(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
クレアチニンを触媒とする乳酸からの直接重縮合による医療用生分解性ポリ乳酸の製造方法であって、
バイオマス有機グアニジン化合物である人体内でのアルギニンの代謝による生成物であるクレアチニンを触媒とし、乳酸を単量体として、バルク重縮合法によりバイオセーフティーの高いポリ乳酸を合成し、下記の合成経路及び合成工程を備え、
当該合成経路が、
【化１】
0005458216.tif 000005
【化２】
0005458216.tif 000006
で、
当該合成工程が、
質量含有量85〜90％の工業用乳酸水溶液を単量体として、まず、数平均分子量Mnが400〜600である乳酸オリゴマーOLAを合成する（合成条件：反応釜に乳酸を入れ、真空引き−アルゴン充填の操作を3回繰り返した後、アルゴン雰囲気及び常圧下で130〜150°Cに加熱し、1〜6時間脱水反応し、その後、反応釜を100Torrに減圧して、130〜150°Cで更に1〜6時間反応し、その後、反応釜を30Torrに減圧して、130〜150°Cで更に1〜6時間反応する）乳酸オリゴマーOLAの合成工程1、
及び、
工程1により合成した乳酸オリゴマーOLAを原料とし、市販されるクレアチニンを触媒とし、クレアチニンと乳酸のモル比を1：100〜1：1000にし、減圧及び一定の温度下で溶融バルク重縮合を行うことにより、バイオセーフティーの高い医薬用ポリ乳酸を合成する（合成条件：反応釜に触媒としてのクレアチニンを入れ、反応釜を10Torrに減圧し、150〜190°Cに加温して48〜96時間反応を行う）ポリ乳酸PLAの合成工程2を含む、
ことを特徴とする医療用生分解性ポリ乳酸の製造方法。
【請求項２】
前記ポリ乳酸は、分子量が1.5〜3.0×104であり、多分散度指数（PDI）が1.70〜1.90であることを特徴とする請求項1に記載の医療用生分解性ポリ乳酸の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬用生分解性材料の技術分野に属し、詳細には、バイオマス（人体内での代謝による無毒有機物）であるクレアチニンを触媒とし、バイオセーフティーの高いポリ乳酸を重縮合にて合成する方法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
近年、医薬及び生物医学科学の急速な発展とともに、優れた生体適合性およびバイオセーフティを有する医療用生分解性材料に対する需要は、国内外において急激に増えている。生分解性ポリ乳酸は、薬学および生物医学科学に広く適用されており、例えば、放出制御製剤及び標的化薬物の担体や、硬質組織修復剤、医療用生体工学における生物学的活性種の支持剤などとして用いられている。ポリ乳酸を薬物の担体として用いることにより、薬の有効性を大幅に向上させ、投与量や薬の副作用を低減させることができる。ポリ乳酸を薬物の担体として用いる際に、重量平均分子量(MW)が1.5×104~3.0×104のポリマー(非特許文献１)が一般に用いられているが、ポリマーに任意の有毒金属や他の有毒成分を含まないよう求められている。現在、市販されるポリ乳酸は、主に、オクタン酸第一スズの触媒によるラクチドの開環重合法や、塩化第一スズの触媒による乳酸からの直接重縮合法によって生成されている。これら2つの方法は、所望の分子量のポリマーを合成し得るが、重合反応後、触媒である錫塩は完全にポリマーから除去されることはない。オクタン酸第一スズ及び塩化第一スズが細胞毒性を持つことは、国内外での多くの学者の研究によって証明されている。よって、オクタン酸第一スズ又は塩化第一スズの触媒によるポリ乳酸を人体の医薬担体に用いる安全性は、世界中の科学者たちによって広く疑われている。高効率で無毒の触媒を用いて医療用ポリ乳酸を合成することは、各国の生物医学科学者が解決しようとする大きな課題である。現在、非金属触媒により開環重合を介して生分解性ポリ乳酸を合成するには、国際上、主に下記の2つの方法がある。1つ目の方法は、アメリカ高分子学者のJ.L.Hedrick等によって研究開発した二成分触媒法である。当該方法の原理は、トリフェニルホスフィン、4 - ジメチルアミンピリジンなどのホスフィンアミン系強求核剤を触媒とし、ピレニルブタノール、メタノール、ベンジルアルコールなどのアルコールを開始剤として、ラクチドの開環重合により、ポリ乳酸類生分解性ポリマーを製造するというものである。2つ目の方法は、無毒・非金属の有機グアニジンの触媒によるポリ乳酸の合成方法である。当該方法は、中国の学者李洪（環境学院の名誉教授、南京大学）によって初めて開発されており、無毒、非金属、バイオマス又はバイオニックの有機グアニジン化合物（クレアチニン、クレアチン、グリコシアミン、ヘキサアルキルグリコシアミン）を単一成分触媒としラクチド活性及び制御された開環重合反応を開始させてポリ乳酸を合成することを特徴とするものである。ポリ乳酸を直接重縮合法により合成するにあたり、日本学者Y. Kimuraによって革新された、塩化第一スズの触媒による乳酸のバルク重縮合法が一般に用いられている。直接重縮合法には、乳酸を単量体として直接に用い（反面、開環重合法は乳酸の環状二量体による高純度のラクチドを単量体とする必要がある。）、しかも、高純度の単量体の使用が必要でないため、ポリ乳酸の製造コストを大幅に低減し、産業上の実施に有利であるというメリットがある。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００３】
【非特許文献１】Zhao, Y.; Wang, Z.; Yang, F. J. Appl. Polym. Sci., 2005, 97, 195-200
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明は、従来の重縮合法によるポリ乳酸の合成において用いられる塩化第一スズが完全にポリマーから除去されることができないため、ポリ乳酸を人体の医薬担体に用いる際にセキュリティ上のリスクが生じる可能性があるという課題を解決することを目的し、無毒で非金属のバイオマス有機グアニジン化合物を触媒としバイオセーフティーの高い医療用生分解性ポリ乳酸を直接重縮合にて合成する方法を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は、無毒で非金属のバイオマス有機グアニジン化合物（人体内でのアルギニンの代謝による生成物であるクレアチニン）を触媒とし、乳酸（85〜90％の水溶液）を単量体として、バルク重縮合によりバイオセーフティーの高いポリ乳酸を合成する方法を初めて研究開発したものである。
【０００６】
本発明で用いられる無毒・非金属のバイオニック有機グアニジン化合物であるクレアチニンは、化学名が2-アミノ-1-メチル-2-イミダゾリン-4-オン（英語の学名：2-amino-1-methyl-2-imidazolin-4-one、英語の一般名：creatinine、英語の略語：CR）であり、その分子構造は下記のとおりである。
【化１】
0005458216.tif 000002
【０００７】
本発明が提供する、クレアチニンを触媒とする乳酸からの直接重縮合による医療用生分解性ポリ乳酸の製造方法は、バイオマス有機グアニジン化合物であって人体内でのアルギニンの代謝による生成物であるクレアチニンを触媒とし、乳酸（85〜90％の水溶液）を単量体として、バルク重縮合によりバイオセーフティーの高いポリ乳酸を合成するものである。具体的には下記のとおりである。
【０００８】
合成経路
【化２】
0005458216.tif 000003
【化３】
0005458216.tif 000004
【０００９】
合成工程：
工程1：乳酸オリゴマーOLAの合成
工業用乳酸（LA、質量含有量85〜90％、水溶液）を単量体として、まず、数平均分子量Mnが400〜600の乳酸オリゴマーOLAを合成する。合成条件：反応釜に乳酸を入れ、真空引き−アルゴン充填の操作を3回繰り返した後、アルゴン雰囲気及び常圧下で130〜150°Cに加熱し、1〜6時間脱水反応し、その後、反応釜を100Torrに減圧して、130〜150°Cで更に1〜6時間反応し、その後、反応釜を30Torrに減圧して、130〜150°Cで更に1〜6時間反応する。
工程2：ポリ乳酸PLAの合成
工程1により合成した乳酸オリゴマーOLAを原料とし、市販されるクレアチニンを触媒とし、減圧及び一定の温度下で溶融バルク重縮合を行うことにより、バイオセーフティーの高い医薬用ポリ乳酸を合成する。合成条件：クレアチニンと乳酸のモル比が1：100〜1：1000となるように反応釜に触媒としてのクレアチニンを入れ、反応釜を10Torrに減圧し、150〜190°Cに加温して48〜96時間反応を行う。
【００１０】
本発明の方法により合成したポリ乳酸は、分子量が1.5〜3.0×104であり、多分散度指数（PDI）が1.70〜1.90である。
本発明の方法により合成したポリ乳酸は、任意の金属及び他の有毒成分を含まなく、放出制御製剤及び標的化薬物の担体として用いることが可能である。
【発明の効果】
【００１１】
本発明のメリット及び有益な効果は下記のとおりである。
1.本発明で用いられる触媒が高度な生体適合性及びバイオセーフティーを持つこと、
2.本発明により合成したポリ乳酸が任意の金属及び他の有毒成分を含まないため、放出制御製剤及び標的化薬物の担体に適用し得ること、
3. グリーン触媒及びグリーンプロセス（溶剤の使用なし、有毒物質の生成なし）により、グリーン（高度なバイオセーフティー）の生分解性ポリ乳酸を合成すること、
4.重合反応のプロセスが簡単で、原料コストが安く、産業上実施されやすいこと、
5.本発明により合成した製品の分子量分布が狭く、分子量が1.5〜3.0×104の範囲内に制御されること。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
実施例１
反応釜に100gのL- 乳酸（質量含有量85〜90％）を入れ、真空引き−アルゴン充填の操作を3回繰り返した後、アルゴン雰囲気及び常圧下で130°Cに加熱し、6時間脱水反応させ、その後、反応釜を100Torrに減圧して、130°Cで更に6時間反応させ、その後、反応釜を30Torrに減圧して130°Cで更に6時間反応させることにより、乳酸オリゴマーOLAを得た。
反応釜に触媒としてのクレアチニン204mgを入れ、反応釜を10Torrに減圧し、165°Cに加温して48時間反応させ、反応停止後、反応釜を室温まで冷却し、ポリマーをアセトンに溶解し、その後、0°Cのエタノールに注ぎ、減圧濾過し、得られた固体を50°C、真空下で36時間乾燥させ、白い固体を得た。当該固体はバイオセーフティーの高い医薬用ポリ乳酸であり、収率が85.0%で、ポリマー分子量が2.0×104で、PDIが1.70であった。
【００１３】
実施例2
反応釜に100gのD,L- 乳酸（質量含有量85〜90％）を入れ、真空引き−アルゴン充填の操作を3回繰り返した後、アルゴン雰囲気及び常圧下で130°Cに加熱し、6時間脱水反応させ、その後、反応釜を100Torrに減圧して、130°Cで更に6時間反応させ、その後、反応釜を30Torrに減圧して130°Cで更に6時間反応させることにより、乳酸オリゴマーOLAを得た。
反応釜に触媒としてのクレアチニン204mgを入れ、反応釜を10Torrに減圧し、150°Cに加温して96時間反応させ、反応停止後、反応釜を室温まで冷却し、ポリマーをアセトンに溶解し、その後、0°Cのエタノールに注ぎ、減圧濾過し、得られた固体を50°C、真空下で36時間乾燥させ、白い固体を得た。当該固体はバイオセーフティーの高い医薬用ポリ乳酸であり、収率が85.9%で、ポリマー分子量が1.9×104で、PDIが1.72であった。
【００１４】
実施例3
反応釜に100gのL- 乳酸（質量含有量85〜90％）を入れ、真空引き−アルゴン充填の操作を3回繰り返した後、アルゴン雰囲気及び常圧下で150°Cに加熱し、1時間脱水反応させ、その後、反応釜を100Torrに減圧して、150°Cで更に1時間反応させ、その後、反応釜を30Torrに減圧して150°Cで更に1時間反応させることにより、乳酸オリゴマーOLAを得た。
反応釜に触媒としてのクレアチニン204mgを入れ、反応釜を10Torrに減圧し、150°Cに加温して96時間反応させ、反応停止後、反応釜を室温まで冷却し、ポリマーをアセトンに溶解し、その後、0°Cのエタノールに注ぎ、減圧濾過し、得られた固体を50°C、真空下で36時間乾燥させ、白い固体を得た。当該固体はバイオセーフティーの高い医薬用ポリ乳酸であり、収率が87.2%で、ポリマー分子量が3.0×104で、PDIが1.90であった。
【００１５】
実施例4
反応釜に100gのD,L- 乳酸（質量含有量85〜90％）を入れ、真空引き−アルゴン充填の操作を3回繰り返した後、アルゴン雰囲気及び常圧下で150°Cに加熱し、1時間脱水反応させ、その後、反応釜を100Torrに減圧して、150°Cで更に1時間反応させ、その後、反応釜を30Torrに減圧して150°Cで更に1時間反応させることにより、乳酸オリゴマーOLAを得た。
反応釜に触媒としてのクレアチニン204mgを入れ、反応釜を10Torrに減圧し、150°Cに加温して96時間反応させ、反応停止後、反応釜を室温まで冷却し、ポリマーをアセトンに溶解し、その後、0°Cのエタノールに注ぎ、減圧濾過し、得られた固体を50°C、真空下で36時間乾燥させ、白い固体を得た。当該固体はバイオセーフティーの高い医薬用ポリ乳酸であり、収率が87.2%で、ポリマー分子量が2.9×104で、PDIが1.88であった。
【００１６】
実施例5
反応釜に100gのL- 乳酸（質量含有量85〜90％）を入れ、真空引き−アルゴン充填の操作を3回繰り返した後、アルゴン雰囲気及び常圧下で150°Cに加熱し、1時間脱水反応させ、その後、反応釜を100Torrに減圧して、150°Cで更に1時間反応させ、その後、反応釜を30Torrに減圧して150°Cで更に1時間反応させることにより、乳酸オリゴマーOLAを得た。
反応釜に触媒としてのクレアチニン204mgを入れ、反応釜を10Torrに減圧し、180°Cに加温して48時間反応させ、反応停止後、反応釜を室温まで冷却し、ポリマーをアセトンに溶解し、その後、0°Cのエタノールに注ぎ、減圧濾過し、得られた固体を50°C、真空下で36時間乾燥させ、白い固体を得た。当該固体はバイオセーフティーの高い医薬用ポリ乳酸であり、収率が88.3%で、ポリマー分子量が2.7×104で、PDIが1.90であった。
【００１７】
実施例6
反応釜に100gのD,L- 乳酸（質量含有量85〜90％）を入れ、真空引き−アルゴン充填の操作を3回繰り返した後、アルゴン雰囲気及び常圧下で150°Cに加熱し、1時間脱水反応させ、その後、反応釜を100Torrに減圧して、150°Cで更に1時間反応させ、その後、反応釜を30Torrに減圧して150°Cで更に1時間反応させることにより、乳酸オリゴマーOLAを得た。
反応釜に触媒としてのクレアチニン204mgを入れ、反応釜を10Torrに減圧し、180°Cに加温して48時間反応させ、反応停止後、反応釜を室温まで冷却し、ポリマーをアセトンに溶解し、その後、0°Cのエタノールに注ぎ、減圧濾過し、得られた固体を50°C、真空下で36時間乾燥させ、白い固体を得た。当該固体はバイオセーフティーの高い医薬用ポリ乳酸であり、収率が87.8%で、ポリマー分子量が2.9×104で、PDIが1.89であった。
【００１８】
実施例7
反応釜に100gのL- 乳酸（質量含有量85〜90％）を入れ、真空引き−アルゴン充填の操作を3回繰り返した後、アルゴン雰囲気及び常圧下で140°Cに加熱し、3時間脱水反応させ、その後、反応釜を100Torrに減圧して、140°Cで更に3時間反応させ、その後、反応釜を30Torrに減圧して140°Cで更に3時間反応させることにより、乳酸オリゴマーOLAを得た。
反応釜に触媒としてのクレアチニン204mgを入れ、反応釜を10Torrに減圧し、190°Cに加温して60時間反応させ、反応停止後、反応釜を室温まで冷却し、ポリマーをアセトンに溶解し、その後、0°Cのエタノールに注ぎ、減圧濾過し、得られた固体を50°C、真空下で36時間乾燥させ、白い固体を得た。当該固体はバイオセーフティーの高い医薬用ポリ乳酸であり、収率が83.2%で、ポリマー分子量が2.4×104で、PDIが1.81であった。
【００１９】
参考例
反応釜に100gのL- 乳酸（質量含有量85〜90％）を入れ、真空引き−アルゴン充填の操作を3回繰り返した後、アルゴン雰囲気及び常圧下で150°Cに加熱し、3時間脱水反応させ、その後、反応釜を100Torrに減圧して、150°Cで更に3時間反応させ、その後、反応釜を30Torrに減圧して150°Cで更に3時間反応させることにより、乳酸オリゴマーOLAを得た。
反応釜に触媒としてのクレアチニン107mgを入れ、反応釜を10Torrに減圧し、180°Cに加温して72時間反応させ、反応停止後、反応釜を室温まで冷却し、ポリマーをアセトンに溶解し、その後、0°Cのエタノールに注ぎ、減圧濾過し、得られた固体を50°C、真空下で36時間乾燥させ、白い固体を得た。当該固体はバイオセーフティーの高い医薬用ポリ乳酸であり、収率が88.1%で、ポリマー分子量が2.6×104で、PDIが1.79であった。
【００２０】
実施例9
反応釜に100gのL- 乳酸（質量含有量85〜90％）を入れ、真空引き−アルゴン充填の操作を3回繰り返した後、アルゴン雰囲気及び常圧下で150°Cに加熱し、1時間脱水反応させ、その後、反応釜を100Torrに減圧して、150°Cで更に1時間反応させ、その後、反応釜を30Torrに減圧して150°Cで更に1時間反応させることにより、乳酸オリゴマーOLAを得た。
反応釜に触媒としてのクレアチニン534mgを入れ、反応釜を10Torrに減圧し、150°Cに加温して72時間反応させ、反応停止後、反応釜を室温まで冷却し、ポリマーをアセトンに溶解し、その後、0°Cのエタノールに注ぎ、減圧濾過し、得られた固体を50°C、真空下で36時間乾燥させ、白い固体を得た。当該固体はバイオセーフティーの高い医薬用ポリ乳酸であり、収率が83.2%で、ポリマー分子量が2.2×104で、PDIが1.87であった。
【００２１】
実施例10
反応釜に100gのD,L- 乳酸（質量含有量85〜90％）を入れ、真空引き−アルゴン充填の操作を3回繰り返した後、アルゴン雰囲気及び常圧下で130°Cに加熱し、3時間脱水反応させ、その後、反応釜を100Torrに減圧して、130°Cで更に3時間反応させ、その後、反応釜を30Torrに減圧して130°Cで更に3時間反応させることにより、乳酸オリゴマーOLAを得た。
反応釜に触媒としてのクレアチニン1068mgを入れ、反応釜を10Torrに減圧し、160°Cに加温して72時間反応させ、反応停止後、反応釜を室温まで冷却し、ポリマーをアセトンに溶解し、その後、0°Cのエタノールに注ぎ、減圧濾過し、得られた固体を50°C、真空下で36時間乾燥させ、白い固体を得た。当該固体はバイオセーフティーの高い医薬用ポリ乳酸であり、収率が84.8%で、ポリマー分子量が1.8×104で、PDIが1.82であった。