(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
成形性の低い粉粒体である内核（１）とその周辺を覆う外層（２）を有する製剤であって、錠剤全体の厚みに対する内核の厚みの最大値の割合が２０〜８０％であり、外層成分として、（ａ）結晶セルロース、（ｂ）無機賦形剤及び（ｃ）クロスポビドン；トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、コメデンプン、コムギデンプン、甘藷デンプン、緑豆デンプン、タピオカデンプン及び部分α化デンプンからなる群から選択されるデンプン類；及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロースからなる群から選択される１種又は２種以上の特定成分を含有する有核型の口腔内崩壊錠であって、外層（２）部分１００重量％における配合割合が（ａ）５〜８０重量％、（ｂ）１０〜８０重量％、（ｃ）の合計が１〜４０重量％であって、外層（２）の空隙率が１〜３０％であることを特徴とする、有核型の口腔内崩壊錠。
【請求項２】
内核が、マイクロカプセル様の機能性粒子を含む請求項１に記載の有核型の口腔内崩壊錠。
【請求項３】
内核が、マイクロカプセル様の機能性粒子以外の、成形性の低い粉末、造粒物、又は粉粒体である請求項１に記載の有核型の口腔内崩壊錠。
【請求項４】
外層（２）部分１００重量％における配合割合が、（ａ）９〜７０重量％、（ｂ）２０〜８０重量％、（ｃ）の合計が１〜３０重量％である請求項１〜３のいずれか一項に記載の有核型の口腔内崩壊錠。
【請求項５】
デンプン類が、トウモロコシデンプンである請求項１〜４のいずれか一項に記載の有核型の口腔内崩壊錠。
【請求項６】
特定成分（ｃ）が、クロスポビドン及びトウモロコシデンプンからなる群から選択される１種又は２種である請求項１〜４のいずれか一項に記載の有核型の口腔内崩壊錠。
【請求項７】
特定成分（ｃ）が、クロスポビドンである請求項１〜４のいずれか一項に記載の有核型の口腔内崩壊錠。
【請求項８】
絶対硬度が１．５Ｎ／ｍｍ２以上である請求項１〜７のいずれか一項に記載の有核型の口腔内崩壊錠。
【請求項９】
内核に活性成分が含まれる請求項１〜８のいずれか一項に記載の有核型の口腔内崩壊錠。
【請求項１０】
成形性の低い粉粒体の成形性の程度が、粉粒体の重量５０ｍｇを直径６ｍｍの錠剤として４ｋＮで打錠した場合にその硬度が１０Ｎ以下であることを基準とする、請求項１〜９のいずれか一項に記載の有核型の口腔内崩壊錠。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、内核が成形性の低い粉粒体であることを特徴とし、該内核の周辺を覆う外層を有し、最終成型錠として適切な硬度と口腔内での優れた崩壊性を付与した有核成型品（以降、有核型の口腔内崩壊錠ということもある）に関する。すなわち、少量の水又は水なしで服用しても口腔内で速やかに外層部分が崩壊し、その後、内核の顆粒又は粉末が口腔内に分散する有核型の口腔内崩壊錠に関する。
【背景技術】
【０００２】
高齢化社会を迎え、錠剤を嚥下するのが容易でない又は困難な高齢者にも服用しやすい口腔内崩壊錠の開発が進んでいる。それに伴い、様々な活性成分を含有する口腔内崩壊錠の開発の要望が高まっている。活性成分が苦味を有する場合、口腔内崩壊錠等にするため苦味のマスキング処理等が必要なものもあり、また、活性成分のバイオアベイラビリティーを上げる場合、放出制御等が必要であることもある。このような機能性粒子の多くは、錠剤中に均一に分散すると十分な硬度が得られないなど、錠剤の成形性に悪影響を及ぼすため、賦形剤や結合剤等の他の添加剤を多く加える必要があり、錠剤の大型化が避けられなかった。【０００３】
特許文献１には、これまであまり知られていない錠剤の形体として、有核型速崩壊錠が開示されている。有核型錠剤とは、錠剤の内核と外層の二重構造を有する錠剤であり、新たな錠剤形成技術として注目されている。しかしながら、特許文献１に開示される有核成型品においては、内核の溶解性、崩壊性に着目した製剤設計であり、内核成分も外層成分と同様に成形性を有する成分で構成されており（例えば内核成分のみで錠剤を製造した試験例２の結果からわかるように、内核成分には成形性があり、ある一定以上の硬度を有していると考えられる）、したがって内核成分の成形性の低い粉粒体への応用の試みについては検討されておらず、限られた範囲の内核成分についての適用の開示にとどまっていた。また、特許文献１に開示されている有核成型品の外層には、エリストールを中心とした糖アルコールを主成分とする組成であり、本発明の外層の必須成分の組み合わせは開示されていなかった。【０００４】
特許文献２には、上記特許文献１における有核成型品に関して、内核成分にマイクロカプセル様顆粒を適用させた試行が開示されている。すなわち、特許文献２においては、マイクロカプセル様顆粒を有核成型品の内核に適用することについて検討され、外層を乳糖・結晶セルロース成分からの組成にし、所定の製造方法を用いることで、マイクロカプセル様顆粒を内核に含む有核成型品を完成させた製造例を開示している。しかしながら、特許文献２では上記のマイクロカプセル様顆粒を内核に含む有核成型品の発明の開示にとどまり、更にここでの有核成型品を口腔内崩壊錠に適用させるための検討は全くされておらず、その示唆も全くなかった。また外層成分についても、マイクロカプセル様顆粒を内核に含む有核成型品として適用可能な成分について、上記乳糖・結晶セルロース成分からの組成以外は検討されておらず、当然のことながら本発明の外層の必須成分の組み合わせは開示されていなかった。【０００５】
特許文献３に記載の口腔内崩壊錠は、活性成分、結晶セルロース及び無機賦形剤からなり、崩壊剤を含まないことを特徴としている。さらに特許文献３の口腔内崩壊錠は、クロスポビドンや低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを含む口腔内崩壊錠に比べ、打錠直後の硬度が高く、崩壊性に優れていることが記載されている（例えば、実施例５及び比較例５〜９）。また「崩壊剤は吸湿によって錠剤硬度の低下や錠剤表面の荒れを引き起こしたり、唾液を吸収してぱさつき感を与えて口当たりを悪くするなど錠剤の品質を悪化させる側面があるため、崩壊剤を含まない本発明は優位である。」との記載がある。また、特許文献３には、上記特許文献１および２に開示されるような有核成型品に関する開示もなく、その応用への示唆もない。【０００６】
特許文献４には、無機賦形剤を含む口腔内崩壊錠に関する開示があるが、有核成型品に関する具体的開示はない。【０００７】
【特許文献１】ＷＯ２００３／０２８７０６号パンフレット
【特許文献２】ＷＯ２００５／０９７０４１号パンフレット
【特許文献３】ＷＯ２００５／１２３０４０号パンフレット
【特許文献４】ＷＯ２００７／０１８１９２号パンフレット
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
上記のように、口腔内崩壊錠等の開発にあたっては、各種機能性成分・粒子を錠剤中に配合する手法が取られるが、特に成形性に悪影響を及ぼす機能性成分・粒子を配合する場合は、それを補う目的で他の添加剤を配合する必要があり、錠剤の大型化などの弊害も伴い、更なる工夫が求められていた。
一方、特許文献１や特許文献２に開示される有核型錠剤においては、新たな錠剤の技術として興味深いところであり、特に特許文献２においてはマイクロカプセル様顆粒を内核に適用した製造例が開示されており、口腔内崩壊錠等の更なる機能性製剤への応用が期待されていた。しかしながら、実際特許文献２で開示された製剤と同様の外層を有した有核型錠剤を作製したところ、口腔内での崩壊性が著しく悪く（本発明の比較例１−３参照）、また、有核型速崩壊錠とされている特許文献１に開示されている外層を用い、成形性のない粒子を含む有核錠を作製したところ、十分な硬度が得られないことがわかった（本発明の比較例１−４参照）。
このように、内核と外層の二重構造を有する有核型錠剤、特に内核に成形性のない粒子を用いる場合は、実質的にその外層のみで錠剤の硬度を維持する必要があり、通常の錠剤よりも強固な硬度への工夫が要求される一方、口腔内崩壊錠に適用させる場合には、満足な速崩壊性を得るためにその硬度の低下は避けられず、有核型錠剤として要求される強固な硬度を維持することは難しい状況にあった。
本発明の目的は、内核が成形性の低い粉粒体であることを特徴とする有核成型品を新たに開発することであり、錠剤全体として優れた崩壊性及び適切な硬度を有する有核型の口腔内崩壊錠を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
一般的に、機能性粒子のような成形性のない粒子や活性成分粉末等を多量に錠剤に含有させることは困難であり、本発明者らは、該粒子や該粉末等を内核に入れ外層で覆う錠剤とすることを考えた。上記のような成形性の低い粉粒体を包含する場合、口腔内での崩壊性を維持しつつ、錠剤全体として適切な硬度を達成することは難しく困難を極めたが、鋭意検討を行った結果、外層に特定の成分の組み合わせを配合することで、かかる課題を解決できることを見出した。すなわち、内核と該内核の周囲を覆う外層から成る有核成型品であって、内核部分は成形性の低い粉粒体で構成され、外層は結晶セルロース、無機賦形剤及び下記に示す特定成分を含み、錠剤全体として適切な硬度と崩壊性を有する有核型の口腔内崩壊錠を製造できることを見出した。より具体的には、錠剤全体の厚みに対する内核の厚みの割合が１０〜９０％であり、外層成分が（ａ）結晶セルロース、（ｂ）無機賦形剤及び（ｃ）クロスポビドン、デンプン類、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース及びカルメロースからなる群から選択される１種又は２種以上の特定成分を含有することで、成形性の低い内核でも最終成型物として十分な硬度を維持し、かつ崩壊性が良好な有核型の口腔内崩壊錠が得られる。【００１０】
本発明は下記の各種の態様の発明を提供するものである。【００１１】
［項１］内核の周辺を覆う外層を有する製剤であって、錠剤全体の厚みに対する内核の厚みの割合が１０〜９０％であり、外層成分として、（ａ）結晶セルロース、（ｂ）無機賦形剤及び（ｃ）クロスポビドン、デンプン類、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース及びカルメロースからなる群から選択される１種又は２種以上の特定成分を含有する有核型の口腔内崩壊錠。
［項２］内核が、成形性の低い粉粒体である項１に記載の有核型の口腔内崩壊錠。
［項３］外層部分１００重量％における結晶セルロース（ａ）の配合割合が、５〜８０重量％である項１又は２に記載の有核型の口腔内崩壊錠。
［項４］外層部分１００重量％における無機賦形剤（ｂ）の配合割合が、１０〜８０重量％である項１〜３のいずれか一項に記載の有核型の口腔内崩壊錠。
［項５］外層部分１００重量％における配合する特定成分（ｃ）の合計の配合割合が、１〜４０重量％である項１〜４のいずれか一項に記載の有核型の口腔内崩壊錠。
［項６］特定成分（ｃ）が、クロスポビドン、デンプン類及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロースからなる群から選択される１種又は２種以上である項１〜５のいずれか一項に記載の有核型の口腔内崩壊錠。
［項７］デンプン類が、トウモロコシデンプンである項１〜６のいずれか一項に記載の有核型の口腔内崩壊錠。
［項８］錠剤全体の厚みに対する内核の厚みの割合が２０〜８０％である項１〜７のいずれか一項に記載の有核型の口腔内崩壊錠。
［項９］外層部分の空隙率が１〜４０％である項１〜８のいずれか一項に記載の有核型の口腔内崩壊錠。
［項１０］内核に活性成分が含まれる項１〜９のいずれか一項に記載の有核型の口腔内崩壊錠。
［項１１］外層部分１００重量％における結晶セルロース（ａ）の配合割合が、１０〜７０重量％である項１〜１０のいずれか一項に記載の有核型の口腔内崩壊錠。
［項１２］内核が、マイクロカプセル様の機能性粒子以外の、成形性の低い粉末、造粒物、または粉粒体である項１〜１１のいずれか一項に記載の有核型の口腔内崩壊錠。
【発明の効果】
【００１２】
本発明によれば、多量の成形性の低い粉粒体を内核に含み、錠剤全体として優れた崩壊性及び適切な硬度を有する有核型の口腔内崩壊錠を提供できる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
本発明における有核型の口腔内崩壊錠は、マイクロカプセル様の機能性粒子等の成形性の低い粉粒体で構成される「内核」と、該内核の周囲を覆い最終成形錠に適切な硬度と崩壊性を付与する「外層」により構成される。
また本発明においては、内核成分として、マイクロカプセル様の機能性粒子以外の、成形性の低い粉末、造粒物、粉粒体等についても実施可能であり、十分な硬度と崩壊性を有する有核型の口腔内崩壊錠が提供される。【００１４】
本発明において、「外層」は、（ａ）結晶セルロース、（ｂ）無機賦形剤及び（ｃ）クロスポビドン、デンプン類、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース及びカルメロースからなる群から選択される１種又は２種以上の特定成分を含有する。これらの成分の組み合わせにより、成形性の低い内核でも最終成形物として十分な硬度を維持し、かつ崩壊性が良好な有核型の口腔内崩壊錠が得られる。【００１５】
「口腔内崩壊錠」とは、錠剤を服用するために水を摂取することなく、口腔内で速やかに崩壊する錠剤を意味する。具体的には、ヒトの口腔内における崩壊試験又は装置による崩壊試験において、通常６０秒以内に、好ましくは４５秒以内に、さらに好ましくは３０秒以内に、内核及び外層が崩壊或いは分散する錠剤を意味する。口腔内崩壊錠試験器は、例えば富山産業株式会社製の型式ＯＤＴ−１０１が挙げられる。本発明において、口腔内崩壊時間は口腔内に錠剤を含み、錠剤が完全に崩壊するまでの時間を測定した。試験後は内容物を吐き出し、清浄な水で口腔内を洗浄した。【００１６】
本発明において、錠剤硬度は錠剤硬度計（岡田精工製PORTABLE CHECKER PC-30）を用いて、直径方向に押し潰すために必要な力を測定した。錠剤硬度計で計測した押し割り硬度の値を用いて、「絶対硬度」を以下の式により計算した。「絶対硬度」とは、錠剤硬度計で測定した硬度を、錠剤を縦方向に二分した断面積（錠剤径（ｍｍ）×錠剤の厚み（ｍｍ））で割った値であり、以下の式で求められる。
絶対硬度（Ｎ／ｍｍ２）＝硬度（Ｎ）／断面積（ｍｍ２）【００１７】
本発明において、適切な硬度と崩壊性を有するとは、絶対硬度と口腔内崩壊時間のバランスが良好であることを意味する。本明細書で使用する「ＨＤＢＩ」とは、Hardness and Disintegrating Balance Indexの頭文字であり、絶対硬度と口腔内崩壊性のバランスの指標として、下式により計算される。この値が大きい程、硬度と崩壊性のバランスが優れることを意味する。具体的には、本発明の口腔内崩壊錠は、そのＨＤＢＩ値が０．１５以上であり、好ましくは０．２以上、より好ましくは０．２５以上、さらに好ましくは０．３以上である。
ＨＤＢＩ（Ｎ／ｍｍ２・秒）＝絶対硬度（Ｎ／ｍｍ２）÷口腔内崩壊時間（秒）【００１８】
本発明において、打錠圧の許容幅が広いとは、適切な硬度と崩壊性を有する口腔内崩壊錠を作成する際の打錠時の打錠圧の範囲が広いこと、つまり、打錠圧を変化させたときに硬度と崩壊性の変化が少ないことを意味する。口腔内崩壊錠の製造において、打錠圧の許容幅が狭い場合、製造ごとに打錠圧の調整が必要である、又は、打錠中に打錠圧を再調整する必要があるなど製造に支障を来たすことが考えられる。また、製造した口腔内崩壊錠が適切な硬度と崩壊性を両立できなくなる懸念もある。そのため、打錠圧が変動しても硬度や崩壊性が大きく変化しない、打錠圧の許容幅が広い処方に設計することは、実際の生産を考慮した場合に重要である。
成形性がない内核を有する有核型の口腔内崩壊錠においては、硬度及び崩壊性は外層処方にのみ依存し、単層の口腔内崩壊錠（普通錠の口腔内崩壊錠）及び成形性のある内核を有する有核型の口腔内崩壊錠に比べて、硬度と崩壊性のバランスを両立させることは困難である。たとえ、硬度と崩壊性のバランスを両立させたとしても、打錠圧の許容幅を広く確保することは極めて困難であった。【００１９】
一般に、空隙率は以下の式により求められる。
錠剤の空隙率(％)＝（１−Ｗｔ／（ρ×Ｖ））×１００
ρ：錠剤の真密度（ｍｇ／ｍｍ３）、Ｖ：錠剤の体積（ｍｍ３）、Ｗｔ：錠剤重量（ｍｇ）
本発明において、外層部分の空隙率は、以下の式により求められる。
外層部分の空隙率(％)＝（１−Ｗｔ／（ρ×３．１４×Ｄ２×Ｔ））×１００
ρ：外層の真密度（ｍｇ／ｍｍ３）、Ｄ：外層（下）の半径（ｍｍ）、Ｔ：外層（下）の厚み(ｍｍ)、Ｗｔ：外層（下）の重量（ｍｇ）【００２０】
本発明において、内核の厚みは以下の方法により算出した。錠剤全体の厚みは、デジタルノギス（ミツトヨ製）で測定した。有核錠の直径方向に分割し、その断面をデジタルマイクロスコープ（キーエンス製VHX-500）で観察し、上下の外層の厚みをそれぞれ測定した。
内核の厚み(ｍｍ)＝錠剤全体の厚み(ｍｍ)−上下の外層の厚みの合計(ｍｍ)
本発明において「内核の厚みの割合」とは、錠剤全体の厚みに対する内核が占める厚みの割合を意味する。つまり、錠剤の側面に対して平行な断面において、内核が占める厚みの割合を意味する。切断部位によって内核が占める厚みの割合が異なる場合は、全ての断面において最も割合が大きい値を「内核の厚みの割合」と定義する。
内核の厚みの割合（％）＝内核の厚み(ｍｍ)÷錠剤全体の厚み(ｍｍ)×１００【００２１】
本発明において、内核を含有しない通常の錠剤と比較して、外層部分の空隙率を小さくして硬度を高めることが望ましい。外層部分の空隙率は、通常１〜４０％、好ましくは１〜３０％である。【００２２】
以下に、本発明につき、さらに詳しく説明する。【００２３】
（１）外層
（ａ）結晶セルロース
本発明の外層の必須成分として用いられる結晶セルロースは、経口投与が可能なものであれば特に限定されない。結晶セルロースの平均粒子径が大きいと口腔内で崩壊した後に、ザラツキを感じるため、服用感の観点において原料とする結晶セルロースの平均粒子径は１５０μｍ以下が好ましく、より好ましくは１３０μｍ以下であり、さらに好ましくは１２０μｍ以下である。本発明に使用される結晶セルロースの配合割合は、硬度、崩壊時間及び打錠圧の許容幅の観点から、外層部分の全重量を１００重量％とした場合、通常５〜８０重量％であり、好ましくは９〜７０重量％であり、より好ましくは２０〜５０重量％である。本発明で用いられる結晶セルロースとしては、例えば、セオラス（CEOLUS、登録商標、PH-101、PH-102、PH-301、PH-302、PH-F20J、KG-800、KG-1000、ST-02：旭化成ケミカルズ社製）、アビセル（AVICEL、登録商標、PH-101、PH-102、PH-301、PH-302、FD-101、FD-301、FD-F20：FMC BioPolymer社製）等が挙げられる。これらの結晶セルロースは単独で用いてもよく、２種以上を併用することもできる。【００２４】
（ｂ）無機賦形剤
本発明の外層の必須成分として用いられる無機賦形剤は、リン酸水素カルシウム類、炭酸マグネシウム、ケイ酸マグネシウム、水酸化マグネシウム、乾燥水酸化アルミニウムゲル、酸化マグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、合成ヒドロタルサイト、炭酸水素ナトリウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、炭酸カルシウム、沈降炭酸カルシウム、タルク、水酸化アルミナマグネシウム、ケイ酸カルシウム、水酸化アルミニウム・炭酸マグネシウム混合乾燥ゲル、水酸化アルミニウム・炭酸水素ナトリウムの共沈生成物、水酸化アルミニウム・炭酸カルシウム・炭酸マグネシウムの共沈生成物、水酸化アルミニウム・硫酸アルミニウムカリウムの共沈生成物等が挙げられる。好ましくはリン酸水素カルシウム類、炭酸マグネシウム、ケイ酸マグネシウム、水酸化マグネシウム、乾燥水酸化アルミニウムゲル、酸化マグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、合成ヒドロタルサイト、炭酸水素ナトリウムが挙げられる。さらに好ましくはリン酸水素カルシウム類、炭酸マグネシウム、ケイ酸マグネシウム、水酸化マグネシウム、乾燥水酸化アルミニウムゲル、酸化マグネシウム、合成ケイ酸アルミニウムが挙げられ、特に好ましくはリン酸水素カルシウム類、ケイ酸マグネシウム、乾燥水酸化アルミニウムゲル、酸化マグネシウム、合成ケイ酸アルミニウムが挙げられる。上述の無機賦形剤の中で最も好ましいものは、リン酸水素カルシウム類であり、具体的にはリン酸水素カルシウム（第二リン酸カルシウム）、無水リン酸水素カルシウム（無水第二リン酸カルシウム）及びリン酸二水素カルシウム（第一リン酸カルシウム）が挙げられる。これら無機賦形剤は、単独で使用しても良いし、２種類以上を併用しても良い。無機賦形剤の配合割合は、硬度、崩壊時間及び打錠圧の許容幅の観点から、外層部分の全重量を１００重量％とした場合、１０〜８０重量％であり、好ましくは２０〜８０重量％であり、より好ましくは３０〜６０重量％である。【００２５】
（ｃ）特定成分
本発明の外層の必須成分である特定成分は、クロスポビドン、デンプン類、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース及びカルメロースからなる群から選択される少なくとも１種であることを特徴とする。有核型の口腔内崩壊錠の場合、内核を含有しない通常の錠剤と比較して、外層部分の空隙率を小さくして硬度を高める必要があるため、後述の特定成分を含まない場合や特定成分以外の崩壊性を高める成分を含有する場合には、所望の効果が得られない。それに対して、これら特定成分を結晶セルロース及び無機賦形剤とともに含有する場合に、所望の効果が得られることを見出したものである。【００２６】
（ｃ−１）クロスポビドン
本発明に用いることができるクロスポビドンは、特に限定されないが、通常、日本薬局方に適合しているものが用いられる。その平均粒子径としては特に限定されないが、用いるクロスポビドンの平均粒子径が大きいと口腔内で崩壊した後に、ザラツキを感じるため、服用感の観点において原料とするクロスポビドンの平均粒子径は好ましくは１０〜２００μｍ、より好ましくは１０〜１５０μｍ、さらに好ましくは１０〜１００μｍである。所望の粒子径とするため、必要に応じて適宜粉砕してもよい。粉砕方法としては例えば気流粉砕機やハンマー式粉砕機による方法が挙げられる。クロスポビドンの外層中の配合量は、硬度、崩壊時間及び打錠圧の許容幅の観点から、外層部分１００重量％あたり、通常１〜４０重量％、好ましくは１〜３０重量％であるが、より好ましくは１〜２０重量％、さらに好ましくは１〜１０重量％、最も好ましくは１〜５重量％である。【００２７】
（ｃ−２）デンプン類
本発明に用いることができるデンプン類は、トウモロコシデンプン（コーンスターチ）、バレイショデンプン、コメデンプン、コムギデンプン、甘藷デンプン、緑豆デンプン、タピオカデンプン、部分α化デンプンなどのデンプン類が挙げられるが、中でもトウモロコシデンプンが好ましい。なお、本発明においては、完全α化デンプンは崩壊性が悪いため適用できない。これらのデンプン類は単独で用いてもよく、２種以上併用することもできる。その平均粒子径としては特に限定されないが、平均粒子径が大きいと口腔内で崩壊した後に、ザラツキを感じるため、服用感の観点において原料とする平均粒子径は好ましくは１０〜２００μｍ、より好ましくは１０〜１００μｍ、さらに好ましくは１０〜５０μｍである。所望の粒子径とするため、必要に応じて適宜粉砕してもよい。粉砕方法としては例えば気流粉砕機やハンマー式粉砕機による方法が挙げられる。硬度、崩壊時間及び打錠圧の許容幅の観点から、配合するデンプン類の合計の配合割合は、外層部分１００重量％あたり１〜４０重量％である。デンプン類の配合割合が多すぎると流動性が低下し、打錠時の製造性が悪くなる。そのため、デンプン類の配合割合は、外層部分１００重量％あたり通常１〜４０重量％であり、好ましくは１〜３０重量％であり、より好ましくは１〜２０重量％であり、さらに好ましくは１〜１０重量％であり、最も好ましくは１〜５重量％である。【００２８】
（ｃ−３）低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ）
本発明に用いることができる低置換度ヒドロキシプロピルセルロースは、ヒドロキシプロポキシ基の置換割合に特に限定されることはなく、日本薬局方に適合するものであれば用いることができ、通常は７．０〜１２．９％である。その平均粒子径としては特に限定されないが、用いる低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの平均粒子径が大きいと口腔内で崩壊した後に、ザラツキを感じるため、服用感の観点において原料とする低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの平均粒子径は好ましくは１０〜２００μｍ、より好ましくは１０〜１５０μｍ、さらに好ましくは１０〜１００μｍである。所望の粒子径とするため、必要に応じて適宜粉砕してもよい。粉砕方法としては例えば気流粉砕機やハンマー式粉砕機によるものが挙げられる。低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの配合量は、硬度、崩壊時間及び打錠圧の許容幅の観点から、外層部分１００重量％あたり１〜４０重量％、好ましくは１〜３０重量％、より好ましくは１〜２０重量％であるが、さらに好ましくは１〜１０重量％、最も好ましくは１〜５重量％である。【００２９】
（ｃ−４）カルメロース（ＣＭＣ）
本発明に用いることができるカルメロースは、特に限定されないが、日本薬局方に適合しているものが用いられる。その平均粒子径としては特に限定されないが、用いるカルメロースの平均粒子径が大きいと口腔内で崩壊した後に、ザラツキを感じるため、服用感の観点において原料とするカルメロースの平均粒子径は好ましくは１０〜２００μｍ、より好ましくは１０〜１５０μｍ、さらに好ましくは１０〜１００μｍである。所望の粒子径とするため、必要に応じて適宜粉砕してもよい。粉砕方法としては例えば気流粉砕機やハンマー式粉砕機によるものが挙げられる。カルメロースの配合量は、硬度、崩壊時間及び打錠圧の許容幅の観点から、外層部分１００重量％あたり１〜４０重量％、好ましくは１〜３０重量％、より好ましくは１〜２０重量％であるが、さらに好ましくは１〜１０重量％、最も好ましくは１〜５重量％である。【００３０】
上記特定成分の中で服用性の面から、好ましくはクロスポビドン、デンプン類及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロースが挙げられる。より好ましくはクロスポビドン及びデンプン類が挙げられ、さらに好ましくはクロスポビドン及びトウモロコシデンプンが挙げられる。硬度と崩壊性のバランスの観点から、最も好ましくはクロスポビドンが挙げられる。これら特定成分１種の配合割合又は２種以上用いられる場合の特定成分を合計した配合割合は、硬度、崩壊時間及び打錠圧の許容幅の観点から、いずれも外層部分１００重量％あたり、通常２〜４０重量％、好ましくは２〜３０重量％であるが、より好ましくは２〜２０重量％、さらに好ましくは２〜１０重量％、最も好ましくは２〜５重量％である。【００３１】
その他の製剤化成分
本発明の口腔内崩壊錠の外層には、上記の成分以外にもその他の製剤化成分を加えて製剤化することができる。本発明で用いられる「その他の製剤化成分」としては、配合しても薬剤の硬度及び崩壊時間に影響が無いか極めて少なく、製剤化するのに支障の無い成分であればいずれでもよい。例えば、他の賦形剤、崩壊剤、結合剤、甘味剤、矯味剤・矯臭剤、安定化剤、界面活性剤、流動化剤、帯電防止剤、コーティング剤、滑沢剤、着色剤、香料等がその例として挙げられる。「その他の製剤化成分」の配合量は、外層部分１００重量％あたり０．０１〜２５重量％であり、錠剤中にこれら製剤化成分を含むときは配合量に応じて上記の成分の量が減じられる配合割合でもって構成される。【００３２】
滑沢剤
本発明において、上記のその他の製剤化成分の中でも外層に滑沢剤を添加することが好ましい。滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸、ステアリン酸金属塩、フマル酸ステアリルナトリウム、ショ糖脂肪酸エステル、タルク、硬化油、マクロゴール等が挙げられる。ステアリン酸金属塩としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸アルミニウム等が挙げられるが、滑沢剤の中でステアリン酸又はステアリン酸金属塩、特に、ステアリン酸マグネシウムが好ましい。滑沢剤を製剤化する前の平均粒子径は、０．５〜５０μｍであり、好ましくは１〜３０μｍである。滑沢剤の配合割合は、外層部分１００重量％あたり通常０．０１〜２．５重量％であり、好ましくは０．０１〜２重量％である。さらに好ましくは０．０１〜１重量％である。本発明において該滑沢剤は、外部滑沢法及び内部滑沢法のいずれの方法を用いて配合してもよい。【００３３】
（２）内核
本発明において、内核は口腔内崩壊性又は分散性が良好であれば特に限定されない。本発明の外層成分は、内核の成形性が低い場合にも、錠剤全体として十分な硬度を付与できることから、内核が「成形性の低い粉粒体」の場合、本発明の特徴を発揮できる。「成形性の低い粉粒体」とは、成形性の低い粉末、造粒物等を含む粉粒体を意味し、圧縮成形した際に成形物が得られないか、若しくは成形物が得られたとしても硬度が極めて低いことを意図する。具体的には、直径６ｍｍ、重量５０ｍｇを４ｋＮで打錠した場合に、全く成形物が得られないか、若しくは成形物が得られたとしても極めて脆弱であり、硬度が１０Ｎ以下の場合をいう。本発明に用いられる「成形性の低い粉粒体」の大きさは特に限定されないが、平均粒子径は通常３ｍｍ以下、口腔内での服用性の観点から、好ましくは１ｍｍ以下、さらに好ましくは３００μｍ以下、最も好ましくは１５０μｍ以下である。本発明において、内核に活性成分を含めることが好ましく、例えば活性成分を含む微小カプセル又は被覆顆粒の機能性粒子、活性成分粉末自身、或いは活性成分を含む微小カプセル、被覆顆粒の機能性粒子又は活性成分粉末に流動性・分散性・付着性を改善する添加剤を加えた混合末、造粒物が含まれる。
ここで造粒物は、流動層造粒法、押出し造粒法、乾式圧密造粒法、転動造粒法、転動流動層造粒法、高速攪拌造粒法、破砕造粒法などにより調製することができる。【００３４】
活性成分を含む機能性粒子の製造は、例えば、特開平３−１３０２１４、特開２００７−６３２６３、ＷＯ２００５／０５５９８９、特開２００２−３３２２２６等に記載の方法を用いることができる。具体的には、機能性粒子のうち微小カプセルとは、例えばマイクロカプセル、シームレスカプセル、ミニソフトカプセル、マイクロスフィア等の広義のマイクロカプセルが挙げられる。【００３５】
機能性粒子のうち被覆顆粒とは、例えば高分子被覆顆粒、ワックス被覆顆粒、糖衣被覆顆粒等が挙げられる。更には、酵素含有顆粒等、高圧打錠にて失活する恐れのある顆粒を含む。前記各種被覆粒子は、粒状粒子にコーティング被膜を施した顆粒、粒状粒子内に核が存在する顆粒、粒状粒子内に核が存在する顆粒にコーティング被膜を施した顆粒等であり、徐放性、腸溶性、胃溶性、耐熱性、耐光性、或いは安定性や苦味改善等を目的とした被覆顆粒である。本明細書において被覆とは、活性成分の表面の全部又は一部を被覆成分で覆うことを含む。被覆するための装置としては、一般的な流動層造粒機（例えば、転動流動層造粒機、ワースター型流動層造粒機等を含む）が挙げられるが、工程中の粒子の粗大化を抑えるために、側面からの強制循環装置を備えるワースター法を改良した流動層造粒機（例えば、パウレック社製  ＳＰＣなど）や整粒解砕機構(例えば、スクリーン・インペラ方式やブレード・ステータ方式、クロススクリュー、ランプブレーカなど)付き複合型流動層造粒機（例えば、パウレック社製  微粒子コーティング・造粒装置SFP-01など）、回転流動層造粒機（例えば、奈良機械製作所製  オムニテックスなど）が好ましい。噴霧乾燥するための装置としては、一般的なスプレードライヤー（例えば、大川原製作所製、大川原化工機製、ヤマト社製、ニロ社製など）を用いることができる。【００３６】
上記機能性粒子の製造に用いられる核の成分としては、例えば、市販の結晶セルロース粒、白糖・デンプン球状顆粒、精製白糖球状顆粒、乳糖・結晶セルロース球状顆粒、Ｄ−マンニトール、無水リン酸水素カルシウム、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウムなどが挙げられる。【００３７】
活性成分
本発明の口腔内崩壊錠において使用される活性成分としては、医薬活性成分として疾患の治療や予防に供され、経口投与可能なものであれば特に限定されない。例えば、滋養強壮保健薬；解熱鎮痛消炎薬；抗精神病薬；催眠鎮静薬；鎮痙薬；中枢神経作用薬；脳代謝改善薬；脳循環改善薬；抗てんかん薬；交感神経興奮剤；健胃消化剤；抗潰瘍剤；消化管運動機能改善剤；制酸剤；鎮咳去痰剤；腸運動抑制薬；鎮吐剤；呼吸促進剤；気管支拡張剤；抗アレルギー剤；強心剤；不整脈用剤；利尿剤；血管収縮剤；冠血管拡張剤；血管拡張薬；末梢血管拡張薬；高脂血症用剤；利胆剤；化学療法剤；糖尿病合併症治療薬；骨粗しょう症治療剤；抗リウマチ剤；骨格筋弛緩剤；痛風治療剤；血液凝固阻止剤；抗悪性腫瘍剤等が挙げられる。本発明における活性成分は、薬学上許容される限り、塩またはフリー体の形であってもよい。また、アルコール和物等の溶媒和物、または水和物等の形であってもよい。さらに、上記に挙げた活性成分は、単独で用いても、または２種以上を組み合わせて用いてもよい。【００３８】
本発明において、活性成分を内核部分に含有する場合、本発明における活性成分の内核中の配合量は特に限定されないが、内核１００重量％に対し０．１〜１００重量％、好ましくは１〜９５重量％である。なお、本発明における「活性成分の内核中の配合割合」とは、一般的に薬剤として採用されている「医薬活性成分」の形態を基準とするものである。すなわち、塩の形態をとっている薬物の場合には、その塩の量を基準とする。また、最終成形物の硬度及び崩壊時間に影響が無いか極めて少ない範囲で、上記の活性成分を外層に加えることもできる。【００３９】
（３）有核型の口腔内崩壊錠の製造
本発明に係る有核型の口腔内崩壊錠の製造は、有核成型品を製造できる打錠機を用いて行うことができる。多量のマイクロカプセル様の機能性粒子を内核に含有する有核型の口腔内崩壊錠は、ＷＯ２００５／０９７０４１等で開示される有核成型品用打錠機、又は同様に成形性の低い内核を有する有核成型品を製造できる打錠機及び打錠方法を用いて製造することができる。【００４０】
本発明の実験室レベルの製造方法としては、例えば下記が挙げられる。上記（ａ）〜（ｃ）の各成分を混合し、これを内核の直径に相当する臼に入れ軽く振動させて粉末の表面を平滑化する（外層（下））。その上に、内核にあたる成形性の低い粉粒体を適量加えて、ハンドプレス機を用いて、比較的低い圧力で仮圧縮する。この仮圧縮物を外層（下）が下方になるように最終製剤の直径にあたる杵に同心円状に配置し、臼を被せて、仮圧縮物の上から外層成分を適量（外層（側面＋上））入れて最終成形・打錠し、有核型の口腔内崩壊錠を製造する。【００４１】
また、別の製造方法としては、下記が挙げられる。上記（ａ）〜（ｃ）の各成分を混合し、これを錠剤の直径に相当する臼に入れ、ハンドプレス機を用いて、比較的低い圧力で仮圧縮する。別に、内核にあたる成形性の低い粉粒体を内核の直径に相当する臼に入れ、ハンドプレス機を用いて、比較的低い圧力で仮圧縮する。上記外層の仮圧縮物の上に、内核の仮圧縮物を同心円状に配置し、臼を被せて、仮圧縮物の上から外層成分を適量入れて最終成形・打錠し、有核型の口腔内崩壊錠を製造することもできる。【００４２】
外層成分は、公知の方法で打錠前の顆粒を調製してもよい。例えば、上記（ａ）〜（ｃ）の各成分を均一に混合した後、その混合物を用いて上記の方法により有核成型品を製造することができる。また、打錠前に上記（ａ）〜（ｃ）の各成分を造粒し、これに滑沢剤を加え、その混合物を用いて上記の方法により有核成型品を製造してもよい。また、打錠前に上記（ａ）〜（ｃ）の各成分の一部を造粒し、これに、上記（ａ）〜（ｃ）の残りの成分と滑沢剤を加え、その混合物を用いて上記の方法により有核成型品を製造してもよい。造粒法としては、例えば、流動層造粒法、押出し造粒法、乾式圧密造粒法、転動造粒法、転動流動層造粒法、高速攪拌造粒法、破砕造粒法などが挙げられる。【００４３】
（４）有核型の口腔内崩壊錠
かくして得られる本発明の口腔内崩壊錠は、製剤を服用するために水を摂取することなく、口腔内で速やかな崩壊性を示すものを意味する。具体的には、本発明の口腔内崩壊錠は、口腔内で主として唾液により、約６０秒以内に崩壊する製剤を意味し、通常４５秒以内、好ましくは３０秒以内で崩壊する。【００４４】
また、本発明の口腔内崩壊錠は、製造中又は輸送中に欠けや割れを生じない十分な硬度を有するものである。具体的には、本発明の口腔内崩壊錠は、その絶対硬度が１．５Ｎ／ｍｍ２以上で、好ましくは２．０Ｎ／ｍｍ２以上である。【００４５】
本発明の最終成形物である有核型の口腔内崩壊錠の形状は、特に限定されないが、円形錠、円形Ｒ錠、円形隅角錠や各種異形錠等いずれの形状でもよい。円形錠、円形Ｒ錠、円形隅角錠の場合、錠剤径は通常５〜１６ｍｍ、好ましくは７〜１０ｍｍである。【００４６】
本発明において、「内核の厚みの割合」は通常１０〜９０％であり、好ましくは２０〜８０％であり、より好ましくは３０〜８０％である。また、本発明において、外層の厚みは、通常０．３〜１．５ｍｍ、好ましくは０．４〜１．０ｍｍである。【００４７】
本発明において、内核が占める体積の比率は、最終成形物の体積を１００％とした際に、１０〜８０％、好ましくは２０〜７０％である。【００４８】
本発明における有核型の口腔内崩壊錠は、その口腔内における崩壊性と、製造過程・流通過程・医療現場などで取り扱う上で製剤としての形状を十分に保てる硬度とを具備しなければならない。本発明においては、成形性の低い粉粒体を内核として含有することを特徴とするため、その外層においては十分な強度が必要であり、有核ではない通常の口腔内崩壊錠に比べて、外層部分の硬度が求められる。外層部分の空隙率を通常より小さくすることが好ましく、十分な硬度を達成できる。錠剤の外層部分の空隙率は好ましくは１〜４０％、より好ましくは１〜３０％である。
【実施例】
【００４９】
以下に、実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらに限定されない。【００５０】
本実施例において、リン酸水素カルシウム、トウモロコシデンプン（コーンスターチ）、ステアリン酸マグネシウム、カルメロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ）、結晶セルロース粒、結晶セルロース、クロスポビドン及びタルクは、特に明示しない限り以下のものを使用した。
無水リン酸水素カルシウム（GS：協和化学社製）、トウモロコシデンプン（コーンスターチ(XX16)W：日本食品化工社製）、ステアリン酸マグネシウム（軽質、植物性：太平化学産業社製）、カルメロース（NS-300：五徳薬品社製）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（LH-21：信越化学工業社製）、結晶セルロース粒（セルフィア CP-203：旭化成ケミカルズ社製）、結晶セルロース（セオラスPH-101又はセオラスPH-301：いずれも旭化成ケミカルズ社製）、クロスポビドン（コリドンCL：BASFジャパン社製又はポリプラスドンXL-10：ISP Japan社製）、タルク（林化成社製）、エリスリトール（微粉：日研化学社製）【００５１】
実施例１−１〜１−４：特定成分の種類の検討
＜有核型の口腔内崩壊錠の製造＞
表１−１に示す処方にて、外層に異なる各特定成分を含む４種類の製剤を製造した。まず、外層の各成分を混合した。これを４０ｍｇとり、直径６ｍｍの臼に入れ軽く振動させて粉末の表面を平滑化した（外層（下））。その上に、内核成分として結晶セルロース粒（セルフィアCP-203）を５０ｍｇ加えて、ハンドプレス機（理研製、油圧式プレス機）を用いて、３ｋＮの低い圧力で仮圧縮した。この仮圧縮物を外層（下）が下方になるように直径８ｍｍ杵に同心円状に配置し、直径８ｍｍの臼を被せて、仮圧縮物の上から上記外層成分の混合物１４０ｍｇ（外層（側面＋上））を入れて最終成形し、有核型の口腔内崩壊錠を製造した。最終成型物は１０ｋＮで打錠した。なお、本製剤に使用した結晶セルロース粒（セルフィアCP-203）５０ｍｇを、別途直径６ｍｍの杵臼に入れて、打錠圧４ｋＮで圧縮して得られた圧縮成形物の硬度は１０Ｎ未満であった。
【表１】
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【表２】
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【００５２】
得られた各錠剤について、口腔内崩壊時間、錠剤硬度及び厚みを測定し、絶対硬度、ＨＤＢＩ及び空隙率を算出したところ、表１−３の錠剤物性を有していた。実施例１−１〜１−４のように、外層にカルメロース、コーンスターチ、Ｌ−ＨＰＣ、クロスポビドンのいずれかを含む場合、口腔内崩壊時間は３０秒以内、絶対硬度が１．５Ｎ／ｍｍ２以上を満たしており、硬度と崩壊性のバランスの指標であるＨＤＢＩが大きかった。また、いずれの処方も服用性は良好であり、口内でのぱさつき感はなかった。特定成分がクロスポビドンのとき、ＨＤＢＩが最も大きかった。これら製剤の外層部分の空隙率は、いずれも３０％以下であった。
【表３】
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【００５３】
比較例１−１〜１−２：特定成分を含まない場合（１）
表２−１に示す処方にて、外層に特定成分を含まない製剤（比較例１−１）と特定成分の代わりに、クロスカルメロースＮａを用いた製剤（比較例１−２）を、実施例１−１と同様の方法で製造した。なお、クロスカルメロースＮａは、Ac-Di-Sol（五協産業社製）を用いた。
【表４】
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【表５】
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【００５４】
得られた各錠剤について、口腔内崩壊時間、錠剤硬度及び厚みを測定し、絶対硬度、ＨＤＢＩ及び空隙率を算出したところ、表２−３の錠剤物性を有していた。比較例１−１及び１−２のように、外層に本発明の特定成分を含まない場合、外層部分の空隙率は実施例１と同程度であるにも関わらず、口腔内崩壊時間は３０秒以上となり、硬度と崩壊性のバランスの指標であるＨＤＢＩは０．１５以下と小さい数値になった。
【表６】
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【００５５】
比較例１−３：特定成分を含まない場合（２）（特許文献２の外層）
表２−４に示す特許文献２の製造例と類似する処方にて、外層に本発明の特定成分等を含まない製剤を実施例１−１と同様の方法で製造した。ただし、杵臼は少量のステアリン酸マグネシウムを塗布したものを使用した。Cellactose 80はMEGGLE社製を使用した。
【表７】
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【表８】
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【００５６】
得られた錠剤について、口腔内崩壊時間、錠剤硬度及び厚みを測定し、絶対硬度、及びＨＤＢＩを算出したところ、表２−６の錠剤物性を有していた。口腔内では崩壊しなかった。
【表９】
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【００５７】
比較例１−４：特定成分を含まない場合（３）（特許文献１の外層）
表２−７に示す処方にて、外層に特定成分を含まない製剤を実施例１−１と同様の方法で製造した。外層処方は、特許文献１の試験例６（エリスリトール６０ｍｇ、結晶セルロース１９．５ｍｇ、ステアリン酸マグネシウム０．５ｍｇ）と同一の配合割合とした。
【表１０】
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【表１１】
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【００５８】
得られた錠剤について、口腔内崩壊時間、錠剤硬度及び厚みを測定し、絶対硬度、及びＨＤＢＩを算出したところ、表２−９の錠剤物性を有していた。特許文献１の試験例６の外層を用いて、成形性のない粒子を含む有核錠を作製した場合、口腔内崩壊時間は速かったが、絶対硬度が１Ｎ／ｍｍ２未満と低く、十分な硬度が得られなかった。
つまり、特許文献１で開示される外層成分は、成形性のない粒子を内核とした有核錠を作製した場合に、錠剤全体として十分な硬度を付与することができないことがわかった。
【表１２】
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【００５９】
実施例２−１〜２−５：結晶セルロースの割合の検討（１）
表３−１に示す処方にて、外層の結晶セルロース量が異なる５種類の製剤を実施例１−１と同様の方法で製造した。最終成型物は、実施例２−２は８ｋＮ、実施例２−４は１５ｋＮ、その他は１０ｋＮで打錠した。
【表１３】
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【表１４】
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【００６０】
得られた各錠剤について、口腔内崩壊時間、錠剤硬度及び厚みを測定し、絶対硬度及びＨＤＢＩを算出したところ、表３−３の錠剤物性を有していた。内核の厚みの割合は、実施例２−１は３８％、実施例２−２は３４％、実施例２−４は４４％、実施例２−５は３９％であった。
実施例２−１〜２−５のように、外層の結晶セルロース量が５〜８０％の場合、口腔内崩壊時間は３０秒以内、絶対硬度が１．５Ｎ／ｍｍ２以上を満たしており、硬度と崩壊性のバランスの指標であるＨＤＢＩが大きかった。
【表１５】
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【００６１】
実施例２−６：結晶セルロースの割合の検討（２）
表３−４に示す処方にて、外層の結晶セルロース量が５９．２％、無機賦形剤が３０％の製剤を実施例１−１と同様の方法で製造した。最終成型物は１０ｋＮで打錠した。
【表１６】
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【表１７】
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【００６２】
得られた錠剤について、口腔内崩壊時間、錠剤硬度及び厚みを測定し、絶対硬度及びＨＤＢＩを算出したところ、表３−６の錠剤物性を有していた。内核の厚みの割合は３１％であった。
口腔内崩壊時間は３０秒以内、絶対硬度が１．５Ｎ／ｍｍ２以上を満たしており、硬度と崩壊性のバランスの指標であるＨＤＢＩが大きかった。
【表１８】
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【００６３】
実施例３−１〜３−３：滑沢剤の割合の検討
表４−１に示す処方にて、外層の滑沢剤の量が異なる製剤を実施例１−１と同様の方法で製造した。最終成型物は、実施例３−１は１５ｋＮ、その他は１０ｋＮで打錠した。
【表１９】
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【表２０】
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【００６４】
得られた各錠剤について、口腔内崩壊時間、錠剤硬度及び厚みを測定し、絶対硬度及びＨＤＢＩを算出したところ、表４−３の錠剤物性を有していた。いずれの処方も、口腔内崩壊時間は３０秒以内、絶対硬度が１．５Ｎ／ｍｍ２以上を満たしており、硬度と崩壊性のバランスの指標であるＨＤＢＩが大きかった。
【表２１】
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【００６５】
実施例４−１〜４−４：特定成分（コーンスターチ）の割合の検討
表５−１に示す処方にて、外層のコーンスターチの量が異なる製剤を実施例１−１と同様の方法で製造した。最終成型物は１０ｋＮで打錠した。
【表２２】
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【表２３】
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【００６６】
得られた各錠剤について、口腔内崩壊時間、錠剤硬度及び厚みを測定し、絶対硬度及びＨＤＢＩを算出したところ、表５−３の錠剤物性を有していた。内核の厚みの割合は、実施例４−１が４０％、実施例４−３が３９％、実施例４−４が３８％であった。
比較例１−１で示したとおり、外層にコーンスターチを全く含まない場合、口腔内で３０秒以内に崩壊しなかったのに対して、実施例４−１〜４−４のように、外層のコーンスターチの量が１〜４０％の場合、口腔内崩壊時間は３０秒以内、絶対硬度が１．５Ｎ／ｍｍ２以上を満たしており、硬度と崩壊性のバランスの指標であるＨＤＢＩが大きかった。以上の結果から、外層のコーンスターチ量は１〜４０％のとき、良好な有核型の口腔内崩壊錠が得られることがわかった。
【表２４】
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【００６７】
実施例５−１〜５−４：特定成分（クロスポビドン）の割合の検討
表６−１に示す処方にて、外層のクロスポビドンの量が異なる製剤を実施例１−１と同様の方法で製造した。最終成型物は１０ｋＮで打錠した。
【表２５】
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【表２６】
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【００６８】
得られた各錠剤について、口腔内崩壊時間、錠剤硬度及び厚みを測定し、絶対硬度及びＨＤＢＩを算出したところ、表６−３の錠剤物性を有していた。内核の厚みの割合は、実施例５−１が４４％、実施例５−２が３８％、実施例５−３が３８％、実施例５−４が３４％であった。
比較例１−１で示したとおり、外層にクロスポビドンを全く含まない場合、口腔内で３０秒以内に崩壊しなかったのに対して、実施例５−１〜５−４のように、外層のクロスポビドンの量が１〜３０％の場合、口腔内崩壊時間は３０秒以内、絶対硬度が１．５Ｎ／ｍｍ２以上を満たしており、硬度と崩壊性のバランスの指標であるＨＤＢＩが大きかった。特に、クロスポビドンの量が少ない程、ＨＤＢＩは大きかった。
【表２７】
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【００６９】
実施例６−１〜６−３：内核の厚みの割合の検討（１）
表７−１に示す処方にて、内核の厚みの割合が異なる製剤を製造した。まず、外層成分を混合した。表７−１の外層（上）重量に示す外層成分の混合末をとり、表７−１示す内核の直径の臼に入れ軽く振動させて粉末の表面を平滑化し、その上に、結晶セルロース粒（セルフィアCP-203）を所定量加えて、ハンドプレス機（理研製、油圧式プレス機）を用いて、３ｋＮの低い圧力で仮圧縮した。この仮圧縮物を外層が下方になるように直径８ｍｍ杵に同心円状に配置し、直径８ｍｍの臼を被せて、仮圧縮物の上に、表７−１の外層（側面＋上）重量に示す外層成分を入れて最終成型し、有核型の口腔内崩壊錠を製造した。最終成型物は１５ｋＮで打錠した。
【表２８】
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【表２９】
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【００７０】
得られた各錠剤について、口腔内崩壊時間、錠剤硬度及び厚みを測定し、絶対硬度及びＨＤＢＩを算出したところ、表７−３の錠剤物性を有していた。実施例６−１〜６−３のように、内核の厚みの割合が３２〜７６％の場合、口腔内崩壊時間は３０秒以内、絶対硬度が１．５Ｎ／ｍｍ２以上を満たしており、硬度と崩壊性のバランスの指標であるＨＤＢＩが大きかった。
【表３０】
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【００７１】
実施例６−４〜６−５：内核の厚みの割合の検討（２）
表７−４に示す処方にて、内核の厚みの割合が異なる製剤を製造した。まず、外層成分を混合した。表７−４の外層（上）重量に示す外層成分の混合末をとり、直径８ｍｍの臼に入れ軽く振動させて粉末の表面を平滑化し、その上に、結晶セルロース粒（セルフィアCP-203）を所定量加えて、ハンドプレス機（理研製、油圧式プレス機）を用いて、低い圧力で仮圧縮した。この圧縮物を外層が下方になるように直径１０ｍｍ杵に同心円状に配置し、直径１０ｍｍの臼を被せて、仮圧縮物の上に、表７−４の外層（側面＋上）重量に示す外層成分を入れて最終成型し、有核型の口腔内崩壊錠を製造した。最終成型物は実施例６−４は８ｋＮ、実施例６−５は１５ｋＮで打錠した。
【表３１】
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【表３２】
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【００７２】
得られた各錠剤について、口腔内崩壊時間、錠剤硬度及び厚みを測定し、絶対硬度及びＨＤＢＩを算出したところ、表７−６の錠剤物性を有していた。実施例６−４〜６−５のように、内核の厚みの割合が３２〜７６％の場合、口腔内崩壊時間は30秒以内、絶対硬度が１．５Ｎ／ｍｍ２以上を満たしており、硬度と崩壊性のバランスの指標であるＨＤＢＩが大きかった。
【表３３】
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【００７３】
比較例２．普通錠との錠剤物性の比較
成形性がない粒子が錠剤中に均一に分布した普通錠を作製した。まず、表７−７に示す配合割合になるように原料を均一に混合した。この混合末を用いて、直径１０ｍｍ、打錠圧８ｋＮで打錠し、普通錠を得た。
尚、この普通錠は、実施例６−４で得た有核錠とは成形性のない粒子の分布が異なる以外は、１錠中の含有成分量、錠剤重量、錠剤径、打錠圧を同一条件にして作製した。
【表３４】
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【表３５】
0005458096.tif 000036
【００７４】
口腔内崩壊時間、錠剤硬度及び厚みを測定し、絶対硬度及びＨＤＢＩを算出した。表７−９に示すように、普通錠は有核錠に比べて、絶対硬度が低い上に、口腔内崩壊時間が遅かった。
このように、成形性のない粒子を多く含む口腔内崩壊錠において、粒子が均一に分布した普通錠に比べて、粒子を内部に包含する有核錠の方が好ましい錠剤物性が得られることがわかった。
【表３６】
0005458096.tif 000037
【００７５】
実施例７−１〜７−３：外層の空隙率の検討
表８−１に示す処方にて、外層の空隙率が異なる製剤を実施例１−１と同様の方法で製造した。最終成型物は６ｋＮ、１０ｋＮ及び１５ｋＮで打錠した。
【表３７】
0005458096.tif 000038
【表３８】
0005458096.tif 000039
【００７６】
得られた錠剤について、口腔内崩壊時間、錠剤硬度及び厚みを測定し、絶対硬度、ＨＤＢＩ及び空隙率を算出したところ、表８−３の錠剤物性を有していた。口腔内崩壊時間は３０秒以内、絶対硬度が１．５Ｎ／ｍｍ２以上を満たしており、硬度と崩壊性のバランスの指標であるＨＤＢＩが大きかった。
打錠圧が６ｋＮ〜１５ｋＮの範囲において、適切な硬度と崩壊性を有しており、打錠圧の許容幅は広かった。
【表３９】
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【００７７】
実施例８：活性成分を含む有核型の口腔内崩壊錠
（８−１）アセトアミノフェン含有粒子を含む有核錠
１）アセトアミノフェン含有粒子の製造（旭化成ケミカルズ社製）
アセトアミノフェンに被膜量１０％となるように、コーティングを施し、アセトアミノフェン含有粒子とした。被膜成分は、アクアコート（旭化成ケミカルズ社製）、トリアセチン及びマンニトールが１００：２５：５０重量％のものを使用した。【００７８】
２）有核錠の製造
表９−１に示す処方にて、アセトアミノフェン含有粒子を含む製剤を実施例１−１と同様の方法で製造した。最終成型物は８ｋＮで打錠した。
【表４０】
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【表４１】
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【００７９】
３）結果
得られた錠剤について、口腔内崩壊時間、錠剤硬度及び厚みを測定し、絶対硬度、及びＨＤＢＩを算出したところ、表９−３の錠剤物性を有していた。口腔内崩壊時間は３０秒以内、絶対硬度が１．５Ｎ／ｍｍ２以上を満たしており、硬度と崩壊性のバランスの指標であるＨＤＢＩが大きかった。このように活性成分を含む場合にも、良好な有核型の口腔内崩壊錠が得られることがわかった。
【表４２】
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【００８０】
（８−２）ファモチジン含有粒子を含む有核錠
１）ファモチジン含有粒子の製造
精製水５６７ｇにポリソルベート８０（日局ポリソルベート80（HX）：日本油脂株式会社製）３１．５ｇを加え、十分に混和させた後、タルク（林化成株式会社製）７３．５ｇ及びクロスカルメロースナトリウム（Ac-Di-Sol：FMC BioPolymer社製）５２．５ｇを加え、十分に攪拌した（第１液）。これとは別に、水酸化ナトリウム２．８５ｇを精製水６７．６５ｇに溶解させた溶液を、メタクリル酸コポリマーＬＤ（ポリキッドPA-30S：三洋化成工業株式会社製）７０５ｇに徐々に加え、攪拌した（第２液）。第１液に第２液を加え懸濁させ、１７７μｍ開口径のメッシュ網で篩過し、被覆コーティング分散液とした。
ファモチジン３４６．５ｇと軽質無水ケイ酸（アエロジール200：日本アエロジル株式会社製）３．５ｇを５００μｍ開口径のメッシュ網で篩過してポリエチレン袋内で十分に混合し、薬物含有組成物を調製後、強制循環装置付ワースター型流動層造粒機（改良ワースター型流動層造粒機、MP-01 SPC、株式会社パウレック製）に入れ、上記の被覆コーティング分散液を噴霧した。噴霧時は給気温度を８０〜９０℃、排気温度を２６〜3０℃に保ち、ボトムスプレーで噴霧液流量１０〜１２ｇ／分、スプレーエア流量８０Ｌ／分、スプレーエアー圧力０．２〜０．３ＭＰａ、サイドエアー圧力０．２〜０．２５ＭＰａ、給気風量約０．３０〜０．５５ｍ３／分で製造を行った。被覆コーティング分散液の噴霧量が約１３０６ｇの時点でコーティングを終了し、排気温度が４２℃になるまで乾燥した。得られた粒子を３２メッシュ（目開き５００μｍ）の篩で篩過し、平均粒子径が約１６５μｍのファモチジン含有粒子を得た。【００８１】
２）有核錠の製造
表９−４に示す処方にて、内核に活性成分含有粒子を含む製剤を製造した。内核には、ファモチジン含有粒子とクロスポビドン及びタルクの混合粒子を使用した。まず、外層成分を混合した。これを４０ｍｇとり、直径６ｍｍの臼に入れ軽く振動させて粉末の表面を平滑化した（外層（下））。その上に、内核の混合粒子を５０ｍｇ加えて、ハンドプレス機（理研製、油圧式プレス機）を用いて、３ｋＮの低い圧力で仮圧縮した。この圧縮物を外層（下）が下方になるように直径８ｍｍ杵に同心円状に配置し、直径８ｍｍの臼を被せて、仮圧縮物の上から外層成分１４０ｍｇ（外層（側面＋上））を入れて最終成型し、有核型の口腔内崩壊錠を製造した。最終成型物は８ｋＮで打錠した。
【表４３】
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【表４４】
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【００８２】
（８−３）モサプリド含有粒子を含む有核錠
１）モサプリド含有粒子の製造
実施例８−２のファモチジンをクエン酸モサプリドに代えて、モサプリド含有粒子を得た。【００８３】
２）有核錠の製造
表９−６に示す処方にて、内核にモサプリド含有粒子を含む製剤を製造した。内核には、モサプリド含有粒子とクロスポビドン及びタルクの混合粒子を使用した。
まず、外層成分を混合した。これを４０ｍｇとり、直径６ｍｍの臼に入れ軽く振動させて粉末の表面を平滑化した（外層（下））。その上に、内核の混合粒子を５０ｍｇ加えて、ハンドプレス機（理研製、油圧式プレス機）を用いて、３ｋＮの低い圧力で仮圧縮した。この圧縮物を外層（下）が下方になるように直径８ｍｍ杵に同心円状に配置し、直径８ｍｍの臼を被せて、仮圧縮物の上から外層成分１４０ｍｇ（外層（側面＋上））を入れて最終成型し、有核型の口腔内崩壊錠を製造した。最終成型物は８ｋＮで打錠した。
【表４５】
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【表４６】
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【００８４】
３）結果
得られた錠剤について、口腔内崩壊時間、錠剤硬度及び厚みを測定し、絶対硬度、及びＨＤＢＩを算出したところ、表９−８の錠剤物性を有していた。口腔内崩壊時間は３０秒以内、絶対硬度が１．５Ｎ／ｍｍ２以上を満たしており、硬度と崩壊性のバランスの指標であるＨＤＢＩが大きかった。モサプリド由来の味は抑制され、服用感は良好であった。
【表４７】
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【００８５】
（８−４）腸溶性粒子含有の有核錠
１）腸溶性粒子含有粒子
コンタック600STの腸溶性粒子は、コンタック600ST カプセル（グラクソ・スミスクライン）の赤色粒子を用いた。【００８６】
２）有核錠の製造
表９−９に示す処方にて、内核に腸溶性粒子を含む製剤を製造した。まず、外層成分を混合した。これを４０ｍｇとり、直径６ｍｍの臼に入れ軽く振動させて粉末の表面を平滑化した（外層（下））。その上に、コンタック６００ＳＴ顆粒を５０ｍｇ加え軽く振動させて表面を平滑化した。さらに、外層成分を２０ｍｇ（外層（上））加え軽く振動させて表面を平滑化した。ハンドプレス機（理研製、油圧式プレス機）を用いて、１ｋＮの低い圧力で仮圧縮した。この圧縮物を外層（下）が下方になるように直径８ｍｍ杵に同心円状に配置し、直径８ｍｍの臼を被せて、仮圧縮物の上から外層成分１２０ｍｇ（外層（側面＋上））を入れて最終成型し、有核型の口腔内崩壊錠を製造した。最終成型物は６ｋＮで打錠した。
【表４８】
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【表４９】
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【００８７】
３）結果
得られた錠剤について、口腔内崩壊時間、錠剤硬度及び厚みを測定し、絶対硬度、及びＨＤＢＩを算出したところ、表９−１１の錠剤物性を有していた。口腔内崩壊時間は３０秒以内、絶対硬度が１．５Ｎ／ｍｍ２以上を満たしており、硬度と崩壊性のバランスの指標であるＨＤＢＩが大きかった。
【表５０】
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【００８８】
（８−５）ファモチジンマイクロカプセルを含む有核錠
１）ファモチジンマイクロカプセル
ファモチジンマイクロカプセルは、ファモチジンを７０％含有する寒天ビーズであり、理研ビタミン社から供与されたものを使用した。【００８９】
２）有核錠の製造
表９−１２に示す処方にて、内核にマイクロカプセルを含む製剤を製造した。内核には、ファモチジンマイクロカプセルとエリスリトール（微粉：日研化学社製）の混合粒子を使用した。
まず、外層成分を混合した。これを４０ｍｇとり、直径６ｍｍの臼に入れ軽く振動させて粉末の表面を平滑化した（外層（下））。その上に、内核の混合粒子を５７．２ｍｇ加えて、ハンドプレス機（理研製、油圧式プレス機）を用いて、３ｋＮの低い圧力で仮圧縮した。この圧縮物を外層（下）が下方になるように直径８ｍｍ杵に同心円状に配置し、直径８ｍｍの臼を被せて、仮圧縮物の上から外層成分１４０ｍｇ（外層（側面＋上））を入れて最終成型し、有核型の口腔内崩壊錠を製造した。最終成型物は６ｋＮで打錠した。
【表５１】
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【表５２】
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【００９０】
３）結果
口腔内崩壊時間、錠剤硬度及び厚みを測定し、絶対硬度、及びＨＤＢＩを算出したところ、表９−１４の錠剤物性を有していた。口腔内崩壊時間は３０秒以内、絶対硬度が1．５Ｎ／ｍｍ２以上を満たしており、硬度と崩壊性のバランスの指標であるＨＤＢＩが大きかった。
【表５３】
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【００９１】
以上のように、球形粒子（セルフィア等）、微粒子コーティング粒子、腸溶性粒子、マイクロカプセルなど、様々な内核を含有する有核錠を作製し、硬度と崩壊性のバランスが良好な有核型の口腔内崩壊錠を得ることができた。
【産業上の利用可能性】
【００９２】
本発明により、成形性の低い内核を持つ有核型の口腔内崩壊錠であって、硬度と崩壊性のバランスが良好な有核型の口腔内崩壊錠の提供が可能となった。