73-3.75(m, 1H), 3.89(bs, 1H), 4.16(s, 3H), 4.48-4.53(m, 1H), 4.74(t, 2H), 7.70(s, 2H), 7.78(s, 1H)。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５２３[Ｍ＋１]＋、保持時間２.２６分(条件Ａ)。
【０３０５】
実施例３７：(２Ｒ,４Ｓ)−４−{(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−[５−((Ｅ)−２メトキシカルボニル−ビニル)−ピリミジン−２−イル]−アミノ}−２−エチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
【化６５】
0005421282.tif 000088
(２Ｒ,４Ｓ)−４−[(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−(５−ブロモ−ピリミジン−２−イル)−アミノ]−２−エチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(３００mg、０.５mmol)、酢酸パラジウム(II)(１５mg,０.０５mmol)、トリ(ｏ−トリル)ホスフィン(３６mg、０.１mmol)、トリエチルアミン(０.２mL、１.５mmol)、およびアクリル酸メチル(０.１５mL、１.５mmol)をＤＭＦ(５mL)に溶解し、マイクロ波中、１５０℃で３０分間加熱する。反応混合物を、ＥｔＯＡｃと共にセライトで濾過し、減圧下濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤：ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ)で精製して、(２Ｒ,４Ｓ)−４−{(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−[５−((Ｅ)−２メトキシカルボニル−ビニル)−ピリミジン−２−イル]−アミノ}−２−エチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２２５mg、７５％)を得る。
1H NMR(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.81(t, 3H), 1.44-1.51(m, 1H), 1.64-1.67(m, 1H), 1.94(bs, 1H), 2.26-2.32(m, 1H), 3.10(t, 1H), 3.73-3.86(m, 2H), 3.84(s, 3H), 4.94(t, 2H), 5.20-5.26(m, 1H), 6.34(d, 1H), 7.52(d, 1H), 7.62(s, 2H), 7.77(s, 1H), 8.50(s, 2H)。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：６０３[Ｍ＋１]＋、保持時間２.５１分(条件Ａ)。
【０３０６】
出発物質の製造は、次の通り実施できる。
【０３０７】
実施例３８：(２Ｓ,３Ｓ,５Ｒ)−２−ベンジル−３−(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ)−５−エチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
【化６６】
0005421282.tif 000089
ＭｅＯＨ(０.４mL)中の(２Ｓ,５Ｒ)−２−ベンジル−５−エチル−３−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(０.０３８mmol；２５.１mg)および３,５−ビス(トリフルオロメチル)ベンジルアミン(０.１６６mmol；４０.４mg)の溶液に、チタン(IV)イソプロポキシド(０.１mmol；２８.４mg)を添加する。６時間撹拌後、ＮａＢＨ４(０.１２５mmol；４.８mg)を反応混合物に０℃で添加する。１.５時間、室温で、さらにＮａＢＨ４(０.０４１mmol；１.６mg)を混合物に同じ温度で添加する。さらに４５分間撹拌後、Ｈ２Ｏを混合物に添加する。混合物を濾過し、減圧下濃縮する。水およびジクロロメタンを残留物に添加する。有機層を乾燥後に分け、減圧下濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤：ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ)で精製して、(２Ｓ,３Ｓ,５Ｒ)−２−ベンジル−３−(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ)−５−エチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２５.８mg、５９％)を得る；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５３１[Ｍ＋１]＋、保持時間４.５５分(条件Ｂ)。
【０３０８】
実施例３９：(２Ｓ,３Ｓ,５Ｒ)−２−ベンジル−３−(５−ブロモ−ピリミジン−２−イルアミノ)−５−エチル−ピロリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステルの合成
【化６７】
0005421282.tif 000090
ＭｅＯＨ(１.５mL)中の(２Ｓ)−２−ベンジル−５−エチル−３−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステルのジアステレオマー混合物(０.２９mmol；８４mg)およびベンジルアミン(０.５８mmol；６２.１mg)の溶液に、チタン(IV)イソプロポキシド(０.５８mmol；１６５mg)を室温で窒素下に添加する。５時間撹拌後、ＮａＢＨ４(０.５８mmol；２２mg)を混合物に０℃で添加する。混合物を、２時間、室温で撹拌し、次いで水および水性０.１Ｍ  ＮａＯＨ溶液で希釈する。溶液を濾過し、減圧下濃縮する。残留物に水およびジクロロメタンを添加する。生成物をジクロロメタンで２回抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ)で精製して、(２Ｓ,３Ｓ,５Ｒ)−２−ベンジル−３−ベンジルアミノ−５−エチル−ピロリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル(６１mg、５５％)を得る；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３８１[Ｍ＋＋１]、保持時間１.７７分(条件Ａ)。
【０３０９】
エタノール(５mL)中の(２Ｓ,３Ｓ,５Ｒ)−２−ベンジル−３−ベンジルアミノ−５−エチル−ピロリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル(０.１６mmol；６１mg)の溶液を、１０％パラジウム／炭素(６mg)で５０℃および大気圧で水素化する。９.５時間後、懸濁液を環境温度に冷却し、窒素でパージする。反応混合物を濾過し、減圧下濃縮する。ＤＭＦ(０.８mL)中の得られた物質(４６mg)、５−ブロモ−２−クロロピリミジン(０.１８mmol；３４.８mg)およびＤＩＰＥＡ(０.３２mmol；４１.４mg)の混合物を１００℃で４時間、次いで１２０℃で８.５時間撹拌し、環境温度に冷却する。溶液を塩水およびＥｔＯＡｃで希釈する。生成物をＥｔＯＡｃで３回抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ)で精製して、(２Ｓ,３Ｓ,５Ｒ)−２−ベンジル−３−(５−ブロモ−ピリミジン−２−イルアミノ)−５−エチル−ピロリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル(２８.６mg、２工程で４０％)；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４４７[Ｍ＋＋１]、保持時間２.３６分(条件Ａ)。
【０３１０】
実施例４０：(２Ｓ,５Ｒ)−２−ベンジル−５−エチル−３−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
【化６８】
0005421282.tif 000091
Ｅｔ２Ｏ(５０mL)中の((Ｒ)−２−シアノ−１−エチル−エチル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１０mmol；１.９８ｇ)の溶液に、ＤＩＢＡＬの０.９７Ｍ  ｎ−ヘキサン溶液(４０mmol；４１mL)を、窒素下に−７８℃でゆっくり添加する。反応混合物を−４０℃に温め、さらに３.５時間撹拌する。さらにＤＩＢＡＬの１.００Ｍ  ｎ−ヘキサン溶液(３０mmol；３０mL)を懸濁液に同じ温度で添加する。さらに１.５時間撹拌後、溶液を１mlのＭｅＯＨの注意深い添加によりクエンチし、次いで別液漏斗中の２５mlの飽和水性塩化アンモニウム溶液に注ぐ。混合物を振盪し、室温に到達するまで静置する。水性１Ｍ  ＨＣｌを３−４のｐＨに到達するまで添加する。溶液をＥｔＯＡｃで３回抽出し、合わせた有機層を水性１Ｍ  ＨＣｌ／塩水(１：１)溶液および飽和水性ＮａＨＣＯ３／塩水(１：１)溶液で２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤；ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ)で精製して、((Ｒ)−１−エチル−３−オキソ−プロピル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(５９０mg、２９％)を得る；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：１４６[Ｍ＋−ｔＢｕ＋２]、保持時間２.１７分(条件Ａ)。
【０３１１】
ＴＨＦ(２０mL)中の((Ｒ)−１−エチル−３−オキソ−プロピル)カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２.９mmol；５８４mg)の溶液に、ビニルマグネシウムクロライドの１.４４Ｍ  ＴＨＦ溶液(１１.６mmol；８.１mL)を窒素下に−７８℃で添加する。３０分間撹拌後、反応混合物を室温に温め、さらに１.５時間撹拌する。さらにビニルマグネシウムクロライドの１.４４Ｍ  ＴＨＦ溶液(２.９mmol；２mL)を反応混合物に室温で添加する。さらに１５分間撹拌後、溶液を飽和水性塩化アンモニウム溶液によりクエンチし、ＥｔＯＡｃで３回抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤；ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ)で精製して、((１Ｒ,３Ｓ)−１−エチル−３−ヒドロキシ−ペント−４−エニル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１３０mg、２０％)を得る；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：１７４[Ｍ＋−ｔＢｕ＋２]、保持時間４.１３分(条件Ｂ)。
【０３１２】
ＤＭＦ(１.８mL)中の((１Ｒ,３Ｓ)−１−エチル−３−ヒドロキシ−ペント−４−エニル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(０.５４１mmol；１２４mg)およびイミダゾール(２.１６４mmol；１４７mg)の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロライド(１.６２３mmol；２４５mg)を室温でＮ２下に添加する。１２時間後、反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで３回抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤；ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ)で精製して、[(１Ｒ,３Ｓ)−３−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−１−エチル−ペント−４−エニル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１６０mg、８６％)を得る；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２８８[Ｍ＋−ｔＢｕ＋２]、保持時間５.７７分(条件Ｂ)。
【０３１３】
[(１Ｒ,３Ｓ)−３−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−１−エチル−ペント−４−エニル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(０.３８mmol；１３８mg)、酢酸パラジウム(II)(０.０３８mmol；８.５mg)、(オキシジ−２,１−フェニレン)ビス(ジフェニルホスフィン)(０.０７６mmol；４１mg)、ブロモベンゼン(０.５７mmol；８９mg)、およびＣｓ２ＣＯ３(１.１４mmol；３７１mg)を１,４−ジオキサン(１.９mL)に室温で溶解する。混合物を１００℃で１５時間撹拌し、室温に冷却する。混合物に、飽和水性塩化アンモニウム溶液を添加し、溶液をＥｔＯＡｃで３回抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮する。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、(２Ｓ,３Ｓ,５Ｒ)−２−ベンジル−３−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−５−エチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１０２mg、６４％)を得る；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３６４[Ｍ＋−ｔＢｕ＋２]保持時間６.２２分(条件Ｂ)。
【０３１４】
ＴＨＦ中の(２Ｓ,３Ｓ,５Ｒ)−２−ベンジル−３−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−５−エチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(０.２４３mmol；１０２mg)の溶液に、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオライドの１.０Ｍ  ＴＨＦ溶液(０.３６mL)を窒素下に室温で添加する。３時間後、反応混合物を飽和水性塩化アンモニウム溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで３回抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤；ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ)で精製して、(２Ｓ,３Ｓ,５Ｒ)−２−ベンジル−５−エチル−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(７４.４mg、９９％)を得る；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２５０[Ｍ＋−ｔＢｕ＋２]、保持時間２.３４分(条件Ａ)。
【０３１５】
ジクロロメタン(１.４mL)中の(２Ｓ,３Ｓ,５Ｒ)−２−ベンジル−５−エチル−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(０.１３８mmol；４２mg)の溶液に、Dess-Martinペルヨージナン(０.１６６mmol；７０.４mg)を０℃で添加する。混合物を同じ温度で１.５時間撹拌する。混合物に、塩水およびＥｔＯＡｃを添加する。有機層を分け、飽和水性Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤；ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ)で精製して、(２Ｓ,５Ｒ)−２−ベンジル−５−エチル−３−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２９.８mg、７１％)を得る；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２４８[Ｍ＋−ｔＢｕ＋２]、保持時間２.４９分(条件Ａ)。
【０３１６】
実施例４１：(２Ｓ)−２−ベンジル−５−エチル−３−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステルのジアステレオマーの合成
【化６９】
0005421282.tif 000092
ジクロロメタン(１００mL)中の(Ｒ)−２−シアノ−１−エチルエチルアンモニウムメタンスルホネート(５０mmol；９.７２ｇ)およびＤＩＰＥＡ(１０５mmol；１３.６ｇ)の溶液に、クロロギ酸イソプロピル(５２.５mmol；６.４３ｇ)を０℃で添加する。溶液を室温に温め、４時間撹拌する。反応混合物を塩水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出する。有機層を水性０.１Ｍ  ＨＣｌ、飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液、次いで塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮し、((Ｒ)−２−シアノ−１−エチル−エチル)−カルバミン酸イソプロピルエステル(８.７５ｇ、９５％)を得る；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：１８５[Ｍ＋＋１]、保持時間１.６０分(条件Ａ)。
【０３１７】
ＴＨＦ(８０mL)中の((Ｒ)−２−シアノ−１−エチル−エチル)−カルバミン酸イソプロピルエステル(２０mmol；３.６８ｇ)および水素化ナトリウム(鉱油中６０％分散、４０mmol；１.６０ｇ)の懸濁液に、クロロメチルメチルエーテルを０℃で添加する。反応混合物を室温で１５時間撹拌する。反応混合物を塩水および飽和水性塩化アンモニウム溶液でクエンチし、Ｅｔ２Ｏで３回抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮する。Ｅｔ２Ｏ(２００ml)中の得られた残留物(５.７５ｇ)の溶液に、ＤＩＢＡＬの１.０Ｍ  ｎ−ヘキサン溶液(２５mmol；２５ml)を１０分間にわたり−７８℃でＮ２下滴下する。溶液を同じ温度で１時間撹拌し、次いで−６０℃に３時間温める。さらに１５mLのＤＩＢＡＬ(ｎ−ヘキサン中１.０Ｍ)を１８.５時間後に添加する。さらに２時間撹拌後、反応混合物を２mlのＭｅＯＨの注意深い添加によりクエンチし、次いで分液漏斗中の飽和水性塩化アンモニウム溶液に注ぐ。混合物を振盪し、室温に到達するまで静置する。水性１Ｍ  ＨＣｌを２のｐＨに到達するまで添加する。溶液をＥｔ２Ｏで３回抽出し、合わせた有機層を水性１Ｍ  ＨＣｌ／塩水(１：１)溶液および飽和水性ＮａＨＣＯ３／塩水(１：１)溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮する。ＴＨＦ(８７ml)中の得られた残留物(４.２７ｇ)の溶液に、ビニルマグネシウムクロライドの１.４４Ｍ  ＴＨＦ溶液(１９mmol；１３.２mL)を、Ｎ２下、−７８℃で添加する。１.５時間撹拌後、さらにビニルマグネシウムクロライドの１.４４Ｍ  ＴＨＦ溶液(３８mmol；２６.４ml)を１.５時間にわたり反応混合物に同じ温度で添加する。さらに１時間撹拌後、さらにビニルマグネシウムクロライドの１.４４Ｍ  ＴＨＦ溶液(１９mmol；１３.２mL)を反応混合物に室温で添加する。溶液を水、飽和水性塩化アンモニウム溶液、水性０.１Ｍ  ＨＣｌ、次いで水性１Ｍ  ＨＣｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで２回抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮する。ＤＭＦ(５０mL)中の得られた残留物(４.４４ｇ)およびイミダゾール(４２.５mmol；２.８９ｇ)の溶液に、クロロｔｅｒｔ−ブチルジフェニルクロロシラン(３４mmol；９.３５ｇ)を室温で窒素下に添加する。２時間、６０℃で撹拌後、反応を環境温度に冷却し、次いで飽和水性塩化アンモニウム溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで２回抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮する。得られた残留物(１３.４ｇ)、酢酸(１００mL)および水(２０mL)の混合物を６０℃で３時間撹拌する。混合物を減圧下濃縮し、次いでＥｔ２Ｏおよび水性水酸化ナトリウム溶液で希釈する。生成物をＥｔ２Ｏで３回抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ)で精製して、[(１Ｒ)−３−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ)−１−エチル−ペント−４−エニル]−カルバミン酸イソプロピルエステル(３.４３ｇ、５工程で４２％)をジアステレオマー混合物として得る；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４５４[Ｍ＋＋１]、保持時間５.５１分(条件Ｃ)。
【０３１８】
[(１Ｒ)−３−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ)−１−エチル−ペント−４−エニル]−カルバミン酸イソプロピルエステルのジアステレオマー混合物(１.５４mmol；８４０mg)、酢酸パラジウム(II)(０.１５４mmol；３４.５mg)、１,４−ビス(ジフェニルホスフィノ)ブタン(０.３０８mmol；１３１mg)、ブロモベンゼン(２.３１mmol；３６３mg)、Ｃｓ２ＣＯ３(４.６２mmol；１.５１ｇ)を１,４−ジオキサン(７.７ml)に室温で冷却する。混合物を１００℃で２８時間撹拌し、環境温度に冷却する。混合物に水を添加し、生成物をＥｔＯＡｃで３回抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮する。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ)で精製して、所望の生成物を得る。ＴＨＦ(１５mL)中の得られた生成物の溶液に、テトラブチルアンモニウムフルオライド(１.５mL)の１.０Ｍ  ＴＨＦ溶液をＮ２下に添加する。混合物を１３時間、室温で撹拌し、飽和水性塩化アンモニウム溶液でクエンチする。生成物をＥｔＯＡｃで３回抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮する。ジクロロメタン(１５mL)中の残留物の溶液に、Dess-Martinペルヨージナン(１.５４mmol；６５３mg)を０℃で添加する。１時間、同じ温度で撹拌後、反応混合物を室温で１時間撹拌する。混合物に、さらにDess-Martinペルヨージナン(３.０８mmol；１.３１ｇ)を２時間にわたり添加する。混合物をさらに２時間撹拌し、次いで塩水でクエンチする。生成物をＥｔＯＡｃで２回抽出する。合わせた有機層を飽和水性Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮する。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ)で精製する。生成物フラクションを回収し、飽和水性Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液、飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮し、(２Ｓ)−２−ベンジル−５−エチル−３−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル(８４mg、３工程で１９％)をジアステレオマー混合物(ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ＝７１：２９)として得る；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２９０[Ｍ＋＋１]、保持時間２.１２分(条件Ａ)。
【０３１９】
実施例４２：
次の化合物を実施例７の方法に従い製造する。
【表２３】
0005421282.tif 000093
【０３２０】
実施例４３
次の化合物を実施例１６の方法に従い対応するアミン類を使用して製造する。
【表２４】
0005421282.tif 000094
【０３２１】
実施例４４：(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−((３Ｓ,５Ｒ)−５−エチル−ピロリジン−３−イル)−[５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリミジン−２−イル]−アミンの合成
【化７０】
0005421282.tif 000095
ＣＨ２Ｃｌ２(２０mL)中の(２Ｒ,４Ｓ)−４−{(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−[５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリミジン−２−イル]−アミノ}−２−エチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１.２ｇ、２mmol)の溶液に、トリフルオロ酢酸(７mL)を室温で添加する。反応混合物を室温で１.５時間撹拌する。混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチし、次いでＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。合わせた有機層を飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下濃縮し、(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−((３Ｓ,５Ｒ)−５−エチル−ピロリジン−３−イル)−[５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリミジン−２−イル]−アミンを黄色油状物(１.０１ｇ、定量)として得る。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４９９[Ｍ＋１]＋、保持時間１.８４分(条件Ａ)。
【０３２２】
実施例４５：(２Ｒ,４Ｓ)−４−[(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−(５−ブロモ−ピリミジン−２−イル)−アミノ]−２−エチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
【化７１】
0005421282.tif 000096
ＴＨＦ(１３５mL)中の(２Ｓ,４Ｒ)−４−ベンジルオキシ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル(７７.８mmol；２５.０ｇ)の溶液に、ボランＴＨＦ錯体の０.９３Ｍ  ＴＨＦ溶液(１１６.７mmol；１２５mL)を０℃で窒素下に添加する。溶液を１.５時間、室温で撹拌し、４０mlのＭｅＯＨの滴下によりクエンチする。濃縮後、混合物を４００mlのジクロロメタンおよび２５０mlの飽和水性塩化アンモニウム溶液で希釈する。生成物を１００mlのジクロロメタンで２回抽出する。合わせた有機層を２５０mlの塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、粗生成物(２４.３ｇ)を得る。
【０３２３】
Ｅｔ２Ｏ(２６０ml)中の粗生成物(２４.３ｇ)およびトリエチルアミン(９７.３mmol；９.８５ｇ)の溶液に、ＭｓＣｌ(８５.６mmol；９.８１ｇ)を０℃で窒素下に添加する。反応混合物を１３時間撹拌し、濾過する。フィルターケーキをさらにＥｔ２Ｏ(２５０mL)で洗浄する。濾液を２００mlの飽和水性塩化アンモニウム溶液および１００mlの塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、粗生成物(２９.８ｇ)を得る。
【０３２４】
Ｅｔ２Ｏ(１００mL)中のＣｕ(１６３mmol；３１.０ｇ)の懸濁液に、ＭｅＬｉの１.０９Ｍ  Ｅｔ２Ｏ溶液(３００mL)を０℃窒素下に添加して、透明溶液を得る。３０分間撹拌後、透明溶液をＥｔ２Ｏ(１００mL)中の粗生成物(２９.８ｇ)の溶液に０℃でゆっくり添加する。反応混合物を３時間、同じ温度で撹拌し、８００mLの飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチする。生成物を５００mlのＥｔ２Ｏで２回抽出する。合わせた有機層を４００mlの塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮する。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤：ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ)で精製して、(２Ｒ,４Ｒ)−４−ベンジルオキシ−２−エチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(８.９１ｇ、３工程で３７％)を得る。
【０３２５】
アンモニアガスでパージしたフラスコに、約１５０mLの液体アンモニアをアンモニアコンデンサーで−７８℃で回収する。液体アンモニアに、リチウム金属(１１６mmol；８０５mg)を同じ温度で少しずつ添加する。深青色溶液に、ＴＨＦ(３０mL)中の(２Ｒ,４Ｒ)−４−ベンジルオキシ−２−エチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２９.１mmol；８.９０ｇ)およびｔｅｒｔ−ブタノール(５８.２mmol；４.３１ｇ)を添加する。２時間撹拌後、反応混合物をＭｅＯＨでクエンチし、次いで環境温度に温める。混合物を水で希釈し、次いで水性１Ｍ  ＨＣｌを添加して、ｐＨ８−９とする。生成物をＥｔＯＡｃで３回抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮し、(２Ｒ,４Ｒ)−４−ヒドロキシ−２−エチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(６.２５ｇ、９９.８％)を得る。
【０３２６】
ジクロロメタン(８６mL)中の(２Ｒ,４Ｒ)−４−ヒドロキシ−２−エチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２１.５mmol；４.６３ｇ)およびＥｔ３Ｎ(３２.３mmol；３.２７ｇ)の溶液に、ＭｓＣｌ(３０.１mmol；３.４５ｇ)を室温で添加する。反応混合物を４時間撹拌し、次いで飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチする。生成物をジクロロメタンで３回抽出する。合わせた有機層を飽和水性塩化アンモニウム、次いで塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、粗生成物を得る。
【０３２７】
ＤＭＦ(８６ml)中の粗生成物の溶液に、ナトリウムアジド(３０.１mmol；１.９６ｇ)を窒素下に室温で添加する。６時間、９０℃で撹拌後、反応混合物を環境温度に冷却し、次いで飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチする。生成物をＥｔＯＡｃで２回抽出する。合わせた有機層を水性０.１Ｍ  ＨＣｌで２回、次いで塩水で１回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、粗生成物を得る。
【０３２８】
ＭｅＯＨ(４３mL)中の粗生成物およびマグネシウム金属(１０７.５mmol；２.６１ｇ)の懸濁液を７時間撹拌する。懸濁液を濾過し、濃縮する。残留物に、ＥｔＯＡｃおよび塩水を添加する。生成物をＥｔＯＡｃで２回抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｋ２ＣＯ３で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、粗生成物を得る。
【０３２９】
ＤＭＦ(７２mL)中の粗生成物、５−ブロモ−２−クロロピリミジン(２５.８mmol；４.９９ｇ)およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(４３.０mmol；５.５６ｇ)の溶液を、１２０℃で２時間撹拌する。反応混合物を環境温度に冷却し、次いで飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチする。生成物をＥｔＯＡｃで３回抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮する。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤：ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ)で精製して、(２Ｒ,４Ｓ)−４−(５−ブロモ−ピリミジン−２−イルアミノ)−２−エチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(５.５６ｇ、４工程で７０％)を得る。
【０３３０】
ＤＭＦ(５２mL)中の(２Ｒ,４Ｓ)−４−(５−ブロモ−ピリミジン−２−イルアミノ)−２−エチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１３.０mmol；４.８４ｇ)、３,５−ビス(トリフルオロメチル)臭化ベンジル(２６.０mmol；７.９８ｇ)および水素化ナトリウム(鉱油中６０％分散、３９.０mmol；１.５６ｇ)の混合物を１.５時間、室温で窒素下に撹拌する。反応混合物を水、次いで飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチする。生成物をＥｔＯＡｃで２回抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮する。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤：ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ)で精製して、(２Ｒ,４Ｓ)−４−[(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−(５−ブロモ−ピリミジン−２−イル)−アミノ]−２−エチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(５.５７ｇ、７２％)を得る。
【０３３１】
実施例４６：
次の化合物を実施例６の方法に従い対応するクロロギ酸類を使用して製造する。
【表２５】
0005421282.tif 000097
【０３３２】
実施例４７
アミン類(例えば１６および４３)およびアルコール類(例えば７および９)の製造
実施例４７−１：４−ヒドロキシ−２,２−ジメチル酪酸エチルエステル
【化７２】
0005421282.tif 000098
ジヒドロ−３,３−ジメチル−２(３Ｈ)−フラノン(１０mmol；１.１４ｇ)、水性１Ｍ  ＫＯＨ溶液(１０mmol)および１滴のフェノールフタレイン指示薬(ＥｔＯＨ／水(１：１)中０.５％ｗ／ｖ)の混合物を１０５℃で３.５時間撹拌する。混合物を環境温度に冷却し、減圧下に濃縮する。残留物に、１０mLのＥｔＯＨを低下する。溶液に５０mlのＥｔ２Ｏを添加し、固体を濾過により単離し、１００mbar、５０℃で乾燥させて、カリウム４−ヒドロキシ−２,２−ジメチルブチラート(１.２１ｇ、７１％)を得る。
1H NMR(400 MHz, d6 DMSO) δ ppm 0.96(s, 6 H), 1.47(t, J=5.54 Hz, 2 H), 3.43(t, J=5.54 Hz, 2 H)
【０３３３】
ＤＭＦ(６mL)中のカリウム４−ヒドロキシ−２,２−ジメチルブチラート(１.９２mmol；３２７mg)の溶液に、ヨウ化エチル(２.３０mmol；３５９mg)を添加する。反応混合物を２時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチする。生成物をＥｔＯＡｃで３回抽出する。合わせた有機層を水性０.１Ｍ  ＨＣｌ、次いで塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、ＤＭＦで汚染された４−ヒドロキシ−２,２−ジメチル酪酸エチルエステル(５２０mg)を得る。
1H NMR(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.22(s, 6 H), 1.26(t, J=7.06 Hz, 3 H), 1.82-1.85(m, 2 H), 1.91(brs, 1 H), 3.69(t, J=6.55 Hz, 2 H), 4.13(q, J=7.06 Hz, 2 H)
【０３３４】
実施例４７−２：ｔｒａｎｓ−３−ヒドロキシ−シクロブタンカルボン酸メチルエステル
【化７３】
0005421282.tif 000099
ＤＭＦ  １３mL中の３−ヒドロキシ−シクロブタンカルボン酸メチルエステルのｃｉｓ−ｔｒａｎｓ混合物(１.３０ｇ、１０mmol)の溶液に、ＮａＨ(油中５０％、７２０mg、１５mmol)を０℃で添加する。０℃で１５分間撹拌後、臭化ベンジル(１.４３ml、１２mmol)を０℃で添加する。混合物を室温で２時間撹拌し、Ｈ２Ｏでクエンチする。溶液をＥｔＯＡｃで抽出する。有機層をＨ２Ｏおよび塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ)で精製して、ｔｒａｎｓ−３−ベンジルオキシ−シクロブタンカルボン酸メチルエステル(３４０mg、１５.４％)を得る。ＴＬＣ(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、５：１)Ｒｆ  ０.４０。
1H NMR(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 2.26-2.34(m, 2H), 2.48-2.52(m, 2H), 3.02-3.06(m, 1H), 3.69(s, 3H), 4.26-4.33(m, 1H), 4.42(s, 2H), 7.27-7.35(m, 5H)。
【０３３５】
ＭｅＯＨ中０.０５Ｍ溶液としてのｔｒａｎｓ−３−ベンジルオキシ−シクロブタンカルボン酸メチルエステル(６８０mg、３.０９mmol)の溶液を、１０バールで４０℃に加熱した１０mol％Ｐｄ／Ｃ触媒カートリッジを備えたH-CubeTM flow hydrogenatorを通してポンプ輸送する。流速は１ml／分に設定する。溶媒を減圧下除去して、ｔｒａｎｓ−３−ヒドロキシ−シクロブタンカルボン酸メチルエステル(３８０mg、９４.５％)を得る；ＴＬＣ(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１：１)Ｒｆ  ０.３８。1H NMR(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 2.18-2.25(m, 2H), 2.55-2.61(m, 2H), 3.01-3.08(m, 1H), 3.70(s, 3H), 4.53-4.61(m, 1H)。
【０３３６】
実施例４７−３：ｔｒａｎｓ−３−ヒドロキシ−シクロブタンカルボン酸メチルエステル
【化７４】
0005421282.tif 000100
ＤＭＦ(１３mL)中の３−ヒドロキシ−シクロブタンカルボン酸メチルエステルのｃｉｓ−ｔｒａｎｓ混合物(１.３０ｇ、１０mmol)に、５０％ＮａＨ(７２０mg、１５mmol)を０℃で添加する。０℃で１５分間撹拌後、臭化ベンジル(１.４３ml、１２mmol)を０℃で添加する。混合物を室温で２時間撹拌し、Ｈ２Ｏでクエンチする。溶液をＥｔＯＡｃで抽出する。有機層をＨ２Ｏおよび塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、ｔｒａｎｓ−３−ベンジルオキシ−シクロブタンカルボン酸メチルエステル(７５０mg、３４.１％)を得る；ＴＬＣ(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、５：１)Ｒｆ  ０.３５。
1H NMR(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 2.22-2.30(m, 2H), 2.45-2.52(m, 2H), 2.58-2.67(m, 1H), 3.68(s, 3H), 3.92-3.99(m, 1H), 4.43(s, 2H), 7.26-7.36(m, 5H)。
【０３３７】
ＭｅＯＨ中０.０５Ｍ溶液としてのｔｒａｎｓ−３−ベンジルオキシ−シクロブタンカルボン酸メチルエステル(７３０mg、３.３２mmol)の溶液を、１０バールで４０℃に加熱した１０mol％Ｐｄ／Ｃ触媒カートリッジを備えたH-CubeTM flow hydrogenatorを通してポンプ輸送する。流速は１ml／分に設定する。溶媒を減圧下除去して、ｔｒａｎｓ  ３−ヒドロキシ−シクロブタンカルボン酸メチルエステル(４００mg、９２.７％)を得る；ＴＬＣ(ヘキサン／ＡｃＯＥｔ、１：１)Ｒｆ  ０.３８。1H NMR(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 2.14-2.22(m, 2H), 2.56-2.64(m, 3H), 3.69(s, 3H), 4.16-4.23(m, 1H)。
【０３３８】
実施例４７−４：４−ヒドロキシメチル−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル
【化７５】
0005421282.tif 000101
ＴＨＦ(２２mL)中のＮａＨ(４４０mg、１１mmol)のスラリーにｔｒａｎｓ−１,４−シクロヘキサンジメタノール(１.４４ｇ、１０mmol)を０℃で添加し、混合物を室温に温めながら１時間撹拌する。臭化ベンジル(１.２mL、１０mmol)を滴下し、続いてテトラブチルアンモニウムアイオダイド(１８５mg、０.５mmol)を添加する。反応を６０℃で１５時間に加熱する。室温に冷却後、Ｈ２Ｏを添加し、水層をＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機層(ＭｇＳＯ４で乾燥)を濃縮する。所望の生成物、(４−ベンジルオキシメチル−シクロヘキシル)−メタノールを、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)を使用した精製後に得る(１.４０ｇ、６０％)。
【０３３９】
ジクロロメタン(２８mL)中の(４−ベンジルオキシメチル−シクロヘキシル)−メタノール(１.４０ｇ、６mmol)の混合物に、Dess-Marin試薬(２.５３ｇ、６mmol)を０℃で添加し、混合物を室温に温めながら０.５時間撹拌する。飽和水性ＮａＨＣＯ３添加後、水層をＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機層(ＭｇＳＯ４で乾燥)を濃縮する。所望の生成物、４−ベンジルオキシメチル−シクロヘキサンカルボアルデヒドを、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)を使用した精製後に得る(１.０７ｇ、７９％)。
【０３４０】
４−ベンジルオキシメチル−シクロヘキサンカルボアルデヒド(１.７０ｇ、２.０mmol)を酢酸(０.２４mL)および２mLのＭｅＯＨに溶解する。反応混合物を０−５℃に冷却し、その間１０％ＮａＯＣｌ溶液(２.５mL、４mmol)を２０分間にわたり滴下する。冷却浴を外し、混合物を室温に温める。飽和水性ＮａＨＣＯ３添加後、水層をＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機層(ＭｇＳＯ４で乾燥)を濃縮する。所望の生成物、４−ベンジルオキシメチル−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルを、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)を使用した精製後に得る(３４３mg、６５％)。
【０３４１】
４−ベンジルオキシメチル−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル(３４０mg、１.３０mmol)をＭｅＯＨ(１５mL)に溶解する。触媒量の１０％Ｐｄ／Ｃ存在下、反応混合物をＨ２(１０バール)下で３時間撹拌する。１０％Ｐｄ／Ｃ除去後、溶媒を蒸発させる。所望の生成物、４−ヒドロキシメチル−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルを、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)を使用した精製後に得る(１６０mg、７２％)。
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ (ppm):0.99(m, 2H), 1.47(m, 3H), 1.88(m, 2H), 2.02(m, 2H), 2.23(m,1H), 3.46(d, 2H), 3.66(s, 3H)。
【０３４２】
実施例４７−５：１−ヒドロキシメチル−シクロペンタンカルボン酸メチルエステル
【化７６】
0005421282.tif 000102
ＤＭＦ(１００mL)中のマロン酸ジメチルエステル(５.２８ｇ、４０mmol)の溶液に、１,４−ジブロモ−ブタン(５.２６mL、４４mmol)、Ｋ２ＣＯ３(１３.８ｇ、１００mmol)、１−ブチル−３−メチルイミダゾリウムテトラフルオロボレート(０.９０４ｇ、４.０mmol)を室温で添加する。混合物を室温で１５時間撹拌する。混合物に、水を添加し、溶液をＥｔＯＡｃで抽出する。有機層をＨ２Ｏおよび塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、シクロペンタン−１,１−ジカルボン酸ジメチルエステル(６.１３ｇ、８２％)を得る；ＴＬＣ(ヘキサン／ＡｃＯＥｔ、５：１)Ｒｆ  ０.４８。
1H NMR(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.67-1.71(m, 4H), 2.17-2.21(m, 4H), 3.72(s, 6H)。
【０３４３】
ＭｅＯＨ(２５mL)中のシクロペンタン−１,１−ジカルボン酸ジメチルエステル(４.０ｇ、２１.５mmol)の溶液に、水酸化カリウム(１.３２ｇ、２３.７mmol)を添加する。混合物を室温で１５時間撹拌し、減圧下濃縮する。得られた残留物に、水性１Ｍ  ＨＣｌ(５０mL)を添加し、溶液をＥｔＯＡｃで抽出する。有機層をＨ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下濃縮し、シクロペンタン−１,１−ジカルボン酸メチルエステル(３.７２ｇ、定量)を得る；ＴＬＣ(ジクロロメタン／ＭｅＯＨ、１０：１)Ｒｆ  ０.２５。
1H NMR(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.67-1.74(m, 4H), 2.17-2.25(m, 4H), 3.75(s, 3H)。
【０３４４】
ＴＨＦ(１５mL)中のシクロペンタン−１,１−ジカルボン酸メチルエステル(１.００ｇ、５.８１mmol)およびトリエチルアミン(８０８uL、５.８１mmol)の溶液に、クロロギ酸イソブチル(７５０uL、５.８１mmol)を０℃で添加する。混合物を０℃で２０分間撹拌する。混合物を濾過し、濾液をＴＨＦ(１５mL)中ＮａＢＨ４(２４２mg)の懸濁液に０℃で添加する。混合物を０℃で３時間および室温で１２時間撹拌する。混合物に、Ｈ２Ｏを添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下濃縮する。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、１−ヒドロキシメチル−シクロペンタンカルボン酸メチルエステル(４３３mg、４７％)を得る；ＴＬＣ(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１：１)Ｒｆ  ０.４３。
1H NMR(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.61-1.77(m, 6H), 1.93-2.00(m, 2H), 2.53(m, 1H), 3.57(d, 2H), 3.72(s, 3H)。
【０３４５】
実施例４７−６：ｔｒａｎｓ−４−(アミノメチル)シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルヒドロクロライド
【化７７】
0005421282.tif 000103
メタノール(１０mL)中のｔｒａｎｓ−４−アミノメチル−１−シクロヘキサンカルボン酸(１０mmol、１.５７ｇ)の溶液に、塩化チオニル(１２mmol、０.８８mL)を０℃で添加する。混合物を室温で２４時間撹拌し、次いで減圧下濃縮する。残留物をヘキサンで洗浄し、１.９ｇ(９２％)のｔｒａｎｓ−４−(アミノメチル)シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルヒドロクロライドを白色固体として得る。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：１７２[Ｍ＋１]＋、保持時間２.１２分(条件Ｂ)。
【０３４６】
実施例４７−７：(Ｓ)−ピペリジン−２−カルボン酸メチルエステル
【化７８】
0005421282.tif 000104
ＭｅＯＨ(２０mL)中の(Ｓ)−ピペリジン−２−カルボン酸(１０mmol、１.２９ｇ)の混合物に、塩化チオニル(３０mmol、２.１７mL)を室温で滴下する。混合物を２時間撹拌し、次いで減圧下濃縮する。残留物に、水(５mL)を添加し、炭酸カリウムで塩基性化する。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮し、(Ｓ)−ピペリジン−２−カルボン酸メチルエステルを薄褐色油状物(８００mg、５６％)として得る。
1H NMR(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.40-1.61(m, 4 H), 1.74-1.85(m, 1 H), 1.92-2.01(m, 1 H), 2.62-2.71(m, 1 H), 3.05-3.11(m, 1 H), 3.37(dd, J=9.73, 3.16 Hz, 1 H), 3.64(s, 1 H), 3.72(s, 3 H)。
【０３４７】
実施例４７−８：ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキサンカルボン酸メチルエステルヒドロクロライド
【化７９】
0005421282.tif 000105
メタノール(２０mL)中のｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキサンカルボン酸(２０mmol、２.８６ｇ)の溶液に、塩化チオニル(２４mmol、１.７６mL)を０℃で添加する。混合物を室温で１２時間撹拌し、次いで減圧下濃縮する。残留物をヘキサンで洗浄して、３.５ｇ(９０％)のｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキサンカルボン酸メチルエステルヒドロクロライドを白色固体として得る。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：１５７[Ｍ＋１]＋、保持時間０.７７分(条件Ｂ)。
【０３４８】
実施例４７−９：ｔｒａｎｓ−４−(メチルアミノ)シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルヒドロクロライド
【化８０】
0005421282.tif 000106
ＴＨＦ(３０mL)中ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキサンカルボン酸メチルエステルヒドロクロライド(１０mmol、１.９４ｇ)の溶液に、トリエチルアミン(２２mmol、３.１mL)および二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル(１１mmol、２.４ｇ)を室温で添加する。混合物を室温で５時間撹拌し、飽和水性塩化アンモニウムに注ぎ、次いで酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を水および塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下濃縮し、２.６ｇ(定量的)のｔｒａｎｓ−４−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルを白色固体として得る。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２５８[Ｍ＋１]＋、保持時間３.１６分(条件Ｂ)。
【０３４９】
ジメチルホルムアミド(１５mL)中のｔｒａｎｓ−４−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル(５mmol、１.３ｇ)の溶液を０℃に冷却し、水素化ナトリウム(油中６０％、６mmol、２４０mg)で３０分間にわたり処理する。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで０℃に冷却し、ヨードメタン(６mmol、０.３８mL)で処理する。一夜、室温で撹拌後、混合物を飽和水性塩化アンモニウムに注ぎ、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を水および塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下濃縮する。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤：ｎ−ヘキサン−酢酸エチル１０：１)で精製して、１.３ｇ(９６％)のｔｒａｎｓ−４−[(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルを無色油状物として得る。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２７２[Ｍ＋１]＋、保持時間３.５７分(条件Ｂ)。
【０３５０】
ｔｒａｎｓ−４−[(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル(３.６９mmol、１.０ｇ)の溶液をＥｔＯＡｃ(５mL)に溶解し、０℃に冷却し、酢酸エチル中４Ｍ  ＨＣｌ(５mL)で処理する。混合物を室温で５時間撹拌する。混合物を減圧下濃縮後、１００mLのエチルエーテルを添加する。固体沈殿を濾過し、エチルエーテルで洗浄し、減圧下乾燥させて、７００mg(９１％)のｔｒａｎｓ−４−(メチルアミノ)シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルヒドロクロライドを白色固体として得る。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：１７１[Ｍ＋１]＋、保持時間１.００分(条件Ｂ)。
【０３５１】
実施例４７−１０：ｔｒａｎｓ−４−(エチルアミノ)−１−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル
【化８１】
0005421282.tif 000107
ピリジン(２mL)中のｔｒａｎｓ−４−(アミノメチル)シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルヒドロクロライド(１.５mmol、３１０mg)の溶液に酢酸無水物(１.８mmol、０.３１mL)を室温で添加する。混合物を室温で４時間撹拌し、１Ｍ  ＨＣｌおよび氷−水に注ぎ、次いで酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を水および塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下濃縮し、ｔｒａｎｓ−４−(アセトアミドメチル)−１−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル(３３０mg)を無色油状物として得る。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２１４[Ｍ＋１]＋、保持時間１.９７分(条件Ｂ)。
【０３５２】
ＴＨＦ(１０mL)中のｔｒａｎｓ−４−(アセトアミドメチル)−１−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル(１.５mmol、３３０mg)および酢酸(１７.５mmol、１mL)の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(７.５mmol、２８４mg)を室温で添加する。混合物を７５℃で４時間撹拌し、氷−水に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を１Ｍ  ＮａＯＨ水溶液、水、および塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下濃縮し、２００mg(６７％)のｔｒａｎｓ−４−(エチルアミノ)−１−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルを無色油状物として得る。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２００[Ｍ＋１]＋、保持時間１.５７分(条件Ｂ)。
【０３５３】
実施例４７−１１：ｔｒａｎｓ−(４−ヒドロキシメチルシクロヘキシル)−酢酸エチルエステル
【化８２】
0005421282.tif 000108
４−エトキシカルボニルメチル−シクロヘキサンカルボン酸のｃｉｓ／ｔｒａｎｓ混合物(１１２ｇ)を濾過して、固体を回収する。ｎ−ヘキサンで洗浄後、ｎ−ヘキサン(５００mL)中の該固体(２７.２ｇ)の懸濁液を均一溶液となるまで９０℃で加熱する。溶液を３０分間撹拌し、−２５℃で１.５時間冷却する。固体を濾過により単離し、１００mlのｎ−ヘキサンで２回洗浄し、減圧下乾燥させて、ｔｒａｎｓ−４−エトキシカルボニルメチル−シクロヘキサンカルボン酸(１９.４ｇ、１Ｈ  ＮＭＲで測定してｃｉｓ／ｔｒａｎｓ＝２：＞９８)を得る。
1H NMR(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.98-1.08(m, 2 H), 1.26(t, J=7.05 Hz, 3 H), 1.42-1.53(m, 2 H), 1.74-1.87(m, 3 H), 2.00-2.05(m, 2 H), 2.20(d, J=6.56 Hz, 2 H), 2.26(tt, J=3.52, 12.1 Hz, 1 H), 1.91(brs, 1 H)3.69(t, J=6.55 Hz, 2 H)4.13(q, J=7.05 Hz, 2 H)。
【０３５４】
ＴＨＦ(３mL)中ｔｒａｎｓ−４−エトキシカルボニルメチル−シクロヘキサンカルボン酸(１mmol；２１４mg)の溶液に、ボランＴＨＦ錯体の１.０Ｍ  ＴＨＦ溶液(２mmol；２mL)を０℃で窒素下に添加する。溶液を１.５時間、室温で撹拌し、１mLのＭｅＯＨの滴下によりクエンチする。濃縮後混合物をジクロロメタンおよび飽和水性塩化アンモニウム溶液で希釈する。生成物を１００mlのジクロロメタンで抽出する。有機層を乾燥後に分け、減圧下濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ)で精製して、ｔｒａｎｓ−(４−ヒドロキシメチルシクロヘキシル)−酢酸エチルエステル(１６６mg、８３％)を得る；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２０１[Ｍ＋＋１]、保持時間１.６７分(条件Ａ)。
【０３５５】
実施例４８：(２Ｒ,４Ｓ)−４−{(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−[５−(３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル)−ピリミジン−２−イル]−アミノ}−２−エチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化８３】
0005421282.tif 000109
２mLガラスマイクロ波反応容器に、乾燥ジオキサン(２mL)中(２Ｒ,４Ｓ)−４−[(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−(５−ブロモ−ピリミジン−２−イル)−アミノ]−２−エチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２００mg、０.３２mmol)、１−メチル−イミダゾリジン−２−オン(３５mg、０.３５mmol)、ＣｕＩ(１２３.４mg、０.３５mmol)、ｔｒａｎｓ−１,２−シクロヘキサン(０.００５mL、０.３５mmol)、Ｋ２ＣＯ３(８８mg、０.６４mmol)を入れる。反応容器を密閉し、マイクロ波照射下に１８０℃で２０分間加熱する。反応完了後、溶媒をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ３(水性)、水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、減圧下濃縮する。残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、(２Ｒ,４Ｓ)−４−{(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−[５−(３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル)−ピリミジン−２−イル]−アミノ}−２−エチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１２０mg、６１％)を得る。
1H NMR(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.81(t, 3H), 1.44(s, 9H), 1.43-1.73(m, 3H), 2.20-2.34(m, 1H), 2.89(s, 3H), 3.07(brt, 2H), 3.51(dd, 2H), 3.74(dd, 2H), 3.80-3.90(m, 1H). 4.88(brs, 2H), 5.10-5.23(m, 1H), 7,64(brs, 2H), 7.74(brs, 1H), 8.55(s, 2H);ESI-MS m/z:617[M+1]+, 保持時間4.82分(条件A)。
【０３５６】
ＥｔＯＡｃ(１mL)中の(２Ｒ,４Ｓ)−４−{(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−[５−(３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル)−ピリミジン−２−イル]−アミノ}−２−エチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１５０mg、０.２４mmol)の混合物に４Ｎ  ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ(２.４mL、２.４４mmol)を添加する。溶媒除去後、混合物をさらに精製せずに使用する。(２Ｒ,４Ｓ)−４−{(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−[５−(３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル)−ピリミジン−２−イル]−アミノ}−２−エチル−ピロリジンを、ＣＨ２Ｃｌ２(１mL)中２,４,５−トリクロロ−ピリミド(６７.１mg、０.３７mmol)およびＥｔ３Ｎ(０.０７mL、０.４９mmol)でＲＴで１２時間処理する。飽和ＮａＨＣＯ３(水性)添加後、混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、塩水で洗浄し、乾燥させる(ＭｇＳＯ４)。真空での濃縮およびシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤：ｎ−ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１：１)での精製により、１−[２−((３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−{(３Ｓ,５Ｒ)−１−[５−クロロ−２−(４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル)−ピリミジン−４−イル]−５−エチル−ピロリジン−３−イル}−アミノ)−ピリミジン−５−イル]−３−メチル−イミダゾリジン−２−オン(１１０mg、６８％)を得る。
1H NMR(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.85(t, 3H), 1.79-1.97(m, 1H), 2.27(dt, 1H), 2.89(s, 3H), 3.51(dd, 2H), 3.67(t, 3H), 3.75(dd, 2H), 4.05-4.15(m, 2H), 4.40-4.48(m, 1H), 4.88(d, 1H), 5.05(d, 1H), 7.69(brs, 2H), 7.78(brs, 1H), 8.04(brs, 1H), 8.56(s, 2H)；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：６６３[Ｍ]＋、保持時間４.９０分(条件Ａ)。
【０３５７】
次の化合物を実施例４８の方法に従い対応するアミンを使用して製造する。
【表２６】
0005421282.tif 000110
【０３５８】
実施例４９：
次の化合物を実施例２３の方法に従い対応するアミンを使用して製造する。
【表２７】
0005421282.tif 000111
【０３５９】
実施例５０：(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−(５−ブロモ−ピリミジン−２−イル)−[(３Ｓ,５Ｒ)−１−(２,５−ジクロロ−ピリミジン−４−イル)−５−エチル−ピロリジン−３−イル]−アミンの合成
【化８４】
0005421282.tif 000112
５０ml丸底フラスコに(２Ｒ,４Ｓ)−４−[(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−(５−ブロモ−ピリミジン−２−イル)−アミノ]−２−エチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１.８ｇ、３mmol)および撹拌子をＮ２下に入れる。ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ(４Ｎ、７.５ml)を撹拌しながら添加する。ＴＬＣモニターは、この反応が３０分後に収量することを示した。飽和Ｎａ２ＣＯ３を添加し、ジクロロメタンで抽出した。相セパレーターを通して濾過および溶媒の除去によりＢｏＣ脱保護ピロリジンを得て、それをさらに精製せずに使用する。
【０３６０】
１００ml丸底フラスコにピロリジン(３mmol)、トリクロロピリミジン(７５３ul、６mmol)、トリエチルアミン(８３１ul、６mmol)および撹拌子をＮ２下に入れる。１,４−ジオキサン(２０ml)を撹拌しながら添加する。次いで得られた薄黄色溶液を６０℃で２時間加熱する。蒸発による溶媒除去後、Ｈ２Ｏおよびジクロロメタンを添加し、有機層を相セパレーターを通した濾過により回収する。溶媒の除去および続くカラムを用いたＨｅｘ／ＥｔＯＡｃでの精製により、(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−(５−ブロモ−ピリミジン−２−イル)−[(３Ｓ,５Ｒ)−１−(２,５−ジクロロ−ピリミジン−４−イル)−５−エチル−ピロリジン−３−イル]−アミン(１.６３ｇ、２工程で９０％)を得る。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：６４５[Ｍ]＋、保持時間２.６５分(条件Ａ)。
【０３６１】
次の化合物を実施例５０の方法に従い対応するピリミジンを使用して製造する。
【表２８】
0005421282.tif 000113
【表２９】
0005421282.tif 000114
【表３０】
0005421282.tif 000115
【０３６２】
実施例５１：
次の化合物を実施例１１の方法に従い対応するアミンを使用して製造する。
【表３１】
0005421282.tif 000116
【０３６３】
実施例５２：
次の化合物を実施例１２の方法に従い対応するアミンを使用して製造する。
【表３２】
0005421282.tif 000117
【０３６４】
実施例５３：安息香酸ピペリジン−４−イルエステルの合成
【化８５】
0005421282.tif 000118
２５ml丸底フラスコに４−ＯＨピペリジン(３０３mg、３mmol)、ＴＥＡ(５００ul、３.６mmolおよびＣＨ２Ｃｌ２(６ml)を入れ、次いで氷冷する。ＢｏＣ無水物(７８６mg、３.６mmol)をゆっくり添加し、氷浴除去後、混合物をｒｔで１時間撹拌する。Ｈ２ＯおよびＣＨ２Ｃｌ２を添加し、有機層を相セパレーターで回収する。減圧下溶媒の除去により無色油状物をえて、それをさらに精製せずに次工程に使用する。
【０３６５】
５０ml丸底フラスコに粗Ｎ−Ｂｏｃ−４−ＯＨ−ピペリジン(３mmol)、塩化ベンゾイル(４９５ul、３.９mmol)、ＴＥＡ(５４０ul、３.９mmol)、ＤＭＡＰ(９６mg、０.７８mmol)、ＣＨ２Ｃｌ２(９ml)を入れ、次いで氷冷する。氷浴除去後、混合物をｒｔで４時間撹拌する。Ｈ２ＯおよびＣＨ２Ｃｌ２を添加し、有機層を相セパレーターで回収した。減圧下溶媒除去により無色油状物を得て、それをシリカゲルカラムで精製して、４−Ｏ−ベンゾイルＮ−ＢｏＣピペリジン(７００mg、０.２３mmol)を得る。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３０６[Ｍ]＋、保持時間２.１２分(条件Ａ)。
【０３６６】
２５ml丸底フラスコに４−Ｏ−ベンゾイルＮ−ＢｏＣ(７００mg、０.２３mmol)をＮ２下に入れる。ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ(４Ｎ、０.６ml)を３０分間にわたり撹拌しながら添加する。飽和Ｎａ２ＣＯ３を添加し、ジクロロメタンで抽出する。相セパレーターを通して濾過し、減圧下溶媒を除去して、４−Ｏ−ベンゾイルピペリジンを得て、それをさらに精製せずに使用する。
【０３６７】
実施例５４：(２Ｒ,４Ｓ)−４−[(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−(５−イミダゾール−１−イル−ピリミジン−２−イル)−アミノ]−２−エチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
【化８６】
0005421282.tif 000119
２５ml丸底試験管に(２Ｒ,４Ｓ)−４−[(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−(５−ブロモ−ピリミジン−２−イル)−アミノ]−２−エチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(４８０mg、０.８mmol)、イミダゾール(８２mg、１.２mmol)、ＣｕＩ(１５２mg、０.８mmol)、Ｋ２ＣＯ３(２２１mg、１.３mmol)、Ｎ,Ｎ−ジメチルグリシン(８２mg、０.８mmol)、およびＤＭＳＯ(４ml)を入れる。次いで、試験管を密閉し、１１０℃で１８時間加熱する。Ｒｔに冷却後、飽和ＮＨ３／Ｈ２ＯおよびＥｔＯＡｃを添加し、次いでセライトパッドを通して濾過する。溶液をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させる。減圧下を除去し、逆相カラムで精製して、生成物(１６３mg、０.２７mmol、３５％)を得る。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５８５[Ｍ]＋、保持時間２.０７分(条件Ａ)。
【０３６８】
実施例５５：
次の化合物を実施例３０の方法に従い対応するアミンを使用して製造する。
【表３３】
0005421282.tif 000120
【０３６９】
実施例５６：(２Ｓ,４Ｒ)−４−ベンジルオキシ−２−メトキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
【化８７】
0005421282.tif 000121
ＴＨＦ(１３５mL)中の(２Ｓ,４Ｒ)−４−ベンジルオキシ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１５.５mmol；５.０ｇ)の溶液に、ボランＴＨＦ錯体の１Ｍ  ＴＨＦ溶液(３１mmol；３１mL)を０℃で窒素下に添加する。溶液を１時間、室温で撹拌し、１５mlのＭｅＯＨの滴下によりクエンチする。濃縮後、混合物をジクロロメタンおよび飽和水性塩化アンモニウム溶液で希釈する。生成物をジクロロメタンで２回抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、粗生成物を得る。ＭｅＣＮ(２０mL)中の粗物質の溶液に、Ａｇ２Ｏ(４６.５mmol；８.９ｇ)およびＭｅＩ(１５５mmol；２１.８ｇ)を室温で添加し、加熱し、還流条件下３時間撹拌した。濾過および濃縮後、得られた混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和水性塩化アンモニウム溶液。生成物をジクロロメタンで２回抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、粗(２Ｓ,４Ｒ)−４−ベンジルオキシ−２−メトキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(３.１ｇ)を得る。
【０３７０】
実施例５７：(２Ｓ,４Ｓ)−４−{(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−[５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリミジン−２−イル]−アミノ}−２−メトキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
次の化合物を実施例３および４５の方法に従い製造する。
【化８８】
0005421282.tif 000122
アンモニアガスでパージしたフラスコに、約４０mLの液体アンモニアをアンモニアコンデンサーで−７８℃で回収する。液体アンモニアに、リチウム金属(４６mmol；３２０mg)を同じ温度で少しずつ添加する。深青色溶液に、ＴＨＦ(１５mL)中(２Ｓ,４Ｒ)−４−ベンジルオキシ−２−メトキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(９.２mmol；３.１ｇ)およびｔｅｒｔ−ブタノール(１８.４mmol；１.３６ｇ)の溶液を添加する。２時間撹拌後、反応混合物をＭｅＯＨでクエンチし、次いで環境温度まで温める。混合物を水で希釈し、次いで水性１Ｍ  ＨＣｌを添加してｐＨ８−９にする。生成物をＥｔＯＡｃで３回抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮し、(２Ｓ,４Ｒ)−４−ヒドロキシ−２−メトキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２.２ｇ)を得る。
【０３７１】
ジエチルエーテル(２２mL)中の(２Ｓ,４Ｒ)−４−ヒドロキシ−２−メトキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(８.９mmol；２.２ｇ)およびＥｔ３Ｎ(１１.６mmol；１.６mL)の溶液に、ＭｓＣｌ(１１.６mmol；０.９０mL)を室温で添加する。反応混合物を４時間撹拌し、次いで飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチする。生成物をジクロロメタンで３回抽出する。合わせた有機層を飽和水性塩化アンモニウム、次いで塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、粗生成物を得る。
【０３７２】
ＤＭＦ(２２ml)中の粗生成物の溶液に、ナトリウムアジド(１４.３mmol；９２５mg)を窒素下に室温で添加する。８時間、９０℃で撹拌後、反応混合物を環境温度に冷却し、次いで飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチする。生成物をＥｔＯＡｃで２回抽出する。合わせた有機層を水性０.１Ｍ  ＨＣｌで２回、次いで塩水で１回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、粗生成物を得る。
【０３７３】
ＭｅＯＨ(１８mL)中の粗生成物およびマグネシウム金属(１８mmol；１.１ｇ)の懸濁液を３時間撹拌する。懸濁液を濾過し、濃縮する。残留物にＥｔＯＡｃおよび塩水を添加する。生成物をＥｔＯＡｃで２回抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｋ２ＣＯ３で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、粗生成物を得る。
【０３７４】
ＤＭＦ(１８mL)中の粗生成物、５−ブロモ−２−クロロピリミジン(１４.３mmol；２.６ｇ)およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(１７.８mmol；３.１mL)の溶液を１２０℃で３時間撹拌する。反応混合物を環境温度に冷却し、次いで飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチする。生成物をＥｔＯＡｃで３回抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮する。得られた残留物をシリカパッド(溶離剤：ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ)を通して、(２Ｓ,４Ｓ)−４−(５−ブロモ−ピリミジン−２−イルアミノ)−２−メトキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１.８ｇ)を得る。
【０３７５】
ＤＭＦ(９mL)中の((２Ｓ,４Ｓ)−４−(５−ブロモ−ピリミジン−２−イルアミノ)−２−メトキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２.８４mmol；１.１ｇ)、３,５−ビス(トリフルオロメチル)臭化ベンジル(４.３mmol；０.７８mL)および水素化ナトリウム(鉱油中６０％分散、４.３mmol；０.１７ｇ)の混合物を１時間、室温で窒素下に撹拌する。反応混合物を水、次いで飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチする。生成物をＥｔＯＡｃで２回抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮する。得られた残留物をシリカパッド(溶離剤：ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ)を通して、(２Ｓ,４Ｓ)−４−[(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−(５−ブロモ−ピリミジン−２−イル)−アミノ]−２−メトキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得る。１,２−ジメトキシ−エタン(４mL)中の(２Ｓ,４Ｓ)−４−[(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−(５−ブロモ−ピリミジン−２−イル)−アミノ]−２−メトキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、１−メチルピラゾール−３−イル−４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロランｅ(７.１mmol、１.４８ｇ)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)(０.４３mmol、４９０mg)および２Ｍ水性炭酸水素ナトリウム(３.６mL)の混合物を９５℃に温め、３時間撹拌する。混合物を室温に冷却し、次いで水を添加する。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮する。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤：ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ)で精製して、(２Ｓ,４Ｓ)−４−{(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−[５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリミジン−２−イル]−アミノ}−２−メトキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１.３ｇ、２工程で７４％の全体的収率)を得る；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：６１５[Ｍ＋１]＋、保持時間２.１２分(条件Ａ)。
【０３７６】
実施例５８：(Ｓ)−３−{(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−[５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリミジン−２−イル]−アミノ}−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
次の化合物を、実施例２、３および３９の方法に従い、製造する。
【化８９】
0005421282.tif 000123
ＤＭＦ(２５mL)中の(Ｓ)−３−アミノ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１０.７mmol；２.０ｇ)、５−ブロモ−２−クロロピリミジン(１２.８mmol；２.４ｇ)およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(２１.４mmol；２.９８ｇ)の溶液を１２０℃で２時間撹拌する。反応混合物を環境温度に冷却し、次いで飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチする。生成物をＥｔＯＡｃで３回抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮する。得られた残留物をシリカパッド(溶離剤：ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ)を通して、粗生成物を得る。
【０３７７】
ＤＭＦ(２５mL)中の得られた粗生成物、３,５−ビス(トリフルオロメチル)臭化ベンジル(１２mmol；４.０ｇ)および水素化ナトリウム(鉱油中６０％分散、１８mmol；０.７２ｇ)の混合物を１時間、室温で窒素下に撹拌する。反応混合物を水、次いで飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチする。生成物をＥｔＯＡｃで２回抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮する。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤：ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ)で精製して、(Ｓ)−３−[(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−(５−ブロモ−ピリミジン−２−イル)−アミノ]−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(４.１４ｇ、２工程で６８％)を得る。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５７０[Ｍ＋１]＋、保持時間２.４８分(条件Ａ)。
【０３７８】
１,２−ジメトキシ−エタン(１５mL)中の(Ｓ)−３−[(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−(５−ブロモ−ピリミジン−２−イル)−アミノ]−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２.２mmol、１.２８ｇ)、１−メチルピラゾール−３−イル−４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン(２.７mmol、０.７２ｇ)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)(０.２２mmol、２６０mg)および２Ｍ水性炭酸水素ナトリウム(３.２mL)の混合物を９５℃に温め、３時間撹拌する。混合物を室温に冷却し、次いで水を添加する。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮する。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤：ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ)で精製して、(Ｓ)−３−{(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−[５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリミジン−２−イル]−アミノ}−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(７６６mg、６１％)を得る。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５７１[Ｍ＋１]＋、保持時間２.２５分(条件Ａ)。
【０３７９】
実施例５９：２,４−ジクロロ−ピリミジン−５−カルボン酸ジメチルアミドの合成
【化９０】
0005421282.tif 000124
ＣＨ２Ｃｌ２(９.４mL)中の２,４−ジクロロ−ピリミジン−５−カルボニルクロライド(１９７.７mg、０.９４mmol)の溶液に、ＲＴでＭｅ２ＮＨ(２.０Ｍ  ＴＨＦ溶液、３９０μL、０.７８mmol)およびＥｔ３Ｎ(１０８.６μL、０.７８mmol)を０℃で添加する。反応混合物を一夜、ＲＴで撹拌する。水添加後、混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。有機層を乾燥させ、減圧下で濃縮して、２,４−ジクロロ−ピリミジン−５−カルボン酸ジメチルアミド(２７２.５mg、定量)を得る。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２２１[Ｍ＋１]＋、保持時間１.９４分(条件Ｂ)。
【０３８０】
前記から、本発明の具体的な態様を説明を目的として記載しているが、種々の改変を本発明の性質および範囲から逸脱することなく行い得ることは認識されよう。従って、本発明は、添付した特許請求の範囲による以外に限定されない。