(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
皮膚に貼付して用いられる経皮吸収貼付剤であって、
支持基材と、
前記支持基材の一方の面に設けられた第１の粘着剤層と、
前記第１の粘着剤層の前記支持基材とは反対側の面に設けられ、液状の薬物を含む薬物貯蔵層と、
前記薬物貯蔵層の前記第１の粘着剤層とは反対側の面に設けられ、皮膚に貼着する第２の粘着剤層とを有し、
前記第１の粘着剤層のゲル分率が４５〜９５％であり、
前記第２の粘着剤層のゲル分率が５５〜９５％であるとともに、
前記第１の粘着剤層の平均厚さをＴ１［μｍ］、前記第２の粘着剤層の平均厚さをＴ２［μｍ］としたとき、Ｔ２／Ｔ１≧２の関係を満足し、
前記第２の粘着剤層は、薬物貯蔵層側層と、貼着側層との積層体で構成されていることを特徴とする経皮吸収貼付剤。
【請求項２】
前記第２の粘着剤層の皮膚に貼着する面のプローブタック値が３０００〜９０００ｍＮ／５ｍｍφである請求項１に記載の経皮吸収貼付剤。
【請求項３】
前記薬物貯蔵層は、繊維状物質で構成された基体に前記薬物を含浸させたものである請求項１または２に記載の経皮吸収貼付剤。
【請求項４】
米国薬局方に記載のパドルオーバーディスク法に準じた測定方法において、初期の薬物含有量に対する１時間後の薬物放出率が１０％〜３０％であり、８時間後の薬物放出率が４０％〜６０％であり、２４時間後の薬物放出率が６５％〜９０％である請求項１ないし３のいずれかに記載の経皮吸収貼付剤。
【請求項５】
前記薬物は、ニコチンである請求項１ないし４のいずれかに記載の経皮吸収貼付剤。
【請求項６】
前記薬物貯蔵層側層のゲル分率をＸ［％］、前記貼着側層のゲル分率をＹ［％］としたとき、Ｘ＞Ｙの関係を満足する請求項１ないし５のいずれかに記載の経皮吸収貼付剤。
【請求項７】
５≦Ｔ２／Ｔ１≦２０の関係を満足する請求項１ないし６のいずれかに記載の経皮吸収貼付剤。
【請求項８】
前記薬物貯蔵層側層および前記貼着側層を構成する粘着剤は、架橋剤によって架橋されたアクリル系粘着剤である請求項１ないし７のいずれかに記載の経皮吸収貼付剤。
【請求項９】
前記架橋剤は、アジリジン化合物である請求項８に記載の経皮吸収貼付剤。
【請求項１０】
前記薬物貯蔵層が、前記第１の粘着剤層と前記第２の粘着剤層とで密封されたものである請求項１ないし９のいずれかに記載の経皮吸収貼付剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、経皮吸収貼付剤に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
例えば、ニコチンやフェンタニール等の薬物を皮膚から徐々に吸収させて、ニコチン依存や患部の炎症を改善する経皮吸収貼付剤が知られている。
【０００３】
このような経皮吸収貼付剤としては、例えば、常温で粘着性を示す高分子物質層を担持体上に設け、該高分子物質層にニコチンを含有させたテープ製剤が知られている（例えば、特許文献１参照）。
【０００４】
しかしながら、特許文献１に記載の経皮吸収貼付剤では、ニコチンが常温で液状であるために粘着剤層の可塑剤として機能し、粘着剤層の皮膚や担持体への付着性が低くなってしまい、貼付中に剥がれてしまったり、担持体との密着性が低下して担持体だけが分離したりするといった問題があった。また、単に含有させただけでは、薬物の放出量をコントロールするのが困難であった。
【０００５】
このような問題を解決するため、支持体、粘着剤層、多孔性中空繊維およびセパレーターからなり、該多孔性中空繊維の空隙部分にニコチンおよび低分子固体物質を含有する徐放性貼付剤が知られている（例えば、特許文献２参照）。
【０００６】
しかしながら、特許文献２に記載の徐放性貼付剤は、低分子固体物質が粘着剤層の粘着付与剤として機能し、粘着剤層の皮膚への付着性が高くなってしまい、貼付剤を剥がす際に痛みを伴うといった問題があった。
【０００７】
【特許文献１】特開昭６１−２５１６１９号公報
【特許文献２】特開２００４−１６８７３４号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明の目的は、長期にわたって薬物を安定して徐放し、かつ、粘着特性の安定性に優れた経皮吸収貼付剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
このような目的は、下記（１）〜（１０）の本発明により達成される。
（１）  皮膚に貼付して用いられる経皮吸収貼付剤であって、
支持基材と、
前記支持基材の一方の面に設けられた第１の粘着剤層と、
前記第１の粘着剤層の前記支持基材とは反対側の面に設けられ、液状の薬物を含む薬物貯蔵層と、
前記薬物貯蔵層の前記第１の粘着剤層とは反対側の面に設けられ、皮膚に貼着する第２の粘着剤層とを有し、
前記第１の粘着剤層のゲル分率が４５〜９５％であり、
前記第２の粘着剤層のゲル分率が５５〜９５％であるとともに、
前記第１の粘着剤層の平均厚さをＴ１［μｍ］、前記第２の粘着剤層の平均厚さをＴ２［μｍ］としたとき、Ｔ２／Ｔ１≧２の関係を満足し、
前記第２の粘着剤層は、薬物貯蔵層側層と、貼着側層との積層体で構成されていることを特徴とする経皮吸収貼付剤。
【００１０】
（２）  前記第２の粘着剤層の皮膚に貼着する面のプローブタック値が３０００〜９０００ｍＮ／５ｍｍφである上記（１）に記載の経皮吸収貼付剤。
【００１１】
（３）  前記薬物貯蔵層は、繊維状物質で構成された基体に前記薬物を含浸させたものである上記（１）または（２）に記載の経皮吸収貼付剤。
【００１２】
（４）  米国薬局方に記載のパドルオーバーディスク法に準じた測定方法において、初期の薬物含有量に対する１時間後の薬物放出率が１０％〜３０％であり、８時間後の薬物放出率が４０％〜６０％であり、２４時間後の薬物放出率が６５％〜９０％である上記（１）ないし（３）のいずれかに記載の経皮吸収貼付剤。
【００１３】
（５）  前記薬物は、ニコチンである上記（１）ないし（４）のいずれかに記載の経皮吸収貼付剤。
（６）  前記薬物貯蔵層側層のゲル分率をＸ［％］、前記貼着側層のゲル分率をＹ［％］としたとき、Ｘ＞Ｙの関係を満足する上記（１）ないし（５）のいずれかに記載の経皮吸収貼付剤。
（７）  ５≦Ｔ２／Ｔ１≦２０の関係を満足する上記（１）ないし（６）のいずれかに記載の経皮吸収貼付剤。
（８）  前記薬物貯蔵層側層および前記貼着側層を構成する粘着剤は、架橋剤によって架橋されたアクリル系粘着剤である上記（１）ないし（７）のいずれかに記載の経皮吸収貼付剤。
（９）  前記架橋剤は、アジリジン化合物である上記（８）に記載の経皮吸収貼付剤。
（１０）  前記薬物貯蔵層が、前記第１の粘着剤層と前記第２の粘着剤層とで密封されたものである上記（１）ないし（９）のいずれかに記載の経皮吸収貼付剤。
【発明の効果】
【００１４】
本発明によれば、長期にわたって薬物を安定して徐放し、かつ、粘着特性の安定性に優れた経皮吸収貼付剤を提供することができる。特に、本発明によれば、薬物としてニコチンを用いた場合において、ニコチンの持続的な徐放性に特に優れ、かつ、粘着特性の安定性に優れた経皮吸収貼付剤を提供することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１５】
以下、本発明を好適実施形態に基づいて詳細に説明する。
図１は、本発明の経皮吸収貼付剤の好適な実施形態を示す断面図である。
【００１６】
図１に示すように、経皮吸収貼付剤１は、支持基材１１と、支持基材１１の一方の面側に設けられ、液状の薬物を含有する薬物貯蔵層１２と、支持基材１１と薬物貯蔵層１２との間に設けられ、支持基材１１と薬物貯蔵層１２とを接着する第１の粘着剤層１３と、薬物貯蔵層１２の支持基材１１とは反対側の面に設けられた第２の粘着剤層１４と、第２の粘着剤層１４の皮膚に貼着する側の面に設けられた剥離シート１５を有している。
【００１７】
支持基材１１は、後述する薬物貯蔵層１２、第１の粘着剤層１３および第２の粘着剤層１４を支持する機能を有する。かかる支持基材１１は、可撓性（柔軟性）を有し、貼付時における曲面追従性をもち、加工時における裁断または打ち抜き等に適したものが好ましい。
【００１８】
このような支持基材１１としては、特に限定されないが、例えば、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）、ポリブチレンテレフタレート（ＰＢＴ）、ポリエチレンナフタレート（ＰＥＮ）等のポリエステル、ポリエチレン（ＰＥ）、ポリプロピレン（ＰＰ）等のポリオレフィン、ポリアリレート、ポリウレタン、ポリカーボネート、ポリアミド、ポリイミド、エチレン酢酸ビニル共重合体、ポリ塩化ビニル、ポリテトラフルオロエチレン、シリコーン、ポリスルホン、ナイロン、ポリ乳酸、レーヨン、アクリル等の樹脂からなるプラスチックフィルム、織物、編物および不織布を用いることが可能である。さらに、プラスチックフィルムと、プラスチックフィルム、織物、編物、不織布および紙等とのラミネートシートを用いることが可能である。
【００１９】
支持基材１１の平均厚さは、２〜４０００μｍであるのが好ましく、１０〜３００μｍであるのがより好ましい。
【００２０】
薬物貯蔵層１２は、後述する第１の粘着剤層１３を介して上記支持基材１１の一方の面側に接合されており、繊維状の基体やバインダ成分等に液状の薬物を含有させたものである。
薬物貯蔵層１２は、液状の薬物を保持する機能を備えている。
【００２１】
薬物貯蔵層１２を構成する液状の薬物としては、例えば、ニコチン、ニトログリセリン等が挙げられる。上述した中でも、ニコチンは、液状で揮発性を有し、毒性の強い薬物であるとともに、水や有機溶剤への溶解性が高いため、経皮吸収貼付剤とした場合に薬物放出速度をコントロールするのが難しい薬物であるが、本発明の経皮吸収貼付剤を用いることにより、その薬物放出速度を容易に制御することができる。
【００２２】
薬物貯蔵層１２に含まれる薬物の含有量は、０．１〜５０質量％であるのが好ましく、１〜３０質量％であるのがより好ましい。
【００２３】
薬物貯蔵層１２には、薬物を保持させる目的で、バインダ成分等が含まれていてもよい。このような成分としては、高分子成分、充填剤などが挙げられる。
【００２４】
上記の高分子成分としては、例えば、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、スチレン−ブタジエン−スチレンブロック共重合体、スチレン−イソプレン重合体、スチレン−ブタジエン重合体、イソプレン重合体、イソブチレン重合体、ブタジエン重合体、シリコーン系重合体、アクリル系重合体、ポリウレタン系重合体などが挙げられ、これらのうち１種または２種以上を組み合わせて用いることができる。
【００２５】
上記の充填剤としては、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、ケイ酸塩（例えば、ケイ酸アルミニウム、ケイ酸マグネシウム等）、ケイ酸、硫酸バリウム、硫酸カルシウム、亜鉛酸カルシウム、酸化亜鉛、酸化チタン等が挙げられ、これらのうち１種または２種以上を組み合わせて用いることができる。
【００２６】
また、薬物貯蔵層１２は、上記成分を、繊維状物質で構成された基体に含浸させてなるものであるのが好ましい。これにより、上述したような薬物および所望により配合されるバインダ成分を薬物貯蔵層１２内に効果的に保持することができるとともに、薬物の持続的な徐放性をより優れたものとすることができる。なお、上記成分の基体への含浸方法としては塗布、浸漬、滴下、噴霧等の手段が挙げられる。
【００２７】
繊維状物質で構成された基体としては、例えば、織布、編物、不織布および紙等が挙げられる。上述した中でも織布を用いるのが好ましい。これにより、薬物を薬物貯蔵層１２内により効果的に保持することができるとともに、薬物の持続的な徐放性をより優れたものとすることができる。
【００２８】
また、繊維状物質を構成する材料としては、例えば、ポリエステル樹脂、ポリアミド樹脂、アクリル樹脂等が挙げられる。
【００２９】
また、繊維状物質は、多孔性の中空繊維（多孔性中空繊維）であるのが好ましい。これにより、上述したような薬物および所望により配合されるバインダ成分等を薬物貯蔵層１２（繊維の中空部）内により確実に保持することができるとともに、薬物の持続的な徐放性を特に優れたものとすることができる。なお、本明細書中において、多孔性中空繊維とは、繊維軸方向に沿って中空部を有する中空繊維の壁面に細孔を有し、かつ、少なくともその細孔の一部は繊維の中空部にまで貫通している繊維をいう。
【００３０】
繊維状物質として多孔性中空繊維を用いた場合、その単糸の太さは、１〜５００μｍであるのが好ましく、３〜２５０μｍであるのがより好ましい。
【００３１】
また、多孔性中空繊維の壁面の細孔の空隙率は、０．１〜７０％であるのが好ましく、１〜６０％であるのがより好ましい。
【００３２】
また、多孔性中空繊維の中空部の空隙率は、３〜９０％であるのが好ましく、５〜８０％であるのがより好ましい。
【００３３】
また、多孔性中空繊維の細孔および中空部の空隙率の合計は、１０〜９５％であるのが好ましく、２０〜８５％であるのがより好ましい。
【００３４】
なお、本明細書中において、多孔性中空繊維の中空部の空隙率および細孔の空隙率は、多孔性中空繊維の容積に対する多孔性中空繊維の中空部の容積および細孔の容積として算出する。ここで、多孔性中空繊維の中空部の容積および細孔の容積は、水銀圧入法により測定することができる。
【００３５】
本実施形態において、薬物貯蔵層１２は、図１に示すように、後述する第１の粘着剤層１３と第２の粘着剤層１４とで密封されている。このように密封することにより、薬物貯蔵層１２内の薬物の揮発や劣化を防止することができ、薬物をより確実に皮膚へと移行させることができる。
【００３６】
薬物貯蔵層１２の平均厚さは、５〜５０００μｍであるのが好ましく、１０〜５００μｍであるのがより好ましい。なお、本発明において、平均厚さとは、薬物貯蔵層１２を密封状態にするよう構成された端部（図中の左右方向の端部）近傍を除く、図中の中心近傍の平均厚さのことを指す。
【００３７】
なお、薬物貯蔵層１２中には、上記成分の他、例えば、安定化剤、抗酸化剤、香料やｐＨ調整剤等を必要に応じて添加してもよい。
【００３８】
上述したような薬物貯蔵層１２の支持基材１１側の面には、第１の粘着剤層１３が設けられており、薬物貯蔵層１２の皮膚に貼着する側の面には、第２の粘着剤層１４が設けられている。
【００３９】
本発明において、第１の粘着剤層と第２の粘着剤層とは、以下の関係を満足するものである。
【００４０】
すなわち、第１の粘着剤層と第２の粘着剤層とは、第１の粘着剤層のゲル分率が４５〜９５％であり、第２の粘着剤層のゲル分率が５５〜９５％であるとともに、第１の粘着剤層の平均厚さをＴ１［μｍ］、第２の粘着剤層の平均厚さをＴ２［μｍ］としたとき、Ｔ２／Ｔ１≧２の関係を満足する。
【００４１】
このような関係を同時に満足することにより、本発明の経皮吸収貼付剤は、長期にわたって薬物を安定して徐放することができるとともに、粘着特性に優れたものとなる。これは、以下の理由によるものと考えられる。
【００４２】
薬物貯蔵層中に含まれる薬物は、通常、皮膚側の第２の粘着剤層側へ移行するだけでなく、支持基材側の第１の粘着剤層側にも移行する。この際に、第２の粘着剤層側よりも第１の粘着剤層側に多くの薬物が移行してしまうと、皮膚へ移行する薬物の量が少なくなってしまうとともに、長期にわたって皮膚に対して薬物を徐放するのが困難となってしまう。さらに、第２の粘着剤層よりも第１の粘着剤層の平均厚さが厚くなりすぎると、第１の粘着剤層中において凝集破壊が生じ、皮膚から経皮吸収貼付剤を剥がすのが困難となる場合がある。これに対して、本発明のように、第１の粘着剤層の平均厚さと第２の粘着剤層の平均厚さとが上記関係を満足することにより、第１の粘着剤層側に移行する薬物の量を抑制することができる。すなわち、より多くの薬物を第２の粘着剤層側に移行させることができるため、皮膚に対して長期にわたって薬物を徐放することができる。また、経皮吸収貼付剤の皮膚からの剥離を容易なものとすることができる。すなわち、経皮吸収貼付剤の粘着特性を向上させることができる。
【００４３】
また、薬物貯蔵層を構成する薬物は、各粘着剤層側に移行すると、粘着剤層の粘着力が低下するといった問題がある。このように粘着力が低下すると、皮膚と第２の粘着剤層と間の密着力が、薬物貯蔵層（または支持基材）と第１の粘着剤層との間の密着力よりも大きくなりすぎてしまい、経皮吸収貼付剤を皮膚から剥離する際に、薬物貯蔵層（または支持基材）と第１の粘着剤層との間で界面剥離が生じてしまう場合がある。これに対して、本発明のように、第１の粘着剤層のゲル分率を４５〜９５％とし、第２の粘着剤層のゲル分率を５５〜９５％とすることにより、時間とともに各粘着剤層の粘着力が低下するのを防止することができ、薬物貯蔵層（または支持基材）と第１の粘着剤層との間で界面剥離が生じるのを防止することができる。
【００４４】
なお、本発明において、第１の粘着剤層と第２の粘着剤層とは、第１の粘着剤層の平均厚さをＴ１［μｍ］、第２の粘着剤層の平均厚さをＴ２［μｍ］としたとき、Ｔ２／Ｔ１≧２の関係を満足するものであるが、Ｔ２／Ｔ１≧３の関係を満足するのが好ましく、５≦Ｔ２／Ｔ１≦２０の関係を満足するのがより好ましい。これにより、本発明の効果をより顕著なものとすることができる。これに対して、Ｔ２／Ｔ１が前記下限値未満であると、第１の粘着剤層への薬物の移行が多くなりすぎてしまい、薬物の徐放量が低下し、また、長期にわたって安定して薬物を徐放できない。
【００４５】
以下、第１の粘着剤層１３、第２の粘着剤層１４について詳細に説明する。
第１の粘着剤層１３は、前述した支持基材１１と薬物貯蔵層１２とを接着する機能を備えている。
【００４６】
第１の粘着剤層１３を構成する材料としては、支持基材１１と薬物貯蔵層１２とを接着可能で、かつ、上記関係を満足する材料であれば特に限定されず、例えば、アクリル系粘着剤、ウレタン系粘着剤、ポリエステル系粘着剤、ゴム系粘着剤、シリコーン系粘着剤等を用いることができる。
【００４７】
このような層で構成された第１の粘着剤層１３は、そのゲル分率が４５〜９５％であるが、５０〜８０％であるのがより好ましい。
【００４８】
第１の粘着剤層１３の平均厚さＴ１は、具体的には、２０〜６０μｍであるのが好ましく、３０〜５０μｍであるのがより好ましい。第１の粘着剤層１３の平均厚さが前記下限値未満であると、第１の粘着剤層１３を構成する材料等によっては、支持基材１１と薬物貯蔵層１２とを十分に接着するのが困難となる場合がある。一方、第１の粘着剤層１３の平均厚さが前記上限値を超えると、薬物貯蔵層中に含まれる薬物の含有量や第２の粘着剤層１４の平均厚さ等によっては、薬物の徐放量を十分に高いものとするのが困難となる場合がある。また、第１の粘着剤層１３中において凝集破壊が生じ、皮膚から経皮吸収貼付剤を剥がすのが困難となる場合がある。
【００４９】
また、米国材料試験協会（ＡＳＤＭ  Ｄ２９７９）で規定される測定方法において、第１の粘着剤層１３のプローブタック値Ｆ１は、４０００ｍＮ／φ５ｍｍ以上であるのが好ましく、５０００〜２００００ｍＮ／φ５ｍｍであるのがより好ましい。これにより、薬物貯蔵層１２（または支持基材１１）と第１の粘着剤層１３との間で界面剥離が生じるのをより効果的に防止することができる。
【００５０】
第２の粘着剤層１４は、図１に示すように、薬物貯蔵層１２の皮膚に貼着する側の面に設けられている。
【００５１】
この第２の粘着剤層１４は、そのゲル分率が５５〜９５％であるが、６０〜９０％であるのがより好ましく、７０〜８５％であるのがさらに好ましい。
【００５２】
ところで、上述したような薬物貯蔵層１２に含まれる液状の薬物は、第２の粘着剤層１４に移行することによって、粘着剤の可塑剤として働き、第２の粘着剤層１４の粘着力を経時的に低下させ、所定の処方時間に満たずに貼付中に剥がれてしまったり、薬物貯蔵層１２との密着性が低下して第２の粘着剤層１４が皮膚上に転着したりする問題が生じる場合がある。
【００５３】
そこで、上述したように第２の粘着剤層１４のゲル分率を所定の範囲のものとすることにより、薬物貯蔵層１２から、薬物が第２の粘着剤層１４に移行しても、薬物による可塑効果を抑制することができ、経時的に粘着力が低くなるのを防止することができる。その結果、薬物の徐放性に優れるとともに、経時的な粘着特性の変化を抑制することができる。
【００５４】
なお、本発明において、「ゲル分率」とは、以下のように算出される値を指し、第２の粘着剤層が複数の層の積層体の場合、「ゲル分率」とは、各層のゲル分率にそれぞれの層の平均厚さを乗じた数の和を、第２の粘着剤層の平均厚さで除して得られる値、すなわち、平均ゲル分率のことを指す。
【００５５】
粘着剤層を構成する粘着剤約３００ｍｇを３８０メッシュの濾布で包み、ゲル分が漏出しないように端部をとめ、試料とする。試料の重量を精密に量り、酢酸エチルを溶媒として、ソックスレー抽出器を用い１６時間加熱環流を行う。加熱環流後、十分に乾燥した試料の重量を精密に量る。加熱環流前後の試料の重量差を下記式（Ｉ）により計算し、ゲル分率（％）を算出する。
【００５６】
ゲル分率（％）＝（加熱環流後の重量）／（加熱環流前の重量）×１００  ……（Ｉ）
本実施形態では、第２の粘着剤層１４は、図１に示すように、薬物貯蔵層側層１４１と、貼着側層１４２との積層体で構成されている。
【００５７】
薬物貯蔵層側層１４１と貼着側層１４２とは、ゲル分率が異なる層であるのが好ましい。具体的には、薬物貯蔵層１２と接する薬物貯蔵層側層１４１のゲル分率をＸ［％］、皮膚に貼着する側の層のゲル分率をＹ［％］としたとき、Ｘ＞Ｙの関係を満足するものであるのが好ましい。このような関係を満足することにより、以下のような効果が得られる。すなわち、貼着側層１４２に、薬物貯蔵層側層１４１を介して薬物貯蔵層１２の薬物が移行してきたとしても、貼着側層１４２は薬物貯蔵層１２と直接接していないため、その移行量は少ない。そのため、貼着側層１４２の経時的な粘着特性の変化をさらに効果的に抑制することができ、貼着側層１４２の柔軟性が良好となり、経皮吸収貼付剤１の曲面への貼着性が向上する。また、薬物貯蔵層側層１４１は、貼着側層１４２よりも比較的高いゲル分率となっているため、薬物が移行してきた場合であっても、その粘着特性の低下が抑制されたものとなっている。
【００５８】
薬物貯蔵層側層１４１のゲル分率は、具体的には、６５〜９５％であるのが好ましく、７０〜９５％であるのがより好ましい。これにより、第２の粘着剤層１４全体の経時的な粘着特性の低下をより効果的に防止・抑制することができる。
【００５９】
また、貼着側層１４２のゲル分率は、具体的には、５５〜９５％であるのが好ましく、５５〜７０％であるのがより好ましい。これにより、第２の粘着剤層１４全体の経時的な粘着特性の低下をより効果的に防止・抑制することができるとともに、経皮吸収貼付剤１の曲面への貼着性をより高いものとすることができる。
【００６０】
薬物貯蔵層側層１４１および貼着側層１４２を構成する粘着剤としては、特に限定されず、例えば、アクリル系粘着剤、ウレタン系粘着剤、ポリエステル系粘着剤、ゴム系粘着剤、シリコーン系粘着剤等を用いることができる。上述した中でも、アクリル系粘着剤を用いるのが好ましい。これにより、第２の粘着剤層１４（薬物貯蔵層側層１４１および貼着側層１４２）のゲル分率を上述したような範囲に容易に調整することができる。また、薬物の透過性に優れた層とすることができる。
【００６１】
例えば、粘着剤としてアクリル系粘着剤を用いる場合、粘着性を与える主モノマー成分、接着性や凝集力を与えるコモノマー成分、架橋点や接着性改良のための官能基含有モノマー成分を主とする重合体または共重合体から構成することができる。
【００６２】
主モノマー成分としては、例えば、アクリル酸エチル、アクリル酸ブチル、アクリル酸アミル、アクリル酸２−エチルヘキシル、アクリル酸オクチル、アクリル酸シクロヘキシル、アクリル酸ベンジル、アクリル酸メトキシエチル等のアクリル酸アルキルエステルや、メタクリル酸ブチル、メタクリル酸２−エチルヘキシル、メタクリル酸シクロヘキシル、メタクリル酸ベンジル等のメタクリル酸アルキルエステル等が挙げられる。
【００６３】
コモノマー成分としては、例えば、アクリル酸メチル、メタクリル酸メチル、メタクリル酸エチル、酢酸ビニル、スチレン、アクリロニトリル等が挙げられる。
【００６４】
官能基含有モノマー成分としては、例えば、アクリル酸、メタクリル酸、マレイン酸、イタコン酸等のカルボキシル基含有モノマーや、アクリル酸２−ヒドロキシエチル、メタクリル酸ヒドロキシエチル、アクリル酸２−ヒドロキシプロピル、メタクリル酸２−ヒドロキシプロピル、Ｎ−メチロールアクリルアミド等のヒドロキシル基含有モノマー、アクリルアミド、メタクリルアミド、メタクリル酸グリシジル等が挙げられる。
【００６５】
これらの各成分を含むことにより、第２の粘着剤層１４（薬物貯蔵層側層１４１および貼着側層１４２）のゲル分率を上述したような範囲により容易に調整することができる。
【００６６】
また、薬物貯蔵層側層１４１および貼着側層１４２を形成するのに用いる材料中には、架橋剤が含まれていてもよい。架橋剤としては、エポキシ系化合物、イソシアナート化合物、金属キレート化合物、アジリジン化合物等が挙げられる。
【００６７】
また、第１の粘着剤層を形成するのに用いる材料中には、必要に応じて、可塑剤、粘着付与剤、安定剤等の各種添加剤が含まれていてもよい。
【００６８】
第２の粘着剤層１４の平均厚さ（薬物貯蔵層側層１４１の平均厚さと貼着側層１４２の平均厚さとの和）は、８０〜４００μｍであるのが好ましく、２００〜３８０μｍであるのがより好ましい。また、薬物貯蔵層側層１４１の平均厚さと貼着側層１４２の平均厚さとは、薬物貯蔵層側層１４１の平均厚さをＴ３［μｍ］、貼着側層１４２の平均厚さをＴ４［μｍ］としたとき、０．０１≦Ｔ４／Ｔ３≦１．０の関係を満足するのが好ましく、０．０５≦Ｔ４／Ｔ３≦０．５の関係を満足するのがより好ましい。これにより、経時的な粘着特性の低下をより効果的に防止しつつ、薬物の徐放性を良好なものとすることができる。
【００６９】
また、第２の粘着剤層１４の皮膚に貼着する面（貼着側層１４２の露出面）のプローブタック値は、米国材料試験協会（ＡＳＤＭ  Ｄ２９７９）で規定される測定方法において、３０００〜９０００ｍＮ／５ｍｍφであることが好ましく、５０００〜８０００ｍＮ／５ｍｍφであることがより好ましい。これにより、皮膚に貼着した際に経皮吸収貼付剤１の不本意な剥がれを防止することができるとともに、剥離する際に痛みを伴うことなく、容易に剥離することができる。
【００７０】
また、経皮吸収貼付剤１に含まれる初期の薬物含有量に対する２４時間後の薬物放出率が、米国薬局方に記載のパドルオーバーディスク法に準じた測定方法において、６５％〜９０％であることが好ましい。特に、経皮吸収貼付剤１に含まれる初期の薬物含有量に対する１時間後の薬物放出率が１０％〜３０％であり、８時間後の薬物放出率が４０％〜６０％であり、２４時間後の薬物放出率が６５％〜９０％であることが好ましい。このような薬物放出プロファイルを有することにより、副作用の発現を抑制し、薬効の発現性を良好なものとすることができる。
【００７１】
剥離シート１５は、経皮吸収貼付剤１の未使用時において、第２の粘着剤層１４の貼着面を保護する機能を備えている。
このような剥離シート１５としては、公知のものを用いることができる。
【００７２】
次に、上述した経皮吸収貼付剤１の製造方法の一例について説明する。
図２は、本発明の経皮吸収貼付剤の製造方法の一例を示す工程図である。
まず、図２（ａ）に示すように、剥離シート１５を用意する。
【００７３】
次に、剥離シート１５の剥離面に、第２の粘着剤層１４の貼着側層１４２を形成する材料を塗布し、貼着側層１４２を形成する。
【００７４】
次に、形成した貼着側層１４２上に、第２の粘着剤層１４の薬物貯蔵層側層１４１を形成する材料を塗布し、薬物貯蔵層側層１４１を形成し、第２の粘着剤層１４を形成する（図２（ｂ）参照）。
【００７５】
次に、形成した第２の粘着剤層１４上に、繊維状の基体を貼着する。
次に、上記繊維状の基体に、薬物および所望により配合されるバインダ成分等の薬物貯蔵層１２を構成する材料を含浸させることにより、薬物貯蔵層１２を形成する（図２（ｃ）参照）。
【００７６】
一方、支持基材１１を用意し、当該支持基材１１上に、第１の粘着剤層１３を形成する材料を付与し、第１の粘着剤層１３を形成する。
【００７７】
次に、図２（ｄ）に示すように、薬物貯蔵層１２を形成した面と、第１の粘着剤層１３とを対向させる。
【００７８】
その後、第１の粘着剤層１３と薬物貯蔵層１２とを圧着させる。この際、第１の粘着剤層１３の縁部と、第２の粘着剤層１４の縁部とが密着し、薬物貯蔵層１２が経皮吸収貼付剤１内に密封される。
【００７９】
以上により、図２（ｅ）に示すように、経皮吸収貼付剤１（本発明の経皮吸収貼付剤）が得られる。
【００８０】
このように、本発明の経皮吸収貼付剤は、簡便な製造方法で製造することができ、経済的にも優れている。
【００８１】
以上、本発明の経皮吸収貼付剤について説明したが、本発明は、これらに限定されるものではない。
【００８２】
例えば、前述した実施形態では、第２の粘着剤層が２層の積層体のものについて説明したが、図３に示すように第２の粘着剤層が１層のみの構成であってもよいし、図４に示すように、第２の粘着剤層が３層（薬物貯蔵層側層１４１、貼着側層１４２および中間層１４３）の構成であってもよいし、また、粘着剤層が４層以上の構成であってもよい。図４の構成の場合、薬物貯蔵層側層１４１、中間層１４３、貼着側層１４２の順にゲル分率が小さくなるよう構成するのが好ましい。これにより、経時的な粘着特性の変化をより小さいものとすることができ、経皮吸収貼付剤１の貼着性をさらに良好なものとすることができる。
【００８３】
また、前述した実施形態では、薬物貯蔵層１２が第１の粘着剤層１３と第２の粘着剤層１４とで密封されている構成について説明したが、薬物貯蔵層１２の端部（周囲部）は密封されていなくてもよい。
また、本発明の経皮吸収貼付剤の製造方法は、上記方法に限定されない。
【実施例】
【００８４】
次に、本発明の経皮吸収貼付剤の具体的実施例について説明する。
（実施例１）
まず、アクリル酸ブチル：６５質量部と、アクリル酸２−エチルヘキシル：３０質量部と、メタクリル酸：２．９質量部と、ジメチルアクリルアミド：２．９質量部と、Ｎ−ビニルピロリドン：２．８質量部との共重合体の酢酸エチル溶液（固形分：５０質量％）を用意した。
【００８５】
次に、この共重合体の酢酸エチル溶液：１００質量部に、ヘキサメチレンジエチレン尿素溶液（アジリジン系架橋剤、固形分：５質量％）：５質量部を添加し、第２の粘着剤層の貼着側層を形成する材料（貼着側層形成材料）を得た。
【００８６】
一方、剥離シートとしてのポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）製リリースライナー（リンテック社製、商品名「ＳＰ−ＰＥＴ７５１１」）を用意し、その離型面に、上記貼着側層形成材料を乾燥後の平均厚さが３０μｍとなるように塗布後、加熱乾燥させ、貼着側層を形成した。貼着側層のゲル分率は、６７．３％であった。
【００８７】
一方、上記共重合体の酢酸エチル溶液：１００質量部に、ヘキサメチレンジエチレン尿素溶液（アジリジン系架橋剤、固形分：５質量％）：１０質量部を添加し、第２の粘着剤層の薬物貯蔵層側層を形成する材料（薬物貯蔵層側層形成材料）を得た。
【００８８】
次に、剥離シートとしてのポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）製リリースライナー（リンテック社製、商品名「ＳＰ−ＰＥＴ７５１１」）を用意し、その離型面に、上記薬物貯蔵層側層形成材料を、乾燥後の厚さが５８μｍとなるように塗布後、加熱乾燥させ、得られた乾燥皮膜を５層積層して、平均厚さが２９０μｍの薬物貯蔵層側層を形成し、さらに上記貼着側層と貼り合せて第２の粘着剤層を形成した。薬物貯蔵層側層のゲル分率は７８．１％であった。また、第２の粘着剤層の平均厚さは、３２０μｍであった。また、第２の粘着剤層のゲル分率（平均ゲル分率）は、７７．１％であった。
【００８９】
次に、形成した第２の粘着剤層と、単糸の太さ１８μｍ、多孔性中空繊維壁面の細孔の空隙率が１２％、中空部の空隙率２７％、全体の空隙率の合計が３９％の多孔性中空繊維の織布（直径３０ｍｍの円形状、重量９０ｍｇ）とを貼り合わせた。次に、織布に、薬物（ニコチン）を、含浸量が１７．５ｍｇになるように含浸させ、薬物貯蔵層を形成した。
一方、支持基材としての平均厚さ：１２μｍのＰＥＴフィルム（東レ社製、商品名「ルミラー」）を用意した。
【００９０】
この支持基材上に、第１の粘着剤層形成材料（上記共重合体：１００重量部に、ヘキサメチレンジエチレン尿素溶液（アジリジン系架橋剤、固形分：５質量％）：２質量部を添加したもの）を乾燥後の平均厚さが４０μｍとなるように塗布後、加熱乾燥させ、第１の粘着剤層を形成した。第１の粘着剤層のゲル分率は、５１．０％であった。
【００９１】
その後、形成した第１の粘着剤層と、薬物貯蔵層とを圧着し、薬物貯蔵層が中央部に位置するようにして、規定の大きさ３６ｍｍφに裁断し、経皮吸収貼付剤を得た。
【００９２】
（実施例２、３）
第２の粘着剤層（薬物貯蔵層側層および貼着側層）の平均厚さが表１に示す値となるように調整した以外は、前記実施例１と同様にして経皮吸収貼付剤を製造した。
【００９３】
（実施例４）
第２の粘着剤層の貼着側層を形成する材料として、上記共重合体の酢酸エチル溶液：１００重量部に、ヘキサメチレンジエチレン尿素溶液（アジリジン系架橋剤、固形分：５質量％）：７．５質量部を添加したものを用いた以外は、前記実施例１と同様にして経皮吸収貼付剤を製造した。なお、貼着側層のゲル分率は、７２．５％であった。また、第２の粘着剤層のゲル分率（平均ゲル分率）は、７７．６％であった。
【００９４】
（実施例５）
まず、アクリル酸ブチル：６５質量部と、アクリル酸２−エチルヘキシル：３０質量部と、メタクリル酸：２．９質量部と、ジメチルアクリルアミド：２．９質量部と、Ｎ−ビニルピロリドン：２．８質量部との共重合体の酢酸エチル溶液（固形分５０％）を用意した。
【００９５】
次に、この共重合体の酢酸エチル溶液：１００重量部に、ヘキサメチレンジエチレン尿素溶液（アジリジン系架橋剤、固形分：５質量％）：１０質量部を添加し、第２の粘着剤層を形成する材料（第２の粘着剤層形成材料）を得た。
【００９６】
一方、剥離シートとしてのＰＥＴ製リリースライナー（リンテック社製、商品名「ＳＰ−ＰＥＴ７５１１」）を用意し、その離型面に、上記第２の粘着剤層形成材料を乾燥後の平均厚さが６４μｍとなるように塗布後、加熱乾燥させ、得られた乾燥皮膜を５層積層して、平均厚さが３２０μｍの第２の粘着剤層を形成した。また、第２の粘着剤層のゲル分率は、７８．１％であった。
【００９７】
次に、形成した第２の粘着剤層と、単糸の太さ１８μｍ、多孔性中空繊維壁面の細孔の空隙率が１２％、中空部の空隙率２７％、全体の空隙率の合計が３９％の多孔性中空繊維の織布（直径３０ｍｍの円形状、重量９０ｍｇ）とを貼り合わせた。次に、織布に、薬物（ニコチン）を、含浸量が１７．５ｍｇになるように含浸させ、薬物貯蔵層を形成した。
一方、支持基材としての平均厚さ：１２μｍのＰＥＴフィルム（東レ社製、商品名「ルミラー」）を用意した。
【００９８】
この支持基材上に、第１の粘着剤層形成材料（上記共重合体：１００重量部に、ヘキサメチレンジエチレン尿素溶液（アジリジン系架橋剤、固形分：５質量％）：２質量部を添加したもの）を乾燥後の平均厚さが４０μｍとなるように塗布後、加熱乾燥させ、第１の粘着剤層を形成した。第１の粘着剤層のゲル分率は、５１．０％であった。
【００９９】
その後、形成した第１の粘着剤層と、薬物貯蔵層とを圧着し、薬物貯蔵層が中央部に位置するようにして、規定の大きさ３６ｍｍφに裁断し、経皮吸収貼付剤を得た。
【０１００】
（実施例６、７）
第２の粘着剤層の平均厚さが表１に示す値となるように調整した以外は、前記実施例５と同様にして経皮吸収貼付剤を製造した。
【０１０１】
（実施例８）
第２の粘着剤層形成材料として、上記共重合体の酢酸エチル溶液：１００重量部に、ヘキサメチレンジエチレン尿素溶液（アジリジン系架橋剤、固形分：５質量％）：７．５質量部を添加したものを用いた以外は、前記実施例５と同様にして経皮吸収貼付剤を製造した。なお、第２の粘着剤層のゲル分率は、７２．５％であった。
【０１０２】
（実施例９）
第２の粘着剤層形成材料として、上記共重合体の酢酸エチル溶液：１００重量部に、ヘキサメチレンジエチレン尿素溶液（アジリジン系架橋剤、固形分：５質量％）：５質量部を添加したものを用いた以外は、前記実施例５と同様にして経皮吸収貼付剤を製造した。なお、第１の粘着剤層のゲル分率は、６７．３％であった。
【０１０３】
（比較例１）
第１の粘着剤層の平均厚さが表１に示す値となるように調整した以外は、前記実施例１と同様にして経皮吸収貼付剤を製造した。
【０１０４】
（比較例２）
第１の粘着剤層、第２の粘着剤層の平均厚さが表１に示す値となるように調整した以外は、前記実施例５と同様にして経皮吸収貼付剤を製造した。
【０１０５】
（比較例３）
まず、アクリル酸ブチル：６５質量部と、アクリル酸２−エチルヘキシル：３０質量部と、メタクリル酸：２．９質量部と、ジメチルアクリルアミド：２．９質量部と、Ｎ−ビニルピロリドン：２．８質量部との共重合体の酢酸エチル溶液（固形分：５０質量％）を用意した。
【０１０６】
次に、この共重合体の酢酸エチル溶液：１００質量部に、ヘキサメチレンジエチレン尿素溶液（アジリジン系架橋剤、固形分：５質量％）：１質量部を添加し、第２の粘着剤層の貼着側層を形成する材料（貼着側層形成材料）を得た。
【０１０７】
一方、剥離シートとしてのポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）製リリースライナー（リンテック社製、商品名「ＳＰ−ＰＥＴ７５１１」）を用意し、その離型面に、上記貼着側層形成材料を乾燥後の平均厚さが３０μｍとなるように塗布後、加熱乾燥させ、貼着側層を形成した。貼着側層のゲル分率は、３７．８％であった。
【０１０８】
一方、上記共重合体の酢酸エチル溶液：１００質量部に、ヘキサメチレンジエチレン尿素溶液（アジリジン系架橋剤、固形分：５質量％）：２質量部を添加し、第２の粘着剤層の薬物貯蔵層側層を形成する材料（薬物貯蔵層側層形成材料）を得た。
【０１０９】
次に、剥離シートとしてのポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）製リリースライナー（リンテック社製、商品名「ＳＰ−ＰＥＴ７５１１」）を用意し、その離型面に、上記薬物貯蔵層側層形成材料を、乾燥後の厚さが５８μｍとなるように塗布後、加熱乾燥させ、得られた乾燥皮膜を５層積層して、平均厚さが２９０μｍの薬物貯蔵層側層を形成し、さらに上記貼着側層と貼り合せて第２の粘着剤層を形成した。薬物貯蔵層側層のゲル分率は５１．０％であった。また、第２の粘着剤層の平均厚さは、３２０μｍであった。また、第２の粘着剤層のゲル分率（平均ゲル分率）は、４９．７％であった。
【０１１０】
次に、形成した第２の粘着剤層と、単糸の太さ１８μｍ、多孔性中空繊維壁面の細孔の空隙率が１２％、中空部の空隙率２７％、全体の空隙率の合計が３９％の多孔性中空繊維の織布（直径３０ｍｍの円形状、重量９０ｍｇ）とを貼り合わせた。次に、織布に、薬物（ニコチン）を、含浸量が１７．５ｍｇになるように含浸させ、薬物貯蔵層を形成した。
【０１１１】
一方、支持基材としての平均厚さ：１２μｍのＰＥＴフィルム（東レ社製、商品名「ルミラー」）を用意した。
【０１１２】
この支持基材上に、第１の粘着剤層形成材料（上記共重合体：１００重量部に、ヘキサメチレンジエチレン尿素溶液（アジリジン系架橋剤、固形分：５質量％）：１質量部を添加したもの）を乾燥後の平均厚さが４０μｍとなるように塗布後、加熱乾燥させ、第１の粘着剤層を形成した。第１の粘着剤層のゲル分率は、３７．８％であった。
【０１１３】
その後、形成した第１の粘着剤層と、薬物貯蔵層とを圧着し、薬物貯蔵層が中央部に位置するようにして、規定の大きさ３６ｍｍφに裁断し、経皮吸収貼付剤を得た。
【０１１４】
上記各実施例および各比較例で作製した経皮吸収貼付剤の各層の平均厚さ、第１の粘着剤層と第２の粘着剤層との平均厚さの比、第１の粘着剤層および第２の粘着剤層のゲル分率、薬物（ニコチン）の含有量等を表１にまとめた。
【０１１５】
なお、各実施例および各比較例の経皮吸収貼付剤に含まれる薬物の含有量は、以下のようにして測定した。
【０１１６】
５０ｍＬのガラス容器に酢酸エチル３０ｍＬをとり、この中に、各実施例および各比較例の経皮吸収貼付剤（３６ｍｍφ）１枚を入れ、２０分間振とうし、薬物の抽出を行った。抽出液１ｍＬを、メタノール１０ｍＬに加えて攪拌し、高速液体クロマトグラフィーにて定量し、薬物の含有量を測定した。
【０１１７】
【表１】
0005460971.tif 000002
【０１１８】
＜評価＞
［薬物放出試験］
各実施例および各比較例の経皮吸収貼付剤からの薬物放出プロファイルを、米国薬局方に記載のパドルオーバーディスク法に準じて以下のようにして測定した。
【０１１９】
規定の溶出試験機に、ｐＨ７．４のリン酸緩衝液５００ｍＬをセットし、各実施例および各比較例の経皮吸収貼付剤は、規定のディスクに貼着面が上になるように固定し、液温３２℃、回転数５０ｒｐｍにて試験を行い、初期の薬物含有量に対する１時間後、２時間後、４時間後、８時間後、２４時間後の薬物放出率を、高速液体クロマトグラフィーにて測定した。
【０１２０】
［皮膚貼付試験］
製造直後の各実施例および各比較例の経皮吸収貼付剤と、アルミニウム個装して４０℃の環境に６週間放置した各実施例および各比較例の経皮吸収貼付剤とを用い、被験者の上腕内側部に２４時間貼付したときの、固定力（経皮吸収貼付剤の浮き剥がれの程度）を下記の５段階の基準に従い、目視観察を行った。なお、皮膚貼付試験は、各実施例および各比較例について、それぞれ５人の被験者に行ってもらい、下記基準の５人の平均値を求めた。
【０１２１】
５：皮膚に密着し、浮き剥がれの面積が５％未満であった。
４：端部に浮き剥がれが観察され、浮き剥がれの面積が５％以上１０％未満であった。
３：端部に浮き剥がれが観察され、浮き剥がれの面積が１０％以上２０％未満であった。
２：端部に浮き剥がれが観察され、浮き剥がれの面積が２０％以上３０％未満であった。
１：端部に浮き剥がれが観察され、浮き剥がれの面積が３０％以上であった。
【０１２２】
［プローブタックの経時的変化］
製造直後の各実施例および各比較例の経皮吸収貼付剤と、アルミニウム個装して４０℃の環境に６週間放置した各実施例および各比較例の経皮吸収貼付剤とを用い、米国材料試験協会（ＡＳＴＭ  Ｄ２９７９）で規定される測定方法にて、プローブタック値を下記の条件にて４回測定しその平均値を測定値とした。また、その変化率を算出した。
【０１２３】
（試験条件）
測定環境：２３℃６５％ＲＨ、プローブ：５ｍｍφ（ステンレス製）、プローブ速度：１００ｍｍ／秒、接着時間：１秒、接着荷重：１００ｇ。
これらの結果を、表２に示した。
【０１２４】
【表２】
0005460971.tif 000003
【０１２５】
表２から明らかなように、本発明の経皮吸収貼付剤は、長期にわたって薬物を安定して徐放し、かつ、粘着特性に優れたものであった。また、本発明の経皮吸収貼付剤は、薬物の持続的な徐放性に優れたものであり、また、粘着特性が経時的に安定なものであった。これに対し、各比較例の経皮吸収貼付剤は、満足する結果が得られなかった。
【図面の簡単な説明】
【０１２６】
【図１】本発明の経皮吸収貼付剤の好適な実施形態を示す断面図である。
【図２】図２は、本発明の経皮吸収貼付剤の製造方法の一例を示す工程図である。
【図３】本発明の経皮吸収貼付剤の他の実施形態を示す断面図である。
【図４】本発明の経皮吸収貼付剤の他の実施形態を示す断面図である。
【符号の説明】
【０１２７】
１            経皮吸収貼付剤
１１          支持基材
１２          薬物貯蔵層
１３          第１の粘着剤層
１４          第２の粘着剤層
１４１        薬物貯蔵層側層
１４２        貼着側層
１４３        中間層
１５          剥離シート
【図１】
0005460971.tif 000004
【図２】
0005460971.tif 000005
【図３】
0005460971.tif 000006
【図４】
0005460971.tif 000007