(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式Ｉ'を有する化合物、またはその鏡像異性体、ジアステレオマー、もしくは薬学的に許容される塩：
【化１】
0005412430.tif 000053
ここで、
Ｚ'は、式：
−Ｃ≡Ｃ−Ｒ2または−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ2
の基を表し
Ｒ1は、
・水素原子またはハロゲン原子；または
・ヒドロキシ、シアノ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルキルカルボニル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシカルボニル、Ｃ1〜Ｃ6アルキルカルボニルオキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシカルボニルオキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルチオ、ジ(Ｃ1〜Ｃ6アルキル)−アミノまたはＣ3〜Ｃ14シクロアルキル基；
を表し、
Ｒ2は、
・窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む、随意的に置換された単環系または二環系のＣ1〜Ｃ9複素環基、
・随意的に置換された単環系、二環系または三環系のＣ6〜Ｃ14アリール基、
・随意的に置換されたＣ1〜Ｃ6アルキル基、
・随意的に置換されたＣ2〜Ｃ6アルケニル基、または
・随意的に置換されたＣ3〜Ｃ6シクロアルキル基
を表すか、
もしくはＲ2は官能基−Ｃ(Ｏ)−Ｒ2Aを表し、ここでＲ2Aは上記Ｒ2として定義され；
Ｒ3は、
・水素原子、
・随意的に置換されたＣ1〜Ｃ6アルキル基、
・窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む、随意的に置換された単環系、二環系または三環系のＣ1〜Ｃ14複素環基、
・随意的に置換された単環、二環または三環系のＣ6〜Ｃ14アリール基、
・随意的に置換されたＣ3〜Ｃ6シクロアルキル基、または
・随意的に置換されたＣ3〜Ｃ6シクロアルケニル基
を表し、
Ｙは、式：−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｓ)−、−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−、−Ｎ(Ｃ1〜Ｃ6アルキル)−Ｃ(Ｏ)−、−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−、ＮＨ−Ｃ(Ｓ)−、−Ｎ(Ｃ1〜Ｃ6アルキル)−Ｃ(Ｓ)−、−Ｏ−Ｃ(Ｓ)− または−ＳＯ２−の基を表すか、もしくは存在せず、
ｍは０、１または２であり、
ｎは０、１または２であり、
随意的に置換された基それぞれについての置換基は、
・ハロゲン原子、またはオキソ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、カルバモイル、Ｃ1〜Ｃ6アルキルスルホニル、Ｃ1〜Ｃ6アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルカルボニル、またはＣ1〜Ｃ6アルキルカルボニル−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基、もしくは式−ＮＲ*Ｒ*の基（各Ｒ*は独立して、水素原子またはＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルキルカルボニル、フェニルまたはベンジル基を表す）、
・Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、またはＣ1〜Ｃ6アルコキシ基（その各々が、独立して選択される、オキソ、ハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシまたはフェニル置換基を１〜８個、随意的に有していてもよい）、
・独立して選択される、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、オキソ、ハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、またはフェニル置換基を１〜３個、随意的に有する、Ｃ３〜Ｃ9の単環系または二環系のアルキル基、または
・式−Ａ、−Ｏ−Ａ、−Ｃ(Ｏ)−Ａ、−(ＣＨ2)q−Ａ、−ＮＲ**−Ａ、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ**−Ａ、−ＮＲ**Ｃ(Ｏ)−Ａ、または−ＯＣ(Ｏ)−Ａの基
（Ａは、フェニル基または、窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含むＣ１〜Ｃ8の複素環基を表し、ここで各々のＡ基は、独立して選択される、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、およびＣ1〜Ｃ6アルキル置換基を１〜３個、随意的に有していてもよく、
各Ｒ**は、独立して、水素原子またはＣ1〜Ｃ6のアルキル基を表し、
ｑは０または１〜６の整数である）、
であり、
Ｚ'が−Ｃ＝ＣＨ−Ｒ2を表す場合には、Ｒ1は水素原子を表し、随意的な置換基からオキソおよびヒドロキシが除外されることを条件とする。
【請求項２】
Ｚ'が式−Ｃ≡Ｃ−Ｒ2基を表し、Ｒ２が請求項１で定義される通りであることを特徴とする請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ1が、水素またはフッ素原子、またはメチル基を表すことを特徴とする請求項２記載の化合物。
【請求項４】
ｍが１であり、ｎが１であることを特徴とする請求項１〜３いずれか１項記載の化合物。
【請求項５】
Ｙが、式−Ｃ(Ｏ)−、−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−、−Ｎ(Ｃ1〜Ｃ6アルキル)−Ｃ(Ｏ)−、−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−、−ＮＨ−Ｃ(Ｓ)−、または−ＳＯ２−の基を表すか、もしくは存在しないことを特徴とする請求項１〜４いずれか１項記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ2が、
・窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む、随意的に置換された単環系または二環系のＣ１〜Ｃ9複素環基、
・随意的に置換された フェニル基、
・随意的に置換されたＣ1〜Ｃ6アルキル基、
・随意的に置換されたＣ2〜Ｃ6アルケニル基、
・随意的に置換されたＣ3〜Ｃ6シクロアルキル基、
を表すか、
あるいは、Ｒ2は、−Ｃ(Ｏ)−Ｒ2A基を表し、ここでＲ2Aは、本請求項におけるＲ2として定義される通りである、
ことを特徴とする請求項１〜５いずれか１項記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ2が、随意的に置換されたピロリジニル、チアゾリル、ピリジル、キノリル、キノキサリニル、またはフェニル基を表し、
随意的に置換された基それぞれの置換基が、フッ素、塩素または臭素原子、もしくは、オキソ、ニトロ、シアノ、シアノメチル、アセチル、メチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アセトアミノ、２，２−ジメチルプロパノイルアミノ、３，３−ジメチル−２−オキソ−１−アゼチジニル、１−ピロリジニルメチル、１Ｈ−ピラゾル−１−イル、３−メチル−１，２，４−オキサジアゾル−５−イル、またはモルホリノ基であることを特徴とする請求項６記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ2が、さらなる置換基が随意的に存在する、フッ素原子および／またはメチル基で置換されたピリジル基またはフェニル基を表すことを特徴とする請求項７記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ2が、６−メチル−２−ピリジル、５−シアノ−２−ピリジル、３−フルオロフェニル、２，５−ジフルオロフェニル基、または３，５−ジフルオロフェニル基を表すことを特徴とする請求項７記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ3が、
・随意的に置換されたＡ基で置換された、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、
・窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む、随意的に置換された単環系または二環系のＣ１〜Ｃ9複素環基、
・随意的に置換されたフェニル基、
・随意的に置換されたＣ3〜Ｃ6シクロアルキル基、または
・随意的に置換されたＣ3〜Ｃ6シクロアルケニル基
を表すことを特徴とする請求項１〜９いずれか１項記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ3が、窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子および少なくとも２つの隣接する炭素原子を含む、単環系または二環系のＣ１〜Ｃ9複素環基を表し、
炭素原子の１つが、図示する窒素を含有する環の窒素原子に結合し（Ｙは存在しない）、
炭素原子のもう一方が、シアノまたはニトロ置換基を有し、
さらなる置換基が随意的に存在する、
ことを特徴とする請求項１０記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ3が、随意的に置換された、ピロリジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、１，２，４−トリアゾリル、イソオキサゾリル、フリル、チエニル、ピリジル、ピペリジル、ピラジニル、ピリミジニル、モルホリニル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、インドリル、イソインドリル、イミダゾ[１，２−ａ]ピリジル、１，２，３−ベンゾトリアゾリル、キノリル、イソキノリル、キノキサリニル、ピリド［２，３−ｂ］ピラジニル、１，４−ベンゾオキサジニルまたはフェニル基を表し、
随意的に置換された基それぞれの置換基が、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子、または、メチル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アセチル、アセトアミノ、フェニル、ベンジルオキシ、フェニルカルバモイル、４−フルオロフェニル、３−フルオロ−４−メチルフェニル、２−フリル、２−チエニル、４−ピリジル、ピペリジノ、２−ピリミジニル、２−ピリミジニルオキシ、１，３−チアゾル−２−イル、２−メチル−１，３−チアゾル−４−イル、２−オキソ−ピロリジン−１−イル、５−メチル−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル、２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロル−１−イル基である
ことを特徴とする請求項１０記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ3が、６−メチル−３−ニトロ−２−ピリジル、６−メチル−３−シアノ−２−ピリジル、４−メトキシ−３−シアノ−２−ピリジル、３−シアノ−２−チエニル、または３−シアノ−２−ピラジニル基を表すことを特徴とする請求項１０記載の化合物。
【請求項１４】
下記のいずれか１つである請求項１記載の化合物、またはその鏡像異性体、ジアステレオマー、もしくは薬学的に許容される塩：
・１−（３−ニトロ−２−ピリジル）−４−［３−（６−メチル−２−ピリジル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン、
・１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−［３−（６−メチル−２−ピリジル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン、
・４−［３−（６−メチル−２−ピリジル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン、
・１−（２−ニトロフェニル）−４−［３−（６−メチル−２−ピリジル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン、
・１−（６−メチル−３−ニトロ−２−ピリジル）−４−［３−（６−メチル−２−ピリジル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン、
・１−（６−メトキシ−３−ニトロ−２−ピリジル）−４−［３−（６−メチル−２−ピリジル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン、
・１−（５−メチル−２−ニトロフェニル）−４−［３−（６−メチル−２−ピリジル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン、
・１−（５−メトキシ−２−ニトロフェニル）−４−［３−（６−メチル−２−ピリジル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン、
・１−（３−ニトロ−２−ピリジル）−４−［３−（２−ピリジル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン、
・１−（３−ニトロ−２−ピリジル）−４−［３−フェニル−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン、
・１−（３−ニトロ−２−ピリジル）−４−［３−（３−ピリジル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン、
・１−フェニルカルバモイル−４−［３−（６−メチル−２−ピリジル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン、
・１−モルホリノカルボニル−４−［３−（６−メチル−２−ピリジル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン、
・１−ベンゾイル−４−［３−（６−メチル−２−ピリジル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン、
・１−ブチルアミノチオカルボニル−３−ニトロ−２−ピリジル）−４−［３−（６−メチル−２−ピリジル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン、
・１−エチルアミノチオカルボニル−３−ニトロ−２−ピリジル）−４−［３−（６−メチル−２−ピリジル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン、
・１−（ｔ−ブチルカルバモイル）−４−［３−（６−メチル−２−ピリジル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン、
・１−（３−ニトロフェニルカルバモイル）−４−［３−（６−メチル−２−ピリジル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン、
・１−（３−ニトロベンゾイル）−４−［３−（６−メチル−２−ピリジル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン、
・１−エトキシカルボニル−４−［３−（６−メチル−２−ピリジル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン、
・１−シクロヘキシルアミノチオカルボニル−３−ニトロ−２−ピリジル）−４−［３−（６−メチル−２−ピリジル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン、
・１−フェニルアミノチオカルボニル−３−ニトロ−２−ピリジル）−４−［３−（６−メチル−２−ピリジル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン、
・１−（１−フェニルエチル−カルバモイル）−４−［３−（６−メチル−２−ピリジル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン、
・１−ブチリル−４−［３−（６−メチル−２−ピリジル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン、
・１−ブチルカルバモイル−４−［３−（６−メチル−２−ピリジル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン、
・１−エチルカルバモイル−４−［３−（６−メチル−２−ピリジル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン、
・１−ベンジル−４−［３−（６−メチル−２−ピリジル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン、
・１−ブチル−４−［３−（６−メチル−２−ピリジル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン、
・１−（３−ニトロ−２−ピリジル）−４−［３−（４−ピリジル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン、
・１−（３−ニトロ−２−ピリジル）−４−［３−（３−キノリル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン、
・１−（３−ニトロ−２−ピリジル）−４−［３−（６−モルホリノ−３−ピリジル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン、
・１−（３−ニトロ−２−ピリジル）−４−［３−（６−フルオロ−３−ピリジル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン、
・１−（３−ニトロ−２−ピリジル）−４−［３−（６−アセチル−２−ピリジル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン、
・１−（３−ニトロ−２−ピリジル）−４−［３−（６−イソプロポキシ−３−ピリジル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン、
・１−（３−ニトロ−２−ピリジル）−４−［３−（３−メトキシ−２−ピリジル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン、
・１−フェニル−４−［３−（６−メチル−２−ピリジル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン、
・１−（２−シアノフェニル）−４−［３−（６−メチル−２−ピリジル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン、
・１−（４−メトキシ−２−ニトロフェニル）−４−［３−（６−メチル−２−ピリジル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン、
・１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−［３−（５−シアノ−３−ピリジル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン、
・１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−［３−（６−シアノ−３−ピリジル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン、
・１−（３−ニトロ−２−ピリジル）−４−［３−（５−シアノ−３−ピリジル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン、
・１−（３−ニトロ−２−ピリジル）−４−［３−（６−シアノ−３−ピリジル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン、
・１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−［３−（２−メチル−１，３−チアゾル−４−イル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン、
・４−［３−（２−メチル−１，３−チアゾル−４−イル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン、
・１−（３−ニトロ−２−ピリジル）−４−［３−（２−メチル−１，３−チアゾル−４−イル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン、
・１−（４−シアノ−３，５−ジフルオロフェニル）−４−［３−（６−メチル−２−ピリジル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン、
・１−（５−シアノ−２−メトキシフェニル）−４−［３−（６−メチル−２−ピリジル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン、
・１−（５−ブロモ−２−シアノ−３−フルオロフェニル）−４−［３−（６−メチル−２−ピリジル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン、
・１−（４−フルオロ−２−ニトロフェニル）−４−［３−（６−メチル−２−ピリジル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン、
・１−（４−シアノ−２−ニトロフェニル）−４−［３−（６−メチル−２−ピリジル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン、
・１−［２−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−５−ピリミジニル］−４−［３−（６−メチル−２−ピリジル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン、
・１−（６−キノキサリニル）−４−［３−（６−メチル−２−ピリジル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン、
・１−（２−ピリジル）−４−［３−（６−メチル−２−ピリジル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン、
・１−（６−シアノ−２−ピリジル）−４−［３−（６−メチル−２−ピリジル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン、
・１−（４−ヒドロキシメチル−２−ニトロフェニル）−４−［３−（６−メチル−２−ピリジル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン、
・１−（３−トリフルオロメチル−２−ピリジル）−４−［３−（６−メチル−２−ピリジル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン、
・１−（６−トリフルオロメチル−２−ピリジル）−４−［３−（６−メチル−２−ピリジル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン、
・１−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジル）−４−［３−（６−メチル−２−ピリジル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン、
・１−（３−シアノ−２−ピリジル）−４−［３−（６−メチル−２−ピリジル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン、
・１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−［１−フルオロ−３−フェニル−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン、
・１−（３−ニトロ−２−ピリジル）−４−［１−フルオロ−３−フェニル−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン、
・１−（２−メトキシエトキシカルボニル）−４−［３−（６−メチル−２−ピリジル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン、
・１−（２−シアノエトキシカルボニル）−４−［３−（６−メチル−２−ピリジル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン、
・１−ベンジルオキシカルボニル−４−［３−（６−メチル−２−ピリジル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン、
・１−（２−フルオロ−４−ニトロ−フェノキシカルボニル）−４−［３−（６−メチル−２−ピリジル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン、
・１−（２−チエニル−メトキシカルボニル）−４−［３−（６−メチル−２−ピリジル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン、
・１−（２−ピリジルオキシカルボニル）−４−［３−（６−メチル−２−ピリジル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン、
・１−（１−メチル−４−ピペリジニルオキシカルボニル）−４−［３−（６−メチル−２−ピリジル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン、
・１−［２−（１Ｈ−インドル−３イル）−エトキシカルボニル］−４−［３−（６−メチル−２−ピリジル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン、
・１−（２，２，２−トリフルオロ−１−トリフルオロメチル−エトキシカルボニル）−４−［３−（６−メチル−２−ピリジル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン、
・１−（２，３，４−トリフルオロフェノキシカルボニル）−４−［３−（６−メチル−２−ピリジル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン、
・１−（シクロヘキシルオキシカルボニル）−４−［３−（６−メチル−２−ピリジル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン、
・１−（シクロブチルメトキシカルボニル）−４−［３−（６−メチル−２−ピリジル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン、
・１−（５−ブロモ−２−ピリジルオキシカルボニル）−４−［３−（６−メチル−２−ピリジル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン、
・１−（３−フェノキシプロポキシカルボニル）−４−［３−（６−メチル−２−ピリジル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン、
・１−（４，６−ジメチル−ピリミジニルオキシカルボニル）−４−［３−（６−メチル−２−ピリジル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン、
・１−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルカルバモイル）−４−［３−（６−メチル−２−ピリジル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン、
・１−（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）−４−［３−（６−メチル−２−ピリジル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン、
・１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）−４−［３−（６−メチル−２−ピリジル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン、
・１−（Ｎ−メチル−Ｎ−３−ニトロフェニルカルバモイル）−４−［３−（６−メチル−２−ピリジル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン、
・１−（Ｎ−メチル−Ｎ−ブチルカルバモイル）−４−［３−（６−メチル−２−ピリジル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン、
・１−［Ｎ−メチル−Ｎ−（ｔ−ブチル）−カルバモイル］−４−［３−（６−メチル−２−ピリジル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン、
・１−（Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイル）−４−［３−（６−メチル−２−ピリジル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン、
・１−［Ｎ−メチル−Ｎ−（１−フェニルエチル）−カルバモイル］−４−［３−（６−メチル−２−ピリジル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン、
・１−（Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルカルバモイル）−４−［３−（６−メチル−２−ピリジル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン、
・１−（ｐ−トリルスルホニル）−４−［３−（６−メチル−２−ピリジル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン、
・１−（２−ニトロフェニルスルホニル）−４−［３−（６−メチル−２−ピリジル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン、
・１−フェニルスルホニル−４−［３−（６−メチル−２−ピリジル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン、
・１−［５−（２−オキソ−１−ピロリジニル）−２−メチル−フェニルスルホニル）−４−［３−（６−メチル−２−ピリジル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン、
・１−（４−メトキシフェニルスルホニル）−４−［３−（６−メチル−２−ピリジル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン、
・１−（４−ブロモ−２，５−ジフルオロフェニルスルホニル）−４−［３−（６−メチル−２−ピリジル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン、
・１−ベンジルスルホニル−４−［３−（６−メチル−２−ピリジル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン、
・１−エチルスルホニル−４−［３−（６−メチル−２−ピリジル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン、
・１−（２−クロロ−４−シアノフェニルスルホニル）−４−［３−（６−メチル−２−ピリジル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン、
・１−（３−フルオロベンジルスルホニル）−４−［３−（６−メチル−２−ピリジル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン、
・１−シクロヘキシルメチルスルホニル−４−［３−（６−メチル−２−ピリジル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン、
・１−（４−メチル−３−ニトロフェニルスルホニル）−４−［３−（６−メチル−２−ピリジル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン、
・１−（２，２，２−トリフルオロエチルスルホニル）−４−［３−（６−メチル−２−ピリジル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン、
・１−（４−イソプロピルフェニルスルホニル）−４−［３−（６−メチル−２−ピリジル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン、
・１−（４−シアノフェニルスルホニル）−４−［３−（６−メチル−２−ピリジル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン、
・１−（５−クロロ−２−メトキシ−４−メチルフェニルスルホニル）−４−［３−（６−メチル−２−ピリジル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン、
・１−（７，７−ジメチル−２−オキソ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−１−イルメチルスルホニル）−４−［３−（６−メチル−２−ピリジル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン、
・１−［３−（４−メトキシフェノキシ）−プロピルスルホニル］−４−［３−（６−メチル−２−ピリジル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン、
・１−（３−ブロモフェニルスルホニル）−４−［３−（６−メチル−２−ピリジル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン、
・１−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルスルホニル）−４−［３−（６−メチル−２−ピリジル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン、
・１−（６−クロロ−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾル−５−イルスルホニル）−４−［３−（６−メチル−２−ピリジル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン、
・１−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾル−４−イルスルホニル）−４−［３−（６−メチル−２−ピリジル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン、
・１−［４−（１，２，３−チアジアゾル−４−イル）−フェニルスルホニル］−４−［３−（６−メチル−２−ピリジル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン、
・１−［５−（ｔ−ブチル）−２−メトキシフェニルスルホニル］−４−［３−（６−メチル−２−ピリジル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン、
・１−（２−ニトロベンゾイル）−４−［３−（６−メチル−２−ピリジル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン、
・１−（２−ピラジニルカルボニル）−４−［３−（６−メチル−２−ピリジル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン、
・１−（３−ブロモベンゾイル）−４−［３−（６−メチル−２−ピリジル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン、
・１−（４−フェニル−４−オキソブチリル）−４−［３−（６−メチル−２−ピリジル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン、
・１−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）−４−［３−（６−メチル−２−ピリジル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン、
・１−（４−ニトロベンゾイル）−４−［３−（６−メチル−２−ピリジル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン、
・１−（３−メチル−２−ニトロベンゾイル）−４−［３−（６−メチル−２−ピリジル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン、
・１−ヘプタノイル−４−［３−（６−メチル−２−ピリジル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン、
・１−（２−チエニルカルボニル）−４−［３−（６−メチル−２−ピリジル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン、
・１−（４，４，４−トリフルオロブチリル）−４−［３−（６−メチル−２−ピリジル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン、
・１−［３−（２−ピリミジニルオキシ）−ベンゾイル］−４−［３−（６−メチル−２−ピリジル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン、
・１−（５−ブロモ−３−ピリジルアセチル）−４−［３−（６−メチル−２−ピリジル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン、
・１−（５−キノリルカルボニル）−４−［３−（６−メチル−２−ピリジル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン、
・１−［５−アミノ−５−オキソ−３−（４−クロロフェニル）−ペンタノイル］−４−［３−（６−メチル−２−ピリジル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン、
・１−（３−フタルイミドプロピオニル）−４−［３−（６−メチル−２−ピリジル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン、
・１−（３−クロロ−４，５−ジメトキシベンゾイル）−４−［３−（６−メチル−２−ピリジル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン、
・１−（２−メトキシ−３−ピリジルカルボニル）−４−［３−（６−メチル−２−ピリジル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン、
・１−［５−メチル−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルカルボニル］−４−［３−（６−メチル−２−ピリジル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン、
・１−（３−ブロモフェノキシアセチル）−４−［３−（６−メチル−２−ピリジル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン、
・１−［３−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−ベンゾイル］−４−［３−（６−メチル−２−ピリジル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン、
・１−フタルイミドアセチル−４−［３−（６−メチル−２−ピリジル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン、
・１−（５−フルオロ−１Ｈ−インドル−３−イルアセチル）−４−［３−（６−メチル−２−ピリジル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン、
・１−（２−クロロ−６−メトキシ−４−ピリジルカルボニル）−４−［３−（６−メチル−２−ピリジル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン、
・１−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾル−５−イルカルボニル）−４−［３−（６−メチル−２−ピリジル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン、
・１−（２−ニトロフェノキシアセチル）−４−［３−（６−メチル−２−ピリジル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン、
・１−（２，５−ジメチル−３−フリルカルボニル）−４−［３−（６−メチル−２−ピリジル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン、
・１−（５−クロロ−２−チエニルカルボニル）−４−［３−（６−メチル−２−ピリジル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン、
・１−（３−ヨードベンゾイル）−４−［３−（６−メチル−２−ピリジル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン、
・１−（３，５−ジフルオロフェニルアセチル）−４−［３−（６−メチル−２−ピリジル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン、
・１−（２，６−ジメトキシ−３−ピリジルカルボニル）−４−［３−（６−メチル−２−ピリジル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン、
・１−（２−クロロ−６−メチル−４−ピリジルカルボニル）−４−［３−（６−メチル−２−ピリジル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン、
・１−（５−メトキシ−１Ｈ−インドル−３−イルカルボニル）−４−［３−（６−メチル−２−ピリジル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン、
・１−（３，３−ジメチルブチリル）−４−［３−（６−メチル−２−ピリジル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン、
・１−メトキシアセチル−４−［３−（６−メチル−２−ピリジル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン、
・１−（４−メトキシベンゾイル）−４−［３−（６−メチル−２−ピリジル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン、
・１−（３−メトキシベンゾイル）−４−［３−（６−メチル−２−ピリジル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン、
・１−（２−メトキシベンゾイル）−４−［３−（６−メチル−２−ピリジル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン、
・１−（２−メトキシ−３−ピリジルカルボニル）−４−［３−（６−メチル−２−ピリジル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン、
・１−［１−（４−ピリジル）−４−ピペリジニルカルボニル］−４−［３−（６−メチル−２−ピリジル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン、
・１−［３（４Ｈ）−オキソ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−イルカルボニル］−４−［３−（６−メチル−２−ピリジル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン、
・１−［３−（３−フルオロフェノキシ）−プロピオニル］−４−［３−（６−メチル−２−ピリジル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン、
・１−（２−ピペリジノ−５−ピリミジニルカルボニル）−４−［３−（６−メチル−２−ピリジル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン、
・１−［１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−オキソ−ピロリジン−４−イルカルボニル］−４−［３−（６−メチル−２−ピリジル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン、
・１−（４−アセトアミド−２−メチルベンゾイル）−４−［３−（６−メチル−２−ピリジル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン、
・１−（３−クロロベンゾイル）−４−［３−（６−メチル−２−ピリジル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン、
・１−（３−フェニルベンゾイル）−４−［３−（６−メチル−２−ピリジル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン、
・１−（２−フロイル）−４−［３−（６−メチル−２−ピリジル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン、
・１−フェニルアセチル−４−［３−（６−メチル−２−ピリジル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン、
・１−（４−フェニルブチリル）−４−［３−（６−メチル−２−ピリジル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン、
・１−（３−フルオロベンゾイル）−４−［３−（６−メチル−２−ピリジル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン、
・１−（３−メチルベンゾイル）−４−［３−（６−メチル−２−ピリジル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン、
・１−（３−シアノベンゾイル）−４−［３−（６−メチル−２−ピリジル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン、
・１−（３−トリフルオロメトキシベンゾイル）−４−［３−（６−メチル−２−ピリジル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン、
・１−（３−トリフルオロメチルベンゾイル）−４−［３−（６−メチル−２−ピリジル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン、
・１−（５−ブロモ−２−フロイル）−４−［３−（６−メチル−２−ピリジル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン、
・１−（５−ニトロ−２−フロイル）−４−［３−（６−メチル−２−ピリジル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン、
・１−（５−フェニル−２−フロイル）−４−［３−（６−メチル−２−ピリジル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン、
・１−（３−クロロ−２−チエニルカルボニル）−４−［３−（６−メチル−２−ピリジル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン、
・１−（４−メチル−２−チエニルカルボニル）−４−［３−（６−メチル−２−ピリジル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン、
・１−（５−メチル−２−チエニルカルボニル）−４−［３−（６−メチル−２−ピリジル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン、
・１−（２，５−ジクロロ−３−チエニルカルボニル）−４−［３−（６−メチル−２−ピリジル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン、
・１−（３−フロイル）−４−［３−（６−メチル−２−ピリジル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン、
・１−（５−フェニル−３−イソオキサゾリルカルボニル）−４−［３−（６−メチル−２−ピリジル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン、
・１−［５−（２−チエニル）−１Ｈ−ピラゾル−３−イル−カルボニル］−４−［３−（６−メチル−２−ピリジル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン、
・１−［５−（２−フリル）−１Ｈ−ピラゾル−３−イル−カルボニル］−４−［３−（６−メチル−２−ピリジル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン、
・１−（５−ニトロ−２−チエニルカルボニル）−４−［３−（６−メチル−２−ピリジル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン、
・１−ベンジルオキシベンゾイル−４−［３−（６−メチル−２−ピリジル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン、
・１−（３−メチル−２−フロイル）−４−［３−（６−メチル−２−ピリジル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン、
・１−（３−エトキシ−２−チエニルカルボニル）−４−［３−（６−メチル−２−ピリジル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン、
・１−（５−アセチル−２−チエニルカルボニル）−４−［３−（６−メチル−２−ピリジル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン、
・１−（５−フェニル−２−チエニルカルボニル）−４−［３−（６−メチル−２−ピリジル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン、
・１−［３−（２−メチル−１，３−チアゾル−４−イル）−ベンゾイル］−４−［３−（６−メチル−２−ピリジル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン、
・１−（５−クロロ−４−メトキシ−３−チエニルカルボニル）−４−［３−（６−メチル−２−ピリジル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン、
・１−（５−メチルチオ−２−チエニルカルボニル）−４−［３−（６−メチル−２−ピリジル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン、
・１−（３−クロロ−４−メチル−２−チエニルカルボニル）−４−［３−（６−メチル−２−ピリジル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン、
・１−［３−（１，３−チアゾル−２−イル）−ベンゾイル］−４−［３−（６−メチル−２−ピリジル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン、
・1−［３−（２−ピリミジニル）−ベンゾイル］−４−［３−（６−メチル−２−ピリジル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン、
・１−（３−ニトロ−２−ピリジル）−４−（４−オキソ−ペンチ−２−イニリデン）−ピペリジン、
・１−（３−ニトロ−２−ピリジル）−４−［４−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−ブチ−２−イニリデン］−ピペリジン、
・１−（３−ニトロ−２−ピリジル）−４−（５，５−ジメチル−４−オキソ−ヘキシ−２−イニリデン）−ピペリジン、
・１−（３−ニトロ−２−ピリジル）−４−［４−（２−チエニル）−４−オキソ−ブチ−２−イニリデン］−ピペリジン、
・１−（３−ニトロ−２−ピリジル）−４−（４−シクロヘキシル−４−オキソ−ブチ−２−イニリデン］−ピペリジン、
・１−（３−ニトロ−２−ピリジル）−４−（５−メチル−４−オキソ−ヘキサ−５−エン−２−イニリデン）−ピペリジン、
・１−（３−ニトロ−２−ピリジル）−４−［３−（３，５−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン、
・１−（３−ニトロ−２−ピリジル）−４−［３−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン、
・１−（３−ニトロ−２−ピリジル）−４−［３−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン、
・１−（３−ニトロ−２−ピリジル）−４−［３−（３，５−ジフルオロフェニル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン、
・１−（３−ニトロ−２−ピリジル）−４−［３−（４−シアノフェニル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン、
・１−（３−ニトロ−２−ピリジル）−４−｛３−［４−（３，３−ジメチル−２−オキソ−１−アゼチジニル）−フェニル］−プロプ−２−イニリデン｝−ピペリジン、
・１−（３−ニトロ−２−ピリジル）−４−｛３−［４−（１−ピロリジニルメチル）−フェニル］−プロプ−２−イニリデン｝−ピペリジン、
・１−（３−ニトロ−２−ピリジル）−４−［３−（２，３−ジメトキシフェニル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン、
・１−（３−ニトロ−２−ピリジル）−４−［３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン、
・１−（３−ニトロ−２−ピリジル）−４−［３−（３−ブロモフェニル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン、
・１−（３−ニトロ−２−ピリジル）−４−［３−（３−メチルフェニル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン、
・１−（３−ニトロ−２−ピリジル）−４−［３−（３−メトキシフェニル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン、
・１−（３−ニトロ−２−ピリジル）−４−［３−（６−キノキサリニル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン、
・１−（３−ニトロ−２−ピリジル）−４−［３−（３−シアノメチルフェニル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン、
・１−（３−ニトロ−２−ピリジル）−４−［３−（３−ニトロフェニル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン、
・１−（３−ニトロ−２−ピリジル）−４−［３−（３−シアノフェニル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン、
・１−（３−ニトロ−２−ピリジル）−４−［３−（３−クロロフェニル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン、
・１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−（ヘプチ−２−イニリデン）−ピペリジン、
・１−（３−ニトロ−２−ピリジル）−４−［３−（６−トリフルオロメチル−３−ピリジル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン、
・１−（３−ニトロ−２−ピリジル）−４−［３−（２−フルオロ−６−メチル−３−ピリジル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン、
・１−（３−ニトロ−２−ピリジル）−４−［３−（３−ブロモ−２−クロロ−４−ピリジル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン、
・１−（３−ニトロ−２−ピリジル）−４−［３−（３−ブロモ−２−フルオロ−４−ピリジル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン、
・１−（３−ニトロ−２−ピリジル）−４−［３−（３−フルオロ−４−メチル−２−ピリジル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン、
・１−（３−ニトロ−２−ピリジル）−４−［３−（５−フルオロ−３−ピリジル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン、
・１−（３−ニトロ−２−ピリジル）−４−［３−（６−フルオロ−２−ピリジル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン、
・１−（３−ニトロ−２−ピリジル）−４−［３−（６−イソプロポキシ−３−ピリジル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン、
・１−（３−ニトロ−２−ピリジル）−４−［３−（２−エトキシ−３−ピリジル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン、
・１−（５−ニトロ−２−ピリジル）−４−［３−（６−メチル−２−ピリジル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン、
・１−（６−メトキシ−３−ニトロ−２−ピリジル）−４−［３−（３，５−ジフルオロフェニル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン、
・１−（５−ブロモ−２−ピリミジニル）−４−［３−（６−メチル−２−ピリジル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン、
・１−（３−メチル−５−ニトロ−２−ピリジル）−４−［３−（６−メチル−２−ピリジル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン、
・１−（５−シアノ−３−メチル−２−ピリジル）−４−［３−（６−メチル−２−ピリジル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン、
・１−（６−シアノ−３−ピリジル）−４−［３−（６−メチル−２−ピリジル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン、
・１−（４−メチル−３−ピリジル）−４−［３−（６−メチル−２−ピリジル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン、
・１−（４−イソキノリル）−４−［３−（６−メチル−２−ピリジル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン、
・１−（４−メチル−５−オキソ−シクロペンテニル）−４−［３−（６−メチル−２−ピリジル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン、
・１−（３−ニトロ−２−チエニル）−４−［３−（６−メチル−２−ピリジル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン、
・１−（５−ニトロ−２−フリル）−４−［３−（６−メチル−２−ピリジル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン、
・１−（５−フェニルカルバモイル−２−フリル）−４−［３−（６−メチル−２−ピリジル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン、
・１−（２−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−５−イミダゾリル）−４−［３−（６−メチル−２−ピリジル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン、
・１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−（３Ｅ）−３−［３−（６−メチル−２−ピリジル）−プロプ−２−イニリデン］−ピロリジン、
・１−（３−ニトロ−２−ピリジル）−４−（４−フェニル−ブチ−３−イン−２−イリデン）−ピペリジン、
・１−（３−ニトロ−２−ピリジル）−４−［（２Ｅ）−３−フェニル−プロプ−２−エニリデン］−ピペリジン、
・１−（３−ニトロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−４−［３−（６−メチル−２−ピリジル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン、
・１−（３−ニトロ−２−ピリジル）−４−［３−（３−トリフルオロメトキシフェニル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン、
・１−（３−ニトロ−２−ピリジル）−４−［３−（２−オキソ−１−ピロリジニル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン、
・１−（５−トリフルオロメチル−３−ピリジル）−４−［３−（６−メチル−２−ピリジル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン、
・１−（３−シアノ−５−フェニル−２−ピリジル）−４−［３−（６−メチル−２−ピリジル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン、
・１−（２−プロポキシ−３−ピリジル）−４−［３−（６−メチル−２−ピリジル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン、
・１−（ピリド［２，３−ｂ]ピラジン−７−イル）−４−［３−（６−メチル−２−ピリジル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン、
・１−（３−シアノ−２−チエニル）−４−［３−（６−メチル−２−ピリジル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン、
・１−（６−エトキシ−３−ピリジル）−４−［３−（６−メチル−２−ピリジル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン、
・１−（３−ニトロ−２−ピリジル）−４−［３−（２，６−ジフルオロフェニル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン、
・１−（３−ニトロ−２−ピリジル）−４−｛３−［３−（１Ｈ−ピラゾル−１−イルメチル）−フェニル］−プロプ−２−イニリデン｝−ピペリジン、
・１−（３−ニトロ−２−ピリジル）−４−｛３−［２−（２，２−ジメチル−プロピオニルアミノ）−３−ピリジル］−プロプ−２−イニリデン｝−ピペリジン、
・１−（３−ニトロ−２−ピリジル）−４−｛３−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−プロプ−２−イニリデン｝−ピペリジン、
・１−（３−ニトロ−２−ピリジル）−４−［３−（３−アセチルフェニル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン、
・１−（６−メチル−３−ニトロ−２−ピリジル）−４−［３−（４−フルオロ−２−ピリジル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン、
・１−（６−メチル−３−ニトロ−２−ピリジル）−４−［３−（３，５−ジフルオロフェニル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン、
・１−（６−メチル−３−ニトロ−２−ピリジル）−４−［３−（３−フルオロフェニル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン、
・１−（６−メチル−３−ニトロ−２−ピリジル）−４−［３−（２−ピリジル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン、
・１−（６−メチル−３−ニトロ−２−ピリジル）−４−［３−（６−フルオロ−２−ピリジル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン、
・１−（６−メチル−３−ニトロ−２−ピリジル）−４−［３−（６−フルオロ−３−ピリジル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン、
・１−（６−メチル−３−ニトロ−２−ピリジル）−４−［３−（２−フルオロ−４−ピリジル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン、
・１−（６−メチル−３−ニトロ−２−ピリジル）−４−［３−（５−フルオロ−３−ピリジル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン、
・１−（６−メチル−３−ニトロ−２−ピリジル）−４−［３−（５−シアノ−３−ピリジル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン、
・１−（６−メチル−３−ニトロ−２−ピリジル）−４−［３−（２，５−ジフルオロフェニル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン、
・１−（３−シアノ−６−メチル−２−ピリジル）−４−［３−（３，５−ジフルオロフェニル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン、
・１−（３−シアノ−６−メチル−２−ピリジル）−４−［３−（３−フルオロフェニル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン、
・１−（３−シアノ−６−メチル−２−ピリジル）−４−［３−（４−ピリジル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン、
・１−（３−シアノ−６−メチル−２−ピリジル）−４−［３−（６−フルオロ−２−ピリジル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン、
・１−（３−シアノ−６−メチル−２−ピリジル）−４−［３−（５−シアノ−３−ピリジル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン、
・１−（３−シアノ−６−メチル−２−ピリジル）−４−［３−（２−フルオロ−４−ピリジル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン、
・１−（３−シアノ−６−メチル−２−ピリジル）−４−［３−（２−ピリジル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン、
・１−（３−シアノ−６−メチル−２−ピリジル）−４−［３−（２，５−ジフルオロフェニル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン、
・１−（３−シアノ−６−メチル−２−ピリジル）−４−［３−（５−シアノ−２−ピリジル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン、
・１−（３−シアノ−６−メチル−２−ピリジル）−４−［３−（６−フルオロ−３−ピリジル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン、
・１−（３−シアノ−６−メチル−２−ピリジル）−４−［３−（５−フルオロ−３−ピリジル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン、
・１−（３−シアノ−４−メトキシ−２−ピリジル）−４−［３−（３−フルオロフェニル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン、
・１−（３−シアノ−４−メトキシ−２−ピリジル）−４−［３−（３，５−ジフルオロフェニル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン、
・１−（３−シアノ−４−メトキシ−２−ピリジル）−４−［３−（２，５−ジフルオロフェニル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン、
・１−（３−シアノ−４−メトキシ−２−ピリジル）−４−［３−（２−ピリジル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン、
・１−（３−シアノ−４−メトキシ−２−ピリジル）−４−［３−（６−フルオロ−２−ピリジル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン、
・１−（３−シアノ−４−メトキシ−２−ピリジル）−４−［３−（６−フルオロ−３−ピリジル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン、
・１−（３−シアノ−４−メトキシ−２−ピリジル）−４−［３−（２−フルオロ−４−ピリジル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン、
・１−（３−シアノ−４−メトキシ−２−ピリジル）−４−［３−（５−フルオロ−３−ピリジル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン、
・１−（３−シアノ−４−メトキシ−２−ピリジル）−４−［３−（５−シアノ−３−ピリジル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン、
・１−（３−シアノ−４−メトキシ−２−ピリジル）−４−［３−（５−シアノ−２−ピリジル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン、
・１−（３−シアノ−６−メチル−２−ピリジル）−４−（４−フェニル−ブチ−３−イン−２−イリデン）−ピペリジン、
・１−（６−メチル−３−ニトロ−２−ピリジル）−４−［３−（６−ブロモ−２−ピリジル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン、
・１−（６−メチル−３−ニトロ−２−ピリジル）−４−［３−（３−エトキシフェニル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン、
・１−（６−メチル−３−ニトロ−２−ピリジル）−４−［３−（３−アセチルフェニル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン、
・１−（６−メチル−３−ニトロ−２−ピリジル）−４−［３−（３−アセトアミドフェニル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン、
・１−（６−メチル−３−ニトロ−２−ピリジル）−４−［３−（３−アセトニルフェニル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン、
・１−（６−メチル−３−ニトロ−２−ピリジル）−３−（３Ｚ）−［３−（６−メチル−２−ピリジル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン、
・１−（６−メチル−３−ニトロ−２−ピリジル）−３−（３Ｅ）−［３−（６−メチル−２−ピリジル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン、
・１−（６−メチル−３−ニトロ−２−ピリジル）−４−（４−フェニル−ブチ−３−イン−２−イリデン）−ピペリジン、
・１−（１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）−４−（４−フェニル−ブチ−３−イン−２−イリデン）−ピペリジン、
・１−（１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）−４−［３−（３，５−ジフルオロフェニル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン、
・１−（１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）−４−［３−（６−メチル−２−ピリジル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン、
・１−（４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）−４−［３−（６−メチル−２−ピリジル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン、
・１−（３−シアノ−２−チエニル）−４−［３−（２，５−ジフルオロフェニル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン、
・１−（６−メチル−３−ニトロ−２−ピリジル）−４−｛３−［３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾル−５−イル）−フェニル］−プロプ−２−イニリデン−ピペリジン、または
・１−（２−シアノ−３−ピラジニル）−４−［３−（６−メチル−２−ピリジル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン。
【請求項１５】
請求項１〜１４いずれか１項記載の化合物、またはその鏡像異性体、ジアステレオマー、もしくは薬学的に許容される塩を、薬学的に許容される希釈剤または担体と混合して含む、医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、代謝調節型受容体のｍＧｌｕ５亜型に選択的親和性を有する新規の複素環系化合物、およびそのような化合物を含む医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
下部尿路機能障害には、正常な排尿に影響を及ぼす各種の症状が含まれる。下部尿路機能障害は、泌尿生殖器系の病理学的および／または加齢に関連した変化、または他の病因、例えば神経疾患の併発を通じて発展する。下部尿路機能障害を患う人々は、困惑、自己認識の乏しさ、ならびに、情緒面の健康、社会的機能および総体的な健康の一般的な低下を含めた生活の質の悪化に悩まされる。さらには、下部尿路機能障害は、蜂巣炎、床擦れ、尿路感染、骨折を伴う落下、睡眠不足、引きこもり、うつ病、および性機能障害を含む、他の身体の不調に関係する場合がある。下部尿路機能障害を患う高齢者は、家族および専門職の両方の介護者による、より一層の介護を必要とし、彼らを施設に入居させる意思決定の一因でありうる。
【０００３】
米国国立衛生研究所（ＮＩＨ）によれば、３５００万人に至る米国民が下部尿路機能障害を患っていると推定される。下部尿路機能障害は、８０歳までは男性よりも女性に起こることが多く（２：１）、８０歳以降では男女同等に発症する。下部尿路機能障害の有病率は経年的に増加する。６５歳には、下部尿路機能障害は、すべての人々の１５％〜３０％で発症し、約５０％の人々は長期介護の状態にある。
【０００４】
下部尿路機能障害の治療には、さまざまな形式の作用を有する薬剤が使用されている。これらには、例えば抗ムスカリン作用薬およびα１拮抗薬などの下部尿路に直接作用する薬剤、および、例えばセロトニンおよび／またはノルアドレナリン再取り込み阻害薬などの中枢神経系を通じて作用する薬剤が含まれる。しかしながら、ＮＩＨによれば、下部尿路機能障害の診断、管理、および治療はいくらか進歩はしたが、これらの機能障害は依然として難治性であることが多い。したがって、下部尿路機能障害を治療する薬剤、製剤、および治療法の改善が、引き続き必要とされている。
【０００５】
興奮性アミノ酸であるグルタミン酸は、中枢神経系に張り巡らされたシナプスに存在し、少なくとも２種類の受容体：イオンチャネル型および代謝型のグルタミン酸受容体に作用することが知られている。
【０００６】
イオンチャネル型のグルタミン酸受容体の本質的機能は、その活性化がリガンド依存性のイオンチャネルを形成し、それによって神経細胞の電気信号に直接的に関与し、シナプス後膜に迅速かつ比較的大きいコンダクタンス変化を生成することである。代謝型グルタミン酸受容体（ｍＧｌｕＲ）は、Ｇタンパク質を介して細胞内の代謝過程に影響を及ぼすことにより、間接的に電気信号を制御する。したがってｍＧｌｕＲを介して仲介されるシナプス後細胞における変化は、ニューロンの膜コンダクタンスにおける迅速かつ大きい変化には関係していない。
【０００７】
イオンチャネル型のグルタミン酸受容体には３種類の亜型、すなわち、ＮＭＤＡ、ＡＭＰＡおよびカイニン酸の亜型があるといわれている。
【０００８】
代謝型グルタミン酸受容体の８つの亜型がクローン化されている。亜型は、配列の類似性、ならびに薬理学的および生化学的性質に基づいて、３つの群：Ｉ群のｍＧｌｕ受容体（ｍＧｌｕ１およびｍＧｌｕ５）、ＩＩ群のｍＧｌｕ受容体（ｍＧｌｕ２およびｍＧｌｕ３）およびＩＩＩ群のｍＧｌｕ受容体（ｍＧｌｕ４、ｍＧｌｕ６、ｍＧｌｕ７およびｍＧｌｕ８）に分類される（非特許文献１）。
【０００９】
Ｉ群の受容体であるｍＧｌｕ５（ヒトまたはラットのいずれか）には、少なくとも２つの亜型「ａ」および「ｂ」が含まれることが知られている。亜型「ｂ」は、領域の開始から５０残基下流の、Ｃ末端（細胞内）領域における３２−アミノ酸残基の選択的スプライシングに起因して、亜型「ａ」よりも長い。ヒトｍＧｌｕ５ｂは１２１２のアミノ酸長であるが、一方、「ａ」型は８７７〜９０８（細胞内領域の最初の８２８番）のアミノ酸を欠いている。ラットのｍＧｌｕ５ｂは１２０３のアミノ酸長であるが、「ａ」型は８７６〜９０７（細胞内領域の最初の８２７番）を欠いている（非特許文献２）。
【００１０】
第３群のＧＰＣＲに属するｍＧｌｕ受容体は、２つの異なる位相領域：作動薬の結合に関与するハエトリ草の要素（Venus fly-trap module）を含む、細胞外の広いＮ末端領域、および、受容体の活性化およびＧタンパク質の結合に関与する、第７膜貫通領域と細胞内のＣ末端領域、によって特徴付けられる。
【００１１】
ｍＧｌｕＩの受容体の第７膜貫通領域は、正および負のアロステリック調節因子のための結合ポケットを形成することが分かっている；負のアロステリック調節因子は、ハイスループット・スクリーニング技術の恩恵により確認されており、作動薬の結合には影響を与えない非競合的な拮抗薬として作用する。これらの分子の最も興味深い特性は、その高力価に加えて、顕著な亜型選択性である。
【００１２】
第７膜貫通結合領域は、内側が膜貫通−ＩＩＩ、膜貫通−Ｖ、膜貫通−ＶＩおよび膜貫通−ＶＩＩによって覆われたポケット内に位置し、この部位は、ロドプシン内のレチナールの結合ポケットに相当する。
【００１３】
ｍＧｌｕ５のアロステリック調節因子は、特定のｍＧｌｕＲの亜型の活性を制御する、新規の研究用ツールおよび治療薬の開発の可能性の実証において面白い利点を示す。
【００１４】
本発明の化合物は、以前からｍＧｌｕ５拮抗薬として報告されているが、実際には、第７膜貫通結合領域で作用する負のアロステリック調節因子である。
【００１５】
特許文献１には、尿失禁を含むさまざまな疾患の治療のための三環系のカルバミン酸誘導体が開示されている。その誘導体は、Ｉ群のｍＧｌｕ受容体、特にｍＧｌｕ１受容体の作動薬または拮抗薬として開示されている。
【００１６】
特許文献２には、尿失禁を含むさまざまな疾患の治療に有用なピリミジン誘導体が開示されている。その誘導体は、ｍＧｌｕ５受容体よりもｍＧｌｕ１受容体に対して少なくとも１０倍は選択的である、ｍＧｌｕ１受容体の選択的拮抗薬として開示されている。
【００１７】
特許文献３には、いくつかある病状の中でも特に、尿失禁の治療に有用な新しいビスアリールアセトアミドが開示されている。その分子は、ｍＧｌｕ１受容体に選択的な作動薬または拮抗薬として開示されている。
【００１８】
特許文献４には、いくつかある病状の中でも特に、尿失禁の治療に有用なヘテロシクロアゼピニルピリミジン誘導体が開示されている。
【００１９】
したがって、前述の特許出願および特許には、尿失禁の治療に有用なｍＧｌｕ１受容体の拮抗薬が開示されている。しかしながら、参照文献のいずれも、下部尿路疾患のヒト患者または動物モデルについて、尿失禁の治療のための実験的な確証を提供していない。
【００２０】
我々は、下部尿路における活性の検出に有用なラットモデルにおいて、選択的ｍＧｌｕ１および選択的ｍＧｌｕ５拮抗薬の活性について試験した。驚くべきことに、Ｇｌｕ１受容体に選択的な２種類の市販の拮抗薬は効果を示さなかったのに対し、ｍＧｌｕ５受容体に選択的な拮抗薬として良好な活性が見出された。ＩＩ群のｍＭＧｌｕＲ受容体に選択的な拮抗薬もまた、ラットモデルでは効果を示さなかった。これらの結果に鑑みて、選択的ｍＧｌｕ５拮抗薬は下部尿路機能障害の治療に効果的な手段でありうる。
【００２１】
したがって、本発明者らは、意外にも、本明細書ではｍＧｌｕ５拮抗薬といわれる、グルタミン酸のｍＧｌｕ５受容体の負のアロステリック調節因子の投与が、排尿反射の強力な阻害作用をもたらすことを見出した。よって、これらの調節因子は下部尿路機能障害およびその症状の治療に有用である。特許文献５（Ｒｅｃｏｒｄａｔｉ社）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２２】
【特許文献１】国際公開第００／６３１６６号パンフレット
【特許文献２】国際公開第０１／３２６３２号パンフレット
【特許文献３】国際公開第０１／２７０７０号パンフレット
【特許文献４】米国特許第６，３６９，２２２号明細書
【特許文献５】国際公開第０４／０６７００２号パンフレット
【非特許文献】
【００２３】
【非特許文献１】Spooren et al., Trends Pharmacol. Sci. 22：331-337, 2001
【非特許文献２】Hermans and Challis, Biochem. J. 359：465-484, 2001
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００２４】
本発明は、一般式Ｉを有する化合物：
【化１】
0005412430.tif 000002
【００２５】
を提供し、ここで、
Ｒ'は水素原子またはヒドロキシ基を表すか、もしくは存在せず；
Ｚは式：
【化２】
0005412430.tif 000003
【００２６】
の基を表し、
Ｘ'は酸素原子またはメチレン基を表し；
Ｒ1は、
・水素原子またはハロゲン原子、
・ヒドロキシ、シアノ、フェニル、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルキルカルボニル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシカルボニル、Ｃ1〜Ｃ6アルキルカルボニルオキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシカルボニルオキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルチオ、ジ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）−アミノまたはＣ3〜Ｃ14シクロアルキル基、または
・窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む、随意的に置換されたＣ１〜Ｃ9複素環基
を表し；
Ｒaは、水素原子またはＣ1〜Ｃ6アルキル基を表すか、もしくは存在せず；
Ｒ2は、
・窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む、随意的に置換された単環系または二環系のＣ１〜Ｃ9複素環基、
・随意的に置換された単環系、二環系、または三環系のＣ6〜Ｃ14アリール基、
・随意的に置換されたＣ1〜Ｃ6アルキル基、
・随意的に置換されたＣ2〜Ｃ6アルケニル基、または
・随意的に置換されたＣ3〜Ｃ6シクロアルキル基
を表すか、
または、Ｒ2は−Ｃ(Ｏ)−Ｒ2Aの基を表し、ここでＲ2Aは上記Ｒ2として定義される；
Ｒ3は、
・水素原子、
・随意的に置換されたＣ1〜Ｃ6アルキル基、
・窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む、随意的に置換された単環系、二環系、または三環系のＣ1〜Ｃ14複素環基、
・随意的に置換された単環、二環、または三環系のＣ6〜Ｃ14アリール基、
・随意的に置換されたＣ3〜Ｃ6シクロアルキル基、または
・随意的に置換されたＣ3〜Ｃ6シクロアルケニル基
であり、
Ｙは、式−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｓ)−、−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−、−Ｎ(Ｃ1〜Ｃ6アルキル)−Ｃ(Ｏ)−、−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−、−ＮＨ−Ｃ(Ｓ)−、−Ｎ(Ｃ1〜Ｃ6アルキル)−Ｃ(Ｓ)−、−Ｏ−Ｃ(Ｓ)−または−ＳＯ２−の基を表すか、もしくは存在せず、
ｍは０、１または２であり；
ｎは０、１または２であり；
----は、随意的に二重結合を表し；
【化３】
0005412430.tif 000004
【００２７】
は、図示する窒素を含有する環に結合する点を表す。
【００２８】
化合物Ｉの鏡像異性体、ジアステレオマー、Ｎ−オキシド、および薬学的に許容される塩は、本発明の範囲内に含まれる。
【００２９】
本発明に従った好ましい化合物は、Ｚが式（ｉ−ａ）の基を表すものである：
【化４】
0005412430.tif 000005
【００３０】
ｍが１であり、ｎが１であり、図示する窒素を含有する環は完全に飽和している化合物が好ましい。これらの選好を好ましいＺ基と組み合わせる場合、次の化合物ＩＩを有することが最も好ましい：
【化５】
0005412430.tif 000006
【００３１】
化合物Ｉにおいて、随意的に置換された基各々の置換基は、
・ハロゲン原子、またはオキソ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、カルバモイル、Ｃ1〜Ｃ6アルキルスルホニル、Ｃ1〜Ｃ6アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルカルボニル、またはＣ1〜Ｃ6アルキルカルボニル−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル基、もしくは式−ＮＲ*Ｒ*基（ここで各Ｒ*は、独立して、水素原子またはＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルキルカルボニル、フェニルまたはベンジル基を表す）、
・Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、またはＣ1〜Ｃ6アルコキシ基（その各々は、独立して選択される、オキソ、ハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシまたはフェニル置換基を１〜８個、随意的に有していてもよい）、
・独立して選択される、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、オキソ、ハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、またはフェニル置換基を１〜３個、随意的に有する、Ｃ３〜Ｃ9の単環系または二環系のアルキル基、または、
・式−Ａ、−Ｏ−Ａ、−Ｃ(Ｏ)−Ａ、−(ＣＨ2)ｑ−Ａ、−ＮＲ**−Ａ、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ**−Ａ、−ＮＲ**Ｃ(Ｏ)−Ａまたは−ＯＣ(Ｏ)−Ａの基
（Ａは、フェニル基、または窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含むＣ1〜Ｃ8の複素環基を表し、ここで各々のＡ基は、独立して選択される、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、およびＣ1〜Ｃ6アルキル置換基を１〜３個、随意的に有していて差し支えなく、
各Ｒ**は、独立して、水素原子またはＣ1〜Ｃ6アルキル基を表し、
ｑは０または１〜６の整数である）
である。
【００３２】
本発明の化合物は、哺乳動物における下部尿路の神経筋機能障害、偏頭痛、および胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）の治療に有用なｍＧｌｕ５拮抗薬である。ヒトおよび動物の治療方法が特許として認められる地域では、本発明は、哺乳動物における下部尿路の神経筋機能障害の治療、偏頭痛の治療、および胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）の治療にも及ぶ。
【００３３】
Ｙは、好ましくは、式：−Ｃ(Ｏ)−、−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−、−Ｎ(Ｃ1〜Ｃ6アルキル)−Ｃ(Ｏ)−、−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−、−ＮＨ−Ｃ(Ｓ)−または−ＳＯ２−の基を表すか、もしくは存在しない。
【００３４】
Ｒ1は、好ましくは、水素またはフッ素原子またはメチル、フェニル、ヒドロキシ、メトキシ、メトキシカルボニルオキシ、ジメチルアミノまたはピペリジノ基を表す。Ｚが式（ｉ−ａ）の基を表すとき、Ｒ1は、好ましくは、水素またはフッ素原子、またはメチルまたはフェニル基を表す。
【００３５】
Ｒ2は、好ましくは、
・窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む、随意的に置換された単環系または二環系のＣ１〜Ｃ9複素環基、
・随意的に置換されたフェニル基、
・随意的に置換されたＣ1〜Ｃ6アルキル基、
・随意的に置換されたＣ2〜Ｃ6アルケニル基、
・随意的に置換されたＣ3〜Ｃ6シクロアルキル基、
を表すか、
または官能基−Ｃ(Ｏ)−Ｒ2Aであって、ここでＲ2Aは上記Ｒ2として定義される。
【００３６】
さらに好ましくは、Ｒ2は、随意的に置換されたピロリジニル、チアゾリル、ピリジル、キノリル、キノキサリニルまたはフェニル基を表し、
随意的に置換された基それぞれの置換基は、フッ素、塩素または臭素原子、または、オキソ、ニトロ、シアノ、シアノメチル、アセチル、メチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アセトアミノ、２，２−ジメチルプロパノイルアミノ、３，３−ジメチル−２−オキソ−１−アゼチジニル、１−ピロリジニルメチル、１Ｈ−ピラゾル−１−イル、３−メチル−１，２，４−オキサジアゾル−５−イルまたはモルホリノ基である。これらの基の中で特に好ましいのは、Ｒ2が、さらなる置換基が随意的に存在する、フッ素原子および／またはメチル基で置換された、ピリジルまたはフェニル基を表す化合物である。
【００３７】
Ｒ2は、６−メチル−２−ピリジル、５−シアノ−２−ピリジル、３−フルオロフェニル、２，５−ジフルオロフェニル基または３，５−ジフルオロフェニル基を表すことが最も好ましい。
【００３８】
Ｒ3は、
・随意的に置換されたＡ基で置換されたＣ1〜Ｃ6アルキル基、
・窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む、随意的に置換された単環系または二環系のＣ１〜Ｃ9複素環基、
・随意的に置換されたフェニル基、
・随意的に置換されたＣ3〜Ｃ6シクロアルキル基、または
・随意的に置換されたＣ3〜Ｃ6シクロアルケニル基
を表すことが好ましい。
【００３９】
Ｒ3は、窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子および少なくとも２つの隣接する炭素原子を含む、単環系または二環系のＣ１〜Ｃ9複素環基を表すことがさらに好ましく、ここで、炭素原子の１つが、図示する窒素を含有する環の窒素原子に結合し（Ｙは存在しない）、炭素原子のもう一方が、シアノまたはニトロ置換基を有し、さらなる置換基が随意的に存在する。
【００４０】
あるいはＲ3は、随意的に置換されたピロリジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、１，２，４−トリアゾリル、イソオキサゾリル、フリル、チエニル、ピリジル、ピペリジル、ピラジニル、ピリミジニル、モルホリニル、イミダゾ［２，１−ｂ]チアゾリル、インドリル、イソインドリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジル、１，２，３−ベンゾトリアゾリル、キノリル、イソキノリル、キノキサリニル、ピリド［２，３−ｂ］ピラジニル、１，４−ベンゾオキサジニルまたはフェニル基を表していて差し支えなく、
随意的に置換された基それぞれの置換基は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子、またはメチル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アセチル、アセトアミノ、フェニル、ベンジルオキシ、フェニルカルバモイル、４−フルオロフェニル、３−フルオロ−４−メチルフェニル、２−フリル、２−チエニル、４−ピリジル、ピペリジノ、２−ピリミジニル、２−ピリミジニルオキシ、１，３−チアゾル−２−イル、２−メチル−１，３−チアゾル−４−イル、2−オキソ−ピロリジン−１−イル、５−メチル−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル、２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロル−１−イル基である。
【００４１】
、Ｒ3は、６−メチル−３−ニトロ−２−ピリジル、６−メチル−３−シアノ−２−ピリジル、４−メトキシ−３−シアノ−２−ピリジル、３−シアノ−２−チエニル、または３−シアノ−２−ピラジニル基を表すことが最も好ましい。
【００４２】
本発明に従った最も好ましい化合物は、下記に示す実施例において調製されるものである。
【００４３】
本発明の化合物の選択性は、
（ａ）ｍＧｌｕ５受容体、ｍＧｌｕ１受容体およびＩＩ群のｍＧｌｕ受容体についての試験化合物の結合親和力を個別に測定する；
（ｂ）試験化合物について、
（１）少なくとも１０〜６Ｍの親和性を有するｍＧｌｕ５受容体に結合する試験化合物、および
（２）ｍＧｌｕ１受容体およびＩＩ群のｍＧｌｕ受容体の親和性よりも少なくとも１０倍強い親和性を有するｍＧｌｕ５受容体に結合する試験化合物
を特定する；
（ｃ）工程（ｂ）で特定されたそれぞれの化合物の、ｍＧｌｕ５受容体における拮抗薬または逆作動薬として作用する能力を個別に測定する、
ことによって測定して差し支えない。
【００４４】
上記工程（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）で特定された化合物の活性は、ヒトまたは動物モデル系についての下部尿路疾患の治療における化合物の活性を評価することによって確認されることが好ましい。特定された化合物は、意識下ラットにおける膀胱容量の増大における活性を示すことがさらに好ましい。
【００４５】
「塩」という用語は、酸付加塩または遊離塩基の付加塩を含みうる。塩は、薬学的に許容されるものであることが好ましい。薬学的に許容される酸付加塩の形成に用いられうる酸の例としては、限定はしないが、硝酸、リン酸（phosphoric）、硫酸、または臭化水素酸、ヨウ化水素酸、フッ化水素酸、リン酸（phosphorus）などの非毒性の無機酸から誘導される塩、ならびに、脂肪族モノ−およびジカルボン酸、フェニル基で置換されたアルカン酸、ヒドロキシルアルカン酸、アルカン二酸、芳香族酸、脂肪族および芳香族スルホン酸、および酢酸、マレイン酸、コハク酸、またはクエン酸などの非毒性の有機酸から誘導される塩が挙げられる。これらの塩の非限定的な例としては、ナパジシル酸、ベシル酸、硫酸、ピロ硫酸、重硫酸、亜硫酸、重亜硫酸、硝酸、リン酸、一水素リン酸塩、二水素リン酸塩、メタリン酸、ピロリン酸、塩化物、臭化物、ヨウ化物、錯酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、カプリル酸塩、イソ酪酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸、安息香酸メチル、安息香酸塩、フタル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩などが挙げられる。アルギン酸などのアミノ酸、およびグルコン酸塩、ガラクツロン酸塩もまた意図されている（例えば、Berge, et al. “Pharmaceutical Salts,” J. Pharm. Sci. 1977；66:1を参照のこと）。
【００４６】
典型的には、化合物Ｉの薬学的に許容される塩は、必要に応じて、所望の酸または塩基を使用することにより容易に調製して構わない。塩は、溶液から沈殿させるか、ろ過によって回収して差し支えなく、または溶媒の蒸発によって回収してもよい。例えば、塩酸などの酸の水溶液を化合物Ｉの水性懸濁液に加え、得られた混合物を蒸発乾固させて（lyophilized）、酸付加塩を固形物として得てもよい。あるいは、化合物Ｉを適切な溶媒、例えばイソプロパノールなどのアルコールに溶解してもよく、酸を同一の溶媒または他の適切な溶媒に加えてもよい。次に、得られる酸付加塩を直接、またはジイソプロピルエーテルまたはヘキサンなどの極性の小さい溶媒を加えることによって沈殿させ、ろ過によって単離してもよい。
【００４７】
化合物Ｉの酸付加塩は、従来の方法で、遊離塩基の形態を十分な量の所望の酸と接触させて塩を生成することによって調製されうる。遊離塩基の形態は、塩の形態を塩基と接触させ、従来の方法で遊離塩基を単離することによって再生させて差し支えない。遊離塩基の形態は、極性溶媒への溶解性などの特定の物理的性質において、それぞれの塩の形態とは幾分異なっているが、それ以外は、塩は、本発明の目的では、それぞれの遊離塩基と同等である。
【００４８】
薬学的に許容される塩基付加塩は、アルカリ金属およアルカリ土類金属、または有機アミンなど、金属またはアミンを用いて形成される。陽イオンとして使用される金属の例は、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウムなどである。適切なアミンの例は、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミン、およびプロカインである。
【００４９】
前記酸性化合物の塩基付加塩は、遊離酸の形態を十分な量の所望の塩基と接触させて、従来の方法で塩を生成することによって調製される。遊離酸の形態は、塩の形態を酸と接触させ、遊離酸を単離することによって再生されうる。
【００５０】
本発明の化合物は、塩基点および酸性点の両方を有する、両性イオンの形態であって差し支えない。
【００５１】
有機化学分野の当業者は、多くの有機化合物が、溶媒中で反応するか、あるいは溶媒から沈殿または結晶化することにより複合体を形成することができることを十分に理解するであろう。これらの複合体は「溶媒和物」として知られている。例えば、水との複合体は「水和物」として知られる。本発明の化合物の溶媒和物は、本発明の範囲内にある。化合物Ｉの塩は溶媒和物（例えば水和物）を形成してもよく、本発明はそのような溶媒和物のすべてをも含む。「溶媒和物」という用語の意味は、溶媒と溶質の相互作用（すなわち、溶媒和）によって形成される化合物として当業者によく知られている。溶媒和物の調製のための技法は、当技術分野で確立されている（例えば、Brittain. Polymorphism in Pharmaceutical solids. Marcel Decker, New York, 1999を参照）。
【００５２】
化合物Ｉは、ラセミ混合物または任意の他の組合せで存在する。ラセミ混合物を、鏡像異性体の富化方法に供して、特定の鏡像異性体が豊富な組成物を得るか、または単一の鏡像異性体を含む組成物に分割することができる。
【００５３】
複合体のジアステレオマー混合物を鏡像異性体に精製するには、典型的には２つのステップが必要とされる。第１のステップでは、ジアステレオマーの混合物を鏡像異性体対に分割する。第２のステップでは、鏡像異性体対を鏡像異性体のいずれか一方が豊富な組成物へとさらに精製するか、あるいは、さらに好ましくは、純粋な鏡像異性体を含む組成物に分割する。鏡像異性体の分割は、典型的には、例えば、溶媒またはカラム充填材など、キラル試薬との反応または分子間相互作用を必要とする。分割は、例えば、第２の試薬、すなわち分割剤の純粋な鏡像異性体と反応させることによって、例えばラセミ混合物などの鏡像異性体の混合物をジアステレオマーの混合物に転換することによって達成されうる。次いで、得られた２種類のジアステレオマー生成物を分離することができる。その後、分離したジアステレオマーを、最初の化学変換を逆行させることによって純粋な鏡像異性体に再転換させる。
【００５４】
鏡像異性体の分割は、例えば、ホモキラル吸着剤上でのクロマトグラフィーにより、キラル物質に対するそれらの非共有結合の差異によっても達成することができる。鏡像異性体とクロマトグラフィーの吸着剤との非共有結合は、ジアステレオマー複合体を固定し、クロマトグラフィー系において、移動および結合状態における異なる分割をもたらす。したがって、２つの鏡像異性体は、例えばカラムなどのクロマトグラフィー系を通じて異なる速度で移動し、それらの分離を可能にする。
【００５５】
光学分割カラムは、当技術分野で周知であり、市販されている（例えば、ＡＮＳＹＳ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．社の系列会社であるＭｅｔａＣｈｅｍ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｉｎｃ．社（米国カリフォルニア州レイクフォレスト所在））。鏡像異性体は、例えば、ＨＰＬＣ用のキラル固定相（ＣＳＰ）を用いて分析および生成することができる。鏡像異性体分離用ＨＰＬＣカラムは、典型的には、シリカ充填材の表面に固定化した鏡像異性体化合物の１つの形態を含む。
【００５６】
Ｄ−フェニルグリシンおよびＬ−ロイシンはＩ型のＣＳＰの例であり、π−π相互作用、水素結合、双極子−双極子相互作用、および立体相互作用の組合せを用いて不斉認識を達成する。Ｉ型のカラム上で分割するため、被検体である鏡像異性体は、被検体がＣＳＰとの本質的な相互作用を受けるように、ＣＳＰの官能性に相補的な官能性を含んでいなければならない。サンプルは、好ましくは、次の官能基の１つを含むべきである：π−酸またはπ−塩基、水素結合供与体および／または受容体、またはアミド双極子。相互作用部位を欠く化合物にそれらを加えるために、誘導体化が用いられることがある。最も一般的な誘導体は、アミンとカルボン酸からアミドを形成することにより生じる。
【００５７】
ＭｅｔａＣｈｉｒａｌ ＯＤＭ（商標）は、ＩＩ型のＣＳＰの例である。溶質−ＣＳＰ複合体の形成の主な機構は引力相互作用を介しているが、包接複合体も重要な役割を果たす。水素結合、π−π相互作用、および双極子のスタッキングは、ＭｅｔａＣｈｉｒａｌ（商標）ＯＤＭによるキラル分割にとって重要である。誘導体化は、溶質分子が溶質−カラム相互作用に必要とされる基を含まない場合に、しばしば必要とされよう。誘導体化（通常はベンジルアミドへの）は、そうしなければ、非立体特異的−立体相互作用を通じて固定相と強力に相互作用するであろう、アミンおよびカルボン酸などの一部の強力な極性分子にとって必要とされうる。
【００５８】
式Ｉの化合物は、例えば、カラム・クロマトグラフィまたはシリカ上におけるＴＬＣによる分離によって、ジアステレオマー対に分離されうる。これらのジアステレオマー対は、本明細書では、ＴＬＣの上方のＲｆ値を有するジアステレオマー；およびＴＬＣの下方のＲｆ値を有するジアステレオマーと称される。ジアステレオマーは、特定の鏡像異性体について豊富であるか、または本明細書中に記載されるような当技術分野で周知の方法を使用して、単一の鏡像異性体に分割され得る。
【００５９】
ジアステレオマー対の相対配置は、理論モデルまたは規則（例えば、クラム則、フェルキン−アーンのモデルなど）、もしくは計算化学プログラムによって創出するさらに確実な三次元モデルを適用することによって推定することができる。多くの場合、これらの方法で、どのジアステレオマーがエネルギー的に有利な化学変換の生成物であるかを予測することができる。別の方法として、ジアステレオマー対の相対配置は、ジアステレオマー対の一方（または両方）における単一の鏡像異性体の絶対配置を見い出すことによって間接的に決定することができる。
【００６０】
立体中心の絶対配置は、当業者に非常によく知られた方法（例えば、Ｘ線回折、円偏光二色法）によって決定することができる。絶対配置の決定は、理論モデルの予測可能性を確認するのに有用であり、また、類似する機構（例えば、ケトンの還元および水素化物によるケトンの還元的アミノ化）で反応させることにより調製された同様の分子にまでこれらのモデルの使用を拡大するのに役立てることができる。
【００６１】
本発明は、破線----が二重結合であり、Ｒ2がアルキル基であり、および／またはｍが１ではない場合に生じる、シン−アンチ型の立体異性体、およびそれらの混合物も含む。オキシムの末端で二重結合した原子の一方に付加した、カーン・インゴールド・プレローグ順位則が最も高い基を、オキシムのヒドロキシル基と比較する。立体異性体は、オキシムのヒドロキシル基が、最優先される基としてＣ＝Ｎの二重結合を通る基準面の同一の側に位置する場合、Ｚ（zusammen＝一緒）またはシンと表され、他方の立体異性体はＥ（entgegen＝反対）またはアンチと表される。
【００６２】
本発明はまた、化合物Ｉのプロドラッグ、すなわち、哺乳動物の被験体に投与する際に、インビボにおいて、式Ｉに従った活性な親薬物を放出する化合物も含む。プロドラッグは、薬理活性のある不活性化合物、さらに典型的には、代謝的変換によって薬理活性物質に転換される不活性化合物である。化合物Ｉのプロドラッグは、修飾がインビボで開裂されて親化合物を放出しうるような方法で、化合物Ｉに存在する官能基を修飾することにより調製される。インビボでは、プロドラッグは、生理条件下で［例えば、天然の酵素によって活性化されて］容易に化学変化を受け、薬理活性物質を放出する。プロドラッグは化合物Ｉを含み、ここで、ヒドロキシ、アミノ、またはカルボキシル基は、インビボで開裂されて、遊離のヒドロキシ、アミノ、またはカルボキシル基をそれぞれ再生するであろう任意の基に結合している。プロドラッグの例としては、限定はしないが、化合物Ｉのエステル（例えば、酢酸、ギ酸、および安息香酸の誘導体）あるいは、生理学的ｐＨがもたらされる際に、または酵素作用を通じて活性な親薬物へと転換される任意の他の誘導体が挙げられる。適切なプロドラッグ誘導体の選択および調製のための従来の手順は、当技術分野で開示されている（例えば、Bundgaard. Design of Pro-Drugs. Elsevier, 1985を参照のこと）。
【００６３】
プロドラッグは、それらが転換する活性成分と同様の方法で投与されて差し支えなく、あるいは、例えば、経皮的パッチまたは、プロドラッグが長時間かけてゆっくりと活性成分に転換（酵素または他の適切な試薬の提供により）され、患者に活性成分が送達されるように構成された他の容器など、容器の形態で送達されてもよい。
【００６４】
本発明は代謝産物も包含する。本明細書中に開示される化合物の「代謝産物」は、化合物が代謝される際に形成される化合物の誘導体である。「活性な代謝産物」という用語は、化合物が代謝される際に形成される化合物の生物活性のある誘導体のことをいう。「代謝された」という用語は、特定の物質が生体中で変化する過程の合計をいう。要するに、体内に存在する全ての化合物は、体内からエネルギーを導くため、および／またはそれらを取り除くために、体内の酵素によって操られている。特定の酵素は、化合物に特異的な構造的な変化を生じさせる。例えば、シトクロームＰ４５０が種々の酸化還元反応を触媒する一方で、ウリジン二リン酸グルクロニルトランスフェラーゼは、活性化されたグルクロン酸分子の、芳香族アルコール、脂肪族アルコール、カルボン酸、アミンおよび遊離のスルフヒドリル基への転移を触媒する。代謝に関するさらなる情報は、The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9th Edition, McGraw-Hill(1996), pages 11-17から得られるであろう。
【００６５】
本明細書に開示される化合物の代謝産物は、宿主への化合物の投与および宿主由来の組織サンプルの分析によって、またはインビトロにおける肝細胞の培養、および得られた化合物の分析によって、同定することができる。両方法は当技術分野で周知である。
【図面の簡単な説明】
【００６６】
【図１】溶媒で処理した対照に対する、１および３ｍｇ／ｋｇを経口投与した実施例１の化合物のラットの膀胱容量における効果の経時変化を示すプロット。
【図２】溶媒で処理した対照に対する、０．３および１ｍｇ／ｋｇを経口投与した実施例１０の化合物のラットの膀胱容量における効果の経時変化を示すプロット。
【図３】溶媒で処理した対照に対する、１および３ｍｇ／ｋｇを経口投与した対照化合物ＭＴＥＰのラットの膀胱容量における効果の経時変化を示すプロット。
【発明を実施するための形態】
【００６７】
下部尿路機能障害
本明細書使用される下部尿路症状および病状についての用語は、Abrams et al., Neurol. and Urodyn. 21：167-178 (2002)、およびAndersson et al., Pharmacol. Rev. 56：581-631 (2004)に記載されている。
【００６８】
排尿の機能障害は、おおよそ、蓄尿または排尿の障害に分類することができる。蓄尿症状は、膀胱の蓄尿期に経験するものであり、昼間頻尿、夜間多尿（排尿するため、夜間に１回以上起きなければならない）、尿意切迫感（急に起こる、抑えられないような強い尿意で、我慢することが困難）、および尿失禁（不随意に尿が漏れる）が挙げられる。尿失禁は、症状によってさらに特徴づけられる。腹圧性尿失禁は、労作または運動時、あるいは、くしゃみまたは咳をしたときの不随意の尿漏れである。切迫性尿失禁は、尿意切迫感と同時または尿意切迫感の直前の不随意の尿漏れである。混合性尿失禁は、切迫感および運動、労作、くしゃみまたは咳に付随する尿漏れである。溢流性尿失禁は、例えば排尿できないことなどによって、膀胱容量を上回ってしまった後に生じる不随意の尿失禁である。遺尿症もまた、不随意の尿失禁のことをいう。夜尿は、寝ている間に生じる尿失禁である。
【００６９】
排尿症状には、尿勢低下、尿線の分裂または散乱、尿線途絶（断続、すなわち排尿中の尿線の停止および再開）、排尿躊躇（個人が排尿できる状態になった後、排尿の開始が困難なことにより排尿の開始が遅れること）、腹圧排尿、および終末滴下（滴る／しずくになるほどまで尿流が遅くなる場合に、最終局面で排尿が長引くこと）が挙げられる。
【００７０】
下部尿路機能障害は、さらに、さまざまな症状（すなわち症候群）または病因によって分類されうる。過活動膀胱（ＯＡＢ）症候群を患う個人は、例えば、典型的には、尿意切迫感、切迫性尿失禁、昼間頻尿、または夜間多尿の症状を患う。ＯＡＢは、排尿筋不安定と称される、排尿筋の過活動の結果として生じる。排尿筋不安定は、膀胱結石、筋肉疾患、尿路感染、または薬の副作用などの非神経系の異常に起因するか、あるいは突発性であり得る。
【００７１】
神経因性の過活動膀胱（または過敏膀胱）は、既知の神経疾患に続発する排尿筋過反射と称される排尿筋の過活動の結果として生じる過活動膀胱の一種である。脳梗塞、パーキンソン病、糖尿病、多発性硬化症、末梢神経障害、または脊髄損傷などの神経疾患を有する患者は、神経因性の過活動膀胱を患う場合が多い。
【００７２】
膀胱炎（間質性膀胱炎を含む）は、主に若年および中年の女性が罹患する病因未知の下部尿路機能障害であるが、男性および子どもも罹患する。間質性膀胱炎の症状としては、排尿症状、昼間頻尿、切迫性尿失禁、夜間多尿、あるいは、排尿に関連し、排尿によって緩和される恥骨上部または骨盤の痛みが挙げられる。間質性膀胱炎の患者の多くは、胃腸および皮膚障害とともに、頭痛にも悩まされる。一部の事例では、間質性膀胱炎は、膀胱の潰瘍または傷にも関連する場合がある。
【００７３】
前立腺炎およびプロスタディニアは、成人男性の人口のおよそ２〜９％で罹患することが示唆される、他の下部尿路機能障害である。前立腺炎は、前立腺の炎症であり、細菌性前立腺炎（急性および慢性）および非細菌性前立腺炎がある。急性および慢性の細菌性前立腺炎は、通常、痛み、昼間頻尿、および／または切迫性尿失禁に関連する、前立腺の炎症および前立腺の細菌感染を特徴とする。慢性の細菌性前立腺炎は、疾患の再発性に基づいて、急性の細菌性前立腺炎と区別される。慢性の細菌性前立腺炎は、前立腺の細菌感染に現在は関連しておらず、通常、痛み、昼間頻尿、および／または切迫性尿失禁に関連する、前立腺分泌物における炎症細胞の過剰量の存在に付随する病因未知の前立腺の炎症によって特徴付けられる。プロスタディニアは、前立腺の炎症、前立腺の細菌感染、および前立腺分泌物における炎症細胞レベルの上昇のない、前立腺炎の症状に似た症状を呈する疾患である。プロスタディニアは、痛み、昼間頻尿、および／または切迫性尿失禁の症状に関連する場合がある。
【００７４】
良性前立腺過形成（ＢＰＨ）は、４０歳を過ぎた男性にはごく一般的な非悪性の前立腺肥大である。ＢＰＨは、前立腺における腺および基質成分の両方の過剰な細胞増殖に起因すると考えられている。ＢＰＨの症状としては、頻尿、尿意切迫、急迫性尿失禁、夜間多尿、および、尿勢低下、尿線の分裂または散乱、尿線途絶、排尿躊躇、腹圧排尿、および終末滴下を含む排尿症状が挙げられる。
【００７５】
下部尿路機能障害の治療のため、化合物Ｉを、有効量で、そのような治療を必要とする患者に使用して差し支えない。下部尿路機能障害の治療には、蓄尿または排尿症状の治療が含まれる。下部尿路機能障害の治療には、頻尿、夜間多尿；尿意切迫；急迫性尿失禁、緊張性尿失禁、混合性尿失禁、および溢流性尿失禁を含む尿失禁；夜尿を含む遺尿；尿勢低下；尿線の分裂または散乱；尿線途絶；排尿躊躇；腹圧排尿；および終末滴下の治療も挙げられる。
【００７６】
下部尿路機能障害の治療には、尿意切迫、急迫性尿失禁、昼間頻尿または夜間多尿のうち１つ以上の症状を含む、ＯＡＢ症候群の治療も含まれる。
【００７７】
下部尿路機能障害の治療には、さらに、間質性膀胱炎、前立腺炎、ＢＰＨ、神経疾患、泌尿器のコンプライアンスの低下（すなわち、膀胱貯尿量の減少）を含む、膀胱炎に起因または関連する、前述の病状、症状、および／または症候群のいずれかの治療が含まれる。
【００７８】
化合物Ｉは、例えば急迫性尿失禁、緊張性尿失禁、混合性尿失禁、または溢流性尿失禁などの不随意な尿の通過、すなわち尿失禁の治療に使用されうる。このような尿失禁は、ＯＡＢまたはＢＰＨによって生じるか、および／または関連がありうる。
【００７９】
医薬組成物
化合物Ｉはバルク物質として投与することが可能であるが、例えば、薬剤が、意図する投与経路および標準的な薬務について選択された薬学的に許容される担体と混合されているなど、医薬品製剤に活性成分を提供することが好ましい。
【００８０】
したがって、１つの態様では、本発明は、化合物Ｉ、またはその鏡像異性体、ジアステレオマー、Ｎ−オキシドまたはそれらの薬学的に許容される塩を、薬学的に許容される担体と混合して含む、医薬組成物も提供する。化合物Ｉは、他の治療および／または活性薬とともに使用されうる。したがって、本発明は、さらなる態様において、少なくとも１種類の、化合物Ｉまたはそれらの薬学的に許容される誘導体、第２の活性薬、および、随意的に薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物を提供する。
【００８１】
同一の製剤内に併存する場合は、２種類の化合物が安定であり、互いにおよび製剤の他の成分と相溶性でなければならないことが理解されよう。別々に製剤化される場合には、それらは、便利に、当技術分野におけるそのような化合物について知られている方法で、任意の都合のよい剤形で提供されうる。
【００８２】
「担体」という用語は、活性化合物と共に投与される、希釈剤、賦形剤、および／または溶媒のことをいう。本発明の医薬組成物は、１種類以上の担体の組合せを含みうる。そのような製剤用の担体は、水、食塩水、Ｄ型グルコース水溶液、グリセロール水溶液、および、ピーナツ油、大豆油、鉱物油、ゴマ油など、石油、動物、植物、または合成起源のもの含む油などの滅菌液でありうる。水または水溶液、食塩水、ならびにＤ型グルコースおよびグリセロールの水溶液は、担体、特に注入溶液としての使用に好ましい。適切な製剤用の担体は、“Remington’s Pharmaceutical Sciences” by E.W. Martin, 18th Editionに記載されている。
【００８３】
本発明の化合物は、ヒトまたは獣医用の医薬用途に便利な方法で投与するために製剤化され、したがって、本発明は、その範囲内に、ヒトまたは獣医用の医薬用途に適合した本発明の化合物を含有した医薬組成物を含む。このような組成物は、従来の方法で使用するため、１種類以上の適切な担体を用いて提供されうる。治療用途に許容される担体は、製薬分野で周知であり、例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co.（A. R. Gennaro edit. 1985）に記載されている。製剤用担体の選択は、意図する投与経路および標準的な薬務に関して選択されうる。医薬組成物は、担体として、または担体に加えて、任意の適切な結合剤、滑剤、懸濁化剤、コーティング剤、および／または可溶化剤を含みうる。
【００８４】
医薬組成物に、保存料、安定剤、染料、および香味剤が提供されてもよい。保存料の例としては、安息香酸ナトリウム、アスコルビン酸、およびｐ−ヒドロキシ安息香酸エステルが挙げられる。酸化防止剤および懸濁化剤も使用して構わない。
【００８５】
本発明の化合物は、錠剤の剤形および他の剤形の種類に適した粒径をもたらすように、湿式粉砕などの既知の粉砕方法を用いて粉砕して差し支えない。本発明の化合物の微粉化した（ナノ粒子）調製物は、当技術分野で既知の方法によって調製されて差し支えなく、例えば国際公開第０２／００１９６号パンフレット（ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ Ｂｅｅｃｈａｍ社）を参照されたい。
【００８６】
投与経路および単位投薬形態
投与（送達）経路としては、限定はしないが、経口（例えば、錠剤、カプセル、または摂取可能な溶液として）、局所、粘膜（例えば、スプレー式点鼻薬または吸入用のエアロゾルなど）、経鼻、非経口（例えば注射剤型）、胃腸、髄腔内、腹腔内、筋肉内、静脈、子宮内、眼内、皮内、頭蓋内、気管内、膣内、脳室内、大脳内、皮下、眼（硝子体内または前房内を含む）、経皮、直腸、口腔内、硬膜外および舌下のうち１種類以上が挙げられる。
【００８７】
したがって、本発明の組成物は、例えば、非経口、経口、口腔内、直腸、局所、移植、眼、経鼻または性尿器の用途のために特に製剤化した剤形のものを含む。好ましい実施の形態では、本発明の医薬組成物は、経口での送達に適した剤形に製剤される。
【００８８】
さまざまな送達システムに応じて、さまざまな組成物／剤形の必要性が存在するであろう。本化合物のすべてが同一の経路によって投薬される必要はないものと理解されるべきである。同じように、組成物が２種類以上の活性成分を含む場合、それらの成分は異なる経路で投与されうる。例証として、本発明の医薬組成物は、例えばスプレー式点鼻薬または吸入用のエアロゾルなど、ミニポンプを使用して、または、粘膜経路によって、もしくは摂取可能な溶液によって、送達されるように製剤されて差し支えなく、あるいは、非経口的に送達されるように製剤され、ここで組成物は、例えば、静脈、筋肉内または皮下経路で送達されるための注射剤型に製剤される。あるいは、剤形は、複数の経路で送達されるように設計されうる。
【００８９】
薬物が胃腸の粘膜を通じて粘膜的に送達される場合には、薬物は胃腸管を通過する間、安定した状態を保つことが可能であるべきである；例えば、タンパク質分解に耐え、酸性ｐＨで安定であり、胆汁の分解作用に対して耐性なものでなければならない。例えば、化合物Ｉは、腸溶コーティング層でコーティングされうる。腸溶コーティング層材料は、水または適切な有機溶媒中に分散または溶解しうる。腸溶コーティング層のポリマーとして、次のものを１種類以上、別々に、または組み合わせて使用することができる；例えば、メタクリル酸共重合体、酢酸フタル酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸・コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアセテートフタレート、トリメリット酸酢酸セルロース、カルボキシメチルエチルセルロース、セラックまたは他の適切な腸溶コーティング層ポリマーの溶液または分散液。環境的な理由から、水性のコーティング処理が好ましいであろう。このような水性加工においては、メタクリル酸共重合体が最も好ましい。
【００９０】
適切な場合には、医薬組成物は、吸入により、坐薬もしくはペッサリーの形態で、ローション、溶液、クリーム、軟膏もしくは粉剤の形態で局所的に、皮膚用パッチを使用して、デンプンまたは乳糖などの賦形剤を含有する錠剤の形態で経口的に、またはカプセルもしくは胚珠(ovules)として単独で、もしくは賦形剤との混合物として、もしくは香味剤または着色剤を含有するエリキシル剤、溶液または懸濁液の形態で投与することができ、あるいはそれらを非経口的に、例えば、静脈内、筋肉内、または皮下に注射することができる。口腔内または舌下投与では、前記組成物を、従来の方法で製剤化可能な錠剤またはトローチ剤の形態で投与して差し支えない。
【００９１】
本発明の医薬組成物は、例えば注入または注射など、非経口的に投与することができる。本発明の組成物が非経口的に投与される場合、そのような投与としては、次のうちの１つ以上が挙げられる：静脈内、動脈内、腹腔内、髄腔内、脳室内、子宮内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内、または皮下への薬物の投与；および／または注入技術の利用。注射または注入に適した医薬組成物は、注入または注射に適した滅菌溶液または分散液などの調製のために必要に応じて調整された、活性成分を含む、滅菌水溶液、分散液または滅菌粉末の形態でありうる。この調製物は、随意的に、リポソーム内に封入されてもよい。あらゆる場合において、最終的な調製物は、無菌の液体であって、生産および貯蔵条件下で安定でなくてはならない。保存安定性を改善するため、これらの調製物に保存料を含めて微生物の増殖を防いでもよい。微生物の活性の防止は、例えば、パラベン、クロロブタノール、またはアスコルビン酸など、さまざまな抗菌および抗真菌薬の添加によって達成することができる。多くの場合、体液、特に血液と似た浸透圧を確保するため、例えば、糖、緩衝剤、および塩化ナトリウムなどの等張物質が推奨される。このような注入可能な混合物の長期にわたる吸収は、モノステアリン酸アルミニウムまたはゼラチンなどの吸収遅延薬の導入によって達成することができる。
【００９２】
分散液は、グリセリン、液体ポリエチレン・グリコール、トリアセチン油、およびそれらの混合物など、液体担体または媒介物で調製することができる。液体の担体または媒介物は、溶媒または液体の分散性媒質であって差し支えなく、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコールなど）、植物油、非毒性のグリセリンエステル、およびそれらの適切な混合物などが挙げられる。適切な流動性は、リポソームの生成、分散液の場合における適切な粒径の投与、または界面活性剤の添加によって維持されうる。
【００９３】
非経口的投与では、化合物は、他の物質、例えば、血液と等張の溶液を作製するのに十分な塩またはグルコースを含みうる、滅菌水溶液の形態で使用されるのが最良である。水溶液は、必要に応じて、適切に緩衝されるべきである（ｐＨ３〜９が好ましい）。滅菌条件下での適切な非経口製剤の調製は、当業者に周知の標準的な製剤化技術によって容易に達成される。
【００９４】
滅菌の注入可能な溶液は、式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩの化合物を、適切な溶媒および１種類以上の前述の担体と混合した後、滅菌ろ過することにより調製することができる。滅菌の注入可能な溶液の調製に使用するのに適切な滅菌粉末の場合には、好ましい調製方法としては、アルドステロン受容体拮抗薬およびその後の滅菌溶液の調製のための所望の賦形剤の粉末混合物をもたらす、真空乾燥および凍結乾燥がある。
【００９５】
本発明に従った化合物は、注入（例えば、静脈内ボーラス注入または導入、もしくは筋肉内、皮下または髄腔内経路を介する）による、ヒトまたは獣医のための医薬に使用するために製剤化されて差し支えなく、必要に応じて保存料を加えた、単位投薬形態で、アンプルで、あるいは他の単位用量容器または複数回容量容器で、存在して差し支えない。注入のための組成物は、懸濁液、溶液、またはエマルションの形態で、油性または水性溶媒中に存在していてもよく、懸濁化剤、安定剤、可溶化剤、及び／または分散剤などの製剤化剤（formulatory agents)を含めてもよい。あるいは、活性成分は、例えば、使用前に、滅菌された発熱物質を含まない水などの適切な溶媒で再構成するための滅菌粉末の形態であってもよい。
【００９６】
本発明の化合物は、錠剤、カプセル剤、胚珠（ovules）、エリキシル剤、溶液または懸濁液の形態で投与することができ（例えば、経口または局所的に）、これらには即時放出、遅延放出、改質放出、持続放出、パルス放出、または制御放出の用途のための香味剤または着色剤が含まれうる。
【００９７】
本発明の化合物は、経口または口腔内投与に適した形態、例えば溶液、ゲル、シロップ、洗口剤、または懸濁液、あるいは、随意的に香味剤および着色剤を含む、使用前に水または他の適切な溶媒で構成するための乾燥粉末の形態で、ヒトまたは獣医の用途に提供されて差し支えない。錠剤、カプセル、薬用キャンデー、トローチ、丸薬、ボーラス、粉末、ペースト、顆粒、ブレット（bullets）または予混合調製物などの固形組成物も使用して構わない。経口用途のための固形および液体の組成物は、当技術分野で周知の方法にしたがって調製されうる。このような組成物に、固形または液体の形態でありうる、１種類以上の薬学的に許容される担体および賦形剤を含めてもよい。
【００９８】
錠剤は、微晶性セルロース、乳糖、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、第二リン酸カルシウムおよびグリシンなどの賦形剤、デンプン（トウモロコシ、ジャガイモ、またはタピオカデンプンが好ましい）、グリコール酸デンプンナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、および特定のケイ酸塩複合体などの錠剤分解物質、およびポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ショ糖、ゼラチン、およびアカシアなどの造粒結合剤（granulation binder）を含みうる。
【００９９】
さらには、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ベヘン酸グリセリル、およびタルクなどの潤滑剤も含まれうる。
【０１００】
組成物は、即時放出または制御放出のための錠剤、微粒子、ミニ錠剤、カプセル剤、サシェ（sachet）および経口溶液または懸濁液、またはそれらを調製するための粉末の形態で、経口的に投与されうる。活性物質としての本発明のパントプラゾールの新規の固形状の形態に加えて、経口調製物は、随意的に、結合剤、充填剤、緩衝剤、滑剤、流動促進剤、染料、錠剤分解物質、着臭剤、甘味剤、界面活性剤、離型剤、付着防止剤、およびコーティングなど、さまざまな標準的な製剤用担体および賦形剤を含みうる。一部の賦形剤は、例えば、結合剤と錠剤分解剤の両方の作用をするなど、組成物において複数の役割を有していてもよい。
【０１０１】
本発明に有用な経口組成物のための薬学的に許容される錠剤分解物質の例としては、限定はしないが、デンプン、予めゼラチン状にしたデンプン、カルボキシメチルスターチナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、微晶性セルロース、アルギン酸塩、樹脂、界面活性剤、発泡性の組成物、ケイ酸アルミニウム水溶液、および架橋ポリビニルピロリドンが挙げられる。
【０１０２】
本明細書において有用な経口組成物のための薬学的に許容される結合剤の例としては、限定はしないが、アカシア；メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースまたはヒドロキシエチルセルロースなどのセルロース誘導体；ゼラチン、グルコース、Ｄ型グルコース、キシリトール、ポリメタクリレート、ポリビニルピロリドン、ソルビトール、デンプン、予めゼラチン状にしたデンプン、トラガカント、キサンタン樹脂、アルギン酸塩、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、ポリエチレン・グリコールまたはベントナイトが挙げられる。
【０１０３】
経口組成物のための薬学的に許容される充填剤の例としては、限定はしないが、乳糖、無水乳糖、乳糖一水和物、ショ糖、Ｄ型グルコース、マンニトール、ソルビトール、デンプン、セルロース（特に微晶性セルロース）、ジヒドロ−または無水−のリン酸カルシウム、炭酸カルシウムおよび硫酸カルシウムが挙げられる。
【０１０４】
本発明の組成物に有用な薬学的に許容される滑剤の例としては、限定はしないが、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレン・グリコール、エチレンオキシドのポリマー、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、オレイン酸ナトリウム、フマル酸ステアリルナトリウム、およびコロイド状の二酸化ケイ素が挙げられる。
【０１０５】
経口組成物のための適切な薬学的に許容される着臭剤の例としては、限定はしないが、合成香料および、花、果実（例えば、バナナ、リンゴ、酸果桜桃、モモなど）の抽出物およびそれらの組合せなどの天然の芳香油、ならびに同様の芳香が挙げられる。それらの用途は、多くの要素によって決まるが、医薬組成物を服用するであろう人々にとって最も重要なのは、官能的受容性である。
【０１０６】
経口組成物のための適切な薬学的に許容される染料の例としては、限定はしないが、二酸化チタン、β−カロチン、およびグレープフルーツの果皮の抽出物など、合成および天然の染料が挙げられる。
【０１０７】
典型的には飲み込みやすくし、放出特性を改質し、外観を改善し、および／または組成物の味をマスキングするために用いられる、経口組成物に有用な薬学的に許容されるコーティングの例としては、限定はしないが、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースおよびアクリル酸−メタクリル酸共重合体が挙げられる。
【０１０８】
経口組成物のための薬学的に許容される甘味料の適切な例としては、限定はしないが、アスパルテーム、サッカリン、サッカリン・ナトリウム、サイクラミン酸ナトリウム、キシリトール、マンニトール、ルビトール、乳糖およびショ糖が挙げられる。
【０１０９】
薬学的に許容される緩衝剤の適切な例としては、限定はしないが、クエン酸、クエン酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、第二リン酸ナトリウム、酸化マグネシウム、炭酸カルシウムおよび水酸化マグネシウムが挙げられる。
【０１１０】
薬学的に許容される界面活性剤の適切な例としては、限定はしないが、ラウリル硫酸ナトリウムおよびポリソルベートが挙げられる。
【０１１１】
同様のタイプの固形組成物も、ゼラチンカプセル剤の充填剤として用いられうる。これに関して好ましい賦形剤には、乳糖（lactose）、デンプン、セルロース、乳糖（milk sugar）または高分子量ポリエチレン・グリコールが挙げられる。水性懸濁液および／またはエリキシル剤では、薬剤は、乳化剤および／または懸濁化剤と共に、および水、エタノール、プロピレングリコールおよびグリセリンなどの希釈剤、およびそれらの組合せと共に、さまざまな甘味料または香味剤、着色剤または染料、と組み合わせてもよい。
【０１１２】
本発明の化合物はまた、例えば、ヒトまたは獣医用の医薬用途のための、例えば従来の坐剤基剤を含む坐剤として、または従来のペッサリー基剤を含むペッサリーとして、製剤化されうる。
【０１１３】
本発明にしたがった化合物は、ヒトおよび獣医の医薬品用途として、軟膏、クリーム、ゲル、ヒドロゲル、ローション、溶液、シャンプー、粉末（スプレーまたは粉剤を含む）、ペッサリー、タンポン、スプレー、ディップ、エアロゾル、点下剤（drops）（例えば、点眼剤、点耳剤または点鼻剤）または滴下剤（pour-ons）の形態で、局所的投与用に製剤されて差し支えない。
【０１１４】
皮膚に局所的に施用するためには、本発明の薬剤は、例えば、次のうち１種類以上を含む混合物中に活性化合物を懸濁または溶解させた適切な軟膏として製剤することができる：鉱物油、流動パラフィン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックス、ソルビタンモノステアレート、ポリエチレン・グリコール、流動パラフィン、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコール、および水。これらの組成物は、ポリマー、油、液体担体、界面活性剤、緩衝剤、保存料、安定剤、酸化防止剤、保湿剤、皮膚軟化剤、着色剤、および着臭剤など、他の薬学的に許容される賦形剤も含みうる。
【０１１５】
局所用組成物に適した薬学的に許容されるポリマーの例としては、限定はしないが、アクリルポリマー；カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロースまたはヒドロキシプロピルセルロースなどのセルロース誘導体；アルギン酸塩、トラガカント、ペクチン、キサンタンおよびキトサンなどの天然ポリマーが挙げられる。
【０１１６】
非常に有用な、適切な薬学的に許容される油の例としては、限定はしないが、鉱物油、シリコーン油、脂肪酸、アルコール、およびグリコールが挙げられる。
【０１１７】
適切な薬学的に許容される液体担体の例としては、限定はしないが、水、エタノール、イソプロパノール、プロピレングリコール、ヘキシレングリコール、グリセロールおよびポリエチレン・グリコールなどのアルコールまたはグリコール、またはそれらの混合物が挙げられ、ここで擬似多型は、随意的に非毒性の陰イオン性、陽イオン性、または非イオン性の界面活性剤、および無機または有機の緩衝剤の添加を伴って、溶解または分散する。
【０１１８】
薬学的に許容される保存料の適切な例としては、限定はしないが、さまざまな抗菌および抗真菌薬、例えばエタノール、プロピレングリコール、ンジルアルコール、クロロブタノール、第四アンモニウム塩、およびパラベン（メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベンなど）などの溶剤が挙げられる。
【０１１９】
薬学的に許容される安定剤および酸化防止剤の適切な例としては、限定はしないが、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、チオ尿素、トコフェロールおよびブチルヒドロキシアニソールが挙げられる。
【０１２０】
薬学的に許容される保湿剤の適切な例としては、限定はしないが、グリセリン、ソルビトール、尿素およびポリエチレン・グリコールが挙げられる。
【０１２１】
薬学的に許容される皮膚軟化剤の適切な例としては、限定はしないが、鉱物油、ミリスチン酸イソプロピル、およびパルミチン酸イソプロピルが挙げられる。
【０１２２】
化合物はまた、皮膚または経皮的に投与されて差し支えなく、例えば皮膚用パッチ剤の使用が挙げられる。
【０１２３】
眼科用途としては、化合物は、等張の、ｐＨ調整された滅菌生理食塩水中のマイクロメートル単位の懸濁液として製剤化することができ、あるいは、等張の、ｐＨ調整された滅菌生理食塩水中の溶液として、随意的に塩化ベンジルアルコニウムなどの保存料と組み合わせて製剤化されることが好ましい。
【０１２４】
示唆されるように、本発明の化合物は鼻内投与または吸入によって投与することができ、乾燥粉末吸入器の形態で、または、加圧容器、ポンプ、ッスプレー容器、または、適切な推進剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロメタン、１，１，１，２−テトラフルオロメタン（ＨＦＡ １３４ＡＴ）または１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン（ＨＦＡ ２２７ＥＡ）などのヒドロフルオロアルカン、二酸化炭素または他の適切な気体を使用して噴霧器から提供されるエアロゾルスプレーの形態で便利に送達される。加圧型のエアロゾルの場合には、投与単位は、一定量を送達するためのバルブを提供することによって決定されて差し支えない。加圧容器、ポンプ、スプレー容器または噴霧器は、例えば、エタノールおよび溶媒としての推進剤の混合物を用いて、活性化合物の溶液または懸濁液を含んでいて差し支えなく、例えばソルビタントリオレエートなどの滑剤を随意的に含めてもよい。
【０１２５】
吸入器（inhalerまたはinsufflator）の用途のためのカプセル剤およびカートリッジ（例えばゼラチン製）は、化合物および乳糖またはデンプンなどの適切な粉末基剤の混合粉末を含むように調製されうる。
【０１２６】
吸入による局所的投与では、本発明に従った化合物は、ヒトまたは獣医用の医薬用途のため、噴霧器を通じて送達されうる。
【０１２７】
本発明の医薬組成物は、活性物質の体積あたり、０．０１〜９９重量％の量で含まれ得る。局所的投与では、例えば、組成物は、一般に、０．０１〜１０％、さらに好ましくは、０．０１〜１％の活性物質を含むであろう。
【０１２８】
活性薬は、小さい単層膜ベシクル、大きい単層膜ベシクル、および多層膜ベシクルなど、リポソームの送達システムの形態で投与することもできる。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミン、またはホスファチジルコリンなど、さまざまなリン脂質から形成することができる。
【０１２９】
本発明の有効量を含む医薬組成物または単位投薬形態は、E. J. McGuire in "Campbell's UROLOGY", 5th Ed., 616-638, 1986, W.B. Saunders Companyに記載される、下部尿路の神経筋機能障害の治療を必要とする動物、好ましくはヒトに投与されうる。
【０１３０】
本明細書では「有効量」という用語は、少なくとも１種類の症状または特定の疾患のパラメータの測定可能な改善をもたらすような量のことをいう。好ましい実施の形態では、化合物は、尿意切迫、過活動膀胱、頻尿、泌尿器のコンプライアンスの低下（膀胱容量の低下）、膀胱炎（間質性膀胱炎を含む）、失禁、尿漏出、遺尿、排尿困難、排尿躊躇および膀胱排出困難などの尿路の障害を治療する。別の好ましい実施の形態では、化合物は、偏頭痛を治療する。別の好ましい実施の形態では、化合物はＧＥＲＤの治療に用いられる。
【０１３１】
本発明の医薬組成物または単位投薬形態は、特定の患者にとっての毒性または副作用を最小限に抑えつつ、最適な活性をもたらすため、上述の指針に照らして、定期的試験によって規定される容量および投薬計画に従って投与されうる。しかしながら、このような治療計画の微調整は、本明細書に示される指針に照らせば所定の作業である。
【０１３２】
本発明の活性薬の用量は、基礎疾患の状態、個人の病状、体重、性別および年齢、および投薬方法など、さまざまな因子によって変化するであろう。疾患の治療のための有効量は、例えば、投与マトリクスおよび投与頻度を確立し、実験単位または被験体のあるグループをマトリクスにおける各時点で比較するなど、当業者に既知の経験的方法によって容易に決定することができる。患者に投与すべき正確な量は、疾患の状態および重症度、および患者の生理的状態に応じて変わるであろう。任意の症状またはパラメータの測定可能な改善は、当業者によって、または患者から内科医への報告によって決定することができる。尿路障害の症状またはパラメータの臨床的または統計的に有意な減衰または改善は、本発明の範囲内にあるものと理解されるべきである。臨床的に有意な減衰または改善は、患者および／または内科医の知覚を意味する。
【０１３３】
例えば、一人の患者が、例えば、尿意切迫および過剰な頻度の排尿またはその両方など、同時にいくつかの排尿困難についての症状を患う場合があり、これらは本発明の方法を使用することにより低減されうる。失禁の場合には、不随意の尿漏れの頻度または量の低減は、本治療方法の有益な効果とみなされる。
【０１３４】
投与される薬剤の量は、約０．０１〜約２５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であってよく、約０．１〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日が好ましく、０．２〜約５ｍｇ／ｋｇ／日が最も好ましい。本発明の医薬品製剤は、疾患の治療に有効な薬剤量のすべてを含む必要はなく、したがって、有効量はこれら医薬品製剤の複数回用量の投与により達成されて差し支えないものと理解されよう。
【０１３５】
本発明の好ましい実施の形態では、化合物Ｉは、カプセル剤、または錠剤に製剤され、本発明の化合物を１０〜２００ｍｇ含むことが好ましく、尿失禁および他の機能障害の軽減には、１日当たりの総量が１０〜３００ｍｇ、好ましくは２０〜１５０ｍｇ、最も好ましくは約５０ｍｇで患者に投与されることが好ましい。
【０１３６】
非経口的投与のための医薬組成物は、医薬組成物の総量１００重量％に基づいて、本発明の活性薬を約０．０１重量％〜約１００重量％含む。
【０１３７】
一般に、経皮的な投薬形態は、投薬形態の総重量１００％に対して、約０．０１重量％〜約１００重量％の活性薬を含む。
【０１３８】
下部尿路機能障害の治療では、化合物Ｉは、別の分類に属する治療薬である化合物の少なくとも１種類と組み合わせて投与してもよい。このような別の分類は、限定はしないが、オキシブチニン、トルテロジン、ダリフェナシン、ソリフェナシン、トロスピウム、フェソテロジンおよびテミベリンなどの抗ムスカリン薬でありうる。
【０１３９】
少なくとも１種類の化合物Iを用いた併用療法は、さらに、選択的または非選択的ＣＯＸ阻害剤を用いた治療を含みうる。ＣＯＸ阻害剤の例としては、限定はしないが、イブプロフェン、ナプロキセン、ベノキサプロフェン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、フェンブフェン、ケトプロフェン、インドプロフェン、ピルプロフェン、カルプロフェン、チオキサプロフェン、スプロフェン、チアプロフェン酸、フルプロフェン（fluprofen）、インドメタシン、スリンダク、トルメチン、ゾメピラック、ジクロフェナク、フェンクロフェナク、イブフェナック、アセチルサリチル酸、ピロキシカム、テノキシカム、ナブメトン、ケトロラク、アザプロパゾン、メフェナム酸、トルフェナム酸、ジフルニサル、アセメタシン、フェンチアザク、クリダナク、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、ニフルム酸、フルフェニサール、スドキシカム（sudoxicam）、エトドラク、サリチル酸、ベノリレート（benorylate）、イソキシカム、２−フルオロ−α−メチル［１，１’−ビフェニル］−４−酢酸４−（ニトロオキシ）ブチルエステル（Wenk et al. Europ. J. Pharmacol. 453, 319-324 (2002)を参照のこと）、メロキシカム、パレコキシブ、ニメスリドが挙げられる。
【０１４０】
少なくとも１種類の化合物Ｉを用いた併用療法は、さらに、α１−アドレナリン拮抗薬出の治療を含みうる。ｍＧｌｕ５拮抗薬と組み合わせて投与するのに適した好ましいα１−アドレナリン拮抗薬は、例えば、限定はしないが、プラゾシン、ドキサゾシン、テラゾシン、アルフゾシン、シロドシン、およびタムスロシンである。ｍＧｌｕ５拮抗薬と併用して投与するのに適したさらなるα１−アドレナリン拮抗薬は、米国特許第５，９９０，１１４号、同第６，３０６，８６１号、同第６，３６５，５９１号、同第６，３８７，９０９号、および同第６，４０３，５９４号の各明細書に記載されている。
【０１４１】
少なくとも１種類の化合物Ｉを用いた併用療法は、さらに、セロトニンおよび／またはノルアドレナリン再取り込み阻害剤を用いた治療を含みうる。セロトニンおよび／またはノルアドレナリン再取り込み阻害剤の例としては、限定はしないが、デュロキセチン、ミルナシプラン、アモキサピン、ベンラファクシン、デスベンラファクシン、シブトラミン、テソフェンシンおよびデスメチルシブトラミンが挙げられる。
【０１４２】
特定の実施の形態では、ｍＧｌｕ５拮抗薬と組み合わせて投与するのに適したセロトニンおよび／またはノルアドレナリン再取り込み阻害剤は、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（すなわちＳＳＲＩ）である。特定の実施の形態では、ｍＧｌｕ５拮抗薬と組み合わせて投与するのに適したセロトニンおよび／またはノルアドレナリン再取り込み阻害剤は、選択的ノルアドレナリン再取り込み阻害剤（すなわちＮＡＲＩ）である。
【０１４３】
医薬組成物または単位投薬形態は、１日１回の投与で投与されて差し支えなく、または１日の全用量を分割して投与してもよい。加えて、疾患の治療のための別の化合物の同時投与または逐次投与が望ましいであろう。この目的では、合わせた活性成分が単一の投与単位に製剤される。
【０１４４】
化合物が別々の投与剤形である併用療法では、化合物は同時に投与することができ、またはそれぞれ一定間隔で投与することもできる。例えば、本発明の化合物を朝に投与し、および抗ムスカリン化合物を夕方に投与して差し支えなく、あるいはその逆でもよい。追加の化合物を特定の間隔で投与してもよい。投薬の順番は、患者の年齢、性別および病状；治療する疾患の重症度および原因、投与経路、患者の腎臓および肝臓の機能、患者の治療歴、および患者の反応性を含む、さまざまな因子に応じて決まるであろう。投薬純の決定は微調整されうるが、このような微調整は本明細書に記載される指針を踏まえれば、所定の作業である。
【０１４５】
本発明の化合物の合成
化合物Ｉの調製に用いられる中間体の保護化誘導体を使用することが望ましいであろうことは、当業者に認識されよう。官能基の保護および脱保護は、当技術分野で既知の方法によって行なって差し支えない（例えば、Green and WutsのProtective Groups in Organic Synthesis. John Wiley and Sons, New York, 1999を参照）。ヒドロキシル基またはアミノ基は、任意のヒドロキシルまたはアミノ保護基で保護化されうる。アミノ保護基は、従来技術によって除去されて構わない。例えば、アルカノイル、アルコキシカルボニルおよびアロイル基などのアシル基は、加溶媒分解、例えば、酸性または塩基性条件下における加水分解によって除去されて差し支えない。アリールメトキシカルボニル基（例えば、ベンジルオキシカルボニル）は、木炭担持パラジウム触媒などの触媒の存在下で水素添加分解によって開裂されてもよい。
【０１４６】
標的化合物Ｉの合成は、当業者に周知の標準的な技術を使用する、最後から２番目の中間体に存在するであろう任意の保護基の除去によって完成する。次いで、必要に応じて、シリカゲルクロマトグラフィー、シリカゲルなどによるＨＰＬＣ、または再結晶などの標準的な技術を使用して、脱保護化された最終生成物を生成する。
【０１４７】
Ｒ1がＨである場合の本発明の化合物は、一般に、次のスキームに従って調製される：
【化６】
0005412430.tif 000007
【０１４８】
スキーム１では、Ａｋはアルキル基を表し、Ｌは脱離基を表し、残りの変数は一般式Ｉで定義される通りである。
【０１４９】
３−ブロモ−１−トリメチルシリル−１−プロピン（１）を、−１０℃〜２５℃の温度で、適切なジアルキルホスファイト（例えば亜リン酸ジエチル）からインサイチュで生成された、予め形成されたホスホアニオン（phosphanion）の溶液に加え、非プロトン性溶媒、好ましくはＴＨＦまたはＤＭＥ中、塩基、好ましくはナトリウムまたはリチウムのビス−トリメチルシリルアミドで、好ましくは−５０℃〜０℃の温度で処理する。この方法により化合物２を得る（Gibson, A. W.; Humphrey, G. R.; Kennedy, D. J.; Wright, S. H. B.; Synthesis 1991 (5), 414も参照のこと）。
【０１５０】
次に、化合物２を、非プロトン性溶媒、好ましくはＴＨＦまたはＤＭＥ中の、塩基、好ましくはナトリウムまたはリチウムのビス−トリメチルシリルアミド（ＬｉＨＭＤＳ）と、−７８℃〜０℃の温度で反応させることにより、対応する安定化したイリドに転換する。次に、このイリドを、同じ反応容器内で、−６０〜０℃でピペリドン３と反応させて、化合物４を得る（Gibson, A. W.; Humphrey, G. R.; Kennedy, D. J.; Wright, S. H. B.; Synthesis 1991 (5), 414またはBoehmer, J.; Schobert, R.; J Chem Res, Synop, 1998, (7), 372-373）。
【０１５１】
あるいは、アセチレン化合物４は、ピペリドン３を、（３−トリメチルシリル−２−プロピニル）−トリフェニルホスホニウムブロミドから得られるイリド、および、例えばＴＨＦ中のＢｕＬｉと反応させ（Hann, M. M.; Sammes, P. G.; Kennewell, P. D.; Taylor, J. B.; J Chem Soc, Perkin Trans 1, 1982, 307またはNicolaou, K. C.; Webber, S. E.; J Am Chem Soc 1984, 106, 5734）、それを上述と同様の方法で反応させて、得ることができよう。他の適切な方法は、（３−２−プロピニル）トリフェニルアルソニウムブロミド（triphenylarsonium bromide）を用い（Shen, Yanchang; Liao, Quimu; J. Organomet. Chem.; 346; 1988; 181-184）、ＢｕＬｉまたは他の適切な塩基を使用してヒ素イリドを生成し、それをピペリドン３と反応させることである。
【０１５２】
次に、４のシリル保護基を、周囲温度〜還流の範囲の温度で、ＴＨＦ中、テトラブチルアンモニウムフルオリドで処理することにより、または塩基（ＭｅＯＨ中、Ｋ2ＣＯ3またはＫＯＨ)で加水分解することにより、またはGreene-Wuts（Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition, Peter G. M. Wuts, Theodora W. Greene 1999, Wiley Interscience page 654-659）に報告されるものから選択する他の適切な方法および当業者に周知の方法により、除去する。このようにして得られたアセチレン化合物５を、次に、ＴＥＡ、ＤＥＡ、ＤＩＰＥＡ、ＴＭＡ、チルアミン、ピペリジンなどの塩基の存在下、（Ｐｈ3Ｐ）2ＰｄＣｌ2、（Ｐｈ3Ｐ）2Ｐｄ（ＯＡｃ）2、（Ｐｈ3Ｐ）4Ｐｄ（これらは例えばトリフェニルホスフィンおよびＰｄ（ＯＡｃ）2からインサイチュで生成することができる）および文献に引用される他のすべてのパラジウム複合体から選択されるヨウ化第一銅およびパラジウム複合体を用いる、周知の薗頭の方法（Science of Synthesis, H. Heaney and S. Christie, October 2003, Vol. 3, Page 402-）に従って、それらをＲ２−Ｌと反応させることにより、化合物Ｉへと変換する。溶媒は、ＴＨＦ、ＤＭＥ、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＥｔＯＡｃ、ＤＭＳＯ、トルエンおよび反応の目的にとって適切なその他のものの中から選択されるか、または過剰の同一の塩基を、反応溶媒として使用することもできる。ＤＭＦまたはＤＭＥ中で反応を行なう場合、化合物５の単離は、テトラブチルアンモニウムフルオリドまたはテトラブチル塩化アンモニウムを、カップリングの前に、４を含む反応溶媒に直接加えることにより、回避することができる（Sorensen, U.S., Pombo-Villar, E. Tetrahedron 2005, 61, 2697-2703）。Ｒ2置換基は、アリールまたはヘテロアリールのハロゲン化物（ヨウ化物、臭化物、塩化物の降順が好ましい）、アリールまたはヘテロアリール・トリフラート、アルキルハロゲン化物または塩化アシル、塩化アロイル、塩化ヘテロアロ
イルを用いて導入される。トリフラートは、当業者に非常によく知られた方法、例えば、フェノールまたはヒドロキシアリール（ヘテロアリール）から、塩素系溶剤中トリフルオロメタンスルホン酸無水物を用いて、または、塩基（例えばＴＥＡ）の存在下または不存在下でトルエンまたは塩素系溶剤中のＮ−フェニルトリフルイミドを用いて合成される。両方法は、電子レンジ内で反応を行なう、マイクロ波を利用して加速することができる。Ｒ２−Ｌの他の適切な脱離基Ｌは、ノナフラート、トシレート、およびトリフルオロホウ酸カリウムである。
【０１５３】
ピペリドン３は市販されているか、または、遊離のまたはケタールとして保護したケト基を用いて、当業者に非常に良く知られ、文献に十分に記載されている、塩基性窒素におけるアシル化、（チオ）カルバモイル化、還元的アミノ化、アルキル化、アリール化の簡単な方法に従って、ピペリドンから容易に調製することができる。
【化７】
0005412430.tif 000008
【０１５４】
スキーム２は、Ｒ1＝Ｈである化合物Ｉを得るためのスキーム１の適切かつ実行可能な代替方法を表している。スキーム２では、Ａｋはアルキル基を表し、ＰＧは保護基を表し、残りの変数は一般式Ｉで定義される通りである。
【０１５５】
この合成経路は、Ｎ−保護化ピペリドン（市販されているか、または標準的な方法によって容易に調製されるの）を利用するものであり、ここでＰＧは、ｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、ベンジル（Ｂｎ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｚ）、トリチル（Ｔｒ）、アリールスルホニルまたは他のものなど、適切に選択される保護基である。保護化ピペリドン６を、化合物３に記載されるものと同じ方法によって反応させて、オルトゴナル保護を提供する、適切に設計された誘導体である化合物７を得る。よって、化合物７は、上述のスキーム１に記載されるように、化合物８および９へと順次転換し、Greene-Wuts（Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition, Peter G. M. Wuts, Theodora W. Greene 1999, Wiley Interscience page 654-659）に報告されているものから選択する標準的な脱保護方法に従って１０へと脱保護化することができる。１０は、先に決定および固定されたＲ2置換基を有する、単純な反応方法によって化合物Ｉを合成するために有用な、合成素子である。
【０１５６】
あるいは、化合物８は、さらに既知の方法によってＮ−脱保護化されて化合物１１を与え、これが順次、Ｎ−誘導体化され、上述のスキーム１の５に記載されるように、アセチレン性のＣＨ誘導体化に供される。
【０１５７】
あるいは、７のＮ−ＰＧ基の選択的脱保護により化合物１２を生じ、これを上述のように反応させて化合物４を得、スキーム１に従ってさらに誘導体化して化合物Ｉを得ることができる。
【０１５８】
Ｒ1が一般式Ｉに記載される通り（Ｈも含む）である、本発明の化合物Ｉは、一般に、次のスキーム３に従って調製することができる：
【化８】
0005412430.tif 000009
【０１５９】
スキーム３では、Ｑは保護基またはＲ3−Ｙ−基を表し、Ｈａｌはハロゲン原子を表し、残りの変数は一般式Ｉで定義される通りである。
【０１６０】
化合物１４は、ウィッティヒ、ホルナー−エモンズ（Horner-Hemmons）、ピーターセンまたはヒ素系の方法など、標準的なオレフィン化条件を用いて、１３から得ることができる。これらの方法および用法のいくつかの一般的な検討は、次の参考文献に含まれている：‘The Wittig reaction and related 方法’, N. J. Lawrence in Preparation of Alkenes, J. M. J. Williams, Ed., OxfordUniversity Press, Oxford (1996); pp 19-58; Phosphorus Ylides, O. I. Kolodiazhnyi, Wiley, N.Y. (1999)； A. W. Johnson, Ylides and Imines of Phosphorus, Wiley, N.Y. (1993); Ager, D. J. Org. React. 1990, 38, 1-223。
【０１６１】
トリフェニルホスホニウム塩を用いて反応を行なう場合は、ブチルリチウムまたはＬＤＡ（リチウムジイソプロピルアミド）、またはＬＨＭＤＳ（リチウムヘキサメチルジシリルアミド）は、ＴＨＦまたは他の非プロトン性溶媒（例えばＤＭＥ）中でホスホラスイリドを生成することができ、イリドを適切なピペリドンと反応させることにより、所望の生成物を得る。ホスフィン酸塩、ホスフィン・オキシドまたはホスホネート系の試薬は、同様の塩基と共に、またはアルコール性溶媒中のナトリウムまたはカリウムのメトキシドまたはエトキシドと共に、または非プロトン性溶媒中の水素化ナトリウムと共に、用いることができよう。
【０１６２】
次に、化合物１４は、最初にオレフィン結合のジハロゲン化（例えばＡｃＯＨまたは塩素系溶剤などの適切な溶媒中のＢｒ2、ＮＣＳ、ＮＢＳまたは他の試薬）を行い、次いで塩基（Ｋ2ＣＯ3、ＤＢＵ、ＤＭＡＰなど）を用いて化合物１５を脱ハロゲン化水素することにより、通常は、中間体であるジハロ誘導体１５の単離を行なわずに、化合物１６へと容易に転換される。
【０１６３】
ＺｎＢｒ2またはジエチル亜鉛などの触媒の存在下または不存在下で、ＣＨＢｒ3またはＣＢｒ4またはＣＨＦＢｒ2またはＣＦＢｒ3およびトリフェニルホスフィン（または、ポリマー樹脂に結合しているか、または結合していない、他のトリアリールホスフィン）を用いて、上述と同じオレフィン化反応を１３について行なえば、化合物１７が容易に得られる。ＣＢｒ4の使用により１，１−ジブロモビニル誘導体１７を得ることができ、これを、順に、例えばメチルマグネシウムブロミドなどの有機金属種と反応させて誘導体１６（Ｒ１＝アルキル、フェニル）を得るか、または強い有機塩基（例えばＢｕＬｉまたはＮａＨＭＤＳなど）と反応させてカルバニオンを生成し、これを順に求電子剤（例えばＣＨ3Ｉ）と反応させて、１６（Ｒ1＝アルキル、フェニル）を得る。
【０１６４】
ハロメチルリン試薬（例えば、クロロメチルトリフェニルホスホニウムクロリドまたはホスホン酸ジフェニルクロロメチルフェニル（diphenylchloromethylphenylphosphonate））の使用は、ホーナー反応の上記方法と同一の方法を用いて、化合物１３から開始して直接化合物１６に導く。
【０１６５】
１３から１７への転換を達成するための有用な別の方法は、ＴｉＣｌ4およびマグネシウムの存在下、またはチタン錯体の存在下で、またはＣｒＣｌ2と共に、ＣＨ2Ｂｒ2またはＣＨ2Ｉ2またはＣＨ2Ｃｌ2またはＣＨＩ3を使用することに関する。
【０１６６】
化合物１６（または、Ｈａｌ，Ｈａｌがフッ素＋ヨウ化物またはフッ素＋臭化物である化合物１７）を、次に、薗頭の方法（上記参照）で反応させて、Ｒ1＝Ｆである化合物１８（Ｉ）を得る。
【０１６７】
ＱがＰＧ（保護基）に等しい場合、上述のスキーム２に記載されるように、化合物１９を生じるには、化合物１８をさらに脱保護の工程に供する必要がある。化合物１９は、上述の標準的な手順を用いて、化合物Ｉへと適切に転換することができる。
【化９】
0005412430.tif 000010
【０１６８】
スキーム４では、Ｌは適切な脱離基（ハロゲン、メシレート、トシレートまたはその他のもの）を表し、ＰＲはリン含有残基（例えば、ジアルコキシホスホリルまたはジフェノキシホスホリルまたはトリフェニルホスフィニルまたはトリフェニルアルシニル）を表し、Ｑは保護基またはＲ3−Ｙ−基を表し、Ｒ1はアルキルまたはフェニル基を表し、残りの変数は一般式Ｉで定義される通りである。
【０１６９】
スキーム４は、Ｒ1＝アルキルまたはフェニルである化合物１４の調製のための別の方法を表している。この方法では、化合物２０（市販されているか、または当業者に周知の標準的な方法で容易に調製される）は、アルブゾフの方法または他の適切な方法を受けて反応し、ホスホニウム塩またはホスホン酸塩または他のリン中間体を生成し、これを、順に、ウィッティヒ・ホーナーの方法によってアルキルアルデヒドまたはベンズアルデヒドとカップリングさせて化合物１４（Ｒ1＝アルキルまたはフェニル）を得る。
【化１０】
0005412430.tif 000011
【０１７０】
スキーム５（ＰＧは保護基を表し、Ｑは保護基またはＲ3−Ｙ−基を表し、残りの変数は一般式Ｉで定義される通りである）は、化合物１８（Ｉ）を得るための別の合成手法を示している。容易に調製されるワインレブの（Weinreb's）アミド２２（L. De Luca, G. Giacomelli, M. Taddei, J. Org. Chem., 2001, 66, 2535-2537）を、周知の方法に従って、グリニャール試薬またはリチウム試薬と反応させて、ケトン２４を得ることができる。Ｒ1＝Ｈの場合には、化合物２４は市販されており、または市販されている出発物質から非常に容易に合成される。エノールトリフラートまたはエノールスルホネート２５（Ｒ＝ＣＦ3ＳＯ2、ｐ−ＭｅＰｈＳＯ2）への容易な転換は、上述の薗頭カップリングによる、次の化合物１８（Ｉ）への転換にとっての良好な出発物質であることを確保するものである。
【０１７１】
あるいは、化合物２３（Corley, E. G. et al., J Org Chem, 69, (15), 2004, 5120-5123）を、パラジウムが触媒する塩化アシルとのカップリング反応させることにより化合物２４を得ることができる。
【０１７２】
化合物２４は、ルイス酸の方法または塩基の使用によるアルドール型の反応を用いて、アセチレン化合物Ｒ2Ｃ≡ＣＨと縮合し、化合物２６（Ｉ）を得ることができ、これを脱水して化合物１８（Ｉ）を得ることができる。
【０１７３】
ＱがＰＧ（保護基）に等しい場合の化合物１８および２６は、さらなる脱保護の工程に供され、上記スキーム２に記載されるようにＮ−脱保護化合物を生じさせる必要がある。このようにして得られた化合物は、上述の標準的な方法を用いて、化合物Ｉへと適切にＮ−誘導体化することができる。
【化１１】
0005412430.tif 000012
【０１７４】
スキーム６（ここでＬは適切な脱離基（ハロゲン、メシレート、トシレートまたはその他）を表し、Ｑは保護基またはＲ3−Ｙ−基を表し、残りの残りの変数は一般式Ｉで定義される通りである）は、化合物３０の調製に有用な合成経路を説明しており、ここで単結合がＺ［式（ｉ）］を、図示する窒素を含有する環に結合させる。化合物２７は市販されており、または当業者に周知の標準的な方法によって容易に調製される。それらは、強塩基（例えばブチルリチウム）を使用してアセチレン性のＣＨを脱プロトン化した後のアセチレン化合物と、非プロトン性溶媒中で反応させることができる。別の方法は、市販されており、または当業者に周知の標準的な方法によって容易に調製されるアルデヒド２８を、アセチレン２９に転換することである（T. Gibtner et al., Chem. Eur. J., 2002, 68, 408-432）。この変換は、例えばコーリー・フックスの手法またはその文献に引用される他の同様の方法を使用して行うことができる。
【０１７５】
特にＲ2がアルキルの場合に便利な方法は、アルデヒド２８を、リチオ化されたジクロロメタン（例えばＬＤＡによって）と反応させてジクロロメチルアルコールを生じさせ、次いでインサイチュでトシレート化し、ＢｕＬｉによって脱離してアルキニルリチウム種を生じさせ、求電子剤によってクエンチする方法である（Organic Syntheses, Vol. 81, p.157 (2005)）。
【０１７６】
ＱがＰＧ（保護基）に等しい場合、化合物３０または２９をさらなる脱保護の工程に供し、上記スキーム２に記載されるようにＮ−脱保護化合物を生じさせる必要がある。このようにして得られた化合物は、上述の標準的な方法を用いて、化合物Ｉへと適切にＮ−誘導体化することができる。
【０１７７】
本発明の化合物の合成の概要には記載されていないが、実施例に含まれるその他の本発明の化合物の合成は、本発明の実験の部分に十分に記載されている。
【０１７８】
式Ｉの遊離塩基、それらのジアステレオマーまたは鏡像異性体は、当技術分野で周知の標準的な条件下で、対応する薬学的に許容される塩に転換することができる。例えば、遊離塩基をメタノールなどの適切な有機溶媒に溶解し、例えば１当量のマレイン酸またはシュウ酸、１または２当量の塩酸またはメタンスルホン酸で処理し、その後、減圧下で濃縮し、対応する薬学的に許容される塩を得る。次いで、残渣をメタノール／ジエチルエーテルなどの適切な有機溶媒または有機溶媒の混合物から再結晶することにより、精製することができる。
【０１７９】
式Ｉの化合物のＮ−オキシドは、当業者に周知の単純な酸化方法によって合成することができる。
【実施例】
【０１８０】
以下の実施例は本発明を例証するものである。
【０１８１】
実施例１
１−（３−ニトロ−２−ピリジル）−４−［３−（６−メチル−２−ピリジル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン
（３−トリメチルシリルプロプ−２−イニル）ホスホン酸ジエチル（化合物１ａ）
無水ＴＨＦ（１６２ｍｌ）中のＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ、６３．８ｍｌ、６３．８ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下、−１０℃で亜リン酸ジエチル（７．４ｍｌ、６３．８ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。得られた溶液を同一温度で２０分間攪拌した。その後、３−ブロモ−１−トリメチルシリル−１−プロピン（１０ｍｌ、６３．８ｍｍｏｌ）を入れて、反応混合物を−１０℃で２時間攪拌し、次いで水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、真空下で蒸発乾固させて１４．８６ｇの表題の生成物を得た。  
1Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3,δ）： Feringa, Ben L. et al., Org. Biomol. Chem., Volume 3 (14), 2005, 2524-2533に準拠。  
MS：[M+NH4]+＝２６６．１５
【０１８２】
１−（３−ニトロ−２−ピリジル）−４−（３−トリメチルシリル−プロプ−２−イニリデン）−ピペリジン（化合物１ｂ）
Ｎ2気流下、−６０℃で攪拌した、無水ＴＨＦ（１５ｍｌ）中の化合物１ａ（０．６８ｇ、２．７４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ、２．７４ｍｌ、２．７４ｍｍｏｌ）の溶液を入れ、混合物を−６０℃で１５分間攪拌した。得られた溶液に無水ＴＨＦ（１２ｍｌ）中の１−（３−ニトロ−２−ピリジル）−４−オキソ−ピペリジン（０．５５ｇ、２．４９ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。反応混合物を−６０℃で１５分間攪拌し、次いで２時間かけて徐々に周囲温度まで温めた。その後、それを水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、真空下で蒸発乾固させて０．７９ｇの表題の生成物を得た。粗生成物は、さらなる精製なしに次の工程に使用するのに十分な純度であった。  
ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+＝３１６．１６
【０１８３】
１−（３−ニトロ−２−ピリジル）−４−（プロプ−２−イニリデン）−ピペリジン（化合物１ｃ）
３８ｍｌのＴＨＦ中の化合物１ｂ（０．５７ｇ、１．８１ｍｍｏｌ）およびテトラ−Ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド水和物（０．５７ｇ、２．０３ｍｍｏｌ）の溶液を周囲温度で２時間、攪拌した。反応混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、真空下で蒸発乾固させて残渣を得、これをフラッシュ・クロマトグラフィーで精製し（ＥｔＯＡｃ−石油エーテル １：９）表題の生成物（０．２１ｇ）を得た。  
ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+＝２４４．１３
【０１８４】
１−（３−ニトロ−２−ピリジル）−４−［３−（６−メチル−２−ピリジル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン
脱気した無水トリエチルアミン（１０ｍｌ）中の化合物１ｃ（０．２１ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−６−メチルピリジン（０．１１ｍｌ、０．９５ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）、パラジウム（０）（７０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１６ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気下、８０℃で２時間、封止した容器内で加熱した。反応混合物を冷却し、水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、真空下で蒸発乾固させて残渣を得、これをフラッシュ・クロマトグラフィーで精製し（ＥｔＯＡｃ−石油エーテル ３．５：６．５）、表題の生成物を得た（０．２０ｇ）。  
1Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3δ）： 2.48-2.55 (m, 2H), 2.61 (s, 3H), 2.80-2.85 (m, 2H), 3.50-3.58 (m, 4H), 5.66 (s, 1H), 6.75-6.80 (m, 1H), 7.09 (d, 1H, J＝7.46 Hz), 7.24-7.29 (m, 1H), 7.55 (t, 1H, J＝7.46 Hz), 8.14-8.19 (m, 1H), 8.35-8.38 (m, 1H)
ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+＝３３５．１２
【０１８５】
実施例２
１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−［３−（６−メチル−２−ピリジル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン
１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−（３−トリメチルシリル−プロプ−２−イニリデン）−ピペリジン（化合物２ａ）
１−（３−ニトロ２−ピリジル）−４−オキソ−ピペリジンの代わりに１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−オキソ−ピペリジンを用いて、化合物１ｂについて記載した手順に従い、表題の化合物を得た。通常の作業手順の後、ＥｔＯＡｃ抽出液を合わせて蒸発させ、粗生成物を得た。粗生成物は、さらなる精製をせずに次の工程に用いるのに十分な純度であった。  
1Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3δ）： 0.21 (s, 9H), 1.50 (s, 9H), 2.21-2.27 (m, 2H), 2.48-2.53 (m, 2H), 3.40-3.51 (m, 4H), 5.40 (s, 1H)
ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+＝２９４．２９
【０１８６】
１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−（プロプ−２−イニリデン）−ピペリジン（化合物２ｂ）
化合物１ｂの代わりに化合物２ａを用いて、化合物１ｃについて記載した手順に従い、表題の化合物を得た。通常の作業手順の後、ＥｔＯＡｃ抽出液を合わせて蒸発させ、粗生成物を得た。粗生成物は、さらなる精製をせずに次の工程に用いるのに十分な純度であった。  
1Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3δ）： 1.50 (s, 9H), 2.20-2.27 (m, 2H), 2.48-2.53 (m, 2H), 3.02 (s, 1H), 3.40-3.51 (m, 4H), 5.48 (s, 1H)
ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+＝２２２．２３
【０１８７】
１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−［３−（６−メチル−２−ピリジル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン
化合物１ｃの代わりに化合物２ｂから始める、実施例１の化合物について記載した手順に従い、表題の化合物を得た。通常の作業手順の後、ＥｔＯＡｃ抽出液を合わせて蒸発し、粗生成物を得て、これをフラッシュ・クロマトグラフィーで精製し（ＥｔＯＡｃ−石油エーテル ３．５：６．５）表題の生成物を得た。  
1Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3δ）： 1.50 (s, 9H), 2.29-2.35 (m, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.59-2.65 (m, 2H), 3.45-3.55 (m, 4H), 5.60 (s, 1H), 7.09 (d, 1H, J＝7.51 Hz), 7.26（d, 1H, 7.51 Hz), 7.55 (t, 1H, J＝7.51 Hz)
ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+＝３１３．２７
【０１８８】
実施例３
４−［３−（６−メチル−２−ピリジル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン
ＣＨＣｌ3（８４０ｍｌ）中、実施例２の化合物（１７ｇ、５４．４ｍｍｏｌ）の溶液にトリフルオロ酢酸（６０ｍｌ、７７９ｍｍｏｌ）を加え、試薬の完全な転換がＬＣ−ＭＳで観察されるまで、反応混合物を７０℃で１５分間攪拌した。周囲温度まで冷却した後、水を加え、次いでＮａＯＨ水溶液（２Ｎ）を加えてｐＨをアルカリ性にした。有機層を分離し、水層をＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥して表題の化合物を得た（１１．６ｇ）。  
1Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3δ）： 2.29-2.35 (m, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.59-2.65 (m, 2H), 2.91-2.99 (m, 4H), 5.52 (s, 1H), 7.07 (d, 1H, J＝7.54 Hz), 7.24（d, 2H, 7.54 Hz), 7.53 (t, 1H, J＝7.54 Hz)
ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+＝２１３．２５
【０１８９】
実施例４
１−（２−ニトロフェニル）−４−［３−（６−メチル−２−ピリジル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン
実施例３の化合物（２０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）および１−ブロモ−２−ニトロベンゼン（２２．８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のよく均質化した混合物を９０℃で０．５時間、次いで１１０℃で１時間攪拌した。反応粗生成物をフラッシュ・クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−石油エーテル勾配 ３：７〜４：６）によって精製し、表題の生成物を得た（８．３ｍｇ）。  
1Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3δ）： 2.50-2.55 (m, 2H), 2.61 (s, 3H), 2.82-2.87 (m, 2H), 3.11-3.16 (m, 2H), 3.16-3.21 (m, 2H), 5.62 (s, 1H), 7.03-7.16 (m, 2H), 7.19 (d, 1H, J＝7.51 Hz), 7.26-7.30 (m, 1H), 7.48 (t, 1H, J＝7.51 Hz), 7.52-7.64 (m, 1H), 7.81 (d, 1H)
ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+＝３３４．３０
【０１９０】
実施例５
１−（６−メチル−３−ニトロ−２−ピリジル）−４−［３−（６−メチル−２−ピリジル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン
実施例３の化合物（２３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）および２−クロロ−６−メチル−３−ニトロピリジン（２６．２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のよく均質化した混合物を１２０℃で０．５時間、攪拌した。反応粗生成物をフラッシュ・クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−石油エーテル勾配 ３：７〜４：６）によって精製し、表題の生成物を得た（２１ｍｇ）。  
1Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3δ）： 2.48 (s, 3H), 2.49-2.53 (m, 2H), 2.67 (s, 3H), 2.81-2.86 (m, 2H), 3.49-3.55 (m, 2H), 3.56-3.60 (m, 2H), 5.66 (s, 1H), 6.61 (d , 1H, J=8.2Hz), 7.13-7.18 (m, 1H), 7.29-7.35 (m, 1H), 7.60-7.70 (m, 1H), 8.09 (d ,1H, J＝8.2Hz)
ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+＝３４９．４１
【０１９１】
実施例６
１−（６−メトキシ−３−ニトロ−２−ピリジル）−４−［３−（６−メチル−２−ピリジル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン
実施例３の化合物（２３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）および２−クロロ−５−メトキシ−３−ニトロピリジン（２４．４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のよく均質化した混合物を１２０℃で０．５時間、攪拌した。反応粗生成物をフラッシュ・クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−石油エーテル勾配２：８〜３：７）によって精製し、表題の生成物を得た（２４ｍｇ）。  
1Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3δ）： 2.50-2.55 (m, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.85-2.90 (m, 2H), 3.50-3.55 (m, 2H), 3.60-3.65 (m, 2H), 3.97 (s, 3H), 5.68 (s, 1H), 6.17 (d , 1H, J=8.76Hz), 7.13-7.18 (m, 1H), 7.29-7.35 (m, 1H), 7.60-7.70 (m, 1H), 8.25 (d , 1H, J=8.76Hz)
ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+＝３６５．３６
【０１９２】
実施例７
１−（５−メチル−２−ニトロフェニル）−４−［３−（６−メチル−２−ピリジル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン
実施例３の化合物（１９ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）および３−フルオロ−４−ニトロトルエン（２０．２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のよく均質化した混合物を１２０℃で０．５時間、攪拌した。反応粗生成物をラッシュ・クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−石油エーテル勾配 ２：８〜３：７）によって精製し、表題の生成物を得た（１８ｍｇ）。  
1Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3δ）： 2.40 (s, 3H), 2.52-2.57 (m, 2H), 2.68 (s, 3H), 2.85-2.92 (m, 2H), 3.10-3.15 (m, 2H), 3.17-3.22 (m, 2H), 5.64 (s, 1H), 6.85 (d , 1H, J=8.19Hz), 6.93 (s, 1H), 7.13-7.20 (m, 1H), 7.30-7.37 (m, 1H), 7.60-7.72 (m, 1H), 7.78 (d ,1H, J=8.19Hz)
ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+＝３４８．３６
【０１９３】
実施例８
１−（５−メトキシ−２−ニトロフェニル）−４−［３−（６−メチル−２−ピリジル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン
実施例３の化合物（２０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）および２−フルオロ−４−メトキシニトロベンゼン（２１．３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のよく均質化した混合物を１２０℃で０．５時間、攪拌した。反応粗生成物をフラッシュ・クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−石油エーテル １：１）によって精製し、表題の生成物を得た（２１ｍｇ）。  
1Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3δ）： 2.55-2.62 (m, 2H), 2.80 (s, 3H), 2.93-3.02 (m, 2H), 3.10-3.18 (m, 2H), 3.22-3.28 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 5.66 (s, 1H), 6.51-6.59 (m, 2H), 7.19-7.31 (m, 1H), 7.36-7.46 (m, 1H), 7.73-7.87 (m, 1H), 8.05 (d ,1H)
ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+＝３６４．３１
【０１９４】
実施例９
１−（３−ニトロ−２−ピリジル）−４−［３−（２−ピリジル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン
化合物１ｃを、２−ブロモ−６−メチルピリジンの代わりに２−ヨードピリジンと反応させて、実施例１の化合物について記載されるように、表題の化合物を得た。粗生成物をフラッシュ・クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−石油エーテル １：１）によって精製し、表題の化合物を得た。  
1Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3δ）： 2.50-2.55 (m, 2H), 2.80-2.85（m, 2H), 3.50-3.60 (m, 4H), 5.68 (s, 1H), 6.78 (dd, 1H, J=4.6および7.8Hz), 7.27-7.32 (m, 1H), 7.48 (d, 1H, J=7.84Hz), 7.81 (t, 1H, J＝4.2 Hz), 8.16 (dd, 1H, J= 7.8 Hzおよび1.7Hz), 8.36 (dd, 1H, J=1.7 Hzおよび4.2 Hz), 8.60-8.65 (m, 1H)
ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+＝３２１．１０
【０１９５】
実施例１０
１−（３−ニトロ−２−ピリジル）−４−［３−フェニル−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン
化合物１ｃを、２−ブロモ−６−メチルピリジンの代わりにヨードベンゼンと反応させて、実施例１の化合物について記載されるように、表題の化合物を得た。石油エーテル−ＥｔＯＡｃ ６５：３５を用いたフラッシュ・クロマトグラフィーによる精製により、表題の生成物を得た。  
1Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3δ）： 2.50-2.55 (m, 2H), 2.76-2.81（m, 2H), 3.52-3.60 (m, 4H), 5.65 (s, 1H), 6.80 (dd, 1H, J=4.6および7.8Hz), 7.30-7.36 (m, 3H), 7.43-7.47 (m, 2H), 8.19 (d, 1H, J= 7.8 Hz), 8.38 (d, 1H, J=4.2 Hz)
ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+＝３２０．２４
【０１９６】
実施例１１
１−（３−ニトロ−２−ピリジル）−４−［３−（３−ピリジル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン
化合物１ｃを、２−ブロモ−６−メチルピリジンの代わりに３−ヨードピリジンと反応させて、実施例１の化合物について記載されるように、表題の化合物を得た。石油エーテル−ＥｔＯＡｃ ６：４を用いたフラッシュ・クロマトグラフィーによる精製により、実施例１１の生成物を得た。  
1Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3δ）： 2.52-2.57 (m, 2H), 2.7４-2.79（m, 2H), 3.50-3.60 (m, 4H), 5.67 (s, 1H), 6.82 (dd, 1H, J=4.4および7.8Hz), 7.66-7.74 (m, 1H), 8.13-8.21 (m, 2H), 8.38 (dd, 1H), 8.58-8.63 (m, 1H), 8.72-8.77 (m, 1H)
ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+＝３２１．３０
【０１９７】
実施例１２
１−フェニルカルバモイル−４−［３−（６−メチル−２−ピリジル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン
ＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍｌ）中、実施例３の化合物（０．１１ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の溶液に、フェニルイソシアネート（０．０６ｍｌ、０．５４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を周囲温度で一晩攪拌した。石油エーテル−ＥｔＯＡｃ勾配 ８７：１３〜 ０：１００で溶出する、フラッシュ・液体クロマトグラフィーによる自動分析（Ｈｏｒｉｚｏｎ（商標）（Ｂｉｏｔａｇｅ社製））を用いた粗生成物の蒸発および精製により、表題の生成物を得た（１５４ｍｇ）。  
1Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3δ）： 2.41-2.46 (m, 2H), 2.64 (m, 3H), 2.74-2.79 (m, 2H), 3.57-3.62 (m, 4H), 5.65 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 7.05 (t, 1H, J＝7.52 Hz), 7.14 (d, 1H, J＝7.88 Hz), 7.28-7.34 (m, 3H), 7.38-7.42 (m, 2H), 7.63 (t, 1H, J＝7.88 Hz)
ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+＝３３２．４
【０１９８】
実施例１３〜２６（表Ｉ）
これらの化合物を、フェニルイソシアネートの代わりに試薬Ｂを用いて（下記表Ｉ参照）、実施例１２に記載される手順に従って合成した。１００：０〜２０：８０の石油エーテル−ＥｔＯＡｃの勾配で溶出する、フラッシュ・液体クロマトグラフィーによる自動分析（「Ｈｏｒｉｚｏｎ」（Ｂｉｏｔａｇｅ社製））を用いた精製を行った。実施例１７および１８の化合物を、ＭＳ−Ｃ１８ ＸＴｅｒｒａカラム３０×５０ｍｍを使用し、重炭酸アンモニウム ２０ｍＭ、ｐＨ８の緩衝液−アセトニトリルの勾配で溶出させる、分取用の逆相ＬＣ−ＭＳクロマトグラフィーを用いてさらに精製した。
【表１−１】
0005412430.tif 000013
【表１−２】
0005412430.tif 000014
【表１−３】
0005412430.tif 000015
【０１９９】
実施例２７
１−ベンジル−４−［３−（６−メチル−２−ピリジル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン
実施例３の化合物（０．２２ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）、ベンズアルデヒド（０．１３ｍｌ、１．２５ｍｍｏｌ）、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．３３ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）および１５ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2の混合物を周囲温度で一晩攪拌した。その後、それを水で希釈し、有機層を分離し、ブラインで洗浄し（２×１５ｍｌ）、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）および真空下で蒸発乾固させ、粗生成物を得、これを、８５：１５〜０：１００の石油エーテル−ＥｔＯＡｃの勾配で溶出する、フラッシュ・液体クロマトグラフィーによる自動分析（「Ｈｏｒｉｚｏｎ」（Ｂｉｏｔａｇｅ社製））を用いて精製し、表題の化合物を得、これをさらに、ＭＳ−Ｃ１８ ＸＴｅｒｒａカラム３０×５０ｍｍを使用し、重炭酸アンモニウム２０ｍＭ、ｐＨ８の緩衝液−アセトニトリルの勾配（０．１２ｇ）で溶出させる、分取用の逆相ＬＣ−ＭＳクロマトグラフィーを用いてさらに精製した。  
1Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3δ）： 2.34-2.80 (m, 11H), 3.57-3.74 (m, 2H), 5.54 (s, 1H), 7.07 (d, 1H, J＝7.65Hz), 7.23 (d, 1H, J＝7.65Hz), 7.29-7.43 (m, 5H), 7.52 (t, 1H, J＝7.65Hz)
ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+＝３０３．３
【０２００】
実施例２８
１−ブチル−４−［３−（６−メチル−２−ピリジル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン
表題の化合物を、ベンズアルデヒドの代わりにブチルアルデヒドを用いて、実施例２の化合物７に記載される手順に従って調製した。通常の作業手順の後、粗生成物を、９０：１０〜３０：７０の石油エーテル−（ＥｔＯＡｃ＋１．４Ｎのメタノール性アンモニア １：０．１）の勾配で溶出する、フラッシュ・液体クロマトグラフィーによる自動分析（「Ｈｏｒｉｚｏｎ」（Ｂｉｏｔａｇｅ社製））を用いて精製し、表題の化合物を得た。  
1Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3δ）： 0.96 (t, 3H), 1.35 (sextet, 2H), 1.62（br, 2H), 2.4-2.9 (m, 13H), 5.56 (s, 1H), 7.07 (d, 1H, J＝7.65Hz), 7.25 (d, 1H, J＝7.65Hz), 7.54 (t, 1H, J＝7.65Hz)
ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+＝２６９．３
【０２０１】
実施例２９
１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−［３−（６−メチル−２−ピリジル）−１−フェニル−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン
脱気されたＤＭＦ（２ｍｌ）中の、米国特許出願公開第２００４／００６３７４４号明細書に記載されるとおりに調製した１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−（１−フェニル−３−トリメチルシリルプロプ−２−イニリデン）−ピペリジン（０．０８ｇ、０．２１６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＦ（１ｍｌ）中のＴＢＡＦ（０．０５６ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。周囲温度で１５分間攪拌後、ＴＥＡ（０．０６ｍｌ、０．４３ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．００２ｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン））パラジウム（0）（０．０１２ｇ、０．０１ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−６−メチルピリジン（０．０２６ｍｌ、０．２３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で２時間加熱し、それを冷却して水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4 上で乾燥し、真空下で蒸発乾固させて残渣を得、これをフラッシュ・クロマトグラフィーで精製し（ＥｔＯＡｃ−石油エーテル ２：８）、表題の生成物を得た（０．０３ｇ）。  
1Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3δ）： 1.50 (s, 9H), 2.36-2.43（m, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.81-2.89 (m, 2H), 3.37-3.46 (m, 2H), 3.58-3.63 (m, 2H), 7.07 (d, 1H, J＝7.65Hz), 7.23 (d, 1H, J＝7.65Hz), 7.29-7.43 (m, 5H), 7.52 (t, 1H, J＝7.65Hz)
ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+＝３８９．４５
【０２０２】
実施例３０
１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−［３−（６−メチル−２−ピリジル）−プロプ−２−イニル］−ピペリジン
１−t-（ブトキシカルボニル）−４−（プロプ−２−イニル）−ピペリジン（化合物３０ａ）
方法Ａ：
表題の化合物を、米国特許第 ６，２６５，４３４号明細書（Caldwell et al., July 24, 2001）に記載される手順に従って合成した。
【０２０３】
方法Ｂ：
表題の化合物を、化合物１ｂの代わりに１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−（３−トリメチルシリルプロプ−２−イニル）−ピペリジン（Tatsunori S. et al. Heterocycles 54(2), 747-755, 2001）を用いて、化合物１ｃに記載される手順に従って合成した。伝統的な作業手順の後、フラッシュ・カラム・クロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ−石油エーテル ０．５：９．５）により、無色の油状物質として表題の生成物を得た。
【０２０４】
方法Ｃ：
−７８℃に冷却したＴＨＦ（５ｍｌ）中のトリメチルシリルジアゾメタン（１．６５ｍｌ、３．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢｕＬｉ（ｎ−ヘキサン中２．５Ｎ、１．１４ｍｌ、２．８６ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を同一温度で３０分間保持した後、ＴＨＦ（２５ｍｌ）中に溶解した１−Ｂｏｃ−４−オキソエチルピペリジン（０．５ｇ、２．２ｍｍｏｌ）を滴下し、同一温度で１時間、攪拌を継続した。反応を自発的に周囲温度にさせた後、塩化アンモニウムの飽和水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4 上で乾燥し、真空下で蒸発乾固させて残渣を得、これをフラッシュ・クロマトグラフィーで精製し（ＥｔＯＡｃ−石油エーテル １．５：８．５）、表題の生成物を得た（０．１９ｇ）。  
1Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3δ）： 1.17-1.33 (m, 2H), 1.47 (s, 9H), 1,60-1.71 (m, 1H), 1.73-1.82 (m, 2H), 2.12-2.14 (dd, 1H), 2.18-2.21 (dd, 2H), 2.69-2.74 (m, 2H), 4.12-4.20 (m 2H)
ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+＝２２４．４
【０２０５】
１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−［３−（６−メチル−２−ピリジル）−プロプ−２−イニル］−ピペリジン
最後の工程で化合物１ｃの代わりに化合物３0ａを使用して、実施例１の化合物に記載されるように、表題の化合物を得た。石油エーテル−ＥｔＯＡｃ ７：３を用いたフラッシュ・クロマトグラフィーによる精製により、最終生成物を得た。  
1Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3δ）： 1.45-1.88 (m, 11H), 1.94-2.04 (m, 3H), 2.44-2.50 (m, 2H), 2.63 (s, 3H), 3.07 (m, 2H), 3.88 (m, 2H), 7.14-7.19 (m, 1H), 7.25-7.32 (m, 1H), 7.61-7.67 (m, 1H)
ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+＝３１５．６
【０２０６】
実施例３１
１−（３−ニトロ−２−ピリジル）−４−［３−（６−メチル−２−ピリジル）−プロプ−２−イニル］−ピペリジン
４−［３−（６−メチル−２−ピリジル）−プロプ−２−イニル］−ピペリジン（化合物３１ａ）
実施例２の化合物の代わりに実施例３０の化合物を出発物質として使用し、実施例３の化合物に記載される方法に従って表題の化合物を調製した。粗生成物は、さらに精製することなく、次の工程に使用した。  
ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+＝２１５．４
【０２０７】
１−（３−ニトロ−２−ピリジル）−４−［３−（６−メチル−２−ピリジル）−プロプ−２−イニル］−ピペリジン
化合物３１ａ（２４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）および２−クロロ−３−ニトロピリジン（１９．５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のよく均質化した混合物を、１２０℃で４０分間、攪拌した。反応粗生成物をフラッシュ・クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−石油エーテル ３：７）で精製し、表題の生成物を得た（２０ｍｇ）。  
1Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3δ）： 2.45-2.58 (m, 2H), 1.96-2.04 (m, 3H), 2.48-2.54 (m, 2H), 2.68 (s, 3H), 3.07 (t, 2H, J＝13.3 Hz), 3.88 (d, 2H, J＝13.3 Hz), 6.70-6.75 (m, 1H), 7.13-7.20 (m, 1H), 7.28-7.33 (m, 1H), 7.60-7.70 (m, 1H), 8.10-8.16 (m, 1H), 8.31-8.35 (m, 1H)
ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+＝３３７．３９
【０２０８】
実施例３２
１−（３−ニトロ−２−ピリジル）−４−［３−（４−ピリジル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン
化合物１ｃを、２−ブロモ−６−メチルピリジンの代わりに４−ヨードピリジンと反応させて、実施例１の化合物に記載される通りに表題の化合物を得た。石油エーテル−ＥｔＯＡｃ ６．５：３．５を用いたフラッシュ・クロマトグラフィーによる精製により、実施例３２の化合物を得た。  
1Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3δ）： 2.52-2.57 (m, 2H), 2.75-2.80（m, 2H), 3.50-3.60 (m, 4H), 5.68 (s, 1H), 6.79-6.84 (m, 1H), 7.44-7.48 (m, 2H), 8.18 (d, 1H), 8.36-8.39 (m, 1H), 8.48-8.82 (m, 2H)
ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+＝３２１．２９
【０２０９】
実施例３３
１−（３−ニトロ−２−ピリジル）−４−［３−（３−キノリル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン
化合物１ｃ（５０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、３−ブロモキノリン（０．０３９ｍｌ、０．２１ｍｍｏｌ）、ビス−（トリフェニルホスフィン））パラジウムジクロリド（５ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ）およびテトラ−ブチルアンモニウムフルオリド（２１５ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）のよく均質化した混合物を、８０℃で１時間、封止した容器内で攪拌した。反応混合物を冷却し、水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4 上で乾燥し、真空下で蒸発乾固させて残渣を得、これをフラッシュ・クロマトグラフィーで精製し（ＥｔＯＡｃ−石油エーテルの勾配 ２：８〜４：６）、表題の生成物を得た（０．５１ｇ）。  
1Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3δ）： 2.52-2.58 (m, 2H), 2.79-2.80 (m, 2H), 3.52-3.62 (m, 4H), 5.71 (s, 1H), 6.78-6.84 (m, 1H), 7.68-7.74 (m, 1H), 7.82-7.92 (m, 2H), 8.16-8.21 (m, 1H), 8.36-8.49 (m, 3H), 8.98 (s, 1H)
ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+＝３７１．３８
【０２１０】
実施例３４
１−（３−ニトロ−２−ピリジル）−４−［３−（６−モルホリノ−３−ピリジル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン
化合物１ｃを、３−ブロモキノリンの代わりに５−ヨード−２−モルホリノ−ピリジンと反応させて、実施例３３の化合物に記載されるように表題の化合物を得た。石油エーテル−ＥｔＯＡｃ ６：４を用いたフラッシュ・クロマトグラフィーによる精製により、実施例３４の化合物を得た。  
1Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3δ）： 2.48-2.52 (m, 2H), 2.71-2.76 (m, 2H), 3.50-3.58 (m, 4H), 3.66-3.78 (m, 4H), 3.81-3.92 (m, 4H), 5.62 (s, 1H), 6.68-6.70 (m, 1H), 6.77-6.81 (m, 1H), 7.60-7.66 (m, 1H), 8.14-8.18 (m, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.31-8.38 (m, 1H)
ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+＝４０６．２８
【０２１１】
実施例３５
１−（３−ニトロ−２−ピリジル）−４−［３−（６−フルオロ−３−ピリジル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン
化合物１ｃとのカップリングに、３−ブロモキノリンの代わりに５−ブロモ−２−フルオロピリジンを用いて、実施例３３の化合物に記載されるように表題の化合物を得た。石油エーテル−ＥｔＯＡｃ ６：４を用いたフラッシュ・クロマトグラフィーによる精製により、実施例３５の化合物を得た。  
1Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3δ）： 2.50-2.54 (m, 2H), 2.74-2.78 (m, 2H), 3.52-3.59 (m, 4H), 5.64 (s, 1H), 6.80-6.84 (m, 1H), 6.90-6.95 (m, 1H), 7.80-7.85 (m, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.39-8.41 (m, 1H)
ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+＝３３９．１４
【０２１２】
実施例３６
１−（３−ニトロ−２−ピリジル）−４−［３−（６−アセチル−２−ピリジル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン
化合物１ｃとのカップリングにおいて、３−ブロモキノリンの代わりに２−アセチル−６−ブロモピリジンを用いて、実施例３３の化合物に記載されるとおりに表題の化合物を得た。石油エーテル−ＥｔＯＡｃ ６：４を用いたフラッシュ・クロマトグラフィーによる精製により、表題の化合物を得た。  
1Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3δ ）： 2.53-2.58 (m, 2H), 2.77 (s, 3H), 2.81-2.86 (m, 2H), 3.55-3.61 (m, 4H), 5.70 (s, 1H), 6.80-6.84 (m, 1H), 7.58-7.62 (m, 1H), 7.78-7.84 (m, 1H), 7.95-7.99 (m, 1H), 8.18-8.22 (m, 1H), 8.38-8.41 (m, 1H)
ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+＝３６３．２８
【０２１３】
実施例３７
１−（３−ニトロ−２−ピリジル）−４−［３−（６−イソプロポキシ−３−ピリジル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン
化合物１ｃとのカップリングにおいて、３−ブロモキノリンの代わりに５−ヨード−２−イソプロポキシピリジンを使用して、実施例３３の化合物に記載される通りに表題の化合物を得た。P石油エーテル−ＥｔＯＡｃ ３．５：６．５を用いたフラッシュ・クロマトグラフィーによる精製により、表題の化合物を得た。  
1Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3δ）： 1.40 (s, 6H), 2.48-2.52 (m, 2H), 2.72-2.77 (m, 2H), 3.51-3.58 (m, 4H), 5.32-5.42 (m, 1H), 5.63 (s, 1H), 6.73 (d, 1H), 6.78-6.82 (m, 1H), 7.65-7.70 (m, 1H), 8.16-8.19 (m, 1H), 8.29 (m, 1H), 8.37-8.41 (m, 1H)
ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+＝３７９．３０
【０２１４】
実施例３８
１−（３−ニトロ−２−ピリジル）−４−［３−（３−メトキシ−２−ピリジル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン
３−ブロモキノリンの代わりに２−ヨード−３−メトキシピリジンを使用して、実施例３３の化合物に記載される通りに表題の化合物を得た。石油エーテル−ＥｔＯＡｃ １：１を用いたフラッシュ・クロマトグラフィーによる精製により、実施例３８の化合物を得た。  
1Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3δ）： 2.50-2.56 (m, 2H), 2.86-2.92 (m, 2H), 3.52-3.60 (m, 4H), 3.98 (s, 3H), 5.75 (m, 1H), 6.76-6.81 (m, 1H), , 7.35-7.38 (m, 2H), 8.16-8.19 (m, 1H), 8.23-8.31 (m, 1H), 8.35-8.41 (m, 1H)
ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+＝３５１．２４
【０２１５】
実施例３９
１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−［１−ヒドロキシ−３−（６−メチル−２−ピリジル）−プロプ−２−イニル］−ピペリジン
無水トルエン（５ｍｌ）中のトリフルオロメタンスルホン酸亜鉛（０．０７ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０６５ｍｌ、０．４７ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気下、室温で攪拌した。１時間後、国際公開第２００５／４４２６７号パンフレットに記載される通りに調製した２−エチニル−６−メチル−ピリジン（０．１３ｇ、１．１３ｍｍｏｌ） を加え、１５分後、トルエン（１ｍｌ）中の１−Ｂｏｃ−４−ピペリジンカルボキシアルデヒド（０．２ｇ、０．９３８ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。得られた混合物を１００℃で６時間加熱した。その後、周囲温度まで冷却し、水で希釈して、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、真空下で蒸発乾固させて粗生成物を得て、これを、ＣＨＣｌ3−ＭｅＯＨ ９８：２で溶出するフラッシュ・液体クロマトグラフィーによる自動分析（「Ｈｏｒｉｚｏｎ」（Ｂｉｏｔａｇｅ社製））で２回精製し、茶色の油状物質として表題の生成物を得た（０．１３ｇ） 。  
1Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3δ）： 1.27-1.5 (m, 12H), 1.85-2.01 (m, 3H), 2.63 (s, 3H), 2.65-2.82 (m, 2H) 4.15-4.31 (m, 2H), 4.44-4.49 (m, 1H), 7.15-7.18 (m, 1H), 7.27-7.30 (m, 1H), 7.61-7.65 (m, 1H)
ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+＝３３１．６
【０２１６】
実施例４０
１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−［１−ジメチルアミノ−３−（６−メチル−２−ピリジル）−プロプ−２−イニル］−ピペリジン
水（３ｍｌ）中、２−エチニル−６−メチル−ピリジン（０．０８ｇ、０．７ｍｍｏｌ）、１−Ｂｏｃ−４−ピペリジンカルボキシアルデヒド（０．１ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．００１ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）および３３％w/wのジメチルアミン水溶液（０．０７７ｍｌ、０．５６ｍｍｏｌ）の混合物を、実験用の超音波浴で２時間、超音波処理した。その後、それをＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を合わせてブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4 上で乾燥し、真空下で蒸発乾固させて粗製生物を得、これを、ＥｔＯＡｃ−石油エーテル １：１で溶出するフラッシュ・液体クロマトグラフィーによる自動分析（「Ｈｏｒｉｚｏｎ」（Ｂｉｏｔａｇｅ社製））を用いて精製し、表題の生成物を得た（０．１１ｇ）。  
1Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3δ）： 1.25-1.48 (m, 2H), 1.51 (s, 9H), 1.65-1.73 (m, 1H), 2.05-2.11 (m, 2H), 2.23-2.40（br, 6H), 2.66 (s, 3H), 2.69-2.77 (m, 2H), 3.21-3.39 (m, 1H), 4.09-4.21 (m, 2H), 7.09-7.11 (m, 1H), 7.27-7.30 (m, 1H), 7.53-7.56 (m, 1H)
ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+＝３５８．６
【０２１７】
実施例４１
１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−［３−（６−メチル−２−ピリジル）−１ーピペリジノ−プロプ−２−イニル］−ピペリジン
ジメチルアミンの代わりにピペリジンを用いて、実施例４０の化合物に記載される手順に従い、表題の化合物を調製した。通常の作業手順の後、粗生成物を、石油エーテル−ＥｔＯＡｃ ７０：３０で溶出する、フラッシュ・液体クロマトグラフィーによる自動分析（「Ｈｏｒｉｚｏｎ」（Ｂｉｏｔａｇｅ社製））を用いて精製し、表題の化合物を得た。  
1Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3δ）： 1.05-2.11 (m, 20H), 2.35-2.86 (m, 9H), 3.15-3.35（br, 1H), 4.05-4.21 (m, 2H), 7.08-7.14 (m, 1H), 7.25-7.30 (m, 1H), 7.52-7.57 (m, 1H)
ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+＝３９８．７
【０２１８】
実施例４２
１−フェニル−４−［３−（６−メチル−２−ピリジル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン
脱気した無水トルエン（１０ｍｌ）中、実施例３の化合物（０．２２ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）、ブロモベンゼン（０．１７ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．６８ｇ、２．１ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（０．０３１ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（II）（０．０１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気下、１１０℃で１２時間、封止した容器内で加熱した。反応混合物を冷却し、水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4 上で乾燥し、真空下で蒸発乾固させて残渣を得、これをフラッシュ・クロマトグラフィーで精製し（ＥｔＯＡｃ−石油エーテル ２：８）、表題の生成物を得た（０．３０ｇ）。  
1Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3δ）： 2.40-2.65 (m, 5H), 2.86（brd, 2H), 3.38（brd, 4H), 5.63 (s, 1H), 6.8-7.20 (m, 6H), 7.32（d, 1H, J＝7.65Hz), 7.58 (t, 1H, J＝7.65Hz)
ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+＝２８９．３
【０２１９】
実施例４３
１−（２−シアノフェニル）−４−［３−（６−メチル−２−ピリジル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン
ブロモベンゼンの代わりに２−ブロモベンゾニトリルを使用して、実施例４２の化合物に記載される手順に従って表題の化合物を調製した。フラッシュ・クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−石油エーテル ３：７）によって精製し、表題の化合物を得た。  
1Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3,δ）： 2.55-2.65 (m, 5H), 2.91（brd, 2H), 3.25-3.35 (m, 4H), 5.65 (s, 1H), 6.80-7.08 (m, 2H), 7.14 (d, 1H, J＝7.65Hz), 7.31 (d, 1H, J＝7.65Hz),7.48 (t, 1H, J＝7.65Hz), 7.55-7.65 (m, 2H)
ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+＝３１４．３
【０２２０】
実施例４４
１−（４−メトキシ−２−ニトロフェニル）−４−［３−（６−メチル−２−ピリジル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン
ブロモベンゼンの代わりに４−ブロモ−３−ニトロアニソールを用いて、実施例４２の化合物に記載される手順に従い、表題の化合物を調製した。フラッシュ・クロマトグラフィーによって精製し（ＥｔＯＡｃ−石油エーテル ３：７）によって精製し、表題の化合物を得た。  
1Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3,δ）： 2.45-2.55 (m, 2H), 2.61 (s, 3H), 2.75-2.85 (m, 2H), 3.00-3.15 (m, 4H), 3.84 (s, 3H), 5.60 (s, 1H), 7.05-7.20 (m, 3H), 7.24-7.35 (m, 2H) 7.59 (t, 1H, J＝7.65Hz)
ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+＝３６４．３
【０２２１】
実施例４５
１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−［３−（５−シアノ−３−ピリジル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン
脱気した無水トリエチルアミン（１２．６ｍｌ）中、化合物２ｂ（０．５ｇ、２．２６ｍｍｏｌ）、５−ブロモニコチノニトリル（０．５１１ｇ、２．２６ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（８０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（４３．１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気下、８０℃でで２時間、封止した容器内で加熱した。反応混合物を冷却し、セライト上で濾過し、水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4 上で乾燥し、真空下で蒸発乾固させて残渣を得、これをフラッシュ・クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−石油エーテル勾配 ４：９６〜３０：７０）で精製し、表題の生成物を得た（０．７３１ｇ）。  
ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+＝３２４．２
【０２２２】
実施例４６
１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−［３−（６−シアノ−３−ピリジル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン
５−ブロモニコチノニトリルの代わりに５−ブロモ−２−シアノピリジンを用いて、実施例４５の化合物に記載される手順に従い、表題の化合物を調製した。フラッシュ・クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−石油エーテル勾配 ５：９５〜４０：６０）によって精製し、表題の生成物を得た。  
ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+＝３２４．２
【０２２３】
実施例４７および４８
１−（３−ニトロ−２−ピリジル）−４−［３−（５−シアノ−３−ピリジル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン
１−（３−ニトロ−２−ピリジル）−４−［３−（６−シアノ−３−ピリジル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン
４−［３−（５−シアノ−３−ピリジル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン（化合物４７ａ）
４−［３−（６−シアノ−３−ピリジル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン（化合物４８ａ）
実施例２の化合物の代わりにそれぞれ実施例４５および４６の化合物から開始し、実施例３の化合物に記載される手順に従い、表題の化合物を調製した。粗生成物をさらに精製することなく、次の工程に使用した。  
ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+＝２２４．３
ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+＝２２４．３
【０２２４】
１−（３−ニトロ−２−ピリジル）−４−［３−（５−シアノ−３−ピリジル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン（化合物４７）
１−（３−ニトロ−２−ピリジル）−４−［３−（６−シアノ−３−ピリジル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン（化合物４８）
１−ブロモ−２−ニトロベンゼンの代わりに２−ブロモ−３−ニトロピリジンを使用し、実施例４に記載される反応を行なったが、１モル当量のＴＥＡの存在下、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド中、周囲温度で一晩攪拌した。表題の生成物が容易に合成された。  
ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+＝３４６．２
ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+＝３４６．２
【０２２５】
実施例４９
１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−［３−（２−メチル−１，３−チアゾル−４−イル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン
１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−ブロモメチレン−ピペリジン（化合物４９ａ）
リチウム・ビス−トリメチルシリルアミド（ＴＨＦ中１Ｍ、７．３８ｍｌ、７．３８ｍｍｍｏｌ）を、ブロモメチルトリフェニルホスホニウムブロミド（３．２２ｇ、７．３８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、窒素雰囲気下、−１５℃で滴下した。同一温度で攪拌下、１５分後、ＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解したＮ−Ｂｏｃピペリドン（１．４ｇ、７．０３ｍｍｏｌ）を加えた。攪拌を維持し、周囲温度で２時間後、反応混合物を水およびＥｔＯＡｃでクエンチした。抽出物を合わせて洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、蒸発乾固させた。粗残渣を、フラッシュ・クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−石油エーテル ９８：２）によって精製し、表題の生成物を得た（１．２７ｇ）。  
ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+＝２７６．２
【０２２６】
１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−［３−（２−メチル−１，３−チアゾル−４−イル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン
ＤＭＦ（８ｍｌ）中、テトラブチルアンモニウムフルオリド水和物（８１８ｍｇ、２．９３ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＭＦ（７ｍｌ）中の２−メチル−４−トリメチルシラニルエチニルチアゾール（trimethylsilanylethynylthiazole）（Yasuyoshi et al., J. Med. Chem., 49, 3, 2006, 1080-1100，０．５２ｇ、２．６６ｍｍｏｌ）の溶液に滴下した。攪拌下で２時間後、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（９３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（５１ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）および脱気した無水トリエチルアミン（１ｍｌ） を、窒素雰囲気下、８０℃で２時間、封止した容器内で加熱した。反応混合物を冷却し、水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4 上で乾燥し、真空下で蒸発乾固させて残渣を得、これをフラッシュ・クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−石油エーテル 勾配 ４：９６〜３０：７０）で精製し、表題の生成物を得た（０．８４７ｇ）。  
ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+＝３１９．２
【０２２７】
実施例５０
４−［３−（２−メチル−１，３−チアゾル−４−イル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン
実施例２の化合物の代わりに実施例４９の化合物から開始し、実施例３に従って表題の生成物を合成した。  
ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+＝２１９．２
【０２２８】
実施例５１
１−（３−ニトロ−２−ピリジル）−４−［３−（２−メチル−１，３−チアゾル−４−イル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン
化合物４７ａの代わりに実施例５０の化合物から開始し、実施例４７に従い表題の生成物を合成した。通常の作業手順の後、粗生成物フラッシュ・クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−石油エーテル勾配 ８：９２〜４０：６０）によって精製し、表題の化合物を得た。  
ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+＝３４１．１
【０２２９】
実施例５２〜５８（表ＩＩ）
ブロモベンゼンの代わりに試薬Ｂ（表ＩＩ）を使用し、実施例４２に記載される手順に従って、これらの化合物を合成した。石油エーテル−ＥｔＯＡｃ勾配 ９５：５〜３０：７０を用いて溶出する、フラッシュ・液体クロマトグラフィーによる自動分析（「Ｈｏｒｉｚｏｎ」（Ｂｉｏｔａｇｅ社製））によって精製を行った。
【表２−１】
0005412430.tif 000016
【表２−２】
0005412430.tif 000017
【０２３０】
実施例５９
１−（２−ピリジル）−４−［３−（６−メチル−２−ピリジル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン
Ｎ−メチルピロリドン中、実施例３の化合物（１００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、２−フルオロピリジン（４５．５μｍｌ、０．５２ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１０２μｌ）の溶液を、１６０℃で２０分間、電子レンジで加熱した。その後、反応混合物を冷却し、水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4 上で乾燥し、真空下で蒸発乾固させて残渣を得、これをフラッシュ・クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−石油エーテル勾配 ７：９３〜４０：６０）で精製し、表題の生成物を得た（０．０２ｇ）。  
ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+＝２９０．３４
【０２３１】
実施例６０〜６５（表ＩＩＩ）
２−フルオロピリジンの代わりに試薬Ｂを使用して、実施例５９に記載される手順に従って、これらの化合物を合成した。石油エーテル−ＥｔＯＡｃ勾配 ９５：５〜３０：７０を用いて溶出する、フラッシュ・液体クロマトグラフィーによる自動分析（「Ｈｏｒｉｚｏｎ」（Ｂｉｏｔａｇｅ社製））によって精製を行った。
【表３−１】
0005412430.tif 000018
【表３−２】
0005412430.tif 000019
【０２３２】
実施例６６
１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−［１−フルオロ−３−フェニル−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン
１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−［ブロモ（フルオロ）メチレン］−ピペリジン（化合物６６ａ）
５０ｍｌの無水ＴＨＦ中、１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−オキソ−ピペリジン（５００ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（８０８ｍｇ、３．０２ｍｍｏｌ）およびトリブロモフルオロメタン（８１８ｍｇ、３．０２ｍｍｏｌ）の溶液に、周囲温度で攪拌下、ジエチル亜鉛（ヘキサン中１Ｍ、３．０２ｍｌ、３．０２ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。２．５時間後、反応混合物をＭｅＯＨ（１０ｍｌ）でクエンチし、３０分間攪拌し、真空下で蒸発乾固させた。９５：５：０ 〜９０：１０ の石油エーテル−ＥｔＯＡｃ勾配で溶出する、フラッシュ・液体クロマトグラフィーによる自動分析（「Ｈｏｒｉｚｏｎ」（Ｂｉｏｔａｇｅ社製））によって精製を行い、表題の化合物を得た（３２６ｍｇ）。  
ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+＝２９５．１６
【０２３３】
１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−［１−フルオロ−３−フェニル−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン
化合物２ｂの代わりにフェニルアセチレン、および５−ブロモニコチノニトリルの代わりに化合物６６ａを用いて、実施例４５の化合物で報告された方法に従って、表題の生成物を調製した。通常の作業手順から得られる残渣をフラッシュ・クロマトグラフィーによって精製した（ＥｔＯＡｃ−石油エーテル勾配 ５：９５〜１０：９０）。  
ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+＝３１６．２２
【０２３４】
実施例６７
１−（３−ニトロ−２−ピリジル）−４−［１−フルオロ−３−フェニル−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン
４−（１−フルオロ−３−フェニル−プロプ−２−イニリデン）−ピペリジン（化合物６７ａ）
実施例２の化合物の代わりに実施例６６の化合物から開始して、実施例３で報告された方法に従って、表題の生成物を調製した。  
ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+＝２１６．２２
【０２３５】
１−（３−ニトロ−２−ピリジル）−４−［１−フルオロ−３−フェニル−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン
化合物４７ａを化合物６７ａで置き換え、実施例４７の化合物に記載される手順に従い、表題の化合物を調製した。粗生成物を、フラッシュ・クロマトグラフィーによって精製した（ＥｔＯＡｃ−石油エーテル １：９）。  
ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+＝３３８．２２
【０２３６】
実施例６８
１−（２−メトキシエトキシカルボニル）−４−［３−（６−メチル−２−ピリジル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン
周囲温度で攪拌したＣＨ2Ｃｌ2（１．５ｍｌ）中の２−メトキシエタノール（２６．９μｌ、０．３４ｍｍｏｌ）および炭酸ビス(トリクロロメチル)（３７．２ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）の溶液に、１．５ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2中のＤＥＡ（１３９μｌ、０．８１４ｍｍｏｌ）の溶液を、３０分以上かけて滴下した。４０分後、実施例３の化合物（７２ｍｇ、０．３３９ｍｍｏｌ）および０．８ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2中７０μｌのＤＥＡの溶液を加えた。２４時間後、反応混合物を真空下で蒸発乾固させ、残渣を、７：３〜３：７の石油エーテル−ＥｔＯＡｃ勾配で溶出する、フラッシュ・液体クロマトグラフィーによる自動分析（「Ｈｏｒｉｚｏｎ」（Ｂｉｏｔａｇｅ社製））を用いて精製し表題の化合物を得た（５７ｍｇ）。  
ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+＝３１５．１７
【０２３７】
実施例６９〜８２（表ＩＶ）
２−メトキシエタノールの代わりに試薬Ｂ（下記表ＩＶ参照；市販されている）を用いて、実施例６８に記載される手順に従って、これらの化合物を合成した。１００：０〜２０：８０の石油エーテル−ＥｔＯＡｃ勾配、または１００：０〜２０：８０のＣＨ2Ｃｌ2−ＥｔＯＡｃ勾配で溶出する、フラッシュ・液体クロマトグラフィーによる自動分析（「Ｈｏｒｉｚｏｎ」（Ｂｉｏｔａｇｅ社製））によって精製を行った。実施例８２の化合物を、さらに、ＭＳ−Ｃ１８ ＸＴｅｒｒａカラム３０×５０ｍｍを使用し、重炭酸アンモニウム２０ｍＭ、ｐＨ８の緩衝液−アセトニトリルの勾配で溶出させる、予備的逆相ＬＣ−ＭＳクロマトグラフィーで生成した。
【表４−１】
0005412430.tif 000020
【表４−２】
0005412430.tif 000021
【表４−３】
0005412430.tif 000022
【０２３８】
実施例８３
１−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルカルバモイル）−４−［３−（６−メチル−２−ピリジル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン
周囲温度で攪拌したＣＨ2Ｃｌ2（１ｍｌ）中の炭酸ビス(トリクロロメチル)（４３．６ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）の溶液に、１．５ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2中、Ｎ−メチルアニリン（４８．２μｌ、０．４４５ｍｍｏｌ）およびＤＥＡ（１６８μｌ、０．９８ｍｍｏｌ）の溶液を、３０分以上かけて滴下して加えた。４０分後、２ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2中、実施例３の化合物（９４．４ｍｇ、０．４４５ｍｍｏｌ）および１６８μｌのＤＥＡの溶液を加えた。２４時間後、反応混合物を真空下で蒸発乾固させ、水を加えて、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出液から得られた残渣を、４：６〜２：８の石油エーテル−ＥｔＯＡｃ勾配で溶出する、フラッシュ・液体クロマトグラフィーによる自動分析（「Ｈｏｒｉｚｏｎ」（Ｂｉｏｔａｇｅ社製））を用いて精製し、表題の化合物を得た（１２３ｍｇ）。  
ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+＝３４６．２２
【０２３９】
実施例８４〜９１（表Ｖ）
Ｎ−メチルアニリンの代わりに試薬Ｂ（下記表Ｖ参照；市販されている）を用いて、実施例８３に記載される手順に従って、これらの化合物を合成した。１００：０〜２０：８０の石油エーテル−ＥｔＯＡｃ勾配または１００：０〜２０：８０のＣＨ2Ｃｌ2−ＥｔＯＡｃ勾配で溶出する、フラッシュ・液体クロマトグラフィーによる自動分析（「Ｈｏｒｉｚｏｎ」（Ｂｉｏｔａｇｅ社製））によって精製を行った。
【表５−１】
0005412430.tif 000023
【表５−２】
0005412430.tif 000024
【０２４０】
実施例９２
１−（ｐ−トリルスルホニル）−４−［３−（６−メチル−２−ピリジル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン
５ｍｌのＣＨＣｌ3中、実施例３の化合物（６０ｍｇ、０．２８３ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（８０．９ｍｇ、０．４２５ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．４２５ｍｍｏｌ）の溶液を、周囲温度で１時間攪拌した。クロロホルム溶液を０．１ＮのＮａＯＨ、水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、真空下で蒸発乾固させた。フラッシュ・クロマトグラフィーによって精製し（ＥｔＯＡｃ−石油エーテル １：１）、７ｍｇの表題の生成物を得た。  
ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+＝３６７．１３
【０２４１】
実施例９３〜１１５（表ＶＩ）
ｐ−トルエンスルホニルクロリドの代わりに試薬Ｂ（下記表ＶＩ参照；市販されている）を用いて、実施例９２に記載される手順に従って、これらの化合物を合成した。石油エーテル−ＥｔＯＡｃで溶出する、フラッシュ・クロマトグラフィーによって精製を行った。
【表６−１】
0005412430.tif 000025
【表６−２】
0005412430.tif 000026
【表６−３】
0005412430.tif 000027
【表６−４】
0005412430.tif 000028
【表６−５】
0005412430.tif 000029
【０２４２】
実施例１１６
１−（２−ニトロベンゾイル）−４−［３−（６−メチル−２−ピリジル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン
０〜５℃で攪拌した、ＣＨ2Ｃｌ2（２ｍｌ）およびＤＭＦ（０．５ｍｌ）中、２−ニトロ安息香酸（４２．６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（５０ｍｇ、０．３２２ｍｍｏｌ）を加え、３０分後、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド（６２ｍｇ、０．３２３ｍｍｏｌ）を加えた。その後、実施例３の化合物（５３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を周囲温度で２時間攪拌し、同一温度で一晩保持した。水および１ＮのＮａＯＨで希釈した後、有機層を分離し、水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、真空下で蒸発乾固させた。フラッシュ・クロマトグラフィーによって精製し（ＣＨＣｌ3−１．４ＮのＭｅＯＨ／ＮＨ3 １００：０．１）、表題の化合物を得た（８２ｍｇ）。
【０２４３】
実施例１１７〜１６２（表ＶＩＩ）
２−ニトロ安息香酸の代わりに、試薬Ｂ（下記表ＶＩＩ参照；市販されている）を用いて、実施例１１６に記載される手順に従って、これらの化合物を合成した。１００：０〜２０：８０の石油エーテル−ＥｔＯＡｃ勾配または１００：０〜２０：８０のＣＨ2Ｃｌ2−ＥｔＯＡｃで溶出する、フラッシュ・液体クロマトグラフィーによる自動分析（「Ｈｏｒｉｚｏｎ」（Ｂｉｏｔａｇｅ社製））によって精製を行った。
【表７−１】
0005412430.tif 000030
【表７−２】
0005412430.tif 000031
【表７−３】
0005412430.tif 000032
【表７−４】
0005412430.tif 000033
【表７−５】
0005412430.tif 000034
【表７−６】
0005412430.tif 000035
【表７−７】
0005412430.tif 000036
【表７−８】
0005412430.tif 000037
【表７−９】
0005412430.tif 000038
【０２４４】
実施例１６３
１−フェニルアセチル−４−［３−（６−メチル−２−ピリジル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン
周囲温度で穏やかに攪拌した、１０ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2中、フェニル酢酸（６１．５ｍｇ、０．４５２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰＳ−カルボジイミド １．２５ｍｍｏｌ／ｇ（４８０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を加えた。２０分後、実施例３の化合物（６４ｍｇ、０．３０１ｍｍｏｌ）を加えた。非常にゆっくりとした攪拌を一晩維持した。ろ過後、ＣＨ2Ｃｌ2で樹脂を洗浄し、蒸発させて粗生成物を得、これをフラッシュ・クロマトグラフィーで精製し（ＣＨＣｌ3−１．４ＮのＭｅＯＨ／ＮＨ3 １００：０．２）、表題の生成物を得た（８０ｍｇ）。
【０２４５】
実施例１６４〜１８９（表ＶＩＩＩ）
フェニル酢酸の代わりに試薬Ｂ（下記表ＶＩＩＩ参照；市販されている）を用いて、実施例１６３に記載される手順に従って、これらの化合物を合成した。１００：０〜２０：８０の石油エーテル−ＥｔＯＡｃ勾配または１００：０〜２０：８０のＣＨ2Ｃｌ2−ＥｔＯＡｃで溶出する、フラッシュ・液体クロマトグラフィーによる自動分析（「Ｈｏｒｉｚｏｎ」（Ｂｉｏｔａｇｅ社製））によって精製を行った。
【表８−１】
0005412430.tif 000039
【表８−２】
0005412430.tif 000040
【表８−３】
0005412430.tif 000041
【表８−４】
0005412430.tif 000042
【表８−５】
0005412430.tif 000043
【０２４６】
実施例１９０
１−（３−クロロ−４−メチル−２−チエニルカルボニル）−４−［３−（６−メチル−２−ピリジル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン
周囲温度で攪拌した、ＣＨ2Ｃｌ2（８ｍｌ）中の実施例３の化合物（６４ｍｇ、０．３０１ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（７０μｌ）の溶液に、２ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2中、３−クロロ−４−メチルチエニルクロリド（６６．６ｍｇ、０．３３１ｍｍｏｌを加えた。反応混合物を周囲温度で６時間攪拌した。水および１ＮのＮａＯＨで希釈した後、有機層を分離し、水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、真空下で蒸発乾固させた。フラッシュ・クロマトグラフィーによって精製し（ＣＨＣｌ3）、表題の化合物を得た（１１２ｍｇ）。  
ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+＝３７１．８６
【０２４７】
同一の方法により、適切な市販の酸塩化物を使用して、以下の化合物を得た：
実施例１９１
１−［３−（1,３−チアゾル−２−イル）−ベンゾイル］−４−［３−（６−メチル−２−ピリジル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン
ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+＝４００．７０
【０２４８】
実施例１９２
1−［３−（２-ピリミジニル）−ベンゾイル］−４−［３−（６−メチル−２−ピリジル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン
ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+＝３９５．５１
【０２４９】
実施例１９３
１−（３−ニトロ−２−ピリジル）−４−（４−オキソ−ペンチ−２−イニリデン）−ピペリジン
無水ＴＨＦ（５ｍｌ）中、化合物１ｃ（５２ｍｇ、０．２１３ｍｍｏｌ）、塩化アセチル（４６μｌ、０．６４７ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニル）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（４．４９ｍｇ、０．００６４ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（１．６２ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（８５μｌ、０．６１ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で５時間、密閉容器内で反応混合物を攪拌し、周囲温度まで冷却し、水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出液を合わせて、０．１ＮのＮａＯＨ、水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、真空下で蒸発乾固させた。フラッシュ・クロマトグラフィーによって精製し（ＥｔＯＡｃ−石油エーテル ２５：７５）、１７．５ｍｇの表題の生成物を得た。  
ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+＝２８６．１０
【０２５０】
実施例１９４〜１９８（表ＩＸ）
塩化アセチルの代わりに試薬Ｂ（下記表ＩＸ参照；市販されている）を用いて、実施例１９３に記載される手順に従って、これらの化合物を合成した。１００：０〜２０：８０の石油エーテル−ＥｔＯＡｃ勾配または１００：０〜２０：８０のＣＨ2Ｃｌ2−ＥｔＯＡｃで溶出する、フラッシュ・液体クロマトグラフィーによる自動分析（「Ｈｏｒｉｚｏｎ」（Ｂｉｏｔａｇｅ社製））によって精製を行った。
【表９】
0005412430.tif 000044
【０２５１】
実施例１９９
１−（３−ニトロ−２−ピリジル）−４−［３−（３，５−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン
脱気した無水トリエチルアミン（３ｍｌ）中、化合物１ｃ（５０ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−２，６−ジフルオロアニソール（４５．９ｍｌ、０．２０６ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（７．２３ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（３．９２ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気下、８０℃でで２時間、封止した容器内で加熱した。反応混合物を冷却し、セライト上で濾過し、水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4 上で乾燥し、真空下で蒸発乾固させて残渣を得、これをフラッシュ・クロマトグラフィーで精製し（ＥｔＯＡｃ−石油エーテル １０：９０）、表題の生成物を得た（２２ｍｇ）。  
ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+＝３８６．５２
【０２５２】
実施例２００〜２１５（表Ｘ）
４−ブロモ−２，６−ジフルオロアニソールの代わりに試薬Ｂ（下記表Ｘ参照；市販されている）を用いて、実施例１９９に記載される手順に従って、これらの化合物を合成した。１００：０〜２０：８０の石油エーテル−ＥｔＯＡｃ勾配で溶出する、フラッシュ・液体クロマトグラフィーによる自動分析（「Ｈｏｒｉｚｏｎ」（Ｂｉｏｔａｇｅ社製））によって精製を行った。
【表１０−１】
0005412430.tif 000045
【表１０−２】
0005412430.tif 000046
【表１０−３】
0005412430.tif 000047
【表１０−４】
0005412430.tif 000048
【０２５３】
実施例２１６
１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−［３−フェニル−プロプ−２−イニル］−ピペリジン
工程の最後に、化合物１ｃの代わりに化合物３０ａ、および２−ブロモ−６−メチルピリジンの代わりにヨードベンゼンを使用して、実施例１の化合物に記載されるように表題の化合物を得た。粗生成物を、石油エーテル−ＥｔＯＡｃ ６：４で溶出する、フラッシュ・液体クロマトグラフィーによる自動分析（「Ｈｏｒｉｚｏｎ」（Ｂｉｏｔａｇｅ社製））を用いて精製し、茶色がかった油状物質として表題の生成物を得た。  
ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+＝３００．３２
【０２５４】
実施例２１７
１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−（ヘプチ-２−イニリデン）−ピペリジン
パラジウム テトラキス（トリフェニルホスフィン）（２１ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）、ブチルアミン（２．５ｍｌ）および化合物４９ａ（２００ｍｇ、０．７２４ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で４５分間攪拌した。次いでヨウ化銅（１０．３ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を加え、続いてヘキシ−１−イン（４１．６μｌ、０．３６２ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を、色が深い青色に変化するまで、７０℃で３〜５時間、加熱した。塩化アンモニウムで反応をクエンチし、ジエチルエーテルで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、乾燥するまで濃縮し、分取用のＨＰＬＣ−ＭＳによって精製し、表題の生成物を得た（７８ｍｇ）。  
ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+＝２７８．４
【０２５５】
実施例２１８〜２２６
市販の出発物質を用いて、下記（方法Ａまたは方法Ｂ、表ＸＩ）に記載される手順に従って、これらの化合物を合成した。石油エーテル−ＥｔＯＡｃ勾配１００：０〜２０：８０で溶出する、フラッシュ・液体クロマトグラフィーによる自動分析（「Ｈｏｒｉｚｏｎ」（Ｂｉｏｔａｇｅ社製））によって、または古典的なフラッシュ・クロマトグラフィー（石油エーテル−ＥｔＯＡｃ 混合液）によって、精製を行った。
【０２５６】
方法Ａ：
化合物１ｃ（３６ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）、試薬Ｂ（０．２９６ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（３．６０ｍｇ、０．００５１ｍｍｏｌ）およびテトラブチルアンモニウムフルオリド（１５５ｍｇ、０．５９３ｍｍｏｌ） の混合物を、封止した容器内で、８０℃に加熱し、溶融混合物を８０℃で１．５時間攪拌し、周囲温度まで冷却し、ＥｔＯＡｃですすいだ。ＥｔＯＡｃ溶液を水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、真空下で蒸発乾固させた。フラッシュ・クロマトグラフィーによって精製し（ＥｔＯＡｃ−ＥＴＰ １５：８５）、表題の生成物を得た。
【０２５７】
方法Ｂ：
トリエチルアミン（４ｍｌ）中、化合物１ｃ（２３ｍｇ、０．９４６ｍｍｏｌ）、試薬Ｂ（０．２５３ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン））パラジウム（0）（８ｍｇ、０．００６９ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（２ｍｇ、０．０１０５ｍｍｏｌ）の溶液を、封止した容器内で、９０℃で２時間攪拌し、周囲温度まで冷却し、水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ溶液を水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、真空下で蒸発乾固させた。フラッシュ・クロマトグラフィーによって精製し（ＥｔＯＡｃ−ＥＴＰ ２：８）、表題の生成物を得た。
【表１１−１】
0005412430.tif 000049
【表１１−２】
0005412430.tif 000050
【０２５８】
実施例２２７
１−（５−ニトロ−２−ピリジル）−４−［３−（６−メチル−２−ピリジル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン
ＮＭＰをＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドに置き換え、２−フルオロピリジンを２−ブロモ−5−ニトロピリジンに置き換えて、実施例５９の化合物に記載される手順に従い、表題の化合物を調製した。ＣＨＣｌ3−１．４Ｎ ＭｅＯＨ ＮＨ3 １００：０．５で溶出するフラッシュ・液体クロマトグラフィーによる自動分析（「Ｈｏｒｉｚｏｎ」（Ｂｉｏｔａｇｅ社製））によって、精製を行った。  
1Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3,δ）： 2.42-2.54 (m, 2H), 2.67 (s, 3H)； 2.75-2.90 (m, 2H), 3.83-3.95 (m, 4H), 5.70 (s, 1H), 6.60-6.70 (m, 1H), 7.12-7.20 (m, 1H)； 7.28-7.38 (m, 1H)； 7.60-7.70 (m, 1H)； 8.20-8.30 (m, 1H)； 9.08 (d, J＝4 Hz, 1H)
ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+＝３３５．１７
【０２５９】
実施例２２８
１−（６−メトキシ−３−ニトロ−２−ピリジル）−４−［３−（３，５−ジフルオロフェニル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン
１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−［３−（３，５−ジフルオロフェニル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン（化合物２２８ａ）
化合物４９ａ（０．１１０ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、パラジウム テトラキス（トリフェニルホスフィン）（０．０２３ｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．００７８ｇ、０．０４ｍｍｏｌ）および１−エチニル−３，５−ジフルオロベンゼン（４９μｌ、０．４ｍｍｏｌ）の混合物およびＴＥＡ（２．５ｍｌ）を８０℃で３時間加熱した。その後、反応混合物を冷却し、水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4 上で乾燥し、真空下で蒸発乾固させて残渣を得て（０．０６２ｇ）これをさらに精製することなく、次の工程に使用した。  
1Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3,δ）： 1.50 (s, 9H), 2.27-2.37 (m, 2H), 2.5２−2.60 (m, 2H), 3.45-3.55 (m, 4H), 5.56 (s, 1H), 6.74-6.82 (m, 1H), 6.9１−6.98 (m, 2H)
ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+＝３３４．１５
【０２６０】
４−［３−（３，５−ジフルオロフェニル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン（化合物２２８ｂ）
ＣＨＣｌ3（１ｍｌ）中の化合物２２８ａ（０．０９０ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の溶液にトリフルオロ酢酸（０．４２ｍｌ、５．４ｍｍｏｌ）を加え、次いで、試薬の完全な転換がＬＣ−ＭＳで観察されるまで、反応混合物を７０℃で１５分間攪拌した。周囲温度まで冷却後、水を加え、２ＮのＮａＯＨを加えることにより、溶液をアルカリ性にした。溶液をＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、表題の化合物を得た（０．０５１ｇ）。  
1Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3,δ）： 1.85 (s, 1H, broad), 2.27-2.38 (m, 2H), 2.5２−2.62 (m, 2H), 2.90-3.00 (m, 4H), 5.49 (s, 1H), 6.7２−6.81 (m, 1H), 6.90-6.98 (m, 2H)
ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+＝２３４．２６
【０２６１】
１−（６−メトキシ−３−ニトロ−２−ピリジル）−４−［３−（３，５−ジフルオロフェニル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド中、化合物２２８ｂ（０．０４６ｍｇ、０．１９７ｍｍｏｌ）、２−クロロ−６−メトキシ−３−ニトロピリジン（３４．６ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（５０．３ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の溶液を、電子レンジで１６５℃で３分間加熱し、その後、反応混合物を冷却し、水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4 上で乾燥し、真空下で蒸発乾固させて残渣を得、これをフラッシュ・クロマトグラフィーで精製し（ＥｔＯＡｃ−石油エーテル ５：９５）、表題の生成物を得た（０．０５８ｇ）。  
ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+＝３８６．１６
【０２６２】
実施例２２９
１−（５−ブロモ−２−ピリミジニル）−４−［３−（６−メチル−２−ピリジル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン
ＮＭＰをＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドで置き換え、２−フルオロピリジンを５−ブロモ−２−ヨードピリミジンで置き換え、実施例５９の化合物に記載される手順に従い、表題の化合物を調製し、混合物を周囲温度で反応させた。ＣＨＣｌ3−１．４Ｎ ＭｅＯＨ ＮＨ3 １００：０．５で溶出する、フラッシュ・液体クロマトグラフィーによる自動分析（「Ｈｏｒｉｚｏｎ」（Ｂｉｏｔａｇｅ社製））によって精製を行った。白色の固形物質を得た。収率：６４．１％。  
1Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3,δ）： 2.35-2.45 (m, 2H), 2.59 (s, 3H)； 2.63-2.75 (m, 2H), 3.83-3.95 (m, 4H), 5.65 (s, 1H), 7.04-7.14 (m, 1H), 7.22-7.30 (m, 1H)； 7.50-7.60 (m, 1H)； 8.32 (s, 2H)
ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+＝３７０．１０
【０２６３】
実施例２３０
１−（３−メチル−５−ニトロ−２−ピリジル）−４−［３−（６−メチル−２−ピリジル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン
ＮＭＰの代わりにＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドを用い、２−フルオロピリジンの代わりに２−ブロモ−３−メチル−5−ニトロピリジンを用いて、実施例５９の化合物に記載される手順に従い、表題の化合物を調製した。ＣＨＣｌ3−１．４Ｎ ＭｅＯＨ ＮＨ3 １００：０．２５で溶出する、フラッシュ・液体クロマトグラフィーによる自動分析（「Ｈｏｒｉｚｏｎ」（Ｂｉｏｔａｇｅ社製））によって精製を行った。黄色の固形物質。収率：９７．３％。
【０２６４】
1Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3,δ）： 2.39 (s, 3H), 2.46-2.56 (m, 2H), 2.59 (s, 3H)； 2.74-2.85 (m, 2H), 3.51-3.61 (m, 4H), 5.66 (s, 1H), 7.10 (d, J＝8.0 Hz, 1H), 7.27 (d, J＝8.0 Hz, 1H)； 7.56 (t, J＝8.0 Hz, 1H)； 8.15 (s, 1H), 8.98 (s, 1H)
ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+＝３４９．２３
【０２６５】
実施例２３１
１−（５−シアノ−３−メチル−２−ピリジル）−４−［３−（６−メチル−２−ピリジル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン
ＮＭＰの代わりにＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドを用い、２−フルオロピリジンの代わりに５−シアノ−２−フルオロ−３−メチルピリジンを用いて、実施例５９の化合物に記載される手順に従い、表題の化合物を調製した。ＥｔＯＡｃ−石油エーテル ２：８で溶出する、フラッシュ・液体クロマトグラフィーによる自動分析（「Ｈｏｒｉｚｏｎ」（Ｂｉｏｔａｇｅ社製））によって精製を行った。黄色っぽい固形物質。収率：８１．３％。  
1Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3,δ）： 2.33 (s, 3H), 2.45-2.56 (m, 2H), 2.66 (s, 3H)； 2.77-2.88 (m, 2H), 3.40-3.51 (m, 4H), 5.65 (s, 1H), 7.15 (d, J＝8.0 Hz, 1H), 7.32 (d, J＝8.0 Hz, 1H)； 7.57 (s, 1H)； 7.58-7.75 (m, 1H), 8.40 (s, 1H)
ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+＝３２９．２２
【０２６６】
実施例２３２
１−（６−シアノ−３−ピリジル）−４−［３−（６−メチル−２−ピリジル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン
脱気した無水ＴＨＦ（３ｍｌ）中、実施例３の化合物（０．１０２ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−２−シアノピリジン（０．０７３ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．６５８ｇ、２ｍｍｏｌ）、１，３−ビス（２，６−ジイソプロピルフェニル)イミダゾリウムクロリド（８．８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．００４６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の混合物を、封止した容器内で、１１０℃で１５分間、電子レンジで加熱した。反応混合物を冷却し、水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4 上で乾燥し、真空下で蒸発乾固させて残渣を得、これをフラッシュ・クロマトグラフィーで精製し（ＥｔＯＡｃ−石油エーテル １：１）、表題の生成物を得た（０．０１３ｇ）。  
1Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3,δ）： 2.45-2.54 (m, 2H), 2.61 (s, 3H), 2.72-2.90 (m, 2H), 3.48-3.60 (m, 4H), 5.68 (s, 1H), 7.05-7.20 (m, 2H), 7.22-7.35 (m, 1H)； 7.50-7.70 (m, 2H)； 8.35 (s, 1H)
ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+＝３１５．１７
【０２６７】
実施例２３３
１−（４−メチル−３−ピリジル）−４−［３−（６−メチル−２−ピリジル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン
脱気した無水トルエン（３ｍｌ）中の実施例３の化合物（０．１０２ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、３−ブロモ−４−メチルピリジン（０．０４６ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．６５８ｇ、２ｍｍｏｌ）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル（８．８ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．００２７ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）の混合物を、封止した容器内で、１５０℃で１５分間、電子レンジで加熱した。反応混合物を冷却し、水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4 上で乾燥し、真空下で蒸発乾固させて残渣を得、これをフラッシュ・クロマトグラフィーで精製し（ＣＨＣｌ3−１．４Ｎ ＭｅＯＨ ＮＨ3 １００：０．２５）、表題の生成物を得た（０．００８ｇ）。  
1Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3,δ）： 2.38 (s, 3H), 2.47-2.54 (m, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.77-2.87 (m, 2H), 3.04-3.12 (m, 4H), 5.63 (s, 1H), 7.05-7.12 (m, 1H), 7.13-7.20 (m, 1H), 7.25-7.30 (m, 1H)； 7.50-7.60 (m, 1H)； 8.20-8.30 (m, 2H)
ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+＝３０４．１９
【０２６８】
実施例２３４
１−（４−イソキノリル）−４−［３−（６−メチル−２−ピリジル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン
脱気した無水トルエン（３ｍｌ）中、実施例３の化合物（０．０７６ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、４−ブロモイソキノリン（０．０６４ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．４９４ｇ、１．５ｍｍｏｌ）、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’ビナフタレン（０．０１１ｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．００２７ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気下で１８時間、還流加熱した。反応混合物を冷却し、水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4 上で乾燥し、真空下で蒸発乾固させて残渣を得、これをフラッシュ・クロマトグラフィーで精製し（ＣＨＣｌ3−１．４Ｎ ＭｅＯＨ ＮＨ3 １００：０．２５）、表題の生成物を得た（０．０６１ｇ）。  
1Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3,δ）： 2.59 (s, 3H), 2.62-2.73 (m, 2H), 2.91-3.02 (m, 2H), 3.23-3.36 (m, 4H), 5.70 (s, 1H), 7.11 (d, J＝8.0 Hz, 1H), 7.29 (d, J＝8.0 Hz, 1H), 7.57 (t, J＝8.0 Hz, 1H)； 7.75 (t, J＝8.0 Hz, 1H)； 7.89 (t, J＝8.0 Hz, 1H)； 8.10 (d, J＝8.0 Hz, 1H)； 8.15 (s, 1H)； 8.23 (d, J＝8.0 Hz, 1H)； 9.04 (S, 1H)
ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+＝３４０．２１
【０２６９】
実施例２３５
１−（４−メチル−５−オキソ−シクロペンテニル）−４−［３−（６−メチル−２−ピリジル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン
エタノール（１０ｍｌ）中、実施例３の化合物（５００ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）、３−メチル−１，２−シクロペンタンジオン（３５０ｍｇ、３．１１ｍｍｏｌ）、酢酸（０．１８ｍｌ、３．１１ｍｍｏｌ）の混合物を、８時間、還流した。反応混合物を濃縮し、水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4 上で乾燥し、真空下で蒸発乾固させて残渣を得、これを石油エーテル−ＥｔＯＡｃ ８５：１５で溶出する、フラッシュ・液体クロマトグラフィーによる自動分析（「Ｈｏｒｉｚｏｎ」（Ｂｉｏｔａｇｅ社製））を用いて精製し、茶色い固形物質として表題の生成物を得た。  
ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+＝３０７．６１
【０２７０】
実施例２３６
１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−［１−メトキシカルボニルオキシ−３−（６−メチル−２−ピリジル）−プロプ−２−イニル］−ピペリジン
０〜５℃に冷却した、３ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2中、実施例３９の化合物（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（６５μｌ、０．４５ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（１０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の溶液に、クロロギ酸メチル（２３μｌ、０．３０ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物を周囲温度で一晩攪拌した。その後、それを蒸発乾固させ、石油エーテル−ＥｔＯＡｃ ８：２で溶出する、フラッシュ・液体クロマトグラフィーによる自動分析（「Ｈｏｒｉｚｏｎ」（Ｂｉｏｔａｇｅ社製））によって精製し、茶色の油状物質として、表題の生成物を得た（０．２８ｇ）。  
ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+＝３８９．５１
【０２７１】
実施例２３７
１−（３−ニトロ−２−ピリジル）−４−［１−ヒドロキシ−３−（６−メチル−２−ピリジル）−プロプ−２−イニル］−ピペリジン
４−［１−ヒドロキシ−３−（６−メチル−２−ピリジル）−プロプ−２−イニル］−ピペリジン（化合物２３７ａ）
実施例２の化合物の代わりに実施例３９の化合物を用いて、実施例３の化合物に記載される手順に従い、表題の化合物を調製した。通常の作業手順の後、粗生成物をさらに精製することなく、次の工程に使用した。  
ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+＝２３１．２３
【０２７２】
１−（３−ニトロ−２−ピリジル）−４−［１−ヒドロキシ−３−（６−メチル−２−ピリジル）−プロプ−２−イニル］−ピペリジン
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１５ｍｌ）中、化合物２３７ａ（２００ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−３−ニトロピリジン（１９４ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２４９μｌ、１．７４ｍｍｏｌ）のよく均質化した混合物を、周囲温度で４時間攪拌視した。その後、反応混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4 上で乾燥し、真空下で蒸発乾固させて残渣を得、これを、石油エーテル−ＥｔＯＡｃ ７：３で溶出する、フラッシュ・クロマトグラフィーで精製し、黄色の油状物質として表題の生成物を得た（２２５ｍｇ）。  
ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+＝３５３．４０
【０２７３】
実施例２３８
１−（３−ニトロ−２−チエニル）−４−［３−（６−メチル−２−ピリジル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン
化合物２３７aの代わりに実施例３の化合物、および２−ブロモ−３−ニトロピリジンの代わりに２−クロロ−３−ニトロチオフェンを用いて、実施例２３７の化合物に記載される手順に従い、表題の化合物を調製した。粗生成物を、石油エーテル−ＥｔＯＡｃ １：１で溶出する、フラッシュ・液体クロマトグラフィーによる自動分析（「Ｈｏｒｉｚｏｎ」（Ｂｉｏｔａｇｅ社製））を用いて精製し、黄色い固形物質として表題の生成物を得た。  
ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+＝３４０．４５
【０２７４】
実施例２３９
１−（５−ニトロ−２−フリル）−４−［３−（６−メチル−２−ピリジル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン
ＤＭＦ（２ｍｌ）中、実施例３の化合物（１００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−5−ニトロフラン（９８ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（７２ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の懸濁液を、周囲温度で４時間攪拌した。その後、反応混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4 上で乾燥し、真空下で蒸発乾固させて残渣を得、これを、石油エーテル−ＥｔＯＡｃ ６：４で溶出する、フラッシュ・クロマトグラフィーで精製し、黄色い固形物質として、表題の生成物を得た（９４ｍｇ）。  
ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+＝３２４．３３
【０２７５】
実施例２４０
１−（５−フェニルカルバモイル-２−フリル）−４−［３−（６−メチル−２−ピリジル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン
実施例３の化合物（１００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）およびＮ−フェニル−５−ブロモフラン−２−カルボキサミド（１２５ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）のよく均質化した混合物を、１２０℃で８時間攪拌した。反応混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4 上で乾燥し、真空下で蒸発乾固させて残渣を得、これを、石油エーテル−ＥｔＯＡｃ ７：３で溶出する、フラッシュ・クロマトグラフィーで精製し、茶色い固形物質として表題の生成物を得た（３６ｍｇ）。  
ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+＝３９８．５１
【０２７６】
実施例２４１
１−（２−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−５−イミダゾリル）−４−［３−（６−メチル−２−ピリジル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン
実施例３の化合物（１００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−２−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール（９７ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）および重炭酸カリウムのよく均質化した混合物を、１２０℃で８時間攪拌した。反応混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した 有機層を合わせてブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4 上で乾燥し、真空下で蒸発乾固させて残渣を得、これを、石油エーテル−ＥｔＯＡｃ ７：３で溶出する、フラッシュ・液体クロマトグラフィーによる自動分析（「Ｈｏｒｉｚｏｎ」（Ｂｉｏｔａｇｅ社製））を用いて精製し、茶色い固形物質として表題の生成物を得た。  
ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+＝３３８．４０
【０２７７】
実施例２４２
１−（３−ニトロ−２−ピリジル）−４−［１−メトキシ−３−（６−メチル−２−ピリジル）−プロプ−２−イニル］−ピペリジン
無水ＴＨＦ中、実施例２３７の化合物（７０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、鉱物油中、６０％の水素化ナトリウム（１２ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を加え、得られた懸濁液を周囲温度で攪拌した；３０分後、ヨードメタンを滴下し（２５μｌ、０．４ｍｍｏｌ）、反応混合物を周囲温度で一晩攪拌した。その後、それを塩化アンモニウムの飽和水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4 上で乾燥し、真空下で蒸発乾固させて残渣を得、これを、石油エーテル−ＥｔＯＡｃ ６５：３５で溶出する、フラッシュ・液体クロマトグラフィーによる自動分析（「Ｈｏｒｉｚｏｎ」（Ｂｉｏｔａｇｅ社製））を用いて精製し、黄色の油状物質として表題の生成物を得た（４８ｍｇ。  
ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+＝３６７．５１
【０２７８】
実施例２４３
１−（３−ニトロ−２−ピリジル）−４−［１−メトキシカルボニルオキシ−３−（６−メチル−２−ピリジル）−プロプ−２−イニル］−ピペリジン
実施例３９の化合物の代わりに実施例２３７の化合物を用いて、実施例２３６の化合物に記載される手順に従い、表題の化合物を調製した。粗生成物を、石油エーテル−ＥｔＯＡｃ ８：２で溶出する、フラッシュ・液体クロマトグラフィーによる自動分析（「Ｈｏｒｉｚｏｎ」（Ｂｉｏｔａｇｅ社製））を用いて精製し、油状物質として表題の生成物を得た。  
ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+＝３９５．４４
【０２７９】
実施例２４４
１−（３−ニトロ−２−ピリジル）−４−［３−フェニル−プロプ−２−イニル］−ピペリジン
４−（３−フェニル−プロプ−２−イニル）−ピペリジン（化合物２４４ａ）
実施例２の化合物の代わりに実施例２１６の化合物を用いて、実施例３の化合物に記載される手順に従い、表題の化合物を調製した。通常の作業手順の後、粗生成物を、精製することなく次の工程に使用した。
【０２８０】
ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+＝２００．３１
【０２８１】
１−（３−ニトロ−２−ピリジル）−４−［３−フェニル−プロプ−２−イニル］−ピペリジン
化合物２３７ａの代わりに化合物２４４ａを用いて、実施例２３７の化合物に記載される手順に従い、表題の化合物を調製した。粗生成物を、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ ９：１で溶出するフラッシュ・液体クロマトグラフィーによる自動分析（「Ｈｏｒｉｚｏｎ」（Ｂｉｏｔａｇｅ社製））を用いて精製し、黄色の油状物質として表題の生成物を得た。  
ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+＝３２２．４５
【０２８２】
実施例２４５
１−（６−メチル−３−ニトロ−２−ピリジル）−４−［３−フェニル−プロプ−２−イニル］−ピペリジン
２−ブロモ−３−ニトロピリジンの代わりに２−クロロ−３−ニトロ−６−ピコリンを用いて、実施例２４４の化合物に記載されるように表題の化合物を得た。粗生成物を、石油エーテル−ＥｔＯＡｃ ６：４で溶出するフラッシュ・液体クロマトグラフィーによる自動分析（「Ｈｏｒｉｚｏｎ」（Ｂｉｏｔａｇｅ社製））を用いて精製し、茶色がかった油状物質として表題の生成物を得た。  
ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+＝３００．３２
【０２８３】
実施例２４６
１−（６−メチル−３−ニトロ−２−ピリジル）−４−［３−（６−メチル−２−ピリジル）−プロプ−２−イニル］−ピペリジン
２−ブロモ−３−ニトロピリジンの代わりに２−クロロ−３−ニトロ−６−ピコリンを用いて、実施例３１の化合物に記載される手順に従い、表題の化合物を調製した。粗生成物を、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ ７：３で溶出するフラッシュ・液体クロマトグラフィーによる自動分析（「Ｈｏｒｉｚｏｎ」（Ｂｉｏｔａｇｅ社製））を用いて精製し、黄色の油状物質として表題の生成物を得た。  
ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+＝３５１．５１
【０２８４】
実施例２４７
１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−［３−（３，５−ジフルオロフェニル）−プロプ−２−イニル］−ピペリジン
化合物１ｃの代わりに化合物３０ａ、および２−ブロモ−６−メチルピリジンの代わりに３，５−ジフルオロ−ヨードベンゼンを用いて、実施例１の化合物に記載されるように表題の化合物を得た。粗生成物を、石油エーテル−ＥｔＯＡｃ ８５：１５で溶出するフラッシュ・液体クロマトグラフィーによる自動分析（「Ｈｏｒｉｚｏｎ」（Ｂｉｏｔａｇｅ社製）を用いて精製し、無色の油状物質として表題の生成物を得た。  
ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+＝３３６．９８
【０２８５】
実施例２４８
１−（６−メチル−３−ニトロ−２−ピリジル）−４−［３−（３，５−ジフルオロフェニル）−プロプ−２−イニル］−ピペリジン
４−［３−（３，５−ジフルオロフェニル-）プロプ−２−イニル−］ピペリジン（化合物２４８ａ）
実施例２の化合物の代わりに実施例２４７の化合物を用いて、実施例３の化合物に記載される手順に従い、表題の化合物を調製した。通常の作業手順の後、粗生成物をさらに精製することなく、次の工程に用いた。  
ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+＝２３６．３２
【０２８６】
１−（６−メチル−３−ニトロ−２−ピリジル）−４−［３−（３，５−ジフルオロフェニル）−プロプ−２−イニル］−ピペリジン
化合物２３７ａの代わりに化合物２４８ａを用い、２−ブロモ−３−ニトロピリジンの代わりに２−クロロ−３−ニトロ−６−ピコリンを用いて、実施例２３７の化合物に記載される手順に従い、表題の化合物を調製した。粗生成物を、石油エーテル−ＥｔＯＡｃ ９：１で溶出するフラッシュ・液体クロマトグラフィーによる自動分析（「Ｈｏｒｉｚｏｎ」（Ｂｉｏｔａｇｅ社製））を用いて精製し、黄色の油状物質として表題の生成物を得た。  
ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+＝３７２．４５
【０２８７】
実施例２４９
１−（２−シアノフェニル）−４−［３−（３，５−ジフルオロフェニル）−プロプ−２−イニル］−ピペリジン
実施例３の化合物の代わりに化合物２４８ａを用い、ブロモベンゼンの代わりに２−ブロモベンゾニトリルを用いて、実施例４２の化合物に記載される手順に従い、表題の化合物を調製した。粗生成物を、ＭＳ−Ｃ１８ ＸＴｅｒｒａカラム３０×５０ｍｍを使用し、重炭酸アンモニウム２０ｍＭ、ｐＨ８の緩衝液−アセトニトリルの勾配で溶出する、分取用の逆相ＬＣ−ＭＳクロマトグラフィーによって精製し、茶色の油状物質として、表題の生成物を得た。  
ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+＝３３７．４５
【０２８８】
実施例２５０
１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−［１−フルオロ−３−（６−メチル−２−ピリジル）−プロプ−２−イニル］−ピペリジン
−７８℃に冷却した、無水ＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍｌ）中、実施例３９の化合物（３００ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）の溶液に、三フッ化ジエチルアミノ硫黄（１４４μｌ、１．０１ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を同一温度で２時間保持し、その後、周囲温度まで温め、水でクエンチし、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4 上で乾燥し、真空下で蒸発乾固させて残渣を得、これを、石油エーテル−ＥｔＯＡｃ ７：３で溶出するフラッシュ・液体クロマトグラフィーによる自動分析（「Ｈｏｒｉｚｏｎ」（Ｂｉｏｔａｇｅ社製））を用いて精製し、油状物質として表題の生成物を得た（１４０ｍｇ）。  
ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+＝３３３．４４
【０２８９】
実施例２５１
１−（６−メチル−３−ニトロ−２−ピリジル）−４−［１−フルオロ−３−（６−メチル−２−ピリジル）−プロプ−２−イニル］−ピペリジン 
４−［１−フルオロ−３−（６−メチル−２−ピリジル）−プロプ−２−イニル］−ピペリジン（化合物２５１ａ）
実施例２の化合物の代わりに化合物２５０を用いて、実施例３の化合物に記載される手順に従い、表題の化合物を調製した。通常の作業手順の後、粗生成物を、さらに精製することなく、次の工程に使用した。  
ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+＝２３３．２４
【０２９０】
１−（６−メチル−３−ニトロ−２−ピリジル）−４−［１−フルオロ−３−（６−メチル−２−ピリジル）−プロプ−２−イニル］−ピペリジン
化合物２３７ａの代わりに化合物２５１ａを用い、２−ブロモ−３−ニトロピリジンの代わりに２−クロロ−３−ニトロ−６−ピコリンを用いて、実施例２３７の化合物に記載される手順に従い、表題の化合物を調製した。粗生成物を、石油エーテル−ＥｔＯＡｃ ９：１で溶出する、フラッシュ・液体クロマトグラフィーによる自動分析（「Ｈｏｒｉｚｏｎ」（Ｂｉｏｔａｇｅ社製））を用いて精製し、黄色の油状物質として表題の生成物を得た。  
ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+＝３６９．４４
【０２９１】
実施例２５２
１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−（３Ｅ）−３−［３−（６−メチル−２−ピリジル）−プロプ−２−イニリデン］−ピロリジン
１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−（３Ｅ）−３−（３−トリメチルシリル-プロプ−２−イニリデン）−ピロリジン（化合物２５２ａ）
１−（３−ニトロ−２−ピリジル）−４−オキソ−ピペリジンの代わりにＮ−ｂｏｃ−３−ピロリジノンを用いて、化合物１ｂに記載される手順に従い、表題の化合物を調製した。粗生成物を、石油エーテル−ＥｔＯＡｃ ８５：１５で溶出するフラッシュ・液体クロマトグラフィーによる自動分析（「Ｈｏｒｉｚｏｎ」（Ｂｉｏｔａｇｅ社製））を用いて精製し、無色の油状物質として表題の生成物を得た。  
ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+＝２８０．５２
【０２９２】
１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−（３Ｅ）−３−（-プロプ−２−イニリデン）−ピロリジン（化合物２５２ｂ）
化合物１ｂの代わりに化合物２５２ａを用いて、化合物１ｃに記載される手順に従い、表題の化合物を調製した。粗生成物を、石油エーテル−ＥｔＯＡｃ ９５：５で溶出するフラッシュ・液体クロマトグラフィーによる自動分析（「Ｈｏｒｉｚｏｎ」（Ｂｉｏｔａｇｅ社製））を用いて精製し、無色の油状物質として表題の生成物を得た。  
ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+＝２０８．７４
【０２９３】
１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−（３Ｅ）−３−［３−（６−メチル−２−ピリジル）−プロプ−２−イニリデン］−ピロリジン
最終工程において、化合物１ｃの代わりに化合物２５２ｂを用いて、実施例１の化合物に記載されるように表題の化合物を得た。粗生成物を、石油エーテル−ＥｔＯＡｃ ７：３で溶出する、フラッシュ・液体クロマトグラフィーによる自動分析（「Ｈｏｒｉｚｏｎ」（Ｂｉｏｔａｇｅ社製））を用いて精製し、茶色がかった油状物質として表題の生成物を得た。  
ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+＝２９９．４０
【０２９４】
実施例２５３および２５４
１−（３−ニトロ−２−ピリジル）−４−（４−フェニル−ブチ−３−イン−２−イリデン）−ピペリジン
１−（３−ニトロ−２−ピリジル）−４−（４−フェニル−ブト−３−イン−１−エン−２−イル）−ピペリジン
１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−（２−ヒドロキシ−４−フェニル−ブチ−３−イン−２−イル）−ピペリジン（化合物２５３ａ）
−１０℃で冷却した、ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の、国際公開第２００４／０４１７７７号パンフレットに記載されるとおりに調製した１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−アセチルピペリジン（０．６７ｇ、２．９５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（４．５ｍｌ、４．５ｍｍｏｌ）中のフェニルエチニルマグネシウムブロミドの１Ｍ溶液を滴下した。反応混合物を室温で一晩攪拌した。その後、塩化アンモニウムの飽和水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4 上で乾燥し、真空下で蒸発乾固させて残渣を得、これを、石油エーテル−ＥｔＯＡｃ ７：３で溶出するフラッシュ・液体クロマトグラフィーによる自動分析（「Ｈｏｒｉｚｏｎ」（Ｂｉｏｔａｇｅ社製））を用いて精製し、薄い黄色の油状物質として表題の生成物を得た。  
ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+＝３３０．５４
【０２９５】
１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−（４−フェニル−ブチ−３−イン−２−イリデン）−ピペリジン（化合物２５３ｂ）
１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−（４−フェニル−ブト−３−イン−１−エン−２−イル）−ピペリジン（化合物２５３ｃ）
化合物２５３ａ（０．３ｇ、０．９１１ｍｍｏｌ）およびバージェス試薬（カルバミン酸メチル−Ｎ−（トリエチルアンモニウムスルホニル））（０．３５ｇ、１．４９ｍｍｏｌ）のよく均質化した混合物を６０℃で２時間加熱した。その後、反応混合物を冷却し、水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4 上で乾燥し、真空下で蒸発乾固させて残渣を得、これを、石油エーテル−ＥｔＯＡｃ ９５：５で溶出するフラッシュ・液体クロマトグラフィーによる自動分析（「Ｈｏｒｉｚｏｎ」（Ｂｉｏｔａｇｅ社製））を用いて精製し、油状混合物として表題の化合物を得た。  
ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+＝３１２．５４
【０２９６】
４−（４−フェニル−ブチ−３−イン−２−イリデン）−ピペリジン（化合物２５３ｄ）
４−（４−フェニル−ブト−３−イン−１−エン−２−イル）−ピペリジン（化合物２５３ｅ）
実施例２の化合物の代わりに化合物２５３ｂおよび２５３ｃの混合物を用いて、実施例３の化合物に記載される手順に従い、表題の化合物を調製した。通常の作業手順の後、粗生成物を、さらに精製することなく次の工程に使用した。  
ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+＝２１２．３２
【０２９７】
１−（３−ニトロ−２−ピリジル）−４−（４−フェニル−ブチ−３−イン−２−イリデン）−ピペリジン
１−（３−ニトロ−２−ピリジル）−４−（４−フェニル−ブト−３−イン−１−エン−２−イル）−ピペリジン
化合物２３７ａの代わりに化合物２５３ｄおよび２５３ｅの混合物、および２−ブロモ−３−ニトロピリジンの代わりに２−クロロ−３−ニトロピリジンを使用して、実施例２３７の化合物に記載される手順に従い、表題の化合物を調製した。粗生成物を、ＭＳ−Ｃ１８ ＸＴｅｒｒａカラム３０×５０ｍｍを使用し、重炭酸アンモニウム２０ｍＭ、ｐＨ８の緩衝液−アセトニトリルの勾配で溶出する、分取用の逆相ＬＣ−ＭＳクロマトグラフィーで精製し、２種類の表題の生成物を得た。  
ＭＳ（実施例２５３および２５４）［Ｍ＋Ｈ］+＝３３３．３５
1Ｈ−ＮＭＲ（実施例２５３）（CDCl 3δ）： 1.97 (s, 3H), 2.57-2.60 (m, 2H), 2.83-2.86 (m, 2H), 3.50-3.56 (m, 4H), 6.73-6.76 (m, 1H), 7.28-7.35 (m, 3H), 7.44-7.46 (m, 2H), 8.13-8.17 (m, 1H), 8.36-8.37 (m, 1H)
1Ｈ−ＮＭＲ（実施例２５４）（CDCl3δ）： 1.80-1.98 (m, 4H), 2.37-48 (m, 1H), 3.08-3.15 (m, 2H), 3.93-3.97 (m, 2H), 5.39 (s, 1H), 5.49 (s, 1H), 6.73-6.75 (m, 1H), 7.28-7.33 (m, 3H), 7.44-7.46 (m, 2H), 8.13-8.17 (m, 1H), 8.36-8.37 (m, 1H)
【０２９８】
実施例２５５
１−（３−ニトロ−２−ピリジル）−４−［（２Ｅ）−３−フェニル−プロプ−２−エニリデン］−ピペリジン
１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−［（２Ｅ）−３−フェニル−プロプ−２−エニリデン］−ピペリジン（化合物２５５ａ）
リチウム・ビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中１Ｍ溶液、２．６３ｍｌ、２．６３ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下、−６０℃で、シンナミルホスホン酸ジエチル（diethyl cinnamylphosphonate）（０．６２９ｍｌ、２．６４ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。同一温度における攪拌下で１５分後、ＴＨＦ（５ｍｌ）に溶解させたＮ−Ｂｏｃ−４−ピペリドン（５００ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ）を加えた。攪拌および冷却を３０分間維持し、２時間後、反応混合物を水およびＥｔＯＡｃでクエンチした。抽出物を合わせて洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、蒸発乾固させて、表題の生成物を得た（７５２ｍｇ）。これをさらに精製することなく、次の工程に使用した。  
ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+＝３００．２５
【０２９９】
４−［（２Ｅ）−３−フェニル−プロプ−２−エニリデン］−ピペリジン（化合物２５５ｂ）
ＣＨＣｌ3（１５ｍｌ）中の化合物２５５ａ（７５２ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ）の溶液にトリフルオロ酢酸（０．９６７ｍｌ、１２．６ｍｍｏｌ）を加え、試薬の完全な転換がＬＣ−ＭＳで観察されるまで、反応混合物を２５℃で２４時間攪拌した。水、次いでＮａＯＨ水溶液（２Ｎ）を加え、ｐＨをアルカリ性にした。有機層を分離し、水層をＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、有機層を合わせてブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、表題の化合物を得た。粗生成物フラッシュ・クロマトグラフィーによって精製し（ＣＨＣｌ3−１．６Ｍのメタノール性アンモニア １００：５）、表題の生成物を得た（３５９ｍｇ）。  
ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+＝２００．２２
【０３００】
１−（３−ニトロ−２−ピリジル）−４−［（２Ｅ）−３−フェニル−プロプ−２−エニリデン］−ピペリジン
化合物２５５ｂ（１７５ｍｇ、０．８７８ｍｍｏｌ）、２−クロロ−３−ニトロピリジン（１５３ｍｇ、０．９６６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１３９ｍｌ、０．９７ｍｍｏｌ）のよく均質化した混合物を、２５℃で２４時間攪拌した。反応粗生成物を、フラッシュ・クロマトグラフィーによって精製し（ＥｔＯＡｃ−石油エーテル ８：２）、表題の生成物を得た（２７０ｍｇ）。  
ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+＝３２２．２０
1Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3δ）： 2.45-2.50 (m, 2H), 2.65-2.70 (m, 2H), 3.50-3.60 (m, 4H), 6.14 (d, 1H), 6.56 (d, 1H), 6.70-6.80 (m, 1H), 6.95-7.15 (m, 1H) 7.20-7.45 (m, 5H), 8.16 (d, 1H), 8.37 (d, 1H)
【０３０１】
実施例２５６
１−（３−ニトロ−２−ピリジル）−４−ヒドロキシ−４−（３−フェニル−プロプ−２−イニル）−ピペリジン
１−オキサ−６（ｔ−ブトキシカルボニル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン（化合物２５６ａ）
トリメチルスルホキソニウム・ヨージド（５８０ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）を、０℃、窒素雰囲気下で、ＮａＨ（１０６ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）の懸濁液に加えた。同一温度で攪拌下１５分後、ＤＭＦ（５ｍｌ）に溶解したＮ−Ｂｏｃ−４−ピペリジノン（５００ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ）を加えた。攪拌を続け、周囲温度で２時間後、反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を合わせて洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、蒸発乾固させた。粗残渣をフラッシュ・クロマトグラフィーによって精製し（ＥｔＯＡｃ−石油エーテル ９：１）、表題の生成物を得た（３８０ｍｇ）。  
ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+＝２１４．１９
【０３０２】
１−（ ｔ−ブトキシカルボニル）−４−ヒドロキシ−４−（３−フェニル−プロプ−２−イニル）−ピペリジン（化合物２５６ｂ）
トリフルオロボラン／ジメチルエーテル（１：１）（０．１３１ｍｌ、１．０３ｍｍｏｌ）、次いでリチウム フェニルアセチリド（１Ｍ in ＴＨＦ,１．０３ｍｌ、１．０３ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下、−７５℃で攪拌したＴＨＦ（５ｍｌ）中の化合物２５６ａ（２００ｍｇ、０．９３８ｍｍｏｌ）の溶液に滴下した。攪拌および冷却を２時間保持し、周囲温度で一晩攪拌した後、反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を合わせて洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、蒸発乾固させた。残渣をフラッシュ・クロマトグラフィーによって精製し（ＥｔＯＡｃ−石油エーテル ８５：１５）、表題の生成物を得た（２７２ｍｇ）。  
ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+＝３１６．２６
【０３０３】
４−ヒドロキシ−４−（３−フェニル−プロプ−２−イニル）−ピペリジン（化合物２５６ｃ）
ＣＨＣｌ3（３ｍｌ）中の化合物２５６ｂ（１７９ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（０．２１９ｍｌ、２．８４ｍｍｏｌ）を加え、試薬の完全な転換がＬＣ−ＭＳで観察されるまで、反応混合物を２５℃で２４時間攪拌した。その後、反応混合物に水、次いで２ＮのＮａＯＨ水溶液を加え、ｐＨをアルカリ性にした。有機層を分離し、水層をＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、表題の化合物を得た（１２２ｍｇ）。  
ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+＝２１６．１５
【０３０４】
１−（３−ニトロ−２−ピリジル）−４−ヒドロキシ−４−（３−フェニル−プロプ−２−イニル）−ピペリジン
化合物２５６ｃ（１１５ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、２−クロロ−３−ニトロピリジン（９３．１ｍｇ、０．５８７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０９２ｍｌ、０．６４１mmol）のよく均質化した混合物を、２５℃で２４時間攪拌した。反応粗生成物をフラッシュ・クロマトグラフィーによって精製し（ＥｔＯＡｃ−石油エーテル ８：２）、表題の生成物を得た（１７８ｍｇ）。  
ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+＝３３８．１５
1Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3δ）： 1.80-2.0 (m, 4H), 2.68 (s, 2H), 3.40-3.55 (m, 2H), 3.60-3.75 (m, 2H), 6.70-6.80 (m, 1H), 7.25-7.50 (m, 5H) 8.10-8.15 (m, 1H), 8.30-8.40 (m, 1H)
【０３０５】
実施例２５７
１−（３−ニトロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−４−［３−（６−メチル−２−ピリジル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン
実施例３の化合物（１５０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）、２−クロロ−３−ニトロイミダゾ［１，２−ａ]ピリジン（１５４ｍｇ、０．７７８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１５２ｍｌ、１．０６ｍｍｏｌ）のよく均質化した混合物を２５℃で２４時間攪拌した。反応粗生成物をフラッシュ・クロマトグラフィーによって精製し（ＥｔＯＡｃ−石油エーテル １：１）、表題の生成物を得た（１４６ｍｇ）。  
ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+＝３７４．２２
1Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3δ）： 2.50-2.70 (m, 5H), 2.85-2.90 (m, 2H), 2.78-2.87 (m, 1H), 3.75-3.85 (m, 4H), 5.68 (s, 1H), 7.25-7.30 (m, 1H), 7.45-7.65 (m, 3H), 9.50 (d, 2H)
【０３０６】
実施例２５８
１−（３−ニトロ−２−ピリジル）−４−（１−オキソ−３−フェニル−プロプ−２−イニル）−ピペリジン
１−（３−ニトロ−２−ピリジル）−４−エトキシカルボニル−ピペリジン（化合物２５８ａ）
ｎ−ブタノール（２５ｍｌ）中の２−クロロ−３−ニトロピリジン（１ｇ、６．３１ｍｍｏｌ）、４−ピリジンカルボン酸エチル（１．１９ｇ、７．５７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．３１ｇ、９．４７ｍｍｏｌ）の混合物を還流下で２時間攪拌し、周囲温度まで冷却し、水に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4 上で乾燥し、真空下で蒸発乾固させて残渣を得、これをフラッシュ・クロマトグラフィーで精製し（ＥｔＯＡｃ−石油エーテル ２：８）、表題の生成物を得た（１．３８ｇ）。  
ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+＝２８０．０９
【０３０７】
１−（３−ニトロ−２−ピリジル）−４−カルボキシ−ピペリジン（化合物２５８ｂ）
メタノール（３０ｍｌ）および水（３０ｍｌ）中のＫＯＨ（０．４６ｇ、８．１６ｍｍｏｌ）の溶液に化合物２５８ａ（１．１４ｇ、４．０８ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を周囲温度で１．５時間攪拌し、水に注ぎ、２ＭのＨＣｌで酸性にし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4 上で乾燥し、真空下で蒸発乾固させ、表題の生成物を得た（１．３８ｇ）。  
ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+＝２５２．１２
1Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3δ）： 1.82-2.00 (m, 2H), 2.02-2.12 (m, 2H), 2.61-2.73 (m, 1H), 3.10-3.22 (m, 2H), 3.75-3.90 (m, 2H), 6.75-6.82 (m, 1H), 8.15 (dd, 1H, J＝4 Hz, J＝8 Hz), 8.38 (dd, 1H, J＝1.5 Hz, J＝4 Hz)
【０３０８】
１−（３−ニトロ−２−ピリジル）−４−（１−オキソ−３−フェニル−プロプ−２−イニル）−ピペリジン
無水トルエン（１０ｍｌ）中の化合物２５８ｂの溶液に、塩化チオニル（０．２９ｍｌ、３．９８ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を還流下で１時間攪拌し、室温まで冷却し、真空下で蒸発乾固させた。残渣を無水トルエン（５ｍｌ）に溶解し、この溶液に、フェニルアセチレン（０．０９ｍｌ、０．８０ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１８ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．３４ｍｌ、２．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、１１０℃で１時間、電子レンジ内で攪拌し、周囲温度まで冷却し、水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4 上で乾燥し、真空下で蒸発乾固させて残渣を得、これをフラッシュ・クロマトグラフィーで精製し（ＥｔＯＡｃ−石油エーテル ２５：７５）、表題の生成物を得た（７７ｍｇ）。  
ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+＝３３６．１８
1Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3δ）： 1.90-2.04 (m, 2H), 2.15-２.22 (m, 2H), 2.78-２.87 (m, 1H), 3.18-3.28 (m, 2H), 3.88-3.95 (m, 2H), 6.75-6.82 (m, 1H), 7.40-7.46 (m, 2H), 7.48-7.52 (m, 1H), 7.60-7.65 (m, 2H), 8.15 (dd, 1H, J＝4 Hz, J＝8 Hz), 8.38 (dd, 1H, J＝1.5 Hz, J＝4 Hz)
【０３０９】
実施例２５９
１−（３−ニトロ−２−ピリジル）−４−［３−（３−トリフルオロメトキシフェニル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン
脱気した無水トリエチルアミン（３ｍｌ）中の化合物１ｃ（６０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、３−トリフルオロメトキシ−ヨードベンゼン（４１．６μｌ、０．２６ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（８．６５ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（４．６９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気下、８０℃で２時間、封止した容器内で加熱した。反応混合物を冷却し、セライト上で濾過し、水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4 上で乾燥し、真空下で蒸発乾固させて残渣を得、これをフラッシュ・クロマトグラフィーで精製し（ＥｔＯＡｃ−石油エーテル ５：９５）、表題の生成物を得た（５７ｍｇ）。  
ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+＝４０４．３５
1Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3δ）： 2.50-2.53 (m, 2H), 2.75-２.78 (m, 2H), 3.53-3.58 (m, 4H), 5.64 (s, 1H), 6.78-6.81 (m, 1H), 7.17-7.19 (m, 1H), 7.28-7.30 (m, 1H) 7.34-7.37 (m, 2H), 8.17-8.19 (m, 1H), 8.37-8.38 (m, 1H)
【０３１０】
実施例２６０
１−（３−ニトロ−２−ピリジル）−４−（１−オキソ−３−フェニル−プロプ−２−イニル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン
１−（３−ニトロ−２−ピリジル）−４−カルボキシ−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン（化合物２６０ａ）
イソグバシン塩酸塩（４９７ｍｇ、３．０４ｍｍｏｌ）、２−クロロ−３−ニトロ−ピリジン（４８２ｍｇ、３．０４ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（８８２ｍｇ、６．３８ｍｍｏｌ）のよく均質化した混合物を、６０℃で１．５時間攪拌した。反応混合物を冷却し、水およびギ酸（ｐＨ＝３）の溶液に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4 上で乾燥し、真空下で蒸発乾固させて残渣を得、これをフラッシュ・クロマトグラフィーで精製し（ＥｔＯＡｃ−石油エーテル−酢酸 ２０：８０：０．０５）、表題の生成物を得た（３３２ｍｇ）。  
ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+＝２５０．２
【０３１１】
１−（３−ニトロ−２−ピリジル）−４−（Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−カルバモイル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン（化合物２６０ｂ）
周囲温度で攪拌した、メタノール（１０ｍｌ）中の化合物２６０ａ（１００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ） の溶液に、ＤＭＴ−ＭＭ ４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジニン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリド（１４２ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン（８８．４μｌ、０．８１ｍｍｏｌ）および Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（６０ｍｇ、０．６１５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を周囲温度で３時間攪拌した。溶媒を真空下で蒸発乾固させた。残渣を１ＮのＮａＯＨ水溶液およびジクロロメタンで希釈した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4 上で乾燥し、真空下で蒸発乾固させて残渣を得、これをフラッシュ・クロマトグラフィーで精製し（ＥｔＯＡｃ−石油エーテル ６０：４０）、表題の生成物を得た（９０ｍｇ）。  
ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+＝２９３．３
【０３１２】
１−（３−ニトロ−２−ピリジル）−４−（１−オキソ−３−フェニル−プロプ−２−イニル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン
−７８℃、Ｎ2流下で攪拌した、無水ＴＨＦ（１５ｍｌ）中のフェニルアセチレン（６９．３μｌ、０．６３１ｍｍｏｌ）の溶液に、ブチルリチウム（ＴＨＦ中２．５Ｍ、２５３μｌ、０．６３ｍｍｏｌ）の溶液を滴下し、混合物を−７８℃で２０分間攪拌した。得られた溶液に、無水ＴＨＦ（５ｍｌ）中の化合物２６０ｂ（８４ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。反応混合物を−５０℃で１．５時間攪拌し、−１０℃まで温めた。その後、塩化アンモニウムおよびＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4 上で乾燥し、真空下で蒸発乾固させて残渣を得、これをフラッシュ・クロマトグラフィーで精製し（ＥｔＯＡｃ−石油エーテル ２０：８０）、表題の生成物を得た（６９ｍｇ）。  
ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+＝３３４．３
1Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3δ）： 2.68 (m, 2H), 3.72-3.75 (m, 2H), 4.16-4.17 (m, 2H), 6.81-6.84 (m, 1H), 7.35-7.40 (m, 1H), 7.40-7.47 (m, 2H), 7.47-7.51 (m, 1H), 7.61-7.63 (m, 2H), 8.20-8.22 (m, 1H), 8.39-8.40 (m, 1H)
【０３１３】
実施例２６１
１−（３−ニトロ−２−ピリジル）−４−［３−（２−オキソ−１−ピロリジニル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン
１−（３−ニトロ−２−ピリジル）−４−（３−ブロモ−プロプ−２−イニリデン）−ピペリジン（化合物２６１ａ）
化合物１ｃ（２００ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）、ＣＢｒ4（０．５４ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（０．１３８ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）、１８−Ｃ−６クラウン・エーテル（２１．８ｍｇ、０．８２３ｍｍｏｌ）およびベンゼン１０ｍｌの混合物を６５℃で１１時間攪拌した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、真空下で蒸発乾固させた。粗残渣を、９８：２〜８０：２０のＰＥ−ＥｔＯＡｃ勾配で溶出する、フラッシュ・液体クロマトグラフィーによる自動分析を用いて精製し（「Ｈｏｒｉｚｏｎ」（Ｂｉｏｔａｇｅ社製））、出発物質を含む混合物として（化合物２６１ａ：化合物１ｃ ７７：２３）、表題の生成物を得（１１１ｍｇ）、次の反応工程にそのまま用いた。
【０３１４】
１−（３−ニトロ−２−ピリジル）−４−［３−（２−オキソ−１−ピロリジニル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン
化合物２６１ａ（１１１ｍｇ、０．３４5ｍｍｏｌ）、硫酸銅（１１ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）、１，１０−フェナントロリン（２４．９ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（９５．４ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）、２−ピロリドン（３９．７μｌ, ０．５１８ｍｍｏｌ）および５ｍｌのトルエンの混合物を８０℃で１２時間攪拌した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、真空下で蒸発乾固させた。粗残渣を、９８：２ 〜０：１０のＰＥ−ＥｔＯＡｃ勾配で溶出する、フラッシュ・液体クロマトグラフィーによる自動分析を用いて精製し（「Ｈｏｒｉｚｏｎ」（Ｂｉｏｔａｇｅ社製））、表題の生成物を得た（２ｍｇ）。  
ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+＝３２７．１５
1Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3,δ）： 2.10-2.20 (m, 2H), 2.41-2.53 (m, 4H), 2.65-2.70 (m, 2H), 3.40-3.52 (m, 4H), 3.72-3.76 (m, 2H), 5.60 (s, 1H), 6.75-6.78 (m , 1H,）、8.14-8.17 (m, 1H), 8.35 (s, 1H)
【０３１５】
実施例２６２
１−（５−トリフルオロメチル−３−ピリジル）−４−［３−（６−メチル−２−ピリジル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン
バイアルを、実施例３の化合物（８４．９ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）−ピリジン（９３ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１４０μｌ, ０．８ｍｍｏｌ）、１ｍｌの無水Ｎ−メチルピロリドンの混合物で満たし、封止した。バイアルを、１６０℃で（２００Ｗ）２時間、電子レンジで加熱した。次に反応混合物を周囲温度まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、真空下で蒸発乾固させた。黒色油状の粗残渣を、ＭＳ−Ｃ１８ ＸＴｅｒｒａカラム３０×５０ｍｍを使用し、重炭酸アンモニウム２０ｍＭ、ｐＨ８の緩衝液−アセトニトリルの勾配で溶出する、分取用の逆相のＬＣ−ＭＳクロマトグラフィーによって精製し、１．８ｍｇの表題の化合物を得た。  
ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+＝３５８．４
1Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3,δ）： 2.42-2.53 (m, 2H), 2.59 (s, 3H), 2.79-2.82 (m, 2H), 3.43-3.47 (m, 4H), 5.67 (s, 1H), 7.10 (d, 1H, J＝8.0）, 7.27 (d, 1H, J＝8.0 Hz), 7.35 (s, 1H), 7.56 (t, 1H, J＝8.0 Hz), 8.33 (s, 1H), 8.50 (s, 1H)
【０３１６】
実施例２６３
１−（３−シアノ−５−フェニル−２−ピリジル）−４−［３−（６−メチル−２−ピリジル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン
５−（トリフルオロメチル）−ピリジンを２−クロロ−５−フェニルニコチノニトリルに置き換えて、実施例２６２の化合物について先に報告した手順に従い、表題の生成物を合成した。反応達成後、残渣を、９：１〜４：６のＰＥ−ＥｔＯＡｃ勾配で溶出するフラッシュ・液体クロマトグラフィーによる自動分析（「Ｈｏｒｉｚｏｎ」（Ｂｉｏｔａｇｅ社製））を用いて精製し、表題の生成物を得た（１０％）。  
ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+＝３９１．３５
1Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3,δ）： 2.52-2.57 (m, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.75-2.80（m, 2H), 3.85-3.95 (m, 4H), 5.68 (s, 1H), 7.08-7.15 (m, 1H), 7.25-7.70 (m, 7H), 8.00 (s, 1H), 8.61 (s, 1H)
【０３１７】
実施例２６４
１−（２−プロポキシ−３−ピリジル）−４−［３−（６−メチル−２−ピリジル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン
窒素を流した、フレームドライ（flamed）したフラスコ内の、１ｍｌのｎ−ブタノール中、ＣｕＩ（１９．４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、Ｋ3ＰＯ4（４２５ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、エチレン・グリコール（１１２μｌ）、３−ヨード−２−プロポキシピリジン（２６３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の混合物に、１ｍｌのｎ−ブタノールに溶解させた、２５５ｍｇの実施例３の化合物を加えた。懸濁液を１００℃で５時間加熱した。次に、反応混合物を周囲温度まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ3 水溶液および水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、真空下で蒸発乾固させた。作業完了後、残渣を、ＰＥ−ＥｔＯＡｃ ８：２で溶出するフラッシュ・液体クロマトグラフィーによる自動分析（「Ｈｏｒｉｚｏｎ」（Ｂｉｏｔａｇｅ社製））で精製し、表題の生成物を得た（３２ｍｇ、１０％）。  
ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+＝３４８．４３
1Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3,δ）： 1.10 (t, J＝8.0 Hz, 3H)； 1.85-1.92 (m, 2H)； 2.53-2.56 (m, 2H)； 2.58 (s, 3H)； 2.83-2.85 (m, 2H)； 3.14-3.19 (m, 4H)； 4.35 (t, J＝8.0 Hz, 2H)； 5.60 (s, 1H)； 6.82-6.85 (m, 1H)； 7.08-7.10 (m, 2H)； 7.26-7.28 (m, 1H)； 7.55 (t, J＝8.0 Hz, 1H)； 7.80 (d, J＝8.0 Hz, 1H)
【０３１８】
実施例２６５
１−（ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−４−［３−（６−メチル−２−ピリジル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン
実施例２３４の化合物について報告した手順に従い、４−ブロモイソキノリンの代わりに７−ブロモピリド［２，３−ｂ］ピラジンを用いて、表題の化合物を調製した。ＣＨＣｌ3 −ＭｅＯＨ中１．４ＮのＮＨ3溶液１００：０．２５で溶出するフラッシュ・液体クロマトグラフィーによる自動分析（「Ｈｏｒｉｚｏｎ」（Ｂｉｏｔａｇｅ社製））で精製を行った。収率：１６％。  
ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+＝３４２．４１
1Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3,δ）： 2.50-2.70 (m, 5H)； 2.85-2.88 (m, 2H)； 3.60-3.64 (m, 4H)； 5.70 (s, 1H)； 7.11 (d, J＝8.0 Hz, 1H)； 7.28 (d, J＝8.0 Hz, 1H)； 7.54-7.58 (m, 2H)； 8.80 (m, 2H)； 9.95 (d, J＝4.0 Hz, 1H)
【０３１９】
実施例２６６
１−（３−シアノ−２−チエニル）−４−［３−（６−メチル−２−ピリジル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン
実施例２３４の化合物について報告した手順に従い、４−ブロモイソキノリンの代わりに２−ブロモ−３−シアノチオフェンを用いて、表題の化合物を調製した。ＭＳ−Ｃ１８ ＸＴｅｒｒａカラム３０×５０ｍｍを使用し、重炭酸アンモニウム２０ｍＭ、ｐＨ８の緩衝液−アセトニトリルの勾配で溶出する逆相のＬＣ−ＭＳクロマトグラフィーを用いて精製し、表題の化合物を得た。収率：２２％。  
ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+＝３２０．３６
1Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3,δ）： 2.53-2.58 (m, 5H)； 2.83-2.85 (m, 2H)； 3.58-3.60 (m, 4H)； 5.66 (s, 1H)； 6.51 (d, J＝8.0 Hz, 1H)； 6.90 (d, J＝8.0 Hz, 1H)； 7.10 (d, J＝8.0 Hz, 1H)； 7.27 (d, J＝8.0 Hz, 1H)； 7.56 (t, J＝8.0 Hz, 1H)
【０３２０】
実施例２６７
１−（６−エトキシ−３−ピリジル）−４−［３−（６−メチル−２−ピリジル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン
実施例２３４の化合物について報告した手順に従い、４−ブロモイソキノリンの代わりに５−ブロモ−２−エトキシピリジン、およびＢＩＮＡＰの代わりにｔｏｌ−ＢＩＮＡＰ（２，２’−ビス（ジ−ｐ−トリルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル） を用いて、表題の化合物を調製した。検査後、残渣を、ＰＥ−ＥｔＯＡｃ ８：２で溶出するフラッシュ・液体クロマトグラフィーによる自動分析（「Ｈｏｒｉｚｏｎ」（Ｂｉｏｔａｇｅ社製））を用いて精製した。黄色の油状物質として表題の生成物を得た。収率：１０％。  
ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+＝３３４．１９
1Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3,δ）： 1.40 (t, J＝8.0 Hz, 3H)； 2.45-2.56 (m, 2H)； 2.59 (s, 3H)； 2.75-2.87 (m, 2H)； 3.10-3.30 (m, 4H)； 4.32（q, J＝8.0 Hz, 2H)； 5.61 (s, 1H)； 6.69 (d, J＝8.0 Hz, 1H)； 7.10 (d, J＝8.0 Hz, 1H)； 7.27 (d, J＝8.0 Hz, 1H)； 7.30-7.40 (m, 1H)； 7.56 (t, J＝8.0 Hz, 1H)； 7.83 (s, 1H)
【０３２１】
実施例２６８
１−（３−ニトロ−２−ピリジル）−４−［３−（２，６−ジフルオロフェニル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン
化合物２３７ａの代わりに化合物２４８ａから開始し、トリエチルアミンの代わりにジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、および２−ブロモ−３−ニトロピリジンの代わりに２−クロロ−３−ニトロピリジンを用いて、実施例２３７の化合物について記載したとおりに表題の化合物を調製した。検査後、残渣を、ＰＥ−ＥｔＯＡｃ勾配 ９：１〜７：３で溶出するフラッシュ・液体クロマトグラフィーによる自動分析（「Ｈｏｒｉｚｏｎ」（Ｂｉｏｔａｇｅ社製））を用いて精製し、表題の生成物を得た。黄色の油状物質。収率：５５％。  
ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+＝３５６．３４
1Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3,δ）： 2.5-2.6 (m, 2H), 2.8 (m, 2H), 3.5-3.6 (m, 4H), 5.7 (m, 1H), 6.75-6.85 (m, 1H), 6.9-7.0 (m, 2H), 7.２−7.3 (m, 1H), 8.15-8.20 (m, 1H), 8.35-8.40 (m, 1H)
【０３２２】
実施例２６９〜２７２（表ＸＩＩ）
試薬Ｂを４−ブロモ−２，６−ジフルオロアニソールに置き換えて、これらの化合物（表ＸＩＩ参照）を実施例１９９に記載した手順に従って調製した。石油エーテル−ＥｔＯＡｃ勾配 １００：０〜２０：８０で溶出するフラッシュ・液体クロマトグラフィーによる自動分析（「Ｈｏｒｉｚｏｎ」（Ｂｉｏｔａｇｅ社製））によって精製を行った。
【表１２】
0005412430.tif 000051
【０３２３】
実施例２７３
１−（６−メチル−３−ニトロ−２−ピリジル）−４−［３−（４−フルオロ−２−ピリジル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン
１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−［３−（４−フルオロ−２−ピリジル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン（化合物２７３ａ）
化合物１ｃの代わりに化合物２ｂ、および４−ブロモ−２，６−ジフルオロアニソールの代わりに２−クロロ−４−フルオロピリジンを用いて、実施例１の化合物９９に記載される手順に従い、表題の化合物を調製した。通常の作業手順の後、ＰＥ−ＥｔＯＡｃ勾配 ９５：５〜６０：４０で溶出するフラッシュ・液体クロマトグラフィーによる自動分析（「Ｈｏｒｉｚｏｎ」（Ｂｉｏｔａｇｅ社製））を用いて精製を行った。収率：３８．５％。  
ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+＝３１７．２
【０３２４】
４−［３−（４−フルオロ−２−ピリジル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン（化合物２７３ｂ）
化合物２２８ｂについて記載した方法を用いることにより、化合物２７３ａを表題の化合物に転換した。化合物２７３ｂは、さらに精製することなく次の工程に使用した。収率：７６％。  
ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+＝２１７．２
【０３２５】
１−（６−メチル−３−ニトロ−２−ピリジル）−４−［３−（４−フルオロ−２−ピリジル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン
実施例２３７の化合物について先に記載した方法に従い、２−ブロモ−３−ニトロピリジンを２−クロロ−６−メチル−３−ニトロピリジンで置き換え、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドの代わりにＮ−メチルピロリドンを使用して、表題の生成物を調製した。ＰＥ−ＥｔＯＡｃ勾配 ９５：５〜６０：４０で溶出するフラッシュ・液体クロマトグラフィーによる自動分析（「Ｈｏｒｉｚｏｎ」（Ｂｉｏｔａｇｅ社製））を用いて精製し、黄色の固形物質として表題の化合物を得た。収率：３６％。  
ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+＝３５３．２
1Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3,δ）： 2.49 (s, 3H), 2.50-2.57 (m, 2H), 2.75-2.85（m, 2H), 3.45-3.60 (m, 4H), 5.65 (s, 1H), 6.63 (d, J=8Hz, 1H), 6.95-7.05 (m, 1H), 7,17 (d, J=8Hz, 1H), 8.10 (d, J=8Hz, 1H), 8.52-8.60 (m, 1H)
【０３２６】
実施例２７４
１−（６−メチル−３−ニトロ−２−ピリジル）−４−［３−（３，５−ジフルオロフェニル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン
４−（３−トリメチルシリル-プロプ−２−イニリデン）−ピペリジン（化合物２７４ａ）
実施例３の化合物について記載した手順に従い、実施例２の化合物の代わりに化合物２ａから開始して、表題の化合物を合成した。反応を行なうために利用可能な別の手順は、周囲温度で（７０℃の代わりに）４時間攪拌し、一晩放置する工程を含む。反応混合物を水およびＫ2ＣＯ3水溶液で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、真空下で蒸発乾固し、さらに精製することなく次の工程に使用した。  
ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+＝１９４．２４
【０３２７】
１−（６−メチル−３−ニトロ−２−ピリジル）−４−（３−トリメチルシリル-プロプ−２−イニリデン）−ピペリジン（化合物２７４ｂ）
方法Ａ：
実施例２７３の化合物について記載した手順に従い、化合物２７３ａおよび２−ブロモ−３−ニトロピリジンを、それぞれ化合物２７４ａおよび２−クロロ−６−メチル−３−ニトロピリジンに置き換えて、表題の化合物を合成した。標準的な作業手順から得られた粗残渣を、さらに精製することなく次の工程に使用した。
【０３２８】
方法Ｂ：
１−（３−ニトロ−２−ピリジル）−４−ピペリドンの代わりに１−（６−メチル−３−ニトロ−２−ピリジル）−４−ピペリドンから開始し、化合物１ｂについて記載した手順に従い、表題の化合物を調製した。粗残渣は、さらに精製することなく中間体として用いた。  
ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+＝３３０．２７
【０３２９】
１−（６−メチル−３−ニトロ−２−ピリジル）−４−（プロプ−２−イニリデン）−ピペリジン（化合物２７４ｃ）
化合物１ｃについて記載した手順に従い、化合物１ｂの代わりに化合物２７４ｂを使用して、表題の化合物を合成した。ＰＥ−アセトン勾配 ９７：３〜９：１で溶出するフラッシュ・液体クロマトグラフィーによる自動分析（「Ｈｏｒｉｚｏｎ」（Ｂｉｏｔａｇｅ社製））を用いて精製し、表題の化合物を得た。収率：２９％。  
ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+＝２５８．０８
【０３３０】
１−（６−メチル−３−ニトロ−２−ピリジル）−４−［３−（３，５−ジフルオロフェニル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン
窒素を流した、２．０５ｍｌの ＤＭＦ中の化合物２７４ｃ（７０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム三水和物（７４．２ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）および１−ブロモ−３，５−ジフルオロベンゼン（３３．５μｌ、０．２７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン））パラジウム（０）（１５．８ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１２０℃で１０分間、電子レンジ（Ｂｉｏｔａｇｅ社製）に入れた。ＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ2Ｏで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4 上で乾燥した後、蒸発させて、残渣をフラッシュ・液体クロマトグラフィーによる自動分析（「Ｈｏｒｉｚｏｎ」（Ｂｉｏｔａｇｅ社製））（ＰＥ−ＣＨ2Ｃｌ2 ６：４）で精製し、７４ｍｇ（７３．７％）の表題の化合物を得た。  
ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+＝３７０．２７
1Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3,δ）： 2.49-2.53 (sおよびm, 5H), 2.72-2,78 (m, 2H) , 3.51-3.59 (m, 4H), 5.61 (s, 1H), 6.64 (d, 1H, J＝8Hz), 6.75-6.82 (m, 1H), 6.94-6.98 (m, 2H), 8.11 (d, 1H, J=8Hz)
【０３３１】
実施例２７４の化合物と同一の方法で、１−ブロモ−３，５−ジフルオロベンゼンを、それぞれ示したハロ誘導体に置き換えて、次の化合物を調製した：
実施例２７５
１−（６−メチル−３−ニトロ−２−ピリジル）−４−［３−（３−フルオロフェニル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン
１−ブロモ−３−フルオロベンゼンから始めた。ＰＥ−ＥｔＯＡｃ勾配 ９７．５：２．５〜９：１のフラッシュ・クロマトグラフィーによる自動分析（「Ｈｏｒｉｚｏｎ」（Ｂｉｏｔａｇｅ社製））によって精製した。橙色の固形物質。収率：８２％。  
ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+＝３５２．４９
1Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3,δ）： 2.48-2.51 (m, 5H), 2.74-2.77 (m, 2H) , 3.51-3.58 (m, 4H), 5.62 (s, 1H), 6.62 (d, 1H, J＝8Hz), 6.98-7.07 (m, 1H), 7.14 (d, 1H, J= 8Hz), 7.22 (m, 1H), 7.27-7.33 (m, 1H), 8.11 (d, 1H, J=8Hz)
【０３３２】
実施例２７６
１−（６−メチル−３−ニトロ−２−ピリジル）−４−［３−（２−ピリジル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン
２−ブロモピリジンから始めた。ＰＥ−ＥｔＯＡｃ勾配 ９：１〜７：３のフラッシュ・クロマトグラフィーによる自動分析（「Ｈｏｒｉｚｏｎ」（Ｂｉｏｔａｇｅ社製））によって精製した。黄色の固形物質。収率：４２％。  
ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+＝３３５．３４
1Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3,δ）： 2.48-2.53 (sおよびm, 5H), 2.78-2.83 (m, 2H) , 3.49-3.59 (m, 4H), 5.65 (s, 1H), 6.62 (d, 1H, J＝8Hz), 7.21-7.26 (m, 1H), 7.43-7.47 (dd, 1H), 7.66-7.71 (m,1H), 8.10 (d, 1H, J=8Hz),8.59-8.63 (dd, 1H)
【０３３３】
実施例２７７
１−（６−メチル−３−ニトロ−２−ピリジル）−４−［３−（６−フルオロ−２−ピリジル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン
２−ブロモ−６−フルオロピリジンから始めた。ＰＥ−ＥｔＯＡｃ勾配 ９５：５〜９：１のフラッシュ・クロマトグラフィーによる自動分析（「Ｈｏｒｉｚｏｎ」（Ｂｉｏｔａｇｅ社製））によって精製した。黄色の油状物質。収率：６８％。  
ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+＝３５３．３３
1Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3,δ）： 2.49-2.54 (sおよびm, 5H), 2.77-2.82 (m, 2H) , 3.51-3.59 (m, 4H), 5.64 (s, 1H), 6.64 (d, 1H, J＝8Hz), 6.86-6.91 (dd, 1H), 7.27-7.34 (dd, 1H), 7.73-7.80 (m,1H), 8.12 (d, 1H, J=8Hz)
【０３３４】
実施例２７８
１−（６−メチル−３−ニトロ−２−ピリジル）−４−［３−（６−フルオロ−３−ピリジル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン
５−ブロモ−２−フルオロピリジンから始めた。ＰＥ−ＥｔＯＡｃ勾配 ９５：５〜８：２のフラッシュ・クロマトグラフィーによる自動分析（「Ｈｏｒｉｚｏｎ」（Ｂｉｏｔａｇｅ社製））によって精製した。黄色の固形物質。収率：５４％。  
ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+＝３５３．３３
1Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3,δ）： 2.49-2.53 (sおよびm, 5H), 2.73-2.78 (m, 2H) , 3.51-3.59 (m, 4H), 5.62 (s, 1H), 6.64 (d, 1H, J＝8Hz), 6.90-6.95 (dd, 1H), 7.79-7.85 (dd, 1H), 8.11 (d, 1H, J=8Hz), 8.31 (s,1H)
【０３３５】
実施例２７９
１−（６−メチル−３−ニトロ−２−ピリジル）−４−［３−（２−フルオロ−４−ピリジル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリデン
４−ヨード−２−フルオロピリジンから始めた。ＰＥ−ＥｔＯＡｃ勾配 ９：１〜８：２のフラッシュ・クロマトグラフィーによる自動分析（「Ｈｏｒｉｚｏｎ」（Ｂｉｏｔａｇｅ社製））によって精製した。黄色の固形物質。収率：６０％。  
ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+＝３５３．３３
1Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3,δ）： 2.51-2.55 (sおよびm, 5H), 2.74-2.79 (m, 2H) , 3.52-3.60 (m, 4H), 5.64 (s, 1H), 6.65 (d, 1H, J＝8Hz), 6.94 (s, 1H), 7.16-7.19 (dd, 1H), 8.12 (d, 1H, J=8Hz), 8.185 (d,1H, J＝4Hz ）
【０３３６】
実施例２８０
１−（６−メチル−３−ニトロ−２−ピリジル）−４−［３−（５−フルオロ−３−ピリジル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン
３−ブロモ−５−フルオロピリジンから始めた。ＰＥ−ＥｔＯＡｃ勾配 ９３：７〜７：３のフラッシュ・クロマトグラフィーによる自動分析（「Ｈｏｒｉｚｏｎ」（Ｂｉｏｔａｇｅ社製））によって精製した。黄色の固形物質。収率：５６％。  
ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+＝３５３．３３
1Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3,δ）： 2.49-2.54 (sおよびm, 5H), 2.73-2.78 (m, 2H) , 3.51-3.60 (m, 4H), 5.64 (s, 1H), 6.64 (d, 1H, J＝8Hz), 6.45-6.49 (m, 1H), 8.11 (d, 1H, J=8Hz), 8.41 (s,1H ）、8.50 (s,1H)
【０３３７】
実施例２８１
１−（６−メチル−３−ニトロ−２−ピリジル）−４−［３−（５−シアノ−３−ピリジル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン
５−ブロモニコチノニトリルから始めた。ＰＥ−ＥｔＯＡｃ勾配 ９：１〜７：３のフラッシュ・クロマトグラフィーによる自動分析（「Ｈｏｒｉｚｏｎ」（Ｂｉｏｔａｇｅ社製））によって精製した。黄色の固形物質。収率：７３％。  
ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+＝３６０．３３
1Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3,δ）： 2.51-2.55 (sおよびm, 5H), 2.74-2.79 (m, 2H) , 3.52-3.61 (m, 4H), 5.65 (s, 1H), 6.65 (d, 1H, J＝8Hz), 7.97 (s, 1H), 8.12 (d, 1H, J=8Hz), 8.77 (s,1H ）、8.84 (s, 1H)
【０３３８】
実施例２８２
１−（６−メチル−３−ニトロ−２−ピリジル）−４−［３−（２，５−ジフルオロフェニル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン
２，５−ジフルオロ−ヨードベンゼンから始めた。ＰＥ−ＥｔＯＡｃ ９７．５：２．５のフラッシュ・クロマトグラフィーによる自動分析（「Ｈｏｒｉｚｏｎ」（Ｂｉｏｔａｇｅ社製））によって精製した。黄色の固形物質。収率：６３％。  
ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+＝３７０．３４
1Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3,δ）： 2.49-2.53 (sおよびm, 5H), 2.75-2.80 (m, 2H) , 3.51-3.59 (m, 4H), 5.65 (s, 1H), 6.63 (d, 1H, J＝8Hz), 6.96-7.08 (m, 2H), 7.09-7.15 (m, 1H), 8.11 (d, 1H, J=8Hz)
【０３３９】
実施例２８３
１−（３−シアノ−６−メチル−２−ピリジル）−４−［３−（３，５−ジフルオロフェニル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン
実施例５９の化合物について報告した手順に従い、実施例３の化合物、２−フルオロピリジン、およびＴＥＡをそれぞれ、化合物２２８ｂ、２−クロロ−６−メチルニコチノニトリル、および炭酸カリウムと置き換えて、表題の化合物を合成した。ＰＥ−ＥｔＯＡｃ ９５：５で溶出するフラッシュ・クロマトグラフィーによる自動分析（「Ｈｏｒｉｚｏｎ」（Ｂｉｏｔａｇｅ社製））によって精製した。黄色の固形物質。収率：６１％。  
ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+＝３５０．１１
1Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3,δ）： 2.40-2.55 (m, 5H)； 2.70-2.80 (m, 2H)； 3.75-3.88 (m, 4H)； 5.60 (s, 1H)； 6.63 (d, J＝8.0 Hz, 1H)； 6.70-6.88 (m, 1H)； 6.90-7.00 (m, 2H)； 7.68 (d, J＝8.0 Hz, 1H)
【０３４０】
実施例２８４
１−（３−シアノ−６−メチル−２−ピリジル）−４−［３−（３−フルオロフェニル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン
１−（３−シアノ−６−メチル−２−ピリジル）−４−（３−トリメチルシリル-プロプ−２−イニリデン）−ピペリジン（化合物２８４ａ）
ＭｅＣＮ中のＤＩＰＥＡおよび化合物２７４ａの溶液を、２−クロロ−６−メチルニコチノニトリルと共に２０時間還流させることにより、表題の化合物を調製した。通常の作業手順の後、粗残渣を、ＰＥ−ＥｔＯＡｃ ９８：２で溶出するフラッシュ・クロマトグラフィーによる自動分析（「Ｈｏｒｉｚｏｎ」（Ｂｉｏｔａｇｅ社製））によって精製した。収率：５１％。精製した生成物は、所定量の対応する脱シリル化アルキンを含んでいたが、さらに精製することなく中間体として用いた。
【０３４１】
１−（３−シアノ−６−メチル−２−ピリジル）−４−［３−（３−フルオロフェニル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン
実施例２７４の化合物と同一の方法で、１−ブロモ−３，５−ジフルオロベンゼンを１−フルオロ−３−ヨードベンゼンで置き換え、化合物２７４ｃを化合物２８４ａで置き換えて、表題の化合物を調製した。
【０３４２】
作業手順によって得られた残渣を、ＭＳ−Ｃ１８ ＸＴｅｒｒａカラム３０×５０ｍｍを使用し、重炭酸アンモニウム２０ｍＭ、ｐＨ８の緩衝液−アセトニトリルの勾配で溶出する、分取用の逆相ＬＣ−ＭＳクロマトグラフィーを用いて精製し、無色の油状物質として表題の化合物を得た。収率：２０．４％。  
ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+＝３３２．４０
1Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3,δ）： 2.45-2.55 (m, 5H)； 2.72-2.82 (m, 2H)； 3.78-3.90 (m, 4H)； 5.62 (s, 1H)； 6.63 (d, J＝8.0 Hz, 1H)； 6.98-7.06 (m, 1H)； 7.12-7.18 (m, 1H)； 7.21-7.26 (m, 1H)； 7.26-7.34 (m, 1H)； 7.68 (d, J＝8.0 Hz, 1H)
【０３４３】
実施例２８４の化合物と同一の方法で、１−フルオロ−３−ヨードベンゼンの代わりに、それぞれ示されたハロ誘導体を用いて、次の化合物を調製した：
実施例２８５
１−（３−シアノ−６−メチル−２−ピリジル）−４−［３−（４−ピリジル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン
４−ヨードピリジンから始めた。ＰＥ−ＥｔＯＡｃ ７：３のフラッシュ・クロマトグラフィーによる自動分析（「Ｈｏｒｉｚｏｎ」（Ｂｉｏｔａｇｅ社製））によって精製した。ベージュ色の固形物質。収率：８４．７％。  
ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+＝３１５．２５
1Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3,δ）： 2.47 (s, 3H)； 2.51-2.55 (m, 2H)； 2.72-2.83 (m, 2H)； 3.78-3.90 (m, 4H)； 5.65 (s, 1H)； 6.64 (d, J＝8.0 Hz, 1H)； 7.36 (d, J＝8.0 Hz, 2H)； 7.68 (d, J＝8.0 Hz, 1H)； 8.59 (d, J＝8.0 Hz, 2H)
【０３４４】
実施例２８６
１−（３−シアノ−６−メチル−２−ピリジル）−４−［３−（６−フルオロ−２−ピリジル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン
２−ブロモ−６−フルオロピリジンから始めた。ＰＥ−ＥｔＯＡｃ ９：１のフラッシュ・クロマトグラフィーによる自動分析（「Ｈｏｒｉｚｏｎ」（Ｂｉｏｔａｇｅ社製））によって精製した。薄い黄色の油状物質。収率：８１．７％。  
ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+＝３３３．３８
1Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3,δ）： 2.47 (s, 3H)； 2.48-2.55 (m, 2H)； 2.75-2.85 (m, 2H)； 3.77-3.90 (m, 4H)； 5.63 (s, 1H)； 6.63 (d, J＝8.0 Hz, 1H)； 6.85-6.93 (m, 1H)； 7.30-7.35 (m, 1H)； 7.67 (d, J＝8.0 Hz, 1H)； 7.70-7.80 (m, 1H)
【０３４５】
実施例２８７
１−（３−シアノ−６−メチル−２−ピリジル）−４−［３−（５−シアノ−３−ピリジル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン
５−ブロモニコチノニトリルから始めた。ＰＥ−ＥｔＯＡｃ ９：１のフラッシュ・クロマトグラフィーによる自動分析（「Ｈｏｒｉｚｏｎ」（Ｂｉｏｔａｇｅ社製））によって精製した。白色の固形物質。収率：６５．１％。  
ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+＝３４０．３８
1Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3,δ）： 2.50 (s, 3H)； 2.50-2.60 (m, 2H)； 2.72-2.83 (m, 2H)； 3.79-3.92 (m, 4H)； 5.64 (s, 1H)； 6.66 (d, J＝8.0 Hz, 1H)； 7.70 (d, J＝8.0 Hz, 1H)； 7.98 (s, 1H)； 8.78 (s, 1H)； 8.84 (s, 1H)
【０３４６】
実施例２８８
１−（３−シアノ−６−メチル−２−ピリジル）−４−［３−（２−フルオロ−４−ピリジル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン
２−フルオロ−４−ヨードピリジンから始めた。ＰＥ−ＥｔＯＡｃ ９５：５のフラッシュ・クロマトグラフィーによる自動分析（「Ｈｏｒｉｚｏｎ」（Ｂｉｏｔａｇｅ社製））によって精製した。白色の固形物質。収率：６２．２％。  
ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+＝３３２．４５
1Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3,δ）： 2.50 (s, 3H)； 2.50-2.60 (m, 2H)； 2.73-2.83 (m, 2H)； 3.79-3.92 (m, 4H)； 5.64 (s, 1H)； 6.66 (d, J＝8.0 Hz, 1H)； 6.95 (s, 1H)； 7.19 (d, J＝4.0 Hz, 1H)； 7.71 (d, J＝8.0 Hz, 1H)； 8.19 (d, J＝4.0 Hz, 1H)
【０３４７】
実施例２８９
１−（３−シアノ−６−メチル−２−ピリジル）−４−［３−（２−ピリジル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン
２−ヨードピリジンから始めた。ＰＥ−ＥｔＯＡｃ ７２：２８のフラッシュ・クロマトグラフィーによる自動分析（「Ｈｏｒｉｚｏｎ」（Ｂｉｏｔａｇｅ社製））によって精製した。橙色の油状物質。収率：７６．２％。  
ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+＝３１５．４６
1Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3,δ）： 2.46 (s, 3H)； 2.47-2.57 (m, 2H)； 2.77-2.88 (m, 2H)； 3.77-3.92 (m, 4H)； 5.65 (s, 1H)； 6.62 (d, J＝8.0 Hz, 1H)； 7.22-7.30 (m, 1H)； 7.42-7.53 (m, 1H)； 7.61- 7.77 (m, 1H)； 8.60-7.65 (m, 1H)
【０３４８】
実施例２９０
１−（３−シアノ−６−メチル−２−ピリジル）−４−［３−（２，５−ジフルオロフェニル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン
２，５−ジフルオロ-ヨードベンゼンから始めた。ＰＥ−Ｅｔ2Ｏ ８５：１５のフラッシュ・クロマトグラフィーによる自動分析（「Ｈｏｒｉｚｏｎ」（Ｂｉｏｔａｇｅ社製））によって精製した。橙色の固形物質。収率：９６．２％。  
ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+＝３５０．４６
1Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3,δ）： 2.50 (s, 3H)； 2.51-2.57 (m, 2H)； 2.74-2.85 (m, 2H)； 3.79-3.92 (m, 4H)； 5.65 (s, 1H)； 6.64 (d, J＝8.0 Hz, 1H)； 6.95-7.08 (m, 2H)； 7.09-7.16 (m, 1H)； 7.70 (d, J＝8.0 Hz, 1H)
【０３４９】
実施例２９１
１−（３−シアノ−６−メチル−２−ピリジル）−４−［３−（５−シアノ−２−ピリジル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン
２−クロロ−５−シアノピリジンから始めた。ＰＥ−Ｅｔ2Ｏ ６：４のフラッシュ・クロマトグラフィーによる自動分析（「Ｈｏｒｉｚｏｎ」（Ｂｉｏｔａｇｅ社製））によって精製した。黄色の固形物質。収率：４５．２％。  
ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+＝３４０．３８
1Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3,δ）： 2.52 (s, 3H)； 2.53-2.60 (m, 2H)； 2.78-2.89 (m, 2H)； 3.81-3.93 (m, 4H)； 5.68 (s, 1H)； 6.66 (d, J＝8.0 Hz, 1H)； 7.52 (d, J＝8.0 Hz, 1H)； 7.72 (d, J＝8.0 Hz, 1H)； 7.92 (d, J＝8.0 Hz, 1H)； 8.85 (s, 1H)
【０３５０】
実施例２９２
１−（３−シアノ−６−メチル−２−ピリジル）−４−［３−（６−フルオロ−３−ピリジル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン
５−ブロモ−２−フルオロピリジンから始めた。ＰＥ−ＥｔＯＡｃ ９５：５のフラッシュ・クロマトグラフィーによる自動分析（「Ｈｏｒｉｚｏｎ」（Ｂｉｏｔａｇｅ社製））によって精製した。茶色がかった油状物質。収率：５４．８％。  
ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+＝３３３．３１
1Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3,δ）： 2.50 (s, 3H)； 2.50-2.57 (m, 2H)； 2.72-2.82 (m, 2H)； 3.79-3.92 (m, 4H)； 5.62 (s, 1H)； 6.65 (d, J＝8.0 Hz, 1H)； 6.88-6.98 (m, 1H)； 7.70 (d, J＝8.0 Hz, 1H)； 7.77-7.89 (m, 1H)； 8.31 (s, 1H)
【０３５１】
実施例２９３
１−（３−シアノ−６−メチル−２−ピリジル）−４−［３−（５−フルオロ−３−ピリジル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン
３−ブロモ−５−フルオロピリジンから始めた。ＰＥ−ＥｔＯＡｃ ８５：１５のフラッシュ・クロマトグラフィーによる自動分析（「Ｈｏｒｉｚｏｎ」（Ｂｉｏｔａｇｅ社製））によって精製した。黄色っぽい固形物質。収率：４２．８％。  
ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+＝３３３．３８
1Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3,δ）： 2.48 (s, 3H)； 2.49-2.58 (m, 2H)； 2.72-2.83 (m, 2H)； 3.79-3.92 (m, 4H)； 5.63 (s, 1H)； 6.64 (d, J＝8.0 Hz, 1H)； 7.42-7.50 (m, 1H)； 7.69 (d, J＝8.0 Hz, 1H)； 8.41 (s broad, 1H)； 8.50 (s broad, 1H)
【０３５２】
実施例２９４
１−（３−シアノ−４−メトキシ−２−ピリジル）−４−［３−（３−フルオロフェニル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン
１−（３−シアノ−４−メトキシ−２−ピリジル）−４−（３−トリメチルシリル−プロプ−２−イニリデン）−ピペリジン（化合物２９４ａ）
実施例２６２の化合物について記載した手順に従い、３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）−ピリジンを２−クロロ−４−メトキシニコチノニトリルで置き換え、実施例３の化合物を化合物２７４ａで置き換え、１３５℃で攪拌して、表題の化合物を合成した。ＰＥ−ＥｔＯＡｃ １００：３０のフラッシュ・クロマトグラフィーによる自動分析（「Ｈｏｒｉｚｏｎ」（Ｂｉｏｔａｇｅ社製））によって精製し、象牙色の固形物質を得た。収率：３５％。  
ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+＝３２６．３１
【０３５３】
１−（３−シアノ−４−メトキシ−２−ピリジル）−４−［３−（３−フルオロフェニル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン
実施例２７４の化合物と同一の方法で、化合物２７４ｃを化合物２９４ａに置き換え、１−ブロモ−３，５−ジフルオロベンゼンを１−フルオロ−３−ヨードベンゼンに置き換え、１モル当量のフッ化テトラブチルアンモニウムの一水和物を出発反応混合物に加えて、表題の化合物を調製した。ＰＥ−ＥｔＯＡｃ １００：３０、次いでＣＨＣｌ3で溶出するフラッシュ・クロマトグラフィーによる自動分析（「Ｈｏｒｉｚｏｎ」（Ｂｉｏｔａｇｅ社製））によって精製し、その後、ＭＳ−Ｃ１８ ＸＴｅｒｒａカラム３０×５０ｍｍを使用し、重炭酸アンモニウム２０ｍＭ、ｐＨ８の緩衝液−アセトニトリルの勾配を用いて分取用の逆相ＬＣ−ＭＳクロマトグラフィーによって最終的な精製を行い、無色の油状物質を得た。収率：２０．４％。ＬＣＰＲＥＰ。無色の油状物質。収率：２０．４％。  
ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+＝３４８．４３
1Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3,δ）： 2.51-2.54 (m, 2H), 2.77-2.79 (m, 2H), 3.81-3.87 (m, 4H), 3.99 (s, 3H), 5.62 (s, 1H), 6.39 (d, 1H, J 8Hz), 7.00-7.05 (m, 1H), 7.13-7.16 (m, 1H), 7.22-7.24 (m, 1H), 7.27-7.32 8M, 1H), 8.23 (d, 1H, J 4Hz)
【０３５４】
実施例２９４の化合物と同一の方法で、１−フルオロ−３−ヨードベンゼンをそれぞれ示されたハロ誘導体に置き換えて、次の化合物を調製した：
実施例２９５
１−（３−シアノ−４−メトキシ−２−ピリジル）−４−［３−（３，５−ジフルオロフェニル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン
３，５−ジフルオロ-ブロモベンゼンから始めた。ＣＨＣｌ3−ＭｅＯＨ／ＮＨ3 １００：０．１のフラッシュ・クロマトグラフィーによる自動分析（「Ｈｏｒｉｚｏｎ」（Ｂｉｏｔａｇｅ社製））によって精製した。黄土色の固形物質。収率：６５％。  
ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+＝３６６．３５
1Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3,δ）： 2.50-2.53 (m, 2H), 2.74-2.77 (m, 2H), 3.79-3.85 (m, 4H), 3.98 (s, 3H), 5.60 (s, 1H), 6.37 (d, 1H, J 4Hz), 6.76-6.81 (m, 1H), 6.95-6.97 (m, 2H), 8.22 (d, 1H, J 8Hz)
【０３５５】
実施例２９６
１−（３−シアノ−４−メトキシ−２−ピリジル）−４−［３−（２，５−ジフルオロフェニル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン
２，５−ジフルオロ-ヨードベンゼンから始めた。ＣＨＣｌ3−ＭｅＯＨ／ＮＨ3 １００：０．０７のフラッシュ・クロマトグラフィーによる自動分析（「Ｈｏｒｉｚｏｎ」（Ｂｉｏｔａｇｅ社製））によって精製した。象牙色の固形物質。収率：８４％。  
ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+＝３６６．３５
1Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3,δ）： 2.51-2.53 (m, 2H), 2.77-2.80 (m, 2H), 3.80-3.85 (m, 4H), 3.98 (s, 3H), 5.64 (s, 1H), 6.37 (d, 1H, J 4Hz), 6.97-7.07 (m, 2H), 7.10-7.15 (m, 1H), 8.22 (d, 1H, J 8Hz)
【０３５６】
実施例２９７
１−（３−シアノ−４−メトキシ−２−ピリジル）−４−［３−（２−ピリジル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン
２−ブロモピリジンから始めた。ＣＨＣｌ3−ＭｅＯＨ／ＮＨ3 １００：０．０５のフラッシュ・クロマトグラフィーによる自動分析（「Ｈｏｒｉｚｏｎ」（Ｂｉｏｔａｇｅ社製））によって精製した。薄い黄色の油状物質。収率：２５％。  
ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+＝３３１．３５
1Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3,δ）： 2.51-2.54 (m, 2H), 2.81-2.84 (m, 2H), 3.79-3.84 (m, 4H), 3.97 (s, 3H), 5.66 (s, 1H), 6.37 (d, 1H, J 4Hz), 7.24-7.27 (m, 1H), 7.46-7.48 (m, 1H), 7.69-7.73 (m, 1H), 8.22 (d, 1H, J 4Hz), 8.61-8.62（m, 1H)
実施例２９８
１−（３−シアノ−４−メトキシ−２−ピリジル）−４−［３−（６−フルオロ−２−ピリジル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン
２−ブロモ−６−フルオロピリジンから始めた。ＣＨＣｌ3−ＭｅＯＨ／ＮＨ3 １００：０．０５のフラッシュ・クロマトグラフィーによる自動分析（「Ｈｏｒｉｚｏｎ」（Ｂｉｏｔａｇｅ社製））によって精製した。ガラス質の黄色の固形物質。収率：４７％。  
ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+＝３４９．４１
1Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3,δ）： 2.51-2.53 (m, 2H), 2.78-2.81 (m, 2H), 3.79-3.84 (m, 4H), 3.98 (s, 3H), 5.63 (s, 1H), 6.37 (d, 1H, J 4Hz), 6.87-6.89 (m, 1H), 7.28-7.33 (m, 1H), 7.72-7.78 (m, 1H), 8.22 (d, 1H, J 4Hz)
【０３５７】
実施例２９９
１−（３−シアノ−４−メトキシ−２−ピリジル）−４−［３−（６−フルオロ−３−ピリジル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン
５−ブロモ−２−フルオロピリジンから始めた。ＣＨＣｌ3−ＭｅＯＨ／ＮＨ3 １００：０．０５のフラッシュ・クロマトグラフィーによる自動分析（「Ｈｏｒｉｚｏｎ」（Ｂｉｏｔａｇｅ社製））によって精製した。象牙色の固形物質。収率：４０％。  
1Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3,δ）： 2.51-2.53 (m, 2H), 2.75-2.78 (m, 2H), 3.80-3.85 (m, 4H), 3.98 (s, 3H), 5.62 (s, 1H), 6.38 (d, 1H, J 4Hz), 6.91-6.94 (m, 1H), 7.80-7.85 (m, 1H), 8.22 (d, 1H, J 4Hz), 8.31 (s, 1H)
ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+＝３４９．４１
【０３５８】
実施例３００
１−（３−シアノ−４−メトキシ−２−ピリジル）−４−［３−（２−フルオロ−４−ピリジル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン
２−フルオロ−４−ヨードピリジンから始めた。ＰＥ−ＥｔＯＡｃ １０：３のフラッシュ・クロマトグラフィーによる自動分析（「Ｈｏｒｉｚｏｎ」（Ｂｉｏｔａｇｅ社製））によって精製した。薄茶色の固形物質。収率：９７％。  
ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+＝３４９．４１
1Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3,δ）： 2.52-2.55 (m, 2H), 2.75-2.78 (m, 2H), 3.80-3.85 (m, 4H), 3.98 (s, 3H), 5.63 (s, 1H), 6.38 (d, 1H, J 4Hz), 6.95 (s, 1H), 7.17-7.19 (m, 1H), 8.18 (d, 1H, J 4Hz), 8.22 (d, 1H, J 4Hz)
【０３５９】
実施例３０１
１−（３−シアノ−４−メトキシ−２−ピリジル）−４−［３−（５−フルオロ−３−ピリジル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン
３−ブロモ−５−フルオロピリジン（fluoroyridine）から始めた。ＰＥ−ＥｔＯＡｃ １０：３のフラッシュ・クロマトグラフィーによる自動分析（「Ｈｏｒｉｚｏｎ」（Ｂｉｏｔａｇｅ社製））によって精製した。象牙色の固形物質。収率：７６％。  
ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+＝３４９．４１
1Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3,δ）： 2.51-2.54 (m, 2H), 2.75-2.78 (m, 2H), 3.80-3.85 (m, 4H), 3.98 (s, 3H), 5.63 (s, 1H), 6.38 (d, 1H, J 8Hz), 7.43-7.46 (m, 1H), 8.22 (d, 1H, J 4Hz), 8.41 (s, 1H), 8.50 (s, 1H)
【０３６０】
実施例３０２
１−（３−シアノ−４−メトキシ−２−ピリジル）−４−［３−（５−シアノ−３−ピリジル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン
３−ブロモ−５−シアノピリジンから始めた。ＰＥ−ＥｔＯＡｃ １０：３のフラッシュ・クロマトグラフィーによる自動分析（「Ｈｏｒｉｚｏｎ」（Ｂｉｏｔａｇｅ社製））によって精製した。ガラス質のバラ色の固形物質。収率：７１％。  
ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+＝３５６．４１
1Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3,δ）： 2.52-2.55 (m, 2H), 2.76-2.78 (m, 2H), 3.81-3.85 (m, 4H), 3.99 (s, 3H), 5.64（s, 1H), 6.39 (d, 1H, J 4Hz), 7.98 (s, 1H), 8.22 (d, 1H, J 4Hz), 8.77 (s, 1H), 8.84 (s, 1H)
【０３６１】
実施例３０３
１−（３−シアノ−４−メトキシ−２−ピリジル）−４−［３−（５−シアノ−２−ピリジル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン
２−クロロ−５−シアノピリジン（cyanoyridine）から始めた。ＰＥ−ＥｔＯＡｃ １０：３のフラッシュ・クロマトグラフィーによる自動分析（「Ｈｏｒｉｚｏｎ」（Ｂｉｏｔａｇｅ社製））によって精製した。ガラス質の黄色の固形物質。収率：７％。  
ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+＝３５６．４８
1Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3,δ）： 2.52-2.55 (m, 2H), 2.80-2.82 (m, 2H), 3.81-3.85 (m, 4H), 3.98 (s, 3H), 5.67（s, 1H), 6.39 (d, 1H, J 4Hz), 7.52 (d, 1H, J 4Hz), 7.92 (d, 1H, J 4Hz), 8.22 (d, 1H, J 4Hz), 8.85 (s, 1H)
【０３６２】
実施例３０４
１−（３−シアノ−６−メチル−２−ピリジル）−４−（４−フェニル−ブチ−３−イン−２−イリデン）−ピペリジン
実施例２６２の化合物について記載した手順に従い、３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）−ピリジンを２−クロロ−６−メチルニコチノニトリルに置き換え、実施例３の化合物を化合物２５３ｄに置き換えて、表題の化合物を合成した。ＰＥ−ＥｔＯＡｃ ９：１のフラッシュ・クロマトグラフィーによる自動分析（「Ｈｏｒｉｚｏｎ」（Ｂｉｏｔａｇｅ社製））によって精製した。無色の油状物質を得た。収率：３５％。  
ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+＝３２８．５１
1Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3,δ）： 1.98 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.57-2.60 (m, 2H), 2.84-2.87 (m, 2H), 3.83-3.88 (m, 4H), 4.18 (s,3H), 6.59-6.61 (m, 1H), 7.34-7.36 (m, 3H), 7.45-7.47 (m, 2H), 7.68-7.70 (m,1H)
【０３６３】
実施例３０５
１−（６−メチル−３−ニトロ−２−ピリジル）−４−［３−（６−ブロモ−２−ピリジル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン
方法Ａ：
実施例２７４の化合物と同一の方法で、１−ブロモ−３，５−ジフルオロベンゼンを２，６−ジブロモピリジンに置き換えて、表題の化合物を調製した。ＰＥ−ＥｔＯＡｃ勾配 １：0〜８：２のフラッシュ・クロマトグラフィーによる自動分析（「Ｈｏｒｉｚｏｎ」（Ｂｉｏｔａｇｅ社製））によって精製した。黄色の固形物質。収率：３０％。  
ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+＝４１３．２
1Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3,δ）： 2.45-2.60 (m, 5H), 2.72-2.85 (m, 2H), 3.45-3.60 (m, 4H), 5.65 (s, 1H), 6.63 (d, J=8Hz, 1H) 7.25-7.58 (m, 3H), 8.11 (d, J=8Hz, 1H)
【０３６４】
方法Ｂ：
１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−［３−（６−ブロモ−２−ピリジル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン（化合物３０５ａ）
実施例２７４の化合物について記載した手順に従い、１−ブロモ−３，５−ジフルオロベンゼンの代わりに２，６−ジブロモピリジンを用い、１モル当量の フッ化テトラブチルアンモニウムの一水和物を開始反応混合物に加えて、化合物２ａ（化合物２７４ｃの代わりに）から表題の化合物を調製した。検査後、残渣を、ＰＥ−ＥｔＯＡｃ勾配 １０：０〜８：２で溶出するフラッシュ・液体クロマトグラフィーによる自動分析（「Ｈｏｒｉｚｏｎ」（Ｂｉｏｔａｇｅ社製））を用いて精製し、表題の生成物を得た。白色の固形物質。収率：６８％。  
【０３６５】
４−［３−（６−ブロモ−２−ピリジル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン（化合物３０５ｂ）
実施例３の化合物について記載される方法に従い、実施例２の化合物の代わりに化合物３０５ａを出発物質として用い、周囲温度で３日間攪拌して、表題の生成物を調製した。反応混合物を真空下で蒸発乾固させ、クロロホルムを用いて残渣を数回、回収し、過剰のトリフルオロ酢酸を除去した。
【０３６６】
１−（６−メチル−３−ニトロ−２−ピリジル）−４−［３−（６−ブロモ−２−ピリジル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン
化合物２３７ａの代わりに化合物３０５ｂ、および２−ブロモ−３−ニトロピリジンの代わりに２−クロロ−６−メチル−３−ニトロピリジンを用いて、実施例２３７の化合物について記載したとおりに表題の化合物を調製した。追加当量のＴＥＡを使用した。検査後、残渣を、ＰＥ：ＥｔＡｃ ９５：５〜６：４のＰＥ−ＥｔＯＡｃ勾配で溶出する、フラッシュ・液体クロマトグラフィーによる自動分析（「Ｈｏｒｉｚｏｎ」（Ｂｉｏｔａｇｅ社製））を用いて精製し、表題の生成物を得た。黄色の油状物質。収率：９５％。
【０３６７】
実施例３０６
１−（６−メチル−３−ニトロ−２−ピリジル）−４−［３−（３−エトキシフェニル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン
実施例２７４の化合物について記載した手順に従い、１−ブロモ−３，５−ジフルオロベンゼンの代わりに３−エトキシブロモベンゼンを使用し、１モル当量のフッ化テトラブチルアンモニウムの一水和物を出発反応混合物に加えて、化合物２７４ｃから表題の化合物を調製した。検査後、残渣を、ＰＥ：ＥｔＡｃ １：０〜８：２のＰＥ−ＥｔＯＡｃ勾配で溶出するフラッシュ・液体クロマトグラフィーによる自動分析（ＳＰ１（商標）（Ｂｉｏｔａｇｅ社製））を用いて精製し、表題の生成物を得た。黄色の固形物質。収率：４６％。  
ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+＝３７８．４４
1Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3,δ）： 1.4-1.5 (m,3H), 2.5-2.6 (m, 5H), 2.8 (m, 2H), 3.5-3.6 (m, 4H), 4.0-4.1 (m, 2H), 5.6 (m,1H), 6.6 (d,1H), 6.85-6.9 (d, 1H), 6.95-7.0 (s, 1H), 7.1 (d, 1H), 7.2-7.3 (m, 1H), 8.10-8.15 (d, 1H) 
【０３６８】
実施例３０７
１−（６−メチル−３−ニトロ−２−ピリジル）−４−［３−（３−アセチルフェニル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン
実施例１９９の化合物と同一の方法で、化合物１ｃの代わりに化合物２７４ｃ、および４−ブロモ−２，６−ジフルオロアニソールの代わりに３−アセチル-ヨードベンゼンを用いて、表題の化合物を調製した。検査後、残渣を、ＰＥ−ＥｔＯＡｃ勾配 ９：１〜８：２で溶出するフラッシュ・液体クロマトグラフィーによる自動分析（「ＳＰ１」（Ｂｉｏｔａｇｅ社製））を用いて精製し、表題の生成物を得た。黄色の油状物質。収率：８４．３％。  
ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+＝３７６．４３
【０３６９】
実施例３０８
１−（６−メチル−３−ニトロ−２−ピリジル）−４−［３−（３−アセトアミドフェニル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン
実施例２７４の化合物について記載した手順に従い、１−ブロモ−３，５−ジフルオロベンゼンの代わりに３−ブロモアセトアニリドを使用し、１モル当量のフッ化テトラブチルアンモニウムの一水和物を出発反応混合物に加えて、化合物２７４ｃから表題の化合物を調製した。検査後、残渣を、ＰＥ−ＥｔＯＡｃ勾配 ７：３〜４：６で溶出するフラッシュ・液体クロマトグラフィーによる自動分析（「ＳＰ１」（Ｂｉｏｔａｇｅ社製））を用いて精製し、表題の生成物を得た。橙色の油状物質。収率：５４％。  
ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+＝３９１．４４
1Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3,δ）： 2.2 (s,3H), 2.5-2.6 (m, 2H), 2.8 (m, 2H), 3.5-3.6 (m, 4H), 5.6 (m,1H), 6.6 (d,1H), 7.05-7.15 (s,1H), 7.18-7.22 (d, 1H), 7.25-7.35 (m, 1H), 7.45-7.55 (d, 1H), 7.6 (s, 1H), 8.10-8.15 (d, 1H)
【０３７０】
実施例３０９
１−（６−メチル−３−ニトロ−２−ピリジル）−４−［３−（３−アセトニルフェニル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン
実施例２７４の化合物について記載した手順に従い、１−ブロモ−３，５−ジフルオロベンゼンの代わりに３−ブロモフェニルアセトンを用い、１モル当量のフッ化テトラブチルアンモニウムの一水和物を出発反応混合物に加えて、化合物２７４ｃから表題の化合物を調製した。検査後、残渣を、ＰＥ−ＥｔＯＡｃ勾配 ９：１〜７：３で溶出するフラッシュ・液体クロマトグラフィーによる自動分析（「ＳＰ１」（Ｂｉｏｔａｇｅ社製））を用いて精製し、表題の生成物を得た。橙色の油状物質。収率：４１％。  
ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+＝３９０．４５
1Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3,δ）： 2.2 (s,3H), 2.5-2.6 (s, 5H), 2.8 (m, 2H), 3.5-3.6 (m, 4H), 3.7 (s,2H), 5.6 (m,1H), 6.6 (d,1H), 7.1-7.2 (m,1H), 7.25 (m, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.5 (d, 1H), 8.10-8.15 (d, 1H)
【０３７１】
実施例３１０および３１１
１−（６−メチル−３−ニトロ−２−ピリジル）−３−（３Ｚ）−［３−（６−メチル−２−ピリジル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン
１−（６−メチル−３−ニトロ−２−ピリジル）−３−（３Ｅ）−［３−（６−メチル−２−ピリジル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン
１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−（３Ｚ）−［３−（３−トリメチルシリル−プロプ−２−イニリデン）−ピペリジン（化合物３１０ａ）
１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−（３Ｅ）−［３−（３−トリメチルシリル−プロプ−２−イニリデン）−ピペリジン（化合物３１１ａ）
化合物１ｂについて記載した手順に従い、１−（３−ニトロ２−ピリジル）−ピペリジン−４−オンの代わりに１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−ピペリジン−３−オンを用いて、表題の化合物を合成した。検査後、残渣を、ＰＥ−ＥｔＯＡｃ ９５：５〜８：２のＰＥ−ＥｔＯＡｃ勾配で溶出するフラッシュ・液体クロマトグラフィーによる自動分析（「ＳＰ１」（Ｂｉｏｔａｇｅ社製））を用いて精製し、表題の生成物を得た。低極性の回収画分は、化合物３１０ａに対応していた（９．５％）。最後に溶出させた回収画分は化合物３１１ａによるものであった（１０．３％）。  
化合物３１０ａ ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+＝２９４．２４
化合物３１１ａ ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+＝２９４．２
【０３７２】
１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−（３Ｚ）−［３−（６−メチル−２−ピリジル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン（化合物３１０ｂ）
１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−（３Ｅ）−［３−（６−メチル−２−ピリジル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン（化合物３１１ｂ）
実施例２７４の化合物について報告した手順に従い、１−ブロモ−３，５−ジフルオロベンゼンを２−ブロモ−６−メチルピリジンに置き替えて、それぞれ化合物３１０ａおよび３１１ａから始めて、表題の化合物を調製した。検査後、残渣を、ＰＥ−ＥｔＯＡｃ勾配 ＰＥ−ＥｔＯＡｃ ８５：１５〜５：５で溶出するフラッシュ・液体クロマトグラフィーによる自動分析（「ＳＰ１」（Ｂｉｏｔａｇｅ社製））を用いて精製し、表題の化合物を得た。化合物３１０ｂ：６１％。化合物３１１ｂ：４７％。  
化合物３１０ｂ ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+＝３１３．３５
化合物３１１ｂ ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+＝３１３．３３
【０３７３】
３−（３Ｚ）−［３−（６−メチル−２−ピリジル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン（化合物３１０ｃ）
３−（３Ｅ）−［３−（６−メチル−２−ピリジル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン（化合物３１１ｃ）
実施例３の化合物について記載した手順に従い、実施例２の化合物をそれぞれ化合物３１０ｂまたは３１１ｂで置き換えて表題の化合物を得、さらに精製することなく次の工程に使用した。  
化合物３１０ｃ ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+＝２１３．３３
化合物３１１ｃ ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+ ＝２１３．４１
【０３７４】
１−（６−メチル−３−ニトロ−２−ピリジル）−３−（３Ｚ）−（３−（６−メチル−２−ピリジル）−プロプ−２−イニリデン）−ピペリジン
１−（６−メチル−３−ニトロ−２−ピリジル）−３−（３Ｅ）−（３−（６−メチル−２−ピリジル）−プロプ−２−イニリデン）−ピペリジン
化合物２３７ａの代わりに化合物３１０ｃまたは３１１ｃから開始し、および２−ブロモ−３−ニトロピリジンの代わりに２−クロロ−６−メチル−３−ニトロピリジンを用いて、実施例２３７の化合物に記載されるとおりに、表題の化合物を調製した。検査後、残渣を、ＰＥ−ＥｔＯＡｃ ７：３〜６：４のＰＥ−ＥｔＯＡｃ勾配フで溶出するラッシュ・液体クロマトグラフィーによる自動分析（「ＳＰ１」（Ｂｉｏｔａｇｅ社製））を用いて精製し、表題の化合物を得た。実施例３１０：１８％、実施例３１０：１１％。  
化合物３１０ ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+＝３４９．４１
1Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3,δ）： 1.87 (s, 2H), 2.46-2.53 (m, 5H), 2.60 (s, 3H), 3.61 (s, 2H), 4.35 (s, 2H), 5.62 (s, 1H), 6.57-6.59 (d , 1H,）、7.11-7.13 (m, 1H), 7.35-7.37 (s, 1H), 7.61（bs, 1H), 8.06-8.08 (d, 1H)
化合物３１１ ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+＝３４９．３４
1Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3,δ）： 1.86-1.92 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.62 (s, 3H) 2.75-2.78 (m, 2H), 3.46-3.49 (m, 2H), 4.30 (s, 2H), 5.69 (s, 1H), 6.59-6.61 (d, 1H), 7.11-7.13 (m, 2H), 7.56-7.69 (s, 1H), 8.08-8.10 (d, 1H)
【０３７５】
実施例３１２
１−（６−メチル−３−ニトロ−２−ピリジル）−４−［２−ヒドロキシ−４−（６−メチル−２−ピリジル）−ブチ−３−イン−２−イル］−ピペリジン
１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−（２−ヒドロキシ−ブチ−３−イン−２−イル）−ピペリジン（化合物３１２ａ）
化合物２５３ａについて報告した手順に従い、フェニルエチニルマグネシウムブロミドの代わりにエチニルマグネシウムブロミド を用いて、表題の化合物を調製した。検査後、残渣を、ＰＥ−ＥｔＯＡｃ ７：３で溶出するフラッシュ・液体クロマトグラフィーによる自動分析（「Ｈｏｒｉｚｏｎ」（Ｂｉｏｔａｇｅ社製））を用いて精製した。白色の固形物質。収率：７３％。  
ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+＝２５４．６３
【０３７６】
４−（２−ヒドロキシ−ブチ−３−イン−２−イル）−ピペリジン（化合物３１２ｂ）
実施例３の化合物について記載した手順に従い、実施例２の化合物を化合物３１２ａに置き換え、６時間還流させて、表題の化合物を得た。粗生成物は、さらに精製することなく次の工程に用いた。  
ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+＝１５４．３５
【０３７７】
１−（６−メチル−３−ニトロ−２−ピリジル）−４−（２−ヒドロキシ−ブチ−３−イン−２−イル）−ピペリジン（化合物３１２ｃ）
化合物２３７ａの代わりに化合物３１２ｂ、および２−ブロモ−３−ニトロピリジンの代わりに２−クロロ−６−メチル−３−ニトロピリジンを用いて、実施例２３７の化合物について記載したとおりに表題の化合物を調製した。検査後、残渣を、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ ９：１のＰＥ−ＥｔＯＡｃで溶出するフラッシュ・液体クロマトグラフィーによる自動分析（「Ｈｏｒｉｚｏｎ」（Ｂｉｏｔａｇｅ社製））を用いて精製し、黄色の油状物質として表題の化合物を得た。収率：９３％。  
ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+＝２９０．３５
【０３７８】
１−（６−メチル−３−ニトロ−２−ピリジル）−４−［２−ヒドロキシ−４−（６−メチル−２−ピリジル）−ブチ−３−イン−２−イル］−ピペリジン
化合物３１２ｃから始め、２−ブロモ−６−メチルピリジンを用いて、実施例２１８〜２２６について詳述した方法Ｂに従い、表題の化合物を調製した。検査後、残渣を、ＰＥ−ＥｔＯＡｃ １：１で溶出するフラッシュ・液体クロマトグラフィーによる自動分析（「Ｈｏｒｉｚｏｎ」（Ｂｉｏｔａｇｅ社製））を用いて精製し、黄色の油状物質として表題の生成物を得た。収率：４１％。  
ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+＝３８１．４６
1Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3,δ）： 1.71 (s, 3H), 1.85-1.94 (m, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.67, (s, 3H), 3.00-306 (m, 2H), 3.91-4.02 (m, 2H), 6.54-6.56 (m, 1H), 7.20-7.22 (m, 1H), 7.32-7.34 (m, 2H), 7.67-7.71 (m,1H), 8.05-8.07 (m, 1H)
【０３７９】
実施例３１３
１−（６−メチル−３−ニトロ−２−ピリジル）−４−（４−フェニル−ブチ−３−イン−２−イリデン）−ピペリジン
化合物２３７ａの代わりに化合物２５３ｄ、および２−ブロモ−３−ニトロピリジンの代わりに２−クロロ−６−メチル−３−ニトロピリジンから始めて、実施例２３７の化合物について記載したように、表題の化合物を調製した。検査後、残渣を、ＰＥ−ＥｔＯＡｃ ９：１で溶出するフラッシュ・液体クロマトグラフィーによる自動分析（「Ｈｏｒｉｚｏｎ」（Ｂｉｏｔａｇｅ社製））を用いて精製し、黄色の油状物質として表題の化合物を得た。収率：８７％。  
ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+＝３４８．５２
1Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3,δ）： 1.97 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 2.56-2.59 (m, 2H), 2.83-2.86 (m, 2H), 3.52-3.56 (m, 4H), 6.59-6.61 (m, 1H), 7.31-7.35 (m, 3H), 7.44-7.46 (m, 2H), 8.09-8.11 (m, 1H)
【０３８０】
実施例３１４
１−（１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）−４−（４−フェニル−ブチ−３−イン−２−イリデン）−ピペリジン
化合物２３７ａの代わりに化合物２５３ｄから開始し、２−ブロモ−３−ニトロピリジンの代わりに５−クロロ−1−メチル−４−ニトロイミダゾールを用いて、実施例２３７の化合物について記載したように、表題の化合物を調製した。検査後、残渣を、ＣＨ2Ｃｌ2−ＭｅＯＨ ９８：2で溶出するフラッシュ・液体クロマトグラフィーによる自動分析（「Ｈｏｒｉｚｏｎ」（Ｂｉｏｔａｇｅ社製））を用いて精製し、薄い黄色の油状物質として表題の生成物を得た。収率：３６．６％。  
ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+＝３３７．４１
1Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3,δ）： 2.00 (s, 3H), 2.55-2.57 (m, 2H), 2.83-2.84 (m, 2H), 3.20-3.26 (m, 4H), 3.63 (s, 3H), 6.59-6.61 (m, 1H), 7.28-7.36 (m, 4H), 7.45-7.47 (m, 2H)
【０３８１】
実施例３１５
１−（１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）−４−［３−（３，５−ジフルオロフェニル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン
１−（１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）−４−（３−トリメチルシリル-プロプ−２−イニリデン）−ピペリジン（化合物３１５ａ）
２０ｍｌのＤＭＦ中、化合物２７４ａ（６００ｍｇ、３．０１ｍｍｏｌ）、５−クロロ−１−メチル−４−ニトロイミダゾール（７５２ｍｇ、４．６８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．１ｍｌ、６．２ｍｍｏｌ）の混合物を１３５℃で５時間攪拌した。通常の作業手順の後、残渣を、ＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ勾配 ９８：２〜９０：１０で溶出するフラッシュ・液体クロマトグラフィーによる自動分析（「Ｈｏｒｉｚｏｎ」（Ｂｉｏｔａｇｅ社製））を用いて精製し、対応する脱シリル化生成物を含む混合物として、２５０ｍｇの表題の化合物を得た。  
ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+＝３１９．３８
【０３８２】
１−（１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）−４−［３−（３，５−ジフルオロフェニル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン
実施例２７４の化合物について記載される最後の２つの工程に従い、化合物２７４ｂの代わりに化合物３１５ａを用いて、表題の化合物を調製した。通常の作業手順の後、残渣を、ＥｔＯＡｃ −ＭｅＯＨ勾配 １：０〜９２：８で溶出するフラッシュ・液体クロマトグラフィーによる自動分析（「Ｈｏｒｉｚｏｎ」（Ｂｉｏｔａｇｅ社製））を用いて精製し、表題の化合物を得た。収率：５３％。  
1Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3,δ）： 2.51-2.54 (m, 2H)； 2.75-2.77 (m, 2H)； 3.24-3.29 (m, 4H)； 3.63 (s, 3H)； 5.63 (s, 1H)； 6.67-6,81 (m, 1H)； 6.95-6.97 (m, 2H)； 7.28 (s, 1H)
ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+＝３５９．３５
【０３８３】
実施例３１６
１−（１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）−４−［３−（６−メチル−２−ピリジル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン
実施例２７４の化合物について記載される最後の２つの工程に従い、化合物２７４bの代わりに化合物３１５ａ、および１−ブロモ−３，５−ジフルオロベンゼンの代わりに２−ブロモ−６−メチルピリジンを使用して、表題の化合物を調製した。通常の作業手順の後、残渣を、ＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ勾配 １：０〜９２：８で溶出するフラッシュ・液体クロマトグラフィーによる自動分析（「Ｈｏｒｉｚｏｎ」（Ｂｉｏｔａｇｅ社製））を用いて精製し、表題の化合物を得た。収率：５０％。  
ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+＝３３８．４２
1Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3,δ）： 2.51-2.54 (m, 2H)； 2.62 (s, 3H) 2.84（bs, 2H)； 3.24-3.29 (m, 4H)； 3.63 (s, 3H)； 5.68 (s, 1H)； 7.12-7.14 (m, 1H)； 7.28 (s, 1H)； 7.32 (s, 1H)； 7.60（bs, 1H)
【０３８４】
実施例３１７
１−（４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）−４−［３−（６−メチル−２−ピリジル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン
４ｍｌの 水および０．１６ｍｌの アセトン中の１，４−ジニトロイミダゾール（２０７ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）および炭酸水素ナトリウム（２４２ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ） の溶液に、アセトン中の実施例３の化合物（２７８ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。反応混合物を２時間還流し、水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。粗残渣を、ＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ勾配 １：０〜９２：８で溶出するフラッシュ・液体クロマトグラフィーによる自動分析（「Ｈｏｒｉｚｏｎ」（Ｂｉｏｔａｇｅ社製））を用いて精製し、十分な純度ではない表題の化合物を得た。よって、それを再度、ＭＳ−Ｃ１８ ＸＴｅｒｒａカラム３０×５０ｍｍを使用し、重炭酸アンモニウム２０ｍＭ、ｐＨ８の緩衝液−アセトニトリルの勾配で溶出する、分取用の逆相ＬＣ−ＭＳクロマトグラフィーによって精製し、４ｍｇの表題の化合物を得た。  
ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+ ＝３２４．４２
1Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3,δ）： 2.52（bs, 2H)； 2.60 (s,3H)； 2.75（bs, 2H)； 3.73（bs, 4H)； 5.63 (s,1H)； 7.12-7.14 (d, 1H)； 7.43-7.47 (s； 1H)； 7.55 (s, 1H)； 7.58-7.62 (s, 1H)； 7.0-7.50（bs, 1H)
【０３８５】
実施例３１８
１−（３−シアノ−２−チエニル）−４−［３−（２，５−ジフルオロフェニル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン
１−（３−シアノ−２−チエニル）−４−（３−トリメチルシリル-プロプ−２−イニリデン）−ピペリジン（化合物３１８ａ）
実施例４２の化合物について報告した手順に従い、２−ブロモベンゼンを２−ブロモチオフェン−３−カルボニトリルに置き換え、 酢酸パラジウム（ＩＩ）をトリス（ジベンジリデンアセントン）ジパラジウム（０）に置き換え、実施例３の化合物を化合物２７４ａに置き換えて、表題の化合物を調製した。検査後、残渣を、ＰＥ−ジエチルエーテル ９５：５で溶出するフラッシュ・液体クロマトグラフィーによる自動分析（「ＳＰ１」（Ｂｉｏｔａｇｅ社製））を用いて精製し、表題の生成物を得た。黄色がかった油状物質。収率：８９％。  
ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+＝３０１．３７
1Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3,δ）： 0.23 (s, 9H)； 2.43-2.51 (m, 2H)； 2.69-2.78 (m, 2H)； 3.49-3.62 (m, 4H)； 5.45 (s, 1H)； 6.47-6.53 (m, 1H)； 6.86-6.92 (m, 1H)
【０３８６】
１−（３−シアノ−２−チエニル）−４−［３−（２，５−ジフルオロフェニル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン
実施例２７４の化合物について記載した手順に従い、１−ブロモ−３，５−ジフルオロベンゼンの代わりに２，５−ジフルオロ-ヨードベンゼンを用い、１モル当量のフッ化テトラブチルアンモニウムの一水和物を出発反応混合物に加えて、化合物３１８ａから表題の化合物を調製した。検査後、残渣を、ＰＥ−ＥｔＯＡｃ ９８：２で溶出するフラッシュ・液体クロマトグラフィーによる自動分析（「ＳＰ１」（Ｂｉｏｔａｇｅ社製））を用いて精製し、表題の生成物を得た。黄色の固形物質。収率：６６％。  
ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+＝３４１．４３
1Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3,δ）： 2.51-2.62 (m, 2H)； 2.77-2.88 (m, 2H)； 3.55-3.78 (m, 4H)； 5.67 (s, 1H)； 6.47-6.57 (m, 1H)； 6.92-6.95 (m, 1H)； 6.96-7.18 (m, 3H)
【０３８７】
実施例３１９
１−（６−メチル−３−ニトロ−２−ピリジル）−４−｛３−［３−（３−メチル−１，２，４-オキサジアゾル−５−イル）−フェニル］−プロプ−２−イニリデン−ピペリジン
実施例２７４の化合物について記載した手順に従い、１−ブロモ−３，５−ジフルオロベンゼンの代わりに５−（３−ブロモフェニル）−３−メチル−１，２，４−オキサジアゾールを用い、１モル当量のフッ化テトラブチルアンモニウムの一水和物を出発反応混合物に加えて、化合物２７４ｃから表題の化合物を調製した。検査後、残渣を、ＰＥ−ＥｔＯＡｃ勾配 ９：１〜７：３で溶出するフラッシュ・液体クロマトグラフィーによる自動分析（「ＳＰ１」（Ｂｉｏｔａｇｅ社製））を用いて精製し、表題の生成物を得た。黄色の油状物質。収率：６１％。  
ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+＝４１６．４５
1Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3,δ）： 2.45-2.55 (m, 8H)； 2.75-2.85 (m,2H)； 3.45-3.55 (m, 2H)； 3.55-3.65 (m, 2H)； 5.63 (s,1H)； 6.6 (d, 1H)； 7.45-7.55 (m； 1H)； 7.65 (d, 1H)； 8.00-8.05 (d, 1H)； 8.10 (d, 1H)； 8.2 (s,1H)
【０３８８】
実施例３２０
１−（２−シアノ−３−ピラジニル）−４−［３−（６−メチル−２−ピリジル）−プロプ−２−イニリデン］−ピペリジン
化合物２３７ａの代わりに実施例３の化合物から開始し、２−ブロモ−３−ニトロピリジンの代わりに２−クロロ−３−シアノピラジンを用いて、実施例２３７の化合物について報告したとおりに、表題の化合物を調製した。検査後、残渣を、ＰＥ−ＥｔＯＡｃ勾配 ７：３で溶出するフラッシュ・液体クロマトグラフィーによる自動分析（「ＳＰ１」（Ｂｉｏｔａｇｅ社製））を用いて精製し、表題の生成物を得た。黄色っぽい固形物質。収率：８１％。  
ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+＝３１６．５１
1Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3,δ）： 2.52-2.55 (m, 2H)； 2.60 (s, 3H)； 2.81-2.84 (m, 2H)； 3.87-3.93 (m, 4H)； 5.69 (s, 1H)； 7.11 (d, 1H, J 8Hz)； 7.27-7.29（bs, 1H)； 7.56-7.59 (m, 1H)； 8.04 (s, 1H)； 8.28 (s, 1H)
【０３８９】
実施例３２１
ｍＧｌｕ５受容体亜型に対する選択的拮抗薬の親和性
ラット脳における代謝型グルタミン酸受容体５の放射性リガンド結合アッセイ
方法
ａ）膜調製：
オスのスプラーグドーリーラット（２００〜３００ｇ、Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ社製（イタリア国所在））を頸椎脱臼によって殺処分し、前脳（大脳皮質、線条体、および海馬）を、ポリトロン（Politron）ホモジナイザー（Ｋｉｎｅｍａｔｉｃａ社製）を用いて、５０体積の冷５０ｍＭトリス緩衝液（ｐＨ７．４）中で、均質化した（２×２０秒）。ホモジネートを４８０００×ｇで１５分間、遠心分離にかけ、５０体積の同一の緩衝剤に再懸濁し、３７℃で１５分間インキュベートし、さらに２回以上、遠心分離および再懸濁を行った。最終的な沈殿物を冷凍し、使用するまで−８０℃で保管した。
【０３９０】
ｂ）結合アッセイ：
ラットの前脳から得た沈殿物を、１００体積の２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、２ｍＭ ＭｇＣｌ2、２ｍＭ ＣａＣｌ2、ｐＨ７．４に再懸濁した。膜を、競合する薬物の非存在下または存在下で、４ｎＭの［3Ｈ］ＭＰＥＰとともに、２５℃で６０分間、１ｍｌの最終体積でインキュベートした。非特異的結合は、１０μＭのＭＰＥＰの存在下で決定した（Spooren W. et al., Trends Pharmacol Sci. 22, 33１−337, 2001）。冷トリス緩衝液（ｐＨ７．４）を加えることによりインキュベートを停止し、０．５％のポリエチレンイミンで予め処理したＦｉｌｔｅｒｍａｔ１２０４−４０１（Ｗａｌｌａｃ社製）のフィルタを通じて急速ろ過を行った。次に、フィルタを冷緩衝剤で洗浄し、液体シンチレーション分光法によってフィルタ上に残る放射活性をカウントした。
【０３９１】
ｃ）データ解析：
試験化合物による放射性リガンドの特異的結合の阻害を分析し、非線形の曲線の当てはめのためのソフトウェアであるＰｒｉｓｍ４．０（Ｇｒａｐｈｐａｄ社製（米国カリフォルニア州サンディエゴ所在））を使用することにより、５０％抑制濃度（ＩＣ50）値を推定した。ＩＣ50値をＣｈｅｎｇ ＆ Ｐｒｕｓｏｆｆの式によって親和定数（Ｋｉ）に変換した（Cheng, Y.C.& Prusoff, W.H. Biochem. Pharmacol. 22, 3099-3108, 1973）。
【０３９２】
結果
ｍＧｌｕ５受容体に対する本発明の化合物の親和性（Ｋｉ）は、 ０．１〜１０００ｎＭであった。例えば、実施例１の化合物は０．３７ｎＭのＫｉを有する。
【０３９３】
実施例３２２
ｍＧｌｕ１受容体亜型に対する選択的拮抗薬の親和性
ラット脳における代謝型グルタミン酸受容体１の放射性リガンド結合アッセイ
方法
ａ）膜調製：
オスのスプラーグドーリーラット（２００〜３００ｇ、Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ社製（イタリア国所在））を頸椎脱臼によって殺処分し、小脳を、ポリトロン（Politron）ホモジナイザー（Ｋｉｎｅｍａｔｉｃａ社製）を用いて、５０体積の冷５０ｍＭトリス緩衝液（ｐＨ７．４）中で、均質化した（２×２０秒）。ホモジネートを４８０００×ｇで１５分間、遠心分離にかけ、５０体積の同一の緩衝剤に再懸濁し、３７℃で１５分間インキュベートし、さらに２回以上、遠心分離および再懸濁を行った。最終的な沈殿物を冷凍し、使用するまで−８０℃で保管した。
【０３９４】
ｂ）結合アッセイ：
ラットの小脳から得た沈殿物を、５０ｍＭトリス、１．２ｍＭ ＭｇＣｌ2 、２ｍＭ ＣａＣｌ2、ｐＨ７．４に再懸濁した。膜を、競合する薬物の非存在下または存在下で、１．５ｎＭの［3Ｈ］Ｒ２１４１２７とともに、０℃で３０分間、１ｍｌの最終体積でインキュベートした。非特異的結合は、１μＭのＲ２１４１２７の存在下で決定された（Lavreysen H et al Mol. Pharmacol. 63:1082-1093, 2003）。冷トリス緩衝液（ｐＨ７．４）を加えることによりインキュベートを停止し、０．５％のポリエチレンイミンで予め処理したＦｉｌｔｅｒｍａｔ１２０４−４０１（Ｗａｌｌａｃ社製）のフィルタを通じて急速ろ過を行った。次に、フィルタを冷緩衝剤で洗浄し、液体シンチレーション分光法によってフィルタ上に残る放射活性をカウントした。
【０３９５】
ｃ）データ解析：
試験化合物による放射性リガンドの特異的結合の阻害を分析し、非線形の曲線の当てはめのためのソフトウェアであるＰｒｉｓｍ４．０（Ｇｒａｐｈｐａｄ社製（米国カリフォルニア州サンディエゴ所在））を使用することにより、５０％抑制濃度（ＩＣ50）値を推定した。ＩＣ50値をＣｈｅｎｇ ＆ Ｐｒｕｓｏｆｆの式によって親和定数（Ｋｉ）に変換した（Cheng, Y.C.& Prusoff, W.H. Biochem. Pharmacol. 22, 3099-3108, 1973）。
【０３９６】
結果
ｍＧｌｕ１受容体に対する本発明の化合物の親和性は、ｍＧｌｕ５受容体の親和性の少なくとも１０倍低かった。
【０３９７】
実施例３２３
ＩＩ群の（ｍＧｌｕ２＋ｍＧｌｕ３）受容体亜型に対する選択的拮抗薬の親和性
ラット脳におけるＩＩ群の代謝型グルタミン酸受容体の放射性リガンド結合アッセイ
方法
ａ）膜調製：
オスのスプラーグドーリーラット（２００〜３００ｇ、Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ社製（イタリア国所在））を頸椎脱臼によって殺処分し、前脳（大脳皮質, 線条体および海馬）を、ポリトロン（Politron）ホモジナイザー（Ｋｉｎｅｍａｔｉｃａ社製）を用いて、５０体積の冷５０ｍＭトリス緩衝液（ｐＨ７．４）中で、均質化した（２×２０秒）。ホモジネートを４８０００×ｇで１５分間、遠心分離にかけ、５０体積の同一の緩衝剤に再懸濁し、３７℃で１５分間インキュベートし、さらに２回以上、遠心分離および再懸濁を行った。最終的な沈殿物を冷凍し、使用するまで−８０℃で保管した。
【０３９８】
ｂ）結合アッセイ：
ラットの前脳から得た沈殿物を、氷冷したアッセイ緩衝剤（１０ｍＭのリン酸カリウム＋１００ｎＭの臭化カリウム、ｐＨ７．6）で３回洗浄した。最終的な沈殿物を２００体積のアッセイ緩衝剤に再懸濁し、膜を、競合する薬物の非存在下または存在下で、１ｎＭの［3Ｈ］ＬＹ３４１４９５とともに、０℃で３０分間、１ｍｌの最終体積でインキュベートした。非特異的結合は、１ｍＭのＬ−グルタミン酸の存在下で決定した（Wright R.A. et al. J. Pharmacol. Exp. Ther. 298:453-460, 2001； Mutel V et al. J.Neurochem. 75, 2590-2601, 2000）。冷トリス緩衝液（ｐＨ７．４）を加えることによりインキュベートを停止し、０．５％のポリエチレンイミンで予め処理したＦｉｌｔｅｒｍａｔ１２０４−４０１（Ｗａｌｌａｃ社製）のフィルタを通じて急速ろ過を行った。次に、フィルタを冷緩衝剤で洗浄し、液体シンチレーション分光法によってフィルタ上に残る放射活性をカウントした。
【０３９９】
ｃ）データ解析：
試験化合物による放射性リガンドの特異的結合の阻害を分析し、非線形の曲線の当てはめのためのソフトウェアであるＰｒｉｓｍ４．０（Ｇｒａｐｈｐａｄ社製（米国カリフォルニア州サンディエゴ所在））を使用することにより、５０％抑制濃度（ＩＣ50）値を推定した。ＩＣ50値をＣｈｅｎｇ ＆ Ｐｒｕｓｏｆｆの式によって親和定数（Ｋｉ）に変換した（Cheng, Y.C.& Prusoff, W.H. Biochem. Pharmacol. 22, 3099-3108, 1973）。
【０４００】
結果
本発明の化合物は、１０００ｎＭまでのＩＩ群の（ｍＧｌｕ２＋ｍＧｌｕ３）代謝型グルタミン酸受容体に結合する［3Ｈ］ＬＹ３４１４９５に対して影響を及ぼさなかった。
【０４０１】
実施例３２４
イノシトールリン酸の蓄積としてのｍＧｌｕ５受容体における機能活性の決定
ｍＧｌｕ５受容体における試験化合物の作用機序（作動薬, 拮抗薬または逆作動薬）を決定するため、ｍＧｌｕ５受容体を発現する細胞において測定される、試験化合物自体の異なる濃度の存在下および非存在下で、作動薬（グルタミン酸またはキスカル酸）に応答するイノシトールリン酸の産生の刺激の濃度依存性を比較した。
【０４０２】
細胞から放出されるグルタミン酸の作用の可能性を避けるため、グルタミン酸分解酵素（１Ｕ／ｍｌのグルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ）および２ｍＭのピルビン酸とともに細胞をプレインキュベートした。その後、１０ｍＭのＬｉＣｌおよび、作動薬の活性を試験するための異なる濃度の作動薬（グルタミン酸またはキスカル酸）または化合物を含む溶媒を刺激した。
【０４０３】
拮抗薬の活性を試験する際、作動薬の添加の２０分前に試験化合物を細胞培養液に加え、作動薬の存在下でさらにインキュベートした。
【０４０４】
氷冷した過塩素酸を加えることによりインキュベーションを停止し、サンプルを中和し、 遠心分離にかけ、イノシトールリン酸（ＩＰ）の蓄積の判定に利用可能な上清に、Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ社のＢｉｏｔｒａｋ Ｄ−ｍｙｏ−イノシトール１，４，５−三リン酸のアッセイ系を用いた。Ｄ−ｍｙｏ−イノシトール１，４，５−三リン酸（ＩＰ3）は、試験管あたり０．１９〜２５ｐｍｏｌ（０．０８〜１０．５ｎｇ）の範囲で測定されうる。アッセイでは、標識化されていないＩＰ3が、限られた数のウシ副腎ＩＰ3結合タンパク質について、一定量の［3Ｈ］−標識化ＩＰ3と競合する。その後、結合タンパク質を試験管の底にもたらす遠心分離によって、結合したＩＰ3を遊離のＩＰ3から分離する。次に、単純にデカンテーションすることにより、上清中の遊離のＩＰ3を除去し、試験管に付着する結合画分を分離することができる。
【０４０５】
試験管における放射活性の測定は、標準曲線から補間することによって、サンプル中の非標識化ＩＰ3の量の決定を可能にする。
【０４０６】
ソフトウェアＰｒｉｓｍ４．０（Ｇｒａｐｈｐａｄ社製（米国カリフォルニア州サンディエゴ所在））を用いる非線形回帰分析によって、ＥＣ50／ＩＣ50を決定した。
【０４０７】
結果
本発明の化合物は拮抗薬活性を示した。
【０４０８】
実施例３２５
意識下ラットにおける膀胱内圧測定についての影響
方法：
Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ社（イタリア国所在）から供給される、体重３００〜４００ｇのオスのスプラーグドーリーラット［Ｃｒｌ：ＣＤ（登録商標）（ＳＤ） ＩＧＳ ＢＲ］を用いた。動物に食餌および水を自由摂取させて収容し、実験時以外は２２〜２４℃の温度で強制的に１２時間点灯／１２時間消灯の明暗サイクルに維持した。
【０４０９】
意識下ラットにおける排尿水力学的パラメータを定量化するため、以前に報告された手順に従い、膀胱内圧測定研究を行った（Guarneri et al., Pharmacol. Res. 24：175, 1991）。
【０４１０】
簡潔に言えば、３ｍｌ／ｋｇのＥｑｕｉｔｈｅｎｓｉｎ溶液（ペントバルビタール３０ｍｇ／ｋｇおよび抱水クロラール１２５ｍｇ／ｋｇ）の腹腔内投与により麻酔し、仰向けに置いた。剃毛し、清潔にした腹壁に、約１０ｍｍ長の正中切開を行った。膀胱を付着組織から穏やかに離し、空にし、次いで、ポリエチレンカニューレ（内径０．５８ｍｍ、外径０．９６ｍｍ）を使用して、膀胱体の切開を通じてカニューレを挿入し、これを絹糸で永久的に縫合した。後肩甲領域（retroscapular area）の皮下トンネル（subcutaneous tunnel）を通じてカニューレを体外に出し、動物によって取り外される危険性を回避するため、それをプラスチックアダプタに接続した。移植後第１日目のラットを薬物試験に使用した。
【０４１１】
実験当日、ラットを、改造Ｂｏｌｌｍａｎケージ、すなわち、ラットが通常の身をかがめた姿勢をとるには十分に大きいが、振り向くことを抑止するには十分に狭い、制限ケージに入れた。約２０分の安定化期間後、０．１ｍｌ／分の一定速度で膀胱に温かい（３７℃）生理食塩水を持続注入するため、膀胱カニューレの自由端を、Ｔ型チューブを介して圧力変換器（Ｓｔａｔｈａｍ Ｐ２３ＸＬ）及び蠕動ポンプ（Ｇｉｌｓｏｎ ｍｉｎｉｐｕｌｓ２）に接続した。膀胱内に生理食塩水を注入する間の管腔内圧の信号（膀胱内圧測定図）を、ポリグラフ（Ｂｉｏｍｅｄｉｃａ Ｍａｎｇｏｎｉ社製のＢＭ６１４／２ 増幅器を備えたＲｅｃｔｉｇｒａｐｈ−８Ｋ Ｓａｎ−ｅｉ）で連続的に記録するか、またはデータ収集システム（ＰｏｗｅｒＬａｂ，チャート４ソフトウェア（ＡＤ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ社製））によってＰＣに保存した。
【０４１２】
膀胱内圧測定図から、膀胱容量（ＢＶＣ）を評価した。ＢＶＣ（ｍｌ）は、排尿をもたらす排尿筋収縮を誘発するために必要な、膀胱内に注入される生理食塩水容量として定義される。基底のＢＶＣ値を、最初の３０〜６０分間に記録した膀胱内圧測定図に観測された値の平均として評価した。アッセイのこの時点で注入を中断し、胃管により経口的に試験化合物を投与した。処置後１、２、および３時間の間に観察した膀胱内圧測定図で得られた平均値から、再開される膀胱注入およびＢＶＣの変化を評価した。化合物を２ｍｌ／ｋｇの量で投与した。対照動物群には、同一量の、０．５％メトセル（ｍｅｔｈｏｃｅｌ）水溶液に対応する溶媒を与えた。
【０４１３】
所定の試験条件下では、ＢＶＣの測定は排尿の間隔時間の測定と等価である。
【０４１４】
統計分析
各実験群は４〜１１匹で構成された。全てのデータを、平均±標準誤差として表わした。基底値に対するＢＶＣの％変化、および、ＢＶＣのΔ値（ｍｌにおける差異）（時間「ｘ」におけるＢＶＣから基底値を差し引いた値）も、各ラット／時間について評価した。図中、データは、基底値に対する％変化として報告されている。
【０４１５】
Δ値と同様、ＢＶＣ値の統計分析を、Ｓ．Ａ．Ｓ．／ＳＴＡＴソフトウェア、バージョン６．１２により行った。
【０４１６】
溶媒と活性治療効果の差異はＢＶＣのΔ値について評価したが、種々の時間における値と基底値との差異は、オリジナルのＢＶＣデータについて評価した。
【０４１７】
結果
実施例１の経口投薬量の効果の経時変化を図１に示す。１および３ｍｇ／ｋｇの経口投与された化合物は、膀胱容量の増大に有効であることが実証された（図１）。
【０４１８】
実施例１０の経口投薬量の効果の経時変化を図２に示す。０．３ｍｇ／ｋｇの投与では、膀胱容量がわずかに増大した（統計的に有意ではない）；１ｍｇ／ｋｇの用量は、膀胱容量の増大に有効であることが実証された（処置の２時間後および３時間後に統計的に有意な効果）。
【０４１９】
実施例５および６についても同一の結果が得られた。
【０４２０】
１および３ｍｇ／ｋｇを経口投与された、対照化合物であるＭＴＥＰの効果の経時変化を図３に示す。１ｍｇ／ｋｇの用量は、膀胱容量のわずかな増大を示すのみであったが、３ｍｇ／ｋｇ用量では、このパラメータの持続的な増大を誘発し、処置後３時間の溶媒群で統計的に有意を示す結果となった。
【０４２１】
本発明の化合物の活性、およびＭＥＤ（すなわち、膀胱容量の統計的に有意な増加を誘発する最小有効量）として表される参考基準を、表ＸＩＩＩに示す。
【表１３】
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【０４２２】
実施例３２６
三叉神経節の電気的刺激によって誘発されたラット硬膜における血漿の浸出
三叉神経節の電気的刺激は、血漿の浸出の原因となる、硬膜における炎症を誘発する。この動物モデルは、偏頭痛に有用な薬物の試験に広く受け入れられている。
【０４２３】
体重１７５〜１９０ｇのオスのウィスター系ラットを、５０ｍｇ／ｋｇのペントバルビタールの腹腔内投与によって麻酔し、頚静脈に薬物を注入するためのカニューレを挿管した。動物を定位固定装置（stereotaxic frame）に置いた。ブレグマから横に３．０ｍｍ、後方に３．２ｍｍの位置に、ドリルを用いて左右対称の削孔を開け、電極を硬膜から９．５ｍｍの位置に下ろした。右の三叉神経節に電気的刺激（５分； ２．０ｍＡ、５ Ｈｚ、５ミリ秒の持続時間）を与える前に、試験化合物または対照溶媒の溶液を１０分間静脈投与し、血漿タンパクの浸出のマーカーとして、エバンスブルー（３０ｍｇ／ｋｇの静脈投与）を電気的刺激の前に５分間与えた。刺激終了の１５分後、左心室を通じて動物に５０ｍｌの生理食塩水を潅流し、血管内のエバンスブルーを除去した。硬膜を除去し、ブロット乾燥（blotted dry）し、体重を計測した。組織のエバンスブルーを、５０℃で２４時間、０．３ｍｌのホルムアミドで抽出した。染料濃度を、波長６２０ｎｍの分光光度計で測定し、 標準曲線を補間し、組織重量１ｍｇあたりのエバンスブルー含量として表した。
【０４２４】
浸出は、刺激を受けた側のエバンスブルー含量を、刺激を受けなかった側のエバンスブルー含量で割ることにより計算した商として表した。 
実施例３２７
イヌにおけるＧＥＲＤモデル
ビーグル犬は、長期間、食道瘻が造設された状態にあり、食道および胃に沿って内圧測定用カテーテルおよびｐＨプローブが通されている。
【０４２５】
下部食道括約筋および胃の基底圧を記録した後、評価される化合物および対照溶媒を静注経路によって投与する。
【０４２６】
Stakeberg J.およびLehmann A.（Neurogastroenterol. Mot. (1999) 11：125-132）に従い、一過性下部食道括約筋弛緩（ＴＬＥＳＲs）および酸の逆流を酸性食の注入によって誘発した後、４０ｍｌ／分で空気を注入する蠕動ポンプを用いて胃を膨張させる。活性化合物は、用量依存的に、ＴＬＥＳＲの頻度および酸の逆流に関係したＴＬＥＳＲを低減する。活性は、溶媒対照と比較した両方のパラメータの％阻害として決定される。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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