(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物
【化１】
0005537439.tif 000544
この鏡像異性体、ジアステレオマー、塩および溶媒和物
［式中、
Ｗは、ＣＨであり、
Ｘは、Ｎであり；
Ａ１およびＡ２は、これらが結合している環炭素原子と一緒になって結合して、ベンゼン、シクロペンタジエン、ピリジン、ピリドン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、２Ｈ−ピラン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、フラン、オキサゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、チオフェン、チアゾール、イソチアゾールまたはチアジアゾールを形成し、これらのいずれも、部分的に飽和されていても良く、これらのいずれも、原子価が許す場合、１つ以上のＲｘ基で独立に置換されていても良く；
Ｒ１は、−Ｙ−（アルキレン）ｍ−Ｒａであり；
Ｙは、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリールまたはヘテロアリールであり、これらのいずれも、原子価が許す場合、１つ以上のＲｘ基で独立に置換されていても良く；
Ｒａは、ヘテロシクロ、ヘテロアリール、−ＮＲ３Ｒ４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３Ｒ４；−Ｏ−Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒ５、または−Ｓ（Ｏ）ｎ−ＮＲ３Ｒ４であり、これらのいずれも、原子価が許す場合、１つ以上のＲｘ基で独立に置換されていても良く、並びにここで、同一または隣接した原子に結合している２つのＲｘ基は、結合して環を形成していても良く；
Ｒ２は、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロ、アリール、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ３Ｒ４、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４であり、これらのいずれも、原子価が許す場合、１つ以上のＲｘ基で独立に置換されていても良く；
Ｒ３およびＲ４は、出現毎に、独立に、
（ｉ）水素または
（ｉｉ）アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキルであり、これらのいずれも、原子価が許す場合、１つ以上のＲｘ基で独立に置換されていても良く、並びにここで、同一または隣接した原子に結合している２つのＲｘ基は、結合して環を形成していても良く；
またはＲ３およびＲ４は、これらが結合している窒素原子と一緒になって結合して、原子価が許す場合、１つ以上のＲｘ基で独立に置換されている複素環を形成していても良く、並びにここで、同一または隣接した原子に結合している２つのＲｘ基は、結合して環を形成していても良く；
Ｒ３＊およびＲ４＊は、出現毎に、独立に、
（ｉ）水素または
（ｉｉ）アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキルであり、これらのいずれも、原子価が許す場合、１つ以上のＲｘ基で独立に置換されていても良く；
またはＲ３＊およびＲ４＊は、これらが結合している窒素原子と一緒になって結合して、原子価が許す場合、１つ以上のＲｘ基で独立に置換されている複素環を形成していても良く；
Ｒ５およびＲ５＊は、出現毎に、
（ｉ）水素または
（ｉｉ）アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキルであり、これらのいずれも、原子価が許す場合、１つ以上のＲｘ基で独立に置換されていても良く；
Ｒｘは、出現毎に、独立に、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、−（アルキレン）ｍ−ＯＲ５、−（アルキレン）ｍ−Ｓ（Ｏ）ｎＲ５、−（アルキレン）ｍ−ＮＲ３Ｒ４、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ５、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、−（アルキレン）ｍ−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ５、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ５、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ３Ｒ４、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ３Ｒ４、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（＝Ｓ）Ｒ５、−（アルキレン）ｍ−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−（アルキレン）ｍ−ＯＣ（＝Ｓ）ＮＲ３Ｒ４、−（アルキレン）ｍ−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｒ５、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ５、または−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｒ５であり；
ここで、前記アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、およびヘテロシクロアルキル基は、１つ以上の−（アルキレン）ｍ−ＣＮ、−（アルキレン）ｍ−ＯＲ５＊、−（アルキレン）ｍ−Ｓ（Ｏ）ｎＲ５＊、−（アルキレン）ｍ−ＮＲ３＊Ｒ４＊、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５＊、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ５＊、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５＊、−（アルキレン）ｍ−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ５＊、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ５＊、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３＊Ｒ４＊、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ３＊Ｒ４＊、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ３＊）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３＊Ｒ４＊、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ３＊）Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ３＊Ｒ４＊、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ３＊）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５＊、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ３＊）Ｃ（＝Ｓ）Ｒ５＊、−（アルキレン）ｍ−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３＊Ｒ４＊、−（アルキレン）ｍ−ＯＣ（＝Ｓ）ＮＲ３＊Ｒ４＊、−（アルキレン）ｍ−ＳＯ２ＮＲ３＊Ｒ４＊、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ３＊）ＳＯ２Ｒ５＊、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ３＊）ＳＯ２ＮＲ３＊Ｒ４＊、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ３＊）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５＊、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ３＊）Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ５＊、または−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ３＊）ＳＯ２Ｒ５＊でさらに独立に置換されていても良く；
ｎは、独立に、０、１または２であり；並びに
ｍは、独立に０または１である］。
【請求項２】
Ａ１およびＡ２が、これらが結合している環原子と一緒になって結合して、
【化２】
0005537439.tif 000545
0005537439.tif 000546
0005537439.tif 000547
を形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｙが、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピペリジニル、ピペラジニル、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、シクロペンタジエニル、ピロリル、イミダゾリル、オキサゾリルまたはチアゾリルであり、これらのいずれも、原子価が許す場合、１つ以上のＲｘで置換されていても良い、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、
【化３】
0005537439.tif 000548
から選択される、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒａが、
（ａ）−ＯＲ５または−Ｓ（Ｏ）ｎＲ５｛Ｒ５は、１つ以上の−ＯＲ５＊または−ＮＲ３＊Ｒ４＊で独立に置換されていても良いアルキルである｝；
（ｂ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３Ｒ４または−ＮＲ３Ｒ４｛Ｒ３およびＲ４は、独立に、１つ以上の−ＯＲ５＊または−ＮＲ３＊Ｒ４＊で独立に置換されていても良いアルキルであり；
またはＲ３およびＲ４は、これらが結合している窒素原子と一緒になって結合して、
【化４】
0005537439.tif 000549
を形成する｝
から選択される、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２が、
【化５】
0005537439.tif 000550
である、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ａ１およびＡ２が、これらが結合している環原子と一緒になって結合して、下記式で表される構造を形成する、請求項１に記載の化合物
【化６】
0005537439.tif 000551
【請求項８】
Ｙが、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピペリジニル、ピペラジニル、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、シクロペンタジエニル、ピロリル、イミダゾリル、オキサゾリルまたはチアゾリルであり、これらのいずれも、原子価が許す場合、１つ以上のＲｘで置換されていても良い、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１が、
【化７】
0005537439.tif 000552
から選択される、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒａが、
（ａ）−ＯＲ５または−Ｓ（Ｏ）ｎＲ５｛Ｒ５は、１つ以上の−ＯＲ５＊または−ＮＲ３＊Ｒ４＊で独立に置換されていても良いアルキルである｝；
（ｂ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３Ｒ４または−ＮＲ３Ｒ４｛Ｒ３およびＲ４は、独立に、１つ以上の−ＯＲ５＊または−ＮＲ３＊Ｒ４＊で独立に置換されていても良いアルキルであり；
またはＲ３およびＲ４は、これらが結合している窒素原子と一緒になって結合して、
【化８】
0005537439.tif 000553
を形成する｝
から選択される、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ２が、
【化９】
0005537439.tif 000554
である、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１が、
【化１０】
0005537439.tif 000555
から選択される、請求項９に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒａが、
（ａ）−ＯＲ５または−Ｓ（Ｏ）ｎＲ５｛Ｒ５は、１つ以上の−ＯＲ５＊または−ＮＲ３＊Ｒ４＊で独立に置換されていても良いアルキルである｝；
（ｂ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３Ｒ４または−ＮＲ３Ｒ４｛Ｒ３およびＲ４は、独立に、１つ以上の−ＯＲ５＊または−ＮＲ３＊Ｒ４＊で独立に置換されていても良いアルキルであり；
またはＲ３およびＲ４は、これらが結合している窒素原子と一緒になって結合して、
【化１１】
0005537439.tif 000556
を形成する｝
から選択される、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ２が、
【化１２】
0005537439.tif 000557
である、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ａ１およびＡ２が、これらが結合している環原子と一緒になって結合して、下記式で表される構造を形成する、請求項１に記載の化合物
【化１３】
0005537439.tif 000558
【請求項１６】
Ｙが、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピペリジニル、ピペラジニル、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、シクロペンタジエニル、ピロリル、イミダゾリル、オキサゾリルまたはチアゾリルであり、これらのいずれも、原子価が許す場合、１つ以上のＲｘで置換されていても良い、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ１が、
【化１４】
0005537439.tif 000559
0005537439.tif 000560
から選択される、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒａが、
（ａ）−ＯＲ５または−Ｓ（Ｏ）ｎＲ５｛Ｒ５は、１つ以上の−ＯＲ５＊または−ＮＲ３＊Ｒ４＊で独立に置換されていても良いアルキルである｝；
（ｂ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３Ｒ４または−ＮＲ３Ｒ４｛Ｒ３およびＲ４は、独立に、１つ以上の−ＯＲ５＊または−ＮＲ３＊Ｒ４＊で独立に置換されていても良いアルキルであり；
またはＲ３およびＲ４は、これらが結合している窒素原子と一緒になって結合して、
【化１５】
0005537439.tif 000561
を形成する｝
から選択される、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ２が、
【化１６】
0005537439.tif 000562
である、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ１が、
【化１７】
0005537439.tif 000563
から選択される、請求項１７に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒａが、
（ａ）−ＯＲ５または−Ｓ（Ｏ）ｎＲ５｛Ｒ５は、１つ以上の−ＯＲ５＊または−ＮＲ３＊Ｒ４＊で独立に置換されていても良いアルキルである｝；
（ｂ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３Ｒ４または−ＮＲ３Ｒ４｛Ｒ３およびＲ４は、独立に、１つ以上の−ＯＲ５＊または−ＮＲ３＊Ｒ４＊で独立に置換されていても良いアルキルであり；
またはＲ３およびＲ４は、これらが結合している窒素原子と一緒になって結合して、
【化１８】
0005537439.tif 000564
を形成する｝
から選択される、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ２が、
【化１９】
0005537439.tif 000565
である、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ａ１およびＡ２が、これらが結合している環原子と一緒になって結合して、下記式で表される構造を形成する、請求項１に記載の化合物
【化２０】
0005537439.tif 000566
【請求項２４】
Ｙが、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピペリジニル、ピペラジニル、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、シクロペンタジエニル、ピロリル、イミダゾリル、オキサゾリルまたはチアゾリルであり、これらのいずれも、原子価が許す場合、１つ以上のＲｘで置換されていても良い、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ１が、
【化２１】
0005537439.tif 000567
0005537439.tif 000568
から選択される、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒａが、
（ａ）−ＯＲ５または−Ｓ（Ｏ）ｎＲ５｛Ｒ５は、１つ以上の−ＯＲ５＊または−ＮＲ３＊Ｒ４＊で独立に置換されていても良いアルキルである｝；
（ｂ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３Ｒ４または−ＮＲ３Ｒ４｛Ｒ３およびＲ４は、独立に、１つ以上の−ＯＲ５＊または−ＮＲ３＊Ｒ４＊で独立に置換されていても良いアルキルであり；
またはＲ３およびＲ４は、これらが結合している窒素原子と一緒になって結合して、
【化２２】
0005537439.tif 000569
を形成する｝
から選択される、請求項２５に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ２が、
【化２３】
0005537439.tif 000570
である、請求項２６に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ１が、
【化２４】
0005537439.tif 000571
から選択される、請求項２５に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒａが、
（ａ）−ＯＲ５または−Ｓ（Ｏ）ｎＲ５｛Ｒ５は、１つ以上の−ＯＲ５＊または−ＮＲ３＊Ｒ４＊で独立に置換されていても良いアルキルである｝；
（ｂ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３Ｒ４または−ＮＲ３Ｒ４｛Ｒ３およびＲ４は、独立に、１つ以上の−ＯＲ５＊または−ＮＲ３＊Ｒ４＊で独立に置換されていても良いアルキルであり；
またはＲ３およびＲ４は、これらが結合している窒素原子と一緒になって結合して、
【化２５】
0005537439.tif 000572
を形成する｝
から選択される、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ２が、
【化２６】
0005537439.tif 000573
である、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３１】
Ａ１およびＡ２が、これらが結合している環原子と一緒になって結合して、下記式で表される構造を形成する、請求項１に記載の化合物
【化２７】
0005537439.tif 000574
【請求項３２】
Ｙが、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピペリジニル、ピペラジニル、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、シクロペンタジエニル、ピロリル、イミダゾリル、オキサゾリルまたはチアゾリルであり、これらのいずれも、原子価が許す場合、１つ以上のＲｘで置換されていても良い、請求項３１に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ１が、
【化２８】
0005537439.tif 000575
0005537439.tif 000576
から選択される、請求項３２に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｒａが、
（ａ）−ＯＲ５または−Ｓ（Ｏ）ｎＲ５｛Ｒ５は、１つ以上の−ＯＲ５＊または−ＮＲ３＊Ｒ４＊で独立に置換されていても良いアルキルである｝；
（ｂ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３Ｒ４または−ＮＲ３Ｒ４｛Ｒ３およびＲ４は、独立に、１つ以上の−ＯＲ５＊または−ＮＲ３＊Ｒ４＊で独立に置換されていても良いアルキルであり；
またはＲ３およびＲ４は、これらが結合している窒素原子と一緒になって結合して、
【化２９】
0005537439.tif 000577
を形成する｝
から選択される、請求項３３に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｒ２が、
【化３０】
0005537439.tif 000578
である、請求項３４に記載の化合物。
【請求項３６】
Ｒ１が、
【化３１】
0005537439.tif 000579
から選択される、請求項３３に記載の化合物。
【請求項３７】
Ｒａが、
（ａ）−ＯＲ５または−Ｓ（Ｏ）ｎＲ５｛Ｒ５は、１つ以上の−ＯＲ５＊または−ＮＲ３＊Ｒ４＊で独立に置換されていても良いアルキルである｝；
（ｂ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３Ｒ４または−ＮＲ３Ｒ４｛Ｒ３およびＲ４は、独立に、１つ以上の−ＯＲ５＊または−ＮＲ３＊Ｒ４＊で独立に置換されていても良いアルキルであり；
またはＲ３およびＲ４は、これらが結合している窒素原子と一緒になって結合して、
【化３２】
0005537439.tif 000580
を形成する｝
から選択される、請求項３６に記載の化合物。
【請求項３８】
Ｒ２が、
【化３３】
0005537439.tif 000581
である、請求項３７に記載の化合物。
【請求項３９】
Ａ１およびＡ２が、これらが結合している環原子と一緒になって結合して、下記式で表される構造を形成する、請求項１に記載の化合物
【化３４】
0005537439.tif 000582
【請求項４０】
有効量の請求項１に記載の化合物を薬学的に許容されるビヒクルアジュバントまたは希釈剤と共に含む医薬組成物。
【請求項４１】
対象における癌を治療するための、請求項４０に記載の医薬組成物。
【請求項４２】
さらに、抗生物質型薬剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、ホルモン剤、免疫剤、インターフェロン型薬剤および種々の薬剤から選択される少なくとも１種の化合物を含む、請求項４１に記載の医薬組成物。
【請求項４３】
対象における腫瘍のサイズを低減するための、請求項４０に記載の医薬組成物。
【請求項４４】
対象における腫瘍の転移を低減するための、請求項４０に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬品の分野に属し、具体的には癌を治療するための化合物、組成物、使用および方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
サイクリン依存性キナーゼ（Ｃｄｋ）は、重要な細胞機能を担うセリン／トレオニンタンパク質キナーゼのファミリーである。サイクリンは、触媒性Ｃｄｋを活性化する調節サブユニットである。Ｃｄｋ１／サイクリンＢ１、Ｃｄｋ２／サイクリンＡ、Ｃｄｋ２／サイクリンＥ、Ｃｄｋ４／サイクリンＤ、Ｃｄｋ６／サイクリンＤは、細胞周期の進行の重要なレギュレーターである。Ｃｄｋは、転写、ＤＮＡ修復、分化、老化およびアポトーシスも調節する（Ｍｏｒｇａｎ  Ｄ．Ｏ．、Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｃｅｌｌ．Ｄｅｖ．Ｂｉｏｌ．１９９７年；１３巻：２６１−２９１頁）。
【０００３】
Ｃｄｋの小分子阻害剤は、癌を治療するために開発されている（ｄｅ  Ｃａｒｅｅｒ  Ｇら、Ｃｕｒｒ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．２００７年；１４巻：９６９−８５頁）。大量の遺伝学的証拠は、Ｃｄｋが、大部分のヒトの癌の発生に重要な役割を果たすことを支持している（Ｍａｌｕｍｂｒｅｓ  Ｍ．ら、Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖ  Ｃａｎｃｅｒ、２００１年；１巻：２２２−２３１頁）。Ｃｄｋ、これらの基質またはレギュレーターにおける遺伝子変化は、ヒトの癌と関係があることが示されている。ｐ１６、ｐ２１およびｐ２７を含むＣｄｋの内因性タンパク質阻害剤は、Ｃｄｋ活性を阻害し、これらの過剰発現は、前臨床モデルにおいて細胞周期停止および腫瘍増殖の阻害をもたらした（Ｋａｍｂ  Ａ．、Ｃｕｒｒ．Ｔｏｐ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１９９８年；２２７巻：１３９−１４８頁）。
【０００４】
Ｃｄｋの小分子阻害剤は、心臓血管障害、腎疾患、特定の感染症および自己免疫疾患を含めた異常な細胞増殖に起因する様々な他の疾患を治療するためにも使用し得る。細胞周期Ｇ１およびＳ期チェックポイント（ｐ５３、ｐＲｂ、ｐ１５、ｐ１６、およびサイクリンＡ、Ｄ、Ｅ、Ｃｄｋ２およびＣｄｋ４）に関与する遺伝子を含む細胞増殖調節経路は、プラーク進行、狭窄および血管形成後の再狭窄と関係している。Ｃｄｋ阻害性タンパク質ｐ２１の過剰発現は、血管形成後の血管平滑筋の増殖および内膜過形成を阻害することが示されている（Ｃｈａｎｇ  Ｍ．Ｗ．ら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．、１９９５年；９６巻：２２６０頁；Ｙａｎｇ  Ｚ−Ｙ．ら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．（ＵＳＡ）１９９６年；９３巻：９９０５頁）。小分子Ｃｄｋ２阻害剤ＣＶＴ−３１３（Ｋｉ＝９５ｎＭ）は、動物モデルにおいて内膜新生の著しい阻害を引き起こすことが示された（Ｂｒｏｏｋｓ  Ｅ．Ｅ．ら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９９７年；２７２巻：２９２０７−２９２１１頁）。細胞周期の調節不全は、多発性嚢胞腎疾患と関係しており、この多発性嚢胞腎は、細尿管における液体で満たされた嚢胞の成長を特徴としている。Ｃｄｋの小分子阻害剤による治療は、マウスモデルにおいて嚢胞疾患の有効な停止をもたらした（Ｂｕｋａｎｏｖ  Ｎ．Ｏ．ら、Ｎａｔｕｒｅ、２００６年；４４４４巻：９４９−９５２頁）。真菌、熱帯熱マラリア原虫などの寄生原生動物、ならびにＤＮＡおよびＲＮＡウイルスを含めた様々な感染性因子による感染は、Ｃｄｋ阻害剤で治療し得る。Ｃｄｋは、単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ）の複製に必要であることが示されている（Ｓｃｈａｎｇ  Ｌ．Ｍ．ら、Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．１９９８年；７２巻：５６２６頁）。Ｃｄｋは、酵母における必須タンパク質である。滑膜組織過形成は、関節リウマチの進行に重要な役割を果たし、滑膜組織増殖の阻害は、炎症を抑制し、関節破壊を防ぎ得る。Ｃｄｋ阻害性タンパク質ｐ１６の過剰発現は、動物関節炎モデルにおいて、滑膜線維芽細胞の増殖を阻害し（Ｔａｎｉｇｕｃｈｉ  Ｋ．ら、Ｎａｔ．Ｍｅｄ．１９９９年；５巻：７６０−７６７頁）、関節腫脹が実質的に抑制されたことが示されている。
【０００５】
いくらかのＣｄｋの選択的阻害剤も、細胞周期の進行の特定の段階を阻害することによって、正常な非形質転換細胞を保護するために使用し得る（Ｃｈｅｎら、Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ、２０００年；９２巻：１９９９−２００８頁）。細胞周期の様々な段階を阻害する細胞毒性薬の使用前の選択的Ｃｄｋ阻害剤による前処理は、細胞毒性化学療法に関係する副作用を低減し、治療窓（ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｗｉｎｄｏｗ）を増加させ得る。Ｃｄｋ（ｐ１６、ｐ２７およびｐ２１）の細胞タンパク質阻害剤の導入は、パクリタキセルまたはシスプラチンにより媒介される細胞毒性に対する強い耐性を、阻害剤に感受性のある細胞に付与したが、阻害剤に感受性のない細胞には付与しなかったことが示されている（Ｓｃｈｍｉｄｔ，Ｍ、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ、２００１年  ２０巻：６１６４−７１頁）。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Ｍｏｒｇａｎ  Ｄ．Ｏ．、Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｃｅｌｌ．Ｄｅｖ．Ｂｉｏｌ．１９９７年；１３巻：２６１−２９１頁
【非特許文献２】ｄｅ  Ｃａｒｅｅｒ  Ｇら、Ｃｕｒｒ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．２００７年；１４巻：９６９−８５頁
【非特許文献３】Ｍａｌｕｍｂｒｅｓ  Ｍ．ら、Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖ  Ｃａｎｃｅｒ、２００１年；１巻：２２２−２３１頁
【非特許文献４】Ｋａｍｂ  Ａ．、Ｃｕｒｒ．Ｔｏｐ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１９９８年；２２７巻：１３９−１４８頁
【非特許文献５】Ｃｈａｎｇ  Ｍ．Ｗ．ら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．、１９９５年；９６巻：２２６０頁
【非特許文献６】Ｙａｎｇ  Ｚ−Ｙ．ら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．（ＵＳＡ）１９９６年；９３巻：９９０５頁
【非特許文献７】Ｂｒｏｏｋｓ  Ｅ．Ｅ．ら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９９７年；２７２巻：２９２０７−２９２１１頁
【非特許文献８】Ｂｕｋａｎｏｖ  Ｎ．Ｏ．ら、Ｎａｔｕｒｅ、２００６年；４４４４巻：９４９−９５２頁
【非特許文献９】Ｓｃｈａｎｇ  Ｌ．Ｍ．ら、Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．１９９８年；７２巻：５６２６頁
【非特許文献１０】Ｔａｎｉｇｕｃｈｉ  Ｋ．ら、Ｎａｔ．Ｍｅｄ．１９９９年；５巻：７６０−７６７頁
【非特許文献１１】Ｃｈｅｎら、Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ、２０００年；９２巻：１９９９−２００８頁
【非特許文献１２】Ｓｃｈｍｉｄｔ，Ｍ、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ、２００１年  ２０巻：６１６４−７１頁
【発明の概要】
【０００７】
発明の説明
癌の治療において有用な化合物の一クラスは、以下の式ＩまたはＩＩによって定義される。
【０００８】
式ＩまたはＩＩの化合物
【０００９】
【化１】
0005537439.tif 000002
この鏡像異性体、ジアステレオマー、塩および溶媒和物
［式中、
ＷおよびＸは、独立に、ＣＨまたはＮであり；
Ａ１およびＡ２は、これらが結合している環炭素原子と一緒になって結合して、ベンゼン、シクロペンタジエン、ピリジン、ピリドン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、２Ｈ−ピラン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、フラン、オキサゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、チオフェン、チアゾール、イソチアゾールまたはチアジアゾールを形成し、これらのいずれも、部分的に飽和されていてよく、これらのいずれも、原子価が許す場合、１つ以上のＲｘ基で独立に置換されていてよく；
Ｂ１およびＢ２は、これらが結合している環原子と一緒になって結合して、ジヒドロピリジン、ジヒドロピリドン、ジヒドロピリミジン、ジヒドロピリミドン、ジヒドロピラジン、ジヒドロピリダジン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾールまたはテトラゾールを形成し、これらのいずれも、部分的に飽和されていてよく、これらのいずれも、原子価が許す場合、１つ以上のＲｘ基で独立に置換されていてよく；
Ｒ１は、−Ｙ−（アルキレン）ｍ−Ｒａであり；
Ｙは、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリールまたはヘテロアリールであり、これらのいずれも、原子価が許す場合、１つ以上のＲｘ基で独立に置換されていてよく；
Ｒａは、ヘテロシクロ、ヘテロアリール、−ＮＲ３Ｒ４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３Ｒ４；−Ｏ−Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒ５、または−Ｓ（Ｏ）ｎ−ＮＲ３Ｒ４であり、これらのいずれも、原子価が許す場合、１つ以上のＲｘ基で独立に置換されていてよく、ここで、同一または隣接した原子に結合している２つのＲｘ基は、結合して環を形成していてよく；
Ｒ２は、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロ、アリール、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ３Ｒ４、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４であり、これらのいずれも、原子価が許す場合、１つ以上のＲｘ基で独立に置換されていてよく；
Ｒ３およびＲ４は、出現毎に、独立に、
（ｉ）水素または
（ｉｉ）アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキルであり、これらのいずれも、原子価が許す場合、１つ以上のＲｘ基で独立に置換されていてよく、ここで、同一または隣接した原子に結合している２つのＲｘ基は、結合して環を形成していてよく；
またはＲ３およびＲ４は、これらが結合している窒素原子と一緒になって結合して、原子価が許す場合、１つ以上のＲｘ基で独立に置換されている複素環を形成していてよく、ここで、同一または隣接した原子に結合している２つのＲｘ基は、結合して環を形成していてよく；
Ｒ３＊およびＲ４＊は、出現毎に、独立に、
（ｉ）水素または
（ｉｉ）アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキルであり、これらのいずれも、原子価が許す場合、１つ以上のＲｘ基で独立に置換されていてよく；
またはＲ３＊およびＲ４＊は、これらが結合している窒素原子と一緒になって結合して、原子価が許す場合、１つ以上のＲｘ基で独立に置換されている複素環を形成していてよく；
Ｒ５およびＲ５＊は、出現毎に、
（ｉ）水素または
（ｉｉ）アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキルであり、これらのいずれも、原子価が許す場合、１つ以上のＲｘ基で独立に置換されていてよく；
Ｒｘは、出現毎に、独立に、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、−（アルキレン）ｍ−ＯＲ５、−（アルキレン）ｍ−Ｓ（Ｏ）ｎＲ５、−（アルキレン）ｍ−ＮＲ３Ｒ４、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ５、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、−（アルキレン）ｍ−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ５、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ５、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ３Ｒ４、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ３Ｒ４、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（＝Ｓ）Ｒ５、−（アルキレン）ｍ−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−（アルキレン）ｍ−ＯＣ（＝Ｓ）ＮＲ３Ｒ４、−（アルキレン）ｍ−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｒ５、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ５、または−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｒ５であり；
ここで、前記アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、およびヘテロシクロアルキル基は、１つ以上の−（アルキレン）ｍ−ＣＮ、−（アルキレン）ｍ−ＯＲ５＊、−（アルキレン）ｍ−Ｓ（Ｏ）ｎＲ５＊、−（アルキレン）ｍ−ＮＲ３＊Ｒ４＊、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５＊、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ５＊、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５＊、−（アルキレン）ｍ−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ５＊、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ５＊、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３＊Ｒ４＊、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ３＊Ｒ４＊、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ３＊）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３＊Ｒ４＊、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ３＊）Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ３＊Ｒ４＊、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ３＊）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５＊、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ３＊）Ｃ（＝Ｓ）Ｒ５＊、−（アルキレン）ｍ−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３＊Ｒ４＊、−（アルキレン）ｍ−ＯＣ（＝Ｓ）ＮＲ３＊Ｒ４＊、−（アルキレン）ｍ−ＳＯ２ＮＲ３＊Ｒ４＊、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ３＊）ＳＯ２Ｒ５＊、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ３＊）ＳＯ２ＮＲ３＊Ｒ４＊、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ３＊）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５＊、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ３＊）Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ５＊、または−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ３＊）ＳＯ２Ｒ５＊でさらに独立に置換されていてよく；
ｎは、独立に、０、１または２であり；
ｍは、独立に０または１である。］。
【００１０】
本発明の化合物は、サイクリン依存性キナーゼＣｄｋ４の選択的阻害剤であり、すなわち、これらは、これらが、チロシンキナーゼおよびＣｄｋ１などの他のサイクリン依存性キナーゼを含む他のセリン−トレオニンキナーゼを阻害するのに比べてより高い効力でＣｄｋ４を阻害するものである。Ｃｄｋ６は、構造的に機能的にＣｄｋ４に似ている。
【００１１】
本発明の化合物は、Ｃｄｋ４を阻害する濃度と類似の濃度においてＣｄｋ６も阻害する。本発明の好ましい実施形態は、式Ｉの化合物が、これらがＣｄｋ１を阻害するのに比べて、少なくとも約１００倍強くＣｄｋ４を阻害することである。
【００１２】
本発明の化合物は、白血病および肺、乳房、前立腺、およびメラノーマなどの皮膚の固形癌を含む癌、ならびにそれだけには限らないが、乾癬、ＨＳＶ、ＨＩＶ、再狭窄、およびアテローム性動脈硬化を含む、異常な細胞増殖による他の疾患の治療に有用である。
【００１３】
式Ｉの範囲内の好ましい化合物には、Ａ１およびＡ２が、これらが結合している環原子と一緒になって結合して以下を形成している化合物が含まれる。
【００１４】
【化２】
0005537439.tif 000003
0005537439.tif 000004
【００１５】
式ＩＩの範囲内の好ましい化合物には、Ｂ１およびＢ２が、これらが結合している環原子と一緒になって結合して、以下を形成している化合物が含まれる。
【００１６】
【化３】
0005537439.tif 000005
0005537439.tif 000006
【００１７】
式ＩおよびＩＩの範囲内の好ましい化合物には、Ｙが、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピペリジニル、ピペラジニル、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、シクロペンタジエニル、ピロリル、イミダゾリル、オキサゾリルまたはチアゾリルである化合物が含まれる。
【００１８】
式ＩおよびＩＩの範囲内の好ましい化合物には、Ｒ１が、
【００１９】
【化４】
0005537439.tif 000007
から選択される化合物がさらに含まれる。
【００２０】
式ＩおよびＩＩの範囲内の好ましい化合物には、
Ｒａが、
（ａ）−ＯＲ５または−Ｓ（Ｏ）ｎＲ５（Ｒ５は、１つ以上の−ＯＲ５＊で独立に置換されているアルキル、または−ＮＲ３＊Ｒ４＊である。）；
（ｂ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３Ｒ４または−ＮＲ３Ｒ４（Ｒ３およびＲ４は、独立に、１つ以上の−ＯＲ５＊で独立に置換されているアルキル、または−ＮＲ３＊Ｒ４＊であり；
またはＲ３およびＲ４は、これらが結合している窒素原子と一緒になって結合して、
【００２１】
【化５】
0005537439.tif 000008
を形成する。）
から選択される化合物がさらに含まれる。
【００２２】
式ＩおよびＩＩの範囲内の好ましい化合物には、
Ｒ２が、
【００２３】
【化６】
0005537439.tif 000009
である化合物がさらに含まれる。
【００２４】
式Ｉの範囲内の好ましい化合物には、次の式ＩＡの化合物が含まれる。
【００２５】
【化７】
0005537439.tif 000010
式中、Ｒｘａは、出現毎に、独立に、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、−（アルキレン）ｍ−ＯＲ５、−（アルキレン）ｍ−Ｓ（Ｏ）ｎＲ５、−（アルキレン）ｍ−ＮＲ３Ｒ４、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ５、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、−（アルキレン）ｍ−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ５、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ５、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ３Ｒ４、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ３Ｒ４、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（＝Ｓ）Ｒ５、−（アルキレン）ｍ−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−（アルキレン）ｍ−ＯＣ（＝Ｓ）ＮＲ３Ｒ４、−（アルキレン）ｍ−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｒ５、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ５、または−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｒ５であり；
ここで、前記アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、およびヘテロシクロアルキル基は、１つ以上の−（アルキレン）ｍ−ＯＲ５＊、−（アルキレン）ｍ−Ｓ（Ｏ）ｎＲ５＊、−（アルキレン）ｍ−ＮＲ３＊Ｒ４＊、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５＊、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ５＊、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５＊、−（アルキレン）ｍ−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ５＊、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ５＊、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３＊Ｒ４＊、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ３＊Ｒ４＊、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ３＊）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３＊Ｒ４＊、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ３＊）Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ３＊Ｒ４＊、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ３＊）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５＊、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ３＊）Ｃ（＝Ｓ）Ｒ５＊、−（アルキレン）ｍ−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３＊Ｒ４＊、−（アルキレン）ｍ−ＯＣ（＝Ｓ）ＮＲ３＊Ｒ４＊、−（アルキレン）ｍ−ＳＯ２ＮＲ３＊Ｒ４＊、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ３＊）ＳＯ２Ｒ５＊、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ３＊）ＳＯ２ＮＲ３＊Ｒ４＊、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ３＊）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５＊、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ３＊）Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ５＊、または−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ３＊）ＳＯ２Ｒ５＊でさらに独立に置換されていてよく；
ｍは、０または１であり；
ｐは、ゼロから３である。
【００２６】
式ＩＡの範囲内の好ましい化合物には、先に挙げた好ましいＹ、Ｒ１、Ｒａおよび／またはＲ２置換基のいずれかを有する化合物が含まれる。
【００２７】
式Ｉの範囲内の好ましい化合物には、次の式ＩＢを有する化合物が含まれる。
【００２８】
【化８】
0005537439.tif 000011
式中、Ｒｘａは、出現毎に、独立に、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、−（アルキレン）ｍ−ＯＲ５、−（アルキレン）ｍ−Ｓ（Ｏ）ｎＲ５、−（アルキレン）ｍ−ＮＲ３Ｒ４、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ５、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、−（アルキレン）ｍ−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ５、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ５、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ３Ｒ４、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ３Ｒ４、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（＝Ｓ）Ｒ５、−（アルキレン）ｍ−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−（アルキレン）ｍ−ＯＣ（＝Ｓ）ＮＲ３Ｒ４、−（アルキレン）ｍ−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｒ５、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ５、または−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｒ５であり；
ここで、前記アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、およびヘテロシクロアルキル基は、１つ以上の−（アルキレン）ｍ−ＯＲ５＊、−（アルキレン）ｍ−Ｓ（Ｏ）ｎＲ５＊、−（アルキレン）ｍ−ＮＲ３＊Ｒ４＊、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５＊、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ５＊、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５＊、−（アルキレン）ｍ−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ５＊、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ５＊、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３＊Ｒ４＊、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ３＊Ｒ４＊、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ３＊）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３＊Ｒ４＊、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ３＊）Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ３＊Ｒ４＊、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ３＊）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５＊、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ３＊）Ｃ（＝Ｓ）Ｒ５＊、−（アルキレン）ｍ−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３＊Ｒ４＊、−（アルキレン）ｍ−ＯＣ（＝Ｓ）ＮＲ３＊Ｒ４＊、−（アルキレン）ｍ−ＳＯ２ＮＲ３＊Ｒ４＊、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ３＊）ＳＯ２Ｒ５＊、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ３＊）ＳＯ２ＮＲ３＊Ｒ４＊、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ３＊）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５＊、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ３＊）Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ５＊、または−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ３＊）ＳＯ２Ｒ５＊でさらに独立に置換されていてよく；
ｍは、０または１であり；
ｑは、ゼロから２である。
【００２９】
式ＩＢの範囲内の好ましい化合物には、先に挙げた好ましいＹ、Ｒ１、Ｒａおよび／またはＲ２置換基のいずれかを有する化合物が含まれる。
【００３０】
式Ｉの範囲内の好ましい化合物には、次の式ＩＣを有する化合物が含まれる。
【００３１】
【化９】
0005537439.tif 000012
式中、Ｒｘａは、出現毎に、独立に、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、−（アルキレン）ｍ−ＯＲ５、−（アルキレン）ｍ−Ｓ（Ｏ）ｎＲ５、−（アルキレン）ｍ−ＮＲ３Ｒ４、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ５、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、−（アルキレン）ｍ−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ５、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ５、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ３Ｒ４、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ３Ｒ４、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（＝Ｓ）Ｒ５、−（アルキレン）ｍ−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−（アルキレン）ｍ−ＯＣ（＝Ｓ）ＮＲ３Ｒ４、−（アルキレン）ｍ−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｒ５、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ５、または−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｒ５であり；
ここで、前記アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、およびヘテロシクロアルキル基は、１つ以上の−（アルキレン）ｍ−ＯＲ５＊、−（アルキレン）ｍ−Ｓ（Ｏ）ｎＲ５＊、−（アルキレン）ｍ−ＮＲ３＊Ｒ４＊、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５＊、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ５＊、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５＊、−（アルキレン）ｍ−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ５＊、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ５＊、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３＊Ｒ４＊、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ３＊Ｒ４＊、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ３＊）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３＊Ｒ４＊、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ３＊）Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ３＊Ｒ４＊、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ３＊）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５＊、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ３＊）Ｃ（＝Ｓ）Ｒ５＊、−（アルキレン）ｍ−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３＊Ｒ４＊、−（アルキレン）ｍ−ＯＣ（＝Ｓ）ＮＲ３＊Ｒ４＊、−（アルキレン）ｍ−ＳＯ２ＮＲ３＊Ｒ４＊、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ３＊）ＳＯ２Ｒ５＊、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ３＊）ＳＯ２ＮＲ３＊Ｒ４＊、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ３＊）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５＊、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ３＊）Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ５＊、または−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ３＊）ＳＯ２Ｒ５＊でさらに独立に置換されていてよく；
ｍは、０または１であり；
ｑは、ゼロから２である。
【００３２】
式ＩＣの範囲内の好ましい化合物には、先に挙げた好ましいＹ、Ｒ１、Ｒａおよび／またはＲ２置換基のいずれかを有する化合物が含まれる。
【００３３】
式Ｉの範囲内の好ましい化合物には、次の式ＩＤを有する化合物が含まれる。
【００３４】
【化１０】
0005537439.tif 000013
式中、Ｒｘａは、出現毎に、独立に、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、−（アルキレン）ｍ−ＯＲ５、−（アルキレン）ｍ−Ｓ（Ｏ）ｎＲ５、−（アルキレン）ｍ−ＮＲ３Ｒ４、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ５、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、−（アルキレン）ｍ−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ５、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ５、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ３Ｒ４、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ３Ｒ４、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（＝Ｓ）Ｒ５、−（アルキレン）ｍ−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−（アルキレン）ｍ−ＯＣ（＝Ｓ）ＮＲ３Ｒ４、−（アルキレン）ｍ−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｒ５、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ５、または−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｒ５であり；
ここで、前記アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、およびヘテロシクロアルキル基は、１つ以上の−（アルキレン）ｍ−ＯＲ５＊、−（アルキレン）ｍ−Ｓ（Ｏ）ｎＲ５＊、−（アルキレン）ｍ−ＮＲ３＊Ｒ４＊、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５＊、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ５＊、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５＊、−（アルキレン）ｍ−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ５＊、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ５＊、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３＊Ｒ４＊、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ３＊Ｒ４＊、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ３＊）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３＊Ｒ４＊、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ３＊）Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ３＊Ｒ４＊、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ３＊）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５＊、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ３＊）Ｃ（＝Ｓ）Ｒ５＊、−（アルキレン）ｍ−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３＊Ｒ４＊、−（アルキレン）ｍ−ＯＣ（＝Ｓ）ＮＲ３＊Ｒ４＊、−（アルキレン）ｍ−ＳＯ２ＮＲ３＊Ｒ４＊、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ３＊）ＳＯ２Ｒ５＊、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ３＊）ＳＯ２ＮＲ３＊Ｒ４＊、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ３＊）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５＊、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ３＊）Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ５＊、または−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ３＊）ＳＯ２Ｒ５＊でさらに独立に置換されていてよく；
ｍは、０または１であり；
ｑは、ゼロから２である。
【００３５】
式ＩＤの範囲内の好ましい化合物には、先に挙げた好ましいＹ、Ｒ１、Ｒａおよび／またはＲ２置換基のいずれかを有する化合物が含まれる。
【００３６】
式Ｉの範囲内の好ましい化合物には、次の式ＩＥを有する化合物が含まれる。
【００３７】
【化１１】
0005537439.tif 000014
式中、Ｒｘａは、出現毎に、独立に、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、−（アルキレン）ｍ−ＯＲ５、−（アルキレン）ｍ−Ｓ（Ｏ）ｎＲ５、−（アルキレン）ｍ−ＮＲ３Ｒ４、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ５、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、−（アルキレン）ｍ−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ５、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ５、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ３Ｒ４、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ３Ｒ４、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（＝Ｓ）Ｒ５、−（アルキレン）ｍ−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−（アルキレン）ｍ−ＯＣ（＝Ｓ）ＮＲ３Ｒ４、−（アルキレン）ｍ−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｒ５、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ５、または−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｒ５であり；
ここで、前記アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、およびヘテロシクロアルキル基は、１つ以上の−（アルキレン）ｍ−ＯＲ５＊、−（アルキレン）ｍ−Ｓ（Ｏ）ｎＲ５＊、−（アルキレン）ｍ−ＮＲ３＊Ｒ４＊、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５＊、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ５＊、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５＊、−（アルキレン）ｍ−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ５＊、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ５＊、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３＊Ｒ４＊、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ３＊Ｒ４＊、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ３＊）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３＊Ｒ４＊、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ３＊）Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ３＊Ｒ４＊、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ３＊）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５＊、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ３＊）Ｃ（＝Ｓ）Ｒ５＊、−（アルキレン）ｍ−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３＊Ｒ４＊、−（アルキレン）ｍ−ＯＣ（＝Ｓ）ＮＲ３＊Ｒ４＊、−（アルキレン）ｍ−ＳＯ２ＮＲ３＊Ｒ４＊、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ３＊）ＳＯ２Ｒ５＊、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ３＊）ＳＯ２ＮＲ３＊Ｒ４＊、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ３＊）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５＊、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ３＊）Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ５＊、または−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ３＊）ＳＯ２Ｒ５＊でさらに独立に置換されていてよく；
ｍは、０または１であり；
ｑは、ゼロから２である。
【００３８】
式ＩＥの範囲内の好ましい化合物には、先に挙げた好ましいＹ、Ｒ１、Ｒａおよび／またはＲ２置換基のいずれかを有する化合物が含まれる。
【００３９】
本発明の範囲内の特定の化合物は、ケト−エノール互変異性体として存在する。例えば、次のような化合物がある：
【００４０】
【化１２】
0005537439.tif 000015
【００４１】
本発明は、ヒトを含めた哺乳動物における、癌、アテローム性動脈硬化、術後血管狭窄、再狭窄、および子宮内膜症；ヘルペスのようなＤＮＡウイルスおよびＨＩＶのようなＲＮＡウイルスなどのウイルス感染症、ならびに真菌感染を含む感染症；乾癬などの自己免疫疾患、関節リウマチのような炎症、狼瘡、１型糖尿病、糖尿病性ネフロパシー、多発性硬化、および糸球体腎炎、宿主対移植片疾患を含む移植臓器拒否反応などの、異常な細胞増殖からなる障害または状態を治療する方法をさらに提供し、この方法は、前記哺乳動物に、このような障害または状態の治療に有効な一定量の式ＩもしくはＩＩの化合物、または薬学的に許容されるこの塩を投与することを含む。
【００４２】
本発明は、癌などの異常な細胞増殖を治療するために有用である式ＩおよびＩＩの化合物をさらに提供する。本発明は、骨髄障害、リンパ障害、ホジキン毛様細胞、白血病、（乳房、肺、結腸、卵巣、頸部、前立腺、精巣、食道、胃、皮膚、骨、膵臓、甲状腺、胆汁道、口腔および咽頭（口内）、唇、舌、口、咽頭、小腸、結腸−直腸、大腸、直腸、脳および中枢神経系の）癌、グリア芽腫、神経芽細胞腫、角化棘細胞腫、扁平上皮癌、大細胞癌、腺癌、腺癌、アデノーマ、腺癌、濾胞腺癌、未分化癌、乳頭癌、セミノーマ、メラノーマ、肉腫、膀胱癌、肝癌、および腎癌などの異常な細胞増殖障害を治療する方法を提供し、この方法は、治療有効量の式Ｉの化合物、または薬学的に許容されるこの塩を、１つ以上の上記障害を有する対象に投与することを含む。
【００４３】
本発明の実施形態は、血管平滑筋細胞増殖によって引き起こされる疾患を有する対象を治療する方法でもある。この方法は、このような障害を有する対象に一定量の式Ｉの化合物、または薬学的に許容されるこの塩を投与することを含む。
【００４４】
本発明は、痛風に苦しむ対象を治療する方法をさらに提供し、この方法は、治療を必要とする前記対象に、この状態を治療するのに十分な一定量の式Ｉの化合物、または薬学的に許容されるこの塩を投与することを含む。
【００４５】
本発明は、多発性嚢胞腎疾患などの腎疾患を有する対象を治療する方法をさらに提供し、この方法は、治療を必要とする前記対象に、この状態を治療するのに十分な一定量の式ＩおよびＩＩの化合物、または薬学的に許容されるこの塩を投与することを含む。
【発明を実施するための形態】
【００４６】
定義
本明細書で使用される「癌」および「癌の」という用語は、調節されていない細胞増殖によって一般的に特徴付けられる哺乳動物における生理的状態を意味するまたは表す。癌の例には、それだけには限らないが、癌腫、リンパ腫、肉腫、芽腫および白血病が含まれる。このような癌のより詳しい例には、扁平上皮細胞癌、肺癌、膵癌、子宮頸癌、膀胱癌、肝癌、乳癌、結腸癌、および頭頸部癌が含まれる。本明細書で使用される「治療すること」、「治療」および「療法」という用語は、治癒的療法、予防的（ｐｒｏｐｈｙｌａｃｔｉｃ）療法、および予防（ｐｒｅｖｅｎｔａｔｉｖｅ）療法を意味する。
【００４７】
本明細書で使用される「哺乳動物」という用語は、ヒト、ウシ、ウマ、イヌおよびネコを含めた哺乳動物として分類される任意の哺乳動物を意味する。本発明の好ましい一実施形態において、哺乳動物はヒトである。
【００４８】
「治療」という用語には、治療上の処置および予防的治療（個々における障害全ての発症を防ぐことまたは障害の前臨床的に顕著な段階の発症を遅らせることのいずれか）が含まれる。
【００４９】
「治療有効な」という語句は、各薬剤これ自体の処置にわたって、別の療法に一般的に伴う有害な副作用を回避しながら、障害の重篤性の改善および発病の頻度の目標を達成する各薬剤の量を限定することを目的としている。例えば、有効な新生物治療薬は、患者の生存性を延長し、新生物に伴う急速に増殖する細胞成長を阻害し、または新生物の退縮をもたらす。
【００５０】
「Ｈ」という用語は、単一水素原子を意味する。この基は、例えば、酸素原子と結合してヒドロキシル基を形成し得る。
【００５１】
「アルキル」という用語が、単独または「ハロアルキル」および「アルキルアミノ」などの他の用語中のいずれかで使用される場合、これは、１から約１２個の炭素原子を有する直鎖または分枝の基を包含する。より好ましいアルキル基は、１から約６個の炭素原子を有する「低級アルキル」基である。このような基の例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソアミル、ヘキシルなどが含まれる。さらにより好ましいのは、１または２個の炭素原子を有する低級アルキル基である。「アルキレン」という用語は、メチレン、エチレン、プロピレン、イソプロピレンなどの架橋２価アルキル基を包含する。「Ｒ２で置換された低級アルキル」という用語は、アセタール部分を含まない。
【００５２】
「アルケニル」という用語は、２から約１２個の炭素原子の少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有する直鎖または分枝の基を包含する。より好ましいアルケニル基は、２から約６個の炭素原子を有する「低級アルケニル」基である。最も好ましい低級アルケニル基は、２から約４個の炭素原子を有する基である。アルケニル基の例には、エテニル、プロペニル、アリル、プロペニル、ブテニルおよび４−メチルブテニルが含まれる。「アルケニル」および「低級アルケニル」という用語は、「シス」および「トランス」配置、または「Ｅ」および「Ｚ」配置を有する基を包含する。
【００５３】
「アルキニル」という用語は、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有し２から約１２個の炭素原子を有する直鎖または分枝の基を意味する。より好ましいアルキニル基は、２から約６個の炭素原子を有する「低級アルキニル」基である。最も好ましいのは、２から約４個の炭素原子を有する低級アルキニル基である。このような基の例には、プロパルギル、ブチニルなどが含まれる。
【００５４】
アルキル、アルキレニル、アルケニル、およびアルキニル基は、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロなどの１つ以上の官能基で置換されていてよい。
【００５５】
「ハロ」という用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子などのハロゲンを意味する。
【００５６】
「ハロアルキル」という用語は、アルキル炭素原子のいずれか１個以上が、上記に定義されたハロで置換されている基を包含する。特に包含されるのは、モノハロアルキル、ジハロアルキルおよびペルハロアルキルを含むポリハロアルキル基である。一例としてモノハロアルキル基は、この基中にいずれか１個のヨード、ブロモ、クロロまたはフルオロ原子を有し得る。ジハロおよびポリハロアルキル基は、２個以上の同一のハロ原子または異なるハロ基の組合せを有し得る。「低級ハロアルキル」は、１−６個の炭素原子を有する基を包含する。さらにより好ましいのは、１から３個の炭素原子を有する低級ハロアルキル基である。ハロアルキル基の例には、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチルおよびジクロロプロピルが含まれる。「ペルフルオロアルキル」は、全ての水素原子をフルオロ原子で置換させたアルキル基を意味する。例には、トリフルオロメチルおよびペンタフルオロエチルが含まれる。
【００５７】
「ヒドロキシアルキル」という用語は、そのいずれか１個が、１個以上のヒドロキシル基で置換されていてよい１から約１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝アルキル基を包含する。より好ましいヒドロキシアルキル基は、１から６個の炭素原子および１個以上のヒドロキシル基を有する「低級ヒドロキシアルキル」基である。このような基の例には、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチルおよびヒドロキシヘキシルが含まれる。さらにより好ましいのは、１から３個の炭素原子を有する低級ヒドロキシアルキル基である。
【００５８】
「アルコキシ」という用語は、１から約１０個の炭素原子のアルキル部分をそれぞれ有する直鎖または分枝のオキシ含有基を包含する。より好ましいアルコキシ基は、１から６個の炭素原子を有する「低級アルコキシ」基である。このような基の例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシおよびｔｅｒｔ−ブトキシが含まれる。さらにより好ましいのは、１から３個の炭素原子を有する低級アルコキシ基である。アルコキシ基は、フルオロ、クロロまたはブロモなどの１個以上のハロ原子でさらに置換されて「ハロアルコキシ」基を与え得る。さらにより好ましいのは、１から３個の炭素原子を有する低級ハロアルコキシ基である。このような基の例には、フルオロメトキシ、クロロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、フルオロエトキシおよびフルオロプロポキシが含まれる。
【００５９】
「アリール」という用語は、単独または組合せで、１個の環または縮合して一緒に結合している場合がある２個の環を含む炭素環式芳香族系を意味する。「アリール」という用語は、フェニル、ナフチル、インデニル、テトラヒドロナフチル、およびインダニルなどの芳香族基を包含する。より好ましいアリールはフェニルである。前記「アリール」基は、低級アルキル、ヒドロキシル、ハロ、ハロアルキル、ニトロ、シアノ、アルコキシ、低級アルキルアミノなどの１つ以上の置換基を有し得る。−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−で置換されたフェニルは、アリールベンゾジオキソリル置換基を形成する。
【００６０】
「ヘテロシクリル」（または「ヘテロシクロ」）という用語は、飽和および部分飽和したヘテロ原子を含有する環基を包含し、ここで、ヘテロ原子は、窒素、硫黄および酸素から選択し得る。複素環は、単環式６−８員環、および（架橋縮合およびスピロ縮合二環式環系を含み得る）５−１０員二環式環系を含む。これは、−Ｏ−Ｏ−、−Ｏ−Ｓ−または−Ｓ−Ｓ−部分を含む環を含まない。前記「ヘテロシクリル」基は、ヒドロキシル、Ｂｏｃ、ハロ、ハロアルキル、シアノ、低級アルキル、低級アラルキル、オキソ、低級アルコキシ、アミノ、低級アルキルアミノなどの１から３つの置換基を有し得る。
【００６１】
飽和複素環基の例には、１から４個の窒素原子を含む飽和した３から６員ヘテロ単環式基［例えば、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピロリニル、ピペラジニル］；１から２個の酸素原子および１から３個の窒素原子を含む飽和した３から６員ヘテロ単環式基［例えば、モルホリニル］；１から２個の硫黄原子および１から３個の窒素原子を含む飽和した３から６員ヘテロ単環式基［例えば、チアゾリジニル］が含まれる。部分的飽和ヘテロシクリル基の例には、ジヒドロチエニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロチアゾリルなどが含まれる。
【００６２】
部分的飽和および飽和ヘテロシクリルの特定の例には、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピロリニル、ピラゾリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、チアゾリジニル、ジヒドロチエニル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキサニル、インドリニル、イソインドリニル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾフリル、イソクロマニル、クロマニル、１，２−ジヒドロキノリル、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリル、１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリル、２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−３−アザ−フルオレニル、５，６，７−トリヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］イソキノリル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジニル、ベンゾ［１，４］ジオキサニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１λ’−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−６−イル、ジヒドロピラニル、ジヒドロフリルおよびジヒドロチアゾリルなどが含まれる。
【００６３】
ヘテロシクリル（またはヘテロシクロ）という用語は、複素環基がアリール基と縮合（ｆｕｓｅｄ／ｃｏｎｄｅｎｓｅｄ）している基：１から５個の窒素原子を含む不飽和縮合複素環基、例えば、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンゾイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、テトラゾロピリダジニル［例えば、テトラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジニル］；１から２個の酸素原子および１から３個の窒素原子を含む不飽和縮合複素環基［例えば、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル］；１から２個の硫黄原子および１から３個の窒素原子を含む不飽和縮合複素環基［例えば、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル］；ならびに１から２個の酸素または硫黄原子を含む飽和、部分不飽和および不飽和縮合複素環基［例えば、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニルおよびジヒドロベンゾフリル］も包含する。
【００６４】
「ヘテロアリール」という用語は、Ｏ、ＮおよびＳの群から選択される１個以上のヘテロ原子を含むアリール環系を意味し、ここで、環の窒素および硫黄原子（複数可）は、酸化されており、窒素原子（複数可）は、四級化されている。例には、１から４個の窒素原子を含む不飽和５から６員ヘテロ単環式基、例えば、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル［例えば、４Ｈ−１，２，４−トリアゾリル、１Ｈ−１，２，３−トリアゾリル、２Ｈ−１，２，３−トリアゾリル］；１個の酸素原子を含む不飽和５から６員ヘテロ単環式基、例えば、ピラニル、２−フリル、３−フリルなど；１個の硫黄原子を含む不飽和５から６員ヘテロ単環式基、例えば、２−チエニル、３−チエニルなど；１から２個の酸素原子および１から３個の窒素原子を含む不飽和５から６員ヘテロ単環式基、例えば、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル［例えば、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル］；１から２個の硫黄原子および１から３個の窒素原子を含む不飽和５から６員ヘテロ単環式基、例えば、チアゾリル、チアジアゾリル［例えば、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル］が含まれる。
【００６５】
「スルホニル」という用語は、単独でまたはアルキルスルホニルなどの他の用語に結びつけて使用されるかに関わらず、それぞれ２価の基−ＳＯ２−を意味する。
【００６６】
「スルファミル」、「アミノスルホニル」および「スルホンアミジル」という用語は、アミン基で置換されてスルホンアミド（−ＳＯ２ＮＨ２）を形成するスルホニル基を意味する。
【００６７】
「アルキルアミノスルホニル」という用語には、「Ｎ−アルキルアミノスルホニル」が含まれ、ここで、スルファミル基は、１または２つのアルキル基で独立に置換されている。より好ましいアルキルアミノスルホニル基は、１から６個の炭素原子を有する「低級アルキルアミノスルホニル」基である。さらにより好ましいのは、１から３個の炭素原子を有する低級アルキルアミノスルホニル基である。このような低級アルキルアミノスルホニル基の例には、Ｎ−メチルアミノスルホニル、およびＮ−エチルアミノスルホニルが含まれる。
【００６８】
「カルボキシ」または「カルボキシル」という用語は、単独でまたは「カルボキシアルキル」などの他の用語と共に使用されるかに関わらず、−ＣＯ２Ｈを意味する。
【００６９】
「カルボニル」という用語は、単独でまたは「アミノカルボニル」などの他の用語と共に使用されるかに関わらず、−（Ｃ＝Ｏ）−を意味する。
【００７０】
「アミノカルボニル」という用語は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２の式のアミド基を意味する。
【００７１】
「Ｎ−アルキルアミノカルボニル」および「Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノカルボニル」という用語は、それぞれ１または２つのアルキル基で独立に置換されたアミノカルボニル基を意味する。より好ましいのは、アミノカルボニル基に結合している上記の低級アルキル基を有する「低級アルキルアミノカルボニル」である。
【００７２】
「Ｎ−アリールアミノカルボニル」および「Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノカルボニル」という用語は、それぞれ、１つのアリール基、または１つのアルキルおよび１つのアリール基で置換されたアミノカルボニル基を意味する。
【００７３】
「ヘテロシクリルアルキレニル」および「ヘテロシクリルアルキル」という用語は、複素環で置換されているアルキル基を包含する。より好ましいヘテロシクリルアルキル基は、１から６個の炭素原子のアルキル部分および５または６員ヘテロアリール基を有する「５または６員ヘテロアリールアルキル」基である。さらにより好ましいのは、１から３個の炭素原子のアルキル部分を有する低級ヘテロアリールアルキレニル基である。例には、ピリジルメチルおよびチエニルメチルのような基が含まれる。
【００７４】
「アラルキル」という用語は、アリール置換されたアルキル基を包含する。好ましいアラルキル基は、１から６個の炭素原子を有するアルキル基に結合しているアリール基を有する「低級アラルキル」基である。さらにより好ましいのは、１から３個の炭素原子を有するアルキル部分に結合している「フェニルアルキレニル」である。このような基の例には、ベンジル、ジフェニルメチルおよびフェニルエチルが含まれる。前記アラルキルにおけるアリールは、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキルおよびハロアルコキシでさらに置換されていてよい。
【００７５】
「アルキルチオ」という用語は、２価硫黄原子に結合している１から１０個の炭素原子の直鎖または分枝アルキル基を含む基を包含する。さらにより好ましいのは、１から３個の炭素原子を有する低級アルキルチオ基である。「アルキルチオ」の一例は、メチルチオ、（ＣＨ３Ｓ−）である。
【００７６】
「ハロアルキルチオ」という用語は、２価硫黄原子に結合している１から１０個の炭素原子のハロアルキル基を含む基を包含する。さらにより好ましいのは、１から３個の炭素原子を有する低級ハロアルキルチオ基である。「ハロアルキルチオ」の一例は、トリフルオロメチルチオである。
【００７７】
「アルキルアミノ」という用語は、「Ｎ−アルキルアミノ」および「Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ」を包含し、ここで、アミノ基は、それぞれ１個のアルキル基および２個のアルキル基で独立に置換されている。より好ましいアルキルアミノ基は、１個の窒素原子に結合している１から６個の炭素原子の１または２個のアルキル基を有する「低級アルキルアミノ」基である。さらにより好ましいのは、１から３個の炭素原子を有する低級アルキルアミノ基である。好適なアルキルアミノ基は、Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−エチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノなどのモノまたはジアルキルアミノであり得る。
【００７８】
「アリールアミノ」という用語は、Ｎ−フェニルアミノなどの、１または２個のアリール基で置換されているアミノ基を意味する。アリールアミノ基は、この基のアリール環部分上でさらに置換されていてよい。
【００７９】
「ヘテロアリールアミノ」という用語は、Ｎ−チエニルアミノなどの、１または２個のヘテロアリール基で置換されているアミノ基を意味する。「ヘテロアリールアミノ」基は、この基のヘテロアリール環部分上でさらに置換されていてよい。
【００８０】
「アラルキルアミノ」という用語は、１または２個のアラルキル基で置換されているアミノ基を意味する。より好ましいのは、Ｎ−ベンジルアミノなどの、フェニル−Ｃ１−Ｃ３−アルキルアミノ基である。アラルキルアミノ基は、アリール環部分上でさらに置換されていてよい。
【００８１】
「Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノ」および「Ｎ−アラルキル−Ｎ−アルキルアミノ」という用語は、それぞれ、１つのアラルキルおよび１つのアルキル基、または１つのアリールおよび１つのアルキル基で独立に置換されているアミノ基を意味する。
【００８２】
「アミノアルキル」という用語は、そのいずれか１個が、１つ以上のアミノ基で置換されていてよい１から約１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝アルキル基を包含する。より好ましいアミノアルキル基は、１から６個の炭素原子および１つ以上のアミノ基を有する「低級アミノアルキル」基である。このような基の例には、アミノメチル、アミノエチル、アミノプロピル、アミノブチルおよびアミノヘキシルが含まれる。さらにより好ましいのは、１から３個の炭素原子を有する低級アミノアルキル基である。
【００８３】
「アルキルアミノアルキル」という用語は、アルキルアミノ基で置換されたアルキル基を包含する。より好ましいアルキルアミノアルキル基は、１から６個の炭素原子のアルキル基を有する「低級アルキルアミノアルキル」基である。さらにより好ましいのは、１から３個の炭素原子のアルキル基を有する低級アルキルアミノアルキル基である。好適なアルキルアミノアルキル基は、Ｎ−メチルアミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジメチル−アミノエチル、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノメチルなどのようにモノまたはジアルキル置換されていてよい。
【００８４】
「アルキルアミノアルコキシ」という用語は、アルキルアミノ基で置換されたアルコキシ基を包含する。より好ましいアルキルアミノアルコキシ基は、１から６個の炭素原子のアルコキシ基を有する「低級アルキルアミノアルコキシ」基である。さらにより好ましいのは、１から３個の炭素原子のアルキル基を有する低級アルキルアミノアルコキシ基である。好適なアルキルアミノアルコキシ基は、Ｎ−メチルアミノエトキシ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエトキシ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノエトキシなどのようにモノまたはジアルキル置換されていてよい。
【００８５】
「アルキルアミノアルコキシアルコキシ」という用語は、アルキルアミノアルコキシ基で置換されたアルコキシ基を包含する。より好ましいアルキルアミノアルコキシアルコキシ基は、１から６個の炭素原子のアルコキシ基を有する「低級アルキルアミノアルコキシアルコキシ」基である。さらにより好ましいのは、１から３個の炭素原子のアルキル基を有する低級アルキルアミノアルコキシアルコキシ基である。好適なアルキルアミノアルコキシアルコキシ基は、Ｎ−メチルアミノメトキシエトキシ、Ｎ−メチルアミノエトキシエトキシ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエトキシエトキシ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノメトキシメトキシなどのようにモノまたはジアルキル置換されていてよい。
【００８６】
「カルボキシアルキル」という用語は、そのいずれか１個が、１つ以上のカルボキシ基で置換されていてよい１から約１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝アルキル基を包含する。より好ましいカルボキシアルキル基は、１から６個の炭素原子および１つのカルボキシ基を有する「低級カルボキシアルキル」基である。このような基の例には、カルボキシメチル、カルボキシプロピルなどが含まれる。さらにより好ましいのは、１から３個のＣＨ２基を有する低級カルボキシアルキル基である。
【００８７】
「ハロスルホニル」という用語は、ハロゲン基で置換されたスルホニル基を包含する。このようなハロスルホニル基の例には、クロロスルホニルおよびフルオロスルホニルが含まれる。
【００８８】
「アリールチオ」という用語は、２価硫黄原子に結合している６から１０個の炭素原子のアリール基を包含する。「アリールチオ」の一例はフェニルチオである。
【００８９】
「アラルキルチオ」という用語は、２価硫黄原子に結合している上記のアラルキル基を包含する。より好ましいのは、フェニル−Ｃ１−Ｃ３−アルキルチオ基である。「アラルキルチオ」の一例はベンジルチオである。
【００９０】
「アリールオキシ」という用語は、１個の酸素原子に結合している上記に定義された置換されているアリール基を包含する。このような基の例には、フェノキシが含まれる。
【００９１】
「アラルコキシ」という用語は、１個の酸素原子を介して他の基に結合しているオキシ含有アラルキル基を包含する。より好ましいアラルコキシ基は、上記の低級アルコキシ基に結合している置換されているフェニル基を有する「低級アラルコキシ」基である。
【００９２】
「ヘテロアリールオキシ」という用語は、１個の酸素原子に結合している上記に定義された置換されているヘテロアリール基を包含する。
【００９３】
「ヘテロアリールアルコキシ」という用語は、１個の酸素原子を介して他の基に結合しているオキシ含有ヘテロアリールアルキル基を包含する。より好ましいヘテロアリールアルコキシ基は、上記の低級アルコキシ基に結合している置換されているヘテロアリール基を有する「低級ヘテロアリールアルコキシ」基である。
【００９４】
「シクロアルキル」という用語には、飽和炭素環式基が含まれる。好ましいシクロアルキル基には、Ｃ３−Ｃ６環が含まれる。より好ましい化合物には、シクロペンチル、シクロプロピル、およびシクロヘキシルが含まれる。
【００９５】
「シクロアルキルアルキル」という用語は、シクロアルキル置換アルキル基を包含する。好ましいシクロアルキルアルキル基は、１から６個の炭素原子を有するアルキル基に結合しているシクロアルキル基を有する「低級シクロアルキルアルキル」基である。さらにより好ましいのは、１から３個の炭素原子を有するアルキル部分に結合している「５−６員シクロアルキルアルキル」である。このような基の例には、シクロヘキシルメチルが含まれる。前記基におけるシクロアルキルは、ハロ、アルキル、アルコキシおよびヒドロキシでさらに置換されていてよい。
【００９６】
「シクロアルケニル」という用語には、「シクロアルキルジエニル」化合物を含む１個以上の炭素−炭素二重結合を有する炭素環式基が含まれる。好ましいシクロアルケニル基には、Ｃ３−Ｃ６環が含まれる。より好ましい化合物には、例えば、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキセニルおよびシクロヘプタジエニルが含まれる。
【００９７】
「含む」という用語は、制限がなく、示された成分を含むが他の要素を排除しないことを意図されている。
【００９８】
本発明は、先に記載のものを含めて、血管形成により媒介される疾患状態の急性的または慢性的のいずれかの治療用の薬剤の製造における、本発明の化合物、または薬学的に許容されるこの塩の使用も含む。本発明の化合物は、抗癌性薬剤の製造において有用である。
【００９９】
本発明は、治療有効量の本発明の化合物を、少なくとも１種の薬学的に許容される担体、アジュバントまたは希釈剤と共に含む医薬組成物を含む。
【０１００】
本発明は、血管形成に関連する障害を有するまたはこれに罹りやすい対象における、このような障害を治療する方法も含み、この方法は、この対象を治療有効量の本発明の化合物で治療することを含む。
【０１０１】
併用
本発明の化合物は、単独の活性医薬品として投与することができるが、これらは、本発明の１種以上の化合物または他の薬剤と併用で使用することもできる。組合せとして投与される場合、治療薬は、同時にもしくは異なる時間に逐次的に投与される別々の組成物として製剤化することができ、または治療薬は、単一の組成物として与えることができる。
【０１０２】
本発明の化合物および別の医薬品の使用の定義における「共療法（ｃｏ−ｔｈｅｒａｐｙ）」（または「併用療法」）という語句は、薬物併用の有益な効果を提供する投薬計画における逐次的な方法での各薬剤の投与を包含することを目的としており、これらの活性剤の一定比率を有する単一カプセルにおける、または各薬剤の複数の別々のカプセルにおけるような、ほぼ同時のこれらの薬剤の同時投与を包含することも目的としている。
【０１０３】
具体的には、本発明の化合物の投与は、放射線療法または細胞増殖抑制剤もしくは細胞毒性剤など、新生物の予防または治療の当業者に知られた追加の療法との併用であってよい。
【０１０４】
固定用量として製剤化される場合、このような併用製品は、受け入れられる用量範囲内で本発明の化合物を用いる。本発明の化合物は、併用製剤が不適当な場合、知られた抗癌剤または細胞毒性剤と共に逐次的に投与することもできる。本発明は、投与の順序に制限はなく、本発明の化合物は、知られた抗癌剤または細胞毒性剤の投与前、これと同時またはこの後のいずれかで投与することができる。
【０１０５】
現在、原発腫瘍の標準的な治療は、外科的切除およびこれに続いての放射線または静脈内投与による化学療法のいずれかから構成される。典型的な化学療法措置は、ＤＮＡアルキル化剤、ＤＮＡ挿入剤、ＣＤＫ阻害剤、または微小管毒素から構成される。使用される化学療法用量は、ちょうど最大耐量未満であり、したがって、用量規定毒性には、典型的には、悪心、嘔吐、下痢、抜け毛、好中球減少などが含まれる。
【０１０６】
商業使用において、臨床評価においておよび前臨床開発において利用可能な多数の抗新生物剤があり、これらは、併用薬物化学療法による新生物の治療のために選択される。このような抗新生物剤は、いくつかの主要なカテゴリー、すなわち、抗生物質型薬剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、ホルモン剤、免疫剤、インターフェロン型薬剤および種々の薬剤のカテゴリーに分類される。
【０１０７】
本発明の化合物と併用して使用し得る抗新生物剤の第１のファミリーは、抗代謝産物型／チミジル酸合成酵素阻害剤抗新生物剤から構成される。好適な抗代謝産物抗新生物剤は、それだけには限らないが、５−ＦＵ−フィブリノゲン、アカンチ葉酸、アミノチアジアゾール、ブレキナールナトリウム、カルモフール、Ｃｉｂａ−Ｇｅｉｇｙ  ＣＧＰ−３０６９４、シクロペンチルシトシン、シタラビンホスフェートステアレート、シタラビン複合体、Ｌｉｌｌｙ  ＤＡＴＨＦ、Ｍｅｒｒｅｌ  Ｄｏｗ  ＤＤＦＣ、デザグアニン、ジデオキシシチジン、ジデオキシグアノシン、ジドックス、Ｙｏｓｈｉｔｏｍｉ  ＤＭＤＣ、ドキシフルリジン、Ｗｅｌｌｃｏｍｅ  ＥＨＮＡ、Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ．ＥＸ−０１５、ファザラビン、フロクスウリジン、フルダラビンホスフェート、５−フルオロウラシル、Ｎ−（２’−フラニジル）−５−フルオロウラシル、Ｄａｉｉｃｈｉ  Ｓｅｉｙａｋｕ  ＦＯ−１５２、イソプロピルピロリジン、Ｌｉｌｌｙ  ＬＹ−１８８０１１、Ｌｉｌｌｙ  ＬＹ−２６４６１８、メトベンザプリム、メトトレキセート、Ｗｅｌｌｃｏｍｅ  ＭＺＰＥＳ、ノルスペルミジン、ＮＣＩ  ＮＳＣ−１２７７１６、ＮＣＩ  ＮＳＣ−２６４８８０、ＮＣＩ  ＮＳＣ−３９６６１、ＮＣＩ  ＮＳＣ−６１２５６７、Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ  ＰＡＬＡ、ペントスタチン、ピリトレキシム、プリカマイシン、Ａｓａｈｉ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  ＰＬ−ＡＣ、Ｔａｋｅｄａ  ＴＡＣ−７８８、チオグアニン、チアゾフリン、Ｅｒｂａｍｏｎｔ  ＴＩＦ、トリメトレキセート、チロシンキナーゼ阻害剤、Ｔａｉｈｏ  ＵＦＴおよびウリシチンからなる群から選択し得る。
【０１０８】
本発明の化合物と併用して使用し得る抗新生物剤の第２のファミリーは、アルキル化タイプの抗新生物剤から構成される。好適なアルキル化タイプの抗新生物剤は、それだけには限らないが、Ｓｈｉｏｎｏｇｉ  ２５４−Ｓ、アルド−ホスファミド類似体、アルトレタミン、アナキシロン、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｍａｎｎｈｅｉｍ  ＢＢＲ−２２０７、ベストラブシル、ブドチタン、Ｗａｋｕｎａｇａ  ＣＡ−１０２、カルボプラチン、カルムスチン、Ｃｈｉｎｏｉｎ−１３９、Ｃｈｉｎｏｉｎ−１５３、クロラムブシル、シスプラチン、シクロホスファミド、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｙａｎａｍｉｄ  ＣＬ−２８６５５８、Ｓａｎｏｆｉ  ＣＹ−２３３、シプラテート、Ｄｅｇｕｓｓａ  Ｄ−１９−３８４、Ｓｕｍｉｍｏｔｏ  ＤＡＣＨＰ（Ｍｙｒ）２、ジフェニルスピロムスチン、二白金細胞増殖抑制剤、Ｅｒｂａジスタマイシン誘導体、Ｃｈｕｇａｉ  ＤＷＡ−２１１４Ｒ、ＩＴＩ  Ｅ０９、エルムスチン、Ｅｒｂａｍｏｎｔ  ＦＣＥ−２４５１７、リン酸エストラムスチンナトリウム、フォテムスチン、Ｕｎｉｍｅｄ  Ｇ−６−Ｍ、Ｃｈｉｎｏｉｎ  ＧＹＫＩ−１７２３０、ヘプスルファム、イホスファミド、イプロプラチン、ロムスチン、マフォスファミド、ミトラクトール、Ｎｉｐｐｏｎ  Ｋａｙａｋｕ  ＮＫ−１２１、ＮＣＩ  ＮＳＣ−２６４３９５、ＮＣＩ  ＮＳＣ−３４２２１５、オキサリプラチン、Ｕｐｊｏｈｎ  ＰＣＮＵ、プレドニムスチン、Ｐｒｏｔｅｒ  ＰＴＴ−１１９、ラニムスチン、セムスチン、ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ  ＳＫ＆Ｆ−１０１７７２、Ｙａｋｕｌｔ  Ｈｏｎｓｈａ  ＳＮ−２２、スピロムスチン、Ｔａｎａｂｅ  Ｓｅｉｙａｋｕ  ＴＡ−０７７、タウロムスチン、テモゾロマイド、テロキシロン、テトラプラチンおよびトリメラモールからなる群から選択し得る。
【０１０９】
本発明の化合物と併用して使用し得る抗新生物剤の第３のファミリーは、抗生物質型の抗新生物剤から構成される。好適な抗生物質型の抗新生物剤は、それだけには限らないが、Ｔａｉｈｏ  ４１８１−Ａ、アクラルビシン、アクチノマイシンＤ、アクチノプラノン、Ｅｒｂａｍｏｎｔ  ＡＤＲ−４５６、エアロプリシニン誘導体、Ａｊｉｎｏｍｏｔｏ  ＡＮ−２０１−ＩＩ、Ａｊｉｎｏｍｏｔｏ  ＡＮ−３、Ｎｉｐｐｏｎ  Ｓｏｄａアニソマイシン、アントラサイクリン、アジノ−マイシン−Ａ、ビスカベリン、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  ＢＬ−６８５９、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  ＢＭＹ−２５０６７、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  ＢＭＹ−２５５５１、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  ＢＭＹ−２６６０５、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  ＢＭＹ−２７５５７、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  ＢＭＹ−２８４３８、硫酸ブレオマイシン、ブリオスタチン−１、Ｔａｉｈｏ  Ｃ−１０２７、カリケマイシン、クロモキシマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、Ｋｙｏｗａ  Ｈａｋｋｏ  ＤＣ−１０２、Ｋｙｏｗａ  Ｈａｋｋｏ  ＤＣ−７９、Ｋｙｏｗａ  Ｈａｋｋｏ  ＤＣ−８８Ａ、Ｋｙｏｗａ  Ｈａｋｋｏ  ＤＣ８９−Ａ１、Ｋｙｏｗａ  Ｈａｋｋｏ  ＤＣ９２−Ｂ、ジトリサルビシンＢ、Ｓｈｉｏｎｏｇｉ  ＤＯＢ−４１、ドキソルビシン、ドキソルビシン−フィブリノゲン、エルサミシン−Ａ、エピルビシン、エルブスタチン、エソルビシン、エスペラミシン−Ａ１、エスペラミシン−Ａ１ｂ、Ｅｒｂａｍｏｎｔ  ＦＣＥ−２１９５４、Ｆｕｊｉｓａｗａ  ＦＫ−９７３、ホストリエシン、Ｆｕｊｉｓａｗａ  ＦＲ−９００４８２、グリドバクチン、グレガチン−Ａ、グリカマイシン、ハービマイシン、イダルビシン、イルジン、カズサマイシン、ケサリルホジン、Ｋｙｏｗａ  Ｈａｋｋｏ  ＫＭ−５５３９、Ｋｉｒｉｎ  Ｂｒｅｗｅｒｙ  ＫＲＮ−８６０２、Ｋｙｏｗａ  Ｈａｋｋｏ  ＫＴ−５４３２、Ｋｙｏｗａ  Ｈａｋｋｏ  ＫＴ−５５９４、Ｋｙｏｗａ  Ｈａｋｋｏ  ＫＴ−６１４９、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｙａｎａｍｉｄ  ＬＬ−Ｄ４９１９４、Ｍｅｉｊｉ  Ｓｅｉｋａ  ＭＥ  ２３０３、メノガリル、マイトマイシン、ミトキサントロン、ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ  Ｍ−ＴＡＧ、ネオエナクチン、Ｎｉｐｐｏｎ  Ｋａｙａｋｕ  ＮＫ−３１３、Ｎｉｐｐｏｎ  Ｋａｙａｋｕ  ＮＫＴ−０１、ＳＲＩ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  ＮＳＣ−３５７７０４、オキサリシン、オキサウノマイシン、ペプロマイシン、ピラチン、ピラルビシン、ポロスラマイシン、ピリダニシンＡ、Ｔｏｂｉｓｈｉ  ＲＡ−Ｉ、ラパマイシン、リゾキシン、ロドルビシン、シバノミシン、シウェンマイシン、Ｓｕｍｉｔｏｍｏ  ＳＭ−５８８７、Ｓｎｏｗ  Ｂｒａｎｄ  ＳＮ−７０６、Ｓｎｏｗ  Ｂｒａｎｄ  ＳＮ−０７、ソランギシン−Ａ、スパルソマイシン、ＳＳ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ＳＳ−２１０２０、ＳＳ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ＳＳ−７３１３Ｂ、ＳＳ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ＳＳ−９８１６Ｂ、ステフィマイシンＢ、Ｔａｉｈｏ  ４１８１−２、タリソマイシン、Ｔａｋｅｄａ  ＴＡＮ−８６８Ａ、テルペンテシン、トラジン、トリクロザリンＡ、Ｕｐｊｏｈｎ  Ｕ−７３９７５、Ｋｙｏｗａ  Ｈａｋｋｏ  ＵＣＮ−��００２８Ａ、Ｆｕｊｉｓａｗａ  ＷＦ−３４０５、Ｙｏｓｈｉｔｏｍｉ  Ｙ−２５０２４およびゾルビシンからなる群から選択し得る。
【０１１０】
本発明の化合物と併用して使用し得る抗新生物剤の第４のファミリーは、それだけには限らないが、α−カロテン、α−ジフルオロメチル−アルギニン、アシトレチン、Ｂｉｏｔｅｃ  ＡＤ−５、Ｋｙｏｒｉｎ  ＡＨＣ−５２、アルストニン、アモナフィド、アンフェチニル、アムサクリン、アンジオスタット、アンキノマイシン、アンチネオプラストンＡ１０、アンチネオプラストンＡ２、アンチネオプラストンＡ３、アンチネオプラストンＡ５、アンチネオプラストンＡＳ２−１、Ｈｅｎｋｅｌ  ＡＰＤ、アフィジコリングリシネート、アスパラギナーゼ、アバロール、バッカリン、バトラシリン、ベンフルロン、ベンゾトリプト、Ｉｐｓｅｎ−Ｂｅａｕｆｏｕｒ  ＢＩＭ−２３０１５、ビサントレン、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  ＢＭＹ−４０４８１、Ｖｅｓｔａｒ  ｂｏｒｏｎ−１０、ブロモホスファミド、Ｗｅｌｌｃｏｍｅ  ＢＷ−５０２、Ｗｅｌｌｃｏｍｅ  ＢＷ−７７３、カラセミド、カラメチゾール塩酸塩、Ａｊｉｎｏｍｏｔｏ  ＣＤＡＦ、クロルスルファキノキサロン、Ｃｈｅｍｅｓ  ＣＨＸ−２０５３、Ｃｈｅｍｅｘ  ＣＨＸ−１００、Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ  ＣＩ−９２１、Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ  ＣＩ−９３７、Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ  ＣＩ−９４１、Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ  ＣＩ−９５８、クランフェヌル、クラヴィリデノン、ＩＣＮ  化合物１２５９、ＩＣＮ  化合物４７１１、コントラカン、Ｙａｋｕｌｔ  Ｈｏｎｓｈａ  ＣＰＴ−１１、クリスナトール、クラデルム、サイトカラシンＢ、シタラビン、シトシチン、Ｍｅｒｚ  Ｄ−６０９、ＤＡＢＩＳマレエート、ダカルバジン、ダテリプチニウム、ジデムニン−Ｂ、ジハエマトポルフィリンエーテル、ジヒドロレンペロン、ジナリン、ジスタマイシン、Ｔｏｙｏ  Ｐｈａｒｍａｒ  ＤＭ−３４１、Ｔｏｙｏ  Ｐｈａｒｍａｒ  ＤＭ−７５、Ｄａｉｉｃｈｉ  Ｓｅｉｙａｋｕ  ＤＮ−９６９３、ドセタキセルエリプラビン、エリプチニウムアセテート、Ｔｓｕｍｕｒａ  ＥＰＭＴＣ、エポチロン、エルゴタミン、エトポシド、エトレチネート、フェンレチニド、Ｆｕｊｉｓａｗａ  ＦＲ−５７７０４、硝酸ガリウム、ゲンクワダフニン、Ｃｈｕｇａｉ  ＧＬＡ−４３、Ｇｌａｘｏ  ＧＲ−６３１７８、グリフォランＮＭＦ−５Ｎ、ヘキサデシルホスホコリン、Ｇｒｅｅｎ  Ｃｒｏｓｓ  ＨＯ−２２１、ホモハリントニン、ヒドロキシウレア、ＢＴＧ  ＩＣＲＦ−１８７、イルモフォシン、イソグルタミン、イソトレチノイン、Ｏｔｓｕｋａ  ＪＩ−３６、Ｒａｍｏｔ  Ｋ−４７７、Ｏｔｓｕａｋ  Ｋ−７６ＣＯＯＮａ、Ｋｕｒｅｈａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｋ−ＡＭ、ＭＥＣＴ  Ｃｏｒｐ  ＫＩ−８１１０、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｙａｎａｍｉｄ  Ｌ−６２３、ロイコレグリン、ロニダミン、Ｌｕｎｄｂｅｃｋ  ＬＵ−２３−１１２、Ｌｉｌｌｙ  ＬＹ−１８６６４１、ＮＣＩ（ＵＳ）  ＭＡＰ、マリシン、Ｍｅｒｒｅｌ  Ｄｏｗ  ＭＤＬ−２７０４８、Ｍｅｄｃｏ  ＭＥＤＲ−３４０、メルバロン、メロシアニン誘導体、メチルアニリノアクリジン、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ  ＭＧＩ−１３６、ミナクチビン、ミトナフィド、ミトキドンモピダモール、モトレチニド、Ｚｅｎｙａｋｕ  Ｋｏｇｙｏ  ＭＳＴ−１６、Ｎ−（レチノイル）アミノ酸、Ｎｉｓｓｈｉｎ  Ｆｌｏｕｒ  Ｍｉｌｌｉｎｇ  Ｎ−０２１、Ｎ−アシル化デヒドロアラニン、ナファザトロム、Ｔａｉｓｈｏ  ＮＣＵ−１９０、ノコダゾール誘導体、ノルモサン、ＮＣＩ  ＮＳＣ−１４５８１３、ＮＣＩ  ＮＳＣ−３６１４５６、ＮＣＩ  ＮＳＣ−６０４７８２、ＮＣＩ  ＮＳＣ−９５５８０、オクレオチド、Ｏｎｏ  ＯＮＯ−１１２、オキザノシン、Ａｋｚｏ  Ｏｒｇ−１０１７２、パクリタキセル、パンクラチスタチン、パゼリプチン、Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ  ＰＤ−１１１７０７、Ｗａｍｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ  ＰＤ−１１５９３４、Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ  ＰＤ−１３１１４１、Ｐｉｅｒｒｅ  Ｆａｂｒｅ  ＰＥ−１００１、ＩＣＲＴ  ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｄ、ピロキサントロン、ポリハエマトポルフィリン、ポリプレン酸、エファモールポルフィリン、プロビマン、プロカルバジン、プログルミド、インビトロン・プロテアーゼネクシンＩ、Ｔｏｂｉｓｈｉ  ＲＡ−７００、ラゾキサン、Ｓａｐｐｏｒｏ  Ｂｒｅｗｅｒｉｅｓ  ＲＢＳ、レストリクチン−Ｐ、レテリプチン、レチノイン酸、Ｒｈｏｎｅ−Ｐｏｕｌｅｎｃ  ＲＰ−４９５３２、Ｒｈｏｎｅ−Ｐｏｕｌｅｎｃ  ＲＰ−５６９７６、ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ  ＳＫ＆Ｆ−１０４８６４、Ｓｕｍｉｔｏｍｏ  ＳＭ−１０８、Ｋｕｒａｒａｙ  ＳＭＡＮＣＳ、ＳｅａＰｈａｒｍ  ＳＰ−１００９４、スパトール、スピロシクロプロパン誘導体、スピロゲルマニウム、ユニメド、ＳＳ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ＳＳ−５５４、ストリポールジノン、スチポリジオン、Ｓｕｎｔｏｒｙ  ＳＵＮ  ０２３７、Ｓｕｎｔｏｒｙ  ＳＵＮ  ２０７１、スーパーオキシドジスムターゼ、Ｔｏｙａｍａ  Ｔ−５０６、Ｔｏｙａｍａ  Ｔ−６８０、タキソール、Ｔｅｉｊｉｎ  ＴＥＩ−０３０３、テニポシド、サリブラスチン、Ｅａｓｔｍａｎ  Ｋｏｄａｋ  ＴＪＢ−２９、トコトリエノール、トポテカン、トポスチン、Ｔｅｉｊｉｎ  ＴＴ−８２、Ｋｙｏｗａ  Ｈａｋｋｏ  ＵＣＮ−０１、Ｋｙｏｗａ  Ｈａｋｋｏ  ＵＣＮ−１０２８、ウクライン、Ｅａｓｔｍａｎ  Ｋｏｄａｋ  ＵＳＢ−００６、硫酸ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビンエストラミド、ビノレルビン、ビントリプトール、ビンゾリジン、ウィタノライドおよびＹａｍａｎｏｕｃｈｉ  ＹＭ−５３４からなる群から選択される、チューブリン相互作用薬、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤およびホルモン剤を含めた抗新生物剤の種々のファミリーから構成される。
【０１１１】
別法として、本化合物は、エースマンナン、アクラルビシン、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アルトレタミン、アミホスチン、アミノレブリン酸、アムルビシン、アムサクリン、アナグレリド、アナストロゾール、ＡＮＣＥＲ、アンセスチム、ＡＲＧＬＡＢＩＮ、三酸化ヒ素、ＢＡＭ  ００２（Ｎｏｖｅｌｏｓ）、ベキサロテン、ビカルタミド、ブロクスウリジン、カペシタビン、セルモロイキン、セトロレリックス、クラドリビン、クロトリマゾール、シタラビンオクホスフェート、ＤＡ  ３０３０（Ｄｏｎｇ−Ａ）、ダクリズマブ、デニロイキンディフチトクス、デスロレリン、デキスラゾキサン、ジラゼプ、ドセタキセル、ドコサノール、ドキセルカルシフェロール、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、ブロモクリプチン、カルムスチン、シタラビン、フルオロウラシル、ＨＩＴジクロフェナク、インターフェロンアルファ、ダウノルビシン、ドキソルビシン、トレチノイン、エデルホシン、エドレコロマブ、エフロルニチン、エミテフール、エピルビシン、エポエチンベータ、リン酸エトポシド、エキセメスタン、エクシスリンド、ファドロゾール、フィルグラスチム、フィナステライド、リン酸フルダラビン、フォルメスタン、フォテムスチン、硝酸ガリウム、ゲムシタビン、ゲムツズマブゾガマイシン、ギメラシル／オテラシル／テガフール併用剤、グリコピン、ゴセレリン、ヘプタプラチン、ヒト絨毛性ゴナドトロピン、ヒト胎児アルファフェトプロテイン、イバンドロン酸、イダルビシン、（イミキモド、インターフェロンアルファ、インターフェロンアルファ、天然型、インターフェロンアルファ−２、インターフェロンアルファ−２ａ、インターフェロンアルファ−２ｂ、インターフェロンアルファ−Ｎ１、インターフェロンアルファ−ｎ３、インターフェロンアルファコン−１、インターフェロンアルファ、天然型、インターフェロンベータ、インターフェロンベータ−１ａ、インターフェロンベータ−１ｂ、インターフェロンガンマ、天然型インターフェロンガンマ−１ａ、インターフェロンガンマ−１ｂ、インターロイキン−１ベータ、イオベングアン、イリノテカン、イルソグラジン、ランレオチド、ＬＣ  ９０１８（Ｙａｋｕｌｔ）、レフルノミド、レノグラスチム、硫酸レンチナン、レトロゾール、白血球アルファインターフェロン、リュープロレリン、レバミゾール＋フルオロウラシル、リアロゾール、ロバプラチン、ロニダミン、ロバスタチン、マソプロコール、メラルソプロール、メトクロプラミド、ミフェプリストン、ミルテホシン、ミリモスチム、ミスマッチ二重鎖ＲＮＡ、ミトグアゾン、ミトラクトール、ミトキサントロン、モルグラモスチム、ナファレリン、ナロキソン＋ペンタゾシン、ナルトグラスチム、ネダプラチン、ニルタミド、ノスカピン、新規赤血球生成促進タンパク質、ＮＳＣ  ６３１５７０オクトレオチド、オプレルベキン、オサテロン、オキサリプラチン、パクリタキセル、パミドロン酸、ペグアスパラガーゼ、ペグインターフェロンアルファ−２ｂ、ペントサン多硫酸ナトリウム、ペントスタチン、ピシバニール、ピラルビシン、ウサギ抗胸腺細胞ポリクローナル抗体、ポリエチレングリコールインターフェロンアルファ−２ａ、ポルフ���マーナトリウム、ラロキシフェン、ラルチトレキセド、ラスブリカーゼ、レニウムＲｅ１８６エチドロネート、ＲＩＩレチナミド、リツキシマブ、ロムルチド、サマリウム（１５３Ｓｍ）レキシドロナム、サルグラモスチム、シゾフィラン、ソブゾキサン、ソネルミン、ストロンチウム−８９クロリド、スラミン、タソネルミン、タザロテン、テガフール、テモポルフィン、テモゾロマイド、テニポシド、テトラクロロデカオキシド、サリドマイド、サイマルファシン、チロトロピンアルファ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ−ヨウ素１３１、トラスツズマブ、トレオサルファン、トレチノイン、トリロスタン、トリメトレキセート、トリプトレリン、腫瘍壊死因子アルファ、天然型、ウベニメクス、膀胱癌ワクチン、丸山ワクチン、メラノーマライセートワクチン、バルルビシン、ベルテポルフィン、ビノレルビン、ＶＩＲＵＬＩＺＩＮ、ジノスタチンスチマラマー、またはゾレドロン酸；アバレリクス；ＡＥ  ９４１（Ａｅｔｅｒｎａ）、アンバムスチン、アンチセンスオリゴヌクレオチド、ｂｃｌ−２（Ｇｅｎｔａ）、ＡＰＣ  ８０１５（Ｄｅｎｄｒｅｏｎ）、セツキシマブ、デシタビン、デキサアミノグルテチミド、ジアジコン、ＥＬ  ５３２（Ｅｌａｎ）、ＥＭ  ８００（Ｅｎｄｏｒｅｃｈｅｒｃｈｅ）、エニルウラシル、エタニダゾール、フェンレチニド、フィルグラスチムＳＤ０１（Ａｍｇｅｎ）、フルベストラント、ガロシタビン、ガストリン１７イムノゲン、ＨＬＡ−Ｂ７遺伝子療法（Ｖｉｃａｌ）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、ヒスタミン二塩酸塩、イブリツモマブチウキセタン、イロマスタット、ＩＭ  ８６２（Ｃｙｔｒａｎ）、インターロイキン−２、イプロキシフェン、ＬＤＩ  ２００（Ｍｉｌｋｈａｕｓ）、レリジスチム、リンツズマブ、ＣＡ  １２５  ＭＡｂ（Ｂｉｏｍｉｒａ）、癌ＭＡｂ（Ｊａｐａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ）、ＨＥＲ−２およびＦｃ  ＭＡｂ（Ｍｅｄａｒｅｘ）、イディオタイプ１０５ＡＤ７  ＭＡｂ（ＣＲＣ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、イディオタイプＣＥＡ  ＭＡｂ（Ｔｒｉｌｅｘ）、ＬＹＭ−１−ヨウ素１３１  ＭＡｂ（Ｔｅｃｈｎｉｃｌｏｎｅ）、多形上皮ムチン−イットリウム９０Ｍａｂ（Ａｎｔｉｓｏｍａ）、マリマスタット、メノガリル、ミツモマブ、モテキサフィンガドリニウム、ＭＸ  ６（Ｇａｌｄｅｒｍａ）、ネララビン、ノラトレキセド、Ｐ３０タンパク質、ペグビソマント、ペメトレキセド、ポルフィロマイシン、プリノマスタット、ＲＬ  ０９０３（Ｓｈｉｒｅ）、リビテカン、サトラプラチン、フェニル酢酸ナトリウム、スパルホス酸、ＳＲＬ  １７２（ＳＲ  Ｐｈａｒｍａ）、ＳＵ  ５４１６（ＳＵＧＥＮ）、ＴＡ  ０７７（Ｔａｎａｂｅ）、テトラチオモリブデート、タリブラスチン、トロンボポエチン、エチルエチオプルプリンスズ、チラパザミン、癌ワクチン（Ｂｉｏｍｉｒａ）、メラノーマワクチン（Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、メラノーマワクチン（Ｓｌｏａｎ  Ｋｅｔｔｅｒｉｎｇ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）、メラノーマ腫瘍崩壊産物ワクチン（Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｃｏｌｌｅｇｅ）、ウイルス性メラノーマ細胞溶解物ワクチン（Ｒｏｙａｌ  Ｎｅｗｃａｓｔｌｅ  Ｈｏｓｐｉｔａｌ）、またはバルスポダールなどの他の抗新生物剤との共療法にも使用し得る。
【０１１２】
別法として、本化合物は、以下を含めたＶＥＧＦＲ阻害剤との共療法にも使用し得る。
Ｎ−（４−クロロフェニル）−４−（４−ピリジニルメチル）−１−フタラジンアミン；
４−［４−［［［［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ］カルボニル］アミノ］フェノキシ］−Ｎ−メチル−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−［２−（ジエチルアミノ）エチル）−５−［（５−フルオロ−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）メチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
３−［（４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニル）メトキシ］−５−［［［［４−（１−ピロリジニル）ブチル］アミノ］カルボニル］アミノ］−４−イソチアゾールカルボキサミド；
Ｎ−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−７−［（１−メチル−４−ピペリジニル）メトキシ］−４−キナゾリンアミン；
３−［５，６，７，１３−テトラヒドロ−９−［（１−メチルエトキシ）メチル］−５−オキソ−１２Ｈ−インデノ［２，１−ａ］ピロロ［３，４−ｃ］カルバゾール−１２−イル］プロピルエステルＮ，Ｎ−ジメチル−グリシン；
Ｎ−［５−［［［５−（１，１−ジメチルエチル）−２−オキサゾリル）メチル］チオ］−２−チアゾリル］−４−ピペリジンカルボキサミド；
Ｎ−［３−クロロ−４−［（３−フルオロフェニル）メトキシ］フェニル］−６−［５−［［［２−（メチルスルホニル）エチル］アミノ］メチル］−２−フラニル］−４−キナゾリンアミン
４−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］−Ｎ−［４−メチル−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］−フェニル］ベンズアミド
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−メトキシ−６−［３−（４−モルホリニル）プロポキシ］−４−キナゾリンアミン
Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）−４−キナゾリンアミン
Ｎ−（３−（（（（２Ｒ）−１−メチル−２−ピロリジニル）メチル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（（３−（１，３−オキサゾール−５−イル）フェニル）アミノ）−３−ピリジンカルボキサミド；
２−（（（４−フルオロフェニル）メチル）アミノ）−Ｎ−（３−（（（（２Ｒ）−１−メチル−２−ピロリジニル）メチル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−［３−（アゼチジン−３−イルメトキシ）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−２−（４−フルオロ−ベンジルアミノ）−ニコチンアミド．
６−フルオロ−Ｎ−（４−（１−メチルエチル）フェニル）−２−（（４−ピリジニルメチル）アミノ）−３−ピリジンカルボキサミド；
２−（（４−ピリジニルメチル）アミノ）−Ｎ−（３−（（（２Ｓ）−２−ピロリジニルメチル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（１，１−ジメチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−（（４−ピリジニルメチル）アミノ）−３−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−６−イル）−２−（（４−ピリジニルメチル）アミノ）−３−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（（（２Ｓ）−１−メチル−２−ピロリジニル）メチル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（（４−ピリジニルメチル）アミノ）−３−ピリジンカルボキサミド；
２−（（４−ピリジニルメチル）アミノ）−Ｎ−（３−（（２−（１−ピロリジニル）エチル）オキシ）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−（（４−ピリジニルメチル）アミノ）−３−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（４−（ペンタフルオロエチル）−３−（（（２Ｓ）−２−ピロリジニルメチル）オキシ）フェニル）−２−（（４−ピリジニルメチル）アミノ）−３−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（３−アゼチジニルメチル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（（４−ピリジニルメチル）アミノ）−３−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（４−ピペリジニルオキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（（２−（３−ピリジニル）エチル）アミノ）−３−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル）−２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−ニコチンアミド；
２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−Ｎ−［３−（１−メチルピロリジン−２−イルメトキシ）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−ニコチンアミド；
Ｎ−［１−（２−ジメチルアミノ−アセチル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］−２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−ニコチンアミド；
２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−Ｎ−［３−（ピロリジン−２−イルメトキシ）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−ニコチンアミド；
Ｎ−（１−アセチル−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−ニコチンアミド；
Ｎ−（４，４−ジメチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル）−２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−ニコチンアミド；
Ｎ−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（３−ピペリジルプロピル）フェニル］［２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）（３−ピリジル）］カルボキサミド；
Ｎ−［５−（ｔｅｒｔ−ブチル）イソオキサゾール−３−イル］［２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）（３−ピリジル）］カルボキサミド；および
Ｎ−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル］［２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）（３−ピリジル）］カルボキサミド。
【０１１３】
次の特許および特許出願：ＵＳ６，２５８，８１２、ＵＳ２００３／０１０５０９１、ＷＯ０１／３７８２０、ＵＳ６，２３５，７６４、ＷＯ０１／３２６５１、ＵＳ６，６３０，５００、ＵＳ６，５１５，００４、ＵＳ６，７１３，４８５、ＵＳ５，５２１，１８４、ＵＳ５，７７０，５９９、ＵＳ５，７４７，４９８、ＷＯ０２／６８４０６、ＷＯ０２／６６４７０、ＷＯ０２／５５５０１、ＷＯ０４／０５２７９、ＷＯ０４／０７４８１、ＷＯ０４／０７４５８、ＷＯ０４／０９７８４、ＷＯ０２／５９１１０、ＷＯ９９／４５００９、ＷＯ００／５９５０９、ＷＯ９９／６１４２２、ＵＳ５，９９０，１４１、ＷＯ００／１２０８９およびＷＯ００／０２８７１に記載されている他の化合物は、併用療法に使用し得る。
【０１１４】
いくつかの実施形態において、併用は、少なくとも１種の抗血管形成剤と一緒に本発明の組成物を含む。薬剤は、それだけには限らないが、インビトロ合成的に調製された化学組成物、抗体、抗原結合領域、放射性核種、これらの組合せおよび複合体を含む。薬剤は、作用薬、拮抗薬、アロステリック調節因子、毒素であってよく、または、より一般的に、この標的を阻害または刺激するよう作用し（例えば、受容体または酵素活性化または阻害）、これにより細胞死を促進し、または細胞増殖を停止する。
【０１１５】
例示的な抗腫瘍剤には、ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（商標）（トラスツズマブ）が含まれ、これは、乳癌および他の形態の癌を治療するために使用することができ、ＲＩＴＵＸＡＮ（商標）（リツキシマブ）、ＺＥＶＡＬＩＮ（商標）（イブリツモマブチウキセタン）、およびＬＹＭＰＨＯＣＩＤＥ（商標）（エプラツズマブ）が含まれ、これらは、非ホジキンリンパ腫および他の形態の癌を治療するために使用することができ、慢性骨髄性白血病および消化管間質腫瘍を治療するために使用することができるＧＬＥＥＶＡＣ（商標）が含まれ、非ホジキンリンパ種の治療に使用することができるＢＥＸＸＡＲ（商標）（ヨウ素１３１トシツモマブ）が含まれる。
【０１１６】
例示的な抗血管形成剤には、ＫＤＲ（キナーゼ領域受容体）阻害剤（例えば、キナーゼ領域受容体に特異的に結合する抗体および抗原結合領域）、ＡＶＡＳＴＩＮ（商標）またはＶＥＧＦ−ＴＲＡＰ（商標）などの抗ＶＥＧＦ剤（例えば、ＶＥＧＦ、または可溶性ＶＥＧＦ受容体またはこれらのリガンド結合領域に特異的に結合する抗体または抗原結合領域）、および抗ＶＥＧＦ受容体剤（例えば、これらに特異的に結合する抗体または抗原結合領域）、ＥＲＢＩＴＵＸ（商標）（ＩＭＣ−Ｃ２２５）およびＶＥＣＴＩＢＩＸ（商標）（パニツムマブ）ＩＲＥＳＳＡ（商標）（ゲフィチニブ）、ＴＡＲＣＥＶＡ（商標）（エルロチニブ）などのＥＧＦＲ阻害剤（例えば、これらに特異的に結合する抗体または抗原結合領域）、抗Ａｎｇ１および抗Ａｎｇ２剤（例えば、これらにまたはこれらの受容体、例えば、Ｔｉｅ２／Ｔｅｋに特異的に結合する抗体または抗原結合領域）、および抗Ｔｉｅ２キナーゼ阻害剤が含まれる。本発明の医薬組成物は、成長因子に特異的に結合し、この活性を阻害する１種以上の薬剤（例えば、抗体、抗原結合領域、または可溶性受容体）、例えば肝細胞成長因子（ＨＧＦ、散乱因子としても知られている。）の拮抗薬、その受容体「ｃ−Ｍｅｔ」に特異的に結合する抗体または抗原結合領域ならびにｃ−Ｍｅｔキナーゼ活性の小分子阻害剤も含むことができる。
【０１１７】
他の抗血管形成剤には、Ｃａｍｐａｔｈ、ＩＬ−８、Ｂ−ＦＧＦ、Ｔｅｋ拮抗薬（Ｃｅｒｅｔｔｉら、米国公開第２００３／０１６２７１２号；米国特許第６，４１３，９３２号）、抗ＴＷＥＡＫ剤（例えば、特異的に結合している抗体または抗原結合領域、または可溶性ＴＷＥＡＫ受容体拮抗薬；Ｗｉｌｅｙ、米国特許第６，７２７，２２５号を参照されたい）、インテグリンのこのリガンドへの結合に拮抗するＡＤＡＭジスインテグリンドメイン（Ｆａｎｓｌｏｗら、米国公開第２００２／００４２３６８号）、特異的に結合している抗ｅｐｈ受容体および／または抗ｅｐｈｒｉｎ抗体または抗原結合領域（米国特許第５，９８１，２４５号；５，７２８，８１３号；５，９６９，１１０号；６，５９６，８５２号；６，２３２，４４７号；６，０５７，１２４号明細書およびこれらの特許ファミリーメンバー）、抗ＰＤＧＦ−ＢＢ拮抗薬（例えば、特異的に結合している抗体または抗原結合領域）ならびにＰＤＧＦ−ＢＢリガンドに特異的に結合している抗体または抗原結合領域、およびＰＤＧＦＲキナーゼ阻害剤（例えば、これに特異的に結合する抗体または抗原結合領域）が含まれる。
【０１１８】
さらなる抗血管形成／抗腫瘍剤には、ＳＤ−７７８４（Ｐｆｉｚｅｒ、ＵＳＡ）；シレンギチド（Ｍｅｒｃｋ  ＫＧａＡ、Ｇｅｒｍａｎｙ、ＥＰＯ  ７７０６２２）；ペガプタニブオクタナトリウム、（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、ＵＳＡ）；Ａｌｐｈａｓｔａｔｉｎ、（ＢｉｏＡｃｔａ、ＵＫ）；Ｍ−ＰＧＡ、（Ｃｅｌｇｅｎｅ、ＵＳＡ、ＵＳ５７１２２９１）；イロマスタット、（Ａｒｒｉｖａ、ＵＳＡ、ＵＳ５８９２１１２）；エマキサニブ、（Ｐｆｉｚｅｒ、ＵＳＡ、ＵＳ５７９２７８３）；バタラニブ、（Ｎｏｖａｒｔｉｓ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）；２−メトキシエストラジオール、（ＥｎｔｒｅＭｅｄ、ＵＳＡ）；ＴＬＣ  ＥＬＬ−１２、（Ｅｌａｎ、Ｉｒｅｌａｎｄ）；酢酸アネコルタブ、（Ａｌｃｏｎ、ＵＳＡ）；アルファ−Ｄ１４８  Ｍａｂ、（Ａｍｇｅｎ、ＵＳＡ）；ＣＥＰ−７０５５，（Ｃｅｐｈａｌｏｎ、ＵＳＡ）；抗Ｖｎ  Ｍａｂ、（Ｃｒｕｃｅｌｌ、Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ）ＤＡＣ：抗血管形成剤、（ＣｏｎｊｕＣｈｅｍ、Ｃａｎａｄａ）；Ａｎｇｉｏｃｉｄｉｎ、（ＩｎＫｉｎｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ、ＵＳＡ）；ＫＭ−２５５０、（Ｋｙｏｗａ  Ｈａｋｋｏ、Ｊａｐａｎ）；ＳＵ−０８７９、（Ｐｆｉｚｅｒ、ＵＳＡ）；ＣＧＰ−７９７８７、（Ｎｏｖａｒｔｉｓ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ、ＥＰ  ９７００７０）；ＡＲＧＥＮＴ  ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、（Ａｒｉａｄ、ＵＳＡ）；ＹＩＧＳＲ−Ｓｔｅａｌｔｈ、（Ｊｏｈｎｓｏｎ  ＆  Ｊｏｈｎｓｏｎ、ＵＳＡ）；フィブリノゲン−Ｅフラグメント、（ＢｉｏＡｃｔａ、ＵＫ）；血管形成阻害剤、（Ｔｒｉｇｅｎ、ＵＫ）；ＴＢＣ−１６３５、（Ｅｎｃｙｓｉｖｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、ＵＳＡ）；ＳＣ−２３６、（Ｐｆｉｚｅｒ、ＵＳＡ）；ＡＢＴ−５６７、（Ａｂｂｏｔｔ、ＵＳＡ）；Ｍｅｔａｓｔａｔｉｎ、（ＥｎｔｒｅＭｅｄ、ＵＳＡ）；血管形成阻害剤、（Ｔｒｉｐｅｐ、Ｓｗｅｄｅｎ）；マスピン、（Ｓｏｓｅｉ、Ｊａｐａｎ）；２−メトキシエストラジオール、（Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、ＵＳＡ）；ＥＲ−６８２０３−００、（ＩＶＡＸ、ＵＳＡ）；Ｂｅｎｅｆｉｎ、（Ｌａｎｅ  Ｌａｂｓ、ＵＳＡ）；Ｔｚ−９３、（Ｔｓｕｍｕｒａ、Ｊａｐａｎ）；ＴＡＮ−１１２０、（Ｔａｋｅｄａ、Ｊａｐａｎ）；ＦＲ−１１１１４２、（Ｆｕｊｉｓａｗａ、Ｊａｐａｎ、ＪＰ０２２３３６１０）；血小板因子４、（ＲｅｐｌｉＧｅｎ、ＵＳＡ、ＥＰ  ４０７１２２）；血管内皮増殖因子拮抗薬、（Ｂｏｒｅａｎ、Ｄｅｎｍａｒｋ）；癌療法、（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｓｏｕｔｈ  Ｃａｒｏｌｉｎａ、ＵＳＡ）；ベバシツマブ（ｐＩＮＮ）、（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ、ＵＳＡ）；血管形成阻害剤、（ＳＵＧＥＮ、ＵＳＡ）；ＸＬ７８４、（Ｅｘｅｌｉｘｉｓ、ＵＳＡ）；ＸＬ６４７、（Ｅｘｅｌｉｘｉｓ、ＵＳＡ）；ＭＡｂ、アルファ５ベータ３インテグリン、第２世代、（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｅｖｏｌｕｔｉｏｎ、ＵＳＡおよびＭｅｄＩｍｍｕｎｅ、ＵＳＡ）；遺伝子療法、網膜症、（Ｏｘｆｏｒｄ  ＢｉｏＭｅｄｉｃａ、ＵＫ）；エンザスタウリン塩酸塩（ＵＳＡＮ）、（Ｌｉｌｌｙ、ＵＳＡ）；ＣＥＰ７０５５、（Ｃｅｐｈａｌｏｎ、ＵＳＡ��よびＳａｎｏｆｉ−Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ、Ｆｒａｎｃｅ）；ＢＣ１、（Ｇｅｎｏａ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、Ｉｔａｌｙ）；血管形成阻害剤、（Ａｌｃｈｅｍｉａ、Ａｕｓｔｒａｌｉａ）；ＶＥＧＦ拮抗薬、（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ、ＵＳＡ）；ｒＢＰＩ２１およびＢＰＩ由来抗血管形成剤、（ＸＯＭＡ、ＵＳＡ）；ＰＩ８８、（Ｐｒｏｇｅｎ、Ａｕｓｔｒａｌｉａ）；シレンギチド（ｐＩＮＮ）、（Ｍｅｒｃｋ  ＫＧａＡ、Ｇｅｒｍａｎ；Ｍｕｎｉｃｈ  Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、Ｇｅｒｍａｎｙ、Ｓｃｒｉｐｐｓ  Ｃｌｉｎｉｃ  ａｎｄ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ、ＵＳＡ）；セツキシマブ（ＩＮＮ）、（Ａｖｅｎｔｉｓ、Ｆｒａｎｃｅ）；ＡＶＥ８０６２、（Ａｊｉｎｏｍｏｔｏ、Ｊａｐａｎ）；ＡＳ１４０４、（Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ、Ｎｅｗ  Ｚｅａｌａｎｄ）；ＳＧ２９２、（Ｔｅｌｉｏｓ、ＵＳＡ）；Ｅｎｄｏｓｔａｔｉｎ、（Ｂｏｓｔｏｎ  Ｃｈｉｌｄｒｅｎｓ  Ｈｏｓｐｉｔａｌ、ＵＳＡ）；ＡＴＮ１６１、（Ａｔｔｅｎｕｏｎ、ＵＳＡ）；ＡＮＧＩＯＳＴＡＴＩＮ、（Ｂｏｓｔｏｎ  Ｃｈｉｌｄｒｅｎｓ  Ｈｏｓｐｉｔａｌ、ＵＳＡ）；２−メトキシエストラジオール、（Ｂｏｓｔｏｎ  Ｃｈｉｌｄｒｅｎｓ  Ｈｏｓｐｉｔａｌ、ＵＳＡ）；ＺＤ６４７４、（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ、ＵＫ）；ＺＤ６１２６、（Ａｎｇｉｏｇｅｎｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、ＵＫ）；ＰＰＩ２４５８、（Ｐｒａｅｃｉｓ、ＵＳＡ）；ＡＺＤ９９３５、（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ、ＵＫ）；ＡＺＤ２１７１、（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ、ＵＫ）；バタラニブ（ｐＩＮＮ）、（Ｎｏｖａｒｔｉｓ、ＳｗｉｔｚｅｒｌａｎｄおよびＳｃｈｅｒｉｎｇ  ＡＧ、Ｇｅｒｍａｎｙ）；組織因子経路阻害剤、（ＥｎｔｒｅＭｅｄ、ＵＳＡ）；ペガプタニブ（Ｐｉｎｎ）、（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、ＵＳＡ）；キサントリゾール、（Ｙｏｎｓｅｉ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、Ｓｏｕｔｈ  Ｋｏｒｅａ）；遺伝子に基づくワクチン、ＶＥＧＦ−２、（Ｓｃｒｉｐｐｓ  Ｃｌｉｎｉｃ  ａｎｄ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ、ＵＳＡ）；ＳＰＶ５．２、（Ｓｕｐｒａｔｅｋ、Ｃａｎａｄａ）；ＳＤＸ１０３、（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＵＳＡ）；ＰＸ４７８、（ＰｒｏｌＸ、ＵＳＡ）；ＭＥＴＡＳＴＡＴＩＮ、（ＥｎｔｒｅＭｅｄ、ＵＳＡ）；トロポニンＩ、（Ｈａｒｖａｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、ＵＳＡ）；ＳＵ６６６８、（ＳＵＧＥＮ、ＵＳＡ）；ＯＸＩ４５０３、（ＯＸｉＧＥＮＥ、ＵＳＡ）；ｏ−グアニジン、（Ｄｉｍｅｎｓｉｏｎａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、ＵＳＡ）；モツポラミンＣ、（Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｃｏｌｕｍｂｉａ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、Ｃａｎａｄａ）；ＣＤＰ７９１、（Ｃｅｌｌｔｅｃｈ  Ｇｒｏｕｐ、ＵＫ）；アチプリモド（ｐＩＮＮ）、（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ、ＵＫ）；Ｅ７８２０、（Ｅｉｓａｉ、Ｊａｐａｎ）；ＣＹＣ３８１、（Ｈａｒｖａｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、ＵＳＡ）；ＡＥ９４１、（Ａｅｔｅｒｎａ、Ｃａｎａｄａ）；ワクチン、血管形成、（ＥｎｔｒｅＭｅｄ、ＵＳＡ）；ウロキナーゼプラス���ノーゲン活性化因子阻害剤、（Ｄｅｎｄｒｅｏｎ、ＵＳＡ）；オグルファニド（ｐＩＮＮ）、（Ｍｅｌｍｏｔｔｅ、ＵＳＡ）；ＨＩＦ−１アルファ阻害剤、（Ｘｅｎｏｖａ、ＵＫ）；ＣＥＰ５２１４、（Ｃｅｐｈａｌｏｎ、ＵＳＡ）；ＢＡＹＲＥＳ２６２２、（Ｂａｙｅｒ、Ｇｅｒｍａｎｙ）；Ａｎｇｉｏｃｉｄｉｎ、（ＩｎＫｉｎｅ、ＵＳＡ）；Ａ６、（Ａｎｇｓｔｒｏｍ、ＵＳＡ）；ＫＲ３１３７２、（Ｋｏｒｅａ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、Ｓｏｕｔｈ  Ｋｏｒｅａ）；ＧＷ２２８６、（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ、ＵＫ）；ＥＨＴ０１０１、（ＥｘｏｎＨｉｔ、Ｆｒａｎｃｅ）；ＣＰ８６８５９６、（Ｐｆｉｚｅｒ、ＵＳＡ）；ＣＰ５６４９５９、（ＯＳＩ、ＵＳＡ）；ＣＰ５４７６３２、（Ｐｆｉｚｅｒ、ＵＳＡ）；７８６０３４、（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ、ＵＫ）；ＫＲＮ６３３、（Ｋｉｒｉｎ  Ｂｒｅｗｅｒｙ、Ｊａｐａｎ）；薬物送達系、眼内、２−メトキシエストラジオール、（ＥｎｔｒｅＭｅｄ、ＵＳＡ）；アンジネックス、（Ｍａａｓｔｒｉｃｈｔ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ、およびＭｉｎｎｅｓｏｔａ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、ＵＳＡ）；ＡＢＴ５１０、（Ａｂｂｏｔｔ、ＵＳＡ）；ＡＡＬ９９３、（Ｎｏｖａｒｔｉｓ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）；ＶＥＧＩ、（ＰｒｏｔｅｏｍＴｅｃｈ、ＵＳＡ）；腫瘍壊死因子−アルファ阻害剤、（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｎ  Ａｇｉｎｇ、ＵＳＡ）；ＳＵ１１２４８、（Ｐｆｉｚｅｒ、ＵＳＡおよびＳＵＧＥＮ  ＵＳＡ）；ＡＢＴ５１８、（Ａｂｂｏｔｔ、ＵＳＡ）；ＹＨ１６、（Ｙａｎｔａｉ  Ｒｏｎｇｃｈａｎｇ、Ｃｈｉｎａ）；Ｓ−３ＡＰＧ、（Ｂｏｓｔｏｎ  Ｃｈｉｌｄｒｅｎｓ  Ｈｏｓｐｉｔａｌ、ＵＳＡおよびＥｎｔｒｅＭｅｄ、ＵＳＡ）；ＭＡｂ、ＫＤＲ、（ＩｍＣｌｏｎｅ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、ＵＳＡ）；ＭＡｂ、アルファ５ベータ１、（Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｄｅｓｉｇｎ、ＵＳＡ）；ＫＤＲキナーゼ阻害剤、（Ｃｅｌｌｔｅｃｈ  Ｇｒｏｕｐ、ＵＫおよびＪｏｈｎｓｏｎ  ＆  Ｊｏｈｎｓｏｎ、ＵＳＡ）；ＧＦＢ１１６、（Ｓｏｕｔｈ  Ｆｌｏｒｉｄａ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、ＵＳＡおよびＹａｌｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、ＵＳＡ）；ＣＳ７０６、（Ｓａｎｋｙｏ、Ｊａｐａｎ）；コンブレタスタチンＡ４プロドラッグ、（Ａｒｉｚｏｎａ  Ｓｔａｔｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、ＵＳＡ）；コンドロイチン分解酵素ＡＣ、（ＩＢＥＸ、Ｃａｎａｄａ）；ＢＡＹＲＥＳ２６９０、（Ｂａｙｅｒ、Ｇｅｒｍａｎｙ）；ＡＧＭ１４７０、（Ｈａｒｖａｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、ＵＳＡ、Ｔａｋｅｄａ、Ｊａｐａｎ、およびＴＡＰ、ＵＳＡ）；ＡＧ１３９２５、（Ａｇｏｕｒｏｎ、ＵＳＡ）；テトラチオモリブテン酸塩、（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｍｉｃｈｉｇａｎ、ＵＳＡ）；ＧＣＳ１００、（Ｗａｙｎｅ  Ｓｔａｔｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、ＵＳＡ）  ＣＶ  ２４７、（Ｉｖｙ  Ｍｅｄｉｃａｌ、ＵＫ）；ＣＫＤ７３２、（Ｃｈｏｎｇ  Ｋｕｎ  Ｄａｎｇ、Ｓｏｕｔｈ  Ｋｏｒｅａ）；ＭＡｂ、血管内皮増殖因子、（Ｘｅｎｏｖａ、ＵＫ）；イルソグラジン（ＩＮＮ）、（Ｎｉｐｐｏｎ  Ｓｈｉｎｙａｋｕ、Ｊａｐａｎ）；ＲＧ１３５７７、（Ａｖｅｎｔｉｓ、Ｆｒａｎｃｅ）；ＷＸ３６０、（Ｗｉｌｅｘ、Ｇｅｒｍａｎｙ）；スクアラミン（ｐＩＮＮ）、（Ｇｅｎａｅｒａ、ＵＳＡ）；ＲＰＩ４６１０、（Ｓｉｒｎａ、ＵＳＡ）；癌療法、（Ｍａｒｉｎｏｖａ、Ａｕｓｔｒａｌｉａ）；ヘパラナーゼ阻害剤、（ＩｎＳｉｇｈｔ、Ｉｓｒａｅｌ）；ＫＬ３１０６、（Ｋｏｌｏｎ、Ｓｏｕｔｈ  Ｋｏｒｅａ）；Ｈｏｎｏｋｉｏｌ、（Ｅｍｏｒｙ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、ＵＳＡ）；ＺＫ  ＣＤＫ、（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  ＡＧ、Ｇｅｒｍａｎｙ）；ＺＫ  Ａｎｇｉｏ、（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  ＡＧ、Ｇｅｒｍａｎｙ）；ＺＫ２２９５６１、（Ｎｏｖａｒｔｉｓ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ、およびＳｃｈｅｒｉｎｇ  ＡＧ、Ｇｅｒｍａｎｙ）；ＸＭＰ３００、（ＸＯＭＡ、ＵＳＡ）；ＶＧＡ１１０２、（Ｔａｉｓｈｏ、Ｊａｐａｎ）；ＶＥＧＦ受容体調節剤、（Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ、ＵＳＡ）；ＶＥ−カドヘリン−２拮抗薬、（ＩｍＣｌｏｎｅ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、ＵＳＡ）；Ｖａｓｏｓｔａｔｉｎ、（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ、ＵＳＡ）；ワクチン、Ｆｌｋ−１、（ＩｍＣｌｏｎｅ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、ＵＳＡ）；ＴＺ９３、（Ｔｓｕｍｕｒａ、Ｊａｐａｎ）；ＴｕｍＳｔａｔｉｎ、（Ｂｅｔｈ  Ｉｓｒａｅｌ  Ｈｏｓｐｉｔａｌ、ＵＳＡ）；切断可溶性ＦＬＴ１（血管内皮増殖因子受容体１）、（Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ、ＵＳＡ）；Ｔｉｅ−２リガンド、（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ、ＵＳＡ）；および、トロンボスポンジン１阻害剤、（Ａｌｌｅｇｈｅｎｙ  Ｈｅａｌｔｈ，Ｅｄｕｃａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ、ＵＳＡ）が含まれる。
【０１１９】
別法として、本化合物は、ＶＥＧＦ拮抗薬、ｐ３８阻害剤を含む他のキナーゼ阻害剤、ＫＤＲ阻害剤、ＥＧＦ阻害剤（パニツムマブなどの）、ＣＤＫ阻害剤、ＴＮＦ阻害剤、メタロマトリックスプロテアーゼ阻害剤（ＭＭＰ）、セレコキシブを含むＣＯＸ−２阻害剤、ＮＳＡＩＤ、αｖβ３阻害剤、ホスファチジルイノシトール−３−キナーゼ阻害剤、ＡＫＴ／ＰＣＫ阻害剤、プロテアソーム阻害剤（Ｖｅｌｃａｄｅ（商標）などの）、Ｔｒａｉｌ受容体作用薬（ＡＭＧ  ６５５などの）、Ｔｒａｉｌ（ＡＭＧ９５１などの）、ＸＩＡＰ阻害剤、ＢＣＩ２阻害剤、オーロラキナーゼ阻害剤、Ｒａｆキナーゼ阻害剤、ユビキチンリガーゼ阻害剤、ＨＧＦ阻害剤（ＡＭＧ１０２などの）、およびｃ−Ｍｅｔ阻害剤（ＷＯ０６／１１６７１３および米国特許出願第１１／８７９，０３４号に記載されている化合物などの）などの他の抗新生物剤との共療法においても使用し得る。
【０１２０】
同様に本発明の化合物のファミリーに含まれるのは、薬学的に許容されるこれらの塩および溶媒和物である。「薬学的に許容される塩」という用語は、遊離酸または遊離塩基のアルカリ金属塩を形成するおよび付加塩を形成するために一般的に使用される塩を包含する。それが薬学的に許容される限り、塩の性質は重要ではない。本発明の化合物の好適な薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸からまたは有機酸から調製し得る。このような無機酸の例は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、炭酸、硫酸およびリン酸である。好適な有機酸は、有機酸の脂肪族クラス、脂環式クラス、芳香族クラス、アリール脂肪族クラス、複素環式クラス、カルボン酸クラスおよびスルホン酸クラスから選択することができ、これらの例は、ギ酸、酢酸、アジピン酸、酪酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、メシル酸、４−ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸（パモ酸）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルファニル酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、樟脳酸、カンファースルホン酸、ジグルコン酸、シクロペンタンプロピオン酸、ドデシルスルホン酸、グルコヘプタン酸、グリセロホスホン酸、ヘプタン酸、ヘキサン酸、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸、ニコチン酸、２−ナフタレンスルホン酸、シュウ酸、パーム酸、ペクチン酸、過硫酸、２−フェニルプロピオン酸、ピクリン酸、ピバリン酸、プロピオン酸、コハク酸、酒石酸、チオシアン酸、メシル酸、ウンデカン酸、ステアリン酸、アルギン酸、β−ヒドロキシ酪酸、サリチル酸、ガラクタル酸およびガラクツロン酸である。本発明の化合物の好適な薬学的に許容される塩基付加塩には、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛から作られる塩などの金属塩、またはカフェイン、アルギニン、ジエチルアミン、Ｎ−エチルピペリジン、ヒスチジン、グルカミン、イソプロピルアミン、リジン、モルホリン、Ｎ−エチルモルホリン、ピペラジン、ピペリジン、トリエチルアミン、トリメチルアミンなどの１級、２級および３級アミン、環式アミンを含む置換アミンを含む有機塩基から作られる塩が含まれる。これらの塩の全ては、例えば、好適な酸または塩基を本発明の化合物と反応させることによって、本発明の対応する化合物から従来の手段によって調製することができる。塩基性基および酸性基が同一分子中に存在する場合、本発明の化合物は、内部塩も形成し得る。
【０１２１】
一般的合成手順
本発明の化合物は、以下の実施例に示された手順に従って、さらには当業者に知られた代替の方法によって合成することができる。
【０１２２】
追加の類似体は、次の一般的スキームによって調製することができる。
【０１２３】
【化１３】
0005537439.tif 000016
【０１２４】
実施例１６８の化合物２３０の調製と同様の、化合物２２７のＮＢＳによる臭素化によって、ブロモエステルＡが得られる。ＳｏｎａｇｓｈｉｒａカップリングによってアルキンＢが得られる。グリニャール付加によって、第３アルコールＣが得られる。弱酸性の後処理によって縮合ピランＤが得られる。
【０１２５】
【化１４】
0005537439.tif 000017
【０１２６】
化合物ＤおよびＥのチオメチル基は、実施例１６８と同様の一般的な置換ヘテロアリールおよびアリールアミンに変換してＦおよびＧなどの阻害剤を得ることができる。
【０１２７】
【化１５】
0005537439.tif 000018
【０１２８】
アミン２２５のピリミジン２２２との縮合によって、ジエステルＡ２が得られ、これはクライゼン縮合にかけてケトエステルＢ２にすることができ、これは多数の変換の用途が広い中間体である。ヒドラジンとの縮合によって、Ｃ２およびＤ２などの縮合ピラゾールを導くことができ、これは、本発明の実施例にさらに修飾することができる。
【０１２９】
【化１６】
0005537439.tif 000019
【０１３０】
アルデヒド２２９は、ホルミル化してジアルデヒドＡ３の同等物にすることができ、これは、縮合ピリダジンＢ３を形成するために使用することができ、これは、本発明の実施例にさらに修飾することができる。
【０１３１】
【化１７】
0005537439.tif 000020
【０１３２】
Ｋａｎ、Ｗａｉ  Ｍｉｎｇ；Ｌｉｎ、Ｓｈｉｈ−Ｈｓｕｎ；Ｃｈｅｍ、Ｃｈｉｎｇ−Ｙｕｈ  ＳｙｎＣｏｍｍ、３５巻、２６３３頁、２００５年に従って、クロロペンチルアミンなどのアミンは、Ａ４などのクロロホルムアミジンに添加してＢ４などのグアニジンを形成することができる。Ｃ４などのハロピリミジンとのＢｕｃｈｗａｌｄカップリングおよび次いでの分子内環化反応によって、本発明の実施例を合成するための基質を得ることができる。Ａ４の５から７員環類似体も使用可能である。
【０１３３】
【化１８】
0005537439.tif 000021
【０１３４】
ウラシルＡ５またはジアルコキシピリミジン複素環の使用によって、より複雑な類似体を導くことができる。
【０１３５】
【化１９】
0005537439.tif 000022
【実施例】
【０１３６】
次の実施例は、例示の目的でのみ提供され、制限のために提供されるものではない。当業者は、変更または修正して本質的に類似した結果をもたらし得る様々な重要ではないパラメーターを容易に理解されよう。
【０１３７】
実施例１
【０１３８】
【化２０】
0005537439.tif 000023
９−シクロペンチル−Ｎ−（５−（１−ピペラジニル）−２−ピリジニル）−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン
【０１３９】
【化２１】
0005537439.tif 000024
５−ブロモ−２−クロロ−Ｎ−シクロペンチルピリミジン−４−アミン（１）：５−ブロモ−２，４−ジクロロピリミジン（４５．６ｇ、２００ｍｍｏｌ）のジオキサン（４００ｍＬ）中溶液に、Ｎ−シクロペンチルアミン（２０．４ｇ、２４０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。このように得られた混合物を室温で６時間撹拌した。次いで反応混合物を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を蒸発させて、標題化合物を薄黄色固体として得（５６ｇ、１００％）、これをさらには精製せずに次のステップに使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．２３（１Ｈ，ｓ）、７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、４．３１（１Ｈ，ｍ）、１．９２（２Ｈ，ｍ）、１．７１（２Ｈ，ｍ）、１．５３−１．５９（４Ｈ，ｍ）ｐｐｍ；ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値２７６．０、計算値２７５．９。
【０１４０】
【化２２】
0005537439.tif 000025
５−ブロモ−Ｎ４−シクロペンチルピリミジン−２，４−ジアミン（２）：１（４５ｇ、２００ｍｍｏｌ）の２８％ＮＨ４ＯＨ／イソ−プロパノール（１／１、４００ｍＬ）中溶液を封管中１２０℃で２２時間加熱した。生成物をジクロロメタンで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥させた。溶媒を蒸発させ、残留物をヘキサン類中２５％酢酸エチルで溶離するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（２）を白色固体として得た（３４ｇ、６６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．７７（１Ｈ，ｓ）、６．１９（２Ｈ，ｂｒ．ｓ）、６．１２（１Ｈ，ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、４．３３（１Ｈ，ｍ）１．９０（２Ｈ，ｍ）、１．６９（２Ｈ，ｍ）、１．４９−１．５５（４Ｈ，ｍ）ｐｐｍ；ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値２５７．０、計算値２５７．０。
【０１４１】
【化２３】
0005537439.tif 000026
５−（３−クロロピリジン−４−イル）−Ｎ４−シクロペンチルピリミジン−２，４−ジアミン（３）：２（２．５７ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）のジオキサン（７５ｍＬ）中溶液に、３−クロロピリジン−４−ボロン酸（４．７２ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、トランス−ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）（７０２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（３．８２ｇ、３６ｍｍｏｌ、水３６ｍＬ中）を加えた。このように得られた混合物をＮ２で１０分間パージし、密封管中１２０℃で２２時間加熱した。反応混合物を水で希釈し、生成物をクロロホルムで抽出した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濃縮した。残留物をジクロロメタン中２．５％メタノールで溶離するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（３）を白色固体として得た（２．３１ｇ、８０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．６４（１Ｈ，ｓ）、８．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）、７．５１（１Ｈ，ｓ）、７．３４（１Ｈ，ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）、６．２１（２Ｈ，ｄ，１Ｈ，ｂｒ  ｓ）、５．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、４．４３（１Ｈ，ｐ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、１．８４（２Ｈ，ｍ）、１．６２（２Ｈ，ｍ）、１．４０−１．４９（４Ｈ，ｍ）ｐｐｍ；ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値２９０．０、計算値２９０．１。
【０１４２】
【化２４】
0005537439.tif 000027
９−シクロペンチル−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（４）：３（２．３ｇ、７．９ｍｍｏｌ）のジオキサン（６０ｍＬ）中溶液に、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（３６８ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（６９６ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔ−ブトキシド（１．１５ｇ、１２ｍｍｏｌ）を加えた。このように得られた混合物をマイクロ波照射下１５０℃で３時間加熱した。反応混合物をショートパックシリカゲルカラムに通し、濃縮した。残留物をジクロロメタン中２％メタノールで溶離するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（４）を白色固体として得た（１．７１ｇ、８５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．０５（１Ｈ，ｓ）、８．８７（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、８．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）、７．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）、６．９７（２Ｈ，ｂｒ．ｓ）、５．３３（１Ｈ，ｐ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、２．２７（２Ｈ，ｍ）、２．０４（４Ｈ，ｍ）、１．７６（２Ｈ，ｍ）ｐｐｍ；ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値２５４．１、計算値２５４．１。
【０１４３】
【化２５】
0005537439.tif 000028
４−（４−クロロ−ピリド−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（５）：Ｊｉ，Ｊ．；Ｌｉ，Ｔ．；Ｂｕｎｎｅｌｌｅ，Ｗ．Ｈ．、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．、２００３年、５巻（２４号）、４６１１−４６１４頁に報告されている通り、ｔ−ブチル１−ピペラジンカルボキシラート（１１．１８ｇ、６０ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔ−ブトキシド（８．６４ｇ、９０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１．１０ｇ、１２０ｍｍｏｌ）およびキサントホス（２．０８ｇ、３．６ｍｍｏｌ）を、５−ブロモ−２−クロロピリジン（１１．５４ｇ、６０ｍｍｏｌ）のトルエン（３００ｍＬ）中溶液に加えた。混合物を排気してアルゴンでパージし（３回）、次いで１００℃で５時間加熱した。次いで反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（１２００ｍＬ）で希釈し、水（３００ｍＬ）で洗浄した。有機溶液を圧下に濃縮し、残留物をヘキサン中１７％酢酸エチルで溶離するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、化合物５を薄黄色固体として得た（１４．５６ｇ、８２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．０２（１Ｈ，ｓ）、７．１９−７．１８（２Ｈ，ｍ）、３．５９（４Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，Ｊ＝４Ｈｚ）、３．１４（４Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，Ｊ＝４Ｈｚ）、１．４９（９Ｈ，ｓ）ｐｐｍ；ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値２９８．１、計算値２９８．１。
【０１４４】
【化２６】
0005537439.tif 000029
ｔ−ブチル４−（６−（（９−シクロペンチル−９Ｈ−ピリド（４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−ピリジニル）−１−ピペラジンカルボキシラート（６）：化合物４（１．６ｇ、６．３ｍｍｏｌ）のジオキサン（６０ｍＬ）中溶液に、化合物５（２．３ｇ、７．６ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２９３ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（３７０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔ−ブトキシド（９０８ｍｇ、９．４５ｍｍｏｌ）を加えた。このように得られた混合物をマイクロ波照射下１５０℃で１時間加熱した。反応混合物をショートパックシリカゲルカラムに通し、濃縮して、標題化合物６を黄色固体として得（３．２８ｇ）、これをさらには精製せずに次のステップに使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．１１（１Ｈ，ｓ）、８．９３（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、８．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）、８．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ）、８．２８（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、８．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ）、７．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，０．９Ｈｚ）、７．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，２．９Ｈｚ）、５．４０（１Ｈ，ｐ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、３．６５（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）、３．１５（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）、２．４６（２Ｈ，ｍ）、２．１５−２４（４Ｈ，ｍ）、１．９１（２Ｈ，ｍ）、１．５２（９Ｈ，ｓ）ｐｐｍ；ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値５１５．２、計算値５１５．３。
【０１４５】
【化２７】
0005537439.tif 000030
９−シクロペンチル−Ｎ−（５−（１−ピペラジニル）−２−ピリジニル）−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（７）：化合物６（３．２８ｇ、６．３７ｍｍｏｌ）のＴＦＡ／ＤＣＭ（６０、１：１）中溶液を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をＣＨ２Ｃｌ２／メタノール／ＮＨ４ＯＨ（２００：１０：１）で溶離するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（７）を灰白色固体として得た（２．６０ｇ、９８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．８６（１Ｈ，ｓ）、９．２８（１Ｈ，ｓ）、９．０１（１Ｈ，ｓ）、８．６８（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）、８．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ）、８．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、８．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ）、８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，Ｊ＝４Ｈｚ）、５．４３（１Ｈ，ｐ，Ｊ＝８Ｈｚ）、３．３５（４Ｈ，ｍ）、３．２６（４Ｈ，ｍ）、２．４０（２Ｈ，ｍ）、２．０３−２．１０（４Ｈ，ｍ）、１．７８（２Ｈ，ｍ）ｐｐｍ；ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値４１５．１、計算値４１５．２。
【０１４６】
実施例２
【０１４７】
【化２８】
0005537439.tif 000031
９−シクロペンチル−Ｎ−（５−（１−（Ｎ４−メチルピペラジニル））−２−ピリジニル）−９Ｈ−ピリド−［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン
実施例１に記載した化学と同様の化学を用いて、化合物８を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ９．０７（１Ｈ，ｓ）、８．９０（１Ｈ，ｓ）、８．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ）、８．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、８．０６（１Ｈ，ｓ）、８．０５（１Ｈ，ｓ）、７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ）、７．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，Ｊ＝２Ｈｚ）、５．３９（１Ｈ，ｐ，Ｊ＝８Ｈｚ）、３．２２（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ）、２．６３（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ）、２．４４（２Ｈ，ｍ）、２．３９（３Ｈ，ｓ）、２．１４−２．２１（４Ｈ，ｍ）、１．８８（２Ｈ，ｍ）ｐｐｍ；ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値４２９．２、計算値４２９．２。
【０１４８】
実施例３
【０１４９】
【化２９】
0005537439.tif 000032
（９−シクロペンチル−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−（４−ピペラジン−１−イル−フェニル）−アミン
実施例１に記載した化学と同様の化学を用いて、化合物９を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ９．３９（１Ｈ，ｓ）、９．１５（１Ｈ，ｓ）、８．４９（２Ｈ，ｓ）、７．７２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）、７．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）、５．３３（１Ｈ，ｍ）、３．４３（８Ｈ，ｍ）、２．５４（２Ｈ，ｍ）、２．２２（２Ｈ，ｍ）、２．２１（２Ｈ，ｍ）、１．８６（２Ｈ，ｍ）ｐｐｍ；ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値４１４．２、計算値４１４．２。
【０１５０】
実施例４
【０１５１】
【化３０】
0005537439.tif 000033
（Ｒ）−９−シクロペンチル−Ｎ−（６−（１−（３−メチルピペラジニル）−３−ピリダジニル）−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］−ピロロ［２，３ｄ］ピリミジン−２−アミン
【０１５２】
【化３１】
0005537439.tif 000034
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−クロロピリダジン−３−イル）−２−メチルピペラジン−１−カルボキシラート（１１）：３，６−ジクロロピリダジン（２９８ｍｇ、２ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−１−Ｎ−Ｂｏｃ−２−メチルピペラジン（４０１ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．７ｍＬ、４ｍｍｏｌ）中混合物を１２０℃で５時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、ブライン（２回）で洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥させた。塩を濾別し、濾液を濃縮し、残留物をヘキサン中２０％から８０％酢酸エチルで溶離するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、化合物１１を薄黄色固体として得た（５１１ｍｇ、８２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ）、６．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ）、４．３８（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）、４．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ）、４．０５−３．９７（２Ｈ，ｍ）、３．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，Ｊ＝５Ｈｚ）、３．２９（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，Ｊ＝１０Ｈｚ，Ｊ＝５Ｈｚ）、１．５１（９Ｈ，ｓ）、１．２１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ）ｐｐｍ；ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値３１３．１、計算値３１３．１。
【０１５３】
【化３２】
0005537439.tif 000035
ｔ−ブチル４−（６−（（９−シクロペンチル−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−ピリダジニル）−１−ピペラジンカルボキシラート（１２）：化合物４（１１２ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）のジオキサン（４ｍＬ）中溶液に、化合物１１（１５０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１８．４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（３５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔ−ブトキシド（５８ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を加えた。このように得られた混合物をマイクロ波照射下１５０℃で１時間加熱した。反応混合物をショートパックシリカゲルカラムに通し、濃縮して、粗製物１２（純度−８５％）を黄色固体として得（２４０ｍｇ）、これをさらには精製せずに次のステップに使用した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値５３０．３、計算値５３０．３。
【０１５４】
【化３３】
0005537439.tif 000036
（Ｒ）−９−シクロペンチル−Ｎ−（６−（１−（３−メチルピペラジニル）−３−ピリダジニル）−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］−ピロロ［２，３ｄ］ピリミジン−２−アミン（１０）：化合物１２（２４０ｍｇ、純度＝８５％、０．３８５ｍｍｏｌ）のＴＦＡ／ＤＣＭ（４ｍＬ、１：１）中溶液を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をＣＨ２Ｃｌ２／メタノール／ＮＨ４ＯＨ（２００：１０：１）で溶離するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、化合物１０を灰白色固体として得た（１２０ｍｇ、７３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．１９（１Ｈ，ｓ）、９．２７（１Ｈ，ｓ）、９．０１（１Ｈ，ｓ）、８．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ）、８．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ）、８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ）、７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ）、５．３４（１Ｈ，ｐ，Ｊ＝１０Ｈｚ）、４．１１（２Ｈ，ｍ）、２．９７（１Ｈ，ｍ）、２．７９−２．７２（３Ｈ，ｍ）、２．４４−２．３４（３Ｈ，ｍ）、２．０９−２．０４（４Ｈ，ｍ）、１．７４（２Ｈ，ｍ）、１．０４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ）ｐｐｍ；ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値４３０．２、計算値４３０．２。
【０１５５】
実施例５
【０１５６】
【化３４】
0005537439.tif 000037
９−シクロペンチル−Ｎ−（５−メチル−６−（１−ピペラジニル）−３−ピリジニル）−９Ｈ−ピリド−［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン
実施例４に記載した化学と同様の化学を用いて、化合物１３を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．４２（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）、９．５７（１Ｈ，ｓ）、９．３８（１Ｈ，ｓ）、８．８６（２Ｈ，ｂｒ  ｓ）、８．６７（１Ｈ，ｄ，）、８．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）、８．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ）、８．０３（１Ｈ，ｓ）、５．３３（１Ｈ，ｐ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、３．２６（８Ｈ，ｍ）、２．４３（２Ｈ，ｍ）、２．３２（３Ｈ，ｓ）、２．１３（２Ｈ，ｍ）、２．００（２Ｈ，ｍ）、１．７４（２Ｈ，ｍ）ｐｐｍ；ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値４２９．２、計算値４２９．２。
【０１５７】
実施例６
【０１５８】
【化３５】
0005537439.tif 000038
９−シクロペンチル−Ｎ−（６−（１−ピペラジニル）−３−ピリダジニル）−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］−ピロロ［２，３ｄ］ピリミジン−２−アミン
実施例４に記載した化学と同様の化学を用いて、化合物１４を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．１６（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）、９．６３（１Ｈ，ｓ）、９．４１（１Ｈ，ｓ）、９．０１（２Ｈ，ｂｒ  ｓ）、８．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）、８．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）、８．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ）、７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ）、５．３７（１Ｈ，ｐ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、３．８２（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）、３．２９（４Ｈ，ｍ）、２．３９（２Ｈ，ｍ）、２．１３（２Ｈ，ｍ）、２．０４（２Ｈ，ｍ）、１．７４（２Ｈ，ｍ）ｐｐｍ；ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値４１６．２、計算値４１６．２。
【０１５９】
実施例７
【０１６０】
【化３６】
0005537439.tif 000039
９−シクロペンチル−Ｎ−（６−（１−ピペラジニル）−３−ピリジニル）−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン
実施例４に記載した化学と同様の化学を用いて、化合物１５を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ９．４３（１Ｈ，ｓ）、９．１８（１Ｈ，ｓ）、８．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ）、８．５３（２Ｈ，ｓ）、８．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２．４Ｈｚ）、７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ）、５．３７（１Ｈ，ｐ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、３．８５（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ）、３．４０（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）、２．４９（２Ｈ，ｍ）、２．２３（２Ｈ，ｍ）、２．２１（２Ｈ，ｍ）、１．８６（２Ｈ，ｍ）ｐｐｍ；ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値４１５．１、計算値４１５．２。
【０１６１】
実施例８
【０１６２】
【化３７】
0005537439.tif 000040
９−シクロペンチル−Ｎ−（２−（１−ピペラジニル）−５−ピリミジニル）−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン
実施例４に記載した化学と同様の化学を用いて、化合物１６を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ９．４０（１Ｈ，ｓ）、９．１６（１Ｈ，ｓ）、８．８２（２Ｈ，ｓ）、８．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）、８．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）、５．３５（１Ｈ，ｐ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、４．１２（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）、３．３５（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）、２．４７（２Ｈ，ｍ）、２．２３（２Ｈ，ｍ）、２．１０（２Ｈ，ｍ）、１．８５（２Ｈ，ｍ）ｐｐｍ；ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値４１６．２、計算値４１６．２。
【０１６３】
実施例９
【０１６４】
【化３８】
0005537439.tif 000041
（Ｓ）−９−シクロペンチル−Ｎ−（６−（１−（３−メチルピペラジニル）−３−ピリダジニル）−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］−ピロロ［２，３ｄ］ピリミジン−２−アミン
実施例４に記載した化学と同様の化学を用いて、化合物１７を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６−ｄ６）δ  １０．１９（１Ｈ，ｓ）、９．２７（１Ｈ，ｓ）、９．０１（１Ｈ，ｓ）、８．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ）、８．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ）、８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ）、７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ）、５．３４（１Ｈ，ｐ，Ｊ＝１０Ｈｚ）、４．１１（２Ｈ，ｍ）、２．９７（１Ｈ，ｍ）、２．７９−２．７２（３Ｈ，ｍ）、２．４４−２．３４（３Ｈ，ｍ）、２．０９−２．０４（４Ｈ，ｍ）、１．７４（２Ｈ，ｍ）、１．０４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ）ｐｐｍ；ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値４３０．２、計算値４３０．２。
【０１６５】
実施例１０
【０１６６】
【化３９】
0005537439.tif 000042
９−シクロペンチル−Ｎ−（６−（１−（３，３−ジメチルピペラジニル）−３−ピリダジニル）−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］−ピロロ［２，３ｄ］ピリミジン−２−アミン
実施例１に記載した化学と同様の化学を用いて、化合物１８を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ９．３７（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）、９．１９（１Ｈ，ｓ）、８．８７（１Ｈ，ｓ）、８．５０−８．４６（２Ｈ，ｍ）、７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ）、７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ）、５．３４（１Ｈ，ｐ，Ｊ＝１０Ｈｚ）、３．５４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ）、３．３６（２Ｈ，ｂｒ  ｓ）、３．０７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ）、２．３６（２Ｈ，ｍ）、２．１７（２Ｈ，ｍ）、２．０９（２Ｈ，ｍ）、１．８４（２Ｈ，ｍ）、１．２１（６Ｈ，ｓ）ｐｐｍ；ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値４４４．２、計算値４４４．３。
【０１６７】
実施例１１
【０１６８】
【化４０】
0005537439.tif 000043
９−シクロペンチル−Ｎ−（５−（１−（４−アミノピペラジニル）−２−ピリジニル）−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］−ピロロ［２，３ｄ］ピリミジン−２−アミン
実施例１に記載した化学と同様の化学を用いて、化合物１９を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．７２（１Ｈ，ｓ）、９．２６（１Ｈ，ｓ）、９．００（１Ｈ，ｓ）、８．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ）、８．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ）、８．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ）、８．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）、７．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，Ｊ＝２Ｈｚ）、５．３６（１Ｈ，ｐ，Ｊ＝５Ｈｚ）、３．６１（２Ｈ，ｍ）、２．７７−２．７１（３Ｈ，ｍ）、２．４１−２．３６（３Ｈ，ｍ）、２．０９−２．０５（４Ｈ，ｍ）、１．８３−１．７６（４Ｈ，ｍ）、１．３９（２Ｈ，ｍ）ｐｐｍ；ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値４２９．２、計算値４２９．２。
【０１６９】
実施例１２
【０１７０】
【化４１】
0005537439.tif 000044
９−シクロペンチル−Ｎ−（５−（１−（Ｎ４，Ｎ４−ジメチルアミノピペラジニル）−２−ピリジニル）−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］−ピロロ［２，３ｄ］ピリミジン−２−アミン
実施例１に記載した化学と同様の化学を用いて、化合物２０を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ９．０７（１Ｈ，ｓ）、８．９０（１Ｈ，ｓ）、８．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ）、８．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ）、８．１２（１Ｈ，ｓ）、８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）、７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ）、７．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，Ｊ＝２Ｈｚ）、５．３８（１Ｈ，ｐ，Ｊ＝１０Ｈｚ）、３．６８（２Ｈ，ｍ）、２．７７（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，Ｊ＝５Ｈｚ）、２．４４（２Ｈ，ｍ）、２．３４（６Ｈ，ｓ）、２．２９（１Ｈ，ｍ）、２．２２−２．１４（４Ｈ，ｍ）、１．９７（２Ｈ，ｍ）、１．８８（２Ｈ，ｍ）、１．７２（２Ｈ，ｍ）ｐｐｍ；ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値４５７．２、計算値４５７．３。
【０１７１】
実施例１３
【０１７２】
【化４２】
0005537439.tif 000045
９−シクロペンチル−Ｎ−（６−（１−（Ｎ４，Ｎ４−ジメチルアミノピペラジニル）−３−ピリダジニル）−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］−ピロロ［２，３ｄ］ピリミジン−２−アミン
実施例４に記載した化学と同様の化学を用いて、化合物２１を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．１７（１Ｈ，ｓ）、９．２６（１Ｈ，ｓ）、９．００（１Ｈ，ｓ）、８．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ）、８．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ）、８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ）、７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ）、５．３３（１Ｈ，ｐ，Ｊ＝１０Ｈｚ）、４．３０（２Ｈ，ｍ）、２．８８（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，Ｊ＝５Ｈｚ）、２．３６−２．３２（３Ｈ，ｍ）、２．１９（６Ｈ，ｓ）、２．１０−２．０２（４Ｈ，ｍ）、１．８４（２Ｈ，ｍ）、１．７４（２Ｈ，ｍ）、１．４２（２Ｈ，ｍ）ｐｐｍ；ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値４５８．２、計算値４５８．３。
【０１７３】
実施例１４
【０１７４】
【化４３】
0005537439.tif 000046
９−フェニル−Ｎ−（５−（１−ピペラジニル）−２−ピリジニル）−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン
実施例１に記載した化学と同様の化学を用いて、化合物２２を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．７６（１Ｈ，ｓ）、８．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ）、８．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ）、８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ）、７．９７（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）、７．８２−７．８０（２Ｈ，ｍ）、７．３２−７．３０（２Ｈ，ｍ）、７．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，Ｊ＝５Ｈｚ）、７．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，Ｊ＝５Ｈｚ）、３．０３（４Ｈ，ｍ）、２．８５（４Ｈ，ｍ）ｐｐｍ；ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値４２３．２、計算値４２３．２。
【０１７５】
実施例１５
【０１７６】
【化４４】
0005537439.tif 000047
９−（４−フルオロフェニル−Ｎ−（５−（１−ピペラジニル）−２−ピリジニル）−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン
実施例１に記載した化学と同様の化学を用いて、化合物２３を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．８６（１Ｈ，ｓ）、９．３７（１Ｈ，ｓ）、８．７３（１Ｈ，ｓ）、８．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ）、８．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ）、８．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ）、７．９７（１Ｈ，ｓ）、７．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ）、７．５５（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，Ｊ＝５Ｈｚ）、７．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，Ｊ＝５Ｈｚ）、３．０３（４Ｈ，ｍ）、２．８５（４Ｈ，ｍ）ｐｐｍ；ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値４４１．１、計算値４４１．２。
【０１７７】
実施例１６
【０１７８】
【化４５】
0005537439.tif 000048
９−（４−メトキシフェニル−Ｎ−（５−（１−ピペラジニル）−２−ピリジニル）−９Ｈ−ピリド−［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン
実施例１に記載した化学と同様の化学を用いて、化合物２４を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．８２（１Ｈ，ｓ）、９．３６（１Ｈ，ｓ）、８．６８（１Ｈ，ｓ）、８．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ）、８．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ）、８．０８（１Ｈ，ｓ）、７．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ）、７．７０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ）、７．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ）、７．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ）、３．８９（３Ｈ，ｓ）、３．０５（４Ｈ，ｍ）、２．８８（４Ｈ，ｍ）ｐｐｍ；ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値４５３．２、計算値４５３．２。
【０１７９】
実施例１７
【０１８０】
【化４６】
0005537439.tif 000049
（９−フェニル−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−（４−ピペラジン−１−イル−フェニル）−アミン
実施例１に記載した化学と同様の化学を用いて、化合物２５を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ９．１０（１Ｈ，ｓ）、８．８７（１Ｈ，ｓ）、８．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ）、７．８７（１Ｈ，ｓ）、７．７４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ）、７．６７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，Ｊ＝５Ｈｚ）、７．５８−７．５３（３Ｈ，ｍ）、６．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ）、３．１３（４Ｈ，ｍ）、３．０７（４Ｈ，ｍ）ｐｐｍ；ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値４２２．２、計算値４２２．２。
【０１８１】
実施例１８
【０１８２】
【化４７】
0005537439.tif 000050
（Ｒ）−９−シクロペンチル−Ｎ−（６−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−３−ピリダジニル）−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］−ピロロ［２，３ｄ］ピリミジン−２−アミン
【０１８３】
【化４８】
0005537439.tif 000051
（Ｒ）−１−（６−クロロピリダジン−３−イル）ピロリジン−３−オール（２７）：３，６−ジクロロピダジン（１．４９ｇ、１０ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン（８７１ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）のジオキサン（２０ｍＬ）中溶液を１２０℃で１０時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、５％ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、乾燥させた。溶媒を蒸発させ、残留物をジクロロメタン中２．５％メタノールで溶離するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、化合物２７を黄色固体として得た（８１５ｍｇ、４１％）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値２００．０、計算値２００．０。
【０１８４】
【化４９】
0005537439.tif 000052
（Ｒ）−３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ピロリジン−１−イル）−６−クロロピリダジン（２８）：化合物２７（８１５ｍｇ、４．０８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中溶液に、ｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（７３８ｍｇ、４．９ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（５５６ｍｇ、８．１６ｍｍｏｌ）を加えた。このように得られた溶液を室温で６時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を１５％から５０％で溶離するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、化合物２８を白色固体として得た（１．０８７ｇ、８５％）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値３１４．１、計算値３１４．１。
【０１８５】
【化５０】
0005537439.tif 000053
（Ｒ）−９−シクロペンチル−Ｎ−（６−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ピロリジン−１−イル）−３−ピリダジニル）−９Ｈ−ピリド−［４’，３’：４，５］−ピロロ［２，３ｄ］ピリミジン−２−アミン（２９）：化合物４（２０２ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）のジオキサン（８ｍＬ）中溶液に、化合物２８（３１３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（３６．８ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（６９．４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔ−ブトキシド（１１５ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を加えた。このように得られた混合物をマイクロ波照射下１５０℃で１時間加熱した。反応混合物をショートパックシリカゲルカラムに通し、濃縮して、化合物２９を黄色固体として得（３１６ｍｇ、８２％純度）、これをさらには精製せずに次のステップに使用した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値５３１．１、計算値５３１．２。
【０１８６】
【化５１】
0005537439.tif 000054
（Ｒ）−９−シクロペンチル−Ｎ−（６−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−３−ピリダジニル）−９Ｈ−ピリド−［４’，３’：４，５］−ピロロ［２，３ｄ］ピリミジン−２−アミン（２６）：化合物２９（３１６ｍｇ、純度８２％、０．４９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）中溶液を、室温で０．５時間ＴＨＦ中１Ｍテトラブチルアンモニウムフルオリド（１ｍＬ）を用いて処理した。反応混合物を濃縮し、残留物をジクロロメタン中２．５％メタノールで溶離するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、黄色固体を得た。黄色固体をジクロロメタンで洗浄して、化合物２６を薄黄色固体として得た（１８２ｍｇ、９０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．０５（１Ｈ，ｓ）、９．２４（１Ｈ，ｓ）、８．９９（１Ｈ，ｓ）、８．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ）、８．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ）、８．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ）、６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ）、５．３２（１Ｈ，ｐ，Ｊ＝１０Ｈｚ）、５．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ）、４．４３（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）、３．５８−３．５１（３Ｈ，ｍ）、３．４０（１Ｈ，ｍ）、２．３７−２．３０（２Ｈ，ｍ）、２．０９−２．０２（５Ｈ，ｍ）、１．９５（１Ｈ，ｍ）、１．７４（２Ｈ，ｍ）ｐｐｍ；ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値４１７．３、計算値４１７．２。
【０１８７】
実施例１９
【０１８８】
【化５２】
0005537439.tif 000055
（Ｓ）−９−シクロペンチル−Ｎ−（６−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−３−ピリダジニル）−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］−ピロロ［２，３ｄ］ピリミジン−２−アミン
実施例１８に記載した化学と同様の化学を用いて、化合物３０を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．０５（１Ｈ，ｓ）、９．２４（１Ｈ，ｓ）、８．９９（１Ｈ，ｓ）、８．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ）、８．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ）、８．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ）、６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ）、５．３２（１Ｈ，ｐ，Ｊ＝１０Ｈｚ）、５．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ）、４．４３（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）、３．５８−３．５１（３Ｈ，ｍ）、３．４０（１Ｈ，ｍ）、２．３７−２．３０（２Ｈ，ｍ）、２．０９−２．０２（５Ｈ，ｍ）、１．９５（１Ｈ，ｍ）、１．７４（２Ｈ，ｍ）ｐｐｍ；ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値４１７．３、計算値４１７．２。
【０１８９】
実施例２０
【０１９０】
【化５３】
0005537439.tif 000056
（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イル）−［９−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−９Ｈ−ピリド−［４’，３’，４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］−アミン
【０１９１】
【化５４】
0005537439.tif 000057
（５−ブロモ−２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミン（３２）。５−ブロモ−２，４−ジクロロピリミジン（５．０ｇ、２１．９ｍｍｏｌ）、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン（２．２２ｇ、２１．９ｍｍｏｌ）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（４．２５ｇ、３２．９ｍｍｏｌ）をジオキサン（５０ｍｌ）中に溶解し、反応物を室温で１２時間撹拌した。酢酸エチルを反応混合物に加え、有機層を水およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去して、（５−ブロモ−２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミン（３２）を薄黄色固体として得た（６．７５ｇ、９９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  ８．０４（１Ｈ，ｓ）、４．１４−４．２１（１Ｈ，ｍ）、３．８９（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．４，４．３Ｈｚ）３．４３（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１１．９，２．０Ｈｚ）、１．８０（２Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１２．６，４．２，１．８Ｈｚ）、１．６３（２Ｈ，ｑｄ，Ｊ＝１２．２，４．５，Ｈｚ）；ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値２９２．０、計算値２９２。
【０１９２】
【化５５】
0005537439.tif 000058
５−ブロモ−Ｎ４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピリミジン−２，４−ジアミン（３３）：化合物３２（６．６０ｇ、２３ｍｍｏｌ）のイソプロピルアルコール（４０ｍｌ）中懸濁液に、アンモニア（２８％水溶液、８０ｍｌ）を加えた。この反応混合物を圧力容器中１３０℃に１４時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、この混合物に酢酸エチルを加えた。反応混合物を水およびブラインで洗浄した。酢酸エチル層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、化合物３３を得た（４．７５ｇ、７７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  ７．７９（１Ｈ，ｓ）、４．２４（１Ｈ，ｍ）、３．９９−４．０２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．０，２．２Ｈｚ）、３．５２（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１１．９，２．０Ｈｚ）、１．９２−１．９６（２Ｈ，ｍ）、１．６９（２Ｈ，ｍ）；ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値２７３、計算値２７３．０。
【０１９３】
【化５６】
0005537439.tif 000059
５−（３−クロロ−ピリジン−４−イル）−Ｎ４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピリミジン−２，４−ジアミン（３４）：化合物３３（２．０３ｇ、７．４３ｍｍｏｌ）、３−クロロピリジン−４−イルボロン酸（３．５１ｇ、２２．３ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．５２２ｇ、０．７４３ｍｍｏｌ）のジオキサン（４４ｍｌ）中混合物を、圧力容器中Ｎ２で２０分間パージし、この混合物にＮａ２ＣＯ３水溶液（１Ｍ、２２ｍＬ）を注射器により加えた。反応物をＮ２でさらに２０分間さらにパージし、次いで１３０℃に１２時間加熱した。ＤＣＭを反応物に加え、混合物を水およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、化合物３４（２．０７ｇ、粗製物、９８％）を得、これをさらには精製せずに次の反応に使用した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値３０６．１、計算値３０６．１。
【０１９４】
【化５７】
0005537439.tif 000060
４−｛６−［９−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−９Ｈ−ピリド［４’，３’，４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ］−ピリジン−３−イル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３５）：ジオキサン（４ｍｌ）中の化合物３４（１５０ｍｇ、４９１μｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２２．５ｍｇ、２４．５μｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン（２８．４ｍｇ、４９．１μｍｏｌ）、ナトリウム２−メチルプロパン−２−オラート（１１８ｍｇ、１２２６μｍｏｌ）をＮ２で２０分間パージした。反応物をマイクロ波中１５０℃に１時間加熱した。次いで化合物５（１４６ｍｇ、４９１μｍｏｌ）のジオキサン（１ｍｌ）中溶液を反応混合物に加え、反応物をＮ２でさらに２０分間パージした。この反応物をマイクロ波照射下１２０℃に２時間加熱した。ＤＣＭを反応物に加え、混合物を水およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／メタノール）により精製して、化合物３５（１０２ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値５３１．２、計算値５３１．３
【０１９５】
【化５８】
0005537439.tif 000061
（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イル）−［９−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−９Ｈ−ピリド［４’，３’，４，５］ピロロ−［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］−アミン（３１）：化合物３５（１００ｍｇ）を、ジオキサン中４ＮのＨＣｌ（５ｍＬ）で１時間処理した。ジオキサンに溶解していない生成物を集め、次いで酢酸エチルおよび少量のメタノールで洗浄して、化合物３１をそのＨＣｌ塩として得た（２０ｍｇ、２５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ９．６５（１Ｈ，ｓ）、９．５９（１Ｈ，ｓ）、９．３７（１Ｈ，ｓ）、８．２７（２Ｈ，ｓ）、８．１４（１Ｈ，ｓ）、８．０５（１Ｈ，ｓ）、７．８０（１Ｈ，ｓ）、５．２０（２Ｈ，ｍ）、４．１０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ）、３．７１（ｂｒ  ｓ）、３．６（２Ｈ，ｍ）、３．４６（４Ｈ，ｓ）、３．２７（４Ｈ，ｓ）、２．８３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．９，３．８Ｈｚ）、１．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ）；ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値４３１．２、計算値４３１．２
【０１９６】
実施例２１
【０１９７】
【化５９】
0005537439.tif 000062
（９−シクロヘキシル−９Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］インドール−２−イル）−（４−ピペラジン−１−イル−フェニル）−アミン
【０１９８】
【化６０】
0005537439.tif 000063
（５−ブロモ−２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−シクロヘキシル−フェニル−アミン（３７）：５−ブロモ−２，４−ジクロロ−ピリミジン（２．１７ｍｌ、１７．１４ｍｍｏｌ）およびシクロヘキシル−フェニル−アミン（２．０ｇ、１１．４３ｍｍｏｌ）をＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）（２５ｍｌ）に溶解し、この反応物を１２０℃に２４時間加熱した。反応物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、化合物３７を黄色固体として得た（８５５ｍｇ、２４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．２７（１Ｈ，ｓ）、７．４１（３Ｈ，ｍ）、７．２１（２Ｈ，ｍ）、４．６２（１Ｈ，ｍ）、１．９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ）、１．７５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ）、１．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ）、１．３４（２Ｈ，ｍ）、１．１５（２Ｈ，ｍ）、０．９１（１Ｈ，ｍ）。
【０１９９】
【化６１】
0005537439.tif 000064
４−｛４−［５−ブロモ−４−（シクロヘキシル−フェニル−アミノ）−ピリミジン−２−イルアミノ］−フェニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３８）：化合物３７（０．４２ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）および４−（４−アミノ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．６４ｇ、２．３０ｍｍｏｌ）をジオキサン（２ｍＬ）に溶解し、この混合物を１００℃で２４時間加熱した。反応物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈した。この混合物を水およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、化合物３８を黄色固体として得た（０．２３ｇ、３３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ９．１８（１Ｈ，ｓ）、７．９７（１Ｈ，ｓ）、７．５５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ）、７．３７（２Ｈ，ｍ）、７．３１（１Ｈ，ｍ）、７．１２（２Ｈ，ｍ）、６．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ）、４．６８（１Ｈ，ｍ）、３．４４（４Ｈ，ｍ）、３．００（４Ｈ，ｍ）、１．９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ）、１．７２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ）、１．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ）、１．４１（９Ｈ，ｓ）、１．３５（２Ｈ，ｍ）、１．１４（２Ｈ，ｍ）、０．９２（１Ｈ，ｍ）；ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値６０９．２、計算値６０７．２／６０９．２。
【０２００】
【化６２】
0005537439.tif 000065
（９−シクロヘキシル−９Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］インドール−２−イル）−（４−ピペラジン−１−イル−フェニル）−アミン（３６）。
【０２０１】
化合物３８（０．１２ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２７ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（４３ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中混合物をＮ２で２０分間パージし、反応物を密封管中１６０℃で４時間加熱した。反応物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。逆相分取−ＨＰＬＣにより精製して、化合物３９を得た：ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値５２７．３、実測値５２７．３。化合物３９をジオキサン中２ＮのＨＣｌ（２ｍＬ）を用いて室温で２時間処理した。ジオキサンを除去した後、化合物３６（７ｍｇ）をＨＣｌ塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  ８．８１（１Ｈ，ｓ）、８．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、７．５１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）、７．４３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、７．３２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ）、４．６０（１Ｈ，ｍ）、３．４０（４Ｈ，ｍ）、３．３３（４Ｈ，ｍ）、２．３９−２．４８（２Ｈ，ｍ）、１．８０−１．８９（４Ｈ，ｍ）、１．７０−１．７３（１Ｈ，ｍ）、１．４１−１．５１（２Ｈ，ｍ）、１．１９−１．２７（２Ｈ，ｍ）；ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値４２７．３、計算値４２７．３。
【０２０２】
実施例２２
【０２０３】
【化６３】
0005537439.tif 000066
（９−シクロヘキシル−９Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］インドール−２−イル）−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イル）−アミン
【０２０４】
【化６４】
0005537439.tif 000067
５−ブロモ−Ｎ４−シクロヘキシル−Ｎ４−フェニル−ピリミジン−２，４−ジアミン（４１）：実施例１に記載した化学と同様の化学を用いて、化合物４１を調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値３４８．３、計算値３４８．３。
【０２０５】
【化６５】
0005537439.tif 000068
９−シクロヘキシル−９Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］インドール−２−イルアミン（４２）。化合物４１（０．３５ｇ、０．９９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（３３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、（シクロヘキシル）３ＰＢＦ４（１１０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１３８ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（３ｍＬ）中混合物をＮ２で２０分間パージし、次いで１６０℃で３時間加熱した。反応物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈した。有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、化合物４２を黄色固体として得た（１１０ｍｇ、４１％）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値２６７．１、計算値２６７．２。
【０２０６】
【化６６】
0005537439.tif 000069
（９−シクロヘキシル−９Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］インドール−２−イル）−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イル）−アミン（４０）。
【０２０７】
化合物４２（９８ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、化合物５（１２１ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１７ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（２３ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１６８ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）のジオキサン（３ｍＬ）中混合物をＮ２で２０分間パージした。反応物を１２０℃で１４時間加熱した。次いで反応物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈した。反応混合物を水およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、化合物４３を得た（３４ｍｇ、１８％）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値５２８．３、計算値５２８．３。
【０２０８】
次いで化合物４３をジオキサン中４ＮのＨＣｌ（５ｍＬ）で３時間処理した。反応混合物を濃縮し、残留物を分取−ＨＰＬＣにより精製して、化合物４０を黄色固体ＴＦＡ塩として得た（３２ｍｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ９．１９（１Ｈ，ｓ）、８．１２−８．２２（２Ｈ，ｍ）、７．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．６３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．４３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、７．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、４．８７（１Ｈ，ｓ）、３．５４（４Ｈ，ｓ）、３．４６（４Ｈ，ｓ）、２．５７−２．６７（２Ｈ，ｍ）、２．０４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ）、１．９６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ）、１．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ）、１．５４−１．６６（２Ｈ，ｍ）、１．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ）ｐｐｍ；ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値４２８．２、計算値４２８．３。
【０２０９】
実施例２３
【０２１０】
【化６７】
0005537439.tif 000070
（９−シクロヘキシル−９Ｈ−ピリド［４’，３’，４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イル）−アミン
実施例１に記載した化学と同様の化学を用いて、化合物４４を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  ９．８４（１Ｈ，ｓ）、９．５９（１Ｈ，ｓ）、８．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）、８．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）、８．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ）、８．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ）、７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ）、５．０３（１Ｈ，ｍ）、３．７６−３．７８（２Ｈ，ｍ）、３．６４（４Ｈ，ｍ）、３．４８（４Ｈ，ｍ）、２．６３−２．７０（２Ｈ，ｍ）、２．０６−２．０９（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ）、２．０３（２Ｈ，ｍ）、１．６４（１Ｈ，ｍ）；ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値４２９．２、計算値４２９．２
【０２１１】
実施例２４
【０２１２】
【化６８】
0005537439.tif 000071
（９−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イル）−アミン
実施例１に記載した化学と同様の化学を用いて、化合物４５を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．４１（１Ｈ，ｓ）、９．５３（１Ｈ，ｓ）、９．２８（１Ｈ，ｓ）、８．９６（２Ｈ，ｓ）、８．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ）、８．１４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）、７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ）、４．７８（１Ｈ，ｍ）、３．４２（４Ｈ，ｍ）、３．２８（４Ｈ，ｍ）、２．９０（１Ｈ，ｍ）、２．８３（１Ｈ，ｓ）、２．５８（１Ｈ，ｓ）、２．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ）、２．０２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０Ｈｚ）、１．６０−１．６５（３Ｈ，ｍ）、１．３５（２Ｈ，ｍ）ｐｐｍ；ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値４４１．２、計算値４４１．２。
【０２１３】
実施例２５
【０２１４】
【化６９】
0005537439.tif 000072
（９−インダン−１−イル−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イル）−アミン
実施例１に記載した化学と同様の化学を用いて、化合物４６を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ９．６３（１Ｈ，ｓ）、８．５８−８．６３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．８，２１．１Ｈｚ）、８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ）、７．９１（１Ｈ，ｓ）、７．７２（１Ｈ，ｓ）、７５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）、７．４３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）、７．２２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）、７．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）、６．９０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）、４．８５（１Ｈ，ｍ）、３．５２（４Ｈ，ｍ）、３．４７（４Ｈ，ｍ）、３．４０（１Ｈ，ｍ）、３．２６（１Ｈ，ｍ）、２．８９（１Ｈ，ｍ）、２．６４（１Ｈ，ｍ）ｐｐｍ；ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値４６３．１、計算値４６３．２。
【０２１５】
実施例２６
【０２１６】
【化７０】
0005537439.tif 000073
（９−アダマンタン−１−イル−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イル）−アミン
実施例１に記載した化学と同様の化学を用いて、化合物４７を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ９．６０（１Ｈ，ｓ）、９．５３（１Ｈ，ｓ）、８．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）、８．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）、８．１２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）、７．９５（１Ｈ，ｍ）、３．５２（４Ｈ，ｍ）、３．４７（４Ｈ，ｍ）、２．９５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）、２．３８（３Ｈ，ｓ）、２．０４（１Ｈ，ｓ）、２．０１（２Ｈ，ｓ）、１．９４（２Ｈ，ｓ）、１．９１（１Ｈ，ｓ）ｐｐｍ；ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値４８１．３、計算値４８１．３。
【０２１７】
実施例２７
【０２１８】
【化７１】
0005537439.tif 000074
（９−ｔｅｒｔ−ブチル−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イル）−アミン
実施例１に記載した化学と同様の化学を用いて、化合物４８を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ９．８５（１Ｈ，ｓ）、９．６０（１Ｈ，ｓ）、８．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）、８．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）、８．３３（１Ｈ，ｍ）、８．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ）、７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ）、３．６１（４Ｈ，ｍ）、３．４８（４Ｈ，ｍ）、２．１７（９Ｈ，ｓ）ｐｐｍ；ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値４０３．３、計算値４０３．２。
【０２１９】
実施例２８
【０２２０】
【化７２】
0005537439.tif 000075
（Ｒ）−［９−（１−シクロヘキシル−エチル）−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イル）−アミン
実施例１に記載した化学と同様の化学を用いて、化合物４９を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ９．６８（１Ｈ，ｓ）、９．４３（１Ｈ，ｓ）、８．６９（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．３，１０．５Ｈｚ）、８．１２（１Ｈ，ｓ）、８．１０（１Ｈ，ｓ）、７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、４．９３（１Ｈ，ｍ）、３．５７（４Ｈ，ｍ）、３．４７（４Ｈ，ｍ）、２．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ）、１．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ）、１．８２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、１．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ）、１．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ）、１．４０（１Ｈ，ｍ）、１．２３（２Ｈ，ｍ）、１．１０（２Ｈ，ｍ）、０．９６（１Ｈ，ｍ）ｐｐｍ；ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値４５７．３、計算値４５７．３。
【０２２１】
実施例２９
【０２２２】
【化７３】
0005537439.tif 000076
（Ｓ）−［［９−（１−シクロヘキシル−エチル）−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イル）−アミン
実施例１に記載した化学と同様の化学を用いて、化合物５０を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ９．６８（１Ｈ，ｓ）、９．４３（１Ｈ，ｓ）、８．６９（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．３，１０．５Ｈｚ）、８．１２（１Ｈ，ｓ）、８．１０（１Ｈ，ｓ）、７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、４．９３（１Ｈ，ｍ）、３．５７（４Ｈ，ｍ）、３．４７（４Ｈ，ｍ）、２．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ）、１．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ）、１．８２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、１．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ）、１．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ）、１．４０（１Ｈ，ｍ）、１．２３（２Ｈ，ｍ）、１．１０（２Ｈ，ｍ）、０．９６（１Ｈ，ｍ）ｐｐｍ；ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値４５７．３、計算値４５７．３。
【０２２３】
実施例３０
【０２２４】
【化７４】
0005537439.tif 000077
（９−シクロブチル−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イル）−アミン
実施例１に記載した化学と同様の化学を用いて、化合物５１を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ９．６８（１Ｈ，ｓ）、９．４０（１Ｈ，ｓ）、８．６７−８．７２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．０，１５Ｈｚ）、８．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３，１０Ｈｚ）、８．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ）、７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ）、５．５２（１Ｈ，ｍ）、３．５８（４Ｈ，ｍ）、３．４８（４Ｈ，ｍ）、３．２９（２Ｈ，ｍ）、２．６９（２Ｈ，ｍ）、２．１３（２Ｈ，ｍ）ｐｐｍ；ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値４０１．２、計算値４０１．２。
【０２２５】
実施例３１
【０２２６】
【化７５】
0005537439.tif 000078
４−［２−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−９−イル］−トランス−シクロヘキサノール
実施例１に記載した化学と同様の化学を用いて、化合物５２を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ９．６２（１Ｈ，ｓ）、９．４２（１Ｈ，ｓ）、８．６４（２Ｈ，ｓ）、８．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）、８．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ）、７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ）、４．９８（１Ｈ，ｍ）、３．８９（１Ｈ，ｍ）、３．５５（４Ｈ，ｍ）、３．４７（４Ｈ，ｍ）、２．７７（２Ｈ，ｍ）、２．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ）、２．０５（２Ｈ，ｍ）、１．８６（１Ｈ，ｍ）、１．６５（２Ｈ，ｍ）ｐｐｍ；ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値４４５．１、計算値４４５．２。
【０２２７】
実施例３２
【０２２８】
【化７６】
0005537439.tif 000079
（９−シクロヘキシルメチル−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イル）−アミン
実施例１に記載した化学と同様の化学を用いて、化合物５３を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．７３（１Ｈ，ｓ）、９．６０（１Ｈ，ｓ）、９．５６（２Ｈ，ｓ）、８．７５（２Ｈ，ｓ）、８．１４（１Ｈ，ｓ）、８．０８（１Ｈ，ｓ）、７．９６（１Ｈ，ｓ）、４．４１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）、３．４８（４Ｈ，ｓ）、３．２６（４Ｈ，ｓ）、２．０８（１Ｈ，ｓ）、１．５７−１．６７（５Ｈ，ｍ）、１．１３（５Ｈ，ｍ）ｐｐｍ；ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値４４３．２、計算値４４３．３。
【０２２９】
実施例３３
【０２３０】
【化７７】
0005537439.tif 000080
［９−（１−メチル−シクロブチル）−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イル）−アミン
実施例１に記載した化学と同様の化学を用いて、化合物５４を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ９．６６（１Ｈ，ｓ）、９．０７（１Ｈ，ｓ）、８．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）、８．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）、８．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５，１０Ｈｚ）、８．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）、７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ）、３．５６（４Ｈ，ｍ）、３．４７（４Ｈ，ｍ）、３．０９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）、２．８６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）、２．２５（１Ｈ，ｍ）、２．１１（１Ｈ，ｍ）、１．９１（３Ｈ，ｓ）ｐｐｍ；ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値４１５．１、計算値４１５．２。
【０２３１】
実施例３４
【０２３２】
【化７８】
0005537439.tif 000081
（９−シクロヘプチル−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イル）−アミン
実施例１に記載した化学と同様の化学を用いて、化合物５５を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．８０（１Ｈ，ｓ）、９．５９（１Ｈ，ｓ）、９．４２（２Ｈ，ｓ）、８．７２（２Ｈ，ｓ）、８．１４（１Ｈ，ｓ）、８．０８（１Ｈ，ｓ）、７．８５（１Ｈ，ｓ）、５．０５（１Ｈ，ｍ）、３．４７（４Ｈ，ｓ）、３．２７（４Ｈ，ｓ）、２．５８（１Ｈ，ｍ）、１．８８（１Ｈ，ｍ）、１．６７−１．７７（１０Ｈ，ｍ）ｐｐｍ；ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値４４３．２、計算値４４３．３。
【０２３３】
実施例３５
【０２３４】
【化７９】
0005537439.tif 000082
（９−シクロペンチル−９Ｈ−ピリド［３’，２’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イル）−アミン
実施例１に記載した化学と同様の化学を用いて、化合物５６を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ９．２７（１Ｈ，ｓ）、８．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５，５．０Ｈｚ）、８．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５，５．０Ｈｚ）、８．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）、８．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．０，１０．０Ｈｚ）、７．４５（２Ｈ，ｍ）、５．６３（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝１０Ｈｚ）、３．５３（４Ｈ，ｍ）、３．４７（４Ｈ，ｍ）、２．６２（２Ｈ，ｍ）、２．２３（２Ｈ，ｍ）、２．１５（２Ｈ，ｍ）、１．８７（２Ｈ，ｍ）ｐｐｍ；ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値４１５．１、計算値４１５．２。
【０２３５】
実施例３６
【０２３６】
【化８０】
0005537439.tif 000083
（９−シクロペンチル−９Ｈ−ピリド［３’，２’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−（４−ピペラジン−１−イル−フェニル）−アミン
実施例１に記載した化学と同様の化学を用いて、化合物５７を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．９９（１Ｈ，ｓ）、８．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５，５．０Ｈｚ）、８．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５，５．０Ｈｚ）、７．５９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ）、７．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．０，７．５Ｈｚ）、７．１４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ）、５．５３（１Ｈ，ｍ）、３．４４（８Ｈ，ｍ）、２．５２（２Ｈ，ｍ）、２．０６（４Ｈ，ｍ）、１．７７（２Ｈ，ｍ）ｐｐｍ；ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値４１４．２、計算値４１４．２
【０２３７】
実施例３７
【０２３８】
【化８１】
0005537439.tif 000084
（９−シクロペンチル−９Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］インドール−２−イル）−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イル）−アミン
実施例２２に記載した化学と同様の化学を用いて、化合物５８を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．８２（１Ｈ，ｓ）、６．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）、６．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、６．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、６．２４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、５．９９−６．０８（２Ｈ，ｍ）、４．０２−４．１１（１Ｈ，ｍ）、２．２１（４Ｈ，ｍ）、２．１２（４Ｈ，ｍ）、１．１０（２Ｈ，ｓ）、０．８３（４Ｈ，ｓ）、０．５５（２Ｈ，ｓ）ｐｐｍ；ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値４１４．２、計算値４１４．２
【０２３９】
実施例３８
【０２４０】
【化８２】
0005537439.tif 000085
（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イル）−［９−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−９Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］インドール−２−イル］−アミン
実施例２２に記載した化学と同様の化学を用いて、化合物５９を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．９３（１Ｈ，ｓ）、６．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、６．８６（１Ｈ，ｓ）、６．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、６．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、６．３６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、６．１６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、６．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ）、３．７９（１Ｈ，ｍ）、２．９１（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．３，１１．６Ｈｚ）、２．４５（２Ｈ，ｍ）、２．２５（４Ｈ，ｍ）、２．１７（４Ｈ，ｓ）、１．７１（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．５，４．６Ｈｚ）、０．６０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ）ｐｐｍ；ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値４３０．１、計算値４３０．２。
【０２４１】
実施例３９
【０２４２】
【化８３】
0005537439.tif 000086
（９−シクロヘプチル−９Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］インドール−２−イル）−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イル）−アミン
実施例２２に記載した化学と同様の化学を用いて、化合物６０を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．４０（１Ｈ，ｓ）、６．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、６．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ）、６．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．５，２．７Ｈｚ）、６．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、５．８９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０Ｈｚ）、５．６９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０Ｈｚ）、５．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ）、３．３６（１Ｈ，ｍ）、１．７６（４Ｈ，ｍ）、１．７０（４Ｈ，ｍ）、０．８６（２Ｈ，ｍ）、０．２３−０．３１（４Ｈ，ｍ）、０．０２−０．１０（６Ｈ，ｍ）ｐｐｍ；ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値４４２．３、計算値４４２．３。
【０２４３】
実施例４０
【０２４４】
【化８４】
0005537439.tif 000087
（９−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−（４−ピペラジン−１−イル−フェニル）−アミン
実施例１に記載した化学と同様の化学を用いて、化合物６１を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ９．３７（１Ｈ，ｓ）、９．１０（１Ｈ，ｓ）、８．５０（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５，１５Ｈｚ）、７．７２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ）、７．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ）、４．７２（１Ｈ，ｍ）、３．４４（８Ｈ，ｍ）、２．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ）、２．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）、２．５８（１Ｈ，ｓ）、２．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ）、２．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５，１５Ｈｚ）、１．７５（２Ｈ，ｍ）、１．５９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０Ｈｚ）、１．４４（１２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０Ｈｚ）ｐｐｍ；ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値４４０．２、計算値４４０．３。
【０２４５】
実施例４１
【０２４６】
【化８５】
0005537439.tif 000088
９−シクロペンチル−２−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−９Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］インドール−７−カルボニトリル
実施例１に記載した化学と同様の化学を用いて、化合物６２を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ９．３３（１Ｈ，ｓ）、８．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、８．１３（１Ｈ，ｓ）、８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ）、８．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．４，２．８Ｈｚ）、７．７１−７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ）、７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ）、５．３９（１Ｈ，ｍ）、３．５４（４Ｈ，ｍ）、３．４７（４Ｈ，ｍ）、２．５２（２Ｈ，ｍ）、２．２０（４Ｈ，ｍ）、１．９１（２Ｈ，ｍ）ｐｐｍ；ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値４３９．１、計算値４３９．２。
【０２４７】
実施例４２
【０２４８】
【化８６】
0005537439.tif 000089
（９−シクロペンチル−６−メトキシ−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イル）−アミン
実施例１に記載した化学と同様の化学を用いて、化合物６５を経て化合物６３を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  ９．３６（１Ｈ，ｓ）、８．６６（１Ｈ，ｓ）、８．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ）、８．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．３，２．７Ｈｚ）、７．６７（１Ｈ，ｓ）、７．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ）、５．５０（１Ｈ，ｍ）、４．１１（３Ｈ，ｓ）、３．６２（４Ｈ，ｍ）、３．５４（４Ｈ，ｍ）、２．４９−２．５３（２Ｈ，ｍ）、２．２２−２．３２（４Ｈ，ｍ）、１．９３−２．０２（２Ｈ，ｍ）ｐｐｍ；ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値４４５．２、計算値４４５．２。
【０２４９】
実施例４３
【０２５０】
【化８７】
0005537439.tif 000090
９−シクロペンチル−２−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オール
【０２５１】
【化８８】
0005537439.tif 000091
９−シクロペンチル−２−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オール（６４）
化合物６５（３６６ｍｇ）と濃ＨＣｌ（８ｍＬ）との混合物を、マイクロ波反応器中１２０℃で１．５時間加熱した。反応混合物を濃縮し、分取−ＨＰＬＣにより精製して、化合物６４を黄色固体として得た（２１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ９．１５（１Ｈ，ｓ）、８．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ）、７．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．３，２．９Ｈｚ）、７．９１（１Ｈ，ｓ）、７．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ）、７．２６（１Ｈ，ｓ）、５．１８（１Ｈ，ｓ）、３．５４（４Ｈ，ｍ）、３．４７（４Ｈ，ｍ）、２．３５−２．３７（２Ｈ，ｍ）、２．１１−２．１６（４Ｈ，ｍ）、１．８６（２Ｈ，ｍ）ｐｐｍ；ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値４３１．２、計算値４３１．２。
【０２５２】
実施例４４
【０２５３】
【化８９】
0005537439.tif 000092
｛１−［２−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−９−イル］−シクロペンチル｝−メタノール
実施例１に記載した化学と同様の化学を用いて、化合物６６を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ９．６７（１Ｈ，ｓ）、９．３６（１Ｈ，ｓ）、８．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）、８．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）、８．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ）、８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ）、７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ）、３．９９（２Ｈ，ｓ）、３．５５−３．５７（４Ｈ，ｍ）、３．４６−３．４８（４Ｈ，ｍ）、３．０７−３．１１（２Ｈ，ｍ）、２．６０−２．６６（２Ｈ，ｍ）、１．９７−２．０１（２Ｈ，ｍ）、１．８９−１．９２（２Ｈ，ｍ）ｐｐｍ；ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値４４５．１、計算値４４５．２。
【０２５４】
実施例４５
【０２５５】
【化９０】
0005537439.tif 000093
２，２−ジメチル−３−［２−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−９−イル］−プロパン−１−オール
実施例１に記載した化学と同様の化学を用いて、化合物６７を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ９．６６（１Ｈ，ｓ）、９．５２（１Ｈ，ｓ）、８．６８（２Ｈ，ｓ）、８．１４−８．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．５，２．９Ｈｚ）、８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ）、７．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ）、４．５８（２Ｈ，ｓ）、３．５８（４Ｈ，ｍ）、３．４８（４Ｈ，ｍ）、３．３６（２Ｈ，ｓ）、１．１１（６Ｈ，ｓ）ｐｐｍ；ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値４３３．１、計算値４３３．２。
【０２５６】
実施例４６
【０２５７】
【化９１】
0005537439.tif 000094
（４−ピペラジン−１−イル−フェニル）−［９−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−９Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］インドール−２−イル］−アミン
実施例２２に記載した化学と同様の化学を用いて、化合物６８を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．４０（１Ｈ，ｓ）、６．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ）、６．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ）、６．０９（３Ｈ，ｍ）、５．８９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ）、５．６４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ）、３．４４（１Ｈ，ｍ）、２．６３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５，１０Ｈｚ）、２．１６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０Ｈｚ）、１．９４（４Ｈ，ｍ）、１．８９（４Ｈ，ｍ）、１．４２（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝５，１５Ｈｚ）、０．３５（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０，２．５Ｈｚ）ｐｐｍ；ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値４２９．２、計算値４２９．２。
【０２５８】
実施例４７
【０２５９】
【化９２】
0005537439.tif 000095
（９−シクロペンチル−９Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］インドール−２−イル）−（４−ピペラジン−１−イル−フェニル）−アミン
実施例２２に記載した化学と同様の化学を用いて、化合物６９を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．０５（１Ｈ，ｓ）、９．３０（１Ｈ，ｓ）、９．２２（１Ｈ，ｓ）、８．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．５４−７．５７（３Ｈ，ｍ）、７．３９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）、５．２４（１Ｈ，ｍ）、３．７２（４Ｈ，ｍ）、３．５０（４Ｈ，ｍ）、２．３２（２Ｈ，ｍ）、２．０５（２Ｈ，ｍ）、１．９５（２Ｈ，ｍ）、１．７１（２Ｈ，ｍ）ｐｐｍ；ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値４１３．２、計算値４１３．２。
【０２６０】
実施例４８
【０２６１】
【化９３】
0005537439.tif 000096
９−シクロペンチル−Ｎ−（５−（１，４−ジアゼパン−１−イル）−２−ピリジニル）−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン
実施例１に記載した化学と同様の化学を用いて、化合物７０を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．７５（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）、９．５６（１Ｈ，ｓ）、９．３４（１Ｈ，ｓ）、８．８３（２Ｈ，ｂｒ  ｓ）、８．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、８．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）、７．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ）、７．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ）、７．５５（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）、５．３６（１Ｈ，ｐ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、３．７６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）、３．５６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、３．３０（２Ｈ，ｂｒ  ｓ）、３．１９（２Ｈ，ｂｒ  ｓ）、２．４１（２Ｈ，ｍ）、２．０９（６Ｈ，ｍ）、１．７５（２Ｈ，ｍ）ｐｐｍ；ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値４２９．２
【０２６２】
実施例４９
【０２６３】
【化９４】
0005537439.tif 000097
９−シクロペンチル−Ｎ−（４−（１−ピペラジニルカルボニル）−１，３−チアゾール−２−イル）−９Ｈ−ピリド−［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン
【０２６４】
【化９５】
0005537439.tif 000098
１，１−ジメチルエチル４−（（２−ブロモ−１，３−チアゾール−４−イル）カルボニル）−１−ピペラジンカルボキシラート（７２）：２−ブロモチアゾール−４−カルボン酸（１．３１ｇ、６．３ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１５ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシラート（１．２ｇ、６．３ｍｍｏｌ）と合わせ、次いで透明溶液を形成するまで２０℃で撹拌した。次いでＮ１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（１．２ｇ、６．３ｍｍｏｌ）を加え、反応物を２０℃で２時間撹拌した。反応物を真空で濃縮した後、これを酢酸エチルと共に分液漏斗に移した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３、水、ＮＨ４Ｃｌで洗浄し、次いでブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させた後、真空で濃縮して、化合物７２（２．２ｇ、９１％）を薄黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．１６（１Ｈ，ｓ）、３．６１（４Ｈ，ｍ）、３．３８（４Ｈ，ｍ）、１．４２（９Ｈ，ｓ）ｐｐｍ；ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１−Ｃ３Ｈ９：実測値３２０．０。
【０２６５】
【化９６】
0005537439.tif 000099
１，１−ジメチルエチル４−（（２−ブロモ−１，３−チアゾール−５−イル）カルボニル）−１−ピペラジンカルボキシラート
実施例４９における化合物７２のために記載した方法に従って、化合物７３を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．０２（１Ｈ，ｓ）、３．６２（４Ｈ，ｍ）、３．４２（４Ｈ，ｍ）、１．４３（９Ｈ，ｓ）ｐｐｍ。
【０２６６】
【化９７】
0005537439.tif 000100
１，１−ジメチルエチル４−（（２−（（９−シクロペンチル−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−１，３−チアゾール−４−イル）カルボニル）−１−ピペラジンカルボキシラート（７４）：化合物４（０．０７５ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を、トルエン（２ｍＬ）中のナトリウム２−メチルプロパン−２−オラート（０．０８５ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）および化合物７２（０．１４ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）と合わせた。この混合物をこの溶液に約２分間窒素を吹き込むことにより脱気し、続いてＰｄ２（ｄｂａ）３（０．０１４ｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）およびｔ−ブチル−ＸＰｈｏｓ（０．０２５ｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を６０℃で終夜加熱した。さらに化合物７２、０．２８ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２５ｍｇ）、ｔ−ブチル−ＸＰｈｏｓ（５４ｍｇ）およびナトリウム２−メチルプロパン−２−オラート（０．０８５ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を反応物に加え、これを１００℃で終夜加熱した。反応物を２０℃に冷却し、酢酸エチルおよび水と共に分液漏斗中に注ぎ入れた。層を分配し、水層を酢酸エチルで洗浄した。合わせた有機フラクションをＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。生成物をＤＣＭ−６％メタノール／０．３％ＮＨ４ＯＨ／ＤＣＭの濃度勾配で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物７４（９５ｍｇ）を茶褐色フィルムとして得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値５４９．３。
９−シクロペンチル−Ｎ−（４−（１−ピペラジニルカルボニル）−１，３−チアゾール−２−イル）−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ−［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（７１）：化合物７４をＤＣＭ（５ｍＬ）およびＴＦＡ（１．５ｍＬ）に溶解し、２０℃で２．５時間撹拌した。反応物を真空で濃縮し、１０％ＭｅＣＮ／水／０．１％ＴＦＡ−５０％ＭｅＣＮ／水／０．１％ＴＦＡの濃度勾配で溶離する分取ＨＰＬＣにより精製して、化合物７１（２３ｍｇ）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ９．６３（１Ｈ，ｓ）、９．３２（１Ｈ，ｓ）、８．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）、８．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、７．８４（１Ｈ，ｓ）、５．５６（１Ｈ，ｐ，Ｊ＝８．１）、４．００−４．２９（４Ｈ，ｂｒ  ｓ）、３．３９（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ）、２．６３（２Ｈ，ｍ）、２．２５（４Ｈ，ｍ）、１．９８（２Ｈ，ｍ）ｐｐｍ；ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値４４９．２。
【０２６７】
実施例５０
【０２６８】
【化９８】
0005537439.tif 000101
９−シクロペンチル−Ｎ−（５−（１−ピペラジニルカルボニル）−１，３−チアゾール−２−イル）−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン
実施例４９に記載した方法に従って、化合物７５を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ９．６３（１Ｈ，ｓ）、９．３４（１Ｈ，ｓ）、８．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）、８．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）、７．９３（１Ｈ，ｓ）、５．５２（１Ｈ，ｐ，Ｊ＝９．３Ｈｚ）、４．１０（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）、３．３９（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）、２．７０（２Ｈ，ｍ）、２．２８（４Ｈ，ｍ）、１．９５（２Ｈ，ｍ）ｐｐｍ；ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値４４９．２。
【０２６９】
実施例５１
【０２７０】
【化９９】
0005537439.tif 000102
９−シクロペンチル−Ｎ−（３−メチル−５−（１−ピペラジニル）−２−ピリジニル）−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン
【０２７１】
【化１００】
0005537439.tif 000103
Ｎ−（５−ブロモ−３−メチル−２−ピリジニル）−９−シクロペンチル−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（７７）：ナトリウム２−メチルプロパン−２−オラート（０．１４２ｇ、１．４８ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（３ｍｌ）中の化合物４（０．１２５ｇ、０．４９３ｍｍｏｌ）および２，５−ジブロモ−３−メチルピリジン（０．１４９ｇ、０．５９２ｍｍｏｌ）と合わせた。反応混合物を溶液に約１分間窒素を吹き込むことにより脱気し、続いてキサントホス（０．０４２８ｇ、０．０７４０ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（０．０３３９ｇ、０．０３７０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物をマイクロ波照射を用いて１４０℃に１時間加熱した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ中に注ぎ入れ、１０％イソプロパノール／ＤＣＭで抽出した。有機層をＭｇＳ０４で乾燥させ、真空で濃縮した。ＤＣＭ−５％メタノール／ＤＣＭの濃度勾配で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物７７を黄色固体として得た（１５０ｍｇ、７１％）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値４２３．１。
【０２７２】
【化１０１】
0005537439.tif 000104
１，１−ジメチルエチル４−（６−（（９−シクロペンチル−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−メチル−３−ピリジニル）−１−ピペラジンカルボキシラート（７８）：ナトリウム２−メチルプロパン−２−オラート（０．１００ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（３ｍｌ）中の化合物７７（０．１５０ｇ、０．３５４ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル１−ピペラジンカルボキシラート（０．０９９ｇ、０．５３２ｍｍｏｌ）と合わせた。窒素を溶液に１分間吹き込んだ後、キサントホス（０．０３１ｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（０．０２４ｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をマイクロ波照射を用いて１４０℃に１時間加熱した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ中に注ぎ入れ、１０％イソプロパノール／ＤＣＭで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。粗製の生成物をＤＣＭ−７％メタノール／ＤＣＭの濃度勾配で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物７８を茶褐色油として得た（１００ｍｇ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値５２９．３。
【０２７３】
【化１０２】
0005537439.tif 000105
９−シクロペンチル−Ｎ−（３−メチル−５−（１−ピペラジニル）−２−ピリジニル）−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（７６）：化合物７８（０．１００ｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）を続いてＴＦＡ（１ｍＬ）をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶解し、水浴中４０℃で３０分間撹拌した。真空下で濃縮して、黄色がかった油を得、これを水に部分的に溶解し、次いで濾過した。濾液を５％ＭｅＣＮ／水／０．１％ＴＦＡ−３０％ＭｅＣＮ／水／０．１％ＴＦＡの濃度勾配で溶離する分取ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製して、化合物７６を黄色固体として得た（３３ｍｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．１８（１Ｈ，ｓ）、９．５１（１Ｈ，ｓ）、９．３１（１Ｈ，ｓ）、８．９５（２Ｈ，ｂｒ  ｓ）、８．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）、８．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）、８．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０）、７．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）、５．２５（１Ｈ，ｐ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、３．４６（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）、３．３０（４Ｈ，ｍ）、２．２４（３Ｈ，ｓ）、２．１８（２Ｈ，ｍ）、２．０１（２Ｈ，ｍ）、１．７０（２Ｈ，ｍ）、１．５５（２Ｈ，ｍ）ｐｐｍ；ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値４２９．２。
【０２７４】
実施例５２
【０２７５】
【化１０３】
0005537439.tif 000106
９−シクロペンチル−８−（メチルオキシ）−Ｎ−（５−（１−ピペラジニル）−２−ピリジニル）−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン
化合物８２を用い、実施例１に記載した化学と同様の化学を用いて、化合物７９を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ９．１２（１Ｈ，ｓ）、８．２４（１Ｈ，ｄ）、８．０２（１Ｈ，ｄ）、７．９８（１Ｈ，ｄ）、７．６３（１Ｈ，ｄ）、７．５６（１Ｈ，ｍ）、５．９０（１Ｈ，ｂ）、４．１５（３Ｈ，ｓ）、３．２０（４Ｈ，ｍ）、３．０６（４Ｈ，ｍ）、２．５０−２．６０（２Ｈ，ｂ）、２．０９−２．１１（４Ｈ，ｂ）、１．８０（２Ｈ，ｂ）ｐｐｍ；ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値４４５．１、計算値４４５．２。
【０２７６】
実施例５３
【０２７７】
【化１０４】
0005537439.tif 000107
９−シクロペンチル−２−（（５−（１−ピペラジニル）−２−ピリジニル）アミノ）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−８−オン
【０２７８】
【化１０５】
0005537439.tif 000108
５−（３−クロロ−２−（メチルオキシ）−４−ピリジニル）−Ｎ４−シクロペンチル−２，４−ピリミジンジアミン
実施例１に記載した化学と同様の化学を用いて、化合物８１を調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値３２０．０、計算値３２０．１。
【０２７９】
【化１０６】
0005537439.tif 000109
９−シクロペンチル−８−（メチルオキシ）−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（８２）：Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．６０ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、ナトリウム２−メチルプロパン−２−オラート（１．９ｇ、２０ｍｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン（０．７５ｇ、１．３ｍｍｏｌ）および化合物８１（２．０８ｇ、６．５ｍｍｏｌ）のジオキサン（２０ｍＬ）中溶液をＮ２で２０分間パージした。反応混合物をマイクロ波照射下１５０℃で１時間加熱した。反応混合物を濃縮し、残留物をＤＣＭで希釈した。得られた溶液をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１０％メタノール／ＤＣＭ／１％ＮＨ４ＯＨ）により精製して、化合物８２を黄色固体として得た（１．８ｇ、９８％）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値２８４．１、計算値２８４．１。
【０２８０】
【化１０７】
0005537439.tif 000110
２−アミノ−９−シクロペンチル−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−８−オン（８３）：化合物８２（１．８０ｇ、６．３５ｍｍｏｌ）のジオキサン（６０ｍＬ）およびメタノール（６ｍＬ）中４ＭのＨＣｌ中溶液を８０℃で１時間加熱した。固体を濾取して、淡黄色固体をＨＣｌ塩として得、次いでこれを水に溶解し、固体の炭酸水素ナトリウムを加えることによりｐＨ５−６に塩基性化した。沈殿物を濾取して、化合物８３を白色固体として得た（０．７１５ｇ、４２％）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値２７０．１、計算値２７０．１。
【０２８１】
【化１０８】
0005537439.tif 000111
１，１−ジメチルエチル４−（６−（（９−シクロペンチル−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−ピリジニル）−１−ピペラジンカルボキシラート（８４）：実施例１に類似の方法により化合物８４を調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値５３１．２、計算値５３１．３。
【０２８２】
【化１０９】
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９−シクロペンチル−２−（（５−（１−ピペラジニル）−２−ピリジニル）アミノ）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−８−オン（８０）：実施例１に記載した方法に従って、化合物８０を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ９．３１（１Ｈ，ｓ）、８．０３（１Ｈ，ｄ）、８．０１（１Ｈ，ｄ）、７．７５（１Ｈ，ｄ）、７．３５（１Ｈ，ｄ）、７．１６（１Ｈ，ｍ）、６．２５（１Ｈ，ｂ）、３．５２（４Ｈ，ｍ）、３．４７（４Ｈ，ｍ）、２．５０−２．６０（２Ｈ，ｂ）、２．０９−２．２５（４Ｈ，ｂ）、１．７５（２Ｈ，ｂ）ｐｐｍ；ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値４３１．２、計算値４３１．２
【０２８３】
実施例５４
【０２８４】
【化１１０】
0005537439.tif 000113
９−シクロペンチル−８−メチル−Ｎ−（５−（１−ピペラジニル）−２−ピリジニル）−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン
【０２８５】
【化１１１】
0005537439.tif 000114
２−アミノ−９−シクロペンチル−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−８−イルトリフルオロメタンスルホナート（８６）：水素化ナトリウム（油中６０％、１６ｍｇ）を、化合物８３（０．１００ｇ、０．３７１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液に加え、０℃で３０分間撹拌し、次いでＤＭＦ（１ｍＬ）中のＮ−フェニル−ビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）（０．１４６ｇ、０．４０８ｍｍｏｌ）を０℃で滴下添加し、得られた混合物を０℃で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、ＤＣＭに溶解した。得られた有機溶液をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１０％メタノール／ＤＣＭ／１％ＮＨ４ＯＨ）により精製して、化合物８６（０．１０２ｇ、６７％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値４０２．１、計算値４０２．１。
【０２８６】
【化１１２】
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９−シクロペンチル−８−メチル−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（８７）：フレーム乾燥させた２つ口フラスコに、アルゴン下化合物８６（０．１００ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、アセチルアセトン酸第二鉄（０．００４４、０．０１２ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（２ｍｌ）およびＮ−メチルピロリドン（０．１ｍｌ）を仕込んだ。メチルマグネシウムブロミド（０．２７ｇ、２．２ｍｍｏｌ、エーテル中３Ｍ）を、得られた赤色溶液に注射器により加えた。黄色沈殿物が直ちに生成した。反応物を室温で３０分間撹拌し、５％ＮａＨＣＯ３を用いてクエンチし、次いでＤＣＭ中に抽出した。得られた有機溶液をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１０％メタノール／ＤＣＭ／１％ＮＨ４ＯＨ）により精製して、化合物８７を薄黄色固体として得た（０．０３６ｇ、５４％）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値２６８．１、計算値２６８．２。
【０２８７】
【化１１３】
0005537439.tif 000116
１，１−ジメチルエチル４−（６−（（９−シクロペンチル−８−メチル−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−ピリジニル）−１−ピペラジンカルボキシラート（８８）：実施例１に記載した方法に従って、化合物８８を調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値５２９．３、計算値５２９．３。
【０２８８】
【化１１４】
0005537439.tif 000117
９−シクロペンチル−８−メチル−Ｎ−（５−（１−ピペラジニル）−２−ピリジニル）−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（８５）：実施例１に記載した方法に従って、化合物８５を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ９．０１（１Ｈ，ｓ）、８．３６（１Ｈ，ｓ）、８．２９（２Ｈ，ｄ）、８．０１（１Ｈ，ｓ）、７．６２（１Ｈ，ｄ）、７．２８（１Ｈ，ｄ）、５．３６（１Ｈ，ｍ）、３．０９（４Ｈ，ｍ）、３．０２（４Ｈ，ｍ）、２．９５（３Ｈ，ｓ）、２．７３−２．７０（２Ｈ，ｍ）、２．０９−１．９８（４Ｈ，ｍ）、１．８０（２Ｈ，ｍ）ｐｐｍ；ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値４２９．２、計算値４２９．２。
【０２８９】
実施例５５
【０２９０】
【化１１５】
0005537439.tif 000118
９−（４−メチルシクロヘキシル）−Ｎ−（５−（１−ピペラジニル）−２−ピリジニル）−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン
実施例１に記載した方法に従って、化合物８９を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ９．１９（１Ｈ，ｓ）、８．９７（１Ｈ，ｓ）、８．３９（１Ｈ，ｄ）、８．２９（０．５Ｈ，ｄ）、８．２４（０．５Ｈ，ｄ）、８．０５（１Ｈ，ｍ）、７．５３（１Ｈ，ｍ）、３．２０（４Ｈ，ｍ）、３．０７（４Ｈ，ｍ）、２．８０（１Ｈ，ｍ）、２．６０（１Ｈ，ｍ）、２．１０（１Ｈ，ｂ）、１．９７（３Ｈ，ｂ）、１．７５（３Ｈ，ｍ）、１．４０（１Ｈ，ｍ）、１．２  ５（１．５Ｈ，ｄ）、１．０８（１．５Ｈ，ｄ）ｐｐｍ；ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値４４３．２、計算値４４３．２。
【０２９１】
実施例５６
【０２９２】
【化１１６】
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９−シクロペンチル−Ｎ−（６−（４−（ジメチルアミノ）−１−ピペリジニル）−３−ピリジニル）−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン
【０２９３】
【化１１７】
0005537439.tif 000120
１−（５−ブロモピリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−４−アミン（９１）：１００ｍＬの１つ口丸底フラスコに、２，５−ジブロモピリジン（２ｇ、８ｍｍｏｌ）、４−（ジメチルアミノ）ピペリジン（１ｍｌ、８ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０７ｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（０．１ｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔ−ブトキシド（１ｇ、１２ｍｍｏｌ）を仕込んだ。フラスコを排気およびＮ２での再充填を３サイクル行った後、トルエン（４０ｍＬ）をＮ２下導入した。得られた混合物を、予め１００℃に加熱した油浴で４０分間撹拌した。粗製の混合物を氷および４ＮのＮａＯＨ水溶液中に注ぎ入れ、酢酸エチル（２回）で抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮して、粗製の生成物２．７ｇを得た。酢酸エチル／ヘキサン類で摩砕して、高純度の１−（５−ブロモピリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−４−アミン（９１）（１．９ｇ、９５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）、７．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．７Ｈｚ）、６．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）、４．３０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ）、２．７９−２．９１（２Ｈ，ｍ）、２．４９（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．）、２．３７（６Ｈ，ｓ）、１．９７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ）、１．４５−１．６０（２Ｈ，ｍ）ｐｐｍ。
【０２９４】
【化１１８】
0005537439.tif 000121
９−シクロペンチル−Ｎ−（６−（４−（ジメチルアミノ）−１−ピペリジニル）−３−ピリジニル）−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（９０）：マイクロ波反応容器に、化合物４（３０ｍｇ、１１８μｍｏｌ）、化合物９１（５０ｍｇ、１７８μｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（５．４ｍｇ、５．９μｍｏｌ）、９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（８．６ｍｇ、１５μｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３４ｍｇ、３５５μｍｏｌ）を仕込んだ。１，４−ジオキサン（４ｍＬ）を加え、容器をＮ２で３分間パージし、次いで密封し、マイクロ波照射に１２０℃で２時間供した。揮発物を除去した後、残留物をメタノールに溶解し、濾過した。濾液を逆相分取ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡをそれぞれ含むアセトニトリル／水、５から４０％を４０分）に供して、化合物９０（約１５ｍｇ）をＴＦＡ塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ９．４３（１Ｈ，ｓ）、９．１６（１Ｈ，ｓ）、８．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）、８．４８−８．５７（２Ｈ，ｍ）、８．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．４，２．３Ｈｚ）、７．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ）、５．２９−５．４７（１Ｈ，ｍ）、４．４５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ）、３．４９−３．５８（１Ｈ，ｍ）、３．０３−３．１８（２Ｈ，ｍ）、２．９２（６Ｈ，ｓ）、２．３７−２．５４（２Ｈ，ｍ）、２．０４−２．２９（６Ｈ，ｍ）、１．７６−１．９３（４Ｈ，ｍ）ｐｐｍ；ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値４５７．３、計算値４５７．２。
【０２９５】
実施例５７
【０２９６】
【化１１９】
0005537439.tif 000122
９−シクロペンチル−８−フルオロ−Ｎ−（５−（１−ピペラジニル）−２−ピリジニル）−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン
実施例２２に記載した化学と同様の化学を用いて、化合物９２を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ９．４６（１Ｈ，ｓ）、８．１０−８．１５（３Ｈ，ｍ）、８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ）、７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ）、５．２０（１Ｈ，ｍ）、３．５１−３．５７（４Ｈ，ｍ）、３．４２−３．５１（４Ｈ，ｍ）、２．４０−２．５０（２Ｈ，ｍ）、２．１０−２．２５（４Ｈ，ｍ）、１．８０−１．９０（２Ｈ，ｍ）ｐｐｍ；ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値４３３．１、計算値４３３．２。
【０２９７】
実施例５８
【０２９８】
【化１２０】
0005537439.tif 000123
９−シクロペンチル−５−フルオロ−Ｎ−（５−（１−ピペラジニル）−２−ピリジニル）−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン
実施例２２に記載した化学と同様の化学を用いて、化合物９３を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ９．１０（１Ｈ，ｓ）、８．７５（１Ｈ，ｓ）、８．２８（１Ｈ，ｓ）、８．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）、８．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ）、７．４６−７．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．６Ｈｚ）、５．４１（１Ｈ，ｍ）、３．３３（４Ｈ，ｍ）、３．１９（１Ｈ，ｍ）、２．４４−２．４９（２Ｈ，ｍ）、２．１１−２．２４（４Ｈ，ｍ）、１．８７−１．９０（２Ｈ，ｍ）ｐｐｍ；ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値４３３．１、計算値４３３．２。
【０２９９】
実施例５９
【０３００】
【化１２１】
0005537439.tif 000124
５−シクロペンチル−Ｎ−（５−（１−ピペラジニル）−２−ピリジニル）−５Ｈ−ピリミド［４’，５’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン
実施例２２に記載した化学と同様の化学を用いて、化合物９４を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）δ  ９．２１（１Ｈ，ｓ）、８．９６（１Ｈ，ｓ）、８．８３（１Ｈ，ｓ）、８．３２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）、７．３１（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．７Ｈｚ）、５．２３−５．３１（１Ｈ，ｍ）、３．０５（４Ｈ，ｍ）、２．９５（４Ｈ，ｍ）、２．４７（１Ｈ，ｓ）、２．２８（２Ｈ，ｍ）、２．１０−２．２０（２Ｈ，ｍ）、１．９８−２．０８（２Ｈ，ｍ）、１．７０−１．８４（２Ｈ，ｍ）ｐｐｍ；ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値４１６．２、計算値４１６．２。
【０３０１】
実施例６０
【０３０２】
【化１２２】
0005537439.tif 000125
４−アミノメチル−１−（６−（（９−シクロペンチル−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−ピリジニル）−ピペリジン
【０３０３】
【化１２３】
0005537439.tif 000126
１，１−ジメチルエチル１−（６−（（９−シクロペンチル−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−ピリジニル）−４−ピペリジンメチルカルボキシラート（９８）：５−ブロモ−２−クロロピリジン（０．０１９ｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−４−イルメチルカルバマート（９７）（０．０２４ｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）、キセントホス（０．００８６ｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．００６８ｇ、０．００７４ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．０１４ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のジオキサン中混合物を窒素ガスで１分間パージした。反応物を８０℃で２時間加熱し、次いで室温に冷却した。化合物（４）（０．０２５０ｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）、キセントホス（０．００８６ｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．００６８ｇ、０．００７４ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．０１４ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を再度窒素で１分間再度パージした。１００℃で１．５−２時間加熱し、次いで室温に冷却した。Ｇｅｎｅ  Ｖａｃを用いて溶媒を除去した。残留物をメタノール２ｍＬと共に超音波処理した。固体を濾別し、メタノール２×１ｍＬで洗浄した。合わせた溶液を、質量分離分取ＨＰＬＣおよび０．１％ＴＦＡを含む水中アセトニトリルの濃度勾配溶離を用いるＣ−１８逆相カラム（１５０×３０ｍｍ、４マイクロ）上で精製して、化合物９８をＴＦＡ塩として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：５４３．２。
【０３０４】
【化１２４】
0005537439.tif 000127
４−アミノメチル−１−（６−（（９−シクロペンチル−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−ピリジニル）−ピペリジン（９５）：化合物９８を、１：１のＴＦＡ／ＤＣＭ（２ｍＬ）を用いて室温で１時間処理した。溶媒を蒸発させた。残留物をメタノール４ｍＬに再度溶解し、質量分離分取ＨＰＬＣおよび０．１％ＴＦＡを含む水中アセトニトリルの濃度勾配溶離を用いるＣ−１８逆相カラム（１５０×３０ｍｍ、４マイクロ）上で精製して、化合物９５をＴＦＡ塩として得た。ＬＣＭＳ保持時間（分）：０．７０８。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：４４３．２
必要な場合脱保護化し、５−ブロモ−２−クロロピリジンおよび９７を適切な化学試薬に置き換え、実施例６０にて記載した通りの条件を用いて、実施例６１−１００（表１に記載）を調製した。表１に示さない限り、温度および反応時間などの反応条件は同一であった。全てのＬＣＭＳデータは、Ａｇｉｌｅｎｔ１１００シリーズＬＣ／ＭＳＤ、カラム：ＣＡＰＣＥＬＬ  ＵＧ１２０（３ｕｍ、４．６ｍｍＩ．Ｄ．×５０ｍｍ）、溶媒系：０．１％ギ酸を含む水−アセトニトリル９５：５を用いて得られた。
【０３０５】
【表１】
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0005537439.tif 000135
0005537439.tif 000136
【０３０６】
実施例１０１
【０３０７】
【化１２５】
0005537439.tif 000137
４−アミノメチル−１−（６−（（９−シクロペンチル−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−ピリダジニル）−ピペリジン
【０３０８】
【化１２６】
0005537439.tif 000138
６−（（９−シクロペンチル−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−クロロ−ピリダジン（１４０）：化合物４（１．５０ｇ、５．９２ｍｍｏｌ）、３，６−ジクロロピリダジン（０．８８２ｇ、５．９２ｍｍｏｌ）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０．１７０ｇ、０．２９６ｍｍｏｌ）、キサントホス（０．５１４ｇ、０．８８８ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．８５４、８．８８ｍｍｏｌ）のトルエン（８０ｍＬ）中混合物を窒素でパージした。次いで反応物を密封容器中１００℃で１時間加熱した。室温に冷却した後、混合物をシリカゲルカラム上に仕込み、２−１０％メタノール／ＤＣＭで溶離した。合わせたフラクションを蒸発させて、化合物１４０（２．１ｇ）を黄色がかった固体として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ、Ｍ＋１：３６６．１
【０３０９】
【化１２７】
0005537439.tif 000139
１，１−ジメチルエチル１−（６−（（９−シクロペンチル−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−ピリダジニル）−４−ピペリジンメチルカルボキシラート（１４２）：化合物１４０（０．０３００ｇ、０．０８２０ｍｍｏｌ）と化合物９７（０．１７６ｇ、０．８２０ｍｍｏｌ）との混合物を、無溶媒でマイクロ波を用いて１５０℃で１．５時間加熱した。粗製物をメタノール４ｍＬに溶解し、濾過し、質量分離分取ＨＰＬＣおよび０．１％ＴＦＡを含む水中アセトニトリルの濃度勾配溶離を用いるＣ−１８逆相カラム（１５０×３０ｍｍ、４マイクロ）上で精製して、標題化合物１４２をＴＦＡ塩として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：５４４．３
【０３１０】
【化１２８】
0005537439.tif 000140
４−アミノメチル−１−（６−（（９−シクロペンチル−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−ピリダジニル）−ピペリジン（１３８）：化合物１４２を、１５％ＴＦＡ／ＤＣＭ（２ｍＬ）を用いて室温で１時間処理した。溶媒を蒸発させた。残留物をメタノール４ｍＬに再度溶解し、質量分離分取ＨＰＬＣおよび０．１％ＴＦＡを含む水中アセトニトリルの濃度勾配溶離を用いるＣ−１８逆相カラム（１５０×３０ｍｍ、４マイクロ）上で精製して、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。ＬＣＭＳ保持時間（分）：０．６６６。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：４４４．３
【０３１１】
必要な場合脱保護化し、化合物９７を適切なアミンに置き換え、実施例１０１にて記載した通りの条件を用いて、実施例１０２−１２１（表２）を調製した。表２に示さない限り、ステップ２の溶媒、温度および反応時間などの反応条件は同一であった。
【０３１２】
【表２】
0005537439.tif 000141
0005537439.tif 000142
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0005537439.tif 000144
0005537439.tif 000145
【０３１３】
実施例１２２
【０３１４】
【化１２９】
0005537439.tif 000146
９−シクロペンチル−２−（（６−（１−ピペラジニル）−３−ピリダジニル）アミノ）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−８−オン
【０３１５】
【化１３０】
0005537439.tif 000147
１，１−ジメチルエチル４−（６−（（９−シクロペンチル−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−ピリダジニル）−１−ピペラジンカルボキシラート（１６２）：ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−クロロピリダジン−３−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（０．０６０ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、化合物８３（０．０５４ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、キサントホス（０．０１７ｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０１４ｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．０２９ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）のジオキサン中混合物を窒素ガスで１分間パージした。反応物を１２０℃で６時間加熱し、次いで室温に冷却した。溶媒を濾過により除去した。残留物をジオキサン２×１ｍｌで洗浄した。次いで生成物をメタノール／ＤＣＭ（１：１）１０ｍＬに溶解し、濃縮した。粗製物をメタノール４ｍＬに再度溶解し、質量分離分取ＨＰＬＣおよび０．１％ＴＦＡを含む水中アセトニトリルの濃度勾配溶離を用いるＣ−１８逆相カラム（１５０×３０ｍｍ、４マイクロ）上で精製して、標題化合物１６２を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：５３２．３
【０３１６】
【化１３１】
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９−シクロペンチル−２−（（６−（１−ピペラジニル）−３−ピリダジニル）アミノ）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−８−オン（１６１）：化合物１６２を、室温で１時間１：１のＴＦＡ／ＤＣＭ（２ｍＬ）を用いて処理した。溶媒を蒸発させた。残留物をメタノール４ｍＬに再度溶解し、質量分離分取ＨＰＬＣおよび０．１％ＴＦＡを含む水中アセトニトリルの濃度勾配溶離を用いるＣ−１８逆相カラム（１５０×３０ｍｍ、４マイクロ）上で精製して、標題化合物１６１をＴＦＡ塩として得た。ＬＣＭＳ保持時間（分）：０．７９３。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：４３２．２
【０３１７】
必要な場合脱保護化し、ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−クロロピリダジン−３−イル）ピペラジン−１−カルボキシラートを適切な試薬に置き換え、実施例１２２にて記載した通りの条件を用いて、実施例１２３−１３０（表３）を調製した。
【０３１８】
【表３】
0005537439.tif 000149
0005537439.tif 000150
【０３１９】
実施例１３１
【０３２０】
【化１３２】
0005537439.tif 000151
１，１−ジメチルエチル１−（３−（（９−シクロペンチル−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−１，２，４−チアジアゾリル）−４−ピペリジンカルボキシラート（１７１）：３，５−ジクロロ−１，２，４−チアジアゾール（０．０１５ｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−４−イルカルバマート（０．０２０ｇ、０．０９９ｍｏｌ）のジオキサン１ｍＬ中混合物を窒素ガスで１分間パージした。反応物を室温で３０分間撹拌した。これに化合物４（０．０２５０ｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）、キサントホス（０．００８６ｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．００６８ｇ、０．００７４ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．０２４ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を再度窒素ガスで１分間パージし、１１５℃で３時間加熱した。室温に冷却した後、溶媒をＧｅｎｅ  Ｖａｃを用いて除去した。残留物をメタノール２ｍＬで超音波処理した。固体を濾過により除去し、メタノール２×１ｍＬで洗浄した。合わせた溶液を質量分離分取ＨＰＬＣおよび０．１％ＴＦＡを含む水中ＣＨ３ＣＮの濃度勾配溶離を用いるＣ−１８逆相カラム（１５０×３０ｍｍ、４マイクロ）上で精製して、化合物１７１をＴＦＡ塩として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：５３６．２
【０３２１】
【化１３３】
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４−アミノ−１−（３−（（９−シクロペンチル−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−１，２，４−チアジアゾリル）−ピペリジン（１７０）：化合物１７１を、１５％ＴＦＡ／ＤＣＭ（２ｍＬ）を用いて室温で１時間処置した。溶媒を蒸発させた。残留物をメタノール４ｍＬに再度溶解し、質量分離分取ＨＰＬＣおよび０．１％ＴＦＡを含む水中ＣＨ３ＣＮの濃度勾配溶離を用いるＣ−１８逆相カラム（１５０×３０ｍｍ、４マイクロ）上で精製して、化合物１７０をＴＦＡ塩として得た。ＬＣＭＳ保持時間（時間）：０．７５２。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：４３６．１
【０３２２】
必要な場合脱保護化し、ｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−４−イルカルバマートを適切なアミンに置き換え、実施例１３１にて記載した通りの条件を用いて、実施例１３２−１３５（表４）を調製した。
【０３２３】
【表４】
0005537439.tif 000153
【０３２４】
実施例１３６
【０３２５】
【化１３４】
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９−シクロペンチル−Ｎ−（５−（３，３−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−ピリジニル）−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン
実施例１に記載した化学と同様の化学を用いて、化合物１７２を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．７６（１Ｈ，ｓ）、９．２６（１Ｈ，ｓ）、９．００（１Ｈ，ｓ）、８．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ）、８．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ）、８．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ）、８．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）、７．４３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，Ｊ＝２Ｈｚ）、５．３６（１Ｈ，ｐ，Ｊ＝１０Ｈｚ）、２．９９（２Ｈ，ｔ，ｍ）、２．８９（２Ｈ，ｍ）、２．８３（２Ｈ，ｓ）、２．３９（２Ｈ，ｍ）、２．２０−２．０５（４Ｈ，ｍ）、１．７７（２Ｈ，ｍ）、１．１３（６Ｈ，ｓ）ｐｐｍ；ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値４４２．２、計算値４４２．３。
【０３２６】
実施例１３７
【０３２７】
【化１３５】
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９−シクロペンチル−Ｎ−（６−（４−エチル−１−ピペラジニル）−３−ピリダジニル）−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン
実施例１に記載した化学と同様の化学を用いて、化合物１７３を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ９．０８（１Ｈ，ｓ）、８．９１（１Ｈ，ｓ）、８．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ）、８．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ）、８．３３（１Ｈ，ｓ）、７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ）、７．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ）、５．３６（１Ｈ，ｐ，Ｊ＝１０Ｈｚ）、３．６６（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ）、２．６３（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ）、２．５１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝５Ｈｚ）、２．３９（２Ｈ，ｍ）、２．２０（２Ｈ，ｍ）、２．１３（２Ｈ，ｍ）、１．８９（２Ｈ，ｍ）、１．１６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ）ｐｐｍ；ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値４４３．２、計算値４４３．３。
【０３２８】
実施例１３８
【０３２９】
【化１３６】
0005537439.tif 000156
９−シクロペンチル−Ｎ−（５−（４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル）−２−ピリジニル）−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン
実施例１に記載した化学と同様の化学を用いて、化合物１７４を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ９．０９（１Ｈ，ｓ）、８．９０（１Ｈ，ｓ）、８．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ）、８．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ）、８．３３（１Ｈ，ｂｓ）、８．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ）、７．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，Ｊ＝２Ｈｚ）、７．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，Ｊ＝２Ｈｚ）、５．３６（１Ｈ，ｐ，Ｊ＝１０Ｈｚ）、３．２２（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ）、２．７６（１Ｈ，ｍ，Ｊ＝１０Ｈｚ）、２．７４（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ）、２．４４（２Ｈ，ｍ）、２．２０（２Ｈ，ｍ）、２．１４（２Ｈ，ｍ）、１．８８（２Ｈ，ｍ）、１．１２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ）ｐｐｍ；ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値４５６．１、計算値４５６．３。
【０３３０】
実施例１３９
【０３３１】
【化１３７】
0005537439.tif 000157
９−シクロペンチル−Ｎ−（５−（４−エチル−１−ピペラジニル）−２−ピリジニル）−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン
実施例１に記載した化学と同様の化学を用いて、化合物１７５を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ９．０８（１Ｈ，ｓ）、８．９１（１Ｈ，ｓ）、８．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ）、８．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ）、８．２２（１Ｈ，ｂｓ）、８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）、７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ）、７．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，Ｊ＝２Ｈｚ）、５．３６（１Ｈ，ｐ，Ｊ＝１０Ｈｚ）、３．２７（４Ｈ，ｍ）、２．７１（２Ｈ，ｍ）、２．５６（２Ｈ，ｍ）、２．４４（２Ｈ，ｍ）、２．２０（２Ｈ，ｍ）、２．１４（２Ｈ，ｍ）、１．８９（２Ｈ，ｍ）、１．１９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０Ｈｚ）ｐｐｍ；ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値４４２．２、計算値４４２．３。
【０３３２】
実施例１４０
【０３３３】
【化１３８】
0005537439.tif 000158
エチル６−（（９−シクロペンチル−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−ピリジンカルボキシラート
実施例１に記載した化学と同様の化学を用いて、化合物１７６を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．８０（１Ｈ，ｓ）、９．４８（１Ｈ，ｓ）、９．１７（１Ｈ，ｓ）、８．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）、８．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ）、８．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ）、８．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，Ｊ＝２Ｈｚ）、８．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ）、５．３６（１Ｈ，ｐ，Ｊ＝１０Ｈｚ）、４．３４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝１０Ｈｚ）、２．４２（２Ｈ，ｍ）、２．１６−２．０８（４Ｈ，ｍ）、１．８１（２Ｈ，ｍ）、１．３５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０Ｈｚ）ｐｐｍ；ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値４０２．１、計算値４０２．２。
【０３３４】
実施例１４１
【０３３５】
【化１３９】
0005537439.tif 000159
９−シクロペンチル−Ｎ−（５−（４−モルホリニルメチル）−２−ピリジニル）−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン
実施例１に記載した化学と同様の化学を用いて、化合物１７７を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．０４（１Ｈ，ｓ）、９．３３（１Ｈ，ｓ）、９．０４（１Ｈ，ｓ）、８．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ）、８．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ）、８．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）、８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ）、７．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，Ｊ＝２Ｈｚ）、５．３９（１Ｈ，ｐ，Ｊ＝１０Ｈｚ）、３．５８（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ）、２．０５（２Ｈ，ｓ）、２．４５−２．４０（６Ｈ，ｍ）、２．２０−２．０６（４Ｈ，ｍ）、１．７９（２Ｈ，ｍ）ｐｐｍ；ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値４２９．１、計算値４２９．２。
【０３３６】
実施例１４２
【０３３７】
【化１４０】
0005537439.tif 000160
９−シクロペンチル−Ｎ−（５−（４−（２−（メチルオキシ）エチル）−１−ピペラジニル）−２−ピリジニル）−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン
実施例１に記載した化学と同様の化学を用いて、化合物１７９を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．７４（１Ｈ，ｓ）、９．２５（１Ｈ，ｓ）、８．９９（１Ｈ，ｓ）、８．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ）、８．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ）、８．０３−８．０２（２Ｈ，ｍ）、７．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，Ｊ＝２Ｈｚ）、５．３５（１Ｈ，ｐ，Ｊ＝１０Ｈｚ）、３．４７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ）、３．２５（３Ｈ，ｓ）、３．１３（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ）、２．５８（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ）、２．５３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ）、２．３８（２Ｈ，ｍ）、２．１５−２．０５（４Ｈ，ｍ）、１．７６（２Ｈ，ｍ）ｐｐｍ；ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値４７２．２、計算値４７２．２。
【０３３８】
実施例１４３
【０３３９】
【化１４１】
0005537439.tif 000161
９−シクロペンチル−Ｎ−（６−（４−（２−（メチルオキシ）エチル）−１−ピペラジニル）−３−ピリダジニル）−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン
実施例１に記載した化学と同様の化学を用いて、化合物１８０を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ９．０９（１Ｈ，ｓ）、８．９２（１Ｈ，ｓ）、８．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ）、８．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ）、８．４０（１Ｈ，ｂｓ）、７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ）、７．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ）、５．３９（１Ｈ，ｐ，Ｊ＝１０Ｈｚ）、３．６９（４Ｈ，ｍ）、３．６０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ）、２．８０−２．６９（６Ｈ，ｍ）、２．３７（２Ｈ，ｍ）、２．２０（２Ｈ，ｍ）、２．１３（２Ｈ，ｍ）、１．９０（２Ｈ，ｍ）ｐｐｍ；ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値４７３．２、計算値４７３．３。
【０３４０】
実施例１４４
【０３４１】
【化１４２】
0005537439.tif 000162
９−シクロペンチル−Ｎ−（５−（４−（ジエチルアミノ）−１−ピペリジニル）−２−ピリジニル）−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン
実施例１に記載した化学と同様の化学を用いて、化合物１８１を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．７４（１Ｈ，ｓ）、９．２６（１Ｈ，ｓ）、９．００（１Ｈ，ｓ）、８．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ）、８．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ）、８．０３（１Ｈ，ｓ）、８．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）、７．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，Ｊ＝５Ｈｚ）、５．３６（１Ｈ，ｐ，Ｊ＝１０Ｈｚ）、３．７２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ）、２．６８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０Ｈｚ）、２．５２（４Ｈ，ｍ）、２．３９（２Ｈ，ｍ）、２．０７（４Ｈ，ｍ）、１，７７（４Ｈ，ｍ）、１．５７（２Ｈ，ｍ）、０．９８（６Ｈ，ｍ）ｐｐｍ；ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値４８４．２、計算値４８４．３。
【０３４２】
実施例１４５
【０３４３】
【化１４３】
0005537439.tif 000163
９−シクロペンチル−Ｎ−（６−（４−（ジエチルアミノ）−１−ピペリジニル）−３−ピリダジニル）−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン
実施例１に記載した化学と同様の化学を用いて、化合物１８２を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．１６（１Ｈ，ｓ）、９．２６（１Ｈ，ｓ）、９．００（１Ｈ，ｓ）、８．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ）、８．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ）、８．０３（１Ｈ，ｓ）、７．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ）、５．３２（１Ｈ，ｐ，Ｊ＝１０Ｈｚ）、４．３２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ）、２．６８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０Ｈｚ）、２．５２（４Ｈ，ｍ）、２．３９（２Ｈ，ｍ）、２．０７（４Ｈ，ｍ）、１，７７（４Ｈ，ｍ）、１．５７（２Ｈ，ｍ）、０．９８（６Ｈ，ｍ）ｐｐｍ；ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値４８５．２、計算値４８５．３。
【０３４４】
実施例１４６
【０３４５】
【化１４４】
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９−シクロペンチル−Ｎ−（５−（４−（ジメチルアミノ）−１−ピペリジニル）−２−ピリジニル）−８−（メチルオキシ）−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン
実施例５３に記載した化学と同様の化学を用いて、化合物１８３を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ９．０９（１Ｈ，ｓ）、８．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ）、８．１２（１Ｈ，ｂｓ）、７．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ）、７．４４
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ）、７．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，Ｊ＝５Ｈｚ）、５．
８１（１Ｈ，ｐ，Ｊ＝１０Ｈｚ）、４．１４（３Ｈ，ｓ）、３．６６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ）、２．７５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０Ｈｚ）、２．３３（６Ｈ，ｓ）、２．３１（２Ｈ，ｍ）、２．０８（４Ｈ，ｍ）、１．８０（２Ｈ，ｍ）、１，７４（２Ｈ，ｍ）、１．６９（２Ｈ，ｍ）ｐｐｍ；ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値４８６．２、計算値４８６．３。
【０３４６】
実施例１４７
【０３４７】
【化１４５】
0005537439.tif 000165
９−シクロペンチル−Ｎ−（５−（４−（ジメチルアミノ）−１−ピペリジニル）−２−ピリジニル）−８−メチル−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン
実施例５４に記載した化学と同様の化学を用いて、化合物１８４を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ９．１２（１Ｈ，ｓ）、８．８２（１Ｈ，ｓ）、８．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ）、８．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ）、８．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）、７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ）、７．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，Ｊ＝２Ｈｚ）、５．４２（１Ｈ，ｐ，Ｊ＝１０Ｈｚ）、３．６７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ）、３．０２（３Ｈ，ｓ）、２．８２−２．７３（４Ｈ，ｍ）、２．３３（６Ｈ，ｓ）、２．３１（１Ｈ，ｍ）、２．１４（２Ｈ，ｍ）、２．０８（２Ｈ，ｍ）、１．９９（２Ｈ，ｍ）、１，８０（２Ｈ，ｍ）、１．６９（２Ｈ，ｍ）ｐｐｍ；ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値４７０．３、計算値４７０．３。
【０３４８】
実施例１４８
【０３４９】
【化１４６】
0005537439.tif 000166
９−シクロペンチル−Ｎ−（５−（４−（ジエチルアミノ）−１−ピペリジニル）−２−ピリジニル）−８−メチル−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン
実施例５４に記載した化学と同様の化学を用いて、化合物１８５を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ９．０５（１Ｈ，ｓ）、８．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ）、８．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ）、８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）、７．９９（１Ｈ，ｓ）、７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ）、７．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，Ｊ＝２Ｈｚ）、５．４４（１Ｈ，ｐ，Ｊ＝１０Ｈｚ）、３．６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ）、３．０３（３Ｈ，ｓ）、２．８０−２．７３（４Ｈ，ｍ）、２．６３−２．６１（５Ｈ，ｓ）、２．１６（１Ｈ，ｍ）、２．０８（２Ｈ，ｍ）、１．９３（２Ｈ，ｍ）、１，８０（２Ｈ，ｍ）、１．７５（２Ｈ，ｍ）、１．０８（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０Ｈｚ）ｐｐｍ；ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値４９８．３、計算値４９８．３。
【０３５０】
実施例１４９
【０３５１】
【化１４７】
0005537439.tif 000167
Ｎ−（５−（４−アセチル−１−ピペラジニル）−２−ピリジニル）−９−シクロペンチル−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン
【０３５２】
【化１４８】
0005537439.tif 000168
Ｎ−（５−（４−アセチル−１−ピペラジニル）−２−ピリジニル）−９−シクロペンチル−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（１８６）：化合物７（２０７ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に、０℃でＤＭＦ（２ｍＬ）中のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１７４μＬ、１．０ｍｍｏｌ）および塩化アセチル（４３ｕＬ、０．６０ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を０℃で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を水（超音波処理した）で洗浄し、固体を濾取し、高真空下で乾燥させて、化合物１８６（１７０ｍｇ、７４％収率）を薄黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．８２（１Ｈ，ｓ）、９．２７（１Ｈ，ｓ）、９．０１（１Ｈ，ｓ）、８．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ）、８．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ）、８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）、８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ）、７．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，Ｊ＝２Ｈｚ）、５．３７（１Ｈ，ｐ，Ｊ＝１０Ｈｚ）、３．６１（４Ｈ，ｑ，Ｊ＝５Ｈｚ）、３．１７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ）、３．１０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ）、（３Ｈ，ｓ）、２．４０（２Ｈ，ｍ）、２．０８（４Ｈ，ｍ）、２．０６（３Ｈ，ｓ）、１．７８（２Ｈ，ｍ）ｐｐｍ；ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値４５６．１、計算値４５６．２。
【０３５３】
実施例１５０
【０３５４】
【化１４９】
0005537439.tif 000169
９−シクロペンチル−Ｎ−（５−（４−シクロプロピル−１−ピペラジニル）−２−ピリジニル）−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン
【０３５５】
【化１５０】
0005537439.tif 000170
９−シクロペンチル−Ｎ−（５−（４−シクロプロピル−１−ピペラジニル）−２−ピリジニル）−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（１８７）：化合物７（２０７ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液に、水（０．０５ｍＬ）、（１−エトキシ−１−シクロプロピルオキシ）−トリメチルシラン（１１７４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、酢酸（０．５５ｍＬ）および水素化シアノホウ素ナトリウム（１ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ、１．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃で終夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を酢酸エチルに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、次いで乾燥させた。溶媒を蒸発させ、残留物をＣＨ２Ｃｌ２：メタノール：ＮＨ４ＯＨ（４００：１０：１）で溶離するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、化合物１８７を黄色固体として得た（６０ｍｇ、２６％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ９．０８（１Ｈ，ｓ）、８．９０（１Ｈ，ｓ）、８．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ）、８．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ）、８．１８（１Ｈ，ｂｓ）、８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）、７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ）、７．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，Ｊ＝２Ｈｚ）、５．３８（１Ｈ，ｐ，Ｊ＝１０Ｈｚ）、３．１７（４Ｈ，ｑ，Ｊ＝５Ｈｚ）、２．８３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ）、２．４２（２Ｈ，ｍ）、２．２１−２．１４（４Ｈ，ｍ）、１．８８（２Ｈ，ｍ）、１．７１（１Ｈ，ｍ）、０．５３−０．４６（４Ｈ，ｍ）ｐｐｍ；ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値４５４．２、計算値４５４．３。
【０３５６】
実施例１５１
【０３５７】
【化１５１】
0005537439.tif 000171
２−（４−（６−（（９−シクロペンチル−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−ピリジニル）−１−ピペラジニル）−２−オキソエタノール
【０３５８】
【化１５２】
0005537439.tif 000172
２−（４−（６−（（９−シクロペンチル−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−ピリジニル）−１−ピペラジニル）−２−オキソエチルアセタート（１８９）：化合物７（２０７ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１７４μＬ、１．０ｍｍｏｌ）およびアセトキシアセチルクロリド（６５μＬ、０．６０ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮して化合物１８９を黄色固体として得、これをさらには精製せずに次のステップに使用した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値５１４．２、計算値５１４．２。
【０３５９】
【化１５３】
0005537439.tif 000173
２−（４−（６−（（９−シクロペンチル−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−ピリジニル）−１−ピペラジニル）−２−オキソエタノール（１８８）：化合物１８９（約０．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／メタノール／Ｈ２Ｏ（３：１：１、１０ｍＬ）中溶液に、ＬｉＯＨ（１２ｍｇ）を加え、混合物を６０℃で終夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をジクロロメタンに溶解し、次いで水およびブラインで洗浄し、乾燥させた。溶媒を蒸発させ、残留物をＣＨ２Ｃｌ２：メタノール：ＮＨ４ＯＨ（４００：１０：１）で溶離するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、化合物１８８を黄色固体として得た（１５０ｍｇ、２ステップで６３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．８２（１Ｈ，ｓ）、９．２７（１Ｈ，ｓ）、９．０１（１Ｈ，ｓ）、８．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ）、８．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ）、８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）、８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ）、７．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，Ｊ＝２Ｈｚ）、５．３７（１Ｈ，ｐ，Ｊ＝１０Ｈｚ）、４．６５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ）、４．１５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ）、３．６５（２Ｈ，ｍ）、３．５３（２Ｈ，ｍ）、３．１５（４Ｈ，ｍ）、２．４０（２Ｈ，ｍ）、２．０８（４Ｈ，ｍ）、１．７８（２Ｈ，ｍ）ｐｐｍ；ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値４７２．２、計算値４７２．３。
【０３６０】
実施例１５２
【０３６１】
【化１５４】
0005537439.tif 000174
８−クロロ−９−シクロペンチル−Ｎ−（５−（１−ピペラジニル）−２−ピリジニル）−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン
【０３６２】
【化１５５】
0005537439.tif 000175
５−（２−クロロ−３−フルオロピリジン−４−イル）−Ｎ４−シクロペンチルピリミジン−２，４−ジアミン（１９３）：温度計および撹拌子を装備した５００ｍＬの３つ口丸底フラスコに、ジイソプロピルアミン（１４．７ｍＬ、１０４ｍｍｏｌ）を加えた。フラスコをＥｔ２Ｏ−ドライアイス浴中で冷却し、ヘキサン中２．５Ｍブチルリチウム（４３．０ｍＬ、１０７ｍｍｏｌ）を注意深く加えた。溶液を室温に加温した。室温で５分間撹拌した後、白色固体が生成し、これをＥｔ２Ｏ−ドライアイス浴中で冷却し、次いで無水ＴＨＦ（１７０ｍＬ）で希釈した。次いで溶液を−７５℃に冷却した。２−クロロ−３−フルオロピリジン（１０．３ｍＬ、１０４ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解した。次いでこの溶液を、温度を−６９℃未満に維持しながら２０分かけてＬＤＡ溶液中にゆっくりカヌーレ挿入した。溶液を３０分撹拌した後、０．５Ｍ塩化亜鉛（ＩＩ）のＴＨＦ中溶液（１１１ｍＬ、５５．４ｍｍｏｌ）を、温度を−６８℃未満に維持しながらゆっくり加えた。次いで黄色溶液を室温に加温した。室温で３０分間撹拌した後、化合物２４３（実施例２００参照）（１０．５３８ｇ、３４．６ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（２．００ｇ、１．７３ｍｍｏｌ）を加え、溶液を６０℃で終夜加熱した。溶液を真空下に濃縮し、次いで氷浴中で冷却した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を氷と共に加え、溶液を１０分間撹拌し、次いでＤＣＭで抽出した。水層を１０％ｉ−ＰｒＯＨ／ＤＣＭで洗浄した。合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下に濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（メタノール／ＤＣＭ／ＮＨ４ＯＨ水溶液）により精製して、化合物１９３（４．１３ｇ、３８．７％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）、７．６３（１Ｈ，ｓ）、７．４０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）、６．２８−６．４１（３Ｈ，ｍ）、４．３７  ４．４９（１Ｈ，ｍ）、１．７８−１．９３（２Ｈ，ｍ）、１．５７−１．６９（２Ｈ，ｍ）、１．３６−１．５４（４Ｈ，ｍ）ｐｐｍ；ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値３０８．０。
【０３６３】
【化１５６】
0005537439.tif 000176
８−クロロ−９−シクロペンチル−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（１９４）：化合物１９３（３．１０ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）を無水１，４−ジオキサン３０ｍＬと合わせた。これにＴＨＦ中１ＭのＬｉＨＭＤＳ（３０．２ｍＬ、３０．２ｍｍｏｌ）を加え、溶液を８５℃に５時間加熱した。溶液を室温に冷却し、次いで氷／飽和ＮａＨＣＯ３で希釈した。生成物を１５％２−プロパノール／ＤＣＭで抽出し、有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させた後、真空下に濃縮した。得られた残留物を２％メタノール／ＤＣＭから６％メタノール／ＤＣＭの濃度勾配で溶離するコンビフラッシュカラム（乾燥充填）上で精製した。アセトンおよび酢酸エチルで摩砕して、薄茶褐色固体を得た。上澄み液を再度精製してさらに物質を得た。固体を合わせて、化合物１９４（１．６０ｇ、５５．２％）を薄茶褐色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．１１（１Ｈ，ｓ）、８．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）、７．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）、７．０７（２Ｈ，ｂｒ．ｓ．）、５．９０（１Ｈ，五重線，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、２．４４−２．４９（２Ｈ，ｍ）、２．０４−２．１３（２Ｈ，ｍ）、１．９５−２．０３（２Ｈ，ｍ）、１．６３−１．７３（２Ｈ，ｍ）ｐｐｍ；ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値２８８．１。
【０３６４】
【化１５７】
0005537439.tif 000177
ｔｅｒｔ−ブチル４−（ピリジン−３−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（１９５）：ナトリウム２−メチルプロパン−２−オラート（１．８３ｇ、１９．１ｍｍｏｌ）、３−ブロモピリジン（２．０１０ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシラート（３．５５ｇ、１９．１ｍｍｏｌ）を無水トルエン１０ｍＬ中で合わせた。Ｎ２を溶液に短時間吹き込んだ後、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン（０．３６８ｇ、０．６３６ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（０．１８３ｇ、０．３１８ｍｍｏｌ）を加えた。次いで溶液を８５℃に終夜加熱した。
【０３６５】
溶液を室温に冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌで希釈し、次いでＤＣＭで抽出した。有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、次いで真空下に濃縮した。得られた残留物をＤＣＭから４％メタノール／ＤＣＭの濃度勾配で溶離するコンビフラッシュカラム上で精製した。生成物を含むフラクションを合わせ、真空下に濃縮して、化合物１９５（２．０６ｇ、６１．５％収率）を赤みがかった黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ）、８．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．５，１．３Ｈｚ）、７．３３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．５，３．０，１．５Ｈｚ）、７．２０−７．２４（１Ｈ，ｍ）、３．４３−３．４９（４Ｈ，ｍ）、３．１１−３．２０（４Ｈ，ｍ）、１．４２（９Ｈ，ｓ）ｐｐｍ；ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値２６４．１。
【０３６６】
【化１５８】
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ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−ブロモピリジン−３−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（１９６）：Ａｕｄｏｕｚｅら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、４９巻（２００６年）３１５９−３１７１頁の方法により、化合物１９５（２．０６ｇ、７．８２ｍｍｏｌ）を、Ｎ２雰囲気下アセトニトリル４０ｍＬに溶解した。溶液を氷浴中で冷却した後、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１．４６ｇ、８．２１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル１５ｍＬ中溶液を１０分かけて加えた。次いで溶液を氷浴中で２時間撹拌した。シリカゲルおよびＤＣＭを加え、次いでスラリー液を真空下に濃縮した。５％酢酸エチル／ヘキサンから４０％酢酸エチル／ヘキサンの濃度勾配で溶離するコンビフラッシュカラム（乾燥充填）上で精製した。生成物を含むフラクションを合わせ、真空下に濃縮して、化合物１９６（１．９８４７ｇ、７４％収率）を灰白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ）、７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，３．３Ｈｚ）、３．４２−３．４８（４Ｈ，ｍ）、３．１２−３．２１（４Ｈ，ｍ）、１．４２（９Ｈ，ｓ）ｐｐｍ；ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値３４２．１。
【０３６７】
【化１５９】
0005537439.tif 000179
ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−（（８−クロロ−９−シクロペンチル−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−ピリジニル）−１−ピペラジンカルボキシラート（１９７）：化合物１９６（０．１７８ｇ、０．５２１ｍｍｏｌ）、化合物１９４（０．１２５ｇ、０．４３４ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ中１ＭのＬｉＨＭＤＳ（１．３０ｍＬ、１．３０ｍｍｏｌ）を、無水トルエン５ｍＬ中で合わせた。Ｎ２を溶液に短時間吹き込んだ後、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０２９８ｇ、０．０３２６ｍｍｏｌ）および４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン（０．０３７７ｇ、０．０６５２ｍｍｏｌ）を加えた。次いで溶液をマイクロ波照射を用いて８０℃に２時間加熱した。溶液をＤＣＭで希釈した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ中に注ぎ入れた。層を分配し、水層を１０％ｉ−ＰｒＯＨ／ＤＣＭで洗浄した。合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、次いで真空下に濃縮した。得られた残留物を６０％酢酸エチル／ヘキサンから１００％酢酸エチルの濃度勾配で溶離するコンビフラッシュカラム（乾燥充填）上で精製した。生成物を含むフラクションを合わせ、真空下に濃縮した。得られた残留物を２％メタノール／０．１％ＮＨ４ＯＨ（水中約２８％）／ＤＣＭから４％メタノール／０．２％ＮＨ４ＯＨ（水中約２８％）／ＤＣＭの濃度勾配で溶離するコンビフラッシュカラム（乾燥充填）上で再度精製した。生成物を含むフラクションを合わせ、真空下に濃縮した。得られた残留物をメタノール中で超音波処理した。濾過して、化合物１９７（０．１７３ｇ、７２％）を灰白色固体として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値５４９．１。
【０３６８】
【化１６０】
0005537439.tif 000180
８−クロロ−９−シクロペンチル−Ｎ−（５−（１−ピペラジニル）−２−ピリジニル）−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（１９０）：化合物１９７（０．１７３ｇ、０．３１５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、これにジオキサン中４ＮのＨＣｌ（１．９７ｍＬ、７．８８ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で終夜撹拌し、次いで真空下に濃縮して、黄色固体を得た。得られた固体をＥｔ２Ｏ中で超音波処理し、黄色がかった固体を濾紙上に集めて、化合物１９０をＨＣｌ塩として得た（０．１６４ｇ、１００％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．５６（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．）、９．４２（１Ｈ，ｓ）、８．８７（２Ｈ，ｂｒ．ｓ．）、８．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）、８．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）、８．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ）、７．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．３，２．０Ｈｚ）、５．９６−６．０７（２Ｈ，ｍ，Ｊ＝９．２，８．９，８．８，８．８Ｈｚ）、３．３７−３．４３（４Ｈ，ｍ）、３．２６−３．３３（４Ｈ，ｍ）、２．５４−２．６５（２Ｈ，ｍ）、２．０１−２．１２（４Ｈ，ｍ）、１．６６−１．７７（２Ｈ，ｍ）ｐｐｍ；ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値４４９．２。
【０３６９】
実施例１５３
【０３７０】
【化１６１】
0005537439.tif 000181
８−クロロ−９−シクロペンチル−Ｎ−（５−（４−（ジメチルアミノ）−１−ピペリジニル）−２−ピリジニル）−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン
【０３７１】
【化１６２】
0005537439.tif 000182
１−（６−ブロモピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−４−アミン（１９９）：化合物１９６との類似により化合物１９９を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ）、７．３５−７．３８（１Ｈ，ｍ）、７．３０−７．３３（１Ｈ，ｍ）、３．６９−３．７９（２Ｈ，ｍ）、２．７３（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１２．２，２．７Ｈｚ）、２．１９−２．２７（１Ｈ，ｍ）、２．１７（６Ｈ，ｓ）、１．７５−１．８６（２Ｈ，ｍ）、１．３６−１．５０（２Ｈ，ｍ）ｐｐｍ；ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値２８４．０。
８−クロロ−９−シクロペンチル−Ｎ−（５−（４−（ジメチルアミノ）−１−ピペリジニル）−２−ピリジニル）−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（１９８）実施例１５２に記載した方法を用いて、化合物１９９から化合物１９８を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ  ８．７９（１Ｈ，ｓ）、７．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）、７．７８（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．）、７．５３（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．）、７．２０（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．）、６．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）、５．７１（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．）、３．６５（２Ｈ，ｂｒ．ｓ．）、３．４２（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．）、２．９２（６Ｈ，ｓ）、２．６８−２．８２（２Ｈ，ｍ）、２．１６−２．３３（４Ｈ，ｍ）、２．０４（４Ｈ，ｂｒ．ｓ．）、１．７４（４Ｈ，ｂｒ．ｓ．）ｐｐｍ；ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値４９１．２。
【０３７２】
実施例１５４
【０３７３】
【化１６３】
0005537439.tif 000183
８−クロロ−９−シクロペンチル−Ｎ−（６−（４−（ジメチルアミノ）−１−ピペリジニル）−３−ピリダジニル）−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン
【０３７４】
【化１６４】
0005537439.tif 000184
１−（６−ブロモ−３−ピリダジニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−ピペリジンアミン（２０１）：Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−４−アミン（０．５０５ｇ、３．９４ｍｍｏｌ）、３，６−ジブロモピリダジン（０．５１１ｇ、２．１５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．５９９ｍＬ、４．３０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）中で合わせた。溶液を７０℃で１７時間加熱した。溶液を室温に冷却し、次いで１０％メタノール／０．５％ＮＨ４ＯＨ（水中約２８％）／ＤＣＭ定組成で溶離するコンビフラッシュカラム（乾燥充填）上で精製した。生成物を含むフラクションを合わせ、真空下に濃縮して、化合物２０１（０．５５０ｇ、８９．８％収率）を灰白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ３）δ  ７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ）、７．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ）、４．４５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ）、２．９８（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１３．０，２．２Ｈｚ）、２．６１（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝１１．５，３．８Ｈｚ）、２．３８（６Ｈ，ｓ）、１．９９−２．０７（２Ｈ，ｍ）、１．４５−１．５８（２Ｈ，ｍ，Ｊ＝１２．５，１２．２，１２．２，４．２Ｈｚ）ｐｐｍ；ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値２８５．０。
【０３７５】
【化１６５】
0005537439.tif 000185
８−クロロ−９−シクロペンチル−Ｎ−（６−（４−（ジメチルアミノ）−１−ピペリジニル）−３−ピリダジニル）−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（２００）：２０１を用い実施例１５２に記載した方法を用いて、化合物２００を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ９．４８（１Ｈ，ｓ）、８．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）、８．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）、８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ）、７．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ）、６．１９（１Ｈ，五重線，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、４．５４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ）、３．５３−３．６２（１Ｈ，ｍ）、３．１１−３．１９（２Ｈ，ｍ）、２．９２（６Ｈ，ｓ）、２．６３−２．７３（２Ｈ，ｍ）、２．１３−２．２９（６Ｈ，ｍ）、１．７９−１．９１（４Ｈ，ｍ））ｐｐｍ；ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値４９２．２。
【０３７６】
実施例１５５
【０３７７】
【化１６６】
0005537439.tif 000186
８−クロロ−９−シクロペンチル−Ｎ−（６−メチル−５−（１−ピペラジニル）−２−ピリジニル）−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン
実施例１５２に記載した方法を用いて、化合物２０２を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ  ８．８６（１Ｈ，ｓ）、７．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）、７．８０−７．９３（２Ｈ，ｍ）、７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）、５．６９−５．８１（１Ｈ，ｍ）、３．４６−３．５１（４Ｈ，ｍ）、３．２２（４Ｈ，ｂｒ．ｓ．）、２．５２（３Ｈ，ｂｒ．ｓ．）、２．２３−２．３６（２Ｈ，ｍ）、１．９８−２．１６（４Ｈ，ｍ）、１．７０−１．８１（２Ｈ，ｍ）ｐｐｍ；ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値４６３．１。
【０３７８】
実施例１５６
【０３７９】
【化１６７】
0005537439.tif 000187
Ｎ−（６−（４−（ジメチルアミノ）−１−ピペリジニル）−３−ピリダジニル）−９−（１，１−ジメチルプロピル）−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン
実施例１に記載した化学と同様の化学を用いて、化合物２０３を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．６９（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．）、１１．３０−１１．４６（１Ｈ，ｍ）、９．７７（１Ｈ，ｓ）、９．４７（１Ｈ，ｓ）、８．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、８．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、８．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ）、８．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ）、４．５１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ）、３．４４−３．５５（１Ｈ，ｍ）、３．１６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ）、２．７１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）、２．３６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、２．２３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ）、２．０３（６Ｈ，ｓ）、１．７１−１．８８（２Ｈ，ｍ）、０．６５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）ｐｐｍ；ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値４６０．３。
【０３８０】
実施例１５７
【０３８１】
【化１６８】
0005537439.tif 000188
９−（１，１−ジメチルプロピル）−Ｎ−（５−（１−ピペラジニル）−２−ピリジニル）−９Ｈ−ピリド−［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン
実施例１に記載した化学と同様の化学を用いて、化合物２０４を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．２７（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．）、９．７４（１Ｈ，ｓ）、９．５６（２Ｈ，ｂｒ．ｓ．）、９．４３（１Ｈ，ｓ）、８．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）、８．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）、８．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）、７．９４−７．９８（１Ｈ，ｍ）、７．８８−７．９３（１Ｈ，ｍ）、３．４３−３．５３（４Ｈ，ｍ）、３．２０−３．３０（４Ｈ，ｍ）、２．３９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、２．０４（６Ｈ，ｓ）、０．６６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）ｐｐｍ；ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値４１７．３。
【０３８２】
実施例１５８
【０３８３】
【化１６９】
0005537439.tif 000189
９−シクロペンチル−Ｎ−（５−（３−（ジメチルアミノ）−８−アザビシクロ［３２１］オクタ−８−イル）−２−ピリジニル）−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン
実施例１に記載した化学と同様の化学を用いて、化合物２０５を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．４１（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．）、１０．６５（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．）、９．７１（１Ｈ，ｓ）、９．４７（１Ｈ，ｓ）、８．７５−８．７９（１Ｈ，ｍ）、８．７１−８．７４（１Ｈ，ｍ）、８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）、７．９２−７．９８（１Ｈ，ｍ）、７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ）、５．４３（１Ｈ，五重線，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、４．４６−４．５１（２Ｈ，ｍ）、３．６２−３．７２（１Ｈ，ｍ）、２．６２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）、２．３７−２．４７（２Ｈ，ｍ）、２．０６−２．１８（４Ｈ，ｍ）、１．９９−２．０５（２Ｈ，ｍ）、１．９０−１．９７（２Ｈ，ｍ）、１．８０−１．９０（４Ｈ，ｍ）、１．７１−１．８０（２Ｈ，ｍ）ｐｐｍ；ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値４８３．３。
【０３８４】
実施例１５９
【０３８５】
【化１７０】
0005537439.tif 000190
９−（１−メチルエチル）−Ｎ−（５−（１−ピペラジニル）−２−ピリジニル）−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン
実施例１に記載した化学と同様の化学を用いて、化合物２０６を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．７１（１Ｈ，ｓ）、９．５４（３Ｈ，ｂｒ．ｓ．）、８．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）、８．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）、８．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ）、８．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ）、７．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ）、５．３５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１３．９，６．９Ｈｚ）、３．４５−３．５１（４Ｈ，ｍ）、３．２２−３．２８（４Ｈ，ｍ）、１．７２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）ｐｐｍ；ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値３８９．２。
【０３８６】
実施例１６０
【０３８７】
【化１７１】
0005537439.tif 000191
Ｎ−（６−（４−（ジメチルアミノ）−１−ピペリジニル）−３−ピリダジニル）−９−（１−メチルエチル）−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン
実施例１に記載した化学と同様の化学を用いて、化合物２０７を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．１８（１Ｈ，ｓ）、９．２６（１Ｈ，ｓ）、９．０９（１Ｈ，ｓ）、８．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）、８．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ）、８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）、７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ）、５．２４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１３．７，６．８Ｈｚ）、４．３０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ）、２．８８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ）、２．３３−２．４４（１Ｈ，ｍ）、１．８６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ）、１．６６（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．３６−１．４９（２Ｈ，ｍ）ｐｐｍ；ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値４３２．２。
【０３８８】
実施例１６１
【０３８９】
【化１７２】
0005537439.tif 000192
９−（１−エチルプロピル）−Ｎ−（５−（１−ピペラジニル）−２−ピリジニル）−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン
実施例１に記載した化学と同様の化学を用いて、化合物２０８を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．２８（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．）、９．７３（１Ｈ，ｓ）、９．５８（１Ｈ，ｓ）、９．５２（２Ｈ，ｂｒ．ｓ．）、８．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）、８．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）、８．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ）、８．０２（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．）、７．９２（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．）、４．８３−４．９５（１Ｈ，ｍ）、３．４５−３．５２（４Ｈ，ｍ）、３．１８−３．３０（４Ｈ，ｍ）、２．２８−２．４２（２Ｈ，ｍ）、２．００−２．１３（２Ｈ，ｍ）、０．７２（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）ｐｐｍ；ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値４１７．３。
【０３９０】
実施例１６２
【０３９１】
【化１７３】
0005537439.tif 000193
（３Ｒ）−１−（６−（（９−（１−エチルプロピル）−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アミノ）−３−ピリダジニル）−３−ピロリジノール
実施例１８に記載した化学と同様の化学を用いて、化合物２０９を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．４４（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．）、９．７５（１Ｈ，ｓ）、９．６２（１Ｈ，ｓ）、８．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）、８．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）、８．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ）、７．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ）、４．８２−４．９１（１Ｈ，ｍ）、４．４７−４．５６（１Ｈ，ｍ）、３．６５−３．８４（３Ｈ，ｍ）、３．５７−３．６４（１Ｈ，ｍ）、２．２５−２．４１（２Ｈ，ｍ）、１．９２−２．１７（４Ｈ，ｍ）、０．７０（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ）ｐｐｍ；ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値４１９．２。
【０３９２】
実施例１６３
【０３９３】
【化１７４】
0005537439.tif 000194
Ｎ−（６−（４−（ジメチルアミノ）−１−ピペリジニル）−３−ピリダジニル）−９−（１−エチルプロピル）−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン
実施例１に記載した化学と同様の化学を用いて、化合物２１０を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．１８（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．）、９．２８（１Ｈ，ｓ）、９．０６（１Ｈ，ｓ）、８．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）、８．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ）、８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）、７．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ）、４．７５（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．）、４．２９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ）、２．８８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ）、２．２５−２．３７（３Ｈ，ｍ）、２．１９（６Ｈ，ｓ）、１．９３−２．０３（２Ｈ，ｍ）、１．８１−１．８８（２Ｈ，ｍ）、１．３６−１．４７（２Ｈ，ｍ）、０．６７（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）ｐｐｍ；ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値４６０．３。
【０３９４】
実施例１６４
【０３９５】
【化１７５】
0005537439.tif 000195
９−シクロペンチル−Ｎ−（４−（１−ピペラジニルメチル）−１，３−チアゾール−２−イル）−９Ｈ−ピリド−［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン
実施例１に記載した化学と同様の化学を用いて、化合物２１１を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．４７（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．）、９．７１（１Ｈ，ｓ）、９．４４（１Ｈ，ｓ）、９．０２（２Ｈ，ｂｒ．ｓ．）、８．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）、８．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）、７．４１（１Ｈ，ｓ）、５．３９−５．５３（１Ｈ，ｍ）、４．１５（２Ｈ，ｓ）、３．３０（４Ｈ，ｂｒ．ｓ．）、３．１７（４Ｈ，ｂｒ．ｓ．，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、２．５３−２．６２（２Ｈ，ｍ）、２．０８−２．２０（４Ｈ，ｍ）、１．７７−１．８９（２Ｈ，ｍ）ｐｐｍ；ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値４３５．２。
【０３９６】
実施例１６５
【０３９７】
【化１７６】
0005537439.tif 000196
（３Ｓ）−１−（（２−（（９−シクロペンチル−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−１，３−チアゾール−４−イル）メチル）−３−ピロリジノール
実施例１８に記載した化学と同様の化学を用いて、化合物２１２を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ３）δ  ９．２８（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．）、８．９４（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．）、８．４３（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．）、８．０９（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．）、６．９４（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．）、５．４９−５．６２（１Ｈ，ｍ）、４．３４−４．４４（１Ｈ，ｍ）、３．６７−３．８３（２Ｈ，ｍ）、２．９３−３．０１（１Ｈ，ｍ）、２．８３−２．９１（１Ｈ，ｍ）、２．６８−２．７７（１Ｈ，ｍ）、２．６０−２．６６（１Ｈ，ｍ）、２．４８−２．５７（２Ｈ，ｍ）、２．０８−２．２７（５Ｈ，ｍ）、１．８８−２．００（２Ｈ，ｍ）、１．７６（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．）ｐｐｍ；ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値４３６．１。
【０３９８】
実施例１６６
【０３９９】
【化１７７】
0005537439.tif 000197
２−（４−（６−（（８−クロロ−９−シクロペンチル−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−ピリジニル）−１−ピペラジニル）エタノール
【０４００】
【化１７８】
0005537439.tif 000198
１−（６−ブロモ−３−ピリジニル）−４−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル）オキシ）エチル）ピペラジン（２１６）；２−ブロモ−５−ヨードピリジン（０．３８３ｇ、１．３５ｍｍｏｌ）、化合物２４６（実施例１７０参照）（０．３３０ｇ、１．３５ｍｍｏｌ）およびナトリウム２−メチルプロパン−２−オラート（０．１９５ｇ、２．０２ｍｍｏｌ）を無水トルエン１０ｍＬ中で合わせた。Ｎ２を溶液に短時間吹き込んだ後、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０３０９ｇ、０．０３３７ｍｍｏｌ）および４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン（０．０３９１ｇ、０．０６７５ｍｍｏｌ）を加えた。次いで溶液を室温で終夜撹拌した。１７時間後、さらに２−ブロモ−５−ヨードピリジン（０．３８３ｇ、１．３５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄａｂ）３（０．０３０９ｇ、０．０３３７ｍｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン（０．０３９１ｇ、０．０６７５ｍｍｏｌ）およびナトリウム２−メチルプロパン−２−オラート（０．１９５ｇ、２．０２ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で４８時間撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ（３００ｍｇ）を加え、溶液を室温で１０分間撹拌した。生成物を２０％酢酸エチル／ヘキサンから酢酸エチルの濃度勾配で溶離するコンビフラッシュカラム（乾燥充填）上で精製した。生成物を含むフラクションを合わせ、真空下に濃縮して、化合物２１６（１００ｍｇ、１９％）を黄褐色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ８．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ）、７．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，３．２Ｈｚ）、３．７９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）、３．１５−３．２４（４Ｈ，ｍ）、２．６７−２．７５（４Ｈ，ｍ）、２．６０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）、０．９０（９Ｈ，ｓ）、０．０７（６Ｈ，ｓ）ｐｐｍ；ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値４００．１。
【０４０１】
【化１７９】
0005537439.tif 000199
Ｎ−（５−（４−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル）オキシ）エチル）−１−ピペラジニル）−２−ピリジニル）−８−クロロ−９−シクロペンチル−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（２１７）：実施例１５２に記載した方法を用いて、化合物１９４および２１６から化合物２１７を調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値６０７．４。
【０４０２】
【化１８０】
0005537439.tif 000200
２−（４−（６−（（８−クロロ−９−シクロペンチル−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−ピリジニル）−１−ピペラジニル）エタノール（２１３）：化合物２１７（０．０９４ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）をメタノール１０ｍＬおよび１ＮのＨＣｌ（４ｍＬ）と共に合わせた。溶液を室温で終夜撹拌した。溶液を真空下に濃縮し、得られた残留物を２％メタノール／０．１％ＮＨ４ＯＨ（水中約２８％）／ＤＣＭから１０％メタノール／０．５％ＮＨ４ＯＨ（水中約２８％）／ＤＣＭの濃度勾配で溶離するコンビフラッシュカラム（乾燥充填）上で精製した。生成物を含むフラクションを合わせ、真空下に濃縮して、黄色固体を得た。固体を部分的にメタノールに溶解し、次いで濾紙上に集めた。ガラス漏斗を通してＤＣＭ／メタノールで濾紙上の固体を洗浄し、次いで真空下に濃縮して、化合物２１３（０．０６５ｇ、８５％収率）を黄色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．９２（１Ｈ，ｓ）、９．３３（１Ｈ，ｓ）、８．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）、８．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）、８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ）、８．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．９Ｈｚ）、５．９５−６．０５（１Ｈ，ｍ）、４．４３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）、３．５４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）、３．１２−３．１９（４Ｈ，ｍ）、２．５５−２．６５（６Ｈ，ｍ）、２．４５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、１．９８−２．０８（４Ｈ，ｍ）、１．６５−１．７５（２Ｈ，ｍ）ｐｐｍ；ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値４９３．１。
【０４０３】
実施例１６７
【０４０４】
【化１８１】
0005537439.tif 000201
４−（６−（（９−シクロペンチル−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−ピリジニル）−３−（トリフルロメチル）ピペラジン
【０４０５】
【化１８２】
0005537439.tif 000202
１−（６−クロロピリジン−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピペラジン（２２０）：化合物２１９を用い実施例１に記載した方法を用いて、化合物２２０を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．９７（ｓ，１Ｈ）７．０９−７．１８（ｍ，２Ｈ）３．５２−３．６０（ｍ，１Ｈ）３．３４−３．４８（ｍ，２Ｈ）３．０９−３．２２（ｍ，Ｊ＝１１．９８Ｈｚ，１Ｈ）２．９１−３．０１（ｍ，１Ｈ）２．７５−２．８８（ｍ，２Ｈ）１．８４（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ。
【０４０６】
【化１８３】
0005537439.tif 000203
４−（６−（（９−シクロペンチル−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−ピリジニル）−３−（トリフルロメチル）ピペラジン（２１８）：実施例１に記載した方法を用いて、化合物４および２２０から化合物２１８を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．８４（ｓ，１Ｈ）９．２８（ｓ，１Ｈ）９．００（ｓ，１Ｈ）８．４４（ｄ，Ｊ＝４．８９Ｈｚ，１Ｈ）８．２１（ｄ，Ｊ＝９．０５Ｈｚ，１Ｈ）８．０８（ｄ，Ｊ＝２．９３Ｈｚ，１Ｈ）８．０４（ｄ，Ｊ＝５．１４Ｈｚ，１Ｈ）７．５４（ｄｄ，Ｊ＝９．０５，２．９３Ｈｚ，１Ｈ）５．２９−５．４７（ｍ，１Ｈ）３．６２（ｄ，Ｊ＝１１．２５Ｈｚ，１Ｈ）３．４９−３．５９（ｍ，１Ｈ）３．４６（ｄ，Ｊ＝１１．４９Ｈｚ，１Ｈ）２．９８−３．１０（ｍ，Ｊ＝９．７８Ｈｚ，１Ｈ）２．７９−２．９５（ｍ，２Ｈ）２．６５−２．７９（ｍ，２Ｈ）２．２９−２．４５（ｍ，２Ｈ）１．９５−２．１８（ｍ，４Ｈ）１．７７（ｄ，Ｊ＝５．３８Ｈｚ，２Ｈ）ｐｐｍ。
【０４０７】
実施例１６８
【０４０８】
【化１８４】
0005537439.tif 000204
４−シクロペンチル−Ｎ−（５−（１−ピペラジニル）−２−ピリジニル）−４Ｈ−イソチアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−アミン
【０４０９】
【化１８５】
0005537439.tif 000205
（４−クロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−イル）メタノール（２２３）：ジクロロメタン（４００ｍＬ）中のエチル４−クロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボキシラート（２０．０ｇ、８６ｍｍｏｌ）に、−７８℃で水素化ジイソブチルアルミニウム、トルエン中１．０Ｍ（１７２ｍＬ、１７２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を０℃に２時間かけて加温した。反応物に２０％ロッシェル塩（１６００ｍＬ）およびジエチルエーテル（７５０ｍＬ）を加えた。乳濁液を３０分間撹拌した。有機物を分離し、水溶液をジエチルエーテル（２×５００ｍＬ）でさらに抽出した。合わせた有機物を水（５００ｍＬ）、ブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮し、１：１の酢酸エチル：ＣＨ２Ｃｌ２で溶離するシリカのプラグを通して濾過して、化合物２２３（９．６ｇ、５９％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．５５（ｓ，１Ｈ）４．７５（ｄ，Ｊ＝５．８７Ｈｚ，２Ｈ）２．５８（ｓ，３Ｈ）２．０６−２．２５（ｍ，Ｊ＝５．１４Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ。
【０４１０】
【化１８６】
0005537439.tif 000206
４−クロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルバルデヒド（２２４）：酸化マンガン（ＩＶ）、＜５ミクロン、活性化（３８．１ｇ、４３９ｍｍｏｌ）を、化合物２２３（１６．７３ｇ、８７．８ｍｍｏｌ）のクロロホルム（８００ｍＬ）中溶液に加えた。反応物を終夜撹拌し、セライトを通して濾過し、濾液を真空で濃縮して、化合物２２４（１３．７ｇ、８２．８％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １０．３１（ｓ，１Ｈ）８．８８（ｓ，１Ｈ）２．６５（ｓ，２Ｈ）ｐｐｍ。
【０４１１】
【化１８７】
0005537439.tif 000207
メチル２−（シクロペンチルアミノ）アセタート（２２５）：ブロモ酢酸メチル（１７．４ｍＬ、１８８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）中溶液を、０℃でシクロペンチルアミン（１８．６ｍＬ、１８８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２６．１ｍＬ、１８８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）中溶液に滴下添加した。添加に続き、反応物を室温にし、終夜撹拌した。トリエチルアンモニウム塩類を濾過し、少量のＴＨＦで濯いだ。合わせた濾液を真空で濃縮した。所望の生成物を減圧下に残留物から蒸留して、化合物２２５（６８％収率）２０．２ｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ３．７３（ｓ，３Ｈ）３．４１（ｓ，２Ｈ）３．００−３．１３（ｍ，Ｊ＝１２．９０，６．３９，６．３９Ｈｚ，１Ｈ）１．７７−１．８７（ｍ，２Ｈ）。１．６７−１．７４（ｍ，２Ｈ）１．４８−１．５９（ｍ，２Ｈ）１．２９−１．４１（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。
【０４１２】
【化１８８】
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メチル２−（シクロペンチル（５−ホルミル−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）アミノ）アセタート（２２６）：トリエチルアミン（１０．９ｍＬ、７８．２ｍｍｏｌ）を、化合物２２４（１２．３ｇ、６５．２ｍｍｏｌ）および化合物２２５（１２．８ｇ、８１．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）中溶液に加えた。反応物を室温で撹拌した。６時間後、反応内容物を飽和炭酸水素ナトリウム中に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。粗製物を酢酸エチルおよびヘキサン類から結晶化して、メチル２−（シクロペンチル（５−ホルミル−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）アミノ）アセタート（２２６）（１７．５５ｇ、８７．０％収率）を得た。
【０４１３】
【化１８９】
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メチル７−シクロペンチル−２−（メチルチオ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシラート（２２７）：水素化ナトリウム（３．８５ｇ、１６７ｍｍｏｌ）（ヘキサンで洗浄して直ぐ）を、化合物２２６（１２．９５ｇ、４１．９ｍｍｏｌ）のベンゼン（１５０ｍＬ）中溶液に加えた。反応物を７０℃で撹拌した。１時間後、反応内容物を水（３００ｍＬ）中に注ぎ入れ、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ，真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（濃度勾配溶離ヘキサン類中０から５０％酢酸エチル）により、化合物２２７（４．２４ｇ、３４．８％収率）を得た。
【０４１４】
【化１９０】
0005537439.tif 000210
（７−シクロペンチル−２−（メチルチオ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）メタノール（２２８）：ＤＩＢＡＬ−Ｈ（トルエン中１．０Ｍ）（３３．８ｍＬ、３３．８ｍｍｏｌ）を、−７８℃で化合物２２７（４．９３ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（８５ｍＬ）中溶液に滴下添加した。反応物を２０分間撹拌し、次いで０℃に加温し、ＮａＣｌで飽和させた０．５Ｍのロッシェル塩塩４００ｍＬでクエンチした。混合物を３時間撹拌し、次いで酢酸エチル（４×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ，真空で濃縮して、粗製物４．３６ｇを得た。粗製物をジクロロメタンおよびメタノールに溶解し、シリカゲル上に撒き、ヘキサン類中３０％酢酸エチルを用い、次いでＤＣＭ中１０％メタノールに変えてのシリカのプラグを通してフラッシュさせて、化合物２２８（３．３７ｇ、７５．６％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．６０（ｓ，１Ｈ）６．２９（ｓ，１Ｈ）４．８３−４．９５（ｍ，Ｊ＝１７．３０，８．５９，８．５９Ｈｚ，１Ｈ）４．７９（ｄ，Ｊ＝５．８７Ｈｚ，２Ｈ）２．６２（ｓ，３Ｈ）２．４７−２．５８（ｍ，２Ｈ）１．９７−２．１５（ｍ，５Ｈ）１．６７−１．８１（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。
【０４１５】
【化１９１】
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７−シクロペンチル−２−（メチルチオ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルバルデヒド（２２９）：二酸化マンガン（５．５６ｇ、６４．０ｍｍｏｌ）を、化合物２２８（３．３７ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２５０ｍＬ）中溶液に加えた。１６時間後、反応内容物をセライトを通して濾過し、有機物を真空で除去して、化合物２２９（３．１０ｇ、９２．７％収率）を得た。
【０４１６】
【化１９２】
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５−クロロ−７−シクロペンチル−２−（メチルチオ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルバルデヒド（２３０）：化合物２２９（３．１０ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）およびＮ−クロロスクシンイミド（１．７４ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３０ｍＬ）に溶解し、１００℃で撹拌した。１時間後、反応物の温度を６５℃に下げ、０．３５当量のＮＣＳを加えた。３０分後、反応内容物を水（１０倍）中に注ぎ入れ、飽和炭酸水素塩（３００ｍＬ）を加えた。水層をジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（濃度勾配溶離ヘキサン類中０から７％酢酸エチル）により、５−クロロ−７−シクロペンチル−２−（メチルチオ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルバルデヒド（２３０）（１．３７ｇ、３９％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １０．１７（ｓ，１Ｈ）８．９１（ｓ，１Ｈ）５．７３−５．９６（ｍ，１Ｈ）２．６３（ｓ，３Ｈ）２．２９−２．４７（ｍ，２Ｈ）１．９７−２．１６（ｍ，４Ｈ）１．６３−１．８３（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。
【０４１７】
【化１９３】
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４−シクロペンチル−６−（メチルスルファニル）−４Ｈ−イソチアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（２３１）：硫黄（０．２３８ｇ、０．９２６ｍｍｏｌ）および５−クロロ−７−シクロペンチル−２−（メチルチオ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルバルデヒド（１．３７ｇ、４．６３ｍｍｏｌ）に、飽和メタノール性アンモニア（１５ｍＬ）を加えた。反応物を密封し、８０℃で終夜撹拌した。反応物を０℃に冷却し、アリコートを除去し、ジクロロメタンと飽和炭酸水素ナトリウムとの間で分配した。有機物を真空で除去し、ジクロロメタン（１００ｍＬ）と飽和炭酸水素ナトリウム（２００ｍＬ）との間で分配した。水溶液をジクロロメタン（１００ｍＬ）でさらに抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（濃度勾配溶離ヘキサン類中０から２５％酢酸エチル）により、化合物２３１（１．３０ｇ、９６．６％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．９７（ｓ，１Ｈ）８．６２（ｓ，１Ｈ）５．３６−５．５２（ｍ，１Ｈ）２．６９（ｓ，３Ｈ）２．２１−２．３４（ｍ，２Ｈ）１．９７−２．１８（ｍ，４Ｈ）１．７８−１．９３（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。
【０４１８】
【化１９４】
0005537439.tif 000214
４−シクロペンチル−６−（メチルスルホニル）−４Ｈ−イソチアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（２３２）：ジクロロメタン（２５ｍＬ）中の反応剤２３１（１．３０ｇ、４．４８ｍｍｏｌ）に、０℃でＭＣＰＢＡ（５０％）（３．４２ｇ、９．８５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温に加温しながら終夜撹拌した。反応内容物を飽和炭酸水素ナトリウム（１５０ｍＬ）中に注ぎ入れ、ジクロロメタン（３×７５ｍＬ）で抽出した。シリカゲルクロマトグラフィー（濃度勾配溶離ヘキサン類中２０から６０％酢酸エチル）により、化合物２３２（１．３０ｇ、９０．１％収率）を得た。
【０４１９】
【化１９５】
0005537439.tif 000215
４−シクロペンチル−ピリミジノ［４’，５’：２，３］４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］イソチアゾール−６−アミン（２３３）：ガラス製ボンベ中、化合物２３２（１．３０ｇ、４．０６ｍｍｏｌ）のジオキサン（３５ｍＬ）中溶液をアンモニアガスで飽和した。ボンベを密封し、反応物を１２０℃で撹拌した。１６時間後、ＬＣＭＳは出発物が完全に消費されていることを示した。溶媒を真空で除去した。シリカゲルクロマトグラフィー（濃度勾配溶離ヘキサン類中２０から５０％ＴＨＦ）により、化合物２３３（４１％収率）４３０ｍｇを得た。
【０４２０】
【化１９６】
0005537439.tif 000216
６−クロロ−４−シクロペンチル−ピリミジノ［４’，５’：２，３］４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］イソチアゾール（２３４）：化合物２３３（０．１００ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中溶液に、０℃でトリメチルシリルクロリド（０．１５ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を滴下添加し、続いて亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２ｇ、１．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で５日間撹拌した。反応内容物を飽和炭酸水素ナトリウム（２０ｍＬ）中に注ぎ入れた。水層をジクロロメタン（１×２０ｍＬ）で抽出した。シリカゲルクロマトグラフィー（濃度勾配溶離ヘキサン類中０から３０％ＴＨＦ）により、化合物２３４（０．０２５ｇ、２３％収率）を得、これをさらには同定せずに使用した。
【０４２１】
【化１９７】
0005537439.tif 000217
１，１−ジメチルエチル４−（６−（（４−シクロペンチル−４Ｈ−イソチアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）アミノ）−３−ピリジニル）−１−ピペラジンカルボキシラート（２３５）：スクリューキャップバイアル中で、化合物５（０．０７５ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、化合物２３４（０．０２５ｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（０．２００ｍＬ）を合わせた。反応物を密封し、１００℃で４日間撹拌した。ＤＭＳＯを高真空下に除去した。シリカゲルクロマトグラフィー（濃度勾配溶離ＤＣＭ中０から１０％メタノール）により、化合物２３５（３２％収率）１５ｍｇを得た。
【０４２２】
【化１９８】
0005537439.tif 000218
４−シクロペンチル−Ｎ−（５−（１−ピペラジニル）−２−ピリジニル）−ピリミジノ［４’，５’：２，３］４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］イソチアゾール−６−アミン（２２１）：実施例１に記載した方法を用いて、化合物２２１を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ９．５７（ｓ，１Ｈ）９．００（ｓ，１Ｈ）８．１３（ｄ，Ｊ＝２．４５Ｈｚ，１Ｈ）８．０６（ｄｄ，Ｊ＝９．７８，２．６９Ｈｚ，１Ｈ）７．２４（ｄ，Ｊ＝９．５４Ｈｚ，１Ｈ）５．５３（五重線，Ｊ＝８．４４Ｈｚ，１Ｈ）３．３８−３．４８（ｍ，８Ｈ）２．２１−２．４０（ｍ，４Ｈ）２．０６−２．１８（ｍ，２Ｈ）１．８３−１．９５（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値４２１．０、計算値４２１．２。
【０４２３】
実施例１６９
【０４２４】
【化１９９】
0005537439.tif 000219
９−シクロペンチル−８−フルオロ−Ｎ−（６−（４−ジメチルアミノピペリジン−１−イル）−３−ピリダジニル）−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］−ピロロ［２，３ｄ］ピリミジン−２−アミン
【０４２５】
【化２００】
0005537439.tif 000220
Ｎ４−（シクロプロピルメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン（２３７）：エタノール（９０ｍＬ）中のシクロプロピルメタンアミン（３．６２ｇ、５０．９ｍｍｏｌ）に、固体の４−クロロピリミジン−２−アミン（６．００ｇ、４６．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を還流状態（１００℃油浴）で１６時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、溶媒を真空で除去した。生成物２３７を定量的収率で得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値１６５．０、計算値１６５．１。
【０４２６】
【化２０１】
0005537439.tif 000221
Ｎ４−（シクロプロピルメチル）−５−ヨードピリミジン−２，４−ジアミン（２３８）：Ｎ−ヨードスクシンイミド（１１．５ｇ、５０．９ｍｍｏｌ）を、化合物２３７（７．６０ｇ、４６．３ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（９０ｍＬ）中溶液に加えた。反応物を８０℃に加温し、１．５時間撹拌した。溶媒を真空で除去した。残留物をジクロロメタン（２００ｍＬ）および水に溶解した。水層を５ＮのＮａＯＨを用いてｐＨ１２にし、有機物を分離した。水溶液をジクロロメタン（２×１００ｍＬ）でさらに抽出した。合わせた有機物を固体のチオ硫酸ナトリウムで処理し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（濃度勾配溶離ヘキサン類中１０から７５％酢酸エチル）により、化合物２３８（８．０ｇ、６０％収率）を得た。
【０４２７】
【化２０２】
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５−（３−ブロモ−２−フルオロピリジン−４−イル）−Ｎ４−（シクロプロピルメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン（２４０）：イソプロピルマグネシウムクロリド、ＴＨＦ中２Ｍ溶液（０．８１４ｍＬ、１．６３ｍｍｏｌ）を、脱気し、−７８℃で冷却した３−ブロモ−２−フルオロ−４−ヨードピリジン（０．４６８ｇ、１．５５ｍｍｏｌ）のＥｔ２Ｏ（０．１５０ｍＬ）およびＴＨＦ（０．８５０）中溶液に１５分かけて滴下添加した。溶液を０．５時間撹拌した。次いで塩化亜鉛、ジエチルエーテル中１．０Ｍ溶液（０．７７６ｍＬ、０．７７６ｍｍｏｌ）を反応物に１０分かけて滴下添加した。反応物を室温にした。反応物を１５分内に室温に加温した。化合物２３８（０．１５０ｇ、０．５１７ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０４１８ｇ、０．０３６２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．５０ｍＬ）中溶液を反応物に加えた。反応物に還流冷却器を装備し、６０℃の油浴中で撹拌した。２時間後、反応物を加熱から除去し、終夜置いた。飽和ＮＨ４Ｃｌ（０．５ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２中１２％の２−プロパノール（２ｍＬ）を加えた。有機物を分離し、水溶液をＣＨ２Ｃｌ２中１２％の２−プロパノール（４×４ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０．１７５％ＮＨ４ＯＨ添加物を含むＤＣＭ中の３％メタノール溶離）により、化合物２４０（０．１４０ｇ、８０．１％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ０．２２（ｄ，Ｊ＝４．４０Ｈｚ，２Ｈ）０．４６−０．５９（ｍ，２Ｈ）０．９６−１．０７（ｍ，１Ｈ）３．２１−３．３６（ｍ，２Ｈ）４．５１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）５．１１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）７．１６（ｄ，Ｊ＝４．８９Ｈｚ，１Ｈ）７．６９（ｓ，１Ｈ）８．２２（ｄ，Ｊ＝４．８９Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ。
【０４２８】
【化２０３】
0005537439.tif 000223
９−（シクロプロピルメチル）−８−フルオロ−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（２４１）：真空にしてアルゴンでパージした、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（０．０１７ｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０１４ｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．１９ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）および化合物２４０（０．１００ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を含むバイアルに、脱気したジオキサン（２．００ｍＬ）を加えた。反応物を１００℃で撹拌した。４時間後、反応物を冷却し、シリカに直接適用した。シリカゲルクロマトグラフィー（濃度勾配溶離ヘキサン類中４０から９０％酢酸エチル）により、化合物２４１（０．０６０ｇ、７９％収率）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ０．４５−０．５７（ｍ，４Ｈ）１．３４−１．４７（ｍ，１Ｈ）４．３２（ｄ，Ｊ＝７．０９Ｈｚ，２Ｈ）５．４６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）７．６８（ｄｄ，Ｊ＝５．２６，２．８１Ｈｚ，１Ｈ）８．０２（ｄｄ，Ｊ＝５．１３，１．７１Ｈｚ，１Ｈ）８．９３（ｓ，１Ｈ）。
【０４２９】
【化２０４】
0005537439.tif 000224
９−シクロペンチル−８−フルオロ−Ｎ−（６−（４−ジメチルアミノピペリジン−１−イル）−３−ピリダジニル）−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］−ピロロ［２，３ｄ］ピリミジン−２−アミン（２３６）：トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０１５ｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）、キサントホス（０．０１９ｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）、ＮａＯｔＢｕ（０．０２５ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、１−（６−クロロピリダジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−４−アミン（０．０５１ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）および化合物２４１（０．０５５０ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）に、脱気したジオキサン（１．０ｍＬ）を加えた。反応容器を密封し、１０５℃で撹拌した。１３時間後、反応内容物を飽和炭酸水素ナトリウム（５ｍＬ）中に注ぎ入れた。水層をジクロロメタン中１０％メタノール（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の０．１７５％ＮＨ４ＯＨ３％メタノールから１００％１％ＮＨ４ＯＨ、７％メタノール、ＣＨ２Ｃｌ２）により、化合物２３６（０．０３８ｇ、３９％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ０．４１−０．５５（ｍ，４Ｈ）１．２９−１．５０（ｍ，３Ｈ）１．８５（ｄ，Ｊ＝１１．９８Ｈｚ，２Ｈ）２．２０（ｓ，６Ｈ）２．３４（ｔｔ，Ｊ＝１０．８５，３．５８Ｈｚ，１Ｈ）２．９０（ｔ，Ｊ＝１１．６２Ｈｚ，２Ｈ）４．２５−４．３７（ｍ，４Ｈ）７．４４（ｄ，Ｊ＝１０．０３Ｈｚ，１Ｈ）７．９８−８．０９（ｍ，２Ｈ）８．２４（ｄ，Ｊ＝９．７８Ｈｚ，１Ｈ）９．３４（ｓ，１Ｈ）１０．３５（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値４６２．０、計算値４６２．２。
【０４３０】
実施例１７０
【０４３１】
【化２０５】
0005537439.tif 000225
２−（４−（６−（（９−シクロペンチル−８−フルオロ−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−ピリジニル）−１−ピペラジニル）エタノール
【０４３２】
【化２０６】
0005537439.tif 000226
５−（３−ブロモ−２−フルオロ−４−ピリジニル）−Ｎ４−シクロペンチル−２，４−ピリミジンジアミン（２４４）：乾燥添加漏斗、温度計および撹拌子を装備し、乾燥した３つ口の２Ｌフラスコに、窒素雰囲気下３−ブロモ−２−フルオロ−４−ヨードピリジン（８３．４ｇ、２７６ｍｍｏｌ）を、続いて無水ＴＨＦ（３００ｍＬ）を加えた。溶液を２−プロパノール／ドライアイス浴中で−７０℃に冷却した。ジエチルエーテル中イソプロピルマグネシウムクロリドの２．０Ｍ溶液（１４５ｍＬ、２９０ｍｍｏｌ）を３０分かけて滴下添加した。次いで溶液を３０分間撹拌した後、０．５ＭのＴＨＦ中塩化亜鉛（ＩＩ）（２７６ｍＬ、１３８ｍｍｏｌ）をカヌーレにより加えた。溶液を室温に加温し、１時間撹拌した。添加漏斗を還流冷却器に置き換え、Ｎ４−シクロペンチル−５−ヨードピリミジン−２，４−ジアミン（２４３、実施例２００参照）（２８．００ｇ、９２．１ｍｍｏｌ）を加え、続いてＰｄ（ＰＰｈ３）４（５．３２ｇ、４．６０ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を穏やかな還流状態で終夜加熱した。真空下溶液を１０分の１容量に濃縮した後、氷浴中で冷却した。これに、冷飽和ＮＨ４Ｃｌ（１００ｍＬ）を加え、続いて水５００ｍＬを加えた。次いで１２％イソプロパノール／ＤＣＭ（５００ｍＬ）を加え、溶液を室温で１時間撹拌した後、濾紙を通して濾過した。濾過ケーキを水、ＤＣＭおよび１２％２−プロパノール／ＤＣＭで順次洗浄した。濾液を分液漏斗中で分配させ、水層を１２％２−プロパノール／ＤＣＭで洗浄した。有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、次いで真空下に濃縮した。得られた残留物を超音波を用いてＤＣＭ中に部分的に溶解し、濾別して、化合物２４４（２６．４５ｇ、８１．６％）を薄黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）、７．５２（１Ｈ，ｓ）、７．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．９，０．７Ｈｚ）、６．３４（２Ｈ，ｓ）、６．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、４．４２（１Ｈ，六重線，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、１．７６−１．９６（２Ｈ，ｍ）、１．５５−１．６８（２Ｈ，ｍ）、１．３１−１．５３（４Ｈ，ｍ））ｐｐｍ；ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値３５２．０。
【０４３３】
【化２０７】
0005537439.tif 000227
９−シクロペンチル−８−フルオロ−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（２４５）：化合物２４４（０．１４３ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（０．４０ｇ、１．２ｍｍｏｌ）を、無水１，４−ジオキサン５ｍＬ中で合わせた。窒素を溶液に短時間吹き込んだ後、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０３７ｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）および４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン（０．０４７ｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）を加えた。溶液をマイクロ波照射しながら１２０℃で１時間加熱した。溶液を２％メタノール／０．１％ＮＨ４ＯＨ（水中約２８％）／ＤＣＭから７％メタノール／０．３５％ＮＨ４ＯＨ（水中約２８％）／ＤＣＭの濃度勾配で溶離するコンビフラッシュカラム（乾燥充填）上で精製した。純粋な生成物を含むフラクションを合わせ、真空下に濃縮して、化合物２４５（９４ｍｇ、８５％）を薄茶褐色がかった固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．１０（１Ｈ，ｓ）、７．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．２，１．５Ｈｚ）、７．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．１，２．９Ｈｚ）、７．１０（２Ｈ，ｂｒ．ｓ．）、５．３８−５．４９（１Ｈ，ｍ）、２．１０−２．２３（２Ｈ，ｍ）、１．９３−２．０８（４Ｈ，ｍ）、１．６４−１．７９（２Ｈ，ｍ）ｐｐｍ；ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値２７２．０。
【０４３４】
【化２０８】
0005537439.tif 000228
１−（２−（（（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル）オキシ）エチル）ピペラジン（２４６）：ジクロロメタン（２５ｍＬ）中の１−（２−ヒドロキシエチル）−ピペラジン（３．３６ｇ、２５．８ｍｍｏｌ）に、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（３．８９ｇ、２５．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で撹拌した。反応混合物を終夜撹拌し、次いでＣＨ２Ｃｌ２で１回希釈し、０．５ＮのＮａＯＨ（１００ｍＬ）に対して抽出した。水溶液をＣＨ２Ｃｌ２中の１０％メタノール（３×１００ｍＬ）でさらに抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（濃度勾配溶離０から１００％のＡ（ＤＣＭ中３％メタノール＋０．１７５％ＮＨ４ＯＨ添加物）に対するＢ（ＤＣＭ中７％メタノール＋１％ＮＨ４ＯＨ添加物）により、化合物２４６（４．７１ｇ、７４．７％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ０．０６（ｓ，６Ｈ）０．９０（ｓ，９Ｈ）２．３６−２．５９（ｍ，６Ｈ）２．８９（ｔ，Ｊ＝４．７７Ｈｚ，４Ｈ）３．７６（ｔ，Ｊ＝６．４８Ｈｚ，２Ｈ）ｐｐｍ。
【０４３５】
【化２０９】
0005537439.tif 000229
１−（６−クロロ−３−ピリジニル）−４−（２−（（（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル）オキシ）エチル）−ピペラジン（２４７）：５−ブロモ−２−クロロピリジン（３．１５ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）、化合物２４６（４．００ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．７４９ｇ、０．８１８ｍｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン（０．９４７ｇ、１．６４ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．８２ｇ、１９．０ｍｍｏｌ）を、スクリューキャップバイアル中で合わせ、アルゴン雰囲気下脱気したトルエン（４４ｍＬ）で溶媒和させた。反応物をアルゴンで短時間パージし、次いで密封し、１００℃で撹拌した。３時間後、反応内容物を飽和炭酸水素ナトリウム（１００ｍＬ）中に注ぎ入れ、ジクロロメタン中の１０％メタノール（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（濃度勾配溶離ヘキサン類中０から１００％酢酸エチルをＤＣＭ中３％メタノールに変換）により、化合物２４７（５．４０ｇ、９２．７％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ０．０８（ｓ，６Ｈ）０．９１（ｓ，９Ｈ）２．６０（ｔ，Ｊ＝５．８７Ｈｚ，２Ｈ）２．７０（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）３．２０（ｄ，Ｊ＝４．４０Ｈｚ，４Ｈ）３．８０（ｔ，Ｊ＝６．１１Ｈｚ，２Ｈ）７．１７（ｄ，Ｊ＝１．７１Ｈｚ，２Ｈ）８．０２（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ。
【０４３６】
【化２１０】
0005537439.tif 000230
９−シクロペンチル−Ｎ−（５−（４−（２−（（（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル）オキシ）エチル）−１−ピペラジニル）−２−ピリジニル）−８−フルオロ−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（２４８）：トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０２８９ｇ、０．０３１６ｍｍｏｌ）、キサントホス（０．０３６６ｇ、０．０６３２ｍｍｏｌ）、ＮａＯｔＢｕ（０．０４８６ｇ、０．５０６ｍｍｏｌ）、化合物２４７（０．１５０ｇ、０．４２１ｍｍｏｌ）および化合物２４５（０．１１４ｇ、０．４２１ｍｍｏｌ）に、脱気したジオキサン（２．０ｍＬ）を加えた。反応容器を密封し、１０５℃で終夜撹拌した。反応物をシリカに直接導入した。シリカゲルクロマトグラフィー（濃度勾配溶離１．５から５％ＤＣＭ中２ＭのＮＨ３メタノール溶液）により、化合物２４８（０．１２０ｇ、４８．２％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ０．０９（ｓ，６Ｈ）０．８３−１．００（ｍ，９Ｈ）１．７５−１．９０（ｍ，２Ｈ）２．０５−２．２５（ｍ，４Ｈ）２．３６−２．５３（ｍ，２Ｈ）２．６３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）２．７５（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）３．２２（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）３．８２（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）５．５４（五重線，Ｊ＝９．００Ｈｚ，１Ｈ）７．３８（ｄｄ，Ｊ＝９．００，２．７４Ｈｚ，１Ｈ）７．７２（ｄｄ，Ｊ＝５．０９，３．１３Ｈｚ，１Ｈ）８．００−８．０４（ｍ，１Ｈ）８．０６（ｄ，Ｊ＝２．７４Ｈｚ，１Ｈ）８．１０（ｓ，１Ｈ）８．３６（ｄ，Ｊ＝９．００Ｈｚ，１Ｈ）９．０８（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ。
【０４３７】
【化２１１】
0005537439.tif 000231
２−（４−（６−（（９−シクロペンチル−８−フルオロ−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−ピリジニル）−１−ピペラジニル）エタノール（２４２）：ＴＨＦ（１．０ｍＬ）中の化合物２４８（０．１１５ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）に、テトラブチルアンモニウムフルオリド、ＴＨＦ中１．０Ｍ（０．４９ｍＬ，０．４９ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で撹拌した。１時間後、反応内容物を水中に注ぎ入れた。水層を５ＮのＮａＯＨを用いてｐＨ１２にし、ジクロロメタン中１０％メタノール（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（濃度勾配溶離３から７．５％ＤＣＭ中２ＭのＮＨ３メタノール溶液）により、化合物２４２（０．０７０ｇ、７５％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．６８−１．８０（ｍ，２Ｈ）１．９２−２．０５（ｍ，２Ｈ）２．０５−２．１７（ｍ，２Ｈ）２．２５−２．４０（ｍ，２Ｈ）２．４５（ｔ，Ｊ＝６．１１Ｈｚ，２Ｈ）２．５４−２．６２（ｍ，４Ｈ）３．００−３．２７（ｍ，４Ｈ）３．５４（ｑ，Ｊ＝５．９５Ｈｚ，２Ｈ）４．４３（ｔ，Ｊ＝５．２６Ｈｚ，１Ｈ）５．４５（五重線，Ｊ＝９．０５Ｈｚ，１Ｈ）７．４７（ｄｄ，Ｊ＝９．１７，２．８１Ｈｚ，１Ｈ）７．９３−８．０７（ｍ，３Ｈ）８．１１（ｄ，Ｊ＝９．０５Ｈｚ，１Ｈ）９．３２（ｓ，１Ｈ）９．８９（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ。
【０４３８】
実施例１７１
【０４３９】
【化２１２】
0005537439.tif 000232
９−シクロペンチル−８−フルオロ−Ｎ−（６−メチル−５−（１−ピペラジニル）−２−ピリジニル）−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン
実施例１７０に記載した方法を用いて化合物２４９を調製し、ＨＣｌ塩として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ  ｐｐｍ  ８．９７（１Ｈ，ｓ）、８．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．１，２．４Ｈｚ）、７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ）、７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）、５．３５（１Ｈ，ｑｄ，Ｊ＝８．７，８．６Ｈｚ）、３．４７−３．５５（４Ｈ，ｍ）、３．２３−３．３２（４Ｈ，ｍ）、２．６５（３Ｈ，ｓ）、２．１７−２．２８（２Ｈ，ｍ）、１．９７−２．１７（５Ｈ，ｍ）、１．７３−１．８７（２Ｈ，ｍ）ｐｐｍ；ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値４４７．３。
【０４４０】
実施例１７２
【０４４１】
【化２１３】
0005537439.tif 000233
１−（４−（６−（（９−シクロペンチル−８−フルオロ−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−ピリジニル）−１−ピペラジニル）−２−メチル−２−プロパノール
【０４４２】
【化２１４】
0005537439.tif 000234
１−（４−（６−クロロ−３−ピリジニル）−１−ピペラジニル）−２−メチル−２−プロパノール（２５１）：メタノール（１．５ｍＬ）中の１−（６−クロロピリジン−３−イル）ピペラジン（０．６００ｇ、３．０４ｍｍｏｌ）に、イソブチレンオキシド（０．２７４ｍＬ、３．０４ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応物を室温で終夜撹拌した。さらに０．１５当量のイソブチレンオキシドを加え、反応物を５５℃の油浴中で終夜置いた。溶媒を真空で除去した。シリカゲルクロマトグラフィー（濃度勾配溶離２から１０％ＤＣＭ中メタノール）により、化合物２５１（０．４５０ｇ、５５．０％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ０．９５−１．５０（ｍ，７Ｈ）２．２３−３．６１（ｍ，９Ｈ）７．１２−７．２４（ｍ，２Ｈ）８．０３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）ｐｐｍ。
【０４４３】
【化２１５】
0005537439.tif 000235
１−（４−（６−（（９−シクロペンチル−８−フルオロ−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−ピリジニル）−１−ピペラジニル）−２−メチル−２−プロパノール（２５０）：トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０１９０ｇ、０．０２０７ｍｍｏｌ）、キサントホス（０．０２４０ｇ、０．０４１５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．１２６ｇ、０．３８７ｍｍｏｌ）、１−（４−（６−クロロピリジン−３−イル）ピペラジン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オール（２５１）（０．０７４６ｇ、０．２７６ｍｍｏｌ）および化合物２４５（０．０７５０ｇ、０．２７６ｍｍｏｌ）に、脱気したジオキサン（１．１ｍＬ）を加えた。反応物を１０５℃で終夜撹拌した。１６時間後、反応物を室温に冷却し、ジクロロメタン（３０ｍＬ）と水との間で分配した。水溶液を５ＮのＮａＯＨを用いてｐＨ１２にし、ジクロロメタン（１５ｍＬ）およびジクロロメタン中１０％メタノール（１０ｍＬ）でさらに抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１％から５％ＤＣＭ中２ＭのＮＨ３メタノール溶液）により、化合物２５０（０．１３５ｇ、９６．８％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．１３（ｓ，６Ｈ）１．６７−１．８１（ｍ，２Ｈ）１．９６−２．０６（ｍ，２Ｈ）２．０７−２．１６（ｍ，２Ｈ）２．２７（ｓ，２Ｈ）２．３３（ｄ，Ｊ＝８．５６Ｈｚ，２Ｈ）２．６５−２．７４（ｍ，４Ｈ）３．１０−３．１７（ｍ，４Ｈ）４．１４（ｓ，１Ｈ）５．４６（五重線，Ｊ＝９．０５Ｈｚ，１Ｈ）７．４７（ｄｄ，Ｊ＝９．１７，２．８１Ｈｚ，０Ｈ）７．９７−８．０７（ｍ，３Ｈ）８．１２（ｄ，Ｊ＝９．０５Ｈｚ，０Ｈ）９．３３（ｓ，１Ｈ）９．９０（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ。
【０４４４】
実施例１７３
【０４４５】
【化２１６】
0005537439.tif 000236
（１−（６−（（９−シクロペンチル−８−フルオロ−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−ピリジニル）−４−ピペリジニル）アセトニトリル
【０４４６】
【化２１７】
0005537439.tif 000237
（１−（６−クロロ−３−ピリジニル）−４−ピペリジニル）アセトニトリル（２５４）：２−クロロ−５−ヨードピリジン（０．２７８ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）、２−（ピペリジン−４−イル）アセトニトリル塩酸塩（２５３）［Ｖｉｄａｌｕｃ、Ｊ．−Ｌ．ら、ＮｏｖｅｌＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９９４年、３７巻（５号）、６８９−６９５頁］（０．１８６ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０５３１ｇ、０．０５８０ｍｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン（０．０６７１ｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（０．９４５ｇ、２．９０ｍｍｏｌ）を、スクリューキャップバイアル中で合わせ、アルゴン雰囲気下脱気したジオキサン（４．５ｍＬ）で溶媒和した。反応物をアルゴンで短時間パージし、次いで密封し、１０５℃で撹拌した。３時間後、反応物を水（３０ｍＬ）中に注ぎ入れ、ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％メタノール（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（濃度勾配溶離ヘキサン類中１０から５０％酢酸エチル）により、化合物２５４（０．１１０ｇ、４０．２％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．２３−１．４４（ｍ，Ｊ＝１１．９８，１１．９８，１１．８４，３．７２Ｈｚ，２Ｈ）１．６８−１．９０（ｍ，３Ｈ）２．５４（ｄ，２Ｈ）２．７５（ｔｄ，Ｊ＝１２．４２，２．１５Ｈｚ，２Ｈ）３．７７（ｄ，Ｊ＝１２．５２Ｈｚ，２Ｈ）７．２６（ｄ，Ｊ＝９．００Ｈｚ，１Ｈ）７．４２（ｄｄ，Ｊ＝８．８０，３．３３Ｈｚ，１Ｈ）８．０６（ｄ，Ｊ＝３．１３Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ。
【０４４７】
【化２１８】
0005537439.tif 000238
（１−（６−（（９−シクロペンチル−８−フルオロ−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−ピリジニル）−４−ピペリジニル）アセトニトリル（２５２）：トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０１４７ｇ、０．０１６０ｍｍｏｌ）、キサントホス（０．０１８６ｇ、０．０３２１ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（０．０９７５ｇ、０．２９９ｍｍｏｌ）、２−（１−（６−クロロピリジン−３−イル）ピペリジン−４−イル）アセトニトリル（０．０５０４ｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）および化合物２４５（０．０５８０ｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）に、脱気（Ａｒ）したジオキサン（１．０ｍＬ）を加えた。反応物を１０５℃で終夜撹拌した。１６時間後、反応物を室温に冷却し、シリカゲル上に直接導入した。ＴＨＦから結晶化し、ＨＣｌ塩を形成させて、化合物２５２（５５ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．４３（ｄ，Ｊ＝１０．５６Ｈｚ，２Ｈ）１．６６−１．８１（ｍ，２Ｈ）１．８６（ｄ，Ｊ＝１１．３５Ｈｚ，３Ｈ）２．０５（ｄ，Ｊ＝６．２６Ｈｚ，２Ｈ）２．１５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）２．１９−２．３１（ｍ，２Ｈ）２．５９（ｄ，Ｊ＝５．８７Ｈｚ，２Ｈ）２．８５（ｔ，Ｊ＝１１．７４Ｈｚ，２Ｈ）３．７５（ｄ，Ｊ＝１２．１３Ｈｚ，２Ｈ）５．５３（五重線，Ｊ＝９．１０Ｈｚ，１Ｈ）７．６８（ｄ，Ｊ＝９．３９Ｈｚ，１Ｈ）８．００（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．１５（ｄ，Ｊ＝５．０９Ｈｚ，１Ｈ）８．２０（ｄｄ，Ｊ＝９．３９，２．７４Ｈｚ，１Ｈ）８．３０（ｄｄ，Ｊ＝４．８９，２．９３Ｈｚ，１Ｈ）９．５５（ｓ，１Ｈ）１１．８０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）ｐｐｍ。
【０４４８】
実施例１７４
【０４４９】
【化２１９】
0005537439.tif 000239
メチル（１−（６−（（９−シクロペンチル−８−フルオロ−９Ｈ−ピリド［４’，３：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−ピリジニル）−４−ピペリジニル）アセタート
【０４５０】
【化２２０】
0005537439.tif 000240
エチル（１−（６−クロロ−３−ピリジニル）−４−ピペリジニル）アセタート（２５５）：実施例１７３に記載した方法を用いて、化合物２５５を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．２７（ｑｄ，Ｊ＝１２．２６，３．９１Ｈｚ，２Ｈ）１．７２（ｄ，Ｊ＝１２．５２Ｈｚ，２Ｈ）１．７８−１．９３（ｍ，Ｊ＝１１．０５，７．３８，７．３８，３．７２，３．７２Ｈｚ，１Ｈ）２．２９（ｄ，Ｊ＝７．０４Ｈｚ，２Ｈ）２．７２（ｔｄ，Ｊ＝１２．３２，２．３５Ｈｚ，２Ｈ）３．６０（ｓ，３Ｈ）３．７２（ｄ，Ｊ＝１２．５２Ｈｚ，２Ｈ）７．２５（ｄ，Ｊ＝９．００Ｈｚ，１Ｈ）７．４０（ｄｄ，Ｊ＝９．００，３．１３Ｈｚ，１Ｈ）８．０４（ｄ，Ｊ＝３．１３Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ。
【０４５１】
【化２２１】
0005537439.tif 000241
メチル（１−（６−（（９−シクロペンチル−８−フルオロ−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−ピリジニル）−４−ピペリジニル）アセタート（２５８）：実施例１７３にて記載した方法を用いて化合物２５８を調製し、ＨＣｌ塩として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．３９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）１．７１−１．８６（ｍ，４Ｈ）１．９３（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ）２．０５（ｔ，Ｊ＝６．７２Ｈｚ，２Ｈ）２．１５（ｄ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，２Ｈ）２．２０−２．３１（ｍ，２Ｈ）２．３４（ｄ，Ｊ＝６．８５Ｈｚ，２Ｈ）２．８６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）３．６３（ｓ，３Ｈ）３．７１（ｄ，Ｊ＝１２．４７Ｈｚ，２Ｈ）５．５４（五重線，Ｊ＝９．１１Ｈｚ，１Ｈ）７．６９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．０１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．１３−８．１８（ｍ，１Ｈ）８．２０（ｄｄ，Ｊ＝９．５４，２．２０Ｈｚ，１Ｈ）８．３０（ｄｄ，Ｊ＝４．５２，２．８１Ｈｚ，１Ｈ）９．５６（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値５０４．２、計算値５０４．２。
【０４５２】
実施例１７５
【０４５３】
【化２２２】
0005537439.tif 000242
（１−（６−（（９−シクロペンチル−８−フルオロ−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−ピリジニル）−４−ピペリジニル）酢酸（２５９）：化合物２５８（０．１００ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（４．８ｍＬ）およびメタノール（４．８ｍＬ）中に懸濁させた。水酸化リチウム、１水和物（０．００９２ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の水２．０ｍＬ溶液を懸濁液に加えた。反応物を７０℃に加温した。１時間後、溶媒を真空で除去した。残留物を水（３ｍＬ）に溶解した。ジクロロメタン（１ｍＬ）を加え、希薄ＮａＯＨを用いてｐＨを約ｐＨ１０にした。有機物を除去し、水溶液を希薄ＨＣｌを用いてｐＨを約４にした。得られた沈殿物を濾過した。Ｃ１８カラム上でのＲＰ−ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを含む水中１０−９０％ＣＨ３ＣＮ）により精製して、化合物２５９（５ｍｇ）をＴＦＡ塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．２８−１．４１（ｍ，Ｊ＝１２．１７，１２．０１，１２．０１，３．１８Ｈｚ，２Ｈ）１．６８−１．９４（ｍ，５Ｈ）１．９９−２．０９（ｍ，２Ｈ）２．０９−２．１９（ｍ，２Ｈ）２．２１−２．３４（ｍ，４Ｈ）２．８１（ｔ，Ｊ＝１１．４９Ｈｚ，２Ｈ）３．７１（ｄ，Ｊ＝１２．２３Ｈｚ，２Ｈ）５．５３（五重線，Ｊ＝９．１１Ｈｚ，１Ｈ）７．７２（ｄ，Ｊ＝９．０５Ｈｚ，１Ｈ）７．９８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．０６（ｄ，Ｊ＝８．５６Ｈｚ，１Ｈ）８．１１−８．１８（ｍ，１Ｈ）８．２５（ｄｄ，Ｊ＝４．６５，２．９３Ｈｚ，１Ｈ）９．５１（ｓ，１Ｈ）１１．４３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）ｐｐｍ。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値４９０．１、計算値４９０．２。
【０４５４】
実施例１７６
【０４５５】
【化２２３】
0005537439.tif 000243
２−（１−（６−（（９−シクロペンチル−８−フルオロ−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−ピリジニル）−４−ピペリジニル）アセトアミド（２６０）：化合物２５９（０．０７７ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．５ｍＬ）中に懸濁させ、１，１’−カルボニルジイミダゾール（０．０２８ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を７０℃で撹拌した。１時間後、懸濁液を０℃に冷却し、アンモニアガスをここにパージした。管を密封し、７０℃に加温した。１時間後、反応物を水（３０ｍＬ）に希釈し、濾過した。逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを含む水中１０−９０％アセトニトリル）により精製して、化合物２６０（０．０２５ｇ、２６％収率）をＴＦＡ塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．２５−１．３９（ｍ，２Ｈ）１．７０−１．８４（ｍ，４Ｈ）１．８９（ｄｔ，Ｊ＝７．２７，３．５８Ｈｚ，１Ｈ）２．０５（ｄ，Ｊ＝７．０９Ｈｚ，４Ｈ）２．１４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）２．２７（ｄ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ，２Ｈ）２．８０（ｔ，Ｊ＝１０．８８Ｈｚ，２Ｈ）３．７０（ｄ，Ｊ＝１２．２３Ｈｚ，２Ｈ）５．５２（五重線，Ｊ＝９．０５Ｈｚ，１Ｈ）６．８０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．３１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．７４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．９８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．０５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．１３（ｄ，Ｊ＝３．９１Ｈｚ，１Ｈ）８．２１−８．２８（ｍ，１Ｈ）９．５１（ｓ，１Ｈ）１１．３６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）ｐｐｍ。
【０４５６】
実施例１７７
【０４５７】
【化２２４】
0005537439.tif 000244
９−シクロペンチル−８−フルオロ−Ｎ−（５−（（２Ｓ）−２−メチル−１−ピペラジニル）−２−ピリジニル）−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン
実施例１７０に記載した方法を用いて標題化合物２６１を調製し、ＨＣｌ塩として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ０．９１（ｄ，Ｊ＝６．３６Ｈｚ，３Ｈ）１．４３（ｓ，９Ｈ）１．６７−１．８１（ｍ，２Ｈ）２．０１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）２．０５−２．１６（ｍ，２Ｈ）２．３３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）２．９１−３．０２（ｍ，１Ｈ）３．６３（ｄ，Ｊ＝１１．７４Ｈｚ，１Ｈ）３．７５−３．９６（ｍ，２Ｈ）５．４５（五重線，Ｊ＝８．９９Ｈｚ，１Ｈ）７．４９（ｄｄ，Ｊ＝８．９３，２．５７Ｈｚ，１Ｈ）７．９５−８．０７（ｍ，３Ｈ）８．１４（ｄ，Ｊ＝９．０５Ｈｚ，１Ｈ）９．３３（ｓ，１Ｈ）９．９２（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ。
【０４５８】
実施例１７８
【０４５９】
【化２２５】
0005537439.tif 000245
９−シクロペンチル−８−フルオロ−Ｎ−（５−（（３Ｒ）−３−メチル−１−ピペラジニル）−２−ピリジニル）−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン
実施例１７０に記載した方法を用いて化合物２６２を調製し、ＨＣｌ塩として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．３５（ｄ，Ｊ＝６．６０Ｈｚ，３Ｈ）１．６２−１．８６（ｍ，２Ｈ）１．９７−２．１０（ｍ，２Ｈ）２．１０−２．２０（ｍ，２Ｈ）２．２１−２．３４（ｍ，２Ｈ）２．９３（ｄｄ，Ｊ＝１２．４７，１１．００Ｈｚ，１Ｈ）３．１５（ｄ，Ｊ＝６．８５Ｈｚ，２Ｈ）３．３７−３．４６（ｍ，２Ｈ）３．７８（ｄ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ，１Ｈ）３．８４（ｄ，Ｊ＝１１．９８Ｈｚ，１Ｈ）５．５３（五重線，Ｊ＝９．０５Ｈｚ，１Ｈ）７．８２（ｄ，Ｊ＝９．７８Ｈｚ，１Ｈ）８．０９（ｓ，２Ｈ）８．１４（ｄ，Ｊ＝３．９１Ｈｚ，１Ｈ）８．２２−８．３３（ｍ，１Ｈ）９．４３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）９．５４（ｓ，１Ｈ）９．６１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１１．５４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）ｐｐｍ。
【０４６０】
実施例１７９
【０４６１】
【化２２６】
0005537439.tif 000246
９−シクロペンチル−８−フルオロ−Ｎ−（５−（（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル）−２−ピリジニル）−９Ｈ−ピリド−［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン
実施例１７０に記載した方法を用いて化合物２６３を調製し、ＨＣｌ塩として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．３３（ｄ，Ｊ＝６．６０Ｈｚ，３Ｈ）１．６９−１．８２（ｍ，２Ｈ）２．０４（ｔ，Ｊ＝６．７２Ｈｚ，２Ｈ）２．１４（ｄ，Ｊ＝５．８７Ｈｚ，２Ｈ）２．２１−２．３３（ｍ，２Ｈ）２．９１（ｄｄ，Ｊ＝１２．４７，１１．００Ｈｚ，１Ｈ）３．０８−３．２０（ｍ，２Ｈ）３．７７（ｄ，Ｊ＝９．０５Ｈｚ，１Ｈ）３．８３（ｄ，Ｊ＝１１．９８Ｈｚ，１Ｈ）５．５２（五重線，Ｊ＝９．０５Ｈｚ，１Ｈ）７．８１（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ）８．００−８．１０（ｍ，２Ｈ）８．１３（ｄ，Ｊ＝４．１６Ｈｚ，１Ｈ）８．２２−８．２９（ｍ，１Ｈ）９．４２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）９．５３（ｓ，１Ｈ）９．５７（ｄ，Ｊ＝９．２９Ｈｚ，１Ｈ）１１．５０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）ｐｐｍ。
【０４６２】
実施例１８０
【０４６３】
【化２２７】
0005537439.tif 000247
９−シクロペンチル−８−フルオロ−Ｎ−（５−（（２Ｒ）−２−メチル−１−ピペラジニル）−２−ピリジニル）−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン
実施例１７０に記載した方法を用いて化合物２６４を調製し、ＨＣｌ塩として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．１５（ｄ，Ｊ＝６．８５Ｈｚ，３Ｈ）１．６７−１．８３（ｍ，２Ｈ）１．９５−２．０８（ｍ，２Ｈ）２．１５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）２．２５（ｄ，Ｊ＝６．６０Ｈｚ，２Ｈ）３．０６−３．１７（ｍ，１Ｈ）３．１８−３．３６（ｍ，３Ｈ）３．４５−３．５４（ｍ，１Ｈ）４．０６−４．２０（ｍ，１Ｈ）５．５２（五重線，Ｊ＝９．０５Ｈｚ，１Ｈ）７．８０（ｄ，Ｊ＝９．２９Ｈｚ，１Ｈ）８．０１−８．１２（ｍ，２Ｈ）８．１２−８．２０（ｍ，１Ｈ）８．２８（ｄｄ，Ｊ＝４．７７，３．０６Ｈｚ，１Ｈ）９．３１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）９．５５（ｓ，１Ｈ）９．７４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１１．６９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）ｐｐｍ。
【０４６４】
実施例１８１
【０４６５】
【化２２８】
0005537439.tif 000248
（３Ｓ）−１−（（２−（（９−シクロペンチル−８−フルオロ−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−１，３−チアゾール−４−イル）メチル）−３−ピロリジノール
実施例１７０に記載した方法を用いて、化合物２６５を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １０．４８（２Ｈ，ｂｒ．ｓ．）、９．３０（１Ｈ，ｓ）、８．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．３，１．８Ｈｚ）、７．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．１，２．９Ｈｚ）、６．８３（１Ｈ，ｓ）、５．６４−５．７４（１Ｈ，ｍ）、４．３５−４．４３（１Ｈ，ｍ）、３．８４−３．９８（２Ｈ，ｍ）、３．０３−３．１１（１Ｈ，ｍ）、２．８８−２．９６（１Ｈ，ｍ）、２．６９−２．７７（１Ｈ，ｍ）、２．４１−２．５９（３Ｈ，ｍ）、２．１１−２．２９（５Ｈ，ｍ）、１．７６−１．９４（３Ｈ，ｍ）ｐｐｍ；ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値４５４．１。
【０４６６】
実施例１８２
【０４６７】
【化２２９】
0005537439.tif 000249
９−シクロペンチル−７−メトキシ−Ｎ−（５−（１−ピペラジニル）−２−ピリジニル）−９Ｈ−ピリド［３’，２’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン
【０４６８】
【化２３０】
0005537439.tif 000250
Ｎ４−シクロペンチル−５−（２，６−ジメトキシピリジン−３−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン（２６７）：化合物２（２．００ｇ、７．７８ｍｍｏｌ）、２，６−ジメトキシピリジン−３−イルボロン酸（２．１３ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．２１４ｇ、０．２３３ｍｍｏｌ）およびジシクロヘキシル（２，６−ジメトキシフェニル）ホスフィン（０．１５６ｇ、０．４６７ｍｍｏｌ）をｎ−ブタノール（２．５ｍＬ）に溶解した。反応物をアルゴンでパージし、１００℃で１９時間加熱した。得られた溶液を水８０ｍＬに加え、酢酸エチル（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、蒸発させて、橙色油を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（濃度勾配溶離ジクロロメタン＋２．５％ＴＥＡ／０−５％メタノール）により、化合物２６７を灰白色固体として得た（１．２９ｇ、５３％）。
【０４６９】
【化２３１】
0005537439.tif 000251
９−シクロペンチル−７−メトキシ−９Ｈ−ピリド［３’，２’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（２６８）：乾燥ピリジン（１ｍＬ）に溶解したＮ４−シクロペンチル−５−（２，６−ジメトキシピリジン−３−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン（２６７）（５０．０ｍｇ、１５９μｍｏｌ）を、アルゴン下１０ｍＬの反応容器に仕込んだ。ＴＨＦ中のナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（１．０Ｍ、０．３４９ｍＬ、３４９μｍｏｌ）を加え、反応物をマイクロ波エネルギー（３００Ｗ）にて１５０℃で１２分間加熱した。溶媒を真空で除去した。残留物のシリカゲルクロマトグラフィー（濃度勾配溶離ジクロロメタン／０−５％メタノール）により、化合物２６８を灰白色固体として得た（２８ｍｇ、６２％）。
【０４７０】
【化２３２】
0005537439.tif 000252
ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−（（９−シクロペンチル−７−メトキシ−９Ｈ−ピリド［３’，２’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−ピリジニル）−１−ピペラジンカルボキシラート（２６９）：１０ｍＬの反応容器に、化合物２６８（１００ｍｇ、３５３μｍｏｌ）、化合物５（１２６ｍｇ、４２４μｍｏｌ）およびナトリウムｔ−ブトキシド（１０２ｍｇ、１０５９μｍｏｌ）を、続いてジオキサン（３ｍＬ）を仕込んだ。反応物をアルゴンでパージした。４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン（４０．８ｍｇ、７０．６μｍｏｌ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（３２．３ｍｇ、３５．３μｍｏｌ）を加え、反応物をアルゴンで再度パージした。反応物をマイクロ波エネルギー（３００Ｗ）にて１２０℃で９０分間加熱した。得られた溶液を酢酸エチル（７５ｍＬ）で希釈し、水（７５ｍＬ）に加えた。層を分離し、水相を酢酸エチル（７５ｍＬ）およびジクロロメタン（７５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、蒸発させて、茶褐色油を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（濃度勾配溶離ヘキサン類／５０−１００％酢酸エチル）により黄褐色固体を得、これを沸騰酢酸エチルから再結晶して、化合物２６９を白色固体として得た（１２０ｍｇ、６２％）。
【０４７１】
【化２３３】
0005537439.tif 000253
９−シクロペンチル−７−メトキシ−Ｎ−（５−（１−ピペラジニル）−２−ピリジニル）−９Ｈ−ピリド［３’，２’：４，５］−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（２６６）：化合物２６９（１２０ｍｇ、２２０μｍｏｌ）をジクロロメタン（４ｍＬ）に溶解した。トリフルオロ酢酸（０．４００ｍＬ、２２０３μｍｏｌ）を加え、反応物を室温で７０分間撹拌した。反応物をＫ２ＣＯ３水溶液（１０％、３０ｍＬ）に加え、ジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機物を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、蒸発させて、淡黄色固体８２ｍｇを得た。この残留物をジオキサン（２ｍＬ）およびメタノール（２ｍＬ）に溶解し、ジオキサン中ＨＣｌ飽和溶液１ｍＬを加え、酢酸エチル（３０ｍＬ）続いてジエチルエーテル（３０ｍＬ）を加えてＨＣｌ塩を沈殿させ、これを集め、真空で乾燥させて、化合物２６６を黄色固体として得た（７７ｍｇ、８４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ９．２４−９．３６（ｍ，４Ｈ）９．１９（ｓ，１Ｈ）８．５２（ｓ，１Ｈ）７．９７（ｓ，１Ｈ）７．９２−７．９６（ｍ，１Ｈ）７．４４−７．５４（ｍ，１Ｈ）６．８３（ｄ，Ｊ＝８．５６Ｈｚ，１Ｈ）５．３１−５．４３（ｍ，１Ｈ）３．９４（ｓ，３Ｈ）３．３３−３．４１（ｍ，４Ｈ）３．２１（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）１．９５−２．１１（ｍ，４Ｈ）１．７０（不定形，２Ｈ）ｐｐｍ。
【０４７２】
実施例１８３
【０４７３】
【化２３４】
0005537439.tif 000254
９−シクロペンチル−２−（（５−（１−ピペラジニル）−２−ピリジニル）アミノ）−９Ｈ−ピリド［３’，２’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オール
【０４７４】
【化２３５】
0005537439.tif 000255
９−シクロペンチル−２−（（５−（１−ピペラジニル）−２−ピリジニル）アミノ）−９Ｈ−ピリド［３’，２’：４，５］−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オール（２７０）：１０ｍＬ反応管容器に、化合物２６９（５６．０ｍｇ、１０３μｍｏｌ）および濃塩酸（２．００ｍＬ、１０３μｍｏｌ）を仕込んだ。反応物をマイクロ波エネルギー（３００Ｗ）にて１２０℃で１時間加熱し、次いで１４０℃でさらに３０分間加熱した。得られた溶液を０．４５μＭのフィルターを通して濾過し、水で洗浄した。溶媒を真空で除去し、残留物を水（１０ｍＬ）次いでメタノール（２回、１０ｍＬ）と共蒸発させて、化合物２７０を黄色固体として得た（４８ｍｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １１．６３−１１．９１（ｍ，２Ｈ）９．４０（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）９．１９（ｓ，１Ｈ）８．５０（ｄ，Ｊ＝８．６１Ｈｚ，１Ｈ）８．０４（ｄ，Ｊ＝２．７４Ｈｚ，１Ｈ）７．９９（ｄｄ，Ｊ＝９．３９，２．７４Ｈｚ，１Ｈ）７．５１（ｄ，Ｊ＝９．３９Ｈｚ，１Ｈ）６．６９−６．７８（ｍ，１Ｈ）５．３５（五重線，Ｊ＝８．７１Ｈｚ，１Ｈ）３．３７−３．５１（ｍ，４Ｈ）３．２０−３．３４（ｍ，４Ｈ）２．０６−２．１８（ｍ，２Ｈ）１．９３−２．０６（ｍ，２Ｈ）１．６６−１．８２（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。
【０４７５】
実施例１８４
【０４７６】
【化２３６】
0005537439.tif 000256
９−シクロペンチル−８−メチル−２−（（５−（１−ピペラジニル）−２−ピリジニル）アミノ）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［３’，２’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
【０４７７】
【化２３７】
0005537439.tif 000257
２−アミノ−９−シクロペンチル−９Ｈ−ピリド［３’，２’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オール（２７２）：化合物２６８（１５０ｍｇ、５２９μｍｏｌ）を濃塩酸（２ｍＬ）に溶解した。反応物をマイクロ波エネルギー（３００Ｗ）にて１４０℃で４０分間加熱した。得られた溶液をＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ、５０％飽和）に加え、ジクロロメタン＋１０％メタノール（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、蒸発させて、橙色タール物を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（濃度勾配溶離ヘキサン類＋２．５％ＴＥＡ／０−１００％酢酸エチル＋２．５％ＴＥＡ）により、化合物２７２を黄褐色固体１２０ｍｇ（８４％）として得た。
【０４７８】
【化２３８】
0005537439.tif 000258
２−アミノ−９−シクロペンチル−８−メチル−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［３’，２’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（２７３）：化合物２７２（１００ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解した。水素化ナトリウム、油中６０％分散液（１６．０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を加え、反応物を６０℃で２０分間撹拌した。ヨードメタン（２６．５μｌ、４２３μｍｏｌ）を加え、反応物を６０℃で２時間撹拌した。溶液を冷却し、水（１０ｍＬ）およびＫ２ＣＯ３水溶液（飽和、２ｍＬ）に加え、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）およびジクロロメタン＋１０％メタノール（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、蒸発させて、橙色固体を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（濃度勾配溶離ヘキサン類＋２．５％ＴＥＡ／０−７０％酢酸エチル＋２．５％ＴＥＡ）により、化合物２７３を白色固体６４ｍｇ（６１％）として得た。
【０４７９】
【化２３９】
0005537439.tif 000259
ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−（（９−シクロペンチル−８−メチル−７−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［３’，２’：４，５］−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−ピリジニル）−１−ピペラジンカルボキシラート（２７４）：１０ｍＬ反応容器に、化合物２７３（６１．０ｍｇ、２１５μｍｏｌ）、化合物５（７０．５ｍｇ、２３７μｍｏｌ）およびナトリウムｔ−ブトキシド（６２．１ｍｇ、６４６μｍｏｌ）を、続いてジオキサン（３ｍＬ）を仕込んだ。反応物をアルゴンで充分パージした。４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン（２４．９ｍｇ、４３．１μｍｏｌ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１９．７ｍｇ、２１．５μｍｏｌ）を加え、反応物をアルゴンで再度パージした。反応物をマイクロ波エネルギー（３００Ｗ）にて１２０℃で９０分間加熱した。得られた溶液を酢酸エチル（７５ｍＬ）で希釈し、水（７５ｍＬ）に加えた。層を分離し、水相を酢酸エチル（７５ｍＬ）で、続いてジクロロメタン（７５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、蒸発させて、生成物を黄褐色固体として得た。沸騰酢酸エチルから再結晶して、化合物２７４を白色固体として得た（７４ｍｇ、６３％）。
【０４８０】
【化２４０】
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９−シクロペンチル−８−メチル−２−（（５−（１−ピペラジニル）−２−ピリジニル）アミノ）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［３’，２’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（２７１）：化合物２７４（５１ｍｇ）をジオキサン２ｍＬに溶解した。室温にてＨＣｌを飽和させたジオキサン（１ｍＬ）を加え、続いてメタノール１ｍＬを加えて溶液にした。反応物を室温で８０分間撹拌した。次いで溶液をジエチルエーテル（８ｍＬ）に滴下添加し、得られた沈殿物を集め、真空乾固して、化合物２７１を黄色固体として得た（２６ｍｇ、６２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．７５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）９．３６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）９．２０（ｓ，１Ｈ）８．５３（ｄ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ，１Ｈ）７．９１−８．０１（ｍ，２Ｈ）７．４９（ｄ，Ｊ＝９．２９Ｈｚ，１Ｈ）６．８３（ｄ，Ｊ＝８．５６Ｈｚ，１Ｈ）５．３７（五重線，Ｊ＝８．５６Ｈｚ，１Ｈ）３．３５−３．４３（ｍ，５Ｈ）１．９４−２．１３（ｍ，４Ｈ）１．６４  １．７９（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。
【０４８１】
実施例１８５
【０４８２】
【化２４１】
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９−シクロペンチル−２−（（５−（（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−ピロリジニル）−２−ピリジニル）アミノ）−８−メチル−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［３’，２’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
【０４８３】
【化２４２】
0005537439.tif 000262
９−シクロペンチル−２−（（５−（（３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ピロリジン−１−イル）−２−ピリジニル）アミノ）−８−メチル−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［３’，２’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］−ピリミジン−７−オン（２７６）：１０ｍＬ反応容器に、乾燥ジオキサン２ｍＬ中の化合物２７３（５５ｍｇ、１９３μｍｏｌ）、（Ｒ）−５−（３−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ピロリジン−１−イル）−２−クロロピリジン（６０．３ｍｇ、１９３μｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１３ｍｇ、１４μｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン（１７ｍｇ、２９μｍｏｌ）およびナトリウムｔ−ブトキシド（２２ｍｇ、２３１μｍｏｌ）を仕込んだ。反応物をアルゴンでパージし、マイクロ波エネルギー（３００Ｗ）にて１２０℃で２時間加熱した。得られた溶液を酢酸エチル（４０ｍＬ）に溶解し、水（３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。有機物を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、蒸発させて、茶褐色油を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（濃度勾配溶離ヘキサン類＋２．５％ＴＥＡ／０−５０％酢酸エチル＋２．５％ＴＥＡ）により、化合物２７６を黄色固体として得た（５３ｍｇ、４９％）。
【０４８４】
【化２４３】
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９−シクロペンチル−２−（（５−（（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−ピロリジニル）−２−ピリジニル）アミノ）−８−メチル−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［３’，２’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（２７５）：化合物２７６（５３．０ｍｇ、９４．７μｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解した。テトラブチルアンモニウムフルオリド、ＴＨＦ中１．０Ｍ（０．５００ｍＬ、５００μｍｏｌ）を加え、反応物を室温で４．５時間撹拌した。溶媒を蒸発させて橙色油を得た。分取逆相ＨＰＬＣ（濃度勾配溶離水中０．１％ＴＦＡ／１０−７０％アセトニトリル）により黄色固体を得た。この残留物をＮａＨＣＯ３水溶液（飽和、１０ｍＬ）に加え、ジクロロメタン＋１０％メタノール（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、蒸発させて、黄色固体を得た。この生成物をメタノール（２ｍＬ）に溶解し、メタノール（室温にてＨＣｌで飽和させた）１ｍＬを加え、ジエチルエーテル２０ｍＬを加えて生成物を沈殿させ、これをエーテルで洗浄し、真空乾固させて、化合物２７５を黄色固体として得た（２１ｍｇ、５０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．２１（ｓ，２Ｈ）８．５６（ｄ，Ｊ＝８．５６Ｈｚ，２Ｈ）７．６３（ｄ，Ｊ＝２．６９Ｈｚ，４Ｈ）７．４４−７．５７（ｍ，２Ｈ）６．８７（ｄ，Ｊ＝８．５６Ｈｚ，２Ｈ）５．４３（五重線，Ｊ＝８．６２Ｈｚ，１Ｈ）４．４７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）４．００（ｓ，３Ｈ）３．０９−３．２１（ｍ，１Ｈ）２．００−２．２２（ｍ，５Ｈ）１．９０−２．０４（ｍ，１Ｈ）１．６６＝１．８５（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。
【０４８５】
実施例１８６ａ
【０４８６】
【化２４４】
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（３Ｒ）−１−（６−（（９−シクロペンチル−８−フルオロ−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−ピリジニル）−３−ピロリジノール
【０４８７】
【化２４５】
0005537439.tif 000265
Ｎ−（５−（（３Ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル）オキシ）−１−ピロリジニル）−２−ピリジニル）−９−シクロペンチル−８−フルオロ−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（２７８）：１０ｍＬ反応容器に、化合物２４５（７５．０ｍｇ、２７６μｍｏｌ）、（Ｒ）−５−（３−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ピロリジン−１−イル）−２−クロロピリジン（８６．５ｍｇ、２７６μｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１９．０ｍｇ、２０．７μｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン（２４．０ｍｇ、４１．５μｍｏｌ）、ナトリウムｔ−ブトキシド（５３．１ｍｇ、５５３μｍｏｌ）およびジオキサン（１．５ｍＬ）を仕込んだ。反応物をマイクロ波エネルギー（３００Ｗ）にて１２０℃で２時間加熱し、得られた溶液を酢酸エチル（４０ｍＬ）に加え、水（３０ｍＬ）で、続いてブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、蒸発させて、橙色油を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（濃度勾配溶離ヘキサン類中３５％酢酸エチル）により、化合物２７８を黄色固体として得た（５９ｍｇ、３９％）。
【０４８８】
【化２４６】
0005537439.tif 000266
（３Ｒ）−１−（６−（（９−シクロペンチル−８−フルオロ−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−ピリジニル）−３−ピロリジノール（２７７）：化合物２７８（５８ｍｇ、１０６μｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解した。テトラブチルアンモニウムフルオリド、ＴＨＦ中１．０Ｍ（０．５ｍＬ、０．５００ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で４時間撹拌した。溶媒を除去して橙色油を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（濃度勾配溶離酢酸エチル＋２．５％ＴＥＡ／０−５％メタノール）により黄色固体を得た。この残留物をメタノール（２ｍＬ）に溶解し、エタノール中ＨＣｌ（１．０Ｍ、０．５ｍＬ）を加えた。ジエチルエーテル（２０ｍＬ）を加えて生成物を沈殿させ、これを濾過し、真空乾固させて、化合物２７７を黄色固体として得た（２３ｍｇ、５０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．７２（ｓ，１Ｈ）９．２５−９．３５（ｍ，１Ｈ）７．９４−８．１１（ｍ，４Ｈ）７．６２−７．７７（ｍ，２Ｈ）７．０５（ｄｄ，Ｊ＝８．９３，２．８１Ｈｚ，１Ｈ）５．３７−５．５４（ｍ，１Ｈ）４．９９（ｄ，Ｊ＝３．９１Ｈｚ，１Ｈ）４．４４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）３．４６（ｄｄ，Ｊ＝１０．０３，４．８９Ｈｚ，２Ｈ）３．０５−３．１６（ｍ，１Ｈ）２．２６−２．４２（ｍ，３Ｈ）１．９６−２．２０（ｍ，８Ｈ）１．８５−１．９６（ｍ，２Ｈ）１．６６−１．８３（ｍ，３Ｈ）ｐｐｍ。
【０４８９】
実施例１８６ｂ
【０４９０】
【化２４７】
0005537439.tif 000267
（３Ｓ）−１−（６−（（９−シクロペンチル−８−フルオロ−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−ピリジニル）−３−ピロリジノール
【０４９１】
【化２４８】
0005537439.tif 000268
Ｎ−（５−（（３Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル）オキシ）−１−ピロリジニル）−２−ピリジニル）−９−シクロペンチル−８−フルオロ−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（２８０）：実施例１８６ａに記載した方法を用いて、化合物２４５および（Ｓ）−５−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−ピロリジン−１−イル）−２−クロロピリジンから、化合物２８０を調製した。
【０４９２】
【化２４９】
0005537439.tif 000269
（３Ｓ）−１−（６−（（９−シクロペンチル−８−フルオロ−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−ピリジニル）−３−ピロリジノール（２７９）：実施例１８６ａに記載した方法を用いて、化合物２８０から化合物２７９を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．４４−９．５７（ｍ，１Ｈ）８．２２−８．３３（ｍ，１Ｈ）８．０９−８．１９（ｍ，１Ｈ）７．６３−７．７３（ｍ，３Ｈ）５．４５−５．５９（ｍ，１Ｈ）４．３９−４．５３（ｍ，１Ｈ）３．４５−３．５３（ｍ，２Ｈ）３．３９（不定形，３Ｈ）３．１１−３．２１（ｍ，１Ｈ）３．１１−３．２２（ｍ，１Ｈ）２．２０−２．３４（ｍ，２Ｈ）１．８８−２．２０（ｍ，６Ｈ）１．６８−１．８７（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ
【０４９３】
実施例１８７
【０４９４】
【化２５０】
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（１−（６−（（９−シクロペンチル−８−フルオロ−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−ピリジニル）−４−ピペリジニル）メタノール
【０４９５】
【化２５１】
0005537439.tif 000271
４−（（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）ピペリジン（２８４）：ピペリジン−４−イルメタノール（２．５０ｇ、２１．７ｍｍｏｌ）、ｔ−ブチルクロロジメチルシラン（４．１３ｇ、２３．９ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（１．４８ｇ、２１．７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２５ｍＬ）に溶解し、室温で１８時間撹拌した。反応物をＮａＨＣＯ３水溶液（２００ｍＬ、５０％飽和）に加え、ジクロロメタン（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、蒸発させて、黄色油を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（濃度勾配溶離ジクロロメタン＋２．５％ＴＥＡ／０−１０％メタノール）により軟白色固体を得、次いでこれを０．５ＭのＮａＯＨ（１００ｍＬ）に加え、ジクロロメタン＋１０％メタノール（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、蒸発させて、化合物２８４を淡黄色油として得た（４．７５ｇ）。
【０４９６】
【化２５２】
0005537439.tif 000272
５−（４−（（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）−２−クロロピリジン（２８１）：５−ブロモ−２−クロロピリジン（１．００ｇ、５．２０ｍｍｏｌ）、４−（（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−メチル）ピペリジン（２８４）（１．１９ｇ、５．２０ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０９５２ｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン（０．１８０ｇ、０．３１２ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔ−ブトキシドを、アルゴン下ジオキサン４０ｍＬに溶解した。反応物を８０℃で１７時間加熱した。得られた溶液を冷却し、酢酸エチル（１２５ｍＬ）に溶解し、Ｋ２ＣＯ３水溶液（１０％、１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、蒸発させて、橙色油を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（濃度勾配溶離ヘキサン類／０−１０％酢酸エチル）により、化合物２８１を白色固体として得た（１５８ｍｇ、９％）。
【０４９７】
【化２５３】
0005537439.tif 000273
Ｎ−（５−（４−（（（ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル）オキシ）メチル）−１−ピペリジニル）−２−ピリジニル）−９−シクロペンチル−８−フルオロ−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（２８２）：１０ｍＬ反応容器に、化合物２４５（１００ｍｇ、３６９μｍｏｌ）、化合物２８１（１２６ｍｇ、３６９μｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２５．３ｍｇ、２７．６μｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン（３２．０ｍｇ、５５．３μｍｏｌ）、ナトリウムｔ−ブトキシド（７０．８ｍｇ、７３７μｍｏｌ）およびジオキサン（１．５ｍＬ）を仕込んだ。反応物をアルゴンでパージし、マイクロ波エネルギー（３００Ｗ）にて１２０℃で２時間加熱した。得られた溶液を酢酸エチル（４０ｍＬ）に加え、水（３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、蒸発させて、橙色油を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（濃度勾配溶離ヘキサン類＋２．５％ＴＥＡ／０−３５％酢酸エチル＋２．５％ＴＥＡ）により、化合物２８２を黄色固体として得た（１２１ｍｇ、５７％）。
【０４９８】
【化２５４】
0005537439.tif 000274
（１−（６−（（９−シクロペンチル−８−フルオロ−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アミノ）−３−ピリジニル）−４−ピペリジニル）メタノール（２８３）：化合物２８２（１１８ｍｇ、２０５μｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（３ｍＬ）に溶解した。テトラブチルアンモニウムフルオリド、ＴＨＦ中１．０Ｍ（０．７５ｍＬ、７５０μｍｏｌ）を加え、反応物を室温で８０分間撹拌した。得られた溶液をＫ２ＣＯ３水溶液（１０％、３０ｍＬ）に加え、ジクロロメタン＋１０％メタノール（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、蒸発させて、橙色油を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（濃度勾配溶離酢酸エチル＋２．５％ＴＥＡ／０−５％メタノール）により、黄色固体を得た。この残留物をメタノール（１．５ｍＬ）に溶解し、エタノール中ＨＣｌ（１．０Ｍ、０．５ｍＬ）を加えた。ジエチルエーテル（２０ｍＬ）を加えて生成物を黄色固体として沈殿させ、これを濾過し、真空乾固させて、化合物２８３を黄色固体として得た（２６ｍｇ、２７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．８７（ｓ，１Ｈ）９．２７−９．３７（ｍ，１Ｈ）８．１１（ｄ，Ｊ＝９．０５Ｈｚ，１Ｈ）７．９９−８．０６（ｍ，４Ｈ）７．４８（ｄｄ，Ｊ＝９．１７，２．８１Ｈｚ，１Ｈ）５．４６（五重線，Ｊ＝９．１１Ｈｚ，１Ｈ）４．５０（ｔ，Ｊ＝５．２６Ｈｚ，２Ｈ）３．７０（ｄ，Ｊ＝１１．９８Ｈｚ，２Ｈ）２．６１−２．７１（ｍ，２Ｈ）２．３５（ｄ，Ｊ＝１２．７２Ｈｚ，２Ｈ）２．１０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）１．９５−２．０６（ｍ，２Ｈ）１．７７（ｔ，４Ｈ）１．４５−１．５９（ｍ，１Ｈ）１．２８（ｑｄ，Ｊ＝１２．２３，３．６７Ｈｚ，２Ｈ）ｐｐｍ。
【０４９９】
実施例１８８
【０５００】
【化２５５】
0005537439.tif 000275
９−シクロペンチル−２−（（５−（１−ピペラジニル）−２−ピリジニル）アミノ）−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−８−カルボニトリル
【０５０１】
【化２５６】
0005537439.tif 000276
８−シアノ−９−シクロペンチル−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（２８７）：化合物２４５（１５０ｍｇ、５５３μｍｏｌ）およびテトラエチルアンモニウムシアニド（１３０ｍｇ、８２９μｍｏｌ）をＤＭＳＯ（３ｍＬ）に溶解し、１５０℃で５．５時間加熱した。反応物を冷却し、酢酸エチル（４０ｍＬ）に溶解した。この溶液をＫ２ＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）、水（３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、蒸発させて、橙色固体を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（濃度勾配溶離ヘキサン類＋２．５％ＴＥＡ／０−７０％酢酸エチル＋２．５％ＴＥＡ）により、化合物２８７を黄褐色固体として得た（１０４ｍｇ、６８％）。
【０５０２】
【化２５７】
0005537439.tif 000277
ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−（（８−シアノ−９−シクロペンチル−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−ピリジニル）−１−ピペラジンカルボキシラート（２８８）：１０ｍＬ反応容器に、化合物２８７（７５．０ｍｇ、２６９μｍｏｌ）、化合物５（８０．２ｍｇ、２６９μｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１９．７ｍｇ、２１．６μｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン（２４．９ｍｇ、４３．１μｍｏｌ）、ナトリウムｔ−ブトキシド（５１．８ｍｇ、５３９μｍｏｌ）およびジオキサン（２．５ｍＬ）を仕込んだ。反応物をアルゴンでパージし、マイクロ波エネルギー（３００Ｗ）にて１２０℃で２時間加熱した。溶媒を真空で蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィー（濃度勾配溶離ヘキサン類＋２．５％ＴＥＡ／０−１００％酢酸エチル＋２．５％ＴＥＡ、次いで酢酸エチル＋２．５％ＴＥＡ／０−５％メタノール）により、化合物２８８を黄色固体として得た（４４ｍｇ、３０％）。
【０５０３】
【化２５８】
0005537439.tif 000278
９−シクロペンチル−２−（（５−（１−ピペラジニル）−２−ピリジニル）アミノ）−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−８−カルボニトリル（２８６）：化合物２８８（４４．０ｍｇ、８１．５μｍｏｌ）をメタノール３ｍＬに懸濁させた。室温にてＨＣｌ（１ｍＬ）で飽和させたメタノールを加え、反応物を室温で２．５時間撹拌した。溶媒を真空で除去した。残留物をメタノール（１０ｍＬ）に溶解し、再度除去して、化合物２８６を黄色固体として得た（３７ｍｇ、９１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．６８−１．８０（ｍ，２Ｈ）２．０１−２．２０（ｍ，４Ｈ）２．６４（不定形，２Ｈ）３．２５−３．３４（ｍ，４Ｈ）３．３４−３．４４（ｍ，５Ｈ）５．６２−５．７３（ｍ，１Ｈ）７．６０−７．７３（ｍ，１Ｈ）７．９８−８．０７（ｍ，１Ｈ）８．０９−８．１６（ｍ，１Ｈ）８．３９−８．４８（ｍ，１Ｈ）８．５８−８．６５（ｍ，１Ｈ）８．６７−８．８０（ｍ，２Ｈ）９．４０−９．４９（ｍ，１Ｈ）１０．３２−１０．５１（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ。
【０５０４】
実施例１８９
【０５０５】
【化２５９】
0005537439.tif 000279
９−シクロペンチル−Ｎ−（５−（３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−ピリジニル）−８−フルオロ−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン
【０５０６】
【化２６０】
0005537439.tif 000280
１−（６−クロロピリジン−３−イル）−３，５−ジメチルピペラジン（２９０）：２−クロロ−５−ヨードピリジン（１．００ｇ、４１７６μｍｏｌ）、２，６−ジメチルピペリジン（４７７ｍｇ、４．１８ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウム（０）（１９１ｍｇ、２０９μｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン（２４２ｍｇ、４１８μｍｏｌ）およびナトリウムｔ−ブトキシド（８０３ｍｇ、８．３５ｍｍｏｌ）をジオキサン２０ｍＬに溶解した。反応物をアルゴンでパージし、８０℃で４．５時間加熱した。溶媒を真空で除去した。シリカゲルクロマトグラフィー（濃度勾配溶離ヘキサン類＋２．５％ＴＥＡ／０−１００％酢酸エチル＋２．５％ＴＥＡ、次いで酢酸エチル＋２．５％ＴＥＡ／０−５％メタノール）により、化合物２９０を橙色固体として得た（５４５ｍｇ、５８％）。
【０５０７】
【化２６１】
0005537439.tif 000281
９−シクロペンチル−Ｎ−（５−（３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−ピリジニル）−８−フルオロ−９Ｈ−ピリド−［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（２８９）：１０ｍＬ反応容器に、化合物２４５（８０．０ｍｇ、２９５μｍｏｌ）、１−（６−クロロピリジン−３−イル）−３，５−ジメチルピペラジン（６６．６ｍｇ、２９５μｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２０．３ｍｇ、２２．１μｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン（２５．６ｍｇ、４４．２μｍｏｌ）、ナトリウムｔ−ブトキシド（５６．７ｍｇ、５９０μｍｏｌ）およびジオキサン（２．５ｍＬ）を仕込んだ。反応物をアルゴンでパージし、マイクロ波エネルギー（３００Ｗ）にて１２０℃で３．５時間加熱した。反応物を酢酸エチル（４０ｍＬ）に溶解し、水（３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、蒸発させて、橙色油を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（濃度勾配溶離ヘキサン類＋２．５％ＴＥＡ／０−１００％酢酸エチル＋２．５％ＴＥＡ、次いで酢酸エチル＋２．５％ＴＥＡ、０−８％メタノール）により黄色固体を得た。この残留物を２ｍＬメタノール（２ｍＬ）に溶解し、１ＭのＨＣｌエタノール溶液（１ｍＬ）を加え、続いてジエチルエーテル（２０ｍＬ）を加えた。得られた沈殿物を集め、真空乾固させて、化合物２８９を黄色固体として得た（９１ｍｇ、６７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．５４−９．６７（ｍ，２Ｈ）９．４７−９．５４（ｍ，１Ｈ）９．０５−９．２３（ｍ，１Ｈ）８．１９−８．３０（ｍ，１Ｈ）８．０６−８．１７（ｍ，３Ｈ）７．９４−８．０４（ｍ，１Ｈ）７．８１−７．９４（ｍ，１Ｈ）５．４５−５．５８（ｍ，１Ｈ）３．８１−３．９４（ｍ，２Ｈ）３．３４−３．４８（ｍ，２Ｈ）２．７５−２．９１（ｍ，２Ｈ）２．２３−２．３５（ｍ，２Ｈ）２．１０−２．２０（ｍ，２Ｈ）２．０５（不定形，２Ｈ）１．６８−１．８６（ｍ，２Ｈ）１．３４（ｄ，Ｊ＝６．６０Ｈｚ，７Ｈ）ｐｐｍ。
【０５０８】
実施例１９０
【０５０９】
【化２６２】
0005537439.tif 000282
２−（１−（６−（（９−シクロペンチル−８−フルオロ−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−ピリジニル）−４−ピペリジニル）エタノール
【０５１０】
【化２６３】
0005537439.tif 000283
４−（２−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）ピペリジン（２９２）：２−（ピペリジン−４−イル）エタノール（２．００ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）、ｔ−ブチルクロロジメチルシラン（２．５７ｇ、１７．０ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（１．０５ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１５ｍＬ）に溶解し、２２時間撹拌した。この溶液をＫ２ＣＯ３水溶液（８０ｍＬ）に加え、ジクロロメタン（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、蒸発させて、淡黄色油を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（濃度勾配溶離ジクロロメタン＋２．５％ＴＥＡ／０−１０％メタノール）により白色固体を得た。この固体をＫ２ＣＯ３水溶液（６０ｍＬ）に加え、ジクロロメタン＋１０％メタノール（３×３０ｍＬ）で抽出し、有機物を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、蒸発させて、化合物２９２を黄色油として得た（３．２４ｇ、８６％）。
【０５１１】
【化２６４】
0005537439.tif 000284
５−（４−（２−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）ピペリジン−１−イル）−２−クロロピリジン（２９３）：２−クロロ−５−ヨードピリジン（１．００ｇ、４．１８ｍｍｏｌ）、化合物２９２（１．０２ｇ、４．１８ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．１９１ｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン（０．２４２ｇ、０．４１８ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔ−ブトキシド（０．８０３ｇ、８．３５ｍｍｏｌ）をジオキサン２０ｍＬに溶解した。反応物をアルゴンでパージし、８０℃で１６時間加熱した。溶媒を真空で除去し、シリカゲルクロマトグラフィー（濃度勾配溶離ヘキサン類／０−１０％酢酸エチル）により、化合物２９３をベージュ色固体として得た（５９７ｍｇ、４０％）。
【０５１２】
【化２６５】
0005537439.tif 000285
Ｎ−（５−（４−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル）オキシ）エチル）−１−ピペリジニル）−２−ピリジニル）−９−シクロペンチル−８−フルオロ−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（２９４）：１０ｍＬのマイクロ波反応管に、化合物２４５（８０．０ｍｇ、２９５μｍｏｌ）、５−（４−（２−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）ピペリジン−１−イル）−２−クロロピリジン（２９３）（１０５ｍｇ、２９５μｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２０．３ｍｇ、２２．１μｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン（２５．６ｍｇ、４４．２μｍｏｌ）、ナトリウムｔ−ブトキシド（５６．７ｍｇ、５９０μｍｏｌ）およびジオキサン（３ｍＬ）を仕込んだ。反応物をアルゴンでパージし、マイクロ波エネルギー（３００Ｗ）にて１２０℃で３．５時間加熱した。反応物を酢酸エチル（４０ｍＬ）に溶解し、水（３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、蒸発させて、橙色油を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（濃度勾配溶離ヘキサン類＋２．５％ＴＥＡ／０−１００％酢酸エチル＋２．５％ＴＥＡ）により、化合物２９４を黄色固体として得た（１１３ｍｇ、６５％）。
【０５１３】
【化２６６】
0005537439.tif 000286
２−（１−（６−（（９−シクロペンチル−８−フルオロ−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−ピリジニル）−４−ピペリジニル）エタノール（２９１）：化合物２９４（７８ｍｇ、１３２μｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（３ｍＬ）に溶解した。テトラブチルアンモニウムフルオリド、ＴＨＦ中１．０Ｍ（１．００ｍＬ、１．００ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で４時間撹拌した。溶媒を真空で除去し、シリカゲルクロマトグラフィー（濃度勾配溶離ヘキサン類＋２．５％／０−１００％酢酸エチル＋２．５％ＴＥＡ）により、化合物２９１をベージュ色固体として得た（４４ｍｇ、７０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．６０−１１．８５（ｍ，２Ｈ）９．４９（ｓ，２Ｈ）８．１９−８．２４（ｍ，２Ｈ）８．１３−８．１９（ｍ，２Ｈ）８．０５−８．１０（ｍ，２Ｈ）７．９６−８．０４（ｍ，２Ｈ）７．６１−７．７１（ｍ，２Ｈ）５．４８（ｓ，１Ｈ）３．６４（ｄ，Ｊ＝１１．９８Ｈｚ，２Ｈ）３．４４（ｔ，Ｊ＝６．４８Ｈｚ，２Ｈ）２．７１−２．９０（ｍ，２Ｈ）２．２０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）２．０９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）２．００（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）１．６６−１．８２（ｍ，４Ｈ）１．５２−１．６６（ｍ，１Ｈ）１．３７（ｄ，Ｊ＝６．６０Ｈｚ，２Ｈ）１．２８（不定形，２Ｈ）ｐｐｍ。
【０５１４】
実施例１９１
【０５１５】
【化２６７】
0005537439.tif 000287
２−（４−（６−（（９−シクロペンチル−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−ピリジニル）−１−ピペラジニル）エタノール
【０５１６】
【化２６８】
0005537439.tif 000288
Ｎ−（５−（４−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル）オキシ）エチル）−１−ピペラジニル）−２−ピリジニル）−９−シクロペンチル−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（２９６）：１０ｍＬの反応容器に、化合物４（１５３ｍｇ、６０４μｍｏｌ）、化合物２４７（２１５ｍｇ、６０４μｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウム（０）（４１．５ｍｇ、４５．３μｍｏｌ）、ナトリウムｔ−ブトキシド（６９．７ｍｇ、７２５μｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン（５２．４ｍｇ、９０．６μｍｏｌ）およびジオキサン（３ｍＬ）を仕込んだ。反応物をアルゴンでパージし、マイクロ波エネルギーにて１２０℃で３．５時間加熱した。溶媒を真空で除去し、シリカゲルクロマトグラフィー（濃度勾配溶離ヘキサン類＋２．５％／０−１００％酢酸エチル＋２．５％ＴＥＡ、次いで酢酸エチル＋２．５％ＴＥＡ／０−５％メタノール）により、化合物２９６を黄色固体として得た（８５ｍｇ、２５％）。
【０５１７】
【化２６９】
0005537439.tif 000289
２−（４−（６−（（９−シクロペンチル−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−ピリジニル）−１−ピペラジニル）エタノール（２９５）：化合物２９６（８５．０ｍｇ、１４８μｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（３ｍＬ）に溶解した。テトラブチルアンモニウムフルオリド、ＴＨＦ中１．０Ｍ（１．００ｍＬ、１．００ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で２時間撹拌した。溶媒を真空で除去し、シリカゲルクロマトグラフィー（濃度勾配溶離ヘキサン類＋２．５％／０−１００％酢酸エチル＋２．５％ＴＥＡ、次いで酢酸エチル＋２．５％ＴＥＡ／０−５％メタノール）により黄色固体を得た。この残留物をメタノール（３ｍＬ）および１ＭのＨＣｌエタノール溶液（１ｍＬ）に溶解した。ジエチルエーテル（２０ｍＬ）を加えて、生成物を沈殿させ、これを濾過し、真空乾固させて、化合物２９５を黄色固体として得た（５４ｍｇ、７９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．７５−１０．９７（ｍ，２Ｈ）９．７０（ｓ，２Ｈ）９．４７（ｓ，１Ｈ）８．７４（ｄ，Ｊ＝３．６７Ｈｚ，２Ｈ）８．１６（ｄ，Ｊ＝２．４５Ｈｚ，１Ｈ）７．９９−８．１０（ｍ，１Ｈ）７．８４−７．９９（ｍ，１Ｈ）５．３０−５．５２（ｍ，１Ｈ）３．８１−３．９６（ｍ，４Ｈ）３．６２−３．７２（ｍ，２Ｈ）３．２０−３．３６（ｍ，６Ｈ）２．３９−２．４９（ｍ，２Ｈ）２．０２−２．２０（ｍ，４Ｈ）０．８８（ｄ，Ｊ＝６．８５Ｈｚ，２Ｈ）ｐｐｍ。
【０５１８】
実施例１９２
【０５１９】
【化２７０】
0005537439.tif 000290
メチル４−（６−（（９−シクロペンチル−８−フルオロ−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−ピリジニル）−１−ピペラジンカルボキシラート
【０５２０】
【化２７１】
0005537439.tif 000291
メチル４−（６−（（９−シクロペンチル−８−フルオロ−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−ピリジニル）−１−ピペラジンカルボキシラート（２９８）：化合物９２（６８．９ｍｇ、０．１５９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）およびＤＩＥＡ（０．２００ｍＬ、１．１５ｍｍｏｌ）に部分的に溶解した。クロロギ酸メチル（０．０１２２ｍＬ、０．１５９ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン＋１０％メタノール（３０ｍＬ）で希釈し、Ｋ２ＣＯ３水溶液（１０％、３０ｍＬ）に加えた。層を分離し、水相をジクロロメタン＋１０％メタノール（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、蒸発させて、黄色油を得た。分取逆相ＨＰＬＣ（濃度勾配溶離水中０．１％ＴＦＡ／１０−７０％アセトニトリル）により黄色油を得た。この残留物をＫ２ＣＯ３水溶液に溶解し、ジクロロメタン＋１０％メタノール（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、蒸発させて、黄色固体を得た。これをメタノール（２ｍＬ）に溶解し、エタノール中１ＭのＨＣｌ（０．５ｍＬ）を加えた。ジエチルエーテル（１０ｍＬ）を加えて生成物を沈殿させ、これを濾過し、真空乾固させて、化合物２９８を黄色固体として得た（２４ｍｇ、３１％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．５４−９．６６（ｍ，１Ｈ）８．３０−８．３９（ｍ，１Ｈ）８．１２−８．２５（ｍ，２Ｈ）７．９８−８．０９（ｍ，１Ｈ）７．６８−７．８４（ｍ，１Ｈ）５．５１−５．６５（ｍ，１Ｈ）３．７１（ｓ，４Ｈ）３．５７−３．６６（ｍ，５Ｈ）３．２０−３．３４（ｍ，５Ｈ）２．２５−２．４０（ｍ，２Ｈ）２．１４−２．２５（ｍ，２Ｈ）２．０２−２．１４（ｍ，２Ｈ）１．８３（不定形，２Ｈ）ｐｐｍ。
【０５２１】
実施例１９３
【０５２２】
【化２７２】
0005537439.tif 000292
９−シクロペンチル−Ｎ−（５−（４−（（ジメチルアミノ）アセチル）−１−ピペラジニル）−２−ピリジニル）−８−フルオロ−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン
【０５２３】
【化２７３】
0005537439.tif 000293
１−（４−（６−クロロピリジン−３−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（ジメチルアミノ）エタノン（３００）：１−（６−クロロピリジン−３−イル）ピペラジン（２５０ｍｇ、１２６５μｍｏｌ）およびジメチルアミノアセチルクロリド塩酸塩、８５％（２６０ｍｇ、１６４４μｍｏｌ）をＤＭＦ（６ｍＬ）およびＤＩＥＡ（６６１μｌ、３７９４μｍｏｌ）に溶解した。反応物を室温で４時間、次いで６０℃で２０時間撹拌した。得られた溶液を酢酸エチル（８０ｍＬ）に溶解し、Ｋ２ＣＯ３水溶液（１０％、７０ｍＬ）、水（７０ｍＬ）およびブライン（７０ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、蒸発させて、茶褐色油を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（濃度勾配溶離ジクロロメタン／０−１０％メタノール中２ＭのＮＨ３）により、化合物３００を橙色タール状物として得た（１７４ｍｇ、４９％）。
【０５２４】
【化２７４】
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９−シクロペンチル−Ｎ−（５−（４−（（ジメチルアミノ）アセチル）−１−ピペラジニル）−２−ピリジニル）−８−フルオロ−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（２９９）：１０ｍＬの反応容器に、化合物２４５（１００ｍｇ、３６９μｍｏｌ）、化合物３００（１０９ｍｇ、３８７μｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２５．３ｍｇ、２７．６μｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン（３２．０ｍｇ、５５．３μｍｏｌ）、ナトリウムｔ−ブトキシド（７０．８ｍｇ、７３７μｍｏｌ）およびジオキサン（２．５ｍＬ）を仕込んだ。反応物をアルゴンでパージし、マイクロ波エネルギー（３００Ｗ）にて１２０℃で２．５時間加熱した。反応物をＫ２ＣＯ３水溶液（１０％、３０ｍＬ）に加え、ジクロロメタン＋１０％メタノール（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、蒸発させて、橙色油を得た。分取逆相ＨＰＬＣ（濃度勾配溶離水中０．１％ＴＦＡ／１０−７０％アセトニトリル）により黄色油を得た。この残留物をＫ２ＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）に溶解し、ジクロロメタン＋１０％メタノール（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、蒸発させて、黄色固体を得た。これをメタノール（２ｍＬ）に溶解し、エタノール中１ＭのＨＣｌ（０．５ｍＬ）を加えた。ジエチルエーテル（１０ｍＬ）を加えて生成物を沈殿させ、これを濾過し、真空乾固させて、化合物２９９を黄色固体として得た（３２ｍｇ、１７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．４３−９．６１（ｍ，１Ｈ）９．２７−９．４０（ｍ，１Ｈ）８．０１−８．１２（ｍ，１Ｈ）７．９１−８．０１（ｍ，１Ｈ）７．７５−７．９１（ｍ，３Ｈ）７．６２−７．７５（ｍ，１Ｈ）５．２７−５．４２（ｍ，１Ｈ）４．１４−４．２８（ｍ，３Ｈ）３．１０−３．１８（ｍ，３Ｈ）３．０６（不定形，３Ｈ）２．６８（ｄ，Ｊ＝４．６５Ｈｚ，８Ｈ）２．０６−２．１８（ｍ，２Ｈ）１．９３−２．０６（ｍ，２Ｈ）１．８０−１．９３（ｍ，３Ｈ）１．４８−１．６９（ｍ，３Ｈ）ｐｐｍ。
【０５２５】
実施例１９４
【０５２６】
【化２７５】
0005537439.tif 000295
２−（４−（６−（（９−シクロペンチル−８−フルオロ−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−ピリジニル）−１−ピペラジニル）−２−オキソエチルアセタート
【０５２７】
【化２７６】
0005537439.tif 000296
２−（４−（６−（（９−シクロペンチル−８−フルオロ−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−ピリジニル）−１−ピペラジニル）−２−オキソエチルアセタート（３０１）：化合物９２（７５．０ｍｇ、１７３μｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）およびＤＩＥＡ（０．２００ｍＬ、１１４８μｍｏｌ）に部分的に溶解した。アセトキシアセチルクロリド（０．０１９６ｍＬ、１８２μｍｏｌ）を加え、反応物を室温で１６時間撹拌した。反応物をＫ２ＣＯ３水溶液（１０％、３０ｍＬ）に加え、ジクロロメタン＋１０％メタノール（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、蒸発させて、橙色油を得た。分取逆相ＨＰＬＣ（濃度勾配溶離水中０．１％ＴＦＡ／１０−７０％アセトニトリル）により黄色油を得た。この残留物をＫ２ＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）に溶解し、ジクロロメタン＋１０％メタノール（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、蒸発させて、黄色固体を得た。これをメタノール（２ｍＬ）に溶解し、エタノール中１ＭのＨＣｌ（０．５ｍＬ）を加えた。ジエチルエーテル（１０ｍＬ）を加えて生成物を沈殿させ、これを濾過し、真空乾固させて、化合物３０１を黄色固体として得た（２４ｍｇ、２６％）。ＬＣＭＳ  Ｍ＋１実測値５３３．２計算値５３３．２
【０５２８】
実施例１９５
【０５２９】
【化２７７】
0005537439.tif 000297
２−（（１−（６−（（９−シクロペンチル−８−フルオロ−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−ピリジニル）−４−ピペリジニル）（メチル）アミノ）エタノール
【０５３０】
【化２７８】
0005537439.tif 000298
９−シクロペンチル−Ｎ−（５−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４５］デカ−８−イル）−２−ピリジニル）−８−フルオロ−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（３０４）：３５ｍＬの反応容器に、化合物２４５（３００ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）、化合物３０３（実施例４３６参照）［Ｓｃｈｏｎ、Ｕ．ら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．、２００７年、４８巻（１４号）、２５１９−２５２５頁］（３１０ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（７５．９ｍｇ、８２．９μｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン（９６．０ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔ−ブトキシド（２１３ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）およびジオキサン（１０ｍＬ）を仕込んだ。反応物をアルゴンでパージし、マイクロ波エネルギー（３００Ｗ）にて１２０℃で３時間加熱した。反応物をＫ２ＣＯ３水溶液（１０％、３０ｍＬ）に加え、ジクロロメタン＋１０％メタノール（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、蒸発させて、黄色固体を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（濃度勾配溶離ヘキサン類＋２．５％ＴＥＡ／５０−１００％酢酸エチル＋２．５％ＴＥＡ）により、化合物３０４を黄色固体として得た（２２８ｍｇ、４２％）。
【０５３１】
【化２７９】
0005537439.tif 000299
１−（６−（（９−シクロペンチル−８−フルオロ−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−ピリジニル）−４−ピペリジノン（３０５）：化合物２４５（２００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を水（０．１５０ｍＬ、８．３３ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸（３．００ｍＬ、３８．９ｍｍｏｌ）中溶液に溶解した。溶液を室温で２時間撹拌し、次いでＫ２ＣＯ３水溶液（１０％、３０ｍＬ）中に注ぎ入れた。これをジクロロメタン＋１０％メタノール（３×３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機物を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、蒸発させて、黄色固体を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（濃度勾配溶離ヘキサン類＋２．５％ＴＥＡ／５０−１００％酢酸エチル＋２．５％ＴＥＡ）により、化合物３０５を黄色固体として得た（１５６ｍｇ、８６％）。
【０５３２】
【化２８０】
0005537439.tif 000300
２−（（１−（６−（（９−シクロペンチル−８−フルオロ−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−ピリジニル）−４−ピペリジニル）（メチル）アミノ）エタノール（３０２）：ジクロロエタン（２ｍＬ）中の化合物３０５（７５．０ｍｇ、１６８μｍｏｌ）、２−（メチルアミノ）エタノール（２０．２μｌ、２５３μｍｏｌ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５３．５ｍｇ、２５３μｍｏｌ）および酢酸（９．６４μｌ、１６８μｍｏｌ）を室温で４５時間撹拌した。反応物をジクロロメタン＋１０％メタノール（３０ｍＬ）で希釈し、Ｋ２ＣＯ３水溶液（１０％、３０ｍＬ）に加えた。層を分離し、水相をジクロロメタン＋１０％メタノール（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、蒸発させて、黄色油を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（濃度勾配溶離酢酸エチル＋２．５％ＴＥＡ／６％メタノール中２ＭのＮＨ３）により黄色固体を得た。この残留物をメタノール（２ｍＬ）および１ＭのＨＣｌエタノール溶液（１ｍＬ）に溶解した。ジエチルエーテル（２０ｍＬ）を加えて生成物を沈殿させ、これを濾過し、真空乾固させて、化合物３０２を黄色固体として得た（３２ｍｇ、３８％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．４８（ｓ，１Ｈ）８．１６−８．２５（ｍ，１Ｈ）８．１１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．０６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．９１−８．０１（ｍ，１Ｈ）７．８３−７．９２（ｍ，１Ｈ）５．４２−５．５９（ｍ，１Ｈ）３．８８（ｄ，Ｊ＝１１．７４Ｈｚ，２Ｈ）３．８１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）３．５８（ｓ，３Ｈ）３．４８（ｄ，Ｊ＝２．９３Ｈｚ，３Ｈ）３．２７−３．３７（ｍ，２Ｈ）３．１８（ｓ，１Ｈ）３．０６−３．１５（ｍ，１Ｈ）２．８０−２．８６（ｍ，１Ｈ）２．７８（ｄ，Ｊ＝４．８９Ｈｚ，３Ｈ）２．２５−２．３５（ｍ，１Ｈ）２．１８−２．２５（ｍ，１Ｈ）２．１４（ｄ，Ｊ＝９．７８Ｈｚ，２Ｈ）２．０４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）１．７７（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）ｐｐｍ。
【０５３３】
実施例１９６
【０５３４】
【化２８１】
0005537439.tif 000301
（（２Ｒ）−４−（６−（（９−シクロペンチル−８−フルオロ−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−ピリジニル）−２−ピペラジニル）メタノール
【０５３５】
【化２８２】
0005537439.tif 000302
（Ｒ）−ｔ−ブチル２−（（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）ピペラジン−１−カルボキシラート（３０８）：（Ｒ）−ｔ−ブチル２−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−カルボキシラート（１．１５ｇ、５．３２ｍｍｏｌ）、ｔ−ブチルクロロジメチルシラン（０．８８２ｇ、５．８５ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（０．７９６ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍＬ）中で３日間撹拌した。溶液をＫ２ＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）に加え、ジクロロメタン（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、蒸発させて、黄色油を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（濃度勾配溶離ヘキサン類／０−５０％酢酸エチル）により、化合物３０８を無色油として得た（１．０６ｇ、６０％）。
【０５３６】
【化２８３】
0005537439.tif 000303
（Ｒ）−ｔ−ブチル２−（（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−４−（６−クロロピリジン−３−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（３０９）：化合物３０８（３６１ｍｇ、１０９１μｍｏｌ）、５−ブロモ−２−クロロピリジン（２００ｍｇ、１０３９μｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（７１．４ｍｇ、７７．９μｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン（９０．２ｍｇ、１５６μｍｏｌ）およびナトリウムｔブトキシド（２００ｍｇ、２０７９μｍｏｌ）をトルエン（５ｍＬ）に溶解した。反応物をアルゴンでパージし、８０℃で５時間加熱した。得られた溶液をＫ２ＣＯ３水溶液（１０％、３０ｍＬ）に加え、ジクロロメタン＋１０％メタノール（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、蒸発させて、橙色タール状物を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（濃度勾配溶離ヘキサン類／０−２０％酢酸エチル）により、化合物３０９を淡黄色油として得た（２１９ｍｇ、４８％）。
【０５３７】
【化２８４】
0005537439.tif 000304
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル）オキシ）メチル）−４−（６−（（９−シクロペンチル−８−フルオロ−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−ピリジニル）−１−ピペラジンカルボキシラート（３１０）：１０ｍＬの反応容器に、化合物２４５（８３．０ｍｇ、３０６μｍｏｌ）、化合物３０９（１３５ｍｇ、３０６μｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２１．０ｍｇ、２２．９μｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン（２６．６ｍｇ、４５．９μｍｏｌ）、ナトリウムｔ−ブトキシド（５８．８ｍｇ、６１２μｍｏｌ）およびジオキサン（２．５ｍＬ）を仕込んだ。反応物をアルゴンでパージし、マイクロ波エネルギー（３００Ｗ）にて１２０℃で２時間加熱した。得られた溶液をＫ２ＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）に加え、ジクロロメタン＋１０％メタノール（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、蒸発させて、黄色油を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（濃度勾配溶離ヘキサン類／２０−１００％酢酸エチル）により、化合物３１０を無色油として得た（１４２ｍｇ、６９％）。
【０５３８】
【化２８５】
0005537439.tif 000305
（（２Ｒ）−４−（６−（（９−シクロペンチル−８−フルオロ−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−ピリジニル）−２−ピペラジニル）メタノール（３０６）：化合物３１０（１４０ｍｇ、２０７μｍｏｌ）をジクロロメタン（６ｍＬ）に溶解した。トリフルオロ酢酸（２．００ｍＬ、２．６０ｍｍｏｌ）および３滴の水を加え、反応物を室温で３日間撹拌した。得られた溶液を撹拌しながらＫ２ＣＯ３水溶液（１０％、３０ｍＬ）に滴下添加し、次いでこれをジクロロメタン＋１０％メタノール（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、蒸発させて、黄色油を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（濃度勾配溶離酢酸エチル＋２．５％ＴＥＡ／０−１００％酢酸エチル＋１０％メタノール中２ＭのＮＨ３）により、生成物を黄色固体として得た。この残留物をジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（１３．３μｌ、２．０当量）を加えた。溶媒を真空で除去して、化合物３０６を黄色固体として得た（５４ｍｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．４０（ｓ，１Ｈ）９．０３−９．２２（ｍ，１Ｈ）８．６５−８．８２（ｍ，１Ｈ）８．１０（ｄ，Ｊ＝２．９３Ｈｚ，４Ｈ）７．６４−７．７８（ｍ，１Ｈ）５．３８−５．５８（ｍ，１Ｈ）３．７０−３．８７（ｍ，３Ｈ）３．６１−３．６９（ｍ，１Ｈ）３．５８（ｓ，１Ｈ）３．４１（不定形，２Ｈ）３．１５−３．２９（ｍ，１Ｈ）３．０７−３．１５（ｍ，０Ｈ）２．９６−３．０７（ｍ，１Ｈ）２．８３−２．９４（ｍ，１Ｈ）２．２６−２．３７（ｍ，２Ｈ）２．０８−２．１８（ｍ，２Ｈ）１．９７−２．０８（ｍ，２Ｈ）１．６９−１．８４（ｍ，２Ｈ）１．１４−１．２２（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ。
【０５３９】
実施例１９７
【０５４０】
【化２８６】
0005537439.tif 000306
（（２Ｒ）−４−（６−（（９−シクロペンチル−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−ピリジニル）−２−ピペラジニル）メタノール
実施例１９６に記載した方法を用いて、化合物３１１を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．５０−９．５７（ｍ，１Ｈ）９．２６−９．３４（ｍ，１Ｈ）９．０４−９．１５（ｍ，１Ｈ）８．６６−８．７７（ｍ，１Ｈ）８．６０−８．６６（ｍ，１Ｈ）８．４５−８．５４（ｍ，１Ｈ）８．０９−８．１９（ｍ，３Ｈ）７．５７−７．６７（ｍ，１Ｈ）５．３１−５．４２（ｍ，１Ｈ）３．７０−３．８８（ｍ，４Ｈ）３．６０−３．７０（ｍ，１Ｈ）３．１６−３．２８（ｍ，１Ｈ）２．９６−３．０７（ｍ，１Ｈ）２．８４−２．９４（ｍ，２Ｈ）２．０１−２．１９（ｍ，６Ｈ）１．６９−１．８４（ｍ，３Ｈ）１．１０（不定形，１Ｈ）ｐｐｍ。
【０５４１】
実施例１９８
【０５４２】
【化２８７】
0005537439.tif 000307
（（２Ｓ）−４−（６−（（９−シクロペンチル−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−ピリジニル）−２−ピペラジニル）メタノール
実施例１９６に記載した方法を用いて、化合物３１２を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．５４（ｓ，１Ｈ）９．３２（ｓ，１Ｈ）９．１０−９．２０（ｍ，１Ｈ）８．６９−８．８０（ｍ，１Ｈ）８．６５（ｄ，Ｊ＝６．１１Ｈｚ，１Ｈ）８．４８−８．５５（ｍ，１Ｈ）８．１５（ｄ，Ｊ＝２．９３Ｈｚ，２Ｈ）７．５９−７．６７（ｍ，１Ｈ）５．３２−５．４３（ｍ，１Ｈ）３．７０−３．８８（ｍ，３Ｈ）３．６０−３．６９（ｍ，１Ｈ）３．３９（ｄ，２Ｈ）３．１６−３．２９（ｍ，１Ｈ）３．０７−３．１６（ｍ，１Ｈ）２．９７−３．０７（ｍ，１Ｈ）２．８４−２．９３（ｍ，１Ｈ）２．３８−２．４８（ｍ，２Ｈ）２．０２−２．１８（ｍ，４Ｈ）１．７０−１．８３（ｍ，２Ｈ）１．１９（ｓ，１Ｈ）１．１０（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ。
【０５４３】
実施例１９９
【０５４４】
【化２８８】
0005537439.tif 000308
（（２Ｓ）−４−（６−（（９−シクロペンチル−８−フルオロ−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−ピリジニル）−２−ピペラジニル）メタノール
実施例１９６に記載した方法を用いて、化合物３１３を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．３９（不定形，１Ｈ）９．４０（ｓ，１Ｈ）９．０３−９．１７（ｍ，１Ｈ）８．６０−８．８０（ｍ，１Ｈ）８．１０（ｄ，Ｊ＝２．４５Ｈｚ，４Ｈ）７．６２−７．７７（ｍ，１Ｈ）５．４１−５．５５（ｍ，１Ｈ）３．６８−３．８６（ｍ，３Ｈ）３．５７−３．６８（ｍ，１Ｈ）３．３５−３．４２（ｍ，２Ｈ）３．１７−３．２８（ｍ，１Ｈ）２．９７−３．０６（ｍ，１Ｈ）２．８４−２．９３（ｍ，１Ｈ）２．２６−２．４０（ｍ，２Ｈ）２．０８−２．１８（ｍ，２Ｈ）１．９７−２．０８（ｍ，２Ｈ）１．６９−１．８２（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。
【０５４５】
実施例２００
【０５４６】
【化２８９】
0005537439.tif 000309
９−シクロペンチル−Ｎ−（５−（１−ピペラジニル）−２−ピリジニル）−９Ｈ−ピリミド［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−７−アミン
【０５４７】
【化２９０】
0005537439.tif 000310
Ｎ４−シクロペンチル−２，４−ピリミジンジアミン（３１５）：２−アミノ−４−クロロピリミジン（２２．８ｇ、１７６ｍｍｏｌ）、シクロペンチルアミン（２０．９ｍＬ、２１１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２９．４ｍＬ、２１１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２００ｍＬ）中混合物を４８時間加熱還流（１０５℃、油浴）させた。後処理した時点で、揮発物を真空で除去した。残留物を氷および飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液中に注ぎ入れ、酢酸エチル（３回）で抽出した。合わせた有機物を飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮して、Ｎ４−シクロペンチルピリミジン−２，４−ジアミン（３１５）（２６．５ｇ）を薄黄色固体として９２％純度で得た。このバッチの物質をさらには精製せずに次のステップに使用した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値１７９．１、計算値１７９．１。
【０５４８】
【化２９１】
0005537439.tif 000311
Ｎ４−シクロペンチル−５−ヨード−２，４−ピリミジンジアミン（２４３）：化合物３１５（２５．５ｇ、１４３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１２０ｍＬ）中撹拌溶液に、Ｎ−ヨードスクシンイミド（３２ｇ、１４３ｍｍｏｌ）を室温で２回に分けて加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。後処理した時点で、混合物を氷および多少の亜硫酸ナトリウムを含む飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液中に注ぎ入れ、酢酸エチル（２回）で抽出した。合わせた有機物を飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（３回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。残留物をコンビ−フラッシュカラムクロマトグラフィー（メタノール／ＤＣＭ）に供して、化合物２４３（３９ｇ、２ステップで７３％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ７．８９（１Ｈ，ｓ）、６．１８（２Ｈ，ｓ）、５．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、４．３０（１Ｈ，六重線，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、１．８４−１．９６（２Ｈ，ｍ）、１．６１−１．７４（２Ｈ，ｍ）、１．４２−１．５８（４Ｈ，ｍ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値３０５．０。
【０５４９】
【化２９２】
0005537439.tif 000312
Ｎ４−シクロペンチル−５−（３，６−ジメトキシ−４−ピリダジニル）−２，４−ピリミジンジアミン（３１６）：ブチルリチウムの溶液（ヘキサン類中２．５ｍ溶液）（７．５ｍＬ、１９ｍｍｏｌ）を、冷却（アセトニトリル−ドライアイス浴、−３４℃内温）し、撹拌した２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（３．４ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）に加えた。得られた混合物を０℃（氷−Ｈ２Ｏ浴）で３０分間置いた。次いで氷−Ｈ２Ｏをドライアイス−２−プロパノール浴に置き換え、混合物を−０℃に冷却した。ＴＨＦ（２４ｍＬ）を加えた。予め冷却（氷−Ｈ２Ｏ浴）した３，６−ジメトキシピリダジン（２．４０ｇ、１７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）中溶液を、カニューレを通して３０分かけて加えた。内温は−７２℃と−５５℃の間で変動していることが観察された。得られた混合物を−７０℃で１．５時間撹拌した。塩化亜鉛（ＩＩ）の溶液（ＴＨＦ中０．５Ｍ）（３４ｍＬ、１７ｍｍｏｌ）を、注射器を通して１５分かけて加えた。内温は−７３℃と−６４℃の間で変動した。冷却浴を除去し、得られた混合物を室温（２０．５℃）に加温した。化合物２４３（１．７ｇ、５．７ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．３３ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液を加え、得られた混合物を１８時間加熱還流させた。後処理した時点で、粗製の混合物を氷−Ｈ２Ｏ中で冷却した後、氷および飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液中に注ぎ入れ、酢酸エチル（２回）で抽出した。合わせた有機物を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。残留物をコンビ−フラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｅｔ３Ｎを含むメタノール／ＤＣＭ）に供して、純粋な化合物３１６（１．２ｇ、６６％収率）を灰白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ７．５３（１Ｈ，ｓ）、７．０１（１Ｈ，ｓ）、６．１８−６．３８（３Ｈ，ｍ）、４．３５−４．５１（１Ｈ，ｍ，Ｊ＝７．３，７．３，７．３，７．３，７．０Ｈｚ）、３．９５（３Ｈ，ｓ）、３．９１（３Ｈ，ｓ）、１．７７−１．９０（２Ｈ，ｍ）、１．５５−１．６９（２Ｈ，ｍ）、１．３５−１．５５（４Ｈ，ｍ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値３１７．２。
【０５５０】
【化２９３】
0005537439.tif 000313
９−シクロペンチル−３−メトキシ−９Ｈ−ピリミド［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−７−アミン（３１７）：３５ｍＬのマイクロ波反応容器に、化合物３１６（２００ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を、続いてＴＨＦおよび水素化ナトリウム（鉱油中６０％、０．０６３ｇ、１．６ｍｍｏｌ）を仕込んだ。得られた混合物を室温で１０分間撹拌すると、気体が発生した。次いで容器をマイクロ波反応条件（１５０℃で６０分）に供した。粗製の混合物をコンビ−フラッシュカラムクロマトグラフィー（メタノール／ＤＣＭ）に供して、化合物３１７（０．１７ｇ）を薄黄色固体（鉱油を不純物として含む）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．９７（１Ｈ，ｓ）、７．５７（１Ｈ，ｓ）、７．２８（２Ｈ，ｓ）、５．２８（１Ｈ，五重線，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、４．０２（３Ｈ，ｓ）、２．３８−２．４６（２Ｈ，ｍ）、１．８９−２．１０（４Ｈ，ｍ）、１．６２−１．７８（２Ｈ，ｍ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値２８５．１。
【０５５１】
【化２９４】
0005537439.tif 000314
７−アミノ−９−シクロペンチル−９Ｈ−ピリミド［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−イルトリフルオロメタンスルホナート（３１８）：化合物３１７（０．１７ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）およびピリジン塩酸塩（０．６９ｇ、６．０ｍｍｏｌ）の混合物を２００℃（油浴）で終夜加熱した。室温に冷却した後、混合物をＴＨＦ（６ｍＬ）に溶解した。トリエチルアミン（１．３ｍＬ、９．０ｍｍｏｌ）（２．０ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（０．００７３ｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）（触媒量）およびＮ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド（０．５４ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた混合物を１０分間超音波処理し、２時間撹拌した。後処理した時点で、混合物をコンビ−フラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン類）に供して、化合物３１８（０．１５ｇ、６２％収率）を灰白色固体として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋ｌ：実測値４０３．０。
【０５５２】
【化２９５】
0005537439.tif 000315
９−シクロペンチル−９Ｈ−ピリミド［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−７−アミン（３１９）：２５ｍＬの１つ口丸底フラスコに、化合物３１８（９４ｍｇ、２３４μｍｏｌ）、二酢酸パラジウム（２１ｍｇ、９３μｍｏｌ）および１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（１３０ｍｇ、２３４μｍｏｌ）を仕込んだ。フラスコを排気してＮ２で逆充填を３回行った。Ｎ２下ＤＭＦ（３ｍＬ）を加え、続いてトリエチルアミン（７１５μｌ、５１４０μｍｏｌ）およびギ酸、９８％（１７６μｌ、４．６７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を油浴中６５℃で１．５時間撹拌した。混合物を氷および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液中に注ぎ入れ、１０％ｉ−ＰｒＯＨ／ＤＣＭ（２回）で抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。残留物をコンビ−フラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｅｔ３Ｎを含むメタノール／ＤＣＭ）に供して、化合物３１９（４８ｍｇ、８０％収率）を赤色がかった固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ９．０８（１Ｈ，ｓ）、９．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）、８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）、７．２８（２Ｈ，ｓ）、５．４２（１Ｈ，五重線，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、２．４０−２．４９（２Ｈ，ｍ）、１．９２−２．１４（４Ｈ，ｍ）、１．６３−１．８０（２Ｈ，ｍ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値２５５．１。
【０５５３】
【化２９６】
0005537439.tif 000316
９−シクロペンチル−Ｎ−（５−（１−ピペラジニル）−２−ピリジニル）−９Ｈ−ピリミド［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−７−アミン（３１４）：１０ｍＬのマイクロ波反応容器に、化合物５（４２ｍｇ、１４２μｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１３ｍｇ、１４μｍｏｌ）、９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（２０ｍｇ、３５μｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４１ｍｇ、４２５μｍｏｌ）を仕込み、続いて化合物３１９（３６ｍｇ、１４２μｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中溶液を仕込んだ。容器をＮ２で３分間パージし、次いで密封し、マイクロ波条件（１１０℃で１．５時間）に供した。揮発物を除去した後、残留物をコンビ−フラッシュカラムクロマトグラフィー（メタノール／ＤＣＭ）に供した。中間体のＤＣＭ（１５ｍＬ）中溶液を、室温で１．５時間トリフルオロ酢酸（０．７０ｍＬ、９．４ｍｍｏｌ）を用いて処理した。揮発物を除去した後、残留物を分取逆相ＨＰＬＣ（それぞれ０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル／Ｈ２Ｏ、１０から４０％に４０分）に供した。凍結乾燥させて、化合物３１４（５６ｍｇ、ビス−ＴＦＡ塩）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール）δ  ｐｐｍ  ９．４７（１Ｈ，ｓ）、９．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、８．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、７．９９−８．１１（２Ｈ，ｍ）、７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ）、５．６８（１Ｈ，五重線，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、３．４９−３．５８（４Ｈ，ｍ）、３．４１−３．４９（４Ｈ，ｍ）、２．５０−２．７１（２Ｈ，ｍ）、２．１２−２．２９（４Ｈ，ｍ）、１．７６−１．９４（２Ｈ，ｍ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値４１６．２。
【０５５４】
実施例２０１
【０５５５】
【化２９７】
0005537439.tif 000317
９−シクロペンチル−Ｎ−（５−（４−（１−ピロリジニル）−１−ピペリジニル）−２−ピリジニル）−９Ｈ−ピリミド［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−７−アミン
実施例２００に記載した化学と同様の化学を用いて、化合物３２０をＴＦＡ塩として調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  ９．４６（１Ｈ，ｓ）、９．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）、８．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、８．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．６，２．９Ｈｚ）、８．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ）、７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ）、５．６９（１Ｈ，ｑｄ，Ｊ＝８．５，８．２Ｈｚ）、３．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ）、３．６６−３．７６（２Ｈ，ｍ）、３．３６−３．３８（１Ｈ，ｍ）、３．２１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ）、２．９３（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１２．５，２．０Ｈｚ）、２．５４−２．６８（２Ｈ，ｍ）、２．３３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ）、２．１３−２．２７（６Ｈ，ｍ）、１．９６−２．１０（２Ｈ，ｍ）、１．７９−１．９５（４Ｈ，ｍ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値４８４．２。
【０５５６】
実施例２０２
【０５５７】
【化２９８】
0005537439.tif 000318
９−シクロペンチル−３−メトキシ−Ｎ−（５−（１−ピペラジニル）−２−ピリジニル）−９Ｈ−ピリミド［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−７−アミン
実施例１に記載した化学と同様の化学を用いて、３１７から化合物３２１をＴＦＡ塩として調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  ９．２２（１Ｈ，ｓ）、８．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ）、７．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．６，２．３Ｈｚ）、７．７１（１Ｈ，ｓ）、７．６１−７．６８（３Ｈ，ｍ）、５．５０（１Ｈ，五重線，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、４．１５（３Ｈ，ｓ）、３．４５−３．５４（４Ｈ，ｍ）、３．３７−３．４５（４Ｈ，ｍ）、２．４８−２．６６（２Ｈ，ｍ）、２．０４−２．２２（４Ｈ，ｍ）、１．７３−１．８９（２Ｈ，ｍ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値４４６．０。
【０５５８】
実施例２０３
【０５５９】
【化２９９】
0005537439.tif 000319
３−クロロ−９−シクロペンチル−９Ｈ−ピリミド［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−７−アミン
【０５６０】
【化３００】
0005537439.tif 000320
Ｎ４−シクロペンチル−５−（３，６−ジクロロ−４−ピリダジニル）−２，４−ピリミジンジアミン（３２３）
実施例２００に記載した化学と同様の化学を用いて、化合物２４３および３，６−ジクロロピリダジンから化合物３２３を調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値３２５．０。
【０５６１】
【化３０１】
0005537439.tif 000321
３−クロロ−９−シクロペンチル−９Ｈ−ピリミド［５’，４’：４，５］ピロロ［２；３−ｃ］ピリダジン−７−アミン（３２２）：粗製のＮ４−シクロペンチル−５−（３，６−ジクロロピリダジン−４−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン（３２３）（０．２７ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）および炭酸水素ナトリウム（０．０６５ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中混合物を、油浴中１１０℃で１１時間加熱した。次いで温度を１２５℃に上げ、この温度で２００分間撹拌し、この時点でＬＣ−ＭＳは完結していることを示した。後処理した時点で、混合物を氷および飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液中に注ぎ入れ、酢酸エチル（３回）で抽出した。合わせた有機物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。残留物をコンビ−フラッシュカラムクロマトグラフィー（メタノール／ＤＣＭ）に供した。このように得られた不純物を含む生成物を分取逆相ＨＰＬＣ（それぞれ０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル／Ｈ２Ｏ）に供した。凍結乾燥した後、化合物３２２（１５ｍｇ）をＴＦＡ塩として灰白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  ９．０６（１Ｈ，ｓ）、８．２１（１Ｈ，ｓ）、５．５０（１Ｈ，五重線，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、２．４３−２．６０（２Ｈ，ｍ）、１．９９−２．２５（４Ｈ，ｍ）、１．７１−１．８９（２Ｈ，ｍ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値２８９．１。
【０５６２】
実施例２０４
【０５６３】
【化３０２】
0005537439.tif 000322
９−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−Ｎ−（５−（１−ピペラジニル）−２−ピリジニル）−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン
【０５６４】
【化３０３】
0005537439.tif 000323
Ｎ４−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−５−ヨード−２，４−ピリミジンジアミン（３２６）：実施例２００に記載した化学と同様の化学を用いて、化合物３２６を灰白色固体として調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ７．８８（１Ｈ，ｓ）、６．１３（２Ｈ，ｓ）、５．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、３．７８−３．９５（１Ｈ，ｍ）、１．４９−１．６６（４Ｈ，ｍ）、１．３０−１．４１（２Ｈ，ｍ）、１．１５−１．２８（２Ｈ，ｍ）、０．９４（３Ｈ，ｓ）、０．９１（３Ｈ，ｓ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値３４７．０。
【０５６５】
【化３０４】
0005537439.tif 000324
Ｎ４−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−５−（３−フルオロ−４−ピリジニル）−２，４−ピリミジンジアミン（３２７）：５０ｍＬの１つ口丸底フラスコに、化合物２３６（０．８０ｇ、２．３ｍｍｏｌ）、３−フルオロピリジン−４−イルボロン酸（０．９８ｇ、６．９ｍｍｏｌ）、トランス−ジクロロビス（トリフェニル−ホスフィン）パラジウム（ＩＩｉ）（０．１６ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（１６ｍＬ）および炭酸ナトリウム、２Ｎ水溶液（３．５ｍＬ、６．９ｍｍｏｌ）を仕込んだ。フラスコをＮ２で１０分間パージした。得られた混合物を油浴中８０℃で５０時間加熱した。後処理した時点で、混合物を飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液中に注ぎ入れ、酢酸エチル（２回）で抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。残留物をコンビ−フラッシュカラムクロマトグラフィー（メタノール／ＤＣＭ）に供して、化合物３２７（０．１８ｇ、２５％収率）を薄黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ８．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ）、８．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．０Ｈｚ）、７．７８（１Ｈ，ｓ）、７．２７−７．３０（１Ｈ，ｍ）、４．８９（２Ｈ，ｓ）、４．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、３．８８−４．０１（１Ｈ，ｍ）、１．７９−１．８８（２Ｈ，ｍ）、１．２６−１．４３（６Ｈ，ｍ）、０．９４（３Ｈ，ｓ）、０．９１（３Ｈ，ｓ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値３１６．１。
【０５６６】
【化３０５】
0005537439.tif 000325
（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（３２８）：化合物３２７（０．１８ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％、０．１１ｇ、２．３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を８０℃で１．５時間撹拌した。後処理した時点で、粗製の混合物を氷および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液中に注ぎ入れ、酢酸エチル（２回）で、続いて１０％ｉ−ＰｒＯＨ／ＤＣＭ（２回）で抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。残留物をコンビ−フラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｅｔ３Ｎを含むメタノール／ＤＣＭ）に供して、化合物３２８（０．１４ｇ、８３％収率）を薄黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ９．０４（１Ｈ，ｓ）、８．９２（１Ｈ，ｓ）、８．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）、７．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．１，１．０Ｈｚ）、６．９４（２Ｈ，ｓ）、４．６６−４．７６（１Ｈ，ｍ，Ｊ＝１２．６，１２．６，４．１，３．９Ｈｚ）、２．５２−２．６３（２Ｈ，ｍ）、１．５２−１．６６（４Ｈ，ｍ）、１．３９−１．５０（２Ｈ，ｍ）、１．１６（３Ｈ，ｓ）、１．０１（３Ｈ，ｓ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値２９６．０。
【０５６７】
【化３０６】
0005537439.tif 000326
９−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−Ｎ−（５−（１−ピペラジニル）−２−ピリジニル）−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（３２４）：実施例２００に記載した化学と同様の化学を用いて、化合物３２８および化合物５から化合物３２４を黄色固体（ＴＦＡ塩）として調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １０．３５（１Ｈ，ｓ）、９．５２（１Ｈ，ｓ）、９．３５（１Ｈ，ｓ）、８．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）、８．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）、８．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ）、８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．９Ｈｚ）、４．６６−４．７９（１Ｈ，ｍ）、３．３４−３．４３（４Ｈ，ｍ）、３．３０（４Ｈ，ｂｒ．ｓ．）、２．６２−２．７７（２Ｈ，ｍ）、１．７３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ）、１．４６−１．６３（４Ｈ，ｍ）、１．１１（３Ｈ，ｓ）、１．０２（３Ｈ，ｓ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値４５７．１。
【０５６８】
実施例２０５
【０５６９】
【化３０７】
0005537439.tif 000327
Ｎ−（６−（４−（ジメチルアミノ）−１−ピペリジニル）−３−ピリジニル）−９−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン
実施例５６に記載した化学と同様の化学を用いて、化合物３２８および化合物９１から化合物３２９を黄色固体（ＴＦＡ塩）として調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ９．４６−９．５８（２Ｈ，ｍ）、９．３６（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．）、８．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）、８．４４−８．５６（２Ｈ，ｍ）、７．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．７Ｈｚ）、６．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ）、４．６７（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．）、４．４２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ）、３．３５−３．４５（１Ｈ，ｍ，Ｊ＝１２．０，１２．０，４．０，４．０，３．８Ｈｚ）、２．７２−２．８５（８Ｈ，ｍ）、２．５８−２．７０（２Ｈ，ｍ）、２．０７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ）、１．６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ）、１．４３−１．６３（６Ｈ，ｍ）、０．９９（６Ｈ，ｓ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値４９９．３。
【０５７０】
実施例２０６
【０５７１】
【化３０８】
0005537439.tif 000328
９−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−Ｎ−（５−（４−（１−ピロリジニル）−１−ピペリジニル）−２−ピリジニル）−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン
実施例５３に記載した化学と同様の化学を用いて、化合物３２８から化合物３３０を黄色固体（ＴＦＡ塩）として調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  ９．５８（１Ｈ，ｓ）、９．３１（１Ｈ，ｓ）、８．５４−８．６５（２Ｈ，ｍ）、８．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ）、７．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）、４．８９−５．０１（１Ｈ，ｍ）、３．９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ）、３．７１（２Ｈ，ｂｒ．ｓ．）、３．３４−３．４２（１Ｈ，ｍ）、３．１５−３．２６（２Ｈ，ｍ）、２．８７−２．９９（２Ｈ，ｍ）、２．７２−２．８８（２Ｈ，ｍ）、２．３３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ）、２．２０（２Ｈ，ｂｒ．ｓ．）、２．０５（２Ｈ，ｂｒ．ｓ．）、１．７７−１．９４（４Ｈ，ｍ）、１．５４−１．７３（４Ｈ，ｍ）、１．２４（３Ｈ，ｓ）、１．０８（３Ｈ，ｓ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値５２５．３。
【０５７２】
実施例２０７
【０５７３】
【化３０９】
0005537439.tif 000329
９−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−８−メトキシ−Ｎ−（５−（１−ピペラジニル）−２−ピリジニル）−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン
【０５７４】
【化３１０】
0005537439.tif 000330
５−（３−クロロ−２−メトキシ−４−ピリジニル）−Ｎ４−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−２，４−ピリミジンジアミン（３３２）：５０ｍＬの１つ口丸底フラスコに、化合物３２６（０．８０ｇ、２．３ｍｍｏｌ）、３−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イルボロン酸（１．３ｇ、６．９ｍｍｏｌ）およびトランス−ジクロロビス（トリフェニル−ホスフィン）パラジウム（ｉｉ）（０．１６ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を仕込んだ。フラスコを排気してＮ２で逆充填を３回行った。１，４−ジオキサン（１２ｍＬ）を加え、続いて炭酸ナトリウム（２Ｎ水溶液）（５．８ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を油浴中８０℃で１８時間加熱した。後処理した時点で、混合物を氷および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液中に注ぎ入れ、酢酸エチル（３回）で抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。残留物をコンビ−フラッシュカラムクロマトグラフィー（メタノール／ＤＣＭ）に供して、化合物３３２（０．６８ｇ、８１％収率）を薄黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）、７．４８（１Ｈ，ｓ）、６．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）、６．１３（２Ｈ，ｓ）、５．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、３．９１−４．０２（４Ｈ，ｍ）、１．２６−１．６３（６Ｈ，ｍ）、１．１３−１．２５（２Ｈ，ｍ）、０．８８（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値３６２．０。
【０５７５】
【化３１１】
0005537439.tif 000331
９−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−８−メトキシ−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（３３３）：３０ｍＬのマイクロ波反応容器に、化合物３３２（０．５５ｇ、１．５ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．１４ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（０．２２ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．３７ｇ、３．８ｍｍｏｌ）を仕込み、続いて１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）を仕込んだ。容器をＮ２で５分間パージし、次いで密封し、マイクロ波条件（１４０℃で３時間）に供した。揮発物を除去した後、粗製の混合物を４％メタノール／ＤＣＭに溶解し、コンビ−フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中１％から７％メタノール）に供して、粗製の化合物３３３を灰白色固体として得た（０．６５ｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ９．０１（１Ｈ，ｓ）、７．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）、７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）、６．８６（２Ｈ，ｂｒ．ｓ．）、４．９８−５．１４（１Ｈ，ｍ）、４．０６（３Ｈ，ｓ）、１．５３（４Ｈ，ｂｒ．ｓ．）、１．３１−１．４４（２Ｈ，ｍ）、１．１６（３Ｈ，ｓ）、１．００（３Ｈ，ｓ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値３２６．１。
【０５７６】
【化３１２】
0005537439.tif 000332
９−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−８−メトキシ−Ｎ−（５−（１−ピペラジニル）−２−ピリジニル）−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（３３１）：２５ｍＬの丸底フラスコに、化合物３３３（１３０ｍｇ、３９９μｍｏｌ）、化合物５（１１９ｍｇ、３９９μｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（３６．６ｍｇ、３９．９μｍｏｌ）、９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（５７．８ｍｇ、９９．９μｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１１５ｍｇ、１１９８μｍｏｌ）を仕込んだ。フラスコを排気してＮ２で逆充填に３回供した。１，４−ジオキサン（５ｍＬ）を加え、得られた混合物を１４時間還流状態で撹拌した。揮発物を除去した後、Ｂｏｃ保護化生成物と脱保護化生成物の両方を含む残留物を、コンビ−フラッシュカラムクロマトグラフィー（メタノール／ＤＣＭ）に供し、続いて逆相分取ＨＰＬＣ（それぞれ０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル／水、１０から６０％に４０分）に供した。所望の生成物を含むフラクションを凍結乾燥させて、化合物３３１（１６ｍｇ）を薄黄色固体（ＴＦＡ塩）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ９．３０（１Ｈ，ｓ）、８．７０（２Ｈ，ｂｒ．ｓ．）、８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ）、７．９６−８．０６（２Ｈ，ｍ）、７．７５（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．）、５．１０−５．３１（１Ｈ，ｍ）、４．０９（３Ｈ，ｓ）、３．２４−３．３７（８Ｈ，ｍ）、１．３３−１．７７（８Ｈ，ｍ）、１．１３（３Ｈ，ｂｒ．ｓ．）、１．０２（３Ｈ，ｓ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値４８７．１。
【０５７７】
実施例２０８
【０５７８】
【化３１３】
0005537439.tif 000333
９−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−２−（（５−（１−ピペラジニル）−２−ピリジニル）アミノ）−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−８−オール
【０５７９】
【化３１４】
0005537439.tif 000334
９−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−２−（（５−（１−ピペラジニル）−２−ピリジニル）アミノ）−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−８−オール（３３４）：化合物３３１（９０ｍｇ、１５３μｍｏｌ）およびピリジン塩酸塩（１７７ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）の混合物を、１７０℃（油浴）で４時間加熱した。室温に冷却した後、混合物を逆相分取ＨＰＬＣ（それぞれ０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル／水、１０から５０％に４０分）に供した。凍結乾燥させて、化合物３３４（１５０ｍｇ）を黄色固体（ＴＦＡ塩）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １１．６６（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．）、９．３０（１Ｈ，ｓ）、８．８０（２Ｈ，ｂｒ．ｓ．）、８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ）、７．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．７５（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．）、７．２８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）、７．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、３．３３−３．４３（４Ｈ，ｍ）、３．２９（５Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ）、２．７１−２．９４（２Ｈ，ｍ）、１．４７−１．７０（４Ｈ，ｍ）、１．３１−１．４５（２Ｈ，ｍ）、１．１６（３Ｈ，ｓ）、０．９９（３Ｈ，ｓ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値４７３．２。
【０５８０】
実施例２０９
【０５８１】
【化３１５】
0005537439.tif 000335
９−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−８−メトキシ−Ｎ−（５−（４−（１−ピロリジニル）−１−ピペリジニル）−２−ピリジニル）−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン
実施例５６に記載した化学と同様の化学を用いて、化合物３３３から化合物３３５を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  ９．３３（１Ｈ，ｓ）、８．０２−８．１６（２Ｈ，ｍ）、７．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ）、７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）、７．４９（０Ｈ，ｂｒ．ｓ．）、５．２７−５．４１（１Ｈ，ｍ）、４．１９（３Ｈ，ｓ）、３．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ）、３．７１（２Ｈ，ｂｒ．ｓ．）、３．３５−３．４２（１Ｈ，ｍ）、３．１５−３．２６（２Ｈ，ｍ）、２．９１（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１２．５，２．０Ｈｚ）、２．３３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ）、２．１３−２．２５（２Ｈ，ｍ）、１．９７−２．０９（２Ｈ，ｍ）、１．８１−１．９４（２Ｈ，ｍ）、１．６０−１．７０（２Ｈ，ｍ）、１．４４−１．５７（２Ｈ，ｍ）、１．２６（３Ｈ，ｓ）、１．０５（３Ｈ，ｓ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値５５５．２。
【０５８２】
実施例２１０
【０５８３】
【化３１６】
0005537439.tif 000336
９−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−２−（（５−（４−（１−ピロリジニル）−１−ピペリジニル）−２−ピリジニル）アミノ）−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−８−オール
実施例２０８に記載した化学と同様の化学を用いて、化合物３３３から化合物３３６を黄色固体（ＴＦＡ塩）として調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  ９．３３（１Ｈ，ｓ）、８．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．６，２．９Ｈｚ）、７．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ）、７．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ）、７．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、７．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）、３．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ）、３．７１（２Ｈ，ｂｒ．ｓ．）、３．３５−３．４１（１Ｈ，ｍ）、３．１５−３．２７（２Ｈ，ｍ）、２．８６−３．０３（４Ｈ，ｍ）、２．３３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ）、２．２０（２Ｈ，ｂｒ．ｓ．）、１．９６−２．１１（２Ｈ，ｍ）、１．８１−１．９５（２Ｈ，ｍ）、１．５６−１．７６（４Ｈ，ｍ）、１．４２−１．５５（２Ｈ，ｍ）、１．２６（３Ｈ，ｓ）、１．０３（３Ｈ，ｓ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値５４１．３。
【０５８４】
実施例２１１
【０５８５】
【化３１７】
0005537439.tif 000337
２−（（６−（４−（ジメチルアミノ）−１−ピペリジニル）−３−ピリダジニル）アミノ）−９−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−８−オール
実施例２０８に記載した化学と同様の化学を用いて、化合物３３３から化合物３３７を黄色固体（ＴＦＡ塩）として調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １１．６３（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．）、９．４９（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．）、９．２９（１Ｈ，ｓ）、８．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ）、７．２７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）、７．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）、４．４２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ）、２．９６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ）、２．７９（９Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）、２．０３−２．１６（２Ｈ，ｍ）、１．４８−１．７１（６Ｈ，ｍ）、１．２９−１．４２（２Ｈ，ｍ）、１．１０（３Ｈ，ｂｒ．ｓ．）、０．９８（３Ｈ，ｓ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値５１６．３。
【０５８６】
実施例２１２
【０５８７】
【化３１８】
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９−シクロペンチル−Ｎ−（５−（１−ピペラジニルメチル）−２−ピリジニル）−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン
【０５８８】
【化３１９】
0005537439.tif 000339
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（６−クロロ−３−ピリジニル）メチル）−１−ピペラジンカルボキシラート（３３９）：２−クロロ−５−（クロロメチル）ピリジン（２．０ｇ、１２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４０ｍＬ）中撹拌懸濁液に、炭酸カリウム（１．５ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）を加え、続いてｔｅｒｔ−ブチル１−ピペラジンカルボキシラート（２．３ｇ、１２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で２０時間撹拌した。後処理した時点で、混合物を氷および２ＮのＮａＯＨ水溶液中に注ぎ入れ、酢酸エチル（２回）で抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。残留物をコンビ−フラッシュカラムクロマトグラフィー（メタノール／ＤＣＭ）に供して、化合物３３９（３．１７ｇ、８２％収率）を濁無色液体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  ８．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、７．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、３．５０（２Ｈ，ｓ）、３．３７−３．４７（４Ｈ，ｍ）、２．３８（４Ｈ，ｂｒ．ｓ．）、１．４６（９Ｈ，ｓ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値３１２．１。
９−シクロペンチル−Ｎ−（５−（１−ピペラジニルメチル）−２−ピリジニル）−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（３３８）：実施例２００に記載した化学と同様の化学を用いて、化合物４および化合物３３９から化合物３３８を灰白色固体（ＴＦＡ塩）として調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  ９．６８（１Ｈ，ｓ）、９．３５（１Ｈ，ｓ）、８．６８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、８．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）、８．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．１Ｈｚ）、７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、５．４８（１Ｈ，五重線，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、３．７８（２Ｈ，ｓ）、３．２７−３．３０（４Ｈ，ｍ）、２．８３（４Ｈ，ｂｒ．ｓ．）、２．４８−２．５９（２Ｈ，ｍ）、２．１５−２．３１（４Ｈ，ｍ）、１．８３−１．９７（２Ｈ，ｍ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値４２９．２。
【０５８９】
実施例２１３
【０５９０】
【化３２０】
0005537439.tif 000340
９−シクロペンチル−８−フルオロ−Ｎ−（５−（１−ピペラジニルメチル）−２−ピリジニル）−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン
実施例２００に記載した化学と同様の化学を用いて、化合物２４５および化合物３３９から化合物３４０を灰白色固体（ＴＦＡ塩）として調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  ９．４９（１Ｈ，ｓ）、８．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）、８．３０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．１Ｈｚ）、８．１０−８．１７（２Ｈ，ｍ）、７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）、５．６６（１Ｈ，五重線，Ｊ＝９．０Ｈｚ）、３．７５（２Ｈ，ｓ）、３．２６−３．３０（４Ｈ，ｍ）、２．８０（４Ｈ，ｂｒ．ｓ．）、２．３６−２．４９（２Ｈ，ｍ）、２．１０−２．２６（４Ｈ，ｍ）、１．７９−１．９２（２Ｈ，ｍ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値４４７．３。
【０５９１】
実施例２１４
【０５９２】
【化３２１】
0005537439.tif 000341
９−シクロペンチル−２−（（５−（１−ピペラジニルメチル）−２−ピリジニル）アミノ）−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−８−オール
【０５９３】
【化３２２】
0005537439.tif 000342
化合物３４１は実施例２１３における副生成物として生成し、逆相ＨＰＬＣ後薄黄色固体（ＴＦＡ塩）として単離した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋ｌ：実測値４４５．１。
【０５９４】
実施例２１５
【０５９５】
【化３２３】
0005537439.tif 000343
１−（（６−（（９−シクロペンチル−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−ピリジニル）メチル）−４−ピペリジノール
【０５９６】
【化３２４】
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１−（（６−（（９−シクロペンチル−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−ピリジニル）メチル）−４−ピペリジノール（３４２）：１０ｍＬのマイクロ波反応容器に、化合物４（４０ｍｇ、１５８μｍｏｌ）、１−（６−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）ピペリジン−４−オール（３６ｍｇ、１５８μｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（７．２ｍｇ、７．９μｍｏｌ）、９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（１１ｍｇ、２０μｍｏｌ）および炭酸セシウム（２５μｌ、３１６μｍｏｌ）を仕込み、続いて１，４−ジオキサン（３ｍＬ）を仕込んだ。容器をＮ２で５分間パージし、次いで密封し、マイクロ波条件（１２０℃で１．５時間）に供した。揮発物を除去した後、残留物をコンビ−フラッシュカラムクロマトグラフィーにより、続いて逆相分取ＨＰＬＣ（それぞれ０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル／Ｈ２Ｏ、１０から４０％に４０分）により精製した。凍結乾燥させて、化合物３４２（１０ｍｇ）を灰白色固体（ＴＦＡ塩）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １０．００（１Ｈ，ｓ）、９．３２（１Ｈ，ｓ）、９．０３（１Ｈ，ｓ）、８．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）、．８．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、８．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ）、８．０４−８．１０（１Ｈ，ｍ）、７．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．０Ｈｚ）、５．３９（１Ｈ，五重線，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、４．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ）、３．４３（３Ｈ，ｓ）、２．６４−２．７２（２Ｈ，ｍ）、２．３７−２．４５（２Ｈ，ｍ）、２．００−２．１７（６Ｈ，ｍ）、１．６５−１．８４（４Ｈ，ｍ）、１．３９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．９Ｈｚ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値４４４．２。
【０５９７】
実施例２１６
【０５９８】
【化３２５】
0005537439.tif 000345
１−（（６−（（９−シクロペンチル−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−ピリジニル）メチル）−３−ピペリジノール
実施例２１５に記載した化学と同様の化学を用いて、化合物４から化合物３４３を薄黄色固体（ＴＦＡ塩）として調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  ９．６０（１Ｈ，ｓ）、９．３１（１Ｈ，ｓ）、８．６４−８．６７（１Ｈ，ｍ）、８．５９−８．６４（１Ｈ，ｍ）、８．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、８．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、８．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ）、５．４６（１Ｈ，五重線，Ｊ＝８．９Ｈｚ）、４．０５−４．５３（２Ｈ，ｍ）、３．５３（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．）、３．１０（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．）、２．５０−２．６４（２Ｈ，ｍ）、２．１４−２．３６（５Ｈ，ｍ）、１．７５−２．００（３Ｈ，ｍ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値４４４．２。
【０５９９】
実施例２１７
【０６００】
【化３２６】
0005537439.tif 000346
エチル（４−（６−（（９−シクロペンチル−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−ピリダジニル）−１−ピペラジニル）アセタート
【０６０１】
【化３２７】
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エチル２−（４−（６−クロロピリダジン−３−イル）ピペラジン−１−イル）アセタート（３４５）：トリエチルアミン（２．２ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）を、続いて１−（エトキシカルボニルメチル）ピペラジン（２．６ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）を、１−（エトキシカルボニルメチル）ピペラジン（２．６ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）中撹拌懸濁液に加えた。得られた混合物を還流状態で１８時間撹拌した。冷却した後、沈殿物をセライト層を通して真空濾過することにより除去した。ケーキを酢酸エチルで洗浄した。濾液を真空で濃縮し、残留物をコンビ−フラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｅｔ３Ｎを含むメタノール／ＤＣＭ）に供して、化合物３４５（１．５ｇ、３４％収率）を灰白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ７．５３（１Ｈ，ｄ）、７．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ）、４．０９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、３．５４−３．６３（４Ｈ，ｍ）、３．２９（２Ｈ，ｓ）、２．５７−２．６５（４Ｈ，ｍ）、１．１９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値２８５．１。
エチル（４−（６−（（９−シクロペンチル−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−ピリダジニル）−１−ピペラジニル）アセタート（３４４）：実施例２００に記載した化学と同様の化学を用いて、化合物４および化合物３４５から化合物３４４を薄黄色固体（ＴＦＡ塩）として調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  ９．６５（１Ｈ，ｓ）、９．３３（１Ｈ，ｓ）、８．６３−８．６８（２Ｈ，ｍ）、８．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ）、７．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ）、５．４６（１Ｈ，ｑｔ）、４．３３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、４．１１（２Ｈ，ｓ）、３．９８（４Ｈ，ｂｒ．ｓ．）、３．４６（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）、２．４５−２．５９（２Ｈ，ｍ）、２．１３−２．３１（４Ｈ，ｍ）、１．８４−１．９６（２Ｈ，ｍ）、１．３４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値５０２．３。
【０６０２】
実施例２１８
【０６０３】
【化３２８】
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（４−（６−（（９−シクロペンチル−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−ピリダジニル）−１−ピペラジニル）酢酸
【０６０４】
【化３２９】
0005537439.tif 000349
（４−（６−（（９−シクロペンチル−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−ピリダジニル）−１−ピペラジニル）酢酸（３４６）：化合物３４４および塩酸（１Ｎ水溶液）（７ｍＬ）の混合物を９０℃で１７時間撹拌した。濃縮した後、残留物を逆相分取ＨＰＬＣ（それぞれ０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル／Ｈ２Ｏ、１０から３０％に４０分）に供した。凍結乾燥させて、化合物３４６（５０ｍｇ）を黄色固体（ＴＦＡ塩）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １０．９４（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．）、９．５５（１Ｈ，ｓ）、９．３３（１Ｈ，ｓ）、８．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）、８．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）、８．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ）、７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ）、５．３４（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝８．９，８．８Ｈｚ）、４．１６（２Ｈ，ｂｒ．ｓ．）、３．４０（８Ｈ，ｂｒ．ｓ．）、２．３３−２．４４（２Ｈ，ｍ）、１．９２−２．１８（４Ｈ，ｍ）、１．６２−１．８１（２Ｈ，ｍ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値４７４．２。
【０６０５】
実施例２１９
【０６０６】
【化３３０】
0005537439.tif 000350
エチル（４−（（６−（（９−シクロペンチル−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−ピリジニル）メチル）−１−ピペラジニル）アセタート
【０６０７】
【化３３１】
0005537439.tif 000351
エチル２−（４−（（６−クロロピリジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）アセタート（３４８）：２−クロロ−５−（クロロメチル）ピリジン（２．０ｇ、１２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（６０ｍＬ）中撹拌懸濁液に、炭酸カリウム（１．５ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）を、続いて１−（エトキシカルボニルメチル）ピペラジン（２．０ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１９時間撹拌した。混合物をセライトを通して濾過し、濾過ケーキを酢酸エチルで洗浄した。濾液を真空で濃縮し、残留物をコンビ−フラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｅｔ３Ｎを含むメタノール／ＤＣＭ）に供して、化合物３４８（１．１ｇ、３０％収率）を無色液体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  ８．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）、７．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、４．１８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、３．５０（２Ｈ，ｂｒ．ｓ．）、３．２１（２Ｈ，ｓ）、２．３６−２．７７（８Ｈ，ｍ）、１．２７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値２９８．１。
エチル（４−（（６−（（９−シクロペンチル−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−ピリジニル）メチル）−１−ピペラジニル）アセタート（３４７）：実施例２００に記載した化学と同様の化学を用いて、化合物４および化合物３４８から化合物３４７を灰白色固体（ＴＦＡ塩）として調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  ９．５７（１Ｈ，ｓ）、９．２７（１Ｈ，ｓ）、８．６０（２Ｈ，ｓ）、８．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、８．３２−８．４３（１Ｈ，ｍ）、８．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ）、５．４６（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝９．０，８．９Ｈｚ）、４．１２−４．２８（４Ｈ，ｍ）、３．６５（２Ｈ，ｂｒ．ｓ．）、２．９６−３．２１（８Ｈ，ｍ）、２．４８−２．６１（２Ｈ，ｍ）、２．１５−２．３１（４Ｈ，ｍ）、１．８５−１．９９（２Ｈ，ｍ）、１．２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値５１５．２。
【０６０８】
実施例２２０
【０６０９】
【化３３２】
0005537439.tif 000352
（４−（（６−（（９−シクロペンチル−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−ピリジニル）メチル）−１−ピペラジニル）酢酸
【０６１０】
【化３３３】
0005537439.tif 000353
（４−（（６−（（９−シクロペンチル−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−ピリジニル）メチル）−１−ピペラジニル）酢酸（３４９）：化合物３４７（５０ｍｇ、９７μｍｏｌ）および水酸化リチウム、１水和物（１４μｌ、４８６μｍｏｌ）のメタノール（９ｍＬ）および水（３ｍＬ）中混合物を２時間加熱還流させた。冷却した後、粗製の混合物を逆相分取ＨＰＬＣ（それぞれ０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル／Ｈ２Ｏ、１０から４０％に４０分）に供した。凍結乾燥させて、化合物３４９（４０ｍｇ）を薄黄色固体（ＴＦＡ塩）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １０．８４（１Ｈ，ｓ）、９．６２（１Ｈ，ｓ）、９．３８（１Ｈ，ｓ）、８．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）、８．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、８．２６−８．４８（２Ｈ，ｍ）、７．８９−８．０１（１Ｈ，ｍ）、５．４０（１Ｈ，五重線，Ｊ＝８．９Ｈｚ）、２．７５−４．６３（１２Ｈ，ｍ）、２．３９−２．４７（２Ｈ，ｍ）、２．０１−２．２３（４Ｈ，ｍ）、１．７０−１．８７（２Ｈ，ｍ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値４８７．３。
【０６１１】
実施例２２１
【０６１２】
【化３３４】
0005537439.tif 000354
９−シクロペンチル−Ｎ−（５−（１−ピペラジニルカルボニル）−２−ピリジニル）−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン
【０６１３】
【化３３５】
0005537439.tif 000355
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−クロロニコチノイル）ピペラジン−１−カルボキシラート（３５１）：氷冷したｔｅｒｔ−ブチル１−ピペラジンカルボキシラート（２．２ｇ、１２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３．２ｍＬ、２３ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（０．０１４ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）中撹拌溶液に、６−クロロピリジン−３−カルボニルクロリド（２．０ｇ、１１ｍｍｏｌ）を一度に加えた。得られた混合物を０℃で撹拌し、周囲温度に２０時間徐々に加温した。後処理した時点で、混合物をコンビ−フラッシュカラムクロマトグラフィー（メタノール／ＤＣＭ）に供して、化合物３５１（３．３ｇ、８９％収率）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ８．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．３Ｈｚ）、７．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，０．８Ｈｚ）、３．２０−４．０２（８Ｈ，ｍ）、１．４８（９Ｈ，ｓ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値３２６．０。
９−シクロペンチル−Ｎ−（５−（１−ピペラジニルカルボニル）−２−ピリジニル）−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（３５０）：実施例２００に記載した化学と同様の化学を用いて、化合物４および化合物３５１から化合物３５０を薄黄色固体（ＨＣｌ塩）として調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １１．０６（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．）、９．７０（１Ｈ，ｓ）、９．４７（１Ｈ，ｓ）、９．３９（２Ｈ，ｂｒ．ｓ．）、８．６７−８．７５（２Ｈ，ｍ）、８．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ）、８．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、８．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．３Ｈｚ）、５．４３（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝８．９，８．８Ｈｚ）、３．７７（４Ｈ，ｂｒ．ｓ．）、３．１８（４Ｈ，ｂｒ．ｓ．）、２．４２−２．４８（２Ｈ，ｍ）、２．０２−２．２０（４Ｈ，ｍ）、１．７０−１．８３（２Ｈ，ｍ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値４４３．２。
【０６１４】
実施例２２２
【０６１５】
【化３３６】
0005537439.tif 000356
９−シクロペンチル−８−フルオロ−Ｎ−（５−（１−ピペラジニルカルボニル）−２−ピリジニル）−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン
実施例２００に記載した化学と同様の化学を用いて、化合物２４５から化合物３５２を灰白色固体（ＴＦＡ塩）として調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １０．６０（１Ｈ，ｓ）、９．４５（１Ｈ，ｓ）、８．８３（２Ｈ，ｂｒ．ｓ．）、８．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ）、８．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、８．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．３，２．９Ｈｚ）、８．０５−８．０９（１Ｈ，ｍ）、７．９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．３Ｈｚ）、５．５１（１Ｈ，五重線，Ｊ＝８．９Ｈｚ）、３．７４（４Ｈ，ｂｒ．ｓ．）、３．２０（４Ｈ，ｂｒ．ｓ．）、２．３３−２．４１（２Ｈ，ｍ）、１．９８−２．２２（４Ｈ，ｍ）、１．６９−１．８５（２Ｈ，ｍ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値４６０．９。
【０６１６】
実施例２２３
【０６１７】
【化３３７】
0005537439.tif 000357
９−シクロペンチル−２−（（５−（１−ピペラジニルカルボニル）−２−ピリジニル）アミノ）−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−８−オール
【０６１８】
【化３３８】
0005537439.tif 000358
９−シクロペンチル−２−（（５−（１−ピペラジニルカルボニル）−２−ピリジニル）アミノ）−９Ｈ−ピリド−［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−８−オール（３５３）：化合物３５２を９０℃で２時間１Ｎ塩酸水溶液（８ｍＬ）中のトリフルオロ酢酸（４ｍＬ、５４ｍｍｏｌ）で処理した。揮発物を部分的に除去した後、残留物を逆相分取ＨＰＬＣ（それぞれ０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル／水、１０から４０％に４０分）に供した。凍結乾燥させて、化合物３５３（８ｍｇ）を薄黄色固体（ＴＦＡ塩）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  ９．３０（１Ｈ，ｓ）、８．５４（１Ｈ，ｓ）、７．９５−８．２０（２Ｈ，ｍ）、７．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）、７．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）、６．２６（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝９．４，９．１Ｈｚ）、３．９３（４Ｈ，ｂｒ．ｓ．）、３．３３−３．３８（４Ｈ，ｍ）、２．５３−２．７０（２Ｈ，ｍ）、２．０４−２．２８（４Ｈ，ｍ）、１．６８−１．９１（２Ｈ，ｍ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値４５９．２。
【０６１９】
実施例２２４
【０６２０】
【化３３９】
0005537439.tif 000359
６−（（９−シクロペンチル−８−ヒドロキシ−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−ピリジンカルボン酸
化合物３５２（実施例２２３）を加水分解して、化合物３５４を薄黄色固体（ＨＣｌ塩）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  ９．４２（１Ｈ，ｓ）、９．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）、８．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．１Ｈｚ）、７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、７．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、６．２５（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝９．２，９．０Ｈｚ）、２．５２−２．６５（２Ｈ，ｍ）、２．０７−２．２５（４Ｈ，ｍ）、１．７３−１．８７（２Ｈ，ｍ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値３９１．１。
【０６２１】
実施例２２５
【０６２２】
【化３４０】
0005537439.tif 000360
４−（（６−（（９−シクロペンチル−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−ピリジニル）メチル）−２−ピペラジノン
【０６２３】
【化３４１】
0005537439.tif 000361
４−（（６−クロロピリジン−３−イル）メチル）ピペラジン−２−オン（３５６）：２−クロロ−５−（クロロメチル）ピリジン（１．４ｇ、８．４ｍｍｏｌ）、ピペラジノン（０．８４ｇ、８．４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．０ｍＬ、１７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４０ｍＬ）およびＴＨＦ（２０ｍＬ）を含む混合溶媒中混合物を、室温で３．５日間撹拌した。後処理した時点で、混合物をセライトの層を通して濾過し、ケーキを酢酸エチルで洗浄した。濾液を真空で濃縮し、残留物をコンビ−フラッシュカラムクロマトグラフィー（メタノール／ＤＣＭ）に供して、化合物３５６（０．６５ｇ、３４％収率）を灰白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．４Ｈｚ）、７．７６（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．）、７．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、３．５７（２Ｈ，ｓ）、３．１０−３．１６（２Ｈ，ｍ）、２．９３（２Ｈ，ｓ）、２．５２−２．５６（２Ｈ，ｍ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値２２６．０。
【０６２４】
【化３４２】
0005537439.tif 000362
４−（（６−（（９−シクロペンチル−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−ピリジニル）メチル）−２−ピペラジノン（３５５）：１０ｍＬのマイクロ波反応容器に、化合物４（９３ｍｇ、３６７μｍｏｌ）、化合物３５６（８３ｍｇ、３６７μｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１７ｍｇ、１８μｍｏｌ）、９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（２７ｍｇ、４６μｍｏｌ）および炭酸セシウム（３５９ｍｇ、１１０１μｍｏｌ）を仕込み、続いて１，４−ジオキサン（３ｍＬ）を仕込んだ。容器をＮ２で５分間パージし、次いで密封し、マイクロ波照射に１２０℃で４時間供した。粗製の混合物を４％メタノール／ＤＣＭに溶解し、コンビ−フラッシュカラムクロマトグラフィー（メタノール／ＤＣＭ）に、続いて分取逆相ＨＰＬＣ（それぞれ０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル／水、１０から４０％に４０分）に供した。凍結乾燥させて、化合物３５５（１００ｍｇ）を灰白色固体（ＴＦＡ塩）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  ９．６７（１Ｈ，ｓ）、９．３４（１Ｈ，ｓ）、８．６９（１Ｈ，ｄ）、８．６６（１Ｈ，ｄ）、８．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ）、８．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ）、８．０４（１．Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、５．４８（１Ｈ，五重線，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、４．０３（２Ｈ，ｓ）、３．４０−３．４９（４Ｈ，ｍ）、３．０９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ）、２．４８−２．６０（２Ｈ，ｍ）、２．１４−２．３２（４Ｈ，ｍ）、１．８５−１．９８（２Ｈ，ｍ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値４４３．２。
【０６２５】
実施例２２６
【０６２６】
【化３４３】
0005537439.tif 000363
１−（（６−（（９−シクロペンチル−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−ピリジニル）メチル）−２−ピペラジノン
【０６２７】
【化３４４】
0005537439.tif 000364
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（６−クロロピリジン−３−イル）メチル）−３−オキソピペラジン−１−カルボキシラート（３５８）：氷冷した水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液、０．８３ｇ、２１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中撹拌懸濁液に、注射器を通してｔｅｒｔ−ブチル３−オキソピペラジン−１−カルボキシラート（２．５ｇ、１２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４５ｍＬ）中懸濁液を加えた。氷−Ｈ２Ｏ浴を除去し、懸濁液である得られた混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。完全に溶解していることが観察された。２−クロロ−５−（クロロメチル）ピリジン（２．０ｇ、１２ｍｍｏｌ）を固体として一度に加えた。得られた混合物を周囲温度で１８時間撹拌し、次いで氷および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液中に注ぎ入れた。酢酸エチル（２回）で抽出した。合わせた有機物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。残留物をコンビ−フラッシュカラムクロマトグラフィー（メタノール／ＤＣＭ）に供して、化合物３５８（３．６５ｇ、９１％収率）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ８．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）、７．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．４Ｈｚ）、７．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、４．５９（２Ｈ，ｓ）、４．１５（２Ｈ，ｓ）、３．６２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）、３．２９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）、１．４６（９Ｈ，ｓ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値３２６．０。
１−（（６−（（９−シクロペンチル−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−ピリジニル）メチル）−２−ピペラジノン（３５７）：実施例２００に記載した化学と同様の化学を用いて、化合物４および化合物３５８から化合物３５７を灰白色固体（ＴＦＡ塩）として調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  ９．６７（１Ｈ，ｓ）、９．３５（１Ｈ，ｓ）、８．７０（１Ｈ，ｄ）、８．６６（１Ｈ，ｄ）、８．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ）、８．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ）、７．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、５．４８（１Ｈ，五重線，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、４．７６（２Ｈ，ｓ）、３．９６（２Ｈ，ｓ）、３．７１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）、３．５３−３．６２（２Ｈ，ｍ）、２．４６−２．６１（２Ｈ，ｍ）、２．１４−２．３３（４Ｈ，ｍ）、１．８２−１．９８（２Ｈ，ｍ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値４４２．９。
【０６２８】
実施例２２７
【０６２９】
【化３４５】
0005537439.tif 000365
９−シクロペンチル−Ｎ−（５−（１−ピペラジニルスルホニル）−２−ピリジニル）−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン
【０６３０】
【化３４６】
0005537439.tif 000366
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（６−クロロ−３−ピリジニル）スルホニル）−１−ピペラジンカルボキシラート（３６０）：氷冷したｔｅｒｔ−ブチル１−ピペラジンカルボキシラート（０．８８ｇ、４．７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．３ｍＬ、９．４ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（０．００５８ｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、６−クロロピリジン−３−スルホニルクロリド（１．０ｇ、４．７ｍｍｏｌ）を一度に加えた。得られた混合物を０℃で撹拌し、周囲温度に１．５時間徐々に加温した。後処理した時点で、混合物をコンビ−フラッシュカラムクロマトグラフィー（メタノール／ＤＣＭ）に直接供して、化合物３６０（１．４４ｇ、８４％収率）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、８．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．６Ｈｚ）、７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）、３．４０（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）、２．９７（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）、１．３５（９Ｈ，ｓ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値３０６（マイナスｔＢｕ）および３８４（プラスＮａ＋）。
９−シクロペンチル−Ｎ−（５−（１−ピペラジニルスルホニル）−２−ピリジニル）−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（３５９）：実施例２００に記載した化学と同様の化学を用いて、化合物４および化合物３６０から化合物３５９を白色固体（ＴＦＡ塩）として調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  ９．５９（１Ｈ，ｓ）、９．２９（１Ｈ，ｓ）、８．７２−８．７８（２Ｈ，ｍ）、８．６３−８．６６（１Ｈ，ｍ）、８．６１（１Ｈ，ｄ）、８．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ）、５．５１（１Ｈ，五重線，Ｊ＝８．９Ｈｚ）、３．３７（８Ｈ，ｓ）、２．４６−２．６０（２Ｈ，ｍ）、２．１３−２．３４（４Ｈ，ｍ）、１．８７−２．０１（２Ｈ，ｍ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値４７８．９。
【０６３１】
実施例２２８
【０６３２】
【化３４７】
0005537439.tif 000367
９−シクロペンチル−８−フルオロ−Ｎ−（５−（１−ピペラジニルスルホニル）−２−ピリジニル）−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン
実施例２００に記載した化学と同様の化学を用いて、化合物２４５および化合物３６０から化合物３６１を白色固体（ＴＦＡ塩）として調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  ９．３７（１Ｈ，ｓ）、８．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、８．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、８．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．４Ｈｚ）、８．０１−８．０８（２Ｈ，ｍ）、５．６７（１Ｈ，五重線，Ｊ＝９．２Ｈｚ）、３．３６（８Ｈ，ｓ）、２．３５−２．４９（２Ｈ，ｍ）、２．０９−２．２８（４Ｈ，ｍ）、１．８１−１．９５（２Ｈ，ｍ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値４９７．２。
【０６３３】
実施例２２９
【０６３４】
【化３４８】
0005537439.tif 000368
９−シクロペンチル−Ｎ−（５−（（４−（ジメチルアミノ）−１−ピペリジニル）スルホニル）−２−ピリジニル）−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン
【０６３５】
【化３４９】
0005537439.tif 000369
１−（６−クロロピリジン−３−イルスルホニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−４−アミン（３６３）：氷冷した４−（ジメチルアミノ）ピペリジン（１．２ｍＬ、９．４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２．６ｍＬ、１９ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（０．０１２ｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１８ｍＬ）中撹拌溶液に、６−クロロピリジン−３−スルホニルクロリド（２．０ｇ、９．４ｍｍｏｌ）を一度に加えた。得られた混合物を０℃で１．５時間撹拌した。後処理した時点で、混合物をコンビ−フラッシュカラムクロマトグラフィー（メタノール／ＤＣＭ）に直接供して、化合物３６３（２．７ｇ、９４％収率）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値３０４．０。
９−シクロペンチル−Ｎ−（５−（（４−（ジメチルアミノ）−１−ピペリジニル）スルホニル）−２−ピリジニル）−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（３６２）：実施例２００に記載した化学と同様の化学を用いて、化合物４および化合物３６３から化合物３６２を灰白色固体（ＴＦＡ塩）として調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  ９．５６（１Ｈ，ｓ）、９．２５（１Ｈ，ｓ）、８．６６−８．７５（２Ｈ，ｍ）、８．５８（２Ｈ，ｓ）、８．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．５Ｈｚ）、５．５０（１Ｈ，五重線，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、４．０１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ）、３．２２（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝１２．１，３．８Ｈｚ）、２．８６（６Ｈ，ｓ）、２．４４−２．６０（４Ｈ，ｍ）、２．１２−２．３５（６Ｈ，ｍ）、１．７４−２．０１（４Ｈ，ｍ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値５２１．２。
【０６３６】
実施例２３０
【０６３７】
【化３５０】
0005537439.tif 000370
９−シクロペンチル−Ｎ−（５−（（４−（ジメチルアミノ）−１−ピペリジニル）カルボニル）−２−ピリジニル）−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン
【０６３８】
【化３５１】
0005537439.tif 000371
（６−クロロピリジン−３−イル）（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）メタノン（３６５）：実施例２２６に記載した化学と同様の化学を用いて、６−クロロピリジン−３−カルボニルクロリドから化合物３６５を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）、７．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．３Ｈｚ）、７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、４．３５−４．６０（１Ｈ，ｍ）、３．５７（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．）、３．０９（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．）、２．８１（２Ｈ，ｂｒ．ｓ．）、２．３９（６Ｈ，ｓ）、１．６７−１．９８（２Ｈ，ｍ）、１．４８（２Ｈ，ｑｄ，Ｊ＝１２．０，４．３Ｈｚ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値２６８．１。
９−シクロペンチル−Ｎ−（５−（（４−（ジメチルアミノ）−１−ピペリジニル）カルボニル）−２−ピリジニル）−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（３６４）：実施例２００に記載した化学と同様の化学を用いて、化合物４および化合物３６５から化合物３６４を薄黄色固体（ＴＦＡ塩）として調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  ９．５７（１Ｈ，ｓ）、９．２７（１Ｈ，ｓ）、８．５６−８．６４（２Ｈ，ｍ）、８．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ）、８．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、８．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．３Ｈｚ）、５．４７（１Ｈ，五重線，Ｊ＝８．９Ｈｚ）、３．４９−３．６０（１Ｈ，ｍ，Ｊ＝１２．０，１２．０，３．８，３．７Ｈｚ）、２．９１（６Ｈ，ｓ）、２．４８−２．６１（２Ｈ，ｍ）、２．０２−２．３４（６Ｈ，ｍ）、１．８５−１．９８（２Ｈ，ｍ）、１．７０−１．８５（２Ｈ，ｍ，Ｊ＝１２．３，１２．３，１２．２，４．４Ｈｚ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値４８５．２。
【０６３９】
実施例２３１
【０６４０】
【化３５２】
0005537439.tif 000372
９−シクロペンチル−Ｎ−（５−（１，８−ジアザスピロ［４５］デカ−８−イル）−２−ピリジニル）−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン
【０６４１】
【化３５３】
0005537439.tif 000373
ｔｅｒｔ−ブチル８−（６−クロロ−３−ピリジニル）−１，８−ジアザスピロ［４５］デカン−１−カルボキシラート（３６７）：実施例１に記載した化学と同様の化学を用いて、化合物３６７を灰白色固体として調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．９９（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．）、７．１４（２Ｈ，ｂｒ．ｓ．）、３．５５−３．８３（２Ｈ，ｍ）、３．４７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ）、２．４９−３．０８（４Ｈ，ｍ）、１．８６−２．０７（２Ｈ，ｍ）、１．７２−１．８４（２Ｈ，ｍ）、１．２９−１．５５（１１Ｈ，ｍ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値３５２．１。
９−シクロペンチル−Ｎ−（５−（１，８−ジアザスピロ［４５］デカ−８−イル）−２−ピリジニル）−９Ｈ−ピリド−［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（３６６）：実施例２００に記載した化学と同様の化学を用いて、化合物４および化合物３６７から化合物３６６を黄色固体（ＴＦＡ塩）として調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ９．５５（１Ｈ，ｓ）、９．３２（１Ｈ，ｓ）、８．７０（２Ｈ，ｂｒ．ｓ．）、８．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）、８．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）、８．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ）、８．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、５．３６（１Ｈ，五重線，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、３．５７（２Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１２．７，４．６，４．４Ｈｚ）、３．２８（３Ｈ，五重線，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、３．０６（２Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１２．８，９．７，３．２Ｈｚ）、２．３８−２．４７（２Ｈ，ｍ）、１．８４−２．１７（１２Ｈ，ｍ）、１．６８−１．８１（２Ｈ，ｍ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値４６９．３。
【０６４２】
実施例２３２
【０６４３】
【化３５４】
0005537439.tif 000374
９−シクロペンチル−Ｎ−（６−（１，８−ジアザスピロ［４５］デカ−８−イル）−３−ピリダジニル）−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン
【０６４４】
【化３５５】
0005537439.tif 000375
ｔｅｒｔ−ブチル８−（６−クロロ−３−ピリダジニル）−１，８−ジアザスピロ［４５］デカン−１−カルボキシラート（３６９）：実施例４に記載した化学と同様の化学を用いて、化合物３６９を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ）、６．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ）、４．３５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ）、３．３９−３．５５（２Ｈ，ｍ）、３．０３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ）、２．８０−２．９２（１Ｈ，ｍ）、２．６０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ）、１．９４−２．１１（２Ｈ，ｍ）、１．８１（２Ｈ，五重線，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．２１−１．５３（１１Ｈ，ｍ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値３５３．０。
９−シクロペンチル−Ｎ−（６−（１，８−ジアザスピロ［４５］デカ−８−イル）−３−ピリダジニル）−９Ｈ−ピリド−［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（３６８）：実施例２００に記載した化学と同様の化学を用いて、化合物４および化合物３６９から化合物３６８を黄色固体（ＴＦＡ塩）として調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １０．９８（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．）、９．５５（１Ｈ，ｓ）、９．３１（１Ｈ，ｓ）、８．６８−８．７６（１Ｈ，ｍ）、８．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）、８．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）、８．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ）、７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ）、５．３４（１Ｈ，五重線，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、４．０４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１３．９，４．４Ｈｚ）、３．３４−３．４０（２Ｈ，ｍ）、３．２９（２Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１２．５，６．６，６．４Ｈｚ）、２．３２−２．４２（２Ｈ，ｍ）、１．９４−２．１７（８Ｈ，ｍ）、１．８３−１．９４（４Ｈ，ｍ）、１．６５−１．７９（２Ｈ，ｍ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値４７０．２。
【０６４５】
実施例２３３
【０６４６】
【化３５６】
0005537439.tif 000376
５−フェニル−Ｎ−（５−（１−ピペラジニル）−２−ピリジニル）−５Ｈ−ピリド［３’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−アミン
【０６４７】
【化３５７】
0005537439.tif 000377
４−クロロ−５−ヨードピリジン−２−アミン。４−クロロピリジン−２−アミン（０．１４２ｇ、１．１０ｍｍｏｌ）およびＮ−ヨードスクシンイミド（０．２７３ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を酢酸１．５ｍＬ中で合わせた。溶液を手短に超音波処理し、次いで８０℃に加熱した。１時間後、溶液を室温に冷却し、次いで真空下に濃縮した。アンモニア水溶液を用いてｐＨを−８／９に調整した後、薄茶褐色固体を濾取した。ＤＣＭから５％メタノール／０．２５％ＮＨ４ＯＨ（水中約２８％）／ＤＣＭの濃度勾配で溶離するコンビフラッシュカラム１２ｇ上で固体を精製した。生成物を含むフラクションを合わせ、真空下に濃縮して、４−クロロ−５−ヨードピリジン−２−アミン（１８７ｍｇ、６７％）を灰白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．２０（１Ｈ，ｓ）、６．６９（１Ｈ，ｓ）、６．４０（２Ｈ，ｓ）；ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値２５４．９。
【０６４８】
【化３５８】
0005537439.tif 000378
４−クロロ−５−（３−クロロピリジン−４−イル）ピリジン−２−アミン。４−クロロ−５−ヨードピリジン−２−アミン（８．１００ｇ、３１．８ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（５．００ｇ、４７．７ｍｍｏｌ）および３−クロロピリジン−４−イルボロン酸水和物（１１．２ｇ、６３．７ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン１００ｍＬおよび水２５ｍＬ中で合わせた。窒素を溶液に約２分間吹き込んだ後、トランス−ジクロロビス（トリフェニル−ホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（２．０５ｇ、２．９２ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を６０℃に終夜加熱した。さらにトランス−ジクロロビス（トリフェニル−ホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．２ｇ、０．２８５ｍｍｏｌ）、３−クロロピリジン−４−イルボロン酸水和物（４．００ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）、水（脱気した）１５ｍＬおよび炭酸ナトリウム（１．７５ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を１００℃に５時間加熱した。さらに３−クロロピリジン−４−イルボロン酸水和物（４．００ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）を加え、反応を１００℃で２時間続けた。溶液を真空で濃縮して１／５容量にし、ＤＣＭと水との間で抽出した。水層を１０％イソプロパノール／ＤＣＭで抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、次いで真空下に濃縮して、橙色固体を得た。固体をＤＣＭでスラリー液にし、次いでガラス漏斗を通して濾過した。固体をさらにＤＣＭで洗浄した。合わせた濾液を２％メタノール／０．１％ＮＨ４ＯＨ（水中約２８％）／ＤＣＭから８％メタノール／０．４％ＮＨ４ＯＨ（水中約２８％）／ＤＣＭで溶離するコンビフラッシュカラム（乾燥充填）８０ｇ上で精製した。生成物を含むフラクションを真空下に濃縮して、黄色がかった固体を得た。固体をＤＣＭで摩砕して、４−クロロ−５−（３−クロロピリジン−４−イル）ピリジン−２−アミン（３．９３ｇ、５１％）を灰白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ．（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．７３（１Ｈ，ｓ）、８．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）、７．８７（１Ｈ，ｓ）、７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）、６．６４（１Ｈ，ｓ）、６．５５（２Ｈ，ｂｒ．ｓ．）；ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値２３９．９。
【０６４９】
【化３５９】
0005537439.tif 000379
ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−（４−クロロ−５−（３−クロロピリジン−４−イル）ピリジン−２−イルアミノ）ピリジン−３−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（３７１）。４−クロロ−５−（３−クロロピリジン−４−イル）ピリジン−２−アミン（０．２６３ｇ、１．１０ｍｍｏｌ）、ナトリウム２−メチルプロパン−２−オラート（０．３１６ｇ、３．２９ｍｍｏｌ）および化合物５（０．４２４ｇ、１．４２ｍｍｏｌ）を無水１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中で合わせた。窒素を溶液に約１分間吹き込んだ後、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン（０．０６３４ｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（０．０５０２ｇ、０．０５４８ｍｍｏｌ）を加えた。次いで溶液をマイクロ波照射にて１２０℃に１時間加熱した。溶液をヘキサンから酢酸エチルの濃度勾配で溶離するコンビフラッシュカラム（乾燥充填）４０ｇ上で精製した。生成物を含むフラクションを合わせ、真空下に濃縮して、化合物３７１（０．４９２ｇ、９０％）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ９．９５（１Ｈ，ｓ）、８．７８（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．）、８．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）、８．１７（１Ｈ，ｓ）、８．０４（１Ｈ，ｓ）、８．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ）、７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）、７．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．９Ｈｚ）、３．４１−３．５４（４Ｈ，ｍ）、２．９９−３．１０（４Ｈ，ｍ）、１．４２（９Ｈ，ｓ）；ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値５０１．１。
【０６５０】
【化３６０】
0005537439.tif 000380
ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−（（５−フェニル−５Ｈ−ピリド［３’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）−３−ピリジニル）−１−ピペラジンカルボキシラート（３７２）：１０ｍＬの１つ口丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−（４−クロロ−５−（３−クロロピリジン−４−イル）ピリジン−２−イルアミノ）ピリジン−３−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（３７１）（５０ｍｇ、１００μｍｏｌ）、二酢酸パラジウム（１１ｍｇ、５０μｍｏｌ）、ジョシホス（Ｊｏｓｉｐｈｏｓ）（２８ｍｇ、５０μｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２９ｍｇ、２９９μｍｏｌ）を仕込んだ。フラスコを排気してＮ２で逆充填を３回行った。アニリン（３６μｌ、３９９μｍｏｌ）を、続いて１，２−ジメトキシエタン（３ｍＬ）をＮ２下に加えた。得られた混合物を１００℃で２０時間撹拌した。揮発物を除去した後、残留物をコンビ−フラッシュカラムクロマトグラフィー（メタノール／ＤＣＭ）に供した。濃縮した後、化合物３７２を含む生成物をさらには精製せずに使用した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値５２２．２。
【０６５１】
【化３６１】
0005537439.tif 000381
５−フェニル−Ｎ−（５−（１−ピペラジニル）−２−ピリジニル）−５Ｈ−ピリド［３’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−アミン（３７０）：粗製の化合物３７２のＤＣＭ（８ｍＬ）中溶液を、室温で２時間トリフルオロ酢酸（２．０ｍＬ、２７ｍｍｏｌ）で処理した。揮発物を除去した後、残留物を逆相分取ＨＰＬＣ（それぞれ０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル／Ｈ２Ｏ、１０から４０％に４０分）に供した。凍結乾燥させて、化合物３７０（１２ｍｇ）を黄色固体（ＴＦＡ塩）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  ９．４６（１Ｈ，ｓ）、８．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ）、８．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）、８．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）、８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ）、７．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．３，２．９Ｈｚ）、７．７７−７．８３（２Ｈ，ｍ）、７．６８−７．７６（３Ｈ，ｍ）、７．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ）、７．１４（１Ｈ，ｓ）、３．４６−３．５３（４Ｈ，ｍ）、３．４０−３．４６（４Ｈ，ｍ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値４２２．２。
【０６５２】
実施例２３４
【０６５３】
【化３６２】
0005537439.tif 000382
Ｎ−（５−（１−ピペラジニル）−２−ピリジニル）−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５Ｈ−ピリド［３’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−アミン
実施例２３３に記載した化学と同様の化学を用いて、化合物３７３を黄色固体（ＴＦＡ塩）として調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  ９．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ）、９．０１（１Ｈ，ｓ）、８．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）、８．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）、８．１８（１Ｈ，ｓ）、７．９７−８．１１（５Ｈ，ｍ）、７．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ）、７．１０（１Ｈ，ｓ）、３．４８−３．５６（４Ｈ，ｍ）、３．４０−３．４８（４Ｈ，ｍ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値４９０．１。
【０６５４】
実施例２３５
【０６５５】
【化３６３】
0005537439.tif 000383
Ｎ−（５−（１−ピペラジニル）−２−ピリジニル）−５−（３−チオフェニルメチル）−５Ｈ−ピリド［３’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−アミン
実施例２３３に記載した化学と同様の化学を用いて、化合物３７４を黄色固体（ＴＦＡ塩）として調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  ９．４４（１Ｈ，ｓ）、９．２１（１Ｈ，ｓ）、８．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）、８．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）、８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ）、７．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．５，２．９Ｈｚ）、７．４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．１，２．９Ｈｚ）、７．４０−７．４３（１Ｈ，ｍ）、７．３７（１Ｈ，ｓ）、７．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ）、７．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．１，１．５Ｈｚ）、５．７７（２Ｈ，ｓ）、３．４７−３．５２（４Ｈ，ｍ）、３．４１−３．４７（４Ｈ，ｍ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値４４１．９。
【０６５６】
実施例２３６
【０６５７】
【化３６４】
0005537439.tif 000384
５−シクロペンチル−Ｎ−（５−（１−ピペラジニル）−２−ピリジニル）−５Ｈ−ピリド［３’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−アミン
実施例２３３に記載した化学と同様の化学を用いて、化合物３７５を黄色固体（ＴＦＡ塩）として調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値４１４．１。
【０６５８】
実施例２３７
【０６５９】
【化３６５】
0005537439.tif 000385
Ｎ−（５−（１−ピペラジニル）−２−ピリジニル）−５−（２−チオフェニルメチル）−５Ｈ−ピリド［３’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−アミン
実施例２３３に記載した化学と同様の化学を用いて、化合物３７６を黄色固体（ＴＦＡ塩）として調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  ９．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ）、９．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ）、８．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）、８．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）、８．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ）、７．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．３，２．９Ｈｚ）、７．４４（１Ｈ，ｓ）、７．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．１，１．２Ｈｚ）、７．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ）、７．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．７，１．０Ｈｚ）、７．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．１，３．４Ｈｚ）、５．９６（２Ｈ，ｓ）、３．４７−３．５３（４Ｈ，ｍ）、３．４２−３．４７（４Ｈ，ｍ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値４４２．１。
【０６６０】
実施例２３８
【０６６１】
【化３６６】
0005537439.tif 000386
（４−（３−（（５−（１−ピペラジニル）−２−ピリジニル）アミノ）−５Ｈ−ピリド［３’，４’：４，５］ピロロ［２；３−ｃ］ピリジン−５−イル）フェニル）酢酸
【０６６２】
【化３６７】
0005537439.tif 000387
ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−（（５−（４−（２−エトキシ−２−オキソエチル）フェニル）−５Ｈ−ピリド［３’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）−３−ピリジニル）−１−ピペラジンカルボキシラート（３７８）
実施例２３３に記載した化学と同様の化学を用いて、化合物３７８を調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値６０８．３。
【０６６３】
【化３６８】
0005537439.tif 000388
（４−（３−（（５−（１−ピペラジニル）−２−ピリジニル）アミノ）−５Ｈ−ピリド［３’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル）フェニル）酢酸（３７７）：粗製の化合物３７８と１Ｎの塩酸（水溶液）（１０ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ）との混合物を９０℃で１５時間撹拌した。濃縮した後、残留物を１ＮのＨＣｌ水溶液を用いて溶解し、逆相分取ＨＰＬＣ（それぞれ０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル／水、１０から４０％に４０分）に供した。凍結乾燥させて、化合物３７７（６ｍｇ）を黄色固体（ＴＦＡ塩）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  ９．４８（１Ｈ，ｓ）、８．８５（１Ｈ，ｓ）、８．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）、８．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）、８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ）、７．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．３，２．９Ｈｚ）、７．６７−７．７４（４Ｈ，ｍ）、７．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ）、７．１３（１Ｈ，ｓ）、３．８５（２Ｈ，ｓ）、３．４６−３．５１（４Ｈ，ｍ）、３．４１−３．４６（４Ｈ，ｍ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値４８０．２。
【０６６４】
実施例２３９
【０６６５】
【化３６９】
0005537439.tif 000389
Ｎ−（５−（１−ピペラジニル）−２−ピリジニル）−５−（テトラヒドロ−３−チオフェニル）−５Ｈ−ピリド［３’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−アミン
実施例２３３に記載した化学と同様の化学を用いて、化合物３７９を黄色固体（ＴＦＡ塩）として調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  ９．５４（１Ｈ，ｓ）、９．４４（１Ｈ，ｓ）、８．７２（１Ｈ，ｄ）、８．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）、８．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．５，２．９Ｈｚ）、８．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ）、７．６１（１Ｈ，ｓ）、７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ）、５．６４−５．７４（１Ｈ，ｍ）、３．４８−３．５６（６Ｈ，ｍ）、３．４２−３．４７（４Ｈ，ｍ）、３．１２−３．２０（２Ｈ，ｍ）、２．５９−２．８１（２Ｈ，ｍ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値４３２．１。
【０６６６】
実施例２４０
【０６６７】
【化３７０】
0005537439.tif 000390
５−シクロヘキシル−Ｎ−（５−（１−ピペラジニル）−２−ピリジニル）−５Ｈ−ピリド［３’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−アミン
実施例２３３に記載した化学と同様の化学を用いて、化合物３８０を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ９．５６（１Ｈ，ｓ）、９．４７（１Ｈ，ｓ）、８．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）、８．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）、８．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．５，２．９Ｈｚ）、８．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ）、７．５４（１Ｈ，ｓ）、７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ）、４．７７−４．８４（１Ｈ，ｍ）、３．５０−３．５４（４Ｈ，ｍ）、３．４３−３．４８（４Ｈ，ｍ）、２．３１−２．４４（２Ｈ，ｍ）、２．０４−２．１６（４Ｈ，ｍ）、１．８６−１．９５（１Ｈ，ｍ）、１．６５−１．７７（２Ｈ，ｍ）、１．４６−１．５９（１Ｈ，ｍ）；ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値４２８．２。
【０６６８】
実施例２４１
【０６６９】
【化３７１】
0005537439.tif 000391
（６−（（９−シクロペンチル−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−ピリジニル）酢酸
ナトリウム２−メチルプロパン−２−オラート（９７ｍｇ、１００７μｍｏｌ）を、メチル２−（６−クロロピリジン−３−イル）アセタート（６９ｍｇ、３６９μｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（２３ｍｇ、２５μｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン（２９ｍｇ、５０μｍｏｌ）および化合物４（８５ｍｇ、３３６μｍｏｌ）を含むジオキサン（３ｍＬ）溶液に加えた。得られた混合物をマイクロ波中１２０℃で３時間撹拌した。次いで混合物をＤＣＭ／メタノール濃度勾配（０−１０％）で溶離するシリカ上で精製した。エステルを含む所望のフラクションをプールし、濃縮した。次いでエステルを３ＮのＮａＯＨ／メタノール（１：１）溶液に溶解し、５０℃で３時間撹拌した。次に、溶液をｐＨ２に酸性化し、濃縮乾固させた。次いで得られた残留物を分取ＨＰＬＣにより精製した。所望のフラクションをプールし、凍結乾燥させて、化合物３８１（８６ｍｇ、６６％収率）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，ＴＦＡ塩）δ  ｐｐｍ  １．８２−２．０５（ｍ，２Ｈ）２．１１−２．３８（ｍ，４Ｈ）２．４５−２．６４（ｍ，２Ｈ）３．８３（ｓ，２Ｈ）５．５０（ｑｎ，Ｊ＝８．６１Ｈｚ，１Ｈ）７．８４（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ）８．２０（ｄｄ，Ｊ＝９．００，２．１５Ｈｚ，１Ｈ）８．４１（ｄ，Ｊ＝１．５７Ｈｚ，１Ｈ）８．５６−８．７３（ｍ，２Ｈ）９．２３−９．４０（ｍ，１Ｈ）９．５５−９．７２（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値３８９、計算値３８９。
【０６７０】
実施例２４２
【０６７１】
【化３７２】
0005537439.tif 000392
９−シクロペンチル−Ｎ−（５−（２−（３，３−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−オキソエチル）−２−ピリジニル）−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン
トリエチルアミン（４当量）を、２，２−ジメチルピペラジン（１．２当量）、化合物３８１（１当量）およびＰｙＢＯＰ（１．１当量）を含むＤＭＦ溶液に加えた。得られた溶液を室温で３時間撹拌した。生成物を逆相ＨＰＬＣ（１０−７０％アセトニトリル／水）により精製した。所望のフラクションをプールし、凍結乾燥させて、化合物３８２を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，ＴＦＡ塩）δ  ｐｐｍ  １．４３（ｓ，３Ｈ）１．５０（ｓ，３Ｈ）１．９３（ｄ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ，２Ｈ）２．１５−２．３４（ｍ，４Ｈ）２．４７−２．６２（ｍ，１Ｈ）３．４３（ｄｄ，Ｊ＝３．３３，１．５６Ｈｚ，１Ｈ）３．７１（ｓ，１Ｈ）３．７７（ｓ，１Ｈ）３．８３−４．００（ｍ，２Ｈ）４．０６（ｓ，１Ｈ）５．３９−５．５８（ｍ，１Ｈ）７．９４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．０９（ｄｄ，Ｊ＝８．７１，２．０５Ｈｚ，１Ｈ）８．３５（ｄ，Ｊ＝１．７６Ｈｚ，１Ｈ）８．５５−８．６７（ｍ，１Ｈ）９．２９（ｓ，１Ｈ）９．５５−９．６９（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値５７７．２、計算値５７７。
【０６７２】
実施例２４３
【０６７３】
【化３７３】
0005537439.tif 000393
９−シクロペンチル−Ｎ−（５−（２−（４−（ジメチルアミノ）−１−ピペリジニル）−２−オキソエチル）−２−ピリジニル）−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン
実施例２４２に記載した化学と同様の化学を用いて、化合物３８３を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，ＴＦＡ塩）δ  ｐｐｍ  １．６５（ｄｄ，Ｊ＝１２．３５，４．５２Ｈｚ，１Ｈ）１．８１（ｄｄ，Ｊ＝１２．３５，４．２８Ｈｚ，１Ｈ）１．８９−２．００（ｍ，２Ｈ）２．１１−２．３５（ｍ，６Ｈ）２．４８−２．６３（ｍ，２Ｈ）２．７０−２．８４（ｍ，１Ｈ）２．９３（ｓ，６Ｈ）３．２３−３．２９（ｍ，１Ｈ）３．４８−３．５８（ｍ，１Ｈ）４．０１（ｓ，２Ｈ）４．２７−４．３７（ｍ，１Ｈ）４．７２−４．８２（ｍ，１Ｈ）５．５０（ｑｎ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ）７．８５（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ）８．１４（ｄｄ，Ｊ＝８．８０，１．９６Ｈｚ，１Ｈ）８．３６（ｄ，Ｊ＝１．７１Ｈｚ，１Ｈ）８．６３−８．７０（ｍ，２Ｈ）９．３４（ｓ，１Ｈ）９．６４−９．７１（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値４９９、計算値４９９。
【０６７４】
実施例２４４
【０６７５】
【化３７４】
0005537439.tif 000394
９−シクロペンチル−Ｎ−（５−（２−（４−モルホリニル）−２−オキソエチル）−２−ピリジニル）−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン
実施例２４２に記載した化学と同様の化学を用いて、化合物３８４を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，ＴＦＡ塩）δ  ｐｐｍ  １．８６−２．００（ｍ，２Ｈ）２．１６−２．３５（ｍ，４Ｈ）２．４７−２．６３（ｍ，２Ｈ）３．６３−３．６７（ｍ，２Ｈ）３．７０（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．３７，４．７１，４．４０Ｈｚ，４Ｈ）３．７４−３．７８（ｍ，２Ｈ）３．９８（ｓ，２Ｈ）５．５０（ｑｎ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ）７．８１（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ）８．１６（ｄｄ，Ｊ＝８．８０，２．２０Ｈｚ，１Ｈ）８．３６（ｄ，Ｊ＝１．９６Ｈｚ，１Ｈ）８．６２−８．７１（ｍ，２Ｈ）９．３３（ｓ，１Ｈ）９．６２−９．７１（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値４５８、計算値４５８
【０６７６】
実施例２４５
【０６７７】
【化３７５】
0005537439.tif 000395
９−シクロペンチル−Ｎ−（５−（２−オキソ−２−（１−ピペラジニル）エチル）−２−ピリジニル）−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン
実施例２４２に記載した化学と同様の化学を用いて、化合物３８５を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，ＴＦＡ塩）δ  ｐｐｍ  １．９４（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．４９，５．６２，５．３８Ｈｚ，２Ｈ）２．１７−２．３５（ｍ，４Ｈ）２．４８−２．６４（ｍ，２Ｈ）３．３０（ｄｄｄ，２Ｈ）３．３６−３．４０（ｍ，２Ｈ）３．８３−３．９９（ｍ，４Ｈ）４．０１（ｓ，２Ｈ）５．５０（ｑｎ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ）７．８９（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ）８．１１（ｄｄ，Ｊ＝８．８０，１．９６Ｈｚ，１Ｈ）８．３５（ｄ，Ｊ＝１．７１Ｈｚ，１Ｈ）８．５９−８．７０（ｍ，２Ｈ）９．３０（ｓ，１Ｈ）９．６４（ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値４５７、計算値４５７。
【０６７８】
実施例２４６
【０６７９】
【化３７６】
0005537439.tif 000396
９−シクロペンチル−Ｎ−（６−（５，８−ジアザスピロ［３．５］ノナ−８−イル）−３−ピリダジニル）−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン
実施例１に記載した化学と同様の化学を用いて、化合物３８６を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  １．８０（ｍ，２Ｈ）１．９３−２．２２（ｍ，６Ｈ）２．２２−２．４４（ｍ，４Ｈ）３．２４−３．３０（ｍ，２Ｈ）３．６９−３．８２（ｍ，２Ｈ）３．８６（ｓ，２Ｈ）５．３５（ｑｎ，Ｊ＝８．７１Ｈｚ，１Ｈ）７．６５（ｄ，Ｊ＝９．７８Ｈｚ，１Ｈ）８．１８−８．３０（ｍ，２Ｈ）８．４１（ｄ，Ｊ＝５．６７Ｈｚ，１Ｈ）８．９８（ｓ，１Ｈ）９．３０（ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値４５６、計算値４５６。
【０６８０】
実施例２４７
【０６８１】
【化３７７】
0005537439.tif 000397
９−シクロペンチル−Ｎ−（６−（６，９−ジアザスピロ［４．５］デカ−９−イル）−３−ピリダジニル）−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン
実施例１に記載した化学と同様の化学を用いて、化合物３８７を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，ＴＦＡ塩）δ  ｐｐｍ  １．７０−１．８６（ｍ，８Ｈ）１．８８−１．９９（ｍ，２Ｈ）１．９９−２．０６（ｍ，２Ｈ）２．０６−２．１５（ｍ，２Ｈ）２．２６−２．４０（ｍ，２Ｈ）３．２９−３．３８（ｍ，２Ｈ）３．６５（ｓ，２Ｈ）３．７３−３．８４（ｍ，２Ｈ）５．３３（ｑｎ，Ｊ＝８．９３Ｈｚ，１Ｈ）７．４８（ｄ，Ｊ＝１０．０３Ｈｚ，１Ｈ）８．０４（ｄ，Ｊ＝５．３８Ｈｚ，１Ｈ）８．２９−８．４１（ｍ，２Ｈ）８．８５（ｓ，１Ｈ）９．１６（ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値４７０、計算値４７０。
【０６８２】
実施例２４８
【０６８３】
【化３７８】
0005537439.tif 000398
９−シクロペンチル−Ｎ−（６−（１，４−ジアザスピロ［５．５］ウンデカ−４−イル）−３−ピリダジニル）−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン
実施例１に記載した化学と同様の化学を用いて、化合物３８８を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，ＴＦＡ塩）δ  ｐｐｍ  １．５６−１．８２（ｍ，７Ｈ）１．８２−１．９７（ｍ，２Ｈ）１．９７−２．１２（ｍ，２Ｈ）２．１２−２．３４（ｍ，４Ｈ）２．４２−２．６１（ｍ，２Ｈ）３．４０−３．５６（ｍ，２Ｈ）３．８９−４．０６（ｍ，４Ｈ）５．４７（ｑｎ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ）７．９６（ｄ，Ｊ＝１０．１７Ｈｚ，１Ｈ）８．１２（ｄ，Ｊ＝９．７８Ｈｚ，１Ｈ）８．６６（ｓ，２Ｈ）９．３３（ｓ，１Ｈ）９．６６（ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値４７０、計算値４７０。
【０６８４】
実施例２４９
【０６８５】
【化３７９】
0005537439.tif 000399
９−シクロペンチル−Ｎ−（６−（４−オキサ−１，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカ−９−イル）−３−ピリダジニル）−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン
【０６８６】
【化３８０】
0005537439.tif 000400
（４−アミノ−１−ベンジルピペリジン−４−イル）メタノール（３９１）：水素化リチウムアルミニウム（１．９４ｇ、５１．２ｍｍｏｌ）を、４−アミノ−１−ベンジルピペリジン−４−カルボン酸［Ａｌｂｅｒｔ，Ｊ．Ｓ．ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２００２年、４５巻（１８号）、３９７２−３９８３頁］（３９０）（３．００ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に加えた。得られた混合物を還流状態で１．５時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、以下の添加をゆっくり行った：水２ｍＬ、続いて１ＮのＮａＯＨ（２ｍＬ）および最後に水４ｍＬ。次いで混合物を濾過し、濃縮して、化合物３９１を濃厚な透明油として得た（２．２２ｇ、７９％収率）。物質をさらには精製せずに次のステップに使用した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値２２１、計算値２２１。
【０６８７】
【化３８１】
0005537439.tif 000401
９−（フェニルメチル）−４−オキサ−１，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−２−オン（３９２）：トリエチルアミン（２ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）を、クロロアセチルクロリド（１ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）および化合物３９１（３ｇ、１４ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（５０ｍＬ）溶液に加えた。得られた混合物を２３℃で２時間撹拌した。溶媒を除去し、ＴＨＦを加え、続いてカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（５ｇ、４１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で終夜撹拌した。次いで反応物を濃縮乾固し、得られた残留物を無水エタノール２００ｍＬで洗浄した。次いでエタノール溶液を濃縮して、９−（フェニルメチル）−４−オキサ−１，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−２−オン３．１６ｇを得た。物質をさらには精製せずに次のステップに使用した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋ｌ：実測値２６１、計算値２６１。
【０６８８】
【化３８２】
0005537439.tif 000402
９−（フェニルメチル）−４−オキサ−１，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン（３９３）：ＬＡＨ（２．００ｇ、５２．７ｍｍｏｌ）を、９−（フェニルメチル）−４−オキサ−１，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−２−オン（３．１８９３ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に加えた。得られた混合物を還流状態で１時間撹拌した。次いで反応物を室温に冷却し、以下の添加をゆっくり行った：水２ｍＬ、続いて１ＮのＮａＯＨ（２ｍＬ）および最後に水４ｍＬ。次いで混合物を濾過し、濃縮して、濃厚な透明油を得た（２．６６ｇ、８８％収率）。物質をさらには精製せずに次のステップに使用した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値２４７、計算値２４７。
【０６８９】
【化３８３】
0005537439.tif 000403
４−オキサ−１，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン（３９５）：パールマン触媒（２８．５ｍｇ、２０３μｍｏｌ）を、化合物３９３（５００ｍｇ、２０３０μｍｏｌ）を含むエタノール（４０ｍＬ）溶液に加えた。得られた混合物を水素雰囲気下に置き、１００℃（浴温）で終夜撹拌した。次に、反応物を室温に冷却し、濾過し、濃縮して、化合物３９４（３０１ｍｇ、９５％収率）を得た。物質をさらには精製せずに使用した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値１５７、計算値１５７。
【０６９０】
【化３８４】
0005537439.tif 000404
９−シクロペンチル−Ｎ−（６−（４−オキサ−１，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカ−９−イル）−３−ピリダジニル）−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（３８９）：化合物３９４（３０ｍｇ、１９１μｍｏｌ）を、化合物１４０（７０ｍｇ、１９１μｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピル−エチルアミン（７４ｍｇ、５７４μｍｏｌ）を含むＮＭＰ（４ｍＬ）溶液に加えた。得られた混合物をマイクロ波中１６５℃で１２時間加熱した。冷却した後、混合物を逆相ＨＰＬＣ（１０−５０％アセトニトリル方法）上で精製した。所望のフラクションをプールし、凍結乾燥させて、化合物３８９（１０ｍｇ，１１％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，ＴＦＡ塩）δ  ｐｐｍ  １．８１−２．０７（ｍ，４Ｈ）２．１０−２．３８（ｍ，６Ｈ）２．５２（ｍ，２Ｈ）３．３７−３．４２（ｍ，３Ｈ）３．４２−３．５４（ｍ，２Ｈ）３．９１−４．０３（ｍ，３Ｈ）４．１１−４．２８（ｍ，２Ｈ）５．４９（ｑｎ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ）７．９７（ｄ，Ｊ＝９．９８Ｈｚ，１Ｈ）８．０９（ｄ，Ｊ＝９．９８Ｈｚ，１Ｈ）８．５８−８．６３（ｍ，１Ｈ）８．６２−８．６８（ｍ，１Ｈ）９．３０（ｓ，１Ｈ）９．６３（ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値４８６、計算値４８６。
【０６９１】
実施例２５０
【０６９２】
【化３８５】
0005537439.tif 000405
９−（６−（（９−シクロペンチル−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−ピリダジニル）−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オン
【０６９３】
【化３８６】
0005537439.tif 000406
４−（アミノメチル）−１−ベンジルピペリジン−４−オール（３９７）：予め冷却（２０℃）した１−ベンジル−４−ピペリドン（３５．０ｍＬ、１９６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５．５ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）の溶液に、トリメチルシリルシアニド（３２．０ｍＬ、２４０ｍｍｏｌ）を１０分かけて少しずつ加えた。添加が完結した時点で、反応混合物を室温で３時間撹拌した。次いでこの反応混合物を、水素化リチウムアルミニウム（８．５ｇ、２２４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４２０ｍＬ）中撹拌混合物に注意深く（１０ｍＬずつ１２分かけて）加えた。添加が完結した時点で、反応混合物を１．５時間還流させた。室温に冷却した後、反応物を水（８．５ｍＬ）で、続いて１ＮのＮａＯＨ（８．５ｍＬ）で、次いで水（２×８．５ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物を室温で終夜撹拌した。固体を濾別し、ＤＣＭおよびエタノールで濯いだ。濾液を濃縮して固体とし、次いでフラッシュクロマトグラフィー（１％ＮＨ４ＯＨを含むＤＣＭ中の０−２０％メタノール）により精製して、化合物３９７を黄色固体として得た（３９．７ｇ、９２％）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値２２１．２、計算値２２１．２。
【０６９４】
【化３８７】
0005537439.tif 000407
Ｎ−（（１−ベンジル−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル）メチル）−２−クロロアセトアミド（３９８）：化合物３９７（３９．７ｇ、１８０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３５０ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（５０．０ｍＬ、３５９ｍｍｏｌ）を加え、続いてクロロアセチルクロリド（１６．５ｍＬ、２０７ｍｍｏｌ）を１５分かけて滴下添加した。得られた溶液を室温で１．２５時間撹拌した。粗製の混合物をＤＣＭおよび水で希釈し、ＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮して、化合物３９８（４１．９ｇ、７８％）を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋ｌ：実測値２９７．１、計算値２９７．１。
【０６９５】
【化３８８】
0005537439.tif 000408
９−ベンジル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オン（３９９）：化合物３９８（４１．９ｇ、１４１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３００ｍＬ）中混合物に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３１．８ｇ、２８３ｍｍｏｌ）を４０分かけて少しずつ加えた。室温で３．５時間撹拌した後、反応物を真空で濃縮した。残留物をＤＣＭおよび水で希釈し、次いで３ＮのＨＣｌで中和した。残った固体を濾別し、濾液を濃縮して油とした。残留物を熱エタノール（１００ｍＬ）に溶解した。溶液を約４５℃に冷却した後、塩を濾別し、濾液を濃縮して茶褐色固体にした。粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（１％のＮＨ４ＯＨを含むＤＣＭ中０−２０％メタノール）により精製して、化合物３９９を橙色固体として得た（２２．８ｇ、６２％）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値２６１．１、計算値２６１．１。
【０６９６】
【化３８９】
0005537439.tif 000409
１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オン（４００）：化合物３９９（３１６．１ｍｇ、１２１４μｍｏｌ）のエタノール（１５ｍＬ）中溶液に、炭素担持水酸化パラジウム、２０重量％ｐｄ（乾燥ベース）、湿潤（３００ｍｇ、４２７μｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０ｐｓｉで６日間水素化した後、セライトのプラグを通して混合物を濾過し、真空で濃縮して、化合物４００（２８７．０ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値１７１．１、計算値１７１．１。
【０６９７】
【化３９０】
0005537439.tif 000410
９−（６−（（９−シクロペンチル−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−ピリダジニル）−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オン（３９６）：化合物４００（１１０．０ｍｇ、６４６μｍｏｌ）および化合物１４０（４０．０ｍｇ、１０９μｍｏｌ）のＮ−メチルピロリジノン（１．５０ｍＬ）中混合物に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）（０．１００ｍＬ、５７５μｍｏｌ）を加えた。得られた混合物をマイクロ波照射下１６０℃で６時間加熱した。粗製物を逆相ＨＰＬＣ（それぞれ０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル／Ｈ２Ｏ、１０から４０％に２５分）により精製した。単離した物質を分取−ＴＬＣ（１％のＮＨ４ＯＨを含むＤＣＭ中１０％メタノール）によりさらに精製して、化合物３９６を黄色固体として得た（２．５ｍｇ、５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ９．２１（ｓ，１Ｈ）８．９１（ｓ，１Ｈ）８．３７−８．４６（ｍ，２Ｈ）８．０８（ｄ，Ｊ＝５．３８Ｈｚ，１Ｈ）７．４６（ｄ，Ｊ＝１０．０３Ｈｚ，１Ｈ）５．４３（五重線，１Ｈ）４．２１（ｓ，２Ｈ）４．０６（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．２７，３．４８，３．３０Ｈｚ，２Ｈ）３．３７−３．４２（ｍ，４Ｈ）２．４４（ｄｄ，Ｊ＝１２．９６，８．３１Ｈｚ，２Ｈ）２．０８−２．２４（ｍ，４Ｈ）２．０３（ｄ，Ｊ＝１３．４５Ｈｚ，２Ｈ）１．８４−１．９３（ｍ，２Ｈ）１．７４−１．８３（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値５００．２、計算値５００．２。
【０６９８】
実施例２５１
【０６９９】
【化３９１】
0005537439.tif 000411
９−シクロペンチル−Ｎ−（６−（４−メチル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカ−９−イル）−３−ピリダジニル）−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン
【０７００】
【化３９２】
0005537439.tif 000412
９−ベンジル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン（４０２）：水素化リチウムアルミニウム（２．２２ｇ、５８．５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（７０ｍＬ）中撹拌混合物に、化合物３９９（３．６０ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）を３分かけて少しずつ加えた。１．２５時間還流させた後、反応物を室温に冷却し、水（２．２２ｍＬ）で、次いで１ＮのＮａＯＨ（２．２２ｍＬ）で、次いで水（２×２．２２ｍＬ）でクエンチした。残った固体を濾別し、濾液を濃縮して、化合物４０２（２．８１ｇ、８２％）を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値２４７．１、計算値２４７．２。
【０７０１】
【化３９３】
0005537439.tif 000413
９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル−９−（フェニルメチル）−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−４−カルボキシラート（４０３）：化合物４０２（２．８１ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５３ｍＬ）中溶液に、水中１０％炭酸水素ナトリウム（２１．５ｍＬ）を加え、続いて９−フルオレニルメチルクロロホルマート（２．９６ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で４時間撹拌し、次いで３ＮのＨＣｌで中和した。溶液を濃縮して固体とし、次いでフラッシュクロマトグラフィー（１％のＮＨ４ＯＨを含むＤＣＭ中０−１０％メタノール）により精製して、化合物４０３を白色固体として得た（１．２ｇ、２２．５％）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値４６９．１、計算値４６９．２。
【０７０２】
【化３９４】
0005537439.tif 000414
９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−４−カルボキシラート（４０４）：化合物４０３（１．４３ｇ、３．０５ｍｍｏｌ）のエタノール（２７ｍＬ）中溶液に、炭素担持水酸化パラジウム、２０重量％ｐｄ（乾燥ベース）、湿潤（１．５１ｇ、２．１５ｍｍｏｌ）を、続いて塩酸（０．１０ｍＬ）を加えた。次いで密封したガラス管を排気し水素で３回パージした。次いで密封管に水素（５０ｐｓｉ）を仕込み、室温で３日間撹拌した。ＨＰＬＣは所望の生成物に約８５％転化していることを示した。セライトのプラグを通して混合物を濾過した後、濾液を濃縮して固体とし、フラッシュクロマトグラフィー（１％のＮＨ４ＯＨを含むＤＣＭ中０−２０％メタノール）により精製して、化合物４０４（７０９ｍｇ、６１％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値３７９．１、計算値３７９．２。
【０７０３】
【化３９５】
0005537439.tif 000415
４−メチル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン（４０５）：化合物４０４（５８６．４ｍｇ、１．５４５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中混合物に、水素化リチウムアルミニウム（２４０．５ｍｇ、６．３４ｍｍｏｌ）を加えた。還流状態で１．５時間後、反応物を室温に冷却し、水（２４０．５μｌ）で、続いて１ＮのＮａＯＨ（２４０．５μｌ）で、次いで水（２×２４０．５μＬ）でクエンチした。残った固体を濾別し、濾液を濃縮して、化合物４０５（４０６ｍｇ）を粘稠性白色固体として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値１７１．１、計算値１７１．１。
【０７０４】
【化３９６】
0005537439.tif 000416
９−（６−クロロ−３−ピリダジニル）−４−メチル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン（４０６）：化合物４０５（４０６．０ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１７ｍＬ）中溶液に、３，６−ジクロロピリダジン（３６１．７ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ）を、続いてトリエチルアミン（０．６８０ｍＬ、４．８９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を還流状態で３８時間撹拌した。次いで反応混合物を濃縮し、残留物を逆相ＨＰＬＣ（それぞれ０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル／Ｈ２Ｏ、１０から４０％に２５分）により精製して、化合物４０６を粘稠性黄色固体として得た（３０３ｍｇ、４５％）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値２８３．１、計算値２８３．１。
【０７０５】
【化３９７】
0005537439.tif 000417
９−シクロペンチル−Ｎ−（６−（４−メチル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカ−９−イル）−３−ピリダジニル）−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（４０１）：化合物４（５３．２ｍｇ、０．２１０ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中溶液に、化合物４０６（６１．３ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（３２．０ｍｇ、５５．３μｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（３０．９ｍｇ、３３．７μｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１０３．９ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を加えた。３分間アルゴンでパージした後、反応混合物をマイクロ波照射下１２０℃で１．５時間加熱した。反応混合物を濃縮し、残留物を逆相ＨＰＬＣ（それぞれ０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル／Ｈ２Ｏ、１０から３０％に２５分）により精製して、化合物４０１をＴＦＡ塩として得た（２６．７ｍｇ、１５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ９．６７（ｓ，１Ｈ）９．３５（ｓ，１Ｈ）８．６７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）７．９９−８．１４（ｍ，２Ｈ）５．４８（五重線，１Ｈ）４．０９−４．２１（ｍ，２Ｈ）３．９４−４．０７（ｍ，２Ｈ）３．３４−３．６３（ｍ，２Ｈ）２．９３（ｓ，３Ｈ）２．４２−２．６２（ｍ，４Ｈ）２．１１−２．３３（ｍ，６Ｈ）１．５９−１．９９（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値５００．４、計算値５００．３。
【０７０６】
実施例２５２
【０７０７】
【化３９８】
0005537439.tif 000418
９−シクロペンチル−Ｎ−（６−（４−（ジメチルアミノ）−１−ピペリジニル）−３−ピリダジニル）−８−フルオロ−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン
実施例４に記載した化学と同様の化学を用いて、化合物２４５から化合物４０７を調製した。収率は４５％である。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  ９．４７（１Ｈ，ｓ）、８．１１（２Ｈ，ｓ）、８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ）７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ）、５．６５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）、４．５４−４．５８（２Ｈ，ｍ）、３．６０（１Ｈ，ｍ）、３．１７（２Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１４．５，１２．５，１．８Ｈｚ）、２．４４（２Ｈ，ｍ）、２．１０−２．３３（６Ｈ，ｍ）、１．７１−１．９５（４Ｈ，ｍ）；ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値４７６．２、計算値４７６．３
【０７０８】
実施例２５３
【０７０９】
【化３９９】
0005537439.tif 000419
９−シクロペンチル−８−フルオロ−Ｎ−（６−（（３Ｒ）−３−メチル−１−ピペラジニル）−３−ピリダジニル）−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン
【０７１０】
【化４００】
0005537439.tif 000420
９−シクロペンチル−８−フルオロ−Ｎ−（６−（（３Ｒ）−３−メチル−１−ピペラジニル）−３−ピリダジニル）−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（４０８）：実施例４に記載した化学と同様の化学を用いて、化合物２４５および化合物１１から化合物４０８を調製した。２ステップの収率は１２％である。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  ９．４８（１Ｈ，ｓ）、８．１０−８．１４（２Ｈ，ｍ）、８．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ）、８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ）、５．６６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）、４．４３−４．４９（２Ｈ，ｍ）、３．５２−３．６２（２Ｈ，ｍ）、３．２９−３．４８（２Ｈ，ｍ）、３．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．４，１０．８Ｈｚ）、２．４５（２Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝９．２，７．０，４．５Ｈｚ）、２．１３−２．２７（４Ｈ，ｍ）、１．８７−１．８８（２Ｈ，ｍ）、１．４６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）；ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値４４８．１、計算値４４８．２
【０７１１】
実施例２５４
【０７１２】
【化４０１】
0005537439.tif 000421
９−シクロペンチル−Ｎ−（６−（３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジニル）−３−ピリダジニル）−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン
【０７１３】
【化４０２】
0005537439.tif 000422
化合物１１にて記載した化学と同様の化学を用いて、３−クロロ−６−（３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジニル）ピリダジン（４１０）を調製した。収率は８６％である。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  ７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ）、７．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ）、５．９６（１Ｈ，ｍ，Ｊ＝１０．１，４．１，４．１，２．３，２．１Ｈｚ）、５．８５（１Ｈ，ｍ，Ｊ＝１０．１，３．３，３．３，２．０，１．７Ｈｚ）、４．０５（２Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝２．９，２．８Ｈｚ）、３．８０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）、２．３０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ）；ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値１９６．０、計算値１９６．１。
９−シクロペンチル−Ｎ−（６−（３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジニル）−３−ピリダジニル）−９Ｈ−ピリド−［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（４０９）：実施例１に記載した化学と同様の化学を用いて、化合物４および化合物４１０から化合物４０９を調製した。収率は２０％である。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  ９．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）、９．３６（１Ｈ，ｓ）、９．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．５Ｈｚ）、８．６９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）、８．６０−８．７２（１Ｈ，ｍ）、８．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ）、８．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．０，１．０Ｈｚ）、６．０２−６．０９（１Ｈ，ｍ，Ｊ＝８．１，４．１，４．１，２．０Ｈｚ）、５．８９（１Ｈ，ｄｄｄｄ，Ｊ＝８．４，３．４，３．３，１．５Ｈｚ）、５．５０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、４．１７（３Ｈ，ｑｄ，Ｊ＝２．７，２．６Ｈｚ）、３．８７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）、２．４７−２．６０（３Ｈ，ｍ）、２．３７−２．４３（２Ｈ，ｍ，Ｊ＝６．１，６．１，３．５，２．２Ｈｚ）、２．１５−２．３５（７Ｈ，ｍ）、１．８７−１．９９（３Ｈ，ｍ）；ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値４１３．２、計算値４１３．２。
【０７１４】
実施例２５５
【０７１５】
【化４０３】
0005537439.tif 000423
９−シクロペンチル−Ｎ−（６−（１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジニル）−３−ピリダジニル）−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン
【０７１６】
【化４０４】
0005537439.tif 000424
９−シクロペンチル−Ｎ−（６−（１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジニル）−３−ピリダジニル）−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（４１１）：実施例２０に記載した化学と同様の化学を用いて、化合物４１１を調製した。２ステップの収率は２９％である。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  ９．６２（１Ｈ，ｓ）、９．３０（１Ｈ，ｓ）、８．６１−８．７３（３Ｈ，ｍ）、８．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ）、６．７７（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝３．５，１．７Ｈｚ）、５．５０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、４．０１（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝２．８Ｈｚ）、３．０７−３．１２（１Ｈ，ｍ，Ｊ＝６．２，４．１，２．０，２．０Ｈｚ）、２．４９−２．６０（２Ｈ，ｍ）、２．１３−２．３３（４Ｈ，ｍ）、１．９３（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ８．８，２．３Ｈｚ）、１．８８−１．９８（１Ｈ，ｍ）；ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値４１３．２、計算値４１３．２。
【０７１７】
実施例２５６
【０７１８】
【化４０５】
0005537439.tif 000425
９−シクロペンチル−Ｎ−（１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−３，４’−ビピリジン−６−イル）−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン
【０７１９】
【化４０６】
0005537439.tif 000426
９−シクロペンチル−Ｎ−（１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−３，４’−ビピリジン−６−イル）−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（４１２）：実施例２０に記載した化学と同様の化学を用いて、化合物４１２を調製した。２ステップの収率は７０％である。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  ９．９０（１Ｈ，ｓ）、９．５０（１Ｈ，ｓ）、８．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）、８．７５−８．８３（１Ｈ，ｍ）、８．５７−８．６５（２Ｈ，ｍ）、７．７３−７．７８（１Ｈ，ｍ）、６．５２（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝３．５，１．７Ｈｚ）、５．５４（１Ｈ，五重線，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、３．９６−４．０１（２Ｈ，ｍ）、３．６８（６Ｈ，ｓ）、３．５８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）、２．８８−２．９５（２Ｈ，ｍ，Ｊ＝６．３，６．３，２．２，２．１，２．１Ｈｚ）、２．５７（２Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝１２．８，８．５Ｈｚ）、２．２１−２．３７（４Ｈ，ｍ）、１．８９−２．００（２Ｈ，ｍ）；ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値４１２．１、計算値４１２．２。
【０７２０】
実施例２５７
【０７２１】
【化４０７】
0005537439.tif 000427
９−シクロペンチル−Ｎ−（５−（４−ピペリジニル）−２−ピリジニル）−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン
【０７２２】
【化４０８】
0005537439.tif 000428
９−シクロペンチル−Ｎ−（５−（４−ピペリジニル）−２−ピリジニル）−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（４１３）：化合物４１２（９０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０重量％、乾燥ベース）（５０ｍｇ）を加えた。反応物をＨ２風船にて室温で３時間撹拌した。不溶物を濾別した。濾液を分取−ＨＰＬＣを用いて精製して、化合物４１３を黄色固体として得た（３０ｍｇ、３３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １０．９８（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．）、９．６４（１Ｈ，ｓ）、９．４２（１Ｈ，ｓ）、８．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．５，１．１Ｈｚ）、８．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）、８．５５−８．６８（２Ｈ，ｍ）、８．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ）、８．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ）、５．４１（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝８．９，８．８Ｈｚ）、３．４３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．４，２．３Ｈｚ）、２．９６（３Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝１２．１，３．７Ｈｚ）、２．４２（２Ｈ，ｍ）、２．００−２．０８（４Ｈ，ｍ）、１．６８−１．９２（２Ｈ，ｍ）；ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値４１４．２、計算値４１４．２。
【０７２３】
実施例２５８
【０７２４】
【化４０９】
0005537439.tif 000429
１−（６−（（９−シクロペンチル−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−ピリダジニル）−３−（ジメチルアミノ）−４−ピペリジノール
【０７２５】
【化４１０】
0005537439.tif 000430
（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−１−（６−（（９−シクロペンチル−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−ピリダジニル）−３−（ジメチルアミノ）−４−ピペリジノール（４１４）：実施例２０に記載した化学と同様の化学を用いて、化合物４１４を調製した。粗製のカップリング生成物（５０ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）を、室温で３時間１ＭのＴＢＡＦ（ＴＨＦ中）５ｍＬで処理した。溶媒を除去した後、残留物をＤＭＳＯに溶解し、分取−ＨＰＬＣにより精製して、ラセミ体のアルコール４１４（３３ｍｇ、８２％）を得た。この化合物をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解し、この溶液に４滴のジオキサン中４ＮのＨＣｌを加えた。溶液を濃縮して、黄色固体をＨＣｌ塩として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  ９．７７（１Ｈ，ｓ）、９．４４（１Ｈ，ｓ）、８．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）、８．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）、８．１４（１Ｈ，ｍ）、８．０５（１Ｈ，ｍ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ）、５．５０（１，五重線，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、４．８０（１Ｈ，ｍ）、４．３３（１Ｈ，ｍ）、４．１５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１０．３，８．０，４．９Ｈｚ）、３．２６（１Ｈ，ｍ）、２．６６（２Ｈ，ｍ）、２．１５−２．３４（４Ｈ，ｍ）、１．８５−１．９８（２Ｈ，ｍ）、１．６１−１．８０（１Ｈ，ｍ）；ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値４７４．２、計算値４７４．３。
【０７２６】
２つのエナンチオマーをＳＦＣ（分割条件：Ｔｈａｒ３５０ＳＦＣ上５０ｇ／分メタノール（０．２％ＤＥＡ）＋７５ｇ／分ＣＯ２を含む２５０×３０ｍｍＡＳ−Ｈ  ＳＦＣカラム。吐出し圧＝１４０ｂａｒ；温度＝２４Ｃ；波長＝２６４ｎｍ。メタノール溶液中２２ｍｇ／８ｍＬサンプルを多重の０．５ｍＬ注入（２．７５ｍｇ／ｍＬ）。サイクル時間＝５．０分；実行時間＝６．０分）により分割して、黄色固体を得た。化合物４１４Ａは保持時間４．１３分を有し、化合物４１４Ｂは保持時間４．４３分を有している。遊離塩基としてのＮＭＲ（それぞれのエナンチオマー）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００．ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  ９．０９（１Ｈ，ｓ）、８．７７（１Ｈ，ｓ）、８．２３−８．３３（２Ｈ，ｍ）、７．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）、７．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ）、５．２９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、４．２７（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１３．１，４．２，２．１Ｈｚ）、４．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．２，２．４Ｈｚ）、３．７７（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝９．９，４．６Ｈｚ）、２．８２−２．９４（２Ｈ，ｍ）、２．３８（６Ｈ，ｓ）、２．３０（２Ｍ，ｍ）、１．９４−２．１３（６Ｈ，ｍ）、１．７７（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１２．０，６．８Ｈｚ）、１．５１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１０．４，２．２，２．１Ｈｚ）；ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値４７４．２、計算値４７４．３；各ｅｅ  ９９％。
【０７２７】
便宜上、これらは絶対配置が不確かなまま、描いた通りの構造を任意に割り当てている。実施例２５８Ａとしての化合物４１４Ａおよび実施例２５８Ｂとしての化合物４１４Ｂに関して、生物学的データを表９に報告した。
【０７２８】
実施例２５９
【０７２９】
【化４１１】
0005537439.tif 000431
９−シクロペンチル−Ｎ−（６−（４−ピリジニル）−３−ピリダジニル）−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン
【０７３０】
【化４１２】
0005537439.tif 000432
９−シクロペンチル−Ｎ−（６−（４−ピリジニル）−３−ピリダジニル）−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（４１５）：化合物１４０（１９９ｍｇ、５４４μｍｏｌ）のジオキサン（３ｍＬ）中溶液に、ピリジン−４−イルボロン酸（６６．９ｍｇ、５４４μｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２４．９ｍｇ、２７．２μｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（１５．３ｍｇ、５４．４μｍｏｌ）およびリン酸カリウム（２３１ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）（水１ｍＬ中）を加えた。反応混合物をＮ２で２０分間パージし、反応物を１００℃で１８時間加熱した。ＤＣＭを反応物に加え、混合物を水およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。生成物をコンビフラッシュ（ＤＣＭ／メタノール）を用いて精製し、続いて酢酸エチルで摩砕することにより精製して、化合物４１５を黄色固体として得た（６３ｍｇ、２８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）δ  ｐｐｍ  ９．２５（１Ｈ，ｓ）、８．９７−９．０５（２Ｈ，ｍ）、８．９２（１Ｈ，ｓ）、８．７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）、８．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）、８．００−８．０８（３Ｈ，ｍ）、７．９６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．１，１．２Ｈｚ）、５．４８（１Ｈ，五重線，Ｊ＝８．９Ｈｚ）、２．４８（２Ｈ，ｍ）、２．２０−２．２８（４Ｈ，ｍ）、１．９５（２Ｈ，ｄｄｄｄ，Ｊ＝８．２，４．５，４．３，４．２Ｈｚ）、１．６３（２Ｈ，ｂｒ．ｓ．）；ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値４０９．１、計算値４０９．２。
【０７３１】
実施例２６０
【０７３２】
【化４１３】
0005537439.tif 000433
Ｎ−３，４’−ビピリジン−６−イル−９−シクロペンチル−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン
【０７３３】
【化４１４】
0005537439.tif 000434
Ｎ−３，４’−ビピリジン−６−イル−９−シクロペンチル−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（４１６）：実施例２０に記載した化学と同様の化学を用いて、化合物４１６を調製した。収率は６５％である。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）δ  ｐｐｍ  ９．２３（１Ｈ，ｓ）、８．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ）、８．６５−８．８１（４Ｈ，ｍ）、８．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）、８．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．６Ｈｚ）、７．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．１，１．２Ｈｚ）、７．５４−７．６３（２Ｈ，ｍ）、５．４８（１Ｈ，五重線，Ｊ＝９．０Ｈｚ）、２．４６−２．５７（２Ｈ，．ｍ）、２．１３−２．３１（４Ｈ，ｍ）、１．８９−２．００（２Ｈ，ｍ，Ｊ＝１１．４，７．８，７．７，７．７，３．８Ｈｚ）、１．６３（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．）；ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値４０８．２、計算値４０８．２。
【０７３４】
実施例２６１
【０７３５】
【化４１５】
0005537439.tif 000435
９−シクロペンチル−Ｎ−（６−（６−メトキシ−３−ピリジニル）−３−ピリダジニル）−９Ｈ−ピリド［４’．３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン
【０７３６】
【化４１６】
0005537439.tif 000436
９−シクロペンチル−Ｎ−（６−（６−メトキシ−３−ピリジニル）−３−ピリダジニル）−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（４１７）：実施例２５９に記載した化学と同様の化学を用いて、化合物４１７を調製した。収率は２６％である。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）δ  ｐｐｍ  ９．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ）、８．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ）、８．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ）、８．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）、８．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）、８．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．６Ｈｚ）、８．１０−８．１５（１Ｈ，ｍ）、７．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ）、６．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、５．４５（１Ｈ，ｑｄ，Ｊ＝９．０，８．８Ｈｚ）、４．０５（３Ｈ，ｓ）、２．４３−２．５２（２Ｈ，ｍ）、２．１６−２．３３（４Ｈ，ｍ）、１．９１−２．００（２Ｈ，ｍ）；ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値４３９．０、計算値４３９．２。
【０７３７】
実施例２６２
【０７３８】
【化４１７】
0005537439.tif 000437
９−シクロペンチル−Ｎ−（６−（２−メトキシ−４−ピリジニル）−３−ピリダジニル）−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン
実施例２５９に記載した化学と同様の化学を用いて、化合物４１８を調製した。収率は５２％である。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）δ  ｐｐｍ  ９．２３（１Ｈ，ｓ）、８．９７−９．０２（２Ｈ，ｍ）、８．７５（１Ｈ，ｓ）、８．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）、８．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）、７．９６−８．０３（２Ｈ，ｍ）、７．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．４，１．７Ｈｚ）、７．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５，０．７Ｈｚ）、５．４７（１Ｈ，五重線，Ｊ＝９．０Ｈｚ）、５．３６（２５Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ）、２．４４−２．５３（２Ｈ，ｍ，Ｊ＝１３．０，９．０，８．７，８．７Ｈｚ）、２．１６−２．３１（４Ｈ，ｍ）、１．９０−１．９９（２Ｈ，ｍ，Ｊ＝８．２，４．５，４．２，４．２Ｈｚ）、１．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）；ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値４３９．１、計算値４３９．２。
【０７３９】
実施例２６３
【０７４０】
【化４１８】
0005537439.tif 000438
４−（６−（（９−シクロペンチル−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−ピリジニル）テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−オール１，１−ジオキシド
【０７４１】
【化４１９】
0005537439.tif 000439
４−（６−（（９−シクロペンチル−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−ピリジニル）テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−オール１，１−ジオキシド（４１９）：化合物４（１２０ｍｇ、４７４μｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２１．７ｍｇ；２３．７μｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン（２７．４ｍｇ、４７．４μｍｏｌ）および炭酸セシウム（３０９ｍｇ、９４７μｍｏｌ）の混合物に、化合物４２０（１２４ｍｇ、４７４μｍｏｌ）のジオキサン（３ｍＬ）中溶液を加えた。反応物をＮ２で２０分間パージし、次いでマイクロ波中１２０℃で２時間加熱した。ＤＣＭを反応物に加え、混合物をＨ２Ｏおよびブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。粗製の生成物をコンビフラッシュ（ＤＣＭ／メタノール）を用いて精製し、メタノールに懸濁させた。ＨＣｌのメタノール（１０滴）中飽和溶液を加えた。溶液を濃縮して、化合物４１９を薄黄色固体（ＨＣｌ塩）として得た（１８ｍｇ、８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  ９．９０（１Ｈ，ｓ）、９．５１（１Ｈ，ｓ）、８．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）、８．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）、８．６６−８．７４（１Ｈ，ｍ）、８．５８（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝９．０，１．０Ｈｚ）、７．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ）、５．５５（１Ｈ，ｑｄ，Ｊ＝８．４，８．２Ｈｚ）、３．６２（２Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝１３．６，１．７Ｈｚ）、３．３７（２Ｈ，ｓ）、３．０９（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．５，１．０Ｈｚ）、２．６４−２．７７（２Ｈ，ｍ，Ｊ＝１３．７，１３．７，１．８，１．６Ｈｚ）、２．５７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．６，８．２Ｈｚ）、２．１９−２．４１（６Ｈ，ｍ）、１．８７−２．０１（２Ｈ，ｍ）；ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値４７９．２、計算値４７９．２
【０７４２】
実施例２６４
【０７４３】
【化４２０】
0005537439.tif 000440
４−（６−（（９−シクロペンチル−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−ピリダジニル）−２−ピリジノール
【０７４４】
【化４２１】
0005537439.tif 000441
４−（６−（（９−シクロペンチル−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−ピリダジニル）−２−ピリジノール（４２１）：化合物４１８（２５ｍｇ、５７μｍｏｌ）およびピリジン塩酸塩（５００ｍｇ）を、小バイアル中１５０℃（油浴）で１時間加熱した。ＤＣＭを反応物に加え、飽和ＮａＨＣＯ３を洗液に加えた。粗製の生成物を濾取し、ＤＣＭおよび少量のメタノールでさらに洗浄した。次いで純粋な生成物をメタノール中に懸濁させ、この混合物に３滴の飽和ＨＣｌメタノール溶液を加えた。溶液を濃縮して、化合物４２１を黄色固体（ＨＣｌ塩）として得た。収率は９６％である。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  ９．８７（１Ｈ，ｓ）、９．５０（１Ｈ，ｓ）、８．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）、８．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）、８．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ）、８．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ）、７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ）、７．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．２，１．１Ｈｚ）、５．５５（１Ｈ，五重線，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、２．５４−２．６３（２Ｈ，ｍ）、２．２２−２．３８（４Ｈ，ｍ）、１．９１−２．０１（２Ｈ，ｍ）；ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値４２５．２、計算値４２５．２。
【０７４５】
実施例２６５
【０７４６】
【化４２２】
0005537439.tif 000442
９−シクロペンチル−Ｎ−（５−（１，１−ジオキシド−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−２−ピリジニル）−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン
【０７４７】
【化４２３】
0005537439.tif 000443
９−シクロペンチル−Ｎ−（５−（１，１−ジオキシド−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−２−ピリジニル）−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（４２２）：実施例２０に記載した化学と同様の化学を用いて、化合物４２２を調製した。２ステップの収率は７５％である。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  ９．８７（１Ｈ，ｓ）、９．４９（１Ｈ，ｓ）、８．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）、８．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）、８．５４−８．５８（２Ｈ，ｍ）、７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ）、６．３１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）、５．５３（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝８．８，８．６Ｈｚ）、４．９２（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．）、３．９８（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝３．１，１．５Ｈｚ）、３．４３−３．４８（２Ｈ，ｍ）、３．２３（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝６．４，２．０Ｈｚ）、２．５７（２Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．８，６．５，６．２Ｈｚ）、２．２１−２．３５（４Ｈ，ｍ）、１．９０−１．９９（２Ｈ，ｍ）；ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値４６１．２、計算値４６１．２
【０７４８】
実施例２６６
【０７４９】
【化４２４】
0005537439.tif 000444
５−（６−（（９−シクロペンチル−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−ピリダジニル）−２−ピリジノール
実施例２６４に記載した化学と同様の化学を用いて、化合物４１７から化合物４２３を調製した。収率は９９％である。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  ９．８７（１Ｈ，ｓ）、９．５０（１Ｈ，ｓ）、８．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）、８．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）、８．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ）、８．３８−８．４２（１Ｈ，ｍ）、６．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ）、５．５４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、２．５４−２．６３（２Ｈ，ｍ）、２．２３−２．３７（４Ｈ，ｍ）、１．９７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．１，１．２Ｈｚ）；ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値４２５．２、計算値４２５．２
【０７５０】
実施例２６７
【０７５１】
【化４２５】
0005537439.tif 000445
９−シクロペンチル−Ｎ−（６−（３−ピリジニル）−３−ピリダジニル）−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン
実施例２５９に記載した化学と同様の化学を用いて、化合物１４０から化合物４２４を調製した。収率は９％である。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  ｐｐｍ  ９．７５（１Ｈ，ｓ）、９．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ）、９．５９（１Ｈ，ｓ）、９．３７（１Ｈ，ｓ）、９．２７（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．３，１．７Ｈｚ）、８．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ）、８．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）、８．６１−８．７０（１Ｈ，ｍ）、８．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ）、８．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，５．７Ｈｚ）、５．４４（１Ｈ，五重線，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、２．４２−２．５２（２Ｈ，ｍ）、２．０８−２．２６（４Ｈ，ｍ）、１．７９−１．９０（２Ｈ，ｍ）；ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値４０９．１、計算値４０９．２。
【０７５２】
実施例２６８
【０７５３】
【化４２６】
0005537439.tif 000446
９−シクロペンチル−Ｎ−（６−（４−ピペリジニルオキシ）−３−ピリダジニル）−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン
【０７５４】
【化４２７】
0005537439.tif 000447
９−シクロペンチル−Ｎ−（６−（４−ピペリジニルオキシ）−３−ピリダジニル）−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（４２５）：実施例２０に記載した化学と同様の化学を用いて、化合物４２５を調製した。２ステップの収率は８４％である。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  ９．８６（１Ｈ，ｓ）、９．５０（１Ｈ，ｓ）、８．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）、８．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）、８．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ）、７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ）、５．４８（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝６．６，３．３Ｈｚ）、３．４５−３．５３（３Ｈ，ｍ）、３．３１−３．３８（６Ｈ，ｍ）、２．５２−２．６１（２Ｈ，ｍ）、２．１９−２．４２（４Ｈ，ｍ）、１．８９−１．９９（２Ｈ，ｍ）；ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値４３１．２、計算値４３１．２
【０７５５】
実施例２６９
【０７５６】
【化４２８】
0005537439.tif 000448
９−シクロペンチル−８−フルオロ−Ｎ−（６−（４−ピペリジニルオキシ）−３−ピリダジニル）−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン
【０７５７】
【化４２９】
0005537439.tif 000449
９−シクロペンチル−８−フルオロ−Ｎ−（６−（４−ピペリジニルオキシ）−３−ピリダジニル）−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（４２６）：実施例４に記載した化学と同様の化学を用いて、化合物２４５から化合物４２６を調製した。２ステップの収率は１１％である。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  ９．５９（１Ｈ，ｓ）、８．１８（２Ｈ，ｓ）、８．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ）、７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ）、５．６９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）、５．４６（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝６．５，３．２Ｈｚ）、３．４５−３．５３（２Ｈ，ｍ）、２．４７−２．５１（２Ｈ，ｍ）、２．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．４，２．９Ｈｚ）、２．３１−２．４２（２Ｈ，ｍ）、２．１１−２．３１（４Ｈ，ｍ）、１．８１−１．９３（２Ｈ，ｍ）；ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値４４９．２、計算値４４９．２。
【０７５８】
実施例２７０
【０７５９】
【化４３０】
0005537439.tif 000450
９−シクロペンチル−Ｎ−（５−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−２−ピリジニル）−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン
実施例２５７に記載した化学と同様の化学を用いて、化合物４２２から化合物４２７を調製した。収率は２０％である。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  ９．８８（１Ｈ，ｓ）、９．５０（１Ｈ，ｓ）、８．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）、８．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）、８．４１−８．５２（２Ｈ，ｍ）、７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）、５．５４（１Ｈ，五重線，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、３．３１−３．４９（２Ｈ，ｍ）、３．１７−３．３１（３Ｈ，ｍ）、３．０７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、２．５０−２．６３（２Ｈ，ｍ）、２．２１−２．４４（８Ｈ，ｍ）、１．８８−２．０１（２Ｈ，ｍ）；ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値４６３．１、計算値４６３．２
【０７６０】
実施例２７１
【０７６１】
【化４３１】
0005537439.tif 000451
９−シクロペンチル−Ｎ−（５−（１，１−ジオキシド−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−２−ピリジニル）−８−フルオロ−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン
【０７６２】
【化４３２】
0005537439.tif 000452
９−シクロペンチル−Ｎ−（５−（１，１−ジオキシド−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−２−ピリジニル）−８−フルオロ−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（４２８）：実施例１に記載した化学と同様の化学を用いて、化合物２４５から化合物４２８を調製した。収率は８％である。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ９．０６（１Ｈ，ｓ）、８．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、８．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）、８．１９（１Ｈ，ｓ）、７．６３−７．７０（２Ｈ，ｍ）、５．８４−５．８８（１Ｈ，ｍ）、５．４８（１Ｈ，ｑｄ，Ｊ＝９．１，８．９Ｈｚ）、３．７８（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．５，１．３Ｈｚ）、３．１９−３．２４（２Ｈ，ｍ）、３．１４（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．１，１．５Ｈｚ）、２．３４−２．４４（２Ｈ，ｍ，Ｊ＝７．３，５．１，２．７，２．７Ｈｚ）、２．３４−２．４４（４Ｈ，ｍ）、１．９７−２．１５（２Ｈ，ｍ）；ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値４７８．９、計算値４７９．２。
【０７６３】
実施例２７２
【０７６４】
【化４３３】
0005537439.tif 000453
Ｎ−（６−（（１Ｒ，５Ｓ）−６−アミノ−３−アザビシクロ［３１０］ヘキサ−３−イル）−３−ピリダジニル）−９−シクロペンチル−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン
【０７６５】
【化４３４】
0005537439.tif 000454
（１Ｒ，５Ｓ）−３−｛６−［（９−シクロペンチル−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ］−３−ピリダジニル−３−アザビシクロ［３１０］ヘキサ−６−イル｝カルバマート（４３１）：実施例１と同様に、ジオキサン（４ｍＬ）中の出発物および試薬をＮ２で２０分間パージした。（実施例４の化合物１１にて使用した方法により、化合物４３０を調製した。）次いで反応物をマイクロ波反応器中１００℃で３．５時間加熱した。ＤＣＭを反応物に加え、混合物を水およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。生成物をコンビフラッシュ（ＤＣＭ／メタノール）を用いて精製し、ＨＰＬＣによりさらに精製して、化合物４３１を黄色固体として得た（６０ｍｇ、３９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  ９．６２（１Ｈ，ｓ）、９．３３（１Ｈ，ｓ）、８．６４−８．７０（２Ｈ，ｍ）、８．３８−８．４９（１Ｈ，ｍ）、７．７２−７．７８（１Ｈ，ｍ）、５．４８（１Ｈ，五重線，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、３．８９−４．０１（２Ｈ，ｍ）、３．８０（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１１．１，２．４Ｈｚ）、２．５１（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．２Ｈｚ）、２．１５−２．３７（４Ｈ，ｍ）、２．０５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝３．４Ｈｚ）、１．８７−１．９７（２Ｈ，ｍ）、１．４８（９Ｈ，ｓ）；ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値５２８．３、計算値５２８．３。
【０７６６】
【化４３５】
0005537439.tif 000455
Ｎ−（６−（（１Ｒ，５Ｓ）−６−アミノ−３−アザビシクロ［３１０］ヘキサ−３−イル）−３−ピリダジニル）−９−シクロペンチル−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（４２９）：実施例２０に記載した化学と同様の化学を用いて、化合物４３１から化合物４２９を調製した。収率は７３％である。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  ９．６２（１Ｈ，ｓ）、９．３３（１Ｈ，ｓ）、８．６４−８．７０（２Ｈ，ｍ）、８．３８−８．４９（１Ｈ，ｍ）、７．７２−７．７８（１Ｈ，ｍ）、５．４８（１Ｈ，五重線，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、３．８９−４．０１（２Ｈ，ｍ）、３．８０（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１１．１，２．４Ｈｚ）、２．５１（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．２Ｈｚ）、２．１５−２．３７（４Ｈ，ｍ）、２．０５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝３．４Ｈｚ）、１．８７−１．９７（２Ｈ，ｍ）；ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値４２８．２、計算値４２８．２。
【０７６７】
実施例２７３
【０７６８】
【化４３６】
0005537439.tif 000456
Ｎ−（５−（４−（ジメチルアミノ）−１−ピペリジニル）−２−ピリジニル）−９−（２−メトキシ−１，１−ジメチルエチル）−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン
実施例２０に記載した化学と同様の化学を用いて、化合物４３２を調製した。収率は３９％である。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  ９．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ）、９．０８（１Ｈ，ｓ）、８．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）、８．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）、８．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ）、７．９２（１Ｈ，ｓ）、７．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．１，１．２Ｈｚ）、７．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．９Ｈｚ）、４．１６（２Ｈ，ｓ）、３．６６−３．７３（２Ｈ，ｍ）、３．５２（１Ｈ，ｓ）、３．３３（６Ｈ，ｓ）、２．７９（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１２．０，２．４Ｈｚ）、２．０８（６Ｈ，ｓ）、１．９５−２．１５（２Ｈ，ｍ）、１．６６−１．７９（３Ｈ，ｍ，Ｊ＝１２．１，１２．０，１２．０，４．３Ｈｚ）；ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値４７５．３、計算値４７５．３。
【０７６９】
実施例２７４
【０７７０】
【化４３７】
0005537439.tif 000457
Ｎ−（６−（４−（ジメチルアミノ）−１−ピペリジニル）−３−ピリダジニル）−９−（２−メトキシ−１，１−ジメチルエチル）−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン
【０７７１】
【化４３８】
0005537439.tif 000458
Ｎ−（６−（４−（ジメチルアミノ）−１−ピペリジニル）−３−ピリダジニル）−９−（２−メトキシ−１，１−ジメチルエチル）−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（４３３）：実施例２０に記載した化学と同様の化学を用いて、化合物４３３を調製した。収率は４５％である。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  ９．７８（１Ｈ，ｓ）、９．４９（１Ｈ，ｓ）、８．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）、８．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）、８．１４（１Ｈ，ｍ）、８．０４（１Ｈ，ｍ）、４．５８（２Ｈ，ｄｄｄｄ，Ｊ＝１４．０，４．７，２．６，２．４Ｈｚ）、４．１９（２Ｈ，ｓ）、３．５４−３．６４（１Ｈ，ｍ，Ｊ＝１２．０，１２．０，３．８，３．７Ｈｚ）、３．３７（３Ｈ，ｍ）、３．２０（２Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１４．１，１１．７，１．６Ｈｚ）、２．９４（６Ｈ，ｓ）、２．２９（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．２，２．０Ｈｚ）、２．１５（６Ｈ，ｓ）、１．８７（２Ｈ，ｑｄ，Ｊ＝１２．４，４．３Ｈｚ）；ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値４７６．２、計算値４７６．３。
【０７７２】
実施例２７５
【０７７３】
【化４３９】
0005537439.tif 000459
Ｎ−（６−（４−（ジメチルアミノ）−１−ピペリジニル）−３−ピリダジニル）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン
【０７７４】
【化４４０】
0005537439.tif 000460
Ｎ−（６−（４−（ジメチルアミノ）−１−ピペリジニル）−３−ピリダジニル）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（４３４）：実施例２０に記載した化学と同様の化学を用いて、化合物４３４を調製した。収率は１４％である。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  ９．７１（１Ｈ，ｓ）、９．５０（１Ｈ，ｓ）、８．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）、８．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）、８．０５−８．１２（１Ｈ，ｍ）、８．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．４，１．６Ｈｚ）、４．９０（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１１．９，３．６Ｈｚ）、４．７４（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．）、４．４７−４．５１（１Ｈ，ｍ）、４．４３−４．４７（１Ｈ，ｍ）、３．４６−３．５９（２Ｈ，ｍ）、２．８８−３．０４（４Ｈ，ｍ）、２．７３−２．８６（８Ｈ，ｍ）、２．１６−２．３０（４Ｈ，ｍ）、２．０３−２．１０（１Ｈ，ｍ）、１．８０（２Ｈ，ｑｄ，Ｊ＝１２．４，４．４Ｈｚ）、１．１５−１．３０（１Ｈ，ｍ）；ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値４９０．１、計算値４９０．２。
【０７７５】
実施例２７６
【０７７６】
【化４４１】
0005537439.tif 000461
Ｎ−（５−（４−（ジメチルアミノ）−１−ピペリジニル）−２−ピリジニル）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン
Ｎ−（５−（４−（ジメチルアミノ）−１−ピペリジニル）−２−ピリジニル）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（４３５）：実施例２０に記載した化学と同様の化学を用いて、化合物４３５を調製した。収率は６０％である。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  ９．７２（１Ｈ，ｓ）、９．５０（１Ｈ，ｓ）、８．６４−８．７８（２Ｈ，ｍ）、８．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．５，２．９Ｈｚ）、８．０２−８．１１（１Ｈ，ｍ）、７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ）、３．８９−４．０５（２Ｈ，ｍ）、３．４８（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝１２．１，３．９Ｈｚ）、３．０７（６Ｈ，ｍ）、２．９６（６Ｈ，ｓ）、２．８８（４Ｈ，ｍ）、２．２７−２．３４（４Ｈ，ｍ）、１．９４（２Ｈ，ｑｄ，Ｊ＝１２．３，４．４Ｈｚ）；ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値４８９．２、計算値４８９．３。
【０７７７】
実施例２７７
【０７７８】
【化４４２】
0005537439.tif 000462
９−シクロペンチル−Ｎ−（６−（４−（ジエチルアミノ）−１−ピペリジニル）−３−ピリダジニル）−８−フルオロ−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン
実施例１に記載した化学と同様の化学を用いて、化合物２４５から化合物４３６を調製した。収率は８６％である。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  ９．５６（１Ｈ，ｓ）、８．０９−８．２１（３Ｈ，ｍ）、７．８８−７．９５（１Ｈ，ｍ）、５．６７（１Ｈ，五重線，Ｊ＝９．０Ｈｚ）、４．５７（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１３．９，２．４Ｈｚ）、３．８１（１Ｈ，ｍ，Ｊ＝１２．０，１２．０，４．２，３．９Ｈｚ）、３．４２（４Ｈ，ｍ）、３．２５（６Ｈ，ｍ）、２．３９−２．５０（２Ｈ，ｍ）、２．１３−２．３５（６Ｈ，ｍ）、１．８０−２．０４（４Ｈ，ｍ）、１．４３（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値５０４．２、計算値５０４．３。
【０７７９】
実施例２７８
【０７８０】
【化４４３】
0005537439.tif 000463
９−シクロペンチル−Ｎ−（５−（４−（ジエチルアミノ）−１−ピペリジニル）−２−ピリジニル）−８−フルオロ−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン
実施例１に記載した化学と同様の化学を用いて、化合物２４５から化合物４３７を調製した。収率は９０％である。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  ９．５０（１Ｈ，ｓ）、８．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．５，２．９Ｈｚ）、８．１５（２Ｈ，ｓ）、８．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ）、７．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ）、４．５７（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１３．９，２．４Ｈｚ）、３．８１（１Ｈ，ｍ，Ｊ＝１２．０，１２．０，４．２，３．９Ｈｚ）、３．４２（４Ｈ，ｍ）、３．２５（６Ｈ，ｍ）、２．３９−２．５０（２Ｈ，ｍ）、２．１３−２．３５（６Ｈ，ｍ）、１．８０−２．０４（４Ｈ，ｍ）、１．４３（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値５０３．４、計算値５０３．３。
【０７８１】
実施例２７９
【０７８２】
【化４４４】
0005537439.tif 000464
Ｎ−（６−（４−（ジメチルアミノ）−１−ピペリジニル）−３−ピリダジニル）−９−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン
【０７８３】
【化４４５】
0005537439.tif 000465
Ｎ−（６−（４−（ジメチルアミノ）−１−ピペリジニル）−３−ピリダジニル）−９−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（４３８）：実施例２０に記載した化学と同様の化学を用いて、化合物４３８を調製した。収率は８％である。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  ９．６１（１Ｈ，ｓ）、９．３７（１Ｈ，ｓ）、８．５８−８．６９（２Ｈ，ｍ）、８．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．４，０．６Ｈｚ）、７．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ）、５．２５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ）、４．９３（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．）、４．５６−４．６１（１Ｈ，ｍ）、４．５１−４．５６（１Ｈ，ｍ）、３．４６−３．６５（６Ｈ，ｍ）、３．２７−３．３９（５Ｈ，ｍ）、３．１５−３．２７（１Ｈ，ｍ）、３．２２（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１４．０，１１．９，１．７Ｈｚ）、２．９４（６Ｈ，ｓ）、２．３５−２．４５（１Ｈ，ｍ）、２．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．０，２．１Ｈｚ）、２．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，１．５Ｈｚ）、１．９０（２Ｈ，ｑｄ，Ｊ＝１２．４，４．３Ｈｚ）；ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値５２２．２、計算値５２２．２。
【０７８４】
実施例２８０
【０７８５】
【化４４６】
0005537439.tif 000466
Ｎ−（５−（４−（ジメチルアミノ）−１−ピペリジニル）−２−ピリジニル）−９−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン
【０７８６】
【化４４７】
0005537439.tif 000467
Ｎ−（５−（４−（ジメチルアミノ）−１−ピペリジニル）−２−ピリジニル）−９−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（４３９）：実施例２０に記載した化学と同様の化学を用いて、化合物４３９を調製した。収率は３０％である。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  ９．６２（１Ｈ，ｓ）、９．３８（１Ｈ，ｓ）、８．６１−８．７１（２Ｈ，ｍ）、８．１７（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．）、８．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．７，０．６Ｈｚ）、７．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ）、５．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，３．９Ｈｚ）、３．９５−４．０４（２Ｈ，ｍ，Ｊ＝１２．８，４．８，２．３，２．３Ｈｚ）、３．４０−３．６４（４Ｈ，ｍ）、３．２５−３．４０（１Ｈ，ｍ）、２．９９（２Ｈ，ｍ）、２．９５（６Ｈ，ｓ）、２．３６−２．４８（２Ｈ，ｍ）、２．２８（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．３，２．１Ｈｚ）、２．２６（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．７，１．２Ｈｚ）、１．９４（２Ｈ，ｑｄ，Ｊ＝１２．３，４．３Ｈｚ）；ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ＋１：実測値５２１．３、計算値５２１．２。
【０７８７】
実施例２８１
【０７８８】
【化４４８】
0005537439.tif 000468
９−シクロペンチル−Ｎ−（５−（４−（ジエチルアミノ）−１−ピペリジニル）−２−ピリジニル）−９Ｈ−ピリミド［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−７−アミン
【０７８９】
【化４４９】
0005537439.tif 000469
９−シクロペンチル−Ｎ−（５−（４−（ジエチルアニノ）−１−ピペリジニル）−２−ピリジニル）−９Ｈ−ピリミド−［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−７−アミン（４４０）：実施例１に記載した方法を用いて、化合物３１９から化合物４４０を調製した。収率は２６％である。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  ９．１３（１Ｈ，ｓ）、９．１２（１Ｈ，ｓ）、８．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．５Ｈｚ）、８．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）、８．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．５Ｈｚ）、７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）、７．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．９Ｈｚ）、５．７２（１Ｈ，五重線，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、３．７０−３．７８（２Ｈ，ｍ，Ｊ＝１２．１，４．８，２．２，２．２Ｈｚ）、２．７９（２Ｈ，ｍ）、２．７７（２，Ｈ，ｍ）、２．６４（４Ｈ，ｍ）、２．１８（４Ｈ，ｍ）、１．９４（２Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１２．７，２．９，２．７Ｈｚ）、１．８６（２Ｈ，ｍ）、１．７０（４Ｈ，ｍ）、１．１０（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）；ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値４８６．４、計算値４８６．３。
【０７９０】
実施例２８２
【０７９１】
【化４５０】
0005537439.tif 000470
９−シクロペンチル−２−（（６−（４−（ジエチルアミノ）−１−ピペリジニル）−３−ピリダジニル）アミノ）−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−８−オール
【０７９２】
実施例２８３
【０７９３】
【化４５１】
0005537439.tif 000471
９−シクロペンチル−Ｎ−（６−（４−（ジエチルアミノ）−１−ピペリジニル）−３−ピリダジニル）−８−メトキシ−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン
【０７９４】
【化４５２】
0005537439.tif 000472
【０７９５】
メタノール（２ｍＬ）中の化合物４３６（３３ｍｇ、６６μｍｏｌ）を、６０℃で４時間３７％ＨＣｌ水溶液０．１ｍＬを用いて処理した。反応混合物をメタノールで希釈し、次いでＨＰＬＣを用いて精製して、化合物４４１を黄色固体として（２０ｍｇ、６０％）および化合物４４２を黄色固体として（４．７ｍｇ、１４％）得た。
９−シクロペンチル−２−（（６−（４−（ジエチルアミノ）−１−ピペリジニル）−３−ピリダジニル）アミノ）−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−８−オール（４４１）：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  ９．３５（１Ｈ，ｓ）、８．０４（１Ｈ，ｍ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ）、７．８０（１Ｈ，ｍ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ）、７．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、７．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、６．２８（１Ｈ，五重線，Ｊ＝８．９Ｈｚ）、４．５３−４．５８（２Ｈ，ｍ）、３．７２−３．８０（１Ｈ，ｍ，Ｊ＝１２．０，１２．０，３．８，３．７Ｈｚ）、３．４１（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１４．１，７．０Ｈｚ）、３．２７（４Ｈ，ｍ）、３．１９（４Ｈ，ｍ）、２．５４−２．６５（２Ｈ，ｍ）、２．１２−２．３０（６Ｈ，ｍ）、１．９５（２Ｈ，ｍ）、１．８２（２Ｈ，ｍ）、１．４０（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）；ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値５０２．３、計算値５０２．３。
９−シクロペンチル−Ｎ−（６−（４−（ジエチルアミノ）−１−ピペリジニル）−３−ピリダジニル）−８−メトキシ−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（４４２）：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  ９．４１（１Ｈ，ｓ）、８．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）、８．０４−８．１３（１Ｈ，ｍ）、７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ）、７．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）、５．９５（１Ｈ，五重線，Ｊ＝８．９Ｈｚ）、４．５５（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１３．９，２．４Ｈｚ）、４．１９（３Ｈ，ｓ）、３．７１−３．７９（１Ｈ，ｍ，Ｊ＝１２．０，１２．０，３．８，３．７Ｈｚ）、３．４４（２Ｈ，ｍ）、３．２２（２Ｈ，ｍ）、３．１８（２Ｈ，ｍ）、２．５０−２．６１（２Ｈ，ｍ）、２．１１−２．２８（６Ｈ，ｍ）、１．８０−１．９６（４Ｈ，ｍ，Ｊ＝１２．２，１２．２，１１．９，４．５Ｈｚ）、１．４１（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値５１６．３、計算値５１６．３。
【０７９６】
実施例２８４
【０７９７】
【化４５３】
0005537439.tif 000473
９−シクロペンチル−２−（（５−（４−（ジエチルアミノ）−１−ピペリジニル）−２−ピリジニル）アミノ）−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−８−オール
化合物４３７を出発物として、実施例２８２および２８３に記載した方法を用いて、化合物４４３を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  ９．２６（１Ｈ，ｓ）、８．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．５，２．９Ｈｚ）、７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ）、７．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ）、７．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、６．１９（１Ｈ，五重線，Ｊ＝８．９Ｈｚ）、３．９１（２Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１２．６，２．４，２．３Ｈｚ）、３．６１（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝１２．１，３．７Ｈｚ）、３．３７−３．４８（２Ｈ，ｍ）、３．２３−３．３６（４Ｈ，ｍ）、２．９７（２Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１２．２，１１．０，０．７Ｈｚ）、２．９０−３．０２（１Ｈ，ｍ）、２．５６（２Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１１．７，５．９，３．２Ｈｚ）、２．２６）２Ｈ，ｍ）、２．１８（４Ｈ，ｍ）、１．９９（２Ｈ，ｑｄ，Ｊ＝１２．３，４．３Ｈｚ）、１．７２−１．８７（２Ｈ，ｍ）、１．４２（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値５０１．２、計算値５０１．３。
【０７９８】
実施例２８５
【０７９９】
【化４５４】
0005537439.tif 000474
９−シクロペンチル−Ｎ−（５−（４−（ジエチルアミノ）−１−ピペリジニル）−２−ピリジニル）−８−メトキシ−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン
化合物４３７を出発物として、実施例２８２および２８３に記載した方法を用いて、化合物４４４を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  ９．３２（１Ｈ，ｓ）、８．０３−８．１１（２Ｈ，ｍ）、７．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ）、７．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）、７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ）、５．９０（１Ｈ，五重線，Ｊ＝８．９Ｈｚ）、４．１７（３Ｈ，ｓ）、３．９３−３．９８（２Ｈ，ｍ）、３．６０（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝１２．１，３．７Ｈｚ）、３．４０（２Ｈ，ｍ）、３．２７（２Ｈ，ｍ）、２．９７（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１２．２，１．２Ｈｚ）、２．１５−２．２７（６Ｈ，ｍ）、１．９８（２Ｈ，ｑｄ，Ｊ＝１２．３，４．３Ｈｚ）、１．７８−１．９０（２Ｈ，ｍ）、１．４１（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値５１５．３、計算値５１５．３
【０８００】
実施例２８６
【０８０１】
【化４５５】
0005537439.tif 000475
トランス−４−（２−（（５−（４−（ジメチルアミノ）−１−ピペリジニル）−２−ピリジニル）アミノ）−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−９−イル）シクロヘキサノール
実施例２５８に記載した化学と同様の化学を用いて、化合物４４５を調製した。２ステップの収率は５８％である。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  ８．９８（１Ｈ，ｓ）、８．８３（Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ）、８．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）、８．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７．９７−８．０４（２Ｈ，ｍ）、７．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．１，１．２Ｈｚ）、７．３０（１Ｈ，ｍ）、４．６７（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝１２．３，４．０Ｈｚ）、３．７９−３．８７（１Ｈ，ｍ，Ｊ＝１１．１，１１．１，４．４，４．３Ｈｚ）、３．５４−３．６７（２Ｈ，ｍ）、３．２７−３．３４（１Ｈ，ｍ）、２．５４−２．７６（４Ｈ，ｍ）、２．２７（６Ｈ，ｓ）、２．１６−２．２０（３Ｈ，ｍ，Ｊ＝６．６，６．６，６．４，２．６Ｈｚ）、１．８６−１．９６（６Ｈ，ｍ）、１．４９−１．７３（６Ｈ，ｍ）、１．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）；ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値４８７．３、計算値４８７．３。
【０８０２】
実施例２８７
【０８０３】
【化４５６】
0005537439.tif 000476
トランス−４−（２−（（６−（４−（ジメチルアミノ）−１−ピペリジニル）−３−ピリダジニル）アミノ）−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−９−イル）シクロヘキサノール
実施例２５８に記載した化学と同様の化学を用いて、化合物４４６を調製した。２ステップの収率は５３％である。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  ９．７３（１Ｈ，ｓ）、９．５３（１Ｈ，ｓ）、８．６５−８．７７（２Ｈ，ｍ）、８．０８（２Ｈ，ｍ）、５．０２（１Ｈ，ｍ，Ｊ＝１２．４，１２．４，４．２，４．０Ｈｚ）、４．５８−４．６３（２Ｈ，ｍ）、３．９２（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝１１．１，４．２Ｈｚ）、３．６０（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝１２．１，３．９Ｈｚ）、３．２０（２Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１４．２，１２．１，２．６Ｈｚ）、２．９４（６Ｈ，ｓ）、２．７１−２．８３（２Ｈ，ｍ，Ｊ＝１３．１，１２．９，１２．９，３．５Ｈｚ）、２．１７−２．３２（４Ｈ，ｍ）、２．０８（２Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１３．３，２．４，２．１Ｈｚ）、１．８７（２Ｈ，ｑｄ，Ｊ＝１２．５，４．４Ｈｚ）、１．６０−１．７３（２Ｈ，ｍ）；ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値４８８．２、計算値４８８．３。
【０８０４】
表５
必要な場合脱保護化し、５−ブロモ−２−クロロピリジンおよび９７を適切な化学試薬に置き換え、実施例６０にて記載した通りの条件を用いて、実施例２８８−２８９（表５に記載）を調製した。表に示さない限り、温度および反応時間などの反応条件は同一であった。全てのＬＣＭＳデータは、Ａｇｉｌｅｎｔ１１００シリーズＬＣ／ＭＳＤ、カラム：ＣＡＰＣＥＬＬ  ＵＧ１２０（３ｕｍ、４．６ｍｍＩ．Ｄ．×５０ｍｍ）、溶媒系：０．１％ギ酸を含む水−アセトニトリル９５：５を用いて得られた。
【０８０５】
【表５】
0005537439.tif 000477
【０８０６】
必要な場合脱保護化し、化合物９７を適切なアミンに置き換え、実施例１０１にて記載した通りの条件を用いて、実施例２９０−２９７（表６）を調製した。示さない限り、ステップ２の溶媒、温度および反応時間などの反応条件は同一であった。
【０８０７】
【表６】
0005537439.tif 000478
0005537439.tif 000479
【０８０８】
表７
必要な場合脱保護化し、成分を実施例１または４に従って調製した適切な試薬に置き換え、実施例１２２にて記載した通りの条件を用いて、実施例２９８−４３２（表７）を調製した。
【０８０９】
【表７】
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【０８１０】
実施例４３６
【０８１１】
【化４５７】
0005537439.tif 000516
（２Ｒ）−２−（（１−（６−（（９−シクロペンチル−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−ピリジニル）−４−ピペリジニル）アミノ）−１−プロパノール
【０８１２】
【化４５８】
0005537439.tif 000517
８−（６−クロロ−３−ピリジニル）−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４５］デカン：５−ブロモ−２−クロロピリジン（３．８４ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン（３．１４ｇ、２１．９ｍｍｏｌ）、キサントホス（１．７３ｇ、２．９９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１．３７ｇ、１．５ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２．８８ｇ、２９．９ｍｍｏｌ）のジオキサン中混合物を窒素ガスで１０分間パージし、次いで８０℃で２時間加熱した。室温に冷却した後、セライトパッドを通して混合物を濾過し、回転蒸発器上で濃縮した。粗製の生成物をヘキサン中０−４０％酢酸エチルの濃度勾配で溶離するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、化合物３０３（２．８ｇ、５５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ）、７．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、４．０２（４Ｈ，ｓ）、３．３６（４Ｈ，ｍ）、１．８７（４Ｈ，ｍ）δ  ｐｐｍ；ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値２５５．１、計算値２５５．１。
【０８１３】
【化４５９】
0005537439.tif 000518
ｔｅｒｔ−ブチル（９−シクロペンチル−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）（５−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４５］デカ−８−イル）−２−ピリジニル）カルバマート（４５０）：化合物３（３．１８ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）、化合物３０３（２．８０ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）、キサントホス（１．２７ｇ、２．１９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１．００ｇ、１．１ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．５８ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）のジオキサン中混合物を窒素ガスで１０分間パージし、次いで１２５℃で２時間加熱した。室温に冷却した後、混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、ブライン２００ｍＬで分配した。水層をＤＣＭ（１００ｍＬ）で２回抽出し、合わせたＤＣＭ相を硫酸ナトリウムで乾燥させた。回転蒸発器上で濃縮した後、粗製の生成物をＤＣＭ中のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（２．４ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．６５ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．２５ｇ、２．２ｍｍｏｌ）で処理し、室温で終夜撹拌した。次いで混合物をブラインで３回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗製の生成物を０．５％ＮＨ４ＯＨの存在下ＤＣＭ中の０−５％メタノールの濃度勾配で溶離するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、化合物４５０（２．８ｇ、４６％）を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値５７２．２、計算値５７２．３。
【０８１４】
【化４６０】
0005537439.tif 000519
１−（６−（（９−シクロペンチル−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−ピリジニル）−４−ピペリジノン（４５１）：化合物４５０（２．８５ｇ、５．０ｍｍｏｌ）と５０％ギ酸水溶液５０ｍＬとの混合物を１００℃に１時間加熱した。室温に冷却した後、氷を加えて冷却しながら反応混合物を濃ＮａＯＨ水溶液でｐＨ１２に滴定した。沈殿した生成物を濾過し、水で、続いて最少量のメタノールで洗浄し、真空乾固させて、化合物４５１（２．１ｇ、９９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ９．０５（１Ｈ，ｓ）、８．８４（１Ｈ，ｓ）、８．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）、８．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）、８．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ）、７．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）、７．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，Ｊ＝２．７Ｈｚ）、５．３１（１Ｈ，ｍ）、３．５２（４Ｈ，ｍ）、３．４２（１Ｈ，ｓ）、２．５６（４Ｈ，ｍ）、２．３７（２Ｈ，ｍ）、２．１０（４Ｈ，ｍ）、１．８２（２Ｈ，ｍ）ｐｐｍ；ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値４２８．２、計算値４２８．２。
【０８１５】
【化４６１】
0005537439.tif 000520
（２Ｒ）−２−（（１−（６−（（９−シクロペンチル−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−ピリジニル）−４−ピペリジニル）アミノ）−１−プロパノール：化合物４５１（４３ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−２−アミノプロパン−１−オール（３８ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１Ｍ／ＴＨＦ：０．２６ｍＬ、０．２６ｍｍｏｌ）のメタノール／ジクロロエタン２：１（３ｍＬ）中混合物を８０℃で２時間加熱した。濃縮した後、粗製の混合物をメタノール／ＤＭＳＯ（１：１）２ｍＬで希釈し、逆相ＨＰＬＣにより精製して、化合物４４８（２８ｍｇ、３９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ９．７１（１Ｈ，ｓ）、９．３７（１Ｈ，ｓ）８．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）、８．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）、８．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，Ｊ＝２．９Ｈｚ）、８．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ）、７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ）、５．４８（１Ｈ，ｍ）、３．９４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．５）、３．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，Ｊ＝３．５Ｈｚ）、３．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、３．５５（２Ｈ，ｍ）、３．００（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ）、２．５３（２Ｈ，ｍ）、２．２４（７Ｈ，ｍ）、１．８８（４Ｈ，ｍ）、１．３８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）ｐｐｍ；ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値４８７．３、計算値４８７．３。
【０８１６】
適切な一級または二級アミンを用い、続いて必要な場合脱保護化して、実施例４３６にて記載した通りの条件を用いて、実施例４３７−４８１（表８）を調製した。
【０８１７】
【表８】
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【０８１８】
動物実験
本発明の化合物の薬理学的特性は、以下に記載のようなインビトロアッセイによって確かめることができる。
【０８１９】
化合物のＣｄｋ４およびＣｄｋ６阻害活性は、組換えＣｄｋ４／サイクリンＤ１またはＣｄｋ６／サイクリンＤ３タンパク質複合体を使用するキナーゼ阻害アッセイによって測定する。このアッセイで使用されるタンパク質基質は網膜芽細胞腫タンパク質（Ｒｂ）である。キナーゼ反応は、９６−ウェルフィルタープレート（ＭＳＤＶ  Ｎ６Ｂ５０、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）中で実施する。化合物を、キナーゼ緩衝液（２０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．４、５０ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍＭ  ＤＴＴ、１ｍｇ／ｍｌ  ＢＳＡ）中に連続して希釈し、キナーゼ緩衝液中に２．５ｎｇ／ｍｌ  Ｃｄｋ４／サイクリンＤｌまたはＣｄｋ６／サイクリンＤ３、２５μＭ  ＡＴＰ、１０μＣｉ／ｍｌ［３３Ｐ］−ＡＴＰ、０．１μｇ／ｍｌ  Ｒｂを含む反応混合物に添加する。この混合物を、室温で１時間温置し、タンパク質を等容積の２０％ＴＣＡで沈殿させる。プレートを製造者の指示に従って１０％ＴＣＡで洗浄し、室温で乾燥させる。リン酸化されたＲｂの量を、ＴｏｐＣｏｕｎｔ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）で決定する。化合物のＩＣ５０を、ソフトウェアプログラムＰｒｉｓｍ５（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ）を使用する非線形回帰曲線の当てはめによって求める。
【０８２０】
化合物の細胞活性を、細胞に基づくＤＮＡ合成阻害アッセイにより測定する。Ｒｂ陽性（例えば、Ｃｏｌｏ−２０５、ＭＤＡ−ＭＢ−４３５）またはＲｂ陰性（例えば、ＭＤＡ−ＭＢ−４３６、Ｈ２００９）癌細胞を、３０００−５０００細胞／ウェルの密度で９６ウェルＣｙｔｏｓｔａｒプレート（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ、Ｃａｔ＃  ＲＰＮＱ０１６３）に播種する。化合物の希釈物を細胞に添加する。３７Ｃでの２４時間のインキュベーション後、１４Ｃ−チミジンを添加する（０．１μＣｉ／ウェル）。３７Ｃでの追加の４８時間のインキュベーション後、細胞のＤＮＡ中への１４Ｃ−チミジンの組み込みを、ＴｏｐＣｏｕｎｔ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）で測定した。化合物のＩＣ５０を、ソフトウェアプログラムＰｒｉｓｍ  ５（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ）を使用する非線形回帰曲線の当てはめによって求める。
【０８２１】
化合物のＣｄｋ４またはＣｄｋ６阻害活性は、様々なフォーマット、例えば、均一時間分解蛍光エネルギー伝達（ＨＴＲＦ）アッセイ（Ｊｉａ  Ｙ．ら、Ａｎａｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．２００６年；３５６巻：２７３−２８１頁）または蛍光偏光（ＦＰ）アッセイ（Ｓｐｏｒｔｓｍａｎ  ＪＲら、Ｃｏｍｂ  Ｃｈｅｍ  Ｈｉｇｈ  Ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ  Ｓｃｒｅｅｎ．２００３年；６巻：１９５−２００頁）のキナーゼアッセイにより測定することもできる。
【０８２２】
本明細書で例示された化合物は、アッセイされ、０．１３ｎｍから４３０ｎｍの範囲のＣｄｋ４のＩＣ５０を示し、０．３６ｎｍから５００ｎｍまで決定されたＣｄｋ６のＩＣ５０を示した。実例となる活性値を以下の表９に挙げる。
【０８２３】
【表９】
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0005537439.tif 000534
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【０８２４】
製剤
同様に本発明に包含されるのは、式Ｉ−ＩＩの活性化合物を、１種以上の非毒性、薬学的に許容される担体および／または希釈剤および／またはアジュバント（集合的に本明細書で「担体」物質と呼ばれる。）および、必要に応じて、他の活性成分と共に含む医薬組成物のクラスである。本発明の活性化合物は、任意の好適な経路で、好ましくはこのような経路に適合した医薬組成物の形態で、目的の治療に有効な用量で投与することができる。本発明の化合物および組成物は、従来の薬学的に許容される担体、アジュバント、およびビヒクルを含む単位用量製剤で、例えば、経口投与、粘膜投与、局所投与、直腸投与、吸入スプレーによってなどの経肺投与、または血管内投与、静脈内投与、腹腔内投与、皮下投与、筋内投与、胸骨内投与および注入技術を含めて非経口投与することができる。
【０８２５】
本発明の薬学的に活性な化合物は、従来の製薬の方法に従って加工して、ヒトおよび他の哺乳動物を含めた患者への投与用の薬剤を作製することができる。
【０８２６】
経口投与について、医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル、懸濁液または液体の形態であってよい。医薬組成物は、好ましくは、特定の量の活性成分を含む用量単位の形態に作製される。このような用量単位の例は、錠剤またはカプセルである。例えば、これらは、約１から２０００ｍｇ、好ましくは約１から５００ｍｇの量の活性成分を含むことができる。ヒトまたは他の哺乳動物に好適な１日用量は、患者の状態および他の要因に応じて広く変わり得るが、やはり、日常的な方法を用いて決定することができる。
【０８２７】
投与される化合物の量および本発明の化合物および／または組成物で疾患状態を治療するための用量投薬計画は、対象の年齢、体重、性別および病状、疾患の種類、疾患の重篤性、投与の経路および頻度、ならびに使用される特定の化合物を含めた様々な要因によって決まる。したがって、用量投薬計画は、広く変わり得るが、標準的な方法を使用して日常的に決定することができる。体重１ｋｇ当たり約０．０１から５００ｍｇ、好ましくは約０．０１から約５０ｍｇの間、より好ましくは約０．０１から約３０ｍｇの間の１日用量は、適切であり得る。１日用量は１日当たり１から４回で投与することができる。
【０８２８】
治療目的のために、本発明の活性化合物は、通常、指示された投与の経路に適する１種以上のアジュバントと組み合わせる。経口投与される場合、化合物は、乳糖、ショ糖、デンプン粉末、アルカン酸のセルロースエステル、セルロースアルキルエステル、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸および硫酸のナトリウム塩およびカルシウム塩、ゼラチン、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、および／またはポリビニルアルコールと混合し、次いで、好都合な投与用に錠剤化またはカプセル化することができる。このようなカプセルまたは錠剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース中の活性化合物の分散液中に与えることができる放出制御製剤を含むことができる。
【０８２９】
乾癬および他の皮膚状態の場合、本発明の化合物の局所用調剤を患部に１日２から４回塗布することが、好ましいことがある。
【０８３０】
局所投与に適する製剤には、皮膚を介した浸透に適する液体または半液体調剤（例えば、リニメント剤、ローション、軟膏、クリーム、またはペースト）および眼、耳、または鼻への投与に適する滴剤が含まれる。本発明の化合物の活性成分の好適な局所用量は、０．１ｍｇから１５０ｍｇを１日に１回から４回、好ましくは１回または２回投与する。局所投与について、活性成分は、製剤の０．００１％から１０％ｗ／ｗ、例えば１重量％から２重量％を構成してよく、これは１０％ｗ／ｗほどの多くを構成してもよいが、好ましくは製剤の５％ｗ／ｗ未満、より好ましくは０．１％から１％を構成してよい。
【０８３１】
軟膏に製剤化する場合、活性成分を、パラフィン系または水混和性軟膏基剤のいずれかと共に使用することができる。別法として、活性成分を、水中油型クリーム基剤と共に製剤化してクリームにすることができる。所望に応じて、クリーム基剤の水相は、例えば、少なくとも３０％ｗ／ｗの多価アルコール、例えば、プロピレングリコール、ブタン−１，３−ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロール、ポリエチレングリコールおよびこれらの混合物を含むことができる。局所製剤は、皮膚または他の患部を介した活性成分の吸収または浸透を増進する化合物を望ましく含むことができる。このような皮膚浸透増強剤の例には、ＤＭＳＯおよび関連の類似体が含まれる。
【０８３２】
本発明の化合物は、経皮的デバイスによっても投与することができる。好ましくは、経皮投与は、貯蔵部および多孔質膜タイプまたは固体マトリックス品種のいずれかのパッチを使用して達成される。いずれの場合も、活性剤は、貯蔵部またはマイクロカプセルから膜を介して活性剤浸透性接着剤に連続的に送達され、この活性剤浸透性接着剤は、レシピエントの皮膚または粘膜と接触している。活性剤が皮膚を介して吸収される場合、活性剤の制御された所定の流れが、レシピエントに投与される。マイクロカプセルの場合、封入剤も膜として機能し得る。
【０８３３】
本発明の乳濁液の油相は、知られて方法で知られた成分から構成され得る。この相は、ただ１種の乳化剤を含み得るが、これは、少なくとも１種の乳化剤の脂肪もしくは油との、または脂肪および油の両方との混合物を含み得る。好ましくは、親水性乳化剤が、安定剤として作用する親油性乳化剤と一緒に含まれる。油および脂肪の両方を含むことも好ましい。要約すると、安定剤を含むまたは含まない乳化剤は、いわゆる乳化ワックスを構成し、油および脂肪を共に含むワックスは、いわゆる乳化軟膏基剤を構成し、この乳化軟膏基剤は、クリーム製剤の油性分散相を形成する。本発明の製剤における使用に適する乳化剤および乳濁液安定剤には、Ｔｗｅｅｎ  ６０、Ｓｐａｎ  ８０、セトステアリールアルコール、ミリスチルアルコール、モノステアリン酸グリセリン、ラウリル硫酸ナトリウム、単体またはワックスを含むジステアリン酸グリセリル、当技術分野でよく知られた他の材料が含まれる。
【０８３４】
医薬乳濁液製剤に使用されやすい大部分の油における活性化合物の溶解性は、非常に低いので、製剤に適した油または脂肪の選択は、所望の化粧品特性を達成することに基づく。したがって、クリームは、好ましくは、チューブまたは他の容器からの漏出を回避するのに適した稠度を有する、ベタベタせず、非汚染性で、水で落ちる製品でなければならない。ジ−イソアジピン酸エステル、イソセチルステアリン酸エステル、ヤシ脂肪酸のプロピレングリコールジエステル、イソプロピルミリスチン酸エステル、デシルオレイン酸エステル、イソプロピルパルミチン酸エステル、ブチルステアリン酸エステル、２−エチルヘキシルパルミチン酸エステルなどの直鎖または分枝鎖、一もしくは二塩基性アルキルエステルまたは分枝鎖エステルのブレンドを使用することができる。これらは、求められる特性に応じて単独でまたは組み合わせて使用し得る。別法として、白色ソフトパラフィンおよび／または流動パラフィンまたは他の鉱油などの高融点脂質を使用することができる。
【０８３５】
眼への局所投与に適する製剤には、活性成分が、好適な担体、特に活性成分用の水性溶媒中に溶解または懸濁化されている点眼剤も含まれる。活性成分は、好ましくは、０．５から２０％、有利には０．５から１０％、特には約１．５％ｗ／ｗの濃度のこのような製剤中に存在する。
【０８３６】
非経口投与用の製剤は、水性または非水性の等張滅菌注射溶液または懸濁液の形態であってよい。これらの溶液および懸濁液は、経口投与用の製剤中の使用のために言及した担体もしくは希釈剤の１種もしくは複数を使用して、または他の好適な分散剤もしくは湿潤剤および懸濁化剤を使用することによって、滅菌粉末または顆粒から調製することができる。化合物は、水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、トウモロコシ油、綿実油、落花生油、ゴマ油、ベンジルアルコール、塩化ナトリウム、トラガカントゴム、および／または様々な緩衝液に溶解することができる。他のアジュバントおよび投与の方法は、薬学分野で十分に広く知られている。活性成分は、生理食塩水、ブドウ糖、もしくは水を含む好適な担体を含む、またはシクロデキストリン（すなわち、Ｃａｐｔｉｓｏｌ）、共溶媒可溶化  （すなわち、プロピレングリコール）またはミセル可溶化（すなわち、Ｔｗｅｅｎ  ８０）を含む組成物としての注射によって投与することもできる。
【０８３７】
滅菌注射調剤は、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液のように、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の滅菌注射溶液または懸濁液であってもよい。使用し得る許容されるビヒクルおよび溶媒の中には、水、リンガー溶液、および等張塩化ナトリウム溶液がある。さらに、滅菌の固定油は、溶媒または懸濁化媒体として従来的に用いられる。この目的のため、合成モノまたはジグリセリドを含めて、任意の無菌性の固定油を使用することができる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸は、注射剤の調製に用途を見出している。
【０８３８】
経肺投与について、医薬組成物は、エアロゾルの形態でまたは乾燥粉末エアロゾルを含む吸入器を用いて投与することができる。
【０８３９】
薬物の直腸投与用の坐剤は、常温で固体であるが、直腸温では液体であり、このため直腸で溶解して薬物を放出する、カカオ脂およびポリエチレングリコールなどの好適な非刺激性の賦形剤と薬物を混合することによって調製することができる。
【０８４０】
薬剤組成物は、滅菌などの従来の製薬工程にかけることができ、および／または保存料、安定剤、湿潤剤、乳化剤、緩衝液などの従来のアジュバントを含むことができる。錠剤および丸剤は、さらに、腸溶コーティングを用いて調製することができる。このような組成物は、湿潤剤、甘味料、香味料、および香料などのアジュバントを含むこともできる。
【０８４１】
前述の内容は、本発明を単に例証するものであり、本発明を開示した化合物に限定するよう意図されていない。当業者に明らかである変形および変更は、添付の特許請求の範囲に定義されている本発明の範囲および性質に含まれるよう意図されている。
【０８４２】
前述の説明から、当業者は、本発明の本質的な特徴を容易に究明することができ、この精神および範囲を逸脱することなく、本発明の様々な変更および改変を行って、これを様々な用途および条件に適合させることができる。
【０８４３】
本発明の化合物が、本発明に従って投与される場合、受け入れられない毒物学的影響は予想されてない。
【０８４４】
全ての記載された参考文献、特許、特許出願および刊行物は、あたかも本明細書に記載されていたかのように、これらの全体を参照により本明細書に組み込む。