(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
１０００００ダルトンまでの分子量を有するタンパク質と、
第１プロテアーゼインヒビターと、
第２プロテアーゼインヒビターとを含む経口医薬組成物であって、
前記第１プロテアーゼインヒビターが大豆トリプシンインヒビター（ＳＢＴＩ）であり、前記第２プロテアーゼインヒビターがアプロチニンであることを特徴とする経口医薬組成物。
【請求項２】
前記タンパク質が１−５０キロダルトンの分子量を有することを特徴とする請求項１記載の経口医薬組成物。
【請求項３】
前記タンパク質が酵素であることを特徴とする請求項１記載の経口医薬組成物。
【請求項４】
前記タンパク質がインスリンであることを特徴とする請求項１記載の経口医薬組成物。
【請求項５】
前記タンパク質がエクセナチドであることを特徴とする請求項１記載の経口医薬組成物。
【請求項６】
前記タンパク質が、グルカゴン、インターフェロンガンマ、インターフェロンアルファ、成長ホルモン、エリスロポエチン、および、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）からなる群から選択されることを特徴とする請求項１記載の経口医薬組成物。
【請求項７】
前記タンパク質が、受容体リガンド、輸送体タンパク質、および、貯蔵タンパク質からなる群から選択されることを特徴とする請求項１記載の経口医薬組成物。
【請求項８】
前記タンパク質が組み換えタンパク質であることを特徴とする請求項１記載の経口医薬組成物。
【請求項９】
オメガ３脂肪酸をさらに含むことを特徴とする請求項１記載の経口医薬組成物。
【請求項１０】
前記オメガ３脂肪酸が魚油に由来することを特徴とする請求項９記載の経口医薬組成物。
【請求項１１】
魚油をさらに含むことを特徴とする請求項１記載の経口医薬組成物。
【請求項１２】
腸管粘膜関門による前記タンパク質の吸収を促進する物質をさらに含むことを特徴とする請求項１記載の経口医薬組成物。
【請求項１３】
前記物質がＥＤＴＡ又はその塩であることを特徴とする請求項１２記載の経口医薬組成物。
【請求項１４】
前記物質が胆汁酸又はそのアルカリ金属塩であることを特徴とする請求項１２記載の経口医薬組成物。
【請求項１５】
被検体の胃において前記経口医薬組成物の消化を抑制するコーティングをさらに含むことを特徴とする請求項１記載の経口医薬組成物。
【請求項１６】
前記コーティングが腸溶コーティング又はゼラチンコーティングであることを特徴とする請求項１５記載の経口医薬組成物。
【請求項１７】
被検体にタンパク質を経口投与するための、請求項１乃至１６のいずれかに記載の経口医薬組成物。
【請求項１８】
被験体の真性糖尿病を処置するための、請求項４または５のいずれかに記載の経口医薬組成物。
【請求項１９】
１０００００ダルトンまでの分子量を有するタンパク質を非ヒト被検体に経口投与するための方法であって、
これによって、前記タンパク質のかなりの割合が、前記被検体の腸管粘膜関門による吸収後もその活性を維持し、
前記方法は、
タンパク質と第１プロテアーゼインヒビターと第２プロテアーゼインヒビターとを含む医薬組成物を、前記非ヒト被検体に経口投与する工程を備え、
前記第１プロテアーゼインヒビターが大豆トリプシンインヒビター（ＳＢＴＩ）であり、前記第２プロテアーゼインヒビターがアプロチニンであり、
それによって、１０００００ダルトンまでの分子量を有するタンパク質を非ヒト被検体に経口投与することを特徴とする方法。
【請求項２０】
非ヒト被検体の真性糖尿病を処置するための方法であって、
前記方法は、
インスリン、エクセナチド、又はこれらの組み合わせ、第１プロテアーゼインヒビター、および、第２プロテアーゼインヒビターを含む医薬組成物を、前記非ヒト被検体に経口投与する工程を備え、
前記第１プロテアーゼインヒビターが大豆トリプシンインヒビター（ＳＢＴＩ）であり、前記第２プロテアーゼインヒビターがアプロチニンであり、
それによって、非ヒト被検体の真性糖尿病を処置することを特徴とする方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、タンパク質と少なくとも２つのプロテアーゼインヒビターを備える経口組成物、及び経口組成物の投与方法を提供する。
【背景技術】
【０００２】
進歩した生物工学により、医薬品産業にとっての生物学的に活動的なペプチドの利用可能性はかなり上昇した。しかしながら、ペプチド薬の発達における限定因子は、経口的に与えられる場合の相対的な無効性である。非経口的に投与されたペプチド薬は、しばしば低い患者コンプライアンスに関連するが、ほぼ全てのペプチド薬が非経口的に投与される。
【０００３】
インスリンは糖尿病を患う患者を処置するために用いられる薬物であり、インスリン依存性真性糖尿病の唯一の処置である。糖尿病は絶対的な又は相対的なインスリン不足の症状により特徴化され、高血糖をもたらし、及び２１世紀におけるヒトの健康に対する主要な脅威の一つである。糖尿病の人々の世界的な数は、２０１０年には２億２千万人に、２０２５年には３億人にまで上昇する見込みである。Ｉ型糖尿病は、主にインスリンを作り出す膵臓の衰弱により引き起こされる。ＩＩ型糖尿病は、インスリンの活動に対する体の反応性の欠如に関係する。
【０００４】
全ての糖尿病患者のおよそ２０％〜３０％は、血糖値を維持するために毎日インスリン注射を使用している。全ての糖尿病患者の約１０％がインスリン注射に完全に依存している。
【０００５】
今のところ、インスリン投与の唯一の方法は注射である。毎日のインスリン注射は、患者にとって相当な苦痛の原因である。注射部位でのリポジストロフィ、脂肪萎縮症、脂肪肥大症、及び時々の高血糖などの副作用が起こると知られている。更に、インスリンの皮下投与は代謝の微細な持続型の制御を通常行わない。インスリンの皮下投与は膵臓から門脈を介して直接的に肝臓へ分泌されたインスリンを用いて通常は行われる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、インスリン投与の代わりの解決策の必要性に取り組む。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、１つの実施形態において、タンパク質又は最大１０００００ダルトンの分子量備えるタンパク質と第１プロテアーゼインヒビターと第２プロテアーゼインヒビターの組み合わせを備える組成物を提供する。
【０００８】
別の実施形態において、本発明は、被検体に対し最大１０００００ダルトンの分子量を備えるタンパク質の経口投与の方法を提供し、それによって、タンパク質のかなりの割合が吸収後、被検体の腸管粘膜関門を介してその活性を保持する。この方法は、被検体へのタンパク質と第１プロテアーゼインヒビターと第２プロテアーゼインヒビターを備える医薬組成物を経口投与する工程を含む。
【０００９】
別の実施形態において、本発明は、被検体における糖尿病を処置する方法を提供し、インスリン、エクセナチド、又はこれらの組み合わせ、及び第１プロテアーゼインヒビターと第２プロテアーゼインヒビターを備える医薬組成物を被検体に経口投与する工程を含み、それにより糖尿病を処置する。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１Ａ】図１Ａは本発明の製剤での処置後の血糖値の変化を示す一組の棒グラフである。図１Ａにおいて、Ａ−Ｃの血糖値は製剤（３）（８ｍｇのインスリン、１５０ｍｇのＥＤＴＡ、１５００００ＫＩＵのアプロチニン、ソフトゲルカプセル（ＳｗｉｓｓＣｕｐ）内の１ｍｌの魚油中の１２５ｍｇのＳＢＴＩ）で処置されたヒト被検体において著しく減少した。
【図１Ｂ】図１Ｂは本発明の製剤での処置後の血糖値の変化を示す一組の棒グラフである。図１Ｂにおいて、Ａ−Ｃの血糖値は製剤（３）（８ｍｇのインスリン、１５０ｍｇのＥＤＴＡ、１５００００ＫＩＵのアプロチニン、ソフトゲルカプセル（ＳｗｉｓｓＣｕｐ）内の１ｍｌの魚油中の１２５ｍｇのＳＢＴＩ）で処置されたヒト被検体において著しく減少した。
【図１Ｃ】図１Ｃは本発明の製剤での処置後の血糖値の変化を示す一組の棒グラフである。図１Ｃにおいて、Ａ−Ｃの血糖値は製剤（３）（８ｍｇのインスリン、１５０ｍｇのＥＤＴＡ、１５００００ＫＩＵのアプロチニン、ソフトゲルカプセル（ＳｗｉｓｓＣｕｐ）内の１ｍｌの魚油中の１２５ｍｇのＳＢＴＩ）で処置されたヒト被検体において著しく減少した。
【図１Ｄ】図１Ｄは本発明の製剤での処置後の血糖値の変化を示す一組の棒グラフである。図１Ｄは、総合血中インスリンが製剤（３）で処置されたヒト被検体において、２２０〜３００分の間で特に著しくより高くなったことを示す。
【図１Ｅ】図１Ｆは本発明の製剤での処置後の血糖値の変化を示す一組の棒グラフである。図１Ｅは、総合血中インスリンが製剤（３）で処置されたヒト被検体において、２２０〜３００分の間で特に著しくより高くなったことを示す。
【図１Ｆ】図１Ｆは本発明の製剤での処置後の血糖値の変化を示す一組の棒グラフである。図１Ｆは、総合血中インスリンが製剤（３）で処置されたヒト被検体において、２２０〜３００分の間で特に著しくより高くなったことを示す。
【図１Ｇ】図１Ｇは本発明の製剤での処置後の血糖値の変化を示す一組の棒グラフである。図１Ｇは、血中Ｃ−ペプチドレベルが製剤（３）で処置されたヒト被検体において著しく減少したことを示す。
【図１Ｈ】図１Ｈは本発明の製剤での処置後の血糖値の変化を示す一組の棒グラフである。図１Ｈは、血中Ｃ−ペプチドレベルが製剤（３）で処置されたヒト被検体において著しく減少したことを示す。
【図１Ｉ】図１Ｉは本発明の製剤での処置後の血糖値の変化を示す一組の棒グラフである。図１Ｉは、血中Ｃ−ペプチドレベルが製剤（３）で処置されたヒト被検体において著しく減少したことを示す。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
本発明は、タンパク質と少なくとも２つのプロテアーゼインヒビターを備える組成物、及び組成物の方法を提供する。別の実施形態において、本発明はタンパク質と第１プロテアーゼインヒビターと第２プロテアーゼインヒビターを備える組成物及び方法を提供する。別の実施形態において、本発明は最大１０００００ダルトンの分子量備えるタンパク質と第１プロテアーゼインヒビターと第２プロテアーゼインヒビターを備える組成物及び方法を提供する。
【００１２】
別の実施形態において、本発明のタンパク質は１０００〜５０００ダルトンの分子量を備える。別の実施形態において、本発明のタンパク質は５０００〜１００００ダルトンの分子量を備える。別の実施形態において、本発明のタンパク質は１００００〜２００００ダルトンの分子量を備える。別の実施形態において、本発明のタンパク質は２００００〜３００００ダルトンの分子量を備える。別の実施形態において、本発明のタンパク質は４００００〜５００００ダルトンの分子量を備える。別の実施形態において、本発明のタンパク質は５００００〜６００００ダルトンの分子量を備える。別の実施形態において、本発明のタンパク質は６００００〜７００００ダルトンの分子量を備える。別の実施形態において、本発明のタンパク質は７００００〜８００００ダルトンの分子量を備える。別の実施形態において、本発明のタンパク質は８００００〜９００００ダルトンの分子量を備える。別の実施形態において、本発明のタンパク質は９００００〜１０００００ダルトンの分子量を備える。別の実施形態において、本発明のタンパク質は１０００００〜１５００００ダルトンの分子量を備える。
【００１３】
別の実施形態において、タンパク質は１〜５０キロダルトン（ｋＤａ）の分子量（ＭＷ）を備える。別の実施形態において、ＭＷは１〜４５ＫＤａである。別の実施形態において、ＭＷは１〜４０ＫＤａである。別の実施形態において、ＭＷは１〜３５ＫＤａである。別の実施形態において、ＭＷは１〜３０ＫＤａである。別の実施形態において、ＭＷは１〜２５ＫＤａである。別の実施形態において、ＭＷは１〜２０ＫＤａである。別の実施形態において、ＭＷは１０〜５０ＫＤａである。別の実施形態において、ＭＷは１５〜５０ＫＤａである。別の実施形態において、ＭＷは２０〜５０ＫＤａである。別の実施形態において、ＭＷは２５〜５０ＫＤａである。別の実施形態において、ＭＷは３０〜５０ＫＤａである。別の実施形態において、ＭＷは３５〜５０ＫＤａである。別の実施形態において、ＭＷは１〜１００ＫＤａである。別の実施形態において、ＭＷは１〜９０ＫＤａである。別の実施形態において、ＭＷは１〜８０ＫＤａである。別の実施形態において、ＭＷは１〜７０ＫＤａである。別の実施形態において、ＭＷは１〜６０ＫＤａである。別の実施形態において、ＭＷは１０〜１００ＫＤａである。別の実施形態において、ＭＷは１５〜１００ＫＤａである。別の実施形態において、ＭＷは２０〜１００ＫＤａである。別の実施形態において、ＭＷは２５〜１００ＫＤａである。別の実施形態において、ＭＷは３０〜１００ＫＤａである。別の実施形態において、ＭＷは１０〜８０ＫＤａである。別の実施形態において、ＭＷは１５〜８０ＫＤａである。別の実施形態において、ＭＷは２０〜８０ＫＤａである。別の実施形態において、ＭＷは２５〜８０ＫＤａである。別の実施形態において、ＭＷは３０〜８０ＫＤａである。各々の可能性が本発明の別の実施形態を表す。
【００１４】
別の実施形態において、ＭＷは２０ＫＤａ未満である。別の実施形態において、ＭＷは２５ＫＤａ未満である。別の実施形態において、ＭＷは３０ＫＤａ未満である。別の実施形態において、ＭＷは３５ＫＤａ未満である。別の実施形態において、ＭＷは４０ＫＤａ未満である。別の実施形態において、ＭＷは４５ＫＤａ未満である。別の実施形態において、ＭＷは５０ＫＤａ未満である。別の実施形態において、ＭＷは５５ＫＤａ未満である。別の実施形態において、ＭＷは６０ＫＤａ未満である。別の実施形態において、ＭＷは６５ＫＤａ未満である。別の実施形態において、ＭＷは７０ＫＤａ未満である。別の実施形態において、ＭＷは７５ＫＤａ未満である。別の実施形態において、ＭＷは８０ＫＤａ未満である。別の実施形態において、ＭＷは８５ＫＤａ未満である。別の実施形態において、ＭＷは９０ＫＤａ未満である。別の実施形態において、ＭＷは９５ＫＤａ未満である。別の実施形態において、ＭＷは１００ＫＤａ未満である。
【００１５】
別の実施形態において、本発明のタンパク質はインスリンである。別の実施形態において、本発明の方法及び組成物のインスリンはヒトインスリンである。別の実施形態において、インスリンは組換え型インスリンである。別の実施形態において、インスリンは組み換え型ヒトインスリンである。別の実施形態において、インスリンは牛インスリンである。別の実施形態において、インスリンは豚インスリンである。別の実施形態において、インスリンはクジラインスリンである。別の実施形態において、インスリンはインスリンの金属錯体（例えば、インスリンの亜鉛錯体、プロタミン亜鉛インスリン、又はグロビン亜鉛）である。
【００１６】
別の実施形態において、インスリンはレギュラーインスリンである。別の実施形態において、インスリンは即効性インスリンである。別の実施形態において、インスリンは四句節インスリンである。別の実施形態において、インスリンは準四句節（semilente）インスリンである。別の実施形態において、インスリンはウルトラレンテインスリンである。別の実施形態において、インスリンはＮＰＨインスリンである。別の実施形態において、インスリンはグラルギンインスリンである。別の実施形態において、インスリンはリスプロインスリンである。別の実施形態において、インスリンはアスパルトインスリンである。別の実施形態において、インスリンは上記のタイプのインスリンのいずれかの２以上の組み合わせである。別の実施形態において、インスリンは当技術分野で知られている他の任意のインスリンのタイプである。各々の可能性が本発明の別の実施形態を表す。
【００１７】
１つの実施形態において、本発明の方法及び組成物で利用されるインスリンの量は、ヒトにおいて０．５〜３単位（ｕ）/ｋｇである。１つの実施形態において、本発明の方法及び組成物におけるインスリンを測定するために用いられる単位は、ＵＳＰインスリン単位である。１つの実施形態において、インスリンを測定するために用いられる単位はミリグラムである。別の実施形態において、インスリンの国際単位（ＩＵ）は４５．５ｍｇのインスリンに等しい。
【００１８】
別の実施形態において、インスリンの量は０．１〜１ｕ／ｋｇである。別の実施形態において、インスリンの量は０．２〜１ｕ／ｋｇである。別の実施形態において、インスリンの量は０．３〜１ｕ／ｋｇである。別の実施形態において、インスリンの量は０．５〜１ｕ／ｋｇである。別の実施形態において、インスリンの量は０．１〜２ｕ／ｋｇである。別の実施形態において、インスリンの量は０．２〜２ｕ／ｋｇである。別の実施形態において、インスリンの量は０．３〜２ｕ／ｋｇである。別の実施形態において、インスリンの量は０．５〜２ｕ／ｋｇである。別の実施形態において、インスリンの量は０．７〜２ｕ／ｋｇである。別の実施形態において、インスリンの量は１〜２ｕ／ｋｇである。別の実施形態において、インスリンの量は１．２〜２ｕ／ｋｇである。別の実施形態において、インスリンの量は１〜１．２ｕ／ｋｇである。別の実施形態において、インスリンの量は１〜１．５ｕ／ｋｇである。別の実施形態において、インスリンの量は１〜２．５ｕ／ｋｇである。別の実施形態において、インスリンの量は１〜３ｕ／ｋｇである。別の実施形態において、インスリンの量は２〜３ｕ／ｋｇである。別の実施形態において、インスリンの量は１〜５ｕ／ｋｇである。別の実施形態において、インスリンの量は２〜５ｕ／ｋｇである。別の実施形態において、インスリンの量は３〜５ｕ／ｋｇである。
【００１９】
別の実施形態において、インスリンの量は０．１ｕ／ｋｇである。別の実施形態において、インスリンの量は０．２ｕ／ｋｇである。別の実施形態において、インスリンの量は０．３ｕ／ｋｇである。別の実施形態において、インスリンの量は０．４ｕ／ｋｇである。別の実施形態において、インスリンの量は０．５ｕ／ｋｇである。別の実施形態において、インスリンの量は０．６ｕ／ｋｇである。別の実施形態において、インスリンの量は０．８ｕ／ｋｇである。別の実施形態において、インスリンの量は１ｕ／ｋｇである。別の実施形態において、インスリンの量は１．２ｕ／ｋｇである。別の実施形態において、インスリンの量は１．４ｕ／ｋｇである。別の実施形態において、インスリンの量は１．６ｕ／ｋｇである。別の実施形態において、インスリンの量は１．８ｕ／ｋｇである。別の実施形態において、インスリンの量は２ｕ／ｋｇである。別の実施形態において、インスリンの量は２．２ｕ／ｋｇである。別の実施形態において、インスリンの量は２．５ｕ／ｋｇである。別の実施形態において、インスリンの量は３ｕ／ｋｇである。
【００２０】
別の実施形態において、インスリンの量は１〜１０ｕである。別の実施形態において、インスリンの量は２〜１０ｕである。別の実施形態において、インスリンの量は３〜１０ｕである。別の実施形態において、インスリンの量は５〜１０ｕである。別の実施形態において、インスリンの量は１〜２０ｕである。別の実施形態において、インスリンの量は２〜２０ｕである。別の実施形態において、インスリンの量は３〜２０ｕである。別の実施形態において、インスリンの量は５〜２０ｕである。別の実施形態において、インスリンの量は７〜２０ｕである。別の実施形態において、インスリンの量は１０〜２０ｕである。別の実施形態において、インスリンの量は１２〜２０ｕである。別の実施形態において、インスリンの量は１０〜１２ｕである。別の実施形態において、インスリンの量は１０〜１５ｕである。別の実施形態において、インスリンの量は１０〜２５ｕである。別の実施形態において、インスリンの量は１０〜３０ｕである。別の実施形態において、インスリンの量は２０〜３０ｕである。別の実施形態において、インスリンの量は１０〜５０ｕである。別の実施形態において、インスリンの量は２０〜５０ｕである。別の実施形態において、インスリンの量は３０〜５０ｕである。別の実施形態において、インスリンの量は２０〜１００ｕである。別の実施形態において、インスリンの量は３０〜１００ｕである。別の実施形態において、インスリンの量は１００〜１５０ｕである。別の実施形態において、インスリンの量は１００〜２５０ｕである。別の実施形態において、インスリンの量は１００〜３００ｕである。別の実施形態において、インスリンの量は２００〜３００ｕである。別の実施形態において、インスリンの量は１００〜５００ｕである。別の実施形態において、インスリンの量は２００〜５００ｕである。別の実施形態において、インスリンの量は３００〜５００ｕである。別の実施形態において、インスリンの量は２００〜１０００ｕである。別の実施形態において、インスリンの量は３００〜１０００ｕである。
【００２１】
別の実施形態において、インスリンの量は１ｕである。別の実施形態において、インスリンの量は２ｕである。別の実施形態において、インスリンの量は３ｕである。別の実施形態において、インスリンの量は４ｕである。別の実施形態において、インスリンの量は５ｕである。別の実施形態において、インスリンの量は６ｕである。別の実施形態において、インスリンの量は８ｕである。別の実施形態において、インスリンの量は１０ｕである。別の実施形態において、インスリンの量は１２ｕである。別の実施形態において、インスリンの量は１４ｕである。別の実施形態において、インスリンの量は１６ｕである。別の実施形態において、インスリンの量は１８ｕである。別の実施形態において、インスリンの量は２０ｕである。別の実施形態において、インスリンの量は２２ｕである。別の実施形態において、インスリンの量は２５ｕである。別の実施形態において、インスリンの量は３０ｕである。別の実施形態において、インスリンの量は５０ｕである。別の実施形態において、インスリンの量は８０ｕである。別の実施形態において、インスリンの量は１００ｕである。別の実施形態において、インスリンの量は１２０ｕである。別の実施形態において、インスリンの量は１４０ｕである。別の実施形態において、インスリンの量は１６０ｕである。別の実施形態において、インスリンの量は１８０ｕである。別の実施形態において、インスリンの量は２００ｕである。別の実施形態において、インスリンの量は３００ｕである。別の実施形態において、インスリンの量は５００ｕである。
【００２２】
別の実施形態において、タンパク質はエクセナチドである。別の実施形態において、本発明の経口製剤は胃のエクセナチド分解を防ぐ。別の実施形態において、本発明のエクセナチド製剤は血糖値を制御する。別の実施形態において、本発明のエクセナチド製剤は血糖値制御を助ける。別の実施形態において、本発明のエクセナチド製剤はインスリンの膵臓生産を誘発する。別の実施形態において、本発明のエクセナチド製剤は２型（非インスリン依存性）糖尿病の処置に用いられる。別の実施形態において、本発明のエクセナチド製剤は他の糖尿病医薬品との組み合わせで用いられる。
【００２３】
別の実施形態において、本明細書に記載の製剤におけるエクセナチドの量は１０ｍｃｇ〜１ｍｇである。別の実施形態において、本明細書に記載の製剤におけるエクセナチドの量は１０ｍｃｇ〜２５ｍｃｇである。別の実施形態において、本明細書に記載の製剤におけるエクセナチドの量は２５ｍｃｇ〜５０ｍｃｇである。別の実施形態において、本明細書に記載の製剤におけるエクセナチドの量は５０ｍｃｇ〜６０ｍｃｇである。別の実施形態において、本明細書に記載の製剤におけるエクセナチドの量は６０ｍｃｇ〜７０ｍｃｇである。別の実施形態において、本明細書に記載の製剤におけるエクセナチドの量は７０ｍｃｇ〜８０ｍｃｇである。別の実施形態において、本明細書に記載の製剤におけるエクセナチドの量は８０ｍｃｇ〜９０ｍｃｇである。別の実施形態において、本明細書に記載の製剤におけるエクセナチドの量は９０ｍｃｇ〜１００ｍｃｇである。別の実施形態において、本明細書に記載の製剤におけるエクセナチドの量は１００ｍｃｇ〜１１０ｍｃｇである。別の実施形態において、本明細書に記載の製剤におけるエクセナチドの量は１１０ｍｃｇ〜１２５ｍｃｇである。別の実施形態において、本明細書に記載の製剤におけるエクセナチドの量は１２５ｍｃｇ〜１５０ｍｃｇである。別の実施形態において、本明細書に記載の製剤におけるエクセナチドの量は１５０ｍｃｇ〜１７５ｍｃｇである。別の実施形態において、本明細書に記載の製剤におけるエクセナチドの量は１７５ｍｃｇ〜２００ｍｃｇである。別の実施形態において、本明細書に記載の製剤におけるエクセナチドの量は２００ｍｃｇ〜２２０ｍｃｇである。別の実施形態において、本明細書に記載の製剤におけるエクセナチドの量は２２０ｍｃｇ〜２４０ｍｃｇである。別の実施形態において、本明細書に記載の製剤におけるエクセナチドの量は２４０ｍｃｇ〜２６０ｍｃｇである。別の実施形態において、本明細書に記載の製剤におけるエクセナチドの量は２６０ｍｃｇ〜３００ｍｃｇである。
【００２４】
別の実施形態において、本明細書に記載の製剤におけるエクセナチドの量は３００ｍｃｇ〜３５０ｍｃｇである。別の実施形態において、本明細書に記載の製剤におけるエクセナチドの量は３５０ｍｃｇ〜４００ｍｃｇである。別の実施形態において、本明細書に記載の製剤におけるエクセナチドの量は４００ｍｃｇ〜４５０ｍｃｇである。別の実施形態において、本明細書に記載の製剤におけるエクセナチドの量は４５０ｍｃｇ〜５００ｍｃｇである。別の実施形態において、本明細書に記載の製剤におけるエクセナチドの量は５５０ｍｃｇ〜６００ｍｃｇである。別の実施形態において、本明細書に記載の製剤におけるエクセナチドの量は６００ｍｃｇ〜７００ｍｃｇである。別の実施形態において、本明細書に記載の製剤におけるエクセナチドの量は７００ｍｃｇ〜８００ｍｃｇである。別の実施形態において、本明細書に記載の製剤におけるエクセナチドの量は８００ｍｃｇ〜９００ｍｃｇである。別の実施形態において、本明細書に記載の製剤におけるエクセナチドの量は９００ｍｃｇ〜１ｍｇである。
【００２５】
別の実施形態において、本明細書に記載のエクセナチド製剤は１日１回服用される。別の実施形態において、本明細書に記載のエクセナチド製剤は１日２回服用される。別の実施形態において、本明細書に記載のエクセナチド製剤は１日３回服用される。別の実施形態において、本明細書に記載のエクセナチド製剤は１日４回服用される。別の実施形態において、本明細書に記載のエクセナチド製剤は１日５回服用される。別の実施形態において、当業者は本明細書に記載のエクセナチド製剤の用量を定める。別の実施形態において、当業者は本明細書に記載のエクセナチド製剤の毎日の用量を定める。別の実施形態において、当業者は本明細書に記載のエクセナチド製剤の毎日の投与計画を定める。
【００２６】
別の実施形態において、本明細書に記載のエクセナチド製剤は少なくとも食事の１５分前に服用される。別の実施形態において、本明細書に記載のエクセナチド製剤は少なくとも食事の３０分前に服用される。別の実施形態において、本明細書に記載のエクセナチド製剤は少なくとも食事の４５分前に服用される。別の実施形態において、本明細書に記載のエクセナチド製剤は少なくとも食事の６０分前に服用される。別の実施形態において、本明細書に記載のエクセナチド製剤は少なくとも食事の７５分前に服用される。別の実施形態において、本明細書に記載のエクセナチド製剤は少なくとも食事の９０分前に服用される。別の実施形態において、本明細書に記載のエクセナチド製剤は少なくとも食事の１００分前に服用される。別の実施形態において、本明細書に記載のエクセナチド製剤は少なくとも食事の１２０分前に服用される。別の実施形態において、本明細書に記載のエクセナチド製剤は少なくとも食事の１５０分前に服用される。別の実施形態において、本明細書に記載のエクセナチド製剤は少なくとも食事の１８０分前に服用される。
【００２７】
別の実施形態において、本明細書に記載のエクセナチド製剤はエクセナチドを備える注入投薬形態に関連する副作用を減少させる。別の実施形態において、本明細書に記載のエクセナチド製剤はエクセナチドを備える注入投薬形態に関連する副作用である吐き気を減少させる。別の実施形態において、本明細書に記載のエクセナチド製剤はエクセナチドを備える注入投薬形態に関連する副作用である吐き気を誘発しない。
【００２８】
本明細書で提供されるように、プロテアーゼインヒビターは本発明のタンパク質を開裂から守る。別の実施形態において、本発明はプロテアーゼインヒビターが本発明のインスリンを開裂から守ることを提供する。別の実施形態において、本発明はプロテアーゼインヒビターが被検体の腸でタンパク質吸収を促進することを提供する。別の実施形態において、本発明はプロテアーゼインヒビターが被検体の腸でインスリン吸収を促進することを提供する。
【００２９】
別の実施形態において、本発明は１つの組成物又は方法において２以上のプロテアーゼインヒビターの使用を提供する。別の実施形態において、本発明は第１及び第２プロテアーゼインヒビターがセルピンであることを提供する。別の実施形態において、本発明はセルピンがトリプシンインヒビターであることを提供する。別の実施形態において、本発明は第１及び第２プロテアーゼインヒビターが以下のようなセルピン：α  １−アンチトリプシン、アンチトリプシンに関連したタンパク質、α  １−抗キモトリプシン、カリスタチン、タンパク質Ｃインヒビター、コルチゾール結合グロブリン、チロキシン結合グロブリン、アンジオテンシノーゲン、センテリン（Centerin）、タンパク質Ｚに関連したプロテアーゼインヒビター、内臓脂肪由来セリンプロテアーゼ阻害剤、単球好中球エラスターゼインヒビター、プラスミノーゲン活性剤インヒビター２、扁平細胞癌抗原１（ＳＣＣＡ−１）、扁平細胞癌抗原２（ＳＣＣＡ−２）、マスピン、ＰＩ−６、メグシン（Megsin）、ＰＩ−８、ＰＩ−９、ボマピン（Bomapin）、ユコピン（Yukopin）、ハーピン／ヘッドピン（Hurpin/Headpin）、アンチトロンビン、へパリン補助因子ＩＩ、プラスミノーゲン活性剤インヒビター１、グリア由来のネキシン／プロテアーゼネキシンＩ、色素上皮由来因子、α  ２−抗プラスミン、補体１−インヒビター、４７ｋＤａ熱ショックタンパク質（ＨＳＰ４７）、ニューロセルピン、又はパンクピン（Ｐａｎｃｐｉｎ）などであることを提供するが、これらに限定されない。
【００３０】
別の実施形態において、本発明は第１及び第２プロテアーゼインヒビターが以下のようなトリプシンインヒビター：リママメトリプシンインヒビター、アプロチニン、大豆トリプシンインヒビター（ＳＢＴＩ）、又はオボムコイドなどであることを提供するが、これらに限定されない。別の実施形態において、本発明は第１及び第２プロテアーゼインヒビターがリママメトリプシンインヒビター及びアプロチニンであることを提供する。別の実施形態において、本発明は第１及び第２プロテアーゼインヒビターがリママメトリプシンインヒビター及び大豆トリプシンインヒビター（ＳＢＴＩ）であることを提供する。別の実施形態において、本発明は第１及び第２プロテアーゼインヒビターがリママメトリプシンインヒビター及びオボムコイドであることを提供する。別の実施形態において、本発明は第１及び第２プロテアーゼインヒビターがアプロチニン及び大豆トリプシンインヒビター（ＳＢＴＩ）であることを提供する。別の実施形態において、本発明は第１及び第２プロテアーゼインヒビターがアプロチニン及びオボムコイドであることを提供する。別の実施形態において、本発明は第１及び第２プロテアーゼインヒビターが大豆トリプシンインヒビター（ＳＢＴＩ）及びオボムコイドであることを提供する。別の実施形態において、本発明は第１プロテアーゼインヒビターがクニッツであることを提供する。別の実施形態において、本発明は第１プロテアーゼインヒビターがボウマン−バークプロテアーゼインヒビター（ＢＢＩ）であることを提供する。別の実施形態において、本発明は第２プロテアーゼインヒビターがボウマン−バークプロテアーゼインヒビター（ＢＢＩ）であることを提供する。
【００３１】
別の実施形態において、本発明は第１プロテアーゼインヒビターがセルピンであり、第２プロテアーゼインヒビターがシステインプロテアーゼインヒビターであることを提供する。別の実施形態において、本発明は本発明のシステインプロテアーゼインヒビターが、システイン、１型システイン（又はステフィン（stefins））、２型システイン、ヒトシステインＣ、Ｄ、Ｓ、ＳＮ、及びＳＡ、システインＥ／Ｍ、システインＦ、３型システイン、又はキニノーゲンを備えることを提供する。
【００３２】
別の実施形態において、本発明は第１プロテアーゼインヒビターがセルピンであり、第２プロテアーゼインヒビターがトレオニンプロテアーゼインヒビターであることを提供する。別の実施形態において、本発明は本発明のトレオニンプロテアーゼインヒビターが、ボルテゾミブ、ＭＬＮ−５１９、ＥＲ−８０７４４６、ＴＭＣ−９５Ａを備えることを提供する。
【００３３】
別の実施形態において、本発明は第１プロテアーゼインヒビターがセルピンであり、第２プロテアーゼインヒビターがアスパラギン酸プロテアーゼインヒビターであることを提供する。別の実施形態において、本発明は本発明のアスパラギン酸プロテアーゼインヒビターが、α２−マクログロブリン、ペプスタチンＡ、アスパラギン酸プロテアーゼインヒビター１１、アスパラギン酸プロテアーゼインヒビター１、アスパラギン酸プロテアーゼインヒビター２、アスパラギン酸プロテアーゼインヒビター３、アスパラギン酸プロテアーゼインヒビター４、アスパラギン酸プロテアーゼインヒビター５、アスパラギン酸プロテアーゼインヒビター６、アスパラギン酸プロテアーゼインヒビター７、アスパラギン酸プロテアーゼインヒビター８、アスパラギン酸プロテアーゼインヒビター９、ペプシンインヒビターＤｉｔ３３、アスパルチルプロテアーゼインヒビター、又はプロテアーゼＡインヒビター３を備えることを提供する。
【００３４】
別の実施形態において、本発明は第１プロテアーゼインヒビターがセルピンであり、第２プロテアーゼインヒビターがメタロプロテアーゼインヒビターであることを提供する。別の実施形態において、本発明は本発明のメタロプロテアーゼインヒビターが、アンギオテンシン−１転換酵素抑制性ペプチド、抗出血（Antihemorragic）因子ＢＪ４６ａ、βカゼイン、プロテイナーゼインヒビターＣｅＫＩ、メタロプロテイナーゼインヒビター毒液ＤＭ４３、カルボキシペプチターゼＡインヒビター、ｓｍｐＩ、ＩＭＰＩ、アルカリンプロテイナーゼ、ｉｎｈ、ラテキシン（Latexin）、カルボキシペプチターゼインヒビター、抗出血因子ＨＳＦ、テスカチン−３、ＳＰＯＣＫ３、ＴＩＭＰ１、メタロプロテイナーゼインヒビター１、メタロプロテイナーゼインヒビター２、ＴＩＭＰ２、メタロプロテイナーゼインヒビター３、ＴＩＭＰ３、メタロプロテイナーゼインヒビター４、ＴＩＭＰ４、推定上のメタロプロテイナーゼインヒビター  ｔａｇ−２２５、メタロプロテイナーゼの組織インヒビター、ＷＡＰ、カザール、免疫グロブリン、又はクニッツ及びＮＴＲドメイン含有タンパク質１を備えることを提供する。
【００３５】
別の実施形態において、本発明は第１プロテアーゼインヒビターがシステインプロテアーゼインヒビターであり、第２プロテアーゼインヒビターがメタロプロテアーゼインヒビターであることを提供する。別の実施形態において、本発明は第１プロテアーゼインヒビターがシステインプロテアーゼインヒビターであり、第２プロテアーゼインヒビターがトリプシンインヒビターであることを提供する。別の実施形態において、本発明は第１プロテアーゼインヒビターがシステインプロテアーゼインヒビターであり、第２プロテアーゼインヒビターがトレオニンプロテアーゼインヒビターであることを提供する。別の実施形態において、本発明は第１プロテアーゼインヒビターがシステインプロテアーゼインヒビターであり、第２プロテアーゼインヒビターがアスパラギン酸プロテアーゼインヒビターであることを提供する。別の実施形態において、本発明は第１プロテアーゼインヒビターがシステインプロテアーゼインヒビターであり、第２プロテアーゼインヒビターがメタロプロテアーゼインヒビターであることを提供する。別の実施形態において、本発明は第１プロテアーゼインヒビターがトリプシンインヒビターであり、第２プロテアーゼインヒビターがメタロプロテアーゼインヒビターであることを提供する。別の実施形態において、本発明は第１プロテアーゼインヒビターがトリプシンインヒビターであり、第２プロテアーゼインヒビターがトレオニンプロテアーゼインヒビターであることを提供する。別の実施形態において、本発明は第１プロテアーゼインヒビターがトリプシンインヒビターであり、第２プロテアーゼインヒビターがアスパラギン酸プロテアーゼインヒビターであることを提供する。別の実施形態において、本発明は第１プロテアーゼインヒビターがトリプシンインヒビターであり、第２プロテアーゼインヒビターがメタロプロテアーゼインヒビターであることを提供する。別の実施形態において、本発明は第１プロテアーゼインヒビターがアスパラギン酸プロテアーゼインヒビターであり、第２プロテアーゼインヒビターがメタロプロテアーゼインヒビターであることを提供する。別の実施形態において、本発明は第１プロテアーゼインヒビターがアスパラギン酸プロテアーゼインヒビターであり、第２プロテアーゼインヒビターがトレオニンプロテアーゼインヒビターであることを提供する。別の実施形態において、本発明は第１プロテアーゼインヒビターがアスパラギン酸プロテアーゼインヒビターであり、第２プロテアーゼインヒビターがメタロプロテアーゼインヒビターであることを提供する。
【００３６】
別の実施形態において、本発明は第１プロテアーゼインヒビターがシステインプロテアーゼインヒビターであることを提供する。別の実施形態において、本発明は第１プロテアーゼインヒビターがメタロプロテアーゼインヒビターであることを提供する。別の実施形態において、本発明は第１プロテアーゼインヒビターがトリプシンインヒビターであることを提供する。別の実施形態において、本発明は第１プロテアーゼインヒビターがトレオニンプロテアーゼインヒビターであることを提供する。別の実施形態において、本発明は第１プロテアーゼインヒビターがアスパラギン酸プロテアーゼインヒビターであることを提供する。別の実施形態において、本発明は第１プロテアーゼインヒビターがメタロプロテアーゼインヒビターであることを提供する。別の実施形態において、本発明は第２プロテアーゼインヒビターがトリプシンインヒビターであることを提供する。別の実施形態において、本発明は第２プロテアーゼインヒビターがメタロプロテアーゼインヒビターであることを提供する。別の実施形態において、本発明は第２プロテアーゼインヒビターがトレオニンプロテアーゼインヒビターであることを提供する。別の実施形態において、本発明は第２プロテアーゼインヒビターがアスパラギン酸プロテアーゼインヒビターであることを提供する。
【００３７】
いくつかの実施形態において、プロテアーゼインヒビターは自殺阻害剤、遷移状態阻害剤、又はキレート剤を含む。いくつかの実施形態において、本発明の第１及び第２プロテアーゼインヒビターは、ＡＥＢＳＦ−ＨＣｌ、（ε）―アミノカプロン酸、（α）１−抗キモトリプシン、アンチパイン、アンチトロビンＩＩＩ、（α）１−抗トリプシン（[α]１−プロテイナーゼインヒビター）、ＡＰＭＳＦ−ＨＣｌ（４−アミジノフェニル−メタン  スルホニル−フッ化物）、スプロチニン（sprotinin）、ベンズアミジン−ＨＣｌ、キモスタチン、ＤＦＰ（ジイソプロピルフルオロ−リン酸塩）、ロイペプチン、ＰＥＦＡＢＬＯＣ（商標）、ＳＣ（４−（２−アミノエチル）−ベンゼンスルホニルフッ化物塩酸塩）、ＰＭＳＦ（フェニルメチルスルホニルフッ化物）、ＴＬＣＫ（１−クロロ−３−トシルアミド−７−アミノ−２−ヘプタノン（heptanone）ＨＣｌ）、ＴＰＣＫ（１−クロロ−３−トシルアミド−４−フェニル−２−ブタノン）、オボムコイド、大豆由来のトリプシンインヒビター、アプロチニン、イセチオン酸ペンタミジン、ペプスタチン、グアニジウム、α２−マクログロブリン、亜鉛のキレート剤、ヨード酢酸、亜鉛などの二つの異なるプロテアーゼインヒビターの任意の組み合わせを備えるが、これらに限定されない。各々の可能性が本発明の別の実施形態を表す。
【００３８】
別の実施形態において、記述されたプロテアーゼインヒビターの組み合わせを備える製剤は、アプロチニン及びＢＢＩを備える。別の実施形態において、記述されたプロテアーゼインヒビターの組み合わせを備える製剤は、アプロチニン及びクニッツを備える。別の実施形態において、記述されたプロテアーゼインヒビターの組み合わせを備える製剤は、ＢＢＩ及びクニッツを備える。別の実施形態において、記述されたプロテアーゼインヒビターの組み合わせを備える製剤は、ＳＢＴＩ及びＢＢＩを備える。別の実施形態において、記述されたプロテアーゼインヒビターの組み合わせを備える製剤は、クニッツ及びＳＢＴＩを備える。
【００３９】
別の実施形態において、本発明の方法及び組成物において利用される第１又は第２プロテアーゼインヒビターの量は、１つの用量単位につき０．１ｍｇである。別の実施形態において、プロテアーゼインヒビターの量は、１つの用量単位につき０．２ｍｇである。別の実施形態において、プロテアーゼインヒビターの量は、１つの用量単位につき０．３ｍｇである。別の実施形態において、プロテアーゼインヒビターの量は、１つの用量単位につき０．４ｍｇである。別の実施形態において、プロテアーゼインヒビターの量は、１つの用量単位につき０．６ｍｇである。別の実施形態において、プロテアーゼインヒビターの量は、１つの用量単位につき０．８ｍｇである。別の実施形態において、プロテアーゼインヒビターの量は、１つの用量単位につき１ｍｇである。別の実施形態において、プロテアーゼインヒビターの量は、１つの用量単位につき１．５ｍｇである。別の実施形態において、プロテアーゼインヒビターの量は、１つの用量単位につき２ｍｇである。別の実施形態において、プロテアーゼインヒビターの量は、１つの用量単位につき２．５ｍｇである。別の実施形態において、プロテアーゼインヒビターの量は、１つの用量単位につき３ｍｇである。別の実施形態において、プロテアーゼインヒビターの量は、１つの用量単位につき５ｍｇである。別の実施形態において、プロテアーゼインヒビターの量は、１つの用量単位につき７ｍｇである。別の実施形態において、プロテアーゼインヒビターの量は、１つの用量単位につき１０ｍｇである。別の実施形態において、プロテアーゼインヒビターの量は、１つの用量単位につき１２ｍｇである。別の実施形態において、プロテアーゼインヒビターの量は、１つの用量単位につき１５ｍｇである。別の実施形態において、プロテアーゼインヒビターの量は、１つの用量単位につき２０ｍｇである。別の実施形態において、プロテアーゼインヒビターの量は、１つの用量単位につき３０ｍｇである。別の実施形態において、プロテアーゼインヒビターの量は、１つの用量単位につき５０ｍｇである。別の実施形態において、プロテアーゼインヒビターの量は、１つの用量単位につき７０ｍｇである。別の実施形態において、プロテアーゼインヒビターの量は、１つの用量単位につき１００ｍｇである。
【００４０】
別の実施形態において、第１又は第２プロテアーゼインヒビターの量は、１つの用量単位につき０．１〜１ｍｇである。別の実施形態において、プロテアーゼインヒビターの量は、１つの用量単位につき０．２〜１ｍｇである。別の実施形態において、プロテアーゼインヒビターの量は、１つの用量単位につき０．３〜１ｍｇである。別の実施形態において、プロテアーゼインヒビターの量は、１つの用量単位につき０．５〜１ｍｇである。別の実施形態において、プロテアーゼインヒビターの量は、１つの用量単位につき０．１〜２ｍｇである。別の実施形態において、プロテアーゼインヒビターの量は、１つの用量単位につき０．２〜２ｍｇである。別の実施形態において、プロテアーゼインヒビターの量は、１つの用量単位につき０．３〜２ｍｇである。別の実施形態において、プロテアーゼインヒビターの量は、１つの用量単位につき０．５〜２ｍｇである。別の実施形態において、プロテアーゼインヒビターの量は、１つの用量単位につき１〜２ｍｇである。別の実施形態において、プロテアーゼインヒビターの量は、１つの用量単位につき１〜１０ｍｇである。別の実施形態において、プロテアーゼインヒビターの量は、１つの用量単位につき２〜１０ｍｇである。別の実施形態において、プロテアーゼインヒビターの量は、１つの用量単位につき３〜１０ｍｇである。別の実施形態において、プロテアーゼインヒビターの量は、１つの用量単位につき５〜１０ｍｇである。別の実施形態において、プロテアーゼインヒビターの量は、１つの用量単位につき１〜２０ｍｇである。別の実施形態において、プロテアーゼインヒビターの量は、１つの用量単位につき２〜２０ｍｇである。別の実施形態において、プロテアーゼインヒビターの量は、１つの用量単位につき３〜２０ｍｇである。別の実施形態において、プロテアーゼインヒビターの量は、１つの用量単位につき５〜２０ｍｇである。別の実施形態において、プロテアーゼインヒビターの量は、１つの用量単位につき１０〜２０ｍｇである。別の実施形態において、プロテアーゼインヒビターの量は、１つの用量単位につき１０〜１００ｍｇである。別の実施形態において、プロテアーゼインヒビターの量は、１つの用量単位につき２０〜１００ｍｇである。別の実施形態において、プロテアーゼインヒビターの量は、１つの用量単位につき３０〜１００ｍｇである。別の実施形態において、プロテアーゼインヒビターの量は、１つの用量単位につき５０〜１００ｍｇである。別の実施形態において、プロテアーゼインヒビターの量は、１つの用量単位につき１０〜２００ｍｇである。別の実施形態において、プロテアーゼインヒビターの量は、１つの用量単位につき２０〜２００ｍｇである。別の実施形態において、プロテアーゼインヒビターの量は、１つの用量単位につき３０〜２００ｍｇである。別の実施形態において、プロテアーゼインヒビターの量は、１つの用量単位につき５０〜２００ｍｇである。別の実施形態において、プロテアーゼインヒビターの量は、１つの用量単位につき１００〜２００ｍｇである。
【００４１】
別の実施形態において、本発明の方法及び組成物において利用される第１又は第２プロテアーゼインヒビターの量は、１つの錠剤につき１０００ｋ.ｉ.ｕ（カリクレイン失活剤単位）である。別の実施形態において、第１又は第２プロテアーゼインヒビターの量は１つの用量単位につき１０ｋ.ｉ.ｕである。別の実施形態において、第１又は第２プロテアーゼインヒビターの量は１つの用量単位につき１２ｋ.ｉ.ｕである。別の実施形態において、第１又は第２プロテアーゼインヒビターの量は１つの用量単位につき１５ｋ.ｉ.ｕである。別の実施形態において、第１又は第２プロテアーゼインヒビターの量は１つの用量単位につき２０ｋ.ｉ.ｕである。別の実施形態において、第１又は第２プロテアーゼインヒビターの量は１つの用量単位につき３０ｋ.ｉ.ｕである。別の実施形態において、第１又は第２プロテアーゼインヒビターの量は１つの用量単位につき４０ｋ.ｉ.ｕである。別の実施形態において、第１又は第２プロテアーゼインヒビターの量は１つの用量単位につき５０ｋ.ｉ.ｕである。別の実施形態において、第１又は第２プロテアーゼインヒビターの量は１つの用量単位につき７０ｋ.ｉ.ｕである。別の実施形態において、第１又は第２プロテアーゼインヒビターの量は１つの用量単位につき１００ｋ.ｉ.ｕである。別の実施形態において、第１又は第２プロテアーゼインヒビターの量は１つの用量単位につき１５０ｋ.ｉ.ｕである。別の実施形態において、第１又は第２プロテアーゼインヒビターの量は１つの用量単位につき２００ｋ.ｉ.ｕである。別の実施形態において、第１又は第２プロテアーゼインヒビターの量は１つの用量単位につき３００ｋ.ｉ.ｕである。別の実施形態において、第１又は第２プロテアーゼインヒビターの量は１つの用量単位につき５００ｋ.ｉ.ｕである。別の実施形態において、第１又は第２プロテアーゼインヒビターの量は１つの用量単位につき７００ｋ.ｉ.ｕである。別の実施形態において、第１又は第２プロテアーゼインヒビターの量は１つの用量単位につき１５００ｋ.ｉ.ｕである。別の実施形態において、第１又は第２プロテアーゼインヒビターの量は１つの用量単位につき３０００ｋ.ｉ.ｕである。別の実施形態において、第１又は第２プロテアーゼインヒビターの量は１つの用量単位につき４０００ｋ.ｉ.ｕである。別の実施形態において、第１又は第２プロテアーゼインヒビターの量は１つの用量単位につき５０００ｋ.ｉ.ｕである。第１又は第２プロテアーゼインヒビターの各々の量は、本発明の別の実施形態を表す。
【００４２】
いくつかの実施形態において、オメガ３脂肪酸は、チーア、エゴマ、亜麻、クルミ、スベリヒユ、コケモモ、シーバックソーン、及びアサの種などの植物の供給源で発見されることがある。いくつかの実施形態において、オメガ３脂肪酸はアサイーパームの果実で発見されることもある。別の実施形態において、オメガ３脂肪酸は合成オメガ３脂肪酸の形態で提供される。１つの実施形態において、本発明の方法及び組成物のオメガ３脂肪酸は魚油の形態で組成物に対して提供される。別の実施形態において、オメガ３脂肪酸はキャノーラ油の形態で提供される。別の実施形態において、オメガ３脂肪酸は亜麻仁油の形態で提供される。別の実施形態において、オメガ３脂肪酸は当該技術分野において知られているその他の任意のオメガ３脂肪酸に富んだ供給源の形態で提供される。別の実施形態において、オメガ３脂肪酸は合成オメガ３脂肪酸の形態で提供される。オメガ３脂肪酸の各々の形態は本発明の別の実施形態を表す。
【００４３】
別の実施形態において、本発明の方法及び組成物のオメガ３脂肪酸はオメガ３多価不飽和脂肪酸である。別の実施形態において、オメガ３脂肪酸は、ＤＨＡ、オメガ３多価不飽和の、２２−カルボン脂肪酸であり、４，７，１０，１３，１６，１９−ドコサヘキサエン酸としても表される。別の実施形態において、オメガ３脂肪酸は□−リノレン酸（９，１２，１５−オクタデカトリエン酸（octadecatrienoic acid））である。別の実施形態において、オメガ３脂肪酸はステアリドン酸（６，９，１２，１５−オクタデカテトラエン酸（octadecatetraenoic acid））である。別の実施形態において、オメガ３脂肪酸はエイコサトリエン酸（ＥＴＡ；１１，１４，１７−エイコサトリエン酸）である。別の実施形態において、オメガ３脂肪酸はエイコサテトラエン酸（８，１１，１４，１７−エイコサテトラエン酸）である。別の実施形態において、オメガ３脂肪酸はエイコサペンタエン酸（ＥＰＡ；５，８，１１，１４，１７−エイコサペンタエン酸）である。別の実施形態において、オメガ３脂肪酸はエイコサヘキサエン酸（「ＥＰＡ」としても表される；５，７，９，１１，１４，１７−エイコサヘキサエン酸（eicosahexaenoic））である。別の実施形態において、オメガ３脂肪酸はドコサペンタエン酸（ＤＰＡ；７，１０，１３，１６，１９−ドコサペンタエン酸）である。別の実施形態において、オメガ３脂肪酸はテトラコサヘキサエン酸（６，９，１２，１５，１８，２１−テトラコサヘキサエン酸）である。別の実施形態において、オメガ３脂肪酸は、当該技術分野において知られるその他の任意のオメガ３脂肪酸である。オメガ３脂肪酸の各々は、本発明の別の実施形態を表す。
【００４４】
別の実施形態において、本発明の組成物は、腸管粘膜壁を介して本発明のタンパク質の吸収を強化する物質を更に備える。別の実施形態において、本発明の組成物は、腸管粘膜壁を介してインスリンの吸収を強化する物質を更に備える。別の実施形態において、本発明の組成物は、腸管粘膜壁を介してエクセナチドの吸収を強化する物質を更に備える。別の実施形態において、本発明の組成物は、消化器系においてエクセナチドの分解を減少する物質を更に備える。別の実施形態において、本発明の組成物は、胃においてエクセナチドの分解を減少する物質を更に備える。別の実施形態において、本発明の組成物は、腸においてエクセナチドの分解を減少する物質を更に備える。このような物質は、「エンハンサー」として本明細書に表されている。本明細書で提供されるように、エンハンサーは、オメガ３脂肪酸又はプロテアーゼインヒビターと共に用いられる際に、腸に吸収されるタンパク質の能力を高める。本明細書で提供されるように、エンハンサーは、オメガ３脂肪酸及び／又はプロテアーゼインヒビターと共に用いられる際に、腸に吸収されるインスリンの能力を高める。本明細書で提供されるように、エンハンサーは、オメガ３脂肪酸及び／又はプロテアーゼインヒビターと共に用いられる際に、腸に吸収されるエクセナチドの能力を高める。
【００４５】
１つの実施形態において、エンハンサーはドデカノイルホスファチジル（ＤＤＰＣ）である。１つの実施形態において、エンハンサーは、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）又はエグタズ酸（ＥＧＴＡ）等のキレート剤である。別の実施形態において、ＥＤＴＡはナトリウムＥＤＴＡである。いくつかの実施形態において、エンハンサーはＮＯ供与体である。いくつかの実施形態において、エンハンサーは胆汁酸、胆汁酸のグリシン共役形態、又はアルカリ金属塩である。１つの実施形態において、吸収強化は、α−ガラクトシダーゼとβ−マンナナーゼの組み合わせの利用を介して達成される。いくつかの実施形態において、エンハンサーはカプリン酸ナトリウムなどの脂肪酸である。１つの実施形態において、エンハンサーはグリココール酸ナトリウムである。１つの実施形態において、エンハンサーはサリチル酸ナトリウムである。１つの実施形態において、エンハンサーはｎ−ドデシル−β−Ｄ−マルトピラノシドである。いくつかの実施形態において、界面活性剤は吸収エンハンサーとして機能する。１つの実施形態において、エンハンサーは、Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルキトサン塩化物（ＴＭＣ）等のキトサン（chitisan）である。
【００４６】
１つの実施形態において、本発明のＮＯ供与体は、３−（２−ヒドロキシ−１−（１−メチルエチル）−２−ニトロソヒドラジノ（nitrosohydrazino））−１−プロパナミン、Ｎ−エチル−２−（１−エチル−ヒドロキシ−２−ニトロソヒドラジノ）−エタンアミン、又はＳ−ニトロソ−Ｎ−アセチルペニシラミンを備える。
【００４７】
別の実施形態において、胆汁酸はコール酸である。別の実施形態において、胆汁酸はケノデオキシコール酸である。別の実施形態において、胆汁酸はタウロコール酸である。別の実施形態において、胆汁酸はタウロケノデオキシコール酸である。別の実施形態において、胆汁酸はグリココール酸である。別の実施形態において、胆汁酸はグリコケノコール酸である。別の実施形態において、胆汁酸は３β−モノヒドロキシコール酸である。別の実施形態において、胆汁酸はリトコール酸である。別の実施形態において、胆汁酸は５β−コラン酸である。別の実施形態において、胆汁酸は３，１２−ジオール−７−オン−５β−コラン酸である。別の実施形態において、胆汁酸は３α−ヒドロキシ−１２−ケトコール酸である。別の実施形態において、胆汁酸は３β−ヒドロキシ−１２−ケトコール酸である。別の実施形態において、胆汁酸は１２α−３β−デヒドロコール酸（dihydrocholic acid）である。別の実施形態において、胆汁酸はウルソデスオキシコール酸である。
【００４８】
１つの実施形態において、エンハンサーは非イオン性界面活性剤である。１つの実施形態において、エンハンサーは非イオン性ポリオキシエチレンエーテル表面活性薬剤（例えば、６から１９のＨＬＢ値を備えるものであり、この場合、ポリオキシエチレン単位の平均数は４から３０である）である。１つの実施形態において、エンハンサーは陰イオン性表面活性薬剤である。１つの実施形態において、エンハンサーは陽イオン性表面活性薬剤である。１つの実施形態において、エンハンサーは両性電解表面活性薬剤である。１つの例において、アシルカルニチンなどの双性イオン（zwitteruionic）界面活性剤は、吸収エンハンサーとして機能する。
【００４９】
別の実施形態において、本発明の方法及び組成物で利用されるエンハンサーの量は、１つの用量単位につき０．１ｍｇである。別の実施形態において、エンハンサーの量は、１つの用量単位につき０．２ｍｇである。別の実施形態において、量は、１つの用量単位につき０．３ｍｇである。別の実施形態において、量は、１つの用量単位につき０．４ｍｇである。別の実施形態において、量は、１つの用量単位につき０．６ｍｇである。別の実施形態において、量は、１つの用量単位につき０．８ｍｇである。別の実施形態において、量は、１つの用量単位につき１ｍｇである。別の実施形態において、量は、１つの用量単位につき１．５ｍｇである。別の実施形態において、量は、１つの用量単位につき２ｍｇである。別の実施形態において、量は、１つの用量単位につき２．５ｍｇである。別の実施形態において、量は、１つの用量単位につき３ｍｇである。別の実施形態において、量は、１つの用量単位につき５ｍｇである。別の実施形態において、量は、１つの用量単位につき７ｍｇである。別の実施形態において、量は、１つの用量単位につき１０ｍｇである。別の実施形態において、量は、１つの用量単位につき１２ｍｇである。別の実施形態において、量は、１つの用量単位につき１５ｍｇである。別の実施形態において、量は、１つの用量単位につき２０ｍｇである。別の実施形態において、量は、１つの用量単位につき３０ｍｇである。別の実施形態において、量は、１つの用量単位につき５０ｍｇである。別の実施形態において、量は、１つの用量単位につき７０ｍｇである。別の実施形態において、量は、１つの用量単位につき１００ｍｇである。
【００５０】
別の実施形態において、エンハンサーの量は、１つの用量単位につき０．１〜１ｍｇである。別の実施形態において、エンハンサーの量は、１つの用量単位につき０．２〜１ｍｇである。別の実施形態において、量は、１つの用量単位につき０．３〜１ｍｇである。別の実施形態において、量は、１つの用量単位につき０．５〜１ｍｇである。別の実施形態において、量は、１つの用量単位につき０．１〜２ｍｇである。別の実施形態において、量は、１つの用量単位につき０．２〜２ｍｇである。別の実施形態において、量は、１つの用量単位につき０．３〜２ｍｇである。別の実施形態において、量は、１つの用量単位につき０．５〜２ｍｇである。別の実施形態において、量は、１つの用量単位につき１〜２ｍｇである。別の実施形態において、量は、１つの用量単位につき１〜１０ｍｇである。別の実施形態において、量は、１つの用量単位につき２〜１０ｍｇである。別の実施形態において、量は、１つの用量単位につき３〜１０ｍｇである。別の実施形態において、量は、１つの用量単位につき５〜１０ｍｇである。別の実施形態において、量は、１つの用量単位につき１〜２０ｍｇである。別の実施形態において、量は、１つの用量単位につき２〜２０ｍｇである。別の実施形態において、量は、１つの用量単位につき３〜２０ｍｇである。別の実施形態において、量は、１つの用量単位につき５〜２０ｍｇである。別の実施形態において、量は、１つの用量単位につき１０〜２０ｍｇである。別の実施形態において、量は、１つの用量単位につき１０〜１００ｍｇである。別の実施形態において、量は、１つの用量単位につき２０〜１００ｍｇである。別の実施形態において、量は、１つの用量単位につき３０〜１００ｍｇである。別の実施形態において、量は、１つの用量単位につき５０〜１００ｍｇである。別の実施形態において、量は、１つの用量単位につき１０〜２００ｍｇである。別の実施形態において、量は、１つの用量単位につき２０〜２００ｍｇである。別の実施形態において、量は、１つの用量単位につき３０〜２００ｍｇである。別の実施形態において、量は、１つの用量単位につき５０〜２００ｍｇである。別の実施形態において、量は、１つの用量単位につき１００〜２００ｍｇである。エンハンサーの各々の量及びタイプは、本発明の別の実施形態を表す。
【００５１】
別の実施形態において、本発明の組成物は、被検体の胃において組成物の消化を抑制するコーティングを供える。１つの実施形態において、コーティングは被検体の胃において組成物の消化を抑制する。１つの実施形態において、コーティングされた剤形は、ｐＨがアルカリ性の範囲になる際に薬物を放出する。１つの実施形態において、コーティングは単層であり、この場合他の実施形態においてコーティングは多層において適用される。１つの実施形態において、コーティングは腸管粘膜に選択的に結合する生接着性ポリマーであり、したがって薬物を付着部位に放出できるようになる。１つの実施形態において、腸内コーティングは腸内フィルムコーティングである。いくつかの実施形態において、コーティングは、生分解性多糖、キトサン、水性アクアテリック（aquateric）、アクアコートＥＣＤ、アゾポリマー、酢酸フタル酸セルロース、酢酸トリメリット酸セルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ゼラチン、酢酸フタル酸ポリビニル、ハイドロゲル、プルシンカップ、又はそれらの組み合わせを備える。１つの実施形態において、ｐＨ感受性コーティングが、当業者に知られる所望の放出部位及び／又は特性に従い使用される。
【００５２】
１つの実施形態において、コーティングは腸内コーティングである。腸内コーティングの方法は当該技術分野においてよく知られており、例えば、文献「Siepmann F, Siepmann J et al, Blends of aqueous polymer dispersions used for pellet coating: importance of the partivle size. J Control Release 2005; 105(3): 226-39」及び「Huyghebaert N, Vermeire A, Remon JP. In vitro evaluation of coating polymers for enteric coating and human ileal targeting. Int J Pharm 2005; 298(1): 26-37」に記述されている。各々の方法は、本発明の別の実施形態を表す。
【００５３】
別の実施形態において、Eudragit(商標)、即ちアクリルポリマーは、腸内コーティングとして使用される。医薬製剤のコーティングのためのアクリルポリマーの使用は、当該技術分野においてよく知られている。Eudragitアクリルポリマーは安全であると証明され、体により吸収も代謝もされず、むしろ除去される。
【００５４】
別の実施形態において、コーティングはゼラチンコーティングである。別の実施形態において、マイクロカプセル化は胃での分解に対してインスリンを保護するために使用される。別の実施形態において、コーティングはゼラチンコーティングである。別の実施形態において、マイクロカプセル化は胃での分解に対してエクセナチドを保護するために使用される。ゼラチンコーティングの適用及びマイクロカプセル化の方法は、当該技術分野においてよく知られている。各々の方法は、本発明の別の実施形態を表す。
【００５５】
別の実施形態において、コーティングは、膜コーティングである。別の実施形態において、コーティングは、エチルセルロースである。別の実施形態において、コーティングは、エチルセルロースの水性分散、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）Ｅ １５である。別の実施形態において、コーティングは、 胃耐性コーティング、例えば、官能基としてのポリマー含有カルボン酸基である。別の実施形態において、コーティングは、モノシリックマトリックスである。別の実施形態において、コーティングは、セルロース・エーテル（例えば、ヒプロメロース（ＨＰＭＣ）である）。夫々のタイプのコーティングは、本発明の別の実施形態を表す。
【００５６】
１つの実施形態において、タンパク質は、組み換えタンパク質である。１つの実施形態において、タンパク質は、 インスリンである。別の実施形態において、タンパク質は、グルカゴンである。別の実施形態において、タンパク質は、インターフェロンガンマである。別の実施形態において、タンパク質は、インターフェロンアルファである。別の実施形態において、タンパク質は、成長ホルモンである。別の実施形態において、タンパク質は、エリスロポエチンである。別の実施形態において、タンパク質は、エクセナチドである。別の実施形態において、タンパク質は、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）である。別の実施形態において、タンパク質は、当該分野で知られている任意の他のタンパク質である。
【００５７】
別の実施形態において、タンパク質は、成長ホルモンである。１つの実施形態において、成長ホルモンは、ソマトトロピンである。別の実施形態において、成長ホルモンは、インスリン成長因子Ｉ（ＩＧＦ−Ｉ）である。別の実施形態において、成長ホルモンは、当該技術分野で知られている任意の他の成長ホルモンである。
【００５８】
上記のタンパク質の幾つかの分子量は、以下の如く、インスリン−６キロダルトン（ｋＤａ）；グルカゴン−３．５ｋＤａ；インターフェロン，２８ｋＤａ、成長ホルモン−２１．５−４７ｋＤａ；ヒト血清アルブミン−６９ｋＤａ；エリスロポエチン−３４ｋＤａ；Ｇ−ＣＳＦ−３０−３４ｋＤａである。したがって、１つの実施形態において、このようなタンパク質の分子量は、本発明の方法による投与に適切である。
【００５９】
別の実施形態において、本発明の方法及び組成物は、ヒト血清アルブミンを投与するために用いられる。１つの実施形態において、ヒト血清アルブミンは、治療上有効な成分とはみなされていないが、活性成分に対して治療上有用な担体として本発明の文脈では使用可能である。タンパク質の各々のタイプは、本発明の別の実施形態を表す。
【００６０】
１つの実施形態において、タンパク質は、酵素である。幾つかの実施形態において、タンパク質は、受容体リガンド、輸送体又は貯蔵タンパク質である。１つの実施形態において、タンパク質は、構造タンパク質である。
【００６１】
幾つかの実施形態において、酵素は、酸化還元酵素、トランスフェラーゼ、加水分解酵素、リアーゼ、異性化酵素、又は、リガーゼである。幾つかの実施形態において、酸化還元酵素は、アルデヒド又は供与体のオキソ基、供与体のＣＨ−ＣＨ基、供与体のＣＨ−ＮＨ（２）基、供与体のＣＨ−ＮＨ基、ＮＡＤＨ又はＮＡＤＰＨ、供与体のＣＨ−ＯＨ基、供与体としての窒素化合物、供与体の硫黄属、供与体のヘム基、ジフェノール及び供与体としての関連物質、受容体としての過酸化物、供与体としての水素、酵素分子の組み込みによる単一の供与体、対の供与体、受容体としての超酸化物、酸化金属イオン、ＣＨ又はＣＨ（２）基、供与体としての鉄硫黄タンパク質、供与体としての還元フラボドキシン、供与体中のリン又はヒ素、又は、ｘ−ｙ結合を形成するｘ−Ｈ及びｙ−Ｈに影響を与える。
【００６２】
幾つかの実施形態において、トランスフェラーゼは、アシルトランスフェラーゼ又はグリコシルトランスフェラーゼである。幾つかの実施形態において、トランスフェラーゼは、アルデヒド又はケトン残基を転移する。幾つかの実施形態において、トランスフェラーゼは、メチル基以外のアルキル又はアリール基を転移する。幾つかの実施形態において、トランスフェラーゼは、窒素含有基、リン含有基、硫黄含有基、又は、セレン含有基を転移する。
【００６３】
幾つかの実施形態において、加水分解酵素は、グリコシラーゼであるか、又は、エーテル結合、ペプチド結合、炭素−窒素結合、ペプチド結合以外の結合、酸無水物、炭素−炭素結合、ハロゲン化結合（halide bonds）、リン−窒素結合、硫黄−窒素結合、炭素−リン結合、硫黄−硫黄結合、又は、炭素−硫黄結合に影響を与える。
【００６４】
幾つかの実施形態において、リアーゼは、炭素−炭素リアーゼ、炭素−酸素リアーゼ、炭素−窒素リアーゼ、炭素−硫黄リアーゼ、炭素−ハロゲン化リアーゼ、リン−酸素リアーゼ、又は、それ以外のリアーゼである。
【００６５】
幾つかの実施形態において、異性化酵素は、ラセマーゼ又はエピメラーゼ、シス−トランス−異性化酵素、分子内酸化還元酵素、分子内トランスフェラーゼ、分子内リアーゼ、又は、それ以外の異性化酵素である。
【００６６】
幾つかの実施形態において、リガーゼは、炭素−硫黄結合、炭素−窒素結合、炭素−炭素結合、リン酸エステル結合、又は、窒素−金属結合を形成する。
【００６７】
幾つかの実施形態において、輸送体タンパク質は、アネキシン、ＡＴＰ−結合カセット輸送体、ヘモグロビン、ＡＴＰアーゼ、カルシウムチャネル、カリウムチャネル、ナトリウムチャネル、又は、溶質輸送体である。
【００６８】
幾つかの実施形態において、貯蔵タンパク質は、アルブミン、ラクトグロブリン、カセイン、オボムチン、フェリチン、ホスビチン、ラクトフェリン、又は、ビテロゲニンを備える。１つの実施形態において、アルブミンは、アビジン、オボアルブミン、血清アルブミン、パルブアルブミン、ｃ−反応性タンパク質プレアルブミン、コンアルブミン、リシン、ラクトアルブミン、メトヘムアルブミン、又は、トランスサイレチンを含む。
【００６９】
幾つかの実施形態において、構造タンパク質は、アミロイド、コラーゲンエラスチン、又は、フィブリリンを含む。
【００７０】
幾つかの実施形態において、タンパク質は、ウイルスタンパク質、細菌タンパク質、無脊椎動物のタンパク質、又は、脊椎動物のタンパク質である。幾つかの実施形態において、タンパク質は、組換えタンパク質である。１つの実施形態において、タンパク質は、組み換えタンパク質である。１つの実施形態において、組換えタンパク質は、組み換えヒトタンパク質である。
【００７１】
１つの実施形態において、本発明は、インスリンタンパク質と少なくとも２つのプロテアーゼインヒビターとを備える組成物を提供する。１つの実施形態において、本発明は、エクセナチドと少なくとも２つのプロテアーゼインヒビターとを備える組成物を提供する。１つの実施形態において、本発明は、インスリンタンパク質と２つのプロテアーゼインヒビターとを備える組成物を提供する。１つの実施形態において、本発明は、エクセナチドと２つのプロテアーゼインヒビターとを備える組成物を提供する。１つの実施形態において、本発明は、エクセナチドと３つのプロテアーゼインヒビターとを備える組成物を提供する。１つの実施形態において、本発明は、インスリンタンパク質と４つのプロテアーゼインヒビターとを備える組成物を提供する。１つの実施形態において、本発明は、エクセナチドと４つのプロテアーゼインヒビターとを備える組成物を提供する。１つの実施形態において、本発明は、インスリンタンパク質と５つのプロテアーゼインヒビターとを備える組成物を提供する。１つの実施形態において、本発明は、エクセナチドと５つのプロテアーゼインヒビターとを備える組成物を提供する。１つの実施形態において、本発明は、インスリンタンパク質と少なくとも５つのプロテアーゼインヒビターとを備える組成物を提供する。１つの実施形態において、本発明は、インスリンタンパク質と少なくとも７つのプロテアーゼインヒビターとを備える組成物を提供する。１つの実施形態において、本発明は、インスリンタンパク質と少なくとも１０のプロテアーゼインヒビターとを備える組成物を提供する。 
【００７２】
別の実施形態において、本発明は、本発明の活性タンパク質、少なくとも２つのプロテアーゼインヒビター、及び、オメガ３脂肪酸を備える組成物を提供する。別の実施形態において、本発明は、本発明の活性タンパク質、少なくとも２つのプロテアーゼインヒビター、ＥＤＴＡ、又は、それらの塩（Ｎａ−ＥＤＴＡなど）、及び、オメガ３脂肪酸を備える組成物を提供する。
【００７３】
別の実施形態において、本発明は、単一の経口組成物で２つのプロテアーゼインヒビターを用いることによって、本発明のタンパク質のバイオアベイラビリティが劇的に、予想外に増加するということを示す。別の実施形態において、本発明は、単一の経口組成物で２つのプロテアーゼインヒビターを用いることによって、インスリンのバイオアベイラビリティが劇的に、予想外に増加するということを示す。別の実施形態において、本発明は、単一の経口組成物で２つのプロテアーゼインヒビターを用いることによって、エクセナチドのバイオアベイラビリティが劇的に、予想外に増加するということを示す。別の実施形態において、本発明は、単一の経口組成物で２つのセルピンを用いることによって、本発明のタンパク質のバイオアベイラビリティが劇的に、予想外に増加するということを示す。別の実施形態において、本発明は、単一の経口組成物で２つのセルピンを用いることによって、インスリンのバイオアベイラビリティが劇的に、予想外に増加するということを示す。別の実施形態において、本発明は、単一の経口組成物で２つのセルピンを用いることによって、エクセナチドのバイオアベイラビリティが劇的に、予想外に増加するということを示す。別の実施形態において、本発明は、単一の経口組成物で２つのトリプシンインヒビターを用いることによって、本発明のタンパク質のバイオアベイラビリティが劇的に、予想外に増加するということを示す。別の実施形態において、本発明は、単一の経口組成物で２つのトリプシンインヒビターを用いることによって、インスリンのバイオアベイラビリティが劇的に、予想外に増加するということを示す。別の実施形態において、本発明は、単一の経口組成物で２つのトリプシンインヒビターを用いることによって、エクセナチドのバイオアベイラビリティが劇的に、予想外に増加するということを示す。別の実施形態において、本発明は、単一の経口組成物でＳＢＴＩとアプロチニンとを用いることによって、本発明のタンパク質のバイオアベイラビリティが劇的に、予想外に増加するということを示す。別の実施形態において、本発明は、単一の経口組成物でＳＢＴＩとアプロチニンとを用いることによって、インスリンのバイオアベイラビリティが劇的に、予想外に増加するということを示す。別の実施形態において、本発明は、単一の経口組成物でＳＢＴＩとアプロチニンとを用いることによって、エクセナチドのバイオアベイラビリティが劇的に、予想外に増加するということを示す。
【００７４】
別の実施形態において、本発明は、単一の経口組成物でセルピン及びシステインプロテアーゼインヒビターを用いることによって、本発明のタンパク質のバイオアベイラビリティが劇的に、予想外に増加するということを示す。別の実施形態において、本発明は、単一の経口組成物でセルピン及びシステインプロテアーゼインヒビターを用いることによって、インスリンのバイオアベイラビリティが劇的に、予想外に増加するということを示す。別の実施形態において、本発明は、単一の経口組成物でセルピン及びシステインプロテアーゼインヒビターを用いることによって、エクセナチドのバイオアベイラビリティが劇的に、予想外に増加するということを示す。別の実施形態において、本発明は、単一の経口組成物でセルピン及びトレオニンプロテアーゼインヒビターを用いることによって、本発明のタンパク質のバイオアベイラビリティが劇的に、予想外に増加するということを示す。別の実施形態において、本発明は、単一の経口組成物でセルピン及びトレオニンプロテアーゼインヒビターを用いることによって、インスリンのバイオアベイラビリティが劇的に、予想外に増加するということを示す。別の実施形態において、本発明は、単一の経口組成物でセルピン及びトレオニンプロテアーゼインヒビターを用いることによって、エクセナチドのバイオアベイラビリティが劇的に、予想外に増加するということを示す。別の実施形態において、本発明は、単一の経口組成物でセルピン及びメタロプロテアーゼインヒビターを用いることによって、本発明のタンパク質のバイオアベイラビリティが劇的に、予想外に増加するということを示す。別の実施形態において、本発明は、単一の経口組成物でセルピン及びメタロプロテアーゼインヒビターを用いることによって、インスリンのバイオアベイラビリティが劇的に、予想外に増加するということを示す。別の実施形態において、本発明は、単一の経口組成物でセルピン及びメタロプロテアーゼインヒビターを用いることによって、エクセナチドのバイオアベイラビリティが劇的に、予想外に増加するということを示す。別の実施形態において、本発明は、単一の経口組成物でセルピン及びアスパラギン酸プロテアーゼインヒビターを用いることによって、本発明のタンパク質のバイオアベイラビリティが劇的に、予想外に増加するということを示す。別の実施形態において、本発明は、単一の経口組成物でセルピン及びアスパラギン酸プロテアーゼインヒビターを用いることによって、インスリンのバイオアベイラビリティが劇的に、予想外に増加するということを示す。別の実施形態において、本発明は、単一の経口組成物でセルピン及びアスパラギン酸プロテアーゼインヒビターを用いることによって、エクセナチドのバイオアベイラビリティが劇的に、予想外に増加するということを示す。
【００７５】
別の実施形態において、本発明は、単一の経口組成物で２つのプロテアーゼインヒビターを用いることによって、本発明のタンパク質のバイオアベイラビリティが劇的に、予想外に増加するということを示す。別の実施形態において、本発明は、単一の経口組成物で２つのプロテアーゼインヒビターを用いることによって、インスリンのバイオアベイラビリティが劇的に、予想外に増加するということを示す。別の実施形態において、本発明は、単一の経口組成物で２つのプロテアーゼインヒビターを用いることによって、エクセナチドのバイオアベイラビリティが劇的に、予想外に増加するということを示す。別の実施形態において、本発明は、単一の経口組成物で２つのプロテアーゼインヒビターを用いることによって、ヒト検体においてインスリンのバイオアベイラビリティが劇的に、予想外に増加するということを示す。別の実施形態において、本発明は、単一の経口組成物で２つのプロテアーゼインヒビターを用いることによって、ヒト検体においてエクセナチドのバイオアベイラビリティが劇的に、予想外に増加するということを示す。別の実施形態において、本発明は、単一の経口組成物で２つのプロテアーゼインヒビターを用いることによって、ヒト検体において本発明のタンパク質のバイオアベイラビリティが劇的に、予想外に増加するということを示す。
【００７６】
別の実施形態において、本発明は、単一の経口組成物で２つのプロテアーゼインヒビターを用いることによって、ヒト検体においてインスリンのバイオアベイラビリティが少なくとも１０％、劇的に、予想外に増加するということを示す。別の実施形態において、本発明は、単一の経口組成物で２つのプロテアーゼインヒビターを用いることによって、ヒト検体においてエクセナチドのバイオアベイラビリティが少なくとも１０％、劇的に、予想外に増加するということを示す。別の実施形態において、本発明は、単一の経口組成物で２つのプロテアーゼインヒビターを用いることによって、ヒト検体においてインスリンのバイオアベイラビリティが少なくとも２０％、劇的に、予想外に増加するということを示す。別の実施形態において、本発明は、単一の経口組成物で２つのプロテアーゼインヒビターを用いることによって、ヒト検体においてエクセナチドのバイオアベイラビリティが少なくとも２０％、劇的に、予想外に増加するということを示す。別の実施形態において、本発明は、単一の経口組成物で２つのプロテアーゼインヒビターを用いることによって、ヒト検体においてインスリンのバイオアベイラビリティが少なくとも３０％、劇的に、予想外に増加するということを示す。別の実施形態において、本発明は、単一の経口組成物で２つのプロテアーゼインヒビターを用いることによって、ヒト検体においてエクセナチドのバイオアベイラビリティが少なくとも３０％、劇的に、予想外に増加するということを示す。別の実施形態において、本発明は、単一の経口組成物で２つのプロテアーゼインヒビターを用いることによって、ヒト検体においてインスリンのバイオアベイラビリティが少なくとも４０％、劇的に、予想外に増加するということを示す。別の実施形態において、本発明は、単一の経口組成物で２つのプロテアーゼインヒビターを用いることによって、ヒト検体においてエクセナチドのバイオアベイラビリティが少なくとも４０％、劇的に、予想外に増加するということを示す。別の実施形態において、本発明は、単一の経口組成物で２つのプロテアーゼインヒビターを用いることによって、ヒト検体においてインスリンのバイオアベイラビリティが少なくとも５０％、劇的に、予想外に増加するということを示す。別の実施形態において、本発明は、単一の経口組成物で２つのプロテアーゼインヒビターを用いることによって、ヒト検体においてエクセナチドのバイオアベイラビリティが少なくとも５０％、劇的に、予想外に増加するということを示す。別の実施形態において、本発明は、単一の経口組成物で２つのプロテアーゼインヒビターを用いることによって、ヒト検体においてインスリンのバイオアベイラビリティが少なくとも６０％、劇的に、予想外に増加するということを示す。別の実施形態において、本発明は、単一の経口組成物で２つのプロテアーゼインヒビターを用いることによって、ヒト検体においてエクセナチドのバイオアベイラビリティが少なくとも６０％、劇的に、予想外に増加するということを示す。別の実施形態において、本発明は、単一の経口組成物で２つのプロテアーゼインヒビターを用いることによって、ヒト検体においてインスリンのバイオアベイラビリティが少なくとも７０％、劇的に、予想外に増加するということを示す。別の実施形態において、本発明は、単一の経口組成物で２つのプロテアーゼインヒビターを用いることによって、ヒト検体においてエクセナチドのバイオアベイラビリティが少なくとも７０％、劇的に、予想外に増加するということを示す。別の実施形態において、本発明は、単一の経口組成物で２つのプロテアーゼインヒビターを用いることによって、ヒト検体においてインスリンのバイオアベイラビリティが少なくとも８０％、劇的に、予想外に増加するということを示す。別の実施形態において、本発明は、単一の経口組成物で２つのプロテアーゼインヒビターを用いることによって、ヒト検体においてエクセナチドのバイオアベイラビリティが少なくとも８０％、劇的に、予想外に増加するということを示す。別の実施形態において、本発明は、単一の経口組成物で２つのプロテアーゼインヒビターを用いることによって、ヒト検体においてインスリンのバイオアベイラビリティが少なくとも９０％、劇的に、予想外に増加するということを示す。別の実施形態において、本発明は、単一の経口組成物で２つのプロテアーゼインヒビターを用いることによって、ヒト検体においてエクセナチドのバイオアベイラビリティが少なくとも９０％、劇的に、予想外に増加するということを示す。別の実施形態において、本発明は、単一の経口組成物で２つのプロテアーゼインヒビターを用いることによって、ヒト検体においてインスリンのバイオアベイラビリティが少なくとも１００％、劇的に、予想外に増加するということを示す。別の実施形態において、本発明は、単一の経口組成物で２つのプロテアーゼインヒビターを用いることによって、ヒト検体においてエクセナチドのバイオアベイラビリティが少なくとも１００％、劇的に、予想外に増加するということを示す。
【００７７】
別の実施形態において、本発明は、単一の経口組成物でアプロチニン及びＳＢＴＩを用いることによって、ヒト検体においてインスリンのバイオアベイラビリティが少なくとも１０％、劇的に、予想外に増加するということを示す。別の実施形態において、本発明は、単一の経口組成物でアプロチニン及びＳＢＴＩを用いることによって、ヒト検体においてインスリンのバイオアベイラビリティが少なくとも２０％、劇的に、予想外に増加するということを示す。別の実施形態において、本発明は、単一の経口組成物でアプロチニン及びＳＢＴＩを用いることによって、ヒト検体においてインスリンのバイオアベイラビリティが少なくとも３０％、劇的に、予想外に増加するということを示す。別の実施形態において、本発明は、単一の経口組成物でアプロチニン及びＳＢＴＩを用いることによって、ヒト検体においてインスリンのバイオアベイラビリティが少なくとも４０％、劇的に、予想外に増加するということを示す。別の実施形態において、本発明は、単一の経口組成物でアプロチニン及びＳＢＴＩを用いることによって、ヒト検体においてインスリンのバイオアベイラビリティが少なくとも５０％、劇的に、予想外に増加するということを示す。別の実施形態において、本発明は、単一の経口組成物でアプロチニン及びＳＢＴＩを用いることによって、ヒト検体においてインスリンのバイオアベイラビリティが少なくとも６０％、劇的に、予想外に増加するということを示す。別の実施形態において、本発明は、単一の経口組成物でアプロチニン及びＳＢＴＩを用いることによって、ヒト検体においてインスリンのバイオアベイラビリティが少なくとも７０％、劇的に、予想外に増加するということを示す。別の実施形態において、本発明は、単一の経口組成物でアプロチニン及びＳＢＴＩを用いることによって、ヒト検体においてインスリンのバイオアベイラビリティが少なくとも８０％、劇的に、予想外に増加するということを示す。別の実施形態において、本発明は、単一の経口組成物でアプロチニン及びＳＢＴＩを用いることによって、ヒト検体においてインスリンのバイオアベイラビリティが少なくとも９０％、劇的に、予想外に増加するということを示す。別の実施形態において、本発明は、単一の経口組成物でアプロチニン及びＳＢＴＩを用いることによって、ヒト検体においてインスリンのバイオアベイラビリティが少なくとも１００％、劇的に、予想外に増加するということを示す。
【００７８】
別の実施形態において、本発明は、単一の経口組成物でアプロチニン及びＳＢＴＩを用いることによって、ヒト検体においてエクセナチドのバイオアベイラビリティが少なくとも１０％、劇的に、予想外に増加するということを示す。別の実施形態において、本発明は、単一の経口組成物でアプロチニン及びＳＢＴＩを用いることによって、ヒト検体においてエクセナチドのバイオアベイラビリティが少なくとも２０％、劇的に、予想外に増加するということを示す。別の実施形態において、本発明は、単一の経口組成物でアプロチニン及びＳＢＴＩを用いることによって、ヒト検体においてエクセナチドのバイオアベイラビリティが少なくとも３０％、劇的に、予想外に増加するということを示す。別の実施形態において、本発明は、単一の経口組成物でアプロチニン及びＳＢＴＩを用いることによって、ヒト検体においてエクセナチドのバイオアベイラビリティが少なくとも４０％、劇的に、予想外に増加するということを示す。別の実施形態において、本発明は、単一の経口組成物でアプロチニン及びＳＢＴＩを用いることによって、ヒト検体においてエクセナチドのバイオアベイラビリティが少なくとも５０％、劇的に、予想外に増加するということを示す。別の実施形態において、本発明は、単一の経口組成物でアプロチニン及びＳＢＴＩを用いることによって、ヒト検体においてエクセナチドのバイオアベイラビリティが少なくとも６０％、劇的に、予想外に増加するということを示す。別の実施形態において、本発明は、単一の経口組成物でアプロチニン及びＳＢＴＩを用いることによって、ヒト検体においてエクセナチドのバイオアベイラビリティが少なくとも７０％、劇的に、予想外に増加するということを示す。別の実施形態において、本発明は、単一の経口組成物でアプロチニン及びＳＢＴＩを用いることによって、ヒト検体においてエクセナチドのバイオアベイラビリティが少なくとも８０％、劇的に、予想外に増加するということを示す。別の実施形態において、本発明は、単一の経口組成物でアプロチニン及びＳＢＴＩを用いることによって、ヒト検体においてエクセナチドのバイオアベイラビリティが少なくとも９０％、劇的に、予想外に増加するということを示す。別の実施形態において、本発明は、単一の経口組成物でアプロチニン及びＳＢＴＩを用いることによって、ヒト検体においてエクセナチドのバイオアベイラビリティが少なくとも１００％、劇的に、予想外に増加するということを示す。
【００７９】
別の実施形態において、本発明は、単一の経口組成物で２つのプロテアーゼインヒビターを用いることによって、ヒト検体において本発明のタンパク質のバイオアベイラビリティが少なくとも１０％、劇的に、予想外に増加するということを示す。別の実施形態において、本発明は、単一の経口組成物で２つのプロテアーゼインヒビターを用いることによって、ヒト検体において本発明のタンパク質のバイオアベイラビリティが少なくとも２０％、劇的に、予想外に増加するということを示す。別の実施形態において、本発明は、単一の経口組成物で２つのプロテアーゼインヒビターを用いることによって、ヒト検体において本発明のタンパク質のバイオアベイラビリティが少なくとも３０％、劇的に、予想外に増加するということを示す。別の実施形態において、本発明は、単一の経口組成物で２つのプロテアーゼインヒビターを用いることによって、ヒト検体において本発明のタンパク質のバイオアベイラビリティが少なくとも４０％、劇的に、予想外に増加するということを示す。別の実施形態において、本発明は、単一の経口組成物で２つのプロテアーゼインヒビターを用いることによって、ヒト検体において本発明のタンパク質のバイオアベイラビリティが少なくとも５０％、劇的に、予想外に増加するということを示す。別の実施形態において、本発明は、単一の経口組成物で２つのプロテアーゼインヒビターを用いることによって、ヒト検体において本発明のタンパク質のバイオアベイラビリティが少なくとも６０％、劇的に、予想外に増加するということを示す。別の実施形態において、本発明は、単一の経口組成物で２つのプロテアーゼインヒビターを用いることによって、ヒト検体において本発明のタンパク質のバイオアベイラビリティが少なくとも７０％、劇的に、予想外に増加するということを示す。別の実施形態において、本発明は、単一の経口組成物で２つのプロテアーゼインヒビターを用いることによって、ヒト検体において本発明のタンパク質のバイオアベイラビリティが少なくとも８０％、劇的に、予想外に増加するということを示す。別の実施形態において、本発明は、単一の経口組成物で２つのプロテアーゼインヒビターを用いることによって、ヒト検体において本発明のタンパク質のバイオアベイラビリティが少なくとも９０％、劇的に、予想外に増加するということを示す。別の実施形態において、本発明は、単一の経口組成物で２つのプロテアーゼインヒビターを用いることによって、ヒト検体において本発明のタンパク質のバイオアベイラビリティが少なくとも１００％、劇的に、予想外に増加するということを示す。
【００８０】
別の実施形態において、本発明は、処置の頻度を一日一度か二度へと減らすことが可能な持続放出製剤（持続放出用マイクロカプセル化）の使用をさらに提供する。別の実施形態において、インスリン投与量は、投与頻度の減少に応じて増加する。別の実施形態において、エクセナチド投与量は、投与頻度の減少に応じて増加する。胃の中で組成物の消化を抑制する各々のタイプのコーティング、剤形などは、本発明の別の実施形態を表す。
【００８１】
インスリンレベルを測定する方法は、当該技術分野で知られている。１つの実施形態において、組み換えインスリンレベルは、ヒトインスリンのラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）キット、例えば、Linco Research Iαc,（ミズーリ州のセントチャールズ）によって製造されたキットを用いて測定される。別の実施形態において、Ｃペプチドレベルは、同様に、観察されたインスリンレベルの上昇に対する内因性及び外因性のインスリンの相対的な関与を調べるために測定される。別の実施形態において、インスリンＥＬＩＳＡキットが用いられる。別の実施形態において、インスリンレベルは、当該技術分野で知られている任意の他の方法を用いて測定される。別の実施形態において、エクセナチドレベルは、当該技術分野で知られている方法を用いて測定される。それぞれの可能性が、本発明の別の実施形態を表す。
【００８２】
別の実施形態において、多重粒子剤形が、胃の中の組成物の消化を抑制するために用いられる。別の実施形態において、多重粒子剤形が、胃の中の組成物の消化を抑制するために用いられる。別の実施形態において、本発明は、別の剤形を投与する工程を備え、このとき、各々のプロテアーゼインヒビターは、別の剤形であり、タンパク質は、追加剤形である。別の実施形態において、本発明は、別の剤形を投与する工程を備え、このとき、２つのプロテアーゼインヒビターは、単一の剤形であり、タンパク質は、追加剤形である。
【００８３】
別の実施形態において、本発明は、酵素活性を有するタンパク質を被検体に経口投与する方法を提供し、これによって、タンパク質のかなりの割合が、被検体の腸管粘膜関門による吸収後に酵素活性を維持する。この方法は、タンパク質と少なくとも２つのプロテアーゼインヒビターとを備える医薬組成物を被検体に経口投与する工程を備え、これによって、酵素活性を有するタンパク質を被検体に経口投与する。別の実施形態において、本発明は、酵素活性を有するタンパク質を被検体に経口投与する方法を提供し、タンパク質のかなりの割合が、被検体の腸管粘膜関門による吸収後に酵素活性を維持する。この方法は、タンパク質と少なくとも２つのプロテアーゼインヒビターとを備える医薬組成物を被検体に経口投与する工程を備え、これによって、酵素活性を有するタンパク質をヒト被検体に経口投与する。別の実施形態において、本発明は、インスリンを被検体に経口投与する方法を提供し、これによって、インスリンのかなりの割合が、被検体の腸管粘膜関門による吸収後にその活動を維持する。この方法は、インスリンと少なくとも２つのプロテアーゼインヒビターとを備える医薬組成物を被検体に経口投与する工程を備え、これによって、酵素活性を有するタンパク質を被検体に経口投与する。別の実施形態において、本発明は、エクセナチドを被検体に経口投与する方法を提供し、これによって、エクセナチドのかなりの割合が、被検体の腸管粘膜関門による吸収後にその活動を維持する。この方法は、エクセナチドと少なくとも２つのプロテアーゼインヒビターとを備える医薬組成物を被検体に経口投与する工程を備え、これによって、酵素活性を有するタンパク質を被検体に経口投与する。
【００８４】
別の実施形態において、本発明は、酵素活性を有するタンパク質を被検体に経口投与する方法を提供し、これによって、タンパク質のかなりの割合が、被検体の腸管粘膜関門による吸収後に酵素活性を維持する。この方法は、タンパク質と少なくとも２つのプロテアーゼインヒビターとオメガ３脂肪酸とを備える医薬組成物を被検体に経口投与する工程を備え、これによって、酵素活性を有するタンパク質を被検体に経口投与する。別の実施形態において、本発明は、酵素活性を有するタンパク質を被検体に経口投与する方法を提供し、これによって、タンパク質のかなりの割合が、被検体の腸管粘膜関門による吸収後に酵素活性を維持する。この方法は、タンパク質と少なくとも２つのプロテアーゼインヒビターとオメガ３脂肪酸とを備える医薬組成物を被検体に経口投与する工程を備え、これによって、酵素活性を有するタンパク質をヒト被検体に経口投与する。別の実施形態において、本発明は、インスリンを被検体に経口投与する方法を提供し、これによって、インスリンのかなりの割合が、被検体の腸管粘膜関門による吸収後にその活動を維持する。この方法は、インスリンと少なくとも２つのプロテアーゼインヒビターとオメガ３脂肪酸とを備える医薬組成物を被検体に経口投与する工程を備え、これによって、酵素活性を有するタンパク質を被検体に経口投与する。別の実施形態において、本発明は、エクセナチドを被検体に経口投与する方法を提供し、これによって、エクセナチドのかなりの割合が、被検体の腸管粘膜関門による吸収後にその活動を維持する。この方法は、エクセナチドと少なくとも２つのプロテアーゼインヒビターとオメガ３脂肪酸とを備える医薬組成物を被検体に経口投与する工程を備え、これによって、酵素活性を有するタンパク質を被検体に経口投与する。
【００８５】
別の実施形態において、本発明は、酵素活性を有するタンパク質を被検体に経口投与する方法を提供し、これによって、タンパク質のかなりの割合が、被検体の腸管粘膜関門による吸収後に酵素活性を維持する。この方法は、タンパク質と少なくとも２つのプロテアーゼインヒビターとオメガ３脂肪酸と、及び、Ｎａ−ＥＤＴＡとを備える医薬組成物を被検体に経口投与する工程を備え、これによって、酵素活性を有するタンパク質を被検体に経口投与する。別の実施形態において、本発明は、酵素活性を有するタンパク質を被検体に経口投与する方法を提供し、これによって、タンパク質のかなりの割合が、被検体の腸管粘膜関門による吸収後に酵素活性を維持する。この方法は、タンパク質と少なくとも２つのプロテアーゼインヒビターとオメガ３脂肪酸と、及び、Ｎａ−ＥＤＴＡとを備える医薬組成物を被検体に経口投与する工程を備え、これによって、酵素活性を有するタンパク質をヒト被検体に経口投与する。別の実施形態において、本発明は、インスリンを被検体に経口投与する方法を提供し、これによって、インスリンのかなりの割合が、被検体の腸管粘膜関門による吸収後にその活動を維持する。この方法は、インスリンと少なくとも２つのプロテアーゼインヒビターとオメガ３脂肪酸と、及び、Ｎａ−ＥＤＴＡとを備える医薬組成物を被検体に経口投与する工程を備え、これによって、酵素活性を有するタンパク質を被検体に経口投与する。別の実施形態において、本発明は、エクセナチドを被検体に経口投与する方法を提供し、これによって、エクセナチドのかなりの割合が、被検体の腸管粘膜関門による吸収後にその活動を維持する。この方法は、エクセナチドと少なくとも２つのプロテアーゼインヒビターとオメガ３脂肪酸と、及び、Ｎａ−ＥＤＴＡとを備える医薬組成物を被検体に経口投与する工程を備え、これによって、酵素活性を有するタンパク質を被検体に経口投与する。
【００８６】
別の実施形態において、本発明は、酵素活性を有するタンパク質を被検体に経口投与する方法を提供し、これによって、タンパク質のかなりの割合が、被検体の腸管粘膜関門による吸収後に酵素活性を維持する。この方法は、タンパク質と少なくとも２つのプロテアーゼインヒビターとＮａ−ＥＤＴＡとを備える医薬組成物を被検体に経口投与する工程を備え、これによって、酵素活性を有するタンパク質を被検体に経口投与する。別の実施形態において、本発明は、酵素活性を有するタンパク質を被検体に経口投与する方法を提供し、これによって、タンパク質のかなりの割合が、被検体の腸管粘膜関門による吸収後に酵素活性を維持する。この方法は、タンパク質と少なくとも２つのプロテアーゼインヒビターとＮａ−ＥＤＴＡとを備える医薬組成物を被検体に経口投与する工程を備え、これによって、酵素活性を有するタンパク質をヒト被検体に経口投与する。別の実施形態において、本発明は、インスリンを被検体に経口投与する方法を提供し、これによって、インスリンのかなりの割合が、被検体の腸管粘膜関門による吸収後に酵素活性を維持する。この方法は、インスリンと少なくとも２つのプロテアーゼインヒビターとＮａ−ＥＤＴＡとを備える医薬組成物を被検体に経口投与する工程を備え、これによって、酵素活性を有するタンパク質を被検体に経口投与する。別の実施形態において、本発明は、エクセナチドを被検体に経口投与する方法を提供し、これによって、エクセナチドのかなりの割合が、被検体の腸管粘膜関門による吸収後に酵素活性を維持する。この方法は、エクセナチドと少なくとも２つのプロテアーゼインヒビターとＮａ−ＥＤＴＡとを備える医薬組成物を被検体に経口投与する工程を備え、これによって、酵素活性を有するタンパク質を被検体に経口投与する。
【００８７】
別の実施形態において、本発明は、ヒト被検体における真性糖尿病を処置する方法を提供し、この方法は、インスリンと少なくとも２つのプロテアーゼインヒビターとを備える医薬組成物を被検体に経口投与する工程を備え、これによって真性糖尿病を処置する。別の実施形態において、本発明は、ヒト被検体における真性糖尿病を処置する方法を提供し、この方法は、インスリンと少なくとも２つのプロテアーゼインヒビターとを備える医薬組成物を被検体に経口投与する工程を備え、これによって真性糖尿病を処置する。
【００８８】
別の実施形態において、本発明は、ヒト被検体における真性糖尿病を処置する方法を提供し、この方法は、インスリンとオメガ３脂肪酸と、及び、少なくとも２つのプロテアーゼインヒビターとを備える医薬組成物を被検体に経口投与する工程を備え、これによって真性糖尿病を処置する。別の実施形態において、本発明は、ヒト被検体における真性糖尿病を処置する方法を提供し、この方法は、インスリンとオメガ３脂肪酸と、及び、少なくとも２つのプロテアーゼインヒビターとを備える医薬組成物を被検体に経口投与する工程を備え、これによって真性糖尿病を処置する。
【００８９】
別の実施形態において、本発明は、ヒト被検体における真性糖尿病を処置する方法を提供し、この方法は、インスリンとＮａ−ＥＤＴＡとオメガ３脂肪酸と少なくとも２つのプロテアーゼインヒビターとを備える医薬組成物を被検体に経口投与する工程を備え、これによって真性糖尿病を処置する。別の実施形態において、本発明は、ヒト被検体における真性糖尿病を処置する方法を提供し、この方法は、インスリンとＮａ−ＥＤＴＡとオメガ３脂肪酸と少なくとも２つのプロテアーゼインヒビターとを備える医薬組成物を被検体に経口投与する工程を備え、これによって真性糖尿病を処置する。
【００９０】
別の実施形態において、本発明は、ヒト被検体における真性糖尿病を処置する方法を提供し、この方法は、エクセナチドと少なくとも２つのプロテアーゼインヒビターとを備える医薬組成物を被検体に経口投与する工程を備え、これによって真性糖尿病を処置する。別の実施形態において、本発明は、ヒト被検体における真性糖尿病を処置する方法を提供し、この方法は、エクセナチドと少なくとも２つのプロテアーゼインヒビターとを備える医薬組成物を被検体に経口投与する工程を備え、これによって真性糖尿病を処置する。
【００９１】
別の実施形態において、本発明は、ヒト被検体における真性糖尿病を処置する方法を提供し、この方法は、エクセナチドとオメガ３脂肪酸と少なくとも２つのプロテアーゼインヒビターとを備える医薬組成物を被検体に経口投与する工程を備え、これによって真性糖尿病を処置する。別の実施形態において、本発明は、ヒト被検体における真性糖尿病を処置する方法を提供し、この方法は、エクセナチドとオメガ３脂肪酸と少なくとも２つのプロテアーゼインヒビターとを備える医薬組成物を被検体に経口投与する工程を備え、これによって真性糖尿病を処置する。
【００９２】
別の実施形態において、本発明は、ヒト被検体における真性糖尿病を処置する方法を提供し、この方法は、エクセナチドとＮａ−ＥＤＴＡとオメガ３脂肪酸と少なくとも２つのプロテアーゼインヒビターとを備える医薬組成物を被検体に経口投与する工程を備え、これによって真性糖尿病を処置する。別の実施形態において、本発明は、ヒト被検体における真性糖尿病を処置する方法を提供し、この方法は、エクセナチドとＮａ−ＥＤＴＡとオメガ３脂肪酸と少なくとも２つのプロテアーゼインヒビターとを備える医薬組成物を被検体に経口投与する工程を備え、これによって真性糖尿病を処置する。
【００９３】
１つの実施形態において、真性糖尿病は、Ｉ型糖尿病である。別の実施形態において、真性糖尿病は、ＩＩ型糖尿病である。別の実施形態において、真性糖尿病は、インスリン依存性糖尿病である。別の実施形態において、真性糖尿病は、非インスリン依存性糖尿病である。別の実施形態において、真性糖尿病は、当該技術分野で知られている任意の他の糖尿病である。各々の可能性は、本発明の別の実施形態を表す。
【００９４】
１つの実施形態において、インスリン組成物による一日３度の処置が行われる。別の実施形態において、一日２度の処置が行われる。別の実施形態において、一日４度の処置が行われる。別の実施形態において、一日１度の処置が行われる。別の実施形態において、一日４度以上の処置が行われる。各々の可能性は、本発明の別の実施形態を表す。
【００９５】
本発明の任意の方法は、様々な実施形態において、本発明の任意の組成物を使用することができる。
【００９６】
別の実施形態において、本発明は、インスリンを経口投与するための組成物を提供する。この組成物は、インスリンタンパク質、及び、少なくとも２つのプロテアーゼインヒビターを備え、これによって、インスリンのかなりの割合が、ヒト被検体の腸管粘膜関門による吸収後に酵素活性を維持する。別の実施形態において、本発明は、エクセナチドを経口投与するための組成物を提供する。この組成物は、インスリンタンパク質、及び、少なくとも２つのプロテアーゼインヒビターを備え、これによって、エクセナチドのかなりの割合が、ヒト被検体の腸管粘膜関門による吸収後に酵素活性を維持する。１つの実施形態において、本発明は、タンパク質を経口投与するための組成物を提供する。この組成物は、タンパク質と少なくとも２つのプロテアーゼインヒビターを備え、これによって、タンパク質のかなりの割合が、被検体の腸管粘膜関門による吸収後に酵素活性を維持する。
【００９７】
１つの実施形態において、本発明は、酵素活性を有するタンパク質を被検体に経口投与するための薬物の製造中に、タンパク質と少なくとも２つのプロテアーゼインヒビターを使用することを含み、これによって、タンパク質のかなりの割合が、被検体の腸管粘膜関門による吸収後に酵素活性を維持する。１つの実施形態において、本発明は、酵素活性を有するタンパク質を被検体に経口投与するための薬物の製造中に、タンパク質と少なくとも２つのプロテアーゼインヒビターとオメガ３脂肪酸とを使用することを含み、これによって、タンパク質のかなりの割合が、被検体の腸管粘膜関門による吸収後に酵素活性を維持する。１つの実施形態において、本発明は、酵素活性を有するタンパク質を被検体に経口投与するための薬物の製造中に、タンパク質と少なくとも２つのプロテアーゼインヒビターとＮａ−ＥＤＴＡとオメガ３脂肪酸とを使用することを含み、これによって、タンパク質のかなりの割合が、被検体の腸管粘膜関門による吸収後に酵素活性を維持する。
【００９８】
１つの実施形態において、本発明は、被検体における真性糖尿病を処置するための薬物の製造中に、インスリンタンパク質と少なくとも２つのプロテアーゼインヒビターとを使用することを提供する。１つの実施形態において、本発明は、被検体における真性糖尿病を処置するための薬物の製造中に、インスリンタンパク質と少なくとも２つのプロテアーゼインヒビターとオメガ３脂肪酸とを使用することを提供する。１つの実施形態において、本発明は、被検体における真性糖尿病を処置するための薬物の製造中に、インスリンタンパク質と少なくとも２つのプロテアーゼインヒビターとＮａ−ＥＤＴＡとオメガ３脂肪酸とを使用することを提供する。
【００９９】
１つの実施形態において、本発明は、被検体における真性糖尿病を処置するための薬物の製造中に、エクセナチドタンパク質と少なくとも２つのプロテアーゼインヒビターとを使用することを提供する。１つの実施形態において、本発明は、被検体における真性糖尿病を処置するための薬物の製造中に、エクセナチドタンパク質と少なくとも２つのプロテアーゼインヒビターとオメガ３脂肪酸とを使用することを提供する。１つの実施形態において、本発明は、被検体における真性糖尿病を処置するための薬物の製造中に、エクセナチドタンパク質と少なくとも２つのプロテアーゼインヒビターとＮａ−ＥＤＴＡとオメガ３脂肪酸とを使用することを提供する。
【０１００】
１つの実施形態において、本発明の方法及び組成物は、膵臓による生理的なインスリン分泌を近似的に模倣するという利点を有する。インスリンが門脈に分泌されると、肝臓は、末梢組織よりも高いインスリン濃度に暴露される。同様に、本発明によると、投与されたインスリンは腸に達し、腸を通って全身で吸収され、門脈系を通って肝臓に至る。この吸収経路は、したがって、膵臓によるインスリンの生理的分泌に類似しており、本実施形態において、血糖値と、インスリンによって制御される肝臓及び末梢器官の代謝活動とを微妙に調節することができる。対照的に、インスリンが末端静脈系を介してインスリン欠乏性糖尿病の患者に投与されると、門脈中のインスリン濃度は、末梢循環中のインスリン濃度と等しく、門脈及び肝臓で低インスリン血症をもたらすとともに、末端静脈系で高インスリン血症をもたらす。１つの実施形態において、これは、異常な糖処理を招くことになる。
【０１０１】
別の実施形態において、本発明の組成物の複数の組成物の様々な成分は、異なる速度で、腸管腔から血流へと吸収される。１つの実施形態において、胆汁酸の吸収は、インスリンの吸収よりも著しく速い。
【０１０２】
このため、別の実施形態において、間隔を開けて一組の丸剤を消化することを含む投薬計画（例えば、高濃度のエンハンサーを含む第２の丸剤）は、第１の丸剤後に予め決められた間隔を開けて（例えば、３０分）行われる。別の実施形態において、特定の成分が、インスリンの系への吸収を促進するためにマイクロカプセル化される。別の実施形態において、特定の成分が、エクセナチドの系への吸収を促進するためにマイクロカプセル化される。
【０１０３】
１つの実施形態において、本発明の処置プロトコルは、治療学的である。別の実施形態において、処置プロトコルは、予防的である。各々の可能性は、本発明の別の実施形態を表す。
【０１０４】
別の実施形態において、本発明の方法及び組成物において用いられる固体担体／希釈剤は、ガム、澱粉、（例えば、コーンスターチ、事前にゼラチン化した澱粉（pregeletanized starch））、糖、（例えば、ラクトース、マンニトール、スクロース、ブドウ糖）、 セルロース系材料（例えば、結晶セルロース）、アクリル酸（例えば、ポリアクリル酸メチル）、炭酸カルシウム、酸化マグネシウム、タルク、又は、これらの混合物を含むが、これらに限定されない。
【０１０５】
別の実施形態において、組成物は、結合剤（例えば、アカシア、コーンスターチ、ゼラチン、カルボマー、エチルセルロース、グアーガム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポビドン）、崩壊剤（例えば、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、アルギン酸、二酸化ケイ素、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、グアーガム、デンプングリコール酸ナトリウム）、様々なｐＨの及びイオン強度の緩衝剤（例えば、Ｔｒｉｓ−ＨＣＬ、酢酸、リン酸塩）、表面への吸収を防ぐアルブミン又はゼラチンなどの添加物、界面活性剤（例えば、ツイーン２０、ツイーン８０、プルロニックＦ６８、胆汁酸塩）、プロテアーゼインヒビター、界面活性物質（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）、透過促進剤、可溶化剤（例えば、グリセロール、ポリエチレングリセロール）、酸化防止剤（例えば、アスコルビン酸、二亜硫酸ナトリウム、ブチルヒドロキシアニソール）、安定剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、粘度増加剤（例えば、カルボマー、コロイド状二酸化ケイ素、エチルセルロース、グアーガム）、甘味料（例えば、アスパルテーム、クエン酸）、保存料（例えば、チメロサール、ベンジルアルコール、パラベン）、潤滑剤（例えば、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム）、流動助剤（flow-aids）（例えば、コロイド状二酸化ケイ素）、可塑剤（例えば、フタル酸ジエチル、クエン酸トリエチル）、乳化剤（例えば、カルボマー、ヒドロキシプロピルセルロース、ラウリル硫酸ナトリウム）、ポリマーコーティング（例えば、ポロキサマー又はポロキサミン）、コーティング剤及び塗膜形成剤（例えば、エチルセルロース、アクリル酸、ポリメタクリル酸）、及び／又は、アジュバントをさらに備える。上記賦形剤の各々は、本発明の別の実施形態を表す。
【０１０６】
幾つかの実施形態において、本発明の剤形は、即時作用特性、持続放出特性、又は、遅延放出特性を達成するために処方される。幾つかの実施形態において、組成物の放出特性は、例えば、結合剤、崩壊剤、充填剤、又は、コーティング材料として機能する特別な賦形剤を用いることによって決定される。１つの実施形態において、組成物は、当業者に知られている特定の放出特性を達成するために処方されるであろう。
【０１０７】
１つの実施形態において、組成物は、経口剤形として処方される。１つの実施形態において、組成物は、錠剤、咀嚼錠剤、又は、カプセルを含む固体の経口剤形である。１つの実施形態において、カプセルは、ソフトゼラチンカプセルである。別の実施形態において、本明細書に記載のカプセルは、ハードシェルカプセルである。別の実施形態において、本明細書に記載のカプセルは、ソフトシェルカプセルである。別の実施形態において、本明細書に記載のカプセルは、ゼラチン製である。別の実施形態において、本明細書に記載のカプセルは、カラギーナンのような植物性のゲル化物質、及び、変性澱粉及びセルロースからできている。
【０１０８】
他の実施形態において、本発明の方法及び組成物で使用される、制御放出又は持続放出のコーティングは、脂溶性の徐放性製剤（例えば、脂肪酸、ワックス、オイル）中の製剤を含む。
【０１０９】
別の実施形態において、組成物は同様に、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ハイドロゲルなどの高分子化合物の粒子製剤への／上への活性物質の取り込み、又は、リポソーム、マイクロエマルション、ミセル、単層又は多重膜ベシクル、赤血球ゴースト、又は、スフェロプラスト上への活性物質の取り込みを含む。このような組成物は、物理的状態、溶解度、安定性、インビボ放出の速度、及び、インビボクリアランスの速度に影響を与える。他の実施形態において、活性成分の粒子組成物は、ポリマーでコーティングされる（例えば、ポロキサマー又はポロキサミン）。
【０１１０】
別の実施形態において、インスリンとオメガ３脂肪酸とを含む組成物は、ベシクル、例えば、リポソームで送達される（文献「Langer, Science 249: 1527-1533 (1990)」、「Treat et al., in Liposomes in the Therapy of Infectious Disease and Cancer, Lopez- Berestein and Fidler (eds.), Liss, New York, pp.353-365 (1989)」、「Lopez-Berestein, ibid., pp.317-327」を参照。通常は、前記の個所を参照のこと）。別の実施形態において、エクセナチドとオメガ３脂肪酸とを含む組成物は、ベシクル、例えば、リポソームで送達される（文献「Langer, Science 249:1527-1533 (1990)」、「Treat et al., in Liposomes in the Therapy of Infectious Disease and Cancer, Lopez- Berestein and Fidler (eds.), Liss, New York, pp.353-365 (1989)」、「Lopez-Berestein, ibid., pp.317-327」を参照。通常は前記の個所を参照）。
【０１１１】
例えば、混合、整粒、錠剤形成工程により活性成分を含む医薬組成物の調製は、当該技術分野ではよく理解されている。活性治療成分は、往々にして、活性成分と薬学的に許容可能であるとともに適合する賦形剤とで混合される。経口投与に関して、本発明の組成物の活性成分は、通常この目的のため、ビヒクル、安定剤、又は、不活性希釈剤などの添加物と混合されるとともに、通常の方法によって、錠剤、コーティングされた錠剤、ハード又はソフトゼラチンカプセル、水溶液、アルコール溶液、又は、油性溶液などの適切な投与剤形に変化する。
【０１１２】
上記の添加物、賦形剤、剤形、及び、投与方法の各々は、本発明の別の実施形態を表す。
【０１１３】
１つの実施形態において、「処置」という用語は、疾患を治癒することを言う。別の実施形態において、「処置」という用語は、疾患を予防することを言う。別の実施形態において、 「処置」という用語は、疾患の発症率を減少させることを言う。別の実施形態において、「処置」という用語は、疾患の症状を改善することを言う。別の実施形態において、「処置」という用語は、寛解に至ることを言う。別の実施形態において、「処置」という用語は、疾患の進行を遅らせることを言う。
【０１１４】
実験の詳細について
製剤
例１：タンパク質とプロテアーゼインヒビターの組み合わせとを備えるカプセル
材料及び実験方法
投与４日前に、製剤は以下を含むように調製される。（１）ソフトゲルカプセル中の１ｍｌの魚油における、８ ｍｇのインスリン、１５０ｍｇのＥＤＴＡ、１２５ｍｇのＳＢＴＩ（SwissCup）、（２）ソフトゲルカプセル中の１ｍｌの魚油における、８ｍｇのインスリン、１５０ｍｇのＥＤＴＡ、１５００００ＫＩＵのアプロチニン（SwissCup）、（３）ソフトゲルカプセル中の１ｍｌの魚油における、８ｍｇのインスリン、１５０ｍｇのＥＤＴＡ、１５００００ＫＩＵのアプロチニン、１２５ｍｇのＳＢＴＩ（SwissCup）。製剤は、投与まで冷蔵庫（４℃）で保存された。
【０１１５】
結果
次の実験において、「製剤」の章で記載された製剤は、健康なヒト被検体によって経口で摂取された。図１に記載の如く、製剤（３）（ソフトゲルカプセル中の１ｍｌの魚油における、８ｍｇのインスリン、１５０ｍｇのＥＤＴＡ、１５００００ＫＩＵのアプロチニン、１２５ｍｇのＳＢＴＩ（SwissCup））で処置したヒト被検体では、血糖値が著しく減少し、より安定した。このような結果は、同様に、製剤（３）中の２つのプロテアーゼインヒビターには血糖値を低下させる相乗効果があったことを示している。
【０１１６】
単一のプロテアーゼインヒビター（製剤１又は２、ＳＢＴＩ又はアプロチニン）を含む同じ製剤、又は、ＳＢＴＩとアプロチニンの両方を含む製剤（製剤３）で処置したイヌにおいて、先の実験では血糖値の低下における違いが全く観察されなかったことを強調しておく。したがって、インスリンと、プロテアーゼインヒビターの組み合わせとによる血糖値の低下に関する結果は予想外のものであった。
【０１１７】
さらに、図１Ｄ乃至Ｆに示すごとく、全体的な血中インスリンは、製剤（３）（ソフトゲルカプセル中の１ｍｌの魚油における、８ｍｇのインスリン、１５０ｍｇのＥＤＴＡ、１５００００ＫＩＵのアプロチニン、１２５ｍｇのＳＢＴＩ（SwissCup））で処置したヒト被検体において、特に２２０−３００分に著しく高かった。このような結果は、同様に、製剤（３）中の２つのプロテアーゼインヒビターにはインスリンレベルを安定させる相乗効果があったことを示している。
【０１１８】
図１Ｇ乃至Ｉに示すごとく、血中Ｃペプチドレベルは、製剤（３）（ソフトゲルカプセル中の１ｍｌの魚油における、８ｍｇのインスリン、１５０ｍｇのＥＤＴＡ、１５００００ＫＩＵのアプロチニン、１２５ｍｇのＳＢＴＩ（SwissCup））で処置したヒト被検体で、著しく減少した。このような結果は、同様に、製剤（３）中の２つのプロテアーゼインヒビターには血中Ｃペプチドレベルを低下させる相乗効果があったことを示している。
【０１１９】
健康な被検体での同様の実験において、（１）１５０ｍｇのＥＤＴＡ、２４ｍｇのアプロチニン、７５ｍｇのＢＢＩ、及び、１０ｍｇのインスリン、（２）１５０ｍｇのＥＤＴＡ、２４ｍｇのアプロチニン、７５ｍｇのクニッツ、及び、１２ｍｇのインスリン、さらに、（３）１５０ｍｇのＥＤＴＡ、２４ｍｇのアプロチニン、７５ｍｇのＳＢＴＩ、及び、８ｍｇのインスリンを含む製剤が、血糖値を低下させるともに、食事摂取後３時間において十分な血中インスリンレベルを維持するのに効果的であることが分かった。
【０１２０】
単一のプロテアーゼインヒビター（製剤１又は２、ＳＢＴＩ又はアプロチニン）を含む同じ製剤、又は、ＳＢＴＩとアプロチニンの両方を含む製剤（製剤３）で処置したイヌにおいて、先の実験ではＣペプチドレベルの低下における違いが全く観察されなかったことを強調しておく。したがって、インスリンと、プロテアーゼインヒビターの組み合わせとによる血中Ｃペプチドレベルの低下に関する結果は予想外のものであった。
【０１２１】
上記の製剤は、また、イヌ及びヒトにおいて、０．５ｍｌの魚油で活性である。イヌは、アプロチニンには反応しない。したがって、イヌにおける、ＳＢＴＩのみによる血糖値の低下は、アプロチニン及びＳＢＴＩ双方による血糖値の低下と等しいものであった。さらに、インスリンとアプロチニンを含むが、ＳＢＴＩを含まない製剤は、イヌの血糖値を低下させなかった。
【０１２２】
例２：オメガ３脂肪酸源の最適化
様々なオメガ３脂肪酸、又は、オメガ３脂肪酸源（例えば、明細書で先に挙げられたもの）は、本発明の方法及び組成物において、経口投与後のインスリンを保存する能力を比較される。インスリン錠剤又はカプセルは、インスリンが魚油ではなく代替源で溶解するということを除けば、上記の例に記載の如く処方される。オメガ３脂肪酸源の最も効果的なものは、次の例で用いられる。
【０１２３】
例３：プロテアーゼインヒビターの最適化
様々なプロテアーゼインヒビター（非毒性であるか、又は、許容可能な毒性の特性、例えば、明細書に記載の毒性の特性を有しているかのいずれか）は、本発明の方法及び組成物において、経口投与後のインスリンを保存する能力を比較される。インスリン及び／又はエクセナチド錠剤又はカプセルは、別のプロテアーゼインヒビターがＳＢＴＩ及び／又はアプロチニンの代わりに用いられるということを除けば、上記例に記載の如く処方される。プロテアーゼインヒビターの量は、最適な量を決定するために同様に変えられる。最も効果的なプロテアーゼインヒビター／量は、次の例で用いられる。
【０１２４】
例４：エンハンサーの最適化
様々なエンハンサー（例えば、明細書で挙げられたエンハンサー）は、本発明の方法及び組成物において、経口投与後のインスリンの吸収を促進する能力を比較される。インスリン錠剤又はカプセルは、別のエンハンサーがＥＤＴＡの代わりに用いられるということを除けば、上記例に記載の如く処方される。エンハンサーの量は、最適な量を決定するために同様に変えられる。最も効果的なエンハンサー／量は、次の実験で用いられる。
【０１２５】
例５：インスリンのタイプ及び量の最適化
様々なタイプ及び量のインスリン（例えば、明細書で挙げられたインスリン）は、本発明の方法及び組成物において、血糖を制御する能力を比較される。インスリン錠剤又はカプセルは、インスリンのタイプ及び量が変えられることを除けば、上記例に記載の如く処方される。最も効果的なインスリンのタイプ及び量が臨床試験で用いられる。
【図１Ａ】
0005395160.tif 000002
【図１Ｂ】
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【図１Ｃ】
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【図１Ｄ】
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【図１Ｅ】
0005395160.tif 000006
【図１Ｆ】
0005395160.tif 000007
【図１Ｇ】
0005395160.tif 000008
【図１Ｈ】
0005395160.tif 000009
【図１Ｉ】
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