(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記構造式によって表される化合物又はその薬学的に許容可能な塩であり；
【化１】
0005412292.tif 000173
式中、Ｒ１はＨ、アルキル、−ＯＲ、アミノ、スルホンアミド、スルファミド、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、若しくは糖であり；
Ｒ２はＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ニトリル、若しくはヘテロシクロアルキルであり；
又は、Ｒ１とＲ２は一緒になって＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（ＯＲ）、＝Ｎ（Ｒ）、＝Ｎ（ＮＲ２）、若しくは＝Ｃ（Ｒ）２を形成し；
Ｒ３はＨ、アルキル、アルケニル、若しくはアルキニルであり；
Ｒ４はＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ハロアルキル、−ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＣＯ２Ｒ５、−ＳＯ２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）（Ｒ５）、−［Ｃ（Ｒ）２］ｑ−Ｒ５、−［（Ｗ）−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）］ｑＲ５、−［（Ｗ）−Ｃ（Ｏ）］ｑＲ５、−［（Ｗ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ］ｑＲ５、−［（Ｗ）−ＯＣ（Ｏ）］ｑＲ５、−［（Ｗ）−ＳＯ２］ｑＲ５、−［（Ｗ）−Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２］ｑＲ５、−［（Ｗ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）］ｑＲ５、−［（Ｗ）−Ｏ］ｑＲ５、−［（Ｗ）−Ｎ（Ｒ）］ｑＲ５、−Ｗ−ＮＲ５３＋Ｘ−若しくは−［（Ｗ）−Ｓ］ｑＲ５であり；
Ｒ４の上記式中、各Ｗは独立してジラジカルであり、ジラジカルは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール及びヘテロアラルキル基からなる一連の二価群の任意のものを意味し；
各ｑは、夫々独立して、１、２、３、４、５若しくは６であり；
Ｘ−はハライドであり；
各Ｒは、独立して、Ｈ、アルキル又はアリールであり、
各Ｒ５は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、若しくは−［Ｃ（Ｒ）２］ｐ−Ｒ６（但し、ｐは０−６）であり；又は同一の置換基のＲ５の任意の２つは一緒になって、Ｎ、Ｏ、Ｓ及びＰから選択される０−３へテロ原子を含有する４−８員の任意に置換された環を形成することができ；
各Ｒ６は、独立して、ヒドロキシル、−Ｎ（Ｒ）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）（Ｒ）、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）（Ｒ）、−Ｎ（Ｒ）（Ｒ）、−ＣＯＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＨ）（Ｒ）、−ＯＳ（Ｏ）２ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）（ＯＲ）、−ＮＰ（Ｏ）（ＯＲ）（ＯＲ）、若しくは−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）（ＯＲ）であり；
但し、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４がＨである場合に、Ｒ１はヒドロキシル若しくは糖でもなく；
さらにＲ４がヒドロキシルである場合に、Ｒ１は糖若しくはヒドロキシルでもなく；
さらにＲ４がヒドロキシルである場合に、Ｒ１及びＲ２は一緒になってＣ＝Ｏでない。
【請求項２】
Ｒ１がＨ、ヒドロキシル、アルコキシル、アリールオキシ、アリールオキシ、若しくはアミノ（基）であるか、
又は
Ｒ１及びＲ２は夫々が結合する炭素で一緒になって、＝Ｏ、＝Ｎ（ＯＲ）若しくは＝Ｓを形成する、請求項１の化合物。
【請求項３】
Ｒ３がＨである、請求項１の化合物。
【請求項４】
Ｒ４がＨ、アルキル、ヒドロキシル、アラルキル、−［Ｃ（Ｒ）２］ｑ−Ｒ５、−［（Ｗ）−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）］ｑＲ５、−［（Ｗ）−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２］ｑＲ５、−［（Ｗ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）］ｑＲ５、−［（Ｗ）−Ｏ］ｑＲ５、−［（Ｗ）−Ｃ（Ｏ）］ｑＲ５、又は−［（Ｗ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ］ｑＲ５である、請求項１の化合物。
【請求項５】
Ｒ１がＨ又は−ＯＲ、Ｒ２がＨ又はアルキル、及びＲ４がＨである、請求項１の化合物。
【請求項６】
Ｒ３がＨ又はアルキル、及びＲ２がＨ又はアルキルである、請求項１の化合物。
【請求項７】
Ｒ４がＨ、アルキル、アラルキル、−［（Ｗ）−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）］ｑＲ５、−［（Ｗ）−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２］ｑＲ５、−［（Ｗ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）］ｑＲ５、−［（Ｗ）−Ｏ］ｑＲ５、−［（Ｗ）−Ｃ（Ｏ）］ｑＲ５、若しくは、−［（Ｗ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ］ｑＲ５及びＲ３がＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、若しくはアラルキルである、請求項１の化合物。
【請求項８】
Ｒ４がＨ、アルキル、アラルキル、−［（Ｗ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）］ｑＲ５、又は、−［（Ｗ）−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）］ｑＲ５である、請求項１の化合物。
【請求項９】
Ｒ１がスルホンアミドである、請求項１の化合物。
【請求項１０】
前記化合物が分離されたことを特徴とする請求項１の化合物。
【請求項１１】
【化２】
0005412292.tif 000174
0005412292.tif 000175
0005412292.tif 000176
0005412292.tif 000177
からなる群から選択される化合物。
【請求項１２】
【化３】
0005412292.tif 000178
からなる群から選択される分離化合物。
【請求項１３】
請求項１の化合物と、少なくとも一つの薬学的に許容可能な賦形剤とを含有する医薬組成物。
【請求項１４】
下記構造式によって表される化合物又はその薬学的に許容可能な塩：
【化２１】
0005412292.tif 000179
。
【請求項１５】
薬学的に許容可能な塩が塩酸塩である請求項１４の化合物または塩。
【請求項１６】
下記構造式によって表される化合物又はその薬学的に許容可能な塩と、少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物：
【化２２】
0005412292.tif 000180
。
【請求項１７】
薬学的に許容可能な塩が塩酸塩である請求項１６の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【関連出願】
【０００１】
この出願は、２００６年１２月２８日に出願されたＵＳＳＮ６０/８７８，０１８及び２００７年６月１日に出願されたＵＳＳＮ６０/９４１，５９６の優先権を主張し、これらの出願はそれらのすべてが参照によって本願明細書に組み込まれる。
【技術分野】
【０００２】
本発明は、一般的に、シクロパミン類似体及びその医薬組成物（pharmaceutical compositions）、並びにそれらの類似体及び組成物を調製するための方法に関する。これらの化合物及び組成物は、癌など、ヘッジホッグ経路（hedgehog pathway）によってもたらされる（mediated）疾病の処置において有用である。
【背景技術】
【０００３】
ある種の癌におけるヘッジホッグ経路の阻害ないし抑制（inhibition）は、腫瘍成長の阻害に帰着することが知られている。例えば、抗ヘッジホッグ抗体は、ヘッジホッグ経路の機能をアンタゴナイズし、かつ、腫瘍の成長を阻害することが知られている。ヘッジホッグ経路の低分子阻害もまた、いくつかの癌タイプで細胞死に帰着することが知られている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
この分野の研究は、主に、ヘッジホッグ経路生物学の解明及び新規のヘッジホッグ経路阻害剤ないし抑制剤（inhibitors）の発見に注力されている。ヘッジホッグ経路の阻害剤が特定されてはいるが、ヘッジホッグ経路のより強力な阻害剤を特定する必要がある。
【０００５】
２００６年３月９日に公開され、本願と同じ譲受人に譲渡されたＰＣＴ公開公報（ＷＯ２００６/０２６４３０）は、多種多様なシクロパミン類似体を開示し、それらシクロパミンのＡ又はＢ環の不飽和に注視している。本願においては、驚くべきことに、強力な類似体は完全に飽和したＡ及びＢ環を含んでいる。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、シクロパミンなどのステロイド系のアルカロイドの類似体、これらの化合物を含有する医薬組成物、及びこれらの化合物を調製するための方法に関する。一つの実施態様において、本発明は、下記の構造によって表される化合物
0005412292.tif 000002
又はその薬学的に許容可能な塩に関し；
式中、Ｒ１はＨ、アルキル、−ＯＲ、アミノ、スルホンアミド、スルファミド、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、若しくは糖であり；
Ｒ２はＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ニトリル、若しくはヘテロシクロアルキルであり；
又は、Ｒ１とＲ２は一緒になって＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（ＯＲ）、＝Ｎ（Ｒ）、＝Ｎ（ＮＲ２）、若しくは＝Ｃ（Ｒ）２を形成し；
Ｒ３はＨ、アルキル、アルケニル、若しくはアルキニルであり；
Ｒ４はＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ハロアルキル、−ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＣＯ２Ｒ５、−ＳＯ２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）（Ｒ５）、−［Ｃ（Ｒ）２］ｑ−Ｒ５、−［（Ｗ）−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）］ｑＲ５、−［（Ｗ）−Ｃ（Ｏ）］ｑＲ５、−［（Ｗ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ］ｑＲ５、−［（Ｗ）−ＯＣ（Ｏ）］ｑＲ５、−［（Ｗ）−ＳＯ２］ｑＲ５、−［（Ｗ）−Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２］ｑＲ５、−［（Ｗ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）］ｑＲ５、−［（Ｗ）−Ｏ］ｑＲ５、−［（Ｗ）−Ｎ（Ｒ）］ｑＲ５、−Ｗ−ＮＲ５３＋Ｘ−若しくは−［（Ｗ）−Ｓ］ｑＲ５であり；
Ｒ４の上記式中、各Ｗは独立してジラジカルであり；
各ｑは、夫々独立して、１、２、３、４、５若しくは６であり；
Ｘ−はハライドであり；
各Ｒ５は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、若しくは−［Ｃ（Ｒ）２］ｐ−Ｒ６（但し、ｐは０−６）であり；
又はＲ５の任意の２つは一緒になって、Ｎ、Ｏ、Ｓ及びＰから選択される０−３へテロ原子を含有する４−８員の任意に置換された環を形成することができ；
各Ｒ６は、独立して、ヒドロキシル、−Ｎ（Ｒ）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）（Ｒ）、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）（Ｒ）、−Ｎ（Ｒ）（Ｒ）、−ＣＯＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＨ）（Ｒ）、−ＯＳ（Ｏ）２ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）（ＯＲ）、−ＮＰ（Ｏ）（ＯＲ）（ＯＲ）、若しくは−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）（ＯＲ）であり；
各Ｒは、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、若しくはアラルキルであり；
但し、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４がＨである場合に、Ｒ１はヒドロキシル若しくは糖でもなく；さらにＲ４がヒドロキシルである場合に、Ｒ１は糖若しくはヒドロキシルでもなく；さらにＲ４がヒドロキシルである場合に、Ｒ１及びＲ２はＣ＝Ｏでない。
【０００７】
ある実施態様において、Ｒ１がＨ、ヒドロキシル、アルコキシル、アリールオキシ、アリールオキシ、又はアミノ（基）である。他の実施態様において、Ｒ１及びＲ２は夫々が結合する炭素で一緒になって、＝Ｏ、＝Ｎ（ＯＲ）若しくは＝Ｓを形成する。他の実施態様において、Ｒ３がＨであり、及び／又は、Ｒ４がＨ、アルキル、ヒドロキシル、アラルキル、−［Ｃ（Ｒ）２］ｑ−Ｒ５、−［（Ｗ）−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）］ｑＲ５、−［（Ｗ）−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２］ｑＲ５、−［（Ｗ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）］ｑＲ５、−［（Ｗ）−Ｏ］ｑＲ５、−［（Ｗ）−Ｃ（Ｏ）］ｑＲ５、又は−［（Ｗ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ］ｑＲ５である。他の実施態様において、Ｒ１がＨ又は−ＯＲ、Ｒ２がＨ又はアルキル、及びＲ４がＨである。他（の実施態様）において、Ｒ２がＨ又はアルキルであり、Ｒ３がＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、若しくはアラルキルであり；及び／又はＲ４がＨ、アルキル、アラルキル、−［（Ｗ）−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）］ｑＲ５、−［（Ｗ）−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２］ｑＲ５、−［（Ｗ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）］ｑＲ５、−［（Ｗ）−Ｏ］ｑＲ５、−［（Ｗ）−Ｃ（Ｏ）］ｑＲ５、若しくは、−［（Ｗ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ］ｑＲ５である。他の実施態様において、Ｒ１はスルホンアミドである。
【０００８】
別の実施態様において、本発明は、
0005412292.tif 000003
0005412292.tif 000004
0005412292.tif 000005
0005412292.tif 000006
からなる群から選択される化合物、又はその薬学的に許容可能な塩に関する。
【０００９】
ある実施態様において、上記の化合物は分離される。
【００１０】
別の実施態様において、本発明は、
0005412292.tif 000007
からなる群から選択される分離化合物、又はその薬学的に許容可能な塩に関する。
【００１１】
別の実施態様において、本発明は、下記構造式によって表される化合物
0005412292.tif 000008
又はそれの薬学的に許容可能な塩であり；
式中、Ｒ１はＨ、アルキル、−ＯＲ、アミノ、スルホンアミド、スルファミド、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、若しくは糖であり；
Ｒ２はＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ニトリル、若しくはヘテロシクロアルキルであり；
又は、Ｒ１とＲ２は一緒になって＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（ＯＲ）、＝Ｎ（Ｒ）、＝Ｎ（ＮＲ２）、＝Ｃ（Ｒ）２を形成し；
Ｒ３はＨ、アルキル、アルケニル、若しくはアルキニルであり；
Ｒ４はＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ハロアルキル、−ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＣＯ２Ｒ５、−ＳＯ２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）（Ｒ５）、−［Ｃ（Ｒ）２］ｑ−Ｒ５、−［（Ｗ）−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）］ｑＲ５、−［（Ｗ）−Ｃ（Ｏ）］ｑＲ５、−［（Ｗ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ］ｑＲ５、−［（Ｗ）−ＯＣ（Ｏ）］ｑＲ５、−［（Ｗ）−ＳＯ２］ｑＲ５、−［（Ｗ）−Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２］ｑＲ５、−［（Ｗ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）］ｑＲ５、−［（Ｗ）−Ｏ］ｑＲ５、−［（Ｗ）−Ｎ（Ｒ）］ｑＲ５、−Ｗ−ＮＲ５３＋Ｘ−又は−［（Ｗ）−Ｓ］ｑＲ５であり；
Ｒ４の上記式中、各Ｗは独立してジラジカルであり；
各ｑは独立して１、２、３、４、５又は６であり；
Ｘ−はハライドであり；
各Ｒ５は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、若しくは−［Ｃ（Ｒ）２］ｐ−Ｒ６（但し、ｐは０−６）であり；
又はＲ５の任意の２つ（two occurrences）は一緒になって、Ｎ、Ｏ、Ｓ及びＰから選択される０−３へテロ原子を含有する４−８員の任意に置換された環を形成することができ；
各Ｒ６は、独立して、ヒドロキシル、−Ｎ（Ｒ）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）（Ｒ）、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）（Ｒ）、−Ｎ（Ｒ）（Ｒ）、−ＣＯＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＨ）（Ｒ）、−ＯＳ（Ｏ）２ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）（ＯＲ）、−ＮＰ（Ｏ）（ＯＲ）（ＯＲ）、又はは−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）（ＯＲ）であり；
各Ｒは、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、又はアラルキルであり；
Ｒ７及びＲ７´の夫々がＨであり；又はＲ７及びＲ７´が一緒になって＝Ｏを形成し；
Ｒ８及びＲ９はＨであり；あるいは
Ｒ８及びＲ９が一緒になってボンドを形成し；
但し、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ８、Ｒ９がＨであり、かつ、Ｒ７及びＲ７´が一緒になって＝Ｏを形成する場合；Ｒ１がヒドロキシルとなることはできず、かつ、Ｒ２がＨとなることができない；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ８、Ｒ９がＨであり、かつ、Ｒ７及びＲ７´が一緒になって＝Ｏを形成する場合；Ｒ１が酢酸となることはできず、かつ、Ｒ２がＨとなることができない；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ８、Ｒ９がＨであり、かつ、Ｒ７がＨである場合；Ｒ１及びＲ２が一緒になって＝Ｏとなることができず；及び
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ８、Ｒ９がＨであり、かつ、Ｒ７及びＲ７´がＨである場合；Ｒ１及びＲ２がＨとなることができない。
【００１２】
ある実施態様において、化合物はエピメリカルに純粋（epimerically pure）であり、及び／又は分離される。他の実施態様において、Ｒ４は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ハロアルキル、−ＯＲ５、−［Ｃ（Ｒ）２］ｑ−Ｒ５、−［（Ｗ）−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）］ｑＲ５、−［（Ｗ）−Ｃ（Ｏ）］ｑＲ５、−［（Ｗ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ］ｑＲ５、−［（Ｗ）−ＯＣ（Ｏ）］ｑＲ５、−［（Ｗ）−ＳＯ２］ｑＲ５、−［（Ｗ）−Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２］ｑＲ５、−［（Ｗ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）］ｑＲ５、−［（Ｗ）−Ｏ］ｑＲ５、−［（Ｗ）−Ｎ（Ｒ）］ｑＲ５、又は−［（Ｗ）−Ｓ］ｑＲ５である。Ｒ７及びＲ７´の夫々がＨとなることができる。加えて、Ｒ１とＲ２が一緒になって＝Ｏを形成する。
【００１３】
別の実施態様において、本発明は、
0005412292.tif 000009
からなる群から選択される化合物、又はそれの薬学的に許容可能な塩に関する。
【００１４】
ある実施態様において、上記化合物はエピメリカルに純粋（epimerically pure）であり、及び／又は分離される。
【００１５】
別の実施態様において、本発明は、
0005412292.tif 000010
からなる群から選択されるエピメリカルに純粋（epimerically pure）な化合物、又はその薬学的に許容可能な塩に関する。
【００１６】
本発明の別の視点は、前述の化合物のいずれかと、薬学的に許容可能な賦形剤とを含有する医薬組成物（pharmaceutical composition）に関する。
【００１７】
一つの実施態様において、本発明は、シクロパミンのシクロプロピル誘導体及び式１３６を有する関連の類似体を調製するための方法に関し：
0005412292.tif 000011
式１３６中、
ＹはＣＲ７Ｒ８であり；
Ｒ１はＨ、アルキル、アミノ、ヒドロキシル、カルボキシル、カルバモイル、アルコキシ、ヒドロキシル、糖、若しくは保護化されたヒドロキシル基であり；
Ｒ２はＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ニトリル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、若しくはヘテロアラルキルであり；又は、Ｒ１とＲ２は一緒になって＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（ＯＲ９）、＝Ｎ（Ｒ９）、＝Ｃ（Ｒ９）２、若しくは＝Ｎ（Ｎ（Ｒ９）２）を形成し；
Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５の夫々が、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、若しくはヘテロアラルキルであり；又は、
Ｒ３とＲ４、若しくはＲ４とＲ５が一緒になってボンドを形成し；
Ｒ６はＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ハロアルキル、−ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ９、−ＳＯ２Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ９）、−［Ｃ（Ｒ９）２］ｑ−Ｒ９、−［（Ｗ）−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）］ｑＲ９、−［（Ｗ）−Ｃ（Ｏ）］ｑＲ９、−［（Ｗ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ］ｑＲ９、−［（Ｗ）−ＯＣ（Ｏ）］ｑＲ９、−［（Ｗ）−ＳＯ２］ｑＲ９、−［（Ｗ）−Ｎ（Ｒ９）ＳＯ２］ｑＲ９、−［（Ｗ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）］ｑＲ９、−［（Ｗ）−Ｏ］ｑＲ９、−［（Ｗ）−Ｎ（Ｒ９）］ｑＲ９、−［（Ｗ）−Ｓ］ｑＲ９、若しくは、窒素保護基であり；Ｒ６の上記式中、各Ｗは、独立してジラジカルであり；各ｑは独立して１、２、３、４、５若しくは６であり； 
Ｒ７及びＲ８の夫々は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アリール、ニトリル、アミド、ハライド、若しくはエステルであり；
各Ｒ９は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、若しくはヘテロアラルキルである。
【００１８】
当該方法は式１３６ａの化合物をハロアルキル亜鉛リン酸シクロプロパネート剤（haloalkylzinc phosphate cyclopropanating agent）と接触して、式１３６の化合物を形成するステップを含み、
0005412292.tif 000012
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６は化合物１３６で定義したものである。
【００１９】
別の実施態様において、本発明は、式１３７の化合物を調製するための方法を提供し：
0005412292.tif 000013
式１３７中、
ＹはＣＲ７Ｒ８であり；
Ｒ１はＨ、アルキル、アミノ、ヒドロキシル、カルボキシル、カルバモイル、アルコキシ、ヒドロキシル、糖、若しくは保護化されたヒドロキシル基であり；
Ｒ２はＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ニトリル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、若しくはヘテロアラルキルであり；又はＲ１とＲ２は一緒になって＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（ＯＲ９）、＝Ｎ（Ｒ９）、＝Ｃ（Ｒ９）２、若しくは＝Ｎ（Ｎ（Ｒ９）２）を形成し；
Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５の夫々が、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、若しくはヘテロアラルキルであり；又はＲ３とＲ４、若しくはＲ４とＲ５は一緒になってボンドを形成し；
Ｒ６はＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ハロアルキル、−ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ９、−ＳＯ２Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ９）、−［Ｃ（Ｒ９）２］ｑ−Ｒ９、−［（Ｗ）−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）］ｑＲ９、−［（Ｗ）−Ｃ（Ｏ）］ｑＲ９、−［（Ｗ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ］ｑＲ９、−［（Ｗ）−ＯＣ（Ｏ）］ｑＲ９、−［（Ｗ）−ＳＯ２］ｑＲ９、−［（Ｗ）−Ｎ（Ｒ９）ＳＯ２］ｑＲ９、−［（Ｗ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）］ｑＲ９、−［（Ｗ）−Ｏ］ｑＲ９、−［（Ｗ）−Ｎ（Ｒ９）］ｑＲ９、−［（Ｗ）−Ｓ］ｑＲ９、若しくは、窒素保護基であり；
Ｒ６の上記式中、各Ｗは、独立して、ジラジカルであり；
各ｑは、独立して１、２、３、４、５又は６であり；
Ｒ７及びＲ８の夫々は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アリール、ニトリル、アミド、ハライド、若しくはエステルであり；
各Ｒ９は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、若しくはヘテロアラルキルである。当該方法は下記ステップを含む：式１３７ａの化合物をハロアルキル亜鉛リン酸シクロプロパネート剤（haloalkylzinc phosphate cyclopropanating agent）と最初に接触して、
0005412292.tif 000014
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６は化合物１３７で定義したものである）
式１３７ｂの化合物を形成するステップ、
0005412292.tif 000015
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＹは化合物１３７で定義したものである）；
及び、次いで、式１３７ｂの化合物と酸を接触して式１３７の化合物を得るステップ。
【００２０】
ある実施態様において、Ｒ７及びＲ８は共にＨであり；他の実施態様において、Ｒ１は保護化されたヒドロキシル基になることができ；及び／又は、Ｒ６は窒素保護基である。
【００２１】
ある実施態様において、ハロアルキル亜鉛リン酸シクロプロパネート剤は、式１４１ａのリン酸、ジアルキル亜鉛、及び式１４１ｂのジハロアルキレン（dihaloalkylane）の組み合わせによって形成され：
0005412292.tif 000016
式中、
Ｘ及びＸ´の夫々は、独立して、塩化物、臭化物、若しくはヨウ化物であり；
Ｒ７及びＲ８の夫々は、独立して、Ｈ、アルキル、ハライド、アミド、若しくはエステルであり；
Ｒ１０及びＲ１１の夫々は、独立して、アルキル、アルケニル、アラルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルであり；又はＲ１０及びＲ１１は一緒になって式１４１ｃ、１４１ｄ、若しくは１４１ｅを有し；
0005412292.tif 000017
式中、
ｍは、夫々独立して０、１、２、３、若しくは４であり；ｎは、夫々独立して０、１、若しくは２であり；及びＲ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７及びＲ１８の夫々は、独立して、アルキル、アリール、アラルキル、若しくはハライドである。
【００２２】
別の実施態様において、本発明は、式１４２： 
0005412292.tif 000018
の化合物を調製するための方法に関する。
【００２３】
この方法は、式１４２ａの化合物をシクロプロパネート剤（cyclopropanating agent）と接触して、式１４２ｂの化合物を形成するステップ；及び
0005412292.tif 000019
式１４２ｂの化合物を酸と組み合わせて、式１４２の化合物を得るステップ、
を含み；
式中、
ＹはＣＲ７Ｒ８であり；Ｒ１は保護化されたヒドロキシル基であり；
Ｒ２はＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、若しくはヘテロアラルキルであり；Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５の夫々が、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、若しくはヘテロアラルキルであり；又は
Ｒ３とＲ４、若しくはＲ４とＲ５は一緒になってボンドを形成し；Ｒ６は窒素保護基であり；
Ｒ７及びＲ８の夫々は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アリール、ニトリル、アミド、ハライド、若しくはエステルであり；及び
各Ｒ９は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、若しくはヘテロアラルキルである。
ある実施態様において、Ｒ７及びＲ８は共にＨであり得；他の実施態様において、保護化されたヒドロキシル基はエステル又はカルボネートであり得、窒素保護基はカルバメート又はアミドであり得；Ｒ７及びＲ８は共にＨであり得；窒素保護基はカルバメート又はアミドであり得；Ｒ２及びＲ３はＨであり得；Ｒ４とＲ５は一緒になってボンドを形成し；及び／又は、シクロプロパネート剤がジハロアルカン及び金属種（species）（例えば、ジアルキル亜鉛又は亜鉛と銅の対（a zinc copper couple））から生成される。
【００２４】
ある実施態様において、シクロプロパネート剤が、ジハロアルカン種（species）及びジアルキル亜鉛種から、並びにリン酸種、又はそれらの塩から生成される。リン酸種は式１５１の構造又はその塩を有し、
0005412292.tif 000020
式中、
Ｒ１０及びＲ１１の夫々は、独立して、アルキル、アルケニル、アラルキル、アリール、ヘテロアリールであり；又は、Ｒ１０及びＲ１１は一緒になって式１５１ａ、１５１ｂ、若しくは１５１ｃを有し、
0005412292.tif 000021
式中、
ｍは、夫々独立して０、１、２、３、若しくは４であり；ｎは、夫々において独立して０、１、若しくは２であり；Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７及びＲ１８の夫々は、独立して、アルキル、アリール、アラルキル、若しくはハライドである。
【００２５】
ある実施態様において、酸は、ブレンステッド酸（例えば、酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸、リン酸、メタンスルホン酸、又は塩酸）である。他の実施態様において、酸は、ルイス酸（例えば、ＢＦ３、塩化亜鉛、メタンスルホン酸亜鉛、又は亜鉛の塩）である。
【００２６】
本発明はまた、式１５６： 
0005412292.tif 000022
の化合物を調製するための方法に関する。
【００２７】
当該方法は、下記ステップ：
式１５６ａの化合物をシクロプロパネート剤（cyclopropanating agent）と接触して、式１５６ｂの化合物を形成するステップ、及び
0005412292.tif 000023
式１５６ｂの化合物を酸と組み合わせて式１５６の化合物を得るステップ、
を含み；
式中、Ｒ１は、ギ酸、酢酸、クロロ酢酸、ジクロロ酢酸、トリクロロ酢酸、ピバロアート（pivaloate）、ベンゾアート、アルキルカルボナート、アルケニルカルボナート、アリールカルボナート、アラルキルカルボナート、２，２，２−トリクロロエチルカルボナート、アルコキシメチルエーテル、アラルコキシメチルエーテル、アルキルチオメチルエーテル、アラルキルチオエーテル、アリールチオエーテル、トリアルキルシリルエーテル、アルキルアリールシリルエーテル、ベンジルエーテル、アリールメチルエーテル、アリルエーテルからなる群から選択される酸素保護基であり；及びＲ２は、ホルミル、クロロアセチル、トリクロロアセチル、トリフルオロアセチル、フェニルアセチル、ベンゾイル、アルキルカルバメート、アラルキルカルバメート、アリールカルバメート、アリル、アラルキル、トリアリールメチル、アルコキシメチル、アラルコキシメチル、Ｎ−２−シアノエチル、ジアリールホスフィンアミド（diarylphosphinamides）、ジアルキルホスフィンアミダート（dialkylphosphinamidates）、ジアリールホスフィンアミダート（diarylphosphinamidates）、及びトリアルキルシリルからなる群から選択される窒素保護基である。
【００２８】
ある実施態様において、シクロプロパネート剤は、式５８ａのリン酸、トリアルキル亜鉛、及び下記式１５８ｂのジハロアルキレン（dihaloalkylane）の組み合わせによって形成され；
0005412292.tif 000024
式中、
Ｘ及びＸ´の夫々は、独立して、塩化物、臭化物、若しくはヨウ化物であり；Ｒ７及びＲ８の夫々は、独立して、Ｈ、アルキル、ハライド、アミド、若しくはエステルであり；Ｒ１０及びＲ１１の夫々は、独立して、アルキル、アルケニル、アラルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルであり；又はＲ１０及びＲ１１は一緒になって式１５８ｃ、１５８ｄ、若しくは１５８ｅを有し；
0005412292.tif 000025
式中、
ｍは、夫々において独立して０、１、２、３、若しくは４であり；ｎは、夫々において独立して０、１、若しくは２であり；Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７及びＲ１８の夫々は、独立して、アルキル、アリール、アラルキル、若しくはハライドである。
【００２９】
ある実施態様において、酸素保護基は、アルキルカルボナート、アラルキルカルボナート（例えば、ベンジルカルボナート）、ベンゾアート、ピバロアート（pivaloate）、又はギ酸から選択できる。窒素保護基は、ベンゾイル、トリクロロアセチル、トリフルオロアセチル、ホルミル、アルキルカルバメート、アラルキルカルバメート（例えば、ベンジルカルバメート）、アリールカルバメート、ジアリールホスフィンアミド（diarylphosphinamides）、ジアルキルホスフィンアミダート（dialkylphosphinamidates）、又は、ジアリールホスフィンアミダート（diarylphosphinamidates）から選択できる。
なお、ここに、本発明の更なる好ましい実施態様を示す。
更なる別の視点において、本発明は、下記構造式によって表される化合物又はその薬学的に許容可能な塩である：
0005412292.tif 000026
。
ここで、薬学的に許容可能な塩は、塩酸塩であることが好ましい。
また、更なる別の視点において、本発明は、下記構造式を有する化合物又はその薬学的に許容可能な塩と、少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物である：
0005412292.tif 000027
。
ここで、薬学的に許容可能な塩は、塩酸塩であることが好ましい。
そして、更なる別の視点において、本発明は、下記の式１３６の化合物を調製するための方法であって、
0005412292.tif 000028
式１３６中、
Ｙは、ＣＲ７Ｒ８であり；
Ｒ１はＨ、アルキル、アミノ、ヒドロキシル、カルボキシル、カルバモイル、アルコキシ、ヒドロキシル、糖、若しくは保護化されたヒドロキシル基であり；
Ｒ２はＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ニトリル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、若しくはヘテロアラルキルであり；又は
Ｒ１とＲ２は共になって＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（ＯＲ９）、＝Ｎ（Ｒ９）、＝Ｃ（Ｒ９）２、若しくは＝Ｎ（Ｎ（Ｒ９）２）を形成し；
Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５の夫々が、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、若しくはヘテロアラルキルであり；又は
Ｒ３とＲ４、若しくはＲ４とＲ５は一緒になってボンドを形成し；
Ｒ６はＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ハロアルキル、−ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ９、−ＳＯ２Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ９）、−［Ｃ（Ｒ９）２］ｑ−Ｒ９、−［（Ｗ）−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）］ｑＲ９、−［（Ｗ）−Ｃ（Ｏ）］ｑＲ９、−［（Ｗ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ］ｑＲ９、−［（Ｗ）−ＯＣ（Ｏ）］ｑＲ９、−［（Ｗ）−ＳＯ２］ｑＲ９、−［（Ｗ）−Ｎ（Ｒ９）ＳＯ２］ｑＲ９、−［（Ｗ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）］ｑＲ９、−［（Ｗ）−Ｏ］ｑＲ９、−［（Ｗ）−Ｎ（Ｒ９）］ｑＲ９、−［（Ｗ）−Ｓ］ｑＲ９、若しくは、窒素保護基であり；
Ｒ６中、各Ｗは夫々独立してジラジカルであり；
各ｑは独立して１、２、３、４、５若しくは６であり；
Ｒ７及びＲ８の夫々は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アリール、ニトリル、アミド、ハライド、若しくはエステルであり；
各Ｒ９は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、若しくはヘテロアラルキルであり；
該方法は下記ステップ：
下記式１３６ａの化合物をハロアルキル亜鉛リン酸シクロプロパネート剤（haloalkylzinc phosphate cyclopropanating agent）と接触して、式１３６の前記化合物を形成するステップを含み、
0005412292.tif 000029
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６は上記で定義したものであり、
前記ハロアルキル亜鉛リン酸シクロプロパネート剤は、下記式１４１ａのリン酸、又はその塩、ジアルキル亜鉛、及び下記式１４１ｂのジハロアルキレン（dihaloalkylane）の組み合わせによって形成され
0005412292.tif 000030
式中、
Ｘ及びＸ´の夫々は、独立して、塩化物、臭化物、若しくはヨウ化物であり；
Ｒ７及びＲ８の夫々は、独立して、Ｈ、アルキル、ハライド、アミド、若しくはエステルであり；
Ｒ１０及びＲ１１の夫々は、独立して、アルキル、アルケニル、アラルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルである。
ここで、Ｒ７及びＲ８は共にＨであることが好ましい。また、Ｒ１は保護化されたヒドロキシルであることが好ましい。また、Ｒ６は窒素保護基であることが好ましい。また、Ｒ１０及びＲ１１の夫々は、独立して、アリールであることが好ましい。また、Ｒ１０及びＲ１１は夫々、２，６−ジメチルフェニルであることが好ましい。
そして、更なる別の視点において、本発明は、下記式１３７の化合物を調製するための方法であって、
0005412292.tif 000031
式１３７中、
ＹはＣＲ７Ｒ８であり；
Ｒ１はＨ、アルキル、アミノ、ヒドロキシル、カルボキシル、カルバモイル、アルコキシ、ヒドロキシル、糖、若しくは保護化されたヒドロキシル基であり；
Ｒ２はＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ニトリル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、若しくはヘテロアラルキルであり；又は
Ｒ１とＲ２は一緒になって＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（ＯＲ９）、＝Ｎ（Ｒ９）、＝Ｃ（Ｒ９）２、若しくは＝Ｎ（Ｎ（Ｒ９）２）を形成し；
Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５の夫々が、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、若しくはヘテロアラルキルであり；又は
Ｒ３とＲ４、若しくはＲ４とＲ５は一緒になってボンドを形成し；
Ｒ６はＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ハロアルキル、−ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ９、−ＳＯ２Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ９）、−［Ｃ（Ｒ９）２］ｑ−Ｒ９、−［（Ｗ）−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）］ｑＲ９、−［（Ｗ）−Ｃ（Ｏ）］ｑＲ９、−［（Ｗ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ］ｑＲ９、−［（Ｗ）−ＯＣ（Ｏ）］ｑＲ９、−［（Ｗ）−ＳＯ２］ｑＲ９、−［（Ｗ）−Ｎ（Ｒ９）ＳＯ２］ｑＲ９、−［（Ｗ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）］ｑＲ９、−［（Ｗ）−Ｏ］ｑＲ９、−［（Ｗ）−Ｎ（Ｒ９）］ｑＲ９、−［（Ｗ）−Ｓ］ｑＲ９、若しくは、窒素保護基であり；
Ｒ６の上記式中、各Ｗは夫々独立して、１−６炭素原子を有するジラジカルなアルキレンであり；
各ｑは独立して１、２、３、４、５若しくは６であり；
Ｒ７及びＲ８の夫々は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アリール、ニトリル、アミド、ハライド、若しくはエステルであり；
各Ｒ９は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、若しくはヘテロアラルキルであり；
該方法は、下記ステップ：
下記式１３７ａの化合物をハロアルキル亜鉛リン酸シクロプロパネート剤（haloalkylzinc phosphate cyclopropanating agent）と接触して、下記式１３７ｂの化合物を形成するステップ、
0005412292.tif 000032
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６は上記で定義したものである）
及び
式１３７ｂの前記化合物と酸を接触して式１３７の前記化合物を得るステップ
0005412292.tif 000033
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＹは上記で定義したものである）
を含み、
前記ハロアルキル亜鉛リン酸シクロプロパネート剤は、下記式１４１ａのリン酸、又はその塩、ジアルキル亜鉛、及び下記式１４１ｂのジハロアルキレン（dihaloalkylane）の組み合わせによって形成され
0005412292.tif 000034
式中、
Ｘ及びＸ´の夫々は、独立して、塩化物、臭化物、若しくはヨウ化物であり；
Ｒ７及びＲ８の夫々は、独立して、Ｈ、アルキル、ハライド、アミド、若しくはエステルであり；
Ｒ１０及びＲ１１の夫々は、独立して、アルキル、アルケニル、アラルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルである。
ここで、ＹはＣＲ７Ｒ８であり、Ｒ１は保護化されたヒドロキシル基であり；Ｒ２は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、若しくはヘテロアラルキルであり；又はＲ３、Ｒ４、及びＲ５の夫々が、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、若しくはヘテロアラルキルであり；又はＲ３とＲ４、若しくはＲ４とＲ５は一緒になってボンドを形成し；Ｒ６は窒素保護基であり；Ｒ７及びＲ８の夫々は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アリール、ニトリル、アミド、ハライド、若しくはエステルであり；各Ｒ９は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、若しくはヘテロアラルキルであることが好ましい。また、Ｒ７及びＲ８は共にＨであることが好ましい。また、前記保護化されたヒドロキシル基はエステル又はカルボネートであることが好ましい。また、前記窒素保護基はカルバメートであることが好ましい。また、前記窒素保護基はアミドであることが好ましい。また、Ｒ２及びＲ３はＨであり、Ｒ４とＲ５は一緒になってボンドを形成することが好ましい。また、Ｒ１０及びＲ１１の夫々は、独立して、アリールであることが好ましい。また、Ｒ１０及びＲ１１は夫々、２，６−ジメチルフェニルであることが好ましい。また、前記酸は、酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸、リン酸、メタンスルホン酸、又は塩酸であることが好ましい。また、前記酸は、ＢＦ３、塩化亜鉛、メタンスルホン酸亜鉛、又は亜鉛の塩であることが好ましい。
そして、更なる別の視点において、本発明は、下記式１５６の化合物を調製するための方法、
0005412292.tif 000035
該方法は下記ステップ：
下記式１５６ａの化合物をハロアルキル亜鉛リン酸シクロプロパネート剤（haloalkylzinc phosphate cyclopropanating agent）と接触して、下記式１５６ｂの化合物を形成するステップ、及び
0005412292.tif 000036
式１５６ｂの前記化合物を酸と組み合わせて式１５６の前記化合物を得るステップ、
を含み、
式中、
Ｒ１は、ギ酸、酢酸、クロロ酢酸、ジクロロ酢酸、トリクロロ酢酸、ピバロアート（pivaloate）、ベンゾアート、アルキルカルボナート、アルケニルカルボナート、アリールカルボナート、アラルキルカルボナート、２，２，２−トリクロロエチルカルボナート、アルコキシメチルエーテル、アラルコキシメチルエーテル、アルキルチオメチルエーテル、アラルキルチオエーテル、アリールチオエーテル、トリアルキルシリルエーテル、アルキルアリールシリルエーテル、ベンジルエーテル、アリールメチルエーテル、アリルエーテルからなる群から選択される酸素保護基であり；及び
Ｒ２は、ホルミル、クロロアセチル、トリクロロアセチル、トリフルオロアセチル、フェニルアセチル、ベンゾイル、アルキルカルバメート、アラルキルカルバメート、アリールカルバメート、アリル、アラルキル、トリアリールメチル、アルコキシメチル、アラルコキシメチル、Ｎ−２−シアノエチル、ジアリールホスフィンアミド（diarylphosphinamides）、ジアルキルホスフィンアミダート（dialkylphosphinamidates）、ジアリールホスフィンアミダート（diarylphosphinamidates）、及びトリアルキルシリルからなる群から選択される窒素保護基であり、
前記シクロプロパネート剤は、下記式１５８ａのリン酸、トリアルキル亜鉛、及び下記式１５７ｂのジハロアルキレン（dihaloalkylane）の組み合わせによって形成され、
0005412292.tif 000037
式中、
Ｘ及びＸ´の夫々は、独立して、塩化物、臭化物、若しくはヨウ化物であり；
Ｒ７及びＲ８の夫々は、独立して、Ｈ、アルキル、ハライド、アミド、若しくはエステルであり；
Ｒ１０及びＲ１１の夫々は、独立して、アルキル、アルケニル、アラルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルであることが好ましい。また、Ｒ１０及びＲ１１の夫々は、独立して、アリールであることが好ましい。また、Ｒ１０及びＲ１１は夫々、２，６−ジメチルフェニルであることが好ましい。また、前記酸素保護基は、アルキルカルボナート、アラルキルカルボナート、ベンゾアート、ピバロアート（pivaloate）、又はギ酸であることが好ましい。また、前記窒素保護基は、ベンゾイル、トリクロロアセチル、トリフルオロアセチル、ホルミル、アルキルカルバメート、アラルキルカルバメート、又はアリールカルバメートであることが好ましい。また、前記酸素保護基は、ベンジルカルボナートであることが好ましい。また、前記窒素保護基は、ベンジルカルバメートであることが好ましい。
【発明を実施するための形態】
【００３０】
本発明の詳細な記載
定義
本願明細書で用いた用語の定義は、化学及び薬学分野における各用語として認識された現在の技術水準の定義を組み込むことを意図する。適切な場所に、実例（exemplification）を提供する。定義は、特定の場合に限定される場合を除き、個々に又は大きな群の一部のいずれかとして、この明細書を通して使用された用語に適用する。
【００３１】
本願明細書で使用されるように、各表現ないし語句（expression）の定義、例えば、アルキル、ｍ、ｎなどは、それが任意の構造（式）の中で１回以上出現した場合、同一の構造（式）における他の場所のその定義からは独立であることを意図する。
【００３２】
用語「アシルアミノ」  （acylamino）は、一般式：
0005412292.tif 000038
によって表すことができる部分ないし部位（半部分：moiety）を意味し、
式中、Ｒ５０及びＲ５４は、独立して、水素、アルキル、アルケニル若しくは‐（ＣＨ２）ｍ‐Ｒ６１を表し、
式中、Ｒ６１は、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロ環若しくは多環（polycycle）を表し、そして、ｍは、ゼロ若しくは１から８までの範囲内の整数である。
【００３３】
用語「アルケニル」及び「アルキニル」は、長さ及び置換可能な点で、上記アルキルに類似するが、少なくとも１つの二重若しくは三重結合を夫々含有する不飽和脂肪族基を意味する。
【００３４】
用語「アルコキシル」若しくは「アルコキシ」は、そこに結合した酸素ラジカルを有する、上記で定義したアルキル基を意味する。代表的なアルコキシル基は、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、ｔｅｒｔ‐ブトキシ及び同様のものを含む。
【００３５】
用語「アルキル」は、直鎖アルキル基、分枝状鎖のアルキル基、シクロアルキル（脂環式）基、アルキル置換シクロアルキル基、及びシクロアルキル置換アルキル基を含む飽和脂肪族基のラジカルを意味する。ある実施態様では、直鎖若しくは分岐状鎖のアルキルは、３０以下の炭素原子を主要骨格ないしバックボーン（backbone）に有する（例えば、Ｃ１‐Ｃ３０が直鎖であり、Ｃ３‐Ｃ３０が分岐状鎖である）、２０以下（の炭素原子を主要骨格に有する）。同様に、あるシクロアルキルは、３‐１０の炭素原子をその環状構造に有し、その他は５、６若しくは７の炭素を環状構造に有する。
【００３６】
用語「アルキルチオ」は、そこに結合した硫黄ラジカルを有する、上記で定義したアルキル基を意味する。ある実施態様では、「アルキルチオ」の部分ないし部位は、‐Ｓ‐アルキル、‐Ｓ‐アルケニル、‐Ｓ‐アルキニル及び‐Ｓ‐（ＣＨ２）ｍ‐Ｒ６１の１つによって表され、式中、ｍおよびＲ６１は、上記で定義される。代表的なアルキルチオ基は、メチルチオ、エチルチオ及び同様のものを含む。
【００３７】
用語「アミド」は、アミノ置換カルボニルとして当該技術で認識（art recognized）され、そして一般式：
0005412292.tif 000039
によって表すことができる部分ないし部位を含み、式中、Ｒ５０及びＲ５１は、夫々独立して、水素、アルキル、アルケニル、‐（ＣＨ２）ｍ‐Ｒ６１を表し、Ｒ６１は、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロ環若しくは多環を表し、そしてｍはゼロ若しくは１から８までの範囲内の整数であり、又は、Ｒ５０及びＲ５１は、それらが結合するＮ原子と一緒になって、４から８までの原子を環状構造に有するヘテロ環を完成する。本発明のアミドのある実施態様は、不安定でりうるイミドを含まないだろう。
【００３８】
用語「アミン」及び「アミノ」は、当該技術で認識され、そして非置換及び置換アミンの両方を意味し、例えば、一般式：
0005412292.tif 000040
によって表すことができる部分であり、式中、Ｒ５０及びＲ５１（そして任意のＲ５２）は、夫々独立して、水素、アルキル、アルケニル又は（ＣＨ２）ｍ‐Ｒ６１を表し、式中、Ｒ６１は、上記で定義されている。したがって、用語「アルキルアミン」は、そこに結合した置換若しくは非置換アルキルを有する上記で定義したアミン基を含む、すなわち、少なくともＲ５０及びＲ５１の一つはアルキル基である。
【００３９】
本願明細書で使用した用語「アラルキル」は、アリール基（例えば、芳香族若しくはヘテロ芳香族基）で置換されたアルキル基を意味する。
【００４０】
本願明細書で使用された用語「アリール」は、０から４までのヘテロ原子を含むことができる５、６及び７員単環芳香族基、例えば、ベンゼン、アントラセン、ナフタレン、ピレン、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、トリアゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン及びピリミジンを含み、そして同様のものを含む。環状構造にヘテロ原子を有するそれらのアリール基を、「アリールヘテロ環」若しくは「ヘテロ芳香族」と称することもできる。芳香族環は１つ以上の環状位置（ring positions）を上記置換基、例えば、ハロゲン、アジド、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、スルホナート、ホスフィナート、カルボニル、カルボキシル、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロ環、芳香族若しくはヘテロ芳香族部分（moieties）、‐ＣＦ３（トリフルオロメタン）、−ＣＮ（シアン）若しくは同様のもので置換することができる。用語「アリール」は、２以上の炭素が２つの隣接する環に共通する（その環は、「縮合環」である）、２つ以上のサイクリック環を有する多環の環状システムも含み、ここで、少なくとも、１の環は、芳香族であり、例えば、他のサイクリック環は、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール及び／またはヘテロ環であり得る。
【００４１】
用語「ブレンステッド酸」は、水素イオン（プロトン）供与体ないしドナー（donor）として作用することができる任意の物質（substance）を意味する。
【００４２】
用語「カルボキシル」は、エステル、チオカルボキシル、アルデヒド、ケトン及び同様のものを含むものと定義され、そして、従って、一般式：
0005412292.tif 000041
によって表すことができるような部分ないし部位を含み、式中、Ｘ５０は、ボンド（結合）であるか、若しくは、酸素または硫黄を表し、そして、Ｒ５５及びＲ５６の夫々は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ６１を表し、ここで、ｍおよびＲ６１は、上記で定義されている。
【００４３】
用語「ジラジカル」は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール及びヘテロアラルキル基からなる一連の二価群の任意のものを意味する。例えば、
0005412292.tif 000042
は、アルキルジラジカルであり、
0005412292.tif 000043
もアルキルジラジカルであり、
0005412292.tif 000044
は、アラルキルジラジカルであり、
0005412292.tif 000045
は（アルキル）へテロアラルキルジラジカルである。典型的な例は、一般的な構造（ＣＨ２）ｘのアルキレン（ここでＸは１‐６である）及び、２‐６の炭素原子及び１つ以上の二重若しくは三重結合を有するアルケニレン及びアルキニレンリンカーに対応するもの、３‐８員環を有するシクロアルキレン基、及び
0005412292.tif 000046
とその異性体のようなアラルキル基（ここで、１の開放原子価（open valence）はアリール環の上で、１（の開放原子価）はアルキル部の上である）を含む。
【００４４】
本願明細書で使用される用語「ハロアルキル（haloalkyl）」は、１から全水素の任意のところがハライドで置き換えられたアルキル基を意味する。「パーハロアルキル（perhaloalkyl）」は、全ての水素がハライドで置き換えられた[アルキル基]である。
【００４５】
本願明細書で使用される用語「ヘテロ原子」は、炭素又は水素以外の任意の元素の原子を意味する。ヘテロ原子の例は、ホウ素、窒素、酸素、リン、硫黄及びセレニウムを含む。
【００４６】
用語「ヘテロ環」若しくは「ヘテロ環基」は、環状構造が１から４のヘテロ原子を含む３から１０員環構造（幾つかの例では、３から７員環）を意味する。ヘテロ環は、多環（polycycles）でもあり得る。ヘテロ環基は、例えば、チオフェン、チアントレン、フラン、ピラン、イソベンゾフラン、クロメン、キサンテン、フェノキサチイン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、イソチアゾール、イソキサゾール（ないしイソオキサゾール）、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、ピリミジン、フェナントロリン、フェナジン、フェナルサジン、フェノチアジン、フラザン、フェノキサジン、ピロリジン、オキソラン、チオラン、オキサゾール、ピペリジン、ピペラジン、モルフォリン、ラクトン、アゼチジノン及びピロリジノンのようなラクタム、スルタム、スルトンおよび同様のものを含む。ヘテロ環は、１つ以上の環状位置（ring positions）を上記置換基、例えば、ハロゲン、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、スルホナート、ホスフィナート、カルボニル、カルボキシル、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロ環、芳香族若しくはヘテロ芳香族部分（moieties）、‐ＣＦ３、‐ＣＮ又は同様のもので置換することができる。
【００４７】
本発明の化合物との関係における用語「分離された」（isolated）は、化合物が細胞若しくは生命体内に存在せず、化合物が典型的には自然界においてそれに付いているいくつかのまたは、全ての化合物から引き離されたことを意味する。
【００４８】
用語「ルイス酸」は、電子対の受容体として作用することができる任意の物質を意味する。
【００４９】
炭素の数が他に特定されていなければ、本願明細書で使用される「低級アルキル」は、上記で定義したアルキル基を意味するが、その主要骨格の構造において、１から１０の炭素を有する、いくつかの実施態様では、１から６の炭素原子を有するアルキル基を意味する。同様に、「低級アルケニル」及び「低級アルキニル」は、同様の鎖の長さを有する。あるアルキル基は、低級アルキルである。いくつかの実施態様では、アルキルとして本願明細書でデザインされた置換基は、低級アルキルである。
【００５０】
本願明細書で使用されるように、用語「ニトロ」は、−ＮＯ２を意味し、用語「ハロゲン」は、‐Ｆ、‐Ｃｌ、‐Ｂｒ若しくは‐Ｉを意味し、用語「スルフヒドリル」は、‐ＳＨを意味し、用語「ヒドロキシル」は、‐ＯＨを意味し、そして、用語「スルホニル」は、‐ＳＯ２‐を意味する。
【００５１】
用語「オキソ」は、カルボニル酸素（＝０）を意味する。
【００５２】
用語「ポリシクリル」若しくは「多環基」は、２以上の炭素が２の隣接する環、例えば、その環は「縮合環」である、に共通する２つ以上の環（例えば、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール及び／またはヘテロ環）を意味する。隣接していない原子を通して連結した環を、「架橋（bridged）」環と名付けた。多環の環の夫々は、上記のような置換基、例えば、ハロゲン、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、スルホナート、ホスフィナート、カルボニル、カルボキシル、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロ環、芳香族若しくはヘテロ芳香族部分、‐ＣＦ３、−ＣＮ、又は同様のもので置換することができる。
【００５３】
本発明の化合物との関係における用語「エピメリカルに純粋（epimerically pure）」は、化合物が、Ｒ３が結合した不斉中心の立体配置が反転した化合物の立体異性体を実質的に含まない（substantially free of）ことを意味する。例えば、以下の式：
0005412292.tif 000047
（ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ７´、Ｒ８及びＲ９は下記に定義される）
によって表されるエピメリカルに純粋な化合物は、以下の式：
0005412292.tif 000048
（ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ７´、Ｒ８及びＲ９は下記に定義される）
によって表される化合物を実質的に含まない。すなわち、エピメリカルに純粋な化合物は、質量で約２０％未満、質量で約１５％未満、質量で約１０％未満、質量で約５％未満、若しくは、質量で約３％未満の、その化合物に関するＲ３が結合した不斉中心の立体配置が反転した立体異性体化合物を含む。
【００５４】
本願明細書で使用される表現「保護基」は、望まない化学的な変換から潜在的な反応性の官能基を保護する一時的な置換基を意味する。そのような保護基の例は、カルボン酸のエステル、アルコールのシリルエーテル、そして、アルデヒド及びケトンのアセタール及びケタール夫々を含む。保護基化学の分野は、概説されている（Greene, T. W.; Wuts, P.G.M. Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd ed.; Wiley: New York, 1991）。いくつかのケースでは、保護化された官能基及び保護基は、一緒になって、１部分ないし部位を意味する。例えば、下に示した断片ないしフラグメントは、しばしば、ベンジルカルボナートとして称される、すなわち、保護された（下線が引かれた）Ｏ（酸素）は、カルボナートの一部を構成する。
0005412292.tif 000049
【００５５】
同様に、保護化されたＮ（窒素）がカルバメートの一部を構成している下記に示した断片ないしフラグメントは、ベンジルカルバメートとして称される。
0005412292.tif 000050
【００５６】
本願明細書で使用される用語「糖」は、１以上のピラノース若しくはフラノース環を含有する天然の若しくは非天然の単糖、二糖若しくは多糖を意味する。糖は、エーテル結合若しくはアルキルの架橋（alkyl linkage）を介して本発明のステロイド系アルカロイドに共有結合的に結合することができる。ある実施態様では、糖の部分ないし部位は、サッカライドリング（saccharide ring）のアノマー中心において、本発明のステロイド系アルカロイドに共有結合的に結合することができる。糖は、リブロース、アラビノース、キシロース、リキソース、アロース、アルトロース、グルコース、マンノース、グロース、イドース、ガラクトース、タロース、グルコース及びトレハロースを含むことができるが、限定されない。
【００５７】
本願明細書で使用される用語「スルホンアミド（sulfonamido）」ないし「スルホンアミド（sulfonamide）」は、以下の式：
0005412292.tif 000051
のいずれかを有する部分を含む（ここで、Ｒ５０及びＲ５６は、上記で定義されている）。
【００５８】
用語「トリフリル」、「トシル」、「メシル」及び「ノナフリル」は、トリフルオロメタンスルホニル、ｐ‐トルエンスルホニル、メタンスルホニル及びノナフルオロブタンスルホニル基を夫々意味する。用語「トリフレート」、「トシレート」、「メシレート」及び「ノナフレート」は、トリフルオロメタンスルホン酸エステル、ｐ‐トルエンスルホン酸エステル、メタンスルホン酸エステル、ノナフルオロブタンスルホン酸エステル官能基、及びその基を含む分子を夫々意味する。
【００５９】
用語「チオキソ」は、カルボニル硫黄（carbonyl sulfur, ＝Ｓ）を意味する。
【００６０】
「置換」若しくは、「置換された」とは、そのような置換が、置換された原子及び置換基の許容原子価（permitted valence）に従う、また、置換は安定した、例えば、再編成、環化、脱離などによって自発的に変形を起こさない化合物になるという暗黙の条件（implicit proviso）を含むと理解されるだろう。
【００６１】
本発明のある化合物は、幾何学的な、若しくは立体異性の形状で存在することができる。本発明は、シス‐及びトランス‐異性体、Ｒ‐及びＳ‐鏡像異性体、ジアステレオマー、（Ｄ）‐異性体、（Ｌ）‐異性体、そのラセミ混合物及びその他の混合物を含む、全ての化合物が発明の範囲内に入るものと考えられる。さらに、不斉炭素原子は、アルキル基のような置換基に存在できる。全てのそのような異性体及びその混合物は、本発明に含まれることが意図される。
【００６２】
上で述べたように、当該化合物のある実施態様は、アミノ、アルキルアミノのような塩基性の官能基を含むことができ、したがって、薬学的に許容可能な酸と、薬学的に許容可能な塩を形成することができる。この点において、用語「薬学的に許容可能な塩」は、本発明の化合物の比較的毒性でない、本発明の化合物の無機及び有機酸の添加塩を意味する。これらの塩は、投与媒体のインサイチュ（in situ）において若しくは剤形製造工程内において、また、個々に、精製されたフリーベースフォーム（free base form）の発明の化合物と、適切な有機若しくは無機酸とを反応し、後の精製の間にそのように形成された塩を分離することによって調製することができる。代表的な塩は、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩（bisulfate）、リン酸塩、硝酸塩、酢酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トシレート（tosylate）、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフチレート（napthylate）、メシル酸塩、グルコヘプトン酸塩、ラクトビオン酸及びラウリルスルホン酸塩（laurylsulphonate salts）、そして同様のものを含む。（例えば、Berge, et al.”Pharmaceutical Salts“ J. Pharm. Sci. （1977） 66:1-19参照）。
【００６３】
本発明の化合物の薬学的に許容可能な塩は、例えば、無毒性の有機若しくは無機酸からなる、化合物の慣用的な無毒性の塩または４級アンモニウム塩を含む。例えば、そのような慣用的な無毒性の塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸及び同様のもののような無機酸からなるそれらを含み、そして、塩は、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パルミチン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸（hydroxymaleic）、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸（salicyclic）、スルファニル酸（sulfanilic）、２‐アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イソチオニック（isothionic）および同様のもののような有機酸から調製された塩を含む。
【００６４】
他のケースでは、本発明の化合物は、１以上の酸性の官能基を含むことができ、そして、従って、薬学的に許容可能な塩基と薬学的に許容可能な塩を作ることができる。これらの例における用語「薬学的に許容可能な塩」は、比較的に無毒性の無機及び有機塩基を添加した本発明の化合物の塩を意味する。これらの塩は、同様に、インサイチュ（in situ）における投与媒体内若しくは剤形製造工程内で調製することができ、また、薬学的に許容可能な金属カチオンの水酸化物、炭酸化物若しくは炭酸水素化物と、アンモニア若しくは薬学的に許容可能な１級、２級、３級若しくは４級の有機アミンとのように、遊離酸形状にある精製した化合物と適した塩基とを個々に反応することによって調製することができる。代表的なアルカリ（alkaliないしalkaline）土類塩は、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム及びアルミニウム塩、そして、同様のものを含む。塩基添加塩の形成に有用な代表的な有機アミンは、エチルアミン、ジエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジン、及び同様のものを含む。（例えば、Berge et al., supra参照）
【００６５】
ステロイド系アルカロイド化合物の合成
上記環拡大ステロイド系アルカロイド誘導体は、自然発生のステロイド系アルカロイド若しくはその合成類似体から直接調製できる。ある例では、ステロイド系アルカロイド出発物質は、シクロパミン若しくはジャービン（jervine）があり得る。これらのステロイド系アルカロイドは、商業的に購入でき若しくはバケイソウ（Veratrum Californicum）から抽出できる。手短には、本発明の方法は、適切な出発ステロイド系アルカロイド誘導体のシクロプロパン化、続いて、シクロプロピル誘導体の環拡大再編成のステップを含む。いくつかの例では、分子上に存在する反応性官能基をシクロプロパン化の前に適切に保護すること又は他に変換することが望ましいだろう。例えば、Ｒ１に存在するアルコール及び融合したフラノ‐ピペリジン環上に存在する２級の窒素は、両方ともシクロプロパン化の前に保護化できる。ある実施態様では、効率的にアルカロイドに加え、そしてアルカロイドから取り除かれ、合成プロセスにおける中間体の取り扱い性質を改善して産出し、形成された合成中間体の効率的な精製を可能にする保護基が望ましいだろう。
【００６６】
酸素保護基の例は、ギ酸、酢酸、クロロ酢酸、ジクロロ酢酸、トリクロロ酢酸、ピバロアート（pivaloate）、ベンゾアート、アルキルカルボナート、アルケニルカルボナート、アリールカルボナート、アラルキルカルボナート（例えば、ベンジルカルボナート）、２，２，２‐トリクロロエチルカルボナート、アルコキシメチルエーテル、アラルコキシメチルエーテル、アルキルチオメチルエーテル、アラルキルチオエーテル、アリールチオエーテル、トリアルキルシリルエーテル、アルキルアリールシリルエーテル、ベンジルエーテル、アリールメチルエーテル及びアリルエーテルを含むが、これらに限定されない。
【００６７】
窒素保護基の例は、ホルミル、クロロアセチル、トリクロロアセチル、トリフルオロアセチル、フェニルアセチル、ベンゾイル、ベンズアミド、アルキルカルバメート、アラルキルカルバメート（例えば、ベンジルカルバメート）、アリールカルバメート、アリル、アラルキル、アルコキシメチル、アラルコキシメチル、Ｎ‐２‐シアノエチル、ジアリールホスフィンアミド、ジアルキルホスフィンアミダート、ジアリールホスフィンアミダート及びトリアルキルシリルを含むが、これらに限定されない。
【００６８】
本発明の方法に使用できる更なる保護基は、Green T. W.; Wuts P. G. Protective Groups in Organic Synthesis 3rd Edition, John Wiley & Sons, Inc. 1999.に開示されている。
【００６９】
種々のシクロプロパネート剤が、ステロイド系アルカロイドをシクロプロパン化することに使用できる。カルベノイドと称される１，１‐ハロアルキル金属複合体及び反応種は、通常、オレフィンをシクロプロパン化することに使用される。これらの試薬は、ジヨードアルカン若しくはジアゾアルカンと、Ｅｔ２Ｚｎ、ｉＢｕ３Ａｌ、サマリウム、銅、ロジウム若しくはパラジウムのような金属若しくは有機金属種を使用して典型的に作られる。ある実施態様では、Ｅｔ２Ｚｎ及びジヨードメタンが、１，１‐ハロアルキル金属種を生成することに使用される。
【００７０】
１，１‐ハロアルキル亜鉛複合体の反応性及び取扱いの容易さは、酸のような、ある種の試薬の添加によって変更できる。１，１‐ハロアルキル亜鉛種への酸の添加は、アルキル亜鉛混合塩を生成すると信じられている。下記の例では、ビアリールリン酸が、推定上のハロアルキル亜鉛リン酸シクロプロパネート剤を生成するために、ジヨードメタン及びジエチル亜鉛と組み合わされる。種々のリン酸が、推定上のハロアルキル亜鉛リン酸を生成するために使用できる。
【００７１】
カルボニルに結合したオレフィンと反応して、ＣＨ２若しくはＣＨ‐アルキル若しくはＣＨ‐アリール基を加えるために硫黄イリドを利用する、そして、ジアゾメタン及びエチルジアゾアセテートのようなジアゾアルキル及びα‐ジアゾ‐カルボニル化合物の金属触媒分解を利用する方法のように、他の知られたシクロプロプロパン化方法も使用できる、すなわち、これらの方法は、アルキル、アリール、アルコキシカルボニル（‐ＣＯＯＲ）若しくはアシル置換基を有するシクロプロパンを迅速に提供する。更なるシクロプロパネート剤は、Masalov, et al., Organic Letters （2004） Vol. 6, pp. 2365-2368 及び Hansen, et al., Chem. Comm. （2006） 4838- 4840.に開示されている。
【００７２】
シクロプロピル環は、置換できるし、また置換しなくてもよい。シクロプロピル環が置換されたケースでは、シクロプロパンのメチレンに付した基は、再編成及び環拡大の後、Ｄ環の上に設置される。
【００７３】
シクロプロパン化反応は、非プロトン性の溶媒の中で行うことができる。適切な溶媒は、ジエチルエーテル、１，２‐ジメトキシエタン、ジグリム、ｔ‐ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン及び同様のもののようなエーテル、クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタン及び同様のもののようなハロゲン化溶媒、ベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサン、ペンタン及び同様のもののような脂肪族若しくは芳香族の炭化水素溶媒、酢酸エチル、アセトン及び２‐ブタノンのようなエステル及びケトン、アセトニトリル、ジメチルスルフォキシド、ジメチルホルムアミド及び同様のもののような非プロトン性極性溶媒、又は２以上の溶媒の組み合わせを含む。ある実施態様では、ジクロロメタンは、ジアルキル亜鉛及びジヨードメタンが使用された場合に、シクロプロパン化のために使用された溶媒である。
【００７４】
下記の実施例では、シクロプロパネート剤を含有する溶液を、最初にジエチル亜鉛の溶液にリン酸の溶液を加え、続いて、その反応溶液へのジヨードメタンの添加によって調製する。次に、シクロプロパン化の基質を、この溶液に加える。あるいは、シクロプロパネート剤は、試薬の添加の順番を変えることによってシクロプロパン化の基質の存在中に調製できる。ある実施態様では、ジアルキル亜鉛の溶液に最初にリン酸を加え、続いて、シクロプロパン化の基質の添加、そして最後にジハロアルカンを加えることによってシクロプロパン化反応を行う。この方法を使用して、シクロプロパネート剤は、管理条件下で生成され、そして、直ちにシクロプロパン化の基質と反応する。本願明細書に記載されたシクロプロパン化方法は、他の多環式化合物、例えば、ステロイド系主要骨格を有するそれら（化合物）をシクロプロパン化することにも使用できる。
【００７５】
シクロプロパン化ステロイド系アルカロイドコア（core）の合成に続き、当該技術分野内で知られた種々の官能基付与反応を使用して、その化合物を誘導体化することができる。代表的な例は、アルケニルハライド又はアリールハライドのカップリング反応、酸化、還元、求核剤による還元、求電子剤による還元、ペリ環状反応、ラジカル反応、保護基の設置、保護基の除去及び同様のものを含む。
【００７６】
ルイス若しくはブレンステッド酸の存在中に、シクロプロピル類似体は、１の炭素によって拡大しているＤ環を有するステロイド系アルカロイド類似体を生成するため、再編成及び環拡大を起こす。
【００７７】
シクロプロパン化及び環拡大は、２ステップ１反応容器のプロセス若しくは２ステップ２反応容器のプロセスで行うことができる。シクロプロパン化及び環拡大を同一の反応容器で行う場合、環拡大再編成を開始するために使用した酸は、シクロプロパン化反応の完了後に加えられる。ある条件下では、ステロイド系アルカロイドのシクロプロパン化の過程の中で生成された亜鉛の塩は、それ自身が、環拡大再編成を触媒するルイス酸として作用できる。シクロプロパン化の後に生成された亜鉛の塩の反応性は、更なる活性のルイス酸を生成する酸の添加によって変更できる。
【００７８】
下記の実施例のように、メタンスルホン酸を、シクロプロパン化の完了後、シクロプロパン化の反応容器に加える。更なる適切な酸の例は、亜鉛の塩、炭素化合物、マグネシウムの塩、チタンの塩、インジウムの塩、アルミニウムの塩、スズの塩、ランタンの塩、トリフルオロメタンスルホン酸、ジアリールオキシリン酸、酢酸、ＨＣｌを含むが、これらに限定されない。本発明のある実施態様では、使用されるルイス酸は、亜鉛の塩若しくはＢＦ３である。
【００７９】
これらの環拡大類似体は、当該技術分野内で知られた種々の官能基付与反応を使用して、さらに官能基化できる。代表的な例は、アルケニルハライド若しくはアリールハライドのパラジウムカップリング反応、酸化、還元、求核剤による還元、求電子剤による還元、ペリ環状反応、ラジカル反応、保護基の設置、保護基の除去及び同様のものを含む。
化合物の有用性
【００８０】
ヘッジホッグシグナルは、発生（development）の多くの段階、特に、左右対称性の形成において必須である。ヘッジホッグシグナルの欠損若しくは減少は、発生上の欠陥及び奇形の多発を導き、最も顕しいそれの１つは、単眼症である。
【００８１】
多くの腫瘍および増殖性の状態が、ヘッジホッグ経路に依存していることが示されてきた。そのような細胞の成長及び生存は、本発明の化合物で処置することによって影響を与えることができる。最近、散発性の基底細胞腫（Xie et al. （1998） Nature 391 : 90-2）及び中枢神経系の原始的な神経外胚葉性腫瘍（Reifenberger et al. （1998） Cancer Res 58: 1798-803）において、活性化ヘッジホッグ経路変異が、発生することが報告されている。ヘッジホッグ経路の非制御の活性化は、膵臓癌、食道癌、胃癌を含む胃腸管（GI tract）癌（Berman et al. （2003） Nature 425: 846-51, Thayer et al. （2003） Nature 425: 851-56）、肺癌（Watkins et al. （2003） Nature 422: 313-317）, 前立腺癌（Karhadkar et al. （2004） Nature 431 : 707-12, Sheng et al. （2004） Molecular Cancer 3: 29-42, Fan et al. （2004） Endocrinology 145: 3961-70）、乳癌（Kubo et al. （2004） Cancer Research 64: 6071-74, Lewis et al. （2004） Journal of Mammary Gland Biology and Neoplasia 2: 165-181）及び肝細胞癌（Sicklick et al. （2005） ASCO conference, Mohini et al. （2005） AACR conference）のような多くの癌タイプにおいて示されている。
【００８２】
例えば、ヘッジホッグ経路の小分子阻害（small molecule inhibition）は、基底細胞癌（Williams, et al., 2003 PNAS 100: 4616-21）、髄芽腫（Berman et al., 2002 Science 297: 1559-61）、膵臓癌（Berman et al., 2003 Nature 425: 846-51）、消化器系の癌（Berman et al., 2003 Nature 425: 846-51, ＰＣＴ公開公報 WO 05/013800）、食道癌（Berman et al., 2003 Nature 425: 846-51）、肺癌（Watkins et al., 2003. Nature 422: 313-7）、および前立腺癌（Karhadkar et al., 2004. Nature 431: 707-12）の成長を阻害することが示されている。
【００８３】
加えて、例えば、乳癌（Kubo et al., 2004. Cancer Research 64: 6071-4）、肝細胞癌（Patil et al., 2005. 96th Annual AACR conference, 要約#2942, Sicklick et al., 2005. ASCO annual meeting, 要約 #9610）、造血器腫瘍（Watkins and Matsui, unpublished results）、基底［細胞］癌（Bale & Yu, 2001. Human Molec. Genet. 10:757-762, Xie et al., 1998 Nature 391: 90-92）、髄芽腫（Pietsch et al., 1997. Cancer Res. 57: 2085-88）、胃癌（Ma et al., 2005 Carcinogenesis May 19, 2005 （Epub））など、多くの癌タイプは、ヘッジホッグ経路の非制御活性化を有することが示されている。実施例に示すように、本願明細書に開示する化合物は、ヘッジホッグ経路を調製することを示し、選択した化合物は腫瘍成長を阻害することを示した。従って、これらの化合物は、種々の癌のような様々な状態を処置することに有用であると信じられる。
医薬組成物
【００８４】
他の実施態様では、本発明は、１以上の薬学的に許容可能な担体（添加物）及び／または希釈液と共に処方された、上記化合物の１以上の治療上効果的な量を含む薬学的に許容可能な組成物を提供する。本発明の医薬組成物は、特に固形状若しくは液状の投薬に処方することができ、以下に適用されたそれらを含む：（１）経口投与、例えば、水薬（水性または 非水性溶液 若しくは 懸濁物）、例えば、頬側、舌下、全身吸収を標的とした錠剤、カプセル、ボーラス（boluses）、散剤、顆粒剤、舌用のペースト剤、（２）非経口投与、例えば、皮下、筋肉、静脈、硬膜外注射によって、例えば、無菌溶液または懸濁液、若しくは持続性放出処方液として、（３）外的適用、例えば、皮膚用のクリーム、軟膏、放出制御パッチ若しくはスプレーとして、（４）膣用若しくは直腸用、例えば、ペッサリー、クリーム若しくは気泡として、（５）舌下用（６）眼用（７）経皮用（８）肺用（pulmonarily）、（９）経鼻用。
【００８５】
本発明の医薬組成物に含めることができる適切な水性または非水性担体の例は、水、エタノール、ポリオール（polyols）（グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール及び同様のもののような）及びその適切な混合溶液、オリーブ油のような野菜油、そして、オレイン酸エチルのような注射可能な有機エステルを含む。適した流動性は、例えば、レシチンのようなコーティング物質の使用によって、分散の場合における要求された粒子サイズの調節によって、及び界面活性剤の使用によって調節できる。
【００８６】
これらの組成物は、保存料のような補助剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、潤滑剤及び／または抗酸剤を含有することもできる。本発明の化合物上の微生物の活動の防止は、例えば、パラベン、クロロブタノール、ソルビン酸フェノール及び同様のもののような種々の抗菌及び抗真菌性剤の含有によって保障できる。糖、塩化ナトリウム及び同様のもののような等張剤（isotonic agents）を化合物に含むことも望ましい。加えて、注射可能な医薬形（pharmaceutical form）の遷延吸収を、モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンのような吸収を遅らせる薬剤の含有によってもたらすことができる。
【００８７】
これらの処方薬若しくは組成物の調製方法は、本発明の化合物と、担体及び任意の１以上の付属成分とを結合物（association）にするステップを含む。一般的に、処方薬は、一様にまた本質的に、液状の担体若しくは細かく分割した固形の担体、または両方で本発明の化合物を結合物（association）にすること、そして、次に必要であれば製造物を成形することによって調製される。
【００８８】
本発明の化合物をヒトや動物に医薬品として投与する場合、それ自身で、または、例えば、薬学的に許容可能な担体との組み合わせにおいて約０．１から９９％、若しくは約１０から５０％、若しくは約１０から４０％、若しくは約１０から３０％、若しくは約１０から２０％、若しくは約１０から１５％の活性成分を含む医薬組成物として与えることができる。
【００８９】
実際の本発明の医薬組成物における活性成分の投与量レベルは、患者に毒性を与えずに、特定の患者の所望の治療反応を達成する効果がある活性成分の量、組成及び投与モードを得るように、変えることができる。
【００９０】
選択された投与量レベルは、使用する本発明の特定の化合物の活性、そのエステル、塩であるか若しくはアミドであるか、投与経路、投与時間、使用されている特定の化合物の排泄若しくは代謝の割合、吸収割合及び範囲、処置の持続時間、使用する特定の化合物と組みあわせて使用する他の薬剤、化合物及びまたは物質、年齢、性別、体重、体調、通常健康状態、処置を受ける患者の前の医療履歴及び医療分野で良く知られた同様の要素を含む種々の要素に依存するであろう。
【００９１】
一般的に、本発明の化合物の適切な一日投与量は、治療効果を生じる効果がある最低の量の化合物の量であろう。そのような効果量は、一般的に上記要素に依存する。一般的に、患者への本発明の化合物の経口、静脈内、皮下投与量は、指示した効果のために使用した場合、１日に、体重１キログラムあたり、約０．０００１から約１００ｍｇ、若しくは約０．００１から約１００ｍｇ、若しくは約０．０１から約１００ｍｇ、若しくは約０．１から約１００ｍｇまで、若しくは約１から約５０ｍgまでの範囲であろう。
【００９２】
この処置を受けるものは、霊長類、特にヒト、及びウマ、ウシ、ブタ及びヒツジ、すなわち一般的な家畜及びペットを含む、必要がある任意の動物である。
実施例
【００９３】
現に、一般的に開示する発明は、単に、本発明のある視点及び実施態様を説明する目的のために含まれ、そして発明を限定することを意図しない、以下の実施例を参照することによってさらに容易に理解されるであろう。
実施例１
0005412292.tif 000052
ステップＡ
0005412292.tif 000053
【００９４】
再結晶化されたシクロパミン２（14.1g, 34.0mmol, 1当量）を、無水ＤＣＭ（70mL）および無水ＭｅＯＨ（29mL）に溶解する。澄んだ溶液を冷却し、そしてトリエチルアミン（10.4g, 102.7mmol, 3当量）、続いて、クロロギ酸ベンジル（benzyl chloroformate, 6.20g, 36.3mmol, 1.1当量）を加える。添加が完了した後、溶液をアイスバス内で３０分間攪拌する。３部（portions）のクロロギ酸ベンジル（3x0.35g, 3.46mmol, 0.03当量）を３時間かけて加える。温度を２０℃未満に維持しつつ、反応を水（71mL）で徐々に抑える。層が安定して分離する前に、混合物を１５分間攪拌する。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過する。合併した濾液を、無水ピリジン（30mL）で緩衝し、濃縮し、そして、更なる無水ピリジン（43mL）で溶媒を交換し、そして濃縮する。
【００９５】
化合物のピリジン（43mL）溶液を、更なる無水ピリジン（85mL）でさらに希釈する。トリメチルアセチルクロリド（8.3g, 68.7mmol, 2当量）を反応混合溶液に徐々に加え、反応溶液を４５℃まで加熱する。反応溶液を４５℃で３０分間攪拌する。反応溶液を冷却し、［反応を］無水ＭｅＯＨ（4.5mL）の添加によって抑える。抑制した反応混合溶液を室温で４０分間攪拌し、そして次にトルエン（97mL）で希釈し、そして水（35mL）及び１０ｗｔ％の炭酸ナトリウム水溶液（100mL）で順番に処置する。勢い良く攪拌した後、層を分離し、そして有機層を水で２回（2x100mL）洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして濾過する。濾過ケーキをトルエン（49mL）でリンスし、そして破棄する。合併した濾液を濃縮し、そして溶媒を濃縮でトルエン（145mL）に交換し、そしてさらに乾燥状態まで濃縮する。生成物をトルエン及びヘプタンから再結晶化する。結晶化産物を吸引濾過によって分離し、冷たいヘプタンで洗浄し、そして恒量まで乾燥して、15.1gの所望の生成物を得る。
ステップＢ
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【００９６】
ビス（２，６‐ジメチルフェニル）リン酸塩（10.65g, 34.8mmol, 3.1当量）を無水ＤＣＭ（42mL）から濃縮によって乾燥し、そして窒素雰囲気下で保持する。次に、リン酸塩を無水ＤＣＭ（110mL）に再溶解する。別のフラスコに、純粋なジエチル亜鉛（4.17g, 33.8mmol, 3.0当量）の無水ＤＣＭ溶液（35 mL）を調製し、そして−２５℃まで冷却する。−１０℃以下に温度を維持しつつ、リン酸塩溶液を１時間かけて徐々にジエチル亜鉛が入った容器に移す。澄んだエチル亜鉛リン酸塩溶液を０℃まで温め、そして１５分間攪拌した。０〜５℃の間に反応温度を維持しつつ、ジヨードメタン（9.25g, 34.5mmoles, 3.0当量）を、エチル亜鉛リン酸塩溶液に徐々に加える。添加が完了した後、亜鉛カルベノイド溶液をさらに２０分間攪拌する。
【００９７】
別のフラスコに、化合物３（7.20g, 11.4mmol, 1当量）を無水ＤＣＭ（36mL）に溶解し、反応フラスコに移す。添加が完了した後、アイスバスを取り除き、そして反応混合溶液を室温まで温める。６時間後、フラスコの内容物を−５３℃まで冷却する。反応温度を−４５℃未満に維持しつつ、メタンスルホン酸（3.38g, 35.2mmol, 3.1当量）の無水ＤＣＭ溶液（3mL）を加える。１０分後、反応温度を−４０℃未満に維持しつつ、モルフォリン（20g, 230mmol, 20当量）を反応混合溶液に加える。反応溶液を、室温までオーバーナイトで温める。モルフォリンの塩を濾過によって取り除き、そして濾過ケーキをＤＣＭ（22mL）でリンスする。合併した濾液を２Ｎ塩酸水溶液（2x140mL）、５％炭酸水素ナトリウム水溶液（140mL）、５％炭酸水素ナトリウム水溶液（70mL）及び５％亜硫酸水素ナトリウム水溶液(70ml)、そして鹹水（144mL）で洗浄する。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして濾過する。乾燥状態にすることなく、ＤＣＭ溶液を濃縮し、そして溶媒をメタノール（280mL）で交換する。懸濁物をアイスバスで冷却し、そして４０分間攪拌する。固形物を濾過によって分離し、冷たいメタノールで２回（2x25mL）洗浄し、そして恒量まで乾燥して、５．９４ｇの所望の生成物を得る。
ステップＣ
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【００９８】
丸底フラスコの中で、化合物４（11.67g, 18.1mmol, 1当量）及びウェットカーボン上（に担持した）２０％水酸化パラジウム（2.40g, 1.71mmol, 0.09当量）を窒素雰囲気下に置き、そしてＥｔＯＡｃ（酢酸エチル, 115mL）及びトルエン（60mL）で希釈する。溶液を、窒素で（3X）減圧吸引／パージサイクル（evacuation/purge cycles）で脱気し、そしてその工程を水素で繰り返す。懸濁物を勢い良く室温で１．５時間攪拌する。水素雰囲気を、窒素で置き換える。エチレンジアミン（0.57g, 9.5mmol, 0.52当量）を反応に加え、そして結果として生じる混合溶液を２０分間攪拌する。その溶液を窒素下で濾過し、そして濾過溶液を２％（wt/wt）エチレンジアミン水溶液（125mL）で、次に水（130mL）で洗浄し、そして次に、硫酸マグネシウム上で乾燥する。乾燥剤を濾過によって取り除き、そして濾過液を減圧下で乾燥状態まで濃縮する。残った固形物は、トルエン（2x55mL）で回転吸引機上で追跡（chased）し、そして結果として生じる物質を更に精製することなく次のステップで使用する。
【００９９】
前のステップからの物質を無水ＤＣＭ（26mL）に溶解する。反応温度を−１０から−２５℃の間に維持しつつ、結果として生じる澄んだ溶液を１ＭのＤＩＢＡＬのＤＣＭ（65mL, 65mmol, 3.6当量）溶液に加える。３０分後、０℃以下に反応温度を維持して、反応をアセトン（13mL）で抑える。抑制した反応混合溶液を１７分間攪拌した後、それを冷たい攪拌された２０％（wt/wt）ロッシェル塩水溶液（200mL）が入ったフラスコに分画して（in portions）加える。結果として生じるゼラチン状の懸濁液を室温で１５時間攪拌する。攪拌した後、きれいな層を分離し、そして水性の層をＤＣＭ（30mL）で逆抽出する。合併した有機層を水（60mL）で洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥する。乾燥剤を濾過によって取り除き、そして廃棄する。濾過液を減圧下で濃縮し、そして溶媒をトルエンに交換する（225mLを分画して添加）。結果として生じる溶液を懸濁液（50mL）まで、さらに濃縮し、そしてヘプタン（115mL）で希釈する。結果として生じる混合溶液を均質に変化するまで加熱（92℃）する。溶液を１２時間かけて徐々に１５℃まで冷却し、そして次に、更なる１６時間保持する。結晶化物を吸引濾過によって分離し、ヘプタン（2x75mL）で洗浄し、そして恒量まで乾燥し、７．７０ｇの所望の生成物を得る。
【０１００】
丸底フラスコを、ホモアリリックアルコール（homo-allylic alcohol, 7.50g, 17.6mmol, 1当量）、アルミニウムトリ‐ｔｅｒｔ‐ブトキシド（6.10g, 24.8mmol, 1.4当量）、無水トルエン（115mL）及び２‐ブタノン（90g, 1.24mol, 7当量）で順番にチャージ（charged）する。懸濁液を窒素雰囲気下で７５℃まで１６時間加熱する。次に、反応温度を４９℃まで冷却する。２０％（w/w）酒石酸カリウムナトリウム水溶液（226g）を攪拌した懸濁液に加える。懸濁液を室温で３．５時間攪拌する。層を分離する。有機層を２０％ロッシェル塩水溶液（2x250mL）及び水（225mL）で洗浄し、次に硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして濾過する。残留物をトルエン（30mL）でリンスし、そして廃棄する。合併した有機物を乾燥状態まで濃縮する。２−プロパノール（250 mL, 分画して添加）から４４ｇの最終溶液質量までの濃縮によって、残りの反応溶媒を物質から取り除く。最終溶液質量を４１ｇにする２‐プロパノールからヘプタン（275mL, 分画して添加）への溶媒の交換は、所望の生成物を完全に沈殿させる。懸濁液を更なるヘプタン（40mL）で希釈し、室温で１時間攪拌し、そして濾過する。生成物をｎ‐ヘプタン（17mL）で洗浄し、そして乾燥し、５．４ｇの所望の生成物を得る。
ステップＤ
0005412292.tif 000056
【０１０１】
丸底フラスコを、出発物質（110mg, 0.26mmol, 1当量）及びカーボン上（に担持した）１０％パラジウム（106mg）でチャージする。固形物をピリジン（4mL）に懸濁する。懸濁液を窒素雰囲気下（1気圧）に置き、そして混合溶液をオーバーナイトで室温で攪拌する。その反応混合溶液を、セライト（登録商標）を介して濾過し、そして濾過液を真空中で濃縮する。未精製物質を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（MeOH/DCM 5:95）を使用して精製し、９３ｍｇの所望の化合物を得る。（[M+H] = 426.6m/z）。
実施例２
0005412292.tif 000057
ステップＡ
0005412292.tif 000058
【０１０２】
シクロパミン２（5.02g, 12.2mmol, 1.0当量）を無水ピリジン（25mL）に溶解する。ＤＭＡＰ（300mg, 2.44mmol, 0.2当量）及びトリエチルアミン（5.5mL, 39.1mmol, 3.2当量）、続いて、ＢｔＯ‐Ｃｂｚ（10.5g, 39.1mmol, 3.2当量）を加え、そして４０℃で２時間加熱する。混合溶液を室温まで冷まし、３０ｍＬの水で処置し、均質溶液を得るために加熱し、そして室温まで冷却する。形成された白い沈殿物を濾過によって収集し、濾過ケーキを水で数回（3x50mL）洗浄し、そして空気中で乾燥し、６．７５ｇの所望の生成物を得るためのトルエン／ヘプタン（1:9, 70mL）から結晶化された９．５３ｇの未精製物質を得る。
ステップＢ
0005412292.tif 000059
【０１０３】
反応温度を−８℃未満に維持しつつ、−２０℃の５．０ｍｌのジエチル亜鉛（572mg, 482μL, 4.63mmol, 3.00当量）ＤＣＭ溶液に、ビス‐（２，６‐ジエチルフェニル）リン酸塩（1.42g, 4.63mmol, 3.00当量）ＤＣＭ溶液（15mL）を加える。ビスカルボキシルベンジルシクロパミン（BisCBzcyclopamine, 1.05g, 1.54mmol, 1.0当量）のＤＣＭ溶液（10mL）を加える前に、溶液を１５分間０℃で熟成し、純粋なジヨードメタン（1.24g, 374μL, 3.00当量）を加え、１５分間０℃で熟成する。冷却バスを室温の水バス（water bath）によって置き換え、そして室温で４．５時間維持する。混合溶液をドライアイス‐アセトンバスで−７６℃まで冷却し、そして反応温度を−７４℃未満に維持しつつ、メタンスルホン酸ＤＣＭ溶液（0.6mL 50% v/v溶液 4.63mmol, 3.0当量）で滴下処置する。混合溶液を１５‐２０分間熟成し、そして反応温度を−６５℃未満に維持しつつ、モルフォリン（2.69g, 2.70mL, 20当量）の滴下で抑える。冷却バスを取り除き、反応混合溶液を１６‐１８時間攪拌し、白い沈殿物を濾過除去し、そして濾過液を２．０ＭのＨＣｌ（2x20mL）、飽和炭酸水素ナトリウム（2x20mL）、水（2x20mL）及び鹹水（20mL）で連続的に洗浄する。硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空中で乾燥状態まで濃縮し、そして未精製物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン/EtOAc 17:3→4:1）によって精製し、９２４ｍｇ（1.33mmol, 86%）の所望の生成物を得る。
ステップＣ
0005412292.tif 000060
【０１０４】
化合物７（4.05g, 5.83mmol, 1当量）のＥｔＯＡｃ：トルエン溶液（2:1, 60mL）の溶液に、カーボン上（に担持した）２０％水酸化パラジウム（823mg, 0.583mmol, 0.1当量）を加える。フラスコを、３回、吸引し、そして水素で満たす。混合溶液を水素雰囲気下で１時間攪拌する。純粋なエチレンジアミン（0.38mL）を加え、１時間攪拌し、そして触媒を濾過除去する。濾過ケーキを２回、ＥｔＯＡｃ：トルエン（2:1, 12 mL）で洗浄する。合併した濾液を、２％エチレンジアミン水溶液（3x20mL）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空中で濃縮し、白い結晶化固形物として２．４６ｇを得る。
ステップＤ
0005412292.tif 000061
【０１０５】
丸底フラスコを、ホモアリリックアルコール８（7.50g, 17.6mmol, 1当量）、アルミニウムトリ-ｔｅｒｔ-ブトキシド（6.10 g, 24.8 mmol, 1.4当量）、無水トルエン（115 mL）、及び２−ブタノン（90 g, 1.24 mol, 7当量）で連続的にチャージする。懸濁液を窒素雰囲気下で７５℃まで１６時間加熱する。次に、反応溶液を49℃まで冷却する。２０％（w/w）酒石酸カリウムナトリウム（226g）水溶液を攪拌した懸濁液に加える。懸濁液を室温で３．５時間攪拌する。層を分離する。有機層を２０％ロッシェル塩水溶液（2x250mL）及び水（225mL）で洗浄し、次に、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして濾過する。残留物をトルエン（30mL）でリンスし、そして廃棄する。合併した有機物を乾燥状態まで濃縮する。残りの反応溶媒を２−プロパノール（250mL, 分画して添加）から最終溶液質量の４４ｇまでの濃縮によって物質から取り除く。最終溶液質量を４１ｇにする２‐プロパノールからヘプタン（275mL, 分画して添加）への溶媒の交換は、所望の生成物を完全に沈殿させる。懸濁液を更なるヘプタン（40mL）で希釈し、室温で１時間攪拌し、そして濾過する。生成物をｎ‐ヘプタン（17mL）で洗浄し、そして乾燥し、５．４ｇの所望の生成物を得る。
ステップＥ
0005412292.tif 000062
【０１０６】
丸底フラスコを、出発物質（110mg, 0.26mmol, 1当量）及びカーボン上（に担持した）１０％パラジウム（106mg）でチャージする。固形物をピリジン（4mL）に懸濁する。懸濁液を窒素雰囲気下（1気圧）に置き、そして混合溶液をオーバーナイトで室温で攪拌する。反応混合溶液を、セライト（登録商標）を介して濾過し、そして濾過液を真空中で濃縮する。未精製物質を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（MeOH/DCM 5:95）を使用して精製し、９３ｍｇの所望の化合物を得る。（[M+H] = 426.6m/z）。
実施例３
0005412292.tif 000063
【０１０７】
密封管の中に、ケトン６（85mg, 0.199mmol, 1当量）をチャージし、そしてトリエチレングリコール（2mL）、続いて、ヒドラジン一水和物（hydrazine monohydrate, 500mg, 10mmol, 50当量）及び炭酸カリウム（138mg, 1mmol, 5当量）を加えた。管を密封し、反応溶液を１５０℃で１６時間加熱した。反応溶液を室温まで冷却し、そして水を加えた。残留物をクロロホルムで（３Ｘ）抽出した。合併した有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、そして乾燥状態まで濃縮する。無色の油をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（DCM/MeOH ９６：４）を使用して精製した。精製分画をプールし、そして乾燥状態まで濃縮する。結果として生じる油をＭＴＢＥに溶解し、水（２回）、２ＮのＮａＯＨ、そして次に鹹水で洗浄した。合併した有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そして蒸発させ、６４ｍｇの所望の物質を白い気泡として得る（[M+H] = 412.7 m/z）。
実施例４
0005412292.tif 000064
【０１０８】
密封管を化合物５（223mg, 0.52mmol, 1当量）及びＤＭＦ（1mL）でチャージした。２−ブロモプロパン（1.3g, 10.5mmol, 20当量）及びＮａ２ＣＯ３（73mg, 0.68mmol, 1.3当量）を加え、そしてフラスコを密封し、そして５０℃まで加熱した。〜７０％の変換が観察された時点で１６時間、混合溶液を攪拌した。更なる［２−ブロモプロパン］（0.26 g, 2.12 mmol, 4当量）を加えた。反応溶液を２時間攪拌し、そして更なる２−ブロモプロパン（0.13 g, 1.1 mmol, 2当量）を加えた。反応溶液を１時間攪拌した。反応溶液を室温まで冷却し、そして水を加えた。残留物をＭＴＢＥ（3X）で抽出した。有機層を合併し、鹹水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そして乾燥状態まで濃縮した。白い気泡をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（DCM/MeOH 99:1）を使用して精製し、２０６ｍｇの白い気泡としてのＮ‐イソプロピル誘導体を得た。
【０１０９】
Ｎ‐イソプロピル誘導体（205mg, 0.44mmol, 1当量）を４‐メトキシピリジン（1.5 mL）に溶解した。フラスコを不活性環境下に置き、１０％のＰｄ／Ｃ（ウェット, Aldrich Degussa type ElOl, 40mg）を加えた。フラスコを密封し、水素で３回パージ（purge）し、そして１気圧水素下に１６時間置いた。セライト（登録商法）を反応混合溶液に加えた。セライト（登録商標）の小さなパッドを介して混合溶液を濾過し、そしてＥｔＯＡｃで洗浄した。有機層を１Ｎ塩酸水溶液で（2x）、次に水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、綿を介して濾過し、そして蒸発させて、３４ｍｇの未精製物を得た。水性の層を２ＮのＫＯＨで中和し、ＤＣＭで（3X）抽出した。合併した有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、綿を介して濾過し、そして、初期の３４ｍｇの未精製物と組み合わせた。未精製物質をヘキサン／ＥｔＯＡｃ（6:4）のシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーを使用して精製し、８０ｍｇの所望の生成物を得た。（[M+H] = 468.7 m/z）。
実施例５
0005412292.tif 000065
【０１１０】
丸底フラスコの中で、化合物６（88 mg, 0.21 mmol, 1当量）を無水ＴＨＦ（１ｍｌ）に溶解した。混合溶液を０℃まで冷却した。ピリジン（84μL, 1mmol, 5当量）及び過酸化ベンゾイル（benzoylperoxide, 150mg, 0.62mmol, 3当量）を連続的に加えた。均質な混合溶液を室温まで２時間かけて徐々に温め、オーバーナイトで室温で攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム（NaHCO3）を加えることによって反応を抑えた。残留物をＭＴＢＥで抽出した。合併した有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。未精製物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン/EtOAc（9:1から4:1）を使用して精製し、白い気泡としてＮ‐Ｏ誘導体の生成物（60 mg, 0.11 mmol）を得た。２ｍＬのＭｅＯＨにこの気泡を溶解し、続いて２ＮのＫＯＨ水溶液（0.4mL）を［加えた］。反応混合溶液を１時間攪拌した。ほとんどのＭｅＯＨを窒素流動下（under a stream of nitrogen）で蒸発させ、１ＮのＨＣｌ（500μのＤＣＭに懸濁した。ヨードメタンL）を加えた。物質をＤＣＭ（3X）で抽出した。合併した有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。未精製物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン/EtOAc（88:12→1:1））で精製し、１１ｍｇの所望の生成物を得た。（[M+H] = 442.5 m/z）。
実施例６
0005412292.tif 000066
ステップＡ
0005412292.tif 000067
【０１１１】
丸底フラスコの中で、化合物６（89mg, 0.209 mol, 1当量）及びＮ‐（ベンジルオキシカルボニル）‐アミノアセトアルデヒド（N-（benzyloxycarbonyl）-aminoacetaldehyde, 148mg,0.85mmol, 4当量）をＤＣＭ（2mL）に溶解した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（Sodium triacetoxyborohydride, 177mg, 0.85mmol, 4当量）を加え、そして反応溶液を３時間室温で攪拌した。混合溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ、そして残留物をＤＣＭ（3X）で抽出した。合併した有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、綿を介して濾過し、そして蒸発させて気泡の固形物（247 mg）を得た。未精製物をＥｔＯＡｃ（2mL）に溶解し、そして４ＭのＨＣｌ（156μL）で処置した。３０分後、白い沈殿物が徐々に形成された。結果として生じる泥状物を１５分間攪拌した。濾過により、１２０ｍｇの白い固形物を得た。物質をＥｔＯＡｃに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で処置した。有機層を収集し、水性の層をＥｔＯＡｃ（2X）で抽出した。合併した有機層を鹹水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。濾過及び蒸発により、所望の中間体を得た。この物質を精製することなく次のステップで使用した。
ステップＢ
0005412292.tif 000068
【０１１２】
ステップＡからの全ての物質をＥｔＯＡｃ（3mL）に溶解し、そして１０％のＰｄ／Ｃ（30mg, ウェット, Aldrich Degussa type ElOl）で処置した。フラスコを密封し、そして水素で３回パージ（purged）し、そして１気圧水素下にオーバーナイトで置いた。１６時間後、混合溶液をセライト（登録商標）の小さなパッドを介して精製し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、白い気泡としての５２ｍｇのアミンを得た。
ステップＣ
0005412292.tif 000069
【０１１３】
アミン１４（52mg, 0.11mmol, 1当量）が入った丸底フラスコを、１Ｈ‐テトラゾール‐５‐酢酸（1H-tetrazole-5-acetic acid, 21mg, 0.166mmol, 1.5当量）、ＤＣＭ（2ml）、ＥＤＣＩ（42mg, 0.22mmol, 2当量）及びＮ，Ｎ‐ジイソプロピルエチルアミン（N,N-diisopropylethylamine, 57mg, 0.44mmol, 4当量）でチャージした。結果として生じる黄色い溶液を室温で４時間攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の添加によって反応を抑え、そして残留物をＤＣＭ（3X）で抽出した。合併した有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、綿を介して濾過し、そして蒸発させて、６２ｍｇのオフホワイトの固形物を得た。この物質をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（MeOH/DCM, 5:95→10:90）を使用して精製し、３１ｍｇの所望の生成物を得た。（[M+H] = 579.7 m/z）。
実施例７
0005412292.tif 000070
【０１１４】
丸底フラスコを出発物質（47mg, 0.110mmol, 1当量）及び炭酸カリウム（150mg, 1.09mmol, 10当量）でチャージした。固形物を２ｍｌのＤＣＭに懸濁した。ヨードメタン（μL, 0.22mmol, 2当量）を加え、そして混合溶液を２［時間］室温で攪拌した。ＴＬＣ（DCM/MeOH 95:5）は、＞９０％の完了を示した。ヨードメタン（14μL, 0.22 mmol, 2当量）を反応混合溶液に加え、２時間攪拌した。反応混合溶液に水を加えた。層を分離させ、有機物を乾燥し、乾燥状態まで濃縮した。残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（DCM/MeOH 100:0→98:2）を使用して精製し、３４ｍｇの所望の生成物を得た。（[M+H] = 440.5 m/z）。
実施例８
0005412292.tif 000071
【０１１５】
丸底フラスコを出発物質（59mg, 0.126mmol, 1当量）及び炭酸カリウム（350mg, 2.5mmol, 20当量）でチャージした。固形物を３ｍｌのＤＣＭに懸濁した。反応溶液をヨードメタンでチャージ（80μL, 1.29mmol, 10当量）し、混合溶液をオーバーナイトで室温で攪拌した。反応混合溶液を水でチャージした。有機層を分離し、水性の層をＤＣＭで逆抽出した。合併した有機層を乾燥し、乾燥状態まで濃縮した。残留物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（95:5→90:10）のシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーを使用して精製し、５２ｍｇの所望の生成物を得た。（[M+H] = 639.5 m/z）。
実施例９
0005412292.tif 000072
ステップＡ
0005412292.tif 000073
【０１１６】
丸底フラスコの中で、化合物５（50mg, 0.12mmol, 1当量）及びＮ‐（ｔ‐ブトキシカルボニル）‐アミノアセトアルデヒド（N-（t-butoxycarbonyl）-aminoacetaldehyde, 6mg, 0.38mmol, 3.1当量）をＤＣＭ（2mL）に溶解した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（8mg, 0.38mmol, 3.1当量）を加え、そして反応溶液を２時間室温で攪拌した。混合溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ、残留物をＤＣＭ（3x）で抽出した。合併した有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、綿を介して濾過し、そして蒸発させて気泡の固形物（95mg）を得た。未精製物質を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（EtOAc/ヘキサン 1:1）を使用して精製し、５５ｍｇの化合物１８を得た。
ステップＢ
0005412292.tif 000074
【０１１７】
丸底フラスコを出発物質１８（800mg, 1.4mmol, 1当量）でチャージした。固形物をＤＣＭ及びＴＦＡの溶液（10mL, 1:1）に溶解した。溶液を４５分間室温で攪拌した。反応溶液を１０％炭酸ナトリウム溶液とＤＣＭの間で分画した。有機層を分離し、そして１０％炭酸ナトリウムで洗浄した。有機層を乾燥状態まで濃縮した。残留物を更なる精製無しに次のステップで使用した。
ステップＣ
0005412292.tif 000075
【０１１８】
丸底フラスコをＴＨＦ／ＡＣＮ（1:1, 4mL）に溶解した出発物質（300mg, 0.64mmol, 1当量）でチャージした。反応溶液を３７％ホルムアルデヒド水溶液（240μL, 3.22mmol, 5当量）及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム（sodium cyanoborohydride, 64mg, 1mmol, 1.6当量）でチャージした。混合溶液を３０分間室温で攪拌した。次に、反応溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とＤＣＭの間で分画した。有機層を分離、乾燥し、そして乾燥状態まで濃縮した。未精製物質を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（MeOH/DCM 5:95→10:90）を使用して精製し、所望の物質を得た。
ステップＤ
0005412292.tif 000076
【０１１９】
丸底フラスコを出発物質２０（30mg, 0.06mmol, 1当量）及びカーボン上（に担持した）１０％パラジウム（30mg）でチャージした。固形物をピリジン（2mL）に懸濁した。懸濁液を水素雰囲気下に置き、混合溶液をオーバーナイトで室温で攪拌した。反応混合溶液をセライト（登録商標）上で濾過し、そして濾過液を乾燥状態まで濃縮した。未精製物質を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（MeOH/DCM 5:95→10:90）を使用して精製し、所望の物質を得た。（[M+H] = 497.7 m/z）。
実施例１０
0005412292.tif 000077
【０１２０】
丸底フラスコを出発物質（85 mg, 0.20mmol, 1当量）でチャージし、ＤＣＭ（4ml）に溶解した。反応溶液を、Ｎ‐（２‐オキソエチル）アセトアミド（N-（2-oxoethyl）acetamide, 80mg, 0.70mmol, 3.5当量）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（Sodium triacetoxyborohydride, 177mg, 0.85mmol, 4当量）でチャージした。混合溶液を１時間室温で攪拌した。反応溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とＤＣＭの間で分画した。有機物を分離し、乾燥し、そして乾燥状態まで濃縮した。未精製物質を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（MeOH/DCM 5:95）を使用して精製し、所望の物質を得た。（[M+H] = 511.7 m/z）。
実施例１１
0005412292.tif 000078
【０１２１】
Ｎ‐（２‐オキソエチル）アセトアミドの替わりに、Ｎ‐メチル‐Ｎ‐（２‐オキソエチル）アセトアミド（N-methyl-N-（2-oxoethyl）acetamide）を使用して化合物２２を実施例９に記載の製法に従って合成した。（[M+H] = 525.7 m/z）。
実施例１２
0005412292.tif 000079
【０１２２】
Ｎ‐（２‐オキソエチル）アセトアミドの替わりにＮ‐（２‐オキソエチル）‐３‐フェニルプロパンアミド（N-（2-oxoethyl）-3-phenylpropanamide）を使用して、化合物２３を実施例１０に記載の製法に従って合成した。（[M+H] = 601.8 m/z）。
実施例１３
0005412292.tif 000080
【０１２３】
Ｎ‐（２‐オキソエチル）アセトアミドの替わりにＮ‐メチル‐Ｎ‐（２‐オキソエチル）３‐フェニルプロパンアミドを使用して、化合物２３［sic. 24］を実施例１０に記載の製法に従って合成した。（[M+H] 615.9 m/z）。
実施例１４
0005412292.tif 000081
ステップＡ
0005412292.tif 000082
【０１２４】
丸底フラスコを化合物６（4.23g, 9.94mmol, 1当量）及びＴＨＦ（60mL）でチャージした。トリエチルアミン（6.92mL, 49.7mmol, 5.0当量）及びクロロギ酸ベンジル（1.54mL, 10.93mmol, 1.1当量）を加え、そして混合溶液を１時間室温で攪拌した。反応混合溶液を飽和炭酸水素水溶液（100mL）とＥｔＯＡｃ（100mL）の間で分画した。層を分離させ、有機物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、そして乾燥状態まで濃縮した。未精製物質を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（EtOAc/ヘキサン 2:98→14:86）を使用して精製し、3.75ｇの物質を得た。
ステップＢ
0005412292.tif 000083
【０１２５】
０℃のセリウムトリクロリド７水和物（cerium trichloride heptahydrate, 260mg, 0.69mmol, 1.3当量）のＭｅＯＨ溶液（10ml）を水素化ホウ素ナトリウム（24mg, 0.65mmol, 1.2当量）で処置し、１５分間攪拌し、そして次に−７８℃まで冷却した。ケトン２６（300mg, 0.54 mmol, 1当量）のＴＨＦ溶液（１０ｍｌ）を加え、混合溶液を１時間攪拌し、そして次に室温まで温めた。水（５０ｍｌ）及びＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）を加え、混合し、そして層を分画した。有機層を収集し、鹹水（30ml）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、白い残留物まで濃縮した。未精製物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（エーテル／ヘキサン 2:3→1:1）を使用して精製し、２３５ｍｇの３‐βアルコール２７を得た。
ステップＣ
0005412292.tif 000084
【０１２６】
化合物２７（235mg, 0.42mmol, 1当量）を、攪拌棒及びゴム弁付のフラスコ内でＥｔＯＡｃ（7ml）に溶解した。溶液を窒素でスパージ（sparged）し、１０％のＰｄ／Ｃ（ウェット, Aldrich Degussa type ElOl, 50mg）を加えた。混合溶液を窒素で、そして次に水素ガスでスパージ（sparged）し、そして室温で３時間攪拌した。次に、混合溶液を窒素でスパージ（sparged）し、０．４５μｍのポリエチレン膜を介して濾過し、そして澄んだ油まで濃縮した。油をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（NH40H（水溶液）／ＭｅＯＨ／DCM 0.5:2:97.5→0.5:6:93.5）によって精製し、白い粉末として１３０ｍｇの化合物２５を得た。（[M+H] = 427.4 m/z）。
実施例１５
0005412292.tif 000085
ステップＡ
0005412292.tif 000086
【０１２７】
−７８℃のケトン２６（300mg, 0.54mmol, 1当量）のＴＨＦ溶液（10ml）をＫ‐セレクトリド（K-Selectride：Potassium tri-sec-butylborohydride, 0.58ml, 0.58mmol, 1.1当量, 登録商標）で処置し、そして６０分間攪拌した。メタノール（1ml）を加え、そして溶液を室温まで温めた。水（50ml）及びＥｔＯＡｃ（50ml）を加え、混合し、そして層を分画した。有機層を鹹水（30ml）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして白い残留物まで濃縮した。未精製物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（エーテル/ヘキサン 2:3→1:14）で精製し、１７０ｍｇの純粋な３‐αアルコール２９を得た。
ステップＢ
0005412292.tif 000087
【０１２８】
化合物２９（170 mg, 0.30 mmol, 1当量）を攪拌棒及びゴム弁付のフラスコ内でＥｔＯＡｃ（5ml）に溶解した。溶液を窒素でスパージ（sparged）し、１０％のＰｄ／Ｃ（ウェット, Aldrich Degussa type ElOl, 35mg）を加えた。混合溶液を窒素で、そして次に水素ガスでスパージ（sparged）し、そして、室温で３時間攪拌した。次に、混合溶液を窒素でスパージ（sparged）し、０．４５μｍのポリエチレン膜を介して濾過し、澄んだ油まで濃縮した。油をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（NH40H（水溶液）／ＭｅＯＨ／DCM 0.5:2:97.5→0.5:6:93.5）によって精製し、白い粉末として７６ｍｇの化合物２８を得た。（[M+H] = 427.4 m/z）。
実施例１６
0005412292.tif 000088
ステップＡ
0005412292.tif 000089
【０１２９】
化合物２７（100mg, 0.18mmol, 1当量）及びベンジルトリエチルアンモニウムクロリド（benzyltriethylammonium chloride, 8mg, 0.36mmol, 0.2当量）をＤＣＭ（5ml）に溶解し、ジメチル硫酸（130μL, 1.43mmol, 8当量）及び５０％水酸化カリウム水溶液（0.5ml）と共に室温で１８時間勢い良く攪拌した。混合溶液を水（30ml）とＥｔＯＡｃ（30ml）の間で分画し、そして次に有機層を鹹水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして、澄んだ油まで濃縮した。未精製のエーテルをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（エーテル／ヘキサン 3:7→9:113）によって精製し、澄んだ油として７５ｍｇのメチルエーテルを得た。
ステップＢ
0005412292.tif 000090
【０１３０】
化合物３１（66mg, 0.115mmol, 1当量）を、攪拌棒及びゴム弁付のフラスコ内でＥｔＯＡｃ（5ml）に溶解した。溶液を窒素でスパージ（sparged）し、１０％のＰｄ／Ｃ（ウェット, Aldrich Degussa type ElOl, 20mg）を加えた。混合溶液を窒素で、そして次に水素ガスでスパージ（sparged）し、そして室温で３時間攪拌した。次に、混合溶液を窒素でスパージ（sparged）し、０．４５μｍのポリエチレン膜を介して濾過し、そして澄んだ油まで濃縮した。油をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（NH40H（水溶液）／ＭｅＯＨ／DCM 0.5:2:97.5→0.5:6:93.5）によって精製し、白い粉末として２２ｍｇの化合物３０を得た。（[M+H] = 441.4m/z）。
実施例１７
0005412292.tif 000091
ステップＡ
0005412292.tif 000092
【０１３１】
化合物２７（100mg, 0.18mmol, 1当量）をＤＣＭ（5ml）に溶解し、４‐ジメチルアミノピリジン（4-dimethylaminopyridine, 4mg, 0.35mmol, 0.2当量）、Ｎ，Ｎ‐ジイソプロピルエチルアミン（N,N-diisopropylethylamine, 0.15ml, 0.9mmol, 5当量）及び無水酢酸（0.070ml, 0.72mmol, 4当量）を加えた。１２時間室温で攪拌した後、溶液をＥｔＯＡｃ（30ml）と５％炭酸水素ナトリウム水溶液（15ml）の間で分画した。有機層を鹹水（30ml）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして澄んだ油まで濃縮した。未精製のエステルをシリカゲルクロマトグラフィー（エーテル／ヘキサン 3:7→9:113）によって精製し、澄んだ油として１００ｍｇのエステルを得た。
ステップＢ
0005412292.tif 000093
【０１３２】
化合物３３（100mg, 0.18mmol, 1当量）を、攪拌棒及びゴム弁付のフラスコ内でＥｔＯＡｃ（5ml）に溶解した。溶液を窒素でスパージ（sparged）し、１０％のＰｄ／Ｃ（ウェット, Aldrich Degussa type ElOl, 20mg）を加えた。混合溶液を窒素で、そして次に水素ガスでスパージ（sparged）し、そして室温で３時間攪拌した。次に、混合溶液を窒素でスパージ（sparged）し、０．４５μｍのポリエチレン膜を介して濾過し、そして澄んだ油まで濃縮した。油をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（NH40H（水溶液）／ＭｅＯＨ／DCM 0.5:2:97.5→0.5:6:93.5）によって精製し、白い粉末として４５ｍｇの化合物３２を得た。（[M+H] = 469.4 m/z）。
実施例１８
0005412292.tif 000094
【０１３３】
化合物２７の替わりに、化合物２９を使用して化合物３４を実施例１６に記載の製法に従って合成した。（[M+H] = 441.4 m/z）。
実施例１９
0005412292.tif 000095
【０１３４】
化合物２７の替わりに、化合物２９を使用して化合物３４［sic. 35］を実施例１７に記載の製法に従って合成した。（[M+H] = 469.4 m/z）
実施例２０
0005412292.tif 000096
ステップＡ
0005412292.tif 000097
【０１３５】
化合物２６（185mg, 0.3mmol, 1当量）のエタノール溶液（5ml）をヒドロキシルアミン塩酸塩（140 mg, 2 mmol, 6当量）、酢酸ナトリウム（160 mg, 2 mmol, 6当量）および水（0.5 mL）で処置し、そして混合溶液を室温で１時間攪拌した。混合溶液をＥｔＯＡｃと水（夫々、50ml）の間で分画した。有機層を鹹水（30ml）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして白い残留物まで濃縮した。未精製の生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（エーテル／ヘキサン 2:3→1:1）によって精製し、１９３ｍｇのオキシム３７を得た。
ステップＢ
0005412292.tif 000098
【０１３６】
化合物３７（65mg, 0.113mmol）を、攪拌棒及びゴム弁付のフラスコ内でＥｔＯＡｃ（7ml）に溶解した。溶液を窒素でスパージ（sparged）し、１０％のＰｄ／Ｃ（ウェット, Aldrich Degussa type ElOl, 20mg）を加えた。混合溶液を窒素で、そして次に水素ガスでスパージ（sparged）し、そして室温で３時間攪拌した。次に、混合溶液を窒素でスパージ（sparged）し、０．４５μｍのポリエチレン膜を介して濾過し、そして澄んだ油まで濃縮した。油をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（NH40H（水溶液）／ＭｅＯＨ／DCM 0.5:2:97.5→0.5:6:93.5）によって精製し、白い粉末、シス及びトランスオキシム異性体として１５ｍｇの化合物３６を得た。（[M+H] = 440.3 m/z）。
実施例２１
0005412292.tif 000099
ステップＡ
0005412292.tif 000100
【０１３７】
化合物２７（42mg, 0.075mmol, 1当量）をＤＣＭ（5ml）に溶解し、４‐ジメチルアミノピリジン（2mg, 0.02mmol, 0.2当量）、Ｎ‐Ｃｂｚグリシン（23mg, 0.110mmol, 1.5当量）及びジイソプロピルカルボジイミド（0.023ml, 0.150mmol, 2当量）を加えた。１２時間室温で攪拌した後、溶液をＥｔＯＡｃ（30ml）と５％炭酸水素ナトリウム水溶液（15ml）の間で分画した。有機層を鹹水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして澄んだ油まで濃縮した。未精製のエステルをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（エーテル／ヘキサン 2:3→1:1）によって精製し、澄んだ油として３５ｍｇのエステルを得た。
ステップＢ
0005412292.tif 000101
【０１３８】
化合物３９（235mg, 0.42mmol, 1当量）を、攪拌棒及びゴム弁付のフラスコ内でＥｔＯＡｃ（7ml）に溶解した。溶液を窒素でスパージ（sparged）し、１０％のＰｄ／Ｃ（ウェット, Aldrich Degussa type ElOl, 50mg）を加えた。混合溶液を窒素で、そして次に水素ガスでスパージ（sparged）し、そして室温で３時間攪拌した。次に、混合溶液を窒素でスパージ（sparged）し、０．４５μｍのポリエチレン膜を介して濾過し、そして澄んだ油まで濃縮した。油をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（NH40H（水溶液）／ＭｅＯＨ／DCM 0.5:2:97.5→0.5:6:93.5）によって精製し、白い粉末として１７ｍｇの所望の生成物を得た。（[M+H] = 452.4m/z）。
実施例２２
0005412292.tif 000102
【０１３９】
化合物２７の替わりに、化合物２９を使用して化合物４０を実施例２１に記載の製法に従って合成した。（[M+H] = 452.4 m/z）.
実施例２３
0005412292.tif 000103
【０１４０】
Ｎ‐（２‐オキソエチル）アセトアミドの替わりに、Ｎ‐（２‐オキソエチル）‐２‐フェニルアセトアミドを使用して化合物４１を実施例１０に記載の製法に従って合成した。（[M+H] = 587.7 m/z）。
実施例２４
0005412292.tif 000104
ステップＡ
0005412292.tif 000105
【０１４１】
丸底フラスコをアルコール２９（7.60g, 13.53mmol, 1当量）でチャージし、ＤＣＭ（115mL）に溶解した。反応溶液をトリエチルアミン（8.21g, 81mmol, 6.0当量）でチャージした。混合溶液を０℃まで冷却し、メタンスルホニルクロリド（methanesulfonylchloride, 1.86g, 16.2mmol, 1.2当量）でチャージした。３０分後、反応混合溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とＥｔＯＡｃの間で分画した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして乾燥状態まで濃縮した。残留物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（EtOAc/ヘキサン 10→25％）を使用して精製し、所望の物質メシル酸塩（メシラート）を得た。
【０１４２】
丸底フラスコをメシル酸塩（9.1g, 14.22mmol, 1当量）でチャージし、５０ｍｌのＤＭＰＵに溶解した。反応溶液をアジ化ナトリウム（4.62g, 71.1mmol, 5.0当量）でチャージし、６０℃まで加熱した。１７時間混合溶液を攪拌した。次に、反応混合溶液を室温まで冷却し、そして水でチャージした。３０分間混合溶液を攪拌した。混合溶液を減圧下で濾過し、水でリンスし、そして空気乾燥し、そして精製すること無しに直接次のステップに使用した。
ステップＢ
0005412292.tif 000106
【０１４３】
丸底フラスコをアジド４３（8.35g, 14.23mmol, 1当量）でチャージし、ＴＨＦ（120mLを加えた。次に、反応溶液をトリフェニルホスフィン（11.2g, 42.7mmol, 3.0当量）でチャージした。混合溶液を５０℃まで加熱し、２０時間攪拌した。次に、反応混合溶液を室温まで冷却し、そして溶媒を減圧下で取り除いた。残留物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（メタノール/DCM 10％→20％）を使用して精製し、アミンを得た。
【０１４４】
丸底フラスコをアミン（5.10 g, 9.09 mmol, 1当量）でチャージし、ＤＣＭ（60 mL）に溶解した。反応をＮ，Ｎ‐ジイソプロピルエチルアミン（5.88g, 45.5mmol, 5.0当量）でチャージした。混合溶液を０℃まで冷却し、メタンスルホニルクロリド（2.08g, 18.2mmol, 2.0）でチャージした。３０分後、反応混合溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とＥｔＯＡｃの間で分画した。有機層を収集し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして乾燥状態まで濃縮した。残留物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（EtOAc /ヘキサン 10→30％）を使用して精製し、Ｃｂｚで保護化されたメタンスルホンアミドを得た。
ステップＣ
0005412292.tif 000107
【０１４５】
丸底フラスコをＣｂｚで保護化されたメタンスルホンアミド（5.37g, 8.41mmol, 1当量）及びカーボン上（に担持した）１０％パラジウム（1.0g）でチャージした。固形物を２−プロパノール（50mL）に懸濁した。懸濁液を水素雰囲気下に置き、そして混合溶液を４時間２５℃で攪拌した。次に、反応混合溶液をセライト（登録商標）上で濾過し、濾過液を乾燥状態まで濃縮した。次に、残留物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（DCM/メタノール  0→5％）を使用して精製し、所望の生成物を得た。[M+H] = 505.6 m/z。
化合物４２の代替合成
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【０１４６】
再結晶化されたシクロパミン（2.07g）を適正な大きさの反応容器にチャージし、不活性環境下に置く。ＥｔＯＡｃ（7.6g）、トリエチルアミン（1.53g）及びＤＭＡＰ（307mg）を順番に加える。懸濁液を４０℃まで温める。内部温度を４５℃未満に維持しつつ、Ｃｂｚ‐ＯＢｔを９０分かけて３部（portions）で加える。反応混合溶液を４０℃で９０分間攪拌する。メタノール（26.4g）を徐々に反応混合溶液に加える間、温度を維持する。結果として生じる懸濁液を室温まで冷却し、少なくとも１５時間攪拌する。未精製の製造物を濾過によって収集し、メタノール（5g）でリンスする。白い固形物を減圧下で恒量まで乾燥し、ヘプタン（30.3g）及びトルエン（3.2g）から再結晶化し、化合物２４ａ（3.0g）を得る。
0005412292.tif 000109
【０１４７】
固形のビス（２，６‐ジメチルフェニル）水素リン酸塩及び化合物２４ａを前乾燥し、そして窒素雰囲気下に置く。純粋なジエチル亜鉛（722mg）をＤＣＭ（9.0g）が入った適正な大きさの反応容器にチャージする。リン酸塩のＤＣＭ溶液（17.9gの中に1.83g）及びＩＰＩ‐３３２６９０（3.6 gの中に1.34 g）を順番に２５℃以下で加える。ジヨードメタン（1.58g）をチャージし、反応溶液を２８℃で４‐６時間攪拌する。反応溶液を−４５℃まで冷却し、メタンスルホン酸ＤＣＭ溶液（1.5gの中に566mg）をチャージする。１５分後、モルフォリン（1.711g）を加え、そして混合溶液を室温までオーバーナイトで温める。有機層を２Ｎ塩酸（2x13.6g）、次に４．８ｗｔ％炭酸ナトリウム（水溶液）、４．８ｗｔ％亜硫酸ナトリウム（水溶液）及び４．８ｗｔ％鹹水（夫々13.6g）で順番に洗浄する。有機層を乾燥し、濾過し、４ｇまで濃縮し、イソプロパノール（４ｇ）で希釈する。メタノール（9.3g）を徐々に添加することによって生成物を溶液から結晶化する。メタノールリンス（2.6g）、濾過及び乾燥で１．０９ｇの化合物２４ｂ（79%の分離収量）を得る。
0005412292.tif 000110
【０１４８】
ジョンソンマッセイ  Ｐｄ／Ｃ  触媒  Ａ−３０５０３８−５（890ｍｇ）、続いて化合物２４ｂ（2.24g）を適正な大きさの反応容器にチャージする。反応容器をＮ２でパージ（purged）し、トルエン（21.8g）及び２−プロパノール（6.7g）を順番に加える。システムを脱気し、そして窒素雰囲気下に置き、そしてその工程を水素で繰り返す。システムを勢い良く攪拌し、そして水素雰囲気（blanket）を１気圧で４−５時間維持する。反応をＴＬＣ若しくはＨＰＬＣのいずれかでモニターする。未完了であったら、反応を不活性化し、追加の触媒（145mg）をチャージし、そして水素雰囲気を更に１時間繰り返す。エチレンジアミン（12.9mg）をチャージし、そして混合溶液を１５分間攪拌した。触媒を濾過によって取り除き、トルエン：ＩＰＡ（3:1）でリンスする。濾液及びリンス［液］を濃縮し、溶媒をトルエンに交換する。生成物をトルエン（19.0g）及びヘプタン（18.0g）から結晶化し、白い結晶化固形物（1.34g, 98%収量）として化合物２４ｃを得る。
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【０１４９】
化合物２４ｃ（644mg）、続いてアルミニウム‐ｔ‐ブトキシド（525mg）、トルエン（8.34g, 15ボリューム）及び２‐ブタノン（7.83g, 15ボリューム）を適正な大きさの反応容器にチャージする。酸素を取り除くためにフラスコの内容物を減圧吸引／窒素パージ（purge）サイクルで脱気し、反応混合溶液を勢い良く攪拌しつつ、７５℃で１６‐１８時間加熱する。反応を水性のロッシェル塩（10.3gの水の中2.6 g）の添加によって抑え、混合溶液を勢い良く１時間４５℃で攪拌する。水性及び有機層を分画する。トルエン（2.9g）及びＥｔＯＡｃ（2.9g）の混合溶液で水性の層を逆抽出する。有機層を合併し、新鮮なロッシェル塩溶液（10.3gの水の中2.6g）、次に水（12.9g）で洗浄する。結果として生じる有機層を硫酸ナトリウム（1.97 g）上で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮する。最初にＩＰＡ（6.5g）、次にヘプタン（7.7g）のチャージ及び濃縮溶媒交換を経由して、生成物を結晶化する。濃ヘプタン泥状物（〜2.7g）をオーバーナイトで攪拌し、固形物を濾過によって収集する。真空吸引乾燥により化合物２４ｄ（550mg）を８５％の収量で得る。
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【０１５０】
エノン２４ｄ（459mg）及びジョンソン‐マッセイのカーボン上（に担持した）５％パラジウム（A503023-5, 101mg）を適正な大きさのマルチネック反応容器にチャージする。容器を窒素でパージ（purged）し、３‐ピコリン（2.2g）を溶媒としてチャージする。攪拌を開始し、容器を、窒素を使用して最初の脱気をし、そして次に大気圧の水素下で８時間攪拌する。反応の終了時に、触媒を０．２ミクロンメディアを介した濾過によって取り除き、ＡＣＮ（1.4ml）でリンスする。機械的な攪拌、内部温度プローブ、及び窒素雰囲気を備えたクリーンないし清潔な反応容器の中で、濾過液及びリンス［液］を合併する。クエン酸（3.7g）の水（9.2ml）溶液を反応容器に３０℃以下でチャージし、２０℃、次に０℃でクエン酸塩として、溶液からＩＰＩ‐３３５５８９を徐々に結晶化する。結晶化物を吸引濾過によって回収し、水（3.7ml）で洗浄する。乾燥後、水和物（3-5wt% 水）として、８９．５％収量（622mg）で、９０：１に近いβ：αの割合で、クエン酸塩２４ｅを分離する。
0005412292.tif 000113
【０１５１】
上記クエン酸塩２４ｅ（1.50g）を、２‐メチルテトラヒドロフラン（7.7g）及び１Ｍ炭酸ナトリウム（9.0ml）と共に、適正な大きさの反応器にチャージする。添加漏斗（addition funnel）を介してクロロギ酸ベンジル（454ｍｇ）の２‐メチルテトラヒドロフラン（300mg）溶液を加え、反応を１−２時間、環境温度にする。反応が完了したとき、攪拌を止め、層を分離し、そして有機層を水で２回（2x6g）洗浄する。有機層を硫酸ナトリウム（3g）上で乾燥し、濾過し、そして濃縮する。新鮮な２‐メチルテトラヒドロフラン（6.5g）からの濃縮によって残りの水を更に減らし、無水２‐メチルテトラヒドロフランの溶液として物質を次の反応に移す。
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【０１５２】
市販の１Ｍ  Ｋ‐セレクトリドのＴＨＦ（1.20g）を乾燥した反応容器に窒素雰囲気下でチャージし、そして無水２‐メチルテトラヒドロフラン（2.10g）で希釈し、そして−６５℃に冷却する。次に、内部温度を−６５℃±５℃に調節するために、溶液２４ｆ（0.41g）の２−メチルテトラヒドロフラン（1.5g）溶液を徐々に反応容器に加える。反応溶液を２時間攪拌し、そしておよそ１時間かけて−２０℃まで温め、そして更に１時間攪拌する。反応をＨＰＬＣでモニターし、未完了であった反応を追加のＫ‐セレクトリドで完了にする。低温度でメタノール（0.33g）、次に、−２０℃で３Ｍ水酸化ナトリウム（2.4g）、５℃以下で１５％過酸化水素水（1.04g）で反応を抑え、次に、オーバーナイトで、環境温度で攪拌する。層を分画し、そして有機層を１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（2ml）、0.5MのＮａ２ＳＯ３水溶液（２ｍｌ）、及び塩酸でｐＨ３に調節した水（２ｍｌ）で洗浄する。有機層を硫酸ナトリウム（0.82g）上で乾燥し、濾過し、そして濃縮する。生成物２４ｇ（0.457g）をＤＣＭ（0.9g）から再濃縮し、次の反応に使用する。
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【０１５３】
上記生成物２４ｇ（1.36g）を無水ＤＣＭ（18.1g）で適正な大きさの反応容器にチャージし、不活性環境下に置き、そして−２０℃まで冷却する。トリエチルアミン（0.61mg）をチャージし、続いて、メタンスルホニルクロリド（373mg）の無水ＤＣＭ（３０ｍｇ）を徐々に添加する。反応溶液を１時間−２０℃で攪拌する。反応をＨＰＬＣによってモニターする。未完了の反応を追加のメタンスルホニルクロリドで完了にする。完了していた場合、反応を水（13.6g）で抑え、そして放温する。層を分離し、有機層を２．５ｗｔ％炭酸水素ナトリウム（13.8g）及び、次に水（10.9g）で洗浄する。有機層を硫酸ナトリウム（4g）上で乾燥し、濾過し、そして濃縮する。ｔ‐ブチルメチルエーテル（10.9ml）及び次にｌ，３‐ジメチル‐３，４，５，６‐テトラヒドロ‐２（１Ｈ）ピリミジノン（DMPU, 4.7ml）のチャージ及び濃縮を経由して、生成溶液を溶媒交換する。ＤＭＰＵ溶液を直接次の反応に使用する。
0005412292.tif 000116
【０１５４】
アジ化ナトリウム（0.74g）を適正な大きさの反応容器にチャージする。生成物２４ｈ（1.46 g）のＤＭＰＵ（5.9g）溶液を反応容器にチャージし、更なるＤＭＰＵ（1.9g）でリンスする。反応全体において窒素スイープ（sweep）を維持したままで、懸濁液を６０℃まで１５時間加熱する。反応溶液を環境温度まで冷却し、そしてＭＴＢＥ（11.7g）で希釈する。有機溶液を２％生理食塩（3x8g）で３回洗浄し、硫酸ナトリウム（4.4g）上で乾燥し、濾過し、そして濃縮する。生成物をＴＨＦ（6.4g）から濃縮し、直接次の反応に使用する。
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【０１５５】
未精製の生成物２４ｉ（1.34g）をＴＨＦ（12.6g）で溶解し、そして適切な大きさの反応溶液に移す。トリフェニルホスフィン（0.70g）及び水（0.44g）をチャージし、そして反応溶液を５５℃まで１５‐２４時間加熱する。完了したとき、反応溶液を環境温度まで冷却し、硫酸マグネシウム（1.4g）で乾燥し、濾過し、そして濃縮する。試薬に基く不純物を取り除くために、固形物を溶解し、３部（portions）のＤＣＭ（3x9g）から濃縮し、そしてＤＣＭ／ＭｅＯＨ／Ｅｔ３Ｎ勾配を使用したシリカゲルクロマトグラフィーによって精製する。プールした分画を乾燥状態まで濃縮し、ＤＣＭ（6.8g）に溶解し、そして再び乾燥状態まで濃縮し、次のステップで使用する非晶質の固形物（1.12g）を得る。
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【０１５６】
生成物２４ｊ（1.09g）を無水ＤＣＭ（15.8 g）で溶解し、適正な大きさの反応容器に移し、窒素雰囲気下に置く。溶液を０℃まで冷却する。温度を５℃未満の間に維持しつつ、Ｎ，Ｎ‐ジイソプロピルエチルアミン（357mg）及び純粋なメタンスルホニルクロリド（0.165ml）を順番にチャージする。反応をＨＰＬＣによってモニターする。未完了の反応を追加のメタンスルホニルクロリドで完了にする。０．４Ｍ炭酸水素ナトリウム（11.4 g）水溶液で反応を抑え、環境温度まで温める。層を分離し、水性の層をＤＣＭ（5.8g）で逆抽出する。合併した有機層を硫酸マグネシウム（0.55g）上で乾燥し、濾過し、そして濃縮する。残りのＤＣＭを取り除くために生成物２４ｋを溶解し、２‐プロパノール（4.0 g）から除去し、次の反応に直接使用する。
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【０１５７】
アルドリッチ  デグサ  タイプ  ＥｌＯｌ  ＮＥ／Ｗ  １０％  Ｐｄ／Ｃ（249mg）を適正な大きさの反応容器にチャージし、そして窒素雰囲気下に置く。２４ｋ（1.24g）の２−プロパノール（9.8g）溶液を反応容器にチャージする。システムを脱気し、そして窒素雰囲気下に置き、そしてその工程を水素で繰り返す。反応溶液を１気圧の水素下で、環境温度で８時間攪拌する。不活性環境を容器に戻し、そして２−プロパノール（0.5g）中に泥状化した触媒（125mg）の２度目のチャージを反応に加える。反応混合溶液を脱気し、そして窒素雰囲気下に置き、その工程を水素で繰り返す。反応溶液を１気圧の水素下でさらに１５時間、環境温度で攪拌する。反応をＨＰＬＣによってモニターする。未完了の反応を追加の触媒及び水素で処置する。完了した場合、反応溶液を濾過し、蒸気活性炭（200mg）で処置し、そして再び濾過する。溶液を部分濃縮によって乾燥し、反応容器に移し、理論的収量に基く０．０９Ｍまで無水２−プロパノールで希釈する。２−プロパノールの１．２５Ｍ塩酸溶液（1.64g）を２０分間かけてチャージする。塩酸塩を穏やかな攪拌で徐々に結晶化させ、濾過によって分離する。結晶化物を２−プロパノール（2.5g）で洗浄し、真空吸引乾燥し、１：１のＩＰＡ溶媒和化合物として化合物４２（916mg, 80%収率）を得る。
実施例２５
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ステップＡ
0005412292.tif 000121
【０１５８】
丸底フラスコをアミン４２（1.1g, 2.1mmol, 1当量）、無水テトラヒドロフラン（10ml）、及びピリジン（880uL, 10.9mmol, 5当量）でチャージした。冷却した（0℃）混合溶液を過酸化ベンゾイル（1.6g, 6.5mmol, 3当量）で処理した。混合溶液を２時間０℃で、次にオーバーナイトで２５℃で攪拌した。反応混合溶液をＭＴＢＥで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液と１ＮのＮａＯＨの混合溶液で層が分離するまで洗浄した。有機層を収集し、水性の層をＭＴＢＥで１回再抽出した。合併した有機層を鹹水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、乾燥状態まで濃縮した。未精製の油を５ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、ＳｉＯ２（40g）カラムの上に乗せ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（10%から50%）から溶出し、ベンゾイル誘導体４８（380mg）を得た。（[M+H] = 625.4 m/z）
ステップＢ
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【０１５９】
丸底フラスコを［ベンゾイル誘導体］４８（374mg, 0.6mmol, 1当量）及びＭｅＯＨ（5mL）でチャージした。２ＮのＫＯＨ（0.3mL, 0.6mmol, 1当量）の存在下で、溶液を２５℃に処置した。混合溶液を３時間攪拌した。溶媒を減圧下で取り除いた。ＭＴＢＥを残留物に加え、１ＮのＨＣｌで中和した。層を切り、水性の層を２部（portions）のＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合併した有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そして乾燥状態まで濃縮した。未精製物質（380mg）をＣＨ２Ｃｌ２で溶解し、ＳｉＯ２（12g）カラムの上に乗せ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（0%から100%）で溶出し、ヒドロキシルアミン４７を得た。物質をｔ−ＢｕＯＨ／７％Ｈ２Ｏから凍結乾燥し、白い粉末として２１３ｍｇの［ヒドロキシルアミン］４７を得た（[M+H] = 521.4 m/z）。
実施例２６
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ステップＡ
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【０１６０】
ドライヤーで乾燥したフラスコを、無水ＣＨ２Ｃｌ２（5mL）及びベンジルアルコール（785uL, 7.58mmol, 1.3当量）でチャージした。冷却した（0℃）溶液をクロロスルホニルイソシアネート（506uL, 5.83mmol, 1当量）で処理した。次に、ＤＭＡＰ（1.4g, 11.6mmol, 2当量）を加え、そして混合溶液を１時間２５℃で攪拌した。ＤＭＡＰの溶解が完了した後、短い期間、反応溶液は、澄んでいた。次に、白い泥状の沈殿物が形成した。混合溶液をＣＨ２Ｃｌ２（30mL）で希釈し、そして３部（portions）（夫々30mL）の水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そして、乾燥状態まで蒸発させた。所望の白い固形物５１を精製することなしに次のステップに用いた。
ステップＢ
0005412292.tif 000125
【０１６１】
丸底フラスコを生成物５２（30mg, 0.053mmol, 1当量）及び生成物５１（18mg, 0.053mmol, 1当量）でチャージした。両方の試薬をＣＨ２Ｃｌ２（2mL）に溶解し、溶液を２５℃で攪拌した。未精製の物質をＳｉＯ２カラム（4g）に乗せ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（0%から50%）で溶出し、１６ｍｇのスルファモイル化（sulfamoylated）誘導体５３を得た（[M+Na] = 796.4 m/z）。
ステップＣ
0005412292.tif 000126
【０１６２】
丸底フラスコを生成物５３（16mg, 0.021mmol, 1当量）及び１１ｍｇの１０％  Ｐｄ／Ｃ（ウェット, Aldrich Degussa type ElOl）でチャージした。物質を２−プロパノール（3mL）に懸濁した。フラスコを密封し、そして水素で３回パージ（purged）し、そしてオーバーナイトで１気圧の水素下に置いた。泥状物を０．２ミクロンアクロディスク（Acrodisc）を介して濾過し、２−プロパノールで洗浄し、そして溶媒を減圧下で取り除いた。残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（5%から10%）で溶出するＳｉＯ２カラム（1g）によって精製した。主要生成物をｔ‐ＢｕＯＨ／７％Ｈ２Ｏから凍結乾燥し、９ｍｇのスルファミド５０を得た（[M+H] = 506.4m/z）。
実施例２７
0005412292.tif 000127
ステップＡ
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【０１６３】
丸底フラスコをシクロパミン４‐エン‐３‐オン（cyclopamine 4-en-3-one, 3.5g, 8.5mmol, 1当量）及びピリジン（70mL）でチャージした。反応容器をＰｄ／Ｃ（10% Pd, 500mg）でチャージした。反応溶液を１気圧の水素下に置いた。３．５時間後、ＬＣＭＳは出発物質の完全な消耗を示した。触媒をアクロディスク０．２ミクロンフィルター上で濾過除去し、そしてトルエンで洗浄した。溶媒をトルエン（2x10mL）で共沸除去によって取り除いた。所望の物質５６、３．５ｇ（[M+H] = 412.5m/z）を、そのままで次のステップに使用した。
ステップＢ
0005412292.tif 000129
【０１６４】
丸底フラスコを生成物５６（1.2g, 2.8mmol, 1当量）、ＣＨ２Ｃｌ２（10mL）及びトリエチルアミン（1.9mL, 14.2mmol, 5当量）でチャージした。冷却した（0℃）溶液をＣＢｚ‐Ｃｌ（440uL, 2.8mmol, 1当量）で処理した。１時間後、ＬＣＭＳは出発物質の完全な消耗を示した。混合溶液を水で希釈した。層を切り、そして有機層を水で２回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして乾燥状態まで濃縮した。生成物をヘキサン／ＥｔＯＡｃ（0から20%）で溶出するカラムクロマトグラフィー（SiO2, 40g）によって精製し、ケトン生成物５７（891mg）を得た（[M+Na] = 468.4m/z）。
ステップＣ
0005412292.tif 000130
【０１６５】
丸底フラスコの中で、ケトン生成物５７を２回ＣＨ２Ｃｌ２で共沸蒸留し、そして真空下で１時間乾燥した。窒素下において、ケトン２（693mg, 1.27mmol, 1当量）を無水ＴＨＦ（20 mL）に溶解し、そして溶液を−７８℃まで冷却した。１ＭのＫ‐セレクトリドのＴＨＦ溶液（1.9mL, 1.9mmol, 1.5当量）を滴下で加えた。１時間後、反応をＴＬＣによって完了した。反応を２．６ｍｌの５ＮのＮａＯＨの添加、続いて２．６ｍＬの３０％ｗｔのＨ２Ｏ２の緩徐添加によって抑えた。結果として生じる混合溶液をオーバーナイトで攪拌した。混合溶液を水とＥｔＯＡｃの間で分画した。水性の層をＥｔＯＡｃで逆抽出した。合併した有機［層］を最初に水（ごく一部の塩化アンモニウムで緩衝された）、次に鹹水で洗浄した。有機［層］を乾燥し、濾過し、そして未精製の気泡（840 mg）まで濃縮した。未精製の物質をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、ＳｉＯ２カラム（4Og）に乗せ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（0から50%）で溶出し、アルコール生成物５８（565 mg）を得た。
ステップＤ
0005412292.tif 000131
【０１６６】
窒素下の丸底フラスコの中で、アルコール生成物５８（530mg, 0.98mmol, 1当量）を５ｍＬの無水ＣＨ２Ｃｌ２及びトリエチルアミン（800uL, 5.81mmol, 6当量）に溶解した。反応混合溶液を０℃まで冷却し、Ｍｓ‐Ｃｌ（112uL, 1.45mmol, 1.5当量）を滴下で加えた。混合溶液を０℃で３０分間攪拌した。ＴＬＣ（ヘキサン:EtOAc, 7:3）は、〜７０％の変換を示した。７０μＬのトリエチルアミン（70uL, 0.5当量）及びＭｓ‐Ｃｌ（10uL, 0.1当量）を反応容器にチャージした。９０分後、飽和炭酸水素塩の溶液をチャージし、残留物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を水で洗浄し、乾燥し、そしてオフホワイトの気泡まで濃縮した。物質をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、そしてヘキサン／酢酸エチル（0%から50%）で溶出するＳｉＯ２（40g）で精製し、メシラート生成物５９（430mg）を得た。
ステップＥ
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【０１６７】
丸底フラスコの中で、メシラート生成物５９（420mg, 0.67mmol, 1当量）を２ｍＬのＤＭＰＵに溶解した。溶液を６０℃で５時間アジ化ナトリウム（218mg, 3.4mmol, 5当量）で処理した。混合溶液を２５℃まで冷却し、次に氷水に注ぎ、白い固形物を得た。化合物をＭＴＢＥで抽出した（3回）。合併した有機層を水（2X）、次に鹹水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そして、白い気泡（342mg）まで濃縮した。所望の物質６０を、そのままで次のステップに使用した。
ステップＦ
0005412292.tif 000133
【０１６８】
コンデンサを備えた丸底フラスコの中で、アジド６０（336mg, 0.58mmol, 1当量）を７ｍＬのＴＨＦ及び１４０μＬの水に溶解し、トリフェニルホスフィン（462mg, 1.76mmol, 3当量）で処理した。混合溶液を７０℃までオーバーナイトで加熱した。ＴＬＣ（ヘキサン／EtOAc, 7:3）は、反応が完了したことを確認した。反応溶液を乾燥状態まで濃縮した。未精製の物質をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、１２ｇのＳｉＯ２の上に乗せ、そしてＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（0から20%）で溶出し、アミン６１（254mg）を得た。
ステップＧ
0005412292.tif 000134
【０１６９】
窒素下の丸底フラスコの中で、アミン６１（248mg, 0.45mmol, 1当量）を７ｍＬの無水ＣＨ２Ｃｌ２及びＮ，Ｎ‐ジイソプロピルエチルアミン（237uL, 0.91mmol, 2当量）に溶解した。反応混合溶液を０℃まで冷却し、Ｍｓ‐Ｃｌ（70uL, 1.45mmol, 1.5当量）を滴下で加えた。混合溶液を０℃で２時間攪拌した。ＴＬＣ（ヘキサン／EtOAc, 7:3）は、少量のアミンを示した。混合溶液を１０μＬのＭｓ‐Ｃｌ（0.2当量）でチャージし、そして２５℃まで１時間温めた。反応混合溶液をＣＨ２Ｃｌ２、次にＮａＨＣＯ３の飽和溶液で希釈した。層を切った。水性の層を一部（portion）のＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合併した有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そして乾燥状態まで濃縮した。未精製物（326mg）をＳｉＯ２カラム（12g）に加え、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（0から50%）で溶出し、スルホンアミド６２（256mg）を得た。
ステップＨ
0005412292.tif 000135
【０１７０】
丸底フラスコをスルホンアミド６２（250mg, 0.4mmol, 1当量）及び５０ｍｇの１０％  Ｐｄ／Ｃ（ウェット, Aldrich Degussa type ElOl lot 08331KC）でチャージした。物質をＥｔＯＡｃ（5mL）に懸濁した。フラスコを密封し、そして水素で３回パージ（purged）し、そして１気圧の水素下で攪拌した。３時間後、変換が観察されたが、多くの出発物質はそのままであった。泥状物を０．２ミクロンのアクロディスク（Acrodisc）を介して濾過し、２−プロパノールで洗浄した。濾過液を５４ｍｇの触媒を加えた条件の反応に再び供した。反応は、３時間後に完了した。泥状物を０．２ミクロンアクロディスクを介して濾過し、２‐プロパノールで洗浄し、そして溶媒を乾燥状態まで濃縮した。未精製物質（200 mg）をＳｉＯ２カラム（12g）の上に乗せ、そして化合物をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ勾配（0 から10%）を使用して溶出し、遊離アミンを得た。物質をｔ‐ＢｕＯＨ／７％Ｈ２Ｏから凍結乾燥し、白い粉末として１７５ｍｇの生成物５５を得た（[M+H] = 491.3 m/z）。
実施例２８
細胞培養におけるヘッジホッグ経路の阻害
【０１７１】
ヘッジホッグ経路特異的な癌細胞死滅効果は、次の検定を使用して確認することができる。Ｃ３Ｈ１０Ｔ１／２細胞は、ソニックヘッジホッグペプチド（Shh-N）に接触した場合に、骨芽細胞に変異する。変異した、すなわち、これらの骨芽細胞は、酵素学的な検定で測定することができる高レベルのアルカリフォスファターゼ（ＡＰ）を生成する（Nakamura et al., 1997 BBRC (1997) 237: 465）。Ｃ３Ｈ１０Ｔ１／２の骨芽細胞への変異（Shh依存的なイベント）を妨げる化合物は、従って、ＡＰ生産の減少によって同定することができる（van der Horst et al., Bone (2003) 33: 899）。検定の詳細は、以下に開示する。変異検定の概略結果（阻害のEC50）を下の表１に示す。
検定プロトコル
細胞培養
【０１７２】
マウス胎性中胚葉繊維芽細胞のＣ３Ｈ１０Ｔ１／２細胞（ATCCから得た）を、１０％加熱不活性化ＦＢＳ（Hyclone）、５０ユニット／ｍｌのペニシリン、及び50ｕｇ／ｍｌのストレプトマイシン（Gibco/Invitrogen）を補充した基本ＭＥＭ培地（Gibco/Invitrogen）内で、３７℃で、５％ＣＯ２の空気雰囲気中で培養した。
アルカリフォスファターゼ検定
【０１７３】
Ｃ３Ｈ１０Ｔ１／２細胞を９６ウェル［プレート］に８ｘ１０３細胞／ウェルの密度で蒔いた。細胞は、コンフルエンスまで成長した（72時間）。ソニックヘッジホッグ（sonic Hedgehog, 250ng/ml）及び／または化合物処理の後、細胞を溶解緩衝液（50mMトリス pH7.4, 0.1%トライトンXlOO）に溶解し、プレートを超音波処理し、そしてライセートを０．２μｍＰＶＤＦプレート（Corning）を介してスピンした（spun）。４０μＬのライセートを、１ｍｇ／ｍｌ  ｐ‐ニトロフェニルリン酸塩を含むアルカリ緩衝溶液（Sigma）内でＡＰ活性について検定した。３０分間３７℃でインキュベートした後、プレートをエンビション（Envision）プレートリーダ上で、４０５ｎｍで解読した（read）。全タンパク質を、ピアス（Pierce）からのＢＣＡタンパク質アッセーキットで、製造者の説明書に従って数量化した。ＡＰ活性を、全タンパク質量に対して規格化した。「Ａ」は、ＩＣ５０が２０ｎＭ未満であることを示し、「Ｂ」はＩＣ５０が２０〜１００ｎＭであることを示し、「Ｃ」は、ＩＣ５０が＞１００ｎＭであることを示すことを意味する。
表１−阻害のための概略ＥＣ５０
0005412292.tif 000136
実施例２９
膵臓癌モデル
【０１７４】
化合物４２の活性をヒト膵臓モデルでテストした、すなわち、ＢＸＰＣ‐３細胞をマウスの右足の側面の皮下の中に移植した。腫瘍移植後、４２日目に、マウスを、ビヒクル（担体：Vehicle）（30%HPBCD）若しくは化合物４２のいずれかを受ける２群に無作為に区分した。化合物４２を４０ｍｇ／ｋｇ／日で投与した。２５日間の毎日の投与を受けた後、ビヒクルコントロールと比べた場合、化合物４２は、統計学的に腫瘍の成長量を４０％減少させた（p=0.0309）。実験の最後に、ＨＨ経路遺伝子のｑ‐ＲＴ‐ＰＣＲ解析によって標的に対する反応を評価するために、最終投与の４時間後、腫瘍を回収した。ヒトＧｌｉ‐１の解析では、変調がなかった。マウスのＧｌｉ‐１のｍＲＮＡレベルの解析は、ビヒクル処置群と比べた場合、化合物を処置した群において強い低下（抑制）制御となった。
実施例３０
髄芽腫モデル
【０１７５】
化合物４２の活性も髄芽腫の遺伝子導入マウスモデルで評価した。腫瘍サプレッサーPatched 1（Ptch1）及びHypermethylated in Cancer 1（Hic１）における機能欠損変異のヘテロ接合であるマウスは、自発性の骨芽腫を発生する。ヒト髄芽腫に似て、これらの腫瘍は、残りのHic1アレルの完全な過剰メチル化のプロモーターを表し、そして野生型Ptch1アレルの発現の欠損を表す。皮下の移植片として継代された場合、これらの細胞は、激しく成長し、そしてヘッジホッグ経路依存的である。経口的な化合物の投与の効果を評価するため、及び活性と血漿及び腫瘍における薬物暴露とを関連付けるために、このモデルを採用した。ドーズ投与（dose administration）の８時間後のＧｌｉ‐１  ｍＲＮＡの発現の減少によって測定されたものとして、化合物４２の単ドーズ（single dose)の経口投与（PO）は、皮下に移植された腫瘍におけるＨＨ経路の量依存的（dose-dependent）な低下制御を導いた。
【０１７６】
化合物の毎日（QD）の経口投与（PO）は、投与量依存的な腫瘍の成長の阻害を導き、多量の投与ではあからさまな腫瘍退縮が観察された。腫瘍成長を５０％阻害する（ED50）ための、およその効果的な毎日の経口的な投与量は、４ｍｇ／ｋｇである。動物が毎日（QD）の[投与]を２１日間処置された場合、処置の休止の後、長期間の生存（＞６０日）が観察され、腫瘍の再成長がほとんどなかった。
実施例３１
肺癌モデル
【０１７７】
ヒトＳＣＬＣ腫瘍モデルにおける化合物４２の活性をテストするために、ＬＸ２２細胞を右足の側面の皮下に移植した。ＬＸ２２は、化学的に未処置の患者由来のＳＣＬＣの主要な異種移植モデルであり、マウスからマウスへの継代によって維持されている。この腫瘍は、臨床設定に近似するということにおいてエトポシド（etoposide）／カルボプラチン（carboplatin）化学療法に反応する。ＬＸ２２は、化学療法の処置の間退行し、寛解期を経て、そして次に再発し始める。ＬＸ２２モデルにおいて、化合物単試薬活性及びそれの化学抵抗性再発を調節する能力をテストした。腫瘍移植後、３２日目に、マウスをビヒクル（30%HPBCD）、当該化合物又はエトポシド及びカルボプラチンの組み合わせ化学療法（E/P）を受ける３群に無作為にグループ分けした。化合物４２を４０ｍｇ／ｋｇ／日の投与量で投与し、そして１６連続投与の後、処置群とビヒクル群の間に測定可能な違いがなかった。腫瘍移植後、３４、３５、３６、及び４８日目に、エトポシドを１２ｍｇ／ｋｇで静脈に投与し、また、３４、４１及び４８日目に、カルボプラチンを６０ｍｇ／ｋｇで静脈に投与した。５０日目に、Ｅ／Ｐ処置マウスをさらにビヒクル（30%HPBCD）又は化合物追跡処置を受ける[群]に無作為に区分した。化合物をＭＴＤ（最大耐性量）４０ｍｇ／ｋｇ／日で複数回、経口的に投与し、そして３５の連続投与の後、ビヒクル群に比べて、処置群において腫瘍の再発に実質的な遅延があった （p=0.0101）。
引用による繰込み
【０１７８】
本願明細書に引用された全てのＵ．Ｓ．特許及びＵ．Ｓ．公開特許出願は、これにより、引用によって本願明細書に繰み込み記載される。
等価物
【０１７９】
当業者は、通例のルーチン的実験を行うだけで、本願明細書に開示された本発明の特定の実施態様の多くの等価物を認識し、又は確認することができるであろう。そのような等価物は、以下の特許請求の範囲の請求項によって包含されることを意図する。
なお、本発明は以下のように記載され得る。
（平成２２年１２月２７日付け手続補正書対応の特許請求の範囲の記載）
（形態１）
下記構造式によって表される化合物又はその薬学的に許容可能な塩であり；
【化１】
0005412292.tif 000137
式中、Ｒ１はＨ、アルキル、−ＯＲ、アミノ、スルホンアミド、スルファミド、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、若しくは糖であり；
Ｒ２はＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ニトリル、若しくはヘテロシクロアルキルであり；
又は、Ｒ１とＲ２は一緒になって＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（ＯＲ）、＝Ｎ（Ｒ）、＝Ｎ（ＮＲ２）、若しくは＝Ｃ（Ｒ）２を形成し；
Ｒ３はＨ、アルキル、アルケニル、若しくはアルキニルであり；
Ｒ４はＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ハロアルキル、−ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＣＯ２Ｒ５、−ＳＯ２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）（Ｒ５）、−［Ｃ（Ｒ）２］ｑ−Ｒ５、−［（Ｗ）−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）］ｑＲ５、−［（Ｗ）−Ｃ（Ｏ）］ｑＲ５、−［（Ｗ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ］ｑＲ５、−［（Ｗ）−ＯＣ（Ｏ）］ｑＲ５、−［（Ｗ）−ＳＯ２］ｑＲ５、−［（Ｗ）−Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２］ｑＲ５、−［（Ｗ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）］ｑＲ５、−［（Ｗ）−Ｏ］ｑＲ５、−［（Ｗ）−Ｎ（Ｒ）］ｑＲ５、−Ｗ−ＮＲ５３＋Ｘ−若しくは−［（Ｗ）−Ｓ］ｑＲ５であり；
Ｒ４の上記式中、各Ｗは独立してジラジカルであり；
各ｑは、夫々独立して、１、２、３、４、５若しくは６であり；
Ｘ−はハライドであり；
各Ｒ５は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、若しくは−［Ｃ（Ｒ）２］ｐ−Ｒ６（但し、ｐは０−６）であり；又は同一の置換基のＲ５の任意の２つは一緒になって、Ｎ、Ｏ、Ｓ及びＰから選択される０−３へテロ原子を含有する４−８員の任意に置換された環を形成することができ；
各Ｒ６は、独立して、ヒドロキシル、−Ｎ（Ｒ）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）（Ｒ）、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）（Ｒ）、−Ｎ（Ｒ）（Ｒ）、−ＣＯＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＨ）（Ｒ）、−ＯＳ（Ｏ）２ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）（ＯＲ）、−ＮＰ（Ｏ）（ＯＲ）（ＯＲ）、若しくは−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）（ＯＲ）であり；
但し、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４がＨである場合に、Ｒ１はヒドロキシル若しくは糖でもなく；
さらにＲ４がヒドロキシルである場合に、Ｒ１は糖若しくはヒドロキシルでもなく；
さらにＲ４がヒドロキシルである場合に、Ｒ１及びＲ２は一緒になってＣ＝Ｏでない。
（形態２）
Ｒ１がＨ、ヒドロキシル、アルコキシル、アリールオキシ、アリールオキシ、若しくはアミノ（基）であるか、
又は
Ｒ１及びＲ２は夫々が結合する炭素で一緒になって、＝Ｏ、＝Ｎ（ＯＲ）若しくは＝Ｓを形成する、形態１の化合物。
（形態３）
Ｒ３がＨである、形態１の化合物。
（形態４）
Ｒ４がＨ、アルキル、ヒドロキシル、アラルキル、−［Ｃ（Ｒ）２］ｑ−Ｒ５、−［（Ｗ）−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）］ｑＲ５、−［（Ｗ）−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２］ｑＲ５、−［（Ｗ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）］ｑＲ５、−［（Ｗ）−Ｏ］ｑＲ５、−［（Ｗ）−Ｃ（Ｏ）］ｑＲ５、又は−［（Ｗ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ］ｑＲ５である、形態１の化合物。
（形態５）
Ｒ１がＨ又は−ＯＲ、Ｒ２がＨ又はアルキル、及びＲ４がＨである、形態１の化合物。
（形態６）
Ｒ３がＨ又はアルキル、及びＲ２がＨ又はアルキルである、形態１の化合物。
（形態７）
Ｒ４がＨ、アルキル、アラルキル、−［（Ｗ）−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）］ｑＲ５、−［（Ｗ）−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２］ｑＲ５、−［（Ｗ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）］ｑＲ５、−［（Ｗ）−Ｏ］ｑＲ５、−［（Ｗ）−Ｃ（Ｏ）］ｑＲ５、若しくは、−［（Ｗ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ］ｑＲ５及びＲ３がＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、若しくはアラルキルである、形態１の化合物。
（形態８）
Ｒ４がＨ、アルキル、アラルキル、−［（Ｗ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）］ｑＲ５、又は、−［（Ｗ）−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）］ｑＲ５である、形態１の化合物。
（形態９）
Ｒ１がスルホンアミドである、形態１の化合物。
（形態１０）
前記化合物が分離されたことを特徴とする形態１の化合物。
（形態１１）
【化２】
0005412292.tif 000138
0005412292.tif 000139
0005412292.tif 000140
0005412292.tif 000141
からなる群から選択される化合物。
（形態１２）
【化３】
0005412292.tif 000142
からなる群から選択される分離化合物。
（形態１３）
下記構造式によって表される化合物又はそれの薬学的に許容可能な塩であり；
【化４】
0005412292.tif 000143
式中、Ｒ１はＨ、アルキル、−ＯＲ、アミノ、スルホンアミド、スルファミド、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、若しくは糖であり；
Ｒ２はＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ニトリル、若しくはヘテロシクロアルキルであり；
又は、Ｒ１とＲ２は一緒になって＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（ＯＲ）、＝Ｎ（Ｒ）−、＝Ｎ（ＮＲ２）、＝Ｃ（Ｒ）２を形成し；
Ｒ３はＨ、アルキル、アルケニル、若しくはアルキニルであり；
Ｒ４はＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ハロアルキル、−ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＣＯ２Ｒ５、−ＳＯ２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）（Ｒ５）、−［Ｃ（Ｒ）２］ｑ−Ｒ５、−［（Ｗ）−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）］ｑＲ５、−［（Ｗ）−Ｃ（Ｏ）］ｑＲ５、−［（Ｗ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ］ｑＲ５、−［（Ｗ）−ＯＣ（Ｏ）］ｑＲ５、−［（Ｗ）−ＳＯ２］ｑＲ５、−［（Ｗ）−Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２］ｑＲ５、−［（Ｗ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）］ｑＲ５、−［（Ｗ）−Ｏ］ｑＲ５、−［（Ｗ）−Ｎ（Ｒ）］ｑＲ５、−Ｗ−ＮＲ５３＋Ｘ−又は−［（Ｗ）−Ｓ］ｑＲ５であり；
Ｒ４の上記式中、各Ｗは独立してジラジカルであり；
各ｑは独立して１、２、３、４、５又は６であり；
Ｘ−はハライドであり；
各Ｒ５は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、若しくは−［Ｃ（Ｒ）２］ｐ−Ｒ６（但し、ｐは０−６）であり；又は同一の置換基のＲ５の任意の２つ（two occurrences）は一緒になって、Ｎ、Ｏ、Ｓ及びＰから選択される０−３へテロ原子を含有する４−８員の任意に置換された環を形成することができ；
各Ｒ６は、独立して、ヒドロキシル、−Ｎ（Ｒ）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）（Ｒ）、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）（Ｒ）、−Ｎ（Ｒ）（Ｒ）、−ＣＯＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＨ）（Ｒ）、−ＯＳ（Ｏ）２ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）（ＯＲ）、−ＮＰ（Ｏ）（ＯＲ）（ＯＲ）、又は−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）（ＯＲ）であり；
Ｒ７及びＲ７´の夫々がＨであり；又はＲ７及びＲ７´が一緒になって＝Ｏを形成し；
Ｒ８及びＲ９は一緒になってボンドを形成し；
各Ｒは、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、又はアラルキルであり；
但し、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ８、Ｒ９がＨであり、かつ、Ｒ７及びＲ７´が一緒になって＝Ｏを形成する場合；Ｒ１がヒドロキシルとなることはできず、かつ、Ｒ２がＨとなることができない；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ８、Ｒ９がＨであり、かつ、Ｒ７及びＲ７´が一緒になって＝Ｏを形成する場合；Ｒ１が酢酸となることはできず、かつ、Ｒ２がＨとなることができない；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ８、Ｒ９がＨであり、かつ、Ｒ７がＨ２である場合；Ｒ１及びＲ２が一緒になって＝Ｏとなることができず；及び
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ８、Ｒ９がＨであり、かつ、Ｒ７及びＲ７´がＨである場合；Ｒ１及びＲ２がＨとなることはできない。
（形態１４）
前記化合物はエピメリカルに純粋（epimerically pure）である、形態１３の化合物。
（形態１５）
前記化合物は分離されたことを特徴とする形態１３の化合物。
（形態１６）
Ｒ４は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ハロアルキル、−ＯＲ５、−［Ｃ（Ｒ）２］ｑ−Ｒ５、−［（Ｗ）−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）］ｑＲ５、−［（Ｗ）−Ｃ（Ｏ）］ｑＲ５、−［（Ｗ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ］ｑＲ５、−［（Ｗ）−ＯＣ（Ｏ）］ｑＲ５、−［（Ｗ）−ＳＯ２］ｑＲ５、−［（Ｗ）−Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２］ｑＲ５、−［（Ｗ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）］ｑＲ５、−［（Ｗ）−Ｏ］ｑＲ５、−［（Ｗ）−Ｎ（Ｒ）］ｑＲ５、又は−［（Ｗ）−Ｓ］ｑＲ５である、形態１３の化合物。
（形態１７）
Ｒ７及びＲ７´の夫々がＨである、形態１３の化合物。
（形態１８）
Ｒ１及びＲ２が一緒になって＝Ｏを形成し、かつ、Ｒ７及びＲ７´の夫々がＨである、形態１３の化合物。
（形態１９）
下記式
【化５】
0005412292.tif 000144
からなる群から選択される化合物、又はそれの薬学的に許容可能な塩。
（形態２０）
形態１の化合物と、少なくとも一つの薬学的に許容可能な賦形剤とを含有する医薬組成物。
（形態２１）
下記の式１３６の化合物を調製するための方法であって、
【化６】
0005412292.tif 000145
式１３６中、
Ｙは、ＣＲ７Ｒ８であり；
Ｒ１はＨ、アルキル、アミノ、ヒドロキシル、カルボキシル、カルバモイル、アルコキシ、ヒドロキシル、糖、若しくは保護化されたヒドロキシル基であり；
Ｒ２はＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ニトリル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、若しくはヘテロアラルキルであり；又は
Ｒ１とＲ２は共になって＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（ＯＲ９）、＝Ｎ（Ｒ９）、＝Ｃ（Ｒ９）２、若しくは＝Ｎ（Ｎ（Ｒ９）２）を形成し；
Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５の夫々が、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、若しくはヘテロアラルキルであり；又は
Ｒ３とＲ４、若しくはＲ４とＲ５は一緒になってボンドを形成し；
Ｒ６はＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ハロアルキル、−ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ９、−ＳＯ２Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ９）、−［Ｃ（Ｒ９）２］ｑ−Ｒ９、−［（Ｗ）−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）］ｑＲ９、−［（Ｗ）−Ｃ（Ｏ）］ｑＲ９、−［（Ｗ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ］ｑＲ９、−［（Ｗ）−ＯＣ（Ｏ）］ｑＲ９、−［（Ｗ）−ＳＯ２］ｑＲ９、−［（Ｗ）−Ｎ（Ｒ９）ＳＯ２］ｑＲ９、−［（Ｗ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）］ｑＲ９、−［（Ｗ）−Ｏ］ｑＲ９、−［（Ｗ）−Ｎ（Ｒ９）］ｑＲ９、−［（Ｗ）−Ｓ］ｑＲ９、若しくは、窒素保護基であり；
Ｒ６中、各Ｗは夫々独立してジラジカルであり；
各ｑは独立して１、２、３、４、５若しくは６であり；
Ｒ７及びＲ８の夫々は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アリール、ニトリル、アミド、ハライド、若しくはエステルであり；
各Ｒ９は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、若しくはヘテロアラルキルであり；
該方法は下記ステップ：
下記式１３６ａの化合物をハロアルキル亜鉛リン酸シクロプロパネート剤（haloalkylzinc phosphate cyclopropanating agent）と接触して、式１３６の前記化合物を形成するステップを含み、
【化７】
0005412292.tif 000146
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６は上記で定義したものである。
（形態２２）
Ｒ７及びＲ８は共にＨである、形態２１の方法。
（形態２３）
Ｒ１は保護化されたヒドロキシルである、形態２１の方法。
（形態２４）
Ｒ６は窒素保護基である、形態２１の方法。
（形態２５）
前記ハロアルキル亜鉛リン酸シクロプロパネート剤は、下記式１４１ａのリン酸、ジアルキル亜鉛、及び下記式１４１ｂのジハロアルキレン（dihaloalkylane）の組み合わせによって形成される、形態２１の方法。
【化８】
0005412292.tif 000147
式中、
Ｘ及びＸ´の夫々は、独立して、塩化物、臭化物、若しくはヨウ化物であり；
Ｒ７及びＲ８の夫々は、独立して、Ｈ、アルキル、ハライド、アミド、若しくはエステルであり；
Ｒ１０及びＲ１１の夫々は、独立して、アルキル、アルケニル、アラルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルであり；又はＲ１０及びＲ１１は一緒になって下記式１４１ｃ、１４１ｄ、若しくは１４１ｅを有し；
【化９】
0005412292.tif 000148
式中、
ｍは、夫々独立して０、１、２、３、若しくは４であり；
ｎは、夫々独立して０、１、若しくは２であり；
Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７及びＲ１８の夫々は、独立して、アルキル、アリール、アラルキル、若しくはハライドである。
（形態２６）
Ｒ１０及びＲ１１は夫々、２，６−ジメチルフェニルである、形態２５に記載の方法。
（形態２７）
下記式１３７の化合物を調製するための方法であって、
【化１０】
0005412292.tif 000149
式１３７中、
ＹはＣＲ７Ｒ８であり；
Ｒ１はＨ、アルキル、アミノ、ヒドロキシル、カルボキシル、カルバモイル、アルコキシ、ヒドロキシル、糖、若しくは保護化されたヒドロキシル基であり；
Ｒ２はＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ニトリル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、若しくはヘテロアラルキルであり；又は
Ｒ１とＲ２は一緒になって＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（ＯＲ９）、＝Ｎ（Ｒ９）、＝Ｃ（Ｒ９）２、若しくは＝Ｎ（Ｎ（Ｒ９）２）を形成し；
Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５の夫々が、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、若しくはヘテロアラルキルであり；又は
Ｒ３とＲ４、若しくはＲ４とＲ５は一緒になってボンドを形成し；
Ｒ６はＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ハロアルキル、−ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ９、−ＳＯ２Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ９）、−［Ｃ（Ｒ９）２］ｑ−Ｒ９、−［（Ｗ）−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）］ｑＲ９、−［（Ｗ）−Ｃ（Ｏ）］ｑＲ９、−［（Ｗ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ］ｑＲ９、−［（Ｗ）−ＯＣ（Ｏ）］ｑＲ９、−［（Ｗ）−ＳＯ２］ｑＲ９、−［（Ｗ）−Ｎ（Ｒ９）ＳＯ２］ｑＲ９、−［（Ｗ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）］ｑＲ９、−［（Ｗ）−Ｏ］ｑＲ９、−［（Ｗ）−Ｎ（Ｒ９）］ｑＲ９、−［（Ｗ）−Ｓ］ｑＲ９、若しくは、窒素保護基であり；
Ｒ６の上記式中、各Ｗは夫々独立して、１−６炭素原子を有するジラジカルなアルキレンであり；
各ｑは独立して１、２、３、４、５若しくは６であり；
Ｒ７及びＲ８の夫々は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アリール、ニトリル、アミド、ハライド、若しくはエステルであり；
各Ｒ９は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、若しくはヘテロアラルキルであり；
該方法は、下記ステップ：
下記式１３７ａの化合物をハロアルキル亜鉛リン酸シクロプロパネート剤（haloalkylzinc phosphate cyclopropanating agent）と接触して、下記式１３７ｂの化合物を形成するステップ、
【化１１】
0005412292.tif 000150
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６は上記で定義したものである）
及び
式１３７ｂの前記化合物と酸を接触して式１３７の前記化合物を得るステップ
【化１２】
0005412292.tif 000151
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＹは上記で定義したものである）
を含む。
（形態２８）
下記式１４２の化合物を調製するための方法であって、
【化１３】
0005412292.tif 000152
該方法は下記ステップ：
下記式１４２ａの化合物をシクロプロパネート剤（cyclopropanating agent）と接触して、下記式１４２ｂの化合物を形成するステップ、及び
【化１４】
0005412292.tif 000153
式１４２ｂの化合物を酸と組み合わせて式１４２の前記化合物を得るステップ、
を含み、
式中、
ＹはＣＲ７Ｒ８であり；
Ｒ１は保護化されたヒドロキシル基であり；
Ｒ２はＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、若しくはヘテロアラルキルであり；
Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５の夫々が、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、若しくはヘテロアラルキルであり；又は
Ｒ３とＲ４、若しくはＲ４とＲ５は一緒になってボンドを形成し；
Ｒ６は窒素保護基であり；
Ｒ７及びＲ８の夫々は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アリール、ニトリル、アミド、ハライド、若しくはエステルであり；及び
各Ｒ９は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、若しくはヘテロアラルキルである。
（形態２９）
Ｒ７及びＲ８は共にＨである、形態２８の方法。
（形態３０）
前記保護化されたヒドロキシル基はエステル又はカルボネートである、形態２８の方法。
（形態３１）
前記窒素保護基はカルバメートである、形態２８の方法。
（形態３２）
前記窒素保護基はアミドである、形態２８の方法。
（形態３３）
Ｒ２及びＲ３はＨであり、Ｒ４とＲ５は一緒になってボンドを形成する、形態２８の方法。
（形態３４）
前記シクロプロパネート剤がジハロアルカン及び金属種（species）から生成される、形態２８の方法。
（形態３５）
前記金属種はジアルキル亜鉛又は亜鉛と銅の対（a zinc copper couple）である、形態３４の方法。
（形態３６）
前記シクロプロパネート剤が、ジハロアルカン種（species）及びジアルキル亜鉛種から、並びにリン酸種、又はそれらの塩から生成される、形態２８の方法。
（形態３７）
前記リン酸種は下記式１５１の構造又はその塩を有し、
【化１５】
0005412292.tif 000154
式１５１中、
Ｒ１０及びＲ１１の夫々は、独立して、アルキル、アルケニル、アラルキル、アリール、ヘテロアリールであり；又は、Ｒ１０及びＲ１１は一緒になって下記式１５１ａ、１５１ｂ、若しくは１５１ｃを有し、
【化１６】
0005412292.tif 000155
式中、
ｍは、夫々独立して０、１、２、３、若しくは４であり；
ｎは、夫々独立して０、１、若しくは２であり；
Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７及びＲ１８の夫々は、独立して、アルキル、アリール、アラルキル、若しくはハライドである、
形態２８の方法。
（形態３８）
前記酸は、酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸、リン酸、メタンスルホン酸、又は塩酸である、形態２８の方法。
（形態３９）
前記酸は、ＢＦ３、塩化亜鉛、メタンスルホン酸亜鉛、又は亜鉛の塩である、形態２８の方法。
（形態４０）
下記式１５６の化合物を調製するための方法であって、
【化１７】
0005412292.tif 000156
該方法は下記ステップ：
下記式１５６ａの化合物をシクロプロパネート剤（cyclopropanating agent）と接触して、下記式１５６ｂの化合物を形成するステップ、及び
【化１８】
0005412292.tif 000157
式１５６ｂの前記化合物を酸と組み合わせて式１５６の前記化合物を得るステップ、
を含み、
式中、
Ｒ１は、ギ酸、酢酸、クロロ酢酸、ジクロロ酢酸、トリクロロ酢酸、ピバロアート（pivaloate）、ベンゾアート、アルキルカルボナート、アルケニルカルボナート、アリールカルボナート、アラルキルカルボナート、２，２，２−トリクロロエチルカルボナート、アルコキシメチルエーテル、アラルコキシメチルエーテル、アルキルチオメチルエーテル、アラルキルチオエーテル、アリールチオエーテル、トリアルキルシリルエーテル、アルキルアリールシリルエーテル、ベンジルエーテル、アリールメチルエーテル、アリルエーテルからなる群から選択される酸素保護基であり；及び
Ｒ２は、ホルミル、クロロアセチル、トリクロロアセチル、トリフルオロアセチル、フェニルアセチル、ベンゾイル、アルキルカルバメート、アラルキルカルバメート、アリールカルバメート、アリル、アラルキル、トリアリールメチル、アルコキシメチル、アラルコキシメチル、Ｎ−２−シアノエチル、ジアリールホスフィンアミド（diarylphosphinamides）、ジアルキルホスフィンアミダート（dialkylphosphinamidates）、ジアリールホスフィンアミダート（diarylphosphinamidates）、及びトリアルキルシリルからなる群から選択される窒素保護基である。
（形態４１）
前記シクロプロパネート剤は、下記式１５８ａのリン酸、トリアルキル亜鉛、及び下記式１５７ｂのジハロアルキレン（dihaloalkylane）の組み合わせによって形成される、形態４０の方法、
【化１９】
0005412292.tif 000158
式中、
Ｘ及びＸ´の夫々は、独立して、塩化物、臭化物、若しくはヨウ化物であり；
Ｒ７及びＲ８の夫々は、独立して、Ｈ、アルキル、ハライド、アミド、若しくはエステルであり；
Ｒ１０及びＲ１１の夫々は、独立して、アルキル、アルケニル、アラルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルであり；又はＲ１０及びＲ１１は一緒になって下記式１５８ｃ、１５８ｄ、若しくは１５８ｅを有し；
【化２０】
0005412292.tif 000159
式中、
ｍは、夫々独立して０、１、２、３、若しくは４であり；
ｎは、夫々独立して０、１、若しくは２であり；
Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７及びＲ１８の夫々は、独立して、アルキル、アリール、アラルキル、若しくはハライドである。
（形態４２）
前記酸素保護基は、アルキルカルボナート、アラルキルカルボナート、ベンゾアート、ピバロアート（pivaloate）、又はギ酸である、形態４１の方法。
（形態４３）
前記窒素保護基は、ベンゾイル、トリクロロアセチル、トリフルオロアセチル、ホルミル、アルキルカルバメート、アラルキルカルバメート、又はアリールカルバメートである、形態４１の方法。
（形態４４）
前記酸素保護基は、ベンジルカルボナートである、形態４１の方法。
（形態４５）
前記窒素保護基は、ベンジルカルバメートである、形態４１の方法。
（形態４６）
下記構造式によって表される化合物又はその薬学的に許容可能な塩：
【化２１】
0005412292.tif 000160
。
（形態４７）
薬学的に許容可能な塩が塩酸塩である形態４６の化合物または塩。
（形態４８）
下記構造式を有する化合物又はその薬学的に許容可能な塩と、少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物：
【化２２】
0005412292.tif 000161
。
（形態４９）
薬学的に許容可能な塩が塩酸塩である形態４８の医薬組成物。
（形態５０）
下記の式１３６の化合物を調製するための方法であって、
【化２３】
0005412292.tif 000162
式１３６中、
Ｙは、ＣＲ７Ｒ８であり；
Ｒ１はＨ、アルキル、アミノ、ヒドロキシル、カルボキシル、カルバモイル、アルコキシ、ヒドロキシル、糖、若しくは保護化されたヒドロキシル基であり；
Ｒ２はＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ニトリル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、若しくはヘテロアラルキルであり；又は
Ｒ１とＲ２は共になって＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（ＯＲ９）、＝Ｎ（Ｒ９）、＝Ｃ（Ｒ９）２、若しくは＝Ｎ（Ｎ（Ｒ９）２）を形成し；
Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５の夫々が、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、若しくはヘテロアラルキルであり；又は
Ｒ３とＲ４、若しくはＲ４とＲ５は一緒になってボンドを形成し；
Ｒ６はＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ハロアルキル、−ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ９、−ＳＯ２Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ９）、−［Ｃ（Ｒ９）２］ｑ−Ｒ９、−［（Ｗ）−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）］ｑＲ９、−［（Ｗ）−Ｃ（Ｏ）］ｑＲ９、−［（Ｗ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ］ｑＲ９、−［（Ｗ）−ＯＣ（Ｏ）］ｑＲ９、−［（Ｗ）−ＳＯ２］ｑＲ９、−［（Ｗ）−Ｎ（Ｒ９）ＳＯ２］ｑＲ９、−［（Ｗ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）］ｑＲ９、−［（Ｗ）−Ｏ］ｑＲ９、−［（Ｗ）−Ｎ（Ｒ９）］ｑＲ９、−［（Ｗ）−Ｓ］ｑＲ９、若しくは、窒素保護基であり；
Ｒ６中、各Ｗは夫々独立してジラジカルであり；
各ｑは独立して１、２、３、４、５若しくは６であり；
Ｒ７及びＲ８の夫々は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アリール、ニトリル、アミド、ハライド、若しくはエステルであり；
各Ｒ９は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、若しくはヘテロアラルキルであり；
該方法は下記ステップ：
下記式１３６ａの化合物をハロアルキル亜鉛リン酸シクロプロパネート剤（haloalkylzinc phosphate cyclopropanating agent）と接触して、式１３６の前記化合物を形成するステップを含み、
【化２４】
0005412292.tif 000163
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６は上記で定義したものであり、
前記ハロアルキル亜鉛リン酸シクロプロパネート剤は、下記式１４１ａのリン酸、又はその塩、ジアルキル亜鉛、及び下記式１４１ｂのジハロアルキレン（dihaloalkylane）の組み合わせによって形成され
【化２５】
0005412292.tif 000164
式中、
Ｘ及びＸ´の夫々は、独立して、塩化物、臭化物、若しくはヨウ化物であり；
Ｒ７及びＲ８の夫々は、独立して、Ｈ、アルキル、ハライド、アミド、若しくはエステルであり；
Ｒ１０及びＲ１１の夫々は、独立して、アルキル、アルケニル、アラルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルである。
（形態５１）
Ｒ７及びＲ８は共にＨである、形態５０の方法。
（形態５２）
Ｒ１は保護化されたヒドロキシルである、形態５０の方法。
（形態５３）
Ｒ６は窒素保護基である、形態５０の方法。
（形態５４）
Ｒ１０及びＲ１１の夫々は、独立して、アリールである、形態５０の方法。
【形態１８】
Ｒ１０及びＲ１１は夫々、２，６−ジメチルフェニルである、形態５０の方法。
（形態５６）
下記式１３７の化合物を調製するための方法であって、
【化２６】
0005412292.tif 000165
式１３７中、
ＹはＣＲ７Ｒ８であり；
Ｒ１はＨ、アルキル、アミノ、ヒドロキシル、カルボキシル、カルバモイル、アルコキシ、ヒドロキシル、糖、若しくは保護化されたヒドロキシル基であり；
Ｒ２はＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ニトリル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、若しくはヘテロアラルキルであり；又は
Ｒ１とＲ２は一緒になって＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（ＯＲ９）、＝Ｎ（Ｒ９）、＝Ｃ（Ｒ９）２、若しくは＝Ｎ（Ｎ（Ｒ９）２）を形成し；
Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５の夫々が、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、若しくはヘテロアラルキルであり；又は
Ｒ３とＲ４、若しくはＲ４とＲ５は一緒になってボンドを形成し；
Ｒ６はＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ハロアルキル、−ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ９、−ＳＯ２Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ９）、−［Ｃ（Ｒ９）２］ｑ−Ｒ９、−［（Ｗ）−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）］ｑＲ９、−［（Ｗ）−Ｃ（Ｏ）］ｑＲ９、−［（Ｗ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ］ｑＲ９、−［（Ｗ）−ＯＣ（Ｏ）］ｑＲ９、−［（Ｗ）−ＳＯ２］ｑＲ９、−［（Ｗ）−Ｎ（Ｒ９）ＳＯ２］ｑＲ９、−［（Ｗ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）］ｑＲ９、−［（Ｗ）−Ｏ］ｑＲ９、−［（Ｗ）−Ｎ（Ｒ９）］ｑＲ９、−［（Ｗ）−Ｓ］ｑＲ９、若しくは、窒素保護基であり；
Ｒ６の上記式中、各Ｗは夫々独立して、１−６炭素原子を有するジラジカルなアルキレンであり；
各ｑは独立して１、２、３、４、５若しくは６であり；
Ｒ７及びＲ８の夫々は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アリール、ニトリル、アミド、ハライド、若しくはエステルであり；
各Ｒ９は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、若しくはヘテロアラルキルであり；
該方法は、下記ステップ：
下記式１３７ａの化合物をハロアルキル亜鉛リン酸シクロプロパネート剤（haloalkylzinc phosphate cyclopropanating agent）と接触して、下記式１３７ｂの化合物を形成するステップ、
【化２７】
0005412292.tif 000166
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６は上記で定義したものである）
及び
式１３７ｂの前記化合物と酸を接触して式１３７の前記化合物を得るステップ
【化２８】
0005412292.tif 000167
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＹは上記で定義したものである）
を含み、
前記ハロアルキル亜鉛リン酸シクロプロパネート剤は、下記式１４１ａのリン酸、又はその塩、ジアルキル亜鉛、及び下記式１４１ｂのジハロアルキレン（dihaloalkylane）の組み合わせによって形成され
【化２９】
0005412292.tif 000168
式中、
Ｘ及びＸ´の夫々は、独立して、塩化物、臭化物、若しくはヨウ化物であり；
Ｒ７及びＲ８の夫々は、独立して、Ｈ、アルキル、ハライド、アミド、若しくはエステルであり；
Ｒ１０及びＲ１１の夫々は、独立して、アルキル、アルケニル、アラルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルである。
（形態５７）
ＹはＣＲ７Ｒ８であり；
Ｒ１は保護化されたヒドロキシル基であり；
Ｒ２は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、若しくはヘテロアラルキルであり；又は
Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５の夫々が、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、若しくはヘテロアラルキルであり；又は
Ｒ３とＲ４、若しくはＲ４とＲ５は一緒になってボンドを形成し；
Ｒ６は窒素保護基であり；
Ｒ７及びＲ８の夫々は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アリール、ニトリル、アミド、ハライド、若しくはエステルであり；
各Ｒ９は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、若しくはヘテロアラルキルである、形態５６の方法。
（形態５８）
Ｒ７及びＲ８は共にＨである、形態５６の方法。
（形態５９）
前記保護化されたヒドロキシル基はエステル又はカルボネートである、形態５６の方法。
（形態６０）
前記窒素保護基はカルバメートである、形態５６の方法。
（形態６１）
前記窒素保護基はアミドである、形態５６の方法。
（形態６２）
Ｒ２及びＲ３はＨであり、Ｒ４とＲ５は一緒になってボンドを形成する、形態５６の方法。
（形態６３）
Ｒ１０及びＲ１１の夫々は、独立して、アリールである、形態５６の方法。
（形態６４）
Ｒ１０及びＲ１１は夫々、２，６−ジメチルフェニルである、形態５６の方法。
（形態６５）
前記酸は、酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸、リン酸、メタンスルホン酸、又は塩酸である、形態５６の方法。
（形態６６）
前記酸は、ＢＦ３、塩化亜鉛、メタンスルホン酸亜鉛、又は亜鉛の塩である、形態５６の方法。
（形態６７）
下記式１５６の化合物を調製するための方法、
【化３０】
0005412292.tif 000169
該方法は下記ステップ：
下記式１５６ａの化合物をハロアルキル亜鉛リン酸シクロプロパネート剤（haloalkylzinc phosphate cyclopropanating agent）と接触して、下記式１５６ｂの化合物を形成するステップ、及び
【化３１】
0005412292.tif 000170
式１５６ｂの前記化合物を酸と組み合わせて式１５６の前記化合物を得るステップ、
を含み、
式中、
Ｒ１は、ギ酸、酢酸、クロロ酢酸、ジクロロ酢酸、トリクロロ酢酸、ピバロアート（pivaloate）、ベンゾアート、アルキルカルボナート、アルケニルカルボナート、アリールカルボナート、アラルキルカルボナート、２，２，２−トリクロロエチルカルボナート、アルコキシメチルエーテル、アラルコキシメチルエーテル、アルキルチオメチルエーテル、アラルキルチオエーテル、アリールチオエーテル、トリアルキルシリルエーテル、アルキルアリールシリルエーテル、ベンジルエーテル、アリールメチルエーテル、アリルエーテルからなる群から選択される酸素保護基であり；及び
Ｒ２は、ホルミル、クロロアセチル、トリクロロアセチル、トリフルオロアセチル、フェニルアセチル、ベンゾイル、アルキルカルバメート、アラルキルカルバメート、アリールカルバメート、アリル、アラルキル、トリアリールメチル、アルコキシメチル、アラルコキシメチル、Ｎ−２−シアノエチル、ジアリールホスフィンアミド（diarylphosphinamides）、ジアルキルホスフィンアミダート（dialkylphosphinamidates）、ジアリールホスフィンアミダート（diarylphosphinamidates）、及びトリアルキルシリルからなる群から選択される窒素保護基であり、
前記シクロプロパネート剤は、下記式１５８ａのリン酸、トリアルキル亜鉛、及び下記式１５７ｂのジハロアルキレン（dihaloalkylane）の組み合わせによって形成され、
【化３２】
0005412292.tif 000171
式中、
Ｘ及びＸ´の夫々は、独立して、塩化物、臭化物、若しくはヨウ化物であり；
Ｒ７及びＲ８の夫々は、独立して、Ｈ、アルキル、ハライド、アミド、若しくはエステルであり；
Ｒ１０及びＲ１１の夫々は、独立して、アルキル、アルケニル、アラルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルである、
（形態６８）
Ｒ１０及びＲ１１の夫々は、独立して、アリールである、形態６７の方法。
（形態６９）
Ｒ１０及びＲ１１は夫々、２，６−ジメチルフェニルである、形態６７の方法。
（形態７０）
前記酸素保護基は、アルキルカルボナート、アラルキルカルボナート、ベンゾアート、ピバロアート（pivaloate）、又はギ酸である、形態６７の方法。
（形態７１）
前記窒素保護基は、ベンゾイル、トリクロロアセチル、トリフルオロアセチル、ホルミル、アルキルカルバメート、アラルキルカルバメート、又はアリールカルバメートである、形態６７の方法。
（形態７２）
前記酸素保護基は、ベンジルカルボナートである、形態６７の方法。
（形態７３）
前記窒素保護基は、ベンジルカルバメートである、形態６７の方法。
（平成２５年８月１９日付け手続補正書対応の請求項１の記載）
（形態１）
下記構造式によって表される化合物又はその薬学的に許容可能な塩であり；
【化１】
0005412292.tif 000172
式中、Ｒ１はＨ、アルキル、−ＯＲ、アミノ、スルホンアミド、スルファミド、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、若しくは糖であり；
Ｒ２はＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ニトリル、若しくはヘテロシクロアルキルであり；
又は、Ｒ１とＲ２は一緒になって＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（ＯＲ）、＝Ｎ（Ｒ）、＝Ｎ（ＮＲ２）、若しくは＝Ｃ（Ｒ）２を形成し；
Ｒ３はＨ、アルキル、アルケニル、若しくはアルキニルであり；
Ｒ４はＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ハロアルキル、−ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＣＯ２Ｒ５、−ＳＯ２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）（Ｒ５）、−［Ｃ（Ｒ）２］ｑ−Ｒ５、−［（Ｗ）−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）］ｑＲ５、−［（Ｗ）−Ｃ（Ｏ）］ｑＲ５、−［（Ｗ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ］ｑＲ５、−［（Ｗ）−ＯＣ（Ｏ）］ｑＲ５、−［（Ｗ）−ＳＯ２］ｑＲ５、−［（Ｗ）−Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２］ｑＲ５、−［（Ｗ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）］ｑＲ５、−［（Ｗ）−Ｏ］ｑＲ５、−［（Ｗ）−Ｎ（Ｒ）］ｑＲ５、−Ｗ−ＮＲ５３＋Ｘ−若しくは−［（Ｗ）−Ｓ］ｑＲ５であり；
Ｒ４の上記式中、各Ｗは独立してジラジカルであり、ジラジカルは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール及びヘテロアラルキル基からなる一連の二価群の任意のものを意味し；
各ｑは、夫々独立して、１、２、３、４、５若しくは６であり；
Ｘ−はハライドであり；
各Ｒは、独立して、Ｈ、アルキル又はアリールであり、
各Ｒ５は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、若しくは−［Ｃ（Ｒ）２］ｐ−Ｒ６（但し、ｐは０−６）であり；又は同一の置換基のＲ５の任意の２つは一緒になって、Ｎ、Ｏ、Ｓ及びＰから選択される０−３へテロ原子を含有する４−８員の任意に置換された環を形成することができ；
各Ｒ６は、独立して、ヒドロキシル、−Ｎ（Ｒ）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）（Ｒ）、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）（Ｒ）、−Ｎ（Ｒ）（Ｒ）、−ＣＯＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＨ）（Ｒ）、−ＯＳ（Ｏ）２ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）（ＯＲ）、−ＮＰ（Ｏ）（ＯＲ）（ＯＲ）、若しくは−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）（ＯＲ）であり；
但し、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４がＨである場合に、Ｒ１はヒドロキシル若しくは糖でもなく；
さらにＲ４がヒドロキシルである場合に、Ｒ１は糖若しくはヒドロキシルでもなく；
さらにＲ４がヒドロキシルである場合に、Ｒ１及びＲ２は一緒になってＣ＝Ｏでない。