(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）で表わされる化合物：
【化１】
0005537156.tif 000072
（式中、Ａは、
【化２】
0005537156.tif 000073
であり、
Ｒ１及びＲ２は、独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４カルボニル、Ｃ１〜Ｃ４カルボニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４スルホニル、Ｃ１〜Ｃ４スルホニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４チオアルキル又はＣ１〜Ｃ４カルボキシルであり、かつ、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アミノ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ４アルキルヘテロアリール、カルボニル、カルボニルアミノ、チオアルキル、スルホニル、スルホニルアミノ、アシル又はカルボキシルである）。
【請求項２】
該化合物が単一の鏡像異性体である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１及びＲ２が水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
式ＩＩで表わされる化合物：
【化３】
0005537156.tif 000074
（式中、Ｒ１及びＲ２は、独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４カルボニル、Ｃ１〜Ｃ４カルボニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４スルホニル、Ｃ１〜Ｃ４スルホニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４チオアルキル又はＣ１〜Ｃ４カルボキシルであり、
Ｒ４は、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アミノ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ４アルキルヘテロアリール、カルボニル、カルボニルアミノ、チオアルキル、スルホニル、スルホニルアミノ、アシル又はカルボキシルであり、かつ、
Ｂは、０個の構成原子を含む鎖であり、Ｘは独立して選択されるｎ個の構成原子を表し、ｎは１である）。
【請求項５】
Ｒ１及びＲ２が、独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、メチル、エチル、アミノ、ニトロ又はシアノである、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ４が、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アミノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ４アルキルヘテロアリール、アシル又はカルボキシルである、請求項４に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ４が、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアリール、ヘテロアリール又はＣ１〜Ｃ４アルキルヘテロアリールである、請求項４に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ４がアリールである、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
以下の化合物から選択される、請求項４に記載の化合物。
【化４】
0005537156.tif 000075
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は２００７年１月１０日に出願された米国特許出願第１１／６２１，８８７号の優先権を主張するものであり、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本発明は、細胞におけるキナーゼの機能に影響を与え、治療薬として又は治療薬との併用で有用である６−アミノイソキノリン化合物に関する。特に、これらの化合物は、緑内障等の眼疾患及び癌等の異常増殖によって特徴付けられる疾患の治療に有用である。
【背景技術】
【０００２】
様々なホルモン、神経伝達物質及び生物活性物質は、細胞膜内に位置する特異的受容体を介して生体機能を制御、調節又は調整する。これらの受容体の多くは、受容体が結合するグアニンヌクレオチド結合タンパク質（Ｇタンパク質）を活性化することによって細胞内シグナルの伝達を媒介する。そのような受容体は一般にＧタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）と呼ばれ、特に、α−アドレナリン作動性受容体、β−アドレナリン作動性受容体、オピオイド受容体、カンナビノイド受容体及びプロスタグランジン受容体が挙げられる。これらの受容体の作用は直接的ではないが、細胞内タンパク質の宿主によって媒介される。これらの二次タンパク質、すなわち「下流」タンパク質の重要性は、現在になってから認識され、病状における可能性のある治療介入箇所(intervention point)として研究されている。これらの下流タンパク質の中で最も重要な部類の一つは「キナーゼ」の部類である。
【０００３】
各種キナーゼが様々な生理的機能の調節で重要な役割を果たしている。一例として、キナーゼは、狭心症、本態性高血圧、心筋梗塞、上室性および心室性不整脈、鬱血性心不全、アテローム性動脈硬化症、腎不全、糖尿病等の心臓疾患の兆候、喘息、慢性気管支炎、気管支攣縮、気腫、気道閉塞等の呼吸器系疾患の徴候、鼻炎、季節性アレルギー等の上気道系疾患の徴候、炎症性疾患、外傷による炎症、リウマチ様関節炎を含む複数の病状に関与しているが、それらに限定されない。リウマチ様関節炎のための新規薬剤としてのｐ３８ＭＡＰＫ阻害剤の重要性は、ここ数年にわたって開発されている多くの化合物によって示されている（J. Westra and P. C. Limburg Mini-Reviews in Medicinal Chemistry Volume 6, Number 8, August 2006）。他の病気としては、慢性炎症性腸疾患、緑内障、高ガストリン血症、酸性消化性疾患、びらん性食道炎、胃腸液の分泌過多（gastrointestinal hypersecretion）、肥満細胞症、消化管逆流、消化性潰瘍、ゾリンジャー・エリソン症候群等の胃腸疾患の徴候、疼痛、肥満症、神経性大食症、鬱病、強迫性障害、内臓奇形(例えば、心奇形)、パーキンソン病やアルツハイマー病等の神経変性病、多発性硬化症、エプスタイン・バーウイルス感染症及び癌が挙げられる（Nature Reviews Drug Discovery 1, 493-502 2002）。他の病状におけるキナーゼの役割は、現在になってから明らかになりつつある。網膜は、光や色を脳が解釈する電気信号に変換するために高度に特殊化された、多数の相互接続した細胞層からなる複雑な組織である。主として光を感じる細胞（光受容体）の損傷又は死は、視力に壊滅的な影響を与える結果となる。遺伝的網膜変性を引き起こす多数の突然変異が同定されているにも関わらず、最初の突然変異から光受容体のアポトーシスに至る細胞及び分子の機序は十分に分かっていないが、ｗｎｔ経路が関わっていると思われる（AS Hackam The WntSignaling Pathway in Retinal Degeneration IUBMB Life Volume 57, Number 6 / June 2005）。
【０００４】
慢性骨髄性白血病の治療におけるチロシンキナーゼ阻害剤ＳＴＩ５７１（グリベック（Gleevec））の成功（Nature Reviews Drug Discovery 2, 296-313 2003）によって、広範囲な他の癌の治療のための他のキナーゼ阻害剤を開発する大きな取り組みに拍車がかかった（Nature Reviews Cancer 3, 650-665 2003）。細胞内シグナルの開始と不活性化との間のバランスによって、作用薬等の刺激に対する受容体の応答の強度及び持続時間を調節する。脱感作が生じると、受容体が結合するＧタンパク質によって媒介又は調節される生理的機能の媒介又は調節が低下又は停止する。例えば、特定の受容体の活性化による疾患又は病気を治療するために作用薬が投与される場合、受容体はＧＲＫの作用に対して脱感作されるため、その後、作用薬の投与によって適切な受容体が治療的に活性化することはない。その時、作用薬の投与によって治療対象の疾患又は病気に十分又は効果的な制御又は影響を与えることはもはや不可能である。
【０００５】
多くの病状におけるキナーゼの役割を考慮すると、キナーゼの活性を阻害又は調節するリガンドの緊急かつ継続的な必要性が存在する。理論に束縛されることは望まないが、本発明の化合物によってキナーゼの活性化を調節することによってそれらの有益な効果が得られると思われる。
【発明の概要】
【０００６】
本発明の第１の側面では、式（Ｉ）で表わされる化合物が提供される：
【０００７】
【化１】
0005537156.tif 000002
【０００８】
（式中、Ａは−ＣＨ２ＮＨ−、−ＮＨ−、−Ｎ（−ＣＨ３）−、−ＳＣＨ２−、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）−、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）ＣＨ２−、−Ｓ（Ｏ）（Ｏ）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｒ１０）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（Ｒ１０）、−ＣＨ＝ＣＨ−、
【０００９】
【化２】
0005537156.tif 000003
【００１０】
（式中、Ｒ１０は、水素、無置換のＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルケニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキニル又はアミノである）であり、
Ｒ１及びＲ２は、独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４カルボニル、Ｃ１〜Ｃ４カルボニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４スルホニル、Ｃ１〜Ｃ４スルホニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４チオアルキル又はＣ１〜Ｃ４カルボキシルであり、かつ、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アミノ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ４アルキルヘテロアリール、カルボニル、カルボニルアミノ、チオアルキル、スルホニル、スルホニルアミノ、アシル又はカルボキシルである）。
【００１１】
第２の側面では、式ＩＩで表わされる化合物が提供される：
【００１２】
【化３】
0005537156.tif 000004
【００１３】
（式中、Ｒ１及びＲ２は、独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４カルボニル、Ｃ１〜Ｃ４カルボニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４スルホニル、Ｃ１〜Ｃ４スルホニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４チオアルキル又はＣ１〜Ｃ４カルボキシルであり、
Ｒ４は、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アミノ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ４アルキルヘテロアリール、カルボニル、カルボニルアミノ、チオアルキル、スルホニル、スルホニルアミノ、アシル又はカルボキシルであり、かつ、
Ｂは０〜３個の構成原子（member atom）を含む鎖であり、Ｘは、一緒になって環構造を形成する、独立して選択されるｎ個の構成原子を表し、ｎは約０〜約５の整数である）。
【００１４】
別の側面では、式ＩＩＩで表わされる化合物が提供される：
【００１５】
【化４】
0005537156.tif 000005
【００１６】
（式中、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３のうちの１つは、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）（Ｏ）、−ＮＨ−、及び−Ｎ（−Ｒ１０）−から独立して選択され、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３の残りの２つは、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）（Ｏ）、−ＮＨ−、−Ｎ（−Ｒ１０）−及び結合から独立して選択され、
Ｒ１及びＲ２は、独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４カルボニル、Ｃ１〜Ｃ４カルボニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４スルホニル、Ｃ１〜Ｃ４スルホニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４チオアルキル及びＣ１〜Ｃ４カルボキシルであり、かつ、
Ｒ５及びＲ１０は、独立して、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アミノ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ４アルキルヘテロアリール、カルボニル、カルボニルアミノ、チオアルキル、スルホニル、スルホニルアミノ、アシル又はカルボキシルである）。
【００１７】
本発明の別の側面では、式ＩＶで表わされる化合物が提供される：
【００１８】
【化５】
0005537156.tif 000006
【００１９】
（式中、Ａは、少なくとも１個の構成原子、多くとも４個の構成原子からなる置換又は無置換のリンカーであり、該リンカーは、ハロゲン、シアノ、ニトロ又はＣ１〜Ｃ４アルキルで一置換又は二置換されていてもよく、あるいは、該置換原子は該主鎖に逆結合して環を形成していてもよく、
Ｒ１及びＲ２は、独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４カルボニル、Ｃ１〜Ｃ４カルボニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４スルホニル、Ｃ１〜Ｃ４スルホニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４チオアルキル又はＣ１〜Ｃ４カルボキシルであり、かつ、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アミノ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ４アルキルヘテロアリール、カルボニル、カルボニルアミノ、チオアルキル、スルホニル、スルホニルアミノ、アシル又はカルボキシルである）。
【００２０】
さらに別の側面では、細胞、組織又は生存する哺乳類におけるキナーゼの作用に影響を与える方法であって、該細胞、組織、又は哺乳類への請求項１、６、１２又は１６に係る少なくとも１種の化合物の投与又はそれらとの接触を含む方法、あるいは、細胞、組織又は生存する哺乳類における別の治療薬の有効性を向上させる方法であって、該細胞、組織又は哺乳類への請求項１、６、１２又は１６に係る少なくとも１種の化合物の治療的有効量の投与又はそれらとの接触を含む方法が提供される。
【００２１】
本発明のさらに別の側面では、
ａ）以下の構造を有する６−アミノイソキノリン誘導体：
【００２２】
【化６】
0005537156.tif 000007
【００２３】
（式中、Ｒ１及びＲ２は、独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４カルボニル、Ｃ１〜Ｃ４カルボニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４スルホニル、Ｃ１〜Ｃ４スルホニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４チオアルキル又はＣ１〜Ｃ４カルボキシルであり、かつ、
Ｒ４は、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アミノ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ４アルキルヘテロアリール、カルボニル、カルボニルアミノ、チオアルキル、スルホニル、スルホニルアミノ、アシル又はカルボキシルである）と、
ｂ）担体と、
を含む医薬組成物が提供される。
【００２４】
さらに別の側面では、治療を必要とする被験者への６−アミノイソキノリン誘導体の安全かつ有効な量の投与を含む病気の治療方法であって、該病気が、眼疾患、骨疾患、肥満症、心臓疾患、肝疾患、腎疾患、膵炎、癌、心筋梗塞、胃障害、高血圧、生殖能力制御、鼻詰まり、神経因性膀胱、胃腸の障害及び皮膚疾患からなる群から選択される方法が提供される。
【発明を実施するための形態】
【００２５】
本開示全体にわたって刊行物及び特許を参照する。本明細書で引用されるすべての米国特許は参照により本明細書に組み込まれる。本明細書で使用されるすべてのパーセント、比、及び割合は、別段の定めがない限り重量％である。
【００２６】
新規の６−アミノイソキノリン化合物及び疾患を治療するためのこれらの化合物の使用方法が提供される。
「アルキル」とは、直鎖基及び分岐鎖基を含む飽和脂肪族炭化水素を指す。「アルキル」は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル等の基によって例示することができる。アルキル基は置換されていても置換されていなくてもよい。また、その置換基自体も置換されていてもよい。置換されている場合、置換基は、好ましくはＣ１〜Ｃ４アルキル、アリール、アミノ、シアノ、ハロゲン、アルコキシ又はヒドロキシルであるが、それらに限定されない。「Ｃ１〜Ｃ４アルキル」とは、炭素原子数１〜４のアルキル基を指す。
【００２７】
「アルケニル」とは、直鎖基及び分岐鎖基を含む不飽和脂肪族炭化水素部分を指す。アルケニル部分は、少なくとも１種のアルケンを含んでいなければならない。「アルケニル」は、エテニル、ｎ−プロペニル、イソプロペニル、ｎ−ブテニル等の基によって例示することができる。アルケニル基は置換されていても置換されていなくてもよい。また、その置換基自体も置換されていてもよい。置換されている場合、置換基は、好ましくはアルキル、ハロゲン又はアルコキシである。また、その置換基自体も置換されていてもよい。置換基は、アルケン自体又はアルキニル部分の隣接する構成原子に配置されていてもよい。「Ｃ２〜Ｃ４アルケニル」は炭素原子数２〜４のアルケニルを指す。
【００２８】
「アルキニル」とは、直鎖基及び分岐鎖基を含む不飽和脂肪族炭化水素部分を指す。アルキニル部分は少なくとも１種のアルキンを含んでいなければならない。「アルキニル」は、エチニル、プロピニル、ｎ−ブチニル等の基によって例示することができる。アルキニル基は置換されていても置換されていなくてもよい。置換されている場合、置換基は、好ましくはアルキル、アミノ、シアノ、ハロゲン、アルコキシル又はヒドロキシルである。また、その置換基自体も置換されていてもよい。置換基は、アルキン自体ではなく、アルキニル部分の隣接する構成原子に位置する。「Ｃ２〜Ｃ４アルキニル」とは、炭素原子数２〜４のアルキニル基を指す。
【００２９】
「アシル」又は「カルボニル」とは、−Ｃ（Ｏ）Ｒ基（式中、Ｒはアルキル、アルケニル、アルキルアルキニル、アリール、ヘテロアリール、炭素環、複素炭素環、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアリール又はＣ１〜Ｃ４アルキルヘテロアリールである）を指す。Ｃ１〜Ｃ４アルキルカルボニルは、カルボニル部分が炭素原子数１〜４のアルキル鎖の後に位置する基を指す。
【００３０】
「アルコキシ」とは、−Ｏ−Ｒ基（式中、Ｒはアシル、アルキルアルケニル、アルキルアルキニル、アリール、炭素環、複素炭素環、ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアリール又はＣ１〜Ｃ４アルキルヘテロアリールである）を指す。
【００３１】
「アミノ」とは、−ＮＲ’Ｒ’基（式中、各Ｒ’は、独立して、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアリール又はＣ１〜Ｃ４アルキルヘテロアリールである）を指す。その２つのＲ’基自体が結合して環を形成していてもよい。
【００３２】
「アリール」とは芳香族炭素環基を指す。「アリール」はフェニルによって例示することができる。アリール基は置換されていても置換されていなくてもよい。また、その置換基自体も置換されていてもよい。置換されている場合、置換基は、好ましくはヘテロアリール、アシル、カルボキシル、カルボニルアミノ、ニトロ、アミノ、シアノ、ハロゲン又はヒドロキシルであるが、それらに限定されない。
【００３３】
「カルボキシル」とは、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル基を指す。
「カルボニルアミノ」とは、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’基（式中、各Ｒ’は、独立して、水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアリール又はＣ１〜Ｃ４アルキルヘテロアリールである）を指す。その２つのＲ’基自体が結合して環を形成していてもよい。
【００３４】
「Ｃ１〜Ｃ４アルキルアリール」とは、アルキル基を介して結合されるアリール置換基を有するＣ１〜Ｃ４アルキル基を指す。「Ｃ１〜Ｃ４アルキルアリール」はベンジルによって例示することができる。
【００３５】
「Ｃ１〜Ｃ４アルキルヘテロアリール」とは、アルキル基を介して結合されるヘテロアリール置換基を有するＣ１〜Ｃ４アルキル基を指す。
「炭素環基」又は「シクロアルキル」とは、一価の飽和又は不飽和炭化水素環を意味する。炭素環基は単環式、あるいは、縮合二環式、スピロ二環式又は架橋二環式である。単環式炭素環基は、その環に３〜１０個の炭素原子、好ましくは４〜７個の炭素原子、より好ましくは５〜６個の炭素原子を含む。二環式炭素環基は、その環に８〜１２個の炭素原子、好ましくは９〜１０個の炭素原子を含む。炭素環基は置換されていても置換されていなくてもよい。また、その置換基自体も置換されていてもよい。好ましい炭素環基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル及びシクロヘプチルが挙げられる。より好ましい炭素環基としてはシクロプロピルおよびシクロブチルが挙げられる。最も好ましい炭素環基はシクロプロピルである。炭素環基は芳香族ではない。
【００３６】
「ハロゲン」とは、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨード部分を指す。好ましくは、ハロゲンはフルオロ、クロロ又はブロモである。
「ヘテロアリール」又は「芳香族複素環」とは、炭素環に１個又は２個以上のヘテロ原子を有する単環式又は二環式の芳香族炭素環基を指す。ヘテロアリールは置換されていても置換されていなくてもよい。置換されている場合、置換基自体も置換されていてもよい。好ましい置換基は、アリール、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアリール、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシル、カルボニルアミノ又はＣ１〜Ｃ４アルキルであるが、それらに限定されない。好ましい芳香族複素環基としては、テトラゾイル、トリアゾリル、チエニル、チアゾリル、プリニル、ピリミジル、ピリジル及びフラニルが挙げられる。より好ましい芳香族複素環基としては、ベンゾチオフラニル、チエニル、フラニル、テトラゾイル、トリアゾリル及びピリジルが挙げられる。
【００３７】
「ヘテロ原子」とは、複素環基又は芳香族複素環基の環、あるいは、異種の原子からなる基（heterogeneous group）の鎖における炭素以外の原子を意味する。好ましくは、ヘテロ原子は、窒素、硫黄及び酸素原子からなる群から選択される。２個以上のヘテロ原子を含む基は種類の異なるヘテロ原子を含んでいてもよい。
【００３８】
「複素炭素環基」又は「ヘテロシクロアルキル」又は「複素環式」とは、少なくとも１個のヘテロ原子を含む一価の飽和又は不飽和の炭化水素環を意味する。複素炭素環基は単環式、あるいは、縮合二環式、スピロ二環式又は架橋二環式である。単環式複素炭素環基は、その環に３〜１０個の炭素原子、好ましくは４〜７個の炭素原子、より好ましくは５〜６個の炭素原子を含む。二環式複素炭素環基は、その環に８〜１２個の炭素原子、好ましくは９〜１０個の炭素原子を含む。複素炭素環基は置換されていても置換されていなくてもよい。また、その置換基自体も置換されていてもよい。好ましい複素炭素環基としては、エポキシ、テトラヒドロフラニル、アザシクロペンチル、アザシクロヘキシル、ピペリジル及びホモピペリジルが挙げられる。より好ましい複素炭素環基としては、ピペリジル及びホモピペリジルが挙げられる。最も好ましい複素炭素環基はピペリジルである。複素炭素環基は芳香族ではない。
【００３９】
「ヒドロキシ」又は「ヒドロキシル」とは、−ＯＨからなる化学的構成要素（chemical entity）を意味する。アルコールはヒドロキシ基を含む。ヒドロキシ基は、遊離の状態であっても保護されていてもよい。ヒドロキシルの別名はヒドロキシである。
【００４０】
「リンカー」とは、ｎ（ｎは１〜４の整数である）個の構成原子からなる連結鎖を意味する。
「構成原子」とは、炭素、窒素、酸素又は硫黄原子を意味する。構成原子は、それらの通常の原子価まで置換されていてもよい。置換が特定されていない場合、原子価に必要とされる置換基は水素である。
【００４１】
「環」とは、構成原子の環状集合体（collection）を意味する。環は、炭素環、芳香環、複素環又は芳香族複素環であってもよく、置換されていても置換されていなくてもよく、飽和又は不飽和であってもよい。主鎖との環接合部は、縮合環又はスピロ環であってもよい。環は、単環式又は二環式であってもよい。環は、少なくとも３個の構成原子、多くとも１０個の構成原子を含む。単環式の環は３〜７個の構成原子を含んでいてもよく、二環式の環は８〜１２個の構成原子を含んでいてもよい。二環式の環自体が縮合環又はスピロ環であってもよい。
【００４２】
「チオアルキル」とは、−Ｓ−アルキル基を指す。
「スルホニル」とは、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’基（式中、Ｒ’は、アルコキシ、アルキル、アリール、炭素環、複素炭素環、ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアリール又はＣ１〜Ｃ４アルキルヘテロアリールである）を指す。
【００４３】
「スルホニルアミノ」とは、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’基（式中、各Ｒ’は、独立して、アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアリール又はＣ１〜Ｃ４アルキルヘテロアリールである）を指す。
【００４４】
「薬学的に許容される担体」とは、医薬組成物の調製に有用な担体、すなわち、一般に組成物の他の成分と混合可能であり、被投与者に害がなく、生物学的に又はそれ以外においても望ましくないものではない担体を意味する。「薬学的に許容される担体」には、１種及び２種以上の担体の両方が含まれる。いくつかの態様としては、局所投与、経眼投与、非経口投与、静脈投与、腹腔内投与、筋肉内投与、舌下投与、経鼻投与及び経口投与のための担体が挙げられる。また、「薬学的に許容される担体」としては、注射又は分散のための水性分散液及び滅菌粉末の調製のための剤が挙げられる。
【００４５】
本明細書で使用する「賦形剤」としては、医薬組成物の調製に有用な生理的に適合する添加剤が挙げられる。薬学的に許容される担体及び賦形剤の例は、例えば、Remington Pharmaceutical Science, 16th Edを参照することができる。
【００４６】
本明細書で使用する「治療的有効量」とは、キナーゼの作用に影響を与える、キナーゼの作用を低下又は阻害する、あるいは、キナーゼの活性化を阻止するために有効な化合物又は組成物の投与量を指す。また、本明細書で使用するこの用語は、動物、好ましくはヒトにおける所望の生体内作用、例えば、眼圧の低下をもたらすのに有効な量を指す場合もある。
【００４７】
本明細書で使用する「投与」とは、所望の効果を達成するために必要な化合物の投与を指す。
本明細書で使用する「眼疾患」としては、緑内障、アレルギー、眼癌、眼の神経変性病及びドライアイが挙げられるが、これらに限定されない。
【００４８】
「キナーゼ作用に関連する疾患又は病気」という用語は、１種又は２種以上のキナーゼの阻害によって、全体又は部分的に治療可能な疾患又は病気を意味するように使用する。
「疾患又は病気を制御すること」という用語は、疾患又は病気に影響を与えるための１種又は２種以上のキナーゼの作用を変化させることを意味するように使用する。
【００４９】
６−アミノイソキノリン化合物は、式Ｉによって表わすことができる：
【００５０】
【化７】
0005537156.tif 000008
【００５１】
（式中、Ａは、少なくとも２個の構成原子、多くとも４個の構成原子からなる置換リンカー又は無置換リンカーであり、そのリンカーは、ハロゲン、シアノ、アミノ、ニトロ、アルキル、アルケニル又はアルキニルで一置換又は二置換されていてもよく、あるいは、その置換原子は主鎖に逆結合して環を形成していてもよく、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アミノ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ４アルキルヘテロアリール、カルボニル、カルボニルアミノ、チオアルキル、スルホニル、スルホニルアミノ、アシル又はカルボキシルであり、かつ、
Ｒ１及びＲ２は、独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４カルボニル、Ｃ１〜Ｃ４カルボニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４スルホニル、Ｃ１〜Ｃ４スルホニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４チオアルキル及びＣ１〜Ｃ４カルボキシルである）。
【００５２】
式（Ｉ）の好ましい態様では、Ａはシクロプロピル環であり、Ｒ３は置換芳香環であり、かつ、Ｒ１及びＲ２は水素である。式（Ｉ）の別の好ましい態様では、Ａは−ＣＨ２ＮＨ−である。式（Ｉ）の別の好ましい態様では、Ｒ１およびＲ２は水素であり、かつ、Ｒ３は置換芳香環である。
【００５３】
別の態様では、６−アミノイソキノリン化合物を式（ＩＩ）で表わすことができる：
【００５４】
【化８】
0005537156.tif 000009
【００５５】
（式中、Ｒ１及びＲ２は、独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４カルボニル、Ｃ１〜Ｃ４カルボニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４スルホニル、Ｃ１〜Ｃ４スルホニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４チオアルキル及びＣ１〜Ｃ４カルボキシルであり、かつ、
Ｒ４は、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アミノ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ４アルキルヘテロアリール、カルボニル、カルボニルアミノ、チオアルキル、スルホニル、スルホニルアミノ、アシル又はカルボキシルであり、かつ、
Ｂは０〜３個の構成原子を含む鎖であり、
Ｘは、一緒になって環構造を形成する、独立して選択されるｎ個の構成原子を表し、ｎは約０〜約５の整数である）。
【００５６】
式ＩＩのいくつかの好ましい態様では、アミノイソキノリンとしては、Ｒ１及びＲ２が水素であり、かつ、Ｂが０個の構成原子を含む化合物が挙げられる。さらなる好ましい態様では、Ｒ４はメタ又はパラ置換の芳香環である。いくつかの好ましい態様では、Ｒ４は、オルト位置ではハロゲンで、パラ位置ではカルボニル基で置換された芳香環である。
【００５７】
別の態様では、６−アミノイソキノリン化合物は、式（ＩＩＩ）によって表わすことができる：
【００５８】
【化９】
0005537156.tif 000010
【００５９】
（式中、１つのＸは、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）（Ｏ）、−ＮＨ−、−Ｎ（−Ｒ１０）−から独立してかつ一意的に選択され、かつ、
残りのＸ基は、安定な部分を形成するために同一のリストから選択されるか、式から除外され、
Ｒ１及びＲ２は、独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４カルボニル、Ｃ１〜Ｃ４カルボニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４スルホニル、Ｃ１〜Ｃ４スルホニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４チオアルキル及びＣ１〜Ｃ４カルボキシルであり、かつ、
Ｒ５及びＲ１０は、独立して、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アミノ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ４アルキルヘテロアリール、カルボニル、カルボニルアミノ、チオアルキル、スルホニル、スルホニルアミノ、アシル又はカルボキシルである）。
【００６０】
式ＩＶで表わされる６−アミノイソキノリン化合物がさらに提供される：
【００６１】
【化１０】
0005537156.tif 000011
【００６２】
（式中、Ａは、少なくとも１個の構成原子、多くとも４個の構成原子からなる置換又は無置換のリンカーであり、そのリンカーは、ハロゲン、シアノ、ニトロ又はＣ１〜Ｃ４アルキルで一置換又は二置換されていてもよく、あるいは、その置換原子は主鎖に逆結合して環を形成していてもよく、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アミノ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ４アルキルヘテロアリール、カルボニル、カルボニルアミノ、チオアルキル、スルホニル、スルホニルアミノ、アシル又はカルボキシルであり、かつ、
Ｒ１及びＲ２は、独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４カルボニル、Ｃ１〜Ｃ４カルボニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４スルホニル、Ｃ１〜Ｃ４スルホニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４チオアルキル及びＣ１〜Ｃ４カルボキシルである）。
【００６３】
式ＩＶのいくつかの好ましい態様では、アミノイソキノリンとしては、Ｒ１及びＲ２が水素であり、かつ、Ａがエチル又はエテニルである化合物が挙げられる。さらなる好ましい態様では、Ｒ３は、メタ又はパラ置換芳香環である。いくつかの好ましい態様では、Ｒ３は、オルト位置ではハロゲンで、パラ位置ではカルボニル基で置換された芳香環である。いくつかの好ましい態様では、Ａは−Ｏ−ＣＨ２−又は−ＮＨ−ＣＨ２−である。
【００６４】
炭素連結の６−アミノイソキノリン化合物を、以下に示す一般的スキームに従って合成することができる：
【００６５】
【化１１】
0005537156.tif 000012
【００６６】
スキーム１：選択した芳香族エステル（１）をＬｉＯＨ等の適当な塩基で鹸化して遊離酸（２）を生成した後、ＤＭＦ中のＥＤＣ及びＤＭＡＰ等を使用する標準的なカップリング法により６−アミノイソキノリンと結合させ、所望の化合物（３）を生成した。あるいは、エステル（１）を６−アミノイソキノリンのトリメチルアルミニウムアミドと反応させてアミド（３）を直接生成した。
【００６７】
スキーム１からのＩＩＩ及びＩＶ型の中間体（１）は、一般的スキーム（以下に示すスキーム２）に従って合成することができる：
【００６８】
【化１２】
0005537156.tif 000013
【００６９】
スキーム２：選択したエステルをトリメチルスルホキソニウムイリドと反応させて、スキーム１で使用するための所望のシクロプロピル中間体（１）を得た。
ＩＩＩ又はＩＶ型の中間体（１）がメタ又はパラ位置でアミド又はエステルで置換された芳香環である場合、以下に示す一般的スキームに従ってそれらを合成する：
【００７０】
【化１３】
0005537156.tif 000014
【００７１】
スキーム３：選択したアリルエステルをトリメチルスルホキソニウムイリドでシクロプロパンに変換した。次いで、生成したシクロプロパンの芳香族酸基を標準的な手順によりその酸塩化物に変換した後、適当なアルコール又はアミンと反応させて所望の中間体（１）を得た：
【００７２】
【化１４】
0005537156.tif 000015
【００７３】
スキーム４：適当なエステルをシモンズ・スミス条件下でシクロプロパンに変換して所望の中間体（１）を得た。
スキーム５により、置換６−アミノイソキノリン（１）を用いて式ＩＩＩの化合物を調製する。
【００７４】
【化１５】
0005537156.tif 000016
【００７５】
スキーム５：ＤＭＡＰの存在下で、クロロ酢酸をＥＤＣで処理した後、置換６−アミノイソキノリンで処理する。得られたアミドをヨウ化ナトリウム及びアミンで処理して最終生成物のアミン（４）を得る。
【００７６】
スキーム６により、式ＩＶで表わされるスルホンアミド基を有する化合物を調製することができる。
【００７７】
【化１６】
0005537156.tif 000017
【００７８】
スキーム６：６−アミノイソキノリンを水素化ナトリウム、次いで、塩化クロロメタンスルホニルで処理してスルホンアミド（５）を得る。ヨウ化ナトリウムの存在下でクロロスルホンアミド（５）をアミンで処理して所望のアミン（６）を得る。
【００７９】
スキーム５と同様の反応により、シクロアルキル部分を有する化合物を調製することができる。この化合物は、アニリンの代わりにシクロアルキルアミンを使用して塩化物を置換して得る（スキーム７）。
【００８０】
【化１７】
0005537156.tif 000018
【００８１】
スキーム７：ヨウ化ナトリウムの存在下でクロロアミド（７）をアミンで処理して所望の生成物（８）を得る。
図示の合成スキームで使用される略語は以下の意味を有する：Ｂｏｃ２Ｏは二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルを意味し、ＤＭＡＰはジメチルアミノピリジンを意味し、ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドを意味し、ＨＡＴＵは２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートを意味し、ＬＤＡはリチウムジイソプロピルアミドを意味し、ＤＭＦはジメチルホルムアミドであり、ＴＨＦはテトラヒドロフランであり、ＥＤＣはＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩を意味する。
【００８２】
上記式の６−アミノイソキノリン化合物及びそれらを含む組成物は、キナーゼ阻害作用を有し、そのため、キナーゼの作用に影響を与えるか、キナーゼの作用を阻害するのに有用であり、かつ、キナーゼによって影響される疾患又は病気の治療及び／又は予防に有用である。６−アミノイソキノリンを、生体外細胞又は生体内細胞のどちらか一方におけるキナーゼの作用に影響を与えるか、キナーゼの作用を阻害するのに使用することができる。特に、一態様では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）又は（ＩＶ）で表わされる化合物の有効阻害量の、アッセイ培地等の培地への添加又は生体外細胞又は生体内細胞のどちらか一方における細胞との接触を含む、キナーゼ作用の阻害方法が提供される。好ましい態様では、阻害されるキナーゼはロー（rho）キナーゼである。式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）又は（ＩＶ）で表わされる化合物を、細胞、組織又はヒト等の動物におけるキナーゼの阻害方法であって、１種又は２種以上のこれらの６−アミノイソキノリンの治療的有効量の細胞への投与又は細胞との接触を含む方法に使用する。６−アミノイソキノリンを、生物又は生体の１個又は複数個の細胞へ投与する場合、１種又は２種以上の６−アミノイソキノリンを、好ましくは薬学的に許容される担体に組み込まれているか担体と一緒に存在するような薬学的に許容される剤形で投与する。別の態様では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）又は（ＩＶ）で表わされる６−アミノイソキノリンを、細胞におけるキナーゼの作用に影響を与える方法であって、細胞におけるキナーゼの作用に影響を与えるために、１種又は２種以上の６−アミノイソキノリンの有効量を細胞に投与又は細胞と接触させることを含む方法で使用する。６−アミノイソキノリンを、生物又は生体の１個又は複数個の細胞へ投与する場合、１種又は２種以上の６−アミノイソキノリンを、好ましくは薬学的に許容される担体に組み込まれているか担体と一緒に存在するような薬学的に許容される剤形で投与する。
【００８３】
６−アミノイソキノリンが有用となり得る疾患又は病気の治療又は予防としては、キナーゼ作用と関連する任意の疾患又は病気あるいはキナーゼによって影響される任意の疾患又は病気が挙げられる。これらの種類の疾患の例としては、網膜退化（retinal degradation）、緑内障及び癌が挙げられる。
【００８４】
いくつかの態様では、６−アミノイソキノリンを、これらの特異的受容体によって影響される病気又は疾患の治療又は予防を目的とする第２の治療薬又は場合によっては第３の治療薬と共に投与する。６−アミノイソキノリンと他の治療薬との併用投与によって、治療薬が投与される病気又は疾患の軽減又は予防がなされ、その結果、より長期間にわたって所望の効果を有するように治療薬の効能を高める。また、６−アミノイソキノリン製剤と共に治療薬又は受容体作用薬を投与することによって、その他の治療薬をより低用量で長期間にわたって投与することが可能となる。
【００８５】
１種又は２種以上の治療薬を、１種又は２種以上の６−アミノイソキノリン化合物と共に投与してもよい。６−アミノイソキノリンを、生物又は哺乳類（好ましくはヒト）の体内の１個又は複数個の細胞に投与する場合、その治療薬及び／又は６−アミノイソキノリン化合物を、好ましく薬学的に許容される担体を有する薬学的に許容される剤形で投与する。
【００８６】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）又は（ＩＶ）の６−アミノイソキノリンを含む組成物を、各種塩又は溶媒和物の形態で得てもよい。塩としては、生理学的に許容される塩又は原料として利用可能な塩を使用する。
【００８７】
組成物は、１種又は２種以上の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）又は（ＩＶ）の異性体（存在する場合）を含んでよい。立体中心が存在する場合、各鏡像異性体を別々に使用してもよく、あるいは、それらを任意の割合で組み合わせてもよい。
【００８８】
本発明に従って使用される医薬組成物を、１種又は２種以上の生理学的に許容される担体又は賦形剤を使用する従来の方法で製剤化することができる。従って、化合物、それらの生理学的に許容される塩及び溶媒和物を、例えば、固形投与、局所油性剤形（topical oil-based formulation）での点眼、注射、（経口又は経鼻）吸入、経口、口腔、非経口又は直腸投与のために製剤化することができる。技術及び剤形については、通常「Reminington'sPharmaceutical Sciences」 (Meade Publishing Co., Easton, Pa.)を参照することができる。治療用組成物は、通常、製造及び保存条件下で無菌かつ安定でなければならない。
【００８９】
本発明の組成物は、安全かつ有効な量の標記化合物及び薬学的に許容される担体を含有することができる。本明細書で使用する「安全かつ有効な量」とは、正しい医学的判断の範囲内で、治療対象の病気の好ましい変化（positive modification）を顕著に誘発するのに十分であるが、重大な副作用を回避する程に低量の（適切な便益／リスク比の）化合物量を意味する。化合物の安全かつ有効な量は、治療される特定の病気、治療される患者の年齢及び健康状態、病気の重症度、治療期間、併用療法の性質、使用される具体的な薬学的に許容される担体、及び主治医の知識及び専門技術内での同様の因子によって異なる。
【００９０】
本発明の化合物Ａ（成分Ａ）の投与経路及び組成物の形態によって、使用される担体（成分Ｂ）の種類が決まる。組成物は、例えば、全身投与（例えば、経口、直腸、経鼻、舌下、口腔又は非経口投与）又は局所投与（例えば、皮膚への局所塗布、眼投与、リポソーム送達系又はイオン導入）に適した様々な形態であってもよい。
【００９１】
全身投与のための担体は、通常、ａ）希釈剤、ｂ）滑沢剤、ｃ）結合剤、ｄ）崩壊剤、ｅ）着色剤、ｆ）香料、ｇ）甘味料、ｈ）酸化防止剤、ｊ）防腐剤、ｋ）流動促進剤（glidant）、ｍ）溶媒、ｎ）懸濁化剤、ｏ）湿潤剤、ｐ）界面活性剤、それらの組み合わせ及びその他のうちの少なくとも１種を含む。全ての担体は、全身用組成物においては任意である。
【００９２】
成分ａ）は希釈剤である。固形投与形態に適した希釈剤としては、グルコース、ラクトース、デキストロース及びスクロース等の糖類；プロピレングリコール等のジオール類；炭酸カルシウム；炭酸ナトリウム；グリセリン等の糖アルコール類；マンニトール及びソルビトールが挙げられる。全身又は局所用組成物中の成分ａ）の量は、通常、約５０〜約９０％である。
【００９３】
成分ｂ）は滑沢剤である。固形投与形態に適した滑沢剤は、シリカ、タルク、ステアリン酸並びにそのマグネシウム塩及びカルシウム塩、硫酸カルシウムを含む固形滑沢剤；ポリエチレングリコール並びに落花生油、綿実油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油及びカカオ脂等の植物油のような液体滑沢剤によって例示される。全身又は局所用組成物中の成分ｂ）の量は、通常、約５〜約１０％である。
【００９４】
成分ｃ）は結合剤である。固形投与形態に適した結合剤としては、ポリビニルピロリドン；ケイ酸アルミニウムマグネシウム；コーンスターチ及び馬鈴薯デンプン等のデンプン類；ゼラチン；トラガント；セルロース並びにナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、メチルセルロース、微結晶セルロース及びナトリウムカルボキシメチルセルロース等のその誘導体が挙げられる。全身用組成物中の成分ｃ）の量は、通常、約５〜約５０％であり、眼用固形投与形態では９９％以下である。
【００９５】
成分ｄ）は崩壊剤である。固形投与形態に適した崩壊剤としては、寒天、アルギン酸及びそのナトリウム塩、発泡性混合物、クロスカルメロース、クロスポビドン、カルボキシメチルスターチナトリウム（sodium carboxymethyl starch）、デンプングリコール酸ナトリウム（sodium starch glycolate）、粘土類及びイオン交換樹脂類が挙げられる。全身又は局所用組成物中の成分ｄ）の量は、通常、約０．１〜約１０％である。
【００９６】
固形投与形態のための成分ｅ）は、ＦＤ＆Ｃ染料等の着色剤である。成分ｅ）が使用される場合、全身又は局所用組成物中の成分ｅ）の量は、通常、約０．００５〜約０．１％である。
【００９７】
固形投与形態のための成分ｆ）は、メントール、ペパーミント及び果物香料等の香料である。成分ｆ）が使用される場合、全身又は局所用組成物中の成分ｆ）の量は、通常、約０．１〜約１．０％である。
【００９８】
固形投与形態のための成分ｇ）は、アスパルテーム及びサッカリン等の甘味料である。全身又は局所用組成物中の成分ｇ）の量は、通常、約０．００１〜約１％である。
成分ｈ）は、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）及びビタミンＥ等の酸化防止剤である。全身又は局所用組成物中の成分ｈ）の量は、通常、約０．１〜約５％である。
【００９９】
成分ｊ）は、塩化ベンザルコニウム、メチルパラベン及び安息香酸ナトリウム等の防腐剤である。全身又は局所用組成物中の成分ｊ）の量は、通常、約０．０１〜約５％である。
【０１００】
固形投与形態のための成分ｋ）は、二酸化ケイ素等の流動促進剤である。全身又は局所用組成物中の成分ｋ）の量は、通常、約１〜約５％である。
成分ｍ）は、水、等張食塩水、オレイン酸エチル、グリセリン、ヒドロキシル化ヒマシ油、アルコール類（例えば、エタノール）及びリン酸緩衝液等の溶媒である。全身又は局所用組成物中の成分ｍ）の量は、通常、約０〜約１００％である。
【０１０１】
成分ｎ）は懸濁化剤である。好適な懸濁化剤としては、ＡＶＩＣＥＬ（登録商標）ＲＣ−５９１（ペンシルベニア州フィラデルフィアのFMC Corporation製）及びアルギン酸ナトリウムが挙げられる。全身又は局所用組成物中の成分ｎ）の量は、通常、約１〜約８％である。
【０１０２】
成分ｏ）は、レシチン、ポリソルベート８０、ラウリル硫酸ナトリウム及びデラウエア州ウィルミントンのAtlas Powder Company製ＴＷＥＥＮＳ（登録商標）等の界面活性剤である。好適な界面活性剤としては、C.T.F.A. Cosmetic Ingredient Handbook, 1992, pp.587-592; Remington's Pharmaceutical Sciences, 15th Ed. 1975, pp. 335-337及びMcCutcheon's Volume 1, Emulsifiers & Detergents, 1994, North American Edition, pp. 236-239に開示されている界面活性剤が挙げられる。全身又は局所用組成物中の成分ｏ）の量は、通常、約０．１％〜約５％である。
【０１０３】
全身用組成物中の成分Ａ及びＢの量は、調製される全身用組成物の種類、成分Ａのために選択される具体的な誘導体及び成分Ｂの構成成分に応じて異なるが、一般に、全身用組成物は、０．０１％〜５０％の成分Ａ及び５０〜９９．９９％の成分Ｂを含む。
【０１０４】
非経口投与のための組成物は、通常、Ａ）０．１〜１０％の本発明の化合物と、Ｂ）ａ）希釈剤及びｍ）溶媒を含む９０〜９９．９％の担体とを含む。一態様では、成分ａ）はプロピレングリコールを含み、成分ｍ）はエタノール又はオレイン酸エチルを含む。
【０１０５】
経口投与のための組成物は、様々な投与形態を有することができる。例えば、固形としては、錠剤、カプセル、顆粒及び原末が挙げられる。これらの経口投与形態は、安全かつ有効な量の、通常少なくとも約５％、特に約２５％〜約５０％の成分Ａ）を含む。経口投与組成物は、約５０〜約９５％、特に、約５０〜約７５％の成分Ｂ）をさらに含む。
【０１０６】
錠剤は、圧縮錠、粉薬錠剤（tablet triturate）、腸溶性錠剤、糖衣錠、フィルムコート錠又は多重圧縮（multiple-compressed）錠であってもよい。錠剤は、通常、成分Ａと、ａ）希釈剤、ｂ）滑沢剤、ｃ）結合剤、ｄ）崩壊剤、ｅ）着色剤、ｆ）香料、ｇ）甘味料、ｋ）流動促進剤及びそれらの組み合わせからなる群から選択される成分を含む成分Ｂ（担体）とを含む。具体的な希釈剤としては、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、マンニトール、ラクトース及びセルロースが挙げられる。具体的な結合剤としては、デンプン、ゼラチン及びスクロースが挙げられる。具体的な崩壊剤としては、アルギン酸及びクロスカルメロースが挙げられる。具体的な滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸及びタルクが挙げられる。具体的な着色剤は、外観のために添加することができるＦＤ＆Ｃ色素である。咀嚼錠は、好ましくはｇ）アスパルテーム及びサッカリン等の甘味料又はｆ）メントール、ペパーミント、果物香料等の香料又はそれらの組み合わせを含む。
【０１０７】
カプセル（持続放出性及び徐放性製剤を含む）は、通常、ゼラチンを含むカプセル内に、成分Ａと、上に開示したａ）１種又は２種以上の希釈剤を含む担体とを含む。顆粒は、通常、成分Ａを含み、好ましくはｋ）流動特性を向上させるための二酸化ケイ素等の流動促進剤をさらに含む。
【０１０８】
経口組成物のための担体中の成分の選択は、本発明の目的にとっては重要ではない味、費用及び貯蔵安定性等の二次的検討事項によって異なる。当業者であれば過度な実験をせずに適当な成分を選択する方法を知っているだろう。
【０１０９】
また、固形組成物を、成分Ａが所望の適用箇所近くの消化管で、あるいは、様々な箇所及び時間で放出されて所望の作用が広がるように、通常はｐＨ又は時間依存性被覆剤を用いる慣用的な方法で被覆することができる。被覆剤は、通常、酢酸フタル酸セルロース、ポリ酢酸フタル酸ビニル、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）被覆剤（ドイツ、ダルムシュタットのRohm & Haas G.M.B.H.製）、ワックス類及びシェラックからなる群から選択される１種又は２種以上の成分を含む。
【０１１０】
また、経口投与のための組成物は、液体の形態を有することができる。例えば、好適な液体の形態としては、水溶液、乳濁液、懸濁液、非発泡性顆粒から再調製された溶液、非発泡性顆粒から再調製された懸濁液、発泡性顆粒から再調製された発泡性剤、エリキシル剤、チンキ、シロップ剤等が挙げられる。液体の経口投与組成物は、通常、成分Ａと、ａ）希釈剤、ｅ）着色剤、ｆ）香料、ｇ）甘味料、ｊ）防腐剤、ｍ）溶媒、ｎ）懸濁化剤及びｏ）界面活性剤からなる群から選択される成分を含む成分Ｂ、すなわち、担体とを含む。経口用液体組成物は、好ましくはｅ）着色剤、ｆ）香料及びｇ）甘味料からなる群から選択される１種又は２種以上の成分を含む。
【０１１１】
標記化合物の全身送達を達成するのに有用な他の組成物としては、舌下、口腔 及び経鼻投与形態が挙げられる。そのような組成物は、通常、１種又は２種以上の可溶性充填物質、例えば、ａ）スクロース、ソルビトール及びマンニトール等の希釈剤と、ｃ）アカシア、微結晶セルロース、カルボキシメチルセルロース、及びヒドロキシプロピルメチルセルロース等の結合剤とを含む。そのような組成物は、ｂ）滑沢剤、ｅ）着色剤、ｆ）香料、ｇ）甘味料、ｈ）酸化防止剤及びｋ）流動促進剤をさらに含んでいてもよい。
【０１１２】
本発明の一態様では、本発明の化合物は局所的に投与される。眼に局所的に適用可能な局所用組成物は、当該技術分野で知られている任意の形態であってもよく、例としては、固形、ゲル化可能な滴、噴霧剤、軟膏又は眼の結膜の盲管（cul-du-sac）又は別の適当な位置に配置される徐放性又は非徐放性単位剤形（unit）が挙げられるが、それらに限定されない。
【０１１３】
皮膚に局所的に適用可能な局所用組成物は、固形、溶液、油、クリーム、軟膏、ゲル、ローション、シャンプー、流さない／流すタイプのヘアコンディショナー、ミルク、洗浄剤、保湿剤、噴霧剤、皮膚パッチ剤等を含む任意の形態であってもよい。局所用組成物は、成分Ａ、すなわち上記化合物と、成分Ｂ、すなわち担体と、を含有する。局所用組成物の担体は、好ましくは化合物を眼に浸透させる手助けをする。成分Ｂは、１種又は２種以上の任意成分をさらに含んでいてもよい。
【０１１４】
全身投与のための化合物の投与量範囲は、１日当たり、体重１ｋｇにつき約０．０１〜約１０００μｇ、好ましくは約０．１〜約１００μｇ、最も好ましくは約１〜約５０μｇである。経皮投与量は、当業者に知られている薬物動態学及び経皮剤形の技術に基づいて、同様の血清又は血漿レベルを達成するように設計する。全身投与のための血漿レベルは、０．０１〜１００ナノグラム／ｍＬ（ｎｇ／ｍＬ）、より好ましくは０．０５〜５０ｎｇ／ｍＬ、最も好ましくは０．１〜１０ｎｇ／ｍＬの範囲であることが求められている。これらの投与量は、１日の投与量に基づくものであるが、臨床的必要量の計算のために週又は月ごとの累積投与量を使用してもよい。
【０１１５】
投与量は、所望の効果を得るために、治療される患者、治療される病気、治療される病気の重症度、投与経路等に基づいて変更することができる。
本発明の化合物は眼圧の低下に有用である。従って、これらの化合物は緑内障の治療に有用である。緑内障を治療するための好ましい投与経路は、局所的な投与経路である。
【０１１６】
局所用組成物中の各成分の正確な量は様々な因子によって異なる。局所用組成物に添加される成分Ａの量は、ナノモル（ｎＭ）単位で通常表わされる成分ＡのＩＣ５０によって決まる。例えば、薬剤のＩＣ５０が１ｎＭである場合、成分Ａの量は約０．０００１〜約０．１％となる。薬剤のＩＣ５０が１０ｎＭである場合、成分Ａの量は約０．０１〜約１％となる。薬剤のＩＣ５０が１００ｎＭである場合、成分Ａの量は約０．１〜約１０％となる。薬剤のＩＣ５０が１０００ｎＭである場合、成分Ａの量は１〜１００％、好ましくは５％〜５０％となる。成分Ａの量が上に規定した範囲外である（すなわち、上に規定した範囲より低い）場合、治療の有効性は低下することがある。当業者であればＩＣ５０の計算方法を知っているだろう。全体が１００％の組成物の残りは成分Ｂである。
【０１１７】
成分Ａと共に用いられる担体の量は、薬剤の単位投与量当たりの投与組成物の実用的な量を得るのに十分な量である。投与形態を本発明の方法で有用なものとするための技術及び組成は、以下の参考文献：Modern Pharmaceutics, Chapters 9 and 10, Banker & Rhodes, eds. (1979); Lieberman et al., Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (1981)及びAnsel, Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, 2nd Ed., (1976)に記載されている。
【０１１８】
成分Ｂは、１種の成分あるいは２種以上の成分の組み合わせを含んでいてもよい。局所用組成物では、成分Ｂは局所用担体を含む。好適な局所用担体は、リン酸緩衝食塩水、等張水、脱イオン水、単官能アルコール類、対称性（symmetrical）アルコール類、アロエベラゲル、アラントイン、グリセリン、ビタミンＡ及びＥ油、鉱油、プロピレングリコール、ＰＰＧ−２プロピオン酸ミリスチル、ジメチルイソソルビド、ヒマシ油及びそれらの組み合わせ等からなる群から選択される１種又は２種以上の成分を含む。特に、皮膚適用のための担体としては、プロピレングリコール、ジメチルイソソルビド及び水が挙げられ、特に、リン酸緩衝食塩水、等張水、脱イオン水、単官能アルコール類及び対称性アルコール類が挙げられる。
【０１１９】
局所用組成物の担体は、ｑ）皮膚軟化剤、ｒ）噴射剤、ｓ）溶媒、ｔ）湿潤剤、ｕ）増粘剤、ｖ）粉末、ｗ）芳香剤、ｘ）顔料及びｙ）防腐剤からなる群から選択される１種又は２種以上の成分さらに含んでいてもよい。
【０１２０】
成分ｑ）は皮膚軟化剤である。皮膚用の局所用組成物中の成分ｑ）の量は、通常、約５〜約９５％である。好適な皮膚軟化剤としては、ステアリルアルコール、モノリシノール酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリル、プロパン−１，２−ジオール、ブタン−１，３−ジオール、ミンクオイル、セチルアルコール、イソステアリン酸イソプロピル、ステアリン酸、パルミチン酸イソブチル、ステアリン酸イソセチル、オレイルアルコール、ラウリン酸イソプロピル、ラウリン酸ヘキシル、オレイン酸デシル、オクタデカン−２−オール、イソセチルアルコール、パルミチン酸セチル、セバシン酸ジ−ｎ−ブチル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、ポリエチレングリコール、トリエチレングリコール、ラノリン、ゴマ油、ヤシ油、落花生油、ヒマシ油、アセチル化ラノリンアルコール、石油、鉱油、ミリスチン酸ブチル、イソステアリン酸、パルミチン酸、リノール酸イソプロピル、乳酸ラウリル、乳酸ミリスチル、オレイン酸デシル、ミリスチン酸ミリスチル及びそれらの組み合わせが挙げられる。特定の皮膚軟化剤としては、ステアリルアルコール及びポリジメチルシロキサンが挙げられる。
【０１２１】
成分ｒ）は噴射剤である。局所用組成物中の成分ｒ）の量は、通常、約０〜約９５％である。好適な噴射剤としては、プロパン、ブタン、イソブタン、ジメチルエーテル、二酸化炭素、亜酸化窒素及びそれらの組み合わせが挙げられる。
【０１２２】
成分ｓ）は溶媒である。局所用組成物中の成分ｓ）の量は、通常、約０〜約９５％である。好適な溶媒としては、水、エチルアルコール、塩化メチレン、イソプロピルアルコール、ヒマシ油、エチレングリコールモノエチルエーテル、ジエチレングリコールモノブチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン及びそれらの組み合わせが挙げられる。特定の溶媒としては、エチルアルコール及びホモトピック（homotopic）アルコール類が挙げられる。
【０１２３】
成分ｔ）は湿潤剤である。局所用組成物中の成分ｔ）の量は、通常、０〜９５％である。好適な湿潤剤としては、グリセリン、ソルビトール、２−ピロリドン−５−カルボン酸ナトリウム、可溶性コラーゲン、フタル酸ジブチル、ゼラチン及びそれらの組み合わせが挙げられる。特定の湿潤剤としてはグリセリンが挙げられる。
【０１２４】
成分ｕ）は増粘剤である。局所用組成物中の成分ｕ）の量は、通常、約０〜約９５％である。
成分ｖ）は粉末である。局所用組成物中の成分ｖ）の量は、通常、０〜９５％である。好適な粉末としては、β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピルシクロデキストリン、チョーク、タルク、フラー土、カオリン、デンプン、ゴム類、コロイド状二酸化ケイ素、ポリアクリル酸ナトリウム、テトラアルキルアンモニウムスメクタイト、トリアルキルアリールアンモニウムスメクタイト、化学修飾ケイ酸マグネシウムアルミニウム、有機修飾モンモリロナイト粘土、水和ケイ酸アルミニウム、ヒュームドシリカ、カルボキシビニルポリマー、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、モノステアリン酸エチレングリコール及びそれらの組み合わせが挙げられる。眼用の特定の粉末としては、β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピルシクロデキストリン及びポリアクリル酸ナトリウムが挙げられる。ゲル状（gel dosing）眼用剤形のために、ポリアクリル酸ナトリウムを使用してもよい。
【０１２５】
成分ｗ）は芳香剤である。局所用組成物中の成分ｗ）の量は、通常、約０〜約０．５％、特に約０．００１〜約０．１％である。眼用では、芳香剤は通常使用されない。
成分ｘ）は顔料である。皮膚適用のための好適な顔料としては、無機顔料、有機レーキ顔料、真珠光沢顔料及びそれらの混合物が挙げられる。本発明で有用な無機顔料としては、カラーインデックスにおいて参照番号ＣＩ７７，８９１としてコード化されているルチル又はアナターゼ型酸化チタン；参照番号ＣＩ７７，４９９、７７，４９２及び７７，４９１としてコード化されている黒色、黄色、赤色及び褐色酸化鉄；マンガンバイオレット（ＣＩ７７，７４２）；群青（ＣＩ７７，００７）；酸化クロム（ＣＩ７７，２８８）；水酸化クロム（ＣＩ７７，２８９）及びフェリックブルー（ferric blue）（ＣＩ７７，５１０）及びそれらの混合物からなる群から選択されるものが挙げられる。
【０１２６】
本発明で有用な有機顔料及びレーキとしては、Ｄ＆Ｃ赤色１９号（ＣＩ４５，１７０）、Ｄ＆Ｃ赤色９号（ＣＩ１５，５８５）、Ｄ＆Ｃ赤色２１号（ＣＩ４５，３８０）、Ｄ＆Ｃ橙色４号（ＣＩ１５，５１０）、Ｄ＆Ｃ橙色５号（ＣＩ４５，３７０）、Ｄ＆Ｃ赤色２７号（ＣＩ４５，４１０）、Ｄ＆Ｃ赤色１３号（ＣＩ１５，６３０）、Ｄ＆Ｃ赤色７号（ＣＩ１５，８５０）、Ｄ＆Ｃ赤色６号（ＣＩ１５，８５０）、Ｄ＆Ｃ黄色５号（ＣＩ１９，１４０）、Ｄ＆Ｃ赤色３６号（ＣＩ１２，０８５）、Ｄ＆Ｃ橙色１０号（ＣＩ４５，４２５）、Ｄ＆Ｃ黄色６号（ＣＩ１５，９８５）、Ｄ＆Ｃ赤色３０号（ＣＩ７３，３６０）、Ｄ＆Ｃ赤色３号（ＣＩ４５，４３０）、コチニールカルミン（ＣＩ７５，５７０）をベースとする染料又はレーキ及びそれらの混合物からなる群から選択されるものが挙げられる。
【０１２７】
本発明で有用な真珠光沢顔料としては、酸化チタン又はオキシ塩化ビスマスで被覆された雲母等の白色真珠光沢顔料；酸化鉄で被覆されたチタン雲母、フェリックブルー及び酸化クロム等で被覆されたチタン雲母、上記種類の有機顔料で被覆されたチタン雲母等の有色真珠光沢顔料並びにオキシ塩化ビスマスをベースとするもの及びそれらの混合物からなる群から選択されるものが挙げられる。局所用組成物中の顔料の量は、通常、約０〜約１０％である。眼用では、顔料は通常使用されない。
【０１２８】
本発明の特に好ましい態様では、通常、成分Ａと、精製水等の成分Ｂ（担体）と、ｙ）デキストラン、特にマンニトール及びデキストラン７０等の糖類又は糖アルコール類、ｚ）セルロース又はそれらの誘導体、ａａ）塩、ｂｂ）ＥＤＴＡ二ナトリウム（エデト酸二ナトリウム）、及びｃｃ）ｐＨ調整用添加剤からなる群から選択される１種又は２種以上の成分とを含む、眼用の局所用医薬組成物を調製する。
【０１２９】
眼用の局所用医薬組成物での使用に適したｚ）セルロース誘導体の例としては、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、メチルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロース、特に、ヒドロキシプロピルメチルセルロースが挙げられる。
【０１３０】
眼用の局所用医薬組成物での使用に適したａａ）塩の例としては、リン酸一ナトリウム、リン酸二ナトリウム、リン酸三ナトリウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム及びそれらの組み合わせが挙げられる。
【０１３１】
ｃｃ）ｐＨ調整用添加剤の例としては、眼用の局所用医薬組成物のｐＨを５．８〜７．５に調整するのに十分な量のＨＣｌ又はＮａＯＨが挙げられる。
成分Ａは、成分Ａ（上記全身又は局所用組成物あるいは両方）と、情報又は説明書あるいは両方とを含むキット内に含まれていてもよく、そのキットの使用によって、哺乳類（特にヒト）における美容および病気の治療が提供される。情報及び説明書は、言葉又は絵あるいはその両方等の形態であってもよい。また、キットは、薬剤又は組成物あるいはその両方と、好ましくは哺乳類（例えばヒト）における美容及び病気の治療又は予防に有利な、薬剤又は組成物の適用方法に関する情報又は説明書あるいはその両方とを含んでいてもよい。
【０１３２】
以下の具体的な実施例によって本発明をさらに説明するが、本発明はそれらによって限定されるものではない。
６−アミノイソキノリンの製造手順を以下の実施例で説明する。
【０１３３】
温度はすべて摂氏である。試薬及び出発材料は、市販の物を購入したかあるいは既刊文献の手順に従って調製した。
特に断りのない限り、必要に応じてＨＰＬＣ精製を行なった。化合物を少量のＤＭＳＯに再溶解し、０．４５ミクロンの（ナイロン製ディスク）注射器フィルターで濾過して、次いで、その溶液を、例えば、50mm Varian Dynamax HPLC 21.4 mm Microsorb Guard-8 C8カラムを用いて精製した。目的化合物に適したものとして、４０〜８０％のＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏからなる典型的な初期溶離混合液を選択した。この初期勾配を０．５分間維持した後、５分間かけて１００％ＭｅＯＨ：０％Ｈ２Ｏに増加させた。１００％ＭｅＯＨをさらに２分間維持した後、初期開始勾配に戻して再平衡化させた。典型的な全操作時間は８分間だった。得られた画分を分析し、必要に応じて一緒にした後、蒸発させて精製材料を得た。
【０１３４】
プロトン磁気共鳴（1H NMR）スペクトルを、Varian INOVA 400 MHz (1H) NMR分光計、Varian INOVA 500 MHz (1H) NMR分光計、Bruker ARX 300 MHz (1H) NMR分光計、Bruker DPX 400 MHz (1H) NMR分光計又はBruker DRX 500 MHz (1H) NMR分光計のいずれかを用いて測定した。全スペクトルを指定の溶媒中で測定した。化学シフトはテトラメチルシランの低磁場側のｐｐｍで表わすが、１Ｈ−ＮＭＲの各溶媒ピークの残りのプロトンピークを基準とする。プロトン間の結合定数はヘルツ（Ｈｚ）で表わす。Agilent 1100シリーズVWD UV検出器に結合したPhenomenex Aqua 5 micron C18 125Å 50 x 4.60 mmカラムを用いて分析用ＨＰＬＣを行った。ＬｉＯＨ及び１％ＣＨ３ＣＮ水溶液を含有する中性の０．１％ＢＥＳ（ｗ／ｖ）ｐＨ７．１緩衝液を水相として使用した。初期勾配は５５％ＭｅＯＨ水性緩衝液であり、３分間かけて１００％ＭｅＯＨに増加させた。１００％ＭｅＯＨを２分間維持した後、初期開始勾配に戻して再平衡化させた。スペクトルを２５４ｎｍで分析した。Thermofinnigan AQA MS ESI装置を用いてＬＣＭＳスペクトルを得た。試料をPhenomenex Aqua 5 micron C18 125Å 50 x 4.60 mmカラム内に通した。その初期勾配は５５％ＭｅＯＨ：１％ＣＨ３ＣＮ水溶液であり、３分間かけて１００％ＭｅＯＨに増加させた。１００％ＭｅＯＨを２分間維持した後、初期開始勾配に戻して再平衡化させた。ＭＳプローブの噴霧設定は３５０μＬ／分、コーン電圧は２５ｍＶ、プローブ温度は４５０℃であった。
【０１３５】
以下の調製は、中間体の調製手順及び６−アミノイソキノリンの調製法を説明するものである。
実施例１：２−クロロ−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）アセトアミド（Ｅ１）の調製
【０１３６】
【化１８】
0005537156.tif 000019
【０１３７】
クロロ酢酸のＤＭＦ溶液にＥＤＣ、ＤＭＡＰ及び６−アミノイソキノリンを添加した。この混合物を４時間撹拌した。その反応物をＮａＨＣＯ３（飽和）で洗浄、ＥｔＯＡｃで抽出、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって２−クロロ−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）アセトアミド（Ｅ１）を得た。
【０１３８】
実施例２：Ｎ−（イソキノリン−６−イル）−３−フェニルプロパンアミド（Ｅ２）の調製
【０１３９】
【化１９】
0005537156.tif 000020
【０１４０】
０℃に冷却した６−アミノイソキノリンのＤＭＦ溶液にＮａＨを添加し、その溶液を０℃で３０分間撹拌した。次いで、塩化ヒドロシンナモイルを添加し、その混合物を室温で４時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈、ＮａＨＣＯ３（飽和）で抽出、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１０％ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によってＮ−（イソキノリン−６−イル）−３−フェニルプロパンアミド（Ｅ２）を得た。
【０１４１】
基本的に実施例１及び２に示した手順を使用し、適当な出発材料に置き換え、化合物３〜７を調製した。
【０１４２】
【化２０】
0005537156.tif 000021
【０１４３】
同様に、基本的に実施例１及び２に示した手順を使用し、適当な出発材料に置き換え、化合物８〜３８を調製した。
【０１４４】
【化２１】
0005537156.tif 000022
【０１４５】
【化２２】
0005537156.tif 000023
【０１４６】
実施例３９：２−（イソキノリン−６−イルアミノ）−２−オキソエチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ３９）の調製
【０１４７】
【化２３】
0005537156.tif 000024
【０１４８】
Ｎ−Ｂｏｃ−グリシンのＤＭＦ溶液に、ＥＤＣ、ＨＯＢＴ及び６−アミノイソキノリンを添加した。この混合物を８時間撹拌した。その反応物を、ＮａＨＣＯ３（飽和）で洗浄、ＥｔＯＡｃで抽出、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって２−（イソキノリン−６−イルアミノ）−２−オキソエチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ３９）を得た。
【０１４９】
実施例４０：２−アミノ−Ｎ−イソキノリン−６−イル−アセトアミド塩酸塩（Ｅ４０）の調製
【０１５０】
【化２４】
0005537156.tif 000025
【０１５１】
２−（イソキノリン−６−イルアミノ）−２−オキソエチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ３９）のＣＨ２Ｃｌ２溶液にＨＣｌ（４Ｍ）のジオキサン溶液を添加し、その溶液を室温で一晩中撹拌した。その反応物を濃縮して２−アミノ−Ｎ−イソキノリン−６−イル−アセトアミド二塩酸塩（Ｅ４０）を得た。
【０１５２】
基本的に実施例３９及び４０に示した手順を使用し、適当な出発材料に置き換え、化合物４１〜５７を調製することができる。
【０１５３】
【化２５】
0005537156.tif 000026
【０１５４】
【化２６】
0005537156.tif 000027
【０１５５】
実施例５８：２−（ベンジルアミノ）−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）アセトアミド（Ｅ５８）の調製
【０１５６】
【化２７】
0005537156.tif 000028
【０１５７】
２−クロロ−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）アセトアミド（Ｅ１）のＭｅＯＨ溶液にＫＩを添加し、その溶液を４０分間６０℃に加熱した。その混合物を４５℃に冷却し、ベンジルアミンを添加後、４５℃で撹拌した。２〜４時間後、溶媒を蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、ＮａＨＣＯ３（飽和）で抽出した。その有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して蒸発させた。フラッシクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２％ＮＨ３（２Ｍ）を含むＭｅＯＨ／３％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製２−（ベンジルアミノ）−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）アセトアミド（Ｅ５８）を得た。
【０１５８】
実施例５９：Ｎ−（イソキノリン−６−イル）−２−（３−メトキシベンジルアミノ）アセトアミド（Ｅ５９）の例
【０１５９】
【化２８】
0005537156.tif 000029
【０１６０】
ｍ−クロロベンズアルデヒドのＭｅＯＨ溶液に、（実施例４０からの）２−アミノ−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）アセトアミド二塩酸塩を添加し、ＤＩＰＥＡでｐＨを５に調整した。その混合物を室温で２時間撹拌した後、ＮａＣＮＢＨ３を添加し、酢酸でｐＨを約５．０に調整した。その混合物を１２時間撹拌し、Ｎａ２ＣＯ３（飽和）でクエンチ（quench）、ＥｔＯＡｃで抽出、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥、濾過して蒸発させて、Ｎ−（イソキノリン−６−イル）−２−（３−クロロベンジルアミノ）アセトアミド（Ｅ５９）を得た。
【０１６１】
基本的に実施例５８及び５９に示した手順を使用し、適当な出発材料に置き換え、化合物６０〜６３を調製した。
【０１６２】
【化２９】
0005537156.tif 000030
【０１６３】
同様に、基本的に実施例５８及び５９に示した手順を使用し、適当な出発材料に置き換え、化合物６４〜８６を調製することができる。
【０１６４】
【化３０】
0005537156.tif 000031
【０１６５】
【化３１】
0005537156.tif 000032
【０１６６】
実施例８７：ベンジルイソキノリン−６−イルカルバマート（Ｅ８７）の調製
【０１６７】
【化３２】
0005537156.tif 000033
【０１６８】
−４０℃の６−アミノイソキノリンのＤＭＦ溶液にＮａＨを添加し、その溶液を３０分間０℃に温めた。次いで、クロロギ酸ベンジルを添加し、その反応物を０℃で２時間撹拌した。その溶液をＡｃＯＨでクエンチし、ＮａＨＣＯ３（飽和）に入れて、ＥｔＯＡｃで抽出、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、９０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）によってベンジルイソキノリン−６−イルカルバマート（Ｅ８７）を得た。
【０１６９】
実施例８８：１−ベンジル−３−（イソキノリン−６−イル）尿素（Ｅ８８）の調製
【０１７０】
【化３３】
0005537156.tif 000034
【０１７１】
６−アミノイソキノリンのＤＭＦ溶液に、ＤＭＡＰ及びイソシアン酸ベンジルを添加し、その溶液を室温で４時間撹拌した。その混合物をＮａＨＣＯ３（飽和）に入れ、ＥｔＯＡｃで抽出、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって１−ベンジル−３−（イソキノリン−６−イル）尿素（Ｅ８８）を得た。
【０１７２】
基本的に実施例８７及び８８に示した手順を使用し、適当な出発材料に置き換え、化合物８９〜９８を調製した。
【０１７３】
【化３４】
0005537156.tif 000035
【０１７４】
同様に、基本的に実施例８７及び８８に示した手順を使用し、適当な出発材料に置き換え、化合物９９〜１０４を調製することができる。
【０１７５】
【化３５】
0005537156.tif 000036
【０１７６】
【化３６】
0005537156.tif 000037
【０１７７】
実施例１０５：Ｎ−（イソキノリン−６−イル）−２−モルホリノアセトアミド（Ｅ１０５）の調製
【０１７８】
【化３７】
0005537156.tif 000038
【０１７９】
２−クロロ−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）アセトアミド（Ｅ１）のＭｅＯＨ溶液にＫＩを添加し、その溶液を４０分間６０℃に加熱した。その混合物を４５℃に冷却し、モルホリンを添加し、４５℃で撹拌した。２〜４時間後、溶媒を蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、ＮａＨＣＯ３（飽和）で抽出した。その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（２％ＮＨ３（２Ｍ）／ＭｅＯＨ／３％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によりＮ−（イソキノリン−６−イル）−２−モルホリノアセトアミド（Ｅ１０５）を得た。
【０１８０】
基本的に実施例１０５に示した手順を使用し、適当な出発材料に置き換え、化合物１０６〜１１６を調製することができる。
【０１８１】
【化３８】
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【０１８２】
【化３９】
0005537156.tif 000040
【０１８３】
実施例１１７：４−（２−（イソキノリン−６−イルカルバモイル）シクロプロピル）−Ｎ−（４−フェノキシフェニル）ベンズアミド（Ｅ１１７ｄ）の合成
【０１８４】
【化４０】
0005537156.tif 000041
【０１８５】
４−ホルミル桂皮酸（５８．３ｍｍｏｌ）のメタノール（１３０ｍＬ）撹拌懸濁液を、凝縮器の端部に取り付けられたＣａＣｌ２保護管によって大気から保護した。その反応混合物を［ドライアイス／アセトン］を用いて−５０〜−４５℃の間に維持しながら、塩化チオニル（３当量）をシリンジ・ポンプ（添加速度：０．２５ｍＬ／分）を用いて１時間にわたって添加した。添加中にその反応物は濃化するが、撹拌し続けた。添加後、その反応物を撹拌し続け、一晩中室温にした。揮発物を減圧下で除去した（Rotovap）。ジクロロメタンを添加した。その反応物を撹拌し、水を慎重に添加した。その混合物を分液漏斗に移した。水層を除去し、廃棄した。有機相を塩水、飽和ＮａＨＣＯ３及び塩水で連続的に洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過・濃縮した。その固形物をＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンから再結晶化して中間体のメチルエステルを得た。
【０１８６】
メチルエステル（９．３１ｍｍｏｌ）を３００ｍＬのアセトンに溶解した後、７５ｍＬの水で希釈した。この懸濁液に、スルファミン酸（１．４５当量）及び亜塩素酸ナトリウム（１．４０当量）を添加した。その反応物を室温で３時間撹拌した。その反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、一緒にした有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過・濃縮した。その材料をＥｔＯＡｃから再結晶化して中間体の酸Ｅ１１７ｂを得た。
【０１８７】
２．２当量のＮａＨ（油中に６０％分散）及び２．５当量のトリメチルスルホキソニウムヨージドを窒素下で乾燥フラスコに秤量した。２０ｍＬの無水ＤＭＳＯを添加し、その反応物を室温で１時間撹拌した。６ｍＬの無水ＤＭＳＯに溶解したその中間体の酸Ｅ１１７ｂ（６．８ｍｍｏｌ）を滴下した。室温で２．５時間後、その反応物を１ＮのＨＣｌに入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した。一緒にした有機層を最少量のチオ硫酸ナトリウム水溶液、次いで塩水で洗浄した。次いで、一緒にした有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過・濃縮して中間体のシクロプロパンＥ１１７ｃを得た。この材料Ｅ１１７ｃはこれ以上精製せずに使用した。
【０１８８】
中間体のシクロプロパン（０．９５ｍｍｏｌ）を窒素下で５ｍＬの無水ＣＨ２Ｃｌ２に溶解した。２滴の無水ＤＭＦを添加した後、１．１当量の塩化オキサリルを添加した。１．５時間後、この溶液を５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶解した１．０当量の４−フェノキシアニリン及び１．２当量のＥｔ３Ｎ溶液に滴下した。その反応物を室温で一晩中放置した後、水に入れた。その水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。一緒にした有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過・濃縮した。中間体のアミドをフラッシュクロマトグラフィーで精製した。
【０１８９】
中間体のアミド（０．１２５ｍｍｏｌ）を１．２ｍＬの３：１＝ＴＨＦ：ＭｅＯＨに溶解した。０℃のこの溶液に、３当量のＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏの３００μＬの水溶液を添加した。その反応物を室温に温めた。１時間後、その反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチした後、１ＮのＨＣｌでｐＨを３に下げた。沈殿物を濾過で回収するか、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。一緒にした有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過・濃縮して中間体の酸を得た。この材料はこれ以上精製せずに使用した。
【０１９０】
中間体の酸を窒素下で１ｍＬの無水ＤＭＦに溶解した。１．６当量のＥＤＣを添加した後、０．０８当量のＤＭＡＰ及び１．３当量の６−アミノイソキノリンを添加し、その反応物を室温で一晩中放置した。反応物を水に入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した。一緒にした有機層を水で一回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過・濃縮した。最終化合物Ｅ１１７ｄをフラッシュクロマトグラフィーで精製した。
【０１９１】
実施例１１８：４−（２−（イソキノリン−６−イルカルバモイル）シクロプロピル）−Ｎ−（ピリジン−４−イル）ベンズアミド（Ｅ１１８）の合成
【０１９２】
【化４１】
0005537156.tif 000042
【０１９３】
実施例１１７の手順により、中間体１１８ａを調製した。１．２当量の６−アミノイソキノリンを窒素下で乾燥フラスコ中の０．５ｍＬのトルエンに懸濁した。１．２当量の２．０Ｍトリメチルアルミニウムのヘプタン溶液を滴下した。すべての懸濁材料が１時間後に溶解した。この溶液を窒素下で０．５ｍＬのトルエンに懸濁した０．１ｍｍｏｌの中間体１１８ａに添加した。その反応物を一晩中８０℃に加熱した。飽和ロッシェル塩水溶液をその反応物に添加し、これを３０分間激しく撹拌した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、一緒にした有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過・濃縮した。化合物Ｅ１１８ｂをフラッシュクロマトグラフィーで精製した。
【０１９４】
参考例１：細胞に基づくブタ小柱網（ＰＴＭ）アッセイ
死後４時間以内のブタの眼の前部を回収した。虹彩及び毛様体を除去し、小柱網細胞を鈍的切開によって回収した。細かく刻んだ小柱網組織を２０％のウシ胎仔血清（fetal bovine serum:ＦＢＳ）を含有する１９９培地を含むコラーゲン被覆した６ウェルプレートに蒔いて培養した。集密した状態での２回の継代培養後、細胞を１０％のＦＢＳを含有する低グルコースＤＭＥＭに移した。３回目と８回目の継代培養の間の細胞を使用した。
【０１９５】
化合物の試験の前の日に、標準的な培養状態下で、細胞をフィブロネクチン被覆したガラス製マルチウェルプレートに蒔いて培養した。１％ＦＢＳ含有ＤＭＥＭ及び１％ＤＭＳＯの存在下で化合物を細胞に添加した。最適になるように決定された持続時間にわたって化合物を細胞とインキュベートし、培地と化合物を除去し、メタノールを含まない３％のパラホルムアルデヒド中で細胞を２０分間固定した。細胞をリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）で２回洗浄し、０．５％Triton X-100で２分間透過処理した。ＰＢＳでさらに２回洗浄後、Ｆ−アクチンをAlexa-fluor 488で標識したファロイジンで染色し、核をＤＡＰＩで染色した。
【０１９６】
データは、平均の直線状アクチン繊維長に換算し、ＤＭＳＯ処理されたコントロール細胞（１００％）及び５０μＭのＹ−２７６３２（０％）に規格化した。Ｙ−２７６３２は、これらの細胞中のＦ−アクチンの解重合をもたらすことが知られているロー（rho）キナーゼ阻害剤である。
【０１９７】
実施例１１９：２−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−イソキノリン−６−イル）アセトアミド（Ｅ１１９ａ）及び３−（２−（５−クロロイソキノリン−６−イルアミノ）−２−オキソエチルアミノ）−Ｎ−メチルベンズアミド（Ｅ１１９ｂ）の調製
【０１９８】
【化４２】
0005537156.tif 000043
【０１９９】
クロロ酢酸のＤＭＦ溶液に、ＥＤＣ、ＤＭＡＰ及び５−クロロ−６−アミノイソキノリンを添加する。この混合物を４時間撹拌する。その反応物をＮａＨＣＯ３（飽和）で洗浄、ＥｔＯＡｃで抽出、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥、濾過して蒸発させる。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって２−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−イソキノリン−６−イル）アセトアミドを得る。
【０２００】
【化４３】
0005537156.tif 000044
【０２０１】
２−クロロ−Ｎ−（５−クロロイソキノリン−６−イル）アセトアミドのＭｅＯＨ溶液にＫＩを添加し、その溶液を４０分間６０℃に加熱する。その混合物を４５℃に冷却し、３−アミノ−Ｎ−メチルベンズアミドを添加し、４５℃で撹拌する。２〜４時間後、あるいは、ＴＬＣが反応の終了を示した際に、溶媒を蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、ＮａＨＣＯ３（飽和）で抽出する。その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥、濾過して蒸発させる。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＮＨ３（２Ｍ）を含むＭｅＯＨ／３％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって、純粋な３−（２−（５−クロロイソキノリン−６−イルアミノ）−２−オキソエチルアミノ）−Ｎ−メチルベンズアミドを得る。
【０２０２】
実施例１１９ｂで示した一般的な手順により、対応する６−アミノイソキノリンから以下の化合物を合成することができる。
【０２０３】
【化４４】
0005537156.tif 000045
【０２０４】
実施例１３６：３−（（Ｎ−イソキノリン−６−イルスルファモイル）メチルアミノ）−Ｎ−メチルベンズアミド（Ｅ１３６）の調製
【０２０５】
【化４５】
0005537156.tif 000046
【０２０６】
０℃の６−アミノイソキノリンのＤＭＦ溶液にＮａＨを添加する。３０分後、塩化クロロスルホニルをその反応物に添加する。室温で２〜４時間後、あるいは、ＴＬＣが終了を示した際に、水を添加して反応をクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出する。一緒にした有機層を塩水で洗浄、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥、濾過して蒸発させる。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって１−クロロ−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）メタンスルホンアミドを得る。
【０２０７】
【化４６】
0005537156.tif 000047
【０２０８】
１−クロロ−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）メタンスルホンアミドのＭｅＯＨ溶液にＫＩを添加し、その溶液を４０分間６０℃に加熱する。その混合物を４５℃に冷却し、３−アミノ−Ｎ−メチルベンズアミドを添加し、４５℃で撹拌する。２〜４時間後、あるいは、ＴＬＣが反応の終了を示した際に、その溶媒を蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、ＮａＨＣＯ３（飽和）で抽出する。その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥、濾過して蒸発させる。フラッシュクロマトグラフィーによって（ＳｉＯ２、２％ＮＨ３（２Ｍ）を含むＭｅＯＨ／３％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって３−（（Ｎ−イソキノリン−６−イルスルファモイル）メチルアミノ）−Ｎ−メチルベンズアミドを得る。
【０２０９】
実施例１３７〜１４１
実施例１３６で示した基本手順により、対応する６−アミノイソキノリンから以下の化合物を合成することができる。
【０２１０】
【化４７】
0005537156.tif 000048
【０２１１】
実施例１４２：実施例１１９で示した基本手順により、対応するシクロアルキルアミンから以下の化合物を合成した。
【０２１２】
【化４８】
0005537156.tif 000049
【０２１３】
実施例１４３〜１４７
実施例１１９で示した基本手順により、対応するシクロアルキルアミンから以下の化合物を合成することができる。
【０２１４】
【化４９】
0005537156.tif 000050
【０２１５】
実施例１４８：２−（４−（１−（４−クロロベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）フェノキシ）−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）−アセトアミド（Ｅ１４８）の調製
【０２１６】
【化５０】
0005537156.tif 000051
【０２１７】
４−アセトアミドベンゼンスルホニルアジドのアセトニトリル溶液を炭酸セシウムで処理し、室温で５分間撹拌した。２−オキソプロピルホスホン酸ジメチルを添加し、１時間撹拌した。次いで、２−（４−ホルミルフェノキシ）酢酸メチルのＭｅＯＨ溶液をその反応物に添加し、さらに２時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物をジエチルエーテルに溶解し、水及び塩水で洗浄した。その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥、濾過・濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって対応するアルキンを得た。
【０２１８】
４−クロロベンジルブロミドのアセトン溶液をＮａＮ３で処理し、３時間還流した。その反応物を５０％に濃縮し、飽和塩化ナトリウム溶液で希釈した。次いで、その反応物をＥｔ２Ｏで抽出、塩水で洗浄、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥、濃縮して１−（アジドメチル）−４−クロロベンゼンを得た。
【０２１９】
５ｍＬのマイクロ波反応バイアルに２−（４−エチニルフェノキシ）酢酸メチル、１−（アジドメチル）−４−クロロベンゼン、ｔ−ＢｕＯＨ、銅削りくず（copper turning）及び硫酸銅を入れた。その反応物をマイクロ波条件下で２５分間１２５℃に加熱した。その反応物を室温に冷却し、水に入れた。その反応物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。一緒にした有機層を水で洗浄、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥、濾過・濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって、２−（４−（１−（４−クロロベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）フェノキシ）−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）−アセトアミド（Ｅ１４８）を得た。
【０２２０】
実施例１４９：２−（４−（１−ベンジル−１Ｈ−テトラゾル−５−イル）フェノキシ−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）アセトアミド（Ｅ１４９）の調製
【０２２１】
【化５１】
0005537156.tif 000052
【０２２２】
４−シアノフェノール及びブロモ酢酸メチルのＣＨ３ＣＮ混合物をＫ２ＣＯ３で処理し、１８時間還流した。次いで、その反応物を室温に冷却し、濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏで分配し、有機層を塩水で洗浄、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥、濾過して蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって、純粋な２−（４−シアノフェノキシ）酢酸メチルを得た。
【０２２３】
２−（４−シアノフェノキシ）酢酸メチルのＤＭＦ溶液をＮａＮ３及びＮＨ４Ｃｌで処理し、８０℃の油浴中で１８時間撹拌した。次いで、その混合物をＨ２Ｏに入れ、Ｅｔ２Ｏで抽出した。水層をＨＣｌでｐＨ２〜３に酸性化し、沈殿物を回収して、２−（４−（２Ｈ−テトラゾル−５−イル）フェノキシ）酢酸メチルを得た。
【０２２４】
２−（４−（２Ｈ−テトラゾル−５−イル）フェノキシ）酢酸メチルのアセトン溶液をトリエチルアミンで処理し、室温で２０分間撹拌した。臭化ベンジルを添加し、６０℃で１８時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、２−（４−（１−（４−クロロベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）フェノキシ）−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）−アセトアミド（Ｅ１４９）を得た。
【０２２５】
基本的に実施例１４８〜１４９に示した手順を使用し、適当な出発材料に置き換え、化合物１５０〜１５３を調製した。
【０２２６】
【化５２】
0005537156.tif 000053
【０２２７】
実施例１５４
基本的に実施例１１７及び１１８に示した手順を使用し、適当な出発材料に置き換え、化合物１５４〜１５７を調製した。
【０２２８】
【化５３】
0005537156.tif 000054
【０２２９】
実施例１５８〜１６９
本質的に実施例１１７及び１１８に示した手順を使用し、適当な出発材料に置き換え、化合物１５８〜１６９を調製することができる。
【０２３０】
【化５４】
0005537156.tif 000055
【０２３１】
実施例１６８：（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）−２−フェニルシクロプロパンカルボキサミド（Ｅ１６８）の合成
【０２３２】
【化５５】
0005537156.tif 000056
【０２３３】
標記化合物は実施例１１７に記載した手順で得られる。
実施例１６９：（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）−２−フェニルシクロプロパンカルボキサミド（Ｅ１６９）の合成
【０２３４】
【化５６】
0005537156.tif 000057
【０２３５】
標記化合物は実施例１１７に記載した手順で得られる。
これらの実施例に記載されているキラルな非ラセミ体材料は、以下に示す参考文献:Resolution of trans-phenylcyclopropanecarboxylic acids via the quinine salt: Inouye, Y.; Sugita, T.; Walborsky, H. M. Tetrahedron 1964, 20, 1695; Webster, F. X.; Zeng, X.; Silverstein, R. M. J. Org. Chem. 1982, 47, 5225及びその中で引用されている参考文献並びにReference for resolution of trans-phenylcyclopropane carboxylic acids via separation on a chiral HPLC column: Penmetsa, K. V.; Reddick, C. D.; Fink, S. W.; Kleintop, B. L.; DiDonato, G. C; Volk, K. J.; Klohr, S. E. J. Liq. Chrom. & Rel. Technol. 2000, 23, 831.及びその中で引用されている参考文献に従って得ることができる。
【０２３６】
実施例１７０〜１７８
基本的に実施例１１７及び１１８に示した手順を使用するが、シクロプロパン化を水素化で置き換え、適当な出発材料に置き換えて、化合物１７０〜１７８を調製した。
【０２３７】
【化５７】
0005537156.tif 000058
【０２３８】
【化５８】
0005537156.tif 000059
【０２３９】
実施例１７９〜１８６
基本的に実施例１１７及び１１８に示した手順を使用するが、シクロプロパン化を水素化に置き換え、適当な出発材料に置き換えて、化合物１７９〜１８６を調製することができる。
【０２４０】
【化５９】
0005537156.tif 000060
【０２４１】
実施例１８７〜１８８
基本的に実施例１１７及び１１８に示した手順を使用するが、シクロプロパン化工程を省き、適当な出発材料に置き換え、化合物１８７及び１８８を調製した。
【０２４２】
【化６０】
0005537156.tif 000061
【０２４３】
実施例１８９〜１９８
基本的に実施例１１７及び１１８に示した手順を使用するが、シクロプロパン化工程を省き、適当な出発材料に置き換え、化合物１８９〜１９８を調製することができる。
【０２４４】
【化６１】
0005537156.tif 000062
【０２４５】
実施例１９９〜２０４
基本的に実施例１１７及び１１８に示した手順を使用し、適当な出発材料に置き換え、化合物１９９〜２０４を調整することができる。
【０２４６】
【化６２】
0005537156.tif 000063
【０２４７】
【化６３】
0005537156.tif 000064
【０２４８】
実施例２０５：（Ｅ）−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）−３−（４−（２−フェニルアクリロイル）フェニル）アクリルアミド（Ｅ２０５）の合成
【０２４９】
【化６４】
0005537156.tif 000065
【０２５０】
凝縮器及びを撹拌子を備えた丸底フラスコに、ベンジル４−ブロモフェニルケトン（２７ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（１．２当量）、アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．２当量）及びＮ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）（３５ｍＬ）を入れた。別のフラスコでは、５０ｍＬのＮＭＰに２２．５ｍｇのＰｄ（ＯＡｃ）２を溶解した。この溶液６．７５ｍＬを反応物に添加した（０．０５ｍｏｌ％）。その反応混合物を４０分間１３５℃に加熱した。室温に冷却後、その反応物を水でクエンチした後、ＥｔＯＡｃで抽出した。一緒にした有機層を水及び塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。この溶液をセライトで濾過して触媒を除去した後、濃縮してエステル中間体Ｅ２０５ｂを得た。この材料はこれ以上精製せずに使用した。
【０２５１】
エステル中間体Ｅ２０５ｂを無水酢酸（４当量）に溶解した後、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルジアミノメタン（２．５当量）を注射器で滴下した。４０分後、飽和ＮａＨＣＯ３を添加し、得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。一緒にした有機層を飽和ＮａＨＣＯ３、ＩＮのＨＣｌ及び塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。その化合物をカラムクロマトグラフィーで精製してアルケン中間体Ｅ２０５ｃを得た。
【０２５２】
アルケン中間体Ｅ２０５ｃ（１３．８ｍｍｏｌ）をＤＣＭに溶解し、０℃に冷却した。１５ｍＬのトリフルオロ酢酸を添加し、その反応物を０℃で１時間、次いで室温で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、固体残留物をエーテルに懸濁した。濾過して中間体の酸を得た。
【０２５３】
中間体の酸（０．１４ｍｍｏｌ）を窒素下で０．８ｍＬの無水ＤＭＦに溶解した。１．６当量のＥＤＣを添加した後、０．０８当量のＤＭＡＰ及び１．３当量の６−アミノイソキノリンを添加し、その反応物を室温で３時間放置した。その反応物を水に入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した。一緒にした有機層を水で一回洗浄、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過・濃縮した。その化合物をフラッシュクロマトグラフィーで精製した。
【０２５４】
実施例２０６：（Ｅ）−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）−３−（４−（１−フェニルシクロプロパンカルボニル）フェニル）アクリルアミド（Ｅ２０６）の合成
【０２５５】
【化６５】
0005537156.tif 000066
【０２５６】
実施例２０５に示した手順により、中間体の２０６ａを調製した。
２．２当量のＮａＨ（油中に６０％分散）及び２．５当量のトリメチルスルホキソニウムヨージドを窒素下で乾燥フラスコに秤量した。無水ＤＭＳＯを添加し、その反応物を室温で１時間撹拌した。無水ＤＭＳＯに溶解した中間体の酸Ｅ２０６ａ（０．３６ｍｍｏｌ）を滴下した。室温で５分後、その反応物を１ＮのＨＣｌに入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した。一緒にした有機層を、最少量のチオ硫酸ナトリウム水溶液、次いで塩水で洗浄した。次いで、一緒にした有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過・濃縮して中間体のシクロプロパンを得た。その材料をフラッシュクロマトグラフィーで精製して中間体の酸を得た。
【０２５７】
中間体の酸（０．１２ｍｍｏｌ）を窒素下で無水ＤＭＦに溶解した。１．６当量のＥＤＣを添加した後、０．０８当量のＤＭＡＰ及び１．３当量の６−アミノイソキノリンを添加し、その反応物を室温で３時間放置した。その反応物を水に入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した。一緒にした有機層を水で１回洗浄、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過・濃縮した。化合物Ｅ２０６ｂをフラッシュクロマトグラフィーで精製した。
【０２５８】
実施例２０７：（２Ｒ）−２−アミノ−３−（３−（４−（（Ｅ）−３−（イソキノリン−６−イルアミノ）−３−オキソプロパ−１−エニル）フェニル）−３−オキソ−２−フェニルプロピルチオ）プロパン酸（Ｅ２０７）の合成
【０２５９】
【化６６】
0005537156.tif 000067
【０２６０】
中間体のＥ２０７ａ及び（Ｌ）−シスチンを２：１＝リン酸緩衝液：ＡＣＮに懸濁した。ＮａＯＨを添加し、その反応物を室温で撹拌した。ＬＣ／ＭＳにより反応が終了した際に、ｐＨを６に調整した。生成した沈殿物を濾過によって回収した。
【０２６１】
実施例２０８：Ｎ−（イソキノリン−６−イル）−３−（４−（３−フェニルプロパンアミド）フェニル）プロパンアミド（Ｅ２０８ｂ）の合成
【０２６２】
【化６７】
0005537156.tif 000068
【０２６３】
３−（４−アミノフェニル）プロピオン酸のメタノール溶液を０℃に冷却した。塩化チオニルを滴下した。添加後、その反応物を一晩中４０℃に加熱した。その反応物を濃縮して中間体のメチルエステルを得、これ以上精製せずに使用した。
【０２６４】
中間体のエステル（０．１１５）を窒素下で無水ＴＨＦに溶解した。ＥＤＣを添加後、ＤＭＡＰ及びヒドロ桂皮酸を添加した。その反応物を一晩中室温で放置した。その反応物を水に入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した。一緒にした有機層を水で１回洗浄、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過・濃縮した。その化合物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して中間体のアミド（Ｅ２０８ａ）を得た。
【０２６５】
中間体のアミド（Ｅ２０８ａ）を３：１のＴＨＦ：ＭｅＯＨに溶解した。ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏの水溶液を０℃のこの溶液に添加した。その反応物を室温に温めた。１時間後、その反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチした後、１ＮのＨＣｌでｐＨを３に下げた。沈殿物を濾過で回収するか、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。一緒にした有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過・濃縮して中間体の酸を得た。この材料はこれ以上精製せずに使用した。
【０２６６】
中間体の酸を窒素下で無水ＤＭＦに溶解した。１．６当量のＥＤＣを添加した後、０．０８当量のＤＭＡＰ及び１．３当量の６−アミノイソキノリンを添加し、その反応物を室温で一晩中放置した。反応物を水に入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した。一緒にした有機層を水で１回洗浄、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過・濃縮した。化合物（Ｅ２０８ｂ）をフラッシュクロマトグラフィーで精製した。
【０２６７】
実施例２０９：Ｎ−（４−（３−（イソキノリン−６−イルアミノ）−３−オキソプロピル）フェニル）−４−メトキシベンズアミド（Ｅ２０９）の合成
【０２６８】
【化６８】
0005537156.tif 000069
【０２６９】
標記化合物を実施例２０８に記載した手順により得た。
実施例２１０：Ｎ−（イソキノリン−６−イル）−３−（４−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）フェニル）プロパンアミド（Ｅ１１０）の合成
【０２７０】
【化６９】
0005537156.tif 000070
【０２７１】
実施例２０８と同様の方法で工程１、３及び４を行った。工程２は以下のようにして行った：３−（４−アミノフェニル）プロピオン酸メチルのＤＭＦ溶液にＤＭＡＰ及びイソシアン酸３−トリフルオロメチルフェニルを添加し、その溶液を室温で４時間撹拌した。その混合物をＮａＨＣＯ３（飽和）に入れ、ＥｔＯＡｃで抽出、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して蒸発させた。化合物Ｅ２１０ｂをフラッシュクロマトグラフィーで精製した。
【０２７２】
実施例２１１：（Ｅ）−３−（４−（３−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）ウレイド）フェニル）−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）アクリルアミド（Ｅ２１１）の合成
【０２７３】
【化７０】
0005537156.tif 000071
【０２７４】
標記化合物を実施例２１０に記載した手順により得た。
参考例２：
緑内障に対する薬理学的活性のアッセイ
標記化合物の眼圧低下能力を試験するために設計されたアッセイを使用して、緑内障に対する薬理学的活性を実証することができる。そのようなアッセイの例は、以下の参考文献：C. Liljebris, G. Selen, B. Resul, J. Sternschantz, and U. Hacksell, "Derivatives of 17-Phenyl-18, 19, 20-trinorprostaglandin F2α Isopropyl Ester: Potential Anti-glaucoma Agents", Journal of Medicinal Chemistry, Vol. 38 (2) 1995, pp. 289-304に記載されており、その内容は参照により本明細書に組み込まれる。
【０２７５】
実施例２１２
眼圧を低下させるための局所用医薬組成物を慣用の方法で調製し、以下の組成で製剤化した：
成分                                  量（重量％）
６−アミノイソキノリン誘導体          ０．５０
デキストラン７０                      ０．１
ヒドロキシプロピルメチルセルロース    ０．３
塩化ナトリウム                        ０．７７
塩化カリウム                          ０．１２
ＥＤＴＡ二ナトリウム                  ０．０５
塩化ベンザルコニウム                  ０．０１
ＨＣｌ及び／又はＮａＯＨ              ｐＨ７．０〜７．２
精製水                                １００％になるまで適量
本発明に係る化合物は６−アミノイソキノリン誘導体として使用する。その組成物を１日１回眼に局所的に投与する場合、上記組成物により緑内障に罹患した患者の眼圧が低下する。
【０２７６】
実施例２１３
本発明に係る（２Ｒ）−２−アミノ−３−（３−（４−（（Ｅ）−３−（イソキノリン−６−イルアミノ）−３−オキソプロパ−１−エニル）フェニル）−３−オキソ−２−フェニルプロピルチオ）プロパン酸（Ｅ２０７）を使用して実施例２１２を繰り返した。滴を１日４回投与した場合、上記組成物は眼圧の実質的な低下をもたらし、神経保護薬として機能する。
【０２７７】
実施例２１４
本発明に係る２−（ベンジルアミノ）−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）アセトアミド（Ｅ５８）を用いて実施例２１２を繰り返した。滴を１日２回投与した場合、上記組成物により眼圧は実質的に低下する。
【０２７８】
実施例２１５
本発明に係る２−クロロ−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）アセトアミド（Ｅ１）を用いて実施例２１２を繰り返した。滴を１日２回投与した場合、上記組成物によりアレルギー症状は実質的に緩和され、ドライアイ症候群が軽減される。
【０２７９】
実施例２１６
本発明に係る２−アミノ−Ｎ−イソキノリン−６−イル−アセトアミド二塩酸塩（Ｅ４０）を用いて実施例２１２を繰り返した。滴を必要に応じて投与した場合、上記組成物により充血、発赤及び眼の炎症は実質的に緩和される。
【０２８０】
実施例２１７
本発明に係るＮ−（イソキノリン−６−イル）−２−（３−メトキシベンジルアミノ）アセトアミド（Ｅ５９）を用いて実施例２１２を繰り返した。滴を１日４回投与した場合、上記組成物は眼圧の実質的な低下をもたらし、神経保護薬として機能する。
【０２８１】
実施例２１８
本発明に係る３−（（Ｎ−イソキノリン−６−イルスルファモイル）メチルアミノ）−Ｎ−メチルベンズアミド（Ｅ１３６）を用いて実施例２１２を繰り返した。滴を１日２回投与した場合、上記組成物により眼圧は実質的に低下する。
【０２８２】
実施例２１９
本発明に係るベンジルイソキノリン−６−イルカルバマート（Ｅ８７）を用いて実施例２１２を繰り返した。滴を１日２回投与した場合、上記組成物によりアレルギー症状は実質的に緩和され、ドライアイ症候群が軽減される。
【０２８３】
実施例２２０
本発明に係る１−ベンジル−３−（イソキノリン−６−イル）尿素（Ｅ８８）を用いて実施例２１３を繰り返した。滴を必要に応じて投与した場合、上記組成物によりアレルギー症状は実質的に緩和される。
【０２８４】
実施例２２１
本発明に係るＮ−（イソキノリン−６−イル）−２−モルホリノアセトアミド（Ｅ１０５）を用いて実施例２１３を繰り返した。必要に応じて滴を投与した場合、上記組成物により充血、発赤及び眼の炎症は実質的に緩和される。
【０２８５】
実施例２２２
本発明に係る４−（２−（イソキノリン−６−イルカルバモイル）シクロプロピル）−Ｎ−（ピリジン−４−イル）ベンズアミド（Ｅ１１８）を用いて実施例２１３を繰り返した。滴を１日２回又は必要に応じて投与した場合、上記組成物により眼圧は実質的に低下する。
【０２８６】
実施例２２３
本発明に係る３−（２−（５−クロロイソキノリン−６−イルアミノ）−２−オキソエチルアミノ）−Ｎ−メチルベンズアミド（Ｅ１１９ｂ）を用いて実施例２１３を繰り返した。滴を１日２回又は必要に応じて投与した場合、上記組成物により眼圧は実質的に低下する。
【０２８７】
本発明をその特定の態様を参照しながら詳細に説明したが、当業者には、本発明の精神及び範囲を逸脱しない様々な変更及び修正が可能であることは明らかだろう。