(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下：
【化１】
0005611193.tif 000046
0005611193.tif 000047
0005611193.tif 000048
0005611193.tif 000049
0005611193.tif 000050
0005611193.tif 000051
0005611193.tif 000052
0005611193.tif 000053
0005611193.tif 000054
から選択される化合物、またはこの塩。
【請求項２】
以下：
１−｛［１−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（４−ヒドロキシブチル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］カルボニル｝−４−フェニルピペリジン−４−カルボキサミド；
１−｛［１−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］カルボニル｝−４−フェニルピペリジン−４−カルボキサミド；
１’−｛［１−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（４−ヒドロキシブチル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］カルボニル｝−４，４−ジフルオロ−１，４’−ビピペリジン−４’−カルボキサミド；
４−（４−クロロフェニル）−１−｛［１−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（３−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−カルボキサミド；
およびこれらの塩；
からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
請求項１または２に記載の化合物、またはこの化合物に医薬的に許容される酸が付加した塩を含むことを特徴とする、医薬。
【請求項４】
請求項１または２に記載の化合物、またはこの化合物に医薬的に許容される酸が付加した塩、および医薬的に許容される賦形剤の少なくとも１種を含むことを特徴とする、薬学的組成物。
【請求項５】
精神障害、物質依存および禁断、認知障害、注意障害、覚醒状態障害、急性および慢性神経変性疾患の治療および／または予防用医薬を調製するための、請求項１または２に記載の化合物の使用。
【請求項６】
代謝障害、食欲障害、欲求障害、肥満、過食症、糖尿病、メタボリックシンドローム、脂質異常症の治療および／または予防用医薬を調製するための、請求項１または２に記載の化合物の使用。
【請求項７】
疼痛、神経因性疼痛、急性末梢痛、炎症による慢性痛、抗癌治療による疼痛の治療および／または予防用医薬を調製するための、請求項１または２に記載の化合物の使用。
【請求項８】
胃腸障害、嘔吐、下痢症、潰瘍、肝臓障害の治療および／または予防用医薬を調製するための、請求項１または２に記載の化合物の使用。
【請求項９】
炎症性疾患、免疫系疾患、リウマチ様関節炎、脱髄を起こす疾患、多発性硬化症、骨疾患、および骨粗鬆症の治療および／または予防用医薬を調製するための、請求項１または２に記載の化合物の使用。
【請求項１０】
ジスキネジアまたはパーキンソン病、老人性痴呆、およびアルツハイマー病を含む運動障害および疾患の治療および／または予防用医薬を調製するための、請求項１または２に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、１，５−ジフェニルピロール−３−カルボキサミド誘導体、この調製、およびこの治療用途に関する。
【背景技術】
【０００２】
抗肥満薬として活性な１，５−ジフェニルピロール−３−カルボキサミド誘導体は、特許出願ＷＯ２００３／０２７０６９に記載がある。ＣＢ１カンナビノイド受容体に親和性を示す１，５−ジフェニルピロール−３−カルボキサミド誘導体は、特許出願ＷＯ２００４／０５８２４９およびＷＯ２００５／０８０３２８に記載がある。出願ＷＯ２００６／０２４７７７は、ＣＢ１カンナビノイド受容体に親和性を示す４，５−ジフェニルピロール−２−カルボキサミドを特許請求している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】国際公開第２００３／０２７０６９号
【特許文献２】国際公開第２００４／０５８２４９号
【特許文献３】国際公開第２００５／０８０３２８号
【特許文献４】国際公開第２００６／０２４７７７号
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
今回、ＣＢ１カンナビノイド受容体に対して拮抗性を有する、ピロールの２位に特定の置換基を有する新規１，５−ジフェニルピロール−３−カルボキサミド誘導体が発見された。詳細には、この新規誘導体は、末梢ＣＢ１受容体に対して拮抗性を有し、脳のレベルへの浸透が少ない。
【０００５】
本発明の主題は、以下：
【０００６】
【化１】
0005611193.tif 000002
式中
Ａは、無置換または（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基もしくはフッ素原子で１回以上置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン基を表し；
Ｒ１は、水素原子、または無置換または１つ以上のフッ素原子で置換された（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表し；
Ｒ２は、以下を表し：
ホモピペリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、またはアゼチジン−１−イルラジカルのいずれか、前記ラジカルは、無置換またはそれぞれ以下から独立して選択される置換基で１回または２回置換され；フッ素原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、トリフルオロメチル、−ＯＣＦ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＮＨ２、および／またはフェニル基；前記フェニル基は、無置換またはそれぞれ以下から独立して選択される置換基で１回または２回置換され；ハロゲン原子、−ＣＦ３基、メトキシ基、および／またはトリフルオロメトキシ基；
または、無置換またはそれぞれ以下から独立して選択される１個以上の置換基で置換されたアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基；フッ素原子、ヒドロキシル基、−ＣＯＮＨ２基、および／またはフェニル基；前記フェニル基は、無置換またはそれぞれ以下から独立して選択される置換基で１回または２回置換され；ハロゲン原子、−ＣＦ３基、メトキシ基、および／またはトリフルオロメトキシ基；
または、Ｒ１とＲ２は、これらが結合した窒素原子と一緒になって、以下を構成し：
ピペラジン−１−イルまたは１，４−ジアゼパン−１−イルラジカルのいずれか、前記ラジカルは、無置換または以下の基で置換され；フェニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキソリルメチル、テトラヒドロフラニルカルボニル、−ＣＯＲ１１、および／またはＣＨ２ＣＯＲ１１基；フェニル基は、これ自身が無置換またはそれぞれ以下から独立して選択される置換基で１回以上置換され；ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、および／またはシアノ基；
または、ホモピペリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、またはアゼチジン−１−イルラジカル、前記ラジカルは、無置換またはそれぞれ以下から独立して選択される置換基で１回または２回置換されており：
フッ素原子、シアノ、−ＣＯＲ１１、−ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＨＣＯＲ１４、−ＣＨ２ＣＯＲ１１、−ＳＯ２Ｒ１４基；および／または−ＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１３；
および／または、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、この基は、無置換またはそれぞれ以下から独立して選択される１個以上の置換基で置換され；ハロゲン原子および／またはヒドロキシル、
および／または、フェニルまたはピリジニル基、前記基は、無置換またはそれぞれ以下から独立して選択される置換基で１回以上置換され；ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、および／またはシアノ基；
および／または、ベンジル基、この基は、無置換またはそれぞれ以下から独立して選択される置換基で１回以上置換され；ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、および／またはシアノ基；
および／または、ピペリジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、アゼチジン−１−イル基、前記基は、無置換またはそれぞれ以下から独立して選択される置換基で１回以上置換され；フッ素原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、および／または−ＯＣＦ３基；
および／または、アミノフェニルまたはアミノベンジル基、前記基は、無置換またはそれぞれ以下から独立して選択される置換基で１回以上置換され；ハロゲン原子、メチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、および／またはシアノ基；
および／または、アミノ（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル基、この基は、無置換またはそれぞれ以下から独立して選択される置換基で１回以上置換され；ハロゲン原子、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシおよび／またはシアノ基；前記（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基は、無置換またはフッ素原子で１回以上置換され；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８は、それぞれ独立して、以下を表し；水素原子、ハロゲン原子、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ１４もしくは−ＯＳ（Ｏ）ｎＲ１４基；または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、このアルキル基は、無置換またはそれぞれ以下から独立して選択される置換基で１回以上置換され；フッ素原子、−ＯＨ、−ＯＲ１４、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ１４、−ＯＳＯ２Ｒ１４、および／またはＮＨＳＯ２Ｒ１４基；または（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、このアルコキシ基は、無置換またはそれぞれ以下から独立して選択される１個以上の置換基で置換され；フッ素原子、−ＯＨ、−ＯＲ１４、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ１４、−ＯＳＯ２Ｒ１４、および／または−ＮＨＳＯ２Ｒ１４基；
Ｒ９は、以下を表し；−ＯＲ１２、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、ＮＲ１２Ｒ１３、−ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１５ＣＯＲ１２、−ＣＯＮＨＮＨ２、−ＣＯＮＨＯＨ、−ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ１４、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ１４、−ＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１８ＳＯ２Ｒ１４、または−ＮＲ１５ＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１３基、または以下から選択される芳香族複素環：
【０００７】
【化２】
0005611193.tif 000003
Ｒ１０は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表し；
Ｒ１１は、以下を表し：
（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル、ベンジル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、または（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基、前記基は、無置換またはそれぞれ以下から独立して選択される１個以上の置換基で置換され；（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基、ヒドロキシル基、および／またはフッ素原子；
トリフルオロメチル；
および／またはＮＲ１６Ｒ１７基；
Ｒ１２およびＲ１３は、それぞれ独立して、水素原子または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、この基はそれぞれ以下から独立して選択される１個以上の置換基で場合により置換され；ハロゲン原子、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、シアノ、−ＯＨ、および／または−ＯＲ１４基；
またはＲ１２とＲ１３は、これらが結合した窒素原子と一緒になって、四員から七員の複素環ラジカルを構成し、この複素環ラジカルは、窒素、酸素、および硫黄原子から選択される第二の複素原子を含有してもよく；
ｎは、０、１、または２を表し；
Ｒ１４は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表し、このアルキル基は、無置換または／１個以上のフッ素原子で置換され；
Ｒ１５は、水素原子または（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表し；
Ｒ１６およびＲ１７は、それぞれ独立して、以下を表し：
水素原子；
および／またはベンジル基、この基は無置換またはそれぞれ以下から独立して選択される置換基で１回以上置換され；ハロゲン原子、メチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、および／またはシアノ基；
および／または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、この基はそれぞれ以下から独立して選択される１個以上の置換基で場合により置換され；ハロゲン原子、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、シアノ、−ＯＨ、および／または−ＯＲ１４基；
Ｒ１８は、水素原子または（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表し、この基は無置換または１個以上のフッ素原子で置換される；
の式（Ｉ）に相当し、塩基の形（＝化合物の遊離形に相当）およびこの塩の形が含まれ、塩は医薬的に許容されるものであるか、前記式（Ｉ）の化合物の精製および／または単離のため許容されるものである。
【０００８】
式（Ｉ）の化合物は１個以上の不斉炭素原子を含有することができる。従って、化合物は、鏡像異性体またはジアステレオ異性体の形で存在することができる。こうした鏡像異性体、ジアステレオ異性体、およびラセミ混合物を含むこれらの混合物も、本発明に含まれる。
【０００９】
式（Ｉ）の化合物は、塩基の形（即ち化合物はこの遊離形をしている。）、酸が付加した塩、または塩基が付加した塩の形で存在することができる。こうした塩は有利なように医薬的に許容される酸で調製されるが、例えば式（Ｉ）の化合物の精製または単離に有用な他の酸の塩も本発明に含まれる。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基という表現は、それぞれ、１から３個の炭素原子、１から４個の炭素原子、または１から６個の炭素原子の直鎖または分岐鎖のアルキルラジカルを意味するものと理解される（メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ｎ−ヘキシル、またはイソヘキシルラジカルなど）。（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、および（Ｃ１−Ｃ６）アルキルそれぞれについて、メチル基が好ましい。
【００１１】
（Ｃ１−Ｃ３）アルキレンまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン基という表現は、それぞれ、１から３個の炭素原子または１から６個の炭素原子の直鎖二価炭素ラジカルを意味するものと理解される（−（ＣＨ２）−、−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）４−、−（ＣＨ２）５−、および−（ＣＨ２）６など）。
【００１２】
（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシという表現は、１から４個の炭素原子の直鎖または分岐鎖の炭素ラジカルに酸素原子が結合したものを意味するものと理解される（メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、またはｔｅｒｔ−ブトキシラジカルなど）。メトキシ基が好ましい。
【００１３】
ハロゲン原子という表現は、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素原子を意味するものと理解される。フッ素、塩素、または臭素原子が好ましい。
【００１４】
（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル基という表現は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはシクロヘプチルラジカルを意味するものと理解される。
【００１５】
アミノシクロアルキル基という表現は、シクロアルキル部分について、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはシクロヘプチル炭素ラジカルを意味するものと理解される。
【００１６】
四員から七員の飽和または不飽和の、第二複素原子（Ｏ、Ｎ、またはＳなど）を含有するかまたはしていない複素環ラジカルという表現は、詳細にはホモピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、ピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、アゼチジン−１−イルなどのラジカルを意味するものと理解される。ピペリジン−１−イルおよびピロリジン−１−イルラジカルが好ましい。
【００１７】
本発明の第一の変形例に従って、式中：
Ｒ１は、水素原子または（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表し、このアルキル基は無置換または１個以上のフッ素原子で置換され；
Ｒ２は、以下を表し：
ホモピペリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、またはアゼチジン−１−イルラジカルのいずれか、前記ラジカルはそれぞれ以下から独立して選択される置換基で１回または２回置換され；フッ素原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、トリフルオロメチル、−ＯＣＦ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＮＨ２、および／またはフェニル基；前記フェニル基は、無置換またはそれぞれ以下から独立して選択される置換基で１回または２回置換され；ハロゲン原子、−ＣＦ３基、メトキシ基、および／またはトリフルオロメトキシ基；
またはアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、この基はそれぞれ以下から独立して選択される１個以上の置換基で置換され；フッ素原子、ヒドロキシル基、−ＣＯＮＨ２基および／またはフェニル基；前記フェニル基は、無置換またはそれぞれ以下から独立して選択される置換基で１回または２回置換され；ハロゲン原子、−ＣＦ３基、メトキシ基、および／またはトリフルオロメトキシ基；
その他の置換基は式（Ｉ）の化合物について定義したとおり；
であるものを、式（ＩＡ）の化合物として区別する。
【００１８】
第一の変形例（ＩＡ）に従って、好ましくは化合物の式中、ラジカルＲ２は、ホモピペリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、またはアゼチジン−１−イルラジカルを表し、前記ラジカルは、それぞれ以下から独立して選択される置換基で１回または２回置換され；フッ素原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、トリフルオロメチル、−ＯＣＦ３、−ＣＨ２ＯＨ、および−ＣＯＮＨ２基、および／またはフェニル基；前記フェニル基は、それぞれ以下から独立して選択される無置換または／置換基で１回または２回置換されている；ハロゲン原子、−ＣＦ３基、メトキシ基、および／またはトリフルオロメトキシ基。
【００１９】
第一の変形例（ＩＡ）に従って、好ましくは化合物の式中、Ｒ１は水素原子を表す。
【００２０】
本発明の第二の変形例に従って、式中：
Ｒ１とＲ２は、これらが結合した窒素原子と一緒になって、以下を構成し：
ピペラジン−１−イルまたは１，４−ジアゼパン−１−イルラジカルのいずれか、前記ラジカルは、フェニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキソリルメチル、テトラヒドロフラニルカルボニル、−ＣＯＲ１１、および／または−ＣＨ２ＣＯＲ１１基で置換され；このフェニル基はこれ自身が、それぞれ以下から独立して選択される置換基で１回以上置換され；ハロゲン原子、メチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、および／またはシアノ基；
または、ホモピペリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、またはアゼチジン−１−イルラジカル、前記ラジカルは、それぞれ以下から独立して選択される置換基で１回または２回置換されており：
フッ素原子、シアノ、−ＣＯＲ１１、−ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＨＣＯＲ１４、−ＣＨ２ＣＯＲ１１、−ＳＯ２Ｒ１４基；および／または−ＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１３；
および／または（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、この基は無置換またはそれぞれ以下から独立して選択される１個以上の置換基で置換され；ハロゲン原子および／またはヒドロキシル、
および／またはフェニルまたはピリジニル基、前記基は、無置換またはそれぞれ以下から独立して選択される置換基で１回以上置換され；ハロゲン原子、メチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシおよび／またはシアノ基；
および／またはベンジル基、この基は、それぞれ以下から独立して選択される置換基で１回以上置換され；ハロゲン原子、メチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、および／またはシアノ基；
および／またはピペリジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、またはアゼチジン−１−イル基、前記基は、無置換またはそれぞれ以下から独立して選択される置換基で１回以上置換され；フッ素原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、および／または−ＯＣＦ３基；
および／またはアミノフェニルまたはアミノベンジル基、前記基は、無置換またはそれぞれ以下から独立して選択される置換基で１回以上置換され；ハロゲン原子、メチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、および／またはシアノ基；
および／またはアミノ（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル基、この基は、無置換またはそれぞれ以下から独立して選択される置換基で１回以上置換され；ハロゲン原子、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、および／またはシアノ基、前記（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基は無置換またはフッ素原子で１回以上置換され；
その他の置換基は式（Ｉ）の化合物について定義したとおり
であるものを、式（ＩＢ）の化合物として区別する。
【００２１】
第二の変形例に従って、好ましくは化合物の式中：
Ｒ１とＲ２は、これらが結合した窒素原子と一緒になって、以下を構成し；ホモピペリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、またはアゼチジン−１−イルラジカル、前記ラジカルは、それぞれ以下から独立して選択される置換基で１回または２回置換されており：
フッ素原子、シアノ、−ＣＯＲ１１、−ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＨＣＯＲ１４、−ＣＨ２ＣＯＲ１１、−ＳＯ２Ｒ１４基；および／または−ＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１３；
および／または（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、この基は無置換またはそれぞれ以下から独立して選択される１個以上の置換基で置換され；ハロゲン原子および／またはヒドロキシル；
および／またはフェニルまたはピリジニル基、前記基は、無置換またはそれぞれ以下から独立して選択される置換基で１回以上置換され；ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、および／またはシアノ基；
および／またはベンジル基、この基はそれぞれ以下から独立して選択される置換基で１回以上置換され；ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、およびシアノ基；
および／またはピペリジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、またはアゼチジン−１−イル基、前記基は、無置換またはそれぞれ以下から独立して選択される置換基で１回以上置換され；フッ素原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、および／または−ＯＣＦ３基；
および／またはアミノフェニルまたはアミノベンジル基、前記基は、無置換またはそれぞれ以下から独立して選択される置換基で１回以上置換され；ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、および／またはシアノ基；
および／またはアミノ（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル基、この基は、無置換またはそれぞれ以下から独立して選択される置換基で１回以上置換され；ハロゲン原子、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、および／またはシアノ基；前記（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基は無置換またはフッ素原子で１回以上置換され；
その他の置換基は式（Ｉ）の化合物について定義したとおりである。
【００２２】
第二の変形例（ＩＢ）に従って、好ましくは詳細には化合物の式中：
Ｒ１とＲ２は、これらが結合した窒素原子と一緒になって、ピペリジン−１−イルラジカルを構成し、このラジカルは置換基で１回または２回置換されている。置換基は、それぞれ第二の変形例（ＩＢ）について上記で示したものから独立して選択される。
【００２３】
本発明の２つの変形例について、好ましくは化合物の式中：
Ａは、無置換（Ｃ１−Ｃ５）アルキレン基を表し；
Ｒ９は、−ＯＲ１２、−ＮＲ１２Ｒ１３、−ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１５ＣＯＲ１２、−ＣＯＮＨＮＨ２、−ＣＯＮＨＯＨ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ１４、−ＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１８ＳＯ２Ｒ１４、または−ＮＲ１５ＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１３基を表し；
その他の置換基は式（Ｉ）の化合物について定義したとおりである。
【００２４】
詳細には、Ｒ９は、好ましくは−ＯＲ１２、−ＮＲ１２Ｒ１３、−ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１５ＣＯＲ１２、または−ＮＲ１８ＳＯ２Ｒ１４基である。−ＯＲ１２基および−ＮＲ１２Ｒ１３基に関しては、好ましくはより詳細にはＲ１２およびＲ１３が水素ではない。
【００２５】
本発明に従って、好ましくは化合物の式中、Ｒ１０は水素を表す。
【００２６】
本発明の化合物の中で、詳細には以下の化合物を挙げることができる。これらは示すとおりの形またはこの塩である：
【００２７】
【表１】
0005611193.tif 000004
0005611193.tif 000005
0005611193.tif 000006
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0005611193.tif 000012
0005611193.tif 000013
0005611193.tif 000014
0005611193.tif 000015
0005611193.tif 000016
0005611193.tif 000017
0005611193.tif 000018
0005611193.tif 000019
上記の化合物の中で、以下が好ましい：
１−｛［１−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（４−ヒドロキシブチル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］カルボニル｝−４−フェニルピペリジン−４−カルボキサミド；
１−｛［１−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］カルボニル｝−４−フェニルピペリジン−４−カルボキサミド；
１’−｛［１−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（４−ヒドロキシブチル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］カルボニル｝−４，４−ジフルオロ−１，４’−ビピペリジン−４’−カルボキサミド；
４−（４−クロロフェニル）−１−｛［１−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（３−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−カルボキサミド；
およびこれらの塩。
【００２８】
本発明の主題は、本発明の化合物の調製法でもある。
【００２９】
この方法は、以下の式（ＩＩ）：
【００３０】
【化３】
0005611193.tif 000020
式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１０、およびＡ−Ｒ９は、（Ｉ）について定義したとおりである；
の酸またはこの官能性誘導体を、式ＨＮＲ１Ｒ２のアミン（式中、Ｒ１およびＲ２は（Ｉ）について定義したとおりである。）で処理することを特徴とする。
【００３１】
こうして得られる化合物は、場合により、この塩の１種に変換される。
【００３２】
酸（ＩＩ）の官能性誘導体として、酸クロリド、無水物、混合無水物、Ｃ１−Ｃ４アルキルエステル（このアルキルは直鎖または分岐鎖である。）、ベンジルエステル、活性化エステル（例えば、ｐ−ニトロフェニルエステル）、または適切に活性化された遊離酸を用いることができる。活性化には、例えば、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド、またはベンゾトリアゾール−１−イルオキソトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスファート（ＢＯＰ）もしくはベンゾトリアゾール−１−イルオキソトリス（ピロリジノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスファート（ＰｙＢＯＰ）もしくはＮ−［Ｎ−（ジメチルアミノ）−１−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イルメチレン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムＮ−オキシド）ヘキサフルオロホスファート（ＨＢＴＵ）を用いる。酸（ＩＩ）のこうした官能性誘導体は、化合物（ＩＩｂｉｓ）に相当する。
【００３３】
従って、本発明の方法において、塩化チオニルと式（ＩＩ）の酸との反応により酸クロリドを得て、不活性溶媒、例えば塩素化溶媒（例えば、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム）、エーテル（例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン）、またはアミド（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）中、不活性雰囲気下、０℃から室温の温度で、第三級アミン（トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、またはピリジンなど）の存在下、この酸クロリドをアミンＨＮＲ１Ｒ２と反応させることができる。
【００３４】
１つの変形例は、塩基（トリエチルアミンなど）の存在下、クロロギ酸エチルを式（ＩＩ）の酸と反応させ、溶媒（ジクロロメタンなど）中、不活性雰囲気下、室温で、塩基（トリエチルアミンなど）の存在下、生成物をアミンＨＮＲ１Ｒ２と反応させることにより、式（ＩＩ）の酸の混合無水物を調製することを含む。
【００３５】
または、式（Ｉ）の化合物は、以下のスキーム１の手順に従って調製することができる。
【００３６】
【化４】
0005611193.tif 000021
【００３７】
スキーム１に従って、式（ＩＩａ）の酸またはこの官能性誘導体の１種（式中、ＺはＡ−Ｒ９基の化学前駆体である基を表す。）を、上記で定義されるとおりの式ＨＮＲ１Ｒ２のアミンで処理して、式（Ｉａ）のアミドを得る。
【００３８】
次に、こうして得られる式（ＩＡ）の化合物のＺ基を、当業者に既知の方法によりＡ−Ｒ９基に変換して、式（Ｉ）の生成物を得る。
【００３９】
例として、式中のＲ９がＮＨＳＯ２Ａｌｋである式（Ｉ）の化合物は、ＺがＡ−ＯＣＨ２Ｐｈである誘導体（ＩＩａ）をアミンＨＮＲ１Ｒ２と反応させ、続いて以下のスキーム２の工程（ｄ２）に記載されるとおり脱ベンジル化し、それから以下のスキーム４に記載される反応順序を適用することにより、合成することができる。
【００４０】
様々な手順で得られる式（Ｉ）の化合物は、続いて、反応媒体から分離され、従来方法に従って例えば、結晶化またはクロマトグラフィーにより精製される。
【００４１】
式（ＩＩ）の化合物およびこの前駆体は、以下のスキーム２に従って調製することができる：
【００４２】
【化５】
0005611193.tif 000022
0005611193.tif 000023
【００４３】
工程（ａ２）は、詳細にはＪＡＣＳ  ９６（４）１９７４，１０８２から１０８７頁に記載される手順による、アセト酢酸メチルの位置選択的アルキル化である。
【００４４】
工程（ｂ２）は、ＮａＨの存在下、ブロモアセトフェノンを用いた、化合物（ＩＩＩ）のアルキル化である。
【００４５】
工程（ｃ２）は、置換アニリンによるジケトン（ＩＩＩ）の環化である（Ｐａａｌ−Ｋｎｏｒｒ反応）。この環化は、慣習的に、ｐａｒａ−トルエンスルホン酸の存在下溶媒（トルエンなど）を還流させて、または酢酸中、行なわれる。Ａｄｖ．Ｓｙｎｔｈ．Ｃａｔａｌ．２００６，３４８，２１９１−２１９６に記載されるとおり、マイクロ波オーブン中、触媒（Ｍｏｎｔｍｏｒｉｌｌｏｎｉｔｅ  Ｋ１０など）の存在下、この環化を行なうことにより収率を挙げることもできる。
【００４６】
工程（ｄ２）は、ベンジルエーテルの脱保護であり、この反応は、例えば、ジクロロメタン中、ＢＢｒ３またはＢＣｌ３を用いて行なうことができる。
【００４７】
次いで、得られるアルコール（ＶＩ）を、メタノール−水混合物中、７０℃で、好ましくはＬｉＯＨを用いて、鹸化する。
【００４８】
こうして得られる酸（ＩＩ）を、アミンＨＮ−Ｒ１Ｒ２で処理して、本発明の生成物（Ｉ）を形成させる。
【００４９】
Ａ基がさまざまな形であるのに合わせて、当業者に既知である様々な方法を用いて、本発明の式（ＩＩ）の化合物および式（Ｉ）の化合物を調製することができる。
【００５０】
詳細には、Ａが−ＣＨ２−である場合、化合物（ＩＩＩ）の合成は、以下のスキーム３に記載されるとおり、ＮａＨの存在下、４−クロロアセト酢酸メチルをベンジルアルコールで処理して行なわれる：
【００５１】
【化６】
0005611193.tif 000024
【００５２】
Ｒ９基がさまざまな形であるのに合わせて、当業者に既知である様々な方法を用いて、本発明の式（ＩＩ）の化合物および式（Ｉ）の化合物を調製することができる。
【００５３】
従って、式中のＡ−Ｒ９が−（ＣＨ２）３ＮＨＳＯ２Ａｌｋ基を表す式（Ｉ）の化合物を調製する場合、以下のスキーム４のとおりの手順を行なうことができる：
【００５４】
【化７】
0005611193.tif 000025
【００５５】
この方法において、アルコール（ＶＩ）は、メシラート基を持つ化合物（ＶＩＩＩ）に変換され、次いでこの化合物（ＶＩＩＩ）がスルホンアミドＨ２ＮＳＯ２Ａｌｋで処理されて、アルキルスルホンアミド誘導体（ＩＸ）となる。
【００５６】
１つの変形例は、メシラート基を持つ化合物（ＶＩＩＩ）をアミンに変換し、次いでこのアミンを、ＡｌｋＳＯ２Ｃｌ型化合物で処理して、エステル（ＩＸ）とすることで、以下のスキーム５による手順を行なうことからなる。アルコール（ＶＩ）からアミン（ＸＩＶ）への変換は、当業者に既知の様々な反応（例えば、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ法）により行なうことができる。
【００５７】
合成の残りの部分は、一般スキーム２に記載されるとおり、エステル（ＩＸ）を鹸化し、得られる酸を適切なアミンとカップリングさせることにより行なわれる。
【００５８】
【化８】
0005611193.tif 000026
【００５９】
Ｒ９基がＣＯＯＨを表す場合、合成は、以下のスキーム６に従って、酸化剤（ＣｒＯ３など）を用いて化合物（ＶＩ）を酸化して酸にし、得られる酸をｔ−ブチルエステル基で保護することにより、行なうことができる。化合物（ＸＩ）のメチルエステルを鹸化して酸（ＸＩＩ）を得、次いでこの酸をアミンＨＮＲ１Ｒ２とカップリングさせてエステル（ＸＩＩＩ）を得、最後にこのエステルを脱保護して本発明（Ｉ）の化合物を得る。
【００６０】
適切ならば、式（Ｉ）の化合物（Ｒ９はＯＨである。）をクロムＶＩで直接酸化して、所望の酸を得ることも可能である。次いで、この酸を処理して、一般式に定義されるとおりのＲ９基を得ることができる。
【００６１】
【化９】
0005611193.tif 000027
0005611193.tif 000028
0005611193.tif 000029
【００６２】
式ＨＮＲ１Ｒ２のアミンは、既知でもあるし、既知の方法、例えば、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．；７；１９６４；６１９，６２２に記載される方法により調製もされる。
【００６３】
本発明の主題は、式（Ｉ）の化合物の調製に用いられる、式（ＩＩ）の化合物およびこの官能性誘導体（ＩＩｂｉｓ）でもある。式（ＩＩ）および（ＩＩｂｉｓ）の化合物の中で、以下：
【００６４】
【化１０】
0005611193.tif 000030
式中：
Ｘは、ハロゲン原子、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、またはベンジルオキシ基を表し；
およびＡ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ１０は、式（Ｉ）の化合物について定義したとおり；
であるものを、式（ＩＩｔｅｒ）の化合物として、特に区別する。
【００６５】
より詳細には、本発明の主題は以下の式：
【００６６】
【化１１】
0005611193.tif 000031
式中：
Ｘは、ハロゲン原子、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、またはベンジルオキシ基を表し；
Ａは、−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）４−、−（ＣＨ２）５−基を表し；
および、Ｒ９は、−ＯＲ１２、−ＮＲ１２Ｒ１３、−ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１５ＣＯＲ１２を表すか
または
ＮＲ１８ＳＯ２Ｒ１４を表す；
の化合物である。
【００６７】
式（ＩＩｔｅｒ）の化合物の−ＯＲ１２基およびＮＲ１２Ｒ１３基に関して、好ましくは、より詳細にはＲ１２およびＲ１３が水素ではない。より詳細には、好ましくはＲ９が−ＯＨ、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−ＮＨＳＯ２ＣＦ３、−Ｏ−（ＣＨ２）２−ＯＨを表す。
【００６８】
本発明による化合物の幾つかの調製を、以下の実施例に記載する。これらの実施例は、制限するものではなく、本発明を例示するにすぎない。実施例で化合物に付けられた番号は、以下の表に与えられる番号を示し、表に本発明の化合物の幾つかの化学構造および物性を示す。
【００６９】
実施例では、以下の略称を用いる：
ＡｃＯＥｔ：酢酸エチル
ＢＣｌ３：三塩化ホウ素
ＤＣＭまたはＣＨ２Ｃｌ２：ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ：ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
ＨＢＴＵ：Ｎ−［Ｎ−（ジメチルアミノ）−１−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イルメチレン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムＮ−オキシド］ヘキサフルオロホスファート
ＨＯＢｔ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＮａＨＣＯ３：炭酸水素ナトリウム
ＭｅＯＨ：メタノール
ＰｙＢＯＰ：ベンゾトリアゾール−１−イルオキソトリス（ピロリジノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスファート
ＲＴ：室温
ＴＢＴＵ：２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＵＰＬＣ：「超高速」液体クロマトグラフィー
【００７０】
核磁気共鳴スペクトルは、ＤＭＳＯ−ｄ６中２５０ＭＨｚまたは４００ＭＨｚで記録する。スペクトルの解説には以下の略号を用いる：
ｓ：一重線、ｔ：三重線、ｕ．ｃ．：未分解の複雑線、ｂｍ：幅広い多重線、ｍｔ：多重線、ｂｓ：幅広い一重線、ｂｄ：幅広い二重線、ｄ：二重線、ｄｄ：二重分裂二重線、ｄｔ：二重分裂三重線、ｂｔ：幅広い三重線、２ｓ：２つの一重線、ｑ：四重線、ｑｕｉｎ：五重線。
【００７１】
本発明の化合物は、ＬＣ／ＵＶ／ＭＳ（液体クロマトグラフィー／ＵＶ検出／質量分析）結合法で分析する。特徴的な分子ピーク（ＭＨ＋、ＭＮａ＋など）および分単位での保持時間（ｔｒ）を測定する。
【００７２】
条件Ａ（ＨＰＬＣ）
Ｓｙｍｍｅｔｒｙ  Ｃ１８カラム、２．１×５０ｍｍ、３．５ミクロンを使用する。
【００７３】
溶出液は、以下のとおりに構成する：
溶媒Ａ：０．００５％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を含む水、ｐＨ３．１；
溶媒Ｂ：０．００５％ＴＦＡを含むアセトニトリル。
【００７４】
【表２】
0005611193.tif 000032
カラム温度：３０℃、流速０．４ｍｌ／分。
【００７５】
ＵＶ検出はλ＝２１０ｎＭで行ない、質量検出はポジティブＥＳＩ化学イオン化モードで行なう。
【００７６】
ＵＶ検出はダイオードアレイ検出器で２１０から４００ｎｍで行ない、質量検出はポジティブＥＳＩモードで行なう。
【００７７】
条件Ｂ（ＨＰＬＣ）
Ｘｔｅｒｒａ  ＭＳ  Ｃ１８カラム、２．１×５０ｍｍ、３．５ミクロンを使用する。
【００７８】
溶出液は、以下のとおりに構成する：
溶媒Ａ：１０ｍＭのＡｃＯＮＨ４、ｐＨ約７
溶媒Ｂ：アセトニトリル
【００７９】
【表３】
0005611193.tif 000033
カラム温度：３０℃、流速：０．４ｍｌ／分。
検出：λ＝２２０ｎｍ
【００８０】
条件Ｃ（ＵＰＬＣ）：
Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｃ１８カラム（５０×２．１ｍｍ；１．７ミクロン）を使用する。
【００８１】
溶出液は、以下のとおりに構成する：
溶媒Ａ：０．００５％ＴＦＡを含む水、ｐＨ約３．１／アセトニトリル（９７／３）
溶媒Ｂ：０．０３５％ＴＦＡを含むアセトニトリル：
【００８２】
【表４】
0005611193.tif 000034
カラム温度：４０℃、流速：１ｍｌ／分。
検出：λ＝２２０ｎｍ
【００８３】
条件Ｄ
Ｘｔｅｒｒａ  ＭＳ  Ｃ１８カラム、２．１×５０ｍｍ、３．５ミクロンを使用する。
【００８４】
溶出液は、以下のとおりに構成する：
溶媒Ａ：０．００５％ＴＦＡを含む水、ｐＨ約３．１／アセトニトリル（９７／３）
溶媒Ｂ：アセトニトリル：
【００８５】
【表５】
0005611193.tif 000035
カラム温度：常温、流速：０．４ｍｌ／分。
検出：λ＝２２０ｎｍ
【００８６】
条件Ｅ：
Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｃ１８カラム、２．１×５０ｍｍ、１．７ミクロンを使用する。
【００８７】
溶出液は、以下のとおりに構成する：
溶媒Ａ：０．０５％ＴＦＡを含む水、ｐＨ約３．１／アセトニトリル（９７／３）
溶媒Ｂ：０．０３５％ＴＦＡを含むアセトニトリル。
【００８８】
【表６】
0005611193.tif 000036
カラム温度：４０℃、流速：１ｍｌ／分。
検出：λ＝２２０ｎｍ
【００８９】
調製
調製１：
５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（３−メタンスルホニルアミノプロピル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸
１Ａ）６−ベンジルオキシ−３−オキソヘキサン酸メチルエステル（Ａｎｇｅｗａｎｄｔｅ  Ｃｈｅｍｉｅ（Ｉｎｔ．Ｅｄ）３８（９），１９９９，１２６３−１２６６に基づき合成する。）。
【００９０】
ＮａＨ９．６４ｇを無水ＴＨＦ３００ｍｌに懸濁させる。この懸濁液を０℃に冷却する。これに、アセト酢酸メチル２０ｇを滴加し、混合物を４５分間撹拌し続ける。次いで、溶液を−２０℃に冷却し、２．５Ｍのｎ−ＢｕＬｉヘキサン溶液９６ｍｌを加える。１５分間撹拌してから、ベンジル２−ブロモエチルエーテル５１．８ｇを加え、０℃に昇温する。次いで、溶液を１ＮのＨＣｌ２００ｍｌで中和する。溶液をエーテル５００ｍｌで希釈し、Ｈ２Ｏで洗い、ＭｇＳＯ４で脱水させ、蒸発させる。得られる油状物５０ｇをクロマトグラフィー（溶出液：シクロヘキサン／酢酸エチル）にかけ、無色油状物２２．６ｇを得る。
ＬＣＭＳ：ＭＮａ＋＝２７３、ｔｒ＝８．１８。
【００９１】
１Ｂ）６−ベンジルオキシ２−２［２−（２，４−ジクロロフェニル）−２−オキソエチル］−３−オキソ−ヘキサン酸メチルエステル
ＮａＨ３．６１ｇを無水ＴＨＦ５００ｍｌに懸濁させる。混合物を０℃に冷却し、これに、前工程１Ａ）の化合物２２．６ｇをＴＨＦ２００ｍｌに希釈したものを滴加する。混合物を３０分間撹拌し続け、これに、２，４−ジクロロフェニルブロモメチルケトン２４．１ｇをＴＨＦ１００ｍｌに溶かしたものを滴加する。混合物を、０℃で３時間撹拌し続け、次いでＲＴで１７時間撹拌し続ける。懸濁液を０℃に冷却し、ＮのＨＣｌ２００ｍｌで中和する。混合物をエーテルで抽出し、Ｈ２Ｏで洗い、ＭｇＳＯ４で脱水させ、蒸発させ、シリカ４００ｇ（溶出液：シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ）でクロマトグラフィーにかけ、目的化合物２５．７ｇを得る。
ＬＣＭＳ：Ｍ＝４３６（２Ｃｌ）、ｔｒ＝１１．０１。
【００９２】
１Ｃ）２−（３−ベンジルオキシプロピル）−１−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチルエステル
Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ冷却管を備えた丸底フラスコ中、前工程１Ｂ）で得られる化合物２５．７ｇをトルエン４００ｍｌに加え、ｐａｒａ−トルエンスルホン酸１ｇおよび４−クロロフェニルアミン８．４ｇを加えて３日間加熱還流した。次いで、溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、ＮのＨＣｌで洗い、ＭｇＳＯ４で脱水させ、蒸発させる。得られる油状物を、シリカ４００ｇ（溶出液：シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ勾配）でクロマトグラフィーにかけ、所望の化合物２３．６ｇを得る。
ＬＣＭＳ：ＭＮａ＋＝５２４．８（３Ｃｌ）、ｔｒ＝９．９５。
【００９３】
１Ｄ）１−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（３−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチルエステル
上記工程１Ｃ）で得られる化合物２３．６ｇをＣＨ２Ｃｌ２３００ｍｌに加える。混合物を−５℃に冷却し、これに、ＢＣｌ３ジメチルスルフィド４０ｇをＴＨＦに加えた溶液を加える。混合物を１時間撹拌し続け、次いでＨ２Ｏ７０ｍｌを加え、混合物を静置して分離させ、有機相をＨ２Ｏで洗い、ＭｇＳＯ４で脱水させ、減圧濃縮する。得られる生成物をシリカ（溶出液：シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ勾配）でクロマトグラフィーにかけて精製し、所望の化合物１５．６ｇを得る。
【００９４】
１Ｅ）１−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（３−メタンスルホニルオキシプロピル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチルエステル
１Ｄ）で得られる化合物０．５ｇをＣＨ２Ｃｌ２１０ｍｌに加える。ＤＩＰＥＡ０．４ｍｌおよびＤＭＡＰ１５３ｍｇを加える。混合物を−１０℃に冷却し、塩化メシル１５０ｍｇを加える。混合物を−１０℃で２時間反応させ、ｐＨ＝２にしたＨ２Ｏ緩衝液で洗う。有機相をＭｇＳＯ４で脱水させ、次いで蒸発させる。所望の化合物０．５９ｇを油状物として得る。
ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝５１６．１、ｔｒ＝２．０６。
【００９５】
１Ｆ）５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（３−メタンスルホニルアミノプロピル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチルエステル
この工程は、以下に記載の情報に従って行なう：Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ４６（２００５）２２１５９から２１６１頁。
【００９６】
ＮａＨ１８ｍｇを無水ＤＭＦ１０ｍｌに加える。混合物を０℃に冷却し、これにメチルスルホンアミド４２．７ｍｇを加えて、１５分間反応させる。前工程１Ｅ）の化合物１５０ｍｇを無水ＤＭＦ５ｍｌに溶解させ、この溶液を加える。混合物をＲＴに戻し、さらに６０℃で３時間置く。ＤＭＦを減圧下蒸発させ、残渣をＣＨ２Ｃｌ２に再度懸濁させ、Ｈ２Ｏで洗い、ＭｇＳＯ４で脱水させ、蒸発させる。クロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ）にかけ、所望の化合物９３ｍｇを得る。
ＬＣＭＳ：ＭＨ＋（−ＯＭｅ）＝４８５．０、ｔｒ＝１．９６。
【００９７】
１Ｇ）５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（３−メタンスルホニルアミノプロピル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸
工程１Ｆ）で得られる生成物３．４３ｇをメタノール２００ｍｌに溶解させる。水２０ｍｌを加え、混合物を６５℃で１７時間撹拌し続ける。メタノールを一部蒸発させ、次いで混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、冷却しながら、濃ＨＣｌでｐＨ＝１の酸性にする。有機相をＭｇＳＯ４で脱水させ、ろ過し、蒸発させ、白色固体３．２４ｇ（９７％）を得る。
ＬＣＭＳ：ＭＨ＋（−０Ｍｅ）＝４８５．１、ｔｒ＝１．７４。
【００９８】
調製２：
１−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−２−ヒドロキシメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸
【００９９】
２Ａ）４−ベンジルオキシ−３−オキソ酪酸メチルエステル
ＮａＨ１３．２８ｇを乾燥ＴＨＦ２００ｍｌに加える。混合物を約０℃に冷却し、次いで４−クロロ−３−オキソ酪酸メチルエステル２５ｇを滴加する。次いで、ベンジルアルコール１７ｍｌを滴加する。溶液は赤色になる。混合物をＲＴで１７時間撹拌し続け、反応液を２ＮのＨＣｌ１２０ｍｌに注ぐ。混合物をエーテルで抽出する。有機相をＭｇＳＯ４で脱水させ、蒸発させる。クロマトグラフィー（溶出液：シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ）にかけ、生成物２３．５ｇを得る。
【０１００】
２Ｂ）４−ベンジルオキシ−２−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−２−オキソエチル］−３−オキソ−酪酸メチルエステル
ＮａＨ４．１３ｇを乾燥ＴＨＦ５００ｍｌに加え、０℃に冷却する。工程２Ａ）で得られる化合物２３ｇを滴加する。混合物を３０分間撹拌し続け、次いで２，４−ジクロロフェナシルブロミド２７．７ｇを滴加する。混合物を０℃で３時間反応させ、次いで温度を１７時間でＲＴに昇温する。冷却してから、２ＮのＨＣｌ１５０ｍｌを加え、続いてエーテルで抽出し、Ｈ２Ｏで洗い、乾燥させ、蒸発させる。生成物２６ｇを得、これをＬＣＭＳで分析して構造確認する。
【０１０１】
２Ｃ）２−ベンジルオキシメチル−１−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチルエステル
丸底フラスコに、工程２Ｂ）で得られる化合物３．８ｇ、ＣＨ２Ｃｌ２１５ｍｌ、およびＭｏｎｔｍｏｒｉｌｌｏｎｉｔｅ  Ｋ１０を４ｇ入れる。混合物を窒素下、７２時間撹拌し続ける。混合物をろ過し、ＣＨ２Ｃｌ２ですすぎ、希ＨＣｌで洗い、乾燥させ、有機相を蒸発させる。クロマトグラフィーにかけ、所望のピロール３ｇを得る。
【０１０２】
２Ｄ）１−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−２−ヒドロキシメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチルエステル
丸底フラスコ中、工程２Ｃ）の生成物８ｇをＣＨ２Ｃｌ２１５０ｍｌに溶解させる。混合物を０℃に冷却し、これに、ＢＣｌ３−ジメチルスルフィド錯体１３ｇをＣＨ２Ｃｌ２５０ｍｌにあらかじめ溶解したものを滴加する。１時間反応後、混合物を固体ＮａＨＣＯ３で、気体の発生が収まるまで中和する。有機相を乾燥させ、クロマトグラフィーにかけて油状物４．５ｇを得る。ＮＭＲスペクトルにより、この構造を確認する。
【０１０３】
２Ｅ）１−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−２−ヒドロキシメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸
ジオキサンとＨ２Ｏの９０／１０混合物中、工程２Ｄ）の化合物２．７ｇを、ＬｉＯＨ１ｇと６０℃で１７時間反応させる。混合物を蒸発させてから、ＣＨ２Ｃｌ２に再度懸濁させ、ｐＨ＝２の溶液で洗い、クロマトグラフィーで精製する。所望の生成物３５０ｍｇを得る。この構造をＬＣＭＳおよびＮＭＲで確認する。
【０１０４】
実施例
【実施例１】
【０１０５】
１−｛［１−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−２−｛３−［（メチルスルホニル）アミノ］プロピル｝−１Ｈ−ピロール−３−イル］カルボニル｝−４−フェニル−４−ピペリジンカルボキサミド。
【０１０６】
調製１の工程１Ｇ）で得られる化合物０．５ｇ、ＤＩＰＥＡ０．７ｍｌ、および４−フェニルピペリジン−４−カルボキサミド酸３５０ｍｇをＣＨ２Ｃｌ２１０ｍｌに加えたものを、窒素下の丸底フラスコに入れる。混合物を０℃に冷却する。ＴＢＴＵ３．２５ｇを加え、混合物を３０分間撹拌し続ける。混合物を、ＮａＨＣＯ３、緩衝液２、次いで飽和ＮａＣｌ溶液で洗う。混合物をＭｇＳＯ４で脱水させ、ろ過し、蒸発させる。
【０１０７】
粗生成物をシリカ（溶出液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）のクロマトグラフィーにかけ、所望の化合物０．４８ｇを得る。この構造をＬＣＭＳおよびＮＭＲで確認する。
ＬＣ／ＭＳ（Ｂ）：ＭＨ＋＝６８７、ｔｒ＝１０．１６。
【実施例２】
【０１０８】
１’−［１−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−２−ヒドロキシメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニル］−［１，４’］ビピペリジニル−４’−カルボキサミド。
【０１０９】
調製２の工程２Ｅ）で得られる生成物０．３ｇをＣＨ２Ｃｌ２２０ｍｌに溶解させ、ＤＩＰＥＡ２７ｍｌを加える。次いで、［１，４’］ビピペリジニル−４’−カルボキサミド０．１６ｇおよびＴＢＴＵ０．２２ｇを加える。混合物を１時間撹拌し続け、次いでＣＨ２Ｃｌ２５０ｍｌで希釈し、ｐＨ＝２の緩衝液で洗い、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗い、有機相を乾燥させて、蒸発させる。クロマトグラフィーにより固体化合物３５０ｍｇを得る。この構造をＬＣＭＳおよびＮＭＲで確認する。
【実施例３】
【０１１０】
４−（４−クロロフェニル）−１−｛［１−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（３−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−カルボキサミド
３ａ）１−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（３−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸
丸底フラスコ中、窒素下、調製１の工程１Ｄ）で得られる化合物５ｇを、水１８０ｍｌとメタノール２０ｍｌで溶解する。ＬｉＯＨ５ｇを加え、混合物を１７時間６０℃に加熱する。溶媒を減圧下蒸発させ、得られる残渣をＣＨ２Ｃｌ２１００ｍｌと水５０ｍｌで再度懸濁させる。ＨＣｌでｐＨ＝１の酸性にしてから、有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、次いで蒸発させる。酸化合物４．６７ｇを得る。
【０１１１】
３ｂ）４−（４−クロロフェニル）−１−｛［１−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（３−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−カルボキサミド。
【０１１２】
窒素下、丸底フラスコに、工程３ａ）で得られる酸３００ｍｇをＤＭＦ３０ｍｌに加えたもの、４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−４−カルボキサミド（特許出願ＵＳ２００５／００７０５４９、詳細には実施例４６０、段落１３９４から１３９７に記載される手順に従って調製）２４６ｍｇ、ＤＩＰＥＡ０．６２ｍｌ、およびＴＢＴＵ２５０ｍｇを入れる。
【０１１３】
混合物をＲＴで１７時間撹拌し続ける。混合物を蒸発させ、ＣＨ２Ｃｌ２に取り、ＮのＨＣｌで洗い、ＭｇＳＯ４で脱水させ、ろ過し、蒸発させる。粗生成物を、シリカ（溶出液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）でクロマトグラフィーにかけ、所望の化合物０．３２ｇを得る。この構造をＬＣＭＳおよびＮＭＲで確認する。
【０１１４】
表１に、本発明の化合物の幾つかについて、化学構造およびこの物性を示す（ＬＣ／ＵＶ／ＭＳ結合法：液体クロマトグラフィー／ＵＶ検出／質量分析により分析）。この表では、Ｍｅはメチルを意味する。記載される化合物は、上記の調製法に従って、詳細には、実施例１から３に記載のものと同様な手順により、調製する。
【０１１５】
【表７】
0005611193.tif 000037
0005611193.tif 000038
0005611193.tif 000039
0005611193.tif 000040
0005611193.tif 000041
0005611193.tif 000042
0005611193.tif 000043
0005611193.tif 000044
【０１１６】
化合物の幾つかについて行なったＮＭＲ分析を以下に示す：
化合物１
１Ｈ  ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ６（２５０ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：１．２０−１．９９：ｕ．ｃ．：１０Ｈ；２．５２−３．０２：ｕ．ｃ．：８Ｈ；３．１７：ｔ：２Ｈ；３．５５：ｂｄ：２Ｈ；４．４１：ｂｄ：２Ｈ；６．３８：ｓ：１Ｈ；７．２２：ｄ：２Ｈ；７．２７−７．３１：ｕ．ｃ．：２Ｈ；７．４３：ｄ：２Ｈ；７．５３：ｄ：１Ｈ；８．１８：ｂｓ：２Ｈ；１０．２３：ｔ：１Ｈ．
【０１１７】
化合物２
１Ｈ  ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ６（４００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：１．３０−１．５８：ｕ．ｃ．：８Ｈ；１．７３：ｍｔ：２Ｈ；１．８８：ｂｄ：２Ｈ；２．４５：ｂｔ：４Ｈ；２．６２：ｔ：２Ｈ；２．７３：ｑ：２Ｈ；２．７８：ｓ：３Ｈ；３．３５：ｂｓ：２Ｈ；３．８６：ｂｍ：２Ｈ；６．３７：ｓ：１Ｈ；６．９３：ｄ：１Ｈ；６．９８−７．１１：２ｓ：２Ｈ；７．２０−７．３７：ｕ．ｃ．：４Ｈ；７．４５：ｄ：２Ｈ；７．５８：ｄ：１Ｈ．
【０１１８】
化合物３
１Ｈ  ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ６（２５０ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：１．２７−１．９７：ｕ．ｃ．：１２Ｈ；２．４５：ｂｓ：４Ｈ；２．６５：ｔ：２Ｈ；２．９２：ｔ：２Ｈ；３．３８：ｍｔ：２Ｈ；３．８５：ｂｄ：２Ｈ；６．３８：ｓ：１Ｈ；６．９６−７．１３：２ｓ：２Ｈ；７．１７−７．３９：ｕ．ｃ．：４Ｈ；７．４６：ｄ：２Ｈ；７．５８：ｄ：１Ｈ；８．１８：ｂｓ：２Ｈ；１０．２３：ｔ：１Ｈ．
【０１１９】
化合物４
１Ｈ  ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ６（２５０ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：１．３１：ｑｕｉｎ：２Ｈ；１．７９：ｍｔ：２Ｈ；２．５２：ｍｔ：２Ｈ；２．６２：ｔ：２Ｈ；３．１５：ｑ：２Ｈ；３．２３：ｂｓ：２Ｈ；４．１０：ｂｄ：２Ｈ；４．４４：ｔ：１Ｈ；６．３８：ｓ：１Ｈ；７．０７：ｓ：１Ｈ；７．１７−７．５２：ｕ．ｃ：１２Ｈ；７．５８：ｄ：１Ｈ．
【０１２０】
化合物５
１Ｈ  ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ６（４００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：１．６３：ｑｕｉｎ：２Ｈ；１．７４−２．０６：ｕ．ｃ．：６Ｈ；２．５３：ｍｔ：２Ｈ；２．７０：ｔ：２Ｈ；２．９０：ｂｓ：６Ｈ；３．３８：ｂｔ：２Ｈ；４．０５：ｄｔ：２Ｈ；６．４１：ｓ：１Ｈ；６．８５：ｂｓ：２Ｈ；７．１８−７．５８：ｕ．ｃ．：１２Ｈ．
【０１２１】
化合物６
１Ｈ  ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ６（４００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：１．４１：ｑｕｉｎ：２Ｈ；１．８１：ｍｔ：２Ｈ；２．５３：ｕ．ｃ．：２Ｈ；２．６２：ｔ：２Ｈ；２．７２：ｑ：２Ｈ；２．７４：ｓ：３Ｈ；３．２４：ｂｓ：２Ｈ；４．１０：ｂｓ：２Ｈ；６．４０：ｓ：１Ｈ；６．９１：ｔ：１Ｈ；７．０７：ｓ：１Ｈ；７．１８−７．６０：ｕ．ｃ．：１３Ｈ．
【０１２２】
化合物７
１Ｈ  ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ６（４００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：１．３０−１．９９：ｕ．ｃ．：１０Ｈ；２．５３−２．７１：ｕ．ｃ．：４Ｈ；２．７４−３．０１：ｍｔ：４Ｈ；３．１０−３．２６：ｍｔ：４Ｈ；３．３８：ｔ：２Ｈ；３．５７：ｂｄ：２Ｈ；４．３８：ｂｄ：２Ｈ；６．３９：ｓ：１Ｈ；７．０５：ｂｓ：２Ｈ；７．１７−７．３８：ｍｔ：４Ｈ；７．４５：ｄ：２Ｈ；７．５６：ｓ：１Ｈ．
【０１２３】
化合物８
１Ｈ  ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ６（２５０ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：１．６０：ｍｔ：６Ｈ；１．６４−１．９７：ｕ．ｃ．：４Ｈ；２．４６：ｂｓ：４Ｈ；３．３５：ｔ：２Ｈ；３．８５：ｄ：２Ｈ；４．３１：ｄ：２Ｈ；４．９２：ｔ：１Ｈ；６．４２：ｓ：１Ｈ；７．０８：ｄ：２Ｈ；７．２１−７．５１：ｍｔ：６Ｈ；７．６０：ｄ：１Ｈ．
【０１２４】
化合物１０
１Ｈ  ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ６（２５０ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：１．０５−１．３０：ｕ．ｃ．：４Ｈ；１．７７：ｔ：２Ｈ；２．３７−２．５４：ｕ．ｃ．：２Ｈ；２．５４−２．６７：ｕ．ｃ．：２Ｈ；３．０６−３．３２：ｕ．ｃ．：４Ｈ；３．９０−４．１８：ｕ．ｃ．：２Ｈ；４．２２：ｔ：１Ｈ；６．３８：ｓ：１Ｈ；７．１２：ｓ：１Ｈ；７．１９−７．３４：ｕ．ｃ．：５Ｈ；７．３７−７．５１：ｕ．ｃ．：６Ｈ；７．５８：ｄ：１Ｈ．
【０１２５】
化合物１３
１Ｈ  ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ６（２５０ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：１．０２−１．２８：ｕ．ｃ．：４Ｈ；１．７８：ｔ：２Ｈ；２．４１−２．５５：ｕ．ｃ．：２Ｈ；２．６１：ｔ：２Ｈ；３．１４：ｑ：２Ｈ；３．１７−３．３３：ｕ．ｃ．：２Ｈ；４．０１−４．１６：ｕ．ｃ．：２Ｈ；４．２１：ｔ：１Ｈ；６．３８：ｓ：１Ｈ；７．０８：ｓ：１Ｈ；７．１６−７．５４：ｕ．ｃ．：１２Ｈ；７．５８：ｄ：１Ｈ．
【０１２６】
化合物１６
１Ｈ  ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ６（２５０ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：１．６０：ｄ：２Ｈ；１．８２：ｔ：２Ｈ；２．２７−２．４８：ｕ．ｃ．：３Ｈ；２．５２−２．６６：ｕ．ｃ．：２Ｈ；２．７４：ｔ：２Ｈ；３．２０−３．３３：ｕ．ｃ．：２Ｈ；３．３４−３．５６：ｕ．ｃ．：２Ｈ；３．７６−３．９５：ｕ．ｃ．：２Ｈ；４．７６：ｔ：１Ｈ；６．３５：ｓ：１Ｈ；７．１１：ｓ：１Ｈ；７．１９−７．３７：ｕ．ｃ．：５Ｈ；７．４０−７．５３：ｕ．ｃ．：２Ｈ；７．５８：ｄ：１Ｈ．
【０１２７】
化合物１８：
１Ｈ  ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ６（２５０ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：１．６６−２．０６：ｕ．ｃ．：８Ｈ；２．５４−２．６７：ｕ．ｃ．：４Ｈ；２．７５：ｔ：２Ｈ；３．２１−３．３５：ｕ．ｃ．：２Ｈ；３．３７−３．５０：ｕ．ｃ．：２Ｈ；３．７３−３．９５：ｕ．ｃ．：２Ｈ；４．７６：ｔ：１Ｈ；６．３８：ｓ：１Ｈ；７．１６：ｓ：２Ｈ；７．２２−７．３９：ｕ．ｃ．：４Ｈ；７．４７：ｄ：２Ｈ；７．５８：ｄ：１Ｈ．
【０１２８】
化合物２０：
１Ｈ  ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ６（２５０ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：１．６６−１．８２：ｕ．ｃ．：２Ｈ；１．８４−１．９９：ｕ．ｃ．：２Ｈ；２．１３−２．３１：ｕ．ｃ．：２Ｈ；２．７４：ｔ：２Ｈ；２．８５：ｔ：２Ｈ；３．０８：ｔ：２Ｈ；３．２４−３．３４：ｕ．ｃ．：２Ｈ；３．４７−３．６１：ｕ．ｃ．：２Ｈ；３．６１−３．７２：ｕ．ｃ．：２Ｈ；４．７５：ｔ：１Ｈ；６．３８：ｓ：１Ｈ；７．２１：ｓ：１Ｈ；７．２６：ｄｄ：４Ｈ；７．３３：ｄｄ：１Ｈ；７．４６：ｄ：２Ｈ；７．５８：ｄ：１Ｈ．
【０１２９】
化合物２４：
１Ｈ  ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ６（２５０ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：１．２０−１．３８：ｕ．ｃ．：４Ｈ；１．６３−１．９８：ｕ．ｃ．：４Ｈ；２．３７−２．４８：ｕ．ｃ．：４Ｈ；２．７３：ｔ：２Ｈ；３．２０−３．３３：ｕ．ｃ．：２Ｈ；３．３２−３．５１：ｕ．ｃ．：２Ｈ；３．７３−３．９３：ｕ．ｃ．：２Ｈ；４．７６：ｔ：１Ｈ；６．３８：ｓ：１Ｈ；７．０７：ｄ：２Ｈ；７．２１−７．３７：ｕ．ｃ．：４Ｈ；７．４７：ｄ：２Ｈ；７．５８：ｄ：１Ｈ．
【０１３０】
化合物２７：
１Ｈ  ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ６（２５０ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：０．８５：ｓ：６Ｈ；１．２５−１．３４：ｕ．ｃ．：４Ｈ；１．３５−１．５０：ｕ．ｃ．：２Ｈ；１．６２−２．０４：ｕ．ｃ．：４Ｈ；２．３６−２．４８：ｕ．ｃ．：４Ｈ；２．５６−２．６７：ｕ．ｃ．：２Ｈ；２．６８−２．７８：ｕ．ｃ．：２Ｈ；２．７７：ｓ：３Ｈ；３．３１−３．５０：ｕ．ｃ．：２Ｈ；３．７２−３．９５：ｕ．ｃ．：２Ｈ；６．３８：ｓ：１Ｈ；６．９４：ｔ：１Ｈ；７．０２−７．１５：ｕ．ｃ．：２Ｈ；７．２５：ｄ：２Ｈ；７．２９−７．３４：ｕ．ｃ．：２Ｈ；７．４６：ｄ：２Ｈ；７．５８：ｄ：１Ｈ．
【０１３１】
化合物２８：
１Ｈ  ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ６（２５０ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：０．８５：ｓ：６Ｈ；１．１８−１．５２：ｕ．ｃ．：６Ｈ；１．６５−２．０９：ｕ．ｃ．：４Ｈ；２．３７−２．４７：ｕ．ｃ．：４Ｈ；２．５６−２．６７：ｕ．ｃ．：２Ｈ；３．１５：ｑ：２Ｈ；３．３３−３．４６：ｕ．ｃ．：２Ｈ；３．７７−３．９３：ｕ．ｃ．：２Ｈ；４．４８：ｔ：１Ｈ；６．３６：ｓ：１Ｈ；７．０２−７．１６：ｕ．ｃ．：２Ｈ；７．１９−７．３４：ｕ．ｃ．：４Ｈ；７．４６：ｄ：２Ｈ；７．５８：ｄ：１Ｈ．
【０１３２】
化合物２９：
１Ｈ  ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ６（２５０ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：１．２９−１．５０：ｕ．ｃ．：２Ｈ；１．６５−１．９０：ｕ．ｃ．：２Ｈ；２．３７−２．５１：ｕ．ｃ．：２Ｈ；２．６６−２．８１：ｕ．ｃ．：５Ｈ；３．０５−３．２８：ｕ．ｃ．：２Ｈ；３．８６−４．３０：ｕ．ｃ．：２Ｈ；６．４０：ｓ：１Ｈ；６．９２：ｔ：１Ｈ；７．１０−７．２０：ｕ．ｃ．：１Ｈ；７．２１−７．３７：ｕ．ｃ．：６Ｈ；７．３７−７．５５：ｕ．ｃ．：７Ｈ；７．５９：ｄ：１Ｈ．
【０１３３】
化合物３０：
１Ｈ  ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ６（２５０ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：１．２３−１．４０：ｕ．ｃ．：２Ｈ；１．６８−１．８７：ｕ．ｃ．：２Ｈ；２．３７−２．５０：ｕ．ｃ．：２Ｈ；２．５５−２．６８：ｕ．ｃ．：２Ｈ；３．１４：ｑ：２Ｈ；３．１７−３．３１：ｕ．ｃ．：２Ｈ；３．９３−４．２５：ｕ．ｃ．：２Ｈ；４．４６：ｔ：１Ｈ；６．３９：ｓ：１Ｈ；７．１６：ｓ：１Ｈ；７．２０−７．３４：ｕ．ｃ．：５Ｈ；７．４２：ｓ：６Ｈ；７．５９：ｄ：１Ｈ．
【０１３４】
化合物３１：
１Ｈ  ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ６（２５０ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：１．２５−１．４３：ｕ．ｃ．：２Ｈ；１．６５−２．０８：ｕ．ｃ．：８Ｈ；２．５３−２．７２：ｕ．ｃ．：６Ｈ；３．１５：ｑ：２Ｈ；３．３６−３．５７：ｕ．ｃ．：２Ｈ；３．７０−３．９１：ｕ．ｃ．：２Ｈ；４．４９：ｔ：１Ｈ；６．３７：ｓ：１Ｈ；７．１７：ｓ：２Ｈ；７．２４：ｄ：２Ｈ；７．３０：ｓ：１Ｈ；７．３２：ｄ：１Ｈ；７．４６：ｄ：２Ｈ；７．５８：ｄ：１Ｈ．
【０１３５】
化合物３２：
１Ｈ  ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ６（４００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：１．３３−１．４９：ｕ．ｃ．：２Ｈ；１．６９−１．８４：ｕ．ｃ．：２Ｈ；１．８６−２．００：ｕ．ｃ．：２Ｈ；２．１４−２．３１：ｕ．ｃ．：２Ｈ；２．５８−２．６６：ｕ．ｃ．：２Ｈ；２．７３：ｑ：２Ｈ；２．７８：ｓ：３Ｈ；２．８５：ｔ：２Ｈ；３．０８：ｔ：２Ｈ；３．４８−３．６０：ｕ．ｃ．：２Ｈ；３．６１−３．７６：ｕ．ｃ．：２Ｈ；６．３９：ｓ：１Ｈ；６．９３：ｔ：１Ｈ；７．２０：ｓ：１Ｈ；７．２２−７．３６：ｕ．ｃ．：５Ｈ；７．４６：ｄ：２Ｈ；７．５８：ｄ：１Ｈ．
【０１３６】
化合物３３：
１Ｈ  ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ６（２５０ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：１．３１−１．５５：ｕ．ｃ．：２Ｈ；１．６６−２．０９：ｕ．ｃ．：８Ｈ；２．５３−２．６７：ｕ．ｃ．：６Ｈ；２．７３：ｑ：２Ｈ；２．７７：ｓ：３Ｈ；３．３８−３．６３：ｕ．ｃ．：２Ｈ；３．７２−３．９４：ｕ．ｃ．：２Ｈ；６．３８：ｓ：１Ｈ；６．９４：ｔ：１Ｈ；７．１７：ｓ：２Ｈ；７．２５：ｄ：２Ｈ；７．２９−７．３５：ｕ．ｃ．：２Ｈ；７．４７：ｄ：２Ｈ；７．５９：ｄ：１Ｈ．
【０１３７】
化合物３４：
１Ｈ  ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ６（２５０ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：１．２２−１．４０：ｕ．ｃ．：２Ｈ；１．６６−１．９１：ｕ．ｃ．：２Ｈ；２．４２−２．５６：ｕ．ｃ．：２Ｈ；２．５６−２．６８：ｕ．ｃ．：２Ｈ；３．１４：ｑ：２Ｈ；３．１１−３．３２：ｕ．ｃ．：２Ｈ；３．９６−４．２５：ｕ．ｃ．：２Ｈ；４．４８：ｔ：１Ｈ；６．３５：ｓ：１Ｈ；７．０５−７．２０：ｕ．ｃ．：２Ｈ；７．２０−７．３０：ｕ．ｃ．：４Ｈ；７．３０−７．５７：ｕ．ｃ．：８Ｈ．
【０１３８】
化合物３５：
１Ｈ  ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ６（４００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：０．００−０．１６：ｕ．ｃ．：２Ｈ；０．３５−０．５０：ｕ．ｃ．：２Ｈ；０．８０−０．９６：ｕ．ｃ．：１Ｈ；１．２７−１．４０：ｕ．ｃ．：２Ｈ；１．５２−１．６５：ｕ．ｃ．：２Ｈ；１．７３−１．８６：ｕ．ｃ．：２Ｈ；２．０９：ｂｒ．ｓ．：１Ｈ；２．２０：ｄ：２Ｈ；２．６３：ｔ：２Ｈ；３．１７：ｑ：２Ｈ；３．３９−３．６４：ｕ．ｃ．：２Ｈ；３．７０−３．９３：ｕ．ｃ．：２Ｈ；４．４９：ｔ：１Ｈ；６．２９：ｓ：１Ｈ；６．９９：ｓ：１Ｈ；７．０８−７．１７：ｕ．ｃ．：１Ｈ；７．２３：ｄ：２Ｈ；７．２７−７．３７：ｕ．ｃ．：２Ｈ；７．３９：ｄｄ：１Ｈ；７．４４：ｄ：２Ｈ．
【０１３９】
化合物３６：
１Ｈ  ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ６（２５０ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）１．２４−１．４０：ｕ．ｃ．：２Ｈ；１．４０−１．６２：ｕ．ｃ．：２Ｈ；１．６４−１．８４：ｕ．ｃ．：２Ｈ；２．３１−２．４６：ｕ．ｃ．：１Ｈ；２．６１：ｔ：２Ｈ；２．８０−３．０４：ｕ．ｃ．：２Ｈ；３．０４−３．２４：ｕ．ｃ．：４Ｈ；３．３７：ｑ：２Ｈ；４．１５−４．３９：ｕ．ｃ．：２Ｈ；４．４７：ｔ：１Ｈ；４．６３：ｔ：１Ｈ；６．２９：ｓ：１Ｈ；７．０６−７．１９：ｕ．ｃ．：１Ｈ；７．２４：ｄ：２Ｈ；７．２９−７．５０：ｕ．ｃ．：４Ｈ；７．８１：ｓ：１Ｈ．
【０１４０】
化合物３７：
１Ｈ  ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ６（２５０ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）１．０６−１．４０：ｕ．ｃ．：４Ｈ；１．５９−２．０５：ｕ．ｃ．：６Ｈ；２．０６−２．３６：ｕ．ｃ．：２Ｈ；２．５３−２．６７：ｕ．ｃ．：２Ｈ；２．７４−２．９５：ｕ．ｃ．：２Ｈ；３．０１−３．２０：ｕ．ｃ．：２Ｈ；３．４６−３．７７：ｕ．ｃ．：４Ｈ；６．３７：ｓ：１Ｈ；６．５８：ｓ：１Ｈ；７．１２：ｓ：１Ｈ；７．１８−７．４０：ｕ．ｃ．：６Ｈ；７．４６：ｄ：２Ｈ；７．５７：ｄ：１Ｈ．
【０１４１】
化合物３８：
１Ｈ  ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ６（２５０ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）１．６３−２．００：ｕ．ｃ．：４Ｈ；２．０２−２．３９：ｕ．ｃ．：４Ｈ；２．６６−２．８０：ｕ．ｃ．：２Ｈ；２．８０−２．９４：ｕ．ｃ．：２Ｈ；３．１０：ｔ：２Ｈ；３．４６−３．７８：ｕ．ｃ．：４Ｈ；６．３８：ｓ：１Ｈ；６．６５：ｓ：１Ｈ；７．１４：ｓ：１Ｈ；７．１８−７．３８：ｕ．ｃ．：７Ｈ；７．４６：ｄ：２Ｈ；７．５８：ｄ：１Ｈ．
【０１４２】
化合物３９：
１Ｈ  ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ６（２５０ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）１．７０−１．９０：ｕ．ｃ．：２Ｈ；２．０１−２．１６：ｕ．ｃ．：２Ｈ；２．４５−２．５８：ｕ．ｃ．：２Ｈ；２．６７−２．８１：ｕ．ｃ．：２Ｈ；３．３４：ｓ：２Ｈ；３．９０−４．２１：ｕ．ｃ．：２Ｈ；６．３７：ｓ：１Ｈ；６．６３：ｓ：１Ｈ；７．０３−７．１７：ｕ．ｃ．：２Ｈ；７．１８−７．５２：ｕ．ｃ．：１２Ｈ；７．５７：ｄ：１Ｈ．
【０１４３】
化合物４０：
１Ｈ  ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ６（２５０ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）１．０２−１．４２：ｕ．ｃ．：４Ｈ；１．６５−１．９６：ｕ．ｃ．：４Ｈ；２．３８−２．６４：ｕ．ｃ．：４Ｈ；３．０８−３．３８：ｕ．ｃ．：２Ｈ；３．９５−４．２０：ｕ．ｃ．：２Ｈ；６．３８：ｓ：１Ｈ；６．５６：ｓ：１Ｈ；７．０２−７．１６：ｕ．ｃ．：２Ｈ；７．１７−７．５２：ｕ．ｃ．：１２Ｈ；７．５８：ｄ：１Ｈ．
【０１４４】
化合物４１：
１Ｈ  ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ６（２５０ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）１．２４−１．４０：ｕ．ｃ．：２Ｈ；１．６３−１．８２：ｕ．ｃ．：２Ｈ；１．８２−１．９６：ｕ．ｃ．：２Ｈ；２．０９−２．３３：ｕ．ｃ．：２Ｈ；２．５５−２．６８：ｕ．ｃ．：２Ｈ；２．７９−２．９０：ｕ．ｃ．：２Ｈ；３．０５：ｄ：１Ｈ；３．１１−３．２３：ｕ．ｃ．：３Ｈ；３．４５−３．７５：ｕ．ｃ．：４Ｈ；４．４７：ｔ：１Ｈ；６．３３：ｓ：１Ｈ；７．０８−７．２９：ｕ．ｃ．：５Ｈ；７．３０−７．５０：ｕ．ｃ．：４Ｈ．
【０１４５】
化合物４２：
１Ｈ  ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ６（２５０ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）１．３１−１．５４：ｕ．ｃ．：２Ｈ；１．６９−１．９３：ｕ．ｃ．：４Ｈ；２．４２−２．６９：ｕ．ｃ．：４Ｈ；３．０７−３．２８：ｕ．ｃ．：２Ｈ；４．０１−４．３２：ｕ．ｃ．：２Ｈ；６．３５：ｓ：１Ｈ；６．６０：ｓ：１Ｈ；７．０４−７．３３：ｕ．ｃ．：１０Ｈ；７．３５−７．５４：ｕ．ｃ．：５Ｈ．
【０１４６】
化合物４３：
１Ｈ  ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ６（２５０ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）．−０．０１−０．１２：ｕ．ｃ．：２Ｈ；０．３４−０．４６：ｕ．ｃ．：２Ｈ；０．７５−０．９６：ｕ．ｃ．：１Ｈ；１．３０−１．４９：ｕ．ｃ．：２Ｈ；１．４９−１．６７：ｕ．ｃ．：２Ｈ；１．６９−１．８８：ｕ．ｃ．：２Ｈ；２．０７：ｂｒ．ｓ．：１Ｈ；２．１３−２．２９：ｕ．ｃ．：２Ｈ；２．５６−２．６７：ｕ．ｃ．：２Ｈ；２．７２：ｑ：２Ｈ；２．７８：ｓ：３Ｈ；３．４０−３．６４：ｕ．ｃ．：２Ｈ；３．６６−３．９１：ｕ．ｃ．：２Ｈ；６．３６：ｓ：１Ｈ；６．９４：ｔ：１Ｈ；６．９９−７．０５：ｕ．ｃ．：１Ｈ；７．１８−７．３４：ｕ．ｃ．：５Ｈ；７．４５：ｓ：２Ｈ；７．５８：ｄ：１Ｈ．
【０１４７】
化合物４４：
１Ｈ  ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ６（２５０ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）０．０２−０．１４：ｕ．ｃ．：２Ｈ；０．３３−０．４５：ｕ．ｃ．：２Ｈ；０．７４−０．９４：ｕ．ｃ．：１Ｈ；１．２２−１．３８：ｕ．ｃ．：２Ｈ；１．５０−１．６６：ｕ．ｃ．：２Ｈ；１．６９−１．８６：ｕ．ｃ．：２Ｈ；２．１９：ｄ：２Ｈ；２．６２：ｔ：２Ｈ；３．１６：ｑ：２Ｈ；３．４１−３．６６：ｕ．ｃ．：２Ｈ；３．６８−３．９２：ｕ．ｃ．：２Ｈ；４．４５：ｔ：１Ｈ；６．３４：ｓ：１Ｈ；７．０２：ｓ：１Ｈ；７．１７−７．３６：ｕ．ｃ．：５Ｈ；７．４６：ｄ：２Ｈ；７．５８：ｄ：１Ｈ．
【０１４８】
化合物４５：
１Ｈ  ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ６（２５０ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）０．９４−１．１５：ｕ．ｃ．：２Ｈ；１．１７−１．３２：ｕ．ｃ．：２Ｈ；１．３１−１．６２：ｕ．ｃ．：５Ｈ；１．６１−１．８１：ｕ．ｃ．：２Ｈ；２．６２：ｔ：２Ｈ；２．７３：ｑ：２Ｈ；２．７８：ｓ：３Ｈ；２．８０−３．０３：ｕ．ｃ．：２Ｈ；３．３８：ｑ：２Ｈ；４．１１−４．３５：ｕ．ｃ．：２Ｈ；４．３５：ｔ：１Ｈ；６．３３：ｓ：１Ｈ；６．９４：ｔ：１Ｈ；７．１９−７．３４：ｕ．ｃ．：４Ｈ；７．４６：ｄ：２Ｈ；７．５８：ｄ：１Ｈ．
【０１４９】
化合物４６：
１Ｈ  ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ６（２５０ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）０．９２−１．１５：ｕ．ｃ．：２Ｈ；１．１５−１．６０：ｕ．ｃ．：７Ｈ；１．７０：ｄ：２Ｈ；２．６２：ｔ：２Ｈ；２．６６−３．０６：ｕ．ｃ．：２Ｈ；３．１７：ｑ：２Ｈ；３．３８：ｑ：２Ｈ；４．１６−４．３３：ｕ．ｃ．：２Ｈ；４．３５：ｔ：１Ｈ；４．４８：ｔ：１Ｈ；６．３１：ｓ：１Ｈ；７．２４：ｄ：２Ｈ；７．２８−７．３７：ｕ．ｃ．：２Ｈ；７．４６：ｄ：２Ｈ；７．５８：ｄ：１Ｈ．
【０１５０】
化合物４７：
１Ｈ  ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ６（４００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）１．３３−１．４９：ｕ．ｃ．：２Ｈ；１．７３−１．８９：ｕ．ｃ．：２Ｈ；２．４６−２．５４：ｕ．ｃ．：２Ｈ；２．６２：ｔ：２Ｈ；２．７２：ｑ：２Ｈ；２．７５：ｓ：３Ｈ；３．０２−３．２７：ｕ．ｃ．：２Ｈ；３．９２−４．３１：ｕ．ｃ．：２Ｈ；６．４０：ｓ：１Ｈ；６．９０：ｔ：１Ｈ；７．１０：ｓ：１Ｈ；７．１７：ｔ：２Ｈ；７．２１−７．３８：ｕ．ｃ．：５Ｈ；７．３９−７．５０：ｕ．ｃ．：４Ｈ；７．５８：ｓ：１Ｈ．
【０１５１】
化合物４８：
１Ｈ  ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ６（２５０ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）１．２４−１．４２：ｕ．ｃ．：２Ｈ；１．６６−１．８６：ｕ．ｃ．：２Ｈ；２．４３−２．５６：ｕ．ｃ．：２Ｈ；２．６２：ｔ：２Ｈ；３．１５：ｑ：２Ｈ；３．１４−３．２６：ｕ．ｃ．：２Ｈ；３．９９−４．２１：ｕ．ｃ．：２Ｈ；４．４３：ｔ：１Ｈ；６．３８：ｓ：１Ｈ；７．１０：ｓ：１Ｈ；７．１３−７．３７：ｕ．ｃ．：７Ｈ；７．３８−７．５２：ｕ．ｃ．：４Ｈ；７．５８：ｄ：１Ｈ．
【０１５２】
化合物４９：
１Ｈ  ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ６（２５０ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）１．０５−１．３６：ｕ．ｃ．：４Ｈ；１．６６−１．９０：ｕ．ｃ．：４Ｈ；２．４２−２．５１：ｕ．ｃ．：２Ｈ；２．５４−２．６９：ｕ．ｃ．：２Ｈ；３．０４−３．２８：ｕ．ｃ．：２Ｈ；３．９３−４．２３：ｕ．ｃ．：２Ｈ；６．３８：ｓ：１Ｈ；６．５７：ｓ：１Ｈ；７．０３−７．３６：ｕ．ｃ．：９Ｈ；７．４０−７．５４：ｕ．ｃ．：４Ｈ；７．５７：ｄ：１Ｈ．
【０１５３】
化合物５０：
１Ｈ  ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ６（２５０ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）１．２１−１．４４：ｕ．ｃ．：２Ｈ；１．６６−１．８８：ｕ．ｃ．：２Ｈ；２．４４−２．５４：ｕ．ｃ．：２Ｈ；２．６２：ｔ：２Ｈ；３．１５：ｑ：２Ｈ；３．１５−３．２８：ｕ．ｃ．：２Ｈ；３．９７−４．１９：ｕ．ｃ．：２Ｈ；４．４４：ｔ：１Ｈ；６．３４：ｓ：１Ｈ；７．０３−７．２８：ｕ．ｃ．：７Ｈ；７．３０−７．５１：ｕ．ｃ．：６Ｈ．
【０１５４】
式（Ｉ）の化合物は、Ｍ．Ｒｉｎａｌｄｉ−Ｃａｒｍｏｎａ  ｅｔ  ａｌ．（ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，１９９４，３５０，２４０−２４４）が記載する実験条件下、ＣＢ１カンナビノイド受容体に対して、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで非常に高い親和性を有する（ＩＣ５０≦５×１０−７Ｍ）。
【０１５５】
式（Ｉ）の化合物の拮抗性は、以下に記載されるとおりのアデニルシクラーゼ阻害モデルで得られる結果により、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで実証された：Ｍ．Ｂｏｕａｂｏｕｌａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，１９９５，２７０，１３９７３−１３９８０，Ｍ．Ｒｉｎａｌｄｉ−Ｃａｒｍｏｎａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，１９９６，２７８，８７１−８７８  ａｎｄ  Ｍ．Ｂｏｕａｂｏｕｌａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，１９９７，２７２，２２３３０−２２３３９。
【０１５６】
式（Ｉ）の化合物の血液脳関門（ＢＢＢ）浸透の低さが、以下によりｉｎ  ｖｉｖｏで評価された：
測定（１）：分析技法（ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ）を用い、静脈内または経口投与後のマウスの脳試料中の式（Ｉ）の化合物（無変化）を定量する。
【０１５７】
比「脳中存在量／血漿中存在量」が０．２未満であると、化合物は脳のレベルへの浸透が低いことを示す。
【０１５８】
測定（２）：以下に記載されるとおりの静脈内投与（１０ｍｇ／ｋｇ）後の［３Ｈ］−ＣＰ５５９４０（ＣＢ１アゴニスト）結合についてのｅｘ  ｖｉｖｏ試験による、式（Ｉ）の化合物とマウスの脳に存在するＣＢ１受容体の相互作用の測定：Ｍ．Ｒｉｎａｌｄｉ−Ｃａｒｍｏｎａ  ｅｔ  ａｌ．，ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，１９９４，３５０，２４０−２４４  ａｎｄ  Ｍ．Ｒｉｎａｌｄｉ−Ｃａｒｍｏｎａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９９５，５６，１９４１−１９４７，Ｍ．Ｒｉｎａｌｄｉ−Ｃａｒｍｏｎａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，２００４，３１０，９０５−９１４。
【０１５９】
脳のレベルでの［３Ｈ］−ＣＰ５５９４０の結合の阻害割合が１０ｍｇ／ｋｇで５０％未満であると、脳のレベルへの浸透が低いことを示す。この割合は、好ましくは４０％未満、より好ましくは３０％未満である。
【０１６０】
測定（３）：以下に記載されるとおりの、静脈内投与後の、ＣＢ１受容体アゴニスト（ＣＰ５５９４０）により誘導される体温下降作用の、式（Ｉ）の化合物による遮断の測定：Ｍ．Ｒｉｎａｌｄｉ−Ｃａｒｍｏｎａ  ｅｔ  ａｌ．，ＪＰＥＴ  ２００４，３１０，９０５−９１４）。
【０１６１】
ＣＰ５５９４０の作用の復帰割合が１０ｍｇ／ｋｇで６０％以下であると、脳のレベルへの浸透が低いことを示す。この割合は、好ましくは、４０％未満、より好ましくは３０％未満である。
【０１６２】
本発明の式（Ｉ）の化合物と末梢に存在するＣＢ１受容体との相互作用は、以下に記載されるとおり、経口投与後に胃腸管でＣＢ１受容体アゴニスト（ＣＰ５５９４０）により誘導される阻害作用の遮断を測定することにより、マウスで実証された：Ｍ．Ｒｉｎａｌｄｉ−Ｃａｒｍｏｎａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，２００４，３１０，９０５−９１４。ＣＰ５５９４０の作用の復帰割合が１０ｍｇ／ｋｇで５０％を超えると、末梢に存在するＣＢ１受容体のレベルで顕著な拮抗力があることを示す。好ましくは、復帰割合は７０％から１００％である。
【０１６３】
例として、表１のＮｏ．１３、１４、１７、および３０の化合物について以下の測定を行なった。
【０１６４】
【表８】
0005611193.tif 000045
【０１６５】
式（Ｉ）の化合物は医薬としての使用に適合している。
【０１６６】
従って、本発明の別の態様に従って、本発明の主題は、式（Ｉ）の化合物、またはこれに医薬的に許容される酸が付加した塩を含むヒト用医薬または獣医薬である。
【０１６７】
従って、本発明の化合物は、ヒトまたは動物（詳細には哺乳類であり、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ヒツジが挙げられるがこれらに限定されない。）で、ＣＢ１カンナビノイド受容体が関与する疾患の治療または予防に、用いることができる。
【０１６８】
あくまでも例として、式（Ｉ）の化合物は、向精神剤として、詳細には精神疾患（不安、抑うつ、気分障害、不眠、妄想性障害、強迫性障害、一般的な精神病、統合失調症、運動過剰児の注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）など）の治療に、および向精神物質の使用、詳細には物質乱用および／または物質依存性（アルコール依存およびニコチン依存など）に関連した障害の治療に有用である。
【０１６９】
本発明の式（Ｉ）の化合物は、偏頭痛、ストレス、心身障害、パニック発作、癲癇、運動障害、詳細にはジスキネジアまたはパーキンソン病、振戦、およびジストニアの治療用医薬として用いることができる。
【０１７０】
本発明の式（Ｉ）の化合物は、記憶障害、認知障害の治療、詳細には老人性痴呆、アルツハイマー病の治療、および注意力または覚醒状態障害の治療にも、医薬として用いることができる。
【０１７１】
また、式（Ｉ）の化合物は、虚血、頭蓋外傷の治療、および急性または慢性神経変性疾患（舞踏病、ハンチントン舞踏病、トゥレット症候群など）の治療で、神経保護薬として有用となり得る。
【０１７２】
本発明の式（Ｉ）の化合物は、疼痛（神経因性疼痛、急性末梢痛、炎症による慢性痛、抗癌治療による疼痛など）の治療に、医薬として用いることができる。
【０１７３】
本発明の式（Ｉ）の化合物は、ヒトの医薬として、または獣医薬として、食欲障害、欲求障害（糖類、炭水化物、薬物、アルコール、または何かしら食欲をそそる物質に対するもの）および／または消化管障害の予防および治療に、詳細には肥満または過食症の治療、ならびにＩＩ型糖尿病またはインスリン非依存性糖尿病の治療、脂質異常症の治療、およびメタボリックシンドロームの治療に、用いることができる。従って、本発明の式（Ｉ）の化合物は、肥満治療および肥満に伴う危険性（心血管リスクなど）への対処に有用である。
【０１７４】
また、本発明の式（Ｉ）の化合物は、胃腸障害、下痢症、潰瘍、嘔吐、膀胱疾患、アルコール性または非アルコール性肝臓障害（慢性肝硬変など）、線維症、脂肪肝、脂肪性肝炎；および内分泌起源の障害、心血管障害、低血圧、粥状動脈硬化、出血性ショック、敗血性ショック、喘息、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、レイノー病、緑内障、妊娠障害、早期分娩、流産、炎症現象、免疫系障害、詳細には自己免疫疾患および神経炎症性疾患（リウマチ様関節炎など）、反応性関節炎、脱髄を起こす疾患、多発性硬化症、感染性およびウイルス性疾患（脳炎など）、脳卒中の治療および予防において医薬として、ならびに、癌の化学療法用薬、ギラン・バレー症候群の治療薬、および骨疾患および骨粗鬆症の治療薬としても用いることができる。また、本発明の式（Ｉ）の化合物は、薬物性心毒性に抗する保護作用を目的として用いることができる。
【０１７５】
本発明に従って、式（Ｉ）の化合物は、精神障害、詳細には統合失調症、注意障害、覚醒状態障害、運動過剰児の注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）の予防および治療に；記憶の欠乏および認知障害の予防および治療に；物質依存および禁断、詳細にはアルコール依存、ニコチン依存、アルコール禁断および喫煙中止の禁断に；急性または慢性神経変性疾患に有用な医薬の調製に特に有用である。
【０１７６】
より詳細には、本発明の式（Ｉ）の化合物は、食欲障害、欲求障害、代謝障害、肥満、ＩＩ型糖尿病、メタボリックシンドローム、脂質異常症、胃腸障害、炎症性現象、免疫系の疾患、精神障害、アルコール依存、ニコチン依存の治療および予防に有用な医薬の調製に有用である。
【０１７７】
本発明の１つの態様に従って、本発明は、上記の障害および疾患を治療するための、式（Ｉ）の化合物およびこの医薬的に許容される塩の使用に関する。
【０１７８】
本発明の別の態様に従って、本発明は、活性成分として、本発明の化合物を含む薬学的組成物に関する。こうした薬学的組成物は、本発明の化合物、または前記化合物の医薬的に許容される塩の少なくとも１種を有効量で、および医薬的に許容される賦形剤の少なくとも１種を含有する。
【０１７９】
前記賦形剤は、薬理学的剤形および所望の投与様式に従って、当業者に既知である通常の賦形剤から選択される。
【０１８０】
本発明の薬学的組成物は、式（Ｉ）の化合物の他に、上記の障害および疾患を治療するのに有用な他の活性成分を１種（以上）含有することができる。
【０１８１】
従って、本発明の主題は、本発明の式（Ｉ）の化合物を、以下の治療薬のクラスの１つから選択される１種（以上）の活性成分と組み合わせて含有する薬学的組成物でもある：
ＣＢ１カンナビノイド受容体の別の拮抗薬またはアロステリック修飾薬
ＣＢ２カンナビノイド受容体の修飾薬；
アンジオテンシンＩＩのＡＴ１受容体の拮抗薬；
変換酵素阻害薬；
カルシウム拮抗薬；
利尿薬
β遮断薬；
抗高脂血症薬または抗高コレステロール血症薬；
抗糖尿病薬；
別の抗肥満剤または代謝障害に作用する薬剤；
ニコチン作動薬、部分ニコチン作動薬
抗鬱薬、抗精神病薬、抗不安薬；
抗癌薬または抗増殖性薬；
オピオイド拮抗薬
ならびに
記憶賦活薬
アルコール症または禁断症状の治療に有用な薬剤；
骨粗鬆症を治療するのに有用な薬剤；
ステロイド性または非ステロイド性抗炎症剤；
抗感染薬；
鎮痛薬
抗喘息薬。
【０１８２】
アンジオテンシンＩＩのＡＴ１受容体拮抗薬という表現は、カンデサルタンシレキセチル、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタンカリウム、オルメサルタンメドキソミル、テルミサルタン、バルサルタンなどの化合物を意味するものと理解される。こうした化合物はそれぞれ、これ自身、ヒドロクロロチアジドなどの利尿薬と組み合わせることが可能である。
【０１８３】
変換酵素阻害剤という表現は、アラセプリル、ベナゼプリル、カプトプリル、シラザプリル、エナラプリル、エナラプリラト、ホシノプリル、イミダプリル、リシノプリル、モエキシプリル、ペリンドプリル、キナプリル、ラミプリル、スピラプリル、テモカプリル、トランドラプリル、ゾフェノプリルなどの化合物を意味するものと理解される。こうした化合物はそれぞれ、それ自身、利尿薬（ヒドロクロロチアジドまたはインダパミドなど）またはカルシウム拮抗薬（アムロジピン、ジルチアゼム、フェロジピン、またはベラパミルなど）と組み合わせることが可能である。
【０１８４】
カルシウム拮抗薬という表現は、アムロジピン、アラニジピン、ベニジピン、ベプリジル、シルニジピン、ジルチアゼム、エホニジピン塩酸塩エタノール、ファスジル、フェロジピン、イスラジピン、ラシジピン、レルカニジピン塩酸塩、マニジピン、ミベフラジル塩酸塩、ニカルジピン、ニフェジピン、ニルバジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、テロジリン、ベラパミルなどの化合物を意味するものと理解される。
【０１８５】
β遮断薬という表現は、アセブトロール、アルプレノロール、アモスラロール、アロチノロール、アテノロール、ベフノロール、ベタキソロール、ベバントロール、ビソプロロール、ボピンドロール、ブクモロール、ブフェトロール、ブニトロロール、ブトフィロロール（ｂｕｔｏｆｉｌｏｌｏｌ）、カラゾロール（ｃａｒａｚｏｌｏｌ）、カルテオロール、カルベジロール、クロラノロール、エパノロール、エスモロール、インデノロール、ラベタロール、ランジオロール、レボブノロール、レボモプロロール（ｌｅｖｏｍｏｐｒｏｌｏｌ）、メピンドロール、メチプラノロール、メトプロロール、ナドロール、ネビボロール、ニフェナロール（ｎｉｆｅｎａｌｏｌ）、ニプラジロール、オクスプレノロール、ペンブトロール、ピンドロール、プロプラノロール、サルメテロール、ソタロール、タリノロール、テルタトロール、チリソロール、チモロール、キサモテロール、キシベノロール（ｘｉｂｅｎｏｌｏｌ）などの化合物を意味するものと理解される。
【０１８６】
抗高脂血症薬または抗高コレステロール血症薬という表現は、フィブラート系薬剤（アルフィブラート（ａｌｕｆｉｂｒａｔｅ）、ベクロブラート（ｂｅｃｌｏｂｒａｔｅ）、ベザフィブラート、シプロフィブラート、クリノフィブラート、クロフィブラート、エトフィブラート、フェノフィブラートなど）、スタチン系薬剤（ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬）（アトルバスタチン、フルバスタチンナトリウム、ロバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチンなど）、または化合物（アシピモックス、ニコチン酸アルミニウム、アザコステロール、コレスチラミン、デキストロチロキシン、メグルトール、ニセリトロール、ニコクロナート（ｎｉｃｏｃｌｏｎａｔｅ）、ニコチン酸、β−シトステロール、チアデノールなど）から選択される化合物を意味するものと理解される。
【０１８７】
抗糖尿病薬という表現は、以下のクラスのうち１つに属する化合物を意味するものと理解される：スルホニル尿素、ビグアニジン（ｂｉｇｕａｎｉｄｉｎｅ）、αグルコシダーゼ阻害薬、チアゾリジンジオン、ミチグリニド（ｍｅｔｉｇｌｉｎｉｄｅ）。例えば、アカルボース、アセトヘキサミド、カルブタミド、クロルプロパミド、グリベンクラミド、グリボルヌリド、グリクラジド、グリメピリド、グリピジド、グリキドン、グリソキセピド、グリブゾール、グリミジン、メタヘキサミド、メトホルミン、ミグリトール、ナテグリニド、ピオグリタゾン、レパグリニド、ロシグリタゾン、トラザミド、トルブタミド、トログリタゾン、ボグリボース、ならびにインシュリンおよびインシュリン類似体などである。
【０１８８】
別の抗肥満剤または代謝障害に作用する薬剤という表現は、アンフェプラモン、ベンフルオレックス、ベンズフェタミン、インダノレックス（ｉｎｄａｎｏｒｅｘ）、マジンドール、メフェノレックス、メタンフェタミン、Ｄ−ノルシュードエフェドリン、シブトラミン、トピラマート、リパーゼ阻害薬（オルリスタット、セチリスタット）、ＰＰＡＲ作動薬（ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体作動薬）、ドーパミン作動薬、レプチン受容体作動薬、セロトニン再取り込み阻害薬、β−３作動薬、ＣＣＫ−Ａ作動薬、ＮＰＹ阻害薬、ＭＣ４（メラノコルチン４）受容体作動薬、ＭＣＨ（メラニン凝集ホルモン）受容体拮抗薬、オレキシン拮抗薬、ホスホジエステラーゼ阻害薬、１１β−ＨＳＤ（１１−β−水酸化ステロイドデヒドロゲナーゼ）阻害薬、ＤＰＰ−ＩＶ（ジペプチジルペプチダーゼＩＶ）阻害薬、ヒスタミンＨ３拮抗薬（または逆作動薬）、ＣＮＴＦ（繊毛様神経栄養因子）誘導体、ＧＨＳ（成長ホルモン分泌促進因子）受容体作動薬、グレリン修飾薬、ジアシルグリセロール（ｄｉａｃｙｌｇｌｙｃｅｒｏｌ）アシルトランスフェラーゼ（ＤＧＡＴ）阻害薬、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害薬、甲状腺ホルモン作動薬、糖質コルチコイド受容体拮抗薬、ステアロイルＣｏＡ不飽和酵素（ＳＣＤ）阻害薬、ホスフェート、グルコース、脂肪酸、およびジカルボン酸輸送体の修飾薬、５ＨＴ２拮抗薬、５ＨＴ６拮抗薬、ボンベシン作動薬などの化合物を意味するものと理解される。
【０１８９】
オピオイド拮抗薬という表現は、ナルトレキソン、ナロキソン、ナルメフェンなどの化合物を意味するものと理解される。
【０１９０】
アルコール症または禁断症状の治療に有用な薬剤という表現は、アカンプロセート、ベンゾジアゼピン、β遮断薬、クロニジン、カルバマゼピンを意味するものと理解される。
【０１９１】
骨粗鬆症を治療するのに有用な薬剤という表現は、例えば、ビスホスホネート製剤（エチドロネート、クロドロネート、チルドロネート、リセドロネートなど）を意味するものと理解される。
【０１９２】
本発明に従って、抗高脂血症性、抗高コレステロール血症性、抗糖尿病性、または抗肥満性を有する他の化合物を組み合わせることも可能である。より詳細には、以下のクラスのうち１つに属する化合物を組み合わせることが可能である：
ＰＴＰ  １Ｂ（プロテインチロシンホスファターゼ１Ｂ）阻害薬、ＶＰＡＣ２受容体作動薬、ＧＬＫ修飾薬、レチノイド修飾薬、グリコーゲンホスホリラーゼ（ＨＧＬＰａ）阻害薬、グルカゴン拮抗薬、グルコース−６−リン酸阻害薬、ピルビン酸デヒドロゲナーゼキナーゼ（ＰＤＫ）賦活薬、ＲＸＲ、ＦＸＲ、ＬＸＲの修飾薬、ＳＧＬＴ（ナトリウム依存性グルコース輸送体）阻害薬、ＣＥＴＰ（コレステリルエステル転送タンパク質）阻害薬、スクアレンシンテターゼ阻害薬、スクアレンエポキシダーゼ阻害薬、トリグリセリド合成阻害薬、ＬＤＬ（低密度リポタンパク質）受容体誘発剤、ＩＢＡＴ阻害薬、ＦＢＰアーゼ（フルクトース−１，６−ビスホスファターゼ）阻害薬、ＣＡＲＴ（コカイン・アンフェタミン調節転写産物）修飾薬、オレキシン受容体拮抗薬。
【０１９３】
本発明の別の態様に従って、式（Ｉ）の化合物、この医薬的に許容される塩の１種、およびその他の付随する活性成分は、同時に、分離して、または時間をかけて散開して投与することができる。
【０１９４】
「同時に使用」という表現は、本発明の組成物の化合物が同一剤形中に含有されていて投与されることを意味するものと理解される。
【０１９５】
「分離して使用」という表現は、本発明の組成物の化合物２種が、それぞれ別の薬学的剤形に含有されていて、同時に投与されることを意味するものと理解される。
【０１９６】
「時間をかけて散開して使用」という表現は、ある薬学的剤形に含有されている本発明の組成物の第一の化合物、続いて別の薬学的剤形に含有されている本発明の組成物の第二の化合物が連続して投与されることを意味するものと理解される。この場合、本発明の組成物の第一の化合物の投与と本発明の組成物の第二の化合物の投与の時間差は、一般に２４時間を超えない。
【０１９７】
経口、舌下、皮下、筋肉内、静脈内、外用、局所、気管内、経鼻、経皮、または直腸投与のための本発明の薬学的組成物において、上記式（Ｉ）の活性成分、またはこの塩は、投与単位形態で、従来の薬学的賦形剤との混合物として、上記障害または疾患の予防または治療のために動物およびヒトに投与することができる。
【０１９８】
適切な投与単位形態として、経口投与形態（錠剤、軟または硬ゼラチンカプセル剤、粉剤、顆粒、および内服液または懸濁液）、舌下、頬側、気管内、眼球内、または経鼻投与形態、吸入による投与形態、外用、経皮、皮下、筋肉内、または静脈内投与形態、直腸投与形態、および埋め込み式が挙げられる。外用として、本発明の化合物をクリーム、ゲル、軟膏、またはローションに用いることができる。
【０１９９】
例えば、錠剤形での本発明の化合物の投与単位形態は、以下の成分を含むことができる：
本発明の化合物：５０．０ｍｇ
マンニトール：２２３．７５ｍｇ
クロスカルメロースナトリウム：６．０ｍｇ
トウモロコシデンプン：１５．０ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース：２．２５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム：３．０ｍｇ
【０２００】
経口では、１日あたり投与される活性成分の用量は、一回でまたは複数回で投与される分をまとめて、０．０１から１００ｍｇ／ｋｇであり、好ましくは０．０２から５０ｍｇ／ｋｇであり得る。
【０２０１】
用量を増やすか減らした方が適切な場合もそれぞれあり得る；そうした用量は本発明の範囲から外れない。通常の診療に従って、各患者に適切な用量が、投与様式ならびに前記患者の体重および反応に従って医師により決定される。
【０２０２】
本発明の別の態様に従って、本発明は、上記に示される病理の治療法にも関する。この方法は、患者に、本発明による化合物またはこの医薬的に許容される塩の１種を有効量で投与することを含む。