(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
オキシコドンハイドロクロライド組成物中の１４−ヒドロキシコデイノンの量を、オキシコドンハイドロクロライドに対して２５ｐｐｍ未満の１４−ヒドロキシコデイノンの量に減少させる方法であって、
８α，１４−ジヒドロキシ−７，８−ジヒドロコデイノンから１４−ヒドロキシコデイノンを生成し、得られた１４−ヒドロキシコデイノンを含むオキシコドンハイドロクロライド組成物を水素化する工程を含む前記方法。
【請求項２】
前記オキシコドンハイドロクロライド組成物および溶媒を反応装置に供給する工程、前記組成物を水素化する工程、ならびに２５ｐｐｍ未満の１４−ヒドロキシコデイノンを有する前記オキシコドンハイドロクロライド組成物を単離する工程を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記オキシコドンハイドロクロライド組成物が、結晶化によって単離される、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記オキシコドンハイドロクロライド組成物と、触媒的有効量の遷移金属化合物および水素を含むガスとを反応させ、１４−ヒドロキシコデイノンの含量を２５ｐｐｍ未満に減少する工程を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記オキシコドンハイドロクロライド組成物の水素化を実施する前に、１４−ヒドロキシコデイノン組成物を水素化して、オキシコドン遊離塩基組成物を得る工程；および該オキシコドン遊離塩基組成物を前記オキシコドンハイドロクロライド組成物へ転化する工程をさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記オキシコドンハイドロクロライド組成物の水素化を実施する前に、１４−ヒドロキシコデイノン組成物を水素化して、オキシコドン遊離塩基組成物を得る工程；該オキシコドン遊離塩基組成物をオキシコドンハイドロクロライドへ転化する工程；および該オキシコドンハイドロクロライド組成物を単離する工程をさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記水素化が、触媒および水素供与体を用いて実施される、請求項１から６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
前記触媒が、炭素上のパラジウムである、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
オキシコドンハイドロクロライド組成物中の１４−ヒドロキシコデイノンの量を、オキシコドンハイドロクロライドに対して２５ｐｐｍ未満の１４−ヒドロキシコデイノンの量に減少させる方法であって、
８α，１４−ジヒドロキシ−７，８−ジヒドロコデイノンを含むオキシコドン塩基組成物と塩酸とを反応させて、８α，１４−ジヒドロキシ−７，８−ジヒドロコデイノンの１４−ヒドロキシコデイノンへの脱水を促進し、さらに、前記１４−ヒドロキシコデイノンをオキシコドンへ転化するための還元条件下で反応させる工程を含む前記方法。
【請求項１０】
前記オキシコドン塩基組成物を、溶媒中で、オキシコドン塩基と比較して１．０モル当量を超える量の塩酸と反応させる、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記還元条件が、触媒および水素供与体によって与えられる、請求項９または１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記溶液のｐＨを、水素化後に塩基剤を用いて高める工程をさらに含む、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記塩基剤が、水酸化ナトリウムである、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記溶液のｐＨが、１．０未満であり、１．５から２．５のｐＨに調節される、請求項１２または１３に記載の方法。
【請求項１５】
２５ｐｐｍ未満の１４−ヒドロキシコデイノンを有する前記オキシコドンハイドロクロライド組成物が、引き続き水素化されて、１４−ヒドロキシコデイノンの量がさらに減少される、請求項１から１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
出発材料が、１５ｐｐｍおよび２５ｐｐｍの間の１４−ヒドロキシコデイノンを有するオキシコドンハイドロクロライド組成物であり、最終オキシコドンハイドロクロライド組成物が、１０ｐｐｍ未満の１４−ヒドロキシコデイノンを有する、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
出発材料が、１０ｐｐｍおよび２５ｐｐｍの間の１４−ヒドロキシコデイノンを有するオキシコドンハイドロクロライド組成物であり、最終オキシコドンハイドロクロライド組成物が、５ｐｐｍ未満の１４−ヒドロキシコデイノンを有する、請求項１５に記載の方法。
【請求項１８】
最終オキシコドンハイドロクロライド組成物が、１５ｐｐｍ未満の１４−ヒドロキシコデイノンを有する、請求項１から１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
最終オキシコドンハイドロクロライド組成物が、１０ｐｐｍ未満の１４−ヒドロキシコデイノンを有する、請求項１から１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
最終オキシコドンハイドロクロライド組成物が、５ｐｐｍ未満の１４−ヒドロキシコデイノンを有する、請求項１から１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１】
１４−ヒドロキシコデイノンの下限が、最終オキシコドンハイドロクロライド組成物中で０．２５ｐｐｍである、請求項１から２０のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
この出願は、２００５年２月１０日に出願された米国仮出願番号第６０／６５１，７７
８号、２００５年１月３１日に出願された米国仮出願番号第６０／６４８，６２５号、２
００４年１０月１８日に出願された米国仮出願番号第６０／６２０，０７２号、２００４
年８月１３日に出願された米国仮出願番号第６０／６０１，５３４号、および２００４年
３月３０日に出願された米国仮出願番号第６０／５５７，４９２号の優先権を主張する。
これらのすべては、参照して本明細書に組み込まれる。
【０００２】
技術分野
本発明は、オキシコドンハイドロクロライド調製における１４−ヒドロキシコデイノン
の量の減少方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
背景技術
オキシコドンは、ＣＮＳおよびほかの組織においてオピオイド受容体で特異的に飽和可
能にアゴニスト作用を及ぼす、半合成オピオイド鎮痛薬である。ヒトにおいて、オキシコ
ドンは、痛覚脱失を包含する多様な作用のいずれかを生じうる。
【０００４】
パーデュ・ファーマ(Purdue Pharma)Ｌ．Ｐ．は現在、商品名オキシコンチン(OxyConti
n)（登録商標）として、１０、２０、４０、および８０ｍｇのオキシコドンハイドロクロ
ライドを含有する剤形で、徐放性オキシコドンを販売している。
【０００５】
米国特許第５，２６６，３３１号；第５，５０８，０４２号；第５，５４９，９１２号
；および第５，６５６，２９５号は、徐放性オキシコドン製剤を開示している。
【０００６】
テバイン、すなわちアヘンに由来する化合物は、それ自体で医薬用途を有していないが
、オキシコドンの生成のための合成スキームにおける出発原料として有用である。ほかの
スキームにおいて、コデインは、オキシコドンの生成のための出発原料として利用するこ
とができる。１４−ヒドロキシコデイノンは、これらのスキームにおいてオキシコドンへ
の直接の先駆物質である。
【０００７】
テバインまたは１４−ヒドロキシ置換アヘン誘導体の生成方法は、例えば米国特許第３
，８９４，０２６号および米国特許第４，０４５，４４０号において報告されている。
【０００８】
コデインからコデイノンへの酸化は、アヘン誘導体の合成における最初の工程であり、
ＥＰ第０８８９０４５号、米国特許第６，００８，３５５号、およびＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ
．Ｓｏｃ．，１０５１，７３，４００１（フィンドレー(Findlay)）において報告されて
いる。
【０００９】
コデイノンの１４−ヒドロキシコデイノンへの反応は、米国特許第６，００８，３５５
号、およびテトラヘドロン(Tetrahedron)５５，１９９９（クープ(Coop)およびライス(Ri
ce)）において報告されている。
【００１０】
コデイノンのテバインへのメチル化は、ヘテロサイクル(Heterocycles)、１９８８，４
９，４３−７（ライス）およびＥＰ第０８８９０４５号において報告されている。
【００１１】
米国特許第６，１７７，５６７号は、ジフェニルシランおよびＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）／Ｚｎ
Ｃｌ２での、または水性酢酸中のＰｄ／Ｃ触媒とともに次亜リン酸ナトリウムでの還元に
よる、１４−ヒドロキシコデイノンのオキシコドンへの水素化について記載している。
【００１２】
クラブニグ(Krabnig)らは、「オキシコドンおよび５−メチルオキシコドンの合成の最
適化(Optimization of the Synthesis of Oxycodone and 5-Methyloxycodone)」Arch.Pha
rm.(1996)，329(6)，(325−326)において、３０ｐｓｉで、記載された条件における、Ｐ
ｄ−Ｃ触媒での氷酢酸中の１４−ヒドロキシコデイノンの溶液の水素化について記載して
いる。
【００１３】
１４−ヒドロキシコデイノンを生じるためのテバインの酸化の間、８，１４−ジヒドロ
キシ−７，８−ジヒドロコデイノンを包含するいくつかの過酸化生成物が形成される。１
４−ヒドロキシコデイノンからのオキシコドン遊離塩基の生成において、８，１４−ジヒ
ドロキシ−７，８−ジヒドロコデイノンが、このプロセスを通って運ばれる。オキシコド
ン遊離塩基のオキシコドンハイドロクロライドへの転化の間、不純物が、酸触媒された脱
水を受け、１４−ヒドロキシコデイノンに転化される。このようにして、１４−ヒドロキ
シコデイノンが、最終オキシコドンハイドロクロライド組成物中に存在する。オキシコド
ンハイドロクロライドＡＰＩ（活性製薬成分）は、多様な製造業者、例えばジョンソン・
マッセイ・アンド・マリンクロット(Johnson Matthey and Mallinckrodt)から入手しうる
。現在の市販されているオキシコドンハイドロクロライドＡＰＩ、および公知の手順によ
って調製されたオキシコドンハイドロクロライドは、１００ｐｐｍを超える１４−ヒドロ
キシコデイノンのレベルを有する。
【発明の開示】
【００１４】
当分野において公知の組成物と比較して、減少した量の１４−ヒドロキシコデイノンを
含有するオキシコドンハイドロクロライド組成物を提供することへの、継続的なニーズが
当分野に存在する。
【００１５】
本明細書において引用されたすべての文献は、あらゆる目的のためにその全体が参照し
て組み込まれる。
（本発明の目的および概要）
【００１６】
オキシコドンハイドロクロライド組成物中の１４−ヒドロキシコデイノンを、２５ｐｐ
ｍ未満、約１５ｐｐｍ未満、約１０ｐｐｍ未満、または約５ｐｐｍ未満の量に減少させる
方法を提供することが、本発明のあるいくつかの実施形態の１つの目的である。
【００１７】
２５ｐｐｍ未満、約１５ｐｐｍ未満、約１０ｐｐｍ未満、または約５ｐｐｍ未満の量の
１４−ヒドロキシコデイノンを有するオキシコドンハイドロクロライド組成物を生成する
ための条件下に、オキシコドン塩基組成物と塩酸とを反応させる方法を提供することが、
本発明のあるいくつかの実施形態の１つの目的である。
【００１８】
２５ｐｐｍ未満、約１５ｐｐｍ未満、約１０ｐｐｍ未満、または約５ｐｐｍ未満の１４
−ヒドロキシコデイノンレベルを有するオキシコドンハイドロクロライド組成物を提供す
ることが、本発明のあるいくつかの実施形態のさらに１つの目的である。
【００１９】
２５ｐｐｍ未満の１４−ヒドロキシコデイノンレベルを有するオキシコドンハイドロク
ロライド組成物の調製方法であって、塩形成の間に８，１４−ジヒドロキシ−７，８−ジ
ヒドロコデイノンの１４−ヒドロキシコデイノンへの脱水を促進するのに適した条件下、
および１４−ヒドロキシコデイノンをオキシコドンへ転化するための還元条件下、オキシ
コドン塩基組成物と塩酸とを反応させることによる方法を提供することが、本発明のある
いくつかの実施形態のさらに１つの目的である。
【００２０】
あるいくつかの実施形態において、本発明は、２５ｐｐｍ未満の１４−ヒドロキシコデ
イノンレベルを有するオキシコドンハイドロクロライド組成物の調製方法であって、１０
０ｐｐｍを超える１４−ヒドロキシコデイノンレベルを有するオキシコドンハイドロクロ
ライド組成物を、１４−ヒドロキシコデイノンの量を２５ｐｐｍ未満、約１５ｐｐｍ未満
、約１０ｐｐｍ未満、または約５ｐｐｍ未満のレベルに減少させる条件下に反応させる工
程を含む方法を目的とする。
【００２１】
あるいくつかの実施形態において、本発明は、２５ｐｐｍ未満、約１５ｐｐｍ未満、約
１０ｐｐｍ未満、または約５ｐｐｍ未満の１４−ヒドロキシコデイノンレベルを有するオ
キシコドンハイドロクロライド組成物を目的とする。
【００２２】
あるいくつかの実施形態において、本発明は、２５ｐｐｍ未満の１４−ヒドロキシコデ
イノンレベルを有するオキシコドンハイドロクロライド組成物の調製方法であって、１０
０ｐｐｍを超える１４−ヒドロキシコデイノンレベルを有するオキシコドンハイドロクロ
ライド組成物を、組成物中の１４−ヒドロキシコデイノンの量が、２５ｐｐｍ未満、約１
５ｐｐｍ未満、約１０ｐｐｍ未満、または約５ｐｐｍ未満の量に減少される程度まで、水
素化に付す工程を含む方法を目的とする。
【００２３】
本明細書に開示されているあるいくつかの実施形態において、２５ｐｐｍ未満の１４−
ヒドロキシコデイノンレベルを有するオキシコドン組成物は、１４−ヒドロキシコデイノ
ンの量を、例えば約１５ｐｐｍから約１０ｐｐｍまたはそれ以下へさらに減少させるため
に、その後水素化することができる。
【００２４】
出発原料が、１４−ヒドロキシコデイノンを１００ｐｐｍまたはそれ以上の量で含むオ
キシコドンハイドロクロライド組成物である１つの実施形態において、最終オキシコドン
ハイドロクロライド組成物は、２５ｐｐｍ未満、約１５ｐｐｍ未満、約１０ｐｐｍ未満、
または約５ｐｐｍ未満の１４−ヒドロキシコデイノンレベルを有する。出発原料が、１４
−ヒドロキシコデイノンを１５ｐｐｍおよび２５ｐｐｍの間の量で含むオキシコドンハイ
ドロクロライド組成物であるもう１つの実施形態において、最終オキシコドンハイドロク
ロライド組成物は、約１０ｐｐｍ未満、または約５ｐｐｍ未満の１４−ヒドロキシコデイ
ノンレベルを有する。出発原料が、１４−ヒドロキシコデイノンを１０ｐｐｍから２５ｐ
ｐｍの量で含むオキシコドンハイドロクロライド組成物であるもう１つの実施形態におい
て、最終オキシコドンハイドロクロライド組成物は、約５ｐｐｍ未満の１４−ヒドロキシ
コデイノンレベルを有する。
【００２５】
本発明のあるいくつかの実施形態において、２５ｐｐｍ未満の１４−ヒドロキシコデイ
ノンレベルを有するオキシコドンハイドロクロライド組成物の調製方法は、出発原料を還
流下に水素化する工程を含む。あるいくつかの実施形態において、この方法はさらに、２
５ｐｐｍ未満の１４−ヒドロキシコデイノンレベルを有する、結果として生じたオキシコ
ドンハイドロクロライド組成物を回収する工程を含む。
【００２６】
あるいくつかの実施形態において、本発明は、２５ｐｐｍ未満の１４−ヒドロキシコデ
イノンレベルを有するオキシコドンハイドロクロライド組成物の調製方法であって、１０
０ｐｐｍを超える１４−ヒドロキシコデイノンレベルを有する出発オキシコドンハイドロ
クロライド組成物を、適切な溶媒中で、２５ｐｐｍ未満、約１５ｐｐｍ未満、約１０ｐｐ
ｍ未満、または約５ｐｐｍ未満の１４−ヒドロキシコデイノンレベルを有するオキシコド
ン組成物を生成するのに十分な時間、還流下に水素化する工程；および２５ｐｐｍ未満の
１４−ヒドロキシコデイノンレベルを有するオキシコドンハイドロクロライド組成物を、
結晶化および溶媒からの除去（例えば濾過による）によって回収する工程を含む方法を目
的とする。
【００２７】
あるいくつかの実施形態において、本発明のオキシコドンハイドロクロライド組成物は
、０．２５ｐｐｍ、０．５ｐｐｍ、１ｐｐｍ、２ｐｐｍ、または５ｐｐｍの１４−ヒドロ
キシコデイノンの下限を有する。
【００２８】
あるいくつかの実施形態において、本発明は、２５ｐｐｍ未満の量の１４−ヒドロキシ
コデイノンレベルを有するオキシコドンハイドロクロライド組成物の調製方法であって、
適切な溶媒中で、オキシコドン塩基組成物と、このオキシコドン塩基組成物と比較して１
．０モル当量を超える量の塩酸とを反応させる工程を含み、この反応工程が、還元条件下
に実施され、２５ｐｐｍ未満の量の１４−ヒドロキシコデイノンレベルを有するオキシコ
ドンハイドロクロライド組成物を形成することを含む方法を目的とする。
【００２９】
あるいくつかの実施形態において、本発明は、２５ｐｐｍ未満の１４−ヒドロキシコデ
イノンを有するオキシコドンハイドロクロライド組成物の調製方法であって、１４−ヒド
ロキシコデイノン組成物を水素化して、オキシコドン遊離塩基組成物を得る工程；オキシ
コドン遊離塩基組成物をオキシコドンハイドロクロライドへ転化する工程；およびオキシ
コドンハイドロクロライドを水素化して、２５ｐｐｍ未満の１４−ヒドロキシコデイノン
を有するオキシコドン組成物を得る工程を含む方法を目的とする。
【００３０】
あるいくつかの実施形態において、本発明は、２５ｐｐｍ未満の１４−ヒドロキシコデ
イノンを有するオキシコドンハイドロクロライド組成物の調製方法であって、１４−ヒド
ロキシコデイノン組成物を水素化して、オキシコドン遊離塩基組成物を得る工程；オキシ
コドン遊離塩基組成物をオキシコドンハイドロクロライドへ転化する工程；オキシコドン
ハイドロクロライドを単離する工程；およびオキシコドンハイドロクロライドを水素化し
て、２５ｐｐｍ未満の１４−ヒドロキシコデイノンを有するオキシコドン組成物を得る工
程を含む方法を目的とする。
【００３１】
あるいくつかの実施形態において、本発明は、２５ｐｐｍ未満の１４−ヒドロキシコデ
イノンを有するオキシコドンハイドロクロライド組成物の調製方法であって、テバイン組
成物を酸化して、１４−ヒドロキシコデイノン組成物を形成する工程であって、この酸化
工程が、１４−ヒドロキシコデイノン組成物中の８，１４−ジヒドロキシ−７，８−ジヒ
ドロコデイノンの生成を最小限にするか、または排除するのに適したｐＨで実施される工
程；１４−ヒドロキシコデイノン組成物を水素化して、オキシコドン塩基組成物を形成す
る工程；およびオキシコドン塩基組成物を、２５ｐｐｍ未満の１４−ヒドロキシコデイノ
ンを有するオキシコドンハイドロクロライド組成物へ転化する工程を含む方法を目的とす
る。
【００３２】
あるいくつかの実施形態において、本発明は、１４−ヒドロキシコデイノンの調製方法
であって、テバイン組成物を酸化して、１４−ヒドロキシコデイノン組成物を形成する工
程であって、この酸化工程が、１４−ヒドロキシコデイノン組成物中の８，１４−ジヒド
ロキシ−７，８−ジヒドロコデイノンの生成を最小限にするか、または排除するのに適し
たｐＨで実施される工程を含む方法を目的とする。
【００３３】
あるいくつかの実施形態において、本発明は、オキシコドンハイドロクロライド組成物
の調製方法であって、オキシコドン塩基組成物と、塩酸よりも高いｐＨを有する酸とを反
応させて、オキシコドンの対応酸付加塩を形成する工程、およびこのオキシコドンの酸付
加塩をオキシコドンハイドロクロライドへ転化する工程を含む方法を目的とする。
【００３４】
あるいくつかの実施形態において、本発明は、２５ｐｐｍ未満の量の１４−ヒドロキシ
コデイノンレベルを有するオキシコドンハイドロクロライド組成物の調製方法であって、
ある量の８，１４−ジヒドロキシ−７，８−ジヒドロコデイノンを有するオキシコドン塩
基組成物と、オキシコドン塩基と比較して優先的に８，１４−ジヒドロキシ−７，８−ジ
ヒドロコデイノンを除去する物質とを接触させる工程；およびこのオキシコドン塩基組成
物を、２５ｐｐｍ未満の１４−ヒドロキシコデイノンを有するオキシコドンハイドロクロ
ライド組成物へ転化する工程を含む方法を目的とする。
【００３５】
あるいくつかの実施形態において、本発明は、２５ｐｐｍ未満の量の１４−ヒドロキシ
コデイノンレベルを有するオキシコドンハイドロクロライド組成物の調製方法であって、
ある量の８，１４−ジヒドロキシ−７，８−ジヒドロコデイノンを有するオキシコドン塩
基組成物を、クロマトグラフィー分離に付して、オキシコドン塩基と比較して優先的に８
，１４−ジヒドロキシ−７，８−ジヒドロコデイノンを除去する工程；およびこのオキシ
コドン塩基組成物を、２５ｐｐｍ未満の１４−ヒドロキシコデイノンを有するオキシコド
ンハイドロクロライド組成物へ転化する工程を含む方法を目的とする。
【００３６】
あるいくつかの実施形態において、本発明は、２５ｐｐｍ未満の量の１４−ヒドロキシ
コデイノンレベルを有するオキシコドンハイドロクロライド組成物の調製方法であって、
適切な溶媒中で、ある量の８，１４−ジヒドロキシ−７，８−ジヒドロコデイノンを有す
るオキシコドン塩基組成物とボロネート化(boronated)ポリスチレン樹脂とを反応させる
工程；およびこのオキシコドン塩基組成物を、２５ｐｐｍ未満の１４−ヒドロキシコデイ
ノンを有するオキシコドンハイドロクロライド組成物へ転化する工程を含む方法を目的と
する。
【００３７】
あるいくつかの実施形態において、本発明は、オキシコドンハイドロクロライド組成物
の調製方法であって、適切な溶媒中で、オキシコドン塩基組成物とボロネート化ポリスチ
レン樹脂とを反応させる工程；およびこのオキシコドン塩基組成物を、オキシコドンハイ
ドロクロライド組成物へ転化する工程を含む方法を目的とする。
【００３８】
あるいくつかの実施形態において、本発明は、２５ｐｐｍ未満の量の１４−ヒドロキシ
コデイノンレベルを有するオキシコドンハイドロクロライド組成物の調製方法であって、
塩酸と、ある量の８，１４−ジヒドロキシ−７，８−ジヒドロコデイノンを有するオキシ
コドン塩基組成物とを、溶媒中で組合わせて、溶液を形成する工程；およびこの溶液を噴
霧乾燥して、２５ｐｐｍ未満の量の１４−ヒドロキシコデイノンレベルを有するオキシコ
ドンハイドロクロライド組成物を発生させる工程を含む方法を目的とする。
【００３９】
あるいくつかの実施形態において、本発明は、２５ｐｐｍ未満の量の１４−ヒドロキシ
コデイノンレベルを有するオキシコドンハイドロクロライド組成物の調製方法であって、
塩酸と、ある量の８，１４−ジヒドロキシ−７，８−ジヒドロコデイノンを有するオキシ
コドン塩基組成物とを、溶媒中で組合わせて、溶液を形成する工程；およびこの溶液を凍
結乾燥して、２５ｐｐｍ未満の量の１４−ヒドロキシコデイノンレベルを有するオキシコ
ドンハイドロクロライド組成物を発生させる工程を含む方法を目的とする。
【００４０】
あるいくつかの実施形態において、本発明は、オキシコドンハイドロクロライド組成物
の調製方法であって、塩酸とオキシコドン塩基組成物とを、溶媒中で組合わせて、溶液を
形成する工程；およびこの溶液を噴霧乾燥して、オキシコドンハイドロクロライドを発生
させる工程を含む方法を目的とする。
【００４１】
あるいくつかの実施形態において、本発明は、オキシコドンハイドロクロライド組成物
の調製方法であって、塩酸とオキシコドン塩基組成物とを、溶媒中で組合わせて、溶液を
形成する工程；およびこの溶液を凍結乾燥して、オキシコドンハイドロクロライドを発生
させる工程を含む方法を目的とする。「バルク」という用語は、少なくとも１ｋｇの量の
材料を意味する。あるいくつかの実施形態において、この量は、約１０ｋｇから約１００
０ｋｇまたは約１０ｋｇから約５００ｋｇであってもよい。あるいくつかの実施形態にお
いて、この量は、約２０ｋｇから約１００ｋｇ；約２０ｋｇまたは約５０ｋｇの量にある
。バルクオキシコドンハイドロクロライド組成物は、例えば製薬的に許容しうるパッケー
ジ、例えば段ボール箱容器（例えばプラスチックおよび／または紙からできている）；ド
ラム（例えば金属または金属複合材料からできている）；または一般に柔軟性中間バルク
容器（ＦＩＢＣ）と呼ばれる織布の袋に包装されてもよい。これらの方法の各々は、輸送
されている製品の汚染を防ぐために、段ボール箱、ドラムの中、またはＦＩＢＣの中に取
り付けられる、典型的にはポリエチレンまたはポリプロピレン製の様々な形状のライナー
を用いる。好ましくはこれらの包装方法は、パレットによって支持され、その上に載せら
れるような形状の容器を用いる。
【００４２】
本明細書において用いられる「ｐｐｍ」という用語は、「百万分の１」を意味する。１
４−ヒドロキシコデイノンのことを言うために用いられる場合、「ｐｐｍ」とは、ある特
定のサンプル中の百万分の１の１４−ヒドロキシコデイノンを意味する。
【００４３】
８，１４−ジヒドロキシ−７，８−ジヒドロコデイノンという用語は、８α，１４−ジ
ヒドロキシ−７，８−ジヒドロコデイノン；または８β，１４−ジヒドロキシ−７，８−
ジヒドロコデイノンのどちらかを包含するか、または両方の化合物の混合物を包含しうる
。
【００４４】
オキシコドンハイドロクロライド調製物は、例えばオキシコドン活性製薬成分（ＡＰＩ
）、例えば１またはそれ以上のほかの成分と組合わされていないか、または組合わされた
オキシコドンハイドロクロライドＵ．Ｓ．Ｐ．であってもよい。例えばこのオキシコドン
調製物は、最終製薬剤形、または最終剤形のための中間調製物であってもよい。これは、
例えば品質保証目的のために、１４−ヒドロキシコデイノンおよび／またはコデイノンの
存在についてテストされてもよい。好ましくはこのオキシコドンハイドロクロライド調製
物は、オキシコドンハイドロクロライドＡＰＩであり、少なくとも９５％のオキシコドン
ハイドロクロライド、少なくとも９８％のオキシコドンハイドロクロライド、少なくとも
９９％のオキシコドンハイドロクロライド、または少なくとも９９．９％のオキシコドン
ハイドロクロライドを含有する。
【００４５】
オキシコドン調製物中の１４−ヒドロキシコデイノンの存在の検出方法は、２００４年
３月２９日に出願された、発明の名称が「１４−ヒドロキシコデイノンの検出方法(Metho
ds for Detecting 14-Hydroxycodeinone)」という、同一出願人による米国仮出願番号第
６０／５５７，５０２号にしたがって、および２００５年１月３１日に出願された、発明
の名称が「１４−ヒドロキシコデイノンの検出方法(Methods for Detecting 14-Hydroxyc
odeinone)」という米国仮出願にしたがって実施することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４６】
あるいくつかの実施形態において、本発明は、オキシコドンハイドロクロライド組成物
（例えばオキシコドンハイドロクロライドＡＰＩ）中の１４−ヒドロキシコデイノンの量
の減少方法、およびこの方法から回収された２５ｐｐｍ未満の１４−ヒドロキシコデイノ
ンレベルを有する、結果として生じたオキシコドンハイドロクロライド組成物を目的とす
る。あるいくつかの実施形態において、本発明は、オキシコドンハイドロクロライド組成
物中の１４−ヒドロキシコデイノンの量の減少方法であって、オキシコドンハイドロクロ
ライド組成物と、触媒的有効量の遷移金属化合物および水素を含むガスとを、結果として
生じるオキシコドンハイドロクロライド組成物が、２５ｐｐｍ未満、約１５ｐｐｍ未満、
約１０ｐｐｍ未満、または約５ｐｐ未満の量の１４−ヒドロキシコデイノンを含むレベル
まで、１４−ヒドロキシコデイノンの含量を減少させるのに十分な温度および時間、反応
させる工程を含む方法を目的とする。
【００４７】
本発明の方法はまた、１４−ヒドロキシコデイノン、例えばコデイノンに加えて、オキ
シコドン組成物中のほかのアルファ、ベータ、不飽和ケトンの減少を結果として生じうる
。
【００４８】
本発明のあるいくつかの実施形態によれば、オキシコドンハイドロクロライド組成物（
例えばオキシコドンハイドロクロライドＡＰＩ）および溶媒が、反応装置に供給される。
ついでこの組成物は、適切な条件下に十分な時間水素化され；触媒が溶媒から除去され；
２５ｐｐｍ未満の１４−ヒドロキシコデイノンレベルを有するオキシコドンハイドロクロ
ライド組成物が単離され、例えば結晶化および濾過によって除去される。
【００４９】
本発明の方法における１４−ヒドロキシコデイノンの水素化は、例えば加圧触媒（pres
surized-catalytic）水素化または適切な酸、例えば酢酸中の触媒移動（catalytic trans
fer）水素化を用いることによって達成することができる。特定の水素化反応は、パラジ
ウム−炭素触媒とともに、水素ガスまたはＮａＨＰＯ2を用いる。あるいくつかの実施形
態において、１４−ヒドロキシコデイノンの水素化における使用のための水素供与体は、
水素、第一および第二アルコール、第一および第二アミン、カルボン酸およびこれらのエ
ステルおよびアミン塩、容易に脱水素化可能な炭化水素（例えば低級アルキル−置換芳香
族炭化水素、例えばエチルベンゼン、ジエチルベンゼン、イソプロピルベンゼン、ジイソ
プロピルベンゼン、ｏ−エチルトルエン、ｍ−エチルトルエン、ｐ−エチルトルエン、ｏ
−イソプロピルトルエン、ｍ−イソプロピルトルエン、ｐ−イソプロピルトルエン、エチ
ルナフタレン、プロピルナフタレン、イソプロピルナフタレン、およびジエチルナフタレ
ン；パラフィン、例えばエタン、プロパン、ｎ−ブタン、イソブタン、ｎ−ペンタン、イ
ソペンタン、ｎ−へキサン、ｎ−ヘプタン、ｎ−オクタン、ｎ−ノナン、ｎ−デカン、お
よびこれらの分岐鎖異性体；シクロパラフィン、例えばシクロブタン、シクロペンタン、
シクロへキサン、メチルシクロペンタン、メチルシクロへキサン、およびエチルシクロペ
ンタン；オレフィン、例えばエチレン、プロピレン、１−ブテン、２−ブテン、１−ペン
テン、２−ペンテン、１−ヘキセン、２−ヘキセン、３−ヘキセン、およびこれらの分岐
鎖誘導体）、クリーンな還元剤（例えばポリマー担持有機錫水素化物、およびこれらのあ
らゆる適切な組合わせから選択することができる。あるいくつかの実施形態において、水
素化は、２００３年６月１２日に出願された、発明の名称が「水素ガス供給をともなわな
いオピオイドの水素化(Hydrogenation of Opioids Without Hydrogen Gas Feed)」という
米国仮出願番号第６０／４７７，９６８号に開示されているように実施することができる
。
【００５０】
あるいくつかの実施形態において、水素化は、約５ＰＳＩＧから約２００ＰＳＩＧ、ま
たは約４０ＰＳＩＧから約６０ＰＳＩＧの圧力で実施される。あるいくつかの実施形態に
おいて、水素化は、約２０℃から約１００℃、または約４０℃から約８５℃の温度で実施
される。
【００５１】
あるいくつかの実施形態において、水素化は、５未満、３未満、または１未満、例えば
約０．５のｐＨで実施される。
【００５２】
本発明のあるいくつかの実施形態において、１４−ヒドロキシコデイノンは、ジフェニ
ルシランおよびＰｄ（Ｐｈ3Ｐ）／ＺｎＣｌ2および次亜リン酸ナトリウムを、水性有機酸
中のＰｄ／Ｃ触媒とともに用いた水素化によって；またはＰｄ／Ｃ触媒移動水素化によっ
てオキシコドンへ転化される。
【００５３】
水素化反応の総反応時間は、１４−ヒドロキシコデイノンの含量を、２５ｐｐｍ未満、
約１５ｐｐｍ未満、約１０ｐｐｍ未満、または約５ｐｐｍ未満のレベルに減少させるのに
十分な時間である。実際の反応時間は、水素化系の温度および効率に応じて変えることが
できる。水素化条件（例えば温度および圧力）に応じて、１４−ヒドロキシコデイノン中
で所望の減少を得るための総反応時間は、例えば約１０分から約３６時間であってもよい
。１４−ヒドロキシコデイノンの水素化は、貴金属触媒の存在下に実施することができる
。あるいくつかの実施形態において、適切な触媒は、中でも特に、ラネーコバルト、ラネ
ーニッケル、炭素上のパラジウム、炭素上の白金、アルミナ上のパラジウム、酸化白金、
アルミナ上のルテニウム、アルミナ上のロジウム、または炭素上のロジウムから選択する
ことができる。この還元のための１つの特定の触媒は、炭素上の５％パラジウムである。
炭素触媒上のパラジウムの量は、処理される組成物に対して、約０．０５％ｗ／ｗから約
５０％ｗ／ｗ、または約０．５％ｗ／ｗから約５％ｗ／ｗであってもよい。
【００５４】
反応は、溶媒、例えば水；アルコール（例えばイソプロパノール、メタノール、または
エタノール）；テトラヒドロフラン；芳香族炭化水素（例えばベンゼン）；エーテル（例
えばジオキサン）；低級アルカン酸のエステル（例えばメチルアセテートまたはエチルア
セテート）；アミド（例えばジメチルホルムアミド、ジエチルホルムアミド、ジメチルア
セトアミド、またはほかのＮ−アルキル置換低級脂肪酸アミド）；Ｎ−メチルピロリドン
；ホルミルモルホリン；β−メトキシプロピオニトリル；カルボン酸（例えば蟻酸、酢酸
、プロピオン酸、またはほかの低級アルカン酸）、または前記溶媒のいずれか２またはそ
れ以上の適切な混合物中で実施されてもよい。１つの特定の共溶媒の組合わせは、イソプ
ロパノール／水である。
【００５５】
あるいくつかの実施形態において、溶媒は典型的には、水素化前に１４−ヒドロキシコ
デイノン含有組成物（例えばオキシコドン組成物）と混合される。
【００５６】
あるいくつかの実施形態において、本発明は、オキシコドン遊離塩基組成物（８，１４
−ジヒドロキシ−７，８−ジヒドロコデイノン成分を有する）のオキシコドンハイドロク
ロライドへの転化を目的とする。当分野において公知の塩形成反応の間、８，１４−ジヒ
ドロキシ−７，８−ジヒドロコデイノン成分は、酸触媒された脱水によって１４−ヒドロ
キシコデイノンへ転化される。このようにして、１４−ヒドロキシコデイノンは、最終生
成物において増加される。本発明によって、これは、８，１４−ジヒドロキシ−７，８−
ジヒドロコデイノンの１４−ヒドロキシコデイノンへの反応を促進するために、塩形成に
おける塩酸の量を過負荷し、かつ１４−ヒドロキシコデイノンがオキシコドンへ容易に転
化されるのに十分な還元条件を提供することによって減少させることができる。このよう
な実施形態において、塩酸の量は、オキシコドン遊離塩基と比較して、１モル当量を超え
る量である。あるいくつかの実施形態において、塩酸のモル当量は、約１．２モル当量を
超える、または約１．４モル当量を超えてもよい。あるいくつかの実施形態において、塩
酸の量は、約１．５モル当量であってもよい。１４−ヒドロキシコデイノンをオキシコド
ンへ追いやる(drive)のに十分な還元条件は、例えば水素供与体を有する触媒によって与
えることができる。
【００５７】
さらには塩形成の間、８，１４−ジヒドロキシ−７，８−ジヒドロコデイノンの１４−
ヒドロキシコデイノンへの脱水率は、溶液のｐＨが増すにつれて減少される。したがって
、あるいくつかの実施形態において、溶液のｐＨは、適切な塩基剤、例えば水酸化ナトリ
ウムを用いて、約１．５から約２．５のｐＨへ、好ましくは約１．８へ（例えば１未満の
ｐＨから）調節することができる。これはさらに、結晶化の間、８，１４−ジヒドロキシ
−７，８−ジヒドロコデイノンからの１４−ヒドロキシコデイノンの形成を最小限にする
。好ましくはｐＨ調節は、水素化工程後であって、触媒の除去、および２５ｐｐｍ未満の
１４−ヒドロキシコデイノンレベルを有するオキシコドンの単離の前に実施される。
【００５８】
あるいくつかの実施形態において、本発明の方法、または本発明の方法における１また
はそれ以上の関連工程を、１４−ヒドロキシコデイノンの量を所望のレベル、例えば約１
０ｐｐｍ未満、または約５ｐｐｍ未満に減少させるために一回以上実施することが必要で
あるかもしれない。
【００５９】
本発明のあるいくつかの実施形態において、オキシコドンハイドロクロライド組成物は
、あるいくつかの代替方法によって調製することができる。このような代替方法は好まし
くは、２５ｐｐｍ未満の量の１４−ヒドロキシコデイノンレベルを有するオキシコドンハ
イドロクロライド組成物を結果として生じる。１つのこのような代替方法は、２５ｐｐｍ
未満の１４−ヒドロキシコデイノンを有するオキシコドンハイドロクロライド組成物の調
製方法であって、テバイン組成物を酸化して、１４−ヒドロキシコデイノン組成物を形成
する工程であって、この酸化が、１４−ヒドロキシコデイノン組成物中の８，１４−ジヒ
ドロキシ−７，８−ジヒドロコデイノンの生成を最小限にするか、または排除するのに適
したｐＨで実施される工程；１４−ヒドロキシコデイノン組成物を水素化して、オキシコ
ドン塩基組成物を形成する工程；およびこのオキシコドン塩基組成物を、２５ｐｐｍ未満
の１４−ヒドロキシコデイノンを有するオキシコドンハイドロクロライド組成物へ転化す
る工程を含む方法を目的とする。
【００６０】
もう１つの代替方法は、１４−ヒドロキシコデイノンの調製方法であって、テバイン組
成物を酸化して、１４−ヒドロキシコデイノン組成物を形成する工程であって、この酸化
が、１４−ヒドロキシコデイノン組成物中の８，１４−ジヒドロキシ−７，８−ジヒドロ
コデイノンの生成を最小限にするか、または排除するのに適したｐＨで実施される工程を
含む方法を目的とする。
【００６１】
もう１つの代替方法は、オキシコドンハイドロクロライド組成物の調製方法であって、
オキシコドン塩基組成物と、塩酸よりも高いｐＨを有する酸とを反応させて、オキシコド
ンの対応酸付加塩を形成する工程、およびオキシコドンの酸付加塩をオキシコドンハイド
ロクロライドへ転化する工程を含む方法を目的とする。このような実施形態において、こ
の酸は、酒石酸、蓚酸、フマル酸、リン酸、硫酸、およびこれらの混合物からなる群から
選択されてもよい。
【００６２】
もう１つの代替方法は、２５ｐｐｍ未満の量の１４−ヒドロキシコデイノンレベルを有
するオキシコドンハイドロクロライド組成物の調製方法であって、ある量の８，１４−ジ
ヒドロキシ−７，８−ジヒドロコデイノンを有するオキシコドン塩基組成物と、オキシコ
ドン塩基と比較して優先的に８，１４−ジヒドロキシ−７，８−ジヒドロコデイノンを除
去する物質とを接触させる工程；およびこのオキシコドン塩基組成物を、２５ｐｐｍ未満
の１４−ヒドロキシコデイノンを有するオキシコドンハイドロクロライド組成物へ転化す
る工程を含む方法を目的とする。好ましい実施形態において、この接触物質は、ゲルであ
てもよい。さらなる実施形態において、接触工程は、オキシコドン塩基組成物を含む溶液
をこの物質に通すことを含んでもよく、またはオキシコドン塩基組成物およびゲルととも
にスラリーを形成することを含んでもよい。
【００６３】
もう１つの代替方法は、２５ｐｐｍ未満の量の１４−ヒドロキシコデイノンレベルを有
するオキシコドンハイドロクロライド組成物の調製方法であって、ある量の８，１４−ジ
ヒドロキシ−７，８−ジヒドロコデイノンを有するオキシコドン塩基組成物を、クロマト
グラフィー分離に付して、オキシコドン塩基と比較して優先的に８，１４−ジヒドロキシ
−７，８−ジヒドロコデイノンを除去する工程；およびこのオキシコドン塩基組成物を、
２５ｐｐｍ未満の１４−ヒドロキシコデイノンを有するオキシコドンハイドロクロライド
組成物へ転化する工程を含む方法を目的とする。好ましい実施形態において、クロマトグ
ラフィー分離は、疑似移動床である。
【００６４】
もう１つの代替方法は、２５ｐｐｍ未満の量の１４−ヒドロキシコデイノンレベルを有
するオキシコドンハイドロクロライド組成物の調製方法であって、ある量の１４−ヒドロ
キシコデイノンを有するオキシコドンハイドロクロライド組成物と、オキシコドンハイド
ロクロライドと比較して優先的に１４−ヒドロキシコデイノンを除去する物質とを接触さ
せる工程；および２５ｐｐｍ未満の１４−ヒドロキシコデイノンを有するオキシコドンハ
イドロクロライド組成物を回収する工程を含む方法を目的とする。好ましい実施形態にお
いて、この接触物質は、ゲルであってもよい。さらなる実施形態において、接触工程は、
オキシコドンハイドロクロライド組成物を含む溶液をこの物質に通すことを含んでもよく
、またはオキシコドンハイドロクロライド組成物およびゲルとともにスラリーを形成する
ことを含んでもよい。
【００６５】
もう１つの代替方法は、２５ｐｐｍ未満の量の１４−ヒドロキシコデイノンレベルを有
するオキシコドンハイドロクロライド組成物の調製方法であって、ある量の１４−ヒドロ
キシコデイノンを有するオキシコドンハイドロクロライド組成物を、クロマトグラフィー
分離に付して、オキシコドンハイドロクロライドと比較して優先的に１４−ヒドロキシコ
デイノンを除去する工程；および２５ｐｐｍ未満の１４−ヒドロキシコデイノンを有する
オキシコドンハイドロクロライド組成物を回収する工程を含む方法を目的とする。好まし
い実施形態において、このクロマトグラフィー分離は、疑似移動床である。
【００６６】
もう１つの代替方法は、２５ｐｐｍ未満の量の１４−ヒドロキシコデイノンレベルを有
するオキシコドンハイドロクロライド組成物の調製方法であって、適切な溶媒中で、ある
量の８，１４−ジヒドロキシ−７，８−ジヒドロコデイノンを有するオキシコドン塩基組
成物とボロネート化ポリスチレン樹脂とを反応させる工程；およびこのオキシコドン塩基
組成物を、２５ｐｐｍ未満の１４−ヒドロキシコデイノンを有するオキシコドンハイドロ
クロライド組成物に転化する工程を含む方法を目的とする。好ましくはこの反応工程は、
約２０℃以下の温度で実施される。
【００６７】
もう１つの代替方法は、オキシコドンハイドロクロライド組成物の調製方法であって、
適切な溶媒中で、オキシコドン塩基組成物とボロネート化ポリスチレン樹脂とを反応させ
る工程；およびこのオキシコドン塩基組成物を、オキシコドンハイドロクロライド組成物
に転化する工程を含む方法を目的とする。好ましくはこの反応工程は、約２０℃以下の温
度で実施される。
【００６８】
もう１つの代替方法は、２５ｐｐｍ未満の量の１４−ヒドロキシコデイノンレベルを有
するオキシコドンハイドロクロライド組成物の調製方法であって、塩酸と、ある量の８，
１４−ジヒドロキシ−７，８−ジヒドロコデイノンを有するオキシコドン塩基組成物とを
、溶媒中で組合わせて、溶液を形成する工程；およびこの溶液を噴霧乾燥して、２５ｐｐ
ｍ未満の量の１４−ヒドロキシコデイノンレベルを有するオキシコドンハイドロクロライ
ド組成物を発生させる工程を含む方法を目的とする。
【００６９】
もう１つの代替方法は、２５ｐｐｍ未満の量の１４−ヒドロキシコデイノンレベルを有
するオキシコドンハイドロクロライド組成物の調製方法であって、塩酸と、ある量の８，
１４−ジヒドロキシ−７，８−ジヒドロコデイノンを有するオキシコドン塩基組成物とを
、溶媒中で組合わせて、溶液を形成する工程；およびこの溶液を凍結乾燥して、２５ｐｐ
ｍ未満の量の１４−ヒドロキシコデイノンレベルを有するオキシコドンハイドロクロライ
ド組成物を発生させる工程を含む方法を目的とする。
【００７０】
もう１つの代替方法は、オキシコドンハイドロクロライド組成物の調製方法であって、
塩酸とオキシコドン塩基組成物とを、溶媒中で組合わせて、溶液を形成する工程；および
この溶液を噴霧乾燥して、オキシコドンハイドロクロライドを発生させる工程を含む方法
を目的とする。
【００７１】
もう１つの代替方法は、オキシコドンハイドロクロライド組成物の調製方法であって、
塩酸とオキシコドン塩基組成物とを、溶媒中で組合わせて、溶液を形成する工程；および
この溶液を凍結乾燥して、オキシコドンハイドロクロライドを発生させる工程を含む方法
を目的とする。
（さらなる実施形態）
【００７２】
２５ｐｐｍ未満の１４−ヒドロキシコデイノンレベルを有するオキシコドンハイドロク
ロライドは、例えば２５ｐｐｍ未満の１４−ヒドロキシコデイノンレベルを有するオキシ
コドンハイドロクロライドと従来の賦形剤、すなわち製薬的に許容しうる有機または無機
キャリヤー物質との混合物によって、製薬剤形中に組み込まれうる。経口製剤については
、これらの剤形は、活性物質の徐放性を与えることができる。適切な製薬的に許容しうる
キャリヤーは、アルコール、アラビアゴム、植物油、ベンジルアルコール、ポリエチレン
グリコール、ゲル化物(gelate)、炭水化物、例えばラクトース、アミロース、もしくはデ
ンプン、マグネシウムステアレート、タルク、ケイ酸、粘性パラフィン、香油、脂肪酸モ
ノグリセリドおよびジグリセリド、ペンタエリトリトール脂肪酸エステル、ヒドロキシメ
チルセルロース、ポリビニルピロリドンなどを包含するが、これらに限定されるわけでは
ない。これらの製薬調製物は、滅菌することができ、所望であれば、補助剤、例えば潤滑
剤、崩壊剤、防腐剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、浸透圧緩衝剤に影響を与えるための塩、
着色料、風味物質および／または芳香性物質などと混合することができる。経口使用のた
めに意図された組成物は、当分野において公知のあらゆる方法にしたがって調製されても
よく、このような組成物は、タブレットの製造に適した、不活性で非毒性の製薬的に許容
しうる賦形剤からなる群から選択された、１またはそれ以上の剤を含有してもよい。この
ような賦形剤は、例えば不活性希釈剤、例えばラクトース；造粒化剤および崩壊剤、例え
ばコーンスターチ；結合剤、例えばデンプン；および潤滑剤、例えばマグネシウムステア
レートを包含する。これらのタブレットは、コーティングされていなくてもよく、または
これらは、優雅さを与えるために、または活性成分の放出を遅らせるために、公知技術に
よってコーティングされてもよい。経口使用のための製剤はまた、活性成分が不活性希釈
剤と混合されているハードゼラチンカプセルとして提供されてもよい。本発明の経口剤形
は、タブレット（徐放性および／または即時放出）、トローチ、飴錠剤(lozenges)、粉末
もしくは顆粒、ハードもしくはソフトカプセル、微粒子（例えばマイクロカプセル、微小
球など）、口腔錠、座薬、溶液、縣濁液などの形態にあってもよい。
【００７３】
あるいくつかの実施形態において、本発明は、本明細書に記載された剤形をヒトの患者
へ投与することによる、疼痛の治療方法を提供する。
【００７４】
この剤形が経口であるとき、本発明の剤形は、２５ｐｐｍ未満の１４−ヒドロキシコデ
イノンレベルを有する、約１０ｍｇから約３２０ｍｇのオキシコドンハイドロクロライド
を含有する。一日２回の投薬に特に好ましい投薬量は、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１５ｍ
ｇ、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約８０ｍｇ、約１
００ｍｇ、または約１６０ｍｇである。一日１回の投薬に特に好ましい投薬量は、約１０
ｍｇ、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約６０ｍｇ、約８０ｍｇ、約１００ｍｇ、
約１２０ｍｇ、約１６０ｍｇ、または約３２０ｍｇである。２５ｐｐｍ未満の１４−ヒド
ロキシコデイノンレベルを有するオキシコドンハイドロクロライドはまた、２５ｐｐｍ未
満の１４−ヒドロキシコデイノンレベルを有するオキシコドンハイドロクロライドの徐放
性を与えるのに適した、製薬的に許容しうる賦形剤とともに配合することができる。この
ような製剤は、米国特許第５，２６６，３３１号；第５，５０８，０４２号；第５，５４
９，９１２号；および第５，６５６，２９５号にしたがって調製することができる。
【００７５】
２５ｐｐｍ未満の１４−ヒドロキシコデイノンレベルを有するオキシコドンハイドロク
ロライドは、当業者に公知のあらゆる適切なタブレット、コーティングされたタブレット
、または多微粒子製剤中に徐放性経口製剤として配合することができる。この徐放性剤形
は、オキシコドンまたはこれの塩とともにマトリックス中に組み込まれる徐放性材料を含
んでもよい。
【００７６】
この徐放性剤形は場合により、２５ｐｐｍ未満の１４−ヒドロキシコデイノンレベルを
有するオキシコドンを含有する粒子を含んでもよい。あるいくつかの実施形態において、
これらの粒子は、約０．１ｍｍから約２．５ｍｍ、好ましくは約０．５ｍｍから約２ｍｍ
の直径を有する。好ましくはこれらの粒子は、水性媒質中において、持続した速度での活
性物質の放出を可能にする材料でフィルムコーティングされる。このフィルムコートは、
ほかの記載された特性と組合わせて、所望の放出特性を得るように選択される。本発明の
徐放性コーティング製剤は好ましくは、滑らかで優雅な、強い連続フィルムを生成するこ
とができ、非毒性、不活性で粘着性のない顔料およびほかのコーティング添加剤を維持(s
upport)しうるものであるべきである。
（コーティングされたビーズ）
【００７７】
本発明のあるいくつかの実施形態において、不活性製薬ビーズ、例えばニュー・パリエ
ル(nu pariel)１８／２０ビーズをコーティングするために、疎水性材料が用いられ、そ
の後、結果として生じた複数の固体徐放性ビーズが、摂取されて環境流体、例えば胃液ま
たは溶解媒質によって接触されたときに有効な徐放性投与量を与えるのに十分な量で、ゼ
ラチンカプセル中に入れられてもよい。
【００７８】
本発明の徐放性ビーズ製剤は、例えば摂取されて胃液へ、ついで腸液へ暴露されたとき
、本発明の活性物質をゆっくりと放出する。本発明の製剤の徐放性プロフィールは、例え
ば疎水性材料を用いて上塗り量を様々に変えることによって、可塑剤が疎水性材料へ添加
される方法を変更することによって、疎水性材料に対する可塑剤の量を変えることによっ
て、追加成分または賦形剤を含めることによって、製造方法を変更することなどによって
、変更することができる。最終製品の溶解プロフィールはまた、例えば遅延化コーティン
グの厚さを増加または減少させることによって修正されてもよい。
【００７９】
本発明の単数または複数の剤でコーティングされたスフェロイドまたはビーズは、例え
ばこの剤を水中に溶解し、ついでこの溶液を基体、例えばニュー・パリエル１８／２０ビ
ーズへ、ウスターインサート(Wuster insert)を用いて噴霧することによって調製される
。場合により、活性物質のこれらのビーズへの結合を補助するために、および／またはこ
の溶液を着色するためなどに、ビーズをコーティングする前に追加成分も添加される。例
えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどを、着色料（例えば、カラーコン社(Col
orcon,Inc.)から市販されているオパドライ(Opadry)（登録商標））をともなって、また
はともなわずに含む製品が、この溶液へ添加されてもよく、この溶液は、ビーズ上へのこ
れの塗布前に（例えば約１時間）混合される。結果として生じたコーティングされた基体
、この例ではビーズは、ついで場合により、活性物質を疎水性徐放性コーティングから分
離するために、バリヤー剤で上塗りされてもよい。適切なバリヤー剤の一例は、ヒドロキ
シプロピルメチルセルロースを含むものである。しかしながら、当分野において公知のあ
らゆる皮膜形成剤が用いられてもよい。バリヤー剤が、最終製品の溶解率に影響を与えな
いことが好ましい。
【００８０】
ついでこれらのビーズは、疎水性材料の水性分散液で上塗りされてもよい。疎水性材料
の水性分散液は好ましくはさらに、有効量の可塑剤、例えばトリエチルシトレートも含む
。エチルセルロースの予め配合された水性分散液、例えばアクアコート(Aquacoat)（登録
商標）またはスーリリース(Surelease)（登録商標）が用いられてもよい。スーリリース
（登録商標）が用いられるならば、別に可塑剤を添加する必要がない。あるいはまた、ア
クリルポリマーの予め配合された水性分散液、例えばオイドラギット(Eudragit)（登録商
標）を用いることもできる。
【００８１】
本発明のコーティング溶液は好ましくは、皮膜形成剤、可塑剤、および溶媒系（すなわ
ち水）に加えて、優雅さと製品の識別を与えるために着色料も含有する。疎水性材料の水
性分散液の代わりに、またはこれに加えて、カラーが、治療的活性剤の溶液に添加されて
もよい。例えばカラーは、アクアコート（登録商標）へ、アルコールまたはプロピレング
リコールベースのカラー分散液、粉砕アルミニウムレーキ、および乳白剤、例えば二酸化
チタンの使用を介して、水溶性ポリマー溶液へせん断とともにカラーを添加することによ
って、ついで可塑化アクアコート（登録商標）へ低せん断を用いることによって添加され
てもよい。あるいはまた、本発明の製剤へカラーを与える適切なあらゆる方法が用いられ
てもよい。アクリルポリマーの水性分散液が用いられるときに、製剤へカラーを与えるの
に適した成分は、二酸化チタンおよびカラー顔料、例えば鉄オキサイド顔料を包含する。
顔料の組み込みは、しかしながら、コーティングの遅延効果を増すことがある。
【００８２】
可塑化疎水性材料は、当分野において公知のあらゆる適切な噴霧装置を用いて噴霧する
ことによって、これらの剤を含む基体へ塗布されてもよい。好ましい方法において、下か
ら射出されたエアジェットがコア材料を流動化し、アクリルポリマーコーティングが上に
噴霧されている間に乾燥を実施するビュルスター(Wurster)流動床系が用いられる。コー
ティングされた基体が、水溶液、例えば胃液へ暴露されたときに、これらの剤の予め決定
された徐放性を得るのに十分な量の疎水性材料が塗布されてもよい。疎水性材料でのコー
ティング後、皮膜形成剤、例えばオパドライ（登録商標）のさらなる上塗りが、場合によ
りビーズへ加えられる。この上塗りは、もしあるとすれば、ビーズの凝集を実質的に減少
させるために与えられる。
【００８３】
本発明の徐放性製剤からの剤の放出は、１またはそれ以上の放出修正剤の添加によって
、またはコーティングを通る１またはそれ以上の通路を備えることによって、さらに影響
されうる。すなわち所望の速度に調節されうる。疎水性材料対水溶性材料の比は、ほかの
要因の中でも特に、必要とされる放出速度、および選択された材料の溶解性特徴によって
決定される。
【００８４】
細孔形成剤として機能する放出修正剤は、有機または無機であってもよく、使用環境に
おいてコーティングから溶解されるか、抽出されるか、または滲出されうる材料を含む。
細孔形成剤は、１またはそれ以上の親水性材料、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロ
ースを含んでもよい。
【００８５】
本発明の徐放性コーティングはまた、浸食促進剤、例えばデンプンおよびガムを含んで
もよい。
【００８６】
本発明の徐放性コーティングはまた、使用環境において、微孔質薄層を作るために有用
な材料、例えばポリカーボネートを含んでもよい。このポリカーボネートは、カーボネー
ト基がポリマー鎖において再発生する(reoccur)炭酸の線状ポリエステルからなっている
。
【００８７】
この放出修正剤はまた、半透過性ポリマーを含んでもよい。
【００８８】
あるいくつかの好ましい実施形態において、この放出修正剤は、ヒドロキシプロピルメ
チルセルロース、ラクトース、金属ステアレート、および前記のもののいずれかの混合物
から選択される。
【００８９】
本発明の徐放性コーティングはまた、少なくとも１つの通路、オリフィスなどを含む出
口手段を含んでもよい。この通路は、米国特許第３，８４５，７７０号；第３，９１６，
８９８９号；第４，０６３，０６４号；および第４，０８８，８６４号に開示されている
ような方法によって形成されてもよい。
（マトリックス製剤）
【００９０】
本発明のほかの実施形態において、徐放性製剤は、場合により本明細書において示され
た徐放性コーティングを有するマトリックスを介して得られる。徐放性マトリックス中に
含めるのに適した材料は、マトリックスを形成するために用いられる方法による。
【００９１】
マトリックスは、例えば２５ｐｐｍ未満の１４−ヒドロキシコデイノンレベルを有する
オキシコドンハイドロクロライドに加えて、次のものを含んでもよい：
【００９２】
親水性および／または疎水性材料、例えばガム、セルロースエーテル、アクリル樹脂、
タンパク質由来材料；このリストは、排他的であると意図されているのではない。そして
、剤の徐放性を付与することができ、かつ融解する（または押出されるのに必要な程度ま
で軟化する）、あらゆる製薬的に許容しうる疎水性材料または親水性材料が、本発明にし
たがって用いられてもよい。
【００９３】
消化性長鎖（Ｃ8−Ｃ50、特にＣ12−Ｃ40）置換もしくは非置換炭化水素、例えば脂肪
酸、脂肪アルコール、脂肪酸のグリセリルエステル、鉱油および植物油およびワックス、
およびステアリルアルコール；およびポリアルキレングリコール。
【００９４】
これらのポリマーのうち、アクリルポリマー、特にオイドラギット（登録商標）ＲＳＰ
Ｏ−セルロースエーテル、特にヒドロキシアルキルセルロース、およびカルボキシアルキ
ルセルロースが好ましい。経口剤形は、１％および８０％（重量）の間の少なくとも１つ
の親水性または疎水性材料を含有してもよい。
【００９５】
疎水性材料が炭化水素であるとき、この炭化水素は好ましくは２５℃から９０℃の融点
を有する。長鎖炭化水素材料のうち、脂肪（脂肪族）アルコールが好ましい。経口剤形は
、６０％（重量）までの少なくとも１つの消化性長鎖炭化水素を含有してもよい。
【００９６】
好ましくは経口剤形は、６０％（重量）までの少なくとも１つのポリアルキレングリコ
ールを含有する。
【００９７】
この疎水性材料は好ましくは、アルキルセルロース、アクリル酸およびメタクリル酸ポ
リマーおよびコポリマー、シェラック、ゼイン、水素化ヒマシ油、水素化植物油、または
これらの混合物からなる群から選択される。本発明のあるいくつかの好ましい実施形態に
おいて、この疎水性材料は、製薬的に許容しうるアクリルポリマーであり、これは非限定
的に、アクリル酸およびメタクリル酸コポリマー、メチルメタクリレート、メチルメタク
リレートコポリマー、エトキシエチルメタクリレート、シアノエチルメタクリレート、ア
ミノアルキルメタクリレートコポリマー、ポリ（アクリル酸）、ポリ（メタクリル酸）、
メタクリル酸アルキルアミンコポリマー、ポリ（メチルメタクリレート）、ポリ（メタク
リル酸）（無水物）、ポリメタクリレート、ポリアクリルアミド、ポリ（メタクリル酸無
水物）、およびグリシジルメタクリレートコポリマーを包含する。ほかの実施形態におい
て、この疎水性材料は、材料、例えばヒドロキシアルキルセルロース、例えばヒドロキシ
プロピルメチルセルロースおよび前記のものの混合物から選択される。
【００９８】
好ましい疎水性材料は、水不溶性であり、多少なりとも顕著な親水性および／または疎
水性傾向をともなう。好ましくは、本発明において有用な疎水性材料は、約２５３０℃か
ら約２００℃、好ましくは約４５℃から約９０℃の融点を有する。具体的にはこの疎水性
材料は、天然または合成ワックス、脂肪アルコール（例えばラウリル、ミリスチル、ステ
アリル、セチル、または好ましくはセトステアリルアルコール）、脂肪酸を含んでもよく
、これは非限定的に、脂肪酸エステル、脂肪酸グリセリド（モノ−、ジ−、およびトリ−
グリセリド）、水素化脂肪、炭化水素、ノーマルワックス、ステアリン酸、ステアリルア
ルコール、および炭化水素主鎖を有する疎水性および親水性材料を包含する。適切なワッ
クスは、例えば蜜蝋、グリコワックス、キャスター（castor）ワックス、およびカルナウ
バワックスを包含する。本発明の目的のためには、ワックス様物質は、室温で標準的には
固体であり、かつ約２５℃から約１００℃の融点を有するあらゆる材料として規定される
。
【００９９】
本発明にしたがって用いられてもよい適切な疎水性材料は、消化性長鎖（Ｃ8−Ｃ50、
特にＣ12−Ｃ40）置換もしくは非置換炭化水素、例えば脂肪酸、脂肪アルコール、脂肪酸
のグリセリルエステル、鉱油および植物油、および天然および合成ワックスを包含する。
２５℃から９０℃の融点を有する炭化水素が好ましい。長鎖炭化水素材料のうち、脂肪（
脂肪族）アルコールが、あるいくつかの実施形態において好ましい。経口剤形は、６０％
（重量）までの少なくとも１つの消化性長鎖炭化水素を含有してもよい。
【０１００】
好ましくは、２またはそれ以上の疎水性材料の組合わせが、これらのマトリックス製剤
中に含まれている。追加の疎水性材料が含まれるならば、天然および合成ワックス、脂肪
酸、脂肪アルコール、およびこれの混合物から好ましくは選択される。その例は、蜜蝋、
カルナウバワックス、ステアリン酸、およびステアリルアルコールを包含する。このリス
トは、排他的であると意図されているのではない。
【０１０１】
１つの特定の適切なマトリックスは、少なくとも１つの水溶性ヒドロキシアルキルセル
ロース、少なくとも１つのＣ12−Ｃ36、好ましくはＣ14−Ｃ22脂肪族アルコール、および
場合により少なくとも１つのポリアルキレングリコールを含む。少なくとも１つのヒドロ
キシアルキルセルロースは好ましくは、ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルセルロース、例
えばヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、および特に
ヒドロキシエチルセルロースである。本経口剤形中の少なくとも１つのヒドロキシアルキ
ルセルロースの量は、とりわけ、必要とされるオキシコドンハイドロクロライド放出の正
確な速度によって決定されるであろう。少なくとも１つのこの脂肪族アルコールは、例え
ばラウリルアルコール、ミリスチルアルコール、またはステアリルアルコールであっても
よい。本経口剤形の特に好ましい実施形態において、しかしながら、少なくとも１つのこ
の脂肪族アルコールは、セチルアルコールまたはセトステアリルアルコールである。本経
口剤形中の少なくとも１つのこの脂肪族アルコールの量は、上記のように、必要とされる
オピオイドオキシコドン放出の正確な速度によって決定されるであろう。これはまた、少
なくとも１つのポリアルキレングリコールが、経口剤形中に存在するか、または不存在で
あるかによるであろう。少なくとも１つのポリアルキレングリコールの不存在の場合、こ
の経口剤形は好ましくは、２０％から５０％（重量）の少なくとも１つの脂肪族アルコー
ルを含有する。少なくとも１つのポリアルキレングリコールがこの経口剤形中に存在する
とき、その場合には少なくとも１つのこの脂肪族アルコールと少なくとも１つのポリアル
キレングリコールとの組合わされた重量は、好ましくは総投薬量の２０％から５０％（重
量）を構成する。
【０１０２】
１つの実施形態において、例えば少なくとも１つのこのヒドロキシアルキルセルロース
またはアクリル樹脂対少なくとも１つのこの脂肪族アルコール／ポリアルキレングリコー
ルの比は、少なくとも１つのヒドロキシアルキルセルロース対少なくとも１つの脂肪族ア
ルコール／ポリアルキレングリコールの（ｗ／ｗ）を決定し、１：２から１：４が好まし
く、１：３から１：４の比が特に好ましい。
【０１０３】
少なくとも１つのポリアルキレングリコールは、例えばポリプロピレングリコールであ
ってもよく、または（こちらが好ましいが）ポリエチレングリコールであってもよい。少
なくとも１つのポリアルキレングリコールの数平均分子量は、１０００から１５０００、
特に１，５００から１２０００が好ましい。
【０１０４】
もう１つの適切な徐放性マトリックスは、アルキルセルロース（特にエチルセルロース
）、（Ｃ12−Ｃ36）脂肪族アルコール、および場合によりポリアルキレングリコールを含
むであろう。
【０１０５】
もう１つの好ましい実施形態において、このマトリックスは、少なくとも２つの疎水性
材料の製薬的に許容しうる組合わせを含む。
【０１０６】
上記成分に加えて、徐放性マトリックスはまた、適量のほかの材料、例えば製薬分野に
おいて慣習的な希釈剤、潤滑剤、バインダー、造粒化助剤、着色料、風味料、および滑剤
を含有してもよい。
（マトリックス−微粒子）
【０１０７】
この発明による固体の徐放性経口剤形の調製を容易にするために、当業者に公知のマト
リックス製剤のあらゆる調製方法が用いられてもよい。例えばマトリックス中への組み込
みは、例えば（ａ）少なくとも１つの水溶性ヒドロキシアルキルセルロース、および２５
ｐｐｍ未満の１４−ヒドロキシコデイノンレベルを有するオキシコドンハイドロクロライ
ドを含む顆粒の形成工程；（ｂ）顆粒を含有するヒドロキシアルキルセルロースと少なく
とも１つのＣ12−Ｃ36脂肪族アルコールとを混合する工程；および（ｃ）場合により、こ
れらの顆粒を圧縮および造形する工程によって実施されてもよい。好ましくはこれらの顆
粒は、ヒドロキシアルキルセルロース顆粒を水で湿潤造粒化することによって形成される
。
【０１０８】
さらにほかの代替実施形態において、スフェロイドを形成するために、球状化剤(spher
onizing agent)が、活性物質とともに球状化されうる。微晶質セルロースが好ましい球状
化剤である。適切な微小質セルロースは、例えばアビセル(Avicel)ＰＨ１０１（商標、Ｆ
ＭＣコーポレーション）として販売されている材料である。このような実施形態において
、活性成分および球状化剤に加えて、これらのスフェロイドはまた、バインダーを含有し
てもよい。適切なバインダー、例えば低粘度水溶性ポリマーは、製薬分野の当業者に周知
であろう。しかしながら水溶性ヒドロキシ低級アルキルセルロース、例えばヒドロキシプ
ロピルセルロースが好ましい。それに加えて（または代替的に）、これらのスフェロイド
は、水不溶性ポリマー、特にアクリルポリマー、アクリルコポリマー、例えばメタクリル
酸−エチルアクリレートコポリマー、またはエチルセルロースを含有してもよい。このよ
うな実施形態において、徐放性コーティングは一般に、疎水性材料、例えば（ａ）単独ま
たは脂肪アルコールと混合したワックス、（ｂ）シェラックまたはゼインを含むであろう
。
（メルト押出しマトリックス）
【０１０９】
徐放性マトリックスはまた、メルト造粒化またはメルト押出し技術を介して調製するこ
ともできる。一般に、メルト造粒化技術は、標準的には固体の疎水性材料、例えばワック
スの融解工程、およびその中への粉末薬剤の組み込み工程を包含する。徐放性剤形を得る
ために、追加の疎水性物質、例えばエチルセルロースまたは水不溶性アクリルポリマーを
、溶融ワックス疎水性材料中へ組み込むことが必要なことがある。メルト造粒化技術を介
して調製された徐放性製剤の例は、米国特許第４，８６１，５９８号に見られる。
【０１１０】
追加の疎水性材料は、おそらくは１またはそれ以上のワックス様熱可塑性物質と混合さ
れる、１またはそれ以上の水不溶性ワックス様熱可塑性物質を含んでもよく、これらの熱
可塑性物質は、前記１またはそれ以上の水不溶性ワックス様物質よりも疎水性でない。一
定の放出を得るために、この製剤中の個々のワックス様物質は、当初の放出段階の間、胃
腸液中に実質的に非分解性かつ不溶性であるべきである。有用な水不溶性ワックス様物質
は、約１：５０００（ｗ／ｗ）よりも低い水溶解性を有するものであってもよい。
【０１１１】
上記成分に加えて、徐放性マトリックスはまた、適量のほかの材料、例えば製薬分野に
おいて慣習的な希釈剤、潤滑剤、バインダー、造粒化助剤、着色料、風味料、および滑剤
を含有してもよい。これらの追加材料の量は、所望の製剤へ所望の効果を与えるのに十分
であろう。
【０１１２】
上記成分に加えて、メルト押出しされた多微粒子を組み込む徐放性マトリックスはまた
、適量のほかの材料、例えば製薬分野において慣習的な希釈剤、潤滑剤、バインダー、造
粒化助剤、着色料、風味料、および滑剤を、所望であれば、この微粒子の約５０重量％ま
での量で含有してもよい。
【０１１３】
経口剤形を配合するために用いられてもよい、製薬的に許容しうるキャリヤーおよび賦
形剤の特定例は、「製薬賦形剤のハンドブック(Handbook of Pharmacerutical Excipient
s)」、米国製薬協会(American Pharmaceutical Association)(1986)に記載されている。
（メルト押出し多微粒子）
【０１１４】
本発明によるメルト押出しされた適切なマトリックスの調製は例えば、２５ｐｐｍ未満
の１４−ヒドロキシコデイノンレベルを有するオキシコドンハイドロクロライドを、少な
くとも１つの疎水性材料、および好ましくは均質混合物を得るための追加の疎水性材料と
ともにブレンドする工程を包含する。ついでこの均質混合物は、この混合物を押出すのに
十分なほど、これを少なくとも軟化させるのに十分な温度に加熱される。ついで結果とし
て生じた均質混合物が押出されて、ストランドを形成する。この押出し物は、好ましくは
冷却され、当分野において公知のあらゆる手段によって多微粒子にカットされる。これら
のストランドが冷却され、多微粒子にカットされる。ついでこれらの多微粒子は、単位用
量に分けられる。この押出し物は好ましくは、約０．１から約５ｍｍの直径を有し、約８
から約２４時間の間、治療的活性剤の徐放性を与える。
【０１１５】
本発明のメルト押出し物の任意調製方法は、疎水性材料、すなわち２５ｐｐｍ未満の１
４−ヒドロキシコデイノンレベルを有するオキシコドンハイドロクロライド、および任意
バインダーを押出し機中に直接計量供給する工程；均質混合物を加熱する工程；均質混合
物を押出し、これによってストランドを形成する工程；均質混合物を含有するストランド
を冷却する工程；これらのストランドを、約０．１ｍｍから約１２ｍｍのサイズを有する
粒子にカットする工程；および前記粒子を単位用量に分ける工程を包含する。本発明のこ
の態様において、比較的連続的な製造手順が実施される。
【０１１６】
押出し機開口部または出口ポートの直径はまた、押出されたストランドの厚さを様々に
変えるように調節することもできる。さらにはこの押出し機の出口部分は、丸いものであ
る必要がなく、これは長円、長方形などであってもよい。出て行くストランドは、ホット
ワイヤカッター、ギロチンなどを用いて粒子に縮小することができる。
【０１１７】
メルト押出しされた多微粒子系は、押出し機出口オリフィスに応じて、例えば顆粒、ス
フェロイド、またはペレットの形態にあってもよい。本発明の目的のためには、「メルト
押出しされた多微粒子」および「メルト押出しされた多微粒子系」および「メルト押出し
された粒子」という用語は、好ましくは同様なサイズおよび／または形状の範囲内にあり
、かつ１またはそれ以上の剤および１またはそれ以上の賦形剤を含有し、好ましくは本明
細書に記載されている疎水性材料を含む複数の単位のことを言うものとする。この点に関
して、メルト押出しされた多微粒子は、長さが約０．１から約１２ｍｍの範囲のものであ
り、約０．１から約５ｍｍの直径を有するであろう。加えて、メルト押出しされた多微粒
子は、このサイズ範囲内のあらゆる幾何学形状であってもよいと理解すべきである。ある
いはまた、この押出し物は、単純に所望の長さにカットされ、球状化工程の必要もなく、
治療的活性剤の単位用量に分けられてもよい。
【０１１８】
１つの好ましい実施形態において、経口剤形は、カプセル中に有効量のメルト押出しさ
れた多微粒子を含むように調製される。例えば、複数のメルト押出しされた多微粒子は、
摂取されて胃液によって接触されたときに、有効な徐放性用量を提供するのに十分な量で
、ゼラチンカプセル中に入れられてもよい。
【０１１９】
もう１つの好ましい実施形態において、適量の多微粒子押出し物は、従来のタブレット
化装置を用い、標準的技術を用いて、経口タブレットとして圧縮される。タブレット（圧
縮および成形されたもの）、カプセル（ハードおよびソフトゼラチン）、およびピルの製
造のための技術および組成物もまた、「レミントンの製薬科学(Remington's Pharmaceuti
cal Sciences)」（アーサー・オソール(Arthur Osol)、編集者）、1553−1593(1980)に記
載されている。
【０１２０】
さらにもう１つの好ましい実施形態において、押出し物は、上にさらに詳細に記載され
ている米国特許第４，９５７，６８１号（クリメッシュ(Klimesch)ら）に示されているタ
ブレットとして造形することができる。
【０１２１】
場合により、これらの徐放性メルト押出しされた多微粒子系またはタブレットは、コー
ティングされてもよく、または多微粒子が入っているゼラチンカプセルは、徐放性コーテ
ィング、例えば上記の徐放性コーティングでさらにコーティングされてもよい。このよう
なコーティングは好ましくは、約２から約３０パーセントの重量増加レベルを得るのに十
分な量の疎水性材料を含む。ただし、上塗りは、ほかのものの中でも、所望の放出速度に
応じてより大きくてもよい。
【０１２２】
本発明のメルト押出しされた単位剤形はさらに、カプセル封入される前に、メルト押出
しされた粒子の組合わせを含んでもよい。さらには、これらの単位剤形はまた、迅速な放
出のためにある量の即時放出剤を含んでもよい。この即時放出剤は、例えばゼラチンカプ
セル中の別々のペレットとして組み込まれてもよく、または剤形（例えば徐放性コーティ
ングまたはマトリックベース）の調製後、多微粒子の表面上にコーティングされてもよい
。本発明の単位剤形はまた、所望の効果を得るために、徐放性ビーズとマトリックス微粒
子との組合わせを含有してもよい。
【０１２３】
本発明の徐放性製剤は好ましくは、例えば、摂取されて胃液ついで腸液に暴露されたと
き、これらの剤をゆっくりと放出する。本発明のメルト押出しされた製剤の徐放性プロフ
ィールは、例えば遅延化剤すなわち疎水性材料の量を変えることによって、疎水性材料に
対する可塑剤の量を変えることによって、追加成分または賦形剤を含めることによって、
製造方法を変更することなどによって、変更することができる。
【０１２４】
本発明のほかの実施形態において、このメルト押出しされた材料は、２５ｐｐｍ未満の
１４−ヒドロキシコデイノンレベルを有するオキシコドンハイドロクロライドを含めずに
調製される。これは、その後押出し物へ添加されてもよい。このような製剤は典型的には
、押出しされたマトリックス材料とともにブレンドされた剤を有するであろう。ついでこ
の混合物は、遅い放出の製剤を提供するためにタブレット化されるであろう。
（コーティング）
【０１２５】
本発明の剤形は場合により、放出の調整のため、または製剤の保護のために適した１ま
たはそれ以上の材料でコーティングされてもよい。１つの実施形態において、コーティン
グは、ｐＨ−依存性またはｐＨ−非依存性放出を可能にするために与えられる。ｐＨ−依
存性コーティングは、胃腸（ＧＩ）管の所望の部位、例えば胃または小腸において活性物
質を放出するのに役立ち、したがって少なくとも約８時間、好ましくは約１２時間から約
２４時間までの痛覚脱失を患者に与えることができる吸収プロフィールが与えられる。ｐ
Ｈ−非依存性コーティングが望まれるとき、このコーティングは、環境液、例えばＧＩ管
におけるｐＨ−変化には無関係に、最適な放出を得るように設計される。ＧＩ管の１つの
所望の区域、例えば胃において、この用量の一部分を放出し、ＧＩ管の別の区域、例えば
小腸において、この用量の残りを放出する組成物を配合することも可能である。
【０１２６】
製剤を得るためにｐＨ−依存性コーティングを利用する、本発明による製剤はまた、反
復作用効果を付与することもでき、これによって、非保護薬剤が、腸溶性コート上にコー
ティングされ、胃の中に放出され、一方、残りが腸溶性コーティングによって保護され、
さらに下の胃腸管で放出される。ｐＨ−依存性であるコーティングが、本発明にしたがっ
て用いられてもよく、これは、シェラック、セルロースアセテートフタレート（ＣＡＰ）
、ポリビニルアセテートフタレート（ＰＶＡＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース
フタレート、およびメタクリル酸エステルコポリマー、ゼインなどを包含する。
【０１２７】
あるいくつかの実施形態において、その２５ｐｐｍ未満の１４−ヒドロキシコデイノン
レベルを有するオキシコドンハイドロクロライドを含有する基体（例えばタブレットコア
ビーズ、マトリックス粒子）は、（ｉ）アルキルセルロース；（ｉｉ）アクリルポリマー
；または（ｉｉｉ）これらの混合物から選択された疎水性材料でコーティングされる。こ
のコーティングは、有機または水性の溶液または分散液の形態で塗布されてもよい。この
コーティングは、所望の徐放性プロフィールを得るために、この基体の約２から約２５％
の重量増加を得るように塗布されてもよい。水性分散液に由来するコーティングは、例え
ば米国特許第５，２７３，７６０号および第５，２８６，４９３号に詳細に記載されてい
る。
【０１２８】
本発明にしたがって用いることができる徐放性製剤およびコーティングのほかの例は、
米国特許第５，３２４，３５１号；第５，３５６，４６７号；および第５，４７２，７１
２号に記載されたものを包含する。
（アルキルセルロースポリマー）
【０１２９】
アルキルセルロースを包含するセルロース材料およびポリマーは、本発明によるビーズ
をコーティングするのに適した疎水性材料を提供する。単なる例として、１つの好ましい
アルキルセルロースポリマーは、エチルセルロースである。ただし、当業者であれば、ほ
かのセルロースおよび／またはアルキルセルロースポリマーが、単一またはあらゆる組合
わせとして、本発明による疎水性コーティングの全部または一部として容易に用いられう
ることを理解するであろう。
（アクリルポリマー）
【０１３０】
本発明のほかの好ましい実施形態において、徐放性コーティングを含む疎水性材料は、
製薬的に許容しうるアクリルポリマーであり、これは、非限定的に、アクリル酸およびメ
タクリル酸コポリマー、メチルメタクリレートコポリマー、エトキシエチルメタクリレー
ト、シアノエチルメタクリレート、ポリ（アクリル酸）、ポリ（メタクリル酸）、メタク
リル酸アルキルアミドコポリマー、ポリ（メチルメタクリレート）、ポリメタクリレート
、ポリ（メチルメタクリレート）コポリマー、ポリアクリルアミド、アミノアルキルメタ
クリレートコポリマー、ポリ（メタクリル酸無水物）、およびグリシジルメタクリレート
コポリマーを包含する。
【０１３１】
あるいくつかの好ましい実施形態において、このアクリルポリマーは、１またはそれ以
上のアンモニオメタクリレートコポリマーからなる。アンモニオメタクリレートコポリマ
ーは、当分野において周知であり、ＮＦ ＸＶＩＩにおいて、低含量の四級アンモニウム
基を有する、アクリル酸およびメタクリル酸エステルの十分に重合されたコポリマーとし
て記載されている。
【０１３２】
望ましい溶解プロフィールを得るために、異なる物理的性質、例えば四級アンモニウム
基対中性（メタ）アクリルエステルの異なるモル比を有する２またはそれ以上のアンモニ
オメタクリレートコポリマーを組み込む必要がありうる。
【０１３３】
あるいくつかのメタクリル酸エステル型ポリマーが、本発明にしたがって用いうるｐＨ
−依存性コーティングを調製するために有用である。例えば、ジエチルアミノエチルメタ
クリレートおよびほかの中性メタクリルエステルから合成された１つの族のコポリマーが
あり、これらはまた、ローム・テック社(Rohm Tech,Inc.)からオイドラギット（登録商標
）として市販されているメタクリル酸コポリマーまたはポリマーメタクリレートとしても
公知である。いくつかの異なる型のオイドラギット（登録商標）がある。例えばオイドラ
ギット（登録商標）Ｅは、酸性媒質中に膨潤し、溶解するメタクリル酸コポリマーの一例
である。オイドラギット（登録商標）Ｌは、約ｐＨ＜５．７で膨潤せず、かつ約ｐＨ＞６
で溶解性のメタクリル酸コポリマーである。オイドラギット（登録商標）Ｓは、約ｐＨ＜
６．５で膨潤せず、約ｐＨ＞７で溶解性である。オイドラギット（登録商標）ＲＬおよび
オイドラギット（登録商標）ＲＳは、水膨潤性であり、これらのポリマーによって吸収さ
れた水の量は、ｐＨ−依存性であるが、しかしながらオイドラギット（登録商標）ＲＬお
よびＲＳでコーティングされた剤形は、ｐＨ−非依存性である。
【０１３４】
あるいくつかの好ましい実施形態において、このアクリルコーティングは、ローム・フ
ァーマ(Rohm Pharma)からそれぞれ商品名オイドラギット（登録商標）ＲＬ３０Ｄおよび
オイドラギット（登録商標）ＲＳ３０Ｄとして市販されている、２つのアクリル樹脂ラッ
カーの混合物を含む。オイドラギット（登録商標）ＲＬ３０Ｄおよびオイドラギット（登
録商標）ＲＳ３０Ｄは、低含量の四級アンモニウム基を有するアクリルおよびメタクリル
エステルのコポリマーであり、アンモニウム基対残留中性（メタ）アクリルエステルのモ
ル比は、オイドラギット（登録商標）ＲＬ３０Ｄにおいて１：２０であり、オイドラギッ
ト（登録商標）ＲＳ３０Ｄにおいて１：４０である。平均分子量は、約１５０，０００で
ある。コード名称ＲＬ（高透過性）およびＲＳ（低透過性）は、これらの剤の透過性特性
について言及している。オイドラギット（登録商標）ＲＬ／ＲＳ混合物は、水中および消
化液中に不溶である。しかしながら、これから形成されたコーティングは、水溶液および
消化液中に膨潤性であり、かつ透過性である。
【０１３５】
本発明のオイドラギット（登録商標）ＲＬ／ＲＳ分散液は、望ましい溶液プロフィール
を有する徐放性製剤を最終的に得るために、あらゆる所望の比において一緒に混合されて
もよい。望ましい徐放性製剤は、例えば１００％オイドラギット（登録商標）ＲＬ、５０
％オイドラギット（登録商標）ＲＬおよび５０％オイドラギット（登録商標）ＲＳ、およ
び１０％オイドラギット（登録商標）ＲＬ：オイドラギット（登録商標）９０％ＲＳに由
来する遅延化剤コーティングから得ることができる。当然ながら、当業者は、ほかのアク
リルポリマー、例えばオイドラギット（登録商標）Ｌが用いられてもよいことを理解する
であろう。
（可塑剤）
【０１３６】
コーティングが疎水性材料の水性分散液を含む本発明の実施形態において、疎水性材料
の水性分散液中に有効量の可塑剤を含めると、徐放性コーティングの物理的特性をさらに
改良するであろう。例えばエチルセルロースは比較的高いガラス転移温度を有し、標準コ
ーティング条件下に柔軟性フィルムを形成しないので、これをコーティング材料として用
いる前に、徐放性コーティングを含有するエチルセルロースコーティング中に可塑剤を組
み込むことが好ましい。一般に、コーティング溶液中に含まれる可塑剤の量は、皮膜形成
剤の濃度に基づき、例えば最も多くの場合、この皮膜形成剤の約１から約５０重量％であ
る。しかしながら可塑剤の濃度は、特定のコーティング溶液および塗布方法を用いた注意
深い実験後にのみ適切に決定することができる。
【０１３７】
エチルセルロースに適した可塑剤の例は、水不溶性可塑剤、例えばジブチルセバケート
、ジエチルフタレート、トリエチルシトレート、トリブチルシトレート、およびトリアセ
チンを包含する。ただし、ほかの水不溶性可塑剤（例えばアセチル化モノグリセリド、フ
タレートエステル、ヒマシ油など）が用いられることも可能である。トリエチルシトレー
トは、本発明のエチルセルロースの水性分散液に特に好ましい可塑剤である。
【０１３８】
本発明のアクリルポリマーに適した可塑剤の例は、クエン酸エステル、例えばトリエチ
ルシトレートＮＦ ＸＶＩ、トリブチルシトレート、ジブチルフタレート、およびおそら
くは１，２−プロピレングリコールを包含するが、これらに限定されるわけではない。ア
クリルフィルム、例えばオイドラギット（登録商標）ＲＬ／ＲＳラッカー溶液から形成さ
れたフィルムの弾性を増強させるのに適していることが証明されているほかの可塑剤は、
ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ジエチルフタレート、ヒマシ油、およ
びトリアセチンを包含する。トリエチルシトレートは、本発明のエチルセルロースの水性
分散液に特に好ましい可塑剤である。
【０１３９】
さらに、少量のタルクの添加は、この水性分散液が加工処理中に粘着する傾向を減少さ
せ、研磨剤として作用することが見出されている。
（徐放性浸透性剤形）
【０１４０】
本発明による徐放性剤形はまた、浸透性投薬製剤として調製されてもよい。これらの浸
透性剤形は好ましくは、薬剤層（２５ｐｐｍ未満の１４−ヒドロキシコデイノンレベルを
有するオキシコドンハイドロクロライドを含有する）および送達またはプッシュ層を含む
二層コアであって、半透過性壁によって取囲まれ、場合によって少なくとも１つの通路が
その中に配置されている二層コアを含む。
【０１４１】
この発明の目的のために用いられる「通路(passageway)」という表現は、開口部、オリ
フィス、穴、細孔、多孔質要素を包含し、これを通って、２５ｐｐｍ未満の１４−ヒドロ
キシコデイノンレベルを有するオキシコドンハイドロクロライドが汲み上げられ、繊維、
毛管、多孔質オーバーレイ、多孔質インサート、微孔質膜、または多孔質組成物を通って
拡散または移動しうる。この通路はまた、使用流体環境において壁から浸食されるか、ま
たは滲出されて、少なくとも１つの通路を生じる化合物も含みうる。通路を形成するため
の代表的な化合物は、壁中の浸食可能なポリ（グリコール）酸、もしくはポリ（乳）酸；
ゼラチン質フィラメント；水除去可能なポリ（ビニルアルコール）；滲出性化合物、例え
ば流体除去可能な細孔形成多糖類、酸、塩、または酸化物を包含する。通路は、壁から化
合物、例えばソルビトール、スクロース、ラクトース、マルトース、またはフルクトース
を滲出して、徐放性寸法(dimensional)細孔通路を形成することによって形成されうる。
この剤形は、この剤形の１またはそれ以上の表面上に間隔があけられた関係にある、１ま
たはそれ以上の通路をともなって製造することができる。通路、および通路を形成するた
めの装置は、米国特許第３，８４５，７７０号；第３，９１６，８９９号；第４，０６３
，０６４号、および第４，０８８，８６４号に開示されている。徐放率の放出細孔を生じ
るために、水性滲出することによって形成された放出細孔としてサイズが決定され、造形
され、適合させられた徐放性寸法を含む通路は、米国特許第４，２００，０９８号および
第４，２８５，９８７号に開示されている。
【０１４２】
あるいくつかの実施形態において、薬剤層はまた、少なくとも１つのポリマーヒドロゲ
ルを含んでもよい。このポリマーヒドロゲルは、約５００から約６，０００，０００の平
均分子量を有してもよい。ポリマーヒドロゲルの例は、式（Ｃ6Ｈ12Ｏ5）n・Ｈ2Ｏ（式中
、ｎは３から７，５００である）を含むマルトデキストリンポリマーであって、５００か
ら１，２５０，０００の数平均分子量を含むマルトデキストリンポリマー；例えば５０，
０００から７５０，０００の重量平均分子量を有するポリ（エチレンオキサイド）および
ポリ（プロピレンオキサイド）によって代表され、より特定すれば、１００，０００、２
００，０００、３００，０００、または４００，０００の重量平均分子量の少なくとも１
つのポリ（エチレンオキサイド）によって代表されるポリ（アルキレンオキサイド）；ア
ルカリカルボキシアルキルセルロースであって、アルカリが、ナトリウムもしくはカリウ
ムであり、アルキルが１０，０００から１７５，０００の重量平均分子量のメチル、エチ
ル、プロピル、またはブチルであるもの；および１０，０００から５００，０００の数平
均分子量のメタクリル酸およびエタクリル酸を包含するエチレン−アクリル酸のコポリマ
ーを包含するが、これらに限定されるわけではない。
【０１４３】
本発明のあるいくつかの実施形態において、送達またはプッシュ層は、オスモポリマー
を含む。オスモポリマーの例は、ポリアルキレンオキサイドおよびカルボキシアルキルセ
ルロースからなる群から選択されたメンバーを包含するが、これらに限定されるわけでは
ない。このポリアルキレンオキサイドは、１，０００，０００から１０，０００，０００
の重量平均分子量を有する。このポリアルキレンオキサイドは、ポリメチレンオキサイド
、ポリエチレンオキサイド、ポリプロピレンオキサイド、１，０００，０００の平均分子
量を有するポリエチレンオキサイド、５，０００，０００の平均分子量を含むポリエチレ
ンオキサイド、７，０００，０００の平均分子量を含むポリエチレンオキサイド、１，０
００，０００の平均分子量を有する架橋ポリメチレンオキサイド、および１，２００，０
００の平均分子量のポリプロピレンオキサイドからなる群から選択されたメンバーであっ
てもよい。典型的なオスモポリマーカルボキシアルキルセルロースは、アルカリカルボキ
シアルキルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、カリウムカルボキシメ
チルセルロース、ナトリウムカルボキシエチルセルロース、リチウムカルボキシメチルセ
ルロース、ナトリウムカルボキシエチルセルロース、カルボキシアルキルヒドロキシアル
キルセルロース、カルボキシメチルヒドロキシエチルセルロース、カルボキシエチルヒド
ロキシエチルセルロース、およびカルボキシメチルヒドロキシプロピルセルロースからな
る群から選択されたメンバーを含む。排出(displacement)層のために用いられるオスモポ
リマーは、半透過性壁を横断する浸透圧勾配を示す。オスモポリマーは、流体を剤形中に
吸収し、これによって、浸透性ヒドロゲル（オスモゲルとしても公知である）として膨潤
および膨張し、これによってこれらは、浸透性剤形から、これらの２５ｐｐｍ未満の１４
−ヒドロキシコデイノンレベルを有するオキシコドンハイドロクロライドを押し出す。
【０１４４】
プッシュ層はまた、オスマゲント（osmagents）および浸透圧的に有効な溶質としても
公知の、１またはそれ以上の浸透圧的に有効な化合物を含んでもよい。これらは、環境液
を、例えば胃腸管から剤形中に吸収し、排出層の送達動力学に寄与する。浸透圧的に活性
な化合物の例は、浸透性塩および浸透性炭水化物からなる群から選択されたメンバーを含
む。特定のオスモゲントの例は、ナトリウムクロライド、カリウムクロライド、マグネシ
ウムスルフェート、リチウムホスフェート、リチウムクロライド、ナトリウムホスフェー
ト、カリウムスルフェート、ナトリウムスルフェート、カリウムホスフェート、グルコー
ス、フルクトース、およびマルトースを包含するが、これらに限定されるわけではない。
【０１４５】
プッシュ層は場合により、９，０００から４５０，０００の数平均分子量を有するヒド
ロキシプロピルアルキルセルロースを含んでもよい。ヒドロキシプロピルアルキルセルロ
ースは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルエチルセルロース、
ヒドロキシプロピルイソプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルブチルセルロース、お
よびヒドロキシプロピルペンチルセルロースからなる群から選択されたメンバーによって
代表される。
【０１４６】
プッシュ層は場合により、非毒性着色料または染料を含んでもよい。着色料または染料
の例は、食品医薬品局 (Food and Drug Administration) の着色料（ＦＤ＆Ｃ）、例えば
ＦＤ＆Ｃ  Ｎｏ．１ブルー染料、ＦＤ＆Ｃ  Ｎｏ．４レッド染料、レッドフェリックオキ
サイド、イエローフェリックオキサイド、二酸化チタン、カーボンブラック、およびイン
ディゴを包含するが、これらに限定されるわけではない。
【０１４７】
プッシュ層はまた場合により、成分の酸化を阻害するために酸化防止剤を含んでもよい
。酸化防止剤のいくつかの例は、アスコルビン酸、アスコルビルパルミテート、ブチル化
ヒドロキシアニソール、２つおよび３つの第三（tertiary）−ブチル−４−ヒドロキシア
ニソールの混合物、ブチル化ヒドロキシトルエン、ナトリウムイソアスコルベート、ジヒ
ドログアレチン酸(dihydroguaretic acid）、カリウムソルベート、ナトリウムビスルフ
ェート、ナトリウムメタビスルフェート、ソルビン酸、カリウムアスコルベート、ビタミ
ンＥ、４−クロロ−２，６−ジ第三ブチルフェノール、アルファトコフェロール、および
プロピルガレートからなる群から選択されたメンバーを包含するが、これらに限定される
わけではない。
【０１４８】
あるいくつかの代替実施形態において、この剤形は、２５ｐｐｍ未満の１４−ヒドロキ
シコデイノンレベルを有するオキシコドンハイドロクロライドを含む均質コア、製薬的に
許容しうるポリマー（例えばポリエチレンオキサイド）、場合により崩壊剤（例えばポリ
ビニルピロリドン）、場合により吸収エンハンサー（例えば脂肪酸、界面活性剤、キレー
ト化剤、胆汁酸塩など）を含む。この均質コアは、２５ｐｐｍ未満の１４−ヒドロキシコ
デイノンレベルを有するオキシコドンハイドロクロライドの放出のための通路（上記定義
したとおり）を有する半透過性壁によって取囲まれている。
【０１４９】
あるいくつかの実施形態において、この半透過性壁は、セルロースエステルポリマー、
セルロースエーテルポリマー、およびセルロースエステル−エーテルポリマーからなる群
から選択されたメンバーを含む。代表的な壁ポリマーは、セルロースアシレート、セルロ
ースジアシレート、セルローストリアシレート、セルロースアセテート、セルロースジア
セテート、セルローストリアセテート、モノ−、ジ−、およびトリセルロースアルケニレ
ート、およびモノ−、ジ−、およびトリセルロースアルキニレートからなる群から選択さ
れたメンバーを含む。本発明のために用いられるポリ（セルロース）は、２０，０００か
ら７，５００，０００の数平均分子量を含む。
【０１５０】
この発明の目的のための追加の半透過性ポリマーは、アセトアルデヒドジメチルセルロ
ースアセテート、セルロースアセテートエチルカルバメート、セルロースアセテートメチ
ルカルバメート、セルロースジアセテート、プロピルカルバメート、セルロースアセテー
トジエチルアミノアセテート；半透過性ポリアミド；半透過性ポリウレタン；半透過性ス
ルホン化ポリスチレン；米国特許第３，１７３，８７６号；第３，２７６，５８６号；第
３，５４１，００５号；第３，５４１，００６号、および第３，５４６，８７６号に開示
されているような、ポリアニオンとポリカチオンとの共沈によって形成された半透過性架
橋ポリマー；米国特許第３，１３３，１３２号においてロエブ(Loeb)およびソウリラジャ
ン(Sourirajan)によって開示されているような半透過性ポリマー；半透過性架橋ポリスチ
レン；半透過性架橋ポリ（ナトリウムスチレンスルホネート）；半透過性架橋ポリ（ビニ
ルベンジルトリメチルアンモニウムクロライド）；および半透過性壁を横断する静水圧ま
たは浸透圧差の１気圧あたり表示されている２．５×１０-8から２．５×１０-2（ｃｍ2
／ｈｒ・ａｔｍ）の流体透過性を有する半透過性ポリマーを含む。本発明において有用な
ほかのポリマーは、米国特許第３，８４５，７７０号；第３，９１６，８９９号；および
第４，１６０，０２０号、および「一般的なポリマーのハンドブック(Handbook of Commo
n Polymers）」、スコット(Scott)，Ｊ．Ｒ．およびＷ．Ｊ．ロフ(Roff)、１９７１、オ
ハイオ州クリーブランド、ＣＲＣプレスにおいて当分野で公知である。
【０１５１】
あるいくつかの実施形態において、好ましくはこの半透過性壁は非毒性、不活性であり
、これは、この薬剤の調剤寿命(dispensing life）の間、その物理的および化学的な完全
性を維持する。あるいくつかの実施形態において、この剤形は、バインダーを含む。バイ
ンダーの一例は、５，０００から３５０，０００の粘度平均分子量を有する、治療的に許
容しうるビニルポリマーを包含するが、これらに限定されるわけではなく、これは、ポリ
−ｎ−ビニルアミド、ポリ−ｎ−ビニルアセトアミド、ポリ（ビニルピロリドン）（これ
はまた、ポリ−ｎ−ビニルピロリドンとしても公知である）、ポリ−ｎ−ビニルカプロラ
クトン、ポリ−ｎ−ビニル−５−メチル−２−ピロリドン、およびポリ−ｎ−ビニルピロ
リドンのビニルアセテート、ビニルアルコール、ビニルクロライド、ビニルフルオライド
、ビニルブチレート、ビニルラウレエート、およびビニルステアレートからなる群から選
択されたメンバーとのコポリマーからなる群から選択されたメンバーによって代表される
。ほかのバインダーは例えば、アカシア、デンプン、ゼラチン、および９，２００から２
５０，０００の平均分子量のヒドロキシプロピルアルキルセルロースを含む。
【０１５２】
あるいくつかの実施形態において、この剤形は、潤滑剤を含み、これは、ダイ壁または
パンチ面への粘着を防ぐために、この剤形の製造の間に用いられてもよい。潤滑剤の例は
、マグネシウムステアレート、ナトリウムステアレート、ステアリン酸、カルシウムステ
アレート、マグネシウムオレエート、オレイン酸、カリウムオレエート、カプリル酸、ナ
トリウムステアリルフマレート、およびマグネシウムパルミテートを包含するが、これら
に限定されるわけではない。
【０１５３】
あるいくつかの好ましい実施形態において、本発明は、２５ｐｐｍ未満の１４−ヒドロ
キシコデイノンレベルを有する、１０から４０ｍｇオキシコドンハイドロクロライドに等
しい量のオキシコドンハイドロクロライド、１５０，０００から５００，０００の平均分
子量を有する２５から５００ｍｇのポリ（アルキレンオキサイド）、４０，０００の平均
分子量を有する１から５０ｍｇのポリビニルピロリドン、および０から約７．５ｍｇの潤
滑剤を含む治療用組成物を包含する。
（座薬）
【０１５４】
本発明の徐放性製剤は、適切な座薬ベース、および２５ｐｐｍ未満の１４−ヒドロキシ
コデイノンレベルを有するオキシコドンハイドロクロライドを含む直腸投与用の薬品座薬
として配合されてもよい。徐放性座薬製剤の調製は、例えば米国特許第５，２１５，７５
８号に記載されている。
【０１５５】
吸収前、この薬剤は溶液状でなければならない。座薬の場合、溶液になる前に、座薬ベ
ースの溶解、またはこのベースの融解、およびその後座薬ベースから直腸液中への薬剤の
分配(partition)を行わなければならない。この薬剤の体内への吸収は、この座薬ベース
によって変更されうる。このようにして、特定の薬剤とともに用いられることになる特定
の座薬ベースは、この薬剤の物理的性質を考慮して選択されなければならない。例えば、
脂質溶解性薬剤は、直腸液中に容易には分配されないが、脂質ベース中にわずかしか溶解
性でない薬剤は、直腸液中へ容易に分配されるであろう。
【０１５６】
これらの薬剤の溶解時間（または放出速度）に影響を与える様々な要因の中に、溶解溶
媒媒質へ示される薬剤物質の表面積、溶液のｐＨ、特定の溶媒媒質中のこの物質の溶解性
、および溶媒媒質中の溶解された材料の飽和濃度の駆動力(driving force）がある。一般
に、直腸投与された座薬からの薬剤の吸収に影響を与える要因は、座薬ビヒクル、吸収部
位のｐＨ、薬剤のｐＫａ、イオン化度、および脂質溶解性を包含する。
【０１５７】
選択された座薬ベースは、本発明の活性物質と適合性であるべきである。さらにはこの
座薬ベースは好ましくは非毒性であり、粘膜に対して非刺激性であり、直腸液中に融解ま
たは溶解し、保存の間安定である。
【０１５８】
水溶性および水不溶性薬剤の両方に好ましい本発明のあるいくつかの実施形態において
、座薬ベースは、鎖長Ｃ12からＣ18の飽和天然脂肪酸のモノ−、ジ−、およびトリグリセ
リドからなる群から選択された脂肪酸ワックスを含む。
【０１５９】
本発明の座薬の調製において、ほかの賦形剤が用いられてもよい。例えば、直腸経路を
介した投与のための適切な形状を形成するために、ワックスが用いられてもよい。この系
はまた、ワックスをともなわずに用いることもできるが、直腸投与および経口投与両方の
ためにゼラチンカプセル中に充填された希釈剤の添加をともなって用いることもできる。
【０１６０】
適切な市販されているモノ−、ジ−、およびトリグリセリドの例は、ヘンケル(Henkel)
によって製造されている、商品名ノバタ(Novata)（商標）（型ＡＢ、ＡＢ、Ｂ、ＢＣ、Ｂ
Ｄ、ＢＢＣ、Ｅ、ＢＣＦ、Ｃ、Ｄ、および２９９）、およびダイナミット・ノーベル(Dyn
amit Nobel)によって製造されているウイテプゾル(Witepsol)ＴＭ（型Ｈ５、Ｈ１２、Ｈ
１５、Ｈ１７５、Ｈ１８５、Ｈ１９、Ｈ３２、Ｈ３５、Ｈ３９、Ｈ４２、Ｗ２５、Ｗ３１
、Ｗ３５、Ｗ４５、Ｓ５５、Ｓ５８、Ｅ７５、Ｅ７６、およびＥ８５）として販売されて
いる、１２から１８個の炭素原子鎖の飽和天然脂肪酸を包含する。
【０１６１】
ほかの製薬的に許容しうる座薬ベースは、上記モノ−、ジ−、およびトリグリセリドに
ついて、全体または一部置換されていてもよい。この座薬中のベースの量は、剤形のサイ
ズ（すなわち実際の重量）、用いられたベース（例えばアルギネート）および薬剤の量に
よって決定される。一般に、座薬ベースの量は、座薬の総重量の約２０重量％から約９０
重量％である。好ましくは座薬中の座薬ベースの量は、座薬の総重量の約６５重量％から
約８０重量％である。
（追加の実施形態）
【０１６２】
２５ｐｐｍ未満の１４−ヒドロキシコデイノンレベルを有するオキシコドンハイドロク
ロライドは、あらゆる現存商品、例えばタイロックス(Tylox)（登録商標）、ロキシロッ
クス(Roxilox)（登録商標）、ロキシセット(Roxicet)（登録商標）、パーコセット(Perco
cet)（登録商標）、オキシセット(Oxycet)（登録商標）、パーコダン(Percodan)（登録商
標）、ロキシコドン(Roxicodone)（登録商標）、オキシコンチン（登録商標）、およびオ
キシＩＲ(OxyIR)（登録商標）において、オキシコドンハイドロクロライドの置換物とし
て用いられてもよい。このような製剤は、ＰＤＲ５８版（２００４年）およびＦＤＡオレ
ンジブックに列挙されている。
【０１６３】
次の実施例は、本発明の様々な態様を例証する。これらは、いかなる方法によっても特
許請求の範囲を制限すると考えられるべきではない。
【実施例１】
【０１６４】
実施例１において、３７．７ｇのオキシコドンＨＣｌ（３５．４ｇ乾燥ベース、約５０
０ｐｐｍ  １４−ヒドロキシコデイノン）が、５００ｍＬパー(Parr)反応ビンに入れられ
、０．５５ｇ ５％／Ｐｄ／Ｃ触媒、５０％ウォーターウェット(water wet)（ジョンソン
・マッセイ８７Ｌ型）、および１８２．２ｇの６１．９％イソプロパノール／水（ｗ／ｗ
）と組合わされた。この混合物が不活性雰囲気下に置かれ、振とうしつつ４５から５０℃
に加熱された。すべての出発原料を溶解したとき、ビンの中の圧力が大気に排出(vent)さ
れ、水素圧が４時間加えられた（４５ＰＳＩＧ）。水素化の終了時、水素が排出され、溶
液が室温に冷まされた。
【０１６５】
翌日、この混合物は、結晶化固体を溶解するために７５℃に加熱され、ついで０．２μ
ｍＰＴＦＥ膜上で、１Ｌジャケット円筒フラスコ（凝縮器、窒素雰囲気、機械的攪拌機、
Ｋ型サーモカップル、およびプログラム可能冷却再循環器を備えている）中に吸引濾過さ
れた。このパービン(Parr bottle)が脱イオン水（１１．７ｇ）で濯ぎ洗いされ、これは
、フィルターを通して１Ｌフラスコへ添加された。イソプロパノール（３３４．７ｇ）が
フラスコへ添加され、この混合物が、攪拌しつつ７５℃に再加熱され、あらゆる結晶化固
体を溶解するように保持された。この溶液は、攪拌しつつ８時間にわたって０から１０℃
に冷却され（直線勾配）、２０時間０から１０℃に保持された。ついで、結晶化された固
体が、吸引濾過によって収集され、１０７ｇの冷９５：５イソプロパノール／水（ｗ／ｗ
）で洗浄された。
【０１６６】
イソプロパノールを生成物から除去するために、溶媒湿潤材料が乾燥皿へ移され、脱イ
オン水の開放容器を有する真空デシケーターに入れられた。この固体は、このようにして
、真空下に一晩保持された。ついでこの材料は、真空下６０℃で乾燥された。
【０１６７】
下の実施例４の低１４−ヒドロキシコデイノン方法を用いた乾燥材料の分析は、６ｐｐ
ｍの１４−ヒドロキシコデイノンの結果を生じた。
【０１６８】
下の実施例６の方法を用いた乾燥材料の分析は、＜５ｐｐｍのコデイノンおよび８ｐｐ
ｍの１４−ヒドロキシコデイノンの結果を生じた。
【実施例２】
【０１６９】
実施例２において、３５．０ｇのオキシコドンＨＣｌ（３３．３ｇ乾燥ベース、約４，
０００ｐｐｍ  １４−ヒドロキシコデイノン）が、５００ｍＬパー反応ビンに入れられ、
０．４９ｇ ５％／Ｐｄ／Ｃ触媒、５０％ウォーターウェット（ジョンソン・マッセイ８
７Ｌ型）、および１５９．９ｇの６２．３％イソプロパノール／水と組合わされた。この
混合物は不活性雰囲気下に置かれ、振とうしつつ４５から５０℃に加熱された。出発原料
が溶解したとき、ビンの中の圧力が大気に排出され、水素圧が加えられた（４５ＰＳＩＧ
）。５．２５時間の振とう後、水素が排出され、溶液が室温に冷まされた。混合物が、翌
日再加熱され、水素化が４．７５時間続行された。
【０１７０】
この混合物は、７５℃に加熱され、ついで０．２μｍＰＴＦＥ膜上で、１Ｌジャケット
円筒フラスコ（蒸留ヘッド、窒素雰囲気、機械的攪拌機、Ｋ型サーモカップル、およびプ
ログラム可能な冷却再循環器を備えている）中に吸引濾過された。このパービンは、脱イ
オン水（１１．７ｇ）で濯ぎ洗いされ、これは、フィルターを通して１Ｌフラスコへ添加
された。
【０１７１】
イソプロパノール（２９５．６ｇ）がフラスコへ添加され、この混合物は、沸騰に至る
まで（約８１℃）加熱された。水を除去し、かつ収率を増すために、３０５．７ｇが収集
されるまで、イソプロパノール／水共沸混合物が、フラスコから蒸留された。新鮮なイソ
プロパノール（３０５．６ｇ）が添加され、蒸留ヘッドが除去され、凝縮器と代えられた
。
【０１７２】
この混合物は、攪拌しつつ８時間にわたって沸騰から、０から１０℃に冷却され（直線
勾配）、２０時間０から１０℃に保持された。ついで、結晶化された固体が、吸引濾過に
よって収集され、１０７ｇの冷９５：５イソプロパノール／水で洗浄された。この材料は
、実施例１に記載されているように乾燥された。
【０１７３】
下の実施例４の低１４−ヒドロキシコデイノン方法を用いた乾燥材料の分析は、＜５ｐ
ｐｍの１４−ヒドロキシコデイノンの結果を生じた。
【０１７４】
下の実施例６の方法を用いた乾燥材料の分析は、＜５ｐｐｍのコデイノンおよび＜５ｐ
ｐｍの１４−ヒドロキシコデイノンの結果を生じた。
【実施例３】
【０１７５】
実施例３において、２７．８３ｇのオキシコドン遊離塩基、ウォーターウェット（２４
．５７ｇ乾燥ベース、０．０７７９モル、約３０００ｐｐｍ  １４−ヒドロキシコデイノ
ン）、３９．８ｇの脱イオン水、８１．９ｇのイソプロパノール、０．４９ｇ ５％／Ｐ
ｄ／Ｃ触媒、５０％ウォーターウェット（ジョンソン・マッセイ８７Ｌ型）、および濃Ｈ
Ｃｌ（１１．３ｇ、０．１１７モル、３７．７％ＨＣｌアッセイを基準にして１．５０当
量）が、５００ｍＬパーシェイカービンにおいて組合わされた。
【０１７６】
この混合物は、不活性雰囲気下に置かれ、振とうしつつ７５℃に加熱された。ビンの中
の圧力が緩和され、この系は、水素で加圧された（４５ＰＳＩＧ）。この溶液は、２１．
７時間これらの条件下に保持された。ＨＰＬＣによる分析は、８，１４−ジヒドロキシ−
７，８−ジヒドロコデイノンピークの面積対オキシコドンの面積の比が、この間に０．２
９％から０．０４％へ減少されたことを示した。
【０１７７】
水素圧が排出され、この系が不活性雰囲気下に置かれた。あらゆる残留８，１４−ジヒ
ドロキシ−７，８−ジヒドロコデイノンのさらなる脱水を防ぐために、この溶液のｐＨは
、２０．７ｇ ＮａＯＨ飽和イソプロパノールで、０．５から１．８に調節された（いく
らかの固体水酸化ナトリウムも存在した）。
【０１７８】
この溶液は７５℃に再加熱され、ついでヒートトレースされた４７ｍｍ ＳＳフィルタ
ーホールダーに収納された０．２μｍＰＴＦＥ膜フィルターを通して、５００ｍＬジャケ
ット円筒反応器（凝縮器、Ｎ2、機械的攪拌機、プログラム可能な冷却再循環器）中に圧
力濾過された。このパービンは、８．６ｇの脱イオン水で濯ぎ洗いされ、これは、フィル
ターを通してフラスコへ添加された。
【０１７９】
イソプロパノール（２２２．５ｇ）がフラスコ中の溶液へ添加され、結果として生じた
スラリーは、これらの固体を再溶解するために約７５℃に加熱された。所望の温度に達し
た後、この溶液は２時間保持された（典型的な処理時間をシミュレートするため）。この
保持後、結晶混合物のサンプル中に、１４−ヒドロキシコデイノンはまったく検出されな
かった。
【０１８０】
循環器が、８時間にわたって８０℃から０℃に冷却されるように設定された。冷却プロ
グラム開始の約２４時間後、これらの固体は、吸引濾過によって収集され、９５：５イソ
プロパノール／水（全部で２３２．８ｇ）で３回洗浄された。この材料は、実施例１に記
載されているように乾燥された。
【０１８１】
下の実施例４の低１４−ヒドロキシコデイノン方法を用いた乾燥材料の分析は、５ｐｐ
ｍの１４−ヒドロキシコデイノンの結果を生じた。
【０１８２】
下の実施例６の方法を用いた乾燥材料の分析は、＜５ｐｐｍのコデイノンおよび１０ｐ
ｐｍの１４−ヒドロキシコデイノンの結果を生じた。
【実施例４】
【０１８３】
１４−ヒドロキシコデイノンレベルを決定するためのサンプルの分析。
【０１８４】
実施例１から３の生成物は、５０℃に維持されたウォーターズ・アトランティス(Water
s Atlantis）５μｍ ｄＣ１８、３×２５０ｍｍカラムを用いたＨＰＬＣ方法、およびｐ
Ｈ９．３５、１７ｍＭアンモニウムカーボネート緩衝液およびメタノール（６０：４０）
を用いた定組成溶離によって、１００百万分の一（ＰＰＭ）レベル以下の１４−ヒドロキ
シコデイノンレベルを決定するために分析された。定量化は、外部標準を用いて、２２０
ｎｍにおけるＵＶ検出でのピーク面積応答を測定することによって得られた。この方法は
、ＬＣ／ＭＳ分析と適合性がある揮発性成分を有する移動相を利用した。
【０１８５】
用いられた試薬は、次のとおりであった：
１．アンモニウムカーボネート、分析試薬グレード（アルドリッチ(Aldrich)）；
２．水、ＨＰＬＣグレード；
３．メタノール、ＨＰＬＣグレード；
４．酢酸、試薬グレード（Ｊ．Ｔベイカー(Baker)氷酢酸）；
５．アンモニウムヒドロキシド、試薬グレード；
６．リン酸、約８５％、Ａ．Ｃ．Ｓ．試薬；
７．アルバニー・モレキュラー・リサーチ社(Albany Molecular Research，Inc.)から
の１４−ヒドロキシコデイノン対照材料。
【０１８６】
用いられた装置は、次のとおりであった：
Ａ．ＨＰＬＣ系
１．０．４ｍＬ／分の移動相を送達しうるＨＰＬＣ系（ウォーターズ・アライアンス(W
aters Alliance)；
２．２２０ｎｍで溶離液を監視するように設定されたＵＶ／可視検出器（ウォーターズ
２４８７ ＵＶ／Ｖｉｓ）；
３．６μＬを注入しうるオートサンプラー；
４．インテグレータまたは適切なデータ記録系（ウォーターズ・ミレニアム(Waters Mi
llennium)３２クロマトグラフ系）；
５．ウォーターズ、アトランティスｄＣ１８カラム、３×２５０ｍｍカラム、５μｍ；
６．５０℃の一定温度を維持しうるカラムヒーター；
７．オンライン真空脱ガス器。
Ｂ．移動相調製用装置
１．好ましくは自動温度修正（ＡＴＣ）をともなうｐＨメーター；
２．超音波浴、モデル５２００、ブランソン(Branson)；
３．水性溶媒用０．４５−μｍフィルター、ワットマン(Whatman)またはミリポア(Mill
ipore)、セルロースアセテート、またはナイロン。
（溶液）
【０１８７】
１７ｍＭアンモニウムカーボネート、ｐＨ９．３５
１．６±０．１ｇのアンモニウムカーボネートの重さが量られ、１−Ｌビーカーに入れ
られた。１０００ｍＬの水がビーカーに添加され、アンモニウムカーボネートが溶解され
るまで、磁気攪拌機で攪拌された。ｐＨが、アンモニウムヒドロキシドで９．３５から９
．４０に調節された。
Ｂ．移動相
４００ｍＬのＨＰＬＣ−グレードメタノールが、上で調製された６００ｍＬの１７ｍＭ
アンモニウムカーボネート、ｐＨ９．３５から９．４０と混合された。この混合物が、溶
媒膜フィルターを通して濾過され、ついでＨＰＬＣ系におけるオンライン真空脱ガス器を
用いて脱ガスされた。
Ｃ．０．８５％リン酸溶液
１０．０ｍＬの８５％Ｈ3ＰＯ4が、１リットル容量フラスコ中にピペットで取られ、水
で容積まで(to volume)希釈され、完全に混合された。
Ｄ．１４−ヒドロキシコデイノン作業対照標準溶液
１４−ヒドロキシコデイノン保存標準溶液は、２５±２ｍｇの１４−ヒドロキシコデイ
ノン対照材料の重さを量って、これを２５０−ｍＬ容量フラスコ中に移すことによって調
製された。約１００ｍＬの０．８５％Ｈ3ＰＯ4溶液がフラスコに添加され、約２分間、ま
たは溶解するまで超音波処理された。この溶液は、０．８５％Ｈ3ＰＯ4溶液で容積まで希
釈され、完全に混合された。これは、１４−ヒドロキシコデイノン保存標準溶液であった
。
系適性のための１００ｐｐｍ  １４−ヒドロキシコデイノン標準溶液の作業溶液は、５
．０ｍＬの１４−ヒドロキシコデイノン保存標準溶液を１００ｍＬ−容量フラスコ中にピ
ペットで取り、この溶液を水で容積まで希釈し、完全に混合することによって調製された
。
検出感度のための１０ｐｐｍ  １４−ヒドロキシコデイノン標準溶液の作業溶液は、５
．０ｍＬの１００ｐｐｍ  １４−ヒドロキシコデイノン作業標準溶液を５０ｍＬ−容量フ
ラスコ中にピペットで取り、この溶液を水で容積まで希釈し、完全に混合することによっ
て調製された。
ヒドロコドン保存標準溶液は、２５±２ｍｇのヒドロコドン対照材料の重さを量り、内
容物を２５０−ｍＬ容量フラスコ中に移すことによって調製された。約１００ｍＬの０．
８５％Ｈ3ＰＯ4溶液がフラスコに添加され、約２分間、または溶解するまで超音波処理さ
れた。この溶液は、０．８５％Ｈ3ＰＯ4溶液で容積まで希釈され、完全に混合された。
Ｅ．ヒドロコドン作業対照標準溶液
ヒドロコドン保存標準溶液は、２５±２ｍｇのヒドロコドン対照材料の重さを量り、内
容物を２５０−ｍＬ容量フラスコ中に移すことによって調製された。約１００ｍＬの０．
８５％Ｈ3ＰＯ4溶液がフラスコに添加され、約２分間、または溶解するまで超音波処理さ
れた。この溶液は、０．８５％Ｈ3ＰＯ4溶液で容積まで希釈され、完全に混合された。
Ｆ．サンプル溶液
サンプル溶液は、約２５０ｍｇオキシコドンＡＰＩサンプルを、シンチレーションバイ
アル中に量って入れることによって調製された。サンプルを溶解するために、５．０ｍＬ
の水が、このバイアル中にピペットで取られた。このバイアルは、きっちりとフタが閉め
られ、約５分間、またはサンプルが溶解されるまで超音波処理された。ついで内容物が振
とうされ、完全に混合された。
Ｇ．分離度(resolution)テスト混合物（ＲＴＭ）溶液
２つの成分、１４−ヒドロキシコデイノンおよびヒドロコドンを含有する溶液が、各々
の保存標準溶液から調製された。
分離度テスト混合物（ＲＴＭ）は、１０．０ｍＬの上記のヒドロコドンの各保存標準溶
液および上記の１４−ヒドロキシコデイノンを、同じ１００ｍＬ容量フラスコ中に別々に
ピペットで取ることによって調製され、十分な量の水で容積まで希釈され、完全に混合さ
れた。
Ｈ．ＨＰＬＣ条件
ＨＰＬＣ条件は、次のとおりであった：
カラム：ウォーターズ、アトランティスｄＣ１８、３×２５０ｍｍ、５μｍ
カラム温度：５０℃
検出器波長：２２０ｎｍ
注入容積：６μｌ
定量化：１４−ヒドロキシコデイノンのピーク面積
移動相：（６０：４０）１７ｍＭアンモニウムカーボネート、ｐＨ９．３５から９．４
０：メタノール
流速：０．４ｍＬ／分
運転時間：サンプルについては７０分、標準溶液およびＲＴＭ溶液については４０分
Ｉ．分離度テスト混合物（ＲＴＭ）テスト
系適性テストを実施する前に、新しいカラムを、０．４ｍＬ／分で移動相をカラムに通
して送り込むことによって、一晩（少なくとも１２時間）平衡化した。新しいカラムの平
衡化後、６μＬのＲＴＭ溶液を平衡化された系中に注入し、これら２つの溶離された成分
ピークが互いに干渉しないことを確実にした。系適性テスト溶液の典型的な分離が、図３
に示されている。
Ｊ．系適性テスト
系適性テストは、１００ｐｐｍ  １４−ヒドロキシコデイノン作業標準溶液をこの系中
に注入し、６μＬ注入の６つの異なる運転を行なうことによって、ＵＳＰ＜６２１＞に記
載されているような系適性テストを実施することによって実施された。この系適性テスト
結果は、下の表１に列挙されている次の基準に合致した。
【表１】
0005543991.tif 000002
註：（１）テストＮｏ．１から３のために１００ｐｐｍ  １４−ヒドロキシコデイノン作
業標準溶液が用いられた。
（２）テストＮｏ．４のためにＲＴＭが用いられた。
（３）テストＮｏ．５のために１０ｐｐｍ  １４−ヒドロキシコデイノン作業標準溶液
が用いられた。
【０１８８】
実験を開始する前に、６μＬの水が注入され、１４−ヒドロキシコデイノンについての
ピークと同時溶離する干渉ピークがなくなることを確実にした。ついで次の手順が実施さ
れた。
【０１８９】
１００ｐｐｍの１４−ヒドロキシコデイノン作業標準溶液が、異なる運転において６回
注入され、上の表１のテストＮｏ．１、２、および３について列挙されている系適性テス
ト規格に合致することを検証するために、この系がチェックされた。
【０１９０】
ＲＴＭ溶液が注入され、ＨＰＬＣ系において一回運転され、この系が上の表１のテスト
Ｎｏ．４について列挙されている系適性テスト規格に合致することを確認した。
【０１９１】
１０ｐｐｍ  １４−ヒドロキシコデイノン作業標準溶液が注入され、ＨＰＬＣ系におい
て一回運転されて、この系が上の表１のテストＮｏ．５についての規格に列挙されている
ように、１０またはそれ以上のシグナル対ノイズ比Ｓ／Ｎを有することを確認した。
【０１９２】
この系が、上のテストのすべてに合格した後、次のＨＰＬＣ手順が実施された。
【０１９３】
１００ｐｐｍ  １４−ヒドロキシコデイノン作業標準溶液および１０ｐｐｍ  １４−ヒ
ドロキシコデイノン作業標準溶液が、各々別々に注入された。両方の作業標準溶液が、こ
れらのサンプルを定量化するために用いられた。設定および積分パラメーターが、下の表
２に列挙されている。
【表２】
0005543991.tif 000003
【０１９４】
１００ｐｐｍ  １４−ヒドロキシコデイノン作業標準溶液およびオキシコドンＡＰＩサ
ンプル溶液に典型的なＨＰＬＣクロマトグラムが、それぞれ図４および５に示されている
。１４−ヒドロキシコデイノンおよびほかの関連物質の保持時間は、下の表３に表されて
いる。
【表３】
0005543991.tif 000004
上で得られた結果を用いて、次の計算が実施された。
ミレニアム（登録商標）ソフトウエアを用いて、これらのパラメーターが、次のように
入力された。
サンプルセットにおいて、両方の作業標準（１０および１００ｐｐｍ）についての標準
濃度は、次のように計算された：
１００ｐｐｍ標準濃度＝純度について補正されたＷstd／２５０  ×０．０５
１０ｐｐｍ標準濃度＝純度について補正されたＷstd／２５０  ×０．００５
ここで、Ｗstdは、標準の重量である。
次のものも入力された：
サンプル重量＝サンプルの重量（ｍｇ）
希釈＝５ｍｌ（サンプル希釈）
ラベル・クレイム＝０．０００１（結果をＰＰＭに変換するため。
【０１９５】
オキシコドンサンプル中の１４−ヒドロキシコデイノン（ＯＨＣと省略される）の量（
ｐｐｍ）は、２つの標準（１００ＰＰＭおよび１０ＰＰＭ）および下の計算において用い
られた等式を用いて、線形キャリブレーションから自動的に決定することができる。
１４ＯＨＣのＰＰＭ＝
（Ａsam−Ｙintercept）／傾斜  ×  Ｄ／Ｗsam  ×１００００００
ここで：
Ａsam＝１４ＯＨＣのピーク面積
Ｙintercept＝２つの標準を用いた線形回帰直線からのＹ切片
傾斜＝２つの標準を用いた線形回帰直線からの傾斜
Ｄ＝５．０（サンプル希釈因子）
Ｗsam＝サンプル重量（ｍｇ）
１００００００＝結果をＰＰＭに変換するための慣習的因子(convention factor）。
【実施例５】
【０１９６】
１５４ｐｐｍ  １４−ヒドロキシコデイノンを含有する３．０ｇのオキシコドン塩酸塩
が、２０ｍＬ水中に溶解されて、２５０ｍＬパー反応ビン中に透明溶液を生じた。この溶
液へ、０．０５ｇ ５％Ｐｄ／Ｃ触媒、５０％ウォーターウェット（ジョンソン・マッセ
イ８７Ｌ型）、および１ｍＬ蟻酸８８％が添加された。この混合物が、水素供給をともな
わずに不活性雰囲気下に置かれ、ついで４５℃から５０℃に加熱された。２時間の振とう
後、１４−ヒドロキシコデイノンの消失をチェックするために、１つのサンプルが取られ
た。このサンプルは、上の実施例４に記載されたＨＰＬＣ方法によって１４−ヒドロキシ
コデイノンを示さなかった。
【０１９７】
ついでこの溶液は、触媒を除去するために、０．２ミクロンＰＴＦＥ膜上で吸引濾過さ
れた。２ｍＬのアリコートが、約１８ｍＬの濾過物溶液から取り出された。この溶液へ、
２．０ｍＬのイソプロピルアルコールが添加されて、透明溶液が得られ、ついで４．０ｍ
Ｌのエチルアセテートが添加された。この溶液が攪拌され、冷却され、０から５℃に２０
時間保持されて、オキシコドンハイドロクロライド結晶を生じた。この結晶質固体が、吸
引濾過によって単離された。湿潤固体が、オーブンにおいて５０℃および１０ｍｍＨｇ圧
力で乾燥された。この乾燥された固体は、０．１２ｇの重量があった。
【０１９８】
上の実施例４においてＨＰＬＣ方法を用いた分析は、約１１ｐｐｍ  １４−ヒドロキシ
コデイノンが、オキシコドンハイドロクロライド塩組成物中に存在することを示した。２
ｍＬの濾過物溶液のもう１つのアリコートにおいて、１６から１８ｍＬのイソプロピルア
ルコールが、この濃縮オキシコドンハイドロクロライド溶液に添加され、ついで結晶化お
よび乾燥が行われた。この手順は、約６．８ｐｐｍ  １４−ヒドロキシコデイノンを含有
するオキシコドンハイドロクロライド塩を生じた。
【実施例６】
【０１９９】
１４−ヒドロキシコデイノンおよびコデイノンを決定するためのサンプルの分析
【０２００】
実施例１から３の生成物が、次の代替方法によって分析され、存在するコデイノンおよ
び１４−ヒドロキシコデイノンの量を決定した。この方法は、ナトリウムホスフェート緩
衝液、ナトリウムドデシルスルフェート（ＳＤＳ）、アセトニトリル（ＡＣＮ）、および
メタノール（ＭｅＯＨ）の移動相を用いて、定組成溶離で４０℃に維持されたウォーター
ズ・シンメトリーＣ18カラムを用いる。
用いられた試薬は、次のとおりであった：
１．水、ＨＰＬＣグレードまたは同等物；
２．リン酸、８５％、ＨＰＬＣ試薬グレードまたは同等物；
３．ナトリウムホスフェート一塩基、一水和物、酵素グレードまたは同等物；
４．ナトリウムドデシルスルフェート（９９％＋）、ウルトラピュア(Ultrapure）、フ
ルカ(Fluka)、または同等物；
５．アセトニトリル、ＨＰＬＣグレードまたは同等物；
６．メタノール、ＨＰＬＣグレードまたは同等物；
７．水酸化ナトリウム、ＡＣＳ試薬グレード、または同等物；
８．標準調製物中のマトリックスの一部として用いられることになる低ＡＢＵＫを有す
るオキシコドンＨＣｌ；
９．ローズ・テクノロジーズ(Rhodes Technologies）からのコデイノン対照材料、また
は同等物；
１０．アルバニー・モレキュラー・リサーチからの１４−ヒドロキシコデイノン対照材
料、または同等物；
用いられた装置は、次のとおりであった：
Ａ．ＨＰＬＣ系
この分析のために、二重波長検出器を有するＨＰＬＣ系が用いられた。これは、定組成
条件下、１分あたり０．７ｍＬの流量で、＠２２０ｎｍのＵＶ検出、および４０℃のカラ
ム温度を用いて操作することができた。
Ｂ．移動相濾過系
この分析のために、ナイロン膜フィルター（０．４５μｍ）を有するＨＰＬＣ真空濾過
装置が用いられた。
溶液
ｉ．５０％水酸化ナトリウム溶液（ｗ／ｖ）
５０ｇの水酸化ナトリウムペレットの重さが量られ、１００−ｍＬ容量フラスコに移さ
れた。ついで６０−ｍＬの水が添加され、ペレットが完全に溶解するまで超音波処理され
た。これらのペレットが、水で容積まで希釈され、よく混合された。（市販されている５
０％ ｗ／ｖ ＮａＯＨ溶液もまた、用いることができる。）
ｉｉ．リン酸溶液Ｉ（〜８．５％Ｈ3ＰＯ4）
１０ｍｌの濃リン酸（８５％）が、約５０ｍｌの水が入っている１００ｍｌ容量フラス
コに移された。この容積が水で希釈され、ついで混合された。
ｉｉｉ．リン酸溶液ＩＩ（〜０．８５％Ｈ3ＰＯ4）
１０ｍＬの８５％リン酸が、１０００−ｍＬ容量フラスコ中にピペットで取られ、水で
容積まで希釈され、よく混合された。これは、サンプルおよび標準的調製物のための希釈
剤であった。
ｉｖ．移動相
３．４５ｇ±０．１ｇのナトリウムホスフェート一塩基一水和物の重さを量って、１−
Ｌフラスコ中に入れられた。１０００ｍＬの水が添加され、ついで溶解するまで磁気攪拌
機で攪拌された。５．４１ｇ±０．１ｇのナトリウムドデシルスルフェートが添加され、
溶解するまでよく混合された。この溶液は、０．４５−μｍナイロン膜フィルターでの真
空濾過を用いて濾過された。この溶液のｐＨは、５０％ ＮａＯＨ溶液で、７．５０±０
．０５の最終ｐＨに調節された。
７２２．５ｍｌの上記溶液が、ついで１５７．５ｍＬのアセトニトリルと混合され、つ
いで１２０ｍＬのメタノールがこれらの溶液に添加され、よく混合された。最終ｐＨが、
〜８．５％リン酸溶液で、７．８０±０．０１に調節された。この移動相は、溶解された
空気を除去するために約５分間超音波処理された。
ｉ．乾燥されたサンプルに対して計算された標準溶液調製
Ａ．コデイノン／１４−ヒドロキシコデイノン保存溶液Ｉ
２５±１ｍｇのコデイノンおよび１４−ヒドロキシコデイノン対照材料の両方の重さが
量られ、１００−ｍＬ容量フラスコ中に移され、容積まで希釈され、〜０．８５％リン酸
溶液ＩＩで溶解された。
ｉｉ．１００ｐｐｍ保存標準ＩＩ
１−ｍｌの保存溶液Ｉが、５０−ｍｌ容量フラスコ中にピペットで取られ、〜０．８５
％リン酸溶液ＩＩで容積まで希釈され、ついで混合された。
ｉｉｉ．１０ｐｐｍ作業標準ＩＩＩ
５００±５ｍｇのオキシコドン低ＡＢＵＫ材料が、重さを量って１０−ｍｌ容量フラス
コに入れられた。１−ｍｌの保存標準ＩＩがピペットで取られ、〜０．８５％リン酸溶液
ＩＩで容積まで希釈され、混合された。
ｉｖ．スパイクされていない(unspiked)オキシコドン溶液
５００±５ｍｇのオキシコドン低ＡＢＵＫ材料が、重さを量って１０−ｍｌ容量フラス
コに入れられ、〜０．８５％リン酸溶液ＩＩで容積まで希釈され、混合された。（この溶
液は、作業標準中のコデイノンおよび１４−ヒドロキシコデイノンの両方の残留含量を計
算するために用いられた）。
Ｅ．分離度テスト混合物（ＲＴＭ）
１．０−ｍｌのコデイノン／１４−ヒドロキシコデイノン保存溶液Ｉが、５０−ｍｌ容
量フラスコ中にピペットで取られた。マイクロピペットを用いて、１００μｌのスパイク
されていないオキシコドン溶液が移され、〜０．８５％リン酸溶液ＩＩで容積まで希釈さ
れた。コデイノン、１４−ヒドロキシコデイノン、およびオキシコドンの濃度は、約１０
０ｐｐｍであった。
Ｆ．サンプル調製
ｉ．５０ｍｇ／ｍＬオキシコドンＨＣｌサンプル溶液
５００±５ｍｇのオキシコドンＨＣｌが、実施例１、２、および３の各々のために、デ
ュプリケートで、重さを量って別々の１０−ｍＬ容量フラスコに入れられた。ついでオキ
シコドンＨＣｌは、〜０．８５％リン酸溶液ＩＩで容積まで希釈され、サンプルを溶解す
るために渦巻状に攪拌された。十分な量のこのサンプルが、注入のためにＨＰＬＣバイア
ルへ移された。
Ｇ．ＨＰＬＣ条件
ＨＰＬＣ条件は、次のように設定された：
【表４】
0005543991.tif 000005
*パラメーターは、保持時間を得るために調節されてもよい。
Ｈ．系適性
ブランク溶液（〜０．８５％リン酸溶液ＩＩ）の１注入（５−μＬ）がなされ、ついで
このブランク溶液中になんらかの干渉ピークが存在するかどうかを決定するために、ＲＴ
Ｍの１注入が行なわれた。作業標準ＩＩＩの６注入が行なわれた。ついでこの系適性注入
は、これらが表２に示された系適性基準に合致することを検証するためにテストされた。
【表５】
0005543991.tif 000006
予想された保持時間は次のとおりであった：
成分 予想された保持時間
コデイノン                        １４±２分
１４−ヒドロキシコデイノン        ２７±４分
オキシコドン                      ３２±６分
Ｉ．注入手順
カラムがひとたび平衡化されたら、サンプルおよび標準溶液は、表３の次の順序にした
がって注入された。
【表６】
0005543991.tif 000007
コデイノンおよび１４−ヒドロキシコデイノンピークは、上記のような相対保持時間を
用いて同定された。
（計算）
【０２０１】
コデイノンおよび１４−ヒドロキシコデイノンピークの応答が測定され、記録された。
コデイノンおよび１４−ヒドロキシコデイノンの含量は、次の等式を用いてｐｐｍとして
計算された：
【数１】
0005543991.tif 000008
【数２】
0005543991.tif 000009
ここで、
ｐｐｍ＝オキシコドンＨＣｌ中のコデイノンまたは１４−ヒドロキシコデイノンの百万
分の一
Ｒｓ＝サンプル溶液中のコデイノンまたは１４−ヒドロキシコデイノンの応答
Ｒｓｔｄ＝標準溶液中のコデイノンまたは１４−ヒドロキシコデイノンの応答マイナス
スパイクされていない標準の応答
Ｗｓｔｄ＝純度について補正された標準の重量、ｍｇ
Ｗｓ＝サンプルの重量、ｍｇ
１００００００＝ｐｐｍのための変換因子
％コデイノン／１４−ヒドロキシコデイノン＝ｐｐｍ／１００００
【０２０２】
実施例６の手順を利用した実施例１についての結果は、＜５ｐｐｍのコデイノンおよび
８ｐｐｍの１４−ヒドロキシコデイノンの結果を生じた。
【０２０３】
実施例６の手順を利用した実施例２についての結果は、＜５ｐｐｍのコデイノンおよび
＜５ｐｐｍの１４−ヒドロキシコデイノンの結果を生じた。
【０２０４】
実施例６の手順を利用した実施例３についての結果は、＜５ｐｐｍのコデイノンおよび
１０ｐｐｍの１４−ヒドロキシコデイノンの結果を生じた。
【０２０５】
本発明の多くのほかの変形例は、当業者に明白であろう。そしてこれらは、ここに添付
された特許請求の範囲の範囲内にあると意図されている。
【図面の簡単な説明】
【０２０６】
【図１】図１は、テバインのオキシコドンハイドロクロライドへの反応の概略図であり、これは、テバインの１４−ヒドロキシコデイノンおよび８，１４−ジヒドロキシ−７，８−ジヒドロコデイノン不純物への酸化を包含する。
【図２】図２は、８，１４−ジヒドロキシ−７，８−ジヒドロコデイノンの１４−ヒドロキシコデイノンへの脱水の概略図である。
【図３】図３は、実施例４の系適性テスト溶液の分離を表わしている。
【図４】図４は、実施例４の１００ＰＰＭ １４ＯＨＣ作業標準溶液についてのＨＰＬＣクロマトグラムを表わしている。
【図５】図５は、実施例４のオキシコドンＡＰＩサンプル溶液に典型的なＨＰＬＣクロマトグラムを表わしている。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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