(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
神経因性疼痛の予防もしくは治療用医薬品調製のための、１１β−ヒドロキシ−Δ４−アンドロステン−３，１７−ジオンまたはその医薬として許容可能な塩の使用であって、神経因性疼痛が、疱疹（ヘルペス）後神経痛、三叉神経痛、卒中後の疼痛、ニューロパシーに関連した痛み、突発性もしくは外傷後ニューロパシーおよび単発神経炎、ＨＩＶに関連した神経因性疼痛、癌に関連した神経因性疼痛、手根管（トンネル）に関連した神経因性疼痛、脊髄傷害に関連した疼痛、線維筋痛に関連した神経因性疼痛、腰痛および頸痛、反射性交感神経性ジストロフィー、幻肢症候群または末梢神経もしくは脊髄外傷、エントラップメントニューロパシー、外科手術を包含する神経離断、リッサウワー路（Ｌｉｓｓａｕｅｒ ｔｒａｃｔ）切断、肢切断および断端の疼痛、糖尿病ニューロパシー、神経腫／腫瘍の圧縮、ビタミンＢ１２欠乏、アルコールニューロパシーまたは抗癌および抗ＡＩＤＳ治療の副作用により引き起こされた疼痛の１種である、使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、疼痛の治療もしくは予防におけるステロイド誘導体の治療使用に関し、特に、しかし限定せずに、神経因性疼痛もしくは炎症の疼痛、神経傷害、および神経保護に関する。特に、本発明は、特定のヒドロキシステロイド誘導体の使用に関し、１１−ヒドロキシ−Δ４−アンドロステン−３，１７−ジオンもしくは１１−オキソ−Δ４−アンドロステン−３，１７−ジオンのようなものである。より具体的には、本発明は、疼痛の治療もしくは予防および／または神経再生もしくは修復の促進および／または神経保護におけるこれらの化合物、特に、１１β−ヒドロキシ−Δ４−アンドロステン−３，１７−ジオンの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
末梢神経に対する傷害が、背根神経節（ＤＲＧ）において位置した複数の感覚神経細胞体内の複数の変化を誘導し、これらが、生存および軸索再生を促進させる。好ましい条件下では、例えば、圧挫損傷後、殆どの神経繊維が上手く再生する。しかしながら、多くの臨床的に罹患した状況において、外傷もしくは疾患により誘導された神経傷害が不良転帰を有し、機能の限られた回復だけを伴い、しばしば重大な遅れを伴う。このような場合において、神経因性疼痛もしくは慢性疼痛の状態が進展することがある。
【０００３】
疼痛が通常、傷害もしくは損傷（ダメージ）と関連しており、結果的に、その影響を受けた領域（エリア）の防衛および不動化を与える。痛覚（その神経シグナル伝達は、疼痛の感覚の根源である）がこれゆえ結果的に、保護および急速な治癒の促進を与えるにもかかわらず、不快な感覚および感情的な経験を誘発する。多くの病理学的状態において、侵害受容入力が結果的に、機能変化をもたらし得、積極的に、生命体に対して障害する。
【０００４】
慢性炎症もしくは神経傷害が結果的に、１次求心神経の特性の多くおよび脊髄におけるその中枢での接続の代替をもたらし、異痛症（通常無害の刺激からの、疼痛の知覚）、痛覚過敏症（如何なる与えられた痛みの刺激にも対する、強調された応答）、および受容野（つまり、刺激が与えられる場合、「痛い」領域）の拡大に至る。慢性疼痛の病状の大多数が、中枢もしくは末梢神経組織に対する損傷の結果として起きる。
【０００５】
神経因性疼痛が、中枢もしくは末梢神経系に対する損傷または中枢もしくは末梢神経系の炎症から由来する疼痛として定義され得る。疼痛症候群の例およびこの分類（クラス）の疼痛の原因が、痛みを伴う糖尿病の感覚神経病（ニューロパシー）、アルコール神経病（ニューロパシー）、三叉神経痛、神経の腫瘍浸潤による癌関連の疼痛、疱疹（ヘルペス）後神経痛、顎関節疾患、筋筋膜痛、背面痛（坐骨神経痛）、末梢神経もしくは脊髄の外傷もしくは離断（外科手術を包含する）、肢切断および断端痛、動脈静脈悪性形成、ビタミンＢ１２欠乏、抗癌および抗ＡＩＤＳ治療の副作用により引き起こされた疼痛、打撲後の疼痛、複合の領域の疼痛症候群、線維筋痛に関連した神経因性疼痛、反射性交感神経性ジストロフィー、幻肢症候群、多発性硬化症関連の疼痛、ＨＩＶに関連した神経因性疼痛、手根管（トンネル）に関連した神経因性疼痛、歯の炎症もしくは感染と関連した疼痛（歯痛）、または内臓痛を包含する。
【０００６】
同様に、疼痛は、結合組織疾患などの炎症病状により誘導されることもあり（「炎症の疼痛」）、リューマチ関節炎、ワレンベルグ（Ｗａｌｌｅｎｂｅｒｇ）症候群、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症および多発結節動脈炎を包含するがこれに限定されない。加えて、炎症の疼痛が、種々の化学薬品による火傷ならびに種々の局所および全身感染により、引き起こされていることがある。
【０００７】
神経因性疼痛が、全ての体の領域において起きることがある。火傷傷害もしばしば、影響を受けた体の領域において、神経病の痛覚過敏症に至る。ヒトにおいて、神経因性疼痛が慢性である傾向にある。神経因性疼痛が通常、オピオイド鎮痛薬を用いる治療に対して、耐性、非応答性、もしくは一部だけ応答性であるという臨床医の間での一般的な合意がある。結果的に、神経因性疼痛の管理に関する代わりの治療が広く、探されている。これらが、抗鬱薬および抗癲癇薬、ならびにごく最近では、薬剤ガバペンチン（ｇａｂａｐｅｎｔｉｎ）およびプレガバリン（ｐｒｅｇａｂａｌｉｎ）の使用を包含する。両クラスの薬剤が、２５〜３５％だけの症例において有効である。更に、これらの薬剤の有益な効果が長続きせず、ほとんど数週もしくは数ヶ月まで持続せず、しばしば、重篤な副作用の犠牲になっている。これらの分類（クラス）の薬剤の副作用が、鎮静、錯乱、腹痛、下痢、嘔吐、腎毒性、および肝毒性を包含する。同様に、炎症の疼痛に関する現在の治療が、非ステロイド抗炎症剤およびシクロオキシゲナーゼ−ＩＩ（ｃｏｘ−２）阻害剤の分類（クラス）における薬剤を包含する。これらの両クラスの薬剤が、お腹を壊し、吐気および嘔吐、消化管出血および胃炎を包含する主要な副作用を有する。Ｃｏｘ−２阻害剤も最近、心臓発作および卒中を包含する心臓血管疾患に関連する
【０００８】
近年において、神経因性疼痛および／または炎症の疼痛の反応を調節する数多くの化合物が同定されてきている。例えば：
【０００９】
国際公開第０３／００７９３６号（ＷＯ−Ａ−０３／００７９３６）が、神経因性疼痛の予防および治療のための、カルバメート化合物の使用に関する。
【００１０】
国際公開第０３／０１１ ２８９号（ＷＯ−Ａ−０３／０１１ ２８９）およびＵＳ−Ａ−２００３／０，０８７，９６５が、神経因性疼痛を包含する、慢性疼痛の治療における、３−ヘテロシクロおよび３−シクロアルキロキシ−３−フェニルプロパナミンの使用に関する。
【００１１】
国際公開第０３／０３２９１０号（ＷＯ−Ａ−０３／０３２９１０）が、神経因性疼痛の治療における、カルビノールの使用に関する。
【００１２】
欧州特許出願公開第１２４３２６２号明細書（ＥＰ−Ａ−１２４３２６２）が、炎症の疼痛、例えば、リューマチ関節炎の疼痛の治療における、既知の１分類（クラス）の化学化合物の使用に関する。これら化合物も、抗痛覚効果を示すと言われている。
【００１３】
神経因性疼痛の根源である病理生理学的機構（機序、メカニズム）、およびこの疾患末梢神経再生に対する関係、よく理解されておらず、重要な臨床的科学的問題のままである。多くの研究グループが更に、レベルおよび発現パターンが傷害後の１次感覚神経において変化すると知られている因子および／または受容体、例えば、ノイロトロピン、ＴＧＦβスーパーファミリー、ならびに種々の神経ペプチドおよびこれらの受容体を研究することにより、傷害に対する末梢神経系の適応応答の元となる機構（機序、メカニズム）を明らかにするよう試みている。１種のこのような神経ペプチドが、ガラニンである。
【００１４】
ガラニンが、２９アミノ酸の神経ペプチドであり、元来、豚の腸から、１９８３年に単離された［Ｋ．Ｔａｋｅｍｏｔｏ、Ａ．Ｒｏｋａｅｕｓ、Ｈ．Ｊｏｒｎｖａｌｌ、Ｔ．Ｊ．ＭｃＤｏｎａｌｄ、およびＶ．Ｍｕｔｔ。ガラニン−豚の腸からの１種の新たな生物学的活性ペプチド。ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ．１６４：１２４〜１２８、（１９８３）］。低レベルで、５％未満の無傷の（傷害されなかった）成体ＤＲＧニューロンにおいて、発現されており、優位型の小径Ｃ−線維侵害受容体である［Ｔ．Ｈｏｋｆｅｌｔ、Ｈａｌｌｉｎ  Ｚ．Ｗｉｅｓｅｎｆｅｌｄ、Ｍ．Ｖｉｌｌａｒ、およびＴ．Ｍｅｌａｎｄｅｒ。末梢軸索切断後のラット背根神経節細胞におけるガラニン様免疫反応性の増大。Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｌｅｔｔ．８３：２１７〜２２０、（１９８７）］。神経切断（軸索切断）後、ガラニンｍＲＮＡおよびペプチドレベルが１２０倍にまで上がり、潤沢に、全背根神経節（ＤＲＧ）神経の４０〜５０％において発現されている［Ｔ．Ｈｏｋｆｅｌｔ、Ｈａｌｌｉｎ  Ｚ．Ｗｉｅｓｅｎｆｅｌｄ、Ｍ．Ｖｉｌｌａｒ、およびＴ．Ｍｅｌａｎｄｅｒ。末梢軸索切断後のラット背根神経節細胞におけるガラニン様免疫反応性の増大。Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｌｅｔｔ．８３：２１７〜２２０、（１９８７）］。該ペプチドレベルが上昇したままである一方、当該神経が再生していく［Ｔ．Ｈｏｋｆｅｌｔ、Ｘ．Ｚｈａｎｇ、およびＨａｌｌｉｎ  Ｚ．Ｗｉｅｓｅｎｆｅｌｄ。軸索切断後の１次感覚神経におけるメッセンジャーの可塑性および機能の暗示。Ｔｒｅｎｄｓ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１７：２２〜３０、（１９９４）］。
【００１５】
傷害に対する神経系の適応応答において、ガラニンが果たす役割を更に研究するに当たり、ガラニン過剰発現（Ｇａｌ−ＯＥ）がＤＲＧに対して標的とされている種々の新たな系統の遺伝子導入マウスが生み出された［Ｆ．Ｅ．Ｈｏｌｍｅｓ、Ａ．Ｂａｃｏｎ、Ｒ．Ｊ．Ｐｏｐｅ、Ｐ．Ａ．Ｖａｎｄｅｒｐｌａｎｋ、Ｎ．Ｃ．Ｋｅｒｒ、Ｍ．Ｓｕｋｕｍａｒａｎ、Ｖ．Ｐａｃｈｎｉｓ、およびＤ．Ｗｙｎｉｃｋ。背根神経節におけるガラニン遺伝子導入過剰発現が、疼痛に関連した反応を調節する。Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  ｏｆ  Ａｍｅｒｉｃａ、１００（１０）：６１８０〜６１８５、（２００３）、ならびに、Ａ．Ｍ．Ｍａｚａｒａｔｉ、Ｊ．Ｇ．Ｈｏｈｍａｎｎ、Ａ．Ｂａｃｏｎ、Ｈ．Ｌｉｕ、Ｒ．Ｓａｎｋａｒ、Ｒ．Ａ．Ｓｔｅｉｎｅｒ、Ｄ．Ｗｙｎｉｃｋ、およびＣ．Ｇ．Ｗａｓｔｅｒｌａｉｎ。ガラニンによる海馬興奮性および発作の調節。Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２０（１６）：６２７６〜６２８１、（２０００）、ならびに、Ｋ．Ｈ．Ｂｌａｋｅｍａｎ、Ｋ．Ｈｏｌｍｂｅｒｇ、Ｊ．Ｘ．Ｈａｏ、Ｘ．Ｊ．Ｘｕ、Ｕ．Ｋａｈｌ、Ｕ．Ｌｅｎｄａｈｌ、Ｔ．Ｂａｒｔｆａｉ、Ｚ．Ｗｉｅｓｅｎｆｅｌｄ−Ｈａｌｌｉｎ、およびＴ．Ｈｏｋｆｅｌｔ。ガラニンを過剰発現するマウスが、熱侵害受容閾値を上昇させた。Ｎｅｕｒｏｒｅｐｏｒｔ、１２（２）：４２３〜４２５、（２００１）］。これらの過剰発現する系統のマウスの多くが顕著に、触れられていない成体マウスにおける機械および熱テスト両方に対する潜在性を増大させた［Ｆ．Ｅ．Ｈｏｌｍｅｓ、Ａ．Ｂａｃｏｎ、Ｒ．Ｊ．Ｐｏｐｅ、Ｐ．Ａ．Ｖａｎｄｅｒｐｌａｎｋ、Ｎ．Ｃ．Ｋｅｒｒ、Ｍ．Ｓｕｋｕｍａｒａｎ、Ｖ．Ｐａｃｈｎｉｓ、およびＤ．Ｗｙｎｉｃｋ。背根神経節におけるガラニン遺伝子導入過剰発現が、疼痛に関連した反応を調節する。Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ ｏｆ Ａｍｅｒｉｃａ、１００（１０）：６１８０〜６１８５、（２００３）、ならびに、Ｋ．Ｈ．Ｂｌａｋｅｍａｎ、Ｋ．Ｈｏｌｍｂｅｒｇ、Ｊ．Ｘ．Ｈａｏ、Ｘ．Ｊ．Ｘｕ、Ｕ．Ｋａｈｌ、Ｕ．Ｌｅｎｄａｈｌ、Ｔ．Ｂａｒｔｆａｉ、Ｚ．Ｗｉｅｓｅｎｆｅｌｄ−Ｈａｌｌｉｎ、およびＴ．Ｈｏｋｆｅｌｔ。ガラニンを過剰発現するマウスが、熱侵害受容閾値を上昇させた。Ｎｅｕｒｏｒｅｐｏｒｔ、１２（２）：４２３〜４２５、（２００１）、ならびに、Ｋ．Ｈｙｇｇｅ−Ｂｌａｋｅｍａｎ、Ｐ．Ｂｒｕｍｏｖｓｋｙ、Ｊ．Ｘ．Ｈａｏ、Ｘ．Ｊ．Ｘｕ、Ｔ．Ｈｏｋｆｅｌｔ、Ｊ．Ｎ．Ｃｒａｗｌｅｙ、およびＺ．Ｗｉｅｓｅｎｆｅｌｄ−Ｈａｌｌｉｎ。ガラニン過剰発現が、一部坐骨神経傷害後のマウスにおける神経因性疼痛の様な反応の進展を減らす。Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、１０２５（１−２）：１５２〜１５８、（２００４）］。神経因性疼痛の数多くの異なるモデルにおける機械異痛症（神経因性疼痛の反応）における顕著な抑制も示す［Ｆ．Ｅ．Ｈｏｌｍｅｓ、Ａ．Ｂａｃｏｎ、Ｒ．Ｊ．Ｐｏｐｅ、Ｐ．Ａ．Ｖａｎｄｅ��ｐｌａｎｋ、Ｎ．Ｃ．Ｋｅｒｒ、Ｍ．Ｓｕｋｕｍａｒａｎ、Ｖ．Ｐａｃｈｎｉｓ、およびＤ．Ｗｙｎｉｃｋ。背根神経節におけるガラニン遺伝子導入過剰発現が、疼痛に関連した反応を調節する。Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ ｏｆ Ａｍｅｒｉｃａ、１００（１０）：６１８０〜６１８５、（２００３）、ならびに、Ｋ．Ｈｙｇｇｅ−Ｂｌａｋｅｍａｎ、Ｐ．Ｂｒｕｍｏｖｓｋｙ、Ｊ．Ｘ．Ｈａｏ、Ｘ．Ｊ．Ｘｕ、Ｔ．Ｈｏｋｆｅｌｔ、Ｊ．Ｎ．Ｃｒａｗｌｅｙ、およびＺ．Ｗｉｅｓｅｎｆｅｌｄ−Ｈａｌｌｉｎ。ガラニン過剰発現が、一部坐骨神経傷害後のマウスにおける神経因性疼痛の様な反応の進展を減らす。Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、１０２５（１−２）：１５２〜１５８、（２００４）］。これらのデータが、ガラニンが特に、神経傷害後、その触れられていない動物における疼痛処理における阻害的役割を果たすとの仮説を裏付ける。これらの分析が、数多くのガラニンの薬理学的ツールの使用と結び付けられて、非常に大量のデータを生成させており、神経傷害後、内因性ガラニンレベルが高い場合、ガラニンが、疼痛の伝達における１種の阻害的役割を果たすことを実証している。
【００１６】
ガラニンにより果たされた、疼痛を調節する役割に加えて、ガラニンが、末梢神経再生、および、培養された成体マウスＤＲＧニューロンからの神経突起伸長を刺激することが示されている。坐骨神経に対する挫傷傷害後の末梢神経再生速度が３５％、ガラニンノックアウト成体動物において抑制され、長期の感覚運動機能欠損と関連された［Ｆ．Ｅ．Ｈｏｌｍｅｓ、Ｓ．Ｍａｈｏｎｅｙ、Ｖ．Ｒ．Ｋｉｎｇ、Ａ．Ｂａｃｏｎ、Ｎ．Ｃ．Ｈ．Ｋｅｒｒ、Ｖ．Ｐａｃｈｎｉｓ、Ｒ．Ｃｕｒｔｉｓ、Ｊ．Ｖ．Ｐｒｉｅｓｔｌｅｙ、およびＤ．Ｗｙｎｉｃｋ。ガラニン遺伝子の標的とされた破壊が、感覚神経数およびこれらの再生能を抑える。Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  米国（ＵＳＡ） ９７（２１）：１１５６３〜１１５６８、（２０００）］。更に、この弱ったｉｎ  ｖｉｖｏにおける再生能が、神経突起発生におけるｉｎ  ｖｉｔｒｏにおける欠損により反映されたが、解離ＤＲＧ細胞の、培養における神経突起を伸ばせる能力により決定されたとおりであった。神経突起を発生させる成体ガラニンノックアウト細胞数が、野生型コントロールに比べ１／３に抑えられた一方、平均神経突起長が半減された［Ｆ．Ｅ．Ｈｏｌｍｅｓ、Ｓ．Ｍａｈｏｎｅｙ、Ｖ．Ｒ．Ｋｉｎｇ、Ａ．Ｂａｃｏｎ、Ｎ．Ｃ．Ｈ．Ｋｅｒｒ、Ｖ．Ｐａｃｈｎｉｓ、Ｒ．Ｃｕｒｔｉｓ、Ｊ．Ｖ．Ｐｒｉｅｓｔｌｅｙ、およびＤ．Ｗｙｎｉｃｋ。ガラニン遺伝子の標的とされた破壊が感覚神経数およびこれらの再生能を抑える。Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  米国（ＵＳＡ）  ９７（２１）：１１５６３〜１１５６８、（２０００）］。神経突起長におけるこの抑制が、成長による変化よりもむしろ、該成体ノックアウトにおけるガラニン欠如によったことを確かめるに当たり、ガラニンペプチドが、成体野生型(adult wild-type)およびガラニンノックアウト動物からの培養に加えられた。ガラニンペプチドの添加が有意に、野生型感覚神経からの神経突起の伸長を高め、ガラニンノックアウト培養において観察された欠損を全て救った［Ｓ．Ａ．Ｍａｈｏｎｅｙ、Ｒ．Ｈｏｓｋｉｎｇ、Ｓ．Ｆａｒｒａｎｔ、Ｆ．Ｅ．Ｈｏｌｍｅｓ、Ａ．Ｓ．Ｊａｃｏｂｙ、Ｊ．Ｓｈｉｎｅ、Ｔ．Ｐ．Ｉｉｓｍａａ、Ｍ．Ｋ．Ｓｃｏｔｔ、Ｒ．Ｓｃｈｍｉｄｔ、およびＤ．Ｗｙｎｉｃｋ。第２ガラニン受容体ＧａｌＲ２が、成感覚神経からの神経突起伸長における鍵となる役割を果たす。Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２３（２）：４１６〜４２１、（２００３）］。これらの結果が、成感覚神経が、神経伸長および末梢神経の再生に関して、ガラニンに依ることを実証する。
【００１７】
末梢感覚神経においてガラニンにより果たされる栄養および成長促進の役割に似て、ガラニンが、中枢神経系において、類似の役割を果たすことを示す益々のデータがある。ガラニンが、海馬に対する内因性神経保護因子として、数多くのｉｎ  ｖｉｖｏおよびｉｎ  ｖｉｔｒｏにおける傷害モデルにおいて作用し、ガラニンもしくはガラニンアゴニストが、アルツハイマー病［ＰＣＴ／ＧＢ２００５／０００ １８８；ならびに、Ｓ．Ｅ．Ｃｏｕｎｔｓ、Ｓ．Ｅ．Ｐｅｒｅｚ、Ｓ．Ｄ．Ｇｉｎｓｂｅｒｇ、Ｓ．Ｄｅ Ｌａｃａｌｌｅ、およびＥ．Ｊ．Ｍｕｆｓｏｎ、「アルツハイマー病におけるガラニン」、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎｓ、３（３）：１３７〜１５６、（２００３）；ならびに、Ｘｉｌｉｎｇ Ｄｉｎｇ、Ｄａｖｉｄ  ＭａｃＴａｖｉｓｈ、Ｓａｔｙａｂｒａｔａ Ｋａｒ、およびＪａｃｋ  Ｈ．Ｊｈａｍａｎｄａｓ、「ガラニンが、ラットコリン作動性前脳基底神経におけるβアミロイド（Ａ［β］）毒性を弱める」、Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ ｏｆ Ｄｉｓｅａｓｅ、印刷中］および多発性硬化［ＰＣＴ／ＧＢ２００５／０００１８８］を包含する種々の形の脳疾患および脳傷害における治療的使用を有すると思われることを意味している［Ｃ．Ｒ．Ｅｌｌｉｏｔｔ−Ｈｕｎｔ、Ｂ．Ｍａｒｓｈ、Ａ．Ｂａｃｏｎ、Ｒ．Ｐｏｐｅ、Ｐ．Ｖａｎｄｅｒｐｌａｎｋ、およびＤ．Ｗｙｎｉｃｋ、「ガラニンが、海馬に対する神経保護因子として作用する」、Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ｏｆ  ｔｈｅ Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ  ｏｆ  Ａｍｅｒｉｃａ、１０１：５１０５〜５１１０、（２００４）；ならびに、Ｓ．Ｐｉｒｏｎｄｉ、Ｍ．Ｆｅｒｎａｎｄｅｚ、Ｒ．Ｓｃｈｍｉｄｔ、Ｔ．Ｈｏｋｆｅｌｔ、Ｌ．Ｇｉａｒｄｉｎｏ、およびＬ．Ｃａｌｚａ、「ガラニン−Ｒ２アゴニストたるＡＲ−Ｍ１８９６が、１次神経海馬細胞におけるグルタミン酸毒性を抑える」、Ｊｏｕｒｎａｌ Ｏｆ Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、９５（３）：８２１〜８３３、（２００５）］。
【００１８】
カイニン酸誘導海馬細胞死が、野生型コントロールよりも、ガラニンノックアウト動物領域で酷かった。グルタミン酸もしくはスタウロスポリンに対する被曝が、野生型（ＷＴ）コントロールにおけるよりも、ガラニンノックアウト器官型および分散１次海馬培養において有意に、多くの神経細胞死を誘導した。逆に、より少ない細胞死が、カイニン酸注入後のガラニンを過剰発現する遺伝子導入動物の海馬およびスタウロスポリンに対する被曝後の器官型培養において観察された。更に、外因性ガラニンが、野生型培養において、グルタミン酸もしくはスタウロスポリンと同時投与された場合、細胞死を抑えた［Ｃ．Ｒ．Ｅｌｌｉｏｔｔ−Ｈｕｎｔ、Ｂ．Ｍａｒｓｈ、Ａ．Ｂａｃｏｎ、Ｒ．Ｐｏｐｅ、Ｐ．Ｖａｎｄｅｒｐｌａｎｋ、およびＤ．Ｗｙｎｉｃｋ、「ガラニンが、海馬に対する神経保護因子として作用する」、Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  ｏｆ  Ａｍｅｒｉｃａ。１０１：５１０５〜５１１０、（２００４）］。ガラニンは、Ａ−βペプチド（ＡＤにおける原因物質）により誘導された野生型マウスにおける海馬損傷をも抑え、ガラニンノックアウト動物におけるより多い損傷をも引き起こし、ガラニンを過剰に発現する動物におけるより少ない損傷をも引き起こした［ＰＣＴ／ＧＢ２００５／０００１８８］。更に、ＭＳの実験アレルギー脳炎（ＥＡＥ）モデルを使用して、ガラニンノックアウト動物が、コントロールの動物よりも、早い時点において、より重篤な疾患を発症させた一方、ガラニンを過剰発現する動物が、ＥＡＥモデルにおける如何なる疾患の発症に対しても抵抗性であった［ＰＣＴ／ＧＢ２００５／０００ １８８］。これらのデータが再び、ガラニンが、多くの異なる疾患の状態において、脳および脊髄に対する神経保護的な役割を果たすことを実証する。
【００１９】
国際公開第９２／１２９９７号（ＷＯ９２／１２９９７）が、ヒトガラニン配列、および、この疼痛における使用を開示する。
【００２０】
国際公開第９２／２０７０９号（ＷＯ９２／２０７０９）が、数多くの推定ガラニンアンタゴニストを開示する。記載されているアンタゴニストが全て、ガラニンの最初の１２アミノ酸に基づいており、他のペプチドの一部の配列により伴われ、つまり、キメラペプチドであり、鎮痛剤として有用でありえる。
【００２１】
ＪＰ−Ａ−６，１７２，３８７が、ガラニン作用を抑圧するインシュリン分泌を有効に阻害するための合成ペプチドおよび誘導体を開示し、該ペプチドが、アルツハイマー病予防および処置用ガラニンアンタゴニスト物質として有用であると期待されている。
【００２２】
国際公開第９２／１５６８１号（ＷＯ９２／１５６８１）が、ヒトガラニンアミノ酸配列を有するペプチド、および、該ペプチドをコード化するＤＮＡクローンを開示する。ガラニンが、膵臓活性における役割を果たすことがあると示唆されており、膵臓活性を調節、成長ホルモン産生を刺激する方法を請求し、これら方法が、開示されたペプチドの使用に関与している。
【００２３】
国際公開第９２／１５０１５号（ＷＯ９２／１５０１５）が、ヒトガラニンをコード化するＤＮＡ、および、ガラニンアンタゴニスト同定方法を開示する。
【００２４】
欧州特許出願公開第０９１８４５５号明細書（ＥＰ−Ａ−０ ９１８ ４５５）が、挫傷傷害からの快復（坐骨神経における感覚軸索の再生能力について指し示す）、成長および長期増強（ＬＴＰ）の間の神経の生存が、ガラニン遺伝子を欠くマウスにおいて、野生型マウスに比べて抑えられていることを開示する。ガラニン遺伝子を欠くように操作されたマウスも、開示されている。
【００２５】
国際公開第０２／０９６９３４号（ＷＯ０２／０９６ ９３４）が一連のガラニンアゴニスト化合物を開示し、これらが、てんかんにおいて起きるような痙攣発作を治療するのに使用され得る。これらは複雑な有機化合物であり、これらの化合物の１種が、「ガルノン（ｇａｌｎｏｎ）」と名付けられ［Ｗｕら、（２００３）、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４８２、１３３〜１３７］、等しく活性化させ、ＧＡＬＲ１およびＧＡＬＲ２両方にアゴニスト活性を有し、疼痛を治療することにおける使用を有する。
【００２６】
これゆえ、上記のデータが、齧歯類における外因性ガラニン投与もしくは内因性ガラニンレベルの遺伝子導入アップレギュレーションの両方が、顕著に神経因性疼痛の反応を阻害し、末梢神経再生および軸索外殖を刺激することを実証する。同様に、ガラニンが、卒中、脳損傷、ＡＤ、もしくはＭＳを包含する範囲の疾患モデルにおいて、脳および脊髄に対する神経保護の役割を果たす。
【００２７】
今まで、ガラニン発現を神経系において、特に成体ＤＲＧもしくは脊髄において規制する機構（機序、メカニズム）ならびに神経傷害に対する応答が未知である。同様に、慢性エストロゲン被曝により刺激される下垂体におけるガラニン発現に対して、ガラニン発現をＤＲＧもしくは脊髄において調節する化合物も、薬剤も全く同定されていない［Ｍ．Ｅ．ＶｒｏｎｔａｋｉｓおよびＨ．Ｇ．Ｆｒｉｅｓｅｎ。ガラニン、エストロゲンにより規制された下垂体前葉の１種のホルモン。Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ４ｔｈ  Ｍｅｅｔｉｎｇ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｅ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ：２５〜３３（１９８９）］。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００２８】
上で論じた化合物のいずれも、ステロイドでない。本発明者らが今驚くべきことに、特定ステロイド誘導体が、ＳＮＩ（spared nerve injury）モデルにおける疼痛を抑えることにおいて、有効であることを見出している。
【課題を解決するための手段】
【００２９】
これゆえ、本発明が、一態様において、式（Ｉ）：
【００３０】
【化１】
0005395437.tif 000002
【００３１】
の化合物であって、式中：
Ｒ1およびＲ2の１つがヒドロキシ基を表し、別のもう１つが水素原子を表し；または
Ｒ1およびＲ2が一緒に、オキソ基を表し；
Ｒ3が水素原子もしくはヒドロキシ基を表し；
これら破線が単もしくは２重炭素−炭素結合を表す
ならびに、これらの医薬として許容可能な塩およびエステルの、疼痛の予防もしくは疼痛の治療用医薬品調製用の使用にある。
【００３２】
本発明化合物において、Ｒ1もしくはＲ2がヒドロキシ基を表す場合、これが好ましくは、β配置にある。
【００３３】
このような化合物の例が、１１−ヒドロキシ−Δ４−アンドロステン−３，１７−ジオンおよび１１−オキソ−Δ４−アンドロステン−３，１７−ジオンである。これらはアンドロステンジオン（Δ４−アンドロステン−３，１７−ジオン）から、副腎皮質において体において存在する１１βヒドロキシラーゼにより、ならびに糖質（グルコ）コルチコイドたるコルチゾールの１７位における側鎖開裂により、合成される生理学的物質である。好ましい化合物が、１１β−ヒドロキシ−Δ４−アンドロステン−３，１７−ジオン（１１β−ＯＨ−Ａ）である。
【００３４】
式（Ｉ）のステロイド誘導体もしくはこの医薬として許容可能な塩もしくはエステルが単独で、またはガバペチンもしくはプレガバリンのような、疼痛用の他の既知の治療薬と組み合わせて、与えられてもよい。
【００３５】
本発明の別の一態様に従うと、被験体を疼痛に関して予防しもしくは治療する方法が与えられ、有効量の、式（Ｉ）のステロイド誘導体もしくはこの医薬として許容可能な塩もしくはエステルを投与することを含む。好ましくは、該化合物は、１１−ヒドロキシ−Δ４−アンドロステン−３，１７−ジオンおよび１１−オキソ−Δ４−アンドロステン−３，１７−ジオン、あるいは、これらの誘導体である。特に、本化合物が最も好ましくは、１１β−ヒドロキシ−Δ４−アンドロステン−３，１７−ジオン（１１β−ＯＨ−Ａ）である。本ステロイド誘導体が単独で、または、ガバペチンもしくはプレガバリンのような、疼痛用の他の既知の治療薬と組み合わせて、与えられてもよい。
【００３６】
本願の疼痛が神経因性疼痛であってよく、好ましくは、中枢を介した神経因性疼痛であってよい。本願の疼痛が、慢性、異痛症（通常無害の刺激からの、疼痛の知覚）、痛覚過敏症（任意の疼痛の刺激にも対する、強調された応答）、および受容野（つまり、刺激が与えられる場合、「痛い」領域）の拡大、幻覚痛、または炎症の疼痛であってよい。
【００３７】
更なる代替において、本願疼痛が、痛みを伴う糖尿病の末梢神経病（ニューロパシー）、疱疹（ヘルペス）後神経痛、三叉神経痛、卒中後の疼痛、多発性硬化症に関連した疼痛、突発性もしくは外傷後ニューロパシーおよび単発神経炎におけるようなニューロパシーに関連した疼痛、ＨＩＶに関連した神経因性疼痛、癌に関連した神経因性疼痛、手根管（トンネル）に関連した神経因性疼痛、脊髄傷害に関連した疼痛、複合の領域の疼痛症候群、線維筋痛に関連した神経因性疼痛、腰および頚の痛み、反射性交感神経性ジストロフィー、幻肢症候群または末梢神経もしくは脊髄の外傷、エントラップメントニューロパシー、外科手術を包含する神経離断、リッサウワー路切断、肢切断および断端の疼痛、神経腫／腫瘍の圧縮、動脈静脈悪性形成、ビタミンＢ１２欠乏、糖尿病ニューロパシー、アルコールニューロパシー、抗癌および抗ＡＩＤＳ治療の副作用により引き起こされた疼痛、歯の炎症もしくは感染と関連した疼痛（歯痛）、内臓痛、化学火傷により引き起こされた疼痛、局所もしくは全身感染により引き起こされた疼痛、または、結合組織疾患により引き起こされた疼痛の１種であってよい。該結合組織疾患が：リューマチ関節炎、ワレンベルグ症候群、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、もしくは多発結節動脈炎の１種であってよい。
【００３８】
本願の疼痛が、癌、外科手術、内臓の損傷、頭痛、もしくは外傷と関連してもよい。
【００３９】
本発明の更なる一態様に従うと、式（Ｉ）のステロイド誘導体またはこの医薬として許容可能な塩もしくはエステルの、脳損傷、脳傷害、もしくは脳疾患の予防、もしくは、脳損傷、脳傷害、もしくは脳疾患に対する保護、あるいは、このような脳損傷、傷害、もしくは疾患を患ってきた個体の病状の快復用医薬品調製のための使用が提供される。好ましくは、これら化合物が１１−ヒドロキシ−Δ４−アンドロステン−３，１７−ジオンもしくは１１−オキソ−Δ４−アンドロステン−３，１７−ジオンもしくはこれらの誘導体である。特に、本化合物が最も好ましくは、１１β−ヒドロキシ−Δ４−アンドロステン−３，１７−ジオンである。他の適切な誘導体も、本発明に従っている使用用に考慮される。
【００４０】
本発明の別の一態様に従うと、脳損傷、傷害、もしくは疾患の予防、もしくは、脳損傷、傷害、もしくは疾患に対する保護、あるいは、このような脳損傷、傷害、もしくは疾患を患ってきた個体の病状の快復のための方法が提供されており、有効量の、式（Ｉ）のステロイド誘導体またはこの医薬として許容可能な塩もしくはエステルを投与することを含む。好ましくは、これら化合物が１１−ヒドロキシ−Δ４−アンドロステン−３，１７−ジオンおよび１１−オキソ−Δ４−アンドロステン−３，１７−ジオン、あるいはこれらの誘導体である。特に、本化合物が最も好ましくは、１１β−ヒドロキシ−Δ４−アンドロステン−３，１７−ジオンである。
【００４１】
脳傷害もしくは脳損傷が、塞栓性、血栓性、もしくは出血性卒中、脳もしくは脊髄に対する直接もしくは間接外傷もしくは外科手術、心肺バイパス外科手術もしくは腎臓透析の間の脳に対する虚血性もしくは塞栓性損傷、心筋梗塞に続く（後の）再灌流脳損傷、脳疾患、免疫学的損傷、化学損傷、または照射損傷の１種により、引き起こされていることがある。該免疫学的損傷が、バクテリアもしくはウィルス感染の結果であることがある。該化学損傷が、過剰のアルコール消費もしくは癌治療用化学療法剤の投与の結果であることがある。該照射損傷が、癌治療用放射線療法の結果であることがある。
【００４２】
該脳疾患が好ましくは、アルツハイマー病（ＡＤ）、パーキンソン病（ＰＤ）、多発性硬化症（ＭＳ）、もしくは変異クロイツフェルト＝ヤコブ病（ＣＪＤ）の１種である。
【００４３】
本発明の更なる一態様に従うと、式（Ｉ）のステロイド誘導体またはこの医薬として許容可能な塩もしくはエステルの、神経再生、神経修復、もしくは神経保護の促進用医薬品調製用の使用が提供される。好ましくは、これら化合物が１１−ヒドロキシ−Δ４−アンドロステン−３，１７−ジオンおよび１１−オキソ−Δ４−アンドロステン−３，１７−ジオン、あるいはこれらの誘導体である。特に、本化合物が最も好ましくは、１１β−ヒドロキシ−Δ４−アンドロステン−３，１７−ジオンである。
【００４４】
有利に、これらの化合物が、神経再生および／または修復の促進を可能とすることがあり、以降の、例えば、ＡＤ、ＰＤ、およびＭＳを包含する神経傷害、疾患、もしくは損傷の結果としてのものである。
【００４５】
本発明の別の一態様に従うと、神経再生、神経修復、もしくは神経保護を、被験体において促進する方法が提供され、該被験体に、有効量の、式（Ｉ）のステロイド誘導体またはこの医薬として許容可能な塩もしくはエステルを投与することを含む。好ましくは、本化合物が、１１−ヒドロキシ−Δ４−アンドロステン−３，１７−ジオンおよび１１−オキソ−Δ４−アンドロステン−３，１７−ジオン、あるいはこれらの誘導体から選択されている。
【００４６】
本発明化合物は、虚血もしくは低酸素などの神経損傷もしくは神経損失がある任意の病状における、神経損傷傷害、または、疾患を修復するのに使用されうる。神経損傷もしくは損失が、アルツハイマー病もしくはパーキンソン病などの慢性神経変性病状によるものであり得る。同様に、本発明化合物が使用され得、多発性硬化症を治療する。
【００４７】
本発明の別の一態様に従うと、疼痛の治療もしくは予防における使用のための医薬組成物が提供されており、本組成物が、有効量の、少なくとも１種の、式（Ｉ）のステロイド誘導体またはこの医薬として許容可能な塩もしくはエステルを含む。好ましくは、本組成物が、１１−ヒドロキシ−Δ４−アンドロステン−３，１７−ジオンもしくは１１−オキソ−Δ４−アンドロステン−３，１７−ジオン、またはこれらの誘導体、ならびに、適切な賦形剤を含む。最も好ましくは、本組成物が、１１β−ヒドロキシ−Δ４−アンドロステン−３，１７−ジオンを含む。
【００４８】
本発明の更なる一態様に従うと、脳損傷、脳傷害、もしくは脳疾患の治療もしくは予防、または、このような脳損傷、傷害、もしくは疾患を患ってきた個体の病状の快復における使用のための医薬組成物が提供されており、本組成物が、有効量の、式（Ｉ）のステロイド誘導体またはこの医薬として許容可能な塩もしくはエステルを含む。好ましくは、本組成物が、１１−ヒドロキシ−Δ４−アンドロステン−３，１７−ジオンもしくは１１−オキソ−Δ４−アンドロステン−３，１７−ジオン、またはこれらの誘導体の少なくとも１種、ならびに、適切な賦形剤を含む。最も好ましくは、本組成物が、１１β−ヒドロキシ−Δ４−アンドロステン−３，１７−ジオンを含む。
【００４９】
便利に、これらの化合物が、細胞死を防いだり、もしくは抑えたりすることがある。
【００５０】
本発明が、神経再生、神経修復、および神経保護の促進における使用のための医薬組成物も提供し、本組成物が、有効量の、式（Ｉ）のステロイド誘導体またはこの医薬として許容可能な塩もしくはエステル、ならびに、適切な賦形剤を含む。好ましくは、本組成物が、１１−ヒドロキシ−Δ４−アンドロステン−３，１７−ジオンもしくは１１−オキソ−Δ４−アンドロステン−３，１７−ジオン、またはこれらの誘導体の少なくとも１種を含む。
【発明を実施するための最良の形態】
【００５１】
本発明の医薬組成物が、式（Ｉ）のステロイド誘導体およびこの医薬として許容可能な塩もしくはエステルの１種以上もしくは組み合わせを、如何なる医薬として許容可能な担体、アジュバント、もしくはビヒクルと共に含んでよい。
【００５２】
医薬として許容可能な担体、アジュバント、およびビヒクルが、本発明の医薬組成物において使用されてもよく、例えば、イオン交換剤、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ヒト血清アルブミンのような血清蛋白、ホスフェートのような緩衝剤物質、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、植物飽和脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、硫酸プロタミン、燐酸水素二ナトリウム、燐酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩のような塩もしくは電解質、コロイド状シリカ、三珪酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース主体の物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコール、および羊毛（ウール）脂を包含する。１種以上のエステルがプロドラッグとして、使用されてもよい。
【００５３】
本発明の医薬組成物が、経口、非経口、注射により、針のない装置により、吸入スプレーにより、局所、直腸、鼻、口、膣、もしくは移植貯蔵器（リザーバー）経由で、投与されてもよい。経口投与、または、注射もしくは針のない装置による投与が好ましい。用語「非経口」が本明細書において使用されたとおり、皮下、皮内、静脈内、筋内、関節内、滑膜内、胸骨内、包膜内、病巣内、および頭蓋内注射もしくは点滴手法を包含する。
【００５４】
本医薬組成物が、注射もしくは針のない装置により投与される場合、注射可能な無菌調製品の形態もしくは針のない装置による供給に適した形態であってよく、含水もしくは油性懸濁液であってよい。この懸濁液が、適切な分散剤もしくは湿潤剤（例えば、ツイン（Ｔｗｅｅｎ）８０のような）と、懸濁剤とを使用し、当業界において知られた手法に従って処方されてもよい。注射可能な無菌調製品もしくは針のない装置による供給に適した形態は、例えば、１，３−ブタンジオール溶液としての非経口で許容可能な非毒性の稀釈剤もしくは溶媒の溶液もしくは懸濁液でもあってもよい。これら許容可能なビヒクルおよび溶媒の間で用いられてもよいのが、マンニトール、水、リンゲル溶液、および等張塩化ナトリウム溶液である。加えて、無菌固定油が従来、溶媒もしくは懸濁媒体として用いられている。このために、合成モノもしくはジグリセリドを包含する、如何なる無刺激の固定油が用いられてもよい。オレイン酸のような脂肪酸およびそのグリセリド誘導体が注射可能なものの調製において有用であり、例えば、オリーブ油もしくは蓖麻子油のような医薬として許容可能な天然油、特にそれらのポリオキシエチル型などである。これらの油剤もしくは懸濁液が、Ｐｈ．Ｈｅｌｖもしくは同様のアルコールのような長鎖アルコール稀釈剤もしくは分散剤をも含有してよい。
【００５５】
本発明医薬組成物が、経口で許容可能な如何なる投与形態において経口投与されてもよく、カプセル、錠剤（タブレット）、ならびに含水懸濁液および溶液を包含するが、これらに限られない。経口使用のための錠剤の場合において、通常使用される担体が、ラクトースおよびコーンスターチを包含する。ステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤も、典型的に、加えられ得る。カプセル形態の経口投与に関して、有用な稀釈剤として、ラクトースおよび乾燥コーンスターチを包含する。含水懸濁液が経口投与される場合、活性成分は乳化剤および懸濁剤と組み合わされている。所望であれば、甘味料および／または香料および／または着色料が加えられてもよい。
【００５６】
本発明の医薬組成物が、直腸投与用坐薬の形態でも投与され得る。これらの組成物が、本発明化合物を、室温において固体であるが直腸温度において液体である適切な非刺激賦形剤と混合することにより、調製され得、こうして、直腸において溶融し、該活性成分を放出する。このような素材が、ココアバター、蜜蝋、およびポリエチレングリコールを包含するが、これらに限られない。
【００５７】
本発明の医薬組成物局所投与は、特に所望の治療が局所適用により容易にアクセス可能な領域もしくは臓器に関与する場合に有用である。局所で皮膚に対する適用に関して、本医薬組成物が、担体に懸濁もしくは溶解した活性成分を含有する適切な軟膏を用いて処方されるべきである。本発明の化合物の局所適用用担体が、鉱油、液体石油、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックス、および水を包含するが、これらに限られない。あるいは、本医薬組成物が、担体に懸濁もしくは溶解した本活性化合物を含有する適切なローションもしくはクリームを用いて処方され得る。適切な担体が例えば、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコール、および水を包含する。本発明の医薬組成物が下部腸管に、直腸坐薬処方によるか、もしくは適切な浣腸処方にも局所適用されてよい。局所経皮パッチも、本発明に包含されている。
【００５８】
本発明医薬組成物が、鼻エアロゾルもしくは吸入により、投与されてよい。このような組成物が、医薬処方の当業界においてよく知られた手法に従って調製されており、且つベンジルアルコールもしくは他の適切な保存料、バイオアベイラビリティを高める吸収促進剤、フッ化炭素、および／または、当業界において知られた他の可溶化剤もしくは分散剤を用いる食塩水溶液として調製されてもよい。
【００５９】
本発明が更に、以下の非限定的な実施例および図１における図面に対する言及により、例示されている。
【実施例】
【００６０】
Ａ．１１β−ヒドロキシ−４−アンドロステン−３，１７−ジオンの製造方法
【００６１】
【化２】
0005395437.tif 000003
【００６２】
１１β−ヒドロキシ−４−アンドロステン−３，１７−ジオンが、ヒドロコルチゾンから、単一段階の酸化反応において、合成された。出発原料が酢酸に溶解され、ビスマス酸ナトリウムと、終夜暗所において反応させられた。この混合物が次いで濾過され、ジクロロメタンを用いて洗浄された。この有機相が、分離され、水洗され、重炭酸ナトリウムを用いて（ｐＨ８にまで）中和された。この有機相が再び分離され、次いで、洗浄、乾燥、濾過された。仕上げに、この有機溶媒が減圧下に除去された。純粋な生成物が、酢酸エチル／ヘプタンから、再結晶することにより達成された。
【００６３】
Ｂ．生物学的方法
動物
全動物が、標準餌および水を自由に給餌された。動物愛護および手順が、英国ホームオフィス（ｔｈｅ  ｕｎｉｔｅｄ  ｋｉｎｇｄｏｍ  Ｈｏｍｅ  Ｏｆｆｉｃｅ）のプロトコルおよびガイドライン内で実施された。週齢（１０〜１２週、２５〜３０ｇ）の見合った成体マウスが全実験において（ｎ＝８／遺伝子型）使用された。
【００６４】
外科手術
マウスが、ヒポノルム（Ｈｙｐｎｏｒｍ）（クエン酸フェンタニル０．３１５ｍｇ／ｍＬ＋フルアニソン１０ｍｇ／ｍＬ、Ｊａｎｓｓｏｎ）：ヒポノベル（Ｈｙｐｎｏｖｅｌ）（メダゾラム５ｍｇ／ｍＬ、ロシュ）：水が１：１：２の比、４μＬ／ｇを用いて、麻酔された。最近記載された、ＳＮＩモデルの神経因性疼痛が使用された［Ｈｏｌｍｅｓら（２００３）、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．米国、１００、６１８０〜６１８５］。神経部分損傷モデル（ＳＮＩ）は、３分岐した後、坐骨神経の２本の分岐の結紮により実施され、１本の分岐を無傷でおいている。この手順が、坐骨神経の一部の脱神経を発生させ、異痛症および疼痛の受容野の拡大を誘発させる。これらのモデルにおける疼痛の反応が、糖尿病、アルコール中毒、および外傷と関連したものなどの非常に（近く）数多くのヒトの神経因性疼痛の病状に似ている［ＤｅｃｏｓｔｅｒｄおよびＷｏｏｌｆ（２０００）、Ｐａｉｎ（疼痛）、８７、１４９〜１５８；ＷｏｏｌｆおよびＤｏｕｂｅｌｌ（１９９４）、Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｎｅｕｂｉｏｌ．４、５２５〜５３４］。膝の高さ（レベル）の丁度上の右側後脚において切開がなされ、坐骨神経の３本の終着分岐：共通の腓骨神経、脛（骨）神経、および脹ら脛神経を露わにする。共通の腓骨神経および脹ら脛神経がタイトに、７／０絹（シルク）を用いて結紮され、およそ２ｍｍの遠心側の神経株を除去しながら、該結紮に対して遠心側で切断された。脛（骨）分岐が、この手順の間、触れられていないままとされた。覆い被さっている筋および皮膚が縫合され、これら動物が快復するようにされた。擬似手術動物において、坐骨神経分岐が露わにされたが、傷付けられなかった。
【００６５】
行動テスト
全テストにおいて、その試験者は、これらマウスの遺伝子型に対してブラインドされていた。機械閾値が、一連の較正されたボンフレイ（ｖｏｎ  Ｆｒｅｙ）フィラメント（Ｓｔｏｅｌｉｎｇ）を用い、０．００５ｇ〜最大３．６３ｇまで測定された。動物が、上昇グリッド（Ｕｇｏ  Ｂａｓｉｌｅ）に載せられたパースペックス（Ｐｅｒｓｐｅｘ）囲いに入れられ、テスト前に、少なくとも２時間慣れさせられた。機械感受性が各後足で査定され、この上下テストパラダイムを用いて、５０％の刺激に対する引き込み応答を惹起するのに必要とされた閾値の力を求めた［Ｆ．Ｅ．Ｈｏｌｍｅｓ、Ａ．Ｂａｃｏｎ、Ｒ．Ｊ．Ｐｏｐｅ、Ｐ．Ａ．Ｖａｎｄｅｒｐｌａｎｋ、Ｎ．Ｃ．Ｋｅｒｒ、Ｍ．Ｓｕｋｕｍａｒａｎ、Ｖ．Ｐａｃｈｎｉｓ、およびＤ．Ｗｙｎｉｃｋ。背根神経節におけるガラニン遺伝子導入過剰発現が、疼痛に関連した反応を調節する。Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ｏｆ  ｔｈｅ  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  ｏｆ  Ａｍｅｒｉｃａ、１００（１０）：６１８０〜６１８５（２００３）］。
【００６６】
マウスにおける機械感覚性痛覚への、１１β−ヒドロキシ−Δ４−アンドロステン−３，１７−ジオンの効果
１１β−ヒドロキシ−Δ４−アンドロステン−３，１７−ジオンが２週間、経口の強制飼養により毎日午前９時において、１０〜１２週齢の齢の８匹の雄の成体マウスに投与された。８日に、ＳＮＩ障害が実施された。これらの日の午後２時において、テストが行われた場合、機械感覚性閾値が求められた。これら結果が、１１β−ヒドロキシ−Δ４−アンドロステン−３，１７−ジオンが顕著に有意に、毎日（もしくは、１日おき）午後２時において、ＳＮＩ外科手術後７日の期間に亘り求めた場合、機械感覚性異痛症（慢性疼痛の反応）を弱めたことを示した。これら結果が図１において、示されている。
【００６７】
驚くべきことに、本発明の化合物が、疼痛が過剰の機械的刺激により引き起こされている場合、単純な疼痛のモデルにおいて不活性である。しかしながら、神経因性疼痛のモデルであるＳＮＩモデルにおいて活性であり、これゆえ、これらの化合物が、神経因性疼痛に対して有効であることを示す。
【図面の簡単な説明】
【００６８】
【図１】図１は、神経因性疼痛の神経部分損傷（ＳＮＩ）モデルにおける、無傷の成体マウスにおける７日間の機械的痛覚への、次いで、マウスにおける７日に亘る機械的異痛症への、１１β−ヒドロキシ−Δ４−アンドロステン−３，１７−ジオンの毎日の経口投与の効果についての実験結果を例示する柱状図（ヒストグラム）である。。
【図１】
0005395437.tif 000004