(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造
【化１】
0005421787.tif 000065
を有する化合物又はその薬学的に許容できる塩
（式中、
Ｒ１及びＲ２は、独立に、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｂｒ、−Ｉ又は−Ｈであり；
Ｒ３は、−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）Ｃ（Ｏ）ＮＲａ２、−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲ１９、−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１９２、−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２０、−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）Ａｒ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）−Ｏ−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）Ａｒ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）−ＯＲ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）Ｃ（Ｏ）Ｒｋ又は−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）−ＮＲａＲ１９であり；
Ｒ４は、−Ｈ又は−Ｒであり；
各Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、独立に、−Ｒ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）−ＯＲ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）−ＮＲａＲ１９、−ＮＯ２、−ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）ＣＯＯＲｅ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲ１９、−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）Ａｒ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）−Ｏ−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）Ａｒ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）Ｈｅｔ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）−Ｏ−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）Ｈｅｔ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）Ｈｃａ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）−Ｏ−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）Ｈｃａ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）Ｃａｋ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）−Ｏ−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）Ｃａｋ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）Ｃ（Ｏ）Ｈｃａ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）Ｃ（Ｏ）Ａｒ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）Ｃ（Ｏ）Ｈｅｔ又は−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）Ｃ（Ｏ）Ｃａｋであり；
ｗは、０、１、２又は３であり；
ｘは、０、１、２又は３であり；及び
ｙは、０、１、２又は３であり、
各Ｒｅは、独立に、−Ｈ、−Ｒ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルク）Ｃ（Ｏ）Ｈｃａ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルク）Ｃ（Ｏ）Ｃａｋ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルク）Ｃ（Ｏ）Ｈｅｔ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルク）Ｃ（Ｏ）Ａｒ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルク）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｈｃａ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルク）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃａｋ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルク）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｈｅｔ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルク）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ａｒ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）Ｈｃａ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）Ｈｅｔ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）Ａｒ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）Ｃａｋ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルク）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルク）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１９２、−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）−ＯＲ又は−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）−ＯＨであり；
各Ｒａは、独立に、−Ｈ、−Ｒ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルク）−ＯＲ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルク）−ＯＨ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルク）−ＮＲ１９２、−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）Ｈｃａ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）Ａｒ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）Ｈｅｔ又は−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）Ｃａｋであり；
各Ｒｋは、独立に、−Ｈ、−Ｒ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルク）Ｃ（Ｏ）Ｈｃａ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルク）Ｃ（Ｏ）Ｃａｋ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルク）Ｃ（Ｏ）Ｈｅｔ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルク）Ｃ（Ｏ）Ａｒ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルク）Ｈｃａ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）Ｈｅｔ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）Ａｒ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）Ｃａｋ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルク）Ｃ（Ｏ）ＯＲ又は−（Ｃ１〜Ｃ６アルク）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１９２であり；
各Ｃａｋは、−Ｒ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、＝Ｏ、−ＯＨ、−ＣＮ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）ＯＲ、−ＯＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−、−ＯＣＨ２−Ｏ−、−ＳＯ２−Ｒ、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１９２、−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）Ｈｅｔ、−ＳＯ２（Ｃ０〜Ｃ６アルク）−Ｈｃａ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）Ａｒ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）Ｈｅｔ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）Ｈｃａ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２（Ｃ０〜Ｃ６アルク）Ａｒ、−ＳＯ２（Ｃ０〜Ｃ６アルク）Ｈｅｔ及び−ＳＯ２（Ｃ０〜Ｃ６アルク）シクロアルクから独立に選択された１、２又は３個の置換基で任意選択で置換されているシクロアルキル又はシクロアルケニル基であり、
各Ａｒは、−Ｒ、−ＯＲ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）ＮＲ１９２、−ＮＯ２、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）ＯＨ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）ヘテロシクロアルク、−ＳＯ２Ｒ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）−Ｃ）（Ｏ）−ヘテロシクロアルク、−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）−Ｃ（Ｏ）−シクロアルク、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）−Ｃ（Ｏ）−アリール、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロシクロアルク、−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロアルク、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール、−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）−ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）−ヘテロアリール、−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）−アリール及び−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）−シクロアルクから独立に選択された１、２又は３個の置換基で任意選択で置換されているアリール基であり；
各Ｈｅｔは、−Ｒ、−ＯＲ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）ＮＲ１９２、−ＮＯ２、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）ＯＨ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）ＣＯ２Ｒ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）ヘテロシクロアルク、−ＳＯ２Ｒ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルク、−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）−Ｃ（Ｏ）−シクロアルク、−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）−Ｃ（Ｏ）−アリール、−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロシクロアルク、−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロアルク、−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール、−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）−ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）−ヘテロアリール、−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）−アリール及び−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）−シクロアルクから独立に選択された１、２又は３個の基で任意選択で置換されているヘテロアリール基であり；
各Ｈｃａは、−Ｒ、−（Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）−Ｃ（Ｏ）Ｒ、＝Ｏ、−ＯＨ、−ＣＮ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）ＯＲ、−ＯＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−、−ＯＣＨ２Ｏ−、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１９２、−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）−ヘテロシクロアルク、−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）−アリール、−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）−ヘテロシクロアルク、−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）−シクロアルク、−ＳＯ２（Ｃ０〜Ｃ６アルク）−ヘテロシクロアルク、−ＳＯ２（Ｃ０〜Ｃ６アルク）−アリール、−ＳＯ２（Ｃ０〜Ｃ６アルク）−ヘテロアリール−ＳＯ２（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）ヘテロアリール、及び−ＳＯ２（Ｃ０〜Ｃ６アルク）−シクロアルクから独立に選択された１、２又は３個の置換基で任意選択で置換されているヘテロシクロアルク基であり；
各Ｒ１９は、独立に、−Ｈ、−ＯＨ及び−Ｒから選択され、任意の（Ｃ１〜Ｃ８アルク）又は−（Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル）基は、＝Ｏ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）、−ＯＨ及び−ハロゲンから独立に選択された１、２又は３個の置換基で任意選択で置換されており；
各Ｒ２０は、Ｈｃａ又はＨｅｔ環であり、−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２０のＮは、Ｈｃａ又はＨｅｔ環内のヘテロ原子であり、前記環は、＝Ｏ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）、−ＯＨ、−ハロゲン、−（Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル）、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６アルク）及び−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルク）から独立に選択された１個又は２個の置換基で任意選択で置換されており；
各Ｒは、独立に、−（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）、−（Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキオキシ）、−（Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル）、アセトキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＯＨ、＝Ｏ、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルク）、−ＮＨ２、−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ０〜Ｃ６アルク）、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６アルク）及び−ＣＯ−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）から独立に選択された１、２、又は３個の置換基で任意選択で置換されている−（Ｃ１〜Ｃ８アルク）、−（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルク）、−（Ｃ３〜Ｃ１２ヘテロシクロアルク）、−（Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル）又は−（Ｃ３〜Ｃ８ハロシクロアルク）であり；
各（Ｃ０〜Ｃ６アルク）、（Ｃ１〜Ｃ６アルク）及び−（Ｃ１〜Ｃ８アルク）は、独立に、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ）、−ＯＨ、＝Ｏ、−ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）及び−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）から独立に選択された１、２、３又は４個の置換基で任意選択で置換されている）。
【請求項２】
Ｒ３が、−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）Ｃ（Ｏ）ＮＲａ２、−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲ１９、−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１９２又は−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２０である、請求項１に記載の化合物又は塩。
【請求項３】
Ｒ３が−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）Ｃ（Ｏ）ＯＲｅである、請求項２に記載の化合物又は塩。
【請求項４】
各アルク基がアルキル基である、請求項３に記載の化合物又は塩。
【請求項５】
Ｒ１及びＲ２の少なくとも一方が、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ又は−Ｉである、請求項３に記載の化合物又は塩。
【請求項６】
ｘ及びｙの両方が０である、請求項３に記載の化合物又は塩。
【請求項７】
ｗ、ｘ及びｙの全てが０である、請求項３に記載の化合物又は塩。
【請求項８】
Ｒ３基の結合炭素においてＳ配置を有する、請求項３に記載の化合物又は塩。
【請求項９】
Ｒ３基の結合炭素においてＲ配置を有する、請求項３に記載の化合物又は塩。
【請求項１０】
Ｒ３基の結合炭素において各種配置の混合物を有する、請求項３に記載の化合物又は塩。
【請求項１１】
ｗ、ｘ及びｙの全てが０であり、Ｒ４が−Ｈである、請求項３に記載の化合物又は塩。
【請求項１２】
Ｒ１及びＲ２が、独立に、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｂｒ、−Ｉ又は−Ｈであり、但し、Ｒ１及びＲ２の少なくとも一方が、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｂｒ又は−Ｉであり、
Ｒ３が、−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）Ｃ（Ｏ）ＮＲａ２又は−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲ１９であり、
Ｒ４が、−Ｈ又は−Ｒであり、
各Ｒ５、Ｒ６及びＲ７が、独立に、−Ｒ、−ＯＲ、−ＮＲａＲ１９、−ＮＯ２、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＯＨ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲ１９又は−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲ１９であり、
ｗ、ｘ及びｙが、独立に、０、１又は２であり、
各Ｒｅが、独立に−Ｈ又は−Ｒであり、
各Ｒａが、独立に−Ｈ又は−Ｒであり、
各Ｒ１９が、独立に−Ｈ又は−Ｒであり、
各Ａｒが、独立に、−Ｒ、−ＯＲ、−ＮＲ２、−ＮＯ２、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−（Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル）及び−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル）から選択された１、２又は３個の置換基で任意選択で置換されているフェニルであり、
各Ｒが、独立に、−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）、−（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）、−（Ｃ３〜Ｃ１２ヘテロシクロアルク）、−（Ｃ１〜Ｃ８フルオロアルキル）、−（Ｃ３〜Ｃ８フルオロシクロアルク）、−（Ｃ１〜Ｃ８クロロアルキル）又は−（Ｃ３〜Ｃ８クロロシクロアルク）であり、前記−（Ｃ１〜Ｃ６フルオロアルキル）、−（Ｃ３〜Ｃ８フルオロシクロアルク）、−（Ｃ１〜Ｃ６クロロアルキル）又は−（Ｃ３〜Ｃ８クロロシクロアルク）が、１〜６個のフッ素又は塩素でそれぞれ置換されていてもよく、各Ｒが、−（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）、−（Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル）、アセトキシアルキル及び−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）から選択された１、２又は３個の置換基で任意選択で置換されている、
請求項１に記載の化合物又は塩。
【請求項１３】
各アルク基がアルキル基である、請求項１２に記載の化合物又は塩。
【請求項１４】
Ｒ３が−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＲｅである、請求項１２に記載の化合物又は塩。
【請求項１５】
Ｒｅが、−Ｈ、−Ｍｅ、−Ｅｔ、−Ｐｒ又は−Ｂｕである、請求項１４に記載の化合物又は塩。
【請求項１６】
Ｒ３基の結合炭素においてＳ配置を有する、請求項１２に記載の化合物又は塩。
【請求項１７】
Ｒ３基の結合炭素においてＲ配置を有する、請求項１２に記載の化合物又は塩。
【請求項１８】
Ｒ３基の結合炭素において各種配置の混合物を有する、請求項１２に記載の化合物又は塩。
【請求項１９】
Ｒ４が−Ｈである、請求項１２に記載の化合物又は塩。
【請求項２０】
ｗ、ｘ及びｙがそれぞれ０である、請求項１２に記載の化合物又は塩。
【請求項２１】
構造
【化２】
0005421787.tif 000066
（式中、
Ｒ１及びＲ２は、独立に、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｂｒ、−Ｉ又は−Ｈであり、但し、Ｒ１及びＲ２の少なくとも一方は、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｂｒ又は−Ｉであり、
Ｒ４は、−Ｈ又は−Ｒであり、
Ｒ８は、−Ｈ、−Ｍｅ、−Ｅｔ又は−Ｐｒであり、
Ｒ９は、−Ｈ、−Ｍｅ、−Ｅｔ又は−Ｐｒであり、
Ｂは、Ｏ又はＮＨであり、
Ｒ１２は、−Ｈ、−Ｍｅ、−Ｅｔ又は−Ｐｒである）
を有する、請求項１に記載の化合物又は塩。
【請求項２２】
ＢがＯである、請求項２１に記載の化合物又は塩。
【請求項２３】
（Ｅ）−エチル２−（４−（８−クロロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）ピペラジン−２−イル）アセテート；
（Ｅ）−２−（４−（８−クロロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）ピペラジン−２−イル）−Ｎ−イソブチルアセトアミド；
（Ｅ）−エチル２−（４−（２−クロロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）ピペラジン−２−イル）アセテート（＊立体中心において（Ｓ）又は（Ｒ））；
（Ｒ，Ｅ）−メチル４−（（４−（２−クロロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）ピペラジン−２−イル）メトキシ）ベンゾエート；
（Ｅ）−２−（４−（８−クロロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）ピペラジン−２−イル）酢酸；
（Ｅ）−エチル４−（２−（４−（８−クロロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）ピペラジン−２−イル）エチル）ベンゾエート；
（Ｅ）−メチル４−（（４−（８−クロロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）ピペラジン−２−イル）メトキシ）ベンゾエート；
（Ｅ）−エチル２−（４−（７−クロロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）ピペラジン−２−イル）アセテート；
（Ｅ）−メチル２−（４−（８−クロロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）ピペラジン−２−イル）アセテート；
（Ｅ）−エチル２−（４−（７−フルオロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）ピペラジン−２−イル）アセテート；
（Ｓ，Ｅ）−エチル２−（４−（８−クロロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）ピペラジン−２−イル）アセテート；
（Ｅ）−イソプロピル２−（４−（８−クロロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）ピペラジン−２−イル）アセテート；
（Ｅ）−イソプロピル２−（４−（７−フルオロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）ピペラジン−２−イル）アセテート；
（Ｓ，Ｅ）−メチル２−（４−（８−クロロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）ピペラジン−２−イル）アセテート；
（Ｒ，Ｅ）−エチル２−（４−（８−クロロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）ピペラジン−２−イル）アセテート；
（Ｒ，Ｅ）−メチル２−（４−（８−クロロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）ピペラジン−２−イル）アセテート；
（Ｓ，Ｅ）−２−（４−（８−クロロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）ピペラジン−２−イル）酢酸；
（Ｒ）−２−（（Ｓ）−４−（（Ｅ）−８−クロロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）ピペラジン−２−イル）プロパン酸；
（Ｓ）−２−（（Ｓ）−４−（（Ｅ）−８−クロロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）ピペラジン−２−イル）プロパン酸；
（Ｒ）−２−（（Ｓ）−４−（（Ｅ）−８−クロロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）ピペラジン−２−イル）ブタン酸；
（Ｓ）−２−（（Ｓ）−４−（（Ｅ）−８−クロロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）ピペラジン−２−イル）ブタン酸；
（Ｓ，Ｅ）−２−（４−（８−クロロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）ピペラジン−２−イル）−２−メチルプロパン酸；
（Ｓ，Ｅ）−２−（４−（８−クロロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）ピペラジン−２−イル）−２−エチルブタン酸；
（Ｒ，Ｅ）−２−（４−（８−クロロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）ピペラジン−２−イル）酢酸；
（Ｒ）−２−（（Ｒ）−４−（（Ｅ）−８−クロロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）ピペラジン−２−イル）プロパン酸；
（Ｓ）−２−（（Ｒ）−４−（（Ｅ）−８−クロロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）ピペラジン−２−イル）プロパン酸；
（Ｒ）−２−（（Ｒ）−４−（（Ｅ）−８−クロロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）ピペラジン−２−イル）ブタン酸；
（Ｓ）−２−（（Ｒ）−４−（（Ｅ）−８−クロロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）ピペラジン−２−イル）ブタン酸；
（Ｒ，Ｅ）−２−（４−（８−クロロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）ピペラジン−２−イル）−２−メチルプロパン酸；
（Ｒ，Ｅ）−２−（４−（８−クロロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）ピペラジン−２−イル）−２−エチルブタン酸；
（２Ｒ）−２−（４−（（Ｅ）−２−クロロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）ピペラジン−２−イル）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−（４−（（Ｅ）−２−クロロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）ピペラジン−２−イル）プロパン酸；
（２Ｒ）−２−（４−（（Ｅ）−２−クロロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）ピペラジン−２−イル）ブタン酸；
（２Ｓ）−２−（４−（（Ｅ）−２−クロロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）ピペラジン−２−イル）ブタン酸；
（Ｅ）−２−（４−（２−クロロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）ピペラジン−２−イル）−２−メチルプロパン酸；
（Ｅ）−２−（４−（２−クロロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）ピペラジン−２−イル）−２−エチルブタン酸；
（Ｅ）−エチル２−（４−（８−クロロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）ピペラジン−２−イル）プロパノエート；
（Ｅ）−エチル２−（４−（８−クロロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）ピペラジン−２−イル）ブタノエート；
（Ｅ）−エチル２−（４−（８−クロロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）ピペラジン−２−イル）ペンタノエート；
（Ｅ）−エチル２−（４−（８−クロロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）ピペラジン−２−イル）−２−メチルプロパノエート；
（Ｅ）−エチル２−（４−（８−クロロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）ピペラジン−２−イル）−２−エチルブタノエート；
（Ｅ）−エチル２−（４−（８−クロロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）ピペラジン−２−イル）−２−メチルブタノエート；
（２Ｒ）−エチル２−（４−（（Ｅ）−２−クロロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）ピペラジン−２−イル）プロパノエート；
（２Ｓ）−エチル２−（４−（（Ｅ）−２−クロロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）ピペラジン−２−イル）プロパノエート；
（２Ｒ）−エチル２−（４−（（Ｅ）−２−クロロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）ピペラジン−２−イル）ブタノエート；
（２Ｓ）−エチル２−（４−（（Ｅ）−２−クロロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）ピペラジン−２−イル）ブタノエート；
（Ｅ）−エチル２−（４−（２−クロロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）ピペラジン−２−イル）−２−メチルプロパノエート；
（Ｅ）−エチル２−（４−（２−クロロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）ピペラジン−２−イル）−２−エチルブタノエート；
（Ｒ）−エチル２−（（Ｒ）−４−（（Ｅ）−８−クロロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）ピペラジン−２−イル）プロパノエート；
（Ｓ）−エチル２−（（Ｒ）−４−（（Ｅ）−８−クロロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）ピペラジン−２−イル）プロパノエート；
（Ｒ）−エチル２−（（Ｒ）−４−（（Ｅ）−８−クロロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）ピペラジン−２−イル）ブタノエート；
（Ｓ）−エチル２−（（Ｒ）−４−（（Ｅ）−８−クロロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）ピペラジン−２−イル）ブタノエート；
（Ｒ，Ｅ）−エチル２−（４−（８−クロロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）ピペラジン−２−イル）−２−メチルプロパノエート；
（Ｒ，Ｅ）−エチル２−（４−（８−クロロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）ピペラジン−２−イル）−２−エチルブタノエート；
（Ｓ）−エチル２−（（Ｓ）−４−（（Ｅ）−８−クロロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）ピペラジン−２−イル）プロパノエート；
（Ｒ）−エチル２−（（Ｓ）−４−（（Ｅ）−８−クロロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）ピペラジン−２−イル）プロパノエート；
（Ｓ）−エチル２−（（Ｓ）−４−（（Ｅ）−８−クロロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）ピペラジン−２−イル）ブタノエート；
（Ｒ）−エチル２−（（Ｓ）−４−（（Ｅ）−８−クロロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）ピペラジン−２−イル）ブタノエート；
（Ｓ，Ｅ）−エチル２−（４−（８−クロロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）ピペラジン−２−イル）−２−メチルプロパノエート；
（Ｓ，Ｅ）−エチル２−（４−（８−クロロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）ピペラジン−２−イル）−２−エチルブタノエート；
（Ｅ）−メチル２−（４−（８−クロロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）ピペラジン−２−イル）プロパノエート；
（Ｅ）−メチル２−（４−（８−クロロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）ピペラジン−２−イル）ブタノエート；
（Ｅ）−メチル２−（４−（８−クロロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）ピペラジン−２−イル）ペンタノエート；
（Ｅ）−メチル２−（４−（８−クロロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）ピペラジン−２−イル）−２−メチルプロパノエート；
（Ｅ）−メチル２−（４−（８−クロロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）ピペラジン−２−イル）−２−エチルブタノエート；
（Ｅ）−メチル２−（４−（８−クロロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）ピペラジン−２−イル）−２−メチルブタノエート；
（Ｅ）−２−（４−（８−クロロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）ピペラジン−２−イル）プロパン酸；
（Ｅ）−２−（４−（８−クロロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）ピペラジン−２−イル）ブタン酸；
（Ｅ）−２−（４−（８−クロロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）ピペラジン−２−イル）ペンタン酸；
（Ｅ）−２−（４−（８−クロロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）ピペラジン−２−イル）−２−メチルプロパン酸；
（Ｅ）−２−（４−（８−クロロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）ピペラジン−２−イル）−２−エチルブタン酸；
（Ｅ）−２−（４−（８−クロロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）ピペラジン−２−イル）−２−メチルブタン酸；
（Ｒ）−メチル２−（（Ｒ）−４−（（Ｅ）−８−クロロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）ピペラジン−２−イル）プロパノエート；
（Ｓ）−メチル２−（（Ｒ）−４−（（Ｅ）−８−クロロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）ピペラジン−２−イル）プロパノエート；
（Ｒ）−メチル２−（（Ｒ）−４−（（Ｅ）−８−クロロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）ピペラジン−２−イル）ブタノエート；
（Ｓ）−メチル２−（（Ｒ）−４−（（Ｅ）−８−クロロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）ピペラジン−２−イル）ブタノエート；
（Ｒ，Ｅ）−メチル２−（４−（８−クロロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）ピペラジン−２−イル）−２−メチルプロパノエート；
（Ｒ，Ｅ）−メチル２−（４−（８−クロロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）ピペラジン−２−イル）−２−エチルブタノエート；
（Ｓ）−メチル２−（（Ｓ）−４−（（Ｅ）−８−クロロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）ピペラジン−２−イル）プロパノエート；
（Ｒ）−メチル２−（（Ｓ）−４−（（Ｅ）−８−クロロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）ピペラジン−２−イル）プロパノエート；
（Ｒ）−メチル２−（（Ｓ）−４−（（Ｅ）−８−クロロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）ピペラジン−２−イル）ブタノエート；
（Ｓ）−メチル２−（（Ｓ）−４−（（Ｅ）−８−クロロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）ピペラジン−２−イル）ブタノエート；
（Ｓ，Ｅ）−メチル２−（４−（８−クロロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）ピペラジン−２−イル）−２−メチルプロパノエート；
（Ｓ，Ｅ）−メチル２−（４−（８−クロロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）ピペラジン−２−イル）−２−エチルブタノエート；
（Ｅ）−メチル２−（（４−（２−クロロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）−１−メチルピペラジン−２−イル）メトキシ）アセテート；
（Ｅ）−エチル２−（４−（８−クロロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）−１−メチルピペラジン−２−イル）アセテート；
（Ｅ）−２−（４−（８−クロロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）−１−メチルピペラジン−２−イル）酢酸；
（Ｅ）−メチル２−（４−（８−（トリフルオロメチル）ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）ピペラジン−２−イル）アセテート；
（Ｓ，Ｅ）−シクロペンチル２−（４−（８−クロロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）ピペラジン−２−イル）アセテート；
（Ｓ）−キヌクリジン−３−イル２−（（Ｓ）−４−（（Ｅ）−８−クロロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）−１−メチルピペラジン−２−イル）アセテート；
（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル２−（（Ｓ）−４−（（Ｅ）−８−クロロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）ピペラジン−２−イル）アセテート；
（Ｓ）−キヌクリジン−３−イル２−（（Ｓ）−４−（（Ｅ）−８−クロロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）ピペラジン−２−イル）アセテート；
（Ｓ，Ｅ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル２−（４−（８−クロロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）ピペラジン−２−イル）アセテート；
（Ｓ，Ｅ）−メチル２−（４−（８−クロロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）−１−メチルピペラジン−２−イル）アセテート；
（Ｓ，Ｅ）−シクロペンチル２−（４−（８−クロロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）−１−メチルピペラジン−２−イル）アセテート；
ｓｅｃ−ブチル２−（（Ｓ）−４−（（Ｅ）−８−クロロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）−１−メチルピペラジン−２−イル）アセテート；
（Ｓ，Ｅ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル２−（４−（８−クロロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）−１−メチルピペラジン−２−イル）アセテート；
（Ｓ，Ｅ）−ネオペンチル２−（４−（８−クロロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）ピペラジン−２−イル）アセテート；
（Ｓ，Ｅ）−３−メトキシ−３−メチルブチル２−（４−（８−クロロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）ピペラジン−２−イル）アセテート；
（Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル２−（４−（８−クロロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）ピペラジン−２−イル）アセテート；
（Ｒ）−４−ヒドロキシ−４−メチルペンタン−２−イル２−（（Ｓ）−４−（（Ｅ）−８−クロロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）ピペラジン−２−イル）アセテート；
（Ｓ）−（（Ｒ）−４−ヒドロキシ−４−メチルペンタン−２−イル）２−（（Ｓ）−４−（（Ｅ）−８−クロロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）ピペラジン−２−イル）プロパノエート；
（Ｒ）−（（Ｒ）−４−ヒドロキシ−４−メチルペンタン−２−イル）２−（（Ｓ）−４−（（Ｅ）−８−クロロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）ピペラジン−２−イル）プロパノエート；
（Ｓ）−（（Ｒ）−４−ヒドロキシ−４−メチルペンタン−２−イル）２−（（Ｓ）−４−（（Ｅ）−８−クロロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）ピペラジン−２−イル）ブタノエート；
（Ｒ）−（（Ｒ）−４−ヒドロキシ−４−メチルペンタン−２−イル）２−（（Ｓ）−４−（（Ｅ）−８−クロロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）ピペラジン−２−イル）ブタノエート；
（Ｒ）−４−ヒドロキシ−４−メチルペンタン−２−イル２−（（Ｓ）−４−（（Ｅ）−８−クロロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）ピペラジン−２−イル）−２−メチルプロパノエート；
（Ｒ）−４−ヒドロキシ−４−メチルペンタン−２−イル２−（（Ｓ）−４−（（Ｅ）−８−クロロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）ピペラジン−２−イル）−２−エチルブタノエート；
（２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシペンタン−２−イル２−（（Ｓ）−４−（（Ｅ）−８−クロロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）ピペラジン−２−イル）アセテート；
ｓｅｃ−ブチル２−（（Ｓ）−４−（（Ｅ）−８−クロロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）ピペラジン−２−イル）アセテート；
（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル２−（（Ｓ）−４−（（Ｅ）−８−クロロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）ピペラジン−２−イル）アセテート；
（Ｓ，Ｅ）−エチル２−（４−（８−クロロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）−１−イソペンチルピペラジン−２−イル）アセテート；
（Ｒ）−１−メチルピロリジン−３−イル２−（（Ｓ）−４−（（Ｅ）−８−クロロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）−１−メチルピペラジン−２−イル）アセテート；
（Ｓ，Ｅ）−メチル２−（４−（８−クロロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）−１−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−２−イル）アセテート；
（Ｓ，Ｅ）−２−（４−（８−クロロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）−１−メチルピペラジン−２−イル）−Ｎ−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル）アセトアミド；
（Ｓ，Ｅ）−２−（４−（８−クロロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）−１−メチルピペラジン−２−イル）−Ｎ−（１，３−ジフルオロプロパン−２−イル）アセトアミド；
（Ｓ，Ｅ）−２−（４−（８−クロロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）−１−メチルピペラジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド；
（Ｓ，Ｅ）−３−フルオロプロピル２−（４−（８−クロロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）−１−メチルピペラジン−２−イル）アセテート；
（Ｓ，Ｅ）−２−（４−（８−クロロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）ピペラジン−２−イル）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）アセトアミド；
（Ｓ，Ｅ）−２−（４−（８−クロロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）ピペラジン−２−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−プロピルアセトアミド；
（Ｓ，Ｅ）−２−（４−（８−クロロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）ピペラジン−２−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アセトアミド；
２−（（Ｓ）−４−（（Ｅ）−８−クロロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）ピペラジン−２−イル）−Ｎ−（（Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド；
（Ｓ，Ｅ）−２−（４−（８−クロロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）ピペラジン−２−イル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）アセトアミド；
（Ｒ）−２−（（Ｓ）−４−（（Ｅ）−８−クロロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）ピペラジン−２−イル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）プロパンアミド；
（Ｓ）−２−（（Ｓ）−４−（（Ｅ）−８−クロロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）ピペラジン−２−イル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）プロパンアミド；
（Ｒ）−２−（（Ｓ）−４−（（Ｅ）−８−クロロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）ピペラジン−２−イル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）ブタンアミド；
（Ｓ）−２−（（Ｓ）−４−（（Ｅ）−８−クロロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）ピペラジン−２−イル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）ブタンアミド；
（Ｓ，Ｅ）−２−（４−（８−クロロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）ピペラジン−２−イル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−２−メチルプロパンアミド；
（Ｓ，Ｅ）−２−（４−（８−クロロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）ピペラジン−２−イル）−２−エチル−Ｎ−（２−メトキシエチル）ブタンアミド；
（Ｓ，Ｅ）−２−（４−（８−クロロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）ピペラジン−２−イル）−Ｎ−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル）アセトアミド；
（Ｓ，Ｅ）−２−（４−（８−クロロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）ピペラジン−２−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
（Ｓ，Ｅ）−２−（４−（８−クロロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）ピペラジン−２−イル）−Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）アセトアミド；
（Ｓ，Ｅ）−２−（４−（８−クロロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）ピペラジン−２−イル）−Ｎ−（２，２−ジフルオロエチル）アセトアミド；
２−（（Ｓ）−４−（（Ｅ）−８−クロロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）ピペラジン−２−イル）−Ｎ−（（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）アセトアミド；
（Ｓ，Ｅ）−２−（４−（８−クロロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）ピペラジン−２−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）アセトアミド；
（Ｒ）−２−（（Ｓ）−４−（（Ｅ）−８−クロロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）ピペラジン−２−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）プロパンアミド；
（Ｓ）−２−（（Ｓ）−４−（（Ｅ）−８−クロロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）ピペラジン−２−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）プロパンアミド；
（Ｒ）−２−（（Ｓ）−４−（（Ｅ）−８−クロロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）ピペラジン−２−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）ブタンアミド；
（Ｓ）−２−（（Ｓ）−４−（（Ｅ）−８−クロロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）ピペラジン−２−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）ブタンアミド；
（Ｓ，Ｅ）−２−（４−（８−クロロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）ピペラジン−２−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−２−メチルプロパンアミド；
（Ｓ，Ｅ）−２−（４−（８−クロロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）ピペラジン−２−イル）−２−エチル−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）ブタンアミド；
（Ｓ，Ｅ）−２−（４−（８−クロロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）ピペラジン−２−イル）−Ｎ−（３−メトキシプロピル）アセトアミド；
２−（（Ｓ）−４−（（Ｅ）−８−クロロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）ピペラジン−２−イル）−１−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エタノン；
２−（（Ｓ）−４−（（Ｅ）−８−クロロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）ピペラジン−２−イル）−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド；
（Ｓ，Ｅ）−２−（４−（８−クロロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）ピペラジン−２−イル）−１−モルホリノエタノン；
２−（（Ｓ）−４−（（Ｅ）−８−クロロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）ピペラジン−２−イル）−１−（（Ｓ）−２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）エタノン；又は
（Ｓ，Ｅ）−２−（４−（８−クロロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）−１−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−２−イル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）アセトアミド
である、請求項１に記載の化合物又は塩。
【請求項２４】
（Ｅ）−エチル２−（４−（８−クロロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）ピペラジン−２−イル）アセテート；
（Ｅ）−２−（４−（８−クロロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）ピペラジン−２−イル）酢酸；
（Ｅ）−メチル２−（４−（８−クロロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）ピペラジン−２−イル）アセテート；
（Ｓ，Ｅ）−エチル２−（４−（８−クロロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）ピペラジン−２−イル）アセテート；
（Ｓ，Ｅ）−メチル２−（４−（８−クロロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）ピペラジン−２−イル）アセテート；
（Ｒ，Ｅ）−エチル２−（４−（８−クロロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）ピペラジン−２−イル）アセテート；
（Ｒ，Ｅ）−メチル２−（４−（８−クロロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）ピペラジン−２−イル）アセテート；
（Ｓ，Ｅ）−２−（４−（８−クロロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）ピペラジン−２−イル）酢酸；
（Ｒ）−２−（（Ｓ）−４−（（Ｅ）−８−クロロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）ピペラジン−２−イル）プロパン酸；
（Ｓ）−２−（（Ｓ）−４−（（Ｅ）−８−クロロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）ピペラジン−２−イル）プロパン酸；
（Ｒ）−２−（（Ｓ）−４−（（Ｅ）−８−クロロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）ピペラジン−２−イル）ブタン酸；
（Ｓ）−２−（（Ｓ）−４−（（Ｅ）−８−クロロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）ピペラジン−２−イル）ブタン酸；
（Ｓ，Ｅ）−２−（４−（８−クロロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）ピペラジン−２−イル）−２−メチルプロパン酸；
（Ｓ，Ｅ）−２−（４−（８−クロロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）ピペラジン−２−イル）−２−エチルブタン酸；
（Ｒ，Ｅ）−２−（４−（８−クロロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）ピペラジン−２−イル）酢酸；
（Ｒ）−２−（（Ｒ）−４−（（Ｅ）−８−クロロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）ピペラジン−２−イル）プロパン酸；
（Ｓ）−２−（（Ｒ）−４−（（Ｅ）−８−クロロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）ピペラジン−２−イル）プロパン酸；
（Ｒ）−２−（（Ｒ）−４−（（Ｅ）−８−クロロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）ピペラジン−２−イル）ブタン酸；
（Ｓ）−２−（（Ｒ）−４−（（Ｅ）−８−クロロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）ピペラジン−２−イル）ブタン酸；
（Ｒ，Ｅ）−２−（４−（８−クロロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）ピペラジン−２−イル）−２−メチルプロパン酸；
（Ｒ，Ｅ）−２−（４−（８−クロロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）ピペラジン−２−イル）−２−エチルブタン酸；
（２Ｒ）−２−（４−（（Ｅ）−２−クロロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）ピペラジン−２−イル）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−（４−（（Ｅ）−２−クロロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）ピペラジン−２−イル）プロパン酸；
（２Ｒ）−２−（４−（（Ｅ）−２−クロロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）ピペラジン−２−イル）ブタン酸；
（２Ｓ）−２−（４−（（Ｅ）−２−クロロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）ピペラジン−２−イル）ブタン酸；
（Ｅ）−２−（４−（２−クロロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）ピペラジン−２−イル）−２−メチルプロパン酸；
（Ｅ）−２−（４−（２−クロロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）ピペラジン−２−イル）−２−エチルブタン酸；
（Ｅ）−エチル２−（４−（８−クロロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）ピペラジン−２−イル）プロパノエート；
（Ｅ）−エチル２−（４−（８−クロロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）ピペラジン−２−イル）ブタノエート；
（Ｅ）−エチル２−（４−（８−クロロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）ピペラジン−２−イル）ペンタノエート；
（Ｅ）−エチル２−（４−（８−クロロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）ピペラジン−２−イル）−２−メチルプロパノエート；
（Ｅ）−エチル２−（４−（８−クロロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）ピペラジン−２−イル）−２−エチルブタノエート；
（Ｅ）−エチル２−（４−（８−クロロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）ピペラジン−２−イル）−２−メチルブタノエート；
（２Ｒ）−エチル２−（４−（（Ｅ）−２−クロロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）ピペラジン−２−イル）プロパノエート；
（２Ｓ）−エチル２−（４−（（Ｅ）−２−クロロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）ピペラジン−２−イル）プロパノエート；
（２Ｒ）−エチル２−（４−（（Ｅ）−２−クロロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）ピペラジン−２−イル）ブタノエート；
（２Ｓ）−エチル２−（４−（（Ｅ）−２−クロロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）ピペラジン−２−イル）ブタノエート；
（Ｅ）−エチル２−（４−（２−クロロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）ピペラジン−２−イル）−２−メチルプロパノエート；
（Ｅ）−エチル２−（４−（２−クロロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）ピペラジン−２−イル）−２−エチルブタノエート；
（Ｒ）−エチル２−（（Ｒ）−４−（（Ｅ）−８−クロロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）ピペラジン−２−イル）プロパノエート；
（Ｓ）−エチル２−（（Ｒ）−４−（（Ｅ）−８−クロロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）ピペラジン−２−イル）プロパノエート；
（Ｒ）−エチル２−（（Ｒ）−４−（（Ｅ）−８−クロロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）ピペラジン−２−イル）ブタノエート；
（Ｓ）−エチル２−（（Ｒ）−４−（（Ｅ）−８−クロロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）ピペラジン−２−イル）ブタノエート；
（Ｒ，Ｅ）−エチル２−（４−（８−クロロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）ピペラジン−２−イル）−２−メチルプロパノエート；
（Ｒ，Ｅ）−エチル２−（４−（８−クロロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）ピペラジン−２−イル）−２−エチルブタノエート；
（Ｓ）−エチル２−（（Ｓ）−４−（（Ｅ）−８−クロロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）ピペラジン−２−イル）プロパノエート；
（Ｒ）−エチル２−（（Ｓ）−４−（（Ｅ）−８−クロロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）ピペラジン−２−イル）プロパノエート；
（Ｓ）−エチル２−（（Ｓ）−４−（（Ｅ）−８−クロロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）ピペラジン−２−イル）ブタノエート；
（Ｒ）−エチル２−（（Ｓ）−４−（（Ｅ）−８−クロロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）ピペラジン−２−イル）ブタノエート；
（Ｓ，Ｅ）−エチル２−（４−（８−クロロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）ピペラジン−２−イル）−２−メチルプロパノエート；
（Ｓ，Ｅ）−エチル２−（４−（８−クロロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）ピペラジン−２−イル）−２−エチルブタノエート；
（Ｅ）−メチル２−（４−（８−クロロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）ピペラジン−２−イル）プロパノエート；
（Ｅ）−メチル２−（４−（８−クロロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）ピペラジン−２−イル）ブタノエート；
（Ｅ）−メチル２−（４−（８−クロロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）ピペラジン−２−イル）ペンタノエート；
（Ｅ）−メチル２−（４−（８−クロロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）ピペラジン−２−イル）−２−メチルプロパノエート；
（Ｅ）−メチル２−（４−（８−クロロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）ピペラジン−２−イル）−２−エチルブタノエート；
（Ｅ）−メチル２−（４−（８−クロロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）ピペラジン−２−イル）−２−メチルブタノエート；
（Ｅ）−２−（４−（８−クロロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）ピペラジン−２−イル）プロパン酸；
（Ｅ）−２−（４−（８−クロロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）ピペラジン−２−イル）ブタン酸；
（Ｅ）−２−（４−（８−クロロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）ピペラジン−２−イル）ペンタン酸；
（Ｅ）−２−（４−（８−クロロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）ピペラジン−２−イル）−２−メチルプロパン酸；
（Ｅ）−２−（４−（８−クロロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）ピペラジン−２−イル）−２−エチルブタン酸；
（Ｅ）−２−（４−（８−クロロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）ピペラジン−２−イル）−２−メチルブタン酸；
（Ｒ）−メチル２−（（Ｒ）−４−（（Ｅ）−８−クロロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）ピペラジン−２−イル）プロパノエート；
（Ｓ）−メチル２−（（Ｒ）−４−（（Ｅ）−８−クロロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）ピペラジン−２−イル）プロパノエート；
（Ｒ）−メチル２−（（Ｒ）−４−（（Ｅ）−８−クロロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）ピペラジン−２−イル）ブタノエート；
（Ｓ）−メチル２−（（Ｒ）−４−（（Ｅ）−８−クロロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）ピペラジン−２−イル）ブタノエート；
（Ｒ，Ｅ）−メチル２−（４−（８−クロロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）ピペラジン−２−イル）−２−メチルプロパノエート；
（Ｒ，Ｅ）−メチル２−（４−（８−クロロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）ピペラジン−２−イル）−２−エチルブタノエート；
（Ｓ）−メチル２−（（Ｓ）−４−（（Ｅ）−８−クロロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）ピペラジン−２−イル）プロパノエート；
（Ｒ）−メチル２−（（Ｓ）−４−（（Ｅ）−８−クロロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）ピペラジン−２−イル）プロパノエート；
（Ｒ）−メチル２−（（Ｓ）−４−（（Ｅ）−８−クロロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）ピペラジン−２−イル）ブタノエート；
（Ｓ）−メチル２−（（Ｓ）−４−（（Ｅ）−８−クロロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）ピペラジン−２−イル）ブタノエート；
（Ｓ，Ｅ）−メチル２−（４−（８−クロロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）ピペラジン−２−イル）−２−メチルプロパノエート；
（Ｓ，Ｅ）−メチル２−（４−（８−クロロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）ピペラジン−２−イル）−２−エチルブタノエート；
（Ｒ）−４−ヒドロキシ−４−メチルペンタン−２−イル２−（（Ｓ）−４−（（Ｅ）−８−クロロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）ピペラジン−２−イル）アセテート；
（Ｓ）−（（Ｒ）−４−ヒドロキシ−４−メチルペンタン−２−イル）２−（（Ｓ）−４−（（Ｅ）−８−クロロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）ピペラジン−２−イル）プロパノエート；
（Ｒ）−（（Ｒ）−４−ヒドロキシ−４−メチルペンタン−２−イル）２−（（Ｓ）−４−（（Ｅ）−８−クロロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）ピペラジン−２−イル）プロパノエート；
（Ｓ）−（（Ｒ）−４−ヒドロキシ−４−メチルペンタン−２−イル）２−（（Ｓ）−４−（（Ｅ）−８−クロロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）ピペラジン−２−イル）ブタノエート；
（Ｒ）−（（Ｒ）−４−ヒドロキシ−４−メチルペンタン−２−イル）２−（（Ｓ）−４−（（Ｅ）−８−クロロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）ピペラジン−２−イル）ブタノエート；
（Ｒ）−４−ヒドロキシ−４−メチルペンタン−２−イル２−（（Ｓ）−４−（（Ｅ）−８−クロロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）ピペラジン−２−イル）−２−メチルプロパノエート；
（Ｒ）−４−ヒドロキシ−４−メチルペンタン−２−イル２−（（Ｓ）−４−（（Ｅ）−８−クロロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）ピペラジン−２−イル）−２−エチルブタノエート；
（Ｓ，Ｅ）−２−（４−（８−クロロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）ピペラジン−２−イル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）アセトアミド；
（Ｒ）−２−（（Ｓ）−４−（（Ｅ）−８−クロロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）ピペラジン−２−イル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）プロパンアミド；
（Ｓ）−２−（（Ｓ）−４−（（Ｅ）−８−クロロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）ピペラジン−２−イル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）プロパンアミド；
（Ｒ）−２−（（Ｓ）−４−（（Ｅ）−８−クロロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）ピペラジン−２−イル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）ブタンアミド；
（Ｓ）−２−（（Ｓ）−４−（（Ｅ）−８−クロロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）ピペラジン−２−イル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）ブタンアミド；
（Ｓ，Ｅ）−２−（４−（８−クロロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）ピペラジン−２−イル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−２−メチルプロパンアミド；
（Ｓ，Ｅ）−２−（４−（８−クロロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）ピペラジン−２−イル）−２−エチル−Ｎ−（２−メトキシエチル）ブタンアミド；
（Ｓ，Ｅ）−２−（４−（８−クロロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）ピペラジン−２−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）アセトアミド；
（Ｒ）−２−（（Ｓ）−４−（（Ｅ）−８−クロロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）ピペラジン−２−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）プロパンアミド；
（Ｓ）−２−（（Ｓ）−４−（（Ｅ）−８−クロロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）ピペラジン−２−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）プロパンアミド；
（Ｒ）−２−（（Ｓ）−４−（（Ｅ）−８−クロロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）ピペラジン−２−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）ブタンアミド；
（Ｓ）−２−（（Ｓ）−４−（（Ｅ）−８−クロロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）ピペラジン−２−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）ブタンアミド；
（Ｓ，Ｅ）−２−（４−（８−クロロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）ピペラジン−２−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−２−メチルプロパンアミド；又は
（Ｓ，Ｅ）−２−（４−（８−クロロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）ピペラジン−２−イル）−２−エチル−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）ブタンアミド；
である、請求項１に記載の化合物又は塩。
【請求項２５】
（Ｓ，Ｅ）−エチル２−（４−（８−クロロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）ピペラジン−２−イル）アセテート；
（Ｓ，Ｅ）−メチル２−（４−（８−クロロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）ピペラジン−２−イル）アセテート；
（Ｓ）−エチル２−（（Ｓ）−４−（（Ｅ）−８−クロロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）ピペラジン−２−イル）プロパノエート；
（Ｒ）−エチル２−（（Ｓ）−４−（（Ｅ）−８−クロロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）ピペラジン−２−イル）プロパノエート；
（Ｓ，Ｅ）−エチル２−（４−（８−クロロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）ピペラジン−２−イル）−２−メチルプロパノエート；
（Ｓ）−メチル２−（（Ｓ）−４−（（Ｅ）−８−クロロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）ピペラジン−２−イル）プロパノエート；
（Ｒ）−メチル２−（（Ｓ）−４−（（Ｅ）−８−クロロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）ピペラジン−２−イル）プロパノエート；又は
（Ｓ，Ｅ）−メチル２−（４−（８−クロロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）ピペラジン−２−イル）−２−メチルプロパノエート
である、請求項２１に記載の化合物又は塩。
【請求項２６】
（Ｓ，Ｅ）−２−（４−（８−クロロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）ピペラジン−２−イル）酢酸；
（Ｒ）−２−（（Ｓ）−４−（（Ｅ）−８−クロロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）ピペラジン−２−イル）プロパン酸；
（Ｓ）−２−（（Ｓ）−４−（（Ｅ）−８−クロロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）ピペラジン−２−イル）プロパン酸；又は
（Ｓ，Ｅ）−２−（４−（８−クロロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）ピペラジン−２−イル）−２−メチルプロパン酸
である、請求項２１に記載の化合物又は塩。
【請求項２７】
統合失調症、治療抵抗性統合失調症、双極性障害、精神病性鬱病、治療抵抗性鬱病、強迫性障害（ＯＣＤ）、自閉症、老年精神病、精神病性認知症、Ｌ−ＤＯＰＡ誘発性精神病、心因性多渇症、神経障害に関連する精神病症状、睡眠障害、又は統合失調症に関連する鬱状態の治療のための、請求項１に記載の化合物又は塩、及び少なくとも１つの薬学的に許容できる流動促進剤、溶媒、助剤、希釈剤、潤滑剤、賦形剤又はそれらの組合せを含む医薬組成物。
【請求項２８】
統合失調症、治療抵抗性統合失調症、双極性障害、精神病性鬱病、治療抵抗性鬱病、強迫性障害（ＯＣＤ）、自閉症、老年精神病、精神病性認知症、Ｌ−ＤＯＰＡ誘発性精神病、心因性多渇症、神経障害に関連する精神病症状、睡眠障害、又は統合失調症に関連する鬱状態の治療のための、請求項３に記載の化合物又は塩、及び少なくとも１つの薬学的に許容できる流動促進剤、溶媒、助剤、希釈剤、潤滑剤、賦形剤又はそれらの組合せを含む医薬組成物。
【請求項２９】
統合失調症、治療抵抗性統合失調症、双極性障害、精神病性鬱病、治療抵抗性鬱病、強迫性障害（ＯＣＤ）、自閉症、老年精神病、精神病性認知症、Ｌ−ＤＯＰＡ誘発性精神病、心因性多渇症、神経障害に関連する精神病症状、睡眠障害、又は統合失調症に関連する鬱状態の治療のための、請求項１２に記載の化合物又は塩、及び少なくとも１つの薬学的に許容できる流動促進剤、溶媒、助剤、希釈剤、潤滑剤、賦形剤又はそれらの組合せを含む医薬組成物。
【請求項３０】
統合失調症、治療抵抗性統合失調症、双極性障害、精神病性鬱病、治療抵抗性鬱病、強迫性障害（ＯＣＤ）、自閉症、老年精神病、精神病性認知症、Ｌ−ＤＯＰＡ誘発性精神病、心因性多渇症、神経障害に関連する精神病症状、睡眠障害、又は統合失調症に関連する鬱状態の治療のための、請求項２１に記載の化合物又は塩、及び少なくとも１つの薬学的に許容できる流動促進剤、溶媒、助剤、希釈剤、潤滑剤、賦形剤又はそれらの組合せを含む医薬組成物。
【請求項３１】
統合失調症、治療抵抗性統合失調症、双極性障害、精神病性鬱病、治療抵抗性鬱病、強迫性障害（ＯＣＤ）、自閉症、老年精神病、精神病性認知症、Ｌ−ＤＯＰＡ誘発性精神病、心因性多渇症、神経障害に関連する精神病症状、睡眠障害、又は統合失調症に関連する鬱状態の治療のための、請求項２３に記載の化合物又は塩、及び少なくとも１つの薬学的に許容できる流動促進剤、溶媒、助剤、希釈剤、潤滑剤、賦形剤又はそれらの組合せを含む医薬組成物。
【請求項３２】
統合失調症、治療抵抗性統合失調症、双極性障害、精神病性鬱病、治療抵抗性鬱病、強迫性障害（ＯＣＤ）、自閉症、老年精神病、精神病性認知症、Ｌ−ＤＯＰＡ誘発性精神病、心因性多渇症、神経障害に関連する精神病症状、睡眠障害、又は統合失調症に関連する鬱状態の治療のための、請求項２４に記載の化合物又は塩、及び少なくとも１つの薬学的に許容できる流動促進剤、溶媒、助剤、希釈剤、潤滑剤、賦形剤又はそれらの組合せを含む医薬組成物。
【請求項３３】
式Ｆの化合物の調製方法であって、
【化３】
0005421787.tif 000067
１）式（Ａ）の化合物
【化４】
0005421787.tif 000068
又はその塩を、式（Ｂ）の化合物
【化５】
0005421787.tif 000069
又はその塩にそれぞれ変換するステップ（式中、Ｚ１及びＺ２は窒素保護基である）；
２）式（Ｂ）の化合物
【化６】
0005421787.tif 000070
を酸塩化物に変換した後、ジアジドである式（Ｃ）
【化７】
0005421787.tif 000071
に変換するステップ（式中、Ｚ１及びＺ２は窒素保護基である）；
３）式（Ｃ）の化合物
【化８】
0005421787.tif 000072
を銀触媒及びアルコールで処理して、式（Ｄ）
【化９】
0005421787.tif 000073
を生成するステップ（式中、Ｚ１及びＺ２は窒素保護基であり、ＲｅはＣ１〜Ｃ６アルクである）；
４）式（Ｄ）の化合物
【化１０】
0005421787.tif 000074
又はその塩を、式（Ｅ）
【化１１】
0005421787.tif 000075
又はその塩にそれぞれ脱保護するステップ（ＲｅはＣ１〜Ｃ６アルクである）；及び
５）式（Ｅ）の化合物
【化１２】
0005421787.tif 000076
又はその塩を、式（Ｇ）の化合物
【化１３】
0005421787.tif 000077
又はその塩（式中、Ｒ１及びＲ２は、独立に、Ｈ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ又はＩである）で、式（Ｆ）の化合物
【化１４】
0005421787.tif 000078
又はその塩にそれぞれアルキル化するステップ（式中、ＲｅはＣ１〜Ｃ６アルクであり、Ｒ１及びＲ２は、独立に、Ｈ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ又はＩであり、各場合、ピペラジンとカルボニル部分の間の結合は、ラセミ体のＲ又はＳである）
を含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般にジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサザピン化合物に関し、より具体的には１１−（ピペラジン−１−イル）ベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサザピン化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
セロトニン又は５−ヒドロキシトリプタミン（５−ＨＴ）は、哺乳動物の身体機能において重要な役割を担っている。中枢神経系では、５−ＨＴは、睡眠、摂食、運動、痛みの感知、学習及び記憶、性行動、体温及び血圧の制御などの多様な行動及び応答に関与する重要な神経伝達物質であり、且つ神経調節物質である。脊柱では、セロトニンは、求心性末梢侵害受容器の制御系に重要な役割を担っている（Ｍｏｕｌｉｇｎｉｅｒ、Ｒｅｖ．Ｎｅｕｒｏｌ．１５０：３〜１５頁、（１９９４年））。心臓血管系、血液系及び胃腸系の末梢機能も、５−ＨＴに帰するとされてきた。５−ＨＴは、血管性及び非血管性平滑筋収縮及び血小板凝集を含む様々な収縮、分泌、及び電気生理学的作用を媒介することが見出されている（Ｆｕｌｌｅｒ、Ｂｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  Ｓｅｒｏｔｏｎｅｒｇｉｃ  Ｔｒａｎｓｍｉｓｓｉｏｎ、１９８２年；Ｂｏｕｌｌｉｎ、Ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ  Ｉｎ  Ｍｅｎｔａｌ  Ａｂｎｏｒｍａｌｉｔｉｅｓ  １：３１６（１９７８年）；Ｂａｒｃｈａｓら、Ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ  ａｎｄ  Ｂｅｈａｖｉｏｒ、（１９７３年））。５−ＨＴ２Ａ受容体サブタイプ（サブクラスとも呼ばれる）は、高度認識及び感情機能の調節に関与すると仮定されている多数の皮質、辺縁、及び前脳領域を含むヒトの脳に、広範だが離散的に発現する。
【０００３】
セロトニン受容体は、細胞間連絡のトランスデューサーとして機能する膜貫通タンパク質の大きなヒト遺伝子ファミリーのメンバーである。それらは、神経細胞及び血小板を含む様々な細胞種の表面に存在し、そこでそれらの内因性リガンドセロトニン又は体外から投与される薬物のいずれかによってそれらが活性化される時に、その立体配座構造が変化し、その後細胞シグナル伝達の下流媒介物質と相互反応する。５−ＨＴ２Ａサブクラスを含むこれらの受容体の多くは、グアニンヌクレオチド結合タンパク質（Ｇ−タンパク質）の活性化によってシグナル伝達するＧ−タンパク質結合受容体（ＧＰＣＲ）であり、環式ＡＭＰ、イノシトールリン酸及びジアシルグリセロールなどの第２メッセンジャー分子を生成又は阻害する。次いでこれらの第２メッセンジャーは、キナーゼ及びイオンチャンネルを含む様々な細胞内酵素の機能を調節し、最終的には細胞の興奮性及び機能に影響を及ぼす。
【０００４】
従来これらの受容体は、作動薬（受容体を活性化する薬物）の結合によって活性化されない限り、休止状態で存在すると推測されてきた。現在、殆どまでではないが、セロトニン受容体を含むＧＰＣＲモノアミン受容体の多くが、それらの内因性作動薬がない状態では部分的に活性化された状態で存在し得ると理解されている。この基礎活性（構成的活動）の増大は、逆作動薬と呼ばれる化合物によって阻害することができる。作動薬及び逆作動薬の両方は、それらがそれぞれこれらの分子を活性化又は不活化できるという点で、受容体において内活性を保持している。それとは逆に、従来の又は中性拮抗薬は、受容体への接近のために作動薬及び逆作動薬と競合するが、基礎的又は構成的受容体の応答の増大を阻害する内因能力は保持していない。
【０００５】
少なくとも１５個の発生上異なった５−ＨＴ受容体サブタイプが同定され、７つのファミリー（５−ＨＴ１〜７）の１つに割り当てられている。各サブタイプは、独特の分布、様々なリガンドへの選好及び機能的相関（複数）を示す。
【０００６】
セロトニンは、精神障害（鬱病、攻撃性、パニック発作、強迫性障害、精神病、統合失調症、自殺傾向）、神経変性障害（アルツハイマー型認知症、パーキンソニズム、ハンチントン舞踏病）、拒食症、過食症、アルコール症関連障害、脳血管発作及び片頭痛などの様々な種類の病状において、重要な成分となり得る（Ｍｅｌｔｚｅｒ、Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、２１：１０６Ｓ〜１１５Ｓ頁（１９９９年）；Ｂａｒｎｅｓ＆Ｓｈａｒｐ、Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、３８：１０８３〜１１５２頁（１９９９年）；Ｇｌｅｎｎｏｎ、Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｂｉｏｂｅｈａｖｉｏｒａｌ  Ｒｅｖ．、１４：３５（１９９０年））。最近の証拠は、中でも高血圧、血栓症、片頭痛、血管痙攣、虚血、鬱病、不安症、精神病、統合失調症、睡眠障害及び食欲障害などの病状の病因への５−ＨＴ２受容体サブタイプの関与を強く示している。
【０００７】
統合失調症は、特に人口の約１％に影響を及ぼす破壊的な神経精神障害である。この疾患によって影響を受ける個体の診断、治療及び社会的生産性の喪失に対する総財務コストは、米国の国民総生産（ＧＮＰ）の２％を超えると推定されている。現在の治療は、主に、抗精神病薬として公知の種類の薬物と共に薬物療法を含む。抗精神病薬は、陽性症状（例えば、幻覚及び妄想）を緩和するのに有効であるが、陰性症状（例えば、社会的及び感情的な離脱、無気力及び会話貧困）を改善しないことが多い。
【０００８】
現在、精神病症状を治療するために、９つの主な種類の抗精神病薬が処方されている。しかしこれらの化合物の使用は、それらの副作用プロファイルによって制限される。「典型的な」又は旧世代の化合物の殆ど全ては、ヒトの運動機能に対して著しい悪影響を有する。ヒトの運動系調節に対するそれらの作用によりそう呼ばれるこれらの「錐体外路」の副作用は、急性（例えば、ジストニー反応、稀な神経弛緩薬性悪性症候群であるが潜在的に生死に関わるもの）及び慢性（例えば、静座不能、振戦及び遅発性ジスキネジー）の両方であり得る。したがって、薬物開発のための尽力は、これらの副作用のない新しい「非定型」薬剤に焦点が当てられている。
【０００９】
抗精神病薬は、ドーパミン作動性、セロトニン作動性、アドレナリン作動性、ムスカリン作動性及びヒスタミン作動性受容体を含む多数の中枢モノアミン性神経伝達物質受容体と相互反応することが見出されている。これらの薬物の治療作用及び副作用は、明確な受容体サブタイプ及び抗精神病薬が様々な受容体サブタイプに対抗し又は拮抗する程度によって媒介される可能性が高い。これらの受容体サブタイプ間の高い度合いの遺伝的及び薬理的相同性は、望ましくない副作用がなく、又は許容できるほど低い状態で所望の薬理プロファイルを保持する薬物化合物（抗精神病薬並びに先に且つ本明細書の他所に挙げられる他の指標）の開発を阻害している。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明の一態様は、式Ｉに示される構造を有する化合物
【化１】
0005421787.tif 000002
及びその薬学的に許容できる塩を提供し、式中
Ｒ１及びＲ２は、独立に、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｂｒ、−Ｉ又は−Ｈであり；
Ｒ３は、−Ｒ（この場合のみ、Ｒ３において任意選択ではなく置換されている）、−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）Ｃ（Ｏ）ＮＲａ２、−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲ１９、−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１９２、−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２０、−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）Ａｒ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）−Ｏ−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）Ａｒ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）−ＯＲ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）Ｃ（Ｏ）Ｒｋ又は−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）−ＮＲａＲ１９であり；
Ｒ４は、−Ｈ又は−Ｒであり；
各Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、独立に、−Ｒ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）−ＯＲ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）−ＮＲａＲ１９、−ＮＯ２、−ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＯＣＲ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）ＣＯＯＲｅ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲ１９、−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）Ａｒ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）−Ｏ−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）Ａｒ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）Ｈｅｔ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）−Ｏ−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）Ｈｅｔ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）Ｈｃａ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）−Ｏ−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）Ｈｃａ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）Ｃａｋ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）−Ｏ−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）Ｃａｋ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）Ｃ（Ｏ）Ｈｃａ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）Ｃ（Ｏ）Ａｒ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）Ｃ（Ｏ）Ｈｅｔ又は−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）Ｃ（Ｏ）Ｃａｋであり；
ｗは、０、１、２又は３であり；
ｘは、０、１、２又は３であり；及び
ｙは、０、１、２又は３であり、
各Ｒｅは、独立に、−Ｈ、−Ｒ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルク）Ｃ（Ｏ）Ｈｃａ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルク）Ｃ（Ｏ）Ｃａｋ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルク）Ｃ（Ｏ）Ｈｅｔ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルク）Ｃ（Ｏ）Ａｒ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルク）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｈｃａ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルク）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃａｋ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルク）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｈｅｔ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルク）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ａｒ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）Ｈｃａ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）Ｈｅｔ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）Ａｒ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）Ｃａｋ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルク）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルク）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１９２、−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）−ＯＲ又は−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）−ＯＨであり；
各Ｒａは、独立に、−Ｈ、−Ｒ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルク）−ＯＲ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルク）−ＯＨ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルク）−ＮＲ１９２、−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）Ｈｃａ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）Ａｒ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）Ｈｅｔ又は−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）Ｃａｋであり；
各Ｒｋは、独立に、−Ｈ、−Ｒ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルク）Ｃ（Ｏ）Ｈｃａ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルク）Ｃ（Ｏ）Ｃａｋ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルク）Ｃ（Ｏ）Ｈｅｔ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルク）Ｃ（Ｏ）Ａｒ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルク）Ｈｃａ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）Ｈｅｔ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）Ａｒ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）Ｃａｋ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルク）Ｃ（Ｏ）ＯＲ又は−（Ｃ１〜Ｃ６アルク）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１９２であり；
各Ｃａｋは、−Ｒ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、＝Ｏ、−ＯＨ、−ＣＮ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）ＯＲ、−ＯＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−、−ＯＣＨ２−Ｏ−、−ＳＯ２−Ｒ、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１９２、−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）Ｈｅｔ、−ＳＯ２（Ｃ０〜Ｃ６アルク）−Ｈｃａ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）Ａｒ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）Ｈｅｔ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）Ｈｃａ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２（Ｃ０〜Ｃ６アルク）Ａｒ、−ＳＯ２（Ｃ０〜Ｃ６アルク）Ｈｅｔ及び−ＳＯ２（Ｃ０〜Ｃ６アルク）シクロアルクから独立に選択された１、２又は３個の置換基で任意選択で置換されているシクロアルキル又はシクロアルケニル基であり、
各Ａｒは、−Ｒ、−ＯＲ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）ＮＲ１９２、−ＮＯ２、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）ＯＨ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）ヘテロシクロアルク、−ＳＯ２Ｒ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）−Ｃ）（Ｏ）−ヘテロシクロアルク、−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）−Ｃ（Ｏ）−シクロアルク、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）−Ｃ（Ｏ）−アリール、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロシクロアルク、−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロアルク、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール、−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）−ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）−ヘテロアリール、−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）−アリール及び−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）−シクロアルクから独立に選択された１、２又は３個の置換基で任意選択で置換されているアリール基であり；
各Ｈｅｔは、−Ｒ、−ＯＲ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）ＮＲ１９２、−ＮＯ２、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）ＯＨ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）ＣＯ２Ｒ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）ヘテロシクロアルク、−ＳＯ２Ｒ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルク、−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）−Ｃ（Ｏ）−シクロアルク、−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）−Ｃ（Ｏ）−アリール、−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロシクロアルク、−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロアルク、−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール、−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）−ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）−ヘテロアリール、−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）−アリール及び−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）−シクロアルクから独立に選択された１、２又は３個の基で任意選択で置換されているヘテロアリール基であり；
各Ｈｃａは、−Ｒ、−（Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）−Ｃ（Ｏ）Ｒ、＝Ｏ、−ＯＨ、−ＣＮ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）ＯＲ、−ＯＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−、−ＯＣＨ２Ｏ−、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１９２、−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）−ヘテロシクロアルク、−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）−アリール、−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）−ヘテロシクロアルク、−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）−シクロアルク、−ＳＯ２（Ｃ０〜Ｃ６アルク）−ヘテロシクロアルク、−ＳＯ２（Ｃ０〜Ｃ６アルク）−アリール、−ＳＯ２（Ｃ０〜Ｃ６アルク）−ヘテロアリール−ＳＯ２（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）ヘテロアリール、−ＳＯ２（Ｃ０〜Ｃ６アルク）−シクロアルクから独立に選択された１、２又は３個の置換基で任意選択で置換されているヘテロシクロアルク基であり；
各Ｒ１０及びＲ１１は、独立に、−Ｈ又は−Ｒであり；
各Ｒ１９は、独立に、−Ｈ、−ＯＨ及び−Ｒから選択され、任意の（Ｃ１〜Ｃ８アルク）又は−（Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル）基は、＝Ｏ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）、−ＯＨ又は−ハロゲン；−（Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル）（この−（Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル）は、１から６個のハロゲンで置換されていてもよい）、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６アルク）及び−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルク）から独立に選択された１、２又は３個の置換基で任意選択で置換されており；
各Ｒ２０は、Ｈｃａ又はＨｅｔ環であり、−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２０のＮは、Ｈｃａ又はＨｅｔ環、例えば、ピペリジン（ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ）、ピペリジン（ｐｉｐｅｒｉｚｉｎｅ）等内のヘテロ原子であり、その環は、＝Ｏ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）、−ＯＨ又は−ハロゲン；−（Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル）、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６アルク）及び−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルク）から独立に選択された１個又は２個の置換基で任意選択で置換されており；
各Ｒは、独立に、−（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）、−（Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキオキシ）、−（Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル）、アセトキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＯＨ、＝Ｏ、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルク）、−ＮＨ２、−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ０〜Ｃ６アルク）、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６アルク）及び−ＣＯ−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）から独立に選択された１、２、又は３個の置換基で任意選択で置換されている−（Ｃ１〜Ｃ８アルク）、−（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルク）、−（Ｃ３〜Ｃ１２ヘテロシクロアルク）、−（Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル）又は−（Ｃ３〜Ｃ８ハロシクロアルク）であり；
各（Ｃ０〜Ｃ６アルク）、（Ｃ１〜Ｃ６アルク）及び−（Ｃ１〜Ｃ８アルク）は、独立に、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ）、−ＯＨ、＝Ｏ、−ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）及び−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）から独立に選択された１、２、３又は４個の置換基で任意選択で置換されており、任意選択でハロゲン化されている。
【００１１】
本発明の別の態様は、式中、
Ｒ１及びＲ２が、独立に、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｂｒ、−Ｉ又は−Ｈであり、但し、Ｒ１及びＲ２の少なくとも一方が、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｂｒ又は−Ｉであり；
Ｒ３が、−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）Ｃ（Ｏ）ＮＲａ２、−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲ１９、−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１９２、−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２０、−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）Ａｒ又は−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）−Ｏ−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）Ａｒであり；
Ｒ４が、−Ｈ又は−Ｒであり；
各Ｒ５、Ｒ６及びＲ７が、独立に、−Ｒ、−ＯＲ、−ＮＲａＲ１９、−ＮＯ２、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＯＣＲ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮａＲ１９又は（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮａＲ１９であり、
ｗ、ｘ及びｙが、独立に、０、１又は２であり；
各Ｒｅが、独立に−Ｈ又は−Ｒであり、各Ｒａが、独立に−Ｈ又は−Ｒであり、各Ｒ１９が、独立に−Ｈ又は−Ｒであり、各Ａｒが、独立に、−Ｒ、−ＯＲ、−ＮＲ２、−ＮＯ２、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−（Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル）及び−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル）から選択された１、２又は３個の置換基で任意選択で置換されているフェニルであり、各Ｒが、独立に、−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）、−（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）、−（Ｃ３〜Ｃ１２ヘテロシクロアルク）、−（Ｃ１〜Ｃ８フルオロアルキル）、−（Ｃ３〜Ｃ８フルオロシクロアルク）、−（Ｃ１〜Ｃ８クロロアルキル）又は−（Ｃ３〜Ｃ８クロロシクロアルク）であり、ここで−（Ｃ１〜Ｃ６フルオロアルキル）、−（Ｃ３〜Ｃ８フルオロシクロアルク）、−（Ｃ１〜Ｃ６クロロアルキル）又は−（Ｃ３〜Ｃ８クロロシクロアルク）が、１から６個のフッ素又は塩素でそれぞれ置換されていてもよく、各Ｒが、−（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）、−（Ｃ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル）、アセトキシアルキル及び−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）から選択された１、２又は３個の置換基で任意選択で置換されている、
式Ｉの構造を有する化合物及び塩に関する。
【００１２】
さらに望ましい実施形態では、Ｒは、独立に、−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）、−（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）、−（Ｃ３〜Ｃ１２ヘテロシクロアルク）、−（Ｃ１〜Ｃ８フルオロアルキル）、−（Ｃ３〜Ｃ８フルオロシクロアルク）、−（Ｃ１〜Ｃ８クロロアルキル）又は−（Ｃ３〜Ｃ８クロロシクロアルク）であり、ここで−（Ｃ１〜Ｃ６フルオロアルキル）、−（Ｃ３〜Ｃ８フルオロシクロアルク）、−（Ｃ１〜Ｃ６クロロアルキル）、−（Ｃ３〜Ｃ８クロロシクロアルク）は、１から６個のフッ素又は塩素でそれぞれ置換されていてもよく、各Ｒは、−（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）、−（Ｃ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル）、アセトキシアルキル及び−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）から選択された１、２又は３個の置換基で任意選択で置換されており、但し、少なくとも一方のＲは、−（Ｃ３〜Ｃ１２ヘテロシクロアルク）である。
【００１３】
本発明の別の態様は、式中、
Ｒ１及びＲ２が、独立に、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｂｒ、−Ｉ又は−Ｈであり、但し、Ｒ１及びＲ２の少なくとも一方が、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｂｒ又は−Ｉであり；
Ｒ３が、−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）Ｃ（Ｏ）ＮＲａ２、−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲ１９、−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１９２又は−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２０であり；
Ｒ４が、−Ｈ又は−Ｒであり；
各Ｒ５、Ｒ６及びＲ７が、独立に、−Ｒ、−ＯＲ、−ＮＲａＲ１９、−ＮＯ２、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＯＣＲ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮａＲ１９又は（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮａＲ１９であり；
ｗ、ｘ及びｙが、独立に、０、１若しくは２であり、０若しくは１であり、又は０である、
式Ｉの構造を有する化合物及び塩に関する。
【００１４】
本発明の別の態様は、式中、
Ｒ１及びＲ２が、独立に、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｂｒ、−Ｉ又は−Ｈであり、但し、Ｒ１及びＲ２の少なくとも一方が、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｂｒ又は−Ｉであり；
Ｒ３が、−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）Ｃ（Ｏ）ＯＲｅであり；
Ｒ４が、−Ｈ又は−Ｒであり；
各Ｒ５、Ｒ６及びＲ７が、独立に、−Ｒ、−ＯＲ、−ＮＲａＲ１９、−ＮＯ２、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＯＣＲ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮａＲ１９又は（−Ｃ０〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮａＲ１９であり；
ｗ、ｘ及びｙが、独立に、０、１若しくは２であり、０若しくは１であり、又は最も好ましくは０である、
式Ｉの構造を有する化合物及び塩に関する。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
【図１】化合物Ｋ及び化合物Ｑ対クロザピンの５−ＨＴ２Ａ受容体拮抗作用のシルドプロットのグラフである。
【図２】化合物Ｋ及びクロザピンに関するマウスにおけるアポモルヒネ誘発性水泳障害の拮抗作用を示すグラフである（マイナスアポモルヒネ）。
【図３】化合物Ｋ及びクロザピンに関するマウスにおけるアポモルヒネ誘発性水泳障害の拮抗作用を示すグラフである（プラスアポモルヒネ）。
【図４】化合物Ｑに関するマウスにおけるアポモルヒネ誘発性水泳障害の拮抗作用を示すグラフである（プラス及びマイナスアポモルヒネ）。
【図５】マウスの強硬症モデルにおける化合物Ｋ及び化合物Ｑに関する強硬症評価のグラフである。
【図６】マウスの強硬症モデルにおけるクロザピンに関する強硬症評価のグラフである。
【図７】化合物Ｋ及び化合物Ｑが、プレパルス抑制におけるＮＭＤＡ拮抗薬誘発性欠陥を修復することを示すグラフである。
【図８】化合物Ｋが、ラットの自発的運動を低減しないことを示すグラフである（オープンフィールド）。
【００１６】
定義
本明細書で使用される場合、「アルク」という用語は、アルキル、アルケニル及びアルキニル基を含み、全てが炭素鎖若しくは環のもの、１個又は複数のヘテロ原子、例えばＮ、Ｏ又はＳを含むものの両方を含む。「Ｃｍ〜Ｃｎアルク」という用語は、ｍ個とｎ個の間の炭素原子を有するアルキル、アルケニル又はアルキニル基を意味し、但しアルケニル基又はアルキニル基は、少なくとも２個の炭素原子を有していなければならない。例えば、「Ｃ０〜Ｃ６アルク」は、０個及び６個の間の炭素原子を有するアルキル基、並びに２個及び６個の間の炭素原子を有するアルケニル基、又は２個及び６個の間の炭素原子を有するアルキニル基である。好ましいアルク基は、アルキルである。
【００１７】
本明細書で使用される場合、「アルキル」という用語は、指定された数の炭素原子、望ましくは１個及び約１２個の間の炭素のアルキル基を含む。「Ｃｍ〜Ｃｎアルキル」という用語は、ｍ個及びｎ個の間の炭素原子を有するアルキル基を意味する。例えば、「Ｃ０〜Ｃ６アルキル」は、０個及び６個の間の炭素原子を有するアルキル基である。０個の炭素原子を有する（即ちＣ０）アルキル基の場合、その基は、単に共有単結合である。アルキル基は、直鎖又は分岐であってよく、文脈により、一価の基又は二価の基（即ちアルキレン基）であってよい。例えば、「−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ａｒ」部分は、単結合又は１個及び６個の間の炭素を有するアルキレン架橋を介するアリールの結合を表す。「アルキル」の例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｉｓｏ−、ｓｅｃ−及びｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、３−エチルブチル等が含まれる。炭素原子の数が特定されない場合、「アルキル」対象部分は、１〜１２個の炭素を有する。
【００１８】
本明細書で使用される場合、「アルケニル」という用語は、少なくとも２個の炭素原子、望ましくは２個及び約１２個の間の炭素原子を有するアルケニル基を含む。アルキル基同様、アルケニル基は直鎖又は分岐であってよく、文脈により、一価の基又は二価の基であってよい。１個又は複数の二重結合が存在してもよく、それらは、アルケニルの内部（例えば、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−）、アルケニルの結合端（例えば、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ（ＣＨ３）２）、又はアルケニルの終端（例えば、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ＝ＣＨ）にあってよい。本明細書で使用される場合、「アルケニル」は、１個又は複数の炭素の代わりに、例えばＯ、Ｎ又はＳである１個又は複数のヘテロ原子を含む炭素鎖も指す。
【００１９】
本明細書で使用される場合、「アルキニル」という用語は、少なくとも２個の炭素原子、望ましくは２個及び約１２個の間の炭素原子を有するアルキニル基を含む。アルキル基同様、アルキニル基は直鎖又は分岐であってよく、文脈により、一価の基又は二価の基であってよい。１個又は複数の二重結合が存在してもよく、それらは、アルキニルの内部（例えば、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−）、アルキニルの結合端（例えば、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ（ＣＨ３）２）、又はアルキニルの終端（例えば、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ）にあってよい。本明細書で使用される場合、「アルキニル」は、１個又は複数の炭素の代わりに、例えばＯ、Ｎ又はＳである１個又は複数のヘテロ原子を含む炭素鎖も指す。
【００２０】
「アルコキシ」という用語は、酸素架橋を介して親分子部分に結合している指定された数の炭素原子のアルキル基を表す。アルコキシ基の例には、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ及びイソプロポキシが含まれる。
【００２１】
「ハロアルキル」及び「ハロアルコキシ」という用語は、少なくとも１個のハロゲン原子で置換されており、任意選択でさらに、少なくとも１個の追加のハロゲン原子で置換されているアルキル及びアルコキシ基を指す（各ハロゲンは、独立に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩである）。好ましいハロゲンは、Ｆ又はＣｌであり、Ｆが特に好ましい。好ましいハロアルキル及びハロアルコキシ基は、例えば１〜６個の炭素、１〜４個の炭素、又は１〜２個の炭素を含有する。ハロアルキル及びハロアルコキシ基は、−ＯＣＦ３及び−ＯＣＦ２ＣＦ３などの場合、過ハロゲン化されていてもよい。本明細書で使用される場合、「ハロアルキル」は、１個又は複数の炭素の代わりに、例えばＯ、Ｎ又はＳである１個又は複数のヘテロ原子を含む炭素鎖も指す。
【００２２】
「アリール」という用語は、任意選択で他の芳香族炭化水素環又は非芳香族炭化水素環に縮合し、そうでなければ結合している単環を有する芳香族炭素環式基（例えば、フェニル）を表す。「アリール」は、その少なくとも１つが芳香族である多数の縮合環（例えば、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、ナフチル）（各環は、以下に同定した基で任意選択で一置換、二置換又は三置換されている）、並びに例えばビフェニル又はビナフチルなどの縮合されていない多数の環を含む。本発明の好ましいアリール基は、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、インダニル、インデニル、ジヒドロナフチル、フルオレニル、テトラリニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル又は６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ａ］シクロへプテニルである。より好ましくは、アリール基は、フェニル又はナフチルである。さらにより好ましくは、アリール基はフェニルである。
【００２３】
「ヘテロアリール」という用語は、窒素、酸素及び硫黄から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する芳香環系を指す。ヘテロアリール環は、１個又は複数のヘテロアリール、アリール、シクロアルク又はヘテロシクロアルク環に縮合していてもよく、そうでなければ結合していてもよい。ヘテロアリール基の例には、例えば、ピリジル、ピリミジニル、キノリニル、ベンゾチエニル、インドリル、インドリニル、ピリダジニル、ピラジニル、イソインドリル、イソキノリル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、インドリジニル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ベンゾ［１，４］オキサジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソチアゾリル、ナフチリジニル、イソクロマニル、クロマニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソインドリニル、イソベンゾテトラヒドロフラニル、イソベンゾテトラヒドロチエニル、イソベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ピリドピリジニル、ベンゾテトラヒドロフラニル、ベンゾテトラヒドロチエニル、プリニル、ベンゾジオキソリル、トリアジニル、プテリジニル、ベンゾチアゾリル、イミダゾピリジニル、イミダゾチアゾリル、ジヒドロベンゾイソオキサジニル、ベンゾイソオキサジニル、ベンゾオキサジニル、ジヒドロベンゾイソチアジニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、クロモニル、クロマノニル、ピリジニル−Ｎ−オキシド、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロキノリノニル、ジヒドロイソキノリノニル、ジヒドロクマリニル、ジヒドロイソクマリニル、イソインドリノニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾオキサゾリノニル、ピロリルＮ−オキシド、ピリミジニルＮ−オキシド、ピリダジニルＮ−オキシド、ピラジニルＮ−オキシド、キノリニルＮ−オキシド、インドリルＮ−オキシド、インドリニルＮ−オキシド、イソキノリルＮ−オキシド、キナゾリニルＮ−オキシド、キノキサリニルＮ−オキシド、フタラジニルＮ−オキシド、イミダゾリルＮ−オキシド、イソオキサゾリルＮ−オキシド、オキサゾリルＮ−オキシド、チアゾリルＮ−オキシド、インドリジニルＮ−オキシド、インダゾリルＮ−オキシド、ベンゾチアゾリルＮ−オキシド、ベンゾイミダゾリルＮ−オキシド、ピロリルＮ−オキシド、オキサジアゾリルＮ−オキシド、チアジアゾリルＮ−オキシド、トリアゾリルＮ−オキシド、テトラゾリルＮ−オキシド、ベンゾチオピラニルＳ−オキシド、ベンゾチオピラニルＳ，Ｓ−ジオキシドが含まれる。好ましいヘテロアリール基には、ピリジル、ピリミジル、キノリニル、インドリル、ピロリル、フラニル、チエニル、及びイミダゾリル、ピラゾリル、インダゾリル、チアゾリル及びベンゾチアゾリルが含まれる。
【００２４】
「シクロアルク」という用語は、飽和（即ち、「シクロアルキル」）又は不飽和（即ち、「シクロアルケニル」）であってよい非芳香族炭素環式環又は環系を指す。シクロアルク環は、任意選択で他のシクロアルク環、ヘテロシクロアルク環、アリール環又はヘテロアリール環と縮合しており、そうでなければ結合している。好ましいシクロアルク基は、３〜７員を有する。より好ましいシクロアルク基は、５員又は６員を有する。シクロアルク基の例には、例えば、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロブチル、シクロプロピル及びテトラヒドロナフチルが含まれる。
【００２５】
「ヘテロシクロアルク」という用語は、窒素、酸素及び硫黄から好ましくは選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する非芳香環又は環系を指し、前記ヘテロ原子は、非芳香環内にある。ヘテロシクロアルクは、飽和（即ち、「ヘテロシクロアルキル」）又は不飽和（即ち、「ヘテロシクロアルケニル」）であってよい。ヘテロシクロアルク環は、任意選択で他のヘテロシクロアルク環及び／又は非芳香族炭化水素環及び／又はフェニル環に縮合しており、そうでなければ結合している。好ましいヘテロシクロアルク基は、３〜１２員を有する。より好ましい単一のヘテロシクロアルク基は、５〜６員を有し、最も好ましいヘテロシクロアルク環系は、１０〜１２員を有する。ヘテロシクロアルク基の例には、例えば、アザビシクロ［２．２．２］オクチル（各場合、「キヌクリジニル」又はキヌクリジン誘導体も）、アザビシクロ［３．２．１］オクチル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリニルＳ−オキシド、チオモルホリニルＳ，Ｓ−ジオキシド、２−オキサゾリドニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピペラジノニル、ピロリジニル、ピロリニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、イソインドリンジオニル（ｉｓｏｉｎｄｏｌｉｎｄｉｏｎｙｌ）、ホモピペリジニル、ホモモルホリニル、ホモチオモルホリニル、ホモチオモルホリニルＳ，Ｓ−ジオキシド、オキサゾリジノニル（ｏｘａｚｏｌｉｄｉｎｏｎｙｌ）、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピロリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロフリル、ジヒドロピラニル、イミダゾリドニル（ｉｍｉｄａｚｏｌｉｄｏｎｙｌ）、テトラヒドロチエニルＳ−オキシド、テトラヒドロチエニルＳ，Ｓ−ジオキシド及びホモチオモルホリニルＳ−オキシドが含まれる。特に望ましいヘテロシクロアルク基には、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、アザ−ビシクロ［２．２．２］オクチル、γ−ブトリオラクトニル（ｂｕｔｒｙｏｌａｃｔｏｎｙｌ）（即ち、オキソ置換テトラヒドロフラニル）、ピロリジニル、ピペラジニル、チオモルホリニル、チオモルホリニルＳ，Ｓ−ジオキシド、２−オキサゾリドニル（ｏｘａｚｏｌｉｄｏｎｙｌ）、イミダゾリドニル（ｉｍｉｄａｚｏｌｉｄｏｎｙｌ）、イソインドリンジオニル（ｉｓｏｉｎｄｏｌｉｎｄｉｏｎｙｌ）、ピペラジノニル（ｐｉｐｅｒａｚｉｎｏｎｙｌ）、並びに単糖類及び二糖類、例えば、グルコース、フルクトース、スクロース、マンノース、アラビノース及びガラクトースが含まれる。
【００２６】
「薬学的に許容できる塩」又は「その薬学的に許容できる塩」という用語は、無機酸及び塩基並びに有機酸及び塩基を含む、薬学的に許容できる非毒性の酸又は塩基から調製された塩を指す。本発明の化合物は塩基性なので、塩は、薬学的に許容できる非毒性の酸から調製することができる。本発明の化合物に適した薬学的に許容できる酸付加塩には、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（ベシル酸塩）、安息香酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、エテンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、臭化水素酸塩、塩化水素酸塩、イセチオン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、粘液酸塩、硝酸塩、パモ酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等が含まれる。好ましい酸付加塩は、塩化物塩及び硫酸塩並びにジカルボン酸及びトリカルボン酸の塩、例えば酒石酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩等である。
【発明を実施するための形態】
【００２７】
本発明の一態様は、式（Ｉ）の構造を有する化合物
【化２】
0005421787.tif 000003
及びその薬学的に許容できる塩に関する。
【００２８】
式（Ｉ）の構造は、以下の式（ＩＩ）に示される数体系を有するジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサザピン核をベースとする。
【化３】
0005421787.tif 000004
Ｒ１は、ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサザピンの６〜９位のいずれか１つで結合しており、Ｒ２は、１〜４位のいずれか１つで結合している。Ｒ１及びＲ２は、独立に、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｂｒ、−Ｉ又は−Ｈである。望ましくは、Ｒ１は、ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサザピンの７位又は８位で結合している。同様にＲ２は、望ましくはジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサザピンの２位又は３位で結合している。本発明の望ましい一実施形態によれば、Ｒ１及びＲ２の少なくとも一方は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ又は−Ｉである。より望ましくは、Ｒ１及びＲ２の一方のみが−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ又は−Ｉであり、他方が−Ｈである。
【００２９】
ピペラジンは、式（Ｉ）に示されるように、ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサザピンから遠位の炭素においてＲ３で置換されている。Ｒ３は、−Ｒ（この場合、Ｒ３において任意選択ではなく置換されている）、−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）Ｃ（Ｏ）ＮＲａ２、−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲ１９、−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１９２、−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２０、−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）Ａｒ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルク）−Ｏ−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）Ａｒ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）−ＯＲ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）Ｃ（Ｏ）Ｒｋ、又は−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）−ＮＲａＲ１９であってよく、Ｒ、Ｒｅ、Ｒａ、Ｒ１９、Ａｒ、Ｈｅｔ、Ｈｃａ、Ｃａｋは、以下に記載の通りである。各アルク基は、例えばアルキル基であってよい。本発明の望ましい実施形態では、Ｒ３は、−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）Ｃ（Ｏ）ＮＲａ２、−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲ１９、−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１９２、−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２０、−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）Ａｒ又は−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）−Ｏ−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）Ａｒである。本発明の他の望ましい実施形態では、Ｒ３は、−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）Ｃ（Ｏ）ＮＲａ２、−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲ１９、−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１９２又は−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２０である。本発明のさらに望ましい実施形態では、Ｒ３は、−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）Ｃ（Ｏ）ＯＲｅである。本発明のまたさらに望ましい実施形態では、Ｒ３は、−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）Ｃ（Ｏ）ＯＲｅであり、ここで−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）は、−（Ｃ１〜Ｃ６アルク）、−（Ｃ１〜Ｃ４アルク）又は−（Ｃ１〜Ｃ２アルク）である。
【００３０】
他の望ましいＲ３置換基は、官能基、例えばカルボニル炭素に対してｇｅｍ−、モノ−又はジアルキル置換基アルファを有する。したがって、本発明の幾つかの望ましい実施形態では、Ｒ３の部分としてピペラジン環に直接結合している各（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）は、−（Ｃ０〜Ｃ５アルキル）Ｃ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２−であり、（Ｃ０〜Ｃ５アルキル）は、独立に、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ）、−ＯＨ、＝Ｏ、−ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）及び−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）から独立に選択された１個又は２個の置換基で任意選択で置換されており、任意選択でハロゲン化されている。
【００３１】
本発明の幾つかの特に望ましい実施形態では、Ｒ３は、−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）Ｃ（Ｏ）ＮＲａ２、−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲ１９、−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１９２又は−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２０である。本発明のまた他の望ましい実施形態では、Ｒ３は、−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）Ｃ（Ｏ）ＯＲｅである。これらの実施形態では、Ｒ３の部分としてピペラジン環に直接結合している各Ｃ０〜Ｃ６アルキルは、例えばＣ２〜Ｃ６アルキル或いはＣ１〜Ｃ２アルキルであってよい。本発明の幾つかの実施形態では、Ｒ３は、−（Ｃ０〜Ｃ５アルキル）Ｃ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、−（Ｃ０〜Ｃ５アルキル）Ｃ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２Ｃ（Ｏ）ＮＲａ２、−（Ｃ０〜Ｃ５アルキル）Ｃ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲ１９、−（Ｃ０〜Ｃ５アルキル）Ｃ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２Ｃ（Ｏ）ＮＲ１９２、−（Ｃ０〜Ｃ５アルキル）Ｃ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２Ｃ（Ｏ）ＮＲ２０、−（Ｃ０〜Ｃ５アルキル）Ｃ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２Ａｒ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）−Ｏ−（Ｃ０〜Ｃ５アルキル）Ｃ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２Ａｒ、−（Ｃ０〜Ｃ５アルキル）Ｃ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２ＣＲ、−（Ｃ０〜Ｃ５アルキル）Ｃ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２Ｃ（Ｏ）Ｒｋ又は−（Ｃ０〜Ｃ５アルキル）Ｃ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２ＮＲａＲ１９である。最後に、本発明のこれらの実施形態では、各Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、望ましくは独立に、−Ｒ、−ＯＲ、−ＮＲ１９２、−ＮＯ２、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＯＣＲ、−（Ｃ０〜Ｃ２アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＲ又は−（Ｃ０〜Ｃ２アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１９２である。
【００３２】
Ｒ３基は、ピペラジン環上に立体中心を形成することになる。Ｒ３基は、Ｓ配置又はＲ配置としてピペラジン環に結合することができる。化合物又は塩は、ラセミ混合物、スケールミック（ｓｃａｌｅｍｉｃ）混合物、又はピペラジンとのＲ３基の結合炭素において少なくとも約８０％のエナンチオマー若しくはジアステレオマー過剰を有する、エナンチオマー若しくはジアステレオマーに富んだ混合物として存在することができる。
【００３３】
ピペラジンは、式（Ｉ）に示されるように、ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサザピンから遠位の窒素においてＲ４で置換されている。Ｒ４は、例えば−Ｈ又は−Ｒであってよい。本発明の幾つかの特に望ましい実施形態では、Ｒ４はＨである。
【００３４】
ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサザピン核のベンゾ部分は、Ｒ１及びＲ２以外の置換基で置換されていてもよい。例えば式（Ｉ）に示されるように、ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサザピンの６〜９位は、０、１、２又は３個のＲ５置換基で置換されていてもよい（即ち、ｘは、０、１、２又は３である）。同様に１〜４位は、０、１、２又は３個のＲ６置換基で置換されていてもよい（即ち、ｙは、０、１、２又は３である）。Ｒ５及びＲ６置換基は、独立に、−Ｒ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）−ＯＲ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）−ＮＲａＲ１９、−ＮＯ２、−ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＯＣＲ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）ＣＯＯＲｅ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲ１９、−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）Ａｒ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）−Ｏ−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）Ａｒ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）Ｈｅｔ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）−Ｏ−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）Ｈｅｔ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）Ｈｃａ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）−Ｏ−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）Ｈｃａ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）Ｃａｋ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）−Ｏ−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）Ｃａｋ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）Ｃ（Ｏ）Ｈｃａ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）Ｃ（Ｏ）Ａｒ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）Ｃ（Ｏ）Ｈｅｔ又は−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）Ｃ（Ｏ）Ｃａｋであり、Ｒ、Ｒａ、Ｒ１９、Ａｒ、Ｈｅｔ、Ｈｃａ、Ｃａｋは、以下に記載の通りである。各アルク基は、例えばアルキル基であってよい。特に望ましくは、Ｒ５及びＲ６置換基は、−Ｒ、−ＯＲ、−ＮＲ１９２、−ＮＯ２、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＯＣＲ、−（Ｃ０〜Ｃ２アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＲ及び−（Ｃ０〜Ｃ２アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１９２を含む。望ましくは、ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサザピンは、０個又は１個のＲ５置換基で置換されている（即ち、ｘは０又は１である）。同様に、ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサザピンは、望ましくは０個又は１個のＲ６置換基で置換されている（即ち、ｙは０又は１）。本発明の幾つかの望ましい実施形態では、ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサザピンは、Ｒ５又はＲ６基で置換されていない（即ち、ｘ及びｙの両方が０である）。
【００３５】
同様に、式（Ｉ）の構造のピペラジン環は、Ｒ３及びＲ４以外の置換基で置換されていてもよい。例えば式（Ｉ）に示されるように、ピペラジン環は、０、１、２又は３個のＲ７置換基で置換されていてもよい（即ち、ｗは、０、１、２又は３である）。Ｒ７置換基は、独立に、−Ｒ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）−ＯＲ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）−ＮＲａＲ１９、−ＮＯ２、−ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＯＣＲ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）ＣＯＯＲｅ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲ１９、−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）Ａｒ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）−Ｏ−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）Ａｒ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）Ｈｅｔ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）−Ｏ−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）Ｈｅｔ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）Ｈｃａ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）−Ｏ−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）Ｈｃａ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）Ｃａｋ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）−Ｏ−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）Ｃａｋ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）Ｃ（Ｏ）Ｈｃａ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）Ｃ（Ｏ）Ａｒ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）Ｃ（Ｏ）Ｈｅｔ又は−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）Ｃ（Ｏ）Ｃａｋであり、Ｒ、Ｒａ、Ｒ１９、Ａｒ、Ｈｅｔ、Ｈｃａ、Ｃａｋは、以下に記載の通りである。各アルク基は、例えばアルキル基であってよい。特に望ましくは、Ｒ７置換基は、−Ｒ、−ＯＲ、−ＮＲ１９２、−ＮＯ２、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＯＣＲ、−（Ｃ０〜Ｃ２アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＲ及び−（Ｃ０〜Ｃ２アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１９２を含む。望ましくは、ピペラジンは０個又は１個のＲ７置換基で置換されている（即ち、ｗは０又は１である）。本発明の幾つかの望ましい実施形態では、ピペラジンはＲ７基で置換されていない。本発明の幾つかの特に望ましい実施形態では、１１−ピペラジン−１−イルジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサザピン核は、Ｒ５、Ｒ６又はＲ７基で置換されていない（即ち、ｗ、ｘ及びｙはそれぞれ０である）。他の望ましい実施形態では、ｗ、ｘ及びｙはそれぞれ０であり、Ｒ４は−Ｈである。
【００３６】
本発明のこの態様による化合物では、各Ｒｅは、独立に、−Ｈ、−Ｒ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルク）Ｃ（Ｏ）Ｈｃａ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルク）Ｃ（Ｏ）Ｃａｋ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルク）Ｃ（Ｏ）Ｈｅｔ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルク）Ｃ（Ｏ）Ａｒ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルク）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｈｃａ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルク）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃａｋ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルク）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｈｅｔ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルク）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ａｒ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）Ｈｃａ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）Ｈｅｔ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）Ａｒ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）Ｃａｋ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルク）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルク）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１９２、−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）−ＯＲ又は−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）−ＯＨであってよく、Ｒ、Ｒ１９、Ａｒ、Ｈｅｔ、Ｈｃａ、Ｃａｋは、以下に記載の通りである。各アルク基は、例えばアルキル基であってよい。望ましくは、各Ｒｅは独立に、−Ｈ又は−Ｒである。
【００３７】
本発明のこの態様による化合物では、各Ｒａは、独立に、−Ｈ、−Ｒ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルク）−ＯＲ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルク）−ＯＨ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルク）−ＮＲ１９２、−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）Ｈｃａ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）Ａｒ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）Ｈｅｔ又は−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）Ｃａｋであってよく、Ｒ、Ｒ１９、Ｈｃａ、Ａｒ、Ｈｅｔ及びＣａｋは、以下に記載の通りである。各アルク基は、例えばアルキル基であってよい。望ましくは、各Ｒａは独立に、−Ｈ又は−Ｒである。
【００３８】
本発明のこの態様による化合物では、各Ｒｋは、独立に、−Ｈ、−Ｒ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルク）Ｃ（Ｏ）Ｈｃａ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルク）Ｃ（Ｏ）Ｃａｋ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルク）Ｃ（Ｏ）Ｈｅｔ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルク）Ｃ（Ｏ）Ａｒ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルク）Ｈｃａ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）Ｈｅｔ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）Ａｒ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）Ｃａｋ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルク）Ｃ（Ｏ）ＯＲ又は−（Ｃ１〜Ｃ６アルク）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１９２であってよく、Ｒ、Ｈｃａ、Ｃａｋ、Ｈｅｔ、Ａｒ及びＲ１９は、以下に記載の通りである。各アルク基は、例えばアルキル基であってよい。
【００３９】
本発明のこの態様による化合物では、各Ｃａｋは、−Ｒ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、＝Ｏ、−ＯＨ、−ＣＮ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）ＯＲ、−ＯＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−、−ＯＣＨ２−Ｏ−、−ＳＯ２−Ｒ、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１９２、−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）Ｈｅｔ、−ＳＯ２（Ｃ０〜Ｃ６アルク）−Ｈｃａ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）Ａｒ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）Ｈｅｔ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）Ｈｃａ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２（Ｃ０〜Ｃ６アルク）Ａｒ、−ＳＯ２（Ｃ０〜Ｃ６アルク）Ｈｅｔ及び−ＳＯ２（Ｃ０〜Ｃ６アルク）シクロアルクから独立に選択された１、２又は３個の置換基で任意選択で置換されているシクロアルク基であり、Ｒ、Ｒ１９、Ｈｅｔ、Ｈｃａ及びＡｒは、以下に記載の通りである。各アルク基は、例えばアルキル基であってよい。各シクロアルク基は、例えばシクロアルキル基であってよい。望ましくは、Ｃａｋは、シクロアルキル基である。本発明の幾つかの望ましい実施形態では、各Ｃａｋは、任意選択で置換されているシクロヘキシル、シクロペンチル、シクロブチル又はシクロプロピルである。
【００４０】
本発明のこの態様による化合物では、各Ａｒは、−Ｒ、−ＯＲ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）ＮＲ１９２、−ＮＯ２、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）ＯＨ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）ヘテロシクロアルク、−ＳＯ２Ｒ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）−Ｃ）（Ｏ）−ヘテロシクロアルク、−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）−Ｃ（Ｏ）−シクロアルク、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）−Ｃ（Ｏ）−アリール、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロシクロアルク、−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロアルク、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール、−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）−ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）−ヘテロアリール、−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）−アリール及び−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）−シクロアルクから独立に選択された１、２又は３個の置換基で任意選択で置換されているアリール基であり、Ｒ及びＲ１９は以下に記載の通りである。各アルク基は、例えばアルキル基であってよい。各シクロアルク基は、例えばシクロアルキル基であってよい。各ヘテロシクロアルク基は、例えばヘテロシクロアルキル基であってよい。本発明の幾つかの望ましい実施形態では、各Ａｒは、−Ｒ、−ＯＲ、−ＮＲ２、−ＮＯ２、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＯＨ及び−Ｃ（Ｏ）ＯＲから選択された１、２又は３個の置換基で任意選択で独立に置換されているフェニルである。
【００４１】
本発明のこの態様による化合物では、各Ｈｅｔは、−Ｒ、−ＯＲ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）ＮＲ１９２、−ＮＯ２、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）ＯＨ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）ＣＯ２Ｒ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）ヘテロシクロアルク、−ＳＯ２Ｒ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルク、−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）−Ｃ（Ｏ）−シクロアルク、−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）−Ｃ（Ｏ）−アリール、−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロシクロアルク、−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロアルク、−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール、−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）−ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）−ヘテロアリール、−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）−アリール及び−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）−シクロアルクから独立に選択された１、２又は３個の置換基で任意選択で置換されているヘテロアリール基であり、Ｒ及びＲ１９は、以下に記載されている。各アルク基は、例えばアルキル基であってよい。各シクロアルク基は、例えばシクロアルキル基であってよい。各ヘテロシクロアルク基は、例えばヘテロシクロアルキル基であってよい。本発明の幾つかの望ましい実施形態では、各Ｈｅｔは、任意選択で置換されているピリジル、ピリミジル、キノリニル、インドリル、ピロリル、フラニル、チエニル、及びイミダゾリル、ピラゾリル、インダゾリル、チアゾリル又はベンゾチアゾリルである。
【００４２】
本発明のこの態様による化合物では、各Ｈｃａは、−Ｒ、−（Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）−Ｃ（Ｏ）Ｒ、＝Ｏ、−ＯＨ、−ＣＮ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）ＯＲ、−ＯＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−、−ＯＣＨ２Ｏ−、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１９２、−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）−ヘテロシクロアルク、−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）−アリール、−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）−ヘテロシクロアルク、−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）−シクロアルク、−ＳＯ２（Ｃ０〜Ｃ６アルク）−ヘテロシクロアルク、−ＳＯ２（Ｃ０〜Ｃ６アルク）−アリール、−ＳＯ２（Ｃ０〜Ｃ６アルク）−ヘテロアリール−ＳＯ２（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）ヘテロアリール、−ＳＯ２（Ｃ０〜Ｃ６アルク）−シクロアルクから独立に選択された１、２又は３個の置換基で任意選択で置換されているヘテロシクロアルク基であり、Ｒ及びＲ１９は以下に記載の通りである。各アルク基は、例えばアルキル基であってよい。各シクロアルク基は、例えばシクロアルキル基であってよい。各ヘテロシクロアルク基は、例えばヘテロシクロアルキル基であってよい。本発明の幾つかの望ましい実施形態では、Ｈｃａは、任意選択で置換されているモルホリニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、アザ−ビシクロ［２．２．２］オクチル、γ−ブトリオラクトニル、ピロリジニル、ピペラジニル、チオモルホリニル、チオモルホリニルＳ，Ｓ−ジオキシド、２−オキサゾリドニル、イミダゾリドニル、イソインドリンジオニル、ピペラジノニルである。
【００４３】
本発明のこの態様による化合物では、各Ｒ１０及びＲ１１は、独立に−Ｈ又は−Ｒであり、−Ｒは以下に記載の通りである。
【００４４】
本発明のこの態様による化合物では、各Ｒ１９は、独立に、−Ｈ、−ＯＨ及び−Ｒから選択され、Ｒは以下に記載の通りである。各アルク基は、例えばアルキル基であってよい。
【００４５】
本発明のこの態様による化合物では、各Ｒ２０は、Ｈｃａ又はＨｅｔ環であり、−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２０のＮは、Ｈｃａ又はＨｅｔ環内のヘテロ原子であり、その環は、＝Ｏ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）、−ＯＨ又は−ハロゲン；−（Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル）、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６アルク）及び−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルク）から独立に選択された１個又は２個の置換基で任意選択で置換されている。
【００４６】
本発明のこの態様による化合物では、各Ｒは、独立に、−（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）、−（Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキオキシ）、−（Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル）、アセトキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＯＨ、＝Ｏ、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルク）、−ＮＨ２、−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ０〜Ｃ６アルク）、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６アルク）及び−ＣＯ−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）から独立に選択された１、２又は３個の置換基で任意選択で置換されている、−（Ｃ１〜Ｃ８アルク）、−（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルク）、−（Ｃ３〜Ｃ１２ヘテロシクロアルク）、−（Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル）又は−（Ｃ３〜Ｃ８ハロシクロアルク）である。各−（Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル）又は−（Ｃ３〜Ｃ８ハロシクロアルク）はさらに、１〜６個の追加のハロゲンで任意選択で置換されていてもよい。各アルク基は、例えばアルキル基であってよい。
【００４７】
本発明のこの態様による化合物では、各（Ｃ０〜Ｃ６アルク）、（Ｃ１〜Ｃ６アルク）及び−（Ｃ１〜Ｃ８アルク）は、独立に、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ）、−ＯＨ、＝Ｏ、−ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）及び−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）から独立に選択された１、２、３又は４個の置換基で任意選択で置換されており、任意選択でハロゲン化されている。各アルク基は、例えばアルキル基であってよい。
【００４８】
本発明のこの態様では、アルク基の１個又は複数は、アルケニル基又はアルキニル基であってよい。本発明の幾つかの実施形態では、アルク基の少なくとも１個は、アルケニル基又はアルキニル基である。或いは、本発明の幾つかの望ましい実施形態では、アルク基の全てがアルキル基である。
【００４９】
本発明の別の態様は、式中、Ｒ１及びＲ２が、独立に、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｂｒ、−Ｉ又は−Ｈであり、但し、Ｒ１及びＲ２の少なくとも一方が、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｂｒ又は−Ｉであり、Ｒ３が、−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）Ｃ（Ｏ）ＮＲａ２、−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲ１９、−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１９２、−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２０、−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）Ａｒ又は−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）−Ｏ−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）Ａｒであり、Ｒ４が、−Ｈ又は−Ｒであり、各Ｒ５、Ｒ６及びＲ７が、独立に、−Ｒ、−ＯＲ、−ＮＲａＲ１９、−ＮＯ２、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＯＣＲ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲ１９又は−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲ１９であり、ｗ、ｘ及びｙが、独立に、０、１又は２であり、各Ｒｅが、独立に−Ｈ又は−Ｒであり、各Ｒａが、独立に−Ｈ又は−Ｒであり、各Ｒ１９が、独立に−Ｈ又は−Ｒであり、各Ａｒが、−Ｒ、−ＯＲ、−ＮＲ２、−ＮＯ２、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−（Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル）及び−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル）から選択された１、２又は３個の置換基で独立に任意選択で置換されているフェニルであり、各Ｒが、独立に、−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）、−（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）、−（Ｃ３〜Ｃ１２ヘテロシクロアルク）、−（Ｃ１〜Ｃ８フルオロアルキル）、−（Ｃ３〜Ｃ８フルオロシクロアルク）、−（Ｃ１〜Ｃ８クロロアルキル）又は−（Ｃ３〜Ｃ８クロロシクロアルク）であり、ここで−（Ｃ１〜Ｃ６フルオロアルキル）、−（Ｃ３〜Ｃ８フルオロシクロアルク）、−（Ｃ１〜Ｃ６クロロアルキル）又は−（Ｃ３〜Ｃ８クロロシクロアルク）が、１〜６個のフッ素又は塩素でそれぞれ置換されていてもよく、各Ｒが、−（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）、−（Ｃ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル）、アセトキシアルキル及び−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）から選択された１、２又は３個の置換基で任意選択で置換されている、式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容できる塩に関する。
【００５０】
本発明のこの態様による望ましい化合物では、Ｒ１及びＲ２の一方のみが−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｂｒ又は−Ｉであり、他方がＨである。例えば、Ｒ１又はＲ２の一方はＣｌであってよく、他方は−Ｈであってよい。Ｒ１は、望ましくはジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサザピンの７位又は８位で結合しており、Ｒ２は、望ましくはその２位又は３位で結合している。
【００５１】
本発明のこの態様による望ましい化合物では、Ｒ３は、−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）Ｃ（Ｏ）ＮＲａ２、−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲ１９、−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１９２又は−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２０である。より望ましくは、Ｒ３は、−（ＣＨ２）ｐＣＯ２Ｒｅ、−（ＣＨ２）ｐＣＯＮＲａ２、−（ＣＨ２）ｐＣ（Ｏ）ＮＲａＲ１９、−（ＣＨ２）ｐＣ（Ｏ）ＮＲ２０又は−（ＣＨ２）ｐＣＯＮＲ１９２であり、ｐは、０、１、２、３、４、５又は６である。例えば、ｐは１又は２であってよい。本発明のまた他の望ましい実施形態では、Ｒ３は、−（ＣＨ２）ｐＣＯ２Ｒｅ、−（ＣＨ２）ｐＣＯＮＲａ２、−（ＣＨ２）ｐＣ（Ｏ）ＮＲａＲ１９である。本発明の幾つかの望ましい実施形態では、Ｒ３基は、その官能基に対してｇｅｍ−、モノ−又はジアルキル置換基アルファを有する。Ｒ３の部分としてピペラジン環に直接結合している各（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）は、それ自体、望ましくは−（Ｃ０〜Ｃ５アルキル）Ｃ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２−基である。例えば、Ｒ３は、−（Ｃ０〜Ｃ５アルキル）Ｃ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、−（Ｃ０〜Ｃ５アルキル）Ｃ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２Ｃ（Ｏ）ＮＲｄ２、−（Ｃ０〜Ｃ５アルキル）Ｃ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲ１９、−（Ｃ０〜Ｃ５アルキル）Ｃ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２Ｃ（Ｏ）ＮＲ１９２、−（Ｃ０〜Ｃ５アルキル）Ｃ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２Ｃ（Ｏ）ＮＲ２０、−（ＣＨ２）ｑＣＲｄ２ＣＯ２Ｒｅ、−（ＣＨ２）ｑＣＲｄ２ＣＯＮＲａ２、−（ＣＨ２）ｑＣＲｄ２ＣＯＮＲ１９２、−（ＣＨ２）ｑＣＲｄ２ＣＯＮＲａＲ１９又は−（ＣＨ２）ｑＣＲｄ２ＣＯＮＲ２０であってよく、ｑは、０、１、２、３、４又は５であり、各Ｒｄは個々に、−Ｍｅ、−Ｅｔ又は−Ｐｒである。ｑは、望ましくは、０、１又は２である。本発明の特に望ましい実施形態では、Ｒ３は、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＲｅである。Ｒｅは、例えば、−Ｈ、−Ｍｅ、−Ｅｔ、−Ｐｒ又は−Ｂｕであってよい。本発明のさらなる特に望ましい実施形態では、Ｒ３は、−（Ｃ０〜Ｃ３アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＲｅであり、Ｒｅは、例えば、−Ｈ、−Ｍｅ、−Ｅｔ、−Ｐｒ又は−Ｂｕであってよい。本発明のまたさらなる特に望ましい実施形態では、Ｒ３は、−（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＲｅであり、Ｒｅは、例えば、−Ｈ、−Ｍｅ、−Ｅｔ、−Ｐｒ又は−Ｂｕであってよい。本発明の他の望ましい実施形態では、Ｒ３は、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨＲａ、−（Ｃ０〜Ｃ３アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨＲａ又は−（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨＲａであり、Ｒａは、例えば、−Ｈ、−Ｍｅ、−Ｅｔ、−Ｐｒ又は−Ｂｕであってよい。
【００５２】
本発明のこの態様では、Ｒ３基は、Ｓ配置又はＲ配置としてピペラジン環に結合することができる。化合物又は塩は、ラセミ混合物、スケールミック混合物、又はピペラジンとのＲ３基の結合炭素において少なくとも約８０％のエナンチオマー若しくはジアステレオマー過剰を有する、エナンチオマー若しくはジアステレオマーに富んだ混合物として存在することができる。
【００５３】
本発明のこの態様による幾つかの実施形態では、Ｒ４は−Ｈである。他の望ましい実施形態では、ｗ、ｘ及びｙはそれぞれ０である。
【００５４】
他の好ましい実施形態では、アルク基はアルキルである。
【００５５】
本発明の別の態様は、式（ＩＩＩ）
【化４】
0005421787.tif 000005
の構造を有する化合物及びその薬学的に許容できる塩に関する。
【００５６】
式（ＩＩＩ）の構造も、先の式（ＩＩ）に示した数体系を有するジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサザピン核をベースとする。
【００５７】
本発明のこの態様の実施形態では、Ｒ１は、ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサザピンの８位で結合しており、Ｒ２は２位で結合している。Ｒ１及びＲ２は、独立に、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｂｒ、−Ｉ又は−Ｈである。本発明の望ましい一実施形態によれば、Ｒ１及びＲ２の少なくとも一方は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ又は−Ｉである。より望ましくは、Ｒ１及びＲ２の一方のみが−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ又は−Ｉであり、他方が−Ｈである。
【００５８】
ピペラジンは、式（ＩＩＩ）に示されるように、ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサザピンから遠位の炭素又は３’位においてＲ３で置換されている。Ｒ３は、−Ｒ（この場合、Ｒ３において任意選択ではなく置換されている）、−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）Ｃ（Ｏ）ＮＲａ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲ１９、−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１９２、−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２０、−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）Ａｒ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）−Ｏ−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）Ａｒ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）−ＯＲ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）Ｃ（Ｏ）Ｒｋ又は−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）−ＮＲａＲ１９であってよく、Ｒ、Ｒｅ、Ｒａ、Ｒ１９、Ａｒ、Ｈｅｔ、Ｈｃａ、Ｃａｋは、以下に記載の通りである。各アルク基は、例えばアルキル基であってよい。本発明の望ましい実施形態では、Ｒ３は、−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲ１９、−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１９２、−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２０、−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）Ａｒ又は−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）−Ｏ−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）Ａｒである。本発明の他の望ましい実施形態では、Ｒ３は、−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）Ｃ（Ｏ）ＮＲａ２、−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲ１９、−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１９２又は−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２０である。本発明のさらに望ましい実施形態では、Ｒ３は、−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）Ｃ（Ｏ）ＯＲｅである。本発明のまたさらに望ましい実施形態では、Ｒ３は、−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）Ｃ（Ｏ）ＯＲｅであり、−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）は、−（Ｃ１〜Ｃ６アルク）、−（Ｃ１〜Ｃ４アルク）又は−（Ｃ１〜Ｃ２アルク）である。
【００５９】
他の望ましいＲ３置換基は、官能基、例えばカルボニル炭素に対してｇｅｍ−ジアルキル又はモノアルキル置換基アルファを有する。したがって、本発明の幾つかの望ましい実施形態では、Ｒ３の部分としてピペラジン環に直接結合している各（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）は、−（Ｃ０〜Ｃ５アルキル）Ｃ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２−であり、（Ｃ０〜Ｃ５アルキル）は、独立に、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ）、−ＯＨ、＝Ｏ、−ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）及び−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）から独立に選択された１個又は２個の置換基で任意選択で置換されており、任意選択でハロゲン化されている。
【００６０】
本発明の幾つかの特に望ましい実施形態では、Ｒ３は、−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）Ｃ（Ｏ）ＮＲａ２、−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲ１９、−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１９２又は−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２０である。これらの実施形態では、Ｒ３の部分としてピペラジン環に直接結合している各Ｃ０〜Ｃ６アルキルは、例えば、Ｃ２〜Ｃ６アルキル或いはＣ１〜Ｃ２アルキルであってよい。本発明の幾つかの実施形態では、Ｒ３は、−（Ｃ０〜Ｃ５アルキル）Ｃ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、−（Ｃ０〜Ｃ５アルキル）Ｃ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２Ｃ（Ｏ）ＮＲａ２、−（Ｃ０〜Ｃ５アルキル）Ｃ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲ１９、−（Ｃ０〜Ｃ５アルキル）Ｃ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２Ｃ（Ｏ）ＮＲ１９２、−（Ｃ０〜Ｃ５アルキル）Ｃ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２Ｃ（Ｏ）ＮＲ２０、−（Ｃ０〜Ｃ５アルキル）Ｃ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２Ａｒ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）−Ｏ−（Ｃ０〜Ｃ５アルキル）Ｃ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２Ａｒ、−（Ｃ０〜Ｃ５アルキル）Ｃ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２ＣＲ、−（Ｃ０〜Ｃ５アルキル）Ｃ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２Ｃ（Ｏ）Ｒｋ又は−（Ｃ０〜Ｃ５アルキル）Ｃ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２ＮＲａＲ１９である。
【００６１】
Ｒ３基は、ピペラジン環上に立体中心を形成することになる。Ｒ３基は、Ｓ配置又はＲ配置としてピペラジン環に結合することができる。化合物又は塩は、ラセミ混合物、スケールミック混合物、又はピペラジンとのＲ３基の結合炭素において少なくとも約８０％のエナンチオマー若しくはジアステレオマー過剰を有する、エナンチオマー若しくはジアステレオマーに富んだ混合物として存在することができる。
【００６２】
ピペラジンは、式（Ｉ）に示されるように、ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサザピンから遠位の窒素においてＲ４で置換されている。Ｒ４は、例えば−Ｈ又は−Ｒであってよい。本発明の幾つかの特に望ましい実施形態では、Ｒ４はＨである。
【００６３】
本発明のこの態様による化合物では、各Ｒｅ、Ｒａ、Ｒｋ、Ｃａｋ、Ａｒ、Ｈｅｔ、Ｈｃａは、先の式（Ｉ）及び（ＩＩ）の部分で定義される通りである。
【００６４】
本発明のこの態様による化合物では、各Ｒ１０及びＲ１１は、独立に−Ｈ又は−Ｒであり、−Ｒは以下に記載の通りである。
【００６５】
本発明のこの態様による化合物では、各Ｒ１９は、独立に、−Ｈ、−ＯＨ及び−Ｒから選択され、Ｒは以下に記載の通りである。各アルク基は、例えばアルキル基であってよい。
【００６６】
本発明のこの態様による化合物では、各Ｒ２０は、Ｈｃａ又はＨｅｔ環であり、−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２０のＮは、Ｈｃａ又はＨｅｔ環内のヘテロ原子であり、この環は、＝Ｏ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）、−ＯＨ又は−ハロゲン；−（Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル）、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６アルク）及び−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルク）から独立に選択された１個又は２個の置換基で任意選択で置換されている。
【００６７】
本発明のこの態様による化合物では、各Ｒは、独立に、−（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）、−（Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキオキシ）、−（Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル）、アセトキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＯＨ、＝Ｏ、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルク）、−ＮＨ２、−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ０〜Ｃ６アルク）、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６アルク）及び−ＣＯ−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）から独立に選択された１、２又は３個の置換基で任意選択で置換されている、−（Ｃ１〜Ｃ８アルク）、−（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルク）、−（Ｃ３〜Ｃ１２ヘテロシクロアルク）、−（Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル）又は−（Ｃ３〜Ｃ８ハロシクロアルク）である。各−（Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル）又は−（Ｃ３〜Ｃ８ハロシクロアルク）はさらに、１〜６個の追加のハロゲンで任意選択で置換されている。各アルク基は、例えばアルキル基であってよい。
【００６８】
本発明のこの態様による化合物では、各（Ｃ０〜Ｃ６アルク）、（Ｃ１〜Ｃ６アルク）及び−（Ｃ１〜Ｃ８アルク）は、独立に、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ）、−ＯＨ、＝Ｏ、−ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）及び−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）から独立に選択された１、２、３又は４個の置換基で任意選択で置換されており、任意選択でハロゲン化されている。各アルク基は、例えばアルキル基であってよい。
【００６９】
本発明のこの態様では、アルク基の１個又は複数は、アルケニル基又はアルキニル基であってよい。本発明の幾つかの実施形態では、アルク基の少なくとも１個は、アルケニル基又はアルキニル基である。或いは、本発明の幾つかの望ましい実施形態では、アルク基の全てがアルキル基である。
【００７０】
本発明のこの態様による望ましい化合物では、Ｒ３は、−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）Ｃ（Ｏ）ＮＲａ２、−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲ１９、−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１９２又は−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２０である。より望ましくは、Ｒ３は、−（ＣＨ２）ｐＣＯ２Ｒｅ、−（ＣＨ２）ｐＣＯＮＲａ２、−（ＣＨ２）ｐＣ（Ｏ）ＮＲａＲ１９、−（ＣＨ２）ｐＣ（Ｏ）ＮＲ２０又は−（ＣＨ２）ｐＣＯＮＲ１９２であり、ｐは、０、１、２、３、４、５又は６である。例えば、ｐは、１又は２であってよい。本発明の幾つかの望ましい実施形態では、Ｒ３基は、その官能基に対してｇｅｍ−ジアルキル置換基アルファを有する。Ｒ３の部分としてピペラジン環に直接結合している各（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）は、それ自体、望ましくは−（Ｃ０〜Ｃ５アルキル）Ｃ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２−基である。例えば、Ｒ３は、−（Ｃ０〜Ｃ５アルキル）Ｃ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、−（Ｃ０〜Ｃ５アルキル）Ｃ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２Ｃ（Ｏ）ＮＲａ２、−（Ｃ０〜Ｃ５アルキル）Ｃ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲ１９、−（Ｃ０〜Ｃ５アルキル）Ｃ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２Ｃ（Ｏ）ＮＲ１９２、−（Ｃ０〜Ｃ５アルキル）Ｃ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２Ｃ（Ｏ）ＮＲ２０、−（ＣＨ２）ｑＣＲｄ２ＣＯ２Ｒｅ、−（ＣＨ２）ｑＣＲｄ２ＣＯＮＲａ２、−（ＣＨ２）ｑＣＲｄ２ＣＯＮＲ１９２−（ＣＨ２）ｑＣＲｄ２ＣＯＮＲａＲ１９又は−（ＣＨ２）ｑＣＲｄ２ＣＯＮＲ２０であってよく、ｑは、０、１、２、３、４又は５であり、各Ｒｄは個々に、−Ｍｅ、−Ｅｔ又は−Ｐｒである。ｑは、望ましくは０、１又は２である。本発明の特に望ましい実施形態では、Ｒ３は、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＲｅである。Ｒｅは、例えば、−Ｈ、−Ｍｅ、−Ｅｔ、−Ｐｒ又は−Ｂｕであってよい。本発明のさらなる特に望ましい実施形態では、Ｒ３は、−（Ｃ０〜Ｃ３アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＲｅであり、Ｒｅは、例えば、−Ｈ、−Ｍｅ、−Ｅｔ、−Ｐｒ又は−Ｂｕであってよい。本発明のまたさらなる特に望ましい実施形態では、Ｒ３は、−（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＲｅであり、Ｒｅは、例えば、−Ｈ、−Ｍｅ、−Ｅｔ、−Ｐｒ又は−Ｂｕであってよい。本発明の他の望ましい実施形態では、Ｒ３は、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨＲａ、−（Ｃ０〜Ｃ３アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨＲａ、又は−（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨＲａであり、Ｒａは、例えば、−Ｈ、−Ｍｅ、−Ｅｔ、−Ｐｒ又は−Ｂｕであってよい。
【００７１】
本発明のこの態様では、Ｒ３基は、Ｓ配置又はＲ配置としてピペラジン環に結合することができる。化合物又は塩は、ラセミ混合物、スケールミック混合物、又はピペラジンとのＲ３基の結合炭素において少なくとも約８０％のエナンチオマー若しくはジアステレオマー過剰を有する、エナンチオマー若しくはジアステレオマーに富んだ混合物として存在することができる。
【００７２】
本発明のこの態様による幾つかの実施形態では、Ｒ４は−Ｈである。
【００７３】
本発明の別の態様は、式（ＩＶ）の構造を有する化合物
【化５】
0005421787.tif 000006
又はその薬学的に許容できる塩に関し、式中、Ｒ１及びＲ２は、独立に、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｂｒ、−Ｉ又は−Ｈであり、但し、Ｒ１及びＲ２の一方は、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｂｒ又は−Ｉであり、Ｒ４は、−Ｈ又は−Ｒであり、Ｒ８は、−Ｈ、−Ｍｅ、−Ｅｔ又は−Ｐｒであり、Ｒ９は、−Ｈ、−Ｍｅ、−Ｅｔ又は−Ｐｒであり、Ｂは、Ｏ又はＮＨであり、Ｒ１２は、−Ｈ、−Ｍｅ、−Ｅｔ又は−Ｐｒである。本発明の幾つかの望ましい実施形態では、ＢはＯである。本発明の幾つかの望ましい実施形態では、Ｒ８及びＲ９は、両方−Ｍｅである。本発明の他の幾つかの望ましい実施形態では、Ｒ８及びＲ９は、両方−Ｅｔである。本発明の他の幾つかの望ましい実施形態では、Ｒ８及びＲ９の一方が−Ｈであり、他方が−Ｍｅ、−Ｅｔ又は−Ｐｒである。−Ｃｌは、ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピンの７位、又はジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピンの８位で結合していてもよい。本発明の他の望ましい実施形態では、Ｒ４は−Ｈである。
【００７４】
本発明の別の態様は、以下の構造の１つを有する化合物又はその薬学的に許容できる塩に関する。
【表１−１】
0005421787.tif 000007
【表１−２】
0005421787.tif 000008
【表１−３】
0005421787.tif 000009
【表１−４】
0005421787.tif 000010
【表１−５】
0005421787.tif 000011
【表１−６】
0005421787.tif 000012
【表１−７】
0005421787.tif 000013
【表１−８】
0005421787.tif 000014
【表１−９】
0005421787.tif 000015
【表１−１０】
0005421787.tif 000016
【表１−１１】
0005421787.tif 000017
【表１−１２】
0005421787.tif 000018
【表１−１３】
0005421787.tif 000019
【表１−１４】
0005421787.tif 000020
【表１−１５】
0005421787.tif 000021
【表１−１６】
0005421787.tif 000022
【表１−１７】
0005421787.tif 000023
【表１−１８】
0005421787.tif 000024
【表１−１９】
0005421787.tif 000025
【００７５】
全ての名称及び構造は、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅｓｏｆｔ（ｗｗｗ．ｃａｍｂｒｉｄｇｅｓｏｆｔ．ｃｏｍ）から利用可能なＣｈｅｍＤｒａｗ  Ｕｌｔｒａ  ｖ．９．０１を使用して作製した。
【００７６】
本発明の別の態様は、式（Ｖ）
【化６】
0005421787.tif 000026
（ヒドロキシル基は、Ｈに置き換わる）
に示される数に従って、１〜４位又は６〜９位で１回又は複数回ヒドロキシル化されている、本明細書に引用した化合物に関する。
【００７７】
本発明の別の態様は、式Ｆの化合物の調製方法に関し、
【化７】
0005421787.tif 000027
該方法は、式（Ａ）の化合物
【化８】
0005421787.tif 000028
又はその塩を、式（Ｂ）の化合物
【化９】
0005421787.tif 000029
又はその塩にそれぞれ変換するステップ（式中、Ｚ１及びＺ２は、窒素保護基である（一般に公知であり使用されているＮ保護基、例えばＮ−ベンジル、Ｎ−ニトロベンジル、Ｎ−ＢｏＣ、Ｎ−オキシド、Ｎ−パラメトキシベンジル、Ｎ−ベンジルスルホニル、Ｎ−カルボベンゾイルオキシ（Ｎ−ＣＢＺ）を使用することができる））；式（Ｂ）の化合物を
【化１０】
0005421787.tif 000030
酸塩化物に変換した後、対応するジアジドである式（Ｃ）
【化１１】
0005421787.tif 000031
に変換するステップ（式中、Ｚ１及びＺ２は、やはり窒素保護基である）；式（Ｃ）の化合物
【化１２】
0005421787.tif 000032
を銀触媒及びアルコールで処理して、式（Ｄ）
【化１３】
0005421787.tif 000033
を生成するステップ（式中、Ｚ１及びＺ２は、窒素保護基であり、Ｒｅは、本明細書の式Ｉで定義した通りであり、ここではエステルの形態である。本発明のさらなる実施形態では、Ｒｅは、−（Ｃ１〜Ｃ６アルク）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルク）−ＯＲ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルク）−ＯＨ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルク）−ＮＲ１９２、−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）Ｈｃａ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）Ａｒ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）Ｈｅｔ又は−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）Ｃａｋであってよい。本発明のさらなる実施形態では、Ｒｅは、−（Ｃ１〜Ｃ６アルク）、−（Ｃ１〜Ｃ４アルク）、−（Ｃ１〜Ｃ２アルク）又は−（Ｃ２アルク）であってよい）；式（Ｄ）の化合物
【化１４】
0005421787.tif 000034
又はその塩を、式（Ｅ）
【化１５】
0005421787.tif 000035
又はその塩にそれぞれ脱保護するステップ；式（Ｅ）の化合物
【化１６】
0005421787.tif 000036
又はその塩を、式（Ｇ）の化合物
【化１７】
0005421787.tif 000037
又はその塩で、式（Ｆ）の化合物
【化１８】
0005421787.tif 000038
又はその塩にそれぞれアルキル化するステップ（式中、Ｒ２及びＲ１は、独立に、Ｈ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ又はＩであり、各場合、ピペリジンとカルボニル部分の間の結合は、ラセミ体のＲ又はＳである。Ｒｅは、本明細書の式Ｉに定義の通りである。本発明のさらなる実施形態では、Ｒｅは、−（Ｃ１〜Ｃ６アルク）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルク）−ＯＲ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルク）−ＯＨ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルク）−ＮＲ１９２、−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）Ｈｃａ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）Ａｒ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）Ｈｅｔ又は−（Ｃ０〜Ｃ６アルク）Ｃａｋであってよい。本発明のさらなる実施形態では、Ｒｅは、−（Ｃ１〜Ｃ６アルク）、−（Ｃ１〜Ｃ４アルク）、−（Ｃ１〜Ｃ２アルク）又は−（Ｃ２アルク）であってよい）
を含む。合成例については実施例１参照。
【００７８】
本発明の別の態様は、本明細書の他所に引用した、受容体において結合する影響因子に関係する様々な障害の治療方法に関する。本明細書に引用した化合物、塩及び組成物のそれぞれに対する例示的適応症には、以下の、統合失調症、治療抵抗性統合失調症、小児統合失調症、認知症又は認知機能障害（例えば処理速度、注意／警戒、作業記憶、言語学習、視覚学習、理由付け及び問題解決、並びに社会的認知における問題）、陰性症状（例えば、感情鈍麻又は仮面化、失語症、意欲消失、無快感症及び注意機能障害）、双極性障害、小児双極性障害、鬱病、精神病性鬱病、治療抵抗性鬱病、強迫性障害（ＯＣＤ）の治療、自閉症、老年精神病、精神病性認知症、Ｌ−ＤＯＰＡ誘発性精神病、心因性多渇症、他の妄想状態（例えば、異常性欲、二次性のアルコール依存症等）、神経障害に関連する精神病症状（例えば、ハンチントン舞踏病、ウィルソン病）、睡眠障害、統合失調症に関連する鬱状態（例えば、自殺傾向のある患者、自殺傾向における）、動揺、注意欠陥障害（ＡＤＤ）及び注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、非定型精神病、躁病、統合失調症様障害、薬物又は物質誘発性精神障害、統合失調性感情障害、Ａ群パーソナリティ障害、妄想障害、並びに短期間の精神障害の急性治療及び治療維持の１つ又は複数が含まれる。本発明の化合物、塩及び組成物は、単独で、併用療法で、即ち互いに又は他の薬剤、例えば抗鬱薬、抗精神病薬等と組み合わせて使用することができる。本発明はまた、本発明の化合物、塩及び組成物とニコチンとを利用する併用療法に関する。
【００７９】
「併用療法」（又は「共治療」）は、本発明の化合物、塩又は組成物と少なくとも第２の薬剤を、これらの治療剤の相互作用から有益な作用をもたらすことを企図する特定の治療レジメンの部分として投与することを含む。組合せの有益な作用には、それに限定されるものではないが、治療剤の組合せから生じる薬物動態的又は薬力学的相互作用が含まれる。本発明の化合物及び他の活性剤の組合せは、単一の組合せとして一緒に、又は個別に投与することができる。個別投与が使用される場合、一要素の投与は、他の薬剤投与の前、それと同時、又はその後に行うことができる。これらの治療剤の併用投与は、一般に、規定された時間にわたって行われる（通常、選択される組合せに応じて、数分、数時間、数日又は数週）。一実施形態では、「併用療法」は、本発明の組合せを偶発的及び恣意的にもたらす個別の単剤レジメンの部分として、これらの治療剤の２つ以上を投与することを包含する。別の実施形態では、「併用療法」は、これらの治療剤の連続的な投与を包含するものとし、即ち各治療剤は異なる時間に投与され、これらの治療剤又は治療剤の少なくとも２つの、ほぼ同時の投与も包含するものとする。ほぼ同時の投与は、例えば、対象に固定比の各治療剤を有する単一カプセルを投与する、又は治療剤のそれぞれ単一の複数のカプセルとして投与することによって実現し得る。各治療剤の連続的又はほぼ同時の投与は、それに限定されるものではないが、経口経路、静脈内経路、筋肉内経路及び粘膜組織を介する直接吸収を含む任意の適切な経路によって行うことができる。
【００８０】
治療剤は、同一の経路又は異なる経路によって投与することができる。例えば、選択された組合せの第１の治療剤は、静脈内注射によって投与することができ、その組合せの他の治療剤は、経口投与することができる。或いは、例えば全ての治療剤を経口投与することができ、又は全ての治療剤を静脈注射によって投与することができる。治療剤が投与される順は、さほど重要ではない。「併用療法」はまた、先に記載の治療剤を、他の生物活性成分及び非薬物療法（例えば、手術、放射線治療又は医療装置）とさらに組み合わせて投与することを包含する。併用療法がさらに非薬物治療を含む場合、その非薬物治療は、治療剤と非薬物治療の組合せの相互作用からの有益な作用が達成される限り、任意の適切な時間に行うことができる。例えば適切な場合には、非薬物治療が、治療剤の投与から一時的に、ことによると数日又はさらには数週間除去される場合にも、有益な作用が実現する。
【００８１】
「治療する」は、状態、疾患、障害等の改善をもたらす、例えば軽減、低減、調節又は排除する任意の作用を含む。病状を「治療する」又はその「治療」は、（１）病状の予防、即ち、病状に曝され得る又は罹患しやすいが、まだその病状の症状を経験していない、又は示していない対象において、病状の臨床症状が発症しないようにすること、（２）病状の阻害、即ち病状又はその臨床症状の発症を抑制すること、或いは（３）病状の緩和、即ち病状又はその臨床症状の一時的又は恒久的な退行をもたらすことを含む。「病状」は、任意の疾患、状態、症状又は適応症を意味する。
【００８２】
本明細書で使用される場合、「睡眠障害」は、当業者によって睡眠障害と認識される状態、例えば当技術分野で公知の状態又は睡眠障害であると提示される若しくは睡眠障害であると発見される状態を含む。睡眠障害は、他の医学的障害、疾患又は損傷を有する対象、或いは他の医薬品又は医療で治療を受けている対象においても生じ、結果として該対象は、入眠及び／又は睡眠維持が困難となり、或いは快眠又は回復睡眠を経験せず、例えば該対象は睡眠不足を経験する。本明細書の１つ又は複数の化合物、塩又は組成物の単独又は組合せによる睡眠障害の治療は、ＣＮＳ傷害（例えば、不安症などの精神又は神経障害）などの他の障害の睡眠障害要素の治療も含む。
【００８３】
開示の化合物の投与率及び投与経路は、当技術分野で既に使用されており当業者に公知のものと類似している（例えば、Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ、第５４版、Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ  Ｃｏｍｐａｎｙ、ニュージャージー州モントベール、２０００年参照）。
【００８４】
本発明の一般式Ｉ、ＩＩＩ、ＩＶ及びＶの化合物は、従来の非毒性の薬学的に許容できる担体、助剤及びビヒクルを含有する単位製剤として、経口、局所、非経口、吸入若しくはスプレーにより、又は直腸投与することができる。本明細書で使用される場合、非経口という用語は、経皮、皮下、血管内（例えば静脈内）、筋肉内又は髄腔内注射又は注入技術等を含む。さらに、一般式Ｉ、ＩＩＩ、ＩＶ及びＶの化合物並びに薬学的に許容できる担体を含む医薬製剤が提供される。一般式Ｉ、ＩＩＩ、ＩＶ及びＶの１つ又は複数の化合物は、１つ又は複数の非毒性の薬学的に許容できる担体及び／又は希釈剤及び／又は助剤、並びに必要に応じて他の有効成分、例えば他の抗鬱剤又は抗精神病薬と共に存在することができる。一般式Ｉ、ＩＩＩ、ＩＶ及びＶの化合物を含有する医薬組成物は、経口使用に適した形態、例えば錠剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、水性若しくは油性懸濁剤、分散可能な粉剤若しくは顆粒剤、乳剤、硬質若しくは軟質カプセル剤、又はシロップ剤若しくはエリキシル剤であってよく、それ自体、少なくとも１つの薬学的に許容できる流動促進剤、溶媒、助剤、希釈剤、潤滑剤、賦形剤又はそれらの組合せと組み合わせることができる。
【００８５】
経口使用を企図した組成物は、医薬組成物の製造技術分野で公知の任意の方法に従って調製することができ、かかる組成物は、医薬として的確で口当たりの良い調製物を提供するために、甘味剤、香味剤、着色剤及び保存剤からなる群から選択される１つ又は複数の薬剤を含有することができる。錠剤は、錠剤の製造に適した非毒性の薬学的に許容できる賦形剤との混合物として有効成分を含有する。これらの賦形剤は、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウムなどの不活性な希釈剤；造粒剤及び崩壊剤、例えば、コーンスターチ又はアルギン酸；結合剤、例えばデンプン、ゼラチン又はアラビアゴム、並びに潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクであってよい。錠剤は、コーティングされていなくてもよく、公知の技術によってコーティングされていてもよい。幾つかの場合、かかるコーティングは、胃腸管での崩壊及び吸収を遅延させ、それによって長期にわたる持続作用をもたらすために、公知の技術によって調製することができる。例えば、モノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延材料を使用することができる。さらに、１つ又は複数のコーティングなしで、遅延放出製剤を調製することができる。
【００８６】
経口使用のための製剤は、硬質ゼラチンカプセル剤として提供することもでき、この場合有効成分は、不活性な固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はカオリンと混合され、軟性ゼラチンカプセル剤としては、有効成分は、水又は油性媒体、例えばピーナッツ油、流動パラフィン又はオリーブ油と混合される。
【００８７】
経口使用のための製剤は、ロゼンジ剤として提供することもできる。
【００８８】
水性懸濁剤は、水性懸濁剤の製造に適した賦形剤との混合物として活性材料を含有する。かかる賦形剤は、懸濁化剤、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロプロピル−メチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガム及びアラビアガムであり；分散剤又は湿潤剤は、天然に生じるリン脂質、例えばレシチン、又はアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物、例えばステアリン酸ポリオキシエチレン、又はエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール（ｏｘｙｃｅｔａｎｏｌ）、又はエチレンオキシドと脂肪酸由来の部分エステル及びモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトールなどのへキシトールとの縮合生成物、又はエチレンオキシドと脂肪酸由来の部分エステル及び無水へキシトール、例えばモノオレイン酸ポリエチレンソルビタンとの縮合生成物であってよい。水性懸濁剤は、１つ又は複数の保存剤、例えばエチル又はｐ−ヒドロキシ安息香酸ｎ−プロピル、１つ又は複数の着色剤、１つ又は複数の香味剤、及びスクロース又はサッカリンなどの１つ又は複数の甘味剤を含有することもできる。
【００８９】
油性懸濁剤は、有効成分を、植物油、例えば落花生油、オリーブ油、ゴマ油又はココナッツ油、或いは流動パラフィンなどの鉱物油に懸濁することによって製剤化することができる。油性懸濁剤は、増粘剤、例えば蜜蝋、硬性パラフィン又はセチルアルコールを含有することができる。甘味剤及び香味剤を添加して、口当たりの良い経口調製物を提供することができる。これらの組成物は、アスコルビン酸などの抗酸化剤の添加によって保存することができる。
【００９０】
水の添加による水性懸濁剤の調製に適した分散可能な粉剤及び顆粒剤は、分散剤又は湿潤剤、懸濁化剤及び１つ又は複数の保存剤との混合物として有効成分を提供する。適切な分散剤又は湿潤剤又は懸濁化剤は、既に先に列挙したものによって例示される。追加の賦形剤、例えば甘味剤、香味剤及び着色剤が存在することもできる。
【００９１】
本発明の医薬組成物は、水中油乳剤の形態であってもよい。油相は、植物油又は鉱物油又はこれらの混合物であってよい。適切な乳化剤は、天然に生じるガム、例えばアラビアガム又はトラガカントガム、天然に生じるリン脂質、例えば大豆、レシチン、並びに脂肪酸及びへキシトール、無水物由来のエステル又は部分エステル、例えばソルビタンモノオレエート、並びに前記部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートであってよい。乳剤は、甘味剤及び香味剤を含有することもできる。
【００９２】
シロップ剤及びエリキシル剤は、甘味剤、例えばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、グルコース又はスクロースと共に製剤化することができる。かかる製剤は、鎮痛薬、保存剤並びに香味剤及び着色剤を含有することもできる。医薬組成物は、注入可能な滅菌水性又は油性懸濁剤の形態であってよい。この懸濁剤は、前述の適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁化剤を使用して、公知の技術に従って製剤化することができる。注入可能な滅菌調製物は、例えば１，３−ブタンジオール中溶液として、非毒性の非経口として許容される希釈剤又は溶媒中の注入可能な滅菌溶液又は懸濁液にすることもできる。使用できる許容されるビヒクル及び溶媒には、水、リンガー溶液及び等張食塩水がある。さらに、滅菌した固定油は、溶媒又は懸濁化媒体として従来使用されている。この目的では、合成モノ又はジグリセリドを含む任意の無刺激性固定油を使用することができる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸は、注射物質の調製物への使用が見出されている。
【００９３】
一般式Ｉ、ＩＩＩ、ＩＶ及びＶの化合物は、例えば薬物の直腸投与のための坐剤の形態で投与することもできる。これらの組成物は、薬物を、通常の温度では固体であり直腸温度では液体となり、したがって直腸で溶融して薬物を放出することになる非刺激性の適切な賦形剤と混合することによって調製することができる。かかる材料には、カカオ脂及びポリエチレングリコールが含まれる。
【００９４】
一般式Ｉ、ＩＩＩ、ＩＶ及びＶの化合物は、滅菌媒体中、非経口投与することができる。使用されるビヒクル及び濃度に依存して、薬物をビヒクルに懸濁又は溶解させることができる。有利には、局所麻酔剤、保存剤及び緩衝剤などの助剤を、ビヒクルに溶解することができる。
【００９５】
製剤は有効成分を、合計で例えば０．０７５〜３０％ｗ／ｗ、好ましくは０．２〜２０％ｗ／ｗ、最も好ましくは０．４〜１５％ｗ／ｗ含有する、局所用ゲル、スプレー、軟膏若しくはクリームとして、又は坐剤として適用することもできる。軟膏として製剤化される場合、有効成分は、パラフィン系又は水混和性軟膏基剤と共に使用することができる。
【００９６】
或いは、有効成分は、水中油クリーム基剤と共にクリームとして製剤化することができる。必要に応じて、クリーム基剤の水相は、例えば、プロピレングリコール、ブタン−１，３−ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロール、ポリエチレングリコール及びそれらの混合物などの多価アルコールを少なくとも３０％ｗ／ｗ含むことができる。局所用製剤は、望ましくは、皮膚又は他の罹患領域を介して有効成分をさらに吸収又は浸透させる化合物を含むことができる。かかる皮膚浸透強化剤の例には、ジメチルスルホキシド及び関連の類似物が含まれる。本発明の化合物は、経皮デバイスによって投与することもできる。好ましくは、局所投与は、貯蔵部付きの（ｒｅｓｅｒｖｏｉｒ）多孔膜型又は固体マトリックス変形いずれかのパッチを使用して達成されよう。いずれにしても活性剤は、貯蔵部又はマイクロカプセルから膜を介して、受容者の皮膚又は粘膜に接触している活性剤透過性接着剤へと継続的に送達される。活性剤が皮膚を介して吸収されると、制御された所定の活性剤流が受容者に投与される。マイクロカプセルの場合、封入剤は膜として機能することもできる。経皮パッチは、アクリルエマルションなどの接着系を伴う適切な溶媒系中の化合物及びポリエステルパッチを含むことができる。本発明の乳剤の油相は、公知の方法で公知の成分から構成することができる。この相は、単に乳化剤を含むことができると同時に、少なくとも１つの乳化剤と、脂肪若しくは油、又は脂肪及び油の両方との混合物を含むことができる。好ましくは、親水性乳化剤は、安定化剤として作用する親油性乳化剤と一緒に含まれる。油及び脂肪の両方を含むことも好ましい。安定化剤（複数可）を伴う又は伴わない乳化剤（複数可）は、共にいわゆる乳化ワックスを生成し、油及び脂肪と一緒にしたワックスは、いわゆる乳化軟膏基剤を生成し、これがクリーム製剤の油性分散相を形成する。本発明の製剤への使用に適した乳化剤及び乳化安定剤は、中でもＴｗｅｅｎ  ６０、Ｓｐａｎ  ８０、セトステアリルアルコール、ミリスチルアルコール、モノステアリン酸グリセリル及びラウリル硫酸ナトリウムを含む。医薬としての乳剤に使用される可能性が高い殆どの油への活性化合物の可溶性は非常に低いので、製剤に適した油及び脂肪の選択は、所望の化粧特性の達成が基になる。したがってクリーム剤は、好ましくはチューブ又は他の容器からの漏出を回避するのに適した粘稠度を有する、油っぽくない、非染色性の水で流せる生成物とすべきである。ジ−イソアジペート、ステアリン酸イソセチル、ヤシ脂肪酸のプロピレングリコールジエステル、ミリスチン酸イソプロピル、オレイン酸デシル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、パルミチン酸２−エチルヘキシル又は分岐鎖エステルのブレンドなどの、直鎖又は分岐鎖の一塩基性又は二塩基性のアルキルエステルを使用することができる。これらは、必要とされる特性に依存して、単独で又は組み合わせて使用することができる。或いは、白色軟性パラフィン及び／又は流動パラフィン又は他の鉱物油などの高融点脂質を使用することができる。
【００９７】
以下に示す状態の治療においては、体重１キログラムにつき１日当たり約０．１ｍｇ〜約１４０ｍｇ程度の用量レベルが有用である（患者１人につき１日当たり約０．５ｍｇ〜約７ｇ）。単位剤形を製造するために担体材料と組み合わせることができる有効成分の量は、治療を受ける宿主及び投与の特定の態様に応じて変わることになる。単位剤形は、一般に約１ｍｇから約５００ｍｇの間の活性成分を含有することになる。１日当たりの用量は、１日１回から４回に分けた用量で投与することができる。
【００９８】
しかし、任意の特定の患者に対する特定の用量レベルは、使用される特定化合物の活性、年齢、体重、一般的な健康状態、性別、食事、投与時間、投与経路及び排泄率、薬物の組合せ及び治療を受ける特定の疾患の重篤度を含む様々な要素に依存して決まることが理解されよう。
【００９９】
ヒトではない動物への投与に関して、組成物は、動物の食餌又は飲料水に添加することもできる。動物が、その食餌と共に治療上適切な量の組成物を摂取するように、動物の食餌及び飲料水の組成物を製剤化することが好都合となり得る。食餌又は飲料水に添加するためのプレミックスとして組成物を提供することも好都合となり得る。
【実施例】
【０１００】
（実施例１）
化合物Ｋ及びさらなるエステルの調製
【化１９】
0005421787.tif 000039
２リットルの３つ口フラスコ中、Ｒ−ピペラジンカルボン酸二塩酸塩（１）２０ｇ（９８．５ｍｍｏｌ）を、水５００ｍＬ及び安定化ジオキサン５００ｍＬに溶解する。氷浴で冷却し、フェノールフタレイン指示薬を添加する。添加漏斗を使用して、ｐＨ１０まで濃ＮａＯＨを添加する（溶液はちょうどピンク色に変わる）。第２の添加漏斗を使用して、ベンジルクロロホルメート３０．６ｍＬ（２１６．７ｍｍｏｌ）を分けて添加すると同時に、濃ＮａＯＨでピンク色を維持する（ｐＨ１０）。約０．５時間かかる添加の途中で、さらなるフェノールフタレインを添加する。終夜、室温（ＲＴ）で撹拌する。エーテル１リットルで抽出する。氷冷した水相を６ＮのＨＣｌで酸性にし、酢酸エチルで抽出する。ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させる。濃縮して油約４０ｇにする。光学純度の喪失がないことを、キラルＨＰＬＣによって確認した。
【０１０１】
【化２０】
0005421787.tif 000040
無水トルエン２００ｍＬに１９．５ｇ（４９．０ｍｍｏｌ）の２を溶解する（必要ならばＳＭをトルエンで共沸的に乾燥させることができる）。窒素下、氷上で冷却する。ＤＭＦ１ｍＬ及び塩化オキサリル８．５５ｍＬ（９８．０ｍｍｏｌ）を１分かけて添加する。約１時間撹拌冷却し、次いで約１．５時間室温で撹拌冷却する。窒素で穏やかに分散させて、ＨＣｌを除去する。サンプルをピロリジンでクエンチし、希釈ＨＣｌ溶液及び酢酸エチル（ＥＡ）で振とうすることによって、残りのＳＭを調べる。５０：１０：１のＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨを使用して、ＥＡ層をＴＬＣにかける。必要に応じて全てのＳＭを消費するために、さらなる塩化オキサリルを添加する。必要ならばデカント又は濾過し（トルエン洗浄）、不溶性物質を廃棄する。約３０Ｃで濃縮して、オレンジ色のシロップにする。無水アセトニトリル２００ｍＬに溶解し、窒素下、氷上で冷却する。ＴＭＳ−ジアゾメタン／エーテルの２Ｍ溶液を急速に添加する。短い誘導期間の後、窒素を放出する。約１時間撹拌冷却し、４０Ｃで濃縮して油にする。ＥＡに溶解し、重炭酸ナトリウム溶液、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。サンプルを濃縮して琥珀色のシロップ約２１ｇにした。これをすぐに使用する。
【０１０２】
【化２１】
0005421787.tif 000041
２１ｇ（〜４９ｍｍｏｌ）の４を、エタノール２００ｍＬに溶解する。安息香酸銀２．２ｇ（９．８ｍｍｏｌ）溶液をＴＥＡ２７ｍＬ（１９６ｍｍｏｌ）に添加し、反応混合物を標準の水浴超音波処理器中で超音波処理する。数回中断して混合物を渦流しながら、添加を約５分で完了する。窒素を放出すると、褐色の沈殿物が形成する。約１５分間超音波処理し、次いで濃縮して油にする。ＥＡに溶解し、シリカプラグを介して濾過する。記載のサンプルを、シリカ２５０ｇのクロマトグラフにかけて、１：１のＥＡ／ヘキサンで溶出して褐色の油１８．４ｇ  ｌｔ．を得た。
【０１０３】
【化２２】
0005421787.tif 000042
１８ｇ（３９ｍｍｏｌ）の６を、ＥｔＯＨ４００ｍＬに溶解し、１０％のＰｄ／Ｃ１．８ｇをスラリーとしてＥｔＯＨに添加する。Ｐａｒｒ装置で約１２時間水素化し、次いでセライトを介して濾過し、濃縮して油約５．２ｇを得るが、これは静置状態で蝋状の結晶固体を形成する。これをそのまま使用する。
【０１０４】
【化２３】
0005421787.tif 000043
エチルピペラジン−２−アセテート５ｇ（２９ｍｍｏｌ）、クロロイミデート（ｃｈｌｏｒｏｉｍｉｄａｔｅ）４．７ｇ（２９ｍｍｏｌ）及び３当量のＴＥＡ１２ｍｌを、ＥＡ１００ｍＬ／ＥｔＯＨ２０ｍｌ中で混合し、約８０Ｃで約３６時間加熱する。次いで反応混合物を回転蒸発（ｒｏｔｏｖａｐ）させて濃縮し、ＥＡと希釈炭酸ナトリウム溶液に分割し、ブラインで洗浄する。硫酸ナトリウムで乾燥させる。シリカゲルクロマトグラフィーにかけ、１％（１０％のＴＥＡ／ＥｔＯＨ）／ＥＡで溶出して、残りの出発材料を除去し３％（１０％のＴＥＡ／ＥｔＯＨ）に次いで５％（１０％のＴＥＡ／ＥｔＯＨ）に上昇させて、生成物４．２ｇを黄色の気泡として得た。
【０１０５】
（実施例２）
さらなる３’−（Ｓ）置換エステルの調製
【化２４】
0005421787.tif 000044
化合物Ｋ１．２ｇ（３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ３０ｍｌに溶解する。ＢＯＣ無水物７２０ｍｇ（３．３ｍｍｏｌ）を添加し、ＲＴで約５時間、次いで８０Ｃで約１２時間加熱する。氷上で冷却し、ＭｅＯＨ３０ｍｌ及び４ＮのＫＯＨ溶液１０ｍｌを添加し、ＲＴで終夜撹拌する。１Ｍのクエン酸溶液でｐＨ３に調節し、ＭＴＢＥ内に抽出する。ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。黄褐色の固体約１．４ｇに濃縮し、本発明の様々なエステルの合成のためにそれをそのまま使用する。Ｂｏｃの除去のための標準のＢｏｃ脱保護条件、例えばＴＦＡ／ＤＣＭ若しくは１ＭのＨＣｌ／ＥｔＯＨ、又はより高度なエステルについては、例えば１ＭのＨＣＬ／ジオキサン−ＥＡを使用する。
【０１０６】
（実施例３）
化合物ＥＤの調製
【化２５】
0005421787.tif 000045
（Ｓ）−２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（８−クロロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）ピペラジン−２−イル）酢酸（２８８ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５ｍｌ）に溶解することができる。塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（２２２ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（４８ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を、それぞれ窒素下の室温で添加することができる。約１５分後、Ｒ−（−）−２−メチル−２，４−ペンタンジオール（９２ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を添加することができ、混合物を窒素下約５０Ｃで加熱すべきである。生成物を、溶離液として１０％のアセトン／ジクロロメタンを使用して、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（Ｅ）−８−クロロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）−２−（２−（（Ｒ）−４−ヒドロキシ−４−メチルペンタン−２−イルオキシ）−２−オキソエチル）ピペラジン−１−カルボキシレートを得ることができる。（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（Ｅ）−８−クロロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）−２−（２−（（Ｒ）−４−ヒドロキシ−４−メチルペンタン−２−イルオキシ）−２−オキソエチル）ピペラジン−１−カルボキシレートをジクロロメタン（１．１ｍｌ）に溶解することができ、氷浴中で冷却することができる。トリフルオロ酢酸（０．５ｍｌ）を窒素下で滴加し、終夜稼働する間にゆっくり室温に到達させるべきである。混合物を真空下で濃縮し、溶離液として１０％のアセトン／ジクロロメタンを使用して、フラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、化合物ＥＤが得られる。
【０１０７】
（実施例４）
化合物ＥＫの調製
【化２６】
0005421787.tif 000046
（Ｓ，Ｅ）−２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（８−クロロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）ピペラジン−２−イル）酢酸（３００ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（０．２５Ｍ）に溶解することができる。塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（０．９ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（０．３ｍｍｏｌ）を、それぞれ窒素下の室温で添加することができる。約１５分後、Ｒ−（−）−２−メチル−２，４−ペンタンジオール（０．６０ｍｍｏｌ）を添加することができ、混合物を窒素下で約５０℃に加熱する。生成物を通常通り後処理し、溶離液として１０％のアセトン／ジクロロメタンを使用して、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（Ｅ）−８−クロロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）−２−（２−（（Ｒ）−４−ヒドロキシ−４−メチルペンタン−２−イルオキシ）−２−オキソエチル）ピペラジン−１−カルボキシレートを白色気泡として得ることができる。（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（Ｅ）−８−クロロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）−２−（２−（（Ｒ）−４−ヒドロキシ−４−メチルペンタン−２−イルオキシ）−２−オキソエチル）ピペラジン−１−カルボキシレートを無水ＴＨＦに溶解し、窒素下、乾燥氷アセトン浴中で冷却することができる。ブチルリチウムのシクロヘキサン中２．０Ｍ溶液（約１モル当量）を、窒素下で滴加することができる。約１５分後、ヨードメタン（約１モル当量）を、窒素下で滴加することができる。約１時間後、ブチルリチウムのシクロヘキサン中２．０Ｍ溶液（約１当量）を、窒素下で滴加することができる。約１５分後、ヨードメタン（約１当量）を、窒素下で滴加することができる。約１時間後、溶液を真空下で濃縮して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（Ｅ）−８−クロロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）−２−（１−（（Ｒ）−４−ヒドロキシ−４−メチルペンタン−２−イルオキシ）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートを白色気泡として得ることができる。（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（Ｅ）−８−クロロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）−２−（１−（（Ｒ）−４−ヒドロキシ−４−メチルペンタン−２−イルオキシ）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートを、ジクロロメタン（約１．１ｍｌ）に溶解し、氷浴中で冷却することができる。トリフルオロ酢酸（約０．５ｍｌ）を窒素下で滴加し、終夜稼働する間にゆっくり室温に到達させることができる。混合物を真空下で濃縮し、溶離液として１０％のアセトン／ジクロロメタンを使用して、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、化合物ＥＫを得ることができる。
【０１０８】
（実施例５）
ｇｅｍジメチル化３’エステルの調製：（Ｓ，Ｅ）−２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（８−クロロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）ピペラジン−２−イル）酢酸を、ＤＭＦ（０．２５Ｍ）に溶解することができる。塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（０．９ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（約０．５モル当量）を、それぞれ窒素下の室温で添加することができる。約１５分後、アルコール（関連のエステルを生成するための、例えば、プロピルエステルのためのプロパノール（約１当量））を添加すべきであり、混合物を窒素下で約５０℃に加熱すべきである。生成物を通常通り後処理し、溶離液として標準のアセトン／ジクロロメタンを使用して、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、ＢＯＣ保護エステルを得ることができる。ＢＯＣ保護エステルを無水ＴＨＦに溶解し、窒素下、乾燥氷アセトン浴中で冷却することができる。ブチルリチウムのシクロヘキサン中２．０Ｍ溶液（約１モル当量）を、窒素下で滴加することができる。約１５分後、ヨードメタン（約１モル当量）を、窒素下で滴加することができる。約１時間後、ブチルリチウムのシクロヘキサン中２．０Ｍ溶液（約１当量）を、窒素下で滴加することができる。約１５分後、ヨードメタン（約１当量）を、窒素下で滴加することができる。約１時間後、溶液を真空下で濃縮して、ｇｅｍジメチル生成物を得ることができる。ＢＯＣ保護ｇｅｍジメチル生成物をジクロロメタン（１．１ｍｌ）に溶解し、氷浴中で冷却することができる。トリフルオロ酢酸（０．５ｍｌ）を窒素下で滴加し、終夜稼働する間にゆっくり室温に到達させるべきである。混合物を真空下で濃縮し、溶離液として標準のアセトン／ジクロロメタンを使用して、フラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、遊離塩基性ｇｅｍジメチル生成物が得られる。
【０１０９】
（実施例６）
化合物ＢＷ、ＢＸラセミ化合物の調製：モノ（Ｓ，Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（８−クロロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）−２−（２−エトキシ−２−オキソエチル）ピペラジン−１−カルボキシレートを無水ＴＨＦに溶解し、窒素下で−７８Ｃに冷却すべきである。ブチルリチウムをヘキサンに滴加すべきである。約３０分後、ヨウ化メチル（０．９５当量）を添加し、ゆっくり室温に到達させるべきである。混合物を真空下で濃縮し、溶離液として標準のアセトン／ジクロロメタンを使用して、フラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、遊離塩基性モノメチルＢＯＣ保護生成物が得られる。ＢＯＣ保護モノメチル生成物をジクロロメタンに溶解し、氷浴中で冷却すべきである。トリフルオロ酢酸を窒素下で滴加し、終夜稼働する間にゆっくり室温に到達させるべきである。混合物を真空下で濃縮し、溶離液として標準のアセトン／ジクロロメタンを使用して、フラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、遊離塩基性モノメチル生成物が得られる。以下の実施例７でスキームを参照のこと。
【０１１０】
（実施例７）
化合物ＣＣの調製
【化２７】
0005421787.tif 000047
モノ（Ｓ，Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（８−クロロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）−２−（２−エトキシ−２−オキソエチル）ピペラジン−１−カルボキシレートを無水ＴＨＦに溶解し、窒素下で−７８Ｃに冷却すべきである。ブチルリチウムをヘキサンに滴加すべきである。約３０分後、ヨウ化メチル（約２．２当量）を添加し、ゆっくり室温に到達させるべきである。混合物を真空下で濃縮し、溶離液として標準のアセトン／ジクロロメタンを使用して、フラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、遊離塩基性ｇｅｍジメチルＢＯＣ保護生成物が得られる。ＢＯＣ保護ｇｅｍジメチル生成物をジクロロメタンに溶解し、氷浴中で冷却すべきである。トリフルオロ酢酸を窒素下で滴加し、終夜稼働する間にゆっくり室温に到達させるべきである。混合物を真空下で濃縮し、溶離液として標準のアセトン／ジクロロメタンを使用して、フラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、遊離塩基性ｇｅｍジメチル生成物が得られる。
【０１１１】
（実施例８）
化合物Ｎ及び化合物Ｐのラセミ化合物の調製
（Ｅ）−８，１１−ジクロロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピンの調製
【化２８】
0005421787.tif 000048
オキシ塩化リン（４０ｍＬ）及びジメチルアニリン（７．６ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）を、窒素下、アミド（７．３５ｇ、３０ｍｍｏｌ）のトルエン（１２０ｍＬ）中溶液に添加した。凝縮器を取り付け、窒素下で終夜加熱還流する。反応物を約４８時間、１００℃に加熱した。次いで反応物を冷却し、トルエン（１００ｍＬ）で希釈し、次いで１５０℃で急速に蒸留して、最初の体積のおよそ半分にした。反応物をトルエン（１２０ｍＬ）で再度希釈し、再度蒸留して、過剰のオキシ塩化リンを除去した。反応物を冷却し、トルエン（１５０ｍＬ）を添加し、次いでその混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）に注いだ。反応物を１ＭのＨＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、次いでトルエン／酢酸エチル中溶液としてすぐに使用した。
【０１１２】
置換ピペリジンの調製
１．エチル１，４−ジベンジルピペラジン−２−カルボキシレートの調製
【化２９】
0005421787.tif 000049
Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン（２１６ｇ、０．９ｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３００ｕＬ、２．１６ｍｏｌ）のトルエン（６５０ｍＬ）中加熱（約８０℃）溶液に、トルエン（６５０ｍＬ）中エチル２，３−ジブロモプロピオネート（２４０ｇ、０．９３ｍｏｌ）を急速に滴加した。添加後、反応混合物を８０℃で約３時間撹拌した。約９５℃未満の温度を維持した。重い沈殿物を濾別し、次いで溶媒及び過剰のＴＥＡを除去した。ｔ−ブチルメチルエーテル（約３００ｍＬ）を添加した。反応物を十分に撹拌し、形成した任意の沈殿物を濾過した。反応物を濃縮して、薄黄色の油にした（約２８７ｇ、約９４％）。
【０１１３】
２．１，４−ジベンジル−２−（ヒドロキシメチル）ピペラジンの調製
【化３０】
0005421787.tif 000050
ＬＡＨ（ＴＨＦ中２．０Ｍ、２ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中撹拌氷冷（０℃）溶液に、エステル溶液（１．８ｇ、５．３ｍｍｏｌ）を１５分かけて滴加した。混合物を室温で約２０時間撹拌し、次いで冷却し、添加時に反応が生じなくなるまで湿式エーテル及び水性ＮａＯＨ（０．５Ｍ、２００ｍＬ）で注意深く処理した。水相をエーテルで抽出し、抽出物をＮａＳＯ４で乾燥させた。反応物を濃縮して透明な油にした（１．５５ｇ、９９％）。
【０１１４】
３．１，４−ジベンジル−２−（クロロメチル）ピペラジンの調製
【化３１】
0005421787.tif 000051
アルコール（１．６ｇ、５．３ｍｍｏｌ）をクロロホルム（５０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した（氷浴）。塩化チオニル（３．０ｍＬ、４０．３ｍｍｏｌ）のクロロホルム（約２０ｍＬ）中溶液を、約５分かけて滴加した。反応物を静置して室温に温め、ＴＬＣによってモニタした。反応フラスコに凝縮器を取り付け、反応物を約１５時間加熱還流した。反応混合物を冷却し、ジクロロメタンで希釈し、次いで飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、ＮａＳＯ４で乾燥させた。生成物を濾過し、濃縮して黄色油にした。
【０１１５】
４．１，４−ジベンジル−２−（シアノメチル）ピペラジンの調製
【化３２】
0005421787.tif 000052
ＫＣＮ（４．０ｇ、６１．５ｍｍｏｌ）の水（７５ｍＬ）及びエタノール（８０ｍＬ）中還流溶液に、先のステップのハロゲン化物（１２．７ｇ、４０．３ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍＬ）中溶液を滴加した。混合物を撹拌し、約７時間還流し、次いで濃縮してエタノールを除去した。粗残渣をジクロロメタンに取り込み、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。生成物を濾過し、濃縮してオレンジ色の油１２ｇにし、次いでそれを、シリカフラッシュクロマトグラフィーを使用して４：１のＨｅｘ／ＥｔＯＡｃで精製した。
【０１１６】
５．メチル１，４−ジベンジルピペラジン−２−イルアセテートの調製
【化３３】
0005421787.tif 000053
先のステップからのニトリル（０．３ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）をメタノール（約３０ｍＬ）に溶解し、それに濃硫酸（５ｍＬ）を添加した。反応物に凝縮器を取り付け、終夜加熱還流し、ＴＬＣによって反応をモニタした。追加の硫酸（８ｍＬ）を添加し、混合物を約２０時間加熱還流した。反応物を冷却し、ジクロロメタン及び水に注いだ。飽和重炭酸ナトリウム溶液を添加することによって、ｐＨ９までｐＨを注意深く中和した。得られた生成物をジクロロメタン中に抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、次いで濾過し濃縮して、透明な油（０．３ｇ、９１％）を得た。
【０１１７】
６．メチルピペラジン−２−イルアセテートの調製
【化３４】
0005421787.tif 000054
ジベンジルピペリジンエステル（０．８７ｇ、２．５ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）に溶解し、Ｐａｒｒ振とうフラスコに添加した。水酸化パラジウム（炭素上２０ｗｔ％のＰｄ、０．５４ｇ）を添加した。フラスコをＨ２（３×）で排気し、Ｈ２（５０ｐｓｉ）下で約１５時間振とうした。生成物を、濾過ディスク（Ｗｈａｔｍａｎ  ０．７ｕｍ）を介して濾過して、炭素上のパラジウムを除去し、次いで濃縮して黄色油にした。
【０１１８】
７．核と置換ピペリジンのカップリング
【化３５】
0005421787.tif 000055
トリエチルアミン（１４ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）を、窒素下でピペリジンエステル（６．３ｇ、４０．１ｍｍｏｌ）のメタノール（２５ｍＬ）中溶液に添加した。反応混合物を５０℃に加熱し、クロロイミデートのトルエン／酢酸エチル（６５０ｍＬ、０．４６Ｍ）中溶液を、撹拌しながら約３０秒かけて添加した。反応物に凝縮器を取り付け、終夜撹拌しながら約９０℃に加熱した（還流）。反応混合物を冷却し、次いでメタノール（３０ｍＬ）及びトリエチルアミン（１５ｍＬ）を添加した。反応物を約２分間超音波処理にかけ、さらに７時間加熱還流した。反応混合物を冷却し、酢酸エチル（２５０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸塩溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。反応物を濾過し、濃縮して、トルエン中粗生成物約１００ｍＬにし、それを濾過して白色固体沈殿物を除去し、１：１のヘキサン／酢酸エチル及び１００：１０：１のジクロロメタン／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ勾配の溶離液を使用して、シリカゲルクロマトグラフィー（２３０〜４００メッシュ）によって精製した。主な画分を分離し、濃縮して、高純度（ＨＰＬＣによって９９％）の薄黄色の気泡３．８４ｇ（１０ｍｍｏｌ、３３％収率）を得た。
【０１１９】
（実施例９）
化合物ＦＳの調製：エチルエステル（４００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を、２０ｍＬのバイアル中、アミン（１．５ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）に溶解し、撹拌しながら９０℃で約４８時間加熱した。反応混合物を冷却し、アセトニトリル／水を使用してＨＰＬＣによって直接精製した。収集した画分を冷凍し、凍結乾燥させて、白色固体として化合物ＦＳを得た（９５ｍｇ、２２％）。
【化３６】
0005421787.tif 000056
【０１２０】
（実施例１０）
方法
神経培養。新生ラットから大脳皮質を取り出し、０．２５％のトリプシンで処理して細胞を解離した。解離した細胞を、１０％の血漿由来ウマ血清（ＰＤＨＳ）を含有するダルベッコ変法イーグル培地（ＤＭＥＭ）に再懸濁し、ポリ−Ｌ−リシンでコーティングした、３５ｍｍのＮｕｎｃ製プラスチックの組織培養皿（３．０×１０６個の細胞／皿／培地２ｍｌ）に入れた。培養物を、ＣＯ２が５％／空気が９５％の雰囲気下で維持した。
【０１２１】
ＮＭＤＡ受容体機能に対する本発明の化合物の急性効果
電気生理学的記録：膜のイオン電流の電圧固定記録を、Ａｘｏｐａｔｃｈ  ２００Ｂ及びＡｘｏｃｌａｍｐ  ＩＤ増幅器（Ａｘｏｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、カリフォルニア州フォスターシティ）を使用して実施した。電気生理学的記録のために、神経細胞を１２日及び２０日の間、インビトロで使用した。実験中、神経細胞が保持電流の著しい変化又は過渡容量の振幅若しくは形状の顕著な変化を示した場合、その神経細胞からのデータを破棄した。パッチ型微小電極を、２段階の垂直ピペット引き上げ器（ｐｕｌｌｅｒ）（Ｎａｒｉｓｈｉｇｅ、ニューヨーク州イーストメドウ）を使用して、１．５ｍｍのホウケイ酸ガラス管から引き上げた。記録用溶液で充填した場合、パッチ型微小電極は、３〜５ＭΩの抵抗を有することになる。作動薬含有溶液を神経細胞に急速に適用するために、ＳＦ−７７Ｂ系（Ｗａｒｎｅｒ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ  Ｃｏｒｐ．、コネティカット州ハムデン）を使用した。その他に、自作の浴適用（ｂａｔｈ−ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ）系によって、細胞外溶液をよりゆっくり交換した。
【０１２２】
ＮＭＤＡ受容体活性を、膜電流の標準偏差（ＳＤ）として測定した。薬物の急性効果を研究するために、ビヒクル対照溶液及び様々な濃度の薬物の存在下（１〜１００μＭ）で、膜電流のＳＤを測定した。スクリーニング目的では、殆どの化合物について１μＭ及び１０μＭを使用した。主要な化合物及び従来の比較物（例えば、クロザピン）について、完全な濃度反応曲線を作成した。薬物を少なくとも１０分間適用した。ビヒクル対象を、同じ時点にモニタした。薬物への慢性的な曝露の間のＮＭＤＡ受容体機能の機能変化を測定するために、ＮＭＤＡ（１ｍＭ）の濃度を飽和することによって励起した電流を、薬物処理済及び対象培養物で記録した。神経細胞を５〜７日間プレートに入れた後、培養皿の半数を固定濃度の薬物で処理し、別の半数をビヒクルのみで処理した。薬物適用の７〜１４日後に記録を実施した。ビヒクル対照及び処理済み培養物における、ＮＭＤＡによって誘導される電流の振幅を比較した。膜電流及びＮＭＤＡ誘導電流のＳＤを、ＴＴＸ含有（０．３〜１μＭ）細胞外溶液において記録した。ＮＭＤＡ受容体によって媒介されたｍＥＰＳＣの記録の場合、Ｍｇ２＋を細胞外溶液から除外した。グルタミン酸受容体によって媒介された電流のＮＭＤＡ成分を分離するために、非ＮＭＤＡ（ＡＭＰＡ／カイニン酸）受容体拮抗薬ＮＢＱＸ（１０〜２０μＭ）を細胞外溶液に添加した（Ｖｈ＝−６０ｍＶ）。ＮＭＤＡ誘導電流を、生理的濃度のＭｇ２＋（１ｍＭ）の存在下、−３０ｍＶで記録した。ストリキニーネ（１μＭ）及びピクロトキシン（１００μＭ）を、全ての場合において細胞外溶液に添加して、グリシン及びＧＡＢＡ受容体をそれぞれ遮断した。塩基性細胞外溶液は、（ｍＭで）ＮａＣｌ（１４０）、ＫＣｌ（４）、ＣａＣｌ２（２）、ＭｇＣｌ２（１）、４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）（１０）及びグルコース（１１）を含有していた。細胞外溶液のｐＨを、ＮａＯＨを使用して７．４に調節した。パッチ型電極を充填するための主溶液は、（ｍＭで）グルコン酸Ｃｓ（１３５）、ＮａＣｌ（５）、ＫＣｌ（１０）、ＭｇＣｌ２（１）、ＣａＣｌ２（１）、ＥＧＴＡ（１１）、ＨＥＰＥＳ（１０）、Ｎａ２ＡＴＰ（２）、Ｎａ２ＧＴＰ（０．２）ｍＭを含有する。細胞内溶液のｐＨを、ＣｓＯＨを使用して７．４に調節した。様々な濃度のクロザピン及びＡＴＩ化合物を、記載のプロトコルに従って細胞外溶液に添加した。
【０１２３】
デジタル化データは、Ｍｉｎｉ−Ａｎａｌｙｓｉｓ  Ｐｒｏｇｒａｍ（Ｓｙｎａｐｔｏｓｏｆｔ、ニュージャージー州レオニア）又はｐＣＬＡＭＰ９（Ａｘｏｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、カリフォルニア州ユニオンシティ）を使用して、オフラインで分析した。
【０１２４】
（実施例１１）
ＧＡＢＡＡ受容体機能に対するＡＴＩ−９０００化合物の急性効果
電気生理学的記録
ＧＡＢＡ受容体によって媒介されたｍＩＰＳＣに対するＡＴＩ−９０００化合物の効果を研究するために、ＮＭＤＡ受容体実験に使用した細胞外溶液中ビククリン（２０μＭ）及びピペット内溶液中グルコン酸Ｃｓ（１３５ｍＭ）を、１，２，３，４−テトラヒドロ−６−ニトロ−２，３−ジオキソ−ベンゾ［ｆ］キノキサリン−７−スルホンアミド（ＮＢＱＸ；５〜１０μＭ）及びＫＣｌ（１３５ｍＭ）でそれぞれ置き換えた。全てのＩＰＳＣを、−６０ｍＶの保持電位で記録した。デジタル化データは、Ｍｉｎｉ−Ａｎａｌｙｓｉｓ  Ｐｒｏｇｒａｍ（Ｓｙｎａｐｔｏｓｏｆｔ、ニュージャージー州レオニア）を使用して、ｍＥＰＳＣ振幅の検知閾値を≧８ｐＡに設定してオフラインで分析した。
【０１２５】
（実施例１２）
化合物Ｑではなく化合物ＫがＤ２Ｓ及びＤ２Ｌドーパミン受容体に結合する
Ｄ２受容体は、クロザピンの活性に関与する受容体サブタイプであることが知られている。化合物Ｋは、Ｄ２Ｓ及びＤ２Ｌ受容体に対して低いマイクロモルＩＣ５０結合親和性を有している。Ｄ２Ｓ及びＤ２Ｌ受容体に対する化合物Ｋの親和性を、これらの受容体に対するクロザピンの親和性と比較することができた。
【０１２６】
化合物Ｋ及びその代謝産物である化合物Ｑは、Ｈ１、５−ＨＴ１Ａ及び５−ＨＴ２Ｃとも結合するが、Ｍ３及びＭ１受容体との親和性は非常に低い。Ｈ１及び５−ＨＴ２Ｃ受容体に対する化合物Ｋの親和性は、クロザピンよりも６９及び１．２倍低く、５−ＨＴ１Ａ受容体に対しては４倍高い。
【０１２７】
放射性リガンド結合アッセイ法
標準の競合放射性リガンド結合アッセイと一致して、該方法は、対象となる受容体を担持している組織（又は細胞系）からの放射性リガンドの置換を基にした（Ｃｈｅｎｇ、Ｙ．及びＰｒｕｓｏｆｆ、Ｗ．Ｈ．（１９７３年）。Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２２、３０９９〜３１０８頁）。測定は、様々な濃度の非標識リガンドの存在下での、単一濃度の放射標識リガンドの結合を基にした。
【０１２８】
組織（又は細胞の細胞膜画分）を、平衡状態で放射性リガンドの存在下、及びある範囲の濃度の試験化合物（放射標識されていない）の存在下でインキュベートし、置換した放射性リガンドを濾過によって膜から分離した。非特異性結合は、放射性リガンドと受容体との結合を遮断することが知られている化合物の存在下で、放射性リガンドの置換度を測定することによって評価した。最後に、放射性リガンドの置換に対する濃度反応の関係（非特異的結合に対して補正される）を使用して、試験化合物と受容体との結合を評価した。
【０１２９】
プロトコル条件を表１にまとめる（図９）。
【０１３０】
（実施例１３）
化合物ＫはヒトのＤ２Ｓ受容体における部分的作動薬である
インビトロアッセイを、ヒトのＤ２Ｓ受容体を安定に発現するように遺伝子組み換えした細胞におけるアデニリルシクラーゼ刺激を基にして実施した。化合物Ｋは、クロザピンのような部分的なＤ２受容体作動薬及びＤ２受容体拮抗薬であるように思われた。化合物Ｋの推定ＩＣ５０は１３μＭである。
【０１３１】
アデニリルシクラーゼ法
ＨｉｔＨｕｎｔｅｒ（商標）ｃＡＭＰ  ＸＳ（ＤｉｓｃｏｖｅＲｘ、カリフォルニア州）は、作動薬及び拮抗薬両方の反応に対して大きなシグナル対バックグラウンド比を有する、Ｇｉ結合したＧＰＣＲをモニタするのに理想的に適した化学発光アッセイである。それは、インビトロ系の競合免疫測定法である。細胞溶解物からの遊離ｃＡＭＰは、抗体結合を求めて標識化ＥＤ−ｃＡＭＰ共役、β−ガラクトシダーゼ（β−ｇａｌ）の小ペプチド断片と競合する。遊離ｃＡＭＰがない場合、ＥＤ−ｃＡＭＰ共役は抗体によって捕捉され、相補作用には利用できなくなり低シグナルをもたらす。遊離ｃＡＭＰの存在下では、抗体部位が占領され、ＥＤ−ｃＡＭＰ共役がＥＡで自由に補完されるままになり、基質の加水分解に対して活性なβ−ｇａｌのＥＦＣ酵素を形成して、化学発光シグナルを生成する。抗体が結合した遊離ｃＡＭＰの量に正比例して、プラスのシグナルが生じる。
【０１３２】
機能的なヒトＤ２Ｓ受容体を発現するＨＥＫ２９３細胞（Ｓｃｏｔｔｉｓｈ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ）を播種し、ＰＢＳ緩衝液を用いて再懸濁した（血清を含まない培地）。細胞を、１ウェル当たり細胞２０，０００個で９６ウェルプレートに入れた。ホルスコリン及びドーパミンの連続希釈物を試験した（作動薬アッセイのための陽性対照）。独自の化合物の連続希釈物を、２７μＭのホルスコリンの存在下（作動薬アッセイ）又は２７μＭのホルスコリン及び３０ｎＭのドーパミン両方の存在下（拮抗薬アッセイ）で、体積１０μｌで試験した。プレートを３７℃で３０分間インキュベートした。細胞誘導後、アッセイ試薬を添加し、６０分間室温でインキュベートした。ＴｏｐＣｏｕｎｔ  ＮＸＴ検出器（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を使用して発光を読み取った。
【０１３３】
（実施例１４）
化合物Ｋは強力な５−ＨＴ２Ａ受容体拮抗薬である
５−ＨＴ２Ａ受容体機能に影響を及ぼす抗精神病薬の能力は、それらの治療特性に寄与することが広く示唆されてきた。化合物Ｋは、クロザピン（ｐＡ２＝８．４）と比較して５−ＨＴ２Ａ受容体の強力な拮抗薬である（ｐＡ２＝８．５）。５−ＨＴ２Ａ受容体に対する化合物Ｑの親和性は、化合物Ｋよりも８倍低かった。図１参照。
【０１３４】
器官浴（Ｏｒｇａｎ  Ｂａｔｈ）法
ラットの大動脈（約７ｃｍ）を分離し、動物から取り出した（雄性Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラット、Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、カリフォルニア州ホリスター）。内皮細胞を機械的に取り出した。８本の組織の帯（長さ０．５ｃｍ）に切り、Ｋｒｅｂｓ溶液（ｍＭでの組成：ＮａＣｌ（１１８．２）、ＫＣｌ（４．６）、ＣａＣｌ２（２．５）、ＭｇＳＯ４（１．２）、ＫＨ２ＰＯ４（１．２）、ＮａＨＣＯ３（２４．８）及びデキストロース（１０．０））を含む、３７℃に維持した１０ｍｌの器官浴内に入れ、それにカルボゲン（ｃａｒｂｏｇｅｎ）ガス（Ｏ２９５％／ＣＯ２５％）を絶えず供給してｐＨ７．４を得た。組織に２ｇの静止張力をかけた（１５分空けて３回、Ｋｒｅｂｓ溶液中で平衡化）。次いで組織を１５分後に洗浄した。次いで、１０分後に組織を０．１μＭのフェニレフリンに曝した。最大効果時に１μＭのアセチルコリンを添加して、内皮細胞の欠如を確認し、次いで２分空けて２回洗浄した。１５分後、ビヒクル（ＤＭＳＯ）、参照化合物（クロザピン）又は試験化合物（化合物Ｋ又は化合物Ｑ、１０ｎＭ〜０．３μＭ又は０．１〜１μＭ）を浴に添加し、組織をビヒクル、クロザピン、化合物Ｋ又は化合物Ｑで６０分間、１０分ごとに洗浄した。次いで、５−ＨＴに対する非累積濃度効果曲線（セロトニン０．０１μＭ〜０．１ｍＭ又は最大反応が得られるまで）を作成した。
【０１３５】
収縮を、ベースラインからの張力変化として記録し、作動薬（５−ＨＴ）濃度反応曲線の最大反応率として表した。作動薬濃度反応曲線を、非線形反復フィッティングプログラム（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ）を使用し、Ｐａｒｋｅｒ及びＷａｕｄの関係を用いてフィットさせた（Ｐａｒｋｅｒ、Ｒ．Ｂ．及びＷａｕｄ、Ｄ．Ｒ．（１９７１年）、「薬物−受容体の解離定数の薬理学的推定。統計的評価。Ｉ．作動薬」（Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ｅｓｔｉｍａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｄｒｕｇ−ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｄｉｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｃｏｎｓｔａｎｔｓ．Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ．Ｉ．Ａｇｏｎｉｓｔｓ）、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．、１７７、１〜１２頁）。作動薬能を、ＥＣ５０として表した（最大反応の５０％を生じる作動薬のモル濃度）。濃度比（ＣＲ）は、拮抗薬の存在下及びそれがない状態でＥＣ５０値から決定し、拮抗薬親和性推定値（ｐＫＢ及びｐＡ２値）を決定した。全てのデータを、平均±標準誤差平均として表す。
【０１３６】
（実施例１５）
化合物Ｋは、アポモルヒネ誘発性水泳障害の強力な拮抗薬である
マウスにおけるアポモルヒネ誘発性水泳障害の拮抗作用（Ｗａｒａｗａ、Ｅ．Ｊ．ら（２００１年）、「非ジスキネジー性ドーパミン拮抗薬への行動療法アプローチ：セロクエルの識別」（Ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ  ａｐｐｒｏａｃｈ  ｔｏ  ｎｏｎｄｙｓｋｉｎｅｔｉｃ  ｄｏｐａｍｉｎｅ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ：ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｓｅｒｏｑｕｅｌ）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、４４、３７２〜３８９頁）を使用して、試験化合物を評価した。アポモルヒネ処理したマウスは、水泳チャンバの壁を引っかき、又は水泳に失敗し、泳ぎ損なってその場所に留まる。特定の非定型抗精神病化合物は、かかるマウスの水泳挙動を「正常化」する。
【０１３７】
化合物Ｋは、マウスのアポモルヒネ誘発性水泳障害の拮抗において、クロザピンよりも強力であった（図２、３参照）。化合物Ｑはまた、アポモルヒネ誘発性水泳障害を好転した（３ｍｇ／ｋｇ及び１０ｍｇ／ｋｇ；図４）。
【０１３８】
水泳試験法
動物（Ｓｗｉｓｓ  Ｗｅｂｓｔｅｒ、雌性、約２０ｇ；Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ）に本発明の化合物を投与し（０．１μｇ／ｋｇ〜３０ｍｇ／ｋｇ、腹腔内）、その３０分後、動物にアポモルヒネＨＣｌを皮下で１．２５ｍｇ／ｋｇ投与した。試験化合物注入から２７分後及びアポモルヒネ注入から１５分後、各マウスを２分間、円形の水泳槽に入れ、「水泳」の回数を計数した。槽の高さは１５ｃｍであり、直径は２８ｃｍである。直径１０．５ｃｍ及び高さ１７ｃｍの円形の障害物を槽の中心に置き、幅８．７５ｃｍの円形水泳路を作成した。水位は５．５ｃｍであり、水は室温（約２０℃）に維持した。槽の床及び側部に１８０度離して印をつける。マウスが１つの印から別の印まで泳ぐ度に、「水泳」を得点し、全てのマウスについての水泳の回数の中央値を、その処理に対する得点として使用した。
【０１３９】
（実施例１６）
化合物Ｋ及び強硬症
強硬症のマウスモデルを使用して、抗精神病薬の潜在的な副作用を調査した。化合物Ｋは、腹腔内最大３０ｍｇ／ｋｇの濃度では強硬症を生じなかったが、より多量のクロザピン（３０ｍｇ／ｋｇ）は強硬症を誘発した。それぞれ図５及び６参照。
【０１４０】
強硬症の方法
本明細書で使用した強硬症の方法は、Ｔａｄａ、Ｍ．ら（（２００４年）．Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．、１７６、９４〜１００頁）並びにＷａｎｇら（（２０００年）．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．、２０、８３０５〜８３１４頁）から取り入れた。
【０１４１】
動物（Ｓｗｉｓｓ  Ｗｅｂｓｔｅｒ、雌性、約２０ｇ；Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ）に、本発明の化合物を投与した（１μｇ／ｋｇ〜３０ｍｇ／ｋｇ、腹腔内）。試験化合物の注射から２７分後、マウスの前脚を平行な鋼製の棒（直径０．２ｃｍ）上に置き、卓上から３〜５ｃｍ上昇させ、動物が両方の脚を取り払うのにかかった時間を、最大２分間記録した。
【０１４２】
（実施例１７）
化合物Ｋ及び化合物Ｑはプレパルス抑制におけるＮＭＤＡ拮抗薬誘発性欠陥を修復する
この研究の目的は、ラットにおける聴覚のプレパルス抑制（ＰＰＩ）傷害に対する、独自の化合物の効果を評価するためのものであった。ＰＰＩ手順では、強烈な音によってもたらされる全身驚愕反射は、それより弱い音（プレパルス）を予め聞かせることによって低減又は阻害される。ＰＰＩは、感覚運動ゲーティングの測度であり、統合失調症で破壊される（Ｂｒａｆｆ、Ｄ．Ｌ．ら（１９９５年）、「統合失調症傷害におけるゲーティング及び馴化の欠陥」（Ｇａｔｉｎｇ  ａｎｄ  ｈａｂｉｔｕａｔｉｏｎ  ｄｅｆｉｃｉｔｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）Ｃｌｉｎ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．、３、１３１〜１３９頁）。というのは、グルタミン酸機能の低下は、統合失調症の症状に寄与すると仮定されているからである（Ｃａｒｌｓｓｏｎ、Ｍ．及びＣａｒｌｓｓｏｎ、Ａ．（１９９０年）。「大脳基底核内のグルタミン酸作動系とモノアミン作動系の間の相互作用：統合失調症及びパーキンソン病への影響」（Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ  ｂｅｔｗｅｅｎ  ｇｌｕｔａｍａｔｅｒｇｉｃ  ａｎｄ  ｍｏｎｏａｍｉｎｅｒｇｉｃ  ｓｙｓｔｅｍｓ  ｗｉｔｈｉｎ  ｔｈｅ  ｂａｓａｌ  ｇａｎｇｌｉａ：Ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ  ａｎｄ  Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ）Ｔｒｅｎｄｓ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．、１３、２７２〜２７６頁）。ＭＫ−８０１、ＰＣＰ及びアポモルヒネ障害性ＰＰＩは、特異的神経化学的不均衡の動物モデルとして提案されている。動物に、クロザピン又は試験化合物などの抗精神病薬を投与し、誘発された傷害に拮抗させて、このモデルにおけるそれらの潜在的な有益な効果を評価した。図７参照。
【０１４３】
ＰＰＩ法
本明細書で使用したＰＰＩ法は、Ｂａｓｔ、Ｔ．ら（（２０００年）、「プレパルス抑制に対するＭＫ−８０１及び神経遮断薬の効果：２種の血統のラットにおける再調査」（Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ＭＫ−８０１  ａｎｄ  ｎｅｕｒｏｌｅｐｔｉｃｓ  ｏｎ  ｐｒｅｐｕｌｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ：ｒｅ−ｅｘａｍｉｎａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｔｗｏ  ｓｔｒａｉｎｓ  ｏｆ  ｒａｔｓ）Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｅｈａｖ．、６７、６４７〜６５８頁）並びにＢｕｂｅｎｉｋｏｖａら（（２００５年）「ＭＫ−８０１障害性感覚運動ゲーティングに対するゾテピン、リスペリドン、クロザピン及びオランザピンの効果」（Ｔｈｅ  ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ｚｏｔｅｐｉｎｅ、ｒｉｓｐｅｒｉｄｏｎｅ、ｃｌｏｚａｐｉｎｅ  ａｎｄ  ｏｌａｎｚａｐｉｎｅ  ｏｎ  ＭＫ−８０１−ｄｉｓｒｕｐｔｅｄ  ｓｅｎｓｏｒｉｍｏｔｏｒ  ｇａｔｉｎｇ）Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｅｈａｖ．、８０、５９１〜５９６頁）から取り入れた。
【０１４４】
ラット（Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙ、３００〜４５０ｇ；Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ）に、ＰＰＩ実験の４５分前にビヒクル（ＤＭＳＯ）又は化合物（０．５ｍｌ／ｋｇ）を腹腔内注射した。ＰＰＩアッセイの１５分前に、ＰＣＰ（１．５ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｌ／ｋｇ）を皮下で与えた。次いで動物を、換気及び照明付きのチャンバ内の圧電型加速度計の上に置いた透明なＰｌｅｘｉｇｌａｓシリンダ（直径８．２ｃｍ、１０×２０ｃｍ）からなる驚愕用チャンバ（ＳＲ−ＬＡＢ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、米国）に入れた。圧電型加速度計によって、シリンダ内の動きを検出し変換した。チャンバ内の高周波スピーカー（動物から２４ｃｍ上方）によって、７７ｄＢの背景雑音及び音刺激の両方を鳴らした。背景雑音（７７ｄＢ）のみを５分間（順応期間）鳴らし、その後セッションを通して鳴らし続けた。順応期間後、５つの最初の驚愕刺激によって試験を開始し、その後無作為順序で様々な試験種を提示した。単一パルス１２０ｄＢ、時間２０ｍｓ；プレパルス（８３、８６又は８９ｄＢ）、時間２０ｍｓ、パルスのみを開始する前１００ｍｓ；プレパルスのみ（８３、８６又は８９ｄＢ）、時間２０ｍｓ；刺激なし。各試験種の合計５つの提示を、約３０秒の刺激間隔で与えた。ＰＰＩを、単一パルス及びプレパルス−パルス試験の平均値の差異として測定し、ＰＰＩ（％）として表した［１００−（プレパルス−パルス試験の平均反応／単一パルス試験の驚愕反応）×１００］。
【０１４５】
（実施例１８）
化合物Ｋはラットの自発的運動活性（オープンフィールド）を低減しなかった
多くの抗精神病薬の共通の副作用の１つは鎮静である。ヒトに鎮静作用を有する薬剤は、動物においても同じ作用を有することが示されている。これらの試験の目的は、ラットの自発運動に対する試験化合物の効果を評価することであったが、これを抗精神病化合物の鎮静特性を評価するために使用する。
【０１４６】
化合物Ｋ（０．０３〜１０ｍｇ／ｋｇ）又は化合物Ｑ（１０ｍｇ／ｋｇ）は、ラットの自発運動（以下のグラフ参照）を低減しなかったが、クロザピンは鎮静傾向を示した。図８参照。
【０１４７】
オープンフィールド法
動物（雄性Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラット、約３００〜４５０ｇ；Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ）を、ビヒクル又は試験化合物前３０分間及びその後３０分間、歩行について評価した。動物を、十字型の光電池光線（ｐｈｏｔｏｃｅｌｌｂｅａｍ）を備えた透明なＰｌｅｘｉｇｌａｓシリンダ（１６×１６）からなるオープンフィールドチャンバ（Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、米国）に入れた。自発運動を、動物が３×１０分の数回の間隔にわたって横切る光線（ｐｈｏｔｏｂｅａｍ）の数によって定量化する。
【０１４８】
（実施例１９）
ヒト肝臓ミクロソーム調製物を使用する代謝研究
化合物を、ＮＡＤＰＨ産生系を含む又は含まない保存しておいたヒト肝臓ミクロソーム（ＨＬＭ）中でインキュベートした。ＮＡＤＰＨは、シトクロムＰ４５０（ＣＹＰ）及びＨＬＭに存在する他の酸化酵素の活性に必要であるが、エステラーゼ活性には必要でない。ＨＬＭがない状態で追加のインキュベーションを実施して、化合物の安定性を評価した。親の消失及び対応する酸代謝物の出現を、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳを使用してインキュベーションの経過時間中モニタした。
【０１４９】
ＤＭＳＯ中の独自の各化合物の原液（２０ｍＭ）を調製し、必要になるまで−２０℃で保存した。原液の一定分量（１０μＬ）をアセトニトリル（９９０μＬ）に添加することによって、独自の各化合物について使用原液（０．２ｍＭ）を調製した。
【０１５０】
ＨＬＭ溶液の一定分量を−８０℃の冷凍庫から取り出し、氷上に置いた。ＭｇＣｌ２（六水和物、５ｍＭ）を含有するトリス緩衝液（５０ｍＭ、ｐＨ７．４）を、３７℃の水浴中で予めインキュベートした。１組のエッペンドルフマイクロヒュージ管（１．５ｍＬ）に、適切にラベルを付した。各管に、ＮＡＤＰＨ産生系を含む又は含まないトリス緩衝液を添加した。保存しておいたＨＬＭの一定分量を、緩衝剤対照を除く全てのインキュベーション物に添加した。
【０１５１】
管を振とう用インキュベーション浴（３７℃、９００ｒｐｍ）内で５分間予めインキュベートし、独自の使用溶液の一定分量（５μＬ）を添加することによって反応を開始させた。以下のサンプル収集物を調整するために、注意深く添加の時間を計った。少量（５０μＬ）を、０、５、１５、３０、６０及び９０分に取り出し、メタノール又はアセトニトリルに溶解したデキストロルファン（０．５μｇ／ｍＬの溶液１００μＬ）を入れたそれぞれの管に移した。サンプルを４℃で１５分間、１４０００ｇで遠心分離にかけた。上清を、ラベル付きの透明なＨＰＬＣ注射バイアルに移し、分析まで−８０℃で保存した。上清の一定分量（２５μＬ）を水（７５μＬ）に添加し、混合し、分析のためにＬＣ−ＭＳ／ＭＳ系の上に注射した。本発明の幾つかの化合物についての結果は、以下の実施例２０の表に見ることができる。
【０１５２】
（実施例２０）
ブタの肝臓のエステラーゼを使用する代謝研究
エステラーゼによって媒介されるこれらの化合物の代謝を、ヒト血漿タンパクの存在下及びそれがない状態で、市販のブタの肝臓のエステラーゼを使用して研究した。ＬＣ−ＵＶ検出系を使用して、インキュベーションの経過時間中、親の消失をモニタした。
【０１５３】
ヒトの肝臓のミクロゾームのインキュベーションで記載したように、原液及び使用原液を、独自の各化合物について調製した。リン酸カリウム緩衝液（１０ｍＭ、ｐＨ７．４）中のブタの肝臓のエステラーゼ及びヒト血漿タンパク質中のブタの肝臓のエステラーゼの使用溶液は、ブタの肝臓のエステラーゼ（２．５１ｍｇ）をリン酸緩衝液又は血漿タンパク質溶液にそれぞれ溶解することによって調製した。
【０１５４】
１組３本のエッペンドルフマイクロヒュージ管（１．５ｍＬ）に、適切にラベルを付した。各管に、リン酸緩衝液、緩衝液中のブタの肝臓のエステラーゼ又はヒト血漿タンパク質溶液中のブタの肝臓のエステラーゼ１．５ｍＬを添加した。これらの溶液を予めインキュベートし（３７℃、９００ｒｐｍ）、独自の化合物の使用溶液の一定分量（３７．５μＬ）を各管に添加することによって反応を開始させた。各管からの一定分量（１００μＬ）を、０、５、３０、６０及び１２０分の時点で取り出し、反応を停止するためにアセトニトリル（２００μＬ）を入れた管に添加した。
【０１５５】
サンプルを４℃で１５分間、１４０００ｇで遠心分離にかけた。上清を、ラベル付きの透明なＨＰＬＣ注射バイアルに移し、分析まで−８０℃で保存した。上清の一定分量（２５μＬ）を、分析のためにＬＣ−ＵＶ系の上に注射した。本発明の幾つかの化合物についての結果を、以下の表に提示する。
【表２】
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【０１５６】
（実施例２１）
以下の表では、様々な受容体についての独自の化合物のｐＫｉ及びｐＫｂ値（それぞれ負のログＫｉ及び負のログＫｂ）を１〜５の尺度で報告し、ｐＫｉ及びｐＫｂの尺度は、以下のように各受容体について定義される。
【表３】
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【表４−１】
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【表４−２】
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【０１５７】
（実施例２２）
ｈＤ２Ｓ受容体及びｈ５−ＨＴ７受容体アッセイ条件の概略
【表５】
0005421787.tif 000061
【０１５８】
（実施例２３）
ｈＤ２Ｌ受容体及びｈＨ１受容体アッセイ条件の概略
【表６】
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【０１５９】
（実施例２４）
ｈＭ１受容体及びｈＭ３受容体アッセイ条件の概略
【表７】
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【０１６０】
（実施例２５）
ｈ５−ＨＴ１Ａ受容体及びｈ５−ＨＴ２Ｃ受容体アッセイ条件の概略
【表８】
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【０１６１】
本発明が関連する技術分野の業者が同一物を製造し使用できるようにするために、本発明並びにその製造及び使用方式及び方法が、完全、明確、簡潔且つ正確な用語でここに記載される。前述のものによって本発明の好ましい実施形態が説明されているが、そこでは特許請求の範囲に記載の本発明の精神又は範囲から逸脱することなく、各種改変が行われ得ることを理解されたい。発明とみなされる主旨を特に指摘し、明らかに特許請求するために、以下の特許請求の範囲によって本明細書を完結する。
【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図１】
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【図２】
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【図３】
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